リンパ行性薬物送達法に有効な溶媒特性
東北大学

大学院医工学研究教授 小玉 哲也

2023年7月11日

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発明の概要Tohoku University

リンパ節に直接注射することでリンパ節に転移したがんなどを効率よく治療できる液体製剤を, その浸透圧と粘度で規定した.
浸透圧,粘度浸透圧域： 900～2700 kPa
粘度域：
0.5～20 mPa・s

高浸透圧, 高粘度域

注入が困難

低張液では細胞の壊死あり

△

小〇×

大

◆血管（静注）を介した全身投与と比べ, ごく微量（例えば50 μL）の投与で高濃度の薬物を下流の目的リンパ節に送達することができる.

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Tohoku University

新技術の特徴・従来技術との比較• 従来の溶媒は生理食塩水(浸透圧668kPa, 粘度1mPa⋅s)を使用していた.
• 本技術では溶媒特性は浸透圧域： 900～2700 kPa
粘度域：0.5～20 mPa・s• 本技術によりリンパ節内での薬物貯留量が100倍向上し, 治療効果が顕著に改善した.
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発明の背景と従来技術

Tohoku University

がんとリンパ節転移90％

がん患者のが転移に起因する.
ほとんどのがんにおいて,リンパ節転移が確認され, リンパ節転移は重要な予後因子になっている.
最近の研究において,はじめに転移を来したリンパ節（センチネルリンパ節）が遠隔転移の起点になっているとの報告がある.
センチネルリンパ節（現在の画像検査で検出できない微小転移を含む臨床的N0リンパ節)の早期治療が遠隔転移を防ぎ, がん患者の生命予後を改善できる可能性がある.

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発明の背景と従来技術

Tohoku University

5年生存率
98%

乳がんの転移形
成

乳がん発生
5年生存率
92 %
センチネルリンパ節 : 腋窩リンパ節(腫瘍から最初に転移を受けるリンパ節)
下流側リンパ節(転移偽陰性)センチネルリンパ節
リンパ管

鎖骨下リンパ節
鎖骨上リンパ節

5年生存率
68 %

原発巣静脈

5年生存率
32 %
骨, 肺, 肝臓

遠隔転移前にリンパ節転移(臨床的N0)を治療することが必要!!
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発明の背景と従来技術

Tohoku University

リンパ節に対する全身化学療法•日本臨床腫瘍研究グループ(Japan Clinical Oncology Group: JCOG)
更新日：2020/9/30
対象

試験No.

試験タイプ

試験名研究グループ

乳癌

JCOG9404

第III相試験

閉経前腋窩リンパ節転移1-9個の乳癌症例に対する術後補助療法に関する臨床第Ⅲ相試験-TUFT療法vs ACT療法による無作為比較試験-

乳がん

癌

JCOG9208

第III相試験

腋窩リンパ節転移10個以上の乳がん症例に対する術後化学療法の臨床第Ⅲ相試験

乳がん

JCOG1012A

附随研
究

高度リンパ節転移（Bulky N2もしくは臨床的N3）を伴う進行胃癌を対象としたJCOG試験の統合解
析JCOG0001とJCOG0405との統合解析

JCOG1002

第II相試
験高度リンパ節転移を伴う進行胃癌に対する術前
Docetaxel + CDDP + S-1 の第II 相試験

胃癌

胃癌

乳癌JCOG9401

第III相試験

閉経後腋窩リンパ節転移1-9個の乳癌症例に対する術後補助療法に関する臨床第Ⅲ相試験-TAM療法
vs ACT療法による無作為比較試験-

論文（英語）
CancerChemotherPharmacol. 2014
Sep;74(3):6039.
Cancer Sci. 2008
Jan;99(1):14551

試験概要

実施大学

陽性リンパ節切除後の患者に化学療法を実施して, ５年生存率に有意差はない

岡山大学

高用量化学療法を用いても, ５年生存率に有意差はない

東海大学

胃がん

Gastric Cancer. 2019Nov;22(6):130
1-1307.

S-1＋シスプラチンはリンパ節転移が広範囲に認められた胃癌の術前治療として有用であることが示されたが, バルキーN+とPAN+の両方を有する患者では予後不良であり, さらなる治療改善が必要であると考えられた.

国立がんセンター

胃がん

Gastric Cancer. 2017
Mar;20(2):322331.

ドセタキセル, シスプラチン, S-1（DCS）の奏効率が十分でない.

愛知県がんセンター中央病院

乳がん

Int J Clin Oncol. 2014
Dec;19(6):9828.

