東京大学大学院 農学生命科学研究科教授 伊藤 喜久治

Gagnonにより成人の腸内では嫌気性菌が主な構はじめに成要因であることが明らかにされ、1950年代以腸内フローラは腸内に生息する細菌の集団のこ降新たにロールチューブ法、プレートインボトとで、糞便1g当たり10 個の菌数で、ヒト消化管ル法、嫌気性チャンバー法などのExtremery-全体で1014個の菌が生息している。

Oxygen-Sensitive（EOS）嫌気性菌の培養法が開11

腸内フローラと健康の関係については広く認識発された。

されるようになってきた。生態学的研究方法も1990年代はFISH法、プライマー法、クローニ培養法から16SrRNAの塩基配列を用いた分子生ング法、マイクロアレー法、DGGE法、TGGE法、物学的方法や糞便等のメタゲノム解析法などがT-RFLP法などの分子生物学的手法が開発され、取り入れられ、腸内フローラの機能研究においさらにピロシークエンス法やメタゲノム解析法てもOMICS解析技術が用いられるようになり、など高速シークエンサーの登場が後押しした。

これまでと異なる角度からの研究が進められて一方、腸内フローラの機能研究、つまり生体のいる。しかし、これまでに蓄積された腸内フロ生理機能にどのような影響を与えるかについてーラに関する知識や概念を一変させるような成は、1885年のPasteurの「腸内フローラ不可欠論」

果は得られているとはいえない。本稿では、もに始まる。動物は腸内フローラ無しでは生きてう一度腸内フローラと健康について整理してみいくことはできないというもので、これに対抗る。

する意味で無菌動物の作出が試みられた。1895
年アメリカのReyniensにより無菌ラットの繁殖に腸内フローラ研究の歴史成功し、Pasteurの「腸内フローラ不可欠論」は否定されたが、無菌動物と通常動物の比較から、腸内フローラの研究は大きく二つの方向性をも腸内フローラが生体の生理作用に大きな影響をって進んできた。一つは生態学的研究、もう一及ぼしていることが明らかにされた。さらに、つは腸内フローラの機能の研究と言える。前者

この時代にビニールアイソレーターが開発されは1681年オランダのLeevenhoefが手製の顕微鏡たことで無菌動物がどこでも用いることができで糞便中の菌を観察したのに始まる。1800年代

るようになり、腸内フローラの研究、特に腸内にはPasteurやKochにより細菌学の基礎が築かフローラの存在が生体生理機能にどのように影れ、1886年より大腸菌、Bifidobacterium bifidum、響を与えるかが明らかにされてきた。2000年代

Lactobacillus acidophilusなど腸内フローラの重要に入り、遺伝子改変動物による病態モデル動物な菌種の発見が相次いだ。1935年にはEggenth とが多数作出され、それを無菌、ノトバイオートにすることで病気との関係がより鮮明になった。

物により変動する。また生活環境としては物理

これとは別に1907年Mechinikoffの「ヨーグル的、精神的ストレスによる影響は腸管の生理機トの不老長寿説」が発表され、現在の機能性食能と連動して大きな要因となる。外来微生物と品としてのプロバイオティクス、プレバイオティ

して病原微生物による感染とこれとは逆のクス、バイオジェニクスの開発に繋がっている。

Probioticsも含めての要因となる。さらに、腸内フローラ構成菌相互の関係により最終的な構成がきめられる。

腸内フローラの生態
健康な成人では一定の腸内フローラ構成を安定的に維持しており正常腸内フローラとも呼腸内フローラと生体ばれる。しかし、個体差がかなり大きく、双子腸内フローラは宿主にとって両刃の剣であるこ

でも、中心となる菌群は似ているもののそれぞとはよく知られたことで、宿主にとって有益にれ異なり構成で成り立っていると言う。個人ごも有害にも働く。前者の機能として外来病原菌とではある程度一定のパターンが維持する。腸の排除や免疫賦活作用、消化・吸収の補助があ内フローラを規定する要因としては大きく三つげられる。後者としては腸内菌の代謝による毒。に分けられる（図1）性物質、発ガン物質の生成、腸内に定着してい一つは生物学的要因として、動物種、年齢、消る日和見感染菌による感染症などがあげられる。

