薬 剤 学, 75 (6), 358‑363 (2015)≪若手研究者紹介≫

テラヘルツ分光法の製剤開発への適用

久 積

仁＊

Jin Hisazumi

第一三共株式会社製剤技術研究所

またビール片手に夜遅くまで議論にお付き合いいた

1．は じ め にだいた小林博士および川瀬講師には大変感謝してい幼少の頃からなぜか医療に興味があった私は，医る．

者になるほど手先が器用ではないとの自己診断に基2003 年 4 月，三共株式会社に入社した私は，固形づき，医学ではなく薬学を志した（当時，ドラマや製剤の製剤化研究に従事することになった．大学と漫画で活躍する医者は決まって外科医であったのは異なる研究分野であり，原薬物性評価，処方研究，で，私の中では医者＝外科医であり，例えば内科医製法開発，製剤物性評価など，担当した業務すべてがいることなど考えもしなかった）．京都大学薬学部が未知の領域であった．職場が都会（東京都品川区）に入学した私は，3 回生の時，研究者としてその後にあるという地理的な優位性を活かし，近場で開催の進路の大きい分岐点となる研究室配属を経験しされる種々装置メーカー主催の講習会に頻繁に参加た．病に苦しむ患者さんを救いたいという思いが強させていただき，各種物性評価法を学んだ．加えて，かった私は，「がん治療」を目指した研究を行っていとにかくたくさん実験することで，なんとか一通りた病態情報薬学分野（高倉喜信教授主宰）の門を叩の製剤技術を身につけることができた．ただし，当いた．修士課程に進学後，小林直樹博士（現 アステ時担当した開発品目は化学的に不安定な化合物が多ラス製薬株式会社）および川瀬篤史講師（現 近畿大く，製造工程中に水分や温度といったストレスを少学薬学部）と共に遺伝子送達を制御する研究に取りなくする目的で直打法を選択することが多かったた

組んだ．本研究の一環として，プラスミド DNA のめ，製剤研究者に必須の技術である造粒法をほとん

肝細胞への取り込みを評価するために，ラット肝細ど経験することができなかったのが残念であった．

胞の初代培養を試みたがうまく行かず試行錯誤を繰いつか流動層造粒機を使った製剤設計をマスターしり返した．失敗の原因を検証し打開策を考えて再びたいと密かに考えているのだが，私が担当する品目実験するというサイクルを何度も回し，これに成功はなぜか今でも直打法が多い．

した時の喜びは今でも忘れられない．ここでの経験

2007 年 4 月，第一三共株式会社の発足に伴い，神が私の研究者としての基礎を構築してくれたことは奈川県平塚市にて製剤化研究に従事することになっ間違いない．終始適切な助言を下さった高倉教授，た．私が所属することになった固形剤研究第二グル*2003 年京都大学大学院薬学研究科修士課程修了．同年三共株式会社（現第一三共株式会社）入社．以降，現在に至るまで固形製剤の処方・製法開発研究に従事．2013
年東邦大学にて博士号（薬学）取得．2014 年パーティ
クルデザイン賞受賞．信条：患者さんの苦しみを製剤工夫で少しでも和らげたい．趣味：ゴルフ（目指せ 80 台），愛娘二人と遊ぶ．連絡先：〒254–0014 神奈川県平塚市
四之宮 1–12–1
E-mail: hisazumi.jin.ad@daiichisankyo.co.jp
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ープでは，リアルタイムリリース試験の実現に向けた製剤化研究を担当しており，Process AnalyticalTechnology（以下，PAT）の実用化研究が本格的に始まろうとしていた．新しい技術に即興味を持ってしまう私は，業界内でも盛り上がりを見せる PAT の発展に惹かれ，業務上必要性があったわけではないが分光法と多変量解析を勉強し始めた．幸運であっ

薬 剤 学 Vol. 75, No. 6 (2015)

