厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等克服研究事業（難治性疾患等実用化研究事業（免疫アレルギー疾患等実用化等研究事業 免疫アレルギー疾患実用化研究分野）））
分担研究報告書
研究課題：抗 CCP 抗体による関節リウマチのスクリーニング研究
研究分担者

萩野 浩

鳥取大学 医学部 保健学科基礎看護学講座 教授

研究協力者

岸本 勇二 鳥取大学 医学部 運動器医学分野 助教

研究要旨： 関節リウマチ(RA)診療における抗CCP抗体スクリーニング検査の有用性を検討するため、RA疑いで抗CCP抗体検査を実施した患者をretrospectiveに調査した。
対象は870名で10～93歳（平均62歳）、男性222名、女性648名であった。これらの対象例に対して抗CCP抗体を計1234回測定し、身体所見が確認できた722例を解析対象とした。この解析対象例に対して1058回の抗CCP抗体の測定を実施した。
初回検査後のフォローアップのなかった188例188検査を除いた249例318検査を対象とした．これらは新規RA群に53例が、Pre-RA群に25例が、Non-RA群に171例が分類された．新規RA群においては53例中32例(60.4%)が抗CCP抗体陽性であり、とくに29例(54.7%)は高力価陽性であった。
RA確定診断例において抗CCP抗体の陽性率は高く、また抗CCP抗体陰性例においてRA発症例が少ないことから抗CCP抗体検査はRAのスクリーニング検査として有用と思われた。

Ａ．研究目的スクリーニングについての報告は少ない。

関節リウマチ（RA）は40～50歳の女性に好発す

そこで本研究の目的は、抗CCP抗体スクリーニる自己免疫性疾患で、発症初期には臨床症状が多ング検査によって、①関節リウマチ (RA)を早期彩であるため診断に難渋することも多い。その一発見できるか、②スクリーニングによる早期発見方で、近年の薬物療法の進歩によって早期に診断によって患者予後が向上するか、③無症状の抗し、早期に治療が開始されれば、疾患のコントロ

CCP抗体陽性者をフォローアップすることでRAをールが良好となる。したがって、できるだけ早期早期発見できるか、の3点である。の診断・治療開始が重要である。また、従来はリウマトイド因子（RF）が診断に広く用いられてきたが、診断の感度・特異度ともに十分とは言えず、Ｂ．研究方法
2010.1 月～2013.12 月の期間に，朝のこわばり、スクリーニング検査として有用性は高くなかっ関節痛、関節腫脹などの臨床症状を有して RA をた。これに対してシトルリンを含む環状ペプチド疑われ外来受診し、抗 CCP 抗体検査を実施した患に対する抗体(抗CCP抗体，Anti-cyclic者を対象とした（図１）。対象は 870 名で 10～93

citrullinated peptide antibody, ACPA)は早期歳（平均 62 歳）、男性 222 名、女性 648 名であっ特異的自己抗体でＲＡの診断感度・特異度ともにた。これらの対象例に対して抗 CCP 抗体を計 1234

高く、近年では広く臨床応用されている。しかし回測定した。このうち身体所見が確認できた 722

ながら日本人を対象として抗CCP抗体によるRAの例を解析対象とした（図２）。

対象症例を①新規 RA 群：初診時または 2 回目の受診時に RA と診断のついた群、②Pre-RA 群：除外
722例 1058検査

関節リウマチに進展しうる関節症状を有する群、すでにRAと診断済み
185例 552検査③Non-RA 群：無症候群で半年ごとの定期外来受診の対象となった群に分類し、各群の最終受診時の437例 506検査

臨床所見、検査所見より RA の診断の有無を判定

検査後のfollow upなし
188例 188検査

した。
RA の診断は 2010 ACR/EULAR RA classification

249例 318検査

criteria に従った。
図２. 検討対象患者（倫理面への配慮）

RA群

本研究は鳥取大学医学部倫理審査の承認を得初回検査でRAと診断
53例

249例 318検査て実施した（No2648）。

Pre-RA群

当院専門外来での診察

RA疑いでfollow up
25例

当院専門外来新規RA

治療

Pre-RA

3ヵ月ごとのfollow

Non-RA

6ヵ月ごとのfollow

Non-RA群
非RA疑いでfollow up
171例

図３．抗 CCP 抗体検査実施例の推移

Pre-RA 群においては 25 例中 4 例(16.0%)が抗図１．対象患者の選択とフォロー

CCP 抗体陽性であり、うち 2 例はその後の経過観察中に RA と確定診断された。

Ｃ．研究結果１．抗 CCP 抗体検査

Non-RA 群においては 171 例中 5 例(2.9%)のみ抗
CCP 抗体陽性であったが、その後の経過観察で RA

772 例に対し 1058 回の抗 CCP 抗体検査が実施さと診断された例はなかった。また Non-RA 群で抗れていた．このうち、185 例で 552 回の検査が実CCP 抗体が陰性であった 166 例(97.1%)中、後に施され RA の確定診断が下されていた。初回検査

