数理モデルから紐解く漢方薬の複雑系動力学〜「未病」の検出からの新たな創薬に向けて〜
統括者
所内共同研究者
所内共同研究者
申 請 代 表 者
所外共同研究者

小泉
門脇林
合原
奥桂一
真周作
一幸
牧人

漢方診断学分野
消化管生理学分野
消化管生理学分野
東京大学生産技術研究所
東京大学生産技術研究所准教授
教授
助教
教授
助教

【報告セミナー要旨】「未病」という言葉は、西洋医学的な「健康か病気か」の二元論では対処できない中間の状態を指す用語として近年は広く用いられている。このような健康状態から疾病状態への遷移を「分岐」という数学概念として捉えることで、深刻な変化が起こる前に、その予兆をオミクスデータ解析などにより検出するための新たな手法「動的ネットワークバイオマーカー」[1] が提案され、がんや糖尿病など様々な疾患の発症前・早期診断への応用が期待されている。そこで本研究では、この動的ネットワー
クバイオマーカーを用い、メタボリックシンドローム、炎症、がんのモデルマウスにおける「未病」状態の存在を調べると同時に、それに対する漢方薬の効果および作用機序を明らかにすることなどを目指す。
これまでの研究により、複数の疾患モデルマウスで、「未病」に対応する可能性のある特徴的な遺伝子発現パターンを示すタイミングが見つかってきている。これらの中には、他の測定項目で変化が起こるよりも前に検出され得るものが含まれ、疾患の発症前 ･ 早期診断につながる可能性がある。また、見つかった遺伝子の中には、従来あまり注目されていなかったものも含まれており、今後これらの遺伝子の機能を詳細に調べていくことで、発症のメカニズムやそれに対する漢方薬の効果を明らかにし、新たな創薬へとつなげていきたいと考えている。
参考文献：[1] L. Chen, R. Liu, Z.-P. Liu, M. Li, K. Aihara, "Detecting early-warning signals for sudden
deterioration of complex diseases by dynamical network biomarkers," Scientiﬁc Reports, 2:342(2012).

－ 21 －

数理モデルから紐解く漢方薬の複雑系動力学〜「未病」の検出からの新たな創薬に向けて〜
東京大学 生産技術研究所
合 原 一 幸■背景および目的
1. 研究背景

1. 背景および目的
これまでに所内研究統括者の小泉は、以下 (1) および (2) のように、経験知に基づいて行われてきた■研究背景
漢方医療を科学知へと変換し、さらには、現代医療と融合させる試みに従事してきた。
これまでに所内研究統括者の小泉は、以下(1)および(2)のように、経験知に基づいて行われて(1) タンパク質の網羅的発現解析により、漢方薬のリウマチに対する有効性を予測（文献 1）：21 世紀きた漢方医療を科学知へと変換し、さらには、現代医療と融合させる試みに従事してきた。
COE「東洋の知に立脚した個の医療の創成」および知的クラスター創成事業（文科省）(1) タンパク質の網羅的発現解析により、漢方薬のリウマチに対する有効性を予測（文献1）：(2) 高齢者のインフルエンザワクチンに対する漢方薬のアジュバント応用に関する臨床試験（文献 2）：２１世紀COE「東洋の知に立脚した個の医療の創成」および知的クラスター創成事業（文科省）、平成 22-24 年度、小泉班班長・済木班（厚労省）(2)共同利用・共同研究拠点（文科省）
高齢者のインフルエンザワクチンに対する漢方薬のアジュバント応用に関する臨床試験（文献2）：共同利用・共同研究拠点（文科省）、平成22-24年度、小泉班班長・済木班（厚労省）
一方で、漢方医学の基盤概念としては、人は疾病状態を獲得する前に、「未病」の臨界状態を遷移

