12

関節炎と骨破壊

3

左半分が正常な関節で、右半分が関節リウマチ（RA）の状態です。
右半分に注目してください。
赤くはれているところが関節炎を表しています。この状態由来の痛みは薬物や安静によって対処が可能です。
骨や軟骨が壊れている部分に由来する痛みは薬物や安静で対処するのは困難で、生活環境の整備や装具、自助具、手術などで対処することが中心になります。
また、例外はありますが、一旦壊れた軟骨や骨は元に戻ることはありません。

4

リウマチの病態

関節リウマチ（RA）の進展を示しました。
左の図から順番に、正常な関節、関節炎が出現し骨や軟骨の一部が壊れた状態となった関節
骨や軟骨がさらに破壊された関節
最後に関節が癒合した状態

5

足指のレントゲン写真です。
左側が異常のない方です。
右側が関節リウマチ患者様です。関節の骨が壊れているのがわかります。
関節リウマチは関節が痛くなる病気ですが、それだけでなく、骨や軟骨が壊れることが特徴です。
関節リウマチの治療は、関節の痛みをとるだけでなく、骨や軟骨の破壊を防ぐことも目標となります。

6

骨の壊れ方を手首の関節で示します。
左上方のレントゲン写真は問題のない関節です。
番号が大きくなるにしたがって悪化しています。
右下のレントゲン写真が最も悪い状態でほとんど骨自体がなくなっています。
最近は、治療が進歩してきてⅣやⅤなどのレントゲン写真を見ることは稀になってきました。

7

関節別に骨破壊の割合を示します。
大きい枠で示したものほど高い割合で骨破壊があります。
肩、肘、股、膝など大きい関節の骨破壊は、その割合は少ないものの、一旦骨が壊れると生活に支障を及ぼすことが多く、人工関節置換術など手術の適応となります。
幸い、最近の薬物療法の進歩により骨破壊が減少し、人工関節置換術の患者様はかなり少なくなってきています。

8

早期から関節破壊が進行
関節リウマチ患者さんの関節破壊は，以前はゆっくりと出現すると考えられていました．しかし，この調査では，発症初期，しかも発症２年以内に急激に進行することがわかってきました．関節破壊を防止するためには，発症初期から強力な治療を行い関節破壊を抑えなくてはなりません．

9

海外のデータですが、生物学的製剤であるエタネルセプト（エンブレル®）を使用後の身体機能の推移を示しました。
早期にエンブレル®を使用する方が8年後も身体機能の状態がよくなることを示して
います。

10

関節リウマチ患者の日常生活活動の障害を測定する検査としてmHAQというものがあり、その内容をスライドに示しました。

11

スライドに示したのは、上荒屋クリニックに通院されている50歳代女性のリウマチの患者さんのデータです。
0点とあるのは問題なくその動作ができることを意味しています。1点以上は困難をかかえていることを意味します。
50歳代女性というのは殆どの方が現役の主婦で中には働いている方も多い年代です。そんな人たちが、起き上がったり歩いたりという基本的な動作の際に苦痛があるというのは、問題があります。

12

リウマチ患者さんの体の不自由さがどんなことと関連しているのか示したのがこのスライドです。
左から順に関連する度合いが多い項目です。
「全骨破壊関節数」とあるのは、レントゲンで壊れている関節の数のことです。すなわ
ち、関節の破壊が最も体の不自由さに関連していることがわかります。
次に「プレドニゾロン」とあるのは、ステロイド剤のことです。すなわち、ステロイド剤を使用している方には体の不自由な方が多いことを意味しています。
その次に「DAS28」とあるのは、関節炎のことです。関節炎があっても体が不自由になります。これはあたりまえのことですね。
ここで、大切なことは、関節炎だけでなく、関節の破壊やステロイド剤を使うことが体の不自由さと強く関連していることです。
すなわち、このスライドが示していることは、ステロイド剤を使用しないで、関節の痛みを抑え、骨破壊を防ぐことがリウマチ患者さんが体の不自由を感じずに生活する上で大切だということです。

13

薬物療法（生物学的製剤以前）

14日本で関節リウマチに使用が認められている遅効性抗リウマチ薬の種類の一覧です。
左側が一般名で、右側が商品名です。
商品名が違っても一般名が同じなら同じ薬です。
みなさんの手には右側の商品名のものが薬局から渡されます。
一般名が11種類あるので、日本で使用されている遅効性抗リウマチ薬は11種類あることになります。
これらの薬のうち、実質的に関節リウマチの第１選択薬となっているのがメトトレキ
サートです。

15

スライドに示したのは、メトトレキサート（MTX）を18ヶ月投与した時の骨破壊防止効
果です。
左図を見てください。縦軸は上にいく程関節破壊が進行していることを示しています。
丸印は薬でないものを飲んでいた患者様で、三角印がMTXを飲んでいた患者様です。
MTXを飲んでいる患者様の方が関節破壊が少ないことがわかります。
患者様を抗CCP抗体陽性の方と陰性の方で分けて示したのが右の図です。
右上方図は抗CCP抗体が陽性の患者様の場合です。
薬でないものを飲んでいた患者様に比べて、MTXを飲んでいた患者様の方が関節破壊が抑えられていることがわかります。