RA と診断されたのは 1 例のみであった。

後のフォローアップのなかった 188 例 188 検査を除いた 249 例 318 検査をフォローアップ解析対象とした。これらは新規 RA 群に 53 例が、Pre-RA 群

表１．各群の ACPA 陽性率に 25 例が、Non-RA 群に 171 例が分類された。
２．抗 CCP 抗体による診断率
新規 RA 群においては 53 例中 32 例(60.4%)が抗CCP 抗体陽性であり、とくに 29 例(54.7%)は高力価陽性であった（表１）
。

陽性例

RA群
(n=53)

Pre-RA群(n=25)

Non-RA群(n=171)3245

高力価陽性例

2941

陽性率

60.4%

16.0%

2.9%

Non-RA 群における抗 CCP 抗体の陰性的中率は99.4%と極めて優れており、この点からも抗 CCP

25例

ACPA陽性 4例

ACPA陰性 21例

RA
治癒
経過観察

2例
1例
1例

RA
8例
SLE
1例
OA
1例
治癒
2例
経過観察・診断未確定
9例

図４．Pre-RA群の経過

抗体のスクリーニング検査としての有用性が示されたといえる。
Ｅ．結論
抗 CCP 抗体検査は、RA のスクリーニング検査として有用である。
Ｆ．研究発表1. 論文発表
1) Hagino H, Takano T, Fukunaga M, et al.,Eldecalcitol reduces the risk of severe vertebral fr

171例

ACPA陽性 5例

ACPA陰性 166例

actures and improves the health-related quality
結核性膿瘍
経過観察

of life in patients with osteoporosis,J Bone

1例
4例

RA
1例
OA
23例
PMR
16例
RS3PE症候群
9例
脊椎関節炎
12例
その他の診断29例
経過観察・診断未確定
76例

Miner Metab,31,2 ,183,189,2013
2)

Sakamoto K, Endo N, Harada A, Sakada T,Tsushita K, Kita K, Hagino H, et al.,Why notuse your own body weight to prevent falls?
A randomized, controlled trial of balance ther
apy to prevent falls and fractures for elderly

図５．Non-RA 群の経過

people who can stand on one leg for </=15s.,J Orthop Sci,18,,110,120,2013

Ｄ．考察
新規 RA 群において高率に抗 CCP 抗体が陽性で3)Nagira K, Hagino H, Kameyama Y, Teshima

あったこと、Pre-RA 群において抗 CCP 抗体陽性例

R, Effects of minodronate on cortical bone reの半数がのちに RA へと進展したことから、抗 CCP

sponse to mechanical loading in rats, Bone,53,,

抗体によるスクリーニングは RA の早期発見に有277,283,2013

用と思われた．一方、このスクリーニングによっ

4)

Sugimoto T, Shiraki M, Nakano T, Kishimotoて患者予後が向上するか否かについては、より長H, Ito M, Fukunaga M, Hagino H, et al.,Ver期間の経過観察が必要である。

tebral Fracture Risk after Once-Weekly Teripa

また Non-RA 群においては、抗 CCP 抗体が陽性

ratide Injection - Follow-up Study of Teriparat

であっても RA へと進展した例は現時点ではなか

ide Once-Weekly Efficacy Research (TOWER)

ったが、今後 RA を発症する可能性も考えられ、Trial,Curr Med Res Opin,29,3 ,195,203,2013

無症状の抗 CCP 抗体陽性者をフォローアップすることで RA を早期発見できるかについては、より長期のフォローアップを待って判断したい．他方、

5)

Dokai T,Nagashima H,Okano T,Nanjo Y, Kish
imoto Y,Tandai A,Kakite S, Hagino H, Morp6)

