第 32 回日本臨床内科医学会
市民公開講座沖縄発：未来を託す子供たちに私たちが今，出来ること―分子栄養学と脳科学からのアプローチ―
琉球大学大学院医学研究科内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）教授

益崎裕章

かになってきました．たとえば，玄米（米ぬか）

はじめにの中に高濃度に含有される機能成分，g−オリザノールを肥満マウスに与えると，脳の食欲調節セ

かつて世界に冠たる健康長寿を誇った沖縄県

ンター，視床下部に作用して脳のストレスを緩和

は，現在，肥満症や糖尿病が蔓延し，65 歳までにし，脂っこい食べ物を欲しがらないようになりま

死亡する割合や腎不全に対する血液透析の導入率す．さらに，脳の中で食事の喜びや満足を制御すは全国トップレベルです．身体に悪いと理屈ではるセンター，報酬系に作用して「満足できない脳」

わかっていても，食べ過ぎ，運動不足，不規則生を「足るを知る脳に」変える効果を発揮します（図活から脱却できないのはなぜでしょう？

1)2,3)．

私たちは生活習慣病の発症基盤にある�脳機能の異常�

日々の生活習慣，特に食事・栄養と運動は私たに注目し，脳科学と分子栄養学を用いて質の高いちの遺伝子の働き方にも大きな影響を与えていま

健康長寿社会の実現，科学的な根拠に基づいた食す（ゲノム修飾，エピゲノミクス）．驚くべきこと育の樹立を目指す研究に取り組んでいます．たとに，生活習慣病の乱れはゲノム修飾のメカニズム

えば，動物性脂肪の過剰摂取は脳をハッキングし，などを介して精子や卵子の遺伝子群の機能を攪乱

自らが必要とするエネルギー量や栄養成分を判断し，両親に生じた良くない食生活や運動不足の悪できない『満足できない脳』に変えてしまいま

影響が，生まれてくる子供たちにまで波及し，肥1)す ．同時に，運動欲求を低下させ，ますます太り満や糖尿病を起こしやすくなる仕組みが明らかにやすくさせます．さらには，腸内フローラのバラなってきています（図 2) ．

4)

ンスを変容させ，いっそう肥満や糖尿病を起こし沖縄クライシスからの学びやすい体質に変えてしまいます．
良くない生活習慣によってハイジャックされた脳の機能を正常化するヒントは日常の食生活にあ沖縄県は世界屈指の長寿地域として世界的に知ります．We are what we eat．まさに，食べていられており，現在も百歳以上の長命老人が多く暮るものが私たちであり，食べているものによってらしています．2004 年には有名な米国の週刊誌，行動パターンや性格まで影響を受けることが明ら

TIME が沖縄の健康長寿を特集し，�100 歳まで健康で長生きしたければ沖縄のライフスタイルに学べ！�という標語がトップを飾りました．しか益崎 裕章（ますざき ひろあき）．平成元年，京都大学医学し，皮肉なことに，この頃から沖縄県の長寿ラン部卒業．主研究領域：脳科学・分子栄養学・内分泌代謝病

キングは下降し始め，2017 年，47 都道府県別の平学
本編は平成 30 年 9 月 16〜17 日に神奈川県で行われた第均寿命ランキングでは男性が 36 位，女性が 7 位

32 回日本臨床内科医学会での講演を整理，要約したものでにまで後退しました．この驚くべき現実を私たち，ある．

琉球大学第二内科が�沖縄クライシス�と命名し，日本臨床内科医会会誌

第 34 巻第 1 号

2019(令和元)年 6 月27཈৪ਃચਛী γ−崒嵒崞崶嵤嵓峙 ଳ෫ৣ৖嵣౼৔ਾີ௺ 峘 ૏্ 峕௮岷岵岻峐৿੟ਙ࿫ᆅൂோ峘 ப࿯୭ 峼ᄭ૵峁 ୫ষ৿峼੝ఒ岿峅峵ື≀ᛶ⬡⫫䛾⩦័ⓗ㐣๫ᦤྲྀື≀ᛶ⬡⫫䛾⩦䝀䝜䝮ಟ㣭: ⬻ෆሗ㓘⣔䜶䝢䝀䝜䝮␗ᖖ䠖DNMTs⅖⑕䛾ច㉳: どᗋୗ㒊γ-䜸䝸䝄䝜䞊䝹DNA嵉崩嵓৲ 㐽᩿৵ཝ৬崡崰嵔崡༇ඪ㐽᩿崱崹嵇嵛ਭઍ৬(D2R) 崿嵕嵊嵤崧嵤୩ୠ

