脳由来神経栄養因子 BDNF 遺伝子発現誘導能に基づいた
脳機能改善効果を有する生薬・和漢薬のスクリーニングおよびその作用機序の解明
申 請 代 表 者

福地守

富山大学大学院医学薬学研究部（薬学）分子神経生物学（現 高崎健康福祉大学薬学部）

所内共同研究者
柴原 高齢化社会に伴う認
直利 臨床科学部門漢方診断学分野
会環境などの影響によるうつ病の増加や、
所内共同研究者
小松かつ子 資源開発部門生薬資源科学分野
経系の疾患の増加が問題視されている。これら疾患による脳機
所内共同研究者
當銘 一文 資源開発部門生薬資源科学分野の質の重大な低下を招き、また周辺の家族などへの生活にも多

助教（現

准教授）

教授
教授
准教授

、これら疾患による脳機能の低下を改善または予防する取り組■背景および目的

会福祉を考える上で急務であると言える。
近年わが国では、複雑な社会環境などの影響によるうつ病の増加や、高齢化社会に伴う認知症患者の増加など、脳・神経系の疾患の増加が問題視されている。これら疾患による脳機能の低下は、患者
治療薬のターゲットの中心は、神経伝達物質およびその受容体

本人の生活の質の重大な低下を招き、また周辺の家族などへの生活にも多大な影響を与える。そのた
マー型認知症の治療薬として以前より用いられているドネペジ
め、これら疾患による脳機能の低下を改善または予防する取り組みは、わが国の精神衛生や社会福祉、神経伝達物質の一つであるアセチルコリンの分解を阻害するを考える上で急務であると言える。
また、うつ病の治療薬である選択的セロトニン再取り込み阻害
現在の脳・神経系の疾患の治療薬のターゲットの中心は、神経伝達物質およびその受容体である。
ナプス終末への再取り込みを阻害することでシナプス間隙のセ
例えば、アルツハイマー型認知症の治療薬として以前より用いられているドネペジル（商品名 : アリのため、脳・神経系の疾患の治療薬の候補を絞り込む初期の一セプト）は、神経伝達物質の一つであるアセチルコリンの分解を阻害することでその薬効を発揮する。
伝達物質受容体の活性化によるcAMP や Ca2+などのセカンドメ
また、うつ病の治療薬である選択的セロトニン再取り込み阻害薬
SSRI は、セロトニンのシナプス終とした評価系がよく用いられる。この方法は、迅速・簡便にス
末への再取り込みを阻害することでシナプス間隙のセロトニン量を増加させる。そのため、脳・神経可能である一方、この方法により得られたヒット化合物が実系の疾患の治療薬の候補を絞り込む初期の一次スクリーニングでは、神経伝達物質受容体の活性化による cAMP や Ca2+ などのセカンドメッセンジャー量の変化を指標とした評価系がよく用いられる。
候補となる確率が極めて低いのも事実である。そのため、脳・この方法は、迅速・簡便にスクリーニングを進めることが可能である一方、この方法により得られたための新たなターゲット分子の同定が求められている。
ヒット化合物が実際に薬効を発揮し、治療薬の候補となる確率が極めて低いのも事実である。そのたにおける脳由来神経栄養因子 BDNF の発現制御機構に関する基
め、脳・神経系の疾患の治療薬開発のための新たなターゲット分子の同定が求められている。
、1982 年にブタの脳より同定された神経栄養因子であり、記以前より我々は、神経細胞における脳由来神経栄養因子 BDNF の発現制御機構に関する基礎研究
現に重要なだけでなく、様々な精神疾患や神経変性疾患においを進めている。BDNF は、1982 年にブタの脳より同定された神経栄養因子であり、記憶・学習などが報告されている。したがって、BDNF はこのような疾患のバイの高次脳機能発現に重要なだけでなく、様々な精神疾患や神経変性疾患において BDNF 発現が低下
ーゲットとすることが報告されている。したがって、いる。最近

