厚生労働科学研究委託費（革新的がん医療実用化研究事業）
委託業務成果報告（総括）
がん治療による神経系合併症（認知機能障害と痛み）の緩和に関する研究業務主任者 山内 照夫 聖路加国際大学 聖路加国際病院 腫瘍内科 部長

研究要旨：がん治療に伴う神経系合併症として(1)認知機能障害と(2)痛みが挙げられる。
(1)認知機能障害：がん治療（手術、化学療法、放射線治療）はせん妄を引き起こすことがあり、せん妄の改善後にも認知機能障害が遷延することがある。さらに、化学療法剤自体が中枢神経系を傷害し認知機能を低下させるケモブレイン（ChemoBrain）の存在が明らかになってきた。
これらがん治療に伴う認知機能障害の発症機序は明らかになっておらず有効な予防法と治療法がなく、認知機能の障害はがん患者のADLとQOLを大きく損なう原因となっている。
(2)がん治療に伴う痛み：化学療法による末梢神経障害性疼痛としびれはオピオイド鎮痛薬を含む各種鎮痛薬に抵抗性を示すことが珍しくなく新規治療法の開発が望まれる。近年、がん治療期患者とがん生存者の就労困難が社会問題化しており、その原因の一つとして認知機能の低下と手指の痛みとしびれによる巧緻性の低下が挙げられ、これらへの対策はがん患者だけでなく社会経済的観点からも必須である。本申請では、神経科学で先進的な成果を上げている研究者とがん医療に携わる臨床医が有機的に連携し、がん治療期の神経系合併症に対する予防法と治療の開発を通じてがん治療期患者とがん生存者のQOL改善を目標とする。
がん治療の神経系合併症(1)認知機能低下ではせん妄とケモブレインのいずれも大脳白質線維の萎縮が報告されており、A. ケモブレインとせん妄における認知機能障害の心理物理評価法の開発とこれまで我々が取り組んできた神経脱髄バイオマーカー(リン酸化ニューロフィラメント重鎖pNF-H)を指標とした神経保護薬による予防法と治療法の開発を行う。(2)痛みに対しては、
B. 我々が既に複数の神経障害性疼痛疾患に対して鎮痛効果を明らかにしてきた経頭蓋大脳運動野磁気刺激療法（rTMS）の化学療法誘発性神経障害性疼痛に対する有用性の検証と、C. 化
学療法誘発性末梢神経障害の発症・重症化と治療反応性を規定する遺伝子多型の解析を当該施設での倫理規定に従って実施する。がん治療による神経系合併症である認知機能低下と痛みは、患者のみならず患者家族を苦しめ、そのADLとQOLの低下は著しい。本研究はがん治療初期からの積極的な支持療法の展開が期待でき、がん患者およびその家族の豊かな国民生活の維持に多大な貢献をする。

担当責任者
山内 英子 聖路加国際大学

聖路加国際病院 乳腺外科 部長

住谷 昌彦 東京大学医学部付属病院 緩和ケア診療部 准教授（部長）下條 信威 筑波大学 医学医療系臨床医学域 救急・集中治療部 講師
齋藤 繁

群馬大学 大学院医学系研究科 麻酔神経科学 教授

緒方 徹

国立障害者リハビリテーションセンター研究所
障害者健康増進・スポーツ科学支援センター センター長

小松 浩子 慶応義塾大学 看護医療学部 教授
齋藤 洋一 大阪大学 大学院医学系研究科 脳神経機能再生学 特任教授
池田 和隆 東京都医学総合研究所 精神行動医学研究分野プロジェクトリーダー
下川 敏雄 山梨大学 大学院医学工学総合研究部 准教授

Ａ．研究目的

立した有用性を検証し、がん患者の就労支援やキ

がん治療の合併症としての認知機能障害の評価ャンサーサバイバーシップに貢献する。また、化と治療法の開発：

学療法によって生じる末梢神経障害の重症度はがん化学療法ではケモブレインと呼ばれる認患者毎に大きく異なる。これまで我々は侵害受容知機能障害を引き起こす。ケモブレインは記銘力

性疼痛の重症度や鎮痛薬反応性を遺伝子多型解や注意力等の障害が起こりがん患者の就労や ADL

析によって明らかにしており、この手法を用いての阻害因子となる。これまで我々は中枢神経系脱化学療法誘発性末梢神経障害の発症・重症度に寄髄マーカーpNF-H の有用性を提唱（Spinal cord

与する遺伝子と鎮痛薬反応性を規定する遺伝子2011）し、これを指標として化学療法が中枢神経を探索し、化学療法薬と鎮痛薬の選択・用量につ系を累積的に傷害することを予備的に明らかにいてのオーダーメイド医療展開の礎とするととした（ASCO2014 発表）。pNF-H 値と認知機もに基礎的研究を通じて機序解明と新規鎮痛薬の候補分子を探索する。

能、脳 MRI を組み合わせたケモブレインの客観的これらがん治療に関連した神経系合併症の機序評価法を確立し、さらに神経保護薬によるケモブ

解明と治療法に関する研究は、がん患者の QOL 改

レイン予防法の開発を行う。また、がん術後患者

善・維持とがん治療の成績向上だけでなくがん患

2-50%に発症するせん妄は一時的な精神症状が改者の就労支援と医療費の削減に寄与すると期待善した後にも認知機能障害が遷延することがあできる。

る。せん妄に対しても pNF-H を中心とした認知機能評価法を確立し、せん妄の早期診断と治療を実現させる。せん妄はがん生命予後の阻害因子であることが知られており、がん治療の成功のためにも極めて重要である。がん治療の合併症である認知機能障害の評価方法と治療法の開発を通じて、がん患者の就労支援や ADL の改善・維持を目的とする。

