使用の制限あり
2023 年 7 月改訂（第 12 版）

日本標準商品分類番号874291

医薬品インタビューフォーム
日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2018（2019 年更新版）に準拠して作成
薬価基準収載抗悪性腫瘍剤 ヒト型抗ヒト PD-L1 モノクローナル抗体注）注意－医師等の処方箋により使用すること

剤
製

形
剤

規

の
格

規

制

・

一

区
含

分
量

般

名

製 造 販 売 承 認 年 月 日
薬価基準収載・販売開始年月日
製 造 販 売 （ 輸 入 ）・
提 携 ・ 販 売 会 社 名

水性注射剤（バイアル）
生物由来製品、劇薬、処方箋医薬品（注意－医師等の処方箋により使用すること）
1バイアル中 アベルマブ（遺伝子組換え）200 mg
和名：アベルマブ（遺伝子組換え）（JAN）
洋名：Avelumab（Genetical Recombination）（JAN）
製造販売承認年月日：2017年 9月27日
薬価基準収載年月日：2017年11月22日
販 売 開 始 年 月 日：2017年11月22日
製造販売元：メルクバイオファーマ株式会社

医薬情報担当者の連絡先

メルクバイオファーマ株式会社 メディカル・インフォメーション
問

い

合

わ

せ

窓

口

Tel 0120-870-088 受付時間 9：00～17：30（土日・祝日・当社休業日を除く）
医療関係者向けホームページ
https://www.merckgroup.com/jp-ja/business/healthcare.html

本 IF は 2023 年 7 月改訂の電子添文の記載に基づき改訂した。
最新の情報は、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。
当社の医療用医薬品に関する、Q&A 及び、電子添文・インタビューフォームは、各社の情報を横断的に検索できる、
企業横断ホームページ検索プラットフォーム「PhindMI」にて検索ができます。
https://www.phindmi.com/FAQ/

医薬品インタビューフォーム利用の手引きの概要―日本病院薬剤師会―（2020 年 4 月改訂）

1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯
医療用医薬品の基本的な要約情報として、医療用医薬品添付文書（以下、添付文書）がある。
医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する
際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合があり、製薬企業の医薬情報担当者（以下、MR）等への情報の追加請求や質疑により情報を補完してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための項目リストとして医薬品インタビューフォーム（以下、IF と略す）が誕生した。
1988 年に日本病院薬剤師会（以下、日病薬）学術第 2 小委員会が IF の位置付け、IF 記載様式、IF 記載要領を策定し、その後 1998 年に日病薬学術第 3 小委員会が、2008 年、2013 年に日病薬
医薬情報委員会が IF 記載要領の改訂を行ってきた。
IF 記載要領 2008 以降、IF は PDF 等の電子的データとして提供することが原則となった。これにより、添付文書の主要な改訂があった場合に改訂の根拠データを追加した IF が速やかに提供されることとなった。最新版の IF は、医薬品医療機器総合機構（以下、PMDA）の医療用医薬品情報検索のページ（http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/）にて公開されている。
日病薬では、2009 年より新医薬品の IF の情報を検討する組織として「インタビューフォーム検討会」を設置し、個々の IF が添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討している。
2019 年の添付文書記載要領の変更に合わせ、「IF 記載要領 2018」が公表され、今般「医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン」に関連する情報整備のため、その更新版を策定した。
2. IF とはIF は「添付文書等の情報を補完し、医師・薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企
業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。
IF に記載する項目配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠し、一部の例外を除き承認の範囲内の情報が記載される。ただし、製薬企業の機密等に関わるもの及び利用者自らが評価・判断・提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供された
IF は、利用者自らが評価・判断・臨床適用するとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。
IF の提供は電子データを基本とし、製薬企業での製本は必須ではない。
3. IF の利用にあたって
電子媒体の IF は、PMDA の医療用医薬品情報検索のページに掲載場所が設定されている。
製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従って IF を作成・提供するが、IF の原点を踏まえ、医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業の MR 等へのインタビューにより利用者自らが内容を充実させ、IF の利用性を高める必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、IF が改訂されるまでの間は、製薬企業が提供する改訂内容を明らかにした文書等、あるいは各種の医薬品情報提供
サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに、IF の使用にあたっては、最新の添付文書をPMDA の医薬品医療機器情報検索のページで確認する必要がある。

なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「V. 5. 臨床成績」や「XII. 参考資料」、「XIII. 備考」に関する項目等は承認を受けていない情報が含まれることがあり、その取り扱いには十分留意すべきである。
4. 利用に際しての留意点
IF を日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用していただきたい。IF
は日病薬の要請を受けて、当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業が作成・提供する、医薬品適正使用のための学術資料であるとの位置づけだが、記載・表現には医薬品、医療機器等の品
質、有効性及び安全性の確保等に関する法律の広告規則や販売情報提供活動ガイドライン、製薬
協コード・オブ・プラクティス等の制約を一定程度受けざるを得ない。販売情報提供活動ガイド
ラインでは、未承認薬や承認外の用法等に関する情報提供について、製薬企業が医療従事者からの求めに応じて行うことは差し支えないとされており、MR 等へのインタビューや自らの文献調査などにより、利用者自らが IF の内容を充実させるべきものであることを認識しておかなければならない。製薬企業から得られる情報の科学的根拠を確認し、その客観性を見抜き、医療現場における適正使用を確保することは薬剤師の本務であり、IF を利用して日常業務を更に価値あるものにしていただきたい。

目

次I．概要に関する項目 ............................................................... 1

1．開発の経緯 ............................................................................ 1
2．製品の治療学的特性 .................................................................... 3
3．製品の製剤学的特性 .................................................................... 4
4．適正使用に関して周知すべき特性 ........................................................ 55．承認条件及び流通・使用上の制限事項 .................................................... 5
6．RMP の概要 ............................................................................. 6

II．名称に関する項目 .............................................................. 7

1．販売名 ................................................................................ 7
2．一般名 ................................................................................ 73．構造式又は示性式 ...................................................................... 84．分子式及び分子量 ...................................................................... 95．化学名（命名法）又は本質 .............................................................. 96．慣用名、別名、略号、記号番号 .......................................................... 9

III．有効成分に関する項目 ........................................................ 10

1．物理化学的性質 ....................................................................... 10
2．有効成分の各種条件下における安定性 ................................................... 10
3．有効成分の確認試験法、定量法 ......................................................... 11

IV．製剤に関する項目 ............................................................. 12

1．剤形 ................................................................................. 122．製剤の組成 ........................................................................... 13
3．添付溶解液の組成及び容量 ............................................................. 13
4．力価 ................................................................................. 13
5．混入する可能性のある夾雑物 ........................................................... 136．製剤の各種条件下における安定性 ....................................................... 14
7．調製法及び溶解後の安定性 ............................................................. 14
8．他剤との配合変化（物理化学的変化） ................................................... 15
9．溶出性 ............................................................................... 15
10．容器・包装 .......................................................................... 15
11．別途提供される資材類 ................................................................ 15
12．その他 .............................................................................. 15

V．治療に関する項目 .............................................................. 16

1．効能又は効果 ......................................................................... 16
2．効能又は効果に関連する注意 ........................................................... 16
3．用法及び用量 ......................................................................... 16
4．用法及び用量に関連する注意 ........................................................... 18
5．臨床成績 ............................................................................. 21

VI．薬効薬理に関する項目 ......................................................... 55

1．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 ................................................. 55
2．薬理作用 ............................................................................. 55

VII．薬物動態に関する項目 ........................................................ 61

1．血中濃度の推移・測定法 ............................................................... 61
2．薬物速度論的パラメータ ............................................................... 65
3．母集団（ポピュレーション）解析 ....................................................... 66
4．吸収 ................................................................................. 675．分布 ................................................................................. 67
6．代謝 ................................................................................. 68
7．排泄 ................................................................................. 68
8．トランスポーターに関する情報 ......................................................... 69
9．透析等による除去率 ................................................................... 69
10．特定の背景を有する患者 .............................................................. 69
11．その他 .............................................................................. 69

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目 ....................................... 70

1．警告内容とその理由 ................................................................... 70
2．禁忌内容とその理由 ................................................................... 70
3．効能又は効果に関連する注意とその理由 ................................................. 70
4．用法及び用量に関連する注意とその理由 ................................................. 70
5．重要な基本的注意とその理由 ........................................................... 71
6．特定の背景を有する患者に関する注意 ................................................... 72
7．相互作用 ............................................................................. 74
8．副作用 ............................................................................... 75
9．臨床検査結果に及ぼす影響 ............................................................. 97
10．過量投与 ............................................................................ 97
11．適用上の注意 ........................................................................ 98
12．その他の注意 ........................................................................ 99

IX．非臨床試験に関する項目 ...................................................... 100

1．薬理試験 ............................................................................ 100
2．毒性試験 ............................................................................ 103

X．管理的事項に関する項目 ....................................................... 106

1．規制区分 ............................................................................ 106
2．有効期間 ............................................................................ 106
3．包装状態での貯法 .................................................................... 106
4．取扱い上の注意 ...................................................................... 106
5．患者向け資材 ........................................................................ 106
6．同一成分・同効薬 .................................................................... 106
7．国際誕生年月日 ...................................................................... 107
8．製造販売承認年月日及び承認番号、薬価基準収載年月日、販売開始年月日 ................... 107
9．効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 ......................... 107
10．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容........................................ 107
11．再審査期間 ......................................................................... 107
12．投薬期間制限に関する情報 ........................................................... 107
13．各種コード ......................................................................... 108
14．保険給付上の注意 ................................................................... 108

XI．文献 ........................................................................ 110

1．引用文献 ............................................................................ 110
2．その他の参考文献 .................................................................... 111

XII．参考資料 .................................................................... 112

1．主な外国での発売状況 ................................................................ 112
2．海外における臨床支援情報 ............................................................ 114

XIII．備考 ....................................................................... 118

1．調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報 ............................. 118
2．その他の関連資料 .................................................................... 118

I．概要に関する項目
1．開発の経緯
バベンチオ点滴静注 200 mg［一般名：アベルマブ（遺伝子組換え）、以下バベンチオ］は、ヒト
型抗ヒト PD-L1 モノクローナル抗体であり、プログラム細胞死リガンド 1（programmed cell
death 1 ligand 1：PD-L1）に結合し、PD-L1 とその受容体であるプログラム細胞死 1（programmed
cell death 1：PD-1）の相互作用を阻害する。
腫瘍細胞は、腫瘍微小環境での免疫監視機構を逃れるため、しばしば PD-L1 を発現している。
バベンチオによる腫瘍細胞上の PD-L1 と T 細胞上の PD-1 の相互作用の阻害は、腫瘍内の T 細胞の抑制を解除し、抗腫瘍免疫応答を効果的に増強すると考えられている。
バベンチオは主に抗腫瘍 CD8＋細胞傷害性 T 細胞による免疫応答を増強することにより、治療効
果をもたらすと考えられている。
＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
メルケル細胞癌は極めて希少な皮膚悪性腫瘍であり、神経内分泌腫瘍に分類されるが、上皮細胞を由来として発症するとの報告 1）もある。米国では、年間のメルケル細胞癌罹患率は 100,000
人あたり 0.6 人（2006 年時点）と推定され 2）、欧州での罹患率は 100,000 人あたり 0.1～0.4 人と報告されている 3）、4）。本邦でのメルケル細胞癌の総患者数に関する正確な統計は得られておらず、その疫学データは非常に限られており、1995 年に日本皮膚科学会認定の皮膚科及び眼科研修施設を対象としたアンケート調査の結果、患者数は皮膚科 146 例、眼科 28 例、計 174 例と報告されている 5）。現在、メルケル細胞癌患者を対象とした無作為化試験、生存期間延長のエビ
デンスのある治療法及びメルケル細胞癌に対する既承認の治療法はない 6）。
バベンチオの臨床試験は 2013 年から開始され、国際共同第Ⅱ相試験として、EMR100070-003 試
験が転移性メルケル細胞癌患者を対象として 2014 年 7 月に開始され、データカットオフ（2016年 9 月 3 日）時点で、その有効性と安全性が示された。
国内では、転移性又は局所進行性の固形癌を有する患者を対象とした、第Ⅰ相臨床試験（EMR100070-002 試験）が実施され、データカットオフ（2015 年 11 月 20 日）時点で、バベン
チオの忍容性が示された。
本邦では、国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）を中心とした臨床データパッケージにて、製造販売承認申請を行い、2017 年 9 月に「根治切除不能なメルケル細胞癌」の効能又は効果にて承認された。米国では 2017 年 3 月に承認を取得した。
なお、2016 年 12 月にバベンチオはメルケル細胞癌を予定される効能又は効果として、厚生労働省によって希少疾病用医薬品に指定された。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
腎細胞癌は尿細管上皮に発生する最も一般的な腎腫瘍であり、腎及び腎盂癌全体の 90～95％を占めている 7）、8）。GLOBOCAN 2018 のデータ（世界中の腎腫瘍の診断症例数は毎年 403,262 例と推定）9）から、年間の腎細胞癌の新規患者数は約 362,900～383,000 例と推定される。また、腎細胞癌患者の 25％以上が初回診断時に進行又は転移が認められている 10）。本邦では、国立がん研究センターの癌の統計によると、腎・尿路（膀胱除く）悪性腫瘍の患者数は 26,258 例（2015 年時点）で、患者数の増加に伴い死亡数も増加しているとされている（2017 年に 9,470 例死亡）11）。

I．概要に関する項目

1

さらに、2006～2008 年に遠隔転移を有する腎・尿路（膀胱除く）悪性腫瘍と診断された患者の5 年相対生存率は 12.9％とされている 11）。なお、治癒切除の適応のない進行腎細胞癌（再発又はⅣ期）の患者には全身療法が行われ 12）、近年、その治療は大きく改善しているが、より効果の高い新たな治療が求められている。
進行腎細胞癌を対象としたバベンチオの臨床試験は 2015 年から開始され、国際共同第Ⅰb 相試
験（B9991002 試験）では進行腎細胞癌患者を対象に一次治療としてバベンチオとアキシチニブの併用投与の安全性、薬物動態及び薬力学が評価された。これらの所見を基に進行腎細胞癌患者を対象に一次治療としてバベンチオとアキシチニブの併用投与とスニチニブ単剤投与を比較する国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）を実施し、バベンチオとアキシチニブの併用投与の有効性及び安全性が示された。
本邦では、国際共同第Ⅰb 相試験（B9991002 試験）及び国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）に参加し、本 2 試験を評価資料とした臨床データパッケージにて、製造販売承認事項一部変更
承認申請を行い、2019 年 12 月に「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」の効能又は効果追加が承認された。米国では 2019 年 5 月に承認され、欧州では 2019 年 10 月に承認された。
＜根治切除不能な尿路上皮癌＞
進行尿路上皮癌は、膀胱、腎盂、尿管、尿道の内側を覆う尿路上皮細胞由来の腫瘍である。なかでも膀胱癌は尿路上皮癌の 90%を占め、全世界で毎年約 550,000 例が新たに膀胱癌と診断され、毎年 200,000 例が膀胱癌により死亡している 9）。膀胱癌の発生率及び死亡率は、この 25 年間変化していない 13）。国立がん研究センターの 2019 年のがん統計予測によると、本邦における 2019年の膀胱癌の罹患数及び死亡数予測はそれぞれ 21,000 例及び 9,500 例であった 11）。
進行尿路上皮癌に対する一次治療は、プラチナ製剤を含む併用化学療法がガイドラインで標準治療として推奨されている 14）。これらの一次化学療法は、初期の奏効率は高いものの、その後、進行がみられることも報告されており 15）、長年アンメットメディカルニーズとなっていた。そのため、尿路上皮癌の一次治療において、化学療法の初期の治療効果を持続させる新たな治療が求められていた。
進行尿路上皮癌を対象としたバベンチオの国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）は 2016 年から開始され、プラチナ製剤を含む化学療法後に進行が認められていない局所進行又は転移性の尿路上皮癌患者を対象に、維持療法としてバベンチオと Best Supportive Care（BSC）併用療法と、BSC 単独療法を比較検討した。本試験の結果、バベンチオと BSC の併用療法は、BSC 単独療法と比較して、統計学的に有意な全生存期間（OS）改善が認められ、有効性及び安全性が示された。
本邦では、国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）に参加し、本試験を評価資料とし、製造販売
承認事項一部変更承認申請を行い、2021 年 2 月に「根治切除不能な尿路上皮癌における化学療
法後の維持療法」の効能又は効果追加が承認された。米国では、プラチナ製剤を含む化学療法の治療中又は治療後に進行が認められたか、プラチナ製剤を含む化学療法を使用した術前又は術後補助療法から 12 ヵ月以内に進行が認められた局所進行又は転移性の尿路上皮癌の治療薬として 2017 年 5 月に条件付きで承認され、2020 年 6 月 30 日に国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）の結果を根拠として、一次治療のプラチナ製剤を含む化学療法で進行が認められなかった
局所進行又は転移性尿路上皮癌に対する維持療法薬として承認された。

I．概要に関する項目

22．製品の治療学的特性（1） バベンチオは、本邦で最初に承認されたヒト型抗ヒト PD-L1 モノクローナル抗体である。
（「Ⅵ-2.（1）作用部位・作用機序」の項参照）（2） バベンチオは、PD-L1 とその受容体である PD-1 との結合を阻害し、腫瘍抗原特異的な T 細胞の細胞傷害活性を増強すること等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。
（「Ⅵ-2.（1）作用部位・作用機序」の項参照）（3）＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
化学療法歴のある転移性メルケル細胞癌患者を対象とした国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験 パート A）において、治療開始 6 ヵ月時点の主要評価項目である奏効率は 31.8％（95.9％信頼区間：21.9％，43.1％）であった。また、治療開始 12 ヵ月時
点の奏効率は 33.0％（95％信頼区間：23.3％，43.8％）を示し、奏効期間（DOR）の中央
値は未到達（95％信頼区間：18.0 ヵ月の未到達）であった。また、化学療法歴のない転移性メルケル細胞癌患者を対象とした国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験 パート B）
では、治療開始後 13 週間以上追跡調査を受けた 16 例での奏効率は 62.5％（95％信頼区
間：35.4％，84.8％）であった。
パート A 及びパート B において、バベンチオを投与された 117 例中 85 例（72.6％）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労 29 例（24.8％）、infusion reaction17 例（14.5％）、
下痢 11 例（9.4％）、悪心 10 例（8.5％）、発疹 8 例（6.8％）、無力症及びそう痒症各 7 例（6.0％）、斑状丘疹状皮疹及び食欲減退各 6 例（5.1％）であった。（承認時）（「Ⅴ-5.（3）用量反応検索試験」の項参照）（4）＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
未治療の進行又は転移腎細胞癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）の中間解析において、主要評価項目である PD-L1 陽性（腫瘍組織における免疫細胞の PD-L1
発現率 1％以上）患者集団における無増悪生存期間（PFS）＊1 は、バベンチオ＋アキシチニ
ブ群のスニチニブ群に対する優越性が検証された（中央値：13.8 ヵ月 vs 7.2 ヵ月、HR=0.61、95％信頼区間：0.475，0.790、片側 p≦0.0001、Log-rank test）。また、事前に規定した検定手順に基づいて解析を行った重要な副次評価項目である全患者集団（PD-L1 の発現を問わない）における PFS＊1 もバベンチオ＋アキシチニブ群のスニチニブ群に対する優越性が検証された（中央値：13.8 ヵ月 vs 8.4 ヵ月、HR=0.69、95％信頼区間：0.563，0.840、
片側 p=0.0001、Log-rank test）。なお、PD-L1 陽性患者集団における全生存期間（OS）の中間解析の結果、有意な延長は認められなかった。
バベンチオ＋アキシチニブ併用投与を受けた 434 例（日本人 33 例を含む）中 414 例（95.4％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢 235 例（54.1％）、高血圧 208 例（47.9％）、
疲労 156 例（35.9％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群 144 例（33.2％）、発声障害 116 例（26.7％）、悪心 107 例（24.7％）、甲状腺機能低下症 105 例（24.2％）、口内炎 96 例（22.1％）、
食欲減退 86 例（19.8％）であった。（効能又は効果追加承認時）＊1：盲検下での独立中央判定による評価（「Ⅴ-5.（4）検証的試験」の項参照）

I．概要に関する項目

3

（5）＜根治切除不能な尿路上皮癌＞
バベンチオは、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法として初めて承認された薬剤である。プラチナ製剤を含む一次化学療法にて進行が認められていない局所
進行又は転移性尿路上皮癌患者を対象としたバベンチオ＋Best Supportive Care （BSC）
群と、BSC 群を比較した国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）では、全患者集団及び PDL1 陽性患者において統計学的に有意な OS 改善が認められ、優越性が検証された。
〔全患者
集団：片側 p=0.0005［層別 log-rank 検定（片側有意水準 p＜0.0053）］、層別ハザード比
0.69（95％信頼区間：0.556-0.863）、PD-L1 陽性患者：片側 p=0.0003［層別 log-rank 検定（片側有意水準 p＜0.0014）］、層別ハザード比 0.56（95％信頼区間：0.404-0.787）〕
全患者集団における OS の中央値はバベンチオ＋BSC 群で 21.4 ヵ月（95％信頼区間：18.9
ヵ月-26.1 ヵ月）、BSC 群で 14.3 ヵ月（95％信頼区間：12.9 ヵ月-17.9 ヵ月）であった。
PD-L1 陽性患者集団における OS の中央値はバベンチオ＋BSC 群で未達（95％信頼区間：
20.3 ヵ月-推定不能）、BSC 群で 17.1 ヵ月（95％信頼区間：13.5 ヵ月-23.7 ヵ月）であった。バベンチオ＋BSC の併用療法を受けた 344 例（日本人 36 例を含む）中 266 例（77.3％）に副作用が認められた。主な副作用は、そう痒症 47 例（13.7％）、甲状腺機能低下症 36 例
（10.5％）、下痢 35 例（10.2％）、注入に伴う反応 35 例（10.2％）、無力症 34 例（9.9％）、
疲労 33 例（9.6％）、発疹 25 例（7.3％）、悪寒 24 例（7.0％）、悪心 24 例（7.0％）、関節痛 23 例（6.7％）、発熱 23 例（6.7％）、甲状腺機能亢進症 21 例（6.1％）、皮膚乾燥 18 例
（5.2％）であった。（効能又は効果追加承認時）（「Ⅴ-5.（4）検証的試験」の項参照）（6） 重大な副作用として、間質性肺疾患、膵炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、大腸炎、重度の下痢、甲状腺機能障害、副腎機能障害、下垂体機能障害、１型糖尿病、心筋炎、神経障害、腎障害、筋炎、横紋筋融解症、infusion reaction、重症筋無力症、脳炎が報告されている。
（「Ⅷ-8.副作用」の項参照）

3．製品の製剤学的特性
該当しない

I．概要に関する項目

44．適正使用に関して周知すべき特性
適正使用に関する資材、最適使用推進ガイドライン等

有無

タイトル、参照先

RMP

有（「Ⅰ-6.RMP の概要」の項参照）

追加のリスク最小化活動として作成されている資材

有・医療従事者向け資材：適正使用ガイド（「ⅩⅢ.備考」の項参照）
・ 患者向け資材：バベンチオ ®による治療を受ける患者さんへ（「ⅩⅢ.備考」の項参照）

最適使用推進ガイドライン

有

最適使用推進ガイドライン メルケル細胞癌
最適使用推進ガイドライン 腎細胞癌
最適使用推進ガイドライン 尿路上皮癌（独立行政法人 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページ参照）

保険適用上の留意事項通知有抗 PD-L1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガ
イドラインの策定に伴う留意事項について（平成29 年 11 月 21 日 保医発 1121 第 12 号）
抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤及び抗 PD-L1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項の一部改正について（令和元年 12 月 20日 保医発 1220 第 5 号）
抗 PD-L1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイ
ドラインの策定に伴う留意事項の一部改正について（令和 3 年 2 月 24 日 保医発 0224 第 1 号）（「Ⅹ-14．保険給付上の注意」の項参照）＜希少疾病用医薬品の指定について＞
本剤は「メルケル細胞癌」を予定効能・効果として、2016 年 12 月 21 日に厚生労働省により、希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）の指定[指定番号：（28 薬）第 394 号]を受けている。

5．承認条件及び流通・使用上の制限事項（1）承認条件
1） 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。（「Ⅰ-6.RMP の概要」の項参照）〈 根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法〉
2） 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデー
タが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
（2）流通・使用上の制限事項＜製品納入前の医療施設及び医師要件の確認＞製品の納入に先立ち電子添文に記載された医療施設及び医師要件を確認し、安全対策に関する説明を実施する。

I．概要に関する項目

5

〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法〉
・ 承認条件としての全例調査の重要性、本調査の目的、調査対象、調査方法を説明し、契約を締結した後に本剤の納入を行う。（「Ⅴ-5.（6）治療的使用」の項参照）
6．RMP の概要
医薬品リスク管理計画書（RMP）の概要
1.1.安全性検討事項【重要な特定されたリスク】【重要な潜在的リスク】

間質性肺疾患膵炎
肝機能障害
大腸炎・重度の下痢
内分泌障害（甲状腺機能障害、副腎機能障害、下垂体機能障害）
１型糖尿病
心筋炎
神経障害（ギラン・バレー症候群を含む）
腎障害
筋炎・横紋筋融解症
infusion reaction
脳炎

髄膜炎
重症筋無力症
胚・胎児毒性臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者への使用【重要な不足情報】
該当なし

1.2.有効性に関する検討事項
該当なし↓上記に基づく安全性監視のための活動↓上記に基づくリスク最小化のための活動

2.医薬品安全性監視計画の概要

4.リスク最小化計画の概要

通常の医薬品安全性監視活動

通常のリスク最小化活動

追加の医薬品安全性監視活動
・ 特定使用成績調査 （根治切除不能又は転移性の腎細追加のリスク最小化活動
・ 医療従事者向け資材（適正使用ガイド）の作成と提供（根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、根治切除不能
な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法）
・ 患者向け資材（バベンチオによる治療を受ける患者さんへ）の作成と提供（根治切除不能なメ
ルケル細胞癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法）

胞癌）・ 特定使用成績調査（根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法）

3.有効性に関する調査･試験の計画の概要
該当なし

最新の情報は、独立行政法人

I．概要に関する項目

医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。

6II．名称に関する項目
1．販売名
（1）和名
バベンチオ点滴静注 200 mg（2）洋名
BAVENCIO intravnous infusion（3）名称の由来
国際一般名である avelumab の〔Ave〕、Immuno-Oncology の〔IO〕を含む造語

2．一般名（1）和名（命名法）
アベルマブ（遺伝子組換え）（JAN）（2）洋名（命名法）
Avelumab（Genetical Recombination）（JAN）
avelumab（INN）（3）ステムモノクローナル抗体：-mab
免疫調節作用を有するヒト型モノクローナル抗体：-lumabII．名称に関する項目

7

3．構造式又は示性式
450 個のアミノ酸残基からなる重鎖（γ1 鎖）2 本及び 216 個のアミノ酸残基からなる軽鎖（λ鎖）2 本で構成される糖タンパク質である。
アミノ酸配列及びジスルフィド結合：

重鎖 N300：糖鎖結合；軽鎖 Q1：部分的ピログルタミン酸；重鎖 K450：部分的プロセシング
軽鎖 C215－重鎖 C223、重鎖 C229－重鎖 C229、重鎖 C232－重鎖 C232：ジスルフィド結合
主な糖鎖の推定構造：

Gal：ガラクトース、GlcNAc：N-アセチル D-グルコサミン、Man：マンノース、Fuc：フコース

II．名称に関する項目

8

4．分子式及び分子量
分子式：C6374H9898N1694O2010S44
重鎖 C2194H3410N578O670S16
軽鎖 C993H1543N269O335S6
分子量：約 147,0005．化学名（命名法）又は本質
ヒト PD-L1 に対する遺伝子組換えヒト IgG1 モノクローナル抗体であり、チャイニーズハムスタ
ー卵巣細胞により産生される 450 個のアミノ酸残基からなる重鎖 2 本及び 216 個のアミノ酸残基からなる軽鎖 2 本で構成される糖タンパク質である。

6．慣用名、別名、略号、記号番号
慣用名、略号：特になし
別名：Anti-PD-L1
記号番号（治験番号）：MSB0010718C

II．名称に関する項目

9III．有効成分に関する項目
1．物理化学的性質（1）外観・性状
無色～微黄色澄明の液で、肉眼で観察するとき、ほとんど粒子を認めない。

（2）溶解性
該当しない（3）吸湿性
該当しない（4）融点（分解点）、沸点、凝固点
該当資料なし（5）酸塩基解離定数
該当資料なし（6）分配係数
該当しない（7）その他の主な示性値
等電点（pI）：8.5～9.3

2．有効成分の各種条件下における安定性
試験

保存条件

保存期間

長期保存試験

5℃

24 ヵ月 ＊

25℃/60％RH

6 ヵ月

保存形態

規格内
低密度

加速試験

ポリエチレン製
バッグ

苛酷試験

40℃/75％RH

試験結果

電荷バリアント及び純度試験で変動を認めた。
電荷バリアント及び純度試験で変動

3 ヵ月

を認めた。

試験項目：性状（外観）、pH、確認試験、純度試験、生物活性、定量（タンパク質濃度）等＊：継続中

III．有効成分に関する項目

10

3．有効成分の確認試験法、定量法
確認試験法：
サイズ排除液体クロマトグラフィー
イメージングキャピラリー等電点電気泳動法
定量法：
紫外可視吸光度測定法（タンパク質濃度）

III．有効成分に関する項目

11

IV．製剤に関する項目
1．剤形（1）剤形の区別
水性注射液（2）製剤の外観及び性状
外観

性状

無色～微黄色澄明の液（3）識別コード該当しない（4）製剤の物性
pH：5.0～5.6
浸透圧比：約 1（生理食塩液に対する比）（5）その他
注射剤の容器中の特殊な気体の有無：該当しない

IV．製剤に関する項目

12

2．製剤の組成（1）有効成分（活性成分）の含量及び添加剤
販売名
有効成分

バベンチオ点滴静注 200 mg
1 バイアル（10 mL）中の分量 ＊1
アベルマブ（遺伝子組換え） ＊2 200 mg 含有（濃度 20 mg/mL）
1 バイアル（10 mL）中の分量

添加剤

D－マンニトール

510 mg

ポリソルベート 20

5 mg

氷酢酸

6 mg

水酸化ナトリウム

3 mg＊1：本剤は製時の損失を考慮に入れ、過量充填されている。実充填量 10.4 mL＊2：本剤はチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。

（2）電解質等の濃度
該当資料なし

（3）熱量
該当しない

3．添付溶解液の組成及び容量
該当しない

4．力価
該当しない

5．混入する可能性のある夾雑物
凝集物、分解物等

IV．製剤に関する項目

13

6．製剤の各種条件下における安定性
試験

保存条件

保存期間

保存形態 ＊1

試験結果

長期保存試験

5℃

36 ヵ月 ＊2

無色ガラス
バイアル

規格内

加速試験

25℃/60％RH

6 ヵ月

無色ガラス
バイアル

電荷バリアント及び純度試験で変動を認めた。

苛酷試験

40℃/75％RH

3 ヵ月

無色ガラス
バイアル

電荷バリアント及び純度試験で変動を認めた。

25±2℃、
総照度 120 万 lux・hr 以上
光安定性試験
及び総近紫外放射エネルギー
200 W・h/m2 以上

無色ガラス
電荷バリアント及び純度試験で変バイアル動を認めた。
（二次包装なし）
無色ガラス
バイアル（二次包装あり）

光の影響を受けなかった。

試験項目：性状（外観）、pH、確認試験、純度試験、生物活性、定量（タンパク質濃度）等＊1：ゴム栓及びプラスチックキャップ付きアルミニウムシーリングで密栓＊2：継続中7．調製法及び溶解後の安定性
調製法（1）目視による確認を行い、外観上の異常を認めた場合には使用しないこと。
（2）希釈液として日局生理食塩液を使用すること。
（3）本剤の必要量を注射筒で抜き取り、通常 250 mL の日局生理食塩液に添加して希釈すること。
（4）泡立たないように、静かに転倒混和し、激しく撹拌しないこと。
（5）本剤は保存剤を含まないため、希釈後、速やかに使用すること。希釈後すぐに使用せず保存する場合には、25℃以下で 4 時間又は 2～8℃で 24 時間以内に投与を完了すること。希釈液を冷蔵保存した場合には、投与前に室温に戻すこと。また、バイアル中及び希釈後の残液は廃棄すること。
（6）希釈液は凍結させないこと。

IV．製剤に関する項目

14

日局生理食塩液で溶解後の安定性
保存条件

保存期間

2～8℃

24 時間

室温（25℃以下）

4 時間

保存形態

結果

輸液バッグ ＊

変化なし

試験項目：性状（外観）、pH、浸透圧、純度試験、不溶性微粒子、生物活性、定量（タンパク質濃度）、
微生物試験 等＊：PE（ポリエチレン）、PP（ポリプロピレン）、EVA（エチレン酢酸ビニル）製

