仙台医療センター医学雑誌 Vol. 9, 2019

受容体型チロシンキナーゼと固形がんの薬物治療

総説
受容体型チロシンキナーゼと固形がんの薬物治療
秋山聖子
国立病院機構仙台医療センター

腫瘍内科

抄録
受容体型チロシンキナーゼ (RTK) は種を超えて保存され、細胞増殖などの細胞内シグナル伝達経路に関わる重要な分子である。リガンドが RTK の細胞外ドメインに結合することによってシグナル伝達が開始され、RTK の二量体形成され、細胞内チロシンキナーゼ (TK) ドメインのリン酸化により、その下流の分子にシグナルが伝達される。RTK は腫瘍の発生、進展において重要な役割を持つ。がん細胞において、RTK の活性型変異や発現量上昇が多数報告されており、RTK はがん治療の標的として様々な研究が行われて来た。近年
がん治療薬として、RTK やそのリガンドを阻害する分子標的治療薬、すなわち、抗体や小分子化合物 (TKI)
が次々と開発され、がんの薬物療法において重要な役割を担っている。これらの薬剤は、単独で治療効果を示すほか、既存の殺細胞薬と併用することで治療効果を増強させる。さらに、これまで殺細胞薬による薬物療法に対して効果を示さなかった固形がんにおいて、優れた治療効果が報告されている。本総説では EGFR、
HER2、VEGFR、PDGFR(c-kit)、ALK などの RTK ごとに、それぞれの RTK の特徴と、モノクローナル抗体や TKI を用いた臨床試験など、分子標的治療薬による固形がんの治療の現状について概説する。
キーワード：受容体型チロシンキナーゼ (RTK)

リガンド

分子標的治療薬

モノクローナル抗体

小分子化合物 (TKI)
はじめに
クラス

ヒト全ゲノムシークエンスの結果、90 のチロシ

I

II

III

IV

V

細胞膜貫通領域
Fn3

L

Ig
Ig

L

L

1

分けられた 。さらにキナーゼドメインのアミノ酸Fn3

tyrosine kinase RTK) に、32 が非受容体型 TK に

Ig

Ig
Ig

Ig

Furin

う ち 58 が 受 容 体 型 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ (receptor

L

Ig
Ig

Ig
Ig

Fn3

Sema

ンキナーゼ (tyrosine kinase TK) が同定され、その

Ig

Fn3

システインリッチドメイン

Fn3

Ig

Fn3

Ig

Fn3

Ig

Fn3

Ig

Fn3

Ig

  キナーゼドメイン
KinaseM

Sema  Semaphorinドメイン

G

se
Kina

FGFR  VEGFR 

KinaseMET

ROS1

Kinase

se
Kina

PDGFR

Kinasese

EGFR/ERBB INSR

10 種類のサブファミリーに分類された 1。RTK は

Kina

KinaseKinase解析により、RTK は 20 種類の、非受容体型 TK は免疫グロブリン様ドメイン

M

細胞膜

配列の系統樹解析やタンパク質全体のドメイン構造

Fibronectin3型ドメイン

L

リガンド結合ドメイン

IPT/TIGドメイン

G

グリシンリッチドメイン

M

MAMドメインLDLaドメインALK

図1 受容体型チロシンキナーゼのドメイン構造

リガンドへの結合領域となる細胞外ドメイン、一回細胞膜貫通ドメイン、細胞内のキナーゼドメインから構成される（図 1）。増殖因子などのリガンドがされ、Src homology 2 (SH2) ドメイン等を介して細胞外ドメインに結合することにより受容体の二量

下流のシグナル伝達分子が結合する。TK がシグナ体が形成され、相互的に受容体間で自己リン酸化が

ル伝達分子をリン酸化することによって核内の転写起こり、下流のシグナル伝達分子の結合部位が提供因子までシグナルが伝達され、RTK は細胞内シグ23仙台医療センター医学雑誌 Vol. 9, 2019

受容体型チロシンキナーゼと固形がんの薬物治療

がんで、治療効果を示している 2。また、TKI の開受容体に対する抗体例）cetuximab
trastuzumab
ramucirumab

受容体型
チロシン
キナーゼ
(RTK)

抗体薬物複合体例）T-DM1

リガンド

リガンドに対する抗体例）bevacizumab

発によって、それまで薬物療法が効果を示さなかっ抗体薬た 甲 状 腺 癌、gastrointestinal stromal tumor

小分子
化合物
(TKI)

細胞外
ドメイン

(GIST)、腎細胞癌、肝細胞癌などにおいても、治

殺細胞薬

細胞膜貫通
ドメイン
チロシン
キナーゼ
(TK)

療効果が期待できるようになった。本総説で取り上
P

P

AKT

P Grb2P
PI3K P

PIP3

mTOR

SOS

PIP2
ALK
TK
例）crizotinib

RAS
RAF
MEK
ERK

げた分子標的治療薬一覧を表 1 に示す。

細胞膜
P

P

例）gefitinib
lapatinib
regorafenib
imatinib

表1．本文中に記載した分子標的治療薬の一覧
受容体型
EGFR
チロシンキナーゼ
cetuximab
panitumumab
モノクローナル抗体
necitumumab（国内未承認）

図2 分子標的治療薬の作用部位のモデル

ナル伝達において重要な役割を担っている（図 2）。
小分子化合物7., 

RTK は細胞増殖、分化、生存、代謝、移動に関VEGF, VEGFR

PDGFR(c-kit)ALK

trasutuzumab
perutuzumab

bevacizumab
ramucirumab







aflivercept
Trasutuzumab(組み換えemtansine (T-DM1)
融合タンパク質)gefitinib

lapatinib

sorafenib

imatinibcrizotinib

erlotinib

neratinib（国内未承認）sunitinib

sunitinib

alectinib

afatinibpazopanib

regorafenibbrigatinib（国内未承認）dacomitinib
osimertinib







axitinib
regorafenib
lenbatinib
vandetanib






ceritinib
lorlatinib







cabozantinib（国内未承認）

わるシグナルを伝達、制御している。悪性腫瘍細胞
内で発現上昇、活性型変異、局在偏移などが起こる

HER2

表1．本文中に記載した分子標的治療薬の一覧と、RTK が恒常的に活性化状態となり、血管新生、浸潤能、転移能の増強をもたらす。近年では、これらの RTK を標的とした分子標的治療薬が開発され、

1.

