日本補完代替医療学会誌【総説】

新規抗疲労成分：
イミダゾールジペプチド
Novel Anti-Fatigue Compound:
Imidazole Dipeptide

第6巻 第3号

2009 年 10 月：123–129

その抗酸化作用により動物試験およびヒト試験で最も顕著な抗疲労効果が確認されている．本稿では新規抗疲労成分イミダゾールジペプチドについて詳細に述べることにする．
【キーワード】
抗疲労，イミダゾールジペプチド

1. はじめに1999 年に厚生省（現厚生労働省）疲労調査研究班が実施した疫学調査によると，我が国で疲労を自覚している
人の割合は，就労人口の約 60％（4720 万人）であり，そ西谷真人1,2,*，宗清芳美3，杉野友啓4，
梶本修身5

Masahito NISHITANI1,2,*,
Yoshimi MUNEKIYO3,
Tomohiro SUGINO4, Osami KAJIMOTO5
1

2

総医研クリニック
大阪大学大学院医学系研究科生体機能補完医学3
関西医療技術専門学校介護福祉学科
4
総合医科学研究所研究開発本部
5大阪市立大学大学院 COE 生体情報解析学の半数を超える人（2960 万人）が，6 ヶ月以上続く慢性疲労に悩んでいることが報告されている1)．さらに2002
年に厚生労働省が実施した労働者健康状況調査では，「普段の仕事で疲れる」と答えた労働者は，72％にのぼることが確認され2)，現在においては，社会構造の複雑化や日常生活のスピード化に伴い疲労や疲労感がさらに広く社会に蔓延していると考えられる．これらのことから，過労防止や経済活性化のためにもその対処策が求められている．こうした背景から，科学的根拠に基づいた真に効果のある抗疲労食品が開発されることの社会的意義は非常に大きいものである．抗疲労食品が上市されれば，産業界における経済損失の軽減のみならず，疲労に起因した疾患の発症を抑止することもでき，年間約 30 兆円強で推移している国民医療費の削減3)，さらに医療保険制度における財政悪化の阻止といった，大きな経済効果も期待できる．このようなことを踏まえて，2003 年に立ち上げられた産官学連携「疲労定量化及び抗疲労食薬開発
プロジェクト」（以下，抗疲労プロジェクト）をはじめとして，抗疲労食品の開発が精力的に行われている．

【要 旨】
先端的な疲労研究を行っている 7 大学をはじめ，食品メーカー，医薬品メーカーなど 19 社および大阪市で構成された産官学連携「疲労定量化及び抗疲労食薬開発プロジェクト」において，抗疲労食品の開発が進められている．抗疲労食品とは，健常者が身体的あるいは精神的に負荷を与えられたときにみられる作業効率の低下ならびに休息欲求と不快感を伴った状態を軽減する食品と定義される．健常者の疲労においては，その発現に酸化ストレスが大きく関わっていることが分かってきており，抗酸化物質の疲労に対する効果について精力的に研究が進められている．中でも動物の骨格筋や脳に多く含まれるイミダゾールジペプチドは，

2. ヒト試験による食品の抗疲労評価
ヒト試験による食品の抗疲労評価は，4 時間の身体作業（エルゴメーター漕ぎ）または精神作業（デスクワー
ク）により，疲労負荷を与えた後，4 時間以上の回復期を設定し，疲労の蓄積および回復過程を生理学的指標および生化学的指標を用いて調べることで可能であり4)，2008 年 2 月には日本疲労学会において抗疲労臨床評価ガ
イドラインとして制定されている5)．
抗疲労プロジェクトでは，この評価法により食品成分

受理日：2009 年 9 月 3 日* 〒560–0082 大阪府豊中市新千里東町 1–4–2
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千里ライフサイエンスセンター 13 階

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Fax: 06–6871–8899

西谷真人

124

23 種の疲労に対する効果を調べたところイミダゾール
ジペプチド，コエンザイム Q10，アップルフェノン，ク
ロセチン，クエン酸，オルニチンなどで抗疲労効果が確
6–11)

他

4. 酸化ストレスマーカーによる疲労評価
酸化ストレスマーカーを測定することにより，疲労の．イミダゾールジペプド，コエンザイ

程度を捉えることが可能であり，ヒトにおいては尿中のム Q10，アップルフェノン，クロセチンの抗疲労効果の8-イソプラスタンと 8-OHdG は測定のバラツキが小さく

