特集 クロスカップリング反応

ニッケル触媒直接カップリング反応の開発と機構解明研究
Development and Mechanistic Elucidationof the Ni-Catalyzed Direct Coupling Reactions

早稲田大学先進理工学研究科 准教授

山口 潤一郎Junichiro Yamaguchi, PhD (Associate Professor)
School of Advanced Science and Engineering, Waseda University

早稲田大学先進理工学研究科 助教

武藤 慶

Kei Muto, PhD (Assistant Professor)
School of Advanced Science and Engineering, Waseda University

名古屋大学ITbM拠点長・教授、名古屋大学理学研究科教授、JST-ERATO伊丹ナノカーボンプロジェクト総括

伊丹 健一郎Kenichiro Itami, PhD (Professor)
Institute of Transformative Bio-Molecules (ITbM), Nagoya University

キ ーワード01

直接カップリング反応、ニッケル触媒、ヘテロ芳香環化合物

加できるという優れた特徴がある。近年、ニッケル触媒のこれら

ニッケル触媒クロスカップリング反応の特徴を活用し、パラジウム触媒では困難なカップリング反応
が矢継ぎ早に報告され、再注目されている 1), 2)。

ニッケル触媒を用いた有機合成反応の１つに、1972年に報一方で、空気や水などに不安定な有機金属反応剤を使わず、告された熊田—玉尾—Corriuクロスカップリング反応がある。

その原料である芳香族化合物の炭素—水素結合（C–H結合）を

ニッケル触媒の存在下、芳香族ハロゲン化物に有機金属反応剤

直接変換する「C–Hカップリング反応」
は、現在多くの研究者が（Grignard反応剤）
を加えることで、
カップリング反応が進行参画する有機合成化学の新潮流となっている3)-5)。我々も、そのし、対応する置換芳香族化合物が得られる。医薬品、有機電子

カップリング反応を促進する分子触媒を多数開発し、本分野の材料の工業生産にも多用される、いわゆるクロスカップリング発展に寄与してきた。そのひとつに、2009年に発表した、ニッ反応の先駆けとなった反応ではあるが、現在では、周期表で同ケル触媒を用いた1,3-アゾール類と芳香族ハロゲン化物の直族のパラジウム触媒がより汎用性が高く、主流となっている。
し接カップリング反応がある6)-8)。阪大の三浦らも同様の反応をほかしながら、ニッケル触媒はパラジウム触媒に比べて安価であぼ同時に開発し7)、ニッケル触媒を用いて芳香族化合物のC–H

り、様々な不活性な結合（C–O結合、C–C結合など）が酸化的付アリール化反応が実現することを初めて示したが、触媒が安価

N
O

H

+

t-Bu

1 (1.0 equiv)

O
O

P

P

A

dcype

2 (1.5 equiv)Ni(cod) 2 (10 mol%)dcype (20 mol%)
Cs2CO 3 (1.5 equiv)

Ni 0

O

C–O oxidative addition– Ar–AzN

1,4-dioxane
120 °C, 12 h

Ar–OR

Ar–NiII –Az

C

reductive elimination

3
[96%]

