新規多機能型キラルカルベン触媒の開発とその応用
京都大学大学院薬学研究科

博士課程 3 年

鍬野哲【背景】
私は N-heterocyclic carbene（NHC）触媒を用いる α-非分岐アルデヒドとアミンとのアミド化及びアルコー
ルとのエステル化を報告している 1)。本反応では中間体として生じる α 位が酸化されたアルデヒドに対してNHC が付加し、活性エステルであるアシルトリアゾリウムを生成する。そこでキラル NHC 触媒、α 位を酸化したアルデヒド及び塩基を適切に選択すれば、キラルアシルトリアゾリウム中間体を経由する第 2 級アルコールの速度論的光学分割が効率よく進行するのではないかと期待した。
【結果と考察】1. 最適なキラル NHC 前駆体、及びアルデヒドの探索
キラル NHC 前駆体 1a とラセミ体の trans-1,2-シクロヘキサンジオール（2a）のクロロホルム溶液にリン酸カリウムを加えて室温で 10 分攪拌した。そこに α-ブロモアルデヒド 3a を加えて 12 時間攪拌したところ、エステル 4a が 51%収率、29% ee で得られ、30% ee のアルコール 2a を 48%回収した（Table 1, entry 1）。エナンチオマー間の反応速度比である selectivity factor（s 値）は 2 と低調であった。次に NHC 前駆体 1b 及び 1c を用いて反応を行なったところ、それぞれ s = 14、s = 20 へと選択性が向上した（entries 2 and 3）。α-ブロモアル
デヒド 3a の代わりに α-クロロアルデヒド 3b を用いても選択性は向上

ablee 1.. Chirram, Levinng Grrond Additivve
al Trriaazzo
ol iu
umeaavou
up, aaneTa−−ON B F4+NN+ AArra Arr == C 6F51a= 2,4 ,6 --Mee33C 6H 2b Arr =11bcA=P1c
Arr =Phhmol %1 0 moequuivv
K3 PO4 1..1 ead ditivvee 1 eequuivv
a

しなかった（s = 18; entry 4）。α-ベンゾイルオキシアルデヒド 3c を用いて反応を行ったところ、反応時間が短縮するとともに、選択性のOOH向上も観察された（s = 30; entry 5）。

a LG == Brr
3a= C llLG =Ph 3 b Lc=3L
Gc= OBzz
LGuiivv
0 ..8 eequ+ H+OH

本反応では、まずアルデヒド 3±)--22aa(±OPhOOH++HCll3CHrrt, 12 hOHOHa44a−)--22aa(−a/% eeeeld aa 4ae4aa/% y iea/% yieeld 2aa/% eeee2aへの NHC の付加と引き続く互変異

nttrryene13eaadd ittivve

meettim性化によって Breslow 中間体 B が

12344
5677
8a
1a1bc
1cc
1cc
1cc
1cc
1cc
1c

3aa
3aa
3aa
3b3cc
3aa
3aa
3aa

noonneennoonneennoonneennoonneennoonneen
H/K
K3PPO 4BzzOH
B4--N
NO2 C6 H
H4C O2 H
H/KK3PPO 4
4Mee2N
NC6 H
H4C O2 H
H/K
K3 P
PO 444--M6h12 hh6hh8hh3hmiinn
10 mmiinn
20 mmiinn2m51
414544645173743474742978776780838981894858454524846165533055787688545442478
72142018293015399c
11ca3a/K3PO 412478452742610c
11ca3a/K3PO 4124779517018生じる（Scheme 1）。さらに α-置換基の脱離と引き続く互変異性化によってキラルアシルアゾリウム Dが生じ、アルコール 2a の一方のエナンチオマーを優先的にアシル化する。α-ベンゾイルオキシアルデヒ
ド 3c の反応では脱離したカルボキHCO 2HPheOMeHPhCO2HeOMe

ssaa The yields are ba±)--2aa..
ed ( ±
onn tthee uuttilizze
asseed oT he y ields ar e( )シラートがキラルアシルトリアゾ
リウムのカウンターアニオンとしてアシル化に関与し、反応速度及び立体選択性を向上させたのではな
いかと推測した。

mee 1.. Gecheemmnoneoliu
umazzoonof Accyltrria
atioerraen
Sc−O−O
R1HNH
HCN

R1LGLG
32H R
H
N

R2R+
∗N+ N ∗AOH
R1LG

R2R

R2N∗N N∗
B

OH
R1−LG−
L

R2R

R2N+∗
N+ N ∗COR1−LLG−R2RR2N+∗N+ N ∗D

2. カルボキシラートの添加効果
添加剤として塩基と安息香酸を 1 当量ずつ添加し、安息香酸のカリウム塩を系中で発生させて α-ブロモア
ルデヒド 3a の反応を行ったところ、α-ベンゾイルオキシアルデヒド 3c を用いた場合と同程度の選択性で反応が進行し、反応時間が 10 分まで短縮した（entry 6）。より塩基性の弱い p-ニトロ安息香酸のカリウム塩を用いると反応速度は低下し、選択性も僅かに低下した（s = 15; entry 7）。一方、より塩基性の強い p-ジメチルアミノ安息香酸のカリウム塩を用いて反応を行うと、反応速度がさらに加速されるとともに選択性も s = 39