金沢リハビリテーション（現上荒屋クリニック）で2000年頃に私が調べた薬剤継続率です。
縦軸はそれぞれの薬を開始した後その薬を使用している患者様の割合を表しています。１とあるのは１００％のことです。
横軸は薬を使用してからの月数です。
48か月後に最も使用されている率の高いのは太い線で表されている金チオリンゴ
酸ナトリウム（シオゾール®：GST）でした。
GSTは1週間から4週間に1回注射をするために病院にこなければいけませんが、長期にわたって使用されることが多いすぐれた薬です。

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このスライドは、リウマチになって1年以内に上荒屋クリニックを受診した患者さんの初診時と5年後に全身の関節のレントゲンをとって、いずれかの関節に骨破壊を認める患者のことを示しました。
初診時に骨破壊のある患者さんは48.5%と約半数に達しました。
その患者様の5年後の骨破壊の状態を示しました。
骨破壊のある症例は94.6%と増加していました。
これらは生物学的製剤が使用される前のデータです。
すなわち、生物学的製剤以外の薬では骨破壊を抑えることが極めて困難であることを示しています。

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薬物療法（生物学的製剤）

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現在日本で使用されている分子標的治療薬の一覧表です。
上の７つが生物学的製剤で、下の一つがJAK阻害剤です。

20

３本の棒で表されているのがTNFαです。
Y字型で表されているのがインフリキシマブです。
インフリキシマブはTNFαにつくことによって、炎症を抑えています。

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レミケードの骨破壊を抑える能力について示したグラフです。
Placeboとあるのはリウマトレックスを使用した患者様です。
リウマトレックスは従来の薬の中で、最も骨破壊を抑える能力が高い薬です。そのリ
ウマトレックスでも骨破壊は進行しています。それに対してレミケードを使用すること
で骨破壊の進行が抑えられていることがわかります。

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エタネルセプトもインフリキシマブと同様にTNFαを抑える薬です。
この図でMTXとあるのはリウマトレックスのことで、エタネルセプトとあるのはエンブ
レルのことです。
エンブレルがリウマトレックスより関節破壊の進行を抑えているのがわかります。
エンブレルとリウマトレックスを合わせて使うと、さらに関節破壊の進行を抑えているのがわかります。

城北病院及び上荒屋クリニック外来通院の関節リウマチ患者893名の分析を示します。
メトトレキサートが５０％を超えていてい一番多く処方されています。
これは、メトトレキサートが実質的に関節リウマチの第一選択薬となっていることが理由の一つになっています。さらに、メトトレキサートは生物学的製剤の有効性を高めることにも寄与していることももう一つの理由になっています。
生物学的製剤が２番目に多いのは、メトトレキサートで対応ができなかった患者様に勧めているからです。

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2013年に上荒屋クリニックで私が調査したDAS28（CRP）による疾患活動性の調査結果です。
臨床的寛解が約70％に達しました。

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生物学的製剤は有効性の高い薬剤ですが、継続率は６０M（ 60カ月 ）で４０％しかありません。
これは、生物学的製剤での対応の限界を示していると考えられます。

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薬物療法（JAK阻害剤）

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生物学的製剤の難治例について当院のデータをまとめてみました。

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INF：インフリキシマブ（レミケード®）
ADA：アダリムマブ（ヒュミラ®）GLM：ゴリムマブ（シンポニー®）
CZP：セルトリズマブ（シムジア®）
ETN：エタネルセプト（エンブレル®）
TCZ：トシリズマブ（アクテムラ®）
ABT：アバタセプト（オレンシア®）

トシリズマブ（アクテムラ®）無効の８例についてトファシニチブ（ゼルヤンツ®）を使用した症例をまとめました。
この８例は全例TNFα抑制の生物学的製剤も使用していました。
すなわち、生物学的製剤を使用しても関節炎をコントロールできなかった症例です。

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DAS28CRPというのは関節炎を表す指標です。
１MのMはトファシニチブ投与後の月のことです。
DAS28CRPを用いて関節炎が改善しているかどうかをみています。
赤が反応良好、黄緑色が中等度の改善、黒色が効果なしです。
４か月以降は全例効果があることを示しています。
すなわち、生物学的製剤を用いても関節炎がコントロールできない患者様でもトファ
シニチブが有効であることを示しています。

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TNFとIL-6とJAK阻害剤の関係を図示しました。

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TNFとIL-6とJAK阻害剤の関係を私なりにイメージ化したものを提示しました。

