厚生労働科学研究委託費（革新的がん医療実用化研究事業）
委託業務成果報告（業務項目）
1-2：化学療法誘発性末梢神経障害性疼痛B) 化学療法誘発性末梢神経障害の発症・重症化と治療薬反応性を規定する遺伝子多型解析によるオーダーメイド医療基盤整備と新規鎮痛薬の候補分子探索①末梢神経障害発症及びがん性疼痛重症化の遺伝的探索②オピオイド鎮痛剤感受性の遺伝的探索
担当責任者
山内 英子
住谷 昌彦
下條 信威
齋藤 繁
池田 和隆
研究協力者
喜多 久美子
周尾 卓也

聖路加国際大学 聖路加国際病院 乳腺外科 部長
東京大学医学部付属病院 緩和ケア診療部 准教授（部長）筑波大学 医学医療系臨床医学域 救急・集中治療部 講師
群馬大学 大学院医学系研究科 麻酔神経科学 教授
東京都医学総合研究所 精神行動医学研究分野プロジェクトリーダー
聖路加国際大学 聖路加国際病院 乳腺外科 クリニカルフェロー
聖路加国際大学 研究センター 主任研究員

研究要旨
化学療法による末梢神経障害の発症とその重症度は個人差が大きく、化学療法の用量・用法調整
やレジメン変更を余儀なくされる。これまでがん性疼痛の重症化（日本麻酔科学会2013優秀演題）やオピオイド鎮痛薬反応性（Pain 2009, J Phamracol Sci 2012）、外傷性末梢神経障害の発症（Mol
Pain 2013）を規定する遺伝子多型を報告してきた。同手法を用いて、化学療法誘発性末梢神経障
害の発症・重症化と治療薬反応性を規定する遺伝子多型解析から化学療法のオーダーメイド医療と新規鎮痛薬候補分子の探索に繋げる。

Ａ．研究目的①末梢神経障害発症及びがん性疼痛重症化

分子から化学療法誘発性末梢神経障害の発症機序解明および新規治療法開発の礎とするこの遺伝的探索とを目的とする。また、がん終末期には身体各厚生労働科研費キャンサーサバイバーシップ

部位へのがん浸潤および転移のため、がん性疼研究班（2011-2013 年代表：山内英子, 聖路加痛が起こる。このようながん性疼痛には一般的

国際病院）において、がん化学療法誘発性末梢にオピオイド鎮痛薬が用いられるが、オピオイ

神経障害による痛み・しびれ、巧緻障害が、が

ド鎮痛薬は神経障害性疼痛に対しては鎮痛作ん患者の就労の阻害因子であることが明らか

用に天井効果が発現し十分な鎮痛が得られなにされた。このような化学療法誘発性末梢神経

いことも少なくない。このようなオピオイド鎮障害の発症には、化学療法薬の種類によって神痛薬に対する治療抵抗性の原因を、遺伝子多型

経毒性の強弱があるが、同じ薬剤でも神経障害調査から明らかにし、その候補遺伝子に関連しを発症する患者と発症しない患者が居るだけた分子からオピオイド鎮痛薬治療抵抗性の発でなく、神経障害の重症度も患者個人によって現機序解明および新規治療法開発の礎とする

大きく異なる。このようながん化学療法によることを目的とする。

末梢神経障害の発症および重症度を規定する

これらのことにより、がん化学療法を治療中あ

個人差の要因については明らかになっていな

るいは治療の既往のある労働生産年齢のがん

いため、個人差を規定する要因を遺伝子多型調

患者の就労を維持あるいは復職を容易にする

査から明らかにし、その候補遺伝子に関連したことにより、がん患者の QOL を改善するだけでなく、労働人口の確保を達成し、広く国民に利低減率を求め、オピオイド鎮痛薬反応（感受）する研究とする。

