和漢薬由来核内受容体 Retinoic Acid Receptor (RAR)
リガンドの探索研究
申請代表者

井上

誠

愛知学院大学大学院薬科学研究科

教授■背景・目的
レチノイン酸は核内受容体 Retinoic acid receptor (RAR) を介して，細胞の増殖・分化，生体の恒常性維持，形態形成に関わる重要な役割を果たしている。さらに，レチノイン酸は免疫系において，ヘルパー T 細胞（Th1/Th2 細胞）の活性化の制御や成熟 T 細胞の消化管へのホーミング制御に重要な役割を果たしているばかりではなく，最近，CD4+CD25+FOXP3+ 制御性 T 細胞（Treg）の誘導に必須の化合物であることが明らかにされた。実際に各種疾患モデル動物への Treg 細胞移入により，
関節リウマチ，大腸炎，1 型糖尿病の発症が抑制されることが報告されている。漢方方剤には免疫調節作用を示すものが多くあるにも拘わらず，これまでに免疫系を抑制する和漢薬由来の低分子化合物に関する報告は殆どない。すなわち，漢方方剤の免疫調節作用を理解するためには，免疫系を抑制的に調節できる天然物の探索は非常に重要である。そこで今回，核内受容体 RAR がリガンドと一対一の厳格な特異性の下で遺伝子発現を調節しているのではなく，特異性が少々低い受容体として機能していることから，催奇形性や高脂血症の惹起などの重篤な副作用のために使用制限されているレチノ
イン酸に代わる天然由来 RAR リガンドの探索を計画した。

■結果・考察今回，ヒト胎児腎臓細胞 HEK293 に，pCMX-hRAR-a RAR 発現ベクター，tk-bRE-Luc レポーター
プラスミド，pCMX-b-gal b- ガラクトシダーゼ発現ベクターをリン酸カルシウム法でトランスフェク
ションしたルシフェラーゼレポーターアッセイ系を使用して，富山大学から提供して頂いた生薬由来
化合物セット 80 種と生薬エキスセット 120 種の RAR リガンド活性をスクリーニングした。その結果，化合物ではリモニン，センノシド A などに 0.1 μM の濃度で若干の活性が見られた（Table I）。そこ
で，活性が若干観察された上位 7 つの化合物に関して，活性の濃度依存性を検討した。しかし，0.01，
0.1，1 μM の濃度では，それらの化合物に濃度依存的な活性は観察されなかった。これらの結果より，
RAR の本来のリガンドである all-trans- レチノイン酸（ATRA）と大きく構造の異なる化合物にはRAR リガンド活性を見出すことはできなかった。なお，今回アッセイに使用した化合物の中で，使用した濃度で細胞死あるいは細胞の形態変化を誘導した化合物に関しては，RAR リガンド活性を測
定できなかった（Table II）。
次に，生薬エキス 120 種類の RAR リガンド活性を１，10，100 μg/ml の濃度で測定した。その結果，マンケイシに最も強い活性を見出し，その活性は 100 μg/ml で 0.1 μM に匹敵するものであった（Table III, IV）。その他に，カンゾウ，サフラン，ダイオウ，チモ，ヨウバイヒ，トウキ，オウゴン，ビャ
クジュツなどに弱いながら活性が見出された。１，10，100 μg/ml の濃度で細胞毒性あるいは形態変化を誘導した生薬が 5 つあり，RAR リガンド活性は測定できなかった。活性が見出された生薬の含有化合物から，RAR リガンドとなりうる化合物に関して考察してみると，鎮痛，鎮痙，消炎の目的で使用されているマンケイシには，脂肪酸やフラボノイドの他にビタミン A 様化合物が含有されて

