薬 剤 学, 81 (3), 236-241 (2021)≪若手研究者紹介≫

機序に基づいた数理モデル解析～薬物動態学，そして薬力学～

中

村利

通*

Toshimichi Nakamura

帝人ファーマ株式会社 薬物動態研究部 創薬動態研究グループ

1．はじ

め

気で苦しむ人のための創薬研究に感銘を受けたことにであった．大学生活をちゃっかり謳歌していた筆者

筆者は現在，帝人ファーマ株式会社の薬物動態研が，学部 3 年目にして初めて真面目に取り組んだ講究部に所属し，動態研究者として創薬研究に携わっ義でもあった．研究室配属では，増保先生のゲノムている．2010 年に入社して以降 11 年間で医薬品開創薬研究室を熱望したが，ある意味発の動態研究，臨床開発，そして創薬での動態研究

学業成績であったが故，人気があり競合が激しかっを経験してきた．企業の研究者として自らの専門性た増保研究室の配属は叶わなかった．情熱よりも成はどこを目指すか悩んだ時期もあったが，NY 州立

績という現実により傷心の筆者であったが，二次募大学 Buffalo 校の留学を経て，現在は PKPD 研究を集枠がある研究室（≒人気がいまいちだった研究室）主軸に活動している．今回は，このような執筆機会から配属先を選択しなければならない．増保先生とを頂いたので，これまでの研究人生を振り返りながの面談でら筆者が何を考えて行動してきたのか，その経験か先生のところを選びなさい と半ば強引に勧められ，ら何を感じて現在に至ったのかを紹介させて頂きた

どんな研究室かも把握せぬままい．

った生物薬剤学研究室を選択し，そこを希望した 3
名による

2．薬物動態学との出会い

で素晴らしい君が本気で研究者を目指したいなら玉井じゃんけん勝負

偶然に空席があを経て配属に至った．

玉井研究室に配属したことは筆者の人生で最大のタ筆者の，この世界への第一歩は，東京理科大学薬ーニングポイントであり，今考えると最良の選択で学部で玉井郁巳先生（現，金沢大学薬学部教授）のあったと感じている．当時，玉井先生が教授になら生物薬剤学研究室にで配属されたこ

れて 3 年目で体育会系の情熱的な研究指導，諸先輩とに始まる．そもそも研究者を目指そうとしたきっ方や仲間との熱い研究議論，研究環境などすべてがかけは，学部時代に当時理科大学教授の増保安彦先充実した日々を過ごすことができた．運命とは面白

生のゲノム創薬講義を聴講した際，精密機械のよういもので，筆者と薬物動態学との出会いは挫折からに緻密に設計された分子生物学の素晴らしさや，病始まった何気ない偶然であった．

運命の悪戯

当時は，分子生物学手法を用いたトランスポータ*2005 年 3 月東京理科大学薬学部薬学科卒業，2010 年
3 月金沢大学大学院自然科学研究科博士後期課程修了，
同年帝人ファーマ株式会社薬物動態研究部入社，2017
年 9 月～2018 年 12 月 NY 州立大学 Buffalo 校 VisitingResearcher，2019 年 1 月より現職，趣味：バスケット
ボール，お酒，プログラミング，最新家電，出身：長野県千曲市，信条：個性的であれ．連絡先：〒191–8512
東京都日野市旭が丘 4–3–2 E-mail: tosh.nakamura@teijin.co.jp
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ー研究が盛んであったため，生理的機序解析や遺伝子発現制御など分子生物学に固執し，大学研究生活
6 年間で PK 解析など薬物動態研究らしいことは 1
度たりとも行わなかった．研究者たるもの個性的であれとの信念から自由気ままに興味探求し，企業就職に最も向かない人間と言われ続けてきたが，苦しむ患者のために創薬研究をしたいという初志だけは

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変わらず，製薬企業に進路を選択した．思い返すと，入社 3 年目には開発研究から創薬研究の動態部署

トランスポーター創薬や分子生物学知識を活かしたに異動し，これまでの開発研究とは異なり，日々新DDS 創薬や薬理研究を想い描いていて，企業での薬しく創製される化合物を評価して課題抽出，改善提物動態研究を何ら想定していなかった．帝人ファー案と目まぐるしい日常であったが，チームで理想のマ株式会社は，筆者が研究者を目指すきっかけであ候補化合物を創りあげる，思い描いていた創薬研究った増保先生の出身企業として以前より認識していがそこにあった．創薬研究に関しては後程詳述させた．偶然，帝人ファーマののて頂きたい．半年間の創薬研究の後，企業勤務者で方が玉井先生に研究相談で訪問された際に話せる機あれば致し方がないことではあるが，唐突にも臨床会があり， かなり自由に創薬研究をやれる会社だ