一方で、漢方医学の基盤概念としては、人は疾病状態を獲得する前に、「未病」の臨界状態をすると考えられている。中国最古の医学書「黄帝内経」では、「未病」とは「病気に向かう状態」を指し、遷移すると考えられている。中国最古の医学書「黄帝内経」
では、「未病」とは「病気に向かこの「未病」の段階で治すこと、すなわち「治 ( ち ) 未病 ( みびょう)」を行える人が、医療者としてう状態」を指し、この「未病」の段階で治すこと、すなわち「治(ち)未病(みびょう)」を行える最高人であると記されている。興味深いことに、「黄帝内経」より二千数百年を経た現在、深刻な医人が、医療者として最高人であると記されている。興味深いことに、「黄帝内経」より二千数百療課題である (1) メタボリックシンドロ－ム、(2) がんの発症の原因ともなり得る炎症、(3) 神経・精年を経た現在、深刻な医療課題である(1)メタボリックシンドロ－ム、(2)がんの発症の原因とも神疾患の初期状態は、まさに「未病」と認識されてきている。西洋薬などの従来医薬品は、疾病形質なり得る炎症、(3)神経・精神疾患の初期状態は、まさに「未病」と認識されてきている。西洋が獲得された後の状態を標的としているため、上述の深刻な医療課題を鑑みると、これら従来薬品を薬などの従来医薬品は、疾病形質が獲得された後の状態を標的としているため、上述の深刻な医中心とした今日の医療体系は、限界にきている可能性もある。従って、｢未病｣ からの回復を可能に療課題を鑑みると、これら従来薬品を中心とした今日の医療体系は、限界にきている可能性もある。従って、｢未病｣からの回復を可能にする全く新たな医療体系の構築が必須である。しかしなする全く新たな医療体系の構築が必須である。しかしながら、この ｢未病｣ の存在は科学知へは変換がら、この｢未病｣の存在は科学知へは変換されておらず、経験知に基づく表面的な概念論を脱しされておらず、経験知に基づく表面的な概念論を脱していないのが現状である（図 1）。ていないのが現状である（図1）。

図 1. 漢方医薬学と数理科学で、｢未病｣を科学知へ！新たな医療体系の構築へ！
図 1 漢方医薬学と数理科学で、｢未病｣ を科学知へ！新たな医療体系の構築へ！
申請代表者は、これまでに、ERATO 合原複雑数理モデルプロジェクト ( 平成 15-20 年度、JST)、
申請代表者は、これまでに、ERATO合原複雑数理モデルプロジェクト(平成15-20年度、JST)、および FIRST 最先端数理モデルプロジェクト ( 平成 21-25 年度、内閣府 /JSPS) において、「複雑系数およびFIRST最先端数理モデルプロジェクト(平成21-25年度、内閣府/JSPS)において、「複雑系理モデル理論」を疾病や脳へと応用している。特に、疾病への遷移を健康状態からの分岐現象と捉え数理モデル理論」を疾病や脳へと応用している。特に、疾病への遷移を健康状態からの分岐現象と捉えるアイディアは、遺伝子などの大規模発現データから疾病前状態と動的ネットワークバイるアイディアは、遺伝子などの大規模発現データから疾病前状態と動的ネットワークバイオマーカーオマーカーを同定し、疾病の早期診断や病態悪化の予兆検出に適用できる可能性がある（文献を同定し、疾病の早期診断や病態悪化の予兆検出に適用できる可能性がある（文献 3.4）。
3.4）。
本研究は、この疾病前状態の検出に関する複雑系数理モデル理論の手法を、古代中国の「黄帝内経」で存在が示唆されている「未病」に適用して、「未病」を経験知から科学知へと転換することを試みるものである（図 2）。
2. 研究目的
本研究では (1) メタボリックシンドロ－ム、および (2) 炎症・がんを題材として、漢方医薬学研究－ 22 －

内経」で存在が示唆されている「未病」に適用して、「未病」を経験知から科学知へと転換することを試みるものである（図2）。
本研究は、この疾病前状態の検出に関する複雑系数理モデル理論の手法を、古代中国の「黄帝内経」で存在が示唆されている「未病」に適用して、「未病」を経験知から科学知へと転換することを試みるものである（図2）。