D2R㐺ṇ䛺㣗⾜ື䜈䛾ᅇᖐື≀ᛶ⬡⫫䛻ᑐ䛩䜛౫Ꮡᛶ䞉Ⴔዲᛶ䜢⦆࿴䛩䜛（Kozuka C, et al : Diabetologia, 60:1502-1511, 2017）

図 1

玄米機能成分，g-オリザノールの中枢神経系における作用メカニズム⏕ά⩦័⑓䠖 ⎔ቃᅉᏊ䛻䜘䜛㑇ఏᏊ䛾ㄞ䜏ྲྀ䜚䝟䝍䞊䞁䛾ኚ໬䠄䜶䝢䝀䝜䝮䠅䛜㛵୚䛧䛶䛔䜛ᴦ㆕䠄㑇ఏᏊ䠅䛿ྠ䛨䛷䜒₇ዌ⪅䛻䜘䛳䛶ู䛾㡢ᴦ䛻䛺䛳䛶䛧䜎䛖⢭Ꮚ䞉༸Ꮚ䛾㑇ఏᏊ⩌䛾䝀䝜䝮ಟ㣭э⑌ᝈឤཷᛶ䛜ḟୡ௦䜈ఏ᧛⫾⏕ᮇపᰤ㣴э⏕ά⩦័⑓䝸䝇䜽䛜ୖ᪼᪥䚻䛾⏕ά⩦័䛻䜘䜛௦ㅰ䛻㛵䜟䜛㑇ఏᏊ⩌䛾䝀䝜䝮ಟ㣭э⏕ά⩦័⑓䝸䝇䜽䛜ୖ᪼ᡂ㛗ᮇ䛾⎔ቃ（Mary-Elizabeth Patti, et al : Cell Metabolism, 25: 559-571, 2017）

図 2

ゲノム修飾によるライフステージ関連疾患：胎生期低栄養，生活習慣病，次世代の健康に与えるインパクト28

日本臨床内科医会会誌

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実態解明と啓発に取り組んできました．沖縄クラに合った適度な運動習慣をもつこと，動物性脂肪イシスを招いた要因として，急激な米国型食習慣の過剰摂取に気を付けることが重要です．最近のの普及および各世帯に 3 台ともいわれる自動車生

私たちの研究から，動物性脂肪にはアルコールや活の浸透（運動不足）による肥満症や糖尿病などタバコのような強い依存性があり，病みつきにの生活習慣病の急増があげられます．日本で最後なってしまうことが明らかになっています．また，の国立大学医学部として琉球大学医学部が新設さ

運動不足の生活を続けていると内臓脂肪がたまりれた 1980 年当時の 80 歳台，90 歳台の沖縄県民患やすくなる一方，骨格筋の量や機能が低下して生者の解剖所見によると，大動脈や冠状動脈の粥状活習慣病が起こりやすくなることも注目されてい動脈硬化や石灰化はほとんど認められず，血管年ます（サルコペニア肥満）．比重が軽い脂肪組織が齢の若々しさに病理医たちが驚嘆した様子が記録増え，一方で，比重が圧倒的に重い骨格筋が減っされています（岩政輝男ら．長寿の要因；九州大てしまうと，体重自体はさほど増えていないよう

学出版会，2000 年）．1975 年当時で 65 歳以上，すに見えていても病気を起こしやすい体組成に変なわち，第 2 次世界大戦の終結時に 35 歳以上のわってしまいます．

沖縄県民の大部分は幼少期より朝，昼，夕の 3 食2004 年 TIME 誌の「沖縄の健康長寿」特集のともに�煮イモ�を主食としており，日常的に繊中では�100 歳まで健康で長生きするための沖縄

維成分が豊富で極めて低カロリー・低糖質，低脂型ライフスタイル�として，（1）白米の摂取量を肪の質素な食事を摂っていたことが記録に残され少な目にすること，（2）霜降り（脂身）肉の摂取ています．戦前の沖縄地域では白米を常食できた

