Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received: March 15, 2019
Accepted : April 24, 2019
Published online : June 30, 2019
doi :10.24659/gsr.6.2_75

Original article

Effectiveness of kuromoji (Lindera umbellata Thunb.) extract in theprevention of influenza infection after vaccination: A randomized,
double-blind, placebo-controlled, parallel-group study.
Michiya Igase 1, 5), Yoshikazu Yonei 2), Shigeru Matsumi 3), Akihiko Shimode 3),
Tetsuya Maruyama 3), Keiji Igase 4), Maya Ohara 5), Yoko Okada 5), Masayuki Ochi 5),
Sayaka Matsumoto 5), Yasumasa Ohyagi 5)1) Department of Anti-Aging Medicine, Ehime University Graduate School of Medicine, Toon, Ehime, Japan2) Anti-Aging Medical Research Center and Glycative Stress Research Center, Faculty of Life and Medical Sciences,
Doshisha University, Kyoto, Japan3) Yomeishu Seizo Co., Ltd., Kamiina-gun, Nagano, Japan
4) Department of Advanced Neurosurgery, Ehime University Graduate School of Medicine, Toon, Ehime, Japan
5) Department of Geriatric Medicine and Neurology, Ehime University Graduate School of Medicine, Toon, Ehime, Japan
Glycative Stress Research 2019; 6 (2): 075-081(c) Society for Glycative Stress Research（原著論文：日本語翻訳版）

クロモジ（Lindera umbellata Thunb.）エキスのワクチン接種後インフルエンザ予防効果：
プラセボ対照ランダム化二重盲検試験
伊賀瀬道也 1, 5)、米井嘉一 2)、松見 繁 3)、下出昭彦 3)、丸山徹也 3)、伊賀瀬圭二 4)、
尾原麻耶 5)、岡田陽子 5)、越智雅之 5 )、松本静香 5 )、大八木保政 5 )1) 愛媛大学大学院医学系研究科抗加齢医学（新田ゼラチン）講座、愛媛県東温市2) 同志社大学生命医科学部アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター、京都
3) 養命酒製造株式会社 商品開発センター、長野県上伊那郡箕輪町
4) 愛媛大学大学院脳神経先端医学、愛媛県東温市5) 愛媛大学大学院老年神経総合診療内科、愛媛県東温市

連絡先： 伊賀瀬道也〒 791- 0295 愛媛県東温市志津川
愛媛大学大学院老年神経総合診療内科学
TEL: 089-960-5851 FAX: 089-960-5852 eMail: migase@m.ehime-u.ac.jp
共著者 : 米井嘉一 yyonei@mail.doshisha.ac.jp、
松見 繁 s-matsumi@yomeishu.co.jp、下出昭彦 a-shimode@yomeishu.co.jp、
丸山徹也 te-maruyama@yomeishu.co.jp、伊賀瀬圭二 igase@sadamoto-hsp.jp、
尾原麻耶 mayamaya024@gmail.com、岡田陽子 yokokada@mac.com、
越智雅之 g401025@mail.goo.ne.jp、松本静香 sayaka.m.neurology@gmail.com、
大八木保政 ohyagiy@m.ehime-u.ac.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2019; 6 (2): 075-081
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

抄録［目的］一般的にワクチン接種はインフルエンザの予防に有効とされているが、現行のインフルエンザワクチ
ンは全人口に対して十分な効果があるとは言えない。このためにインフルエンザ感染を防止するサプリメントへの期待は強い。基礎研究ではクロモジ（ Lindera umbellata Thunb.）エキスがインンフルエンザウイルスに対し感染予防効果を有することが示されている。本研究は、クロモジエキスのインフルエンザ予防効果を臨床的に検証することを目的とした。

［方法］ 今回のプラセボ対照ランダム化二重盲検試験では、適応基準及び除外基準に適合した健常ボランティア
看護士 135 名が参加、インフルエンザワクチン接種後、67 名が試験飴（クロモジエキス 67mg/ 日含有）を、残り 68 名がプラセボ飴を摂取した。

