降圧治療 最近の動向
川崎市幸区鹿島田1110-1（医）はとりクリニック
http://hatori.or.jp
羽鳥裕 yutaka@hatori.or.jp

HATORI CLINIC

大規模臨床試験
ＡＲＢとＡＣＥＩの有効性に差はあるか？
– ＥＬＩＴＥⅡ– ＶＡＬＩＡＮＴ– ＯＰＴＩＭＡＡＬ– ＢＰＴＬＬＣ– ＡＲＢとＡＣＥＩ併用効果– ＣＨＦ ＣＨＡＲＭ－Ａｄｄｅｄ Ｖａｌ－ＨｅＦＴ– ＡＭＩ ＶＡＬＩＡＮＴ– ＣＨＦ以外では効果があるか？

HATORI CLINIC

心不全にはACE阻害薬・ARBのエビデンスがある
心不全患者を対象とした大規模臨床試験の成績
全死亡・心不全悪化による入院相対リスク（95％信頼区間）

ACE阻害薬SOLVD試験2)
うっ血性心不全患者 （vs プラセボ）

Gargらのメタ解析 3)
心不全患者 （vs プラセボ）

ARB

Val-HeFT試験4)
慢性心不全患者 （vs プラセボ）

CHARM-Overall試験5)
慢性心不全患者 （vs プラセボ）

0.6

0.70.8ACE阻害薬/ARB群優位

0.91.01.1

1.2

対照群優位1) N Engl J Med 1987; 316: 1429-1435, 2) N Engl J Med 1991; 325: 293-302,3) JAMA 1995; 273: 1450-1456, 4) N Engl J Med 2001; 345: 1667-1675, 5) Lancet 2003: 362; 759-766

AHAガイドライン

ACE阻害薬またはARBを推奨
心不全の高リスク患者

心不全患者

ステージA
心不全の高リスク患者
器質的心疾患あるいは症状なし

ステージB
器質的心疾患あり
心不全兆候・症状なし

ステージC
器質的心疾患あり
心不全兆候の現症および既往あり

ステージD
特別な介入を要する
難治性心不全治療目標
・高血圧の治療
・禁煙の推奨・脂質異常症の治療
・定期的運動の推奨
・禁酒、不法薬物使用を禁止・メタボリックシンドロームの管理
治療薬・ACE阻害薬/ARB（血管疾患/糖尿病患者）

治療目標
・全項目をステージA
以下に治療薬・ACE阻害薬/ARB
・β遮断薬

治療目標
・全項目をステージA/B以下に・食塩摂取制限治療薬（ルーチン使用）
・体液貯留例には利尿薬
・ACE阻害薬
・β遮断薬
治療薬（選択された症例）
・アルドステロン拮抗薬
・ARB
・ギジタリス製剤・ヒドララジン/硝酸薬
デバイス（選択された症例）
・両心室ペーシング
・植込型除細動器

治療目標
・適切な項目をステージ
A/B/C以下に・治療レベルを再検討
治療選択肢
・末期治療/ホスピス
・特別に考慮する項目
・心移植・inotropes持続投与
・装置による永続的サポート
・開発段階の術式/薬剤

Hunt SA, et al: Circulation 2005; 112: e154-235

心不全患者におけるACE阻害薬とARBの併用効果
Val-HeFT試験/CHARM-Added試験
Val-HeFT試験1）

相対リスク（95％信頼区間）

心血管複合エンドポイント＊
ACE阻害薬（＋）、β遮断薬（－） 3034例

全死亡
ACE阻害薬（＋）、β遮断薬（－） 3034例
0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9
バルサルタン群優位
プラセボ群優位＊心血管複合イベント：全死亡、心停止後の蘇生、心不全悪化による入院、血管拡張薬等の点滴投与