BDNF はこのような疾患のバイオマーカー、

あるルシフ

さらには創薬ターゲットとなりうることが期

伝子発現変待されている。最近我々は、ホタルの発光酵

ジェニック

素であるルシフェラーゼを利用して BDNF作成した。

遺伝子発現変化を可視化可能なトランスジェ
ニックマウス「BDNF-Luc マウス」を作成由来の大脳した。さらに、この BDNF-Luc マウス由来

利用して、の大脳皮質神経細胞初代培養系を利用して、

る薬剤を探

立した（図

たヒット化

図１

BDNF 遺伝子発現を活性化する薬剤を探索す

BDNF 遺伝子発現誘導剤の探索法－7－

BDNF の持つ強力な神経栄養因子作用を介して、脳・神経系のるスクリーニング法を確立した（図 1）。こ疾患により低下した脳の機能性を改善することが期待されるため、て BDNF 遺伝子発現活性化剤を同定し、脳・神経系の疾患の治療薬シ疾患により低下した脳の機能性を改善することが期待されるため、
我々は、この方法を用いの方法により得られたヒット化合物は、BDNF 量を増加させ、BDNF の持つ強力な神経栄養因子作索を進めている。
て BDNF 遺伝子発現活性化剤を同定し、脳・神経系の疾患の治療薬シーズとなりうる薬剤探用を介して、脳・神経系の疾患により低下した脳の機能性を改善することが期待されるため、我々は、本研究では、特に生薬や和漢薬などの伝統医薬品に着目した。生索を進めている。
この方法を用いて BDNF 遺伝子発現活性化剤を同定し、脳・神経系の疾患の治療薬シーズとなりう
根拠が曖昧なものも少なくないが、長年の使用実績から、化合物ベー
本研究では、特に生薬や和漢薬などの伝統医薬品に着目した。生薬や和漢薬は、科学的なる薬剤探索を進めている。
安全性が確保されている。
そのため、これら伝統医薬品は根拠が曖昧なものも少なくないが、長年の使用実績から、化合物ベースの医薬品と比較して本研究では、特に生薬や和漢薬などの伝統医薬品に着目した。
長期的な服用も可能であり、治療薬開発だけでなく、機能安全性が確保されている。そのため、これら伝統医薬品は生薬や和漢薬は、科学的な根拠が曖昧なものも少なくないが、性食品などの開発にも応用可能であることが期待される
長年の使用実績から、化合物ベースの医薬品と比較して安全性
長期的な服用も可能であり、治療薬開発だけでなく、機能が確保されている。そのため、これら伝統医薬品は長期的な服（図２）。そこで本研究では、BDNF 遺伝子発現を活性化す性食品などの開発にも応用可能であることが期待される用も可能であり、治療薬開発だけでなく、機能性食品などの開る生薬を探索し、活性成分の同定を試みるとともに、これ（図２）。そこで本研究では、BDNF 遺伝子発現を活性化す発にも応用可能であることが期待される（図 2）。そこで本研究ら生薬が脳の機能性に与える影響を検討した。
る生薬を探索し、活性成分の同定を試みるとともに、
これでは、BDNF 遺伝子発現を活性化する生薬を探索し、活性成分
ら生薬が脳の機能性に与える影響を検討した。
の同定を試みるとともに、これら生薬が脳の機能性に与える影【 結果および考察 】
図２ 本研究の目的
響を検討した。
昨年度の共同研究により、①120 種類の生薬エキスのうち、約 1【 結果および考察 】■結果および考察
遺伝子発現誘導活性が認められること（図３）、② 活性の認められ昨年度の共同研究により、① 120 種類の生薬エキスのうち、約1 割の生薬エキスに BDNF

昨年度の共同研究により、① 120 種類の生薬エキスのうち、約1 割の生薬エキスに BDNF 遺伝子
椒、釣藤鈎エキスについて詳細に解析した結果、これらエキスは転遺伝子発現誘導活性が認められること（図３）、② 活性の認められた生薬のうち、人参、山発現誘導活性が認められること（図 3）、に BDNF 遺伝
椒、釣藤鈎エキスについて詳細に解析した結果、これらエキスは転写制御因子 CREB 依存的②活性の認められた生薬のうち、人参、③ これらエに BDNF 遺伝子発現を誘導すること、山椒、釣藤鈎エキスについて詳細に解析に服用させる③ これらエキスを長期的にマウスした結果、これらエキスは転写制御因子
学習能がごくに服用させることで、マウスの記憶
CREB 依存的に BDNF 遺伝子発現を誘導すること、③これらエキスを長期的に学習能がごくわずかであるが亢進す