［結果］12 週間の観察期間中に、試験飴摂取者ではプラセボ飴摂取者に比べてインフルエンザ感染が有意に少なかった。

［結語］ 本研究はクロモジエキスのインフルエンザ感染予防への有効性を検証した最初の臨床試験である。本所
見によりクロモジエキスがインフルエンザ予防に有効で安全であることが示唆された。

KEY WORDS : クロモジ（Lindera umbellata）、インフルエンザ、ワクチン接種されている 9, 10, 15)。更に、最近ではプラークアッセイ法にはじめに
厚生労働省の発表によると我が国では毎年 1500 万人程

よるインフルエンザウイルスに対するクロモジ熱水抽出物のインフルエンザ増殖抑制活性や免疫機能改善作用が報告

度の季節性インフルエンザが流行しているためインフルエ

されており 16, 17)、インフルエンザ予防効果が期待される。

ンザワクチンの接種が勧められている 。しかしながらイ

そこで本研究では、クロモジエキスのインフルエンザ予

ンフルエンザウイルスは表面抗原のアミノ酸配列の一部を防効果を検討することを目的として無作為化二重盲検プラ

少しずつ変異させ、病原性の高いウイルスや薬物に耐性を

セボ対照並行群間比較試験を実施した。

1)

もつウイルスが出現することもありワクチンも確実な予防手段とはいえないばかりか 2 - 4) 、時として大流行（パンデミック）を引き起こす 5- 8) 。発症した場合には早期の対症療法が主体であるが、日常生活に支障を来すことがあり適切な予防は重要である。

我々は 2014 年度から「戦略的イノベーション創造プロ

グラム（SIP）」に加わり新規抗糖化機能性食品について、協力企業である養命酒製造株式会社と共に研究を進めてきた。500 種以上の野菜・果実・ハーブよりスクリーニング

対象と方法
対象者
対象者は愛媛大学附属病院に勤務する看護スタッフのうちインフルエンザの予防接種を受けた男女 135 名である 18) 。インフルエンザ予防摂取は 2016 /17 シーズン 病原

微生物検出情報 19) を基にして選択された A 型 Singapore/

Thunb.）の枝は烏樟と呼ばれる生薬であり、薬能に関して

GP1908/ 2015 (IVR-180) (H1N1) pdm09、A 型 Hong Kong/
4801/ 2014 ( X-263) ( H3N2) 、 B 型 Phu ket / 3073/ 2013
( Yamagata lineage)、B 型 Texas / 2 / 2013 (Victria lineage)の 4 株を用いて作成されたワクチンを使用した 20) 。

の消化器系に対する効能効果の記載が見られる 11)。リナ

試験デザインおよび摂取方法をした結果、日本固有の低木であるクロモジを主たる研究対象に選定した

9, 10)。

クスノキ科（Lauraceae）クロモジ（Lindera umbellata

和漢本草書には ｢霍乱、疝気、腹痛、腹脹、宿食不消等｣

本研究は無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比

ロール、ゲラニオール等の揮発性成分を豊富に含む芳香性植物であることから

12)、古くから爪楊枝としても利用され、

較試験とした。クロモジエキスは細かく刻んだクロモジ

精油はアロマセラピーでも利用される。また、不揮発性成（Lindera umbellata Thunb.）の幹枝に 10 倍量の水を加え、ンナムタンニン D1 などのフラバン - 3 - オールの多量体を縮機で濃縮し、液体連続殺菌により殺菌後、乾燥した乾燥などのフラボノール類などのポリフェノールが多く含まれあたりクロモジエキス 67 mg を配合し作製した。プラセ分についてはプロシアニジン B1、プロシアニジン B2、シ含むプロアントシアニジン類、ヒペリン、クエルシトリン
13, 14)、抗酸化、抗糖化、抗潰瘍作用などの薬理作用が報告

95℃ 、60 分間加熱抽出した抽出液を遠心ろ過し、減圧濃粉末として使用した。試験飴は、砂糖、水飴、香料に一粒ボ飴は試験飴からクロモジエキスを除き、カラメルを配合（ 2 ）クロモジエキスのインフルエンザ予防効果

