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The Informed Prescriber

第 27 巻 6 号 2012（平成 24）年 6 月 28 日発行（毎月 1 回 28 日発行）ず指摘したことは，大部分の前立腺

5- α還元酵素阻害剤（デュタステリド：アボルブ）: 高悪性度の前立腺癌を増加

癌が潜在性であり，ほとんど生命に対して危険ではない，ということであった 8,10)．以下に，FDA の記載を

浜六郎 1)，木元康介 2)

引用する．
男性の前立腺癌有病率は高く，年齢と共に増加する．デトロイトにおいてはじめに腺癌の自然史，2 つの臨床試験結果，外傷で死亡した男性の剖検研究で，年

デュタステリド（商品名アボル

5 α - 還元酵素阻害による他のホル

齢別の潜前立腺癌保有割合は，30 代，

ブ：適応症「前立腺肥大症」）とフィ

モンへの影響についても考察し，高40 代，50 代，60 代，70 代，80 代

ナステリド（註 1）は，テストステロ

悪性度の前立腺癌発症は確実である

で，白人男性はそれぞれ 8%, 31%, 37%,

ンをジヒドロテストステロン（最強と考えられるため，警告する．

44%, 65%, 83%，アフリカ系アメリカ

男性ホルモン）に変換する 5- α還元
酵素阻害剤
（註 2）
である

1-4)

．

人男性はそれぞれ 8%, 31%, 43%, 70%,
15)

註１：フィナステリド（商品名：プロペシ

81% であった（図 1） ．他の調査でも，プラセボ群に比較して前立腺容積ア）は「男性における男性型脱毛症の進行

西欧諸国の男性では組織学的な前立腺が減少し，I-PSS（国際前立腺症状遅延」が承認されているが，前立腺肥大症

癌保有率は非常に類似している．潜在スコア）及び最大尿流率を有意に改への適応は未承認．

的前立腺癌保有率のこの高さは，生涯

7,8)

註 2：Δ 1-4- アザステロイド骨格を有すで前立腺癌と診断される男性の割合がの大規模

る 5- α還元酵素阻害剤であり，臨床用量17% であることと，際立った相違を示

ランダム化比較試験で，低リスク

では，デュタステリドは 1 型および 2 型

している．

の前立腺癌
（Gleason スコア 6 以下）の 5- α還元酵素を，フィナステリドは 211)型を阻害する．

（悪性度は）
まちまちであり，多病巣性

前立腺癌（Gleason ス コ ア 8 〜 10）註 3：前立腺癌の浸潤パターンや腺構造のであることがよく知られている．前立が，プラセボに比べて有意に増加し異型の程度で，5 段階（１〜 5 点）に分け，腺癌を Gleason スコアで等級づけするた．米国では，前立腺癌予防の適最も優勢なパターンと優勢でないパターと，予後を予測することができ，適切応の申請がなされたが，高悪性度前ンの合計点数をスコアとする方法．理論な治療法の決定につながる．大多数の立癌の増加のため承認されず，メー

的には 2 点から 10 点まである．6 点が最

潜在的な前立腺癌の Gleason スコアは

カー ( グラクソス・ミスクライン )も多い 11)．

6 以下であることから，これら潜在前はデュタステリドの前立腺癌予防に

註 4：たとえば，Google で「デュタステリ

立腺癌は低リスクまたは非常に低リス

関する追加適応の申請を 2011 年 3

ドクの疾患であることを意味している．

善した

1-6)

．一方，
デュタステリド

およびフィナステリド

9,10)( 註 3) は減少したが，高悪性度の前立腺癌」を検索すると 9470 件ヒッ

12)．さらに，前立

トする．タイトルから前立腺癌リスクに腺癌のリスクを増大させるとの警告

言及していることが明らかなものが，1が，同年 6 月に米国添付文書に記

ページ目で 5 件中 5 件，2 ページ目で 4

月に取り下げた

載されるようになっている

13)．

一概に前立腺癌といっても，非常にさらに，レビュアーのコメントとして以下を囲みで強調している．

件中 4 件とも「デュタステリドが前立腺癌

日本では，このことが添付文書の発症リスクを減少」という趣旨のもので（デュタステリドにもフィナステリ

あった．トップはグラクソ・スミスクラドにも）に未記載であり（米国では脱インの記事 14a) であった．内容を見て「前毛用剤に用いる場合でもこの警告が立腺癌の発症リスクが増大する可能性がある），インターネット上では，前ある」ことが分かるものが，2 ページ目に立腺癌のリスクを低下させる，と