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メトトレキサート（MTX）のリウマチ医療における役割をヨーロッパリウマチ学会（EULAR）治療リコメンデーションで見てみましょう。
まず関節リウマチ（RA）の診断がついたら、MTXを使用できる場合はMTXを使用することになります。
すなわち、RAと診断されたらまずMTXを使うことを考えなさいということです。

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フェーズ１がうまくいかない場合はフェーズ２に勧みます。
ここでは、進行しやすく好ましくない要因がある場合（メトトレキサートで治療がうまくいかない患者様の多くがこれに当てはまります）、生物学的製剤又はJAK阻害剤を追加することになります。
フェーズ２がうまくいかない場合は、次のフェーズ３に進みます。

34

フェーズ３です。

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関節の腫れと姿勢36

関節が腫れていない膝関節を示しました。
膝がきれいに伸びています。

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同じ患者様の腫れている膝を示しました。
膝が曲がっていることがわかります。
何故、晴れている膝は曲がるのかについて考えてみましょう。

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これは腫れた膝の位置と関節内圧の関係を示したものです。
横軸が膝の角度で０度が膝をまっすぐにした状態で、120度とあるのは膝を極端に曲げた状態を表しています。
縦軸は関節内の圧力を表しています。
膝を0度すなわち伸ばした状態では圧力が高くなり、30度あたりで圧力が最も少なくなり、120度近くまで曲げるとまた圧力が高くなります。
したがって、30度前後の軽く曲げた状態が腫れた膝では圧力の少ない楽な状態となることがわかります。

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その理由を説明します。
まっすぐに立った人体を横から見た図です。
首から足にかけてまっすぐに伸びている線は重心の通る線です。
重心の通る線は、股関節では後ろを通り、膝関節では前を通ります。この場合は股関節や膝関節の周りの筋肉はほとんど働く必要がありません。非常に省エネな状態です。
次に、骨盤のところの傾斜した三角形とそれにつらなるジグザクの線は、膝の曲がった状態を示ししています。
この場合、重心の通る線は股関節の前、膝関節の後ろを通るようになります。この状態だと、股関節と膝関節周囲の筋肉が働かないと立っていることができません。
非常に疲れる状態です。
先ほど示した腫れて痛い関節の後ろに枕を当てることは、その時は腫れた膝の痛みは軽減しますが、膝を曲げた状態で固定することにつながります。
そのことが、立った時に無駄な力を多く使い、人によっては立つことができなくなる状態に導く可能性のある非常に危険な対応であることがわかっていただけると思います。

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今述べた理由で、腫脹した膝関節に枕をあてると痛みは軽減します。しかし、これを長期にわたってすることはいけません。

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関節炎に対する運動療法の効果

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金沢リハビリテーション病院の歩行浴療法の風景です。
この治療はかなり人気がありました。

43

人気のあった理由は：
筋力強化
温熱効果による除痛
同じ病気のもの同士のふれあいによる精神的な安定だと当時は考えていました。
しかし、最近になって、もう一つ付け加えることができるのではないかと考えるようになりました。
そのことの説明をします。

44

運動療法をすると下肢筋力が増します。

45

運動療法をすることにより関節リウマチ患者でも歩行速度が改善します。

46

持久力も増します。

47

これが意外な現象です。
運動療法をすると関節の腫れが少なくなります。

48

運動療法をすると関節炎が改善します。

49

運動量療法をしても適切なものであれば、関節炎に関連したサイトカインは増加し
ません。

50

運動療法をすると関節の破壊が進行しにくくなります。

51

筋肉が収縮することで様々な物質（ミオカイン）が筋肉から放出されます。
その放出された物質の一つがIL-6で、そのIL-6の働きで炎症が収まることがわかっ
ています。

52

人気のあった理由のもう一つは運動することによる抗炎症作用があったのではないかと考えられます。

53

関節炎に対するリハビリテーション
ただいま当院リハビリ室で準備中
乞うご期待

54

笑いと煙草55

本日の話のまとめです。
ある種の遺伝子がある方が、煙草を吸うとシトルリン化蛋白が合成されたり、シトル
リン化蛋白により抗CCP抗体が産生されたりして、免疫反応が誘発されることによって、関節リウマチが発症する
以上のような考え方が有力視されています。
この考え方は煙草以外の化学物質やでもありうると考えられています。
歯周炎によりシトルリン化蛋白が合成され抗CCP抗体が産生される機序も考えられています。
また、腸内細菌は、人体の免疫機構に様々な作用を及ぼしていることがわかってきており、関節リウマチの原因としても注目されてきています。

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スライドに示したのは抗CCP抗体が陽性の関節リウマチ患者の発症リスクを示しました。
関節リウマチ患者の70%以上に出現するという抗CCP抗体（抗環状シトルリン化ペプチド抗体）のある患者での検討です。
①SE(シェアードエピトープ)に関連する遺伝子の有無、②喫煙者か非喫煙者か以上で分けると、SEに関連する遺伝子がなくて喫煙していない方に比べて、SEに関連する遺伝子が２つあって、喫煙している方は関節リウマチになるリスクが２１倍高いというデータです。すなわち、遺伝素因のある方が煙草を吸うと関節リウマチになる確率が飛躍的に高くなることを表しています。
この論文では。煙草を吸う人では肺に抗CCP抗体を誘発する物質がつくられていることも報告されています。

