腫瘍（消化管）グループ

木村 沙織（2013年卒）

浜田 和也（2014年卒）

局所進行直腸癌におけるメトホルミンによる免疫環境の変化の解明と治療効果に関連するバイオマー
カーの探索

大腸癌の増殖・転移におけるArid5aの機能解析
大腸では炎症性腸疾患に起因する癌のみならず、孤発性大腸癌においても炎症シグナル経路が癌の発生や進展に寄与するこ直腸がんは術後局所再発率が結腸がんと比較して高率で予後とが知られている。サイトカインの産生レベルの調節機構の一が悪いことから、局所制御および再発率の改善が重要とされつとして、RNA結合蛋白（RNA-binding protein, RBP）のています。本研究で着目するメトホルミンは、2型糖尿病の経一つであるAT-rich interactive domain-containing protein

口血糖降下薬として広く利用されていますが、近年、各種がん5A（Arid5a）が免疫細胞、特にマクロファージにおいてIL-6の発生率低下や臨床予後の改善に相関するとの報告がなされてなどの炎症性サイトカインの安定性と発現調節に重要と報告います。一方で、最近、マウス担がんモデルを使用した研究にされてきた。癌微小環境において、免疫細胞からの炎症性サおいて、メトホルミンの投与により腫瘍局所でのCD8陽性T細イトカインが癌細胞に働くparacrine作用だけではなく、癌細胞数が増加するなど、宿主免疫細胞の賦活による抗腫瘍効果を胞が産生する炎症性サイトカインが癌細胞に働くautocrine作示唆する研究報告がなされています。大腸がんにおいても、メ用があることがわかっている。免疫細胞においてArid5aは炎トホルミンは主に抗腫瘍エフェクター T細胞を誘導することで症性サイトカイン発現調節に重要であるが、上皮細胞における宿主免疫賦活を惹起することが示唆されていますが、エフェクArid5aの機能解析は行われていない。我々は大腸癌の進展にター T細胞誘導に際して樹状細胞やマクロファージなどの抗原おいて、Ardi5aは免疫細胞のみならず大腸癌細胞内でも重要提示細胞、あるいはミエロイド系細胞の機能制御のメカニズムな因子であると考え、実験を行っている。現在、大腸癌細胞株については未だ解明されていません。また、抗がん剤治療およにおいてArid5aの過剰発現やknockdownを行うことで、大び放射線照射併用下におけるメトホルミンの免疫調節機構につ腸癌の増殖における影響を調べる実験を行っている。現時点まいても詳細は明らかになっていません。本研究では、メトホルでで、Arid5aの過剰発現に伴い細胞増殖能、遊走能の亢進をミンの臨床的な治療効果を検証すると同時に、大腸がんにおい認めており、またknockdownに伴い、増殖能や遊走能、細胞てメトホルミン投与による宿主の抗腫瘍エフェクター細胞に及生存能の低下傾向を認めている。また、Arid5aの発現に伴い、ぼす作用効果ついて精査し、免疫賦活を介した抗腫瘍効果とそYAPやSTAT3の活性化を認めており、増殖能や生存能に影響の分子メカニズムを明らかにすること、メトホルミンと放射線を与えていることが示唆された。Arid5aがYAPやSTAT3の活照射あるいは抗がん剤併用療法の相乗効果および抗腫瘍免疫へ性化に影響を与えるメカニズムの解析を進めていく予定である。の影響を検証することで、直腸がんにおける再発および転移の予防・治療法の確立に資する科学的エビデンスの集積を目的としています。

研究テーマ：大腸癌の増殖・転移におけるArid5aの機能解析
・慢性炎症は癌の増殖、進展において重要であり、炎症性サイトカインのIL-6は癌の進展に寄与していることが分かっている.

直 腸 が ん 領 域 に お け る メ ト ホ ル ミ ン の 抗 腫 瘍 効 果 モデ ル
腫瘍微小環境樹状細胞・マクロファージ

メトホルミン？

CD8 陽 性キラーT細胞？

・癌細胞における炎症性サイトカインの発現調節機構の解明は,炎症を標的とした新たな治療法の開発に重要である.
・免疫細胞においてArid5aという分子がIL-6の調節に寄与していることがわかっているが, 上皮細胞における役割は不明である.

