DEIM Forum 2016 G7-4

甲状腺疾患の薬物療法における臨床判断支援システムの構築に向けて
森田祐司†

吉川正俊††

濱崎暁洋†††

岡本 和也††††

黒田 知宏††††† 京都大学大学院情報学研究科 〒 606–8501 京都市左京区吉田本町†† 京都大学大学院情報学研究科 〒 606–8501 京都市左京区吉田本町††† 北野病院 糖尿病内分泌センター 〒 530–8480 大阪市北区扇町 2-4-20†††† 京都大学医学部附属病院 医療情報企画部 〒 606–8507 京都市左京区吉田本町 36-1
E-mail: †morita@db.soc.i.kyoto-u.ac.jp, ††yoshikawa@i.kyoto-u.ac.jp,†††{hamasaki,kazuya,tomo}@kuhp.kyoto-u.ac.jp
あらまし

近年，電子カルテの普及が進み膨大な医療データが蓄積され，データの二次利用が期待されている．膨大なデータから有用な知識を見つけ出す技術としてデータマイニングがあり，医療データを対象としたデータマイニン
グの適応研究は過去に多く行われている．医師は多くの患者の診療に際し，投薬間の関係性を把握した上で，処方薬の種類や用量を適切に選択するなどの臨床判断を行う必要があることから，計算機によって投薬間の関係性を提示する臨床判断支援システム (CDSS; Clinical Decision Support System) は有用であると考えられる．本研究では，データマイニング技術の一つである系列パターンマイニングを用いて電子カルテ上のデータから薬物療法行為の実施手順を分析し，投薬に関する頻出シーケンスを抽出することで，特定の患者に対する次の処方薬を予測・推薦し，薬物療法に関する医師の臨床判断支援を行うことを目的とする．
キーワード

系列パターンマイニング，電子カルテ，臨床判断支援

1. は じ め に
近年，電子カルテの普及が進み，多くの医療機関で膨大な医療データが蓄積されている．蓄積された膨大な医療データから有用な知識を見つけ出すなどの電子カルテのさらなる活用が求められている．

行うことを目指す．本研究では甲状腺疾患の薬物療法における臨床判断支援を行うことを目的とする．

2. 背景

我が国における甲状腺疾患の頻度は高く，日本内科学会の調査によると，成人男性の 14.4%（7 人に 1 人），成人女性で膨大なデータから有用な知識を見つけ出す技術として, デー24.7%(4 人に 1 人) が甲状腺疾患の患者と推定されており，年々タマイニングがある．医療データへのデータマイニング技術の増加傾向にある [2]．また，一般外来を受診する患者の約 13%に適応には大きな関心が寄せられており，多くの研究が行なわれ甲状腺疾患が見つかるなど，一般外来においても甲状腺疾患のている [1] ．薬物療法において，医師は特定の疾患の患者の固有占める割合は高い [3]．しかし，甲状腺疾患は非常に狭い専門の情報や，投薬間の関係性に基づいて，処方薬の種類や用量を領域であるため，甲状腺疾患の専門医は全国的に見ても非常に適切に選択し，次の処方薬を決定する．このとき，薬物療法に少ない．そのため，一般外来や健康診断などのプライマリ・ケおける頻出投薬パターンを提示することで臨床判断を支援できアの場面において，甲状腺疾患を専門としていない医師が甲状ると考えられる．しかし，特定の疾患の薬物療法における頻出腺疾患の患者に対して薬物療法を行う機会は少なくない．この投薬パターンをマイニングする研究は少ない．処方薬の決定とような現状を踏まえると，本研究が目的とする次の処方薬の予いう臨床判断の際に，頻出投薬パターンを医師に提示する臨床測結果を医師に提供し，甲状腺疾患の薬物療法における臨床判判断支援システム (CDSS; Clinical Decision Support System)

断支援を行うことは有益であると考える．

を用いることで，薬物療法における臨床判断の支援を行うことが可能であると考えられる．

技術的な観点からも甲状腺疾患には，注目すべき特徴が二つある．一つ目の特徴としては，薬物療法の際に使用する処方薬

本研究では，医師が全患者集合の中から，検体検査結果などの種類が非常に少ないことが挙げられる．我が国で甲状腺疾患の医学的な基準から，ある特定の患者集合を選択し，選択されと並んで頻度の高い慢性疾患として糖尿病があるが，糖尿病にた患者に対して適切であると医師が判断した処方薬が投与されおける薬物療法で使用される処方薬の数は非常に多いため，膨ていると考え，投薬歴や検体検査結果を基準にグルーピングさ大な系列パターンが生成されることが予想される．一方，甲状れた患者集合に対して，系列パターンマイニングを適用するこ腺疾患を対象にした場合，処方薬の種類が非常に少ないため，とによって，特定の患者に対する次の処方薬の決定に関する医処方薬の用量まで考慮したマイニングを行うことが可能とな師の臨床判断を再現することを最終目的とする．得られたマイる．二つ目の特徴としては，処方の決定に用いられる要因につニングの結果を医師に提示することで，薬物療法の判断支援をいて，少数の特定の検査値に基づく比重が高いことが挙げられ