図 2. 分岐理論に基づく｢未病｣の概念■ 研究目的
図 2. 図分岐理論に基づく｢未病｣の概念
本研究では (1)メタボリックシンドロ－ム、および(2)炎症・がんを題材として、漢方医薬学
2 分岐理論に基づく ｢未病｣ の概念研究と複雑系数理モデル理論を融合することで、 (1)各種疾患動物モデルを用いて、｢未病｣状態を記述し検出するための数理的手法を開発し、(2)漢方薬の｢未病｣に対する効果を解析する。将■ 研究目的と複雑系数理モデル理論を融合することで、(1) 各種疾患動物モデルを用いて、｢未病｣ 状態を記述し来的には、疾患横断的な「未病」概念を標的とする新たな医療体系を提案する。
本研究では (1)メタボリックシンドロ－ム、および(2)炎症・がんを題材として、漢方医薬学検出するための数理的手法を開発し、(2) 漢方薬の ｢未病｣和漢研）が、未病数理モデル理論構に対する効果を解析する。将来的には、
なお、漢方医薬学研究は所内統括者のグループ（富山大研究と複雑系数理モデル理論を融合することで、(1)各種疾患動物モデルを用いて、｢未病｣状態疾患横断的な「未病」概念を標的とする新たな医療体系を提案する。
築は申請代表者のグループ（東京大・生産技術研）が連携し遂行する。
を記述し検出するための数理的手法を開発し、(2)漢方薬の｢未病｣に対する効果を解析する。将なお、漢方医薬学研究は所内統括者のグループ（富山大 和漢研）が、未病数理モデル理論構築は来的には、疾患横断的な「未病」概念を標的とする新たな医療体系を提案する。
■ 参考文献なお、漢方医薬学研究は所内統括者のグループ（富山大和漢研）が、未病数理モデル理論構
申請代表者のグループ（東京大・生産技術研）が連携し遂行する。
1.築は申請代表者のグループ（東京大・生産技術研）が連携し遂行する。
Clin3. Biochem.,
参考文献 40;1113-21 (2007).
2. Evid Based Complement Alternat Med., 568074, (2013)
1) Clin Biochem., 40;1113-21 (2007).
3.■
Scientific
参考文献 Reports, 2, 342; DOI:10.1038/srep00342 (2012).
2) Evid Based Complement Alternat Med., 568074, (2013)
4.1.
Medicinal
ResearchReviews,34,3, 455-478 (2014).
Clin Biochem.,
40;1113-21(2007).

2. Evid Based Complement Alternat Med., 568074, (2013)
4) Medicinal Research Reviews,34, 3, 455-478 (2014).
3. Scientific Reports, 2, 342; DOI:10.1038/srep00342 (2012).
2.4.方Medicinal法
Research Reviews,34, 3, 455-478 (2014).
■ 時系列の研究計画概要と組織体制■方 法
本研究において、(1) メタボリックシ
1. 時系列の研究計画概要と組織体制
ンドロ－ム、および(2)炎症・がんを
2. 方 本法研 究 に お い て、
(1) メ タ ボ
題材として、漢方医薬学研究（実験研■ 時系列の研究計画概要と組織体制
リックシンドロ－ム、および (2)究）と未病数理モデル理論（理論研究）
本研究において、(1) メタボリックシ
炎症・がんを題材として、漢方医を融合することで、以下３つの研究をンドロ－ム、および(2) 炎症・がんを薬学研究（実験研究）と未病数理行う（図3）。
題材として、漢方医薬学研究（実験研
モデル理論（理論研究）を融合す
1.究）
最大１６パターンの疾患動物モデと未病数理モデル理論（理論研究）ることで、以下３つの研究を行う
ルに関して、経日的に、大規模な遺を融合することで、以下３つの研究を伝子変化情報を入手する。
（図 3）。
行う（図3）。
2.1.上記の大規模情報を用いて、｢未病｣
最大１６パターンの疾患動物モデ
1) 最大 16 パターンの疾患動物モ状態を記述し検出するための数理
ルに関して、経日的に、大規模な遺デルに関して、経日的に、大規模的手法を開発する。
伝子変化情報を入手する。
図 3 本研究のロードマップ
本研究のロードマップな遺伝子変化情報を入手する。
図 3.
3.2.上記手法による解析と疾病に関する上記の大規模情報を用いて、｢未病｣2) 上記の大規模情報を用いて、｢未病｣ 状態を記述し検出するための数理的手法を開発する。
解析を合わせ、漢方薬の｢未病｣に対する効果を解析する。
状態を記述し検出するための数理
3) Scientific Reports, 2, 342; DOI:10.1038/srep00342 (2012).

