環境変化への業界側取組～CU制度に係るパイロット試験での経験から～

中外製薬株式会社
オンコロジーライフサイクルマネジメント部
水井 啓広
2015.6.20

本日の内容 ベムラフェニブについて CU制度に係るパイロット試験（Expand Access
Program : EAP）
 EAP概略
 EAP実施における製薬会社側の課題
 今後に向けて
 製薬会社への影響
 当局やアカデミアとの連携の重要性

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ベムラフェニブとは
F. Hoffmann-La Roche社およびPlexxikon Inc.が共同開発したBRAF V600キナーゼを選択的に阻害することにより抗腫瘍効果を発揮する低分子の分子標的薬
一般名： ベムラフェニブ（Vemurafenib） （JAN）
分子量： 489.92

化学名： N-{3-[5-(4-Chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonyl]-2,4-difluorophenyl}propane-1-sulfonamide
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BRAF V600変異発現癌細胞における作用機序
正常なRAS–RAF
シグナル伝達1）

BRAF V600変異発現癌細胞のシグナル伝達経路2, 3）

増殖因子

受容体型チロシン
キナーゼ

BRAF V600変異発現癌細胞のシグナル伝達に対するベムラフェニブの阻害作用3-5）

RAS-GTP

BRAF

BRAF
V600

BRAF
V600

MEK

MEK

MEK

ERK

ERK

ERK

細胞の正常な増殖および生存細胞の増殖促進
および生存助長細胞の増殖抑制
および細胞死の誘導

1） Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004, 6: 313-319 2） Wan PTC, et al. Cell 2004, 116: 855-867
3） Poulikakos PI, et al. Nature 2010, 464: 427-430 4） Bollag G, et al. Nature 2010, 467: 596-5995） Yang H, et al. Cancer Res 2010, 70: 5518-5527

ベムラフェニブイメージ図3ベムラフェニブ開発の経緯
年月海外

2006年11月

 Roche社およびPlexxikon社
第Ⅰ相臨床試験（PLX06-02 [BRIM1] 試験）開始

2009年9月

 第Ⅱ相臨床試験（NP22657 [BRIM2] 試験）開始

2010年1月

 第Ⅲ相臨床試験（NO25026 [BRIM3] 試験）開始

2011年8月

 米国で「BRAF V600E変異を有する治癒切除不能又は再発悪性黒色腫」に対する承認取得

2012年2月

 欧州で「BRAF V600変異を有する治癒切除不能又は再発悪性黒色腫」に対する承認取得

国内

2012年9月

 中外製薬
第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験（JO28178試験）開始
 希少疾病用医薬品に指定

2014年4月

 承認申請2014年12月

 製造販売承認取得「BRAF 遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫」

BRAF V600変異の有無の検出は，コバス® BRAF V600変異検出キットを用いて行う。
米国では本剤のコンパニオン診断薬として（2011年8月），EUでは in vitro での診断薬として（2011年8月）承認されている。

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ベムラフェニブとCoDx
ベムラフェニブ 添付文書
＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
1. 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により，BRAF 遺伝子変異が確認された患者に投与すること。検査にあたっては，承認された体外診断薬を用いること。

コバス® BRAF V600変異検出キット 添付文書*【使用目的】
癌組織から抽出したゲノムDNA 中のBRAF 遺伝子変異（V600E）の検出（ベムラフェニブの悪性黒色腫患者への適応を判定するための補助に用いる）* ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社より発売
ゼルボラフ®錠240mg 添付文書：2015年2月改訂 （第3版）より作成
コバス® BRAF V600変異検出キット 添付文書：2015年1月改訂（第3班）より作成

5本日の内容 ベムラフェニブについて CU制度に係るパイロット試験（Expand AccessProgram : EAP）
 EAP概略
 EAP実施における製薬会社側の課題
 今後に向けて
 製薬会社への影響
 当局やアカデミアとの連携の重要性

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産業競争力会議 医療・介護等分科会（第5回 H25.11.28），資料3-2

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ベムラフェニブ Expand Access Programの概略

目的：十分な治療選択肢がないBRAF V600遺伝子変異を有する治癒切除不能・再発
メラノーマ患者に対してvemurafenibを提供する
予定症例数 ：10例
試験実施施設：国立研究開発法人 国立がん研究センター中央病院
国立研究開発法人 国立がん研究センター東病院「本試験の治験薬は、中外製薬株式会社から無償提供される。本治験は、厚生労働省「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬のアクセス充実対策等事業」に採択され、そのパイロット事業として実施する。」

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当時の状況
2012 ～ 2013

2014

2015

製造販売後臨床試験
国内第I/II相臨床試験

申請

承認

発売

保険診
療EAP
3.5カ月
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EAP実施における製薬会社側の課題
 タイムラインが厳しい！
 治験薬の提供方法は?
 BRAF遺伝子変異の診断方法は?
 選択基準／除外基準は?
 国内第I/II相臨床試験とほぼ同様

