Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : October 29, 2019
Accepted : November 20, 2019
Published online : December 31, 2019
doi:10.24659/gsr.6.4_212

Review article

Glycative stress and anti-aging: 14.
Regulation of Glycative stress. 2. Inhibition of the AGE production
and accumulation
Masayuki Yagi, Yoshikazu Yonei
Anti-Aging Medical Research Center and Glycative Stress Research Center,
Faculty of Life and Medical Sciences, Doshisha University, Kyoto, Japan
Glycative Stress Research 2019; 6 (4): 212-218(c) Society for Glycative Stress Research（総説論文：日本語翻訳版）

糖化ストレスとアンチエイジング :14．
糖化ストレス対策 ② AGEs の生成と蓄積の抑制
八木雅之、米井嘉一
同志社大学生命医科学部アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター

抄録
糖化ストレスの抑制を目的とした生活習慣や食習慣は抗糖化と呼ばれる。抗糖化の具体的な対策には食後高血糖の抑制、糖化反応の抑制、生成した AGEs の分解排泄などがある。生体中ではアミノ酸や蛋白と主にグルコースなどの還元糖が非酵素的に反応し、糖化蛋白を経て、糖化最終生成物（advanced glycation end products :AGEs ）となって蓄積する。食品の加熱調理中にも AGEs が生成するため、高温加熱調理した食品の大量摂取は
生体内 AGEs 蓄積量の増加に繋がる可能性がある。
蛋白の代謝によって血中に遊離した AGEs や摂取した加熱調理食品の消化によって腸管から吸収された AGEs
は腎臓で尿中に排泄される。このため腎機能が低下すると AGEs の生体内蓄積が亢進する。糖化ストレスや酸化ストレスは蛋白の異常化を促進する。異常蛋白は生体内での機能が低下し、細胞や組織に障害をおよぼす。通常、異常蛋白は蛋白分解酵素によって分解される。しかし AGEs 化した蛋白は蛋白の架橋形成によって硬化している
ため、分解されにくくなる。

天然物の糖化反応抑制作用は数多くの素材で報告されている。これらの作用は主に植物に含まれるポリフェ

ノール類によるものと推定されている。生体中における AGEs 生成経路は多経路でバイパスや分岐を伴い、さらに糖化と酸化反応が複雑に絡み合っている。このため生体中で有用な糖化反応抑制作用を得るには、複数の成分が同時に多経路を阻害する必要がある。

連絡先： 教授 八木雅之
同志社大学大生命医科学部アンチエイジングリサーチセンター・
糖化ストレス研究センター〒610-0394 京都府京田辺市多々羅都谷 1- 3
TEL & FAX：0774 - 65 - 6394 E-mail：myagi@mail.doshisha.ac. jp
共著者：米井嘉一 yyonei@mail.doshisha.ac.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2019; 6 (4): 212-218
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

蛋白の AGEs 化に伴う架橋の分解作用物質には、N-phenacylthiazolium bromide（PTB）が知られている。
PTB と同様の作用を有する植物成分は数多くの素材で報告されている。天然物の AGEs 架橋の分解作用は、既に蓄積した生体内 AGEs の分解排泄に寄与する可能性がある。
酸化蛋白質分解酵素（oxidized protein hydrolase: OPH ）は生体組織中に広く存在しているセリンプロテアーゼの一種である。OPH は蛋白質の N 末端アミノ酸および酸化 ・ 糖化修飾を受けた老化蛋白質の分解に作用する。
ハーブ類や健康茶抽出液には OPH の活性を促進するものがある。天然物による OPH の活性増強は生体内 AGEsの分解排泄促進に寄与する可能性がある。天然物の糖化反応抑制作用や AGEs 分解排泄作用は、ヒト臨床試験でも検証されている。

