薬 剤 学, 77 (3), 133-138 (2017)≪若手研究者紹介≫

薬剤学における多様性を追い求めて

古石誉

之*

Takayuki Furuishi

星薬科大学 薬品物理化学教室

1．はじめの応用性の探究であった．天然に存在する CD はグに

ルコース単位が 6 から 8 個からなる α，β，γ-CD が

筆者は職場に「薬剤学」が届くと，『若手研究者紹よく知られているが，その当時，教室では環状糖の介』を読むのを楽しみにしている．これまでの著者混合物から，グルコース単位が 9 個以上からなる大の方々の研究内容は勿論であるが，その人となり，環状 CD の単離・精製に成功していた．教室配属後，研究バックグラウンド，研究に対する考え方は自分

上田晴久先生（星薬科大学名誉教授，現 日本薬科大にとって学ぶことが多い．それ以上に，「おお，この学教授）および遠藤朋宏先生（現 東京薬科大学教先生，こんなことやっているのか！スゲー！」と，授）の指導の下，グルコース単位が 9 個からなる

子供の頃にアニメのヒーローがカッコイイ！と思っδ-CD を用い，難溶性化合物であるフラーレン（C60たのと同じような感覚で読ませて頂いている．しかおよび C70）の可溶化に取り組んだ．このテーマはも，ここに紹介された多くの方が，現在，各方面で卒論だけでなく最終的には修士論文のテーマとなっ活躍されているのを見ると，ますます自分の中でのた．当初，実験に供する δ-CD 量が非常に少なく，「ヒーロー像」に対するイメージは大きくなってい卒論から修士 1 年までは殆ど δ-CD の単離・精製をく．そんな自分がこの執筆依頼を受けた時，自分に行っていた記憶がある．またフラーレンも当時は高ご紹介できるような話があるのか？と気が引けたの価であったために，ホスト・ゲスト共に試薬量を減だが，現在海外で博士研究員として過ごしている中，らす必要があった．たまたま見つけた文献中に，少一度，自分がこの世界で行ってきた仕事を整理し，量のフラーレンと γ-CD とをボールミルによって混見つめ直すには良い機会と思い引き受けさせて頂い合粉砕することで溶解性が向上することが報告された．

ていたことから，その手法を用いることにした．そ2．シクロデキストリンを用いたフラーレンの溶解性改善の結果，δ-CD を用いることによりフラーレンの溶解性は，この参考にした論文の報告にあった γ-CDを使用した時の値よりも向上した．また，このフラ学部 4 年生で星薬科大学・薬品物理化学教室の卒ーレンが溶解した溶液を凍結乾燥し，固体化したも論生として研究を始めた当時，教室の主要なテーマのを FAB-MS で測定したところ，2 分子の δ-CD とは大環状シクロデキストリン（CD）の開発およびそフラーレン 1 分子を合わせた分子量に対応するピー

1999 年星薬科大学大学院博士前期課程修了，1999 年
トーアエイヨー株式会社，2004 年日本大学薬学部助手，2010 年博士（薬学）取得，2011 年星薬科大学助教，
現 在 に 至 る．2015 年 6 月 よ り Julius-MaximiliansUniversität Würzburg にて博士研究員として在籍．趣
味：スキー，ジョギング．連絡先：〒142–8501 東京都
品川区荏原 2–4–41 E-mail: t-furuishi@hoshi.ac.jp＊

クが検出されたことから，固体状態では，2 つの δ-CD分子がフラーレンを挟み込むような Bicapped 構造を取ると推察された（Fig. 1）1）．
その後，製薬企業の研究員時代は CD を取り扱うことはなかったが，後述する日本大学薬学部で研究を行うことになってからは，CD を用いた仕事を再薬 剤 学 Vol. 77, No. 3 (2017)133

Fig. 1

FAB mass spectrum of C60/δ-CD complex.

開し，現在までに CD による凍結乾燥ペプチドの安の，残念ながら製品化に至るものを見出すことはで定化 や，CD を用いた難溶性薬物の皮膚透過性改きなかった．しかし，この間の経験が，現在の研究

善，さらには薬物/CD/界面活性剤の 3 成分系によるに活きていることは言うまでもない．

2）

薬物溶解性改善についても取り組んでいる．また，企業での研究生活の中で，学位の取得や，最終的留学先のドイツ・Julius-Maximilians-Universitätには留学もと考えることが多くなった．そんな時，Würzburg（ヴュルツブルグ大学）においても，CD上田先生を通じて，日本大学薬学部薬剤学研究室でを用いた鏡像異性体の分離に関わる熱力学的特性に助手のポジションが空くがどうか？とのお誘いがあついて，マイクロカロリメータを用いた測定を行っった．すでに 30 歳を目前にしていた筆者は，正社ている ．筆者自身，特に意識しているわけではな

