厚生労働科学研究委託費（革新的がん医療実用化研究事業）
委託業務成果報告
小児造血器腫瘍（リンパ系腫瘍）に対する標準治療確立のための研究
小児造血器腫瘍に対する造血細胞移植の標準治療の確立担当責任者

矢部普正（東海大学医学部基盤診療学系再生医療科学・准教授）

研究要旨
同種造血細胞移植は化学療法で治癒困難なハイリスク白血病に対して根治を期待しうる治療として広く行われているが、前処置毒性や graft-versus-host disease（GVHD）を始めとする様々な合併症による死亡のリスクも比較的高い。加えてドナー探しに要する時間は、最適な移植タイミングを逃してしまう可能性もある。本研究ではこれらの課題への具体的な対策を立案し、小児リンパ系腫瘍に対する標準的な造血細胞移植療法を確立する。
Ａ．研究目的JPLSG 非 登 録 例 に お い て は 過 去 の 文 献 や小児のハイリスク白血病の治療において、造JPLSG-SCT 委員会による「小児造血細胞移植血細胞移植は不可欠の治療法であるが、様々な臨床試験プロトコールマニュアル」を参考に、合併症に悩まされることも少なくない。また、最適と考えられる移植法を選択し、移植結果を特に非血縁ドナーではコーディネートに 4 ヵヒストリカルコントロールと比較検討する。移月以上を要することが多く、最適な移植のタイ植後早期合併症に共通する血管内皮障害や凝ミングを逸する心配もある。

固障害に対しては、リコンビナントトロンボモ

本研究では毒性の少ない移植前処置や、合併ジュリンを用いた前方視的観察研究を行う。

症対策を確立し、また生着不全の頻度が高いが移植時期の選択が容易な非血縁臍帯血移植の成績安定を目指すことで、標準的な造血細胞移植療法を確立する。

（倫理面への配慮）
JPLSG のプロトコール対象における造血細胞移植は、東海大学臨床研究審査委員会の承認を得ており、インフォームドコンセントはヘルＢ．研究方法

シンキ宣言に基づいて、文書による同意を得た。

Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma
Group (JPLSG)登録された症例においてはプ

Ｃ．研究結果ロトコールによる移植適応を遵守し、移植療法

本研究は着手されたばかりのため、独自の臨の詳細は基本的に JPLSG-SCT 委員会による床研究は開始されていないが、移植後早期合併「小児造血細胞移植臨床試験プロトコールマ症対策として、リコンビナントトロンボモジュニュアル」に準じて行う。移植時期を最適化す

リンを用いた前方視的観察研究の計画書が完るために、早期にドナー候補を検索し、適切な成し、プロトコールレビューを経て、小児血臍帯血があれば、ピックアップしておく。

液・がん学会倫理委員会に提出する段階となっている。また、今までに JPLSG-SCT 委員会

腫瘍に対する治療法として十分期待できるもとして「小児造血細胞移植臨床試験プロトコーのと考えられた。

ルマニュアル」を作成し、造血細胞移植の臨床研究を進めるための基盤整備を進めている。まＥ．結論

た、臨床研究を遂行するための検査体制の整備

同種造血細胞移植は合併症対策を進めることして、まず対象症例数の少ない骨髄系腫瘍をとでさらに安全性を高めることができ、非血縁対象に、移植後ウイルス感染症のモニタリング

臍帯血移植は十分な治療効果を保ちつつ、速やとしての real-time PCR や生着判定に必要なかな移植を可能にする。

short-tandem repeat (STR)法について検討した。

Ｆ．研究発表非血縁臍帯血移植については、東海大学小児1. 論文発表

科での急性リンパ性白血病（ALL）に対する移原著論文；英文

植例を見ると、寛解導入療法後早期再発例、

1.

Yabe M, Ohtsuka Y, Watanabe K, Inagaki J,

Ph 陽性 ALL の再発例、二次性 ALL の成人例、Yoshida N, Sakashita K, Kakuda H, Yabe H,移植後再発の ALL 例などにおいても長期寛解

Kurosawa H, Kudo K, Manabe A; Japaneseが得られていた。

Pediatric Myelodysplastic Syndrome Study
Group. Transplantation for juvenile

Ｄ．考察

myelomonocytic leukemia: a retrospective

造血細胞移植は治療に伴うリスクが問題とstudy of 30 children treated with a regimen of

されてきたが、近年の移植治療の進歩や支持療

busulfan, fludarabine, and melphalan. Int J法の発達により、移植後早期死亡の減少が得ら

Hematol. 2014 Dec 11. [Epub ahead of print]

れている。しかしながら、重症の血管内皮障害

2.