化管部位などで大きい構成は制限される。マウ

近年、多くの病態モデル動物が遺伝子改変によスでは遺伝的要因が腸内フローラ構成に違いをり作出されている。炎症性腸疾患、腸管腫瘍、生じることは報告されているが、ヒトでは食習食物アレルギー、多発性硬化症、リュウマチ、慣の違いが加わるためはっきりとした遺伝的なメタボリックシンドロームなど多くの病態モデ違いは不明である。生物学的要因の枠の中で腸ルは無菌化、SPF化することで発病が見られなく内フローラと生体、特に消化管と腸内フローラなることが多数報告されている。これは腸内フの関係により影響を受ける。腸管運動や消化酵ローラが病気の発症にいかに重要な働きをして素の分泌などの腸管の生理状態、食餌成分、薬いるかを示すことになった。

■図1 腸内フローラのコントロール要因

生物学的要因
動物種
年齢
遺伝
消化管部位

フローラの外的要因
腸管生理
食餌薬物
生活環境
外来微生物

フローラの内的要因
代謝産物
栄養素の競合場の競合
クォーラムセンシング

腸内フローラと腸内菌の代謝

Clostridiumなどが多く、乳酸産生菌の少ない腸内フローラでは最も腸内腐敗が進むと考えられる。

腸内菌のもつ酵素類は肝臓に存在する酵素類よこのような腸内環境改善のためヨーグルトやはっりも多く存在し、経口的に摂取された食事成分酵乳、プレバイオティクスが有効であることはすでを分解して種々の代謝産物を生成する。腸内腐に良く知られたことである。著者らの経験では敗産物や有機酸は糞便のpHや水分含量とともに胃酸の分泌が悪い状態では糞便中の粗蛋白質量腸内環境のマーカーとして用いられてきた。こが増加し、腸内腐敗産物が著しく増加する。

れらのマーカーには一定の相関があり、水分含腸内菌の個人差による腸内代謝の違いも多くみ

量が多い場合はpHが低く酢酸、酪酸などの有機られる。胆汁酸の代謝は肝臓から分泌される抱酸の濃度が高くなり、これとは逆にインドール、合型胆汁酸が腸内菌により脱抱合されて一次胆パラクレゾール、アンモニアなどの腸内腐敗産汁酸となり、さらに腸内菌の作用で変換されて物やβ−グルコシダーゼ、β−グルコロニダーゼ

二次胆汁酸となる。このうちデオキシコール酸などの発ガン関連酵素の濃度が低くなる（図2）。

やリトコール酸は発ガンのプロモーターとなりこのような腸内環境の正常化はメチニコフ以来高脂肪食により胆汁酸の分泌が増進し、デオキの大きなテーマであった。腸内腐敗産物の生成シコール酸やリトコール酸に変換する腸内菌がを調整する要因として食事成分、腸管運動、腸多いヒトでは発ガンの可能性が増すことになる。

内菌構成が考えられる。腸内腐敗産物の元とな健康成人の糞便中の胆汁酸の組成を調べると、る蛋白質の摂取、腸管運動は腸内菌による腐敗

約半数でデオキシコール酸、リトコール酸がを起こすための時間、蛋白質を分解するための80％以上を占め1/4が50％、1/4で極めて低い％

酵素を多く持つ腸内菌がどのくらい生息するかに分かれた。約半数の成人の腸内では高脂肪食のバランスでコントロールされる。例えば、腸を摂取した場合に発ガンリスクの高い状態にな管運動の低下により食事成分の排泄速度が低下ると言える。