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スライドに示したのは煙草とリウマチ薬の効果についてです。
煙草については、原因として注目されているだけではなく、煙草を吸っている方は薬が効きにくいこともわかっています。
示した図で、白い棒は煙草を吸ったことのない方、灰色の棒は過去に煙草を吸っていた方、黒い棒は現在煙草を吸っている方です。
棒が高い程、薬の効果があることを示しています。
メトトレキサート（リウマトレックス®）でも、TNF阻害薬（エンブレル®、レミケード®、
ヒュミラ®、シムジア®などです）でも、煙草を吸っている方は煙草を吸ったことのない方に比べて効果が少ないことがわかります。

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笑いとリウマチについてユニークな研究があります。
先代の木久蔵師匠の落語を聞いてもらって、その前後に関節リウマチ患者と関節リウマチ患者以外の人から血液などを検査しました。

59

その結果の一部を示しました。
インターロイキン６（IL=6）は関節リウマチ患者でない人では高くなく、関節リウマチ患者では高くなります。それが落語を聞いた後では下がります。
IL-6は関節炎に深く関連しており、IL-6が下がったといいうことは、関節炎に良い効果がもたらされたと考えられます。

60

61

関節リウマチを始め、膠原病と呼ばれる疾患は、原因不明の全身性炎症性疾患です。
炎症を起こす主な場所は、関節が代表的ですが、血管、皮膚、神経を始め、心臓、腎臓、肺といった多臓器に影響を及ぼします。
中でも呼吸器疾患は、命に直結する重篤な合併症を来たし、その診断治療が重要な鍵とされます。
我々呼吸器科医は、リウマチの先生と連携しながら日々の診療にあたっています。

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本日の講義内容について大まかにまとめました。

一つ一つ詳細に話すのは、時間も限られており難しいため、本日は要点を簡潔にまとめてお話ししたいと思います。専門的な話もありなかなか今日の講義だけでは十分な理解は難しいと思いますが、日々の生活に何らかのヒントになれば幸いです。
もともとの膠原病肺としての肺疾患とその治療に付随する感染症の合併、使用される抗リウマチ薬による薬剤性肺障害はそれぞれ独立しているようですが、この図のようにお互いが重なる場合も多々あり、様々な病態を起こしえます。
それぞれにつきまして、順番に説明して、最後に日常生活で気をつける事にも触れたいと思います。

63オーバービューです。簡単に記載するだけでもこれだけの多彩な疾患を呈しうる呼吸器疾患ですが、この中から重要なものをお話ししようとおもいます。

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まずどの位の患者数がいるのかを、城北病院（城北診療所）での3年間の保険病名での検索を病歴室でリストアップしてもらい、人数を出してみました。
カルテの保険病名のみの検索ですので正確な人数ではないかもしれません。
特に気管支拡張症については、細かいものはおそらく含まれていないと思われます
が、大まかな割合はイメージできるかと思います。

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まずは、間質性肺炎というよくわかりにくい病気についてお話します。

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１回は、外来で先生から聞いたことがあるかもしれませんが、リウマチをはじめ膠原病と呼ばれる病気の方に発症する間質性肺炎という病気があります。特発性間質性肺炎と言って、他の病気がなく原因のわからない（あるいは現代医学ではまだ解明していない）間質性肺炎があり、いわゆる難病（特定疾患という）もあります。
報告ではリウマチ患者様の約20％に程度は様々ですが慢性型の間質性肺炎を合併するとされており5人に１人の計算になり、決して珍しいものではないのです。

中には、肺野先行型の間質性肺炎と言って、特発性と思われていた患者様の中に後から関節症状などがでて、膠原病の診断がつく場合もあります。

67

間質性肺炎と聞いておそらくは、「間質性」って何だろうと思われるかと思います。通常の肺炎と何が違うのかと。
ここに模式図をお示しします。肺という臓器は、生命活動に不可欠な酸素を取り込んで、体内で作られ不要になった二酸化炭素を外に吐き出すという呼吸をしている臓器ですが、このような構造になっています。
よくぶどうの房にたとえられますが、たくさんの小さな空気の袋が集まった構造で、そこでガス交換が行われます。この部分を肺胞と呼び多くの肺炎はこの部分に炎症を起こします。
肺胞以外の血管や支持している組織を間質と呼びます。この部分に炎症を起こすものを、一般的に間質性肺炎と呼ぶのです。

68

間質性肺炎と通常の肺炎との比較です。炎症の場が違うのは、原因が違うためであり、そのために治療ももちろん変わってきます。
そのために正確な診断が重要になってくるのです。