8．他剤との配合変化（物理化学的変化）
他剤との混注はしないこと。
本剤の pH は 5.0～5.6 であり、その範囲に維持することが必要である。

9．溶出性
該当しない

10．容器・包装（1）注意が必要な容器・包装、外観が特殊な容器・包装に関する情報
該当しない

（2）包装
10 mL：1 バイアル（ガラスバイアル）（3）予備容量該当しない（4）容器の材質
ガラスバイアル：無色ガラス
ゴム栓：フルオロ樹脂ラミネートクロロブチルゴム栓（灰色）キャップ：プラスチックキャップ付きアルミニウムシールリング

11．別途提供される資材類
該当資料なし12．その他該当しない

IV．製剤に関する項目

15

V．治療に関する項目
1．効能又は効果〇根治切除不能なメルケル細胞癌〇根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〇根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法

2．効能又は効果に関連する注意
5. 効能又は効果に関連する注意＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
5.1 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
5.2 化学療法で疾患進行が認められていない患者を対象とすること。
5.3 本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
5.4 臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、｢17.臨床成績｣の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
［17.1.3 参照］＜解説＞＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
5.1 腎細胞癌患者に対する術後補助療法として本剤の投与を検討した臨床試験はなく、腎細胞癌患者に対する術後補助療法としての本剤の投与は推奨されないため設定した。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
5.2 評価資料とした国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、プラチナ製剤を含む一次化学療法（4～6 サイクル）にて疾患進行が認められていない、根治切除不能な尿路上皮癌患者 700 例（日本人患者 73 例を含む）に対して本剤の有効性及び安全性が認められたため設定した。
5.3 尿路上皮癌患者に対しても、手術の補助療法として本剤の投与を検討した臨床試験はなく、尿路上皮癌患者に対する手術の補助療法としての本剤の投与は推奨されないため設定した。
5.4 評価資料とした国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）の対象患者に関する情報提供を行うことは重要であることから臨床成績の項を参照することとした。
（電子添文の臨床成績の項 17.1.3 参照）

3．用法及び用量（1）用法及び用量の解説＜根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で1 時間以上かけて点滴静注する。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
アキシチニブとの併用において、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。

V．治療に関する項目

16

（2）用法及び用量の設定経緯・根拠＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
海外第 I 相試験（EMR100070-001 試験）の用量漸増パート（1-20mg/kg）において最大耐用量に到達せず、
用量制限毒性を認めなかった 10mg/kg 以下の用量が安全用量と考えられ、国内第 I 相試験（EMR100070002 試験）において日本人でも安全性が確認された。国際共同第Ⅱ 相試験（EMR100070-003 試験）における同用量の有効性及び安全性の成績を踏まえて、アベルマブの根治切除不能なメルケル細胞癌に対する用法・用量を設定した。（「Ⅴ-5.（2）臨床薬理試験 1）2）及び（3）用量反応検索試験」の項参照）＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅰb 相試験（B9991002 試験）の用量設定パートにて、未治療の進行腎細胞癌患者 6 例にアベル
マブ 10mg/kg を 2 週に 1 回静脈内投与＋アキシチニブ 5mg を 1 日 2 回経口投与したところ、DLT は 6 例中
1 例（Grade3 の蛋白尿）に発現し、MTD は本用量以上であると推定された。さらに、同試験における用量
拡大パートにて同用量の安全性及び忍容性を検討したところ、忍容性は良好で、本用量拡大パートに含まれる日本人においても DLT に相当する有害事象発現は認められなかった。さらに、国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において同用量の有効性、安全性が確認され、アベルマブの根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対する用法・用量を設定した。（「Ⅴ-5.（2）臨床薬理試験 3）及び（4）1）有効性検証試
験」の項参照）＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
外国第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）では進行尿路上皮癌患者に対するアベルマブ 10mg/kg の 2 週間に1 回静脈内投与について、良好なベネフィット・リスクプロファイルが確認された。国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）における用法及び用量（10mg/kg を 2 週間に 1 回静脈内投与）は EMR100070-001 試験の結果に基づき設定した。B9991001 試験で得られたアベルマブ及び Best Supportive Care（BSC）併用療法の有効性及び安全性の結果から、日本人患者を含む進行尿路上皮癌患者に対する維持療法として、アベル
マブ 10mg/kg の 2 週間に 1 回静脈内投与のベネフィット・リスクのバランスは良好と考え、アベルマブの根治切除不能な尿路上皮癌に対する用法・用量を設定した。（「Ⅴ-5.（4）1）有効性検証試験」の項参照）

V．治療に関する項目

17

4．用法及び用量に関連する注意
7.用法及び用量に関連する注意＜根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
7.1 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
＜効能共通＞
7.2 本剤の投与時に発現することがある infusion reaction を軽減させるため、本剤投与前に抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤等の投与を行うこと。
［8.9、11.1.13 参照］
7.3 本剤投与により副作用が発現した場合には、以下の基準を目安に、本剤の休薬等を考慮すること。

副作用
間質性肺疾患

肝機能障害

大腸炎・下痢
甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、
副腎機能不全、高血糖
心筋炎

副作用発現時の用量調節基準
程度注）処置
Grade 2 の場合
Grade 1 以下に回復するまで休薬する。
Grade 3、4 又は再発性
本剤の投与を中止する。
の Grade 2 の場合
AST 若しくは ALT が基準値上限の 3～ Grade 1 以下に回復するまで休薬す
5 倍、又は総ビリルビンが基準値上限 る。
の 1.5～3 倍に増加した場合
AST 若しくは ALT が基準値上限の 5 本剤の投与を中止する。
倍超、又は総ビリルビンが基準値上限の 3 倍超に増加した場合
Grade 2 又は 3 の場合
Grade 1 以下に回復するまで休薬する。
Grade 4 又は再発性の Grade 3 の場合
本剤の投与を中止する。
Grade 3 又は 4 の場合
Grade 1 以下に回復するまで休薬する。
新たに発現した心徴候、臨床検査値又は心電図による心筋炎の疑い
Grade 2 又は 3 の場合

腎障害
Grade 4 の場合
Grade 1 の場合
Grade 2 の場合
infusion reaction
Grade 3 又は 4 の場合
Grade 2 又は 3 の場合

上記以外の副作用・Grade 4 又は再発性の Grade 3 の場合・副作用の処置としての副腎皮質ホルモン剤をプレドニゾロン換算で10 mg/日相当量以下まで 12 週間以内に減量できない場合
・12 週間を超える休薬後も Grade 1
以下まで回復しない場合

休薬又は投与中止する。
Grade 1 以下に回復するまで休薬する。
本剤の投与を中止する。
投与速度を半分に減速する。
投与を中断する。患者の状態が安定した場合（Grade 1 以下）には、中断時の半分の投与速度で投与を再開する。
本剤の投与を中止する。
Grade 1 以下に回復するまで休薬する。
本剤の投与を中止する。

注）Grade は NCI-CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）v4.0 に準じる。

V．治療に関する項目

18

＜解説＞
7.1 根治切除不能なメルケル細胞癌患者及び根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法
においては、他の抗悪性腫瘍剤との併用について、本剤の有効性及び安全性は確立していないため設定した。
7.2 本剤投与時に発現することがある infusion reaction を軽減させるために、本剤投与前に抗ヒスタミ
ン剤、解熱鎮痛剤等の投薬を行うことが必要であることから、設定した。
＜参考＞
本剤の臨床試験では、infusion reaction を軽減させる目的で、本剤投与前に、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤の投与を行った。また、前投薬としての副腎皮質ホルモン剤の全身投与は不可とした。各試験における抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェンの前投薬の条件は、以下の通りである。
海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）
・前投薬（抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェン投与）は、過去に infusion reaction を発現した患者を除いて当初は任意であった。その後、治験担当医師、治験審査委員会及び独立倫理委員会への通知により、前投薬を必須とした。
・通知以後、本剤の各投与の約 30～60 分前の抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェン＊を前投薬として規定した。
・前投薬の内容は、各国の標準療法及びガイドラインに基づき調節可能とした。
＊：ジフェンヒドラミン 25～50 mg 及びアセトアミノフェン 500～650 mg の静脈内投与又は同等の経口投与など
国内第Ⅰ相試験（EMR100070-002 試験）・本剤の各投与の約 30～60 分前の抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェン＊による前投薬を推奨した。
＊：ジフェンヒドラミン 25～50 mg 及びアセトアミノフェン 650 mg の静脈内投与又は同等の経口投与など
国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）・前投薬を必須とした。本剤の各投与の約 30～60 分前に抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェン＊を前投薬として投与した。
・前投薬の内容は、各国の標準療法及びガイドラインに基づき調節可能とした。
＊：ジフェンヒドラミン 25～50 mg 及びアセトアミノフェン 650 mg の静脈内投与又は同等の経口投与など
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）・前投薬を必須とした。本剤の各投与の約 30～60 分前に抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェン＊を前投薬として投与した。
・前投薬の内容は、各国の標準療法及びガイドラインに基づき調節可能とした。
＊：ジフェンヒドラミン 25～50 mg 及びアセトアミノフェン 500～650 mg の静脈内投与又は同等の経口投与など
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）・（プロトコール改訂前）前投薬を必須とした。本剤の各投与の約 30～60 分前に抗ヒスタミン剤及びV．治療に関する項目

19アセトアミノフェン＊を前投薬として投与した。
・（プロトコール改訂後）前投薬を必須とした。本剤の投与 1 回目から 4 回目まで各投与の約 30～60 分
前に抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェン＊を前投薬として投与した。5 回目以降の前投薬は、前回投与までに発現した infusion reaction の有無及び重症度並びに臨床的判断に従い適宜実施した。
・前投薬の内容は、各国の標準療法及びガイドラインに基づき調節可能とした。
＊：ジフェンヒドラミン 25～50mg 及びアセトアミノフェン 500～650mg の静脈内投与又は同等の経口投与など
infusion reaction※の発現率は国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）パート A で 21.6％、海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）で 24.4％、国内第Ⅰ相試験（EMR100070-002 試験）で 27.5％であった。
Grade 3 以上の infusion reaction の発現率は国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）パート A 及び国内第Ⅰ相試験（EMR100070-002 試験）では認められず、海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）では0.7％であった。Grade 4 の infusion reaction は海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）で 3 例に認められたが、このうち 2 例は抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェンの前投薬を必須とする前に発現している。Grade 5 の infusion reaction は認められていない。
また、国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験及び B9991001 試験）においては、infusion reaction※の発現率はそれぞれ 25.8％（112 例）及び 20.1％（69 例）でした。Grade 3 の infusion reaction の発現率
は、それぞれ 1.6％（7 例）及び 0.9％（3 例）であり、Grade 4 及び 5 の infusion reaction は認められませんでした。
※治験実施時の定義に基づき、発現時期及び回復時期が以下の基準と該当する副作用を本剤投与と関連する
infusion reaction として集計した。
・診断に関する infusion reaction：MedDRA（ICH 国際医薬用語集）基本語の「注入に伴う反応」、「薬物過敏症」、「ア
ナフィラキシー反応」、「過敏症」又は「1 型過敏症」に該当し、発現日が本剤投与の同日（静脈内投与中又は後）又は翌日の事象（回復時期は問わない）
・症状に関する infusion reaction：発現率が高い本剤の静脈内投与と関連のある徴候及び症状の MedDRA 基本語（
「発
熱」
、
「悪寒」
、
「潮紅」
、
「低血圧」
、
「呼吸困難」
、
「喘鳴」
、
「背部痛」
、
「腹痛」及び「蕁麻疹」）に該当し、発現日が本剤投与の同日（静脈内投与中又は後）で、発現から 2 日以内に回復した事象

ほとんどの infusion reaction は初回投与時に発現するが、2 回目以降の本剤投与時にあらわれることもある。なお、4 回目以降の投与時の発現は非常に少ない傾向がみられた。
infusion reaction の初回発現時期は初回投与時が多く［国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）のパート A 18.2％、海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）19.7％、国内第Ⅰ相試験（EMR100070-002 試
験）25.0％］、5 回目以降の投与時に infusion reaction が認められたのは海外第Ⅰ相試験（EMR100070001 試験）の 5 例であった。
臨床試験の統合データ及び試験別データから、5 例を除き infusion reaction は 1～4 回目の投与時に発現し、多くは 1～2 回目の投与時に発現している。
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において、infusion reaction の初回発現時期は、初回投与時 86 例
（19.8％）、2 回目投与時 29 例（8.3％）の順に多く、3 回目以降の投与時に初めて infusion reaction が認められたのは 6 例（1.4％）であり、大部分の infusion reaction は 2 回目の投与までに発現した。
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）においても、infusion reaction の初回発現時期の多くが初回投与時（51 例、14.8％）又は 2 回目投与時（15 例、4.4％）であり、3 回目以降の投与時に初めて infusion
reaction が認められたのは 8 例（2.3％）であった。

V．治療に関する項目

20

7.3 副作用が発現した場合には、表中の基準に基づき、本剤の投与を延期又は中止することが必要なため、基準を提示した。
なお、表中の基準は本剤の国内外の臨床試験での休薬又は投与中止基準、並びに Company Core Data
Sheet（CCDS）注）の記載内容に基づき作成した。
注）：企業中核データシート（Company Core Data Sheet/CCDS）
各国の添付文書を作成する際に基準となる製品情報文書であり、本剤の CCDS はドイツメルク社
で作成している。
安全性情報、効能又は効果、用法及び用量、薬理学的情報及び製品に関するその他の情報が記載されており、世界中から集積された安全性情報が評価され、最新の情報が反映されるよう逐次改訂が行われている。

5．臨床成績
（1）臨床データパッケージ＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
本剤は、根治切除不能なメルケル細胞癌（MCC）で承認を取得した。
本剤の製造取得販売承認申請には、国内試験、国際共同試験及び外国試験データを含む 3 試験の成績を評価資料とした。
有効性の評価は、一次療法以上の化学療法歴があり、疾患が進行した転移性メルケル細胞癌（mMCC）注）患者及び化学療法歴のない mMCC 患者を対象とした第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験パート A 及びパート B）
より行った。安全性の評価は、計 1500 名を超える進行性固形癌患者に本剤を投与した第Ⅰ相試験（EMR100070-001 及び EMR100070-002 試験）並びに第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験パート A 及びパート
B）の 3 試験より行った。
mMCC に対する既承認の治療法はなく、一般的に用いられている化学療法にも生存期間延長のエビデンスはないため、また、前治療に関して標準療法が存在しないため、EMR100070-003 試験（パート A 及びパート B）は単群試験とし、併用薬又は対照薬を用いなかった。
また、mMCC の現在の臨床現場での転帰を評価するレトロスペクティブな観察研究（観察研究 100070Obs001）を参考資料とした。
注）本項では、ステージⅣ、所属リンパ節を越えた転移又は遠隔転移を伴うメルケル細胞癌を定義する。

V．治療に関する項目

21

評価資料（根治切除不能なメルケル細胞癌を効能・効果とする承認申請時に提示した試験）
試験の種類
治験番号
［実施国］

治験
デザイン

第Ⅱ相試験
EMR100070-003
パートAa）：［8 ヵ国（日本、米国等)］
パートBb）：［3 ヵ国（米国等)］

多施設、
国際共同、
単群、
非盲検

第Ⅰ相試験 c）
EMR100070-002
［日本］

非盲検、
用量漸増、
コホート拡大第Ⅰ相試験 c）
EMR100070-001［10 ヵ国（米国、英国、フランス、
韓国等)］

多施設、
国際共同、
用量漸増、
非盲検、
コホート拡大対象（投与例数／登録例数）

安
全
性

有
効
性

薬
物
動
態

○

○

○

○

―

○

―

○

用法・用量

安
全
性

有
効
性

薬
物
動
態

－

―

○

―

用法・用量

パート A：
一次療法以上の化学療法歴があり、疾患進行が認められた mMCC 患者
本剤 10 mg/kg、2 週間に88 例（日本人 3 例）/125 例
1 回、静脈内投与
パート B：
化学療法歴のない mMCC 患者
29 例/41 例
用量漸増パート：
用量漸増パート：
転移性又は局所進行性固形癌患者
本剤 3、10、20 mg/kg、
17 例/21 例
2 週間に 1 回、静脈内投与
拡大パート：
胃癌患者
34 例/38 例
用量漸増パート：
転移性又は局所進行性固形癌患者
53 例/54 例

拡大パート：
本剤 10 mg/kg、2 週間に
1 回、静脈内投与

用量漸増パート：
本剤 1、3、10、20 mg/kg、2
拡大パート：
週間に 1 回、静脈内投与
非小細胞肺癌、胃癌及び食道胃接合部癌、○転移性乳癌、結腸直腸癌、去勢抵抗性前立 拡大パート：
腺癌、副腎皮質癌、尿路上皮癌、卵巣癌、本剤 10 mg/kg、2 週間に腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫、中 1 回、静脈内投与
皮腫の患者
1437 例/1972 例

mMCC：転移性メルケル細胞癌a）データカットオフ日（2016 年 3 月 3 日）、b）データカットオフ日（2016 年 12 月 30 日）、c）継続中

参考資料（根治切除不能なメルケル細胞癌を効能・効果とする承認申請時に提示した試験）
試験の種類
治験番号
［実施国］

治験
デザイン

対象
（投与例数）

パート A：
一次療法以降の化学療法を実施した
多施設、
mMCC 患者 67 例
観察研究
国際共同、
二次療法以降の化学療法を実施し mMCC
100070-Obs001
レトロスペク 患者 20 例
［4 ヵ国（米国、
ティブ、
ドイツ等］
パート B：
観察研究
二次療法以降の化学療法を実施した
mMCC 患者 34 例
mMCC：転移性メルケル細胞癌

注）本剤の国内で承認された効能・効果及び用法・用量
根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法に対して、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。

V．治療に関する項目

22

＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞（2019 年 12 月「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」の効能・効果追加）
本剤はアキシチニブとの併用において、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌で効能・効果の製造販売承認事項一部変更承認を取得した。
本製造販売承認事項一部変更承認申請には、国際共同試験 2 試験の成績を評価資料とした。
有効性の評価は、未治療の進行腎細胞癌患者を対象とした第Ⅲ相試験（B9991003 試験）より行った。安
全性の評価は、主として B9991002 試験及び B9991003 試験において、本剤とアキシチニブの併用投与を少なくとも 1 回受けた未治療の進行腎細胞癌患者（併合進行腎細胞癌集団患者）の併合安全性データより行った。
また、本剤とアキシチニブ併用投与について各々の薬剤の単独投与における有効性及び安全性との比較を行い、併用投与の臨床的意義を考察するため、本剤の単独投与試験［未治療の進行腎細胞癌患者を対象とした第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）］及びアキシチニブの単独投与試験［未治療の転移性腎細胞癌患者を対象とした第Ⅲ相試験（A4061051 試験）］を参考資料とした。

V．治療に関する項目

23

評価資料（根治切除不能又は転移性の腎細胞癌を効能・効果とする承認申請時に提示した試験）
試験の種類
治験番号
［実施国］

治験
デザイン

対象
（投与例数／登録例数）

多施設、
国際共同、
未治療の進行腎細胞癌患者
第Ⅲ相試験 a）
無作為化、
本剤＋アキシチニブ併用群
B9991003
非盲検、
434 例（日本人 b）33 例）/442 例［20 ヵ国
並行群間比較、 スニチニブ単独群（日本、米国等)］
スニチニブ
439 例（日本人 b）34 例）/444 例
単独投与対照第Ⅰ相試験
B9991002［3 ヵ国（日本、米国、英国）］

多施設、
国際共同、
非盲検、
用量設定

未治療の進行腎細胞癌患者
用量設定パート
16 例（日本人 b）0 例）/16 例
用量拡大パート
39 例（日本人 b）5 例）/39 例

安
全
性

有
効
性

薬
物
動
態

本剤＋アキシチニブ併用群：
6 週を 1 サイクルとして本剤 10 mg/kg、2 週間間隔で静脈内投与＋アキシチニブ 5 mg、○
1 日 2 回経口投与

○

○

―

○

用法・用量

スニチニブ単独群：
スニチニブ 50 mg、1 日 1 回経口投与（4 週投与後 2 週休薬）
用量設定パートDL c）1：本剤 10 mg/kg、2 週間間隔で静脈内投与＋アキシチ
ニブ 5 mg、1 日 2 回経口投与
DL c）-1A d）：本剤 5 mg/kg、2 週
間間隔で静脈内投与＋アキシ
チニブ 5 mg、1 日 2 回経口投与
DL c）-1B d）：本剤 10 mg/kg、2 ○週間間隔で静脈内投与＋アキ
シチニブ 3 mg e）、1 日 2 回経口投与
用量拡大パート
本剤 10 mg/kg、2 週間間隔で静脈内投与＋アキシチニブ 5 mg、
1 日 2 回経口投与a）継続中b）日本人とは日本の治験実施施設で治験に参加した患者とした。
c）DL：用量レベルd）DL-1A 及び DL-1B の投与は行われなかった。
（「Ⅴ-5.（2）臨床薬理試験 3）」の項参照）e）国内における承認された用法・用量とは異なる。

注）本剤の国内で承認された効能・効果及び用法・用量
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対して、アキシチニブとの併用において、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。

V．治療に関する項目

24

参考資料（根治切除不能又は転移性の腎細胞癌を効能・効果とする承認申請時に提示した試験）
試験の種類
治験番号
［実施国］

治験
デザイン

第Ⅰ相試験 a）
EMR100070-001［7 ヵ国（米国、フランス等）］

多施設、
国際共同、
非盲検

多施設、
第Ⅲ相試験 b）
国際共同、
A4061051
無作為化、［14 ヵ国
非盲検、（米国、中国等)］ ソラフェニブ
単独投与対照

安
全
性

有
効
性

薬
物
動
態

拡大パート（腎細胞癌コホート）
拡大パート（腎細胞癌コホート）
一次及び二次治療の転移性腎細胞癌 本剤 10 mg/kg、2 週間間隔で静 ○
患者 82/82 例
脈内投与

○

○

○

―

対象
（投与例数／登録例数）

未治療の転移性腎細胞癌患者
アキシチニブ投与群：189/192 例
ソラフェニブ投与群：96/96 例

用法・用量

4 週を 1 サイクルとしてアキシチニブ投与群：
アキシチニブ 5 mg、1 日 2 回経口投与○

ソラフェニブ投与群：
ソラフェニブ 400 mg、1 日 2 回
経口投与a) 本試験は、用量漸増パートと癌種別に複数の拡大パートがある。本製造販売承認事項一部変更承認申請には、拡大パート（腎細胞癌コホート）のデータを参考資料とした。
b) 本試験は、一次治療パートと二次治療パートから成る。本製造販売承認事項一部変更承認申請には、未治療の転移性腎細胞癌患者を対象とした一次治療パートのデータを参考資料とした。

注）本剤の国内で承認された効能・効果及び用法・用量
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対して、アキシチニブとの併用において、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。

V．治療に関する項目

25

＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞（2021 年 2 月「根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法」の効能・効果追加）
本剤は、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法の効能・効果で製造販売承認事項一部変更承認を取得した。
本製造販売承認事項一部変更承認申請には、国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）の中間解析結果を評価資料とし、外国第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）の尿路上皮癌患者を対象としたコホートの結果を参考資料とした。
評価資料（根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法を効能・効果とする承認申請時に提示
した試験）
試験の種類
治験番号
［実施国］

治験
デザイン

対象
（投与例数／登録例数）

用法・用量

安
全
性

局所進行又は転移性の尿路上皮癌患 アベルマブ＋BSC 併用群
者・アベルマブ 10 mg/kg を 2 週
アベルマブ＋BSC 併用群：344 例／
間に 1 回、静脈内投与
○
350 例
・BSC
b)
BSC 単独群：345 例 ／350 例
BSC 単独群
・BSC（うち日本人 c)73 例／73 例）a）データカットオフ日（2019 年 10 月 21 日）b）安全性解析対象例数。Cycle 1 Day 1 を完了した患者
c）日本人とは日本の治験実施施設で治験に参加した患者とした。
BSC：Best Supportive Care

第Ⅲ相試験 a）
多施設、国際共
B9991001
同、無作為化、［29 ヵ国（スペイ
非盲検、並行群
ン、フランス、日本
間試験
等）
］

有
効
性

薬
物
動
態

○

○

参考資料（根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法を効能・効果とする承認申請時に提示
した試験）
試験の種類
治験番号
［実施国］

治験
デザイン

対象
（投与例数／登録例数）

局所進行又は転移性の尿路上皮癌
第Ⅰ相試験 a）
患者
EMR100070-001b） 多施設、国際共
拡大パート［8 ヵ国（米国、フ 同、非盲検
二次拡大コホート： 44 例／44 例
ランス等）］
有効性拡大コホート：205 例／206 例

安
全
性

有
効
性

薬
物
動
態

拡大パート
二次拡大コホート・アベルマブ 10 mg/kg を 2 週○
間に 1 回、静脈内投与
有効性拡大コホート・アベルマブ 10 mg/kg を 2 週
間に 1 回、静脈内投与

―

○

用法・用量

a）データカットオフ日（2017 年 3 月 31 日）b）本試験は用量漸増パートと癌種を特定した拡大パートから構成されている。本表では、拡大パートで尿路上皮癌患者を対象とした二次拡大コホート及び有効性拡大コホートについて記載した。

V．治療に関する項目

26

（2）臨床薬理試験
1）海外第Ⅰ相反復投与用量漸増試験（EMR100070-001 試験）（外国人データ）16）
用量漸増パート
転移性又は局所進行性固形癌患者 53 例［本剤：1 mg/kg 4 例、3 mg/kg 13 例、10 mg/kg 15 例、20 mg/kg
21 例］を対象に本剤 1 mg/kg を 2 週間に 1 回投与から開始し、20 mg/kg まで漸増したときの安全性及び忍容性を評価した。
いずれの投与群にも 2 例以上の用量制限毒性（DLT）は認められず最高用量 20 mg/kg まで検討したが、最大耐用量（MTD）には到達しなかった。最高用量（20 mg/kg）では、1 例に 2 件の DLT（Grade 3 の血中クレアチンホスホキナーゼ及び Grade 3 の自己免疫障害）が認められた。10 mg/kg までの用量で DLTが認められなかったことから、本剤 10 mg/kg の安全性及び忍容性が良好であることが確認され、10 mg/kg が拡大パートでの検討用量として選択された。
因果関係が否定できない有害事象は 43/53 例（81.1％）に認められ、その主な事象（発現率 10％以上）
は、疲労 21 例（39.6％）、インフルエンザ様疾患 11 例（20.8％）、発熱 8 例（15.1％）、悪寒 6 例（11.3％）であった。因果関係が否定できない重篤な有害事象は、自己免疫障害が 3 件（5.7％）、疲労、インフ
ルエンザ様疾患、発声障害、下腹部痛、アミラーゼ増加及び筋炎が各 1 例（1.9％）であった。因果関係が否定できない死亡例は認められなかった。
免疫原性
用量漸増パート並びに拡大パートにおいて、本剤 10 mg/kg を 2 週間に 1 回投与した患者における、投与後の抗薬物抗体発現頻度は 3.5％（46/1301 例）であった。免疫関連有害事象及び注入に伴う反応は
抗薬物抗体陽性患者で高い傾向がみられたが、投与前の抗薬物免疫グロブリン E（IgE）濃度との関連はみられなかった。

注）本剤の国内で承認された効能・効果及び用法・用量
根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法に対して、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対して、アキシチニブとの併用において、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。

V．治療に関する項目

272）国内第Ⅰ相（単回/反復投与）用量漸増試験（EMR100070-002 試験）17）
用量漸増パート
日本人転移性又は局所進行性固形癌患者 17 例［本剤：3 mg/kg 5 例、10 mg/kg 6 例、20 mg/kg 6 例］
を対象に本剤 3 mg/kg を 2 週間に 1 回投与から開始し、20 mg/kg まで漸増したときの安全性及び忍容性を評価した。
いずれの投与群にも DLT は認められず、MTD には到達しなかったことから、安全性及び忍容性が示さ
れ、10 mg/kg が拡大パートでの検討用量として選択された。
因果関係が否定できない有害事象は 11/17 例（64.7％）に認められ、その主な事象（発現率 15％以上）
は、注入に伴う反応 5 例（29.4％）、斑状丘疹状皮疹及び口内炎 各 4 例（23.5％）並びに白血球数減
少 3 例（17.6％）であった。因果関係が否定できない重篤な有害事象及び死亡例は認められなかった。
免疫原性
用量漸増パート並びに拡大パートにおいて、本剤 10 mg/kg を 2 週間に 1 回投与した患者における、投与後の抗薬物抗体発現頻度は 5.4％（2/37 例）であった。
薬物動態
「Ⅶ-1．
（2）1）単回投与及び 2）反復投与」の項参照

注）本剤の国内で承認された効能・効果及び用法・用量
根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法に対して、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対して、アキシチニブとの併用において、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。

V．治療に関する項目

283）国際共同第Ⅰ相反復投与試験（B9991002 試験）（外国人データを含む）18)、19)
用量設定パート
未治療の進行腎細胞癌患者を対象に、3 用量レベル（DL）［DL1：本剤 10 mg/kg(2 週間間隔で静脈内投与)＋アキシチニブ 5 mg(1 日 2 回経口投与)（検討開始用量）、DL-1A：本剤 5 mg/kg(2 週間に 1 回静脈内投与)＋アキシチニブ 5 mg(1 日 2 回経口投与)、DL-1B：本剤 10 mg/kg(2 週間に 1 回静脈内投与)＋アキシチニブ 3 mg(1 日 2 回経口投与)］（検討予定用量）から modified toxicity probability
interval（mTPI）法を用いて、用量制限毒性（DLT）の評価を行った。DL1 の評価において、6 例中 1
例に DLT（アキシチニブとの関連がある Grade 3 の蛋白尿）が認められた。本結果から、最大耐用量（MTD）は本用量以上であると考えられた。したがって、そのほかの用量レベルでの投与は行わず、本用量を用量拡大パートでの投与量と決定した。なお、アキシチニブの PK に対する本剤の影響をさらに評価するため、用量設定パートで得られた PK データに基づき、用量設定パート終了後に 10 例を追加で組み入れた[症例数の追加は、治験実施時の試験デザイン(症例数設定)に基づく]。
用量拡大パート
未治療の進行腎細胞癌患者 39 例（日本人患者 5 例を含む）を対象に、用量設定パートで決定した推奨
用量（DL1）における本剤とアキシチニブの併用投与の安全性及び忍容性をさらに検討した。全体として本用量における本剤とアキシチニブの併用投与の忍容性は良好であった。本用量拡大パートに含まれる日本人 5 例においても DLT に相当する有害事象の発現は認められなかった。
用量漸増パート並びに用量拡大パートにおいて、因果関係が否定できない有害事象は 53/55 例（96.4％）に認められ、その主な事象（発現率 30％以上）は、下痢 34 例（61.8％）、疲労 28 例（50.9％）、発声障害 27 例(49.1％)、高血圧 25 例（45.5％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群 18 例(32.7％)、発疹 17例(30.9％)であった。因果関係が否定できない重篤な有害事象は 13 例(23.6％)に認められ、その主な事象は注入に伴う反応及びアラニンアミノトランスフェラーゼ増加[各 2 例(3.6％)]であった。因果関係が否定できない死亡例は心筋炎 1 例であり、剖検により免疫介在性の事象であったと確認された。
免疫原性
用量漸増パート並びに用量拡大パートにおいて、治験薬投与による抗薬物抗体発現頻度は 17.6％（9/54 例）であった。本剤の安全性に対する臨床的に意味のある抗薬物抗体の影響は認められなかった。
薬物動態「Ⅶ-1.（3）3）アキシチニブ併用反復投与」の項参照

注）本剤の国内で承認された効能・効果及び用法・用量
根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法に対して、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対して、アキシチニブとの併用において、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。

V．治療に関する項目

29

（3）用量反応検索試験＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
国際共同第Ⅱ相試験［EMR100070-003 試験（パートA 及びパートB）］（外国人データを含む）20-23）
遠隔転移を有する根治切除不能なメルケル細胞癌患者のうち、パート A では 1 レジメン以上の化学療法歴があり疾患が進行した転移性メルケル細胞癌（mMCC）患者、パート B では化学療法歴のない mMCC 患者を対象に、本剤 10 mg/kg を 2 週間に 1 回投与したときの有効性及び安全性を検討した。
パート A：6 ヵ月追跡調査解析（主要解析）のデータカットオフ日（2016 年 3 月 3 日）
12 ヵ月追跡調査解析（追加探索的有効性解析）のデータカットオフ日（2016 年9 月3 日）
パート B：データカットオフ日（2016 年 12 月 30 日）
試験デザイン パート A 及びパート B 共通
多施設、国際共同＊1、単群、非盲検＊1：パート A［8 ヵ国（米国、日本、オーストラリア、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン、スイス）］、
パート B［3 ヵ国（米国、ドイツ、フランス）］

