薬 剤 学, 83 (4), 224-229 (2023)≪若手研究者紹介≫

製剤研究者としてのこれまでと今後

鈴木直人*

Naoto Suzuki

日本大学薬学部 薬剤学研究室

1．はじ

め

無事配属され鈴木先生のもと，「Brain Efﬂux Indexに法を用いたナロキソンの血液脳関門排出過程」とい

本記事の執筆を機会にこれまでの研究人生を思いう研究テーマについて検討した．当時の薬学部は 4返してみたところ，製剤研究に携わってから 16 年年制で短い卒業研究期間ではあったものの，薬剤学の月日が経っていることに驚かされた．この間，化研究に魅了される毎日だった．

学系企業研究者から大学教員への転職など，筆者に学部を卒業した後，同大学の大学院修士課程にそとって大きなライフイベントもあったが，ここまでのまま進学してからは，筆者は深水先生の研究テー

何とか研究を続けて来られたのは，これまでに出会マであった「混合粉砕による薬物ナノ粒子の調製及った諸先輩方，研究を共に進めてきた同僚，学生やび製剤設計」を前任者から引継ぎ，御指導いただく家族に支えられてきたことによるものと改めて実感こととなった．当時，臨床現場で活躍する薬剤師をしている．そこで，今回このような自身について執志していた筆者は，研究を進めながらも附属病院に筆する機会をいただいたので，筆者がこれまでに取おいて半年間研修する大学院コースを選択し入学しり組んできた研究を中心に本稿を執筆させていただ

た．この臨床研修と同タイミングで深水先生がアメく．

リカへ留学されたため，対面で御指導いただく機会
2．薬剤学と出会った学生時代は他学生より多少少なかった．しかしながら，研究室配属前から筆者が所属していたバレーボールサー

筆者が薬剤学に携わり始めたのは，学部 4 年時にクルでコーチとしてお世話になっていたこともあり，薬剤学研究室に配属希望したのがきっかけである．

ZOOM のような Web 会議ツールが無い中でも頻繁

当時，伴野和夫教授が主宰されていた日本大学薬学なメールのやり取りで綿密に御指導いただいた．ま部の薬剤学研究室では，鈴木豊史先生（現・日本大た，直接の御指導が難しい環境下でも，細胞実験系学薬学部薬剤学研究室教授），深水啓朗先生（現・明の立ち上げや深水先生の留学先であるミシガン大学

治薬科大学分子製剤学研究室教授），古石誉之先生において固体 NMR 測定をする機会を設けていただ（現・星薬科大学薬品物理化学研究室専任講師）らがき，大変充実した大学院生活を過ごすことができた．

各々の研究テーマを展開し研究室を運営されていこのような研究生活が実り，難水溶性薬物であるプた．非常に人気のある研究室で競争率が高かったが，ロブコールのナノ粒子をポリマーと界面活性剤の 3*2009 年日本大学大学院薬学研究科修了，2009～2015
年日産化学工業（現・日産化学）株式会社に勤務．2015
年日本大学薬学部・薬剤学研究室の助教として勤務．
2021 年明治薬科大学にて論文博士号を取得．研究テー
マ：薬剤・製剤学，趣味：登山，バレーボール．連絡
先：〒274–8555 千葉県船橋市習志野台 7–7–1
E-mail: suzuki.naoto65@nihon-u.ac.jp
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成分混合粉砕により調製し，腸管上皮モデル Caco-2細胞による膜透過性の評価や，ナノ粒子分散システ
ムを核粒子にコーティングした製剤化など，多岐に．このわたる研究をまとめることができた（図 1）1）
2 年間の経験が大きな転機となり，将来目指す道は大きく方向転換し，臨床薬剤師から製薬企業におけ薬 剤 学 Vol. 83, No. 4 (2023)

図 1 筆者の大学院修士研究テーマ：3 成分混合粉砕で調製したプロブコールナノ粒子のスプレーコーティングによる機能性粒子の設計る研究職を目指すことを決意した．残念ながら，臨大学教員が務まるのかという不安を感じたが，鈴木

床研修の時期と就職活動時期が重なったため製薬企先生や深水先生に相談に乗っていただき，自身の研業への就職は叶わなかったものの，幸いにも化学メ究に挑戦できる大学の研究環境や製剤の魅力を学生ーカーである日産化学工業（現：日産化学）株式会に伝えたいという思いから，大学教員への転職を決社に研究職の内定を無事いただいた．