員から任期付の仕事に移ることに躊躇した部分もあいが，気がつくと何時も CD を用いた実験を行ってったが，逆にこれが最後のチャンスであろうと思いいる．どうやら，CD を用いた仕事は，自分のライ応募したところ，先述の伴野和夫先生（日本大学薬フワークになりそうである．

学部教授）主宰の研究室に助手として採用されるこ3）

3．経皮吸収型製剤の開発と薬物皮膚透過促進メカニズムとになった．
採用後，伴野先生から非麻薬製鎮痛剤のペンタゾシン（PTZ）について，経皮吸収化のテーマを立ち修士終了後，トーアエイヨー株式会社・製剤研究上げてくれとの命を受け，大学でも企業と同様に経所の研究員として採用された．当初は原薬・製剤の皮吸収のテーマを続けることとなった．当時 PTZ の規格試験法の設定などの分析業務を中心に行ってい皮膚透過性に関する論文は殆どなかったため，そのたが，入社 2 年目に経皮吸収型製剤の開発プロジェ皮膚透過性は低いと予想された．そこで経皮・外用クトのメンバーに選抜された．ここでは，既存薬の剤の添加剤として広く使用されているミリスチン酸皮膚透過性スクリーニングおよび製剤化，ならびにイソプロピル（IPM）を基剤として用い，非イオンプロドラッグ型の経皮吸収製剤の開発に従事するこ

性 界 面 活 性 剤 で あ る カ プ リ ル 酸 モ ノ グ リ セリドとができた．企業での 5 年間の研究生活で，筆者が（GEFA-C8）を併用することによって，PTZ のヘア携わったプロジェクトでは特許化には成功したもの

レスマウス皮膚透過性を顕著に上昇させることに成134

薬 剤 学 Vol. 77, No. 3 (2017)

Fig. 2 Effect of IPM and IPM/GEFA-C8 on CH2 asymmetric (A) and symmetric(B) stretching frequencies. Bars represent the mean±S. D. (n＝3). The significance of differences was determined by ANOVA (＊p＜0.05, ＊＊p＜0.01).

功した．また，臨床で多用されているマトリックス

まず，全反射測定法を用いた赤外吸収スペクトルタイプの経皮吸収型製剤の製剤設計についても検討（ATR-FTIR）により，角質細胞間脂質に及ぼす IPMを行った．マトリックスタイプの製剤調製は，医療と GEFA-C8 の併用効果について検討を行った．剥用粘着剤の中に薬物を溶解し，一定の厚さに広げる

離直後の Intact skin では，角質細胞間脂質中のアだけなのだが，こんなことをやっている大学研究者

シル基に由来する 2,920 cm－1 付近の C-H 逆対称性が珍しかったのだろうか，貼付剤を作製する使用装伸縮，および 2,850 cm－1 付近の C-H 対称性伸縮振動

置や粘着剤を含めた作製法について，アカデミックが，IPM 適用後にはそれぞれ約 2～3 cm－1 高波数側の方だけでなく，企業の方からも学会等で質問されにシフトする様子が観察された．さらに，10%GEFA-ることが多かった．こちらは当たり前に思っている

C8 含有 IPM 溶液を皮膚に適用した場合，両者の吸ことが意外と知られていない事実に驚きながらも，収ピークはそれぞれ有意に高波数側へシフトした

自分の常識は他人には常識でないことを常に念頭に（Fig. 2）．これら両者のピークは角質細胞間脂質の置いて説明する必要があることを強く認識した．こ

アルキル鎖のメチレン部位に由来している．また，のことは伴野先生も含め，当時，研究室での上司にこれらのピークの高波数側へのシフト（Blue shift）

あたる鈴木豊史先生（現 日本大学薬学部教授）およは，脂質アルキル鎖の trans 体から gauche 体へのび深水啓朗先生（現 明治薬科大学教授）からの教え変化に対応することが既に報告されている．さらに，でもあり，現在も学生の指導においては常に意識す

この時の Blue shift の大きさが trans から gauche 体るようにしている．

への変化の度合いを示しており，薬物皮膚透過性の一方で，IPM と GEFA-C8 の組み合わせが，なぜ向上の指標となることが知られている．したがって，

PTZ の皮膚透過性を向上させるかについては不明で

IPM と GEFA-C8 の併用は，角質細胞間脂質の構造あった．すでに薬物の皮膚透過性の増大には，角質変化を引き起こし，PTZ の皮膚透過性の向上に寄与細胞間脂質が形成するラメラ構造の変化が関与してしているものと示唆された 4）．

