薬 剤 学, 83 (3), 145-149 (2023)≪若手研究者紹介≫

縁に支えられたアカデミック研究者キャリア

手賀悠

真*Yuma Tega

富山大学学術研究部 薬学・和漢系 薬剤学研究室

1．はじめ細谷健一先生が主宰する薬剤学研究室を希望した．に今になって思うと，少し意固地であったようにも感筆者は 2022 年 9 月末に米国から帰国し，10 月にじるが，事前の研究室見学では薬剤学研究室以外は富山大学学術研究部薬学・和漢系薬剤学研究室に助行かなかった．残念ながら当時は，くじ運に恵まれ教として着任した．学部 3 年生時に初めて研究室にず，薬剤学研究室への配属は叶わなかった．しかし，配属されてから 13 年ほど経過したが，これまでのどうしても諦めきれず，学部時代に配属していた毒研究生活の中で様々な出会いに恵まれ，今日までア性学研究室（現がん細胞生物学研究室）を当時主宰カデミック研究者を続けることができた．帰国してしていた教授，根本信雄先生からのご理解を得て，すぐに，このような執筆の機会をいただいたのも縁

本学大学院医学薬学教育部博士前期課程への進学時のお陰である．本稿では，縁に支えられた筆者のこに薬剤学研究室の門を叩いた．これが，筆者と薬剤れまでの研究生活を振り返りながら，研究内容や経学，そしてトランスポーター研究との出会いであっ験について紹介させていただきたい．

た．

2．薬剤学との出会い

3．トランスポーター研究の始まり

高校時代の筆者は，「薬を扱う＝格好いい」という学部時代に在籍していた毒性学研究室では薬物代

単純な理由で薬学部を目指していた．秋田県の片田

謝酵素の発現制御に関わる核内受容体についての研舎出身ではあるが，実家には配置薬があり，祖父母究に従事した．リコンビナントタンパク質と DNAから富山の薬売りの話を聞いて育ったこともあっプローブとの相互作用について解析していたことかて，富山大学薬学部への進学を決めた．高校生までら，細胞も実験動物も実習で触ったことがある程度は薬を飲んだら薬理作用が発現して病気に効くといであった．そのため，薬剤学研究室に所属してからう安直な考えしか持っていなかったが，大学で薬剤は，細胞操作や動物を用いた in vivo 輸送解析法の学・薬物動態学という学問を知ったことで，これら習得に励むと同時に，これら手法を駆使して，ニコ学問領域の創薬への重要性やその奥深さに惹かれてチンの脳移行メカニズムについて研究した．ニコチ

いった．そのため，学部 3 年生の研究室配属では，ンは，タバコに含まれる代表的な物質の 1 つであり，心血管疾患リスクの増大やインスリン抵抗性の増悪*2017 年 3 月富山大学医学薬学教育部博士後期課程修了，博士（薬科学），同年 4 月帝京大学薬学部助教，2021
年 4 月ケンタッキー大学薬学部博士研究員，2022 年 10月富山大学学術研究部薬学・和漢系助教．研究テーマ：中枢神経系と薬物トランスポーター．趣味：バスケット
ボール，ドライブ，映画鑑賞．連絡先：〒930–0194 富山県富山市杉谷 2630
E-mail: tega@pha.u-toyama.ac.jpに関与すると共に，脳内報酬系を賦活化して快楽感を生じさせるため，依存を引き起こしてしまう．この依存形成は，ニコチンと脳の神経細胞に発現するニコチン性アセチルコリン受容体との結合がトリガーになるため，ニコチンの脳移行性はその依存形成を決定づける上で重要なファクターである．しかし，

薬 剤 学 Vol. 83, No. 3 (2023)

