東京大学名誉教授

腸管免疫上野川 修一

経口投与抗原の量によって、多量の投与ではT細胞にアナジー状態（マヒ状態）が誘導

腸管免疫系は大量に腸管に入ってくる食品され、そして低量の投与ではアクティブサプ抗原によって起こされる過敏な免疫現象すなレッションが誘導される。この場合抑制性

わち食品アレルギーが起こらないように経口（制御）T細胞の誘導によるものである。

免疫寛容が起こる。

私たちはアナジーにおいてその細胞内のシまた腸管免疫系を構成している感染予防のグナルがどの様になっているのか研究を行なための免疫細胞や抗体の数は全免疫系の50％い、細胞内情報伝達系や細胞膜に変化が起きを超え、しかも、ここで産生される抗体はIgAていることを見出した。すなわち、①アナジが最も多い。

ー状態のT細胞においては抗原提示細胞からこのIgAは腸管に入ってくるさまざまな病原情報提示を受けて、細胞内で起こるT細胞活細菌を排除する役割を果たしている。この経性化のための細胞情報伝達経路のうち、カル

口免疫寛容とIgAの内容はすでに「乳酸菌ニュシウムを介する経路が抑制されている状態にース2008年No.462」で述べたので、本稿では、なっていること、②抗原提示細胞とT細胞のその後の展開を中心に述べたい。

間に形成される伝達機構に障害が起きていることなどを明らかにした。

経口免疫寛容の機構

また、経口免疫寛容における免疫反応の抑制に関わる細胞として抑制性T細胞が提唱さ「経口免疫寛容」とは、口から入った食品なれていたが、その後その本体となる細胞が確ど、からだの維持に必要な成分には過敏な免認されないままでいた。

疫反応を起こさないという現象である。食品

私たちはこの経口免疫寛容と関係するのでによるアレルギーを抑えるしくみであるといはないかと考えられる細胞を見出し、その作える。

用を担う抑制性の因子について研究を行なっ

この経口免疫寛容はアナジー、アクティブた。その存在と高度に濃縮したものについてサプレッションなどと呼ばれている機構で起報告した。しかし、ほぼ同時期にスタンフォ

こる。

ード大学において抑制性の因子と類似したた

んぱく質を見つけ、それをインターロイキン-とであって、特に学術的分類ではない。ここ10（IL-10）と命名していた。彼らの協力によでの乳酸菌とは広義に乳酸菌を生産する菌をり、私たちが見出していた抑制因子はIL-10で指す。ここでは、Bifidobacteriumも乳酸菌とあると結論した。

して述べる。

最近ではこの経口免疫寛容を利用した食物アレルギーの治療法が研究されている。

これら腸内中の細菌の数や種類、すなわち腸内フローラ（腸内微生物叢）は様々な要因の影響を受ける。たとえば、食生活の違い、IgAの産生に関係する新しい細胞ストレス、加齢も腸内フローラ形成に影響を

IgAは独特の構造をもち、腸管に圧倒的に集きな影響を与えている。

与える。また、構成している菌間のバランスのとれた相互関係も腸内フローラの形成に大中して存在する抗体である。私の共同研究者

以上のような複数の要因のバランスがとれはパイエル板にはIgA産生に関与する新しい細ていれば、個人にとって最適の腸内フローラ胞や、また腸管独自の樹状細胞など新規の細が形成されることとなる。しかし、そのバラ胞が存在することを見出した。前者はIL-5をンスが崩れると生体側の免疫系にも影響を与産生し、腸管におけるIgAの産生を促進したり、え多くの疾病の原因となる。その疾病として、また後者の新しい樹状細胞は存在し、腸管の感染症、アレルギー、炎症性大腸炎、がん、独自の機能に関係することも明らかにした。

肥満、さらには自閉症があげられている。

腸内細菌

腸管免疫系に対する腸内細菌の影響

腸管免疫の研究をするうえで、その働きに大きな影響を与える腸内細菌にも注目し研究を行なった。

前述のように、腸内細菌は腸管の免疫系などと相互作用し（図1）、宿主の腸管の生理状態

腸内に生息する細菌は100兆個、1000種以上に大きな影響を与えている。その事実は主とにものぼる。そのほとんどは大腸に生息するして無菌マウスと通常のマウスの比較から明嫌気性菌である。そしてその重量は1.5kgにもらかとなっている。

