薬 剤 学, 80 (6), 297-302 (2020)≪若手研究者紹介≫

情報工学者が薬物動態のモデリング＆シミュレーションに挑む

年

本広太*

Kota Toshimoto

アステラス製薬株式会社 研究本部 薬物動態研究所 システムズ薬理研究室

1．はじ

め

から「どんどんプログラムを書いてスパコン等によにる大規模計算をするような研究を進めたいか，アル筆者は現在，製薬企業の研究者として研究活動をゴリズムや数値シミュレーションのような理論的な行っているが，これまでに機械学習をはじめとした研究をしたいか」と質問され，何気なく後者だと答

情報工学，バイオインフォマティクスと複数の研究えたのだが，この何気ない答えにより筆者は幸運に分野を渡り歩いてきた．今回，このような執筆機会も（？）薬物動態速度論と出会うことになる．このをいただいたので，若輩者ではあるがこれまでの 10質問の後に，創薬支援計算を研究室の柱のひとつと年間の研究生活を振り返ることにしたい．

するために，まずは薬物動態分野における計算研究

2．薬物動態速度論との出会いを行いたいということ，そのためには学外の研究室との共同研究を行うこと，この研究ではアルゴリズ

振り返ってみれば，あまり考えもなしに重大な決ム考案等が中心のため筆者が適任であると考えてい断を下していたと思う．大学進学にあたっても何かると告げられた．コンピュータ計算を薬学に適用す

具体的な研究に興味があるわけでも，将来の夢が明るという話は，当時の筆者にとって非常に斬新で面確にあるわけでもなく，ただただ数学が得意で英語白そうだと胸を躍らせた．かくして，薬物動態学のが苦手ということが入学試験の傾向と合致していた教科書を 1 か月独学で勉強した後に，秋山先生と共という打算的な理由により，東京工業大学に進学すに東京大学の分子薬物動態学教室を訪れることになることを決めた．学部 4 年次の研究室配属の時も，った．そこで後に大変お世話になる杉山雄一先生（現新設される新しい研究室であること，バイオインフ理化学研究所杉山特別研究室特別招聘研究員），楠原ォマティクスという当時聞いたこともなかった分野

洋之先生（現東京大学大学院薬学系研究科分子薬物を主に研究しているという理由だけで，秋山泰先生動態学教室教授），前田和哉先生（現東京大学大学院の研究室（現東京工業大学情報理工学院情報工学系薬学系研究科分子薬物動態学教室准教授）と初めて教授）を選択した．配属されて間もなく，秋山先生

お会いし，低分子化合物の in vivo クリアランスメ
カニズムの in silico 予測システムの構築を研究する*2010 年 3 月東京工業大学大学院情報理工学研究科計算工学専攻修士課程を修了，同年 11 月アクシオヘリックス株式会社，2014 年 5 月理化学研究所杉山特別研究室特別研究員，2019 年 6 月に東京大学大学院薬学系研究科にて博士（薬科学）を取得し，同年 12 月から現職．
Lush Prize 2018 若手研究部門アジア受賞他．趣味：鉄道乗り潰し，SF 鑑賞，お酒．連絡先：〒305–8585 茨
城県つくば市御幸が丘 21
E-mail: kota.toshimoto@astellas.com

こととなった．これは，低分子化合物の構造情報から得られる記述子（物性）を用いて，その薬物の invivo での主となるクリアランスメカニズムが CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 それぞれによる代謝，腎排泄，肝トランスポーター OATPs による肝取り込みの 5 種類のうちどれであるかを予測することを目的としている．化合物の物性に基づいたクラス分類と薬 剤 学 Vol. 80, No. 6 (2020)297

し て BCS（Biopharmaceutics Classiﬁcation Sys-

できなかった．最終的には共通の予測精度指標を用tem），BDDCS（Biopharmaceutical Drug Disposi-

いて，簡便な予測法 1）と機械学習を用いた手法 2）のtion and Classiﬁcation System）等が当時から提唱両方で予測システムを構築することとなった．簡便されていたが，同様のことをクリアランスメカニズ

な予測法では，使用する記述子は分子量，分配係数ムに関して行いたいということであった．

（logD），血漿中タンパク非結合型分率（fup），pH

さて，興味深いテーマをいただいたが，実際に予7.0 における電荷の 4 種類のみを用いることとした．

測システムを構築するためにはいくつかの課題があ

まず，化合物の電荷から anion 性化合物か否かの 2った．まず，予測を行うためには実際に in vivo クグループに分け，各グループにおいて，5 つの各メリアランスメカニズムが明らかである化合物のデー

