隔離飼育動物モデルにおけるエピジェネティックな精神神経性障害の発症機構解明と薬物（和漢薬）制御
申 請 代 表 者
所外共同研究者
所内共同研究者

矢部
荒木
松本

武士
良太
欣三

摂南大学薬学部複合薬物解析学研究室
摂南大学薬学部複合薬物解析学研究室
複合薬物薬理学分野

教授
助教
教授

【報告セミナー要旨】【背景・目的】統合失調症や不安障害などの精神疾患は決して稀な疾患ではないにもかかわらず、詳細な発症機序が不明であることや、既存薬では十分な治療効果が見られないことなどから、発症機序の解明と新たな治療戦略の開発が求められている。本研究では、隔離飼育といった環境因子の影響により精神疾患様の異常行動を示すマウス（隔離飼育マウス）を用い、背側縫線核における GABA 神経関連遺伝子のエピジェネティクス制御に焦点をあて、異常行動の発症機序と漢方薬の改善作用を解析している。
昨年度は、隔離飼育マウスの背側縫線核において GABAB1a（GABAB 受容体サブユニットの１つ）の発現増加と GABAB1a 遺伝子プロモーター領域における DNA メチル化の減少とヒストンアセチル化の増加といったエピジェネティックな変化といった分子基盤異常を見出した。また漢方薬の作用解析の結果、隔離飼育マウスが示す社会性の多動反応に対して加味温胆湯が改善作用を示すことを見出した。
本年度は、GABAB 受容体機能と異常行動との関連性を追及すると共に、GABAB1a の発現増加に対す
る加味温胆湯の影響を解析する。
【方法】
隔離飼育マウスは、ddY 系雄性マウスを 3 週齢から周囲の見えないケージにて 6 週間個別飼育することで作製した。隔離飼育マウスを用いて、遺伝子発現解析、DNA メチル化解析、行動薬理学的解析を行った。
【結果・考察】隔離飼育マウスにおいて見られる他のマウスと遭遇した際の多動や攻撃行動は、GABAB 受容体アゴニストの背側縫線核内投与により増悪し、GABAB 受容体アンタゴニストの背側縫線核内投与により減弱した。一方で、隔離飼育マウスが示す新奇環境下における多動や強制水泳試験における無動時間（うつ様行動）の増加は、GABAB 受容体リガンドの影響を受けなかった。本結果は、背側縫線核の GABAB 受容体が、他のマウスと遭遇するといった社会的刺激に対する応答異常に関与することを示唆するものである (Neuropharmacology, 101, 1-12, 2016)。これまでの検討から、社会的刺激に対する応答異常に対して加味温胆湯が改善作用を示すことを見出していることから、次に、背側縫線核の GABAB1a 発現増加に対する加味温胆湯の影響を解析した。その結果、隔離飼育マウスで見られた
GABAB1a の mRNA 発現増加に対して、加味温胆湯は影響を与えなかった。本結果から、加味温胆湯は隔離飼育マウスの背側縫線核における GABAB1a のエピジェネティクス制御変化を介することなく、
社会的刺激に対する応答異常を改善しているものと考えられる。
－ 25 －