意した．

3．化学メーカーにおける農薬開発とアカデミア研究者への挑戦

4．分子複合体に関する研究
大学に戻った当初，筆者は原薬に添加剤などを組日産化学工業へ入職後は，医薬品ではなく農薬の合わせることにより，原薬の物理化学的特性に変化製剤開発研究に 6 年間従事した．農薬独自の剤形やをもたらす分子複合体に興味を抱いていたことか

評価方法を一から学び，処方検討や実機生産に向けら，コアモルファスやイオン液体などの分子複合体たスケールアップ検討など，数多くの製品開発を経による物性改善研究に取り組んだ．特に，学位のテ験した．なかでも，ヒトのような閉鎖的な空間とはーマでもある共結晶を中心とした結晶性複合体に関異なる数百 m の広大な試験圃場に，自身で設計しする研究に注力してきた．結晶性複合体の設計は，た製剤を実際に施用し，その製剤の特性や性能を目物理学的特性に難を有する薬物を開発する手段の 1の当たりにすることで，製剤化の大切さや製剤研究つであり，これら複合体を原薬形態とする場合，製者としてのやりがいを持つきっかけにもなった．医造・流通工程における外部ストレスによる解離によ

薬品とは異なることが多々あったものの，製剤化にり，医薬品の品質が低下することが懸念される．従関する根本的な知識や技術は大きく変わらない．まって，工程における水や熱などの曝露に対して高い

た，それまで薬学しか学んでこなかった筆者にとっ物理的安定性を担保した複合体を設計するため，薬て，理工学系出身者との多分野にわたる技術交流を物と複合体を構成するカウンター物質の選定が重要

通して製品開発に携わった経験は，何にも代えがたである．そこで，中性薬物であるアセトアミノフェい貴重な宝である．

ン（APAP）をモデル薬物として，物理的安定性の2企業における研究に従事して 6 年目のある日，た高い複合体を形成するカウンター物質の選定手法に

またま母校を訪問した際，当時薬剤学研究室を主宰．結晶構造の違いを検出可能な低ついて検討した 2～4）されていた伴野先生から，深水先生が明治薬科大学

波数ラマン測定により湿式撹拌造粒中の APAP 含有へ教授として栄転されることとなったため大学に戻複合体をモニタリングすることにより，分子間相互ってこないか，とお誘いを頂戴した．最初は，これ作用の種類や数の異なる複合体間の解離速度を相対まで御指導いただいた先生方を思い浮かべ，自分に的に比較し，最適なカウンター物質を選定すること

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図2

低波数ラマン分光装置を用いた湿式撹拌造粒工程における APAP 含有結晶性複合体の相対的な解離速度の比較（APAP-OXA（シュウ酸）共結晶，APAP-MLA（マレイン酸）共結晶，APAPTMG（ベタイン）共結晶，APAP-TOSA（p-トルエンスルホン酸）アミド塩）に成功した（図 2）．また，処方中の添加剤の違いがり，研究室のテーマは「中枢を標的とした経鼻投与複合体の解離速度に及ぼす影響についても明らかに製剤の開発」となった．経鼻投与法には，薬物の投した．これら成果は，結晶性複合体からなる医薬品

与される鼻腔から脳へと繋がる直接経路が存在するの製造工程中における物理的安定性を評価することため，血液脳関門（BBB）を回避し薬物を脳へ直接の重要性を示唆するものであり，近年，導入が進ん送達できる投与方法として，近年注目を集めている．

でいる連続生産においても有用な知見になることがまた，同時期に東京薬科大学の金沢貴憲先生（現・期待される．本研究は明治薬科大学の深水先生に御徳島大学薬学部教授）が本学に移られて，両先生に指導いただきながら進め，無事学位を取得すること御指導いただきながら，筆者も中枢標的経鼻投与製ができた．この分子複合体に関する実験手技や評価剤に関する研究に着手した．2 人の先生方は，中枢手法を学んだことで，以降の研究活動における大きへの薬物動態や経鼻投与を利用した DDS 研究におな礎となったと実感している．また，頻繁に明治薬いて多大な業績を上げる中で，筆者は何ができるか科大学を訪問していた折に，当該研究室に訪問されを考えたときに，これまで培ってきた製剤学的知見ていた数々の外部研究機関の方々と交流を持つ機会

ならびに分子複合体に関する技術を中枢標的経鼻投があり，途中から薬学分野に移った筆者にとって，与製剤の設計に生かし，先生方とは違うアプローチ非常に貴重な時間を過ごすことができた．

