昭和６１年７月４Ｅ'第三種郵便物認IIJ

nlelnibrmedPresc1iber第18巻２号2003（平成15）年２１１２８｢1発行（毎月１回２８日発行）１３
ＩＳＳＮＯ９１４－.l３ＩＸ

Tｖｚｃ

正しい治療と薬の'情報蝿沁Ｆｗｊｃｃノ、。…治震研究会…03V｡Ｍ6,M｡？
ｈ提携誌
河提携誌
AAdverseDrLIgReactlonBulletin（災）／Arznei-teIe厩aｍｍ（狐）′ｅＳＣ７ｌＺ ら ご'［】

DerArzneimittelbrief(狐)／ArzneiverordnunginderPraxis（杣）ALIstralianPrescTiber（豪)／Ｄｒｕｇ＆TherapeuticsBulletin(英）DrL1HsBulleliI1('?'])／Pham1a-Kritik(瑞)／LaRevuePI-escrire(仏）C7［ ｔｉｃｕｌＣ/zojccsj几DrUgsα)zcノＴ/Zc'･QpclLticA/ter/ZatjLjes
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DruHBulletinsReview(ＷＨＯ）

ゲフイチニブ（イレツサ）承認の問題点(2)しかし，己れは死＝率のと'〕方の卜
ゲフイチニブ（イレツサ）承認の問題点(2)しかし，これは死亡率のとり方のト
ー承認前に判明していた肺毒性;承認根拠データの徹底開示を－リツクである．表１に見るように，死亡－承認前に判明していた肺毒'性;承認根拠データの徹底開示を－－リツクである．表１に几るよう〈２，死'’７
率は経過とともに明瞭に増えている。ま
率は経過とともに明l斑に増えている。ま

．浜六郎
＊浜六郎

イレッサ錠（ゲフイチニブ；アストラゼネカ社）による肺傷害を主とする重篤な害た，副作用症例死亡率も同じⅡ寺期でみる
イレッサ錠〈ゲフイチユプ；アスi､ラー'ずネカ社〉によるIIiii傷害を》}iとする重篤な害た，ＭＵ作１９雄例化亡率もIiilじ時j1Jjでみる反応による死亡例の多発について，ＴＩＰ誌では，2002年１２月号Iiに引き続き２００３と経過とともに増加しているからである
反応による死亡例の多発について，′＝Ｐ誌でば，2002年１２）j号;]に引き続き２００３と総過とともに増カルているからである
年１月号幻]でも取り上げたが，その後の状況の変化も考慮しながら，前回の続編を報（表２）．
年１月号幻]でも取り！zげたが，その後の状ﾙ,Lの変iifも考慮しながら，ｉiii回の続綱を報（表２）．
告する．
緊急情報が出される前の副作用症例死告する．緊急情報が!:痔れろ前の副作ｊ１症例タピ'６】イレッサの害による死亡は増加しなかでの死亡者の割合（副作)11症例死亡亡率は緊急情報が出た後１カ月目の集計【６】イレッサの害による死亡は増加しなかでの死亡者の割合く副作用症例死亡亡率は緊急|討報が出た後１カ月!iの集計ている率）が低下しているから，厚労省がとつでは41.7％が，３カ月後には48.5％となている率｝が低1,.しているから，厚労省がとつでは４L7％が，３カノ｣後には48.5％とな(1)死亡数183人,症例死亡率40～50％，た対策の効果があったと主張している．１，，緊急情報が出た後約1カ月間の症例(1)死亡数183人j症例死亡率40～50％，た対策の効染があった上宝張している．【)，緊急１１'i報がi:{た後約ユカjjllilのJi三例

死亡率は治験時の４倍にアストラゼネカ社の２Ⅱ６１１の公表とアストラゼネカ社の２jj6iIの公表と表１：イレッサ使用者に対する累積副作用死亡率(％)の推移(☆）
ｲレッサ
ｲレッサ

その後の情報21-271では，１月３１日までのその後の情報21-塾？'では，ユノｊ３１１１までのイレツサの推定使用者数は約２万３５００
イレツサの推定使ﾉ]潴数ば約２力３５００
人．厚生労働省に報告した重篤な副作川人．厚生労働清I､二報告した重篇な副作)］

症例数644人，うち死亡者総数は１８３人
症例数641人，うち死:!:者総数は183人にのぼっている．

表１は，イレッサ総使川者数に対する
表１は，イレッサ総使叶i者数に対する累積死亡者数の割合（％）を，経過別に累積死亡者数の割合（％〉を，経過別iと示したものである１期は緊急安全性情示したものである．１期は緊急安全性ｌｌ１ｉ

報公表前（１０月２３日まで)，２期は，そ報公表前（ｴ０月２３；Ｉまで)，２期iよ’その後１２月１３日まで（ほぼ対策公表まの後'２月１３;｛まで（脳餓対策公表まで)，３期は１２月１４１｣以降（多少対策前で>’３期は１２月1,|：:以降（多少)(il策IMIの患者数が含まれているが１２月の対策の患者数が含まれているがＴ２目の対策

後にほぼ相当する）である．ａ）は，副作
後にほぼｲ|｣弩する）である．F1）は，剛作
用例が公表された時期別，ｂ）は医liIillから
nIlﾀﾞﾘが公表された時ⅡⅡ別，!)）iよ医Ⅱi]iから'使川者数便｣|｣若数a〉公表時｣ⅥlljU采t『|￣ａ）公表時期別集計
0期:販売MH始～2002/10/l3 まで
0期:販売|;M始～2002/10/１３まで
Ll1JI:販売開始～2002/１０/２３ まで
IIw:販讓|;M始～2002/１０/２３まで
１収売開始～2002/11/２５ まで
１駛充|M始～2002/１１/２５まで
Ⅱ期:販売開始～2002/12/１３ まで
Ⅱ〃]:販売|;M始-2002/12/１３まで

1ｸﾋﾟI＝
lfiI作)
副作用死亡｜肺傷害副作用死亡
ljilT傷害間’ 作用死亡
死亡
死亡率
報告数 死亡率
死＝率
（％）
（人）
(％）
(人）
（％）
(％）

報告数
(人※）

７０００１４０．２０１３0.19
7000ユ４０．２０１３０．１９
10000４２０．４２３９0.39
1００００４２０．４２３９0.39
17000８８０．５２８１０．４８
17000８８０．５２８１0.48

19000１２４０．６５１１４0.60

Ⅲ期:収う゛:苗|；M姑～2003/l/３１まで
m期:販売MH始～2003/l/3１ までｂ）医｢Iiliの報告||寺期別集計'｡）医師の報杵時則り|j躯計
0期:販売開始～2002/10/１２まで
期:販売|淵始～2002/10/１２まで
Iﾘﾘ]:販売M1始～2002/10/２６まで!U;:１１肛売Ulj始～2002/１０/２６まで
販売開始～2002/11/２５まで
販売llH姑へ2002/｡l/２５まで
jijj:販売|Ｈ１始～2002/12/１３まで
Ⅱ期:販売開始～2002/12/１３まで

23500１８３０．７８１７３０．７４
７０００３００．４４２８0.40
饗２８10000６４０．６４５９0.59
６４５９17000１３６０．８０１２５0.74
８０１２５
８４ユ5０
19000１６００．８４１５０0.79
23500１８３０．７８１７３０．７４
８ユ7３

Ⅲ191:販売開始～2003/l/３１まで
IUl:Ⅱk完開始～2003/ﾕ/３１まで

２０８７ ４８ ☆腿咀斫鮖、ｃ）症状発現時期別集計(?)症状苑]iM時期I！)|｣集計☆

Ol1UI:販売|）M始～2002/10/1２２まで
O1UI:11肛売ｌｌＩ始～2002/10/]２まで
IIUI:I収売開始～２()02/二0/２６まで
１期:販売開始～2002/10/２６６まで
販売開始～2002/11/２５５まで
iUX完開始へ2002/ﾕ上/２５ゴロでⅡ期:販売開始～2002/12/１３まで
３まで
Ⅱ期:販売開始～2002/12/１３０９４

７０００９０１．２８８２1.18
70()０９０
10000１２８１．２８１１８1.18
００００１２８17000１７０1００１５７0.92
７()0０170

19000１６００．８４１６５0.87
9000160
23500１８３０．７８１６７０．７１
3500１８３☆2003年ｌｆｌ３１Ｈ末までに報flfされた例をまとめた、２）］６（７）日公表データによる☆2()O3f1ﾆｭﾉj3111末までに報{';された例をまとめた、２)］Ij（７）「1公表ﾂ鍔一夕'二よる
症状が発現した時期Uilに集計されたもの
症状が発現した時期別に集計されたもの※10ﾌﾞ」、：ｌｊｊ２５ＨのＥＩＩ作用死L､:数＝ﾘＩ１ｉｌ切害iiiI作J1;死亡数×124/l1Klで推定※１０月～１１｣」２５１１の副作用死亡数＝IilrI筋害副作Ｈ１死亡数×124/114で推定☆症状発現時期不}ﾘ]分を、時期が判I）]している例に比例配分して求めた推定数である．★椛状発現時jUI不l叩j､を、時jUIが判lVj山ている例【二比例配分して求めた1昨定数である．

の報告が届けられた時期lilll，ｃ）は}iilI作１１］の報告が届けらｵした時期lil;,ｃ）はiiill作}Ⅱの死亡率は，最初の発表では0.2％にすの死[１，率【よ，最初の発表で１２k0.2％(こすぎなかったのが，１０日後の発表ではぎなかったのが，ｌ()１１後の発表では0.4％となり，２００３年２Ｈの発表では0.4％とな'１，２００３４１ﾐ２ノ｣の発表では作用死亡率（0.3％）の４倍以上にのぼっ
作ﾉ１１死二率(0.3％）の４孵以｣zにのほっている《表ｌａ,c〉ている（表l-acl

アストラゼネカ社と厚労省では，副作
アスi､ラゼネカ社と厚労省でiJL，副{1百用発現日で集計した場合，副作用患者の何J発現iiで集計した場合，剛作Hi慰者の､医薬ピジヲンス、r究所
縦医薬ビジランス研究所

ＢＣＧワクチン２３
抗凝|舌|剤２０ＢＣＣワクチン２３
抗凝固剤
フルダラビン２３
抗レトロウイルス剤
抗レトロウイルス剤２３フルダラピン２３』』二一(2)症例死亡率も上昇している

３

L3％と，最初の発表の６倍，治験時のMリ
二・3％と，鹸初の発表の６催，治｣強lL｝の副

７】９９４－４３２２０４３２０３l-a)．ｌＯｎｌ５１１の緊急情報が出る前後」E,>，l0jjl5iiの緊急特報が{|}る前後

アジスロマイシン
アジスr}マイシン２２ジェムフィプT7ジル２２フルチカゾン２４
ジェムフイブロジル２２フルチカゾン２４
アスピリン
アスピリン；，シク1Tスポリン２２ブレオマイシン１４
シクロスポリン２２ブレオマイシン１４ァセトァミノフェン
ア･セ1､アミノフェン：,ジクロフー率自ﾌﾞｰｸ：，プrTピルチオウラシル２１
ジクロフェナク１９プロピルチオウラシル２１ァモキシシリン
アモキシシリン２４シスプラチン１５ミノーIﾃイクリン２４
シスプラチン１５ミノサイクリン２４
アロプリノール
アロプリノール２１ジドブジン２２ﾒﾌｭ.ナム酸１，
ジドプジン２２メフェナム酸１９
イオキシラン
シンスロイドリ｢件ルトラニチジン２３
ｲオキシラン２４シンス;エイｉｆ､j｢件：４ラー2チジン２３
スタブジン２２ラミブジン２２
インターフェロンa-It1
インターフェＩＦンｐ－Ｉａ２３スタプジン２２ラミプジンユユ
エファビレンッ
セリバスタチン２２リネゾリド２３
エファピレンツ２２七'ﾉバスタチンユ２１Jネゾリド２３
オランザピン
ﾀキソテール１５レポフロキサシン２２
オランザピンＺ２タキソテ･-ル１５レポフ1ｺキサシン２２
２０タクロリムス２３１コキソプ[『フェン２４１
ﾀクロリムスZ３ロキソプロフェン２４
ガイドライン
クエチアピン
クコえチアピン２４チタ11ピジンＺ＆Ｉロバスタチンｚ４
チクロピジン２４ロバスタチン２４
ゲフィチニブゲフゴチ;ユプ
チメピジウム２１ロフェコキシブＺ２:３，２３チメピジウムＺＩＴｊフェZ7キシプ２２
ゲムシタピン
ゲムシタビン
ｉ－ｌＡＡＲＴ２３ワルファリン２２
２２１１ＡＡ[<1，２３リルファリン２２
７－１１２２２２２７｝２２７》２２２

