薬 剤 学, 73 (2), 111‑116 (2013)≪若手研究者紹介≫

小児薬物療法の最適化をめざして
守 屋 友 加*Yuka Moriya

立命館大学薬学部分子薬物動態学研究室学部卒で就職することにためらいが生まれました．

1．は じ め に

また，薬学 6 年制の話も現実味を帯びてきていたこ

私が「薬剤学」と出会ったのは，大学の 3 回生のとから，進学について考え始めました．そこで，教講義で京都薬科大学教授山本昌先生と講師藤田卓也

授や大学院の長期病院実習に行かれていた先輩に相先生（現，立命館大学薬学部教授）が教授下さった

談し，臨床についての知識を増やし，さらに研究を講義でした．当時の印象は，工学部っぽい．医薬品

行うために半年間にわたる病院実務実習がプログラの物理化学的性質や製造工程上の工夫，また DDS

ムされている大学院の臨床薬学専攻へと進学するこの技術，投与経路等の講義は，非常に興味深いものとにしました．実習先の希望は臨床も研究も精力的でしたが，どこか遠く手の届かない夢のようなお話に行われていた神戸大学医学部附属病院にし，教授

で，薬効・薬理に興味が傾いていた私にとっては薬にわがままを言って，実習後の修士 2 年を薬剤部に剤師の教養としては必要だけれど，製薬会社等で研残って共同研究をさせてもらえる形にしていただき究者として働かないのであれば関係ない分野と思っました．この大学院への進学は私にとって大きな転ていました．実際この分野が臨床においていかに重機になったと思います．大学院の最初の半年間は，要であるのかを知ることになるのは随分と後のこと

朝から夕方まで毎日講義の連続でした．その講義のです．

合間に神戸大学で共同研究をするための基礎的な知

このような私は，3 回生後期の研究室配属では教識と技術を身につけるために，講師の長澤一樹先生

授藤本貞毅先生（京都薬科大学名誉教授）主宰の衛（現，京都薬科大学教授）にご指導いただきながら，生化学研究室に配属され，アルツハイマー病患者の腎メサンギウム細胞におけるモノカルボン酸トラン

脳組織における Caspase ファミリーの発現量に関すスポーターの発現および機能に関する研究に携わりる研究に携わりました．学部生の時からヒトの組織ました．

を用いた研究に携わらせてもらえたのは，非常に恵

秋から始まった神戸大学医学部附属病院の実務実まれていたと思います．また，研究室は同級生や先習では，教授奥村勝彦先生（姫路獨協大学名誉教授，

輩に恵まれ，毎日楽しく，朝から夕方まで実験をし神戸大学名誉教授），助教授栄田敏之先生（現，京都て，データを整理し，時にベランダで談笑や昼寝を

大学薬学部教授）をはじめ多くの薬剤師の先生方かしながら過ごしていました．私は，学部卒業と同時

らご指導いただき，非常に充実した日々を送らせてに病院で勤務することを希望していましたが，3 回もらいました．調剤はもちろんのこと高カロリー輸

生の春季休暇中に病院実務実習へ行き，自分の知識液の混注や薬物血中濃度測定とその解析，医師からが圧倒的に不足していることや，病院の薬剤師にもの問い合わせに対応する医薬品情報室等，今では当疑問を持つこと，そしてそれを解決すること，つまたり前のように実務前実習等でも行われていること

り研究に対するマインドが必要であることを感じ，ですが，当時は非常に貴重な経験であり，ひとつひ*2000 年京都薬科大学大学院修士課程終了，神戸大学
医学部附属病院薬剤部入局，2008 年博士（薬学）取得，
立命館大学薬学部助教，現在に至る．趣味：旅行，映画鑑賞，スポーツ観戦．連絡先：〒525–8577 滋賀県草津市野路東 1–1–1 E-mail: tomoka@ph.ritsumei.ac.jp

とつの実習がとても魅力的でした．中でも，薬剤管理指導業務は，2 か月間午後を 1 人の指導薬剤師について小児科病棟に行かせていただきました．先生が実施される薬剤管理指導は目から鱗であり，患者

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や患者家族とのコミュニケーションには大きな感銘

症候群（MELAS）に対して，一般試薬であるジクを受けました．また，大学では抗がん剤について薬

ロロ酢酸ナトリウムを適応外使用された症例を経験

理学的な面については習っていましたが，薬物治療したことも影響を受けていると思います．指導薬剤学的な面について学ぶ機会は少なく，抗がん剤治療師の先生といかにも試薬といった形の黒い小瓶を医については知らないことだらけでした．小児科では師から受け取り，調剤室で分包した時は，何かいけ