145

図1

ニコチンの組織分布におけるトランスポーターの関与

その脳分布に関わる詳細なメカニズムについては明も解析したところ，いずれも担体介在輸送の寄与がらかにされていなかった．そこで，integration plot

80% 以上を占め，その輸送特性は既知の有機カチオ法や brain efflux index 法を用いた in vivo 速度論的ン輸送系とは異なるものであった．すなわち，ニコ解析を実施したところ，ラット血液から脳への取りチンを基質とする輸送機構（H+/有機カチオン交換輸込み速度は，反対の排出速度よりも 2 倍高い値とな送体）は複数の臓器で機能し，組織分布に重要な役ることが明らかとなった．また，ラット血液脳関門割を果たす可能性が示唆されたことから（図 1），組（blood-brain barrier; BBB）のモデル細胞である TR-織ごとの発現や輸送への寄与を詳細に解析すること

BBB13 細胞を用いた取り込み解析において，ニコチは，精密な体内動態および相互作用の予測に繋がる

ン輸送は温度および濃度依存性を示すとともに，取と考えられた．

り込み方向とは逆向きの H 勾配によって促進する

一方で，H+/有機カチオン交換輸送体の分子実体がことが示された．さらに，その輸送は organic cation

明らかにされていないことが大きな問題として残さ

transporters（OCTs）, multidrug and toxin extru-

れた．博士課程後期の残りの期間，その分子実体のsion protein（MATE）, plasma membrane mono-解明に向け，研究室内で実施可能な方法を模索し，

amine transporter（PMAT）といった既知の有機カ試行錯誤しながら研究を進める日々が続いた．SLC

チオン輸送系の基質存在下では阻害を全く受けず，トランスポーターファミリーには 400 以上の分子がこれらは，ニコチンが既知の有機カチオン輸送系と存在するが，その多くが機能未知のオーファントラは異なる機構を介して脳内に能動的に輸送されるこンスポーターである．そのため，これらオーファンとを示唆していた．筆者らが論文 を発表した同時

トランスポーターのいずれかが H+/有機カチオン交期に，仏国パリ・ディドロ大学の Dr. Cisternino ら換輸送体として機能する可能性が考えられた．そこからもマウスを用いて同様の結果が報告され，研究で，候補となりそうな分子を文献やホモロジーサー成果の妥当性が支持されるものとなった．

チにより絞り込んだ後，そのすべてについて過剰発+1）

ニコチンの脳分布に関する研究を進めていくにつ現細胞を構築し機能解析を実施した．しかし，試しれて，吸収部位である肺や代謝臓器である肝臓でのた対象分子について，明確なニコチン輸送活性は示輸送はどうなっているのか，という ADME 全体にされなかった．単分子にフォーカスした解析で見つついて疑問が湧いてきた．そこで，脳以外の組織のけ出すのは困難と判断し，網羅的に機能分子を探索細胞系を使用し，各組織でのニコチン輸送についてする方法として，リガンド結合体と非結合体のタン

146

薬 剤 学 Vol. 83, No. 3 (2023)

パク質分解酵素に対する安定性の違いを利用したリの応用の幅はさらに広がると考えられた．そこで次ガンド－結合タンパク質探索法 も試した．だが，に，輸送体の基質認識性を代表的な基質であるジフ

こちらの方法でも，ニコチン輸送を担う実体分子のェンヒドラミンの誘導体を用いて解析した．その結対象組織における絶対発現量が低いことなどの理由

果，3 級アミド構造を有する誘導体は H+/有機カチからか，候補となり得る分子の同定には至らなかっ

オン交換輸送体を介して輸送されなくなること，ピた．結局，博士課程修了までに分子を特定する目標ペリジン環やピロリジン環といった複素環を持つ誘には届かなかったものの，目標に向けて根気強く，導体は輸送体による細胞内取り込みが高くなること諦めずに努力するという精神はこの経験を通じて鍛．実際に FDA に承認された中枢神経系を見出した 4）