EGFR/ERBB ファミリー

これらの薬剤は RTK の二量体形成阻害、リガンド

EGFR/ERBB フ ァ ミ リ ー は、EGFR/HER1/の中和、リガンドの結合阻害、受容体の内在化など

ErbB-1、HER2/ErbB-2/NEU、HER3/ErbB-3、

により RTK のシグナル伝達を阻害する。

HER4/ErbB-4 の４種類の RTK から成る。構造のRTK に対する分子標的治療薬には、大きく分け特徴としては (1) 細胞外のリガンド結合ドメイン、て モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 と 小 分 子 化 合 物 (tyrosine(2) 二量体形成に関わるシステインリッチドメイン、

kinase inhibitor, TKI) がある。両者の最も大きな(3) 一回細胞膜貫通領域、(4) TK ドメイン（ATP 結

違いは、その分子の大きさである。小分子化合物は合ポケットと活性ループ）が挙げられる。リガンド

分子量が数百と小さく、細胞膜を通過し細胞内に入は epidermal growth factor (EGF)、transforming

り、 細 胞 内 に あ る ATP- 結 合 ド メ イ ン に 結 合 しgrowth factor alpha (TGFα)、amphiregulin (AR)、RTK の活性阻害を行う。小分子化合物は設計されneuregulins (NRG)1-4、 epiregulin (EFG)、

た標的以外の RTK にも親和性を示し複数の標的に

betacellulin(BTC)、heparin-binding epidermal

応用されている。モノクローナル抗体は分子量数

growth factor (HB-EGF) が知られる。リガンドは十万であり、RTK の細胞外ドメインやそのリガン

それぞれの受容体で異なり、EGF、AR 、TGF α

ド を 標 的 分 子 と し て 作 用 す る。TKI と 異なり、が EGFR に、HRG、BTC 、HB-EGF が EGFR とADCC (antibody-dependent cell-mediated

ErbB-4 に、NRG1、NRG2 が ErbB-3 と ErbB-4 に、

cytotoxicity) などの免疫作用を介した効果も有する

NRG3 、NRG4 が ErbB-4 に 結 合 す る。 し か し、ことに特徴がある。

HER2 のリガンドは明らかにされておらず、HER2

Epidermal growth factor receptor (EGFR) 阻害はリガンド非依存性に２量体形成をすると考えられ

薬 は 結 腸 直 腸 癌、 非 小 細 胞 肺 癌 (Non-small cellている。リガンドが結合することにより、EGFR/l u n g c a n c e r N S C L C ) 、 頭頚部癌で、 h u m a n

ERBB ファミリーはホモあるいはヘテロ二量体を

epidermal growth factor type 2 (HER2) 阻害薬は形成し、キナーゼドメインの活性化をすることが知乳癌、胃癌で、vascular endothelial growth factor

られている。キナーゼドメインの活性化により、(VEGFR) 阻害薬は結腸直腸癌を始めとして複数のSrc homology 2 (SH2) ドメインの結合部位がリン24

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 9, 2019

受容体型チロシンキナーゼと固形がんの薬物治療

酸化され、細胞内シグナル伝達経路が活性化され変異である T790M では、EGFR タンパクの立体構る。

造が変化し、EGFR の ATP 結合部位への ATP の結合能が高まることにより、第 1 世代 EGFR-TKI

EGFR を標的とした治療の結合親和性が低下する。

1） 小分子化合物

第 ２ 世 代 と 呼 ば れ る afatinib は 非 可 逆 的 な

NSCLC で は、 ア ジ ア 人 で は 30-40% に EGFREGFR 阻害薬である。前臨床の試験で afatinib はの変異が検出される。わが国では NSCLC に対し

T790M を獲得した EGFR-TKI 抵抗性の細胞におて、2002 年に gefitinib が、2007 年に erlotinib がいて、阻害活性を持つことが期待されたが、下痢や承認された。その後 EGFR-TKI が有効なサブグルー

悪心が dose limiting toxicities (DLT) となり、臨床プが明らかとなり、エクソン 19 の欠失やエクソン試験においては T790M への阻害活性を示すことが21 の点突然変異 L858R など、効果が期待できるできなかった。Afatinb は重篤な下痢、皮疹、口内

EGFR 変異が明らかにされた 。これらの EGFR炎などの有害事象が gefitinib より多く報告されて変異は、EGFR の恒常的活性化を引き起こすのでおり、使用時に注意が必要である 7。Dacomitinib

は な く、 リ ガ ン ド に よ る TK 活 性 化 を 増 強 し、は、 第 2 世 代 の EGFR-TKI で あ り、 非 可 逆 的 に

TKI による阻害活性に対しての感受性を上げるとEGFR を阻害する。わが国では 2019 年 1 月に承認

3考えられている 。Gefitinib はプラチナとタキサン

された。EGFR 変異を有する NSCLC を対照とし併用療法を標準治療群とした第 3 相ランダム化比た 第 3 相 RCT に お い て、dacomitinib 群 で は較試験 (randomized controlled trial, RCT) におい

progression free survival (PFS) 14.7か月、て、PFS の 延 長 を 示 し た 。erlotinib は、EGFR

gefitinib 群では 9.2 か月であり、dacomitinib 群に変 異 を 有 す る NSCLC の 一 次 治 療 と し て、 化 学

おいて有意に PFS を延長した 10。有害事象では、

療 法 を 対 照 と し た RCT に お い て PFS の 有 意 な

grade1、2 の 下 痢 が 78 ％、grade3 以 上 の 下 痢 が4

5

8% 以上であり注意が必要である。

6

延長を認めた 。プール解析の結果、EGFR-TKI
治療による PFS 中央値は、erlotinib で 13.2 か月、第 3 世代と呼ばれる osimertinib は非可逆的にgefitinib で 9.8 か月、化学療法で 5.9 か月であっEGFR を阻害し、T790M を有する NSCLC に対した 。これらの可逆的な TKI は第 1 世代と呼ばれ、て初めて有効性を示した TKI である。1 次 EGFR-EGFR 変異を持つ NSCLC の一次治療として用い

