厚生科学房究費補助金(摩生科学藤別研究事業)‑

与一

分担研究報善書i

小児アトピー性皮膚炎に対するシジiゥムの臨床的効卦
分担研究者

研究要旨

鈴木五男

東邦大学第二小児科学教室

助教授

天然薬物シジュウムにより生成された塗布剤を用い1 2年度の評価の裏付けとして塗 布剤の二重盲検法(1か月間)を即‑､′その臨床効果と皮膚炎症所見の改善を観察し､炎症改善の評坪の指標として､血清ECP値､血清NO値､血清RANTES,血清Eotami一億､さらにIL‑8を測定した｡対象および方法は東邦大学大橋病院小児科外来および関連病院に受診のアトピー性皮膚炎児に実施した｡その結果､臨床効果(睡眠､かゆみ､日常生活の改善具合および､ 薬剤使用の変動など)および皮膚所見は有意に改善し､またその指標として測定した血清ECP値血清NO値､血清RANTES､血清Eot‑axin値は臨床像に一致しシジュウム剤使用群で有意の低下をみた｡
以上よりシジュウムによって生成された塗布剤はアトピー性皮膚炎に対し､臨床的に有効であり､特にアトピー性皮膚炎にとって最も問題となるかゆみ対策に効果があることが明かになった｡また一般に臨床に用いるられているステロイドを含めた薬剤の使用の減少にもつながることが確認された｡きちに種々の炎症を指標としてECP,NO, RANTES, Eotaxinの測畠では臨床像に一致して有意な変動を認め､アトピー性皮膚炎が炎症性病態を示唆して可能性を示しており､一方シジュウムが皮膚での炎症性反応をある程度抑制しているであろうことが示唆された｡

な軽みは日常生活に､睡眠障害､精神障害など多大な影響を与え､またその皮膚症状は本人のみならず､周囲の人々に違和感をA.はじめにアトピー性皮膚炎は産みを伴った慢性の皮膚疾患と定義されている｡本症は主に日常生活の種々の抗原によって起こるアレルギー疾患であり､組織学的に接触性皮膚炎に似た慢性炎症性疾患といわれ､そのメカ強く与え､学童などではいじめ､登校拒否などの社会的問題にもなっている｡アトピー性皮膚炎の治療は皮膚所見の改善とともニズムも解明されつつある｡しかしその悪にこの軽みの改善がその主な治療とならて化因子は多岐にわたるため､̲その治療はなかなか困難な場合が多い｡特に本症に特有いる｡‑

シジュウ云は南米産フトモモ科の植物で､2‑その抽出液であるmethy gal1a蛤烏選択朗に評価し､外来受診時に診察によって行った｡

Th2に作用し､サイトカインの産生を抑制

またを自覚症状はアトピー性皮膚炎日記をすることやシジュウムの主要成分である加記入させ､軽みには､高度は3点､中等度水分型のタンニンがNO合成酵素抑制作用や酵素活性阻害作用を示すことなど基礎的は2点､軽度は1点､なしは0点とし､睡眠障害､日常生活障害のそれぞれには睡眠､研究において種々の抗アレルギー作用､抗炎症作用を有する報告がなされている｡これまでこのような抗アレルギー作用のあるおよび日常生活はほとんど出来なかった2点､余り出来なかった1点､普通0点として点数の推移を2週ごとに評価した｡

シジュウムにより生成された塗布剤を用い､アトピー性皮膚炎併用薬剤の治療点数については表2に示す基準で評価した｡すな

その有効性を報告(平成9､ 1 0年度報告

わちステイロド剤､非ステロイド剤､保湿書)してきた｡そこでさらに科学的有効性の確証を得るため､シジュウムエキスの入っていない塗布剤を作成し､二重盲検法でその有効性を臨床的および血液学的に検討し剤にそれぞれ点数をつけ､その使用状況の頻度を日誌より点数化し､推移を評価した｡
血液学的検討はシジュウム投与前と投与た｡

4週目に採血し､血清ECP値(Eosinophil

なお本研究で用いたシジュウム塗布剤のCationicProtein)､ダニに対するヒネタミン

含有成分はシジュウムエキス､ビオセラミ遊離試験(HRT:Hista血ne Releasing Test) ､ド､セピゲル305､パラオキシ安息香酸エステル､グリチルリチン酸ジカリウム､血清NO値､血清RANTES,Eotaxin､およホホバ油､精製水である｡

