中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

目次

日本リウマチ学会理事、中部支部長退任のご挨拶 …………………………………… 石川

日本リウマチ学会中部支長就任にあたって …………………………………………… 小嶋肇 ………… 1俊

久 ………… 2

PMS の意義を再考する ─ JAK inhibitors, better or worse ? ─ …………………… 石 黒 直 樹 ………… 3
巨細胞性動脈炎に対するトシリズマブの有効性の検証 ……………………………… 伊藤孝典・他 …… 5

新型コロナウイルスワクチン接種後に発症した多関節炎の 2 例 …………………… 陶山沙貴・他 … 10Findings of lung high-resolution computed tomography before prescription of
methotrexate in patients with rheumatoid arthritis ……………………………………… Chikako Takahashi Tohyama … 15
認知症を合併した高齢発症関節リウマチにステロイドとバリシチニブ半量投与で寛解導入した一例 …………………………………………… 和

田庸子・他 … 20

MMP-3 の血清反応陰性関節リウマチ診断における有用性 ………………………… 黒 澤 陽 一・他 … 24
東海膠原病研究会・抄録（第 76 回）…………………………………………………………………………………… 32
日本リウマチ学会の支部に関する本部規定 ………………………………………………………………………… 34
中部リウマチ学会会則 ………………………………………………………………………………………………… 35
中部リウマチ学会投稿・発行規定 …………………………………………………………………………………… 36
中部リウマチ学会評議員名簿 ………………………………………………………………………………………… 39

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

日本リウマチ学会理事、中部支部長退任のご挨拶
新潟県立リウマチセンター

院長

石川

肇

このたび 2017 年 4 月から 2023 年 3 月まで、6 年間にわたり日本リウマチ学会（JCR）理事、中部支部長として務めさせていただきました。会員の皆さまには大変お世話になりました。
支部運営にあたり、至らなかった点が、多々あったとは思いますが、こうして無事に任期を完了できたことは、会員および事務局の方々からのご協力があればこそであったと実感
し、感謝しております。
さて、本支部学会は、1989 年に JCR の 6 支部学会に先駆けて開催され、その後、回数を重ね、2020 年に新型コロナ感染症のために 1 年間中止・延期となりましたが、2021 年にはハイブリッドでの学会が復活し、そして今回、2023 年には完全対面式で第 34 回を開催することができました。今では体制が整い、内容も充実した学会に成長しています。
現在、中部ブロックの JCR の会員数は、1617 名（2023 年 3 月）で、6 支部のなかで関東、近畿支部についで 3 番目に大きい規模になっています。しかし、中部支部学会の会員数は、426 名（2023 年 8 月）で、特に若手医師の入会が少ない状態です。そこで、支部学会に活力を入れて会員数の増加を図ることを目的に、2021 年の学会（第 32 回）から若手医師や研究者に対して奨励賞を創設し、中部リウマチ学会への投稿論文に論文賞を設けるとともに、掲載料を無料とし、査読を入れて年 2 回の刊行を迅速に行ってきました。また、他の支部学会に先駆けてホームページ（https://chuburyumachi.com/）を立ち上げて、会員のコミュニ
ケーションとディスカッションの場を設けました。更なるコンテンツの充実とアクセス数のアップが期待されます。
本学会は、国内の大きな学会や国際学会に比べて規模は小さいですが、比較的気軽に発表や論文投稿ができ、お互いに交流を深めて本音を語り、学ぶことができる学会です。若
手リウマチ医が誕生し、成長していくうえでの登竜門にもなります。また、今後は、医師以外の医療スタッフの方々の入会を勧めて、集学的リウマチ医療を考える機会を設けてみるのも良いと思います。
以上、これまで私自身、JCR 本部と中部支部の繋ぎ役として、長い間務めさせていただ
いたことに、厚く御礼申し上げます。今後も、次期支部長のもとで、本支部学会が、会員にとって更なる魅力ある学会として発展していかれることを祈念しております。
（2023 年 9 月）

─1─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

日本リウマチ学会中部支長就任にあたって
国立病院機構名古屋医療センター

統括診療部手術部長
小嶋俊久

我が国も、COVID-19 pandemic による 3 年間にわたる閉塞の期間から、ようやく抜け出しました。多くの学会において、対面でのdiscussion ができる従来の姿を取り戻しており、学会の活力を感じる
今日この頃です。過日、第 11 期 JCR 理事選挙において、皆様方のご承認をいただき、新潟県立リウマチセンターの石川肇先生の後任として、日本リウマチ学会中部支部長に就任いたしました。重大な責任を感じ、身の引き締まる思いでおります。この紙面を借り、ご挨拶申し上げます。
関節リウマチ（RA）治療は、大きく発展し、成熟ともいえる段階にきているとも言えます。しかしながら、実臨床下においても様々な課題が残っています。この解決のために、内科、整形外科、多職種がそれぞれの立場強みを生かし、お互いをリスペクトして、治療にあたることが求められています。
我が国は、世界に先駆け、超高齢社会へと急速に進んでいます。RA の日常診療において、生活の質を高めた、「健康寿命」を確保することは、治療目標ともいえると思います
し、高齢患者への様々な対応は常に大きな課題です。高齢患者の身体機能を維持するためには、治療のみならず、予防という概念の啓発も含めた広い社会活動が要求されていると考えます。これらを実行していくためにも、まさに、内科、整形外科、多職種が有機的に連携しあう診療を構築することが必要です。
整形外科医の立場として、身体機能障害について、薬物治療のみならず、手術療法も駆使しできる整形外科の果たす役割は大きく、整形外科の立場をもった、リウマチ医も不可欠とも思っております。いずれにしてもリウマチ学の分野においても、治療のすそ野を広げ、多くの患者さんにより良い治療を届けるために、まさに若手の育成すること、若手医師にリウマチ学の魅力を伝えることは最重要課題です。
私は、約 20 年の長きにわたる中部リウマチ学会事務局の担当をしてまいりました。ご迷惑をおかけしたことばかりが思い出されますが、この中部リウマチ学会、そして JCR とのかかわりの中で、そして、多くの先生と多施設共同臨床研究の実施する中で、内科、整形外科、その他の職種と分野を問わず、全国の方々との幅広いディスカッションを重ねることで、多面的なものの考え方を学びました。これらのことは、中部支部代表として、JCR の中で、全国の先生方と科学的、実地医療の双方の見地から議論する際に、大いに役立つものと考えております。
これから、JCR 理事として学会運営に関わりを持つことにより、これらの課題の解決に取り組み、我が国におけるリウマチ診療の発展に少しでも貢献したいと思います。また、中部支部、中部リウマチ学会においても、幅広い議論の場を提供し、地域医療の発展に尽力したいと思います。先生方のご支援を賜りますようどうぞよろしくお願いいたします。
─2─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

PMS の意義を再考する
─ JAK inhibitors, better or worse ? ─
愛知県医療療育総合センター

総長

石黒

直樹

はじめに
新しい治療法には色々な疑問がつきものである。確かに日本人を対象とした薬剤の開発
治験が行われればその疑問はかなりの部分が解決されるかもしれない。しかし、それでは有益な新規薬剤の日本での市販化に時間的な遅れや、費用対効果などの問題から、今では世界的に行われる開発治験に参加する形が一般的である。迅速な薬剤の提供は必要であるが、十分な安全性の保証なしには拙速の誹りを免れがたい。この二つの相反する課題を少しでも解決に導こうとするものが市販後全例調査である。
新規治療薬提供に関する臨床医学のジレンマ
新規薬剤による治療は目覚ましい効果をもたらし、治療体系全体を変えてしまうような例も実際に起こる。製薬企業が行う開発治験は対照治療に対して当該治療が有意に優れるという仮説を証明するための目的研究である。そこでは仮説の証明が明確にできるように対象群の絞り込みなどが行われるのが一般的である。一方、偽治療が対照群とされることが多く、被験者の不利益を最小限化するために盲検期間は短く設定され、開発コストと期間を抑えるために、治験の対象患者、実施場所、方法なども工夫（限定）されるのが一般的である。以上のような工夫を重ねて、薬剤が早く市場に出回る体制を作っている。上市という目標に向けた臨床研究であり、純粋に事象を明確にするものではない。そのために最低限の日本人 data を加えることが多いが、とても十分な症例数とは言い難い面がある。
過去には果たして日本人患者に対して十分な検討がなされたのかと疑うような薬剤もあった。勿論こういう薬剤はその後大きな災いをもたらす場合もあった。ジレンマの解決手段としての、市販後全例調査は患者、医師、製薬会社にとってそれぞれに有益な面がある。
患者にとっては新薬の提供時期が早くなり、かつ実臨床下での副作用を含めた情報が素早く提供される。医師にとっても同様で製薬企業は頻回な情報提供が制度的に強制され、

Up to date な情報が提供される。製薬企業は開発コスト、期間を抑えることと、十分な長期安全性 data の構築が可能となる。さらには data の再解析、論文化のプロセスを経て、各種危険因子などが開示されれば、自ずとその薬剤の本当の適応症例、あるいは投与中に考慮すべき留意点が明確となってくる。全て臨床医にとって重要な情報である。
リウマチ領域での全例調査の意味
抗リウマチ薬に対する市販後の全例調査は Open label で、かつ対照群を持たないという点でエビデンスレベルでは無作為割り付け二重盲検試験（いわゆる開発治験）には劣るこ
とも事実である。更に全例調査は対照群を持たない点からは効果の優劣の判定には不向き─3─中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

ではあるが、対象症例を研究都合に合わせて限定しないという特性から、長期の安全性を確認することと、再解析が可能となっている点は非常に優れている。安全性評価で長期間にわたる全例調査が大いに役立った事例は過去に数多く存在する。例えば、今では標準的治療の代表格である TNF（tumor necrosis factor）阻害薬も当初は TNF を阻害することにより癌が増えるかもしれないという懸念があった。結果として、それは杞憂であったが、一方、結核の対策が並行して浸透していったことは全て全例調査の効能である。
そして、何よりも日本国内で使用される症例全てを登録し data を収集すると言う膨大な作業を忠実に実行し、論文という形で公表することは、学問的にも賞賛に値する。日本のリウマチ専門医は全例調査に参加することにより、素晴らしい学術活動の一翼を担い、更にはその data を参考に自身の臨床活動を向上させることができる。一人の経験症例は少な
いが、それを持ち寄り、共有することにより、巨大な日本人での経験となるのである。

JAK 阻害薬の安全性に大きな疑問がついた？
多くのリウマチ専門医にとって、Oral surveillance 論文 1）が提供した JAK 阻害薬に関する長期安全性に対する疑念は深刻な問題である。JAK 阻害薬という従来治療に勝るとも劣らぬ効果を持ち、かつ経口薬で減量が可能という利便性を兼ね備えた薬剤に疑問符がついた訳である。問題となった Oral surveillance 研究の中身には、1）比較対象は TNF 阻害薬であり、自然経過ではない、2）割り付けこそ無作為であるが、長期の Open label で、脱落症例も多い、3）日本人 data が含まれていない、などの議論したい課題が存在する。1）と 2）
は即ち、TNF 阻害薬との比較の問題であり、この治療の危険性を示すものではないとい
うこと、脱落が多いことは、そもそも頻度の低い合併症を対象とした研究では data の信頼性を著しく損なうことなどが挙げられる。しかしながら、この研究結果を理由に EULAR

recommendation が改められ 2）、Phase 2 での選択において TNF 阻害薬などが推奨、JAK 阻
害薬には条件が付されたのである。これは合理的な判断で、あくまでも比較の問題として理解すべきでその治療そのものが否定された訳ではない。その後、
欧州医薬品庁（European

Medical Agency, EMA）は JAK 阻害薬全般についての審議内容文書 3）を公表している。1）
JAK 阻害薬の多様性を認めた上で、対象疾患、用量ごとに各薬剤の安全性確認を行うこと、2）方法として臨床治験に加えて市販後観察研究を含めた data base の利用を求める内容となっている。今回の疑念を晴らす役割を製薬企業に求めた訳である。JAK 阻害薬には副作用や、薬剤動態での人種間差が認められていることを勘案すると、国内で行われている全例調査（いわゆる PMS）が重要であることが理解できる。日本人に対する安全性の証
明は販売する製薬企業と処方する医師の手にかかっている。有用性の高い治療薬であるが故にしっかりとした位置付けを確認したい。
最後にこの素晴らしい制度に参加して、data 構築の一翼を担うことと、その内容を日々の臨床の参考とすることを諸兄にお願いしたい。

1）Ytterberg SR, et al. N Engl J Med 2022; 386: 316-326.
2）Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2023; 82: 3–18.
3）10 February 2022 EMA（EUROPIAN MEDICINES AGENCY）PRAC List of questions
─4─中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

巨細胞性動脈炎に対するトシリズマブの有効性の検証
伊藤孝典，水野幸奈，甘利優衣，加藤瑞樹，渡辺充，土師陽一郎

Key word：Giant cell arteritis, Tocilizumab, Glucocorticoid, Withdrawal, Interval spacing
Abstract

Objectve：In giant cell arteritis (GCA), TCZ facilitated early tapering of glucocorticoids (GC) and prevented disease
relapse, improving long-term prognosis. However, evidence of its withdrawal or interval spacing has been limited. The
objective of this study was to reveal whether interval spacing of TCZ is a feasible plan or not in GCA.
Methods：In this retrospective, single-center study, patients diagnosed with GCA who fulfilled ACR criteria and weretreated with subcutaneous TCZ 162 mg every week, also proved large vessel vasculitis by either temporal artery biopsy or
PET-CT or contrast CT were included. Interval spacing of TCZ was planned based on the clinical judgment of the treating
physician after achieving GC-free. We analyzed their baseline characteristics and treatment response, remission, or relapse
after interval spacing of TCZ.
Results：Nineteen patients were analyzed in this study. Six (31.6%) patients had a history of relapse before TCZ treatment.
All cases had maintained remission under TCZ every week and fourteen (73.7%) patients discontinued GC. No relapse until
TCZ intervals were spaced every 4 weeks.
Conclusions：After achieving GC-free, spacing TCZ intervals to every 4 weeks appeared to be a viable treatment approachfor GCA.
緒

言

方

法

巨細胞性動脈炎 Giant cell arteritis（GCA）は 50 歳以上

本研究は当施設倫理審査委員会の承認を得た、単施設、蓋動脈を主病変とする頭蓋型（cranial）GCA と、大動脈チ学会の GCA の分類基準を満たし、TCZ 162 mg を毎週に分類される 。その治療はステロイドが第一選択薬だ

CT によって大血管炎が証明された GCA 患者を対象とした。データの集積は 2016 年 9 月 1 日から 2022 年 5 月 15日の期間で行った。
寛解は活動性血管炎の徴候や症状がなく、CRP と ESRが正常化した場合と定義し、再発は GCA の徴候や症状の再発、および / または、放射線画像の悪化と定義した。
PET-CT での陽性所見は血管の標準化 PET 集積値の最大値（SUVmax）が肝臓と同値以上、かつ、院外放射線科医の読影にて血管炎の画像診断を受けたものと定義した。GCA に合併したリウマチ性多発筋痛症に関しては、
2012 年の米国 / 欧州リウマチ学会の分類基準を満たすものと定義した。
ステロイドの減量・中止は主治医の判断で計画された。
TCZ の投与間隔延長に関しては、ステロイドフリーを達成したのちに主治医の判断で計画された。画像検査による血管構造変化の追跡は少なくとも年に 1 回は超音波検査や CT、MRI を用いて行うことが推奨された。
GCA の診断時の患者特徴や TCZ 使用前の再発の有無、TCZ 併用による寛解維持率や再発率、ステロイドの暴露期間や減量中止の可否、および TCZ の間隔延長や休の中高年の成人に発症する大血管炎で、側頭動脈等の頭等の大血管を主病変とする大血管型（large-vessel）GCA
1）

が、再発例や難治例が多く経験され、近年は長期ステロ
イド使用による有害事象も懸念されている。

2017 年に IL-6 阻害薬であるトシリズマブ Tocilizumab（TCZ）が GiACTA trial にて GCA に対してプラセボ併用
群と比較して、有意な治療効果とステロイドの早期減量効果を示したことで、同年本邦で初めて本疾患に対する適応症を取得した 2）。以降、GCA の疾患活動性制御