TKI 耐 性 と な っ た T790M 点 突 然 変 異 を 有 す る

7。ただし、薬剤性肺障害に

NSCLC を 対 象 と し た、 第 3 相 RCT で あ る

代表される有害事象は重篤となる場合があるため、

AURA3 試験において、osimertinib はペメトレキ

喫煙歴、背景となる肺野の状態、他の治療薬使用のセドとプラチナ併用化学療法に対して、10.1 か月

有無などを考慮し、治療の適応は慎重に決定する必と標準治療群の 4.4 か月を有意に延長する PFS を要がある。また、皮膚毒性は患者にとって苦痛に感示した 11 。また、1 次治療として osimertinib を用じられる有害事象であり、患者へのセルフケア指導いた第 3 相 RCT では、gefitinib あるいは erlotinibが治療継続に大切である。

に対して PFS 18.9 か月と、標準治療群の 10.2 かられるようになった

6,8

基本的にすべての EGFR 変異を有する NSCLC

月を有意に延長した 12。Osimertinib はわが国でもでは、10 － 13 か月で耐性を獲得する。耐性獲得機

2016 年 3 月に EGFR-TKI 抵抗性の EGFR T790M

序は 4 つのカテゴリーに分類される。最も多い耐変異陽性 NSCLC の 2 次治療に承認された。さらに、性 機 序 は 2 次 的 な EGFR の 変 異 で あ り、50-60%

2018 年 8 月には、EGFR 変異陽性の手術不能またにおいて T790M が報告されている。次に、別の代は再発 NSCLC に対して、1 次治療から使用可能と替シグナル伝達経路の活性化が挙げられ、3-22%

なった。Osimertinib への耐性を獲得した患者では、に HGF 受容体である MET の、1-13% に HER2 の

MET や KRAS の増幅、MEK1、KRAS、あるいは活性化が報告されている 。エクソン 20 の点突然

PIK3CA の変異、EGFR C797S 変異などが検出さ

925

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 9, 2019

受容体型チロシンキナーゼと固形がんの薬物治療れた。これらのシグナル伝達経路を阻害するようなける抗 EGFR 抗体薬の効果が高いが、右側（盲腸、薬剤との併用治療などの臨床試験が行われており、

上行結腸、横行結腸）の患者では効果が乏しい。

薬剤耐性を克服するための治療開発が期待される。

National comprehensive cancer network (NCCN)

2） モノクローナル抗体

ガイドライン (ver.1 2019) においても、一次治療で抗 EGFR 抗体は EGFR の細胞外ドメインに結合は原発巣占拠部位が左側の場合に抗 EGFR 抗体をし、リガンドの結合を防ぐことにより、2 量体形成、用いるように記載された。

自己リン酸化を阻害し、シグナル伝達を阻止する。

EGFR シ グ ナ ル 伝 達 経 路 の 下 流 に 位 置 す る

現在 cetuximab が RAS 野生型の大腸癌と頭頚部癌

BRAF V600E 変異は、切除不能大腸癌患者の約 5% にの治療に、panitumumab が RAS 野生型の大腸癌認められる。BRAF V600E 変異を有する患者は BRAF治療に用いられている。Cetuximab は EGFR に対野生型患者に比較して、予後不良である 15。最近する IgG1 マウス / ヒトキメラ抗体であり、ADCC

BRAF V600E 変異を有する切除不能進行再発大腸癌既活性を持つ。インフュージョンリアクションが約

治療例に対して、抗 EGFR 抗 体 に BRAF 阻 害 薬

20%、低 Mg 血症が 19% 程度と報告されている。

を併用する臨床試験が行われ有効性が示されておpanitumumab は EGFR に対する IgG2 完全ヒト型

り 17、NCCN ガイドライン (ver.1 2019) では推奨

モノクローナル抗体で、ADCC 活性を持たない。

されるレジメンとして、イリノテカンと抗 EGFR

インフュージョンリアクションは約 3% であるが、抗体、BRAF 阻害薬 (vemurafenib) の併用療法と、低 Mg 血症は 29% 程度と報告されている。どちら

抗 EGFR 抗体に加えて、BRAF 阻害薬と MEK 阻も有害事象に皮膚毒性を多く認め、治療開始の際に害薬を併用する選択肢（dabrafenib と trametinib、は患者へのセルフケア指導が重要となる。

encorafenib と binimetinib

大腸癌における RAS 変異は 50-55% と報告され、いずれも国内未承認）が記載さている。

これらの患者では抗 EGFR 抗体薬の有効性は認め

また、頭頚部癌において放射線との併用や化学療られていない。Cetuximab は既治療の大腸癌にお法との併用によって局所制御期間や OS の延長が報いて、単独でも 10.8% に、イリノテカンとの併用告された。転移・再発頭頚部癌の 1 次治療においで 22.9% の奏功率を示した 。KRAS 野生型転移て、プラチナとフルオロウラシル併用化学療法を対大腸癌の 1 次治療では、FOLFIRI 単独治療に対し照とした RCT で、cetuximab を上乗せすることにて、overall survival (OS) が cetuximab 併 用 群 で

よって、OS 中央値を 7.4 か月から 10.1 か月に延長

23.5 か月、単独治療群で 20.0 か月と有意に延長をした 18。ステージ III、IV の頭頚部癌を対象とした

示した 14。一方 KRAS 変異群では OS16.2 か月とシスプラチンと cetuximab を放射線治療に併用す

単独治療群の 16.7 か月を下回った 。プール解析

る第 3 相 RCT において、3 者の併用群では 26.9％に、の結果、KRAS 野生型では cetuximab の上乗せ効

対照群では 15.1% において治療が中止された 19。

果が証明された。BRAF 変異陽性の大腸癌は全体併用群では、グレード 3 から 4 の放射線粘膜炎がの 6% に認められ、抗 EGFR 抗体の化学療法への43.2％と対照群の 33.3％よりも増加し、治療効果

