薬 剤 学, 76 (2), 87‑91 (2016)≪若手研究者紹介≫

抗微生物薬の PK/PD 解析に基づいた至適投与設計法の確立

松 元 一 明*Kazuaki Matsumoto

慶應義塾大学薬学部実務薬学講座（現：鹿児島大学医学部・歯学部附属病院薬剤部教1．は じ め に授）のもと，抗微生物薬の薬効評価と副作用解析に

薬剤学との出会いは，1997 年に小田切優樹教授主宰の熊本大学薬学部薬剤学研究室（現：丸山徹教授）への卒論生としての配属であった．薬剤学研究室の体育会系の雰囲気が大好きで，さらに，小田切先生は野球部の顧問，私は主将という関係もあり，自ら基づく至適投与設計法の確立に関する研究をはじめた．
2．ボリコナゾールの有効血中濃度域の解明
および至適投与量設計法の構築希望して門をたたいた．薬学部 4 年生から修士課程

日本の病理剖検例において，死因の 4〜5% は内臓修了までの 3 年間は当時講師であった今井輝子先生

真菌症が占めており，その約半数はアスペルギルス（現：熊本大学薬学部教授）に，博士課程の 3 年間属による感染症である．ボリコナゾール（VRCZ）はは小田切先生に直接ご指導いただき，「研究のいろアスペルギルス症への治療効果が期待され，2005 年は」について学んだ．博士課程修了後，2003 年に，に発売された．欧米ではアスペルギルス症の第一選

鹿児島大学医学部・歯学部附属病院に薬剤師として択薬であり，安全性の高い薬として使用されていた．

入職した．薬剤学研究室出身ということで 1 年目かしかし，添付文書を見ると，肝機能障害の発現率は

ら TDM（therapeutic drug monitoring）業務に携

36.0% と，米国の 12.2% に比べ約 3 倍高かった．私

わり，4 年目から，ICT（infection control team）のはすぐに代謝酵素を確認した．VRCZ は CYP2C19一員として，全病院的に抗微生物薬の適正使用に関で代謝されることが分かった．学生時代に薬剤学をわることになった．ICT では医師の診断のもと，薬学んだ私は，CYP2C19 は日本人の 60〜70% で遺伝剤師が患者に最も適した医薬品の選択，投与量の決子変異しており，変異型が多い日本人に VRCZ を投定を行っており，その中で，患者個々において医薬与すると，代謝遅延により，血中濃度が上昇し，肝品の効果，副作用発現が異なることを経験し，その機能障害の発現率が高くなったのだろうと予想がつ

要因分析ならびに患者個々に応じた投与方法の確立いた．そこで，肝機能障害が発現するトラフ濃度域が必要であると強く感じた．さらに当時，抗微生物を解明し，さらに，母集団薬物動態解析を行い，薬の個別化投与設計に関するエビデンスはほとんどCYP2C19 遺伝子型による投与法の構築を行った．

なく，薬剤部長の山田勝士教授，武田泰生准教授

肝機能障害は 29 例中 10 例（34.5%）で認められ，そのうち 4 例は使用中止になった．次に，肝機能障*2003 年熊本大学大学院修了後，鹿児島大学病院薬剤師を経て，2014 年慶應義塾大学薬学部准教授．2011 年第3 回西日本ファーマシューティカルケア研究会優秀賞，
平成 23 年度日本薬学会九州支部学術奨励賞，第 6 回炭山賞，2014 年第 16 回日本感染症医薬品協会奨励賞受賞．連絡先：〒105–8512 東京都港区芝公園 1–5–30
E-mail: matsumoto-kz@pha.keio.ac.jp

害の有無に従いトラフ濃度を 2 群に分け，ロジステ
ィック解析を行ったところ，トラフ濃度が 2，4 μg/mL のとき，肝機能障害発現率はそれぞれ 1.6%，21.6% と計算された（図 1）．実際の症例において，4 μg/mL 以下と 4 μg/mL より大きいトラフ濃度に分薬 剤 学 Vol. 76, No. 2 (2016)