Ar–NiII –OR

B
Az–H
C–H nickelation

Key Ligand

Effect of Ligand (instead of dcype)
PCy 3

0%

IPr·HCl

0%

bipy

0%

P
P
dppe
0%

P

P

P

depe
2%

図1 ニッケル触媒による1,3-アゾール類とフェノール誘導体の直接カップリング反応

2

P

dcype

図2 ニッケル触媒直接カップリング反応の推定反応機構概略

THE CHEMICAL TIMES

与性の高い二座配位子dcypeを用いたことであり、他の二座リ難なアリール化剤を使うことが研究のひとつの方向性であると

ン配位子、単座リン配位子、含窒素二座配位子を用いた場合で考えた。本稿では、我々の開発したニッケル触媒直接カップリン

は、反応は全く進行しない。では、なぜ本反応がdcype配位子

グ反応を紹介し、特になぜそれらの反応が進行するのか、といを使った際のみ進行するのか。本反応の最大の特徴を解明する

う点に絞って述べる。

ため、反応機構の解明研究に着手した。

0203

アゾールとフェノール誘導体のC–H/C–Oカップリング反応の開発

触媒サイクルと機構解明実験

フェノール誘導体は安価で入手容易かつ環境調和性に優れ

本反応の想定触媒サイクルの概略を図2に示す。ニッケル触しかし、た次世代型アリール化剤として注目を集めている9), 10)。

媒Aに対するフェノール誘導体(Ar–OR)のC–O結合の酸化的不活性な芳香環C–O結合とC–H結合を同時に
“活性化”
を行う

付加
（錯体Bの生成）、1,3-アゾール類(Az–H)とのC–Hニッケルことは困難であった。高い電子密度をもつニッケル触媒を設計

化反応（錯体Cの生成）、続く還元的脱離を経てカップリング体

し種々検討を行った結果、アゾールC–H結合とフェノール誘導が生成し、触媒が再生する。この触媒サイクルの妥当性を検証

体C–O結合でのC–H/C–Oカップリングを進行させる新規ニッするために、酸化的付加中間体Bの単離と、それを用いた反応、

ケル触媒を開発することに成功した11)。例えば、ベンゾオキサ

および速度論実験を行った12)。

ゾール1をフェノール誘導体2と、触媒量のニッケル0価錯体、

クロスカップリング反応

プリング体3が収率96%で得られる（図１）。成功の鍵は電子供

特徴を活かすのならば、パラジウム触媒ではカップリングが困特集であること以外に特筆すべき特徴はなかった。ニッケル触媒のまず、化学量論量の配位子dcypeとニッケル0価錯体および

1,2-ビスジシクロヘキシルホスフィノエタン
（dcype）、炭酸セ

二当量のフェノール誘導体2のトルエン溶液を100 °Cで加熱

シウムを1,4-ジオキサン中で加熱撹拌させると、対応するカッ

すると、2のC–O結合でニッケルに酸化的付加した中間体4がOPiv

Ni(cod) 2(1 equiv)

P

2 (2 equiv)P

d8-toluene
100 °C12 h

P(1 equiv)

P

Ni

O
t-Bu

O

[80%]

4: NiII(dcype)(naph)(OPiv)

Comparison of Other Phosphine Ligand

PCy 3
Cy 3P

Ni

dppe

t-Bu

O

P

O

PCy 3

Ni

P

P1

O

O

C1

P2

O1

t-Bu

no reaction

decomposition

Ni1

X-ray Crystal Structure of 4

図3 酸化的付加中間体の単離と構造決定
Stoichiometric Reaction
N
P

Ni

4

H

O

N

P

1

O

toluene, 100 °C

O

t-Bu

without Cs2CO 3
with Cs2CO 3

O
32%
67%

3

Catalytic ReactionNO

1 (1.0 equiv)

+

t-Bu

P

H

Ni

P
O

O

4 O

O

Cs2CO 3 (1.5 equiv)
toluene120 °C, 12 h

2 (1.4 equiv)

without 1,5-COD
with 1,5-COD

t-Bu

N
O

8%
70%

3

図4 オキサゾールと酸化的付加錯体との化学量論量反応と触媒反応

3

THE CHEMICAL TIMES

特集

収率80%で得られた（図3）。この錯体は空気中で安定、単離もあるため、錯体Bが反応内で安定に存在することが重要である

容易であり、X線結晶構造解析で構造を確認した。なお、
この化

ことがわかった。

クロスカップリング反応

学量論反応においても配位子dcypeの優位性が認められた。

以上の機構解明研究より、配位子dcypeの効果が、①リン原

すなわち、単座のトリシクロヘキシルホスフィン(PCy3) では2は子を介したニッケルに対する高い電子供与性によるC–O結合

消失するが酸化的付加した中間体は得られず（分解が示唆され

切断段階の促進、②二座配位構造による触媒反応中間体の安た）、より電子供与性の低い1,2-ビスジフェニルホスフィノエタン

定化、であることを突き止めた。また、
量子化学計算により、
塩基（dppe）
では反応は全く進行しない。

（炭酸セシウム）がニッケル錯体中間体と多核クラスター錯体

錯体4を用いたベンゾオキサゾール1との化学量論反応は、を形成することで、アゾールのC–H結合変換段階が加速される
ことも明らかにしている13)。

炭酸セシウムの添加無しでもカップリング体3を収率32%で与えるが、炭酸セシウムの存在下では収率が向上する（図4）。また、4を触媒量とした1と2の反応では、1,5-シクロオクタジエ

