薬 剤 学, 70 (4), 224‑228 (2010)≪若手研究者紹介≫

非晶質糖類の結晶転移を利用した口腔内速崩壊錠の開発

杉 本 昌 陽* Masaaki Sugimoto
田辺三菱製薬株式会社

CMC 研究センター製剤研究部

噴霧乾燥乳糖は一部非晶質部分を含むため，結晶

1．は じ め に乳糖に比して，成形性および溶解性に優れることが現在，国内における経口固形製剤の PLCM（プロ知られている 2）．我々は，この噴霧乾燥乳糖の特性ダクトライフサイクルマネージメント）の代表的技に着目し，非晶質糖類を結合剤として利用し，結晶術と言えば，口腔内崩壊錠に関するものであり，実制御することで，容易に取り扱いができ，かつ口腔に沢山の工夫に満ちた製造技術が考案され，数多く内で速やかに溶解する錠剤を製することを企画した．の製品が上市されるに至っている．服用後，口中でまた，非晶質糖類の調製には，糖の水溶液を凍結速やかに溶解する口腔内崩壊錠は，嚥下能力が低い乾燥または噴霧乾燥する方法を採用する必要があっ高齢者や小児におけるコンプライアンスの改善だけたが，工業的規模の生産性という観点からは，このでなく，服用時に水を入手しにくい場合等に非常に方法はあまり好ましくないと考えられた．そこで，有用な剤形である．著者らが口腔内崩壊錠の開発研

この問題を解決する方法として，糖類を溶解させて究に着手し始めた 1990 年代の半ばには，凍結乾燥結合剤として用い，糖アルコールを造粒することで，法を用いて鋳型法で製した口腔内速崩壊錠が既に開非晶質状態の糖類を得る方法も開発した．

発されていた．
この製法で製された口腔内崩壊錠は，本稿では，著者らが開発した口腔内速崩壊錠の製口中で瞬時に溶解するという，非常に画期的な製剤法とその特性に及ぼす錠剤構成成分の影響を詳述すであった反面，とても脆く，PTP 等のブリスター包ると共に，非晶質糖類の結晶化による錠剤の強度変装から錠剤を押し出して取り出すことができず，通化に及ぼす影響因子およびその変化が生じる機構に

1）常の取り扱いを行えないという問題があった ．
そこで，著者らは，口腔内での崩壊時間が短く，かつ PTP 包装からの取り出しなどに問題のない強度を持つ錠剤の製造方法について鋭意検討し，錠剤添加物に非晶質糖類を混合し，成形工程における非晶ついても述べていきたい．更に，本法での口腔内速崩壊錠の製造における，非晶質糖類の効率的かつ経済的な製造方法についても併せて紹介したい．
2．非晶質糖類の結晶転移による錠剤強度の上昇

質糖類の結晶制御により，崩壊時間が短く，かつ通常白糖等の糖類は結晶状態のコントロールが比較的の錠剤と何ら変わらない取り扱いができ，十分な強行いやすく，また，非晶質糖類は，結晶の糖類に比度を有する新規な口腔内速崩壊錠の製法を見出した．

して成形性および溶解性に優れることが知られているため，これらの特性を利用することで，強度と速*1992 年 3 月京都大学大学院農学研究科修士課程修了
後，1992 年 4 月田辺製薬株式会社入社．2004 年 10 月
から 1 年間京都大学薬学部薬学研究科研修員，2007 年
3 月博士（薬学）取得後，現在に至る．研究のモットー：
日々学び，常に向上心を忘れずに．趣味：魚釣り，読書．
連絡先：〒 532–8505 大阪市淀川区加島 3–16–89
E-mail: sugimoto.masaaki ＠ mf.mt-pharma.co.jp
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崩壊性という相反する機能を付与させた錠剤の製造が可能ではないかと考えた．そこで，マンニトールに結晶白糖（SUC）または凍結乾燥法で製した非晶質白糖（FD-SUC）の混合末を圧縮成形して錠剤を調製し，これらの錠剤を 25˚C 51%RH の環境下で 5

薬 剤 学 Vol. 70, No. 4 (2010)

Fig. 1. Change in the tensile strength of mannitol/
SUC or FD-SUC tablet after storage.
(●), mannitol/SUC before storage; (▲), mannitol/FD-SUC before storage. (○), mannitol/SUC after storage; (△), mannitol/FD-SUC after storage.

