COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
Avis
27 juin 2018
Date d’examen par la Commission : 13 juin 2018

fotemustine
MUPHORAN, poudre et solution pour usage parentéral à diluer(perfusion)
1 flacon en verre brun de 208 mg - 1 ampoule en verre de 4 ml (CIP 34009 331 870 2 6)

Laboratoire SERVIER
DCI

fotémustine

Code ATC(année)L01AD05 (nitrosourée)

Motif de l’examen

Réévaluation à la demande de la Commission

Liste concernéeCollectivités (CSP L.5123-2)

Indication
concernée« Mélanome malincérébrales). »disséminé(ycomprisdans

leslocalisations

Avis favorable à la prise en charge dans un périmètre restreint

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SMR

ASMR

ISP

Place dans lastratégie
thérapeutique

Le service médical rendu par MUPHORAN dans la prise en charge dumélanome au stade avancé est :‐modéré en traitement de recours et en monothérapie après échappement
des immunothérapies et/ou thérapies dites ciblées selon le statut B-RAF(cf. paragraphe 09.4 Stratégie thérapeutique),‐insuffisant pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale
dans les autres situations, notamment en première ligne de traitement eten association à une autre chimiothérapie (quelle que soit la ligne detraitement).
Au regard de l’évolution de la stratégie thérapeutique et en l’absence dedonnée clinique en cas d’échappement des immunothérapies et/ou desthérapies dites ciblées selon le statut B-RAF, la Commission considère quela spécialité MUPHORAN (fotémustine) n’apporte pas d’amélioration duservice médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge du mélanome au
stade avancé.
MUPHORAN n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique.
Depuis l’arrivée de l’immunothérapie et des thérapies dites ciblées, lachimiothérapie, dont la fotémustine, n’a plus de place dans le traitement depremière ligne du mélanome au stade avancé.
Selon l’état général du patient, la monochimiothérapie garde une place
limitée au traitement de recours du mélanome avancé en :‐deuxième ou troisième ligne après échappement de l’immunothérapie, enl’absence de mutation B-RAF ;‐troisième ou quatrième ligne après échappement de la bithérapie paranti-B-RAF et anti-MEK puis de l’immunothérapie, en cas de mutation BRAF.
En fonction du profil du patient, notamment ceux en mauvais état général etayant des comorbidités et/ou avec LDH élevées, le recours aux seuls soinsde support doit être discuté à ce stade de la prise en charge.
Parmi les chimiothérapies disponibles dans le traitement de recours dumélanome avancé, la fotémustine représente une alternative à la dacarbazine
notamment en cas de métastases cérébrales.
La fotémustine en association à une autre chimiothérapie (y compris à ladacarbazine) n’a plus de place dans la stratégie thérapeutique du mélanome
au stade avancé.

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01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES
AMM

Date initiale (procédure nationale) : 14/04/1989

Conditions deprescription et dedélivrance / statut
particulier

Liste I
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes et services decancérologie, d’hématologie et d’oncologie médicale.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Année 2018
L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs
L01: Antinéoplasiques
L01A: agents alkylants
L01AD: nitrosourées
L01AD05: fotémustine

Classification ATC

02 CONTEXTE
Suite à la réévaluation de différents médicaments dont les spécialités à base de dacarbazine dansle traitement du mélanome au stade avancé, en 20171, la commission de la Tranparence asouhaité réévaluer la spécialité MUPHORAN (fotémustine) dans l’indication « Mélanome malindisséminé (y compris dans les localisations cérébrales) » et aux posologies validées par l’AMM,
c’est-à-dire en monothérapie ou en association.
La fotémustine est un agent anti-cancéreux cytostatique de la famille des nitrosourées, à effet
alkylant et carbamylant, à spectre d’activité anti-tumorale expérimentale large. Sa formule
chimique comporte un bioisostère de l’alanine (acide amino-1-éthylphosphonique) qui facilite lapénétration cellulaire et le franchissement de la barrière hématoencéphalique.
Pour rappel, en 2014, dans le cadre de la mise à jour de la liste des médicaments facturables ensus des prestations hospitalières (liste en sus) et sur saisine de la Direction Générale de la Santé,de la Direction de la Sécurité Sociale et de la Direction Générale de l’Organisation des Soins, laCT a réévalué MUPHORAN dans cette indication et a considéré que ce médicament apportait :- un SMR important, uniquement en cas de métastases cérébrales ;- une ASMR V dans la prise en charge du mélanome métastatique prenant en compte à la fois :les données disponibles fondées principalement sur une étude comparative versus
dacarbazine ayant montré un gain modeste en termes de pourcentage de réponse globale,sans gain établi sur les critères cliniques tels que la survie sans progression ou la survie
globale, et l’évolution de la stratégie thérapeutique avec une place de plus en plus restreinte dela chimiothérapie au profit des thérapies ciblées et de l’immunothérapie.

