日本生物学的精神医学会誌 34 巻 2 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.2, 2023

特集 2

81

精神疾患研究におけるヒト iPSC 研究最前線

3 ．精神疾患リスクゲノムバリアントを起点とした多様な試料を用いた病態解明
奥村

啓樹

，有岡

1, 2）

祐子

，尾崎

1, 3）

紀夫

1）

抄録：精神疾患の病態は未だ不明であり，根本治療薬の開発はできていない。精神疾患の脳病態を検討するにあたり，モデル動物を使用した場合に生じ得る脳の種差，死後脳・脳画像研究の限界も踏まえることが必要である。この状況を踏まえ，患者由来の脳神経細胞を用いた分子動態，細胞機能，神経回路レベルの解析が待望されている。近年の iPS 細胞技術の進展に伴い，生体を構成するさまざまな細胞への分化誘導法やより生体環境に近いオルガノイド培養技術が確立され，iPS 細胞は疾患研究において有力なツールとなっている。精神疾患研究においても例外ではなく，特に精神疾患発症リスクゲ
ノムバリアントに基づくアプローチによりさまざまな知見が得られている。iPS 細胞研究により，これまでの解析手法では困難であった精神疾患発症前から発症後まで経過全体を継続的に捉えることが可能になりつつある。本稿では，精神疾患研究における iPS 細胞の位置づけ，そして iPS 細胞の加入により生まれ始めた新たなパラダイムを述べる。
日本生物学的精神医学会誌 34（2）：81‑86, 2023
Key words：mental disorders，genetic study，iPS cell，22q11.2 deletion syndrome，
copy number variations

はじめに精神疾患は患者自身に多大な苦痛と QOL 低下を引き起こすだけではなく，患者家族や周囲の支援者にも影響を及ぼす社会的影響の大きい疾患である。
同時に，自死率の増加や身体疾患合併による平均余命の低下などをきたし，その社会的損失は膨大である。
世界的にも精神疾患患者数は増加し続けており，
わが国の患者数も 400 万人を超え，精神疾患は医療計画上の重要疾病の一つである。また精神疾患に起 因 す る 障 害 調 整 生 命 年（disability adjusted life
years：DALY）が占める割合も 1990 年の 3.1％から
6）2019 年には 4.9％へと増加している 。しかしながら，統合失調症（schizophrenia：SCZ）の母をもつ家族の「100 人の支援者・理解者よりも，母親の病
21）
気を治す 1 錠の薬が欲しい」 という切実な想いに応えうる，病態に基づく根本的な治療薬開発は未だ実現できていない。
精神疾患の病態を理解するためにこれまでにも多くのアプローチがなされてきた。その中でも近年報告が増えているのが疾患 iPS 細胞を用いた解析である。iPS 細胞分化誘導技術の進展により，興奮性神経細胞，抑制性神経細胞，ドパミン作動性神経細胞，
アストロサイト，オリゴデンドロサイト，ミクログ
リアなど脳を構成するさまざまな細胞への分化誘導が報告され，ヒト細胞を用いた分子・細胞・機能レ
ベルでの解析が可能になった。また，in vitro で三次元構造を有する組織を分化誘導可能な神経オルガ
ノイド技術が開発され，よりヒト生体組織に近い環境で病態解明研究，医薬品の薬効評価が可能となりつつある。「iPS 細胞をどのように精神疾患研究に活かすのか？そのメリットは何か？」本稿では，精Elucidation of pathophysiology in mental disorders using diverse approaches based on disease‑susceptibility variants
1）名古屋大学大学院医学系研究科精神疾患病態解明学（〒 466‑8550 名古屋市昭和区鶴舞町 65）Hiroki Okumura, Yuko Arioka,
Norio Ozaki：Pathophysiology of Mental Disorders, Nagoya University Graduate School of Medicine. 65 Tsurumai‑cho, Showa‑ku,
Nagoya 466‑8550, Japan
2） 名 古 屋 大 学 医 学 部 附 属 病 院 薬 剤 部（ 〒 466‑8560 名 古 屋 市 昭 和 区 鶴 舞 町 65）Hiroki Okumura：Department of Hospital
Pharmacy, Nagoya University Hospital. 65 Tsurumai‑cho, Showa‑ku, Nagoya 466‑8560, Japan3）名古屋大学医学部附属病院先端医療開発部（〒 466‑8560 名古屋市昭和区鶴舞町 65）Yuko Arioka：Center for Advanced
Medicine and Clinical Research, Nagoya University Hospital. 65 Tsurumai‑cho, Showa‑ku, Nagoya 466‑8560, Japan【奥村 啓樹 E─ mail：h.okumura@med.nagoya‑u.ac.jp】

