ÉVALUER LES TECHNOLOGIES DE SANTÉAVIS SUR LESMEDICAMENTS

ivosidenib

TIBSOVO 250 mg,
comprimé pelliculé

Première évaluation
Adopté par la Commission de la transparence le 20 septembre 2023

➔ LAM
➔ Adulte

Synthèse de l’avis
Avis favorable au remboursement dans l’indication suivante « en association avec l’azacitidine, pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation IDH1 R132, non éligibles à la chimiothérapie
d’induction standard »Place dans lastratégie thérapeutiqueCompte tenu de la démonstration d’un bénéfice cliniquement pertinent par rapport à l’azacitidine en monothérapie en termes de survie globale, la Commission
de la transparence considère que TIBSOVO (ivosidenib) en association à l’azacitidine est un traitement de 1ère ligne chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation
IDH1 R132, non éligibles à une chimiothérapie d’induction standard.
Compte tenu de l’absence de données comparatives, la place de l’association
ivosidenib et azacitidine vis-à-vis de l’association vénétoclax et azacitidine nepeut être déterminée.

Service médical
rendu (SMR)

IMPORTANT

Intérêt de santépublique (ISP)

Cette spécialité n’est pas susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur lasanté publique.

Amélioration duService médical
rendu (ASMR)

Un progrès thérapeutique par rapport à l’azacitidine en monothérapie.
Compte tenu :‒ de la démonstrastion d’une supérioté TIBSOVO (ivosidenib) en association à l’azacitidine par rapport à l’azacitidine seule dans une étude randomisée en double aveugle, en termes de :‒ taux de réponse complète (critère de jugement secondaire hiérarchisé) :OR = 4,76, (IC95% = [2,15 ; 10,50], p < 0,0001) ;‒ survie globale (critère de jugement secondaire hiérarchisé) : HR = 0,44,(IC95% =[0,27 ; 0,73], p=0,0005). La médiane de SG a été de 24,0 mois,(IC95% = [11,3 ; 34,1] dans le groupe Ivosidenib + azacitidine versus 7,9

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1

‒

‒

mois, (IC95% = [4,1 ; 11,3]) dans le groupe Placebo + azacitidine, soit
une différence absolue en médiane de 16,1 mois ;du profil global de tolérance semblable à l’azacidine seul et d’unemoindre proportion d’événements indésirables graves par rapport
l’azacidine seul ;du besoin à disposer de traitement améliorant la survie globale et la qualité de vie chez les patients adultes atteints de LAM nouvellement diagnostiquée et non éligibles à une chimiothérapie d’induction standard ;et malgré :‒ l’absence de conclusion possible sur le critère de jugement principal del’étude (la survie sans événement) causée par des biais méthodologiques ;‒ l’absence d’impact démontré sur la qualité de vie compte tenu du caractère exploratoire de l’analyse ;‒ du risque de syndrome de différenciation et de la nécessité d’une surveillance par ECG en raison du risque d’allongement de l’intervalle QT ;‒ l’absence de comparaison directe versus l’association vénétoclax etl’azacitidine mais jugée acceptable au regard du développement concomitant de TIBSOVO (ivosidenib) et VENCLYXTO (vénétoclax) ;la Commission considère que TIBSOVO 250 mg (ivosidenib), comprimépelliculé apporte une amélioration du service médical rendu modérée(ASMR III) par rapport à l’azacitidine en monothérapie, dans le traitement
des patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation IDH1 R132, non éligibles à une chimiothérapie d’induction standard.
Population cible

La population cible est estimée à environ 250 patients par an.

Demande de données et Recommandations
particulières

Sans objet

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • septembre 2023

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Sommaire
Contexte

4

Environnement médical
Généralités sur la maladie ou l’affection concernée

6
,,

6

Prise en charge actuelle

7

Couverture du besoin médical

9Synthèse des données

9

Données disponibles

9

Synthèse des données d’efficacité

10

3.2.1 Etude AGILE

10

Profil de tolérance

16

3.3.1 Données des études cliniques

16

Données d’utilisation

19

Programme d’études

19

Discussion

20

Conclusions de la Commission de la Transparence

21

Place du médicament dans la stratégie thérapeutique

21

Comparateurs cliniquement pertinents dans le périmètre retenu

22

Service Médical Rendu

22

Amélioration du Service Médical Rendu

23

Population cible

24

Autres recommandations de la Commission

24

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HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • septembre 2023

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Contexte
Cadre procéduralde l’avis

Inscription

DCI (ATC)

ivosidenib (L01XX62)

Présentations
concernées*

TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé− 1 flacon polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité
enfant de 60 comprimés (CIP : 34009 302 715 9 9)Listes concernées

Sécurité Sociale (articleL.162-17 du CSS)
Collectivités (article L.5123-2 du CSP)

Laboratoire
Indication concernée par l’évaluation

LES LABORATOIRES SERVIER− Indication sollicitée par le laboratoire :« en association avec l’azacitidine, pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec
une mutation IDH1 R132, non éligibles à la chimiothérapie d’induction standard1 »Code ORPHA : 519

AMM (Autorisationde mise sur lemarché)Date initiale (procédure centralisée) : 04/05/2023

Conditions deprescription et dedélivrance / statut
particulier enFranceListe I

Date des rectificatifs et teneur : sans objet
PGR européen : version 1, 17/02/2023
Médicament orphelin :‒ Indication cholangiocarcinome (CCA) : 27/02/2023‒ Indication leucémie aiguë myéloïde (LAM) : 23/03/2023
ATU nominative :‒ LAM IDH1 muté en rechute ou réfractaire (R/R) : mai 2017
‒ CCA IDH1 muté R/R : février 2020
puis transition vers l’autorisation d’accès compassionnel (AAC) le 01/07/2021
Autres indications en AAC : Gliome de bas grade IDH1 muté précédemment
traité (décembre 2021), LAM IDH1 muté en première ligne en association àl’azacitidine chez le patient non éligible à la chimiothérapie intensive et ne
pouvant recevoir les alternatives disponibles en raison d’un risque infectieuxmajeur ou de neutropénie fébrile (Février 2022), Syndrome myélodysplasique
IDH1 muté réfractaire ou en rechute (Novembre 2022)
Autorisations d’accès précoce (AAP) :‒ Traitement en monothérapie des patients adultes atteints de cholangiocarcinome avancé non résécable ou métastatique avec une mutation de l’IDH1 R132, ayant un score ECOG 0 ou 1, et en progressionaprès 2 lignes de traitement pour la maladie avancée non résécable
et/ou métastatique sur avis d’une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) - octroyée le 15/12/2022‒ Traitement en association avec l'azacitidine des patients ayant une
leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée avec mutation

Les termes « chimiothérapie d’induction standard » et « chimiothérapie d’induction intensive » sont synonymes. Le terme de chimiothérapie d’induction standard a été retenu par l’EMA afin d’homogénéiser le libellé d’indication avec celui des autres procéduresd’enregistrement européennes centralisées en cours.
1

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IDH1 R132, non éligibles à la chimiothérapie intensive et aux alternatives disponibles - octroyée le 27/04/2023
Médicament à prescription hospitalière (PH)
Médicament de prescription réservée à certains médecins spécialistes (PRS)- Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement (SPT)
Posologie dansl’indication évaluée« La dose recommandée d’ivosidenib est de 500mg (2 comprimés de 250mg)
administrés par voie orale une fois par jour.
Ivosidenib doit être débuté au jour 1 du cycle 1 en association avec l’azacitidine à 75 mg/m² de surface corporelle, par voie intraveineuse ou sous-cutanée, une fois par jour aux jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours. Au premiercycle de traitement, l’azacitidine doit être administrée à 100% de la dose. Il
est recommandé que les patients soient traités pendant un minimum de 6
cycles ».
Pour plus de précision, se référer au RCP.

