薬 剤 学, 78 (2), 67-71 (2018)≪若手研究者紹介≫

近赤外分光法による製剤品質管理に向けた情報処理技術の活用

宮野拓也* Takuya Miyano

第一三共株式会社 バイオマーカー推進部

1．はじめて，適切な情報処理技術があれば世界を変えられるにのだろうと．

進路選択を控えた高校 3 年生のある日，薬の研究をしようと思い立った．

薬の研究に対する意志は大学卒業後も変わらず，第一三共株式会社に入社した．配属された製剤技術

その理由の一つは，世の人を病から守るという大研究所で私に与えられた業務は，固形製剤の製造プきな取り組みに参画したいと考えたからである．一

ロセス管理に用いられる Process analytical technol-

人の人が病によって健康な生活が送れなくなると，ogy（PAT）の開発，特に近赤外分光法（near-infra-

その人が健康であったなら享受できたであろう沢山

red spectroscopy：NIRS）の解析であった．NIRSの幸せを得る基盤を損なってしまう．さらに，そのの解析は，私が興味を持つ「情報処理」に合致した．

人の周囲にいる家族や友人もまた，大きな悲しみをNIRS に関する研究として，NIRS の波数選択法 1,2）背負うことになる．当時，そうした光景を目の当た及び検量モデルメンテナンスの運用化 3）を検討したりにして，ただ口惜しいと思った．薬の研究は，目が，本稿では波数選択法の詳細を述べる．の前の病に対して無力であった私に，これから何が2．近赤外分光法（NIRS）できるのだろうと考えた一つの結論である．
もう一つの理由は，ヒトの生体中の情報に作用すNIRS は，試験サンプルを溶解する等の前処理がる 薬 という存在への興味である．幼少期の私は，不要及び迅速かつ非破壊の測定が可能であるため，初めて触れたパソコン（1993 年，OS は WindowsPAT の代表的な手段として利用されている．近赤外3.1 であった）で，ごく簡単なプログラミングをし（near-infrared：NIR）スペクトルは様々な化学的ながら遊んでいた．その中で「設定値を一つ変える及び物理的特性を反映するため，各種の物質特性だけで，パソコン上の世界を変えられる」ことの楽（e.g., 顆粒中の薬物含量や水分含量）を推定できる．

しさを知った．それと同じ感覚でヒトの生体を眺め

しかし，それは同時に NIR スペクトルが様々な物質たとき「薬を一つ投与するだけで，ヒトの生体内の特性の情報が入り混じったものであることを意味す

世界を変えられる」ことが，単純に面白そうに思える．

た．どちらも，その世界は膨大な情報に基づいてい*2009 年 3 月京都大学薬学研究科修士課程修了．同年 4月第一三共株式会社入社，製剤技術研究所にて固形製剤研究に従事．2017 年 4 月同社バイオマーカー推進部に異動．2016 年 3 月東京薬科大学大学院より博士（薬学）学位を授与．2014 年パーティクルデザイン賞受賞．趣味：ピアノ．連絡先：〒140–8710 東京都品川区広町
1–2–58 E-mail: miyano.takuya.iu@daiichisankyo.co.jp

3．NIRS の検量モデル
NIR スペクトルから目的とする物質特性を推定するためには，NIR スペクトルと物質特性との関係を表す検量モデルが必要となる．この検量モデルがあって初めて NIR スペクトルから物質特性を推定することができる．すると，検量モデルの推定精度が品薬 剤 学 Vol. 78, No. 2 (2018)67

Fig. 1.

Workflow to develop a calibration model.

質管理の精度に直接影響を与えることになる．
検量モデルを構築する流れを Fig. 1 に図示する．
まずキャリブレーションセット用のサンプルを選択する．これらのサンプルを NIRS とその参照法（e.g.,高速液体クロマトグラフィー）で測定し，NIR スペ

Fig. 2.

クトルと参照値を得る．次に，NIR スペクトルに対An illustrative example of iPLS.

して，スペクトル前処理をかけてノイズを除去する．
そして，NIR スペクトルのうちどの波数を使用する帯が複雑に重なり合っているため，その物質特性のかを選択する．最後に，こうして得られたスペクト

変動を適切に反映する波数を分光学的知識のみに基ル情報と参照値を用いて回帰分析を実施し，検量モづいて特定することは困難である．それ故，高い推デルを作製する．回帰分析法としては，多重共線性定精度が得られる波数組合せを見つけるために，試に対応可能な partial least squares（PLS）が一般

行錯誤で波数の組合せ評価を幾度も繰り返すことに的に用いられる．

なる．これは作業工数が大きく，しかも適切な波数高い推定精度を有する検量モデルを構築するためが選択できるか否かが個人の能力や運に依存する．に，キャリブレーションセット，スペクトル前処理，情報処理的な手法を用いれば，より体系的に波数及び波数をいかに適切に選択するか．これが検量モを評価できる．これの目的は，高い推定精度を得るデルを構築する担当者に与えられる課題である．こ波数組合せを短い計算時間で選択することである．