量を少な目にすること，（3）腹八分目の食習慣をひとは極めて例外的であり，テレビや雑誌で御馴励行すること，（4）規則的な運動習慣をもつこと，染みの伝統的沖縄料理は実際には王族・富裕層が（5）祖先崇拝や親類縁者，地域住民間のネットワー

正月や祝祭などの特別な時にのみ口にできたようクを重視すること，（6）生き甲斐をもつことといです．1970 年代の沖縄県では糖尿病による死亡率

う 6 点が強調されました（図 3）．この 6ヵ条は現全国ランキングで男女ともに 47 位（最上位）でし

在も十分に通用すると思われます．実際，沖縄のたが 21 世紀に入ると男女揃って 1 位（最下位）の長寿ランキング全国 1 位時代を支えてきた後期高時期が続きました．戦後の米軍統治下，アメリカ齢者の世代には子供の頃から主食として玄米を食型食の流入によって沖縄県民は戦前のスローライべてきた，というひとが少なくありませんし，規フから一気に高脂肪・高糖質の食環境に曝される則的な運動習慣をもつことは最強の認知症予防法ことになりました．戦後の沖縄県民の脂肪エネルであるという研究結果も出ています．

ギー摂取比率は常に全国平均よりも 5％以上，上沖縄クライシスは平均寿命ランキングの凋落に回っており，動脈硬化症の温床となる肥満症，糖注目した言葉ですが，平均寿命よりもはるかに重尿病，脂質異常症の蔓延と平均寿命ランキングの要なのは健康寿命です．不自由な入院・介護生活降下が好対照を示しています．

ではなく，自宅で自立して，やりたいことを楽し

元来，農耕民族であり，動物性脂肪の過剰摂取める健康的な長寿こそ国民全員が目指すべき目標に適応してこなかった日本人にとって，米国型のです．現在，わが国では平均寿命と健康寿命の差

高カロリー・運動不足のライフスタイルが生活習が問題となっており，男性で約 13 年，女性でも 9慣病を急速に増やしてしまった，ということが沖年以上のギャップがあります．平均的日本人は人

縄クライシスの教訓です．沖縄クライシスの要因

生最後の 10 年間を本格的な医療・介護のお世話を正しく理解することは，とりもなおさず，健康になっているという現実があります．現在，沖縄的な生活習慣を学ぶことです．普段から肥満を起県では平均寿命の凋落以上に健康寿命の短縮危機

こさない食生活，体重管理を心がけること，自分に見舞われており，動脈硬化性疾患やがんによっ日本臨床内科医会会誌

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29Okinawa has long beena world-famous area oflongevity“Classical Okinawa Style”
featured by TIME 2004

Foods

less white rice, fatless meat

vegetables, soybeans (tofu) , fish

not overeating(Hara Hachibu: 80% fullness)

Regular Exercise
Psycho-social Factors
ancestor worship, female priestesses(Yuta), relatives network
Reason for Living (Ikigai)
optimistic view of life

Time, Aug. 30, 2004

図 3

100 歳まで健康で長生きするための沖縄型ライフスタイルて 65 歳までに死亡する割合は今も全国トップレ

DPP4 活性の亢進に伴うインクレチン作用の減ベルです．

弱，ドパミン受容体シグナルの亢進や小胞体スト

脳科学の進歩が明らかにした動物性脂肪に対する依存性中枢神経系が担う食欲調節にはホルモン・自律神経を介して末梢組織からもたらされる情報を視レスの亢進に伴うグルコース応答性インスリン分泌の低下を引き起こします．また，動物性脂肪は酸化ストレスを産生するキサンチン・オキシダー
ゼを誘導し，細胞老化や代謝病・血管病を進行・悪化させます（図 4）．

床下部が統合することによって発揮される ho-ゲノム修飾（エピゲノミクス）とは DNA の塩

meostatic な調節機構と食事の喜びや満足，とき基配列の変化を伴わずに遺伝子の発現を制御するには快楽過食を作り出す脳内報酬系による he-機構であり，食欲・エネルギー代謝に関わる遺伝

donic な調節機構があり，習慣的な動物性脂肪の子群がゲノム修飾のターゲットとなっていること

過剰摂取はその両者の機能に深刻な悪影響を及ぼに加え，精子や卵子の遺伝子群に生じたゲノム修3)すことがわかっています ．一連のマウス実験か飾が次世代へ継承されることも明らかになってきら，動物性脂肪の過剰摂取が脳機能や膵島機能をています4)．マウスを用いた私たちの研究から，障害することが知られています．脳に対しては，動物性脂肪を多く含んだ餌を与え続けると報酬系

