薬 剤 学, 71 (5), 274‑278 (2011)≪若手研究者紹介≫

薬剤学とメカノケミストリーに纏わる Polyvalency
深 水 啓 朗* Toshiro Fukami
日本大学薬学部薬剤学研究室

さゆえの勢いと運で投稿に至ったが，今思えば最初1．は じ め にが順調過ぎたために，些か実力を過信した点は否め

Polyvalency は，化学的には複数の結合対，生物ないところである．内山先生からは，学際的研究のなどと重要性と，装置を自作することの意義を伝授された．

訳されているが，世間一般的には複数のポジション旋盤を用いた真鍮製測定セルの加工や，自作の OPをこなすことができるサッカー選手の形容として，アンプに電源を接続した瞬間，回路の設計ミスでコイビチャ・オシム前監督の時代に普及した言葉であンデンサが破裂するといった，およそ薬学部の研究る．薬剤学は物理，生物，臨床などの接頭辞を有すとは思えない貴重な経験を積むことができた．修士

る多価な学問であり，最も薬学らしい分野といえる

2 年のときには国立公衆衛生院（現，国立保健医療だろう．筆者は私立と国立の大学院を修了し，製薬科学院）から中澤裕之先生が教授として赴任され，企業勤務，ドイツにおけるインターンシップ，米国博士後期課程への進学およびアカデミアの研究者と留学等を通じて，多くの恩師，上司に恵まれ，それして生きる選択肢を与えられた．しかしながら，筆ぞれの場で様々なことを学んできた．今回このよう者は既に東京田辺（現，田辺三菱）製薬株式会社かな寄稿の機会を与えていただき，このシリーズにはら内定をいただいていたので，修了後は北赤羽にあ名立たる研究者達の専門的な研究成果が連ねられてった開発研究所で企業における分析研究員としてのいるが，本稿では筆者のいくばくか多様な（散乱し第一歩を踏み出した．原薬の規格及び試験方法の設たともいえる）経歴や研究内容の変遷について紹介

定や安定性試験などを担当し，分析法バリデーショさせていただく次第である．

ンの導入時期だったこともあり，申請資料の作成に学的には広範な親和性を意味する

多価性

2．研究への入門は分析化学から苦労した記憶が思い起こされる．当時から三菱化学医薬カンパニーとの共同研究が行われており，抗筆者の研究歴は分析化学の分野からスタートしHelicobacter pylori 薬のプロジェクトでチームリーた．星薬科大学の薬品分析化学教室で，内山一美先ダーを任された．この原薬が粉砕により非晶質化し生（現，首都大学東京都市環境学部教授）が精力的たことが，医薬品の結晶多形に関する研究を始めるに検討していた光音響法に興味をもち，電気泳動法きっかけとなった．

で分離したタンパク質の超微量分析法を開発するというテーマを選択した．先輩が残してくださったデータを引き継いだことが幸いし，修士 2 年在学中に
1）

3．メカノケミストリーの製剤学的応用
東京田辺製薬と三菱化学の合併は，正に青天の霹投稿した論文が国際誌に掲載された ．この頃は若靂であった．当時の研究所長すら計画を知らされて*1996 年星薬科大学大学院博士前期課程修了，東京田辺製薬（現田辺三菱製薬）株式会社入社．2000 年千葉大学大学院薬学研究科博士後期課程入学．2003 年博士（薬学）取得，日本大学薬学部助手，2009 年専任講師．
好きな言葉：和を以て貴しと為す．趣味：小林ケンタ
ロウのレシピ研究．連絡先：〒274–8555 千葉県船橋市習志野台 7–7–1
E-mail：fukami.toshiro@nihon-u.ac.jp

いなかったようである．研究員達は皆，自身の身の274

274-278̲07若手.indd 274

振りようについて熟考し，筆者は退社および進学の道を選択した．母校を含めていくつかの研究室に伺い，結果的には研究テーマの興味を優先して，千葉大学大学院の薬学研究科に進んだ．製剤工学研究室
では山本恵司教授をはじめ，小口敏夫先生（現，山薬 剤 学 Vol. 71, No. 5 (2011)11/07/29 13:05

