リウマチ治療の進め方-JCR2024 治療ガイドラインを読み解く

第１９８回城北リウマチ教室
2024.9.5

http://www.jouhoku-rheumatism.com
リウマチ教室の予定とこれまでの講義内容が収録されています

城北病院リウマチ科
村山 隆司

1注１：原則として6か月以内に治擁目艤である「臨床的寛解もしくは低疾患活動性」が達成できない場合には次のフェーズに進む．
治療開始後3か月で改善 がみられなければ治療を見直し. RF/ACPA陽性（特に高力価陽性）や早期からの骨びらんを有する症例は関節破壊が進みやすいため．より積極的な治療 を考慮する．
注2： 禁忌事項のほかに．年齢．腎機能，肺合併症などを考慮して決定する．
注3 ：MTX以外のcsDMA RDを指す
注4： 皮下注射投与は，内服よりも優れた有効性と同等以上の安全性が期待されるが．コスト面からMTX未投与患者ではまず内服を優先する．
注5： 短期的沿療ではTNF阻害薬とJAK阻害薬の有用性はほぼ同等だが，長期安全性，医療経済の観点からbDMARDを優先するJAK阻害薬使用時には,悪性腫瘍,心血管イベント,血栓イベントのリスク因子を考慮する．
注6:：TNF阻害薬で効果不十分な場合は．他のTNF阻害薬よりも非TNF阻害薬への切り替えを優先する．
注7： 疾患活動性が低下しても骨びらんの進行がある患者,特にRF/ACPA陽性患者で使用を考慮する．
注8： 疼痛緩和目的に必要最小限で短期間が望ましい．
注9： 早期かつcsDMARD使用RAに必要最小量を投与し. 可能な限り短期間（数か月以内）で漸減中止する．再燃時などに使用する場合も同様である．

今年、新たな「関節リウマチ診療ガイドライン」が日本リウマチ学会（JCR）より発表されました。「薬物治療アルゴリズム」は2020年版と変わりはありませんが、注釈の一部が変更されています（赤字）。
このアルゴリズムの要点は、中央の太い矢印になります。
フェーズⅠでは関節リウマチ（RA）と診断されたら先ず、メトトレキサート（MTX）で治療されます。MTXを十分量（12～16mg/週）を３～６か月使用しても目標（寛解か低疾患活動性）に達しない場合にはフェーズⅡに移行します。
フェーズⅡではMTXに併用して生物学的製剤（bDMARD)あるいはJAK阻害薬（JAKi）を加えます。MTXが何らかの理由で使用できない場合はMTX併用の必要のないbDMARDあるいはJAKiを使用します。現在、長期の安全性の資料がありJAKiより薬価が安いbDMARDが優先されます。フェーズⅡで目標達成ができない場合、フェーズⅢに移行します。
フェーズⅢでは作用機序の異なるbDMARDかJAKiにスイッチします。

2代表的なガイドライン・推奨

2002

ACRガイドライン

2004

JCRガイドライン

2008

ACR推奨

2012

ACR推奨

日本リウマチ学会(JCR）2013

EULAR推奨

米国リウマチ学会（ACR）

2014

JCRガイドライン

2015

ACR推奨

欧州リウマチ学会（EULAR)

2019

EULAR推奨

2020
2021

ACR推奨

2022

EULAR推奨2024

2000年になり新たな関節リウマチ治療薬が開発されたおかげで、各国で数年毎に関節リウマチ診療のガイドラインや推奨が発表されています。
各国のガイドラインや推奨はそれぞれの国の事情が反映されていると思いますが、大筋は各国ともに通っています。
すなわちリウマチ治療がグローバル・スタンダートなったことを表しています。

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フェーズⅠでの治療 ： MTXはRA治療のアンカードラッグ

注4： 皮下注射投与は，内服よりも優れた有効性と同等以上の安全性が期待されるが．
コスト面からMTX未投与患者ではまず内服を優先する．

・ MTXは費用対効果に優れている
・ MTX非投与RA患者では、MTXは生物学的製剤単剤と同等の有効性関節リウマチ（RA）と診断されたら先ずメトトレキサート（MTX）を投与することが推奨されています。
最近、新たにMTXの皮下注射剤が開発されました。
その理由はMTXは費用対効果に優れており、MTX非投与の早期発症のRA患者
では、生物学的製剤の単剤療法と同等の効果を発揮するからです。

