薬 剤 学, 79 (4), 187-191 (2019)≪若手研究者紹介≫

偶然と必然の出会い

山田哲

裕*Akihiro Yamada

アステラス製薬株式会社 開発本部 臨床薬理部 PKMS グループ

1．はじ

め

配属後に選んだ研究テーマで最初に参考文献としにて手渡された文献の題材が「YM796 のラット肝消2010 年にアステラス製薬株式会社に入社して以失における律速過程」であり，著者，化合物が当時来すでに 9 年が経とうとしており，社内でも 若手

まだ合併前の自社にあたる山之内製薬と関係していと自称するのも憚られる中，今回のお話を受けるに．肝臓における消たことも偶然の出会いであった 1）

あたっても迷ったが，読み手の 若手研究者 の方々

失クリアランスの律速過程を語るにあたっては，薬にとって何がしかの参考になるかもしれないという物速度論を理解できていなければならないが，学部屁理屈を覚えたのと，自分の研究人生の歩みを振り4 年生で配属された当時は速度論の基礎中の基礎で返る良い機会をいただいたと考え筆をとることにしさえ理解不十分であり，さらに苦手であった英語でた．

書かれた文献を読むのにも大いに苦労した記憶がある．研究に必要となる fresh なラット遊離肝細胞

2．速度論への入門を自ら採取し，その後の実験に使う工程は，技術的筆者の研究人生が始まったのは 2004 年にまで遡にも未熟であった当時はそれなりの時間と体力を要り，既に 15 年もの月日が経っていることに少し驚したが，いわゆる力技で実験だけを進めようとするきを覚える．現在の自分の研究に対する姿勢のほぼ若気の至りも手伝って，頭で考えるよりも前に体がすべての土台となっているのは紛れもなく，杉山雄動いていた．それが功を奏したかどうかは分からな

一名誉教授が主宰していた東京大学大学院薬学系研

いが，一向に速度論に対する造詣の深まらない筆者

究科分子薬物動態学教室で研鑽を積んだ 6 年間にあを見兼ね，生理学的薬物速度論のモデリングをテーると自認している．

マとしていた社会人研究生と共に，杉山先生が主催学部 4 年生時に研究室配属を決めるにあたって，され，参加者の殆どが製薬企業の薬物動態学のエキどの研究分野を選択するか大いに悩んだ中，紆余曲

スパートであり，学生は数名しか出席していない

折はあったものの最終的には薬学部こその学問領域

PKPD セミナーへの招待切符を手に入れるに至っであると考えた薬物動態学を志そうと，2004 年に自た．現在はセミナーを離れて久しく既に分かるすべ

ら希望して配属され，同期の間でのじゃんけんによもないが，当時のセミナーの評判は，要求レベルがるテーマ選択からすべては始まった．

高く，進捗管理も厳しく，要求水準を下回ってでも*2010 年 3 月東京大学大学院薬学系研究科博士後期課程修了，同年 4 月アステラス製薬株式会社研究本部入社，2017 年 10 月同社開発本部臨床薬理部．領域：薬物動態，ファーマコメトリクス．信条：何事にも感謝．趣
味：ゴルフ，お酒を少々，FX 鑑賞．連絡先：〒103–0022
東京都中央区日本橋本町 2–5–1
E-mail: akihiro.yamada@astellas.com

いようものなら強い叱責を受ける，一度入ったら最後，容易に抜け出すことのできるものではない，ご愁傷様，と言われていたものであった．しかし，筆者は学生全員が出られるセミナーでもなく，自己研鑽を積むことのできるとても貴重な機会を貰えたと寧ろ肯定的に捉える向きもあった．実際に，要求水薬 剤 学 Vol. 79, No. 4 (2019)187