梨大学医学部教授）や森部久仁一先生（現，同准教授），戸塚裕一先生（現，岐阜薬科大学准教授）に師事し，医薬品分子の物性研究に取り組み始めた．筆者が与えられたテーマは，混合粉砕法による複合体形成のメカニズム解明であり，現在に至るまで，むしろライフワークともいうべき課題となっている．
混合粉砕処理によって生じる固相反応は，総じてメカノケミカル反応と呼ばれている．すなわち試料に機械的エネルギーを与えることにより，物理的・化学的な変化を引き起こすという手法である．製剤学的な用途としては，主薬と添加物を混合粉砕することにより，薬物の微（ナノ）粒子，固体分散体および Cocrystal（共結晶）の形成などが知られている．試料の組み合わせや粉砕条件によって，引き起こされる相互作用の種類や程度が異なり，ときに化学量論的組成を有する新規な Cocrystal が形成される．
筆者は佐藤貴之氏（現，大正製薬株式会社）とともに，粉砕時の温度制御および計測と，温度条件がFig. 1. Schematic photographs of the temperaturecontrolled grinding system; (a) grinding cell, (b)grinding cell attached in the cold box.

複合体形成に及ぼす影響を丹念に検討した．通常の粉砕では摩擦熱により系の温度が自然に上昇するので，液体窒素を用いて極低温粉砕を行うことにより，メカニカルな作用と温度の影響の分離を試みた．そのための粉砕セルを設計して特注し（Fig. 1），昼夜を問わず粉砕と粉末 X 線回折測定を繰り返した．研究室と液体窒素の供給所を幾度も往復し，ときに100 L はあろうかという液体窒素のタンクを転がしそうになりながら，地道にデータを蓄積した．その結果，混合粉砕法における Cocrystal の形成過程は，試料成分の非晶質化（分子レベルでの混合）と，生じた熱による結晶成長からなることが示唆された．

Fig. 2. Crystal structure of crystalline complex, cocrystal, consists of ursodeoxycholic acid andphenathren at molar ratio of 1 : 1.

博士課程 2 年のとき，Röhm（現，Evonik Degussa）
社が主催する海外インターンシップ制度の募集があさり，翌年の前期に渡独するスケジュールで採択さった．筆者は主として胆汁酸の 1 種であるウルソデれた．それから必死に単結晶の調製を試み，様々なオキシコール酸（UDCA）とフェナントレンの複合溶媒と条件を検討した結果，唯一テトラヒドロフラ体形成について検討していたが，まだ結晶構造は解ンを用いたときに単結晶が得られ，悲願とも言える明されておらず手詰まり状態のときであった．混合結晶構造の決定に成功した（Fig. 2）．胆汁酸類のう

粉砕法では確かに複合体の形成が示唆されていたもちコール酸やデオキシコール酸は，水素結合ネットのの，溶媒法では複合体の結晶が調製できず，X 線ワークを介して Channel と呼ばれるフレキシブルな構造解析に必要な単結晶が得られていなかったから結晶構造を形成し，その筒状の空間に様々な化合物である．したがって，筆者はまだ論文を投稿しておを包接する様式で複合体を形成することが知られてらず，修了要件を満たしていなかったのだが，山本いる．しかしながら，筆者らの検討では UDCA がフ先生をはじめ研究室の先生方は応募を快諾してくだェナントレンとアントロンのみを特異的に複合化す