おり，経皮吸収促進剤はその構造の変化を誘導する

また小角 X 線散乱測定（SAXS）を用いた，角質とされていた．しかし，それらの構造変化を分子レ細胞間脂質に及ぼす IPM と GEFA-C8 の併用効果にベルで確認することについては，世界的に見てもまついての検討も同様に行った．未処理の角質では周だ多くはなく，また，筆者自身もメカニズムについ期 14 nm の回折ピークが 4 次構造まで認められたこての考察については分からないことばかりであった．とから，角質細胞間脂質はラメラ構造を有すること

そこで伴野先生を介して，髙山幸三先生（星薬科大が確認された．この結果は，既に報告されている放学教授）より，これらの促進剤の角質細胞間脂質に射光で測定した SAXS の回折パターンとほぼ一致し対する作用機序についてアドバイスを頂き，IPM とた．IPM を適用した角質では，未処理角質で認めら

GEFA-C8 の PTZ 皮膚透過促進メカニズムについてれたピークが消失し，5.7 nm にブロードなピークが検討を始めることとした．

観察された．これは，IPM 処理により細胞間脂質の薬 剤 学 Vol. 77, No. 3 (2017)135

Fig. 3 Small-angle X-ray scattering of untreated hydrated (～40%)
stratum corneum (SC) (A), IPM-treated SC (B) and SC-treated IPM/GEFA-C8 (C). Open arrows indicate the 1st to the 4th order diffraction
peaks for the long lamellar structure of untreated SC and closed arrow
indicates the diffraction peak of IPM-treated SC.

マトリックス構造の秩序性が減少することを示唆すせていることが多く，製剤化を考える時には薬物のるものである．一方，IPM に GEFA-C8 を併用する

非晶質化というのは避けられることが多い．一方でと，すべてのピークが消失したことから，細胞間脂近年，イオン液体やコアモルファスといった分子複質の流動化が生じ，脂質構造が破綻していることが合体形成による非晶質薬物の安定化が注目されてい考えられた（Fig. 3）．以上の結果より，IPM は角質たことから，薬物間で形成される非晶質分子複合体細胞間脂質に分配されてマトリックス構造の変化をに取り組むことにした．

引き起こすことに加え，
GEFA-C8 の併用により角質筆者は，非ステロイド性鎮痛薬であるフルルビプの脂質構造の流動化を促し，最終的に脂質構造の破ロフェン（FLU）と局所麻酔薬であるリドカイン綻を誘導されることが示唆された ．これらの一連（LDC）との組み合わせによる非晶質分子複合体のの PTZ の経皮吸収化の仕事をまとめたものが学位申形成に取り組み，難溶性薬物である FLU の溶解性請時のテーマとなり，30 代も後半に迫った頃に学位改善と，その経皮吸収の向上に取り組んでいる．詳を取得することができた．

細は別の機会に譲るとして，これまでに，FLU の溶

4）

この仕事と並行して，高脂溶性薬物である片頭痛

解性は LDC との組み合わせにより顕著に増大し，予防薬・ロメリジン塩酸塩の経皮吸収性をテルペン

また皮膚透過性も FLU 単味と比較して向上するこ類を用いて高めることができ，ここで得られた一連とを明らかにした．現在，これらの相互作用についのテルペン類の皮膚透過促進機構を分子レベルで解て種々の機器分析を用い，それらの分子複合体の形明することにも成功した ．

成メカニズムについて検討を続けている．同様の手

5）4．非晶質複合体の薬剤学的応用
2011 年に出身教室に縁あって，助教として着任することになった．着任直後は以前のように CD を用いた薬物溶解性改善の仕事を行ってきたが，やはり新たなテーマを立ち上げる必要があると考え，薬物法によって，循環器系の薬物の組み合わせや，薬物医薬品添加物の組み合わせによる物性改善，さらには添加剤-添加剤同士の非晶質複合体化による新規な医薬品添加剤の開発にも取り組んでいる．
5．ドイツ・ヴュルツブルグ大学への留学の非晶質化による物性改善に注目した．一般的に非本原稿を執筆している現在，筆者はヴュルツブル

晶質化した薬物は，自身の溶解性が高い反面，非晶グ大学の Chair for Drug Formulation and Delivery

質状態を長期に維持できないという欠点も持ち合わに，2015 年 6 月より 2 年間の予定で留学させて頂

136

薬 剤 学 Vol. 77, No. 3 (2017)

輪となり研究を行っている．
本稿で示したように，筆者自身の研究テーマは「多様性」といえば言葉の響きはいいが，悪く言えば「雑多」である．しかし，筆者自身はこの「雑多」であることは決して悪いことではなく，むしろ色々な研究テーマに携われたことに感謝している．今まで多くの恩師の下で研究をさせて頂いたが，どの先生もある程度の方向性は提示して頂いたものの，その方略については好きなようにやっていいよ，と言って頂け，研究自体の不自由さを感じたことは一度もない．また，多くの研究スタイルを身につけることが将来的な自分の糧となると信じている．現在の日・Fig. 4 Julius-Maximilians-Universität Würzburg・
Chair for Drug Formulation and Delivery のメンバー．
最前列中央が筆者，筆者の右隣が Lorenz Meinel 教授．