性の指標として利用する。

②オピオイド鎮痛剤感受性の遺伝的探索

患者の遺伝子多型については、血液あるいは口今年度は、引き続きオピオイド鎮痛薬反応性並

腔粘膜を採取し、全ゲノムの一塩基多型を解析

びに疼痛感受性を規定する遺伝子多型の探索する。がん性疼痛患者全体および痛みの病態毎を行うことを目的として研究を行った。今回は、の患者群に対して、疼痛強度の重症化およびオ

疼痛及び炎症に関連するメカニズムに関わる

ピオイド鎮痛通訳反応性（感受性）を規定する

こ と が 報告 さ れて い るア デ ノ シン 三 リン 酸

遺伝子多型をゲノムワイド関連解析および疼

（ATP）受容体サブタイプである P2RX7 の遺伝

痛関連分子遺伝子に注目した関連解析を行う。

子領域の多型、及び先行研究のオピオイド鎮痛

被験者は厚生労働科研がん橋渡し研究連携構

薬反応性に対するゲノムワイド関連解析結果

築班（2009-2011 年代表：山田芳嗣 東京大学

において上位候補となった（Nishizawa et al.,

医学部附属病院）で収集した患者データも併せ

Mol psychiatry 2014 ）、 Transient receptorて解析対象とする。

potential（TRP）受容体サブタイプである TRPC3（倫理面への配慮）の遺伝子近傍領域の rs1465040 多型を対象とし東京大学大学院医学系研究科・医学部におけた。その他に、これまでのオピオイド鎮痛薬感る倫理委員会での倫理承認を得た。さらに、こ受性に関わる遺伝子多型の知見に基づき、個人の結果を受けて聖路加国際病院での倫理承認のオピオイド鎮痛薬の必要量を予測することを得た。現在、大阪大学医学部附属病院でも同を目的として、オピオイド鎮痛薬であるフェン様の倫理承認申請を行っている。

タニルの投与を伴う下顎形成術の症例を用い連結可能匿名化した後にデータ解析する。

て予測式の構築を試みた。また、構築した予測
式の、やはりオピオイド鎮痛薬投与を伴う開腹②オピオイド鎮痛剤感受性の遺伝的探索

手術症例への適用可能性を調べた。

P2RX7 遺伝子領域の多型及び TRPC3 の遺伝子
近傍領域の rs1465040 多型に関して、ゲノム DNA

Ｂ．研究方法①末梢神経障害発症及びがん性疼痛重症化を Infinium assay（イルミナ社）または TaqMan
PCR 法（サーモフィッシャーサイエンティフィの遺伝的探索ック社）により解析し、遺伝子型を決定した。

がん性疼痛（がん化学療法誘発性末梢神経障害

遺 伝 子 多型 と 臨床 デ ータ と の 関連 解 析に はおよびがん終末期疼痛）を有する患者を対象とKruskal-Wallis test または Whitney U -test

する。痛みとしびれの強度および日常生活上のを行った。一方、予測式の構築及び検証におい支障度を評価する。がん終末期疼痛患者では、ては、量的変数の各因子について、正規分布に

がん内臓や骨転移による侵害受容性疼痛とが近似するために対数変換を行い、それぞれ重回ん神経叢・脊髄浸潤による神経障害性疼痛を評

帰分析及び単回帰分析を行った。統計解析ソフ

価し、それぞれの病態に分類する。オピオイド

トウェアとしては SPSS for Windows（SPSS Inc.）

鎮痛薬による治療が行われている患者では、研を用いた。ハプロタイプ解析には HPlus v.3.2

究参加時点での日・体重あたりオピオイド鎮痛

software を用いた。また、連鎖不平衡（linkage

薬の導入量ないしは増量に対する疼痛強度のdisequilibrium; LD ） 解 析 に お い て は 、

Haploview v.4.2 を用いた。
（倫理面への配慮）（rs2708092, rs1180012, rs1718125, rs208293,
rs1718136, 及び rs7132846）が選出された。それ

なお、本研究は、「ヒトゲノム・遺伝子解析研らのタグ SNP に対して、下顎形成術の症例を用い究に関する倫理指針」に則り、倫理的配慮と匿名て個別解析及びハプロタイプ解析を行ったとこ性の保持に留意して行った。

