薬 剤 学, 77 (6), 296-300 (2017)≪若手研究者紹介≫「肥沃」な環境で，のびのび育んだ研究者の芽

近藤彩

乃*

Ayano Kondo

協和発酵キリン株式会社 創薬技術研究所

1．はじ

め

るくウィットに富んだ話をされる杉山先生，そしてに研究室に在籍されていた諸先輩方の楽しい人柄に惹2010 年に東京大学大学院薬学系研究科分子薬物かれて専攻を決めた．

動態学教室を卒業し，早 7 年が経過した．卒業後薬杉山先生に教えていただいたことは数えきれない．

剤学から離れていた私に，今回このような執筆の機

薬物動態学はもちろん，サイエンスに対する姿勢な会をいただけたことを大変光栄に思う．同時に，分

ど枚挙にいとまがないが，ここでは敢えて杉山先生

子薬物動態学教室で得た経験，人とのつながりが大のお人柄にふれさせていただく．杉山先生は常におきな礎となり，現在の自分に脈々と息づいているともてなしの心に溢れ，いつも最高のエンターテイナ改めて実感している．

ーでいらっしゃった．学会やシンポジウム，またゲこの機会に，私の研究者としてのモットーや，現ストをお招きしたセミナー等あらゆる場面で，参加在の研究者形成につながる人とのつながりや経験に者を楽しませることに全力を注がれておられた．私重点を置いて，今までの研究者生活を振り返りたい．のその後の研究者人生を変えるきっかけになった出

2．出会いの連鎖が「私」を変えた

来事は，自身が研究室に配属された年に開催された
Dr. Leslie Benet（University of California）を招い

私の薬剤学，薬物動態学との出会いは，2007 年 4ての英語セミナーで起こった．日頃から杉山研究室月に学部 4 年生として，当時杉山雄一先生主宰の東のコロキウムでは，発表はもちろんのこと，議論も京大学大学院薬学系研究科分子薬物動態学教室に所英語で行うことが推奨されており，それまで人前で属した時から始まった．幼少の頃からサイエンスが英語を話す機会が少なかった私にとって，毎回戦々好きで，かつ自身がアレルギー体質のために薬が欠恐々，心臓がバクバクするイベントだった．加えてかせず新薬に助けられた経験から，自分も人のため当時の私は，人前に立って何かを話すことに慣れてに活かせる研究をしたいと思い，薬学部に進学しよおらず，今と比較すると相当な引っ込み思案かつあうと考えていた．東京大学に入学し，薬学部へ進学がり症だった．しかしあろうことか，かの Dr. Leslie

できた後，研究室選択で最も重要視したのは「薬学Benet を招いたセミナーの懇親会で，杉山先生が私部でしか学べないこと」を学べる点だった．その最に前に出て英語でコメントするように突然アナウンたる学問が薬物動態学だった．加えて，いつでも明スされたのだ！ 私は頭が真っ白になり，その際の出*2008 年 3 月東京大学薬学部薬学科卒，2010 年 3 月東京大学大学院薬学系研究科修士課程修了，同年 4 月協和発酵キリン株式会社入社，2016 年 3 月東京大学工学系研究科博士課程終了，現在に至る．研究のモットー：世界初の研究に仲間と心躍らせつつ挑戦．趣味：旅行，グルメ，お酒，歌．連絡先：〒194–8533 東京都町田市旭町 3–6–6 E-mail: ayano.kondo@kyowa-kirin.co.jp296

来事をよく覚えていないのだが，とにかく精一杯拙
い英語で何かを喋ったようだ．その奮闘ぶりを評価していただけたのか，別の機会で Dr. Kathy Giacomini（University of California） を 招 待 し た 際 には，杉山先生との小芝居にキャスティングしていただき，英語での役者（？）デビューを果たしたのだ！

薬 剤 学 Vol. 77, No. 6 (2017)た，薬物動態学のトップラボならではの内容を中心に多くの研究が展開されていた．一方の林先生は，そうした杉山研究室のトレンドとは一線を画し，トランスポーターの細胞内局在制御を介した創薬に取り組まれておられ，4-phenylbutyrate（4PBA）という既存医薬品のドラッグリポジショニングよる
Bile salt export pump（BSEP）の細胞内局在制御機構を介した進行性家族性肝内胆汁うっ滞症 2 型（PFIC2）治療に関する研究を推進されていた 1）．林図1