急性リンパ性白血病や急性骨髄性白血病などの血液ないことをしているようなためらいがありました．

腫瘍，横紋筋肉腫等の小児がんの患児に対し，詳細

しかし，その時奥村先生が「『Risk Benefit』を考えなプロトコールのもと抗がん剤の併用治療が行われた時に，Benefit が大きいと判断されれば，患者にており，そのときに学んだことは今でも私にとって投与することもあり，そこに薬剤師としての責任も大きな糧となっています．

ある．それゆえに，安全性と有効性についての情報

また，10 代後半の患者さんとは歳が近かったことをしっかりと集めて評価しないといけない．
」と仰らもあり，よく世間話をしたり相談に乗ったりしていれて，大学で学んできたものは医療のほんの一端だ

ました．その中で再発後の治療のために再入院してったのだと感じ，薬剤師が科学者でなくてはいけな

きた高校生の女の子に，血管外漏出や血管炎等のリいと言われている本当の意味を知った気がしました．

スク回避の目的で中心静脈ポート（CV ポート）埋

これは極端な例ですが，小児には未だに適応外使

め込みの手術をすることに対して，「病気になって，用を余儀なくされる医薬品が数多いのが現状です．

私の体には 4 か所も傷跡がついたのに，更に増やさ

現在日本において使用可能な医薬品の中で，成人となきゃいけないの？」と言われました．彼女は病気は別に，小児に対する用法・用量が設定されているが発覚してから，およそ 1 年の間に 4 か所も体にメものは，全体の数 % に過ぎず，ほとんどの医薬品にスを入れられ治療をしていました．彼女にとって，

ついて小児に対する有効性，安全性は確立していま

再発の事実を受け入れ治療を再開することも苦痛でせん．従来から，小児を対象とした治験の必要性があった上に，さらなる手術は本当に苦痛だったに違強く指摘され，医師主導等により，少しずつ拡大さいありません．医学的にも薬学的にも当たり前のよれつつありますが，同意取得の困難さや小児用医薬うに必要と考える処置が患者を苦しめていることを品の収益性の悪さなど，様々な理由から，依然とし改めて認識した瞬間でした．この小児科病棟での薬てその速度が加速したとは言い難いのが現状です．

剤管理指導の経験は，小児の薬物治療を適切に，そそのため，小児に対する薬物治療は，ほとんどの場

して侵襲性の少ない形で実施するための方法を目指

合で，適応外で実施されており，医師の経験に基づすきっかけとなりました．

くいわば試験的な治療となっています．

今回，このような寄稿の機会を与えていただき感2001 年にヒトゲノムの解読が終了し，患者個々に謝申し上げると共に，私の今までの研究内容についついて遺伝子関連情報に基づき最適な薬物治療計画て紹介させていただければと思います．

を構築する医療，いわゆるテーラーメイド医療に対2．シクロスポリンの体内動態に影響を及ぼす因子の探索

して大きな注目が集まり，現在に至っています．この新規な治療戦略は，患者に対する侵襲性の軽減につながる治療方法であるため，小児に対する薬物療大学院修了後は，神戸大学医学部附属病院薬剤部法においてより有用であり，併せて後天的因子の影において薬剤師として勤務させていただき，実務と響がより少ない小児に対して有益な情報を与える

共に研究にも携わらせていただきました．小児の薬と，私は考えました．そこで，遺伝子診断に基づく物療法の適正使用に関する研究を行うに当たって

小児薬物療法の最適化を目的として，難治性ネフロ

は，喜多知子先生（現，理化学研究所研究員），中村ーゼ症候群および再生不良性貧血などに対する治療

任先生（現，姫路獨協大学薬学部教授），岡村昇先生に必要不可欠な免疫抑制剤であるシクロスポリン（現，武庫川女子大学薬学部教授）にご指導いただき（CsA）を取り上げ，CsA を基質とする薬物トラン

進めてきました．また，先述の小児科病棟でミトコ

スポーター P-glycoprotein/MDR1 をコードする遺伝

ンドリア脳筋症の乳酸アシドーシス・脳卒中様発作

子 MDR1 の遺伝子診断の有用性について検討を行い

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法が必要です．そこで，小児科受診患者 52 名を対ました．
難治性ネフローゼ症候群の再発予防を目的に CsA

