2021 年 11 ⽉ 2 ⽇
報道関係者各位
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学
国⽴⼤学法⼈東京⼤学
国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構

メタボリックシンドロームを制御する代謝産物センサー分⼦を発⾒
メタボリックシンドロームの病態は、これまでインスリンを中⼼としたホルモンの働きの異常として説明されてきました。しかし、肥満の肝臓でインスリンの働きに問題が⽣じると糖尿病になることは説明できる⼀⽅、脂肪の合成が進んで脂肪肝になることはうまく説明できないなど、問題点も指摘されています。本研究では、細胞内の代謝の過程で⽣じる代謝産物とそれに反応する代謝産物センサー分⼦を⽤いると、メタボリックシンドロームの病態が適切に説明できることを⾒いだし、これが新しい治療標的になり得ることを⽰しました。
本研究では、2 つの代謝産物、糖を使ったエネルギー代謝と連動する NADH と、脂質を使ったエネルギー代謝と連動する脂肪酸 CoA のバランスが重要で、それを認識するセンサー分⼦ CtBP2 が代謝を調節していることを明らかにしました。すなわち、健康な状態では、CtBP2 は NADH と結合して活性化しており、肝臓では糖新⽣や脂質合成を抑え、糖尿病や脂肪肝にならないように働きますが、肥満になると、脂肪酸 CoA が肝臓内で増加して CtBP2 の機能を抑制し、糖新⽣や脂質合成が増加し、糖尿病や脂肪肝をもたらします。このメカニズムは、CtBP2 の分⼦構造に基づく NADH や脂肪酸 CoAの結合状態の解析からも裏付けられました。さらに、肥満の肝臓で CtBP2 を活性化すると糖尿病や脂肪肝が劇的に改善することが分かりました。
本研究は、これまでにない形で代謝を理解するものであり、メタボリックシンドロームの新しい治療法開発の可能性を⽰唆しています。