04

ン
（COD）
の添加により良好に反応は進行する。以上のことか
ら4が触媒サイクル中での中間体となっていることが示唆された。

求核剤と求電子剤を変える

さらに、速度論的実験を行った結果、フェノール誘導体に対

本反応は、フェノール誘導体のみならずエノール誘導体を求して反応は0次、触媒および1,3-アゾール類に対して反応は1電子剤に用いることができる。すなわち、ニッケル触媒の存在下で1にエノール誘導体5を作用させると、対応するカップリン次であった。また、1の重水素同位体を基質に用いた実験から、は2.4と見積もられ、こ
本反応の速度論的同位体効果（k H/k D）

グ体6（アルケニル化生成物）
が収率77%で得られる（図6上式）。また、求電子剤だけでなく求核剤についても、本反応に適用

れによりC–Hニッケル化の段階が律速段階であることが強く14)示唆された。これらを踏まえた、詳細な反応機構を図5に示す。

可能な基質の拡大に成功した。例えば、本反応を開発した当初フェノール誘導体がNi(cod)2とdcypeから生成した錯体Aに、は、1,3-アゾール類としてオキサゾール、ベンゾオキサゾール、

酸化的付加し、錯体Bが生じる。続いて、1,3-アゾールとのC–H

チアゾール、ベンゾチアゾール類のみが反応する系であった。

ニッケル化反応が進行し錯体Cが生成する。その際、塩基の添

ごく最近、これまで反応しなかったイミダゾール類に焦点を絞り、反応最適化を行ったところ、溶媒を1,4-ジオキサンからtert -加により反応が加速する。錯体Cからの還元的脱離により生成

アミルアルコールに変更することで、
カップリングが進行するこ物が得られ、触媒Aが再生する。律速段階はC–Hニッケル化でNi(cod) 2 + dcype

Ar

N
Ar–Az

P

reductive
elimination

P
Ar

Ni
C

Ni

O
Ar–OR
(Zero Order)P

C–O oxidative
additionLA
L = cod
R = COt-Bu or CO2Cs
Z = O or S

P
Z

P

N

Ar

H

N
Z
Az–H
(First Order)

Ni

P
OR

B

C–H nickelation
turnover-limiting step

t-BuCO2H
or CsHCO 3

t-Bu

O

Ar

Z

+ Cs2CO 3

図5 反応機構
N
O

H +

1

O

Ph

5 (1.5 equiv)N

7

Ni(cod) 2 (10 mol%)dcype (20 mol%)
K 3PO 4 (2.0 equiv)

O

N

N
Me

H +

Me 2N

O
O
8

N

1,4-dioxane (1.6 mL)
120 °C, 36 hNi(OTf) 2 (10 mol%)dcype (20 mol%)
K 3PO 4 (3.0 equiv)
t-AmyOH
110 °CO
6 (77%)

Ph

Z

H

+

R'

(1.5 equiv)

Ketones (Z = aryl, alkyl)
Esters (Z = OR)
Amides (Z = NR 2)NNMe
9 (82%)

図6 エノール誘導体を用いたC–Hカップリング反応およびイミダゾール類のC–Hカップリング反応

4

O

O
R''

O

Ar

(1.0 equiv)Ni(cod) 2 (10 mol%)dcypt (20 mol%)
K 3PO 4 (1.5 equiv)
toluene150 °C, 24 h

O
Z

Ar
R'

10

(R'' = t-Bu, NMe 2)

S
P
P
dcypt
air-stable

図7 フェノール誘導体を用いたカルボニル化合物のα—アリール化反応

THE CHEMICAL TIMESにフェノール誘導体8との反応では収率82%でC–H/C–Oカッ

脱エステル型C–Hカップリング反応

を用いても反応が良好に進行する。
ケル二価錯体（Ni(OTf)2）

これらの反応の開発段階で、予期せぬ新反応を発見した18)。

プロトン性溶媒が7及び8の配位性官能基に配位して、反応を種々のフェノール誘導体（置換基）の検討を行っていたところ、加速していることが示唆される。

ベンゾチアゾール1と2-チエニル基を有するフェノール誘導体

基質適用範囲の調査と機構解明研究によって明らかになっ11を反応させた際に興味深い結果が得られた
（図8）
。目的とし

た本反応のもう一つの特徴は、求核剤（1,3-アゾール類）のC–ていたC–H/C–O型のカップリング体12は痕跡量しか得られなH結合の比較的高い酸性度が鍵であることであった。律速段階

