ステロイド外用療法
大矢 幸弘1）、野村 伊知郎1）、須田 友子1）、成田 雅美1）、渡辺 博子1）、赤司 賢一2）
明石 真幸1）、二村 昌樹1）、松本 美江子1）、小嶋 なみ子1）、赤澤 晃3）
1）国立成育医療センター第一専門診療部アレルギー科、2）東京慈恵会医科大学小児科
3）国立成育医療センター総合診療部小児期診療科

ムスなどのカルシニューリン・インヒビター外用剤

要 旨の登場で、今後の使用法は従来とは微妙な違いが生

アトピー性皮膚炎治療におけるステロイド外用剤の効果と安全性に関して、文献を網羅的に収集吟味しエビデンスの水準の高い研究から得られた知見をまとめた。ステロイド外用剤は一部の弱いものを除けば大半がプラセボとの間に有意な効果の差があり、アトピー性皮膚炎の治療に有効であった。ステじることが予測されるが、しばらくはFirst Line
Therapy の重要な薬剤として使用が続くものと思われる。ここではステロイド外用剤のアトピー性皮膚炎治療に関する文献を網羅的に検索しエビデンスの水準を考慮しながら、それらの有効性と安全性に関する評価をおこなった。

ロイド外用剤同士の比較は多いが、論文ごとに使用

Ⅱ. 目的と方法

条件が異なっているため、臨床効果に基づくランキ
ングは不可能であった。非常に強いステロイド外用

網羅的文献検索でアトピー性皮膚炎の治療に関す剤では1日の塗布回数は１回でも複数回でも有意差はなかったが、中程度のものでは寛解率に差があった。連日塗布では皮膚萎縮などの副作用が生じるが、強いステロイド外用剤（0.1％betamethasone valerate,
fluticasone propionate）でもおのおの1日2回週3日あるいは週2回以下の間欠塗布であれば寛解を維持し副作用の回避が可能であった。ステロイド外用剤に抗生剤を添加してもアトピー性皮膚炎に対する治療効果は有意な改善はしなかったが、抗真菌剤の添加には効果が認められたという報告があった。ステロ

るステロイド外用剤の効果と安全性に関する文献を収集し、その内容を吟味してエビデンスの水準を採点する。ステロイド外用剤に関する文献は膨大な数に上るため、テーマを細分化して、テーマごとに最もエビデンスの水準の高い文献を採用する。文献検索のデータソースはPubMed Online（〜2003）、Cochrane Library 2003 issue4、Clinical Evidencever.10，Evidence Based Dermatology、医学中央雑誌データベース（〜2003）とした。

イド外用剤をウェットラップ法で使用した場合の前Ⅲ. 結 果

後改善率は有意であったが、ウェットラップ法自体の効果についての高いエビデンスはない。他の外用剤との比較では、タクロリムスを除けばステロイド

1. ステロイド外用剤とプラセボの比較（表１）

外用剤に匹敵するような治療効果を確認できたもの

市販されているすべてのステロイド外用剤においはなかった。保湿剤や行動療法の併用はステロイドてプラセボとの比較が行われているわけではなく外用剤の使用量を減らすことができる可能性があ

RCT（Randomized Control Trial）が行われたのは20

り、今後はより現実的な使用法に関する詳細なエビ

種類程度しかない1-3,5-18,89-90）｡ほとんどのステロイド外デンスを増やす必要がある。

用剤はプラセボよりも効果的であることが示されているが、1％hydrocortisone 1 , 1 4 , 1 7 ） やtriamcinolone
acetonide18）などでは一部の論文においてアトピー性Ⅰ. はじめに皮膚炎の治療薬としての効果をプラセボとの比較でアトピー性皮膚炎の薬物療法において、ステロイ有意に検出できていない。このことは、ステロイド

ド外用剤はこれまで中核的存在であった。タクロリ

外用剤の使用に際しては、重症度や塗布部位を考慮−1−

して適切な強さのステロイドの処方をおこなわないに対する効果という点では一部の弱いものを除けばと、充分な効果が得られない場合があることを示唆明らかで、多くの文献のエビデンスの水準は1またしている。また新しいステロイド外用剤の比較対象

