Fluorous Topics vol. 1 no. 2 pp. 1-3, 2014

gem-ジフルオロシクロプロパン誘導体の合成、機能材料と医薬応用
gem-Difluorocyclopropanes: Applications for Material and Medicinal Sciences
鳥取大学大学院工学研究科，鳥取大学 GSC 研究センター	  伊藤	 敏幸	 Toshiyuki ItohGraduate School of Engineering, Center fro Research on Green Sustainable Chemistry,
Tottori University
We have been synthesizing gem-difluorocyclopropane compounds and revealed their unique
physical- and biological properties; we now have a rich library of numerous types of
gem-difluorocyclopropanes.
Wenextaccomplishedsynthesizing
novel
gem-difluoromethylene compounds through the radical type regioselective allylation with ring
opening reaction of gem-difluorocyclopropanes.
分子骨格の一部にフッ素化すると分子全体の性質やユニークな機能が発現することがよく知られている．シクロプロパンは大きな歪みを有すると共にユニークな形状のため，生理活性化合物にしばしば含まれる分子骨格である．そこで，我々はシクロプロパンにフッ素を導入した gem-ジフルオロシクロプロパン 1)に着目した．
1. gem-ジフルオロシクロプロパン機能分子の開発	 
gem-ジフルオロシクロプロパンにヒドロキシメチル基を導入した
キラルジオールを鍵化合物に設定し，1~5 を合成した(Figure 5)．ついで，これらを様々なビス，あるいはオリゴ-gem-ジフルオロシクロプロ）パンに誘導し，その機能を調べた 2 ．
まず，ジオール 3 の 4'-(ノニルオキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸エステルが強誘電性液晶として Figure 1. Our key molecules for
機能することを見いだした 3)．ただ gem-difluorocyclopropane derivatives
し，単独で液晶性を示す多くの化合物がすでに知られている．また，実際の液晶ディスプレイは，安価なアキラル母液晶にラセン誘起力を持つキラルドーパント分子を微量加えることで調製されている．このようなキラルドーパント分子は広視野フィルム作成にも欠かせない．そこで，キラルドーパント機能の目安となるラセン誘起力（Helical Twisting Power: HTP）に焦点を当てて，gem-ジフルオロシクロプロパンのデザインを検討することにした．二つの gem-ジフルオロシクロプロパン環の間にフェニル基を導入した 6，スピロ型 gem-ジフルオロシクロプロパン 7 を合成し，その HTPを調べたところ，6 は比較的大きな HTP を示し，アキラル母液晶に添加することで強誘電性液晶が発現した 4)．しかし，スピロ型化合物 7 については，そのユニークな分子形状にもかかわらず，顕著なラセン誘起力は認められなかった（Figure 2）5).
HFOOOF FFHHOHOOFOOOFFO

H O

H

76

HTP for CN-LC = 17.2 µm-1 (20°C)

FOOOOOHTP for CN-LC = 8.2 µm-1 (20°C)

Figure 2. Property of HTP of two gem-difluorocyclopropanes

1

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フッ素化合物の特徴はこのような意外性にあり，スピロ型化合物の場合は期待しない意外性が発現したが，良い方向に向かうこともある．たとえば，gem-ジフルオロシクロプロパンの絶対立体配置のために，9-アントラセンカルボン酸エステルに誘導
Figure 3. Synthesis and application of chiral
したところ，このエステルに紫外光 gem-difluorocyclopropanes
を当てるとシクロプロパン環が開環して分解することに気がついた．この知見をヒントに光触発型 DNA 切断機能を持つ gem-ジフルオロシクロプロパン誘導体(R,R)-8 および(S,S)-9 を合成することができた．アントラセンが光励起され，脱カルボニルが起こり，ついでジフルオロシクロプロパンが開環して生じたラジカル種が DNA 切断を行ったと考えられる．365nm の UV を照射すると，(R,R)-8 および(S,S)-9 は 100μM 以下の濃度でφX-174 由来のプラスミド DNA をほぼ完全にランダム切断する 6)．興味深いことに，末端が水酸基の場合，(S,S)-9 が(R,R)-9 より活性が高く，末端がアミノ基の場合は(R,R)-8 が(S,S)-8 より活性が高い．この分子が DNA に作用する際の結合様式の違いを反映していると考えられるが詳細は未解明である．分子構造をデザインして，特定の DNA 配列を認識できるように修飾できれば人工制限酵素としての展開が考えられる．
2. gem-ジフルオロシクロプロパンの位置選択的開環反応による gem-ジフルオロメチレン化合物の合成	 
gem-ジフルオロメチレン基の合成では，対応するケトンやチオカルボニル基をフッ素化試剤でジフルオロ化することが一般的であるが，これらのフッ素化試薬は極めて高価である 1)．
一方，gem-ジフルオロシクロプロパン合成においては安価なα-クロロ-α,α-ジフルオロ酢酸ナトリウムを使用できる 2)．シクロプロパン化合物はその環歪みのために容易に開環し，新たなアルキル基を導入するための合成中間体に使用することができると期待される 1b,7,8)．また，gem-ジフルオロシクロプロパンはラジカル的に開環することが Dolbier らによって報告されている 9)．そこで， gem-ジフルオロシクロプロパン 10 に，ラジカル開始剤 AIBN とアリルトリブチルスズを加え，ベンゼン溶媒中 12 時間反応させたところ，位置選択的なシクロプロパン開環反応が起こりアリル化体 11 が得られた（Figure 4）10)．
Bu3SnRFFHH10FRAIBN (0.25 eq.)
BrFF11benzene, 80 °C
Y= ~ 90%