2017 年 7 月に開催された第 5 回がんと代謝研究会にて筆者が口頭発表を行っている様子

先生は「誰もやっていない新しいことをやる」ことが指導の一つだった．学部-修士研究題目として与えられたのは，当時論文も殆どない機能未知の分子（以下分子 X と表記）によるトランスポーターの細胞膜

最初は戸惑うことも多かったが，このような経験を発現量制御を介した創薬の可能性検討だった．既にさせていただいた結果，人前に出ることに少しずつ分かっていたことは分子 X が PDZ ドメイン（PDZ抵抗がなくなっていった．杉山先生は敢えて私にこbinding motif を持つタンパク質と相互作用するドメのような機会を与えて下さったに違いなく，今，心イン）を有することや細胞内局在制御への関与が示より感謝している．

唆されている程度で，分子 X がどのようなトランス更に幸運なことに，このような（主に研究以外の）ポーターと相互作用するのか見当もつかなかった．

活動から，日本薬剤学会名誉会長である永井恒司先細胞内に局在することが機能発揮や臨床病態に重要生とお会いする機会までいただいた．永井先生は女なトランスポーターを一意専心に抽出したものの，性研究員や薬剤師の地位向上に全精力を注いでいら何から手を付けて良いか途方に暮れていた．

っしゃった．永井先生との親交から，女性であり薬PDZ ドメインが相互作用する PDZ binding motif

剤師である私は，自身の思考や視野が日本の慣習やは 3 つのタイプがあり，分子 X が相互作用する Type常識に囚われていたことを実感した．薬剤師である

1 PDZ binding motif は，C 末端から 3 残基―［トことを誇りに思うと共に，女性研究者として奮励しレオニンまたはセリン］-［任意のアミノ酸］-［疎水性ていくよう強く鼓舞されることとなった．加えて，残基］で規定される．ある折，分子 X が相互作用す永井先生の計らいで，英語での APSTJ Global Edu-る報告のあった数個のタンパク質の C 末端のアミノ

cation Seminar で発表の機会をいただけた．私にと酸配列を，PDZ binding motif の 3 残基に 2 残基加って人前で自分の研究を発表する初めての経験だっえた 5 残基列記して比較したところ，驚くべきことた．これを機に，学会で発表，議論することで，よに何れも PDZ binding motif の一つ前のアミノ酸がり多様な思考，背景知識を持つ研究者の方々に評価共通してグルタミン酸であることに気づいた．そこやコメントを貰うことができ，また更なる研究の進で，①疾患に関連するトランスポーターで，② Type展やコラボレーションの発展につなげることができ

1 PDZ binding motif を持ち，③ C 末端から 4 番目ると知った（図 1）．の残基がグルタミン酸であるトランスポーターを抽

3．研究の楽しさに魅了される

出したところ，抗動脈硬化作用を持つトランスポー
ター ATP―binding cassette, sub-family A, member

次に，研究について触れさせていただきたい．研

1（ABCA1）が絞り込まれてきた．この ABCA1 は究室配属後の私は，当時助教に着任直後で新進気鋭

過剰なコレステロールを細胞膜上で細胞外に排出の林久允助教に師事する初めての学生として，研究し，高密度リポタンパク（High density lipoprotein,を開始した．当時の杉山研究室では，PKPD モデルHDL）を形成することで，抗動脈硬化作用を示す 2）．

やシステムズバイオロジー等，生理学的薬物速度論検証実験の結果，確かに分子 X が ABCA1 の PDZ

モデルによる薬物体内動態予測法の確立を目指し

binding motif を介して相互作用すること，その結薬 剤 学 Vol. 77, No. 6 (2017)297

更に，東京大学先端科学技術研究センター油谷浩
幸教授の研究室に派遣，博士課程に入学する機会を得た．油谷研は，いち早くマイクロアレイや次世代シークエンサー技術を取り入れ，がんのゲノムや，DNA のメチル化とヒストン修飾で維持・伝達され×る後天的に書き換えられる遺伝情報であるエピゲノ
ム，特定の状況下での細胞内の全転写産物（全 RNA）Xを解析するトランスクリプトームといった網羅的解析を得意とする研究室である．このような生体内の分子群（DNA や RNA，タンパク質，代謝物，脂質

