薬 剤 学, 71 (3), 163‑167 (2011)≪若手研究者紹介≫

分子製剤学的評価法の医療薬学分野への応用を目指して

内 野 智 信* Tomonobu Uchino
静岡県立大学薬学部臨床薬剤学分野

後期には，「せっかくやるからには」と学内で非常に

1．は じ め にアクティブに研究を行っていた当時松本光雄教授が私が「研究」を始めてから，約 13 年が経過しま主宰する薬剤学研究室を選択しました．その他のスした．
学部の最初のころは学生実習で行う内容が「研タッフには渡邊善照先生（現教授），藤井まき子先生究」だと思っていたので，その「研究」に魅力を感（現准教授），松本宜明先生（現日大教授），宇都口直じていませんでした．また，両親が共に薬剤師であ樹先生（現帝京大教授）がいらっしゃいました．各ることから，自分も学部を卒業後は大学院進学せず，先生方の専門テーマが異なるため，薬剤学研究を非すぐに病院薬剤師になりたいと思っていました．ひ

常に広範囲に勉強できたこと，現在も各大学で活躍

ょんなことから，研究の楽しさを知り，研究に身をされている先生方に直接指導していただいたこと，投じ博士課程を修了後，臨床現場に出て，また現在また，私の千葉大の大学院進学の希望に対して快諾研究の道に戻ってくることとなりました．
「若手研究してくださったことは，私が薬剤学研究室を選択し者紹介」ということですので，私が学生時代から行て非常に幸運だったと思います．ってきた研究のことだけでなく，各ステップで臨床2.2 修士・博士時代現場で体験したこと，思っていたことなどを書き連

昭和薬科大・薬剤研に所属してから，すっかり「研ねていきたいと思います．これまでの「若手研究者究」の魅力にはまってしまった私は，他大学の大学紹介」とは異なった趣向かもしれませんが，気軽に院進学を希望し，運よく千葉大学薬学部薬学研究科読んでいただければと思います．の山本恵司教授の主宰する製剤工学研究室に修士学生として進学することができました．

2．学 生 時 代

当時の研究室には山本教授，小口敏夫助教授（現2.1 学部学生時代山梨大医学部附属病院薬剤部長・教授），米持悦夫助

私は学部を昭和薬科大学で過ごしましたが，冒頭手（現東邦大准・教授），また後に大学教員になられで述べたように，学部の 3 年生くらいまでは将来自た戸塚裕一さん（現岐阜薬大・准教授），井上裕さん分が研究を続けるということを全く考えていません（現城西大・助教），深水啓朗さん（現日大・講師）でした．学部 3 年の後期の実習で「研究」って面白らが在籍していました．その他にも多くの方々が研いかもしれないと思い始め，研究室を選択する 3 年

究室を来訪され，一緒に研究を行っていくことで輪*1997 年昭和薬科大学薬学部卒（薬剤学研究室），2002
年千葉大学薬学部薬学研究科・総合薬品科学専攻博士課程（後期）修了（製剤工学研究室）．同 4 月より東京大学医学部附属病院薬剤部助手，2004 年 4 月より同助教（2007 〜 2008 年にオランダ・ライデン大学に留学）
を 経 て，2009 年 10 月 よ り 現 職， 講 師． 連 絡 先： 〒422–8526 静岡市駿河区谷田 52–1 E-mail: uchinot@u-shizuoka-ken.ac.jpが広がっていきました．私が滞在していた期間だけでも，当時帝京大・助手の森部久仁一さん（現千葉大学・准教授）や明治製菓・太田真人さん，杏林製薬・伊藤弘一さんを始め様々な方と出会う機会がありました．
山本研では，研究発表や文献発表を行う教室全体

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のセミナーのほかに「物理化学」や「粉末 X 線回（b）で示される V 型のアミロースはへリックス構造折」，そして，山本先生が直接指導される「英語セミを持ち，そのへリックス内に，ヨウ素など様々な分ナー」がありました．

子を包接することが報告されています．この V- アミ

当時教室セミナーは日本語で行っていた（今は英ロースとヨウ素の包接化合物は，小学校の理科の授語で行っていると聞いています．
）のですが，「な業でも取り扱われる有名な「ヨウ素―でんぷん反応」ぜ？」そう思うのか，「どうしてそういう結論が言えとして知られています．

