Ver1.2「緑膿菌の薬剤耐性獲得能の抑制におけるロペラミドの有効性に関する研究」

研究計画書
承認番号 000-0000
研究責任者 氏名

： 渋谷 太郎

所属・職： 感染症内科・教授

研究実施場所： 東京医療大学研究遂行者（研究責任者・代表者・分担研究者・研究補助者等）【研究体制】
氏 名

所

属

職

研究責任者等の別

役割分担

渋谷 太郎

感染症内科

教授

実施責任者・代表者

研究総括

恵比寿 二郎

感染症内科

助教

研究者

研究対象者リクルート

目黒 花子

感染症内科

講師

研究者

研究対象者リクルート

原宿 三郎

臨床検査科

教授

研究者

データ解析

神宮 史郎

消化器内科

教授

研究者

研究対象者リクルート

広尾 吾郎

消化器内科

助教

研究者

研究対象者リクルート

研究目的
1.研究の背景と実施の意義・必要性
我が国における薬剤耐性緑膿菌に関する報告は、ゲンタマイシンやカナマイシンなどのアミノグリコシド系に対する耐性を獲得した株に関するものが 1970 年代より認められる。
その後、フルオロキノロン、広域β―ラクタム系などを含む抗菌薬に対し耐性を獲得した緑膿菌に代表されるような多剤耐性菌の分離例が急速に増加している。これらを受け、厚生労働省は薬剤耐性対策に関する包括的な取り組みの必要性から、「薬剤耐性（AMR）アクションプラン」を掲げ、様々な分野の取り組みを戦略的に講じることを求めている。
これまで積極的に取られていた方法は新規化合物の開発であるが、抗菌薬開発のシーズやパイプラインは徐々に枯渇傾向にあり、また新薬の開発には多額のコストがかかるため、異なるコンセプトのアプローチが求められている。

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もう一つのアプローチとして注目されているのは、耐性を克服する併用療法の開発である。クラブラン酸のように単独では抗菌力が弱いが、βラクタム系抗生物質を不活化するβラクタマーゼを不可逆的に阻害する作用を持つ薬剤はペニシリンとの併用薬として広く臨床応用されている例がある。このような薬剤は ARB と呼ばれ、必ずしも抗菌剤として使用されておらず、別の薬効で承認された薬剤であることも多い。
多剤耐性緑膿菌の ARB のスクリーニングの結果、薬剤ライブラリーから 6 つの薬剤が候補として上がり、最終的にロペラミドはテトラサイクリンとの相乗効果が確認された。その機序として細胞壁への障害作用が示され、緑膿菌に対する抗菌作用を促進することが細胞および動物実験で確認された。
抗菌薬による感染症治療にこのような ARB を併用していくことにより、薬剤耐性菌への対処法になると考えられる。そこで、本研究では緑膿菌感染症患者を対象に、抗生剤の効果を後ろ向きに研究することとした。

2.研究の目的緑膿菌感染症患者に対する治療として、抗菌薬とロペラミドの併用療法の効果について診療録をもとに後ろ向きにデータを収集・解析する観察研究である。

研究方法（内容、方法の選択肢、方針、基準を含む）
3.研究の方法
3-1.研究の種別
・人体試料を採取するか？ □採取する ■採取しない・介入研究か観察研究か？ ■観察研究 □介入研究（UMIN 試験 ID：）・侵襲はあるか？

□侵襲あり □軽微な侵襲あり ■侵襲なし

・多施設共同研究か？

■本学のみ □多施設（本学が主） □多施設（本学が分担）

3-2.研究対象者の症例登録期間
医学部倫理審査委員会承認日～2020 年 3 月 31 日
3-3. 実施手順・方法
2000 年 1 月から 2017 年 9 月まで当院臨床検査科において、培養検査の結果、緑膿菌の感染を認めたものについて、臨床検査科の記録から研究対象者をソートし、リスト化する。対象となるすべての患者の臨床情報（下記）をエクセルファイルに入力する。
診療録から臨床情報を採取したのち、研究特有の ID を付与して登録し、連結可能匿名化情報として管理する。患者氏名と研究特有 ID との対応表を作成し、研究責任者が管理する。

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採取したデータを二次利用する際には、改めて倫理審査委員会に諮ることとする。
収集する臨床データ項目① 臨床情報：年齢、性別、BMI、基礎疾患、Performance Status、② 診断：緑膿菌感染部位、診断病名、臨床転帰③ 全ての投与薬剤名④ 細菌検査：培養結果、薬剤耐性情報⑤ 採血データ：血球数、CRP
統計学的解析
抗菌薬治療後の薬剤耐性発生の有無をカテゴリー化（無＝0、有＝1）し、ロジスティック回帰分析で比較する。
3-4.本学での試料・情報・記録等の保管・廃棄、他の機関等での試料･情報等の利用
研究期間中、終了後ともに、研究に利用した情報は研究責任者が循環器内科医局の専用のPC に入力し、鍵付きロッカーに保管し、少なくとも研究終了から５年を経過した日又は当該研究の結果の最終の公表について報告された日から３年を経過した日のいずれか遅い日までの期間、適切に保管する。

