日本標準商品分類番号874291

医薬品リスク管理計画対象製品
最適使用推進ガイドライン対象品目

医療従事者用バベンチオ ®

副作用マネジメント
infusion reaction 発現時の対応

1．
警告
1.1 本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
1.2 間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例も報告されているので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
［ 8.2、9.1.2、11.1.1参照］
2．
禁忌（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

infusion reactionへの対応
infusion reactionの徴候及び症状の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、下記のフローを参考に、適切な処置を行ってください。

Grade 1 軽度
軽度で一過性の反応；点滴の中断を要さない；治療を要さない。
● バベンチオⓇ の投与速度を50%に落とし、悪化が認められないか慎重に観察する。
● 症状が回復するまでベッドのそばで患者を観察する。

Grade 2 中等度
治療又は点滴の中断が必要。ただし症状に対する治療（例：抗ヒスタミン剤、NSAIDs、麻薬性薬剤、静脈内輸液など）には速やかに反応する；24時間以内の予防的投薬を要する。
● バベンチオⓇを中断する。

● 症状に応じて治療を行う。

治療の例：・生理食塩水の静注
・H1受容体拮抗薬、ジフェンヒドラミン塩酸塩25〜50mg静注（又はそれと同等のもの）
・H2受容体拮抗薬、ラニチジン塩酸塩50mg静注（又はそれと同等のもの）
・NSAID、イブプロフェン600mg（又はそれと同等のもの）
・Meperidine 12.5〜50mg静注＊1・コルチコステロイド、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム100〜500mg静注（又はそれと同等のもの）＊1：国内未承認・気管支拡張薬● 症状が回復するまでベッドのそばで患者を観察する。

● 注入に伴う反応が消失又は少なくともGrade 1に回復した時点で、50%の投与速度で投与を再開し、悪化が認められないか慎重に観察する。

Grade 3 又は Grade 4 重度又は生命を脅かす
Grade 3：遷延（例：症状に対する治療及び/ 又は短時間の点滴中止に対して速やかに反応しない）；一度改善しても再発する；続発症により入院を要する。
Grade 4：生命を脅かす；緊急処置を要する。
● 直ちに バベンチオⓇ の点滴を中止し、静注チューブを患者から抜く。

● 生理食塩水の点滴を開始し、次に示す治療のうちの一つもしくは複数の治療を行う。

・気道確保
・酸素吸入
・気管支拡張薬・エピネフリン0.01mg/kg（1：1000 希釈溶液，1mg/mL）を筋肉内注射（最大投与量は0.5mgとする）
・H1受容体拮抗薬、ジフェンヒドラミン塩酸塩25〜50mg静注（又はそれと同等のもの）
・H2受容体拮抗薬、ラニチジン塩酸塩50mg静注（又はそれと同等のもの）
・コルチコステロイド、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム100〜500mg静注（又はそれと同等のもの）● 症状が回復するまでベッドのそばで患者を観察する。

● バベンチオⓇ の投与を 直ちに 中止し、以降バベンチオ Ⓡを投与してはならない。
上記各薬剤の詳細については、各添付文書を参照ください。

infusion reactionでみられる症状 1）
発熱、悪寒、そう痒感、発疹、血圧や脈拍の変動、血管性浮腫（口唇や眼瞼）、気管支痙攣、呼吸困難等
1）
日本臨床腫瘍学会編：がん免疫療法ガイドライン第2版 金原出版, 2019
適正使用ガイド（2022年12月作成）、国際共同第Ⅲ相試験（B9991003試験）
治験実施計画書より引用

■ infusion reactionによりバベンチオ®の投与速度を半分に減速した場合、その後の対応各臨床試験において以下の通りです。
● 根治切除不能なメルケル細胞癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
その後のすべての投与は半分に減速した投与速度で実施。
● 根治切除不能な尿路上皮癌における化学療法後の維持療法（プロトコール改訂前）
その後のすべての投与は半分に減速した投与速度で実施。
（プロトコール改訂後）
その後の投与は半分に減速した投与速度で実施。次の投与回においてinfusion reactionがみられない場合は、医師の判断にて、その後に元の投与速度に戻すことが可能。

■ infusion reactionに対する追加処置● Grade 2のinfusion reactionに対する追加処置

左ページ表に記載の処置（静注速度を半分に減速する処置を含む）の実施後に改善も悪化もしないGrade 2のinfusion reactionが認められた場合、コルチコステロイドによる治療を考慮し、中断したバベンチオ®の投与を再開しないでください。次の投与時（2週後）
では、前投薬にH 2受容体拮抗薬を加える、あるいは解熱鎮痛剤をイブプロフェンに変更することを考慮します。副腎皮質ホルモン剤を予防的に投与しないでください。

