2024 年 8 ⽉ 21 ⽇
報道関係者各位
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学

⾼齢発症関節リウマチにおける制御性 T 細胞の機能低下の原因を発⾒
⾼齢で発症する関節リウマチについて、免疫応答を抑制する制御性 T 細胞が増加しているにもかかわらず、関節炎が⼗分に抑制されず、この細胞の関節炎環境下での代謝活性変化、抑制能低下、PD-1 発現
亢進を⽰し、I 型インターフェロンシグナル亢進がその機能不全に寄与していることを明らかにしました。

関節リウマチ（RA）は多関節の滑膜炎を特徴とする⾃⼰免疫疾患で、制御性 T 細胞（Treg）の機能不全が病態に関連することが知られています。近年、⾼齢発症関節リウマチ患者（EORA）が増加しており、他臓器の炎症や、強⼒な治療に伴う感染症や癌の合併が問題となっていますが、RA 患者の年齢による機能変化に関しては明らかにされていませんでした。
本研究では、RA 患者における T 細胞に着⽬して解析したところ、EORA 患者の Treg は若年発症RA（YORA）患者と⽐較して割合は増加しているものの、その活性が低下していることを⾒いだしました。また RNA シークエンス解析では、健常⼈では年齢によるクラスターの差異が認められないものの、RA 患者 Treg では若年と⾼齢発症でクラスターの違いが明らかになりました。関節炎モデルマウ
スを⽤いた分析では、⾼齢発症関節炎マウスの Treg のみで、抑制機能および酸素消費率の低下が観察されました。さらに、EORA 患者と⾼齢関節炎マウスの両者で、Treg の I 型インターフェロン（IFN）シグナル伝達が亢進されており、IFN-β は⾼齢 Treg の抑制機能を低下させました。これらの結果は、
⾼齢 Treg における IFN シグナルの過剰亢進は関節炎の環境下のみで誘発されることから、Treg の機能低下と関連し、EORA に関与していることが分かりました。

研究代表者
筑波⼤学医学医療系
松本 功教授

⻄⼭ 泰平（医学学位プログラム（⼀貫制博⼠課程）4年次）

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研究の背景関節リウマチ（RA）は多関節の慢性滑膜炎を特徴とする頻度の⾼い⾃⼰免疫疾患です。RA 発症年齢のピークは、1950 年には 30 歳代と報告されていましたが、2012〜3 年の研究では 60 歳代と⾔われ、発症年齢の⾼齢化が指摘されています。
とりわけ、65 歳以上で発症する⾼齢発症 RA（Elderly-onset RA:EORA）
は、若年発症 RA（Younger-onset RA: YORA）と⽐較して、男性の割合が⾼く、⾃⼰抗体の陽性率が低いことなどが知られてていますが、この違いの原因は明らかにされていません。また、EORA 患者は、感染症や悪性腫瘍、肺などの臓器合併症が多く認められるため、治療の選択肢が制限されることが多いという問題があります。従って、EORA の病態理解と、より特異的な治療⽅法の開発が求められています。
近年、RA における制御性 T 細胞（Treg）注１）の機能不全が報告されており、Treg への発現特異的形質遺伝⼦座注 2）の異常集積が最も密に関連していることが⽰唆されています。しかしながら、RA 患者における加齢と Treg の数や、機能に関する詳細は明らかにされていませんでした。
研究内容と成果
まず RA 患者における T 細胞に着⽬し解析を進めたところ、発症年齢と Treg の割合が有意に相関していましたが、他の T 細胞サブセット注 3）では発症年齢との相関は認められませんでした。YORA と EORA
患者より Treg を採取し、RNA シークエンス注 4）により解析すると、YORA と EORA との主成分に違いが認められた⼀⽅、健常⼈の若齢・⾼齢 Treg では差が⾒られませんでした。エンリッチメント解析注 5）では、YORA の Treg に活性化マーカーが EORA に⽐べて集積しており、EORA での Treg の機能不全が⽰唆されるとともに、I 型インターフェロン（IFN）注 6)シグナルの相違が⾒いだされました。
次に動物モデル（GPI 誘導関節炎：GIA）を⽤いて、若齢・⾼齢マウスに関節炎を誘導して⽐較解析しました。関節炎の重症度では明らかな差が⾒られないものの、⾼齢 GIA では Treg 細胞が増加しており、また、Treg ⽋失を⾏うと若齢マウスで顕著に関節炎が悪化したのに対し、⾼齢マウスでは変化がありませんでした。さらに、Treg の機能を調べると、⾼齢 Treg では GIA 環境下では抑制能、酸素消費率（OCR）とも低い値を⽰し、機能不全であることが明らかになりました。GIA マウスからのリンパ節単細胞 RNA
シークエンス解析では、⾼齢 GIA Treg でＩ型 IFN シグナルが亢進しており、⾼齢 Treg は実験的に IFNβ（インターフェロン-β）投与下で活性の低下を認め、PD-1 分⼦注 7)の発現が亢進しました（参考図）。
これらの結果より、関節炎環境において、⾼齢 Treg は I 型 IFN に対する反応性が若齢と異なり、機能不全に陥ることが⽰唆されました。
今後の展開
今後、EORA 患者の Treg の機能回復にターゲットを絞った治療⽅法の確⽴を⽬指し、⾼齢 Treg における I 型 IFN シグナル過剰の成因や、PD-1 発現亢進のメカニズム解析などを進める予定です。また、
EORA 患者ではエフェクターT 細胞注 8)側の異常も認められることから、Treg とのバランス関係も含めて、包括的な制御機構の解明に取り組んでいます。

