薬 剤 学, 74 (3), 197‑201 (2014)≪若手研究者紹介≫

難溶解性薬物の消化管内溶解性・吸収性の部位差と種差

田 中 佑 典* Yusuke Tanaka
広島国際大学薬学部製剤学研究室

取り組み，修士（薬学）を取得した．そして，2006

1．は じ め に

年に広島国際大学薬学部に赴任し，長田俊治教授主

筆者が摂南大学薬学部 3 回生だった当時，薬剤学宰の製剤学研究室で経口吸収・経口製剤の研究に携の講義は山下伸二教授および坂根稔康講師（現，京わることとなる．2007 年には広島大学大学院医歯薬都薬科大学薬剤学分野准教授）が担当されていた．

学総合研究科社会人博士後期課程に入学し，医療薬

その時，筆者は医薬品がある病気に対して効果を発剤学研究室の高野幹久教授の下，難溶解性薬物のナ揮するためには，単に化合物が薬理効果を持っていノ粒子化の研究に従事し，博士（薬学）を取得した．

るかどうかだけでなく，化合物の体内での動き方も実験は主に広島国際大学の方で行っていたため，広重要であることを初めて知り，薬剤学に非常に興味

島大学には週 1 回通う程度であったが，そこで学んを持った．両先生の講義は非常に分かりやすく，学だことは多く，現在の筆者の研究に対する考え方の生への思いやりに溢れていた．そして，先生方から礎になっている．当研究室では現在，医療用インクもっと指導を受けたいという思いから，薬剤学研究の開発，先発 / 後発経口医薬品の溶出性の比較などの室への配属を希望した．薬剤学研究室は毎年抽選に様々な研究を行っているが，本稿では筆者が最近主なるほどの人気の研究室であったが，筆者が 3 回生として取り組んでいる難溶解性薬物の消化管内溶解だった年は幸運にも薬剤学研究室への希望者が例年性・吸収性の種差と部位差に関する研究内容を紹介ほど多くなく，すんなりと配属が決まった．そしてさせて頂きたい．

配属決定後，ある飲み会の席で山下先生から「研究には夢がある．大学院に進学せんか？」と誘われ，

2．消化管内水分中の胆汁酸・リン脂質濃度の部位差

同大学院進学を決めた．山下先生は当時から薬物の消化管吸収に関する研究を活発にされていたので，薬物の消化管内での溶解性および吸収性をより in大学院生を確保したかったのだと思われる．ともあ

vivo に近い条件で評価するため，消化管内水分中のれ，倍率の高い薬剤学研究室へ運良く入れたことが，胆汁酸やリン脂質濃度，pH などを反映した人工腸筆者が研究の道へと進むきっかけとなった．修士課

液が開発されている．現在では，ヒトおよびイヌの程在籍時は，主に消化管内薬物濃度に基づいた消化空腹時における人工腸液，Fasted state simulated

管内水分量の評価および新規吸収性評価法の構築に

intestinal fluid（FaSSIF）と，摂食時における人工腸液，Fed state simulated intestinal fluid（FeSSIF）*2006 年摂南大学大学院博士前期課程修了，同年広島国際大学製剤学研究室助手（現助教），2010 年広島大学大学院博士後期課程修了，博士（薬学）．受賞歴：第7 回製剤研究フォーラムベストポスター賞，平成 19 年度日本薬学会中国四国支部学生奨励賞．趣味：スノボ，ボーリング，将棋．連絡先：〒737–0112 広島県呉市
広古新 5–1–1 E-mail: y-tanaka@ps.hirokoku-u.ac.jp

が大学，製薬企業において幅広く利用されている．
しかしながら，これらの人工腸液は実際の小腸上部における水分の情報を基に調製されており，消化管下部の水分特性は十分反映されていない．経口投与
された難溶解性薬物は，その大部分が未溶解のまま

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図1

ラット消化管各部位の総胆汁酸およびリン脂質濃度消化管下部へ到達するケースが多いと考えられ，また，薬物の消化管内滞留時間は上部に比べて，下部において長いことから，難溶解性薬物の消化管下部

3．消化管下部人工腸液を利用した
難溶解性薬物の消化管吸収性予測

での溶解挙動はその吸収により大きな影響を与える

医薬品開発のできるだけ早い段階で候補化合物のものと予想される．そのため，消化管下部での薬物消化管内での溶解性を評価し，その吸収性を予測す溶解性を評価することは，難溶解性薬物の消化管吸ることは極めて重要である．ラット消化管内水分の収性を精度良く予測・評価するためには極めて重要