練され，筆者のこれまでの研究生活を支える礎にな薬には，ピペリジン環やピロリジン環を持つものがっていることを改めて感じている．

多くあり，BBB の H+/有機カチオン交換輸送体に認2）4．アカデミック研究者としてのスタート

識されるか否かが，開発した中枢神経系作用薬シーズの運命に影響を及ぼす可能性が考えられた．

博士号を取得後，幸運なことに帝京大学 出口芳春

以上のような研究を進める中，寺崎哲也先生（現先生の薬物動態学研究室に参加する機会をいただい

東フィンランド大学客員教授），内田康雄先生（現広た．出口先生は BBB を介したカチオン性薬物輸送

島大学医療薬剤学研究室教授），住吉先生との共同研について長年ご研究されており，カチオン性物質で究によって，H+/有機カチオン交換輸送体の分子実体あるニコチンの輸送研究を行ってきた筆者にとって解明に向けたプロジェクトが発足した．本プロジェ

出口先生の下で研究ができることは非常に貴重なこ

クトでは，H+/有機カチオン交換輸送体は複数の分子とであった．そのため，採用が決まった際には喜びから構成されるという「複合体仮説」を提唱し，そで胸が高鳴ったことを今でも覚えている．着任後の仮説の下，オンライン会議にて分子同定戦略につ早々に，住吉孝明先生（現関西大学医薬品工学研究いてのディスカッションを重ねた．そして最終的に室教授）との，ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）

は光アフィニティープローブと網羅的プロテオミク阻害剤の脳移行に関する共同研究に参画する機会をスを組み合わせた新たな手法によってカチオン性薬いただいた．HDAC 阻害剤は中枢神経変性疾患の新物輸送に関与する分子が見出された 5）．輸送分子のたな治療薬候補として注目されていたが，HDAC の全容把握は未だ課題であるものの，この研究結果は活性中心である亜鉛と相互作用するために極性基を長年にわたって不明であった分子実体の謎を解く大有しており，脳への移行性が低いという問題があっきな手掛かりになると考えられる．アカデミックでた．その問題を解決するため，H /有機カチオン交換トランスポーター研究を続けてきた中で，博士課程輸送体への標的化を目的として HDAC 阻害剤（CI-に追い求めていた答えに一歩近づくことができたこ994）と H /有機カチオン交換輸送体基質（ピリラミとは非常に嬉しい限りであった．これも，出口先生ン）のハイブリッド化合物が合成された．その輸送の研究室に参加できたことを含め，多くの縁に恵ま特性を，不死化ヒト脳微小血管内皮細胞株（hCMEC/れたお陰であり，これまで支えていただいた先生方D3 細胞）を用いて解析したところ，ハイブリッドへ感謝の念に堪えない．帝京大学において様々な経化合物は H /有機カチオン交換輸送体を介して輸送験ができたことは非常に幸運であったと感じている．

+++

され，その細胞内取り込み速度が CI-994 と比べて5．研究留学という転機85 倍高くなることが示された．また，in situ 脳灌流法を用いた解析においても，ハイブリッド化合物アカデミック研究者の道を選んでから，いつかはのラット脳への移行性は顕著に増加した．これらの海外留学をしてみたいという気持ちは常に持ってい結果から，BBB に存在する H /有機カチオン交換輸た．留学の目的としては，最先端の研究に触れる，送体が脳への薬物送達を効率化するための有望な標新しい技術を学びに行くというものが多いように思的である可能性が示された ．

うが，薬剤学の分野では国内でも世界をリードする+3）

この H /有機カチオン交換輸送体の基質認識に関研究が行われているため，わざわざ海外に出る必要わる特徴的構造が明らかになることで，薬物送達へがないという意見もある．しかし筆者は，海外研究+

薬 剤 学 Vol. 83, No. 3 (2023)