カニズムに対し分子量，logD, fup の値の上下限値をタが必要となるが，そのような化合物は非常に限ら設定し，すべての値が設定した上下限値の範囲に収れた数しか存在しない．In vivo クリアランスメカニ

まっている化合物は該当するクリアランスメカニズ

ズムは，代謝酵素・トランスポーターに対して基質ムが in vivo における主要なものであると予測するになるか否かだけではなく，その寄与率や競合するものである．これは，分子量，logD, fup の 3 次元空他の排泄経路との兼ね合いで決まるものであるた間において各クリアランスメカニズムに応じた直方

め，それが明確である化合物の数はあまり多くなく．

体をつくり，化合物がその直方体の中に入るかどう

当時集めることができたものも約 140 化合物であっかをみるという，視覚的にも理解しやすい方法であた ．製薬企業の研究者として身を置いている今となる．

1）って思えば，かなりの労力を割いて集められた貴重このような非常に単純な予測法ではあるものの，なデータであるとわかるが，純粋に機械学習で予測どのような予測精度の指標を導入すればよいか，最を行うためのデータ数としてみると，不足している適な上下限値を決めるアルゴリズムをどうするかをことは事実であった．また，5 つのクリアランスメ不出来な自分なりに必死に考えた．その甲斐もあっカニズムを主とする化合物の割合は不均一であり，てか，実際に提案した際の先生方の反応は好意的でCYP3A4 代謝や腎排泄が主である化合物が多くを占あり，以降はスムーズに研究を進めることができた．

める点も，予測を難しくする点であった．何より，この経験は，機械学習の技術や知識を積み重ねるだ

筆者ら情報工学の研究者と薬物動態学の研究者といけではなく，異なる専門性を持つ者同士が議論する

う異なる専門性を持つ者とのコミュニケーションをことの難しさや，自分の専門性を簡単な言葉で説明円滑に行うことが一番の課題であった．当時，杉山する能力を身に着けることができた貴重なものだと先生をはじめ薬物動態の先生と議論をするときには今でも実感している．機械学習を用いた手法に関す

常に秋山先生が一緒にいらしたものの，双方の意図る説明の詳細は省略することにするが，サポートベが十分に伝わらないことや，研究の進め方が決まらクターマシンを用い，かつ使用する記述子を最適化ないことが度々あった．特に印象に残っているのは，することによって予測精度の向上を達成することが機械学習の技術をフル活用し高精度な予測を目指しできた．しかし，恥ずかしながら修士課程修了時またい筆者らに対して，それだけでなく BCS のようでに論文を作成するまでには至らず，後述の理研時なごく少数の簡単なパラメータからある程度の予測代に作成することとなった．

が立つ簡便な予測法も提案したいと言われたことで余談ではあるが，杉山先生らとの研究議論の場とある．確かに BCS, BDDCS は誰もが理解できるパして，現在でも杉山先生が主催されている PKPD セ

ラメータを用いて化合物を分類するため直感的に理ミナーに学部 4 年生の時から参加することとなった

解しやすく，創薬の現場でも受け入れられているこが，ここで研究室の雰囲気の違いに衝撃を受けた．とは事実であり，今となってはこの意図は十分に理現在の状況はわからないが，少なくとも当時の秋山解することができる．しかし，当時は予測精度が高研究室やその周囲にあった研究室は，研究に真摯にくなければその価値は不十分であるだろうし，何よ取り組むことは当然であるが基本的には自由でありより良い予測精度が出せる方法があるのにあえてり，進捗が厳しく管理されることはなかった．一方

低精度の方法を提案する意味をくみ取ることが十分の PKPD セミナーでは，杉山研究室の学生や製薬企298

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業の薬物動態研究者らが集まり，進捗管理がなされ，いる．プログラムに致命的なバグが発生し，それを要求水準を下回ってでもいようものなら厳しい指導修正するために 1 か月ほど始発出社–終電退社を繰を受けるという，言ってしまえば真逆の研究環境でり返す，という緊急事態に陥ったのも，今となってあった．どちらの環境においてもメリット・デメリ

