29

光学活性ポリマレイミドの合成と光学異性体分離剤としての応用
柳
河
宮
香

瀬
畑
田
川

光
卓

学
時
也
巧

Synthesis and Application of Optically Active Polymaleimide
Derivatives as Chiral Stationary Phases
Manabu YANASE
Kouji KAWABATA
Takuya MIYATA
Takumi KAGAWA

Optical resolution by high performance liquid chromatography (HPLC) using a chiral column is a very useful
method to prepare chiral compounds and determine their optical purity. N-substituted polymaleimides obtainedby anionic asymmetric polymerization of maleimide monomers are known to show chiral discriminating abilities
when used as stationary phases coated on macroporous silica gel. According to previous studies, however, thechiral discriminating abilities of polymaleimides were restricted to compounds having an axial asymmetry. In thisstudy, we have designed a novel type of polymaleimide derivatives having a chiral substituent on the nitrogenatoms with the aim of extending their application ranges. Thus, a series of optically active N-substituted
polymaleimidses were synthesized and their chiral discriminating abilities were examined, leading to several newpolymers which showed excellent discriminating abilities as compared with the reported ones.

光学活性体の分離・分析技術の中でも、液体クロマ

１．はじめにトグラフィー法は適応範囲が広く、分取、分析の両方

光学活性化合物の薬理活性は、光学異性体の一方にに利用できる極めて有力な方法である。分析の分野でおいて顕著に発現することが多く、キラルな医薬品のは高速液体クロマトグラフィー（HPLC）用のキラル

場合、光学異性体の一方が本来の薬理作用を示し、他カラムが数多く市販され、光学純度決定に用いられて方が副作用、拮抗阻害などを引き起こす場合が少なくいる。また分取分野においても、光学活性化合物の需ない。したがって、キラルな医薬品は、両方の光学異要の増大から注目を集めており、最近では、擬似移動性体について個別に体内動態の違いを明確にする必要

床法による工業的な分取も行われる状況になってい1）があり、ICHの品質ガイドラインQ6A により光学異る2）。

性体の薬理活性の評価は必須となっている。このため、

液体クロマトグラフィー法では、光学活性な部位又キラル医薬品の合成において、その中間体の光学分割、は環境を導入したキラル固定相との相互作用力が、光

光学純度分析の重要性がますます高まっている。

学異性体間で異なることを利用して分離が行われる。
（ 29 ）

30

TOSOH Research ＆ Technology Review Vol.49（2005）

キラル固定相としては、分子内に不斉炭素をもつ光学

結果、非常に優れた光学分離能を有する光学活性ポリ

活性な化合物やポリマーを、多孔性物質に物理的若しマレイミドが見出されたので、本稿でその詳細についくは化学的に吸着、担持させたものが用いられており、て報告する。また分離メカニズムの考察についても報

特に光学活性ポリマーを利用している例が数多く報

告する。

3）

4）

告されている 。具体的にはタンパク質 や多糖類及びその誘導体等5）の天然高分子を利用した例が大半を占めるが、合成高分子6）としては、光学活性ポリメタ

２．実験

クリル酸誘導体7）が知られている。例としてFig.１に［1］光学活性ポリマーの調製示す、光学活性ポリメタクリル酸トリフェニルメチル（1）モノマー合成

エステル（Poly(TrMA)）は、主鎖が一方向巻きのら

モノマー合成はベンゼンを溶媒とし、各種光学活性

せん構造をもつため、分子全体として光学活性を示し、アミンと無水マレイン酸を、ヘキサメチルジシラザン

らせん構造により構築された不斉環境により、光学異（HMDS）、及び塩化亜鉛の存在下、加熱還流条件で性体を認識すると考えられている。

反応させることで行った 10）（Fig. ２）。反応終了後、カラムクロマトグラフィー（ n ‐ヘキサン/酢酸エチ
ル＝9/1、v/v）で精製し、重合反応に用いた。

