日本臨床腫瘍薬学会雑誌
Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology

Vol.

22

2021 年 10 月

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.

Contents22

短 報

ドセタキセル投与患者の手に発現した皮膚障害と外的環境との関連
内田 敬，土屋 雅美，林 克剛，猪岡 京子，西條 嘉代子

1

地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター薬剤部

総 説シリーズ企画「薬剤師も知っておきたい CT 画像の基礎知識（2）」
前田 章光 1，女屋 博昭 2

8

1 著者：愛知県がんセンター 薬剤部 専門員  2 監修：愛知県がんセンター 放射線診断・IVR 部

シリーズ
抗がん薬治療の副作用 No. 6

末梢神経障害名和 亜利沙

13

公益財団法人がん研究会 がん研有明病院 薬剤部
新規抗がん薬紹介 No.5

抗悪性腫瘍剤／チロシンキナーゼ阻害剤ブリグチニブ錠（アルンブリグ ® 錠 30mg・90mg）

長谷川 真紀，西出 健一，引地 由紀子

23

武田薬品工業株式会社 日本オンコロジー事業部 教育部

短 報

ドセタキセル投与患者の手に発現した皮膚障害と外的環境との関連
内田 敬，土屋雅美†，林 克剛，猪岡京子，西條嘉代子
Takashi Uchida, Masami Tsuchiya†, Katsuhisa Hayashi, Kyoko Inooka, Kayoko Saijo

Association Between Meteorological Elements and Skin-toxicities inPatients Receiving Docetaxel
Abstract
Skin-toxicities in patients receiving docetaxel decrease the quality of life of patients. Thus, this retrospective analysis
studied the relationship between meteorological elements and skin-toxicities in patients receiving docetaxel on patientshands. This study included female breast cancer patients who received adjuvant or neoadjuvant chemotherapy with
4 cycles of docetaxel (75 mg/m2, 3 weeks)-based regimen from January 2013 to April 2015 at Miyagi Cancer Center.
We compared the mean temperature and mean water vapor pressure retrospectively for patients with or without skintoxicities during chemotherapy periods. Sixty-three patients were included in this study. Nine patients (14.3%) developedskin-toxicities on their hands. On multivariate analysis, mean temperature ≤ 13.4℃ during the observation period (oddsratio: 10.6, 95% CI: 1.2–92.5) was signiﬁcantly associated with skin-toxicities in patients receiving docetaxel on patientshands. This result suggested that mean temperature around patients during chemotherapy periods are associated withskin-toxicities in patients receiving docetaxel on patients hands.
Key words
meteorological elements, temperature, water vapor pressure, docetaxel, skin-toxicities
要旨和訳
ドセタキセル（以下 DTX）による皮膚障害は、患者の QOL の低下をもたらす。今回、DTX 投与患者の手に発現した皮膚障害について、外的環境との関連を後方視的に調査した。当院にて、2013/1–2015/4 の期間に DTX を含む周術期化学療法（DTX 75 mg/m2、3 週毎、4 コース）を開始した女性の乳癌患者を調査対象とし、手における皮膚障害発現群と非発現群
で、化学療法施行期間中の平均気温および平均水蒸気圧を比較した。対象患者 63 名中、手に皮膚障害が発現したのは 9 名（14.3%）であった。多変量解析の結果、化学療法施行期間中の平均気温≤13.4℃であることが、手における皮膚障害の発現と独立して有意に関連していた（オッズ比：10.6, 95% 信頼区間：1.2–92.5）。DTX を投与中の乳癌患者において、化学療法
施行期間中の平均気温と手における皮膚障害の発現との関連が示唆された。
キーワード

外的環境，気温，水蒸気圧，ドセタキセル，皮膚障害

緒言
ドセタキセル（Docetaxel: DTX）は、ヨーロッパ
イチイ（Taxus baccata）の針葉抽出物から半合成さ〔受付：2021 年 6 月 14 日

受理：2021 年 8 月 26 日〕

地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター薬剤部†

れたタキサン系抗悪性腫瘍薬であり、乳癌治療のキードラッグの一つである 1）。DTX の副作用として、好中球減少や体腔液貯留に加え、手足症候群（hand foot syndrome: HFS）と総称される手足に生じDepartment of Pharmacy, Miyagi Cancer Center

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.22

1

る腫脹、発赤、落屑、爪の変化などの症状が知られている 2–4）。手足は体の露出部位にあたり、手足の爪・皮膚症状は審美面や機能面において日常生活に支障をきたし、患者の生活の質の低下をもたらす 5）。DTX による皮膚症状のメカニズムやリス
ク因子は明らかになっていないが 4）、DTX とフッ化
ピリミジン系代謝拮抗薬の併用が HFS の発現率を増加させること 6, 7）、DTX の前投薬に H2 受容体拮抗薬を使用することが HFS の発現率を増加させる
こと 8）、DTX の投与回数増加に伴い HFS が増悪する傾向があること 8）、DTX と高用量デキサメタゾ
ン（Dexamethasone: DEX）との併用が皮膚毒性の発現率を低下させること 9）がこれまでに報告されている。
皮膚は水分の蒸散や異物の侵入、紫外線などの外的環境から体を防御する機能（バリア機能）を有し、特に角質層が重要な役割を果たしている 10）。角質層
は体外環境と直に接するためその影響を受けやすく 11）、気温や湿度の低下に伴い角質層の水分量は低下する傾向がある 12）。冬季などの気温が低く大気が乾燥する季節には、手は乾燥し荒れやすく 11, 13）、バ
リア機能は低下することが考えられる。皮膚の生理機能と季節の関連について、Katsuko らは、健康な成人女性を対象とした試験において、12 月–4 月の期
間は 8 月–10 月の期間に比べ角質層のバリア機能が低下することを報告している 14）。一方、大野らは、
健康な成人男性を対象とした試験において、2 月–
3 月と 9 月–10 月で皮膚の状態を比較し、皮脂量とpH に差はみられなかったことを報告している 15）。
近年、味八木らは乳癌術後化学療法を施行した患者において、DTX を含む化学療法を冬季（11 月–2 月）に開始した群は、それ以外の季節（3 月–10 月）に開始した群に比べて HFS が増悪する傾向にあったことを報告しており、寒冷・乾燥による環境が影響している可能性が示唆された 16）。一方で、同年同期であっても国や地域により気温や水蒸気圧などの外的環境は異なる。しかし、化学療法により誘発される
皮膚症状と気温や水蒸気圧などの外的環境との関連はこれまでに報告されていない。
本研究の目的は、DTX による治療を受けている
乳癌の患者を対象に、気温や水蒸気圧などの外的環
境と、手における皮膚障害の発現状況について後方視的に検討し、その関連について明らかにすること
である。

方法
1. 対象
2013 年 1 月 1 日–2015 年 4 月 30 日の間に、宮城県名取市に所在する宮城県立がんセンター（以下、当2日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.22院）の腫瘍内科および乳腺外科において、乳癌に対して DTX を含む術前あるいは術後化学療法を開始した女性の患者 63 名を対象とした。調査対象期間
前に DTX による治療歴がある患者および DTX の投与回数が 4 コース未満の患者は、対象から除外した。
2. 方法（1） 調査対象期間
調査対象期間は、DTX 初回投与日から、4 コース
目の DTX 投与後 21 日目（4 コース目最終日）までとした。
（2） 患者背景の調査
患 者 背 景 の 調 査 項 目 は、 年 齢、 性 別、 体 表 面
積、居住地、使用レジメン、DTX 以外の化学療法
歴、術前あるいは術後化学療法の別、DTX を含む
化学療法による治療期間、1 コース内の DTX 投与
量、1 コース内の DEX 総投与量、前投薬としての
H2 受容体拮抗薬の使用の有無、保湿剤の予防的な投与の有無、1 コース目の DTX 投与開始時のアス
パラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartate
aminotransferase: AST）
、アラニンアミノトランス
フ ェ ラ ー ゼ（alanine aminotransferase: ALT）
、総ビ
リルビン（total bilirubin: T-BIL）、推定糸球体濾過量（estimated glemerular ﬁltration rate: eGFR）で あ り、診療録より後方視的に情報を収集した。
（3） 手における皮膚障害の発現状況の調査
手における皮膚障害発現の有無、症状、出現部
位、出現したコース数、および手における皮膚障害に対して行われた支持療法を診療録より後方視的に情報を収集した。皮膚障害の評価は有害事象共通用
語規準 version 5.0 日本語訳 JCOG 版；手掌・足底発
赤知覚不全症候群に基づき、紅斑、浮腫、角質増殖症、皮膚炎、角層剥離、水疱および出血のいずれかの症状が手の皮膚に発現した場合を、手における皮膚障害ありとした。
（4） 気象データの収集
気象庁の気象統計（URL: https://www.jma.go.jp/jma/menu/menureport.html，2021 年 7 月 7 日アクセス）を利用し、調査対象期間中の平均気温および平均水蒸気圧を求めた。気温および水蒸気圧は、患者の居住地に最も近い、気温および水蒸気圧を測定している
気象観測所で測定された値を用いた。
3. 倫理的配慮
本研究は、ヘルシンキ宣言に基づく倫理原則、人を対象とする医学系研究に関する倫理指針に従って実施された。また、本研究は当院倫理審査委員会の承認を得て行った。
（承認番号：27-36）

表1

4. 統計解析
手に皮膚障害が発現した患者群（発現群）と発現しなかった患者群（非発現群）で、化学療法施行
期間中の気象データを比較した。調査対象期間中の平均気温のカットオフ値は 13.4°C とし、平均水蒸気圧のカットオフ値を 9.1 hPa とした。味八木らは、千葉県千葉市に立地する千葉県がんセンター
にて行われた調査において、DTX を含む化学療法
を冬季（11 月–2 月）に開始した群で HFS が増悪する傾向にあることを報告している 16）、カットオフ値以下の環境はこの千葉県千葉市の冬季（11 月–

患者背景2 月）の条件に類似する。AST, ALT, T-BIL のカット
オフ値は、日本臨床検査標準協議会の共用基準範囲
をもとに、AST: 30 U/L, ALT: 23 U/L, T-BIL: 1.5 mg/dLとした 17）。
手における皮膚障害の発現群および非発現群について、患者背景、調査対象期間中の平均気温および平均水蒸気圧の比較は Fisher の正確確率検定を使用した。気温と水蒸気圧は相関することが知られている 18）。調査対象期間中の平均気温と平均水蒸気圧の相関の検定には Spearman の順位相関係数を使用した。手における皮膚障害の発現に関連するリス日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.223表2手における皮膚障害の発現状況および行われた支持療法

ク因子の探索には多変量ロジスティック回帰分析を使用した。いずれも p<0.05 を有意であるとした。
多変量ロジスティック回帰分析の説明変数としては、既知の治療関連項目（1 コース内の DEX 総投与
量>18.6 mg, 前投薬として H2 受容体拮抗薬を使用）、
および単変量解析において有意差がみられた項目とした。全ての統計解析には EZR version 1.40 を使用
した 19）。