対象

主な登録基準

主な除外基準試験方法

V．治療に関する項目

パート A
mMCC に対し化学療法の治療歴があり、かつ直近の化学療法の実施後に疾患進行が認められた mMCC 患者 88 例（日本人 3 例）
パート B
化学療法歴のない mMCC 患者 29 例（日本人データは含まない）
パート A
・mMCC に対し、以下の化学療法による一次療法以上の治療歴があり、直近の化学療法の実施後に病勢進行が認められた患者：
シクロホスファミド、topotecan（ノギテカン）、ドキソルビシン、エピルビシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、エトポシドに加えカルボプラチ
ン又はシスプラチンの併用
パート B
・mMCC に対する全身療法歴を有していてはならない。アジュバント療法（臨床的に検出可能な病変がない；転移病変がない）としての化学療法歴は、当該療法が試験開始の少なくとも 6 ヵ月前に終了していたならば許容できる。
パート A 及びパート B 共通
・腫瘍細胞中のサイトケラチン 20（又は実施医療機関での検査でパンサイトケラチ
ン、AE1/AE3、Cam5.2 等の他の適切なサイトケラチン発現）の免疫組織化学的検査（IHC）による診断で MCC が確認された患者
・転移性疾患を有する患者。MCC が再発又は切除不能であるが非転移性の場合は除外した。
・ECOG PS a）が 0 又は 1 の患者・余命が 12 週間を超えると推定される患者 等
パート A 及びパート B 共通
・抗 programmed death 1（PD-1）抗体、抗 PD-L1 抗体、抗細胞傷害性 T リンパ球
抗原 4（CTLA-4）抗体等の T 細胞共調節蛋白質（免疫チェックポイント）を標的とする抗体・薬剤による治療歴がある患者
・実施中の抗癌剤治療（細胞減少療法や放射線治療等を含む）がある患者。
・ステロイド若しくは他の免疫抑制剤による全身療法を実施中の患者、又は本試
験の治験薬投与開始前 28 日以内に他の治験薬が投与された患者 等
パート A 及びパート B 共通
本剤 10 mg/kg を 2 週間に 1 回、1 時間かけて静脈内投与した。
前投与：本剤投与の約 30～60 分前に、抗ヒスタミン剤及びパラセタモール（アセト
アミノフェン）の投与を必須とした。
投与期間：治験責任医師が治療継続のベネフィットがあると判断した場合、臨床的に重大な悪化、許容できない毒性、同意撤回又は治験実施計画書に規定したその他の中止基準が発生する時点まで継続した。

30

評価項目

パートA
有効性：主要評価項目－RECIST1.1版24）に基づき、独立評価項目レビュー委員会（IERC）b）が判定した最良総合効果（BOR）c）
副次評価項目－奏効期間（DOR）、6・12ヵ月目の奏効状態、無増悪生存期間（PFS）、生存期間（OS） 等
安全性：有害事象d） 等
免疫原性
パートB
有効性：主要評価項目－RECIST1.1版24）に基づき、IERCe）が判定した持続的奏効率（DRR）f）
副次評価項目－確定BOR、DOR、6・12ヵ月目の奏効状態、無増悪生存期間（PFS）、生存期間（OS） 等
安全性：有害事象d） 等

a）Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンス・ステータス（PS）
b）放射線専門医1名及び癌専門医2名を含む、最低3名から構成され、放射線画像所見及び身体所見（皮膚病変マッ
ピング/身体的評価）を用いて腫瘍縮小効果を判定した。
c）治験薬投与開始からPDが記録されるまでの全ての腫瘍評価来院（次の抗がん治療開始時を除く）で得られた最良の腫瘍縮小効果。CR及びPRは、CR又はPRが最初に記録されてから5週目以降、できるかぎり6週間隔で定期的に実施される2回目の腫瘍評価で確定した。
d）米国国立癌研究所（NCI）有害事象共通用語規準バージョン4.0（CTCAE v4.0）に基づく。
e）査読放射線専門医1名と査定放射線専門医1名から構成され、各時点で最終的に客観的奏効を独立した癌専門医が確認した。腫瘍評価スケジュールを修正し、1年目は6週間ごと、2年目からは12週間ごとに5年間の生存追跡を実施した。
f）少なくとも6ヵ月のCR及びPRに基づき客観的奏効を示した患者の割合。

＜結果＞
パート A
有効性
主要評価項目:
6 ヵ月追跡調査解析では、最良総合効果（BOR）は、CR が 8/88 例（9.1％）、PR が 20/88 例（22.7％）に認められた。客観的奏効率（ORR；BOR が CR 又は PR であった患者の割合）は 31.8％（28/88 例）（95.9％信頼区間：21.9～43.1、二期群逐次検定法）であり、ORR の 95.9％信頼区間下限値が 20％以下と設定した帰無仮説は棄却されたので、主要目的の有効性基準は満たされた。12 ヵ月追跡調査
解析では、BOR は、CR が 10/88 例（11.4％）、PR が 19/88 例（21.6％）に認められ、6 ヵ月追跡調査
解析時に PR と判定されていた 1 例及び非 CR／非 PD と判定されていた 1 例が CR と判定され、追加された。ORR は 33.0％（29/88 例）（95％信頼区間：23.3～43.8、二期群逐次検定法）であった。
副次評価項目：
全患者について 12 ヵ月以上の追跡調査をした時点で、本剤の奏効期間（DOR）の中央値が未到達であったことから、奏効は持続的であり、95％信頼区間下限値（18 ヵ月、Kaplan-Meier 法）の結果から奏効の長期持続性が示された。また、6 ヵ月奏効持続率は 93％（95％信頼区間：74～98、Kaplan-Meier法）、12 ヵ月奏効持続率は 74％（95％信頼区間：53～87、Kaplan-Meier 法）を示した。
日本人データ：3 例という少数例の評価ではあるが、CR が 1 例得られ、本例ではその奏効が 8.3 ヵ月に渡り持続した。

V．治療に関する項目

31

有効性評価項目

有効性の解析結果（パート A）
6 ヵ月追跡調査解析（N＝88）

最良総合効果（BOR）、n（％）
完全奏効（CR）
部分奏効（PR）
安定（SD）
進行（PD）
評価不能
客観的奏効率（ORR；CR＋PR）（95％信頼区間）
持続的奏効率（DRR）b
6 ヵ月、％（95％信頼区間）
奏効期間（DOR）c
中央値（月）（95％信頼区間）
最小値、最大値
6 ヵ月奏効持続率、％（95％信頼区間）c、d
12 ヵ月奏効持続率、％（95％信頼区間）c、d
無増悪生存期間（PFS）c
中央値（月）（95％信頼区間）
最小値、最大値
6 ヵ月 PFS 率、％（95％信頼区間）
12 ヵ月 PFS 率、％（95％信頼区間）
15 ヵ月 PFS 率、％（95％信頼区間）
生存期間（OS）c
中央値（月）（95％信頼区間）
最小値、最大値
6 ヵ月 OS 率、％（95％信頼区間）
12 ヵ月 OS 率、％（95％信頼区間）
15 ヵ月 OS 率、％（95％信頼区間）

12 ヵ月追跡調査解析（N＝88）

8（9.1）
20（22.7）9（10.2）32（36.4）
19（21.6）28（31.8）（21.9、43.1）a10（11.4）
19（21.6）9（10.2）32（36.4）
18（20.5）29（33.0）（23.3、43.8）

29.1（19.5、38.8）

30.6（20.9、40.3）

NE（8.3、－）2.8、17.5＋
92（70、98）
74（47、89）

NE（18.0、－）
2.8、23.3＋
93（74、98）
74（53、87）

2.7（1.4、6.9）
0.03、18.8
40（29、50）30（19、41）－2.7（1.4、6.9）
0.03、24.5
40（29、50）30（21、41）
30（21、41）

11.3（7.5、14.0）
0.4、18.8
69（58、78）
48（35、60）－

12.9（7.5、－）
0.4、24.770（59、78）
52（41、62）
44（32、54）a：二期群逐次検定法を用いて 95.9％信頼区間を算出した。
b：ORR と 6 ヵ月間の奏効期間に対する Kaplan-Meier 推定値に基づく事後解析。分母は解析対象集団の全患者である。
c：Kaplan-Meier 推定値に基づく。
d：分母は IERC が判定した CR 又は PR が確認された患者。

安全性6 ヵ月追跡調査解析（主要解析）のデータカットオフ時点（2016 年 3 月 3 日）での因果関係が否定できない有害事象は 62/88 例（70.5％）に認められ、その主な事象（発現率 5％以上）は、疲労 21 例（23.9％）、注入に伴う反応 13 例（14.8％）、悪心及び下痢 各 8 例（9.1％）、無力症 7 例（8.0％）、発疹 6 例（6.8％）、食欲減退及び斑状丘疹状皮疹 各 5 例（5.7％）であった。因果関係が否定できない重篤な有害事象は、5/88 例（5.7％）6 件（腸炎、注入に伴う反応、トランスアミナーゼ上昇、軟骨石灰化症、滑膜炎、尿細管間質性腎炎 各 1 件）に認められた。因果関係が否定できない死亡例は認められなかった。
免疫原性
有効な測定結果を有する 88 例のうち、抗薬物抗体が 1 回以上陽性であった患者は 3 例（3.4％）であり、いずれも外国人であった。

V．治療に関する項目

32

パート B
有効性
主要評価項目:
短期間での追跡調査のため、本中間解析時点（データカットオフ日：2016 年 12 月 30 日）において、持続的奏効は評価していない。
副次評価項目：
13 週間追跡調査解析では、確定 BOR は、確定 CR が 3/16 例（18.8％）、確定 PR が 7/16 例（43.8％）、
確定 SD が 2/16 例（12.5％）、確定 PD が 3/16 例（18.8％）、評価不能 1/16 例（6.3％）に認められた。確定 ORR は 62.5％（10/16 例）（95％信頼区間：35.4～84.8、二期群逐次検定法）であり、6 週
間追跡調査解析では、未確定 BOR は、未確定 CR が 3/25 例（12.0％）、未確定 PR が 14/25 例（56.0％）に認められた。未確定 ORR は 68.0％（17/25 例）（95％信頼区間：46.5～85.1、二期群逐次検定法）であった。この奏効率は、パート A で観察された、治験前の化学療法のレジメン数が少ないほど奏効率が高くなる傾向と一致した。
安全性
データカットオフ時点（2016 年 12 月 30 日）
での因果関係が否定できない有害事象は 23/29 例（79.3％）に認められた。因果関係が否定できない重篤な有害事象は、2/29 例（6.9％）3 件（歩行障害、注入に伴う反応及び腫瘍随伴症候群各 1 件）に認められた。因果関係が否定できない死亡例は認められなかった。
パート A 及びパート B 合わせて、本剤が投与された 117 例（日本人 3 例を含む）中 85 例（72.6％）に因
果関係が否定できない有害事象が認められた。
その主な事象は、
疲労 29 例
（24.8％）、
infusion reaction17例（14.5％）、下痢 11 例（9.4％）、悪心 10 例（8.5％）、発疹 8 例（6.8％）、無力症及びそう痒症各7 例（6.0％）、斑状丘疹状皮疹及び食欲減退各 6 例（5.1％）であった。
以上のことから、海外第Ⅰ相反復投与用量漸増試験（EMR100070-001 試験）及び国内第Ⅰ相（単回/反復投与）用量漸増試験（EMR100070-002 試験）で選択された本剤 10 mg/kg を 2 週間に 1 回投与する用法及び用量は本試験においても有用で管理可能な安全性プロファイルを有することが示され、用法及び用量を「1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する」と設定した。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞「Ⅴ-5.（2）3）国際共同第Ⅰ相反復投与試験（B9991002 試験）」の項参照（4）検証的試験
1）有効性検証試験＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞「Ⅴ-5.（3）用量反応検索試験＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞国際共同第Ⅱ相試験［EMR100070003 試験（パート A 及びパート B）］」の項参照

V．治療に関する項目

33

＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）（外国人データを含む）25）、26）
化学療法歴のない、根治切除不能又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者を対象に、スニチニブを対照として、本剤 10 mg/kg を 2 週間に 1 回とアキシチニブ 5 mg を 1 日 2 回の併用投与したときの有効性
及び安全性を比較検討した（継続中）。
事前に計画した中間解析のデータカットオフ日：2018 年 6 月 20 日
試験デザイン 多施設、国際共同＊、非盲検、無作為化、並行 2 群間、スニチニブ対照＊：20 ヵ国（米国、日本、カナダ、韓国、フランス、オーストラリア等）

対象

主な登録基準

主な除外基準V．治療に関する項目

化学療法歴のない、根治切除不能又は転移性の淡明細胞型進行腎細胞癌患者
本剤＋アキシチニブ併用群
スニチニブ単独群
有効性解析対象
FAS
886 例
442 例（日本人 a）33 例）
444 例（日本人 a）34 例）
安全性解析対象集団
873 例
434 例（日本人 a）33 例）
439 例（日本人 a）34 例）
FAS（full analysis set）
：最大の解析対象集団。無作為割り付けされたすべての患者と定義した。本解析対象集団はすべての有効性評価項目を評価するときの主要な集団である。
安全性解析対象集団：治験薬を少なくとも 1 回投与されたすべての患者と定義した。本
解析対象集団はすべての安全性評価項目を評価するときの主要な集団である。
免疫原性解析対象集団：安全性解析対象集団の部分集団であり、本剤＋アキシチニブ併
用群のみを対象とし、アベルマブに対する抗薬物抗体解析用検体を少なくとも 1 つ収集した患者と定義した。
・組織学的又は細胞学的に淡明細胞癌のコンポーネントを有する切除不能な局所進
行又は転移病変のいずれかを有する患者
・RECIST1.1 版 24）に従った、過去に放射線治療を行っていない測定可能病変を少な
くとも 1 つ有する患者
・以下に定義する、適切な骨髄機能、腎機能及び肝機能を有する患者
骨 髄機能：a.好中球絶対数：1500/mm3 以上、又は 1.5×109/L 以上
b.血小板数：100,000/mm3 以上、又は 100×109/L 以上
c.ヘモグロビン：9 g/dL 以上
腎 機 能：a.Cockcroft-Gault 式を用いて算出した推定クリアチニンクリアラン
スが 30 mL/分以上
b.尿試験紙法にて尿蛋白が 2+未満。
尿試験紙法で 2+以上を示す場合は、
24 時間蓄尿を実施し、24 時間あたりの尿蛋白が 2 g 未満の場合は組み入れ可能とする。
肝 機 能：a.血清総ビリルビンが基準値上限の 1.5 倍以下
b.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）及びアラニンアミノ
トランスフェラーゼ（ALT）が基準値上限の 2.5 倍以下
・左室駆出率（LVEF）が基準値下限以上
・ECOG PS b）が 0 又は 1 の患者
・18 歳以上の患者（日本では 20 歳以上）
・少なくとも 3 ヵ月の生存が期待される患者 等
・過去に進行又は転移性腎細胞癌に対する全身療法を受けたことのある患者
・過去に腎細胞癌に対する術前又は術後補助療法を受けた患者（投与中又は最終投与から12ヵ月以内に腫瘍の進行又は再発が認められた場合）
・強力なチトクロムP450（CYP）3A4/5阻害薬又は食物、あるいは強力なCYP3A4/5誘導薬を使用中／摂取中、又は治験期間中にそれらの薬剤等を使用／摂取する可能性のある患者 等

34

試験方法

評価項目

患者を本剤＋アキシチニブ併用群又はスニチニブ単独群のいずれかに1：1の割付比で無作為に割り付けた。
併用群：6週を1サイクルとして本剤10 mg/kg、2週間間隔で1時間かけて静脈内投与＋アキシチニブ5 mg、1日2回経口投与
単独群：スニチニブ50 mg、1日1回経口投与（4週投与後2週休薬）
前投与：本剤投与の約30～60分前に、抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェンを投与した。
投与期間：盲検下独立中央評価（BICR）判定による確定した腫瘍の進行、患者の治験継続拒否、患者の追跡不能、忍容できない毒性の発現、又は治験依頼者による治験中止のいずれかが最初に生じるまで治験薬の投与を継続した。
有効性：
主要評価項目－PD-L1陽性（腫瘍組織における免疫細胞のPD-L1発現率1％以上）患
者集団におけるRECIST1.1版24）に従ったBICR判定による無増悪生存期間（PFS）c）及び全生存期間（OS）d）
重要な副次評価項目e）－全患者集団におけるRECIST1.1版24）に従ったBICR判定によるPFS及びOS
その他の副次評価項目－全患者集団及びPD-L1陽性患者集団における治験責任医師の判定に基づくPFS、PFS及びOSの感度分析、BICR及び治験責任
医師判定による奏効（OR）ｆ)、奏効までの期間（TTR）g)、奏効期間（DR）h)、病勢コントロール（DC）i)、PFS2j)k）等
安全性：有害事象
免疫原性
薬物動態
バイオマーカー
患者報告アウトカムa）日本人とは日本の治験実施施設で治験に参加した患者とした。
b）Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンス・ステータス（PS）
c）無作為割り付けから最初の進行（PD）が認められた日又は原因を問わない死亡の日のいずれか早い方までの期間と定義した。
d）無作為割り付けから原因を問わない死亡の日までの期間と定義した。
e）ゲート・キーピング法を用いることで、全患者集団におけるPFS及びOSに関する検定を可能とした。
f）最良総合効果（BOR）で確定した完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）と定義した。
g）ORが確認された患者を対象に、無作為割り付けからORが最初に認められた日までの期間と定義した。
h）ORが最初に認められた日から最初にPDが認められた日又は原因を問わない死亡の日のいずれか早い方までの期間と定義した。
i）BORと判定されたCR、PR、非CR（Non-CR）/非PD（Non-PD）又は安定（SD）と定義した。
j）無作為割り付けから治験責任医師により判定された最初のPDの後の次治療の中止、次治療開始後に治験責任医
師により判定された2回目のPD又は原因を問わない死亡のいずれか早い時点までの期間と定義した。
k）毒性の程度は米国国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語規準（CTCAE）4.03版に基づいて評価した。

注）本剤の国内で承認された効能・効果及び用法・用量
根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法に対して、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対して、アキシチニブとの併用において、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。

V．治療に関する項目

35

＜結果＞
有効性
主要評価項目：【PD-L1 陽性患者集団】●BICR 判定による無増悪生存期間（PFS）
PFS の中央値は、本剤＋アキシチニブ併用群で 13.8 ヵ月（95％信頼区間：11.1 ヵ月～推定不能）、
スニチニブ単独群で 7.2 ヵ月（95％信頼区間：5.7 ヵ月～9.7 ヵ月）であった。本剤＋アキシチニブ
併用群では、スニチニブ単独群と比べて PD（BICR 判定）又は死亡のリスクが 39％減少し、統計的に有意な PFS の改善が認められた［層別ハザード比：0.61（95％信頼区間：0.475～0.790）、片側p<0.0001］。
BICR 判定による無増悪生存期間の Kaplan-Meier 曲線（PD-L1 陽性患者集団、FAS）：B9991003 試験＜参考＞日本人 PD-L1 陽性患者集団
PFS（BICR 判定）の中央値は、本剤＋アキシチニブ併用群で未達（95％信頼区間：8.1 ヵ月～推定不能）、スニチニブ単独群で 11.2 ヵ月（95％信頼区間：1.6 ヵ月～推定不能）であり、ハザード比は0.49（95％信頼区間：0.152～1.563）であった。

V．治療に関する項目

36

●全生存期間（OS）
PD-L1 陽性患者集団における OS の中間解析の結果、本解析時点における十分なイベントが集積されておらず、有意な延長は認められなかった。81 例（本剤＋アキシチニブ併用群 37 例、スニチニブ
単独群 44 例）の死亡が認められたが、これは事前に規定した OS の最終解析に必要な死亡例 368 例の 22％であった。
重要な副次評価項目：【全患者集団】●BICR 判定による無増悪生存期間（PFS）
PFS の中央値は、本剤＋アキシチニブ併用群で 13.8 ヵ月（95％信頼区間：11.1 ヵ月～推定不能）、
スニチニブ単独群で 8.4 ヵ月（95％信頼区間：6.9 ヵ月～11.1 ヵ月）であった。本剤＋アキシチニ
ブ併用群では、スニチニブ単独群と比べて PD（BICR 判定）又は死亡のリスクが 31％減少し、統計的に有意な PFS の改善が認められた［層別ハザード比：0.69（95％信頼区間：0.563～0.840）、片側
p=0.0001］。
BICR 判定による無増悪生存期間の Kaplan-Meier 曲線（全患者集団、FAS）：B9991003 試験＜参考＞日本人全患者集団
PFS（BICR 判定）の中央値は、本剤＋アキシチニブ併用群で 16.6 ヵ月（95％信頼区間：8.1 ヵ月～
推定不能）、スニチニブ単独群で 11.2 ヵ月（95％信頼区間：4.2 ヵ月～推定不能）であり、ハザー
ド比は 0.66（95％信頼区間：0.296～1.464）であった。
●全生存期間（OS）
全患者集団における OS の中間解析の結果、本解析時点における十分なイベントが集積されておらず、有意な延長は認められなかった。138 例（本剤＋アキシチニブ併用群 63 例、スニチニブ単独群
75 例）の死亡が認められた。

V．治療に関する項目

37

有効性［無増悪生存期間（BICR 判定）
・全生存期間］の解析結果（PD-L1 陽性患者集団、全患者集団－FAS）
本剤＋アキシチニブ
併用群

スニチニブ単独群

本剤＋アキシチニブ
併用群

PD-L1 陽性患者集団
270 例
290 例
無増悪生存期間（PFS）［BICR 判定］
死亡又は病勢進行例（％）
中央値（月）（95％信頼区間）a6 ヵ月 PFS 率、％（95％信頼区間 b）
12 ヵ月 PFS 率、％（95％信頼区間 b）
18 ヵ月 PFS 率、％（95％信頼区間 b）
24 ヵ月 PFS 率、％（95％信頼区間 b）
併用群のスニチニブ単独群に対する c
ハザード比（95％信頼区間）dp値e
全生存期間（OS）
死亡例（％）
中央値（月）（95％信頼区間）a6 ヵ月 OS 率、％（95％信頼区間 b）
12 ヵ月 OS 率、％（95％信頼区間 b）
18 ヵ月 OS 率、％（95％信頼区間 b）
24 ヵ月 OS 率、％（95％信頼区間 b）
併用群のスニチニブ単独群に対する c
ハザード比（95％信頼区間）d
p値e

スニチニブ単独群群

全患者集団
442 例

444 例

108（40.0）
13.8（11.1、NE）
69.0（62.9、74.3）
54.4（47.2、61.1）
47.7（39.2、55.7）
NE（NE、NE）

145（50.0）
7.2（5.7、9.7）
54.5（48.2、60.4）
40.3（33.3、47.3）
29.6（20.0、39.9）
NE（NE、NE）

180（40.7）
13.8（11.1、NE）
69.2（64.4、73.5）
53.5（47.8、58.8）
45.2（38.3、51.8）
NE（NE、NE）

216（48.6）
8.4（6.9、11.1）
57.0（51.9、61.8）
41.2（35.4、46.8）
30.4（22.4、38.8）
NE（NE、NE）

0.61（0.475、0.790）＜0.0001-0.69（0.563、0.840）
0.0001-37（13.7）
NE（21.3、NE）

44（15.2）
NE（21.0、NE）

63（14.3）
NE（NE、NE）
94.4（91.8、96.2）
86.3（82.2、89.5）
79.6（73.6、84.4）
70.3（55.9、80.8）

75（16.9）
NE（21.0、NE）
91.5（88.4、93.8）
83.0（78.8、86.5）
76.3（70.0、81.4）
66.0（47.0、79.6）

0.78（0.554、1.084）
0.0679-79.8（71.7、85.9）

78.0（70.0、84.1）

0.82（0.530、1.276）
0.1911-

NE 推定不能a．Kaplan-Meier 推定値に基づく中央値。95％信頼区間は、Brookmeyer and Crowley 法より算出した。
b．対数変換を用いて未変換スケールへの逆変換を用いて算出した。
c．ECOG PS（0 又は 1）及び地域（米国、カナダ/西ヨーロッパ、その他の地域）による層別。
双方向自動応答技術（interactive response technology，IRT）を使用して層別した。
d．Cox 比例ハザードモデルによりハザード比を求めた。
e．片側 log-rank 検定による p 値。

有効性［無増悪生存期間（BICR 判定）］の解析結果（日本人 PD-L1 陽性患者集団、日本人全患者集団）
本剤＋アキシチニブ
併用群

スニチニブ単独群

本剤＋アキシチニブ
併用群

日本人 PD-L1 陽性患者集団
22 例
20 例
無増悪生存期間（PFS）[BICR 判定]
死亡又は病勢進行例（％）
中央値（月）（95％信頼区間）a6 ヵ月 PFS 率、％（95％信頼区間 b）
12 ヵ月 PFS 率、％（95％信頼区間 b）
18 ヵ月 PFS 率、％（95％信頼区間 b）
24 ヵ月 PFS 率、％（95％信頼区間 b）
併用群のスニチニブ単独群に対する c
ハザード比（95％信頼区間）d

日本人全患者集団
33 例

34 例

7（31.8）NE（8.1、NE）
76.4（52.0、89.5）
62.5（35.8、80.6）
62.5（35.8、80.6）
NE（NE、NE）

9（45.0）11.2（1.6、NE）
67.5（41.2、84.0）
43.8（18.4、66.8）
43.8（18.4、66.8）
NE（NE、NE）

13（39.4）
16.6（8.1、NE）
77.9（59.0、88.8）
51.5（28.1、70.7）
34.4（8.2、63.4）
NE（NE、NE）

15(44.1)
11.2（4.2、NE）
63.8（44.1、78.2）
44.5（24.3、62.9）
0.445（24.3、62.9）
NE（NE、NE）

0.49（0.152、1.563）-

0.66（0.296、1.464）-

NE 推定不能a．Kaplan-Meier 推定値に基づく中央値。95％信頼区間は、Brookmeyer and Crowley 法より算出した。
b．対数変換を用いて未変換スケールへの逆変換を用いて算出した。
c．ECOG PS（0 又は 1）及び地域（米国、カナダ/西ヨーロッパ、その他の地域）による層別。
双方向自動応答技術（interactive response technology，IRT）を使用して層別した。
d．Cox 比例ハザードモデルによりハザード比を求めた。

V．治療に関する項目

スニチニブ単独群群38その他の副次評価項目：【PD-L1 陽性患者集団及び全患者集団】●治験責任医師判定による無増悪生存期間（PFS）及び PFS に関する感度分析
PD-L1 陽性患者集団における PFS（治験責任医師判定）データは全患者集団の PFS データと類似していた［中央値：本剤＋アキシチニブ併用群 13.3 ヵ月（95％信頼区間：9.8 ヵ月～推定不能）、ス
ニチニブ単独群で 8.2 ヵ月（95％信頼区間：6.9 ヵ月～8.5 ヵ月）、層別ハザード比：0.51（95％信
頼区間：0.396～0.653）］。
また BICR 判定による PFS の主要解析結果の頑健性を検討するため、感度分析を実施したところ、いずれの集団においても感度分析の結果は、主要解析の方法に基づいた結果と類似していた。
全患者集団における PFS（BICR 判定）の改善は、治験責任医師判定を用いた PFS の結果からも裏付けられた。治験責任医師判定を用いた PFS でも、スニチニブ単独群と比較して、本剤＋アキシチニ
ブ併用群で延長が認められた。PFS（治験責任医師判定）の中央値は本剤＋アキシチニブ併用群で12.5 ヵ月（95％信頼区間：11.1 ヵ月～15.2 ヵ月）、スニチニブ単独群で 8.4 ヵ月（95％信頼区間：
8.2 ヵ月～9.7 ヵ月）、層別ハザード比は 0.64（95％信頼区間：0.525～0.775）であった。
＜参考＞日本人 PD-L1 陽性患者集団及び日本人全患者集団
日本人 PD-L1 陽性患者集団における PFS（治験責任医師判定）の中央値は、本剤＋アキシチニブ併
用群で未達（95％信頼区間：7.0 ヵ月～推定不能）、スニチニブ単独群で 11.2 ヵ月（95％信頼区間：
3.3 ヵ月～推定不能）であり、ハザード比は 0.53（95％信頼区間：0.181～1.559）であった。
日本人全患者集団における PFS（治験責任医師判定）の中央値は、本剤＋アキシチニブ併用群で 12.6
ヵ月（95％信頼区間：7.0 ヵ月～推定不能）、スニチニブ単独群で 11.1 ヵ月（95％信頼区間：5.5 ヵ
月～推定不能）であり、ハザード比は 0.64（95％信頼区間：0.299～1.367）であった。

V．治療に関する項目

39

●BICR 判定及び治験責任医師判定による客観的奏効率（ORR）
PD-L1 陽性患者集団における ORR（BICR 判定）の結果は、全患者集団における ORR の結果と類似していた[本剤＋アキシチニブ併用群 55.2％、スニチニブ単独群 25.5％、ORR の層別解析オッズ比3.732（95％信頼区間：2.532～5.371）]。
全患者集団において、ORR における BICR 判定と治験責任医師判定の一致率はいずれも両群間で同程度であった。全患者集団における ORR のオッズ比も両判定間で類似していた（BICR 判定 3.098、治験責任医師判定 2.993）。
全患者集団における ORR（BICR 判定）は、スニチニブ単独群（25.7％）と比較して本剤＋アキシチ
ニブ併用群（51.4％）で高い結果であった。スニチニブ単独群と比較した本剤＋アキシチニブ併用
群における ORR の層別解析で、オッズ比は 3.098（95％信頼区間：2.300～4.148）であった。
＜参考＞日本人 PD-L1 陽性患者集団及び日本人全患者集団
日本人 PD-L1 陽性患者集団における ORR（BICR 判定）の結果は、日本人全患者集団における ORR の結果と類似していた[本剤＋アキシチニブ併用群 68.2％、スニチニブ単独群 15.0％、ORR の層別解
析オッズ比 10.778（95％信頼区間：2.125～71.865）]。
日本人全患者集団における ORR（BICR 判定）は、スニチニブ単独群（17.6％）と比較して本剤＋ア
キシチニブ併用群（60.6％）で高かった。スニチニブ単独群と比較した本剤＋アキシチニブ併用群
における ORR の層別解析で、オッズ比は 6.888（95％信頼区間：2.047～25.715）であった。
有効性［BICR 判定による最良総合効果（BOR）、奏効（OR）、病勢コントロール（DC）］の解析結果
（全患者集団－FAS、日本人集団）
全患者集団
本剤＋アキシチニブ
スニチニブ単独群
併用群
442 例
444 例

日本人全患者集団
本剤＋アキシチニブ
スニチニブ単独群
併用群
33 例
34 例

最良総合効果（BOR）
完全奏効（CR）、例数(％)
15（3.4）8（1.8）
01（2.9）
部分奏効（PR）、例数(％)
212（48.0）
106（23.9）20（60.6）
5（14.7）安
定（SD）、例数(％)
131（29.6）
202（45.5）10（30.3）
18（52.9）
非 CR／非 PD 、例数(％)
8（1.8）
10（2.3）1（3.0）
2（5.9）
進
行（PD）、例数(％)
51（11.5）
83（18.7）2（6.1）
7（20.6）
評価不能（NE）、例数(％)
25（5.7）35（7.9）01（2.9）
奏効（OR：CR＋PR）、例数（％）
227（51.4）
114（25.7）20（60.6）
6（17.6）
95％信頼区間 a
46.6、56.1
21.7、30.3
42.1、77.1
6.8、34.5
ORR の併用群のスニチニブ単独群に対する
3.098
6.888
オッズ比 bc
95％信頼区間
2.300、4.148
2.047、25.715
病勢コントロール（DC）
366（82.8）326（73.4）31（93.9）26（76.5）(CR＋PR＋SD＋非CR/非PD)、例数(％)
95％信頼区間 a
79.0、86.2
69.1、77.5
79.8、99.3
58.8、89.3
a．Clopper-Pearson 法より算出した。
b．ECOG PS（0 又は 1）及び地域（米国、カナダ/西ヨーロッパ、その他の地域）による層別。
双方向自動応答技術（interactive response technology，IRT）を使用して層別した。
c．Cochran-Mantel-Haenszel 法より算出した。オッズ比＞1：スニチニブ単独群と比較して本剤＋アキシニブ併用群の治療成績が良好である
ことを示す