CH3
CH2 C
n
C O
O

（2）ポリマー調製(S)(S)O

NO

不斉アニオン重合は、溶媒としてトルエンを用い、

nアニオンを発生させる触媒にジエチル亜鉛、不斉配位
子に(-)-Sparteineを用いて行った（Fig. ２）。重合条件

Poly(TrMA)としては、モノマー濃度：100mg/ml、触媒濃度：

Poly(1-AMI)

E t 2Z n / m o n o m e r ＝ 1 0 m m o l ％ 、 [ ( - ) - S p a r t e i n e ]Fig.１

Optically active polymers with a helical structure/[Et2Zn]＝1.2（mol/mol）、温度：−10℃と設定した。
また得られたポリマーはメタノールへの再沈殿によりしかし、Poly(TrMA)の不斉識別能が、主に軸不斉精製した。旋光度の測定はHORIBA製SEPA-300を使をもつ芳香族炭化水素のみに限定されるように、天然

用し（C＝1.0g/dl、l＝10cm、solvent: CHCl3）、平均

物由来のタンパク質や多糖類及びその誘導体において分子量の測定はゲルパーミエーションクロマトグラフ

も分離可能なラセミ化合物がそれぞれの分離剤ごとに

ィー（東ソー製高速GPCシステム）によりRIで検出を限定されるため、未だ十分な分離が得られないラセミ

行い、標準ポリスチレン換算で算出した。

化合物が数多く存在する。さらに分取の分野においては多種多様な光学活性化合物が分離可能で、生産性向
O

上のため目的化合物をさらによく分ける、すなわちより大きな分離係数（α値）をもった、光学異性体分離

R−NH2剤の開発が望まれている。

O

(a)

O

O

N
R

O

今回我々は、新規な光学異性体分離剤の開発を行うに当たり、不斉アニオン重合によって得られるN-置換(b)O

光学活性ポリマレイミド8）に着目した。Fig.１に示す
Poly(1-AMI)は、マレイミド骨格からなる主鎖がキラ

N
R

O

n

ルならせん構造を形成し、Poly(TrMA)と同様に、主(a)HMDS, ZnCl2, Benzene. (b)Et2Zn, (-)-Sparteine, Toluene.

にBINOL等の軸不斉化合物についてのみ、不斉識別

Fig.２

能があることが知られている9）。そこで我々は、光学

Synthetic route to optically active N-substituted
Polymaleimides

活性ポリマレイミドの形成する不斉空間をより精密に設計し、幅広い光学活性化合物に対して不斉認識能を［2］充填剤及び評価用カラムの調製

発現する新規光学活性ポリマレイミドの創生を目指し（1）充填剤の調製た。

評価用充填剤の調製は、光学活性ポリマレイミド誘本研究では種々の新規光学活性ポリマレイミドを合導体をCHCl 3に溶解させ、シリカゲル（粒径 5μm、成し、得られたポリマーの不斉識別能の検証を行った

細孔径 10nm）を加え、蒸発・乾固させ、担持するこ（ 30 ）

東ソー研究・技術報告 第49巻（2005）とにより行った。光学活性ポリマレイミド誘導体の担持量は、シリカゲルに対し10wt％に設定した。
（2）カラム調製

31

３．結果と考察［1］新規光学活性ポリマレイミドの設計

4.6mmφ×250mmLのステンレス製カラムに光学活（1）設計思想

性ポリマレイミド誘導体を担持した充填剤を充填し、Fig.１に示した、Poly(TrMA)やPoly(1-AMI)は、前

評価用カラムの作製を行った。充填溶媒は2-プロパノ

述のように主に軸不斉をもつ芳香族含有化合物に分離ールとし、高圧ポンプを用い、圧力14.8MPaで充填を能が限定されることが知られている。これはこれらの行った。リザーバーカラムはステンレス製7.8mmφ×

光学活性ポリマーでは側鎖の置換基がアキラルな芳香600mmL、カートリッジはステンレス製4.6mmφ×環であり、主鎖のキラルならせん構造を利用し、主に35mmLのものを用いた。