結果
対象者 63 名の背景を表 1 に示す。手に皮膚障害が発現した患者は 9 名（14.3%）であった。当院から保湿剤を予防的に投与された患者、および手における皮膚障害の発現を理由に化学療法を中止した患者はみられなかった。手における皮膚障害の発現状況および行われた支持療法を表 2 に示す。本研究において、観察期間中に手に皮膚障害が発現した
患者は 9 名であり、その詳細な発現部位は、手指が5 名（55.6%）、 手 背 部 が 3 名（33.3%）、手掌が1 名（11.1%）であった。手に皮膚障害が発現した患者
9 名のうち、保湿剤が処方されたのは 2 名（22.2%）であった。手における皮膚障害の発現時期を図 1 に示す。症状が発現した時期は、化学療法 1 コース目
が 4 名（44.4%）、2 コース目が 2 名（22.2%）、3 コー
ス目が 3 名（33.3%）であった。
気温および水蒸気圧は、大船渡特別地域気象観測所、仙台管区気象台、または福島地方気象台で測定された値を用いた。DTX を含む化学療法施行期間中の平 均 気 温≤13.4°C の群で、平 均 気 温>13.4°C の群に比べて、手における皮膚障害の発現頻度が有意に高かった（p=0.028）。また、DTX を含む化学療法
施行期間中の平均水蒸気圧≤9.1 hPa の群で、平均水4

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.22図1

手に皮膚障害が発現したコース数

蒸気圧>9.1 hPa の群に比べて、手における皮膚障害の発現頻度が有意に高かった（p=0.008）。他の調査
項目に関しては、両群間に有意な差はみられなかった。なお、対象者に施行したレジメンはいずれも
1 コース3 週間（DTX : 75 mg/m2）のものであり、使用した DTX 製剤は全てワンタキソテール ® 点滴静注
20 mg/1 mL, 80 mg/4 mL（サノフィ株式会社、東京）であった。前治療歴ありのうち、DTX 投与以前に行った 化 学 療 法 は 全 て FEC（5-ﬂuorouracil+epirubicin+
cyclophosphamide）療法であった。前投薬として H2受容体拮抗薬を使用した16 例は全てガスター ® 注射
液 20 mg（アステラス製薬株式会社、東京）を使用しており、使用回数は化学療法 1 コース目の1 回のみであった。
DTX を含む化学療法施行期間中の平均気温と平均水蒸気圧の相関係数は 0.98（p<0.05）であった。
平均気温と平均水蒸気圧に強い正の相関が認められたことから、多重共線性を回避するため、調査対象表3

手における皮膚障害の発現に関する多変量ロジスティック回帰分析

期間中の平均気温≤13.4°C であることを多変量ロジ
スティック回帰分析の説明変数とした。手における皮膚障害の発現に関連するリスク因子について、多変量ロジスティック回帰分析を用いて検討した結果を表 3 に示す。調査対象期間中の平均気温≤13.4°C
であることが、手における皮膚障害の発現と独立して有意に関連していた（オッズ比：10.6, 95% 信頼区
間：1.2–92.5）。

考察
本研究では、気温や水蒸気圧などの外的環境と
DTX 投与患者の手に発現した皮膚障害との関連を明らかにするため、DTX を含む化学療法施行期間
中の平均気温、平均水蒸気圧と、手における皮膚障
害の発現頻度について調査した。
本研究において、手における皮膚障害の発現頻度
は、調査対象期間中の平均気温≤13.4°C の群で有意に高かった。年齢、使用レジメン、1 コース内の体表面積あたりの DTX 投与量、1 コース内の DEX 総
投与量、前投薬としての H2 受容体拮抗薬の使用などは、手における皮膚障害の発現との関連はみられなかった。本研究においてカットオフ値として設定した平均気温≤13.4°C は、宮城県における 11 月–4 月の平均気温に類似する。この結果は、冬季（11 月–

2 月）に DTX を開始した群で HFS が増悪する傾向にあったとする味八木らの報告 16）と矛盾しない。
開原らは、健常成人を対象とした試験において、室内の気温、相対湿度および水蒸気圧と、皮膚含水率（角質水分量）に正の相関がみられることを報告している 20）。皮膚表面から起こる水の蒸散は、表皮の最外層である角質層を通じて、表皮の温度における飽和水蒸気圧と、環境空気の水蒸気圧との差によって生じることから、皮膚表面からの水の蒸散の程度は、表皮の温度や環境空気の水蒸気圧と関連があるとされている 21）。表皮が乾燥すると、角質層のターンオーバーの亢進や角質層内のtransglutaminase の活性低下などにより、未成熟な角質層が形成されバリア機能が低下する 22–24）。これらのことから、低温、低湿度の条件では、手の表皮の乾燥に伴い角質層のバリア機能が低下し、手における皮膚障害の発現の誘因になった可能性が考えられる。一方、手に皮膚障害が発現した患者 9 名のうち、保湿剤が処方されたのは 2 名（22.2%）であった。手に皮膚障害が発現した患者の約 8 割は保湿剤の処方には至らなかったが、角質水分量が低下していても自覚症状を伴わない症例や皮膚に鱗屑を伴わない症例も存在するため 25）、角質水分量が低下していた可能性は否定できない。H2 受容体拮抗薬の使用と HFS の発現との関連の報告もあるが 8）、本研究
では前投薬としての H2 受容体拮抗薬の使用と、手における皮膚障害の発現との関連はみられなかった。これは、H2 受容体拮抗薬が化学療法 1 コース
目にのみ使用されたことが要因と考えられる。DEXの投与量と皮膚障害発現の関連については、本研究では 1 コース内の DEX 総投与量と手における皮膚障害の発現との関連はみられなかった。これは、先行研究では全身の皮膚毒性を調査対象としていた 9）ことに対し、本研究では手に発現した皮膚障害のみを調査対象としたことが要因と考えられる。
DTX 投与中に−10°C〜−20°C またはそれ以下の温度に冷却したフローズングローブを手に着用する冷却療法は、手の皮膚の血管を収縮させることで手への薬物の到達量が減少し、HFS の発現割合を抑制することが報告されている 26, 27）。一方本研究においては、調査対象期間中の平均気温が 13.4°C 以下と比較的低い群において手における皮膚障害の発現頻度が有意に高く、先行研究と一致しない。これは、冷却療法の効果は冷却部位の皮膚の温度に依存する可能性があること 28）から、調査対象期間中の平均気温≤13.4°C の群においては、−10°C〜−20°C またはそれ以下の温度に冷却したフローズングローブ着用時に比べて手の皮膚の血管収縮の程度が低く、冷却療法としての効果を示すに至らなかったことが要因と考えられる。また、皮膚の温度以外の要因として、調査対象期間中の平均水蒸気圧が 9.1 hPa 以下と比較的低い環境が手の表皮の乾燥をもたらし 21）、角質層のバリア機能が低下 22–24）した可能性が考えられる。
手における皮膚障害の発現部位は、手指、手背および手掌であった。手掌や手の指先など反復した
物理的刺激が起こる場所は、HFS の好発部位であることが知られている 29）。手背に皮膚症状が発現する
ことは、タキサン系抗悪性腫瘍薬による特徴的な症状として知られている 30）。一方で、同様に手指、手日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.225

掌に皮疹などの症状をきたすものの一つに進行性指掌角皮症が挙げられる 29, 31）。この進行性指掌角皮症は冬に悪化する傾向があり、その症状は HFS と類似することから 29）、本研究でみられた手における皮膚障害は進行性指掌角皮症の可能性も完全には否定できない。しかし、進行性指掌角皮症の主な発現部
位は指尖や指腹である 29, 31）のに対して、手における皮膚障害が発現した 9 例中 3 例（患者 No 1, 3, 8）は、
タキサン系抗悪性腫瘍薬に特徴的な手背部の皮膚障害 30）であること、進行性指掌角皮症は HFS と合併しその増悪因子となる場合がある 29）こと、また、手における皮膚障害は DTX 開始後に症状が発現、増悪していることから、本研究でみられた手における皮膚障害は DTX 由来である可能性が高いことが示唆された。
本研究は、気温や水蒸気圧などの外的環境と手における皮膚障害の発現との関連を調査したはじめての研究である。手における皮膚障害のリスク因子となりうる外的環境を把握して DTX 投与患者の薬剤指導を行うことは、手における皮膚障害の早期発見、早期治療につながり、患者の生活の質向上に貢献することが期待される。しかし、本研究は後方視的研究であり、診療録記載における皮膚障害発現の有無のみを評価していることから、副作用の過小評
価の可能性がある。また、詳細なグレード分類や日常生活動作への影響については評価していないこと、対象患者は女性のみであること、手の角質の水分含有量を測定していないこと、皮膚障害発現部位
に対して病理学的診断を行っていないこと、および市販薬または当院以外の医療機関から処方された保湿剤の使用の有無は不明であることなどの限界点を有しており、今後前向き研究での検証が求められる。
本研究により、DTX を投与した女性の乳癌患者において、DTX 治療期間中の平均気温≤13.4°C は手における皮膚障害のリスク因子となることが示唆さ
れた。

利益相反
開示すべき利益相反はない。
引用文献
1) Michele LD, et al.: Taxane-based combinations asadjuvant chemotherapy of early breast cancer : ameta-analysis of randomized trials, J Clin Oncol
2008; 26(1): 44–53.
2) 日本臨床腫瘍学会編：新臨床腫瘍学（改訂第4 版）— がん薬物療法専門医のために —；南江堂，2017: 256.
6日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.223) Vincent S, et al.: Dermatological adverse eventswith taxane chemotherapy, Eur J Dermatol 2016;
26(5): 427–443.
4) Ming PJ, et al.: Docetaxel-induced skin toxicities
in breast cancer patients subsequent to paclitaxel
shortage: a case series and literature review,Support Care Cancer 2013; 21(10): 2679–2686.
5) 小濱圭祐，他：乳癌患者における Docetaxel による爪・皮膚障害と日常生活に及ぼす影響に関する検討，癌と化学療法 2009; 36(4): 615–618.
6) Han JY, et al.: A phase II study of weekly docetaxel
plus capecitabine for patients with advanced
nonsmall cell lung carcinoma, Cancer 2003; 98(9):1918–1924.
7) 金地伸拓，他：Uracil/tegafur と Docetaxel により手足症候群を来した肺癌の 1 例，日本呼吸器学会誌 2007; 45(6): 474–478.
8) Kosuke K, et al.: Correlation between docetaxelinduced skin toxicity and the use of steroids and H2
blockers: a multi-institution survey, Breast Cancer
Res Treat 2011; 130(2): 627–634.
9) 北澤文章，他：デキサメタゾンの投与量が乳がん患者に対するドセタキセルおよびシクロ
ホスファミド療法の皮膚毒性に及ぼす影響，
医療薬学 2017; 43(6): 313–319.
10) 清水 宏：あたらしい皮膚科学（第 2 版）
：中山書店，2017: 1–9.
11) 加藤則人：手湿疹の治療について，J Environ
Dermatol Cutan Allergol 2013; 7(1): 1–5.
12) Naoshi K: Current knowledge on the effects ofhumidity on physiological and psychologicalresponses, J Hum Environ Syst 2018; 20(1): 1–10.
13) 天野博雄，他：皮膚の構造と機能，日本褥瘡
学会誌 2016; 18(2): 87–95.
14) Katsuko K, et al.: The winter season affects more
severely the facial skin than the forearm skin:comparative biophysical studies conducted in thesame japanese females in later summer and winter,
Exog Dermatol 2002; 1(1): 32–38.
15) 大野盛秀，他：皮膚生理機能におよぼす気温，
湿度，季節，および洗顔の影響，日本皮膚科学会雑誌 1987; 97(8): 953–964.
16) 味八木寿子，他：乳癌術後補助化学療法 FECDOC 療法において投与順序変更による有害事
象の比較，癌と化学療法 2015; 42(9): 1081–1085.
17) 日本臨床検査標準協議会 基準範囲共用化委
員 会 編： 日 本 に お け る 主 要 な 臨 床 検 査 項目の共用基準範囲 — 解説と利用の手引き —：2019/01/25 修正版．（https://www.jccls.org/wpcontent/uploads/2020/11/public_20190222.pdf. 2021
年 3 月 12 日アクセス）18) 志賀弘行：アメダス観測地点における最低気
温を用いた水蒸気圧の推定，北海道立農業試
験場集報 2003; 84, 99–100.
19) Yoshinobu K: Investigation of the freely available
easy-to-use software EZR for medical statistics,
Bone Marrow Transplant 2013; 48(3): 452–458.
20) 開原典子，他：室内滞在時の皮膚含水率と温湿度の関係についての実態調査，日本建築学
会環境系論文集 2017; 82(734): 337–345.
21) 吉村寿人，編：新医科生理学 中巻，南江堂，
1968: 324–339.
22) Mitsuhiro D, et al.: Low humidity stimulates
epidermal DNA synthesis and amplifies thehyperproliferative response to barrier disruption:
implication for seasonal exacerbations ofinﬂammatory dermatoses, J Invest Dermatol 1998;
111(5): 873–878.
23) Katsuko K, et al.: Improvement of mild inﬂammatorychanges of the facial skin induced by winterenvironment with daily applications of a moisturizing
cream. a half-side test of biophysical skin parameters,
cytokine expression pattern and the formation ofcorniﬁed envelop, Dermatology 2003; 207(3): 269–275.
24) 平尾哲二：皮膚の保湿メカニズム，日本香粧品学会誌 2013; 37(2): 95–100.
25) 山本道代，他：地域在住高齢者の皮膚乾燥の自覚に関連する要因，日本健康学会誌 2019;85(6): 207–215.
26) Scotté F, et al.: Multicenter study of a frozen glove
to prevent docetaxel-induced onycholysis andcutaneous toxicity of the hand, J Clin Oncol 2005;
23(19): 4424–4429.
27) Hiroshi I, et al.: Degree of freezing does not affecteﬃcacy of frozen gloves for prevention of docetaxelinduced nail toxicity in breast cancer patients,
Support Care Cancer 2012; 20(9): 2017–2024.
28) Gregory RP, et al.: Prevention of doxorubicininduced alopecia by scalp hypothermia: relation
to degree of cooling, Br Med J (Clin Res Ed) 1982;
284(6330): 1674.
29) 厚生労働省：重篤副作用疾患別対応マニュア
ル「手足症候群」：令和元年 9 月改訂．
（https://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/adrinfo/manuals-for-hc-pro/0001.html，2021 年 7 月
7 日アクセス）30) Jolly P, et al.: Case series of docetaxel-induced
dorsal hand-foot syndrome, Ther Adv Drug Saf
2018; 9(8): 495–498.
31) 日本皮膚科学会，日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会，手湿疹診療ガイドライン委員会
編：手湿疹診療ガイドライン，日本皮膚科学会雑誌 2018; 128(3): 367–386.