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MTXはなぜアンカードラッグなのか？
Pharmacoeconomic analysis of biologics and methotrexate for rheumatoid arthritis from the standpoint of the number
needed to treat concept under the Japanese health insurance systema

日本の健康保険制度の観点から見てMTXは生物学的製剤に比べて費用対効果に優れている
Harigane et al. Cost Efectiveness and Resource Allocation (2022) 20:13
https://doi.org/10.1186/s12962-022-00347-2

このスライドでは、新たにメトトレキサート（MTX）あるいは生物学的製剤(bDMARD)を投与されたRA患者を対象に投与24週後の疾患活動性（CDAI）にて寛解に至った患者割合とそれに費やした総医療費を比べた表です。
結果は、bDMARDに比べてMTXの寛解率はやや低いですが、総医療費は桁違いに安価です。
その結果、RA発症後、先ずMTXを使用し関節破壊の進行がすすまない６か月以内まで投与し効果判定をする。治療目的に達しない場合は速やかに生物学的製剤かJAK阻害剤を投与します。

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TEMPO試験はメトトレキサート（MTX）を除く疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD)を１剤以上使用したことのあるRA患者を対象にしています
エタネルセプト（エンブレル；ETN），メトトレキサート（リウマトレックス；MTX）単独使用群と併用群の効果をリウマチ患者さんで比較した結果です
ACR20,ACR50,ACR70はそれぞれ，治療前に比べて関節リウマチが20％，50％，70％以上改善した患者さんの割合を示しています．
MTXとエタネルセプトを併用した群は他の群に比べて有効性が高いことが判りますが、MTX単独群とETN単独群の有効性はほぼ同等です。

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MTXの経口と皮下注射薬との消化器症状の比較
Oral vs. subcutaneous low-dose methotrexate treatment in reducing
gastrointestinal side effects

嘔気嘔吐 食欲不振 腹痛 下痢

嘔気

嘔吐 食欲不振 腹痛 下痢増量にて経口薬では消化器症状が増えるが、注射剤ではそれほど増加しない
皮下注射が経口より消化器症状が少ない
Rutkowska-Sak L, et al. Reumatologia 2009;47,4:207–211

メトトレキサート（MTX）の代表的な副作用として嘔気を始めとする消化器症状があります。
MTXの注射薬は週１回の皮下注射です。自己注射も可能です。

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NSAIDと副腎皮質ステロイド

注7： 疾患活動性が低下しても骨びらんの進行がある患者,特にRF/ACPA陽性患者で使用を考慮する．
注8： 疼痛緩和目的に必要最小限で短期間が望ましい．
注9： 早期かつcsDMARD使用RAに必要最小量を投与し. 可能な限り短期間（数か月以内）で漸減中止する．再燃時などに使用する場合も同様である．

抗RANKLE抗体は骨粗鬆症治療薬です。
NSAID(非ステロイド系抗炎症剤）と副腎皮質ステロイドについては、関節リウマチ治療では「補助的治療」として位置づけられています。いずれも短期間の使用に限定されています。

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関節リウマチの薬物療法（NSAIDと副腎皮質ステロイド)

非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）
鎮痛補助薬

症状の改善

QOL改善

グルココルチコイド（GC）

疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）

生物学的製剤、JAK阻害薬
関節破壊予防薬
抗RANKLE抗体

関節炎の鎮静化

関節破壊の予防

予後改善
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関節リウマチの薬物療法は作用機序からみて４種類に分類できます。
その内、NSAIDとGCは関節リウマチ治療の中で補助的治療法として位置づけられています。
NSAIDは消炎鎮痛作用があり関節痛，関節の炎症症状に対する対症療法薬で，関節リウマチの経過を変える薬剤ではありませんが、疼痛緩和により日常生活が楽に暮らすことができます。当院で使用している代表的なNSAIDはロキソプロフェン（ロキソニン®）、エトドラグ（ハイペン®）、ザルトプロフェン（ソレトン®）、その他セレコキシブ（セレコックス®）などです。
一方、消化性潰瘍や腎障害などの副作用が長期治療が予測される慢性炎症に使用するのは控える必要があります。慢性的な疼痛や炎症にはこのような副作用の少ない鎮痛補助薬（アセトアミノフェンや抗痙攣薬、抗うつ薬など）が使用されます。
グルココルチコイド（副腎皮質ステロイド）は強力な抗炎症作用を有し、症状を改善させますが、長期使用による多数の副作用が出現するため短期間の使用が望まれます。
RANKLEは関節リウマチのような炎症により産生され、破骨細胞の形成や機能、生存を調整する骨吸収に欠かせない存在とされています。このRANKLEに対する抗体製剤（プラリア®）は関節リウマチに対しては、骨破壊を抑制するとして３か月毎の皮下注射が認められています。しかし関節軟骨に対して

