オセルタミビルの薬理学的特徴・害反応全体像から見た
廣田班報告の問題点
NPO法人医薬ビジランスセンター（薬のチェック）
○浜六郎
1

目的
• オセルタミビル(未変化体=OT,リン酸塩=OP=タミフル(T))がベンゾジアゼピン(BZ)類似の中枢抑制剤であることを薬理学/毒性/臨床/疫学的害反応の既存知見により示し、• 廣田班の結果が既存知見と矛盾、矛盾の原因が重大な誤分類にあり、適切な解析では既存知見と整合し、因果関係を補強することを明らかにする。
2

方法• OP/OT等の動物およびヒトへの薬理/毒性知
見は、一般演題で述べた方法により得た• 非臨床/臨床/市販後報告/疫学調査を用いた• 廣田班結果は「インフルエンザ随伴症状の発現状況に関する調査研究」中間報告(08.7.10)を用いた。

3

OTはBZの中枢抑制剤である• 非臨床データ：睡眠、低体温、行動抑制、逆にドパミン増加、呼吸抑制、呼吸不規則、チアノーゼ、呼吸抑制から死亡（24匹中18匹が１回目で死亡。半数に肺水腫あり（低酸素性肺水腫と思われる）• 臨床試験データ：RCTで睡眠時間増加の傾向、妄想、攻撃性、幻覚、精神病、統合失調症が増加• 市販後報告：突然死、低体温、行動抑制、異常行動、幻覚、せん妄、精神病、呼吸抑制、呼吸不規則、チアノーゼ、呼吸抑制から死亡、突然死例で肺水腫の頻度高い• 疫学調査：異常行動、異常言動、幻覚4

タミフルと中枢抑制症状・死亡に用量-反応関係（幼若ラット）

タミフル用量(mg/kg）

N94
対照 1452140

7 日齢： 死亡00

7日齢：体温低下、 自発運動低下、 呼吸緩徐・不規則

014日齢：体温低下、自発運動低下

014日齢：死亡

0500 94

00145214

第1実験1000mg/kg；
14.3

E/N
700 2/14
6/14

18/24死亡,6/18に死亡前チアノーゼ
9匹に肺水腫4 2 .929.81000 28/94
12/141/524/140

中枢抑制作用8 5 .71.928.620406080

明瞭な用量-反応関係
E:event発現動物数
N：実験動物数合計
生存7日齢ラットの脳中濃度が、成熟ラットの６４倍

100％

5

タミフルによる低体温

6タミフルOPがラット脳中ドパミン増大量では一過性に失調）
ドパミン
セロトニン

7ジアゼパム：マウス行動に２相性影響
運動量増加（最初を１００％）

少量で増加、大量で抑制
153%

ﾊﾛﾍﾟﾘﾄﾞｰﾙで抑制⇒ドパミンの影響
熱性ケイレン予防目的でアゼパムを使用したRCTで、ジアゼパム群の36％にせん妄、イライラ、興奮
8錯乱などが出現した

覚醒時間(分）
全睡眠時間(分）
全睡眠段階２（分）

覚醒段階出現率（％）
全睡眠段階2出現率（％）

9予防目的ＲＣＴで重大・重要精神障害症状

プラセボ
n=973

Peto ＯＲ

タミフル
n=986

数％

数％

重大精神障害*a(使用中）

00.00

50.51

重大精神障
*b(使用中,後）10.108

重要精神障害(使用中）*c

70.72

17ＯＲ

95%信頼区間

NNH

Ｐ値

下限

上限

7.32

1.27

42.34

197

0.0262

0.81

4.71

1.27

17.43

1410.0204

1.72

2.29

1.03

5.13

1000.0433*a：重大例：幻覚、コルサコフ精神病、分裂病、精神病、自殺企図*b：重大例：a＋攻撃性、幻覚増悪、妄想症*c：重要例(a＋b）+うつ病、うつ病増悪、内因性うつ病、錯乱、双極性感情障害
10

横田班（タミフル使用vs未使用）（補足集計データ使用）
初日午後のオッズ比：3.69～11.99
Relative risk meta-analysis plot (random effects)
異常言動

abnormal behavior

4.02 (1.52, 10.53)