開発として本社勤務となった．描いていた研究キャ

よ面白そうと感じリアがあったとしても，想い通りにはならないといたため，採用試験を受けて 2010 年に入社し 薬物う現実であった．ただ，たった 2 年間の開発研究と動態研究部に配属した（入社以前に開発薬理部と半年間の創薬研究では，筆者が創薬研究を志して企薬物動態部は別組織に改編）．薬物動態に関する知識業を選んだ想いと大きく乖離していたため，その想も技術も皆無のままといいを伝えて周囲の理解も得られたこともあり，第 III

う接点のみで，企業での薬物動態研究キャリアがス

相適応拡大試験のプロトコル作成と治験開始を経タートした．て，1 年後には再び創薬研究に戻ることになった．と説明を受けて薬理・動態研究部

薬理研究がトランスポーター研究

3．製薬企業での業務経験

4．創薬研究での薬物動態研究

入社後は，開発テーマの薬物動態業務を担う部署

創薬研究では，創薬提案から TPP（Target Prod-に配属され，分析バリデーション，DDI リスク評価

uct Proﬁle）を設定し，TPP 達成を期待できる開発及び信頼性基準での動態試験など，企業研究者とし候補品を探索して決定する．探索研究にかけた時間てのを受動的に学んだ．一方，動態研究者と候補化合物選択が，医薬品開発の成否を決めるたとしての 個性 ，すなわち秀でた専門性をどこに目めに責任は大きくやりがいのある仕事である．特に，指すか焦りを感じていた．部署には，臨床薬理研究

非臨床から臨床への Translational 視点での意思決に非常に優れた先輩社員がいて，その高度な専門性

定に薬物動態の関与は大きく，そこに動態研究の魅や研究能力，企業研究者としての考え方には感銘を力があると感じている．

業務受けた．彼に師事することで臨床薬理での専門性を初期段階では，非臨床 POC（Proof of Concept）高めることは想定できたが，誰かに追随するのではを検証可能なヒット化合物を如何に効率的に創出す研究者の個性や存在感を創り出せないと考え，敢えるかが求められる．近年は中分子創薬や抗体医薬品て彼とは別の非臨床動態に取り組んだ．振り返ると，もトレンドであるが，筆者の主戦場である低分子創自ら牽引できる研究領域を開拓せんとするアカデミ

薬ではメドケム（創薬化学）研究者が，標的分子にア的思考から，先達から学べる企業研究の恩恵を素高活性作用を示し，標的分子選択性や毒性回避を狙直に受け入れることができなかったと感じている．

った素晴らしい化合物を次々と創製する．しかし，一方で，博士研究のように自らが課題を設定して，ヒット探索では標的分子に高活性を狙うと脂溶性は時間をかけて調査して，1 つ 1 つ悩んで考えてとい高まる傾向にあり，高脂溶性に応じて難溶解かつ代う経験は間違いなく要領が悪かったと断言するが，謝不安定となり不適となる．逆に脂溶性が下がれば結果的には現在の研究知識や研究能力の醸成に繋が溶解性と代謝安定性は改善するが，細胞膜透過性がったと感じており，筆者には最善の選択であったと

下がり主活性もなかなか高まらない．経口薬ではこ考えている．ただし，現在のワーク・ライフ・バラれらのバランスを整えつつ，高主活性で標的選択性ンスを重視した社会時勢からはあまりにも勧められがある針の孔を通すようなケミカルスペースを探索ない．自戒の念をこめて，一般論として企業研究せねばならない．ここでの動態評価は重要であるが，者は若いときから要領良く業務をこなすために周囲最近では創薬標的活性と違って ADME プロファイを利用して自己成長することは大切である．

ルは経験や In silico 計算を適用し易く，データ蓄積

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すれば Machine Learning 技術を用いた Local model

れば全例で有効性が得られる訳ではない難しさがあでの推定や，ADMET Predictor など市販 Globalった．最終的にこの研究では，血漿中曝露に応じたmodel も利用可能である．消化管吸収評価では，期待値，薬効感受性に応じた期待値，そして不確定ACAT model（GastroPlus ）などを用いることで，要素の固定値を乗ずることで，仮想臨床試験では個々の溶解性や細胞膜透過性だけでなく，小腸生理個々に学を考慮した消化管吸収や製剤影響など統合的に誰可否を判定した（図 1）．例え，臨床濃度のバラつきでも解析（だけは）できるようになった．また，PSAを踏まえて PBPK model で再現しても，臨床試験の（Parameter Sensitivity Analysis）を活用して，化エンドポイントは有効性であり，臨床試験を予測す合物特性に応じて焦点を絞った創薬提案も可能であるためにも PKPD 関係性の設定が不可欠であった．

