本日は、城北病院リウマチ科、堤野みち先生に「関節リウマチと骨粗鬆症」という演題で講演していただきます。

1

2

「リウマチ」という言葉は、古代ギリシャ語の「ロイマ（流れ）」が元になっているもので、関節・筋・神経の痛みを起こす病気がまとめて、「リウマチ」と呼ばれています。

3

「リウマチ」とまとめてよばれる病気には、たくさんの種類があり、分類してみるとこのようになります。関節リウマチは、「リウマチ」と呼ばれる多くの病気のうちの一つということになります。

4関節リウマチは、関節を包んでいる関節包という袋の内側にある「滑膜」に炎症がおこる病気です。炎症をおこした滑膜は増えながら、軟骨や骨を破壊します。

5このような、滑膜の炎症が起こりやすいのは、手首や手指の関節、足ゆびのつけ根の関節ですが、肩、ひじ、膝関節などの大きな関節に起こることもあります。

6

滑膜の炎症は、左写真のような、関節の腫れとしてでてきます。治療されなかったり、治療がうまくいかず、これがつづくと、真ん中の写真のようにレントゲンでは関節のすきまが狭くなったり、骨が欠けたり（骨びらん）する所見がみられるようになります。さらには、右写真のような関節の変形がおこるようになります。

730年ほど前までは、RAには良い治療薬があまりなく、前のスライドのような経過をたどる患者さんが多くいました。近年は、診断や治療が大きく進歩してきました。進歩の大きなきっかけは、メトトレキサートが使えるようになったこと、2003年のレミケードの登場です。それに続き、5種類のTNF阻害薬とアクテムラ、オレンシアといった生物学的製剤と呼ばれる効き目の良いお薬が使えるようになり、最近では3種類のJAK阻害薬も登場し、効き目の良いたくさんのお薬が使えるようになっています。

8

また、2010年には、アメリカリウマチ学会、欧州リウマチ学会から新しい分類基準が発表され、より早期に診断されるようになってきました。

9

病気の状態を評価する方法も、統一された方法が用いられるようになりました。腫れている関節や痛い関節の数、赤沈やCRPといった炎症反応、VASによる患者さんの病状評価や医師の病状評価を計算式にあてはめた指数がDAS28、SDAI、CDAIと呼ばれるものです。
その点数によって、寛解、低・中・高疾患活動性と判定されます。

10このように関節リウマチの診療、治療が進歩したので、2016年に欧州リウマチ学会が治療推奨を発表しました。治療は3期にわけられて、1期は、関節リウマチとはじめて診断されたときの治療です。診断後は、使えない理由がなければ、メトトレキサートで治療を開始します。3カ月以内に改善が認められない場合は、2期の治療に移行します。予後不良因子があれば、次に生物学的製剤かJAK阻害薬を追加し、3カ月以内に改善が認められなければ、3期の治療に移行します。2期で予後不良因子がなければ、レフルノミドやサラゾスルファピリジンを追加し、3カ月以内に改善がなければ、生物学的製剤かJAK阻害薬を追加し、3カ月以内に改善がなければ3期の治療に移行します。

11

3期では、生物学的製剤の変更やJAK阻害薬の投与を行い3カ月以内に改善がなければ、これを繰り返します。いずれの場合も寛解が得られたり、低疾患活動性となった場合にはその時の治療を継続し、寛解が維持されている場合には、投与量や投与間隔の調整をします。

12

このような治療の推奨の背景には、2010年に発表された、目標達成に向けた治療（Treat to Target；T2T）、という治療の考え方、治療戦略を実践するためでもあります。基本的な考え方の、A.とB.は特に重要です。T2Tでは、B.
を達成するために、主要な治療目標は、寛解状態の達成およびその維持であり、寛解が得られない場合でも少なくとも、低疾患活動性の達成とその維持としています。この目標を達成するために、患者さんと医師は、定期的に診察、検査を行い治療方針の評価や見直しを行うこととしています。