たのは，第一三共という会社が個人の積極的な挑戦が高い．すなわち，テラヘルツ分光法の 0.5〜3 THzを後押ししてくれる雰囲気であったこと（現在もこの周波数領域は NIR 法と比較して透過性が高く，かの雰囲気は継続している），加えて同じ職場に気さく

つ NIR 法と同様に指紋スペクトルの取得が可能と考で割と頼りになる PAT の専門家が揃っていたことでえられる．実際に，禁止薬物や危険物の非破壊かつあった．中川弘司博士，伊藤雅友博士，および田邊非侵襲検査法への応用が期待されており，封筒内に秀章氏には，分光装置の使い方から定量モデルの作入れられたコカインの検出など郵便物検査，空港でり方まであらゆるノウハウをご教示いただいた．この隠匿物検査，ならびに屋外での危険物探知の技術の場を借りて感謝の意を表したい．その後，グルー開発が行われている．また，テラヘルツ波は生細胞

プ内にて結成された PAT チームにおいて，上記諸氏の水分量に敏感であることから，がん細胞イメージと共にリアルタイムリリース試験実現の一翼を担うングへの応用の研究がなされている．特に，皮膚が機会を得ることができた．知恵を搾り高い目標に挑ん検査への有用性が着目されており，将来的にはが戦することのできた本業務は製剤研究者として充実ん細胞のオンサイト診断への応用が期待されていした経験であった．

る．製剤研究における適用例としては，錠剤内部からの反射波が検出器に届く時間差からフィルムコー

2．テラヘルツ分光法

ティング錠のコーティング膜厚を求める研究が報告

PAT で適用される分光法と言えば近赤外吸収スペされている 2）．この技術を応用しフィルムコーティクトル測定法（Near infrared spectroscopy，以下ング錠表面を網羅的に測定することで，コーティンNIR 法）が最も一般的だが，当然ながら NIR 法にグ層の膜厚をマッピングすることもできる．以下，も限界がある．例えば，NIR 法は原子間振動を捉えテラヘルツ分光法の特徴をさらに深く検証すると共る感度に優れるが分子間振動（すなわち結晶多形）に，テラヘルツ分光法の製剤研究への応用例とし

1）の検出性は高くない ．製剤開発において PAT を活て，私が取り組んだ研究成果を紹介させていただき用する場面は多様であり，NIR 法を適用することがたい．

常にベストな選択というわけではない．NIR 法の限界を補完するような特徴を持つ他の分光法を適用す

2.1 テラヘルツ透過法を適用した製剤に含まれる主薬結晶多形の定量分析ることで，より高品質な製剤開発を達成できるケー

前述した通り，NIR 法は原子間振動を捉える感度スがある．そこで私はテラヘルツ分光法の製剤開発に優れるが分子間振動の検出性は高くないという限への適用をテーマに研究に取り組んだ．一般的に知界がある．一方，テラヘルツ分光法は，低い周波数られているテラヘルツ分光法の特徴は「非破壊で測の分子内振動や分子間フォノン振動，具体的には結定可能」「透過性が高い」「化合物固有のスペクトル晶の分子間振動を捉えるため，有機分子の結晶多形を取得可能」であるが，これらの字面を読んだだけに対して非常に敏感である．そこで，テラヘルツ分ではテラヘルツ分光法の性能を理解することは難し

光法を使い製剤に含まれる主薬の結晶多形の定量分い．以下，テラヘルツ分光法の応用の試みをいくつ析を試みた．なお，結晶多形とは同一分子でありなか紹介したい．

がら結晶中での分子の配列の仕方が異なるものと定分光法を適用することで，試料固有の吸光度スペ義される．水和物は擬似多形とも呼ばれるが，Inter-クトル（指紋スペクトル）を測定することができる．

national Conference on Harmonisation（ICH）

さらに，このスペクトル情報を解析することで，試guideline に従い，水和物も結晶多形と定義する．

料の定性的および定量的分析が可能である．ほとん

モデル化合物としてテオフィリン無水物およびテどの指紋スペクトルは赤外線のほぼ全領域を含むオフィリン一水和物を用いた．これら化合物をテラ0.5 THz 以上の周波数領域に存在するため，テラヘヘルツ分光法で測定した結果，テオフィリン無水物