9は作用しませんので関節リウマチ治療では「補助的治療」として位置づけられています。

9グルココルチコイドの有効性/安全性のエビデンス

有効性のエビデンス

副作用のエビデンス

副腎皮質ステロイド（グルココルチコイド、GC）に関する有用性に対するエビデンスデータです。
有効性および副作用に関してGCが対照（Placebo、プラセボ）より優位であればFavours GCに寄ります。
有効性のエビデンスとして関節破壊、HAQ（関節機能障害）、関節炎症（DAS28）が挙げられていますが、いずれもTotalとして対照と差がなく、副作用のエビデンスでは、GC投与群では不利という結果となっています。
すなわち、２年間のGC投与結果では有効性が見いだせず、副作用が出現することがわかりました。

10デノスマブは骨びらんを抑制するが関節軟骨破壊を抑制しない
Effects of the anti-RANKL antibody denosumab on joint structural damage in patients withrheumatoid arthritis treated with conventional synthetic diseasemodifying antirheumaticdrugs (DESIRABLE study): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial.

骨びらん抑制作用

関節軟骨抑制作用

骨破壊を抑制するが関節軟骨抑制作用は認めない
Takeuchi T, et al. Ann Rheum Dis 2019;78:899–907. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214827

デノスマブ（プラリア®）はRANKLに対する抗体製剤でRANKLによる骨破壊を抑制します。しかし、関節リウマチによる炎症を抑制することができませんので関節軟骨の破壊を抑制することができません。

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注5： 短期的沿療ではTNF阻害薬とJAK阻害薬の有用性はほぼ同等だが，長期安全性，医療経済の観点からbDMARDを優先する.JAK阻害薬使用時には,悪性腫瘍,心血管イベント,血栓イベントのリスク因子を考慮する．

関節リウマチ（RA）診断後、メトトレキサート（MTX）で目標（寛解か低疾患活動性）を達成できない場合、フェーズⅡに進みます。
フェーズⅡでは、MTXを併用することが可能なら、MTX＋bDMARD(生物学的製剤）あるいは MTX＋JAKi（JAK阻害薬）で加療を開始します。
長期の安全性と医療経済の観点から生物学的製剤の使用を優先します。どうしても注射剤の使用が困難（恐怖、長期出張など）な場合は、悪性腫瘍、心結果にベント、血栓イベントのリスクがないか事前調査して使用します。
bDMARD,JAKiはMTXを併用する方がより効果的です。しかし、なんらかの理由でMTXを併用できない場合は、bDMARD,JAKiの単剤療法かMTX以外の疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD)を併用薬として使用します。

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生物学的製剤の有効性の比較

どの生物学的製剤も効果は同等
MTX単剤療法
オレンシア®（～１０㎎/Kg）＋MTX
シンポニー®（５０㎎）＋MTX
アクテムラ®（８㎎/Kg）＋MTX
リツキサン®（1000㎎)+MTX

例えばMTX不応性のRA患者（MTX-IR）に作用機序の異なった生物学的製剤を使用した場合、その有効性は各薬剤にて差がないことが判ります。
尚、リツキサンはわが国では不採用です。

