薬 剤 学, 81 (2), 150-153 (2021)≪若手研究者紹介≫

リポソームを用いたペプチドの経口デリバリー

南景子* Keiko Minami

摂南大学薬学部 薬剤学研究室

1．はじ

め

スケ部の活動やアルバイトに熱が入り，残念ながらに成績は下から数えた方が早かったが，なんとか栄田

高校生の頃，医師か薬剤師になって医療現場で活敏之教授（現 京都薬科大学薬物動態学分野）の主宰躍したい，となんとなく夢見ていた筆者が，まさかする実践臨床薬学分野に入ることができた．そこで，こうして大学教員として働くことになるとは，自身筆者はアメリカ食品医薬品局（FDA）が管理するが一番驚いている．どのような道を行けば現在にた「医薬品副作用自発報告システム」というビッグデーどり着くのかと不思議に思うが，その節目のタイミタを用いて，医薬品と副作用との因果関係についてングには偉大な先生方との偶然とも必然ともいえる．学生の人数が少なかった
解析する研究に従事した 1）

出会いがあり，その一つでも欠けていれば今の私は分，先生方からはセミナーなどで手厚い指導を受けいないのではないかと思う．まったくの研究初心者ることができ，学会発表時にスライド作成で指導しがここまでなんとか研究の道を歩んでこられ，このていただいたことなどは今でも意識している．特にように執筆の機会まで頂けたのは，これまで出会っ栄田先生は，筆者が 6 年生の時に京都薬科大学に異た方々のおかげである．本稿では，皆様に感謝の気動され離れることとなったが，それでも就職活動時持ちを込めながら，貴重な出会いとこれまでの研究のプレゼンや面接の練習に時間を割いて付き合ってについて少々紹介させていただきたい．

くださり，研究にとどまらず大変お世話になり深く感謝している．

2．研究室に配属されて3．就

研究室配属は各大学で独自の方法があると思う

職

活動が，母校である京都大学薬学部では，学部 3 年時で大きな転機となったのが，その就職活動である．の成績の良い学生から順に希望の研究室を名乗って当初，筆者は製薬企業の開発職に興味があり様々ないくシステムであり，まさに実力主義であった．当企業に応募したが，思うように進まず悪戦苦闘して時，橋田充教授が主宰する薬品動態制御学や，髙倉いた．今思えば，国公立大学で体育会出身であれば，喜信教授が主宰する病態機能分析学は非常に人気のなんとか就職できるのではないかと甘い考えがどこ高い研究室であり，予想通り成績優秀者ですぐに枠かにあったように思う．企業研究も自己分析もあまが埋まった．筆者は勉強よりもどちらかというとバり深くできておらず，落ちても仕方がなかったが，周りの同期の就職が着々と決まっていく様子を見て*2015 年 3 月京都大学薬学部卒．同年 4 月摂南大学薬学部薬剤学研究室助教に着任．2020 年博士（薬学）取得．
2016 年 JKYSP Chairʼs Selection Award 受賞．趣味：カメラ，映画鑑賞．連絡先：〒573–0101 大阪府枚方市
長尾峠町 45–1
E-mail: keiko.minami@pharm.setsunan.ac.jp
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内心かなり焦っていた．結局希望の職には内定をもらえず，企業をあきらめて病院薬剤師として働こうとあらたに就職活動の準備を始めていた矢先，当時薬品動態制御学と兼任で面倒を見てくださっていた山下富義准教授（現教授）が声をかけてくださった．

薬 剤 学 Vol. 81, No. 2 (2021)

それが，現在所属している摂南大学薬剤学研究室の重な経験をさせていただいた山下先生には感謝して助教に応募してみないか，という内容だった．本来もしきれない．

ならば普段から薬剤学の研究に邁進している薬品動4．研究生活のはじまり

態制御学の同期に声がかかるところなのだが，すでに全員製薬企業に内定しており，まだ就職先の決まそして，2015 年 4 月に摂南大学薬剤学研究室に着っていなかった私に話を持ち掛けてくださったのだ

任したのだが，まず驚いたのが学生の多さだった．

った．希望の職に就けず悩みに悩んでいた私にとっ筆者が学生の時は 10 名ほどの研究室だったのに対て，このうえなく大きなチャンスだった．ただ，こし，ここでは約 40 名と多く，初めて研究室のメンれまで薬剤学に関する研究経験は一切なく，研究でバーと顔を合わせたお花見のイベントは非常に活気ピペットマンすら使っていなかった私が，はたしてが溢れていたのを覚えている．夏に学生が企画して薬剤学の分野で，しかも大学教員として生きていけくれる研究室旅行も 2 泊 3 日と大掛かりで，行きのるのだろうかと大きな不安があった．しかしながら，バス車内からお酒を片手に盛り上がった．着任当初

