厚生労働科学研究委託費（革新的がん医療実用化研究事業）
委託業務成果報告
小児造血器腫瘍（リンパ系腫瘍）に対する標準治療確立のための研究
小児・思春期・若年成人 T 細胞性急性リンパ性白血病の標準治療の確立
担当責任者
JPLSG 研究代表者/研究事務局
代表者氏名：渡辺新

所属機関：中通総合病院小児科
JALSG 研究代表者/研究事務局
代表者氏名：今井陽俊

所属機関：社会医療法人北楡会札幌北楡病院
研究要旨

血液内科

B 前駆細胞型急性リンパ性白血病(BCP-ALL)とは異なる生物学的・臨床的特徴を有する T 細胞性急性リンパ性白血病(T-ALL)の治療研究を４グループ合同の日本小児白血病リンパ腫研究グループ（Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group : JPLSG）
多施設共同研究とし、T-ALL は小児では比較的高年齢層に多く若年成人における発症も少なくないことから、日本成人白血病治療共同研究グループ(Japan Adult Leukemia StudyGroup : JALSG)との共同研究を踏まえて対象年齢を 0 歳から 24 歳に拡大し、「小児および若年成人における T 細胞性急性リンパ性白血病に対する多施設共同第 II 相臨床試験
JPLSG ALL-T11/JALSG T-ALL-211-U ALL-T11」が平成 23 年 12 月 1 日に登録開始となった。
ALL-T11 研究は、BFM 臨床研究を基本骨格とし、本邦独自の研究課題として、新規薬剤であるネララビンを含んだ治療計画の安全性・有用性について調べることを主目的とし、晩期合併症を伴う可能性がある予防的頭蓋照射の全廃が T-ALL において可能であるかどうかの検証と、微少残存病変（minimal residual disease, MRD）を定量判定し同種造血幹細胞移植（SCT）の適応の縮小が、それぞれ第 2、第 3 の目的である。2014 年 5 月 31 日までの登録例 131 例に 5 回の定期モニタリングを行った。総登録ペースは予定どおりであったが、2014 年 5 月 31 日までのリスク別登録数は SR 群：34 例、HR 群：30 例、VHR 群 17 例と、SR群/VHR 群が少なく、効果安全性評価委員会の了承を得て、患者登録終了予定日を 2014 年
11 月 30 日から 2016 年 5 月 31 日迄に、1.5 年間の延長を行った。中止例は 30 例で、診断違いによる事後不適格 5 例、再発 1 例、プロトコール治療中死亡は先行治療相で頭蓋内出血と敗血症性ショックで死亡の各 1 例、早期強化療法(1B)終了時点で非寛解 4 例、規定する期間内に治療終了できず：4 例、著しいプロトコール違反 2 例、有害事象のため担当医が中止と判断：6 例、有害事象以外の理由で担当医が中止：3 例、有害事象以外の理由で本人/代諾者が中止の申し出：3 例であった。予期される Grade4 の非血液毒性は 145 回認めたが転帰はいずれも軽快・治癒であった。プロトコール逸脱に関してはメール・郵便による注意喚起を全参加施設に行っている。
Ａ．研究目的よる微少残存病変（minimal residual disease,

本研究の目的は、本邦における小児およびMRD）を定量判定し、MRD≧10-3 であった群と、若年成人における T 細胞性急性リンパ性白血(2) IA 後に寛解が得られなかった群で IB で寛病(T-ALL)を対象とした臨床試験を実施し、質解が得られた群、に対してのみ SCT を行うこの高いエビデンスに基づいた標準的治療を確とで、BFM と同程度の成績が得られるかどうか立することである。

を検証することである。第四に、SCT を行う群（HR-high 群）において無作為割り付け試験をＢ．研究方法

行い、(1)本邦で開発された dexamethasone 大

本邦で ALL に関する臨床研究を行なって量療法（HD-DEX）を含むブロック治療と、きている４グループ（CCLSG, TCCSG, KYCCSG,(2)BFM ALL 2000 のブロック治療、の評価を行JACLS）から選出された 12 名の委員およびオうことを目的とする。