Fig. 2. Relationship between oral disintegration
time and tensile strength of tablets.
□, erythritol; ○, mannitol; △, xylitol; ◇,glucose; ▽, sorbitol. Oral disintegration time
and tensile strength of tablets comprised ofdifferent diluents with 20% of amorphous sucrose after storage at 25˚C under 34% relative humidity were measured.

日保管し，保存前後の錠剤強度の関係を調べた（Fig.
1）．マンニトールと結晶白糖から成る錠剤では，錠質糖類を添加した口腔内速崩壊錠を製し，保存した剤の保存による強度の増加はほとんどないのに対し，際の錠剤強度の上昇率を比較した．白糖，乳糖また非晶質白糖を用いた場合，保存後の錠剤強度は顕著はマルトースのいずれの非晶質糖類を用いた場合にに増加した．

おいても，保存中に同様の錠剤強度の上昇を示し，一方，錠剤の保存によって，口腔内崩壊時間はほとんど変化しないことが分かった．また，保存前後また，1MPa 程度の強度を有する錠剤の口腔内崩壊時間は 10 から 15 秒であった．の錠剤の粉末 X 線回折および熱分析を実施した結また，水への溶解度が異なる 3 種類の薬物をモデ

果，錠剤中の非晶質白糖が結晶化することにより，ル薬物（ニコチン酸アミド；NA，ジルチアゼム塩酸3）錠剤強度が上昇したことが確認できた ．
3．錠剤強度上昇と口腔内崩壊時間に及ぼす構成成分の影響

塩；DH，ビスベンチアミン；BB）として用い，処方中の薬物濃度が 60% になるように調製した錠剤にて同様の検討を行った．水への溶解度の高い NA を用いた場合は，薬物無添加と同様の錠剤強度の上昇

次に，保存中の錠剤強度上昇及び口腔内崩壊時間率を示したが，水への溶解度が低い薬物ほど，錠剤に及ぼす賦形剤，非晶質糖類および薬物の各々の種強度の上昇率が低下した．この結果より，水への溶類の影響を調査した．先ず，種々の賦形剤を非晶質解度の高い薬物を用いるほど，錠剤中に固体架橋が白糖とともに成形後，錠剤を保存した後の口腔内崩形成されやすいため，錠剤強度がより上昇したもの

壊時間と錠剤強度の関係を Fig. 2 に示した．同じ強と推察された．

度を有する錠剤の口腔内崩壊時間を比較すると，エリスリトール，マンニトールまたはキシリトールを4．口腔内速崩壊錠の特性に及ぼす保存条件の影響

用いた錠剤では口腔内崩壊時間が短く，またグルマンニトールと非晶質白糖から成る口腔内速崩壊コースやソルビトールを用いた錠剤では口腔内崩壊錠における，保存湿度が錠剤強度の上昇に及ぼす影時間が長かった．これは，グルコースやソルビトー響を調査した．保存時の湿度が高いほど，錠剤の強ルは，水への溶解度が高く，かつ水に溶解した際に度は速く上昇したが，いずれの湿度下で保管した場

高粘度を示す糖類であるため，口中において，水が合も，ほぼ同じ錠剤強度に達した（Fig. 3）．

錠剤中に速やかに浸透しにくいことが，口腔内崩壊時間遅延の主要因であると考えられた．
同様に，マンニトールを賦形剤とし，種々の非晶

また，この錠剤強度の上昇過程において，最初，錠剤中へ水分が吸着された後，引き続き水分を放出するという現象が見られた．一般的に，非晶質の白薬 剤 学 Vol. 70, No. 4 (2010)225

Fig. 3. Moisture sorption profiles (a) and change in tensile strength (b) of tablets
containing mannitol and amorphous sucrose (8:2), stored under different
relative humidity conditions at 25˚C.
The arrows in the Figure (b) represent the starting points of moisture desorption ( ) or the ending points of moisture desorption ( ). (■), 34% RH; (●),
51% RH; (▲), 75% RH.

