＊＊2023年 5 月改訂（第 3 版）＊2023年 3 月改訂

経口そう痒症改善剤

貯法：‌室温保存
有効期間：‌3年

日本標準商品分類番号87119

ナルフラフィン塩酸塩製剤
劇薬、処方箋医薬品注）

承認番号 23000AMX00316000
販売開始
2018年 6 月

注）‌注意―医師等の処方箋により使用すること

8. 重要な基本的注意

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

3. 組成・性状＊＊3.1 組成

1カプセル中有 効 成 分 ナルフラフィン塩酸塩2.5μg（ナルフラフィンとして2.32μg）
トコフェロール、ラウリルジアミノエチルグリシンナ
トリウム液、メグルミン、チオ硫酸ナトリウム水和
添 加 剤 物、マクロゴール400、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ゼラチン、コハク化ゼラチン、濃グリセリン、酸化チタン

3.2 製剤の性状
色・剤形
外

淡黄白色不透明の楕円球状の軟カプセル剤

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

形

長径
短径
重量
識別コード

8.1 重度（Child-Pugh分類グレードC）の肝障害のある患者に対する本剤の投与にあたっては、リスク・ベネフィットを勘案し、投与中は患者の状態を十分に観察すること。
［9.3.1、16.1.1 参照］
8.2 眠気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。
8.3 本剤の使用により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。
8.4 本剤の投与により、プロラクチン値上昇等の内分泌機能異常があらわれることがあるので、適宜検査を実施することが望ましい。

約9.7mm
約6.4mm
約244mg
BMD57（PTPシートに表示）

4. 効能又は効果

次の患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）○‌透析患者○‌慢性肝疾患患者

6. 用法及び用量

通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として1日1回2.5μgを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、1日1回5μgを限度とする。

7. 用法及び用量に関連する注意〈血液透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉
7.1 本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること。本剤は血液透析により除去されることから、本剤服用から血液透析までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。［16.8.1 参照］〈腹膜透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉
7.2 本剤の投与から透析液交換までは十分な間隔をあけること。本剤服用から透析液交換までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。［16.1.1 参照］〈慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善の場合〉
7.3 本剤の投与は1日1回2.5μgから開始し、効果不十分な場合に1日1回5μgへの増量を検討すること。

－1－

9.2 腎機能障害患者〈慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善の場合〉
血中濃度が上昇するおそれがある。
9.3 肝機能障害患者〈効能共通〉
9.3.1 重度（Child-Pugh分類グレードC）の肝障害のある患者
重度（Child-Pugh分類グレードC）の肝障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。［8.1、16.1.1 参照］〈透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉
9.3.2 中等度
（Child-Pugh分類グレードB）の肝障害のある患者
血中濃度が上昇するおそれがある。［16.1.1 参照］
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット）において、胎盤通過、生存胎児数の減少、出産率の低下及び出生児体重の減少が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）において、乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下していることが多い。

10. 相互作用

本剤は、主として肝代謝酵素CYP3A4によって代謝される。
［16.4.1 参照］

10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等
臨床症状・措置方法
機序・危険因子
CYP3A4阻害作用のあ 本剤の血漿中濃度が上昇 CYP3A4阻害作る薬剤等する可能性があるため、用のある薬剤等
アゾール系抗真菌剤 併用の開始、用量の変更 との併用により（ イ ト ラ コ ナ ゾ ー ル 並びに中止時には、患者 本剤の代謝が阻等 ）、 ミ デ カ マ イ シ の状態を十分に観察する 害され、血漿中ン、リトナビル、シ など注意すること。
濃度が上昇する
クロスポリン、ニ可能性がある。
フェジピン、シメチジン、グレープフ
ルーツジュース等［16.7.1、16.7.2 参照］
睡眠薬、抗不安薬、抗 本剤との併用により、不 本剤による中枢うつ薬、抗精神病薬、眠、幻覚、眠気、浮動性 性の副作用が増抗てんかん薬
めまい、振戦、せん妄等 強される可能性が認められる可能性があ がある。
るので、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、副作用の発現に注意すること。
オピオイド系薬剤
本剤の作用が増強あるい 両剤の薬理学的は減弱されるおそれがあ な相互作用（増る。
強又は拮抗）が考えられる。

13. 過量投与13.1 症状
過量投与により、幻覚、不安、重度の眠気、不眠等があらわれるおそれがある。
13.2 処置
投与を中止し、必要に応じ適切な対症療法を行うこと。なお、本剤は血液透析により除去されることが示されている。
［16.8.1 参照］