−82−



Table I.㩷 ᄤὼ‛ 80 ⒳䈱 RAR 䊥䉧䊮䊄ᵴᕈ䈱䉴䉪䊥䊷䊆䊮䉫sample namesamplenumberfold

SDsample namesamplenumberfold

SDalisol A

3

0.299390.03169

limonin57

1.412710.13060
0.03776

alisol B

40.27508

0.05381

sennoside A

75

1.31800

amygdalin

60.82868

0.01938

isofraxidine

55

1.27579

0.11109

arbutin

7

0.81086

0.05191

loganin58

1.27306

0.06783
0.17703

astragaloside 480.74424

0.28144

hesperidin

50

1.26410

atractylenolide 3

90.41393

0.07651

paeoniflorin

65

1.217480.06917

aucubin

10

0.87567

0.04106

ginsenoside Rg1451.20796

0.05607

baicalein

110.84886

0.02713

geniposidic acid38

1.18459

0.05603

baicalin

120.630130.01764

glycyrrhizic acid47

1.16987

0.07341barbaloin

130.740700.07735

schizandrin

74

1.129290.07715

bergenin

150.840810.03018

hirsutine

51

1.118150.07611capillarisin

180.40405

0.01952

oxymatrine64

1.114210.03858

capsaicin

190.32111 0.04614

hypaconitine

53

1.113180.01591

catalpol20

0.98168

0.02332

gentiopicroside

39

1.11255

0.04990(E)-cinnamic acid21

0.981070.04583

swertiamarin

79

1.105190.04155

dimethylesculetin30

0.613510.01414

gomisin A

48

1.10430

0.04403
0.04657

eleutherosideB

31

0.93746

0.05473

geniposide37

1.08567(-)-epigallocatechin gallate

32

0.81987

0.01418(S)-perillaldehyde

68

1.08486

0.06604

epihesperidin

33

0.93158

0.01731

nodakenin

62

1.08047

0.03149

0.07529

ergosterol

34

0.86150

puerarin

69

1.06732

0.07862

beta-eudesmol

35

1.00111 0.05764

ginsenoside Rc

42

1.065440.01659(E)-ferulic acid36

0.97998

0.04623

ginsenoside Rb1

41

1.05605

0.04436

geniposide37

1.08567

0.04657

naringin

61

1.05447

0.06231

geniposidic acid38

1.18459

0.05603(Z)-ligustilide

56

1.04986

0.05106

gentiopicroside

39

1.11255

0.04990

paeonol

66

1.033910.08861[6]-gingerol

40

0.98479

0.04218

ginsenoside Re

44

1.02561

0.09026

ginsenoside Rb1

41

1.05605

0.04436

saikosaponin c

73

1.00940

0.05327

ginsenoside Rc

42

1.065440.01659

palmatine chloride

67

1.00874

0.06069

ginsenoside Rd

43

0.99366

0.05736

beta-eudesmol

35

1.001110.05764

ginsenoside Re

44

1.02561

0.09026

ginsenoside Rd

43

0.99366

0.05736

ginsenoside Rg1451.20796

0.05607[6]-gingerol

40

0.98479

0.04218

glycyrrhizic acid47

1.16987

0.07341

catalpol20

0.98168

0.02332

gomisin A

48

1.10430

0.04403

saikosaponin b2

72

0.98143

0.02159

hesperidin

50

1.264100.17703(E)-cinnamic acid21

0.981070.04583

hirsutine

51

1.118150.07611(E)-ferulic acid36

0.97998

0.04623

hypaconitine

53

1.113180.01591

mesaconitine

60

0.94967

0.03802

icariin54

0.87768

0.01166

eleutherosideB

31

0.93746

0.05473

isofraxidine

55

1.27579

0.11109

epihesperidin

33

0.93158

0.01731(Z)-ligustilide

56

1.04986

0.05106