薬 剤 学 Vol. 71, No. 5 (2011)274-278̲07若手.indd 275

275

11/07/29 13:05

るという結果が得られており，興味深いと同時に悩ましい現象であった．結晶構造が明らかとなったことにより，UDCA 分子の特徴である 7b 位のエクァトリアルに配置した水酸基が Channel 構造を強固（rigid）にし，ゲストとなる化合物を選別していると考察した 2）．
ドイツでは，アクリルポリマーを用いたコーティング技術の習得とともに，海外の異文化と交流を深めることができた．最初の 2ヶ月程は上述の論文作成もあり，慣れない暮らしの中で悶々とした日々を送っていた．渡独に際してお世話になった三井浩氏（現，Evonik Degussa Japan 株式会社）や大浜保徳

Fig. 3. Schematic diagram of the cyclization reactionof amylomaltase with amylose; O: glucosylresidue (chemical structure also indicated), Ø:
glucosyl residue with a reduction end.

社長（株式会社樋口商会）が相次いで訪独してくださった頃から元気を取り戻し，それからは瞬く間に博士や寺田喜信博士，日本食品加工株式会社の小川時が過ぎていった．ドイツ人の同僚からは様々な製浩一博士，また星薬科大学の上田晴久教授や遠藤朋

剤技術とともに短時間集中型の就労スタイルを学宏先生（現，同准教授）からもご指導とご協力をいび，スペイン人の同僚には殊更に親切な手助けをいただきながら，フラーレン（C60）の可溶化に関するただいた．このときの研究テーマはフィルムコーテ研究を始めた．C60 はその発見以来，サッカーボーィングによる苦味マスキングであったため，博士課

ル型の特徴的な分子構造から非常に注目され，様々程での研究内容とは必ずしも一致しなかったが，こな応用研究が試みられていたが，炭素のみからなるのときに学んだ知識と技術は後の研究で実を結ぶこ分子は類い希な難水溶性，というよりむしろ不溶でととなった．

あり，生命化学分野における研究の妨げとなってい2003 年の 4 月より，縁あって日本大学薬学部の薬た．筆者らはボールミルを用いて大環状 CD と C60剤学研究室に助手の職をいただくことができた．実の混合粉砕について条件検討を行い，約 560 mg/mLは課程の修了直前まで無職同様の状態だったところの C60 を精製水中に可溶化（分散）することに成功を拾われたというのが真相である．このことからもした 3）．

関係各位の先生方には足を向けて寝られない程の恩混合粉砕法は必然的に複数の成分を系に含むが，義を感じている．現在の上長である伴野和夫先生が物性評価の容易さ等から主に 2 成分系（原薬＋1 種教授に昇進し，渡邉淳先生（現，愛知学院大学教授）類の添加剤）で検討されてきた．千葉大学に在学中，から研究室を引き継いだタイミングで，大環状シク研究生として在籍していた伊藤弘一博士（現，杏林

ロデキストリン（CD）に関する研究テーマに取り組製薬株式会社）が，難水溶性薬物，ポリマーおよびむこととなった．CD に関しては既に広範な分野で界面活性剤の 3 成分を混合粉砕することにより，高応用が進んでおり，千葉大学の山本研でも難水溶性収率で薬物ナノ粒子を調製する技術を開発した．そ

薬物との混合粉砕によるナノ粒子の調製に成功してこで筆者らは，ポリマーにコーティング基剤であるいたことから，筆者も薬物と大環状 CD の混合粉砕

メタクリル酸コポリマーを用い，ナノ粒子化とともを行うのは自然な流れであったと思う．既にご存じにポリマーの機能性を付与した粒子設計を試みた．の方が多いとは思うが，CD はデンプンを原料とし難水溶性のモデル薬物としてプロブコールを用いたて酵素反応により生成される環状糖である．グルコ

ところ，薬物 / ポリマー / 界面活性剤の質量比 1：5：

ピラノース数が 6，7 及び 8 個からなる CD がよく

1 において，約 70% の収率で薬物ナノ粒子が得られ知られているが，より大きな単位で環状化する酵素

た．粉砕混合物を水に分散したところ，動的光散乱が新規に見出され，9 個以上のユニットを有する大法によって約 70 nm の薬物に由来するナノ粒子が観環状 CD（Fig. 3）の応用研究が始まっていた．

