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70 巻 7 号 2024［臨床検査アップデート］

Up date

臨床検査アップデート 97

アルツハイマー病に対するバイオマーカーの新しい動向
Emerging role of fluid biomarkers for Alzheimer’s disease
いけうち池内たけし

健Takeshi IKEUCHI

認を受けている 3）。さらに、HISCL Ⓡ を用いた血液はじめにバイオマーカー A β 40、42 測定が 2022 年に体外診断薬承認を受けた 。このように、バイオマーカー
4）

アルツハイマー病（Alzheimer’s disease: AD）に対の認知症実臨床への応用が急速に進んでいる。

する抗アミロイドβ（amyloid- β : A β）抗体薬レカ

Ⅱ. 新たな臨床検査：アミロイドβ検査

ネマブが実臨床に導入され始め、わが国の認知症診療は新たなステージに突入した。従来の抗認知症薬と異なり、病気の原因に直接作用し、臨床症状の進新薬レカネマブが臨床的効果を発揮するために行抑制を示したレカネマブは、認知症治療のマイルは、治療の標的である A βが脳内に蓄積しているこストーンとなった。認知症新薬の臨床実装は、認知とを治療前に確認する必要がある。この検査は「ア症診断体系にも影響を及ぼしている。バイオマーカー

ミロイドβ検査」と呼ばれる。A β蓄積を欠く人に検査により、背景病理を推測した認知症診断の重要

抗 A β抗体薬を投与しても、効果が期待できないば性が増し、レカネマブ治療の要否を判断するためのかりか、治療薬に関連した有害事象が生じるリスク検査として、脳脊髄液 A β検査とアミロイド PET 撮がある。そのため、抗 A β抗体薬の治療対象者をア像が 2023 年 12 月に保険収載された。本稿では、アミロイドβ検査により適切に選別する必要がある

ルツハイマー病に対するバイオマーカーの新しい動向（図 1）。また、治療対象者に抗 A β抗体薬を適時にについて紹介する。

届けるためには、アミロイドβ検査が実施可能な医療機関を全国で均てん化して整備する必要がある。

Ⅰ. 認知症バイオマーカーの実用化

米国ではレカネマブの正式承認を受け、レカネマ
5）ブ治療に対する適正使用指針が論文発表された 。

AD に対する脳脊髄液・血液バイオマーカー検査のこの指針では、アミロイド PET と脳脊髄液検査が実用化の状況を整理する。脳脊髄液リン酸化タウ

アミロイドβ検査として推奨されている。血液バイ（pT181）は、認知症の鑑別診断を目的として 2012 年

オマーカーは、現時点ではレカネマブ投与のためのに保険収載され、それ以降、豊富な臨床実績が蓄積

アミロイドβ検査として推奨されていない。レカネ

されている。化学発光酵素免疫測定法ルミパルス をマブに対する本邦の最適使用推進ガイドラインにお用いた脳脊髄液 A β 42/40 測定は、2021 年に体外診いても、脳脊髄液検査とアミロイド PET をアミロ断薬の承認を受け 、脳内 A β蓄積を判定する検査

6）
イドβ検査として行うことが記載されている 。

Ⓡ1）

2）
として 2023 年 12 月に保険収載された 。質量分析装置を用い A β分子種を定量する血液アミロイドペ
プチド測定システムは、医療機器として製造販売承新潟大学脳研究所 生命科学リソース研究センター〠951-8585 新潟市中央区旭町通1-757

Department of Molecular Genetics, Brain Research Institute,Niigata University(1-757 , Asahimachidori ,Chuo-ku,Niigata 951-8585)

（8）

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アミロイドβ検査
早期ADの臨床診断

レカネマブ治療（PET/脳脊髄液）

薬剤効果判定・軽度認知障害・軽度認知症

陽性治療

陰性

非薬物療法＋α

診断プロセス

抗Aβ抗体薬非適用
図1

レカネマブ投与対象者選別フロー（著者作成）

Ⅲ. 脳脊髄液バイオマーカー

認知機能低下の原因が AD であることを支持する。
脳脊髄液総タウの上昇は AD の診断を支持するが、認知症性疾患診療ガイドラインにおいて、脳脊髄Creutzfeldt-Jakob disease（CJD）や脳炎等、他の疾液バイオマーカーは、AD を臨床診断する補助検査