147

研究環境も通常とは異なっていた．ミーティングはオンラインになり，デスクも散り散りに配置されていた．そのため，事務的な連絡以外でラボメンバーに話しかける機会が少なく，打ち解けるまでに時間がかかってしまった．細胞操作や画像解析など個室で行う実験については人数制限がかけられており，見学や指導は優先順位が決められ行われた．しかし，普段とは異なる状況下でも仕事や生活の円滑なセッティングをするために英語で上手くコミュニケーシ
図2

ケンタッキー大学にて Bjoern Bauer 先生（左），Anika Hartz 先生（右）とョンをするという経験は非常に貴重なものであったと感じており，留学をする目的の一つであった視野の拡大や思考力のさらなる醸成に繋がったと思って者の研究に対する姿勢や進め方に興味があり，視野いる．留学前，筆者は英語力に自信があったわけでや価値観を広げるためにも異なる文化に身を置くとはないものの，帰国してすぐに薬剤学会の Globalいう経験を積みたいという思いを抱いていた．帝京

Education Seminar-1st, 2022 にて発表する機会を大学で研究を始めて 3 年が経つ頃，富山大学でご指いただき，その中で海外での留学経験の貴重さ・大導いただいた赤沼伸乙先生（現富山大学薬剤学研究切さを改めて感じた．

室准教授）からポスドクを探している海外の研究室

Bauer 先生の下で主に行った研究は，脳腫瘍と抗があるというお話をいただいた．ご紹介いただいた

悪性腫瘍薬の脳分布に関わるものであった．1 年半研究室を主宰する Bjoern Bauer 先生とその妻であという短い期間ではあったが，チロシンキナーゼ阻る Anika Hartz 先生は（図 2），中枢神経系疾患，害剤といった分子標的薬の脳動態解析やノックアウ

特にアルツハイマー病，てんかん，および脳腫瘍のトマウスを用いた薬物輸送解析，脳腫瘍モデルの作病態と治療法に向けた研究を展開している．筆者は製と評価に携わり，脳腫瘍研究における in vivo お

これまで，正常脳を対象とした薬物輸送機構の研究よび ex vivo 解析法を多く学ぶことができた．このに従事してきたが，それらの研究を中枢神経系疾患研究を進めるにあたって，実験データの正確性や信の治療法開発へと発展させたいと考えていたことか頼性についても改めて考えさせられた．Bauer 先生

ら，まさに渡りに船であった．出口先生からもご理の研究室ではそれらを何よりも重視しており，印象解をいただき，筆者の気持ちの舵は，一気に留学へ的なエピソードとして，実験開始当初にラボメンバと切られた．渡航時期などの詳細について Bauer 先ー全員に課される Bradford 法によるタンパク質定生との skype での打ち合わせが進み，留学が現実化量の練習が挙げられる．検量線の各ポイントの標準してきたものの，そのような中で起こったのが，偏差が 0.1 未満，そして相関係数が 1 になるよう繰

COVID-19 によるパンデミックであった．未曽有のり返し練習が為され，達成された場合にはピザがふ出来事に，当時は感染者数や死亡者数のニュースをるまわれた．研究不正などが取り沙汰される昨今，観ながら状況を見守ることしかできず，留学につい信頼されるデータにて最先端の研究について成果をても一時見直しを迫られる事態となった．しかし，発表することの意味や大切さを Bauer 先生と Hartz

捨てる神あれば拾う神あり，という言葉のように，先生から改めて学ばせていただき，充実した研究留ファイザー製ワクチンが FDA に承認され，米国で学であったと実感している．

渡航者の受け入れも再開されたことから，Bauer 先

6．母校への帰還

生との改めての話し合いの結果，2021 年 3 月から留学する運びとなった．米国に向かう飛行機の中で感留学中に筆者の出身研究室である，富山大学学術じた安堵と高揚した気持ちは，今になっても強く思研究部薬学・和漢系薬剤学研究室の公募に応募し，い起こされる．

2022 年 10 月に，無事に助教として着任することが留学をして暫くは，パンデミックの影響もあり，148できた．着任から（本稿を執筆している時点で）5

薬 剤 学 Vol. 83, No. 3 (2023)