13

14

15

の 改 善 は 認 め ら れ な か っ た 19。 こ の 結 果 か ら、

上乗せ効果は示されなかった 。
近年 RAS 野生型大腸癌において、一次治療に抗cetuximab の化学放射線治療への併用は推奨され

VEGF 抗体と抗 EGFR 抗体のいずれが優れているていない。局所進行頭頚部癌を対象とした RCT にかを検討した RCT が複数行われた。その結果、どおいて、cetuximab の放射線単独療法への上乗せ

ちらを一次治療で用いるかの見解は得られなかっが検討された。Cetuximab 併用群は局所制御期間た。統合解析の結果 RAS/BRAF 野生型大腸癌では、を 24.4 か月とし、放射線治療単独群の 14.9 か月と原発巣占拠部位の左右が治療効果の違いに影響する

比較して有意に延長した 20。しかし、対照群は標準ことが示された 16。すなわち、原発巣占拠部位が左治療であるプラチナ併用放射線化学療法でないた側（下行結腸、S 錠結腸、直腸）では一次治療におめ、その結果は慎重に判断する必要がある。
26

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受容体型チロシンキナーゼと固形がんの薬物治療

Necitumumab（国内未承認）は EGFR に対する転移性胃癌では HER2 陽性がおよそ 2 割の患者でヒト IgG1 モノクローナル抗体である。IV 期の扁認められ、第 3 相 RCT である ToGA 試験では、フ平上皮 NSCLC に対する 1 次治療として、ゲムシ

ルオロウラシルとシスプラチンの化学療法にタビンとシスプラチンとの併用 (GC) 療法に上乗せ

trastuzumab を併用することで、OS が 13.8 か月

する第 3 相 RCT である SQUIREGC 試験が報告さと化学療法群の 11.1 か月を延長することが示されれた。Necitumumab 併用群は OS 11.5 か月と GC

た 24。

療法の 9.9 か月を有意に延長した 21。国内では第 2

Tr a s t u z u m a b e m t a n s i n ( T- D M 1 ) は相試験が行われ、日本人でも有効な可能性が示されtrastuzumab と チ ュ ブ リ ン 重 合 阻 害 薬 で あ るている。

emtansine (DM1) とをリンカーで結合させた薬剤である。Trastuzumab が HER2 を認識し細胞内に

2.

HER2

取 り 込 ま れ た 後、DM1 が 遊 離 す る こ と に よ り

HER2 はリガンドが結合しなくても二量体を形

HER2 陽性細胞に対して抗腫瘍効果を発揮する。

成し、TK が活性化される。Trastuzumab は乳癌

Trastuzumab とタキサンによる既治療の HER2 陽の 25 ～ 30% で 陽 性 と な る HER2 を 標 的 と し た

性乳癌患者を対象として T-DM1 と lapatinib とカ

IgG1 ヒ ト 化 モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 で あ る。

ペ シ タ ビ ン 併 用 群 と を 比 較 す る RCT で あ る

trastuzumab は、ADCC 活性により HER2 陽性癌

EMILIA 試験において、T-DM1 群は PFS 9.6 か月細胞の細胞増殖を抑制し細胞死を誘導し、また細胞であり、lapatinib とカペシタビン併用群の 6.4 か

表面の HER2 のダウンレギュレーションを起こす

月を有意に延長した 25。EMILIA 試験のその後の報と考えられている。HER2 を過剰発現している患

告では、クロスオーバーが許容されたにもかかわら者のみが trastuzumab をはじめとした HER2 を標ず、T-DM1 群は OS 29.9 か月と、lapatinib とカペ

的 と し た 適 応 と な る が、 過 剰 発 現 は IHC

シタビン併用群の 25.9 か月に対して有意に延長し(immunohistochemistry) おび FISH 法

た 26。有害事象も grade3 以上の有害事象は 41% と、(fluorescence in situ hybridization) により判定すコントロール群よりも少なかった。この結果を受ける。 す な わ ち、HER2 過 剰 発 現 は IHC3+ ま た はて、進行再発 HER2 陽性乳癌の 2 次治療は T-DM1

IHC2+ かつ FISH 法陽性と定義されている。

が推奨されている。

よ2） 小分子化合物
HER2 を標的とした治療

HER2 陽性乳癌に対して lapatinib、neratinib（国1） モノクローナル抗体

内未承認）が用いられている。Lapatinib は可逆的

HER2 が高発現した乳癌は、進行が早く予後不な HER2 阻害薬である。HER2 の N 末側が欠失し良である。Trastuzumab は ERBB2/HER2 に対す

た p95HER2 は、細胞外ドメインを欠くが、TK 活

るモノクローナル抗体であり、HER2 の細胞外ド性は保たれる。P95HER2 は trastuzumab の結合

メイン IV に結合し、下流のシグナルを抑制する。

部 位 を 欠 く た め に、trastuzumab 抵 抗 性 と な る。

Perutuzumab はドメイン II に結合し、2 量体形成

アンスラサイクリン、タキサン、trastuzumab 治を阻害する。抗 HER2 抗体の特徴的な有害事象と療後に増悪した HER2 陽性転移性乳癌患者を対象

して心毒性が挙げられ、慎重な心機能のモニタリンと し た RCT に お い て、lapatinib と capecitabine

グが必要である。

との併用群では、capecitabine 単独群に比較して病Trastuzumab は HER2 陽性の転移性乳癌の生存

勢増悪までの期間がそれぞれ、8.4 か月、4.4 か月を改善し、早期乳癌の再発を抑制する。さらに近年、と併用群で有意に延長を示した 27。Lapatinib は、

trastuzumab、perutuzumab とドセタキセルとの脳転移を有する HER2 陽性乳癌患者での効果が期併用によって、転移性乳癌の PFS、OS の延長 22 と待され、システマティック・レビューでは、脳転移に対して 30% の response rate を示しており、局

