薬 剤 学, 76 (6), 382-386 (2016)≪若手研究者紹介≫

統計技術を駆使した製剤設計

林

祥

弘*

Yoshihiro Hayashi

富山大学大学院医学薬学研究部（薬学）製剤設計学講座

1．はじ

め

く思う一方で嬉しかった．その原稿は今でも大切にに保管してある．

「研究をしたいか」という問いを投げかけられたの博士課程では，SNPEE（薬剤学会学生主催シンは，私が学部 3 年の頃である．熱中していた部活をポジウム）に関わることができた．全国の薬剤系研引退し，そろそろ進路を決めなければ…と悩んでい究室に所属する先輩・同期・後輩と一緒に仕事をした時期でもある．「研究」という漠然としたイメージ

た．全国の大学をより身近に感じるとともに，薬剤に惹かれ，大塚誠教授（武蔵野大学製剤学研究室）分野の広さや研究室の多様性を感じることができに「研究をしたい」ことを伝えた．私にとって幸運た．大学院卒業後は，小野薬品工業株式会社に 1 年だったことは，製剤研究ができたことに加え，大塚間勤めた．会社には，バックグラウンドの異なる多先生がとにかく面倒見の良い先生だったことだ．研

種多様な人がおり，創薬における製剤の立ち位置や究面はもちろん，進路や国家試験の相談も頻繁にさ役割を多角的な視野から学べた．

せていただいた．当時はあまり気が回らなかったが，現在の上司でもある大貫義則客員教授（富山大学

今思えばとてもご多忙だったのにもかかわらず，学製剤設計学講座）とは，大学院生の頃からお世話に生のために多くの時間を割いてくださっていたのだ

なっており，研究のことから結婚のことまで様々なから，未だに頭が上がらない．

相談をさせていただいた．研究に対する誠実でスト

それからおよそ 9 年がたち，現在，私は富山大学

イックな姿勢は，お手本そのものだ．例えば，発表製剤設計学講座に所属している．その間に，本稿で時間の長いプレゼンテーションでも何度も練習を行は書ききれないほど，さまざまな方々に出会い，励うなど，綿密な準備を決して怠らない．大貫先生かまされ，刺激を受けながら製剤研究に携わることがら学ぶべき点は本当に多く，全く底が見えない．

できた．大学院生の頃，指導教官だった髙山幸三教

研究の 1 つの醍醐味は，日本中・世界中の人たち授（星薬科大学薬剤学教室）からは，特に多くのこと繋がりを持てる点だ．研究をしていなければ，ことを学んだ．ご迷惑をおかけしたことは数えきれなれほど多くの出会いは得られなかった．このような

い．1 つ例を挙げるなら，それは論文の出来事であ出会いがあったからこそ，「研究をしたい」という気る．私が初めて執筆した英語論文を髙山先生に提出持ちが続いたのだろう．

した際，真っ黒に修正されて返って来た．申し訳な*2009 年武蔵野大学薬学部卒業．2014 年星薬科大学大学院博士課程修了．その後，小野薬品工業株式会社で 1年間，製剤研究に従事した後，2015 年より富山大学製剤設計学講座に客員助教として着任．研究テーマ：製剤設計．モットー：よく学び，よく遊べ．趣味：テニス，水泳，ゲーム，観光．連絡先：〒930–0194 富山市杉谷2630 E-mail: hayashi@pha.u-toyama.ac.jp382

本稿では，私が大学院生の頃に担当していた研究テーマ，すなわち髙山先生のご指導の下に行っていた内容の一部を紹介する．
2．序論

最適な製剤の製造条件は，配合する原薬の種類と量によって大きく変化する．そのため，医薬品候補薬 剤 学 Vol. 76, No. 6 (2016)

化合物が創出されるたびに，例えば錠剤であれば十よりも高精度な DS を設定できると考えられる．し分な強度，溶出性，含量均一性，製造性，保存安定かしながら，非線形 DS 境界の信頼性を客観的に評性などの要求スペックを全て満たす製剤を，長期間価する手法は確立されていない．一方で，
RSM-S に安定に製造できる処方製法を決定する必要がある．