察され，Caco-2 細胞の単層膜を用いた試験においてそこで筆者らは，江崎グリコ株式会社の鷹羽武史
276274-278̲07若手.indd 276

薬物の透過が亢進した．また，粉砕混合物の水分散

薬 剤 学 Vol. 71, No. 5 (2011)11/07/29 13:05

Fig. 4. Cross-sectional SEM photographs of (a) intact and (b) coated carrier particles;
magnification: ×1,000, and (c) 2D1H/1H NOESY spectrum of a mixture of MMC,SDS and PBC prepared with cogrinding and spray drying.

液を核粒子の周囲に噴霧コーティングすることによ

韓国人と日本人の留学生を介して，Ayalusammy

り，流動性に優れた顆粒を調製することができた

Ramammorthy 教授と知り合い，上述した 3 成分系（Fig. 4a, b）．このコーティング顆粒は腸溶性も併せの粉砕混合物について固体 NMR 測定を行ってもら持つことから，今後の製剤設計に活用されることをえる運びとなった．その結果，3 成分間の分子間相4）期待している ．この研究は，ドイツで学んだコー互作用についても明らかとすることができた（Fig.

ティング技術を活用できたこと，後述するミシガン

4）4c）．ミシガンでは研究成果だけでなく，思わぬ 2大学の研究チームに固体 NMR 測定を行ってもらえ人の Supervisor を見いだせたことが，この上もないたこと，さらには現在，直属の上司（というよりは幸運であった．

先輩）である鈴木豊史先生（現，同准教授）に Caco-2細胞を用いた評価を行っていただいたことから，それまでの総決算的な研究を公表できたことに満足感と安堵を覚えている．

4．臨床現場における製剤学的事象の解明
今年度は薬学 6 年制の学生が初めて卒業し，国家試験に挑む年である．近い将来に 6 年制改革に対す

2007 年 9 月から 1 年間の Sabbatical をいただき，る社会の評価がなされるであろうが，少なくとも現

米 国 ミ シ ガ ン 大 学 薬 学 部 の Dr Naír Rodríguez-状では臨床に向けて大きく舵を切っている．実は筆Hornedo 先生のラボに留学した．先生は Reaction

者は学部生時代に病院薬剤師を志望していたので，crystallization 法という技術を開発し，溶媒法によ

この改革はある程度，社会の要望と時代がマッチしる Cocrystal 調製では世界的な権威である．筆者はた結果と理解している．しかしながら，私大薬学部

それまで固相における Cocrystal 形成を主に検討しにおける研究活動の推進にとっては，今まさに著していたので，溶液系に関しても理解を深めたいことい逆風を実感している．6 年制を志望する学生の就が主な動機であった．詳細な内容については，実は職進路が臨床分野に傾くのは自明であり，おのずと今頃ようやく投稿している段階なので，また機会を興味やニーズも臨床思考となる．筆者は企業時代の改めて紹介できれば幸いである．ミシガン州は北米先輩で，現在は調剤薬局に勤務している山本佳久氏の中心部に位置することから厳冬で知られている．

から相談を受けたことに端を発し，臨床現場での問筆者が渡航した 9 月頃から厳しくなる一方の気候と題にも取り組むべく，軟膏剤に関する研究をスターともに，研究の進展も滞っていた．しかしながら，トした．

薬 剤 学 Vol. 71, No. 5 (2011)274-278̲07若手.indd 277

277

11/07/29 13:05

従来から皮膚科領域では，アトピー性皮膚炎に対して，ステロイド剤の併用療法が頻繁に行われてきた．皮膚科医師の約 85% は，作用を緩和にすることによる副作用の回避を主な目的として，ステロイド外用剤と他外用剤を混合している．しかしながら，ステロイド軟膏剤の希釈または他剤との混合によって基剤の粘度や展延性などの物理化学的特性が変化
すると，主薬の安定性に影響を与える可能性がある．
そこで，調剤薬局で汎用されているキンダベート®
軟膏を白色ワセリンで希釈する処方を一例として，その品質評価を試みた結果，薬剤師による研和法，あるいは自転・公転式の機械式ミキサーによって希釈混合した軟膏の主薬含量は正確かつ均一に調製されていた 5）．スプレッドメーターを用いた降伏値の測定，および見かけの絶対粘度の測定結果より，試料の希釈率の増大とともに，軟膏の硬度は低下する