実力がありながらもポジションがない等の理由でなは少々戸惑いながらではあったものの，普段は学校れない人がおそらくたくさんいる中で，こうして話でまじめに研究の話をしている先生方が，オフの時をくださったのは何かご縁があるのだと強く感じ

間は学生に混じって同じように全力で楽しんでおた．そして，これを逃してはならない，と思い切っり，研究も遊びも全力で，というこの研究室の雰囲て応募し，選考を経て無事に内定を得ることができ気が心地よく，すぐに体になじんだように思う．

た．山下先生にはこれだけでも十分感謝しているの当研究室を主宰している山下伸二教授とは，学生だが，さらに，助教として赴任する前に少しでも薬のときに二度お会いしたが，筆者が薬剤学に無知で剤学の分野の勉強をしておいた方がいいだろうといあることを理解してくださり，そのうえで，「何もわうことで，杉山雄一先生が開催されている第 3 回薬からなくても大丈夫，入ってから勉強すれば何とか物動態解析セミナーに参加できるよう取り計らってなる」と快く受け入れてくださった．ありがたいこくださった．このセミナーには薬物動態を専門とすとに，6 年弱こうして山下先生の下で研究を続けらる先生方が講師として大勢来られており，企業や大れており，また周りには片岡誠准教授や東野晴輝元

学からの参加者は 3 日間缶詰めで講義を受け，演習助教がおられ，非常に恵まれた環境に身を置いていを行う．このセミナーに参加するにあたって事前にると感じる毎日である．面白いことに，同じ研究室課題に取り組むのだが，実験未経験の私は内容がほにいても先生方はみな違うキャラクターを持っておとんど理解できず，1 問目から思考停止状態であっられるが，研究に臨む姿勢は私のお手本であり目標た．そんな私を見かねた山下先生は，ミクロソームでもある．特に山下先生からはこれまで多くのこと実験や Caco-2 細胞とは，という超初歩レベルからを学ばせていただいているが，そのなかで感じるのマンツーマンで指導してくださったのだ．実際のセは，発想の豊かさがすさまじいということだ．実験

ミナーでも，内容についていくのに必死で毎日の課を続けていると当然行き詰まることもあり，データ題も同部屋の学生に聞きながらなんとか進めていたの解釈や要因を一人で考え込んでいると小さなスコ状態だったが，レベルの高い先生方や学生に出会い，ップでひたすらトンネルを掘っているような状態だ

強い刺激を受けた．また，3 年生の実習でエクセルが，そんな時に山下先生に相談すると新たな意見をを使って PK パラメータを算出し，その変動を解析

くださり，異なる角度から日が差すような感覚になするようなテーマがあるのだが，その時に私が先生ることがある．また，こんなことができるのではなの代わりにチューターとして学生を指導する機会もいか，と全く新しい研究テーマを考案されることも与えてくださった．説明内容を間違えたり，うまくあれば，無いものは自分で作ればいい，と実験器具伝えられずに終わり反省点ばかりであったが，指導や評価方法を一から一緒に考え，組み立ててくださするにはその事前準備が非常に重要であり，そのなることもあった．もちろん，テーマについては薬物かで自身がどれだけ理解を深められているかも大事

吸収に関連する内容ではあるが，今まで考えたことだということを身をもって体験でき，このような貴がなかった事柄に目を向け，可能性を見出す．これ

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図1

絶食時消化管内モデル溶液中でのリポソームからの FD-4 放出速度

図2

ラット小腸内投与後の FD-4 血漿中濃度推移

らは，先生のこれまでの圧倒的な量の経験と知識に入した FD-4 を放出させるというストラテジーをた裏打ちされたものであることは間違いなく，さらにて，実験を試みた．その結果，脂質によって消化管研究とは関係の無いように見えることにも常日頃か内溶液中でのリポソームの安定性が異なることが明らアンテナをはり，頭をフル回転させているからならかとなり（図 1），ジステアロイルホスファチジルのだと感じる．研究をしているとどうしても考え方

コリン（DSPC）リポソームの内外に浸透圧差を付や方法が固執してしまうことが多いが，より発想豊与することで消化管吸収率の改善が可能であること

かに，そして柔軟に取り組むことができれば，一つ．
を明らかにした（図 2）2）の小さなことにも多様な可能性を見出せるのかもし

一方，最近ではペプチド合成法の進歩に伴い，膜れない．そのためにも，今はもっとどん欲に目の前透過性や化学的安定性に優れた合成ペプチドが「特の実験に取り組み，自分自身の経験，知識を積まな殊ペプチド創薬」としてクローズアップされている．

ければいけないと強く感じる．

特殊ペプチドの多くは，非天然のアミノ酸を含み，5．研

究紹環状構造を持ったペプチドであり，すでに多くの企介業が経口剤への応用を目指して開発をスタートして筆者が最初に取り組んだ研究テーマは「生理活性いる．しかし，これら環状ペプチドは上述した生理ペプチドの消化管吸収改善」である．例としてイン活性ペプチドとは異なり，一般に水への溶解度が極スリンがよく取り上げられるが，生理活性ペプチド