作用機序は抗酸化と考えられており，抗酸化物質が抗疲

かつ感度も良い．

認されている

労食品として有望な成分であることが明らかとなった．

8-イソプラスタンは，プロスタグランジンがリン脂質

その中でも最も顕著に抗疲労効果を示したのがイミダからホスホリパーゼ A2 によって切り出されたアラキド

ゾールジペプチドである．

ン酸にシクロゲナーゼが作用して生成されるのに対し，これらの酵素を介することなく，活性酸素が直接リン脂3. 疲労と酸化ストレス

質を過酸化することで生成するアラキドン酸の酸化代謝物である．ラットにおいてフリーラジカルの触媒により，疲労は身体的，精神的あるいは複合的な負荷が与えら8-イソプラスタンが形成されること，およびそれらが生れた際に出現する作業効率の低下であるが，それには酸

物学的活性をもつことが示され，酸化傷害の代表的な指化ストレスが大きく関わっていることが知られている．

標となりうることが示された21)．また，8-イソプロスタ

例えば身体的な負荷が与えられた場合，一時的に尿酸クン濃度は脂質過酸化を反映して上昇し，抗酸化物質の存

リアランスが低下し，ヒポキサンチンが増加する12,13)．

在により濃度が低下することが明らかとなっている22)．

ヒポキサンチンは，キサンチンオキダーゼにより代謝さヒト試験においても 4 時間の中等度の身体作業負荷によれる際に O2− を生じさせる．O2− は，さらにスーパーオ

る疲労の出現と一致して尿中 8-イソプロスタン濃度が増

キシドディスムターゼ (SOD) により H2O2 に変換され，加することから，8-イソプラスタンは疲労の主体である

また，鉄や銅イオン存在下ではヒドロキシラジカルを生

酸化傷害を示す有用な指標と考えられている．

成させる．これらの活性酸素は，タンパク質や脂質，DNA

一方の 8-OHdG は，DNA の構成成分であるデオキシグなどを損傷させる14)．また，運動により生じた活性酸素

アノシン (dG) が活性酸素などのフリーラジカルによりが白血球を直接活性化し，細胞障害を起こす可能性も指酸化されて分子内に生成する物質である．8-OHdG が生摘されている15–17)．その結果，身体的な作業効率の低下成されると，DNA 修復酵素により正常な dG に置換され，（疲労）を起こすと考えられる．Allesio らはラットを用

その結果 8-OHdG の形で血液を経て尿中に排泄される．

いた試験で，疲労困憊運動後の筋肉および肝臓におけるKasai らは，マウスを用いた実験で放射線照射により細フリーラジカルを電子共鳴スピン法により測定したとこ

胞および DNA 中 8-OHdG 濃度が上昇し，細胞の過酸化

ろ，共鳴スピンシグナルのピークは休息時と比較して 2

水素処理でも DNA 中 8-OHdG 濃度が上昇することを報

18)～3 倍に上昇したことを報告している ．フリーラジカ

告し，8-OHdG が様々な酸素ラジカル産生因子の作用にルはミトコンドリア膜の損傷を誘導することが知られてより細胞 DNA において形成されることを示した23)．まいる．また，ラットにおいて骨格筋中のチオバルビツー

た，Shigenaga らは，酸化された DNA 塩基が尿中に排泄

ル酸反応物質 (TBARS) は高強度運動後では 120％上昇すされることから，酸化的 DNA 損傷の付加化合物である

るのに対し，中等度運動後では 68％の上昇であったこと

8-OHdG の尿中排出量は，ヒトやげっ歯類において酸化から，酸化ストレスは，運動強度に密接に関連している傷害の指標となることを明らかにした24)．ヒト試験におと結論づけている18)．また，強制運動をさせたラットのいても 4 時間の中等度の身体作業負荷による疲労の出現

心臓，肺，肝臓において，酸化的 DNA 損傷で形成されに一致して尿中 8-OHdG 濃度が増加することから，8-

る 8-OHdG レベルを測定した Asami らの実験では，8-OHdG は疲労の主体である酸化傷害を示す有用な指標とOHdG レベルが，コントロールに対して，心臓，肺，肝考えられている．

臓で約 2 倍と上昇しており，運動により DNA 損傷が起

これらのことからヒト試験において，疲労時の 8-イソ

こり，運動強度が DNA 損傷の重要な決定因子であるとプラスタンおよび 8-OHdG の生成を抑制するような物質報告している19)．さらに，Cardoso らは，酸化ストレスが抗疲労成分の有望な候補と考えられる．

によりミトコンドリアでの ATP 産性の低下が起こることを報告している20)．これらのことから，作業負荷により生じる疲労は主に酸化ストレスにより誘導されることが分かる．