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JAK阻害剤と生物学的製剤
JAK阻害剤

生物学的製剤

標的細胞内細胞外あるいは細胞表面の受容体投与経路

経 口

注 射

阻害するサイトカイン

複 数

単 一

サイトカイン阻害率

生物学的製剤より低い

極めて高い

比較的短い範囲

比較的広範囲短 い長 い投与量薬剤半減期
副作用

複数のサイトカイン抑制結果 単一のサイトカイン抑制結果
濃度依存性あり

濃度依存性なし

免疫原性なしあり

細胞障害性なし

一部、細胞障害性あり

JAK阻害剤と生物学的製剤を比較したものです。
生物学的製剤に比べてJAK阻害剤は比較的分子量の小さい合成化合物です。
そのため、経口投与が可能で細胞内で作用します。また、1日1，2回の服用が必要で作用時間が数時間です。従って投与を中止することにより副作用からの回復は早いと考えられます。しかし、複数のサイトカインを抑制することにより多彩な副作用の出現が危惧されます。

14フェーズⅢ：難治性RA・作用機序の異なったbDMARD かJAKiにスイッチする・作用機序の異なる薬剤
・TNF阻害薬、IL-6阻害薬、T細胞阻害薬、JAK阻害薬

フェーズⅡで目標を達成できない場合は、フェーズⅢに移行します。
フェーズⅢでは作用機序の異なる生物学的製剤（bDMARD)やJAK阻害薬（JAKi)をスイッチしてゆきます。
同じ作用機序を持つ薬剤に変更しても有効である場合もあります。

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生物学的製剤の切り替え
Effectiveness of sequential biologic and targeted disease modifying
anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis

2剤目以降は治療反応性は低下する
Zhao SS et al. Rheumatology 2022;61:4678–4686

１剤目に比べて２剤目以降は治療反応性（A）は低下し、寛解達成率（B）も低い結果を示しています。
関節リウマチ診断の早期に１剤目の生物学的製剤で十分な効果を発揮することの大切さを示しています。

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JCR2024のガイドラインでは生物学的製剤およびJAK阻害薬ともエビデンスは少ないですが減量を推奨しています。

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インフリキシマブ中止の検討

RRR研究

生物学的製剤であるインフリキシマブ（レミケード®）が２４週以上に渡って低疾患活動性が維持されているRA患者において、インフリキシマブを中止した際の再燃率を調べた私見です。インフリキシマブを中止して1年後、約半数（55％）の方が低疾患活動性を維持されていました。
また、中止後再燃された方の平均休薬期間は6.4か月でした。再燃された方でも6か月間は休薬することができました。

18生物学的製剤,JAK阻害剤の寛解達成後のDrug-Free達成期間
寛解基準は２回の診察で４２関節に関節腫脹が消失した状態
再燃基準は４２関節に関節腫脹が出現し患者の自覚症状の悪化

ADA(16)

ABT(19)IFX(57)
ETN(61)
TCZ(12)

BIO-Freeから再燃までの期間（年）

私のリウマチ外来に通院されている患者さんのデータではADA（ヒュミラ®）、
IFX（レミケード®）は中止後の継続率が高い傾向にありました。

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エタネルセプト（エンブレル®）は効果が出てきたら少量維持療法が可能

DAS28 寛解達成率

エタネルセプト（エンブレル®）は効果が出てきたら少量維持療法も可能
エンブレル（ETN）50mg/wとメトトレキサート（MTX)の併用療法を開始後36週後、低疾患活動性を達成した患者をそのまま継続治療群、ETN25㎎/週＋MTX群、ETN中止しMTXの単独投与群の3群にわけ88週後の臨床症状の改善を見ています。
ETN25㎎に減量した群は50㎎継続群とほぼ、同等の改善を維持しています。
しかし、エンブレルを中止しMTXのみの群では再燃率が高くなっています。

20オルミエント®の減量

オルミエント4㎎を15か月以上投与を受け低疾患活動性（CDAI≦１０）、寛解(CDAI≦２.８）に達したRA患者
BAR４ｍｇから２ｍｇに減量

CDAIによる低疾患活動性の割合

オルミエント４ｍｇ継続群
オルミエント２ｍｇ減量群

JAK阻害薬であるオルミエント®の投与を受けたRA患者が低疾患活動性か寛解に到達後、4㎎継続群と2㎎に減量した群の2群に分け48週間比較した試験です。
4㎎維持群のほうが2㎎減量群より効果が持続しているようですが48週後にはその差は統計学的に有意の差ではなくなっています。

21次回の予告です
１０月３日（木）PM ２時～３時
テーマ
関節リウマチ、どんな病気？

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