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間質性肺炎全般の特徴についてまとめます。

症状は乾性咳嗽と表現される痰を絡まない咳（空咳）が特徴で、労作時呼吸困難感（息切れ）、発熱といった自覚症状で発症します。診察すると背中の下のほうで、バ
チバチ、ぶつぶつといった捻髪音が聞こえる事があり、慢性の間質性肺炎がある方では、ばち状指といって指先が太く丸くなる変化が出ることがあります。
検査上は、血液検査で炎症反応の数値が上がっていたり、ＬＤＨ、ＫＬ－６，ＳＰ－Ｄ
といった数値が上がることが多いです。
呼吸機能検査では、拘束性換気障害と言って、息が十分に吸いきれない、肺活量の低下という形で表れます。
画像検査では、レントゲン、胸部ＣＴと行われますが、間質性肺炎の特徴とされるすりガラス影（淡くもやがかかったような肺炎の影）や線維化による蜂窩肺、牽引性気管支拡張など、様々な変化をきたします。

70

肺の中でどのような変化をきたしているのかを、簡単な図で説明します。

まずは健康な肺の場合です。肺の中の毛細血管と肺胞の関係を示します。体内で不要になった二酸化炭素（ＣＯ２）が肺に運ばれ肺胞のほうに移動し、同時に呼吸して取り込んだ酸素（Ｏ２）は血管のほうに移動するのですが、間にしょうがいがなけ
れば、スムーズにガス交換がなされます。

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間質性肺炎の場合
間質の炎症により、血管と肺胞の間が肥厚してしまうため、二酸化炭素と酸素のガ
ス交換がスムーズにいかなくなり、結果として呼吸が苦しいと感じるようになるのです。

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間質性肺炎といってもどれも同じではなく、特発性のものと同様にいくつかのグルー
プに分けられ、経過から急性/亜急性の経過を辿る器質化肺炎、びまん性肺胞障害、慢性の経過を辿るＵＩＰ，ＮＳＩＰに分けられます。
専門的な領域になるので、それぞれ特徴を簡単にお話しします。

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まずは急性/亜急性の経過を辿る間質性肺炎ですが、器質化肺炎、正確にはパターンですが、多くは通常の細菌性肺炎として治療している中で、抗生剤治療に反応が悪く、炎症が改善しきらない場合に疑われるものです。
違う場所に移動するように肺炎の影が移動するときは疑わしいです。
治療はステロイドで行います。基本的には入院しながら多めの量で開始され、少しずつ減らしていきます。
ステロイドの量によっては外来で治療を行うこともあります。減量していく途中で再燃したり、いったん治癒してもまた再燃する可能性もあります。

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間質性肺炎の中でも急激な経過で特に急速に発症するものは、びまん性肺胞障害とされるもので、実は誘因は様々で、慢性型の間質性肺炎の急性増悪で起こってくるものもあれば、重症感染症による強い炎症によるものもあります。
また薬剤の副作用で誘発されたものも含まれます。
膠原病の中でも皮膚筋炎は特にこのパターンを呈して急激な経過を辿ることがあり集中治療を行われても救命できないこともある

75

次は、慢性型の間質性肺炎です。皆さんの中にも言われている方がいるかもしれま
せん。
通常型の間質性肺炎は、男性に多いとされ、両側下葉肺底部に線維化を起こし、蜂窩肺といって、あたかも蜂の巣のように変化します。
特発性肺線維症ほどではありませんが、予後不良とされ、肺癌や感染症の合併も多く急性増悪を起こすと、治療に抵抗性であり、数日で致命的になることもあります。

76典型的なＵＩＰパターンの間質性肺炎のＣＴ画像を提示します。
両側下肺野に蜂の巣状の線維化した肺組織変化がよくわかります。
肺の下のほうから、だんだん線維化が進行して、肺が縮んでいくので呼吸が苦しくなっていきます。

77もう一つの慢性型の間質性肺炎として非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）パターンがあります。こちらはどちらかというと女性に多く、上肺野に淡いすりガラス影を呈するもの
で線維化はＵＩＰパターンと比べ経度とされています。
ＵＩＰと比べ予後は比較的よく、急性発症をしてもステロイド治療に反応することが多
いです。

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典型的なＮＳＩＰパターンの間質性肺炎の画像を提示します。こちらは両側上葉にもやがかかったような淡い陰影があります
慢性型の間質性肺炎に対しては、症状が安定しており、熱や炎症反応の乏しい場
合は経過観察することもよくあります。
炎症やＫＬ－６の上昇や画像上での新たなすりガラス影の出現など認めた場合は、治療を検討する必要があります。

79

80

関節リウマチ患者さんでは、気道病変を認めることは以前より知られており、外界と直接接している肺という臓器は、外からの侵入生物に対応するためもともと免疫機能も発達しており、自己免疫疾患として知られる膠原病における過剰な免疫反応がこれらの病状に関わっているのではとされています。
大まかに中枢気道病変としての気管支拡張症とより細い末梢の気道に発生する細気管支炎が知られています。