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.227

総 説シリーズ企画「薬剤師も知っておきたい
CT 画像の基礎知識（2）」
前田章光 1，女屋博昭 2

はじめに
前回は、症例検討カンファに参加するにあたって知っておくべき知識として、CT の基本的知識や正常画像について述べさせていただきました。今月号では、その応用としてがん診療に関わる薬剤師が知っておくと、業務に役に立つ症例画像について紹介します。

薬剤性肝障害？疾患による肝障害？
がん診療に関わる薬剤師にとって、AST や ALTなど肝機能マーカーが上昇している症例を経験することは少なくありません。特に、薬剤師は抗がん剤投与前の監査において、治療実施が適正であるかの「開始基準」、用量が適正であるかの「減量基準」を事前にチェックするということは一般的に行われていますが、その AST、ALT の基準値には「原疾患に起因または肝転移を有する場合は 5 倍まで許容」1）と記載されていることがあり、監査していて、結局この症例はこの用量で投与していいのかと悩んだことがある方も多いと思います。
そこで今回は、治療の延期や減量を考慮するべき薬物による肝細胞障害型肝障害と、がん薬物療法を実施することで肝障害の改善が期待できる腫瘍病変による胆道の通過障害（胆汁うっ滞）型肝障害の違いについて、CT 画像を見ていきましょう。

正常画像の確認
これらの説明の前にまず、正常な胆道系の解剖12
8

著者：愛知県がんセンター
監修：愛知県がんセンター

薬剤部 専門員
放射線診断・IVR 部

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.22についてイラストで確認してみましょう。まず胆管についての確認ですが、胆管は肝臓内の右肝管・左肝管が合流し、総肝管となり肝外へ出ます。胆嚢から続く胆嚢管と合流したのちに、総胆管となります。そして、総胆管は膵頭部内（背側部）を下降し、十二指腸につながっていくという構造を理解することが重要です（図 1）。
同様の構造を CT 画像で確認すると、総胆管内は水と同程度の低吸収（造影効果がない）に描写され、上下方向に走行していることが確認できます（図 2矢印）。横断像で確認すると、総胆管は肝内側区の背側方に円形構造として確認できます（図 3a 黄丸）。
また、その 3 cm 下方の画像スライスでは、総胆管
は膵頭部内を下降していることが確認できます（図3b 黄丸）。

薬剤性肝障害の画像所見
薬剤性の肝障害（肝細胞障害型肝障害）について
は、被疑薬投与から発症までの期間や経過を参考に判断されますが 2）、CT 所見の特徴として①肝腫大、②肝吸収値の不均一性の増強、③グリソン鞘の開大、④胆道系の異常がない、という点が挙げられます。
まずは、正常肝臓について、この 4 点を確認してみましょう。①腫大の有無について、正常肝臓の表面は平滑で、辺縁の角度は鋭いものです（図 2 破線）。②肝の吸収値については、正常肝臓は血管ほどではないものの、白く均一に造影されています。
③グリソン鞘とは、薬剤師にとっては、聞きなれな
い単語かもしれません。これは、肝臓へ流入する血液を運ぶ「肝動脈」と「門脈」、胆汁を肝外に排泄す
る「胆管」の 3 つを束ねる結合組織のことです。言

図1

図2

胆道系のイラスト

造影 CT 冠状断像（総胆管）

い換えると、この 3 つは隣接して走行しており、このグリソン鞘の構造のうち、最も太い門脈の走行を確認することで、その周囲の低吸収域であるグリソン鞘は見つけやすくなります。うっ血や炎症、腫瘍浸潤などによってこのグリソン鞘が開大した場合、その低吸収域が境界不明瞭に広がります。④については図 2 と 3 で正常な胆管を確認してください。
図 4 の CT 画像は、直腸癌の術後補助療法治療中に肝機能障害が生じた症例の画像です。この画像の肝臓は図 2 の破線部分と比べて、辺縁の角度が大きくなっていることが分かります。これは肝腫大が示唆される所見です。肝臓の造影効果は図 2 や 3 と比べて不均一となっています。また、門脈枝の両側で

図 3 造影 CT 横断像（総胆管）
青破線の領域は膵臓の範囲を囲んでいます。

低吸収域の広がり（図 4 矢頭）、すなわちグリソン
鞘の開大が分かります。そのため、この症例ではがん薬物療法による肝障害の可能性が高く、治療の継続については慎重な議論が必要です。

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.229胆道の通過障害（胆汁うっ滞）型肝障
害の画像所見

図 4 薬剤性肝障害の CT
直 腸 癌 pT3N1cM0 Stage IIIB 術 後 補 助 療 法（CapeOX）
4 コース後a: 冠状断像、b: 横断像

a–e: 造影 CT、f: 単純 CT
10日本臨床腫瘍薬学会雑誌

図5

Vol.22

先ほどの抗がん剤の監査の話に戻りますが、私も肝障害症例に対して、用量などを医師へ確認すると、「この症例は胆管が拡張しているから、腫瘍病変の影響による閉塞性の肝障害で、しっかりと治療する必要があるんだよ」と、回答をもらったことがあります。よくよく自分の知識を振り返ると、肝障害は肝細胞障害型と胆汁うっ滞型があり、胆汁うっ滞型の臨床検査値では AST や ALT よりもビリルビン値のほうが優位に上昇することが多い、という程度の知識で、解剖学的な違いをあまり意識していなかったなと反省させられたことを今でも記憶しています。
がん診療においては、膵頭部癌などにより胆管に高度な狭窄や閉塞が生じると、胆汁うっ滞型の肝障害が起こることがあります。総胆管が何かの原因により閉塞すると、肝細胞から産生される胆汁が胆管内にうっ滞して、閉塞部分から上流の胆道系の経路
全体におよぶ胆管拡張が認められるようになります。
どうやら胆汁うっ滞型肝障害の画像所見のキーポ
イントは「胆管拡張」にあるらしいと思い、少しずつ肝障害患者の CT を見てみることにしました。図 5

総胆管結石による胆道系の拡張症例

は総胆管結石による胆道系の狭窄の症例ですが、先ほどの図 4 の薬剤性肝障害の CT と比較しても、肝臓の吸収値は均一であり肝細胞障害型とは異なることが分かると思います。図 1 のイラストを思い出してほしいのですが、総胆管は体の上下方向（長軸方向）に走行する組織であるため、横断像では図 3 のように円形構造として確認できます。図 5d（矢印）のようにその円形構造が太くなっていることで、胆管拡張に気づけると思いますが、図 5a–c（矢印）の画像でも胆管拡張が分かりますか？なかなか薬剤師では難しいですよね。
そもそも胆管はどこなのか。ということですが、先ほどグリソン鞘の構成要素は「肝動脈」「門脈」「胆管」であることを説明したとおり、胆管は門脈の付近を走行しているというイメージが重要と考えております。肝細胞障害型肝障害におけるグリソン鞘の開大では門脈周囲に低吸収（やや黒く見える）域が
境界不明瞭に広がるのに対して、胆汁うっ血による拡張では、胆汁は水に近い低い吸収値であることと、胆管は薄い壁を持つため辺縁が明瞭に見えることが特徴となります。ちなみに、図 5 の症例は、十二指腸乳頭部に開口する部分で、胆管の内腔に浮かぶような小さな円形物を認めます（図 5e、矢頭）。
造影 CT だけではこれがポリープを代表とする隆起性の病変や悪性腫瘍なのか、結石であるのかは判定が難しいのですが、結石は単純 CT で高吸収を示します。単純 CT において、先ほどの円形物は明らか

a–c: 横断像、d: 冠状断像

図6

な高吸収を示しており、石灰化沈着を伴う総胆管結石（図 5f、矢頭）、による胆道系の狭窄と診断されます。

実践（これらの知識を薬剤師はどう生
かすか）
さて、肝細胞障害型肝障害と胆汁うっ滞型肝障害の画像所見の基本について学んだところで、いよいよ実践です。実際のがん患者の画像を見てみましょう。
症例はカペシタビン治療中の進行再発乳がん患者
で、急激な肝機能異常（AST 153 U/L、ALT 200 U/L、
T.bil 5.7 mg/dL）を認めたため、精査目的で CT を実施しました。
検査値はビリルビン値が優位に上昇しています。
画像所見は図 6 のとおり、肝内の胆管拡張が肝全体に確認できます（図 6a 矢頭）。肝の吸収値は若干不均一です。
（これは急性胆管炎を合併しているためと思われます。
）ここまでの所見からすると本症例
は、胆汁うっ滞型肝障害の疑いと分かります。ただ、先ほどの胆管結石の症例と異なり、開大したグ
リソン鞘の辺縁は不明瞭です。
左右肝菅の合流部付近では、高吸収に造影される（白い）壁肥厚が認められます（図 6b 黄丸）。さ