ルツ分光法ならびに NIR 法を適用することで指紋スには 0.98 THz に特徴的な吸収ピークが確認されたペクトルを得ることができる．また 3 THz 以下の周がテオフィリン一水和物には確認されなかった．製

波数領域においては多くの試料が透明のため，テラ剤中の主薬含量（テオフィリン無水物と一水和物のヘルツ波は他の赤外領域の検出波と比較して透過性合計量）は約 30%（w/w）の一定とし，無水物と一薬 剤 学 Vol. 75, No. 6 (2015)359

図 1 テオフィリン錠のテラヘルツスペクトル3 つの錠剤をそれぞれ 3 回ずつ測定し平均することで各スペクトルを求めた．

水和物の混合割合を種々変え，結晶セルロースを賦することができる．ただし反射法を使ったイメージ形剤としてテオフィリン錠を作製した．これら製剤

ング技術は，時間波形から物理的な距離情報を取得の吸光度スペクトル（テラヘルツスペクトル）におすることには適しているが，反射波強度が弱く化学いては，0.98 THz にテオフィリン無水物由来の特異的な吸光度スペクトル情報の取得が難しい．一方，的な吸収ピークが確認された．さらに，テオフィリ

透過法を使ったイメージング技術は化学的な吸光度ン無水物の混合割合の低下に伴い，この 0.98 THz のスペクトル情報の取得が容易である．そこで，本研吸収ピーク強度も低下することが示された（図 1）．

究においては透過法を使ったイメージング技術を適

そこで，0.98 THz 周辺の周波数領域を使い多変量解用し，製剤に含まれる主薬の結晶多形の同定を試み析することで，テオフィリン無水物の混合割合を予た．

測する定量モデルを作成した．本モデルはクロスバ

前述の検討と同様，モデル化合物としてテオフィリデーション標準誤差（RMSECV）が 2.89%，重相リン無水物およびテオフィリン一水和物を用いた．

関係数が 0.9927 であり，予測精度の良好なモデル結晶セルロースを賦形剤として，テオフィリン無水であることが示された．以上の結果より，テラヘル物ならびに一水和物を主薬として含む製剤をそれぞ

ツ透過法を用いることで，製剤中に含まれる主薬のれ作製した．無水物製剤を 25˚C/84%RH，一水和物結晶形の混合割合を，非破壊的に精度よく定量分析

製剤を 25˚C/45%RH にて保存した．テラヘルツイメ

できることが示された 3）．

ージング測定で得られたケミカルマッピングより，

2.2 テラヘルツイメージング技術を適用した製剤に含まれる主薬結晶多形の分析

これら製剤中におけるテオフィリン無水物から一水和物，ならびに一水和物から無水物への結晶転移は，テラヘルツイメージングは反射法もしくは透過法

いずれも製剤の表面から始まり経時的に中心部へとを使う二つの技術に大別される．反射法を使ったイ進行することが示された（図 2）．さらに，速度論的メージング技術の適用例として，前述した通り，製解析から，これら結晶転移が界面律速型モデルに合剤のフィルムコート層の厚みを測定した研究成果が致することが示された．製剤の製造工程や保存中に，

2）

報告されている ．製剤に多層のフィルムコーティ

物理化学的ストレスや熱ストレス，または水の影響ングが施されている場合，各層の界面からの反射波により，製剤中において局所的にもしくは均一に結は時間波形において時間軸上で分離表示され，これ晶転移が発生し進行する可能性が考えられる．製剤

ら時間差を使うことで，フィルムコート膜厚を算出

中の主薬が結晶転移を起こすことで，保存後の製剤360

薬 剤 学 Vol. 75, No. 6 (2015)図 2 テオフィリン錠のケミカルマッピング

図3

テラヘルツ反射法で求めたマンニトール錠の時間波形の溶出速度の低下や不純物の増加など，製剤の医薬いため，テラヘルツ波の入射面である製剤表面に加品としての性能が影響を受けることがある．本研究