は劇的に改善し、ステロイドの早期減量・中止（ステロイドフリー）も可能となり、現在は TCZ の間隔延長（スペーシング）・休薬（ドラッグフリー）に関しても議論がなされている。
目

的本研究では、当科の大血管炎データベースを用いて、ス
テロイドの減量中止や TCZ の投与間隔延長・休薬に着目して、GCA に対する TCZ の実臨床での有効性を検証した。

後方視的研究（ECD2022-037）で、1990 年の米国リウマ

皮下投与され、側頭動脈生検、PET-CT、または、造影大同病院 膠原病リウマチ内科，EFFICACY OF TOCILIZUMAB IN GIANT CELL ARTERITIS: A SINGLE CENTER
RETROSPECTIVE STUDY ON INTERVAL SPACING ， TAKANORI ITO et al : Daido Hospital, Department ofRheumatology

─5─中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

薬による寛解維持率や再発率を解析した。すべての解表 1．GCA の診断時の患者特徴（n=19）

析において、p 値＜ 0.05 を統計的に有意とみなした。解患者（n=19）

析 は、R（version 3.4.3）お よ び、R Commander（version

2.4.2）を用いて実施した 3）。
結

年齢（years［IQR］）

74.0［72.0, 80.0］

女性（%）

12（63.2）

GCA の診断について

果

GCA の発症から診断までの期間

39.0［24.0,を表 1 に示す。年齢は中央値 74.0 歳で、女性が 63.2% で（days［IQR］）

117.0］

日、血管炎の存在は側頭動脈生検で 9 例（47.4%）、造影（%）

対象患者は 19 例であった。GCA の診断時の患者特徴あった。GCA の発症から診断までの期間は中央値 39.0

CT で 8 例（42.1%）、PET-CT で 11 例（57.9%）が 証 明 され、10 例（52.6%）が cranial GCA、9 例（47.4%）が largevessel GCA と分類された。症状は頭痛が 78.9% と最多で、リウマチ性多発筋痛症は 52.6% で認めた。19 例のうち、4 例は GCA の診断前にリウマチ性多発筋痛症として治療歴があり、全例にステロイドが投与され、2 例
はメトトレキサート Methotrexate（MTX）を併用していた。
続 い て、TCZ の 使 用 前 に、GCA と し て 再 発 歴 が な、GCA として再発歴をかった例を新規発症群（n=13）。
有した例を再発群（n=6）と群別分類し比較した（表 2）
GCA に対する治療として、初回のステロイド投与開始
から初回の TCZ 投与開始までの期間は新規発症群で有意に短かった（新規発症群：中央値 15.0 日、再発群：中。TCZ 開始時のステロイド
央値 171.0 日，p 値：0.012）
量は新規発症群で中央値 50.0 mg/ 日、再発群で中央値22.5 mg/ 日であった。再発群 6 例のうち、再発時の症状
は CRP の上昇が 4 例と最多で、1 例で虚血性眼症を認めた。再発時の治療としては、虚血性眼症を呈した 1 例に対してステロイドパルス療法が施行された。他の 4 例はステロイドの増量が行われ、全 6 例で TCZ の使用が開始された。
TCZ の使用開始後（TCZ 162 mg 毎週皮下投与）は、両群の全例で GCA の寛解を認め、再発は認めなかった。
解析時点で、全 19 例のうち、14 例（73.7%）がステロイ。
ドフリーを達成した（新規発症群：8 例、再発群：6 例）
初回のステロイド投与開始からステロイド中止までの期間は新規発症群で有意に短かった（新規発症群：中央。ま
値 247.5 日、再発群：中央値 516.5 日，p 値：0.046）
た、初回の TCZ 投与開始からステロイド中止までの期
間は 2 群間で有意差を認めなかった（新規発症群：中央。
値 213.5 日、再発群：中央値 364.0 日，p 値：0.325）
実際の全患者のステロイド暴露期間とステロイド減量速度を図 1 に示す。新規発症群では全例が治療初期より TCZ を併用し、再発群では再発後に TCZ を使用開始
したあとから、再発なくステロイドを減量・中止できていた。GiACTA のステロイド減量プロトコル（初期より TCZ 併用下で 26 週にてステロイドを中止）に準じて、ステロイドフリーを達成した例は新規発症群で 4 例存在

側頭動脈生検で血管炎が証明された例

9（47.4）

造影 CT で血管炎が証明された例（%） 8（42.1）

PET-CT で血管炎が証明された例（%） 11（57.9）
GCA の分類について
頭蓋型 GCA, cranial GCA（%）

10（52.6）

大血管型 GCA, large vessel GCA（%）

9（47.4）症状
発熱（%）

10（52.6）

頭痛（%）

15（78.9）

爬行（%）

8（42.1）

虚血性事象（%）

2（10.5）

リウマチ性多発筋痛症（%）

10（52.6）

検査所見

CRP（mg/dL［IQR］）

9.2［4.7, 18.0］

ESR（mm/h［IQR］）

67.0［23.0, 86.0］

他疾患としての診断歴（%）

4（21.1）

リウマチ性多発筋痛症（%）
他疾患としての治療歴（%）

4（100.0）4（21.1）GC（%）

4（100.0）

MTX（%）

2（50.0）

社会環境歴
飲酒歴（%）

5（26.3）

喫煙歴（%）

4（21.1）

既往併存症
糖尿病（%）

3（15.8）高血圧症（%）

8（42.1）

脂質異常症（%）

6（31.6）

心筋梗塞（%）

0（0.0）

心房細動（%）

1（5.3）

脳梗塞（%）

1（5.3）

慢性腎臓病（%）

5（26.3）

他の内服薬
抗血小板薬（%）

2（10.5）

抗凝固薬（%）

1（5.3）

GCA: giant cell arteritis, GC: glucocorticoid, MTX: methotrexate
連続変数は中央値［IQR］で表示

─6─中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

表 2．新規発症群と再発群の群別比較
新規発症群（n=13）

再発群（n=6）

p値

初回の GC 投与から TCZ 開始までの期間（days［IQR］）

15.0［12.0, 29.0］

171.0［74.5, 561.5］

0.012

TCZ 開始時の GC 量（mg/day［IQR］）

50.0［40.0, 50.0］

22.5［11.3, 45.0］−0（0.0%）

6（100.0）−

TCZ 開始時

TCZ 開始前TCZ 開始前の再発歴（%）
再発時の症状

−

発熱（%）

−

0（0.0）

−

頭痛（%）

−

2（33.3）

−

爬行（%）

−

2（33.3）−

虚血性事象（%）−

1（16.7）−

リウマチ性多発筋痛症（%）−

2（33.3）−

CRP の上昇（%）−

4（66.7）−−1（16.7）−

GC の増量（%）−

4（66.7）−

TCZ の開始（%）−

6（100.0）−

TCZ 開始後の寛解率（%）

13（100.0）6（100.0）−

TCZ 開始後の再発率（%）

0（0.0）

0（0.0）−

GC の中止，ステロイドフリーの達成（%）

8（61.5）6（100.0）−

初回の GC 投与から GC 中止までの期間（days［IQR］）

247.5［215.8, 319.5］

516.5［343.3, 632.8］

0.046

初回の TCZ 投与から GC 中止までの期間（days［IQR］）

213.5［203.8, 306.3］

364.0［273.0, 369.0］

0.325

再発時の治療ステロイドパルス療法（%）

TCZ 開始後TCZ: Tocilizumab, GC: glucocorticoid
連続変数は中央値［IQR］で表示

表 3．TCZ の投与間隔延長・休薬とそれに伴う治療結果

TCZ の投与間隔

1 週毎（n=19） 2 週毎（n=10）

3 週毎
（n=6）

4 週毎
（n=4）

5 週毎
（n=1）

TCZ の休薬
（n=1）

群別の割合
新規発症群（%）

13（68.4）

5（50.0）2（33.3）1（25.0）0（0.0）

0（0.0）

再発群（%）

6（31.6）5（50.0）4（66.7）3（75.0）1（100.0）1（100.0）19（100.0）10（100.0）6（100.0）4（100.0）0（0.0）

0（0.0）［316.8, 400.5］［137.8, 302.0］［109.8, 177.8］

362.0

216.5

139.5

91

96

0（0.0）

0（0.0）

0（0.0）

1（100.0）1（100.0）

−

−

−

61

113

−

−

−

1（100.0）1（100.0）

治療反応性
寛解維持率（%）

TCZ を間隔延長するまでの期間（days）
再発率（%）

0（0.0）TCZ の間隔延長、または休薬後−の再発までの期間（days）
再発時の症状リウマチ性多発筋痛症（%）−

TCZ: Tocilizumab, GC: glucocorticoid
連続変数は中央値［IQR］で表示

─7─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

した。
最後に、TCZ の投与間隔延長・休薬とそれに伴う治。TCZ 162 mg 毎週皮下投与下では、療結果を示す（表 3）

全例が寛解を維持した。ステロイドフリーを達成した

14 例のうち、TCZ の投与間隔を 2 週毎に延長した例は10 例（新規発症群：5 例、再発群：5 例）でいずれも寛解を維持した。TCZ を毎週から 2 週毎まで間隔延長するまでの期間は中央値 362 日であった。のちに、TCZ を 3
週毎に間隔延長したのは 6 例、4 週毎に間隔延長したのは 4 例存在し、いずれも間隔延長に伴う再発はなく寛解にて経過した。一方で、5 週毎まで間隔延長した 1 例とTCZ を休薬した 1 例が存在したが、いずれもリウマチ性多発筋痛症で GCA の再発を認め、治療変更を要した。
考

減量・中止できる TCZ の有効性による影響が大きいと考えられた。以上の点から、GCA に対する TCZ の併用

療法は、有効性のみならず、実臨床での十分な安全性も有することが示されたと考える。
当科では 2020 年以降から新規発症の GCA に対して、治療初期より TCZ を併用し、早期にステロイドを減量・。この一因として、米国リ中止する例が増加した（図 1）

ウマチ学会が 2021 年に文書化した、GCA のマネージメ

ントガイドライン 4）の影響があったと推測された。このガイドラインより、GCA に対する治療の初期からステ
ロイド単剤療法よりも TCZ の併用療法が推奨されるようになった。

また、GCA に対する TCZ の間隔延長（スペーシング）

や休薬（ドラッグフリー）に関しては、国際学会で議論されているものの、文献報告は乏しい。類似したもので

察

今回、ステロイドの減量中止や TCZ の投与間隔延長・

は TCZ の点滴薬にて減量を試みた試験の報告は存在すた。本研究では、患者背景として発症早期の症例が多うち、10 例（71.4%）が TCZ 162 mg 毎週皮下投与から 2

休薬に着目して、GCA に対する TCZ の有効性を検証しる 5）。本研究ではステロイドフリーを達成した 14 例のく、再発例が少ない点が既報 とは異なるものの、全週毎投与に間隔延長を行い、全例で再発なく寛解維持す

例が TCZ の併用療法により寛解を維持し、ステロイドることを示した。また、以降は 3 週毎、4 週毎に間隔延

2）の減量・中止が可能であった。特に、新規発症群では長を行った場合も、再発を認めなかった。一方で、少数TCZ を初期より併用することで、再発群と比較して有意にステロイドの暴露期間を短縮できた。以上の点か
ら、GCA に対する TCZ の併用療法は、実臨床で十分な有効性を示したと考える。
また、新規発症群では特に中央値 50 mg/ 日と高用量のステロイドを使用中に TCZ の併用を開始したにも関わらず、両群でステロイド中止までの観察期間中に入院を要する感染症を併発した症例は認めなかった。これは既報 2）でも示されている通り、TCZ 併用開始時のステロ
イド量は比較的多いものの、以降は早期にステロイドをではあるものの、TCZ を 5 週毎に間隔延長した例や休薬に至った例では、GCA の再発を認めた。以上から、実臨床において GCA に対する TCZ の 4 週毎までの間隔延長は実現可能な治療法であると考えられた。

しかしながら、本研究には限界が 3 つ存在する。1 つ目は、症例数が少ないため、TCZ の間隔延長や休薬に関しては信頼性が乏しい可能性がある。今後、単施設のみならず、多施設と共同するなどデータの蓄積が重要視される。2 つ目は、本研究では前述の通り、2020 年以降に TCZ が投与される例が、特に新規発症群で多く、長図 1．全患者のステロイド暴露期間とステロイド減量速度
縦軸：ステロイドの 1 日使用量，横軸：時間，実線：新規発症群，点線：再発群，長破線：新規発症群のうち、GiACTA trial のステロイド減量プロトコルに沿って 26 週でステロイドを中止した例，矢印：再発群のうち、TCZ（Tocilizumab）を開始した時
点を TCZ 開始時のステロイド量も合わせて示す。

─8─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023期の有効性を十分に評価できていない。また、長期の血管構造変化の追跡を目的とした定期的な画像評価に関しても、共通の推奨は定義したが、最終的には主治医の判断で計画されており、正確に実態を把握できていない可能性がある。3 つ目は、新規発症群と再発群でのステロイドの暴露期間の違いによるステロイドの毒

6） John H Stone, P Jane McDowell, David R W Jayne,
et al. The glucocorticoid toxicity index: Measuringchange in glucocorticoid toxicity over time. Semin
Arthritis Rheum 2022; 55: 152010. doi: 10.1016/
j.semarthrit.2022.152010. Epub 2022 Apr 15.

性 Glucocorticoid Toxicity Index（GTI）6）の評価がされていないことである。後方視的研究で、データの集積・解析が困難な項目があったことが原因で、今後は前向きに

GTI の項目に留意してデータを集積していくことが重要と考えられた。
結論

GCA に対する治療の初期から TCZ を併用することは、
GCA の再発後から TCZ の使用を開始するよりも、有意にステロイドの暴露期間を短縮し、経過中に再発なく寛解を維持することに繋がる。ステロイドフリーを達成したのち、TCZ の投与間隔延長は有効な治療選択肢で、4週毎まで順次間隔を延長することは実現可能な治療法である可能性が示された。

なし

利益相反

参考文献

1） Cornelia M Weyand, Jörg J Goronzy. Clinical practice.
Giant - cell arteritis and polymyalgia rheumatica.
N Engl J Med 2014; 371（ 1 ）: 50 - 7. doi: 10.1056/
NEJMcp1214825.
2） John H Stone, Katie Tuckwel, Sophie Dimonaco, etal. Trial of Tocilizumab in Giant - Cell Arteritis. N
Engl J Med 2017; 377（ 4 ）: 317 - 328. doi:10.1056/
NEJMoa1613849.
3） Kanda Y. Investigation of the freely available easy to - use software 'EZR' for medical statistics. Bone
Marrow Transplant 2012; 48: 452–458. doi: 10.1038/
bmt.2012.244.
4） Mehrdad Maz, Sharon A Chung, Andy Abril, et al.
2021 American College of Rheumatology/Vasculitis
Foundation Guideline for the Management of Giant
Cell Arteritis and Takayasu Arteritis. Arthritis
Rheumatol 2021; 73（8）: 1349-1365. doi: 10.1002/
art.41774. Epub 2021 Jul 8.
5） Christophe Schmitt, Laura Brockwell, Mylène
Giraudon, et al. Intravenous tocilizumab for thetreatment of giant cell arteritis: a phase Ib dose ranging pharmacokinetic bridging study. Arthritis Res
Ther 2022; 24（1）: 133. doi: 10.1186/s13075-02202815-9.