■背景・目的統合失調症、うつ病、不安障害などの精神疾患は、現代社会においては決して稀な疾患ではない。
これらの疾患の発症機序は未だ十分に解明されていないものの、これまでに蓄積された知見からアミノ酸・モノアミン神経系を標的とした薬物の有効性が見出されており、現状の精神疾患治療においては、アミノ酸・モノアミン神経系を標的とした薬物が頻用されている。しかしながら、これらの薬物は、副作用が高頻度で認められることや、薬物に反応しない治療抵抗性患者が多数存在することなど、多くの問題点を抱えており、現状の精神疾患治療に対する満足度は決して高いものではない。一方で近年、漢方薬の抑肝散が治療抵抗性統合失調症に対して治療効果を示し、かつ副作用が見られないことが報告されるなど 1)、精神疾患領域における新たな治療戦略の一つとして漢方薬による治療が注目されている。しかしながら、漢方薬は長い年月に及ぶ使用経験に基づき治療法が確立されてきたものであり、西洋薬とは異なり科学的根拠に乏しい。現在では根拠に基づいた医療が求められており、治療効果における科学的根拠の蓄積が漢方薬治療を進める上での課題となっている。こうした問題点、課題点を解決するにあたり、疾患発症の分子基盤解明及びその分子基盤に対する漢方薬の作用を解析する必要がある。
精神疾患は遺伝要因と環境要因が相互に作用することで発症するものと認識されている。近年、遺伝要因と環境要因を結ぶ機構として、環境要因が引き起こす DNA やヒストン蛋白質の化学的修飾による遺伝子発現制御、いわゆるエピジェネティクス制御が注目されており、精神疾患の発症においてもエピジェネティクス制御の関与が示唆されている。我々は前年度（平成 26 年度）の本研究助成において、精神疾患発症の分子基盤解明を目的に、発育期に他個体から隔離して飼育した隔離飼育マウスを用いて、精神機能異常に関与するエピジェネティクス制御変動を追究してきた。その結果、隔離飼育マウスでは背側縫線核という脳部位において、GABAB 受容体サブユニットの１つである GABAB1a の発現量が増加していること、GABAB1a 遺伝子のプロモーター領域において DNA メチル化の減少とヒストンアセチル化の増加といったエピジェネティクス変動が見られることを明らかにした。さらに、行動薬理学的検討から、隔離飼育マウスで見られた背側縫線核の GABAB1a の発現増加が、新奇マウスと遭遇した際に観察される多動や攻撃行動に関与する可能性を見出しており、隔離飼育といった環境要因により引き起こされたエピジェネティクス変動により、背側縫線核の GABAB 受容体の発現量が増加することで精神機能異常が生じる可能性を示した。また、新奇マウスと遭遇した際に隔離飼育マウスで観察される多動に対して、２週間の加味温胆湯の投与が有意な改善効果を示すことを見出した。本結果は、環境要因により引き起こされる精神機能異常に対して加味温胆湯が有効であることを示すものであり、加味温胆湯がエピジェネティクス制御に影響を与える可能性も考えられる。
そこで本年度の継続研究では、隔離飼育マウスが示す異常行動と背側縫線核における GABAB1a 遺伝子のエピジェネティクス制御変動との関連性をより詳細に解析するとともに、加味温胆湯がエピ
ジェネティクス制御に与える影響を明らかにすることを目的とした。

■方法
隔離飼育マウスの作成
雄性の ddY 系マウス (Shimizu Laboratory Supplies Co., Ltd., Kyoto, Japan) を３週齢から６～８週間、集団飼育マウスは透明なケージ（24 × 17 × 12 cm）にて５匹で、隔離飼育マウスは同じサ
イズの周囲が灰色のケージにて１匹で飼育して実験に用いた。動物は、室温 23 ± 1℃で明期 8:00 ～－ 26 －

20:00、暗期 20:00 ～ 8:00 の 12 時間明暗サイクルで飼育した。水および飼料は自由に摂取させた。
漢方薬の投与漢方薬は水に溶解し、集団飼育あるいは隔離飼育の６週目から１日１回２週間経口投与し、最終投与の翌日に各種解析を行った。
mRNA 発現量の解析
マ ウ ス の 背 側 縫 線 核 ま た は 大 脳 皮 質 前 頭 前 野 を 採 取 し、TRIzol 試 薬（Life Technologies,
Carlsbad, CA, USA）を用いて total RNA を抽出した。ReverTra Ace (Toyobo, Osaka, Japan) を用いて、抽出した total RNA 1 μg から cDNA を合成した。合成した cDNA の定量は、表１のプライマー

様式１－４を用いて real-time PCR 法により行い、β-actin の発現量で補正した。

表１．mRNA 発現量の解析に用いたプライマー
mRNA

Forward primer sequence (5’ to 3’)

Reverse primer sequence (5’ to 3’)

GABAB1a

ACGTCACCTCGGAAGGTTG

CACAGGCAGGAAATTGATGGC

ACCCACACTGTGCCCATCTA

GCCACAGGATTCCATACCCA

β-actin
様式１－４

表１．mRNA
発現量の解析に用いたプライマー
表２．DNA
メチル化の解析に用いたプライマー
DNA メチル化の解析
mRNA
Reverse primer sequence (5’ to 3’)
CpG
アイランド Forward primer sequence (5’ to 3’)
９週齢の集団飼育マウスまたは隔離飼育マウスの背側縫線核または大脳皮質前頭前野からゲノム
ACGTCACCTCGGAAGGTTG
CACAGGCAGGAAATTGATGGC
1GABA
TTGGATTTTTGTGGAAGAAGAATAGCACCAACAACAACAACAACATCTA
B1a
DNAを抽出し、バイサルファイト処理を行った。バイサルファイト処理した
DNA を鋳型とし、表２のプライマーを用いてPCR 法により CpG アイランドを増幅しクローニングした。各サンプルにつき
ACCCACACTGTGCCCATCTA
GCCACAGGATTCCATACCCA
2β-actin
AAGTTTTTTTTTTAGTTTTTTTTTTTTTAAATCTACTTCACAATCCCAAAA
8 ～ 10 クローンの塩基配列を解析した。