準を満たすことができずに叱責・ご指導を頂戴する

臨床データにおける odds 比の比較から，変異に伴ことが少なくなかった苦い記憶があるが，このセミうそれぞれのトランスポーターの発現・機能の定量ナーに所属することで，速度論に対する自己研鑽を．
的な低下の度合いを明らかにした 2）積むことができたこと，物質収支式などの微分方程大学院に在籍中に取り組んだこれら一連の専門領式に対する一種の拒否反応が薄まったことなど，大域分野は，偶然か必然か，現在に至るまでのその後きな価値を得ることができたのではないかと思う．の研究人生においても切り離すことのできない密接

3．生体反応の速度論の世界へ（システムズバイオロジー）な分野となっている．それぞれの研究に取り組んだ時点において，将来にわたって自身が取り組んでいくことを決意していたわけではなかったが，自分が大学院後期課程に進学して最初に取り組んだテー

学んだこと，自分の持っている専門性を企業においマが，HMG-CoA 還元酵素阻害薬の Quantitativeてどう活かしていくのか，業界を取り巻く環境がど

Systems Pharmacology（QSP）のモデル構築であう変わって，その中で求められる姿がどういうものったことも，今となっては運命的な出会いであったか，意識しながらその後を歩んでいることとも無関ように思う．2007 年当時は未だ QSP という言葉は係ではないと考えている．

知られていなかったが，HMG-CoA 還元酵素阻害薬

4．アカデミアと企業の違いによるコレステロール低下効果を，薬剤投与に伴って生じる定量的な生体反応カスケードを微分方程式

2010 年にアステラス製薬に入社した際はつくば市で記述し，コンピュータシミュレーションで表現しにある現薬物動態研究所において，薬物動態の 1 研ようとした試みはまさしく QSP モデリングであっ究者，1 薬物動態専門家として，特定の対象疾患，た．残念ながら諸般の理由により志半ばに断念する作用機序を基に開発候補品探索プロジェクトの研究には至ったが，薬物動態だけの速度論に留まらず，推進に貢献する業務を始めた．企業研究者であれば生体反応に対する速度論に自らの視野の幅を拡げる言わずもがなである当たり前の感覚ではあると思うことのできたきっかけとなった．

が，アカデミアで研究をしていた時と，企業での業

HMG-CoA 還元酵素阻害薬のテーマを離れて取り組んだ博士論文のテーマは，docetaxel による好中務において特筆すべき違いを敢えて 2 点あげておきたい．

球減少症と Genome Wide Association Study からリ

1 つ目は，他人のデータを信じ，チームで 1 つのスクファクターとしてあげられたトランスポーター目標に向かうという点である．アカデミアで研究を（OATP1B3 および MRP2）の遺伝子多型のメカニズしていた時は，1 つのテーマに対し（当然指導教官

ム解析であった．OATP1B3 は肝臓における取り込とのディスカッションなどはあるが），自らデータをみトランスポーターであり，肝消失における肝固有取得し，検証し，新たに計画し，またデータを取得

クリアランスを決定づける上での重要な因子の 1 つし，を繰り返す，いわば個人商店であった．一方，であることから，変異による発現低下が全身曝露の企業では 1 つの目標，新たな新薬を見出し開発につ上昇，血球細胞への曝露増加を引き起こしたとの仮

なげ患者さんに新たな治療機会を提供すること，に説を，一方の MRP2 は肝臓において直接型ビリルビ向かって，薬物動態，薬効薬理，安全性，化合物改ンの胆汁排泄などに寄与していることが知られてい変と合成，といった様々な専門性を持った研究者がるが，docetaxel の消失経路は肝臓における胆汁排協力していくことが当たり前ではあるが必要不可欠泄ではなく主に代謝であることから，好中球の前駆である．自分の取得したデータに対して絶対的な信細胞に発現した MRP2 の低下が局所的な曝露上昇