ようやく１件発見された 14b)（2012 年 6．
の情報がほとんどである 14)（註 4）

月 18 日現在）．

そのため，一般人だけでなく，医師にもこの情報がほとんど知られて

1. 大部分の前立腺癌は潜在性・生いないと思われる．そこで，前立命の危険なしデュタステリドやフィナステリド

1)NPO 法人医薬ビジランスセンターの前立腺癌予防の適応の追加申請

2) 総合せき損センター，泌尿器科を評価するにあたって，FDA がま

レビュアーのコメント：男性が原因なしで（疑いのありなしに関係なく）生検が実施されると，低リスクの潜在前立腺癌が高頻度に検出されることが明瞭である．
その大部分は生涯，男性に対してほとんど脅威にならない．これら潜在癌を減らすことができても，患者にとって価値はない．

（毎月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

2. 多くの男性は前立腺癌をもって第 27 巻 6 号 2012（平成 24）年 6 月 28 日発行

87

図 1: 米国人男性 ( 白人およびアフリカ系米国人 ) における潜在前立腺癌の有病率

他の病気で死亡する
デトロイトの調査結果を各年齢階
級の人口構成で補正すると，米国人
男性全人口の 20％が前立腺癌と推定できるので，米国人男性 10 万人
中 2 万人が前立腺癌を「持っている」ことになる．
一方，米国人男性 10 万人あたりの総死亡率は約 1000 人／年である．
したがって，10 万人のうちの前立
腺癌を持つ 2 万人中，年間約 200人が死亡すると推測される．このう
ち前立腺癌が死因となるのはわずか

文献 8, 文献 15 よりに約 20 人 (10％ ) である．したがって，残りの 180 人（90％）は他の病

は，こうした前立腺癌の自然史につ試験物質の使用は中止された．すべ

気で死ぬということになる．

いての理解が必須であり，その点，ての生検標本は，中央病理学研究所

FDA の判断は適切である．

において再検討された．試験デザイ

日本における同様の研究

16)

によ

ンの要点は図 2 のとおりである．まる と，1982 年 か ら 1986 年 の 剖
検 例 660 例 の う ち 34.6 ％ に 前 立

3．デュタステリドのランダム化比

た，各解析集団の人数は，表１に示腺癌が発見されている (50 代，60

較試験結果

した通りである（文献 7 のデータを

代，70 代，80 代でそれぞれ 23％，

試験デザインの概要

FDA が独自に評価解析したもの：

31%，41％，45％であった )．した

REDUCE 試験 7,8) は，前立腺癌のがって，日本の男性も米国男性の約

リ ス ク が 高 い と 考 え ら れ た 50 〜

3 分の 2 程度の頻度で潜在性前立腺

75 歳の男性を対照にして 1 日 1 回

癌を持っていると推測される．

のデュタステリドによる，生検で確

ITT 対象者はプラセボ群 4126 人，

年齢を調整すると日本の男性全体認した前立腺癌罹患のリスク減少に

デュタステリド群 4105 人であった．

の 10 万人あたりの死亡は，約 700

ついて，その有効性と安全性を確認

FDA は，１回でも生検が実施され人／年．50 歳未満の前立腺癌保有するために実施したプラセボ対照二た人を分母として両群の前立腺癌発割合をデトロイト調査と分布に比例

重遮蔽ランダム化比較試験である．

症率を比較した（プラセボ群 3424

配分して，日本男性に適用すると，

4 週間のプラセボ使用期間を経て，

文献 8 による）．
低リスク癌は減少

人，デュタステリド群 3305 人）( 表日本の男性の（全年齢で）16.5％が適格者 1 日 1 回 0.5mg のデュタス１)．両群の背景因子に問題となる

前立腺癌を持っていると推定された．

テリド群，もしくはプラセボ群に差は認められていない 7,8)．

人口 10 万人中，前立腺癌を持って

1:1 の割合でランダム割り付けされ，検出された前立腺癌は，Gleason

いる男性が 1.65 万人で，そのうち4 年間追跡された．経直腸的超音波

スコアにかかわりなくすべてを合計

年間死亡者は 115 人と推定される，（TRUS）ガイド下生検が登録後 2 年すると，プラセボ群が 871 人（2 年

目と 4 年目に実施された．

目 ま で に 590 人，3-4 年 目 で 281

一方，前立腺癌による日本の男性の死亡率は 10 万人中約 6 人である．

あらかじめプロトコルで規定され人 ）， デ ュ タ ス テ リ ド 群 が 669 人

したがって，残りの 109 人（95％）

たとおり，生検は，定型的な 10 か

（ 同 444 人，225 人 ）で あ り，ITT

は潜在前立腺癌を持ちながら，別の所生検方法（図 2）を用いて実施した．

対象者を分母とすると，それぞれ病気で死亡しているということを意プロトコルで規定された 2 年目と 4

21.1%，16.3％であり，合計ハザー

味している．

年目の定期的な生検以外の「予定外

ド比は 0.77（95％信頼区間（CI）：

前立腺癌を持っていても，前立腺の生検」は，研究者が臨床的に必要

0.70-0.84, p<0.0001）であった．

癌で死ぬよりも，他の病気で死ぬ人とされる場合に限り慎重な判断のもがいかに多いかがわかる．前立腺癌とで許されたが，できるかぎり実施の予防を考える場合，また治療によしないこととされた．