かったものの、代わりにアゾール−チオフェンのカップリング体

であるC–Hニッケル化が多分に「脱プロトン化」の要素を含ん

13が収率21％で得られた。通常C–H/C–Oカップリング反応ででいることを反映したものである。そこで、この特徴を反応基

は、ニッケルにフェノール誘導体のC–O結合が酸化的付加をし質拡大の機会と捉え、1,3-アゾール類と同様に比較的酸性度のた化学種を経由してビアリールが生成する。
しかしながら2-チ高いカルボニル化合物についてもフェノール誘導体をアリー

エニル基を用いた場合では、チエニル基とカルボニル炭素とのル化剤としたカップリング（カルボニル化合物のα-アリール化）

結合が開裂し、1とカップリングしたことになり、全体として脱カ反応が進行すると考えた。検討の結果、dcypeのエチレン鎖をチオフェンに変えた3,4-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)チオ

ルボニル型カップリング反応が実現したことになる。

本反応は、炭酸セシウムをリン酸カリウムに、反応温度をフェン(dcypt)が最も有効な配位子であることを見出した（図

120℃から150℃に上げることで、収率が96%まで向上した

7）。dcyptを配位子に用いたニッケル触媒を用いると、ケトン（図9上式）。また、芳香環をオレフィンに変えた14を用いてやエステル、アミドなど様々なカルボニル化合物とフェノールも、良好な収率で反応が進行し、カップリング体6が得られる誘導体とのカップリング反応が進行する16), 17)。なお、dcyptは（C–Hアルケニル化反応、図9下式）。

dcypeに比べて空気中で安定であり、容易に取り扱うことがで

クロスカップリング反応

プリング体9を与える（図6下式）。なお、より安価で安定なニッ

05

特集とが明らかとなった15)。例えば、
N -メチルベンゾイミダゾール7

想定する反応機構を示す（図10）。まず、フェニルエステル(Ar–CO2Ph)がニッケル0価に対して酸化的付加し、続く1,3-ア

きる（現在、市販化が検討されている）。

ゾール（Az–H）のC–Hニッケル化が起こる。その後、
カルボニルのニッケル金属上への転位（脱CO過程）が起こり、アゾール−
ニッケル−アリール化合物が生成する。この化合物から還元的

N

1

O

S
H +

O

Hypothesis
S

O

Ln

N

N
O
12 (0%)

1,4-dioxane
120 °C

11

1

H

O

+

O
PhO

Ni(cod) 2 (10 mol%)dcype (20 mol%)
K 3PO 4 (2.0 equiv)S

1,4-dioxane
150 °C

11

Decarbonylative C–H Alkenylation

Ni–L nO

NiII

Decarbonylative C–H Arylation

Ni(cod) 2 (10 mol%)dcype (20 mol%)
Cs2CO 3 (1.5 equiv)

CO

S

Azole

NiII OPh

OPh

S

N

N

O
13 (21%)Ln

図8 脱エステル型C–Hカップリング反応の発見

1

H

O

+

Ni(cod) 2 (10 mol%)dcype (20 mol%)
K 3PO 4 (2.0 equiv)

O
PhO

14

1,4-dioxane
150 °CPhNSO
13 (96%)NO
6 (92%)

