脳由来神経栄養因子（BDNF）は、記憶・学習などの高次脳機能発現にそのため、様々な神経・精神疾患において脳内 BDNF 発現低下が認めらて、脳内 BDNF 量を増加させる薬剤は、BDNF の持つ神経保護作用を介した脳機能を改善することが期待される。最近我々は、発光を利用して【 背景および目的 】
脳由来神経栄養因子
BDNF 遺伝子発現誘導活性を有するを可視化可能な BDNF-Luc マウス
脳由来神経栄養因子（BDNF）は、記憶・学習などの高次脳機能発現に必須の因子である。
生薬由来化合物および漢方方剤エキスの探索
由来の大脳皮質神経細胞初代培

そのため、様々な神経・精神疾患において脳内 BDNF 発現低下が認められている。したがっ養系を用いて、BDNF 遺伝子発現て、脳内 BDNF 量を増加させる薬剤は、BDNF の持つ神経保護作用を介して疾患により低下しを活性化する薬剤を探索するス
申た脳機能を改善することが期待される。最近我々は、発光を利用して
請 代 表 者
（現准教授）
福地
守 富山大学大学院医学薬学研究部（薬学）分子神経生物学 助教
BDNF
遺伝子発現変化クリーニング法を確立した（図（現 高崎健康福祉大学薬学部）

を可視化可能な BDNF-Luc マウス

由来の大脳皮質神経細胞初代培■背景および目的養系を用いて、BDNF 遺伝子発現
脳由来神経栄養因子（BDNF）は、記憶・学習などの高次脳機能発現に必須のを活性化する薬剤を探索するス因子である。そのため、様々な神経・精クリーニング法を確立した（図神疾患において脳内 BDNF 発現低下が認１）。そこで本研究では、この方法を用いて BDNF 遺伝子発現を誘導する生薬や和漢薬などの伝統医薬品の探索を行った。

図１

BDNF 遺伝子発現誘導剤【 結果および考察 】

１）。そこで本研究では、この方120 種類の生薬エキスのうち、１１種類、約 1 割の生薬エキスに BD量を増加させる薬剤は、BDNF の持つ神法を用いて BDNF 遺伝子発現を誘性が認められた（図２）。また、96 種類の生薬由来化合物のうち、トリ導する生薬や和漢薬などの伝統経保護作用を介して疾患により低下したある Aconitine、Hypaconitine、Mesaconitine の３つに活性が認めら脳機能を改善することが期待される。最医薬品の探索を行った。

は、テトロドトキシン感受性の Na+チャネルを活性化し、神経細胞を過められている。したがって、脳内 BDNF

近我々は、発光を利用して【 結果および考察 】BDNF 遺伝子

図１

BDNF 遺伝子発現誘導剤の探索法

胞における発現変化を可視化可能な BDNF-Luc マ

120 種類の生薬エキスのうち、１１種類、約 1 割の生薬エキスに BDNF 遺伝子発現誘導活神経活動依ウス由来の大脳皮質神経細胞初代培養系

め、これら成性が認められた（図２）。また、96 種類の生薬由来化合物のうち、トリカブトの主要成分でを用いて、BDNF 遺伝子発現を活性化す

子発現誘導はある Aconitine、Hypaconitine、Mesaconitine の３つに活性が認められた（図３）。これらる薬剤を探索するスクリーニング法を確によるもの
は、テトロドトキシン感受性のNa+チャネルを活性化し、神経細胞を過興奮させる。神経細立した（図１）。そこで本研究では、こ本研究により、神経細胞においてBDNF 遺伝子発現を活性化する生薬エキスを初めて同定れた。また、の方法を用いてBDNF 遺伝子発現を誘胞におけるBDNF 遺伝子発現は、することに成功した。また、生薬由来化合物のうちAlbiflorinに特に強い活性が認められBDNF 遺伝子導する生薬や和漢薬などの伝統医薬品の神経活動依存的に活性化するたた。Albiflorin が海馬における BDNF 発現を増加させることや抗うつ様効果を有することがが明らかとな探索を行った。