肝十二指腸間膜への播種性転移日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2211

らに総胆管（図 6c, d 矢頭）と胆嚢菅（図 6c, d 矢印）
おいては、造影増強を示す高度な壁肥厚があり、狭窄像を示しています。
上記の所見を総合すると、肝十二指腸間膜を中心とする播種性転移と考えられます。そのため総胆管など下部胆管の壁肥厚が強く生じ、肝内へ向かう
方向（胆道系の上流方向）にいくに従って壁肥厚は減弱しており、癌による胆管浸潤の進展度を反映している所見と思われます。
本症例では、胃上部が造影増強して全周性に肥厚していることから、乳癌からの胃転移が疑われます（図 6b 白丸）。乳癌の胃転移では、スキルス胃癌と類似した浸潤巣を認めることがあり、上記の癌浸潤による胆管狭窄はその画像所見に一致するものと考えられます。腹水も認められます（図 6a 矢印）。
以上の画像所見より、治療効果は PD（progressive
disease）判定となりました。
本症例では、胆管ステント留置後に、次治療としてパクリタキセルが予定されました。臨床検査値（ステント留置 5 日目）は AST 190 U/L、ALT 175 U/L、
T.bil 2.6 mg/mL です。薬剤師としてこの症例は医師にパクリタキセルの減量提案をすべきでしょうか？
非常に迷うと思います。このような迷う照会を行う
際にも、患者の病態を理解したうえでの照会と、検査値からのみの照会では、医師との議論の内容は大きく異なります。本症例も監査を担当した薬剤師は医師へ用量の確認を行っておりますが、医師からの回答は「減量はなしでも大丈夫だと思います。でも念のため、抗がん剤投与当日も採血してみて、肝機能の改善が乏しかったら、減量して投与することに
します。
」でした。
結果、投与当日（ステント留置 8 日目）の臨床検
査 値 は AST 116 U/L、ALT114 U/L、T.bil 2.1 mg/dLまで改善しましたが、肝機能障害を理由にパクリタ
キセルは 80% 用量で投与を行いました。投与後は血液毒性など目立った副作用はなく、肝機能は経時的に回復してきました。忍容性があれば、100% 用
量に増量の検討をしてもよい経過でした。

肝障害のまとめ
今回は知っておくと役に立つ症例画像として、肝障害について取り上げました。誤解しないでいた
だきたいことは、薬剤師の専門性を発揮するためには、肝障害症例に対して、今回の画像診断を介した患者病態からのアプローチと、患者の服薬歴を確認

12

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.22

し、被疑薬となるものが無いかという薬からのアプ
ローチ、その双方からの視点が重要だということです。その他にも患者から発熱・発疹・皮膚掻痒・黄疸など問診による患者病態の把握も薬剤師にとっては重要なスキルです。
薬からのアプローチとして、薬剤性の肝障害は、アセトアミノフェンやシクロホスファミドといった多くの薬物では、肝細胞障害型である一方で、胆汁うっ滞型が起こりやすい薬物として、経口避妊薬、シクロスポリン、ワルファリンカリウムなどが知られています。しかし、これらの薬物による胆汁うっ滞型肝障害では、閉塞性黄疸で見られるような小葉
間胆管の増生・拡張、胆管周囲の浮腫、線維化、胆管炎などは認められないと言われており、これら薬の情報を整理することも重要な薬剤師の役割と言えます 3）。しかし、一言で肝障害といっても、病態や起因薬物によって対応も様々です。AST、ALT、ビ
リルビン値のみの病態情報や服用薬のみでは、十分に肝細胞障害型か胆汁うっ滞型かを評価することはできず、薬剤師も画像診断の知識を習得することは有益です。
愛知県がんセンターでは、平成 29 年から県内のがん診療に携わる薬剤師を対象にした、CT 読影の講習会を開催してきました。令和 2 年度は新型コロ
ナ感染症の流行によって中止となりましたが、空いた時間を利用して講師予定だった医師に、薬剤師向けの書籍を執筆していただきました（医学書院から来春出版予定）。今回記述した内容も CT 読影のご
く一部の知識にしか過ぎませんが、薬剤師も画像診断に興味を持ち、これらの知識を予備的に持ちつつ、薬剤師の立場から症例に対して、医師らと積極的に意見交換することで、薬剤師のスキルアップはもちろん、患者さんにとってより良いがん診療の提供につながることを期待しております。
引用文献
1) がん化学療法レジメン管理マニュアル（第 3 版）
医学書院．
2) 滝川 一，恩地森一，高森頼雪ら，DDW-J 2004
ワークショップ薬物性肝障害診断基準の提案．
肝臓 46(2), 85–90 (2005).
3) 重篤副作用疾患別対応マニュアル薬物性肝障害（肝細胞障害型薬物性肝障害，胆汁うっ滞型
薬物性肝障害，混合型薬物性肝障害，急性肝不全，薬物起因の他の肝疾患）．平成 20 年 4 月（令和元年 9 月改定）厚生労働省．https://www.
pmda.go.jp/ﬁles/000240117.pdf

シリーズ：抗がん薬治療の副作用 No. 6

末梢神経障害名和亜利沙

低下させる要因となる。

はじめに
がん薬物療法の副作用である化学療法誘発性末梢神経障害（chemotherapy induced peripheral neuropathy:
CIPN）は手足のしびれ感や疼痛、異常な感覚により日常動作に違和感を感じる。CIPN が重症となると、歩行や衣服の着脱ができなくなるため生活の質（Quality of life: QOL）に大きく影響を及ぼす。発現率は、抗がん薬の種類、レジメン、患者の年齢、併用薬、糖尿病や評価する時期により異なり、30–
60% と推測されている 。悪心や骨髄抑制と異なり、休薬により速やかに回復せず、回復に月・年単位を要し、生涯治らないことも稀ではない。がん治
療成績向上により、がんによる死亡率は低下しており、抗がん薬投与後の生存年数が長くなっている。
抗がん薬投与後の副作用が続くことは、その後の生活に大きく影響し、長期にわたって患者の QOL を
1–4）

図1
公益財団法人がん研究会

がん研有明病院

末梢神経障害の発現機序
末梢神経障害の発現機序は抗がん薬の種類により異なり、軸索障害（axonopathy）、神経細胞体障害（neuronopathy）、髄鞘障害（myelinopathy）に分類される（図 1）5）。
1） 軸索障害
CIPN で最も多くみられ、末梢神経の軸索が障害を受けることで症状が生じる。太く、かつ長い軸索がより障害を受けやすいため、軸索が長い四肢の末梢神経から始まる手袋靴下型の感覚障害が出やすい。神
経細胞体は保たれているため、早期の抗がん薬中止
により症状回復が見込まれる。代表的な薬剤は微小管阻害作用を有するビンカアルカロイドやタキサン系

末梢神経障害の発現機序（文献 5 より引用）
薬剤部
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2213

1） 感覚神経障害
感覚神経が侵されると四肢のしびれ感や疼痛、錯感覚（外界から与えられた刺激とは異なって感じ
る他覚的感覚）、手袋靴下型の感覚障害（触覚、温痛覚・振動覚などの感覚鈍麻や異常感覚）がみられ、遠位部優位に症状が発現する 5）。

抗がん薬である。末梢神経の軸索において微小管の重合を阻害することで、軸索内での微小管の濃度が低下し、軸索輸送が阻害され、機能障害を起こす 6–8）。
2） 神経細胞体障害
脊髄後根神経節細胞の細胞死によって発生し、軸索や髄鞘が二次的に障害されることで症状が生じる。
軸索の短い神経細胞体も障害されるため、感覚障害は四肢末端とともに体幹や顔面にも発生する。神経細胞
体そのものが障害されるため、軸索や髄鞘の再生は困難である 9）。そのため、抗がん薬中止後も症状回復が見込めないことが多い。代表的薬剤としてはオキサリ
プラチンやシスプラチンなどの白金製剤がある。

2） 運動神経障害
四肢の感覚異常に加えて、進行例では遠位部優位の筋萎縮と筋力低下、弛緩性麻痺、腱反射の低下や消失がみられる。
3） 自律神経障害
血圧や腸管運動、不随意筋に障害が発生し、排尿障害や発汗障害、起立性低血圧、便秘、麻痺性イレウスなどがみられることがある。

3） 髄鞘障害
インターフェロンなどの T 細胞系の活性化により髄鞘が障害される。軸索と神経細胞体は比較的保たれており、早期に薬剤を中止すれば回復は良好なことが多い。

末梢神経障害の症状
CIPN の症状は、障害される末梢神経の種類に応じて感覚神経障害、運動神経障害、自律神経障害に分類される。
表1

末梢神経障害の評価
CIPN 重症度の客観的指標は、有害事象共通用語 規 準（Common Terminology Criteria for Adverse
Events: CTCAE）v5.0 日 本 語 訳 JCOG 版（ 日 本 臨 床腫瘍研究グループ：Japan Clinical Oncology Group）（表 1）10）や神経症状–感覚性毒性基準（DEB-NTC）（表 2）、モノフィラメント圧痛計、知覚・痛覚定量

CTCAE v5.0-JCOG による末梢神経障害の評価

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4末梢性運動
ニューロパチー症状がない；臨床所見 中等度の症状；身の回 高度の症状；身の回り 生命を脅かす；緊急処または検査所見のみ
り以外の日常生活動作 の日常生活動作の制限
置を要する
の制限

末梢性感覚
ニューロパチー

症状がない

中等度の症状；身の回 高度の症状；身の回り 生命を脅かす；緊急処
り以外の日常生活動作 の日常生活動作の制限
置を要する
の制限
表2

神経症状−感覚性毒性基準（DEB-NTC）

Grade 0

異常なし

Grade 1

末梢神経症状の発現。ただし、7 日未満で消失

Grade 2

7 日以上持続する末梢神経症状。ただし、機能障害はない

Grade 3機能障害の発現

表3

NCI-PRO-CTCAE ™ ITEMS-JAPANESE による末梢神経障害の評価

手足の痺れやピリピリ感
a. この 7 日の間で、手や足の痺れやピリピリ感は一番ひどい時でどの程度でしたか？
Ο

そういうことはなかった

Ο

軽度

Ο

中等度

Ο

高度

Ο

極めて高度

Ο

ものすごく

b. この 7 日の間に、手や足の痺れやピリピリ感はどの程度ふだんの生活の妨げになりましたか？
Ο
14

全然ならなかった
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Ο
Vol.22

少し

Ο

ある程度

Ο

かなり

分析装置（PainVision）などがある。医療者による評価は、症状の過小評価が指摘されており、患者自身による主観的評価方法も使用されている。患者が主観的に評価する指標は、PRO（Patient-Reported
Outcome）-CTCAE ™（version 1.0）の日本語版である
NCI-PRO-CTCAE ™ ITEMS-JAPANESE Item Library
Version 1.0（表 3）11）や視覚的評価スケール（visual
analogue scale: VAS）
、数値評価スケール（Numerical
Rating Scale: NRS）
、 簡 易 疼 痛 質 問 表（brief pain
inventory: BPI）
、 神 経 障 害 質 問 表（Functional
Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology
Group-Neurotoxicity: FACT/GOG-Ntx）などがあるが、患者の主観は感情によって左右されやすく、評価時点ごとに変動が大きい。また、主観的評価と客観的評価は必ずしも強い相関を示すわけではないため、治療効果の判定が難しい。
CTCAEv5.0 の CIPN は、 表 1 に 示 す よ う に、
「身の回り以外の日常生活動作の制限」や「身の回りの日常生活動作の制限」といった、患者が CIPN によって制限を受けている範囲について聴取し、その程度をグレード分類するものである。患者の主観的な表現で判断するため、医療者によって評価が異なり注意が必要である。大切なのは、「日常生活動
作の制限」を具体的な行動に言い換えて確認することである。例えば、「洋服のボタンを留められるか」「お箸を使えるか」「歩くときに躓いて転ぶことはな
いか」など、患者の普段の生活で困難となっていることがないかを確認することが重要である。