る前立腺癌のリスクを考える場合に前立腺癌が診断された場合には，

しかし高悪性度癌が増加
デュタステリド群で減少した前立 腺 癌 は，Gleason ス コ ア 6 以 下

88

The Informed Prescriber（全て 5 または 6）が大部分を占め

第 27 巻 6 号 2012（平成 24）年 6 月 28 日発行（毎月 1 回 28 日発行）

図 2:REDUCE 試験の試験デザイン ( 概要 )ていた．プラセボ群では FDA で解析できた 831 人中 604 人（72.7％）
が Gleason ス コ ア 6 以 下 で あ っ たが，デュタステリド群では 641 人
中 434 人（67.7 ％）に す ぎ な か った． 逆 に， 高 悪 性 度（Gleason ス コ
ア 7-10）は 27.3％対，32,3％とデュタステリド群の方が多く，特に，非常 に 悪 性 度 の 高 い Gleason ス コ ア
8-10 は，プラセボ群 1.9％（16 人）に対して，デュタステリド群では5.0％（32 人）を占めていた．
生検集団に対する割合では，非文献 8 より翻訳引用

常 に 悪 性 度 の 高 い Gleason ス コ
ア 8-10 が， プ ラ セ ボ 群 0.5 ％表 1: 試験の解析対象者数（16/3388）に対して，デュタステ
リド群では 1.0％（32/3284）とオッ
ズ 比 2.08（95 ％ Ｃ Ｉ：1.14-3.80，
p=0.0195）
であった．
さらに，時期別にみると ( 表２)，
4 年間の追跡中，3 〜 4 年目に発見された Gleason スコア 8-10 の非常な高度悪性前立腺癌は，プラセボ群で生検された 2338 人中 0 人であっ*a: ITT 集団から , 組み入れ時点で癌がうかがわれるか , 試験物質をまったく用いな

たが，デュタステリド群で生検されかった合計 109 人 ( プラセボ群 51 人 , ヂュタステリド群 58 人 ) を除いたもの .

た 2442 人中 14 人であった ( オッ*b: 限定的な粗罹患率の計算に用いた ( 試験期間中に 1~2 回の生検を実施した集ズ 比 28.52; 95%CI: 3.44- ∞， ｐ ＜団 ). 申請者は , 試験期間内に実施した 25 人 ( プラセボ群 11 人 , デュタステリド群

0.0001）．

14 人 ) の患者の生検を含めなかったが , それらは有効性評価集団からも除かれている .

4. フィナステリドでも同様の結果
フィナステリドは日本では，男性型脱毛にのみ適応が認められ前立腺*c: 粗罹患率解析 ( 変法による ) に用いた集団である ( この集団には , 生検で陽性患者とともに , 試験終了後の期間内に生検を受けた患者も含んでいる ).
*d: 申請者は , この中に試験物質を全く使用しなかった 20 人 ( 各群 10 人 ) を含めた .

肥大症への適応は承認されていないが，海外では，デュタステリドと同うになっている．

ステロンは直接代謝・排泄もされる。

様，前立腺肥大症に用いられている．
7 年間実施した長期臨床試験の結果，
悪性度の非常に高い前立腺癌（グ

図 3 に示されたごとく，テスト

5. 男性ホルモン減少，エストロゲ

このため，5 α - 還元酵素阻害剤にン増加よるテストステロン血清中濃度レベ

レード 8 〜 10）がプラセボ群 5123

テストステロンは，5 α - 還元酵

ルの上昇はヒトで 20％程度 4 ｄ ) で人（SWOG 解析集団）中 60 人
（1.2%）

素によってジヒドロテストステロン

あった．動物実験では，臨床用量相に対し，フィナステリド群で 4775に変化するだけでなく，アロマター

当のデュタステリド血中濃度が得ら

人（同集団）中 95 人
（2.0％）に発生

ゼによりエストラジオールに変換される用量（0.1 〜１mg/kg）で，血清した（リスク比＝ 1.70：95％ＣＩ：れる（図 3）．したがって，5 α - 還

中ジヒドロテストステロン濃度の有p=0.001） ． ま た，

元酵素阻害剤を用いると，テストス

意な減少（約 2 分の１に減少）に伴っ

米国では，フィナステリドも，男性

テロンからジヒドロテストステロンて，血清中テストステロン濃度も，型脱毛への適応も含めて，デュタスへの変換が減少する分，エストラジ

有意でないものの，対照群に比較しテリドと同様の警告表示がされるよ

オールへの変換が増加しうる．

て約 2 倍に増加している 4a)．また，

1.23-

2.34,

10)