し試験飴と同色に着色したものとした（ Table 1 ）。

活性化法では、200 ～ 1, 200 μg/mL と設定した。

しない担当者によって被験者を無作為に試験飴摂取群、プ処理方法においても見られなかった。一方、倍数性異常に試験飴とプラセボ飴の割り付けに関しては、試験に関与

ラセボ飴摂取群の 2 群に割り付けた。割付表はキーオープ

ンまで封緘保管した。被験者には 2017 年 12 月 15 日から2018 年 3 月 15 日までの 3 か月間、1 日 3 粒を毎食後 3 回

染色体標本観察の結果、構造異常に関しては、いずれの関しては、すべての処理方法において陰性対照群と比較して有意な出現率の増加が認められ、かつ用量依存性も確認されたため、陽性と判定した。

に分けて摂取させ、インフルエンザ罹患の有無、インフル

上記染色体異常試験にて倍数性異常に関して弱陽性とエンザの型、インフルエンザ罹患による欠勤期間、風邪発判定されたため、「錠剤、カプセル状等食品の原材料の安症の有無、風邪発症期間、風邪発症による発熱の有無、のど症状の有無、鼻症状の有無について調査票による調査を行った。インフルエンザ感染の診断は、医療機関の受診を行いインフルエンザ迅速診断キットにより陽性と診断されたものとした。

全性に関する自主点検フローチャート」24) に従い、in vivo

遺伝毒性試験としてラットを用いた小核試験を実施した。

8 週齢の Crl:CD(SD) ラット（雄 6 匹 / 群）にクロモジエキスを 750 、1,500 及び 3,000 mg/kg/day の 3 用量で、

1 日 1 回 24 時間間隔で 2 回経口投与した。投与期間中、いずれの用量においても死亡例はなく、重篤な毒性兆候も

安全性確認

認められなかった。また、小核誘発性は陰性で、骨髄細胞試験品の関与成分クロモジエキスの安全性について以下の試験で確認した。

増殖抑制作用も見られなかった。
・ラットにおける 13 週間反復経口投与毒性試験 25, 26)

・Ames 試験 21, 22)

反復投与毒性試験に係るガイドライン 27) に従い反復経

クロモジエキスの遺伝子突然変異誘発性について、塩基

口投与毒性試験を行った。クロモジエキスの 120、600 及

対置換型の遺伝子突然変異を検出する 3 菌株（Salmonella
typhimurium TA10 0 及び TA1535 並びに Escherichia coli
WP2uvrA）と、フレームシフト型の遺伝子突然変異を検出する 2 菌株（Salmonella typhimurium TA98 及び TA1537）

び 3,000 mg/kg/day を 1 群雌雄各 6 匹の Crl:CD(SD) ラッを使用し、プレインキュベーション法の代謝活性化系存在量及び病理組織学的検査のいずれにおいても、被験物質群

下及び非存在下の条件で検討した。その結果、代謝活性化にクロモジエキスの毒性を示唆する変化は認められなかっの有無に関わらず、いずれの菌株においても遺伝子突然変

トに 13 週間連日経口投与して、その反復投与毒性を調べた結果、一般状態、体重、摂餌量、摂水量、眼科的検査、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、剖検、器官重た。以上よりクロモジエキスの無毒性量は雌雄ともに 3,000

異誘発作用は見られなかった。

mg/kg/day と判断された。

・染色体異常試験及び小核試験 23)

・ヒトでの食経験の有無を評価するため、チャイニーズ・ハムスター培養細では全国各地で販売されているが、安全性の問題は報告さクロモジエキスのほ乳類培養細胞への染色体異常誘発性胞（CHL/IU 細胞）を用いて、薬物代謝活性化酵素系（S 9mix）の存在下（以下、代謝活性化法）6 時間処理又は非存在下（以下、直接法）6 及び 24 時間処理で染色体異常試験を実施した。用量は直接法 6 時間処理では 400 ～ 800
μg/mL 、直接法 24 時間処理では 50 ～ 350 μg/mL 、代謝

クロモジの枝は茶として伝統的に飲用されており、近年れていない。

統計解析
年齢および風邪症状の平均期間は平均値 ± 標準偏差で表記し、群間比較には Mann-Whitney U 検定を用いた。性別、Table 1. Composition of the test products per one drop (3. 8 g).