定した｡

びm‑8(hterloikin‑8)のそれぞれについて測

各検査の測定は血清ECP値(EosinophilB.対象および方法

cationic Protein)はphamacia社製の測定キッ

対象は東邦大学第二小児科およびその関連病院に受診中のアトピー性皮膚炎の小児

トを用い､また血清NO産物はNOの血中溶解物としてN02とNO3化合物濃度を酵

33名､ (男21名､女12名)また年齢は了素反応比色法にて測定(R&Dsystem

か月から14歳である｡

lnc.Mineapolisのキット使用) ､血清方法(図1)はそれぞれ2週間の観察期

RANTESはHuman RANTES測定キットお間をおき､シジュウムエキスの入っているよび血清EotaxinはHuman Eotaxin測定キッ

塗布剤(A剤)と入っていない塗布座(B剤)

ト､およびm‑8はHumanIL‑8測定キット

1か月毎交互に用い､はじめにA剤を用いた群を1群､またB剤を用いた群を2をそれぞれ用いたELISA法で測定した｡

群とた｡ 2週毎に皮膚症状､痔みの改善度､

なお本研究参加について患者および両親に投与方法､投与内容､さらに血液検査に日常生活および睡眠の障害の改善度合い､ついて説明し､承諾を得た｡

さらに併用薬剤の変動について比較検討しました｡

C.結果

観察項目(表1)は皮膚所見としては紅斑､湿潤･びらん､乾燥､苔癖化の各項目

1.皮膚所見についてについて同一医師により､高度は3点､中燥度について皮膚所見の変動を示した｡実

等度は2点､軽度は1点､なしは0点とし線はシジュウムの入っているA剤､点線は‑

図2は湿潤･びらん､紅斑､苔鮮化､乾3‑

入っていないB剤を示し､左が1群､右が図6に治療薬の使用状況を点数化した｡‑

2群である｡ 1群ではA剤は湿潤･びらん

1群のA剤使用群では使用前が8.0±2.8

は前で1.42±0.32から4週で0.81±0.44､が4過後に4.8±2.5､ B剤使用群ではそれ

また乾燥は1.48±0.51から4過で0.83±

ぞれ7.5±3.1､ 5.8±2.8に比べ有意に治療0.34に有意に効果を認めたが､紅斑､苔薬の使用の減少を認めた｡また2群でもA鮮化では有意な差はなかった｡ 2群では2､剤で7.2±2.8が4過後に4.5±2.2､ B剤で4過でそれぞれ点数の減少を認めたが､統7.3±2.4が4週後に5.7±2.0､とA剤での計的有意差はなかった｡一方B剤では両群ともやや効果をみとめるもの有効性を認め薬物量の減少を認めた｡

なかった｡

4.血液学的検討

本結果は採血の許可を得､評価可能な2.臨床症状について28例についての結果を示した｡表3はA

図3は痔みに対するシジュウムの効果は剤投与郡とB剤投与群の血清ECP値

1群ではA剤は1.74±0.51から4週で(Eosinophil Ca‑tionic Protein) ､ダニに対する1.03±ヒスタ

0.24と有意とB剤の1.79±0.67､

ミン遊離試験(H良T:Histamine

1.42±0.57に比べ有意に改善していた｡まReleasing Test)､血清NO値､血清RANTES

た2群においてもA剤は1.51±0.31から値,血清4週で1.09±0.27､ B剤は1.63士0.41､臥‑8(Interloikin‑8)の投与前､投与後の平均

1.46士0.46と1群同様にA剤に同様に効果をみた｡またその効果も多くは2週から認値および標準偏差である｡
ダニに対するヒスタミめられていた｡(H良T:Hista血ne Releasing Test)は投与前後