23

術後乳癌再発を抑制する ことが報告された。また、27

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受容体型チロシンキナーゼと固形がんの薬物治療

ら れ て い る。VEGFR の み で な く、PDGFR、所療法が困難な脳転移を有する患者には治療の選択肢となる 。閉経後ホルモン陽性、HER2 陽性乳癌

c-KIT、RET、FLT-3 など、他のキナーゼに対して患者において、lapatinib と letrozole との併用療法も阻害活性を持つため、マルチキナーゼ阻害薬と総が検討され、letrozole 単独と比較して、PFS がそ称されている。これらの薬剤は、肝細胞癌、腎細胞

れ ぞ れ 8.2 か 月 と 3.0 か 月 と 有 意 に 延 長 を 示 し癌、甲状腺癌、GIST、軟部肉腫等これまで殺細胞28

29

薬による薬物療法が効果を示さなかった悪性腫瘍にた 。
Neratinib は非可逆的に HER2 を阻害する。周も用いられる。当科で日常的に用いている、大腸癌

術 期 化 学 療 法 と trastuzumab 投 与 後 の ス テ ー ジの regorafenib と甲状腺癌の lenvatinib について解

1-3c の手術可能乳癌において、1 年間の neratinib

説する。

とプラセボとを比較した第 3 相 RCT において、5Regorafenib は 既 治 療 の 大 腸 癌 を 対 象 と し た

年 invasive disease free survival が neratinib 群でCORRECT 試験において、OS 6.4 か月とプラセボ

は 90.2%、 プ ラ セ ボ 群 で は 87.7% と 低 下 を 示 し

群の 5.0 か月を有意に延長した。Regorafenib 群でた 。 安 全 性 に お い て は、neratinib 群 に お い ては 93% とプラセボ群の 61% に比較して多くの有害

grade3 の下痢が 40% と placebo の 2% よりも増加

事象が報告された。グレード 3 以上の有害事象とが見られたが、それ以外の grade3 以上の有害事象

して、17% に手足症候群が、36.7% に下痢、高血30

圧が、29.6% に皮疹あるいは落屑が認められた 31。

30の増加は見られなかった 。

Lenvatinib はヨードによる内照射抵抗性の甲状腺VEGFR癌を対象とした第 3 相 RCT において、PFS 中央値

Vascular endotherial growth factor receptor

を 18.3 か月とプラセボ対照群の 3.6 か月と比較し(VEGFR)ファミリーは VEGFR-1/Flt-1、VEGFR-2/て 有 意 に 延 長 し た。 奏 功 率 は lenvatinib 群 で

KDR/Flk-1、VEGFR-3/Flt-4 の 細 胞 外 領 域 に ７ つ

64.8%、プラセボ群で 1.5% であった。有害事象はの免疫グロブリン様ドメインを持ち、リガンドはレンバチニブ群で多く見られ、高血圧、下痢、疲労、

VEGF-A、-B、-C、-D と placenta growth factor

食欲不振などであった。肺塞栓、出血性卒中に伴う(PlGF) である。VEGF-A、B と PIGF は VEGFR-1

死亡例も報告されている 32。これらの薬剤は投与量に結合する。VEGF-A、C、D は VEGFR-2 に、の調節や支持療法など、薬剤の特性に特に配慮が必

VEGF-C と D は VEGFR-3 に結合する。VEGF は要である。

血管上皮細胞の増殖、移動、生存、細胞間コミュニ

2） モノクローナル抗体

3.

ケーション、分化、血管透過性などのシグナルを伝Bevacizumab は VEGF-A に対する IgG1 ヒト化達する。他の RTK と同様に VEGFR においても、

モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 で あ る。 大 腸 癌、 乳 癌、リガンドが VEGFR の細胞外ドメイン結合するこ

NSCLC、卵巣癌、子宮頸癌、悪性神経膠腫など多とによりシグナル伝達が開始さる。引き続いて、くの適応がある。悪性神経膠腫以外では単独での抗VEGFR はホモ、あるいはヘテロ二量体を形成し、腫瘍効果を示さず、化学療法との併用で用いられ

VEGFR のキナーゼドメインのチロシン残基がリンる。
Bevacizumab は FOLFOX4 との併用で、大腸癌酸化されることにより活性化する。

の 2 次治療において OS を 12.9 か月とし、化学療
VEGF を標的とした治療法単独の 10.8 か月を有意に延長した 33。しかし、

1） 小分子化合物

bevacizumab 単独では OS 10.2 か月と単剤での効

VEGFR に 対 す る 阻 害 活 性 を 持 つ TKI は、果は認められなかった。大腸癌の 1 次治療では、イsorafenib、sunitinib、pazopanib、axitinib、

リノテカンベースの化学療法に併用することで、

regorafenib、lenvatinib、vandetanib、

PFS を 6.2 か月から 10.6 か月に、OS を 15.6 か月

cabozantinib（国内未承認）など複数の薬剤が用いから 20.31 か月に延長した 34。オキザリプラチン
28

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 9, 2019

受容体型チロシンキナーゼと固形がんの薬物治療

ベ ー ス の 1 次 治 療 で は、bevacizumab の 併 用 は、

ramucirumab の効果予測バイオマーカーとなる可PFS を 8.0 か月から 9.4 か月に延長した 。1 次治

能性が示された 40。既治療の胃癌を対象とした、国療から引き続いて 2 次治療にも bevacizumab を用際共同ランダム化比較第3相試験である

い る 第 3 相 RCT が 行 わ れ、OS に お い て

RAINBOW 試験では、ramucirumab とパクリタキ

bevacizumab 併用群で 11.2 か月、化学療法単独群

セル併用群において OS が 9.6 か月、プラセボ併用

で 9.8 か月と bevacizumab 併用群で有意な延長を群では 7.4 か月と ramucirumab 群において有意に35示した 。NSCLC を対象としたカルボプラチン、延長した。グレード 3 以上の有害事象は好中球減