達する。

すなわち無菌マウスなどでは通常マウスにヒトの腸内細菌を構成する主要菌群は、比べて顕著に盲腸が著しく大きいこと、それBifidobacterium、Lactobacillus、Enterococcus、以外にも解剖学、組織学、生理学、栄養学、Streptococcus、Ruminococcus、Megasphaera、

免疫学的見地から無菌動物は通常動物と異なMegamonas、Clostridium、Bacteroidesなどの嫌る形態や生理状態にあることが示されている。

気性菌であり、そのほとんどは大腸に生息し特に腸管免疫系において無菌マウスではパイている。そのなかには乳酸菌も多く含まれてエル板が未発達であり、腸上皮間リンパ球いる。乳酸菌とは乳酸を代謝生産する菌のこ（IEL）の細胞数や種類が異なり粘膜固有層中のIgA産生細胞数も少ない。また、無菌マウス

べて顕著に多い大量の腸内細菌群がこれを防で経口免疫寛容が誘導されにくい。

ぐ役割を果している。

以上の観察から腸管免疫系の組織や機能のさらに大腸の免疫系には多くの腸内細菌を発達に腸内細菌が重大な役割を果しているこ排除しないで共生させる特有かつ複雑な機構とが明らかとなっている。

があり、そのしくみの解明は生物における

図1.腸管免疫と腸内細菌の相互関係「共生」の解明に重要な情報を与えると期待されている。またその共生の破綻はさまざまな疾病の引金ともなる。それらのしくみの解明はわれわれの健康にとって極めて重要である。

トル様受容体ここで、腸内細菌やプロバイオティクスによる免疫細胞の調節に重要な役割を果すトル様受容体（TLR）について述べておきたい。TLRは腸腸内細菌と小腸および大腸の免疫系管免疫細胞などに発現しているたんぱく質受容小腸と大腸の免疫系の違いがある（図1）。

然免疫系細胞により認識され排除の対象とな小腸免疫系を構成しているのはパイエル板、る。近年、この自然免疫系細胞応答の活性化腸管上皮、そして粘膜固有層、そしてこれにに非常に重要な受容体であるTLRが発見され、繋がる腸間膜リンパ節である。

動物種によりその数は異なるが、現在おおよ体である（図2）。
ウイルスや病原性微生物は、生体のもつ自口から入った様々な抗原が小腸に達すると、そ十数種類が同定されている。微生物は特有

この小腸免疫系でIgA産生や経口免疫寛容などの分子を有しており、グラム陽性菌の細胞壁免疫反応を起こす。

構成成分であるペプチドグリカンやテイコ酸、一方で、大腸の免疫系としては孤立リンパグラム陰性菌が持つリポポリサッカライトや濾胞、シーカムパッチがある。そして、大腸

細菌性リポタンパク、細菌由来のCpGモチーの小腸との大きな違いは、大腸に共生していフを有するDNAなどが代表的なものである。

る大量で多種類の細菌群である。

TLRはこれらの分子を厳密に認識識別してい大腸においてはこれら大量の腸内細菌と共生するための独自の免疫系が存在する。

る（図2）。
腸内細菌やプロバイオティクスはこの腸管

以上のように、小腸の免疫系は口などから免疫細胞のTLRや他の免疫細胞の受容体を通侵入してくる病原細菌などの侵入を防ぐためじ免疫系を修飾し、免疫系が正常に働くようのものである。大腸の免疫系は病原細菌が小に調節している。

腸を通り越え、大腸に達した場合、小腸に比図2.トル様受容体の働きべて顕著に低かった。また通常マウスにおいては抑制T細胞がより強く誘導されていた。
これらの結果は腸内細菌のなかでもBfに過剰な免疫応答すなわちアレルギー反応を抑制する働きのあることを示すものである。
これと関連してヒトにおいて特定の腸内細菌がアレルギーの抑制と関係していることを示唆する研究がある。すなわち、スウェーデンとエストニアにおいて、2歳児の腸内細菌叢を 解 析 し 、ア レ ル ギ ー を 持 つ 子 供 は腸内細菌の腸管免疫系への作用