ブザーバー参加委員により、平成 18 年度から検討してきている T 細胞性急性リンパ性白血Ｃ．研究結果

病 (T-ALL) の プ ロ ト コ ー ル コ ン セ プ ト

１. 小児および若年成人における T-ALL に対(ALL-T11)が 4 グループ全て合意した形で完成する設共同後期第Ⅱ相臨床試験計画書：JPLSG

し、日本小児血液学会プロトコール審査委員

ALL会（委員長：足立壮一）での検討を経て、平１）

成 23 年 12 月 1 日から症例登録が開始され、本研究では骨格とした AIEOP-BFM ALL 2000 研

平成 24 年 11 月 30 日までに 46 人が登録され究と同様に、治療反応性のみに基づいたリスた。本研究は小児および若年成人（24 歳以下）

ク分類を行なう(図 1) 。全ての症例に対し、の新規発症・未治療の T-ALL に対し、新規薬

MTX 単剤髄注と同時に７日間の PSL 先行単独剤ネララビンを含んだ治療計画の安全性およ投与を行ない、day8 に Prednisolone Goodび有用性について調べることを主目的とする。

Responder

第二の目的は、晩期合併症を伴う可能性があResponder : PPR を判定した後、全例同一の寛る予防的頭蓋照射の全廃が T-ALL において可解導入療法と早期強化療法（IA と IB）を行な能であるかどうかの検証であり、(1)ネララビう。IB 後の骨髄（TP2）の MRD 測定を行ない、ンを含む全体の治療強化、(2)L-asp の連続集標準危険群（SR）、高危険群（HR）、超高危険中投与、(3)髄注療法の延長・強化、を行うこ群（VHR）の 3 群に層別する。なお、ALL-T11とによって、予防的頭蓋照射を全廃しても BFM

症例登録は必ず治療開始前に行うこと(治療と同程度の成績が得られるかどうかを検証す開始日が症例登録日以降になる)とするが、治ることである。第三の目的は SCT の適応の縮療の緊急性が極めて高い場合は、「JPLSG 登録」

小である。(1) IA 後に寛解が得られた群で IBが完了すれば、患者及び/又は代諾者へ説明し終了後の Time Point 2 (TP2):BM3 で PCR 法にた上で、ALL-T11 症例登録前(3 日以内)の治療

T-11 / JALSG T-ALL-210-U ALL T-11 （図:PGR/PrednisolonePoor

開始を許容することとした。次期プロトコーする。頭蓋照射および同種 SCT は施行しない。

ルでは ALL の施設診断後に ALL として登録す

維持療法開始時に CNS-3 例に対して 18Gy の頭る「上位 ALL プロトコール」を作成すること蓋照射を行なう。

で登録前治療開始例は無くなるものと考えて
1.3. 超高危険群（VHR）いる。

次の条件を全て満たした群を超高危険群
1.1.

（VHR）とする。

標準危険群（SR）

次の条件を全て満たした群を年齢・白血球数に関わらず標準危険群（SR）とする。
(1)day1 : CNS1 or CNS2(2) TP2 BM/MRD(PCR)≧10-3
また下記の条件を満たした群、すなわち(2)day8 : PGR

IA で寛解が得られず、IB 後に初めて初回完(2)day33 BM:CR（M１）(3)TP2 BM/MRD(PCR)＜10(1) day33 BM:CR（M１）

全寛解が得られた群は、年齢・白血球数・-3SR 群は IB に引き続き、protocol M5+L
2

PGR/PPR および TP2:BM/MRD に関わらず超高危険群（VHR）とする。

（MTX5g/m ×4 + intensive L-asp） による強(1) day33 BM:non-CR（M2 or M3）

化 療 法 を 行 な い 、 続 い て protocol II +(2) TP2 BM:CR(M1)intensive L-asp による再寛解導入療法後にVHR 群は IB に引き続き、ランダム化くじ引

8 週毎の 3 剤髄注を最後まで繰り返しつつ 104

き試験により、ネララビン投与後、HR-3'、週まで 6MP/MTX による維持療法を行ない治療

HR-2'、HR-1' のブロック療法による強化療終了とする。予防的頭蓋照射および同種 SCT法を行なう群と、同じくネララビン投与後、は施行せず、また、SR 群ではネララビンは使大 量 DEX を 含 む consolidation C 、用しない。

consolidation A、consolidation B を行なう群に振り分けられ、この強化療法１クー

1.2. 高危険群（HR）
次の条件①または②のいずれかを満たした

ル終了後、2 クール目が終了するまでに許容されるドナーからの同種 SCT を行ない、治群を高危険群（HR）とする。

療終了とする。この群においても予防的頭①以下の条件を全て満たす蓋照射は施行しない。

(1) day8 : PPR

なお、SR 群および HR 群の維持療法の期間(2) day33 BM:CR（M１）

は、当初、治療開始から 104 週間としてい(3) TP2 BM:CR かつ MRD(PCR)＜10-3

たが、IA→IB に要する時間は症例毎に大きく②SR 群の条件を満たし CNS-3 である異なることが予想されるため、維持療法開HR 群は IB に引き続き、ネララビン投与後、始時点から SR 群では 74 週、HR 群では 64 週