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図1

ボリコナゾールのトラフ濃度と肝機能障害発現率（文献 1）より引用）

図 3 リネゾリドの血小板減少と腎機能障害（文献 2）より引用）

3．リネゾリドの有効血中濃度域の解明
および至適投与量設計の構築
MRSA が最初に英国で発見されてから 50 年以上経過したが，日本において全入院患者あたりの耐性菌の発現頻度において，相変わらず MRSA は最も多い．MRSA 感染症治療薬であるリネゾリド（LZD）はバンコマイシンやテイコプラニンと同等もしくは
図2

CYP2C19 genotype ごとのボリコナゾールの投与量とトラフ濃度（文献 1）より引用）それ以上に有効であることが示されており，さらに，MRSA 感染症治療薬の中で，唯一経口薬もある薬物である．また，LZD は尿中に未変化体が投与量の約け，肝機能障害発現率を比較したところ，それぞれ30% のみが排泄されるため，添付文書に「LZD は腎5.9%（1 例 /17 例），75.0%（9 例 /12 例）となり，トラ機能障害があっても投与量調節の必要はない」と記

フ濃度が 4 μg/mL より大きいと有意に肝機能障害発載されており，TDM も不要の薬物となっている．

現率が上昇することが分かった．一方，VRCZ は 29他の MRSA 感染症治療薬はすべて腎排泄型の薬剤例中 21 例で有効であり，その 21 例のトラフ濃度はであり，バンコマイシン，テイコプラニン，アルベ

1.2 μg/mL 以上であった．この結果より，効果を保カシンは TDM が必要なため，腎機能障害患者に簡つためには，トラフ濃度を 2 μg/mL 以上にすること便に使用できる LZD は汎用された．私は ICT の一は妥当であると考え，有効トラフ濃度域を 2〜4 μg/員として，LZD の乱用を防止するために，LZD 使mL と推定した．さらに，トラフ濃度 2〜4 μg/mL を用者，全例をチェックしていたところ，LZD の主な得るためには，CYP2C19 野生型の患者では 7.2〜副作用である血小板減少症が高頻度で発現し，投与8.9 mg/kg/day，変異型の患者では 4.4〜6.5 mg/kg/継続に難渋している症例が多数認められた．そこで，

day の投与量が推奨された（図 2）．VRCZ による肝LZD が投与された患者の腎機能と LZD による血小機能障害があらわれた 10 例中 4 例は投与中止にな板減少症の発現の有無について検討を行った．リネ

り，
VRCZ にとって肝機能障害は投与制限毒性（Dose

ゾリド投与前から血小板数が 30% 減少した場合をLimiting Toxicity）となることが示された．すなわ

血小板減少有りとして，血小板減少の有無とそのとち，VRCZ のトラフ濃度を有効血中濃度域に維持す

きのクレアチニンクリアランス（CLcr）を用いてロることは非常に重要であり，そのためには，初期投ジスティック解析を行ったところ，CLcr が 60 mL/与設計および TDM を行わなければならない．鹿児min 以下の患者では 50% 以上の血小板減少発現リ

島大学病院では本研究後，全例において，VRCZ のスクがあることが明らかになった（図 3）．次に，リ

血中濃度測定を行っており，現在まで，肝機能障害

ネゾリドの血中濃度と血小板減少の関係を明らかにを理由に投与中止になった症例はいない．

するために，リネゾリドの血中濃度測定を行った．
血小板減少の有無に従いトラフ濃度を 2 群に分け，

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表1

目標トラフ濃度（3.6〜8.2 μg/mL）を達成するための推奨投与量
リネゾリド 1 日投与量（mg/day）

目標 トラフ濃度（μg/mL）
45678

クレアチニンクリアランス（mL/min）
103050

70

90110

474
516
557
599
641

581
632
683
734
785

688
748
809
869
930

795
865
934
1,004
1,074

902
981
1,060
1,139
1,219

1,009
1,097
1,186
1,274
1,363

文献 3）より引用

ロジスティック解析を行ったところ，トラフ濃度が日目以降は腎機能に応じて投与量設計を行い，その8.2 μg/mL 以上の場合，50% 以上の確率で血小板減後，可能であればトラフ濃度を確認し，用量調節を少が発現することが明らかになった．一方，抗菌薬すべきである．リネゾリドの体内動態は詳細に解明

は PK/PD（pharmacokinetic/pharmacodynamic）にされていないのが現状である．投与量の 30% のみが基づいて投与することが推奨されている．リネゾリ未変化体として尿中に排泄されると報告されている