π−π相互作用を駆動力として分離しているためと考えられる。

［3］分離性能評価

そこで我々はマレイミド骨格の窒素原子上に、不斉分離性能評価は、評価化合物としてFig.３に示す化点を有する置換基を導入した光学活性ポリマレイミド

合物のラセミ体8種を選定し、それぞれの化合物につについて検討を行うことにした。キラルならせん構造

いてHPLCによるクロマトグラムの測定を行い、分離に不斉炭素を有する置換基を配置することで、規則正係数（α）の値及び分離可能化合物数を比較すること

しく配列させた不斉な環境を構築し、π−π相互作用で行った。測定装置はポンプ（東ソー製 CCPM-Ⅱ）、以外の駆動力によって、従来の面不斉をもつ化合物だ

オートサンプラー（東ソー製 AS-8020）、カラムオー

けではなく、幅広い光学異性体に対し分離が可能とな

ブン（東ソー製 CO-8020）、検出器（UV：東ソー製

るのではないかと考えた。

UV-8020、RI：東ソー製 RI-8020）により構成し、測定

この考え方に基づいて、次のようなポリマー設計を

条件は溶離液：n‐ヘキサン／2−プロパノール＝9/1

行った。イメージとしてはFig.４に示すように、大き（v/v）、流速：1.0ml/min、サンプル注入量：10μl

さの異なる部位のRLとRSをポリマー側鎖に規則的に配（サンプル濃度：1mg/ml）、測定温度：40℃に設定し列させることで、分離化合物との相互作用部位においた。尚、分離係数（α）の算出は以下の式に従った。

て、らせんによる不斉と置換基による不斉が共同的に

k1′：最初に溶出するエナンチオマーの保持係数

作用することによる高い不斉識別能の発現を期待した。

k1′＝（t1−t0）/ t0
k2′：２番目に溶出するエナンチオマーの保持係数k2′＝（t2−t0）/ t0α：分離係数
α ＝ k2′／k1′

尚、t0は1,3,5-トリ-tert-ブチルベンゼンの値を使用した。

＊

O

OH

O

O

＊

＊

RL

＊

1

2

O

3

＊
＊

＊

＊

5

O
＊

O
7

Fig.３

（2）光学異性体分離能の検証

6

O＊

Design of optically active polymaleimides having
a chiral substituent on N-atom

O
O

4

9

Cl

OH
OH

OH

O

Fig.４

RS

O
＊

O

設計に基づいた具体例として、まず合成が容易であるRLに相当する部位がフェニル基、RSとしてメチル基OO8をもつFig.４及びFig.５に示す、9 11）を合成し、光学異性体分離能について検討を行った。

Structure of primary evaluation racemates（ 31 ）

32

TOSOH Research ＆ Technology Review Vol.49（2005）(S)(S)
a)
N

O

O

n

9

O

N

n
Diffraction IntensityO10

Fig.５ N -substituted polymaleimides
compound 9 was prepared by asymmentric
polymerization and 10 by radical polymerization

分離能評価の結果、従来のアントリル基をもつ

b)

5

15

25

Poly(1-AMI)では不斉識別能がなかった、面不斉をもFig.６

つ化合物以外の光学活性化合物に対して高い不斉識別35
45
2θ［deg.］55

65

X-ray diffraction diagrams for (a) 9 and (b) 10能を発現した（Table 1）。特にカルボニル基をもつ化合物に良い分離が見られることから、これはカルボニ

おいて非常に効果的であることが明らかとなった。そル基の窒素原子への静電的配位といった、π−π相互

こで、さらに高い光学異性体分離能を有する高性能ポ作用のみによらない新しいメカニズムで分離が行われリマーの探索を目指し、様々な置換基を導入した各種

たものと考えられる。比較の為、ラジカル重合で得らポリマレイミドを合成し、評価を行なった。
合成した各種光学活性ポリマレイミドをFig.７に示れる、ランダムな構造をもつ10について同様の検討