おびえ・恐怖5.22 (1.85, 14.68)

trrified/fear

幻覚

halucination

11.99 (1.57, 91.30)

突然大声

3.89 (1.56, 9.62)

怒り出す

anger

3.69 (1.40, 9.67)

combined [random]

4.31 (2.64, 7.05)

sudden screem

12

5

10

100

relative risk (95% confidence interval)

11

タミフル使用後の異常言動発症オッズ比推移
100

顕著な変化
は初日のみ

幻視・幻覚 13.3
おびえ・恐怖 6.2
突然大声
5.0
怒り出す
4.3
異常言動
4.8

10

ッ

オズ
比
1

分母：タミフル使用/未使用２分の１ずつ, 分子：4/5タミフル使用後
0.1
基準１

朝

横田班報告データを用いて、浜が解析

昼

夜

朝

１日目

発病後の時期

昼
2 日目

夜

3 日目
全日
12藤原史博らの調査 （ポスター、口演より）
2008.11/15～16 第40回日本小児感染症学会発表
単変量解析結果（全年齢、07年1032人、 08年549人 合計1581人）
タミフル
異常％
言動

他薬剤・薬剤なし
異常n％
言動

受診前
異常
言動

n

あり

76

28

36.8

28

なし

1023

102

10.0

合計

1099

130

11.8

オッズ比
OR

p値

下限

上限

3

10.7 4.86 1.23

22.29

0.0098

454

28

6.2

1.68

1.07

2.66

0.0173

482

31

6.4

1.95

1.12

3.000.0011

ロジスティック重回帰分析（20歳未満のみ：07年931、08年493, 計1424人）
なし
合計

2.20 1.17
2.18 1.23

4.14

0.015

3.870.008

ロジスティック重回帰分析（10歳未満のみ：07年649、08年416, 計1065人）
なし
合計2.13 1.09
2.15 1.18

4.130.026

3.91

130.012

廣田班報告 調査の流れと解析症例数
症例数
回収された症例11,661 （692施設）
医師用・患者用調査票が一致している症例 9,358（その他：医師用のみ876、患者用のみ674、事例調査票753
9,358
医師用・患者用調査票をマッチングして追加（消印、カルテ番号、性、生年月日、初診日時、余白記入事項）
未記入箇所追加調査：5,313症例中、返答4,774症例(89.9％）
迅速診断施行なしを除外
10,316
18歳以上を除外
10,295
異常行動の有無不明
10,01714廣田班報告 調査の概略• 対象：06/07年冬：全国小児科受診したインフルエンザ
患者を連続で10～20人。合計11691人。
• 解析の対象：迅速検査で確認。18歳未満、タミフル処
方有無明瞭，異常行動の有無記載：10017人• タミフル処方群7,677、
タミフル以外薬剤処方群2,192発熱開始から４日間追跡。
一種のコホート調査（観察研究）• 異常行動を起こした子の割合を比較
事故や危害につながりうる異常行動をＡ，それより軽い異常言動をＢ～Ｅに分類• 全異常行動についてのデータを用い検討
15経過観察調査票

廣田班報告 調査票 インフルエンザ調査票16経過観察調査票

廣田班報告 調査票記入例

17

廣田班報告 調査票

異常行動・異常言動 調査票18

廣田班報告タミフル
処方群

解析対象者総数
10,017

適切な方法
OR=1.36

タミフル使用者
7,813(78.0%)

タミフル非使用者
2,204(22.0%)

異常行動あり1,215(15.6%)

異常行動あり262(11.9%)

他薬剤
処方群

19

廣田班報告一次予備解析の方法

タミフル
処方群

解析対象者総数
10,017

適切な方法
OR=1.36

タミフル使用者
7,813(78.0%)

タミフル非使用者
2,204(22.0%)

異常行動あり1,215(15.6%)

異常行動あり262(11.9%)

異常行動発現後に服薬280(23.0％)

他の薬剤処方群

服薬後に異常行動発現(720）
時間的前後関係不明(215)935(77.0％)