Ｂ．研究方法
1-1: がん治療の合併症としての認知機能障害
A) pNF-Hを用いた血液バイオマーカーの有用性検証と重症度評価: 化学療法誘発性認知機能障害（ケモブレイン）とせん妄担当責任者：山 内 英 子 、 住 谷 昌 彦 、 下 條 信 威 、
齋藤繁、緒方徹術前または術後補助化学療法を開始する予定の乳癌患者を対象とし、pNF-H 採血を化学療法開始

化学療法誘発性末梢神経障害性疼痛の機序解明

前と経過中と化学療法終了後に行う。認知機能検と治療標的の探索：

査は化学療法開始前と終了 1 か月以内に行う。

がん治療期の痛みを含めたがん性疼痛の罹患

pNF-H 陽性群と陰性群の 2 群に分け、認知機能検数は 25 万人/年と推計され、このうち化学療法に査との相関および、後述する関連研究として頭部ともなう神経障害性疼痛は 5 万人と推計される。

MRI 所見との変化を調べ、pNF-H との相関関係を

神経障害性疼痛は薬物療法抵抗性のため、これま

統計解析する。

で我々は経頭蓋大脳運動野磁気刺激療法（rTMS）の鎮痛効果を確立（Pain2008, 2013）し LancetB) 認 知 機 能 の 心 理 物 理 評 価 方 法 の 確 立
担当責任者：山 内 英 子 、 住 谷 昌 彦 、 下 條 信 威 、Neurology（2007）でも期待の新治療法として取齋藤繁、緒方徹

り上げられている。化学療法誘発性末梢神経障害
に対して痛みとしびれ、上肢巧緻機能に対する独上記１−１A)研究の対象患者に対して、認知機能検査 TMT、COWA、HVLT-R を化学療法開始前と終了から作成したホワイトノイズを使用し、Sound

1 か月以内に行う。pNF-H 陽性群と陰性群の 2 群

Engine Free ソフトで Hz を 1000～44100Hz に設に分け、認知機能検査との相関および、後述する定する。実験は筑波大学動物実験センターの一関連研究として頭部 MRI 所見との変化を調べ、室を使用し、音以外の環境変化は実験開始以前

pNF-H との相関関係を統計解析する。

と変化がでないように最低限に保ち、騒音を外部に漏らさないために、ラットのゲージが収容

C) 脳 MRI volumetry を用いた脳白質量の定量化

できる 70×50×40cm 防音箱内で騒音を発生さ担当責任者：山 内 英 子 、 住 谷 昌 彦 、 下 條 信 威 、
齋藤繁、緒方徹せる。作成した音源をアンプ（種類は現在、検上記１−１A)研究の対象患者に対して、化学療法（ SC-A7L2 ） を ラ ッ ト ゲ ー ジ の 両 端 に お き

開始前と終了後で、脳 MRI の灰白質と白質の容積

white noise を発生させる。音量はラットに暴を定量化(Volumetry)し、認知機能評価および研露させる前に騒音計（SMART SENSOR®）を使用

究中の血清マーカー(pNF-H)との相関を統計学的して測定する。対象ラットは LPS を投与直後かに検討する。頭部 MRI は化学療法施行前と化学療ら騒音に暴露させ、暴露時間は、事前実験で LPS

法終了 1 か月以内に、1 名に対して計 2 回撮影を投与後のラットが Y-maze の測定が可能になる行う。Volumetry は、VBM 解析ソフト BAAD を用い

48 時間とする。

討 中 ） を使 用 し音 量 を増 幅 し 、ス ピ ーカ ー

て行う。
LPS
※業務計画書 1-1：D)「神経保護薬を用いた認知機

高炎症モデルラットは Alexander によるモデ能障害の予防法の開発」については、今年度は実施

ルを使用する(17)。Wistar rats 250 ‒ 300 g

せず、次年度に実施する。

に LPS10mg/kg（大腸菌 055：B5 を生理的食塩水にて溶解）を腹腔内への投与し 24 時間に観察

D) 認知機能障害の分子メカニズムの解明
動物
本研究では８週例の雄 Wistar ラットを使用する。全てのラットは 4 グループに分け、1 グする。一方で、control 群、騒音のみの群には同様量の滅菌生理的食塩水 10mg/ kg を腹腔内に投与する。
外科処置、検体採取

ル ー プ の 数 は 10 匹 と し た 。 1 グ ル ー プ は

全てのラットは Y-maze 試験後にペントバル

control ラットとして通常のホームケージ内でビタールナトリウム（50mg/kg ）によって麻酔飼育する。2 グループは騒音のみに暴露。3 グをした後に解剖し、血液サンプルは腹部切開後ループは LPS を投与した高炎症モデルラットをに下大静脈より採取する。またコルチコステロ使用。そして、4 グループは高炎症モデルラッンの発現に日内変動があるため、採血は 9～10