研究代表者
筑波⼤学 医学医療系 内分泌代謝・糖尿病内科
関⾕ 元博 准教授
島野 仁 教授
東京⼤学 ⼤学院⼯学系研究科 バイオエンジニアリング専攻
津本 浩平 教授!
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研究の背景肥満を中⼼とするメタボリックシンドロームの罹患者数は増加の⼀途であり、有効な治療薬はまだまだ不⾜しているのが実情です。肥満関連の疾患群の病態における肝臓の役割は⼤きく、肝臓の糖新⽣は糖尿病に、脂質合成は脂肪肝に⼤きく寄与します。糖尿病は脳卒中や⼼筋梗塞の発症に強く関わりますし、がんとの関連も⽰唆されています。脂肪肝も、進展すると⾮アルコール性脂肪肝炎、さらには肝硬変や肝癌まで進む例があり、経過観察だけではなく、積極的に治療すべき病態だと考えられるようになってきました。
こうした病態の治療は、主に⾎糖低下作⽤を有するインスリンの働きの理解に基づいて進められてきました。つまり、肥満においてはインスリンの作⽤が各種臓器で減弱しており（インスリン抵抗性）、それを改善することで糖尿病を改善しようとするものです。しかしながら、インスリンの作⽤は、体重の増加作⽤や肝臓では脂質合成の促進、すなわち脂肪肝を助⻑する作⽤があり、従来の考え⽅だけでは肥満関連疾患の適切な治療はできないことが⽰唆されていました。
細胞内には⾮常に複雑な代謝経路が張り巡らされていますが、そこで⽣み出される代謝産物がさまざまな⽣命現象に関与することが明らかになってきています。例えば、免疫細胞の中には、侵⼊した細菌などを除去する細胞もあれば、免疫記憶を司る細胞もありますが、そうした違いは細胞内の代謝の違いから⽣み出されていると報告されています。がん細胞も、糖の分解に特化した代謝とそれによって⽣じる代謝産物が、がん細胞をがん細胞らしくしていることが明らかになっています。
そこで本研究では、肥満やメタボリックシンドロームの病態を、代謝産物を中⼼とした理解から解き明かすことができないか検証しました。
研究内容と成果
本研究では、さまざまな基礎的な検討から、CtBP2 というタンパク質分⼦が、代謝産物と肥満に認められる代謝異常をつなぐ責任分⼦であることを突き⽌めました。すなわち、CtBP2 は糖を使ったエネルギー代謝と連動する代謝産物の NADH 注１）が結合すると活性化され、脂質を使ったエネルギー代謝と連動する代謝産物である脂肪酸 CoA 注２）が結合すると不活性化されることが明らかになりました。このことから CtBP2 は、こうしたエネルギー代謝産物のバランスを検知する代謝産物センサーであることが分かりました。
CtBP2 にはさまざまな遺伝⼦の発現を抑える機能があることが知られています。肝臓において、CtBP2は、健康な⼈では活性化して、糖新⽣や脂質合成といった肥満・メタボリックシンドロームの病態を作り出す遺伝⼦の発現を抑制し、肥満関連の病態が起こらないようにしていること、⼀⽅、肥満の肝臓では脂肪酸 CoA が増加することによって不活性化され、糖新⽣や脂質合成が増加し、糖尿病・脂肪肝を作り出していることが明らかになりました。さらに、こうした発⾒に基づき、肥満の肝臓で CtBP2 を活性化すると糖尿病・脂肪肝が劇的に改善することを⾒いだしました（図１）。このことは、これまで考えられていたインスリンなどのホルモンによって制御される代謝だけでなく、CtBP2 を中⼼とした代謝産物によって制御される新しい代謝システムがあること、CtBP2 の活性化がメタボリックシンドロームの新しい治療法になり得ることを⽰しています。
さらに、CtBP2 の分⼦構造を調べたところ、特定の⾻格を有する代謝産物を収容するポケット構造が認められました。NADH がこのポケットに結合すると、CtBP2 の 2 分⼦が会合した⼆量体を形成しますが、脂肪酸 CoA の場合は、CtBP2 のポケット構造に CoA 部位が、CtBP2 ⼆量体の 2 つの分⼦の会合⾯に脂肪酸の⻑い鎖状部分が結合し、⼆量体化を防いでいることが分かりました（図２左）。こうした構造の理解は、今後の新しい治療薬の開発に重要な情報となります（図２右）。
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なぐ分⼦であることを突き⽌めました。CtBP2 は様々な遺伝⼦の発現を抑える機能がありとに特定の⾻格を有する代謝産物を収容するポケット構造が認められました。糖を使った謝と連動する代謝産物 NADH が結合すると活性化され、脂質を使ったエネルギー代謝と連今後の展開物である脂肪酸CoA が結合すると不活性化され、こうした代謝産物のバランスを検知する
本研究チームは、肥満関連の病態において、CtBP2 が肝臓以外の臓器でどのように働いているか、検サーであることが明らかになりました。

証しています。また今回⽰した新しい代謝産物を中⼼とした肥満関連の病態理解を、新しい治療法の開発

また、肝臓では CtBP2 は糖新⽣、脂質合成といった肥満・メタボリックシンドロームのにつなげるべく研究を進める予定です。
代謝産物は、がんや免疫などさまざまな領域の⽣命現象を調節しテムがあることを⽰しており、さらに新しい治療の標的として考えうるものであることも⽰唆していまていることから、
今回発⾒した代謝制御システムは、肥満関連の病態以外の⽣命現象も説明できる可能性
すような遺伝⼦の発現を抑制しており、健康な肝臓では活性が強く肥満関連の病態が起こす。
を秘めています。