（毎月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

前立腺組織中では，ジヒドロテスト

第 27 巻 6 号 2012（平成 24）年 6 月 28 日発行

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表２:Gleason スコア別 , 時期別の前立腺癌罹患人数 ( 再評価人数 * を用いて )ステロン濃度が 3 分 1 ないし 5 分の１に減少するとともに，テストス
テロン濃度は 1.5 〜 2 倍と上昇し，統計学的に有意であった 4a)．したがって，テストステロン濃度の変化
は，血清中と前立腺組織中とで，それほど大きくは異ならないものと考えられる．
一方，デュタステリドを人が使用
して，エストラジオールやエストロン濃度が，どのように変化したかを調査した報告は見いだせなかった．
しかし，同効薬剤であるフィナステ
リドのランダム化比較試験 9) に参加した人について，
エストロゲン（エストラジオールやエストロン）を解析した結果が報告されている 18)．
これをみると，プラセボ群では，

文献 8 を翻訳・引用
a:n= 各群被験者数 . 癌を有する患者では , 癌と診断された時点の値 (Gleason スコア )エストラジオールもエストロンも別人数 ; 評価時点で癌がなかった被験者の値 (Gleason スコア ) は 0 である .

ほとんど変化は見られなかったが，b:p 値はフィッシャーの正確検定による ( プラセボに対する比較 ).

フィナステリド群では全体で 10％

注意 :P 値は , 多様性については調整していない .

前後増加していた（エストラジオー* 再評価対象者は , 針生検が実施された全患者 ( ただし陽性生検スライドが Gleason

ル 9.0 ％， エ ス ト ロ ン 11.9 ％， い

スコア変法により再評価できたもの ). なお , 不定期の「原因あり生検」
で発見されたずれも使用前後比較で p<0.01）．ま例は , 最初に中央での病理学的検討後 , 地域の病理学検査室に返されたため , このた，前立腺癌が発症しなかった人でレビューには含まれていない ( 訳者註 : 再評価前の Gleason スコア 8-10 前立腺癌は ,はエストロン 9.3％増，エストラジ

プラセボ群 19 人 , デュタステリド群 29 人に対し , 再評価後はプラセボ群 16 人 , デュ

オール 8.4％増であったが，前立腺タステリド群 32 人と , デュタステリド群でむしろ増加していた ).

癌が発症した患者では，エストロン
19.4％増，エストラジオール 9.2％
増と，増加の程度が著しかった．

リドも同様に），ジヒドロテストス

所が水酸化したエストロゲン ) は成Gleason ス コ ア 6 以 下 の 前 立 腺

テロン濃度の減少に伴い，血中エス長ラットを使用した発癌試験では発癌では，エストラジオールの増加

トロゲン濃度が上昇することは確実

癌を認めなかったが，新生仔ラットは 7.4 ％ に と ど ま っ た が， エ ス トといえる．特に悪性度の高い前立腺に短期間使用した発癌試験では癌のロンの増加は 21.6％と著しかった．

癌が発症した患者（Gleason スコア

発生を認めた 19)．これは成長動物

Gleason スコア 7 以上の高悪性度の7 以上）では，エストラジオール（E2）に一生使用したよりも新生仔に数日

前立腺癌では，エストロンの上昇はの上昇が多いように見える．

〜 1 カ月間投与した方が，発癌性が高いことを示している．

15.6％だが，エストラジオールの増加率が 13.3％と高い傾向を示した

6. エストロゲンの発がん性17 βエス E2 の発癌性はジエチ（ただし p=0.11）．Gleason スコア 8

エストロゲンの発癌性 ( 動物 )ルスチルベストロール (DES) と同等

以上のきわめて高悪性度の前立腺癌

発癌性があることが知られているであることが判明している．発癌試についての独立した解析は報告され物質を動物新生仔に数日〜 1 か月験 ( 主にラット腎癌の発生試験 ) でていないので不明であるが，もしも投与し，その後 1 年間観察すると，は，E2 によって 100 % 発癌する 21)．