象とし，AUC0–4 の簡易推定法ならびに CsA の体内が汎用されています．しかし，CsA については，不動態を規定する因子について検討を行いました 2）．

可逆的な腎障害の誘発が問題となっており，通常のその結果，AUC0–4 は依然より推奨されている CsA

臨床検査でこれを早期に発見することは困難である

投与前の血中濃度（C0）とも相関を示しました（r＝ことから，診断のために患者への負担が大きく，侵0.488）が，経口投与 2 時間後の血中濃度（C2）と襲性の高い腎生検の施行が余儀なくされているのがより良好な相関（r＝0.927）を示し，C2 により推定

実情です．

可能であることを明らかにしました（Fig. 1）．ま私は，まず CsA による腎障害に影響を及ぼす要因
1）

た，CsA の全身曝露に対し影響を及ぼす要因，つまの探索を行いました ．腎生検によって診断された

りは日内変動をもたらすステロイドや高血圧治療薬

23 名の CsA 内服中患者を CsA による慢性腎障害のであるニフェジピンの投与，臨床検査値に加えて，程度により腎障害なし，可逆的な腎障害あり，不可

性別，年齢，体重，疾患および MDR1 遺伝子型とい逆的な腎障害ありの 3 つの群に分類し，患者特性なった先天的要因について，それぞれ検討しました．

らびに CsA の薬物動態について比較検討を行いまし

その結果，ステロイドやニフェジピンの投与は，た．その結果，不可逆的な腎障害が認められた患者

AUC0–4 に強く影響を及ぼすことが明らかになりま

において，CsA の投与期間が有意に長いこと，CsA

した（Table 2）．ステロイドを投与されている患者

投与 4 時間後までの全身曝露量（AUC0–4）が高いこ

ではステロイドもニフェジピンも投与されていないとを明らかにしました（Table 1）．また，CsA の慢患者と比較して 20% もの高値を示し，さらに両方を性腎障害の要因についてロジスティック回帰分析を投与されている患者では 51% もの高値を示しまし

行ったところ，CsA の維持投与量と投与期間から算た．また，臨床検査値の中で血清総コレステロール

出される累積投与量が有意な変動要因であることがは AUC0–4 に影響を及ぼすことが明らかとなりまし

示され（RR＝1.52, 95%CI＝（1.03, 2.24），p＝0.036），

た．さらに遺伝的要因についても注目し，MDR1 の累積投与量が 4,850 mg/kg を超えると 50% 以上で3435 位に C-allele を有する患者では，T-allele のみ

腎障害が生じることが明らかとなりました．従って，を有する患者と比較して AUC0–4 が 29〜44% 高値を不可逆的な腎障害の発症を回避するためには CsA 投示すことを明らかにしました．このことにより，CsA

与時の AUC0–4 を把握する必要があります．しかし，の体内動態は MDR1 の 3435 位遺伝子型により推定

AUC0–4 を算出するに当たっては，1 日に頻回の採血できると考えられました（Table 2）．よって，これを必要とするため，小児薬物療法の実情を勘案する

らの患者は不可逆的な腎障害が起こりやすく，特にと，CsA の体内動態を把握するためのより簡便な方注意が必要であることが明らかになりました．

Table 1. Characteristics and cyclosporine pharmacokinetics in the patients with nephrotoxicity
CsA nephrotoxicity
Gender (M/F)
Age (yr)
Total body weight (kg)Co-administration§
Maintenance dose (mg/kg/day)
Duration of CsA treatment (yr)C0 (ng/ml)
C2 (ng/ml)
AUC0–4 (ng･h/ml)
Dose-adjusted AUC0–4 (ng･h/ml)†

no
n＝11

reversible
n＝7

irreversible
n＝5

7/4
11.7±3.843.7±13.2
6/4/1
2.89±0.85
3.5±1.374.5±26.8
499.9±98.5
1,511±439
1,759±8343/4
10.4±4.4
33.4±13.0
3/4/0
3.53±0.62
4.9±1.678.8±21.2
613.9±326.1
1,625±541
1,370±363

3/2
16.4±8.0
40.8±12.8
1/2/2
3.94±1.33
8.4±4.3*
123.6±20.2*
860.6±167.3*
2,534±446*
2,029±421