こで特に困難と私が感じたのは波数選択であった．

ただし，従来法は計算負荷が非常に大きいため，NIRスペクトルのデータ量や計算機の性能によっては膨4．波 数 選 択 法

大な（時に数日や数年といった単位で）計算時間を波数選択を実施するための方策を考えよう．

要する．また，推定精度の観点でも従来法には改善

まず波数の全組合せは膨大であり，それを網羅的の余地があると私は感じた．に評価することは非現実的である．後述の事例研究

4.1

で使用した NIR スペクトルは 2,202 点の波数点で構

代表的な従来法として iPLS を概説する．Fig. 2 に通りの波数組合せが存在する．

示すように，iPLS は全波数領域を等幅のスペクト年の計算時間がかかる．

ル領域に分割し，そのスペクトル領域単位で波数を分光学的知識を頼りにすれば，より効率的に波数取捨選択する．こうしたスペクトル領域に着目したを評価できるものの，体系的な方法とは言い難い．

波数選択は有望な方策である．なぜなら，隣接するというのも，NIRS では複数の官能基に基づく吸収波数におけるスペクトル強度は強く相関することが成されるため，22202

これを全て評価すると 1068658従来法：interval PLS（iPLS）

薬 剤 学 Vol. 78, No. 2 (2018)

多く，それが特定のスペクトル領域における吸収ピが有する一つの官能基が複数の吸収帯を有するたークとして表れるためである．ただし，iPLS が用いめ，その含量が変動すると複数の吸収ピークが同時る等幅のスペクトル領域では各吸収ピークを正確にに変動する．こうした複数のスペクトル領域をまと捉えられるとは限らない．また，その幅を最適化すめて評価できれば，より効率的に波数を選択できるるために試行錯誤の評価が必要となる．では，各吸だろう．Fig. 4 に示すように SFD-NCSC-PLS は，収ピークをより正確かつ効率的に捉えるにはどうしSFD-PLS で作製したスペクトル領域につき，そのたらよいだろうか．

スペクトル強度の相関に基づいてスペクトル領域を4.2 提 案 法：Spectral ﬂuctuation dividing-PLS（SFD-PLS）

クラスタリングし，数個のスペクトル領域グループを作成する．そしてスペクトル領域グループ単位で私はまず，スペクトル全体を各吸収ピークに対応波数を選択する．この方策により，約 200 個のスペするスペクトル領域に分割することを意図した

クトル領域を数個のスペクトル領域グループにまとSFD-PLS を開発した．Fig. 3 に示すように，吸収ピめることができる．提案法の妥当性を確認するためークの端点を各波数のスペクトル強度の標準偏差がに，実データを用いた事例研究を実施した．

極小になる点として捉えることができると考えた．

4.4

SFD-PLS は，その極小点においてスペクトル全体波数選択の事例研究として，製剤顆粒中の薬物（化を複数のスペクトル領域に分割し，スペクトル領域単位で波数を選択する．

事例研究：顆粒中の薬物含量推定合物 X）含量を推定する検量モデルを構築した．
キャリブレーションセット及び薬物単味の NIR

この SFD-PLS を実際の NIR スペクトルに適用しスペクトル並びに各波数選択法により選択された波たところ，2,202 個の波数点を約 200 個のスペクト数を Fig. 5 に示す．Fig. 5（a, b）に示すように，薬ル領域にまとめることができた．しかし，それでも物（化合物 X）は 6,500 及び 5,150 cm －1 付近におい約 200 個というスペクトル領域の数は膨大であり，て主要な吸収ピークを示す．また水分は 7,150，本手法には改善の余地があると感じた．

5,300，及び 5,000 cm －1 付近に主要な吸収ピークを4.3 改良した提案法：SFD-nearest correlation
spectral clustering-PLS（SFD-NCSC-PLS）
そこで SFD-PLS を改良し，スペクトル領域をその関連性に基づいてグループ化することを意図した
SFD-NCSC-PLS を開発した．NIRS では化学物質

Fig. 3.

An illustrative example of SFD-PLS.
Fig. 5.

Fig. 4.

An illustrative example of SFD-NCSC-PLS.

Wavenumber clustering and selection results.
(a) preprocessed NIR spectra in calibration set.
(b) preprocessed NIR spectrum of drug substance. (c) generated spectral intervals andwavenumber groups; the same color means thesame group in each method. In iPLS and SFDPLS, vertical lines represent boundaries ofspectral intervals. In SFD-NCSC-PLS, shadedregions represent wavenumber groups. (d)selected wavenumbers (shaded regions).