Classe pharmacothérapeutique

Il s’agit d’un antinéoplasique (premier inhibiteur de la forme mutée de l’enzyme IDH1).

Mécanisme d’action« Ivosidenib est un inhibiteur de la forme mutée de l'enzyme IDH1. L’enzyme
IDH1 mutée convertit l’alpha-cétoglutarate (α-CG) en 2-hydroxyglutarate (2HG) qui bloque la différentiation cellulaire et favorise la tumorigenèse dansles tumeurs malignes hématologiques et non hématologiques. Le mécanismed’action d’ivosidenib au-delà de sa capacité à réduire le 2-HG et à restaurer
la différenciation cellulaire n’est pas complètement élucidé dans toutes les
indications. »Information au niveau international*

Pour les États-Unis: « Treatment in combination with azacitidine of adult patients with a susceptible IDH1 mutation as detected by an FDA-approved testwith newly diagnosed AML who are ≥ 75 years old, or who have comorbidities
that preclude use of intensive induction chemotherapy ».
L’indication est superposable.

Autres indications
de l’AMMTIBSOVO (ivosidenib) est également indiqué dans le traitement du cholangiocarcinome (cf. RCP pour le libellé d’indication de l’AMM).

Rappel des évaluations précédentes

Autorisation initiale d’accès précoce pré-AMM par le collège de la HAS, enapplication de l’article L.5121-12 du code de la santé publique, le 27/04/20232
dans l’indication suivante : «Traitement en association avec l’azacitidine despatients adultes ayant une leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée avec une mutation de l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) R132, nonéligibles à la chimiothérapie d’induction standard et aux alternatives disponibles», le périmètre de cette autorisation est plus restreint que celui del’AMM.

Evaluation par laCommission

Calendrier d’évaluation− Date d’examen : 6 septembre 2023.
− Date d’adoption : 20 septembre 2023
Contributions de parties prenantes : Non
Expertise externe : Non* Selon les informations transmises par le laboratoire à la date du dépôt du dossier

HAS. Décision n°2023.0170/DC/SEM du 27 avril 2023 du collège de la Haute Autorité de santé portant autorisation d’accès précoce de la spécialité IVOSIDENIB SERVIER. Disponible sur : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2023-04/ivosidenib_servier_aap_decision_et_avisct_ap169.pdf
2

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • septembre 2023

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Environnement médical
Généralités sur la maladie ou l’affection concernée3,4,5
Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) représentent environ 25 % des leucémies de l’adulte6.
Elles constituent un groupe hétérogène d’hémopathies malignes caractérisées par la prolifération clonale de précurseurs myéloïdes anormaux et une altération de l’hématopoïèse normale. La classification de l’International Consensus Classification (ICC) retient comme seuil diagnostique l’infiltration dela moelle osseuse par plus de 10 % de blastes non lymphoïdes7.
Les LAM sont des maladies rares dont l’incidence en Europe est estimée entre 5 à 8 cas pour 100 000
personnes adultes. Cette incidence augmente avec l’âge, l’âge médian au diagnostic étant de 71 ans8.
En France, l’incidence de la LAM a été estimée à 3 428 nouveaux cas en 20189.
Dans une étude datant de 2017, il est estimé que 6 à 10% des personnes atteintes de LAM ont une
mutation IDH110.
Le tableau clinique de la LAM résulte de l’accumulation des blastes dans la moelle osseuse (cytopénies), dans le sang (hyperleucocytose) et, dans certains cas agressifs, dans les tissus (leucostasepulmonaire ou cérébrale)11,12. Les symptômes sont généralement non spécifiques et incluent notamment fatigue, malaise, pâleur, hémorragies, infections, fièvre13. Certaines de ces manifestations, telles
que les hémorragies, les infections graves et le sepsis, peuvent engager le pronostic vital à court terme.
On distingue d’autre part des symptômes spécifiques du syndrome tumoral liés aux atteintes extramédullaires (sang, peau, système nerveux central…)14.
La LAM est un cancer agressif, avec un taux de survie à 5 ans de 19 %15. Ce taux de survie à 5 ans
est corrélé à l’âge : il est de 3 à 8 % chez les patients de plus de 60 ans et de plus de 50 % chez lesmoins de 60 ans12.
Les LAM correspondent donc à une pathologie grave engageant le pronostic vital (taux de survie à 5
ans de 19 %), rare (incidence : 5 et 8 cas pour 100 000 personnes adultes) et altérant la qualité de vie
des patients.

Estimation nationale de l’incidence des cancers en France entre 1980 et 2012. Partie 2 - Hémopathies malignes, p 57- 61
M.F. Fey, C. Buske Acute myéloblastic leukaemias in adult patients : ESMO Clinical Practice Guidelines Ann Oncol 2013; 24:138143
5
Leucémies aigues myéloïdes de l’adulte (LAM). SFH 2009
6
HAS. Avis CT du 21/06/2017 – VIDAZA (azacitidine). Disponible sur : https://www.hassante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT15700_VIDAZA_PIC_EI_LAM_Avis3_CT15700.pdf
7Arber DA, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic,
clinical, and genomic data. Blood. 2022 Sep 15;140(11):1200-1228. doi: 10.1182/blood.2022015850. PMID: 35767897; PMCID:
PMC9479031.
8
HAS. Avis CT du 13/06/2018 – RYDAPT (midostaurine). Disponible sur : https://has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT16582_RYDAPT_LAM_PIC_INS_Avis3%20_CT16582.pdf
9
InVERSUS. Estimation nationale de l’incidence des cancers en France entre 1990 et 2018. Étude à partir des registres des cancers du réseau Francim. Disponible sur : https://www.e-cancer.fr/Expertises-et-publications/Catalogue-despublications/SyntheseEstimations-nationales-de-l-incidence-et-de-la-mortalite-par-cancer-en-France-metropolitaineentre-1990-et-201810
Bullinger L, Döhner K et Döhner H. Genomics of Acute Myeloid Leukemia Diagnosis and Pathway. J Clin Oncol.
2017;20;35(9):934-946. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.2208 [PE0162867]
11
De Kouchkovsky I, Abdul-Hay M. 'Acute myeloid leukemia : a comprehensive review and 2016 update'. Blood Cancer J. 2016 Jul
1;6(7):e441
12
Sekeres MA, Keng M. Acute myeloid leukemia. Cleveland Clinic Center for Continuing Education. 201413
American Cancer Society (2018) Signs and symptoms of acute myeloid leukemia (AML).
14
Haute Autorité de Santé. Avis du 24 juin 2020 évaluant XOSPATA dans le traitement des adultes atteints d’une leucémie aiguë
myéloïde en rechute ou réfractaire avec une mutation du gène FLT3.
15
HAS. Avis CT du 13/06/2018 – RYDAPT (midostaurine). Disponible sur : https://has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT16582_RYDAPT_LAM_PIC_INS_Avis3%20_CT16582.pdf
3
4