は2で、推奨グレードはAといってよいであろう。

として頻用されてきたbetamethasone valerateにはプラセボとのRCTがなく、その有用性は自明であるこ

3. ステロイド外用剤にその他の薬剤を添加したものとステロイド外用剤単独使用との比較とを前提に研究が行われている｡全体としては古い（表3）

論文が多いため質の低いRCTが多いが、エビデンスの水準は1または2の文献が多く、アトピー性皮膚炎

抗生剤を添加した場合の効果については全てのに対するステロイド外用剤の治療効果は明らかで、

RCT52-57）差が検出できていない。また抗真菌剤の添推奨グレードはAとなる。

加に関しては1本だけRCT 58） がありステロイド単独
よりも効果があるとしている。ステロイド外用剤単2. ステロイド外用剤同士の比較（表2）

独の場合よりもcetaphil 62） 保湿剤やlaurocapram 63）、

このカテゴリーに最も多くのRCT3,4,11,17,19-51）がある

pimecrolimus64）（tacrolimusとは別のカルシニューリ

が古いものが多く、ITT(Intention to treat)解析が行

ンインヒビター）などを添加した場合のほうが治療われていないなど、論文の質は高くないものが多い。

効果が高いことを示す文献がある。ただ、後述する

ただ、以前は2週間から4週間程度の短期のものが多ように、いずれの薬剤も単独でステロイド外用剤のかったのに対して、この数年はITT解析を採用した代用となるほどの治療効果があるかどうかは不明で長期投与による寛解維持効果や副作用を調べた論文ある。これらのほかに、薬剤ではないが、行動療法が散見されるようになってきた。これらについてはを併用した場合とステロイド外用剤単独の場合の比別の項目を設けて表6と表7に記載した。ステロイド

較61）があり、行動療法を併用した場合のほうが、改外用剤同士の臨床効果を比較検討した研究のなかに善効果が高かったことが示されている。

は、プラセボとの間に一部の文献で有意差が検出できなかった1％hydrocortisoneを比較対照としている

4. ステロイド外用剤と他の薬剤との比較（表4）ものもある。多くは1％hydrocortisoneより効果が勝

この分野はtacrolimusとのRCTが多いがこれは別るとしている場合が多いものの、両者の違いに有意の分担研究者の詳細な報告があるので割愛する。

差を検出できなかったものもある。この場合、有意Tacrolimusと同様のカルシニューリンインヒビター

差がないことをもって同等の効果があるという主張の 一 種 で あ る pimecrolimus（ SDZ ASM 981）とは論理的ではない。また、mometasone1日1回とbetamethasone valerateとの比較では、前者には濃度

desonide1日2回を比較して有効性に差がないという依存性に基剤よりも治療効果があるものの、論文などがあるが、desonide 1日1回との比較で効

betamethasone valerateほどの有効性はないことが示果の優劣を見ているわけではなく、ステロイド外用されている66）。
その他にはcyclic AMP-phosphodiesterase

剤の塗布頻度は1日1回でも複数回でも差がないといinhibitor であるcipamfylline cream65）やハーブのカモうメタアナリシスの結果（後述）が公表されている

ミール抽出液を含むkamillosan cream14）との比較が今日、このデータからは前者の方がより効果的であある。前者は基剤に比べて効果はあるがhydrocortisone

るとの結論を導くことは早計である。ステロイド外

ほどではないとし、後者はhydorocortisoneに比べて用剤同士を比較した論文は多数あるが、同一条件で効果が有意であるが基剤との有意差がないとするな

使用しなければ、実際はどの薬剤がより強力である

ど、文献間の結果に矛盾があるので追試が必要であとか副作用が多いとかいう情報は得られない。ステろう。また、コールタール抽出物であるstantarを含

ロイド外用剤の強さのランクは、血管収縮指数など

むclinitarと1％hydrocortisoneとの比較68）では、両者を用いた基礎実験の資料を参考にして決められていとも4週後に著明な改善が得られ両群間には差がなるが、実際の臨床効果に基づくエビデンスで序列化か っ た と し て い る 。 sodium cromoglycateとされているわけではない。こうした不備が存在する

beclomethasone dipropionateとの2週間の比較67）ではものの、ステロイド外用剤はアトピー性皮膚炎治療

両者に差はなくどちらも治療前に比べて効果があっ

50）

−2−

たとしている。これらのように、両群に差がなく、いう結論を導くことは不適切であろう。

治療前後で差があるため有効であると主張する場合には、形式的にはRCTであっても、効果判定に関し

7. ステロイド外用剤の長期投与に関する効果と副作用（表7）（表8）ては本質的に症例集積研究と変わりがないのでエビデンスの水準は4となる。

エビデンスの水準が1であるRCTでは、
hydrocortisoneの1日2回18週連日塗布でも

5. ステロイド外用剤にウェットラップ法を用いた場合の効果（表5）betamethasone valerate の1日2回週3日18週塗布でも寛解率に差はなく、どちらも皮膚のひ薄化は生じてRCTを行っているものが3報69-71）あるが、いずれもいない72）。またmomethasone74,75）やfluticasone9,73,77）でウェットラップ法と非ウェットラップ法との比較では週2日で1年近くに及ぶ長期塗布でも最終的に重篤はなく実質的にはウェットラップと組み合わせたス