表２．DNA メチル化の解析に用いたプライマー
CpG アイランド

Forward primer sequence (5’ to 3’)

Reverse primer sequence (5’ to 3’)

1

TTGGATTTTTGTGGAAGAAGAATAGCACCAACAACAACAACAACATCTA

2

AAGTTTTTTTTTTAGTTTTTTTTTTTTTAAATCTACTTCACAATCCCAAAA

脳内への薬物投与
ガイドカニューレを背側縫線核（ブレグマから後方 4.4 mm、右側 1.5 ｍｍ、26 度の角度で深さ 3.8mm）に固定し、１週間の回復期間の後に行動実験を行った。マウス１匹あたり 0.2 μl の薬液を 5 分
間かけて投与し、10 分後に行動実験を行った。薬物はリンゲル液（147.2 mM NaCl, 4.0 mM KCl, 2.2
mM CaCl2; pH 6.0）に溶解した。
社会的な刺激の負荷と行動解析
透明なアクリルケージ（30 × 30 × 35 cm) に網目状の仕切りをし、resident として９週齢の集団飼育または隔離飼育マウスを大きい区画に入れ、３時間の馴化の後、intruder として同週齢の新奇マ－ 27 －

ウスを小さい区画に入れた（図１）。その後 20 分間の resident の行動を ANY-maze video tracking
様式１－４

software (Stoelting Company, Wood Dale, IL) を用いて解析した。
新奇マウス(Intruder)
30 cm

6 cm

30 cm
Mesh

6 cm

集団/隔離飼育マウス(Resident)

図１．社会的な刺激の負荷に用いるケージ

図１．社会的な刺激の負荷に用いるケージ
攻撃行動の解析

９週齢の集団飼育または隔離飼育マウスと、intruder マウスとして 9 週齢の同性 ddY 系マウスを、測定用ケージ（透明ケージ：24
× 17 × 12 cm）に入れ、20 分間ビデオ録画し、総攻撃行動時間を
A
GABAB1測定した。集団飼育または隔離飼育マウスが示す intruder マウスへの噛み付き行動を攻撃行動とし
GABAB1aて解析した。
GABA
UCSC Genome Browser

B1b

CpGアイランド1
新奇環境下における運動量の解析

2

透明なアクリルケージ（30× 30 × 35cm) に９週齢の集団飼育または隔離飼育マウスを入れ、30 分
B解析した。

DNAメチル化の割合 (%)

間の移動距離をANY-maze video tracking software (Stoelting Company, Wood Dale, IL) を用いて
100
集団飼育
隔離飼育

80
60

*

強制水泳試験40

柱形の透明な測定シリンダー ( 高さ 27 cm、直径 18 cm) に水温 25℃の水を 13 cm 深さまで入れ、
20

0

244
256
264
266
270
291
301
303
308
314
318
321
332
342
346
365
372
385
394
403
409
416
431
444
463
500
516
526
546
573
577
583
589
598
600
605
612
614
619
624
626
628
639
648
650
655
666
669
683
685
689
692
702

その中で９週齢の集団飼育または隔離飼育マウスを 6 分間水泳させ、その様子をビデオ撮影した。試GABAB1aの転写開始点からの距離（bp）

験終了後、体温低下を防ぐためにマウスをよく乾燥させた。6 分間の試験のうち、後半の 4 分間の無DNAメチル化の割合 (%)

C
動時間を解析した。
100

集団飼育
隔離飼育

80
60

■結果・考察40

GABAB1 遺伝子のCpG アイランドにおける DNA メチル化の解析
20
-219
-215
-207
-204
-193
-191
-185
-179
-175
-151
-136
-106
-94
-86
-83
-19
-13
-3
8
26
38
62
77
107
109
119
131
148
151
165
170
186
197
221
233
243
253
269
276
297
312
327
333
348