る．このように初期動態研究の役割は個々の ADME．
詳細内容は論文を参照されたい 2）®

®

評価から，Translational 視点で TPP 達成可能な薬計算された期待値を与え，確率から達成6．PKPD 研究を学ぶため米国留学

物動態像の統合的な提案に変化していると考えてい筆者は様々な経験を経て，薬理作用を機序に基づる．
なお，製剤及び消化管吸収を理解するために，菅い て 数 理 モ デ ル 化 す る Mechanism-based PKPD

野先生（現，立命館大学薬学部教授）の成書（モスmodeling に興味を持ち始めた．国内では学会やアカグリーン本） は解りやすく丁寧に書かれているためデミア研究において，あまり盛んではなく学ぶ機会大変参考になった．若手研究者の方には一読してみが限られたため，PKPD 研究で有名な SUNY Buf-ることをお勧めしたい．

falo 校の William Jusko 先生のところで訪問研究員

1）

5．PKPD セミナーでの解析経験として 1 年間滞在する機会を得た．Jusko 研究室は，Jusko model とも呼ばれる間接反応モデルをはじ

杉山雄一先生（現，城西国際大学薬学部）が主宰．
めとして常に PKPD 研究を牽引してきた（図 2）3）

して企業研究者が集まった月 1 回の PKPD セミナー

最 近 で は Donald Mager 先 生 を 中 心 と し た QSPは，第一線の方々と議論して会社業務とは違った見（Quantitative systems pharmacology）研究拠点，識に触れられる自己研鑽の場であり，筆者の研究人

Joseph Balthasar 先生を中心とした抗体などタンパ生で大いに刺激となった．また，PBPK（Physiolog-ク医薬品の研究拠点として SUNY Buffalo 校は更なically based pharmacokinetics）model は，生理学る盛り上がりを見せている．博士コースでは薬物動的な機序に基づいた数理モデルであり，臨床試験で態から，PD 研究，抗体動態，高分子医薬品，母集観察された結果を Top-down 解析で機序推定や，仮団解析と充実した教育カリキュラムがあり，実践的定に基づいた Bottom-up による臨床予測などに活用で優れた研究者を数多く輩出している．筆者は，留でき，理屈好きの筆者にはとても適した研究手法で学期間にこれら教育カリキュラムを受講することであった．

体系的に PD modeling 及び PKPD 研究を習得する

PKPD 解析の重要性は，筆者がセミナーで実施しことができた．帰国してからは，ここでの PKPD 研た研究でも強く感じた．乳がん治療薬であるタモキ究の学びを創薬テーマに活かそうと日々奮闘していシフェンは，CYP3A4 及び CYP2D6 により活性代る．

謝 物 エ ン ド キ シ フ ェ ン と な り 薬 効 作 用 を 示 す．

PD 研究ではなく PBPK 研究ではあるが，Jusko

CYP2D6 遺伝子多型の影響を考慮した PBPK model

先生が研究されていた肥満の薬物動態影響に関しにより，活性代謝物の臨床曝露の分布性を遺伝子多て，筆者が取り組んだ新たな解析手法を紹介させて型患者ごとに適切に再現した．臨床エンドポイント

頂きたい．前述した論文 2）も含めて，一般に PBPKを 6 カ月無増悪生存期間とした臨床試験結果を，シmodel では複数患者を平均化した血漿中濃度推移とミュレーションによる仮想臨床試験で予測すること標準的生理学情報から，非線形最小二乗法によってを目的としたが，活性代謝物曝露と臨床効果を結びパラメータを推定する．しかし，肥満など体型の違つける関係性構築にかなり苦労した．患者ごとに背いが血漿中濃度推移に影響を与えるならば血漿中濃景情報が異なる臨床試験では，ある濃度以上曝露す度の平均化も，標準的生理学情報も解析には適さな

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図1

図2

仮想臨床試験アプローチのワークフロー 2）

PKPD model 解析に用いられる主要な構成要素 3）

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図3

Extended PBPK model と Conventional PBPK model の比較い．そこで，臨床試験の基本情報である身長，体重，当初はクリアランスコンセプト，multi compart-

年齢，性別及び人種情報から個別の生理学情報を算

ment model などを利用して，血漿濃度推移解析や出し，患者個々の血漿中濃度推移と生理学情報から曝露改善提案などを行った．また，ヒト PK 予測は非線形混合効果モデルにて同時推定する解析手法をある程度確立されており，幾つかの手法を組み合わ考案した（図 3）．個々の患者情報を保持することでせれば大きくは外さない．だが，創薬現場で求めら個体間変動や共変量解析など拡張した解析ができる

