Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received: January 7, 2019
Accepted : February 7, 2019
Published online : March 31, 2019
doi:10.24659/gsr.6.1_64

Review article

Glycative stress and anti-aging: 11. Glycative stress and infertility.
Masayuki Yagi, Yoshikazu Yonei
Anti-Aging Medical Research Center and Glycative Stress Research Center,
Faculty of Life and Medical Sciences, Doshisha University, Kyoto, Japan

Glycative Stress Research 2019; 6 (1): 064 - 06 7(c) Society for Glycative Stress Research（総説論文：日本語翻訳版）

糖化ストレスとアンチエイジング : 11．糖化ストレスと不妊症
八木雅之、米井嘉一同志社大学生命医科学部アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター

抄録
不妊症（infertility）とは、特に病気のない男女が妊娠を希望し、ある一定期間、避妊することなく通常の性交を継続的に行っているにもかかわらず、妊娠の成立をみない場合をいう。不妊症と診断する「一定期間」は国や機関によって異なる。日本産科婦人科学会では、その一定期間を 1 年が一般的としている。不妊の発生割合は男女別でみた場合、男性側が約 40 %、女性側が約 40 %、両側が 15 %、原因不明が 5 % とされている。不妊症
は卵巣機能障害（ovarian dysfunction）、男性不妊（male infertility）、卵障害（eggs failure）が三大原因である。卵巣機能障害の最も多い原因は多嚢胞性卵巣症候群（polycytic ovary syndrome: PCOS）である。不妊症の治療には、排卵の時期を予測して性交を行うタイミング療法や、ホルモン剤の内服・注射などの薬物療法などがある。これらの治療を半年から 1 年かけて行い、妊娠しなければ次の選択肢としては生殖補助医療（assistedreproductive technology: ART）が考慮される。PCOS 女性の卵巣細胞や血管内皮細胞では、健康な女性と比べて AGEs（advanced glycation end product s）と RAGE（receptor for AGEs）の高発現が認められている。
toxic AGE（TAGE）の上昇は卵胞数の減少に関与することが推定され、TAGE の上昇が始まる前の糖化ストレス低減は、卵胞の破壊による卵胞数の減少を抑制する可能性がある。ART で継続妊娠しなかった症例に対する
benfotiamine、metformin、sitagliptin の投与は、卵胞液中 N ε- carboxymethyl lysine（CML）と TAGE が低下し、良好胚数、継続妊娠率の増加がみられた。糖化ストレスの抑制は生殖医療において卵胞の発育、胚発育、妊娠継続に有効に作用する可能性があり、AGEs の蓄積改善が新しい不妊症対策の可能性として考えられている。

連絡先： 教授 八木雅之
〒610 - 0394 京都府京田辺市多々羅都谷 1- 3
同志社大学大生命医科学部アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター
電話＆ FAX：0774-65-6394 メール：myagi@mail.doshisha.ac.jp
共著者 : 米井嘉一 yyonei@mail.doshisha.ac.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2019; 6 (1): 064-067
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

KEY WORDS: 不妊症、toxic AGE（TAGE）、N ε - carboxymethyl lysine（CML）、ペントシジン、			生殖補助医療（assisted reproductive technology: ART）

１．はじめに： 不妊症とは内移植（zygote intrafallopian transfer: ZIT）などがある。

不妊症とは、特に病気のない男女が妊娠を希望し、ある一定期間、避妊することなく通常の性交を継続的に行っているにもかかわらず、妊娠の成立をみない場合をいう 1) 。
不妊症と診断する「一定期間」は国や機関によって異なる。

世界的には IVF あるいは IVF ＋ ICSI が最も広く行われている 6)。ART による出生児数は日本国内で 2008 年までの累計で 215,755 人あり、出生児の 50 人に 1 人が ART による出生になる 7)。

日本産科婦人科学会では、その一定期間を 1 年が一般的としている 2)。世界保健機構（World Health Organization:WHO）では不妊症を「1 年間の不妊期間を持つもの」と定義している 3)。米国生殖医学会（American society forreproductive medicine: ASRM）では「不妊症と定義できるのは 1 年間の不妊期間を持つものであるが、女性の年齢が 35 歳以上の場合には 6 ヶ月の不妊期間が経過したあとは検査を開始することが認められる」としている 4)。一般に、

２．不妊症と糖化ストレス
不妊症は卵巣機能障害、男性不妊、卵障害が三大原因である。卵巣機能障害の最も多い原因は多嚢胞性卵巣症候群（polycytic ovary syndrome: PCOS）である。PCOS の主たる病因はインスリン抵抗性とされ、ビグアナイド系の糖尿病治療薬である metformin の投与で排卵、妊娠率が改善