これが廣田班予備解析におけるデータ移動方法20

廣田班報告一次予備解析の方法

タミフル
処方群

解析対象者総数
10,017

タミフル使用者
7,813 ⇒ 7,533

タミフル非使用者
2,204 ⇒ 2,484

他薬剤
処方群
+

異常行動あり1,215⇒ 935

280

異常行動あり262 ⇒ 542

服薬後に異常行動発現(720）
時間的前後関係不明(215)935(77.0％)

これが廣田班の一次予備解析の移動法

OR=1.36

タミフル
処方群のかなりの部分

0.51
21

廣田班報告中間解析の経過タミフル
処方群

解析対象者総数
10,017

タミフル使用者
7,813(78.0%)

タミフル非使用者
2,204(22.0%)

異常行動あり1,215(15.6%)

異常行動あり262(11.9%)

異常行動発現後に服薬280(23.0％)
受診前に異常行動発現181(64.6％)

服薬後に異常行動発現(720）
時間的前後関係不明(215)935(77.0％)

受診前に異常行動発現46(4.9％)

他の
薬剤
処方群

受診前
event
除外OK

受診前に異常行動発現75(28.6％) 22

廣田班報告中間解析の経過タミフル
処方群

OR=1.36⇒0.51⇒1.56（適切）タミフル使用者
7,813 ⇒7,586

タミフル非使用者
2,204 ⇒2129

異常行動あり1,215 ⇒988

異常行動あり262 ⇒187

異常行動発現後に服薬280⇒99

181

解析対象者総数
10,017⇒9,715

他の
薬剤処方群

935⇒889

他薬剤服用前の異常行動もあるはず

4675

服薬後に異常行動発現(720）
時間的前後関係不明(215)23廣田班報告中間解析の方法

解析対象者総数
10,017⇒9,715

OR=1.36⇒0.51⇒1.56

タミフル使用者
7,813 ⇒7,586

タミフル非使用者
2,204 ⇒2129
中間解析
異常行動あり での移動 異常行動あり
1,215 ⇒988
262 ⇒187

タミフル
処方群

異常行動発現後に服薬280⇒99

181

他薬剤
処方群

935⇒889

他薬剤服用前の異常行動もあるはず46

75

服薬後に異常行動発現(720）
時間的前後関係不明(215)24廣田班報告中間解析の方法

解析対象者総数
10,017⇒9,715

タミフル
タミフル使用者
処方群 7,813 ⇒7,586⇒7,487

OR=1.36⇒0.51⇒1.56⇒0.91

タミフル非使用者
2,204 ⇒2129⇒2228

他薬剤
処方群

+
タミフル
中間解析
異常行動あり
異常行動あり処方群での移動
1,215 ⇒988⇒889
262 ⇒187⇒286 のかなりの部分
服薬後に異常行動発現(720）
時間的前後関係不明(215)935⇒88918146

他薬剤服用前の異常行動もあるはず75
25

受診前に異常行動を起こした子は両群から除く：これはOK• 廣田班の中間解析では、受診前に異常行動を起こした子は、タミフル処方群からも他剤処方群からも除かれ解析された。
• このことは、集計上の不都合は特段生じないので、除いた状態から出発する。
• 抄録の記号のつけ方と異なるので、ご注意を！
26

廣田班の解析方法の基本的間違いを証明する
仮定：タミフルは異常行動を起こさない（タミフルは異常行動とは無関係）（あくまで仮定の話：誤解のないよう）
27適切な解析（ITT解析）の方法（タミフルが異常行動を起こさないならこうなるはず）
タミフルが異常行動を起こさないと仮定
タミフル処方群と他剤処方群が同一人数とする

タミフル処方群

ab

Ｃ

他剤処方群

ab

Ｃ

0%

20%

40%
60%
80%
100%
構成割合（％）
オッズ比=((a+b)/ｃ)／((a+b)/ｃ)＝１または(b/ｃ）／b/ｃ)＝１で仮定どおり
オッズ比は(a+b)*ｓ／（(a+b)*s）＝１
例：a=10,b=20,c=70とすると,オッズ比=(30/70)／(30/70)=１
服用前異常行動