─9─中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

新型コロナウイルスワクチン接種後に発症した多関節炎の 2 例
陶山沙貴，山﨑秀，高梨哲生Key word：COVID-19, Vaccination, Arthritis
Abstract
Case 1: An 80 - year - old man developed polyarthralgia after COVID - 19 vaccination. Treatment was started withprednisolone at 15 mg/day, and the symptoms were reduced. This was considered to be a case of polyarthritis, anautoimmune/autoinflammatory syndrome caused by adjuvants. Case 2: A 53-year-old woman developed polyarthralgia
after receiving the ﬁrst COVID-19 vaccine. The arthritis subsided after administration of methotrexate and tocilizumab. It is
possible that latent asymptomatic rheumatoid arthritis（RA）was manifested following vaccination.
緒

言

新型コロナウイルス（SARS-CoV2）による感染症はCoronavirus disease 2019（COVID-19）と名付けられ全世（表 1）。
抗 CCP 抗体陰性、MMP-3 は基準範囲内であった。
初診時画像所見：X 線検査：両手関節、両膝関節、両足関節に RA を疑わせる骨びらん、関節裂隙狭小化などの界に流行し社会問題を引き起こしている。COVID-19 予

関節破壊なし。

これに伴いさまざまな副反応の発生が報告されており、に滑膜肥厚、パワードプラシグナル陽性の滑膜炎を認め

防のためのワクチンが異例の早さで開発され普及した。
関節炎も多数報告されているが、その詳細は明らかにされていない 。COVID-19 ワクチン接種後発症した病態
1）の異なる多関節炎の 2 例を報告する。

《症例 1》

関節超音波検査：右手関節、右母指 MP 関節ほか 9 カ所。
た（図 1）

胸腹部単純 CT 検査：左下葉に軽微な無気肺あるが、間質性肺炎や結核病変なし。炎症性病変、悪性病変なし。

臨床経過：X 年 4 月 11 日当科初診、20 日精査加療のため入院。2010 年 ACR/EULAR RA 分類基準 7 点で RA が症例提示疑われたが、COVID-19 ワクチンに関連した関節炎の症例：80 歳、男性。

可能性が高いと判断。27 日プレドニゾロン（PSL）15mg/

家族歴：特記事項なし。

院。7 月関節超音波検査にて滑膜炎消失を確認（図 2）。

日開始。速やかに関節炎症状、CRP 改善、5 月 11 日退主訴：多関節痛。

現 病 歴：X 年 2 月 1 日 3 回 目 の COVID-19 ワ ク チ ン

PSL 漸減し、10 月 26 日 PSL 中止、以後関節炎の再燃は認められていない。

両膝関節、両足関節の疼痛が出現。3 月 8 日近医受診。

《症例 2》

診した。

主訴：多関節痛。

既往歴：高血圧、糖尿病、脂質異常症、前立腺肥大症。
（BNT162b2）を接種した。2 月 2 日両肩関節、両手関節、関節リウマチ（RA）が疑われ、4 月 11 日当科紹介され受症例：53 歳、女性。

初診時身体所見：

家族歴：特記事項なし。

頭頸部：眼瞼結膜貧血なし。眼球結膜黄染なし。口腔内既往歴：なし。

にびらん、潰瘍認めず。頸部リンパ節触知せず。

現病歴：X 年 2 月 15 日 38.8 ℃の発熱、倦怠感あり、16

胸部：呼吸音清、左右差なし。ラ音聴取せず。心音整、
明らかな心雑音聴取せず。
腹部：平坦、軟、圧痛なし、腸蠕動音正常。
、
四肢：両肩関節に疼痛・挙上制限あり（屈曲：右 110 °、 外 転： 右 100 °、 左 110 °）。 両 手 関 節 に 圧 痛、
左 120 °
腫脹あり。右母指 MP 関節、右示指 MP 関節、左母指 IP関節、左中指 MP 関節に腫脹あり。左示指 MP 関節、両股関節、両膝関節に疼痛あり。下腿浮腫なし。

初診時血液検査：炎症反応亢進、RF 陽性を認めたが、

日 COVID-19 PCR 検査陽性、倦怠感、咽頭の違和感が1 ヶ月間持続した。3 月 26 日 1 回目の COVID-19 ワクチン（mRNA-1273）を 接 種 し た。4 月 1 日 右 中 指 PIP 関 節
腫脹、左肩関節、左手関節、両股関節、左足関節、左母趾 MTP 関節の疼痛が出現。4 月 27 日近医受診、RA を疑われ、5 月 12 日に当科紹介受診した。
初診時身体所見：
頭頸部：眼瞼結膜貧血なし。眼球結膜黄染なし。口腔内にびらん、潰瘍認めず。頸部リンパ節触知せず。

社会医療法人抱生会丸の内病院

リウマチ膠原病センター，ARTHRITIS FOLLOWING COVID-19 VACCINATION，
SAKI TOUYAMA et al : Center for Rheumatic Disease, Marunouchi Hospital─ 10 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

表 1．症例 1 初診時検査所見【末梢血液検査】WBC【血清学的検査】10210 /µL

【出血凝固関連検査】

CRP

4.27 mg/dL

PT秒

13.2 秒RBC

485 X10 / µL MMP-3

118 ng/mL

PT%

101 ％

Hb

14 g/dL

48 IU/mL

PT(INR)

0.99

4

RF

Ht

42.9 %

抗CCP抗体Plt

29.2 X10 / µL 抗核抗体
4

抗SS-A抗体【生化学検査】

0.6以下

IU/mL

APTT

37.6 秒40未満

倍D-dimer

1.4 μg/ml

1.0以下

U/ml

抗SS-B抗体

1.1 U/ml

【尿検査】

TP

7.3 g/dL

IgG

1606 mg/dL

eGFR

57.7 mL/min

Alb

3.6 g/dL

IgA

290 mg/dL

U-P

(-)

BUN

28.4 mg/dL

IgM

131 mg/dL

U-S

(-)

Cr

0.96 mg/dL

血清補体価51.4 CH50/ml U-OB

UA

5.2 mg/dL

MPO-ANCANa

140 mEq/L

PR3-ANCA

1.0以下

1.1 U/ml

K

4.2 mEq/L

フェリチン

174 ng/ml

Cl

104 mEq/L

U/ml

CK

118 IU/L

AST

24 IU/L【血糖検査】ALT

30 IU/L

随時血糖

134 mg/dL

LDH

153 IU/L

HbA1c

6.7 %

ALP

106 IU/Lγ-GTP

35 IU/L(-)

【感染症検査】

TB

0.37 mg/dL

HBs抗原

(-)

ChE

264 U/L

HBs抗体

(-)

LDL-C

87 mg/dL

HBc抗体

28.4 C.O.I

HDL-C

44 mg/dL

HCV抗体

(-)

TG

137 mg/dL

HIV抗体

Amy

84 IU/mL

HBV-DNAFe

43 µg/dL

(-)
検出せず

a

図 2．治療後関節超音波検査所見b

パワードプラシグナル消失、滑膜肥厚は消退している

図 1．初診時関節超音波所見（a）右手関節、（b）右母指 MP 関節：パワードプラシグナル陽性の滑膜肥厚を認める

─ 11 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

表 2．症例 2 初診時検査所見【末梢血液検査】【血清学的検査】WBC

6290 /µL

CRP

RBC

422 X104/ µL

血沈1時間値Hb11.8 g/dL

MMP-3

Ht

37 %

Plt

【尿検査】

RF

20.4 X10 / µL
4

抗CCP抗体1.87 mg/dL

eGFR

76.1 mL/min

63 mm

U-P

(±)

511.2 ng/mL

U-S

(-)

180 IU/mL

U-OB

(-)

500以上

抗核抗体
【生化学検査】

IU/mL

40 倍

抗SS-A抗体

1.0以下

U/ml

1.0以下

U/ml

TP

7.3 g/dL

抗SS-B抗体Alb

3.6 g/dL

IgG

1556 mg/dL

BUN

20.0 mg/dL

IgA

154 mg/dL

Cr

0.63 mg/dL

IgM

123 mg/dL

UA

4.4 mg/dL

血清補体価51.3 CH50/ml

Na

143 mEq/L

MPO-ANCA

1.0以下

U/ml

K

4.4 mEq/L

PR3-ANCA

1.0以下

U/ml

Cl

106 mEq/L

フェリチン

197 ng/ml

AST

12 IU/LKL-6

199 U/ml

ALT

9 IU/LLDH

136 IU/L【血糖検査】ALP

77 IU/L

随時血糖

102 mg/dL

γ-GTP

22 IU/L

HbA1c

5.7 %

TB

0.21 mg/dL

LDL-C

148 mg/dL【感染症検査】

HDL-C

55 mg/dL

HBs抗原

(-)

TG

121 mg/dL

HBs抗体

(-)

Fe

25 µg/dL

HBc抗体

(-)

HCV抗体

(-)

HIV抗体

(-)

Tスポット

(-)

β-D-グルカン

a

5.0以下

b

pg/ml

c

図 3．初診時関節超音波検査所見（a）右母指 MP 関節、（b）右中指 PIP 関節、（c）左膝関節：パワードプラシグナル陽性の滑膜肥厚を認める

─ 12 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

胸部：呼吸音清、左右差なし。ラ音聴取せず。心音整、と新規発症が考えられる 9）。外国では再燃例が多かった

明らかな心雑音聴取せず。

との報告があり、ワクチン接種により微妙な免疫バラン

腹部：平坦、軟、圧痛なし、腸蠕動音正常。

スが炎症性に傾くという仮説が提唱されている 10）。症

四肢：左肩関節、左手関節、両股関節、左足関節、左母例 2 は RA 分類基準を満たし、抗 CCP 抗体陽性であるこ趾 MTP 関節に疼痛あり。右中指 PIP 関節腫脹あり。左膝関節腫脹疼痛あり。下腿浮腫なし。

初 診 時 検 査 結 果： 血 沈 亢 進、CRP 亢 進、RF 陽 性、 抗

CCP 抗体陽性、MMP-3 高値を認めた（表 2）。
X 線所見：両手関節、両膝関節、両足関節に骨びらん、関節裂隙狭小化などの関節破壊は認められなかった。
関節超音波検査：両手指関節にパワードプラシグナル陽。
性の滑膜肥厚を認めた（図 3）
胸腹部単純 CT 検査：間質性肺炎や結核病変なし。炎症性病変、悪性病変なし。
臨 床 経 過：2010 年 ACR/EULAR RA 分 類 基 準：8 点。
RA と診断し、5 月 23 日メトトレキサート（MTX）8mg/
週開始。6 月 30 日 MTX12mg/ 週まで増量、効果不十分のため、8 月 5 日トシリズマブ（TCZ）162mg/2 週を開始。
9 月 6 日 TCZ162mg/ 週に増量後、関節症状改善。肝酵素
上昇し、10 月 4 日 MTX8mg/ 週に減量。11 月 1 日関節超。
音波検査にて滑膜炎消失を確認した（図 4）

図 4．治療開始後関節超音波検査（右母指 MP 関節）
パワードプラシグナル消失、滑膜肥厚は消退している

考察

ウイルス感染やワクチン接種が炎症性疾患発症の誘因となることは以前から注目されていた 2，3）。また、ワクチンに含まれるアジュバントへの曝露と免疫障害との関連性も報告されている 4）。これらの疾患は “ ワクチンア
ジュバント関連症候群 5）” や “ アジュバントによる自己
免疫・自己炎症症候群 6）” と呼ばれるが、十分な知見はまだ得られていない 7, 8）。COVID-19 ワクチンに限らず
インフルエンザワクチンや 3 種混合ワクチンなどの接種後にこの “ アジュバントによる自己免疫・自己炎症症候
群 ” と考えられる多関節炎が発症したとの報告が複数ある 1）。症例 1 では RA 分類基準を満たすが、抗 CCP 抗体

陰性で、RA よりも COVID-19 ワクチン接種後に “ アジュ

バントによる自己免疫・自己炎症症候群 ” として多関節炎が起きた可能性が高い。

COVID-19 ワクチン接種後の RA 発症機序として再燃とから RA と診断できる。上記仮説より、関節炎発症以前の検査データはないが、潜在的にあった無症候性 RAが COVID-19 ワクチン接種により顕在化した再燃例である可能性が考えられる。しかし、症例 2 は COVID-19

感染もしており、COVID-19 感染自体により RA が顕在化した可能性も否定できない。

結語
COVID-19 ワクチン接種後に発症した異なる病態を呈する多関節炎の 2 例を経験した。COVID-19 感染やワクチン接種後に発症した自己免疫・自己炎症性疾患の報告は複数あるが、その関係性は未だ明らかではない。今後も COVID-19 感染の進行状況は不明であり、COVID-19
ワクチンの追加接種も検討されており、さらなる類似症
例の蓄積と研究が必要である。

なし

利益相反

参考文献
1） E n g i n a r A . A r t h r i t i s f o l l o w i n g C O V I D - 1 9
vaccination: report of two cases. International
Immunopharmacology 2021; 101: 108256
2） Segal Y, Shoenfeld Y. Vaccine-induced autoimmunity:
The role of molecular mimicry and immune crossreaction. Cell Mol Immunol 2018; 15: 586-594.
3） Hussein HM , Rahal EA. The role of viral infectionsin the development of autoimmune diseases. Crit Rev
Microbiol 2019; 45: 394-412.
4） Vera-Lastra O, Medina G, Cruz-Dominguez MDP,
et al. Autoimmune/inflammatory syndrome induced
by adjuvants（Shoenfeldʼs syndrome）: Clinical andimmunological spectrum. Expert rev Clin Immunol
2013; 9: 361-373.
5） Gherardi RK. Lessons from macrophagic myofasciitis:
Towards definition of a vaccine adjuvant - related
syndrome. Rev Neurol（Paris）2003; 159: 162-164.
6） Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. ʻASIAʼ-autoimmune/
inflammatory syndrome induced by adjuvants. J
Autoimmun 2011; 36: 4-8.
7） Ameratunga R, Gillis D, Gold M, et al. Evidence
Refuting the Existence of Autoimmune/
Autoinflammatory Syndrome Induced by Adjuvants（ ASIA ）. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5:1551-1555.

─ 13 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

8） Blasco LM. Refutation is a strong word for partial
evidence in ASIA. J Allegry Clin Immunol Pract 2018;
6: 707-708.
9） Baimukhamedov C, Makhmudov S, Botabekova A.
Seropostive rheumatoid arthritis after vaccination
against SARS - CoV - 2 infection. Int J Rheum Dis
2021; 24（11）: 1440-1441.
10）Watad A, De Marco G, Mahajna H, et al. ImmuneMedicated Disease Flares or New-Onset Disease in
27 Subjects Following mRNA/DNA SARS-CoV-2
Vacciation. Vaccines（Basal）2021; 9（5）: 435

─ 14 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

Findings of lung high-resolution computed tomography before prescription of
methotrexate in patients with rheumatoid arthritis
Chikako Takahashi Tohyama

Key word：anti-CCP antibody, high-resolution computed tomography, interstitial pneumonia, methotrexate,
rheumatoid arthritis

Abstract

Objective：Cases of abnormal lung ﬁndings at our hospital were examined to obtain information that allows orthopedic
surgeons, who are often ﬁrst-time doctors in Japan, to prescribe the anchor drug methotrexate (MTX) as safely as possible.
Methods：High-resolution computed tomography (HRCT) of the lung was routinely performed before prescribing MTX to
128 patients (99 women, 29 men) from July 2009 to March 2020. The patientsʼ ages ranged from 21 to 85 years (average,
61.8 years). On the basis of the HRCT findings with radiologist evaluation, the backgrounds of patients with abnormal
ﬁndings were examined.
Results：Abnormal lung ﬁndings were detected in 43 (33.6%) patients, including interstitial pneumonia in 9 patients. Complex
ﬁndings were observed in some cases. Cardiomegaly and pleural eﬀusion were also detected. Among 62 patients with a 1-year
disease duration (average age, 62.2 years), abnormal ﬁndings were detected in 22 (35.5%). Interstitial pneumonia was found in
6 patients and nodules in 8. Twenty-one patients were positive for anti-cyclic citrullinated peptide antibody.
Conclusions：Regardless of age or disease duration, orthopedic surgeons must know the patientʼs lung condition toprescribe MTX accurately and appropriately. The important information gathered from lung HRCT can assist in determining
the best treatment course for individual patients.