より推定された最適解および応答曲面の信頼性評価

設計変数と製剤の重要品質特性（Critical Qualityに BS 法が有効であることが明らかになっている．

Attributes, CQA）の関係は複雑であるため，最適なそこで，本研究では，BS を適用し，RSM-S により製造条件を確立するためには多くの時間とコストを予測された非線形 DS 境界の信頼性評価を試みた．

要する．

モデル製剤として標準処方を参考にインドメタシ

2004 年，日米 EU 医薬品規制調和国際会議（ICH）

ン製剤を直接圧縮法により作製した．設計変数としにより，次世代の製剤開発手法として製剤開発ガイてラクトース（LAC），コーンスターチ（CS），結晶ドライン（Q8）が公表された．これにより，製剤品セルロース（MCC）を選択し，混合系実験計画に割質に対して客観的かつ合理的な根拠を付与する，り付け，計 9 処方からなる錠剤を作製した．製剤特Quality by Design（QbD）が求められるようになっ性として硬度および 30 分後の溶出率を選択し，た．QbD を実現させるためには，従来の経験的な判RSM-S により応答曲面を作製した．硬度は，MCC断だけでなく統計学的手法を適用することが必要でを多く配合した処方で特に高い値を示した．加速試

ある．CQA には多くの因子が複雑に関与するため，験後は全体的に硬度の上昇がみられたが，加速試験

重回帰分析や 2 次多項式など従来の統計手法では設前と同様に MCC が多い処方で高い値を示した．そ計変数と製剤特性の関係を十分に近似できず，実用の一方で，30 分後の溶出率（D30）は MCC の多いに耐えられないことが多い．薄板スプライン補間を処方で特に低くなる傾向がみられた．加速試験後，

利 用 し た 非 線 形 応 答 曲 面 法（Response Surface

いずれの処方も溶出性は大きく低下した．加速試験

Method with Spline Interpolation, RSM-S）であれ

後は，錠剤調製時と比較して大きく曲面が変化し，ば，設計変数-製剤特性間の非線形性を，従来手法よCS 配合量の少ない処方で特に D30 が低くなる傾向りも高精度に近似できる．しかし，RSM-S のようながみられた．また，実測値とモデルによる予測値の非線形手法では，デザインスペース（DS）境界の信プロットより，いずれの場合においても重回帰分析頼性を評価する方法が確立されていないことや，予より RSM-S の方が良好なモデルを示し，より高精測がブラックボックス化して内部構造が不明瞭にな度な DS を設定できることを確認した．

ることなどの問題がある．また，統計学に基づいた

RSM-S より得られた応答曲面を基に，錠剤調製時製剤設計システムは，実際の製剤設計に関する有益ならびに加速試験後に硬度が 3 kgf 以上かつ 30 分後な情報を得られるものの，製造プロセスをメカニズの溶出率が 70% 以上の条件を満たす領域を本製剤ムベースで理解するためには限界がある．そこで，の DS とし，硬度・溶出性・保存安定性を担保した

これらの問題点の克服を目標とし，QbD に基づく製DS を設定した．次に以下に示す手順で，BS 法を用剤設計手法の開発を試みた．

いて DS 境界の信頼区間を算出した．まず，無作為

3．RSM-S およびブートストラップ（BS）法の併用による非線形デザインスペース（DS）の信頼性評価 1）に実験点の再抽出を行った BS サンプルセットを500 個作成した．次に，500 個の BS サンプルセッ
トに RSM-S を適用し，それぞれの DS 境界を算出し，境界の母集団を推定した．そして，その母集団

QbD の達成には，デザインスペース（DS）の設定が重要となる．DS は『品質が保証されることがの 95% 信頼区間をオリジナル DS 境界の信頼区間とした．

実証された原薬・添加剤の特性と工程パラメータのFig. 1 に，算出した DS を示した．DS 境界の信頼多次元的な組合せ・相互関係であり，このスペース幅は境界の中心部分ほど小さく，末端に近づくにつ内で操作することは変更とは見なされない』と定義れて大きくなる傾向がみられた．これは，実験領域されている．DS の設定には，RSM を適用する手法の中心部分ほど応答曲面の信頼性が高いことに起因が提案されており，RSM-S を適用することで，従来していると考えられる．各成分の許容範囲は，LAC：

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Fig. 1.