累積死亡者数，総使用患者数に対する累積化亡者数，総使｣１J患者数に対する副作用死亡者数は増加の一途である（表圃l]作用化亡者数は増力I|の・途である（表Ⅲ川:販売Ｉｌｌｌ始～2003/l/3」まで
Ⅲ期:販売Ｍ１始～2003/1/3１ まで

ブイ
ゲフィチニブ（イレッサ）承認の問題点(2)
熟への発熱への非ステロイド解熱剤は成人でも危険

次岳■■■□■●■■巴■■＆こ■ＣＱ\●｡Pこむ■､●●｡こ●qOのP■GpUQ●巳●●⑪ＰＣ００Ｐｃ●●巧●●白ＣＯＯ■ｑＧＧｐ●C・●●●▲■●▲ｅＣＣＰＱＤ弓ＣＱ

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エピデンスに基くガイドライン｡.，…･…．｡…
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ThelnfbrmedPrescriber館１８巻２号2003（平成15）年２月２８日発行

１４

表２:副作用発症時期別に集計した副作用症例死亡率(註ａ)の対策後経過期間による違い(副作用発現日により対策前後で比較）
Ａ)2002.12.5

厚労省説明
（％）

B)2003.2.6Ｃ)２カ月後
公表時説1ﾘＩ（％）
48.5

情報発出後(10/１６～11/25(23)）

14-7→

35.7

情報発出後(10/１５項～１２/25(23）31.0

１２月末対策後(12/26以降）

20.0

？．９

41.3→

→→

情報発出前(10/１５日まで）＞

ワ(毎月１回２８日発行）

レッサのllilii毒性の動物実験データユ６１を把握していた291．この動物実験データは東京女子医大（永井厚志教授）において実施されたものである．６週齢ICRマウスに経気管的にブレオマイシン（5ｍｇ/kg）を注入し，その１時間前及びブレオマイ
シン注入後週５日,3週間にわたり経口的にイレッサ(200ｍｇ/kg）または対照基液

註ａ:副作用例数に対する副作用死亡数の比率(％）
死亡率は，14.7％であったのが35.7％といない．このことも，死亡割合（副作１１１のみを投与した．３週目に検討したところ，イレッサ投与群は対照群に比し，肺線維化の程度が高度で，肺コラーゲン量なった．経過とともに，死亡例が増加し症例死亡率)低下の理|；１Jに|~分なりうる・

も有意に増加していたブレオマイシンていることが明かである．この２つの理由から，対策直後の副作投与後に肺胞上皮細胞におけるＥＧＦ受

１２月末の対策が発表された後１カノ］用症例死亡率が低いのは当然である・

容体のリン酸化と細胞増殖が認められた間の症例死亡率が20％であったことは，が，イレッサ投与群では抑制された．こ何ら対策の有効性を証明するものではな(4)正しい死亡率計算に必要なデータをアの報告は，考察で，ＥＧＦ受容体の活性化

い、この２０％が,緊急情報発出後１力Ⅱ社は公表しないは，ブレオマイシン肺線維症における肺時と同様，３～４カ月後には３０～４０％イレッーリーの剛作Ⅲ死亡に対する影響の胞上皮の修復に重要な役割を果たしていにも上昇する可能性が十分に残されてい大きさの推移を検討するために最もよいることが示唆され，イレッサ投与はブレるからである．指標は，イレッサ便ﾊﾞﾘ者数（または使用

オマイシン肺線維症を増悪させうる．肺錠数）に対する副作用死亡者の比率を時線維症を合併する肺癌患者に対する(3)マジックの種は２種類期別に見ることである.もちろんこの場

EGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤の投原因対策後の症例死亡率減少というマ合も死亡者は後から｣楜加してくるので，

与は慎重に行うべきであると考えられた

ジックのような数字がでてくる原因は，安定した数字は数力)｣後後でなければ'ﾘ1としている．

1）副作用発現日で集計すると，集計'1寺かにはならないことに注意する必要がある・期の近くでは生存例が多く報告され，２）その計算に必要なデータとして，時期(2)研究者の学会発表を妨害

対策後は死亡例の報告手控えがあ1)うる別の使)I]者数と使用錠数（販売錠数）を

この結果は2001年８月ア社に伝えら点である．アストラゼネカ社に'１Hい合わせていた

れ，さらに実験が重ねられ，０２年５月ま１）集計時期に近いほど，生存例が多くが，推定処方錠数（売上錠数）は公表しでに「イレッサが傷ついた肺の何復を妨報告されるていない旨，２月１８１|に''11答があったげる」との結論がア社に連絡され，ア社１２月の対策後に副作用が現れた患者厚労省は必要な数字をアストラゼネカの許可を受け02年６月に研究会で発表

は，症状が現われてからまだあまり期llU社に求め，正確な死亡率を計算すべきでされた，とされている3０１．ところが，報が経っていない．早々と回復した患者はある

道２，)によれば，2001年１０月，2002年５早く報告されるが，重症で死ぬかどうか

月に開催予定のアメリカ胸部学会に発表分からない患者は報告が控えられるだろ(5)４倍超の副作用死亡率は臨床試験でのしようとしたところ，アストラゼネカ社

う．また，死ぬかもしれない重症患者が診断の甘さを示すに拒絶され国際学会への発表を断念しこの時期に報告されれば，生存例に合まiiiＩ作11J死亡率は，」iii独使111でのlliliii床試た．これは，イレッサ提供の際の契約にれてしまう．だから，集計時ﾘﾘ]に近いほ験における刑作Ⅱ]死亡率0.3％をはるか「実験結果は承諾なしに第三者へ提供しど，生存例が多く報告されるのは必然でに超え，すでに1.3％と，臨床試験時の４ない」という条項があったことから，了ある．したがって，このような集計をす倍以上にものぼっている．市販後は合併解を求めたが拒絶されたもの．

れぱ，対策が全くなくても死亡割合（iiiリ症を有する慰者に処方されることが多い

都合の悪いデータは公表を拒むという作用症例死亡率）は下がる．とはいっても，一般には十分な観察がなのは，まきに日本版Synthroid事件

２）対策後は死亡例の報告手控えがありされる'1M床試験の方が副作用報告率は闘（TIRVoL14:37,1999）であり，メー

うるいものである．

カーは科学的良心に恥じなければならな

これだけ「イレッサの害」が言われてところがイレッサの場合は逆に，Ｔｌ丁販

い．

いるのに，医師の対処が遅れて不幸にも後の方が高くな}〕，しかもⅡ寺|IIJを経るに死亡した場合，医師の気持ちはどうだるしたがって，死亡率が増加している.副(3)承認前に報告をうけながらア社は審査

う．あまり報告したくない気持ちになる作川死亡率が臨床試験の４倍にも増えた

当局に報告せずだろう．では，死亡せず回復した例はどことは，臨床試験における｢副作用｣の判

この実験結果は，2002年ｌ２Ｈ２５Ｈ，うであろうか．これほど問題になってい断がかな１，１１かつたことを物語っている.

厚生労tIil省医薬局安全対策課が主催したるのであるから，回復した副作用例は【７】イレッサが抗がんの肺傷害を著し「ゲフィチニブ安全性問題検討会」にお「報告しなければ」という気持ちになる<増強

いても説明された２．

だろう．以前は副作用とは認識されな（1)抗がんの肺傷害増強が動物実験で証明

これに対して，アストラゼネカ社はかつた比較的軽い副作用も，イレッサにされる「実`験では，実際に患者に使うよりも，よる副作用と認識され易くなったにちがアストラゼネカ社は０１年８月には，イ

かなり多いイレッサをマウスに投与する

(毎月１回２８日発行）

IYhelnlbrmedPrescrjber第１８巻２号２００３（平成15）年２ノリ２８１１発行などしていた．副作用を示唆するデータて重要である．他の抗がんﾊﾟﾘでも確かに患者が評価の対象となった．そのうち，

ではあるが，断定はできないと考えてい肺傷害は起こりうるが，動物実験で示さ139人がシスプラチンとタキソテールにた」と説明しているﾖ０１．

れたように，他の抗がん剤による肺傷害

反応しなかった患者であり，これらは他

しかし，マウスに対するイレッサ２００

がイレッサで1M強されるかどうかを人でに治療方法がない患者と考えることがでmg/kｇは，マウスに６０日間程度抗腫瘍実験した貴重な研究であるこの成績はき，迅速承認におけるサロゲートエンド

効果を示す用量３１であり，マウスにとっ早急に開示し，第三者の検討に付すべきポイント「反応率」を用いることができて，それほど大量ではない．要は，抗腫である．

る．この患者での反応率は10.1％（95％瘍効果を示す用量で１１i『への傷害作用を認

信頼区間：5-17％）であり，この点に関めたということであるから，人で抗腫瘍【９】ＦＤＡによるイレッサの分析評価

しては，ＦＤＡと11］請者の間に異論はな

効果を示す臨床用量でイレッサは同様の

ＦＤＡではイレッサに対する効果の評

い3ｍ.」

肺傷害を-1-分に起こしうると考えておく

価および承認にＩＩＬ]して，１二|本とはかなり

結論:｢第３選択薬として実施した臨床試べきである．

異なる態度を示している．以下は２００２験で，反応率（腫瘍縮小効果）10.8％とまた，仮に「投与量が多いので，……

年９月２４１｣の抗腫瘍剤諮lM]委員会開''1:

いう結果は，薬剤としての効果の多少の（副作用と）判断できなかった」というに際して，ＦＤＡが表Ⅲ]したイレッサの可能性ありうるとしても，イレッサ非使用対照群のない臨床試験であることかメーカーの弁明を考慮したとしても，だ

第Ⅱ相臨床試験および，第Ⅲ相も含めたから危険性を疑われる実験データは公表

考え方である3…が、アストラゼネ

ら，その結果の解釈は困難である．対象

しなくてもよいということにはならな

カ社37】や'1本の審査当局の解釈とはかな

者がゆっくりと増殖する,あまり進行度

い．論文として発表し，すべてを科学的り典なっている．

の激しくないタイプが多いということが，この結果をさらに解釈刷難なものに議論の場に公表することによって正しい判断が可能となるのである．透明性こそ(1)ＦＤＡによる抗癌剤承認に関する基本している．また、このほかの交絡因子とが科学の発達基盤を支えてきた原1111であ的態度３１Ⅱ

しては，選択基準が守られていないこることを忘れてはならない．

ＦＤＡは抗ﾘIifi剤の承認に関する基本的態度として，以下のように述べている(4)悪質なデータ隠しは徹底的に検証され

1５「抗癌剤市販の承認のためには，適切と，反応率計算のために計測した病変が限られていること，測定した腫瘍の容積が小さいこと（No.３９で計測可能であっに管理された臨床試験（well-controlled

た１８人ｌＩ１１０ｃｍ２未満が５人,No.１６試験

動物実験による抗がん剤肺傷害の増強

clinicaltrial）により効力の確実な証拠がでは，欧米人は１１人中３人，日本人は２８の結果の学会発表妨害と，その結果を審要求される．1980年代に公表されたガ人に'’11人であった）などがあげられる

査当局に報告しなかったことは，その結イダンスでは，猫治療に関する効力は，そして，ＱＯＬの改善や症状の改善効果

果の重大性を逆に物語っているこの事

生存の延長，より快適な生活の実現，硴

については，適切な対照群をもたないこ実を把握していながら，有効・安全を強立したサロゲートエンドポイントの少なと，イレッサを使用した患者が遮蔽され調するキャンペーンを行っていたことも

くとも１つが証1ﾘIされることとされていていなかったこと，使用初期に進行した重大である．

る．1992年には，新薬承認蜆IlilIに，迅速患者の脱落，利益があったとする基準の承認（acceleratedapproval＝ＡＡ）が加意味など，基本的な試験デザインに問題えられた．重篤あるいは致死的な疾患でがあった.」

なければならない

審査に提出きれた資料の前面開示と徹底的な再検討が必要である．

新薬が既存の治療法以上に利益をもたら【８】動物実験と同様のヒト実験

しそうであれば，迅速承認（ＡＡ）され(3)第Ⅲ相試験結果からイレッサを迅速承（INTACT1,2）の徹底解析をるとしている．そして，サロゲートエン

認するのは疑問

生存期間をみた大規模臨床試験

ドポイントによって臨床的利益を〒１１Ⅲす2002年の８月ｌ９ＦＬＮＳＣＬＣに対す

INTACT-l3IlおよびINTACT-232Iでは，ることが妥当と言えそうな場合には，迅る，第Ⅲ相の臨床試験結果が公表されたそれぞれ，２種類の細胞傷害性抗癌剤を速承認してもよいとされている．