Introduction

Methods

According to the recommendations of the American
College of Rheumatology, European Alliance of
Associations for Rheumatology, and Japan College of
Rheumatology, methotrexate (MTX) has been the anchor
drug for rheumatoid arthritis (RA) for the past decade 1).
This drug enables doctors and patients to control thedisease activity of RA. On the basis of our long treatment
experience, we have found that use of MTX can help
prevent severe adverse events. Before being prescribed
MTX, patients must undergo assessment of their lungcondition to identify conditions such as interstitial
pneumonia (IP) and tuberculosis. When an RA outpatient
clinic was opened at our orthopedic hospital in July 2001
with no onsite respiratory specialist, high - resolution
computed tomography (HRCT) scans of the lung withradiologist evaluations were routinely ordered. Therefore,
no severe adverse effects of MTX administration haveoccurred at our hospital, and we have also been able toidentify other unexpected symptoms. According to the
HRCT ﬁndings, MTX treatment can be prescribed or otherspecialists can be consulted if necessary.

The present study was performed during the 12-year
period from July 2009 to March 2020. In total, 128 lung
HRCT scans were performed on 99 women and 29 men
after they had provided informed consent for radiological
exposure. The patientsʼ ages ranged from 21 to 85 years(average, 61.8 years). The age and sex distribution is shownin Figure 1. A total of 90.8% of patients were positive forrheumatoid factor and 93.2% were positive for anti-cyclic
70

F

M

60
50
40
30
20
10
0

20ys～

30ys～

40ys～

50ys～

60ys～

70ys～

80ys～

Figure 1．The distribution of age and sex

富永草野病院

整形外科・リウマチ科，FINDINGS OF LUNG HIGH-RESOLUTION COMPUTED TOMOGRAPHY
BEFORE PRESCRIPTION OF METHOTREXATE IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS，CHIKAKOTAKAHASHI TOHYAMA : Division of Rheumatology Department of Orthopedic Surgery Tominaga-Kusano Hospital─ 15 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

RF positive:90.8% (69/76)

anti-CCP antibody positive:93.2% (55/59)

700

RF(IU/mL)

6000

anti-CCP antibody

600

RF ( IU/mL )

500

4000

400
3000
300
2000

200

1000

100
0

anti-CCP antibody ( U/mL )

5000

0

10

20

30

40
50
age ( years old )

60

70

80

90

0

Figure 2．The relationship between age and rheumatoid factor (RF), anti-CCP antibody
citrullinated peptide (anti-CCP) antibody (Fig. 2).
The disease duration in most patients diagnosed after
2013 was within 1 year because MTX could be selected as
the ﬁrst-choice treatment1).

Results
Abnormal findings were detected in 49 patients (43in the lungs and 7 in other organs, or in both). The main
abnormal findings in the lungs were suspected lungcancer (3 patients), small nodules (13 patients), IP (9patients), old inflammation (7 patients), non-tuberculous
mycobacteria (2 patients), emphysema (1 patient),
bronchiolitis (1 patient), bronchiectasis (1 patient), andpleural thickening (1 patient); complex ﬁndings were also
found in some patients. Abnormal ﬁndings in other organs
included cardiomegaly, pleural eﬀusion, esophageal hernia,
pancreatitis, and liver cysts.
Patients in whom nodules were detected were rechecked
after 3 months or referred to another respiratory clinic
at the patients ʼ request. In most cases, the nodules
disappeared or did not change in size. No lung cancer wasdiagnosed after the recheck.
Patients with IP were referred to rheumatologists
whenever possible. If referral was not possible, analternative to MTX (e.g., tacrolimus) was prescribed.
Among the 62 patients with a 1-year disease duration,

abnormal findings were detected in 22 (17 women and 5men) (Table 1). IP was found in 6 patients, nodules in 8,
subpleural consolidation in 2, emphysematous change in
2, inflammation in 1, and ground glass attenuation in 1.
All patients were anti-CCP antibody-positive with the
exception of 1 patient without reported data.
Four notable cases are described in detail as follows(patient numbers are shown in Table 1).
Patient 1 initially presented with swollen wrists. Lung
HRCT showed consolidation in both lower lobes andbronchiectasis (Fig. 3). Inflammation was suspected, andthe patient was referred to a cooperating rheumatologist.
Haemophilus influenzae was detected by sputum culture.
No abnormalities were found in plain chest X - rayexamination; however, a follow-up interview revealed thatthe patient had been coughing at night for 2 years.
Patient 3 presented with left wrist pain. Lung HRCT
showed reticulated shadows, frosted glass shadows, andtraction bronchiectasis (Fig. 4). IP was diagnosed, and thepatient was referred to a rheumatologist and treated withetanercept.
Patient 15 was diagnosed with IP based on the presenceof bilateral peripheral field reticular shadows. Traction
bronchiectasis and emphysematous change were also
detected. After consultation with a rheumatologist, thepatient was treated with tacrolimus.

─ 16 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

Table 1．Early RA cases with abnormal findings on HRCT
（years old)age

disease duration(year)

rheumatoid factor(IU/mL)anti-CCP antibody(U/mL)

inﬂammation

21

0.08

123

27.4

2. TN (F)elevation of concentration in dorsal side

42

0.16

25

694.5

3. KN (F)

IP

49

0.08

23

41

4 .RK (F)nodule with calciﬁcation, granuloma

49

0.16

49

223.8

5. YI (F)bronchial lesion based on RA

49

0.8

44

604

6. RI (F)emphysema, IP (-)

52

0.08

4

42.7

7. YI (F)nodule, elevation of concentration

52

0.16

63

22.3

8. MK (M)elevation of concentration in peripheral region

60

1

44

62.5

9. TM (F)nodule

61

1

(+)

(+)

10. FT (F)inﬂammation, pleural thickening

61

0.08

21

63.6

11. AK (F)inﬁltrative shadow, cord shadow

62

0.08

133

710.9

12. YF (F)

IP

63

0.08

663

261.4

13. KO (F)IP suspected

64

0.08

143

863

14. HN (M)small nodule

65

0.33

454

No data

15. TK (M)

IP

65

1

126

122.9

16. KH (F)small nodule, localized bronchiectasis

67

0.24

502

141.4

17. MI (M)IP, pleural eﬀusion, cardiomegaly

69

0.16

39

5116

18. KS (F)nodule with cavity

72

0.08

136

251.8

19. KO (F)old inﬂammation, nodule, ground glass shadow

73

0.08

285

45.8

20. YK (F)small nodule

73

0.08

116

34.3

21. YK (M)emphysematous change

74

0.42

26

458.3

22. NK (F)

IP

85

0.08

386

809.7

name

abnormal ﬁndings

1. NT (F)Figure 3．Case 1, 21-year-old woman.

Figure 4．Case 3, 49-year-old woman.

Figure 5．Case 17, 69-year-old man.

In left lower lobe consolidation andground glass appearance were detected.
Inﬂammation was suspected.

Reticular and ground glass shadows withretracted bronchiectasis were detected.
Interstitial pneumonia was diagnosed.

Interstitial pneumonia and cardiomegalywith pleural eﬀusion was detected.

─ 17 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

Patient 17 presented with bilateral wrist swelling andpain. Lung HRCT showed IP and cardiomegaly withpleural effusion (Fig. 5). Moreover, diabetes mellitus
was suspected based on blood test results. The patient
was referred to a cardiologist in our hospital. Cardiac
insufficiency and DM were diagnosed, and with theseﬁndings, he was then sent to a rheumatologist.

Discussion
Lung complications, particularly IP, are well-known
extra-articular manifestations of RA, and they are also
related to MTX therapy2). Several studies have shown thatage, disease duration, male sex, smoking, and anti-CCP
antibody also increase the risk of lung complications.3-5)
Most of our patients treated from 2007 to 2012 had a long
disease duration before treatment with MTX, and theirdisease and treatment histories were unclear. Therefore, ourresults focused on patients who were diagnosed after 2013and had a disease duration of within 1 year. Among thesepatients, 22 had abnormal ﬁndings on lung imaging.
RA-associated IP (RA lung) is a well-known condition6).
The etiology of IP remains unclear3) despite investigations
using genetic approaches 7) and animal models 8), but itis thought to be related to an autoimmune disorder 7).
Therefore, a longer disease duration of RA is associatedwith a higher risk of IP. In the present study, however,
IP was detected in some patients who had a disease
duration of within 1 year. Based on these results, IP is notnecessarily related to the disease duration9).
In all patients with a disease duration of within 1 year,
anti - CCP antibody was positive (excluding 1 patient
without examination results), which is in line withpreviously reported results2, 3).
RA lung is considered to be caused by persistent
lymphocyte exudation into the lung interstitium in patientswith a long disease duration of established RA and whose
immune response has been suppressed by long-term drug
treatment for RA. Likewise, in patients with early RA,
the same kind of immune response may occur in extraarticular areas such as the lungs10). The appearance of small
nodules in the lungs might represent such an occurrence11).
Although histological examinations were not performedin the present study, the nodules did not persist. Moreover,opportunistic infection 12) may appear secondary to an
immune disorder, as in Patient 1.

Conclusion
In Japan, orthopedic surgeons most often treat andprescribe medications for patients with RA. This differsfrom the situation in the United States and Europe, wheremost patients first see a rheumatologist. After MTX
became recommended as the ﬁrst-choice treatment for RA,
it became necessary to thoroughly examine patientsʼ total
physical condition, especially their lung condition, to safely
prescribe this medication. The present study has shown that
abnormal ﬁndings can be detected even in young patientsand those with a short disease duration. Depending on theﬁndings, the doctor can then cooperate closely with otherspecialists or rheumatologists to determine the best courseof treatment.

Acknowledgments
The author is thankful for the support of the president ofTominaga-Kusano Hospital, Tsunesuke Kusano, as wellas that of the Radiology Department staﬀ. The author also
greatly appreciates the kind assistance of the RA specialists
in the Department of Internal Medicine in Nagaoka Red
Cross Hospital, Niigata Prefectural RA Center, and Niigata
University Hospital as well as respiratory doctors in thesurrounding areas. Finally, the author thanks Angela
Morben, DVM, ELS, from Edanz (https://jp.edanz.com/ac), for editing a draft of this manuscript.

Conflict of interest
None declared.

Funding
None declared.

References

1） Kameda H, Fujii T, Nakajima A, et al. Japan collegeof rheumatology guideline for the use of methotrexate
in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol
2019; 29: 31-40.
2） Duarte AC, Porter JC, Leandro MJ. The lung in acohort of rheumatoid arthritis patients-an overview
of different types of involvement and treatment.
Rheumatology (Oxford) 2019; 58: 2031-38.
3） Dai Y, Wang W, Yu Y, et.al. Rheumatoid arthritis
associated interstitial lung disease: an overview of
epidemiology, pathogenesis and management. Clin
Rheumatol 2021; 40: 1211-20.
4） Xie S, Li S, Chen B, et al. Serum anti-citrullinatedprotein antibodies and rheumatoid factor increase therisk of rheumatoid arthritis-related interstitial lungdisease: a meta-analysis. Clin Rheumatol 2021; 40:4533-43.
5） Juge PA, Crestani B, Dieude P. Recent advances─ 18 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

in rheumatoid arthritis - associated interstitial lungdisease. Curr Opin Pulm Med 2020; 26: 477-86.
6） Spagnolo P, Lee JS, Sverzellati N, et al. The lungin rheumatoid arthritis: focus on I interstitial lungdisease. Arthritis Rheumatol 2018; 70: 1544-54.
7） Wang D, Zhang J, Lau J, et al. Mechanisms of lungdisease development in rheumatoid arthritis. Nat Rev
Rheumatol 2019; 15: 581-96.
8） Wu EK, Ambrosini RA, Kottmann RD, et al.
Reinterpreting evidence of rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease to understandetiology. Curr Rheumatol Rev 2019; 15: 277-89.
9） Paulin F, Secco A, Benavidez F, et al. Lung
involvement prevalence in patients with earlyrheumatoid arthritis without known pulmonary
disease: a multicentric cross sectional study. Adv
Rheumatol 2021; 61(1): 52. doi.
10）Demoruelle MK, Deane KD, Horlers VM. Whenand where does inflammation begin in rheumatoid
arthritis? Curr Opin Rheumatol 2014; 26: 64-71.
11）Khan T, Jose RJ, Renzoni EA, et al. A closer look at
the role of anti-CCP antibodies in the pathogenesis ofrheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease
and bronchiectasis. Rheumatol Ther 2021; 8: 1463-75.
12）Jinno S, Lu N, Jafarzadeh SR, et al. Trends in
hospitalizations for serious infections in patients withrheumatoid arthritis in the US between 1993 and 2013.
Arthritis Care Res (Hoboken) 2018; 70: 652-58.

─ 19 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

認知症を合併した高齢発症関節リウマチにステロイドとバリシチニブ半量投与で寛解導入した一例
和田庸子 1），霜鳥孝 1），東條

猛 2），湊泉 2）

Key word：elderly-onset rheumatoid arthritis, dementia, glucocorticoid, half-dose baricitinib
Abstract
We report a case of elderly-onset rheumatoid arthritis with dementia induced remission with glucocorticoid and half-dose
baricitinib. For elderly-onset rheumatoid arthritis, it is often diﬃcult to select an appropriate drugs due to problems withcognitive function, but the remission-induction therapy with glucocorticoid and half-dose administration of baricitinib
could be an eﬀective treatment in terms of rapid response, compliance, and prevention of frailty.

はじめに高齢発症関節リウマチ（EORA）は本邦でも近年増加傾向にあり 1, 2）、その臨床的特徴は①血清反応陰性例が多い②血清 CRP 値や血沈値が高い③大関節の関節炎が強く重症例が多い、などが知られている。発症後 1 〜

2 ヶ月程度で ADL が著明に低下し、全介助（寝たきり）となってしまうことも稀でない 3, 4）。一方で高齢者特有の問題点として、免疫抑制治療に伴う感染症、糖尿病や慢性腎臓病などの合併症や生理機能の低下、さらには認知機能の低下により適切に薬剤を継続できないなどが挙げられる。今回我々は、発症早期に ADL ほぼ全介助、かつ重度の認知症を合併した EORA に、ステロイドとJAK 阻害薬である baricitinib の半量投与で寛解導入を行なった症例を経験したので報告する。

症例；81 歳、女性。

症

例

主訴；発熱、多関節痛
既往歴；12 歳虫垂炎手術、80 歳左人工股関節挿入術

生活歴；喫煙なし、飲酒なし。
家族歴；特記事項なし

現病歴；X 年 5 〜 7 月まで左変形性股関節症手術のため

某院に入院した。この間 CRP 弱陽性、貧血傾向があった。また入院中に認知症状の進行があり、1 人暮らしであったことから退院後は施設に入所していた。同年 11
月半ば頃から 38 ℃前後の発熱があり、近医で感冒薬を処方されたが軽快せず、徐々に両下腿浮腫、両肩関節、両肘関節、両手関節、両膝関節等の腫れや痛みが強くなり、体動困難となった。11 月 28 日当院を紹介され、入院した。

100/49、脈拍 92/ 分・整、胸部聴診：心雑音なし、呼吸音正常。腹部：平坦、軟、圧痛なし。皮膚：特記事項なし。四肢：両手関節、両肘関節、両手指第 2 〜 4MCP 関
節、両膝関節、両足関節の腫脹と圧痛、両肩関節の圧痛を認めた。患者 VAS は認知機能低下のため評価できず。DAS28（3）-CRP 4.83。m-HAQ3。神経学的所見：
MMSE 18/30 と、高度の認知機能障害を認めた。ADLは全介助。
；貧血、赤沈の亢進、著明な血清
入院時検査所見（表 1）
CRP 上昇、低アルブミン血症を認め、腎機能は慢性腎臓病ステージ 3 相当の低下を認めた。RF、ACPA を含めた自己抗体は陰性であった。悪性腫瘍検索のために行なった全身 CT、上部消化管内視鏡、便潜血検査ではいずれも問題なかった。以上の所見より、できるだけ早期に ADL の回復が望め、かつコンプライアンスが良好に保てる治療が望まれた。治療方針について相談したとこ
ろ、家族は遠方に住んでいるため薬剤管理などの協力は得られず、入院前に入所していた施設職員から、注射が必要な生物学的製剤よりも内服治療の方が望ましいとの要望があった。
そこで寛解導入にまず hydrocortisone 100mg 点滴を 3 日
間連続で行い、その後 prednisolone（PSL）10mg/ 日に加えて baricitinib（BAR）2mg/ 日の内服を開始した。治療開始後は、関節症状、炎症所見は速やかに軽快し、日常生活動作も BAR 開始 2 週後までに著明に改善した。
BAR 開始後 4 週で PSL 2mg/ 日まで減量し、関節リウマ
チの疾患活動性は寛解となり、退院した（図 1）。以後
外来で PSL を中止されたが、関節症状の再燃は認めず、感染症や骨粗鬆症などの副作用も認めず、経過良好である。