● Grade 3又はGrade 4のinfusion reactionに対する追加処置

症状に応じて、静脈内輸液、気道確保、酸素吸入、気管支拡張薬、エピネフリン、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤の投与を行ってください。
また、症状が回復するまで患者を注意深く観察してください。

根治切除不能又は転移性の腎細胞癌を対象としたB9991003試験でのアキシチニブの投与調節は、すべてのGradeのinfusion reactionに対して、同一用量で投与を継続しました。

バベンチオ ® 投与前の注意● 本剤の投与は、重度のinfusion reactionに備えて、緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始してください。

● 本剤の投与時に発現することがあるinfusion reactionを軽減させるため、本剤投与前に抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤等の投与を行ってください。

■ 抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェンの前投薬について
臨床試験においては、バベンチオ®の投与時に発現することがあるinfusion reactionを軽減させる目的で、バベンチオ®投与前に抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤等の投与を行いました。各試験における前投薬の条件は、以下の通りです。
・前投薬を必須とした。バベンチオ® の各投与の約30〜60分前に抗ヒスタミン剤及びアセトアミノ

メルケル細胞癌
フェン＊を前投薬として投与した。
国際共同第Ⅱ相試験1）
・前投薬の内容は、各地域の標準療法及びガイドラインに基づき適切に調節可能とした。
（EMR100070-003試験）＊：ジフェンヒドラミン塩酸塩25〜50mg及びアセトアミノフェン650mgの静脈内投与又は同等の経口投与など

・（プロトコール改訂前）
前投薬を必須とした。バベンチオ®の各投与の約30〜60分前に抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェン＊1を前投薬として投与した。

尿路上皮癌
国際共同第Ⅲ相試験2）（B9991001試験）・（プロトコール改訂後）
前投薬を必須とした。バベンチオ® の投与1回目から4回目まで各投与の約30~60分前に抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェン＊1を前投薬として投与した。5回目以降の前投薬は、前回投与までに発現した「注入に伴う反応」の有無及び重症度ならびに臨床的判断に従い適宜実施した。
・前投薬の内容は、各地域の標準療法及びガイドラインに基づき調節可能とした＊2。
＊1：ジフェンヒドラミン塩酸塩25~50mg及びアセトアミノフェン500~650mgの静脈内投与又は同等の経口投与など＊2：ただしコルチコステロイドの全身投与は不可とする。

腎細胞癌
国際共同第Ⅲ相試験3）（B9991003試験）

・前投薬を必須とした。バベンチオ® の各投与の約30〜60分前に抗ヒスタミン剤及びアセトアミノ
フェン＊を前投薬として投与した。
・前投薬の内容は、各地域の標準治療及びガイドラインに基づき調節可能とした。
＊：ジフェンヒドラミン塩酸塩25〜50mg及びアセトアミノフェン500〜650mgの静脈内投与又は同等の経口投与など
1）
社内資料：国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003試験）（2017年9月承認、CTD2.7.6）
承認時評価資料
2）
社内資料：国際共同第Ⅲ相試験（B9991001試験）（2021年2月承認）承認時評価資料
3）
社内資料：国際共同第Ⅲ相試験（B9991003試験）（2019年12月承認、CTD2.7.6.1）
承認時評価資料
適正使用ガイド（2022年12月作成）
より引用

infusion reactionの発現状況
治験実施時の定義に基づき、発現時期及び回復時期が以下の基準に該当する副作用をバベンチオ®投与と関連するinfusion reactionとして集計した。
・診断に関するinfusion reaction：MedDRA（ICH国際医薬用語集）
基本語の「注入に伴う反応」「、薬物過敏症」「、アナフィラキシー反応」「、過敏症」
又は「1型（静脈内投与中又は後）又は翌日の事象（回復時期は問わない）過敏症」に該当し、発現日がバベンチオ®投与と同日・症状に関するinfusion reaction：発現率が高いバベンチオ®の静脈内投与と関連のある徴候及び症状のMedDRA基本語の
「発熱」
「、悪寒」
「、潮紅」
「、低血圧」、（静脈内投与中又は後）で、発現から2日以内に回復した事象「呼吸困難」「、喘鳴」「、背部痛」「、腹痛」
及び「蕁麻疹」に該当し、発現日がバベンチオ®投与と同日● 単独療法