Item

Unit

Test drop

Placebo drop

Energy

kcal

14.9

15.0

0

0

0

0

3.7

3. 7

0

0

0.1

0

67.0

0

Protein
Lipid

Carbohydrate
Water

SodiumKuromoji extract

g
g
g
g

mg
mg

（ 3 ）

Glycative Stress Researchであったが、プラセボ飴摂取者 1 名に自己都合による脱落

インフルエンザ罹患の有無、風邪発症の有無、風邪発症による発熱、のど症状および鼻症状の有無についての群間比があったため、解析対象から除外した。試験期間中に試験

較には χ 2 検定を用いた。データ解析には SPSS 16.0 J for

食品が起因する有害事象は認められなかった。

Windows を使用し、いずれの検定においても有意水準は5% 以下とした。

有効性の評価試験飴摂取群 67 名およびプラセボ飴摂取群 67 名のアン

倫理的配慮

ケート結果を Table 2 に示した。両群間において年齢およ

本研究は愛媛大学附属病院にて実施し、試験責任医師が試験に係る業務を統括し、被験者への指示、説明、同意の取得、問診および有害事象の確認・判定、ケースリポート
フォームの作成、検査実施体制の管理を行った。対象者へ

び性比に差は認められなかった。インフルエンザ罹患者数

は試験飴摂取群で 2 名（3.0 %）、プラセボ飴摂取群で 9 名であり、2 群間に有意差が認められた（ p = 0.028）。
（13.4%）

は試験実施に先立ち、説明文書を交付の上、試験責任医師
から試験の趣旨および内容を十分説明し、自由意思に基づく同意を文書で取得した者のみを被験者として試験を実施した。また、有害事象については必要に応じて処置を行う

なお試験飴摂取群では罹患した 2 名はいずれもインフルエ

ンザ B 型であり、プラセボ飴摂取群では罹患した 9 名中 A型が 6 名、B 型は 3 名であった。罹患患者のうち複数回イ

ンフルエンザに罹患した者はおらず、欠勤期間も試験飴摂取群で 4 ～ 5 日、プラセボ飴摂取群で 2 ～ 6 日と違いはみこととした。本研究は、ヘルシンキ宣言（ 2013 年 WMAられなかった。

フォルタレザ総会で修正）および人を対象とする医学系研

インフルエンザに起因しない風邪症状についても調査を究に関する倫理指針（文部科学省、厚生労働省告示）の行った。発熱、のど、鼻に症状が一回以上みられた人数、指針に従って実施し、愛媛大学附属病院・臨床研究倫理

発症期間、発熱の有無、のど症状の有無、鼻症状の有無に審査委員会での審査、承認の下に実施された（承認番号：

ついてはいずれも群間に差は認められなかった。

1711022）。本研究は大学病院医療情報ネットワーク臨床試験登録システム（UMIN-CT）に事前登録の上、実施された（登録番号：UMIN000030339）。

考察

結果の有効性については、ワクチンを接種しなかった場合の発被験者あり、ワクチン有効率は 60 % と報告されている 1) 。本研

厚生労働省のデータによると、インフルエンザワクチン
病率は 30 %、ワクチンを接種した場合の発病率は 12% で被験者 135 名を無作為に割り付けた結果は、試験飴摂取群 67 名（男性 3 名）、プラセボ飴摂取群 68 名（男性 6 名）

究ではプラセボ飴摂取群のインフルエンザ発症率は 13%であり一般的なデータと差がなかった。一方、クロモジ飴

Table 2. Influenza prevalence and “Common cold” symptoms.