はいい思い出である（その後，会社から数日休みをットがあると思うのでどちらがより良いということ取るように言われ，実際に休んだことを追記しておは一概には言えないと思う．しかし当時の筆者としく）．ては，萎縮しそうでやりにくいだろうなと感じたことを覚えている．

4．薬物体内動態・薬効・副作用の個人間変動予測

3．バイオインフォマティクス解析業務を経て2014 年からは，杉山先生が東京大学を定年退官さ2010 年に修士課程を修了した筆者は，故郷であるれた後に移動された理化学研究所杉山特別研究室に沖縄に戻り薬剤学とは無縁の世界にいた．とりわけて働く機会をいただいた．まさか杉山先生と再会し，最初の半年間は研究とも無縁の仕事に従事していた先生の下で研究を行うことになるとは学生時代にはが，馴染むことが全くできず，バイオインフォマテ全く想像もしなかった．先生の研究室の学生でない

ィクス解析業務を行う IT ベンチャーに転職した．にもかかわらず覚えていただいていたことと，一定

そこでは，遺伝子発現量解析や翻訳後修飾（メチルの評価をいただけたことにはただただ感謝するしか化）の解析を中心としたバイオインフォマティクス

ない．理研での研究は，学生時代に行っていた in

解析業務を中心に，バイオインフォマティクス以外

silico 予測解析研究に加え，生理学的薬物速度論の Web システム構築，顧客均衡，プロジェクトマネ（PBPK）モデル，薬力学（PD）モデルおよび毒力学ジメント等多岐にわたる業務を経験することができ（TD）モデルを用いた薬物体内動態のモデリング＆た．その後，東京に転勤し大学の研究からゲノム配シミュレーション，とりわけ薬物動態の個人間変動

列解析ソフトウェアの改良研究業務を請け負うこと予測の研究を中心に研究活動を行った．薬物体内動になる．そこでの仕事が評価され，2 年半もの間大態・薬効および副作用を決定する種々の要因（血流・学に足を運び，ソフトウェアの改良（使用言語の変クリアランス等）には，遺伝子多型・性別・人種・更，プログラムの可読性向上，高速化）およびアル個人差に起因した個人間変動が存在することは言う

ゴリズムの考案を行う一方で，研究室の学生の研究までもないが，これら個人間変動の蓄積により，極およびプログラムの相談に乗るという，大学生活の端な薬物動態を示す被験者があらわれ，その結果と延長戦に近い生活を過ごしていた．

して薬効の減弱または副作用の発生を引き起こす可とは言うものの，解析等を行ってお金をいただく能性がある．しかしながら，ごく少数の被験者しかということは，結果のクオリティに一定以上の品質用いない臨床第Ⅰ相試験では，このようなことはつを担保しなければならず，かつ期限内に確実に実施かみきれない可能性が高い．そこで，PBPK/PD/TDすることが求められるのは当然である．また，解析モデルを構成する各種のパラメータ値に対し，その結果が期待されたものと大きく異なる，解析がうま平均値だけでなく文献情報等から考えられる個人間くできなかった場合には，その原因を考察し顧客が変動情報（ばらつきの程度）をコンピュータに組み納得できるような論理的な説明をし，代替案を提案込み，それらを考慮したランダムサンプリングを行することが求められる．この緊張感に大きなやりがうことで（モンテカルロシミュレーション），コンピいを感じた上，解析を効率的に進めるための工程表

ュータ上にあたかも仮想的な被験者を生成することの作成や顧客への説明能力を身に着けることができが期待できる．これら仮想的な被験者に対し PBPK/たと実感している．また，解析業務を通じて学生時

PD/TD モデルを用いた薬物動態，薬効および毒性の代に専攻としていた解析学，統計学およびプログラシミュレーションを行うことで，薬物の血中/組織内ミングの知識を再度学習する機会を得ることができ濃度推移，薬効および副作用の発生頻度を予測する

たことは，自分の専門性への自信を取り戻すことにVirtual Clinical Study（VCS）を構築した（図 1）．

繋がり，今でも筆者の強みのひとつであると思ってまた，構築した VCS を用いて実際の薬物薬効およ

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図1

Virtual Clinical Study のイメージ図

び副作用の個人間変動予測を行ったので，以下はそ

SN-38 の血漿中 AUC/SN-38G の血漿中 AUC）と呼の一例を紹介する．

ばれる指標が良い相関を示すとの報告がなされてい化学療法剤であるイリノテカンは，活性代謝物でる．このように異なる臨床試験で異なる結果が得らある SN-38 とそのグルクロン酸抱合体（SN-38G），れるのは，患者の個人間変動の影響や臨床試験の被および NPC，APC，M4 といった種々の代謝物が存験者数が不十分であることが考えられる．

