Çocuklarda Dotarem® ile
kontrastlı görüntüleme

285474956

Güvenlilik ve Etkinlik Üzerine Bir Bakış

Giriş
Gadolinyum bazlı kontrast ajanlar (GBCA’lar) manyetik rezonans görüntülemede(MRI) kontrastlanmayı arttırmak için yıllardır kullanılmaktadır. 1

GBCA’lar makrosiklik veya lineer yapılara ayrılabilir:• Makrosiklik GBCA, Dotarem® 1989 yılından
beri mevcuttur1• Daha iyi stabilite profili, ürünün güvenliliğine
katkı sağlar.2 Bu durum özellikle nefrojenik
sistemik fibrozis geliştirme riskine sahip olan
yetersiz böbrek fonksiyonu mevcut hastalardaönem kazanmaktadır.
• Lineer GBCA’lar makrosiklik GBCA’lardan
daha az stabildir.2

GBCA
LinearMacrocyclic

80%
Dotarem®

Pediyatrik hastanelere
dair uluslararası birankette, %80’i Dotarem®
gibi makrosiklik kontrast
ajanları kullanmayı
tercih etmektedir.3Ürün değişikliği düşünen
pediyatrik
hastanelerden %83’ü ankette
Dotarem®’e geçiş
bildirmiştir..3Çocuklarda Dotarem® kullanımı• Dotarem® ticari olarak temin edilebilen ilk makrosiklik
GBCA’dır ve birçok farklı hasta popülasyonunda 30 yıllık
klinik kullanıma1 sahiptir. Çocuklar dahil olmak üzere
çeşitli yüksek risk hasta grubunda güvenliliği ve etkililiği
kanıtlanmaya devam etmektedir.
• Son 5 yılda, Dotarem® uygulanan yaklaşık 19 000 çocuk
ve ergendeki klinik sonuçları açıklayan 31 hakemli makale
yayımlanmıştır.
• Bu doküman, bu hassas popülasyondaki güvenliliği ve
etkinliğini destekleyen bu çalışmaların ana bulgularından
bazılarını açıklamaktadır.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12

Dotarem®-kontrastlı MRI, çocuklarda doğru tanısağladı 4Doğru bir teşhis koymak için kabul edilebilir kalitede bir manyetik rezonans görüntüsüne
gerek duyulmaktadır. Dotarem®‘in, çocuklarda kullanıldığında, taramaların büyük birçoğunluğunda iyi veya oldukça iyi görüntü kalitesi sağladığı gösterildi.4

Prospektif, gözlemsel, uluslararası bir çalışmada, 1568 pediyatrik hastada Dotarem® ile
kontrastlı MR incelemesi yapıldı.4

Tanı

Görüntü kalitesi
100

Hastalar (%)

80

Doğru
Tanı

60

İyi veyaoldukça iyi

40

•
•
•
•
•
•

20
0
İyi / Çok iyi

Zayıf

Merkezi sinir sistemi
Kas-İskelet sistemi
Tüm Vücut
Karaciğer
BöbrekMRI Anjiyografi

Oldukça kötü
/ Çok kötü

Sonuç olarak hastaların %99.6’sında net bir tanıyaulaşıldı4Görüntü kalitesi
hastaların %98.4’ünde “iyi veya
oldukça iyi”olarak sınıflandırıldı4

Chang et al. Acta Radiol. 2019;60(11):1450-1456.4• SECURE çalışmasının sonuçları
• Prospektif, çok merkezli gözlemsel çalışma
• 9 ülke (Avusturya, Çin, Fransa, Almanya, Hindistan, İtalya, Suudi rabistan,İspanya, Birleşik Krallık)• 0-18 yaş,• Hastaların %9.8’i böbrek yetmezliğine sahipti. Hiçbir vakada NSF bulguları görülmedi..

