薬 剤 学, 70 (5), 267‑271 (2010)≪若手研究者紹介≫

若きトランスポーター研究者の随想

高 田 龍 平*Tappei Takada

東京大学医学部附属病院薬剤部

実際に教室に配属され，研究室のセミナーに参加

1．は じ め にし始めた頃は，研究の土台となる考え方や研究背景

私が研究室に配属され，研究を始めてから約 12 年に関する知識の不足のため発表内容が理解できず，間が経ちました．学部 4 年生および大学院生の 6 年（当然ではありますが）適切な質問もできませんでし

間を東京大学薬学部の分子薬物動態学教室（杉山雄た．少しでも早くこのギャップを埋めるための対策一教授主宰）で過ごし，博士号取得後は東京大学医として，私の基礎実習（当時，教室配属〜大学院入学部附属病院薬剤部（鈴木洋史教授主宰）にて教員試休みまでの 3 ヶ月程度の期間，新人は簡単なミニとして臨床・教育・研究に携わっています．若手研

テーマをもらって研究していました）のチューター

究者紹介の原稿ということですので，学生時代からだった大学院生の伊藤晃成さん（現：東大医・准教

現在までの研究内容その他について思いつくままに授 / 病院薬剤部・第一副部長）に目をつけて，毎回記したいと思います．気軽に読んで頂けますと幸いのセミナー中＆セミナー後に質問攻めにしたことをです．

よく覚えています．
当時の研究室には，杉山教授，鈴木助教授，加藤2．学 生 時 代将夫助手（現：金沢大学大学院薬学系・教授），楠原

私と薬剤学研究との出会いは，学部 4 年時の教室

洋之助手（現：准教授）の各先生方，多くの企業か配属で製剤設計学教室（現：分子薬物動態学教室）らの研究生の方々や，その後大学教員になられた大を選んだところから始まりました．当時は決して勤学院生の伊藤晃成さん，設楽悦久さん（現：千葉大勉な学生ではなかったこともあり，一度も研究室見学大学院薬学研究院・准教授），秋田英万さん（現：学に行かずに研究室を選ぶという，後輩には決して北海道大学大学院薬学研究科・助教），本間雅さん

勧められない教室選択ではありましたが，杉山教授・（現：東大病院・薬剤部・助教），同期の前田和哉く鈴木洋史助教授（当時）のエネルギッシュな講義と，ん（現：助教）らが在籍していました．活気に溢れ，他学部にはない薬剤学という学問領域に惹かれて選若い一学生としてとても恵まれた環境で過ごすことびました．

ができたと思います．また，杉山先生が研究室の若い学生を対象に開催して下さった薬物動態の勉強会*東京生まれ，静岡育ち．1995 年 3 月静岡県立静岡高校卒，1999 年 3 月東京大学薬学部卒，2004 年 3 月東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了（分子薬物動態学教室，杉山雄一教授），博士（薬学）．2001 年 4 月〜
2004 年 3 月， 日 本 学 術 振 興 会 特 別 研 究 員（DC1）．
2004 年 4 月より東京大学医学部附属病院薬剤部助手，2007 年 4 月より同助教，現在に至る．やる気に溢れた学生達と，インパクトのある研究を楽しみたい．連絡先：〒 113–8655 東京都文京区本郷 7–3–1
E-mail: tappei-tky@umin.ac.jp

は，単なる教科書の解説に留まらず，当時の創薬研究に関する杉山先生の問題意識や私見を伺える貴重な機会でした．毎月の予習は大変でしたが，月に一度の勉強会の機会をとても楽しみにしていたことを思い出します．
自分のそれまでの価値観ではまずい，ということに気付いたのもこの頃だと思います．私はもともと

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地道な努力が苦手な人間で，学生時代は授業にもろています．