03 INDICATIONS THERAPEUTIQUES« Mélanome malin disséminé (y compris dans les localisations cérébrales).
Tumeurs cérébrales malignes primitives. »1

Avis de la Commission de la Transparence relatif aux spécialités à base de dacarbazine en date du 03/05/2017

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04 POSOLOGIE« En monochimiothérapie, le traitement comprend :- un traitement d’attaque : 3 administrations consécutives à une semaine d’intervalle, suivie
d’un repos thérapeutique de 4 à 5 semaines ;- un traitement d’entretien : une administration toutes les 3 semaines.
La posologie habituelle est de 100 mg/m2.
En polychimiothérapie, la 3ème administration du traitement d’attaque est supprimée. La dose
reste de 100 mg/m2.
Association avec la dacarbazine
De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aigüe de l’adulte) ont été
observés lorsque la fotémustine a été associée simultanément, le même jour, à des doses élevéesde dacarbazine.
L’administration simultanée doit être évitée (voir rubrique 4.5.du RCP).
L’association doit être faite selon le schéma recommandé suivant :Traitement d’attaque :• fotémustine 100 mg/m²/jour aux jours 1 et 8,• dacarbazine 250 mg/m²/jour aux jours 15, 16, 17 et 18.
cinq semaines de repos thérapeutique, puis :Traitement d’entretien : toutes les 3 semaines.
• fotémustine 100 mg/m²/jour au jour 1,• dacarbazine 250 mg/m²/jour aux jours 2, 3, 4 et 5. »05 BESOIN MEDICAL
Le mélanome est un cancer cutané à fort potentiel métastatique, lié à la transformation maligne decellules pigmentaires de la peau, les mélanocytes.
Avant l’arrivée des immunothérapies, le taux de survie à 5 ans passait de 88% en cas de détection
à un stade précoce, à 18% pour les stades III avancés non résécables, et à moins de 5% pour lesmélanomes de stade IV (stade métastatique)2.
La prise en charge actuelle en première ligne de traitement, du mélanome avancé (non résécableou métastatique), est orientée dès le diagnostic vers une sélection des patients en fonction del’existence ou pas d’une mutation B-RAF de la tumeur (retrouvée dans 38% des cas3)4.
Les thérapies du mélanome sont en constante évolution ces dernières années avec l’intégration de
nouvelles classes thérapeutiques : anti-BRAF, anti-MEK et immunothérapie, néanmoins il existe
toujours un besoin médical pour de nouveaux médicaments qui auraient pour objectifs de :augmenter la survie globale, améliorer la tolérance et la qualité de vie des patients. De ce fait, lebesoin médical peut être considéré comme partiellement couvert.

2

Avis YERVOY du 19/11/2014
INCa. Synthèse de l’activité des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en 2013. Novembre
2014
4
Patients atteints de mélanome de stade III inopérable ou de stade IV / Société Française de Dermatologie, septembre
20173

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06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS
06.1 Médicaments
Depuis 2012, la stratégie thérapeutique de prise en charge du mélanome métastatique a connu denombreuses évolutions, notamment par l’intégration dans l’arsenal thérapeutique del’immunothérapie (en particulier nivolumab et pembrolizumab) ainsi que des associations d’un antiB-RAF à un anti-MEK (ZELBORAF/COTELLIC ou TAFINLAR/MEKINIST). Au regard de la prise en
charge médicale actuelle, ces traitements ne sont plus considérés comme des comparateurs
cliniquement pertinents de la fotémustine.
Les comparateurs pertinents sont donc les médicaments utilisés dans des lignes de traitement
ultérieures à celles des médicaments cités ci-dessus et sont présentés dans le tableau ci-après.