3) 上記手法による解析と疾病に関する解析を合わせ、漢方薬の ｢未病｣ に対する効果を解析する。

的手法を開発する。
図 3. 本研究のロードマップ
本研究は、大きく 2 つの期間に分けて研究を進めている。
3. 上記手法による解析と疾病に関する解析を合わせ、漢方薬の｢未病｣に対する効果を解析する。
【第 1 期：平成 26 年 4 月～平成 27 年 3 月】

1. 漢方医薬学研究や漢方治療において、｢未病｣ の存在が予見される広範囲における複数の疾患（(1)
メタボリックシンドロ－ム、および (2) 炎症・がん）に関する最大１６パターンの動物モデルにおい－ 23 －

本研究は、大きく2つの期間に分けて研究を進めている。
【第1期：平成26年4月～平成27年3月】
1.漢方医薬学研究や漢方治療において、｢未病｣の存在が予見される広範囲における複数の疾患（(1) メタボリックシンドロ－ム、および(2) 炎症・がん）に関する最大１６パターンの動物モて、経日的に血清、および各種疾患組織を回収し、遺伝子の発現強度を DNA マイクロアレイにより
デルにおいて、経日的に血清、および各種疾患組織を回収し、遺伝子の発現強度をDNAマイクロ検出する。
アレイにより検出する。
2. 遺伝子の網羅的な発現強度を解析ソースとして、｢未病｣ 状態を合原らが提案した疾病前状態とし2.遺伝子の網羅的な発現強度を解析ソースとして、｢未病｣状態を合原らが提案した疾病前状態とて数理モデル化し、それを特徴づける動的ネットワークバイオマーカーを同定することで、上記動物して数理モデル化し、それを特徴づける動的ネットワークバイオマーカーを同定することで、上モデルにおける ｢未病｣ の検出、およびその検出時期の可能性を探索する。
記動物モデルにおける｢未病｣の検出、およびその検出時期の可能性を探索する。
【第 2 期：平成 27 年 4 月～平成 28 年 3 月】
【第2期：平成27年4月～平成28年3月】
第 1 期の研究結果より得られた ｢未病｣第1期の研究結果より得られた｢未病｣を漢を漢方薬が改善するのか否かを解析する。
方薬が改善するのか否かを解析する。
なお、
なお、予想される結果としては、以下 2 点予想される結果としては、以下2点である。
である。漢方薬は、(a)｢未病｣ 状態を正
漢方薬は、(a)｢未病｣状態を正常アトラクタへ安定化させる、または(b)可逆可能期間を(b)常アトラクタへ安定化させる、または延長させる（図4）。また、使用する漢方薬可逆可能期間を延長させる（図 4）。また、は、上記疾患に対して、臨床上汎用されて使用する漢方薬は、上記疾患に対して、臨いる漢方薬を選択する（メタボリックシン
床上汎用されている漢方薬を選択する（メドローム：防風通聖散、炎症・がん：大建
タボリックシンドローム：防風通聖散、炎中湯）。
症・がん：大建中湯）。

■結果および考察

図 4. 漢方薬の有する｢未病｣状態における(a)正漢方薬の有する ｢未病｣ 状態における (a) 正常アトラク常アトラクタへの安定化効果、または(b)可逆期タへの安定化効果、または (b) 可逆期間の延長効果
間の延長効果図4

初年度の目的は、８つの疾患モデルマウス（１. 急性メタボリックシンドローム（以後メタボ）、２. 自然発症メタボ、３. 急性炎症、４. 慢性炎症・発がん、５. 急性メタボ＋漢方薬、６. 自然発症メタボ＋

