リウマチ教室Q&Aシリーズは、日常のリウマチ診療の中で、患者さんが質問された内容について、改めて解説したものです。
次回のリウマチ教室からもQ&Aシリーズを行ってまいります。
私のホームぺージ「Q＆A」を開いていただけるとすべてのQ&Aをみることができます。

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メトトレキサート（MTX）投与中に、発熱、咳、呼吸困難などの症状が出現した場合は、MTXによる副作用や、重篤な感染症に罹患している可能性があります。
できるだけ早くリウマチの主治医に連絡して対応の仕方を聞いてください。主治医と連絡がすぐに取れない場合は、MTXを中止してください。また、かかりつけ医にはMTXを服用していることや症状が重ければ胸のレントゲン検査を依頼しましょう。

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一次無効：生物学的製剤を投与してもまったく改善しないもの
二次無効：いったん改善するが、投与投与後、徐々にその効果がなくなっていくもの
パーシャルレスポンダー（部分改善）：投与後、一部改善するが治療目標に届かな
いもの
確かに生物学的製剤を使い続けているうちに徐々に有効性がなくなっていく患者さんはおられます。その原因は十分には解明されておりませんが、生物学的製剤に対する抗体ができて有効性が低下することも原因のひとつであると考えられています。
その対処法としては併用しているMTX（メトトレキサート）を増量する、生物学的製剤を増量する、投与間隔を短縮するなどが行われていますが、これらの対処法ができない生物学的製剤の場合には、他の生物学的製剤にスイッチします。

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生物学的製剤治療にて寛解した場合、今後、どうするかはまだ、明確なエビデンスのあるデータはありません。
考え方としてスライドには、メトトレキサート（MTX)とインフリキシマブ（レミケード®、IFX）で治療し、低疾患活動性（DAS28<3.2)を24週間以上維持した患者さんにIFXを中止、MTXを継続した52週後、低疾患活動性を維持し続けた患者さんは55%でした。どうも、生物学的製剤中止した場合、約半数の人が再燃するようです。
生物学的製剤を投与継続する方が、効果的には良いのですが、安全性から言えば投与しないに越したことはありません。
寛解が6か月以上維持されている場合には、一旦、投与を中止してみるのも一法ではないでしょうか？
投与中止後、再燃した場合でも大抵の方は再投与にて改善します。

52012年のアメリカリウマチ学会の勧告では、悪性腫瘍治療後5年以後、生物学的製剤の使用が許されています。その間は、生物学的製剤の治療は中止するように勧告されていました。しかし、5年間も生物学的製剤の治療を中止すると症状が悪化し、重大な機能障害が生じてしまいます。また、生物学的製剤中のリウマチ患者でも悪性腫瘍の発生頻度は生物学的製剤を使用していないリウマチ患者と変わらないことがわかってきました。
2015年のアメリカリウマチ学会の勧告では、治療済みの固形癌（胃がんや乳がんなど）では生物学的製剤使用が許されています。但し、悪性リンパ腫の場合は、TNF阻害剤以外の生物学的製剤（トシリズマブやアバタセプト）の使用が推奨されています。

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ある医薬品が開発・上市された後は、特許期間が満了すれば別の製造業者による類似医薬品の製造・販売が可能となります。化学合成される先行品と同一の低分子化合物は「ジェネリック（後発）医薬品」と呼ばれます。一方、バイオテクノロジーを応用して作成された先行品と同等/同質の品質、安全性、有効性を有する医薬品を「バイオシミラー（バイオ後続品）と呼ばれます。有効性、安全性、先行品からの切り替えも懸念がないことが証明されています。バイオシミラーの薬価は先行品の７０％程度であり、高額な医療費抑制が期待されています。
ジェネリック医薬品は同じ成分が含まれているのでたぶん効果は同じだろうと考え臨床試験は省かれています。一方、バイオシミラーは化学構造が先発品と少し異なっているため臨床試験が行われており効果が同じであることが証明されています。
今後、インフリキシマブ（レミケード®）、エタネルセプト(エンブレル®）、アダリムマブ（ヒュミラ®）、そして次々とバイオシミラーが上市されてくるものと思われます。
バイオシミラーは患者さんの負担軽減だけでなく、年々増加し続ける国民医療費の削減にも貢献することになります。

