腹部外科手術周術期における大建中湯の効果
申 請 代 表 者
所外共同研究者
所外共同研究者
所外共同研究者
所内共同研究者
所内共同研究者

山本寛
山口剛
貝田佐知子
古川顕
門脇真
林周作

滋賀医科大学外科学講座
滋賀医科大学外科学講座
滋賀医科大学外科学講座
首都大学東京健康福祉学部放射線学科
消化管生理学分野
消化管生理学分野

講師
助教
特任助教
教授
教授
助教

【報告セミナー要旨】【背景】
腹部外科手術周術期における TJ-100 の効果に関して、まずはコントロールとして健常人に対して、TJ-100 投与による腸管運動、血中エンドトキシン値、血中アディポネクチン値への影響を調べた。これまでの動物実験から、腹部外科手術後に投与した TJ-100 は腸管運動亢進作用、抗炎症作用、抗癒着作用等を発揮すると考えられている。しかし、実際に臨床で得られた大建中湯の消化器症状改善効果の科学的エビデンスやそのメカニズムの解明は未だ十分ではない。TJ-100 のヒトの腸管運動に対する効果の解明が十分でない最も大きな原因は、ヒトでは身体的負担が少なく（非侵襲・無被爆）正確に腸管運動を解析することが困難であったからである。今回用いた cine MRI による新
しい非侵襲的な腸管運動の解析は世界初の取り組みであり、既に World Congress of International
Federation for The Surgery Of Obesity & Metabolic Disorders (2013) に お い て、 肥 満 外 科 手 術症例を対象とした臨床研究での有用性を報告し、既に論文としても発表している（Trung VN,
Yamamoto H et al. PLoS One 2013)。
【結果】
cine MRI 解析法により、TJ-100 投与により回腸の収縮回数を有意に増加することがわかった。この結果より、これまで動物実験でしか確認されていなかった大建中湯による腸管運動亢進効果を、非侵襲的な腸管運動解析法を用いてヒトで明らかにすることができた。次に、様々な炎症性サイトカインの上流にあると考えられる血中の微量エンドトキシン量を TJ-100 投与前後で測定したところ、有意差はないものの対照群 (n=8) では投与前後で 3.3 ± 5.3 pg/ml から 4.6 ± 9.0pg/ml へと増加し、TJ100 投与群 (n=7) では 8.7 ± 8.9 pg/ml から 3.9 ± 5.6 pg/ml へと減少する傾向があった。本結果のメカニズムに関しては、さらなる検討が必要であるが、TJ-100 による上記のような腸管運動亢進作用と共に臨床的に極めて興味深い。抗炎症作用として我々が仮説をたてたアディポネクチンの関与に関しては、予想に反した結果であった。すなわち、血中アディポネクチン値の変化は、TJ-100 非投与群 (n=8)
は投与前後で各々 11.4 ± 2.6, 11.6 ± 6.8pg/ml、投与群 (n=7) では各々 10.1 ± 3.5, 9.9 ± 6.9 pg/ml といずれの群でも投与前後に変化を認めなかった。
【結語】
健常人において、cine MRI により TJ-100 により腸管運動の亢進作用が明らかになった。また、血中微量エンドトキシンは、TJ-100 投与により低下した。
【展望】
今後腹部外科手術後の患者を対象に、cine MRI により術後の腸管麻痺に対する TJ-100 の腸管運動亢進作用を明らかにし、抗炎症作用を微量エンドトキシンと炎症性サイトカイン（TNFα,IL-6）、アディポネクチンでモニターし、TJ-100 による抗炎症作用のメカニズムを解明する。
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■背景・目的
大建中湯は、術後の腹部症状を改善するため、臨床で多くの患者に用いられている . これまでの動物実験から、腹部外科手術後に投与した大建中湯 (TJ-100) は腸管運動亢進作用、抗炎症作用、抗癒着作用等を発揮すると考えられている . しかし、実際に臨床で得られた TJ-100 の消化器症状改善効果の科学的エビデンスやそのメカニズムの解明は未だ十分ではない . TJ-100 のヒトの腸管運動に対する効果の解明が十分ではない最も大きな原因は、ヒトでは身体的負担が少なく（非侵襲・無被爆）正様式１－４