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12

2 yaşından küçük çocuklarda Dotarem® ile
kontrastlanma, kontrastsız çekimlerle kıyaslandığında,tanı etkinliğini artırmaktadır. 5
100%

Hastalar (%)

90%Çocuklarda Dotarem® görüntü
kalitesini artırdı
kontrastsız çekimle
kıyaslandığında

7%

80%

Kontrastsız MR incelemesine girençocukların %7’sinde, görüntü kalitesi“zayıf” olarak değerlendirildi. Bunakarşın, aynı çocuklar Dotarem® ile bir
tekrar taramaya girdiğinde, tüm
taramalarda “daha iyi” görüntü kalitesi
elde edildi.5

70%
60%
50%

Dotarem®

Kontrast öncesiİyi (veya daha iyi)

ZayıfKarşılaştırma için kontrast öncesi ve sonrası görüntülerin mevcut olduğu hasta alt kümesi verileridir. ; n = 28Çocuklarda Dotarem® ile kontrastlanma daha iyi tümör tanımlanması sağlar 5

On altı çocuk hasta (toplam lezyon sayısı 30) önce kontrastsız ve, ardından Dotarem® ile
kontrastlı MR incelemeye alındı. Lezyon tanımlanması skorlandı ve kontrast öncesi ve sonrasıkarşılaştırıldı.5

Lezyon tanımlanması(lezyonların %si)

100%
80%

46%

60%

Dotarem® ile kontrastlanma
sonrası “net ve tam” olarak
tanımlanan lezyon oranı(kontrast öncesi bu oransadece %39 idi) 5

40%
20%
0%
Kontrast öncesi

Yok

Orta

Dotarem®

Net ve Tam

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12Örnek5
Kontrast sonrası iki lezyon görüldü: biri sağ
hemisferde (temporal, frontal, parietal ve oksipital
loblar) ve diğeri de sağ gözde5 Post-T1 ağırlıklı spin
eko görüntüsünde, diffüz lezyonların sınırları dahaiyi gösterilmiştir. .
© 2017 Wolters Kluwer Health, Inc. All rights reserved.

T1 ağırlıklı spin eko görüntüsü sonrasında, SturgeWeber sendromlu 15 aylık bir erkek çocukta kontrastöncesi ve sonrası beyin MRI (1.5 T’de) (Dotarem® 0.1
mmol/kg vücut ağırlığı). Kontrast öncesi görüntülerde
yerinde okuyan kişi tarafından hiçbir lezyon tespit
edilmedi.

KONTRAST SONRASIKONTRAST ÖNCESİ

Dotarem® ile kontrastlanma lezyon iç morfolojisinin daha iyi
görüntülenmesini sağlar5100%
İç morfoloji(Lezyonların %’ si)

16 çocukta 30 lezyonun iç morfolojisi, kontrastöncesi ve sonrası taramalarda karşılaştırıldı.

Dotarem® ile kontrastlanma sonrası yeterli içmorfolojik görüntü sağlanan lezyon oranı(kontrast öncesi bu oran yalnızca %50 idi) 5

80%

35%

60%
40%
20%
0%

Kontrast öncesi

Dotarem®

Orta derecede görünüm

Kötü şekilde görünüm
Yeterli ölçüde görünüm

Scala et al. Invest Radiol. 2018;53(2):70-79.5• Faz IV, açık etiketli, prospektif, çok merkezli çalışma
• Avusturya, Fransa, Macaristan, Polonya’da gerçekleştirildi• 45 çocuk; <2 yaşlarında

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12

Dotarem® çocuklarda iyi tolere edilir
Birkaç çalışmada çocuklarda Dotarem®
uygulamasının ardından, advers olayların (AE’ler)oranı da dahil olmak üzere güvenlik verileriaraştırılmıştır..5-7. Son 5 yılda yayınlanan ilgiliçalışmalar aşağıda gösterilmektedir.

Birçok güvenlilik çalışması yetişkinlerdegerçekleştirilmiştir ve mükemmel bir güvenlilik
profili göstermesine rağmen, çocuklarda dadoğrulama hayati önem taşımaktadırnYaş aralığı, yıl

Dotarem®’le ilgili AE’ler

ciddi

AE

n (%)

AE

Balassy et al.6

3810

0 - 1710 (0.26)

0Farmakis et al.7

150

0-2

0 (0.00)

0

Scala et al. 5

45

0-2

1 (2.22)

