スタチン系薬剤の制がん機構の解明とスタチン適応がんを⾒極める予測因⼦の探索
Statin project
⿃取⼤学農学部 共同獣医学科准教授 割⽥克彦
ロチェスター⼤学医学部（元ピッツバーグ⼤学医学部）
准教授 Zoltan N. Oltvai
研究概要
スタチンがEカドヘリンをもたないがん細胞に有効であることを世界に先駆けて解明
・ スタチンは，⼼筋梗塞や脳⾎管障害の原因となる脂質異常症の治療に広く⽤いられています。⼀般に“⾎中コレステロール値を下げる薬”として古くから知られるスタチンですが，がんにも効果を発揮することが多くの論⽂で報告されるようになりました。
・ ⼀⽅，スタチンによる制がん効果はがん細胞種によってかなりの差が存在し，スタチンがどのような特徴を有するがん細胞に有効なのか，明確な判断基準がないことが課題でした。
・ 本研究では，スタチンがEカドヘリンをもたないがん細胞に有効であることを世界に先駆けて明らかにしました。

スタチン感受性がん細胞
肺がん細胞株HOP-92

スタチン添加増殖抑制・死滅

スタチン耐性がん細胞肺がん細胞株
NCI-H322M

スタチン添加効果なし

どのようながんにスタチンが“効く”のか，細胞の特徴が不明
スタチンが効果を発揮するがん細胞の解析に着⼿

スタチン系薬剤は⾎中コレステロール値の低下薬としてその有⽤性が証明され，1980年代以降，脂質異常症の患者に広く使⽤されています。スタチンの標的は，細胞内コレステロール合成系であるメバロン酸経路の律速因⼦HMG-CoA還元酵素（HMGCR）であり，肝臓でこの酵素を阻害することでコレステロールの⽣合成を抑制します（図1）。⼀⽅，メバロン酸経路からはコレステロールのほか，タンパクの翻訳後修飾に必要な脂質や，電⼦伝達系に関わるヘムA・ユビキノンなど，細胞活動に重要な中間代謝体も⽣合成されます。⼀般に，がんは代謝が盛んであることから，スタチンががんの増殖を抑えるのではないかとの期待が⾼まり，実際に2000年代以降，スタチンの制がん効果に関する報告がみられるようになりました。2012年，デンマークでの⼤規模なコホート研究により，スタチン服⽤者では⾮服⽤者に⽐べて，がん関連死亡率が有意に低いことが⽰され，スタチンの制がん効果がより⼀層注⽬されることとなりました。
⼀⽅で，in vitroの先⾏研究に着⽬すると，スタチンによる制がん効果は，がん細胞種によってかなりの差が存在し，どのようながん細胞にスタチンが有効なのか具体的な特徴が不明でした。2012年当時，私は⽶国ペンシルバニア州のピッツバーグ⼤学においてDr. Oltvai
グルコースの研究室に所属し，がん特異的代謝に関する研究に従事していましたが，その時に出会った研究テーマが，スタチン系薬剤解糖系
がん細胞のスタチン感受性を評価するバイオマーカー
メバロン酸経路の探索でした。
HMG-CoA
アセチルCoA
スタチンによる制がん効果の詳細なメカニズムにつHMG-CoA還元酵素いては不明な点が残っていましたが，スタチンは脂質（HMGCR）異常症の治療薬としてすでに認可されている薬剤であ
メバロン酸
クエン酸ることから，国外では早い段階で臨床試験が始まって・翻訳後修飾（プレニル化）におり，⽶国国⽴衛⽣研究所NIHにおいてもスタチンとファルネシル
必須の脂質クエン酸回路
他の抗がん剤との併⽤療法について評価を開始してい2リン酸・電⼦伝達系に必要なヘムA，ました。ドラッグ・リポジショニング（既存薬再開
ユビキノン，その他発）の観点から，スタチンのがん治療への応⽤は⾮常
コレステロールに価値がありますが，同じ肺がんであっても，スタチ電⼦伝達系ンが効果を発揮するもの（感受性がん細胞）と，まったく効かないもの（耐性がん細胞）が存在し，“スタチンがどのようながんに効くのか”という根本的な疑問に
図1. メバロン酸経路の概略とスタチンの作⽤機序スタチン感受性

スタチン耐性PC-3SK-MEL-5

HS-578T

T47D

OVCAR3

NCI-H322M

MDA-MB-435

SF-295

IGROV1

HCT-116

DU-145

KM-12

50 µm

HOP-92

SF-539緑: Eカドヘリン
⼤腸がん︓ HCT-116，KM-12
乳腺腫瘍︓ HS-578T，T47D
前⽴腺がん︓ PC-3，DU-145
脳腫瘍︓ SF-295，SF-539