14. 適用上の注意

14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、さらには穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15. その他の注意

15.2 非臨床試験に基づく情報
15.2.1 動物実験（イヌ静脈内投与、0.1μg/kg以上）において全身麻酔下での血圧低下が報告されている。
15.2.2 動物実験（ラット筋肉内投与、40μg/kg/day以上）において受胎率の低下が報告されている。

11. 副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1 重大な副作用
11.1.1 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）
AST、ALT、Al-P、γ-GTPの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
11.2 その他の副作用

16. 薬物動態16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
（1）血液透析患者（16例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）
2.5又は5μgを経口単回投与した時、未変化体の薬物動態
パラメータは以下の通りであった1）。
薬物動態パラメータ

5%以上1～5%未満
1%未満
頻度不明
不眠注1）,注2） 眠 気 注 1 ）, 注 2 ）、い ら い ら 感 、不穏、せ浮動性めまい、幻覚、構語障 ん妄、易頭痛
害、レストレ 怒性
精神・神経系
スレッグス症候群、振戦、しびれ
便秘注1）,注2） 口 渇 、 悪 心 、嘔吐、食欲不下痢
振、腹部不快消 化 器 系感、胃炎、口内炎
そう痒の悪化、蕁 麻 疹 、 紅 色素沈着
皮膚湿疹、発疹斑、丘疹
総胆汁酸上昇 A S T 上 昇 、L D H 上
A L T 上 昇 、昇Al-P上昇、
肝臓
γ-GTP上昇、ビリルビン上昇
頻尿・夜間 多尿注3）
腎臓頻尿注2）,注3）
動悸、ほて循 環 器 系り、血圧上昇
プロラクチ テ ス ト ス テ ロ 女性化乳房ン上昇
ン低下、甲状腺刺激ホルモン低下、甲状内 分 泌 系
腺刺激ホルモン上昇、抗利尿ホルモン上昇
好酸球増多、血液貧血
尿 中 血 陽尿性 注3）、尿中蛋
白陽性注3）
倦怠感
胸部不快感、脱力感、回転そ の 他性めまい、異常感、浮腫、血中リン低下

t1/2投与群
Cmax
Tmax
AUC0-∞
例数（μg）（hr）（pg/mL） （hr） （pg・hr/mL）
2.5
8 3.15±0.82 4.25±1.58 66.26±15.54※ 14.21±4.93※
5
8 6.51±2.76 3.00±0.93 120.59±71.90 14.03±7.44※n=2

（平均値±標準偏差）（2）腹膜透析患者（16例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）
2.5又は5μgを経口単回投与した時、未変化体の薬物動態パラメータは以下の通りであった。腹膜透析の方法（連続携行式腹膜透析（CAPD）、持続的周期的腹膜透析（CCPD））、自動腹膜潅流装置（APD）の有無及び透析液の種類により、未変化体の薬物動態パラメータに明らかな差異は認められなかった。なお、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）5μg投
与群において、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）投与から初回の透析液交換までの時間が3時間と規定された5例のうち 1 例 で 、 未 変 化 体 の C m a x 及 び A U C 0-∞が そ れ ぞ れ
5.37pg/mL及び156.54pg・h/mLと低下する傾向が認められた2）。［7.2 参照］
薬物動態パラメータ
投与群
Cmax
例数（μg）（pg/mL）
2.5
5 3.81±0.88
511 8.28±3.00
※

中央値

Tmax※
（hr）
1.00
2.00

AUC0-∞
t1/2（pg・hr/mL）（hr）
92.67±23.47 20.99±4.22193.74±57.52 24.77±3.23（平均値±標準偏差）（3）軽度（Child-Pugh分類グレードA）の代償性肝硬変患者（12例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）2.5又は5μgを経口単回投与した時、未変化体の薬物動態パラメータは以下の通りであった。健康成人男子と比較してCmaxやAUCが上昇する傾向は認められなかった3）。
薬物動態パラメータ
t1/2
投与群
Cmax
Tmax
AUC0-∞例数（μg）（hr）（pg/mL） （hr） （pg・hr/mL）
2.5
6 3.63±1.26 2.33±1.03 34.58±13.55※ 5.37±2.11※
5
6 6.76±2.03 1.50±0.55 58.06±26.28 6.61±2.46※