現 症； 身 長 147.2cm、 体 重 39.6kg、 体 温 37.3 ℃、 血 圧

1）新潟臨港病院 リウマチ・膠原病内科，2）新潟臨港病院 整形外科，A CASE OF ELDERLY-ONSET RHEUMATOIDARTHRITIS WITH DEMENTIA INDUCED REMISSION WITH GLUCOCORTICOID AND HALF-DOSE BARICITINIB，
YOKO WADA et al : 1）Division of Clinical Rheumatology, Niigata Rinko Hospital, Niigata, Japan，2）Department ofOrthopedic Surgery, Niigata Rinko Hospital, Niigata, Japan─ 20 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

表 1．入院時検査所見
【検血】

【生化学】

WBC

【免疫学】

7500 / μ L

TP

7.0 g/dL

CRP

13.7 mg/dL

Neu

80.0 %

Alb

2.2 g/dLRF<5 mg/dL

Lym

13.0 %AST

31 U/L

抗 CCP 抗体<4.5 U/mL

Eos

1.0 %

ALT

32 U/L

抗核抗体

<40 倍

Bas

0.5 %

LD

193 U/LMPO-ANCA<0.5 U/mL

Mon

5.5 %

ALP

364 U/L

PR3-ANCA<0.5 U/mL

267x10 / μ L

γ GTP

32 U/LRBC

4

Hb

7.2 g/dL

CK

20 U/L【感染症】

Ht

23.1 %

ChE

154 U/LHBs-Ab陰性

Plt

429.2x10 / μ L

Amy

120 U/LHBc-Ab

陰性MCV86.5 fL

TB

0.4 mg/dL

HBs-Ag陰性

MCH

27.0 Pg

DB

0.1 mg/dL

STS

陰性

TG

57 mg/dL

TPLA

陰性

HDL-C

41 mg/dL

HCV-Ab

陰性

【尿所見】

pH

6.5

LDL-C

97 mg/dL

T-SPOT

陰性

比重

1.016

BUN

25.1 mg/dL

β -D-G

陰性

糖

（-）

Cr

1.0 mg/dL

蛋白

（-）

UA

4.4 mg/dL

【赤沈】

潜血

（-）

eGFR

42.5 ml/min

ESR

ビリルビン

（-）

Na

138 mEq/L

尿 RBC

1 〜 4 /HPF

K

4.1 mEq/L

尿 WBC

5 〜 10 /HPF

Cl

104 mEq/L

扁平上皮

1 〜 4 /HPF

Ca

10.2 mEq/L

HbA1c

5.6 %

図 1．臨床経過─ 21 ─

81.1 mm/hr

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

考察

休薬、もしくは腎機能障害を有していても比較的安全にEORA の臨床的特徴として、血清反応陰性例が多い、リウマチ性多発筋痛症や RS3PE 症候群類似症例が多い、
炎症反応が高いことが知られており、発症早期に ADLが高度に障害されることで寝たきりになってしまうよ
うな重症例も少なくないことなどが挙げられる 3, 4）。これらの症例には寛解導入療法として比較的高用量のステロイドが効果的であるが、一方で csDMARD（特にmethotrexate（MTX））や生物学的製剤の併用は、併存する内科合併症、薬剤コンプライアンスや易感染性などの問題点から選択が難しく、結果的にステロイド主体の治療とならざるを得ないことがしばしばであった。
日本リウマチ学会による関節リウマチ診療ガイドライ
ン 2020 では、JAK 阻害薬はその安全性や経済的見地か
ら、生物学的製剤の次に考慮する薬剤と位置付けられている 5）。また、JAK 阻害薬の適正使用ガイドにおいても、MTX8mg/ 週以上を 3 ヶ月以上継続投与してもコントロール不良の関節リウマチ患者に使用し、安全性の観点から MTX を投与できない患者（感染症リスクの高い患者、腎機能障害、間質性肺炎合併例など）には原則として使用しないことが望ましい、とされている 6）。一方で、EORA では血清 IL-6 値が高いことが報告されており 7）、薬剤の作用機序から IL-6 受容体拮抗薬や JAK 阻害
薬が EORA 治療に適していることが示唆される。さらに実臨床において、JAK 阻害薬も IL-6 受容体拮抗薬と同様に、MTX 非併用でも効果が期待できることがわかってきた 8）。
EORA 診療における JAK 阻害薬の利点として、①即効性があり、開始後速やかに検査所見、臨床症状ともに改善が見られる、② MTX 非併用でも効果が期待できる、③高齢者では潜在的に肝機能や腎機能の低下があるため、通常使用量より少ない半量投与でも効果が期待できる、④ 1 日 1 回もしくは 2 回の内服薬で、MTX や
生物学的製剤と比較して管理がしやすい、⑤生物学的製剤と比較して半減期が短い、などが挙げられる。一方、悪性腫瘍や主要心血管系イベント（MACE）の発症
リスク、帯状疱疹などの感染症発症のリスクが知られて
おり 6, 9）、とりわけ EORA では、治療開始前の合併症検索は必須であり、帯状疱疹ワクチン接種も積極的に考慮することが望ましい。本例は、過去に喫煙歴がないこと
や MACE の既往がないこと、胸部レントゲンや心電図
異常のないことを確認し、また悪性腫瘍のスクリーニン
グを行った上で、治療を開始した。また、本例では腎排泄型の BAR の半量投与を選択したが、現在国内で使用可能な 5 種類の JAK 阻害薬のうち BAR を含めた 2 剤が腎排泄型であり、BAR は eGFR30ml/ 分未満、フィルゴ
チニブでは eGFR15ml/ 分未満の症例では使用禁忌とされている 6）。本例は診断時の eGFR は 40ml/ 分台であり、今後さらに腎機能低下が進行するようであれば BAR の使用できる他剤への変更等も考慮すべきである。
本 例 は、 寛 解 導 入 に 比 較 的 高 容 量 のス テ ロ イ ド とJAK 阻害薬の半量投与を併用することで早期に患者のADL を改善させ、短期間でステロイドの漸減中止が可能となり、副作用を最小限に抑えることが可能であった。また、入所中の施設でも職員による薬剤管理が容易であり、内服のコンプライアンスも良好であった。一方
で安全性など留意すべき点が未だ多い薬剤でもあり、今後、EORA 治療の選択肢としての JAK 阻害薬の有用性と共に安全性の検証が重要である。
結語

高齢発症関節リウマチではしばしば認知機能の問題か
ら薬剤選択が難しいが、ステロイドと baricitinib 半量投

与による寛解導入療法は即効性、コンプライアンス、フレイル予防などに優れており、有効な治療法の 1 つと考

えられた。

なし

利益相反

参考文献

1） Kato E, Sawada T, Tahara K, et al. The age at onsetof rheumatoid arthritis is increasing in Japan: anationwide database study. Int J Rheum Dis 20: 839845, 20172） K o j i m a M , N a k a y a m a T, Ts u t a n i K , e t a l .
Epidemiological characteristics of rheumatoid arthritis
in Japan: Prevalence estimates using a nationwide
population - based questionnaire survey. Modern
Rheum 30（6）: 941-947, 2020
3） Kobak S, Bes C. An autumn tale: geriatric rheumatoid
arthritis. Ther Adv Musculoskel Dis 10（ 1 ）: 3 - 11,20184） Sugihara T. Treatment strategies for elderly- onset
rheumatoid arthritis in the new era. Modern Rheum
32:493-499, 2022
5） 日本リウマチ学会編．関節リウマチ診療ガイドライ
ン 2020．診断と治療社．2021
6） 日本リウマチ学会．全例市販後調査のためのバリシ
チニブ適正使用ガイド．2022
7） Cutolo M, Montecucco CM, Cavagna L, et al. Serumcytokines and steroidal hormones in polymyalgia
rheumatica and elderly-onset rheumatoid arthritis. Ann
Rheum Dis 65: 1438-1443, 2006
8） Smolen JS, Pangan AL, Emery P, et al. Upadacitinib
as monotherapy in patients with active rheumatoid
arthritis and inadequate response to methotrexate

─ 22 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023（ SELECT - MONOTHERAPY ）: a randomized,

placebo - controlled, double - blind phase 3 study.
Lancet 393: 2303-2311, 20199） Smolen JS, Landewe RBM, Bergsta SA, et al. EULAR
recommendation for the management of rheumatoid
arthritis with synthetic and biological disease modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann
Rheum Dis 82: 3-18, 2023

─ 23 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

MMP-3 の血清反応陰性関節リウマチ診断における有用性
黒澤陽一 1, 2），伊藤

聡 1）、坂井俊介 1, 2）、長谷川絵理子 2）、小林大介 2）、阿部麻美 1）、大谷
中園

清 、村澤
1）

章 、成田一衛 、石川
1）

2）

肇

博 1）、

1）

Key word：matrix metalloproteinase-3, seronegative rheumatoid arthritis, polymyalgia rheumatica, spondyloarthritis,
undiﬀerentiated arthritis

Abstract

Objective：We investigated whether the serum matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) level is useful for the diagnosis ofseronegative RA.
Methods：We evaluated the sensitivity, speciﬁcity, positive predictive values (PPV), and likelihood ratio (LR) of MMP-3 in the
diagnosis of RA. The diagnostic cutoﬀ values of MMP-3 were calculated using receiver operating characteristic curve analyses.
Patients：We enrolled 213 patients who were initially referred to Niigata Rheumatic Center for arthralgia management in2018. Patients were divided into four groups: 1, anti-cyclic citrullinated peptide antibody/ rheumatoid factor positive
patients with RA; 2, seronegative patients with RA; 3, patients with polymyalgia rheumatica and spondyloarthritis; and 4,
non-RA, non-polymyalgia rheumatica, and non-spondyloarthritis patients.
Results：For diﬀerential diagnosis of groups 2 and 3, the cutoﬀ values (299.0 ng/mL in male patients and 114.7 ng/mL in
female patients) were useful for diagnosis in terms of PPV (0.833 and 0.882) and positive LR (LR(+)) (8.750 and 3.438).
For diﬀerential diagnosis of groups 2 and 4, the PPV (0.900 in men and 0.833 in women) and LR(+) (10.500 and 9.792)
were good when the cutoﬀ values were set to 166.7 ng/mL in male patients and 114.7 ng/mL in female patients.
Conclusion：MMP-3 may be useful as a diagnostic marker for seronegative RA.

Introduction
Rheumatoid arthritis (RA) is a disease that involves joint
destruction. Because of treatments such as methotrexate,
biological disease-modifying antirheumatic drugs, andJanus kinase inhibitors, joint prognosis has dramatically
improved in the past few decades 1, 2). Additionally, thediagnosis of RA has progressed because of anti-cyclic
citrullinated peptide antibody (ACPA) 3 - 5) , magnetic
resonance imaging 6-8), and joint ultrasound 9, 10) assessments,
as well as the establishment of 2010 American College of
Rheumatology (ACR)/European League against Rheumatic
Diseases (EULAR) criteria 11).
Despite such progress, the diagnosis of RA ischallenging in some patients. In the 2010 ACR/EULAR
criteria, ACPA and rheumatoid factor (RF) findings are
considered; these are appropriate for the identification of
ACPA/RF-positive patients. In a previous report, sensitivity
and specificity were 82% and 61%, respectively 12). In
Japan, the sensitivity of the 2010 ACR/EULAR criteria
was 73.5%, while its speciﬁcity was 71.4% 13). According
to these criteria, a patient with a high level of ACPA or RF

was given a score of three out of the six points required fora diagnosis of RA. ACPA ﬁndings were particularly useful
because of their high speciﬁcity (>90%) 3).
However, patients with negative ACPA and RF ﬁndings
often do not reach the score required for a diagnosis of RA;
these patients are sometimes diﬃcult to diagnose with RA.
Kaneko, et al. reported a sensitivity of 15.8% when both
ACPA and RF findings were negative 13). ACPA findings
had high speciﬁcity but moderate sensitivity (approximately70%) 5, 14). The use of ultrasound is acceptable in the
diagnosis of RA; however, ultrasound is not widely usedby non - expert rheumatologists. It is difficult for non specialist clinicians, who are often the ﬁrst medical staﬀ toevaluate a patient with joint pain, to suspect a diagnosis of
RA on the basis of joint ultrasound ﬁndings.
Matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) is produced bysynovial fibroblasts, and chondrocytes; it is involved in
cartilage destruction 15). MMP-3 has been identified as amarker for the progression of joint destruction 16-19). Ma,
et al. reported that serum MMP-3 might be a biomarker
for histological synovitis, and MMP-3 could be used as1) 新潟県立リウマチセンター，2) 新潟大学大学院医歯学総合研究科 腎・膠原病内科，USEFULNESS OF MATRIXMETALLOPROTEINASE - 3 AS A DIAGNOSTIC SERUM MARKER FOR SERONEGATIVE RHEUMATOIDARTHRITIS，YOICHI KUROSAWA et al : 1）Department of Rheumatology, Niigata Rheumatic Center，2）Division ofClinical Nephrology and Rheumatology, Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences

─ 24 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

a marker for the diagnosis of RA 20). The normalizationof MMP - 3 levels reportedly reflects RA remission 21).
Although MMP - 3 levels can be measured in standard
clinical practice and are usually used to assess RA diseaseactivity and joint destruction, such information is notoften used for the initial diagnosis of RA. Nonetheless,some studies have reported that MMP-3 can be used in
the diagnosis of RA 14, 22). The previous reports had some
limitations; first, ACPA/RF-positive and -negative typesof RA were analyzed together; the studies did not examine
ACPA/RF - negative RA alone. In ACPA/RF - negative
RA, the sensitivity of the ACR score is low, and otherdiagnostic tools are needed. Second, male and female
patients were analyzed together 14), despite sex - based
diﬀerences in the reference values for MMP-3.
The purpose of this study was to evaluate the usefulnessof MMP-3 for diagnosis of RA and distinction from otherdiseases that cause joint pain. Subgroup analyses wereused to investigate this diagnostic usefulness in male andfemale patients, as well as patients with ACPA/RF-positiveand -negative types of RA.

Materials and Methods
This study enrolled 213 patients who presented to
Niigata Rheumatic Center with joint pain in 2018. Patient
data were retrospectively collected from medical records.
All patients were diagnosed by rheumatologists. The
2010 ACR/EULAR criteria 11) were used as a reference
for diagnosis; however, even cases with less than 6 points
were diagnosed as RA, depending on the rheumatologist's
judgment.
We collected data regarding tender joint count, swollen
joint count, body weight, and laboratory findings (e.g.,creatinine (Cr), blood urea nitrogen (BUN), C -reactive
protein, erythrocyte sedimentation rate, MMP-3, RF, andACPA). All data were collected during the first visit to
Niigata Rheumatic Center. The diagnosis was confirmed
at the last visit for patients who had completed their
hospital visits or 1 year after the ﬁrst visit for patients who
continued their hospital visits.
Patients were divided into four groups: 1 (ACPA/RFpositive patients with RA), 2 (ACPA and RF - negative
patients with RA), 3 (patients with polymyalgia rheumatica[PMR] or spondyloarthritis that led to chronic synovitis
and enthesitis other than RA), and 4 (non-RA, non-PMR,
and non-spondyloarthritis patients). Because the reference
level of MMP-3 differs between male (36.9–121 ng/mL)
and female (17.3–59.7 ng/mL) 23) patients, all subsequent
analyses were performed separately for male and female

patients.
The Kruskal–Wallis test with Dunn ʼ s nonparametriccomparison was used for comparisons among the fourgroups. Cutoff values were calculated using via receiver
operating characteristic (ROC) curve analyses. Area
under the curve (AUC) values were compared using theDelong test 24). Two-sided p-values <0.05 were considered
statistically significant. All statistical analyses were
performed with EZR 25), which is a free medical statistics
software. All values represent the median (interquartile
range). Tender small joint count, swollen small joint count,tender large joint count, swollen large joint count, and
ACR/EULAR 2010 score were presented as mean andstandard deviation.
This study was conducted in accordance with the
Declaration of Helsinki. Consent was obtained by the optout method at Niigata Rheumatic Center. The Niigata
Rheumatic Center ethics committee approved this study
protocol (approval no. 2021-030).