ため，そのデータについても検討し，FDAでは，2002年９Ⅱ２４１号|までに，次基礎治療として使用し，プラシーポ，イ

迅速承認後，［lz1請者は，１J販後の臨床

レツサ250ｍｇ,500ｍｇ併１１]の３群で比較試験を実施して，本当にその薬剤が，臨した．つまり，上記マウスの実験と極め床的利益を有することを証明する必要が「解析時点で，どの群についても約て類似した方法によるヒト実,験である．

ある．市販後の臨床試験で臨床的利益が70％の患者が死亡しており，十分追跡がその結果，合計136人が有害事象で死亡

証｢ﾘ]されない場合や，111請者が要求されなされたが，どちらの試験でも生存に対し，１９人が副作用で死亡したしかし，た試験を良心に従って実施していることするイレッサの利点はなかった．二次的承認に際して提示されたのは，割付けのを示すことができない場合には，その薬

エンドポイントとして，反応率や再進行

キー開示前の情報として，プラシーポ剤を｢|丁場からlfL急に撤退させる手続きがまでの期間についても，同様に統計学的群，イレツサ250ｍｇ群，500ｍｇ群の３群

とられることになる」に有意の差は示さなかった．結果は明白

をすべて合計した数が示されただけであであった．この結果から，イレッサを迅

る3'･(2)第Ⅱ相試験は基本的な試験デザインに速承認するのは疑問であると考えられ有害事象が，イレッサ使用と関連があるかどうかについて検討するために，、ＴＡＣＴ-1,2のプラシーポ群とイレッ
サ群の有害事象を比較したデータは極め問題があったＦＤＡでは，第Ⅱ札|試験の結果について，次のようにまとめている331．
「No.39試験では２１６人の非小細胞肺癌のように判断した判．

た．迅速承認の規制からすれば，臨床試
験によって利点が別に証明される必要がある．INTＡＣＴ研究によって生存期間の改善に効果がなかったことが証明され

ThelnlbrmedP｢escriber第１８巻２号2003（でIz成１５）年２ノリ２８Ｈ発行

1６ている時に，ＦＤＡがイレッサの迅速承マーカーなどの検査値を含む)．すべて(毎月１回２８Ｆ{発行）

事象のデータは揃っていたのであるかの測定可能病変，評価可能病変，評価不ら，生存期間中間値が出ていなかったと能病変は最初に評価した方法と同じ方法は考え難いが，すくなくとも，もうすぐ(4)ＯDAC（抗腫瘍剤諮問委員会）は有用を11Ｊいて評Ⅲiすること．

に第Ⅲ相臨床試験結果が公表されることとしたがＦＤＡは未承認b)部分反応（PartialResponse：ＰＲ)：は判}ﾘ]していた．

認を考慮できるであろうか」

2002年９月２４日にＦＤＡから出された

最低１カ所の測定可能病変がある例に質問に答えて，ＯDＡＣ（抗腫瘍剤諮問委のみ適川される．すべての測定T'｣能病変(2)第Ⅲ相結果がよければ参考にする予定だった員会）は，（１）ランダム割付や遮蔽対の，ilLI:交する直径の積の合計（Ｄ２）が照群が設けられていないため，適切な評50％以上減少し，評Ⅲi可能ﾘiiij変の進行が日本において抗癌剤は通常，市!！I後臨

１１１１ができないという点について検討し同ないこと．新たな病変の(1)現がないこ

床試験によって，その真の効力としての意意見が多数を占めた．しかし，（２）大と．すべての測定可能病変，評価nJ能病

生存期間延長を証明することを条件にし規模試験で臨床的効果が認められない結変は最初に評Iilliした方法と同じ方法をｌ１１て，第Ⅱ相臨床試験のみで承認される果が判1リル，治療抵抗性の非小細胞肺癌

いて評Ⅲiすること．

イレッサについても，｜司様の措１７ｔがとら（resistantorrefractoryNSCLC)139人

c)安定／無反応（Stable/Noresponse･れた．

中反応患者が１０％あったNo.39試験結果

S/NＲ）：

イレッサが2002年承認された際の承認条件はから，非小細胞肺癌（NSCLC）に対するＣＲ」ＰＲ，進行のどれにも該当しな

臨床的有益性を予測することができるかい場合．すべてのil1I定可能病変，評Iillr｢'１(1)非小$'''１１包lliii癌（手術不能又は再発）については，子ilUできるとした意見が多能ｌｉ)j変は股初に評IIlliした方法と'１:ilじｿJ法に対する本薬の有効性及び安全性の更な数を占めた．しかし，2003年２１１２０１１

をⅡ]いて評(llliすること．

る明確化を目的とした十分なサンプルサ

現在，未だにイレッサはアメリカでは承d)進行（Progression)：

認されていない邦．

Ｄ２が50％以上増加あるいは，Ｄ２がイズを持つ無作為化比較試験を国内で実施すること．

10ｃｍ2以上増加のうち，どちらか小さい(2)水薬の作用機序の更なる明確化を|ヨ(5)ＳＤ（腫瘍安定；stabledisease:50％

方をiiiiiたす場合．あるいは，評Ⅲ『ⅡJ能病的とした検討を行うとともに，本薬の薬増加未満）はＦＤＡも認めず

変が1Hらかに悪化，あるいは，消失してIIL作用と臨床での有効性及び安全性とのアストラゼネカ社は，完全反応（CR)，いた病変が再出現，あるいは，新たな病関連性について検討すること．また，こ部分反応（PR）に，腫瘍の大きさが２８変のIlfUu，死亡あるいは状態悪化（肱暢

れらの検討結果について，再辮森申請時

日１M]安定であった例(SD）を力Ⅱえて「１１，とは|ﾘ]らかにⅢ｣の原Ⅱ《|でない'！《|<)）．

に報告すること，とされている鋤．

傷コントロール率｣という指標を提唱し，

リi)i勢安定（ＳＤ）とはこの定義の炭定／2002年１２)１２５１１のゲフイチニブ安全

それぞれの試験で腫瘍コントロール率を

無反応（Stable/Noresponse:S/NR）の性問題検討会で，堀内委員は，承認の条計算している33．この評価によりNo.３９ことである．非小細胞肺癌の場合，要件として，有効性と安全性をl珊確にする試験では，腫瘍コントロール率は250ｍｇ

は，レントゲン上で病変の２つのiiX径のための十分なサンプルサイズを持つ無作

群42.2％（95％信頼区間；32.4-52.3％)，

種の合計(1)2）の増力Ⅱが50％未iilili，か為化比較試験を市販後実施することとさ500ｍｇ群36.0％（95％信頼区間；27.2-

つ’０cm習未iTMiの場合（かつＣＲでもＰＲれているのに，その実施計画もり]確でな

45.5％)，Nol6試験では，250ｍｇ群

でもない場合）を言う．

い点を指摘した．これに対して，厚労省

54.4％，500ｍｇ群51.4％であった，とし

このような定義でＳＤを含めたＩＭＩ傷コから，INTACTlとINTACT2の結

ントロール率を求めているのであるが，果でよい結果がでたら，そのデータを使これに対して，ＦＤＡは，「治験実施者

ゆっくり進行する非小細胞lll1ill1iの場合に川する予定であったが，よい結果が{１１なは病勢不変の慰者の割合を計算しているは，イレッーリーが病勢に全く影響をﾉﾌﾞえな

かったので，改めて試験を実施する必要が，対象となった患者の癌の増殖速度はくても，２８１１問で５０％以上になる例はがあることをIﾘ］らかにしたｲ１１)．

ゆっくりしているので，これは意味のあ

むしろ少ないはずである．したがって，る指標とは考えられない」として，Ｓ、多くがＳ、に分類されてしまうことにな(病勢安定)は解析対象とはしていな

る．

ている

また，厚生労'働省審査管理課では，薬害オンブズパースン会議への正式1,1答肌

い３３．

当然であるが，なぜこの指標が問題か(3)よい結果でなければ無視【10】第Ⅲ相試験解釈のご都合主義：よで，以下のように述べている．

検討しておく．

い結果は参考にし，悪い結果は無視【固形癌転帰の定義】(')日本で薬価収載決定前に報告された第は，その結果を参考にして，同じプロト「INTACTでよい結果が出た場合に|司形癌の測定可能病変に関する完全反応

Ⅲ相試験結果コールの臨床試験を実施する予定であっ（CR)，部分反応(PR)，安定（SD)，進ＩＮＴＡＣＴ－ｌと－２の第Ⅲ１１１Wiii床試験のたが，しかし，、ＴＡＣＴの結果はよくな

行(PD）の定義は，以下のようなもので結采，どちらかと言えばイレッー'ﾅ群の寿かったので，あらためて別の市販後lliii床ある瓢Ⅱ．

命は短かった．この報告は,2002年８)１

試験計mIiをくむことが必要になったと聞a)完全反応（CompleteResponse:ＣＲ)：

１９１１にＦＤＡに対して報告ざれ織】，日本

いている．計ｉｍはすぐにできるわけではすべての測定可能病変，評価可能病変がの厚労省医薬局に対しては２０１Jに報ｆｌテ

なく，試験計画ができるまでには時間が消失新たな病変が出現していない．病された（１１ﾖ遅れであるが時差のl船I係でかかる．試験計画についてはすべて厚労変に伴う症状がない．評価不能病斐が存あI)ほぼ同時である）とされている．１１

省が把握しているわけではないので，在する可能性を示す証拠がない（腫傷本では承認辮在の段階からすでに，イ｢害メーカーに聞いてほしい．

(毎月１回28日発行)

ThelnlbrmedPrescriber第18巻２号2003（平成15）年２１]２８日発行、ＴＡＣＴは未治療例に対する化学療

ダム化比較試験であるINTACTであろ

２１３０人中死亡に至る有害事象は136

法剤併用であり，日本でのイレッサの承う．この意味で，INTACT1j2の試験結人（6.4％）であったことが報告されてい認は既治療例で単剤であり，対象となる果は重要な意味をもっており，参考にする3)が，先述したようにプラシーポ群も患者層が異なる．平成３年の「抗悪性腫べきである．

イレッサ群も合計した数(頻度）である，

瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライ

イレッサは危険性が強く疑われる物質

イレッサ群はプラシーポ群に比較して有ン」では，市販後臨床試験としての第Ⅲだから,むしろ，INTＡＣＴの結果から，害事象死亡率は高いと予想されるから，相試験について，癌の種類やステージな「多少の条件の違いがあっても，それほイレッサ群の有害事象死亡率はさらに高ど必ずしも同一のプロトコールによるもど差がない」可能性を重視して，安全をくなることが考えられる．

のである必要はないとされており，ま期すべきであろう．

いずれにしてもこの貴重な実験結果がた，全ての効能，患者層での試験を実施

したがって，単剤での生存への影響にするよう求めているわけではない．さら関する試験をして（ただし，臨床試験がに，すべての薬が一次治療薬としての有許される場合のことだが)，よい結果が【12】厚労省の検討会の対策ではイレッ

効性があるわけではない」

でるまでは，中止して，臨床試験にのみ

サの害は防止できない

限定して使用するようにすべきである．

(1)問質性肺炎というより，急性肺(肺胞）(4)よい結果は参考にし，悪い結果は無視
してよいのかINTACT1,2の結果は生存率改善を示

早く報告されねばならない．

傷害【11】「有害事象」でイレッサの害を否定してはいけない

2002年７月の発売開始から2003年１
ノリ３１日までの合計644人中４７１人さなかったが，イレッサはまだ有川と主「有害事象」は本来，イレッサとの関連（73.1％）が急性lilT傷害や|H]質性)]ilT炎な張されている．その根拠として，が完全には否定しきれない例である．ど