Placebo groupp values

Item

Test group

Number67

67

3 (4.5)6 ( 9.0)

0.4 9

37. 9 ± 11.9

37.4 ± 10.0

0.99

2 (3.0)9 (13.4)

0.028

06 (9.0)0.028

2 (3.0)3 (4.5)1.00

17 (25.4)

16 (23.9)

0.84

8 (12.0)

4 (6.0)0.23

13 (19.4)

12 (17. 9)

0.82

9 (13.4)

11 (16.4)

0.63

8. 4 ± 4. 4

11. 0 ± 7.5

0.48

Male

Age (year)

Cases of influenza infection
Type A
Type B“ Common cold ” symptoms(more than 1 episode)Fever (> 37℃)
ThroatNose

Duration (day)Results are expressed as mean ± standard deviation. Parenthesis indicates percentage values. Statistical analysis by
Mann-Whitney U test or chi-square test.

（ 4 ）クロモジエキスのインフルエンザ予防効果

摂取群での罹患率は 3% であった。これらの所見よりワク

チン接種後の上乗せ効果として、クロモジエキス配合飴の抗インフルエンザ作用が示唆された。

インフルエンザウイルス型別解析の結果では、プラセボ

殖抑制活性についても報告されている 37, 38) 。クロモジにはプロシアニジン B1 、プロシアニジン B2 、シンナムタンニ

ン D1 などのフラバン -3 - オールの多量体を含むプロアン

トシアニジン類が含まれており13)、クロモジからの抽出物

飴摂取群では罹患者 9 名中 A 型が 6 名で B 型は 3 名であっおよびプロシアントシアニジン画分には不活化の他、ウイ

ロモジエキス配合飴の効果として A 型に対する抗インフルと報告されている 13) 。

たのに対し、試験飴摂取群の罹患者 2 名は B 型であり、クエンザ作用が顕著であった。一般的な風邪症状については両群間に違いは認められなかった。愛媛県感染症情報セン
ターの愛媛県内の定点医療機関におけるインフルエンザの

ルス増殖抑制活性も有し、これらは非特異的な活性である
食品成分の抗インフルエンザ作用における臨床研究も報告されている。同一職域集団 297人を 2 群に分け、5 か月間、
紅茶抽出物によるうがいを行った試験では、インフルエン、インフルエンザ全体のピーク

ザ感染者は試験群 35.1% に対して対照群では 4 8.8% でいるが、A 型罹患者数の割合は 2017 年 12 月初旬から 1 月

よるうがいは水道水でのうがいと比べて効果が変わらない

は B 型罹患者数の割合の方が多かった。また、12 月から3 月までの合計では B 型罹患者数の方が約 1.5 倍多かったにもかかわらず、本研究においてはプラセボ摂取群の B 型

茶やその成分によるうがいは、水うがい又はうがいをしな

迅速検査の調査結果では

28)

は 2018 年 1 月の 3 週目にあり、その後は徐々に減少しての 2 週目まで多く、全体のピークとなる 1 月の 3 週目以降あり、有意な抑制作用が認められている 39) 。また、緑茶にとする報告 40) もあるが、最近のメタ解析の結果では、緑い場合と比較して、インフルエンザの感染リスクを 30%低下させるという報告があり 41, 42) 、うがいによる咽頭部へ

罹患者数の割合が少なかった。この原因の一つとしては本の食品成分の作用がインフルエンザを予防できる可能性が研究では被験者全員が予防接種を受けていることから、今考えられる。ただし上気道におけるウイルス感染後の細胞シーズンの A 型又は B 型ウイルスへの予防接種の効力の違いが影響しているとも考えられる。

愛媛県 2017/ 2018 シーズンを通してみると A 型よりもB 型インフルエンザ罹患者数が多かった。本試験のプラセ

ボ群では A 型の方が B 型よりも多かったことから考えると、今回用いたワクチンは A 型に対して効力が弱かったと可能性がある。A 型の方が感染性が強いこと、ワクチンの効果も十分でないことを考慮すると、クロモジエキスによ内への侵入は早いため、短い間隔でうがいをしないと確実な防御手段にはならない可能性が高い。本研究で用いたク
ロモジエキス配合飴には、プロアントシアニジンが含まれることからインフルエンザウイルスの増殖抑制活性も有すると考えられ、本研究においてはインフルエンザウイルス
感染後の効果もあったものと考えられる。さらに飴という形状についてもうがいよりも長時間咽頭部に成分が留まる事が予測されるため効果的な手段であると考えられる。