5. イミダゾールジペプチドの抗酸化作用
イミダゾールジペプチドはイミダゾール基を含むアミ新規抗疲労成分：イミダゾールジペプチド

125

ら，イミダゾールジペプチドは運動機能を向上させる作用を有することが明らかとなった．また，骨格筋中のカルノシン，アンセリン濃度も上昇していたことから，投与したイミダゾールジペプチドが骨格筋中に移行し効果
図1を発揮したものと考えられている．

イミダゾールジペプチド

鶏 胸 肉 抽 出 物（イ ミ ダ ゾ ー ル ジ ペ プ チ ド と し てノ酸のジペプチドの総称であるが，その中でも最もよく

500 mg/kg）をマウスに単回経口投与し，15 分間隔で遊泳知られているのは，β-アラニンとヒスチジンで構成されを 2 回実施し，2 回の遊泳時間の比で疲労回復度を評価

るカルノシンと，β-アラニンと 1-メチルヒスチジンで構したところ，溶媒対照と比較して疲労回復度が高い傾向

成されるアンセリンである（図 1）．カルノシンは 1900にあったと報告されている．

年に Gulewitsch らによって哺乳類の骨格筋中から，アン

②水浸負荷疲労モデルラット

セリンは 1929 年に Ackermann らによって鳥類（ガチョ

1.5 cm の水を張ったケージで飼育することにより水浸ウ）の骨格筋中から発見された25,26)．鶏胸肉中はアンセ

負荷疲労モデルラットを作製した33)．このラットに鶏胸リンが優位でイミダゾールジペプチドとしての総量も多肉抽出物（イミダゾールジペプチドとして 1000 mg/kg）

いことなど，動物種により組織中のカルノシン，アンセ

を 5 日間投与し，6 日目に強制遊泳を実施したところ，溶リン構成比および含有量に特徴があることが分かってい媒対照と比較して遊泳時間の有意な延長がみられ，イミ

たが27)，1970 年以降になってカルノシン，アンセリンのダゾールジペプチドの抗疲労効果が確認されている．

生理機能についての研究が大きく進展し，この 2 つのイ
ミダゾールジペプチドがいくつかの点で同様の作用を有(2) ヒト試験

することが明らかとなった．その 1 つが抗酸化作用であ①高強度間欠的運動パフォーマンス34)

る．最初の報告は 1988 年の Kohen らによるものであり，

イミダゾールジペプチドを 1500 mg 含む飲料を健常男

2,2'-

性 8 名に単回摂取させ，エルゴメーターの 5 秒間全力ペ

azobis(2-aminopropane) dihydrochloride (AAPH) による脂質ダリングを間歇的に実施したところ，プラセボと比較し2,2'-azobis(2,4-dimethylvaleronitrile)(AMVN)や2+の酸化誘導系および Cu による 8-OHdG の生成誘導系をて平均パワーが有意に高値であり，イミダゾールジペプ

用いて，カルノシン，アンセリンの抗酸化作用を検討しチドが運動機能を向上させることが報告されている．

た結果，いずれの物質も前者の評価系では強いペルオキ②短時間高強度運動パフォーマンス35,36)

シラジカル捕捉能を有すること，後者の評価系では 828)

イミダゾールジペプチドを 1500 mg または 3000 mg 含

OHdG の生成を抑制することが明らかとなった ．また，む飲料を健常男性 13 名に 30 日間継続摂取させた後，エ

動物試験においても，イミダゾールジペプチドを豊富に

ルゴメーターの 30 秒間全力ペダリングを実施したとこ

含む鶏肉抽出物をラットに投与した場合，glutathione

ろ，摂取前後の骨格筋中カルノシン濃度増加率と平均パ

peroxidase (GPx) 活性の上昇がみられること29)，酸化スト

ワー増加率との間に有意な相関がみられ，骨格筋中カル

レス条件下でのラット肝臓において，鶏肉抽出物が抗酸

ノシン濃度を上昇させることにより運動機能が向上する化作用を持つことが報告されている30)．

ことが示唆されている．
健常男性 11 名に 30 秒間全力ペダリングをさせたとこ

6. イミダゾールジペプチドの抗疲労効果
イミダゾールジペプチドは動物およびヒト試験によろ，骨格筋中の Type II b 線維中のカルノシン濃度が平均
パワー，最大パワーと有意に相関することが確認され，カルノシンが運動機能と深く関与することが報告されてり，運動機能向上作用や抗疲労作用を有することが多数いる．

報告されている．

③身体作業負荷による疲労6)(1) 動物試験

17 名に 4 週間継続摂取させた後，無酸素性作業閾値 (AT:

①マウス強制遊泳31,32)

anaerobic threshold) 心拍数の 80％で 4 時間のエルゴメー

イミダゾールジペプチドを 400 mg 含む飲料を健常者

鶏 胸 肉 抽 出 物（イ ミ ダ ゾ ー ル ジ ペ プ チ ド と し てター漕ぎを実施し，身体作業負荷による疲労に対する効500 mg/kg）をマウスに反復経口投与し，遊泳時間により果について，二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験

運動機能を評価したところ，溶媒対照と比較して投与 6により検討された．その結果，イミダゾールジペプチド

日後から遊泳時間の有意な延長がみられた．このことかが，10 秒間全力ペダリングにおいて，疲労による最大回

西谷真人

126

他

転数の低下を有意に抑制することが明らかとなっている

ゾールジペプチドはこの上昇を有意に抑制した（図 5）．

（図 2）．また，visual analogue scale (VAS) による主観的評

これらのことから，イミダゾールジペプチドの抗疲労効価においても，疲労感の有意な上昇抑制が確認され（図果の作用機序は，イミダゾールジペプチドが有する抗酸3），イミダゾールジペプチドが疲労のみならず疲労感も化作用により，疲労による酸化ストレスの上昇を軽減し，軽減することが確認されている．さらに，イミダゾール

細胞機能の低下を抑制することであると考えられているジペプチドは酸化ストレスマーカーである尿中 8-イソプ（図 6）．また，疲労により交感神経優位となり自律神経

ラスタン濃度および 8-OHdG 濃度の上昇を有意に抑制し機能の乱れを生じることが知られているが39)，イミダ

た（図 4）．身体作業負荷では組織損傷を伴うため，そのゾールジペプチドは交感神経活動を反映するカテコラミ

修復過程で放出される TGF-β が上昇するが37,38)，イミダンの代謝物であるバニルマンデル酸およびホモバニリン酸40) の尿中濃度の上昇を抑制することも確認されている．
④日常作業による疲労41)
イミダゾールジペプチドを 200 mg または 400 mg 含む
飲料を，日常作業で疲労を自覚している 207 名に 8 週間
継続摂取させた場合の疲労感軽減作用について，二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験により検討された．
VAS においてイミダゾールジペプチド 400 mg は摂取 2週間後から摂取 8 週間後まで継続して，イミダゾールジ
ペプチド 200 mg は摂取 3 週間後，摂取 4 週間後および摂取 6 週間後で疲労感の有意な低下がみられた（図 7）．

図2

イミダゾールジペプチドによる作業効率低下の抑制

図3

イミダゾールジペプチドによる疲労感上昇の抑制

図4

イミダゾールジペプチドによる酸化ストレス上昇の抑制

図5

イミダゾールジペプチドによる TGF-β 上昇の抑制

図6

イミダゾールジペプチド抗疲労効果の作用機序

新規抗疲労成分：イミダゾールジペプチド

127④催奇形性試験43)
イミダゾールジペプチドの 1 つであるカルノシンは妊娠マウスおよび妊娠ラットを用いた生殖発生毒性試験において催奇形性を有さないことが報告されている．
(2) ヒト試験44,45)
イミダゾールジペプチドを 1200 mg 含む飲料を 4 週間
継続摂取した際の安全性について，44 名（男性 23 名，女性 21 名

年齢 44.4±9.5 歳）を被験者として検討した．その結果，理学的検査，血液学的検査，血液生化学的検査，
図7

イミダゾールジペプチドの日常作業による疲労に対する効果

尿検査，問診のいずれにおいても，安全性上問題は認められていない．
イミダゾールジペプチドを 400 mg 含む飲料を 12 週間

Chalder Fatigue Scale においてイミダゾールジペプチド

摂取した際の安全性について 44 名（男性 22 名，女性 22

400 mg は摂取 2 週間後で有意な合計スコアの低下がみら名れた．これらのことから，イミダゾールジペプチドは身果，理学的検査，血液学的検査，血液生化学的検査，尿体作業負荷の試験条件下のみならず日常生活で生じる疲検査，問診のいずれにおいても，安全性上問題は認めら労に対しても効果を有することが確認されている．

れていない．

年齢 39.4±8.2 歳）を被験者として検討した．その結

8. まとめ7. イミダゾールジペプチドの安全性
イミダゾールジペプチドは食肉中に多く含まれている

疲労はすべての人が日常生活の中で経験している現象

ことによる食経験での安全性の他，非臨床試験およびヒであり，近年，疲労による QOL の低下，さらには疲労ト試験により，高い安全性が確認されている．以下に安によるパフォーマンス低下がもたらす経済損失は大きな