3. 結果および考察
漢方薬、７. 急性炎症＋漢方薬、８. 慢性炎症・発がん＋漢方薬）に関して、経日的に遺伝子変化情報
初年度の目的は、８つの疾患モデルマウス（１.急性メタボリックシンドローム（以後メタボ）、を入手し（富山大）、この大規模情報を基に、２つの解析方法（１. 未病に関する解析（東大）、２.
疾
２.自然発症メタボ、３.急性炎症、４.慢性炎症・発がん、５.急性メタボ＋漢方薬、６.
自然発病に関する解析（富山大））により、未病状態を検出し、疾病発症との関連性を明らかにするものである。
症メタボ＋漢方薬、７.急性炎症＋漢方薬、８.慢性炎症・発がん＋漢方薬）に関して、経日的にさらに、最終年度において、漢方薬の ｢未病｣ に対する効果を解析する。具体的には、２年間の研究
遺伝子変化情報を入手し（富山大）、この大規模情報を基に、２つの解析方法（１.未病に関す期間内に、(1) ～ (16) の検討項目を完遂することを目指しているが、現在の所計画は順調に進んでいる解析（東大）、２.疾病に関する解析（富山大））により、未病状態を検出し、疾病発症とのる（図 3：２年間での目標値の 75%（12/16 × 100）を達成、網掛け部分は終了項目）。
関連性を明らかにするものである。さらに、最終年度において、漢方薬の｢未病｣に対する効果を解析する。具体的には、２年間の研究期間内に、(１)〜(１６)の検討項目を完遂することを目指しているが、現在の所計画は順調に進んでいる（図3：２年間での目標値の７５%（１２/１６×
以下にその代表的な成果を抜粋する。
１００）を達成、網掛け部分は終了項目）。
１．最終的に、上記８つのモデルから総遺伝子数約 710 万の大規模な変化情報を入手した。

以下にその代表的な成果を抜粋する。
２．（２）自然発症メタボデルでの未病状態の検出：

１）３、４、５、６、７週齢の自然発症メタボマウス（TSOD）とその対照群である TSNO マウ

１． 最終的に、上記８つのモデルから総遺伝子数約７１０万の大規模な変化情報を入手した。
スの脂肪組織における遺伝子変化に関して、動的ネットワークバイオマーカー（Dynamical
２． （２）自然発症メタボデルでの未病状態の検出：
Network Biomarkers, DNB）理論を用いて解析した。その結果、５週齢時に未病状態が観察
１） ３、４、５、６、７週齢の自然発症メタボマウス（TSOD）とその対照群であるTSNOマされた（下左図）。
ウスの脂肪組織における遺伝子変化に関して、動的ネットワークバイオマーカー
２）また、メタボの未病状態における DNB 遺伝子群の Gene Ontology（GO）解析を行った。
（Dynamical Network Biomarkers, DNB）理論を用いて解析した。その結果、５週齢時
その結果、興味深いことに、この遺伝子群は生殖機能に関連するものであることが統計学的にに未病状態が観察された（下左図）。
明らかとなった（下右図）。

－ 24 －

No rm alized SD ratio
No rm alized SD ratio２） また、メタボの未病状態におけるDNB遺伝子群のGene Ontology（GO）解析を行った。
その結果、興味深いことに、この遺伝子群は生殖機能に関連するものであることが統
２） また、メタボの未病状態におけるDNB遺伝子群のGene Ontology（GO）解析を行った。
計学的に明らかとなった（下右図）。
その結果、興味深いことに、この遺伝子群は生殖機能に関連するものであることが統計学的に明らかとなった（下右図）。

３． （１３）短期メタボデルでの漢方薬の効果解析
３．（13）短期メタボデルでの漢方薬の効果解析
C57BL6マウスに高脂肪食を摂餌させ、漢方薬（防風通聖散）および対照群として水を一日一回
C57BL6 マウスに高脂肪食を摂餌させ、漢方薬（防風通聖散）および対照群として水を一日一回
３． （１３）短期メタボデルでの漢方薬の効果解析
経口投与後、０、３、６、１０日の脂肪組織における遺伝子変化に関して、クラスター解析を行
経口投与後、０、３、６、10 日の脂肪組織における遺伝子変化に関して、クラスター解析を行っ
C57BL6マウスに高脂肪食を摂餌させ、漢方薬（防風通聖散）および対照群として水を一日一回った結果、大きく４つのグループ、より細かくは８つのグループに分類できた（下左図）。特に、た結果、大きく４つのグループ、より細かくは８つのグループに分類できた（下左図）。特に、グルー
経口投与後、０、３、６、１０日の脂肪組織における遺伝子変化に関して、クラスター解析を行
グループ10の遺伝子群は、高脂肪食群では経日的に著しく低下するが、防風通聖散はその低下をった結果、大きく４つのグループ、より細かくは８つのグループに分類できた（下左図）。特に、
プ 10 の遺伝子群は、高脂肪食群では経日的に著しく低下するが、防風通聖散はその低下を食い止食い止め普通餌と同様な発現挙動に制御していた（下中図）。また、パスウェイ解析によりグルグループ10の遺伝子群は、高脂肪食群では経日的に著しく低下するが、防風通聖散はその低下をめ普通餌と同様な発現挙動に制御していた（下中図）。また、パスウェイ解析によりグループ 10 は、ープ10は、脂肪酸代謝関連遺伝子であった。
食い止め普通餌と同様な発現挙動に制御していた（下中図）。また、パスウェイ解析によりグル脂肪酸代謝関連遺伝子であった。
この遺伝子の大規模解析の結果から、防風通聖散は、包括的に脂肪酸代謝関連遺伝子を制御すープ10は、脂肪酸代謝関連遺伝子であった。
ることで、効果を発揮していることが示唆された（下右図）。
この遺伝子の大規模解析の結果から、防風通聖散は、包括的に脂肪酸代謝関連遺伝子を制御する
この遺伝子の大規模解析の結果から、防風通聖散は、包括的に脂肪酸代謝関連遺伝子を制御すことで、効果を発揮していることが示唆された（下右図）。
2#
ることで、効果を発揮していることが示唆された（下右図）。
G10