ること、などマウスに服用させることで、マウスの記

ること、などを見出した。そこで本研

究では、生薬憶学習能がごくわずかであるが亢進する

究では、生薬中の活性成分の同定を進めるとともこと、などを見出した。そこで本研究で進めるとともに、記憶学習に与える影響をより詳は、生薬中の活性成分の同定を進めると影響をより詳細に検討した。

(1) 生薬由来

ともに、記憶学習に与える影響をより詳細に検討した。

図３(1)
生薬由来化合物ライブラリーを
BDNF
遺伝子発現を誘導する生薬エキスの探索用いたスクリ富山大学和用いたスクリーニング
図３ BDNF 遺伝子発現を誘導する生薬エキスの探索(1) 生薬由来化合物ライブラリーを用いたスクリーニング
り恵与いただいた96 種類の生薬由来化合物について、BDNF-Luc マウ
富山大学和漢医薬学総合研究所よ富山大学和漢医薬学総合研究所より恵与いただいた 96 種類の生薬由来化合物について、BDNF胞初代培養系を利用したスクリーニング法によりBDNF 遺伝子発現誘96 種類の生薬由来化合物について、
BDNF-Luc マウス由来大脳皮質神経細Lucり恵与いただいたマウス由来大脳皮質神経細胞初代培養系を利用したスクリーニング法によりBDNF 遺伝子発現

生 16.5
日齢のBDNF-Luc マウスより大脳皮質を単離し、96
ウェルプ
胞初代培養系を利用したスクリーニング法によりBDNF
遺伝子発現誘導活性を評価した。胎誘導活性を評価した。胎生16.5 日齢の BDNF-Luc
マウスより大脳皮質を単離し、96
ウェルプレー質神経細胞初代培養系を調整した。
１３日間の培養後、生薬由来化合
トを用いて大脳皮質神経細胞初代培養系を調整した。13日間の培養後、生薬由来化合物を添加（終生 16.5 日齢の BDNF-Luc マウスより大脳皮質を単離し、96
ウェルプレートを用いて大脳皮濃度:100, 50, 10 μ M）し、6 時間後に １３日間の培養後、Steady-Glo
Assay System（Promega社）を用い
50, Luciferase
10 μM）し、６時間後にSteady-Glo
Luciferase Assay System
質神経細胞初代培養系を調整した。
生薬由来化合物を添加（終濃度：100,て各ウェルのルシフェラーゼ活性を測定した。その結果、トリカブトの主要成分である
Aconitine、
50, 10 μM）し、６時間後に Steady-Glo Luciferase Assay System（Promega 社）を用いてHypaconitine、Mesaconitine の 3 つに活性が認められた。これらは、テトロドトキシン感受性のNa+ チャネルを活性化し、神経細胞を過興奮させる。神経細胞における BDNF 遺伝子発現は、神経活動依存的に活性化するため、これら成分による BDNF 遺伝子発現誘導は、神経細胞の過興奮によるものであることが示唆された。また、Albiflorin が強く BDNF 遺伝子発現を誘導することが明らかとなった。昨年度の共同研究により、赤芍エキスに BDNF 遺伝子発現誘導活性が見出された（図 3）－8－