す。RLに相当する部位の検討として、フェニル基上にを行ったが、全く不斉識別能は発現しなかった。
また9及び10についてそれぞれX線回析の測定を行

置換基を有する11a-11d、及びRLが脂肪族炭化水素でった結果、10に比べ9では、2θ＝10〜25°の領域にある12a12）-12cを合成した。またRSに相当する部位の鋭い回析線が観測され、結晶性が高いことが示唆され検討としては、9のメチル基をエチル基に替えた11e13）

た（Fig.６）。これは不斉アニオン重合によって合成を合成した。また異なる側鎖形状のもとして窒素原子された9ではマレイミドユニットが規則的に配列して上に環状炭化水素を導入した、13a14）、13b、1415）のいることによるものと考えることができる。

合成も行った。合成した各種光学活性ポリマレイミドのポリマーデータをTable 2に示した。

以上の実験結果より、設計の通り、9においては、（2）光学異性体分離能評価

らせん構造に不斉な置換基を規則正しく配列すること
で各種光学活性体が分離可能となったものと考えられ合成したそれぞれの光学活性ポリマレイミドについて、光学異性体分離能の評価を行った。その結果、RLる。

がフェニル基の場合、環上に何らかの置換基を導入す［2］新規光学活性ポリマレイミドの探索

ると、むしろ分離性能に低下が見られ、置換基をもた（1）新規光学活性ポリマレイミドの合成ない9がもっとも良い分離能を示すことが分かった。

前述の検討結果より、キラルならせん構造を有する

またR Sの効果としては9に比べ11eでは分離性能に低光学活性ポリマレイミドの窒素原子上に不斉点を有す

下が見られた。これは置換基がメチル基からエチル基

る置換基を導入することが、各種光学異性体の分離にに嵩高くなることにより、RLとRSの立体的なサイズのTable１
2

1
k1'

α

k1'

9

5.51

6.55

10

ca. 0 ca. 1

Separation factor (α)a on 9b and 10c

3
α

4

k1'

α

ca. 0 ca. 1

0.90

1.16

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

racemates

k1'

α

k1'

0.79

2.02

ca. 0 ca. 1

5

6
α

7

k1'

α

ca. 0 ca. 1

0.87

1.22

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

8

k1'

α

8.05

1.32

ca. 0 ca. 1

k1'

α

2.99

2.93

ca. 0 ca. 1(a) Separation factor (α) ＝k2'/k1'. First-eluted enantiomer capacity factor (k1')＝(t1-t0)/t0. Second-eluted enantiomer capacity
factor(k2')＝(t2-t0)/t0. t1 and t2 are retention time of the first-eluted and second-eluted enantiomer, respectively.
Tri- tert -butylbenzene was used as the non-retained compound to estimate the dead time(t0). Separation factors were evaluatedwith the column of macroporous silica gel(particlesize : 5μm, pore size : 10nm) coated by each polymaleimide. Conditions ;Column size : 4.6mmI.D.×250mmL, Flow rate : 1.0ml/min, Eluent :n -hexane/2-propanol＝9/1(v/v). (b) 9 was prepared byasymmetric polymerization with chiral anionic initiator. (c) 10 was prepared by radical polymerization with AIBN as an initiator.

（ 32 ）

東ソー研究・技術報告 第49巻（2005）(S)(S)
O

O

N
R

R

n

O

O

N

3

n

R4

1

R2
11a：R1＝Me, R2＝H, R3＝Me
11b：R1＝H, R2＝OMe, R3＝Me
11c：R1＝OMe, R2＝H, R3＝Me
11d：R1＝F, R2＝H, R3＝Me
11e：R1＝R2＝H, R3＝Et

12a：R4＝cyclo -C6H11
12b：R4＝n -C5H11
12c：R4＝tert -C4H9(S)(S)(S)(S)
O
Ph

O

N

O

n

O

O

N

n

m
14

13a： m ＝1
13b： m ＝2

Fig.７

Polymerizationa of N-substituted maleimides

Table２(S)(S)