KEY WORDS: 糖化反応抑制、AGEs 架橋、酸化蛋白質分解酵素

1. はじめに：糖化ストレス対策

して細胞内シグナルを活性化し、炎症性サイトカインの生糖化 ストレスの抑制を目的とした生活習慣や食習慣は抗糖化と呼ばれ 1) 、食後高血糖の抑制、糖化反応の抑制、生成した糖化最終生成物（advanced glycation end products:
AGEs）の分解排泄などがある。本稿では生体内におけるAGEs の生成と分解排泄のメカニズムおよび糖化反応抑制
素材、AGEs の分解排泄素材が抗糖化に寄与する可能性に成を惹起する。このため生体中の AGEs 生成や蓄積はさま
ざまな細胞や組織に障害を起こす。食品の加熱調理中にもAGEs が生成する。このため高温加熱調理した食品の大量
摂取は食品の消化吸収に伴う生体内 AGEs 蓄積量の増加に繋がる可能性がある 3) 。還元糖やアルデヒド負荷に起因す

る生体ストレスと、その後の反応を総合的に捉えた概念は糖化ストレスと呼ばれる。

ついて解説する。

３. 生体内における AGEs の分解排泄

２. 生体内の糖化反応経路
生体中ではアミノ酸や蛋白と主にグルコースなどの還元糖が非酵素的に反応し、シッフ塩基の形成を経てアマ蛋白の代謝によって血中に遊離した AGEs や摂取した

加熱調理食品の消化によって腸管から吸収された AGEs は腎臓で尿中に排泄される。腎臓の近位尿細管にはメガリン

ドリ転移によって糖化蛋白であるアマドリ化合物となり、（megalin）と呼ばれる膜受容体が存在し、尿から濾過されグルコソン（3-deoxyglucosone: 3DG）、グリオキサール

ンと結合後、細胞が細胞外の物質を取り込む作用であるエセルアルデヒド（ glyceraldehyde）、グルタルアルデヒド

しかし大量の AGEs がメガリンに取り込まれると、細胞内不可逆的な物質になる。ア マドリ化合物は 3 - デ オキシ（glyoxal）、メチルグリオキサ ール（methylglyoxal）、グリ（glutaraldehyde）などのカルボニル化合物を中心とする中間体生成を経て、AGEs に至る。狭義の糖化反応はこれら一連の反応過程を意味する。

AGEs は血中のグルコースだけでなく、アルコール代謝

た低分子蛋白を再吸収する。血中の AGEs は腎臓でメガリ

ンドサイトーシスによって尿細管細胞に取り込まれる 4) 。
小器官の一つであるリソソームでの AGEs 分解が飽和し、尿細管細胞内に AGEs が蓄積する 5, 6) 。このため腎機能が低下し AGEs の生体内蓄積が亢進する。

加齢に伴う神経系、免疫系、内分泌系の機能や細胞・組や脂質酸化によって生成するアルデヒドやケトンと蛋白と織機能の低下には、蛋白の異常化が重要な役割を果たしての間に生じるカルボニル化によっても生成する。このためいる。生体は蛋白の合成と分解を繰り返すことにより、細AGEs には生成経路の異なる多種類の物質が存在する 。
AGEs には蛍光 性と非蛍光 性物質がある。ペントシジン（pentosidine）、 ク ロ ス リ ン（crossline）、 ピ ロ ピ リ ジ ン（pyrropyridine） な ど は 蛍 光 性 を 有 す る AGEs で あ る。
N ε- (carboxymethyl)lysine（CML）、N ω - (carboxymethyl)
arginine（CMA）などは非蛍光性の AGEs である。またペ2)胞内で常に生じた異常蛋白を除去し、分解によって生じた
アミノ 酸を再利用して機能を維持している。しかし高齢な動物は、加齢に伴って細胞の蛋白合成能が低下し、代謝回転が遅くなる。さらに蛋白は加齢に伴う AGEs 化の進行により分解されにくくなる。糖化ストレスや酸化ストレスは蛋白の異常化を促進する。異常蛋白は生体内での機能が低ントシジン、クロスリンなどは蛋白架橋性を有する。蛋