まで向上した（entry 8）。これらの結果から、カルボキシラートが一般塩基としてアシル化に関与している可能性が示唆された。そこでマンデル酸誘導体を添加して反応を行なったところ、両エナンチオマー間で選択性に約 1.5 倍の差が観測された（entries 9 and 10）。カルボキシラートがアシル化の遷移状態に関与していることを支持する結果である。
3. 新規カルベン前駆体の効果
mecheeme 2.. Caninngata
aly sst SccrreeeenSc

アシルアゾリウム D の反応性向上を期待
して触媒に電子求引基を導入した。窒素上

a3auivv
0 ..8 eequ++a(±±)--2aのアリール基にニトロ基を有する 1d を用い

mool %
eccuurrsso
orr 1 10 m
NH C p rre
eq uuiivv
K3P
PO 4 22..11eKeuivv
4- Me2 NC 6H 4C O2 H 1 eequa4a−) --2aa(−++HC ll3CH
meerrt, tim

ると反応速度は向上したものの選択性は低下した（Scheme 2, s = 14）。そこでインダンON

骨格上に臭素を導入した新規カルベン前駆O

NN+ PhN−体 1e を用いたところ、反応が加速されただけでなく s 値も 63 まで向上した。さらにニトロ基を導入した新規前駆体 1f を用いると、反応速度がさらに向上するとともに s 値もO

NN+N
N O2−

BF
F4−B

BF
F4−B

c1cminn2m
nvv.. == 47
on
Co= 39ss =1dminn1mnvv.. == 46
on
Co= 14
ss =O

N
N+ Ph

N

N
N+ Ph
−−

BF
F4−
B

BF
F4−B
BrrB

NO 2N1eeminn1mnvv.. == 41
Coon= 63
ss =1fminn1mnvv.. == 51
Coon= 85
ss =85 にまで向上した。
4. 基質適用範囲の検討
インダン骨格上にニトロ基を導入した新able
e 3.. Su
opeeubsstrrae SccoateTa

規カルベン前駆体 1f はわずか 0.5 mol %でnnも十分な反応速度と選択性を示し、塩基と(±±)--2してプロトンスポンジを 1 当量、パラジメ

enntrryea
3a++OHC HC l3mee
0 °°C , ttiim
0mee/ht im

98% ee で得られ s 値は 218 に達した（TableOH

ルが 39%収率、82% ee で得られた（entry 2）。

88eld4/% yiee4 /% eeenvv../%onCoss2442988
9244221188
239823918439744149

4298

41196

OH
O

OH
OH

PhO

142OH

OH

OHOO

3Ph

8OHO

OH

trans-1,2- シ ク ロ ヘ プ タ ン ジ オ ー ル 及 びtrans-1,2-シクロオクタンジオールも本反応

2 OHPhO11が開発されていない難しい基質であるが、s= 18 でアシル化が進行し、対応するエステ

nnO

3, entry 1）。trans-1,2-シクロペンタンジオー
ルはこれまで s 値が 10 を超える光学分割法

OH++OH 4

4

チルアミノ安息香酸を 10 mol %用いて 8 時間反応させるとエステル 4a が 42%収率、PhOnneq u
uivv
0..6 eeateub sstrrassu

Omool %%
11f 0 ..5 mottoonn--sspoonngee 1 eequuivv
prromoeoll %
4- M
Me2 N
NC 6 H
H4 CO 2H
H 1100m4OHOHO4Ph8HOHOHに適した基質であり、極めて高い選択性（entries 3 and 4; s = 149 and 196）でアシル化された。
ジオールの最適条件下、ラセミ体のアミ

mee 3.. Kinemchenooaminnoneeativve
ol Deerrivva
ohoalccoof Am
onutioolu
esso
eticc ReSc

ノアルコール 5a を用いて反応を行ったと
ころ s 値 117 で光学分割が進行し、アミノアルコール類の光学分割にも成功した

OH±) -(±++NH Cb zza(±±)--5 a（Scheme 3）2)。

3aaequuivv
0 ..6 emooll %%1 f 0 ..55 monngee 1 eequuivv
onn--sspo
otoprromool %e2 NC 6 H4 CO 2H 1 0 m4--MeC HC l30 °C , 8 hOOPhOH++N HC bzz
N H Cb zz
aa5a6a= 1 17e, ss =4 8% , 95 % eee

References
1) Kuwano, S.; Harada, S.; Oriez, R.; Yamada, K. Chem. Commun. 2012, 48, 145. 2) Kuwano, S.; Harada, S.; Kang, B.; Oriez, R.; Yamaoka,Y.; Takasu, K.; Yamada, K. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11485−11488.