薬 剤 学, 79 (3), 134-137 (2019)≪若手研究者紹介≫

シクロデキストリン/デンドリマー結合体の難治性アミロイドーシス治療への応用林

祐

也* Yuya Hayashi

熊本大学医学部附属病院 薬剤部 特別研究員

1．はじ

め

3 年次の研究室配属を控えた 2 年次の年度末になっにて，どうしようかと焦りだしたのを今でも覚えてい本稿を執筆する機会をいただけたことに心より感る．成績順に配属先を選ぶというシステムの中で私謝を述べたい．改めて振り返ると，2009 年に大学のが滑り込めたのが，有馬英俊教授の主宰する製剤設研究室に配属され，研究というものに携わるように計学分野であった．

なり約 10 年が経過した．年数だけを見ると長い期

製剤設計学分野は，前身の製剤学研究室を主宰さ間のように思えるが，体感としては刹那のように感れていた上釜兼人名誉教授がライフワークとされたじる．また，研究者として結果を残せているのか，『シクロデキストリン（CyD）の医薬への応用に関す成長できているのかと思う．今回は，私がこれまでる研究』を発展させた，『CyD を基盤分子とする個の研究人生で経験したこと，感じたことのなかで，の医療を指向した統合型 DDS の構築』を目指した

特に印象深く，糧となった出来事について紹介させ研究を展開していた．正直，学部学生の私にとってていただきたい．

は難しすぎる研究理念であった．CyD は，グルコー
スが α-1,4 グリコシド結合で連なった環状マルトオ

2．研究のはじまりリゴ糖であり，その内部に形成された疎水性空洞に当時，薬学部が 4 年制と 6 年制に分かれた初年度

種々の分子を取り込んで包接複合体を形成する単分が大学受験の年だったが，研究がしたいから 4 年制子ホスト分子である．天然に存在する α-CyD, β-CyDを選んだのではなく，薬学部に進んでみたいというおよび γ-CyD は，環を構成するグルコースの数が 6,漠然とした考えから，熊本大学薬学部創薬・生命薬

7 および 8 個から成り，その空洞径に応じて様々な科学科に入学した．大学生活においても，日々の授分子を包接する．特に薬学領域においては，CyD の業や実習を受けるのみで，明確に何がしたいという包接特性を利用して，薬物の可溶化，安定化，バイ情熱を持って過ごしているわけではなかったので，オアベイラビリティの向上などに応用されている．
この CyD を基盤分子とした研究が展開されているな*2016 年，熊本大学大学院薬学教育部博士後期課程修了，博士号（薬科学）取得．同年，テルモ株式会社に入社．2017 年，熊本大学医学部附属病院薬剤部特別研究員に着任し，現在に至る．2013～2015 年度，日本学術振興会特別研究員（DC1）．2015 年，8th Asian Cyclodextrin Conference にて The Nagai Poster Prize，2018
年，日本薬剤学会第 43 回製剤・創剤セミナーにて Postdoctoral Presentation Award を受賞．研究テーマ：製剤学，DDS．趣味：お酒を嗜む．連絡先：〒860–8556
熊本県熊本市中央区本荘 1–1–1
E-mail: hayashi.yuya@kuh.kumamoto-u.ac.jp
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かで，私の研究テーマは『肝臓特異的な遺伝子・核酸医薬デリバリーを企図したキャリアの構築と有用性評価』であり，初めて行った実験はキャリアの合成とトランスフェクションであった．製剤設計学分野ではこれまでに，カチオン性ポリマーであるデンドリマーに細胞膜成分のリン脂質と相互作用が強い
α-CyD を結合させた α-CyD/デンドリマー結合体（α-CDE）が，α-CyD のエンドソーム膜破壊促進効薬 剤 学 Vol. 79, No. 3 (2019)

図1

Lac-α-CDE による肝臓特異的な遺伝子デリバリー戦略

果により，デンドリマー単独と比較して約 100 倍高同研究を行う機会を得た．おそらく，私が研究を続い遺伝子導入効率を示すことを見出していた．このけるきっかけ，また，研究に対する意識が変わるこ

α-CDE に対して，肝臓を構成する肝実質細胞に高発とになった出来事の一つだと思う．当時の熊本大学現するアシアロ糖タンパク質受容体（ASGPR）に認

大学院医学薬学研究部病態情報解析学 安東由喜雄

識 さ れ る ラ ク ト ー ス を 導 入 し た， ラ ク ト シ ル 化

教授（現脳神経内科学分野教授）のご指導の下，トα-CDE（Lac-α-CDE）を構築することで肝臓特異的ランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロな遺伝子デリバリーを達成することが目的であるパチー（ATTR-FAP）（現在では遺伝性 ATTR アミ（図 1）．私は当時，修士 2 年に在籍されていた 2 代ロイドーシスと呼称される場合が多い）の新規治療

