ISSN 1882-5745 2019 年1月発行 隔月年6回発行 第12 巻 第1号（通巻67号）

サイエンス・インタビュー
Science Interview

3「結晶スポンジ法」を確立し分子構造の解析に革命をもたらす

サイエンス・インタビュー 科学のいま、そして未来「結晶スポンジ法」を確立し分子構造の解析に革命をもたらす

分子同士が引きつけ合うことにより、秩藤田 誠（東京大学大学院工学系研究科応用化学専攻教授）

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おの序をもった化学構造が自ずと形成される【特集】 恐竜から鳥へ －進化の軌跡「自己組織化」という現象があります。
藤田誠先生は世界に先駆けて 1990 年[ 全体監修 ] 真鍋 真（国立科学博物館標本資料センター コレクションディレクター）

6晶スポンジ法」という革新的な技術を発－この50年を振り返る
真鍋 真（国立科学博物館標本資料センター コレクションディレクター）

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軟組織から見る鳥への進化

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回廊を巡り、恐竜の巣づくりを探る

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からこの研究に取り組み、2013 年に「結鳥類の恐竜起源説表しました。結晶スポンジ法は、化学のシチパチ（オヴィラプトロサウルス類）

貢献するとして、世界中から熱い視線をう「形」だけでなく、巣の上に座って、向けられています。

對比地 孝亘（東京大学大学院理学系研究科地球惑星科学専攻准教授） 館）。恐竜の段階ですでに羽毛、翼とい－鳥の繁殖術はどう進化したか
田中 康平（日本学術振興会特別研究員SPD）

みならず生物学や医学の研究にも大きくの全身複製骨格の展示（国立科学博物

卵を守りながら温めるという「行動」も鳥類的になっていたことが次々と明らかになってきました。 写真提供：田中康平■■結 晶をつくらなくても化合物の分子構造がわかる！

恐竜のつくられ方

まず「結晶スポンジ法」とはどのような技

田村 宏治（東北大学大学院生命科学研究科教授）術ですか。
化学の世界では、新薬を開発するにし20標本の世界

50 cm 彗星写真儀 －日本で最初の本格的シュミットカメラ
洞口 俊博（国立科学博物館理工学研究部理化学グループ研究主幹）

2226303234

日本の国立公園 最終回
南アルプス国立公園 ～南限の動植物に出合える、標高3000m級の大山脈～
小池 大二郎（環境省関東地方環境事務所南アルプス自然保護官事務所自然保護官）取材協力
北原 正彦（山梨県富士山科学研究所自然環境研究部専門員（研究））取材協力

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世界の科学ニュース & おもしろニュースを10 分でmilsil カフェ／編集後記／定期購読のお知らせ／次号予告

ふじた まこと1982 年千葉大学大学院工学研究科修士課程修了。工学博士（1987 年東京工業大学）。相模中央研究所研究員、千葉大学工学部助教授、名古屋大学大学院工学研究科教授などを経て2002 年より現職。2018 年より自然科学研究機構分子科学研究所特別研究部門卓越教授（兼任）。千葉大学特別栄誉教授。日本 IBM 科学賞、江崎玲於奈賞、日本化学会賞、アメリカ化学会賞、紫綬褒章、ウルフ賞（化学部門）など受賞、受章多数。

るという、至難の業です。と、その空間に分子がとらえられ、あたても、その化合物がどのような構造をし「結晶スポンジ法」は、この「結晶を作かも結晶化したかのように安定します。ているかを正確に知ることが大変重要で成する工程」を省く技術です。結晶スポ

これを結晶スポンジごとX線結晶構造解す。そのための手法としては、X線結晶

ンジというのは、非常に小さい空間をも析にかけることで、結晶化の工程が不要

構造解析 、NMR（核磁気共鳴） 、MSつ、結晶性の物質です。有機化合物と金になるのです（図1）。

（質量分析）という3種類があり、最も信属イオンを混合することで、スポンジの結晶スポンジの中に、分子が規則正しく頼性が高いのがX線による単結晶 構造網目のようなネットワークが構築され、そ並ぶことがポイントなのですね。

解析です。これは、単結晶にX線を当てて、の中に空間ができます。こうしてできた化合物を形成する分子が“周期的に、その結晶を構成する1個1個の原子の立体結晶スポンジに、量にしてナノグラム（ナ規則的に配列（周期配列）”していないと※2※3的な座標を明らかにするというものです。

ノ＝10−9し）単位の化合物を浸み込ませる結晶構造解析はできません。結晶スポン

X線結晶構造解析にはおよそ100年のDNAを知る 第 7 回

DNAと医療 ～遺伝子検査によって可能になること～

藤田 誠ても、産業に有用な化合物をつくるにし※1

親子で遊ぼう! 科学冒険隊＃66 こうじ菌を使って甘酒を作ろう !
中島 春紫（明治大学農学部教授）監修

東京大学大学院工学系研究科応用化学専攻教授

歴史があり、装置やコンピュータの性能
表紙イラスト
一番下で空を見上げるデイノニクス（①）の頭上には、4 枚の翼で枝から枝に滑空するアンキオルニス（②）
、2 枚の翼になった
始祖鳥（③）、尾羽をもつようになった孔子鳥（④）
、白亜紀後期の鳥類ヴェガビス（⑤）と、ジュラ紀後期から白亜紀後期の「羽毛恐竜」から鳥類への進化の代表的な種が描かれています。