sinomenine

78

0.927810.12228

limonin57

1.412710.13060

icariin54

0.87768

0.01166

loganin58

1.27306

0.06783

aucubin

10

0.87567

0.04106

mesaconitine

60

0.94967

0.03802

ergosterol

34

0.86150

0.07529

naringin

61

1.05447

0.06231

baicalein

110.84886

0.02713

nodakenin

62

1.08047

0.03149

bergenin

150.840810.030180.01938

osthole630.425530.12067

amygdalin

60.82868

oxymatrine64

1.114210.03858(-)-epigallocatechin gallate

32

0.81987

0.01418

paeoniflorin

65

1.217480.06917

arbutin

7

0.81086

0.05191

paeonol

66

1.033910.08861

rhynchophylline

70

0.744770.04516

palmatine chloride

67

1.00874

0.06069

astragaloside 480.74424

0.28144(S)-perillaldehyde

68

1.08486

0.06604

barbaloin

130.740700.07735

puerarin

69

1.06732

0.07862

baicalin

120.630130.01764

rhynchophylline

70

0.744770.04516

dimethylesculetin30

0.613510.01414

saikosaponin b2

72

0.98143

0.02159

shikonin76

0.555210.03818

saikosaponin c

73

1.00940

0.05327[6]-shogaol

77

0.52126

0.05130

schizandrin

74

1.129290.07715

osthole630.425530.12067

sennoside A

75

1.31800

0.03776

atractylenolide 3

90.41393

0.07651

shikonin76

0.555210.03818

capillarisin

180.40405

0.01952[6]-shogaol

77

0.52126

0.05130

capsaicin

190.321110.04614

sinomenine

78

0.927810.12228

alisol A

3

0.299390.0316979

1.105190.04155

alisol B

40.27508

0.05381swertiamarin +.*$03$/$20$# 11'$"-,"$,1/ 1(-,-%

6

 *2$0/$./$0$,1+$ ,05-%1'/$$#$1$/+(, ,10



−83−




㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 Table II.㩷 ⚦⢩ᱫ䈅䉎䈇䈲ᒻᘒᄌൻ䉕⺃ዉ䈚䈢ᄤὼ‛⚦⢩ᱫ䉕⺃ዉ䈚䈢↢⮎ᒻᘒᄌൻ䉕⺃ዉ䈚䈢↢⮎
samplenumbersample nameaconitine1alkannin5

albiflorin

2

bufalin16

sample namesamplenumberberberine chloride

14

bufotalin

17

curcumin26

cinobufagin

22

dehydrocorydaline nitrate27

cinobufotalin

23

dehydrocostuslactone

28

coptisine chloride

24

glabridin

46

corydaline

25

gomisin N

49

dehydrocapsaicin

29

honokiol52

wogonin80

magnolol59

saikosaponin a

71

いることが知られており，その化合物が活性を示している可能性が考えられた。しかし，今回使用した生薬エキスは熱水抽出エキスであり，ビタミン A や ATRA のような脂溶性の高い化合物が含まれている可能性は低いと考えられる。今後，活性を示した化合物が ATRA かその類似化合物であるのかを検討して行く予定である。また，サフランにはクロシンなどのカロチノイド色素が含有されており，ATRA 類似化合物が含有されている可能性は高い。ダイオウ，チモには，アントラキノン，アンスロン，キサントン類が，トウキ，ビャクジュツ，ボウフウにはクマリン，クロモン，アセチレン
化合物が，マンケイシ，カンゾウ，ヨウバイヒ，オウゴンにはフラボノイドが含まれており，RAR
リガンド活性を示した生薬に含有される主要成分には，ある程度共通性があるように思われる。すな
わち，これまでに知られている RAR リガンドである ATRA とは構造が大きく異なる RAR リガンドを見いだせる可能性が考えられる。
今回は生薬熱水抽出エキスを使用したが，これまでに我々は生薬メタノール抽出エキスを用いて同様の RAR リガンド活性のスクリーニングを行ってきた。その中では，ドクカツ，ソウハクヒ，ジコッ
ピ，カンゾウ，コウカなどが弱い活性を示し，カンゾウ以外は熱水抽出エキスとは異なった生薬であった。ドクカツからはジテルペンの Pimaradienoic acid を RAR リガンドと同定した。メタノールエキ
スから単離された化合物は脂溶性の高いジテルペン化合物が単離されたことを考えると，今回使用した熱水抽出エキス中の RAR リガンド活性成分は，ATRA よりはかなり水溶性の高い化合物が予想され，本研究の目的である，
ATRA に変わる RAR リガンドを見出すことができるのではないかと考えられた。