82

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 2 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.2, 2023

神疾患研究における iPS 細胞の位置づけ，そして
iPS 細胞の加入により生まれ始めた新たなパラダイ
ムを述べる。

るのがモデル動物研究である。これまでに精神疾患
モデル動物としてマウスやラット，ゼブラフィッ
シュ，マーモセットなどさまざまな動物を用いた報告がなされてきた

1．精神疾患病態解明研究における各研究手法の位置づけとメリット・デメリット
精神疾患治療薬の開発は，多くが偶然の発見，セレンディピティに端を発している。有名な例として，
麻酔前投与薬として使用されていた抗ヒスタミン剤
クロルプロマジンがある。フランスの外科医であったアンリ・ラボリが，クロルプロマジンが精神症状に作用することに気づいたのがはじまりで，その後，幻覚や妄想など SCZ の陽性症状への効果が示された。クロルプロマジンの発見以後は，クロルプロマ
ジンの神経伝達物質受容体への作用を基にした薬の開発など既存薬剤の改良が開発の主であり，精神疾
患の病因・病態を踏まえて開発されたものではない。
その大きな原因として，未だ精神疾患の病因・病態が不明であり，病態に基づいた治療ターゲットを特定できていないことが挙げられる。この現状を打破するため，数多くの取り組みが現在進行形で行われていることは言うまでもない。特に，精神症状を生み出す脳はアクセスの難しい臓器であることから，
死後脳や脳画像，モデル動物を用いた研究などさま
ざまなアプローチがなされている。各手法にはそれぞれ「強み」と「弱み」ともいうべき特徴があり，互いに補い合うことでさまざまな知見が生み出されてきた。ここで精神疾患の脳病態解析に用いられている研究手法について簡単に述べる。
死後脳研究は唯一患者自身の脳組織を用いた解析を行うことが可能であり，それ自体が病態解明に多くの情報をもたらすだけではなく，他研究により得られた示唆の検証も可能であるため非常に重要である。しかし，死線期に生じるインパクトや加齢性変化や治療薬の影響を受けた脳から精神疾患患者の特性を抽出することは非常に難しい。また死後脳という特性上，発症時の状態や病勢期の脳活動などの評価を検証することはできない。一方，脳画像研究は脳構造のみならず脳機能を測定することで，患者の生きた脳活動を観察することができ，精神疾患患者
において活動変化が起きる脳領域の特定が可能である。しかし，詳細な分子・細胞機能レベルでの解析は難しく，活動変化のメカニズムに迫ることは容易ではない。
死後脳・脳画像研究では難しい，分子から細胞，
個体，行動解析に至るまでの一連の流れを解析でき。なかでもマウスは遺伝的
バックグラウンドが統制されていることに加え，遺9，19，22）

伝子操作や繁殖の簡便さから汎用されている。しかし， ヒ ト と マ ウ ス の 間 に は 例 え ば 大 脳 皮 質 に は
granular zone の有無など構造上の差異があることがわかっており，近年では 1 細胞 RNA シーケンス
により，細胞の構成比率，神経細胞 ‑ グリア細胞間の細胞間相互作用，神経細胞における遺伝子発現
パターンの違いなどマクロからミクロのレベルまでさまざまな差異が存在することが明らかとなって
8，12）。また，ヒト ‑ マウス間の差異は大脳皮質だいる
けではなく，自閉スペクトラム症（autism spectrum
1，24，26）
されdisorder：ASD）や SCZ への関連が示唆る小脳においても存在している。小脳発生の初期段階から層構造の有無や前駆細胞の空間配置，ヒトにおいて消失すると先天性小脳低形成因となる菱脳唇がマウスでは消失するなど多くの差異が報告されて10，11，13）。これらヒト ‑ マウス間の差異を考慮す
いる
ると，精神疾患病態の正確な理解にはモデル動物で得られた知見をヒト細胞・組織で検証することが必要不可欠である。
そこで脚光を浴びはじめたのが iPS 細胞である。
iPS 細胞はモデル動物のような個体レベルでの解析
や行動解析は難しいものの，これまでの研究手法ではアプローチすることすら難しかった患者自身の細胞を用いた分子動態，細胞機能，神経回路レベルの解析や，モデル動物研究で得られた知見の検証が可能である。また，死後脳研究や脳画像研究では基本
的に精神疾患発症後のサンプルが対象となるが，iPS 細胞から分化誘導した細胞は胎児〜新生児期の発生段階にあたり，精神疾患発症前における，発症の準備段階ともいえる分子・機能変化を捉えられる可能性がある。つまり，iPS 細胞によって，前述した死後脳研究，脳画像研究，モデル動物研究それぞれのギャップが埋められ，精神疾患発症前から発症後まで経過全体を分子動態変化のレベルから継続的に捉えられる可能性が出てきている（図 1）。