ど，呼吸器疾患であり，死亡例は183人

ⅢＴＡＣＴはイレッサを他の抗癌剤と併れほど１例１例を検討して一見関連がな

中173人が肺傷害である25'、

用した結果であり，イレッサ単剤での生さそうに見えても，全く無関係とは言え厚労省のゲフィチニブ安全性問題検討

存期間延長効果が否定されたわけでない

ないからこそ，有害事象なのである．だ会（2002年１２月２５１Ｊ）では，間質性liljとしている．厚労省小島医薬局長も国会からこそ，厳密にはプラシーポ対照を設

炎だけでなく，急激に進行し悪化死亡す

答弁で同趣旨の回答をしている'2'．

けた臨床試験で，出現差頻度の差を見てる例があることが特に重視された．この

関連性の有無を検討するのである．

ような例は問質性肺炎というよりは，

しかし，この両者の主張は矛盾している．併用による第Ⅲ相のデータが，’－１本

その雑木的考え方が，lIiii床試験では無「急性lIiI7傷害」あるいは「びまん性肺傷で市販後に実施すべき「有効性と安全性視されている．実態はむしろ，試験物質害」と呼ぶのが適切とされた．その害のを明確にするための十分なサンプルサイとの関連がどうしても否定できない有害

起こり方として，抗癌剤としての作用とズを持つ無作為化比較試験」の参考にな

事象だけを「副作用」とし，医師が主観共通すること，つまり肺胞上皮の再生をるのであれば，それは，よい結果であっだけで多少とも関連が少ないと判断した

妨害する点が動物試験鋼でも示された．

ても悪い結果であっても参考にならねば

有需事象はすべて「副作用」から除外しならないし，参考にならないのであれているのである．しかも，イレッサの場(2)厚労省の対策の中心は「入院」「専門ば，よい結果であっても悪い結果であっ合，関連が否定された有害事象の方が，家による観察」ても参考にはならないとしなければなら関連が否定されない有害事象よりも圧倒

2002年１２月２５Ｈに開催した厚労省のない．祁合のよい結果がでれば採用し、的に多い（１０倍以上になる)．これはｲＴ

諮問機関「ゲフィチニブ安全性問題検討

都合の悪い結果は採用しないというの

害事象の考え方に基本的に反する分類方会」では，今後はイレッサを使用する患は，厳しくしなければならない有効性の法である．L|本では有害事象とすべきも者は，開始から４週間は原則として入院

検証にとっては，全くご都合主義であのが最初から有害事象にいれられないたとし，専門医が十分観察することを添付

めに，欧米に比較して，有害事象の頻度

文書に記赦することなど以下のような対そのものが低いという違いがあるﾉﾉ;(も注策を決めた１３)．

り．矛盾した態陛である．

(5)単剤の寿命への影響はINTACTのデー
タが最も信頼性が高い

1７1Ｊされる．

イレッサの第１相から第Ⅲ相まで，合ｌ）４週間は原則として入院させ，専門医が十分観察すること

厚生労働省では，抗癌剤の場合は，効計2807人の臨床試験中，死亡に至る有２）患者への説明では致命的となる症例

果の面ですら「多少の条件の違いがあっ

害事象は170人（6.1％）であった鋤．こがあることを含めて適切な情報提供をても，それほど差がない」と考えて対処のうち，日本からの報告では，死亡に至行った上でインフォームド・コンセント

している．

る有害事象は，１３３人中1人（0.8％）でを得ること，

あり，他の国での臨床試験と著しく異な

３）肺癌化学療法に-1-分な経験ある医師

すべきであるが，安全性を重視するためる．｜」本の市販後の副作１１｣死亡率

が緊急時十分対応できる医療機関で行うには，危険性を示す情報は広くとるよう（1,3％）よりも低いほどである．

４）ｌＫｌｊ質性肺炎や急性l1ilj障害などを起こにしなければいけない．

イレッサと関連のある有害事象が有害したことのある患者には慎蒐に用いる事象のうちどの程度あるのかを知るため

５）死亡例も含めた副作用情報など，適延長効果の有無をみる大規模試験は実施の最もよい臨床試験が，ＩＮＴＡＣＴＬ２で切な情報提供資料を作成することされていない時点で，信頼すべき試験ある．ところが，この臨床試験のイレッ

６)企業による市販後安全対策の強化(間は，非対照試験の結果ではなく，併用でサ使用有無別のデータが公表されていな

質性肺炎，急性肺障害等発現の危険因あったとしても，プラシーポ対照のランいのである刑)．

子。ハイリスク患者背景等を科学的に究本来，新薬は，有効性には厳しく対処

この考えからすれば，単剤による寿命

ThelnfbrmedPrescliber輔１８巻２号2003（平成15）年２月２８日発行

１８(毎月１回２８日発行）

明するための検討会を設置し，適正使川人医薬ビジランスセンター，医薬品・治もともと，皮膚上皮細胞の核酸と蛋白に役立てる）

療研究会，薬害オンブズパースン会議な合成を増加する因子として，上皮成長因

どが審査過程を問題にしている．

子（epidermalgrowthfactor:EGF）が(3)80％が死亡する１週間以内発症者は本報告で指摘した問題点を十分に検討発見された5)ことからこの名称がつけらしてこそ，審査過程の検討である．国にれた．

問質性肺炎や急性肺障害を起こし症状

対し，速やかに，本報告書で指摘した審《訂正》

発現時期の分かっている１３５人（うち死査過程の問題点に関して重点的に再検討

ＥＧＦおよびＥＧＦＲは上皮細胞だけでな

亡６３人；死亡率47％）について調べたすることを要請する．

専門病院でも救命は困難である

結果では，イレッサ開始から症状が始まるまでの期間を調べると４週間以内が約６割であった．開始から１週間以内に症状が起こり始めた例で死亡例が最も多く（１３人)，死亡率も最も高かった（１８人
中１３人死亡；死亡率76％：文献２）の図より数字を推ｉＩＩＩ)．しかし，１週間以内に急激に発症する例は，中止しても，早ければそのＦ１のうちに死亡し，全体でも死亡率が80％近くに達している．いくく非上皮細胞にも存在し，ほとんどすべての細胞の増殖に関与している【参考文献，参考資料】

23)浜六郎，、7.,１８：5-10,20()324)新聞各紙2003.2.7}IﾘI刊！

１）胱充新ljl12003.2.7http://www､yomiuri・cojp／
ｉ１･you/ｎｅｗｓｉ/20030207s011.11t、
26)uV[労省街料27）アストラゼネカ社ホームページ:ゲフイチニプ（イレツサ錠250）投与に伴う|IⅡ質|ⅡZ1illi炎･急性Ⅲ『障害に11Mする専l1rI家会議ｌｌＩｌｉｉｌＷ(+'テ紀者説|ﾘ]会についてhttp://www・zlsl1･zlzenccacojp/ElctMly／
olher/03-02-10.ｈｔｍｌ
28）鈴木祐子，背柴和徹ら，プレオマイシンj1ilT線維症
モデルマウスに対するＥＦＧ受容体チロジンキナー

ゼ|(１１砦:洲|]（ZDl839）の影靴第`１３１面'１１本IIilillW学会
総会抄録架（１１)]２２，ワークショップ)）；厚生労l1liI背陛薬局安全対莱洲，ゲフイチニプ宏全性問題検討会配布賛料Nol2

上皮成長因子（EGF）はCohen5~】)によりマウス顎下１１紺111出物から精製され，マウス新生仔のl1liU瞼開裂や歯牙萌出を促進させる作H]から，当初はtooth-lidfactor(歯一眼瞼因子）と呼ばれたたポリペプチドである（当初は分子量15000程度のタンパクと考えられたが，後に分子量6000のポリペプチドであるとされた)．

ところが，皮膚上皮の増殖と角化促ら専門病院といえどもいったん発症すれ29)読売新|}11,2003.2.21htlp://ｗｗｗ･yomiu1.1.cojp／

進5-2】，皮膚上皮細胞の核酸と蛋白合成をば救命は極めて困難であり，安全な使用30)椋[:1新lll]，20032.07http://www12.mainrhi・ＣＯ・
ｊｐ/news/searcll-news/871513/83C838c83]〕ｓ３Ｔ－

増加することが確認されたことから，上は不可能といえよう．

【13】結論Ｌイレッサは安全性にきわめて重大な問題があり，現時点の資料から，危険の方が利益よりも大きいと推測される．
2．現存する肺癌治療よ1）優れる点がある可能性は極めて少ないと考えられる．

3．承認までの資料および，市販後の情報を早急に点検する必要がある．特に,
ｍＴＡＣＴＬ２のイレツサ有無別有害事象

頻度比較，詳細な有害事象とⅢ中濃度の解析が必須である．

4．承認申請資料として添付された動物の単回および反復毒性試験（予備試験も含む）結果，のすべて（ｌ１ｉｌｉ病理検査デー
タを含む）を提,LlL，第三者の検検討に付すべきである．
5．これらの再検討が済むまでは発売を中止し，回収すべきである．
６．また，これらの再検討が済むまでは臨床試験も中止すべきである．

０４/200302211101.hLm

Ｏ－｣LhtlTlI31)INTACT-1htlLp://ｗｗｗ･IressZI･collMjnpan/proIessional/gakkai/INTACT-Lpdf32)mTACT-211Mp://www.i'･ess2l・com/japan／
pj-ofessional/gakkai/INTACT-2､pdf

皮成長因子（epidermalgrowthfactor：
EGF）とⅡ平ばれ牙３１，以後この名称でよばれるようになった．

33)ClinlcalReviewbyFDA:http://www・magov／
０１１１．，s/dockeLs/EIC/02/brie[ing/3894B103FDAMGdicalq6200flicer9()20Ｒｅｖｉｅｗ｣111,

3'1)ＦＤＡ，squestlI]ntoLhecommiLLGellltp://ｗｗｗ．
「｡n.９０Ｖ/ohmls/｡ockets/21c/02/qLIestions/3894Ｑ１
Ｆｉｎａ1％20.htm35)TGamleadGrconlmenlIshllp#//wwwjtla､９０Ｖ／
ollrms/dockets/ac/02/briefing/3894Ｂ１０２ＦＤＡ－
Ｔｅａｎ１％20Leader9620CommellIs,pdf36)AIdGpal･し【nento［IIcallha】]ｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃＧｓ
Ｆｏ()dandD1-LIgAdminislration1CGnLerml･DruglZv211L1allonandRescarc1I、httl]://ｗｗｗ,IBda,９０Ｖ／
ohrms/dockets/ac/02/[1.anscripts/3899Ｔｌ､I1tm
37)AsrraZenecaODACB1･ic[ingDocumentｈｔｔｐ：／／
ｗｗｗ・kk1.90Ｖ/ohrms/dockets/ac/02/briefing／
3894BlOlAstraZeneca・pdf38)ＦＤＡｌ)rL1gAppr【〕vそllsLisl：TheAugus【12,2002
updatGwaskhG【inalupdaLGo「ＴｈｅＤ１･LIg
ApprovfllsList、hItp://ｗｗｗ・fda,９０Ｖ/cde1./da／ｄ則.htm＃IatesL39)Ｇｒｅｅｌ１ＳａｎｄＷＧｉｓｓＧＲ．Ｓ(juthweslOncology
GToupstand21】･drcsp()nsecrileriE】，endpoint
dennitionandtoxicityc'･iteria、InvestigatIoMI
lVbwDJ1J摩１０:239-253,199240)I\｣'三労|川省医薬局，辮斑櫛:蛎１１(長，ゲフイチニプ
安全性|川題検討会での発言`11）ljK労制隠蕊jiij榊査符｣IIL課，宇靴'’111Ⅱ，「薬害オン
プズパースン会議に対する厚生労lil櫛I瞳薬脇辮在
綱:皿課の１１１１答｣，2003年２ｎ２１１ｉ４２)1\生労Illill省，小島腱薬局｣瞳（2002年ｌ２Ｊｊｌ２Ⅱ，
参議院l平生労ＩＨＩ委側会）
43）ゲフイチニブ安全M21HI題検討会，ゲフイチニブ安
全性|川魍検討会における検討結果について，２００２
イドｌ２ｊｌ２５１１４４)椛|]新'''１http://www12.mainichi､cojp/l1ews/
search-nGws/871517/83C838c83b83T-O-6・ｈｔｍｌ(15）アストラピネカ社２０()3,L27hLtp://wwwjl･ess2l、

く削除＞:ｐ６左列上から２０行|ヨー「(但し，］111球には認められない」を削除

解説：上皮成長因子（epidermalgrowth
factor:EGF）に対して，この名称を用いたのは，Angelettiの論文鼠釧が最初であるので，誤りではないが，最初にこの物質を発見したのはCohen5-l1である．

また，化学療法抗癌剤との併用臨床試
験（複数）でイレッサによる著しい好中球現象がごく最近報告された451。血球もEGFRを介してイレッーリーの影響を受ける可能性がある。