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NOM
(DCI)
Laboratoire

YERVOY(ipilimumab)

CPT*
identique

Non

Bristol-Myers Squibb

Indication

Mélanome
avancé (nonrésécable ou
métastatique)

SMR

ASMR
(Libellé)PriseenchargeEn monothérapie :‐insuffisanto chez les patients naïfs detraitement (quel que soit lestatut B-RAF de la tumeur)èmeo en 2ligne en présencede la mutation B-RAF

Sans objet

Non

Date
de l’avis

07/06/17

Les spécialitésà base dedacarbazine :‐‐DETICENE
SANOFI-AVENTISFRANCEOui

DACARBAZINE
LIPOMED
LIPOMED GMBHDACARBAZINE
MEDAC

Mélanomemalinmétastatique

03/05/17‐

important :èmeo en 2ligne et plus enl’absence de mutation BRAFèmeo en 3ligne et plus enprésence de la mutation BRAF

modéré en traitement derecours après échappement
des immunothérapies et/ou
thérapies dites ciblées selon lestatut B-RAF

Prenant en compte l’absence de données
méthodologiquement
recevables
documentant
l’efficacité et la tolérance de YERVOY dans lessituations où il est désormais utilisé (2ème ligne
thérapeutique et plus en l’absence de mutation B-RAF
et 3ème ligne et plus en présence de mutation BRAF), la Commission considère que YERVOY
n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu(ASMR V) dans la stratégie de prise en charge de cespatients qui comporte la chimiothérapie et les soins desupports.
Au regard de l’évolution de la stratégie thérapeutiqueet en l’absence de donnée clinique en casd’échappement des immunothérapies et/ou desthérapies dites ciblées selon le statut B-RAF, laCommission considère que les spécialités à base dedacarbazine n’apportent pas d’amélioration du service
médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge dumélanome au stade avancé.

insuffisant dans les autres
situations,notammentenpremière ligne de traitement

Sans objet

Oui

Oui

Non

MEDAC
*classe pharmaco-thérapeutique

On citera également, dans le cadre d’un usage hors AMM5,6, le TEMODAL (temozolomide) du laboratoire MSD ainsi que les autres spécialités à basede temozolomide, notamment en cas de métastases cérébrales.
5
6

Patients atteints de mélanome de stade III inopérable ou de stade IV / Société Française de Dermatologie, septembre 2017
NCCN Guidelines, Melanoma Version 2.2018 - january 19, 2018

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06.2 Comparateurs non médicamenteux
Les soins de support seuls.
Conclusion
Les comparateurs cités sont tous cliniquement pertinents.

07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL
AMM à l’étranger :Dans l’indication « traitement du mélanome malin disséminé », MUPHORAN est enregistré dans
14 autres pays européens (cf. Tableau ci-après). Cette spécialité n’a pas d’AMM aux USA.
Pays

AMM dans l’indication « Traitement du mélanome malin disséminé »Evaluation en cours ou
Indications et condition(s)modifications actées
particulières

Autriche

06/06/1994

Belgique

11/02/2002

Bulgarie

26/08/1996

Espagne03/11/1999

Grèce

04/04/1996

Hongrie

18/10/1995

Italie06/04/2001

Lettonie

10/04/2002

Luxembourg

29/06/1994

Pologne02/03/2000

Portugal

03/12/1990

République Tchèque

11/06/1997

Roumanie

28/02/1992

Slovaquie

05/06/1997

Idem France

Mélanome malin disséminé

Idem France

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Prise en charge (selon les informations fournies par le laboratoire) :MUPHORAN est pris en charge dans 9 des 14 pays dans lesquels il est enregistré.
Prise en chargePays

Oui (date de début)/Non/Evaluation en cours

Périmètres (indications) et condition(s)particulières

AutricheOui (02/1995)

Mélanome malin disséminé (y compris dansles localisations cérébrales)

BelgiqueOui (11/2005)

Mélanome malin disséminé sansmétastases cérébrales

EspagneOui (11/1999)

Grèce

Oui (04/1998)

ItalieOui (05/2011)

PortugalOui (12/1990)

République
TchèqueOui (07/1998)

Slovaquie

Oui (03/2000)

HongrieOui (10/1996)

Royaume-Uni*

Sans objet

Sans objet

Allemagne*

Sans objet

Sans objet

Pays-Bas*Sans objet

Sans objet

Mélanome malin disséminé (y compris dansles localisations cérébrales)* : MUPHORAN n’est pas enregistré dans ces pays.

