薬 剤 学, 70 (3), 193‑197 (2010)≪若手研究者紹介≫

原薬形態スクリーニングシステムの構築と Cocrystal への応用

高 田 則 幸* Noriyuki Takata
中外製薬株式会社 創薬基盤技術研究部れるに至っている．

1．は じ め に
医薬品原薬のほとんどは結晶である．一言に「結2．原薬形態研究への取り組み晶」とは言え，その形態は多様である．フリー体，筆者が原薬形態に関する研究に携わり始めたの塩および Cocrystal，さらにはそれぞれの結晶多形

は，創薬部門の物性研究グループへ転属した後のが存在する可能性があり，各形態は，溶解性，物理1999 年からである．それまでは開発部門において，化学的安定性，晶析および製剤化プロセス適性など原薬および製剤の品質評価や製剤化プロセスの評価の物理化学的性質，すなわち物性が異なる．従って，を担当していたが，固体化学については経験と知識創薬された化合物の持つポテンシャルを最大化し，がほとんどない状況でのスタートであった．

最良の医薬品を提供するためには，適切な原薬形態

筆者が原薬形態スクリーニングシステムの構築にの選択が不可欠となる．特に，難水溶性化合物が臨着手したのは 2002 年である．既にその当時，原薬床候補化合物として選択される傾向にある中，塩に形態スクリーニングの重要性は多くの製薬企業で認加え，物性の改善を可能とする新たな原薬形態とし知されており，また，結晶多形と塩のスクリーニンて Cocrystal が近年注目されている．

グを目的としたハイスループットのスクリーニング

一方，結晶多形が存在する場合，熱力学的準安定システムも米国の Symyx 社から販売されていた．

形は最安定形へ転移する性質を有し，臨床開発段階

当時の弊社では，結晶化と物性評価はそれぞれ合成

および上市後の最安定形の出現は，開発の遅延や上研究者と物性研究者が分担し実施していたが，原薬市後の製品出荷中止などの原因となることもある．

形態検討のレベルアップとスピードアップが求めら

事実，上市後に最安定形が出現し溶出性が規格以下れる中，筆者はスループットの高いスクリーニングに低下したため，出荷中止後，再度製剤化および臨システムの必要性を強く感じていたことから，シス床試験を行った Ritonavir（Abbott 社）の事例が存テムの開発に着手した．Symyx 社のシステムの導入

1）も考慮したものの，非常に高価であったため，独自在する ．
以上のような背景から，多様な原薬形態の中からにスクリーニングシステムを開発することを選択し実際に存在する原薬形態を探索する検討，
すなわち，た．試行錯誤の結果，2003 年にはシステムの原型が原薬形態スクリーニングの重要性が現在広く認知さ完成し，社内のプロジェクトへの適用を開始した．
その後，ハイスループットの粉末 X 線回折装置も導*1994 年広島大学大学院理学研究科博士前期課程修了．
1994 年中外製薬株式会社入社．2007 年東邦大学大学
院薬学研究科博士後期課程修了，博士（薬学）取得．
2009 年日本薬剤学会第 34 回製剤セミナー PostdoctoralPresentation Award 受賞．連絡先：〒 412–8513 御殿
場市駒門 1–135
E-mail: takatanry@chugai-pharm.co.jp

入し，データの管理解析ソフトウエアの作成が完了することでシステムの完成に至った．分析装置以外に大きな開発コストを費やすことなく，実験器具の設計からソフトウエアのプログラミングまで，筆者一人でシステムの開発を達成したことは，貴重な経薬 剤 学 Vol. 70, No. 3 (2010)

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種や Cocrystal の Coformer および結晶化条件など験であったと考える．
スクリーニングシステムをプロジェクトへ適用しのデザインに従い結晶化を実施した後，得られた結始めた 2003 年頃から，Cocrystal の医薬品化合物へ晶の分析を行い，主に粉末 X 線回折（PXRD）パターの応用事例が報告され始めた．筆者も，塩の形成がンのクラスタリング結果を基に，見出された結晶の不可能な解離基を持たない化合物の原薬形態によるそれぞれの Form を判別する．結晶化には，スルー物性改善の必要性を認識していたことから，解離基プットの高い Slurry 法を主に用い，必要に応じ他のを持たない難水溶性化合物，特にステロイド骨格の結晶化法と組み合わせている．分析には，偏光顕微

難水溶性化合物をモデル化合物として，構築したス

鏡，PXRD に加え，融点および溶媒和結晶の形成がクリーニングシステムの Cocrystal への応用検討を評価できる TG/DTA を用いる．溶媒和結晶は多くの2）開始した ．検討開始から約半年後，初めてスクリー化合物に存在し，時にはほとんどの結晶化溶媒と溶

