日本臨牀 78 巻 増刊号 1 (2020 年 6 月 30 日発行) 別刷

高血圧学 上―高血圧制圧の現状と展望―

II．多面的研究・診療が必要な高血圧学の現状と展望

糖・脂質代謝領域における高血圧学の現状と展望

益崎裕章

山崎聡

島袋充生

105

II．多面的研究・診療が必要な高血圧学の現状と展望

糖・脂質代謝領域における高血圧学の現状と展望
glucose-lipid dysmetabolism

益崎裕章

山崎1

聡

1

島袋充生

2

酸化ストレス(oxidative stress)，NADPH 酸化酵素(NADPH oxidase)，アルドステロン(al-Key words ：dosterone)，食塩感受性(salt sensitivity)，ミネラルコルチコイド受容体関連高血圧症(MRrelated hypertension)ては血管病リスクや代謝病リスクが一段と高はじめにまった集団であることを念頭に置くことが求め平成 28 年時の国民健康・栄養調査データをられる．

もとに導き出されたわが国の高血圧有病者，薬物治療者，管理不良者の推計数(2017 年)によると，高血圧有病者約 4,300 万人の中で，治療中かつ血圧コントロールが良好な集団は 27％に1．肥満症・2 型糖尿病に伴う高血圧症：現状と展望すぎない ．優れた降圧薬や多様な治療アプ

長い生命進化の過程で飢餓や干ばつ，闘争なローチが整備されているにもかかわらず，残念どのストレスに対抗し，恒常性を維持しながらな結果と言える．また，合併症の種類による降サバイブすべく備わってきたさまざまなホルモ圧目標の達成割合を調べた日本高血圧学会の高ンは，ヒトを取り巻く現代の環境激変に伴い，血圧治療ガイドライン 2014(JSH2014)では，他高血圧症や糖尿病，肥満症など，生活習慣病をの合併症を有する高血圧患者と比較し，糖尿病招来する悪玉ホルモンとして作用する局面が増を合併する高血圧患者で降圧目標に達している

えている(図 1)．

1)

割合はわずか 30％にとどまっていた ．わが国

例えば，元来，飢餓に対抗するための神経内の糖尿病患者の約半数で BMI が 25 を超えてお分泌調節や体脂肪量の維持を担う脂肪細胞ホルり，肥満症，高血圧症，脂質異常症，高尿酸血モンであるレプチンは，動物性脂肪の過剰摂取症を高頻度に伴っている ．糖尿病・代謝疾患

によって食欲中枢，視床下部におけるレプチンを伴う高血圧症患者では個々の病態が相互に他抵抗性を生じ，過食とエネルギー消費効率の低を増悪させる悪循環を生じており，診療におい下を招き，肥満症発症の引き金を引く．一方，

2)

3)

Hiroaki Masuzaki, Satoru Yamasaki, Michio Shimabukuro: Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism,Hematology, Rheumatology (Second Department of Medicine) , Graduate School of Medicine, University of the2Ryukyus 琉球大学大学院医学研究科 内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座(第二内科) Department of Diabetes,Endocrinology and Metabolism, Fukushima Prefectural Medical University 福島県立医科大学 糖尿病・内分泌代謝内科学講座
110047-1852/20/￥60/頁/JCOPY

21II
多面的 研 究 ・診療 が 必 要 な高 血 圧 学の 現 状と 展望

Recent progress and perspective in hypertension research related with diseases on

106日本臨牀 78 巻 増刊号 1(2020)

現代における病態的意義

進化における本来の役割
レプチン

レプチン抵抗性・肥満症

飢餓に対抗する
神経内分泌調節動物性脂肪の過剰摂取

インスリン
インスリン抵抗性・2 型糖尿病
高血糖が惹起する酸化ストレスによる血管・組織障害

飢餓に備えるエネルギー備蓄

肥満・加齢・運動不足・生体リズム障害
ｚｚｚｚｚｚｚｚｚ

アンジオテンシンⅡ
アルドステロン

高血圧症
AT1R，MR シグナルに起因する酸化ストレスによる血管・組織障害

水不足・塩分不足に備える
体液量の維持血圧維持・電解質バランス維持

塩分の過剰摂取・生体リズム障害図 1 生活習慣病とホルモン作用

進化の過程でホルモンが果たしてきた本来の役割は，環境因子の劇的な変化に伴い生活習慣病を招来する悪役として作用する局面が増えてきている．

レプチンが本来有する交感神経活動亢進作用やらかに上昇していなくても，ミネラルコルチコ昇圧作用にはレプチン抵抗性が生じないため，イド受容体(mineralocorticoid receptor: MR)シ