パクリタキセル併用療法への bevacizumab 併用効

少症、白血球減少症、高血圧症などであった 41。既果を検証した RCT において、bevacizumab 併用群

治 療 の NSCLC に お い て は、 第 3 相 RCT で あ るは OS 12.3 か月と、化学療法群の 10.3 か月を延長

REVEL 試験で、ドセタキセルと ramucirumab のした。その一方、出血の有害事象は bevacizumab

併用効果が検討された。その結果、OS は併用群で群で多く見られた。プラチナ抵抗性の卵巣癌を対象

10.5 か月、化学療法単独群で 9.1 か月、PFS はそとした第 3 相 RCT である AURELIA 試験では、化れぞれ 4.5 か月と 3.0 か月であった。グレード 3 以

学療法への bevacizumab の上乗せ効果を検証した。

上の有害事象は既知の範囲であり、重篤な有害事象

PFS 中 央 値 は 化 学 療 法 単 独 群 で 3.4 か 月、の発現は、標準治療群と差を認めなかった 42。

36

bevacizumab 併用群で 6.7 か月であったが、OS に
4.

おいては有意差を示さなかった。有害事象は既知の

ALK

ALK 融合遺伝子は、Anaplastic lymphoma

37

範囲であった 。
Aflivercept はヒト VEGFR1 および 2 の細胞外ド

kinase (ALK) 遺 伝 子 の キ ナ ー ゼ ド メ イ ン と

メ イ ン を ヒ ト IgG の Fc ド メ イ ン に 結 合 し た、echinoderm microtubule-associated protein-like 4

VEGF 標的組み換え融合タンパク質である。可溶(EML4) 遺伝子とが小さな逆位を形成することでで性のデコイ受容体として、VEGF-A、B、PIGF に高きた融合遺伝子である。ALK は leukocyte tyrosine

い親和性で結合する。オキザリプラチン既治療大腸kinase (LTK) ファミリーに属する RTK であり、細癌の 2 次治療を対象とした第 3 相 RCT において、

胞外ドメインにグリシンリッチドメインを有する。

aflivercept は FOLFIRI との併用で OS を 13.50 か脳神経系の発達に関わると考えられている。リガン

月と、プラセボ群の 12.06 か月から有意に延長しドが結合することにより、二量体形成し活性型となた 。有害事象は下痢、口内炎、倦怠感、高血圧、る。ALK 融合遺伝子を形成することにより、恒常出血、鼻出血などの頻度が増加することが報告され的に二量体形成し活性化すると考えられている。こ

38

38

ている 。

の融合タンパクは固形腫瘍で初めて発見された染色

Ramucirumab は VEGFR-2 に対する IgG1 完全体再配列であり、細胞内に局在することが特徴的でヒトモノクローナル抗体であり、胃癌、大腸癌、ある。ALK 融合遺伝子陽性の NSCLC は 3-5% でNSCLC に用いられている。オキザリプラチンとあり、比較的若年者に多く認められる。ALK 融合

bevacizumab にて既治療の転移性大腸癌を対象と

遺 伝 子 陽 性 の NSCLC で は crizotinib や alectinib

し た 第 3 相 RCT で あ る RAISE 試 験 に お い て、などの TKI が奏効することが示されている。

Ramucirumab は FOLFIRI に併用することで OS

Crizotinib は第 3 相 RCT において、PFS 10.9 かを 13.3 か月と、プラセボ併用群の 11.7 か月と比較月であり、標準治療群であるプラチナ製剤とペメトして有意に延長した 。有害事象としては、出血、レキセドとの併用療法群の PFS 7.0 か月に対して鼻出血、消化管出血、高血圧、タンパク尿の発現が優越性を示した 43。Alectinib は 2014 年に承認され増加するため注意が必要である 39。RAISE 試験のた選択的 ALK 阻害薬である。わが国において行わバイオマーカー検索にて、血中 VEGF-D 高値の患れた ALK 融合遺伝子陽性 NSCLC を対照としたラ

者 に お い て OS の 延 長 を 認 め、 血 中 VEGF-D がン ダ ム 化 第 3 相 試 験 で は、1 次 治 療 に お い て3929

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受容体型チロシンキナーゼと固形がんの薬物治療

crizotinib に 対 し て、 主 要 評 価 項 目 の PFS で はされている。最も多く報告されている変異は自己活

alectinib 群は中央値に未到達であり、crizotinib 群性阻害に関わる JM 領域をコードするエクソン 11の 10.2 か月よりも延長を示している 。Brigatinibの変異で、欠失、挿入、置換やそれらの複合変異が（ 国 内 未 承 認 ） は 未 治 療 の ALK 融 合 遺 伝 子 陽 性

およそ 70％の患者で認められる。7-11% の患者で

NSCLC を対照とした第 3 相 RCT である ALTA-1L

は細胞外ドメインをコードするエクソン 9 に変異試験において、crizotinib 群に対して PFS を延長が報告されている。これらの変異により c-kit の立する報告がされ 、わが国でも単群多施設共同第 2体構造が変化し、リガンドに依存することなく TK

相試験が進行中である。また、これらの ALK 阻害

ドメインの恒常的活性化を獲得する。c-kit が活性薬治療抵抗性となった NSCLC に対して、ceritinib

化 さ れ る と Ras-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STATの有効性が報告されている 。Lorlatinib は第 3 世等の経路にシグナルが伝達され、細胞増殖、アポ代の ALK 阻害薬であり、ALK 阻害薬既治療例をトーシスの阻害、生存、細胞周期の活性化、移動対照とした国際共同第 I/II 相試験において、ORR等が促進される。