注1）‌血液透析患者への投与時は投与開始後2週間以内にあらわれることが多い。
注2）‌慢性肝疾患患者への投与時は投与開始後4週間以内にあらわれることが多い。
注3）‌慢性肝疾患患者を対象とした国内臨床試験での発現頻度。

－2－n=4

（平均値±標準偏差）（4）中等度（Child-Pugh分類グレードB）の慢性肝疾患患者（延べ30例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）2.5又は5μgを経口単回投与した時、未変化体の薬物動態パラメー
タは以下の通りであった。軽度（Child-Pugh分類グレードA）の肝障害患者と比較してCmaxとAUCは上昇する傾向が認められた4）。［9.3.2 参照］
薬物動態パラメータ
t1/2
投与群
Cmax
Tmax
AUC0-∞例数（μg）（hr）（pg/mL） （hr） （pg・hr/mL）
2.5 16 6.36±2.62 1.81±1.52 117.4±51.4 17.52±10.69
514 11.71±4.45 1.50±1.02 197.7±97.0 14.59±5.27（平均値±標準偏差）

薬物動態パラメータ
t1/2
投与群
Cmax
Tmax
AUC0-∞例数（μg）（hr）（pg/mL） （hr） （pg・hr/mL）
2.5
7 5.70±3.85 4.14±1.35 210.25±144.28※ 25.33±10.52※
57 10.25±1.74 3.86±1.21 358.86±179.24 28.34±8.55
n=6

薬物動態パラメータに対する食事の影響
t1/2
Cmax
Tmax
AUC0-48hr（pg/mL） （hr） （pg・hr/mL） （hr）
空腹時投与 12.67±3.95 3.1±1.1 114.46±34.26 5.99±1.35
食後投与 13.68±3.65 3.2±1.3 126.03±38.10 5.90±1.10
投与方法（平均値±標準偏差）（5）重度（Child-Pugh分類グレードC）の肝障害患者における薬物動態は検討されていない。［8.1、9.3.1 参照］
16.1.2 反復投与
血液透析患者（14～16例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）2.5又は5μgを経口反復投与した時、未変化体の薬物動態パラメータは以下の通りであった1）。

※（注2）‌開発段階の製剤での試験成績であるが、当該製剤はレミッチカプセルと溶出挙動の類似性から同等であると考えられている。

（平均値±標準偏差）

また、透析時では非透析時と比較しt 1/2 が短縮しており、透析時及び非透析時のt1/2はそれぞれ、5.11～11.17（hr）、13.55～64.37（hr）であった。
16.1.3 生物学的同等性試験
ナルフラフィン塩酸塩カプセル2.5μg「BMD」とレミッチカプセル2.5μgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1カプセル（ナルフラフィン塩酸塩として2.5μg）健康成人男子に絶食単回経口投与して未変化体の血漿中濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%
信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された5）。

16.3 分布16.3.1 ヒト血漿タンパク結合率は、73.3～76.3%であり、性差は認められなかった7）（in vitro）。
16.3.2 ラットに経口単回投与した後の全身オートラジオグ
ラム及び組織中放射能濃度測定結果から、投与後15分に食道、肝臓、消化管及びその内容物に高い放射能の分布が認められた。また、投与後168時間では肝臓、腎臓、甲状腺及び腸内容物に放射能が認められた7）。
16.4 代謝16.4.1 in vitro試験、代謝
in vitro代謝評価系による検討から、主代謝酵素はCYP3A4であった8）。［10. 参照］
16.5 排泄16.5.1 健康成人男子（6例）を対象に、トリチウムで標識したナルフラフィン塩酸塩を静脈内単回投与した時の薬物動態を検討したところ、投与後14日間での糞中排泄率は56.0%、尿中の排泄率は36.2%で、累積排泄率は92.2%となった。
尿中では主に未変化体として、糞中では主に脱シクロプロピルメチル体として排泄された9）。主代謝物は脱シクロプ
ロピルメチル体であり、その他にグルクロン酸抱合体が認められた（外国人データ）。
16.5.2 4種の透析膜を用いて透析による除去について検討したところ、未変化体の透析膜面積1.5m2換算クリアランスは44.6～61.8mL/minと算出され、健康成人男子における未変化体の腎クリアランス170～210mL/minと比較すると小さいものの、未変化体は膜種に関係なく透析により除去されるものと考えられた。また、代謝物（脱シクロプロピルメチル体及びグルクロン酸抱合体）についても膜種に関係なく除去されるものと考えられた7）。
16.7 薬物相互作用
16.7.1 ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）との併用
健康成人男子（22例）を対象に、ナルフラフィン塩酸塩（液剤）10μgを単独で経口単回投与した時とケトコナゾールを反復投与で併用した時、ナルフラフィン塩酸塩（液剤）のAUC0-∞はケトコナゾールを併用することにより160.5%となり、ケトコナゾールはナルフラフィン塩酸塩の薬物動態に影響した10）（外国人データ）。［10.2 参照］（注）通常の1回投与量は2.5μgである。
16.7.2 in vitro試験、代謝ナルフラフィン塩酸塩のAUCに及ぼす影響についてinvitro代謝評価系を用いて検討したところ、そのAUCはケトコナゾール併用時に最大5.5倍、ミデカマイシン併用時に最大2.5倍、シクロスポリン併用時に最大2.3倍となる可能性が示された11）。［10.2 参照］