実施されていれば，より高い濃度で成長動物に一生投与した実験と同等

E2 の発癌性は DES と同レベルであある可能性がありえよう．

の発癌効果を示す，ということが多る．エストロン (E １: 最も水酸化のいずれにしても，フィナステリドを用いると（したがってデュタステ

くの物質で判明している

19,20)．

17 βエストラジオール (E2：2 ヵ

少ないエストロゲン ) は，生理的なエストロゲン中，E2 と同等以上と

90

The Informed Prescriber

されているが 22)，それ以外では E2

第 27 巻 6 号 2012（平成 24）年 6 月 28 日発行（毎月 1 回 28 日発行）

図 3: テストステロンの代謝と 5 α - 還元酵素およびその他の代謝酵素との関係以上に強い発癌性を示すエストロゲ
ンはない 21,22)．
エ チ ニ ル エ ス ト ラ ジ オ ー ル は，
E2 や DES が 100% の 発 癌 を 示 した同じ実験で 20% の発癌を示した．
エストリオール (E3: 3 か所が水酸化されたもの ) は，生体内でのエス
トロゲンの最終活性物質で弱いエス
トロゲン作用があるが，エチニルエ
ストラジオールよりも，さらに発癌性につながる反応が低かった 23).
腎癌以外では，これらのステロ
イドエストロゲン ( 天然エストロゲ

Wilson et al ed. Williams Textbook of Endocrinology 9th ed 1998 年 ( 文献 17) よン ) もスチルベンエストロゲン ( 合り引用 .

成エストロゲン ) も，そのままでは

5 α - 還元酵素が阻害されれば , 他の経路が増加する . ジヒドロテストステロンの動物 ( マウスやラット ) に肝癌を発減少だけでなく , エストラジオールが増加し , 高悪性度の前立腺がん増加に関係し生させない．しかし，E2 や DES は，うる .

ある種の条件を与えると肝癌を発生させる 24)．また，下垂体腫瘍を発すい可能性が考えられている 27,28)．

生させるために，多くのエストロゲン類がある種の条件を必要とするが，E2 や DES は , 特別な条件なくそのストロゲンの癌原性を示す直接的な証拠は明らかにされていなかった．

エストロゲンの発癌性 (RCT で )最近（2011 年），Yu ら 31) は，アン

ままで下垂体腫瘍を発生させる 24)．

コレステロール低下剤として成人

ドロゲン反応性のラット前立腺上皮

なお，エストロゲン類には変異原

男性に 2.5mg/ 日の結合型エストロ細胞を不死化し，未転換状態で作性は認められないが，異数性 ( 異常

ゲンを 5 年間使用したところ，プ成した培養細胞系 NRP-152 を用い，な数の染色体をもった状態 ) など染

ラセボ群に比較してエストロゲン

1-3 μ M 濃度の 17 β - エストラジ色体の形態的な変化を起こし，これ群の癌が対照群 ( プラセボ群 ) より

オール（E2）を添加し，2-6 週間経過

らが発癌につながる遺伝子毒性と考えられている．エストロゲン観察した．E2 処理した NRP-152 細群は 2789 人中，癌の発生は 13 人

胞が軟寒天培地上でコロニーを形成(0.5%) であったが，エストロゲン

し，ヌードマウスに移植すると腫も 2.6 倍発生した

25)．

エストロゲンの発癌性 ( 疫学的 )30)

群では 1101 人中 14 人 (1.3%) であ瘍を形成し，種々の前立腺癌幹細妊娠は女性の乳癌の発生に 2 相り，特定部位の癌の増加ではなく，胞の標識（インテグリンα 2 β 1 や性の影響があり，分娩直後あるいは全身のあらゆる部位の癌が増えていCD44，CD133，ABCG2，CXCR4）

中絶直後に一時的に乳癌の危険を高た (p<0.01)．

が増加し，ER βや AR は減少してめ，その後しばらくすると乳癌発生の危険が逆に低くなる

26,27)という

このように，合成女性ホルモン剤

いた．コメットアッセイ（註 5）で，だけでなく , 天然型 ( ステロイド )E2 処理がコメット細胞を形成した

27,28)のエストロゲンも発癌性を示すことの で E2 が NRP-152 細 胞 に DNA

また，一人の女性の第 1 回目妊娠

が，ランダム化比較試験の結果から損傷を引き起こしたことが示され時と，第 2 回目妊娠時の妊娠中エも裏付けられている．

た．この in

ことが一般的に認識されている．

ストロゲン血中濃度は極めてよく相関している

27,28)．そして，乳癌の危

険性は母子間よりも，姉妹の間でよ
27-29)

vitro の実験で，E2 がNRP-152 細胞を腫瘍性細胞に転換
E ２による前立腺癌の発癌作用
以上のように，17- βエストラジさせたことから，前立腺上皮細胞に対して E2 の発癌性が示されたとしている 31)．