1314

東京女子医科大学膠原病リウマチ痛風センターに通院しているRA患者さんの大規模観察研究、IORRA、の結果をご紹介します。
IORRAは約5000人のRA患者さんの病状、検査所見、副作用、合併症などの情報をアンケート形式で集めている調査、研究です。

15左のグラフは、RAの治療薬の種類別の処方状況の2000年以降の変化をあらわしています。メトトレキサートを内服されている患者さんの割合は、4割弱から8割弱まで増えています。生物学的製剤を投与されている患者さんは2018年には3割となっています。逆に鎮痛薬やステロイドの投与は減ってきています。そして、右のグラフが示すように、2000年には寛解や低疾患活動性の患者さんは合わせても2割程度であったのが、2018年には、6割弱の患者さんが寛解、2割の低疾患活動性を達成しており、RA患者さんの治療は大きく改善していることがわかります。

161718IORRAでされた骨折の状況です。治療効果は改善しているのですが（左のグラフ）、骨折（背骨以外の骨の）の頻度はあまり変化がありません（真ん中のグラフ）。また、特に女性では65才以上で急に骨折の頻度が高くなっています（右のグラフ）。

19このように、RA患者さんは、特に女性では、加齢とともに骨折のリスクが大きくなり、それには骨粗鬆症の合併が大きく影響しており、RA患者さんでは、RAの治療薬で寛解を目標とするだけでなく、合併症の対策も重要です。

202122骨粗鬆症は、骨の強度が低下することで、骨の強度は骨密度と骨質によってきまります。骨密度を決める主な成分はカルシウム、リンなどのミネラルで、骨質ではコラーゲンやその架橋成分になります。

23

骨を鉄筋コンクリートに例えると、コンクリートが骨密度で、そのおもな材料はカルシウムで、骨全体の70％を占めるとされます。鉄筋が骨質でその主な材料はコラーゲンで、骨全体の20％を占めます。骨粗鬆症は鉄筋がサビついたり、コンクリートがもろくなった状態です。

242010年のリウマチ友の会のアンケート調査では、RA患者さんの45％が骨粗鬆症を合併していると回答しています。

25

ビスホスホネートを投与されていないRA患者675例の骨粗鬆症と骨折の合併を検討した研究結果です。
その結果、全体の53％で骨粗鬆症の合併があり、特に閉経後女性では63％と合併が多くなっています。
1つ以上の背骨の骨折は約20％の患者さんに認められています。

26

健康な女性とRA患者の女性の骨密度を比べた研究結果です。
腰の背骨（腰椎）も、太ももの骨（大腿骨）も、45才以上では、RA患者の女性の方が骨密度が低いことが示されています。

272829

健康保険のデータから、RA患者6712例、RAではない患者33560例を選び、合併症のリスクを比べた研究結果です。
ハザード比というのは、RAでない患者さんに比べて、RA患者さんで、何倍リスクが大きくなるかを示す値で、1を超える場合はリスクが増えることを示しています。骨折のハザード比は1.88で、RA患者さんではそうでない患者さんに比べて、約2倍骨折のリスクが大きいことが示されました。

30

RA患者さんに起こった骨折を部位別に分けて示したものです。黒い部分は背骨（椎体）の骨折の割合で、年齢が上がるごとにその割合は増えています。ですが、どの年齢でも背骨以外の骨の骨折の割合が多いことがわかります。

31

背骨（椎体）の骨折の発生率を、各要因別に検討したものです。年齢が高いほど、女性であるほど、身体機能が悪いほど（JHAQ-DIの点数が大きいほど）、プレドニンの量が多いほど、発生率が多いことがわかります。

32

太ももの骨（大腿骨）の骨折を起こさなかった率（非発生率）が要因ごとに検討されました。グラフが下がるほど、骨折が起こっていることが示されます。年齢が高いほど、身体機能が悪いほど（JHAQ-DIの点数が大きいほど）、人工膝関節置換術を受けたことがある人ほど、骨折が起こっていることが示されています。