確に腸管運動を解析することが不可能であったからである . cine MRI を用いた新しい非侵襲的な腸管運動解析法（PLOS one. 2013）で検討することにより、腹部外科手術周術期における TJ-100 の効果を解明することとした . 特に我々は、TJ-100 の抗炎症作用に注目し、大建中湯の構成生薬である乾姜の主要成分
6- ギンゲロールや TRPV1 リガンドであるカプサイシンがマウス培養前駆脂肪細胞 3T3大建中湯は、術後の腹部症状を改善するため、臨床で多くの患者に用いられている.
これまでの動物実験【背景・目的】L1やヒト前駆脂肪細胞でメタボリック・シンドロームのマスター分子であるアディポネクチンの産
腹部外科手術後に投与した大建中湯(TJ-100)は腸管運動亢進作用、抗炎症作用、抗癒着作用等を発揮すると考えられてしかし、実際に臨床で得られた
TJ-100 の消化器症状改善効果の科学的エビデンスやそのメカニズムの解明は未だ十分で生を亢進させること、また我々の報告したアディポネクチンがin vitro でグラム陰性桿菌の菌体成分
い. であるエンドトキシン（LPS）の作用を抑制すること（JTJ-100 のヒトの腸管運動に対する効果の解明が十分ではない最も大きな原因は、ヒトでは身体的負担が少なく（非侵Surg Res 2006）、血中アディポネクチンが無被爆）正確に腸管運動を解析することが不可能であったからである. cine MRI を用いた新しい非侵襲的な腸管運動解
腹部外科術後に低下し、その術前後比が術後感染症を予測する新たなバイオマーカーとなりえること（PLOS one. 2013）で検討することにより、腹部外科手術周術期における TJ-100 の効果を解明することとした. 特に我々（PLOSone 2013）から、TJ-100による抗炎症作用を血中アディポネクチンおよび炎症性サイトカ
TJ-100の抗炎症作用に注目し、大建中湯の構成生薬である乾姜の主要成分6-ギンゲロールや TRPV1 リガンドであるカプイン（TNFα,IL-6）さらに微量エンドトキシン（Shock2013）でモニターし、腸管運動促進効果をシンがマウス培養前駆脂肪細胞
3T3-L1 やヒト前駆脂肪細胞でメタボリック・シンドロームのマスター分子であるアディクチンの産生を亢進させること、また我々の報告したアディポネクチンがin vitro でグラム陰性桿菌の菌体成分であるエcine MRI を用いた新しい非侵襲的な腸管運動解析法（PLOS one 2013）で検討することにより、腹トキシン（LPS）の作用を抑制すること（J Surg Res 2006）、血中アディポネクチンが腹部外科術後に低下し、その術前部外科手術周術期における TJ-100 の効果を解明すること目的とする .
が術後感染症を予測する新たなバイオマーカーとなりえること（PLOS one 2013）から、TJ-100 による抗炎症作用を血ディポネクチンおよび炎症性サイトカイン（TNFα,IL-6）さらに微量エンドトキシン（Shock 2013）でモニターし、腸■結果・考察
動促進効果を
cine MRI を用いた新しい非侵襲的な腸管運動解析法（PLOS one 2013）で検討することにより、腹部外科周術期におけるTJ-100 の効果を解明すること目的とする.
今回、まずはコントロールとして健常人に対して、TJ-100投与による腸管運動、血中エンドトキシン値、血中アディポネクチン値への影響を調べた . cine MRI 解析法を用いた結果、TJ-100 の投与【結果・考察】今回、まずはコントロールとして健常人に対して、TJ-100 大建中湯投与による腸管運動、血中エンドトキシンは図 (1) のように回腸の収縮回数を有意に増加した。この結果より、これまで動物実験でしか確認さ血中アディポネクチン値への影響を調べた. cine MRI その解析法を用いた結果、大建中湯(TJ-100)の投与はにより、cinれていなかった TJ-100 による腸管運動亢進効果を、精度の高い非侵襲的な腸管運動解析法を用いての解析で図(1)のように空腸および回腸の収縮回数を有意に増加した。この結果より、これまで、動物実験でしか確認されヒトで明らかにすることが出来た. 本研究結果は、第 24 回外科漢方研究会 (2014.11.21) で発表した .