【数字の訂正】ｐ８の図３：
縦iilllの数字を下のように変更（30000)→(20000)．（1500)→（1200）

com/jf1paI1/pro陀ssional/product/O127VNBpdr【14】おわりに

2003年１月２４日毎日新聞Ｍ１は，厚労省蕪査管理課がイレッサの承認過程を検図３｢'1の注釈：

お詫びと訂正１月号の記事の一部に不正iiliiな表現と証しないことを決めたことを報じた．

誤った記述がありました．お詫びして，「年末の検討会で，雰査過程で使用した

以下のように訂･正いたします．

資料や報告書を示して説1リルた．問題があれば指摘があるはずだがなかった」た【不正確な表現の変更】めであるという．

Ｐ６左列_'二から１０行Ⅱ～

この検討会では，安全な使用方法のみ《原文》

が検討され，審交過程は全く検討もされＥＧＦおよびＥＧＦＲは血球以外の全てのなかった．しかし，検討会以外では，医細胞の増殖に関与

薬ビジランス研究所をはじめ，ＮＰＯ法（誤）ゲフィチニブは約２０倍（正）ゲフィチニブは約１７倍

文献5-1）ＣｏｈｅｎＳ・Isolatlonofamousesubmaxillary
glE1ndproteinacceleratingincisoreruptionand

eyelidopeniＩ１ｇｉｎｔｈｅｎｅｗ－ｂｏｒｎ２１ｎｉｍａｌ－ノＢねノ
ChGj刀．２３７：1555再62.1962

5-2)CollenS．ＥIIIC［ＧＡ，Thestimulationof
epiderImどl1keratlnizationbyaproteinisolared

f１℃mthGsubmaxillaryglandolthemoLＩＳＣ，ｊｎＩｖｅＳｒＤＧｒｍ４０:1-5,1963

5-3）AngelG【ｔｌＰＵｅ［３１．Actionｏｆ上ｈｅⅢepidermal

growth［actorIIonnucleicacidandprotein

synthesisincL1[aneousepithellum・Expeがen噸
２０：146-8.1964

(毎月１回２８日発行）

ThelmbrmedPrescriber第１８巻２号２００３（平成15）年２)１２８日発行

1９

フェナクを原則禁忌」などの措置だけで発熱への非ステロイド解熱剤は成人でも危険＊浜六郎

は，まだまだ不十分である
非ステロイド解熱剤の問題点はこれまでにも述べてきたが，非ステロ

インフルエンザにポルタレン（ジクロフェナク；錠剤および座剤）とバファリン

イド抗炎症解熱剤の問題点と対処方法は（アスピリン製剤）などを使用して脳症になり死亡した４０歳代の男性（症例参照）

以下のようにまとめられる．

の遺族が医薬品訓作Ⅲl被害救済fliI度に対して遺族j'二金の支給を申請していたが，２００３

Ｌ過去の厚生省研究班の研究から，非年１月初旬，｜ｦ《|采関係が認定され，支給が決定された.そのＩ'請の際,意見書を作成

ステロイド抗炎症剤とライ症候群

した立場から，この症例のもつ意義を雅理し，現場の医療への警告としたい.

（インフルエンザ脳症）との関連を示す明白なデータが数多くある．

【症例】

軽快傾向から脳症発症はライ症候群に典患者は42歳の生来健康な男性（身長型的

2．「原則禁忌」ではなく「禁忌」とすべき

174ｃｍ,体重74kg)．４０℃の発熱のため，

インフルエンザが軽快したように見え

アセトアミノフェン入1)市販薬を使川た時に脳症を発症するのがライ症候群のインフルエンザだけでなく，感染症

し，一旦解熱したが再度発熱したために特徴であるとされる．本症例をみると，による発熱に「禁忌」とすべき

Ｂ診療所を受診した。インフルエンザと

大人でも小児と同様の経過をと1りうるこ

4．小児だけでなく，成人にも（とくに診断され，抗生物質（バカンピシリンとが伺える．結局この患者は，インフル

250ｍｇ×４／１１）とともに，ジクロフェ

エンザにポルタレンやバファリンを仇川

ナク（ポルタレン;25ｍｇ）ｌＲ３錠，バッして脳症を発症し，脳症発症後も過jllgのファリン（330mg）１日３錠を処方ざれ

アシクロビルやポルタレン坐剤でさらに服用した．しかし，頭痛のため不||凪，llliK

脳症および，多臓器不全が悪化したと考気，少量嘔吐の症状が軽快せずＣ病院受えられた．

医薬品副作用被害救済・研究振興調査

診．
体温39.1℃・髄膜刺激症状が（±）（頚機構により認定された副作用病名も「急部硬直（±)，Lasegue兆候（－)）程度

性脳症およびそれに続発した多臓器不全であったが，髄膜炎疑いにて入院した．

による死亡」であり，原因と考えられる

頭痛にはセデスが使用された．髄液検杢

医薬Ｍとして，「バファリン，ポルタレンで圧は正常（125－し70ｍｍH20)，無色透錠，ポルタレンサポ５０ｍｇ，ノム(滴静注ＩｌＩ

明混濁なく，髄液の細胞数9/３（単核球

ゾビラックス」であった．

3．すべての非ステロイド抗炎症剤を，高齢者）「禁忌」とすべき
5．解熱剤を使用せざるを得ない時はア
セトアミノフェンのみとする

今ロでもこれら事項の重要性は全く薄れておらず，ますます重要になってきている．

とくに，成人でもインフルエンザなど
感染症には危険である．
成人でも解熱剤は危険

とくに強調しておきたいことは，２００１
年５～６月のジクロフェナクやメフェナ

ムの注意事項改訂の根拠となったデータ

９，多核球O)，総たんぱく２５ｍｇ/k９，糖67ｍｇ/k９，クロール116ｍｇ/dL’であっ厚労省の解熱剤に関する警告はタイムで，脳症患者の半数近く（２８人｢'｡１２人：

た．

リー42％）が１５歳以上であったことである．

翌日には一旦軽快したかのようにみえ

厚生労働省医薬局安全対策課は，２００３

これは成人（１５歳以上）のインフルエ
ンザ後脳症が決して少なくないことを示たが，突然全身けいれんを起こして意識

年１月３０Ⅲ「インフルエンザ等による発消失抗けいれん剤（ジアゼパム，フェ熱に対して使用する解熱剤の慎重な使用している．成人にも非ステロイド解熱剤

ニトイン，フルニトラゼパム，フェノバについての注意|喚起の依頼について」とは使わないようにすべきである．

ルピタール）やアシクロビル（注射)，題する文書を，日本医師会，１１本薬剤師

グリセオール（注射）などが用いられた

会，Ⅱ本製薬|FII体連合会などに対して送が悪化し，気管内挿管．その後，発熱に付し，非ステロイド解熱剤使川への注意

対してポルタレン坐ﾊﾟリ（50ｍｇ）が１日２を喚起した．

回程度使用され，Ｈ２ブロッカー（ファモジクロフェナク製剤に関する緊急安全チジン）も用いられたが，悪化し続け，性情報(2000年１１月)を出してきたこと，

入院３日Ｆ|に，高次病院である、大学病添付文諜の注意事項を改訂(2001年５月

院に転院した

ｼﾞｸﾛﾌｪﾅｸ，2001年６月ﾒﾌｪﾅﾑ

り大学病院では集中治療がなされた

酸）してきたことに触れ，「再度ジクロが，結局，脳症のほか，呼吸不全（気管フェナクナトリウム含有製剤及びメフェ内挿管)，腎不全,肝不全(黄疸を伴う），

ナム酸製剤のインフルエンザ等の治療へ

ＤＩＣ（播種性｣､管内擬lilTl症候群)，lliliiWMlの使川について医療に従事される力々へ炎などの多臓器不全となって死亡した．

注意喚起をさせていただき，安全対策に

なお，Ｄ大学病院では，腎不全状態（ク

万全をIU1したいと考えておlります」と述

レアチニン値4.9ｍｇ/dL)の時にアシクロ

べている．

ビルが1000ｍｇ／|ﾖ使用された(腎機能をインフルエンザ流行期におけるこの警考慮すれば，１回標準用量の２－３倍が使

告は，時宜を得た適切な措置であったと用されたことになる）．

評価する．ただ，「メフェナム酸を小児｡医薬ビジランス研究所

インフルエンザに使用しない｣，「ジクロ参考文献ｌ）医薬品･治療研究会，ＴＩＰ匠以】治療と薬の僻鋼，１４：１，１９９９
２）浜六郎，ＴＩＰ［正しい治療と難の/髄liK/，１５：
４，２０００３）医薬ピジランスセンター，解熱剤で脳旋にならないために，ＮＰＯ医薬ビジランスセンター，
ブックレットＮＣ’第２版，2001.11月
４）浜六郎，ＴＩＰパ正しい治療と難の１１１９報/，１６：
６１，２００１

５）ＮＰＯ医薬ピジランスセンター，解熱剤情報
http://www・npojip・org/jip-menu/jindexhtm(1)「メフェナム酸等の使用禁｣上」について
2001.05.31ａ)一般市民向けｂ)医娠従斗1k者向け(2)浜六郎，別府宏l魅|ほか，ライゾi:候群／インフ
ルエンザ脳炎・脳症のI馴火1のTII能１１１；の強い非ステロイド抗炎症剤の1W熱剤としての使用｢}’」'２を求める要望轡（２０００１１三１２月４１１）(3)200011発表の厚生省と１１本小児科学会報告に対するNPOJIPの見解（小児の解熱にはアセ
トアミノフェンのみの徹底を）

TheInfOrmedPrescriber鋪１８巻２号2003（平成15）〈Ｆ２ﾉｊ２８Ｈ発行

2０(毎月１回２８日発行）の資料がみつかり，うち２０がガイドラ

エビデンスに基づくガイドライン

インの定義に叶うものだった資料の厚＊Evidence-basedguidelines？

＊http://wwwjr2.ox・ac・uk/bElndolier/bandlO2/b102-2.ｈｔｍｌ
厚労省医政局研究開発振興課の医療技術情報推進室を｢''心に医療技術評価と，これさは１頁から２８頁と１幅があり，主として一般開業医（GP）が使用するように作に基づいた医療改革が推し進められている．ここに紹介する記事は英国のＥＢＭ関連られており，対象患者数は12000人からの情報誌として，これまでにもｲi１回か登場したBandolier誌からの引用である．読者

５０万人におよぶ．

の中には「エピデンスに基づくガイドライン」というタイトルを見て，李啓充氏

システマティックに作成されたガイド（ボストン在住の作家･医師）と厚労省医療技術情報推進室長遠藤弘良氏との間に交ラインはなかった．グループで作成したわされた論争1-3)を思い出したひとがいるかもしれない李氏は"理念なき医療｢改革」

ガイドラインが約半数，残りの半分は１を憂える，，と題する論説の中で，「EBMとは治療ガイドラインに基づく医療をするこ

人だけで作成したものだった．約半数のと」という本末転倒の誤解を広めるとキャンペーンをはじめたとして厚労省を厳しくガイドラインは何らかの外部諮問委員を批判していた．

持っていたが，４分の１はいかなる外部

確かにトップダウンで無理矢理にガイドライン医療を押しつけられることへの反のレビューも受けていなかった．ガイド

発を感じている医師は多いと思うが，だからといってＩｆ１己流の医療をtailor-made

ラインの配布は行き当たりばったりで，

medicineとかcustomizedmedicineといって押しつけられるのも患者にとっては困っ

導入に際して研修会を開いたところはほたことである．両者の議論をみていると，何かちぐはぐした感じがあり，もっと大事んの僅かしかなかった．ＥＢＭに基づくなことを問題にしてほしいと思っていたのだが，ここに示されたガイドラインの実態ことを明確にうたい，医療経済学者や臨をみると，どこの国でもＥＢＭの理想への道のりは，まだまだ遠いと云う気がする。

床医からなる外部諮問委員を持ち，部外

Ｈ・B

BEIndolier誌は「ガイドライン」およ団体，監査機関のメイリングリストなど

者によるレビューやコンサルテーションがあり，導入時の研修会が開催され，広

ぴその作成過程に関心を持っている．ガが含まれる．彼らはヘルスケア・サービ

く配布されたガイドラインはたったひと

イドラインは最良の知識と経験をすべてスの購入者・供給者および関連機関を代

つしかなかった．

濃縮したものであり，それがあれば，ど表していた．

んな医者（GP）でも，ある程度その分野ここで，「ガイドライン」とは，どのの最高に等しいレベルが目指せるという患者に抗凝固治療を行うべきかの決定に

これらのガイドラインを実際に１００人の患考に通)Ⅱしてみると，抗凝固療法の対象に該当すると判定される患者は，各意味では，表面的にはなかなか良いもの際して，臨床医を支援するために作成ざガイドライン間で違いがあり，その開きであるように思われる．Bandolierのイれた資料であると定義づけられた．あるは13人から100人まで及んだ（図1)．すンターネットページには優れたガイドラ特定の病棟でNilいるために用意された原べてのガイドラインが一致して抗凝固療