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • septembre 2023

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Prise en charge actuelle
La prise en charge thérapeutique des patients atteints de LAM vise tout d’abord à l’obtention d’unerémission complète (RC) par l‘intermédiaire d’un traitement d’induction (afin de restaurer une fonction
médullaire et ainsi limiter le risque d’infection et/ou saignement pouvant mettre en jeu le pronostic vital)
et ensuite à limiter le risque et le délai de la rechute par un traitement de consolidation. La nature deces traitements est fondée sur l’éligibilité à une chimiothérapie intensive et à une greffe allogénique decellules souches hématopoïétiques (CSH).
La prise en charge thérapeutique est ainsi déterminée par la mise en balance des objectifs et desrisques encourus, dépendant eux-mêmes des caractéristiques du patient (état général, âge, comorbidités), de la maladie (groupe de risque cytogénétique, ligne de traitement) et de la disponibilité d’undonneur.
Chez les patients éligibles à une chimiothérapie intensive (chimiothérapie d’induction standard),
selon les recommandations de l’ESMO 202016, une chimiothérapie d’induction « 3 + 7 » (3 jours d’anthracycline + 7 jours de cytarabine en continu) pendant 1 à 2 cycles doit être mise en place chez lespatients éligibles. L’ajout du gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG) peut être envisagé en cas depositivité du CD33, uniquement chez les patients de 15 ans et plus atteints de LAM CD33+ naïfs detraitement, en bon état général (ECOG 0 ou 1) à l’exception de la LAM avec mutation du gène FLT3éligible à un traitement par midostaurine (RYDAPT) et de la leucémie aiguë promyélocytaire17.
Pour les patients non éligibles à une chimiothérapie intensive, les recommandations ESMO 2020
mentionnent l’azacitidine (VIDAZA), la décitabine (DACOGEN) ou la cytarabine à faible dose ou levénétoclax (VENCLYXTO) en combinaison avec l’azacitidine ou la décitabine, utilisés jusqu’à progression. Deux médicaments ont l’AMM dans le traitement de la LAM chez les patients adultes non éligibles à une chimiothérapie d’induction standard VENCLYXTO (vénétoclax) 18 et DAURISMO(glasdegib)19.
Les recommandations NCCN 202320 préconisent préférentiellement chez les patients qui ne sont paséligibles à une chimiothérapie d’induction intensive et :‒ en l’absence de mutation IDH1: un traitement à base de vénétoclax associé à l’azacitidine en
premier lieu ou à la décitabine‒‒‒

uniquement avec la mutation IDH1 : l’association ivosidenib - azacitidine en premier lieu ou
ivosidenib en monothérapie
uniquement avec la mutation IDH2 : enasidenib en monothérapie
avec une mutation FT3 : vénétoclax associé à l’azacitidine ou à la décitabine

Une autre option envisageable peut être l’association du vénétoclax à la cytarabine à faible dose chezles patients ayant une mutation IDH1 ou IDH2.

16

Heuser M. et al. on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2020.
17
HAS. Avis CT du 03/04/2019 – MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicin). Disponible sur : https://www.hassante.fr/upload/docs/evamed/CT-17023_MYLOTARG_PIC_INS_Avis3_CT17023.pdf
18
AMM centralisée le 19/05/2021. Avis favorable au remboursement uniquement en association avec l’azacitidine, pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée et inéligibles à une chimiothérapie intensive (Avis du 30 juin 2021 relatif à VENCLYXTO).
19
AMM le 26/06/2020 « Daurismo est indiqué, en association avec la cytarabine à faible dose, dans le traitement de la leucémieaiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée de novo ou secondaire chez les patients adultes non éligibles à une chimiothérapie d’induction standard ».
20
NCCN, Acute Myeloid Leukemia, In: National Comprehensive Cancer Network; Version 3. April 2023.
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7

Selon les recommandations ELN 202221 il n’y aurait pas assez de preuves pour ranger les mutations
IDH1/IDH2 dans un groupe pronostique ELN distinct. Elles préconisent chez les patients non éligibles
à la chimiothérapie intensive les options suivantes : le vénétoclax associé à l’azacitidine ou la décitabine, le vénétoclax associé à la cytarabine à faible dose, l’azacitidine associé à l’ivosidenib ou l’ivosidenib en monothérapie chez les patients avec une mutation IDH1 et de l’hydroxyurée chez les patientsqui ne peuvent recevoir aucun traitement anti-leucémie.
Les traitements médicamenteux et non médicamenteux pouvant être utilisés dans le traitement despatients ayant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation
IDH1 R132, non éligibles à la chimiothérapie intensive sont les suivants :➔ Traitements médicamenteux
Tableau 1 : Liste des traitements médicamenteux ayant l’AMM dans le périmètre de l’évaluation
NOM (DCI)
Laboratoire

Indication de l’AMM

Date del’avisSMR

ASMR

VENCLYXTO en association avec unagent hypométhylant est indiqué pourle traitement des patients adultes atteints d’une leucémie aiguë myéloïde
(LAM) nouvellement diagnostiquée etinéligibles à une chimiothérapie intensive.

30/06/2021

SMR important en association à l’azacitidine
et insuffisant en association des autres
agents hypométhylants

ASMR III par rapport à l’azacitidine enmonothérapie.

LAM avec 20-30% de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon laclassification de l’OMS.

29/04/2009

LAM non hyperleucocytaire, identifiable dans la classification FAB,
LAM3 exceptée, chez le sujet âgé deplus de 60 ans, avec :− chimiothérapie par voie IV et/ou
hospitalisation prolongée contre-indiquées,− risques liés à une aplasie prolongée estimés supérieurs aux bénéfices potentiels.

29/06/2016

Antinéoplasiques
VENCLYXTO (vénétoclax)
AbbVieVIDAZA (azacitidine)
Celgene(Extension
d’indication)

Pas d’ISP
SMR Important

ASMR II par rapport à la prise en
charge habituelle.

SMR Important

ASMR III (attribué en 2006)
dans la prise en
charge thérapeutique de la LAM
du sujet de plus
de 60 ans ne
pouvant recevoir
une chimiothérapie intensive.

(Inscription)+ génériques (Accord, Betapharm,
Mylan, Zentiva)
ARACYTINE(cytarabine)
Pfizer+ génériques(Accord, EG, Kabi,
Sandoz(Renouvellementd’inscription)

Bien que DAURISMO (glasdegib) ait obtenu une AMM le 12/03/2020 « en association avec la cytarabine à faible dose, dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée de novo ou secondaire chez les patients adultes non éligibles à une chimiothérapie d’induction
standard », cette spécialité n’a pas fait l’objet de demande de remboursement. Cette spécialité est
retenue comme un CCP dans le périmètre de l’évaluation sous réserve des conclusions de la Commission si une demande d’évaluation est sollicitée.

21

Dohner H., Wei A.H., Appelbaum F.R., Craddock C., DiNardo C.D., Dombret H., Ebert B.L., Fenaux P., Godley L.A., Hasserjian
R.P., et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf ofthe ELN. Blood. 2022; 140:1345–1377
HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • septembre 2023

8Les traitements suivants ne sont pas considérés comme des CCP dans le périmètre de l’évaluation :Il convient de rappeler que VIDAZA (azacitidine) a obtenu une extension d’indication (en date du
28/10/2015) chez les patients de plus de 65 ans ayant une LAM avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification de l’OMS et non éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Une levée de la restriction d’âge a été validée par l’AMM en date du 29/06/2016. Dans l’avis du
21/06/2017, la Commission a octroyé un SMR insuffisant dans l’ensemble de cette indication22. En
conséquence, VIDAZA (azacitidine) n’est pas considéré comme une alternative médicamenteuse chezles patients adultes non éligibles à une greffe de cellules souches et ayant une LAM > 30% de blastes.
Il est à noter que, dans son avis du 7 mars 201823, la Commission a attribué un SMR insuffisant au
DACOGEN (décitabine) pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie aiguë myéloïde
(LAM) selon la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), nouvellement diagnostiquée, de novo ou secondaire, et non candidats à une chimiothérapie d’induction standard.
De plus, dans son avis du 30 juin 202124, la Commission a attribué au vénétoclax un SMR insuffisanten association avec les agents hypométhylants autres que l’azacitidine dans le traitement despatients adultes atteints d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée et inéligibles à une chimiothérapie intensive.
➔ Traitements non-médicamenteux
Soins de support.