頼を持つ一方，他人の取得したデータに全幅の信頼を引き起こしたとの仮説を，トランスポーターの輸を置いて次の計画を議論することはアカデミアで研送試験や骨髄細胞の colony formulation 試験などの究をしていた際では考えたこともなく，文献報告さ各種実験結果からそれぞれ検証した．さらに，血球れたものであっても必ず自ら再現性を確認すること

毒性を表現した semi-mechanistic モデルを基に，個を前提として常に懐疑的な目を持つことが多かっ

体差を加味した population TKTD simulation と実た．専門性の異なる研究者が協力し合うことが求め

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られる以上，自分にはない専門分野の試験結果に対ことでモデルの確実性を高め，その後の臨床試験計しては全幅の信頼を置く以外に道はなく，筆者の感画立案に役立てるという使命を担ったグループであじた大きなギャップの 1 つであった．

った．

筆者が感じたもう 1 つの大きな違いは，Academ-非臨床でのモデル解析のためには非臨床での PKic interest にある．真相真理の究明に興味を持つこおよび PD のデータを適切に取得してもらう必要がとは研究者の資質として当然最も必要な要件であるあった．100% の正解を出すことのできないコンピのは間違いないが，企業における研究では，その研ュータシミュレーション予測に基づいた戦略立案に究が自社の研究開発に対してどういった役割を担う

対し，実験データ至上主義が強く残る研究者，マネことができるのか，を必ず前提に考えるという側面

ージャー，研究所組織が少なくはなく，MIDD のコであると思う．未知の学問的な探求心にのみ囚われンセプトやその必要性，戦略立案の効率化に貢献でてしまうのではなく，例えば自社研究開発の効率化きることを非専門部署に理解してもらうのには根気に資することがなんであるか，その研究を実施すると時間を要した．これは臨床非臨床を問わないが，のは研究開発におけるどのステージであるべきか，非専門部署との連携においては先ほども Be commu-別の観点からも考えられる力がなければならない．

nicator と述べた通り，コミュニケーションの取り方

新薬の研究開発は独りよがりの研究で成し遂げられには注意しなければならない．特にコンピュータシるものではなく，多種多様な専門家がチームを組んミュレーションによる予測に対して抵抗感のある研でようやく前に進めることができるものである．有究開発者らは，その予測の正確性について大いに批

意義な研究開発は，多組織・多専門家集団を如何に判的になることが多い．確かにモデルの予測はあく巻き込むか，Be communicator が求められる．

まで予測であって 100% の正解を出すことはできず，これら考え方の違いを顕著に感じることができた

より複雑なモデルであればあるほど，その不確実性のは，所属組織の研究情報交換会の質疑応答にあっが高いことも正しく認めなければならない．アンメ

た．学生の時も，企業に入ってからも，情報交換会

ットニーズが高く難しいバイオロジーを対象としたにおける質疑応答，ディスカッションは，質問者の疾患治療の開発が多くなる中，すべてにおいて確実意図を知ったり考えたり，回答者の回答内容，その性の高いモデルなど，そう多くはなく，不確実性を背景にわたるまで大いに学び得る場であり，若手研少なからず否定することはできない中，時には非臨究者にとっての成長の場であると確信して疑わない．

床のデータをそのまま活用するなど，利用できるすべての科学的な事実に基づき，効率的な医薬品開発

5．MIDD への邁進を目指さなければならない．しかし，例えば，シミ医薬品研究開発に係るコストは年々増加の一途をュレーション結果の絶対値についての信頼性は担保辿り，効率的な研究開発が益々求められ，Modelできないものの，相対的な比較においては充分信頼

Informed Drug Development（MIDD）の重要性がに値し，用法選択の根拠とできるようなケースも存謳われるようになる中，薬物動態とそれに続く生体在する．すなわち，100% 正しいモデルではなくと反応の定量的且つ経時的な解釈を基に，効率的な医も，それに基づいた戦略立案自体の信頼性が揺らぐ