独と国は異なるものの，多彩なテーマを持つ研究室いている．研究室は，主宰である Lorenz Meinel 教

さて，最後に筆者自身は研究者としての「ヒーロ授，Associate の Tessa Lühmann 博士の下，ポスドー」であろうか？ 無論，全くそんなことは思っては

ク 3 人と博士課程の学生 13 人が日夜研究に励んでないが，身近に筆者を「ヒーロー」扱いしてくれたいる（Fig. 4）
．研究室の各テーマの詳細は HP（http：人物がいる．筆者には小学生の娘がいるが，彼女が//www.pharmaceutics.uni-wuerzburg.de/startseite/）

幼稚園児の時，実験の都合上，どうしても日曜日にをご覧頂くことにするが，筆者自身は，疾患時に発大学に行く用時があった．筆者は彼女を仕事場に連現される特異的な酵素によってペプチドが切断されて行き，その際，お手伝いと称してプラスチックれ，結合している薬物が放出されるというコンセプ

チューブの中に精製水を入れて，ボルテックスミキ

トに基づき，刺激応答性ペプチドの合成とそれらをサーを用いて攪拌の真似事をさせたことがある．本用いた薬物送達システムの構築を行っている．魅力

人も普段見慣れない実験装置を興味深そうに見ていあるテーマを与えられたものの，筆者自身は今までたが，それ以上に自分が持った実験道具で何かが起全く経験のない固相ペプチド合成に四苦八苦していきていることに驚いていた．次の日，妻から娘が幼るが，帰国までには何とか結果を残したいと努力し稚園の登園時に，先生や周りの友達に「昨日，パパている．しかし，この年齢になって，自身が今までのお仕事場で実験をしたよー！」と興奮気味に話をとは全く異なる研究を行えるというのは，なかなかしていたと聞いた．小学生となった彼女はさすがにできないことであると思う．研究とはいつまでも新このような話をすることはないが，自分の父親の仕たな出会いがあり，それが自分の仕事のモチベーシ

事は実験室で研究をしているという印象は未だに持ョンだけでなく，研究の可能性や知見が広がることち合わせており，また，本音かどうかは分からないを，今回の留学により再認識した．

が将来の夢の一つとして研究者と答えることもあ6．終

わりの下で，筆者自身は多くの知識・技術を得る機会を楽しみながら日々過ごしている．

る．研究者が憧れのヒーローとなる対象となり，自に分の娘だけでなく学生も含めて若い方々が，将来を2015 年に米持悦生先生が薬品物理化学教室の教授として着任され，原薬物性の改善を中心とし，よ支える研究者を目指してくれることが，筆者の研究者としての夢の一つである．

り患者さんの役に立つ製剤化開発をスローガンに研究を行っているが，その中身といえばリポソーム，イオン液体，コクリスタル，経皮吸収型製剤，口腔内速崩壊錠と多彩である．またドイツの研究室でも，低分子化合物のチームとペプチド医薬のチームが両引

用文献1) T. Furuishi, Y. Ohmachi, T. Fukami, H. Nagase, T.
Suzuki, T. Endo, H. Ueda, K. Tomono, Enhanced
solubility of fullerene (C60) in water by inclusion
complexation with cyclomaltononaose (δ-CD) using

薬 剤 学 Vol. 77, No. 3 (2017)137

a cogrinding method, J. Incl. Phenom. Macrocyc.
Chem., 67, 233–239 (2010).
2) T. Furuishi, T. Ishigami, T. Endo, H. Nagase, M.
Okada, I. Nishiyama, A. Jo, K. Terao, H. Ueda, Effect of γ-cyclodextrin as a lyoprotectant for freezedried actinidin, Pharmazie, 70, 296–299 (2015).
3) J. Wahl, T. Furuishi, E. Yonemochi, L. Meinel, U.
Holzgrabe, Determination of complex formation
constants between phenethylamine enantiomers
and β-cyclodextrin derivatives by affinity capillary138

electrophoresis, Electrophoresis, in press (2017).
4) T. Furuishi, T. Fukami, T. Suzuki, K. Takayama, K.
Tomono, Synergistic effect of isopropyl myristateand glyceryl monocaprylate on the skin permeationof pentazocine, Biol. Pharm. Bull., 33, 294–300(2010).
5) T. Furuishi, Y. Kato, T. Fukami, T. Suzuki, T. Endo,H. Nagase, H. Ueda, K. Tomono, Effect of terpenes
on the skin permeation of lomerizine dihydrochloride, J. Pharm. Pharm. Sci., 16, 551–563 (2013).

薬 剤 学 Vol. 77, No. 3 (2017)