4.研究対象者（対象患者）
予定数： 100 人
4-1.選択基準
2000 年 1 月から 2017 年 9 月までの間に、当院で入院加療を受けた症例のうち、血液・喀痰・口腔粘膜・鼻腔粘膜・尿培養検査により緑膿菌感染症と診断され、抗生剤の治療の対象となる患者を対象とする。年齢や性別は問わない。
4-2.除外基準
培養検査を受けていないもの。
治療の対象とならない緑膿菌感染症患者

5.研究対象者に同意を得る方法
本学倫理審査委員会で承認を得られたポスターをウェブ公示することで研究参加の拒否の機会を担保し、個別の同意を省略する。その際に研究参加を拒否した場合に研究から除外すVer1.2

る。

6.研究機関の長への報告と方法
本研究の実施状況報告書は、少なくとも年１回提出する。本研究は観察研究であるため、本研究が原因となる有害事象が発生することはない。研究の継続に影響する事実・情報を得た場合や研究の逸脱があった場合には、研究実施継続の可否を検討する。中止・中断の際には、速やかに研究機関の長にその理由とともに文書で報告する。研究終了時は研究結果報告書を用い、研究機関の長に報告する。

7.研究実施期間
東京医療大学医学倫理審査委員会承認後～ 2022 年 3 月 31 日まで

8.研究対象者への配慮
本研究はヘルシンキ宣言、および人を対象とする医学系研究に関する倫理指針、そのほか関連法令・指針を遵守して実施する。
8-1.安全性・不利益への配慮【予想される研究対象者への危険や不利益】
本研究は後ろ向き観察研究であり、研究対象者に対し危害を与える可能性はない。
【危険や不利益に対する対応】なし
8-2.有害事象への対応、補償の有無
・補償保険の加入予定： □あり

9.研究対象者の費用負担・謝礼
・謝礼： □あり■なし

10.個人情報の取扱い
研究対象者の個人情報を保護する。

■なし

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11.研究に関する情報公開
本研究の研究結果を学会・雑誌等で公表する場合は、研究対象者の身元を特定できないように個人情報を保護する。情報の管理方法は上記の通り。

12.研究に関する相談等への対応【研究対象者等及びその関係者からの対応】
研究対象者等及びその関係者からの相談は、説明文書等に記載する研究者問い合わせ先にて対応する。

13.モニタリング・監査・モニタリング： □実施する ■実施しない・監査： □実施する ■実施しない

14.研究資金および利益相反【研究資金源】■運営費【利益相反自己申告書】□提出済（申請書と同時に提出）

15. 参考資料・文献リスト・研究に関連した実績【参考資料・文献リスト】
1)

Linda Ejim, et al. Nature Chemical Biology 2011:7, 348–350

2)David Brown. Nat Rev Drug discovery. 2015: 14. 821-832

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2000 年 1 月から 2017 年 9 月までに感染症内科において緑膿菌感染症と診断された方へ（１）研究の概要について
承認番号： 000000000
研究課題名：緑膿菌の薬剤耐性獲得能の抑制におけるロペラミドの有効性に関する研究
研究期間： 医学部倫理審査委員会承認後から平成 34 年 3 月 31 日
研究責任者： 渋谷 太郎 感染症内科 教授＜研究の概略＞
緑膿菌は身の回りに広く分布している細菌の一つです。ヒトに対して病原性を持ちますが、健康な人に感染しても発病することはありません。ところが、免疫力の低下してしまった人が感染すると重篤な感染症を引き起こすことがあります。緑膿菌感染症と診断を受けた人は抗生剤で治療を受けます。ところが、近年多くの抗生剤が効かない緑膿菌が増えています。これを多剤耐性緑膿菌と言います。免疫力の低下した人がこの多剤耐性緑膿菌感染症に罹患すると、抗生剤が効きにくいため治療に難渋し、死亡に至るケースも少なくないため、それに対する新たな治療法や対処法が求められています。
そのような多剤耐性緑膿菌に対する治療の開発の手段として、これまでは新しい抗生剤を開発することが主眼に置かれていました。ところが、開発された抗生剤が次々と効かなくなり（耐性を持ち）、新薬を生み出す元が徐々に狭まってしまっています。そこで、次の方法として耐性を獲得しづらい薬剤と組み合わせた抗生剤治療の開発が進んでいます。その一つがロペラミド（商品名：ロペミン（R））という薬です。この薬は通常は下痢症に使う薬で細菌を抑える作用はこれまで報告がありませんでした。ところが、ロペラミドと抗生剤を組み合わせることで相乗的な抗菌作用を持つことが既報で示されました。
そこで、緑膿菌感染症と診断された人を対象に、診療録を調べて、ロペラミドによる治療を受けている人とそうでない人を比較して、薬剤耐性の発生の違いを比較する研究を実施します。
（２）研究の意義・目的について研究の意義として、ロペラミドの緑膿菌の薬剤耐性の阻害作用を調べることで、緑膿菌治療におけるロペラミドの有用性について証明します。
（３）研究対象者の方々、および研究の方法について本研究は診療録を拝見することで行う研究です。臨床検査科の責任者である原宿三郎教授から緑膿菌感染症患者のリストをもらい、お一人お一人に研究特有の番号を付けてデータをエクセルファイルに採取します。エクセルファイルには個人を特定できるような情報は含まれません。お名前と研究特有の番号の対応表を作成し、これは研究責任者が管理します。採取したデータのうち特にロペラミドの内服の有無による緑膿菌耐性菌の起こりやすさについて統計解析を行い、ロペラミドの有効性を調べます。
対象となるのは、緑膿菌感染症と診断された方々です。年齢や性別は問いません。もしこの研究への参加を希望されない方は下記の連絡先をご一報ください。データを削除します。