08 RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS DANS LE MELANOME
Date de l’avis(motif de la demande)

01/02/2006
Renouvellement d’inscription

SMR

Efficacité et place dans la stratégie thérapeutique
La fotémustine entre dans le cadre d’un traitement à visée palliative
Il n’y a pas de traitement curatif du mélanome à ce stade. Le traitement
palliatif conventionnel reste la chimiothérapie par la dacarbazine (niveau depreuve B). La supériorité des polychimiothérapies par rapport à ladacarbazine seule n’a pas été démontrée (niveau de preuve B). La
dacarbazine, le temozolomide et la fotémustine utilisés en monothérapie
induisent une réponse dans 18 à 24% des cas.
D’après l’expertise de l’INCa, la fotémustine garde une place majeure dans letraitement du mélanome malin disséminé.
Les effets secondaires de la fotémustine sont principalement :- thrombopénie et leucopénie- nausées et vomissements- élévations modérées et transitoires des transaminases, des phosphatases
alcalines et de la bilirubine
Le rapport efficacité / effets indésirables de MUPHORAN est moyen.

ASMR

Conclusion du service médical rendu
Le service médical rendu de MUPHORAN est important dans les mélanomes
malins disséminés
La Commission de la transparence ne s’est pas prononcée sur l’ASMR

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Date de l’avis(motif de la demande)

SMR

09/07/2014(Réévaluation de l’ASMR suite à la saisine conjointe de la Direction Générale
de la Santé, de la Direction de la Sécurité Sociale et de la Direction Générale
de l'Offre de Soins du 10 octobre 2013 et conformément à l’article R 163-19
du code de la sécurité sociale)
important dans le mélanome, uniquement en cas de métastases cérébrales

ASMR

Prenant en compte à la fois :- les données disponibles fondées principalement sur une étude
comparative versus dacarbazine ayant montré un gain modeste en
termes de pourcentage de réponse globale, sans gain établi sur lescritères cliniques tels que la survie sans progression ou la survie
globale,et- l’évolution de la stratégie thérapeutique avec une place de plus enplus restreinte de la chimiothérapie au profit des thérapies ciblées etde l’immunothérapie,
la Commission considère que MUPHORAN n’apporte pas d’amélioration duservice médical rendu (ASMR V, inexistante) dans la prise en charge dumélanome métastatique.
Place dans la stratégie Dans le mélanome métastatique, MUPHORAN est un traitement à utiliser
thérapeutiqueuniquement en présence de métastases cérébrales, en seconde ou en
première intention.

09 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES
Le laboratoire a fourni un dossier comportant :- un rappel des données déjà évaluées par la Commission :- 5 études de phase II non comparatives (avis du 09/07/2014),- une étude de phase III comparative versus dacarbazine7 (avis du 01/022006 et du
09/07/2014)- 2 publications non prises en compte par la Commission car portant sur une utilisation hors
AMM : en association à l’ipilimumab8 et ou au vémurafénib9.
Aucune nouvelle donnée n’a été fournie.

09.1 Efficacité
Avant la mise à disposition de l’immunothérapie et des thérapies ciblées à partir de 2012, lachimiothérapie (dont la dacarbazine et la fotémustine) était couramment utilisée dans lespremières lignes de traitement, malgré l’absence d’effet démontré sur la survie. Depuis leur arrivéeen 2012, la prise en charge du mélanome métastatique a été profondément modifiée notamment
par l’intégration dans l’arsenal thérapeutique :‐ des anti-B-RAF (ZELBORAF ou vemurafenib10, TAFINLAR ou dabrafenib11), seuls ou associés
aux anti-MEK (COTELLIC ou cobimetinib12, MEKINIST ou trametinib13),