くに出ず上手にノートを集め，テストはほぼ全て一

3．薬夜漬けという，よく言えば要領のいい合理的な生き剤

部方をしていました．ですが，いざ研究を始めてみる

博士課程の半ばを過ぎた頃には，アカデミックなと，実験は基本的には一発でうまくいくものではな

進路に進むことはほぼ決めていましたが，具体的なく，条件検討などの地道な繰り返しの作業が必要で勤務先のイメージははっきりとしていませんでした．

す．効率よく研究を進めるためには無駄を省くこと

大学院修了が近付いた頃，学部時代からの私の直接はもちろん大切ですが，注意深い観察をしながらのの指導教官である鈴木先生（少し前に東大病院薬剤地味な土台作りは研究に必須であることがわかり，部に異動されていました）から声をかけて頂き，現考えを改めました．

在の職場で働くことになりました．

自分の研究テーマとしては，薬物トランスポー

私が着任したのは鈴木教授誕生直前のタイミング

ターの発現制御機構の解析を中心に研究していましで，研究室の学生も少なく多くの技術導入を行う必た．学部 4 年〜修士課程では主に multidrug resis-要がありましたので，鈴木研究室一期生として教室

tance-associated protein 3（MRP3）/ABCC3 の転に配属となった山梨義英くん（現：東大病院・薬理写制御に関する研究を，博士課程では主に breast

動態学教室（寄附講座）・特任助教），吉門崇くんcancer resistance protein（BCRP）/ABCG2 の細胞（現：東大院薬・臨床分子解析学教室・助教）をはじ

内局在制御に関する研究を行いました．どちらも当めとするメンバーとともに，少しずつ実験系を立ち時としてはかなりチャレンジングなテーマであり，上げていきました．薬剤部の職員としての臨床業務

研究の方針や実験の技術面などで悩むことも多く，も同時に覚えていかなければならず，大変な日々で大きな成果は挙げられませんでしたが，学生時代のしたが，ほぼ同時期に採用になった山本武人助手

研究生活で学んだ多くのことは今の自分にとって貴（現：助教）とともに，草間真紀子助手（現：東大院重な財産となっています．また，博士 3 年の 1 年

薬・医薬品評価科学教室・助教）の熱い指導の下で間，修士 1 年の林久允くん（現：助教）と学部 4 年

多くのことを教えて頂きました．その後，本間助手，の浅野静佳さん（現：ノバルティスファーマ）の指伊藤助教授，樋坂章博講師（現：東大病院・薬理動導を担当する機会を与えて頂いたことは，その後の態学教室（寄附講座）・特任准教授）が次々と研究室助手としての研究指導の開始に先立ち，とてもいいに加わり，現在の研究室の陣容となりました．
多くの東大薬学部出身者と同様，私も自分自身が経験になりました．
また，博士 2 年夏の約 2 ヶ月間，サマースチュー

薬剤師として働くことは想像していませんでしたが，デント（当時，研究室ではこう呼ばれていました．

縁あって現在の仕事に着くことができて，とてもい一種のインターンシップにあたると思います）としい経験ができていることを実感する毎日です．薬剤てスイスのバーゼルにあるノバルティスの ADME

師としての視野を学べていることに加え，患者さん部門で研究する機会を頂きました．当時，まだ今ほや他職種の医療従事者からの視点もイメージできる

ど一般的ではなかったトランスポーターの機能評価ようになりましたし，医薬品の医療現場での使用の実験系（細胞膜小胞を用いたベシクル実験，共発現実態や問題点などを理解したり，TDM 業務や服薬系を用いた経細胞輸送実験など）の技術伝達を目的

指導を通じて人の役に立っている実感が得られるこに含んだものではありましたが，私にとってはメガとは，現在のみならず将来にも役立つ貴重な経験だ

ファーマにおける創薬研究に触れられる貴重な経験と思います．となりました．幸運なことに得られた成果を論文化
1）

私のグループでは，生活習慣病発症に関連する内することもでき ，短い期間ではありましたがとて因性物質を輸送するトランスポーターを主な研究対も充実した時間でした．博士課程のほぼ中間点にあ象にしています．ここでは，コレステロールトランたる大事な時期にこのような機会を頂きました，

スポーター Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）とGerhard Gross 博士，Olivier Kretz 博士，Markus

尿酸トランスポーター BCRP/ABCG2 を中心に，現Weiss 博士，杉山先生，鈴木先生にはとても感謝し在までに行ってきた研究を紹介します．

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病院薬剤部での研究を始めるにあたり，単なる生理4．NPC1L1