0
DNA のメチル化は、CpG
サイトと呼ばれるシトシンとグアニンが並んだジヌクレオチドのシトシ

GABAB1bの転写開始点からの距離（bp）
ンにおいて生じることが知られている。多くの遺伝子のプロモーター領域には
CpG サイトが集中した CpG
アイランドが存在しており、この CpG アイランドにおける DNA のメチル化が遺伝子の転写
図２． GABA
B1 遺伝子における CpG アイランドの位置（A）と、背側縫線核における CpG アイランド１（B）とを調節するものと考えられている。GABAB1 遺伝子には GABAB1a と GABAB1b といった２つの主要な
CpG アイランド２（C）の DNA のメチル化の割合。
スプライシングバリアントが存在するが、これらのスプライシングバリアントの転写は異なるプロ*p<0.05 vs. 集団飼育。
モーター領域を介して調節されている 2)。GABAB1a と GABAB1b の転写開始点周辺にはそれぞれ CpG
アイランドが存在しており（図２A；以下、GABAB1a 転写開始点周辺に存在する CpG アイランドを－ 28 －

CpG アイランド１、GABAB1b 転写開始点周辺に存在する CpG アイランドを CpG アイランド２とする）、CpG アイランド１における DNA のメチル化が GABAB1a の転写を、CpG アイランド２における
DNA のメチル化が GABAB1b の転写を調節していると考えられる。前年度の検討から、隔離飼育マウ
スの背側縫線核では、CpG アイランド１において、DNA のメチル化が増加していることを見出した。
しかしながら、具体的にどの CpG 部位のメチル化が変動するかについては明らかになっていなかっ様式１－４た。そこで本研究では、バイサルファイトシーケンス法を用いて、隔離飼育マウスでメチル化が変動
新奇マウス(Intruder)する CpG 部位の解析を行った。

30 cm

その結果、隔離飼育マウスにおいて、CpG アイランド１に存在する53 箇所の CpG 部位のうち転写
6 cm
開始点から下流 516 塩基対に位置する CpG 部位のメチル化が有意に減少していることを見出した（図Mesh２B）。一方で、CpG アイランド２においてはメチル化の変動が見られる
CpG 部位は確認できなかっ30 cm

た（図２C）。メチル化の変動が見られた CpG 部位の周辺には、神経活動依存的に誘導される最初期6 cm遺伝子である Egr-1 の結合部位が存在すること、隔離飼育マウスの背側縫線核でEgr-1 の mRNA 発
集団/隔離飼育マウス

現量が減少していること（data not shown）、Egr-1(Resident)
が DNA メチル基転移酵素をリクルートすること 3)などから、転写開始点から下流 516
塩基対に位置する CpG 部位における DNA メチル化に、Egr-1 の
図１．社会的な刺激の負荷に用いるケージ
発現変動が関与する可能性が考えられる。現在、本 CpG 部位における DNA のメチル化と Egr-1 との関連性について解析を行っている。
UCSC Genome Browser

A
GABAB1GABAB1a
GABAB1b
CpGアイランド
1

2

100

集団飼育
隔離飼育

80
60

*
40
20
0

244
256
264
266
270
291
301
303
308
314
318
321
332
342
346
365
372
385
394
403
409
416
431
444
463
500
516
526
546
573
577
583
589
598
600
605
612
614
619
624
626
628
639
648
650
655
666
669
683
685
689
692
702

DNAメチル化の割合 (%)

B

GABAB1aの転写開始点からの距離（bp）

100

集団飼育
隔離飼育

80
60
40
20
0

-219
-215
-207
-204
-193
-191
-185
-179
-175
-151
-136
-106
-94
-86
-83
-19
-13
-3
8
26
38
62
77
107
109
119
131
148
151
165
170
186
197
221
233
243
253
269
276
297
312
327
333
348

DNAメチル化の割合 (%)

CGABAB1bの転写開始点からの距離（bp）

図２．
GABAB1 遺伝子におけるCpGアイランド１（B）とアイランド１（B）と
図２．GABA
遺伝子におけるCpG
CpGアイランドの位置（A）と、背側縫線核におけるアイランドの位置（A）と、背側縫線核における CpG
B1