7

Avril MF et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma : a phase III
study. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 1118-25
8
Di Giacomo AM, Ascierto PA, Queirolo P et al. Three-year follow-up of advanced melanoma patients who received
ipilimumab plus fotemustine in the Italian Network for Tumor Biotherapy (NIBIT)-M1 phase II study. Ann Oncol
2015;26:798-803
9Queirolo P, Spagnolo F, Picasso V et al. Combined vemurafenib and fotemustine in patients with BRAFV600
melanoma progressing on vemurafenib. Oncotarget 2018,9 :12408-417
10Avis de la commission de la Transparence relatif à ZELBORAF en date du 03/10/2012
11
Avis de la commission de la Transparence relatif à TAFINLAR en dates du 07/05/2014 et du 30/11/2016
12
Avis de la commission de la Transparence relatif à COTELLIC en date du 16/03/2016
13
Avis de la commission de la Transparence relatif à MEKINIST en date du 20/01/2016

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‐de l’immunothérapie : YERVOY (ipilimumab)14, OPDIVO (nivolumab)15 et KEYTRUDA(pembrolizumab)16,17.

Ces nouveaux traitements ont été principalement évalués en comparaison à la dacarbazine,
considérée à l’époque comme le traitement de référence. Du fait de la démonstration d’une
efficacité supérieure en termes de survie sans progression et/ou de survie globale, ils ont
supplanté la dacarbazine. La place dans la stratégie thérapeutique des agents cytotoxiques, dontla dacarbazine et la fotémustine, est désormais en dernière ligne de traitement.
Les données cliniques fournies dans le dossier du laboratoire ne reflétant plus la pratique actuelle,
elles ne permettent pas d’évaluer l’intérêt et/ou l’apport de la fotémustine après échappement desimmunothérapies et/ou thérapies dites ciblées. Par conséquent, elles ne seront pas retenues dansle cadre de cette évaluation.
Il est à noter qu’une étude randomisée, ouverte, comparative versus la dacarbazine, uncomparateur cliniquement pertinent, est disponible dans le traitement du mélanome métastatiquedont 19% des patients avaient des métastases cérébrales7. Cette étude, publiée en 2004 a déjàété évaluée par la commission de la Transparence à l’occasion de l’évaluation de la fotémustine(MUPHORAN) en 2006 et en 201418. Toutefois, les patients inclus étaient en première ligne detraitement, ce qui ne reflète plus la prise en charge actuelle. Les principaux résultats de cetteétude, sont rappelés ci-après à titre descriptif :« les résultats de l’essai randomisé ayant comparé la fotémustine à la dacarbazine chez 229
patients adultes non prétraités atteints d’un mélanome malin disséminé a montré, à l’issue dutraitement d’entretien, un pourcentage de réponse à la fotémustine supérieur à celui de ladacarbazine : 15,2% versus 6,8%, p=0,043.
Aucune différence n’a été observée entre la fotémustine et la dacarbazine en termes de :- durée médiane de réponse : 5,8 mois dans le groupe fotémustine et 6,9 mois dans legroupe dacarbazine,- temps médian jusqu’à progression : 1,8 mois dans le groupe fotémustine et de 1,9 mois
dans le groupe comparateur,- durée médiane de survenue de métastases cérébrales chez les patients sans métastase
cérébrale à l'inclusion : 22,7 mois dans le groupe fotémustine et de 7,2 mois dans legroupe dacarbazine (p= 0,059),- médiane de survie globale (7,3 versus 5,6 mois, p=0,067),- qualité de vie évaluée à l’aide du questionnaire QLQ-C30. »La toxicité hématologique a été plus fréquente dans le groupe fotémustine que dans le groupe
dacarbazine :‐ neutropénies de grades 3-4 : 51% versus 5%,‐ thrombopénies de grades 3-4 : 43% versus 6%.
Les données disponibles (y compris en cas de métastases cérébrales) sont insuffisantes pourobjectiver la supériorité de la fotémustine par rapport à la dacarbazine.