判定パラメータ
参考パラメータ
Cmax
Tmax
t1/2
AUC0→48投与群（pg・hr/mL） （pg/mL） （hr）
（hr）
ナルフラフィン
塩酸塩カプセル 29.617±6.995 2.334±0.547 2.7±1.2 10.88±1.592.5μg「BMD」
レミッチカプセ
28.267±6.495 2.285±0.534 2.4±1.0 10.65±1.59
ル2.5μg（平均値±標準偏差、n=18）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収16.2.1 食事の影響
健康成人男子（12例）を対象に、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）10μgを食後に経口単回投与した時のAUC0-48hr及びCmaxは空腹時投与の場合とほぼ同等であり、食事の影響は認められなかった6）。
（注1）通常の1回投与量は2.5μgである。
－3－

16.7.3 ヒトP糖タンパク（MDR1）発現LLC-PK1細胞を用いたin vitro試験
ナルフラフィン塩酸塩はP糖タンパクの基質であるが、P糖タンパクを介したジゴキシンの輸送に影響を及ぼさないことが示された 7）。一方、ナルフラフィン塩酸塩のP糖タ
ンパクを介した輸送はケトコナゾール、ベラパミル塩酸塩、シクロスポリン、タクロリムス、セチリジン塩酸塩により阻害されることが示された12）。

16.7.4 非吸収性薬剤とのin vitro吸着試験
ナルフラフィン塩酸塩の高リン血症治療剤であるセベラマー塩酸塩（陰イオン交換樹脂系薬剤）に対する吸着率は11.9～14.7%13）、高カリウム血症治療剤であるポリスチレ
ンスルホン酸ナトリウム（陽イオン交換樹脂系薬剤）に対する吸着率は62.4～72.7%13）、ポリスチレンスルホン酸カルシウム（陽イオン交換樹脂系薬剤）に対する吸着率は98.8～98.9%14）であった。
16.8 その他
16.8.1 血液透析の影響
ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）投与時の血漿中濃度に対する透析回数（週1、2、3回）、透析時間（2、4、6時間）、透析の実施時期（午前、午後、夜間）、投与から透析までの間隔（4、8、12時間）の影響をシミュレーションにより検討した結果、投与から透析までの間隔が4時間以内の血液透析
では血漿中濃度が低下する可能性があるが、8時間以上の血液透析では影響はないと考えられた。その他の項目については血漿中濃度に影響はないと考えられた 15）。［7.1、13.2 参照］