ニングにより見出したのは Exemestane maleic acied

媒和結晶を形成する場合もある．水和結晶以外の溶

3）1：1 cocrystal であった ．単結晶構造解析により媒和結晶は原則として原薬形態の候補となり得ない

Cocrystal を形成していることが実際に確認できたため，スクリーニングフローの段階で判別し候補かときの感動は，非常に大きかったのを憶えている．

ら除外することで効率化をはかっている．スケール

3．構築した原薬形態スクリーニングシステム

アップフローでは，見出された各 Form をスケールアップ後，各種分析法により各 Form の組成の決定構築したスクリーニングシステムのワークフローを行い，さらにその固体状態を詳細にキャラクタラを図 1 に示す．ワークフローは，スクリーニングフイズする．以上のワークフローで得られた情報はすローとスケールアップフローから構成される．結晶

べて，データ解析管理ソフトウエアのデータベースを探索するスクリーニングフローでは，適用する塩へ保存し，解析などの処理を行う．

図 1 構築した原薬形態スクリーニングシステムのワークフロー

図2
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原薬形態スクリーニングシステムで主な結晶化法として採用した Slurry 法のプロセスフロー
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主な結晶化法として採用した Slurry 法のプロセスフローを図 2 に示す．まず，凍結乾燥により結晶化用の各バイアルへ化合物を固体として，塩およびCocrystal の場合にはカウンターイオンまたは Coformer との混合物を固体として調製する．この固体へ結晶化溶媒を加え Slurry を調製後，攪拌しながら保存することで結晶化を行う．Slurry 法の特徴は，熱力学的最安定形結晶が得られやすい点にある 4）．
また，Cocrystal を結晶化する場合も，医薬品化合物と Coformer の溶解度を厳密に考慮する必要がな
く，Cocrystal の結晶化に適した方法でもある 2）．
結晶化から分析までの操作はすべてマニュアルで行うが，いくつかの工夫の考案によりスループットを改善し，約 1 人のリソースで最大 1000 条件 / 週のスクリーニングを可能とした．例えば，PXRD 測定
および TG/DTA には，バイアルから結晶を取り出し粉体として取り扱う必要があるが，微量の結晶を効率良く処理するため，結晶をステンレスメッシュに固定する方法を考案した．
4．原薬形態選択のプロセス

図 3 原薬形態のスクリーニングおよび選択に関するプロセスが必要となる．また，標的とする投与ルートに複数弊社での原薬形態のスクリーニングおよび選択にの投与形態が想定できる場合には，それぞれに適す関するプロセスの概略を図 3 に示す．プロセスは各る原薬形態を決定し，総合的な観点から原薬形態に製薬企業でほぼ共通するものと思われるが，筆者は加え投与形態も同時に選択する．

ステップ毎にスクリーニングの目的を明確化するこ

最後のステップとして，選択した原薬形態の結晶多形および溶媒和結晶（擬似多形）をスクリーニンとで検討の効率化をはかっている．
最初のステップとして，原薬候補となる形態をスグする目的で Polymorph screening を実施する．こクリーニングする目的で Stable form screening を

こでは，Slurry 法に加え，準安定形の結晶化に適し実施する．一つの化合物であってもその形態は多様

た Cooling，Evaporation，Precipitation 法を結晶であり，各種の塩および Cocrystal に加え，それぞ化法に用い，さらに結晶化溶媒に関しても広く条件れの結晶多形および溶媒和結晶を含めるとその可能を適用する．Polymorph screening で得られた情報性は膨大となり，これらをすべてスクリーニングすは，晶析および製剤化プロセス設計および品質設計ることは無駄が多く非効率である．そこで，原薬候に，特に晶析プロセス設計には不可欠なものとなる．

補となり得る安定な形態，すわわち，熱力学的最安

また，塩および Cocrystal の場合，転移の可能性の定形および通常の温湿度環境で物理的に安定な水和あるそのフリー体の Polymorph screening も実施し結晶のスクリーニングに目的を限定し，このステッている．

プではそのスクリーニングに適した Slurry 法のみを結晶化法に用いている．

5．Cocrystal による溶解性改善

次のステップとして，Stable form screening で見従来，原薬形態を用いた物性の改善には，塩の形出された各形態の物性を評価し，想定される投与成が多用されてきた．しかしながら，塩は解離基をルートおよび投与形態（剤形）に対し最も適した原持つ化合物へのみ適用可能である．さらには，塩を薬形態を選択する．投与ルートおよび投与形態によ形成可能な化合物の場合でも，しかるべき物性を有り評価すべき物性は異なるため，異なる項目の評価する塩の結晶が見出されない可能性がある．これに薬 剤 学 Vol. 70, No. 3 (2010)