図 2 分子 X による ABCA1 の細胞内局在制御機構
分子 X と ABCA1 の PDZ binding motif を介した相互作用を阻害すると ABCA1 の細胞膜からの内在化および分解が抑制され，細胞膜上 ABCA1 の発現量および過剰なコレステロール排泄機能を正に制御する．排出されたコレステロールは Apolipoprotein A1（ApoA-I）と相互作用することで，血中 HDL 濃度上昇および動脈硬化抑制に寄与すると考えられる．

等）を網羅的に解析することで生命現象を包括的に調べる手法を「オミクス解析」と呼ぶ．オミクス解
析では，今まで報告のある分子や既知情報に囚われることなく，アンバイアスに重要な分子を炙り出すことができる．つまり，「誰もやっていない新しいこと」への強力なアプローチである．そこで私は，オミクス解析から得られた多階層の情報を統合して解析する，オミクス統合解析を行うことで，既知情報果，ABCA1 の細胞膜からの内在化および分解を促からは推測困難な，がんにおける重要分子の同定を進し，ABCA1 の発現量と ABCA1 によるコレステテーマとした．

ロール排泄機能を負に制御されていることが明らか

実験や論文執筆などを直接的に指導して下さったとなった．コレステロール排泄機能は，血中 HDLのは，東京大学先端科学技術研究センター児玉龍彦

濃度と高い相関があることから，分子 X は動脈硬化先生の研究室の大澤毅助教で，血管生物学や腫瘍学症への創薬ターゲット分子となりうることが示唆さにおいて次世代を担い，不完全な血管構築からなるれた（図 2）．

血流不全から形成される低酸素，低栄養と言った腫

今思えば，法則と呼べる代物ではないが，PDZ

瘍微小環境によるがん悪性化機構について研究されbinding motif の規則性への気づき，そして検証実験ている先生だった．そこで私は，これまで想像し得を通じた分子 X と ABCA1 の相互作用解明が，私がなかった重要分子を見つける目的で，誰も注目して研究者として一歩を踏み出した瞬間だったと思う．

こなかった腫瘍微小環境条件として「酸性環境」に自分で仮説を立てて検証し，世界中の他に誰も知ら注目した．

ないことを自分が一番に発見する喜び．実験や研究

先述の通り，固形がんにおいてはがんの中心部がが思い通りにいかず，苦しいことばかりだったが，低酸素状態に陥りやすく，その結果として解糖系代

それでも一度この甘美な体験をして以来，私は研究謝が亢進し，乳酸とプロトン（H＋）の産生が亢進に魅了されるようになった．

し，酸性状態になることが知られている 3）．しかし，4．網羅的解析から誰も予想できない真実を見出す

この酸性状態は低酸素状態の「結果」として捉えられ，酸性状態におけるがん細胞の応答メカニズムや修士課程卒業後は，協和発酵キリン株式会社に研

酸性環境によるがん悪性化への影響は，当時は明ら究員として入社した．採用面接で，「0 から 1 を生みかではなかった．そこで私は，この酸性環境もがん出す人になりたいか，1 を 100 に育てる人になりたの悪性化に寄与するのではと仮説を立て，酸性環境いか」と問いかけられ，迷いなく前者を選んだ．そにおける転写制御因子を予測するべく，酸性状態をの結果，探索研究の中でも非常に初期段階の部署「次模した培養系を用い，酸性環境下で培養されたがん世代創薬研究所（当時名）」に配属され，次世代核酸細胞のトランスクリプトームおよびエピゲノムの網医薬の開発に着手した．