■結論
１．生薬成分 80 種類の RAR リガンド活性をスクリーニングしたところ，強い活性を有する化合物は見いだせなかった。
２．生薬抽出エキス 120 種類の RAR リガンド活性をスクリーニングしたところ，マンケイシが最も強い活性を示し，カンゾウ，サフラン，ダイオウ，チモ，ヨウバイヒ，トウキ，オウゴンなども弱いながら RAR リガンド活性を示した。
今後，生薬抽出エキス中の活性成分を単離・同定することにより，これまで報告されていない天然由来 RAR リガンドを見いだせる可能性が考えられた。さらに，それらの疾患治療・予防への応用が期待される。

−84−㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 Table III.㩷 ↢⮎᛽಴䉣䉨䉴 120 ⒳䈱 RAR 䊥䉧䊮䊄ᵴᕈ䈱䉴䉪䊥䊷䊆䊮䉫䋨䉰䊮䊒䊦䊅䊮䊋䊷㗅䋩㩷

Vehicle䈮ኻ䈜䉎ᵴᕈൻ₸䋨㪩㪼㫃㪸㫋㫀㫍㪼㩷㪣㫌㪺㫀㪽㪼㫉㪸㫊㪼㪪㪺㫋㫀㫍㫀㫋㫐㪀Sample No.

↢⮎ฬ

No.