Results
The characteristics of male patients in each patient groupare shown in Table 1. The group 1 and group 2 patientsdiagnosed with RA were treated as RA and continued to
be treated as consistent with RA from the initial diagnosis
to one year later. The 2010 ACR/EULAR criteria scores
were 7.0 [6.5–8.0] in group 1, 5.0 [3.8–5.5] in group 2,
4.0 [2.0–5.0] in group 3, and 3.0 [2.0–4.8] in group 4.
Despite the score ＜ 6, these patients were diagnosed with
RA depending on the rheumatologist's judgment. The
characteristics of female patients in each patient group areshown in Table 2. The 2010 ACR/EULAR criteria scoresof female patients in each patient group were similar tothe scores of male patients in the corresponding group. In
group 2, most patients had fewer than six points of 2010
ACR/EULAR criteria, similar to the ﬁndings among malepatients in that group. Although renal function has beenreported to aﬀect the level of MMP-3 26), the Cr, estimatedglomerular filtration rate (eGFR), and BUN findings did
not significantly differ in male patients (Cr, p=0.169;
eGFR, p=0.119; BUN, p=0.786) or women (Cr, p=0.437;
eGFR, p=0.834; BUN, p=0.347).
Among both male and female patients, the level of
MMP-3 was higher in group 2 than in group 4; the level
did not significantly differ between groups 2 and 3(Figure 1). Among men in this study, one patient diagnosed
with pseudogout had a high level of MMP-3 (885.9 ng/mL). Among female patients in this study, two patientsdiagnosed with pseudogout had high levels of MMP -3

─ 25 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

Table 1．Characteristics of male patients in each patient group.
Group 1

Group 2

Group 3

Group 4

Patients, n

27

12

21

14

Age, years

76.0 [68.0, 78.5]

70.5 [68.0, 74.3]

50.0 [43.0, 70.0]

54.5 [33.0, 69.0]

BUN, mg/dL

16.00 [13.50, 20.05]

14.70 [13.80, 19.75]

15.00 [14.00, 20.80]

15.30 [12.25, 18.25]

Cr, mg/dL

0.85 [0.78, 0.94]

0.68 [0.62, 0.80]

0.73 [0.65, 0.96]

0.84 [0.80, 0.89]

eGFR, mL/min/1.73 m2

67.80 [61.35, 77.85]

90.00 [70.93, 95.65]

89.00 [63.50, 95.70]

81.20 [66.30, 94.40]

BMI, kg/m2

23.67 [20.26, 26.07]

22.98 [21.28, 23.82]

24.04 [22.51, 26.20]

21.67 [20.98, 23.24]

CRP, mg/dL

1.51 [0.48, 2.56]

1.99 [1.09, 4.98]

1.49 [0.74, 6.36]

0.10 [0.02, 0.42]

ESR, mm/hr

38.00 [17.50, 68.50]

41.00 [26.00, 64.25]

22.00 [14.00, 74.00]

5.00 [3.00, 14.75]

MMP-3, ng/mL

170.7 [111.6, 253.1]

179.6 [152.9, 346.7]

168.1 [101.9, 210.4]

71.6 [64.2, 99.6]

RF, IU/mL

65.0 [30.5, 204.0]

6.0 [5.0, 8.0]

6.0 [5.0, 10.00]

9.0 [5.3, 26.8]

ACPA, U/mL

85.0 [9.1, 342.1]

0.5 [0.5, 0.6]

0.5 [0.5, 0.5]

0.6 [0.5, 0.7]

Tender small joint count

5.7 ± 5.8

6.0 ± 6.5

4.2 ± 6.1

1.6 ± 5.7

Swollen small joint count

6.0 ± 7.3

6.8 ± 9.0

4.2 ± 6.2

1.5 ± 2.4

Tender large joint count

2.0 ± 2.0

2.3 ± 2.3

1.0 ± 2.0

0.9 ± 2.1

Swollen large joint count

1.0 ± 1.4

0.8 ± 1.3

0.3 ± 0.6

0.1 ± 0.3

ACR/EULAR 2010 score

7.4 ± 1.3

4.8 ± 1.7

3.7 ± 2.3

3.2 ± 1.9

csDMARDs, (n)BUC (1)0

BUC (1), SASP (1)BUC (1)

PSL, n4

1

4

0

Average dosage of PSL, mg/day

6.3

5

10

0

Values are presented the median (interquartile range). Tender small joint count, swollen small joint count, tender large joint count,swollen large joint count, and ACR/EULAR 2010 score are presented as mean and standard deviation.
Abbreviations: BUN, blood urea nitrogen; Cr, creatinine; eGFR, estimated glomerular ﬁltration rate; BMI, body mass index; CRP,
C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; MMP-3, matrix metalloproteinase-3; RF, rheumatoid factor; ACPA, anticyclic citrullinated peptide antibody; ACR/EULAR, American College of Rheumatology/European League against Rheumatic
Diseases; csDMARDs, conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug; PSL, prednisolone; BUC, bucillamine; SASP,
salazosulfapyridine(163.7 ng/mL and 1022.9 ng/mL); one patient diagnosed
with malignant lymphoma had a high level of MMP-3(306.5 ng/mL).
Table 3 shows the ﬁnal diagnoses of patients in groups
3 and 4. In group 3, psoriatic arthritis and PMR were themost common diagnoses in both male and female patients.
In group 4, undiﬀerentiated arthritis was the most common
diagnosis; these patients exhibited arthralgia resolution
within 1 year and were not diagnosed with any particulardisease at that time.
Tables 4 shows sensitivity, speciﬁcity, positive predictive
value (PPV), negative predictive value, and likelihood

ratio (LR) findings. We investigated these indexes usingreference values, as well as cutoff values determined by
ROC curves. It was difficult to use the reference value(121 ng/mL) to differentiate between groups 2 and 3 inanalyses of male patients; a higher cutoﬀ value (299.0 ng/mL) was needed for diagnosis with a PPV of 0.833 and apositive LR (LR(+)) of 8.750, and its sensitivity was low.
In female patients, a higher cutoff value (114.7 ng/mL)
yielded high PPV (0.882) to diﬀerentiate between groups
2 and 3; however, LR(+) (3.438) value was not very high.
Comparison between groups 2 and 4, high PPV (men,0.900; women, 0.833) and LR(+) (male patients, 10.500;

─ 26 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

Table 2．Characteristics of female patients in each patient group.
Group 1

Group 2

Group 3

Group 4

Patients, n

57

24

11

47

Age, years

59.0 [47.0, 69.0]

68.0 [49.0, 77.3]

66.0 [40.5, 74.0]

60.0 [47.5, 68.5]

BUN, mg/dL

14.00 [12.00, 17.00]

15.00 [13.73, 17.48]

13.00 [10.25, 16.50]

14.00 [11.00, 17.00]

Cr, mg/dL

0.59 [0.51, 0.63]

0.57 [0.50, 0.65]

0.56 [0.52, 0.65]

0.61 [0.54, 0.66]

eGFR, mL/min/1.73 m2

81.75 [72.70, 93.05]

88.00 [65.98, 95.93]

81.60 [69.45, 101.6]

82.80 [67.35, 90.60]

BMI, kg/m2

22.48 [19.29, 25.15]

21.51 [20.79, 23.33]

21.31 [20.45, 22.41]

22.77 [20.83, 24.99]

CRP, mg/dL

0.43 [0.10, 1.70]

1.49 [0.10, 4.79]

0.50 [0.05, 2.65]

0.10 [0.04, 0.22]

ESR, mm/hr

29.0 [14.0, 60.0]

34.0 [12.8, 83.8]

56.0 [10.0, 71.0]

14.0 [6.8, 27.8]

MMP-3, ng/mL

87.8 [58.4, 180.7]

153.3 [66.9, 284.1]

59.0 [49.9, 103.7]

46.9 [43.3, 63.3]

RF, IU/mL

67.0 [27.0, 158.0]

8.0 [6.8, 9.0]

6.0 [6.0, 8.0]

9.0 [6.0, 16.8]

ACPA, U/mL

199.1 [64.4, 516.2]

0.5 [0.5, 0.7]

0.5 [0.5, 0.6]

0.5 [0.5, 0.9]

Tender small joint count

3.6 ± 4.2

7.6 ± 7.0

0.5 ± 0.7

0.6 ± 1.8

Swollen small joint count

5.3 ± 4.6

8.3 ± 5.7

0.9 ± 2.5

1.4 ± 3.0

Tender large joint count

1.4 ± 1.5

2.3 ± 2.2

0.6 ± 1.1

0.4 ± 1.1

Swollen large joint count

1.1 ± 1.2

1.1 ± 1.4

0.2 ± 0.6

0.2 ± 0.5

ACR/EULAR 2010 score

7.4 ± 1.5

5.1 ± 1.7

2.9 ± 2.5

2.4 ± 2.3

csDMARDs, (n)BUC (5), SASP (3),BUC (1), ACT (1),0

SASP (2), SASP ＋

BUC ＋ SASP (1)SASP ＋ IGU (1)PSL, n5

2

0

5

Average dosage of PSL, mg/day

5.6

12.5

0

3.9

BUC (1)

Values are presented the median (interquartile range). Tender small joint count, swollen small joint count, tender large joint count,swollen large joint count, and ACR/EULAR 2010 score are presented as mean and standard deviation.
Abbreviations: BUN, blood urea nitrogen; Cr, creatinine; eGFR, estimated glomerular ﬁltration rate; BMI, body mass index; CRP,
C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; MMP-3, matrix metalloproteinase-3; RF, rheumatoid factor; ACPA, anticyclic citrullinated peptide antibody; ACR/EULAR, American College of Rheumatology/European League against Rheumatic
Diseases; csDMARDs, conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug; PSL, prednisolone; BUC, bucillamine; SASP,
salazosulfapyridine; ACT, actarit; IGU, iguratimod
✱✱✱

a

ns

ns

✱✱✱

400

1

2

3

4

ro
up

ro
up

ro
up

G

G

G

ns

ro
up

4

ns

G

3

ro
up
G

0

2

0

ro
up

100

G

100

1

200

ro
up

200

G

300

ro
up

300

G

MMP-3 (ng/mL)

400

Figure 1．
b─ 27 ─

a) Levels of matrix metalloproteinase-3 (MMP-3)
in male patients for each of the four groups.
b) Levels of MMP - 3 in female patients foreach of the four groups. The four groups
are defined as follows: group 1 (ACPA/RF positive patients with RA), group 2 (ACPAand RF - negative patients with RA), group 3(patients with polymyalgia rheumatica [PMR]or spondyloarthritis that led to chronic synovitis
and enthesitis other than RA), and group 4(non-RA, non-PMR, and non-spondyloarthritis
patients). The Kruskal–Wallis test with Dunnʼs
nonparametric comparison was used forcomparisons among the four groups. ns, nosigniﬁcant diﬀerences; ＊＊＊ p<0.001.

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

Table 3．Diagnoses of patients in groups 3 and 4.
Number of male patients

Number of female patients

Psoriatic arthritis

11

4

Polymyalgia rheumatica

10

4Arthritis associated with IBD

02

Ankylosing spondylitis

01

Undiﬀerentiated arthritis

927

Osteoarthritis

1

7

Pseudogout

12

Systemic sclerosis

02

Acetabular dysplasia

01

Microscopic polyangiitis

1

1

Malignant lymphoma

01Palmoplantar pustulosis

01

Plantar fasciitis

01

Sjogren's syndrome

01

Trigger ﬁnger

01

Anti-synthetase syndrome01

de Quervain tendinopathy01Posterior tibial tendon dysfunction

1

0

Infectious endocarditis

10Group 3

Group 4Abbreviations: IBD, inﬂammatory bowel disease

Table 4．Assessment of MMP-3 for rheumatoid arthritis diagnosis, using the reference value for MMP-3 and using a cutoff
value determined by ROC curve analysis
Male patients

Se

Sp

PPV

NPV

LR(+)

LR(-)

Cutoﬀ value

Cutoﬀ value set to 121 ng/mL based on the reference value
G2 vs G3

0.750

0.381

0.409

0.727

1.212

0.656

121.0

G2 vs G4

0.750

0.858

0.818

0.800

5.250

0.292

121.0

Each cutoﬀ value decided according to ROC curve analysis
G2 vs G3

0.417

0.952

0.833

0.741

8.750

0.612

299.0

G2 vs G4

0.750

0.929

0.900

0.812

10.500

0.269

166.7

Female patients
Cutoﬀ value set to 59.7 ng/mL based on the reference value
G2 vs G3

0.792

0.545

0.792

0.545

1.742

0.382

59.7

G2 vs G4

0.792

0.723

0.594

0.872

2.862

0.288

59.7

Each cutoﬀ value decided according to ROC curve analysis
G2 vs G3

0.625

0.818

0.882

0.500

3.438

0.458

114.7

G2 vs G4

0.625

0.936

0.833

0.830

9.792

0.401

114.7

Abbreviations: MMP-3, matrix metalloproteinase-3; G, group; ROC, receiver operating characteristic; Se, sensitivity; Sp, speciﬁcity;
PPV, positive predictive value; NPV, negative predictive value; LR(+), positive likelihood ratio; LR(-), negative likelihood ratio─ 28 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

female patients, 9.792) were observed when the cutoff
values (male patients, 166.7 ng/mL; female patients, 114.7
ng/mL) were set higher than the reference values for both
sexes.

Discussion
This study investigated whether MMP-3 levels could
be used in the differential diagnosis of RA and otherarthralgia - inducing diseases. We evaluated patients
who came to our hospital with arthralgia to confirm theusefulness of MMP-3 for diagnosis of RA. Although the
ACR/EULAR score is an excellent tool for the diagnosis
of ACPA/RF-positive RA 3-5), RA patients with ACPA andRF-negative findings do not often reach the six points
required for a diagnosis of RA. Kaneko, et al. suggested
that the cutoff ACR/EULAR score should be lowered
to five for diagnoses of patients with ACPA and RF negative RA 13). These patients were mainly diagnosed byrheumatologists, indicating that they presented diagnostic
difficulty for clinicians without rheumatic disease
expertise. Thus, we have sought markers other than ACPA
and RF to aid in the diagnosis of RA.
The level of MMP - 3 is reportedly affected by renal
function 26). In this study, Cr, eGFR, and BUN results did
not significantly differ among groups, indicating that thelevels of MMP-3 were not substantially aﬀected by kidney
function in our patients. The serum level of MMP-3 iselevated in diseases other than RA, such as pseudogout,
PMR, and psoriatic arthritis 27). In our study, patients withpseudogout had very high levels of MMP - 3. Some ofthe patients in group 3 also had high levels of MMP-3,
which impeded the diagnosis of RA according to MMP3 findings. The use of corticosteroids may also affectthe MMP - 3 level 27); however, each patient receiving
corticosteroid treatment had used it for a short period, andwe presumed that the eﬀect of steroids on our results was
negligible.
For differential diagnosis between groups 2 and 3, thecutoff value derived from ROC curve analysis was more
effective than the general reference value; the ROC derived cutoff value yielded higher and more useful
PPV and LR(+), excluding LR(+) in women. However,the comparison between group 2 and group 3 will bediﬃcult to use in clinical practice because of no signiﬁcantdiﬀerence in MMP-3 and, therefore, the need for a higher
cutoff value or the low LR (+). In addition, MMP-3 has
also been reported to be elevated in some diseases like
remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting
edema syndrome 28), but these diseases, as well as group 3

diseases, would be diﬃcult to use in practice to distinguishfrom RA. The cutoff value was more appropriate for
distinguishing between groups 2 and 4. The reference
values in both sexes were not useful for determining
whether a diagnosis of RA was appropriate. In contrast to
PPV and LR (+), LR (-) was not useful in all comparisons.
This suggested that the levels of MMP-3 were not usefulfor excluding RA. In practice, it would be more realistic
for non-specialists to use the comparison between group 2
and group 4 as a guideline for referral to a specialist when
the level of MMP-3 is higher than the cutoff value. Insummary, cutoﬀ values of 166.7 ng/mL in men and 114.7
ng/mL in women may be useful in differentiating ACPA/
RF-negative RA from other diseases in group 4.
This study had some limitations. First, it was performed
in a single institution that specializes in the diagnosis andmanagement of RA. Prevalence aﬀects PPV and negative
predictive value 29); the disease prevalence of RA may behigher in our hospital than in non-specialist hospitals.
However, the prevalence does not aﬀect the LR, indicatingthat our findings can serve as reference data for otherclinicians. Second, the diagnosis of RA was dependent
on the judgment of rheumatologists in our hospital,
particularly with regard to ACPA/RF-negative RA. Fora broader diagnostic perspective, a multicenter study isneeded.