レプチン抵抗性の結果として生じた高レプチン

グ ナ ル の 過 剰 な 活 性 化 を 招 き，高 血 圧 症 や血症は高血圧症を引き起こすことになる ．一

NADPH 酸化酵素の活性化に起因する酸化スト

方，元来，飢餓に備えてエネルギー備蓄を担うレスを全身の血管・組織に惹起することになる

インスリンは，肥満や加齢，運動不足，生体リ(ミ ネ ラ ル コ ル チ コ イ ド 受 容 体 関 連 高 血 圧ズム障害に伴ってインスリン抵抗性を生じ，慢症) ．このように，肥満症・糖尿病に伴う高血性高血糖に伴う NADPH 酸化酵素の活性化は圧症では多彩な病態が複合的に影響し合い，治全身の血管・臓器に過剰な酸化ストレスを惹起

療抵抗性の高血圧症に至る場合が少なくない．

4)

6)する．また，腎臓からの Na 再吸収や血管平滑筋の増殖，肝臓における脂質合成など，糖代謝に関わらない種々のインスリン作用の多くにはインスリン抵抗性が生じないことから ，イン5)2．2 型糖尿病とミネラルコルチコイド受容体(MR)関連高血圧症

スリン抵抗性の結果として生じた高インスリン肥満を伴う 2 型糖尿病患者では血清アルドス血症の持続は高血圧症や動脈硬化症を進展・悪テロン値の上昇や MR シグナルの活性化によ化させることにつながる．さらに，水・塩分不り，総体的に MR 作用が増強している可能性が足に備えて体液量・血圧・電解質バランスの維注目されている ．
6)

持を担ってきたアルドステロンは，塩分の過剰脂肪組織からは種々のアルドステロン分泌刺

摂取や肥満，高血糖，生体リズム障害に伴って，激因子が分泌されていることが想定されておリガンドとしてのアルドステロン血中濃度が明り，実際，肥満症やメタボリックシンドローム

107

Nippon Rinsho Vol 78，Suppl 1，2020

ICAM1

aldosterone

insulinAng IIIRMR
Aldo

P

AT1R
NADPH
oxidase

PI3K
IRS-1

Akt

IRS-1 セリン残基
リン酸化とインスリン抵抗性

NO

ET-1
SerKs

hybridinsulinaldosterone IR/IGF-1R

AT1R

2+

IR
NADPH
oxidase

ROS

Ca

血管平滑筋細胞

MR

Tyr P

Aldo

SerKs

MAPK

MR

growthsignaling

Ca

Ser P

IRS-1

PI3K
P

Ca2+

2+

Sarcoplasmic
Reticulum

Ang II

MLC
Aldo

Ca2+
sensitization

酸化ストレスとNO 抑制
Ca 依存性血管拡張反応の減弱
IRS-1 セリン残基
リン酸化とインスリン抵抗性Relaxation

図 2 血管構成細胞における MR シグナルとインスリン受容体シグナルのクロストークモデル

MR シグナルの活性化は NADPH 酸化酵素の活性化と血管局所の酸化ストレスの増強に加え，種々のセリン・スレオ
9)
ニンキナーゼの活性化によりインスリン受容体シグナルを減弱させるという病態モデルが提唱されている ．惹起さ2+れた酸化ストレスとインスリン抵抗性は血管内皮細胞における NO 産生抑制，ならびに，血管平滑筋における Ca
9)調節性血管拡張の阻害を引き起こす ．
ROS：活性酸素，SerKs：セリン・スレオニンキナーゼ群，ET-1：エンドセリン-1，MAPK：マップキナーゼ，PI3K：
PI3 キナーゼ，IGF-1：インスリン様増殖因子-1，Ang II：アンジオテンシン II，ICAM-1：intercellular adhesion
molecule-1の患者やモデルマウスではアルドステロンの血