して、高蛋白−高脂肪−低繊維の食事をとり、大豆イソフラボンの代謝でも個人差が大きく、■図2 ヒト糞便内腸内代謝産物間の相関

β-グルコシダーゼ

水分量パラクレゾール

pＨ酪酸

アンモニア

酢酸

インドール

イソ吉草酸
Ikeda, N., Watabe, J. et al.: J. Apple. Bacteriol. 77: 185-194 (1994)

ダイゼインから活性因子となるイコールの産生には個人差があり、イコール産生能の高いヒト

腸内フローラと感染は常に高い値を示し、イコール産生能の低いヒ腸内フローラと病原菌との関係は、通常は腸内トは常にイコール変換能が低くなる。これは腸常在フローラによる外来病原菌の排除が考えら内菌の持つ酵素類の違いと考えられる。

れるが、逆にある種の腸内菌は病原菌の腸内定

漢方薬の有効成分である配糖体は腸内菌の助け着をサポートしているではないかという報告もを必要とするプロドラッグと考えられ、漢方薬の効ある。その他定着は阻止できないが腸内から腸果に個人差があるのは食の好みや腸内環境の差

管以外の臓器への感染の阻止や逆に感染を増強を反映した菌叢の個人差のためである（明治薬科することもある。また、腸内環境の変化により大学病原細菌の病原性に関与する遺伝子の発現を誘田代眞一教授）との見解にあるように、腸内菌の個体差が腸内代謝を違ったものとしている。

発するなど、複雑な関係がみられる。

最近の話題では、腸内フローラと肥満の関係が腸内フローラの有益な面としての外来病原菌の取り上げられている。Firmicutesの多い腸内フロ排除機構について大腸菌O157:H7（以後O157）

ーラではBacteroidetesが多い腸内フローラに比べの感染を例に述べる（図3）。経口的に侵入したて食物を宿主がエネルギーとして利用しやすい

O157は胃酸と胆汁酸のバリヤーを通過して大腸型に変換することで肥満を誘導するとの考えがに到達し、増殖をはじめる。腸管の蛇動運動にある。また、糖尿病や高血圧などのメタボリッより排除されるが、排泄速度より分裂・増殖速

クシンドロームと腸内フローラの関係も多く報度が速ければ腸内に一定の菌数を維持できる。

告されているが、エネルギー効率の問題と腸内そのため外来病原菌は腸管粘膜上皮細胞をおおフローラによる炎症誘発が主とみる見方があり、う粘液層に定着を試み、すでに定着している常今後の研究成果がこの問題を明らかにしてくれ在菌との間に、定着の場、栄養素、抑制物質のるものと期待する。

産生により競合が起こる。O157による感染は乳幼児と高齢者に多く、ちょうど腸内フローラが■図3 腸内での外来病原菌コントロールの基本的メカニズム
栄養

胃酸
胆汁酸

嫌気状態

分泌

発育の場

腸運動
細菌の分裂

排泄運動
Inhibitor?
内なる外（粘膜）管腔上のヒトのカラダ変動しやすい時期と一致する。のEnterobacteriaceaeの菌群のプロリンの利用能

無菌マウスにヒト糞便を投与して作出したヒトはきわめて低いものであった。

フローラマウスを用いた実験でも、成人の糞便を定着させたマウスでは、経口投与されたO157を投与2日以内に排除したが、乳幼児の糞便を投生物の多様性与した群では、成人糞便に比べて排除能は落ち

メタゲノム解析においても正常な成人の腸内フるがO157投与7日目までは排除する群と保菌状態

ローラは肥満のヒトの腸内フローラに比べて菌となる群がみられた。この両群の腸内フローラ種のバリエーションは多いと報告されている。の比較では排除能のある群で Bifidobacterium

また、腸炎・胃炎などの疾患モデルでは乳酸菌

breve、 B. lomgum subsp. infantis、 Escherichaの菌種が極めて少なくなること、単一化される

coli、Enterococcusが検出され、乳幼児型の腸内ことが報告されている。筆者らが行った無菌マフローラ構成を示した。保菌状態となった群でウスの正常化に必要な菌群を調べたところ