エストロゲン受容体陽性+，リンパ節陽性の閉経後乳癌に対しては，タモキシフェンTAMにACTを追加しても有効性は高くなかった. しかし，ER+，リンパ節陽性結節陽性閉経後乳癌(PMBC)に対しては，タモキシフェン(ACT)の補助療法が有効

岡山大学

5年生存率に有意差はない,奏効率は十分でない6

発明の背景と従来技術

Tohoku University

血行性薬剤の問題点
吸収されやすい分子サイズ

リンパ管血管10 -100 nm< 10 nm抗がん剤 < 10 nm

転移リンパ節に直接投与すればどうか？
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発明の内容Tohoku University

発明者のアドバンテージ

副腋窩リンパ節(AALN)

固有腋窩リンパ節(PALN)

リンパの流れ
腸骨下リンパ節(SiLN)

リンパ節腫脹マウス(MXH/Mo/lpr)
全身のリンパ節がヒトのリンパ節と同等のサイズ(約10 mm)まで腫脹.
リンパ管の太さ, リンパ節間の長さもヒトと同等の値
発明者の研究室が樹立し, 世界で唯一保有する実験動物のアドバンテージ

Sci Rep. 2016; 6: 32506.

発明者ら：このマウスを用いて評価し, リンパ行性薬物送達法(LDDS)を提案してきた.
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発明の内容Tohoku University

リンパ行性薬物送達法
上流(センチネルリンパ節)① 薬物③ 薬物送達腫
瘍
② リンパ管（薬物の経路）

辺縁洞✔ 上流リンパ節での貯留性と下流リンパ節への薬物指向性✔ 低い全身暴露

転移性リンパ節（下流）9発明の内容Tohoku University

LDDSによる薬物の流れ

固有腋窩
リンパ節:
PALN（下流）

Biomed Opt Express. 2015;6(1):124-34.
https://www.youtube.com/watch?v=SHXb2EI5b_s

腸骨下リンパ節:
SiLN（上流）
10発明の内容LDDSに最適な溶媒

Cancer Sci. 2023 Jan;114(1):259-270

Tohoku University〇実証済の数値範囲
浸透圧： 900 - 2700 kPa
粘度：0.5 - 40 mPa‧s
cf. 生理食塩水 668 kPa, 1 mPa‧s

生理食塩水
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発明の内容薬液投与速度：10μL/min

病理解析
Π=152kPa
μ=0.5mPa⋅s×
SiLNには薬液注入による広範な壊死が見られる.
SiLN, PALNに腫瘍細胞が増殖○

SiLNの壊死巣は限極的で薬物送達機能を保持.
SiLNおよびPALNの腫瘍細胞が顕著に死滅

×Tohoku University

Π=588kPa
μ=1.1mPa⋅s
Π=1024kPa
μ=2.4mPa⋅s

PALN辺縁部を速く通過

Π=1459kPa
μ=5.3mPa⋅s
Π=1897kPa
μ=11.5mPa⋅s

PALN内部に入って貯留

solution IV
Π=2768kPa
μ=55mPa⋅s

SiLNからの輸出リンパ管に壊死, 浮腫をともなう solution IV’
Π=3200kPa
PALNでは腫瘍細μ=120mPa⋅s胞が顕著に増殖
solution V
Π=3641kPa
μ=261.8mPa⋅s

SiLNから出て行かない組織の損傷が少なく, 腫瘍細胞は顕著に死滅する溶媒特性が存在する.

12発明の内容
Time (min)

薬物動態

90

0180

Tohoku University

360

600

1380

2950

4000

5000

6000

7000

4380

5700

BT A
TGO, iv, 588 kPa, 1 mPa⋅s G 0 [I](尾静脈投与)G II, LDDS, 588 kPa, 1 mPa⋅s
G II [L]P II, LDDS, 1177 kPa, 6 mPa⋅s
P II [L]0.10

SiLN
ICG concentration(mg/mL)0.08
0.06
0.040.020.00

01000

2000

3000

8000

Time (min)G 0 [I]G II [L]P II [L]Cancer Sci. 2023 Jan;114(1):259-270

13発明の内容
墨汁投与前

墨汁投与後摘出された
リンパ節

墨汁
投与前

SiLN

PALN

摘出された
リンパ節

SiLN

PALN
Solution
2780 kPa

Solution
695 kPa

墨汁投与後

PALN
Solution
1140 kPa

Indian ink

PALN

SiLN

Cancer Sci. 2022 Apr;113(4):1125-1139

Tohoku University

SiLN

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発明の内容Tohoku University

薬物動態GO, iv (尾静脈投与)
588 kPa, 1 mPa⋅s

half-life

fractional ofelimination

G II, LDDS,
1897 kPa, 1 mPa⋅s

MRT=1/KeCP II, LDDS,
1897 kPa, 11.5
mPa⋅sclearance

volume ofdistribution

LDDSによるリンパ節内の薬物貯留能は尾静脈投与（全身投与）に比べて, 有意に大きい
Cancer Sci. 2023 Jan;114(1):259-270.