CpG
アイランド２（C）のDNA
DNAのメチル化の割合。
のメチル化の割合。
CpG
アイランド２（C）の*p <0.05 vs. 集団飼育。

*p<0.05 vs. 集団飼育。
－ 29 －

背側縫線核の GABAB 受容体機能が異常行動に与える影響の解析
前年度の検討から、背側縫線核に GABAB 受容体アンタゴニストを投与することで、新奇マウスと遭遇した際に観察される多動や攻撃行動が抑制されることを明らかにした。こうした異常行動は新奇マウスと遭遇するといった社会的な刺激により誘発される行動であることから、社会的な刺激に対する応答性の異常を反映するものと考えられる。すなわち、背側縫線核の GABAB 受容体は社
会的な刺激に対する応答性を調節するものと想定される。この仮説を裏付けるために、背側縫線核への GABAB 受容体アゴニストの投与が異常行動に与える影響を解析した。その結果、アゴニスト
baclofen (0.06 nmol) の投与は新奇マウスと遭遇した際に隔離飼育マウスで換算される多動や攻撃行動を有意に増悪した（図３A、B）。以上の結果は、GABAB 受容体の機能亢進が社会的な刺激に対す
る過剰な応答を誘発することを示唆している。
これまでの検討から、背側縫線核の GABAB 受容体が社会的な刺激に対する応答に関与すること明らかになった一方で、新奇環境やストレスフルな環境に対する応答性と背側縫線核の GABAB 受容体との関連性は不明である。そこで、GABAB 受容体リガンドの背側縫線核内投与が隔離飼育マウスで

様式１－４

A

Baclofen (nmol)
0.12
0.06

VehicleVehicle

集
団

集
団

隔
離

隔
離

Phaclofen (nmol)
0.1
0.3

120

120

運動時間（秒）

80
†

**

40

††
††

40

0.1
0.3

0.0
6
0.1
2

0.0
6
0.1
2

**

0
Phaclofen (nmol)
集団飼育 隔離飼育

0
Baclofen (nmol)
集団飼育 隔離飼育

B

80

C

200

60
40

100

無動時間（秒）††80

移動距離 （m）

攻撃行動時間（秒）

D
150

100

0.1
0.3

運動時間（秒）

†

*

50

150

*
100

50

集団飼育 隔離飼育

集団飼育

隔離飼育

Control
Baclofen (0.06)
Phaclofen (0.3)(nmol)

0

Control
Baclofen (0.06)
Phaclofen (0.3)(nmol)

0.06
0.12
Phaclofen 0.1
0.3
Baclofen

Control

0.06
Baclofen
0.12
0.1
Phaclofen
0.3

0Control(nmol)†
Control
Baclofen (0.06)
Phaclofen (0.3)

0Controln.d.
Baclofen (0.06) n.d.
Phaclofen (0.3) n.d.

20

集団飼育 隔離飼育図３．新奇マウスと遭遇した際の多動（A）、攻撃行動（B）、新奇環境下における多動（C）、強制水泳試験における無動時
図３．新奇マウスと遭遇した際の多動（A）、攻撃行動（B）、新奇環境下における多動（C）、強制水泳試験にお*ける無動時間（D）に対する
GABAB 受容体リガンドの背側縫線核内投与の影響。*<0.05、**†p<0.01 ††vs.
p<0.05、**p<0.01 vs. p集団飼育。
p<0.05、
p<0.01間（D）に対するGABAB 受容体リガンドの背側縫線核内投与の影響。
†††
集団飼育。 p <0.05、 p <0.01 vs. vehicle。
vs. vehicle。

－ 30 －

A

B
３

９

１１

週齢

2.0

80
**

40

††
††

40

0
Phaclofen (nmol)
集団飼育 隔離飼育

0
Baclofen (nmol)
集団飼育 隔離飼育

0.1
0.3

0.0
6
0.1
2

0.0
6
0.1
2

**

0.1
0.3

†

運動時間

運動時間

80

観察される新奇環境下における多動や強制水泳ストレス負荷時の無動時間の増加に与える影響を解
baclofen (0.06 nmol)析した。その結果、GABA
BC
D 、GABAB 受容体アンタゴニスト
B 受容体アゴニスト
phaclofen (0.3 nmol) はともに、隔離飼育マウスで観察される新奇環境下における多動や強制水泳ス
150

100

200

トレス負荷時の無動時間の増加に対してなんら影響を与えなかった（図３C、D）。以上、前年度と今††100

無動時間（秒）80

移動距離 （m）

攻撃行動時間（秒）150
年度の結果から、背側縫線核の GABAB 受容体は社会的な刺激に対する応答性を選択的に調節するこ**とが示唆された。隔離飼育環境は社会的な刺激が欠如した環境であることから、隔離飼育マウスでは
100
60

40
社会的な刺激に応答する神経回路の一部である背側縫線核において、エピジェネティクス制御を変動
5050Control
Baclofen (0.06)
Phaclofen (0.3)

0Control
Baclofen (0.06)
Phaclofen (0.3)(nmol)(nmol)

0.06
0.12
Phaclofen 0.1
0.3

0

0.06
Baclofen
0.12
0.1
Phaclofen
0.3(nmol)†
Control
Baclofen (0.06)
Phaclofen (0.3)

0Controln.d.
Baclofen (0.06) n.d.
Phaclofen (0.3) n.d.