インといえるいくつかの事例が示されて案や資料，－几ワルファリン治慌を|刑始法の対象としたのは，１００人１１たった１いる’'１．した後からの指示等は，ここでいう「ガ人だけだった．どの患者も，２つ以上のイドライン」には含まれていないどの

ガイドラインで，抗凝問療法の適応あり

ガイドラインにもいろいろあるようにしてそのガイドラインが作成されとされ（つまり，すべてのガイドライン

全てのガイドラインが同じように作らたのか，可能な限り起草者に面接し，半で適応なしとされた患者は，ｌ例もなれるわけではない．各ガイドラインの勧榊造化した訓杢様式にしたがって聞き取かったことになる)，しかも，適応をみと

告内容には大きな隔たりがある．ニューリが行われた．

めた２つのガイドラインは，それぞれのカッスルの研究者は，英国における心房そして，これらのガイドラインは全患者で異なるといったありさまだった

細動抗凝固療法のガイドラインに関してて，実際に地域医療の中で心房細動と診

INRの目標値は1.2～1.5から2.5～３．０と與味深い事実をlﾘIらかにした5１．断された６５歳以上の患者100人に適用

ガイドライン間で開きがあった．

彼らは，1996年，イングランド，してみて，検討された．これらの患者にウェールズおよびスコットランドの各医ついては，卒中のリスクファクターとか療機関・医師を対象にアンケートilil査を治療禁忌などの詳しい情報も得ることがカイドラインのエビデンスレベル

ガイドラインのエビデンスを検討した

行い，心房細動の抗凝固療法に関してできた．

論文には，もう一つ，ギリシャからの報

ガイドラインがあるかどうかを調べた．

告`)がある．

これらの調査対象の中には，地域および結果

この研究者たちは’994,1979,1984,

国民健康サービス機関，専門団体，慈善回答は６６％の回収率(350/534)で,４８

1989,1999年に発行された一流の英文医図１：心房細動に対する各種抗凝固療法ガイドライン(英国）

学雑誌６誌（AlmalsoflnternalMedi-－同一患者１００人に適用してみると、ガイドラインによってこんなに違う－

cineBMJ,ＪＡＭＡ，ＮＥＪＭ，Lancet,PediEltrics）に掲載された「ガイ抗凝固療法が適応となる患者の比率
００００ｏｎ０８６４２

１

ドライン」を検索した．「ガイドライン」の定義は特定されており，表題またはア
ブストラクトに`ガイドライン，とか`推奨（

recommendation),その他の言葉を含む
記事で，治療ないし予防的介入に焦点を０１

個々のガイドライン

しぼった記事が選択された．

各ガイドラインについて，それぞれに(毎月llIHl28H発行)

TheInlbrmedPrescriber輔１８巻２号2003（平成15）年２ノ」２８１{発行

表１：一流医学誌６誌に掲載された１９１編のガイドライン中の引用文献
引用文献数引)|J総数IILjl:率
引用総数'ﾄﾘ比率
（％）
<％）

ﾘ1用総数
ﾘUTI総数

全１９１編のガイドライン中
全191編のガイドライン中

ガイｉぐうイン中
ガイドライン１１コの平均引用数の了,'z均；|川数

けるりl1H文献に関するパラメーターに着目した点である.

政府や専門家集１７|の資金で作成されたガイドラインは，大学や私的機関（多く

1９

０．４

０．１

2３

0.5

0.1

酪鍋１２ ０５ 北２１４８５ ５２０３

る教訓は，ガイドラインがどのようにし

11

０．２

0.1

719

１14.8

3.8

てできあがり，きちんと作成基準に従っ

1２２

2-5

０．６

レビュー，メタアナリシス，またはそのク・レビューやＲＣＴのメタアナリシス，

文献

いずれでもないものかどうかをチェック

疫学的研究がり111]されているのは1％未ランダム化比較試験
システマティック・レビュー
システマティック・レビュ・・
RCTのメタアナリシス
ＲＣＴのメタアナリシス

疫学研究のメタアナリシス
書籍、パンフレット
アブストラクト
アプス!､ラクト

付してある文献リストを仔細に検討し，ランダム化比較試験，システマティック

4８５３

１1００

2５４

393

8.1

2.1

７１

例は少ない（Tableｌ)．引)Ⅱ文献の僅かは，製薬企業）が作成したものよりは劣ることが多かった．これらの論文が与えて作られたか否を疑ってみることなしには，どんなガイドラインも受け入れてはならないということである．

に８％がＲＣＴであり，システマティッ

したすべての引用文献はMEDLINE

iiMiである．しかし，ＲＣＴを引用していで検索し，その全文ないしアブストラクないガイドラインの比率は1979年のトを詳しく調べた．内容について何らか95％から，1999年には５３％に減少しての疑問がある場合は，フルペーパーを収いる（図２)．システマティック・レビュー

1)寄せ，読んでみて，ランダム化比較試が引用してあるのは，全体でみると，,僅

験かどうかをチェックした．こうした方

かに１０編につき約１綱しかなかった．

法はまた，１９６６年以前に発表された記事

2１

３９編のガイドラインは，引用ＲＣＴが２ｌ)季）,i*充剛念なきIｸﾐ療｢改/１１K｣を憂える．週刊医学界新〃N02476,2002年3)j4[I２)遠藤弘良「]HiL念なき医療｢改ﾌﾞ幻を憂える：
ＥＢＭに雑づいたガイドラインの淵稽｣に寄せて.、週刊医学界ｊ;IilW2481,2002年４月8日
３)非ｌＩｉ*光「EBMに韮づいたガイドラインの滑瀦｣についての)'叙化労M1街の反論に答えて．週刊｣塵学界新附2486,2002年５)｣２０日．
４）ThomsonReiaLLancer355：956,2000.

5)ＴｈｏｍｓｏｎＲｅｔａＬＢＭノ３１６：509,1998.
6)GiannakakislAetElLノＣﾉﾉ11．EpjUemjDL55：
545,2002.

編未iiMi，システマティック・レビューはについても適用された．

そのガイドラインの引用文献の中で，全く引用されていなかった．３０編が'１、RCTが２件未満であったり，システマ）d科領域のガイドラインであったので，

ティック・レビューが全くみつからない

これらの1二}'から１０編を無作為に１１１１出し

場合には，当該ガイドラインの発行年時た．また，全体の中の１９編は特別に実点までの全メドラインを検索した．

施された調査だった．

これら１９編のうちの１２綱では，関辿す
るＲＣＴが迫ljll実施されていることが分

結果

調査の結果，この期１１１１中にこｵしら６誌に掲載された記事の｢１１でガイドラインとかった．追加実施されたＲＣＴの数は，１「オーストラリア治療ガイドライン』
はスペースの関係上から；ULI]文献を掲載しないが，コクランライブラリーのシステマティックレビューをはじめ，最新のＲＣＴ等によるエビデンスをもとに極々の分野の多数の専１１１１家により作成されたものである。

トピックにつきｌ～１９４に及んだ．

li1定されたものはl91jliiiiあ1)，その多くは米国から発表されたもの（86％)で(CAPSULE）

コメント

あった．グループ執筆が最も一般的だっガイドラインは重要であり，今後もそた(84％)．１９１のガイドラインのうち，の数は増え続けるものと'&しわれるそれ

システマティック・レビューを実施した

らはＩｌＩｌｉｌＢＵ的指針であったり，１施設，１地

ものは僅か１２編(6％）だけだったが，域，あるいは図全体に適用されるガイド

130編(68％)のガイドラインはエピデン

ラインなどさまざまである．’１１じガイド

スが不足していることに何ら言及していラインを改変したものが同時的に存在す

プロピルチオウラシル（チウラジール）によるＳＬＥ類似l症候群

１３才女児が，Graves病に対してプロピランダム化比較試験の引用されている

それらが現時ﾉ１１１で入手しうる最良のエビ

図２：ＲＣＴが引用されているガイド
ラインの比率(年次別推移）

デンスに基づいて作られるべきだというルチオウラシル（PTU）300ｍｇ/dayの治療を開始して２年後，多発関節痛，発熱
好｢'１球減少，高ガンマグロブリン血症および顕微鏡的血尿を来した．なお，妹にＳＬＥがあった．MPO-ANCAは強陽性で，ＬＥことである．多くの場合（恐らく大部分

細胞と抗平滑筋抗体は陰性であった

なかった．３６編のガイドライン（19％）

ることもある．ガイドラインは定期的に

は，全く文献引用がなかった

改訂すべきである．鎧も重要なことは，

▲｜■一

％

1００

ROT引用なし

売りｍＵ穴哩《Ｕｈ（ｕ（□Ｈ寺ｐ『

1件以上のROT引用

は）エビデンスを欠いている．

ここに紹介した２編の論文がみている

ものは，ある特殊な臨床状況であり，ひ
とつは英国内だけに限定した状況，もうひとつの論文はそれより広い地域を対象

としてはいるが，その多くは主として米PTUを中止して症状は徐々に軽減し，２年後，顕微鏡的血尿も完全に消失した．もともとＳＬＥの素因があり，ＰＴＵによって
SLE類似症候群を来したものと考えられる．

ＹａｍａｄａＡｅｔａｌ,Intema/Med、４１：1204,
2002|寵|での状況を)丈|映している．どちらの論
文も結論は''１じであり，ガイドラインな■■■

１９商１鰯４１９０９１９騨１９鶴

ガイドラインの出版年度

るものが十分にiiMi足すべき内容でないことが判明した．ギリシャのレビュー論文
で興味深かったのは，ガイドラインにおアロプリノール（ザイロリック）／臭化チ
メピジウム（セスデン）による好酸球性膿疽状毛包炎
５７才女性が,尿路結石に対して１カ月前

TheI1]fbrmedPrescriber第１８巻２号2003（平成15）イ|ﾐ２月２８ｐ発行

2２からアロプリノール，臭化チメピジウム内
服を続けていたが，顔面皮疹を来して来院した．皮疹は，その後，顔面，躯幹に米粒

大の丘疹および膿庖に進行し，発熱と頚部リンパ節腫大を来した．検査では，好酸球増多症と軽度の肝機能異常，炎症反応強陽性を示した．アロプリノールと臭化チメピ
ジウムを中止し，プレドニゾロンを３日間投与したが，皮膚病変は全身に広がり，肝機能は増悪した．メチルプレドニゾロンによる半パルス療法を行い，徐々に改善し，
膿庖および紅斑は消槌し始めた．顔面の皮膚生検では，毛嚢に濃密な好酸球浸潤を認めた．６カ月経って，パッチテストやＤ－
ＬＳＴが陰性であったため,経口誘発テストを行ったところ，常用量の半分のアロプリ
ノールで，顔面，胸部および腕に多数の皮疹が出現したさらに臭化チメピジウム不全を示唆した,骨格筋の所見も横紋筋融解に合致し，心臓の検索でも心内膜下の出

血と筋肉細胞紡雛が部分的に欠落し，細胞質の劉包化を認めた．
ＳｕＭｅｔａＬＡｍｅｒ・JFbre｣]ｓｊｃＭｅｄ＆Pat/]oﾉ.２３:305,2002

シクロスポリン（サンディミュン）によるBell麻揮腎臓移植を受けた16才女児が，移植後に，免疫抑制療法でシクロスポリン

微小血管症性溶血性貧血と診断された．その後の数週間で，特に治療することなく検査所見は徐々に正常化した．約４カ月後，ゲムシタビン1000ｍｇ/ｍ２の再投与を行ったところ，一過性に肉眼的血尿を来し，ゲ
後に再び肉眼的血尿が見られ，クレアチニ
ンとＬＤＨの軽度上昇，血小板減少を認めた薬剤による腎毒性を疑い，ゲムシタビ
ンを仁|］止，次の数週間で正常化したが；癌7ｍｇ/kg/day内服を開始した．ほかに,アの進行により死亡した．

ザチオプリンとプレドニゾロン投与を受けＷａｌｔｅｒＲＢｅｔａＬＡｍｅｒ・JKYdneyていた．移植術後10日目に,耳鳴りと掘此

DjSeases40：Ｅ16,2002

を来し，抑うつ状態を呈した右眼を完全に開眼することができず，笑うと顔がZEIHl
へ歪むようになった．脳波は，びまん性に好酸球増加が見られた．
ＭａｅｊｉｍａＨｅｔａｌ、ActaDe1mato-