2．リスクバリアントを起点とした
iPS 細胞を用いた精神疾患研究
iPS 細胞を用いた疾患研究において，重要となるのが iPS 細胞の由来となった患者の背景である。
iPS 細胞は患者のゲノム情報を保持しているためゲ日本生物学的精神医学会誌 34 巻 2 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.2, 2023

胎児期

乳幼児期

青年期

成人期

83

老年期

iPS 細胞研究
ヒト

分子・細胞・機能解析が可能
個体レベルの解析不可

脳画像研究
生きた脳活動を計測可能
メカニズム解明に不向き

死後脳研究
患者脳を用いた解析が可能
が可能
機能解析が出来ない

実験動物

モデル動物研究

分子・細胞から個体レベルまで一連の流れで解析可能
ヒト - モデル動物間に多くの種差が存在

図1

精神疾患病態解明研究における各研究手法の位置づけとメリット・デメリット

現低下が認められ，小胞体ストレスに対する脆弱性

ノムバリアントが発症に強く影響する疾患の病態を再現することが可能である。精神疾患は疫学研究の結果から発症に遺伝要因が強く関与することが示唆されており，近年のゲノム解析技術の進歩により発症に関連するゲノムバリアントが徐々に明らかとなっている。名古屋大学精神医学分野 / 精神疾患病態解明学では精神疾患患者を対象とした大規模ゲノム解析を実施してきた。例えば SCZ，ASD，双極性障害（bipolar disorder：BP）患者を対象としたゲノ
ムコピー数変異（copy number variation：CNV）デー
タの解析から，各疾患の発症に強く関与するゲノム
バリアントの同定や，SCZ と ASD に加え，BP にも関与しうるゲノムバリアントなど，精神疾患横断的な発症リスクバリアントの存在を明らかにしてい15 〜 17）。これらの背景から，筆者らは精神疾患発るが存在することを明らかにしている 。このほかにも 22q11.2DS 患者では，神経細胞活動異常やミトコンドリア異常，グリア細胞系列への分化亢進，血液脳関門の脆弱性などさまざまな異常が存在するこ
7，14，18，25）。このように多くの研とが報告されている究者の手によって 22q11.2DS 患者脳病態に関する知見が蓄積され，その病態理解が進みつつある。
22q11.2DS 患者脳病態の理解から精神疾患病態の解明に繋げるためには，次の段階として 22q11.2DS患者より得られた病態に関するそれぞれの知見が，22q11.2DS 特有の病態ではなく精神疾患発症に強く関連した病態であることを検証する必要がある。そのためのアプローチとしては 22q11.2 欠失以外のリ
スクバリアントを有する精神疾患患者においても同症の強いリスクバリアントを有する患者に着目し，iPS 細胞を樹立，脳を構成する神経細胞やグリア細様な病態が認められるか検証することであろう。そこで筆者らは，一つのゲノムバリアントに依拠する胞あるいは大脳 / 小脳オルガノイドへ分化誘導し，
2 〜 4，23）。
解析を行っている発 症 リ ス ク CNV の 一 つ で あ る 22q11.2 欠 失 はSCZ 発症の 50 倍以上というきわめて高いオッズ比のリスクバリアントであると同時に，ASD 発症にも強く関連する精神疾患横断的なゲノムバリアントの で は な く，22q11.2 欠 失 を 始 め，3q29 欠 失，
MeCP2 バリアント，TSC2 バリアントなど複数の精神疾患発症リスクゲノムバリアントに「共通して」
存在する病態を見いだすアプローチにより，精神疾で あ る。 そ の た め，22q11.2 欠 失 を 有 す る 患 者（22q11.2 欠失症候群患者；22q11.2DS 患者）の脳病
態を理解することが精神疾患病態解明に繋がる可能性があり，22q11.2DS 患者を対象とした多くの研究が行われている。筆者らも 22q11.2DS 患者 iPS 細胞を用いた解析を進めており，22q11.2DS 患者ドパミン神経細胞において小胞体ストレスセンサーの一つであるキナーゼタンパク質（PERK）の顕著な発5）