V．治療に関する項目

40

●BICR 判定及び治験責任医師判定による奏効までの期間（TTR）及び奏効期間（DR）
PD-L1 陽性患者集団における TTR（BICR 判定）の中央値は、スニチニブ単独群（3.0 ヵ月）と比べ本剤＋アキシチニブ併用群（1.6 ヵ月）で短かった。両群とも DR の中央値は未達であったが、12 ヵ月時点の奏効持続率は、本剤＋アキシチニブ併用群で 0.657（95％信頼区間：0.536～0.753）、スニチ
ニブ単独群で 0.549（95％信頼区間：0.316～0.733）であった。
全患者集団における TTR（BICR 判定）の中央値は、スニチニブ単独群（3.2 ヵ月）と比べ本剤＋ア
キシチニブ併用群（2.6 ヵ月）で短かった。両群とも DR の中央値は未達であったが、12 ヵ月時点の奏効持続率は、本剤＋アキシチニブ併用群で 0.642（95％信頼区間：0.548～0.722）、スニチニブ単独群で 0.608（95％信頼区間：0.417～0.753）であった。
PD-L1 陽性患者集団における TTR（治験責任医師判定）の中央値は、本剤＋アキシチニブ併用群とス
ニチニブ単独群で同様であった（本剤＋アキシチニブ併用群：2.6 ヵ月、スニチニブ単独群：2.8 ヵ
月）。DR の中央値は本剤＋アキシチニブ併用群で未達、スニチニブ単独群で 8.8 ヵ月であった。12ヵ月時点の奏効持続率はそれぞれ 0.586（95％信頼区間: 0.476～0.680）及び 0.420（95％信頼区
間:0.259～0.572）であった。
全患者集団における TTR（治験責任医師判定）の中央値は、本剤＋アキシチニブ併用群とスニチニ
ブ単独群で同様であった（TTR 中央値は両群とも 2.8 ヵ月）。DR 中央値は本剤＋アキシチニブ併用
群で未達だが、スニチニブ単独群で 12.6 ヵ月であった。12 ヵ月時点の奏効持続率はそれぞれ 0.580（95％信頼区間：0.491～0.658）及び 0.521（95％信頼区間：0.397～0.632）であった。
＜参考＞日本人 PD-L1 陽性患者集団及び日本人全患者集団
日本人 PD-L1 陽性患者集団における TTR（BICR 判定）の中央値は、本剤＋アキシチニブ併用群で 1.6
ヵ月、スニチニブ単独群で 1.4 ヵ月であった。DR の中央値は両群のいずれにおいても推定不能であった。
日本人全患者集団における TTR（BICR 判定）の中央値は、両群ともに 2.8 ヵ月であった。
DR（BICR 判定）の中央値は、本剤＋アキシチニブ併用群で 11.1 ヵ月、スニチニブ単独群では推定不能であった。

V．治療に関する項目

41

●PFS2
PD-L1 陽性患者集団における PFS2 は、全患者集団における PFS2 と類似していた。PD-L1 陽性患者集団において PFS2 イベントは、本剤＋アキシチニブ併用群で 50 例（18.5％）に、スニチニブ単独
群で 82 例（28.3％）に認められた。PFS2 の中央値は、本剤＋アキシチニブ併用群では未達（95％信頼区間：推定不能～推定不能）であり、スニチニブ単独群では 17.0 ヵ月（95％信頼区間：13.7 ヵ
月～推定不能）であった。PFS2 率は、12 ヵ月時点で本剤＋アキシチニブ併用群で 0.811（95％信頼区間：0.747～0.860）、スニチニブ単独群で 0.647（95％信頼区間：0.571～0.713）であり、18 ヵ月
時点でそれぞれ 0.672（95％信頼区間：0.566～0.757）、0.495（95％信頼区間：0.386～0.595）であった。
全患者集団において、PFS2 イベントは、本剤＋アキシチニブ併用群で 85 例（19.2％）に、スニチ
ニブ単独群で 125 例（28.2％）に認められた。PFS2 の中央値は、本剤＋アキシチニブ併用群では未達（95％信頼区間：19.9 ヵ月～推定不能）であり、スニチニブ単独群では 18.4 ヵ月（95％信頼区
間：15.7 ヵ月～23.6 ヵ月）であった。PFS2 率は、12 ヵ月時点で本剤＋アキシチニブ併用群で 0.800（95％信頼区間：0.751～0.840）、スニチニブ単独群で 0.667（95％信頼区間：0.610～0.718）であり、18 ヵ月時点でそれぞれ 0.680（95％信頼区間：0.602～0.746）、0.529（95％信頼区間：0.444～
0.607）であった。
PFS2 は、スニチニブ単独群と比べ本剤＋アキシチニブ併用群で長く、本剤＋アキシチニブ併用による一次治療は、二次治療の効果に対して悪影響を及ぼさないことが示唆された。
安全性【全患者集団】治験薬と関連のある有害事象は、本剤＋アキシチニブ併用群の 434 例中 414 例（95.4％）、スニチニブ単独群の 439 例中 423 例（96.4％）に認められ、いずれかの群で 20％以上に認められた事象は、下痢［本剤＋アキシチニブ併用群 235 例（54.1％）、スニチニブ単独群 196 例（44.6％）、以下同順］、高血圧［208 例（47.9％）、142 例（32.3％）］、疲労［156 例（35.9％）、159 例（36.2％）］、手掌・足底発
赤知覚不全症候群［144 例（33.2％）、148 例（33.7％）］、発声障害［116 例（26.7％）、12 例（2.7％）］、
悪心［107 例（24.7％）、148 例（33.7％）］、甲状腺機能低下症［105 例（24.2％）、59 例（13.4％）］、
口内炎［96 例（22.1％）、100 例（22.8％）］、食欲減退［86 例（19.8％）、115 例（26.2％）］であった。
・Grade 3 以上の有害事象
治験薬と関連のある Grade 3 以上の有害事象は、本剤＋アキシチニブ併用群の 246 例（56.7％）、ス
ニチニブ単独群の 243 例（55.4％）に認められ、そのうち 5％以上に認められた事象は、本剤＋ア
キシチニブ併用群では高血圧 106 例（24.4％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群 25 例（5.8％）、下痢 22 例（5.1％）であり、スニチニブ単独群では高血圧 67 例（15.3％）、好中球減少症 34 例（7.7％）、
好中球数減少 25（5.7％）、血小板減少症 24（5.5％）、血小板数減少及び貧血各 22 例（5.0％）であった。
・重篤な有害事象
治験薬と関連のある重篤な有害事象は、本剤＋アキシチニブ併用群で 74 例（17.1％）、スニチニブ単独群で 57 例（13.0％）に認められた。その主な事象として、本剤＋アキシチニブ併用群では下痢
6 例（1.4％）、が、スニチニブ単独群では発熱 5 例（1.1％）、急性腎障害 5 例（1.1％）、貧血 5 例
（1.1％）が認められた。
・死亡例
治験薬と関連のある死亡例は、本剤＋アキシチニブ併用群の 5 例（死亡 3 例、突然死 1 例、心筋炎
1 例）及びスニチニブ単独群の 1 例（腸管穿孔）に認められた。

V．治療に関する項目

42

＜参考＞日本人全患者集団
治験薬と関連のある有害事象は、本剤＋アキシチニブ併用群の 33 例中 32 例（97.0％）、スニチニブ単独群の 34 例中 34 例（100％）に認められ、いずれかの群で 20％以上に認められた有害事象は、
手掌・足底発赤知覚不全症候群［本剤＋アキシチニブ併用群 21 例（63.6％）、スニチニブ単独群 24
例（70.6％）、以下同順］、高血圧［18 例（54.5％）、15 例（44.1％）］、甲状腺機能低下症［18 例（54.5％）、8 例（23.5％）］、下痢［16 例（48.5％）、15 例（44.1％）］、発声障害［15 例（45.5％）、
2 例（5.9％）］、口内炎［13 例（39.4％）、12 例（35.3％）］、注入に伴う反応［9 例（27.3％）、0 例］、
食欲減退［8 例（24.2％）、8 例（23.5％）］、味覚異常［7 例（21.2％）、19 例（55.9％）］、倦怠感［5例（15.2％）、16 例（47.1％）］、発熱［6 例（18.2％）、14 例（41.2％）］、鼻出血［2 例（6.1％）、
9 例（26.5％）］、血小板数減少［1 例（3.0％）、22 例（64.7％）］、好中球数減少［1 例（3.0％）、11
例（32.4％）］、白血球数減少［1 例（3.0％）、11 例（32.4％）］、貧血［1 例（3.0％）、9 例（26.5％）］であった。
・Grade 3 以上の有害事象
治験薬と関連のある Grade 3 以上の有害事象は、本剤＋アキシチニブ併用群の 21 例（63.6％）、
スニチニブ単独群の 27 例（79.4％）に認められ、そのうちで 5％以上に認められた事象は、本剤＋アキシチニブ併用群では高血圧 10 例（30.3％）、肝機能異常及びアラニンアミノトランスフェ
ラーゼ増加 各 4 例（12.1％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群、下痢及びγ-グルタミルトランス
フェラーゼ増加 各 3 例（9.1％）、甲状腺機能亢進症及びアスパラギン酸アミノトランスフェラー
ゼ増加 各 2 例（6.1％）であり、スニチニブ単独群では血小板数減少 11 例（32.4％）、好中球数
減少 9 例（26.5％）、高血圧及び白血球数減少 各 6 例（17.6％）、貧血 5 例（14.7％）、アミラーゼ増加及び手掌・足底発赤知覚不全症候群 各 3 例（8.8％）、蛋白尿、アスパラギン酸アミノトランス
フェラーゼ増加、リンパ球数減少、血小板減少症及びリパーゼ増加 各 2 例（5.9％）であった。
・重篤な有害事象
治験薬と関連のある重篤な有害事象は、本剤＋アキシチニブ併用群で 9 例（27.3％）、スニチニブ単独群で 6 例（17.6％）に認められた。
・死亡例
治験薬と関連のある死亡例は認められなかった。

V．治療に関する項目

43

免疫原性
【全患者集団】試験治療による抗薬物抗体発現は 14.2％（57 例）に認められ、約半数は抗薬物抗体反応が持続し［30
例（7.5％）］、残りは一過性であった［26 例（6.5％）］。ベースライン時に抗薬物抗体陽性であった患者［12 例（2.9％）］のうち、1 例（0.3％）は試験治療によって抗薬物抗体の抗体価が上昇した。
試験治療により抗薬物抗体が発現した 57 例では、抗薬物抗体が発現するまでの期間の中央値は 10.14
週（範囲：0.14～50.00 週）であり、抗薬物抗体の持続期間の中央値は 5.1 週（95％信頼区間:1.9～
8.1 週）であった。
・薬物動態（PK）に及ぼす影響
アベルマブの PK に対する免疫原性の影響を、ポピュレーション薬物動態解析の結果の視覚的評価
及び要約統計量に基づき検討したところ、抗薬物抗体陽性の患者ではベースラインの全身クリアラ
ンス（CL）がわずかに高値を示す傾向が認められたが、ばらつきが大きく、抗薬物抗体の有無はア
ベルマブの PK に臨床的に意味のある影響を与えないと考えられる。
・有効性に及ぼす影響
未治療進行腎細胞癌解析集団での有効性に対する免疫原性の影響を、安全性に関する曝露－応答解
析で検討した。抗薬物抗体の有無は BICR 評価に基づく PFS の有意な予測因子ではなく、関連性は認められなかった。
・安全性に及ぼす影響
試験治療によって抗薬物抗体が誘発された患者 57 例中 22 例(38.6％)で注入に伴う反応が観察され、そのうち 2 例（3.5％）では、注入に伴う反応の最初の発現は初回抗薬物抗体陽性判定時又はそれ以降であったが、20 例（35.1％）では注入に伴う反応の最初の発現は初回抗薬物抗体陽性判定前であったことから、これらの患者において抗薬物抗体は注入に伴う反応発現の主原因ではないと考えられた。
B9991002 試験及び B9991003 試験の、未治療進行腎細胞癌解析集団での安全性に対する免疫原性の影響を、安全性に関する曝露－応答解析で検討したところ、抗薬物抗体による臨床的に意義のある
安全性プロファイルへの影響は認められなかった。
＜参考＞日本人患者集団
日本人集団では、試験治療による抗薬物抗体発現は 29.0％（9 例）で報告され、7 例（22.6％）の患者は持続的抗薬物抗体反応を示し、残りは一過性の反応であった［2 例（6.5％）］。全体集団に比
べて発現率が高かったが、これは日本人の例数が 33 例と限られていることも影響したと考えられる。本試験において、日本人集団の有効性及び安全性は、全患者集団と一貫していたことからも、日本人においても抗薬物抗体の発現はアベルマブの PK、安全性及び有効性に影響を与えないと考えられる。

V．治療に関する項目

44

＜根治切除不能な尿路上皮癌患者＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）（外国人データを含む）27)、28)
プラチナ製剤を含む一次化学療法完了後に進行が認められていない局所進行又は転移性の尿路上皮癌患者を対象に、維持療法としてアベルマブ及び Best Supportive Care（BSC）の併用療法の有効性及び安全性を BSC 単独療法と比較した。
事前に計画した中間解析のデータカットオフ日：2019 年 10 月 21 日
試験デザイン 多施設、国際共同＊、無作為化、非盲検、並行群間試験＊：29 ヵ国（スペイン、フランス、日本、イタリア、オーストラリア、韓国等）

対象

プラチナ製剤を含む一次化学療法（4～6 サイクル）にて疾患進行が認められていな
い、局所進行又は転移性の尿路上皮癌患者 700 例（日本人患者 a）73 例を含む）
本剤＋BSC 併用群
有効性解析対象集団
FAS
700 例
安全性解析対象集団
689 例

主な登録基準V．治療に関する項目

BSC 単独群

350 例（日本人 36a）例）

350 例（日本人 37a）例）

344 例（日本人 36a）例）

345 例（日本人 37a）例）

FAS（full analysis set）
：最大の解析対象集団（FAS）。以下に示す二つの主要尿路上皮癌患者集団の患者が全て含まれ、全ての有効性評価項目及び患者背景の主要な解析対象集団とした。
1.無作為化された全ての患者（全患者集団）
2.無作為化された患者のうち、PD-L1 免疫組織化学染色（IHC）検査により PD-L1 陽性腫瘍（腫瘍浸潤免疫細胞を含む）を有すると判定された者（PD-L1 陽性患者集団）
安全性解析対象集団：安全性解析対象集団には、本剤＋BSC 併用群では治験薬の投与を 1回以上受けた患者、BSC 単独群では Cycle 1 Day 1 を完了した患者を含めた（ただし、Cycle 1 Day 1 を完了しなかったが、その後投与期間中止来院前までの来院を完了した BSC 単独群の患者も含め
た）
。
・診断：
a.切除不能な局所進行又は転移性の尿路上皮癌（移行上皮癌）が組織学的に確認されている。
b.一次化学療法開始時に Stage IVb）であることが記録されている。
c.一次化学療法開始前に RECIST 1.1 版 24）に基づく測定可能病変が認められている。
・一次化学療法として、ゲムシタビン＋シスプラチン又はゲムシタビン＋カルボプラ
チン c）を 4～6 サイクル実施していなければならない。本治験では、他の化学療法
レジメンは許容されない。
a.一次化学療法の最終投与は本治験の無作為化前 4～10 週の間に完了しなければならない。
・4～6 サイクルの一次化学療法完了後に、RECIST 1.1 版 24）に基づく PD（進行）が認められていない［完全奏効（CR）、部分奏効（PR）又は安定（SD）を持続している］。
a.治験責任医師による一次化学療法前後の画像［コンピュータ断層撮影画像（CT）/磁気共鳴画像（MRI）スキャン］評価に基づき、適格性を確認する。
・適切な骨髄機能、腎機能及び肝機能を有する患者
・18 歳以上の患者（日本では 20 歳以上）
・少なくとも 3 ヵ月の生存が期待される患者
・ECOG PSd）が 0 又は 1 の患者 等

45

主な除外基準

試験方法

評価項目

・尿路上皮癌に対する一次化学療法の実施中又は実施後に、RECIST 1.1版24）に基づく評価でPDが認められた患者・無作為化前12ヵ月以内に全身療法として術後補助化学療法又は術前補助化学療法を実施している患者
・過去にインターロイキン（IL）-2、インターフェロン（IFN）-α、抗プログラム
細胞死-1（PD-1）、抗プログラム細胞死-リガンド1（PD-L1）、抗プログラム細胞死
リガンド-2（PD-L2）、抗CD137又は抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4（CTLA-4）抗体（イピリムマブを含む）あるいは、T細胞共刺激又はチェックポイント経路を選択的に標的とする抗体又は薬剤の投与を受けた患者 等
PD-L1 発現レベルにかかわらず患者を組み入れ、割付比 1：1 で次のいずれかの治験治療群に割り付けた。
・アベルマブ＋BSC併用群：BSCと併用してアベルマブ10 mg/kgを2週間に1回、1時間かけて静脈内投与した。
・BSC単独群：BSCのみ
BSC には、抗菌薬投与、栄養補給、代謝障害の治療、最適な症状管理及び疼痛管理（緩和的放射線療法を含む）などの治療が含まれ、積極的な抗がん治療は許容されなかった。
投与期間：PD、患者による治験治療継続の拒否、追跡不能、忍容できない毒性の発現又は治験依頼者による治験中止まで治験治療を継続した。
有効性：
主要評価項目－無作為化されたすべての患者（全患者集団）及びPD-L1陽性※腫瘍を有すると判定された患者（PD-L1陽性※患者集団）を対象とした全生存期間（OS）e）
副次評価項目－全患者集団及びPD-L1陽性※患者集団を対象とした、RECIST 1.1版24）に従った盲検下独立中央（BICR）判定及び治験責任医師判定に基づく腫瘍関連の評価項目［無増悪生存期間（PFS）f）、客観的奏効（OR）g）、奏効期間（DR）h）及び奏効までの期間（TTR）i）］
安全性：有害事象 等
免疫原性
薬物動態
バイオマーカー
患者報告アウトカム※：次のいずれかを満たす場合をPD-L1陽性と判定した。
・腫瘍細胞の25％以上に膜染色が認められる。
・腫瘍に浸潤した免疫細胞の割合が1％超かつ免疫細胞の25％以上に染色が認められる。
・腫瘍に浸潤した免疫細胞の割合が1％かつ免疫細胞の100％に染色が認められる。

a）日本人とは日本の治験実施施設で治験に参加した患者とした。
b）American Joint Committee on Cancer cancer staging manual（第7版）に基づく
c）尿路上皮癌に対する効能又は効果については本邦未承認d）Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のPerformance Status（PS）
e）無作為化から原因を問わない死亡までの期間
f）無作為化から最初のPD又は原因を問わない死亡のいずれか早い方までの期間
g）最良総合効果（BOR）がRECIST 1.1版24）に基づく確定CR又はPRh）奏効例を対象として、最初にORが記録された時点からPD又は原因を問わない死亡のいずれか早い方までの期間
i）奏効例を対象として、無作為化から、後に確定されたOR（CR又はPR）が最初に記録された日までの期間

V．治療に関する項目

46

＜結果＞
有効性
主要評価項目：●全生存期間（OS）【全患者集団及び PD-L1 陽性患者集団】
全患者集団において、アベルマブ＋BSC 併用群では、BSC 単独群と比べて死亡リスクが 31％減少し、統計的に有意な OS の延長が認められた｛層別ハザード比 0.69[95％信頼区間（95％CI）：0.556, 0.863］、
片側 p=0.0005｝。OS の中央値はアベルマブ＋BSC 併用群で 21.4 ヵ月（95％CI：18.9, 26.1）、BSC 単独群で 14.3 ヵ月（95％CI：12.9, 17.9）であった。
PD-L1 陽性患者集団において、アベルマブ＋BSC 併用群では、BSC 単独群と比べて死亡リスクが 44％減少し、統計的に有意な OS の延長が認められた［層別ハザード比 0.56（95％CI：0.404, 0.787）、
片側 p=0.0003］。OS の中央値はアベルマブ＋BSC 併用群で未達（95％CI：20.3 ヵ月、推定不能）、BSC
単独群 17.1 ヵ月（95％CI：13.5, 23.7）であった。
有効性［全生存期間（OS）］の解析結果
（全患者集団、PD-L1 陽性患者集団－FAS）
本剤＋BSC
併用群

死亡例（％）
中央値（月）（95％信頼区間）a24 ヵ月 OS 率、％（95％信頼区間）b
層別解析 c
ハザード比 d95％信頼区間 d
p値e

BSC 単独群

全患者集団
350 例
350 例
145（41.4）
179（51.1）
21.4（18.9, 26.1）
14.3（12.9, 17.9）
48.1（41.3, 54.7）
37.2（30.9, 43.4）
0.69
0.556, 0.863
0.0005

本剤＋BSC
併用群

BSC 単独群

PD-L1 陽性患者集団
189 例
169 例
61（32.3）
82（48.5）
NE（20.3, NE）
17.1（13.5, 23.7）
57.7（48.1, 66.2）
40.5（31.4, 49.4）
0.56
0.404, 0.787
0.0003

NE：推定不能a. Kaplan-Meier 推定値に基づく値。95％信頼区間は、Brookmeyer and Crowley 法より算出した。
b. 95％信頼区間は、対数変換を用いて未変換スケールへの逆変換を用いて算出した。
c. 無作為化時の interactive response technology（IRT）システムで収集した層別因子［一次化学療法の最良総合効果（CR/PR、SD）、一次化学療法開始時の内臓転移（あり、なし）］を使用した。
d. Cox 比例ハザードモデルによりハザード比を求めた。
e. 片側 log-rank 検定による p 値。中間解析における有意水準（片側）は、予め規定した Lan-DeMets（O’Brien-Fleming 型）のα消費関数と、実際に観察されたイベント数に基づき算出した（全患者集団：0.0053、PDL-1 陽性患者集団：0.0014）。

V．治療に関する項目

47

全患者集団における全生存期間（OS）の Kaplan-Meier 曲線

PD-L1 陽性患者集団における全生存期間（OS）の Kaplan-Meier 曲線

V．治療に関する項目

48

＜参考＞日本人全患者集団及び PD-L1 陽性患者集団
日本人患者の全患者集団では 34 例（アベルマブ＋BSC 併用群 16 例、BSC 単独群 18 例）に OS イベ
ントが認められた。OS は BSC 単独群と比べてアベルマブ＋BSC 併用群で長く（ハザード比：0.81、95％CI：0.409, 1.585）、OS の中央値はアベルマブ＋BSC 併用群で 24.7 ヵ月（95％CI：18.2, 推定
不能）、BSC 単独群で 18.7 ヵ月（95％CI：12.8, 33.0）であった。
日本人患者の PD-L1 陽性患者集団では 20 例（アベルマブ＋BSC 併用群 9 例、BSC 単独群 11 例）にOS イベントが認められた。アベルマブ＋BSC 併用群の OS は BSC 単独群と同程度であり（ハザード比：1.00、95％CI：0.413, 2.412）、OS の中央値はアベルマブ＋BSC 併用群で 18.6 ヵ月（95％CI：
9.4, 推定不能）、BSC 単独群で 19.4 ヵ月（95％CI：11.7, 33.0）であった。日本人患者の PD-L1 陽性患者集団では、患者数及びイベント数が少なかったことから、ハザード比の 95％CI 及び各群の中央値の 95％CI は広かった。
有効性［全生存期間（OS）］の解析結果
（日本人全患者集団、日本人 PD-L1 陽性患者集団－FAS）
本剤＋BSC
併用群

死亡例（％）
中央値（月）（95％信頼区間）a24 ヵ月 OS 率 、％（95％信頼区間）b
非層別解析
ハザード比 c95％信頼区間 c

BSC 単独群

全患者集団
36 例
37 例
16（44.4）
18（48.6）
24.7（18.2, NE）
18.7（12.8, 33.0）
58.9（39.3, 74.0）
45.4（27.0, 62.1）
0.81
0.409, 1.585

本剤＋BSC
併用群

BSC 単独群

PD-L1 陽性患者集団
19 例
23 例
9（47.4）11（47.8）
18.6（9.4, NE）
19.4（11.7, 33.0）
48.7（21.8, 71.1）
45.7（21.4, 67.1）
1.00
0.413, 2.412

NE：推定不能a. Kaplan-Meier 推定値に基づく値。95％信頼区間は、Brookmeyer and Crowley 法より算出した。
b. 95％信頼区間は、対数変換を用いて未変換スケールへの逆変換を用いて算出した。
c. Cox 比例ハザードモデルによりハザード比を求めた。

副次評価項目：【全患者集団及び PD-L1 陽性患者集団】●BICR 判定による無増悪生存期間（PFS）
全患者集団において、アベルマブ＋BSC 併用群では、BSC 単独群と比べて PD（BICR 判定）又は死亡のリスクが 38％減少し、PFS の延長が認められた［層別ハザード比 0.62（95％CI：0.519, 0.751）］。
PFS の中央値はアベルマブ＋BSC 併用群で 3.7 ヵ月（95％CI：3.5, 5.5）
、BSC 単独群で 2.0 ヵ月（95％CI：1.9, 2.7）であった。
PD-L1 陽性患者集団において、アベルマブ＋BSC 併用群では、BSC 単独群と比べて PD（BICR 判定）
又は死亡のリスクが 44％減少し、PFS の延長が認められた［層別ハザード比 0.56（95％CI：0.431,
0.728）］。PFS の中央値はアベルマブ＋BSC 併用群で 5.7 ヵ月（95％CI：3.7, 7.4）
、BSC 単独群で 2.1
ヵ月（95％CI：1.9, 3.5）であった。

V．治療に関する項目

49

●BICR 判定による客観的奏効（OR）、奏効期間（DR）及び奏効までの期間（TTR）
全患者集団において、客観的奏効率（ORR）（BICR 判定）はアベルマブ＋BSC 併用群で 9.7％（95％CI：6.8,13.3）、BSC 単独群で 1.4％（95％CI：0.5, 3.3）であり、BSC 単独群と比べて、アベルマ
ブ＋BSC 併用群で高かった［層別オッズ比 7.464（95％CI：2.824, 24.445）］。
PD-L1 陽性患者集団において、ORR（BICR 判定）はアベルマブ＋BSC 併用群で 13.8％、BSC 単独群で1.2％であった［層別オッズ比 12.699（95％CI：3.160, 114.115）］。
全患者集団において、奏効例（BICR 判定）の TTR の中央値は両治験治療群ともに 2.0 ヵ月であり、OR は早期に認められた。PD-L1 陽性患者集団では、奏効例（BICR 判定）の TTR の中央値はアベルマ
ブ＋BSC 併用群で 2.0 ヵ月、BSC 単独群で 2.8 ヵ月であった。奏効例（BICR 判定）の DR の中央値は両治験治療群ともに未達であった。
有効性［BICR 判定による無増悪生存期間（PFS）、最良総合効果（BOR）、奏効（OR）］の解析結果
（全患者集団、PD-L1 陽性患者集団－FAS）
本剤＋BSC
併用群

BSC 単独群

本剤＋BSC
併用群

350 例

350 例

189 例

169 例

225（64.3）
3.7（3.5, 5.5）
40.7（35.2, 46.1）

260（74.3）
2.0（1.9, 2.7）
21.8（17.2, 26.7）

109（57.7）
5.7（3.7, 7.4）
48.1（40.3, 55.5）

130（76.9）
2.1（1.9, 3.5）
22.9（16.5, 30.0）

全患者集団
無増悪生存期間（PFS）
死亡又は病勢進行例（％）
中央値（月）（95％信頼区間）a6 ヵ月 PFS 率、％（95％信頼区間）b
層別解析 c
ハザード比 d95％信頼区間 d
最良総合効果（BOR）
完全奏効（CR）、例数（％）
部分奏効（PR）、例数（％）安定（SD）、例数（％）
非 CR／非 PD 、例数（％）
進
行（PD）、例数（％）
推定不能（NE）、例数（％）
奏効（OR：CR＋PR）、例数（％）
95％信頼区間 e
層別オッズ比 c、f
95％信頼区間 f

BSC 単独群

PD-L1 陽性患者集団

0.62
0.519, 0.751

0.56
0.431, 0.728

21（6.0）13（3.7）44（12.6）
66（18.9）130（37.1）
76（21.7）34（9.7）
6.8, 13.3
7.464
2.824, 24.445

3（0.9）
2（0.6）
46（13.1）
45（12.9）
169（48.3）
85（24.3）
5（1.4）
0.5, 3.318（9.5）8（4.2）
19（10.1）
38（20.1）
59（31.2）
47（24.9）26（13.8）
9.2, 19.5
12.6993.160, 114.115

1（0.6）
1（0.6）
23（13.6）
22（13.0）82（48.5）40（23.7）2（1.2）
0.1, 4.2

a. Kaplan-Meier 推定値に基づく中央値。95％信頼区間は、Brookmeyer and Crowley 法より算出した。
b. 95％信頼区間は、対数変換を用いて未変換スケールへの逆変換を用いて算出した。
c. 無作為化時の interactive response technology（IRT）システムで収集した層別因子［一次化学療法の最良総合効果（CR/PR、SD）、一次化学療法
開始時の内臓転移（あり、なし）］を使用した。
d. Cox 比例ハザードモデルによりハザード比を求めた。
e. Clopper-Pearson 法より算出した。
f. Cochran-Mantel-Haenszel 法より算出した。オッズ比＞1：BSC 単独群と比較して本剤＋BSC 併用群の治療成績が良好であることを示す。

V．治療に関する項目

50

＜参考＞日本人全患者集団及び PD-L1 陽性患者集団●BICR 判定による無増悪生存期間（PFS）
日本人患者の全患者集団では、53 例（アベルマブ＋BSC 併用群 28 例、BSC 単独群 25 例）に BICR 判
定の PFS イベントが認められた。PFS（BICR 判定）は BSC 単独群と比べてアベルマブ＋BSC 併用群で長く［ハザード比 0.63（95％CI：0.358, 1.113）］、PFS の中央値は、アベルマブ＋BSC 併用群で 5.6
ヵ月（95％CI：1.9, 9.4）
、BSC 単独群で 1.9 ヵ月（95％CI：1.9, 3.8）であった。
日本人患者の PD-L1 陽性患者集団では、31 例（アベルマブ＋BSC 併用群 13 例、BSC 単独群 18 例）に BICR 判定の PFS イベントが認められた。PFS（BICR 判定）は BSC 単独群と比べてアベルマブ＋BSC
併用群で長く［ハザード比 0.62（95％CI：0.298, 1.301）］、PFS の中央値は、アベルマブ＋BSC 併
用群で 5.6 ヵ月（95％CI：1.8, 11.2）、BSC 単独群で 1.9 ヵ月（95％CI：1.9, 3.8）であった。
●BICR 判定による客観的奏効（OR）、奏効期間（DR）及び奏効までの期間（TTR）
日本人患者の全患者集団において、BICR 判定の BOR で確定 CR 又は PR を達成した患者はアベルマブ＋BSC 併用群で 2 例（確定 CR 1 例及び確定 PR 1 例）であり、BSC 単独群では認められなかった。
ORR（BICR 判定）は、アベルマブ＋BSC 併用群で 5.6％（95％CI：0.7, 18.7）、BSC 単独群で 0％（95％CI：0.0, 9.5）であった。
日本人患者の PD-L1 陽性患者集団において、BICR 判定の BOR で確定 CR 又は PR を達成した患者はア
ベルマブ＋BSC 併用群及び BSC 単独群のいずれにおいても認められなかった。
日本人患者の全患者集団において、BOR（BICR 判定）で確定 CR 又は PR を達成した患者 2 例（いずれもアベルマブ＋BSC 併用群）の TTR はそれぞれ 2.0 ヵ月及び 5.6 ヵ月であり、DR はそれぞれ 34.0
ヵ月及び 8.3 ヵ月であった。

V．治療に関する項目

51

有効性［BICR 判定による無増悪生存期間（PFS）、最良総合効果（BOR）、奏効（OR）］の解析結果（日本人 PD-L1 陽性患者集団、日本人全患者集団）
本剤＋BSC
併用群

BSC 単独群
日本人全患者集団

36 例

37 例

本剤＋BSC
併用群

BSC 単独群

日本人 PD-L1 陽性患者集団
19 例
23 例

無増悪生存期間（PFS）
死亡又は病勢進行例（％）
28（77.8）25（67.6）
13（68.4）
5.6（1.9, 9.4）
1.9（1.9, 3.8）
5.6（1.8, 11.2）
中央値（月）（95％信頼区間）a6 ヵ月 PFS 率、％（95％信頼区間）b46.9（30.1, 62.1）
27.4（12.7, 44.5）
46.8（23.7, 67.0）
非層別解析
0.63
0.62
ハザード比 c95％信頼区間 c
0.358, 1.113
0.298, 1.301
最良総合効果（BOR）
完全奏効（CR）、例数(％)
1（2.8）
0
0
部分奏効（PR）、例数(％)
1（2.8）
00
安定（SD）、例数(％)
3（8.3）
6（16.2）2（10.5）
非 CR／非 PD 、例数(％)
7（19.4）4（10.8）5(26.3）
進
行（PD）、例数(％)
17（47.2）
17（45.9）9（47.4）
推定不能（NE）、例数(％)
7（19.4）10（27.0）3（15.8）
奏効（OR：CR＋PR）、例数（％）
2（5.6）
0
0
95％信頼区間 d0.7, 18.7
0.0, 9.5
0.0, 17.6
a. Kaplan-Meier 推定値に基づく中央値。95％信頼区間は、Brookmeyer and Crowley 法より算出した。
b. 95％信頼区間は、対数変換を用いて未変換スケールへの逆変換を用いて算出した。
c. Cox 比例ハザードモデルによりハザード比を求めた。
d. Clopper-Pearson 法より算出した。