Eotaxin値､および血清ン遊離試験での有意差は認めなかった｡

図4は夜間睡眠障害を示した｡ 1群のA剤では0.92±0.21から4週で0.38±0.22

血清ECP値はA剤投与群の投与前の血と有意に改善され､ B剤では1.09±0.30 ,清ECP値は83.6±41.9 /∠ g､投与後26.60.68±0.35と有意な変動はなかった｡ま±23.9 iL g､またB剤投与群の投与前の血た2群においてもA剤では0.80±0.26､ B清ECP値では76.6±39.9 /∠ g､投与後剤では0.83±0.23が､ 4過ではA剤では42.9±30.9 /∠ gとA剤で有意の低下が認め0.36±0.17､ B剤では0.43±0.21と同様にらた｡

A剤すなわちシジュウム剤で有意な効果を認めた｡

血清NO値の検討では､ A剤投与群の投与前の血清NO倍は45.6±19.9 mMノml､投日常生活に対する障害に村する効果を図

与後19.6±8.7mM/mi､またB剤投与群の5に示した｡ 1群でのA剤では0.53±0.ll

投与前では39.9±16.8 mM/mi投与後26.8

から4週で0.08±0.02､ B剤では0.54±±9.1 mM/mlとA剤で有意の低下が認めた｡

0.17から4週で0.48±0.20とA剤で有意血清RANTES値はA剤投与群の投与前に日常生活の改善を認めた｡また2群におでは91.6±89.9mg/血､投与後9.6±いてもA剤が6.7ng/ml､またB剤投与群ではそれぞれ0.46±0.16から4週で0.07±0.03同様に効果を認めた｡

101.2±80.1ng/mL 7816±58･1 ng/miとシジュウム剤使用群で有意な低下をみた｡
血清Eotaxin値は､ A剤投与群の投与前3.治療薬の変動

‑4‑

いた｡

では60.3±29甘pg/mi､投与後7.6±5.7pg/mi､またB剤投与瀞ではそれぞれまたアレルギー性炎症として局所への好53.2±34.8pg/IdLl､ 17.6±9.5 pg/miとシジュ酸球の遊走･集積にはRNATESあるいはウム剤使用群で有意な低下をみた｡

Eotaxinなどに代表されるccケモカインがcxcケモカインである血中m‑8倍はA関与きれるとされる｡また感染性炎症場面剤投与群の投与前で52.6±41.9 pg/mi､投での好中球の遊走･集積にはm‑8などに与後16.6±9̀9 pg/mL

またB剤投与群の投代表するCXCケモカインによって調整さ与前では48.9±36.8pg/ml投与後18.6±8.3れるといわれる｡そこで今回の研究ではpg血1とやや低下傾向を認めたが有意差はECPに加え､これらの検討を行ったが､血なかった｡

清RNATES値､ Eotaxin値とも症状の改善により有意に低下していた｡このことはアD.考察

トピー性皮膚炎が炎症性病変を強く示唆す

アトピー性皮膚炎の病態が次第に解明され､皮膚のバリア機能の低下に拠るものとるとともに､症状の改善の評価にRNATES値､ Eotaxin値が有用と考えられた｡一方いわれ､さらに多岐にわたる外的､内的因

臥‑8は有意な変動は認めなかったが､皮膚子による慢性の刺激による接触性皮膚炎としての炎症所見として捉えられている｡

症状で湿潤が多い症例で高い傾向を認め､急性増悪に関与るとの報告もあり､今後さらに症例を加え､検討が必要であると考え本研究ではこれまでのシジュウムの臨床的有効性を科学的評価する目的で二十盲検る｡

法による検討を行い､臨床所見および血液学的評価を行った｡
その結果､シジュウムの皮膚症状は湿潤･E.結語

びらんおよび乾燥所見では有意の効果を示し､紅斑､苔癖化でも有意な有効性を認めなかったものの改善傾向を示していた｡
また痔み､日常生活や睡眠障害に対する膚炎に対する臨床的検討を行った｡
2.臨床的には湿潤･びらん､乾燥に村する効果に有為な傾向が見られ､その効果検討では有意差を認め､特に痔みの効果は優れ､また使用2週後からその効果を認め

3.軽み､睡眠障害､日常生活障害の改善にも有意であり､特に産みの効果は優れ､ていた｡

使用2週で効果を認めた｡
4.外用薬の使用頻度はシジュウム使用例で有意の低下が見られた｡に1.シジュウム塗布剤によるアトピー性皮も早いものは2週で見られた｡

外用薬の使用頻度の検討ではシジュウム使用例で有意の使用内容の改善がみられ､特に問題とされているステロイド剤の使用額度が減少していた｡
一方血液学的検討おいて炎症反応の評価