CHARM-Added試験2）

カンデサルタン群

全死亡+心不全による入院
ACE阻害薬を推奨用量で使用したACE阻害薬を推奨用量で使用しない

プラセボ群

ハザード比
（95％信頼区間）

交互作用検定（p値）（イベント発生数/対象数）

232/643
251/633

275/648
263/624
0.6 0.7 0.8 0.9
カンデサルタン群優位

1） Cohn JN, et al: N Engl J Med 2001: 345: 1667-1675
2） McMurray JJV, et al: Lancet 2003; 362: 767-771

0.26

1.0 1.1 1.2
プラセボ群優位心筋梗塞に対するARBとACE阻害薬の論争
 BMJ誌にレビュー掲載
 「ARBが心筋梗塞を増やすかもしれない!?」
Verma S et.al. BMJ 2004;329;1248-1249

 BPLTTCのメタ解析が報告される
 BPLTTC（Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration）：
WHOとISHが設立した高血圧治療のメタ解析グループ
 冠動脈疾患に関しては、ACE阻害薬が降圧を超えた予防効果を示したが、ARBでは降圧を超えた予防効果を示さなかった。
第15回 欧州高血圧学会 2005
J Hypertens. 2007; 25: 951-8

 Circulation 誌でのディベート
 ARBが心筋梗塞を増やす? vs 増やさない? のディベート論文
Martin H et.al. Circulation 2006;114;838-854

HATORI CLINIC世界的なメタ解析グループBPLTTCとは
2000年 Lancet 誌 （第1期解析の結果）
・結論：「ACE阻害薬、持続性Ca拮抗薬とも従来の降圧薬（β遮断薬、利尿薬）と同様に心血管疾患予防効果が認められる」

2003年
2003年Lancet
Lancet362
誌 （第2期解析の結果）（第2期解析の結果）
・結論：「高血圧患者の心血管イベント抑制効果は降圧値と相関する」

2005年 第15回 ヨーロッパ高血圧学会
・第2期解析の結果を基に、ACE阻害薬とARBの「降圧を超えた効果」の比較に関する研究成果を発表
HATORI CLINIC

Blood
Blood Pressure
Pressure Lowering
Lowering
Treatment
Treatment Trialists’
Trialists’Collaboration
Collaboration
SecondSecondcycle
cycleofofoverview
overviewanalyses
analysesInstituteInstituteforforInternationalInternational
HealthHealthBPLTTCの意義

1.

WHO（世界保健機構）とISH（国際高血圧学会）によって設立された科学的評価の高い研究グループ

2.

製薬会社からのマーケティングの影響を受けていない⇒中立的な立場のグループである

3.

試験採択基準や評価項目を事前に明らかにして前向きに計画している（ほとんどのメタ解析データは後向き）

4.

分析にはすべて患者個人の生データを使用している⇒中立的な立場で解析している

5.

メタ回帰分析をおこない、降圧効果を補正している⇒中立的に臓器保護作用を評価している
HATORI CLINIC

Stafford RS Hypertension 2006;48:213-218

HATORI CLINIC

各ACE阻害薬の世界売上（百万ドル）

2,000

ラミプリル

1,800
1,600

ペリンドプリル(コバシル)

1,400
1,200

リシノプリル(ロンゲス)

1,000
800

エナラプリル(レニベース)

600400

キナラプリル

20002001

2002

2003
HATORI CLINIC

2004

2005

フォシノプリル

ファルマ・フューチャー イヤーブックより作図

ACE阻害薬の作用機序
ブラジキニン/NO

アンジオテンシン I
ACE阻害薬

不活性化

アンジオテンシン II

キマーゼ
tPA
カテプシン
アンジオテンシン II エスケープ

血管拡張
組織保護
AT1 受容体

AT2 受容体

血管収縮
ナトリウム貯留
体性神経活性化
炎症
増殖活性化作用
アルドステロン
アポトーシス

血管拡張ナトリウム利尿
不適切な細胞増殖の抑制
分化抗炎症
アポトーシス
Hanon S., et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000;1:147–150; Chen R., et al.
Hypertension 2003;42:542–547; Hurairah H., et al. Int J Clin Pract 2004;58:173–183;
Steckelings U.M., et al. Peptides 2005;26:1401–1409

AT1受容体拮抗薬の作用機序
アンジオテンシン I

ブラジキニン/NOキマーゼ
tPA
カテプシンACE
不活性化

アンジオテンシン II
ブラジキニン?
ARBNO?