Values are the number of cases or the mean±SD. *p＜0.05, compared with no CsA-induced
nephrotoxicity. §The ratios of co-administration were those of patients without prednisolone or
nifedipine/with prednisolone/with prednisolone and nifedipine. †Dose-adjusted AUC0–4 was calculated as AUC0–4×3/maintenance dose.
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Fig. 1. Relationship between AUC0–4and C0 (A) or
C2 (B) in 52 Japanese pediatric patients.
The subjects consisted of 29 children and 19
young adults. A higher correlation coefficient was obtained for C2 (r＝0.927, p＜0.05)
than C0 (r＝0.488, p＜0.05). The exclusionof four slow absorbers resulted in a higher
correlation coefficient for C0 (r＝0.590), but
not for C2 (r＝0.917).
Table 2. Effects of age, MDR1 C3435T and co-administration of steroid and further addition of nifedipine on systemic exposure to cyclosporine, AUC0–4, corr. in 48 Japanese pediatric patients.

Total
Age
MDR1 C3435T

Co-administration

Children (5–15 yr)
Young adults (16–27 yr)
CC
CT
TT
None
Steroid
Steroid＋NifedipineN

Dose
mg/kg/day

AUC0–4ng*h/mL

AUC0–4,corr.
ng*h/mL

48
29
19
13
27
8
12
25
11

3.33±0.95
3.45±1.04
3.14±0.80
3.22±1.10
3.35±1.01
3.42±0.48
3.02±0.82
3.47±0.89
3.33±1.22

1909±708
1894±820
1932±513
1831±818
2060±649
1526±623
1349±515
1979±587
2367±787

1792±659
1711±718
1915±552
1738±590
1948±678
1351±536
1468±743
1758±537
2221±639

The values are the mean±SD. The analysis was performed after exclusion of the data on 4 slow
absorbers, and dose-normalization of AUC0–4 at a dose of 3 mg/kg/day according to the equation:
AUC0–4,corr.＝AUC0–4×[3 (mg/kg/day)/dose (mg/kg/day)]. The factors analyzed in terms of association
with AUC0–4,corr. included the gender, age, total body weight, indication for CsA and MDR1 T-129C,
C1236T, G2677 (A, T) and C3435T genotype of the patients, as well as co-administration of steroid
and further addition of nifedipine and the values of Ht (%), Scr (mg/dL) and T-Chol (mg/dL) on the
day of investigation. Other factors than the age, MDR1 C3435T and co-administration was demonstrated to have no effects on AUC0–4,corr..

3．MDR1 遺伝子型と MDR1 mRNA 発現量との相関解析るとされる multidrug resistance-associated protein（MRP）1，MRP2 についても同様の解析を行いました．MDR1 T-129C，G2677A, T および C3435T は，小児に対する採血は困難を極めることも多く，侵各々2/26，16/26 および 12/26 であり，また MRP1

襲性の少ない方法によって CsA の体内動態を推定す

および MRP2 については，今回検討した範囲ではることが理想といえます．CsA の体内動態が MDR1

各々 G2168A および C-24T のみ検出され，1/26 お遺伝子型によって推定できる理由の解明を目的としよび 6/26 でありました．これらの結果は日本人におて，ヒト消化管上皮組織における MDR1 mRNA 発

いて以前に報告されている頻度と差はありませんで現量を定量的に評価し，MDR1 遺伝子型との相関をした．また，組織中の MDR1 mRNA 発現量は，3）

解析しました ．小児より消化管上皮を採取するこCC3435，CT3435 および TT3435 の被験者で，それぞれとは困難であるため，健常成人男性 13 名を対象と0.38±0.15，0.56±0.14 および 1.13±0.42（p＝0.154）

し，ヒト消化管上皮組織を内視鏡的に採取し，MDR1

であり，C-allele を有する被験者の MDR1 mRNA

mRNA 発現量をリアルタイム定量的 RT-PCR 法での発現量が低いことを明らかにしました（Fig. 2）．

評価しました．MDR1 遺伝子型については，MDR1

これより，先の MDR1 3435 位に C-allele を有する

mRNA 発現量との関係が示唆されている 3435 位と小児患者では CsA の AUC0–4 が高値であるという結ともに，−129 位，2677 位についても評価しまし果は，消化管における MDR1 mRNA 発現量の影響た．また，併せて，MDR1 と同じ ABC トランスポを受けたものであることが示唆されました．併せて，ーターであり，CsA の体内動態に少なからず関与す