RLA
fold

SD

1

䉟䊮䉼䊮䉮䉡

0.758080.124232

䉡䉮䊮

1.07294

0.143133

䉣䊮䉯䉰䉪0.54250

0.039914䉥䉡䉩

1.190640.0516961䊃䉡䉨1.53675

0.1740162䊃䉡䊆䊮

1.19337

0.0389663䊆䊮䉳䊮

1.416770.2042164

䊋䉟䊝

1.43100

0.1879765䊋䉪䊝䊮䊄䉡

0.88455

0.0372666

䊊䉾䉦

0.96638

0.0965367䊊䊮䉭

1.25565

0.2166168䊎䊞䉪䉲0.909810.2102269

䊎䊞䉪䉳䊠䉿

1.48604

0.0509370䊎䊮䊨䉡䉳1.426540.178305䉥䉡䉯䊮

1.52761

0.156748䉥䊮䉳

0.57315

0.056969䉧䉳䊠䉿

1.15876

0.1983710䉦䉾䉮䊮

0.71282

0.0140211䉦䊨䉮䊮

1.06501

0.0778512䉦䊮䉨䊢䉡

1.079100.2493871

䊑䉪䊥䊢䉡

1.426160.0708413

䉦䊮䉹䉡

1.77677

0.3976372

䊑䉲

1.407890.0480414䉨䉨䊢䉡

1.275450.0370273䊗䉡䉟

1.257020.0804415

䉨䉪䉦

1.22065

0.1331974䊗䉡䊐䉡

1.44404

0.1084316

䉨䉳䉿

1.102480.0429975

䊗䉺䊮䊏1.282110.2052817䉨䊢䉡䉦䉿

1.32100

0.0152676䊙䉥䉡

1.06980

0.0917918

䉨䊢䉡䊆䊮

1.12001

0.0958477䊙䉲䊆䊮

0.86034

0.0825619

䉪䉳䊮

1.16163

0.1590478䊣䉪䉟䊆䊮

1.04575

0.1493220䉬䉟䉧䉟

1.04675

0.0566779䊥䊠䉡䉺䊮

1.258850.2779921

䉬䉟䊍

0.83857

0.0807180

䊧䊮䉩䊢䉡

1.14475

0.1003422

䉮䉡䉳䊮

1.00763

0.0765881䉟䊮䊣䉡䉦䉪

1.11653

0.0953723

䉮䉡䊑䉲

1.243480.0545382

䉡䊟䉪

1.231620.0305824

䉮䉡䊗䉪

1.04413

0.0568083䉧䉟䊣䉡1.21789

0.0832025

䉯䉲䉿

1.22046

0.0307384䉦䉲䊠䉡0.87366

0.0839526

䉯䉲䊠䊡

1.130130.1140085

䉪䊙䉱䉰0.870160.0761528

䉯䊚䉲

0.95791

0.1174186䉬䉟䉬䉾䊃䉡

1.288020.1202929

䉰䉟䉮

1.16157

0.1086787䉮䉡䉦

1.13709

0.0655930

䉰䉟䉲䊮

1.14089

0.0569189䉮䉥䉡䊧䊮

1.107470.0481931䉰䊐䊤䊮1.70132

0.1885991䉯䊙

1.012830.0844332

䉰䊮䉲䉲

1.11158

0.1287292 䉰䊮䉲䉼䊆䊮䉳䊮

1.03934

0.0052733

䉰䊮䉲䊠䊡

1.03952

0.1820193䉰䊮䊥䊢䉡

1.01633

0.0308434

䉰䊮䉲䊢䉡

0.91258

0.1315094䉲䉿䊥䉲0.85179

0.0197635

䉰䊮䉸䉡䊆䊮

1.05855

0.1392195䉲䊢䉡䊑䉮䊮

1.052700.1708336

䉳䉥䉡

1.075290.0756796䉳䊮䉩䊢䉡

1.08698

0.0770437䉣䉹䉡䉮䉩

1.040220.06622䉶䉟䉮䉡

1.30994

0.23774

38

䉳䉮䉾䊏

97

1.075340.14058䉳䊠䉪䉳䉥䉡

98䉶䉨䉲䊢䉡䉮䊮

0.90830

0.1134339

0.94498

0.09499䉶䊮䊑䊥

0.97301

0.09786

40

䉲䊞䉪䊟䉪

99

1.08886

0.07530

䉲䊞䉷䊮䉲

100

䉸䉡䊣䉡

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0.996640.04771䉹䉪䉻䊮

0.977360.1631242䉲䊢䉡䉨䊢䉡

101

0.930100.06074

䉲䊢䉡䊙

102

䉺䊮䉳䊮

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1.028780.07728䊃䉡䉳䊮

1.052850.12713

44

䉲䊮䉟

103

0.962090.07018

䊄䉪䉦䉿

1.16243

0.20524

45

䉶䉨䉲䊞䉪

104

1.038850.04647

䉶䊮䉨䊠䉡

105

䊃䉼䊠䉡

0.957420.0615746

1.089510.13481䊄䊑䉪䊥䊢䉡

1.11757

0.05004

47

䉸䉡䉳䊠䉿

106

1.04025

0.15501䊆䉪䉳䊠䉡䊣䉡

1.11423

0.07663

48

䉸䉡䊊䉪䊍

107

0.910710.0803249

䉸䊣䉡

1.005230.12971

108

䊊䉪䉶䊮䊏

1.01695

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䉻䉟䉥䉡1.59308

0.1373651

䉺䉟䉸䉡

1.02382

0.1259452

䉺䉪䉲䊞

1.071350.0506853䉼䉪䉶䉿䊆䊮䉳䊮

1.18544

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1.592770.0709355

䉼䊢䉡䉳

1.171360.0707256䉼䊢䉡䊃䉡䉮䉡

1.407940.1491357

䉼䊢䊧䉟

1.218470.2117658䉼䊮䊏

0.91191

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0.13993109䊍䊞䉪䊑1.14193

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䊗䉡䉮䊮

1.14903

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113

䊙䊮䉬䉟䉲

3.24908114

䊝䉾䉮䉡

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0.09858115

䊝䉿䊟䉪

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䊟䉪䉼

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117

䊟䉪䊝䉸䉡

1.073390.05897

118

䊣䉡䊋䉟䊍

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1.08691

0.06498120 䊧䉟䉲ੇ῎䉣䉨䉴41/ "103$/$20$# 11'$"-,"$,1/ 1(-,-%

6&+* *2$0/$./$0$,1+$ ,05-%1'/$$#$1$/+(, ,10

−85−㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 㩷 Table IV.㩷 ↢⮎᛽಴䉣䉨䉴 120 ⒳䈱 RAR 䊥䉧䊮䊄ᵴᕈ䈱䉴䉪䊥䊷䊆䊮䉫䋨ᵴᕈ䈱ᒝ䈇㗅䋩
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RLA ᵴᕈ䈱ᒝ䈇↢⮎㗅 䋨㪩㪼㫃㪸㫋㫀㫍㪼㩷㪣㫌㪺㫀㪽㪼㫉㪸㫊㪼㪪㪺㫋㫀㫍㫀㫋㫐㪀

RLA

No.

↢⮎ฬ

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SD

113

䊙䊮䉬䉟䉲

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䉦䊮䉹䉡

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䉼䊝

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118

䊣䉡䊋䉟䊍

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䊃䉡䉨1.53675

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120 䊧䉟䉲ੇ῎䉣䉨䉴

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䉳䉥䉡

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117