をしようという考えに至った（図 3）．

5．中枢標的経鼻投与製剤の設計最初に取り組んだのは，経鼻投与製剤の鼻腔内滞留性の評価方法の構築である．経鼻投与した薬物を大学に入職してから 2 年経った頃に伴野先生が御効率的に鼻腔から脳へ送達するには，鼻腔内滞留性退官され，鈴木先生が研究室を主宰されることとなならびに鼻粘膜透過性を製剤に付与する必要があ

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図3

中枢を標的とした経鼻投与製剤の設計における鼻腔内滞留性評価方法の構築およびイオン液体の適用による鼻腔内滞留量ならびに脳移行性に及ぼす影響

る．しかしながら，鼻腔内滞留性を評価する報告の加量やレオロジー特性の違いによる影響を受けたこ

多くは，粘膜付着剤を添加した製剤のレオロジー特とから，各製剤の鼻腔内滞留性の違いを定量的に評性などの物理学的特性による推測やこれら製剤によ価できることが示唆された．したがって，中枢経鼻る病態モデルにおける治療効果など，間接的に鼻腔投与製剤に添加する粘膜付着剤をスクリーニングす

内滞留性の向上を示唆するものがほとんどであっる方法として，有用なツールになるものと考えられた．また，動物種により鼻腔構造は異なるため，病た．

態モデルであるげっ歯類において治療効果が優れた

また，鈴木先生や金沢先生は，自ら考案した方法

製剤が，必ずしもヒト鼻腔内でも滞留性が改善するや材料を用いた独自の研究を展開しており，筆者もとは言い難い．そこで，筆者は鼻腔内滞留性に及ぼこれに続く新たな研究を立ち上げたいと苦悩していす粘膜付着剤の影響を，ヒト鼻腔構造に近い環境でた．そこで，これまで共結晶をはじめとした分子複相対的に評価するため，3 次元ヒト鼻腔透明モデル合体の研究に取り組んできたこともあり，これを応（3D モデル）を利用した評価方法を検討した．予め用した中枢標的経鼻投与製剤を独自に設計したいと水に接すると発色する水検知剤を塗布した 3D モデ考え，分子複合体の一種であるイオン液体に着目しルの鼻腔表面に経鼻投与製剤を噴霧し，鼻腔全体にた．イオン液体とは，カチオン種とアニオン種から対する製剤の付着した面積の割合を算出し，付着率－なる粘稠な液状の分子複合体であり，構成成分であ時間曲線下面積（AUCadh）を鼻腔内滞留性の指標る．イオン種の組み合わせにより，イオン液体の物とした．本法により，粘膜付着剤の有無が AUCadh

理化学的特性の制御や製剤への機能性付与が可能でに及ぼす影響について評価したところ，代表的な粘ある．これまでに，経皮吸収型製剤への適用による膜付着剤であるヒドロキシプロピルセルロースの添薬物の皮膚透過性の向上が報告されている．そのた加により，AUCadh が顕著に増加することが明らかめ，経鼻投与においても，鼻粘膜透過性の促進によとなった．また，AUCadh の値は，粘膜付着剤の添る中枢移行性が期待できると考え，経鼻投与製剤へ薬 剤 学 Vol. 83, No. 4 (2023)

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の適用を試みた．なお，イオン液体の構成成分には，6．おBBB により脳移行性が著しく制限され，中枢神経系わりに疾患の要因となる脳内炎症を抑制するエトドラク

薬学部に入学当初は，製剤学の「せ」の字も知ら（ETD）と，低細胞毒性と報告されるプロリンエチず興味の欠片も無かった筆者が，製剤研究に興味をルエステル（ProOEt）を用いて検討した ．ETD と持ってこられたのは，製剤学が患者や医療従事者がProOEt の混合により得られた淡黄色の液状混合物

実際に使用する製品の設計・製造あるいは有用性やについて，示差走査熱量測定，赤外分光法および利便性を追求しており，製剤の利用者のことを配慮¹H-NMR 法により解析した．この結果，イオン化しした研究が行える学問であるためであり，筆者に製た ETD と ProOEt がイオン結合して均一な相とな剤研究を続けたいと考える大きなモチベーションでったため，混合物はイオン液体であることが示唆さもある．このきっかけは化学系企業に勤めていた頃れた．また，ETD のイオン液体化が疑似鼻粘液に対の経験であるが，その製剤研究を継続できているのする ETD の溶解性に及ぼす影響を検討したところ，は，筆者の進める研究に御理解下さる薬剤学研究室