在し，その代謝経路は複雑であることが知られていそこで，イリノテカンの PBPK モデルを用いたる．イリノテカンの主たる副作用は好中球減少およVCS を実施することで，過去に報告されている影響

び遅延性の下痢である．SN-38 の代謝酵素のひとつ因子と副作用の関連性の臨床結果がそれぞれどの程である UGT1A1 の活性を減弱させる遺伝子多型で度の頻度で再現できるかを検証した．PBPK モデル

ある UGT1A1 *6 および UGT1A1 *28 を有する患者の各パラメータの個人間変動情報および各代謝酵素

では，UGT1A1 の代謝活性が低下し SN-38 の曝露およびトランスポーターの遺伝子多型による活性変量が増大することにより，特に好中球減少発現の可動情報を収集した．過去に報告がなされているひと能性が高くなることが種々の臨床試験により報告さつの臨床試験に着目し，その試験デザイン（被験者れている．UGT1A1 の遺伝子多型以外にも，OATP-数，考慮する遺伝子多型など）を模した仮想被験者

1B1, MRP2, BCRP といった種々のトランスポータ集団を生成しシミュレーションを実施した．この時，ーをコードする遺伝子多型に関しても，イリノテカ

被験者の個人間変動の影響をみるために，異なる仮ンの副作用発生リスクを増大させるという臨床報告

想被験者集団を 100 組生成し，それぞれのシミュレもあるが，一方でこれらの遺伝子多型と副作用発生ーション結果を比較することにした．まず，SN-38リスクとの間に関連性はないとの臨床報告もある．の血漿中濃度と遺伝子多型との関連性について検証

遅延性の下痢に関しては，UGT1A1 の遺伝子多型や．UGT1A1 *28 を有する仮想被験者はを行った 3）

Biliary index（＝ イ リ ノ テ カ ン の 血 漿 中 AUC×UGT1A1 野生型ホモ接合体を有する仮想被験者

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（UGT1A1 *1/*1）に比べ，SN-38 の血漿中濃度がプログラミングの知識と技術を活かすことで，薬物有意に大きくなり，かつそのことは 100 組の仮想被動態学をしっかりと理解することができた．物質収験者集団のほぼすべての場合について示された．一支式などの微分方程式や，数理モデルに存在するパ方で OATP1B1 の活性を減弱する SLCO1B1 c.521T

ラメータ値の最適化アルゴリズムは見慣れたもので＞C の遺伝子多型を有する仮想被験者は，それを有あったし，同僚や共同研究者との何気ない会話を通さない仮想被験者と比べ SN-38 の血漿中濃度が大じて自分がより数学的思考を持っていることを実感きくなる傾向はあるものの，有意差が示されるケー

し，それを研究に還元することができるようになっスは限られており，これら VCS の結果が実際の臨たと思う．

床報告と同様の傾向を示すことがわかった．また，

5．おSN-38 の血漿中曝露（非結合型 AUC）の増大が好わりに中球減少リスクを引き起こすと仮定し，各遺伝子多稚拙な文章ではあるが，筆者の大学生から現在に型との関連性を検証した結果，これまでの臨床報告至るまでの研究と，その時々に感じたことを書かせと同様 UGT1A1 *28 により好中球減少リスクが有意ていただいた．アステラス製薬における研究は今回に増大するという結果を得ることができた．一方で紹介できなかったが，PBPK モデル解析のみならず下痢に関して，SN-38 の消化管上皮細胞内曝露（非システム生物学に基づいた数理モデル（Quantitative結合型 AUC）の増大が好中球減少リスクを引き起こ

systems pharmacology, QSP）を用いた薬物体内動すと仮定し，各遺伝子多型との関連性を検証した結態の研究に携わっている．思い通りとはだいぶ違っ果，あらゆる仮想被験者集団において良い相関があた，回り道をした 10 年間の研究生活ではあるが，る 指 標 を 見 出 す こ と は で き な か っ た が，Biliary