は 、Bacteroides vulgatus、B. adolescentis、Clostridium が重要なはたらきをしていることがClostridium perfringens、Staphylococcus gallinarum

明らかになった。しかも、特定の Clostridium でが検出され、大腸菌は検出されず、乳幼児の腸はなく少しずつ性状ならびに16SrRNAのシーク内フローラとは異なる構成を示した。この結果エンスが異なる近縁の株が少なくとも46菌種がからも腸内フローラの維持は感染抵抗必要であることが明らかにされた。このような腸内性にとって極めて重要な要因となる。O157を排菌の多様性は、腸内フローラを正常に安定して除できる群での拮抗メカニズムは2つの要因が明維持するためには極めて有用な手段とも言える。

らかにされた。一つは酢酸と乳酸の組み合わせ

腸内では環境の違い、例えば食事成分、腸管運で、嫌気状態でO157の運動が抑制されること、動などへの変化に対応できるものと考える。

正常

二つに投与糞便中にいる大腸菌により盲腸内のプロリンの競合であった。保菌状態となった群■図4 腸内フローラの年齢による変化
バクテロイデスなど

1兆

糞便

100億

あたりの菌数

1億

大腸菌など

100万

乳酸桿菌

1万

ウエルシュ菌1gビフィズズ菌

100
出生日

離乳期

青年期

老年期

出典：
『腸内菌の世界』（光岡知足／冬至書房新社）より改編

内菌と接触しなかったマウスでは成熟後にワク

三つ子の魂百までチン接種してもBacterial translocationを阻止でき

ヒトや動物において出生直後は無菌状態で外かなかった。特に大腸菌と乳酸菌との接触が重要ら侵入する菌によって腸内フローラが形成されるな意味を持つことも明らかにした。これは生後（図4）。正常な状態では初めに大腸菌や腸球菌なすぐに大腸菌や乳酸菌が腸内に定着する現象とどの好気性菌が、次いでヒトではビフィズス菌、一致する結果となった。

動物の多くでは乳酸菌が定着し、徐々に嫌気性菌が定着するパターンを示す。このように出生腸内フローラと健康直後に定着する菌が宿主の生理状態や病態に大きく影響することが明らかにされている。腸内健康維持のために腸内フローラを正常に維持すにビフィズス菌・乳酸菌が少ない乳幼児ではアるには食事成分、腸管運動、腸内フローラ構成レルギーを示すことが多く、このような乳幼児の三つの要因が重要となる。食品成分、薬物、にProbioticsとしてビフィズス菌や乳酸菌を投与

漢方薬などは経口的に摂取され、腸内菌の代謝するとアレルギースコアが低減することが明らにより栄養成分、機能性成分、毒性成分が生成かにされた。第2次世界大戦後のチェコスロバキ

される。これらの成分は腸管機能、免疫機能、アで行われた、大腸菌をProbioticsとして用いた代謝機能、神経機能に影響を及ぼし各種病気へ乳幼児での大規模投与実験でも、投与群ではアと結び付く（図5）。Probioticsやはっ酵乳が腸内レルギー、腸管感染症が著しく減少し、その影フローラの正常化の維持に有用であることは歴

響は成人になっても続いたとの報告もある。最史的に証明されているが、どのようなメカニズ

近、乳幼児期にビフィズス菌や乳酸菌が少ないムで正常化が行われているかは依然不明な点が状態は、成人となってからメタボリックシンド多く、今後の研究に期待したい点である。

ロームになりやすいとの報告もある。
著者らの行った実験でも、生後1週間以内に腸■図5 腸内細菌の代謝と疾病

腸内細菌
食 物

医薬品・漢方薬

生体栄養素・毒素・機能性物質（腸管機能）（免疫機能）（代謝機能）（神経機能）

運動
消化吸収
IBS

感染
アレルギー
ガン
IBD

メタボリックシンドーム
肥満ホルモン

アルツハイマーストレス反応