羅的オミクス統合解析を行った．研究開始当初には，

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現在，トランスクリプトーム，エピゲノムに加え，代謝物を網羅的に測定するメタボローム解析を統合し，更に詳細な代謝変化について検証している．近年メタボローム解析の注目度が非常に高まっており，代謝解析にはトランスポーターや代謝酵素の理解が欠かせない．今後薬物動態学で学んだ知識を活かしながら，更にがんの悪性化機構の解明に迫っていきたいと考えている．
図 3 酸性環境におけるがん細胞の応答メカニズム（左）細胞外 pH 7.4 の通常状態では，SREBP2 は ERに局在し不活性型である．
（右）一方，細胞外 pH 6.8 の酸性状態にがん細胞が陥ると，細胞内の pH が低下し，SREBP2 がゴルジ体を経由して核内に移行し活性化する．結果として，コレステロール生合成や酢酸代謝に関連する酵素群の発現を誘導することで，がんの生存や進展に寄与する．

5．おわりに学部 4 年生で研究をスタートさせてから丸 10 年経過した節目の年に，今までの研究人生を振り返る機会をいただけたことは私にとって非常に意義深かった．諸先生方から時に厳しく，時に優しく指導していただいたことが，一つ一つ私の性格，行動，思想として根付き，現在の研究者としての基礎を築いていると実感した．私が研究者の種として降り立っ

古くから知られている酸性環境の影響を今更解析した地は，ハイレベルなサイエンス，独創的な思考，てどんな意味があるのかと言われることも多々あっ魅力に溢れる人間の結びつきといった沢山の栄養素た．しかし，そこは持ち前の反骨精神で，一見意味に満ちた肥沃な環境だったからこそ，腐ることなくがないと思うことをひっくり返してこそ面白い，と幹や枝葉を成長させ，研究に励めたのだと思う．こ批判に負けまいと研究に取り組んだ．その結果，エれからも，世界初の新知見を見いだす喜びと初心をピゲノムとトランスクリプトームのオミクス統合解

忘れることなく研究に取り組んでいきたい．そして析から，これまでがんにおける役割が不明であった

今後はその知見を実際の創薬に応用することで，自Sterol regulatory element-binding protein 2

分の知的好奇心を満たすだけでなく，世の中に研究（SREBP2）というコレステロール合成を制御する転成果を還元し，薬を待つ患者さんを救っていきたい

写因子が酸性環境で活性化している可能性を見出しと考えている．

た．更に，培養細胞とマウスを用いた解析では，SREBP2 が酸性環境下で核内移行して活性化するこ

最後に，現在に至るまでご指導いただきました理と，その結果コレステロールや酢酸を代謝する酵素

化学研究所杉山特別研究室の杉山雄一先生，東京大群の発現を上昇させ，腫瘍増殖およびがん患者の生

学大学院薬学系研究科分子薬物動態学の楠原洋之先存時間に関与することを明らかにした（図 3）．近生，前田和哉先生，林久允先生，日本薬剤学会の永年，がん細胞の生存や悪性化メカニズムとして，低井恒司名誉会長，東京大学先端科学技術研究センタ

酸素や低栄養等の周辺環境に応じたトランスクリプーの油谷浩幸先生，児玉龍彦先生，大澤毅先生，協トーム，エピゲノム変化や代謝適応がますます注目

和発酵キリン株式会社の冨塚一磨研究所長，吉田哲

されている．本研究にて得られた知見は，低酸素や郎主任研究員，國里篤志主任研究員，そしてご支援

低栄養だけでなく「酸性」という環境が，これまでいただきました同僚の方々と支えてくれた家族・友

がんでの作用が明らかにされていなかった転写因子

人に，この場を借りて御礼を申し上げます．

SREBP2 を介してトランスクリプトーム，エピゲノ
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引用文献1) H. Hayashi, Y. Sugiyama, 4-phenylbutyrate enhances the cell surface expression and the transport capacity of wild-type and mutated bile salt
export pumps, Hepatology, 45, 1506–1516 (2007).
2) R. R. Singaraja, C. Fievet, G. Castro, E. R. James,
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Hayden, Increased ABCA1 activity protects against

300

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3) B. A. Webb, M. Chimenti, M. P. Jacobson, D. L.
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4) A. Kondo, S. Yamamoto, R. Nakaki, T. Shimamura,
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Aburatani, T. Osawa, Extracellular acidic pH activates the sterol regulatory element-binding protein
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