下し、細胞や組織に障害をおよぼす 7) 。アルツハイマー病

AGEs は受容体である RAGE（receptor for AGEs）と結合経細胞を障害し、記憶や学習機能などの神経機能を低下さ

白の AGEs 化は組織の弾力性や柔軟性の低下をもたらす。

患者の脳に蓄積する β アミロイドは異常蛋白の一種で、神（ 2 ）AGEs の生成と蓄積の抑制せる。また、 眼レンズ中のクリスタリン（crystalline）は加齢とともに変性し、凝集して濁り（異常蛋白化）、白内障の原因となる。さらにパーキンソン病などの神経変性疾患は8)構造変化した異常蛋白の蓄積によって発症する 。
通常、異常蛋白はプロテアソームと呼ばれる蛋白分解酵素によって分解される。プロテアソームには 26S（分子量250 万）と 20S（分子量 70 万）の 2 種類がある。多くの異常蛋白は、ユビキチン化を受けたあと 26S プロテアソーム
によって分解される。また酸化蛋白は 20S プロテアソーム
でも分解される 8) 。一方 AGEs 化した蛋白は蛋白の架橋形

成によって硬化しているため、プロテアーゼによる分解を受けにくくなる 9) 。

糖化反応抑制作用の陽性対象としては糖化反応阻害剤であるアミノグアニジン（aminoguanidine）11) が汎用される。

本評価系による抗糖化作用は混合ハーブ 12) 、紫菊花 13) 、

クマイザサ 14) 、ハーブティー 15) 、フルーツ 16) 、野菜 17) 、スパイス 18) 、黒ガリンガル（black galangal）19) など、数多くの素材で報告されている。

植物中の糖化反応抑制作用は主にポリフェノール類によるものと推定されている。糖化反応抑制作用物質にはケイヒ酸（cinnamic acid）や安息香酸（benzoic acid）類

縁体などのフェノール酸（phenolic acid）、フラボノイド（flavonoids）（ Fig. 1）、イソフラボン（isoflavones）、プロシ
アニジン（ procyanidines）などがある 20) 。

植物に含まれるポリフェノールの分布は進化や分類との関係が深く、化学的植物分類学の指標の一つになっている。
分類学的に同じ科（family）または連（tribe）に属する植物

４. 天然物の in vitro 糖化反応抑制作用には、類似構造のポリフェノールが含まれることが予測さ

糖化ストレス対策のひとつには糖化反応の抑制がある。

れている 21) 。一方、生体中における AGEs 生成経路は多経

天然物の糖化反応抑制作用はヒト血清アルブミン（human

路でバイパスや分岐を伴い、さらに糖化と酸化反応が複雑

ルコースの反応系に様々な素材の抽出物を添加し、反応液作用を得るには、複数の成分が同時に多経路を阻害する必serum albumin: HSA）やコラーゲンなどの各種蛋白とグ中の糖化反応中間体や各種 AGEs の生成量値から算出した被験物質の IC 50（ 50 % 生成阻害濃度 : 50 % inhibitory

concentration）で評価できる

10)。

に絡み合っている。このため生体中で有用な糖化反応抑制
要がある。糖化反応抑制作用を効果的に得るには、植物素材の選定や組み合わせる植物の分類学的な知見を考慮する必要がある。

Fig. 1. Common flavonoid in the plant
The figure is adapted from
Reference20). flavonoid in the plantFig.
1. Common

The figure is adapted from Reference 20).

（ 3 ）

Glycative Stress Research（Artemisia indica）、ルイボス（Aspalathus linearis）、レン

5. AGEs 架橋の分解作用物質
蛋白の AGEs 化に伴う架橋（AGEs-derived crosslink）

ゲ ソ ウ（Astragalus sinicus）29) 、 ユ ズ（Citrus junos）30) 、ザクロ（ Punica granatum）31) ローズマリー（Rosmarinusの 分 解 作 用 物 質 に は、 N- phenacylthiazolium bromide

officinalis）32) などが知られている。

生じたアマドリ化蛋白由来の蛋白架橋物質の α ジケトン

terpinen- 4-ol は、ヒドロペルオキシド（hydroperoxide）による求核置換反応の後、バイヤー・ビリガー酸化（ Baeyer Villiger oxidation ）タイプの反応によるカルボン酸エステ
ルの生成を経て、酸無水物の加水分解に至り、AGEs 架橋（PTB）が知られている 22)。PTB は、糖化ストレスによって構造を認識して C − C 結合を分解し、蛋白－蛋白架橋を分解する（ Fig. 2 ）23) 。この作用により血管内の AGEs の蓄積抑制、糖尿病性血管合併症の治療などに寄与する可能性が示唆されている。糖尿病ラットに 4 週間、PTB を

