薬 剤 学, 78 (5), 218-223 (2018)≪若手研究者紹介≫

難溶性薬物のクリスタルエンジニアリングと製剤技術への応用

辛島正

俊*

Masatoshi Karashima

武田薬品工業株式会社 ファーマシューティカル・サイエンス
アナリティカル・デベロップメント

1．はじめ

精密加工技術と SIMS（Secondary Ion Mass Spec-にtrometry）による新規分析手法の開発に取り組ん

筆者が初めて研究活動にふれたのは，工学部に所だ．大気中の浮遊微粒子や IC チップをはじめとし属していた大学 4 年時の研究室配属にさかのぼる．

た電子材料の三次元組成分析に応用する目的で精密当時は先のこともあまり考えず，拘束時間が長くな加工と SIMS 測定を組み合わせた装置の開発を行っいことと親友と同じ研究室に入れることを優先したた．近年では，SIMS 測定は医薬品や生体試料の分不純な動機で希望研究室を選択し，壮絶なじゃんけ析にも用いられるようになってきており，例えば錠ん大会の末，見事に第一希望の研究室への配属を勝剤の表面分析や三次元の質量イメージング等で活躍ち取ることができた．配属先の研究室では，新規機の場を広げている．現在になって半ば強引に学生時

能性材料の探索研究として，フッ化ビニリデンオリ代の経験と医薬品研究を結びつけてはみたものの，ゴマーの結晶多形制御とその特性評価により強誘電

当時，全くの門外漢であった筆者が製薬企業へ就職

体薄膜やセンサーへの応用を目指した研究テーマがするとは考えてもみなかった．実際に所属研究室か与えられた．ここで初めて結晶工学の世界を経験し，ら製薬企業に就職するケースはほとんど先例を見な単結晶を得るための試行錯誤と結晶の成長速度を測かったが，就職活動を通じて生命に関わる製薬企業定する日々が始まった．自ら作る結晶が成長する姿の研究に深く興味を持ち，その熱意だけで運よく武を顕微鏡越しに眺めていると，まるで結晶が生きて田薬品に拾ってもらうことができた．こうして右もいるような感覚にとらわれ，思いどおりに美しい結左も分からぬまま医薬品研究の世界に飛び込み，現晶が調製できた際にはある種の感動を覚えたもので在に至るまでの 15 年間，企業研究者として研究をあった．あれから 18 年あまりが経った現在，結晶続けられてきたことは，無知な自分に対して熱心に多形に関連する研究を続けていることは想像すらでご指導いただいた先輩方のご指導あってのものと大きなかったが，妙な親近感と少なからず運命的なも変感謝している．本稿では，これまでの企業研究歴，のを感じている次第である．その後，修士課程では物性研究との出会いと近年の研究内容について紹介したい．

*2001 年 3 月，東京工業大学工学部卒業．2003 年 3 月，東京大学大学院工学系研究科修士課程修了．同年 4 月，武田薬品工業（株）入社．2017 年，明治薬科大学より博士号（薬学）取得（指導教官：深水啓朗教授）．同年，第 42 回製剤・創剤セミナー Postdoctoral Presentation
Award 受賞．好きな言葉：一日一生．趣味：釣り，サッカー．連絡先：〒251–8555 神奈川県藤沢市村岡東 2–
26–1 E-mail: masatoshi.karashima@takeda.com
2182．武田薬品への入社と物性研究との出会い
じゅう そう2003 年に入社した後の 7 年間は，十 三の研究所にて分析法開発の業務に従事し，経口固形剤や注射剤の試験法開発を担当した．当時，社内では配合剤の開発が盛んに行われ，試験法開発においては標準薬 剤 学 Vol. 78, No. 5 (2018)