えて入射面とは反対側の製剤表面からの反射波も検結果よりテラヘルツイメージング技術は，結晶転移知することができる．そこで，本研究においては，を視覚的および定量的に検知することで，製剤開発

テラヘルツ反射法を適用し入射面とは反対側の製剤におけるこれら問題を解決に導くための有用なツー

表面からの反射波を使うことで，製剤の表層部分に4）ルになると考えられた ．

限らず内部の情報を使った定量分析を試みた．

2.3 テラヘルツ反射法を適用した製剤中の主薬の定量分析

テラヘルツ反射法を適用し，錠厚 1.49 mm のマンニトール錠を測定して時間波形を取得した（図 3）．

打錠工程のインライン測定に分光法を適用する場

この時間波形において，X 軸は検出器が反射波を検合，検出器は製剤に対して入射波と同じ側に位置す

出した時間，Y 軸は反射波の強度を表す．図中 b でる必要があるため，反射法が採用される．NIR 拡散示される製剤の上面部からの反射波の時間範囲のみ反射法を適用した場合，製剤内部における入射波の抽出しフーリエ変換を実施することでテラヘルツス

浸透深さは非常に浅く数百 μm 程度と考えられる．

ペクトルを取得した．しかし，マンニトールに特異

すなわち，NIR 拡散反射法は，検出できる部位が製的な吸収ピークを検出することはできず，ピーク b剤の表層部分に限られるため，製剤中において主薬の強度が弱いことが原因と考えられた．また，ピーが均一に分散していない場合には適用が難しい．製

ク b の強度が弱いのは，製剤の上面部における反射剤をテラヘルツ反射法で測定した場合，透過性が高率が低く，入射波の大部分は製剤を透過し，反射波薬 剤 学 Vol. 75, No. 6 (2015)

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として検出されるのは入射波のわずか一部であるこた．他の分光法とは異なるテラヘルツ分光法の特徴とに起因すると考えられた．そこで，透過するテラとして波長の長さを挙げることができる．適用するヘルツ波を検出し反射波の強度を向上させることを波数領域にもよるが NIR 法の波長が数 μm であるの目的として，図 3（鏡面あり）に示すように，テラに対して，テラヘルツ分光法の波長は数十 μm〜数ヘルツ分光装置で鏡面として汎用されるアルミニウ

mm と長い．分光装置の全反射法では，エバネッセム板を製剤の上面部に設置した．図中 e で表される

ントフィールドと呼ばれる透過波がサンプル深部に製剤の上面部からの反射波のみ抽出し，フーリエ変達するが，この到達深度は測定波長に等しい．テラ

換することで，マンニトールに特異的な吸収ピークヘルツ分光法の全反射法を使うことで，二層錠の片を示すテラヘルツスペクトルを得ることができた．

側の層の広い範囲の情報を得ることができる．すな

次に，本手法を用いてテラヘルツ反射法の定量分析

わち，片側の層のみ測定することでコンタミした他への適用可能性を検証した．マンニトールを賦形剤層の成分を定量できると考えた．しかし，使用したとし，サリチル酸ナトリウムを主薬として含有するテラヘルツ分光装置の性能では定量解析に十分な S/製剤（主薬含有率は約 7%（w/w））を作製し，テラN 比が得られず断念せざるを得なかった．

ヘルツ反射法で測定することでテラヘルツスペクト

本検討では成果を上げることができず悔しい思いルを得た．含量の異なるサリチル酸ナトリウム錠のをしたが，テラヘルツ分光法の全反射法を使うことテラヘルツスペクトルを多変量解析し，定量モデルで得られる情報にどのような限界があるかを知るこを作成した．本モデルの RMSECV は 1.95%，重相とができた．想定通りの結果が得られなかったこと