トを騒音に暴露する。これらの 4 つのグループ

時の間に採取し、採血後に脳を取り出す。全てを観察する。

のラットから取り出した脳を 4%パラフィン溶液で固定したのちにメタノールにて脱水し、保騒音存しておく。

音量、音の発生の間隔は事前研究をもとに作成予定。騒音の種類は Tone Generater ソフト

Y-maze、高次機能評価

全てのラットは騒音暴露後に Y-maze テスト

ヨガインストラクターは、ヨガの実際を説明・指を実施し、自発交替行動率を測定する。使用し導した。活性化の評価として介入前後で患者自身

た Y-maze は走路長 60cm、走路幅 10cm、高さ 20cm

が記録したヨガ記録日誌、自記式質問紙や診療録のサイズのものを使用する。3 つあるアームのより認知機能、不安およびうつ状態、QOL、倦怠

うちの 1 つの先端にラット置き、8 分間にわた感に関するデータを収集した。データ解析は、測って迷路内を自由に探索させる。ラットが移動

定時期における単変量解析（頻度・平均・SD 等のしたアームを順番はビデオにて記録する。各ア

記述統計の算出）を行った。

ームへの移動回数（総アーム選択数）と、連続して異なる 3 本のアームを選択した数（交替行

Feasibility はプログラムへの参加率（研究説明

動数）を測定する。交替行動数÷総アーム選択を受けたもののうちプログラムへの参加を承諾

数－2×100＝交替行動率 (%)とし、これを作業したものの割合）とプログラム継続率（参加者の記 憶 の 指標 と する 。 各試 験 は 試験 実 施前 に

うち、プログラム開始から終了時（3ヶ月）まで

Y-maze の通路はアルコールで洗浄し、紙タオルのヨガの実施を完遂したものの割合）で測定した。

で拭いた後に実施する。

また、プログラムの理解度，有用性・継続希望に測定物質ついて4件法のリッカート尺度で測定した。併せ

4%パラフィン液で固定した脳は 3μml の厚さて、プログラムの利便性・有用性について、プロに切片をスライスし、S100B、TUNEL、MDA、TNF-

グラム終了時にフォーカスグループインタビュ

α、IL-1、IL-6 の免疫組織染色を行う。血液サーを行った。

ンプルはエチレンジアミン四酢酸入りの採血管を使用し血漿を採取した。血漿からはコルチコステロンを測定する。

1-2: 化学療法誘発性末梢神経障害性疼痛A) 経頭蓋大脳運動野磁気刺激療法（rTMS）の効果
検証担当責任者：齋藤洋一、住 谷 昌 彦 、 齋 藤 繁 、E) 乳がん患者の化学療法誘発性認知機能障害に対

下川敏雄

する活性化プログラムの開発担当責任者：小松浩子、山内英子
プログラムのFeasibility検証研究を下記の方法で行った。

化学療法を受けている乳がん患者で認知機能障
害を指摘されている患者 20 名を対象とした。ヨガによる心身の活性化を目的として、ヨガによる
身体プラクティス、呼吸、瞑想による心身の活性化促進、それによる認知感覚の調整を図った。研
究者およびヨガインストラクター（インストラク
ター経験 15 年、これまでに脆弱な高齢者を対象に指導した経験を有する）が協働して行った。主として研究者がプログラムの全体の展開を行い、乳癌および婦人科癌に対する化学療法による四肢の末梢神経障害性疼痛の患者を対象とし、外来化学療法時に週１回施行する。
rTMS(5Hz 90%ま た は 100%安 静 時 運 動 閾 値 )を
片 側 一 次 運 動 野（ 手 の 領 域 ）、片 側 一 次 運 動野（ 足 の 領 域 ）、偽 刺 激 を 行 っ て 、除 痛 効 果と 安 全 性 を 評 価 す る 。疼 痛 は 疼 痛 尺 度 と マ ギル 疼 痛 質 問 表 ２ に よ っ て 評 価 す る 。 乳 癌 12
例 、 婦 人 科 癌 12例 を 予 定 し て い る 。
B) 化学療法誘発性末梢神経障害の発症・重症化と治療薬反応性を規定する遺伝子多型解析によるオーダーメイド医療基盤整備と新規鎮痛薬の候補分
子探索担当責任者：住 谷 昌 彦 、 下 條 信 威 、 齋 藤 繁 、
池田和隆①末梢神経障害発症及びがん性疼痛重症化の遺伝的探索

減弱に対する脊髄 5-HT3 受容体の関与

がん性疼痛（がん化学療法誘発性末梢神経障害お神経障害性疼痛モデル（SNL）は雄ラットの L5 脊

よびがん終末期疼痛）を有する患者を対象とする。

髄神経を結紮切離し作成した。モルヒネを腹腔内

痛みとしびれの強度および日常生活上の支障度

投与し逃避閾値を paw pressure test によって測を評価する。がん終末期疼痛患者では、内臓や骨定した。脊髄後角からのマイクロダイアリシスにへの転移による侵害受容性疼痛と神経叢・脊髄浸よって、モルヒネ投与後の 5-HT とノルアドレナ

潤による神経障害性疼痛を評価し、それぞれの病リン(NA)を測定した。モルヒネ投与後の RVM の反態に分類する。オピオイド鎮痛薬による治療が行応を観察する為、5-HT ニューロンと c-Fos によるわれている患者では、オピオイド鎮痛薬の導入量