HR-3'、HR-2'、HR-1' による強化療法を 2 クの期間の維持療法をそれぞれ行なうようにール行ない、続いて protocol II + intensive

変更した。

L-asp による再寛解導入療法後に 8 週毎の 3剤髄注を最後まで繰り返しつつ 104 週まで
6MP/MTX による維持療法を行ない治療終了と2. 定期モニタリングレポート
2011 年 12 月１日から 2014 年 5 月 31 日まで

に登録された 131 例を対象に 6 ヵ月毎に 5 回

つ血小板 5 万以上が未達成 2 例 3 件あり、いの定期モニタリングを行った。

ずれも委員会見解としては許容される逸脱と判定した。

2.1.

登録状況

本試験開始後 2 年 6 ヶ月経過し、登録数は 131

2.4． 重篤な有害事象の発生状況例であり、月々平均 4 例の登録数が得られて重篤な有害事象（累積）は 18 症例 26 事象いる。これは当初予定された登録数とほぼ同であった。このうち緊急報告は 2 例で、1 例は数である。リスク別登録症例数は、標準リス

day27 に生じたセレウス菌による敗血症性シク（SR）34 例、高リスク（HR）30 例、超高リョックのため同日死亡した。もう 1 例は先行スク（VHR）17 例であった。

治療相で day6 に DIC による頭蓋内多発性出血を認め、治療中止となった。以後は、治療中

2.2.プロトコール進捗状況
今回のモニタリング対象 131 症例のうち死亡例は報告されていない、通常報告の総計
145 件の報告内容は下記のとおり。

101 例がプロトコール治療中である。中止
例は 30 例で、診断違いによる事後不適格

2.4.1. 先行治療相・寛解導入療法 IA: 予期さ5 例、再発 1 例、プロトコール治療中死亡

れる grade4 の非血液毒性として、臨床検査値は先行治療相で頭蓋内出血と敗血症性ショ異常では ALT 上昇 4 件、AST 上昇 3 件、フィブックで死亡の各 1 例、早期強化療法(1B)終リノゲン減少 41 件、敗血症 1 件、血中ビリル了時点で非寛解 4 例、規定する期間内に治ビン増加 2 件、高トリグリセリド血症 3 件、療終了できず：4 例、著しいプロトコール血清アミラーゼ増加 1 件を認めた。いずれも違反 2 例、有害事象のため担当医が中止と通常報告時点で軽快以上を確認している。症判断：6 例、有害事象以外の理由で担当医状では、頭蓋内出血 4 件、血栓塞栓症 3 件、が中止：3 例、有害事象以外の理由で本人/腫瘍崩壊症候群 1 件、DIC１件、敗血症 1 件、代諾者が中止の申し出：3 例であった。

肺感染 1 件、発作 1 件、皮膚感染 2 件

2.3. プロトコール逸脱状況と評価

2.4.2. 早期強化療法 IB：予期される grad4

今期報告されたプロトコール逸脱は 17 例の非血液毒性として、臨床検査値異常では GGT21 件であった。委員会としていずれも許容さ上昇 2 件、フィブリノゲン減少 6 件、ALT 上昇

れる逸脱（一部注意喚起）であると判定した。

2 件、血清アミラーゼ増加 2 件、高トリグリ

まず、治療開始前の検査に関する逸脱では、セリド血症 2 件、症状では敗血症 6 件、発熱

頭部 MRI,頭部 CT のいずれも不検が 2 例 2 件で2 件、発熱性好中球減少症 3 件、カテーテル感あった。次に治療開始後の試験治療に関する染 1 件を認めた。

逸脱は、前回までに多く見られた早期強化療法(1B)の Ara-C ブロック前検査開始基準であ2.4.3. SR 強化療法(M+L)：予期される grade4

る白血球数 500 以上が達成されていない例は、の非血液毒性として盲腸炎 1 件、を認めた。

注意喚起が奏効し 0 例となった。次に HD-MTX
投与前検査開始基準である好中球 500 以上か

2.4.4. SR 再寛解導入療法（ⅡA+L:ⅡB+L）：予期される grade4 の非血液毒性として臨床検査

ALL-T11

protocol は PGR 群における DEX に値異常では、CPK 増加 1 件、AST 増加 2 件、ALTよる寛解導入、intensive L-asp 導入、髄注増加 3 件、フィブリノゲン減少 2 件、高トリ療法の強化により予防的頭蓋照射全廃を PGR