長期投与時の臨床成績
投与前 2週目 4週目 12週目 24週目 36週目 52週目
例数211
208198184163155145
平均VAS値
75.22 50.95 47.17 39.39 33.60 31.85 30.87±標準偏差±12.41 ±24.38 ±25.32 ±25.83 ±27.73 ±24.91 ±25.92（mm）（平均値±標準偏差）ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）の依存性について、精神依存及び身体依存を示す症例は認められなかった。また耐性が211例中5例に認められている18）。
副作用発現率は、48.8%（103/211例）であった。主な副作
用は、不眠症19.4%（41/211例）、便秘7.1%（15/211例）、プロラクチン上昇3.3%（7/211例）、眠気2.4%（5/211例）であった。
〈腹膜透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉
17.1.3 国内第III相試験
既存治療抵抗性のそう痒症を有する腹膜透析患者37例を対象に、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）2.5μgを2週間、続いて5μgを2週間経口反復投与した際の有効性を、かゆみの指標であるVASを用い、非盲検非対照試験により検討した。その結果、2.5μg投与期間2週目（LOCF※）における投与前後でのVAS変化量の平均値は24.93mm（90%信頼区間：18.67、31.19mm）であり、90%信頼区間の下限値は、事前に設定されたVAS変化量の閾値（15.24mm）を上回った19）。
※‌LOCF：Last Observation Carried Forward
副作用発現率は、45.9%（17/37例）であった。主な副作用
は、不眠及びプロラクチン上昇13.5%（5/37例）、眠気及びテストステロン低下8.1%（3/37例）、嘔吐5.4%（2/37例）であった。
〈慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善の場合〉
17.1.4 国内第III相試験
抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬による治療が奏効しない難治性のそう痒症を有する慢性肝疾患患者※317例を対象に、1日1回、12週間経口反復投与した際の有効性を、かゆみの指標であるVASを用い、多施設二重盲検比較試験により検討した。主要評価項目は、投与期間4週目（LOCF）のVAS変化量とした。その結果、投与前後でのVAS変化量において、2.5μg及び5μg投与群でナルフラフィン塩酸塩（カプセル）有効性が確認された20,21）。

17. 臨床成績

17.1 有効性及び安全性に関する試験〈血液透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉
17.1.1 国内第III相試験
既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者337例を対象に、1日1回、14日間経口反復投与した際の有効性を、かゆみの指標であるVAS（Visual Analogue Scale）を用い、多施設二重盲検比較試験により検討した。その結果、投与前後でのVAS変化量において、2.5μg及び5μg投与群でナルフラフィン塩酸塩（カプセル）の有効性が確認された16,17）。
2.5μg投与時の臨床成績
平均VAS値
共分散分析±標準偏差（片側2.5%検定）
例数
投与前 投与後 プラセボ群との差※（mm）
p値（mm） （mm） ［95%信頼区間］
73.78
58.55
プラセボ群 111±11.47 ±22.06
9.13
p=0.0005［3.78、14.49］
2.5μg
76.71
52.19
112
投与群
±11.79 ±23.71
5μg投与時の臨床成績
平均VAS値
共分散分析±標準偏差（片側2.5%検定）
投与前 投与後 プラセボ群との差※（mm）
p値（mm） （mm） ［95%信頼区間］
73.78
58.55
プラセボ群 111±11.47 ±22.06
8.26
p=0.0010［3.05、13.47］5μg73.03
49.63
114
投与群
±11.54 ±22.30
例数※‌投与前の平均VAS値を共変量とした共分散分析により調整済みの点推定値

副作用発現率は、2.5μg群で25.0%（28/112例）、5μg群で35.1%（40/114例）であった。主な副作用は、2.5μg群で不眠7.1%（8/112例）、眠気4.5%（5/112例）、便秘及びプロラ
クチン上昇2.7%（3/112例）、5μg群で不眠14.0%（16/114例）、便秘7.0%（8/114例）、眠気3.5%（4/114例）、そう痒の悪化、プロラクチン上昇及び甲状腺刺激ホルモン上昇
2.6%（3/114例）であった。
17.1.2 国内第III相試験（長期投与試験）
既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者211例を対象に、1日1回、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）5μgを52週間経口反復投与した際の有効性を、VASを用い、オープン試験により検討した。その結果、投与前後でのVAS変化量において、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）の有効性が確認された18）。

※‌原疾患が確定しており、肝臓の炎症が6ヵ月以上持続している又は画像診断により肝炎からさらに病態が進展した状態にあると判断された肝疾患患者
2.5μg投与時の臨床成績
平均VAS値
共分散分析±標準偏差（片側2.5%検定）
投与前 投与後 プラセボ群との差※※（mm）
p値（mm） （mm） ［95%信頼区間］
77.2658.02
プラセボ群 103±10.50 ±24.11
9.31
p=0.0022［2.94、15.69］
2.5μg
77.3048.74
105
投与群±11.04 ±25.27
例数－4－

5μg投与時の臨床成績

ヒトオピオイド受容体結合試験及び作動性試験成績

平均VAS値
共分散分析±標準偏差（片側2.5%検定）
例数
投与前 投与後 プラセボ群との差※※（mm）
p値（mm） （mm） ［95%信頼区間］
77.2658.02
プラセボ群 103±10.50 ±24.118.22※※※p=0.0056［1.88、14.55］
5μg77.2949.79
109
投与群±11.07 ±25.50※※※