AT1 受容体

AT2 受容体

血管収縮
ナトリウム貯留
体性神経活性化
炎症
増殖活性化作用
アルドステロン
アポトーシス

血管拡張ナトリウム利尿
不適切な細胞増殖の抑制
分化抗炎症
アポトーシス
Hanon S., et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000;1:147–150; Chen R., et al.
Hypertension 2003;42:542–547; Hurairah H., et al. Int J Clin Pract 2004;58:173–183;
Steckelings U.M., et al. Peptides 2005;26:1401–1409

ACE阻害薬/ARB併用 による作用
アンジオテンシン I

ブラジキニン/NO
ACE
Inhibitor
不活性化

アンジオテンシン II

血管拡張
組織保護

キマーゼ
tPA
カテプシン
アンジオテンシン II エスケープ
ブラジキニン?

ARBNO?

AT1 受容体

AT2 受容体

血管収縮
ナトリウム貯留
体性神経活性化
炎症
増殖活性化作用
アルドステロン
アポトーシス

血管拡張ナトリウム利尿
不適切な細胞増殖の抑制
分化抗炎症アポトーシス
Hanon S., et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000;1:147–150; Chen R., et al.
Hypertension 2003;42:542–547; Hurairah H., et al. Int J Clin Pract 2004;58:173–183;
Steckelings U.M., et al. Peptides 2005;26:1401–1409

HATORI CLINICARB 降圧効果の人種差（PDR＊2005年版）
一般名

PDR 2005年版の記載

losartan

COZAAR は人種にかかわらず血圧低下に効果があるが、黒人（一般に低レニン）では効果がやや弱い。

valsartan

降圧効果は年齢、性別、人種と無関係である。人種差がないことは、蓄積されたデータに基づいているが、注意深く検討すべきである。
なぜならばレニン・アンジオテンシン系に作用する降圧薬（ACE阻害薬とARB）は、一般に高レニン高血圧患者（白人で頻度が高い）よりも低レニン高血圧患者（黒人で頻度が高い）で有効性が低いことが知られているからである。以前より知られているこれらの知見と異なる理由は不明である。

candesartan

カンデサルタン は人種にかかわらず血圧低下に効果があるが、黒人（一般に低レニン）では効果がやや弱い。このことはARBとACE阻害薬で一般的な事実である。

telmisartan

黒人（一般に低レニン）における血圧低下作用は、白人より著しく効果が弱い。このことは、すべてではないがARBとACE阻害薬で一般的である。

olmesartan

他のACE阻害薬、ARB、β遮断薬と同様に、降圧効果は黒人で弱い。

＊PDR＝Physicians’ Desk ReferenceプログラムProgram of Research tO show Telmisartan End-organ proteCTION（5,500例以上）
5,500例以上）
PROBE法

二重盲検比較試験

ACE阻害薬との降圧効果比較（n=1,500）

糖尿病性腎症（n=250）

ミカルディス vs ラミプリル

ミカルディス vs エナラプリル

肥満を伴う糖尿病（n=750）

ミカルディス+HCTZ vsバルサルタン+HCTZ

Vascularprotection
protection
andand blood
blood pressurepressure
management
management