10 mg/kg を経口投与した試験では、コラーゲンの AGEs
架橋形成の抑制および血管の AGEs 分解作用が認められた 24) 。 さ ら に PTB の 水 溶 性 を 高 め た 3-phenacyl-4, 5dimethylthiazorium chloride（ALT-711）を糖尿病ラットに投与した試験では、血管の硬化や AGEs 蓄積抑制作用が認められた 25) 。ALT-711 をヒトが 8 週間、210 mg/day または 42 0 mg/day を経口摂取した臨床試験では、血管硬化、収縮期血圧の改善が報告されている 26, 27)。これらの結果か
ら P TB は「AGEs 分解剤（AGE breaker）」と称されている。一方、P TB は糖尿病ラットの皮膚および尾コラーゲンの AGEs 架橋の分解に効果がなかったとの報告がある

28)

ユズに含まれるモノテルペンアルコールの一種であるの分解に作用していることが示されている 30) 。ザクロ果汁

抽出物およびザクロ由来成分の AGEs 架橋分解作用にはエラジタンニン（ellagitannins）のトリヒドロキシベンゼン（trihydroxybenzene）構造の関与が推定されている31) 。こ

れら天然物の AGEs 架橋の分解作用は、既に蓄積した生体

内 AGEs の分解排泄に寄与する可能性がある。

6. 酸化蛋白分解酵素による AGE 分解作用
酸化蛋白質分解酵素（oxidized protein hydrolase: OPH）。

はセリンプロテアーゼの一種で、ブタ肝臓、ヒト血液、ラッP TB と 同 様 の 作 用 を 有 す る 植 物 成 分 に は、 ヨ モ ギ

では角層中で存在が報告されている 35) 。OPH は蛋白の N

このため P TB の作用は懐疑的な見解もある。

ト脳など、生体組織中に広く存在している33, 34) 。ヒト皮膚Fig. 2. AGEs
Reactionof PTB
Fig. 2.breaking
AGE breaking
reactionmechanism
mechanism of PTB
The simplified
reaction mechanism
is referred toto theThe simplified reaction
mechanismis referredthedinucleophilic attack of the thiazolium ring toward the dicarbonyl
AGE cross-link followed by internal rearrangement and hydrolysis. PTB, N-phenacylthiazolium bromide; AGE,
dinucleophilic attack
the thiazolium
advancedof
glycationend product. Thering
figuretoward
is adapted thefrom dicarbonyl
Reference 23).
AGE cross-link followed by internal rearrangement andhydrolysis. The figure is adapted from Reference 23).
（ 4 ）

AGEs の生成と蓄積の抑制

末端アシル化アミノ酸を遊離する酵素であることから、ア

シルアミノ酸遊離酵素（acylamino-acid releasing enzyme:

AARE）としても知られている。OPH は acyl 化以外にも
formyl、acetyl、butyl、propyl 化された蛋白質の N 末端ア

ミノ酸 36) および酸化・糖化修飾を受けた老化蛋白質の分解に作用する 37) 。また OPH はプロテアソームと協調して老化蛋白質の分解に作用する 38) 。糖尿病ラットでは血清中

OPH 活性が顕著に上昇し、血中カルボニル修飾蛋白量が低下している 39) 。

OPH の活性に影響を与える天然物には茶、ハーブ、野菜類などの植物抽出物が知られている。ハーブ類や健康茶抽出液には OPH の活性を促進するものがある 40) 。OPH は

生体組織中に広く存在する糖化蛋白や AGEs を分解する作用を有する。このため天然物による OPH の活性増強は生体内 AGEs の分解排泄促進に寄与する可能性がある。

7. 糖化反応抑制作用および AGE 分解作用
素材のヒトに対する作用検証
天然物の糖化反応抑制作用や AGEs 分解排泄作用は、

ヒ ト 臨 床 試 験 で も 検 証 さ れ て い る。 糖 化 反 応 抑 制 素 材
は、 こ れ ら の 抽 出 エ キ ス ま た は こ れ ら が 含 ま れ る 食 品
を 8 ～ 12 週 間 摂 取 す る 試 験 に お い て、 血 中 AGEs や 皮