Ph

図9 脱カルボニル型C–Hアリール化反応とアルケニル化反応

O

P

OC

Ni

Ar
PhO
0
[Ni]
Ar–CO2PhCO(CO)nn = 0 or 1
oxidativeO
CO extrusion
additionPCO

Ni(dcype)(CO) 2 (15)[Ni] 0(CO)n+1
NZ

Ar

PhO [Ni]II(CO)nreductive
elimination

Az–Ar

N
Z

azole C–H
nickelation

Ar[Ni]II(CO)n+1

N
DecarbonylationZO[Ni]II
(CO)n

Ar
N
Z
Az–H

H

PhOH
Ar

図10 想定反応機構

5THE CHEMICAL TIMES

特集
クロスカップリング反応

脱離が進行することによりビアリール（Az–Ar）が生成すると考

合成中間体として最も入手容易な構造単位の一つである。まえられる。なお、
この反応機構に基づけば、触媒サイクルが２回た、ヘテロ芳香環合成における原料はカルボン酸誘導体であ転すると配位飽和なニッケルカルボニル錯体15が生成し触媒り、合成後のヘテロ芳香環上にカルボキシル基は保持される。

活性を失うと考えられる。
しかし、高温での触媒反応条件下でこのカルボキシル基のC–C結合を活性化し、直接脱離基とするは、15から一酸化炭素が遊離し、活性な配位不飽和0価ニッケ

手法は、合成戦略を一変させる可能性を秘める。このような背ル錯体が再生すると想定している19)。

景のもと、有機ハロゲン化物に代わるカップリング剤としてエ

本反応は、空気に不安定なNi(cod)2を用いるため実験操作

ステルを用いて研究を行い、脱エステル型の鈴木—宮浦カップ

が煩雑となってしまう。
しかしながら反応機構の考察より、空気

リング反応を開発した(図12) 20)。本反応は、極めて安価な酢酸

触媒とニッケル／トリブチルホスフィン（Ni(OAc)2/P(n -Bu)3）に安定なニッケルカルボニル錯体15を触媒前駆体として用い

炭酸ナトリウムを用いると幅広いエステル化合物と有機ホウ素

ることができる (図11)。ニッケルカルボニル錯体15はビストリ
フェニルホスフィンジカルボニルニッケル(16)と配位子dcype

化合物がカップリング反応をする。例えば、有機ホウ素化合物

をTHF中、40°
Cで加熱後、再結晶を行うことにより高収率で得17と芳香族エステル18のカップリング反応により、ビアリール
19を収率88%で与える。エステルは、
フェニルおよびアリール

ることができる。合成した錯体15を実際の反応に用いると、高収率で目的のカップリング体が得られる。また別の取扱い容易

エステルであることが必須であり、他のアルキルエステルは反な条件として、塩化ニッケルに還元剤として亜鉛を加え、系中で応しない。その理由は、エステルのC–O結合がニッケル触媒にニッケル0価を発生させる方法もある。なお、錯体15は現在関

酸化的付加する際に、カルボニル部位、フェニル部位とπ配位す

東化学から購入することができる。

ることによって進行するからであると考えている。量子化学計

06

算によってもフェニル部位のニッケル中心へのπ配位の重要性

脱エステル型
鈴木—宮浦クロスカップリング反応が示唆された20)。
本反応は、特にヘテロ芳香環エステル化合物のカップリングに威力を発揮し、ハロゲン化物を用いたカップリングでは多段脱エステル型C–Hカップリング反応を開発した後、芳香族エ階を要する、もしくは合成困難な化合物の合成が容易になっ

ステル、すなわちカルボン酸誘導体をアリール化剤として使えた。上述の開発したカップリング反応を併せ用い、オルソゴナルるという事実に興味をもった。カルボン酸誘導体は市販試薬、な分子変換技術の確立にも成功した。

Ph 3P

dcype (1.0 equiv)

PPh 3

Ni

OC

X-ray crystal
structure

THF, 40 °C[gram scale]
[96%]

CO
16

Ni(dcype)(CO) 2 (15)17 (10 mol%)
K 3PO 4 (2.0 equiv)N

1,4-dioxane, 150 ºC
[96%]

H

O

1 (1.0 equiv)
+

O
S

PhO

N

NiCl 2 (10 mol%)dcype (20 mol%)
K 3PO 4 (2.0 equiv)

O

S

13

Zn (2.0 equiv)
1,4-dioxane, 150 ºC[75%]

11 (1.5 equiv)

図11 空気に安定なニッケル触媒Ni(dcype)(CO)2Ni(OAc) 2 (10 mol%)P(n-Bu)3 (20 mol%)
Na 2CO 3 (2.0 equiv)O
B(OH) 2 +PhO

MeO

toluene150 °CN

17 (1.5 equiv)