MDR1 2677 位に A- または T-allele を有する被験者

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が高用量の MTX 投与による肝障害に影響を及ぼすものと考えられました．また，GST 遺伝子のひとつ
GSTM1 が陽性で，かつ RFC1 の G80A においてAA80 である患者で，肝障害が強く認められることが明らかとなりました．同時に，MTHFR の C677T に
おいて TT677 である患児で，MTX の体内消失が遅い
ことも明らかにしました．しかしながら，今回の検討では症例数が少ないこともあり，今後より大規模な検討が実施されることが望まれます．この結果は，Fig. 2. Relative concentrations of MDR1 mRNA in
human duodenal enterocytes for the T-129C,
G2677 (A, T) and C3435T genotype groups.
Each point represents the mean concentrations of MDR1 mRNA in three or four enterocytes in each subject. Each bar represents
the average and standard error of the individual relative concentrations for three genotype groups.

高用量の MTX を用いた小児急性リンパ性白血病および悪性リンパ腫の治療に対し有益な情報を与えるものと考えられました．
5．消化管吸収における薬物代謝の寄与に関する研究2008 年より立命館大学薬学部にて助教の職に就で MDR1 mRNA 発現量が高い傾向にあること（p＝

かせていただき，現在に至っています．本学は，0.107）も明らかとなり，これも CsA 体内動態の結2008 年に薬学部が開学し，私と同時に入学した 1 期

果と矛盾しませんでした．なお，MRP1 2168 位遺生も 5 回生となり，研究室に配属されています．ま伝子型および MRP2-24 位遺伝子型の消化管 mRNA

た今，学内は研究室選択の時期でもあり，薬学部の発現量に対する影響は認められず，これらの遺伝子

4 回生がそれぞれの思いを馳せながら，研究室見学

型は消化管吸収過程に対して関与は少ないものと考をしているところを見ると懐かしい気持ちになりまえられました．

す．立命館大学では，分子薬物動態学研究室（藤田卓也教授主宰）に所属させていただき，消化管吸収4．メトトレキサートの肝障害のにおける薬物代謝の寄与に関する研究に携わらせて要因に関する研究

いただいています．医薬品開発の前臨床段階におい続いて，抗がん剤メトトレキサート（MTX）の肝て，ヒトでの安全性や有効性が検証される必要があ

障害を取り上げました．小児急性リンパ性白血病おりますが，そのためには的確な吸収性評価やヒトのよび悪性リンパ腫では MTX を高用量用いる治療がバイオアベイラビリティを予測することが必要とな行われますが，肝障害や骨髄抑制はその使用を制限

ります．しかしながら，化合物によっては使用するする因子となります．そこで，肝障害の要因を検索

動物種により，吸収性またはバイオアベイラビリテする目的で，MTX の代謝に関与する 4 つの因子

ィが大きく異なる事例も報告されており，どの動物

glutathione S-transferase（GSTs），reduced folate

種での結果をヒトでの吸収性予測に反映させて次のcarrier 1（RFC1），methylenetetrahydrofolate re-

開発のステップに進ませるかは非常に重大な問題とductase（MTHFR）および breast cancer resistant

なります．しかしながら，ヒトと動物との消化管吸

protein（BCRP）の遺伝子型の影響について検討を収性の種差が，消化管吸収率（Fa）に起因するもの

4）

2

行いました ．その結果，高用量の MTX（3 g/m ）であるのか，消化管代謝に起因するものであるのかを投与された患者 18 名中 5 名で National Cancerについては様々な報告がありますが，いまだ明確な

Institute-Common Toxicity Criteria（ver 2.0）にお回答は得られていないのが現状です．そこで，我々いて Grade 2/3 の肝障害が認められ，男児が 11 名

は消化管吸収性の種差の要因を解明することで，ヒ中 3 名，女児が 7 名中 2 名であり，またその患児のトにおける消化管吸収性を適切に予測するための方

平均年齢は 5.5±4.5 歳と肝障害が認められなかった法を構築することを目的とし検討を進めています．

患児の平均年齢 8.0±4.8 歳と比較すると性別，年齢

ヒト，サル，イヌ，ラット，マウスの小腸ミクロソ薬 剤 学 Vol. 73, No. 2 (2013)

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ームを用いて各動物種における小腸固有クリアラン者さんに対する治療も担当しました．既存の散薬やスを算出した後，生理学的薬物速度論に基づいた水薬だけでは治療が行えないために，錠剤を粉砕し，