Fig. 2.

Conservative design space comprising superimposed individual design spaces for
hardness and dissolution rate at 30 min for the relevant 95% CIs (reused from reference 1).

Bayesian network model of the latent structure among process parameters, granule properties,
and responses of tablets estimated using the K2 algorithm (reused from reference 2).

0–55%，CS：14–26%，MCC：36–77% となった．

可視化する手法であり，様々な分野で応用されていCS 配合量の許容幅は他の 2 変数と比較して半分以る．

下になり，CS 配合量は製剤特性に対して最も強く影響することが示された．

湿式顆粒圧縮法によりマンニトールを含有する口腔内崩壊錠をモデル製剤として作製した．また，中間品の品質物性として顆粒物性を，最終製品の品質

4．口腔内崩壊錠における設計変数―顆粒物性―錠剤特性の構造分析 2）物性として錠剤特性の測定を行った．設計変数として攪拌造粒における水分添加量および練合時間，スQbD を達成する上で重要工程変数（Critical Pro-テアリン酸マグネシウム配合量，打力の 4 因子を選

cess Parameter, CPP）および重要物質特性（Critical択した．これらを Box-Behnken 計画に割付け，27

Material Atribute, CMA）を決定することが重要で種類の錠剤を作製した．顆粒物性として全マンニトある．しかし，製剤設計では多くの因子が複雑に関ールに対する β 型マンニトールの比率，比表面積，与するためこれらを明確にすることは困難である．

平均粒子径，粒度分布相対幅を，錠剤特性として硬そこで，ベイジアンネットワーク（BN）を用いて設度および崩壊時間を測定した．

計変数–顆粒物性–錠剤特性間の構造分析を試みた．

Fig. 2 に，構築した BN モデルを示した．なお，

BN モデルは因子間の因果関係を確率モデルとしてモデルの統計量（正答率，精度，再現率，F-measure）

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Fig. 3.

Two-dimensional maps for the residual shear stress distribution of each tablet
estimated using the FEM.

はいずれも優れた値を示し，良好なモデルが構築さ推定し，製剤特性に及ぼす影響を検討した．

れたことを確認した．構築したモデルより，δ-マンステアリン酸マグネシウムを 1% 含有し，LAC，ニトールの結晶転移により生成される β-マンニトー

CS，MCC の 3 成分の配合比が異なるモデル粉体をル量は練合時間に大きな影響を受け，他の顆粒物性調製した．一面せん断試験および圧縮試験を行い，に影響を及ぼすことが明らかとなった．また，比表

粉体の内部摩擦と塑性変形に関する物性を評価し面積は β-マンニトール量に影響を受けるとともに，た．得られた結果を基に Drucker-Prager Cap（DPC）硬度及び崩壊時間に影響を及ぼすことが示唆された．

モデルを構築し，FEM シミュレーションによって，構築された BN モデルから β-マンニトール量が重各処方の錠剤内残留応力分布を推定した．一方で，要な因子であることが推測されたため，次に，β-マ実際に錠剤を製し，硬度および崩壊時間の測定を行

ンニトール量とその他の因子の定量的な関係を評価った．FEM シミュレーションでは，実際の打錠工するために確率推論を行った．すなわち，事前確率程と同様に，粉体の充塡・加圧・抜圧の流れをシミとして β-マンニトール量が低く，打力が中程度であュレートした．なお，解析時間を短縮させるためにる確率を 100% として，他の因子の事後確率を求め軸対称平面モデルとした．