 承認審査への影響は?
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治験薬の提供方法は?
EPOC

中外製薬
治験薬

 ラベルなし
・ボトル・外箱 試験成績書
（品質）

 2ボトル保管・参考品
・試験終了時の品質確認

無償提供

 治験薬廃棄書

11BRAF遺伝子変異の診断方法は?
 当時のCoDx状況（ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社）
 コバス® BRAF V600変異検出キットの審査中（申請：2015/3/14）
 国内の検査会社でコバス検査を実施できる体制なし

 EAPにおける対応方法
方策

対応方法

課題

①

医療機関に診断機器を設置（購入又はリース）し，コバス検査

 診断機器のバリデーション
 医療機関におけるリソース
 コスト（購入又はリース） インフラ整備までの期間②

海外検査会社に検査検体を送付し，コバス検査

 診断結果入手までのタイムラグ（送付～結果入手まで2~3週）
 コスト

③

コバス検査以外の診断方法によるBRAF
遺伝子変異診断を許容 ベムラフェニブの有効性・安全性は
コバス検査によりBRAF変異確認された患者さんで確認

ベムラフェニブ発売後，市販薬に切り替える前に，コバス® BRAF
V600変異検出キットによるBRAF遺伝子検査が必要
12パイロット試験を経験してみて…
 非常に良かった アンメットメディカルニーズの高い，悪性黒色腫患者さんに，発売前からベムラフェニブを使用いただくことができた 初めての経験
 EPOCの先生方／事務局との協力

 もっとうまく実施できたかも より早い段階からの検討開始
 CoDxによる遺伝子検査
13本日の内容 ベムラフェニブについて CU制度に係るパイロット試験（Expand AccessProgram : EAP）
 EAP概略
 EAP実施における製薬会社側の課題
 今後に向けて
 製薬会社への影響
 当局やアカデミアとの連携の重要性

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緊急アンケート調査
 アンケート調査会社数： 8社（EFPIA技術委員会 抗がん剤開発タスクフォース）
 調査項目（抜粋）Q1：人道的見地からの治験を実施する場合に，企業主導治験や，医師主導治験それぞれでの実施上の主要なハードルは何か？
Q2：人道的見地からの治験実施では，医師主導治験と企業主導治験の何れでの実施が望ましいか？

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Q1：人道的見地からの治験を実施する場合に，企業主導治験や，医師主導治験それぞれでの実施上の主要なハードルは何か？

企業主導治験
として実施

医師主導治験
として実施

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Q2：人道的見地からの治験実施では，医師主導治験と企業主導治験の何れでの実施が望ましいか？

医師主導治験

：4社

企業主導治験

：0社

どちらでもよい ：4社

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製薬会社への影響
メ
リ
ット

デメ
リ
ット

市販後の使用実態により近い安全性情報の収集
早期アクセスによるUMNの解消

 市販後早期から，使用実態により近い安全性情報の提供が可能 特に，治験での症例数が限られる希少疾病で有用
 患者さん／医療従事者のニーズへの貢献

社内リソースへの負荷増
大 患者さん／医療従事者からの問い合わせ増加と意思決定機会の増加
 新規に治験を立ち上げる必要性（企業主導）
 CoDxにおいては，診断薬会社との連携が必須
 承認申請・審査において，CU制度等からの安全性情報の取り扱いについて，短期間での対応が必要となる可能性

薬剤評価の複雑化

 開発治験とは異なる患者集団における，予測不能な副作用発現リスク／期待した有効性が得られないリ
スク
 CU制度等からの安全性情報のRMPへの影響

開発中の治験への影響

 CU制度等への症例登録による，開発治験における症例登録に与える影響
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当局やアカデミアとの連携の重要性
 承認審査時の負担軽減

 申請者／審査側双方の負担軽減

 CU制度の対象を，代替治療の存在しない，重篤又は致死的な疾患に限定することは可能か 海外における日本版CU制度に対する理解の浸透 医師主導治験によるCU実施の推進

 AMEDを中心とした支援体制の充実
 実施医療機関における実施体制の充実

 CU制度の経験を基に，将来的な「治験」以外の枠組みによる新たなCU制度の検討
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ご清聴ありがとうございました【緊急アンケート調査にご協力頂いた方々】
EFPIA技術委員会
抗がん剤開発タスクフォース
メンバー（敬称略）• アストラゼネカ株式会社• サノフィ株式会社、• 日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社• ノバルティスファーマ株式会社• バイエル薬品株式会社• メルクセローノ株式会社• ヤンセンファーマ株式会社• 中外製薬株式会社

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