胆汁酸およびリン脂質濃度を測定した結果，それらであると考えられる．そこで，消化管下部の人工腸には大きな部位差が存在することが明らかとなり（図液を調製し，消化管下部での薬物溶解性を評価する

1），難溶解性薬物の吸収性を精度良く予測するためことを目的として，ラット消化管各部位の胆汁酸・には，消化管下部での薬物溶解性を評価することがリン脂質濃度の評価を試みた．筆者は摂南大学大学重要であることが示唆された．しかしながら，現在

院に在籍していた頃，「経口投与後の消化管内薬物濃では消化管下部での薬物溶解性を評価するための消度の解析」というテーマのもと研究に取り組んでお化管下部人工腸液の利用はほとんど報告されていな

り，ラットの消化管内に滞留している水分を直接採い．そこで，筆者は難溶解性薬物の消化管吸収予測取することにより in vivo における消化管内薬物濃における下部人工腸液の有用性について検討を行っ

1）度の評価法を確立した ．本検討では，その手法をた 3）．本検討では，モデル薬物として，BCS class応用して，消化管内の胆汁酸およびリン脂質濃度のII に分類される griseofulvin（GF）を用い，その吸2）

部位差を評価した ．その結果，小腸上部，小腸下収予測には Maximum Absorbable Dose（MAD）の部および大腸内における水分中の総胆汁酸濃度はそ式（Xat＝P×S×Cs×t）を利用した．Xat は時間 t

れぞれ，約 50，100，10 mM と，小腸下部で最も高における消化管からの薬物吸収量，P は薬物の消化く，大腸で最も低い値となり，大きな部位差が観察

管膜に対する膜透過性，S は消化管内表面積，Cs はされた（図 1）．これは，胆汁酸が小腸下部へ移行す

消化管内溶液における薬物の飽和溶解度，t は消化るに従って濃縮されることにより，下部において濃管内薬物濃度がその飽和溶解度で推移している時間度が上昇し，その後，回腸で高発現している apicalである．本検討では，吸収の部位差を評価するため，

sodium-dependent bile acid transporter（ASBT）

消化管を小腸上部，小腸下部，大腸の 3 つの部位ににより効率よく吸収されたため，大腸内では胆汁酸分けた．そして，各部位における P，S，Cs，t を評濃度が著しく低下したと考えられた．また，リン脂価することにより，それぞれの部位からの吸収量質においては小腸上部で最も濃度が高く（約 3.7（Xaupper, t，Xalower, t および Xacolon, t）を MAD の式かmM），小腸下部，大腸ではほとんど検出されなかっら求め，それらを合計することにより消化管全体かた（図 1）．これらの結果は，難溶解性薬物の消化管らの総吸収量（Xatotal,（Xa）tupper, t＋Xalower, t＋Xacolon, t）

内での溶解性および，それに伴う吸収性には大きなを算出した．さらに Xatotal,t を投与量で除すことに部位差が存在することを示唆していると考えられる．

より，消化管吸収率（Fa）を評価した．
まず，ラット絶食時小腸上部人工腸液（FaSSIFupper），小腸下部人工腸液（FaSSIFlower）および人工大腸液

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表1

ラットの絶食時における小腸上部人工腸液（FaSSIFupper），小腸下部人工腸液（FaSSIFlower）
および人工大腸液（FaSSCoF）の組成

FaSSIFupper
FaSSIFlower
FaSSCoF

表2

タウロコール酸 Na（mM）

コール酸 Na（mM）

デオキシコール酸Na（mM）

卵黄レシチン（mM）

pH50
100―――4.5――
4.5

3.70.1―

7.0
7.06.6

GF 25 mg 経口投与における各 Fa 値

In vivo Fa の 3 時間値
各人工腸液より算出した Fa
FaSSIFupper のみより算出した Fa

小腸上部

小腸下部

大腸

総吸収率

5.2%
5.2%

12.4%
6.3%

0.5%
1.8%

20.8%
18.1%
13.3%

（FaSSCoF）を調製した（表 1）．これらに含まれてBCS Class II の albendazole に関しても，消化管下いる胆汁酸，リン脂質濃度および pH の値は全て，部人工腸液を利用することにより，その吸収性予測実測値に基づいている．続いて，消化管各部位の各の精度向上が認められた．従って，小腸上部・下部パラメータ（P，S，Cs，t）について検討を行った．