BifidobaciteriumとLactobacillusが少なく、好気腸内細菌が腸管免疫系に与える影響を調べ

ルギー児に比べて、Bifidobaciterim が少なく、るために無菌マウスそして特定の腸内細菌をClostridiumが多いことが示されている。これら

腸内で増殖させたマウス（ノトバイオートマの結果はアレルギーの発症に腸内微生物相がウス）を用いて実験を行なった。

大きな影響を与えることを示している。

Bacteroides（Ba）とLactobacillus（Lc）の2菌株を用いたノトバイオートマウスを使った性細菌の菌数が多いことが示されている。また、フィンランドにおいてアレルゲン感作児は非アレ

上記のBfノトバイオートマウスを用いた結果は、この結果を支持するものである。

実験から次のようなことが明らかとなった。
小腸では両者ともほぼ同じく10 6 程度出現した。大腸ではBaが1010、Lcが108とBaの方が圧腸内細菌の腸管上皮への作用倒的に多く出現した。大腸におけるIgA産生、腸管の上皮細胞は、吸収細胞として食物のシーカルパッチの成熟にはBaが大きく促進に吸収において様々な働きをしている。また、関与した。Baは大腸の免疫系形成に大きく関腸管における免疫応答の制御にも重要な役割与していることが明らかとなった。

を果たしている。

また腸内細菌やアレルギー反応に及ぼす影

たとえば腸管上皮細胞では腸内細菌に過剰響を調べるため、抗原として卵アルブミンをに応答しないよう、菌体成分を認識するTLR

経 口 的 に 投 与 し て 無 菌 マ ウ ス 、及び関連分子の発現が適切に抑制されている。

Bifidobacterium（Bf）を腸内に繁殖させたノすなわち腸管上皮系の培養細胞とリンパ球系

トバイオートマウス、そして通常マウスの免株化細胞のTLR4を比較すると腸管上皮細胞の疫応答を比較した。その結果、Bfノトバイオ

TLR4はメチル化されており、リンパ球ではほとートマウス、通常マウスの血清中のアレルギ

んどメチル化は見られない。それと対応して前ー発症に関与する免疫グロブリンE（IgE）お者ではリポポリサッカライドの刺激でIL-8産生がよび各種サイトカイン産生は無菌マウスに比見られないのに対し、後者では見られる。また

前者ではTLR4のmRNAの発現が見られず、後者では見られる。
さらに、無菌マウスと通常マウスを比較しプロバイオティクス乳酸菌の腸管内免疫系の作用機構たところ、前者の大腸においてはTLR4、DNAプロバイオティクス乳酸菌の作用を確認すのメチル化は見出さなかった。以上のことから、るため、まず、このプロバイオティクスの腸腸内細菌は特異的にTLR4のDNAをメチル化す管免疫系での移行を蛍光ラベルしたること（すなわちエピジェネチックな変化を与Bifidobacterium菌体を用いて追跡した。

えること）により、TLR4を通して病原性細菌な菌体はパイエル板、そしてこれに近接したどによって誘導される炎症反応を抑制するこ

粘膜固有層に投与後1時間後に、そして少し離とが明らかとなった。

れた腸間膜リンパ節では24時間で検出できた。

さらに腸管上皮に発現しているたんぱく質

しかし、脾臓や胸腺細胞ではこの実験条件でTollipも腸管上皮の維持に関与しているが、こは検出されなかった。ただし、サイトカイン

れと腸内細菌との関係も大いに興味深い。の産生上昇は観察された。

これまで示したように腸内細菌は免疫系の以上の結果から、経口投与された成熟が必要なときはこれを促進し、と同時にBifidobacteriumは、直接、腸管免疫系組織に免疫が過敏状態になるとこれが行き過ぎて炎取り込まれ、その後、腸管免疫系各組織内に症を引起し、からだの健康をそこなわないよ