全性試験の結果について概説する．

社会問題となっている．しかし，これまで多くの疲労回復をイメージした製品が発売されているが，疲れに対す(1) 非臨床試験

る効果をヒト試験で実証した製品はほとんど存在しない
42)①ラット単回投与毒性試験のが実情であった．また，疲労感はアラームの一種であ

イミダゾールジペプチドを 35％以上含む鶏胸肉抽出ることから，疲労感だけをマスクするものは潜在的に疲

物 6000 mg/kg を単回経口投与したところ死亡例はなく，労を蓄積させる危険がある．このことから疲労感だけで一般状態観察，体重，病理解剖学的検査においても変化はなく真に疲労に効果のある食品成分を見いだすことがはみられていない．

最重要課題であった．日常生活の作業負荷による疲労を

イミダゾールジペプチドの 1 つであるカルノシンのマ軽減するには，バランスの良い食事による栄養補給ととウ ス に お け る 50 ％ 致 死 用 量 (LD50) は，経 口 投 与でもに，作業負荷によって生じる酸化ストレス，細胞機能14.93 g/kg 以上，腹腔内投与で 9.087 g/kg 以上である．

の低下を軽減する必要がある．イミダゾールジペプチド

42)は食品成分 23 種の中で最も顕著な抗疲労効果を示し，さ②ラット反復投与毒性試験

イミダゾールジペプチドを 35％以上含む鶏胸肉抽出らにその作用機序（抗酸化作用）が明確に捉えられてい物 2000 mg/kg をラットに 90 日間反復経口投与した場合ることから，今最も注目されている抗疲労成分である．

でも，被験物質に起因したと考えられる毒性学的変化は

食肉中（特に鶏胸肉）に多く含まれていることから，通認められていない．

常の食事でも摂取することが可能であるが，近年イミダ③変異原性試験42)

ゾールジペプチドを高濃度で抽出する技術が確立され，細菌を用いる復帰突然変異試験（エームス試験）および細菌を用いる DNA 修復試験（umu-テスト）によって，イミダゾールジペプチドを 35％以上または 10％以上含む鶏胸肉抽出物は変異原性を有さないことが確認されている．

このような抽出物を利用した抗疲労食品も開発されてい
る．

西谷真人

128

参

考

文

献

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催奇性に関する研究ラット，マウスの胎仔および新生仔に

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およぼす影響．応用薬理．1974; 8: 1219–1228.
44) 青柳さやか，杉野友啓，梶本佳孝ら．健常者を対象とした

1521–1525.
41) 清水惠一郎，福田正博，山本晴章．イミダゾールジペプチ

CBEX-Dr 配合飲料の過剰摂取における安全性．薬理と治ド配合飲料の日常的な作業のなかで疲労を自覚している健常者に対する継続摂取による有用性―第一次エントリー
207 名の解析結果報告―．薬理と治療．2009; 37: 255–263.
42) Sato M, Karasawa N, Shimizu M, et al. Safety evaluation of chicken

療．2008; 36: 225–235.
45) 青柳さやか，杉野友啓，梶本佳孝ら．健常者を対象とした
CBEX-Dr 配合飲料の長期摂取における安全性．薬理と治療．2008; 36(3): 213–224.

ABSTRACT
Novel Anti-Fatigue Compound: Imidazole Dipeptide
Masahito NISHITANI1,2, Yoshimi MUNEKIYO3, Tomohiro SUGINO4, Osami KAJIMOTO5
1
2

Department of Complimentary and Alternative Medicine, Osaka University Graduate School of Medicine
3

Kansai Medical Technology College
4

5

Soiken Clinic

R&D Division, Soiken Inc.

Department of Biomarker and Molecular Biophysics, Osaka City University Graduate School of Medicine

According to a 1999 epidemiological survey by the Fatigue Study Group of the Ministry of Health, Labor and Welfare in Japan,
60% (47 million) of workers complained of fatigue. However, there have been no established recommendations for fatigue, andfew anti-fatigue medicines or foods have been developed. Physical or mental load induces oxidative stress, resulting in fatigue.
Accordingly, antioxidants are candidate anti-fatigue substances. Imidazole dipeptides (carnosine and anserine) have strong antioxidative effects, and chicken breast is rich in such dipeptides. The results of two human studies suggested imidazole dipeptides
were effective and useful in attenuating fatigue induced by physical loads and daily activity. In short, imidazole dipeptides arenovel anti-fatigue ingredients.
Key words: anti-fatigue, imidazole dipeptide