ドは，PK/PD に基づくと AUC/MIC（血中濃度‑時が，リネゾリドの体内動態に腎機能の与える影響は間曲線下面積 / 最少発育阻止濃度）が 100 以上で優大きい．私は副作用をできるだけ回避しつつ，効果れた抗菌効果を示すことが報告されている．つまり，を担保できるような，腎機能に応じた初期投与設計

日本におけるサーベイランスの結果より，血液，呼を確立できた．

吸器，手術部位感染から分離された MRSA の MIC90
はいずれも 2 μg/mL であるため，AUC が 200 μg*h/mL 以上あれば有効性は担保できると考えられた．

4．

感染症に対するスルバクタムの至適投与量設計

薬物動態解析より，リネゾリドのトラフ濃度と AUC

Acinetobacter baumannii による院内感染が世界は相関関係にあることを見出し（AUC24＝18.2×ト

中で急増しており，日本においても多剤耐性 A. bau-

ラフ濃度＋134.4），AUC を 200 μg*h/mL 以上にすmanni によるアウトブレイク事例がいくつかの病院るためには，トラフ濃度が 3.6 μg/mL 以上必要であから報告されている．A. baumanni 感染症に対するることを明らかにした．これらの結果より，リネゾ

第一選択薬はカルバペネム系薬であるが，カルバペリドの有効トラフ濃度域は 3.6〜8.2 μg/mL と推定

ネム系薬耐性 A. baumanni が報告され，新たな抗菌した．この有効トラフ濃度を投与早期から得るため薬の開発が切望されている．近年，β-ラクタマーゼの初期投与量を決定するために，リネゾリドの母集阻害薬のスルバクタムが A. baumanni に対し，in団薬物動態解析を行った．その結果，リネゾリドのvitro で抗菌活性があることが示された．しかし，inクリアランス＝0.0258×CLcr＋2.03 となった．投与

vivo で効果を示すかどうか，さらに，人に応用する量＝クリアランス×AUC24 であらわされるので，投際の投与量，投与間隔は明らかになっていなかった．

与量＝（0.0258×CLcr＋2.03）
×（18.2×トラフ濃度

そこで，A. baumanni 感染マウスモデルを用いてス＋134.4）で算出される．この式を用いて，腎機能にルバクタムの PK/PD 解析を行い，投与法の指標と応じた初期投与量設計ノモグラムを作成した（表なる PK/PD パラメータを評価した．シクロフォス1）．本ノモグラムは 1 日量を 1 日 2 回に分割して投ファミドを前投与することで，好中球減少マウスを与した場合に，目標トラフ濃度が得られるようにな作成し，A. baumanni を大腿部に 106 個摂取し，そっている．本ノモグラムの問題点は，腎機能に応じの後，スルバクタムを様々な投与量，投与間隔で投て投与設計を行うので，腎機能障害患者では 1 回量与し，スルバクタム投与開始 24 時間後の大腿部にが少なくなり，有効トラフ濃度域を達成するまでにおける生菌数を算出した．その結果，f Cmax/MIC，時間を要する点である．したがって，投与初日は負fAUC/MIC に 比 べ，f T＞MIC（Time above MIC）

荷投与として，1 回 10 mg/kg で 1 日 2 回投与し，2の増加に伴い，生菌数は減少し，r2＝0.95 と最も高薬 剤 学 Vol. 76, No. 2 (2016)

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図4Acinetobacter baumannii 大腿部感染モデルにおけるスルバクタムの PK/PD 解析．
（a）f Cmax/MIC，（b）fAUC24/MIC，（c）f T＞MIC（文献 4）より引用）

い相関を示した（図 4）．さらに，f T＞MIC が 60%

5．お わ り に以上で，最大殺菌効果（103 個以上の死滅）が得られることが明らかになった．この結果を人に応用す

現在，病院薬剤師から大学教員になり，慶應義塾るために，アンピシリン / スルバクタムが投与され大学薬学部実務薬学講座において，木津純子教授のた患者のスルバクタムの血中濃度を測定し，母集団もと，感染症治療を実践している多くの医療施設と薬物動態解析を行った．スルバクタムは腎排泄型の連携体制を組み，薬剤師主導の多施設間共同研究を薬物であり，腎 CL（L/h）＝0.0792×CLcr（mL/min），

行っている．医療の高度化に伴い，特殊病態下の患

非腎 CL
（L/h）
＝2.35 であった．さらに，臨床分離 A.