81

気管支拡張症の頻度は一般人口では1-2％程度とされるのに対し、関節リウマチの患者さんでは25-41％とされ20-40倍も多いことが報告されています。
一方細気管支炎の頻度は、リウマチ患者さんのより詳しいＨＲＣＴを用いた検討では8-17％と言われており、剖検肺では61％との報告もあるほどです。
これらの患者さんお呼吸機能検査上では、間質性肺炎と異なり、息が吐きにくい閉塞性パターンを呈し、気管支喘息やＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）と類似します82通常はいないで気管支と肺動脈は並行して走行しているのですが、その並んだ気管支と動脈の太さは通常肺動脈が太く、気管支拡張症をきたしてくると、その太さを比較することで診断につながります。

83

気管支拡張症の特徴を示します。

症状としては、慢性的な咳や膿性痰、時に血が混じったような赤い痰が出たり、緑色の痰が持続的に出ることがあります。
先ほどのスライドでもお示ししましたが、多くは胸部ＣＴを撮ることで気管支拡張症が診断されます。分布や程度を経時的に確認していきます。

残念ながら根本的な治療はありませんが、症状に応じた治療（去痰薬、鎮咳薬
止血剤）が行われたり、少量のマクロライド系抗生剤で長期的に管理をする場合もあります。若年であれば、肺移植の適応も考慮しますが、なかなかハードルが高いです。
もちろん風邪予防や禁煙も必要です。
進行して呼吸機能が低下した場合は、在宅酸素療法といって自宅でも常時酸素を吸入してもらう方もあります。

84

典型的な気管支拡張症を呈した、リウマチ患者様のＣＴを提示します。右中葉の気管支が棍棒様に拡張しているのがわかると思います。この方は周囲に炎症も伴っておりよりくっきりとその病態が見て取れます。
右下葉は白っぽくなっており、気管支炎や肺炎も合併している状態と思われます。
左の肺はほぼ正常な肺であり比較でよくわかるかと思います。

85

次は薬剤性肺障害のお話です。

86

医療は日々進歩発展しており、毎年のように新薬が開発され、使用できる薬が増えてきています。2000年以降急激に薬剤による肺障害の報告が増えており、その機序や対策。治療法などについての研究も進められています。
特に抗生剤や漢方薬、抗がん剤、抗不整脈薬などが多いのですが、リウマチの治療に使われる薬剤も肺障害を起こし、時に重篤な副作用を起こし致死的になるため注意が必要です。

基本的には、できるだけ早く診断して、原因薬剤の中止を行い、治療介入をする必要があります。
もともと間質性肺炎などの肺病変を有する場合は、特にこの肺障害を起こしやすい
ことが知られており、慎重に経過を見る必要があります。

87

薬剤そのものの細胞障害性機序のものもありますが、免疫システムが働きいわゆるアレルギーとして発生する肺障害も知られています
治療変更前後で肺病変が出現した場合に薬剤自体の肺障害はもちろんですが、特にリウマチで使用される薬剤は免疫を抑える作用のものが多いため、特に治療を変更する際に前に使用されていた薬剤をやめたことによる有害事象にも十分留意する必要があります。

他の医師から処方されている場合は正直に言わないと、単なる風邪薬としても、例
えば漢方薬など薬剤性肺障害の原因となるものがあるので注意が必要です。意外と盲点なのは、健康食品と称して薬局や通信販売、インターネットなどで手に入れたものが原因であったということも十分あり得ます。

88

メトトレキサートは、リウマチ治療のキードラッグとされ第1選択で使用されているもので、みなさんにとっては、リウマトレックスといったほうが馴染みが深いかと思います。
頻度は0.2-11.6％と報告によっては様々です。
発症までの投与量や投与期間に一定のものはありませんが、約半数が32週までに起こるとされています。
症状には、特徴的なものはなく、頭痛や熱といった感冒様症状や、呼吸困難感（いきぎれ）、皮疹などが見られます。
検査所見では、ＬＤＨやＫＬ－６，ＳＰ－Ｄといった間質性肺炎に際にも上昇するマー
カーが高値となり、クスリのアレルギーを反応してか末梢血の好酸球という白血球の成分が増加するとされています
画像検査では、残念ながらこれといった特徴がなく何でもありな肺炎影を呈し、感染症なのかもともとの間質性肺炎の悪化なのか悩ましいこともよくあります。

89

軽症であれば、原因薬剤をやめるだけで改善するのですが、ある程度重症なら入院の上、ステロイド治療を行わないといけません89こちらは、生物学的製剤と間質性肺炎の関係を示した表です。いくつかのクスリが載っていますが、だいたいの発生率は0.5～1％程度とみてよいかと思います
ただ間質性肺炎を発症した場合に死亡率は10％程度と高く、やはり慎重に観察をしないといけないかと思います
トシリズマブ（アクテムラ）が、間質性肺炎を発症した場合の死亡率が高めのようです90またどのような患者様で発症したのかを検討した報告では、年齢は60台前後でやはりもともとの間質性肺炎発症の既往がある人は多く、発症までの期間は約3か月程度といった感じです
ただ2週間程度での報告や半年以上たってからのものもあるため油断はできません