させるものと考えられる。
20

Control

Control

隔離飼育マウスの背側縫線核において見られる GABAB1a の発現増加に対する加味温胆湯の作用
Baclofen

前年度の検討より、加味温胆湯を２週間投与することで、新奇マウスと遭遇した際に隔離飼育マウ
スで観察される多動が抑制されることを明らかとした。本年度は、加味温胆湯の多動抑制作用におけ
集団飼育 隔離飼育

集団飼育 隔離飼育

集団飼育
隔離飼育
る GABAB1a 遺伝子のエピジェネティクス制御変動の関与を明らかにするために、隔離飼育マウスの図３．新奇マウスと遭遇した際の多動（A）、攻撃行動（B）、新奇環境下における多動（C）、強制水泳試験における無動時
背側縫線核における GABAB1a の mRNA
発現増加に対する加味温胆湯の影響について解析した。その†††発現量
結果、これまでの検討どおり、隔離飼育マウスでは背側縫線核において、GABA
p<0.05、
p<0.01
間（D）に対する GABAB 受容体リガンドの背側縫線核内投与の影響。*p<0.05、**p<0.01 vs. 集団飼育。
B1a の mRNAの増加が見られたが、加味温胆湯はこの発現増加に対してなんら影響を与えなかった（図４）。本結vs.
vehicle。
果から、加味温胆湯による多動抑制作用に GABAB1a のエピジェネティクス制御変動は関与しないものと考えられる。

A

B
９

１１

週齢

2.0
mRNA発現量

３

1.5

隔離飼育

*

1.0

加味温胆湯
(1 g/kg/day, p.o.)

0.5

最終投与の24時間後にmRNA定量

0
加味温胆湯

-

+

-

+

集団飼育 隔離飼育図４．加味温胆湯の投与スケジュール（A）と背側縫線核における GABAB1a の mRNA 発現量増加に対する加味
温胆湯の影響（B）。*p <0.05 vs. 集団飼育。

図４．加味温胆湯の投与スケジュール（A）と背側縫線核における GABAB1a の mRNA 発現量増加に対する加味温胆湯の影

■結論
響（B）
。*p<0.05 vs. 集団飼育。
これまでの研究から、隔離飼育といった環境要因により背側縫線核において GABAB1a の転写開始点の下流 516 塩基対に位置するシトシンのメチル化が減少することで、GABAB1a の発現量が増加する可能性、背側縫線核の GABAB 受容体の機能亢進が社会的な刺激に対する過剰な応答を誘発する可能性を示した。
また、漢方薬の加味温胆湯は、新奇マウスと遭遇した際に隔離飼育マウスが示す多動を有意に改善
したものの、背側縫線核における GABAB1a の発現増加は改善しなかった。本結果は、社会的な刺激に対する過剰な応答に対する加味温胆湯の改善作用に、GABAB1a のエピジェネティクス制御変動は関与しないことを意味するものである。
今後、背側縫線核における GABAB1a のエピジェネティクス制御に作用する漢方処方を見出すにあたり、臨床現場において社会性不安障害などの社会的な刺激に対する応答異常に対して用いられてい－ 31 －

る漢方処方の解析を行っていくことが必要と考えられる。

■引用文献
1. Miyaoka T., Furuya M., Horiguchi J., Wake R., Hashioka S., Tohyama M., Mori N., Minabe Y.,
Iyo M., Ueno S., Ezoe S., Murotani K., Hoshino S., Seno H. Efﬁcacy and safety of yokukansanin treatment-resistant schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (aPositive and Negative Syndrome Scale, ﬁve-factor analysis). Psychopharmacology, 232: 155164, 2015.
2. Steiger JL., Bandyopadhyay S., Farb DH., Russek SJ. cAMP response element-binding
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3. Cartron PF., Blanquart C., Hervouet E., Gregoire M., Vallette FM. HDAC1-mSin3a-NCOR1,
Dnmt3b-HDAC1-Egr1 and Dnmt1-PCNA-UHRF1-G9a regulate the NY-ESO1 gene expression.
Mol Oncol. 7, 452-463, 2013.

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