止して３週間後に耳鳴1)と振戦は改善しVenereobgica82:316,2002

た．タクロリムスを開始して，耳鳴りと振戦が717発し。レジメンをミコフェノール酸

アジスロマイシン（ジスロマック）による血の塗抹染色標本では破砕赤血球を認め，

ムシタピンをさらに服用したところ，２日

徐波を認め，血清Ｍｇは低値を示した．シ
クロスポリンを減量したが，症状は持続し，シクロスポリンを'1'｣こしたところ，ｒＩｌ

で，米粒大の施胞状丘疹が下肢に{}{現し，(毎月１回２８ｐ発行〉

胆汁うっ滞

モフェチルとプレドニゾロンに変更して，311以内に耳鳴りと振戦が消失した．２カ

７２才男性が，上気道感染症に対して，１日目，アジスロマイシン500ｍｇを内服し，以後，250ｍｇ/dayを４に1間内服した．ほ

月後のlbllow-upで脳波は正常であったが，顔面マヒは持続していた．シクロスポ
リンによるﾈ''1経毒性が,低MglH雌によっかに，ランソプラゾール，ロフェコキシブ，て惹き起こされたものと思われる．

セチリジンを服用していた．アジスロマイ

ＯｚｋａｙａＯｅｔａＬＰｅｄ：WVepﾉiro/､１７:544,

シン治療力鑛了して１週間後，灰白色便に剣寸き，翌週，全身の痒み，悪心，嘔吐，
食思不振，関節痛を来したAST

2002

831U/L，ＡＬＴ１５６，ＡＬＰ３４９で，ＴＢｉｌ

ドーシス

３３ｍｇ/dlであった．肝生検では，小葉''１

オランザピンミによるケトアシドーシス

４４才女性が,精神病に対してオランザピ
ン5ｍｇ就寝前内服を１０日間行い,その後，20ｍｇ/dayに増量した．この時，血糖は121ｍｇ/dlであった．オランザピンをさらに25ｍｇ/dayに増量し，1カ月後に電気ショック療法を開始した．1週間経って，胃部不快感，意諸艤退，血圧低下および発熱を来し，救急部に入院した．血糖は500ｍｇ/d1以上で，血液ガス分析でアシドーシスを示した．糖尿病性ケトアシドー

シスと診断され，オランザピンを中止，輸液とインスリンの持続点滴治療を行った．

その後，インスリンを｢１１｣こし，麹號法のみで｣Ⅲ糖は150ｍｇ/d1以下を綱群し，退院した．

StrakerDetaLPSyc/]osomatjcs43:339,

ラミブジン／スタブジンによる乳酸アシ

2002

ロフェコキシブニによる急性腎不全

し，ＡＳＴ，ＡＬＴも正常化した．

４７才女性が,ＨＩＶ感染の治療にラミブジ
ン，スタブジン，インジナビルの内服を開始した．その日の夜，呼吸困難を来し，１，
液ガス分析で代謝性アシドーシス（ｐＨ
7.10,HCO3-13mmol/L）を示した．ＷＢＣ
４４，０００/mln3となり，気管内挿管を行い，ChandrupatlaSetaLDj21est・DjSeases＆璽1''71Ｖ投与によ1)アシドーシスは是正し

Sci47:2186,2002

セリバスタチン（既に製造中止）／ジェム
フィブロジル併用時に見られた致死的な心たが,乳酸レベルが26.5mEq/Ｌであった．
抗レトロウイルス療法を'1ｺ止，ピタミンネili
給を行い，５１１後に乳酸アシドーシスが改
善しはじめた１０日後に抜管し，１力)I｣後筋の横紋筋融解症に退院した．

ＭｏｒａｌｅｓＥｅｔａＬ助armacotheIzJpy22：

ＶａｓｓｅｕｒＢＧｅｔａＬＡｎｎ刀]oracjcSU｣率1ｺ′

1317,2002

心性および細胆管に著明な胆汁うっ滞を認めた．アジスロマイシン起因性の肝臓病と診断してアジスロマイシンの内服を避けるように指導した．１カ月以内に症状は消失

５７才男性が,高コレステロール血症に対してセリバスタチンとジェムフイブロジル

７１才女性が,膝の痛みと腫脹に対してロ
フェコキシブ50ｍｇ/dayとアロプリノー
ルの投与を受け，最初の内服の24時間後に，進行性のⅡ乎吸区1iilliと尿量減少で来院，急性腎不全の評|､のため入院した．検査では，ＢＵＮとクレアチニンの上昇とINRの上ﾀ,１－と，蛋白尿，血尿を認めた.ロフェコ
キシブ，アロプリノールを中止して輸液を開始して，ＢＵＮとクレアチニンは下がって，２日後に正常化して退院した．

７４:1251,2002

内服治療を受けていたが，右半身マヒで入ワルファリン／レポフロキサシン（クラ院した．３週lＭ１後，言葉が不(白1二tlになり，ゲムシタビン（ジェムザール）による溶血ビット）併用時に見られたｌＮＲの上昇（４嚥下困難，筋肉痛が出現した．歩行不能で,血清CPKlO5POOU/L,BUNl20mg／
dl，クレアチニン5.4ｍｇ/dlであった．セ性尿毒症症候群症例）

４５才女性が,卵巣癌に対してゲムシタビ
ン１０００ｍｇ/ｍ２/ｗｅｅｋを開始した．ゲムシ
タビンを総iIk7g投与した後，進行性の貧Ⅲlのため輸血がuZ､要となり，ゲムシタビン

２人の男性(34才,８１才）と２人の女性（51才，８０才）が，長期にわたってワル
フアリン（26.5～67.5ｍｇ/week）治療を受け，ｍＲは安定していたが,感染症に対リバスタチンとジェムフィブロジルを':}j｣こしたが,211後,急性IilT水腫を来し,血液透析が必要となった透析時の鼠径部のカテーテル挿入部に1,1重を来し，切開を行った．その後，ＩＮＲが上昇しはじめ，剰鮮凍を'１１｣|ﾆした．ＩＩｂ低下に加えてクレアチニ

して１０日間のレポフロキサシン

ンークリアランスの低値，腎機能低下を認

結血漿と血小板輸血を受けたが，３１]後にめ，箸1ﾘ｣な蛋白尿，顕微鏡的血尿，血小板減少,ＬＤＨの_上昇，洞;iLiの浮腫，胸水，」Ⅲ

500ｍｇ/day治療を開始した．１～５日以内に,INRが1.8～2.6から３～11.5に上昇，
１人は鼻出血を来した．４人とも，レポフ死亡した．剖了検では，枇紋筋融解による腎Ｍ１腹水j1JCWii期､L圧の上昇を認めた．詞11ｉ

ロキサシン内服の間ワルファリンを中止ま(毎月１回２８１］発行）

IYIelnlbrmedPrescrjber第１８巻２号2003（平成15）年２ｌｊ２８Ｈ発行

願

たは減量し，１人にＶｉｔＫ投与を行った．

球減少を認め，骨髄生検では白血病芽球のレポフロキサシン治療が終了した後，３人浸潤がわずかながら見られた．摘出したリはﾜﾙﾌｧﾘﾝを再開1人はﾜﾙﾌｧﾘ
ﾝを中止した．

め，ＥＢウイルスの再活性化の徴候を示し

9.9,mol/Ｌ以上を呈した．リネゾリドとた．アシクロビルは無効で,IVrituximab
投与により臨床的に即座に改善が見られた発熱，夜|M1発汗は完全に消失し，リンパ節も縮小した．４力Ｕ後もＥＢウイルスの活性は明らかで，まもなく多臓器不全でガチフロキサシンを中止した後，乳酸レベ
ルがＬ４ｍｍｏｌ/Ｌに下がった．両薬剤を再開したところ，７日後に乳酸レベルがJonesCBetaLAnnPha1macothempy
36：1554,2002

抗レトロウイルス療法による大脳の血管炎

ＨＩＶ感染を有する３０才男性がジドブ
ジンルトロピル)，ラミブジン(エピビル）
およびエファビレンツ（ストックリン）による抗レトロウイルス療法を開始して９週間後に，進行性の構語障害と嚥下障害を来し，抗レトロウイルス療法を中止，旋状は徐々に消失した．治療を再開したところ，２週間後に症状の再発を認めて入院した．

延髄|對瀞語障害，左顔面の弛緩，喉の筋肉の機能低下による嚥下障害，左l宛のしびれ及び不全マヒを認めた．ＣＲＰ８ｍｇ/dl，血沈107ｍｍ/hrで，MRIではＴ２強調画像
で両側前頭葉～側頭葉の皮質にhigh

ンパ節の検索で，広範なrun病の浸潤を認死亡した．

ゾリドを中止したところ，２週間以内に，乳酸レベルが正常化した．その後は，モキ

ゲフィチニブ（イレッサ）による間質性Iiti炎（４症例）

シフロキサシンによる治療を行い，乳酸レ
ベルは正常を維持して，ノカルディア症は軽快した．

４人の男性（６１～85才）が非小細胞Ⅲ１癌に対してゲフィチニブ投与を受けて，１Ｍ］
質性肺炎を発症し，そのうち２人が進行性の急性１１乎吸不全で死亡した．４人のうちのＡｐｏｄａｃａＡＡｅｔａＬ１ＶｅｗＥｎｇ/JbMed

1人は,以前に8311間ゲフィチニフ投与を受けて重大な副作用を認めなかったが，４症934-11-Ａ

を中止して，３１]間のメチルプレドニゾロ

た後，胸部ＣＴで両側I1ilTにびまん性にスリン投与に続いてプレドニゾン投与を行っガラス状陰影力認められ,｣miiiZ検査でKL-た．ネ''１経症状は，２週間以内に消失し，ア
バカビル，ラミブジンおよびネルフィナビ
ルによる抗レトロウイルス療法を行い，プ

６レベルが１０４３～1422Ｕ/ｍｌ（normal＜

レドニゾンをiili1T減して８週間後にFII止した

応したが，そのうち１人はまもなくⅡi癌の進行により死亡した．別な２人のうち１人は特発性Ⅲ7級維舵を有しており、２人ともゲフイチニブ治療以前に放射線治療を受

リンパ球性1m管炎であった．
ｖａｎｄｅｒＶｅｎＡＪＡＭｅｔａＬＡＩＤＳ１６：
2362,2002

４．８，mol/Ｌに上昇し，悪心が起こった．
ガチフロキサシンを中止したが，乳酸レベ
ルは，翌週6.5,mol/Ｌに上昇した．リネ

50.2002

人は４～５７１１１Mゲフイチニプ投与を受けﾌﾞ｡]iiiの生検では，主として微小血管を侵す

アシドーシスを認め，乳酸レベルがTinchonCe[ａＬＥＬｌｒＯｐ・ﾉもHaeJnato/、６９：

intenseの病変を認めた抗ウイルス療法

ところ，１週間経って症状の再発を認めた．

イシンをガチフロキサシンに変更したが，嘔吐と骨髄抑制が続いて入院した．代謝性500)であった．４人とも商川量のステロイ
ド投与と０２吸入を行った２人は治療に反け，放射線肺臓炎を来していたが，２人とも進行性の呼吸不全で死亡し，剖検で，び

348：86,2003

ラニチジン（ザンタック）による無頼粒球

腎不全を有する70才女性が,透析後のラニチジン７５ｍｇ内服を開始して６カ月後，嘔吐，悪寒，39.5℃の発熱で入院した．入院時,ＷＢＣ400/ｍｍ３，リンパ球58％，単球36％,好酸球２％,異型リンパ球４％で，無頼粒球症と診断されて，ラニチジンを中止，G-CSFと抗生物質を投与した．血球は増加し始め，入院６日目までにＷＢＣは11700/ｍｍ３に増加し,G-CSFを中止した．
入院９Ｈ|ﾖに|ﾂﾞ酸E物質を中止し，翌日退院した．