Qgut model を用いて各動物種における化合物の小カプセルを開封することも行いました．そのため，

腸代謝回避率（Fg）を推定したところ，CYP3A の粒子径や製剤的性質等によっては管を詰まらせるこ

基質ではイヌおよびラットにおいてヒトと比較的良とも多々経験しました．非経口投与，例えば経皮，好な相関が得られたのに対し，サル，マウスにおい経粘膜，経腸等の医薬品開発が進むことを願うととては，顕著に低値を示す傾向が認められました．まもに，薬剤学の重要性について改めて認識させられた，UGT1A の基質においてはサル，イヌにおいてました．さらに，患者さんによっては，永久気管孔

Fg が低値を示す傾向が認められました．このことかをあけているために発声できない方もおられました

ら，ヒトにおいて主に CYP3A の基質となる薬物のが，いつも私を笑顔で迎え，「ありがとう」と筆談でFg を予測するためにサル，マウスを，また，UGT1A

話してくださいました．この感謝の言葉は私にとっの基質となる薬物の Fg を予測するためにサル，イて大切な言葉のひとつです．

ヌを用いると過小評価する可能性が示唆されまし今後は，今までの研究の継続と共に，臨床におけた．このように，ヒトにおける消化管吸収性を予測

る患者ケアの面も含めて実施していきたいと思ってする際，ある程度の予測として実験動物を用いるこいます．本当に，多くの先生方や諸先輩方，同僚，とは可能であると考えられましたが，決して精度よ

後輩，学生，そして何よりも患者さんに恵まれてきい予測が出来ているとはいえず，また，近年ヒトのました．これからも，笑顔と「ありがとう」の言葉

組織や細胞などの入手が容易であることから，ヒトを忘れずに，より良い医療の実践に貢献していきた細胞を用いた in vivo の段階でのヒト体内動態予測

いと思います．

について検討しました．文献情報から算出したヒト

引 用 文 献における FaFg と，当研究室における Caco-2 単層膜透過実験の結果から推定した Fa，およびヒト小腸ミクロソームを用いた代謝実験の結果から推定したFg に よ り 算 出 し た FaFg を 比 較 検 討 し ま し た．
CYP3A の基質薬物では両者間で比較的良好な相関を示しました．このことから，少なくともヒトにおいて主に CYP3A で代謝される化合物については，
in vitro 透過実験および代謝実験により，in vivo における FaFg を予測できることが示されました．
このように，こちらでは，今までの臨床より少し前の前臨床の段階に関わる研究に従事させていただ
いていますので，少し畑違いな分野に飛び込んだために戸惑いも大きいですが，少しずつ理解していければと思っています．
6．さ い ご に以上，私のこれまでの研究内容について書かせていただきました．神戸大学医学部附属病院に在職中
は，薬剤管理指導業務にも従事し，耳鼻咽喉頭頸部
外科では，口から胃までの間に腫瘍や術直後などの器質的な問題があるために固体や液体等を通過させ

1) T. Nakamura, K. Nozu, K. Iijima, N. Yoshikawa,
Y. Moriya, M. Yamamori, A. Kako, M. Matsuo, A.
Sakurai, N. Okamura, T. Ishikawa, K. Okumura,T. Sakaeda, Association of cumulative cyclosporine dose with its irreversible nephrotoxicity inJapanese patients with pediatric-onset autoimmune diseases, Biol. Pharm. Bull., 30, 2371–2375(2007).
2) T. Sakaeda, K. Iijima, K. Nozu, T. Nakamura, Y.
Moriya, M. Nishikawa, A. Wada, N. Okamura, M.
Matsuo, K. Okumura, Prediction of systemic exposure to cyclosporine in Japanese pediatric patients, J. Hum. Genet., 51, 969–976 (2006).
3) Y. Moriya, T. Nakamura, M. Horinouchi, T.
Sakaeda, T. Tamura, N. Aoyama, T. Shirakawa,
A. Gotoh, S. Fujimoto, M. Matsuo, M. Kasuga, K.
Okumura, Effects of polymorphisms of MDR1,
MRP1, and MRP2 genes on their mRNA expression levels in duodenal enterocytes of healthy
Japanese subjects, Biol. Pharm. Bull., 25, 1356–
1359 (2002).
4) H. Imanishi, N. Okamura, M. Yagi, Y. Noro, Y.
Moriya, T. Nakamura, A. Hayakawa, Y. Takeshima, T. Sakaeda, M. Matsuo, K. Okumura, Genetic polymorphisms associated with adverse
events and elimination of methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukemia and malignant lymphoma, J. Hum. Genet., 52, 166–171(2007).

ることができず，経管で直接胃へ薬物投与される患116

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