た結果，練合時間，比表面積，引張強度，崩壊時間はいずれも低い値を示すことが示唆された．

FEM による解析の結果，残留応力はいずれの処方も似た傾向の分布を示した（Fig. 3）．すなわち，以上より，BN を適用することで設計変数–顆粒物

せん断応力は，錠剤の上杵と臼のエッジ部分から錠性–錠剤特性の構造を可視化し，さらに確率推論に剤の内側方向に沿って大きな圧力が発生しているこより因子間の定量的な評価もできることが示唆されとが確認できた．これらは，錠剤が圧縮された後，た．このように，BN は複雑な因果関係を可視化し弾性回復により比較的抵抗の少ない錠剤の上面部分重要な因子を抽出できるため，CQA と密接な関係にの体積が増加したことや，錠剤内部の摩擦や臼壁とある CPP および CMA を明確化する技術の 1 つとしの摩擦に起因している．大きなせん断応力の発生にて有望である．

より，打錠障害（キャッピング）が発生することが5．有限要素法による錠剤内応力分布の推定 3）報告されており，応力を均一化することが重要となる．それぞれの処方を比較すると，3 種の賦形剤をBN や RSM-S などの統計学的手法では，製剤の等量含有した処方（Rp. 2）が最も不均一な応力分布

製造プロセスをメカニズムベースで理解する上で限を示した一方で，MCC と LAC を 7：3 の比率で配界がある．そこで，実験による評価が困難な現象を合した処方（Rp. 4）が最も均一な応力分布を示しコンピュータ上でシミュレーションする数値解析手た．また，残留応力と製剤特性の関係を評価するた法の 1 つである有限要素法（FEM）に着目した．近めに，残留応力の代表値を要因とする重回帰分析を年，FEM により打錠工程のシミュレーションを行行った．その結果，錠剤内応力分布と各錠剤特性のうことで，錠剤内に残留する応力を推定し，得られ関係がモデル化され，錠剤内応力分布が各錠剤特性た結果が実験値と良好に一致することが報告されてに密接に関連することが明らかとなった．

いる．本研究では，錠剤内応力分布を FEM により
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6．おわり薬の物性がわかれば，試作せずにその錠剤特性を精に度よく予測できるシステムの構築を目指している．

BN を導入することで，CPP および CMA を明確現在のところ，あまり良い結果は出ていないが，多にできることを示した．また，RSM-S および BS をくの研究がそうであるように，Trial and Error を繰組み合わせることで，信頼性を考慮した非線形 DSり返すことで必ず実現させたい．の設定する手法を示した．そして，FEM を活用することで製剤特性に及ぼす錠剤内応力分布の影響を説明できることを明らかにした．これらの知見は，
ICH Q8 の提唱する次世代の品質保証システムを実現する上で，有用な基盤情報になるものと考えられる．
現在，私はブースティングツリー（BT）と呼ばれる機械学習の 1 つを用いて，原薬の物理化学的性質から錠剤特性の予測を試みている．すなわち 95 種類の原薬物性と錠剤特性の測定を行い，BT により相関モデルを構築した後，予測精度の検証を行っている．これにより，原薬物性が錠剤特性に及ぼす相引

文献1) Y. Hayashi, S. Kikuchi, Y. Onuki, K. Takayama,Reliability evaluation of nonlinear design space inpharmaceutical product development, J. Pharm.
Sci., 101, 333–341 (2012).
2) Y. Hayashi, E. Oshima, J. Maeda, Y. Onuki, Y.
Obata, K. Takayama, Latent structure analysis of
the process variables and pharmaceutical responses of an orally disintegrating tablet, Chem. Pharm.
Bull., 60, 1419–1425 (2012).
3) Y. Hayashi, T. Miura, T. Shimada, Y. Onuki, Y.
Obata, K. Takayama, Prediction of tablet characteristics from residual stress distribution estimated by finite element method, J. Pharm Sci., 102,3678–3686 (2013).

対的な寄与度を明らかにするとともに，配合する原386

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