09.2 Effets indésirables
9.2.1 Données issues des PSUR
Selon les données les plus récentes issues d’un PSUR couvrant la période du 15/08/2011 au
01/02/2017 :‐ 2 risques identifiés (toxicité de la moelle osseuse et leucémie myéloïde aiguë) ont été classésen risques importants identifiés ;‐ 2 populations spécifiques (population des femmes enceintes ou allaitantes et population
pédiatrique) ont été ajoutées en information manquante sur la base des données précliniques
14

Avis de la commission de la Transparence relatif à YERVOY en dates du 14/12/2011, 06/11/2013 et 19/11/2014
Avis du Collège de la HAS relatif à OPDIVO en date du 13/01/2016
16
Avis du Collège de la HAS relatif à KEYTRUDA en date du 16/03/2016
17
Avis de la commission de la Transparence relatif à la réévaluation de KEYTRUDA en date du 03/05/2017
18
Avis de la commission de la transparence relatif à MUPHORAN en dates du 01/02/2006 et du 09/07/2014
15

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 210/15

‐disponibles et en l’absence de données cliniques dans ces 2 populations (cf. Tableau cidessous) ;410 événements indésirables ont été rapportés de manière spontanée chez 160 patients. Lesévénements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : thrombopénie (13%),
leucopénie (4,6%), neutropénie (3,6%) et anémie (3,6%).

Aucune modification du RCP n’a été proposée par le laboratoire à l’issue de l’analyse des données
présentées dans ce PSUR.

9.2.2 Données issues du RCP« Résumé du profil de sécurité
Au cours des essais cliniques, les principaux effets indésirables ont été d’ordre hématologique,pouvant toucher les 3 lignées. Cette toxicité est retardée et caractérisée par une anémie (14%)
ainsi que par une thrombopénie (40,3%) et par une leucopénie (46,3%) dont le nadir survient
respectivement 4 à 5 semaines et 5 à 6 semaines après la première administration au cours dutraitement d’attaque. Des pancytopénies peuvent survenir.
L’hématotoxicité et la toxicité gastro-intestinale sont plus sévères chez les sujets de plus de 60
ans. »
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence :très fréquent (>1/10) ; fréquent (>1/100, <1/10) ; peu fréquent (>1/1000, <1/100) ; rare (>1/10 000, <1/1000) ;très rare (<1/10 000) ; inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles).
MedDRA
Fréquence
Effets indésirables
Système-organe
Thrombopénie
Affections hématologiques etTrès fréquent
Leucopénie (grade 3-4)
du système lymphatiqueAnémie (grade 3-4)
Troubles neurologiques
transitoires et sans séquelle
Affections du système nerveux
Peu fréquent(troubles de la conscience,paresthésies, agueusie)
NauséesTrès fréquent
Vomissements modérés dans les
2 heures qui suivent l’injection
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Fréquent
Douleurs abdominales
Elévations modérées, transitoires
et réversibles des transaminases
Elévations modérées, transitoires
Très fréquent
et réversibles des phosphatases
alcalines
Affections hépatobiliaires
Elévations modérées, transitoires
et réversibles de la bilirubine.
Hépatite cytolytique, cholestatique
Inconnuou mixte
Affections de la peau et du tissu
Peu fréquent
Pruritsous-cutané
Affections du rein et des voies
Peu fréquent
Elévation transitoire de l’urée
urinaires
Episode fébrile
Phlébite (tuméfaction, douleur,Troubles généraux et anomalies
Fréquentrougeur de la veine) au point
au site d'administrationd'injection en cas d'extravasation(voir rubrique 4.4)

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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte) ont été
observés en association avec la dacarbazine (voir rubrique 4.5 du RCP). Une toxicité pulmonaire àtype de pneumopathie interstitielle a également été rapportée avec la fotémustine. »Il est également précisé dans le RCP que cette toxicité pulmonaire a été observée lorsque lafotémustine a été associée simultanément, le même jour, à des doses élevées de dacarbazine.
Par conséquent, l’administration simultanée doit être évitée.
« Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Les agents antinéoplasiques et particulièrement les agents alkylants ont été associés à un risquepotentiel de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë. A doses cumuléesélevées, de rares cas ont été rapportés avec MUPHORAN, en association ou non avec d’autres
chimiothérapies, avec ou sans radiothérapie. »09.3 Données d’utilisation
Les données de vente de MUPHORAN en UCD (unité commune de dispensation), issues du
GERS Base HOPITAL, sont présentées dans le tableau ci-dessous. Elles suggèrent une
diminution des volumes de vente toutes indications confondues.
Tableau : Données de vente GERS Base HOPITAL, données à fin Juillet 2017
GERS hôpital, en UCD (unités communes de dispensation)

