▶ 2010.6

News Letter

No.

34

SHRの多動性と高血圧
日本歯科大学生命歯学部内科学講座
北海道医療大学薬学部薬理学講座（病態生理）

河村 博、三ッ林 裕巳
平出 幸子、富樫 廣子

SHR は単に血圧が高いだけでなく、自発運動量（locomotor activity）が多い。すなわち、多動である。今回、SHR およびその亜系が示す多動性と高血圧との関連性について、著者らのデータを交えて、最近の知見を紹介する。
SHR の多動性
SHR が多動性を示すことは既に報告さ
１−５）
SHRSP/Ezo と ADHD 様行動れている。多動性は高血圧発症前から― SHRSP 亜系間の比較 ―認められ、SHR よりも SHRSP の方が更に６）多 動 で あ る 。ま た、多 動 性 は WKHAａ）多動性（Wistar-Kyoto-hyperactive rats）や
SHRSP/Izm、SHRSP/Ngsk、SHRSP/Ezoといった多くの SHR 亜系にも認められている。海外でも、Inherited stress induced
hypertensive rats（ISIAH）や SHR 亜 系（NIH、Tacomic Farm、Charles River）の多動性が報告されているが、そのリソースは明確ではない。また、これら亜系の遺伝子解析も十分になされていない。日本でｂ）衝動性
は種々の動植物におけるリソースの維持・保存・活用を目的としたナショナルバイオリソースプロジェクトが実施されており、ラットのセンターである京都大学大学院医学研究科附属実験動物施設において SHRとその亜系の表現形質の解析が行われ、その情報はホームページ上に公開されてい７）る 。
SHR の多動性を更に詳しく解析すると、その程度やパターンには亜系間で差が認めｃ）不注意られる。たとえば、オープン・フィールド試験における SHRSP/Ezo の水平方向の運動 量（crossing）は、SHRSP/Izm やSHRSP/Ngsk とは異なり、最初の 15 分間
では対照ラット WKY/Ezo に比較して差はないが、15 分以後では明らかな高値を８）示す（図１ａ） 。また、ラットに電撃ショッ
クなどの嫌悪刺激を与えると恐怖に対する受動回避応答として “すくみ行動（フリー図１ジ ン グ freezing）” が 発 現 す る が、
６）
SHRSP/Ezo ではフリージング持続時間が WKY/Ezo より短い 。SHRSP/Ezo の恐怖刺激に対する行動応答の変容は高架式十字迷路試験でも認められ、不安水準の低下を背景とすると衝動性的側面を現わしているものと考えられる（図１ｂ）。加えて、SHRSP/Ezo ではＹ字迷路試験における自発的交替行動率の低下が認め８）られることから、注意力の低下が指摘されている（図１ｃ） 。このような行動学的特徴から、SHRSP/Ezo
は注意欠如・多動性障害（attention-deﬁcit/hyperactivity disorder; ADHD）の疾患モデルとして注目され、
９）
その病因・病態の解明や治療薬の開発・評価に用いられている 。これに対して、SHRSP/Izm では多動性以外の ADHD 様行動がみられないことは興味深い（図１）。

SHR の多動性と高血圧
収縮期血圧と自発運動量の平均値の日内至適曲線（４コンポーネントモデル）
血圧が定常状態にある時は自発運動量が増加す
収縮期血圧
れば血圧は上昇する。その代表的な例が睡眠時と覚醒時の血圧であり、言い換えれば無意識下と意識下の血圧である。睡眠時、無意識下では血圧は下降し自発運動量はゼロになる（REM 睡眠を除く）。しかし、SHR の自発運動量が多いこと（多動性）と高血圧との間には直接の関連がないものと考えられている。それは以下の報告から明白で自発運動量
あ る。す な わ ち、SHR に 降 圧 薬（hydralazine）を連続投与し血圧を正常血圧レベルまで下げてもその自発運動量は減少しないこと、４週齢からSHR に降圧薬を投与しで飼育して血圧を下げていたにも拘わらず自発運動量は減少しないことが10）報告されている 。また、SHR を多動性の有無によって分け、それぞれを WKY と交配すると、得られたＦ２ラットの自発運動量は広範囲に分散
図２しており、血圧のレベルと自発運動量には相関が４）認められなかった 。このことは、多動性と高血圧との間には直接的な関連性がないことを示している。
SHR/Izm、SHRSP/Izm、SHRSPwch1.0 等の SHR 亜系のゲノム解析が進み、SHR の高血圧に関係するいくつかの遺伝子領域が同定されている。私たちは島根大学の並河教授が開発した WKY/Izm の第１染色体高血11）
圧関連遺伝子領域を SHRSP/Izm の同一領域と置換したコンジニック・ラット SHRSPwch1.0 を用いて、血圧の高さと自発運動量との関係を１ヶ月以上に亘って観察した。SHRSPwch1.0 の血圧は SHRSP のそれより低いにも拘わらず、SHRSPwch1.0 の自発運動量は SHRSP/Izm の自発運動量より大であった（図２）。また、
12）
SHRSPwch1.0 では、SHRSP/Izm より明瞭な自発運動量の日内変動が認められた 。すなわち、血圧の高さと自発運動量には解離がある。このことは、高血圧と多動性を規定する遺伝子の座が異なることを示唆している。
SHR の多動性と中枢神経機構
SHRSP/Ezo では、海馬を含む皮質−辺縁系、特に、内側前頭前野におけるモノアミン神経系の機能不全が６，13）指摘されており、行動障害との関連性が推測されている。また、SHR では青斑核のニューロン活動が14）
WKY より低下しているとの報告もある 。青斑核から海馬や皮質前頭前野へは、ノルアドレナリン作動性神経が密に投射し、注意や意識レベルを調節している。これらを考え合わせると、多動性を含む SHR 亜系の行動変容には、青斑核や皮質−辺縁系を含む脳内モノアミン作動性神経の不全が関与している可能性が推測される。
おわりにSHR 亜系が示す高血圧以外の表現形質の違いが、広い研究領域において注目されている。これまでのゲノム解析から、SHR が示す高血圧と多動性に関わる遺伝子座は異なると考えられる。今後、SHR 亜系の表現形質としての行動変容と遺伝的背景との関連性を多角的かつ詳細に検討することによって、エピジェネティックスを視野に入れた新たな研究の展開が期待される。
参1) Knardahl S. et al. Behav Neural Biol. 1979, 27:187
2) Cierpial MA, et al. Behav Neural Biol. 1989, 51:203
3) Myers MM, et al. Behav Neural Biol. 1982, 34:424) Hendley ED, et al. Behav Neural Biol. 1986, 45:15) Wultz. B. et al. Behav Neural Biol 1990, 53:886) Togashi H. et al. Biogenic Amin, 2004, 18:2477) http://www.anm.med.kyoto-u.ac.jp//NBR/homejp.htm）

考文献8) Ueno KT, et al. Behav Pharmacol. 2002, 13:19) 富樫廣子他 分子精神医学 2009, 9 (1):10210) Whitehorn D.et Behav Neural Biol 1983, 37:35711) Cui ZH, er al. Clin Exp Pharmacol Physiol 2003; 30:46412) Kawamura H. et al.. Hypertens, 2009, 54:e10813) Hiraide S. al. J Pharmacol Sci, 2010, 112 (Suppl I):170p
14) Miyawaki T. et al. Neuroscience Lett 1992,1 37:37ht t p: //www. dm c r a. c om /事務局

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