Couverture du besoin médical
Chez les sujets adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée
avec une mutation IDH1 R132 et non éligibles à une chimiothérapie d’induction standard, lebesoin médical est actuellement partiellement couvert par le vénétoclax utilisé en association
avec l’azacitidine, l’azacitidine en monothérapie et la cytarabine à faible dose. Il persiste un
besoin médical à disposer de médicaments améliorant la survie globale et la qualité de vie deces patients.

Synthèse des données
Données disponibles
L’évaluation de TIBSOVO (ivosidenib) repose sur deux études cliniques :‒ Une étude de phase III (AGILE), randomisée, en double aveugle, ayant comparé ivosidenib +azacitidine versus placebo + azacitidine sur une durée de 52 mois, réalisée chez 146 adultes
atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) avec une mutation IDH1, précédemment non traitéset éligibles à un traitement d’induction non intensif, dont l’objectif principal était de comparer lasurvie sans événement entre ivosidenib + azacitidine et placebo + azacitidine (date de cut-off
du 18/03/2021). A titre informatif, le laboratoire a déposé des résultats d’une analyse actualisée
22

HAS. Avis CT du 21 juin 2017 - VIDAZA. Disponible en ligne : https://www.has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT15700_VIDAZA_PIC_EI_LAM_Avis3_CT15700.pdf
23
HAS. Avis CT du 07/03/2018 – DACOGEN (décitabine). Disponible sur : Haute Autorité de Santé - DACOGEN (décitabine), antimétabolite (has-sante.fr)
24
HAS. Avis CT du 30/06/2021 – VENCLYXTO (vénétoclax). Disponible sur :Haute Autorité de Santé - VENCLYXTO (vénétoclax)(Leucémie Aiguë Myéloïde) (has-sante.fr)
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‒

‒

de la survie globale (date de cut-off : 30/06/2022), cependant, aucun rapport d’étude (CSR)
validé/signé n’a été associé à ces données, ainsi ces résultats ne seront pas présentés
dans cet avis.
Une étude de phase Ib/II (AG-221-AML-005) visant à évaluer la tolérance, la sécurité et établir
la dose recommandée d’ivosidenib (anti-IDH1) et d’enasidenib (anti-IDH2) pris en association
avec l’azacitidine chez des patients atteints d’une LAM, non éligibles à une chimiothérapie d’induction intensive et ayant une mutation IDH1 ou IDH2. Etant donné que la phase Ib est à viséedescriptive, non comparative, et que la phase II ne concerne pas le traitement faisant l’objet dela présente évaluation, les résultats d’efficacité de ces études ne seront pas présentés dans cetavis.
Le laboratoire a également fourni des analyses de comparaison indirecte mettant en perspective l’efficacité d’ivosidenib en association à l’azacitidine avec celle des autres traitements de la
LAM nouvellement diagnostiquée chez les patients non éligibles à la chimiothérapie intensive.
Compte tenu des diverses limites méthodologiques limitant la fiabilité de ces analyses, les résultats de celle-ci ne seront pas présentés dans cet avis.

Des données d’accès compassionnel sont disponibles (cf. chapitre « données d’utilisation »).

Synthèse des données d’efficacité
3.2.1

Etude AGILE

Objectif et schéma de l’étude
Il s’agit d’une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, ayant comparé ivosidenib + azacitidine et placebo + azacitidine, dont l’objectif était de démontrer la supériorité de ivosidenib associé àl’azacitidine par rapport à l’azacitidine en monothérapie en termes de survie sans événement chez 200
patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) avec une mutation IDH1 non précédemment
traités et éligibles à un traitement d’induction non intensif.
L’étude devait se terminer après la survenue de 173 événements (environ 52mois).

Traitements reçus
Les patients ont été randomisés (ratio d’allocation 1 : 1) pour recevoir
Groupe expérimental :‒ ivosidenib : 500 mg per os quotidiennement+‒

azacitidine 75 mg/m2, voie sous-cutanée ou IV, de J1 à J7 ou J1 à J5 et J8 à J9 pendant au
moins 6 cycles (posologie de l’AMM)

Groupe contrôle :‒placebo : voie et fréquence d’administration similaire au groupe ivosidenib‒

azacitidine 75 mg/m2, voie sous-cutanée ou IV, de J1 à J7 ou J1 à J5 et J8 à J9 pendant au
moins 6 cycles (posologie de l’AMM)+

La randomisation était stratifiée sur le statut (de novo ou secondaire) de la leucémie, et la région géographique (USA+ Canada, Europe de l’ouest+ Australie, Israël, Japon, reste du monde), soit 8 différentes
listes de randomisation.

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Critères de jugement
Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement, définie comme le délai entre la randomisation et le premier des événements comprenant l’échec de traitement, la rechute après rémission
complète ou la mort toute cause.
‒ L’échec du traitement était défini comme l’incapacité à avoir obtenu une réponse complète(RC)25 à la semaine 24 ; dans ce cas l’événement est considéré avoir eu lieu le jour de la randomisation.
‒ La rechute était définie par un pourcentage de blastes ≥ 5% ; ou une réapparition des blastes
dans le sang ; ou le développement d’une maladie extra-médullaire.
L’analyse principale de la SSE a été réalisée sur la population Full Analysis Set (FAS) définie par la
population en intention-de-traiter. Un total de 173 événements et 200 malades étaient nécessaires
pour fournir une puissance de 80% avec un risque alpha unilatéral égal à 0,025 en supposant 20% deréponse complète dans le bras contrôle vs 40% dans le groupe traité, et des médianes respectives de
SSE chez les répondeurs de 14,6 mois et 19,2 mois.
Les règles de calcul de la SSE sont décrites dans le tableau 2.
Tableau 2 : Les règles d'événements ou de censures pour l’analyse du critère de jugement principal de la SSE
Situation

Date de l’événement/Censure

Evénement (type d’événement)/Censuré

RC à la semaine 24 puis rechute

Date de rechuteEvénement (rechute)RC à la semaine 24 puis décès (sansrechute)Date du décès

Evénement (décès)RC à la semaine 24 puis initiation d’untraitement anticancéreux ultérieur(avant la rechute ou sans rechute)

Date de la dernière évaluation adéquate dela maladie documentant l’absence de rechute avant le début d’un traitement anticancéreux ultérieur ou d’évaluations de lamaladie manquantes

CensuréDate de randomisation

Evénement (échec du traitement
sous traitement ≥ 24 semaines,
sans RC)RC à la semaine 24 puis rechute ou
décès après au moins 2 évaluations
de la maladie manquantes ou inadéquates
RC à la semaine 24 sans rechute ni
décès
Sous traitement ≥ 24 semaines sansRC à la semaine 24Arrêt du traitement avant la semaine
24, sans RC à la semaine 24
Sous traitement ≤ 24 semaines, encours, n’ont pas encore atteint la RC

Evénement (échec du traitement,arrêt du traitement avant la semaine 24, sans RC)
Date de randomisation

CensuréLes critères de jugement secondaires hiérarchisés :1. La comparaison du taux de rémission complète (RC)26 entre ivosidenib + azacitidine et placebo+ azacitidine.