末梢神経障害の原因薬剤
CIPN が発現する抗がん薬として、パクリタキセ
ルなどのタキサン系、ビンクリスチンなどのビンカ
アルカロイド系、オキサリプラチンやシスプラチンなどの白金製剤、分子標的薬のボルテゾミブがある（表 4）。
1） タキサン系
パクリタキセルは神経の軸索を障害することでCIPN を引き起こし、感覚障害が優位であるが、運動障害もきたす。CIPN は用量依存性に起こり、パ
クリタキセルの血中濃度が 0.05 μmol/L 以上の持続
表4

時間と CIPN の発現リスクが相関することが示唆されている。3 週毎投与の場合は 1 回の投与量が175 mg/m2 以上、毎週投与の場合は 100 mg/m2 以上
で発現のリスクが高まるとされている 12）。weekly
レジメンのほうが tri-weekly レジメンよりも末梢神経障害が重症化すると報告され、投与回数や投与頻度が関与する可能性も指摘されている 13–15）。症状は投与 3〜5 日後より発現し、反復投与により程度が強くなる。手足の指のしびれ感や痛みが発現し進行すると、四肢遠位部優位の焼けるような異常感覚、全感覚に及ぶ感覚障害、腱反射消失、感覚性運動失調、無症候性徐脈性不整脈などの自律神経症状を起こす 16）。
ドセタキセルは蓄積性の感覚障害・運動障害が発現するがパクリタキセルより頻度は少ない。累積
投与量が 400 mg/m2 を超えると重症化することが多いとの報告がある 13）。
2） ビンカアルカロイド系
ビンクリスチンは神経の軸索を障害し、ビンカア
ルカロイド系抗がん薬の中で最も強く CIPN を発現する。1 回投与量と累積投与量が CIPN の発現頻度と相関しており、1 回投与量が 2 mg 以上投与された症例は高率に CIPN が生じたことから、1 回投与
量の上限は 2 mg に制限されている 17）。症状は混合性の感覚・運動・自律神経障害をきたし、両側性に発現する。初発症状は、感覚神経の障害による手指先端の異常感覚（しびれ感、ピリピリ感）、腱反射の減弱が発現する。下肢よりも上肢に先に症状が発現し、程度も強い。運動神経が障害されると筋委縮、筋力低下などが、自律神経の障害により便秘、麻痺性イレウス、排尿困難、起立性低血圧などが発現する。また、動眼神経障害などの脳神経障害を発現することもあるため注意が必要である。
3） 白金製剤
オキサリプラチンによる CIPN には、投与直後から発現する急性神経障害と累積投与量の増加に伴う蓄積性の慢性神経障害がある。
急性神経障害は、投与直後から数日以内に 90% 以上の患者で発現し、寒冷刺激による手足や口の周辺にしびれ感や疼痛、咽喉頭の絞扼感が発現するのが特徴である。急性神経障害は、オキサリプラチン

末梢神経障害の原因となる代表的な抗がん薬

タキサン系
ビンカアルカロイド系

パクリタキセル、ドセタキセル
ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン

白金製剤

シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン

分子標的薬

ボルテゾミブ日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2215特有のものであり、通常 14 日以内に回復する。発現回数が慢性神経障害の発現率と相関する報告もある 18）。患者へは、オキサリプラチン投与後 1 週間〜
10 日程度は、冷たいものを避けるよう指導する 19, 20）。
慢性神経障害は蓄積性であり、累積投与量が540 mg/m2 以上になると約 70% の患者で発現すると報告されている 21）。四肢末梢のしびれ感、感覚低下が生じ、症状が進むと、感覚性運動失調を呈することもある。蓄積性の末梢神経障害が発現した場合、治療開始半年後で約 40%、1 年後で約 30%、さらに4 年後でも約 15% の患者で CIPN が残存し、がん治療後の日常生活にも影響を及ぼす 22）。オキサリプラ
チンは神経の細胞体を障害することで CIPN を誘発するが、休薬によって神経細胞は回復しやすいと考えられている。そのため、症状が重症化する前にオ
キサリプラチンを休薬し、症状回復後にオキサリプ
ラチンを再開する Stop and go 方式が有用であるとされている 23）。
シスプラチンは神経細胞体を強く障害するため、休薬しても軸索の再生は起こりにくく、投与中止後も長期間症状が持続することが多い。用量依存的で累積投与量が 250〜500 mg/m2 で CIPN が発現し、900 mg/m2 で 50%、1300 mg/m2 で 100% に 発 現 す るとされる 24）。症状は四肢末梢の手袋靴下型の軽度のしびれ感で発現し、アキレス腱反射の低下を伴う下肢優位の振動覚の低下が生じるが、運動障害は少ない。累積投与量が増加するにつれ、しびれ感、疼痛、
感覚異常、反射消失が広がり、不可逆性となる。
カルボプラチンはシスプラチンに比較して CIPN
は弱く、通常の使用では神経障害が発現することは少なく、臨床ではあまり問題とならない。
4） 分子標的薬
ボルテゾミブの CIPN は、ユビキチン化した蛋白が神経細胞体に蓄積し、軸索輸送が障害されることにより発現すると考えられている。症状は四肢末梢の手袋靴下型のしびれ感、疼痛で発現し、腱反射が消失し、深部感覚も障害される。運動機能も下肢優位に障害されるが、軽度であることが多い。用量依存性で、累積投与量 30 mg/m2（約 5 サイクル）程度での発現が報告されている 25）。また、投与方法によって CIPN の発現頻度は異なり、全グレードでは皮下投与群 38%、静脈内投与群 53%、グレード 3 以
上では皮下投与群 6%、静脈内投与群 16% と皮下投
与では CIPN の頻度が低下することが報告されており 26）、皮下投与が積極的に行われている。症状は可逆的であり、休薬や減量にて回復するが、重症になると不可逆的となることから、早期対応が必要である。CTCAEv5.0 のグレード評価にて疼痛を伴う
Grade 1 又は Grade 2 以上の症状がある場合は減量が推奨されている 27）。
16日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.22

末梢神経障害の治療薬
CIPN に関するガイドラインは、日本では 2016 年に日本ペインクリニック学会による「神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン 改訂第 2 版」28）が、2017
年に日本がんサポーティブケア学会（JASCC）による「末梢神経障害の手引き 2017 年版」29）が公表された。また、米国臨床腫瘍学会（American Societyof Clinical Oncology: ASCO）のガイドライン 30）および欧州臨床腫瘍学会（European Society for Medical
Oncology: ESMO）のガイドライン 31）が 2020 年に改訂され、公表された。質の高い一貫したエビデンスが存在しないことから、CIPN の予防に推奨される支持療法は現時点ではない。発現した CIPN の治療に関してはデュロキセチンのみ中等度の推奨となっている。
1） デュロキセチン
デュロキセチンは、いずれのガイドラインや手引きにおいても投与が推奨されている薬剤である。
JASCC の手引き 29）では、推奨は 2B（投与することの弱い提案、効果があるという中等度のエビデンス）である。Smith らは白金系やタキサン系の抗がん薬投与終了後に CIPN が認められた患者を対象として、デュロキセチンの効果を検証するプラセボ対
照二重盲検無作為化比較試験を実施している 32）。この試験では、CTCAE v3.0 に基づき Grade 1 以上の末梢神経障害を有すると判定され、さらに神経障
害性疼痛の重症度（スコアは 0〜10）で 4 以上になる患者をデュロキセチン群（30 mg を 1 週間投与後60 mg を 4 週間）115 名とプラセボ群 116 名に割り付
けし、両群の疼痛を NRS で比較した。5 週後における NRS の低下はデュロキセチン群で 1.06（95% CI,
0.72–1.40）みられたのに対し、プラセボ群では 0.34
（95% CI 0.01–0.66）であり、デュロキセチン群で有意に症状が改善した（p=0.003）
（図 2）
。有害事象
は、眠気 8%、不眠 7%、倦怠感 5% がデュロキセチ
ン群でみられた。この試験の結果により、JASCC の手引きでは中等度のエビデンスとなっているが、有害事象による不利益も予想されるため、弱い推奨となっている。この試験の探索的分析において、タキサン系抗がん薬を使用していた患者とオキサリプラ
チンを使用していた患者を分けて分析したところ、オキサリプラチンを使用していた患者で疼痛軽減の効果がより大きいと示唆されている。ただし、この試験では、デュロキセチンは NRS を用いた末梢神
経障害の疼痛に対しての評価であり、CIPN の主要な症状であるしびれや感覚鈍麻に対する効果は検討されておらず注意が必要である。
また、2020 年に改訂された ASCO のガイドライ

図2

デュロキセチンとプラセボにおける平均 NRS の変化（文献 32 より引用、改変）

表 5 プレガバリンとデュロキセチンの介入前後における VAS スコア、CTCAE グレード、PNQ スコアの変化（文献 36 より引用、改変）
経過時間

両群間での効果
郡内での効果

介入前と
3 週間後

介入前と
6 週間後

0.01

<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

介入前

3 週間後

6 週間後

プレガバリン

65.65±8.7845.15±7.03

31.65±8.30<0.001

デュロキセチン62.43±9.1850.12±6.4843.36±5.75<0.001

プレガバリン

2.08±0.47

1.20±0.40

1±0.00<0.001

デュロキセチン

1.90±0.53

1.76±0.48

1.60±0.50<0.001

プレガバリン

3.30±0.46

2.48±0.51

2.18±0.38<0.001

デュロキセチン

3.33±0.48

3.24±0.58

3.02±0.64<0.001

VAS スコア

CTCAE グレード

PNQ スコア表6

プレガバリンとデュロキセチンの介入開始 6 週間後における奏功率（文献 36 より作成）
プレガバリン（n=40）

デュロキセチン（n=42）VAS スコア（VAS 値が 33% 以上低下）

37（92.5%）

16（38.1%）<0.001

CTCAE グレード（神経障害が少なくとも 1 グレード低下）

37（92.5%）

13（31%）<0.001PNQ スコア（神経障害が少なくとも 1 グレード低下）

36（90%）

13（31%）<0.001ン 30）でも、デュロキセチンが唯一、効果 moderate、
副作用 low で推奨されている。
デュロキセチンはセロトニンおよびノルアドレ
ナリンの再取り込みを阻害し、下行性疼痛抑制系神経を賦活することで疼痛を抑制する。副作用は傾眠や悪心が 20% 程度で認められる。悪心対策として、
モサプリドやドンペリドンなどの消化器薬の 2〜4
週間併用も有用である。添付文書上では朝食後の用法となっているが、眠気の副作用が生じる際は夕食後や寝る前へ変更することで服用を継続できる場合がある。現時点（2021 年 8 月）では CIPN に対する使用は保険適用外であることに注意が必要である。
2） プレガバリン
プレガバリンが CIPN に対して使用される根拠となる報告は、単施設での研究 33）やケースレポー
ト 34, 35）のみであり、多施設での大規模なランダム化比較試験がないことから、どのガイドラインでもエ
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2217