表 1 系列データベース

る．糖尿病における薬物療法の場合，対象とする患者の検査値の他，年齢，性別，身長，体重などの数多くの医学的基準に基づいて処方薬を判断する．したがって，系列パターンマイニン
グによって医師の臨床意思決定を再現することを考えた際に，特定の患者集合を選択するために，どの医学的基準を用いるのかを決めることが非常に困難である．さらに，臨床では食習慣をはじめとした生活状況の把握に応じた判断が処方に加味されるが，その定式化が非常に難しく，電子カルテから必要な情報を収集するための手法の確立があらたに必要となる．一方，甲状腺疾患の薬物療法の場合，患者の来院時の症状や体格などが少なからず処方薬の判断に加味されるが，次の処方は主として限られた項目の検体検査結果の値に基づいて決定している．し

表2

表１から生成されるシーケンス ID とトランザクション時刻をまとめたリストの一部たがって，マイニングの際に考慮すべき患者固有の情報を検体検査結果の情報に絞ることが可能となる．

3. 関 連 研 究
電子カルテデータの二次利用を扱う研究は盛んに行われている．Massoud らの研究 [4] では，糖尿病の診療ガイドラインで提供されていない状況における診療指針を提供する補完的情報を抽出するために，電子カルテ上の医師の処方に関するデータに，データマイニング技術の一つである C5.0 決定木の学習アルゴリズムを適用した．結果，実際の医師の処方から抽出される決定規則のいくつかが，後に公表された新しい診療ガイドラインに加えられていた情報と類似していることを示し，診療ガイドラインの不足を補うためにデータマイニング技術を用いる有効性を示した．この研究は，電子カルテ上のデータから決定らの手法では，オーダ列をある特定の期間毎にフェーズに分割し，すべての事例の情報をもとに各フェーズにおいて各オーダ項目がどの程度の頻度で適用されているのか，また，隣接するフェーズ間で，どのオーダ組が連接関係として多用されているのかを頻度ベースで集計し，クリニカルパスの候補を生成した．
この研究は，電子カルテデータを解析することでクリニカルパスの作成を支援することを目的としており，電子カルテデータの中でもアクセスログデータを分析対象にしている．

規則を抽出することに着目し，診療ガイドラインの記述内容の情報を用いた分析を行っている．IBM の人工知能 Watson は，自然言語文処理能力を活用し，与えられた電子カルテの内容をもとに，医療分野での診断支援を行っている．将来的には，医師に医学論文などの医学的根拠に併せて治療方法の推薦を行うことを試みている [5]．しかし，この研究では，電子カルテ上のデータの中でも，特に自然言語によって記述された部分に着目しており，本研究が対象としているデータとは異なる．また，時刻情報が付与された医療データから，頻出パターンのマイニングを行う研究は Temporal Pattern Mining などと呼ばれ，多くの研究が行われている [6, 7]．Wright ら [8] の研究では，患者の処方歴から投薬間の時系列的な関係性を抽出するために系列パターンマイニングを用いた．この研究は，患者の投薬に関するデータから頻出パターンを抽出し，次に投与される処方薬を予測するという目的が本研究と類似しているが，頻出パターン抽出の際に考慮する患者の属性として，過去の処方歴以外の情報を考慮していない．Michele らの研究 [9] では，検査値からイベントを抽出し，各時刻とイベントの集合を対応付け，各イベント集合ごとの間隔に幅を持たせた頻出パターンの抽出を行っている．この研究では，各イベント集合ごとの間隔に幅を持たせた頻出パターンの定式化を主眼においている．また，平野らの研究 [10] では，医療行為を支援するために，電子カルテに蓄積されたオーダログデータを解析し，全体を通じて典型的と考えられる診療プロセスを抽出する手法を提案した．平野