Une RC est définie comme un pourcentage de blastes dans la moelle osseuse <5% et l’absence de corps d'Auer, l’absence demaladie extra-médullaire, un nombre absolu de neutrophiles ≥1,0×109/L [1000/µL], une numération plaquettaire ≥100×109/L[100,000/µL] et une indépendance vis-à-vis des transfusions de globules rouges
26
Blastes de la moelle osseuse < 5% et pas de corps d’Auer, absence de maladie extramédullaire, PNN ≥ 1000/μL, plaquettes ≥100,000/μL, et indépendance des transfusions sanguines25

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2. La comparaison de la survie globale27 entre ivosidenib + azacitidine et placebo + azacitidine.
3. La comparaison des taux de rémission complète + taux de rémission complète avec rémission
hématologique partielle (RCh)28 entre ivosidenib + azacitidine et placebo + azacitidine.
4. La comparaison du taux de réponse objectif (TRO)29 entre ivosidenib + azacitidine et placebo+ azacitidine.
Les critères secondaires ne pouvaient être testés qu’en cas de résultat positif pour la survie sansévénement. Les critères secondaires étaient ensuite testés, selon l’ordre préétabli. En cas de résultat
non statistiquement significatif, l’analyse hiérarchique se terminait.
La survie sans événement et la survie globale ont été analysées selon la méthode de Kaplan-Meier,et les comparaisons entre les deux groupes de randomisation ont été effectuées en utilisant un test du
log-rank stratifié sur les facteurs de stratification de la randomisation. Les hazards ratios (HR) et leurIC95% ont été estimés en utilisant un modèle de Cox stratifié sur les mêmes variables.
Le taux de rémission complète, le taux RC + RCh et le TRO ont été comparés entre les groupes enutilisant le test de Cochran Mantel Haenszel (CMH) stratifié sur les facteurs de stratification de la randomisation.
En l’absence de méthodes de contrôle du risque alpha, les autres critères de jugement sont considéréscomme exploratoires et ne seront par conséquent pas décrits dans cet avis.
Principaux amendements au protocole :‒ Amendement 5 (09 janvier 2020) : Changement du critère de jugement principal pour la survie
sans événement (au lieu de la survie globale) et addition de la survie globale aux critères secondaire clés. Révision des analyses statistiques correspondantes. Suppression des analyses
intermédiaires d’efficacité. Réduction du nombre de sujets nécessaire à 200 (au lieu de 392).
Changements dans les analyses planifiées :‒ 04 novembre 2020 : le Comité de Surveillance et de Suivi a observé un excès de décès dansle groupe contrôle et a demandé des analyses additionnelles qui n’ont pas démontré de différence significative entre les groupes de traitement.
‒ 12 mai 2021 : sur les données du 18 mars 2021 (146 inclus), un plus grand nombre de décès
a encore été observé dans le groupe contrôle et une deuxième analyse a été réalisée sur lasurvie globale, la survie sans événement et la réponse clinique. Du fait d’une différence demortalité, les inclusions ont été suspendues le 27 mai 2021.
Les seuils de signification des tests de comparaison des critères de jugement principal et secondairesclés ont été ajustés pour prendre en compte ces analyses non planifiées.
Population de l’étude
Un total de 200 patients devait être randomisé dont 100 dans le groupe ivosidenib + azacitidine et 100
dans le groupe placebo. Finalement, 146 patients ont été randomisés avant le 18 mars 2021. Lesanalyses des critères d’efficacité se font en population ITT.
27

Délai entre la randomisation et la mort toute cause
Réponse complète avec rémission partielle hématologique où PNN > 500/μL et plaquettes > 50,000/μL
29
Taux de rémission complète, rémission complète avec récupération incomplète (RCi) (incluant rémission complète avec récupération incomplète des plaquettes (RCp)), rémission partielle (RP) et état morphologique sans leucémie (MLFS).
RCi incluant RCp : tous les critères de la RC sauf pour le taux de PNN (PNN < 1000/μL) ou la thrombopénie (plaquettes <100000/μL)
MLFS : blastes de la moelle osseuse <5% et pas de corps d’Auer, absence de maladie extramédullaire, pas de récupération hématologique requise
RP : tous les critères hématologiques de RC ; diminution des blastes à 5-25% ; et diminution du pourcentage des blastes d’aumoins 50%.
28

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Au total, les 146 patients randomisés dans l’étude ont inclus 72 patients dans le groupe expérimental et74 patients dans le groupe contrôle (population ITT).
Les patients adultes inclus avaient au moins un critère d’inéligibilité au traitement intensif (≥75 ans,
ECOG PS = 2, trouble cardiaque sévère, trouble pulmonaire sévère, clairance de la créatinine < 45mL/minute, bilirubine > 1,5 fois les limites supérieures de la normale, autres comorbidités jugées incompatibles avec le traitement intensif), une LAM précédemment non traitée selon les critères de l’OMS, unemutation IDH1 R132C, R132G, R132H, R132L, ou R132S, un score ECOG PS de 0 à 2.

Figure 1 : Diagramme de flux de la population de l'étude AGILE

Les principales caractéristiques des patients ont été comparables entre les 2 groupes.
Caractéristiques générales
A l’inclusion, l’âge médian des patients était de 76 ans avec 56,2% des patients avec un âge ≥ 75 ans,
et 54,8 % des patients étaient des hommes.
Caractéristiques liées à la LAM
La majorité des patients avaient une LAM de novo (76 %), un risque cytogénétique intermédiaire (63%), une mutation IDH1 de type R132C (65,8 %). La médiane et la moyenne de blastes médullaires

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13étaient respectivement de 52,5 et 54,2 %, et 37 % avaient une LAM avec modifications myélodysplasiques. Le stade ECOG était 1 ou 2 pour 83,5 % des patients.
Le principal motif d’inéligibilité à la chimiothérapie d’induction était l’âge ≥ 75 ans (57 %), suivi par lestade ECOG 2 (34 %).
77,4 % des patients avaient un taux d’hémoglobine ≥ 80 g/L. 76 % des patients avaient un taux deneutrophiles < 1,0/μL et 70,5 % des patients avaient un taux de plaquettes < 100 000/μL. Une fonction
rénale altérée était présente chez 77,4 % des patients à l’inclusion. 4,1 % des patients avaient une
maladie extra-médullaire à l’inclusion.

Résultats sur le critère de jugement principal
L’ivosidenib a démontré sa supériorité par rapport au placebo sur la survie sans événement, avec 46(63,9 %) versus 62 (83,8 %) patients avec un événement.
Tableau 3 : résultats sur le critère de jugement principal de l’étude AGILE – population FAS
Ivosidenib + azacitidine (N = 72)

Placebo + azacitidine (N = 74)

Nombre d’événements, n (%)

46 (63,9)62 (83,8)

Taux d’échec de traitement (n (%)) dont :− Taux de patients sous traitement > 24 semaines sans RC, n (%)− Taux de patients ayant arrêté le traitement avant 24 semaines sans RC, n (%)

42 (58,3)− 16 (22,2)− 26 (36,1)

59 (79,7)− 11 (14,9)− 48 (64,9)

Taux de rechute, n (%)

3 (4,2)2 (2,7)

Taux de décès, n (%)

1 (1,4)

1 (1,4)

Censures26 (36,1)

12 (16,2)

Les règles d’événements ou de censures pour l’analyse du critère de jugement principal de la
SSE sont à l’origine de biais méthodologiques (cf partie 4. Discussion) ne permettant pas d’estimer l’effet du traitement sur ce critère de jugement. En conséquence, ni les durées médianes
de SSE, ni le Hazard Ratio ne seront présentés dans cet avis. Cependant, conformément au
protocole de l’étude AGILE, l’analyse du critère de jugement principal ayant fourni un résultat
statistiquement significatif (p =0,0011< seuil unilatéral alpha égal à 0,025), les critères secondaires hiérarchisés ont pu être testés.
Des analyses en sous-groupes ont été réalisées de manière exploratoire, elles ne seront donc pas
détaillées dans cet avis.
A titre informatif, des analyses de sensibilité étaient prévues au protocole. Dans l’analyse de sensibilité
numéro 5, la SSE était définie comme la durée entre la randomisation et le premier des événements
comprenant l’échec de traitement, la rechute après rémission complète ou la mort toute cause, commedans l’analyse principale, cependant les patients en échec (qui n’avaient pas eu de RC à la semaine24) ont eu leur événement pris en compte à la semaine 24 ou à leur date d’arrêt de traitement alors
qu’il avait été pris en compte au jour 1 de randomisation dans l’analyse principale. Cette analyse exploratoire a suggéré une médiane de SSE de 5,7 mois (IC95% = [5,2 ; 5,7]) dans le groupe ivosidenib +azacitidine et de 3,0 mois (IC95% = [1,9 ; 4,6]) dans le groupe placebo + azacitidine.
Résultats sur les critères de jugement secondaires avec gestion du risque alphaL’ivosidenib a été supérieur au placebo sur l’ensemble des critères de jugement secondaires hiérarchisés (voir Tableau 4), notamment sur la survie globale : HR= 0,44 [0,27 ; 0,73] ; p < 0,0005.
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Tableau 4 : résultats sur les critères de jugement secondaires hiérarchisés de l'étude AGILE – population FAS
Critère de jugement