33

IORRAの研究で、各骨の骨折の危険因子（骨折をおこしやすくする要因）が検討されました。チェックがついているのが危険因子となります。

34

3536

RA患者では非椎体（背骨以外の骨）の骨折が多く、非椎体の骨折の主な理由は転倒で、高齢になるほど、その割合が多くなっています。

37

RA患者では、身体機能障害や、腫れて痛む関節の数や、健康状態不良が、転倒を起こしやすくする要因（危険因子）と報告されています。

383940ビタミンDは骨には重要なビタミンですが、血中のビタミンDの濃度が低下（ビタミンD欠乏）は、骨折や転倒のリスクを増やしたり、骨粗鬆症の治療薬の効き目を悪くしたり、さまざまな悪い影響をもたらすと報告されています。

41

実際に、ビタミンD欠乏の症例では、骨折の発生率が増えたり（左のグラフ）、ビスホスホネートによる骨密度の増加が少なかったり（右のグラフ）することが報告されています。

42

IORRAで、RA患者さんの血中のビタミンD濃度の測定が行われました（左グラフ）。
60歳以上の女性のRA患者さんの約7割がビタミンD欠乏（20ng/ml未満）であり、重度の症例もありました。一般の骨粗鬆症患者さんのビタミンD欠乏は4割強と報告されており、RA患者さんでは、特に女性ではビタミンD欠乏症例の割合が大きいことがわかります。

43

2年間でビタミンDが5ng/ml以上低下した患者さんと、低下しなかった患者さんを比較し、ビタミンD値低下に関連する因子が検討されました。
オッズ比が1を超える因子は、ビタミンDを低下させやすい因子であり、1を下回る因子はその逆の因子と判断できます。女性では約2倍、ビタミンDが低下しやすく、年齢が若い、ビスホスホネート使用がある患者ではビタミンDが下がりにくいという結果になっています。

44

IORRAでは、高齢RA患者さんでの、転倒を起こしやすくする因子が検討されました。
身体機能障害は転倒のリスクを増やすという結果でしたが、ビタミンD値とは明らかな関連は示されませんでした。

45

46

47

48

骨粗鬆症は、主として、骨密度を測定し、YAMの値を基準にして、この図のようにして診断されます。

49

骨密度の測定方法には色々ありますが、骨粗鬆症の診断に使うYAMは、DXA法による測定を行うと算出されます。

50

DEX法で骨密度を測定すると、このような結果がでてきます。若い人と比較した値、というのがYAM値にあたります。これが70％未満であると骨粗鬆症と判断されます。

51

52

健康な骨では、破骨細胞の働きによる骨吸収と骨芽細胞の働きによる骨形成がバランス良く行われていて、常に古い骨と新しい骨が入れ替わって、状態の良い骨が保たれています。骨粗鬆症の骨では、骨吸収がたくさんおこり、骨形成がすくなくなり、バランスが崩れている状態です。

53

骨密度の低下や、骨質の悪化がどのようにおこるのかを図にしてあります。骨密度の低下には、骨吸収の亢進と骨形成の低下が関わっていることがわかります。

54そして、治療としては、骨吸収をおさえるお薬、骨形成をうながすお薬、両方の作用があるお薬、骨密度の原料となるカルシウム補給のためのお薬が使われます。

55

2015年の骨粗鬆症の治療ガイドラインの、RA患者さんへの治療の推奨です。

56

現在の骨粗鬆症の治療薬は、骨吸収抑制、骨形成促進によって、主として骨密度の改善につながるものです。骨粗鬆症は骨密度の低下の他、骨質の悪化も関係しています。骨質の悪化には、生活習慣病が関係していることが注目されます。

57

58

骨粗鬆症をきたす疾患には、糖尿病、アルコール依存、慢性腎臓病など、生活習慣病も含まれます。

59

これらの生活習慣病は、骨粗鬆症だけではなく、脳梗塞や心筋梗塞といった脳心血管疾患のリスクにもなり、骨折同様、身体機能の低下をおこす合併症がおこることにつながります。脳心血管疾患は、身体機能の低下ではなく、生命予後にもかかわる重要な病気でもあります。RA患者さんでは、関節症状の治療だけではなく、骨折、骨粗鬆症のみならず生活習慣病を含めた合併症のコントロールが、とても大切です。

60

61

62