18 (1.0 equiv)

Ester Selectivity

Mechanistic Study
Bu 3P Ni PBu 3

O

O

EtO

O

N

0%

N

Ph

MeO

N

19 (88%)

Bu 3P
C

Ni

PBu 3

O
O

N
Ni–Phenyl Ester-Complexation

Key for Ph-ester Selectivity

図12 脱エステル型鈴木—宮浦クロスカップリング反応

6

THE CHEMICAL TIMES

ノール誘導体を用いた直接C–Hカップリング反応やエステル
を脱離基とする鈴木—宮浦カップリング反応を開発することができた。さらに錯体化学実験、速度論実験、量子化学計算などを駆使することで、反応機構やユニークな配位子効果を明らかにすることができ、主にヘテロ芳香族分子群の合成に新しい選択肢と反応設計指針を与えることができた。特にエステルを脱離基とするカップリング反応は、一酸化炭素を放出するために高温が必要となるところが難点ではあるが、様々な求核剤を反応させることで、新たな形式のクロスカップリングの開発が期待できる。今後は、欠点を補う鍵である配位子をよりデザイン
し、次世代型クロスカップリング反応の開発に注力したいと考
えている。

参考文献
1) J. Yamaguchi, K. Muto, K. Itami, Eur. J. Org. Chem. 19–30 (2013).
2) S. Z. Tasker, E. A. Standley, T. F. Jamison, Nature. 509, 299–309(2014).

クロスカップリング反応

以上のように、
ニッケル触媒の特徴を活かすことによってフェ

特集

07

今後の展開

3) J. Wencel-Delord, F. Glorius, Nat. Chem. 5(5), 369–375 (2013).
4) J. Yamaguchi, A. D. Yamaguchi, K. Itami, Angew. Chem. Int. Ed. 51(36),8960–9009 (2012).
5) Y. Segawa, T. Maekawa, K. Itami, Angew. Chem. Int. Ed. 54, 66–81(2015).
6) J. Canivet, J. Yamaguchi, I. Ban, K. Itami, Org. Lett. 11(8), 1733–1736(2009).
7) H. Hachiya, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Org. Lett. 11(8), 1737–
1740 (2009).
8) T. Yamamoto, K. Muto, M. Komiyama, J. Canivet, J. Yamaguchi, K.
Itami, Chem. Eur. J. 17(36), 10113–10122 (2011).
9) J. Cornella, C. Zarate, R. Martin, Chem. Soc. Rev. 43, 8081–8097(2014).
10) B. M. Rosen, K. W. Quasdorf, D. A. Wilson, N. Zhang, A.-M. Resmerita,
N. K. Garg, V. Percec, Chem. Rev. 111(3), 1346–1416 (2011).
11) K. Muto, J. Yamaguchi, K. Itami, J. Am. Chem. Soc. 134(1), 169–172(2012).
12) K. Muto, J. Yamaguchi, A. Lei, K. Itami, J. Am. Chem. Soc. 135(44),16384–16387 (2013).
13) H. Xu, K. Muto, J. Yamaguchi, C. Zhao, K. Itami, D. G. Musaev, J. Am.
Chem. Soc. 136(42), 14834–14844 (2014)..
14) L. Meng, Y. Kamada, K. Muto, J. Yamaguchi, K. Itami, Angew. Chem. Int.
Ed. 52(38), 10048–10051 (2013).
15) K. Muto, T. Hatakeyama, J. Yamaguchi, K. Itami, Chem. Sci. 6, 6792–
6798 (2015).
16) R. Takise, K. Muto, J. Yamaguchi, K. Itami, Angew. Chem. Int. Ed.
53(26), 6791–6794 (2014).
17) E. Koch, R. Takise, A. Studer, J. Yamaguchi, K. Itami, Chem. Commun.
51, 855–857 (2015).
18) K. Amaike, K. Muto, J. Yamaguchi, K. Itami, J. Am. Chem. Soc. 134,
13573–13576 (2012).
19) X. Hong, Y. Liang, K. N. Houk, J. Am. Chem. Soc. 136(5), 2017–2025(2014).
20) K. Muto, J. Yamaguchi, D. G. Musaev, K. Itami, Nat. Commun. 6, 7508
(2015).

7