ろ、個別解析においては、rs1718125 のみが術後24 時間の Visual analogue scale（VAS）の痛み

Ｃ．研究結果①末梢神経障害発症及びがん性疼痛重症化

スケールにおいて高いスコアの傾向を示した。ハプロタイプ解析においては、GTAAAC のハプロタイの遺伝的探索プのホモ接合のディプロタイプの保有者では、有末梢神経障害の原因分子として報告が多い神

意に高い痛み感受性と低いフェンタニルの鎮痛

経栄養因子の一つである pleiotrophin（PTN）と効果を示すことが分かった。一方、ACGGAC のハプの疼痛重症度の関連解析から、PTN 遺伝子上のロタイプの保有者では、低い痛み感受性と高いフ

rs11764598 の一塩基多型によって疼痛の重症化ェンタニルの鎮痛効果を示す傾向があることがが異なることが示された（図）。

分かった。さらに、GCGGAC のハプロタイプのホモ接合のディプロタイプの保有者では、有意に低い
術後 24 時間の VAS のスコアを示した。
同様に、TRPC3 の遺伝子近傍領域の rs1465040
多型に関して、開腹手術の症例を用いて関連解析を行ったところ、下顎形成術の症例に対するゲノ
ムワイド関連解析結果おいて認められた関連性が再現された（P = 0.036）。
また、オピオイド鎮痛薬投与を伴う下顎形成術の症例を用いて重回帰分析により予測式の構築を試みたところ、4 個の SNPs、術前の痛み感受性、及び体重が術後 24 時間のフェンタニル使用量の予測因子として同定され、2 個の SNPs 及び体重が周術期のフェンタニル使用量の予測因子として同定された。さらに、単回帰分析を用いて検証解析を行ったところ、これらの予測値は、開腹手術の症例における実際の術後 24 時間の鎮痛薬使用
量及び周術期の鎮痛薬使用量の予測因子として同定された。

②オピオイド鎮痛剤感受性の遺伝的探索
下顎形成術の症例において P2RX7 遺伝子領域の多Ｄ．考察型（Single nucleotide polymorphism; SNP）に①末梢神経障害発症及びがん性疼痛重症化の

対して LD 解析を行ったところ、合計 5 個の LD ブ

遺伝的探索

ロックが同定され、その代表として 6 個のタグ SNP

PTN は 168 このアミノ酸からなるサイトカイン

で、神経栄養因子の一つで、Fibroblast growth

れた予測値が、開腹手術の症例における実際の術

factor(FGF)とサブファミリーを形成する。PTN は

後 24 時間の鎮痛薬使用量及び周術期の鎮痛薬使

線維芽細胞の分化を促進するだけでなく、軸索伸用量の予測因子として同定されたことから、今回長の促進因子であることが基礎研究によって示の予測式は、少なくともこれらの 2 症例においてされており、神経障害時の修復過程に関連する。

は、個人のオピオイド鎮痛薬の必要量を適切に予

これまで各種末梢神経障害性疼痛モデルにおい測できる可能性が示唆された。

て末梢神経節神経細胞と脊髄後角侵害受容細胞での PTN の遺伝子発現が増加していることや PTN

Ｅ．結論

が up-regulation が示されており、がん性疼痛患①末梢神経障害発症及びがん性疼痛重症化の者から得られた今回の結果と基礎研究の結果が遺伝的探索合致し、新規鎮痛薬の標的として妥当であること

がん性疼痛患者の疼痛重症化に関連する要因が示唆される。さらに、脊髄後角侵害受容細胞でとして、神経栄養因子の一つである pleiotrophinのオピオイド鎮痛薬の反応性にも PTN が関与する(PTN)遺伝子の一塩基多型が関連していることを基礎研究が報告されており、神経障害性疼痛にお示した。PTN に関する基礎研究の知見とも合致し、けるオピオイド鎮痛薬抵抗性の機序解明や治療