製剤との生物学的同等性を評価する適切な溶出試験

難溶性であり，これらを円滑に開発するためには物法や複数の主薬の不純物分離とその同定を可能とす性や吸収性における諸課題を克服する技術開発が必る HPLC 条件の設定が開発の成否に大きく影響を要である．まず，原薬物性の観点では，結晶多形の及ぼすことから，様々な手法を駆使して配合剤の評制御が重要となり，スクリーニングを通じて熱力学価に取り組んだ．当時の研究所は大変忙しく，1 日的に安定な結晶形を開発形として選択することが必に 4～5 回も溶出試験を回すことが日常的であり，須であり，仮に安定形を見落として開発することに試験液の調製，加温をひたすら繰り返していると，なると，後に安定形が突如出現した際の開発に与え帰宅の途に就く頃には風呂上りのように指先がふやるインパクトは計り知れない．特に難溶性であればけていたが，それを見て妙な達成感を覚えたものだ

そのリスクおよびインパクトはより高まる．そこでった（そんな日のビールはまた格別に美味かった）．

難溶性薬物の安定形を確実に見出せるスクリーニン

注射剤の試験法開発では，エマルション製剤やペプグ法として Slow cooling 結晶化法という手法を開発チド製剤などを担当する機会をいただき，広く注射．また，難溶性薬物の開発におけるもう 1 つした 2）剤開発の経験を積むことができた．まさに駆け出しの課題として，既存の可溶化製剤技術を凌駕する新の若手であった筆者に多くのチャンスを与えていた

規技術の開発が求められている．例えば，ナノクリ

だき，幾度と無く失敗しても辛抱強くご指導いただ

スタルは，結晶の微細化による溶解速度の飛躍的ないた当時の上司である越後谷みどり氏，北中豊氏，向上が見込まれる一方で，その溶解度については，三原知浩氏には深く感謝している．

未粉砕結晶からの大幅な改善は期待できないことが筆者が HPLC や溶出試験器と日々格闘していた一般的な理解であり，それによりナノクリスタルに頃，世間では創薬における物性研究の重要性が説かよる吸収改善は他の可溶化技術に比べて限定的であれ，社内においても現上司である池田幸弘博士が中．そこで，経口製剤の新規可溶化製剤ることが多い 3）

心となって，創薬物性研究室が立ち上げられてい技術として既存の製剤を上回る特性を示すナノ共結た ．当時，社内外で精力的に物性研究を広め，まさ．これらの研究成果を晶化技法の開発に取り組んだ 4）にパイオニアとして活躍されていた池田博士は私のもとに，池田博士より紹介いただいた明治薬科大学憧れの存在であり，その情熱的な研究マインドと豪分子製剤学研究室を主宰されている深水啓朗教授の快な生き方に強く心を引き寄せられた．社内の会議ご指導のもと，薬学博士を取得することができた．

1）や学会で何度か声をかけていただいた機会に創薬物性研究の重要性と奥深さに感銘を受けたことを鮮明

4．Slow cooling 結晶化法による難溶性薬物の結晶多形探索法 2）に覚えている．結晶多形・塩のスクリーニング系の構築や候補化合物の developability の評価を基軸と本法は，様々な特性を持つ 13 種類の良溶媒と 3 種した創薬への貢献という大命題を掲げ，当時いわゆ類の貧溶媒を組み合わせた合計 42 種類の溶媒を用る「2010 年問題」の最中にあった当社において「新いて遅い冷却速度（3˚C/h）で冷却晶析を行うことで薬創出に貢献したい！」という想いも手伝い，物性安定形を効率よく見出す手法である．高温（55˚C）

研究の門を叩くことを決意した．2011 年に創薬部門から遅い冷却速度で操作することにより，古典的核と共に湘南研究所に移転したタイミングで筆者の物生成論で解釈される安定形が得られやすい条件，す性研究が始まり，現在に至るまでその魅力にどっぷ

なわち高温で過飽和度の低い条件からの晶出を促すり浸かっている．これまでの 7 年間で多くの化合物ことが可能となると考え，晶析実験に取り組んだ．

を担当させていただいた中で難溶性薬物の開発にお難溶性薬物であるメベンダゾール（MBZ）を本法でける諸課題に直面し，それらの円滑な開発を可能と晶析させたところ，特定の条件で安定形である formする技術構築に取り組んできた．次節からは，近年A が得られた（表 1）．晶出温度と結晶形の相関を解の研究内容について紹介する．