Fig. 5. Polarized microscopic observation of commercial product of steroidal ointment; (a) intact
commercial product, (b) white petrolatum, (c)the ointment diluted with white petrolatumby pharmacist, or (d) by automatic mixer.

傾向が認められ，プロペト® での希釈は展延性，すなわち皮膚に塗布する際の簡便性に適していること

い影響を与えられれば，などと考えている．本稿がが示唆された．また，偏光顕微鏡での観察により，皆様に何かしらの価値を見出されれば幸いである．

キンダベート軟膏とその希釈した軟膏中には液晶状

引 用 文 献の構造が認められた（Fig. 5）．現在，国立食品医薬品研究所の小出達夫博士にも協力を仰ぎ，顕微スペクトル測定による内部組成の解明に取り組んでいるところである．
5．お わ り に
「A rolling stone has no moss（転石苔を生ぜず）」とは，受け取り方によって意味が異なる諺の代表例であるが，我が身に適用して考えると，少なくとも悪い結果にはなっていないと思われる．千葉大学にいたとき，恩師から「和を以て貴しと為す」を学び，以後の信条とした．
意見の異なる人と和を保つには，相手の立場や人となりを理解するためにも，広く知識を身につけることが 1 つの手段と考えられる．大学では（ゆとり世代ゆえか？）様々な個性を持った学生を指導する義務がある．近年叫ばれる生物の多様性確保は，人間にも適用すべきと考えられ，俗に言う「引出しを増やす」ことは益々重要となることだろう．自分自身，不惑を迎えながら未だに戸惑う
現状であるが，Polyvalent に成長しつつ，周囲によ278

274-278̲07若手.indd 278

1) T. Fukami, K. Uchiyama, Y. Yoshimura, T. Watanabe, H. Nakazawa, Ultramicro-analysis by useof light-scanning photoacoustic densitometry forelectrophoresed protein in human hair, Anal. Biochem., 238, 60–64 (1996).
2) T. Fukami, K. Yamaguchi, Y. Tozuka, K. Moribe,
T. Oguchi, K. Yamamoto, Novel channel structureof bile acid-guest inclusion complex formed between ursodeoxycholic acid and phenanthrene,
Chem. Pharm. Bull., 51, 227–229 (2003).
3) T. Fukami, A. Mugishima, T. Suzuki, S. Hidaka,
T. Endo, H. Ueda, K. Tomono, Enhancement ofwater solubility of fullerene by cogrinding withmixture of cycloamyloses, novel cyclic a-1,4glucans, via solid-solid mechanochemical reaction, Chem. Pharm. Bull., 52, 961–964 (2004).
4) T. Fukami, T. Ishii, T. Io, N. Suzuki, T. Suzuki, K.
Yamamoto, J. Xu, A. Ramamoorthy, K. Tomono, A
nanoparticle processing in solid state dramatically increases the cell membrane permeation of apharmaceutical drug Probucol, Mol. Pharmaceutics, 6, 1029–1035 (2009).
5) 深水啓朗, 山本佳久, 中村裕美子, 鎌野衛, 梅田由紀子, 牧村瑞恵, 古石誉之, 鈴木豊史, 伴野和夫, 白色ワ
セリンと混合したステロイド軟膏剤の品質評価―
レ オ ロ ジ ー 特 性 お よ び 安 定 性 ―, 医 療 薬 学, 32,
964–969 (2006).

薬 剤 学 Vol. 71, No. 5 (2011)11/07/29 13:05