るのか？」といった研究の本質的な部分については

当時アミロースはでんぷんにアミラーゼを使用しよく先生方から質問をしていただいた気がします．て製造されていましたが，この手法では a-1,6 結合こうした質問に対応できるようにあらかじめ勉強しの残った分子が存在する crude なものという位置づていくことで，学会で発表しても質疑応答に対応でけでした．幸い，山本研では中埜酢店から酵素合成きるようになっていったのではないかと思います．

された完全直鎖のアミロースの入手に成功し，私がまた，当時私にとって山本研が非常にセンセーシ在籍した際には，密封加熱法によりすでにその直鎖ョナルだったのは，非常に多くの留学生や外国人研

アミロースの薬品包接能については確認されていま究者が山本研に来訪したことです．特に，中国やタした．そのため，私はその次のステップとしてそのイ王国からの留学生（短期を含む）や大学教員の来薬品包接化のメカニズムについて検討しました 1〜3）．

訪は非常に多く，測定室から研究室に戻った際にはその結果，ゲスト分子にサリチル酸誘導体を用い日本語以外の言語が聞こえていたりして非常に驚かた場合，ゲスト分子の構造によりアミロースのへリされました．また，こうした方々と一緒に研究生活

ックス構造が 1 へリックス中にグルコース残基を 6を過ごしていくことで，研究のことだけでなく，自個を含んだ 61– へリックス構造から 7 および 8 個含

然と海外の文化に触れることができたことは，当時んだ，へリックス構造に変化し，その分子の大きさは文化の違いを痛感したりと大変な思いもしましたによってへリックス構造が決定されること，サリチが，今思ってみるとなかなか得られない貴重な経験ル酸の系だけが，サリチル酸含量によって 71 およびだったと思います．

81– へリックスの二つのへリックス構造をとること

千葉大時代の私は「直鎖アミロースの薬品包接メを明らかにしました（図 2）．

カニズム」に関する研究を分子製剤学的な手法を用また，密封加熱による薬品包接化のメカニズムといて行っていました．当時から包接化合物というとしては，系の水分含量がアミロースのへリックス構

グルコースが環状に結合した「シクロデキストリン」造変化に関係していることやゲスト分子の蒸気圧がが有名でしたが，山本研ではその材料となっている包接化速度に関与していることから一度気相を介しグルコースが a-1,4 結合した「アミロース」の包接て包接化が起こるものと推察されました．さらに，能に注目していました．天然では，アミロースは図IR や固体 NMR の結果から，アミロースに包接され1-（a）で示されるような構造をしていますが，図 1-

図2

図1164

アミロースの構造（a）B 型（天然型），（b）V 型

サリチル酸誘導体をゲストに用いた際のアミロー
スのへリックス構造の変化（のちに，戸塚らによって 61(Vh)–へリックスにはゲストが包接されていないことが示された．）

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たゲストは，へリックス内で水素結合をしているものと推察され，結晶状態のゲストと比べて著しくベンゼン環の分子運動性が増大していることも認めらができたことは，非常に大きいと感じています．
4．オランダ・ライデン大学時代れました．私としては非常に興味深い知見が得られ2007 年の 11 月から，東大病院薬剤部の薬剤長・たことも満足していますが，種々の問題もあったこ

教授の鈴木洋史先生から 1 年間ライデン大学内にあとを記憶しています．特に覚えているのは，博士課

る Leiden/Amsterdam Center for Drug Research,

程進学時に原料の中埜酢店がアミロースの生産を中Drug Delivery Technology の Dr. Bouwstra のラボ

止し，入手不可能になるという問題が発生し，テーに留学させていただくチャンスをいただきました．

マの変更なども視野に入れていたことです．幸い，留学先として Dr. Bouwstra のラボを選んだのは，後に江崎グリコ（株）・鷹羽さんから完全直鎖アミロいくつか理由がありました．それは，東大病院で形ースを供与していただくことができ，この研究をつ成外科のドクターと院内製剤に関する共同研究をしづけることができました．こうした研究を通しておていて，経皮吸収製剤に興味があったたこと，Dr.