固形癌
固形癌
国内第Ⅰ相試験
海外第Ⅰ相試験2）
3）（EMR100070-002試験）（EMR100070-001試験）

メルケル細胞癌
国際共同第Ⅱ相試験
1）（EMR100070-003試験）

対象疾患
試験名
パートA

88例

パートB

29例

1,650例
Grade 3以上

Grade 3以上

全GradeGrade 3以上

全GradeGrade 3以上

infusion reaction全体

19例（21.6％）

05例（17.2％）0403例（24.4％） 11例（0.7％）11例（27.5％）0

注入に伴う反応

13例（14.8％）03例（10.3％）0282例（17.1％） 10例（0.6％）

7例（17.5％）0

悪寒

2例（2.3％）01例（3.4％）084例（5.1％）

01例（2.5％）0

発熱2例（2.3％）00

0

57例（3.5％）04例（10.0％）0

背部痛

1例（1.1％）00

0

4例（0.2％）

00

0

薬物過敏症

1例（1.1％）00

0

3例（0.2％）

000

呼吸困難

00

1例（3.4％）0

3例（0.2％）

00

0

潮紅

0

0

0

0

4例（0.2％）

00

0

過敏症

1例（1.1％）000

1例（0.1％）

00

0

低血圧

1例（1.1％）000

1例（0.1％）

000

腹痛

00

0

0

1例（0.1％）000

アナフィラキシー反応

00

0

0

1例（0.1％）1例（0.1％）

00

1型過敏症

0000

1例（0.1％）

000

対象疾患
試験名

全Grade40例
全Grade尿路上皮癌4）
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001試験）

尿路上皮癌
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001試験）：日本人全患者集団4）

バベンチオ®＋BSC群（N＝344）

バベンチオ®＋BSC群（N＝36）

全GradeGrade 3以上

全GradeGrade 3以上

infusion reaction全体

69例（20.1％）

3例（0.9％）10例（27.8％）0

注入に伴う反応

35例（10.2％）

3例（0.9％）5例（13.9％）0

悪寒

21例（6.1％）

0３例（8.3％）0発熱15例（4.4％）04例（11.1％）0

背部痛

4例（1.2％）000

過敏症

3例（0.9％）000低血圧

1例（0.3％）000● 併用療法腎細胞癌5）
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003試験）

腎細胞癌
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003試験）：日本人全患者集団5）

バベンチオ®＋アキシチニブ群（N=434）

バベンチオ®＋アキシチニブ群（N=33）

全GradeGrade 3以上

全GradeGrade 3以上

infusion reaction全体

112例（25.8%）

7例（1.6%）

13例（39.4%）

1例（3.0%）注入に伴う反応51例（11.8%）

6例（1.4%）9例（27.3%）

1例（3.0%）悪寒

41例（9.4%）

1例（0.2%）1例（3.0%）0発熱18例（4.1%）0

3例（9.1%）0

背部痛

10例（2.3%）

000

過敏症

5例（1.2%）

000

呼吸困難

3例（0.7%）000

潮紅2例（0.5%）000蕁麻疹

1例（0.2%）

000

対象疾患
試験名1）
社内資料：国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003試験）（ 2017年9月承認、CTD2.7.6）
承認時評価資料
2）
社内資料：海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001試験）（ 2017年9月承認、CTD2.7.6）
承認時評価資料
3）
社内資料：国内第Ⅰ相試験（EMR100070-002試験）（ 2017年9月承認、CTD2.7.6）
承認時評価資料

社内資料：国際共同第Ⅲ相試験（B9991001試験）（2021年2月承認）
承認時評価資料
4）5）
社内資料：国際共同第Ⅲ相試験（B9991003試験）（ 2019年12月承認、CTD2.7.6.1）
承認時評価資料
適正使用ガイド（2022年12月作成）
より引用

infusion reactionの発現時期
infusion reactionの初回発現例数（投与回数別）● 単独療法メルケル細胞癌

固形癌

固形癌

（例）
20（例）
400（例）
201）
国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003試験）

15

パートA
（n＝88）
Grade 1, 2
Grade 3以上
パートB
（n＝29）
Grade 1, 2
Grade 3以上

0161050＊1、2）
海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001試験）

0033投与
1回目

n＝1,650
Grade 1, 2
Grade 3以上

6300

319投与
2回目

0001投与
3回目

000000000投与
投与
4回目 5回目以上

5投与
1回目

n＝40
Grade 1, 2
Grade 3以上

1510200
100013）
国内第Ⅰ相試験（EMR100070-002試験）

010548016投与
2回目

投与
3回目

0405投与投与
4回目 5回目以上

0投与
1回目0100投与
2回目

投与
3回目

0000投与投与
4回目 5回目以上

投与回数ごとの投与例数に対する初回発現例数を示す。
＊1：海外第Ⅰ相試験（EMR100070-001試験）
では、治験途中より前投薬が規定された。

上記臨床試験においてinfusion reactionを経験した一部の症例では、本剤投与の一時中断又は投与速度の50%の減速が行われました。その結果、一時中断又は投与速度の減速を行ったいずれの症例においても、最終的にinfusion reactionの回復が認められました。また、上記の国内第Ⅰ相試験（EMR100070-002試験）
及び国際共同第Ⅱ相試験（EMR100070-003試験）において、試験期間中にinfusion reactionを複数回発現した症例が認められ、2回発現した症例は2.5%、5回発現した症例は0.6%でした。
尿路上皮癌4）
国際共同第Ⅲ相試験（B9991001試験）（例）
60n＝344
日本人
日本人以外