がん性疼痛重症化および末梢神経障害の発症、オ介入の基盤としても期待できる。PTN は神経変性

ピオイド鎮痛薬感受性を規定する因子として妥疾患においても重要な働きをすることが示され当であり、今後の機序解明や治療応用に繋がる可ており、本研究の結果はがん患者だけでなく神経能性がある。

変性疾患患者にとっても有用となる可能性が考えられる。

②オピオイド鎮痛剤感受性の遺伝的探索
下顎形成術の症例におけるオピオイド鎮痛薬②オピオイド鎮痛剤感受性の遺伝的探索

反応性並びに疼痛感受性を規定する遺伝子多型

今回オピオイド鎮痛薬反応性または疼痛感受性の有力候補として、P2RX7 遺伝子領域の rs2708092,に関連する遺伝子多型として、P2RX7 遺伝子領域

rs1180012, rs1718125, rs208293, rs1718136, 及の rs2708092, rs1180012, rs1718125, rs208293,

び rs7132846 の 6 多型が同定され、また、TRPC3

rs1718136 の多型及び TRPC3 の遺伝子近傍領域のの遺伝子近傍領域の rs1465040 多型は、下顎形成

rs1465040 多型が同定されたが、これらの多型は術及び開腹手術の両症例のオピオイド鎮痛薬反

いずれも遺伝子のイントロン領域または近傍の応性に関連することが分かった。さらに、個人の領域に位置する多型であり、遺伝子の機能またはオピオイド鎮痛薬の必要量を予測することを目発現量などとの関連は不明である。ただ、これら的として下顎形成術の症例を用いて構築されたの領域においても遺伝子によってはエンハンサ

予測式は、開腹手術症例においても有用であるこーの役割を果たすことが知られているため、今回とが示された。

同定された多型に関しても、何らかのメカニズムを通して、オピオイド鎮痛薬反応性または疼痛感
受性に影響する可能性も考えられる。
また、オピオイド鎮痛薬投与を伴う下顎形成術の症例を用いて構築された予測式により算出さＦ．研究発表①末梢神経障害発症及びがん性疼痛重症化の遺伝的探索
1. 論文発表
住谷昌彦,山内照夫. トラマドールの使い分
け：三つの剤型の特徴. LiSA 2015; 12: 14-6

住谷昌彦,山内英子,松平浩. トラマドールの薬
物相互作用. ペインクリニック2014; 35: S398-4
06
住谷昌彦,山内英子,山田芳嗣. 呼吸器外科手術における周術期疼痛管理. 「麻酔科医のための周
術期の疼痛管理」編集：川真田樹人.中山書店,20
14, pp.122-8
住谷昌彦,山内英子,山田芳嗣. WHO方式2nd ste
pの新たな潮流-古くて新しい鎮痛薬トラマドール.
医学のあゆみ 2014; 248: 440-4
2. 学会発表なし②オピオイド鎮痛剤感受性の遺伝的探索
1. 論文発表＜原著論文＞
1)
Aoki Y, Nishizawa D, Hasegawa J, Kasa
i S, Yoshida K, Koukita Y, Ichinohe T, N
agashima M, Katoh R, Satoh Y, Tagami M,
Hayashida M, Fukuda K, *Ikeda K. Association between the rs1465040 single-nucl
eotide polymorphism close to the transi
ent receptor potential subfamily C member 3 (TRPC3) gene and postoperative ana
lgesic requirements. J Pharmacol Sci inpress.
2) *Yoshida K, *Nishizawa D, Ichinomiya T,
Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ike
da K (2015) Prediction formulas for ind
ividual opioid analgesic requirements b
ased on genetic polymorphism analyses.
PLoS ONE 10:e0116885.
3) Hagino Y, Kasai S, Fujita M, Setogawa S,
Yamaura H, Yanagihara D, Hashimoto M,
Kobayashi K, Meltzer HY, *Ikeda K. Invol
vement of cholinergic system in hyperac
tivity in dopamine-deficient mice. Neur
opsychopharmacology in press. 査読有
4) Ide S, Nishizawa D, Fukuda K, Kasai S, H
asegawa J, Hayashida M, Minami M, *Iked
a K (2014) Haplotypes of P2RX7 gene pol
ymorphisms are associated with both cold pain sensitivity and analgesic effectof fentanyl. Mol Pain 10:75. 査読有
5) Nishizawa D, Fukuda K, Kasai S, Ogai Y,
Hasegawa J, Sato N, Yamada H, Tanioka F,
Sugimura H, Hayashida M, *Ikeda K (2014) Association between KCNJ6 (GIRK2) ge
ne polymorphism rs2835859 and post-oper
ative analgesia, pain sensitivity, andnicotine dependence. J Pharmacol Sci 12
6:253-263. 査読有
6) *Iwahashi K, *Nishizawa D, Narita S, Nu
majiri M, Murayama O, Yoshihara E, Onoz
awa Y, Nagahori K, Fukamauchi F, Ikeda
K, Ishigooka J. (2014) Haplotype analys