List of N-substituted polymaleimides
prepared by asymmetric polymerization

33

Time

Yieldb［h］［％］

Mnc×10−4

Mw/Mn［α］25435d［deg.］

9

69

93.4

2.1

10.8

＋265.4

10

24

93.0

0.6

4.0

−104.0

11a

168

87.9

3.5

16.6

−41.3

11b

143

88.7

0.7

9.8

＋280.8

11c

383

83.1

0.8

9.8

−102.7

11d

168

72.6

1.0

41.2

＋232.0

11e

259

97.2

0.2

16.3

＋73.9

12a

305

91.9

1.7

4.8

＋100.9

12b

336

68.0

2.3

7.5

−51.8

12c

568

70.1

2.1

2.5

＋97.1

13a

305

83.9

1.9

10.1

＋152.4

13b

358

85.9

3.4

2.6

＋86.8

14

168

82.6

0.5

2.5

−42.9

(a)Conditions ; 9, 11a-14 : [monomer]＝100mg/ml in toluene.
Initiator : [(-)-Sparteine]/[Et2Zn]＝1.2(mol/mol), Initiator ratio(Et2Zn/monomer)＝10mmol％. temperatures : -10℃. 10 :[monomer]＝0.5g/ml in Tolene. Initiator ratio (AIBN/monomer)＝10mmol％.temperatures : 60℃(b) MeOH-insoluble part. (c) By
GPC. (d) C＝1.0g/dl, l＝10cm, solvent : CHCl3.

差が縮小するため、分離能が低下したものと考えられる。
一方R L に相当する部位が脂肪族炭化水素の場合、に差が生じなかったものと考えられる。また窒素原子

12cでは全く光学異性体分離能を示さず、12bと比較上に環状炭化水素を導入した、13a、13b、14の比較しても12aがもっとも良い分離能を示し、シクロヘキ

では、13aがもっとも良い分離能を示し、2位にオキシル基が最も効果的であることが分かった。これはシベンジル基の入ったシクロペンチル環が非常に効果

tert−ブチル基では立体障害が高すぎるため、分離化

的であることが分かった。一方、同位置に同じ置換基合物が相互作用点に近づけないことによるものと考えの入ったシクロヘキシル環では分離能が低かったこと

LSから、シクロペンチル環の場合、窒素原子の隣にマレられ、直鎖のペンチル基ではR とR の立体的なサイズ

Table３2

1
k1'

Discriminating abilitiesa of optically active N-substituted polymaleimides

α

k1'

3
α

k1'

4
α

k1'

racemates
α

k1'

5

6
α

k1'

7
α

k1'

8
α

k1'

α

11a

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

11b

3.06

8.31

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

0.62

2.08

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

0.96

4.13

11c

5.64

1.65

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

0.73

1.67

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

11d

9.36

3.83

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

6.01

1.27

2.72

11e

3.37

2.14

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

3.73

1.19

ca. 0 ca. 1

12a

1.12

6.06

ca. 0 ca. 1

0.36

0.31

1.37

ca. 0 ca. 1

0.34

1.53

1.18

0.43

12b

0.08

5.72

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

12c

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

1.18

1.08

2.35

3.09

13a

3.44

9.02

ca. 0 ca. 1

0.72

13b

0.73

1.93

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

14

11.88

2.6

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

1.08

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

ca. 0 ca. 1

1.17

0.56

2.31

1.96

0.55

1.1

0.31

1.33

4.29

1.13

0.98

5.42

a) Discriminating ability was evaluated with the column of macroporous silica gel(particlesize : 5μm, pore size : 10nm)
coated with the respective polymaleimides. Conditions ; Column size : 4.6mmI.D.×250mmL, Flow rate : 1.0ml/min., Eluent :n -hexane/2-propanol＝9/1(v/v).