07/2014 07/2015 07/2016 07/2017
CM12
CM12
CM12
CM12

MUPHORAN

4 023

2 783

2 215

2 086

09.4 Stratégie thérapeutique
La prise en charge actuelle du mélanome avancé (non résécable ou métastatique), est orientée
dès le diagnostic vers une sélection des patients en fonction de l’existence ou non d’une mutation
B-RAF de la tumeur5, 6 :‐ en l’absence de mutation B-RAF (B-RAF sauvage), le nivolumab (OPDIVO) ou lepembrolizumab (KEYTRUDA) sont recommandés en 1ère ligne de traitement. L’association del’ipilimumab au nivolumab est une option dans un sous-groupe restreint19. En 2ème ligne detraitement, l’ipilimumab (YERVOY) représente une option thérapeutique bien qu’il n’existe pasde données sur l’efficacité des anti-CTL4 (ipilimumab) après progression sous anti-PD1. En
cas d’échappement, la chimiothérapie (dont la dacarbazine ou la fotémustine) ou les soins desupport se discutent en troisième ligne. Selon les caractéristiques du patient et les toxicitésapparues sous immunothérapie, l’utilisation de la chimiothérapie peut également se discuter
dès la seconde ligne en alternative à l’ipilimumab.
‐ en cas de mutation B-RAF, le traitement de première ligne repose sur une bithérapie ciblée(association d’un inhibiteur de B-RAF et d’un anti-MEK) : dabrafenib (TAFINLAR) associé àtrametinib (MEKINIST) ou vemurafenib (ZELBORAF) associé à cobimetinib (COTELLIC). Dans
certains cas, l’utilisation d’une immunothérapie par anti PD-1 pourrait être proposée. En 2èmeligne de traitement, après échec de la bithérapie ciblée, l’utilisation d’un anti PD1, le nivolumab(OPDIVO) ou bien le pembrolizumab (KEYTRUDA), sont recommandés. En troisième ligne,
l’ipilimumab peut être proposé. Une chimiothérapie, (dont la dacarbazine ou la fotémustine), ou
les soins de support se discutent en quatrième ligne de traitement. Selon les caractéristiquesdu patient et les toxicités apparues sous immunothérapie, l’utilisation de la chimiothérapie peutégalement se discuter en troisième ligne en alternative à l’ipilimumab.
19

Cette option ne peut être proposée que dans le cadre d’une RCP à une population sélectionnée atteinte d’unmélanome au stade avancé : patients ECOG 0 ou 1, dont la tumeur est B-RAF non muté et ne présentant pas demétastase cérébrale active, cf avis de la Commission de la Transparence relatif à OPDIVO en date du 3 mai 2017.

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Les recommandations actualisées de la Société Française de Dermatologie publiées en
septembre 2017 sur les traitements des patients atteints de mélanome de stade III inopérable ou
de stade IV présentent l’arbre décisionnel ci-dessous.

Selon ces recommandations, les polychimiothérapies n’ont toujours pas de place actuellement
dans le traitement du mélanome métastatique.
Place de la fotémustine dans la stratégie thérapeutique :Depuis l’arrivée de l’immunothérapie et des thérapies dites ciblées, la chimiothérapie, dont
la fotémustine, n’a plus de place dans le traitement de première ligne du mélanome au
stade avancé.
Selon l’état général du patient, la monochimiothérapie garde une place limitée au traitement
de recours du mélanome avancé en :‐ deuxième ou troisième ligne après échappement de l’immunothérapie, en l’absence demutation B-RAF ;‐ troisième ou quatrième ligne après échappement de la bithérapie par anti-B-RAF et antiMEK puis de l’immunothérapie, en cas de mutation B-RAF.
En fonction du profil du patient, notamment ceux en mauvais état général et ayant descomorbidités et/ou avec LDH élevées, le recours aux seuls soins de support doit êtrediscuté à ce stade de la prise en charge.
Parmi les chimiothérapies disponibles dans le traitement de recours du mélanome avancé,
la fotémustine représente une alternative à la dacarbazine notamment en cas de métastases
cérébrales.
La fotémustine en association à une autre chimiothérapie (y compris à la dacarbazine) n’a
plus de place dans la stratégie thérapeutique du mélanome au stade avancé.