性の Na チャネルを活性化し、神経細胞を過興奮させる。神経細胞における
BDNF 遺伝子発現は、神経活動依存的に活性化するため、これら成分による

各ウェルのルシフェラーゼ活性を測定
ため、BDNF
遺伝子発現誘導活性を有す

BDNF 遺伝子発現誘導は、神経細胞の過した。その結果、トリカブトの主要成る赤芍中の活性成分はAlbiflorin である可図４

BDNF 遺伝

興奮によるものであることが示唆され能性が考えられた。しかし、十数種類の生分である Aconitine、Hypaconitine、
薬エキスに
BDNF
遺伝子発現誘導活性がMesaconitineの３つに活性が認められた。また、Albiflorin が強く BDNF 遺伝子発現を誘導すること認められた一方、活性を有する生薬由来化た。これらは、テトロドトキシン感受合物の数は数種類に限定された（図4）。
性の Na+チャネルを活性化し、神経細胞(2) 人参主要成分 Ginsenosides の BDNF
を過興奮させる。神経細胞における遺伝子発現誘導能の有無
BDNF 遺伝子発現は、神経活動依存的に昨年度の共同研究により、人参エキス活性化するため、これら成分によるは神経細胞において BDNF 遺伝子発現をBDNF 遺伝子発現誘導は、神経細胞の過活性化し、神経細胞生存を亢進させるこ共同研究により、赤芍エキスに BDNF 遺伝子発現誘導活性が見興奮によるものであることが示唆されとが明らかとなった。そこで、人参に含遺伝子発現誘導活性を有する赤芍中の活性成分は Albiflori

しかし、十数種類の生薬エキスに BDNF 遺伝子発現誘導活性がる生薬由来化合物の数は数種類に限定された（図４）。

(2) 人参主要成分 Ginsenosides の BDNF 遺伝子発現誘導能の昨年度の共同研究により、人参エキスは神経細胞において
図４

BDNF 遺伝子発現を誘導する生薬由来化合物の探索

神経細胞生存を亢進させることが明らかとなった。そこで、人まれる活性成分の同定を試みるため、市販た。また、Albiflorin が強く BDNF 遺伝子発現を誘導することが明らかとなった。昨年度のを試みるたの共同研究により、赤芍エキスに
Ginsenosidekit（EXTRASYNTEHSE社
BDNF 遺伝子発現誘導活性が見出された（図３）ため、BDNF（ EXTRASYNTより購入）を用いて
BDNF-Luc マウス由来
遺伝子発現誘導活性を有する赤芍中の活性成分はAlbiflorin である可能性が考えられた。
大脳皮質神経細胞初代培養系を利用したスク
しかし、十数種類の生薬エキスに BDNF 遺伝子発現誘導活性が認められた一方、活性を有す
リーニング法により解析を行った。8 種類のる生薬由来化合物の数は数種類に限定された（図４）。
Ginsenosides（Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、(2) 人参主要成分 Ginsenosides の BDNF 遺伝子発現誘導能の有無
Rg1、Rg2）を評価した結果、BDNF 遺伝子
昨年度の共同研究により、人参エキスは神経細胞において BDNF 遺伝子発現を活性化し、発現に顕著な影響は与えなかった。一方、同神経細胞生存を亢進させることが明らかとなった。そこで、人参に含まれる活性成分の同定
様の条件下で人参エキスを評価した結果、濃BDNF-Luc マウ