ビデンスレベルや推奨が低い。JASCC の手引きでは推奨は 3D（投与することの有効性は明らかでない、非常に低いエビデンス）となっている。ASCO
ガイドラインでは、CIPN の予防としての投与に対する推奨は Moderate against、エビデンスの強さ
Intermediate、効果 low、副作用 low であり、治療に対する推奨は No recommendation、エビデンスの強さ low、効果 low、副作用 low となっている。
2020 年 1 月に Salehifar らがドキソルビシンとシク
ロホスファミド投与後にパクリタキセルもしくはドセタキセルの投与を行う乳がん患者を対象として、
デュロキセチンとプレガバリンの有効性を評価す
る二重盲検無作為化比較第 II 相試験を報告した 36）。
CTCAEv4.0 に基づいて Grade 1 以上の神経障害およびスコア 4 以上の神経障害性疼痛の重症度（VAS ス
コア 0〜10）を有する患者に対してデュロキセチン（30 mg を 1 日 1 回 1 週間投与後、30 mg を 1 日 2 回 5週間）、プレガバリン（75 mg を 1 日 1 回 1 週間投与
後、75 mg を 1 日 2 回 5 週 間 ）を 投 与 し、VAS ス コ
アと CTCAE グレードおよび患者用末梢神経障害質問票（Patient Neurotoxicity Questionnaire: PNQ）スコ
アの変化を評価した。本試験での投与開始 6 週間後における奏効率は、VAS スコアによる神経障害性疼
痛の改善（VAS 値が 33% 以上低下）はプレガバリン
群で 37/40 例（92.5%）、デュロキセチン群で 16/42 例（38.1%）（p<0.001）、CTCAE v4.0 に基づく感覚神経障害の改善（神経障害が少なくとも 1 グレード低下）
はプレガバリン群で 37/40 例（92.5%）、デュロキセチン群で 13/42 例（31%）（p<0.001）、PNQ スコアによる感覚神経障害の改善（神経障害が少なくとも 1
グレード低下）はプレガバリン群で 36/40 例（90%）
、
デュロキセチン群で 13/42 例（31%）（p<0.001）であり、それぞれの評価項目において両群とも統計的に有意であった（表 5、表 6）。
この試験では、プレガバリンとデュロキセチンは忍容性が高く、CIPN の症状緩和に効果的であったが、プレガバリンの方がデュロキセチンよりも効果が高い傾向であった。ただし、両群の患者の大半は化学療法を受けている間に治療を開始しており、症状改善の一部は化学療法の中止に関連している可能性があるため注意が必要である。
プレガバリンは神経障害性疼痛に対して保険適用があり副作用はめまい（20% 以上）、傾眠（20%以上）、体重増加（約 15%）などが起こりやすい。腎排泄型の薬剤であるため、腎機能に応じた用量調節が必要である。
3） ミロガバリン
2019 年に日本で発売された薬剤であり、ガイド
ラインには記載されていない。作用機序はプレガ
バリンと同様で、神経細胞のカルシウムチャネル
18

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.22図 3 牛車腎気丸とプラセボにおける CIPN の発現率（文献37 より引用、改変）のα2δサブユニットに結合してカルシウムイオンの流入を減少させ、興奮性神経伝達物質の放出を抑制することで痛みの緩和をもたらす。投与は初期用量として 1 回 5 mg を 1 日 2 回投与し、その後 1 週間以上の間隔をあけて 1 回 5 mg ずつ増量し、1 回 10〜
15 mg 1 日 2 回まで漸増する。副作用はめまい（約10%）、 傾 眠（ 約 15%）
、 体 重 増 加（ 約 5%）で あ るが、プレガバリンよりも副作用が少ないため、今後広く使われるようになるかもしれない。
4） 牛車腎気丸
Oki ら は 大 腸 癌 術 後 に FOLFOX を 施 行 す る 患者 を 対 象 に 牛 車 腎 気 丸 群（n=89）お よ び プ ラ セ
ボ 群（n=93）に 割 り 付 け し、CIPN の 予 防 効 果 を
CTCAEv3.0 で 比 較 する二 重 盲 検 第 III 相ランダ ム
化比較試験を実施したが、Grade 2 以上の CIPN が牛車腎気丸群 50.6%、プラセボ群 31.2%（HR, 1.908;
p=0.007）であり、中間解析で効果が不十分と判断されて試験そのものが中断された（図 3）37）。最近のシステマティックレビューおよびメタ解析により、牛車腎気丸の有効性は否定されている 38, 39）。そのため、
JASCC の手引きでの推奨は 4B（投与しないことの弱い提案、効果は否定的であるという中等度のエビデンス）である。ASCO でも、CIPN の予防への推奨はModerate against、 エ ビ デ ン ス の 強 さ Intermediate、
効果 low、副作用 low となっている。しかし、これらの試験は牛車腎気丸の薬物動態を考慮した投与方法をしておらず、投与する抗がん薬が最高血中濃度となるタイミングに合わせて神経保護作用が発揮されるように牛車腎気丸を内服するべきとの指摘もある。

非薬物療法
非薬物療法においても、CIPN 予防や治療のため

図4

冷却側と対照側における触覚閾値悪化の発現率（文献 40 より引用、改変）の有用な方法は確立しておらず、ガイドラインでは推奨されていない。しかし、CIPN 予防のために抗がん薬投与中に両手足を冷却グローブおよびソック
スで冷却する方法や手袋で圧迫する方法が報告されている。これは、冷却や圧迫によって手足の末梢毛細血管を収縮させて血流量を減少させることで、投与直後の局所における血中濃度上昇のピークを抑え、末梢神経への抗がん薬曝露を抑制することによる効果と考えられている。
1） 冷却
Hanai らはパクリタキセル毎週投与を行う乳癌患
者 36 人に対して利き手側の手足に冷却手袋を着用（冷却側）し、反対側（対照側）と CIPN の発現率を比較した 40）。パクリタキセルの治療では触覚低下が問題となることが多いことから、この試験では、目隠しした上で刺激を感知できるかによって触覚閾
値悪化の程度を評価した。その結果、手は冷却側
27.8%・対照側 80.6%、足は冷却側 25.0%・対照側
63.9% であった（図 4）。患者の主観的評価による日常生活に支障が出る程度の障害（CTCAE Grade 2–3相当）は、手は冷却側 8%・対照側 58%、足は冷却側 19%・対照側 67% と、冷却側で CIPN 症状の低下が優位にみられた。
その後、2020 年に 180 人を対象とした大規模な多施設ランダム化比較試験が実施されたが、有意差が認められなかった 41）。しかし、この試験ではオキサリプラチン投与例が全体の約 6 割を占めていた。オ
キサリプラチンでは冷感刺激の副作用が発現することから冷却に適しているとはいえず、対象患者が適切ではなかったと考えられる。
JASCC の手引き作成時には試験の報告が少なかったことから一言しか触れられていない。また、有効性の報告があるが、大規模なランダム化比較試験がないことや凍傷の危険もあることから、ASCO ガイ
ドラインでの推奨は No recommendation、エビデン
スの強さ Low、効果 Low、副作用 Moderat となっている。試験デザイン上プラセボ効果の影響も否定できない。しかし、介入肢と非介入肢の神経障害の程度の差は大きく、今後のエビデンスの集積が期待さ

れる。
2） 圧迫
フィットサイズより 1 サイズ小さい手術用手袋
2 枚を着用することで手の末梢血流量を減少させ、CIPN を予防する方法である。Tsuyuki らはアルブ
ミン懸濁型パクリタキセルを投与する乳がん患者を対象に、投与中に手術用手袋を着用し、CIPN の症
状を CTCAEv4.0 と PNQ スコアで評価した 42）。その結果、CTCAE で Grade 2 以上の感覚ニューロパチー
は手袋側 21%、非着用側 76% と有意に減少した。
圧迫法は冷却法よりも簡便で安価な方法であるとして、冷却法と圧迫法の比較試験も小規模ながら行われており、効果に差は無かったとの報告がある 43）。

まとめと今後の展望
CIPN が発現する抗がん薬は、がん化学療法において key drug となる薬剤である。そのため、実臨床で使用される頻度が高く、CIPN を発現する患者は今後も増加が予想される。
CIPN は、嘔吐や下痢など回数で重症度を評価できる副作用と異なり、他覚的な評価が難しく、患者の主観による症状評価を行うため、重症度の数値化が難しい副作用である。そのため、予防や治療の効果を検証する試験デザインが難しく、支持療法が確
立していない。現在、CIPN 対策として確立されている方法は抗がん薬の減量・休薬である。治療強度の低下につながるため安易な減量・休薬は避けるべ
きだが、患者の仕事や趣味が、楽器の演奏や手芸など指先の感覚が重要になるものである場合は、QOLを考慮して抗がん薬自体を調整することも一つの方法である。
近年、ガイドラインの改訂や CIPN に対する新薬の創出がなされ、現在も CIPN への対処方法を検討するために様々な臨床試験が行われている。また、迅速に臨床応用可能な既承認医薬品から CIPN に効
果のある薬剤を探索するドラッグ・リポジショニン
グも検討されており、今後の開発が期待される。
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.22

19

引用文献
1) Guido C, Paola M: Chemotherapy-induced
peripheral neurotoxicity, Curr Opin Neurol 2015;28(5): 500–507.
2) Staff NP, Grisold A, Grisold W, Windebank AJ:
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: A
current review, Ann Neurol 2017; 81(6): 772–781.
3) Ramanathan RK, Rothenberg ML, de Gramont
A, Tournigand C, Goldberg RM, Gupta S, Andre
T: Incidence and evolution of oxaliplatin-induced
peripheral sensory neuropathy in diabetic patientswith colorectal cancer: a pooled analysis of threephase III studies, Ann Oncol 2010; 21(4): 754–758.
4) Seretny M, Currie GL, Sena ES, Ramnarine S, Grant
R, MacLeod MR, Colvin LA, Fallon M: Incidence,prevalence, and predictors of chemotherapyinduced peripheral neuropathy: A systematic
review and meta-analysis, Pain 2014; 155(12): 2461–
2470.
5) 重篤副作用疾患別対応マニュアル 末梢神経障害 厚生労働省；平成 21 年 5 月．
6) Flatters SJ, Bennett GJ: Studies of peripheral
sensory nerves in paclitaxel-induced painful
peripheral neuropathy: evidence for mitochondrial
dysfunction, Pain 2006; 122(3): 245–257.
7) Brewer JR, Morrison G, Dolan ME, Fleming GF:
Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:
Current status and progress, Gynecol Oncol 2016;
140(1): 176–183.
8) Smith JA, Slusher BS, Wozniak KM, Farah MH,
Smiyun G, Wilson L, Feinstein S, Jordan MA:
Structural Basis for Induction of Peripheral
Neuropathy by Microtubule-Targeting Cancer
Drugs, Cancer Res 2016; 76(17): 5115–5123.
9) 河野 豊，他：薬物による神経障害 末梢神
経障害の機序，日本内科学会雑誌，2007; 96:
1585–1590.
10) 有害事象共通用語規準 v5.0 日本語訳 JCOG 版（CTCAE v5.0-JCOG）http://www.jcog.jp/doctor/
tool/CTCAEv5J_20190905_v22_1.pdf11) NCI-PRO-CTCAE ™ ITEMS-JAPANESE Item
Library Version 1.0 https://healthcaredelivery.
cancer.gov/pro-ctcae/pro-ctcae_japanese.pdf
12) Mielke S, Sparreboom A, Steinberg SM, Gelderblom
H, Unger C, Behringer D, Mross K: Association of
Paclitaxel pharmacokinetics with the developmentof peripheral neuropathy in patients with advanced
cancer, Clin Cancer Res 2005; 11(13): 4843–4850.
13) Lee JJ, Swain SM: Peripheral neuropathy inducedby microtubule-stabilizing agents, J Clin Oncol
2006; 24(10): 1633–1642.
20日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2214) Mielke S, Sparreboom A, Mross K: Peripheral
neuropathy: a persisting challenge in paclitaxelbased regimes, Eur J Cancer 2006; 42(1): 24–30.
15) Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, Harris L,
Muss H, Marcom PK, Gipson G, Burstein H, Lake
D, Shapiro CL, Ungaro P, Norton L, Winer E,
Hudis C: Randomized phase III trial of weekly
compared with every-3-weeks paclitaxel formetastatic breast cancer, with trastuzumab for all
HER-2 overexpressors and random assignment totrastuzumab or not in HER-2 nonoverexpressors:
final results of Cancer and Leukemia Group B
protocol 9840, J Clin Oncol 2008; 26(10): 1642–1649.
16) Postma TJ, Vermorken JB, Liefting AJ, Pinedo HM,
Heimans JJ: Paclitaxel-induced neuropathy, Ann
Oncol 1995; 6(5): 489–494.
17) Haim N, Epelbaum R, Ben-Shahar M, Yarnitsky D,
Simri W, Robinson E: Full dose vincristine (without
2-mg dose limit) in the treatment of lymphomas,
Cancer 1994; 73(10): 2515–2519.
18) Argyriou AA, Cavaletti G, Briani C, Velasco R,
Bruna J, Campagnolo M, Alberti P, Bergamo F,
Cortinovis D, Cazzaniga M, Santos C, Papadimitriou
K, Kalofonos HP: Clinical pattern and associationsof oxaliplatin acute neurotoxicity: a prospective
study in 170 patients with colorectal cancer, Cancer
2013; 119(2): 438–444.
19) Grothey A: Clinical management of oxaliplatinassociated neurotoxicity, Clin Colorectal Cancer
2005; 5(Suppl 1): S38–S46.
20) Argyriou AA, Polychronopoulos P, Iconomou G,
Chroni E, Kalofonos HP: A review on oxaliplatininduced peripheral nerve damage, Cancer Treat
Rev 2008; 34(4): 368–377.
21) Argyriou AA: Updates on Oxaliplatin-Induced
Peripheral Neurotoxicity (OXAIPN), Toxics 2015;
3(2): 187–197.
22) Andre T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish
T, Topham C, Bonetti A, Clingan P, Bridgewater J,
Rivera F, de Gramont A: Improved overall survivalwith oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as
adjuvant treatment in stage II or III colon cancer inthe MOSAIC trial, J Clin Oncol 2009; 27(19): 3109–
3116.
23) Tournigand C, Cervantes A, Figer A, Lledo G,
Flesch M, Buyse M, Mineur L, Carola E, Etienne
PL, Rivera F, Chirivella I, Perez-Staub N, Louvet C,
André T, Tabah-Fisch I, Gramont A: OPTIMOX1: arandomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 withoxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced
colorectal cancer—a GERCOR study, J Clin Oncol