⇒上皮細胞におけるArid5aの役割について検討する

遠隔臓器活性化

AMPK ↑細胞死の誘導

抗原提示？
取り込みがん抗原

免疫疲弊の回避
代謝環境の改善46

Apoptosis assay
Arid5a knockdown

攻撃耐性獲得・悪性化

遠隔転移
再発・遠隔転移巣形成制御因子

放射線照射・抗がん剤治療
がん細胞

Arid5a overexpression

抑制

Proliferation assay

再発

細胞増殖能が、Arid5a過剰発現で亢進、knockdownで抑制された

Arid5a knockdownで細胞⽣存能が低下した田中 友香（2014年卒）

和久井洋佑（2016年卒）

大腸癌におけるがんの進展と糖輸送体の発現に関わる免疫組織学的検討

転移性大腸癌における原発巣切除による免疫状態変化と予後に関する検討

癌における糖代謝は、正常細胞に比し様々変化しており、主大腸癌において腫瘍浸潤リンパ球（TIL）や、腫瘍関連マクなエネルギー源としてグルコースを使用しています。ヒトにおロファージ（TAM）など癌微小環境（TME）や、末梢血中リける糖輸送体は主にGLUT（Glucose Transporter）、SGLTンパ球/単球比（LMR）など末梢血バイオマーカーと予後との（Sodium-Glucose coTransporter）、SWEET（Sugars関連が報告されています。一方でステージIV切除不能大腸癌にWill Eventually be Exported Transporter）の三種類が報おける原発巣切除が生命予後に与える影響については論議的で告されていますが、正常組織の分布と比べ、癌細胞ではグルある中、先行研究（自017-0004）「切除不能転移性大腸癌にコース輸送の増加が認められ、発現が増加する糖輸送体の種類

おける原発巣切除の意義に関する探索的臨床研究」では、原発と し て は、GLUT1、GLUT3、SGLT1、SGLT2が 知 ら れ て巣切除により生命予後が延長する症例が存在し、原発巣切除にいます。大腸癌における糖輸送体の発現に関しては報告に乏しよりLMRの術後増加する症例は減少する症例より予後が良い

く、これらの糖輸送体が新たな治療ターゲットの可能性があり事を示しています。この中で、LMR増加例では減少例と比較します。そこで我々は、大腸癌における糖輸送体の発現と癌の進CD8+リンパ球/CD163+マクロファージ比が小さく、TMEが展との関わりについて、免疫組織学的検討を行い、大腸癌にお異なる可能性を報告しています。

ける糖輸送体の発現状況を明らかにし、糖輸送体の発現状況と今回はトランスクリプトーム解析によりTMEのRNA発現量癌の進行度や治療抵抗性などの相関について明らかにすることを網羅的に解析することで、TMEのより詳細な検討を行うこと

で、大腸癌における新たな治療ターゲットとなる可能性を模索を目的としています。例えばトランスクリプトーム解析を用いします。

た胃がん腫瘍組織のTMEと末梢血バイオマーカーの１つである

本研究では、北大病院で過去に大腸癌の手術を行い、保管し末梢血好中球/リンパ球比（NLR）との相関が報告されています。ている約800症例のTissue bankのヒト大腸癌組織を用いて、しかし、大腸癌におけるLMRとTMEとの関連については報告

糖輸送体を免疫染色し、それぞれの発現状況を臨床所見や免疫が乏しく、新規の知見が得られる可能性があります。

組織学的所見と比較検討します。また、大腸癌の細胞株を用い切除不能転移性大腸癌の姑息的原発巣切除術前の末梢血LMRて、定常状態と抗がん剤の曝露下における糖輸送体の発現や糖高値例と低値例、あるいは術前後でLMRが増加する症例と減少取り込み能の比較検討を行い、抗癌剤の耐性と糖輸送体の関係する症例を比較し、原発巣組織におけるTMEの免疫学的差異をを検証していきます。また、抗SGLT2阻害薬の抗がん剤との究明する事を目指します。

併用効果も検証していく予定です。

Relative expression

1286420

⼤腸癌ではSGLT2の発現が増加する症例がある＊n.s.

10SW480 SGLT2HGLG

L‐OHP 50μM

消化器外科学教室Ⅰ 教室年報202347