目 Lac-α-CDE 担当研究者の Y. M 先輩の指導の下，法開発を目指した研究がスタートした．ATTR-FAP実験を開始した．遺伝子・核酸医薬に関してはもち

は，肝臓から産生されるトランスサイレチン（TTR）ろんのこと，ターゲティングについてさえ知識が無の遺伝子変異によりアミロイド線維形成が促進さいなかで，Y. M 先輩からは実験手技，資料の作成，れ，末梢神経症状，種々の臓器障害を呈する極めてプレゼンのコツに加え，多くを指導していただいた．

．日本，予後不良の全身性アミロイドーシスである 2）

特に，自分のことだけではなく，研究室の事務的作

スウェーデンおよびポルトガルに世界的な患者の集業，雑用などにも率先して取り組む，見て見ぬふり積地があり，本邦では熊本，長野および石川に患者をしない，ということを当然のように実践しているの大きな集積が存在する．有効な治療法として肝移先輩の姿勢には感銘を受け，今でも私が心がけてい植が行われていたものの，ドナー不足や高額な医療ることの一つである．こうして分からないことだら費などの問題点から，新規治療法の開発が求められけの研究人生がスタートした．ていた．患者の集積地の一つである熊本において，

1）

3．研究を治療に繋げるという意識を抱いた
学部での研究生活

安東教授らのグループは世界を牽引する ATTR-FAP研究を展開していた．
学部 3 年次においては，「肝臓特異的なキャリア先輩が修了した 4 年次には，3 代目 Lac-α-CDE 担を構築し，その有用性を評価する」という目的で実当研究者として研究を行うとともに，医学部との共験 す る イ メ ー ジ が 強 か っ た が， 毎 年 開 催 さ れ る

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図2

α-CDE を基盤とした遺伝子・核酸医薬キャリアの構築

ATTR-FAP の患者会への参加や，大学病院で患者さ国際シンポジウムで発表してみるか？」と問われ，んに接する機会を通じて，「なんとかして目の前にい即答で「はい」と答えた．その結果，安東教授が大る患者さん達に治療法を届ける研究をしたい」とい会長を務める熊本開催の VIIIth International Sym-うパッションを持つこととなり，治療を目指した研posium of Familial Amyloidotic Polyneuropathy に究を意識するきっかけとなった．ここから，疾患のお い て， 恐 れ 多 く も Development of essential

原因である TTR の発現を抑制可能な核酸医薬であtherapy for FAP のセッションでシンポジストとしる small interfering RNA（siRNA）を Lac-α-CDEて発表させていただく機会を得た．同じセッションを用いて肝臓特異的にデリバリーすることでには，当時から世界をリードして核酸医薬開発を進ATTR-FAP 治療を目指すという思いを抱き，研究にめていた製薬企業である Alnylam 社と IONIS 社が打ち込むようになった．

名を連ねていた．Alnylam 社は siRNA，IONIS 社

4．さまざまな研究者に触れた大学院での研究生活

はアンチセンス核酸（ASO）を用いた ATTR-FAP
治療の前臨床および第Ⅰ相臨床試験の結果を報告す

大学院博士前期課程へ進学後は，先代から引き継るなか，私は Lac-α-CDE を用いた siRNA デリバリ

いだ Lac-α-CDE に加えて，肝臓への遺伝子・核酸ーによる ATTR-FAP 治療戦略の有用性を発表した．

医薬導入効率および安全性の向上を目指し，α-CDE

今改めて振り返るとなかなかのチャレンジャーだなを基盤とした様々な誘導体を合成し，治療へ応用でと我ながら思うが，新たな治療戦略の一つになると．洗練された研パッションを持って発表した．この国際学会から約究デザインを組み，スマートに実践するというより7 年が経過した現在，Alnylam 社が研究開発を進めは，様々な論文を読み漁り，可能性が見出せるものていた薬剤は，2018 年 8 月 10 日に ATTR-FAP 治を取り込んで，キャリアを合成し，ひたすらデータ療に対する siRNA 製剤「ONPATTRO TM」としてをとるという期間であった．この期間で研究体力がFDA より承認を受けた．これは，siRNA 製剤とし養われたのではないかと感じる．ても世界初の承認であり，今後の siRNA 製剤開発をきるキャリアを模索した（図 2）3～5）

そんな修士 1 年の折，医学部でのリサーチミーテ益々発展させる大きな出来事であった．また，IONISィングでプレゼンした時に，安東教授から「今度の社においても，2018 年 10 月 5 日に「TEGSEDI TM」

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として開発を進めていた ASO が承認を受けた．ていただいた．さらに，工学部の先生や学生との交