免疫二重染色を行った。有意差検定は分散分析をないしは増量に対する疼痛強度の低減率を求め、用い P＜0.05 を有意差ありとした。

オピオイド鎮痛薬反応（感受）性の指標として利用する。

②神経障害痛モデルラットにおける髄腔内ブプ

患者の遺伝子多型については、全ゲノムの一塩基

ロピオン（ドパミン・ノルアドレナリン再取り込

多型を解析する。がん性疼痛患者全体および痛み阻害薬）の鎮痛効果および脊髄後角でのノルアドの病態毎の患者群に対して、疼痛強度の重症化おレナリン・ドパミンの経時的推移

よびオピオイド鎮痛通訳反応性（感受性）を規定

雄 SD ラットの L5 脊髄神経を切断し神経障害性痛する遺伝子多型をゲノムワイド関連解析およびモデル（SNL）を作成した。髄腔内にカテーテル

疼痛関連分子遺伝子に注目した関連解析を行う。

を留置しブプロピオンや拮抗薬を投与した。鎮痛効果は paw pressure test を用いて逃避閾値を測②オピオイド鎮痛剤感受性の遺伝的探索

定してその評価とした。SNL ラットの脊髄後角（腰P2RX7 遺伝子領域の多型及び TRPC3 の遺伝子近傍膨大部）からマイクロダイアリシス法によって、領域の rs1465040 多型に関して、ゲノム DNA を解

ブプロピオン髄腔内投与後のノルアドレナリン

析し、遺伝子型を決定し、遺伝子多型と臨床デー（以下 NA）とドパミン（以下 DA）の変化を高速

タとの関連解析を行った。一方、予測式の構築及液体クロマトグラフィー（以下 HPLC）で測定した。

び検証においては、量的変数の各因子について、

さらに L5 脊髄神経切断後の NA と DA の含有量の正規分布に近似するために対数変換を行い、それ経時的変化を、腰膨大部脊髄後角のホモジェネー

ぞれ重回帰分析及び単回帰分析を行った。統計解トを作成し HPLC で測定した。分散分析で p<0.05析ソフトウェアとしては SPSS for Windows（SPSS

以下を有意差ありとした。

Inc.）を用いた。ハプロタイプ解析には HPlus
v.3.2 software を用 いた 。ま た、 連鎖 不平 衡
（linkage disequilibrium; LD）解析においては、

D) pNF-Hを用いた血液バイオマーカーの有用性

検証と重症度評価

Haploview v.4.2 を用いた。

担当責任者：山 内 英 子 、 住 谷 昌 彦 、 下 條 信 威 、
齋藤繁、緒方徹C) 神経障害性疼痛の分子メカニズム解明

化学療法を受けている、もしくは、終了した乳が担当責任者：住谷昌彦、下條信威、齋藤繁、

ん患者 67 例の血中リン酸化ニューロフィラメン

緒方徹、齋藤洋一、下川敏雄

ト重鎖（pNF-H）を ELISA 法で計測し 70.5pg/ml①神経障害性疼痛に対するモルヒネの鎮痛作用をカットオフ値とした。また、四肢末端に対象性

の疼痛を持つ患者を化学療法誘発性末梢神経障

E) 乳がん患者の化学療法誘発性認知機能障害に対害する活性化プログラムの開発（

Chemotherapy-induced

peripheral

neuropathy: CIPN）陽性と評価し、pNF-H 陽性例

担当責任者：小松浩子、山内英子と CIPN 陽性例の割合をカイ二乗検定し p<0.05 を
統計学的有意差とした。

1. 対象者の特性
本プログラムに計 21 名が参加した。対象者の平（倫理面への配慮）
それぞれの研究は、人を対象とする臨床研究においては、「ヘルシンキ宣言」「疫学研究に関する

均年齢は 43.94 歳（SD = 6.5）、職業はフルタイ
ム 7 名(33.3%)、パートタイム 3 名（14.3%）、専業主婦 10 名（47.6%）であった。

倫理指針」「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」など各指針を順守して人権擁護に配2. プログラムの実施状況

慮し、各施設の倫理委員会の承認を得て研究を実(1)プログラム実行可能性の評価施した。また、動物研究においては、当該施設のa)ヨガプログラム参加率、継続率

倫理委員会によって承認されたガイドラインに

ヨガセッションは計2回開催した。初回が21名

沿って研究を行った。

(100％)、初回ヨガセッションから1ヶ月後の2回目は14名/21名(66.7％)が参加し、6名は欠席した。

Ｃ．研究結果その6名の欠席者は研究参加継続を希望し、自宅

1-1: がん治療の合併症としての認知機能障害
A) pNF-Hを用いた血液バイオマーカーの有用性検証と重症度評価: 化学療法誘発性認知機能障害（ケモブレイン）とせん妄担当責任者：山 内 英 子 、 住 谷 昌 彦 、 下 條 信 威 、
齋藤繁、緒方徹でDVDを用いたヨガを継続した。

B) 認 知 機 能 の 心 理 物 理 評 価 方 法 の 確 立
担当責任者：山 内 英 子 、 住 谷 昌 彦 、 下 條 信 威 、－56％であった。また、1 日あたりの平均実施時