Reno- 糖尿病性腎症（n=750）
ミカルディス vs ロサルタン
protection
protection

糖尿病性腎症（n=750）

ミカルディス vs バルサルタン

高齢者/収縮期高血圧（n=800）

ミカルディス+HCTZ vs
アムロジピン+HCTZ
腎血管内皮機能（n=87）

ミカルディス vs ラミプリル
ARBの降圧効果比較（n=800）

ミカルディス+HCTZ vsロサルタン+HCTZ

糖尿病性腎症（n=450）

ミカルディス vs プラセボ

（HCTZ:ヒドロクロロチアチド）

HATORI CLINIC

進行中のミカルディス臨床試験

リモデリングリモデリング
心筋梗塞と脳卒中
心筋梗塞と脳卒中
微量アルブミン尿
微量アルブミン尿

心室拡張
心室拡張 //
認識障害
認識障害
蛋白尿
蛋白尿

動脈硬化と左心肥大
動脈硬化と左心肥大
内皮障害
内皮障害
危険因子
危険因子

心不全
心不全 //
脳卒中再発
脳卒中再発
ネフローゼ
ネフローゼ

末期心疾患/末期心疾患/
脳障害と痴呆
脳障害と痴呆

腎不全
腎不全

糖尿病
糖尿病
高血圧
高血圧

心心 //
脳血管死
脳血管死

Dzau V, et al.; Am Heart J 121 : 1244-1263, 1991

HATORI CLINIC

幅広い適応を有するACE阻害薬～FDAの適応症より～高血圧症

全ACE阻害薬

うっ血性心不全左室不全

カプトプリル
エナラプリル
フォシノプリル
リシノプリル
キナプリル

カプトプリル
エナラプリル
リシノプリル

心筋梗塞、脳卒中、心血管死の予防

ラミプリル

ラミプリル

ラミプリル

Am J Health Syst Pharm 2000; Suppl 1: S27HATORI CLINICMICRO-HOPE Study－Primary Outcomes－Risk reduction for treatment with Ramipril vs. Placebo（Ramipril : n=1,808, Placebo : n=1,769）%0All

Death fromCV causes

MIＤＭ

-22%
P=0.01

Stroke-5-10-15-20-25-30-27%
P=0.0004-35-40-37%
P=0.0001-33%
P=0.0074
The HOPE Study Investigators : Lancet 355 : 253, 2000

他のACE阻害薬を凌駕する
ラミプリルの優れた効果

急性心筋梗塞患者における累積生存率（ACE阻害薬間の比較）

100
累積生存率（％）

ラミプリル
ペリンドプリル
リシノプリル
エナラプリル
キナプリル
フォシノプリル
カプトプリル9080
カナダ・ケベック州の入院患者データベースを用いて7,512例の予後を、レトロスペクティブに検討

7002468
追跡期間（月）

1012

Pilote L, et al: Ann Intern Med 141: 102-112, 2004

HATORI CLINIC

平成14年5月 農水省

HATORI CLINIC

HATORI CLINIC

ONgoing Telmisartan Alone andin combination with Ramipril Global Endpoint Trial

心血管イベント抑制を主要評価項目としたARB史上最大規模の臨床試験

目的
ONTARGET臨床試験プログラムは、ONTARGET試験とTRANSCEND試験の2つの臨床試験から構成され、心血管イベントの高いリスク患者を対象に、心血管イベント抑制効果を検討
試験の主要目的ARB vs. ACE阻害薬
ミカルディス単独投与のラミプリル単独投与に対する非劣性の検討
ARB+ACE阻害薬 vs. ACE阻害薬
両剤併用投与のラミプリル単独投与に対する優越性の検討
試験の主要目的ARB vs. プラセボ
ACE阻害薬に忍容性のない患者におけるミカルディス投与のプラセボに対する優越性の検討
The ONTARGET/TRANSCEND Investigators: Am Heart J 148: 52-61, 2004

HATORI CLINIC

試験概要

冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、対象患者 臓器障害を伴う糖尿病のいずれかを有する
55歳以上の患者25,620例
対 象 国 世界40カ国 733施設
ミカルディス 80mg
試 験 薬 ラミプリル 10mg
ミカルディス 80mg＋ラミプリル 10mg
観察期間