年齢が若い夫婦では妊娠できない期間（不妊期間）が長くする 8, 9)。また、不安、ストレス、加齢、肥満、痩せ、運ても、その後に自然に妊娠する可能性が残っていることが動不足、睡眠不足、飲酒、喫煙、食習慣の不規則はインス多い。
日本の場合、子供を希望する夫婦が避妊をしないで性行為を行った場合は、6 ヶ月以内に 65%、1 年で 80%、2 年で 90 %、3 年で 93% が妊娠するといわれている5)。不妊の発生割合は男女別でみた場合、男性側が約 40%、女性側が約 40 %、両側が 15%、原因不明が 5% とされている。
不妊の原因は、男性側で造精機能障害、精路通過障害、副性器障害、男性性機能障害などがあげられる。その原因の多くは無精子症、乏精子症、精子無力症、奇形精子症な
どの精子に問題がある。女性側では卵管疎通性障害と排卵障害の 2 つがある。これらの原因は頸管因子、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮奇形などがある。女性は不妊の原因が複合的に併発することで、複雑な症状を招いている。約 10 %の夫婦はこれらの原因により不妊であり、その発生が夫婦それぞれにある場合が多い。また、不妊の原因は精子と卵リン抵抗性を引き起こすため、PCOS でない卵巣機能障害に対しても metformin が胚発育、妊娠率を改善する10)。卵管障害や着床障害の一部も子宮内膜のインスリン抵抗性が関与している。

不 妊 症 と 糖 化 最 終 生 成 物（advanced glycation end
products: AGEs）の関連についてはいくつかの報告がある。
健康な女性と比べて PCOS 女性の卵巣細胞や血管内皮細胞
では AGEs と RAGE（receptor for AGEs）の高発現が認められている 11)。空腹時血糖が正常で食後血糖値がやや高い

PCOS 女性では、健康な女性と比べて血清 AGE s 値、単球での RAGE が高発現しているとの報告がある（Table 1）12)。

さらに原始卵細胞、一次卵胞および閉鎖卵胞にはペントシジンの存在が認められ、加齢とともに増加することが示されている 13)。また、ヒト絨毛細胞培養系に AGEs を添加す
ると細胞はアポトーシスを起こしたことから、AGEs が着子の障害であるため、不妊治療の方法も段階的、長期的に床と胎盤機能を傷害する可能性が示唆されている 14)。さら婦は、主な先進国においても約 10 % 存在するといわれて育における卵割を遅らせる 15)。

原因は 5 % とされる。主な要因には感染、環境因子、社会リン抵抗性による卵胞での相対的なインスリン不足は、卵不妊症の治療には、排卵の時期を予測して性交を行うタスリン分泌能の低下により食後高血糖を引き起こす。さら取り組む必要があると考えられている 5)。不妊症に悩む夫に AGEs 化した蛋白やグリオキサールはラット卵子の胚発
不妊症の病因は 2 型糖尿病と共通した点がある。インスいる。そのうち解剖学的、免疫学的、遺伝的、内分泌的な的因子などがある 6)。

イミング療法や、ホルモン剤の内服・注射などの薬物療法などがある。これらの治療を半年から 1 年かけて行い、妊娠しなければ次の選択肢としては生殖補助医療（assisted

reproductive technology: ART）が考慮される。 ART は卵子および精子を扱う不妊治療を指し、体外受精（in vitrofertilization: IVF）、IVF ＋ 顕 微 受 精（intracytoplasmic
sperm injection: ICSI）、配偶子卵管内移植、接合体卵管や卵胞での糖化ストレス、酸化ストレスを増加させ、インに組織中の AGEs 産生の増加は RAGE の高発現をもたらす。このため卵胞や微小血管系の細胞組織では血管内皮細胞障害、血栓形成傾向、炎症誘発が加速され、卵や卵胞の発育不良と卵胞閉鎖の促進に至る。一方、不妊は卵胞や子宮内膜におけるインスリンの抵抗性や分泌能低下のみでも起こり、高血糖や糖尿病検査値異常などの全身的徴候を伴わないとの報告もある 16)。

（ 2 ）

糖化ストレスと不妊症

Table 1. Levels of AGEs and RAGE expression..

Control group(n = 22)

PCOS group(n = 29)

pSerum AGEs (U/mL)

5.11 ± 0.16

9.81 ± 0.16

< 0.0001

RAGE expression (% )7.95 ± 2.61

30.91 ± 10.11< 0.02

Variable

The results are expressed as means ± SEM, p < 0.05. AGEs, advanced glycation end products; RAGE, Receptor for AGEs; PCOS,
polycystic ovary syndrome; SEM, standard error mean. The figure is adapted from Reference 11.