Conclusion
Our findings indicate that the serum level of MMP-3
can effectively differentiate seronegative RA from group
4 (non - RA, non - PMR, and non - spondyloarthritis); it
may be useful as a diagnostic marker for non-specialists
who seek a threshold for RA specialist referral. However,it should be noted that MMP-3 levels should not be theonly evidence for the diagnosis of RA. Although the ACR/
EULAR score is less effective for ACPA/RF - negative
patients, the diagnosis of seronegative RA should be basedon a combination of multiple indicators.

Acknowledgements
We thank Ryan Chastain - Gross, Ph.D., from Edanz(https://jp.edanz.com/ac) for editing a draft of thismanuscript.

References

1） Lin YJ, Anzaghe M, Schülke S. Update on thepathomechanism, diagnosis, and treatment options forrheumatoid arthritis. Cells 9:880, 2020.
2） Aletaha D, Smolen JS. Diagnosis and management of─ 29 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

rheumatoid arthritis: a review. JAMA 320:1360-1372,
2018.
3） Taylor P, Gartemann J, Hsieh J, et al. A systematic
review of serum biomarkers anti-cyclic citrullinatedpeptide and rheumatoid factor as tests for rheumatoid
arthritis. Autoimmune Dis 2011:815038, 2011.
4） van Boekel MA, Vossenaar ER, van den Hoogen FH,
et al. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis:
specificity, sensitivity and diagnostic value. Arthritis
Res 4:87-93, 2002.
5） Schellekens GA, Visser H, de Jong BA, et al. The
diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies
recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthritis
Rheum 43:155-163, 2000.
6） Solau - Gervais E, Legrand JL, Cortet B, et al.
Magnetic resonance imaging of the hand for the
diagnosis of rheumatoid arthritis in the absenceof anti - cyclic citrullinated peptide antibodies: aprospective study. J Rheumatol 33:1760-1765, 2006.
7） Suter LG, Fraenkel L, Braithwaite RS. Role ofmagnetic resonance imaging in the diagnosis andprognosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res(Hoboken) 63:675-688, 2011.
8） Ta m a i M , K a w a k a m i A , U e t a n i M , e t a l . A
prediction rule for disease outcome in patients with
undifferentiated arthritis using magnetic resonanceimaging of the wrists and finger joints and serologic
autoantibodies. Arthritis Rheum 616:772-778, 2009.
9） Mathew AJ, Danda D, Conaghan PG. MRI andultrasound in rheumatoid arthritis. Curr Opin
Rheumatol 28:323-329, 2016.
10）Boylan M. Should ultrasound be used routinely inthe diagnosis of rheumatoid arthritis? Ir J Med Sci
189:735-748, 2020.
11）A l e t a h a D , N e o g i T, S i l m a n A J , e t a l . 2 0 1 0
Rheumatoid arthritis classification criteria: an
American College of Rheumatology/ European League
Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis
Rheum 62:2569-2581, 2010.
12）Radner H, Neogi T, Smolen JS, et al. Performanceof the 2010 ACR/EULAR classification criteria forrheumatoid arthritis: a systematic literature review.
Ann Rheum Dis 73:114-123, 2014.
13）Kaneko Y, Kuwana M, Kameda H, et al. Sensitivity
an d sp ecif icity o f 2 0 1 0 rh eu mato id ar th r itisclassification criteria. Rheumatology (Oxford)
50:1268-1274, 2011.
14）Hiura K, Iwaki-Egawa S, Kawashima T, et al. The
diagnostic utility of matrix metalloproteinase-3 andhigh - sensitivity C - reactive protein for predicting
rheumatoid arthritis in anti - cyclic citrullinatedpeptide antibody-negative patients with recent-onset
undifferentiated arthritis. Rheumatol Int 33:2309 2314, 2013.
15）Yoshihara Y, Nakamura H, Obata K, et al. Matrix
metalloproteinases and tissue inhibitors ofmetalloproteinases in synovial fluids from patientswith rheumatoid arthritis or osteoarthritis. Ann Rheum
Dis 59:455-461, 2000.
16）Lerner A, Neidhöfer S, Reuter S, et al. MMP3 isa reliable marker for disease activity, radiologicalmonitoring, disease outcome predictability, andtherapeutic response in rheumatoid arthritis. Best Pract
Res Clin Rheumatol 32:550-562, 2018.
17）Tuncer T, Kaya A, Gulkesen A, et al. Matrix
metalloproteinase - 3 levels in relation to diseaseactivity and radiological progression in rheumatoid
arthritis. Adv Clin Exp Med 28:665-670, 2019.
18）Houseman M, Potter C, Marshall N, et al. Baseline
serum MMP - 3 levels in patients with rheumatoid
arthritis are still independently predictive ofradiographic progression in a longitudinalobservational cohort at 8 years follow up. Arthritis Res
Ther 14:R30, 2012.
19）Galil SM, El-Shafey AM, Hagrass HA, et al. Baseline
serum level of matrix metalloproteinase - 3 as abiomarker of progressive joint damage in rheumatoid
arthritis patients. Int J Rheum Dis 19:377-384, 2016.
20）Ma JD, Zhou JJ, Zheng DH, et al. Serum matrix
metalloproteinase-3 as a noninvasive biomarker ofhistological synovitis for diagnosis of rheumatoid
arthritis. Mediators Inﬂamm 2014:179284, 2014.
21）Hattori Y, Kida D, Kaneko A. Normal serum matrix
metalloproteinase - 3 levels can be used to predictclinical remission and normal physical function inpatients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol
38:181-187, 2019.
22）Shovman O, Gilburd B, Zandman - Goddard G, etal. The diagnostic utility of anti-cyclic citrullinatedpeptide antibodies, matrix metalloproteinase - 3,
rheumatoid factor, erythrocyte sedimentation rate,
and C-reactive protein in patients with erosive andnon-erosive rheumatoid arthritis. Clin Dev Immunol
12:197-202, 2005.
23）Yokouchi K, Mitsushima T, Hara H, et al. Evaluationof PANACLEAR MMP-3 PLATE Kit on an automatic
microplate processor and establishment of reference
intervals. Shinyaku to Rinsho (Journal of New

─ 30 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

Remedies & Clinics) 50:215-221, 2001. (in Japanese))24）DeLong ER, DeLong DM, Clarke - Pearson DL.
Comparing the areas under two or more correlated
receiver operating characteristic curves: a
nonparametric approach. Biometrics 44:837 - 845,
1988.
25） Kanda Y. Investigation of the freely available easyto - use software ʻ EZR ʼ for medical statistics. Bone
Marrow Transplant 48:452-458, 2013.
26. Hattori Y, Kida D, Kaneko A. Steroid therapy and renal
dysfunction are independently associated with serum
levels of matrix metalloproteinase-3 in patients withrheumatoid arthritis. Mod Rheumatol 28:242 - 248,
2018.
27）Ribbens C, Martin y Porras M, Franchimont N, et al.
Increased matrix metalloproteinase-3 serum levels in
rheumatic diseases: relationship with synovitis andsteroid treatment. Ann Rheum Dis 61:161-166, 2002.
28）Origuchi T, Arima K, Kawashiri SY, et al. High
serum matrix metalloproteinase 3 is characteristic ofpatients with paraneoplastic remitting seronegative
symmetrical synovitis with pitting edema syndrome.
Mod Rheumatol 22:584-588, 201229）Akobeng AK. Understanding diagnostic tests 1:
sensitivity, specificity and predictive values. Acta
Paediatr 96:338-341, 2007.

─ 31 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

第 76 回日

東海膠原病研究会

時：2023 年 7 月 22 日（土）世話人：中島亜矢子

1．ヒドロキシクロロキン併用が標準治療下に再発を繰り返す脳梗塞の再発予防に有用であった抗リン脂質抗体症候群の 1 例

名古屋市立大学病院

3．血漿交換療法とリツキシマブによる寛解導入療法によって救命できた劇症型心筋炎合併多発性筋炎の 1 例
岐阜大学医学部附属病院○水野佑一，清水リウマチ・膠原病内科

70 歳女性。5 年前に脳梗塞、抗リン脂質抗体陽性から抗リン脂質抗体症候群（APS）の診断をうけワルファリンを継続したが、2 年前に脳梗塞を再発。以後少量アスピリンを併用するも計 6 回に渡り複数の動脈灌流領域の急性期脳梗塞を繰り返した。精査にて抗 DNA 抗体陽性、
低補体血症を認め当科紹介。他の臓器症候を欠き、全身性エリテマトーデス（SLE）の診断には至らず。APSによる再発性脳梗塞と診断。再発抑制を期待しヒドロ
キシクロロキン（HCQ）＊追加。以降現在まで約 1 年間脳梗塞の再発なし。HCQ は SLE における血栓症リスク低減効果に加え APS 患者での血栓症の再発抑制効果を示す報告があり、本症例では HCQ による脳梗塞再発予防
効果＊が示唆された。
＊）適応外

2．肥厚性硬膜炎・外眼筋炎を合併した大動脈炎の一例

膠原病内科・リウマチ科○小嶋俊太朗，大島加帆里，水谷有輝，杉山繭，

長谷川貴一，梅村久美子，鈴木道太，高野杏子，
片山雅夫
来院数ヶ月前より両側滲出性中耳炎と左側頭部痛がみられ、その後左眼運動障害・嗄声・嚥下障害を認めた。発熱も出現し前医での胸腹部造影 CT で大動脈壁肥厚を認め、精査目的に当院に紹介となった。左眼上転障害と右声帯麻痺に加え、頭部造影 MRI で右小脳テントや左前頭部の硬膜肥厚と両側内直筋・左下直筋の炎症所見を認めた。巨細胞動脈炎や ANCA 関連血管炎に伴った肥厚性硬膜炎と外眼筋炎、滲出性中耳炎等の病態と考えス
テロイドパルスを施行し後療法で高用量プレドニゾロンの内服を開始した。症状の改善が得られ今後メトトレキ
サートを併用しプレドニゾロンの漸減を図る方針として
いる。

一郎，

山本沙央里，森田浩之

脳神経内科

水野将行

国立病院機構名古屋医療センター

裕，玉井裕也，吉田智瑛，

坂東直樹，不破雅之，浅野元尋，森○磯谷俊太郎，難波大夫
名古屋市立大学病院

総合内科，循環器内科【症例】31 歳、女性。

【主訴】四肢筋肉痛。

【現病歴】X 年 7 月、9 月に四肢筋肉痛、呼吸苦が出現し、前医で特発性心筋炎と診断され一旦改善したが、11月再燃し当科に入院した。近位筋の把握痛、血清 CK

14,680U/L、入院 2 日目に心原性ショック（EF 29 ％）となり、循環補助療法とステロイドパルス療法を行ったが効果は乏しかった。多発性筋炎に伴う劇症型心筋炎と診断し、血漿交換療法と RTX ＊ 1000mg、PSL 1mg/kg を導入したところ、CK や筋力は改善し循環補助療法を離脱できた。再度 RTX ＊ を投与後、PSL を漸減した。EF も60% まで改善し階段昇降可能となり、63 日目に退院できた。検索した筋炎関連自己抗体は全て陰性だったが、血漿交換による抗体除去によって救命できたと考えられ
る。
＊
）適応外

4．全身性強皮症の消化管障害に対する UCLA SCTC GIT
2.0 を用いた横断的検討

JCHO 中京病院 皮膚科○久田智子，竹内早紀，戸澤貴久，山田益丈，
伊藤有美，小寺雅也
SSc 患 者 100 人 に 対 し て UCLA SCTC GIT 2.0 質 問 票
を 用 い、 消 化 管 障 害 を 解 析 し た。 消 化 管 障 害 を GIT
score で症状なし又は軽度、中等度、重度に分類した。
dcSSc27 人と lcSSc73 人を比較すると、重度の患者の割
合 は dcSSc で 7.4%、lcSSc で 4.1% で あ っ た。 抗 体 別 の比較では ACA 陽性患者における中等度・重度患者の割合は 18.0% で、Topo-1 陽性患者では 9.1% の割合であった。また、Topo-1 患者では dcSSc、lcSSc で GIT score の違いは見られなかったが、ACA 患者では dcSSc において lcSSc よりも GIT score が高値であった。SSc の罹患年数の検討では、重度の患者における罹病期間は平均 15.0
年、中等度では 10.3 年、症状なし・軽度は 8.8 年だった。
中等度・重度の患者における GIT score と罹患年数は正の相関関係を認めた。このことより消化管障害がある患
者では症状が経時的に悪化する傾向が見られた。特に、

─ 32 ─

中部リウマチ （Chubu Rheum Assoc） 53（1）2023

ACA 陽性の dcSSc で罹病期間が長期になると消化管障害が高度となる可能性が示唆された。

5．急性肝不全、マクロファージ活性化症候群をきたした潰瘍性大腸炎合併の成人 Still 病の 1 例
岐阜市民病院

総合診療・リウマチ膠原病センター○丹菊眞理子，種田裕斗，前田晃子，谷藤岡

英輝，

圭，石塚達夫

岐阜大学医学部附属病院

総合内科

加藤あや香
潰瘍性大腸炎に対し PSL10mg/ 日で加療中であった 34 歳

男性。X 年 11 月抗菌薬による薬剤性肝障害として入院となる。しかし高熱持続、肝障害は増悪し、フェリチン＞ 100000 ng/ml と判明し、12 月当院転院となる。急性

肝不全に対しステロイドパルス療法を開始するも、入院

3 日目に肝性脳症、急激な高度血小板減少をきたし、血漿交換・HDF を施行した。その後も血小板減少は遷延、
IL-18 著明高値であり、成人 Still 病によるマクロファー
ジ活性化症候群と診断し、リポ化ステロイド、シクロス
ポリンを併用し退院となる。

6．結節性多発動脈炎と鑑別を要した VEXAS 症候群の一例

三重大学医学部附属病院

リウマチ・膠原病セン

ター○舘【 症 例 】31 歳、 女 性。X-10 年 に め ま い・ 難 聴 を 発 症、

X-9 年には耳介の発赤・腫脹を認め、再発性多発軟骨炎と診断した。PSL に加え AZA、m-PSL パルス、MTX、投与したが両耳介は変形し、徐々に難聴は悪化。さらに生物製剤を適応外倫理申請のもと IL-6 阻害薬（TCZ）、
TNF 阻害薬（IFX、ADA）を投与、変更したが両側高度難聴になり人工内耳も検討されていた。さらに喘鳴をき
たし X-1。5 年、CT で気管支壁の肥厚を認め気管、気管支軟骨炎も出現した。PSL 増量を繰り返し IVCY も効果なかった。JAK 阻害薬も無効で病勢は悪化した。SARに変更して PSL 漸減を試みた。喘鳴・痰詰まりに対して気管ステント留置を検討するも、喀痰増悪や感染が危
惧され、見送った。外来受診時に声門下軟骨の肥厚部位に痰が詰まり、窒息から CPA となり、9 分後 ROSC、低体温療法を施行。声門下狭窄に対し気管切開術施行した。
左下葉は気管支虚脱より無気肺になった。気管支狭窄に対して再度、気管・気管支ステントも検討したが、夜間CPAP 導入となった。気管支虚脱は改善して無気肺も軽減した。
【考察】多剤生物製剤、PSL に治療抵抗性で再発性多発軟骨炎による気管・気管支狭窄に対して CPAP 導入にて呼吸管理しているが治療に難渋している。
【特別講演】