is of GSK-3beta gene polymorphisms in b
ipolar disorder lithium responders andnon-responders. Clin Neuropharmacol 37:
108-110. 査読有
7) Koga M, Nakamoto Y, Nakamura K, Ikeda K,*Yoshii M, Kawana S (2014) Stress sens
itivity in patients with atopic dermati
tis in relation to the translocator pro
tein 18 kDa (TSPO). J Nippon Med Sch 81(3):148-156. 査読有
8) Aoki Y, Yoshida K, Nishizawa D, Kasai S,
Ichinohe T, *Ikeda K, Fukuda K (2014) F
actors that affect intravenous patientcontrolled analgesia for postoperative
pain following orthognathic surgery for
mandibular prognathism. PLoS ONE 9:e98
548. 査読有
9) Nishizawa D, Ohi K, Hashimoto R, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Yano-Umeda
S, Takeda M, *Ikeda K (2014) Associatio
n between genetic polymorphism rs295276
8, close to the METTL21A and CREB1 genes, and intellectual ability in healthy
subjects. J Addict Res Ther (doi: 10.41
72/2155-6105.1000178) 査読有
10) 成田心, 永堀健太, 西澤大輔, 吉原英児,
川合厚子, 村山洋, 池田和隆, *岩橋和彦(2014) ノルエピネフリントランスポーター
遺伝子多型とアルコール依存症との関連研
究. 日本アルコール・薬物医学会雑誌 49(6):330-339. 査読あり
＜その他総説・著書＞
1) 宮田久嗣, 樋口進, 廣中直行, 池田和隆,
伊豫雅臣, 小宮山徳太郎, 松本俊彦, 鈴木勉, 高田孝二, 和田清, 齋藤利和 (2014)
物質関連障害および嗜癖性障害群. 精神神経学雑誌 in press.
2) 佐藤敦志, 池田和隆 (2014) mTOR. 分子精神医学14(4):50-51.
3) 西澤大輔, 池田和隆 (2014) 痛みと遺伝子
多型. In: 痛みのマネジメントupdate－基礎知識から緩和ケアまで－日本医師会雑誌
第143巻・特別号(1) (花岡一雄・田中栄監
修・編集, 小川節郎・紺野愼一・下山直人・
山本隆充編集), ppS46-S47. 東京: 日本医師会.
4) 池田和隆 (2014) 病態生理 1.神経科学. I
n: 最新医学別冊 新しい診断と治療のABC 8
3／精神9 アルコール依存症(齋藤利和編),
pp44-50. 大阪: 最新医学社.
5) 西澤大輔, *池田和隆 (2014) 多様な依存性物質の作用に共通して影響する遺伝子多型.
日本アルコール・薬物医学会雑誌 49:83-91.
査読無6) 笠井慎也, 西澤大輔, 長谷川準子, 佐藤直美, 谷岡書彦, 椙村春彦, *池田和隆 (2014) 喫煙行動と相関するオピオイド受容体関7)連遺伝子多型の解析. 日本神経精神薬理学会雑誌 34:53-54. 査読無佐藤敦志, 笠井慎也, 小林敏之, 高松幸雄,
樋野興夫, *池田和隆, 水口雅 (2014) 結節性硬化症モデルマウスの自閉症様行動におけるmTORシグナル系の関与. 日本神経精神薬理学雑誌 34:51-52. 査読無2. 学会発表
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臨床ゲノム医療学会“東京水道橋大会”, 東
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2) *池田和隆 (2014) 依存性物質の作用機序解
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国際シンポジウム－痛みの調節とオピオイド
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5) *Ikeda K, Nishizawa D, Hayashida M, Fuku
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Kasahara Y, Ikeda K, Hall FS, Uhl GR,
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Neuropsychopharmacology (ACNP 53rd Annual
Meeting), Phoenix, USA [2014/12/07-11].
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10) *永堀健太, 岩橋和彦, 成田心, 沼尻真貴,