7)

hological and Volumetric Analysis of the Dev

12) Hagino H, ELDECALCITOL – Newly develo

elopment of Vertical Subluxation in Rheumato

ped active vitamin D3 analog for the treatmen

id Arthritis, Yonago Acta Medica,56,,21,27,20

t of osteoporosis,Expert Opinion On Pharmaco

13

therapy,14,6 ,817,825,2013

Tanida A,Kishimoto Y,Okano T,Hagino H, Et13) Tanaka S, Miyazaki T, Uemura Y, Kuroda T,anercept promotes bone formation via suppressMiyakawa N, Nakamura T, Fukunaga M, Oh

ion of Dickkopf-1 expression in rats with collashi Y, Ohta H, Mori S, Hagino H, et al., D

agen-induced arthritis ,Yonago Acta Medica,5

esign of a randomized clinical trial of concurr

6,,13,19,2013

ent treatment with vitamin K2 and risedronate

Hagino H, Kishimoto H, Ohishi H, et al., Efficacy, tolerability and safety of once-monthly
administration of 75mg risedronate in Japanesepatients with involutional osteoporosis: A comparison with a 2.5mg once-daily dosage regimen,Bone,59C,44,52,20138)

Soen S, Fukunaga M, Sugimoto T, Sone T, Fujiwara S, Endo N, Gorai I, Shiraki M, Hagi
no H, et al., Diagnostic criteria for primary osteoporosis: year 2012 revision,J Bone Miner
Metab,31,3,247,257,2013

9)

Sota T, Matsuo S, Uchida Y, Hagino H, Kaw
ai Y,Effects of lower body positive pressure
on cardiovascular responses during walking inelderly women,Physiol Res,62,6 ,653,662,201
310) Mori S, Soen S, Hagino H, et al., Justification criteria for vertebral fractures: year 2012 revision,J Bone Miner Metab,31,3 ,258,261,201311) Nishizawa Y, Ohta H, Miura M, Inaba M, Ichimura S, Shiraki M, Takada J, Chaki O, Hagino H, et al., Guidelines for the use of bon
e turnover markers in the Diagnosis and Treat
ment of Osteoporosis (2012 Edition),J Bone
Miner Metab,31,1 ,1,15,2013

compared to risedronate alone in osteoporotic
patients: Japanese Osteoporosis Intervention T
rial-03 (JOINT-03),J Bone Miner Metab,32,3 ,298,304,2014
14) Nakano T, Shiraki M, Sugimoto T, Kishimoto
H, Ito M, Fukunaga M, Hagino H, et al., Once-weekly teriparatide reduces the risk of vertebral fracture in patients with various fracturerisks: subgroup analysis of the TeriparatideOnce-Weekly Efficacy Research (TOWER) trial,J Bone Miner Metab,32,4 ,441,446,201415) Tokuda T, Hasegawa J, Matsuda A, Hagino
H, Bone mineral density in residents of care facilities for the aged and effect of pharmacoth
erapy,Yonago Acta Medica,57,,45,52,201416) Hagino H, Other non-vertebral fractures,Best P
ractice & Research Clinical Rheumatology,27,731,741,201417) Matsumoto H, Makabe T, Morita T, Ikuhara
K, Kajigase A, Okamoto Y, Ashikawa E, Kobayashi E, Hagino H, Accelerometry-based gait analysis predicts falls among patients with arecent fracture who are ambulatory, Int J Re
habil Res (in press)18) Matsumoto H, Okuno M, Nakamura T, Yamamoto K, Osaki M, Hagino H, Incidence and r

Fragility Fractures in SE Asia Region, Fragilit

isk factors for falling in patients after total kny Fracture Network Meeting Korea 2013, 201ee arthroplasty compared to healthy elderly in3.6.23, Seoul

dividuals, Yonago Acta Medica, 57, 137, 145,20146)

Hagino H, Nakamura T, Ito M, Nakano T, Hashimoto J, Tobinai M, Mizunuma H, Bone19) Hagino H, Yoshida S, Hashimoto J, Matsunag

Mineral Density Increases with Monthly i.v. Ia M, Tobinai M, Nakamura T, Increased Bon

bandronate Injections Contribute to its Fractur

e Mineral Density with Monthly Intravenous I

e Risk Reduction in Primary Osteoporosis: 3-

bandronate Contributes to Fracture Risk ReducYear Analysis of the Phase III MOVER Studtion in Patients with Primary Osteoporosis: Thy, ASBMR 2013, 2013.10.4-7, Baltimore

ree-Year Analysis of the MOVER Study, Calc
if Tissue Int , 95, 557, 563, 2014

7)

T, Takaoka K, Ohashi Y, Nakamura T, Matsu

2. 学会発表
1)

moto T, The instructive effects of minodronat
e on prevention of new vertebral fractures at