試験項目κμ結合試験
0.244
2.21
Ki値（nmol/L） ±0.0256 ±0.214
0.008161.66
作動性試験
EC50（nmol/L） ±0.00138 ±0.09

δ
484±59.6
21.3±1.0

κ：μ：δ比1：9：1984
1：203：2610（平均値±標準偏差）※※‌投与前の平均VAS値を共変量とした共分散分析により調整済
みの点推定値※※※108例

副作用発現率は、2.5μg群で60.0%（63/105例）、5μg群で54.1%（59/109例）であった。主な副作用は、2.5μg群でプロラクチン上昇13.3%（14/105例）、抗利尿ホルモン上昇及び総胆汁酸上昇7.6%（8/105例）、甲状腺刺激ホルモン上昇
6.7%（7/105例）、不眠症、頻尿・夜間頻尿及び眠気5.7%（6/105例）、5μg群で、頻尿・夜間頻尿、便秘、眠気、プ
ロラクチン上昇及び抗利尿ホルモン上昇7.3%（8/109例）、浮動性めまい5.5%（6/109例）であった。
17.1.5 国内第III相試験（長期投与試験）
抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬による治療が奏効しない難治性のそう痒症を有する慢性肝疾患患者※122例を対象に、1日1回、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）5μgを52週間経口反復投与した際の有効性を、VASを用い、オープン試験により検討した。その結果、投与前後でのVAS変化量において、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）の有効性が確認された22）。
※‌原疾患が確定しており、肝臓の炎症が6ヵ月以上持続している又は画像診断により肝炎からさらに病態が進展した状態にあると判断された肝疾患患者

また、in vitro試験において、ヒスタミン受容体を含むオピオイド受容体以外の種々の受容体、トランスポーター及びイオンチャネルに結合せず、肥満細胞からの脱顆粒反応に対しても抑制作用を示さなかった23,24）。さらにサブスタンスP皮内投与誘発マウス引っ掻き行動抑制作用は、オピオイドκ受容体拮抗薬であるノルビナルトルフィミン（nor-BNI）の脳室内投与により完全に拮抗された25）。
18.2 そう痒に対する作用
既存の止痒薬である抗ヒスタミン薬が有効なヒスタミン皮内投与誘発マウス引っ掻き行動及び抗ヒスタミン薬が効き難いサブスタンスP皮内投与誘発マウス引っ掻き行動を抑制した26）。また、抗ヒスタミン薬が無効な中枢性のかゆみモデルであるモルヒネ大槽内投与誘発マウス引っ掻き行動も抑制した25）。
18.3 依存性
ラット退薬症候観察7）においてモルヒネで認められた退薬症候をほとんど示さなかったことから、本薬の身体依存性は弱く、サル自己投与試験7）において強化効果が認められなかったことから、精神依存性はないと考えられている。

19. 有効成分に関する理化学的知見

一般的名称：‌ナルフラフィン塩酸塩Nalfurafine Hydrochloride
化学名：‌(2E)-N-［(5R,6R)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-yl］-3-(furan3-yl)-N-methylprop-2-enamide
monohydrochloride
分子式：‌C28H32N2O5・HCl
分子量：‌513.03性 状：‌白色～微黄色の粉末である。水又はメタノール又はN-メチルピロリドンに溶けやすく、エタノール（95）に溶けにくい。
化学構造式：

長期投与時の臨床成績
投与前 2週目 4週目 12週目 24週目 36週目 52週目
例数12212212111611010399
平均VAS値
78.05 56.70 50.09 42.88 37.67 31.31 27.77±標準偏差±11.73 ±24.57 ±26.94 ±28.61 ±27.23 ±25.43 ±24.73（mm）（平均値±標準偏差）ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）の依存性について、精神依存を示す症例は認められなかった。また、122例中、身体依存が1例、耐性が4例に認められている22）。
副作用発現率は、75.4%（92/122例）であった。主な副作用
は、頻尿・夜間頻尿13.1%（16/122例）、プロラクチン上昇
11.5%（14/122例）、便秘10.7%（13/122例）、浮動性めまい
7.4%（9/122例）、抗利尿ホルモン上昇6.6%（8/122例）、総胆汁酸上昇5.7%（7/122例）であった。

18. 薬効薬理18.1 作用機序
ヒトオピオイド受容体発現細胞を用いたin vitroの受容体結合試験及び受容体作動性試験の結果から、選択的なオピオイドκ受容体作動薬であることが示されている23）。