者が増える一方，特殊病態下においては薬物動態がbaumanni に対するスルバクタムの MIC を Etest で非常に複雑で，至適投与設計法はほとんど明らかに算出した結果，MIC50，MIC70，MIC90 はそれぞれなっていない．現在，「抗微生物薬の PK/PD 解析を1，2，4 μg/mL であった．次に，モンテカルロシミ基盤とした特殊病態下における感染症治療の新たなュレーションを実施した．CLcr が 15，30，60，90展開」として臨床研究を行い，新たなエビデンスのmL/min のとき，T＞MIC が 60% 以上を達成する確構築を行っている．

率を投与法ごとに算出した（図 5）．横軸の MIC に病院薬剤師に成り立ての頃，チーム医療が推進さ基づき，90% 以上の確率で T＞MIC が 60% 以上をれ，薬剤師の活動の場が，薬剤部から病棟へ変化し達成する投与法を選択することにより，PK/PD およた．病棟では薬剤師に対する期待が大きく，その期び腎機能に基づいた投与法を確立することができ待，責任に応えるため，そして，目の前の患者を助た．今後，スルバクタムは A. baumanni 感染症の治けたいという一身で，学生時代に学んだ薬剤学を武療薬として臨床応用可能であると考えられた．

器に，臨床現場に臨んでいた．今日，薬剤師が病棟，外来で薬物療法のすべてに関わるようになり，これまで，臨床研究と言えば，医師主導であったが，薬90

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図5

スルバクタム（1 時間点滴）の投与法毎の 60% fT＞MIC 達成確率．クレアチニンクリアランス（a）15 mL/min，（b）30 mL/min，（c）60 mL/min，（d）90 mL/min（文献 5）より引用）

剤師ならではの発想で，薬剤師主導で臨床研究を行う時代になった．今後，ますます医療における薬剤師の存在感は大きくなっていくと予想され，より良い薬物療法を提供し，患者 QOL の改善に寄与できるような研究を今後も続けたいと考えている．
引 用 文 献1) K. Matsumoto, K. Ikawa, K. Abematsu, N. Fukunaga, K. Nishida, T. Fukamizu, Y. Shimodozono, N.
Morikawa, Y. Takeda, K. Yamada, Correlation between voriconazole trough plasma concentrationand hepatotoxicity in patients with different
CYP2C19 genotypes, Int. J. Antimicrob. Agents, 34,91–94 (2009).
2) K. Matsumoto, Y. Takeda, A. Takeshita, N. Fukunaga, A. Shigemi, K. Yaji, Y. Shimodozono, K. Yamada, K. Ikawa, N. Morikawa, Renal function as apredictor of linezolid-induced thrombocytopenia,
Int. J. Antimicrob. Agents, 33, 98–99 (2009).

3) K. Matsumoto, A. Shigemi, A. Takeshita, E. Watanabe, Y. Yokoyama, K. Ikawa, N. Morikawa, Y.
Takeda, Analysis of thrombocytopenic effects andpopulation pharmacokinetics of linezolid: A dosage
strategy according to the trough concentration target and renal function in adult patients, Int. J.
Antimicrob. Agents, 44, 242–247 (2014).
4) Y. Yokoyama, K. Matsumoto, K. Ikawa, E. Watanabe, A. Shigemi, Y. Umezaki, K. Nakamura, K.
Ueno, N. Morikawa, Y. Takeda, Pharmacokinetic
and pharmacodynamic evaluation of sulbactam
against Acinetobacter baumannii in in vitro andmurine thigh and lung infection models, Int. J. Antimicrob. Agents, 43, 547–552 (2014).
5) Y. Yokoyama, K. Matsumoto, K. Ikawa, E. Watanabe, N. Morikawa, Y. Takeda. Population pharmacokinetic-pharmacodynamic target attainment
analysis of sulbactam in patients with impaired
renal function: dosing considerations for Acinetobacter baumannii infections, J. Infect. Chemother,21, 284–289 (2015).

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