私が ATTR-FAP の研究に初めて触れた時には，流は，薬学のみの考え方にとらわれず，広い視点，原因タンパク質である異型 TTR の産生を抑制させ柔軟な視点で物事に取り組むことを学ばせていただ

る目的で行う肝移植以外の治療法は無かった．しかいた（とある共同研究において，実験を行うのに適しながら，この 10 年の間に，TTR の四量体を安定したデバイスが無かった際に，「無いなら自分で作っ化させることによりアミロイド線維形成を抑制するたら？」と，ものの 1 カ月もしないうちにデバイス

薬剤，肝臓からの異型 TTR の産生を抑制する siRNA,を作って評価に繋げられたことには驚いた）．その他

ASO など新たな治療法が開発され，患者さんに治療にも，数学や経済学の研究者と学外で交流する機会に対する希望の光が生まれている．ATTR-FAP 治療もあったが， 研究者 としての考え方や打ち込む姿に対する治療法の登場を喜ぶ反面，実際に同じ学会などからは学び取ることも多かった．私が出会ったの同じセッションで発表していた治療研究が承認ま研究者達に共通して言えるのは，皆，研究のことをで辿り着いたことを思うと，自身の研究が進んでい嬉々として語る点にあると思う．研究への好奇心，ないことを実感し，悔しく思う．

探究心とチャレンジ精神，そして，社会・医療に貢また，博士課程で自身を成長させた経験として，日本薬剤学会において学生主催シンポジウム SNPEE

献したいというパッションを忘れずに今後も研鑽を積みたい．

（Student Network for Pharmaceutics Educationand Evolution） がある．博士前期課程では発表者

最後に，これまでの研究生活において，終始御懇として，後期課程では組織委員として携わることが篤なる御指導と御鞭撻を賜りました先生方，支え励できた．通常の口頭発表とは異なり，発表会場にはましていただいた先輩，同期，後輩の皆様に，この学生がメインで集まり，質疑でもマイクの前に学生場を借りて深く感謝申し上げます．

が列をなして積極的な議論が行われた．まさに学生主体のシンポジウムであり，若手研究者のエネルギーを感じた．企画・運営に携わった博士後期課程では，シンポジウムとしてどのようなタイトルが良いか，構成・時間はどうすればよいか，学生としての特色を出すにはどうすればよいか，などを同年代の学生と議論し，作り上げていく作業は貴重な経験であった．今後，若手研究者として企画を立ち上げる上でも貴重な経験であったと思う．このような大学院での研究生活では，世界の研究者の研究推進力やスピード，同年代の研究者のエネルギーや多様性を実感し，自身を見つめ直す期間となった．
5．おわりに学部学生，大学院生での研究を通じて，何が自身を成長させたかと考えると，やはり，様々な人との出会いが大きな要素を占めていると実感する．薬学領域の先生方，同年代の研究者からは研究領域の深さと広さを学んだ．加えて，附属病院の医師，看護師，検査技師の方々と打ち合わせやセミナーを共有できたことで，臨床現場での研究の考え方を学ばせ

引用文献1) H. Arima, S. Yamashita, Y. Mori, Y. Hayashi, K.
Motoyama, K. Hattori, T. Takeuchi, H. Jono, Y.
Ando, F. Hirayama, K. Uekama, In vitro and in vivo
gene delivery mediated by lactosylated dendrimer/α-cyclodextrin conjugates (G2) into hepatocytes, J.
Controlled Release, 146 (1), 106–117 (2010).
2) Y. Hayashi, H. Jono, Recent advances in oligonucleotide-based therapy for transthyretin amyloidosis:
clinical impact and future prospects, Biol. Pharm.
Bull., 41 (12), 1737–1744 (2018).
3) Y. Hayashi, Y. Mori, S. Yamashita, K. Motoyama, T.
Higashi, H. Jono, Y. Ando, H. Arima, Potential useof lactosylated dendrimer (G3)/α-cyclodextrin conjugates as hepatocyte-speciﬁc siRNA carriers forthe treatment of familial amyloidotic polyneuropathy, Mol. Pharm., 9, 1645–1653 (2012).
4) Y. Hayashi, T. Higashi, K. Motoyama, Y. Mori, H.
Jono, Y. Ando, H. Arima, Design and evaluation ofpolyamidoamine dendrimer conjugate with PEG,
α-cyclodextrin and lactose as a novel hepatocyteselective gene carrier, J. Drug Target., 21 (5), 487–496 (2013).
5) Y. Hayashi, T. Higashi, K. Motoyama, H. Jono, Y.
Ando, H. Arima, In vitro and in vivo siRNA delivery
to hepatocyte utilizing ternary complexation of lactosylated dendrimer/cyclodextrin conjugates, siRNAand low-molecular-weight sacran, Int. J. Biol. Macromol., 107 (Pt A), 1113–1121 (2018).

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