度依存的な BDNF 遺伝子発現誘導活性が認め

図５ Ginsenosides の BDNF 遺伝子発現誘導活性の評価

を 試 み る た め 、 市 販 の Ginsenoside kit

培養系を利用解析を行ったRb2、Rc、Rd、

た結果、BDNえなかった。

スを評価した子発現誘導活（ EXTRASYNTEHSE 社 よ り 購 入 ） を 用 い てがって、Ginsenosides は少なくとも単独では BDNF 遺伝子発現
少なくとも単独では BDNF 遺伝子発現に影響を与えないことが予想され、複数種類のGinsenosides
BDNF-Luc マウス由来大脳皮質神経細胞初代
され、複数種類の Ginsenosides が協調的に作用することでが協調的に作用することで BDNF 遺伝子発現を活性化する可能性が考えられた。一方、人参より新培養系を利用したスクリーニング法により可能性が考えられた。一方、人参より新規に同定された
Gin
規に同定された Gintonin が Gq 共役型の G タンパク質共役型受容体
GPCR を活性化することが報告
解析を行った。８種類の Ginsenosides（Rb1、を活性化することが報告されている
されている（Hwanget al., 2012 Mol Cells）。以前に我々は、神経細胞における
BDNF
Cells）。以前に我々は、神経細胞における
BDNF ク質共役型受容体
遺伝子発現が Gs/q GPCR
共役型
GPCR 遺伝子発現が活性化によ
Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、Rg1、Rg2）を評価しGs/qり誘導されることを報告している（Fukuchi
共役型 GPCR 活性化により誘導されることを報告している（Fukuchi
et al., 2015 J Neurosci）
et al., 2015 J Neurosci）ため、Gintonin
がた結果、BDNF 遺伝子発現に顕著な影響は与ため、Gintonin が人参中の活性成分である可能性も考えられた。これに関しては今後の検討課題であ
人参中の活性成分である可能性も考えられた。これに関しては今後の検討課題である。
えなかった。一方、同様の条件下で人参エキる。
(3) 山椒中の BDNF 遺伝子発現誘導活性成分
スを評価した結果、濃度依存的な BDNF 遺伝
図５の BDNF
遺伝子発現誘導活性の評価(3)Ginsenosides
山椒中の BDNF
遺伝子発現誘導活性成分の同の同定に向けて子発現誘導活性が認められた（図５）。した
定に向けて
昨年度の共同研究により、山椒エキスに昨年度の共同研究により、山椒エキスに
BDNF
がって、
Ginsenosides は少なくとも単独ではBDNF 遺伝子発現に影響を与えないことが予想
BDNF
遺伝子発現誘導活性が認められた。
そこ
遺伝子発現誘導活性が認められた。そこで、山され、複数種類の Ginsenosides が協調的に作用することで BDNF 遺伝子発現を活性化するで、山椒中の活性成分の同定を試みた。まず、椒中の活性成分の同定を試みた。まず、各種溶可能性が考えられた。一方、人参より新規に同定された Gintonin が Gq 共役型の G タンパ
各種溶媒を用いて抽出した山椒エキスをラ媒を用いて抽出した山椒エキスをラット大脳皮
ク質共役型受容体 GPCR を活性化することが報告されている（Hwang et al., 2012 Mol
質神経細胞初代培養系に添加（終濃度:250 μg/
ット大脳皮質神経細胞初代培養系に添加（終られた（図 5）。したがって、Ginsenosides はmL）し、3
時間後に回収したRNA を用いて RT濃度：250
μg/mL）し、３時間後に回収した
qPCR 法により内在性 BDNFmRNA 発現変化を解RNA を用いて RT-qPCR 法により内在性 BDNF
図６ 各種溶媒を用いて抽出した山椒エキスの活性評価
析した。その結果、特にメタノール抽出物に強い
mRNA 発現変化を解析した。その結果、特にメ
BDNFmRNA 発現誘導能が認められた（図 6）。現在、このメタノール抽出物の分画を用いた解析をタノール抽出物に強い BDNF mRNA 発現誘導能が認められた（図６）。現在、このメタノール－9－

抽出物の分画を用いた解析を進めており、活性を有する分画を見出している。今後、これら

で、山椒中の活性成分の同定を試みた。まず、各種溶媒を用いて抽出した山椒エキスをラット大脳皮質神経細胞初代培養系に添加（終濃度：250 μg/mL）し、３時間後に回収した進めており、活性を有する分画を見出している。今後、これら分画より活性成分同定を進める必要がRNA を用いて RT-qPCR 法により内在性 BDNF
図６ 各種溶媒を用いて抽出した山椒エキスの活性評価ある。
mRNA
発現変化を解析した。その結果、特にメ(4)
人参、山椒、釣藤鈎エキスがマウスの記憶学習に与える影響
タノール抽出物に強い
BDNF mRNA 発現誘導能が認められた（図６）。現在、このメタノール
本研究では、BDNF 遺伝子発現を誘導する生薬のうち人参、山椒、釣藤鈎エキスに特に着目し、マウスを用いて記憶学習に与える効果を検討した。7週齢雄の C57BL/6N マウスに人参、山椒、釣藤
抽出物の分画を用いた解析を進めており、活性を有する分画を見出している。今後、これら
鈎エキスのいずれかを200mg/kg/day で 14 日間連続投与を行った。コントロールとしては MilliQ 水
分画より活性成分同定を進める必要がある。
を投与した。なお、この条件での投与では各群のマウスの体重変化に顕著な差は認められなかった。
(4) 人参、山椒、釣藤鈎エキスがマウスの記憶学習に与える影響
最終投与日の翌日に、恐怖条件付け試験を行った。恐怖条件付け試験は、場所と恐怖を連合するこ本研究では、BDNF 遺伝子発現を誘導する生薬のうち人参、山椒、釣藤鈎エキスに特に着とで形成される記憶である。本研究では、マウス
目し、マウスを用いて記憶学習に与える効果をを新規環境下であるチャンバーに 3 分間入れ、マ検討した。7 週齢雄の C57BL/6N マウスに人参、ウスをチャンバーに入れてから 2 分 28 秒後に床か山 椒 、 釣 藤 鈎 エ キ ス の い ず れ か を 200
ら電気ショックを 2 秒間与えた（条件付け）。翌