置かれた状況の中で自分に何ができるのかを見出

Index が比較的良い下痢の指標であることが示唆さし，目の前の問題に精一杯取り組むことで，様々なれた．

経験を自分の強みに変えることができたのだと感じ

VCS の研究は，他にも CYP2D6 遺伝子多型に応ている．自分と全く同じ経験を経た人は誰一人としじたタモキシフェンの個別化投薬と固定用量の比較て存在しないし，同じ経験から何を得るかは個々人

臨床研究の前向き予測 の実施，OATP1B1 活性ので大きく異なる．得られたことをしっかりと自分の遺伝子多型頻度に依存しない人種差の検討 につい糧となるように努めることを絶えず行えば，それはても実施した．楠原先生の指導の下これらの成果をいつしか自分の新たな強みになると思うし，自分自まとめ，2019 年 6 月に東京大学大学院薬学系研究科身でも実践したいと考えている．これからも，情報にて博士（薬科学）の学位を取得することができた．

工学と薬物動態学それぞれの観点から，医薬品開発

また，PBPK モデルを用いた薬物相互作用解析を中において自分にできること，自分が最も貢献できる心とした種々の研究を行い，共著者としていくつかことを常に考えつつ，新しいサイエンスや技術を積の論文を作成することもでき，研究環境は非常に恵極的に取り組む姿勢を忘れず研究に邁進していきた

まれていた．一方で，特に着任直後は正直かなり苦いと思う．読者にとって，少しでも参考にできる部しかったことは今でもはっきり覚えている．そもそ分があったことを願い結びとさせていただく．

4）

5）もこれまでの杉山先生との研究では，対象が薬物動態なだけであって実際には機械学習の研究であり，最後に，現在に至るまでご指導いただきました東

薬物動態の研究を本格的に行うのはこれが初めてで京工業大学情報理工学院の秋山泰先生，東京大学大あった．筆者の薬物動態の知識は大学時代の 1 か月

学院薬学系研究科の楠原洋之先生および前田和哉先の独学しかなかったのだが，杉山先生が容赦をする生，理化学研究所杉山特別研究室の杉山雄一先生とことは全くなく，知識不足と理解不足に数えきれな客員の先生方，アステラス製薬株式会社の田端健司いほどお叱りの言葉を受けた．まさに学生時代に参モダリティ研究所長，長坂泰久薬物動態研究所長，加した PKPD セミナーにて厳しい指導を受ける参加

そしてすべての同僚の方々にこの場を借りて御礼を者そのものであった．それでも杉山研究室に来てか申し上げます．

らは，筆者がこれまで培ってきた解析学・統計学・薬 剤 学 Vol. 80, No. 6 (2020)

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引用文献

1) M. Kusama, K. Toshimoto, K. Maeda, Y. Hirai, S.
Imai, K. Chiba, Y. Akiyama, Y. Sugiyama, In silicoclassiﬁcation of major clearance pathways of drugs
with their physiochemical parameters, Drug Metab.
Dispos., 38, 1362–1370 (2010).
2) K. Toshimoto, N. Wakayama, M. Kusama, K. Maeda,
Y. Sugiyama, Y. Akiyama, In silico prediction ofmajor drug clearance pathways by support vector
machines with feature-selected descriptors, DrugMetab. Dispos., 42, 1811–1819 (2014).
3) K. Toshimoto, A. Tomaru, M. Hosokawa, Y. Sugiyama, Virtual clinical studies to examine the probability distribution of the AUC at target tissues
using physiologically-based pharmacokinetic

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modeling: Application to analyses of the effect ofgenetic polymorphism of enzymes and transporters
on irinotecan induced side effects, Pharm. Res., 34,
1584–1600 (2017).
4) T. Nakamura, K. Toshimoto, W. Lee, C. K. Imamura,Y. Tanigawara, Y. Sugiyama, Application of PBPK
modeling and virtual clinical study approaches topredict the outcomes of CYP2D6 genotype-guided
dosing of tamoxifen, CPT: Pharmacometrics Syst.
Pharmacol., 7, 474–482 (2018).
5) Y. Sugiyama, K. Maeda, K. Toshimoto, Is ethnic
variability in the exposure to rosuvastatin explained only by genetic polymorphisms in OATP1B1 and BCRP or should the contribution of intrinsic ethnic differences in OATP1B1 Be considered?,
J. Pharm. Sci., 106, 2227–2230 (2017).

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