薬品開発を遂行することが必須であると考えられる

わけではないことは意識しなければならない．必要ようになった．アステラス製薬においても 2012 年

以上にモデルが正確ではないことを認めすぎて，戦に非臨床モデリング解析専門グループを構築するこ

略立案に対しての信頼性まで不要に損ねてしまわなととなり，当時中途で入社された現 Certara UK

いよう肝に銘じておかれたい．

Limited の松浦氏とともに専門グループの立ち上げ

6．QSP への再挑戦に携わった．非臨床 PKPD 解析では動物試験などで得た PK と PD の経時的なデータをモデル解析によ松浦氏との縁から，2015 年にはオランダのライデ

り PK と PD の関係を明らかにし，ヒトにおけるン大学にある LACDR にて Piet Hein van der Graaf

PKPD を推定して初期臨床試験計画立案に貢献す教授に師事して 1 年間の研修派遣の機会をいただくる，また取得された臨床試験データを追加解析するに至ったが，その際に自身で提案した研修の内容こ

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図1

BMD-QSP model

そ，QSP であった．MIDD の重要性が謳われるようは，Denosumab による骨密度のシミュレーションに な っ て か ら， そ れ ま で に 経 験 的 な PKPD やであり，長期にわたるミネラル代謝を表現したモデ

semi-mechanistic PKPD，PBPK らは医薬品の研究ルではあったが，消化管リン酸吸収トランスポータ開発において少なからず効率化に貢献をしてきた一ー阻害による血清リン低下効果は，作用機序からも方で，依然として Proof of Concept（POC）の成功

承認されているリン酸吸着剤と同様早期に薬効が発確度は改善の兆しを見せなかった．経験的な PKPD現するはずであり，短期のシミュレーションが要求

や semi-mechanistic PKPD による MIDD は，適切．実際に QSP モデルにおいて，されることとなる 3）な用法用量の選択に基づいた臨床試験の最適化に対消化管からのリン酸吸収を止めても，血清中リン濃して有効な手段ではあったが，その治療標的が対象度の反応は実際の臨床で認められた反応とは異なっ疾患において適切な標的であったかどうかについてていたことから，モデルの改変を試みるものであっの回答はできず，実際には POC の検証をするまでた．

分からないままであることが多い．治療標的の疾患

これもまた偶然のタイミングであったが，研修派における役割を知るためには，生体の生理学的反応

遣から帰任する直前になって，師事していた Graafを定量的に表すことのできるモデル，すなわち QSP教 授 が consultant を 勤 め て い た Xenologiq 社 がが必要であり，QSP の技術を社内へ取り込む必要性

Certara によって買収されることが発表された．

を提案したのであった．

Phoenix や Simcyp などの解析ソフトウェアのベン

研修派遣中に取り組んだテーマもいくつかあった

ダーとしても強力な Certara が，製薬企業向け QSPが，QSP の題材として選択したものは，bone min-サービスにも乗り出すこととなり，帰任後の現在もeral density（BMD）の QSP モデルを基にした，消Certara が提供する QSP サービスを介して Graaf 教化管リン酸吸収トランスポーター阻害による慢性腎授との connection を継続しているのも，QSP を社不全患者の高リン血症治療薬開発臨床試験の検証で内に取り込んでいかなければならないという使命感ある（図 1）．構築されていた BMD の QSP モデルはもちろん，研修派遣の機会を提供いただいて得ら

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れた経験や人脈を最大限に活用し，還元したいといマインドは，どの領域の専門家であっても，昨今のう思いからでもある．