（ 33 ）

34

TOSOH Research ＆ Technology Review Vol.49（2005）

Ⅰ
a)

Ⅱ
a)

Ⅲ
a)

b)

b)

b)

c)

c)

c)

［min］

Fig.８

［min］

［min］

HPLC chromatograms of racemates (Ⅰ) 1,(Ⅱ) 6 and (Ⅲ) 7 separated on a column of macroporous silica gel coatedwith N -substituted polymalemides
Silica gel ; particlesize : 5μm, pore size ; 10nm. N -substituted polymaleimides : (a) 9, (b) 12a and (c) 13a.
Conditions ; Column size : 4.6mmI.D.×250mmL, Flow rate : 1.0ml/min, Eluent : n -hexane/2-propanol＝9/1(v/v)

イミド環の面に対して垂直に近い形で剛直な、不斉面

イミドユニット間にベンゼン環に蓋をされる形で、直を形成するため高い不斉識別能が発現したものと推測

径6.91Åの、空孔が形成されていることが分かった。

する。

この空孔に実際の分離において、吸着され易い化合物

以上の検討結果より、9、12a、13aの3種のポリマ

1の（2S、3R）体を近づけ最適化計算を行ったところ、レイミドが非常に良好な不斉識別能を示すことが明ら

ポリマー主鎖に構造変化を与えることなく、また推測かとなった。これら3種を用いたHPLCカラムによるしたようにカルボニル基が窒素原子に近い位置で安定

ラセミ化合物の分離例をFig.８に示した。傾向としてな相互作用構造をとれることが明らかとなった。計算

12aは9に比べ分離化合物に対する保持力が弱く、13a構造をFig.９に示す。一方、9と化合物1のラセミ体をは9と12aの中間程度の吸着力を有していた。このこ

混合し１H-NMRの測定を行ったところ、化合物1のβ-とから、これら3種のポリマーを光学異性体分離剤に

プロトンに1：1の積分比で低磁場シフトが観測された用いることにより様々な極性をもつ、異なるタイプの（Fig. 10）。これは吸着され易い（2S、3R）体のみが光学異性体の分離に適用できるものと期待される。まポリマー内部に包接されていることを示すものである

たこれら3種の光学異性体分離剤は、特にカルボニル

が、Fig.９に示す計算の構造においても、化合物1の基をもつ化合物に対して、大きな分離係数（α）の値

βプロトンが9のポリマー側鎖のベンゼン環の反遮蔽を示し、従来の市販品と比較しても、同等かそれ以上の分離性能を有することが明らかとなった。
［3］分離メカニズムの考察（1）推定分離メカニズム
分離のメカニズムについては、次のような考察を行った。
カルボニル基を有する化合物の場合、分離化合物のカルボニル基がマレイミドの窒素原子に静電的に配位することにより分離していると考えられる。つまりカルボニル基が窒素原子に接近した際に、分子形状がポ
リマーの空孔形状に合わない場合、立体反発のため、捕捉されにくく先に溶出し、空孔の形状に会うものは捕捉されやすいため溶出が遅いと考えられる。
（2）推定包接構造
この推定メカニズムを基に、9と化合物1を例にし、相互作用構造の計算を行った。計算にはCAChe Ver.
5.0を用いた。計算の結果、9のポリマー構造にはマレ（ 34 ）

Fig.９

Probable binding structure between 1 and 9,
calculated by CAChe5.0(MOPAC2002 PM5)

東ソー研究・技術報告 第49巻（2005）35［4］光学活性ポリマレイミドを用いた光学異性体分a)

離剤の分離可能化合物の調査
本研究によって開発された光学活性ポリマレイミド（9、12a、13a）を用いた光学異性体分離剤は、現在のところ、計67種の光学異性体が分離可能であることが見〔PPM〕

出されている。
分離可能化合物の一例をFig. 11に示す。

b)

４．ま と め本研究によって、光学活性ポリマレイミドの窒素原子上に不斉点を有する置換基が存在することが、光学異性体分離能において非常に有効であることが明らか〔PPM〕