か月が経ち，研究室内で既にアクティブであった研学薬学部 Bjoern Bauer 教授，Anika Hartz 准教授，究テーマを進めている学生の指導だけではなく，オならびに，共同研究者の先生方，卒業生および在校リジナルの研究テーマの本格的な始動に向けて準備

生，学生時代を支えていただいた家族と友人に深くを進めている．今後は，留学にて構築した Bauer 先

感謝申し上げます．また，本稿を執筆する機会を与生との縁も生かして，抗悪性腫瘍薬を脳腫瘍へと効えてくださった薬剤学編集委員の先生方に厚く御礼率的に送達するための薬剤学的研究を推進していく申し上げます．

予定である．帰国前に Bauer 先生から「日本に戻っても，ここの研究室出身者であり，我々の関係は続く」という言葉をいただいており，現在も Bauer 先生との定期的な情報共有およびディスカッションを行っている．脳腫瘍に対する薬物療法の改善を現実化するためにも，国内外にて構築した一生の財産である縁を基に，奮励努力していきたいと考えている．
今後も研究活動を通して，薬剤学分野，薬剤学会の発展に貢献するとともに，学生への教育・指導から母校に恩返ししていければ望外の喜びである．
7．おわりに以上，雑多な感じではあるが，筆者のこれまでの経験を思いのままに書き綴った．最後までお付き合いいただき，心より感謝申し上げたい．繰り返しにはなるが，今の筆者があるのは，縁に支えられた，の一言に尽きる．今後も，これら縁を大事にするとともに，他の人との縁を紡げるような存在になりた
いと思う．
最後になりますが，これまでの研究生活で懇切丁
寧なご指導を賜りました富山大学学術研究部薬学・和漢系 細谷健一教授，赤沼伸乙准教授，帝京大学薬学部 出口芳春教授，久保義行教授，ケンタッキー大引

用文献1）Y. Tega, S. Akanuma, Y. Kubo, T. Terasaki, K. Hosoya, Blood-to-brain influx transport of nicotine at
the rat blood-brain barrier: involvement of a pyrilamine-sensitive organic cation transport process,
Neurochem. Int., 62, 173–181 (2013).
2）B. Lomenick, R. Hao, N. Jonai, R. M. Chin, M. Aghajan, S. Warburton, J. Wang, R. P. Wu, F. Gomez, J. A.
Loo, J. A. Wohlschlegel, T. M. Vondriska, J. Pelletier,
H. R. Herschman, J. Clardy, C. F. Clarke, J. Huang,
Target identification using drug affinity responsive
target stability (DARTS), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.
A., 106, 21984–21989 (2009).
3）S. Hiranaka, Y. Tega, K. Higuchi, T. Kurosawa, Y.
Deguchi, M. Arata, A. Ito, M Yoshida, Y. Nagaoka,
T. Sumiyoshi, Design, synthesis, and blood-brainbarrier transport study of pyrilamine derivatives
as histone deacetylase inhibitors, ACS Med. Chem.
Lett., 9, 884–888 (2018).
4）Y. Tega, H. Tabata, T. Kurosawa, A. Kitamura, F.
Itagaki, T. Oshitari, Y. Deguchi, Structural requirements for uptake of diphenhydramine analogs intohCMEC/D3 cells via the proton-coupled organic
cation antiporter, J. Pharm. Sci., 110 , 397 –403
(2021).
5）T. Kurosawa, Y. Tega, Y. Uchida, K. Higuchi, H. Tabata, T. Sumiyoshi, Y. Kubo, T. Terasaki, Y. Deguchi,
Proteomics-based transporter identification by thePICK method: Involvement of TM7SF3 and LHFPL6 in proton-coupled organic cation antiport at
the blood-brain barrier, Pharmaceutics, 14, 1683
(2022).

薬 剤 学 Vol. 83, No. 3 (2023)

149