グリセリド血症 4 件、症状では膵炎 1 例 1 件群における研究課題としたこと、および、PPRであった。

群においてはさらに Nelarabine という T-ALLに特異的に作用するプリン代謝拮抗剤を加え2.4.5. SR 維持療法：臨床検査値異常では ALTることと、もう一つの強い予後因子である増加 2 件、AST 増加 1 件であった。

Point 2：MRD≥10-3 群を別扱いとすることで PPR群における頭蓋照射/SCT 全廃を研究課題とし

2.4.6. HR 強化療法：臨床検査値異常では ALTた。登録開始 2.5 年経った時点で 131 例が予増加 2 例、AST 増加 1 例、血清アミラーゼ増加定のペースで登録されたが、重篤な治療合併

1 件、高トリグリセリド血症 7 件、高血糖 3症が２例に生じており、このことを参加施設件、症状では敗血症 4 件、発熱 2 件であった。に繰り返し伝え、できる限り重篤な合併症を生じることが無いように努力していくことが2.4.7. HR 維持療法：臨床検査値異常では AST求められている。

増加 1 例であった。
Ｅ．結論
2.4.8. VHR 強化療法：臨床検査値異常では高予定どおり、本研究を予定登録症例数を達

トリグリセリド血症 3 件であった。

成するまで患者登録を続けていく。

2.4.9. VHR 移植前処置：臨床検査値異常ではＦ．研究発表

アルカローシス 1 件、血清アミラーゼ増加 1

１．論文発表件、低マグネシウム血症 1 件であった。

1) Daisuke Asai, Toshihiko Imamura, Yuka
Yamashita, So-ichi Suenobu, Akiko Moriya-Saito,

2.4.10. 治療研究の継続: 現在の小児の累積

Daiichiro Hasegawa, Takao Deguchi, Yoshiko

症例登録はほぼ予定通りとなっているが、年Hashii, Mikiya Endo, Naoki Hatakeyama,に数回のコアメンバーによる委員会で進捗状

Hirohide Kawasaki, Hiroki Hori, Keizo Horibe,

況の報告と症例登録の問題点について討議し、Keiko Yumura-Yagi, Junichi Hara, ArataSR 群が予想より少ないこと、VHR 群で MRD 測

Watanabe, Atsushi Kikuta, Megumi Oda, Atsushi

定可能例が予想より少ないことより、効果安Sato for the Japan

全性評価委員会の了承を得た上で、症例登録

Association of Childhood Leukemia Study

期間の 1.5 年延長を含むプロトコール改訂を(JACLS) & Children’s Cancer and Leukemia

行っている。

Study Group (CCLSG) Outcome of

尚、これまでの経過において被験者の安全TCF3-PBX1 positive pediatric acute

性に関する問題はなく、試験継続は可能と考

lymphoblastic leukemia patients in Japan: aえる。

collaborative study of Japan Association of

Ｄ．考察

Childhood Leukemia Study (JACLS) andChildren’s Cancer and Leukemia Study Groupと治療成績〜患児に向き合う姿勢と治療の戦略(CCLSG). Cancer Medicine 2014; 3(3): 623-631〜 : 日本臨床衛生検査技師会九州支部主催,
第 27 回博多シンポジウム,教育講演, 2014 年 11

２．学会発表等

月 16 日, 博多

1) Yoshiko Hashii, Yoshihiro Oka, Takako

4) 渡辺 新：急性リンパ性白血病の非侵襲的治Miyamura, Yusuke Oji, Akihiro Tsuboi, Naoki

癒を目指して：CCLSG〜JPLSG の 33 年間の流れ.

Hosen, Arata Watanabe, et al : Clinical study of

日本血液学会北陸地方会,特別講演, 2014 年 7

WT1 peptide vacctination for pediatric leukemia

月 26 日, 金沢

after stem cell transplantation. 第 76 回日本血液学会学術集会 2014 年 10 月 31 日, 大阪

Ｇ．知的財産権の出願・登録状況

2) 山中純子, 佐藤典子, 松井基浩, 柏 直之,

1．特許取得瓜生英子, 七野浩之, 渡辺 新, 齋藤正博, 松

該当なし

下竹次 : 国立国際医療研究センター小児科で

2．実用新案登録の小児血液がん領域における国際医療支援の該当なし

取り組み； The approach of international
collaboration in national center for global healthand medicine for childhood malignancy. 第 56 回
日本小児血液・がん学会学術集会 2014 年 11 月
29 日, 岡山3) 渡辺 新 : 小児科悪性腫瘍（白血病）の臨床
図1

JPLSG ALL-T11 protocol の概略

3．その他
該当なし