Ivosidenib + azacitidine (N = 72)

Placebo + azacitidine (N = 74)

34 (47,2)

11 (14,9)

Critère n°1 : Réponse complète
Taux de réponse complète, n (%)
OR [IC95%] ; p*4,76 [2,15 ; 10,50] ; p < 0,0001

Critère n°2 : Survie globale
Médiane [IC95%], mois

24 [11,3 ; 34,1]

HR [IC95%] ; p*7,9 [4,1 ;11,3]

0,44 [0,27 ; 0,73] ; p < 0,0005

Critère n°3 : RC+RCh
Taux de RC+RCh, n (%)

38 (52,8)

OR [IC95%] ; p*

13 (17,6)
5,01 [2,32 ; 10,81] ; p <0,0001

Critère n°4 : Réponse objective
Taux de réponse objective, n (%)

45 (62,5)

OR [IC95%] ; p*

14 (18,9)
7,15 [3,31 ;15,44] ; p < 0,0001*p test unilatéral

1.0

Censored
AG-120+azacitidine, median (95% CI)=24.0 (11.3, 34.1)
Placebo+azacitidine, median (95% CI)=7.9 (4.1, 11.3)

Overall Survival Probability

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0
Number of Patients at Risk:
AG-120+azacitidine
Placebo+azacitidine

72
74

58
53

53
38

42
29

38
23

33
21

29
15

24
11

21
9

19
9

15
6

13
5

7
4

4
3

4
3

2
0

2

1

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

36

Overall Survival (Months)

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population FAS – N = 146)

Qualité de vie
La qualité de vie des patients a été évaluée dans l’étude AGILE dans des analyses exploratoires à
l’aide de 2 questionnaires : EORTC QLQ-C30 et EQ 5D 5L. Ces critères ont été évalués sans gestion
de la multiplicité des analyses. Compte tenu de leur nature exploratoire, aucune conclusion ne peutêtre retenue sur ces résultats de qualité de vie qui ne seront pas présentés.

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Profil de tolérance
3.3.1

Données des études cliniques
Etude AGILE

L’analyse de la tolérance a été faite chez les patients ayant reçu au moins une dose de traitement àl’étude, selon le traitement effectivement reçu.
Au total, 144 patients sur les 146 inclus, ayant reçu au moins une dose de traitement, ont été inclus
dans l’analyse de tolérance. La durée médiane (min-max) de traitement a été de 5,98 mois (1,74 –
15,08 mois) dans le groupe ivosidenib + azacitidine et de 2,76 mois (1,38 – 5,59 mois) dans le groupe
placebo + azacitidine.
Les événements indésirables les plus fréquents (≥ 15% dans au moins l’un des deux groupes de traitement) et les événements d’intérêt particulier en lien avec ce traitement sont présentés dans le tableau
5.
Les autres événements d’intérêt clinique sont les infections et les saignements :‒ la proportion de patients ayant eu des infections de tous grades a été de 28,8 % dans le groupe
ivosidenib + azacitidine dont 21,1 % d’infections de grade ≥ 3 et 49,3 % dans le groupe placebo+ azacitidine dont 30,1 % d’infections de grade ≥3 ;‒ la proportion de patients ayant eu des hémorragies de tous grades a été de 40,8 % dans legroupe ivosidenib + azacitidine dont 5,6 % d’hémorragies de grade ≥ 3 et 28,8 % dans le groupe
placebo + azacitidine dont 6,8 % d’hémorragies de grade ≥3.
Tableau 5 : Evénements indésirables les plus fréquents et événements d’intérêt dans l’étude AGILE
Evénements indésirables

Ivosidenib + azacitidine (N = 71),n (%)

Placebo + azacitidine (N = 73),n (%)

Nausée30 (42,3)

28 (38,4)

Vomissement

29 (40,8)19 (26,0)

Diarrhée25 (35,2)

26 (35,6)

Pyrexie

24 (33,8)29 (39,7)

Anémie22 (31,0)

21 (28,8)

Neutropénie fébrile

20 (28,2)

25 (34,2)

Neutropénie

20 (28,2)

12 (16,4)

Thrombopénie

20 (28,2)

15 (20,5)

Constipation

19 (26,8)

38 (52,1)

Pneumonie

17 (23,9)23 (31,5)

QT long

14 (19,7)

5 (6,8)Insomnie

13 (18,3)

9 (12,3)Asthénie

11 (15,5)

24 (32,9)Perte d’appétit

11 (15,5)19 (26,0)

Dyspnée

11 (15,5)

9 (12,3)

Hypokaliémie

11 (15,5)

21 (28,8)Œdème périphérique

8 (11,3)

16 (21,9)

Toux

6 (8,5)

11 (15,1)

Evénements d’intérêt particulier

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16

QT long

14 (19,7)

5 (6,8)Syndrome de différentiation

10 (14,1)

6 (8,2)

Leucocytose

8 (11,3)

1 (1,4)

La proportion de patients ayant eu un EI de grades ≥ 3 a été de 93,0 % dans le groupe ivosidenib +azacitidine versus 94,5 % dans le groupe placebo + azacitidine. Les EI de grades ≥ 3 les plus fréquents(≥ 5% dans au moins l’un des bras de traitement) sont reportés dans le tableau 6.
Tableau 6 : Evénements indésirables de grade ≥ 3 dans l’étude AGILE
Evénements indésirables

Ivosidenib + azacitidine (N = 71), n(%)

Placebo + azacitidine (N = 73), n (%)

Neutropénie fébrile

20 (28,2)

25 (34,2)

Neutropénie

19 (26,8)

12 (16,4)

Anémie18 (25,4)

19 (26,0)

Thrombopénie

17 (23,9)15 (20,5)

Pneumonie

16 (22,5)

21 (28,8)

QT long

7 (9,9)2 (2,7)

Baisse des plaquettes

6 (8,5)

6 (8,2)Baisse des neutrophiles

6 (8,5)

5 (6,8)

Leucopénie

5 (7,0)2 (2,7)

Embolie pulmonaire

4 (5,6)

1 (1,4)

Hyponatrémie

3 (4,2)

5 (6,8)

Hypokaliémie

2 (2,8)6 (8,2)

Sepsis2 (2,8)6 (8,2)

Diarrhée

1 (1,4)

5 (6,8)Baisse d’appétit

1 (1,4)

6 (8,2)Asthénie0

5 (6,8)

Hypotension0

4 (5,5)Les EI ayant conduit à l'arrêt définitif du traitement (ivosidenib ou placebo, tous deux associés àl’azacitidine) ont été observés avec une fréquence similaire entre les deux groupes de traitement : 19
(26,8 %) patients dans le groupe ivosidenib + azacitidine et 19 (26,0 %) patients dans le groupe placebo + azacitidine. Dans le groupe ivosidenib + azacitidine, les principaux (> 5%) types d’EI ayant
conduit à l'arrêt définitif du traitement ont été des troubles du système nerveux (5,6 % (4/71 patients))
dont une ischémie cérébrale, une hémorragie intracrânienne, un AVC et une crise d’épilepsie, destroubles respiratoires (5,6 % (4/71 patients)) dont deux embolies pulmonaires, une insuffisance respiratoire aiguë, un épanchement pleural et une insuffisance respiratoire. Dans le groupe placebo + azacitidine, le principal type d’EI ayant conduit à l'arrêt définitif du traitement a été des infections (16,4 %(12/73 patients)).

