17第CQ章

てんかんと遺伝–17 1

てんかんと遺伝の関係はどうか
要約
親がてんかんの場合，その子どもにてんかんが発症する頻度は 4〜6%であり，一般の 2〜3倍であるが，てんかんの成因によって頻度が異なる．てんかん全体としての明確な遺伝形式はない．

解説
てんかん発症の要因として，多くの場合で遺伝子の関与は大きくない 1）．したがって，遺伝負因についての過剰な不安や誤解を患者や家族に与えないようにすることが重要である．
てんかんの家系調査からは，常染色体優性または劣性遺伝，伴性遺伝などの明瞭な遺伝形式を示す家系（てんかん症候群）も存在するが，てんかん全体としての遺伝形式は明瞭ではない．
同一てんかん症候群においても家系内有病率，脳波異常出現率が異なることなどから，多くの因子が重なって発症する多要因遺伝形式をとると推定される．てんかん患者の子孫における発症率は 6%であり，一般人口の 20 歳までの発症率（1〜2%）より明らかに高く，母親がてんかんである場合および両親の一方が欠神発作をもつ場合の発症率は 8〜9%とさらに高くなる 2）．
また，てんかん患者の同胞には比較的高い頻度でてんかんが認められ，発端者の発症年齢が15 歳未満の場合は，その同胞の 20 歳までのてんかん発症率は 3〜5%となる 2）．加えて，発端者の脳波に全般性棘徐波複合が出現している場合，および発端者の親がてんかんに罹患している場合（その両方の場合も含む）は，発端者の同胞の発症率は 5〜15%と高くなる 2）．
熱性けいれん患者の同胞においては 20〜25%と高くなる．また，親がてんかんの場合に，その子どもに熱性けいれんが出現した際の無熱性けいれん（てんかん）への移行率も高い 3,4）．

■ 文献1）Genetics commission of International League Against Epilepsy. 日本てんかん学会 訳．「てんかんと遺伝学：あなたが知りたいこと」．

http://square.umin.ac.jp/jes/images/jes-image/GC_Genetics%20pamphlet%20for%20ILAE%20FINAL%20japan.pdf
2）Hauser WA, Hesdorffer DC. Facts about epilepsy. New York：Demos press, 1999. p.1‑16.
3）Granstrom ML, Gaily E, Beck‑Mannagetta G. Febrile convulsions, epileptic seizures and EEG abnormalities in offspringof epileptic mothers. In：Beck‑Mannagetta G, Anderson VE, Doose H, Janz D eds. Genetics of epilepsies, Berlin：Springer‑Verlag, 1989. p.137‑141.
4）熱性けいれん診療ガイドライン策定委員会 編，日本小児神経学会 監修．熱性けいれん診療ガイドライン 2015．東京，診断と治療社．2015．

CQ 17–1

163

てんかんと遺伝

熱性けいれんに関しては，小児人口の有病率は 7〜11%（海外では約 4%）であるのに対し，

17

■ 検索式・参考にした二次資料
PubMed 検索：2015 年 6 月 28 日文献数 63 "epilepsy/genetics［majr］AND heredity［mesh］Sort by: Relevance Filters: Publication date from 2008/01/01 to
2015/12/31; Humans; English; Japanese"
医中誌検索：2015 年 6 月 28 日
文献数 100,（（てんかん/MTH）and（（遺伝学的検査/TH or 遺伝学的検査/AL）））and（PT＝会議録除く）

164

第 17 章てんかんと遺伝CQ–

17 2

てんかんの遺伝子研究および遺伝子検査の現状はどうか
要約
種々のてんかん症候群で，さまざまな遺伝子変異が判明している．しかし，遺伝子診断が臨床的な意義を有するてんかん症候群は，遺伝子異常の同定が確定診断につながる進行性ミオ
クローヌスてんかん，Angelman 症候群，Rett 症候群，Dravet 症候群など一部に限られる．