めて低く，経口投与に際しては製剤技術等による溶は分子量の大きさ，水溶性の高さ，酵素易分解性か解性の向上が最大の課題となる．また，溶解度が低ら経口投与後の吸収率が非常に低く，注射剤としてい薬物では，投与量を上げても十分な血中曝露が得開発されることがほとんどである．インスリンではられず，開発段階での毒性試験が困難になる場合がペン型注射剤が数多く市販されており，刺針の痛み多い．筆者がこれまで用いてきたリポソームは水溶はかなり軽減されているが，人前での服薬は難しく，性・脂溶性薬物両者とも封入可能であることから，薬剤の管理にも注意を払わなければいけない．これ

合成ペプチドについてもリポソームを応用できるのまで長年にわたって生理活性ペプチドの経口投与シではないかと考え（図 3），モデル薬物としてシクロステムの開発が試みられてきたものの，実際に臨床スポリン（CsA）を用いて検討を試みた．その結果，での使用が認可された製剤は極めて少ない．そのよ

CsA の水への溶解度は約 31 μ g/mL であるのに対し，うな中，当研究室では，吸収促進剤を用いず安全にリポソーム懸濁液中での濃度は約 1,300 μ g/mL と明ペプチドの吸収を高めるため，消化管上皮細胞の膜らかに高い溶解性を示した．続いて，in vivo 評価を近傍で局所的に薬物濃度を高めることによって，消行うため，CsA 懸濁液，臨床製剤であるネオーラル ®

化管吸収を改善できるか，という可能性について検内用液，CsA を封入した DSPC リポソーム，および討した．そこで，すでに臨床製剤でも使用されておDSPC よりも相転移温度の低いジパルミトイルホスり，生体適合性の高いリポソームを利用し，これにファチジルコリン（DPPC）リポソームの計 4 群にモデル薬物として Fluorescein isothiocyanate-Dex-よるラット経口投与実験を行った．その結果，
DPPC

tran 4000（FD-4）を封入し，消化管の膜近傍で封リポソーム投与群ではネオーラルとほぼ同等の血中152

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図3

リポソームを用いたペプチドの消化管吸収改善 strategy

濃度推移を示し，バイオアベイラビリティは 47% とるのが不思議な魅力だと感じている．まだまだ未熟

高い消化管吸収性を示した．一方，DSPC リポソーで力不足な点ばかりだが，これまで支え，指導してムでは懸濁液よりも明らかに高い吸収率（24%）とくださった方々に感謝の気持ちを忘れず，これからなったものの，DPPC リポソームにはおよばなかっも一研究者，一教員として成長できるよう邁進してた．これは，消化管内溶液中で DSPC リポソームはいきたい．

より安定であるため CsA のリリースが遅かったのに対し，DPPC リポソームは経口投与後，消化管内で最後に，この「若手研究者紹介」執筆の機会をい速やかに CsA が放出され，膜透過したものと考えらただいた薬剤学編集委員の先生方に心より感謝申しれる．

上げます．さらに，研究のみならず様々なことに関以上，in vitro でのリリース実験およびラットをしてご指導ご鞭撻を賜りました摂南大学 山下伸二

用いた in vivo 実験を行うことで，リポソームがペ教授，片岡誠准教授，高木敏英准教授，東野晴輝元

プチドの消化管吸収改善に有用であることが明らか

助教，京都大学 山下富義教授，京都薬科大学 栄田となり，ペプチドに限らず多くの難溶性薬物の吸収敏行教授，大阪薬科大学 角山香織准教授に深謝致し改善への応用可能性が示された．今後は製剤化を目ます．

標に，凍結乾燥粉末の調製と吸収の評価を行っていく予定である．
6．おわりに

これまでの学生，社会人生活を振り返ると，いかに人との出会いに恵まれているかを改めて実感した．研究は時に大きなプレッシャーを感じ，投げ出したくなることもないわけではないが，新たな知見が得られるとまた興味とモチベーションがわいてく

引用文献1) T. Sakaeda, K. Kadoyama, K. Minami, Y. Okuno,
Commonality of drug-associated adverse events
detected by 4 commonly used data mining algorithms, Int. J. Med. Sci., 11 (5), 461–465 (2014).
2) K. Minami, A. Takazawa, Y. Taniguchi, H. Higashino, M. Kataoka, T. Asai, N. Oku, S. Yamashita,
Challenge for oral delivery of middle-molecular
drugs: Use of osmolaritysensitive liposome as adrug carrier in the GI tract, J. Drug Deliv. Sci. Technol., 56 Part B, 101041 (2020).

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