4. 準備

4. 1 系列パターンマイニング
本研究では，系列パターンマイニングのアルゴリズムの一つである Zaki の考案した SPADE(Sequential PAttern Discov-ery using Equivalence classes) アルゴリズムを使用する [11]．
SPADE は入力として最小支持度 (最小サポート) と表 1 のよ
うな系列データベースを受け取る．系列データベースは複数の系列データから構成されており，各系列データはシーケンスID，トランザクション時刻，アイテムで構成される．すべてのアイテムを∑= {i1 , i2 , ..., in } と表し，各アイテムは処方薬を表す．このとき，アイテムの時系列 S をシーケンスと呼び，

S = {< a1 , a2 , ..., am > |ai ∈∑} と表す．例えば，S = ＜チアマゾール , プロピルチオウラシル＞と表す．シーケンスのデータベースをトランザクションと呼び，T = {S1 , S2 , ..., Sn }と表す．また，シーケンスα中のすべてのアイテムが，別のシーケンスβ中に存在し，さらにその順序が保持されている場
合，シーケンスαをシーケンスβの部分シーケンスであると定義し，α⊂=β と表す．例えば，シーケンスα＝＜チアマゾール, プロピルチオウラシル＞と，シーケンスβ＝＜チアマゾール ,プロピルチオウラシル , レボチロキシンナトリウム＞を考えると，シーケンスαは，シーケンスβのサブシーケンスと定義される．ここで，トランザクション T を構成するすべてのシーケ表 3 甲状腺疾患の処方薬の一般名と商品名に所属しており，かつ，甲状腺疾患の処方を 100 回以上行った経験のある医師を専門医と定義した．(2) に関して，プライマリ・ケアの場面での臨床判断支援を想定しているため，過去に1 回以上甲状腺疾患で入院経験のある患者に対する処方は分析対象から除き，外来患者に対する処方のみを分析対象とした．

(3) に関して，甲状腺疾患は患者の妊娠経験によって処方の仕方が異なるという特徴がある．妊娠患者に対する薬物療法はプンスのうち，部分シーケンスαの出現回数を，αの支持度 (サライマリ・ケアの範囲外であるため，過去に 1 回以上妊娠経験ポート値) と定義し，支持度は系列パターンの出現頻度を表すのある患者に対する処方は分析対象から除き，妊娠経験がない値である．

患者に対する処方のみを分析対象とした．

SPADE は系列データベースから表 2 のようにアイテムごと

また，検体検査結果データに関して，甲状腺疾患における薬に，シーケンス ID とトランザクション時刻をまとめたリスト

物療法では限られた項目の検体検査結果を考慮して次の処方薬を作成し，そのリスト同士を結合させ，最小支持度未満の系列を選択するが，本研究では考慮すべき検体検査として以下の三パターン除外しながら，新たな系列パターンを検出していく．

つの検体検査の結果（数値）を用いた．

例えば，表 1 において，＜チアマゾール 10mg ＞というシーケンスはシーケンス ID = 患者 1，シーケンス ID = 患者 2 で見られるため，このシーケンスの支持度は 2/3 = 0.66 となる．また，ここでは，一回の処方行為をアイテムとして扱った．

4. 2 処方薬に関する定義
処方薬の名称には，薬の有効成分を表す一般名（成分名）と，製薬会社が独自に付けた商品名が存在する．我々が扱ったデー・FT3：血液中に存在する甲状腺ホルモンの遊離トリヨード
サイロニンの量を調べる検査
・FT4：血液中に存在する甲状腺ホルモンの遊離サイロキシンの量を調べる検査
・TSH：血液中の甲状腺刺激ホルモンの量を調べる検査
データマイニングの際には，上記の検体検査を患者固有の情報として用い，各検査値を以下の 3 値に離散化した．

タセットには，処方薬は商品名で記載されていた．しかし，商- 正常値

品名レベルの粒度で系列パターンマイニングを行った場合，処- 正常値を下回る異常値

方薬の組み合わせの数が非常に多くなり，膨大な数のパターン- 正常値を上回る異常値が生成されてしまう問題がある．また，処方薬の用量も含めて各患者を検体検査結果に基づいてグルーピングし，グルーピンマイニングすることを考えると，さらに多くパターンが生成さグ後の各患者集合に対して系列パターンマイニングを適用し，れてしまう．そこで，処方薬の粒度としては一般名レベルとし，頻出パターンを抽出する．

これに用量を付与したデータをマイニングの対象とした．処方薬の粒度は，厚生労働省の医薬品名称調査会が定めた医薬品一5. 提 案 手 法

般的名称 (JAN：Japanese Accepted Name) [12] に基づいて決

5. 1 医師の多様性を考慮した頻出パターンの抽出定した．表 3 に本研究で扱う甲状腺疾患の処方薬の商品名と一我々は，多くの医師が偏りなく使用している処方は信頼性の般名の対応関係表を示す．