吉原英児, 西澤大輔, 池田和隆 , 石郷岡純
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11) *成田心, 岩橋和彦, 永堀健太, 吉原英児,
西澤大輔, 川合厚子, 池田和隆 , 石郷岡純
(2014) ノルエピネフリントランスポーター
遺伝子多型とアルコール依存症との関連研
究. 第 24 回日本臨床精神神経薬理学会・第44 回日本神経精神薬理学会合同年会, 名古屋 [2014/11/21].
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13) *藤田雅代, 萩野洋子, 笠井慎也, 橋本款,
小林和人, 池田和隆 (2014) ドーパミン欠乏
マウスモデルを用いたドーパミン非存在下の運動亢進メカニズムの解析. 第 24 回日本
臨床精神神経薬理学会・第 44 回日本神経精神 薬 理 学 会 合 同 年 会 , 名 古 屋[2014/11/21].
14) *長澤セーラ幸恵, 高松幸雄, 佐藤敦志, 柏井洋文, 久保有美子, 水口雅, 曽良一郎,
池田和隆 (2014) ドーパミントランスポータ
ー欠損マウスにおけるメチルフェニデート
とアトモキセチンの週齢別効果. 第 24 回日本臨床精神神経薬理学会・第 44 回日本神経
精 神 薬 理 学 会 合 同 年 会 , 名 古 屋[2014/11/21].
15) *Kubo Y, Kasahara Y, Arime Y, Hall FS,
Takamatsu Y, Ikeda K, Uhl GR, Sora I,
TomitaH(2014)
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responsiveness between methamphetamine,nisoxetine and methylphenidate may
reflect
specific
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characteristics in juvenile DAT KO mice.
Society for Neuroscience 2014, Washington
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The American Society of Human Genetics
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Takamatsu Y, Mishina M, Yamamoto T, Ikeda
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23) *大谷保和, 合川勇三, 湯本洋介, 梅野充,
榊原聡, 門脇亜理紗, 斎藤環, 森田展彰,
池田和隆 (2014) アルコール依存症入院患者
における潜在的態度と退院後再飲酒との関連 . 日 本 心 理 学 会 第 78 回 大 会 , 京 都[2014/09/11].
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謙一, 池田和隆 (2014) 鎮痛関連遺伝子多型の情報に基づく術後 24 時間内フェンタニル
投与量の個別化. 第 34 回鎮痛薬・オピオイ
ドペプチドシンポジウム(JNRC2014), 東京[2014/09/06].
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knock-out mice, a model for attention
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Applicability of calculation formulas for
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PLUS-IGAKUKEN Joint Symposium, Soul,
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38) *Hua J, Takamatsu Y, Ikeda K (2014) Alteredreward system in dopamine transporter
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39) *住谷昌彦, 西澤大輔, 池田和隆 , 山田芳嗣,
厚生労働省 TR-Cancer Pain 研究班 (2014)
がん性疼痛に対するオピオイド鎮痛薬感受性には GABA transaminase 遺伝子多型が関与する. 日本麻酔科学会第 61 回学術集会, 横浜 [2014/05/15-17].
Ｇ．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む。）①末梢神経障害発症及びがん性疼痛重症化の遺伝的探索②オピオイド鎮痛剤感受性の遺伝的探索

1. 特許取得なし
2. 実用新案登録なし
3.その他なし