齋藤繁、緒方徹

3 ヶ月分のヨガ記録日誌の回収率は 21 名中 10
名（47.6%）であった。初回のヨガセッションから 1 ヶ月間（28 日間）、2 ヶ月間（56 日間）、3 ヶ月間（74 日間）の各々の期間の平均実施率は 52.4
間は 26.3－28.9 分で増減はほとんどなかった。
DVD のヨガプログラムは、4 つのコース（「呼吸法」「ウォームアップコース」「ゆったりコース」

C) 脳 MRI volumetry を用いた脳白質量の定量化「アクティブコース」で構成され、コース別に実担当責任者：山 内 英 子 、 住 谷 昌 彦 、 下 條 信 威 、
齋藤繁、緒方徹

施率を集計すると、4 コースのうちウォームアッ
プコースの平均実施率は 40.9－43.75％と最も高

同 一 患 者 に 対 し て 行 う 上 記 3研 究 に お い て は

2015年 2月 24日 時 点 で 、7名 が 研 究 参 加 に 同 意
し 、 化 学 療 法 開 始 前 の 頭 部 MRIお よ び 認 知 機
能 評 価 お よ び pNF-H採 血 を 行 っ た 。 ま だ 化 学
療 法 を 終 了 し た 患 者 は い な い た め 、デ ー タ 解析は未施行である。
D)

認知機能障害の分子メカニズムの解明

今のところ、具体的なデータは得られていない。

い割合であった。次いで「ゆったりコース」は 38.9
－41％、その次に「呼吸法」の実施率が 35.9－42％を占めた。4 コースのうち平均実施率が最も低い
コースは「アクティブコース」21.8－22.25％であった。ただし、4 つのコースの平均実施率は 3ヶ月間ほぼ一定していることも明らかになった。
b）プログラムの理解度、有用性、継続希望プログラムの理解度、有用性、継続希望に関す

る質問紙は初回のヨガセッション後１ヶ月と 3 ヶ月の計 2 回、対象者へ回答してもらった。回収率c) ヨガ記録日誌（自己記録用）の活用について

は 1 ヶ月 18 名/21 名（85.7%）、3 ヶ月 15 名/21 名

ヨガ記録日誌を初回ヨガセッション後、1 ヶ月（71.42％）であった。

間（28 日間）利用した者が 18 名/21 名（85.7%）、

プログラムの理解度に関しては、1)ヨガを用い

2 ヶ月間（56 日間）利用した者は 14 名/21 名た活性化プログラム（以下、プログラム）の目的（66.6%）、3 ヶ月間（72 日間）の利用した者は 10は明確だったか。
「そう思う」48.5％、「非常にそ

名/21 名（47.6%）であった。日誌が利用されなかう思う」51.5％、2)このプログラムの内容は理解った理由として、「汚してしまった」「ヨガが実施しやすかったか。
「そう思う」42.4％、「非常にそできなかった」「紛失した」などが理由であった。

う思う」57.6％、3) ヨガの留意点はわかりやす
かったか。
「そう思う」60.6％、「非常にそう思う」
39.4％と理解度はいずれも高かった。
一方、4) ヨガを日々の生活の中で実施するのは容易だったかの問いは「そう思う」45.5％、「非
常にそう思う」12.1％という回答であった。一方、

d)ヨガを実施しなかった（休んだ）理由
質問紙の自由記述より、調査期間中にヨガを実施しなかった（休んだ）理由については、身体的、心理、社会的な内容に分類された。
身体的な理由は「体調不良」が多く、主に手術「全くそう思わない」6.1％、「そう思わない」

や化学療法による後遺症や副作用症状（嘔気、疲36.4％であった。特に 1 ヶ月後よりも 3 ヶ月後の労感、関節痛）であった。

方が、「全くそう思わない」13.3％、「そう思わな

心理的な理由として、「やる気が起きない」「気分い」46.7％と増加していた。

のムラがあった」「気持ちにゆとりがない」など、

6) このプログラムの内容は日常生活に役立つもヨガを行うことで気分がスッキリすることを実のか、という問いは、「非常にそう思う」18 名

感していながらも、思うようにならないなどの心（54.5%）、「そう思う」13 名（39.4%）、「そう思わ理的状況が記述された。社会的理由としては、仕ない」2 名（6.1%）であった。1 ヶ月後と 3 ヶ月

事や家事、子育てのためにヨガをする時間と環境後で比較すると「非常にそう思う」が 1 ヶ月後はの確保が難しいという理由が多かった。

13 名（72.2％）と高い得点であったが、3 ヶ月後は 5 名（33.3％）に減少し、「そう思わない」が 2(2)本プログラムによる倦怠感、うつ、不安、QOL

名（13.3％）に増加した。

との関連

プログラムの満足度に関しては、7) このプロa)倦怠感

グラムの内容に満足したかと問い、「非常にそう倦怠感は cancer fatigue scale によって測定し思う」20 名（60．6％）、「そう思う」13 名（39.4%）

た。一元配置分散分析を行った結果、ヨガ介入プ

で、満足度は高かった。継続希望については、全

ログラムにより CFS 認知的倦怠感は有意に改善

体で「非常にそう思う」20 名（60．6％）、「そうした（F = 3.50, p = .038）.多重比較の分析結思う」13 名（39.4%）であった。一方、1 ヶ月後