世話になった山本先生を始め教員の先生，先輩，後Bouwstra が界面活性剤からなる薬物封入ベシクル

輩，そして企業の方々とは今でも私自身が疑問にぶの経皮吸収性に関する研究を行っており，こうしたつかった際に質問させていただいたりと非常にお世ベシクルを院内製剤に応用できないか思ったこと，話になっています．また，この山本研で学んだ「分また Dr. Bouwstra のラボでの経皮吸収実験はヒト子製剤学」が私の研究のバックボーンとなっていま皮膚で行っていることから，ヒトの皮膚の取り扱いす．

について勉強できないかと思ったことです．また，

3．東京大学医学部附属病院薬剤部時代（1）

論文をみる限り Dr. Bouwstra のラボではベシクルの物性評価に関してはほとんど行っていなかったの

博士課程終了後には，東京大学医学部附属病院薬で，私自身のバックグラウンドである製剤の物性評

剤部（東大病院薬剤部）に助手（後に助教）として価行い，経皮吸収に関する知識を学ばせてほしいと就職することができました．昭和薬科大学卒業時にいうメイルを彼女に送ったところ，こころよい返事

無事に国家試験は通過し，薬剤師免許は取得していが返ってきて 1 年間滞在することができました．そたのですが，大学院の 5 年間は臨床経験どころか薬の一部を紹介します．

剤師としての経験はなかったので，薬の商品名もわベシクルにモデル薬物であるケトロラックを封入

からず初めは非常に苦労しました．当時私と一緒にした場合，1H-NMR の結果からベシクルの bilayer

日当直をされた先生方は，きっともっと大変だった

中で薬物とベシクルは相互作用していること，そののだろうと思います．東大病院では，病院薬剤師と相互作用により，薬物の運動性が低下していること，しての業務を多少こなせるようになったころから少ベシクルの弾性にトラップされたケトロラックの運しずつ研究を始められるようになりましたが，日常動性が依存していることを明らかにしました．ベシの薬剤師業務に追われ，平日はほとんど研究する時クルに薬物を封入することにより薬物の安定性が増間がとれずにいました．しかし，臨床現場のなかで4）大することなども認められました（図 3，4）．

薬剤師として仕事をしていく中で千葉大学で培ったまた，ヒト皮膚を用いた経皮吸収実験の比較実験

論理科学的な思考は，いろんな場面で役立ったと思から，界面活性剤からなるベシクルにケトプロフェっています．また，薬剤部内でいくつか院内製剤のンを封入した方が Transfersome® という経皮吸収用新規開発に携わらせていただきました．結局，自分リポソームよりケトプロフェンの皮膚透過性がよいが開発に携わった院内製剤はパイロットスタディーことなども明らかとなりました（未発表データ）．にとどまり，東大病院で深く臨床導入されるまでにオランダに滞在する前はあまり知らなかったのでいたるものはできませんでした．しかし，院内製剤すが，Drug Delivery Technology のラボは Dr. Bou-の現状・考え方，また臨床医や患者のニーズなどをwstra のほかにも Dr. Jiskoot という Protein Formu-

院内製剤に取り入れるために，医師とディスカッシ

lation Research を行っている教授がいました．私にョンを重ねていくことなどの必要性などを学ぶこと

とってよかったのは経皮吸収に関する知識を学べた

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図3

CD3OD および界面活性剤からなるベシクル溶液中のケトロラックの 1H-NMR スペクトル

5．東京大学医学部附属病院薬剤部時代（2）オランダから帰国した後，再び東大病院の助教として臨床現場に復帰しました．留学中は全く臨床経験はなかったのですが，外来化学療法室の主任を兼務するという重責を担うこととなり，あっという間に日本，そして臨床のせわしなさに戻ったことを痛感しました．
しかし，外来化学療法室におけるバイオ医薬品投図4

水溶液およびベシクル溶液中のケトロラックの相対残存率の変化

与の実情をこの目で見て，Dr. Jiskoot がバイオ医薬品に含まれるたんぱく質由来の凝集体が生体の免疫反応を惹起するということを強く言っていたことをことももちろんありますが，Dr. Jiskoot から Protein

思い出し，その重要性を感じ，同時に日本では，特Formulation に関する知識も同時に吸収できたことに臨床でバイオ医薬品の凝集体に関する知見自体がは非常に大きかったと思います．滞在中は英語力の認識されていないことを痛感しました．

なさを痛感する日々でしたが，Dr. Bouwstra や Dr.