44

45

46

46％を示した 。わが国では 2018 年に全例調査を
47

切除不能・転移 GIST 患者の初期治療にイマチニ行う条件で承認されている。

ブを用いる第Ⅱ相試験（B2222 試験）が行われ、PR 53.7%、SD 27.9% が認められ、長期の観察で

PDGFR ファミリーは OS 中央値は 57 か月であり 48、それまで有効なPDGFRファミリーは CSF1R (colony-stimulationg

化学療法薬が存在しなかった GIST に対して有望な

factor 1 receptor)、FLT3 (Fms-like tyrosine

結 果 が 認 め ら れ た。 国 内 で は、 第 II 相 試 験kinase 3)、c-kit、PDGFRα、PDGFRβ の 5 つのキ(STI571B1202)49 が 行 わ れ、PR 69%、SD 26%、

ナーゼから成る。構造の特徴としては (1) 5 つの免

PFS 中央値 96 週であり、安全性も確認され、2003

疫グロブリン (Ig) 様ドメインから成る細胞外ドメ

年 GIST に対して承認された。

5.

イン、(2) 一回細胞膜貫通領域と細胞膜近傍 (JM)

薬物治療前には TK ドメイン内の変異の頻度は低ドメイン、(3) キナーゼ挿入配列 (KI) 領域で二分さいが、imatinib 治療による二次耐性獲得には、TK

れた TK ドメイン（ATP 結合ポケットと活性ルードメインの点突然変異が原因の一つとして関わってプ）が挙げられる。リガンドはそれぞれの受容体でいる。TK ドメインのうち ATP 結合ドメインをコー

異 な り、CSF1R に は CSF1、c-kit に は CSF、ドするエクソン 13 および 14 の変異に対しては第 2

FLT3 には Flt3 ligand (FL) が結合する。リガンド

世代 TKI の sunitinib が有効であるが、活性ループの 特 徴 は 二 量 体 と し て 機 能 す る こ と で あ る。

をコードするエクソン 17 および 18 の変異に対し

PDGFR リガンドには PDGFA-D の 4 種類が知らては効果を期待できない。Sunitinib は imatinib 抵

れており、それぞれホモ二量体あるいは AB から成抗性の GIST に対する第 3 相 RCT で OS 72.7 か月

るヘテロ二量体を形成することが知られている。

であった。クロスオーバーが許容された試験であっ

1） c-kit

た た め、rank-preserving structural failure time

c-kit はリガンドである SCF の結合によりホモ二(RPSFT) 法にて統計学的解析がなされ、その結果量体を形成し、細胞内の TK ドメインが相互にリンプ ラ セ ボ 群 の OS は 39.0 週 と 推 計 さ れ た 50。

酸化され活性化する。c-kit は肥満細胞、造血前駆Imatinib と sunitinib の両者に抵抗性 GIST を対象

細胞や造血幹細胞表面に発現し、分化した細胞ではとした第 3 相 RCT では、regorafenib が検証された。

検出されないことから、幹細胞性維持に関わっていその結果、regorafenib 群の PFS は 4.8 か月とプラると考えられている。c-kit 変異が関連する腫瘍とセボ群の 0.9 か月を延長した。グレード 3 以上のし て は 肥 満 細 胞 症、 急 性 骨 髄 性 白 血 病 (AML)、

regorafenib の有害事象は、高血圧症、手足症候群、

GIST 等が報告されている。

下痢が報告された 51。

GIST においては 70-90% に c-kit の変異が報告
30

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 9, 2019

受容体型チロシンキナーゼと固形がんの薬物治療

2） その他

2） PDGFRαPDGFRα はリガンドである PDGF-AA あるいは

その他の RTK では、insulin-like growth factor-CC が結合し活性化される。下流のシグナル伝達経

1 receptor (IGF1R) や fibroblast growth factor路である Ras-MAPK、PI3K-AKT、PLγ-PKC 等の(FGFR) などががんに関わることが報告されてお経路が活性化され、遊走、増殖、細胞生存等が促進

り、それぞれを標的とした薬剤の開発が行われていさ れ る。 子 供 の 髄 芽 腫 や 好 酸 球 増 多 症 候 群 等 でる。
ROS1 は insulin receptor family に 属 す る RTKPDGFRα の活性化が報告されている。

c-kit 変異を持たない GIST においては PDGFRA

であり、Fibronectin type III ドメインからなる細の変異が報告されている。PDGFRA は GIST 患者

胞外ドメインと膜貫通部位、TK からなる。リガンのうち、5-7％で変異が認められ、変異は活性ルー

ドはまだ明らかにされていない。ROS1 転座によりプをコードするエクソン 18 の点突然変異が最も多融合遺伝子が形成され、ROS1 が恒常的に活性化さい。PDGFRA と c-kit の変異は相互排他的である。

れることにより癌化が引き起こされる。NSCLC を

PDGFRA の変異は c-kit の変異と同様に、リガン

はじめ、胆管癌、胃癌、卵巣癌、膠芽腫などのヒトドの非存在下で恒常的キナーゼ活性化を起こし、下の 癌 に お い て ROS1 の 転 座 が 報 告 さ れ て い る。

流のシグナルが活性化される。

FISH を 用 い た 解 析 に よ り、NSCLC に お い て

ROS1 転 座 は 1.7% に 検 出 さ れ た。ROS1 の ATP
その他の受容体型チロシンキナーゼ

結合部位は ALK と 77％のアミノ酸相同性を持ち、

1） c-MET

crizotinib による治療効果が期待された。ROS1 転

c-MET は MET ファミリーに属し、そのリガン

座陽性の肺癌では crizotinib による臨床試験が進行

ドは hepatocyte growth factor/scatter factor

中である。

(HGF/SF) である。c-MET は細胞外に Semaphorin(SEMA) ドメイン、システインリッチ (CR) ドメイ

6.