Fig.10となった。そして、各種置換基の検討を行った結果、

1
H-NMR spectra of (a) racemate 1 and(b)mixture of racemate 1 and 9 in CDCl3

非常に高い分離性能を有する光学活性ポリマレイミド（9、12a、13a）を見出した。またこれらの光学活性領域に位置しており、実験データからも計算による構

ポリマレイミドによる分離は、カルボニル基の窒素原造が支持された。

子への静電的な配位を駆動力とする、従来には無かった新しいメカニズムで進行するものと推定している。

OH

＊

HO

＊

O

OH

OH

＊

＊

O
＊

OH
OH
＊

S

NH

＊

＊

O

＊

O
O

CO2Bn
O

OH

＊

O

＊

＊

O

HO

Cl

CO2Bn

＊

OH

O

O

O

OH

＊

OH

O

O

O
O

＊

OH

O

＊

O

O

P

CCl3

＊

O

O
＊

O

＊

HO

O

＊

O

HN

O

＊

CO2H

O
O

O

NH
＊

＊

MeO

O

CO2H

＊

OH

S
＊

O
O ＊

O
O

O

＊

O

Cl

N
N

Fig.11 Example of racemates separated on the columns
of macroporous silica gel coated with 9, 12a and13a（ 35 ）OO

36

TOSOH Research ＆ Technology Review Vol.49（2005）

今後は、9、12a、13aについて、分離可能化合物のOkamoto, S. Honda, I. Okamoto, H. Yuki, S.

範囲を広げ、実用化への検討を行っていく予定である。

Murata, R. Noyori, H. Takaya, J. Am. Chem. Soc.,
103, 6971（1981）；c）
Y. Okamoto and K. Hatada, J.

Liq. Chromatogr., 9, 369（1986）.

参考文献

８）a）T. Oishi, H. Yamasaki, M. Fuzimoto, Polym. J.,
23, 795（1991）；b）Y. Okamoto, T. Nakano, H.

１）ICHガイドラインQ6A「新医薬品の規格及び試験方法の設定に関するガイドライン」

Kobayashi, H. Hatada, Polym. Bull., 25, 5（1991）；

２）Pharm. Tech. Japan., 12, 43（1996）c）W. Liu, C. Chen, Y. Chen, and F. Xi, J.

３）For reviews: a）E. Yashima, J. Chromatogr. A, 906,

Macromol. Sci., Pure Appl. Chem., 34, 327（1997）

105（2001）；b）Y．Okamoto, E. Yashima, Angew.

；d）T. Oishi, K. Onimura, Y. Isobe, H. Ynagihara,

Chem. Int. Ed., 37, 1020（1998）；c）E. Yashima, C.

H. Tsutsumi, J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem.,

Yamamoto, and Y. Okamoto, Synlett., 344（1998）；

38, 310（2000）；e）T. Oishi, K. Onimura, Y. Isobe,d）E. Yashima, Y. Okamoto, Bull. Chem. Soc. Jpn.,

H. Tsutsumi, Chem. Lett., 673（1999）.

68, 3289（1995）；e）Y. Okamoto, T. Nakano

９）Y. Isobe, K. Onimura, H. Tsutsumi, T. Oishi,

Chem. Rev . 94, 349（1994）；f）A. Ishikawa, T.
Shibata, J. Liq. Chromatogr., 16, 859（1993）.

Polym. J., 34, 18（2002）.
10）a）P.Y. Reddy, S. Kondo, T. Toru, Y. Ueno, J. Org.

４）a）S. Allenmark, B. Bomgrem, J. Chromatogr., 264,

Chem., 62, 2652（1997）；b）P.Y. Reddy, S. Kondo,

63（1983）；b）J. Hermansson, J. Chromatogr .,S. Fujita, T. Toru, Synthesis., 999（1998）.

269, 71（1983）；c）T. Miwa, M. Ichikawa, M.

11）a）Y. Isobe, K. Onimura, H. Tsutsumi, T. Oishi,

Tsuno, T. Hatori, T. Miyakawa, M. Kayano, Y.

Polym. J ., 32, 1052（ 2000）； b）H. Zhou, K.

Miyake, Chem. Pharm. Bull., 35, 682（1987）；d）

Onimura, H. Tsutsumi, T. Oishi, Polym. J., 33, 227

G. Schill, I.W. Wainer, S.A. Barkan, J. Liq.

（2001）；c）特許公開2002−88121号公報「光学活Chromatogr., 9, 641（1986）.