析したところ，高温で晶出した場合には form A が3．難溶性薬物の開発における課題解決
近年，開発段階にある医薬品候補化合物の多くは得られやすいことが分かった．次に冷却速度の影響を調べるために様々な冷却速度（1˚C/h，3˚C/h，10˚C/h および急冷）でメタノール，2-プロパノール

薬 剤 学 Vol. 78, No. 5 (2018)

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表1

Slow cooling 結晶化法により得られた MBZ の結晶形および晶析温度
良溶媒

溶解度，55˚C（mg/mL）

結晶形（晶出温度 ˚C）
単一溶媒

貧溶媒（1：1, v/v）
n-Heptane

Water

Isopropyl ether

Methanol

1.51

A＋B

（52）

C*

A

（50）

Ethanol

0.87

A＋B

（50）

C（33）

―
A

（52）

A＋B

（47）

2-Propanol

0.55

C（45）

C（5）

A＋C（53）

C（45）

A（54）

A（51）

（43）

solvate*solvate（53）

2-Butanol

0.72

C（47）

―

Acetone2.43

solvate（52）

C

2-Butanone

1.85

B

（53）

―

C*

A＋C

（54）

Ethyl acetate

0.86

B

（52）

―

C*C（54）

Acetonitrile

0.57

B

（49）

B―B（51）

Toluene

0.08

A

（49）

―（12）

C*

A

（6）

Formamide

0.97

solvate

（9）

C*

――THF

6.50

solvate（5）solvate*solvate＋C*

solvate＋C*

Chloroform

0.90

B（22）

―

B*

C*

TFE

2.33

B

（20）

B*

―

B*

* 貧溶媒添加時に晶出，―：良溶媒と貧溶媒が混和しない条件

図 1 MBZ の各種溶媒中での過飽和度―結晶化時間プロット（B）2-BuOH および 2-BuOH/n-Heptane（A）EtOH および EtOH/n-Heptane，および酢酸エチルの飽和溶液からの晶析実験を行っ

れぞれ，2.94，2.49，2.80 および 1.90 mJ/m 2 となた．その結果，メタノールの 1˚C/h でのみ，form Aり，エタノールおよび 2-ブタノールのいずれに対しを単独で結晶化することができたが，その他の条件ても n-ヘプタンの添加により，溶媒と溶質間におけでは準安定形が優先的に結晶化された．この結果よる界面エネルギーが低下することが示された．このり，冷却速度の低下は安定形晶析に有利に働くもの

結果と，slow cooling 結晶化法の結果（表 1）を照の，溶媒種によってその傾向は異なることが示され合すると，エタノール/n-ヘプタンおよび 2-ブタノーた．そこで，溶媒と溶質の相互作用を解釈する目的

ル/n-ヘプタンでは，それぞれの単一溶媒に対して，で，エタノール，2-ブタノールおよびそれぞれの n-晶出温度が上昇し，かつ form A が単独で結晶化しヘプタン混液（1：1，v/v）を用いた結晶化誘導時間ていることから，n-ヘプタンの添加による界面エネの測定による界面エネルギーの算出を試みた．各溶ルギーの低下が晶出温度を上昇させ，安定形晶析に媒に対して，4 水準の過飽和度を設定し，25˚C での有利に働いたことが推察された．以上の結果より，結晶化時間を測定した結果をプロットした（図 1）．

本法は難溶性薬物の熱力学的安定形の晶析を可能とプロットの傾きから算出した界面エネルギーは，そし，開発に適した物性を有する結晶形の探索に有用

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薬 剤 学 Vol. 78, No. 5 (2018)