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20. 取扱い上の注意

未使用の場合はアルミピロー包装のまま保存し、開封後は遮光保存すること。また、服用時にPTPシートから取り出すこと。

22. 包装14カプセル［14カプセル（PTP）×1］
140カプセル［14カプセル（PTP）×10］

23. 主要文献

1）血液透析患者における薬物動態の検討（レミッチカプセ
ル：2009年1月21日承認、申請資料概要2.7.6）
2）腹膜透析患者における薬物動態の検討（レミッチカプセル/OD錠/ノピコールカプセル：2017年9月22日承認、審査報告書）
3）代償性肝硬変患者における薬物動態の検討（ノピコールカプセル：2014年12月26日承認、申請資料概要2.7.6.7）

4）Child-Pugh分類グレードBの肝硬変患者における薬物動態の検討（ノピコールカプセル：2014年12月26日承認、申請資料概要2.7.6.8）
5）株式会社ビオメディクス：ナルフラフィン塩酸塩カプセ
ル2.5μg「BMD」生物学的同等性に関する資料（社内資料）
6）健康成人における食事の影響の検討（レミッチカプセル：2009年1月21日承認、申請資料概要2.7.6）
7）中尾薫 他：日本薬理学雑誌.2010；135（5）：205-214
8）Ando, A.et al.：Biopharm.Drug Dispos.2012；33（5）：257-2649）健康成人における吸収、代謝、排泄の検討（レミッチカプセル：2009年1月21日承認、申請資料概要2.7.6）
10）健康成人における薬物相互作用の検討（レミッチカプセ
ル：2009年1月21日承認、申請資料概要2.7.6）
11）薬物相互作用の検討（レミッチカプセル：2009年1月21日
承認、申請資料概要2.6.4）
12）ヒトP糖タンパク（MDR1）発現LLC-PK1細胞を用いたinvitro試験（ノピコールカプセル：2014年12月26日承認、申請資料概要2.6.4）
13）非吸収性薬剤（吸着剤）との薬物相互作用の検討（ノピコールカプセル：2014年12月26日承認、申請資料概要2.6.4）
14）非吸収性薬剤（吸着剤）との薬物相互作用の検討（2）（レミッチカプセル/OD錠/ノピコールカプセル：2017年9月22日承認、審査報告書）
15）血液透析の影響（レミッチカプセル：2009年1月21日承認、審査報告書）
16）血液透析患者におけるそう痒症に対する効果の検討（検証的試験）（レミッチカプセル：2009年1月21日承認、申請資料概要2.7.6）
17）血液透析患者におけるそう痒症に対する効果の検討（検証的試験）（2）（レミッチカプセル：2009年1月21日承認、審査報告書）
18）血液透析患者におけるそう痒症に対する効果の検討（長期投与試験）（レミッチカプセル：2009年1月21日承認、申請
資料概要2.7.6）
19）腹膜透析患者におけるそう痒症に対する効果の検討（一般臨床試験）（ レミッチカプセル/OD錠/ノピコールカプセ
ル：2017年9月22日承認、審査報告書）
20）慢性肝疾患患者におけるそう痒症に対する効果の検討（検証的試験）（ ノピコールカプセル：2014年12月26日承認、申請資料概要2.7.6.13）
21）慢性肝疾患患者におけるそう痒症に対する効果の検討（検証的試験）（2）（ノピコールカプセル：2014年12月26日承認、審査報告書）
22）慢性肝疾患患者におけるそう痒症に対する効果の検討（長期投与試験）（ノピコールカプセル：2014年12月26日承認、申請資料概要2.7.6）
23）中尾薫 他：日本神経精神薬理学雑誌.2008；28（2）：7583
24）各種受容体、トランスポーターおよびイオンチャネルに対する結合試験（ノピコールカプセル：2014年12月26日承認、申請資料概要2.6.2）
25）Umeuchi, H.et al.：Eur.J.Pharmacol.2003；477（1）：29-3526）Togashi, Y.et al.：Eur.J.Pharmacol.2002；435（2-3）：
259-264

26. 製造販売業者等＊26.1 製造販売元

24. 文献請求先及び問い合わせ先

株式会社ビオメディクス 信頼性保証部 安全管理室〒108-6109 東京都港区港南2-15-2
TEL（03）5244-9264
FAX（03）5244-9265

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