18（78.3）
1.9（1.9, 3.8）
27.8（10.7, 48.0）006（26.1）3（13.0）11（47.8）3（13.0）00.0, 14.8

安全性【全患者集団】本剤と BSC の併用療法を受けた 344 例（日本人 36 例を含む）中 266 例（77.3％）に治験薬と関連のある有害事象が認められた。主な治験薬と関連のある有害事象は、そう痒症 47 例（13.7％）、甲状腺機能低下症 36 例（10.5％）、下痢 35 例（10.2％）、注入に伴う反応 35 例（10.2％）、無力症 34 例（9.9％）、
疲労 33 例（9.6％）、発疹 25 例（7.3％）、悪寒 24 例（7.0％）、悪心 24 例（7.0％）、関節痛 23 例（6.7％）、発熱 23 例（6.7％）、甲状腺機能亢進症 21 例（6.1％）、皮膚乾燥 18 例（5.2％）であった。
・Grade 3 以上の有害事象
治験薬と関連のある有害事象は、アベルマブ＋BSC 併用群の 344 例中 57 例（16.6％）で認められた。
最も多く認められた治験薬と関連のある有害事象は、Grade 3 以上ではリパーゼ増加 10 例（2.9％）であった。
・重篤な有害事象
治験薬と関連のある重篤な有害事象は、アベルマブ＋BSC 併用群で 31 例（9.0％）に認められ、このうち 2 例以上に発現した事象は、注入に伴う反応 4 例（1.2％）、血中クレアチンホスホキナーゼ
増加及び大腸炎各 2 例（0.6％）であった。
・投与中止に至った有害事象
投与中止に至った治験薬に関連する有害事象は、アベルマブ＋BSC 併用群のみで認められた［33 例（9.6％）］。
・死亡に至った有害事象
アベルマブ＋BSC 併用群で治験薬と関連のある死亡に至った有害事象は、敗血症 1 例（アベルマブ
最終投与の 29 日後、Day 284 に発現）であった。また、有害事象の追跡期間後に治験責任医師によりアベルマブと関連があると判断された虚血性脳卒中（アベルマブ 1 回投与後、Day 100 に発現）が認められた。

V．治療に関する項目

52

＜参考＞日本人全患者集団
治験薬と関連のある有害事象は、アベルマブ＋BSC 併用群の 36 例中 27 例（75％）であった。
・Grade 3 以上の有害事象
治験薬と関連のある Grade 3 以上の有害事象はアベルマブ＋BSC 併用群で 5 例（13.9％）であり、5％以上に認められた事象は貧血 2 例（5.6％）であった。
・重篤な有害事象
日本人の全患者集団における治験薬と関連のある重篤な有害事象は、アベルマブ＋BSC 併用群で5 例（13.9％）に認められた。
・投与中止に至った有害事象
投与中止に至った治験薬に関連する有害事象は、アベルマブ＋BSC 併用群のみで認められた［4 例（11.1％）］。
・死亡に至った有害事象
アベルマブ＋BSC 併用群で治験薬と関連のある死亡に至った有害事象は、敗血症 1 例（アベルマ
ブ最終投与の 29 日後、Day 284 に発現）であった。
免疫原性【全患者集団】
アベルマブ＋BSC 併用群 344 例のうち、325 例が治験治療誘発抗薬物抗体（ADA）について評価可能であり、62 例（19.1％）が陽性であった。
・薬物動態（PK）に及ぼす影響
治験治療誘発 ADA 患者におけるアベルマブの血清中 Ctrough（投与後 Ctrough の幾何平均値の範囲：12.5～25.9μg/mL）は、常時 ADA 陰性又はベースライン陽性の患者の Ctrough（投与後 Ctrough の幾何平均値の範囲：21.8～33.0μg/mL）に比べてやや低い傾向であったが、変動が大きく、変動係数（CV）の範囲は治験治療誘発 ADA 患者で 62％～219％、常時 ADA 陰性又はベースライン ADA 陽性の患者で52％～90％であった。Cmax は治験治療誘発 ADA 患者と常時 ADA 陰性又はベースライン ADA 陽性の患者との間で同程度であった。
・安全性に及ぼす影響
治験治療下で発現した有害事象（TEAE）が認められた患者の割合は、治験治療誘発 ADA 患者が 98.4％、
常時 ADA 陰性又はベースライン ADA 陽性の患者が 97.9％であった。治験治療誘発 ADA 患者は、常時ADA 陰性又はベースライン ADA 陽性の患者よりもグレード 3 以上の TEAE（51.6％ vs 46.5％）、重篤な TEAE（35.5％ vs 26.2％）、アベルマブの投与中止に至った TEAE（17.7％ vs 10.6％）及び注入に伴う反応（IRR）（27.4％ vs 20.2％）の発現率が数値的に高かった。
＜参考＞日本人全患者集団
日本人患者では、治験治療誘発 ADA の発現は 36 例中 12 例の患者（33.3%）で認められた。
2）安全性試験
該当資料なし（5）患者・病態別試験
該当資料なしV．治療に関する項目

53

（6）治療的使用
1）使用成績調査（一般使用成績調査、特定使用成績調査、使用成績比較調査）、製造販売後データベース
調査、製造販売後臨床試験の内容
該当資料なし
2）承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
特定使用成績調査（全例調査）
目的
調査対象

バベンチオ点滴静注 200 mg の使用実態下における安全性及び有効性を検討する。
本剤を投与するすべての患者（安全性解析対象として、根治切除不能なメルケル細胞癌患者 48 例）

調査期間 調査期間：2017 年 11 月 22 日～2022 年 11 月 2 日 ※調査終了
観察期間 本剤投与開始日より 1 年間（最長 52 週間）＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
特定使用成績調査（全例調査）
目的
調査対象

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者を対象に、本剤を使用実態下で投与したときの安全性及び有用性を検討する。
本剤とアキシチニブの併用投与を少なくとも 1 回受けた患者（安全性解析対象として、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌患者 250 例）

調査期間 調査期間：2019 年 12 月 20 日～2022 年 11 月
観察期間 本剤投与開始日より 52 週

＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
特定使用成績調査（全例調査）
目的
調査対象

根治切除不能な尿路上皮癌患者を対象に、本剤を化学療法後の維持療法として使用実態下で投与したときの安全性及び有用性を検討する。
本剤の投与を少なくとも 1 回受けた患者（安全性解析対象として、根治切除不能な尿路上皮癌患者 250 例）

調査期間 調査期間：2021 年 2 月 24 日～2024 年 3 月
観察期間 本剤投与開始日より 52 週

（7）その他
該当資料なしV．治療に関する項目

54VI．薬効薬理に関する項目
1．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群
ニボルマブ（遺伝子組換え）、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）、アテゾリズマブ（遺伝子組換え）、デュルバルマブ（遺伝子組換え）
注意：関連のある化合物の効能・効果等は、最新の電子添文を参照すること。

2．薬理作用（1）作用部位・作用機序 29）
アベルマブは、ヒトプログラム細胞死リガンド 1（PD-L1）を標的とする完全ヒト免疫グロブリン G1（IgG1）モノクローナル抗体である。PD-L1 とその受容体であるプログラム細胞死 1（PD1）との結合を阻害し、腫瘍抗原特異的な T 細胞の細胞傷害活性を増強すること等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。

VI．薬効薬理に関する項目

55

（2）薬効を裏付ける試験成績
1）ヒト PD-L1 に対する結合親和性（ in vitro） 30）
ヒト、カニクイザル、マウス、イヌ、ラット及びウサギ由来の PD-L1 に対するアベルマブの結合親和性を、表面プラズモン共鳴（SPR）法を用いて検討した。その結果、アベルマブの結合親和性がヒト、カニクイザル及びマウスで高く、イヌ、ラット及びウサギで低かった。アベルマブのヒト PD-L1 に対する解離定数［KD（kd/ka）］は、約 1 nM であった。
各動物種の PD-L1 に対する On-Off Rate Map2）ヒト PD-L1、ヒト B7 ファミリー及びヒト PD-L1 発現細胞への結合性（ in vitro） 31）、32）
抗 PD-L1 抗体について、ヒト PD-L1 とヒト B7 ファミリーリガンドとの結合能を、SPR 法を用いて検討した。その結果、抗 PD-L1 抗体は、ヒト PD-L1 に高い親和性で結合し、ヒト B7ファミリーリガンド［プログラム細胞死リガンド 2（PD-L2）、B7.1、B7.2、B7-H2、B7-H3］にはアベルマブの PD-L1 に対する KD 値よりはるかに高い濃度（約 1000 倍）でも結合しなかった。したがって、アベルマブはヒト PD-L1 に特異的に結合する抗体であることが示された。
次に、PD-L1 発現ヒト腫瘍細胞に対するアベルマブの結合を、蛍光活性化細胞選別装置（FACS）
を用いて IFN-γによる前刺激あり、又はなしの条件下で検討した。その結果、アベルマブ
は最終濃度 5 μg/mL で、PD-L1 発現ヒト腫瘍細胞株である A431 ヒト上皮様細胞癌細胞、A549 ヒト肺癌細胞、BxPC3 ヒト膵癌細胞、HCT116 ヒト大腸癌細胞、M24 ヒト悪性黒色腫細胞、PC3mm2 ヒト前立腺癌細胞、U-87MG ヒト膠芽腫細胞の全細胞株でアベルマブの明らかな結合が検出された。IFN-γで前刺激すると、検討した全細胞株で PD-L1 発現が増加した。

VI．薬効薬理に関する項目

56

ヒト腫瘍細胞に対する結合性

a：A431 ヒト上皮様細胞癌細胞、b：A549 ヒト肺癌細胞、c：BxPC3 ヒト膵癌細胞、d：HCT116 ヒト大腸癌細胞、
e：M24 ヒト悪性黒色腫細胞、f：PC3mm2 ヒト前立腺癌細胞、g：U-87 MG ヒト膠芽腫細胞

また、ヒト PD-L1 を発現するよう操作した HEK293 細胞に対するアベルマブの濃度依存的結合を、FACS を用いて測定した。その結果、アベルマブの PD-L1 に対する濃度依存的結合が認められ、PD-L1 に対する結合の 50％効果濃度（EC50）は 0.30 nM であった。
ヒト PD-L1 発現 HEK293 細胞への濃度依存的結合

データは平均値±標準偏差（n=12）を示す。

VI．薬効薬理に関する項目

573）PD-L1/PD-1 及び PD-L1/B7.1 相互作用の阻害（ in vitro） 33）
固定化 PD-1 と放射性標識 PD-L1（ 125I-PD-L1P）の結合に対するアベルマブ及び MSB0010608H（一過性に遺伝子導入した HEK293 細胞を用いて産生したアベルマブと同じアミノ酸配列を有する抗体）の競合的阻害能を、アベルマブ 0.000006～1.496 μg/mL の濃度範囲で検討した。その結果、アベルマブは PD-L1 と PD-1 の相互作用を効果的に阻害し、50％阻害濃度（IC50）
は平均 0.071 nM であった。MSB0010608H もアベルマブと同程度の阻害能を示した。
また、蛍光標識 B7.1 と一過性に遺伝子導入した HEK293 細胞の細胞上に発現した PD-L1 の結合に対するアベルマブの競合的阻害能を検討した。その結果、アベルマブは PD-L1 と B7.1の相互作用を効果的に阻害し、IC50 は平均 0.2 nM であった。
PD-1/PD-L1 の結合に対する阻害
サンプル（n=2）

IC50（nM）

1

0.061082

0.08018

PD-L1/B7.1 の結合に対する阻害
サンプル（n=2）

IC50（nM）

1

0.19172

0.1979

VI．薬効薬理に関する項目

584）アベルマブの T 細胞機能増強能（ in vitro） 34）
アベルマブの存在下で、ブドウ球菌腸管毒素 A（SEA）スーパー抗原を用いてヒト末梢血単核球（PBMC）を刺激し、SEA 活性化後に認められるアベルマブの T 細胞機能増強能を、アベ
ルマブ 0.000015～14.96 μg/mL の濃度範囲で ELISA 法にて検討した。T 細胞活性化の指標として、培養液上清中のヒトインターロイキン（IL）-2 の濃度を測定した。その結果、アベルマブは SEA 刺激ヒト PBMC の IL-2 産生を効果的に増加させ、その EC50 は 0.08 nM であった。このことは、アベルマブが T 細胞活性化を効果的に増強させることを示す。また、アベルマブは T 細胞活性化を濃度依存的に増強させた。
SEA 刺激ヒト PBMC におけるアベルマブの IL-2 産生の増加

データは平均値±標準偏差（n=3）を示す。

VI．薬効薬理に関する項目

595）MC38 結腸癌モデルに対する抗腫瘍効果（マウス） 35）
MC38 結腸癌モデル（C57BL/6 雌マウスに MC38 結腸癌細胞を皮下移植）を用いて、アベルマ
ブ単独投与試験（TI10-050 及び TI10-070）2 試験を実施し、抗腫瘍効果の用量依存性を検討した。アベルマブは 100、200、400 又は 800 μg を 3 日ごと（0、3 及び 6 日）に最大 3 回まで静脈内投与した。アベルマブ 100、200、400 μg 投与群間で比較した結果では、アベルマブの抗腫瘍効果は、400 μg 投与群で最大の腫瘍増殖抑制効果を示した。400 μg を超える用量では標的分子の飽和又は強い免疫応答により、抗腫瘍効果が頭打ちを示したことが考えられた。
MC38 腫瘍増殖抑制作用

データは平均値±標準誤差（TI10-050 試験：n=10、TI10-070 試験：n=14）を示す。

（3）作用発現時間・持続時間
該当資料なしVI．薬効薬理に関する項目

60

VII．薬物動態に関する項目
1．血中濃度の推移・測定法（1）治療上有効な血中濃度
該当資料なし（2）臨床試験で確認された血中濃度
1）単回投与 36）
日本人進行固形癌患者 17 例に本剤 3～20 mg/kg を 1 時間静脈内投与したとき、最高血清中濃度（Cmax）の幾何平均値は 64.0～459 μg/mL、血清中濃度曲線下面積（AUC0-∞ ）の幾何平
均値は 6060～53700 μg·hr/mL で、Cmax 又は AUC は用量比例的に増加した。トラフ濃度は 10～20 mg/kg で用量比例的に上昇したが、3～10 mg/kg では用量比を上回って上昇した。消失
相半減期（t1/2）は 3～10 mg/kg で用量に伴い延長したが、t1/2 の幾何平均値は 10 mg/kg では 122 時間（5.1 日）、20 mg/kg では 112 時間（4.7 日）であり、同様であった。
日本人進行固形癌患者に本剤を投与量 3～20 mg/kg で点滴静注した時の血清中濃度推移

算術平均±標準偏差、3 mg/kg：n=5、10 mg/kg：n=6、20 mg/kg：n=6注）本剤の国内で承認された効能・効果及び用法・用量
根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法に対して、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔
で 1 時間以上かけて点滴静注する。
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対して、アキシチニブとの併用において、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。

VII．薬物動態に関する項目

61

固形癌患者に本剤を投与量 3～20 mg/kg で 1 時間点滴静注した時の薬物動態パラメータ
3 mg/kg
10 mg/kg
20 mg/kg
投与量
（n=5）
（n=6）
（n=6）
Cmax（μg/mL）
64.0（22.2）
179（19.6）459（13.6）
AUC0-∞ （μg·hr/mL）
6060（32.0)＊21510（45.4)＊53700（24.3）
t1/2（hr）
94.0（31.7）
122（33.1）
112（11.6）
tmax（hr）
1.68（0.97-2.07）
1.53（1.00-3.08） 1.683（1.00-4.92）
CL（mL/hr/kg）
0.496（32.0)＊
0.471（44.1)＊
0.373（24.2）＊＊
Vz（mL/kg）
61.0（25.3)
73.8（17.2)
60.6（21.7）
幾何平均値（幾何 CV％）、tmax：中央値（範囲）、＊：n=4
tmax：最高血中濃度到達時間、CL：全身クリアランス、Vz：消失相における分布容積2）反復投与 36）
日本人進行固形癌患者 17 例に本剤 3～20 mg/kg を 2 週間に 1 回反復静脈内投与したとき、反復静脈内投与期間中の血清中濃度の蓄積の程度は軽度であり、初回投与時の t1/2 推定値
及び 2 週間隔の投与頻度と矛盾しなかった。10 mg/kg での持続投与終了時の血清中濃度の算術平均値は Day1 で 174 μg/mL、Day43 で 213 μg/mL であった。また、トラフ濃度の算術平均値は Day15 で 23.9 μg/mL、Day43 で 35.6 μg/mL であった。
反復投与時の投与終了時の血清中濃度推移

算術平均±標準偏差
3 mg/kg：n=5（Day1）、n=4（Day15～43）、n=3（Day85）、n=1（Day127 及び 169）
10 mg/kg：n=6（Day1～43）、n=3（Day85～169）
20 mg/kg：n=6（Day1 及び 15）、n=5（Day29）、n=4（Day43）、n=2（Day85）、n=1（Day127～169）注）本剤の国内で承認された効能・効果及び用法・用量
根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法に対して、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔
で 1 時間以上かけて点滴静注する。
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対して、アキシチニブとの併用において、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。

VII．薬物動態に関する項目

62

反復投与時のトラフ濃度推移

算術平均±標準偏差
3 mg/kg：n=4（Day15～43）、n=3（Day85）、n=1（Day127 及び 169）
10 mg/kg：n=6（Day15～43）、n=3（Day85～169）
20 mg/kg：n=6（Day15）、n=5（Day29）、n=4（Day43）、n=2（Day85）、n=1（Day127 及び 169）注）本剤の国内で承認された効能・効果及び用法・用量
根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法に対して、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔
で 1 時間以上かけて点滴静注する。
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対して、アキシチニブとの併用において、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。

VII．薬物動態に関する項目

633）アキシチニブ併用反復投与（外国人データを含む） 37）
未治療の進行腎細胞癌患者において、1 サイクル 14 日間とし、本剤 10 mg/kg（2 週間間隔で反復静脈内投与）とアキシチニブ 5 mg（1 日 2 回反復経口投与）を併用したときの薬物動態を評価した。アキシチニブの薬物動態に対する本剤の影響を検討するため、用量設定
パートには患者全例にアキシチニブ単独投与を行う 7 日間の導入期をサイクル 1 の開始前に含めた。
投与量で補正したアキシチニブの AUClast、AUCtau 及び Cmax 値の、単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比の 90％信頼区間は 1 を含んでいた。このことから本剤併用時のアキ
シチニブの曝露量は、アキシチニブ単独与後の曝露量と類似していることが確認された。
また、アベルマブの血清中濃度は反復投与開始後約 2 週間で定常状態に達し、血清中トラフ濃度に経時的に大きな上昇は認められなかった。
進行腎細胞癌患者にアキシチニブを単独投与した時及び本剤と併用投与した時の投与量で補正したアキシチニブの薬物動態パラメータ
Cmax（ng/mL/mg）
N=14
アキシチニブ単独投与時

AUClast（ng·hr/mL/mg）
N=13

AUCtau（ng·hr/mL/mg）
N=13

14

13

13

4.643718.97222.625

導入期 Day7ｎ
幾何平均値
幾何変動係数（％）

178

179

206

（幾何 95％信頼区間）（2.3313、9.2500）（9.202、39.119）（10.398、49.233）

本剤＋アキシチニブ併用投与時サイクル 4 Day1

ｎ

14

13

13

3.567817.171

20.684

幾何平均値
幾何変動係数（％）

262

175

174

（幾何 95％信頼区間）（1.5572、8.1743）（8.391、35.139）（10.147、42.165）

単独投与時（導入期 Day7）vs 併用投与時（サイクル 4 Day1）ｎ
幾何平均値の比（幾何 95％信頼区間）

14

13

13

0.7683

0.905

0.914

（0.5228、1.1290）（0.605、1.354）（0.608、1.375）

N：治療グループに含まれ、統計要約に寄与している患者数
Cmax：最高血漿中濃度、AUClast：0 時間から最終定量可能時間までの濃度－時間曲線下面積、AUCtau：投与間隔の濃度－時間曲線下面積（3）中毒域
該当資料なしVII．薬物動態に関する項目

64

（4）食事・併用薬の影響
1）食事の影響
該当しない
2）併用薬の影響「Ⅶ-1.（2）3）アキシチニブ併用反復投与」の項参照＜参考＞（ in vivo）
本剤は主に異化作用経路で代謝されるため、他の薬剤は本剤の体内動態に影響を及ぼさな
いと予想された。本剤は in vivo ではサイトカイン発現調節への関与が大きくはないため、
薬物代謝酵素又はトランスポーターの阻害又は誘導を介して他の薬剤の薬物動態に影響を及ぼす可能性は低い。
「Ⅶ-3．母集団（ポピュレーション）解析」の項参照

2．薬物速度論的パラメータ（1）解析方法
本剤の薬物動態はノンコンパートメント解析及び母集団薬物動態解析を用いて決定した。

（2）吸収速度定数該当しない（3）消失速度定数
該当資料なし（4）クリアランス 38）
母集団薬物動態解析の結果、患者に 10 mg/kg を 2 週間間隔で投与したとき、全身クリアランス（CL）は、0.0246 L/hr（95％信頼区間：0.0239～0.0252）と推定された。
単回投与時の CL 値は、「Ⅶ-1.（3）1）単回投与」の項参照。

（5）分布容積 38）
母集団薬物動態解析の結果、患者に 10 mg/kg を 2 週間間隔で投与したとき、各患者の定常状態における分布容積（Vss）は中央コンパートメント及び末梢コンパートメントの分布容積の合計として算出し、母集団の幾何平均値は 4.72 L（95％信頼区間：4.63～4.82）と推定された。
単回投与時の消失相における分布容積（VZ）値は、「Ⅶ-1.（3）1）単回投与」の項参照。
注）本剤の国内で承認された効能・効果及び用法・用量
根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法に対して、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対して、アキシチニブとの併用において、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。

VII．薬物動態に関する項目

65

（6）その他
該当資料なし3．母集団（ポピュレーション）解析（1）解析方法
EMR100070-001、EMR100070-002 及び EMR100070-003 試験 3 試験を含む本剤単独投与時の併合
データに基づき、クリアランスの経時的変化を組み込んだアベルマブの母集団薬物動態モデルを構築し、共変量を検討した。この母集団薬物動態モデルを未治療の進行腎細胞癌解析対象集団［B9991002 試験及び B9991003 試験（アベルマブとアキシチニブ A 群）］のアベルマブ PK データにあてはめ、この集団での単回投与および定常状態のアベルマブの曝露量を算出した。抗薬物抗体の有無や PD-L1 発現状態が 1％以上であることなどの進行腎細胞癌を対象とした試験
特有の共変量については、あり／なしの二値データとしてアベルマブの PK に対する潜在的影
響を視覚的に確認した。また、尿路上皮癌については、上記の母集団薬物動態モデルに B9991001
試験のアベルマブ投与群の薬物動態データを含めた。B9991001 試験の尿路上皮癌患者で推定した全身クリアランス（CL）について、ADA の有無や PD-L1 発現状態などの特定の共変量の影響を、あり／なしの二値データとして視覚的に比較し、これらの共変量がアベルマブの薬物動態に及ぼす潜在的な影響を評価した。

（2）パラメータ変動要因
1）本剤単独投与時ポピュレーション薬物動態解析 38)（外国人データを含む）
本剤の最終母集団薬物動態モデルには体重、性別、アルブミン、全身腫瘍組織量、3 mg/kg
用量、及び mMCC がん腫が有意な共変量として導入された。これらの共変量が本剤の薬物動態に及ぼす影響は、いずれも臨床的意義はないと判断された。
本剤の薬物動態に及ぼす年齢の影響は認められず、本剤の CL、分布容積に及ぼす臨床的意
義のある腎障害の影響は認められなかった。最終母集団薬物動態モデルには AST、ALT、あるいは血清ビリルビンの影響は導入されず、肝障害は本剤の薬物動態に大きな影響を及ぼさないと予想された。母集団薬物動態解析で検討した併用薬にはアベルマブの CL に影響を及ぼすものは認められなかった。
2）アキシチニブ併用投与時の本剤のポピュレーション薬物動態解析 39)（外国人データを含む）
未治療の進行腎細胞癌患者でのアキシチニブ併用時の本剤の薬物動態パラメータの推定値
は、様々な癌種での本剤単独投与時の結果と一致していた。このことから、本剤とアキシチニブの間に薬物相互作用がないこと、及び進行腎細胞癌患者での薬物動態が他の癌種と異ならないことが確認された。最終モデルでの CL の個別推定値は経時的に低下し、定常状態
における CL のベースラインからの平均最大低下率の推定値は 9.9％と低下率は小さく、これまでに固形癌患者集団で認められている変化の範囲内であった。また、抗薬物抗体及びPD-L1 の発現状態は、CL、中央コンパートメント及び末梢コンパートメントの分布容積などの本剤の薬物動態パラメータに対して臨床的に意味のある影響は認められなかった。

VII．薬物動態に関する項目663）尿路上皮癌患者投与時の本剤のポピュレーション薬物動態解析 40)（外国人データを含む）
尿路上皮癌患者の薬物動態は、既に得られている尿路上皮癌以外の患者における薬物動態と同様であり、尿路上皮癌患者における本剤の薬物動態に民族差はないと考えられた。尿路上皮癌患者における本剤の薬物動態の特性は、固形癌患者のデータを用いて構築したモデルに基づき記述することができ、尿路上皮癌患者における薬物動態パラメータの推定値
は、種々の固形癌患者におけるポピュレーション薬物動態パラメータの推定値と同程度であった。最終モデルにおいて、尿路上皮癌患者及び固形癌患者における本剤のベースライン CL を比較した結果、CL の分布は同様であった。尿路上皮癌患者において本剤の CL の経
時的変化は 5％未満であった。尿路上皮癌患者では、本剤の CL に対して抗薬物抗体の発現及び PD-L1 の発現状態による大きな影響は認められなかった。

4．吸収
該当しない

5．分布
（1）血液－脳関門通過性
該当資料なし（2）血液－胎盤関門通過性
該当資料なし＜参考＞
ヒト免疫グロブリン G1（IgG1）は胎盤を通過することが知られており、本剤はヒト IgG1 であることから母体から胎児へ移行する可能性がある（「Ⅷ-10.妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）。
（マウス） 41)
妊娠マウスモデルで、ヒト PD-L1 シグナル伝達の遮断により、胎児に対する免疫寛容が妨害され、流産が増加することが示された。

（3）乳汁への移行性
該当資料なし＜参考＞ 42）
ヒト IgG1 はヒト乳汁中に排出されることが知られている（「Ⅷ-10.妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）。

（4）髄液への移行性
該当資料なしVII．薬物動態に関する項目

67

（5）その他の組織への移行性
該当資料なし＜参考＞ 38）
本剤の分子量が約 147000 Da であることから、本剤は全身循環及びわずかに細胞外間隙に分布することが予想される。
母集団薬物動態解析から推定された本剤の Vss の幾何平均値 4.72 L（ 95％信頼区間：4.63～4.82）
は主として全身循環の範囲内の分布に相当する。
（ in vitro） 43）
本剤は PD-L1 発現が既知のヒト組織、すなわち各種上皮細胞タイプ、内皮、単核細胞（樹状細胞、リンパ球、単球、及びマクロファージを含む）、膵島、胎盤トロホブラスト及び脱落膜細胞、平滑筋細胞、神経細胞、並びに間葉系幹細胞と結合することが示唆された。

（6）血漿蛋白結合率
該当資料なし6．代謝（1）代謝部位及び代謝経路 44）
本剤はタンパク質分解（異化作用）によって分解される。

（2）代謝に関与する酵素（CYP450 等）の分子種、寄与率 44）
CYP は本剤の代謝に寄与しない。

（3）初回通過効果の有無及びその割合
該当しない（4）代謝物の活性の有無及び活性比、存在比率
該当資料なし7．排泄（1）排泄部位及び経路 45）
本剤は抗体であり、主要な排泄機構はタンパク質分解（異化作用）である。

（2）排泄率
該当資料なしVII．薬物動態に関する項目

68

（3）排泄速度
該当資料なし8．トランスポーターに関する情報
該当資料なし＜参考＞
本剤は in vivo ではサイトカイン発現調節への関与が大きくはないため、薬物代謝酵素又はト
ランスポーターの阻害又は誘導を介して他の薬剤に影響を及ぼす可能性は低いと考えられた。

9．透析等による除去率
該当資料なし10．特定の背景を有する患者
該当資料なし11．その他
該当資料なしVII．薬物動態に関する項目

69

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目
1．警告内容とその理由
1.警告
1.1 本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
1.2 間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例も報告されているので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
［8.2、9.1.2、11.1.1 参照］＜解説＞
1.1 本剤の使用に際しては、治療上の有益性と危険性について十分に検討する必要があるため、本剤についての十分な知識とがん化学療法の経験を持つ医師が使用すべきと考え注意喚起した。
なお、治療に先立ち、患者又はその家族に対しては、副作用発現の可能性も含め、本剤の治療による有効性と危険性を十分に説明し、理解を得た上で同意を得る必要があるために注意喚起した。
1.2 本剤の海外臨床試験において、本剤の投与後に重篤な間質性肺疾患が発現し、死亡に至った例も報告されており、間質性肺疾患に対し、より一層の注意喚起を行うため設定した。

2．禁忌内容とその理由
2.禁忌（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者＜解説＞
本剤の成分に対して過敏症の既往歴がある患者では、重篤なアレルギー反応を呈する可能性がある
ため、薬剤を使用する上での一般的な注意事項として設定した。

3．効能又は効果に関連する注意とその理由「Ⅴ．治療に関する項目」を参照すること

4．用法及び用量に関連する注意とその理由「Ⅴ．治療に関する項目」を参照すること

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

705．重要な基本的注意とその理由
8.重要な基本的注意
8.1 本剤の T 細胞活性化作用により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、過度の免疫反応による副作用の発現を考慮し、適切な鑑別診断を行うこと。過度の免疫反応による副作用が疑われる場
合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。また、本剤投与終了後に重篤な副作用があらわれることがあるので、本剤投与終了後も観察を十分に行うこと。
8.2 間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。
［1.2、9.1.2、11.1.1 参照］
8.3 肝不全、肝機能障害、肝炎があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.3 参照］
8.4 甲状腺機能障害、副腎機能障害及び下垂体機能障害があらわれることがあるので、定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を行うこと。また、必要に応じて画像検査等の実施も考慮すること。［11.1.5、11.1.6、11.1.7 参照］
8.5 1 型糖尿病があらわれることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。［11.1.8 参照］
8.6 心筋炎があらわれることがあるので、胸痛、CK 上昇、心電図異常等の観察を十分に行うこと。
［11.1.9 参照］
8.7 筋炎、横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋力低下、筋肉痛、CK 上昇、血中及び尿中
ミオグロビン上昇等の観察を十分に行うこと。
［11.1.12 参照］
8.8 腎障害があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.11 参照］
8.9 infusion reaction があらわれることがあるので、本剤の投与は重度の infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時に infusion reaction があらわれることもあるので、患者の状態を十分に観察すること。
［7.2、11.1.13 参照］
8.10 重症筋無力症があらわれることがあるので、筋力低下、眼瞼下垂、呼吸困難、嚥下障害等の観察を十分に行うこと。［11.1.14 参照］＜解説＞
8.1 本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、過度の免疫反応による副作用の可能性を念頭に置いて適切な鑑別診断を行い、副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要があることから設定した。
また、本剤の投与終了後にも重篤な副作用があらわれることがある。本剤投与終了後も観察を十分に行うこと。
8.2 本剤の投与後に重篤な間質性肺疾患が発現し、致死的な転帰に至る場合もある。本剤の投与に関しては、間質性肺疾患の徴候の確認や観察、定期的な検査を十分に行う必要があるため設定した。
8.3 本剤の投与後に、重篤な肝不全、肝機能障害、肝炎が発現し、致死的な転帰に至る場合もある。
本剤の投与に関しては、肝不全、肝機能障害、肝炎の徴候の確認や観察、定期的な検査を十分に行う必要があるため設定した。