性ポリ（N-メチルベンジルマレイミド）及びその５）a）S. Yuasa, A. Shimada, K. Kameyama, M. Yasui,
K. Adzuma, J. Chromatogr. Sci., 18, 311（1980）
；b）

製造」.
12）a）K. Onimura, Y. Zhang, M. Yagyu, T. Oishi, J.

H. Hess, G. Burger, H. Musso, Angew. Chem. Int.

Polym. Sci, Part A: Polym Chem., 42, 4682（2004）

Ed., 17, 612（1978）；c）A. Hussenius, R. Isaksson,b）特許公開2003−64054号公報「光学活性マレイ

O. Matsson, J. Chromatogr., 405, 155（1987）；d）

ミド誘導体、光学活性ポリマレイミド誘導体、そY. Okamoto, M. Kawashima, K. Yamamoto, K.

の製造方法、その光学活性ポリマレイミド誘導体

Hatada, Chem. Lett., 739（1984）；e）Y. Okamoto,からなる分離剤及びそれを用いた光学活性化合物

M. Kawashima, K. Hatada, J. Am. Chem. Soc., 106,の分離方法」.

5337（1984）；f）Y. Okamoto, M. Kawashima, K.

13）特許公開2004−294219号公報「光学活性マレイミ

Hatada, J. Chromatogr ., 363, 173（1986）；g）Y.

ド誘導体、光学活性ポリマレイミド誘導体、そのOkamoto, R. Aburatani, T. Fukumoto, K. Hatada,

製造方法、その光学活性ポリマレイミド誘導体かChem. Lett., 1857（1987）.

らなる分離剤及びそれを用いた光学活性化合物の６）a）
G. Blaschke, W. Broker, W. Frankel, Angew.

分離方法」
.

Chem. Int. Ed., 25, 830（1986）；b）
H. Kiniwa, Y.

14）特許公開2004−346011号公報「光学活性マレイミ

Doi, T. Nishikaji, N. Ogata, Macromol. Chem.,

ド誘導体、光学活性ポリマレイミド誘導体、その188, 1841（ 1987）； c）K. Saigo, Y. Chen, N.

製造方法、その光学活性ポリマレイミド誘導体かYonezawa, K. Tachibana, T. Kanoe, M. Hasegawa,らなる分離剤及びそれを用いた光学活性化合物のChem. Lett., 1891（1985）；d）K. Saigo, Y. Chen, N.

分離方法」
.

Kubota, K. Tachibana, N. Yonezawa, M. Hasegawa,15）特許公開2005−179209号公報「光学活性マレイミ

Chem. Lett., 515（1986）；e）G. Blaschke, J. Liq.

ド誘導体、光学活性ポリマレイミド誘導体、そのChromatogr., 9, 341（1986）.

製造方法、その光学活性ポリマレイミド誘導体か

７）a）T. Okamoto, K. Suzuki, K. Ohta, K. Hatada, H.
Yuki, J. Am. Chem. Soc., 101, 4763（1979）；b）Y.
（ 36 ）

らなる分離剤及びそれを用いた光学活性化合物の分離方法」.

東ソー研究・技術報告 第49巻（2005）

著者

氏名 柳 瀬著
学者

氏名 河 畑 光 時

著

者

氏名 宮 田 卓 也

37

著

者

氏名 香 川巧

Manabu YANASE

Kouji KAWABATA

Takuya MIYATA

Takumi KAGAWA

入社 平成13年 4 月 1 日

入社 昭和55年 3 月17日

入社 平成12年 4 月 1 日

入社 昭和58年 4 月 4 日

所属 南陽研究所

所属 南陽研究所

所属 南陽研究所

所属 南陽研究所

有機研究分野有機研究分野有機研究分野有機研究分野キラル合成グループ

キラル合成グループ

キラル合成グループ

キラル合成グループ
グループリーダー（ 37 ）