れているのは単に候補化合物の PK 解析や予測では4）と名付けた ．

なく，臨床試験で候補化合物が薬効作用（TPP）を通常の母集団 PK 解析で肥満患者を含む濃度推移を達成できるのかの Translational 視点での説明（論記述するには共変量として BMI を必要としたが，拠）であると感じた．この経験から，筆者は PK 推

Extended PBPK model 解析では体型の違いが組み移から薬効作用につながる関係性（PKPD）に関し込まれているため共変量は不要であった．個々の患て意識し始めた．その後，PBPK を用いた臨床薬物

者体型や個体間変動を考慮した Extended PBPK

曝露のシミュレーションから臨床薬効まで PKPD 関

model 解析手法がより詳細な臨床 PKPD 解析や試験係性から仮想臨床試験を実施した経験 2），SUNYデザインに役立つことを期待している．

Buffalo 校で PD modeling 及び PKPD 研究を習得しことからExtended PBPK model

たことから，薬物動態研究を基盤とした PKPD 研究

7．薬物動態研究者に求められることの応用へと技術発展できてきたと感じている．

In vivo 評価は複雑だが，何らかの機序に基づくは医薬品開発の生産性向上が求められる業界事情のずであるが予期できなかった難解な結果を説明する

なか，AstraZeneca 社から適切に押さえるべき要点ために解析することは面白い．創薬段階の In vivo 評（5R Frameworks）が提言された 5）．そこには，適切価は予期しないことが容易に生じる．その要因を考な PK 予測だけでなく，動物からヒトへの PKPD のえること，それを合成展開に Feed back して仮説検違いの把握，PD バイオマーカーの確立など，薬物証できることは創薬の動態研究の醍醐味とも言え動態研究者が生産性向上のために担うべき役割は尽る．In vivo の観察事象を，数学的解法や数理モデルきない．薬物動態研究で培った数理モデリング技術構築により仮説検証するなど，これまで分子生物学を手段として活用して，臨床薬効を Translational的な研究手法にはなかった数学的研究の面白さにどな視点で定量的論拠を持って意思決定をすることがっぷりと嵌ってしまい，薬物動態研究者として求められていると感じている．

者らしい
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筆研究スタイルが確立してきた．
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8．おわり誉教授に深謝致します．また，大学及び会社生活でに共に議論し過ごした同僚及び上司に感謝致します．

薬物動態研究との出会いは偶然であったが，数学そして，この度コラム執筆の機会を与えていただい的解法や Modeling & Simulation による仮説検証手た「薬剤学」編集委員の先生方に深く感謝致します．

法は，理屈や機序を追求することを好む筆者にはよく合致した．また，薬理学や分子生物学的要素を組み込んだ PKPD 研究では，筆者のこれまでの研究経験を活かすことができた．本コラムを書きながら研究人生を振り返ってみて，その時々で 面白そうと没頭した研究経験が，別の研究に活かされることを繰り返し，気が付けば自身の研究能力や専門性に繋がっていったと感じている．研究課題は難しいほど挑戦し甲斐があり，そこに自分ならではの個性を出せることが面白い，その初心を忘れず今後も研究活動に励みたいと考えている．
最後になりますが，筆者が研究人生で多大なるご指導を賜りました金沢大学薬学部・玉井郁巳教授，白坂善之准教授，日本薬科大学・前田智司教授，北海道医療大学・小林大祐准教授，高崎健康福祉大学・中西猛夫教授，城西国際大学薬学部・杉山雄一特別引用文献1) K. Sugano, Biopharmaceutics Modeling and Simulations: Theory, Practice, Methods, and Applications,Wiley, Hoboken, New Jersey, 2012.
2) T. Nakamura, K. Toshimoto, W. Lee, C. K. Imamura,Y. Tanigawara, Y. Sugiyama, Application of PBPK
modeling and virtual clinical study approaches topredict the outcomes of CYP2D6 genotype-guided
dosing of tamoxifen, CPT Pharmacometrics Syst.
Pharmacol., 7, 474–482 (2018).
3) W. J. Jusko, Moving from basic toward systems
pharmacodynamic models, J. Pharm. Sci., 102 ,2930–2940 (2013).
4) T. Nakamura, E. A. G. Molins, M. Natavio, F. Z.
Stanczyk, W. J. Jusko, Extended top-down approachof physiologically-based pharmacokinetics (PBPK)
modeling: An application for effects of obesity on
clinical pharmacokinetics, ACoP10, W-064, 2019.
5) D. Cook, D. Brown, R. Alexander, R. March, P. Morgan, G. Satterthwaite, M. N. Pangalos, Lessons
learned from the fate of AstraZenecaʼs drug pipeline: a ﬁve-dimensional framework, Nat. Rev. DrugDiscov., 13, 419–431 (2014).

栄誉教授，SUNY Buffalo William J Jusko 特別栄

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