筋炎関連間質性肺疾患の診療のあり方

佳樹，伊藤有平，平野麗和，玉田達也，

骨粗鬆症の管理を含めて〜

三井安沙子，山本芳樹，中島亜矢子

日本医科大学大学院医学研究科

82 歳男性。X − 2 年 10 月、発熱、睾丸腫脹出現し、精巣上体炎で前医入院。改善傾向であったが、11 月に再び発熱。下肢の網状皮斑を伴い結節性多発動脈炎（PAN）を疑われた。プレドニゾロン（PSL）30 mg/ 日が開始さ
れ、解熱、炎症反応改善。タクロリムス併用で PSL を漸減。X 年 3 月 PSL 12.5 mg/ 日投与時、再度発熱し当院入院。網状皮斑に加えて、大球性貧血、
汎血球減少（WBC
1590/ μ L 、 Hb 6.2 g/dL 、 Plt 11.5 万 / μ L 、 MCV 111 ）、CRP 32.6 mg/dL、PET-CT で甲状軟骨、精巣に集積、骨髄細胞で空胞形成あり。UBA1 遺伝子変異陽性判明し、
VEXAS 症候群と確定診断。VEXAS 症候群には、様々な血管炎病態が合併することが報告されている。PAN様病変を呈した既報が 7 例あるのみでこのうち、精巣病変を呈した報告は本例が初めてである。文献的考察を加え報告する。

〜ステロイド性アレルギー膠原病

内科学分野／日本医科大学付属病院

強皮症・筋炎

先進医療センター○五野貴久
特発性炎症性筋疾患（筋炎）は、骨格筋に障害をきたす
自己免疫疾患である。皮膚炎、関節炎、間質性肺疾患、心筋障害、消化管障害などの筋外病変を伴うこ（ILD）とがあり、中でも、ILD は約半数の症例にみられ、悪性腫瘍とともに、筋炎患者の主要な死因であるため、ILDの適切なマネジメントが臨床の現場で求められる。筋炎
関連 ILD は、個々の症例で臨床経過、治療反応性、予後において多様性があり、各症例での ILD における疾患挙動に応じた、治療目標が設定されている。筋炎特異的自己抗体の測定により、筋炎関連 ILD 患者の層別化が可能となりつつあるが、近年のクラスター解析研究の結果より、同じ自己抗体の集団内でも、イムノフェノタイプや予後が異なり、より多様性があることが明らかとなって

7．気管気管支軟化症に CPAP 療法が有効であった再発性多発軟骨炎の 1 例
愛知医科大学

腎臓・リウマチ膠原病内科○小堀ことの，田上玄理，山口真，浅井昭雅，

北村文也，杉山浩一，野畑宏信，鬼無坂野章吾，伊藤恭彦，石本卓嗣

洋，

きた。
本講演では、皮膚・筋・骨・内臓病変に対するグルココ
ルチコイド関連ダメージの蓄積低下を目指した診療を行う上で理解しておくべき筋炎関連 ILD に対する治療、患者層別、疾患モニタリングに関する最近の知見について紹介する。

─ 33 ─

中部リウマチ投稿・発行規定（2021 年 9 月改訂）
投稿資格 投稿者は本会会員であることを要する。
発

行 年間 2 号刊行する。原稿は常時受け付けるが、掲載は原則として原稿の採択順とする。

内

容 リウマチ学およびこれと深く関連した領域の論文または記事とする。論文の種類は総説、原著、症例報告とし、記事の種類は委員会報告、集会記録、その他とする。総説などは編集委員会が著者を選定し依頼するが、会員からの投稿も検討の上適当と認めれば採用する。投稿論文は未発表のものであり、他誌に掲載予定で無いものに限る。

倫理規定 臨床研究は、世界医師会によるヘルシンキ宣言、および厚生労働省が提示する「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」を遵守しなければならない。論文内容が動物実験である場合は、医学生物学的研究に関する国際指針の勧告に準拠する必要がある。以上の遵守を投稿時に確認し、著者が所属する施設等の倫理審査委員会またはそれに準じた機関の承認を受けた旨を、本文中に「本研究は当該施設倫理審査委員
会の承認を得た」等と明記すること。同時に、日本外科学会のプライバシー保護ガイドライン「症例報告を含む医学論文及び学会研究会発表における患者プライバシー保護に関する指針」を遵守し、患者または被験者の人権を損なうことのないよう個人情報保護に留意した記述でなければならない。
審

査 投稿論文の採否は、査読者の意見を参考とし編集委員会が決定する。その際論文内容の加除訂正を求める
ことがある。

著 作 権 中部リウマチ学会誌掲載後の原著論文の著作権は本学会に帰属し、中部リウマチ学会誌掲載後は本学会の許可無くして他誌に転載することを禁ずる。著作権に関して、主著者および共著者全員が署名し押印した、別に定める同意書を提出すること。この同意書の様式は、論文採用決定後に本学会事務局から送付する。
利益相反の開示

投稿論文の内容に関して利益相反の有無を明示すること。下記 9 項目のいずれかに該当する場合には、関係した営利企業・団体名を明記する。
例）利益相反なし。利益相反あり 本研究に関する費用は（企業名・団体名）が（一部）負担した。
① 1 つの企業や営利を目的とした団体の役員、顧問職などの報酬が年間 100 万円以上である。
② 1 つの企業の 1 年間の株式配当が 100 万円以上、あるいは当該株式の 5% 以上保有している。
③ 1 つの企業や営利を目的とした団体から特許使用料として支払われた報酬が年間 100 万円以上ある。
④ 1 つの企業や営利を目的とした団体より、会議の出席（発表）に対し、研究を拘束した時間・労力に対して支払われた日当、講演料などが年間合計 50 万円以上である。
⑤ 1 つの企業や営利を目的とした団体からパンフレットなどの執筆に対して支払われた原稿料が企業・団体から年間50 万円以上ある。
⑥ 1 つの企業や営利を目的とした団体が提供する研究費（委託受託研究、共同研究）などが年間 200 万円以上ある。
⑦ 企業や営利を目的とした団体が提供する奨学寄付金（奨励寄付金）などがある。
⑧ 企業や営利を目的とした団体が提供する寄付講座がある。
⑨ 研究とは無関係な旅行、贈答品などが年間 5 万円以上ある。
●原稿の形式（総説・原著・症例報告）

1．原 稿：
原稿は、ワードを用いて標準余白で A4 判用紙に横書き、12 ポイント、行間隔 2 行とする。原則として新仮名遣
い・常用漢字を用い、アルファベットおよび数字は半角に詰めて打つ。和文・英文共に可とする。

2．原稿の長さ：
原則として次のとおりとする。総枚数には本文・利益相反・謝辞・文献・図表を含める。図表、写真は 1 点当たり400 字と換算する。総説・原著：総文字数 12,000 字以内、うち図・表 6 点以内。症例報告：総文字数 8000 字以内、
うち図・表 5 点以内。

3．表 紙：
論文の種類（総説、原著、症例報告）、表題（日本語と英語）、著者名（代表著者を筆頭とし、日本語と英語）、所属

─ 36 ─

機関名（日本語と英語）、Key words（英語で 5 語以内、アルファベット順）、本文・図（写真）・表の各枚数を書き、連絡先、電話番号、編集者への希望事項を記載する。

4．抄 録：
総説の場合のみ、目的、特徴、結果などにつき 300 〜 400 字の和文抄録を作成する。全ての論文において英語抄録を作成して提出する。総説・原著については、Objectives，Methods，Results，Conclusions 等項目別に総計 200

words 以内に簡明にまとめる。症例報告については、75 words 以内に概要をまとめる。

5．本 文：
ワードを用いて、適当な箇所で改行し、段落は長くならないようにする。学術用語は国際的に認められたもの、
日本医学会または構成関連学会で定められたものがある場合はそれによることとし、数字は算用数字を用いる。
略語

最初に出現したときに完全な綴りを記し、カッコ内に省略名を記した後使用すること。英語の省略を示

すピリオドは付けない。また略語はできるだけ国際的に定められているか、広く使用されているものを用い、濫用を慎むこと。
外来語、人名、動植物名、薬品名

和文中の外来語は原語またはカタカナを（同一語はいずれかに統一のこと）、

人名は原語を、動植物名はカタカナを、薬品名は化学名または一般名を原則として用いる。欧字原語は本文の文頭、英・仏語の固有名詞、独語の名詞を除き原則としてすべて小文字を用いる。
単位符号・記号CGS 単位により、省略記号（．）を付けない。

［例］長さ・面積・容積：Å
質量・時間：μ g
その他

nm mm cm2 cm3 μ L L mL dL

g μ sec msec min hr 分 時 秒

モル濃度：M

mM µM 放射線量：rad Gy 放射能：cpm 危険率：p

補体：CH50

C3 Clq 水素イオン濃度：pH 毎分回転数：rpm

表記上の注意点① 数字、記号、略語、単位符号などは 2 行に分離しないように書く。また、英単語が 2 行に分かれる場合はハ
イフンをつける。
② まぎらわしい文字や記号は明瞭に記すこと。（特に混同しやすい字には小さくフリガナなどをつける）。
〔例〕─（ダーシ）と -（ハイフン）、肩付き・下付きの小さな字（例：125I，C5 α）、アルファベットの同型の大文字と小文字、英字とギリシャ文字および数字など（例：a とα，B とβ，u とμ，x とχ）、1（数字）と L（エル）、0（数字）と o（オー）、x と×（タイム＝倍）③ 数値等の間隔は「〜」で表す。ハイフンで代用しないこと。〔例〕3 〜 5 l，A 〜 C

6．文 献：
検索可能な印刷物に限る（施設内資料等は不可。）引用順に番号を付し、本文中の引用箇所に番号を片カッコをつけ右肩上に記入し、末尾に本文とは改頁して文献表を付す。文献の記載は下記による。
① 記載順：〔雑誌〕著者名（姓を先に）．論文名．雑誌名

発行年；巻数：ページ〔単行本〕著者名（姓を先に）．チャプター名．編者．書名．版．発行地：発行者（社）；発行年．引用ページ．
② 共著者および編者が多数の場合は 3 名まで連記し（姓を先に）、あとは “ 他 .”、“et al.” を付す。
③ 英仏語の論文名は文頭のみ大文字にする。
④ 欧語の単行本の場合は、チャプター名を③と同様に書き、編者の前に In を付け、書名の各頭文字を大文字にする。
⑤ 単行本の発行所が複数ある場合は最初の発行地または本社のある所を採る。
⑥ 外国雑誌の略称は Index Medicus による。
⑦ 未発表の文献を引用する場合には、当の雑誌に採択されていること（accepted）を要する。この場合最後に「（印刷中）」を付し、できる限り完全な記載（共著者名，論文名，雑誌名，巻，号，ページなど入れて）が望ましい。
⑧ 氏名、誌名の省略のピリオドは付けない。
⑨ 電子ジャーナルの場合は、最後に doi. を入れる。
著者名（姓を先に）．論文名．雑誌名

発行年；巻数：ページ．doi.

巻数やページが付与されていない場合は、
著者名（姓を先に）．論文名．雑誌名

発行年．doi.

─ 37 ─

〈雑誌〉

2）花山花男，菊池 薫，原 緑，他．慢性関節リウマチの心機能：心エコーによる検討．リウマチ 1971; 3: 363‒72.
9）Soter NA, Wasserman SI, Austen KF. Cold urticaria: release into the circulation of histamine and eosinophil
chemotactic factor of anaphylaxis during cold challenge. N Engl J Med 1976; 294: 687‒90.
〈単行本〉10）Sox AC, Hood I, Bush A, et al. Assessment of chronic pain: degenerative joint disease. In: Doyle BD, Powel H,
Cone AC et al. eds. Rheumatology, Vol. 2. Rehabilitation of Rheumatic Diseases, 3rd ed. Tokyo: JRA Press. 1991.
100‒10.
11）Funamura K, Ishikawa H, Kakutani R, et al. Functional reconstruction of a hand that was severely deformed due toJaccoud's arthropathy. Mod Rheumatol Case Rep. 2021 Jul; 5（2）: 448-452. doi: 10.1080/24725625.2021.1920718.
Epub 2021 Jul 13

7．図表，写真① 図・表中の語および題は、和英いずれかに統一する。ただし、邦語で統一する場合でも和訳が定着していない
用語は原語のままでよい。また、文字は読みやすい大きさにすること。
② 図・表には題および説明をいれ、1 図 1 枚、1 表 1 枚でまとめる。表の番号および題を表の上に（〔例〕表 1・・・・・）、
注釈は下に書く。図の番号および題は、図の下に記載し、説明文をその下に入れる。
（〔例〕図 1・・・・・）英語の場合、文頭と固有名詞以外は小文字にする。
図表： l ）写真は図の中に含める。ただし、写真の点数は表紙に必ず記載する。

2）手札判以上のサイズで、鮮明に出力できるものでなければならない（解像度 300dpi 以上）。
3）顕微鏡写真は必要な諸条件（染色法、拡大率など）を明示する。拡大率は撮影倍数を記載するよりも画面に縮尺を入れる方が望ましい。

4）モノクロで印刷する場合はモノクロ写真を提出する。カラー写真は好ましくないがやむをえず使用する場合は、表紙にモノクロ印刷を希望する旨記載すること。

5）カラー印刷を希望する場合は、表紙下部にその旨記載する。カラー印刷費用は著者の負担とする。金額については学会事務局に事前に問い合わせること。

8．投稿方法：原則として専用サイト（本学会ホームページ会員専用サイト内論文投稿ページ）から電子投稿する。あるいは、全て（表紙、抄録、本文、図表等）のデジタルデータを事務局編集委員会にメールで送付する。

9．審 査：
投稿論文の採否は、査読者の意見を参考とし編集委員会が決定する。その際論文内容の加除訂正を求めることがある。掲載順は、原則として原稿の採択順とする。

10．校 正：通常は初校のみを著者校とする。この際原則として誤植の訂正（図も含む）以外の加除修正を行ってはならない。
著者再校を希望する場合には初校返却時にその旨申し出ること。

11．掲載料・別刷：
掲載料・別刷：掲載料は無料とする。別刷は 20 部まで無料、20 部以上は実費を請求する。初校校正時に必要別刷数を明記する。指定のない場合は 20 部として取り扱う。
（本規定は、2021 年 11 月 1 日 以降の投稿分より適用する。
）

中部リウマチ学会事務局

編集委員会〒 466-8550 名古屋市昭和区鶴舞町 65
名古屋大学大学院医学系研究科

総合医学専攻運動・形態外科学講座

E-mail : mh-sai@med.nagoya-u-ac.jp
─ 38 ─

整形外科学教室 内新入会申し込み

中部リウマチ学会 HP（ http://chuburyumachi.com ）の入会申込書に記入し、事務局まで FAX

年会費振込先

郵便振替

口座番号：00870-0-102957

加入者名：中部リウマチ学会

編

小川法良

佐藤正夫

功

集

委

員

又はメールでお申し込みください。

中部リウマチ Vol. 53 No. 1

篠田晃一郎

松下

2023（令和 5 年）年 9 月発行

発行者

中部リウマチ学会

事務局

名古屋大学大学院医学系研究科 総合医学専攻 運動・形態外科学講座 整形外科学教室〒 466‒8550 名古屋市昭和区鶴舞町 65

印刷者

Tel 052-741-2111 Fax 052-744-2260
名古屋大学 消費生活協同組合 印刷部

E-mail: mh-sai@med.nagoya-u.ac.jp