イラスト：菊谷 詩子の飛躍的な進歩により、近年目覚ましい発展を遂げてきました。ところが、そこに立ちはだかる技術上の大きな壁がありました。化合物の単結晶をつくらないと解析ができないという点です。調べたい溶液を単結晶化したものが1個でもあれば事足りるのですが、特に単結晶づくりは試行錯誤の末に低い確率でやっとでき

図1
結晶スポンジ法の原理
スポンジ状に結晶化させた物質に空いた無数の微小な空間（カプセル）に試料を流し込むと、試料の分子が規則正しく空間の中に閉じ込められる。
図：藤田 誠サイエンス・インタビュー
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約 100µm

製薬企業以外には、どのようなを人工的に導き、先生は世界が注目する科学者のお一人と分野が関心をもっていますか。

ものづくりなどにして活躍されていますが、どのような少年時代を送られたのですか。

図2
結 晶スポンジ（上）と、分子を捕捉するイメージ（右）産業界では、食品、飲料、香利用しようと考え料などのメーカーの関心が高る人はほとんどい好奇心旺盛で、どう転んでも理系に進ませんでした。そんでいたなと思います。小学生のころは、結晶スポンジは約 100µm 角、重さらの企業との共同研究を始めてんな環境のなか東急ハンズで売っているフラスコなどので、有機分子と金高価な実験器具に憧れました。子どもに属イオンを混ぜるはとても高くて買えませんでしたが、そと、それまで見たんな私を見た父が、大学に試薬や実験器ことがない構造を具を卸す仕事をしていた友人から器具をもつ分子の集合体手に入れてくれて、普通の小学生では買がつくれることをえないような試薬や器具を扱っていましほく、私たちの研究室でも、これそく

約 1µg。用意する試料もわずかでよ

図4
タンパク質を閉じ込めた立体構造のイメージ

い。分子（右図中央に白とオレンジいます。さらに、私にとって意色で描かれている）は結晶スポンジの空間の中に収まり、X 線構造解析外で、なおかつ大きな意味があかごと、その中の空間を大ると思うのは、ゲノム情報を扱であるタンパク質もとらえられるようになった。にかけられるようになる。

う生物学の分野からの連携の申写真、図：藤田 誠

し出です。

きくすることで、巨大分子

図：藤田 誠おうせい

あこがジ法は、あらかじめ分子が1個ずつ収ま然化合物をもとにつくられたものです。

ゲノムとは、ある生物をその生物たらる器（カプセル）を並べておくようなも研究者は有望そうな生理活性をもつ天然しめるのに必須な遺伝情報の総体で、そには、やはり分子構造を明らかにしなけ発見したのが1990年です。最初につくった。理系分野のなかでも、化学反応などのです。分子が1個ずつ収まる空間がで化合物を探し出し、その分子構造を調べ、の本体はDNA（デオキシリボ核酸）とればなりません。ここでも構造解析に要たのは正方形の構造でした（図3）。やがの現象に一番興味を惹かれたのだと思いきるように、材料を結晶化させておき、さらに改良することで新しい薬を生み出いう物質です。ごく簡単にいうと、DNAする時間がボトルネックとなっていまして八面体や球形に近い立体構造のものもます。その後の進路も、一度も迷うことそこに試料を流し込むことで、分子が周しています。ところがいま、創薬の世界に書かれた情報に従って生物体内では多た。結晶スポンジ法はその大渋滞を解消つくることができるようになりました。

はありませんでした。

期配列を保ったまま空間に収まるのでに大きな問題が起こっています。天然資数の酵素（触媒作用をもつタンパク質）する「高速道路」になり得ます。広い分結晶スポンジ法のアイデアは、2002年

高校のころからは登山に熱中して、す。この発見で、100年にわたって研究源を地道に調べ上げる従来の方法論でが生産されます。そして、この酵素もま野でこの技術が役に立つことは非常にうに思いつきました。自己組織化によってロッククライミングやアイスクライミン者たちを悩ませてきた結晶化という巨大は、新しい天然化合物がなかなか見つかた、小分子を生産します。これらの小分れしいことです。