rum and glucocorticoid-inducible kinase-1

中濃度が比較的，高値を示すことが多い(SGK-1)をはじめとする種々のセリン・スレオ．

7, 8)アルドステロンの作用過剰は腎臓の遠位尿細ニンキナーゼの活性化によるインスリン受容体

管や集合管における Na 再吸収の促進や体液貯基質 IRS-1(insulin receptor substrate-1)のセリ留を引き起こし，代償機転として糸球体内圧のン・スレオニン残基のリン酸化を引き起こし，上昇と糸球体の過剰濾過を生じている．午後か血管構成細胞におけるインスリン抵抗性を惹起

ら夜間にかけても血圧値が低下しない non-するというモデルが提唱されている ．このよdipper 型の血圧変動パターンを呈することがうにして惹起された酸化ストレスとインスリン多く，dipper 型に比べて心臓，腎臓，中枢神経抵抗性は血管内皮細胞における NO 産生を抑系の臓器障害を高頻度に合併する ．

制し，血管平滑筋における Ca 調節性血管拡1)

血管内皮細胞および血管平滑筋において MR

9)2+張を阻害する(図 2)．

シグナルの亢進は NADPH 酸化酵素の活性化

MR は 7 回膜貫通型 G タンパク共役受容体と血管局所の酸化ストレスの増強に加え，se-であるアンジオテンシン II 受容体に代表されII
多面的 研 究 ・診療 が 必 要 な高 血 圧 学の 現 状と 展望

MAPKROS酸化ストレスとNO 抑制PeNOS

Tyr PSer PMRAldo

血管内皮細胞108

日本臨牀 78 巻 増刊号 1(2020)

昼夜逆転

肥満

高血糖

塩分摂取過剰

不規則生活

ストレス過剰

アルドステロンは生活習慣病ホルモンの代表格

血中アルドステロン濃度の上昇 and/or
ミネラルコルチコイド受容体シグナルの過剰な活性化
全身の酸化ストレス
水分・Na 貯留

臓器障害
高血圧症

図 3 生活習慣病惹起ホルモンとしてのアルドステロンの病態的意義

アルドステロンは糖尿病や肥満症をはじめ，種々の糖脂質代謝異常と高血圧症の病態連関を考える上で欠くべからざる生活習慣病ホルモンと言える．

るような『鍵と鍵穴』の厳密なリガンド認識機

MR シグナルの強度に影響を与える可能性が示

構と異なり，曖昧なリガンド認識機構によって唆されており，アルドステロンは糖尿病や肥満活性化される．実際，コルチゾルやプロゲステ症をはじめ，種々の糖脂質代謝異常と高血圧症

ロンは MR に強い結合親和性を有しており，の病態連関を考える上で欠くべからざる代表的クッシング症候群で頻繁に観察される高血圧症な生活習慣病ホルモンと言える(図 3)．

や女性の原発性アルドステロン症患者の高血圧

わが国における最近の臨床研究から 2 型糖尿が妊娠中に正常化することはアルドステロン以病と原発性アルドステロン症の合併例が相当な外のホルモンが MR 作用を引き起こす実例と頻度に達することが明らかになっており ，内してよく知られている．遺伝子進化上，アルド分泌学的には原発性アルドステロン症と確定診

ステロンは MR よりもずっと後に出現してお断されていなくても MR シグナルの過剰が生り，MR の本来のリガンドはコルチゾルと考えじているミネラルコルチコイド受容体関連高血られている ．さらに，MR にはリガンドに依圧症を合わせるとさらに頻度は増加することが存しない受容体活性化機構が多数，存在してお容易に想像できる．2 型糖尿病や肥満症は元り，高血糖による MR の安定化や塩分の過剰摂来，MR シグナルが増強しやすい病態であり，取が Rac-1(Rho ファミリー低分子 GTPase)を高血圧症の診療においては，特に 2 型糖尿病や介してリガンド(アルドステロン)によらずに自耐糖能異常において亢進する酸化ストレスとミ動的に MR 活性化を引き起こす機構が明らか