な副作用はなく皮膚の萎縮も一時的であったとしてテロイド外用剤の前後比較試験であり、ウェットラいる。しかし、健常人を対象とした6週間の塗布試

ップ法の効果に関してはエビデンスの水準は4であ験 78） では、betamethasone valerateとmometasone

る。

furoateにそれぞれ24％､17％の皮膚のひ薄化がみられ、prednicarbateは前2者よりもひ薄化は少ないも6. ステロイド外用剤の1日の塗布頻度による効果の違い（表6）のの基剤に比べると有意なひ薄化をみとめている。
他の論文80）ではprednicarbateは6週間の塗布は皮膚3報のRCTがあり、0.05％fluticasone propionate4,7）のひ薄化や毛細血管の拡張などの副作用はなかった

ではいずれも1回と複数回とのとしているが、clobethasone propionateのような非統計的な有意差は検出できていないが、0.1％

常に強い外用剤では6週間塗布でひ薄化が生じていhydrocortisone butyrateでは1日1回よりも2回のほうる。また、半年以上治療歴のある患者に関する日本が改善率がよかったと報告している。しかし、の調査83）ではステロイド外用剤の副作用は乳幼児にHoareらのシステマティックレビュー92）では原著かは少なく年長になるにつれて増加していることが明ら拾ったデータをもとに再評価を行い改善率には有らかとなっている。症例集積研究によるエビデンス

意差がないと結論付けている。これは原著の著者らの水準4の研究ではステロイド外用剤による接触皮は完全寛解者の率で統計を出しているのに対して、膚炎や皮膚の萎縮、経皮吸収による副腎機能抑制に

Hoareらは明らかな改善者までを含めた率で計算し関する報告があるが、重症アトピー性皮膚炎ではスているために生じた違いである。しかし、有意差がテロイド外用剤による治療を行う前から副腎機能が検出できなかった2つのステロイド外用剤は少なく抑制されておりステロイド外用剤を使用した適切なともⅡ群以上に属すると思われる非常に強いステロ

治療によってむしろ回復することを示したものもあイドであり、hydrocortisone butyrateは ､ Ⅳ 群 の 弱る85）。また別の症例対照研究86）では強いステロイドい（中程度）ステロイドである。Ⅱ群のステロイド

外用剤では副腎機能低下が起きている症例もあるこ

外用剤は1日1回塗布でもⅢ群のbetamethazoneとが報告されている。しかし、mildからmoderateのvalerateの1日2回と同等の効果を持つとして登場しステロイド外用剤を使用している患者の症例対照研ており1日1回の塗布で有効であることは当然といえ究 91） では副腎抑制や成長障害は見出されておらず、よう。しかし、Ⅳ群のステロイド外用剤の1日1回の一律な結論を導くことはできない。

と0.1％halcinonide

88）

塗布では、ほとんどの患者に改善効果はあるものの不十分な効果しか得られず完全なコントロールが得

8. ステロイド外用剤の塗布量（表9）られないことは臨床上の実感であり、まさにこの原ステロイド外用剤をどのくらい使用するかは非常

著者らの結果と一致する。したがって、1日1回の塗に重要な問題であるが、適切な量を決定するための布でよいとするか、複数回の塗布を必要とするかは、

RCTはなかった。しかし、アトピー性皮膚炎の患者

患者の皮膚状態と使用する外用剤の強さを考慮してを対象に実際に塗布してもらいどの程度の量が必要決めるべきであって、1日1回でも複数回でも同じとだったかを調べた論文が存在する。成人の示指の先−3−端から遠位皮溝までをfinger-tip unit（FTU）とし、直用量を減らすことができる可能性が示唆されてお

径5mmのチューブから出した0.025％betamethasone

り、今後はどのような保湿剤が優れているか、併用

軟膏（成人）および0.05％のclobetasone butyrate 軟療法の方法（臨床現場でよく用いられている混合処

膏（小児）の量を1FTUとし、体の各部位に塗布す方など）についての検討が必要である。臨床に使用

るのにどのくらいのFTUが必要かを調べたものであした際のステロイド外用剤の実際の強さに関するラる。顔と首では乳児が1FTU、成人が2.5FTU程度、ンキングについても、今後はエビデンスに基づいて全身に塗布した場合3ヶ月の乳児で8FTU、12歳で再編される必要があると思われる。そのためにはア