0

Balassy et al. Pediatr Radiol . 2015;45:1831–18416

Farmakis et al. Pediatr Radiol. 2020;50:855–8627• Klinik ve pazarlama sonrası çalışmaların• Prospektif çalışma• ABD• 150 çocuk; 0-2 yaşlarındadeğerlendirmesi• 3810 çocuk; 0-17 yaşlarında

Dotarem® çocuklarda kullanım için etkili ve iyi tolere edilen
bir kontrast ajandır5,7
Young et al. Eur Radiol. 2019;29(4):1922-19308

Yetersiz böbrek
fonksiyonuna sahipçocuklara uygulandığında,Dotarem® iyi tolere edilir4,8• Retrospektif gözlemsel çalışma
• Birleşik Krallık• 52’si böbrek yetmezliği olan 572 çocuk hasta

Böbrek yetmezliği olan elli iki çocuk
Dotarem® ile MRI incelemesine alınmıştır.8

Ayrıca Dotarem®’ sonrasında NFS
vakasına rastlanmadığı, SECUREçalışmasının (Chang ve ark 2019)bir grubu olan 159 çocuk hastayla
yapılan ikinci bir çalışmada daonaylanmıştır.4

6-yıldan uzun takip süresi boyunca
Nefrojenik sistemik fibroz’a (NSF) dair vakaraporlanmamıştır.8

Dotarem® uygulanmasının ardından advers olaylar yaygın değildir ve genellikle
hafiftir.4-8

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12

Tekrarlanan Dotarem® uygulanması sonrasında,derin beyin nükleuslarında hiperintensite gözlenmemiştir 9,10
Dotarem® gibi makrosiklik GBCA'lar kullanıldığında,çeşitli derin beyin nükleuslarındaki gadolinyum
birikimi riski oldukça azalmaktadır.2 Dotarem®
uygulamasından sonra globus pallidus (GP) ve
dentat nukleusta (DN) gadolinyum birikiminin
olmadığı birkaç çalışma ile rapor edilmiştir. Bunlaraşağıda açıklanmaktadır.

Gadolinyumun insanlarda güvenli bir şekilde
uygulanmasının anahtarı, güçlü şelat bağlarınınmevcudiyetidir. Makrosiklik GBCA'ların şelat
bağları, gadolinyumun vücut içindeyken bileşiktendaha az "salınacağı" anlamına gelmektedir.2 Bu,
lineer GBCA'lara kıyasla gadolinyum birikimi riskini
azaltmaktadır.

Radbruch et al. Radiology. 2017;283(3):828-836.9

Retrospektif çalışma

• Almanya’da tek bir merkezde gerçekleştirildi• 41 çocuk; 3-17 yaşlarında

Dotarem® ile en az 5 ardışık 1.5 T MRI incelemesine giren 41 pediyatrik hasta değerlendirildi. Enjekte
edilen doz, hastanın vücut ağırlığında kilogram başına 0.1 mmol’dü.9

Dentat nükleus (DN)/ pons ve DN/ orta
serebellar pedinkül (MCP) sinyalyoğunluğu oranındaki farklılıklar
hesaplandı

Ortalama
Dotarem®
uygulanma sayısı
8.6’ydı.

Birinci Tarama

Birinci ve son tarama arasında
sinyal yoğunluğu karşılaştırıldı

Son Taramaİstatistiksel analiz, sinyalyoğunluğunda hiçbir anlamlı artış
göstermemiştir*9

Dotarem® ‘inortalama kümülatif
dozu 32 mmol’dü.

*DN to pons ratio: p=0.436; DN to MCP ratio: p=0.604

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12Örnek9
Bu hasta, kontrast ajan olarak sadece Dotarem
kullanılarak 23 MR incelemesine girmiştir. Sinyalyoğunluğunda hiçbir artış görülmemiştir.9© 2017 RSNA. All rights reserved.

Görüntü, 1,5 T'de alınan aksiyel görüntüleri (görüntü
alanı, 250 x 250 mm) göstermektedir.