患病態の解明を試みている。

おわりに
本稿では，iPS 細胞を用いた精神疾患研究の現状について概説した。iPS 細胞は患者自身の細胞を用いた分子・機能レベルの解析を行うことが可能であることに優位性をもつが，成熟度が低いことや現状
in vivo の解析が難しい点など，精神疾患研究において留意すべき点も多くある。各研究手法のメリッ84

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 2 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.2, 2023

トとデメリットを踏まえたうえで，多様な視点から精神疾患病態の解明に取り組むことが重要である。
また，近年の急速な技術発達に伴い，精神疾患研究を取り巻く環境は大きく変わりつつある。特に次世代シークエンサーのシーケンス能力の進歩は目覚
ましく，これまである程度の細胞集団をバルクで検出していた RNA シーケンスが，1 細胞レベルで実施が可能となったことで微量な細胞集団の遺伝子発現や，細胞間相互作用，細胞運命決定機構など新たな解析手法も産まれている。加えて，固定組織切片から空間情報を保持したままオミクス解析が可能な
20）
空間トランスクリプトームの手法も開発され ，従来の病理学的解析が主であった死後脳研究において，新たに遺伝子発現情報を基にした新たな解析も可能になりつつある。これら最新の解析手法も積極的に取り入れ，患者とその家族の「病気を治す 1 錠の薬が欲しい」という想いに応えるべく，研究に取り組む次第である。
謝辞
本論文で触れた研究は，多数の当事者・ご家族や研究者のご協力，さらに日本医療研究開発機構（AMED）
からの支援（JP21dk0307087，JP21wm0425007，
JP21ak0101113，JP22dk0307103） 等 に よ り 進 め ている。ご協力・ご支援を頂きました方々に御礼申し
上げます。
倫理的配慮
本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて，
名古屋大学医学部倫理委員会の承認事項に基づく倫理的配慮のもと実施した。
利益相反
尾崎紀夫は以下の企業との COI 関係がある。
奨学寄付金：大塚製薬株式会社，住友ファーマ株

式会社，持田製薬株式会社
文

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86

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 2 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.2, 2023

■ ABSTRACT
Elucidation of pathophysiology in mental disorders using diverse approaches based on disease‑susceptibility
variants

Hiroki Okumura，Yuko Arioka

1, 2），Norio Ozaki

1, 3）

1）

1 ） Pathophysiology of Mental Disorders, Nagoya University Graduate School of Medicine
2 ） Department of Hospital Pharmacy, Nagoya University Hospital3 ） Center for Advanced Medicine and Clinical Research, Nagoya University Hospital
The pathophysiology of psychiatric disorders is still unknown, and no fundamental treatments have been developed.
Therefore, in examining the brain pathology of psychiatric disorders, it is necessary to consider possible species differencesin animal models of the brain and the limitations of postmortem brain and brain imaging studies. Given the situation
mentioned above, analyses at the molecular dynamics, cellular function, and neuronal circuit level using cranial neurons
derived from the patients are long‑awaited. With the recent development of iPS cell technology, methods for differentiation
into various cell types and organoid culture techniques that more closely resemble living organisms have been established,
and iPS cells have become a powerful tool in disease research. In mental disorders research, various findings have beenobtained through iPS cell‑based approaches, especially those based on rare mental disorder‑susceptibility variants. iPS cellresearch is making it possible to continuously monitor the entire course of mental illness from pre‑ to post‑onset, which
has been difficult with previous analytical methods. “How can iPS cells be used for research on mental disorders? What are
the benefits?” Here, we introduce the position of iPS cells in mental disorders research and the new paradigm that has
begun to emerge with the enrollment of iPS cell research.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 34（2）：81 ─ 86, 2023）