mg/kg/day で１４日間連続投与を行った。コン
日、マウスを再び同じチャンバーに入れ、3分間トロールとしては MilliQ 水を投与した。
なお、のうちに観察されるすくみ反応をFreezeFrame2（Actimetrics社）を用いて計測した（テスト）。マ
この条件での投与では各群のマウスの体重変
ウスが場所と恐怖を連合して記憶した場合、テス化に顕著な差は認められなかった。最終投与日
ト時にすくみ反応は顕著に増加するため、このすの翌日に、恐怖条件付け試験を行った。恐怖条
図７ 文脈性恐怖条件付け試験の概要
くみ反応を指標として記憶学習能の変化を解析可
件付け試験は、場所と恐怖を連合することで形能である（図 7）。解析を行った結果、コントロー
はテスト時のすくみ反応の増加が成される記憶である。本研究では、マウスを新規環境下であるチャンバーに３分間入れ、マル群ではテスト時のすくみ反応の増加が認められたが、人参エキス投与群ではコントロール群と比較認められたが、人参エキス投与群
ウスをチャンバーに入れてから２分２８秒後に床から電気ショックを２秒間与えた（条件
して変化は認められなかった（図 8）。
ではコントロール群と比較して変はテスト時のすくみ反応の増加が付け）。翌日、マウスを再び同じチャンバーに入れ、３分間のうちに観察されるすくみ反応
一方、山椒や釣藤鈎エキスを投与した化は認められなかった（図８）。一認められたが、人参エキス投与群をFreezeFrame2（Actimetrics 社）を用いて計測した（テスト）。マウスが場所と恐怖を連群では、コントロール群と比較してす方、山椒や釣藤鈎エキスを投与しではコントロール群と比較して変合して記憶した場合、テスト時にすくみ反応は顕著に増加するため、このすくみ反応を指標
くみ反応がわずかであるが亢進するた群では、コントロール群と比較化は認められなかった（図８）。一
（有意な差は認められなかったが、効として記憶学習能の変化を解析可能である（図７）。解析を行った結果、コントロール群でしてすくみ反応がわずかであるが方、山椒や釣藤鈎エキスを投与し果量を算出した結果、中程度の効果があることが示唆された）ことが明らかた群では、コントロール群と比較亢進する（有意な差は認められなかったが、効果量を算出した結果、となった（図8）。また、条件付けの
図８ 人参、山椒、釣藤
してすくみ反応がわずかであるが
30 分前にマウスに抗コリン薬である
中程度の効果があることが示唆さ亢進する（有意な差は認められなスコポラミンを投与（1 mg/kg）する
れた）ことが明らかとなった（図８）。また、条件付けの３かったが、効果量を算出した結果、
図８ 人参、山椒、釣藤鈎エキスがマウスの記憶学習に与える影響と、記憶学習障害が起こることが知らあるスコポラ
中程度の効果があることが示唆されている（図 9）。実際に、コントロー
記憶学習障害れた）ことが明らかとなった（図８）。また、条件付けの３０分前にマウスに抗コリン薬でル群にスコポラミンを投与した結果、生理食塩水（図９）。実際
あるスコポラミンを投与（1 mg/kg）すると、を投与した群と比較してすくみ反応が有意に減少
記憶学習障害が起こることが知られているすることが明らかとなった。しかし、このすくみ