36.5FTUで、1FTUが約0.5g弱に相当するので、1日2

ウトカム評価や投与期間など研究方法の均質化を図回の塗布だと乳児でも8g、12歳だと36.5gになる。

る必要があるが、そうした研究が増えるとpoolable

これは英国人を対象にした場合の量なので、日本人

sampleが増えてメタアナリシスによるシステマティの場合はもう少し減ると思われる。

ックレビューも可能となる。非常に強いステロイド
外用剤では1日あたりの塗布頻度に関しては1日1回
でも複数回でも有意差が検出できていないが、このⅣ. 考 察ことは1日のスキンケア頻度が1回でも複数回でも効ステロイド外用剤に関する論文は非常に多数ある果に差がないということを必ずしも意味しない。特が、概して古いものが多く質的には高くない。RCTに日本では、春から夏にかけてアトピー性皮膚炎のの形式を採用していても、目的とするアウトカム評

悪化をしばしば経験し、汗や黄色ブドウ球菌の影響価を基準に考えた場合は本質的には症例集積研究でを減ずるために、皮膚の洗浄と保湿によるスキンケ

あったり、ITT解析がなかったりと質的な問題が多ア頻度を増すことで皮膚症状の改善を経験する患者

く、エビデンスの水準を決める作業には慎重さが要が多い。したがって、ステロイドの使用頻度とスキ求される。ステロイド外用剤がアトピー性皮膚炎のンケアの頻度の問題は分けて検討する必要があると治療に有効であることは疑う余地がないが、ステロ思われる。また、日常診療での使用が高いⅢ群のス

イドの種類によって随分効果に差があるため、ステテロイド外用剤では1日1回と複数回に差があるかど

ロイド外用剤なら何でも水準1のエビデンスがあり、うかはまだ決着がついていない。この数年、ステロ

アトピー性皮膚炎の治療に有効であるという結論をイド外用剤の長期間欠使用による寛解維持効果と副導くことはできない。プラセボとの比較で有意差が作用の発現に関する研究が増えつつあるが、メーカ検出できなかったものもあり、またそうしたステローの支援を受けた特定の薬剤の研究論文が多く、出イド外用剤は長期の連続投与でも副作用の発現がほ版バイアスの問題や日本で処方可能な薬剤は長期使

とんどない。治療効果が著明で長期使用での副作用

用経験が発表された5種類の薬剤のうち1種類しかながほとんどないようなステロイド外用剤が望ましい

いなど現実にはまだ問題が多い。ステロイド外用剤のだが、そうした願望を現実に満たしてくれそうなを使用しても改善しないという患者の場合、症状にステロイド外用剤は存在しない。Ⅲ群以上の強いス

比して強さのランクが低すぎるか塗布量や塗布頻度

テロイド外用剤を連続塗布を数週間続けた場合、副が少なすぎる場合が多い。従って、1回当たりの塗作用が生じる確率は高く、漫然と連日塗布している

布量や塗布頻度を患者に指示して処方する必要があ

患者には警鐘を鳴らす必要がある。ただ、長期投与

るが、塗布量に関してはRCTがなく、最も効果的なによる副作用の回避や寛解維持に関する論文がまだ量に関するエビデンスがない。ただ、Longらの論文数は少ないものの、散見されるようになってきておでは実際に患者に薄く均一塗布した場合の量を計測

り、皮膚状態の寛解導入後に週2日や3日といった間しており、初診時など皮疹がある患者への塗布量の欠投与によって副作用の回避と寛解維持を目指すと計算の参考にはなる。実際の臨床現場では保湿剤でいう臨床現場で経験則に基づいて行ってきた使用法

希釈したり、皮膚状態が改善すると表面積が減少しにエビデンスが与えられつつある。また、ステロイてより薄く塗布することが可能になるため、治療初

ド外用剤単独よりも保湿剤と併用した場合のほう期や悪化時を除けば論文に記載された量よりは少なが、患者の評価が高いことやステロイド外用剤の使くて済むと思われる。今後はさらに多くのステロイ−4−ド外用剤でのデータ収集や具体的な使用法や使用量を検討する詳細な臨床研究の実施が望まれる。こうしたステロイド外用剤の使用に際しては、その方法もさることながら、習慣化した

破行動を消去する行動療法を併用することで、ステロイド外用剤の使用量を減らし、良好なコントロールが可能となることが示唆されており、この分野も今後より詳細な研究を進める必要があろう。

Ⅴ. 結 論ステロイド外用剤におけるアトピー性皮膚炎の治療薬としてのエビデンスの水準は最高位である1を付与してよい。しかし、強いステロイド外用剤では副作用を回避するために、皮膚状態が改善したあとは連日塗布から間欠塗布へと移行させる必要がある。また、保湿剤や他の外用剤との併用や混合使用
あるいは行動療法の併用に関してはステロイド外用剤の使用量や副作用を減らすことができる可能性があるものの、詳細なエビデンスは不足しており、今後の課題として臨床現場での使用法に即したPractical RCTを計画する必要がある。

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