78細胞内伝達阻害剤（JAK阻害剤）の作用点
関節リウマチ患者に存在する炎症性サイトカインは免疫・炎症に関わる細胞の受容体に結合します。その結果、炎症性サイトカインの情報が細胞内にある種々のシグナル伝達分子を活性化し、遺伝子にて種々の炎症性分子を作成し関節炎が惹起されます。
生物学的製剤は炎症性サイトカインが受容体に結合するのを阻害し、JAK阻害剤は細胞内のシグナル伝達を阻害し、関節炎を改善させます。
現在、使用可能なJAK阻害剤は、トファシチニブ（ゼルヤンツ®）とバリシチニブ（オルミエント®）の2剤です。
主な副作用は、感染症で他に注意すべき点は生物学的製剤と同様です。只、日本人や韓国人には帯状疱疹の罹患率が高いとの報告があります。

910リウマチの治療薬には１）非ステロイド性抗炎症薬、２）副腎皮質ホルモン、３）疾患
修飾性抗リウマチ薬、４）生物学的製剤や細胞内伝達阻害剤の4種類があります。
リウマチによる関節炎の鎮静化や関節破壊を防止する治療法は３）と４）です。非ス
テロイド性抗炎症薬 やステロイドは痛みを和らげる作用はありますが、リウマチをよくすることにはなりません。対症療法的薬剤です。ステロイドには、易感染、糖尿病、骨粗鬆症など、非ステロイド性抗リウマチ薬には胃腸障害や腎障害など様々な副作用があります。
これら対象薬は、痛みのため日常生活がこんなな場合、最低限度の量を服用するようにしましょう。

11ステロイド薬の副作用
ステロイドを大量，あるいは長期に投与しますと，様々な副腎皮質ホルモン作用による副作用が出現します．しかし，薬剤性のアレルギーやアナフィラキシーはほとんどおこりません．また，造血器障害，肝障害，呼吸器障害，腎障害などがこないので，このような臓器障害のある方にも使用が可能です．また，短期的にはほとんど副作用が出現しないのもステロイド薬の特徴です．投与が必要な場合は，副作用の出現を恐れるあまり，投与機会を逸しないようにしましょう．しかし，長期間の服薬にて，易感染，糖尿病，骨粗鬆症などの重篤な副作用が出現します。また，副腎機能の低下を引き起こし，減量中止が困難になります。症状が安定すれば漫然と投与を継続することなく減量するように心がけましょう．
ステロイドは何mgまでが安全とは言われません。少しでも服用しておれば、長期的にみて副作用が起こりえます。

1213スライドは、東京女子医科大学での手術成績です。関節リウマチのため足趾に変形が生じ、そのため足底部に魚の目（胼胝）ができて痛くて歩けない状態です。足趾の手術をすることによって変形はなくなりとても歩きやすくなっています。
どんな手術でもそうですが、術後の成績と患者さんが求めている目標が違っていれば、「こんなはずじゃなかった」という結果になります。そういった不満を持っている人ほど、他人に話すことが多いので、これから手術を受ける人に悪影響を与えてしまいます。

14日本学会の「関節リウマチ診療ガイドライン2014」では、整形外科手術時には生物学的製剤を休薬することが推奨されています。
その理由は、生物学的製剤使用下の手術では、易感染や創部治癒の遅延の可能性が否定できないからです。
海外のガイドラインにおける術前休薬期間は、米国(ACR)では少なくとも１週間、英国(BSR)では半減期の3-5倍、フランス(CRI)では無菌下のマイナー手術において少なくともインフリキシマブで４週、エタネルセプトで1-2週、アダリムマブで3-4週の休薬を提案しています。ゴリムマブ、セルトリズマブペゴルについてはいずれも記載がみられていません。一方で休薬期間が長すぎると疾患の再燃の危険があります。手術後は創がほぼ完全に治癒し、感染の合併がないことを確認できれば再投与が可能とされています。
一方、メトトレキサート（MTX)に関しては、休薬する群と継続投与する群において感染頻度、創治癒遅延などに差がなく、休薬による関節炎悪化の可能性、それに伴う術後リハが困難になる危険性より休薬は推奨されていません。

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