2006; 24(3): 394–400.
24) O n g e r b o e r d e V i s s e r B W , T i e s s e n s G :Polyneuropathy induced by cisplatin, Prog Exp
Tumor Res 1985; 29: 190–196.
25) Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW,
Stadtmauer EA, Facon T, Harousseau JL, BenYehuda D, Lonial S, Goldschmidt H, Reece D,
Bladé J, Boccadoro M, Cavenagh JD, Boral AL,
Esseltine DL, Wen PY, Amato AA, Anderson KC,
Miguel JS: Reversibility of symptomatic peripheral
neuropathy with bortezomib in the phase III APEX
trial in relapsed multiple myeloma: impact of adose-modification guideline, Br J Haematol 2009;
144(6): 895–903.
26) Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht
I, Leleu X, Grishunina M, Rekhtman G, Masliak Z,
Robak T, Shubina A, Arnulf B, Kropff M, Cavet
J, Esseltine DL, Feng H, Girgis S, van de Velde
H, Deraedt W, Harousseau JL: Subcutaneous
versus intravenous administration of bortezomibin patients with relapsed multiple myeloma: arandomised, phase 3, non-inferiority study, Lancet
Oncol 2011; 12(5): 431–440.
27) ヤ ン セ ン フ ァ ー マ： ベ ル ケ イ ド ® 添 付 文 書（2019 年 8 月改訂）
28) 日本ペインクリニック学会：神経障害性疼痛
薬物療法ガイドライン 改訂第 2 版：真興交易
株式会社医書出版部；201629) 日本がんサポーティブケア学会：がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き
2017 年 版： 金 原 出 版；2017. http://jascc.jp/wp/
wp-content/uploads/2018/12/book02.pdf30) Loprinzi CL, Lacchetti C, Bleeker J, Cavaletti
G, Chauhan C, Hertz DL, Kelley MR, Lavino A,
Lustberg MB, Paice JA, Schneider BP, Smith
EML, Smith ML, Smith TJ, Wagner-Johnston N,
Hershman DL: Prevention and Management of
Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy
in Survivors of Adult Cancers: ASCO Guideline
Update, J Clin Oncol 2020; 38(28): 3325–3348.
31) Jordan B, Margulies A, Cardoso F, Cavaletti
G, Haugnes HS, Jahn P, Rhun EL, Preusser M,
Scotté F, Taphoorn MJB, Jordan K: Systemic
anticancer therapy-induced peripheral and central
neurotoxicity: ESMO-EONS-EANO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, prevention, treatment andfollow-up, Ann Oncol 2020; 31(10): 1306–1319.
32) Smith EM, Pang H, Cirrincione C, Fleishman S,
Paskett ED, Ahles T, Bressler LR, Fadul CE, Knox
C, Le-Lindqwister N, Gilman PB, Shapiro CL: Eﬀect
of duloxetine on pain, function, and quality of life

among patients with chemotherapy-induced painful
peripheral neuropathy: a randomized clinical trial,
JAMA 2013; 309: 1359–1367.
33) Nihei S, Sato J, Kashiwaba M, Itabashi T, Kudo K,
Takahashi K: Efficacy and safety of pregabalin
for oxaliplatin- and paclitaxel-induced peripheral
neuropathy, Gan To Kagaku Ryoho 2013; 40(9):1189–1193.
34) Nakashima T, Kiba T, Ogawa Y, Hosokawa A,
Shintani H, Okada Y, Taniguchi T, Shigeta M,
Kozawa K: A case of paclitaxel-induced peripheral
neuropathy successfully treated with pregabalin,
Gan To Kagaku Ryoho 2012; 39(9): 1443–1445.
35) Nakashima T, Kiba T, Ogawa Y, Kimura A, Kido M,
Okikawa Y, Ito T, Saito A, Hosokawa A, Shintani
H, Okada Y, Taniguchi T, Taniyama K, Kozawa
K, Niimi H: A case of neurotoxicity reduced withpregabalin in R-CHOP chemotherapy for diffuse
large B-cell lymphoma, Gan To Kagaku Ryoho
2012; 39(5): 809–812.
36) Salehifar E, Janbabaei G, Hendouei N, Alipour A,
Tabrizi N, Avan R: Comparison of the Eﬃcacy and
Safety of Pregabalin and Duloxetine in TaxaneInduced Sensory Neuropathy: A Randomized
Controlled Trial, Clin Drug Investig 2020; 40(3):249–257.
37) Oki E, Emi Y, Kojima H, Higashijima J, Kato T,
Miyake Y, Kon M, Ogata Y, Takahashi K, Ishida
H, Saeki H, Sakaguchi Y, Yamanaka T, Kono T,
Tomita N, Baba H, Shirabe K, Kakeji Y, Maehara
Y: Preventive eﬀect of Goshajinkigan on peripheral
neurotoxicity of FOLFOX therapy (GENIUS trial): a
placebo-controlled, double-blind, randomized phase
III study, Int J Clin Oncol 2015; 20(4): 767–775.
38) H o s h i n o N , G a n e k o R , H i d a K , S a k a i Y :Goshajinkigan for reducing chemotherapy-induced
peripheral neuropathy: a systematic review andmeta-analysis, Int J Clin Oncol 2018; 23(3): 434–442.
39) Kuriyama A, Endo K: Goshajinkigan for preventionof chemotherapy-induced peripheral neuropathy: asystematic review and meta-analysis, Support Care
Cancer 2018; 26(4): 1051–1059.
40) Hanai A, Ishiguro H, Sozu T, Tsuda M, Yano I,
Nakagawa T, Imai S, Hamabe Y, Toi M, Arai H,
Tsuboyama T: Eﬀects of Cryotherapy on Objective
and Subjective Symptoms of Paclitaxel-Induced
Neuropathy: Prospective Self-Controlled Trial, J
Natl Cancer Inst 2018; 110(2): 141–148.
41) Beijers AJM, Bonhof CS, Mols F, Ophorst J, de
Vos-Geelen J, Jacobs EMG, van de Poll-Franse LV,
Vreugdenhil G: Multicenter randomized controlled
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2221

trial to evaluate the efficacy and tolerability offrozen gloves for the prevention of chemotherapyinduced peripheral neuropathy, Ann Oncol 2020;31(1): 131–136.
42) Tsuyuki S, Senda N, Kanng Y, Yamaguchi A,
Yoshibayashi H, Kikawa Y, Katakami N, Kato H,
Hashimoto T, Okuno T, Yamauchi A, Inamoto T:
Evaluation of the effect of compression therapy
using surgical gloves on nanoparticle albuminbound paclitaxel-induced peripheral neuropathy: aphase II multicenter study by the Kamigata Breast22

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.22

Cancer Study Group, Breast Cancer Res Treat 2016;
160(1): 61–67.
43) Kanbayashi Y, Sakaguchi K, Ishikawa T, Ouchi Y,
Nakatsukasa K, Tabuchi Y, Kanehisa F, Hiramatsu
M, Takagi R, Yokota I, Katoh N, Taguchi T:
Comparison of the efficacy of cryotherapy andcompression therapy for preventing nanoparticle
albumin-bound paclitaxel-induced peripheral
neuropathy: A prospective self-controlled trial,
Breast 2020; 49: 219–224.