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

718.4 本剤の投与後に、甲状腺機能障害、副腎機能障害及び下垂体機能障害が発現することがある。
本剤の投与に関しては、甲状腺機能障害、副腎機能障害及び下垂体機能障害の徴候の確認や観察、定期的な内分泌機能検査、副腎機能検査等を十分に行う必要があるため設定した。
8.5 本剤の投与後に、1 型糖尿病が発現することがある。本剤の投与に関しては、1 型糖尿病の徴候の確認や観察、定期的な検査を十分に行う必要があるため設定した。
8.6 本剤の投与後に、心筋炎が発現することがある。本剤の投与に関しては、心筋炎の徴候の確認
や観察、定期的な検査を十分に行う必要があるため設定した。
8.7 本剤の投与後に、筋炎、横紋筋融解症が発現することがある。本剤の投与に関しては、筋炎、横紋筋融解症の徴候の確認や観察、定期的な検査を十分に行う必要があるため設定した。
8.8 本剤の投与後に、腎障害が発現することがある。本剤の使用に関しては、腎障害の徴候の確認
や観察、定期的な腎機能検査等を十分に行う必要があるため設定した。
8.9 本剤の投与後に、重篤な infusion reaction が発現し、致死的な転帰に至る場合もある。infusion
reaction は主に初回投与日に発現するが、2 回目以降の投与に起因して発現することもある。
本剤の投与前には infusion reaction を軽減させるため、本剤投与前に抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤等の投薬を行い、本剤は 1 時間以上かけて点滴静注すること（「6.用法及び用量」及び「7.用法及び用量に関連する注意 7.2」参照）。本剤の投与に際しては、infusion reaction の徴候に十分注意すると共に、重度の infusion reaction に備え、緊急時に十分な対応のできる準備を行う必要があるため設定した。
8.10 本剤の投与後に、重症筋無力症が発現することがある。本剤の使用に関しては、筋力低下、眼瞼下垂、呼吸困難、嚥下障害等の観察を十分に行う必要があるため設定した。
6．特定の背景を有する患者に関する注意(1)合併症・既往歴等のある患者
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者
免疫関連の副作用が発現又は増悪するおそれがある。
9.1.2 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者
間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。［1.2、8.2、11.1.1 参照］＜解説＞
9.1.1 免疫関連と推察される副作用が認められているため、本剤の投与に際しては、自己免疫疾患の現病歴及び既往歴に十分注意する必要があるため注意喚起した。
9.1.2 重篤な間質性肺疾患の副作用が認められているため、本剤の投与に際しては間質性肺疾患の現病歴及び既往歴に十分注意する必要があるため注意喚起した。

(2)腎機能障害患者
設定されていない(3)肝機能障害患者
設定されていない

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

72

(4)生殖能を有する者
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊法を用いるように指導すること。［9.5 参照］＜解説＞「Ⅷ-6.（5）妊婦」の項参照(5)妊婦
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される
場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。ヒト IgG1 は胎盤を通過することが知られており、本剤は母体から胎児へ移行する可能性がある。本剤を投与すると、胎児に対する免疫寛容が妨害され、流産率又は死産率が増加するおそれがある。
［9.4
参照］
＜解説＞
本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。しかし、ヒト IgG1 は胎盤を通過することが報告されている。本剤の臨床試験において、女性に対する使用経験がなく、安全性は確立していない
こと等から、妊婦又は妊娠する可能性のある女性には投与しないことを原則とし、また、投与中の患者が妊娠した場合には、流産等が生じる可能性があることを患者に対して説明する必要があるた
め注意喚起した。
＜参考＞「Ⅸ-2.（5）生殖発生毒性試験」の項参照(6)授乳婦9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒト IgG1 はヒト乳汁中に排出されることが知られている。
＜解説＞
本剤のヒト乳汁中への移行は検討していないが、ヒト IgG1 は乳汁中へ排泄されることが報告されている 42）ため、本剤も同様に移行することが考えられたこと、及び本剤の臨床試験において授乳婦での使用経験はなく安全性は確立していないこと等から、本剤投与中及び最終投与後 2 ヵ月間
は授乳を中止するよう指導すること。

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

73

(7)小児等
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
＜解説＞
臨床試験において、小児等に対する使用経験がないことから、安全性及び有効性が確立していない旨を記載した。

(8)高齢者
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
＜解説＞
高齢者では一般的に生理機能が低下していることが多く、医薬品による副作用が発現しやすいと考えられ、医薬品の投与にあたっては十分な注意が必要であることから注意喚起した。

7．相互作用（1）併用禁忌とその理由設定されていない（2）併用注意とその理由設定されていない

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目74

8．副作用11.副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
＜解説＞
副作用の転帰や重篤性を考慮し、特に注意を要する副作用を「11.1 重大な副作用」の項に記載した。
副作用の発現頻度は、国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）及び国際共同第Ⅲ相試験（B9991003
試験、B9991001 試験）で発現した副作用を合算し、算出した。
上記 3 試験それぞれの発現頻度は、各副作用の解説にて記載した。

（1）重大な副作用と初期症状
11.1 重大な副作用
11.1.1 間質性肺疾患（2.1％）［1.2、8.2、9.1.2 参照］
11.1.2 膵炎（0.6％）
11.1.3 肝不全（頻度不明）、肝機能障害（12.7％）、肝炎（0.4％）
肝不全、AST、ALT、γ-GTP、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害、肝炎があらわれることがある。［8.3 参照］
11.1.4 大腸炎（1.7％）、重度の下痢（2.5％）
持続する下痢、腹痛、血便等の症状が認められた場合には投与を休薬又は中止すること。
11.1.5 甲状腺機能障害（19.6％）
甲状腺機能低下症（16.3％）、甲状腺機能亢進症（5.1％）、甲状腺炎（1.6％）等の甲状腺機能障
害があらわれることがある。［8.4 参照］
11.1.6 副腎機能障害
副腎機能不全（1.5％）等の副腎機能障害があらわれることがある。［8.4 参照］
11.1.7 下垂体機能障害
下垂体炎（0.2％）、下垂体機能低下症（頻度不明）等の下垂体機能障害があらわれることがある。
［8.4 参照］
11.1.8 1 型糖尿病（0.3％）
糖尿病性ケトアシドーシスに至るおそれがある。1 型糖尿病が疑われた場合には、本剤の投与を中止してインスリン製剤を投与する等の適切な処置を行うこと。［8.5 参照］
11.1.9 心筋炎（0.2％）［8.6 参照］
11.1.10 神経障害
末梢性ニューロパチー（2.8％）、ギラン・バレー症候群（頻度不明）等の神経障害があらわれることがある。

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目75

11.1.11 腎障害（1.7％）
急性腎障害（0.8％）、尿細管間質性腎炎（0.2％）等の腎障害があらわれることがある。
［8.8 参照］
11.1.12 筋炎（0.2％）、横紋筋融解症（頻度不明）［8.7 参照］
11.1.13 infusion reaction（22.9％）
アナフィラキシー、発熱、悪寒、呼吸困難等があらわれることがある。infusion reaction が認められた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。
［7.2、8.9 参照］
11.1.14 重症筋無力症（0.1％）
重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので、呼吸状態の悪化に十分注意すること。［8.10 参照］
11.1.15 脳炎（頻度不明）＜解説＞
11.1.1＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）において、肺臓炎 1 例（0.9％）が報告されている。
また、海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）では死亡例も報告されている。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において、肺臓炎 4 例（0.9％）及び間質性肺疾患 2 例（0.5％）が報告されている。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、肺臓炎 9 例（2.6％）及び間質性肺疾患 3 例（0.9％）が報告されている。
臨床症状を十分に観察し、定期的な検査を十分に行うこと。
間質性肺疾患が疑われた場合は、休薬又は投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
11.1.2＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）、海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）及び国内第Ⅰ相試験（EMR100070-002 試験）では膵炎は報告されていない。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）の本剤とアキシニチブ併用群において、自己免疫性膵炎
1 例（0.2％）及び壊死性膵炎 1 例（0.2％）が報告され、壊死性膵炎の 1 例は死亡に至っている。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、膵炎 2 例（0.6％）及び自己免疫性膵炎 1 例（0.3％）が報告されている。
臨床症状を十分に観察し、膵炎が疑われた場合は、休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

7611.1.3＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
国内及び海外臨床試験において、AST、ALT 等の上昇を伴う肝機能障害が報告されている。国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）では、ALT 増加 5 例（4.3％）、AST 増加 5 例（4.3％）、
γ-GTP 増加 1 例（0.9％）、トランスアミナーゼ上昇 1 例（0.9％）、肝機能異常 1 例（0.9％）が報告され、海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）では、肝不全が報告され、死亡例も報告されている。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において、ALT 増加 57 例（13.1％）、AST 増加 49 例（11.3％）、
γ-GTP 増加 18 例（4.1％）、血中ビリルビン増加 11 例（2.5％）、肝機能異常 7 例（1.6％）、トランスアミナーゼ上昇 5 例（1.2％）、高ビリルビン血症 4 例（0.9％）、肝炎 2 例（0.5％）、肝
毒性 2 例（0.5％）、肝障害 1 例（0.2％）、免疫性肝炎 1 例（0.2％）、腹水 1 例（0.2％）、プロ
トロンビン時間延長 1 例（0.2％）、トロンビン時間延長 1 例（0.2％）、肝酵素上昇 1 例（0.2％）、
肝触知 1 例（0.2％）、肝機能検査値上昇 1 例（0.2％）が報告されている。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、ALT 増加 13 例（3.8％）、AST 増加 8 例（2.3％）、
γ-GTP 増加 3 例（0.9％）、自己免疫性肝炎 1 例（0.3％）、肝機能異常 1 例（0.3％）、肝毒性 1 例（0.3％）が報告されている。
臨床症状を十分に観察し、定期的な検査を十分に行うこと。肝不全、肝機能障害、肝炎が疑われた場合は、休薬又は投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
11.1.4＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）では、下痢 11 例（9.4％）、腸炎 1 例（0.9％）が報告されている。Grade 3 以上の事象は認められなかったが、海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）及び国内第Ⅰ相試験（EMR100070-002 試験）において大腸炎が、海外第Ⅰ相試験（EMR100070001 試験）において Grade 3 以上の重度の下痢が報告されている。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において、下痢 235 例（54.1％）、大腸炎 6 例（1.4％）、
自己免疫性大腸炎 2 例（0.5％）、虚血性大腸炎 1 例（0.2％）が報告されている。これらのうち、Grade 3 以上は下痢 22 例（5.1％）、大腸炎 4 例（0.9％）、自己免疫性大腸炎 1 例（0.2％）であった。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、下痢 35 例（10.2％）、大腸炎 5 例（1.5％）が報告されている。これらのうち、Grade 3 以上は大腸炎 2 例（0.6％）であり、Grade 3 以上の重度の下痢は認められなかった。
臨床症状を十分に観察すること。大腸炎、重度の下痢が疑われた場合は、休薬又は投与を中止
し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
11.1.5＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）では、甲状腺機能低下症 4 例（3.4％）及び甲状腺機能亢進症 2 例（1.7％）が報告されている。また、国内及び海外臨床試験において、甲状腺機能低下症及び甲状腺機能亢進症が、海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）において甲状腺炎が報告されている。

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目77

＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において、甲状腺機能低下症 105 例（24.2％）、甲状腺機能亢進症 23 例（5.3％）、甲状腺炎 8 例（1.8％）、自己免疫性甲状腺炎 3 例（0.7％）、甲状腺障害 1 例（0.2％）が報告されている。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、甲状腺機能低下症 36 例（10.5％）、甲状腺機能亢進症 21 例（6.1％）、自己免疫性甲状腺炎 3 例（0.9％）、自己免疫性甲状腺機能低下症 1 例（0.3％）、甲状腺炎 1 例（0.3％）が報告されている。
臨床症状を十分に観察し、定期的な検査を十分に行うこと。甲状腺機能障害が疑われた場合は、休薬又は投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与、ホルモン補充療法等の適切な処置を行う
こと。
11.1.6＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）において、副腎機能不全が報告されている。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において、副腎機能不全 9 例（2.1％）が報告されている。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、副腎機能不全 4 例（1.2％）が報告されている。
臨床症状を十分に観察し、定期的な検査を十分に行うこと。副腎機能障害が疑われた場合は、休薬又は投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与、ホルモン補充療法等の適切な処置を行うこと。
11.1.7＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）において、下垂体機能障害が報告されている。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において、下垂体炎 1 例（0.2％）、リンパ球性下垂体炎 1例（0.2％）が報告されている。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、下垂体機能障害は報告されていない。
臨床症状を十分に観察し、定期的な検査を十分に行うこと。下垂体機能障害が疑われた場合は、休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.1.8＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）において、1 型糖尿病 1 例（0.9％）が報告されている。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において、1 型糖尿病 2 例（0.5％）が報告されている。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、1 型糖尿病は報告されていない。
口渇、悪心、嘔吐等の臨床症状を十分に観察し、血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合は、投与を中止し、インスリン製剤投与等の適切な処置を行うこと。
11.1.9＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）において、心筋炎が報告されている。

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

78

＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において、心筋炎 2 例（0.5％）が報告されている。また、死亡例も報告されている。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、心筋炎は報告されていない。
臨床症状を十分に観察し、定期的な検査を十分に行うこと。心筋炎が疑われた場合は、休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.1.10＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）において末梢性ニューロパチー1 例（0.9％）が報告されている。また、海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）においてギラン・バレー症候群等の神経障害が報告されている。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において、末梢性感覚ニューロパチー10 例（2.3％）、末
梢性ニューロパチー8 例（1.8％）が報告されている。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、末梢性感覚ニューロパチー4 例（1.2％）、末梢性ニューロパチー2 例（0.6％）、中毒性ニューロパチー1 例（0.3％）が報告されている。
臨床症状を十分に観察し、定期的な検査を十分に行うこと。末梢性ニューロパチー、ギラン・バレー症候群等の神経障害が疑われた場合は、休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.1.11＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
国際共同第Ⅱ相試験(EMR100070-003 試験)において、自己免疫性腎炎 1 例（0.9％）、尿細管間質性腎炎 1 例（0.9％）が報告されている。また、国内第Ⅰ相試験（EMR100070-002 試験）及び
海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）においても、急性腎障害が報告されている。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において、急性腎障害 5 例（1.2％）、腎不全 1 例（0.2％）が報告されている。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、腎炎 3 例（0.9％）、急性腎障害 2 例（0.6％）、
腎不全 1 例（0.3％）、腎機能障害 1 例（0.3％）、尿細管間質性腎炎 1 例（0.3％）が報告されている。
臨床症状を十分に観察し、定期的な検査を十分に行うこと。急性腎障害、尿細管間質性腎炎等の腎障害が疑われた場合は、休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.1.12＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）において、筋炎が報告されている。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において、筋炎及び横紋筋融解症は報告されていない。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、筋炎 2 例（0.6％）が報告されている。
臨床症状を十分に観察し、定期的な検査を十分に行うこと。筋炎、横紋筋融解症が疑われた場合は、休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

7911.1.13＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）において、infusion reaction が 117 例中 24 例
（20.5％）に報告されている。また、本試験でみられた infusion reaction 関連の副作用は、注入に伴う反応 17 例（14.5％）、悪寒 5 例（4.3％）、呼吸困難 4 例（3.4％）、発熱 3 例（2.6％）、
腹痛 1 例（0.9％）、薬物過敏症 1 例（0.9％）、過敏症 1 例（0.9％）、背部痛 1 例（0.9％）、潮紅 1 例（0.9％）、低血圧 1 例（0.9％）であった。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において、infusion reaction が 434 例中 112 例（25.8％）に報告されている。また、本試験でみられた infusion reaction 関連の副作用は、悪寒 62 例
（14.3％）、呼吸困難 53 例（12.2％）、注入に伴う反応 52 例（12.0％）、発熱 34 例（7.8％）、
腹痛 30 例（6.9％）、背部痛 22 例（5.1％）、蕁麻疹 7 例（1.6％）、過敏症 5 例（1.2％）、潮紅
5 例（1.2％）、低血圧 5 例（1.2％）であった。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、infusion reaction が 344 例中 69 例（20.1％）に報告されている。また、本試験でみられた infusion reaction 関連の副作用は、注入に伴う反応 35 例（10.2％）、悪寒 24 例（7.0％）、発熱 23 例（6.7％）、背部痛 7 例（2.0％）、過敏症 3 例（0.9％）、蕁麻疹 3 例（0.9％）、呼吸困難 3 例（0.9％）、腹痛 3 例（0.9％）、低血圧 1 例（0.3％）であった。
アナフィラキシー反応、発熱、悪寒、呼吸困難等の infusion reaction の徴候及び症状の観察を十分に行うこと。infusion reaction が疑われた場合は、休薬し、「7.用法及び用量に関連する注意 7.3」を参考に適切な処置を行うこと。
11.1.14＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
国内第Ⅰ相試験（EMR100070-002 試験）、海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）及び国際共同
第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）において、重症筋無力症は報告されていない。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）において、重症筋無力症 1 例（0.2％）が報告されている。
また、重症筋無力症は海外の製造販売後において報告されていること、同種同効薬においても注意喚起されていることから、「重大な副作用」として注意喚起する必要があるため設定した。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、重症筋無力症は報告されていない。
重症筋無力症患者が呼吸困難をきたして急激に増悪し、呼吸不全に陥り気管内挿管・人工呼吸管理が必要となった状態をクリーゼという。多くの場合、呼吸筋の筋力低下だけでなく球筋にも障害があり、唾液の誤嚥や構音障害を伴う。
臨床症状を十分に観察し、重症筋無力症が疑われた場合は、休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.1.15
国内外の製造販売後に本剤との因果関係が否定できない重篤な脳炎の症例が報告されていることから、「重大な副作用」として注意喚起する必要があるため設定した。
＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）において、非感染性脳炎が報告されている。

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

80

＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）の本剤とアキシニチブ併用群において、脳炎は報告されていない。
＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）において、脳炎は報告されていない。
臨床症状を十分に観察し、脳炎が疑われた場合は、休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
（2）その他の副作用
11.2 その他の副作用
頻度種類
血液及びリンパ
系障害
心臓障害

5％以上

1～5％未満

1％未満

頻度不明

血小板減少、貧血、好中 リンパ球減少、好酸球減少
球増加
駆出率減少、トロポニン 徐脈、動悸、脳性ナ
増加
トリウム利尿ペプ
チド前駆体Ｎ端フラグメント増加眼障害
霧視、流涙増加、眼 ぶどう膜炎
痛、眼そう痒症、眼刺激
胃腸障害
下痢（31.4%）、悪心 口内乾燥、便秘、腹痛、 口 腔 知 覚 不 全 、 舌（15.8%）、口内炎、 口腔内痛、消化不良、上 痛、腹部膨満、歯肉
腹部痛、鼓腸、胃食道逆 出血、肛門の炎症、嘔吐
流性疾患、腹部不快感 イレウス、直腸炎、下腹部痛、過敏性腸症候群、腸炎全身障害
疲労（24.4%）、悪 末梢性浮腫、インフルエ 疼痛、末梢腫脹、歩寒、無力症、発熱、 ンザ様疾患、胸痛、倦怠 行障害
感粘膜の炎症
肝胆道系障害血中 Al-P 増加
胆管炎
感染症
毛包炎、カンジダ感
染、尿路感染、帯状
疱疹、インフルエンザ
内分泌障害
血中甲状腺刺激ホルモ 血中甲状腺刺激ホン増加
ルモン減少、遊離サ
イロキシン減少
代謝及び栄養障 食欲減退、体重減 高リパーゼ血症、高アミ 血中コルチコトロ
害
少ラーゼ血症、低リン酸血 ピン増加、高カリウ症、高トリグリセリド血 ム血症、体重増加、症、低マグネシウム血症、 低カルシウム血症
低ナトリウム血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高血糖、低カリウ
ム血症、脱水VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

81

血 中 ク レ アチ ン ホ ス ホ 筋力低下、筋痙縮、キナーゼ増加、背部痛、 関節炎、滑膜炎、頚部痛、多発性関節
四肢痛、筋骨格痛炎、鼡径部痛、滑液
嚢腫、関節リウマ
チ、少関節炎、軟骨石灰化症
精神・神経系障害 頭痛、味覚不全
浮動性めまい、味覚障 振戦、知覚過敏、不害、錯感覚、嗜眠
眠症、感覚鈍麻、会
話障害、パーキンソン病、リビドー減
退、微細運動機能障
害
腎及び尿路障害
蛋白尿、血中クレアチニ 自己免疫性腎炎
ン増加
呼吸器、胸郭及び 発声障害、呼吸困 咳嗽、鼻出血、口腔咽頭
縦隔障害
難
痛、鼻漏
皮膚及び皮下組 手掌・足底発赤知 斑状丘疹状皮疹、そう痒 水疱、斑状皮疹、紅織障害
覚 不 全 症 候 群 性皮疹、紅斑、脱毛症、 斑性皮疹、湿疹、寝（ 16.2%）、 そう 痒 ざ瘡様皮膚炎、過角化、 汗、皮膚剥脱、皮膚病変、多汗症、丘疹症、発疹、皮膚乾燥 皮膚炎、蕁麻疹性皮疹、乾癬、尋常性白斑、紫斑、斑状
出血、毛孔性角化症、扁平苔癬
血管障害
高血圧（24.7%）
低血圧、潮紅その他
挫傷、腫瘍随伴症候群、腫瘍疼痛
筋骨格系及び結 関節痛、筋肉痛
合組織障害

＜解説＞
国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）及び国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験、B9991001 試験）で発現した副作用（臨床検査値異常を含む）を合算し、895 例中 8 例以上の副作用を頻度別に記載した。なお、上記 3 試験の合算で 8 例未満ではあるが、メルケル細胞癌承認時に添付文書に記載した副作用（EMR100070-003 試験 117 例中 1 例以上に認められた副作用）及び腎細胞癌追加承認
時に追記した、副作用（EMR100070-003 試験と B9991003 試験の計 551 例中 5 例以上に認められた副作用）も、再集計後の頻度に従い同一の表に記載した。
臨床試験では発現していないが、CCDS に記載のある副作用を頻度不明として記載した。また、発現頻度が 15％以上の副作用について、その頻度を丸括弧で記載した。

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

82

項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧
安全性評価対象例数

117例

副作用発現例数（発現率）

85例（72.6％）

国際共同第Ⅱ相試験（転移性メルケル細胞癌を対象に実施した EMR100070-003 試験）
MedDRA 器官別大分類及び基本語別副作用発現状況＊1
国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003試験）
パートA＊2 88例
パートB＊3 29例
全GradeGrade 3以上
全Grade Grade 3以上
n（％）
n（％）
n（％）
n（％）
副作用発現症例数
62（70.5）7（8.0）
23
5（17.2）（79.3）
血液及びリンパ系障害
2（ 2.3）2（2.3）
2（ 6.9）0
リンパ球減少症2（ 2.3）2（2.3）
00
貧血
1（ 1.1）000
好酸球増加症001（ 3.4）0
血小板減少症001（ 3.4）0
心臓障害
2（ 2.3）000動悸
2（ 2.3）000
内分泌障害
5（ 5.7）1（1.1）
00
甲状腺機能低下症4（ 4.5）1（1.1）
00
甲状腺機能亢進症
2（ 2.3）000
眼障害
2（ 2.3）01（ 3.4）0
眼刺激
1（ 1.1）000
眼痛
1（ 1.1）000
眼そう痒症
1（ 1.1）000
流涙増加
1（ 1.1）
0
0
0
霧視
0
0
1（ 3.4）0
胃腸障害
20（22.7）1（1.1）
5（17.2）0下痢
9（10.2）02（ 6.9）0
悪心
9（10.2）01（ 3.4）0
口内乾燥
2（ 2.3）01（ 3.4）0
嘔吐
2（ 2.3）01（ 3.4）0
便秘
1（ 1.1）0
1（ 3.4）0
腹部不快感
1（ 1.1）
0
0
0
腹痛
0
0
1（ 3.4）0
上腹部痛
1（ 1.1）000
腸炎
1（ 1.1）000
胃食道逆流性疾患
1（ 1.1）000
イレウス
1（ 1.1）1（1.1）
00
過敏性腸症候群
001（ 3.4）0
口内炎
1（ 1.1）000
一般・全身障害及び投与部位の状態
32（36.4）
09（31.0）1（3.4）
疲労21（23.9）
08（27.6）0無力症
7（ 8.0）000
悪寒
4（ 4.5）01（ 3.4）0
インフルエンザ様疾患2（ 2.3）01（ 3.4）0
発熱
2（ 2.3）01（ 3.4）0
歩行障害
001（ 3.4）1（3.4）末梢性浮腫
1（ 1.1）000肝胆道系障害1（ 1.1）0
1（ 3.4）1（3.4）胆管炎001（ 3.4）1（3.4）
肝機能異常1（ 1.1）0
0
0VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

83免疫系障害
薬物過敏症
過敏症
感染症及び寄生虫症
毛包炎
帯状疱疹インフルエンザ
口腔カンジダ症
傷害、中毒及び処置合併症
注入に伴う反応挫傷
臨床検査
アラニンアミノトランスフェラーゼ 増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
血中クレアチンホスホキナーゼ増加
リパーゼ増加血中アルカリホスファターゼ増加
体重減少
アミラーゼ増加
血中コレステロール増加
血中クレアチニン増加
体温上昇
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
血小板数減少トランスアミナーゼ上昇
代謝及び栄養障害
食欲減退
低ナトリウム血症
低リン酸血症
高カリウム血症
低カルシウム血症
低カリウム血症
低マグネシウム血症
１型糖尿病
筋骨格系及び結合組織障害
関節痛
筋肉痛
背部痛
軟骨石灰化症
鼡径部痛
筋痙縮
頚部痛
滑液嚢腫
滑膜炎
良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）
腫瘍随伴症候群腫瘍疼痛

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003試験）
パートA 88例
パートB 29例
全GradeGrade 3以上
全GradeGrade 3以上
n（％）
n（％）
n（％）
n（％）
2（ 2.3）0001（ 1.1）0001（ 1.1）00
04（ 4.5）0001（ 1.1）0001（ 1.1）0001（ 1.1）0001（ 1.1）00013（14.8）
05（17.2）1（3.4）
13（14.8）
04（13.8）1（3.4）001（ 3.4）0
13（14.8）4（4.5）
7（24.1）1（3.4）
3（ 3.4）1（1.1）
2（ 6.9）1（3.4）
4（ 4.5）01（ 3.4）1（3.4）
3（ 3.4）2（2.3）
1（ 3.4）0003（10.3）01（ 1.1）0
1（ 3.4）0002（ 6.9）0001（ 3.4）01（ 1.1）1（1.1）001（ 1.1）0001（ 1.1）0001（ 1.1）1（1.1）001（ 1.1）0001（ 1.1）1（1.1）00
10（11.4）
04（13.8）06（ 6.8）000002（ 6.9）01（ 1.1）0
1（ 3.4）00
01（ 3.4）00
01（ 3.4）01（ 1.1）0001（ 1.1）0001（ 1.1）0008（ 9.1）
0
2（ 6.9）04（ 4.5）01（ 3.4）01（ 1.1）0
1（ 3.4）01（ 1.1）0001（ 1.1）0001（ 1.1）0001（ 1.1）00
0001（ 3.4）01（ 1.1）0001（ 1.1）0001（ 1.1）0
1（ 3.4）1（3.4）
01（ 1.1）84

0
0

1（ 3.4）01（3.4）
0神経系障害
浮動性めまい
味覚異常
頭痛
微細運動機能障害
感覚鈍麻
末梢性ニューロパチー
錯感覚
パーキンソン病
会話障害
振戦
精神障害
リビドー減退腎及び尿路障害
自己免疫性腎炎
尿細管間質性腎炎
呼吸器、胸郭及び縦隔障害
呼吸困難
咳嗽
肺臓炎
皮膚及び皮下組織障害
発疹
そう痒症
斑状丘疹状皮疹
皮膚乾燥
全身性そう痒症
脱毛症
皮膚炎
斑状出血
湿疹
紅斑
多汗症
毛孔性角化症
寝汗
皮膚病変
血管障害
潮紅
高血圧
低血圧

国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003試験）
パートA 88例
パートB 29例
全GradeGrade 3以上 全Grade Grade 3以上
n（％）
n（％）
n（％）
n（％）
11（12.5）
02（ 6.9）03（ 3.4）01（ 3.4）02（ 2.3）0002（ 2.3）0001（ 1.1）0001（ 1.1）0001（ 1.1）0001（ 1.1）0001（ 1.1）0001（ 1.1）00
0001（ 3.4）00
01（ 3.4）00
01（ 3.4）01（ 1.1）0
1（ 3.4）1（3.4）001（ 3.4）1（3.4）
1（ 1.1）0005（ 5.7）01（ 3.4）03（ 3.4）01（ 3.4）01（ 1.1）0001（ 1.1）00018（20.5）
06（20.7）08（ 9.1）0005（ 5.7）01（ 3.4）05（ 5.7）01（ 3.4）02（ 2.3）01（ 3.4）01（ 1.1）0
1（ 3.4）00
01（ 3.4）01（ 1.1）0001（ 1.1）0001（ 1.1）0001（ 1.1）0001（ 1.1）00
0001（ 3.4）01（ 1.1）00
0001（ 3.4）02（ 2.3）01（ 3.4）01（ 1.1）00
0001（ 3.4）01（ 1.1）0
0
0

MedDRA Version 18.1 器官別大分類及び基本語別の治験薬との因果関係が否定できない有害事象、Gradeは
NCI-CTCAE v4.0に準じる。
＊1：承認申請時評価資料に基づき集計した。
＊2：（パートA）：化学療法歴のある転移性メルケル細胞癌患者＊3：（パートB）：化学療法歴のない転移性メルケル細胞癌患者