薬 剤 学 Vol. 78, No. 2 (2018)69示す（これらの波数領域において顕著な変動を示す来法である iPLS よりも高い推定精度（より低いNIR スペクトルは高い水分含量を有するキャリブレ

standard error of prediction：SEP）を短い計算時ーション用サンプルに相当する）．以上を踏まえて選間で達成した．さらに SFD-NCSC-PLS は SFD-PLS

択された波数を眺めると，提案法である SFD-PLSよりも高い推定精度（低い SEP）を短い計算時間で及び SFD-NCSC-PLS は薬物（化合物 X）の主要な達成した．従って，SFD-NCSC-PLS は従来法及び吸収ピークを選択する一方で，水分に関連する波数

SFD-PLS よりも推定精度及び計算負荷の観点で優領域を除外したと考えられる．

れている．本事例研究において提案法は 1 時間未満

波数選択に要した計算時間及びその検量モデルでで波数選択を完了させたが，この程度の短い計算時得られた推定精度を Fig. 6 に示す．SFD-PLS は従間であれば実務担当者として許容できると感じた．
5．波数選択ソフトウェアの配布
上記の事例研究では，提案法をプログラミングソ
フト上で動作させた．しかし，プログラミング言語を取り扱える担当者は限られる．仮にそのプログラ
ミング言語を取り扱えたとしても，他人が書いたプ
ログラムコードを読み解くのは骨の折れる作業である．このような状況では，自分以外に提案法を使ってくれる担当者はいないだろう．
そこで，プログラミングの知識がない担当者でも提案法を実行できるように，実行形式のソフトウェ

Fig. 6.

Comparison of wavenumber selection methods
in terms of SEP and calculation time. PLS-All
uses all the wavenumbers without wavenumber selection.

アを作成した．Fig. 7 にそのソフトウェア画面を示す．本ソフトウェアを用いることで，単純なパソコン操作のみで提案法を実行し，その結果を得ること

Fig. 7. Appearance of software to conduct SFD-NCSC-PLS. (procedure) 1. Loadspectra and reference data. 2. Enter wavenumber range to be evaluated.
3. Select preprocessing method and tuning parameters. 4. Click ʻOptimizeʼ,then results are shown.
70

薬 剤 学 Vol. 78, No. 2 (2018)

ができる．実際，本ソフトウェアを社内で配布した

ー推進部に異動し，現在はバイオインフォマティク

ところ，何人かの担当者に実務で提案法を活用してス研究に着手したところである．今後は，本領域でもらうことができ，とても便利だというフィードバ

新しい薬を創出するための研究を推進し，世の人をックを頂いている．自分が作成した手法が誰かの役

病から守るという大きな取り組みに貢献していきたに立つのは嬉しい．

い．

なお，本ソフトウェアの作成にあたって，無料のプログラミング言語である Python を使用した．

最後に，終始懇切なる御指導を賜りました京都大Python で 作 成 し た プ ロ グ ラ ム で あ れ ば，PyQt

学・加納学教授，東京大学・杉山和弘准教授，東京（Graphical User Interface を作成するツール）や薬科大学・瀬田康生教授，及び第一三共株式会社・

py2exe（Python のコードを実行形式に変換するツ渡部知行博士に深謝致します．多大な御協力を賜りール）等のツールを使用して簡便にソフトウェアをました第一三共株式会社・中川弘司博士及び田邊秀作成可能である．こうしたツールを活用することで，章氏，並びに京都大学・藤原幸一助教，ルイトポル新規技術を容易に共有できる．

ド・ファーマシューティカルズ・南秀実氏及び第6．おわり

一三共プロファーマ株式会社・脇山尚樹博士に心よにり感謝申し上げます．

情報処理技術を用いた新規の波数選択法を提案した．提案法は従来法よりも高い推定精度を短い計算時間で達成した．さらに，実行形式のソフトウェアを作成したことで，プログラミングの知識がない担当者でも提案法を使用することができるようになった．本研究は，PAT を適切かつ効率的に導入することに貢献する．こうした PAT の推進が，製品品質及び生産効率を向上する一助になることを望む．
情報処理技術が活用される他の研究領域として，バイオインフォマティクス（生命情報科学）がある．
冒頭で述べた通り私はヒトの生体内の情報に興味を持っており，本研究で培った情報処理技術をバイオインフォマティクスにも活かしたいと希望していた．
その希望が受け入れられ，
2017 年 4 月バイオマーカ

引用文献1) T. Miyano, M. Kano, H. Tanabe, H. Nakagawa, T.
Watanabe, H. Minami, Spectral fluctuation dividing
for efficient wavenumber selection: Application toestimation of water and drug content in granules
using near infrared spectroscopy, Int. J. Pharm.,
475, 504–513 (2014).
2) T. Miyano, K. Fujiwara, M. Kano, H. Tanabe, H.
Nakagawa, T. Watanabe, H. Minami, Efficient wavenumber selection based on spectral fluctuation dividing and correlation-based clustering for calibration modeling, Chemom. Intell. Lab. Syst., 148 ,
85–94 (2015).
3) T. Miyano, H. Nakagawa, T. Watanabe, H. Minami,
H. Sugiyama, Operationalizing maintenance of calibration models based on near-infrared spectroscopy by knowledge integration, J. Pharm. Innov., 10,287–301 (2015).

薬 剤 学 Vol. 78, No. 2 (2018)71