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参考図

図

本研究で明らかになった⾼齢発症関節炎における Treg 細胞の機能低下機序の概略図
⾼齢発症関節炎では、免疫応答を抑制する機能を持った Treg 細胞が増加しているにもかかわらず、関節炎が⼗分に抑制できていないことが分かった。⾼齢 Treg 細胞は、特に関節炎環境下で代謝活性の変化（OCR 低下）、抑制能の低下、PD-1 の発現亢進を⽰し、I 型 IFN シグナルの亢進がその機能不全に寄与していることが明らかとなった。
⽤語解説
注１） 制御性 T 細胞（Treg）
⾃⼰免疫疾患や炎症性疾患、アレルギー疾患などを引き起こす過剰な免疫応答を抑制する役割を担う免疫細胞。
注２） 発現量的形質遺伝⼦座ある組織や細胞において特定の遺伝⼦由来の mRNA や蛋⽩質の発現量を規定している染⾊体上の遺伝⼦の位置。
注３） T 細胞サブセット
免疫反応において⼤きな役割を果たすヘルパーT リンパ球の分類。
注４） RNA シークエンス
遺伝⼦発現の定量⽅法の⼀つ。細胞中の全 mRNA の塩基配列を解読し、ゲノム上のどの配列がどれくらい転写されているかを解析することで、遺伝⼦発現を定量する。
注５） エンリッチメント解析
遺伝研究における重要な計算ツールで、⼤規模な遺伝⼦のセット内で濃縮または過剰発現している遺伝⼦を特定し、重要な⽣物学的経路およびプロセスを特定する。
注６） I 型インターフェロン
インターフェロンファミリーのうち、インターフェロンα（IFN-α）とインターフェロンβ（IFN-β）などを含めた総称で、ウイルス感染で誘導される抗ウイルス系のサイトカイン。
3注７） PD-1（Programmed cell death 1）
活性化 T 細胞の表⾯に発現する受容体であり、免疫チェックポイント分⼦として知られている。
注８） エフェクターT 細胞
抗原刺激により活性化し、特定の活動を⾏う T 細胞。
研究資⾦
本研究は、科研費による研究プロジェクト（21H02959）の⼀環として実施されました。
掲載論⽂【題名】 Mechanisms of age-related Treg dysfunction in an arthritic environment（関節炎環境下での年齢に関連する制御性 T 細胞機能不全のメカニズム）【著者名】 Taihei Nishiyama1, Ayako Ohyama1, Haruka Miki1, Hiromitsu Asashima1, Yuya Kondo1,
Hiroto Tsuboi1, Hiroshi Ohno2, Hitoshi Shimano2 and Isao Matsumoto1
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Department of Rheumatology, Institute of Medicine, University of Tsukuba, Tsukuba, Japan2

Department of Endocrinology and Metabolism, Institute of Medicine, University of Tsukuba, Tsukuba,

Japan【掲載誌】 Clinical Immunology【掲載⽇】 2024 年 8 ⽉ 8 ⽇【DOI】

10.1016/j.clim.2024.110337

問合わせ先【研究に関すること】
松本 功（まつもと いさお）
筑波⼤学 医学医療系 膠原病リウマチアレルギー内科学 教授
URL:

https://tsukuba-rheumatology.jp【取材・報道に関すること】
筑波⼤学広報局
TEL: 029-853-2040
E-mail: kohositu@un.tsukuba.ac.jp

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