卵巣がん︓ IGROV1，OVCAR3
肺がん︓ HOP-92，NCI-H322M
メラノーマ︓ SK-MEL-5，MDA-MB-435

⾚: ビメンチン
⻘: Hoechst

図2. がん細胞のスタチン感受性とEカドヘリンおよびビメンチンの発現% Control

答えがないことが臨床応⽤への壁となっています。そこで我々の研究グループは，スタチンに対し異なる感受性を⽰す各種がん細胞のプロテオーム解析から，上⽪系がん細胞に特有の“Eカドヘリン” と，間葉系がん細胞に特有の“ビメンチン” の発現パターンに着⽬しました（図2）。Eカドヘリンをもたない間葉系のスタチン感受性がん細胞にEカドヘリンを強制発現させると，スタチンに対して耐性が増すことを⾒出し，Eカドヘリンタンパクそのものがスタチンへの“耐性”に深く関与している可能性を報告しました（図3）。
低分⼦GタンパクのRas，Rho，Racは，メバロン酸経路で⽣成するファMDA-MB-231
100
ルネシル基やゲラニルゲラニル基により翻訳後脂質修飾（プレニル化）を（ヒト乳腺がん）80受けて機能を発揮します。そのうちRhoとRacは，Eカドヘリンが関与するHippoシグナルを制御する因⼦として知られており，がん細胞のスタチン
60
感受性とHippoシグナルとの関連性を解析することが，スタチンの制がん対照群
40
E-cadherin強制発現メカニズムを解明する上で重要であると考えています（図4）。上⽪系の20
腫瘍は，悪性度が増すにつれて細胞間接着因⼦のEカドヘリンが減少し，間葉系様の性質を獲得すること（EMT）が古くから知られています。これ012345は上⽪系の腫瘍が浸潤・転移する最初のプロセスです。上⽪系のがん細胞
log [Atorvastatin], nMがEカドヘリンを失うにつれて，スタチンが制がん作⽤を発揮し始めるの
図3. スタチン感受性株におけるEカドヘリンのであれば，転移するような悪性度の⾼い腫瘍ほどスタチンの効果が期待で強制発現とIC50（50%阻害濃度）の変化
き，がん患者の⽣存率向上に寄与できると考えられます。
また，がん細胞ではRho，Rac，Cdc42などの低分⼦Gタンパクのプレニ スタチン系薬剤
Eカドヘリンル化を通じて，アクチン細胞⾻格の再編が活性化し，浸潤・転移に関わる(細胞間接触刺激)細胞運動が亢進すると考えられています。がんによる死亡原因の実に90%
がん細胞のが転移であること，さらに，スタチン服⽤者では⾮服⽤者に⽐べて，がん細胞膜関連死亡率が有意に低いという報告を鑑みると，スタチンが細胞運動に関Hippo経路
︖
わる低分⼦Gタンパクのプレニル化阻害を通じて，がん細胞の浸潤や転移をSav1プレニル化
Mst1/2抑えていることも予想されます。
RacRho
⼀般に抗がん剤は副作⽤が強く，⾼価であることが継続的な治療をする
Mob
うえでの障壁となります。⼀⽅，⼼⾎管系疾患の予防薬として地位を確⽴
Lats1/2
Ras
したスタチンは，安全性や副作⽤に関する情報蓄積が膨⼤で，かつ安価であるため，スタチンをがん治療に応⽤していくことは⾮常に有⽤であると転写誘導TeadYapMyc
考えられます。がん細胞の発⽣原因は多岐にわたり極めて複雑ですが，重要な課題は，がん細胞に共通した⽣命現象を知ること，そして如何にして細胞増殖それを治療戦略に活かすかです。“コレステロール低下薬からがんの治療薬抗アポトーシスなどへ” ，スタチンに秘められた可能性に期待し，近い将来，各個⼈に最適な治療法を提供するオーダーメイド医療に貢献できることを⽬指しています。 図4. プレニル化タンパクとHippo経路(1) K. Warita, T. Warita, C. Beckwitt, M. E. Schurdak, A. Vazquez, A. Wells, Z. N. Oltvai. Statin-induced
mevalonate pathway inhibition attenuates the growth of mesenchymal-like cancer cells that lack functional Ecadherin mediated cell cohesion. Scientific Reports, 4:7593. 2014. 10.1038/srep07593(2) V. K. Raghu, C. H. Beckwitt, K. Warita, A. Wells, P. V. Benos, Z. N. Oltvai. Biomarker identification for statinsensitivity of cancer cell lines. Biochemical and Biophysical Research Communications, 495:659–665. 2018.
10.1016/j.bbrc.2017.11.065(3) T. Ishikawa, Y. Z. Hosaka, C. Beckwitt, A. Wells, Z. N. Oltvai, K. Warita. Concomitant attenuation of HMG-CoA
reductase expression potentiates the cancer cell growth-inhibitory effect of statins and expands their efficacy intumor cells with epithelial characteristics. Oncotarget, 9:29304–29315. 2018. 10.18632/oncotarget.25448