報告されている（Wang et al., 2016 J Ethnopharmacol）ことを考慮すると、Albiflorin
め、これら成分による BDNF 遺伝
キスライブ
はうつ病などの精神疾患の治療薬シーズとなる可能性が期待され、さらに認知症などの神■結果および考察
子発現誘導は、神経細胞の過興奮結果において図２ BDNF 遺伝子発現を誘導する生薬エキスの探索
120経変性疾患の治療薬シーズとし種 類 の 生 薬 エ キ ス の う ち、11 種によるものであることが示唆さ遺伝子発現類、約１割の生薬エキスに BDNF 遺伝ての可能性も期待できる。また、れた。また、Albiflorin が強くたため、BDNF 遺伝子発現誘導活性を有する赤芍中の活性成分はAlbifl
子発現誘導活性が認められた（図２）。
本研究と並行して進めている富BDNF 遺伝子発現を誘導すること考えられた。
また、96 種類の生薬由来化合物のうち、山大学和漢医薬学総合研究所共】 （図３）が明らかとなった。生薬エ
トリカブトの主要成分である Aconitine、 【 結論および今後の課題・展望など
同研究により、人参、山椒、釣藤Hypaconitine、Mesaconitineの３つに活キスライブラリーを用いた解析

鈎エキスがマウスの脳の機能性性が認められた（図３）。これらは、テ結果において、赤芍エキスに BDNF

図２ BDNF 遺伝子発現を誘導する生薬エキスの探索に影響を与えることが示唆されトロドトキシン感受性のNa+ チャネルを活性化し、神経細胞を過興奮させる。
た。今後、疾患モデル動物を用い遺伝子発現誘導活性が見出されたため、BDNF 遺伝子発現誘導活性を有する赤芍中の活性成分は Albiflorin である可能性が神経細胞におけるBDNF 遺伝子発現は、てこれら生薬エキスが各疾患に考えられた。
神経活動依存的に活性化するため、これよる症状にどのように影響する

ら成分によるBDNF 遺伝子発現誘導は、【 結論および今後の課題・展望など】 図３ BDNF 遺伝子発現を誘導する生薬由来化合物の探索のか検討を進める必要がある。こ神経細胞の過興奮によるものであること

れら研究成果に基づき、将来的に－ 80 －は脳神経系の疾患の治療や予防を目的とした医薬品、機能性食品の開発に結びつくことが期待される。

が示唆された。また、Albiflorin が強く BDNF 遺伝子発現を誘導することが明らかとなった（図３）。
生薬エキスライブラリーを用いた解析結果において、赤芍エキスに BDNF 遺伝子発現誘導活性が見出されたため、BDNF 遺伝子発現誘導活性を有する赤芍中の活性成分は Albiflorin である可能性が考えられた。

■結論および今後の課題・展望など
本研究により、神経細胞において BDNF 遺伝子発現を活性化する生薬エキスを初めて同定することに成功した。また、生薬由来化合物のうち Albiflorin に特に強い活性が認められた。Albiflorin が海馬における BDNF 発現を増加させることや抗うつ様効果を有することが報告されている（Wanget al., 2016 J Ethnopharmacol）ことを考慮すると、Albiflorin はうつ病などの精神疾患の治療薬シーズとなる可能性が期待され、さらに認知症などの神経変性疾患の治療薬シーズとしての可能性も期待できる。また、本研究と並行して進めている富山大学和漢医薬学総合研究所共同研究により、人参、山椒、釣藤鈎エキスがマウスの脳の機能性に影響を与えることが示唆された。今後、疾患モデル動物を用いてこれら生薬エキスが各疾患による症状にどのように影響するのか検討を進める必要がある。
これら研究成果に基づき、将来的には脳神経系の疾患の治療や予防を目的とした医薬品、機能性食品の開発に結びつくことが期待される。

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