高い処方である，という仮定のもと，医師の多様性という概念

4. 3 分析対象データを考慮した頻出パターンの抽出手法を提案する．具体的には，我々が分析対象としたデータは，京都大学医学部附属病院で，系列パターンマイニングによって抽出された各頻出パターンの甲状腺疾患の処方薬を投与された患者の投薬データおよび検体支持度と医師の多様性の値から，以下の式に基づいて算出され検査結果データである．

る新たなスコアである DF-score に基づいて各頻出パターンを投薬データに関して，本研究では甲状腺疾患の非専門医に対ランキングし，頻出パターンの抽出を行う．

して，プライマリ・ケアの場面での薬物療法における臨床判断

DF -score(α) = Suppot(α) × D-rank(α)

支援を行うことを目的としているため，以下の三つの条件を全て満たす投薬データを分析対象とした．

ここで，αをシーケンスとすると，Suppot(α) はαの支持度の(1) 甲状腺疾患の専門医が行った投薬データ値を示し，D-rank(α) はαについての医師の多様性の値を示(2) 外来患者に対する投薬データす．すなわち，DF -score(α) は患者ベースの頻度に基づく情(3) 妊娠経験のない患者に対する投薬データ

報と，医師ベースの多様性に基づく情報を組み合わせた指標で(1) に関して，分析対象とするデータを甲状腺疾患の専門医がある．

行った処方に限定することで，分析結果は専門医の薬物療法に5. 2 医師の多様性おける知識を表したものと考えられる，この分析結果を非専門

ここでの医師の多様性とは，医に提供することで臨床判断の支援が可能であると考えられる．

・ある投薬パターンを行った医師の割合：Drate

ここでの専門医の提議として，京都大学医学部附属病院におけ・各医師の投薬パターンの使用頻度の偏り：Ddisp

る甲状腺疾患を専門とする診療科である内分泌・代謝科，内分を表した指標であり，以下の式に基づいて算出される．

泌・代謝内科，糖尿病・内分泌・栄養内科のいずれかの診療科

D-rank(α) = Drate (α) × Ddisp (α)

Drate (α) は，シーケンスαを行った医師の割合を表すもの

表 4 Suppot に基づいてランキングした頻出パターン

で，次のように定義される．

Drate (α) =count(D(α))|D|count(D(α)) は，シーケンスαを行った医師の数を示し，|D|
は全医師の総数を示す．すなわち，Drate は，すべての医師に対する，シーケンスαを行ったことがある医師の割合を表す．
また，Ddisp (α) は，各医師のシーケンスαの使用頻度の偏りを表すもので，次のように定義される．

Ddisp (α) =1VU B (α)
表5DF -score に基づいてランキングした頻出パターン

VU B (α) は，各医師のシーケンスαの使用頻度の偏りを表す不偏分散として，次のように定義される．

1 ∑(di − d)2n−1n

VU B (α) =すべての医師を∑

i=1= {D1 , D2 , ..., Dn } と表し，医師 Di のシーケンスαを処方した患者数を di とし，d は，シーケンスαを使用したすべての医師が処方した患者数の平均値を示す．すなわ
ち，Ddisp は，各医師の投薬パターンの使用頻度の偏りを表す不偏分散の逆数をとった値である．

5. 3 分析対象データ取得から多様性を考慮した頻出パターン抽出までの全体プロセス
図 1 に多様性を考慮した頻出パターンの抽出手順の概略図を示す．手順は以下の通りである．

(1) 甲状腺疾患の処方薬の商品名と一般名の対応関係を示した対応表を作成する．

(2) 作成した対応表をもとに，電子カルテから分析対象とな

このデータは患者の名前を含んでいない．電子カルテシステム
で扱われる各々の電子カルテが記載する内容は，患者の名前や年齢といった基本的な情報から，経過記録，各種検体検査結果，医療画像など様々であるが，本研究では少なくとも一つの甲状腺疾患の処方薬を投与された患者 1420 人の投薬データと検体検査結果データを用いて分析を行った．

る甲状腺疾患の処方薬を投与された患者の投薬データおよび検6. 2 結体検査結果データを抽出する．

各検体検査結果が全て正常値の患者集合に対して実行したマ果(3) 分析の前処理として，検体検査結果に基づいて各患者をイニングの結果として抽出された頻出パターンを表 4 と表 5 にグルーピングした後，電子カルテから抽出したデータを系列示す．表 4 にシーケンスの支持度（Suppot）の値に基づいてラパターンマイニングを行うためにトランザクション形式に整形ンキングした 2 つのアイテムから構成されるシーケンス上位 10する．