シリーズ：新規抗がん薬紹介 No.5

抗悪性腫瘍剤／チロシンキナーゼ阻害剤ブリグチニブ錠（アルンブリグ®錠 30mg・90mg）
長谷川真紀†，西出健一，引地由紀子【開発の経緯】
ブリグチニブ錠（アルンブリグ ® 錠 30 mg、90 mg）（以下、本剤）は、米国 ARIAD Pharmaceuticals, Inc.
が未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）阻害剤として創製した、新規経口チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）である。ALK 融合遺伝子陽性非小細胞肺癌（NSCLC）の治療は、ALK–TKI により著しく向上したが、一
次治療、二次治療後に進行し、脳転移をきたす例も未だ少なくない。こうした背景から、広範な ALK
二次変異体に対する強力な阻害活性を有し、かつ優れた頭蓋内治療効果をもたらす ALK–TKI が必要とされている。
本剤は、海外では 2017 年 4 月に米国で「クリゾチニブ治療後に進行又は不耐容となった ALK 融合
遺伝子陽性の転移性非小細胞肺癌」の効能又は効果で製造販売承認を取得し、2018 年 11 月には欧州
で同様の効能又は効果で承認を取得した。さらに、
ALK–TKI 未治療の ALK 融合遺伝子陽性 NSCLC に対する一次治療の適応追加承認を、2020 年 4 月に欧州で、2020 年 5 月に米国で取得した。
日本国内では 2021 年 1 月に、「ALK 融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の効能又は効果で製造販売承認を取得した。

年 1 月に製造販売承認を取得した。
2. 本剤は、通常、成人にはブリグチニブとして、
1 日 1 回 90 mg を 7 日間経口投与し、その後、1 日
1 回 180 mg を経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
3. 本 剤 に 係 る 医 薬 品 リ ス ク 管 理 計 画 書（riskmanagement plan: RMP）を策定し、間質性肺疾患（重要な特定されたリスク）および徐脈、肝機能障害、膵炎、視覚障害、胚・胎児毒性、QT 間隔
延長、腎肝機能障害患者における安全性（重要な潜在的リスク）に対しリスク最小化活動を実施しており、医薬品安全性監視活動としては一般使用成績調査として間質性肺疾患を検討予定である。

【薬理作用の特徴】
本剤は ALK 融合蛋白のチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている 1）。非臨床において、複数の二次耐性変1）
異型 ALK への阻害活性を示し（in vitro）、マウス
を使った動物実験で腫瘍増殖抑制作用を示した 1）。
X 線結晶構造解析では、本剤がヒト ALK の ATP結合部位に結合して複数の分子間相互作用を生じる
2）
ことが示されている（図 1）。

【製剤の特徴】
1. 本剤は、ALK を阻害するチロシンキナーゼ阻害剤であり、「ALK 融合遺伝子陽性の切除不能な進
行・再発の非小細胞肺癌」の効能又は効果で 2021

武田薬品工業株式会社†

日本オンコロジー事業部

教育部

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.22

23

図1

図2

ALK キナーゼドメインと結合するブリグチニブの結晶構造

ALTA-1L 試験：主要評価項目；BIRC 判定による PFS（ITT）（2 回目の中間解析：2019 年 6 月 28 日データカットオフ）【臨床上の特徴（副作用も含む）】●臨床効果
1. 海 外 第 III 相 試 験（ALTA-1L 試 験 ）
（検証試
3–5）
験）
ALK–TKI による治療歴のない ALK 融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の NSCLC 患者 275 例を対象に、本剤（1 日 1 回 90 mg を 7 日間経口投与後、
1 日 1 回 180 mg を経口投与、137 例）とクリゾチニ
ブ（1 回 250 mg を 1 日 2 回経口投与、138 例）の有効性及び安全性を比較する非盲検無作為化比較試験を実施した。主要評価項目である盲検下独立画像評
価委員会（BIRC）判定による無増悪生存期間（PFS）
は、1 回目の中間解析においてクリゾチニブ群に24

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.22

対する本剤のハザード比は 0.49（95%CI: 0.33, 0.74、
p<0.001: log-rank 検定）であり、本剤のクリゾチニ
ブに対する優越性が検証された。2 回目の中間解析においても、本剤群でクリゾチニブ群と比較してPFS の有意な延長が認められた［ハザード比：0.49（95%CI: 0.35, 0.68）、p<0.0001: log-rank 検 定 ］。PFS
中央値は本剤群 24.0 ヵ月、クリゾチニブ群 11.0 ヵ月であった（図 2）。
頭蓋内における有効性として、ベースライン時に測定可能な脳転移病変を有していた患者の BIRC
判定による頭蓋内無増悪生存期間（iPFS）の、本
剤群のクリゾチニブ群に対するハザード比は 0.31
（95%CI: 0.17, 0.56、p<0.0001 : log-rank 検定）であり、本剤治療により頭蓋内 PD の 69% のリスク低下が認められた（図 3）。

図3ALTA-1L 試験：重要な副次評価項目；BIRC 判定による iPFS（ITT）（サブグループ解析）（2 回目の中間解析：2019 年 6 月 28 日データカットオフ）
表1

副作用発現頻度（国内第 II 相試験、J-ALTA 試験、N=72）

2. 国内第 II 相試験（J-ALTA 試験）6, 7）
進行期の日本人 ALK 融合遺伝子陽性 NSCLC 患者（再燃例患者）72 例に、本剤 1 日 1 回 90 mg を 7 日間
経口投与後、1 日 1 回 180 mg を経口投与した。再燃
例対象拡大コホートとして、前治療がアレクチニ
ブ、又はアレクチニブ及びクリゾチニブであった
47 例（FAS-P）及び前治療の ALK–TKI を問わない全患者 72 例（FAS）を評価対象とした。
主要解析において、主要評価項目である独立画
像評価委員会（IRC）判定による確定客観的奏効率（ORR）は、FAS-P で 29.8（95%CI: 16.530, 44.165）% であ っ た。FAS で は 30.6（95%CI: 20.238, 42.532）% であった。
追加解析において、IRC 判定による PFS の中央値
は、FAS で 7.5（95%CI: 5.5, 18.3）ヵ月であった。IRC

判 定 に よ る 奏 効 期 間（DOR）の 中 央 値 は、FAS で16.4（95%CI: 5.6, 未達）
ヵ月であった。
FAS-P: Full Analysis Set-P
FAS: Full Analysis Set●安全性
1. 臨床試験における副作用
国内第 II 相試験（J-ALTA 試験）6, 7）における副作
用発現頻度（表 1）は 98.6%（71/72 例）であった。主な副作用は、血中クレアチンホスホキナーゼ増加
75.0%（54 例 ）、 下 痢 40.3%（29 例 ）、 高 血 圧 37.5%（27 例）、悪心 33.3%（24 例）、リパーゼ増加 31.9%（23 例）、アミラーゼ増加 30.6%（22 例）、アスパラ
ギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 29.2%（21例）及び口内炎 27.8%（20 例）であった。これらの日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2225図4

休薬前の用量が 1 日 1 回 180 mg の場合の投与再開の事例

うち Grade 3 以上の発現頻度は、血中クレアチン
ホスホキナーゼ増加 19.4%（14 例）、リパーゼ増加
13.9%（10 例 ）、 高 血 圧 9.7%（7 例 ）な ど で あ っ た（2020 年 1 月 22 日データカットオフ）。
なお、日本人でみられた安全性プロファイルは、本剤の過去の海外試験で得られたものと一致しており、新たな安全性上の懸念は特定されなかった。国内第 II 相試験では有害事象により休薬又は減量に至った症例はそれぞれ 62.5%（45 例）、30.6%（22 例）
みられたが、投与中止に至った症例は 6.9%（5 例）
であり、93.1% の有害事象が休薬・減量及び対症療法により管理可能であった。
2. 特に注意が必要な副作用 — 間質性肺疾患／肺臓炎
国内第 II 相試験 6, 7）において本剤と因果関係ありと判断された有害事象（副作用）として、Grade 1〜3の肺臓炎が 6.9%（5 例）［Grade 3 以上は 1.4%（1 例）］に、Grade 2 の間質性肺疾患が 1.4%（1 例）に認められた。これらの 6 例中 5 例が休薬やステロイドにより回復に向かった。初回発現の時期は、1 例は投与開始後 2 週間以内であったが、2 週以降も発現が認められている。
本剤の投与開始早期は特に患者の状態に注意し、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部 CT 検査等の実施など、観察を十分に行う必要がある。異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行う。
26

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.22【その他】
1. 用法及び用量に関連する注意点
副作用が発現した場合には、以下の基準を考慮して、本剤を休薬、減量又は中止すること。
ただし、本剤 1 日 1 回 90 mg を超える投与量の投与時において、14 日間以上休薬し再開する場合、本剤の投与量は、休薬の理由を問わず 7 日間は 1 日
1 回 90 mg とすること。7 日間の投与後の投与量は、副作用や患者の状態に応じて 1 日 1 回 120 mg 又は180 mg とすることができる（図 4）。
2. 用法及び用量の設定根拠
ALK 融合遺伝子陽性 NSCLC 患者等を対象に実施した海外第 I/II 相試験 8）の第 I 相用量漸増パート
で は、1 日 1 回 180 mg 投 与（180 mg QD）が 選 択 された。しかし、第 II 相パートで投与初期に急性の肺臓炎が認められたことから、投与開始 7 日間は
1 日 1 回 90 mg 投与（90 mg QD）で導入し、その後
180 mg QD を 維 持 用 量（90 mg QD→180 mg QD）としたところ、投与初期に発現した肺関連事象の発現割合が低下した。海外第 II 相試験 9, 10）、海外第 III
相試験 3–5）及び国内第 II 相試験 6, 7）において、90 mg
QD→180 mg QD の有効性と安全性を評価した結果、臨床的に意義のある抗腫瘍効果及び安全性が認められた。

以上より、本剤の用法及び用量を「通常、成人にはブリグチニブとして、1 日 1 回 90 mg を 7 日間経口投与する。その後、1 日 1 回 180 mg を経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
」とした。
注意：本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはブ
リグチニブとして、1 日 1 回 90 mg を 7 日間経口投与する。
その後、1 日 1 回 180 mg を経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
」である。
QD: quaque die（1 日 1 回）

引用文献
1) ブリグチニブの ALK 阻害活性評価試験（2021
年 1 月 22 日承認，CTD2.6.2.2）
2) ブリグチニブ及び ALK キナーゼの X 線結晶構
造解析（2021 年 1 月 22 日承認，CTD2.6.2.2）
3) ブリグチニブの海外第 III 相試験（検証試験）（2021 年 1 月 22 日承認，CTD2.7.3.3, 2.7.4.2, 承認
審査時評価資料）
4) Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, Yang JC, Han JY,
Lee JS, Hochmair MJ, Li JY, Chang GC, Lee KH,
Gridelli C, Delmonte A, Garcia Campelo R, Kim
DW, Bearz A, Griesinger F, Morabito A, Felip E,
Califano R, Ghosh S, Spira A, Gettinger SN, Tiseo M,
Gupta N, Haney J, Kerstein D, Popat S: Brigatinib
versus crizotinib in ALK-positive non–small-celllung cancer, N Engl J Med 2018; 379(21): 2027–2039.
5) Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, Yang JCH, Han JY,
Hochmair MJ, Lee KH, Delmonte A, García Campelo
MR, Kim DW, Griesinger F, Felip E, Califano R,

Spira A, Gettinger SN, Tiseo M, Lin HM, Gupta
N, Hanley MJ, Ni Q, Zhang P, Popat S: Brigatinib
versus crizotinib in advanced ALK inhibitor–naive
ALK-positive non–small cell lung cancer: second
interim analysis of the phase III ALTA-1L trial,
J Clin Oncol 2020; 38(31): 3592–3603.
6) ブリグチニブの国内第 II 相試験（2021 年 1 月 22
日承認，CTD2.7.3.3, 2.7.4.2, 承認審査時評価資料）
7) Nishio M, Yoshida T, Kumagai T, Hida T,
Toyozawa R, Shimokawaji T, Goto K, Nakagawa
K, Ohe Y, Seto T, Kudou K, Asato T, Zhang P,
Yamamoto N: Brigatinib in Japanese patients with
ALK-positive NSCLC previously treated with
alectinib and other tyrosine kinase inhibitors:
outcomes of the phase2 J-ALTA trial, J Thorac
Oncol 2021; 16(3): 452–463.
8) ブリグチニブの海外第 I/II 相試験（2021 年 1 月
22 日承認，CTD2.7.2.2, 承認審査時評価資料）
9) ブリグチニブの海外第 II 相試験（2021 年 1 月 22
日承認，CTD2.7.3.3, 2.7.4.2, 承認審査時評価資料）
10) Huber RM, Hansen KH, Paz-Ares Rodríguez L,
West HL, Reckamp KL, Leighl NB, Tiseo M, Smit
EF, Kim DW, Gettinger SN, Hochmair MJ, Kim
SW, Langer CJ, Ahn MJ, Kim ES, Kerstein D,
Groen HJM, Camidge DR.: Brigatinib in crizotinibrefractory ALK+ NSCLC:2-year follow-up on
systemic and intracranial outcomes in the phase 2
ALTA trial, J Thorac Oncol 2020; 15(3): 404–415.

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.2227

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会