図2

ナノ共結晶（Nano-cocrystal）の概念図であることが示された．本研究では，数多くの晶析した．これをはじめて確認した際，すぐに先輩であ実験を地道に繰り返し，結晶核生成論を実験にて検る山本克彦博士に報告し，これを nano-cocrystal証することができたことに達成感を得たのと同時と名付け，実験室ではしゃいで盛り上がったことはに，学生時代に学んだ結晶化実験の経験と忍耐力が今でも忘れられない楽しい瞬間であった．その後の生かされたことを実感した．なお，本法は現在も結検討で，インドメタシン（IMC）–サッカリン（SAC），晶多形スクリーニングに利用されており，これまでカルバマゼピン（CBZ）–サッカリン（SAC）およびの実績ではほぼ確実に安定形を見出すことに成功しフロセミド（FSD）–カフェイン（CAF）などの共結ている．

晶についても安定化剤であるヒドロキシプロピルメ

5．ナノ共結晶技法による難水溶性薬物の新規可溶化技術 4）

チルセルロース（HPMC）およびラウリル硫酸ナトリウム（SDS）水溶液中に分散し，粉砕すると共結晶の結晶構造を維持したままでナノオーダーにまで本研究においては，既存技術である薬物単独のナ微細化できることが分かった．一般に，湿式粉砕にノクリスタルではなく，共結晶を用いてナノクリスおいては，水素結合等の弱い結合力で形成された共タルを設計することにより，溶解速度と溶解度の双結晶は，構成成分が解離してしまうことが予測され方を改善可能な新規可溶化技術であるナノ共結晶をたが，安定化剤の組成および粉砕条件が共結晶への考案した（図 2）．共結晶とは，2 種以上の成分によメカニカルストレスを軽減し，共結晶の微細化に適り非イオン結合で結晶格子が構成される複合結晶ですることが推察された．次に調製したナノ共結晶のあり，活性本体と共結晶形成剤（コフォーマー）か機能を調査するために，溶出性および安定性を評価

5）ら成る均質な結晶である ．近年，医薬品原薬形態とした結果，ナノ共結晶は薬物単体のナノクリスタルしての有用性が広く実証され，実用化の段階に至っに比べて，溶出速度および溶解度が顕著に改善されている．これまで弊社においても広く共結晶研究をることが示された（図 3：FSD-CAF ナノ共結晶の実施してきており，その実用化に向けた研究に筆者

溶出プロファイル）．また，それぞれのナノ共結晶懸も参画させていただいた．ある日，ふとしたきっか

濁 液 は， 未 粉 砕 の 共 結 晶 粉 末 を 分 散 媒 水 溶 液

けで共結晶を湿式粉砕することにチャレンジするこ（HPMC＋SDS）に分散させた懸濁液に対しても，とを考案し，自転・公転ナノ粉砕機を用いて実際に優位な溶出性を示し，既存の可溶化技術（ナノクリ粉砕してみたところ，共結晶構造を維持したままでスタルあるいは共結晶）では到達できないレベルの300 nm 未満のナノ共結晶が調製できることを発見

溶出改善効果を達成した．安定性評価の結果から，

薬 剤 学 Vol. 78, No. 5 (2018)221図3FSD-CAF ナノ共結晶，FSD ナノクリスタル，FSDCAF 共結晶（未粉砕）および FSD 結晶（未粉砕）の溶出プロファイル

ナノ共結晶懸濁液は 5˚C および 25˚C の保存条件下み出した技術の一例であり，この融合により製剤のにおいて，物理的および化学的に安定であり，少なパフォーマンスを最大化することに成功した．今後

くとも 3 カ月間は粒子径，ゼータ電位，化学的純度

ますます多様化する医薬品のモダリティと医療現場および結晶形に変化は認められず，医薬品開発におおよび患者様からのニーズを踏まえると，物性研究いて利用可能であることが示唆された．さらに，スにより最適化した結晶を用いて製剤化する従来のバプレードライヤーで IMC-SAC ナノ共結晶懸濁液をトンパスモデルで無く，物性研究と製剤研究を組み凝集防止剤である D-マンニトール（2%，w/v）を添合わせて製剤中の分子間相互作用と結晶状態を制御加して噴霧乾燥させた粉末の再分散性を確認したとするインテグレーションモデルが重要であると筆者