していること、肥満の肝臓でそうした新しい治療が実現可能なものか分⼦の構造情報を紐解くと、NADH が CtBP2 のポケットに結が増加することによって参考図合すると CtBP2 の 2 分⼦が会合した⼆量体を形成し、脂肪酸 CoA が結合した際にはCoA が CtBP2 のポ Cテムがあることを⽰しており、さらに新しい治療の標的として考えうるものであることも⽰唆していま化され、糖新⽣、脂質合成がケット構造に脂肪酸の⻑い鎖状の部分が2 つの CtBP2 分⼦の接合⾯に結合し、⼆量体化を防いでいるこす。とが明らかになりました（参考図左）。こうした情報は CtBP2 のポケット構造を標的にした新しい治療法
そうした新しい治療が実現可能なものか分⼦の構造情報を紐解くと、NADHが CtBP2 のポケットに結い、糖尿病・脂肪肝を作り出合すると CtBP2 の 2 分⼦が会合した⼆量体を形成し、脂肪酸 CoA が結合した際には CoA が CtBP2 のポの開発の実現可能性を⽀持しています。

が明らかになりました。こうケット構造に脂肪酸の⻑い鎖状の部分が 2 つの CtBP2 分⼦の接合⾯に結合し、⼆量体化を防いでいることが明らかになりました（参考図左）。こうした情報は CtBP2 のポケット構造を標的にした新しい治療法に肥満の肝臓で CtBP2

今後の展開を活の開発の実現可能性を⽀持しています。

尿病・脂肪肝が劇的に改善す
本研究チームは今回⽰した肝臓だけでなく、その他の臓器でも CtBP2 が肥満関連の病態でどのように働いているか検証しています。また今回⽰した新しい代謝産物を中⼼とした理解が本当に新しい治療法
今後の展開かになりました(左図）。これ
本研究チームは今回⽰した肝臓だけでなく、その他の臓器でも CtBP2 が肥満関連の病態でどのようにの開発につなげられるか検証していきます。上述の通り、代謝産物は狭義の代謝だけでなく、がんの⽣物ンスリンなどのホルモンによ働いているか検証しています。また今回⽰した新しい代謝産物を中⼼とした理解が本当に新しい治療法学、免疫の⽣物学など様々な領域の⽣命現象を調節しています。今回、研究チームが発⾒した代謝産物にの開発につなげられるか検証していきます。上述の通り、代謝産物は狭義の代謝だけでなく、がんの⽣物る代謝だけでなく、CtBP2 をよって制御されるシステムは肥満関連の病態の理解を超えて様々な⽣命現象を説明する可能性を秘めて
図１
CtBP2 学、免疫の⽣物学など様々な領域の⽣命現象を調節しています。今回、研究チームが発⾒した代謝産物に過剰発現による糖尿病と脂肪肝の改善謝産物によって制御される新おり、検証を続けていきます。
よって制御されるシステムは肥満関連の病態の理解を超えて様々な⽣命現象を説明する可能性を秘めて肥満モデルマウスの肝臓にCtBP2 の過剰発現を⾏うと、⾎糖値は健常マウスと同程度に低下し（左図）、おり、検証を続けていきます。
脂肪肝も顕著に改善した（右図）
。
参考図
参考図

コメント

2を日本語

図２ 本研究により明らかになった CtBP2 の働き（左図）CtBP2 を中⼼とした新しい代謝制御システム。CtBP2 は、NADH が結合すると⼆量体（活性型）、脂肪酸 CoA が結合すると単量体（不活性型）を形成する。活性型は健康状態では活性化し、代謝疾患発図 本研究の概要症に関わる転写因⼦（TF）に結合してその機能を抑制するが、肥満病態では脂肪酸CoA の増加を反映しCtBP2 は代謝産物の結合状態で NADH が結合すると⼆量体（活性型）、脂肪酸 CoA（Fatty acyl-CoA）て不活性化され、代謝疾患発症につながる遺伝⼦群の発現が増加する。
が結合すると単量体（不活性型）になります。活性型は代謝疾患発症に関わる転写因⼦に結合し、健康状（右図）肝臓におけるCtBP2 を中⼼とする分⼦基盤。CtBP2 は、肝臓においては糖新⽣、脂質合成に重図 本研究の概要
態ではその機能を抑制しています。肥満病態では脂肪酸 CoA の増加を反映して不活性化されていて、代要な転写因⼦（LRH1、FoxO1 等）に結合し、その機能を抑える役割を果たすが、肥満病態ではそうした
CtBP2 は代謝産物の結合状態でNADH が結合すると⼆量体（活性型）、脂肪酸 CoA（Fatty acyl-CoA）
謝疾患発症につながる遺伝⼦群の発現が増加します（左図）。肝臓においては糖新⽣、脂質合成に重要な抑制が⽣じない。肥満により不活性化されたCtBP2を再活性化すると代謝疾患改善効果を⽰す。
転写因⼦（LRH1、FoxO1 等）に結合し、その機能を抑える役割を果たしていますが、肥満病態ではそうが結合すると単量体（不活性型）になります。活性型は代謝疾患発症に関わる転写因⼦に結合し、健康状した抑制がかかりません。肥満により不活性化されてしまった CtBP2 を再活性化すると代謝疾患改善効
態ではその機能を抑制しています。肥満病態では脂肪酸
CoA の増加を反映して不活性化されていて、代削除: こ果を⽰します（右図）。