0

7. enjeksiyon

23. enjeksiyon

15. enjeksiyonÇocuklarda derin beyin nükleuslarının sinyal yoğunluğu hasta yaşıile ilişkilendirilebilir10
Daha önce herhangi GBCA’ya maruz kalmamış 190 çocukta (1-20 yaş aralığında) derin beyin nükleuslarınınsinyal yoğunluğu ölçülmüştür ve yaşa bağlı değişimler incelenmiştir.10
Bu çalışma T1 -ağırlıklı gradient eko, ve T2-ağırlıklı hızlı spin eko kullanılarak derin beyin nükleuslarındaki sinyalyoğunluğunda yaşa bağlı değişimleriincelemeyi amaçlamıştır.

1.1

1.1

Oranı

Oranı

1.3

0.9

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0.9

18

0

Yaş

2

4

6

8

10

12

14

16

Yaş

Yaş faktörünün, bazı derin beyin nükleuslarında sinyalyoğunluğundaki değişimi tetiklemesine rağmen,pediyatrik hastalarda, tekrarlanan Dotarem®,enjeksiyonu, beyinde sinyal artışı ileilişkilendirilmemiştir, 10

1

18© 2019 Wolters Kluwer Health, Inc.
All rights reserved.

Globus pallidus

Dentat nükleus
1.3

Pozeg et al. Invest Radiol. 2019;54(9):537-54810• Retrospektif çift kohort çalışması
• İsviçre• 190 çocuk 1 -20 yaşlarında

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12

Dotarem®, çocuklarda kontrastlı MR incelemelerinde,çok çeşitli endikasyonlarda kullanılmıştır.
Yayınlanmış bazı örnekler burada sunulmuştur.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12

Sonuç
Dotarem® ‘in çocuklarda tanısal etkinliği
ve güvenliliği, yalnızca son 5 yılda
yayınlanan 30'dan fazla makale iledoğrulanmıştır.
Dotarem®'i tercih edilen GBCA olarak
kullanmanın
faydalarından
bazıları,oldukça iyi görüntü kalitesi4 ve gelişmiş
tanı kabiliyeti,5 düşük advers olayların
yanı
sıra5-7,gadolinyum
birikimi
gösterilmemiş olmasıdır.9 Bu kanıtlanmış
faydalar, birçok pediatrik hastanenin,diğermakrosiklik
GBCA'laryerineDotarem®'i tercih etmesini sağlamıştır..3

Dotarem®
as GBCA of choice

References

1. www.guerbet.com/products-solutions/contrast-agents/dotarem/
2. Beam et al. GBCAs and Risk for Nephrogenic Systemic Fibrosis: A Literature Review. Radiol technol 2017; 88:583-589.
3. Mithal et al. Use of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents and awareness of brain gadolinium deposition
among pediatric providers in North America. Pediatr Radiol. 2017;47(6):657-664.
4. Chang et al. Safety of gadoterate meglumine in over 1600 children included in the prospective observational SECURE study. Acta Radiol.
2019;60(11):1450-1456
5. Scala et al. A Pharmacokinetics, Efficacy, and Safety Study of Gadoterate Meglumine in Pediatric Subjects Aged Younger Than 2 Years. Invest
Radiol. 2018;53(2):70-79.
6. Balassy et al. Safety and efficacy of gadoteric acid in pediatric magnetic resonance imaging: overview of clinical trials and post-marketing
Studies. Pediatr Radiol. 2015;45(12):1831-41.
7. Farmakis et al. Safety of gadoterate meglumine in children younger than 2 years of age. Pediatr Radiol. 2020 May;50(6):855-862.
8. Young et al. Absence of potential gadolinium toxicity symptoms following 22,897 gadoteric acid (Dotarem®) examinations, including 3,209
performed on renally insufficient individuals. Eur Radiol. 2019;29(4):1922-1930.
9. Radbruch et al. Pediatric Brain: No Increased Signal Intensity in the Dentate Nucleus on Unenhanced T1-weighted MR Images after Consecutive
Exposure to a Macrocyclic Gadolinium-based Contrast Agent. Radiology. 2017;283(3):828-836.
10. Pozeg et al. Age, But Not Repeated Exposure to Gadoterate Meglumine, Is Associated With T1- and T2-Weighted Signal Intensity Changes inthe Deep Brain Nuclei of Pediatric Patients. Invest Radiol. 2019;54(9):537-548.
11. Brisse et al. Assessment of early-stage optic nerve invasion in retinoblastoma using high-resolution 1.5 Tesla MRI with surface coils:
a multicentre, prospective accuracy study with histopathological correlation. Eur Radiol. 2015;25(5):1443-52.
12. Rieter et al. The many shades of enhancement: timing of post-gadolinium images strongly influences the scoring of juvenile idiopathic arthritis
wrist involvement on MRI. Pediatr Radiol. 2016;46(11):1562-7
13. Ritter et al. Significance of MR Angiography in the Diagnosis of Aberrant Renal Arteries as the Cause of Ureteropelvic Junction Obstruction inChildren. Rofo. 2015;187(1):42-8.
14. Calkoen et al. Characterization and Improved Quantification of Left Ventricular Inflow Using Streamline Visualization With 4DFlow MRI in
Healthy Controls and Patients After Atrioventricular Septal Defect Correction. J. Magn Reson Imaging. 2015;41 (6):1512-20.
15. Cho et al. Free-Breathing Radial 3D Fat-Suppressed T1-Weighted Gradient-Echo Sequence for Contrast-Enhanced Pediatric Spinal Imaging:
Comparison With T1-Weighted Turbo Spin-Echo Sequence. AJR Am J Roentgenol. 2016;207(1):177-82.
16. Yoo et al. Risk Factors for Femoral Head Deformity in the Early Stage of Legg-Calvé-Perthes Disease: MR Contrast Enhancement and Diffusion
Indexes. Radiology. 2016;279(2):562-70.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12