Tanjuakio J, Suzuki Y, Patel P, Yasuda E,や凝固障害を呈した例では、治療が困難になる

Kubaski F, Tanaka A, Yabe H, Mason RW,ことも稀ではない。わが国で開発されたリコン

Montaño AM, Orii KE, Orii KO, Fukao T,

ビナントトロンボモジュリンは、移植後早期合Orii T, Tomatsu S. Activities of daily living

併症として肝中心静脈閉塞症に対する有効例

in patients with Hunter syndrome: Impact ofの報告など、血管内皮障害や凝固障害に対する

enzyme replacement therapy and

有用な薬剤となり得る。今後、前方視的観察研

hematopoietic stem cell transplantation. Mol

究によって、小児造血細胞移植での有用性を検Genet Metab. 2014 Nov 8. pii:

討し、造血細胞移植の標準治療を確立する。

S1096-7192(14)00347-3. doi:

非血縁臍帯血移植は、当初生着不全や感染症

10.1016/j.ymgme.2014.11.002. [Epub aheadの頻度が高いことが問題となり、また GVHDの合併が少ないとされる分、抗白血病効果も弱of print]
3.

Kato M, Hasegawa D, Koh K, Kato K, Takita

い可能性が指摘されていた。しかし、今回の東J, Inagaki J, Yabe H, Goto H, Adachi S,

海大学の症例を見ると、再発非寛解例や移植後Hayakawa A, Takeshita Y, Sawada A, Atsuta

再発例など、骨髄移植でも治癒困難な例での長Y, Kato K. Allogeneic haematopoietic stem

期寛解が確認されており、ハイリスクリンパ性

cell transplantation for infant acutelymphoblastic leukaemia with KMT2A

(MLL) rearrangements: a retrospective study

with Hunter Syndrome. Mol Genet Metabfrom the paediatric acute lymphoblasticRep. 2014;1:184-196.

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Hamamoto K, Kobayashi R, Kudo K,

Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H, Kosaka Y,

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Kudo K, Moritake H, Nakamura K,

transplantation using myeloablative therapy

Kobayashi R, Ito E, Yabe H, Ohga S, Ohara

for myelodysplastic syndrome withA, Kojima S; Japan Childhood Aplastic

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May 9.

Replacement Therapy and Hematopoietic

11. Kobayashi R, Yabe H, Kikuchi A, Kudo K,

Stem Cell Therapy on Growth in Patients

Yoshida N, Watanabe K, Muramatsu H,

2.

Takahashi Y, Inoue M, Koh K, Inagaki J,Yabe H, Tabuchi K, Takahashi Y, Kudo K,

Okamoto Y, Sakamaki H, Kawa K, Kato K,

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Apr 13.

Transplantation. April 2014, Mirano Italy.

12. Yabe M, Morimoto T, Shimizu T, Koike T,

3.

Yabe M, MorimotoT, Shimizu T, Koike T,

Takakura H, Ohtsubo K, Fukumura A, Kato S,

Takakura H, OhtsuboK, Fukumura A, Itosu

Yabe H.

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Feasibility of marrow harvestingfrom pediatric sibling donors without

Allogeneic hematopoietic cell transplantation

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総説
1.

Italy.
矢部普正

Fanconi 貧 血小児科

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1.

Fanconi

矢部普正
防接種withtheALDH2-AA Genotype. 26 Annual Fanconi

小児の臓器移植および免疫不全

本小児感染症学会

patients
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anemiaAnemia

日Research

Fund

ScientificSymposium. September, 2014, Bethesda,2014.

USA.
5.

Yabe H, Morimoto T, Shimizu T, Koike T,
Takakura H, Yabe M. Persistent parvovirus

2. 学会発表
1.

B19

infection

resultingindonor cell

Yabe H, Uchida N, Takahashi S, OhnoY,

leukemia after allogeneic hematopoietic stem

Kasai K, Kanamori H, Mori S, Nagamura T,

cell transplantation in a patient with Fanconi

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Fanconi anemia patients. 37th Annual
meeting of the molecular biology society ofJapan 2014 年 11 月

横浜

Ｇ．知的財産権の出願・登録状況
1. 特許取得該当なし
2. 実用新案登録
該当なし
3. その他
該当なし