解説
各種てんかん症候群の責任遺伝子を表 1 に示した 1,2）．また，進行性ミオクローヌスてんかん（PME）の責任遺伝子を表 2 に示した 3）．Dravet 症候群が疑われる場合，SCN1A の遺伝子検査による所見は，臨床症状のみからの診断が得られる時期より早期の段階での治療方針の設定や遺伝カウンセリングへ生かすことができるので有用である 4）．
その一方，現状で得られているてんかんの遺伝子研究の知見では，遺伝子検査の結果が陽性であっても，その予後を正確には断定できない（例えば，同一の SCN1A 変異を有する患者間で異なる表現型を示すことがある）．また，遺伝子検査の結果が陰性であっても，未知の遺伝子による影響やコピー数多型など通常のシークエンスによる解析では同定できない遺伝子異常を有している可能性を否定できないことから，遺伝子検査が除外診断としては限界があることに留意する必要がある．
また，多くの場合，現状では遺伝子検査は通常の保険適用がなく，日常臨床レベルでの実施は困難である．

171）Ottman R, Hirose S, Jain S, et al. Genetic testing in the epilepsies ― report of the ILAE Genetics Commission. Epilepsia.
2010；51（4）：655‑670.
2）石井敦士．Dravet 症候群と GEFS＋の遺伝子―SCN 遺伝子変異のスペクトラムと他の遺伝子．医学のあゆみ．2015：253（7）；561‑567．
3）中山東城．進行性ミオクローヌスてんかんの分子遺伝学．医学のあゆみ．2015：253（7）；584‑588．
4）Hirose S, Scheffer IE, Marini C, et al. Genetics Commission of the International League Against Epilepsy. SCN1A testingfor epilepsy：application in clinical practice. Epilepsia. 2013；54（5）：946‑952.

■ 検索式・参考にした二次資料
PubMed 検索：2015 年 6 月 28 日
文献数 21, "epilepsy/genetics［majr］AND genes［mesh］Filters: Review; Publication date from 2008/01/01 to 2015/12/31;
Humans; English; Japanese"
医中誌検索：2015 年 6 月 28 日
文献数 27,（（てんかん/MTH）and（（遺伝子/TH or 遺伝子/AL）））and（PT＝総説）

CQ 17–2

165

てんかんと遺伝■ 文献

表 1│てんかん症候群から同定された責任遺伝子
てんかん症候群

遺伝子座

責任遺伝子

転写産物
＋

良性家族性新生児けいれん

20q13.3
8q24

KCNQ2
KCNQ3

K V7.2（K チャネル）
K V7.3（K ＋チャネル）

良性家族性新生児乳児けいれん

2q23‑q24.3

SCN2A

Na ＋チャネル α 2 サブユニット

良性乳児てんかん

16p11.2

PRRT2

Proline‑rich transmembrane protein 2

大田原症候群

9q34.1
Xp22.13

STXBP1
ARX

Syntaxin binding protein 1
Aristaless related homeobox

点頭てんかんXp22（非定型 Rett 症候群・West 症候群）

STK9/CDKL5Cyclin‑dependent kinase‑like 5

X 連鎖性点頭てんかん

Xp22.13

ARX

Aristaless related homeobox

乳児重症ミオクロニーてんかん（Dravet 症候群）

2q24
2q24.3
5q34‑q35

SCN1A
GABRG2GABRA1CHD2STXBP1Na ＋チャネル α 1 サブユニット
GABA A 受容体 γ 2 サブユニット
GABA A 受容体 α 1 サブユニット
Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 2
Syntaxin binding protein 1

素因性てんかん熱性けいれんプラ 2q24ス
19q13.1（GEFS＋）
5q34

SCN1A
SCN1B
GABRG2
GABRD
SCN9A
STX1B

Na V1.1（Na ＋チャネル）
Na ＋チャネル β 1 サブユニット
GABA A 受容体 γ 2 サブユニット
GABA A 受容体 δ サブユニット
Na ＋チャネル α 9 サブユニット
Syntaxin 1B