ＴａｋａｍｉＮｅｔａＬＬａｍ・PhamTaco/､＆TherapeLlL40:520,2002

まん性にＩｌｉｌｉ胞|鑑ＩＦを認めた．
ＢＣＧワクチンによるSweet症候群

ＩｎｏｕｗｅＡｅｔａＬＬａｎｃｅｔ３６１：137,2003

３６才女性が，ＢＣＧワクチン接種を受けてｌ２Ｅｌ後に,発熱､関節）術,皮膚病変を来インターフェロン6列ａによる再生不良性して来院した．ワクチン接種部位に，紅斑様の浮腫状プラークがlⅡl現し，急速にⅢ１１
幹，腹部，四肢に広がっていた．診察時，体温39℃で，激しい全身の関節病が見られ，ＣＲＰ339ｍｇ/d１，」Ⅲ沈４３ｍｍ/hr，ＷＢＣ9,600/ｍｍ３であった．プレドニゾロ
ン投与により症状は劇的に改善した．プレドニゾンをｉＩｌｉ減し，４週Ｉ１ＩＩ後に｢''''二，：｢'1発を認めることなく，ツベルクリン反応は陽転した．

CarpentierOetal、ActaDe1-mato-

HAARTによる心筋症

18%０，血小板数１万/ｍｍ別，ＷＢＣ1900／
ｍｍ:１，１１１１情フェリチン22,9/ｍｌであった．
骨髄穿刺および､三検で，再生不良性貧血に合致した．G-CSFは無効で，抗胸腺細胞
グロブリン，シクロスポリン，プレドニゾ

ＨＩＶ感染を有する５８才男性が，ジドプ
ジン（レトロビル)，ラミブジン（エピピル)，リトナビル（ノービア）／インジナビル(クリキシバン)によるＨＡＡＲＴを受け，３力)]後に，野牛肩，貧血，筋力低下を来して，レジメンをスタブジン（ゼリット)，
ラミブジン,ネビラビン（ビラミューン）に変更した．３カ月後，下肢痛のためスタ
ブジンをアバカビル（ザイアジェン）に変更した．翌月，進行性の労作時呼吸困難と末梢の浮1重を来して入院､胸部x-p上,心臓の拡大と胸水貯溜があり，心電図は重篤な拡張型心筋症を示した心筋の生検で，貧血

多発性硬化症を有する４２才女性が，インターフェロンβ-1a投与（週１回）を約１年間受けた後，進行する衰弱と立ちくらみを訴えて来院した．箸|ﾘilな顔面菅IとＩを認め，Ｈｂ3.89/ｄＬＨｔ12％で、網状赤血球

ン投与を行った．インターフェロンβ-1ａ

肥大した心筋ifljNliを認め，電子顕微鏡で，を１１１｣こして改善し始め，６カ月後，IIb

大部分のミトコンドリアに著明なミエリン

フルダラビン（フルダラ）によるＥＢウイ

l21g/dl,ＷＢＣ4200/ｍｍ３,血小板数９万

ルスの再活性化/ｍｍ３に増力Ⅱした．

穎粒の蓄積が見られたたＡＣＥ阻害剤，
フロセミド，ジゴキシン投与を行い，状態

Vbnereoﾉｏｇｉｃａ８２:221,2002

ＡｓｌａｍＡＫｅＩａｌ・Ａ１刀er･ﾉ､１７]e｣訂peut、９：は徐々に改善した．

制癌剤治療を３コース受けた．３コースlFI

522,2002

FrerichsFCPetal，IV1ewEngLJMedのレジメンはフルダラピン，シタラビンおよびG-CSFで，ほかにイダルピシン，ミトキサントロンの投与も受けていた．１年

リネゾリド鳶による乳酸アシドーシス

経って，発熱。悪寒，夜間の発汗，＃蓮減
少，全身のリンパ節腫大を来した．洞:i1ilm

女性に対して，リネゾリドとクラリスロマ
イシンによる治嫌を開始し，まもなく骨髄

ン性寓浸誘斥,畔昏睡のフローサイトメトリーで，若}ﾘlなリンパ抑il7lL悪心，｜l11fl1lZを来した．クラリスロマ

抑制ﾊﾞﾘとしてメチルプレドニゾロンおよび

６８才男性が,急性骨髄性白血病に対して

347：1895,2002

全身性のノカルデイア症を有する５２才

タクロリムス（プログラフ）による非ケト

生体肝移植を受けた３０才男性に，免疫ThelnfbrmedPrescriber第１８巻２号2003（平成15）年２１１２８Ⅱ発行

閉(毎月１回28日発行)

ゾン吸入を行っていたが，左側の変形視と視力低下を訴えて来院，検査で嬬正視力に異常を認めなかったが,左黄斑部に網膜下色素上皮の色素の減少と左黄斑下の液体貯溜を認めた．螢光色素の静注による造影で，黄斑部網膜下の色素上皮の欠損が，特に左眼で強く認められ，中心性漿液性llR絡
網膜症と診断され，フルチカゾン吸入を中

ろ，翌日の心電図では，ＱＴｃ間隔は0.424秒であった．２カ月後，ロバスタチンを中止してからは，心電図は正常である．

止した．数週間後，自覚症状と他党所見はＴＩＰデータベース「クスリのガイド」
パスワード

たが，血糖コントロールは不安定であっ軽減したが,左黄斑部の病変は残った２
年後のfollow-upで，症状の再発はなく，た．タクロリムスを中止してシクロスポリ

左右の視力は正常のままであったンに変更したところ，３日1ｺより血糖コン
トロールが改善傾向をしめし，インスリン

FardinBetaLBrjLJOpMIah刀Ｃｌ，８６：

タクロリムス投与を開始した．以前に耐糖能異常や糖尿病の既往はなかったが，徐々に血jI猶上昇が見られ，約１カ月半後に突然意識混濁を来して入院した．受診時，lnli酒は1541ｍｇ/dlで，脱水によると思われる
腎機能低下を認めた．血液ガス分析では，アシドーシスは軽度で，尿ケトン体（－）
であり，非ケトン性高浸透圧性昏|唾と診断した．大量輸液と持続インスリン投与を行い，引き続き強化インスリン療法を開始し1065,2002

必要量も徐々に減少した．
非イオン性造影剤:イオキシラン（イマジ127,2002

ニール）によるアナフィラキシ_様反応
背部瓶で来院した75才男性に,150mlイ

アモキシシリン（サワシリン）による胆管

オキシラン(585ｍＯｓｍ/kg）を用いて胸部造影ＣＴを行った．造影剤注入直後に，悪心，嘔吐，気管支痙鑿および全身の紅斑様皮疹がllI現した．心肺停止にまで進み，気管内挿管，硫酸アトロピンの静注，ジフェ

４５才女性が，８カ月前からの進行性の黄疸，全身の痒み，下痢，倦怠感およびlhIK重減少で来院した．患者は,１０カ月前に上気道炎に対してアモキシシリンl000mglH
31nlを７日間服)Ｕし，その後８週''１１経って黄疸を来していた２カ月後，高用還のプンヒドラミン，アドレナリン，メチルプレ
ドニゾロンおよびラニチジン投与を行った３時|ｌＬＩ１後に抜管したが，，L､電図で前壁中隔梗塞を起こしていることが判明，イオ
ジキサノールを１１]いて冠動脈造影を行い，レドニゾロン投与を受けたが，測勵であった．来院時,軽度の貧血,ALT,ＡＬＴの上昇を認め，コレステロール828ｍｇ/dlであった．肝生検で，門脈域の胆管の破壊と胆管の消失力認められ，軽度の炎症と胆汁

冠動脈前下行枝のＰＴＣＡとステント留置

うっ淵を認めた．すべての薬剤を中止しProseedmgs23：347,2002

を行った．

ＨｏｎｇＳＪｅｔａＬＡ"elgy＆Asthmaて，高用量のプレドニゾロン治療を行ったが，全身状態は悪化し，肝不全に陥ってＨ１：

ミノサイクリン（ミノマイシン）による薬

臓移植に至る前に死亡した

物性肝障害

ＳｃｈｗａｒｚｗｅＣｅｔａｌ・EL7ropJ：

肝臓ｿikiの既往を有しない２５才女性が，尋常性ザ瘡（にきび）に対して，長期にわ

GasnDentemL＆HepatoL14:1275,2002

たってミノサイクリンによる治療を受けてチクロピジン（パナルジン）併用時に見られたシクロスポリン濃度の低下

１割Mi移植後の64才女性が,動脈硬化症に対してチクロピジン250ｍｇ１日２１１１内服を開始したところ，シクロスポリンのトラフ
膿度が120～130,9/ｍｌから８５～
94,9/ｍｌに下がり，シクロスポリン用量を175ｍｇ/dayから240ｍｇ/dayに増量した．チクロピジンをＩｌＵ始して約５カノ｣後，シクロスポリン濃度は70～73,9/ｍｌにまいたが，重篤な黄疸と全身倦怠感を来した．ＴＢｉ123.7ｍｇ/dl，ＡＳＴ１８７０１Ｕ/L，
ALT21101U/Ｌで，抗核抗体が>I；ｔＩｌＩされIgGの｣名昇を認めた．ミノサイクリンを'}’止して，副腎皮質ホルモン内服によ')，生
化学的にもI臨床的にも状態は改善した．自己免疫の像を呈しており，薬剤1劃:I:炎と診断した．
ＡｂｅＭｅｔａｌ･lj7tema/Ｍｅｄ､42:48,2003

で下がった．チクロピジンを中止してアスピリンに変更したところ，７２時1川後にシク
ロスポリンのトラフ濃度が200,9/ｍｌに上昇し，シクロスポリンを徐々に175ｍｇ/dayにまで減jIl:し，ベースライン

クエチアピン（セロクエル）／ロバスタチ
ンM併用時に見られたQTc間隔の延長に戻った．

１０ｍｇ/dayを|;lil始したところ，２カ月経ってルーチンの心電図I鐘后で,QTcllMj隔の延長（0.569秒）を示した．患者は，前日のみ忘れたため,そのＨ２0ｍｇ/day服用した

FeriozziSetal,lVephron92:249,2002

フルチカゾン（フルタイド）吸入による中心性脈絡網膜炎

４０才女性が,マイコプラズマllilj炎後の気管支痙塗に対して，４カ月前からフルチカ

最終有効年月日201012ＣＥＺ

ThelnformedPrescriber（邦文誌名：「正しい治療と薬の情報」）

植田浩平ほかDjnbetesルロｍａノ３０：消失症候群

ＦＬ１ｒｓｔＢＡｅｔａｌ，Ｂｉo/QgicaノPSych、５１：
264,2002

４６才女性が,精神分裂病に対してクエチ
アピン800ｍｇ/dayとセルトラリンを服用していた．凋脂｣ｉｎ症に対してロバスタチンとf1ﾃげた．クエチアピン開始前の心電図では,QTclllI隅は0.416秒であった．ロバス

タチンのjMjiitを５ｍｇ/dayに減らしたとこ

編集長別府宏圀(都立北療育医療センター）
副編集長浜六郎(医薬ﾋﾞｼﾞﾗﾝｽｾﾝﾀｰⅡP）
編集委員
相沢力(神奈川・湘南中央病院内科）
榎本武(東京・えのもと小児科）
川合仁(京都・川合診療所）
谷岡賢一(京都・日本ﾊﾞﾌﾟﾃｽﾄ病院小児科）
福励雅典(京都・京大薬剤疫学）
松ｉＴＩｉ美蒋雄(東京・府｢|］病院雌形外科）
宮IJI雄祐(大阪・医真会八尾総合病院）
藤１７１民夫(愛知・名古屋記念病院泌尿科）村）|：UIL樹(福岡・小文字病院内科）
森久美子(大阪・阪南中央病院薬剤科）
ｌｌｌＩＩＩ真(東京・八王子中央診療所小児科）
抑元和(大阪・東大阪短大）
編集協力者・アドバイザー
青木敏之青木芳郎跡部正明
阿部和史雨森良彦石井明
泉早苗上野文昭松岡晃一郎
大&〉明大iilk史子大西界
岡本祐三金森憲明川幡誠一
木村他久保田英幹倉田義之
栗、敏子小塚雄民酒井天栄
坂上章子阪田久美子澗水純孝
消水裕幸庄司紘史瀬川昌也’1Ｍ顕商木微高木宏子，1↑i鉦、俊明IJII11W[剛］￣元鎮
塚本泰堂川蕊久豊島協一朗
西端義広西村諦耶等素三橋丼直仁福本真理子藤野武彦
藤ｲ､｜正哲細田真司増田寛次郎
松ｌｎ圭子水野正浩満口とく子
宮城征四郎村Ｈ１三剛矢尾板英夫
111本敬枇山正夫他９名
編集・発行医薬品・治療研究会
代表別府宏圀
事務局〒185-0013束京都国分寺市西恋が窪
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担当口山衣江、中村恒子
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担当坂口啓子Ⅲ有本佳代子，菊屋恵子
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2003年２月28日発行第18巻２号

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