91

続きまして結節影についてお話します92結節影とは肺の中に塊として現れるもので、もちろんリウマチの一症状として出現するリウマチ結節という良性の病変はあります
なかでも恐ろしいのは肺にできる悪性腫瘍、肺癌です。年々患者数が増加の一途をたどっており、癌死亡数は男性１位、女性２位、全体で１位となっています。
関節リウマチ治療では、過剰な免疫を抑える薬を使用するため、悪性疾患はもちろんのこと、肺結核や非結核性抗酸菌などの発症のリスクも高まります。
治療経過中に出現した結節影について、画像的にある程度らしいことは言えるのですが、正確な確定診断のためには精密検査が必要です

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結節影を呈するものはたくさんあり、大まかにはこのように分けられます

画像だけでほぼ確定できる場合もあれば、診断しきれずいろいろな検査でも診断に至らず手術してみて診断に至ったということもあります。

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ＣＴで結節影を見つけた場合にどのような診療の流れになるかを示します。

ある程度の良悪の判断は画像でわかりますが、より診断に近づくため採血をして、喀痰検査を行います。
結節影のできている位置にもよりますが、気管支鏡検査で組織を採取する方法が行われます。位置的に難しい場合、ＰＥＴ－ＣＴと言って癌組織が光って見えるような特別な検査をしてより悪性のものが疑われるときは、外科的肺生検をして診断します
悪性であれば、病期がどの程度進行しているのかを調べるために全身の転移を調べ、手術・放射線治療・抗がん剤の化学療法といったものを予定します。ご高齢であり治療に耐えられないと判断した場合は緩和医療といって、症状に応じた治療が行われます。
炎症などの良性疾患が歌がれる場合や、いろいろ調べてもはっきり診断がつかな
い場合は、定期的にＣＴを撮って大きくなって来ないかどうかを引き続きチェックすることもあります。

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最後は感染症の話です。

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肺炎で入院したという話はよく聞くかもしれませんが、肺炎は医学の発展、特に抗生剤の開発で一旦は減少してきていましたが、高齢化の中での誤嚥性肺炎の増加や薬剤耐性菌の出現などの影響もあり確実に増加してきています。
Ｈ２３年には、死亡原因の第３位に浮上しており今後も確実に増えるものと予想され
ています。

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肺炎といっても原因は様々であり、化学物質を吸引したり、嘔吐して胃酸を吸い込んでしまったような場合は化学性の肺炎を起こしますし、高齢者で飲み込みの機能が落ちている場合によく起きる誤嚥性肺炎などもあります。
原因となる病原菌としては、インフルエンザを代表とするウイルス、細菌、抗酸菌（結核・非結核性抗酸菌）、真菌といったものに大別されます。

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こちらは、当院外来で肺炎を疑って、喀痰培養を提出したものの結果です。2015年に行われたデータですが、見てのとおり、Ｎｏｒｍａｌ ｆｌｏｒａが大半を占めています。
これは、肺炎を疑ったけど実は尿路感染など他の感染症であったとか、肺炎であってもウイルスが原因であったとか、うまく痰の喀出ができず原因不明の細菌性肺炎であったという可能性があるのです。

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こちらは肺炎の起因菌の判明した分の割合を示しています。一般的には肺炎球菌、
インフルエンザ杆菌、モラキセラといった順番で肺炎を起こすとされていますが、当院では高齢者が多いこともあってかこのような結果となっています。

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通常の肺炎治療の流れを示します。外来を受診する方で多い症状は、発熱、咳、痰、咽頭痛といった感冒症状であり、胸痛や息切れが伴うこともあります。
診察の結果、肺炎を疑った場合に、採血や喀痰検査、画像検査が行われますが、重要なのは喀痰でどのような菌が見えるかです。その結果で抗生剤が選択されます。
食事が取れて、症状が軽い場合には、抗生剤内服で外来治療をすることもあります
が、多くは入院での点滴治療を必要とします。酸素化の低下がある場合には酸素投与も行われます。
通常１週間から10日前後の治療期間で改善しますが、抗生剤治療にも関わらず臨床症状が改善しない場合には、喀痰を再度調べたり、器質化肺炎への移行も検討しないといけません。喀痰培養の結果が出てよりよい抗生剤への変更も行われます。