ころ，良好な再分散性を示し，ナノオーダーの粒子は考えている．イノベーションと呼ばれる数多の発径が維持された．以上の結果より，新たに開発した

明も既存の技術やアイデアの組み合わせから生まれナノ共結晶化技法は溶出性の観点から既存の可溶化たものが大半であり，技術の融合により古くはラジ製剤を上回るパフォーマンスを示し，医薬品開発にオ＋カセット＝ラジカセや最近の事例では時計＋携適用可能な安定性を有することが明らかとなった．

帯電話＝Apple Watch など，多くの革新的なヒット

これら一連の研究により，本技法が難溶性薬物の物商品を生み出している．日本人は和魂洋才と言われ性を最適化するために，非常に有用な選択肢の 1 つるように異なる技術や文化を上手く和合し，新しいとなり得ることを示した．

価値を創出することに長けている．この特性を十分6．クリスタルエンジニアリングと製剤技術に生かし，薬剤学の分野における物性研究と製剤研究の融合により，本邦発の革新的な薬剤の創出に寄

本稿のタイトルにも採用したクリスタルエンジニ与することを期待している．本稿が今後益々の物性アリングとは，分子間の相互作用を制御することに研究者と製剤研究者の連携を促す一助となれば，筆より望ましい物性を有する結晶を設計する技術であ者としてこの上ない喜びである．

り，医薬品研究においては，原薬の晶析操作による7．お結晶形，結晶化度および晶癖の制御が該当する．よわ

りにり広義に捉えると，ナノクリスタルやアモルファス

本稿の執筆にあたり，筆者の研究人生を振り返る

固体分散体等，製剤中の結晶状態を制御する技術も良い機会をいただくことができた．何も知らずに飛クリスタルエンジニアリングの範疇であると筆者はび込んだ医薬品研究の世界で今日までがむしゃらに考えている．本稿で紹介したナノ共結晶はまさにク取り組んできたが，その過程では魅力あふれる先輩

リスタルエンジニアリングと製剤技術を融合して生方や同僚，大学の先生方や他社の研究者との出会い222薬 剤 学 Vol. 78, No. 5 (2018)

に助けていただいたと感謝している．これまで出会った多くの方々から影響を受け，医薬品の創出に貢献したいという情熱を一貫して持ち続けることができている．先述のとおり，筆者はまだまだ駆け出しの研究者であるが，今後も引き続き研鑽を積み，既存の技術を凌駕する革新的な薬剤の創出に貢献していきたいと考えている．
最後に，本研究を遂行するにあたり，熱心にご指導いただいた明治薬科大学の深水啓朗教授，武田薬品工業 Analytical Development の Steven Glenn 所長，池田幸弘リサーチマネージャー，山本克彦主席研究員，小嶌隆史アソシエイトサイエンティフィックフェロー，そして多大なるご協力をいただいた
Analytical Development および Formulation Devel-引

用文献1) 池田幸弘, 創薬における物性研究, ファルマシア, 39,
203–213 (2003).
2) M. Karashima, K. Kimoto, T. Kojima, Y. Ikeda, Rational polymorph screening based on slow coolingcrystallization of poorly soluble mebendazole, J.
Cryst. Growth, 390, 30–37 (2014).
3) G. Kaptay, On the size and shape dependence of thesolubility of nano-particles in solutions, Int. J.
Pharm., 430, 253–257 (2012).
4) M. Karashima, K. Kimoto, K. Yamamoto, T. Kojima,
Y. Ikeda, A novel solubilization technique for poorly soluble drugs through the integration of nanocrystal and cocrystal technologies, Eur. J. Pharm.
Biopharm., 107, 142–150 (2016).
5) K. Izutsu, T. Koide, N. Takata, Y. Ikeda, M. Ono, M.
Inoue, T. Fukami, E. Yonemochi, Characterizationand quality control of pharmaceutical cocrystals,
Chem. Pharm. Bull., 64, 1421–1430 (2016).

opment の同僚の皆さまに深く感謝申し上げたい．

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