DOTAREM(Gadoteric Acid)
International Birth Date: March 31st, 1989 (France)
Refer to CCDS C017345-03
GUERBETBP 57400
95943 Roissy CdG Cedex France
Version 6 – FEBRUARY 2018 (modification date 14/02/2018)
DOTAREM 0.5 mmol/mL, solution for injection. Composition: For 100 mL of solution: active ingredient: Gadoteric Acid 27.932 g corresponding to: DOTA 20.246 gcorresponding to gadolinium oxide 9.062 g. Indications (*): Medicinal product for diagnostic use only: Magnetic Resonance Imaging for cerebral and spinal disease,diseases of the vertebral column, and other whole-body pathologies (including angiography). Dotarem should be used only when diagnostic information is essential
and not available with unenhanced magnetic resonance imaging (MRI). Posology and method of administration: The recommended dose is 0.1 mmol/kg, i.e. 0.2
mL/kg in adults and children. The lowest dose that provides sufficient enhancement for diagnostic purposes should be used. The dose should be calculated based on
the patient’s body weight, and should not exceed the recommended dose per kilogram of body weight detailed in this section. In angiography, depending on the
results of the examination being performed, a second injection may be administered during the same session if necessary. Angiography with Gadoteric acid is notrecommended in children (0-18 years). In Encephalic and spinal MRI, in some exceptional cases, as in the confirmation of isolated metastasis or the detection of
leptomeningeal tumours, a second injection of 0.2 mmol/kg may improve tumor characterisation and facilitate therapeutic decision making. For patients with
impaired renal function and paediatric population (0-18 years) more than one dose should not be used during a scan, injections should not be repeated unless theinterval between injections is at least 7 days. The product must be administered by strict intravenous injection. Depending on the amount of gadoteric acid to be given
to the child, it is preferable to use gadoteric acid vials with a single use syringe of a volume adapted to this amount in order to have a better precision of the injectedvolume. In neonates and infants the required dose should be administered by hand. Contraindications: Hypersensitivity to gadoteric acid, to meglumine or to any
medicinal products containing gadolinium. Special warnings and precautions for use: Dotarem must not be administered by subarachnoid (or epidural) injection. The
usual precaution measures for MRI examination should be taken such as exclusion of patients with pacemakers, ferromagnetic vascular clips, infusion pumps, nerve
stimulators, cochlear implants or suspected intracorporal metallic foreign bodies, particularly in the eye. General particulars corresponding to all gadolinium contrast
agents: All gadolinium based contrast media can cause minor or major hypersensitivity reactions that can be life-threatening. These can occur immediately (within 60
minutes) or be delayed (within 7 days) and are often unpredictable. Because of the risk of major reactions, emergency resuscitation equipment should be available for
immediate use. Hypersensitivity reactions can be aggravated in patients on betablockers and particularly in the presence of bronchial asthma. These patients may be
refractory to standard treatment of hypersensitivity reactions with beta agonists. Impaired renal function: Prior to administration of gadoteric acid, it is recommended
that all patients are screened for renal dysfunction by obtaining laboratory tests. There have been reports of Nephrogenic Systemic Fibrosis (NSF) associated with useof some gadolinium-containing contrast agents in patients with severe renal impairment (GFR < 30 ml/min/1.73 m2). As there is a possibility that NSF may occur