Des événements indésirables graves (EIG) ont été signalés chez 49 (69,0 %) des patients du groupe
ivosidenib + azacitidine et chez 60 (82,2 %) des patients du groupe placebo + azacitidine.

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17

Dans le groupe ivosidenib + azacitidine, les EIG les plus fréquemment rapportés (incidence plus élevéeet avec une différence ≥ 2% par rapport au groupe placebo + azacitidine) ont été : syndrome de différenciation (8,5 % versus 1,4 %), embolie pulmonaire (4,2 % versus 1,4 %), épanchement pleural (2,8% versus aucun), hémorragie intracrânienne (2,8 % versus 0) et COVID-19 (2,8 % versus aucun).
Dans le groupe placebo + azacitidine, les EIG les plus fréquemment rapportés (incidence plus élevéeet avec une différence ≥ 2% par rapport au groupe ivosidenib + azacitidine) ont été : pneumonie (21,9% versus 19,7 %), neutropénie fébrile (27,4 % versus 23,9 %), sepsis (4,1 % versus 1,4 %), et abcès
anal, diverticulite, parotidite, détérioration de l’état de santé général, épistaxis et diarrhée (aucun versus 2,7 % pour chaque).
Au total, la proportion de décès au cours de l’étude a été de 38,0 % (27/71 patients) dans le groupe
ivosidenib +azacitidine et de 61,6 % (45/73 patients) dans le groupe placebo + azacitidine. Les EI ont
été la cause la plus fréquente de décès dans les deux groupes de traitement (18,3 % dans le groupe
ivosidenib + azacitidine et 31,5 % dans le groupe placebo + azacitidine), la rechute et progression dela maladie étant la seconde cause de décès (18,3 % dans le groupe ivosidenib + azacitidine et 28,8 %dans le groupe placebo + azacitidine). Aucune cause de décès n’a été associée au traitement selonl’investigateur.
Au cours de la période de traitement (c’est-à-dire de la première dose à 28 jours après la dernière
dose du traitement à l'étude) ; 19,7 % (14/71 patients) et 39,7 % (29/73 patients) sont décédés respectivement dans le groupe ivosidenib + azacitidine et dans le groupe placebo + azacitidine). A noterque 12,7 % (9/71 patients) dans le groupe ivosidenib + azacitidine et 28,8 % (21/73 patients) dans legroupe placebo + azacitidine ont eu un EI conduisant au décès. Le type d’EI le plus fréquent ayant
conduit au décès a été les troubles du système nerveux dans le groupe ivosidenib + azacitidine (5,6% versus aucun), il s’agissait de deux hémorragies intracrâniennes, un accident vasculaire cérébral etune crise épilepsie. L’infection a été le type EI ayant conduit au décès le plus fréquemment rapporté
dans le groupe placebo + azacitidine (19,2 % versus 4,2 % dans le groupe ivosidenib + azacitidine).
Au cours de la période post-traitement (après 28 jours de la dernière dose du traitement de l’étude),18,3 % (13/71 patients) et 21,9 % (16/73 patients) sont décédés respectivement dans le groupe ivosidenib + azacitidine et dans le groupe placebo + azacitidine. A noter que 5,6 % (4/71 patients) dans legroupe ivosidenib + azacitidine et 2,7 % (2/73 patients) dans le groupe placebo + azacitidine ont eu un
EI ayant conduit au décès.

Etude AG221-AML-005 (phase Ib)
L’analyse de la tolérance a été faite chez les 23 patients (7 en phase de recherche de dose et 16 enphase d’extension) qui ont reçu au moins une dose du traitement à l’étude.
La durée médiane de traitement sous ivosidenib à la posologie demandée à l’AMM a été de 16,3 mois.
Les patients dans la phase de recherche de dose avaient une médiane d’exposition au traitement de31,7 mois versus 15 mois dans la phase d’extension.
La totalité des patients (N=23 patients) ont eu au moins un événement indésirable (EI) ; avec une
proportion de patients ayant eu un EI de grades 3-4 de 95,7% dont 100% des patients en phase derecherche de dose et 93,8% de ceux en phase d’extension.
Au total, les EI les plus fréquemment rapportés (≥ 20% des patients) ont été : diarrhée (60,9 %), nausée(60,9%), thrombopénie (52,2 %), constipation (47,8 %), vomissement (43,5%), pyrexie (43,5 %), anémie (43,5 %), fatigue (39,1 %), neutropénie fébrile (39,1 %), hypokaliémie (34,8 %), QT long (30,4 %),lombalgie (30,4 %), insomnie (26,1 %), vertige (26,1 %), baisse d’appétit (26,1 %), toux (26,1 %),neutropénie (21,7 %), sepsis (21,7 %), infection des voies respiratoires supérieures (21,7 %), érythèmeau site d’injection (21,7 %), œdème périphérique (21,7 %) et céphalées (21,7 %).

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • septembre 2023

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Les EI graves les plus fréquents (≥ 2 patients) ont été : neutropénie fébrile (34,8 %), sepsis (13,0 %),pyrexie (13,0 %), syndrome de différentiation (13,0 %), infection pulmonaire (8,7 %), pneumonie (8,7%), syncope (8,7 %).
L’incidence des EI ayant entrainé une réduction de dose et l’arrêt du traitement étaient, respectivement, de 30,4 % (28,6 % des patients en phase de recherche de dose et 31,3 % des patients en phased’extension) et 21,7 % (14,3 % des patients en phase de recherche de dose et 25,0 % des patients enphase d’extension).
Au total 7 patients (30,4 %) ont eu un EI de grade 5. Il y a eu 3 patients qui sont décédés pendant letraitement. La plupart des décès étaient dus à la maladie étudiée. Aucun décès n’a été considéré lié
au traitement.
Les EI d’intérêt particulier ont été le QT long, le syndrome de différentiation et la bilirubinémie. Au total :7 patients (30,4 %) ont eu un QT long dont 4 patients qui ont présenté un EI de grade 3, 4 patients(17,4 %) ont eu un syndrome de différentiation dont deux qui ont présenté un EI de grade 3, 3 patients(13 %) ont eu une augmentation de la bilirubine ou une hyperbilirubinémie dont un patient qui a présenté un EI de grade 3.

Données d’utilisation
Depuis février 2022, l’indication « Traitement en association avec l'azacitidine des patients atteints de
LAM avec une mutation IDH1 en 1ère ligne avec un risque infectieux majeur ou un risque de neutropénie fébrile les rendant inéligibles aux autres alternatives disponibles dont l’azacitidine en monothérapie » fait l’objet d’une autorisation d’accès compassionnel. Au 31/08/2023 48 patients ont bénéficiéde l'accès précoce Ivosidenib LAM depuis la date de l'octroi.

Programme d’études➔ Dans l’indication évaluée
Études cliniques interventionnelles
Nom de l’étude

Schéma de l’étude

Disponibilité desdonnées

ALIDHE

Etude de phase IIIb internationale, non comparative, en ouvert. L’objectif estde décrire le profil de sécurité et la tolérance d’ivosidenib en association àl’azacitidine. Les critères secondaires incluront une évaluation de l’efficacité etde la qualité de vie.

Deuxième trimestre
2026

Études en vie réelle
Nom de l’étude

Schéma de l’étude

Disponibilité desdonnées

Etude rétrospective LAM
REAL-IDH

Objectif : Caractéristiques réelles des patients et de la maladie, schémas detraitement, résultats et sécurité des patients atteints de leucémie myéloïde
aiguë en France.