ミンを投与し（図９）。実際に、コントロール群にスコポラ
反応の有意な減少は、人参エキス投与群では認め群と比較してられなかった（図 10）。したがって、人参エキスはミンを投与した結果、生理食塩水を投与した

ことが明らか

通常の記憶学習能には影響を与えないが、スコポ群と比較してすくみ反応が有意に減少する
ラミン誘発性の記憶学習障害に対して抑制効果をことが明らかとなった。しかし、このすくみ発揮することが明らかとなった。この抑制効果は、 図９ スコポラミン投与により認められる記憶学習障害
反応の有意な減少は、人参エキス投与群では反応の有意な図９

スコポラミン投与により認められる記憶学習障害

認められなか参エキスは通えないが、スコポラミン誘発性の記憶学習障害に対して抑認められなかった（図１０）。したがって、人－ 10－となった。この抑制効果は、山椒や釣藤鈎エキス投与群で参エキスは通常の記憶学習能には影響を与

まだ予備的な結果ではあるが、人参エキスを投与したマウえないが、スコポラミン誘発性の記憶学習障害に対して抑制効果を発揮することが明らかとなった。この抑制効果は、山椒や釣藤鈎エキス投与群では認められなかった（図１０）。
まだ予備的な結果ではあるが、人参エキスを投与したマウスの海馬では、BDNF タンパク質の増加が認められた。したがっ
山椒や釣藤鈎エキス投与群では認めて、スコポラミンによる海馬の機られなかった（図 10）。まだ予備的能障害が人参エキスにより増加な結果ではあるが、人参エキスをした BDNF により抑制されたた
投与したマウスの海馬では、BDNF
め、人参エキスでは明確な効果がタンパク質の増加が認められた。したがって、スコポラミンによる海馬認められた可能性が考えられた。
の機能障害が人参エキスにより増加
いずれにしても、各エキスの投与した BDNF により抑制されたため、量や投与期間などの検討が必要
人参エキスでは明確な効果が認めらである。
れた可能性が考えられた。いずれに

図１０

記憶学習障害に対する人参、山椒、釣藤鈎エキスの効果

しても、各エキスの投与量や投与期間などの検討が必要である。

■結論および今後の課題・展望など
昨年度および本年度の共同研究により、神経細胞において BDNF 遺伝子発現を活性化する生薬エキスを同定することに成功した。これら生薬エキス中に含まれる活性成分については、1 つはAlbiflorin である可能性が考えられた。最近、Albiflorin が海馬における BDNF 発現を増加させることや抗うつ様効果を有することが報告されている（Wang et al., 2016 J Ethnopharmacol）ことを考慮すると、Albiflorin はうつ病などの精神疾患の治療薬シーズとなる可能性が期待され、さらに認知症などの神経変性疾患の治療薬シーズとしての可能性も期待できる。また、人参中の主要な有効成分である Ginsenosides は、単独では BDNF 遺伝子発現に影響を与えないことが明らかとなり、今後、
詳細な検討を進める必要がある。山椒中の有効成分については、現在も活性を有する分画を探索しており、来年度以降も引き続き解析を進めていく予定である。また、人参、山椒、釣藤鈎エキスがマウスの脳の機能性に影響を与えることが示唆された。特に人参では、海馬における BDNF 発現量の増加が認められ、スコポラミン誘発性の記憶学習障害を改善することが明らかとなった。今後は、老齢
マウスやアルツハイマー病モデルマウス、うつ病モデルマウスなどの疾患モデル動物を用いて、これら生薬エキスが各疾患による症状にどのように影響するのか検討を進める必要がある。これら研究成果に基づき、ヒトを対象とした臨床試験を計画し進めることにより、将来的には脳・神経系の疾患の治療や予防を目的とした医薬品だけでなく機能性食品の開発に結びつくことが期待される。

－ 11 －