小児欠神てんかん（熱性けいれんプラス）

5q34

GABRG2GABA A 受容体 γ 2 サブユニット

女性に発症する PCDH19 関連てんかん

Xq22

PCDH19プロトカドへリン 19

SLC2A1GLUT1GABRA1EFHC1GABA A 受容体 α 1 サブユニット
EF‑hand domain‑containing protein 1

9q34.1

早期発症欠神てんかん
1p35‑p31.1（グルコーストランスポーター 1欠損症症候群）
若年ミオクロニーてんかん

5q34‑q35
6p12‑p11

常染色体優性夜間前頭葉てんかん

20q13.2‑q13.3 CHRNA4
1q21
CHRNB2
8p21
CHRNA2nACh 受容体 α 4 サブユニット
nACh 受容体 β 2 サブユニット
nACh 受容体 α 2 サブユニット

常染色体優性外側側頭葉てんかん 10q24（聴覚症候を伴う常染色体優性てんかん）

LGI1Leucine rich glioma inactivated 1

全般てんかんを伴う発作性ジスキ 10q22
ネジア

KCNMA1

K Ca1.1（K ＋チャネル）

欠神てんかんを伴う発作性運動失 19p13
調Ⅱ型

CACNA1A

Ca V2.1（Ca 2＋チャネル）

部分てんかんを伴う発作性運動失 12p13
調Ⅰ型

KCNA1

K v1.1（K ＋チャネル）

てんかんを伴う家族性片頭痛

1p21‑23

ATP1A2

Sodium‑potassium ATPase

Angelman 症候群

15q11‑13

UBE3A を含（UBE3A）

Rett 症候群

Xp28
14q12

MECP2
FOXG1

Methyl‑CpG‑binding protein‑2
Forkhead box protein G1

む欠失〔Ottman R, Hirose S, Jain S, et al. Genetic testing in the epilepsies―report of the ILAE Genetics Commission. Epilepsia. 2010；51（4）：655‑670. より一部改変〕

166

第 17 章てんかんと遺伝表 2│進行性ミオクローヌスてんかん（PME）における責任遺伝子
発症年齢
（歳）

疾患名

臨床症状

遺伝子座

責任遺伝子

＊

神経セロイドリポフスチン症
（NCL）
乳児型
（Infantile NCL）

0.5〜2

遅発乳児型
（Late Infantile NCL）

2〜4

若年型
（Juvenile NCL）

4〜10

成人型
（Adult NCL）

12〜50

歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）
ミトコンドリア脳筋症（MERRF）

Unverricht‑Lundborg 病（ULD）

全年齢

CNL1
CNL2
16p11.2
CNL3
視力障害・てんかん・ミオクローヌス 20q13.33
CNL4
13q22.3
CNL515q23
CNL6
視力障害・てんかん
4q28.2
CNL78p23.3
CNL8
てんかん・失調・認知症
Not Mapped CNL9
11p15.5
CNL1017q21.31
CNL1111q13.2
CNL13
7q11.21CNL14
1p34.2

視力障害・小頭症・てんかん・退行 11p15.4

ミオクローヌス・小脳失調・てんかん

低身長・聴力障害・心筋症
5〜42（多くは小児期）

12p13.31

ATN1

mtDNA
mtDNA
mtDNA
mtDNA
13q34

MT-TK
MT-TL1
MT-TF
MT-T1
CARS2

6〜16

ミオクローヌス・てんかん・知的障害がみられないか軽度

21q22.3
12q12
4q21.117q21.32

CSTB
PRICKLE1SCARB2GOSR2

K ＋チャネルに変異を有する PME

6〜14

Unverricht‑Lundborg 病に類似

11p15.1

KCNC1

Lafora 病

9.5〜18

てんかん・ミオクローヌス・退行6q24.3
6p22.3

EPM2A
EPM2B

＊
NCL の遺伝子座と責任遺伝子は，臨床型のサブカテゴリーごとに対応しているものではなく，NCL 全体で同定されているものである．
〔中山東城．進行性ミオクローヌスてんかんの分子遺伝学．医学のあゆみ．2015：253（7）；584‑588 をもとに一部改変〕

17
てんかんと遺伝CQ 17–2167