レプチン抵抗性（視床下部），小胞体ストレスの亢に高発現しているドパミン受容体遺伝子のプロ進（視床下部），運動欲求の低下（報酬系），ドパモーター領域における DNA メチル化が亢進し，ミン受容体の機能低下（報酬系），マイクログリア結果としてドパミン受容体の発現低下を招き，動炎症（視床下部）などを惹起し，膵島に対しては物性脂肪依存に陥るメカニズムが明らかになって

GLP-1 受 容 体 の ダ ウ ン・レ ギ ュ レ ー シ ョ ン やいます ．また，ラットを用いた研究では，母親の30

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2019(令和元)年 6 月3)㧗䝺䝥䝏䞁⾑⑕䛻క䛖䝗䝟䝭䞁䞉䝙䝳䞊䝻䞁䛾䝺䝥䝏䞁ཷᐜయ䝅䜾䝘䝹ஹ㐍䝬䜲䜽䝻䜾䝸䜰⅖⑕ᑠ⬊య䝇䝖䝺䝇䠄どᗋୗ㒊䠅䝗䝟䝭䞁ཷᐜయ 䜶䝢䝀䝜䝮䝺䝥䝏䞁ཷᐜయ䝅䜾䝘䝹୙඲䇿䝺䝥䝏䞁᢬ᢠᛶ䇿䠄どᗋୗ㒊䠅䠄⬻ෆሗ㓘⣔䠅䠄⬻ෆሗ㓘⣔䠅㐠ືḧồ䛾పୗ

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図 4䝗䝟䝭䞁ཷᐜయ䝅䜾䝘䝹ஹ㐍䠄⮅β⣽⬊䠅䜾䝹䝁䞊䝇ᛂ⟅ᛶ䜲䞁䝇䝸䞁ศἪ䛾పୗ⢾ᒀ⑓

動物性脂肪の過剰摂取が引き起こす健康障害5)

食の嗜好性が子供に受け継がれること ，その機糖尿病の発症リスクを有意に減少させたことが報序に，やはり，エピゲノムが関与する可能性が示告されています．

されており，脳内エピゲノムが食嗜好の変化や次私たちが注目している玄米機能成分 g-オリザ世代の肥満・糖尿病予防・改善のターゲットにな

ノールは 1953 年に土屋，金子らにより米糠からる可能性が注目されています．

分離抽出された数種のトリテルペンアルコールの玄米機能成分 g-オリザノールによる動物性脂肪依存改善の分子メカニズ
ム

フェルラ酸エステル化合物で，ウサギを用いた実験から，経口投与された g-オリザノールは完全体として血液脳関門を通過し，脳に多く分布することが明らかとなっています．当初，g-オリザノー

玄米とは稲の果実，籾から籾殻のみを取り除い

ルは視床下部におけるカテコールアミン代謝にかたものであり，「天然の完全食」と呼ばれてきたよ

かわり，自律神経機能の調節にかかわることが判

うに食物繊維やビタミン B 群，微量元素，多彩な明したことを踏まえ，「更年期障害」や「過敏性腸有効成分をバランス良く，かつ，豊富に含有して症候群」の治療薬として，また，コレステロールいます．私たちが沖縄県在住のメタボリックシン

吸収抑制，肝コレステロール生合成抑制作用を有ドローム男性を対象に実施したクロスオーバー介することから「脂質異常症治療薬」として古くか入試験（玄米食の内臓肥満および糖脂質代謝に及らわが国で独自に臨床応用されてきました．g-オぼす影響：BRAVO 研究）により，玄米食が食後リザノールの構造の一部であるフェルラ酸は分子の高血糖，高インスリン血症を顕著に抑制し，肥シャペロンとして知られる 4-フェニル酪酸（4-満，糖脂質代謝異常，脂肪肝，血管内皮機能異常PBA）の構造と類似しており，神経細胞における6)が改善することが示されました（図 5) ．米国でER ストレス亢進を抑制することも報告されてい行われた疫学研究においても，玄米が白米に比べます．私たちの一連の研究から，経口摂取された