FFFFFClFFFBnO
11aBrF11c11bFMeFFFPhFF11dFF11e11f

11g11hF

Figure 4. Regioselective ring-opening reaction of gem-difluorocyclopropanes

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11 を良好な収率で得るためにはアリルトリブチルスズが当量以上必要であったが，gem-ジフルオロシクロプロパンを開環アリル化することで，様々な 11a 〜11h などの多種の gem-ジフルオロメチレンを合成することができた 10)．
次に，末端に gem-ジフルオロシクロプロパンを持ち，水酸基をメチルチオカーボネート化したジフルオロシクロプロパン化合物 12 とアリールトリブチルスズとの反応を行なったところ，期待した開環アリル化反応が起こりアリル化体 13 が生成したが，脱離基の転位を伴いつつシクロプロパン環が開環した 14 も同時に得られた．反応条件の最適化で両者の作り分けを試みた結果，アリールトリブチルスズの当量を減らして 40 mol% の AIBN を用いると 14が優先的に生成し，アリールトリブチルスズを大過剰使用し，AIBN の使用量を減らした場合は 13 が優先的に得られることがわかった(Figure 5) 10)．

Bu3Sn(16.0 eq.)
AIBN (0.25 eq.)benzene, 80 °C
12 hS
MeS

F FPh
13 Y= 70%

O F FPh
12Bu3Sn(0.5 eq.)
AIBN (0.4 eq.)benzene, 80 °C
12 hF FPhO
14 Y= 75%SMeS

Figure 5. Allylation of xanthate substituted-gem-difluorocyclopropane derivative using
alyltributylstannane
なお，得られた gem­ジフルオロメチレン誘導体 11 には二つのアリル基が存在する．そこ
で，閉環メタセシスを検討したところ，GrubbsＩ触媒で極めて容易に閉環メタセシスが進行し，gem-ジフルオロメチレン基を環内に持つシクロペンテン誘導体がほぼ定量的に得られた
10)．開環アリル化を鍵に様々な gem-ジフルオロシクロプロパン誘導体が合成できると期待される．
References
1) (a) Dolbier, Jr. W. R.; Battiste, M. A. Chem. Rev. 2003, 103, 1071-1098. (b) Fedorynski, M. Chem. Rev. 2003,103, 1099-1132. (c) Leroux, F.; Jeschke, P.; Schlosser, M. Chem. Rev. 2005, 105, 827-856.
2）Itoh, T. “gem-Difluorinatedcyclopropanes as key building blocks for novel biologically active molecules” in“Fluorine in Bioorganic and Medicinal Chemistry”, (ed. I. Ojima), Wiley-Blackwell, London, UK, Chapter
12，pp. 313-355 (2009).
3) Itoh, T.; Ishida, N.; Ohashi, M.; Asep, R.; Nohira, H.Chem. Lett. 2003, 32, 494-495.
4) Itoh, T.; Kanbara, M.; Ohashi, M.; Hayase, S.; Kawatsura, M.; Kato, T.; Miyazawa, K.; Takagi, Y.; Uno, H. J.
Fluorine Chem. 2007, 128, 1112-1120.
5) Itoh, T. ; Kanbara, M.; Nakajima, S; Sakuta, Y.; Hayase, S.; Kawatsura, M.; Kato, T.; Miyazawa, K.; Uno, H.
J. Fluorine Chem. 2009, 130, 1157-1163.
6) Ninomiya, K.; Tanimoto, K.; Ishida, N.; Horii, D.; Sisido, M.; Itoh, T. J. Fluorine Chem. 2006, 127, 651-656.
7) Gurjar, M.K.; Ravindranadh, S. V.; Sankar, K.; Karmakar, S.; Cherian, J.; Chorghade, M. S. Org. Biomol.
Chem. 2003, 1, 1366-1373.
8）(a) Kobayashi, Y.; Morikawa, T.; Yoshizawa, A.; Taguchi, T. Tetarhedron Lett. 1981, 22, 5297-5300. (b)Morikawa, T.; Uejima, M.; Kobayashi, Y. Chem. Lett. 1988, 1407-1410.
9) Dolbier, W. R. Jr.; Al-Sader, B. H.; Sellers, F.; Koroniak, H. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2138-2139.
10) Munemori, D.; Narita, K.; Nokami, T.; Itoh, T. Org. Lett., 2014, 16, 2638-2641.

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