なかった
TJ-100 投与による腸管運動に対する亢進効果を、精度の高い非侵襲的な腸管運動解析法を用いてヒトで明らかることが出来た. 確認でき、cineMRI のヒトで次に、様々な炎症性サイトカイン管運動の検査としてのモダリティーの高さをの上流にあると考えられる血中のでた。本研究結果は、第 24 回外科漢方研
微量エンドトキシン量を TJ-100(2014.11.21)で発表した. 次に、腸管運動の促進投与前後で測定したところ、有意う様々な炎症性サイトカインの上流にあると考え差はないものの対照群(n=8) では
TJ-100 投る血中の微量エンドトキシン量値を後で測定したところ、有意差はないものの対投与前後で3.3 pg/ml から 4.6pg/(n=8)では投与前後で各々3.3ml へ と 増 加 し、TJ-100 投 与 群 pg/ml から, 4.6pへと増加し、TJ-100 投与群(n=7)では各々8.7 p(n=7) で は 8.7 pg/ml か ら 3.9 pg/から, 3.9 pg/ml へと減少する傾向があった。大ml へと 減 少 す上記のように腸管運動が亢進するにる 傾 向 が あ っ た。
湯により、この結果は、TJ-100によるエン TJ-100 投与で低かわらず、エンドトキシンがる現象は極めて興味深い。この結果は、TJ-10
ドトキシンの中和作用を含めた抗よるエンドトキシンの中和作用を含めた抗炎炎症作用によるものか、TJ-100用によるものか、TJ-100 によるアドレノメデによるアドレノメデュリンを介しンを介した腸間膜血流の増加によるものか、あた腸間膜血流の増加によるもの
はそのほかのメカニズムが関与しているのか、なる検討が必要であるが、TJ-100 による上記うな腸管運動亢進作用と共に極めて興味深い。抗炎症作用として我々が仮説をたてたアディポネクチンの関与に関しては－ 48 －想に反した結果であった。すなわち、血中アディポネクチン値の変化は、TJ-100
非投与群(n=8)は投与前後で各々11.4 お
11.6 pg/ml、投与群(n=7)では各々10.1 および 9.9 pg/ml といずれの群でも投与前後に変化を認めなかった。今回は健常人象とした検討であるため、術後とは結果が異なる可能性が高いものと考えられる。実際前述のように、我々はこれまでにか、あるいはそのほかのメカニズムが関与しているのか、さらなる検討が必要であるが、TJ-100 による上記のような腸管運動亢進作用と共に極めて興味深い。抗炎症作用として我々が仮説をたてたアディポネクチンの関与に関しては、予想に反した結果であった。すなわち、血中アディポネクチン値の変化は、TJ-100 非投与群 (n=8) は投与前後で各々 11.4 および 11.6 pg/ml、投与群 (n=7) では各々10.1 および 9.9 pg/ml といずれの群でも投与前後に変化を認めなかった。今回は健常人を対象とした検討であるため、術後とは結果が異なる可能性が高いものと考えられる。実際前述のように、我々はこれまでに、腹部外科手術後に血中アディポネクチンが低下すること、またその低下の程度が高ければ高いほど、術後感染症を起こしやすいことを報告しており（PLOS one 2013）、血中アディポネクチンが低下した術後の状態をベースラインとする方が、TJ-100 による血中アディポネクチンの上昇を捉えやすいのかもしれない。

■結論
今回、健常人において TJ-100 による腸管運動亢進効果を cineMRI により証明した。また、TJ-100投与により、血中の微量エンドトキシン量が減少する傾向を認めた。今後、腹部外科手術患者における TJ-100 の効果とその機序を解明していきたい。

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