果、ヨガ介入プログラムにより CFS 認知的倦怠感と 3 ヶ月後の結果を比較すると、3 ヶ月後の継続

は 1 回目（mean

希望は、「非常にそう思う」13 名（72.2％）から

7.7, SD = 2.16）との得点に差を認めた（p = .037,

7 名（46.7％）にやや減少傾向であることも示さ

95%CI:‐4.443, ‐0.118）。それ以外は差を認め

れた。

なかった。

9.9, SD = 3.39）と 2 回目（meanb)認知機能の変化の自己評価
主観的認知機能評価の質問紙（CFQ）を用いて、

ーは 30 分～60 分で、主に次の６つの内容に分類された（①心身の状態や日常生活の変化、②ヨガをデータ収集を行った結果、1 ヶ月後、3 ヶ月後の日々の生活で行うことについて、③うっかりミス、物忘

いずれも差を認めなかった。

れなどの症状の変化、④ リフレ Ring のプログラムの構成について、⑤ ヨガの継続性について、⑥リフレc)不安、うつ状態、Quality of life

Ring の今後の改善点について）。

ヨガプログラムは HAD および FACT-B のいずれも差を認めなかった。

1-2: 化学療法誘発性末梢神経障害性疼痛A) 経頭蓋大脳運動野磁気刺激療法（rTMS）の効果

d）ヨガプログラムの実施状況と倦怠感、うつ、
不安、QOL との関連
ヨガ記録日誌を 3 ヶ月利用し、回収された 10名について、日誌の記載内容からヨガの実施状況を抽出し、倦怠感、QOL、うつ、主観的認知機能障害との関連を pearson 相関係数で検定を行った。
その結果、「実施時間合計数」が多いほど、CFS 身

検証担当責任者：齋藤洋一、住 谷 昌 彦 、 齋 藤 繁 、
下川敏雄

乳腺内分泌外科、産婦人科での説明会を行った。
現在、患者のリクルート中である。

score (r = .716, p = .03) との相関を認めた。

B) 化学療法誘発性末梢神経障害の発症・重症化と治療薬反応性を規定する遺伝子多型解析によるオーダーメイド医療基盤整備と新規鎮痛薬の候補分
子探索担当責任者：住 谷 昌 彦 、 下 條 信 威 、 齋 藤 繁 、

また「1 日あたりの平均実施期間」は、CFS 身体池田和隆

体的倦怠感(r = ‐.777, p = .014)、QOL の身体
的健康感 (r = .865, p = .003)、FACT-B Total

的倦怠感(r = ‐.916, p = .001)、CFS 認知的倦
怠感(r = .673, p = .047)、CFS 総合的倦怠感(r①末梢神経障害発症及びがん性疼痛重症化の遺= .855, p = .003)および QOL の身体的健康感

伝的探索(r= .862, p = .003)、乳癌関連項目(r = .682, p

末梢神経障害の原因分子として報告が多い神経= .043)、FACT-B Total score (r = .856, p = .003)

栄養因子の一つである pleiotrophin（PTN）とのとの相関を認めた。

疼 痛 重 症 度 の 関 連 解 析か ら 、 PTN 遺 伝 子 上のヨガのコース別では、「呼吸法」は CFS 身体的倦怠感(r = ‐.650, p = .042)の得点に差を認め、「ウォームrs11764598 の一塩基多型によって疼痛の重症化が異なることが示された。

アップコース」は身体的倦怠感 (r = ‐.639, p = .047)、
FACT-B Total score (r = .634, p = .049)、「アクティ②オピオイド鎮痛剤感受性の遺伝的探索

ブコース」は、QOL の身体的健康感 (p = .036) と機下顎形成術の症例において P2RX7 遺伝子領域の多能的健康感 (p = .045) 、そして、「ゆったりコース」

型（Single nucleotide polymorphism; SNP）には身体的倦怠感 (r = .664, p = .036)、乳癌関連項目

対して LD 解析を行ったところ、合計 5 個の LD ブ

(r = .647, p = .043) の得点に差を認めた。

ロックが同定され、その代表として 6 個のタグ SNP(3) ヨガプログラムに対するインタビューの結果が選出された。それらのタグ SNP に対して、個別

ヨガプログラム終了後、2 つのグループにフォーカス

解析及びハプロタイプ解析を行った結果、個別解グループを行い、21 名中 6 名が参加した。インタビュ

析においては、6 個のタグ SNP のうち、1 個のみが術後 24 時間の Visual analogue scale（VAS）

は 5,7-DHT(5-HT デプレーター)の髄腔内投与によの痛みスケールにおいて高いスコアの傾向を示

り、正常ラットではモルヒネの鎮痛作用が減弱し、した。また、ハプロタイプ解析においても、有意SNL では鎮痛作用が逆に増強した。

に高い痛み感受性と低いフェンタニルの鎮痛効
果を示すタイプや低い痛み感受性と高いフェン②神経障害痛モデルラットにおける髄腔内ブプ

タニルの鎮痛効果を示すタイプがあることが分

ロピオン（ドパミン・ノルアドレナリン再取り込

かった。

阻害薬）の鎮痛効果および脊髄後角でのノルアド

同様に、TRPC3 の遺伝子近傍領域の rs1465040

レナリン・ドパミンの経時的推移

多型に関して、開腹手術の症例を用いて関連解析

SNL ラットへのブプロピオン（3-30 μg）の髄腔を行ったところ、下顎形成術の症例に対するゲノ内投与で、投与量依存性に逃避閾値が上昇し、そムワイド関連解析結果おいて認められた関連性の作用は α2 受容体拮抗薬イダゾキサン（3-30が再現された（P = 0.036）。