関係数は 0.9897 であり，良好な精度で定量予測では「失敗」とは限らない．そこから何を得られるか，きるモデルであると考えられた．なお本検討では鏡次の検討に活かせる種が潜んではいないか，深く考面としてアルミニウム板を用いたが，打錠用の杵のえる過程を大切にしたいと常々考えている．本検討

一般的な材質はスチールである．アルミニウム板おから得られた知見についてもいつか製剤研究に活用

よびスチール板を用いた場合で，ほとんど同一のテしたいと考えている．

ラヘルツスペクトルを得られることは確認済みのた

3．お わ り にめ，テラヘルツ反射法を打錠工程のインライン測定に適用する場合は下杵の表面がアルミニウム板に代本研究成果より，テラヘルツ分光法は NIR 法と同わって鏡面の役割を果たすと考えられた．以上の検様に非破壊で迅速に製剤の品質を測定することが可

討結果より，本技術は打錠工程における全単位ユニ能であり，インラインモニタリング法としての適用ットのインライン測定に適用できる可能性が示され可能性を検証することができた．特に，NIR 法が不5）向きとされる高い透過性と分子間振動（結晶多形）

2.4 その他，テラヘルツ分光法を使った検討の検出が求められる試料の測定にはテラヘルツ分光

今回，「若手研究者紹介」への投稿という機会をい法がその威力を発揮することを示した．今後，テラただいたので，研究成果だけではなく研究に対するヘルツ分光法を適用した PAT 技術の開発が進展す

私自身の理念・姿勢についても少し紹介させていたることで，より進んだ工程管理ならびに頑健な品質だきたい．上述の研究成果は事前に想定していた通保証が達成されることを期待する．さらに，テラヘりの実験結果が得られた事例である．一方，残念なルツ分光法を製剤の処方および製法検討に適用するがら想定通りの結果が得られなかった検討も実はことで，より高品質な製剤設計が達成されると確信多々ある．以下に一例を示す．

する．

た ．

ある二層錠の開発において打錠工程中の層間コン最後に，製剤開発における分光法とりわけテラヘタミが問題となった．打錠工程にて，顆粒が充填さルツ分光法の適用が私の得意とするところである．

れたフィーダーから漏洩し，打錠機のターンテーブ

もしこの分野に興味をお持ちであれば，いつでも相ル上を移動して他のフィーダーに混入することで他談に乗るので，お声を掛けていただきたい．

層への顆粒コンタミが発生した．この混入を定量的に分析する技術としてテラヘルツ分光法に着目し
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引 用 文 献
1) C. J. Strachan, P. F. Taday, D. A. Newnham, K. C.
Gordon, J. A. Zeitler, M. Pepper, T. Rades, Usingterahertz pulsed spectroscopy to quantify pharmaceutical polymorphism and crystallinity, J. Pharm.
Sci., 94, 837–846 (2005).
2) J. A. Zeitler, Y. Shen, C. Baker, P. F. Taday, M. Pepper,
T. Rades, Analysis of coating structures and interfaces in solid oral dosage forms by three dimensional terahertz pulsed imaging, J. Pharm. Sci., 96,330–340 (2007).
3) J. Hisazumi, T. Suzuki, H. Nakagami, K. Terada,

Quantification of pharmaceutical polymorphs andprediction of dissolution rate using theophylline
tablet by terahertz spectroscopy, Chem. Pharm.
Bull., 59, 442–446 (2011).
4) J. Hisazumi, T. Suzuki, N. Wakiyama, H. Nakagami,
K. Terada, Chemical mapping of hydration anddehydration process of theophylline in tablets using
terahertz pulsed imaging, Chem. Pharm. Bull., 60,831–836 (2012).
5) J. Hisazumi, T. Watanabe, T. Suzuki, N. Wakiyama,
K. Terada, Using terahertz reflectance spectroscopy to quantify drug substance in tablets, Chem.
Pharm. Bull., 60, 1487–1493 (2012).

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