以前より，急性リンパ性白血病で使用する L–アス

Jiskoot を始め，非常に多くのことを学ぶことがでパラギナーゼは，凍結乾燥製剤であり薬剤師によっきました．また Drug Delivery Technology のラボはて調製を行っていたところ，懸濁物がみられるとい当時 30 人くらいいたのですが，オランダ人はそのうことが認められていました．東大病院では，L–ア

うち 10 人くらいで私を始め，多くの外国人が滞在

スパラギナーゼは小児を対象に皮下注射される投与していました．滞在中はオランダ以外にもいろいろ方法もあり，アナフィラキシーも多いということかな国の文化や考え方に触れることができ，非常の多ら，皮下注射される濃度で調製を行い，フロー式粒くの友人ができたことも非常に貴重な経験でした．

子像分析装置 FPIA3000 で分析したところ，非常に多くの凝集体が観察されました（図 5）5）．

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の実務実習を静岡県立総合病院で行い，その実務実習を我々教員が主導で行っています．私もそのメンバーの一人として，また，研究者として研究・教育・実習にと静岡県立大学と総合病院を日々行き来しています．現在 1 年余りが経過したが，ここではライデン大学で行っていた薬物封入ベシクルに関与する研究やバイオ医薬品の凝集体に関する研究を展開し始めています．
7．お わ り に
今回このような執筆の機会をいただき，原稿を書くために自分の研究を振り返ってみると，非常に多くの施設に滞在し，行く先々で多くの方の指導のも
図 5 L–アスパラギナーゼ注射剤中に含まれるたんぱく質凝集体とで今日の私があるのだと改めて痛感しました．タ
イトルは壮大なものをつけさせていただきましたが，私自身現在この研究者紹介のタイトルの通りのこと

これらの凝集体を捕集し，顕微ラマン分光法によができていないこと痛感しています．今後は，臨床り分析したところ，これらは L–アスパラギナーゼ由現場の視点を交えて，できるだけ臨床と基礎をつな来であることが認められました．これらの凝集体のげられるような研究を展開し，このタイトルに近づ生成数は条件により変化が認められました．特に，ければと考えています．特に，東大病院で習得した注射剤調製時の振とうや調製に使用する注射シリン

院内製剤の知識を基礎研究につなげていき，患者治ジ内のシリコンオイルなどにより凝集化が促進され療に直接貢献できればと思う次第です．

ることが明らかになりました．

引 用 文 献

現状ではシリコンオイルフリーの注射シリンジは日本では医療用として販売されておらず，また皮下注射ということでインラインフィルターを使用することも難しいため，過度な振とうを避けることが短期的な対応策と思いますが，実際難しい面も存在します．抗体製剤などでも，同様の現象がみられることから，バイオ医薬品に関しては，シリンジに含まれるシリコンオイル対策が望まれると考えています．
6．静岡県立大学薬学部臨床薬剤学分野
2009 年 10 月より，賀川義之教授の主宰する静岡県立大学臨床薬剤学分野のメンバーの一員となりま

1) T. Uchino, Y. Tozuka, T. Oguchi, K. Yamamoto,
The change in the structure of amylose during
the inclusion of 2-naphthol in sealed-heating process, J. Incl. Phenom., 39,145–149 (2001).
2) T. Uchino, Y. Tozuka, T. Oguchi, K. Yamamoto,Inclusion compound formation of amylose bysealed-heating with salicylic acid analogues, J.
Incl. Phenom., 49, 31–36 (2002).
3) 内野智信, 戸塚裕一, 崔 偶植, 小口敏夫, 山本恵司,
密封加熱による直鎖アミロースへの安息香酸類の包接化挙動, 薬剤学, 62, 58–66 (2002).
4) T. Uchino, F. Lefeber, G. Gooris, J. Bouwstra, Int
J. Pharm., submitted5) 内野智信, 本田英博, 柳原良次, 高橋昌広, 吉森孝行,
小松 守, 櫻井智宏, 賀川義之, 鈴木洋史, 日本薬剤学会第 25 年会要旨集, 165 (2010).

した．静岡県立大学では薬学部 5 年生の 30 名程度

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