log2ratio

log2ratio

Gene Probe

Gene Probe

1.5#
2#
1#
1.5#
0.5#
1#
0#
0.5#
!0.5#
0#
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!0.5#!1.5#
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!2#
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G10

Day''''3''''''''''''''''''6''''''''''''''''''9
!2#

4. 結論
Day''''3''''''''''''''''''6''''''''''''''''''9
1年目の本研究では、当初の予定通り、大規模データを数理科学的に解析することで、未病状
4. 結論態の検出、ならびに、漢方薬の効果を明らかにすることができた。今後は、未検討項目を遂行し、1年目の本研究では、当初の予定通り、大規模データを数理科学的に解析することで、未病状
４．結論
未病と疾病発症に関連する遺伝子群の相互関係を考察することで、研究結果を統合し、疾患横断態の検出、ならびに、漢方薬の効果を明らかにすることができた。今後は、未検討項目を遂行し、1 年目の本研究では、当初の予定通り、大規模データを数理科学的に解析することで、未病状態的に統合可能な｢未病｣概念の動的ネットワークバイオマーカーの検出を行う。
未病と疾病発症に関連する遺伝子群の相互関係を考察することで、研究結果を統合し、疾患横断の検出、ならびに、漢方薬の効果を明らかにすることができた。今後は、未検討項目を遂行し、未従来の医療体系は、疾患ごと細分化した作用機序を有する医薬品の使用を基盤に成立している。
的に統合可能な｢未病｣概念の動的ネットワークバイオマーカーの検出を行う。
しかしながら、本研究で題材としたメタボリックシンドロ－ムなどの複合的な疾患は、従来医病と疾病発症に関連する遺伝子群の相互関係を考察することで、研究結果を統合し、疾患横断的に従来の医療体系は、疾患ごと細分化した作用機序を有する医薬品の使用を基盤に成立している。
薬品では、根本的には対応できないことが明らかになってきている。従って、疾患横断的に統合統合可能な ｢未病｣ 概念の動的ネットワークバイオマーカーの検出を行う。
しかしながら、 本研究で題材としたメタボリックシンドロ－ムなどの複合的な疾患は、従来医可能な｢未病｣概念を標的とする医療戦略の創成は、この課題を根本的に解決する可能性を秘めた
従来の医療体系は、疾患ごと細分化した作用機序を有する医薬品の使用を基盤に成立している。
薬品では、根本的には対応できないことが明らかになってきている。従って、疾患横断的に統合挑戦である。
しかしながら、本研究で題材としたメタボリックシンドロ－ムなどの複合的な疾患は、従来医薬品可能な｢未病｣概念を標的とする医療戦略の創成は、この課題を根本的に解決する可能性を秘めたでは、根本的には対応できないことが明らかになってきている。従って、疾患横断的に統合可能な挑戦である。
｢未病｣ 概念を標的とする医療戦略の創成は、この課題を根本的に解決する可能性を秘めた挑戦で－ 25 －

ある。
今後は、今回の研究を基盤として、さらに、神経・精神疾患の研究領域の漢方研究者が参画した数理—漢方研究の複合チームを構成することで、疾患横断的に統合可能な ｢未病｣ 概念を標的とする医療戦略の創出を目指す予定である（右図）。

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