ということと合オール（E2）は，強力な発癌剤であわせて観察し，妊娠中のエストロゲ

る．前立腺の発癌性に関しても，エン血中濃度が高い母親から生まれた

ストロゲンの役割が以前から問題視註 5：コメットアッセイ：真核細胞にお女児姉妹は両方とも乳癌にかかりやされてきたが，前立腺上皮細胞でエける DNA 損傷による DNA の断片化を解り関連が深い（毎月 1 回 28 日発行）

The Informed Prescriber

析する方法．細胞（組織）とゲルを混合し，第 27 巻 6 号 2012（平成 24）年 6 月 28 日発行

91

非常に高い前立腺癌発症の要因と

form of prostate cancer

それをスライド上で電気泳動すると DNAなった可能性がきわめて強い．乳癌

fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm258314.

損傷がある細胞の DNA 断片は細胞外に移の発症も同様の機序が推察される．

動するので蛍光染色すると，断片化した悪性度の高い前立腺癌の発症リス

DNA は彗星状の蛍光の尾 ( コメットテイ

クが高まるのは確実であり，乳癌のル ) を示す．この DNA 移動パターンより，
DNA 損傷の程度を評価する

32）．

発症リスクも高まると考えられるため，良性疾患である前立腺肥大症や男性型脱毛症への使用は不適切であフィナステリドで乳癌も発症
フィナステリドによる前立腺癌予り，5- α還元酵素阻害剤は使用すべきでない．
参考文献

乳房が発症したのに対して，フィナ

1) アボルブ添付文書

ステリド群では 9423 人中 426 人

2) アボルブインタビューフォーム

腺癌予防研究 7）においては，プラセ
ボ 群 で は 4126 人 中 43 人
（1.0 ％）に女性化乳房が発症したのに対して，デュタステリド群では 4105 人
中 76 人（1.9 ％）（p=0.002）に 女 性4) アボルブ申請資料概要 a) 薬理，b) 薬物
動態，c) 毒性，d) 臨床
5) 塚本泰司ほか：泌尿紀要 ,55,209-214（2009）( 文献 1),2) より引用）
6)T s u k a m o t o T . , e t a l . ： I n t .
J.Urol .,16,745-750（2009）( 文 献 1),2)

より引用とドキサゾシンの併用群合わせて1554 人（7432 人年）中 4 人に乳癌が発症した．この罹患率（10 万対約
50/ 年）は女性の乳癌罹患率に近く，
男性一般人口の通常の罹患率より２桁多い．なお，プラセボ群とドキ
サゾシン単独群では 1493 人（7141

http://www.fda.gov/downloads/
AdvisoryCommittees/CommitteesMeeti
ngMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdv
isoryCommittee/UCM234934.pdf.
9) Thompson IM et al. N Engl J Med . 2003;
同

じ Part 1 For Proscar11)W H O, Classification of Tumours
Pathology and Genetics of Tumours of
the Urinary System and Male Genital
Organs:www.iarc.fr/en/publications/pdfs-

他の試験では，これほど高頻度の乳online/pat-gen/bb7/BB7.pdf

いて，エストロゲンが乳癌発症の危険因子であることは確立されており
34)，フィナステリド使用者に発症し12)GSK press release；

http://www.

gsk.com/media/pressreleases/2011/2011̲pressrelease̲10043.htm
13)a) 5 α還元酵素阻害剤（5-ARIs）：添付文書の変更̶前立腺癌のリスク増加
http://www.cancerit.jp/3651.htmlb)FDA; 5-alpha reductase inhibitors

増加による影響があったと考えるべ(5-ARIs): Label Change - Increased

きである．

Risk of Prostate Cancer

http://

www.fda.gov/Safety/MedWatch/
SafetyInformation/SafetyAlertsforHuma

デュタステリドやフィナステリド
を長期間用いてエストロゲン（E2）
レベルが上昇したことが，悪性度の40: 321-7.
21)Li JJ et al, Kidney. Cancer Research 1983;22)Li JJ et al. Cancer Research 1995; 55:
4347-51
23)L i S A , e t a l C a n c e r R e s . 1 9 8 5 ;45(1):181-5.
24)Metzler M et al. Arch Toxico1 Suppl .
1987; 10: 251-63
25)Degen GH et al. Arch Toxico1 Suppl .
1987; 10: 264-78
969-73
331: 5-928)Bernstein L et al. Am J Epidemio 11995;
142: 625-829)Eby N et al. Cancer Causes Control 1994;
5: 458-70