ETD は試験開始 60 分後に飽和状態に達した一方の鈴木先生，これまで御指導いただいたアカデミア

で，イオン液体化した ETD では試験開始 120 分まの先輩方，そして卒業研究生の存在を無くしてありでイオン化による ETD の溶解性の向上が認められ得ない．この方々に恥じぬよう，アカデミア，教育た．ETD あるいはイオン液体化した ETD を HEPES者として覚悟をもって日々精進する所存である．そ

緩衝液でそれぞれ希釈した溶液をマウスに経鼻投与して，自身の研究が何かしらの形で医薬品の開発にしたところ，イオン液体溶液では，ETD 溶液より貢献できたら本望である．

5）

ETD の鼻腔内滞留性および脳移行性が有意に向上した．これは，各投与液の粘度の違いによるものと最後に，学生時代から長きにわたり研究へ取り組考えられる．さらに，ETD による脳内炎症抑制効果む姿勢や研究知識を御享受下さり，教員になってかを炎症性マーカーのプロスタグランジン E2（PGE2）らは教育者としての心構え等を御指導御鞭撻賜りまの産生量により評価したところ，ETD 溶液投与群でした元日本大学薬学部 伴野和夫先生，日本大学 鈴は未投与群と比べて脳内 PGE2 量は同程度であった

木豊史教授，明治薬科大学 深水啓朗教授，星薬科大のに対して，イオン液体溶液投与群では PGE2 量が学 古石誉之専任講師，アカデミア研究者の先輩とし有意に減少した．このことから，脳内炎症領域におて研究者の心構えを御指導いただきました徳島大学

いて，炎症を抑制するのに十分な量の ETD がイオ金沢貴憲教授に深謝致します．また，多くの先生方

ン液体化により脳内に到達することが明らかになっならびに研究室の卒業生，在学生に感謝申し上げまた．以上より，イオン液体化された抗炎症薬の経鼻す．末筆ながら，若手研究者紹介の執筆の機会を下投与は，エトドラクの脳への送達を促進し，難治性さった薬剤学編集委員の先生方に心より感謝申し上中枢神経系疾患の発症要因とされる脳内炎症を抑制げます．

する可能性が示唆された．
現在は，エトドラクと同様に，BBB 非透過性である水溶性中分子の経鼻投与による血中あるいは中枢への送達におけるイオン液体の有用性について検討を進めている．一方で，イオン液体は粘稠性であり，経鼻投与時に用いる経鼻投与デバイスでは噴霧が困難である．そのため，イオン液体を利用した経鼻投与製剤のデバイスによる噴霧を可能にすべく，多孔質材料に封入した粉末化製剤の調製など，イオン液体へ製剤工夫を施した設計に取り組んでいる．

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引用文

献1) T. Fukami, T. Ishii, T. Io, N. Suzuki, T. Suzuki, K.
Yamamoto, J. Xu, A. Ramamoorthy, K. Tomono,
Nanoparticle processing in the solid state dramatically increases the cell membrane permeation of acholesterol-lowering drug, probucol, Mol. Pharm.,
6 (3), 1029–1035 (2009).
2) N. Suzuki, M. Kawahata, K. Yamaguchi, T. Suzuki,K. Tomono, T. Fukami, Comparison of the relativestability of pharmaceutical cocrystals consisting ofparacetamol and dicarboxylic acids, Drug Dev. Ind.
Pharm., 44, 582–589 (2018).
3) N. Suzuki, T. Kanazawa, K. Takatori, T. Suzuki, T.
Fukami, Crystal structure analysis and pharmaceutical properties of amide salts consisting of薬 剤 学 Vol. 83, No. 4 (2023)

paracetamol/sulfonic acids as solid forms preparedby grinding, Cryst. Growth Des., 20 (2), 590–599(2020).
4) N. Suzuki, K. Fukui, K. Otaka, T. Suzuki, T. Fukami,
Monitoring of cocrystal dissociation during the wet
granulation process in the presence of disintegrants

by using low-frequency Raman spectroscopy, Chem.
Pharm. Bull., 21 (9), 877–885 (2021).
5) H. Tanigawa, N. Suzuki, T. Suzuki, Application ofionic liquid to enhance the nose-to-brain deliveryof etodolac, Eur. J. Pharm. Sci., 178 (1), 106290(2022).

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