岸本勇二、岡野 徹、萩野 浩、豊島良太，

the higher fracture risk of Japanese patients

関節リウマチにおける大関節炎の存在は身体with osteoporosis, ASBMR 2013, 2013.10.4-7,機能の予後不良因子である, 第86回日本整形Baltimore

外科学会学術総会、広島、2013
2)

岸本勇二、林原雅子、萩野 浩，長期罹患関8)回日本臨床リウマチ学会, H25.11.30-12.1, 千性と限界, 第58回日本リウマチ学会学術総会、

葉東京、2014
Hagino H, Japanese experiences in the use ofbisphosphonates, 2nd Joint Meeting of the In
ternational Bone and Mineral Society and theJapanese Society for Bone and Mineral Research, 2013.5.21-6.1, 神戸4)

Hagino H, Fragility Fracture Prevention by Bi
sphosphonate from a Japanese Perspective, 2nd Joint Meeting of the International Bone andMineral Society and the Japanese Society forBone and Mineral Research, 2013.5.21-6.1,
神戸萩野 浩, 骨粗鬆症の新たな治療戦略–ビスホスホネート注射剤は何を変えるか？-, 第28

節リウマチ症例に対するtight controlの有効3)

Hagino H, Shiraki M, Fukunaga M, Nakano

9)

Hagino H, Nakamura T, Minamizaki T, TsudaK, Morio Y, EFFECT OF CALCITONIN ON POSTOPERATIVE PARAMETERS IN PATIENTS WITH HIP FRACTURES – FOCUS
ON THE PATIENTS’ ADL AND QOL, 4thAsia-Pacific Osteoporosis Meeting , 2013.12.
12-15, HongKong10) Hagino H, Nakamura T, Ito M, Nakano T, H
ashimoto J, Tobinai M, Mizunuma H, BONEMINERAL DENSITY INCREASES WITH M
ONTHLY I.V. IBANDRONATE INJECTIONSCONTRIBUTE TO ITS FRACTURE RISK5)

Hagino H, The Epidemiological Challenge ofREDUCTION IN PRIMARY OSTEOPOROSI

S: 3-YEAR ANALYSIS OF THE PHASE III

apanese patients with high-risk primary osteop

MOVER STUDY, 4th Asia-Pacific Osteopororosis: subgroup analysis of the Phase III MOosis Meeting , 2013.12.12-15, HongKong11) Hagino H, Fragility Fracture Prevention - Japa

VER study, IOF Regionals in Taipei 2014, 20
14.11.14-16, 台北

nese Experience and Perspectives, 4th Asia-Pa19) Hagino H, Sugimoto T Soen S, Endo N, Oka

cific Osteoporosis Meeting , 2013.12.12-15, Hzaki R, Tanaka K, Nakamura T, Study on FaongKongctors for Osteoporosis Quality-Of-life in Japan

12) Hagino H, The Light and Shadow of Bisphos
phonate Treatment - a Japanese Perspective,ese Subjects, IOF Regionals in Taipei 2014, 2014.11.14-16, 台北

the Annual Meeting of the Korean Society ofOsteoporosis 2014, 2014.4.6, Seoul
13) 萩野 浩, 骨粗鬆症における骨折連鎖の予防,
第58回日本リウマチ学会総会・学術集会, 20
14.4.24-26, 東京

Ｇ．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む．）
1. 特許取得
な し
2. 実用新案登録

14) Hagino H, Current issues in prevention of fra
gility fracture in Japan, 11th Meeting of Bone
Biology Forum, 2014.8.22-23, 裾野市

な し3.その他な し15) Hagino H, Fracture risk and secondary prevention following fragility fracture, 2nd Asia-Pacific Bone & Mineral Research Meeting, 2014.5.
30-6.1, Seoul16) Hagino H, Nakamura T, Ito M, Nakano T, H
ashimoto J, Tobinai M, Mizunuma H, The eff
ect of monthly i.v. ibandronate injections on J
apanese patients with high-risk primary osteop
orosis:subgroup analysis of the phase III MO
VER study, ASBMR 2014, ,17) Hagino H, Fracture Liaison Services in Asia
Pacific, IOF Regionals in Taipei 2014, 2014.1
1.14-16, 台北18) Hagino H, Nakamura T, Ito M, Nakano T, H
ashimoto J, Tobinai M, Mizunuma H, The eff
ect of monthly i.v. ibandronate injections on J