個を示し，表 5 にシーケンスの支持度（Suppot）の値と，医師(4) 整形したデータセットについて系列パターンマイニングの多様性（D-rank ）の値から算出されるスコア（DF -score）を実行し，頻出パターンを抽出する．このとき，最小サポートの値に基づいてランキングした 2 つのアイテムから構成される値は 1.0e-10 に設定した．

シーケンス上位 10 個を示す．

(5) 抽出した各頻出パターンの医師の多様性（D-rank）およ

すなわち，表 4 に示すシーケンスは患者ベースの頻度のみをび，新たなスコア（DF -score）を計算し，DF -score に基づい考慮した場合にランキング上位に出現する頻出パターンであり，て多様性を考慮した頻出パターンを抽出する．

一方の，表 5 に示すシーケンスは患者ベースの頻度に加えて医6. 実

験師の多様性を考慮した場合にランキング上位に出現する頻出パターンである．表 4 と表 5 において，一列目がシーケンス名，6. 1 データセット

二列目がシーケンスの支持度の値，三列目がシーケンスの多様本研究では，京都大学医学部附属病院の電子カルテシステ性を考慮したスコアの値を示す．

ムに蓄積された 2000 年 9 月 20 日から 2015 年 12 月 22 日までの匿名化されたオーダデータセットを使用した．このデータ

7. 考は，京都大学医学部附属病院で使われている電子カルテシステ

我々は，多くの医師が偏りなく行っている処方は信頼性の高ム KING(Kyoto university hospital INformation Galaxy) にい処方である，という仮定のもと，医師の多様性を考慮した頻よって取得されたものである．また，個人情報保護の点から，

察

図1

多様性を考慮した頻出パターンの抽出手順出パターンの抽出手法を提案した．実験結果として，表 4 と表 5

いて根拠は非常に重要なものである [14]．次の処方薬の候補とを比較すると，Suppot が最大値であるパターンと，DF -score併せて，根拠を医師に提示することで，より良い臨床判断支援が最大値であるパターンは，異なるパターンとなっており，全を行うことができると考えている．根拠に関して，具体的には体として見てもランキングが変動していることが分かる．パ

検体検査結果の情報を用いる計画である．推薦された処方薬をターンの支持度に加えて医師の多様性を考慮することで，抽出投与することで，その患者の検体検査結果の値がどのように変される頻度パターンが変化することが示唆された．

動するのかという情報を根拠として医師に提示することを考え今回は, 実際の電子カルテ上のデータから，頻出パターンを抽出する実験のみに留まり, 抽出されたパターンの客観的な有効性に関する評価は行っていない. 今後の課題として, 多様性をている．

8. ま と め

考慮することによって, マイニングの結果が具体的な応用とし本研究では，電子カルテ上のデータから，プライマリ・ケアて，次の処方薬の予測においてどれほどの有意差を生じるか評の場面での甲状腺疾患の薬物療法行為を系列パターンマイニン価を行い，より適切な臨床判断支援を行うために医師の多様性グを用いて分析し，投薬に関する頻出シーケンスを抽出するこを考慮することの有効性を検証する必要がある．具体的な評価とで，特定の患者に対する次の処方薬をマイニングする．マイ方法としては，実データを用いた交差検証による実験や，日本ニングの結果を医師に提示することで，甲状腺疾患における薬臨床検査医学会の甲状腺疾患に関する診療ガイドライン [13] と物療法の臨床判断支援を行うことを目標としている．その基礎の比較，医療関係者からの反応をもとにした評価などを考えて的検討として，患者の投薬歴データおよび検体検査結果データいる．に着目し，医師の多様性という概念を導入した頻出シーケンス

また，医師の多様性に加えて，根拠という概念も臨床判断支の抽出を行った．実験では，京都大学医学部附属病院で使われ援に有用であると考えられる．ここでの根拠とは，次の処方薬ている電子カルテシステム上の匿名化された実データを分析対の候補としてマイニングされた推薦結果について，なぜこの処象とした．2000 年 9 月 20 日から 2015 年 12 月 22 日までの甲方薬を投与するのか，つまり，推薦結果の臨床的理由に関する状腺疾患の患者 1420 人を対象として，提案手法を用いて頻出情報である ．近年，根拠に基づく医療（EBM; Evidence Based

シーケンスの抽出を行ったところ，医師の多様性を考慮した場Medicine）に大きな関心が集まっているように，臨床判断にお合と，考慮しない場合とでは，異なるパターンが抽出されることが分かった．今回の結果から，多様性を考慮して抽出された

頻出パターンを用いて，次の処方薬の予測することで，より適切な臨床判断支援が可能となることが示唆された．

文

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