る上乗せ予防効果の意義は大きいと思われる。

B 型インフルエンザに関しては、今回のワクチンは B型 株 と し て Phuket /3073/2013 ( Yamagata lineage) とTexas/2/2013 ( Victria lineage) に対応する 4 価ワクチンである。2010 年代に B 型インフルエンザウイルスは山形系
統と Victoria 系統の混在流行を認め、3 価インフルエンザ

研究限界

本研究では被験者全員が予防接種を受けていることから、試験品単独によるインフルエンザ予防効果については検証できなかった。従って試験品のインフルエンザ予防効

ワクチンにおけるワクチン株と流行株のミスマッチが問題

果は予防接種の上乗せ効果として位置づけられる。今回のザワクチンが導入された 29, 30) 。4 価ワクチンは 3 価ワクチ

効能の違いがみられ、A 型に対してのみ有効性が確認さとなり、本邦では 2015/2016 シーズンに 4 価インフルエン

ンに比べて B 型インフルエンザに対する有効性が高まったが 31)、まだ改善の余地があるとの報告もある 32, 33) 。2015

試験では、インフルエンザ A 型と B 型に対して型によるれた。その理由については今回の試験では明らかにできな
かった。

年度三重県の調査（透析患者を含む）では、ワクチン接種

後インフルエンザ発症は 1,380 名中 161 名で、A 型 43 名、B 型 103 名であった 33)。 B 型インフルエンザ感染対策の強化は継続課題となっている。

安全性評価

クロモジエキスについては、細菌を用いた復帰突然変異

近年、食品成分の抗ウイルス活性が報告されている。ブ

試験にて異常なし、ほ乳類培養細胞を用いる染色体異常試

ドウ種子抽出物のヒトノロウイルスの代替ウイルスである

験にて染色体構造異常の誘発なし、ラット骨髄幼若赤血球、グァバ抽出物のインフに対する小核誘発作用及び骨髄細胞への増殖抑制作用にてネコカリシウイルス不活化活性34)

ルエンザウイルス不活化活性 35) 、柿抽出物のインフルエン
ザ、ヘルペスおよび水胞性口炎ウイルスなどに対する不活

染色体異常の誘発なし・骨髄抑制なし、ラット 13 週間反復経口投与毒性試験にて異常がないことを確認した。

化活性 36) が報告されている。これらの食品に共通する有本研究条件下ではクロモジエキスを配合した試験飴の摂取

効成分はポリフェノールであり、ウイルスに対する非特異

で有害事象は認められなかったことから、安全性に問題は的な活性と考えられる。また、プロアントシアニジンにおないと考えられた。

いてはウイルスへの不活化のみならず細胞内のウイルス増（ 5 ）Glycative Stress Research

結論

センター委託研究）より支援を受け実施された。本研究をて、クロモジエキス配合飴の摂取がインフルエンザ罹患

御礼申し上げます。本研究の一部は「薬理と治療」18) にて者数を減少させる可能性が示唆された。さらにこの効果発表した。

本研究の結果から、ワクチン接種後の上乗せ効果とし行うにあたり、参加してくださった被験者の方々へ心よりは非特異的にウイルスを不活化させたり、ウイルスの増殖を抑制したりすることにより毎年多様に変異する季節
性インフルエンザの予防にもつながる可能性が考えられた。

利益相反申告本研究を実施するにあたり SIP 研究協力企業として養命酒製造株式会社より研究支援を受けた。

謝辞

本研究の一部は，総合科学技術・イノベーション会議のSIP（戦略的イノベーション創造プログラム 研究課題番号
14533567）「次世代農林水 産業創造技術」（農研機構生研

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