56ヶ月 （4.7年）

試験方法 無作為化2重盲検比較試験
The ONTARGET Investigators: N Engl J Med 358: 1547-1559, 2008

HATORI CLINICARB史上最大規模の臨床試験
25,62031,546
VALUE

15,245

HOPE

9,297

LIFE

9,193

CHARM
CASE-J
JIKEIHEART

7,601
4,703
=1,000例

3,08110,000
HATORI CLINIC

20,00030,000 （例）試験デザインミカルディス80mg/日群（8,542例）

25,620 例

ラミプリル10mg/日群（8,576例）

あり

高リスク患者
z冠動脈疾患z末梢動脈疾患z脳血管疾患z臓器障害を伴う
糖尿病

無作為割付

ミカルディス80mg/日
群 （8,502例）
ラミプリル10mg/日

ACE阻害薬に対する忍容性なし

ミカルディス80mg/日群（3,000例）

無作為割付

6,000 例

プラセボ群（3,000例）

3.5-5.5年間
The ONTARGET/TRANSCEND Investigators: Am Heart J 148: 52-61, 2004, The ONTARGET Investigators: N Engl Med 358: 1547-1559, 2008

HATORI CLINIC

サブスタディプログラム
n= 31,546

n= 25,620

n= 5,926
サブスタディ

サブスタディ

ABPMn=1,000

動脈硬化
n=284

MRI（心臓）n=350

OGTT
n=4,000

勃起不全
n=1,500
医療経済
n=7,000
生化学マーカー
n=12,000
Sleight P: Acta Diabetol 42 Suppl 1: S50-S56, 2005

HATORI CLINIC

血圧の推移（単剤）
良好な血圧コントロールを実現

ミカルディス
80mg

ラミプリル
10mg

SBP
（mmHg）
DBP（mmHg）
SBP（mmHg）
DBP（mmHg）

ベースライン

6週後
試験期間中のの降圧度の差
降圧度 （vs. ラミプリル）

141.7±17.2

-7.5

-0.9

82.1±10.4

-5.0

-0.6

141.8±17.4-6.482.1±10.4-4.3

The ONTARGET Investigators: N Engl J Med 358: 1547-1559, 2008

HATORI CLINIC

主要評価項目
ミカルディスはラミプリルと同等である

複合心血管イベント＊の発症
20
累積発生率

ミカルディス群 80mg
ラミプリル群 10mg

1510

相対リスク
（95％信頼区間）

51.01

（％）

（0.94‐1.09）0123期間（年）45＊心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、 うっ血性心不全による入院
The ONTARGET Investigators: N Engl J Med 358: 1547-1559, 2008

HATORI CLINIC

主要評価項目
血圧補正を行っても同等を証明

複合心血管イベント（心血管死・非致死的脳卒中・非致死的心筋梗塞・うっ血性心不全による入院）

ミカルディス80mg

ラミプリル
10mg

（N=8,542）（N=8,576）

1,423（16.7%）

1,412（16.5%）

相対リスクP値（95％信頼区間）
1.01（0.94‐1.09）

0.003

1.02 （0.95‐1.10）（血圧補正後）HOPE試験主要評価項目（心血管死・非致死的脳卒中・非致死的心筋梗塞）

1,190（13.9%）

0.99 （0.91‐1.07） <0.001

1,210（14.1%）
0.80.9

ミカルディス優位

1.01.11.2

ラミプリル優位The ONTARGET Investigators: N Engl J Med 358: 1547-1559, 2008

HATORI CLINIC

血圧の推移（併用）

ベースライン

試験期間中の6週後の降圧度の差
降圧度（vs. ラミプリル）

SBP（mmHg）

141.9±17.6

-9.8

-2.4

DBP（mmHg）

82.1±10.4

-6.3

-1.4

SBP（mmHg）

141.8±17.4-6.4

DBP（mmHg）

82.1±10.4-4.3

併用

ラミプリル
10mg

The ONTARGET Investigators: N Engl J Med 358: 1547-1559, 2008

HATORI CLINIC

主要評価項目(併用)
結果は同等であった

複合心血管イベント＊の発症

20
累積発生率

併用群
ラミプリル群 10mg1510

相対リスク（95％信頼区間）（％）
50.99（0.92‐1.07）
012345期間（年）＊心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、うっ血性心不全による入院
The ONTARGET Investigators: N Engl J Med 358: 1547-1559, 2008