膚中 AGEs の減少、皮膚弾力の上昇などが報告されている（Table 1 ）41- 53)。AGEs 分 解 作 用 は コ ラ ー ゲ ン ゲ ル －グルコース反応系モデルで生成した AGEs の架橋（AGEcrosslink）を分解する作用を有するヨモギ抽出物を含むエキスで検証されている。ヨモギエキスを配合した化粧水、乳液、クリームの 6 ヶ月間使用試験では、皮膚弾力

および肌の黄味（ b* ）改善した 29) 。天然物の抗糖化作用は in vitro 試験だけでなく、ヒトを対象とした臨床試験でも検証が進んでいる。

利益相反申告本論文関して申告すべき利益相反は無い。

（ 5 ）

-

-

Double-blindOpen

12 weeks

12 weeks

12 weeks

12 weeks

8 weeks

12 weeks

12 weeks

12 weeks

12 weeks

12 weeks

12 weeks

Mixed herb extract [44]Soymilk bevarage containing
rice bran / rice bran oil [45]Vineger beverage containing
mixed herb extract [46]Mixed herb extract [47]

Food containing lingonberry
extract and cherry bloosom
extract [48]

（ 6 ）Mangosteen pericarp extract [49]Mixed herb extract [50]Supplement containing mixed
herb extract and two crude
drugs [51]Mangosteen pericarp extract [52]Pomegrante extract [53]
Open

Open

Open

Single-blind

Double-blind

Double-blind

Single-blind

Double-blind

Double-blind

-

-

-

Fasting plasma
glucose
HbA1c

-

-

Skin AGEs
Blood pentosidine
Skin AGEs
Skin viscoelasticity
Skin moisture
HbA1c
Glycoalbumin
Blood 3DG, pentosidine

Healthy men and women
n=8
Diabetes mellitus men and womenn=4

postmenopausal womenn = 1030 - 65 years old

Healthy womenn = 1132 - 48 years old-

Blood 3DG, CML
Skin viscoelasticity

Diabetes mellitus
men and woman
n=7

-

-

Skin moisture
Arterial pressure

Healthy womenn = 4025 - 59 years old-

Fasting plasma glucose
Skin AGEs

No significant difference Fasting plasma glucose
HbA1c

Healthy men
30 - 65 years old
postmenopausal womenn = 30Pre-diabetes mellitus
men and womenn = 2620 - 65 years old

Fasting plasma
glucoseHbA1cCorneum CML

Postprandial blood
glucose> 150 mg/dL

Immunoreactive insulin
Blood CML
Glycation age

Healthy womenn = 2335 - 60 years old
No significant difference

BMI > 25

Melanin index
Brown spots
Skin color

Healthy womenn = 2440 - 65 years old

Postmenopausal womenn = 2350 - 65 years old

Fasting plasma glucose
Blood CML
Skin viscoelasticity

Excludingthe subjects suspectedof having diabetes

Skin AGEs
Skin viscoelasticity

Postmenopausal womenn = 2445 - 65 years old
-

Women

HbA1c
Blood pentosidine
Skin elasticity

Healthy men and womenn = 3030 - 60 years old

-

-

-

-

-

-

Blood 3DG, CML

Blood 3DG-

HbA1c
Blood pentosidine--

Skin viscoelasticity
Wrinkle area rateSignificant differencesin the subgroup analysis

Healthy womenn = 5641 - 69 years old

SubgroupSignificant differences

Subjects

Postprandial blood
glucoseSkin AGEs

HbA1c
Skin AGEs

Skin AGEs

Skin AGEs

Skin AGEs

Black vineger drink containing
mangosteen pericarp extract [43]Double-blind

12 weeks

Skin AGEs

Screening test

Water chestnut extract [42]Double-blind

Study design

12 weeks

Test period

Supplement containing
Silybum marianum extract [41]Test food [Reference]

Table 1. Clinical study of antiglycative foodGlycative Stress Research

AGEs の生成と蓄積の抑制

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