学研究ではなく，薬剤師が行う薬剤学研究としても学生時代は薬物を輸送するトランスポーターの研意義のある研究課題はないだろうかと考えていた頃，究に携わってきましたが，私の興味は少しずつシフ

新規脂質異常症治療薬エゼチミブ（ゼチーア：コレトし，トランスポーターが生体内物質の体内動態制ステロールの消化管吸収阻害を介して LDL コレス

御を介して担う生理学的・病態生理学的機能に関すテロール低下作用をもたらすと考えられている）のる研究をしてみたい，と思うようになっていました．

薬効標的分子として NPC1L1 を見出した論文を目にし 2），研究を開始することにしました．学生時代から秋田さんや林くんとともに胆汁酸研究に触れており，胆汁酸→リン脂質（ホスファチジルコリン）→コレステロールがこの順にトランスポーターを介して輸送され生じる胆汁形成に興味があったことも，決断を後押ししました（図 1）3, 4）．
ノックアウトマウスを用いた解析から，NPC1L1がコレステロールの消化管吸収に寄与することや，エゼチミブによる阻害作用に必要であることは示されていましたが 2, 5），当時は in vitro 機能解析系の報

図 1 毛細胆管膜上の胆汁脂質トランスポーター 4）
肝細胞毛細胆管膜（胆管側膜）上には多くのトランスポーターが発現し，適切な胆汁形成に役立って い ま す． ヒ ト で は 消 化 管 に 加 え 肝 臓 に もNPC1L1 が高発現しています．

図2

告はありませんでした．そこで，NPC1L1 の高発現細胞株を構築することにしました．ヒト，ラット，マウスのいずれの NPC1L1 遺伝子も全長配列を得るのが困難であること，NPC1L1 を高発現する細胞はNPC1L1 とエゼチミブ

薬 剤 学 Vol. 70, No. 5 (2010)2692），依然として難しくも興味深い分子であり，これからの研究の発展が楽しみです．
5．BCRP/ABCG2
私が博士課程のときに研究対象にしていた BCRP/ABCG2 は，もともとは P −糖蛋白質（P-gp/MDR1/ABCB1）と同じく抗がん剤耐性に関わる分子として見出されましたが，その後の研究により広範な組織分布やさまざまな内因性・外因性基質，多彩な生理機能が示されていました．
図 3 読売新聞 平成 21 年 11 月 5 日朝刊掲載記事（読売新聞社より許可を得て掲載）
この成果は東大からプレスリリース（http://www.
h.u-tokyo.ac.jp/news/news.php?newsid=575），日本経済新聞，朝日新聞など全国紙五紙や NHK，Yahoo ニュースでも取り上げていただきました．

薬剤部に移って数年後のある日，以前からの友人であった防衛医科大学校の松尾洋孝先生に，「どうやら BCRP/ABCG2 が尿酸を輸送し，痛風発症リスクと関連する可能性があるから，いっしょに研究しませんか」と声をかけて頂きました．博士取得後，しばらく BCRP/ABCG2 研究から離れていたこともあ増殖が遅くなる傾向があること，NPC1L1 の輸送活り，二つ返事で…というわけではなかったのですが，性は一部の細胞種でしか見えないこと（原因は現時『腹を割って議論ができる，気の合う仲間と共同研究点では不明ですが，私達の実験手法ではいまのとこがしたい！』という松尾先生の熱意に押され，鈴木

ろ Caco-2 細胞のみ），などの種々の問題に直面しま先生の許可の下，伊藤先生，大学院生の池淵祐樹く6）

したが，少しずつ工夫を重ね克服し ，得られた細んとともに研究を開始しました．ベシクル実験によ胞株を用いて NPC1L1 の新規基質としてビタミン Eる機能解析（主に東大担当）と多数の検体を用いた7, 8），その後の研究に役立っています．

臨床研究（主に防衛医大担当）の同時進行でしたの

NPC1L1 については転写調節や相互作用分子，機能で，毎晩のように電話でのディスカッションを重ね，の個人差などに関する研究も進めていますが（図研究デザインを何度も練り直しながら研究を進めたを見出すなど