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2019(令和元)年 6 月31⋞⡿㣗䜢ά⏝䛧䛯⫧‶⑕䞉䝯䝍䝪ᨵၿ䜰䝥䝻䞊䝏䠄BRAVO◊✲䠅

Brown Rice And Visceral Fat Obesity in Okinawa
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（Shimabukuro M, et al : British J Nutrition, 111: 310-320, 2014）

図 5

沖縄県在住のメタボリックシンドローム男性を対象に実施した玄米食のクロスオー
バー介入試験

g-オリザノールが高脂肪肥満マウスの視床下部で2)

効性に乏しい無理なダイエットから脱却して，無亢進する小胞体ストレスを抑制する作用 ，脳内理なく，効果的に生活習慣病を予防する食品機能

報酬系（線条体）における 2 型ドパミン受容体遺性科学，分子栄養学の発展，科学的根拠に基づい伝子のプロモーター領域における過剰な DNA メ

た食育の啓発は我が国における急務の課題と言え3)

チル化を正常化する作用 の 2 つの作用が世界でます（図 7）．稿を閉じるにあたり，第 32 回日本臨初めて明らかになり，g-オリザノールが脳の中で床内科医学会市民公開講座において講演の機会を視床下部と報酬系の 2 つのシステムに働いて動物与えて戴きました学会長の宮川政昭先生，座長の性脂肪依存を緩和するというユニークな作用特性

労をお取り下さいました荏原太先生に厚く御礼申を持つ物質であることがわかりました．g-オリザし上げます．

ノールは脳や膵島，肝臓，腸内フローラなどを主な作用点として多彩な代謝改善作用を発揮します

著者の COI 開示：本論文において開示すべき利益相反関係はありません．

7)（図 6) ．

文

おわりに食という漢字は�人を良くする�と書きます．

献1) DiLeone RJ, et al：The drive to eat：comparisons anddistinctions between mechanisms of food reward and日本人が古来，慣れ親しんできた天然食品の中にdrug addiction. Nat Neurosci, 15：1330-1335, 2012

優れた抗メタボ物質が豊富に含まれている知見は

2) Kozuka C, et al：Brown rice and its components, g-

極めて重要です．和食の知恵や伝統を活かし，実oryzanol, attenuate the preference for high fat diet by32

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ER stress in hypothalamus (Diabetes 2012)
Microglial inflammation (Drug Delivery 2017)
Epigenetic modulation of D2R in brain reward system(Diabetologia 2017)⮅ෆศἪ-Oryzanol

Brown riceGSIS
 cell apoptosis

Dysbiosis of gut microbiota
Fermentation products (SCFA)
Constipation(Drug Delivery 2017)

ER stress in pancreatic islets (Endocrinology 2015)
D2R signaling in islets (British J Pharmacol 2015)（Masuzaki H, et al : J Diabetes Investigation, 10: 18-25, 2019）

図 6

玄米機能成分，g-オリザノールの多彩な代謝改善効果

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図 7

生活習慣病を予防する食品機能性科学，分子栄養学の発展，科学的根拠に基づいた食育啓発の重要性

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decreasing hypothalamic endoplasmic reticulum

dams alters food choices and development of thestress in mice. Diabetes, 61：3084-3093, 2012mesolimbic reward pathway in the offspring. FASEB3) Kozuka C, et al：Impact of brown rice-specific g-J, 25：2167-2174, 2011

Oryzanol on epigenetic modulation of dopamine D26) Shimabukuro M, et al：Effects of brown rice diet on

receptor in brain striatum of high fat diet-induced

visceral obesity and endothelial function：Theobese mice. Diabetologia, 60：1502-1511, 2017

BRAVO study. British J Nutr, 111：310-320, 2014

4) Sales VM, et al：Epigenetic mechanisms of transmis-7) Masuzaki H, et al：Brown rice-specific g-oryzanol as asion of metabolic disease across generations. Cellpromising prophylactic avenue to protect against

Metabolism, 25：559-571, 2017

diabetes mellitus and obesity in humans. J Diabetes5) Ong ZY, et al：Maternal �junk-food�feeding of rat

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Investigation, 10：18-25, 2019

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