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

85

国際共同第Ⅲ相試験（未治療の根治切除不能又は転移性の腎細胞癌を対象に実施した B9991003 試験）
安全性評価対象例数

434例

副作用発現例数（発現率）

414例（95.4％）

MedDRA 器官別大分類及び基本語別副作用発現状況＊
国際共同第Ⅲ相試験

副作用

国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）（B9991003 試験）

アベルマブ+アキシチニブ

アベルマブ+アキシチニブ

併用群 434 例

併用群 434 例

全 GradeGrade 3 以上

n （％）

n （％）

全 GradeGrade 3 以上

n （％）

n （％）

肛門びらん

2 （0.5）0消化器痛

2 （0.5）0414 （95.4）

246 （56.7）

胃腸障害

317 （73.0）

45 （10.4）

舌炎

2 （0.5）0下痢

235 （54.1）

22 （5.1）

肛門出血

2 （0.5）0

悪心

107 （24.7）

3 （0.7）口腔内不快感2 （0.5）0

口内炎

96 （22.1）

8 （1.8）変色便

2 （0.5）0

嘔吐

42 （9.7）

1 （0.2）

肛門直腸不快感

1 （0.2）0

腹痛

30 （6.9）0

腹水

1 （0.2）0口腔内痛

29 （6.7）

1 （0.2）胃炎

1 （0.2）0

口内乾燥

28 （6.5）

0

胃腸出血

1 （0.2）1 （0.2）

消化不良

24 （5.5）0

歯痛

1 （0.2）0

便秘

21 （4.8）

0下腹部痛

1 （0.2）0

上腹部痛

11 （2.5）0

口の感覚鈍麻1 （0.2）0

鼓腸

11 （2.5）0

肛門そう痒症

1 （0.2）0

胃食道逆流性疾患

10 （2.3）

0

口の錯感覚

1 （0.2）0

腹部不快感

9 （2.1）0

アフタ性潰瘍

1 （0.2）0

舌痛

7 （1.6）0

自己免疫性膵炎

1 （0.2）1 （0.2）

口腔知覚不全

6 （1.4）1 （0.2）口唇のひび割れ1 （0.2）0大腸炎

6 （1.4）4 （0.9）

虚血性大腸炎1 （0.2）0

肛門の炎症

6 （1.4）0

おくび

1 （0.2）0

歯肉出血

6 （1.4）0胃潰瘍

1 （0.2）1 （0.2）腹部膨満

5 （1.2）0胃腸障害

1 （0.2）0痔核

4 （0.9）0消化管壊死

1 （0.2）1 （0.2）嚥下障害

4 （0.9）0

消化管浮腫

1 （0.2）0口唇炎

3 （0.7）0

胃腸音異常

1 （0.2）0

肛門周囲痛

3 （0.7）0

口唇水疱

1 （0.2）0

直腸出血

3 （0.7）1 （0.2）口唇潰瘍

1 （0.2）0軟便

3 （0.7）0

下部消化管出血1 （0.2）1 （0.2）歯肉痛

3 （0.7）0嚥下痛

1 （0.2）0

自己免疫性大腸炎

2 （0.5）1 （0.2）壊死性膵炎

1 （0.2）1 （0.2）口腔内潰瘍形成2 （0.5）0

肛門周囲紅斑1 （0.2）0

発現症例数

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

86

国際共同第Ⅲ相試験

国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）（B9991003 試験）

アベルマブ+アキシチニブ

アベルマブ+アキシチニブ

併用群 434 例

併用群 434 例

全 GradeGrade 3 以上

全 GradeGrade 3 以上

n （％）

n （％）

n （％）

n （％）

直腸炎

1 （0.2）0

鼻出血

28 （6.5）0

地図状舌1 （0.2）0口腔咽頭痛

22 （5.1）0齲歯

1 （0.2）1 （0.2）

労作性呼吸

10 （2.3）0

鼻漏

9 （2.1）0

一般・全身障害および困難

268 （61.8）

28 （6.5）

疲労156 （35.9）

13 （3.0）

鼻乾燥

4 （0.9）0

悪寒

62 （14.3）

1 （0.2）肺臓炎

4 （0.9）0

粘膜の炎症

58 （13.4）

5 （1.2）鼻の炎症

4 （0.9）0無力症

41 （9.4）

5 （1.2）鼻閉

3 （0.7）0

発熱

34 （7.8）

0

肺塞栓症

3 （0.7）3 （0.7）

末梢性浮腫

18 （4.1）

0

上気道咳症候群

3 （0.7）0

インフルエンザ様疾患

11 （2.5）0喀血

3 （0.7）0

胸痛

8 （1.8）0アレルギー性鼻炎

3 （0.7）0疼痛

7 （1.6）0湿性咳嗽

2 （0.5）0倦怠感

7 （1.6）0

間質性肺疾患2 （0.5）0

胸部不快感

3 （0.7）0

鼻部不快感

2 （0.5）0

死亡

3 （0.7）3 （0.7）

副鼻腔うっ血2 （0.5）0末梢腫脹2 （0.5）0

咽喉乾燥

1 （0.2）0

限局性浮腫

1 （0.2）0低酸素症

1 （0.2）1 （0.2）浮腫

1 （0.2）0

胸水

1 （0.2）0

非心臓性胸痛1 （0.2）0

鼻部障害

1 （0.2）0

活動状態低下1 （0.2）0

咽頭の炎症

1 （0.2）0

活動性低下

1 （0.2）0

安静時呼吸困難

1 （0.2）0全身健康状態低下

1 （0.2）1 （0.2）喉頭の炎症

1 （0.2）0高熱

1 （0.2）0

肺毒性

1 （0.2）1 （0.2）治癒不良

1 （0.2）0副鼻腔痛

1 （0.2）0

注射部位反応1 （0.2）0

咽喉刺激感

1 （0.2）0

粘膜乾燥

1 （0.2）0254 （58.5）

32 （7.4）

小結節

1 （0.2）0

突然死

1 （0.2）1 （0.2）144 （33.2）

25 （5.8）

温度変化不耐症

1 （0.2）0

発疹

54 （12.4）

2 （0.5）口渇

1 （0.2）0

そう痒症

53 （12.2）

0191 （44.0）

13 （3.0）

皮膚乾燥

37 （8.5）0斑状丘疹状皮疹15 （3.5）

1 （0.2）

発声障害

116 （26.7）

2 （0.5）そう痒性皮疹

13 （3.0）0

呼吸困難

53 （12.2）

6 （1.4）脱毛症

12 （2.8）0咳嗽

33 （7.6）

1 （0.2）ざ瘡様皮膚炎11 （2.5）0

投与部位の状態

呼吸器、胸郭および縦隔障害

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

皮膚および皮下組織障害
手掌・足底発赤知覚不
全症候群

87

国際共同第Ⅲ相試験

国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）（B9991003 試験）

アベルマブ+アキシチニブ

アベルマブ+アキシチニブ

併用群 434 例

併用群 434 例

全 GradeGrade 3 以上

全 GradeGrade 3 以上

n （％）

n （％）

n （％）

n （％）

全身性そう痒症

10 （2.3）0

毛髪成長異常1 （0.2）0過角化

9 （2.1）0

爪床出血

1 （0.2）0紅斑

8 （1.8）0

爪線状隆起

1 （0.2）0水疱

7 （1.6）

1 （0.2）爪毒性

1 （0.2）0

斑状皮疹

7 （1.6）0

爪甲剥離症

1 （0.2）0蕁麻疹

7 （1.6）

1 （0.2）丘疹

1 （0.2）0

皮膚剥脱

6 （1.4）0足底紅斑

1 （0.2）0

寝汗

5 （1.2）0痒疹

1 （0.2）0紅斑性皮疹

5 （1.2）0

脂腺過形成

1 （0.2）0

全身性皮疹

5 （1.2）2 （0.5）

脂漏性皮膚炎1 （0.2）0

皮膚病変

2 （0.5）0皮膚灼熱感

1 （0.2）0湿疹

4 （0.9）0

皮膚色素脱失1 （0.2）0丘疹性皮疹

3 （0.7）0

皮膚毒性

1 （0.2）0皮膚炎

3 （0.7）0205 （47.2）

74 （17.1）

爪の障害

3 （0.7）0

アラニンアミノトラ皮膚疼痛3 （0.7）0

ンスフェラーゼ増加

57 （13.1）

21 （4.8）

皮膚障害

3 （0.7）0

体重減少

49 （11.3）

7 （1.6）乾皮症

3 （0.7）0

アスパラギン酸アミ爪変色

3 （0.7）0

ノトランスフェラー

49 （11.3）

12 （2.8）

26 （6.0）5 （1.2）25 （5.8）

019 （4.4）

13 （3.0）

18 （4.1）

11 （2.5）

臨床検査

間擦疹

2 （0.5）

0

ゼ増加

爪破損

2 （0.5）

0

駆出率減少

痂皮

2 （0.5）0

血中甲状腺刺激ホル

毛髪変色

2 （0.5）0

モン増加

光線過敏性反応2 （0.5）0リパーゼ増加皮膚色素過剰2 （0.5）0γ－グルタミルトラ

皮膚刺激2 （0.5）0

ンスフェラーゼ増加

皮膚潰瘍

2 （0.5）0

血中クレアチニン増加

16 （3.7）

1 （0.2）皮膚変色

2 （0.5）0アミラーゼ増加

15 （3.5）

4 （0.9）11 （2.5）

2 （0.5）

11 （2.5）0

10 （2.3）

7 （1.6）9 （2.1）2 （0.5）8 （1.8）0

7 （1.6）0

皮膚色素減少2 （0.5）0

血中ビリルビン増加

線状出血

2 （0.5）0

血中クレアチンホス

多汗症

1 （0.2）0ホキナーゼＭＢ増加

ざ瘡

1 （0.2）

0

血圧上昇

皮膚亀裂

1 （0.2）0

血中アルカリホスフ

アレルギー性皮膚炎

1 （0.2）0ァターゼ増加水疱性皮膚炎1 （0.2）1 （0.2）毛細血管拡張症

1 （0.2）0増加

冷汗

1 （0.2）0

血小板数減少VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

血中コレステロール

88

国際共同第Ⅲ相試験

国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）（B9991003 試験）

アベルマブ+アキシチニブ

アベルマブ+アキシチニブ

併用群 434 例

血中クレアチンホス
ホキナーゼ増加血中トリグリセリド増加
血中コルチコトロピ
ン増加
体重増加

併用群 434 例

全 GradeGrade 3 以上

全 GradeGrade 3 以上

n （％）

n （％）

n （％）

n （％）

7 （1.6）

1 （0.2）1 （0.2）0

6 （1.4）1 （0.2）1 （0.2）0

1 （0.2）0

1 （0.2）0

1 （0.2）0

1 （0.2）1 （0.2）血圧異常

1 （0.2）1 （0.2）

血小板数増加1 （0.2）0

血圧低下

1 （0.2）0

1 （0.2）0

6 （1.4）0

5 （1.2）0

アスパラギン酸アミノ
トランスフェラーゼ
Ｃ－反応性蛋白増加
血中コルチコトロピ
ン異常
血中コルチコトロピ
ン減少

脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ｎ端

血中クレアチンホス
5 （1.2）0ホキナーゼ減少

フラグメント増加
トランスアミナーゼ

血中フィブリノゲン
増加

5 （1.2）2 （0.5）4 （0.9）1 （0.2）4 （0.9）1 （0.2）

好中球数増加4 （0.9）0減少

血中尿酸増加3 （0.7）0

血中尿素増加1 （0.2）0

ヘモグロビン増加

3 （0.7）0

心電図再分極異常

1 （0.2）0トロポニン増加

2 （0.5）0

好酸球数増加1 （0.2）0

2 （0.5）0グロブリン増加

1 （0.2）0

心拍数減少

1 （0.2）0

免疫学的検査異常

2 （0.5）0肝酵素上昇

1 （0.2）0トロポニンＴ増加

2 （0.5）1 （0.2）

肝機能検査値上昇

1 （0.2）1 （0.2）駆出率異常

2 （0.5）0肝触知

1 （0.2）0

心電図Ｔ波逆転

2 （0.5）0

リンパ球数減少

1 （0.2）0上昇
血中リン減少活性化部分トロンボ
プラスチン時間延長

血中マグネシウム減少血中テストステロン

リパーゼ異常2 （0.5）0

平均赤血球容積増加

1 （0.2）0

心筋壊死マーカー上昇

2 （0.5）1 （0.2）

単球数増加

1 （0.2）0

白血球数減少2 （0.5）0

好中球数減少1 （0.2）0

白血球数増加2 （0.5）0

酸素飽和度低下

1 （0.2）0トロポニンＩ増加

2 （0.5）0

赤血球数増加1 （0.2）0

1 （0.2）1 （0.2）

トロンビン時間延長

1 （0.2）0

サイロキシン増加

1 （0.2）0

1 （0.2）0

血中カルシウム増加

1 （0.2）0

ヘマトクリット増加

1 （0.2）0

ＥＣＯＧパフォーマンスステータス悪化
脳性ナトリウム利尿ペプチド増加血中ナトリウム減少
アラニンアミノトラ
ンスフェラーゼ

1 （0.2）

プロトロンビン時間0

延長
1 （0.2）0

1 （0.2）0

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

89

国際共同第Ⅲ相試験

国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）（B9991003 試験）

アベルマブ+アキシチニブ

アベルマブ+アキシチニブ

併用群 434 例

併用群 434 例

全 GradeGrade 3 以上

全 GradeGrade 3 以上

n （％）

n （％）

n （％）

n （％）

血管障害

217 （50.0）

110 （25.3）

過小食

1 （0.2）0

高血圧

208 （47.9）

106 （24.4）

低蛋白血症

1 （0.2）0低血圧

5 （1.2）0

食欲亢進

1 （0.2）0

潮紅

5 （1.2）0

糖尿病

1 （0.2）0塞栓症

4 （0.9）3 （0.7）細胞死

1 （0.2）0

ほてり

2 （0.5）0

神経系障害

140 （32.3）

5 （1.2）

表在性血栓性静脈炎

2 （0.5）0

味覚異常

56 （12.9）0深部静脈血栓症

1 （0.2）1 （0.2）頭痛

43 （9.9）0

浮動性めまい19 （4.4）

2 （0.5）10 （2.3）0

起立性低血圧1 （0.2）0

循環虚脱

1 （0.2）1 （0.2）蒼白

1 （0.2）0

パチー

骨盤静脈血栓症

1 （0.2）0

嗜眠

8 （1.8）1 （0.2）血栓症

1 （0.2）0

末梢性ニューロパチー

8 （1.8）0138 （31.8）

34 （7.8）

振戦

6 （1.4）0

6 （1.4）0

代謝および栄養障害

末梢性感覚ニューロ

食欲減退

86 （19.8）

7 （1.6）

知覚過敏

低リン酸血症

16 （3.7）

5 （1.2）

錯感覚

5 （1.2）0低マグネシウム血症

14 （3.2）

0

記憶障害

4 （0.9）0

高トリグリセリド血症

13 （3.0）8 （1.8）感覚鈍麻

3 （0.7）0脱水

9 （2.1）3 （0.7）

異常感覚

3 （0.7）0低カリウム血症

8 （1.8）3 （0.7）脳血管発作

2 （0.5）0低ナトリウム血症

7 （1.6）3 （0.7）

傾眠

2 （0.5）0

高血糖

7 （1.6）3 （0.7）

味覚消失

2 （0.5）0

高尿酸血症

5 （1.2）2 （0.5）灼熱感

2 （0.5）0

高アミラーゼ血症

1 （0.2）1 （0.2）

体位性めまい1 （0.2）0

脂質異常症

4 （0.9）0

失声症

1 （0.2）0

1 （0.2）0高カリウム血症

4 （0.9）0認知障害

低アルブミン血症

3 （0.7）0

痙攣発作

1 （0.2）0

高マグネシウム血症

2 （0.5）0

失神

1 （0.2）1 （0.2）

低カルシウム血症

2 （0.5）0

健忘

1 （0.2）0

高カルシウム血症

2 （0.5）0

注意力障害

1 （0.2）0

高コレステロール血症

2 （0.5）0

顔面麻痺

1 （0.2）0

1 （0.2）0

1 （0.2）0

1 （0.2）0

高脂血症

2 （0.5）

0

頭部不快感

１型糖尿病

2 （0.5）0

不規則睡眠覚醒リズ

低血糖

1 （0.2）

0

ム障害

痛風

1 （0.2）0ラクナ梗塞

高リパーゼ血症

1 （0.2）0

重症筋無力症

1 （0.2）

0

0

神経毒性

1 （0.2）0低コレステロール血症

1 （0.2）

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

90

国際共同第Ⅲ相試験

国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）（B9991003 試験）

アベルマブ+アキシチニブ

アベルマブ+アキシチニブ

併用群 434 例

併用群 434 例

全 GradeGrade 3 以上

全 GradeGrade 3 以上

n （％）

n （％）

n （％）

n （％）

1 （0.2）0歯肉炎

1 （0.2）0

1 （0.2）1 （0.2）爪囲炎

1 （0.2）0結膜炎

1 （0.2）0

1 （0.2）0

医療機器関連感染

1 （0.2）0107 （24.7）

5 （1.2）喉頭炎

1 （0.2）0皮膚カンジダ

1 （0.2）0

関節痛

52 （12.0）

1 （0.2）

放線菌症

1 （0.2）1 （0.2）筋肉痛

31 （7.1）

2 （0.5）細気管支炎

1 （0.2）0

背部痛

22 （5.1）

0

カンジダ感染1 （0.2）0

四肢痛

19 （4.4）

0麦粒腫

1 （0.2）0筋骨格痛

6 （1.4）0

口腔真菌感染1 （0.2）0

筋痙縮

6 （1.4）0咽頭炎

1 （0.2）0

筋力低下

5 （1.2）0口角口唇炎

1 （0.2）0関節硬直

4 （0.9）0

手足口病

1 （0.2）0関節腫脹

3 （0.7）0

鼻前庭炎

1 （0.2）0筋骨格硬直

2 （0.5）0口腔ヘルペス

1 （0.2）0骨痛

2 （0.5）0腹膜炎

1 （0.2）1 （0.2）筋骨格系胸痛1 （0.2）1 （0.2）

処置後感染

1 （0.2）1 （0.2）関節炎

1 （0.2）1 （0.2）唾液腺炎

1 （0.2）1 （0.2）変形性関節症

1 （0.2）1 （0.2）軟骨膜炎

1 （0.2）0側腹部痛

1 （0.2）0上気道感染

1 （0.2）0骨炎

1 （0.2）0副鼻腔炎

1 （0.2）0顎痛

1 （0.2）0肺炎

1 （0.2）0

関節周囲炎

1 （0.2）0

歯感染

1 （0.2）0頚部痛

1 （0.2）0

内分泌障害

127 （29.3）

8 （1.8）外骨腫

1 （0.2）0

甲状腺機能低下症

105 （24.2）

1 （0.2）四肢不快感

1 （0.2）0

甲状腺機能亢進症

23 （5.3）

3 （0.7）筋骨格不快感1 （0.2）0

副腎機能不全

9 （2.1）4 （0.9）滑液包炎

1 （0.2）0甲状腺炎

8 （1.8）0

自己免疫性甲状腺炎

3 （0.7）0

下垂体炎

1 （0.2）0

嗅覚錯誤
可逆性後白質脳症症
候群
会話障害
筋骨格系および結合組
織障害

足底筋膜炎

1 （0.2）034 （7.8）

5 （1.2）上咽頭炎

3 （0.7）0

リンパ球性下垂体炎

1 （0.2）1 （0.2）毛包炎

3 （0.7）0

甲状腺障害

1 （0.2）0

膿疱性皮疹

3 （0.7）0

傷害、中毒および処置

皮膚感染

2 （0.5）0

合併症

60 （13.8）

7 （1.6）皮膚真菌感染2 （0.5）0

注入に伴う反応52 （12.0）

7 （1.6）口腔カンジダ症

2 （0.5）1 （0.2）挫傷

2 （0.5）0

感染症および寄生虫症

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

91

国際共同第Ⅲ相試験

国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）（B9991003 試験）

アベルマブ+アキシチニブ

アベルマブ+アキシチニブ

併用群 434 例

併用群 434 例

全 GradeGrade 3 以上

全 GradeGrade 3 以上

n （％）

n （％）

n （％）

n （％）

皮膚擦過傷

1 （0.2）0

心停止

1 （0.2）1 （0.2）四肢損傷

1 （0.2）0

心機能障害

1 （0.2）1 （0.2）創傷

1 （0.2）0心タンポナーデ

1 （0.2）1 （0.2）

引っかき傷

1 （0.2）0心血管不全

1 （0.2）0注射に伴う反応1 （0.2）0

洞房ブロック

1 （0.2）0瘢痕

1 （0.2）0心室壁運動低下

1 （0.2）0創離開

1 （0.2）0

移動性ペースメーカー

1 （0.2）034 （7.8）

11 （2.5）

血液およびリンパ系障害

30 （6.9）

3 （0.7）

腎および尿路障害蛋白尿24 （5.5）

7 （1.6）

血小板減少症12 （2.8）

1 （0.2）急性腎障害

5 （1.2）4 （0.9）貧血

9 （2.1）1 （0.2）血尿1 （0.2）0

好中球減少症

6 （1.4）1 （0.2）頻尿

1 （0.2）0赤血球増加症

2 （0.5）0

排尿困難

1 （0.2）0

好酸球増加症

1 （0.2）0腎不全

1 （0.2）0

鉄欠乏性貧血1 （0.2）0着色尿1 （0.2）0

白血球減少症

1 （0.2）0

尿意切迫

1 （0.2）0

リンパ球減少症

1 （0.2）0

精神障害

12 （2.8）

1 （0.2）眼障害

14 （3.2）0

不眠症

5 （1.2）0眼乾燥

4 （0.9）0不安

2 （0.5）0眼充血

2 （0.5）0

錯乱状態

2 （0.5）1 （0.2）視力低下

2 （0.5）0

激越

2 （0.5）0

1 （0.2）0怒り

1 （0.2）0

視力障害

1 （0.2）0

易刺激性

1 （0.2）0眼部腫脹

1 （0.2）0

心臓障害

29 （6.7）

6 （1.4）

流涙増加

1 （0.2）0徐脈

6 （1.4）0羞明

1 （0.2）0動悸

4 （0.9）0

網膜出血

1 （0.2）0

左室機能不全

3 （0.7）2 （0.5）肝胆道系障害18 （4.1）

9 （2.1）頻脈

3 （0.7）0

肝機能異常

7 （1.6）5 （1.2）期外収縮

2 （0.5）0

高ビリルビン血症

4 （0.9）0心筋炎

2 （0.5）2 （0.5）肝毒性

2 （0.5）2 （0.5）

洞性徐脈

2 （0.5）0肝炎

2 （0.5）0心房細動

1 （0.2）0

免疫性肝炎

1 （0.2）0心不全

1 （0.2）0

肝障害

1 （0.2）1 （0.2）急性冠動脈症候群

1 （0.2）0

門脈血栓症

1 （0.2）1 （0.2）狭心症

1 （0.2）0

不整脈

1 （0.2）0

洞性頻脈

1 （0.2）0

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

眼痛

92

国際共同第Ⅲ相試験

国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）（B9991003 試験）

アベルマブ+アキシチニブ

アベルマブ+アキシチニブ

併用群 434 例

併用群 434 例

全 GradeGrade 3 以上

全 GradeGrade 3 以上

n （％）

n （％）

n （％）

n （％）

骨盤痛

1 （0.2）0外陰腟不快感1 （0.2）0

良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞お

5 （1.2）1 （0.2）

乳汁漏出症

1 （0.2）0

感染性新生物

1 （0.2）0

性器知覚過敏1 （0.2）0脂肪腫

1 （0.2）0

不正子宮出血1 （0.2）0

悪性胸水

1 （0.2）1 （0.2）

会陰発疹

1 （0.2）0

よびポリープを含む）

脂漏性角化症

1 （0.2）0

陰部そう痒症

1 （0.2）0扁平上皮癌

1 （0.2）0陰嚢痛

1 （0.2）0

耳および迷路障害

6 （1.4）0

外陰腟の炎症

1 （0.2）0

回転性めまい2 （0.5）0

免疫系障害

7 （1.6）0耳鳴

1 （0.2）0

過敏症

5 （1.2）0

聴力低下

1 （0.2）0造影剤アレルギー

1 （0.2）0

聴覚不全

1 （0.2）0

自己免疫障害1 （0.2）0

聴覚過敏

1 （0.2）0

外科および内科処置

1 （0.2）1 （0.2）生殖系および乳房障害

11 （2.5）

01 （0.2）1 （0.2）外陰腟そう痒症

2 （0.5）0

性器発疹

2 （0.5）0

勃起不全

1 （0.2）0

皮膚手術

MedDRA Version21.0 器官別大分類及び基本語別の治験薬との因果関係が否定できない有害事象、Grade は NCI-CTCAE v4.03 に準じる。
＊：効能又は効果の追加申請時評価資料に基づき集計した。

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

93

国際共同第Ⅲ相試験（根治切除不能な尿路上皮癌を対象に実施した B9991001 試験）
安全性評価対象例数

344例

副作用発現例数（発現率）

266例（77.3%）

MedDRA 器官別大分類及び基本語別副作用発現状況＊1
国際共同第Ⅲ相試験

国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）（B9991001 試験）＊2

アベルマブ＋BSC 併用群 344 例

アベルマブ＋BSC
全 Grade併用群 344 例
Grade 3 以上

n（%）

n（%）

266（77.3）

57（16.6）

113（32.8）1（0.3）無力症

34（9.9）0

疲労33（9.6）悪寒

24（7.0）発熱

全 GradeGrade 3 以上

n（%）

n（%）

湿疹

2（0.6）

0

多汗症

2（0.6）0過角化

2（0.6）0乾癬

2（0.6）

01（0.3）紅斑性皮疹2（0.6）00

皮膚毒性2（0.6）

023（6.7）0

尋常性白斑

2（0.6）0

末梢性浮腫

8（2.3）

0乾皮症

2（0.6）

0

インフルエンザ様疾患

7（2.0）0ざ瘡1（0.3）

0

粘膜の炎症

4（1.2）0水疱

1（0.3）0倦怠感3（0.9）0

ざ瘡様皮膚炎1（0.3）

0

顔面浮腫

2（0.6）

0

皮脂欠乏性湿疹

1（0.3）0末梢腫脹2（0.6）

0多形紅斑

1（0.3）

1（0.3）

活動性低下

1（0.3）

0毛髪変色

1（0.3）

0

注射部位紅斑1（0.3）0扁平苔癬

1（0.3）

0

注射部位そう痒感1（0.3）

0

手掌・足底発赤知覚

注射部位反応1（0.3）

0不全症候群

1（0.3）

0

非心臓性胸痛1（0.3）

0

光線過敏性反応1（0.3）

0乾燥症

1（0.3）

0

紫斑1（0.3）

0107（31.1）4（1.2）斑状皮疹1（0.3）0痂皮1（0.3）

0そう痒症

47（13.7）1（0.3）

脂漏性皮膚炎1（0.3）0

発疹25（7.3）1（0.3）

皮膚亀裂

1（0.3）0

皮膚乾燥

18（5.2）0

皮膚局面

1（0.3）

0

斑状丘疹状皮疹12（3.5）1（0.3）

胃腸障害

78（22.7）7（2.0）皮膚炎

7（2.0）0下痢35（10.2）0

紅斑

7（2.0）

0

悪心

24（7.0）1（0.3）

そう痒性皮疹

4（1.2）

0

嘔吐

14（4.1）1（0.3）

皮膚病変

3（0.9）

0

便秘13（3.8）0蕁麻疹

3（0.9）

0

口内乾燥

8（2.3）

0大腸炎

5（1.5）

2（0.6）

副作用発現症例数
一般・全身障害および投与部位の状態

皮膚および皮下組
織障害

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

94

国際共同第Ⅲ相試験

国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）（B9991001 試験）

アベルマブ＋BSC 併用群 344 例

アベルマブ＋BSC 併用群 344 例

全 GradeGrade 3 以上

全 GradeGrade 3 以上

n（%）

n（%）

n（%）

n（%）

口内炎

5（1.5）

0

血中アルカリホスフ

腹痛

3（0.9）

0ァターゼ増加2（0.6）

0

腹部膨満

2（0.6）

0

血中甲状腺刺激ホル

消化不良

2（0.6）

0

モン減少

2（0.6）0膵炎

2（0.6）

0トロポニン増加2（0.6）0上腹部痛

1（0.3）

0

体重増加

2（0.6）

0空気嚥下

1（0.3）

0

白血球数減少2（0.6）

0

自己免疫性膵炎

1（0.3）

1（0.3）

血中コルチコトロピン増加

1（0.3）

0

鼓腸1（0.3）

0細胞マーカー増加1（0.3）

01（0.3）

0

胃潰瘍

1（0.3）

1（0.3）

心電図異常 Q 波

血便排泄1（0.3）

0

心電図 T 波逆転1（0.3）0イレウス

1（0.3）

1（0.3）

遊離サイロキシン減少

1（0.3）0口唇腫脹

1（0.3）

0トロポニン I 増加

1（0.3）

0

口唇潰瘍

1（0.3）

0

筋骨格系および結合組織障害

55（16.0）5（1.5）

食道炎

1（0.3）

0

関節痛

23（6.7）1（0.3）

14（4.1）0

口腔知覚不全

1（0.3）

0

筋肉痛

膵酵素異常

1（0.3）

1（0.3）

背部痛

7（2.0）

0

肛門周囲紅斑1（0.3）

0筋骨格痛

4（1.2）

0直腸炎

1（0.3）

0関節炎

3（0.9）

1（0.3）

直腸分泌物

1（0.3）0

筋力低下

3（0.9）

069（20.1）22（6.4）筋炎

2（0.6）

2（0.6）

15（4.4）7（2.0）

四肢痛2（0.6）

013（3.8）3（0.9）

多発性関節炎2（0.6）

0尾骨痛

1（0.3）

013（3.8）10（2.9）鼡径部痛1（0.3）

011（3.2）3（0.9）

関節硬直1（0.3）

0関節腫脹

1（0.3）

08（2.3）

2（0.6）

筋萎縮

1（0.3）

0

筋痙縮

1（0.3）

0

好中球数減少7（2.0）

1（0.3）

筋骨格系胸痛1（0.3）

0トロポニン T 増加

6（1.7）

2（0.6）

筋骨格不快感1（0.3）

0

体重減少

5（1.5）

0少関節炎

1（0.3）

1（0.3）

血中クレアチニン増加

4（1.2）

0

変形性関節症1（0.3）

04（1.2）0顎痛

1（0.3）

0

関節リウマチ1（0.3）

1（0.3）

4（1.2）

1（0.3）

シェーグレン症候群1（0.3）

03（0.9）

2（0.6）

滑膜炎

1（0.3）

0

内分泌障害

49（14.2）

1（0.3）

臨床検査
アミラーゼ増加
アラニンアミノトラ
ンスフェラーゼ増加
リパーゼ増加血中クレアチンホス
ホキナーゼ増加
アスパラギン酸アミノ
トランスフェラーゼ増加

血中甲状腺刺激ホル
モン増加
血小板数減少γ－グルタミルトラ
ンスフェラーゼ増加

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

95

国際共同第Ⅲ相試験

国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）（B9991001 試験）

アベルマブ＋BSC 併用群 344 例

アベルマブ＋BSC 併用群 344 例

全 GradeGrade 3 以上

全 GradeGrade 3 以上

n（%）

n（%）

n（%）

n（%）

甲状腺機能低下症

36（10.5）1（0.3）

血小板減少症10（2.9）0

甲状腺機能亢進症

21（6.1）0

好中球減少症1（0.3）

1（0.3）

副腎機能不全

4（1.2）

022（6.4）2（0.6）

自己免疫性甲状腺炎3（0.9）

0

肺臓炎

9（2.6）

1（0.3）

1（0.3）

0

発声障害

4（1.2）0咳嗽

3（0.9）

01（0.3）

0

呼吸困難

3（0.9）

0

傷害、中毒および処置合併症

36（10.5）3（0.9）

間質性肺疾患3（0.9）

0

注入に伴う反応35（10.2）

3（0.9）

失声症

1（0.3）

1（0.3）

上気道分泌増加1（0.3）

0

喉頭障害

1（0.3）0

鼻閉1（0.3）

019（5.5）4（1.2）

自己免疫性甲状腺機
能低下症
甲状腺炎

皮膚擦過傷

呼吸器、胸郭および縦隔障害

1（0.3）

034（9.9）4（1.2）

食欲減退

15（4.4）0

高血糖

4（1.2）

1（0.3）

高尿酸血症

4（1.2）0

尿路感染

4（1.2）

1（0.3）

低リン酸血症4（1.2）

2（0.6）

毛包炎

3（0.9）

0

代謝および栄養障害

感染症および寄生虫症

高トリグリセリド血症

3（0.9）0帯状疱疹

2（0.6）

1（0.3）

低ナトリウム血症

3（0.9）

1（0.3）

結膜炎

1（0.3）

0

高カルシウム血症

2（0.6）

0

インフルエンザ1（0.3）

0

高コレステロール血症

2（0.6）

0

腎感染

1（0.3）

1（0.3）

高カリウム血症2（0.6）

0上咽頭炎

1（0.3）

0

低アルブミン血症

1（0.3）

0

鼻炎

1（0.3）

0

低カルシウム血症

1（0.3）

0

敗血症

1（0.3）

1（0.3）

低カリウム血症1（0.3）

1（0.3）

皮膚カンジダ1（0.3）

0

低マグネシウム血症

1（0.3）0

白癬感染

1（0.3）0

神経系障害

23（6.7）1（0.3）

癜風1（0.3）0

頭痛8（2.3）

1（0.3）気管炎

1（0.3）

0

味覚不全

4（1.2）

013（3.8）04（1.2）

0腎炎

3（0.9）0

急性腎障害

2（0.6）

0

浮動性めまい3（0.9）0蛋白尿2（0.6）

0錯感覚

3（0.9）

0

アルブミン尿1（0.3）

0

末梢性感覚ニューロ
パチー

腎および尿路障害

末梢性ニューロパチー

2（0.6）

0

排尿困難

1（0.3）

0

嗜眠

1（0.3）0

血尿1（0.3）

0

傾眠

1（0.3）

0水腎症

1（0.3）

0

中毒性ニューロパチー

1（0.3）0

白血球尿1（0.3）

0

振戦

1（0.3）0頻尿1（0.3）

022（6.4）6（1.7）

腎不全

1（0.3）

011（3.2）5（1.5）

腎機能障害

1（0.3）

0血液およびリンパ系障害
貧血

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

96

国際共同第Ⅲ相試験

国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）（B9991001 試験）

アベルマブ＋BSC 併用群 344 例

アベルマブ＋BSC 併用群 344 例

全 GradeGrade 3 以上

全 GradeGrade 3 以上

n（%）

n（%）

n（%）

n（%）

尿細管間質性腎炎1（0.3）

03（0.9）0尿道痛

1（0.3）

0耳痛

1（0.3）0血管障害10（2.9）2（0.6）

耳そう痒症

1（0.3）0

高血圧5（1.5）

2（0.6）

耳鳴

1（0.3）

0

深部静脈血栓症

1（0.3）

03（0.9）

2（0.6）

ほてり1（0.3）

0

自己免疫性肝炎1（0.3）

1（0.3）

低血圧

1（0.3）0

肝機能異常

1（0.3）

0

末梢冷感

1（0.3）

0

肝毒性

1（0.3）

1（0.3）

表在性静脈炎1（0.3）

0

免疫系障害

3（0.9）

06（1.7）

0

過敏症

3（0.9）

0眼の障害

2（0.6）

0

精神障害

3（0.9）

0霧視2（0.6）

0

錯乱状態

1（0.3）

0

流涙増加

1（0.3）0

抑うつ気分1（0.3）

0

硝子体浮遊物

1（0.3）

0

不眠症

1（0.3）0

心臓障害

4（1.2）

03（0.9）

1（0.3）

狭心症

1（0.3）0

女性化乳房

1（0.3）0

冠動脈疾患

1（0.3）

0乳頭痛

1（0.3）

0

心筋梗塞

1（0.3）

0

骨盤痛

1（0.3）

1（0.3）

動悸1（0.3）

0

眼障害

耳および迷路障害

肝胆道系障害生殖系および乳房障害

MedDRA Version22.1 器官別大分類及び基本語別の治験薬との因果関係が否定できない有害事象、Grade は NCI-CTCAE
v4.03 に準じる。
＊1：効能又は効果の追加申請時評価資料に基づき集計した。
＊2：Best Supportive Care