䊟䉪䊝䉸䉡

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2

䉡䉮䊮

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74

䊗䉡䊐䉡

52

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0.09179

64

䊋䉟䊝

76

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70

䊎䊮䊨䉡䉳

11

1.426540.1783071䊑䉪䊥䊢䉡1.426160.0708435䉰䊮䉸䉡䊆䊮

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䊆䊮䉳䊮

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95䉲䊢䉡䊑䉮䊮

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0.05667

72

䊑䉲

20

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1.04575

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17

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78

1.32100

0.01526䉮䉡䊗䉪

1.04413

0.0568060䊁䊮䊝䊮䊄䉡

24

1.32088

0.1399347

䉸䉡䉳䊠䉿1.04025

0.15501
0.0662297䉶䉟䉮䉡1.30994

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1.03952

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75

䊗䉺䊮䊏

33

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1.03934

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1.275450.03702

䊝䉾䉮䉡

45

䉶䉨䉲䊞䉪

1.038850.04647114

1.26352

0.09858䊟䉪䉼

1.03398

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79

䊥䊠䉡䉺䊮

116

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73

䊗䉡䉟

43

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1.02382

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67

䊊䊮䉭

51

1.25565

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1.01695

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23

䉮䉡䊑䉲

108

1.243480.05453

䉡䊟䉪

93

䉰䊮䊥䊢䉡

1.01633

0.0308482

1.231620.03058䉯䊙

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15

䉨䉪䉦

91

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1.00763

0.07658

25

䉯䉲䉿

22

1.22046

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1.005230.12971

57

䉼䊢䊧䉟

49

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83

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41

1.21789

0.08320101䉹䉪䉻䊮0.977360.16312102䉺䊮䉳䊮1.201400.10594

䊃䉡䊆䊮

99

䉶䊮䊑䊥

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1.19337

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4

䉥䉡䉩

66

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1.18544

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䊎䊪䊣䉡

28

䉯䊚䉲

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53 䉼䉪䉶䉿䊆䊮䉳䊮
110
55

䉼䊢䉡䉳

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䉲䊢䉡䉨䊢䉡

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104

䊄䉪䉦䉿

42

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0.20524

䉪䉳䊮
䉰䉟䉮

34

䉰䊮䉲䊢䉡

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29

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1.16157

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0.1086758䉼䊮䊏

0.91191

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䉧䉳䊠䉿

48

䉸䉡䊊䉪䊍

0.910710.080329

1.15876

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0.909810.21022119䊥䊢䉡䉨䊢䉡

68

1.15574

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0.90830

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111

䊗䉡䉮䊮

98

1.14903

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0.89903

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䉰䉟䉲䊮

1.14089

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䉮䉡䉦

85

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77

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18

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21

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1

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10

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䉰䊮䉲䉲

8

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0.54250

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115

䊝䉿䊟䉪

3

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1.107470.04819

41/ "103$/$20$# 11'$"-,"$,1/ 1(-,-%

6&+* *2$0/$./$0$,1+$ ,05-%1'/$$#$1$/+(, ,10

−86−