急速な変化を遂げる製薬業界に身を置く者にとって

7．非臨床研究から臨床開発へ必須なアセットの 1 つであろう．
8．お薬物動態研究所に所属した 7 年半，モデル解析専

わりに門業務での 4 年半と 1 年の研修派遣期間，研究の初大学院生の時に研究に対する姿勢と専門領域の土期フェーズからトレンスレーショナルリサーチ，初台を学び，製薬企業に就職してからはその研究を活期臨床に至るまでの経験を積み，次のステップとしかすことを意識しながら，医薬品の研究開発というて QSP の活用を臨床開発側からの視点で展開をし長いストーリーにおける一端を担ってきた．その中ていきたいと考えていた中，現所属となる Clinicalで，いったい自分に何ができるのか，何を求められPharmacology and Exploratory Developmentているのか，次にどんなことができたらいいのか，（CPED，臨床薬理部）の解析グループへの異動の機自分ひとりだけで考えることができたものは殆どな会をいただいた．

く，ないアタマを使ってもがき考え，出会った方々

非臨床データに対するモデル解析と，臨床データのお知恵を拝借しながら取り組んできた 15 年間でに対するモデル解析において，解析ソフトなど共通あった．ただ，どんな状況に置かれても，それを生点も少なくない一方，扱うデータ量，例数が大きくかすも殺すも自分次第，糧にならないことなどはな異なり，それゆえの着眼点にも違いがあるのは勿論いと信じている．置かれた状況の中で，自分の役割であったが，臨床開発の一部を担う担当者としてのを見出し，精一杯もがいてもらいたいと思う．読者

視点で最も大きな違いを意識したのは，試験オペレにとって，少しでも参考になる内容があることを願ーションを踏まえた観点であった．盲検試験におけって結びとしたい．

る薬物動態解析においては盲検性を担保しながら忍容性判断の際の情報提供をしなければならないこと

最後に，現在に至るまでご指導いただきました理や，被験者の治験実施施設への滞在時間に制約があ

化学研究所杉山特別研究室の杉山雄一先生，東京大る条件で治験の意義を最大化できる工夫を考えるこ

学大学院薬学系研究科分子薬物動態学の楠原洋之教となどの観点は，研究所で非臨床データの解析をし授，前田和哉講師，林久允助教，Certara UK Lim-ていく過程では得ることのできなかった思考回路でited の松浦友美氏，アステラス製薬株式会社の田端あった．こういった観点での思考や解析技術にわた

健司薬物動態研究所長，村上学前臨床薬理部長，加って，日本のファーマコメトリクス業界を代表する

山誠臨床薬理部長，貝原徳紀前専任理事，小松完爾

存在であり，日本の CPED 解析グループを牽引する

PKMS グループリーダー，そして全ての同僚の方々

貝原氏，小松氏の両名のもとで日々ご指導の機会にに，この場を借りて御礼を申し上げます．

恵まれていることも，今そして今後の自分を語るう
えで欠かすことのできない出会いであることを合わせて付け加えたい．
効率的，合理的な臨床試験を計画するのにあたっては，先に述べたような俯瞰的な視点を持ち合わせながら，最新のサイエンスにも造詣を深め，定量的な視点を加えてリードしていくことこそが，CPEDの求められる役割である．QSP のような比較的新しいサイエンス，技術を積極的に臨床試験へ活用・検討できるケイパビリティを獲得することは至上命題である．新しいサイエンス，技術に対しアンテナを引用

文献1) T. Iwatsubo, H. Suzuki, Y. Sugiyama, Determinationof the rate-limiting step in the hepatic eliminationof YM 796 by isolated rat hepatocytes, Pharm.
Res., 16 (1), 110–116（1999）.
2) A. Yamada, K. Maeda, K. Kiyotani, T. Mushiroda,Y. Nakamura, Y. Sugiyama, Kinetic interpretationof the importance of OATP 1 B 3 and MRP 2 indocetaxel-induced hematopoietic toxicity, CPT:
Pharmacometrics Syst. Pharmacol., 3, e126 (2014).
3) Peterson MC, Riggs MM. Predicting nonlinearchanges in bone mineral density over time using amultiscale systems pharmacology model. CPT:
Pharmacometrics Syst. Pharmacol., 1, e14 (2012).

張り，積極的に取り組んでみようとチャレンジする

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