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発明の内容治療効果
ドセタキセル

がん細胞の移植日:day 0
抗がん剤投与日: day 7CA

治療効果が顕著B○: 1140 kPa control (n=6)□: 1960 kPa control (n=6)△: 2780 kPa control (n=6)●: 1140 kPa DTX (n=6)■: 1960 kPa DTX (n=6)▲: 2780 kPa DTX (n=6)
DTX: ドセタキセル

治療効果が顕著

7101316固有腋窩リ
ンパ節

1140kPa
control

腸骨下リ
ンパ節

1140kPa
DTX1960 kPacontrol
1960 kPa
DTX2780 kPacontrol2780 kPa
DTX

Cancer Sci. 2022 Apr;113(4):1125-1139

Tohoku University1616

発明の内容Tohoku University

治療効果（他の抗がん剤）〇実証済の数値範囲
浸透圧・粘度の最適値
浸透圧： 900 - 2700 kPa
粘度：
0.5 - 40 mPa‧s

実証済の抗がん剤
抗がん剤

浸透圧 (kPa)

粘度 (mPa⋅s)

ドセタキセル

900 - 2,700

1 – 20CDDP

900 - 2,700

1

エピルビシン

900 - 2,700

1

ニムスチン

900 - 2,700

1

メトトレキサート

900 - 2,700

1

カルボプラチン

900 - 2,700

1特許で提示された浸透圧域・粘度域は全ての抗がん剤に担保される.
全ての抗がん剤はプレフィルドシリンジとして想定.
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発明の内容作用機序
造影X線CT画像

Control

Tohoku University

高張液（1897 kPa）注入後PALN

リンパ管
SiLN

PALN

リンパ管
SiLN

SiLNに高浸透圧溶媒を投与したあと, SiLNに造影剤を投与すると,リンパ管・リンパ節は間質液の流入によって拡張して見える（右図）.
Cancer Sci. 2022 Apr;113(4):1125-1139

18発明の内容Tohoku University

リンパ行性薬物送達法の利点
乳がんの術後補助療法であるAC療法の場合（日本人女性）「LDDSでのリンパ節投与は, 副作用の増悪を危惧することなくad on治療が可能

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発明の内容Tohoku University

市場性
国立がんセンター がん情報サービス（2017年） より計算
がん罹患者総数－（脳・中枢神経系＋多発性骨髄腫＋白血病 患者数）≃ 99万人が対象
各人が複数のN0リンパ節を有し, 1本10万円の本発明の医薬を使用すると仮定⇒国内だけでも1,000億円規模；市場性大20

発明の内容Tohoku University

新規性, 実現性, 比較優位性◆リンパ節転移抑制での効果が期待できる全く新しい治療手段を提供できる◆上流リンパ節ー＞下流リンパ節という薬物送達◆リンパ節に直接投与する薬剤はまだ実用化されていない⇒ 基本特許になる◆マウスで多数の抗がん剤で治療効果を確認済み◆超音波ガイド下でのリンパ節に注射. 技術は常用◆標的リンパ節に総量で非常に少量かつ高濃度の薬物を送達することが可能⇒ 優れた治療効果と副作用の回避が期待◆PMDAに医薬品戦略相談対面助言を申請したところ, 薬量が極めて微量なため書類審査のみで２か月で第Ⅰ相試験の開始を許可（2018年11月）

21想定される用途◆ 転移リンパ節の効果的な治療◆ 頭頸部外科(頭頸リンパ節), 乳腺外科(腋窩リンパ節),泌尿器科, 呼吸器内科, 消化器外科などで使用可能◆ がん免疫, 免疫疾患でのあらたな治療方法の提供
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実用化に向けた課題
現在, マウス実験においては, 最適な溶媒特性は同定済み.
◆ 今後,頭頸部癌における特定臨床研究を実施する◆ 開発企業とのパートナリング, ライセンシング, 臨床での抗癌剤の選択, 用法用量の確立, 臨床用製剤の開発.

◆ 治験の実施, 製造販売承認申請.

◆ 乳がん治療や, 他のがん治療への応用
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企業への期待◆溶媒の粘度・浸透圧を調整し, 抗がん剤の製造技術を有する企業との共同研究を希望.
◆リンパ節内投与を基本とした新規薬剤開発を目指す企業

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本技術に関する知的財産権
発明の名称：リンパ行性薬剤投与法で有効な薬剤
出願番号：特願2018-543783(P2018-543783), PCT/JP2017/031483
出願人：東北大学, 株式会社ヤクルト
発明者：小玉哲也, 森士朗
登録番号：日本(登録番号6960637), ロシア(登録番号2759640), 台湾(登録番号I754666), 韓国(登録番号2431011), オーストラリア(登録番号2017340350), メ
キシコ(登録番号398353),米国(登録番号11559526),カナダ(登録番号3039442)
発明の名称：リンパ行性薬剤送達法に有効な薬剤を含む溶液の適正な浸透圧域
出願番号：特願2019-539633(P2019-539633), PCT/JP2018/032220
出願人：東北大学
発明者：小玉哲也, 森士朗
登録番号：日本(登録番号7182794)

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産学連携の経歴◆ 2016年-2019年 ヤクルト本社と共同研究実施◆ 2018年 PMDA第Ⅰ相臨床試験（頭頸部がん）承認◆ 2020年
JST特許出願支援制度に採択◆ 2023年6月 特定臨床研究26

お問い合わせ先
東北大学
産学連携機構 ワンストップ窓口
問い合わせフォーム
https://www.rpip.tohoku.ac.jp/jp/aboutus/form
TEL
０２２－７９５ － ５２７５FAX
０２２－７９５ － ５２８６27