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010

CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :010.1

Service Médical Rendu

Le mélanome est un cancer cutané à fort potentiel métastatique, qui peut, lorsqu’il est avancé,
se compliquer de métastases et engager le pronostic vital à court ou moyen terme.
Il s’agit d’un traitement spécifique du mélanome à visée curative.
Le rapport efficacité/effets indésirables de la spécialité MUPHORAN (fotémustine) est considéré
comme :- moyen en monothérapie- mal établi en association à une autre chimiothérapie (y compris la dacarbazine).
Il existe des alternatives thérapeutiques.
Intérêt de santé publique :Compte tenu :- de la gravité du mélanome avancé,- de son incidence,- du besoin médical partiellement couvert,- de l’absence d’impact attendu en termes de morbi-mortalité au vu des données cliniques
disponibles et des stratégies thérapeutiques existantes et en termes de qualité de vie,
- de la transposabilité des résultats des études disponibles à la pratique clinique qui n’est
plus possible du fait de l’évolution de la stratégie thérapeutique,- de l’absence d’impact sur l’organisation des soins ;MUPHORAN n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique.
Au même titre que la dacarbazine, la monothérapie par fotémustine n’a plus de place en
première ligne de traitement dans la stratégie thérapeutique du mélanome avancé. Elle garde uneplace limitée en tant que traitement de recours après échappement des immunothérapies et/ou
thérapies dites ciblées selon le statut B-RAF (cf. paragraphe 09.4 Stratégie thérapeutique).
L’association de la fotémustine à une autre chimiothérapie (y compris la dacarbazine) n’a plus deplace dans la stratégie thérapeutique du mélanome avancé, quelle que soit la ligne de traitement.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par
MUPHORAN dans la prise en charge du mélanome au stade avancé est :‐ modéré en traitement de recours et en monothérapie après échappement desimmunothérapies et/ou thérapies dites ciblées selon le statut B-RAF (cf. paragraphe 09.4
Stratégie thérapeutique),‐ insuffisant pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale dans les autres
situations, notamment en première ligne de traitement et en association à une autrechimiothérapie (quelle que soit la ligne de traitement).

010.2

Amélioration du Service Médical Rendu

En monothérapie et en traitement de recours après échappement des immunothérapies
et/ou thérapies dites ciblées selon le statut B-RAF
Au regard de l’évolution de la stratégie thérapeutique et en l’absence de donnée clinique encas d’échappement des immunothérapies et/ou des thérapies dites ciblées selon le statut
B-RAF, la Commission considère que la spécialité MUPHORAN (fotémustine) n’apporte pasd’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge du mélanome au
stade avancé.
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Dans les autres situations, notamment en première ligne de traitement et en association(quelle que soit la ligne de traitement)
Sans objet

010.3

Population cible

La population cible de la fotémustine dans le traitement du mélanome avancé ou métastatiquecorrespond à la population qui, selon son état général, ses comorbidités et le taux de LDH est :- soit en deuxième ou troisième ligne après échappement de l’immunothérapie, en l’absence demutation B-RAF ;- soit en troisième ou quatrième ligne après échappement de la bithérapie par anti-B-RAF et antiMEK puis de l’immunothérapie, en cas de mutation B-RAF.
Aucune donnée précise n’est disponible pour estimer :- le nombre de patients selon la ligne de traitement après échec d’un traitement par
immunothérapie et/ou par anti-B-RAF et anti-MEK conformément à la stratégie thérapeutiqueactuelle- la proportion de patients éligibles à un traitement par chimiothérapie, telle que la fotémustine, àce stade de la maladie et au regard des alternatives.
Par conséquent, en l’état actuel des données, la Commission de la transparence considère qu’iln’est pas possible de calculer avec précision la population cible de la fotémustine dans le cadred’un traitement de recours du mélanome au stade avancé.

010.4

Recommandations de la Commission

La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste desspécialités agréées aux Collectivités et divers services publics de la spécialité MUPHORAN
dans le traitement de recours du mélanome au stade avancé, après échappement desimmunothérapies et/ou thérapies dites ciblées selon le statut B-RAF.
La Commission donne un avis défavorable au maintien de l'inscription sur la liste desspécialités agréées aux Collectivités et divers services publics de la spécialité MUPHORAN
dans les autres situations, notamment en première ligne de traitement du mélanome au
stade avancé et en association à une autre chimiothérapie (quelle que soit la ligne detraitement).

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