受容体型チロシンキナーゼのネットワーク

ン、4 つの Ig 様ドメインを持ち、細胞内には TK

RTK にはシグナル伝達経路のネットワークが存

ドメインを持つ。リガンドが細胞外ドメインに結合在し、がん治療を困難にしている。以下に例を挙げすると 2 量体を形成しリン酸化により活性化され、る。

下 流 の Ras-MAPK や PI3K-AKT 等 の 経 路 を 介 しNSCLC では EGFR を標的とした TKI に対するて生存、増殖、細胞周期促進、遊走等のシグナルが耐性獲得の多くは EGFR に新規の変異が加わるこ伝達される。様々な腫瘍において MET の増幅が報とによるが、その他の耐性獲得機序として c-MET

告されている。MET に対する onartuzumab の臨の 増 幅 が 挙 げ ら れ る。 未 治 療 の NSCLC で は

床試験は、NSCLC、胃食道腺癌を対象として実施

c-MET の増幅は 4-7% であるが、TKI 耐性 NSCLC

されたが効果は証明されなかった。MET のリガン

では約 20% と報告されている 52。高発現した METドである HGF に対する抗体である rilotumumabの作用メカニズムとして自己リン酸化によるシグナ

では、胃癌、胃食道接合部癌に対する第 3 相 RCT

ル伝達と、ERBB3 をトランスリン酸化し活性化す

において有効性を示さなかった。TKI ではマルチ

るクロストークが考えられている。EGFR-TKI 抵

キナーゼ阻害薬である cabozantinib が MET に対抗性の NSCLC を対象とした第 2 相試験において、す る 阻 害 活 性 を 持 つ こ と が 報 告 さ れ て い る。

erlotinib と cabozantinib との併用療法が検討され、Cabozantinib は FDA で甲状腺髄様癌、肝細胞癌、濃厚な治療歴を有する患者においても併用療法は抗腎細胞癌において承認されたほか、各種癌において腫瘍活性を示す可能性が示された 53。

も 臨 床 試 験 が 行 わ れ て い る。 ま た、crizotinib がBRAF V600E を有する結腸直腸癌は非常に予後が悪

MET-TKI と し て の 活 性 を 持 つ こ と が 知 ら れ、く、抗 EGFR 抗体薬の化学療法薬への上乗せ効果

NSCLC などで臨床試験が進行中である。

が 見 ら れ な い 15。 こ の た め、 抗 EGFR 抗 体 薬 に31

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 9, 2019

受容体型チロシンキナーゼと固形がんの薬物治療

BRAF あるいはその下流分子の阻害薬を併用する

文献

治療法が開発されている。BRAF

1.

V600E

を有する結腸Robinson DR, Wu YM, Lin SF. The protein

直腸癌を対象とした第 3 相 RCT である BEACON

tyrosine kinase family of the human genome.

試験の安全性導入期の結果が報告され、MEK 阻害

Oncogene 2000;19:5548-5557.
2.

薬 の binimetinib、BRAF 阻 害 薬 の encorafenib、

Lemmon MA, Schlessinger J. Cell signaling

抗 EGFR 抗体の cetuximab の 3 者併用療法の安全by receptor tyrosine kinases. Cell

性が確認された。奏功率は 48%、PFS 中央値は 8.0

2010;141:1117-1134.
3.

か月、OS 中央値は 15.3 か月であり、今後の試験結果に期待が持たれている 。BRAF

Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al. EGFRを有する

mutations in lung cancer: correlation with

結 腸 直 腸 癌 で は、 そ の 他 に も vemurafenib とclinical response to gefitinib therapy. Sciencecetuximab を併用する第 2 相試験の報告が待たれ

2004;304:1497-1500.

54

V600E

4.

ている。

Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al.

HER2 陽 性 乳 癌 の 治 療 抵 抗 例 で は、IGF-1R、Activating mutations in the epidermal

Her3、Met、PI3K などの増幅が報告され、HER2

growth factor receptor underlying

を迂回するシグナル伝達経路の活性化が報告されてresponsiveness of non-small-cell lung cancer

いる 。既治療の HER2 陽性乳癌においても、今to gefitinib. N Engl J Med 2004;350:2129-

後の分子標的治療薬併用療法の展開が期待される。

2139.

55

5.

Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al.
Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in

おわりにpulmonary adenocarcinoma. N Engl J MedRTK に対する分子標的治療薬の登場で画期的な2009;361:947-957.

治療効果を得られるようになった腫瘍が存在する一
6.

方、RTK の二次変異やクロストークによる分子標

Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib

的治療薬の耐性獲得など、新しい課題が明らかとversus chemotherapy as first-line treatment

なってきた。耐性を獲得した腫瘍にも効果を持つよfor patients with advanced EGFR mutation-

うな新しいデザインの薬剤の開発が求められる。さpositive non-small-cell lung cancer

らに、細胞内シグナル伝達ネットワークの多様性を(OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre,

考えると、複数の受容体に作用する阻害薬を組み合

open-label, randomised, phase 3 study.

わせる、あるいは多標的に対して有効な分子標的薬

Lancet Oncol 2011;12:735-742.
7.

の開発が、今後の分子標的治療の鍵となる可能性がPark K, Tan EH, O'Byrne K, et al. Afatinib

ある。今後は RTK からのシグナル伝達を、クロス

versus gefitinib as first-line treatment of

トークやネットワークも含めて解明することが、効

patients with EGFR mutation-positive non-

果的な分子標的治療薬開発における課題であると考

small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase

える。

2B, open-label, randomised controlled trial.
Lancet Oncol 2016;17:577-589.

歴史的にがん治療は臓器別に確立されてきた。し8.

かし、臓器に関わらず遺伝子変異解析に基づいて治Cataldo VD, Gibbons DL, Pérez-Soler R,

療薬を選択することは、今後のがん治療のありかた

Quintás-Cardama A. Treatment of non-small-を 大 き く 変 え よ う と し て い る。 が ん 化 に お い てcell lung cancer with erlotinib or gefitinib. N

RTK が重要な役割を持つことは多く、ゲノム医療

Engl J Med 2011;364:947-955.
9.

の場では RTK を標的とした分子標的治療薬を用い

Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al.
EGFR mutation and resistance of non-small-

た治療の展開が期待される。

cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med
32

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 9, 2019

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