9．臨床検査結果に及ぼす影響
設定されていない

10．過量投与設定されていない

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

9711．適用上の注意
14.適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
14.1.1 目視による確認を行い、外観上の異常を認めた場合には使用しないこと。
14.1.2 希釈液として日局生理食塩液を使用すること。
14.1.3 本剤の必要量を注射筒で抜き取り、通常 250 mL の日局生理食塩液に添加して希釈すること。
14.1.4 泡立たないように、静かに転倒混和し、激しく撹拌しないこと。
14.1.5 本剤は保存剤を含まないため、希釈後、速やかに使用すること。希釈後すぐに使用せず保存する場合には、25℃以下で 4 時間又は 2～8℃で 24 時間以内に投与を完了すること。希釈液を冷蔵保存した場合には、投与前に室温に戻すこと。また、バイアル中及び希釈後の残液は廃棄すること。
14.1.6 希釈液は凍結させないこと。
14.2 薬剤投与時の注意
14.2.1 他剤との混注はしないこと。
14.2.2 本剤は、0.2 μm のインラインフィルターを通して投与すること。
＜解説＞
14.1 臨床試験における本剤の希釈方法、調製方法を参考に設定した。本剤と希釈後溶液の長期の安定性は確保できておらず、安定性及び無菌性の維持の観点から使用後の残存液は破棄し、再使用や保存を避けること。
14.2 他の製剤との混注に関しては、本剤の安定性、有効性及び安全性は確立していないため、注意喚起した。
本剤は高分子の抗体製剤であり、溶解時に激しく振盪すると凝集体が生成し、微粒子が生成する可能性がある。そのため、本剤の投与において、インラインフィルターの使用は必須である
ため設定した。

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

9812．その他の注意(1)臨床使用に基づく情報
15.1 臨床使用に基づく情報
国内外の臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。
＜解説＞
本剤に対する抗体の産生による安全性及び有効性への明らかな影響は認められていない。国内外で実施した臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告された症例が存在している。引き続きこれらの症例に関しては、検討が必要と考えられるため設定した。
＜参考＞
国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）では、有効な測定結果を有する 88 例のうち、抗薬物抗体が 1 回以上陽性であった症例は 3 例（3.4％）であり、いずれも外国人であった。海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験）では、有効な測定結果を有する 1396 例のうち、抗薬物抗体が 1 回以上陽性であった症例は 53 例（3.8％）、国内第Ⅰ相試験（EMR100070-002 試験）では、40 例のうち 2 例（5.0％）であった。有効な測定結果を有する日本人症例全 43 例のうち、抗薬物抗体が 1 回以上陽性であった
症例は 2 例（4.7％）であった。
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）では、有効な測定結果を有する 426 例のうち、抗薬物抗体が1 回以上陽性であった症例は 69 例（16.2％）であった。有効な測定結果を有する日本人症例 33 例のうち、抗薬物抗体発現が 1 回以上陽性であった症例は 10 例（30.3％）であった。
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）では、有効な測定結果を有する 344 例のうち、抗薬物抗体が1 回以上陽性であった症例は 66 例（19.2％）であった。また、有効な測定結果を有する日本人症例
36 例のうち、抗薬物抗体発現が 1 回以上陽性であった症例は 12 例（33.3％）であった。

(2)非臨床試験に基づく情報
設定されていない

VIII．安全性（使用上の注意等）に関する項目

99IX．非臨床試験に関する項目
1．薬理試験
（1）薬効薬理試験「Ⅵ．薬効薬理に関する項目」の項参照（2）安全性薬理試験
該当資料なし＜参考＞46）
日米 EU 医薬品規制調和国際会議（ICH）S6（R1）及び S9 ガイドラインに基づき、アベルマブの安全性薬理試験は実施せず、カニクイザルの 4 週間及び 13 週間反復静脈内投与毒性試験の一部として評価した。
カニクイザル（雌雄各 2～5/群）にアベルマブ 140 mg/kg を週 1 回、4 週間及び 13 週間投与し、心血管系パラメータ［心拍数、QT 間隔を含む心電図（ECG）及び動脈圧］、直腸温及び呼吸数の測定
を、投与開始前、投与後 8 日及び 29 日、並びに 85 日（13 週間試験のみ）に、麻酔下で測定した。
中枢神経系に対する影響の評価は、機能観察総合評価法を用いて、覚醒下で実施した。
その結果、いずれの試験でも、心拍数、ECG、動脈圧、呼吸数、中枢神経系パラメータ及び直腸温に対して影響を与えなかった。

IX．非臨床試験に関する項目

100

（3）その他の薬理試験
1）ヒト腫瘍細胞に対する抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性（in vitro）47）
ヒト腫瘍細胞株（A431 類表皮癌細胞株及び A549 肺癌細胞株）に対するアベルマブの ADCC 誘導
能を、アベルマブ 0.25～10000 ng/mL の濃度範囲で検討した。高親和性、中親和性及び低親和性の結晶化可能フラグメント（Fc）γRⅢa を有するエフェクター細胞を用いて、標的細胞からの 51Cr の放出を指標として ADCC を介した細胞溶解を測定した。その結果、十分に測定可能な腫瘍細胞の溶解が両細胞株で認められた。このことは、アベルマブが ADCC を介して間接的に腫瘍細胞を殺傷することを示す。
また、アベルマブを介した ADCC の感受性は、エフェクター細胞上のγRⅢa 遺伝子多型に依存することが示され、低親和性のフェニルアラニン（F）のホモ体（FF）多型を有するエフェクタ
ー細胞では、腫瘍細胞に対する ADCC 活性は低く、高親和性のバリン（V）のホモ体（VV）多型を有するエフェクター細胞及びヘテロ体（VF）多型を有するエフェクター細胞では、高い ADCC活性が認められた。
ヒト A431 腫瘍細胞に対する ADCC 活性

データは平均±標準偏差（n=3）を示す。
V：バリン、F：フェニルアラニン、E：T Ratio：標的細胞（T）に対するエフェクター細胞（E）の混合比

IX．非臨床試験に関する項目

1012）ヒト自己免疫細胞に対する ADCC 活性（in vitro）48）
アベルマブのヒト末梢血単核球（PBMC）に対する ADCC 誘導能の有無を、フローサイトメトリー法を用いて評価した。その結果、アベルマブは、免疫細胞上のヒト PD-L1 発現を誘導した条件下で、抗腫瘍効果発現に必須である CD8+ 細胞傷害性 T 細胞を含む免疫細胞サブセットに対して細胞死を誘導せず、PD-L1 を高発現した腫瘍細胞に対して ADCC を介した細胞死を誘導した。
A431 腫瘍細胞の細胞死

データは 7 例の健康成人ドナー由来 PBMC での平均値を示す。
A431：PD-L1＋ヒト上皮様細胞癌由来細胞株、PI：ヨウ化プロピジウム
陰性対照
アベルマブ（不活性）：PD-L1 結合能を欠くアベルマブの不活性アイソタイプ抗体
アベルマブ（脱グリコシル化）：エフェクター細胞の Fcγ受容体への結合を除去するために脱グリコシル化されたアベルマブ
陽性対照
セツキシマブ：A431 腫瘍細胞に対して ADCC を誘導することが知られる抗 EGFR 抗体

IX．非臨床試験に関する項目

102

各免疫細胞サブセットの細胞死

データは 7 例の健康成人ドナー由来 PBMC での平均値を示す。
A431：PD-L1＋ヒト上皮様細胞癌由来細胞株、PI：ヨウ化プロピジウム
陰性対照
アベルマブ（不活性）：PD-L1 結合能を欠くアベルマブの不活性アイソタイプ抗体
アベルマブ（脱グリコシル化）：エフェクター細胞の Fcγ受容体への結合を除去するために脱グリコシル化されたアベルマブ
陽性対照
セツキシマブ：A431 腫瘍細胞に対して ADCC を誘導することが知られる抗 EGFR 抗体

2．毒性試験
（1）単回投与毒性試験
アベルマブの急性毒性は、カニクイザルの 4 週間及び 13 週間反復静脈内投与毒性試験 49）の初回投与後に評価した。その結果、アベルマブの概略の致死量は、140 mg/kg 超であった。
動物種
投与方法
投与量
概略の致死量カニクイザル（雌雄各 2/群）
静脈内 0（対照群）、20、60 及び 140 mg/kg ＞140 mg/kg（雌雄各 3/群、対照群及び140 mg/kg 投与群は雌雄各 5/群）

主な所見
特記すべき
所見なし

（2）反復投与毒性試験 49）
動物種

投与方法

カニクイザル（雌雄各 2/群）
カニクイザル（雌雄各 3/群、対照群及び140 mg/kg 投与群は雌雄各 5/群）

IX．非臨床試験に関する項目

投与量/投与期間0（対照群）、20、60 及び140 mg/kg

無毒性量（週 1 回、4 週間）
静脈内0（対照群）、20、60 及び140 mg/kg（週 1 回、13 週間）

103

140 mg/kg

主な所見

特記すべき
所見なし

（3）遺伝毒性試験
該当資料なし＜参考＞
ICH S6（R1）ガイドラインに基づき、遺伝毒性試験は実施しなかった。

（4）がん原性試験
該当資料なし＜参考＞
ICH S6（R1）ガイドライン、ICH S1A ガイドライン、ICH S9 ガイドラインに基づき、がん原性試験
は実施しなかった。

（5）生殖発生毒性試験
該当資料なし＜参考＞
生殖発生毒性試験は実施しなかった。カニクイザル及びヒトの正常組織を用いた組織交差反応性
試験 50）のデータから、アベルマブが雌雄生殖組織に結合することが確認された。
アベルマブを用いたカニクイザルの 13 週間反復静脈内投与毒性試験 49)の雌雄生殖器の病理組織学的検査では、最高用量の 140 mg/kg（最大投与可能量）まで毒性は認められなかった。すなわち、雌雄の生殖能にアベルマブによる直接的影響を示唆する所見は得られなかったが、多くの雄で精巣が未成熟であった。
PD-1/PD-L1 に関する公表文献に基づき、細菌による性感染症、すなわち、クラミジア・トラコマチ
ス感染症への PD-L1 阻害の関与、不妊を含む生殖能への影響の可能性が示唆された 51）。PD-1/PDL1 の相互作用の阻害が妊娠中の流産や出生児の死亡のリスクを増加させることが報告されている
52-56）。出生児の奇形を増加させるリスクを示唆するデータは得られていないが、アベルマブ投与が胚・胎児発生に影響を及ぼす可能性は否定できない。
また、乳汁中への分泌についての試験は実施しなかった。IgG 抗体の乳汁中への分泌が知られていることから、アベルマブも乳汁中に分泌され得ると考えられた 42）。

（6）局所刺激性試験
該当資料なし＜参考＞
ICH S6（R1）及び M3（R2）ガイドラインに基づき、独立した in vivo 局所刺激性試験は実施せず、
カニクイザルの 4 週間及び 13 週間反復静脈内投与毒性試験 49）の一部として評価した。カニクイザ
ルにアベルマブ 0、20、60 及び 140 mg/kg を週 1 回、4 週間及び 13 週間投与した結果、投与部位
局所の皮下、血管周囲及び血管の変化（出血、混合性炎症性細胞浸潤、線維芽細胞増殖及び血管内皮の肥厚並びに壊死等）が認められたが、用量依存性はなく、アベルマブの局所忍容性は良好であることが示された。

IX．非臨床試験に関する項目

104

（7）その他の特殊毒性
組織交差反応性試験 50）
ヒト及びカニクイザル正常組織の交差反応性を検討した結果、ヒト及びカニクイザル組織の PD-L1
発現を検出する染色の結果が類似していた。ヒト組織交差反応性試験では、PD-L1 の発現が知られている種々の上皮細胞、内皮細胞、単核細胞（樹状細胞、リンパ球、単球及びマクロファージを含む）、膵臓の島細胞、胎盤の栄養膜及び脱落膜細胞、平滑筋細胞、神経細胞並びに間葉系幹細胞に強い染色が認められた。さらに、PD-L1 発現に関する報告のない中皮細胞、甲状腺の傍濾胞細胞、卵巣の顆粒膜細胞、精巣の間質細胞及び巨核球にも染色が認められたことから、これまでに知られていなかった PD-L1 発現の存在又は PD-L1 と類似性が高い別のエピトープによる想定外の交差反応の可能性が示唆された。

IX．非臨床試験に関する項目

105

X．管理的事項に関する項目
1．規制区分
製剤：バベンチオ点滴静注 200 mg 生物由来製品、劇薬、処方箋医薬品注）注）注意‐医師等の処方箋により使用すること
有効成分：アベルマブ（遺伝子組換え） 劇薬

2．有効期間
有効期間：36 ヶ月（「Ⅳ-5.製剤の各種条件下における安定性」の項参照）

3．包装状態での貯法
凍結を避け、2～8℃で保存（「Ⅷ-11.適用上の注意」の項参照）

4．取扱い上の注意
設定されていない

5．患者向け資材
患者向医薬品ガイド：有り
くすりのしおり：有り
その他の患者向け資材：バベンチオによる治療を受ける患者さんへ（RMP のリスク最小化活動のために作成された資材）「I.概要」「XIII.備考 その他の関連資料」の項参照

6．同一成分・同効薬
同一成分薬：該当しない
同 効 薬：＜根治切除不能なメルケル細胞癌＞
該当しない＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
ニボルマブ（遺伝子組換え）
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）＜根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）
ゲムシタビン塩酸塩
シスプラチン

X．管理的事項に関する項目

106

7．国際誕生年月日
2017 年 3 月 23 日（米国）

8．製造販売承認年月日及び承認番号、薬価基準収載年月日、販売開始年月日
薬価基準収載製造販売承認
承認番号
販売名
年月日
年月日
バベンチオ
2017 年 9 月 27 日 22900AMX00990000 2017 年 11 月 22 日
点滴静注 200 mg

販売開始
年月日
2017 年 11 月 22 日

9．効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容
効能追加及び用法用量の追加 2019 年 12 月 20 日
追加された効能・効果
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌追加された用法・用量＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の場合＞
アキシチニブとの併用において、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。
効能追加 2021 年 2 月 24 日
追加された効能・効果
根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法

10．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容
該当しない

11．再審査期間
根治切除不能なメルケル細胞癌
10 年：2017 年 9 月 27 日～2027 年 9 月 26 日（希少疾病用医薬品）
根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
5 年 10 ヵ月：2019 年 12 月 18 日～2025 年 10 月 19 日
根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法
残余期間：2021 年 2 月 24 日～2025 年 10 月 19 日

12．投薬期間制限に関する情報
本剤は、療担規則及び薬担規則並びに療担基準に基づき厚生労働大臣が定める掲示事項等（平成 18
年厚生労働省告示第 107 号）の一部を改正した平成 20 年厚生労働省告示第 97 号（平成 20 年 3 月
19 日付）の「投薬期間に上限が設けられている医薬品」には該当しない。

X．管理的事項に関する項目

10713．各種コード
販売名

厚生労働省薬価基準 個別医薬品コード
収載医薬品コード(YJ コード)

バベンチオ
点滴静注 200 mg

4291438A1022

4291438A1022

HOT（9 桁）番号

レセプト電算処理
システム用コード

125824001

622582401

14．保険給付上の注意
最適使用推進ガイドライン策定に伴う保険適用に係る留意事項
抗 PD―L1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について（平成 29 年 11 月 21 日 保医発 1121 第 12 号）、抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤及び抗 PD-L1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項の一部改正について（令和元年 12 月 20日 保医発 1220 第 5 号）
、抗 PD-L1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項の一部改正について（令和 3 年 2 月 24 日 保医発 0224 第 1 号）抜粋
バベンチオ点滴静注 200 mg(1)本製剤については、最適使用推進ガイドラインに従い、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、本製剤の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用するよう十分留意すること。
(2)メルケル細胞癌①本製剤を根治切除不能なメルケル細胞癌の治療に用いる場合は、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。
1)次に掲げる施設のうち、該当するもの(「施設要件ア」から「施設要件オ」までのうち該当するものを記載)ア厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等(都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など)
イ特定機能病院
ウ都道府県知事が指定するがん診療連携病院(がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など)
エ外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設
オ抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設
2)次に掲げる医師の要件のうち、本製剤に関する治療の責任者として配置されている者が該当するもの(「医師要件ア」又は「医師要件イ」と記載)
ア医師免許取得後2 年の初期研修を終了した後に5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。
うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行なっていること。
イ医師免許取得後 2 年の初期研修を終了した後に 5 年以上の皮膚悪性腫瘍診療の臨床経験を有していること。
(3)根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
本製剤を根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の治療に用いる場合は、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。
1）次に掲げる施設のうち、該当するもの（「施設要件ア」から「施設要件オ」までのうち該当するものを記載）X．管理的事項に関する項目

108

ア厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）
イ特定機能病院
ウ都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）
エ外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設
オ抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設
2）次に掲げる医師の要件のうち、本製剤に関する治療の責任者として配置されている者が該当するもの（「医師要件ア」又は「医師要件イ」と記載）
ア医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。
イ医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の泌尿器科学の臨床研修を行っており、うち、2 年以上は、腎細胞癌のがん薬物療法を含むがん治療の臨床研修を行っていること。
(4)根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法
本製剤を根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法の治療に用いる場合は、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。
1）次に掲げる施設のうち、該当するもの（「施設要件ア」から「施設要件オ」までのうち該当するものを記載）ア厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）
イ特定機能病院
ウ都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携協力病院、がん診療連携推進病院など）
エ外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設
オ抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設
2）次に掲げる医師の要件のうち、本製剤に関する治療の責任者として配置されている者が該当するもの（「医師要件ア」又は「医師要件イ」と記載）
ア医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。
イ医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の泌尿器科学の臨床研修を行っており、うち、2 年以上は、尿路上皮癌のがん薬物療法を含むがん治療の臨床研修を行っていること。

X．管理的事項に関する項目

109

XI．文献1．引用文献1）Jaeger, T. et al.：J Skin Cancer 2012 May 7. doi：10.1155/2012/983421［Epub］（PMID:
22649735）
2）Albores-Saavedra, J. et al.：J Cutan Pathol 37(1)：20, 2010（PMID:19638070）
3）Reichgelt, B.A. et al.：Eur J Cancer 47(4)：579, 2011（PMID:21144740）
4）Hussain, S.K. et al.：J Invest Dermatol 130(5)：1323, 2010（PMID:20090766）5）小野 友道ほか：Merkel 細胞・Merkel 細胞癌－この謎多き細胞たち 金原出版：115，2005
6）Cassler, N.M. et al.：Curr Treat Options Oncol 17(7)：36, 2016（PMID:27262710）
7）Gupta, K. et al.：Cancer Treat Rev 34（3）：193, 2008（PMID:18313224）
8）Znaor, A. et al.：Eur Urol 67（3）：519, 2015（PMID:25449206）
9）Bray, F. et al.：CA Cancer J Clin 68（6）：394, 2018（PMID:30207593）
10）Rossi, S.H. et al.：World J Urol 36（9）：1341, 2018（PMID:29610964）
11）国立研究開発法人国立がん研究センター がん対策情報センター がん情報サービス 最新がん統計.
https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/stat/summary.html 2021 年 2 月 10 日更新版
12）National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology,
Kidney Cancer, version 2, 2019；NCCN ガイドライン13）Malats N and Real FX.：Hematol Oncol Clin North Am 29(2)：177, 2015（PMID:25836927）
14）日本泌尿器科学会編：膀胱癌診療ガイドライン 2019 年版, 医学図書出版，201915）Von der Maase H, et al.：Clin Oncol 23(21)：4602, 2005（PMID:16034041）
16）社内資料：海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001 試験） 承認申請時評価資料
17）社内資料：国内第Ⅰ相試験（EMR100070-002 試験） 承認申請時評価資料
18）社内資料：国際共同第Ⅰb 相試験（B9991002 試験）19）Choueiri, T.K. et al.：Lancet Oncol 19（4）：451, 2018（PMID:29530667）
20）社内資料：国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003 試験）（2017 年 9 月 27 日承認、CTD2.7.6.2）
21）Kaufman, H.L. et al.：Lancet Oncol 17(10)：1374, 2016（PMID:27592805）
22）Kaufman, H.L. et al.：J Immunother Cancer 6(1)：7, 2018（PMID:29347993）
23）D‘Angelo, S.P. et al.：JAMA Oncol 4(9)：e180077, 2018（PMID:29566106）
24）Eisenhauer, E.A. et al.：Eur J Cancer 45(2)：228, 2009（PMID:19097774）
25）社内資料：国際共同第Ⅲ相試験（B9991003 試験）（2019 年 12 月 20 日承認、CTD2.7.3.3、2.7.6.1）
26）Motzer, R.J. et al.：N Engl J Med 380（12）：1103, 2019（PMID:30779531）
27）社内資料：国際共同第Ⅲ相試験（B9991001 試験）（2021 年 2 月承認、CTD2.7.3.3、2.7.6.1）
28）Powles, T：N Engl J Med：383(13)：1218, 2020（PMID:32945632）
29）社内資料：作用機序（2017 年 9 月 27 日承認、CTD2.6.2.2）30）社内資料：非臨床試験 ヒト、マウス、カニクイザル、イヌ、ラット、ウサギの PD-L1 に対する
結合親和性(in vitro) 承認申請時評価資料
31）社内資料：非臨床試験 B7 ファミリーに対する結合特異性(in vitro) 承認申請時評価資料
32）社内資料：非臨床試験 PD-L1 発現細胞への結合(in vitro) 承認申請時評価資料
33）社内資料：非臨床試験 PD-L1/PD-1 及び B7.1/PD-L1 相互作用の阻害(in vitro) 承認申請時評
価資料34）社内資料：非臨床試験 ヒト PBMC スーパー抗原刺激試験(in vitro) 承認申請時評価資料
35）社内資料：非臨床試験 MC38 結腸癌モデルに対する抗腫瘍効果(in vivo) 承認申請時評価資料

XI．文献

110

36）社内資料：国内第Ⅰ相試験（薬物動態）（2017 年 9 月 27 日承認、CTD2.7.2.2）
37）社内資料：B9991002 薬物動態
38）社内資料：母集団薬物動態解析 承認申請時評価資料
39）社内資料：アキシチニブ併用時の本剤の母集団薬物動態解析
40）社内資料：尿路上皮癌患者投与時のポピュレーション薬物動態解析（2021 年 2 月承認、CTD2.5.3、2.7.2.3）
41）社内資料：妊娠及び授乳時の使用 承認申請時評価資料
42）Hurley, W.L. et al.：Nutrients 3(4)：442, 2011（PMID:22254105）
43）社内資料：薬物動態 分布 承認申請時評価資料
44）社内資料：薬物動態 代謝 承認申請時評価資料
45）社内資料：薬物動態 排泄 承認申請時評価資料
46）社内資料：一般薬理試験 承認申請時評価資料
47）社内資料：非臨床試験 ヒト腫瘍細胞に対する ADCC 活性（in vitro） 承認申請時評価資料
48）社内資料：非臨床試験 ヒト自己免疫細胞に対する ADCC 活性（in vitro） 承認申請時評価資料
49）社内資料：毒性試験 承認申請時評価資料
50）社内資料：毒性試験(その他の特殊毒性) 承認申請時評価資料
51）Fankhauser S, et al.：J Immunol 192(3)：1079, 2014（PMID:24353266）52）Taglauer, E.S. et al.：J Reprod Immunol 80(1-2)：12, 2009（PMID:19368976）
53）Guleria I, et al：J Exp Med 202(2)：231, 2005（PMID:16027236）
54）Schjenken, J.E., et al：InTech：211, 201255）Wafula P, et al：Am J Reprod Immunol 62(5)：283, 2009（PMID:19811462）
56）Zhang Y-H. et al.：Am J Reprod Immunol 74(3)：201, 2015（PMID:25640631）

2．その他の参考文献
該当資料なしXI．文献

111

XII．参考資料
1．主な外国での発売状況
2020 年 10 月 30 日現在、本剤は転移性メルケル細胞癌の効能・効果にて米国、欧州、スイス、カナダ、オーストラリア、イスラエル、ブラジル等で承認され、進行腎細胞癌の効能・効果にて米国、
欧州、アルゼンチンで承認され、根治切除不能な尿路上皮癌の効能・効果にて米国、イスラエル、
カナダ及びレバノンで承認されている。
本邦における効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりであり、外国の承認状況とは異なる。国内の承認内容の範囲で本剤を使用すること。
本邦における効能又は効果、用法及び用量
4.効能又は効果〇根治切除不能なメルケル細胞癌〇根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〇根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法
6.用法及び用量＜根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法＞
通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時
間以上かけて点滴静注する。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
アキシチニブとの併用において、通常、成人にはアベルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 1 時間以上かけて点滴静注する。

XII．参考資料112主な外国での効能・効果、用法・用量は以下のとおりである。
米国の添付文書
国名

米国

会社名

EMD Serono, Inc.

販売名

BAVENCIO injection

剤形・規格

注射剤・200 mg/10 mL(20 mg/mL)

承認年月日

2017 年 3 月 23 日

効能又は効果転移性メルケル細胞癌の成人患者及び 12 歳以上の小児患者の治療
局所進行又は転移尿路上皮癌患者の維持療法
進行腎細胞癌患者の一次治療（アキシチニブと併用）

用法及び用量転移性メルケル細胞癌及び局所進行又は転移尿路上皮癌：
本剤の推奨用量は 800 mg で、疾患進行又は許容できない毒性が認められるまで 2 週間間隔で 60 分以上かけて点滴静注する。
進行腎細胞癌：本剤の推奨用量は 800 mg で，アキシチニブ 5 mg の空腹時又は食後の 1 日 2 回（12 時間ごと）経口投与と併用して、疾患進行又は許容できない毒性が認められるまで 2 週間間隔で 60 分以上かけて点滴静注する（2020 年 11 月）
欧州の SPC

国名

欧州

会社名

Merck Europe B.V.

販売名

Bavencio 20 mg/mL concentrate for solution for infusion

剤形・規格

注射剤・200 mg/10 mL(20 mg/mL)

承認年月2017 年 9 月 18 日

効能又は効果転移性メルケル細胞癌の成人患者における単独治療
進行腎細胞癌患者の成人患者における一次治療（アキシチニブと併用）

用法及び用量癌治療の経験がある医師が投与を開始及び管理すること。
転移性メルケル細胞癌：
本剤の推奨用量は 800 mg で疾患進行又は許容できない毒性が認められるまで 2 週間間隔で 60 分以上かけて点滴静注する。
進行腎細胞癌：本剤の推奨用量は 800 mg で、アキシチニブ 5 mg の空腹時又は食後の 1 日 2 回（12時間ごと）経口投与と併用して、疾患進行又は許容できない毒性が認められるまで 2 週間間隔で 60 分以上かけて点滴静注する。
（2020 年 9 月）

XII．参考資料113

2．海外における臨床支援情報（1）妊婦に関する海外情報（オーストラリアの分類、米国の添付文書）
日本の電子添文の「9.4 生殖能を有する者」、「9.5 妊婦」、「9.6 授乳婦」の項の記載は以下のとおりであり、オーストラリアの分類、米国の添付文書及び欧州の SPC とは異なる。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊法を用いるように指導すること。［9.5 参照］
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場
合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。
ヒト IgG1 は胎盤を通過することが知られており、本剤は母体から胎児へ移行する可能性がある。
本剤を投与すると、胎児に対する免疫寛容が妨害され、流産率又は死産率が増加するおそれがある。［9.4 参照］
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒト IgG1 はヒト乳汁中に排出されることが知られている。
分類
オーストラリアの分類：（An Australian categorisation of riskof drug use in pregnancy）

D（2020 年 9 月）

＜参考：分類の概要＞
オーストラリアの分類：(An Australian categorisation of risk of drug use in pregnancy)
D：Drugs which have caused, are suspected to have caused or may be expected to cause,
an increased incidence of human fetal malformations or irreversible damage. These
drugs may also have adverse pharmacological effects.

XII．参考資料114出典
米国の添付文書（2020年11月）

記載内容
Pregnancy
Risk Summary
Based on its mechanism of action, BAVENCIO can cause fetal harm when administered to apregnant woman. There are no available data on the use of BAVENCIO in pregnant women.
Animal studies have demonstrated that inhibition of the PD-1/PD-L1 pathway can lead toincreased risk of immune-mediated rejection of the developing fetus resulting in fetal
death. Human IgG1 immunoglobulins (IgG1) are known to cross the placenta. Therefore,
BAVENCIO has the potential to be transmitted from the mother to the developing fetus.
If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking
this drug, advise the patient of the potential risk to a fetus.
In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects andmiscarriage in clinically recognized pregnancies is 2％ to 4％ and 15％ to 20％,
respectively.
Data

Animal Data
Animal reproduction studies have not been conducted with BAVENCIO to evaluate its effecton reproduction and fetal development. A central function of the PD-1/PD-L1 pathway isto preserve pregnancy by maintaining maternal immune tolerance to the fetus. In murine
models of pregnancy, blockade of PD-L1 signaling has been shown to disrupt tolerance tothe fetus and to result in an increase in fetal loss; therefore, potential risks ofadministering BAVENCIO during pregnancy include increased rates of abortion or
stillbirth. As reported in the literature, there were no malformations related to theblockade of PD-1/PD-L1 signaling in the offspring of these animals; however, immunemediated disorders occurred in PD-1 and PD-L1 knockout mice. Based on its mechanism ofaction, fetal exposure to BAVENCIO may increase the risk of developing immune-relateddisorders or altering the normal immune response.
Lactation
Risk Summary
There is no information regarding the presence of avelumab in human milk, the effects
on the breastfed infant, or the effects on milk production. Since many drugs including
antibodies are excreted in human milk, advise a lactating woman not to breastfeed during
treatment and for at least one month after the last dose of BAVENCIO due to the potential
for serious adverse reactions in breastfed infants.
Females and Males of Reproductive Potential
Contraception
Based on its mechanism of action, BAVENCIO can cause fetal harm when administered to apregnant woman. Advise females of reproductive potential to use effective contraception
during treatment with BAVENCIO and for at least 1 month after the last dose of BAVENCIO.

XII．参考資料115

欧州の SPC（2020年9月）

Women of childbearing potential/Contraception
Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while
receiving avelumab and should use effective contraception during treatment with avelumab
and for at least 1 month after the last dose of avelumab.
Pregnancy
There are no or limited data from the use of avelumab in pregnant women.
Animal reproduction studies have not been conducted with avelumab. However, in murine
models of pregnancy,blockade of PD-L1 signalling has been shown to disrupt tolerance tothe foetus and to result in an increased foetal loss. These results indicate a potential
risk, based on its mechanism of action, that administration of avelumab during pregnancy
could cause foetal harm, including increased rates of abortion or stillbirth.
Human IgG1 immunoglobulins are known to cross the placental barrier. Therefore, avelumab
has the potential to be transmitted from the mother to the developing foetus. It is notrecommended to use avelumab during pregnancy unless the clinical condition of the woman
requires treatment with avelumab.
Breast-feeding
It is unknown whether avelumab is excreted in human milk. Since it is known that
antibodies can be secreted in human milk, a risk to the newborns/infants cannot be
excluded.
Breast-feeding women should be advised not to breast-feed during treatment and for atleast 1 month after the last dose due to the potential for serious adverse reactions inbreast-fed infants.
Fertility
The effect of avelumab on male and female fertility is unknown.
Although studies to evaluate the effect of avelumab on fertility have not been conducted,
there were no notable effects in the female reproductive organs in monkeys based on 1month and 3-month repeat-dose toxicity studies.

XII．参考資料116

（2）小児に関する海外情報
日本の電子添文の記載は以下のとおりであり、米国の添付文書、欧州の SPC とは異なる。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
出典

記載内容

米国の添付文書 Pediatric Use（2020 年 11 月） The safety and effectiveness of BAVENCIO have been established in pediatric patients
aged 12 years and older for metastatic MCC. Use of BAVENCIO in this age group is
supported by evidence from adequate and well-controlled studies of BAVENCIO in adults
with additional population pharmacokinetic data demonstrating that age and bodyweight had no clinically meaningful effect on the steady state exposure of avelumab,that drug exposure is generally similar between adults and pediatric patients age 12
years and older for monoclonal antibodies, and that the course of MCC is sufficiently
similar in adult and pediatric patients to allow extrapolation of data in adults topediatric patients. The recommended dose in pediatric patients 12 years of age or
greater is the same as that in adults.
Safety and effectiveness of BAVENCIO have not been established in pediatric patients
less than 12 years of age.
欧州の SPC（2020 年 9 月）

XII．参考資料

Paediatric population
The safety and efficacy of Bavencio in children and adolescents below 18 years of age
have not been established.

117

XIII．備考
1．調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報
（1）粉砕
該当しない

（2）崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性
該当しない

2．その他の関連資料
本剤に関しては、最適使用推進ガイドラインが策定されている（平成 29 年 11 月 21 日 薬生薬審発1121 第 1 号、令和元年 12 月 20 日 薬生薬審発 1220 第 1 号、令和 3 年 2 月 24 日 薬生薬審発 0224
第 1 号）。
・医療従事者向け資材：適正使用ガイド
https://www.bavencio.jp/ 参照
・患者向け資材：バベンチオによる治療を受ける患者さんへ
https://www.bavencio.jp/ 参照
・メルクバイオファーマ株式会社 医療関係者向けホームページ
https://hcp.merckgroup.com/jp-ja/oncology/resources.html 参照

XIII．備考118

医薬品情報検索サイト（社外）PhindMI（横断的FAQ検索サイト）
https://www.phindmi.com/FAQ/
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