服用後異常行動

異常行動なし 28

廣田班の解析方法（タミフルが異常行動を起こさないと仮定したのに、タミフル群が非タミフル群より異常行オッズ比はb／（2a＋b)=20／40=0.5
aが０でない限り常に動が少なくなる→仮定と矛盾するので、どこか計算方法が間違っている）
タミフル群の異常行動が少なく計算される

タミフル服用群
タミフル群

Ｃ 70

b20

非服用群
他薬剤群

a10 a10020

Ｃ 70

b20406080100
構成割合（％）
同じとかていしたのに、オッズ比がa／（a+2b)となり、ｂが０でない限り、タミフルが異常行動を起こさないと仮定したことと矛盾
常にタミフルの異常行動が少なく計算されてしまうので矛盾する。
どこかに間違い・・・操作はaの移動のみ：これが間違い120

タミフル処方群の服用前異常行動
服用後異常行動

他薬剤処方群の服用前異常行動29(b/ｃ）／b/ｃ)＝１ならOK異常行動なし

ITT解析（intention to treat 解析）による異常行動発症割合の計算：
一次予備解析法では• タミフル処方群15.6％（1215/7813）• 他薬剤処方群11.9％（262/2204）• オッズ比1.36 (1.18-1.58)
中間報告データ使用• タミフル処方群13.0％（988/7586）• 他薬剤処方群8.89％（187/2129）• OR=1.56（1.32-1.84、p<0.0001）
30

31

【結論】
１．廣田班の解析方法を用い、最初にタミフルは異常行動を起こさないと仮定⇒常に、仮定と矛盾した結果が得られる。
2．操作は、タミフル処方群のタミフル服用前の異常行動を非タミフル群に編入したことだけ。
３．したがって、この編入方法が誤りである。
４．廣田班の中間結果をタミフルと異常行動との関連の根拠にすることはできない。
５．むしろ、廣田班ﾃﾞｰﾀはタミフルと異常行動との関連を強く示している32

タミフルの性質まとめ
1.OTは中枢抑制作用がある。
インフルエンザ感染初期には脳中に移行し、呼吸抑制により突然死し、脱制御（dyscontrol）により異常行動を起こす⇒突発・短期型反応
2.OCはノイラミニダーゼ阻害作用がある
生体膜の老化を招き、ヒトの細胞機能を障害する⇒免疫機能の低下、感染増悪、糖尿病発症/増悪、腎障害、遅発・遷延型反応精神神経障害⇒遅発・遷延型反応• すでに、これまでの知見からほぼ証明されている 33

疫学調査解析の際に考慮すべき点（１）＜タミフルを継続してどうして異常行動が軽快するのか＞• インフルエンザ感染初期は高サイトカイン血症⇒この時：肝エステラーゼ活性、BBBのP-gp活性↓⇒OT脳中濃度上昇• インフルエンザ軽快とともに活性回復、脳中濃度低下⇒影響消失⇒差が有意でなくなる⇒この時期のイベントを加えると、差が出にくくなる＜遅発・遷延型反応＞• ノイラミニダーゼ⇒古くなった生体膜を代謝・排除• OCのノイラミニダーゼ阻害⇒生体膜が老化⇒遅発・遷延型反応：出血、肺炎、敗血症など感染症増悪、多臓器不全による死亡例（少なくとも11件）
イベント発生率は、突発短期型の1/１0～1/20以下か34

疫学調査解析の際に考慮すべき点（２）背景因子の開示、調整はもちろんであるが、タミフルにSpecificな特徴を考慮して、以下の点が重要＜突発・短期型反応（異常行動等）＞• インフルエンザ感染初期の頻度比較を：全体比較は×• 廣田班調査では、（A)重篤な異常行動と（B)幻覚を組み合せた頻度比較を• 突然死に関して、症例対照研究を実施すべき結果がでるまでは「因果関係」を認めるべき。
＜遅発・遷延型反応＞• 敗血症・多臓器不全は、非ステロイド抗炎症剤と組み合わせた症例対照研究とすべき結果がでるまでは「因果関係」を認めるべき。
35