到達し、免疫系を修飾し、さらに全身免疫系うにこれを抑制している。にも影響を与えるものと考えられた。
これらプロバイオティクス乳酸菌は腸管なプロバイオティクス

どの免疫系に達すると各種の免疫細胞にTLR

プロバイオティクスとは、主にヒトの腸内

えばT細胞の活性化、腸管上皮細胞の増殖、細菌由来のもの、あるいは発酵乳製品等のス

IgA産生の促進、炎症の抑制などが知られていターターなどに用いられている微生物であり、る。これらを通じて免疫系全体を活性化させBifidobacterium、Lactobacillusなどの乳酸菌がる。また、便秘、感染、過敏性腸疾病群、ア代表的なものである。

レルギー等々の疾病への効果についてはヒト

最近ではこれらプロバイオティクス乳酸菌の免疫系に対する作用が注目されている。たとえやそれ以外の受容体を通して作用する。たとにおいて臨床試験が続けられており、有効であるとする報告も多い。

ば、NK細胞などの応答を活性化させる作用を有し、またIgEの抗体産生を抑制し、アレルギー反応を抑える作用を有する。また、さらに下痢あるいは便秘症状の改善効果があることが報告されている。

プロバイオティクス乳酸菌の抗感染作用、抗アレルギー作用
プロバイオティクス乳酸菌による感染に対する予防作用については多くのヒトの臨床試験でその作用が認められている。さらに風邪やインフルエンザなど呼吸器系の感染が減少することが報告されている。

直接的な作用を評価した。
その結果、ビフィズス菌 Bifidobacterium

アレルギーについての予防作用については、

pseudocatenulatumはマスト細胞のIgE／抗原アレルギーモデル動物に、プロバイオティク刺激に対する脱顆粒応答を抑制した。さらに、

ス乳酸菌を投与すると、アレルギーが起こしマスト細胞が誘導する in vivo での血管透過性にくい状態に回復することが明らかにされての亢進が抑制された。

いる。それに伴ない、アレルギー発症に直接関わる免疫グロブリンEも低下した。

いうまでもないが、わたくしたちと腸内細また、ヒトにおいても、プロバイオティク菌との共生は長く、共に影響しあって進化しス乳酸菌を妊婦、新生児に投与したところ、てきており、そして現在互いに欠くことのでアトピー性皮膚炎の発症率が半減したとの報きない存在となっている。いまその両者の長告が出されている。

く深い共生の歴史は両者の遺伝子構造の解明、しかし、菌の種類や量を変えると効果が認

そして両者の橋渡しをするトル様受容体の解められなかったとの複数報告もあり、用いた明をはじめとする生命科学の発展により明ら菌の検討が必要である。

かにされ、両者はわれわれが予想した以上のまたプロバイオティクス乳酸菌のアレルギ強い絆で結ばれていることを示している。現ー抑制への新しい機構として腸内細菌が直接在それぞれの生存も危ぶまれる状況もあり得マスト細胞に作用し、その働きを抑制するこると推定されるようになっている。したがっとが明らかにした。末梢組織におけるアレルてこの友人たちとの豊かな共生は一層重要性

ギー炎症の誘導に中心的な役割を果すマストを増すであろう。

細胞にTLRが発現しており、菌体成分がTLR

本解説と文に記載されている内容はすべて、を介してマスト細胞のアレルギー応答を直接東京大学そして日本大学におけるスタッフを制御する可能性が考えられた。そこで、マス中心に研究員や院生との共同の研究成果とそト細胞のアレルギー応答に対する腸内細菌のの関連領域の内容をまとめたものである。

＜参考図書等＞
DVDブック「共生のはじまり」

上野川修一、清野宏、伊藤喜久治監修（アイカム社および財団法人日本ビフィズス菌センター）
腸内共生等のバイオサイエンス
財団法人日本ビフィズス菌センター編（丸善出版）
世紀を超えるビフィズス菌の研究 上野川修一、山本憲二監修（財団法人日本ビフィズス菌センター）
食品免疫アレルギーの事典
日本食品免疫学会編（朝倉書店）
乳酸菌の保健機能と応用
上野川修一監修（シーエムシー出版）
S.Kaminogawa and M.Manno, Modulation of immune function by foods. eCMA 1, 241-250（2004）
S.Kaminogawa, Effects of food components on intestinal flora, intestinal immune system and theirmutualism Biosci, Microflora 29, 69-82（2010）