た 4 人の男性乳癌はエストロゲン

最後に1409-15.
20) Sýkora I, Vortel V. Neoplasma. 1993;27)Lambe M et al. N Eng1 J Med 1994;(ﬁnasteride)

人年）中の乳癌罹患は 0 人であった．
癌は認められていないが，女性におAug;22(8):1121-31
19)Fujii K. Carcinogenesis. 1991; 12(8):26)Hsieh C et al. Eur J Cancer . 1994;30A:

349(3): 215-24.
10) 8) と

30: 138-44

5200-4.

7) Andriole GL,et al (REDUCE Study Group)

Part 2: for AVODART? (dutasteride)

ナステリド単独群とフィナステリド

15) Sakr WA et al, European Urology 1996;18)Yao S et al Cancer Causes Control . 2011剤ドキサゾシンの前立腺肥大症に対ではフィblog/110612.html

Company, Philadelphia, 1998

3) アボルブ審査報告書

8) FDA Briefing Document;Dec 1 2010);

する無作為化比較試験

press/2009̲01/P1000553.html
14b)http://www.watarase.ne.jp/aponet/of Endocrinology 9th ed. WB Saunders

さらに，フィナステリドとα遮断
33)

月 18 日現在）
14a) http://glaxosmithkline.co.jp/press/17)Wilson JD et al ed Williams Textbook

N Engl J Med . 2010; 362(13):1192-202.

化乳房が発症している．

前 立 腺 癌 」でGoogle 検 索 結 果 9470 件（2012 年 61988;80:683-687

9457 人中 261 人（2.8％）に女性化

る．またデュタステリドによる前立

htm
14)「 デ ュ タ ス テ リ ド16)Yatani R et al. J N a t l C a n c e r I n s t

防研究 9）において，プラセボ群では（4.5％）に女性化乳房が発症していhttp://www.

nMedicalProducts/ucm258529.htmc)F D A D r u g S a f e t y C o m m u n i c a t i o n :5-alpha reductase inhibitors (5-ARIs)
may increase the risk of a more serious30)The Coronary Drug Project ResearchGroup. JAMA 1973; 226: 652-7
31)Yu S, et al. Cancer Lett . 2011 May
1;304(1):8-20.
32) コメットアッセイキット
http://www.cosmobio.co.jp/
product/signal/cat40/cat55/
cat63/00040002.asp?entry̲id=1122
33) McConnell JD et al. N Engl J Me d 2003;
349: 2387-98
34) Russo J et al. J Steroid Biochem Mol Biol .
2003; 87(1): 1-25.

92

The Informed Prescriber

第 27 巻 6 号 2012（平成 24）年 6 月 28 日発行(CDAD)（毎月 1 回 28 日発行）

メチルプレドニゾロン 1g/day,3 日

米 国 FDA お よ び Health Canada

間のパルス療法を開始した . 呼吸状

は , ラ ベ タ ゾ ー ル・ オ メ プ ラ ゾ ー

態は徐々に改善し , 第 24 日病日にル・ランソプラゾール・パントプラ

は 認 め な か っ た が , 第 147 病 日

ドンペリドン ( ナウゼリン ) によるゾールなどの PPIs の使用が ,CDADに ,HCC の増悪で死亡した . 感染に重篤な心室性不整脈および突然死のリスクを高める可能性があるとよる肺炎は否定的で , ミリプラチン

ドンペリドンをパーキンソン病な

発 表 し た .CDAD の 症 状 に は , 激 しによる薬剤性肺障害と考えられた .

どの患者に処方する場合は , 最低用

い水様性下痢 ( 少なくとも 1 日 3

松浦 知香ほか 肝臓 53:284,2012

量で開始すべきである . 最近の疫学

回 以 上 ,2 日 以 上 続 く )・ 発 熱・ 食的研究は , ドンペリドン投与により ,思不振・悪心および腹痛などがあ

特に 30mg 以上の用量 ,60 才以上のる .PPIs 服用中の患者に下痢が出現患者で重篤な心室性不整脈や突然死

し て , 回 復 し な い 場 合 は ,CDAD をのリスクが高まる可能性が示唆され念頭に置くべきで ,PPIs 服用中に腹た .QT 間隔延長を来たす薬剤との併痛・発熱・水様性下痢が起こったな

用や , もともと QT 延長が見られる

らば , 直ちにかかりつけ医を受診し患者・著明な電解質異常やうっ血性て治療を受けるよう , 予めアドバイ

心不全など心疾患が基礎のある患者スすべきである .PPIs 治療は , 最低にドンペリドンを用いる場合は , 特の用量で , 短期間に限って行なわれに注意が必要である . ドンペリドン

るべきである .