μg）、ドパミン D2 受容体拮抗薬スルピリド（3-30

また、オピオイド鎮痛薬投与を伴う下顎形成術μg）の先行投与によって消失した。ブプロピオの症例を用いて重回帰分析により予測式の構築

ンの髄腔内投与で脊髄後角の NA および DA の増加を試みたところ、4 個の SNPs、術前の痛み感受性、が認められた。また、腰膨大部脊髄後角では神経及び体重が術後 24 時間のフェンタニル使用量の切断後 2 週間をピークに NA と DA は上昇し、その予測因子として同定され、2 個の SNPs 及び体重が後は漸減した。

周術期のフェンタニル使用量の予測因子として同定された。さらに、単回帰分析を用いて検証解析を行ったところ、これらの予測値は、開腹手術の症例における実際の術後 24 時間の鎮痛薬使用

D) pNF-Hを用いた血液バイオマーカーの有用性

検証と重症度評価
担当責任者：山 内 英 子 、 住 谷 昌 彦 、 下 條 信 威 、
齋藤繁、緒方徹

量及び周術期の鎮痛薬使用量の予測因子として同定された。

8 人の患者が CIPN を持ち、痛みの強さは 0-10までの 11 段階 numerical rating scale（NRS）でC) 神経障害性疼痛の分子メカニズム解明

3.5+/-1.9 と軽症～中等度の疼痛であった。また、担当責任者：住谷昌彦、下條信威、齋藤繁、

しびれの強さは NRS=2.4+/-1.4 で軽度であった。

緒方徹、齋藤洋一、下川敏雄

研究参加者 67 人のうち 18 人が pNF-H 陽性であり、その内訳は CIPN 陽性群 3 人（/8 人）、CIPN 陰性

①神経障害性疼痛に対するモルヒネの鎮痛作用減群 15 人（/59 人）で有意差はなかった(p=0.17)。

弱に対する脊髄 5-HT3 受容体の関与

腹腔内投与したモルヒネは投与量依存性

Ｄ．考察(1,3,10mg/kg)に鎮痛作用を発揮したが、効力は固形腫瘍に対する治療法、特に薬物療法の発展

正常ラットと比較し SNL で減弱していた。モルヒに伴い、がん種によっては根治もしくは、長期間ネの腹腔内投与(10mg/kg)により RVM の c-Fos 陽

にわたる延命が可能になってきた。その代価とし

性 5-HT ニューロンの割合が増加し、脊髄後角でてがんサバイバーに新たな問題が生じてきてい

5-HT が増加(363.7±88.4%)したが NA は変化しなる。なかでも殺細胞薬（抗がん剤）による神経系

かった。オンダンセトロン(5-HT3 拮抗薬)、また障害は、中枢神経障害によるせん妄や認知機能障

害、末梢神経障害によるしびれ・痛みを起こし、データ解析は次年度以降に実施し、さらに予防薬、日常生活への支障が大きい。しかし、その発症の治療薬の開発まで検討を行いたい。

メカニズムや頻度、リスク、診断、対策などは悪既に化学療法による認知機能障害を起こした乳心・嘔吐や骨髄抑制などよく知られた副作用に比がん患者を対象とした認知機能活性化プログラ

べて基礎的・臨床的に解明、探索すべきことが多ム開発研究では、認知機能活性化のために心と身く、また、多岐にわたる。本研究班においては、体の両方に働きかけるヨガを使用し、介入を行っ

中枢神経障害と末梢神経障害という 2 つの解剖学た。今年度は認知機能活性化プログラムとしての的軸に対して、基礎医学的に、また、臨床医学的実施可能性を評価する単群患者に対しての介入にアプローチし、それぞれの障害の評価検討を行研究デザインで行った。参加者におけるプログラった。

ムに対する理解も良好で十分実施可能であると考えられるが、継続性の点で問題が残る。理由の

１−１：化学療法誘発性中枢神経障害によるせん

一つとしては、認知的倦怠感は改善を認めるが、妄と認知機能障害

主観的認知機能やうつ、不安状態において改善を術前もしくは術後に化学療法を受ける予定の認めなかったことが挙げられる。症例数が少ない

乳がん患者を対象に前向き研究として、化学療法

ことや高齢者が少ないこと、また、コントロール

前、化学療法中、化学療法終了後の認知機能評価

群との比較研究ではないことなどプログラムのを計画した。評価法として、まずは、臨床的評価

有用性を評価するには様々な制限があるが、今後として認知機能の判別や定量化を図るために引き続き認知機能活性化のプログラムとして検様々な ①心理物理評価スケール を使用した。ス

討すべきと考える。

ケールによって得られた認知機能の障害状況に対して、我々の先行研究の成果として報告した化学療法を受けた患者における軸索損傷のマーカ

１−２：化学療法誘発性末梢神経障害性疼痛
化学療法による末梢神経障害性疼痛および終ーとなりうる ②血中ｐNF-H 値 との関連性の有無、末期のがん性疼痛に対して、神経栄養因子のひとすなわち、化学療法による中枢神経における軸索つである pleiotrophin の遺伝子多型が関連して損傷が認知機能障害の種類や重症度に影響を及いる結果が得られた。Pleiotrophin は、神経発生、