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生物学的製剤と感染症の関係です102

抗リウマチ薬として使用されることの多い生物学的製剤ですが、本来備わっている
免疫機能を強力に抑えることで、やはり感染症のリスクが上がることが知られています。
初めに肺結核です。幸い石川は、新規の結核感染は考えにくい地域ですが、幼少期に結核に感染しており、一旦は肉芽腫の形で閉じ込めた状態で治るのですが、免疫力の低下した高齢者やＨＩＶ（エイズ）などで再燃する場合があり注意が必要です。
生物学的製剤も同様に免疫機能を抑えてしまい開始後3カ月以内に発症する事が多いとされています。
ＴＮＦ阻害薬である生物学的製剤で一旦固まった肉芽腫が破断し結核婚が再増殖して発症すると考えられています。
問題なのは個人の問題でなく、人から人へと空気感染を起こすため、基本的には専門の病院で入院隔離治療をする事が法律で決められています。
ＱＴＦやＴ－ＳＰＯＴといったinterferon-gamma release assays(IGRAs)が診断のために103

利用されます103

次にニューモシスチス肺炎です。

以前は、Pneumocystis cariniiが起因菌とされ、カリニ肺炎の名前で知られていまし
たが、カリニはラットに感染するものの人間には感染しないことが分かり、jiroveciiという真菌の仲間であることが分かってきました。
といっても特に珍しい病原菌ではなく、小児期の多くに人人感染しており、健常者でも70％近くは保菌した状態であり、ＭＴＸや生物学的製剤使用で再燃する事が知られています。
発症の抑制に関わっているものとしてＣＤ４＋Ｔ細胞、肺胞マクロファージ、好中球
やそれらが産生する炎症性目ディエーターが関与しているとされています。

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乾性咳嗽、発熱、呼吸困難などで急激に発症し、低酸素血症を来たすのが特徴で、
βＤグルカン高値の場合に疑いが強くなり、喀痰のニューモシスチスＰＣＲ検査で確認されます。
胸部ＣＴ検査ではびまん性にすりガラス影を呈し、胸膜直下が割と侵されにくいという特徴があります。
治療は、ＳＴ合剤という抗生剤に加え、酸素化が悪いような重症例では、ステロイド治療も並行して行われます105

次は、細菌性肺炎です。

もちろん頻度的には圧倒的に多い感染症です。
吸い込んだ細菌は、肺胞に達し、それを排除しようとして好中球が集まってきて免疫反応が起きるが、ＴＮＦ、ＩＬ－1,ＩＬ－６，ＩＬ－８などのサイトカインがその役割を担っていることが知られています。

なかでもＴＮＦは、局所の血管透過性亢進作用があり血液中の単球や好中球の血管外への移行、感染局所に集積を誘導する重要なサイトカインであり、ＴＮＦ阻害薬
である生物学的製剤使用で、肺炎の悪化につながるとされます。

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最後にレジオネラ肺炎の事もお話します。

起因菌はLegionella pneumophila といいグラム陰性の桿菌で、土壌や地下水、温泉などの水の中に生息しエアロゾルとして肺胞まで吸入し発症します
肺胞マクロファージや好中球中で増殖し肺炎を引き起こし、重症の肺炎を来たします。

フランスからの報告ではＴＮＦ阻害薬投与でのレジオネラ肺炎罹患比は、一般の13.1（倍）とされており、注目を浴びています。
通常の細菌性肺炎と違い、β-ラクタム系抗生剤は無効であり、マクロライド系、
ニューキノロン系の抗生剤を使用して治療が行われます。

尿中レジオネラ抗原検査が有用ですが、1/3で陰性になることも知られており注意が
必要である

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呼吸器疾患に対する治療と予防のイメージを図示します。

これらすべて重要な因子ですが、家庭でできる事から医療との役割をうまく組み合わせる事が重要と考えられます。

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皆様は、おそらく日常生活ですでに十分気をつけていると思われますが、最後にま
とめてみました。
呼吸器疾患の発症の引き金になるのは、何といって風邪、インフルエンザです。日
ごろのうがい手洗いについてもう一度確認してください。予防接種についても毎年のインフルエンザはもちろん、市の助成を受けられるようになった肺炎球菌ワクチンについても出来る限りは受けた方がよいでしょう。

禁煙は言うまでもなく万病のもとであり、呼吸器疾患はもちろんのこと心臓病や脳卒中の原因にもなり、いざ肺炎を発症した場合、痰がうまく出せなくなり治りが悪くなる事が知られています。喫煙されている方は、これを期に禁煙をしましょう。禁煙外来もありますので利用下さい。
規則正しい生活は、免疫力を高めあらゆる病気になりにくい体を作るために必要です。身体的なストレスだけでなく、心にもストレスの無い生活を心がけましょう。

110定期的な通院を欠かさないようにしましょう。主治医の先生の指示に従い、内服・注射などの治療を守る事が重要です。
何か変わった事があった場合。たとえば息切れがひどくなった、咳や痰が増えてき
た、熱が出たなどの際には、次の受診日を待たずに外来受診をして相談するようにしましょう。
呼吸器疾患発症の際には、皆様のお力になれるよう頑張ります。

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