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図4

溶解度が異なる 2 つの Cocrystal の Phase solubility diagram

対し，Cocrystal は，解離基の有無に係わらず，すべての医薬品化合物に対して適用できる点で有用と
図5考えられる．

Megestrol acetate saccharin 1：1 cocrystal の結晶構造と溶出プロファイル

溶解度の観点から，Cocrystal は大きく 2 つのタイプに，すなわち，医薬品化合物よりも低い溶解度を持つ Cocrystal と，高い溶解度を持つ Cocrystal
5）

acetate は，Biopharmaceutical classification systemに分類される ．Cocrystal を溶媒に溶解したとき，の Class 2 化合物に分類される難水溶解性化合物で溶媒中の医薬品化合物と Coformer の濃度は，そのある．解離基を持たないことから塩の適用が不可能組成比に対応して，例えば 1：1 の Cocrystal であれであり，Elan 社の NanoCrystal® 技術を適用した製ば 1：1 のモル濃度の比で高くなる．図 4 に示す剤 MEGACE® ES も上市されている．複数の医薬品

Phase solubility diagram でこの溶解に伴う濃度のとして許容される Coformer との Cocrystal スクリー

変化を点線で示すと，低い溶解度を持つ Cocrystal

ニングを行った結果，Megestrol acetate saccharin

は医薬品化合物の溶解度を上回る前に Cocrystal の1：1 cocrystal を見出した．Cocrystal の結晶構造溶解度に達し，溶解度は改善されない．一方，高いと，空腹時小腸模擬液（FaSSIF，pH 6.5）中での溶解度を持つ Cocrystal は，医薬品化合物の溶解度溶出プロファイルを図 5 に示す．Cocrystal は顕著を超え Cocrystal の溶解度に達し，医薬品化合物のに溶解度を改善し，溶出後約 20 分から過飽和は徐々溶解度に対して過飽和を生成する．この場合，Co-に減少したものの，Megestrol acetate の結晶に対し

crystal により溶解性は改善されるが，過飽和を維持溶出後 15 分で約 6 倍の過飽和を示した．この結果できる時間は医薬品化合物の結晶核生成速度と結晶から，塩の形成が不可能な解離基を持たない化合物成長速度に依存する．従って，医薬品化合物よりもに対しても，Cocrystal を適用することで原薬形態高い溶解度を持つ Cocrystal であっても，医薬品化による溶解性改善が可能であることが示された．

合物の結晶核生成および成長速度が速い場合は，過6．お わ り に飽和は時間とともに低下する．一方，速度が遅い場合には，過飽和は維持される．

原薬形態の持つ可能性は大きく，時に開発が困難筆者が構築した原薬形態スクリーニングシステムと思われる化合物であっても，その物性を大きく改の Cocrystal への応用事例の一つとして，Megestrol善することができる．その可能性を引き出すため，

3）

acetate の溶解性改善の結果を紹介する ．Megestrol
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スクリーニングと見出された各形態の物性評価に

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よって，原薬形態は検討されている．今後は，現在のこのような探索的手法をさらに効率化していくだ
けでなく，積極的に原薬形態をデザインする手法も求められていくものと思われる．そのためには，化学構造から結晶構造を予測し，さらに化学構造と予測された結晶構造から物性を予測する計算化学を用いたアプローチの進歩が必要と考えられる．
引 用 文 献1）J. Bauer, S. Spanton, R. Henry, J. Quick, W.
Dziki, W. Porter, J. Morris, Ritonavir: An extraordinary example of conformational polymorphism,
Pharm. Res., 18, 859–866 (2001).

2）N. Takata, K. Shiraki, R. Takano, Y. Hayashi, K.
Terada, Cocrystal screening of stanolone andmestanolone using slurry crystallization, Cryst.
Growth Des., 8, 3032–3037 (2008).
3）K. Shiraki, N. Takata, R. Takano, Y. Hayashi, K.
Terada, Dissolution improvement and the mechanism of the improvement from cocrystallizationof poorly water-soluble compounds, Pharm. Res.,25, 2581–2592 (2008).
4）C. Gu, V. Young, Jr., D.J.W. Grant, Polymorph
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Pharm. Sci., 90, 1878–1890 (2001).
5）D.J. Good, N. Rodrguez-Hornedo, Solubility advantage of pharmaceutical cocrystals, Cryst.
Growth Des., 9, 2252–2264 (2009).

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