ぼすか検証し、また、③MRI volumetry による脳発達に関与する因子で、また、腫瘍細胞や内皮細白質量 との関連性、すなわち、化学療法によって胞の分裂増殖を刺激する働きがある。遺伝子多型

脳白質量の減少を起こし、その量的変化や部位がによって神経細胞の発生、発達段階で既に神経障

認知機能障害の種類や重症度に影響を及ぼすか

害を受けやすい状態が作られた可能性がある。まを検証する予定であった。しかし、今年度は研究

た、神経障害を受けた後の再生に対しても影響をを計画し、研究審査倫理委員会の承認を得、2015受けている可能性がある。遺伝子多型のパターン

年 2 月 24 日時点ですでに登録症例数が 7 例となによって重症化しやすい患者を同定できれば、化り、いずれの症例も化学療法開始前のみのベース

学療法を受ける患者に神経保護薬を併用するこ

ライン評価を終了している。今後、更なる症例のとで重症化を軽減、もしくは、回避できる可能性登録を推進し、化学療法曝露後のデータも蓄積し、がある。今後の臨床研究課題としたい。

①、②、③それぞれのデータ間の関連性の統計学

術後疼痛に関してオピオイド鎮痛剤に対する感的評価をおこなう。症例登録を継続し、統計学的受性と特定の遺伝子多型との関与が示唆された。

P2RX7 は神経系において炎症反応に関与し、神経ブプロピオンは本邦では未承認薬であり、DNRI の障害性疼痛の発症の一因となることが知られて神経障害性疼痛に対する臨床応用には今後のさいる。遺伝子多型がオピオイド鎮痛剤に対する感らなる研究、開発が必要である。

受性に関与しているのも理解できる。炎症反応が疼痛原因の一つであれば、抵抗性の患者には抗炎Ｅ．結論症鎮痛剤の併用が鎮痛効果を上げる可能性があ

何点か有意義な新たな知見が得られた。今年度る。これも前述の研究同様、遺伝子多型のパターの成果を下記に整理する。

ンに合わせて、前向きの臨床研究による検証が必１．化学療法薬における軸索損傷が血中 pNF-H 値

要である。

によって測定可能である。

動物モデルを用いた研究結果では、モルヒネによ

２．化学療法による認知機能障害に対して、ヨガる鎮痛作用が正常ラットでは脊髄後角で５−HT をを取り入れた認知機能活性化プログラムは実施増加させることで除痛に繋がり、神経障害性疼痛可能であり、有効性も示唆される。

モデルラットでは逆に発痛に関与していること

３．化学療法による神経障害性疼痛およびがん終が示唆された。神経障害性疼痛の治療に５−HT３

末期のがん性疼痛において、神経栄養因子の一つ阻害薬の併用が期待される。すでに５−HT3 阻害薬である pleiotrophin の遺伝子の一塩基多型が疼は中等度から高度の催吐作用を有する化学療法

痛の重症度に関連している。

中の患者に制吐目的に標準的に使用される薬剤

４．術後疼痛に対するオピオイド感受性について、となっている。神経障害性疼痛を起こしやすいタP2RX7 遺伝子領域の一塩基多型および TRPC3 の遺

キサン系薬剤は催吐作用が強くないために通常

伝子近傍領域の rs1465040 一塩基多型が関連しては化学療法中には併用されない。また、タキサンいる。

系の神経障害性疼痛は用量依存的に起きるため、

５．神経障害性疼痛の動物モデルにおいて、脊髄術前や術後の補助化学療法中には神経障害性疼

後角における５−HT が増加し、モルヒネと５−HT3

痛を来すことも少ない。動物モデルにおける結果

阻害薬を併用することで鎮痛作用が増強する。

のみでは５−HT3 阻害薬の神経障害性疼痛患者に

６．神経障害性疼痛の動物モデルにおいて、脊髄おける臨床上の有用性は定かでない。今後、適切

後角のノルアドレナリン・ドパミン量が疼痛に関な患者群を選定し、臨床試験による検証を検討し与し、ドパミン・ノルアドレナリン再取り込阻害たい。

薬によって鎮痛作用を認めた。

また、 抗うつ薬で神経障害性疼痛の抑制が得ら

これら成果を踏まえ、さらに臨床応用へと発展されるメカニズムをラットモデルで検証した研究せる必要がある。また、今年度データの得られてでは、脊髄後角におけるノルアドレナリン・ドパ

いないいくつかの研究は次年度以降データの収ミン量が神経障害性疼痛に関与しており、増加す

集、解析が行われる予定である。これら得られたることで鎮痛作用が得られることを示している。

すべての知見を基に、がん患者における神経障害

神経障害性疼痛の神経生理学的メカニズムの一の機序の解明、対策の立案、検証、確立を進めた

つを証明しており、従来神経障害性疼痛の鎮痛にい。

使用されてきた三環系抗うつ剤のみでなく、ドパ
ミン・ノルアドレナリン再取り込阻害薬（DNRI）

Ｆ． 健康危険情報の鎮痛作用機序の一つが明らかとなった。しかし、特記事項なしＧ．研究発表
1. 論文発表
各分担研究成果報告書を参照
2. 学会発表
各分担研究成果報告書を参照
Ｈ．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む。）
1. 特許取得なし
2. 実用新案登録なし
3.その他なし