HATORI CLINIC

服薬中止の理由（併用）

有害事象
低血圧

併用
ラミプリル
（N=8,50210mg）（N=8,576）

P値

406

149<0.001

失神 （Syncope）

29150.03

咳嗽 （Cough）

392

3600.19

下痢 （Diarrhea）
血管性浮腫

3912<0.001

18250.30

94

60<0.001（Hypotensive symptoms）（Angioedema）

腎機能異常（Renal impairment）

The ONTARGET Investigators: N Engl J Med 358: 1547-1559, 2008

HATORI CLINICONTARGET試験のポイント

1. ARB史上最大規模のエビデンスである。
2. ミカルディスは、世界で最も使用経験がある強力なACE 阻害薬である ラミプリルと同等の心血管 イベント抑制効果を初めて証明した。
3. ミカルディスはラミプリルと比較して高い忍容性が認められた。
4. ミカルディスはラミプリルと同等の心筋梗塞抑制効果を証明した。 BPLTTC などで 示されていた 冠動脈疾患患者へのARB投与の懸念をミカルディスは払拭した。
HATORI CLINIC

HATORI CLINIC

HATORI CLINIC

HATORI CLINIC

HATORI CLINIC

HATORI CLINIC

すべての適応を持つACE阻害薬～JNC-7より～

推奨薬剤
積極適応
心不全

利尿薬 β遮断薬●

心筋梗塞の既往

ACE

ARB

●

●

●

●

●

●

●

糖尿病

●

●

●

●

●

●

●

●

HATORI CLINIC

●

●

●

脳卒中の再発予防

アルドステロン拮抗薬●

冠動脈疾患の高リスク

慢性腎疾患

CCB

●

すべての適応を持つACEＩ ＡＲＢ～JNC-7よりJNC-8へ～

推奨薬剤
積極適応
心不全

利尿薬 β遮断薬●

心筋梗塞の既往

CCB

ARB

●

●

●

●

●

●

ONTARGET●

冠動脈疾患の高リスク

●

●

●

ONTARG
ET

●

糖尿病

●

●

●

●

●

●

●

●

PRoFESS

慢性腎疾患
脳卒中の再発予防●

アルドステロン拮抗薬

ACE

HATORI CLINIC

日本人本態性高血圧患者における、低用量利尿薬使用の糖尿病新規発症リスクを評価するランダム化臨
床試験
Diuretics in the management of essential
hypertension (DIME) study
The DIME Study Group & 日本高血圧学会

HATORI CLINIC

利尿薬の降圧効果は用量依存性がない
Bendrofliazideの用量と血圧低下の用量と血圧の低下(mmHg) 0-2-4-6SBP
DBP-8-10-12-14-16

1.25mg

2.5mg

5mg

10mg

フルイトラン

1mg

2mg

4mg

8mg

HCTZ

12.5mg

25mg

50mg

100mg

HATORI CLINIC

ミカルディスのDual Benefit
ミカルディス
活性化抑制
アンジオテンシン経路

PPARγ経路

インスリン抵抗性

脂質異常

炎症細胞増殖高血圧

酸化ストレスアテローム性動脈硬化の抑制
Kurtz TW, et al.; J Hypertens 22 : 2253-2261, 2004

HATORI CLINIC

ミカルディスとピオグリタゾンの分子構造類似性
AT1受容体拮抗薬
ミカルディスPPARγ アゴニスト
ピオグリタゾンO

Ｎ ＮO

HOOCSNHOＮ
ＮＮ

Kurtz TW, et al.; J Hypertens 22 : 2253-2261, 2004

HATORI CLINIC