患でも上昇するため、他の検査結果を含めて検討すとして有用であると明記されている 。AD 患者では、る等、注意深い鑑別診断が必要である。

7）

脳脊髄液 A β 42 は低下し、リン酸化タウ、総タウ

Ⅳ. ルミパルス による脳脊髄液Aβ測定が上昇する特徴的なパターンを示す。この変化はⓇAD 脳で生じる病理変化を反映している（図 2）。脳脊髄液中の A β 42 低下は、PET 検査で可視化され体外診断薬承認を取得し、2023 年 12 月に保険収る脳内 A β蓄積と強く相関する 。アミロイド PET載された脳脊髄液 A β 40, 42 測定法であるルミパを参照（standard of truth）とした場合、脳脊髄液 A

ルス 法について紹介する。ルミパルス は全自動化

β 42 と A β 42/40 の判別精度が最も高く、リン酸学発光酵素免疫システム（CLEIA）を利用したアッセ化タウ、総タウがそれに続く 。脳脊髄液リン酸化イ系である。A β 40 と A β 42 の測定値から A βタウは、タウが神経細胞内で凝集して形成される神42/40 比を算出し、カットオフ値を基準に陰性 / 陽経原線維変化（NFT: neurofibrillary tangle）と相関し、性を判定する。測定法は自動化され、30 分以内のAD に対して特異性が高いマーカーである（図 2）。

短時間でアッセイが可能である。また、アッセイ間脳脊髄液 A β 42 あるいは A β 42/40 比が正常範や施設間の測定値のバラツキが最小限に抑えられて

8）

Ⓡ9）

囲内であれば、認知機能低下の原因が AD である可Ⓡいる。

能性は低く、AD を除外診断する根拠となる。一方、Nojima らは、脳内 A β蓄積を判別する脳脊髄液

A β 42 や A β 42/40 が基準値よりも低下していれば、バイオマーカーをルミパルス 法により測定した結脳内に A βが蓄積していることが示唆され、AD の1）Ⓡ果を最近報告した 。ルミパルス 法を用い測定し診断が支持される。脳脊髄液 A β 42 単独よりも Aた脳脊髄液 A β 42/40 比は、脳内 A β蓄積陽性群にβ 42/40 比の方が優れた診断能を有する 。ただし、おいて陰性群よりも有意に低下しており（図 3A）、A β病理が混合病理として偶発的に併存していてarea under the curve（AUC）0.87、感度 81.9％、特異も、A β 42 や A β 42/40 は低値となりうる点は注

度 81.9 ％で脳内 A β蓄積を識別できることが示され意を要する。リン酸化タウが正常値を超えていれば、た（図 3B）。脳脊髄液 A β 42 単独の AUC は 0.8 で10）（9）Ⓡ

図2 認知症に対する脳脊髄液バイオマーカーとして測定される主な分子種
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図2

認知症に対する脳脊髄液バイオマーカーとして測定される主な分子種（著者作成）

A

B

p＜0.0010.160.140.12
0.100.08
0.06
0.04
0.02--+

図3

ルミパルスⓇによる診断性能（文献 1）から引用改変）
A. A β陽性群と陰性群の脳脊髄液 A β 42/40 比
B. ROC 分析による脳脊髄液バイオマーカーによる脳内 A β判別性能

Ⅴ. 血液バイオマーカー

あり、A β 42/40 比の方が優れた識別能を示した。
一方で、アミロイド PET と脳脊髄液 A β 42/40 比

血漿中の A β 42/40 比率は、アミロイド PET での結果が不一致を示す例が 36/199（18％）存在していた。

検出される脳内 A β蓄積と有意に相関する。また、

3,11）

血 漿 中 の リ ン 酸 化 タ ウ pT 205、pT181、pT 217、
pT 231 が、AD の早期診断マーカーとなるという報12）
告が相次いでいる 。特に pT 217 は、脳内 A β蓄