Fig. 4. Relationship between tensile strength and porosity of tablets containing
various ratios of mannitol and amorphous sucrose before (a) and after (b)storage under conditions of 25˚C and 34% relative humidity for five days.
Formulating ratio of sucrose: (■), 10%; (●), 20%; (▲), 40%; (◆), 60%; (▼),
80%; (□), 100%.

糖が結晶化する過程においては，吸着した水分によ錠剤を高温で保存した場合ほど，結晶化が速く起こり非晶質白糖のガラス転移温度（Tg）が下がり，ガり，結果として，錠剤強度が速く上昇したものと考ラスからゴム状態への形態変化が生じ，物理的運動えられた．

性が高まることにより，結晶化が引き起こされ，結晶化と共に水分を放出することが広く知られてい5．口腔内速崩壊錠の形成機構に関する理論的考察

る 4）．この現象からも，錠剤強度の上昇は，錠剤中マンニトールに対する非晶質白糖の添加比率の異の非晶質白糖の結晶化により生じたことを説明できなる錠剤を調製し，錠剤強度の変化を調査した（Fig.

る．

4）．成形直後の錠剤においては，非晶質白糖の添加

また，保存時の温度が高いほど，錠剤強度は速く比率が高いほど，また，成形時の打錠圧が高い程，上昇したが，湿度の場合と同様，いずれの温度で保錠剤強度も高くなる傾向を示した（Fig. 4（a））．一存した場合も，達した錠剤強度の値は，ほぼ同じで方，この錠剤を保存し，非晶質白糖を結晶化させたあった．これは，非晶質糖類の Tg と保存温度との後の錠剤においては，錠剤強度および空隙率が大き差が小さいほど，その結晶化速度は速くなるため，く変化することによって，非晶質白糖の添加比率が226

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Fig. 5. Schematic illustration of internal structure change of tablet
caused by the crystallization of FD-SUC.

Table 1. Characteristics of rapidly disintegrating oral tablet comprised of the granules manufactured
by fluidized bed granulationa).
Table before storange
FWC(%)b)

1.8
4.0a)
b)

Tablet after storange

Tensile strength(MPa)

Porosity(%)

Tensile strength(MPa)

Porosity(%)

Oral disintegrationtime

0.24±0.00

27.1±0.2

0.45±0.08

28.0±0.211±2

0.38±0.02

25.1±0.5

0.61±0.02

26.2±0.418±4

0.25±0.00

27.8±0.1

0.89±0.05

28.6±0.113±3

0.39±0.02

24.6±0.6

1.09±0.03

25.9±0.6

22±6

All results are represented as mean±SD (n＝5).
Final water content (FWC) achieved during granulation is presented.
The granules manufactured at different FWC were compressed by varying compression force.

20% 以上の錠剤では，同一の空隙率を有する錠剤のが増えることになる．糖衣錠の糖衣膜の例において強度はすべて同じになった（Fig. 4（b））．この結果も明らかなように，結晶化した白糖の結晶構造はとより，非晶質白糖の添加比率が 20% 以上では，保存ても緻密であるため，非晶質白糖の添加比率の増加

後の錠剤内部の粒子架橋はすべて結晶化した白糖にに伴い，錠剤内部における構造はより緻密となり，よって形成されるため，同一空隙率における錠剤強錠剤内部への水の浸透速度が遅くなった結果とし度は同じになると推察された．て，口腔内崩壊時間は徐々に遅くなるものと考えら