は最低用量から開始し , 徐々に増量

WHO Pharmaceuticals Newsletter

すべきである . ケトコナゾールとのNo.2,2012・13

併用は禁忌で , ドンペリドン濃度の

FDA Drug Safety Communication,US FDA,8

上昇を来たすような ,CYP3A を阻害

Feb.2012

する他の薬剤との併用にも注意が必Advisories,Warnings and Recalls Health

要である . ドンペリドン服用中の患

Canada 16 Feb.2012

者で , 目まい・動悸・失神または痙
攀などが出現した場合は , 直ちにドミリプラチン ( ミリプラ ) 動注療法

ンペリドンの内服を中止して受診すによる薬剤性肺障害

るようアドバイスしておく必要があ

症例 .69 才男性 .C 型肝硬変がある.

り , 肝細胞癌 (HCC) に対して様々な

WHO Pharmaceuticals Newsletter

治療を行なっていたが ,HCC の増悪

No.2,2012・7

に対してミリプラチン動注療法 ( 計Adovisories,Warnings and Recalls,Health

102mg) を施行した . 第 8 病日頃よ

Canada 7,March 2012

り , 咳嗽・喀痰が出現し , 抗菌薬で改善を認めず ,CT では両側肺野にび

プ ロ ト ン ポ ン プ 阻 害 薬 (PPIs)

まん性のスリガラス状陰影を認めと ,Clostridium difﬁcile 関連の下痢

た .PaO2 53 Torr と , 著明な低酸素

目

次

シリーズ
「医療の近接領域および社会科学における EBP の動向」
第 2 回 : 非行を犯した少年を少年司法制度で裁くことは再犯を減らすか・・・・・・・・・77
非限局性、非転移性直腸癌の治療 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・81
5- α還元酵素阻害剤 ( デュタステリド : アボルブ ): 高悪性度の前立腺癌を増加 ・・・・・86
CAPSULE ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・92
アジュバント化学療法
イリノテカンエストラジオールエストロゲン
オキサリプラチン
化学療法
カペシタビン
向精神薬

82
82
88
88
82
81
82
18

ジエチルスチルベストロール
89
ジヒドロテストステロン 88
テガフール
82
テストステロン88
デュタステリド86
ドンペリドン
92
フィナステリド86

フォリン酸
フルオロウラシル
プロトンポンプ阻害剤
放射線療法
ミリプラチン

85
82
92
81
92

The Informed Prescriber(邦文誌名：「正しい治療と薬の情報」)
編集長
別府宏圀（新横浜ソーワクリニック）
副編集長 浜 六郎（医薬ビジランス研究所）
編集委員
相沢力（神奈川・湘南中央病院内科）
榎本武（東京・えのもと小児科）
川合仁（京都・川合診療所）
谷岡 賢一（京都・日本バプテスト病院小児科）
福島 雅典（兵庫・臨床研究情報センター）
松浦美喜雄（東京・白十字病院）
宮田 雄祐（大阪・医真会八尾総合病院）
藤田 民夫（愛知・名古屋記念病院泌尿器科）
村井 直樹（福岡・福岡新水巻病院）
森 久美子（大阪・阪南中央病院薬剤科）
山田真（東京・八王子中央診療所小児科）
柳元和（奈良・帝塚山大学）
編集協力者・アドバイザー
青木 敏之 青木 芳郎
阿部 和史 雨森 良彦
泉
早苗 上野 文昭大島明 大津 史子
岡本 祐三 金森 憲明
木村
健 久保田英幹
栗田 敏子 小塚 雄民
坂上 章子 阪田久美子
清水 裕幸 庄司 紘史
瀬川 昌也 関顕
高木 宏子 高須 俊明
元鎮 塚本
泰
丁
豊島協一郎 西端 義広
等
泰三 福井 直仁
藤野 武彦 藤村 正哲
増田寛次郎 松田 圭子
溝口とく子 宮城征四郎
矢尾板英夫 山本
敬
編集・発行

跡部 正明
石井
明
松岡晃一郎
大西
昇
川幡 誠一
倉田 義之
酒井 天栄
清水 健一
鈴木けい子
高木
徹
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堂川 嘉久
西村 嘉郎
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細田 真司
水野 正浩
村田 三郎
横山 正夫
他8名

医薬品・治療研究会
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2012年6月28日発行 第27巻6号
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