および大腸の人工腸液を利用して，難溶解性薬物の消化管各部位のみかけの膜透過性は対応する人工腸膜透過性および溶解度の部位差を評価することによ

液に GF を溶解させ in situ closed loop 法により，り，消化管吸収性を精度良く予測出来ることが示さ

飽和溶解度は Shake-Flask 法により評価した．消化れた．

管各部位の飽和溶解度持続時間は，経口投与後の消化管内 GF 濃度を測定することにより求め，みかけの表面積は小腸および大腸の長さを直接測り計算した．

4．難溶解性薬物の消化管内溶解性・吸収性の種差
薬物の体内動態に関する情報は，薬の有効性と安全性を科学的に担保する上で必須であり，前臨床に各パラメータを用いて，投与後 3 h における Fa をおいてもマウス・ラットからサルに至る各実験動物予測した結果を表 2 に示す．また，比較のため，inで新規医薬品候補化合物の体内動態の検討が行われvivo Fa 値および小腸上部の人工腸液を用いて評価る．臨床試験の移行に際しては，前臨床で得られたした膜透過性および溶解度の値のみを利用して Fa各動物の体内動態からヒトにおける動態が予測さをシミュレートした結果も合わせて示した．3 時間

れ，ヒトでの有効性と安全性を考える上での科学的における in vivo Fa の値は 20.8% であり，各部位の根拠となる．しかしながら，経口投与後の生物学的人工腸液を用いて予測した Fa の 3 時間値 18.1% と利用率（Bioavailability；BA）には，各動物間とヒ非常に近い値となった．一方，小腸上部の人工腸液トとの間に大きな種差が存在することが知られていのみを用いてシミュレートした場合，
Fa の 3 時間値る．これは，経口投与後の BA が薬物の消化管内では 13.3% と実測値の 20.8% からやや外れるというの溶解，消化管膜を介した膜透過，小腸・肝臓での結果となった．各部位の人工腸液を用いて予測を行

代謝と極めて複雑な過程の総合的結果として得られった場合，GF 経口投与後 3 時間までの吸収率は小る値であり，各過程に動物間での種差が存在するた腸下部で約 12.4% と，小腸下部で最も吸収されていめと考えられる．従って，ある動物で良好な吸収をるという結果となった．一方，FaSSIFupper のみを示した薬物が，ヒトにおいてほとんど吸収されず，用いて予測を行った場合，小腸下部での吸収率は治療に十分な血中濃度を確保できないという事例が6.3% と小腸下部人工腸液を用いた場合と比べ半分しばしば報告されている．これまでに，経口 BA の程度低く，この過小評価が部位差を考慮しなかった種差の原因を明らかにするため，様々な研究がなさ場合の予測精度の低下につながったと考えられた．

れているが，薬物の膜透過性や小腸または肝臓での本稿では誌面の関係上データは載せていないが，代謝の種差に関する報告は多数存在するものの，消薬 剤 学 Vol. 74, No. 3 (2014)199

表 4 各動物における GF 消化管吸収率（Fa）
動物種投与量Fa（%）±S.D.

ラット

4.17 mg/kg
8.33 mg/kg
4.17 mg/kg
8.33 mg/kg
0.2 mg/kg
2 mg/kg

91±2788±1280
408547ヒトイヌ
図 2 絶食時における各動物の小腸上部内胆汁酸濃度
表3

口投与した時の Fa 値は 80% であり，投与量を 2 倍絶食時における各動物の小腸上部内リン脂質濃度（8.33 mg/kg）にした場合，その Fa 値は 40% に低下した．これは，投与量の増大により，消化管内水動物種

リン脂質濃度

ラット
ヒト
イヌ

3.7 mM＜LOQ（0.2 mM）＜LOQ（0.05 mM）

分中の GF 濃度がその飽和溶解度近くまで到達し，それ以上溶解しない状態，すなわち溶解度律速にシフトしたためであると考えられる．一方，ヒトと同LOQ：limit of quantification

様に 4.17 および 8.33 mg/kg の GF をラットに投与した場合，Fa 値は共に約 90% とヒトで観察された化管内での薬物の溶解性の種差に関しては情報が乏ような Fa の非線形は認められなかった．これは，しい．近年，合成される医薬品候補化合物は難溶解

ラットの消化管内胆汁酸・リン脂質濃度がヒトと比性であり，消化管からの吸収が溶解律速となること

べて顕著に高く，高用量の GF においても消化管内が知られている．消化管内での薬物の溶解は吸収ので十分溶解したためであると考えられた．また，イ

第 1 ステップであることから，消化管内での薬物のヌの場合，消化管内胆汁酸およびリン脂質濃度はヒ溶解性の種差を評価することは，薬物のヒトでの吸トよりも高いにもかかわらず，ヒトよりも低い投与収を考える上で極めて重要であると考えられる．こ量範囲（0.2–2 mg/kg）で Fa に非線形が見られた．