これらの検討結果より，非晶質白糖の結晶化によれた．さらに，非晶質白糖だけの場合，結晶化したり錠剤内部の構造及び口腔内崩壊時間が，どのよう白糖だけから錠剤が形成されるため，錠剤への水のに変化するかについて，模式的に Fig. 5 にまとめて浸透速度がより遅くなった．

示した．
非晶質白糖を 20% の比率で添加した錠剤において6．生産性を考慮した口腔内速崩壊錠の製法の開発は，結晶化した後の錠剤中の白糖のほぼ全部が，マ非晶質糖類を用いることで，充分な強度と良好なンニトール粒子間の固体架橋を形成していると考え口腔内での崩壊性を有する口腔内速崩壊錠を製するた．ところが，非晶質白糖の添加率が 40% から 80%ことが可能であることは分かったが，噴霧乾燥や凍へと増すに従って，錠剤中でマンニトール粒子間の結乾燥法により非晶質糖類を得る方法は，工業的規固体架橋を形成する以外の結晶化白糖の粒子の割合

模での生産性という観点からは，あまり好ましくな薬 剤 学 Vol. 70, No. 4 (2010)227

いと考えられた．この問題を解決する方法として，糖類の効率的かつ経済的な製造方法についても検討

白糖を結合剤として用いた流動層造粒法によりマンを実施し，有用な製法を見出すのに成功した．

ニトール等の賦形剤を造粒することで，非晶質状態の白糖を簡便かつ確実に得る方法を開発した 5）．顆

本稿の終わりにあたり，御懇篤なる御指導と御教粒中の非晶質白糖の形成とその転移に影響を及ぼす授を賜りました京都大学大学院薬学研究科半田哲郎

主要因子について調査を行ったところ，造粒中の水教授，並びに過分の御便宜を賜りました田辺三菱製

分値が高い状態で造粒を行った時に，効率的に非晶薬株式会社の諸先輩方々に厚く御礼申し上げます．

質の白糖が生成することを粉末 X 線回折および熱分析により確認した．また，造粒時の水分値が高く，

引 用 文 献

非晶質白糖を含有する顆粒から製した錠剤は，保存

1) H. Seager, Drug-delivery products and the Zydis
fast-dissolving dosage form, J. Pharm. Pharmacol., 50, 375–382 (1998).
2) H. Vromans, G.K. Bolhuis, C.F. Lerk, K. D. Kussendrager, H. Bosch, Studies on tabletting properties of lactose, VI. Consolidation on tabletting
properties of spray dried lactose, Acta Pharm.
Suec., 23, 231–240 (1986).
3) M. Sugimoto, K. Matsubara, Y. Koida, M. Kobayashi, The preparation of rapidly disintegrating tablets in the mouth, Pharm. Dev. Tech., 6 (4),487–493 (2001).
4) B. Makower, W.B. Dye, Equibrium moisture content and crystallization of amorphous sucroseand glucose, Agr. Food Chem., 4, 72–77 (1956).
5) M. Sugimoto, S. Narisawa, K. Matsubara, H.
Yoshino, M. Nakano, T. Handa, Development ofmanufacturing method for rapidly disintegratingoral tablets using the crystalline transition ofamorphous sucrose, Int. J. Pharm., 320, 71–78(2006).

後に，その錠剤強度が顕著に上昇した．この方法により非晶質糖類を製した上で調製した口腔内速崩壊錠は，約 1 MPa の錠剤強度と 10〜20 秒程度の口腔内崩壊時間を有していた（Table 1）．
以上の結果より，この非晶質白糖の結晶化による，錠剤中での新たな固体架橋形成を利用する方法は，ユニークな口腔内速崩壊錠の製法として，工業的にも十分製造可能であることが確認できた．
7．お わ り に
著者らは，薬物と非晶質糖類の混合物を低圧力で成形後，非晶質糖類を結晶化させることにより，崩壊時間が短く，実用的に問題のない強度を有する新規な口腔内速崩壊錠の製法を見出した．また，同崩壊錠の製造において，必須の構成成分である非晶質228

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