U/ml

S -TAGE

10ap < 0.01(ANOVA)
bbng/ml

P-Pentµg/ml
630

35420

5P-CMLUAGE-reader
p < 0.064(ANOVA)

23210110n = 105 10 19U/ml

FF-TAGE

100ng/ml
30
20

50n = 124 12 21

FF-Pentµg/ml

p < 0.05(ANOVA)
cn = 124 12 21

ab0517

FF-CML

6Non-pregnancy

5Miscarriage

4Ongoing pregnancy

2p < 0.05, a versus bp < 0.0 1, b versus c1n = 105 10 19n = 68310000n = 122 12 21

n = 122 12 21(Fisher s PLSD)

Fig. 1. Concentrations of pentosidine and CML in plasma.

Results are expressed as mean ± SD. Concentrations of pentosidine and CML in plasma (P-Pent and P-CML), those of TAGE inserum (S-TAGE), those of Pent, CML and TAGE in follicular fluid (FF-Pent, FF-CML and FF-TAGE), and skin AGE estimatesby AGE-Reader T M were compared among women whose IVF/ICSI resulted in no pregnancy, miscarriage, and ongoing
pregnancy. AGE, advanced glycation end product; CML, N ε-carboxymethyl lysine; Pent, pentosidine; TAGE, toxic AGEs :IVF, in vitro fertilization; ICSI, intracytoplasmic sperm injection; S, serum; P, plasma; FF, follicular fluid; ANOVA, one way
analysis of variance; SD, standard deviation. The figure is adapted from Reference 17.

３．糖化ストレスと生殖補助医療（ART）

血清中の TAGE が 7.24 U/mL 以上の女性は、これ未満のART と AGEs の蓄積の関係については、157 例 の 結 果が報告されている 17)。血清および卵胞液中の toxic AGE（TAGE）、ペントシジン、N ε-carboxymethyl lysine（CML）
は、発育卵胞数、血清中エストラジオール（estradiol: E2）

女性と比べて採卵数、継続妊娠率が加齢に伴う低下よりも相関を示した。しかし血漿中のペントシジンと CML 、皮推定され、TAGE の上昇が始まる前の糖化ストレス低減

中ペントシジンは、継続妊娠例と比べて非妊娠例と流産例あった。のペントシジンは継続妊娠の予測因子であった。さらに、る benfotiamine（ビタミン B1 誘導体）、インスリン抵抗値、採卵数、受精卵数、胚数および良好胚数と有意な負の膚中の AGEs 蓄積量は相関を認めなかった。さらに卵胞液で有意に高かった（Fig. 1）。年齢、血清 TAGE 、卵胞液中急激に低下していた。また血清中の TAGE が 7.24 U/mL

以 上 の 女 性 は day-3-FSH（follicle-stimulating hormone）が正常であっても、採卵数や継続妊娠率が不良であった。
このため TAGE の上昇は卵胞数の減少に関与することがは、卵胞の破壊による卵胞数の減少を抑制する可能性が（ 3 ）ART 成績への改善効果は、AGEs 生成阻害作用を有すGlycative Stress Research性 改 善 薬 の metformin、DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）阻害薬である sitagliptin の投与で検証された。3 回以上のART で継続妊娠しなかった 7 例に対して、benfotiamineを 75mg/ 日を 2 ヶ月間投与した後、再び ART を実施した
結果では、卵胞液中 CML と TAGE が有意に低下し、卵あたりの良好胚率が増加した 16)。metformin が有効と推定された非 PCOS の ART 反復不成功 33 例（37.5 ± 0.8 歳）
に対して、月経周期第 3 日目より metformin 125 mg/ 日を投与し、その後 5 日間ごとに投与量を 125 mg/ 日ずつ漸増させ、最終的に 500 ～ 750 mg/ 日の投与を維持して、8 ～12 週間後に ART を実施した結果では、metformin を投与しなかった群と比べて、卵胞径、血清 E2 値、卵胞液中 E 29)

糖化ストレスの抑制は生殖医療において卵胞の発育、胚発育、妊娠継続に有効に作用する可能性があり、AGEs の蓄積改善が新しい不妊症対策の可能性として考えられている 18)。

謝辞
本研究の一部は、総合科学技術・イノベーション会議のSIP（戦略的イノベーション創造プログラム 研究課題番号145335679）「次世代農林水産業創造技術」（農研機構生研センター委託研究）によって実施された。

値、良好胚数、継続妊娠率が有意に増加した 。卵巣刺激法を行っても ART の反復が不成功の高齢女性 44 例（41.0± 0.5 歳）を対象に、sitagliptin 50 mg/日を 1 ヶ月間投与した後に ART を実施した結果では、sitagliptin を使ってい利益相反申告

良好胚数および継続妊娠率が増加した 16)。

ない。

ない ART 症例と比較して、発育卵胞数、採卵数、胚数、本研究を遂行するにあたり利益相反に該当する事項は参考文献
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