5.アトピー性皮膚炎の評価として血清に有効といわれるECP値はシジュウムのRANTES,Eotaxinの検討では､投与前､使用で改善とともに有意に低下していた｡
さらにアトピー性皮膚炎の局所で､主に投与後で症状の改善とともに有意に減少し､これらの検査がアトピー性皮膚炎の単球および上皮細胞の活性化によ‑､りNOが改善の評価に有効といえる｡

ECP

NO値､血清6.以上の結果､シジュウムがアトピー性産生され､炎症の指標といわれるNO値の測定では､有意に症状の改善群で低下七て‑値､血清皮膚炎の補助的効果として期待出来るも5‑のと考える｡

ジュウムに関する研究』 (総括研究代表･pl●者､北中F.研究発表進) 2‑5,1999.

2.学会発表1 ∴論文発表

Suzuki I,Kisida ′M, Okada M, lAoki

鈴木五男:小児アトピー性皮膚炎に対す

T.:Clinicalevalution r of Tthe effectiveness ofるシジュウム塗布剤の臨床的効果.

Psidium guaJaVa in atopIC dermataitis･ 28

平成1 0年度厚生化学研究事業報告書『アレルギー疾患を抑制する天然薬物シ‑thInternationalcongressof Allergology andclinicalImmunology Sydney 2000, 10.

6‑蓑1

皮膚所見

親察

項

目

紅斑､湿潤･びらん､乾燥､苔老化の各項目
なし: 0点､軽度: 1点､中等度: 2点､高度: 3点

自覚症状

そう痔感
なし: 0点､軽度: 1点､中等度: 2点､高度: 3点

夜間睡眠の支障度
普通: 0点､余iJできなかった: 1点､ほとんどできなかった: 2点

日常生活の支障度普通: 0点､余りできなかった: 1点､ほとんどできなかった: 2点

表2A)ステロイド外用薬

点

治Strong321

点点点

MildYeak8)非ステロイド外用薬

C)その他保湿剤

0. 5点(A+a+C) ×使用日数×評価期間中の塗布回数

複葉期間中の塗布回数‑7‑表3項

血液学的検査投与前

目

血清ECP値

血投与後有意差

83.6±41,926.6

±23.9

B剤

76.6±39.9

42.9±30.9

NP

A剤

45.6±19.9

19.6±8.7

Pく0.01

B剤

39.9±16.8

26.8±9.1

NP

A剤

91.6±89.9

9.6±6.7

P〈0.01剤

101.2±80.1

78.6

士58.1

NP剤

60.3±29. 1

7.6±5‑7

Pく0.05B剤

53.2±34.8

17.6±9.5NPA剤

52.6±41.9

16.6

士9.9NP

B剤

48.g±36.8

18.6±8.3

NPPく0.01(m糾/mD

血中RANTES値｢(ng/m川L)

血中Eotaxin値(pg/ml)Ll

図1

1群(18例)2遇

プロトコール

滴ｿbﾔ(ﾝﾂ4過滴Bﾔ

ﾝﾂ

診察日
.千

採血日

千〇

観葉期間

〇

投与期間

観察期間

採血日

や診察日
2群(15〇)例)

2週

ｲ滴

投与期間
○やﾂ

Bﾔ(ﾝﾂ

A群:シジュウム(+)

‑

84遇

滴Bﾔ

ﾝﾂ

B群:シジュウム(‑)

‑

図2

皮膚所見
×‑一一一半;晃;m･ぴらん
三一一一一一一一一kltJ王ふ一一一苔雛化
o･一･･一〇蛇だ･?if p<0.05(実線:∧刑.点線:B剤)

約

21JV前/'lJV

図3カヽ

ゆみの2W

4W

推移
2群

0‑o A一別×‑‑XB一別※p<0.05※※p<0.02
×.

㌧X..̲

※※和<0･01
■

前2VV

図4Li

前W

夜間睡眠障害2Wの‑rL持

前2W

EiW‑

9‑

一･×

4W

推移

2W4 W

図5

前図

Eヨ

2W

6

常生活障害の推移

前4W

2W

皮膚タト用薬点数の推移

点

前節‑10‑4W