10403920014002

投与1回目

投与2回目

投与3回目

0003

投与4回目

投与5回目以上

B9991001試験で、22例（6.4%）
において投与速度の50%以上の減速が行われました（因果関係を問わない例を含む）。全例でinfusion reactionの回復が認められ、回復までの期間の中央値は1.0日（範囲：1.0〜85.0日）でした。

● 併用療法腎細胞癌5）
国際共同第Ⅲ相試験（B9991003試験）（例）
10080n＝434
全Grade

8660
40
29200

投与1回目

投与2回目

01

投与3回目

投与4回目

5

投与5回目以上

B9991003試験で41例（9.4%）
において、投与速度の50%以上の減速が行われました。全例でinfusion reactionの回復が認められ、回復までの期間の中央値は1.0日（範囲：1.0〜42.0日）でした。
適正使用ガイド（2022年12月作成）
より引用アナフィラキシー症状に対する初期対応
アナフィラキシー症状は特に注意を要する症状であり、迅速な対応が必要です。
下記の対応フロー及び診断基準を参考に、適切な処置を行ってください。
● バイタルサインの確認：循環、気道、呼吸、意識状態、皮膚、体重を評価する。
● 助けを呼ぶ：可能なら蘇生チーム（院内）または救急隊（地域）。
● アドレナリンの筋肉注射：0.01mg/kg（ 最大量：成人0.5mg、小児0.3mg）、必要に応じて5~15分毎に再投与する。
● 患者を仰臥位にする：仰向けにして30cm程度足を高くする。呼吸が苦しいときは少し上体を起こす。嘔吐しているときは顔を横向きにする。突然立ち上がったり座ったりした場合、数秒で急変することがある。

● 酸素投与：必要な場合、フェイスマスクか経鼻エアウェイで高流量（6~8L/分）の酸素投与を行う。
● 静脈ルートの確保：必要に応じて0.9%（等張／生理）食塩水を5~10分の間に成人なら5~10mL/kg、小児なら10mL/kg投与する。

● 心肺蘇生：必要に応じて胸部圧迫法で心肺蘇生を行う。
● バイタル測定：頻回かつ定期的に患者の血圧、脈拍、呼吸状態、酸素化を評価する。
Simons FE, et al.： WAO Journal 2011; 4: 13-37を引用改変
厚生労働省：重篤副作用疾患別対応マニュアル アナフィラキシー：2008（2019年9月改定 ）アナフィラキシーの診断基準 以下の3項目のうちいずれかに該当する場合、アナフィラキシーと診断されます。
1. 皮膚症状（全身の発疹、瘙痒又は紅潮 ）、又 は 粘 膜 症 状（ 口 唇・舌・口 蓋 垂 の 腫 脹など）のいずれかが 存在し、急速に（数分〜数時間以内）発現する症状で、かつ右記a、bの少なくとも1つを伴う。

2. 一般的にアレルゲンとなりうるものへの曝露の後、急速に（数分〜数時間以内）発現する右記の症状のうち、2つ以上を伴う。

さらに、少なくとも右の１つを伴う

皮膚・粘膜症状a. 呼吸器症状

b. 循環器症状（呼吸困難、気道狭窄、喘鳴、低酸素血症）（血圧低下、意識障害）

a. 皮膚・粘膜症状

b. 呼吸器症状

c. 循環器症状

d. 持続する消化器症状（全身の発疹、瘙痒、紅潮、浮腫）（呼吸困難、気道狭窄、喘鳴、低酸素血症）（血圧低下、意識障害）（腹部疝痛、嘔吐）

収縮期血圧低下の定義：平常時血圧の70％未満または下記

3. 当該患者におけるアレルゲンへの曝露後の急速な（ 数分〜数時間以内）
血圧低下。

生後１ヵ月〜11ヵ月 ＜ 70mmHg
１〜10歳＜ 70mmHg＋（2×年齢）
11歳〜成人＜ 90mmHg
血圧低下

Simons FE, et al.： WAO Journal 2011； 4： 13-37、Simons FE.: J Allergy Clin Immunol 2010； 125： S161-81、Simons FE, et al.：アレルギー 2013； 62： 1464-500 を引用改変
一般社団法人日本アレルギー学会 Anaphylaxis対策特別委員会 編・著：
アナフィラキシーガイドライン メディカルレビュー社. P1. 2014

製造販売元

JP-AVE-00548
2023年7月作成