できた立体構造は、中の空間に小さな分グまで思う存分やりました。いま振り返な壁を取り払うことができました。

らないのです。そこで製薬企業は、採算子は天然の化合物です。DNAは絶えず子を閉じ込めることができます。分子のると、恐ろしい場面が何回もありました。

結晶スポンジ法には、もう一つ大きなが合わないとして、新しい天然化合物の変異を繰り返していくので、少しずつ構どこかで足を滑らせていたら現在どう特徴があります。それは、試料の量がご探索に代わって、がんに対する抗体医薬造の違った酵素が自然界に送り出され、の中に分子を閉じ込めるカプセルになるわけです。研究を進めるうちに、「これを利用すれば、液体化合なっていたか…というようなシーンがいくわずか（ナノ〜マイクログラム：マイ品のような限られた医薬品の開発に力を生命の進化とともに新しい小分子が生み結晶スポンジ法は、どのような研究経緯で物でも分子構造を明らかにできるのではくつも思い出されます。そんな一途さやクロ＝10−6）でもX線構造解析ができる入れようとしています。しかし、こうし出されます。DNA、酵素、小分子の三生まれたのですか。

ないか。結晶化しない液体化合物の構造無鉄砲さが、研究を推し進めるパワーにということです。また、NMRでは数かた医薬品は非常に高価で、ごく一握りの者が、互いに影響し合って生命現象のバ1990年に、化合物を構成する成分が解析の手法になり得る」と気がついて、なったかもしれません。これからも若さを月かかるような分子構造の解析でも、結富裕層しか恩恵を受けられなくなる恐れランスが保たれています。病気は、そのくっついたり切れたりを繰り返すうちに、この研究に本腰を入れるようになりまし失わずに研究に励みたいと思います。

晶スポンジを用いるX線構造解析なら1があります。

バランスが崩れた状態ですから、酵素の一番収まりのよい形に自然に収まっていた。そして、立体構造やカプセルの大き※ 1X 線結晶構造解析…分子に X 線を通過させると、原子の結晶スポンジ法は、わずかな量の試料働きを強めるようなもの、あるいはそのく「自己組織化」という現象に初めて気さを自在に設計、合成できるようになり、周りにある電子によって X 線が散乱、干渉する。その結でも短時間で構造決定ができるので、大働きを抑えるようなものが薬として作用付いたところまで遡 ります。この研究が、2012年には直径が約 4 nmという大きさ込んで伝わっていく現象）をコンピュータで解析するこそのため、たとえば希少な生き物が生まかに見積もっても、これまでより10倍するわけです。

後の結晶スポンジ法につながります。のタンパク質の分子を閉じ込めることに※ 2N MR（核磁気共鳴）…原子核が磁場の中で、外部から加産する天然化合物のように、新薬開発な以上効率よく、有望な天然化合物を探し現在、ゲノム解析技術の急速な進歩に自己組織化は、雪の結晶やDNAの二世界で初めて成功しました（図4）。このよって共鳴現象を起こす性質を利用して、有機化合物のどに応用が期待されるけれど、試料がわ出すことが可能です。製薬企業は天然化

より、DNAの情報をハイスピードで検重らせん構造など、自然界の至るところようなプロセスを経て完成した結晶スポずかしか得られないという研究分野か合物から新薬を開発する研究スタイルを索し、新しい酵素を探し出せるようになでみられます。しかし、その自己組織化ンジ法を発表したのは2013年です。

ら、特に大きな期待が寄せられているの手放さなくてすむのです。

りました。しかしその酵素の働きを知る週間程度ですむなど、時間も大幅に短縮できます（図2）。

■■創 薬から天然資源の枯渇問題、かの働き（生理活性）があります。人類が恩恵を受けている薬のほとんどは、天とで、分子の構造を解き明かす。
えられたラジオ波（数十〜数百メガヘルツの電磁波）に分子構造などを解析する装置。
※ 3単結晶…結晶内のどこを見ても、結晶の構造を示す際に用いる座標（結晶軸）の方向がそろっているもの。単結晶が集まって多結晶となる。

ことばかりやっていてはだめだよ。研究というのは、どんどんテーマも変えて新しいことにチャレンジしていかなければ」ということをよく言われました。でも、私天然の化合物の構造解析は、どれほど重象に意味のある化合物で、生体内で何ら果起こる X 線の回折（波がその障害物の背後などに回り私は、30 年間、同じテーマで研究を続けてきました。その間「いつまでも同じゲノム解析まで、幅広く応用自然界が生産する天然化合物は生命現さかのぼ

いち ず

信念をもって、一つのことにこだわり続けるです。

要なのですか。

■■自 己組織化した立体構造

ひには「そのテーマの研究はやり尽くした、といえるなら止めるが、まだやれること図3
自 己組織化でつくった正方形の構造
藤田先生が自己組織化の研究で最初に作成した構造。

があるなら続けた方がよいのではないか」という思いが強くありました。
現代のように変化の激しい世の中では、一つのことにこだわり続けるのは難しいのかもしれません。しかし、研究でも仕事でも流行に流されず、自分が信じたものに力を注ぎ続けることで、大きな果実が得られることもあるのです。そういう研究や仕事の進め方もあるということを、心のどこかにしまっておいてください。

図：藤田 誠

取材・文：上浪春海 写真 浅賀俊一