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Ver1.2（４）試料等の保管と、他の研究への利用について採取させていただいた臨床情報は感染症内科の中の鍵付きのロッカーに保管いたします。またこのデータを別の研究で使用する場合には改めて倫理審査委員会に諮り、使わせていただくことがあります。
（５）予測される結果（利益・不利益）について
本研究は診療録にある臨床情報を採取する研究なので、患者さんの身体・精神に害を及ぼすことはありません。情報の取扱については（７）に記載いたします。
（６）研究協力の任意性と撤回の自由について本研究への参加は対象となる方の自由意思によるものであり、研究参加拒否しても、診療上一切の不利益を被ることはありません。その場合は、採取した情報をすべて削除いたします。
（７）個人情報の保護について患者さんの人権が守られながら、きちんとこの研究が行われているかを確認するために、この臨床研究の関係者（研究者や病院の職員など）があなたのカルテなどの医療記録を見ることがあります。しかし、報告書などであなたのデータであると特定されることはありません。
（８）研究に関する情報公開について研究の成果は国内外の学術雑誌、あるいは学術集会を通して公表する予定ですが、その際も参加された方々の個人情報などが分からない状態で発表いたします。
（９）費用について
本研究に参加されることで、新たに費用を負担する必要はありません。また謝礼などはありません。
（１０）研究資金および利益相反について
本研究は大学の運営費を用いて行われています。実施にあたっては、医学部臨床研究利益相反委員会及び倫理審査委員会で審議され、利益相反状態が存在することによって、被験者に不利益が及ぶこと、または研究の公平性に悪影響が及ぶおそれはないと判断されました。また、学会発表や論文の公表にあたっては、資金について公表し、研究の透明化を図って参ります。
（１１）問い合わせ等の連絡先：
東京医療大学医学部附属病院（感染症内科・教授・渋谷 太郎）〒000-0000 東京都●●区××町
03-0000-XXXX（ﾀﾞｲﾔﾙｲﾝ）（対応可能時間帯：平日 9:00～17:00）
苦情窓口：東京医療大学医学部総務掛
03-5803-XXXX（対応可能時間帯：平日 9:00～17:00）

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東京医療大学医学部長 殿研究代表者

渋谷太郎（感染症内科）殿

同 意書

私は「緑膿菌の薬剤耐性獲得能の抑制におけるロペラミドの有効性に関する研究」（承認番号：00000）について、別紙説明文書を用いて下記の説明を受け、その方法、危険性、研究結果の取り扱い等について十分理解しましたので、自らの自由意思で研究協力に同意しました。

同意日：平成年

月日

患者氏名（自署）□ 同意書の控えを受け取りました

代諾者氏名（自署）
代諾者 住所

説明日： 平成
説明者署名年月日

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東京医療大学医学部長 殿研究代表者 渋谷太郎 殿

同意

撤 回書

私は「緑膿菌の薬剤耐性獲得能の抑制におけるロペラミドの有効性に関する研究 」（承認番号：00000）について、参加に同意しましたが、同意を撤回します。今後、わたしの試料・情報を研究に使用しないようにお願いいたします。

同意撤回日：平成年月日

患者氏名（署名）

親権者/保護者（署名）住所

代諾者（署名）
住所

研究責任者または分担研究者確認日：平成
確認者署名年月日