ネラルコルチコイド受容体関連高血圧症ないしになっている ．この他にも不規則な生活リズ

は原発性アルドステロン症に由来する酸化スト

ム や過剰なストレスがアルドステロン分泌やレスが重複する病態は血管障害や臓器障害，臓10)

11)

12)

13)

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Nippon Rinsho Vol 78，Suppl 1，2020

アルドステロン作用過剰
高血糖
肥満

高血糖

食塩過剰
アルドステロンに拠らないMR シグナル活性化

ミトコンドリア細胞MR（ミネラルコルチコイド受容体）

NADPH 酸化酵素
酸化ストレス

酸化ストレス

SGK-1（セリン・スレオニンキナーゼ）

血管病
インスリン抵抗性高血糖
細胞老化・機能不全

図 4 血管病・細胞老化・細胞機能不全のリスクを高める高血糖と MR シグナル作用過剰の重積

2 型糖尿病や耐糖能異常において亢進する酸化ストレスとミネラルコルチコイド受容体関連高血圧症ないしは原発性アルドステロン症に由来する酸化ストレスが重複する病態は血管障害や臓器障害，臓器老化の高リスク群である．
SGK-1：serum and glucocorticoid-inducible kinase-1

器老化の高リスク群であるという認識が重要とファージの泡沫化がもたらす血管内皮障害や血考えられる(図 4)．実際，ドイツの大規模なコ管内膜肥厚，血管中膜における血管平滑筋細胞

ホート研究では原発性アルドステロン症の死亡の収縮型から合成型への変化は血管コンプライ原因として最も強い影響因子が 2 型糖尿病であアンスの低下を招き，動脈硬化が進展し，ひいり，他の因子の影響度を圧倒的に凌駕しているては高血圧症が誘導される．一方，高血圧が遷こと ，また，原発性アルドステロン症におけ延すると血管内皮細胞，平滑筋細胞から活性酸る 2 型糖尿病や肥満症，メタボロックシンド素種(reactive oxygen species: ROS，スーパーロームの合併例もわが国と同様，非常に高いこオキシド・過酸化水素・ヒドロキシラジカルなとが示されている ．

ど)が過剰産生され，内皮細胞からの NO(ni-14)14)

tric oxide)産生が低下する．オートクライン的

3．脂質異常症と高血圧症の病態連関に産生された酸化ストレスに曝された血管内皮細胞は透過性の亢進を招き，血管壁に侵入した

2 型糖尿病や肥満症，ミネラルコルチコイド

血清脂質は一連の細胞接着因子(E-セレクチ受容体(MR)関連高血圧症や原発性アルドステン，intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-ロン症における過剰な酸化ストレスの矛先は血1)，vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-

液を循環するリポタンパクにも及ぶ．酸化を受1))の発現を誘導し，血液中の白血球・単球・リけた変性 LDL コレステロールによるマクロンパ球の血管内皮接着を促して動脈硬化巣がさ

多面的 研 究 ・診療 が 必 要 な高 血 圧 学の 現 状と 展望

アルドステロンII110日本臨牀 78 巻 増刊号 1(2020)らに進展悪化する悪循環を形成する ．

臓器障害のリスク増大に焦点を当てて解説し

15)

た．肥満や高血糖，塩分の過剰摂取，不規則な生活リズムやストレス過剰を背景として生じて4．治療の展望いる高血圧症の診療を考えるうえでアルドステ

糖・脂質代謝領域における高血圧症の病態解ロンの作用過剰が中心的な役割を果たしている

明，治療の進歩として，特に生活習慣病惹起ホ場合には，ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬

ルモンとしてのアルドステロンの作用過剰と，(MRB)の適正使用が有効な選択肢になること

これに伴う全身性の酸化ストレス亢進，血管やが期待できる．

 文
献 1) 高血圧治療ガイドライン 2019(日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会 編)，日本高血圧学会，2019．
2) 高血圧治療ガイドライン 2014(日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会 編)，日本高血圧学会，2014．
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