with Dotarem, it should only be used in these patients after careful consideration. CNS disorders: As with other contrast agents containing gadolinium, special
precautions should be taken in patients with a low seizure threshold. Precautionary measures, e.g. close monitoring, should be taken. All equipment and drugs
necessary to counter any convulsions which may occur must be made ready for use beforehand. Interactions with other medicinal products and other forms ofinteraction: No interactions with other medicinal products have been observed. Formal drug interaction studies have not been carried out. Fertility, pregnancy andlactation: Gadoteric acid should not be used during pregnancy unless the clinical condition of the woman requires use of gadoteric acid. Continuing or discontinuingbreast feeding for a period of 24 hours after administration of gadoteric acid, should be at the discretion of the doctor and lactating mother. Effects on ability to driveand use machines: No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed. Ambulant patients while driving vehicles or operatingmachinery should take into account that nausea may incidentally occur. Undesirable effects: Uncommon (≥1/1000 to <1/100): hypersensitivity, headache,dysgeusia, dizziness, somnolence, paraesthesia (including burning sensation), hypotension, hypertension, nausea, abdominal pain, rash, feeling hot, feeling cold,
asthenia, injection site reactions (extravasation, pain, discomfort, oedema, inflammation, coldness). Rare (≥1/10 000 to <1/1 000): anxiety, presyncope, eyelid
edema, palpitations, sneezing, throat tightness, vomiting, diarrhea, salivary hypersecretion, Urticaria, pruritus, hyperhidrosis, chest pain, chills. Very rare (<1/10000): anaphylactic reaction, anaphylactoid reaction, agitation, coma, convulsion, syncope, tremor, parosmia, conjunctivitis, ocular hyperaemia, vision blurred,
lacrimation increased, tachycardia, cardiac arrest, arrhythmia, bradycardia, flushing, pallor, vasodilatation, hot flush, cough, dyspnoea, nasal congestion, respiratoryarrest, bronchospasm, throat irritation, laryngospasm, pharyngeal oedema, dry throat, pulmonary oedema, erythema, angioedema, eczema, muscle cramps,
muscular weakness, back pain, arthralgia, malaise, chest discomfort, pyrexia, face oedema, injection site necrosis (in case of extravasation), phlebitis superficial,decreased oxygen saturation, Not known : nephrogenic systemic fibrosis. Overdose: Gadoteric acid can be removed by haemodialysis. However there is no evidence
that haemodialysis is suitable for prevention of nephrogenic systemic fibrosis. Please note: The peel-off tracking label on the vials or syringes should be stuck onto thepatient record to enable accurate recording of the gadolinium contrast agent used. The dose used should also be recorded. If electronic patient records are used, thename of the product, the batch number and the dose should be entered into the patient record. Pharmacological properties: Pharmacotherapeutic group:paramagnetic contrast media for MRI, ATC code: V08CA02. Presentation (*): 5, 10, 15, 20, 60 & 100 mL in vial (glass) and 10, 15 & 20 mL in a prefilled syringe(glass). Marketing authorization holder: (*) Information: Guerbet - BP 57400 - F-95943 Roissy CdG cedex – FRANCE. Tel: 33 (0) 1 45 91 50 00. Date of revision ofthis document: February 2018

For current and complete prescribing information refer to the package insert and/or contact your local Guerbet organization.
(*) Indications, presentations and marketing authorization holder may differ from country to country.
Reporting of suspected adverse reactions is important as it helps to continuously assess the benefit-risk balance. Therefore, Guerbet encourages you to report any
adverse reactions to your health authorities or to our local Guerbet representative.

P2000252 - Nov 2020

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12