謝疾患発症につながる遺伝⼦群の発現が増加します（左図）。肝臓においては糖新⽣、脂質合成に重要な削除: で3転写因⼦（LRH1、FoxO1 等）に結合し、その機能を抑える役割を果たしていますが、肥満病態ではそう⽤語解説
注１）

NADH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）

還元型の NADH と酸化型の NAD+があり、さまざまな代謝反応において補酵素として働く代謝産物。
ミトコンドリアではエネルギー産⽣にも使われる。
注２）

脂肪酸 CoA

炭素、⽔素、酸素が鎖状につながった脂質が脂肪酸で、そのままでは細胞毒性があるため、細胞内に取り込まれるとすぐに CoA（補酵素 A）を付加される。細胞内に取り込まれた脂肪酸 CoA はミトコンド
リアでエネルギー産⽣に利⽤されたり、その他細胞膜の構成成分として、あるいは他の⽣体脂質の構成成分として使われるなど多彩な役割を発揮する。
研究資⾦
本研究は、AMED ⾰新的先端研究開発⽀援事業(PRIME)「画期的医薬品等の創出をめざす脂質の⽣理活性と機能の解明」研究開発領域（研究開発総括：横⼭信治）における研究開発課題「新規エネルギー代謝センサー分⼦によって制御される脂質代謝経路の解明と医療応⽤」（研究開発代表者：関⾕元博）、科研費、鈴⽊万平糖尿病財団、武⽥科学振興財団、⼩野医学研究財団、鈴⽊建三記念医科学応⽤研究財団、MSD ⽣命科学財団、ノバルティス科学振興財団、他の研究プロジェクトの⼀環として実施されました。
掲載論⽂【題 名】 The transcriptional corepressor CtBP2 serves as a metabolite sensor orchestrating
hepatic glucose and lipid homeostasis（CtBP2 は代謝産物センサーとして機能し、肝臓の糖・脂質代謝に重要な役割を果たしている）【著者名】 Motohiro Sekiya, Kenta Kainoh, Takehito Sugasawa, Ryunosuke Yoshino, Takatsugu
Hirokawa, Hiroaki Tokiwa, Shogo Nakano, Satoru Nagatoishi, Kohei Tsumoto, Yoshinori
Takeuchi, Takafumi Miyamoto, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano【掲載誌】 Nature Communications【掲載⽇】 2021 年 11 ⽉ 2 ⽇【DOI】

10.1038/s41467-021-26638-5

問合わせ先【研究に関すること】
関⾕ 元博（せきや もとひろ）
筑波⼤学 医学医療系 内分泌代謝・糖尿病内科 准教授
URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/【取材・報道に関すること】
筑波⼤学広報室
TEL: 029-853-2040
E-mail: kohositu@un.tsukuba.ac.jp4東京⼤学 ⼤学院⼯学系研究科 広報室
TEL: 03-5841-0235
E-mail: kouhou@pr.t.u-tokyo.ac.jp【AMED事業に関すること】
国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構（AMED）
シーズ開発・研究基盤事業部 ⾰新的先端研究開発課
Tel：03-6870-2224 E-mail：kenkyuk-ask@amed.go.jp

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