うした経緯から，筆者は難溶解性薬物の消化管内溶

これは，絶食時のイヌの消化管内水分量がヒトと比4）解性・吸収性の種差に関する研究を立ち上げた ．

べて低いなどの理由が考えられるが，この点に関しまず，薬物の消化管内での溶解に大きく影響を及ぼては，さらなる検討が必要である．

す要因である胆汁酸，リン脂質濃度について実験ま続いて，GF 懸濁液経口投与後の消化管内濃度をたは文献を参照し，動物間で比較検討を行った（図測定することにより，ラット消化管内でどの程度 GF2）

2，表 3） ．絶食時の小腸上部における総胆汁酸濃が溶解しているのかを評価した（図 3）．図中の点線

度はヒト・イヌと比較してラットで約 50 mM と顕はヒトおよびイヌの FaSSIF 中における GF の飽和著に高く，次いでイヌ（約 5 mM），ヒト（約 3 mM）溶解度を示している．4.17 mg/kg 投与後の小腸上部の順であった．ラットで胆汁酸濃度が著しく高い理における GF 濃度は平均的に約 25 mg/mL，小腸下部

由の 1 つは，胆嚢がないためであると考えられるが，では約 30 mg/mL であった．また，倍量（8.33 mg/ヒトの摂食時（約 15 mM）と比較しても，依然数倍kg）投与した場合，GF の消化管内濃度は小腸上部，高く，この生物学的意義は不明である．また，リン下部共に 2 倍近く上昇した．従って，ラットにおい脂質濃度においてもラットで 3.7 mM と著しく高いて，この投与量範囲では GF の吸収は溶解度に律速値であった．以上，胆汁酸およびリン脂質濃度の測されていないことが示された．一方，ヒトおよびイ

定結果からは，難溶解性薬物の消化管内での溶解性

ヌの FaSSIF 中における GF の飽和溶解度はそれぞはラットで最も高く，次いでイヌ，ヒトの順である

れ約 13，16 mg/mL とラットと比較して低い値であと推察される．

った．従って，ヒトおよびイヌではラットと比較し続いて，各動物に GF を経口投与した後の吸収率て，投与量の増加により，消化管内薬物濃度がその（Fa）を表 4 に示した．イヌおよびヒトにおける Fa

飽和溶解度に到達しやすく，Fa に非線形が現れやす

値は文献を参照した．
ヒトに 4.17 mg/kg の GF を経いものと考えられた．

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薬 剤 学 Vol. 74, No. 3 (2014)図 3 懸濁液経口投与後のラット消化管内 GF 濃度‑時間推移

5．お わ り に

引 用 文 献

本稿では，筆者が最近取り組んできた研究につい

1) Y. Masaoka, Y. Tanaka, M. Kataoka, S. Sakuma,
S. Yamashita, Site of drug absorption after oral
administration: Assessment of membrane permeability and luminal concentration of drugs ineach segment of gastrointestinal tract, Eur. J.
Pharm. Sci., 29, 240–250 (2006).
2) Y. Tanaka, T. Hara, R. Waki, S. Nagata, Regional
differences in the components of luminal waterfrom rat gastrointestinal tract and comparisonwith other species, J. Pharm. Pharmaceut. Sci.,
15, 510–518 (2012).
3) Y. Tanaka, K. Tagawa, T. Baba, R. Waki, S. Nagata, Prediction of oral absorption of low-solubility
drugs by using rat simulated gastrointestinal fluids: The importance of regional differences inmembrane permeability and solubility, J. Pharm.
Pharmaceut. Sci., 17, 106–120 (2014).
4) Y. Tanaka, R. Waki, S. Nagata, Species differences in the dissolution and absorption of griseofulvin and albendazole, Biopharmaceutics Classification System class II drugs, in the gastrointestinal tract, Drug Metab. Pharmacokinet., 28, 485–
490 (2013).て，ダイジェストながら紹介させて頂いた．筆者はこれまで経口吸収，ナノ粒子，生物学的同等性など様々な研究に取り組んできたが，これらの研究を進める中で，多くの諸先生方に出会い，ご指導頂くことが出来た．こうして培った経験が現在，筆者が研究を進める上での礎になっている．今後もこうした経験を活かして，経口吸収の研究に邁進して行きたいと考えている．
終わりに臨み，これまでの研究に際して終始御懇篤なる御指導，御鞭撻を賜りました摂南大学薬学部
薬剤学研究室 山下伸二教授，
広島大学大学院医歯薬学総合研究科 医療薬剤学研究室 高野幹久教授および広島国際大学薬学部 製剤学研究室 長田俊治教授を始め多くの先生方ならびに修了生，卒業生に深甚なる謝意を表します．

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