（ 10 ）221

積およびタウ蓄積と有意に相関し、高い判別能を示必要である。スクリーニング検査として実用化するすことから、AD 診断マーカーとして実用化が進めためには、検査前および検査プロトコルを標準化し、リン酸化タウ以外では、神経フィられている 。A β、実臨床で採取した臨床サンプルを用いた臨床研究にラメント軽鎖（neurofilament light chain: NfL）やより検査の頑強性を向上させる必要がある。

13）

GFAP（glial fibrillary acidic protein）が、認知症の血おわりに液バイオマーカーとして注目されている（図 2） 。
14）

血漿中 NfL と GFAP は AD 病態を特異的に反映する認知機能低下がある方に対して、バイオマーカーマーカーではなく、他の神経変性疾患や外傷性脳損により背景病理を推定し、適切な診断、治療、ケ傷においても変動することに注意を要する。
血液バイオマーカーの臨床応用に向けて有望な結アにつなげる重要性が認知症診療の中で拡大して果が蓄積されているが、脳脊髄液バイオマーカーやいる。認知症診療においてバイオマーカーの活用

アミロイド PET で示される脳内 A β蓄積の予測精を考慮する場面は、今後増えることが予想される。

度に、血液バイオマーカーは及んでいない。脳内 A

しかしながら、認知症のバイオマーカーは万能でβ陽性群と陰性群の血漿中 A β 42/40 比の変化量ははなく、検査の限界をふまえて活用されなければ10 ～ 15％であり、脳脊髄液（40 ～ 50％）と比較しならない。臨床現場においてバイオマーカーを適て著しく小さい 。そのため、脳内 A β蓄積の判別正に実施するための指針が公開されており、ご参を行う上で、血液バイオマーカー検査の頑強性が不照いただきたい

15）足している。何らかの測定バイアスが生じた場合、

文

血液バイオマーカーは偽陰性や偽陽性が生じやすい。また、血漿 A β測定値は、異なるアッセイ法での相関が低いことが報告されている。そのため、血液バイオマーカーの結果単独で、臨床診断や脳内 Aβ蓄積の判定を行うことは、現時点では推奨されない。血液バイオマーカーを実用化するには、多様な集団における血液バイオマーカーの性能を検証する等、より一層のデータ蓄積が必要である。また、加齢や併存疾患（腎機能低下、心血管疾患、脳血管疾患など）の影響など、潜在的な交絡因子を明らかにしていくことも、血液バイオマーカーの実用化を進めていく上で重要である。
血液バイオマーカーは、疾患修飾薬投与の事前検査として行われる脳脊髄液検査や PET 検査のスクリーニング検査としての役割が、将来的には期待される。スクリーニング目的で用いる際には、偽陰性を最小限に抑えることが重要であり、高い陰性的中率（Negative predictive value: NPV）が求められる。
また、スクリーニングによる絞り込み効果を発揮させるためには、一定以上の陽性的中率（Positivepredictive value: PPV）も必要である。そのため、二段階のカットオフ値を設定し、高い NPV と PPV を16）実現しようとする試みが行われている 。血液バイ

オマーカーの結果が陰性であっても、臨床的に ADを強く疑う場合には、追加検査を行うなどの配慮が。

17）献1 ）Nojima H, Ito S, Kushida A, et al. Clinical utility of cerebrospinal fluid biomarkers measured by LUMIPULSE Ⓡ
system. Ann Clin Transl Neurol. 2022;9:1898-1909.
Licence: CC BY 4.0 DEED.
（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）
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https://www.pmda.go.jp/files/000265887.pdf.
（引用日 2024年 4 月 12日）
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profiles and clinical progression classified by two different N markers using total tau and neurofilament lightchain in cerebrospinal fluid. BMJ Neurol Open. 2022;4（2）:e000321.

（ 11 ）

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17 ）厚生労働省科学研究費研究班．認知症に関する脳脊髄液・血液バイオマーカーの適正資料指針．2021年 3月
31 日．
https://www.neurology-jp.org/guidelinem/pdf/demen
tia_biomarker.pdf. （引用日 2024年 4 月 12 日）（ 12 ）