図4

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BCRP/ABCG2 の機能低下と痛風発症リスク 9,10）
BCRP/ABCG2 の遺伝子多型の組み合わせに基づいて予測される BCRP/ABCG2 機能低下の程度に伴い，痛風発症リスクは高値を示しました．UA：血清尿酸値．
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結果，最終的に何とか形にすることができました（図9）3） ．BCRP/ABCG2 は低親和性・高容量性の尿酸輸送能を持ち，高頻度に見られる遺伝子多型である
Q141K が機能半減を，Q126X が機能消失をもたらすこと，ABCG2 の機能低下に応じて血中尿酸値が有意に上昇し，遺伝子多型の組み合わせによっては痛風発症リスクが最大で 25.8 倍も高まることが明らかになりました（図 4）9, 10）．この成果は，ありふれた生活習慣病の 1 つである痛風の主要な病因遺伝子の世界初の発見となりましたが，新たな生理機能として見出された BCRP/ABCG2 による尿酸排出や痛風発症との関連については未だ不明の点が多く残されていますので，今後の研究で解明して行きたいと考えています．
6．お わ り に以上，これまでの研究生活を思い出しつつ書かせて頂きました．今後は，生体内物質の全身動態の理解のために，個々のトランスポーター分子のさまざまな特性を統合し，一つのシステムとして捉えることを意識して研究を進めて行きたいと考えています．
今までにお世話になった多くの方々や，これから出会うであろう多くの仲間たちとの人の縁を大事にしながら，あまり自分の専門分野にこだわり過ぎることなく，他の分野の研究者や一般の人にも興味を持ってもらえるような，わかりやすい研究をしていきたいです．
引 用 文 献1) T. Takada, H.M. Weiss, O. Kretz, et al., Hepatictransport of PKI166, an epidermal growth factor

receptor kinase inhibitor of the pyrrolo-pyrimidine class, and its main metabolite, ACU154,
Drug Metab Dispos., 32 (11), 1272–1278 (2004).
2) S.W. Altmann, H.R. Davis, Jr., L.J. Zhu, et al.,Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption, Science, 303(5661), 1201–1204 (2004).
3) 高田龍平, 鈴木洋史, トランスポーターによる胆汁脂質輸送, 生化学, 76 (6), 546–552 (2004).
4) 高田龍平, 鈴木洋史, ABCタンパク質による胆汁脂質 分 泌 と 遺 伝 性 疾 患, 最 新 医 学, 62 (11), 63–67(2007).
5) 高田龍平, 鈴木洋史, NPC1L1・ABCG5/ABCG8によるコレステロール輸送と創薬, 遺伝子医学MOOK,
12, 231–236 (2009).
6) Y. Yamanashi, T. Takada, H. Suzuki, NiemannPick C1-like 1 overexpression facilitates ezetimibe-sensitive cholesterol and b-sitosterol uptake
in Caco-2 cells, J. Pharmacol. Exp. Ther., 320 (2),559–564 (2007).
7) K. Narushima, T. Takada, Y. Yamanashi, H. Suzuki, Niemann-Pick C1-like 1 mediates a-tocopheroltransport, Mol. Pharmacol., 74 (1), 42–49 (2008).
(Mol. Pharmacol., 全論文中で月間ダウンロード回数 10 位以内 (2008 年 4 月))(Faculty of 1000 Biology に 採 択 (F1000 Factor
6.0, Must Read ))8) T. Takada, H. Suzuki, Molecular mechanisms ofmembrane transport of vitamin E, Mol. Nutr.
Food Res., 54 (5), 616–622 (2010).
9) H. Matsuo, T. Takada, K. Ichida, et al., Common
defects of ABCG2, a high-capacity urate exporter,cause gout: A function-based genetic analysis in a
Japanese population, Science Translational Medicine, 1 (5), 5ra11 (2009).
(Science Translational Medicine は, 2009 年 10 月に創刊された, 米国科学誌 Science の医学系の姉妹誌で, 本論文は日本の研究グループによる最初の原著論文として掲載された)
10) 松尾洋孝, 高田龍平, 市田公美, 他, 痛風の主要な病因遺伝子 ABCG2 の同定, 実験医学, 28 (8), 1285–1289 (2010).

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