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • septembre 2023

Troisième trimestre
2023

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➔ Dans d’autres indications
Nom de l’étude

Schéma de l’étude

Disponibilité desdonnées

Traitement de la LAM chez les patients éligibles à la chimiothérapie intensive
HOVON150AML
Etude indépendante réalisée parle groupe académique HOVON

Phase 3 : Comparative ivosidenib ou enasidenib vs placebo en association à
un traitement d’induction & de consolidation suivi par un traitement de maintenance, multicentrique, double aveugle.
Patients ayant une LAM ou un syndrome myélodysplasique avec excès deblastes, IDH1/2 mutée et éligibles à une chimiothérapie intensive.

Résultats de l’analyse principale :Mars 2026 (SSE)
Mars 2028 (SG)Discussion
Au total, TIBSOVO (ivosidenib) a démontré sa supériorité par rapport au placebo dans le cadre de son
association à l’azacitidine (versus azacitidine seule + placebo) dans une étude randomisée, en double
aveugle (AGILE) réalisée chez 146 patients atteints de LAM avec une mutation IDH1 et inéligibles à lachimiothérapie intensive sur :‒ la survie sans événement (critère de jugement principal) mais les biais méthodologiques qui
sont détaillés ci-après de ne permettent pas d’estimer la valeur de l’effet du traitement sur cecritère de jugement ;‒ le taux de réponse complète (critère de jugement secondaire hiérarchisé) : OR = 4,76, (IC95%= [2,15 ; 10,50], p < 0,0001) ;‒ la survie globale (critère de jugement secondaire hiérarchisé) : HR = 0,44, (IC95% =[0,27 ;
0,73], p=0,0005). La médiane de SG a été de 24,0 mois, (IC95% = [11,3 ; 34,1] dans le groupe
Ivosidenib + azacitidine versus 7,9 mois, (IC95% = [4,1 ; 11,3]) dans le groupe Placebo +azacitidine, soit une différence absolue en médiane de 16,1 mois ;‒ le taux de rémission complète avec rémission hématologique partielle (critère de jugement secondaire hiérarchisé) : OR = 5,01, (IC95% = [2,32 ; 10,81], p < 0,0001) ;‒le taux de réponse objective (critère de jugement secondaire hiérarchisé) : OR = 7,15, (IC95% =[3,31 ; 15,44], p < 0,0001).

La proportion d’EI tous grades a été similaire entre les groupes ivosidenib + azacitidine et placebo +azacitidine (98,6 % versus 100 %) ainsi que la proportion d’EI de grades ≥ 3 (93,0 % versus 94,5 %),la proportion d’EIG a été inférieure dans le groupe ivosidenib + azacitidine par rapport au groupe placebo + azacitidine (69,0 % versus 82,2 %).
Le profil de tolérance sur le plan infectieux a été meilleur dans le groupe ivosidenib + azacitidine. En
effet, la proportion de patients ayant eu des infections de tous grades a été de 28,8 % dans le groupe
ivosidenib + azacitidine dont 21,1 % d’infections de grade ≥ 3 et 49,3 % dans le groupe placebo +azacitidine dont 30,1 % d’infections de grade ≥ 3. De plus l’infection a été le type d’EI ayant conduit audécès le plus fréquemment rapporté dans le groupe placebo + azacitidine (19,2 % versus 4,2 % dansle groupe ivosidenib + azacitidine).
Parmi les événements d’intérêt figurent :‒ l’allongement du segment QT qui a été rapporté chez 19,7 % des patients traités par ivosidenib+ azacitidine versus 6,8 % des patients traités par placebo + azacitidine. Il y avait un allongement du segment ST de grades ≥ 3 chez 9,9 % des patients du groupe ivosidenib + azacitidine
versus 2,7 % dans le groupe placebo + azacitidine ;‒la leucocytose qui a été rapportée chez 11,3% des patients dans le groupe ivosidenib + azacitidine versus 1,4% dans le groupe placebo + azacitidine

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • septembre 2023

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‒le syndrome de différenciation qui a été rapporté chez 14,1 % des patients du groupe ivosidenib+ azacitidine versus 8,2 % dans le groupe placebo + azacitidine.

Conformément au RCP (rubrique 4.4) « en cas de suspicion d’un syndrome de différenciation, administrer des corticoïdes par voie systémique et instaurer une surveillance hémodynamique jusqu’à résolution des symptômes et pendant au moins 3 jours […] Un ECG doit être réalisé avant l’instauration
du traitement, au moins une fois par semaine pendant les trois premières semaines de traitement puis
mensuellement par la suite si l'intervalle QTc reste ≤ 480 ms (voir section 4.2). Toute anomalie del’intervalle QTc doit être prise en charge rapidement (voir rubrique 4.2). En cas de symptomatologieévocatrice, un ECG doit être réalisé si cliniquement indiqué. En cas de vomissements et/ou diarrhée
sévères, une évaluation des anomalies électrolytiques sériques, en particulier l’hypokaliémie et le magnésium doit être effectuée ».
La portée de ces résultats est limitée par les points suivants :‒ l’estimation de l’effet sur la SSE dans l’analyse principale, qui est très largement portée par leséchecs (42/46 événements (91,3 %) versus 59/62 événements (95,2 %)), est biaisée et son
analyse ne peut être considérée comme valide :• du fait de la datation des non rémissions à 24 semaines au jour de la randomisation plutôtqu’à 24 semaines‒• et de la censure à la date de randomisation de sujets traités moins de 24 semaines et sansréponse, conduisant à un biais d’attrition ;le caractère exploratoire des données de qualité de vie ;Par ailleurs, le comparateur (azacitidine monothérapie + placebo) est acceptable dans la populationd’intérêt, à la date d’inclusion des patients de l’étude compte- tenu d’un co-développement avec vénétoclax + azacitidine, mais n’est néanmoins pas le plus cliniquement pertinent au regard de la pratiqueactuelle.
Compte tenu des données d’efficacité et de tolérance ayant montré un impact sur la morbimortalité de TIBSOVO (ivosidenib) en association à l’azacitidine versus l’azacitidine monothérapie avec toutefois, une absence de comparaison robuste versus vénétoclax + azacitidine, ce
qui ne permet pas de quantifier cet impact au regard des alternatives disponibles. L’impact surla qualité de vie n’est à ce jour pas démontré.

Conclusions de la Commission de la Transparence
Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estimeque dans le périmètre de l’évaluation :Place du médicament dans la stratégie thérapeutiqueCompte tenu de la démonstration d’un bénéfice cliniquement pertinent par rapport à l’azacitidine enmonothérapie en termes de survie globale, la Commission de la transparence considère que TIBSOVO(ivosidenib) en association à l’azacitidine est un traitement de 1ère ligne chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation IDH1 R132,
non éligibles à une chimiothérapie d’induction standard.
Compte tenu de l’absence de données comparatives, la place de l’association ivosidenib et azacitidine
vis-à-vis de l’association vénétoclax et azacitidine ne peut être déterminée
Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et le Plan de Gestion des Risques (PGR) doiventêtre respectés. L’usage de ce médicament chez la femme enceinte ou allaitante doit respecter le RCP(http://lecrat.fr/).
HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • septembre 2023

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Comparateurs cliniquement pertinents dans le périmètre retenu
Compte tenu de la prise en charge actuelle (paragraphe 2.2) et de la place du médicament dans lastratégie thérapeutique (paragraphe 5.1), les comparateurs cliniquement pertinents (CCP) dans le périmètre retenu sont les comparateurs cliniquement pertinents cités dans le paragraphe 2.2 ;A noter que VENCLYXTO (vénétoclax) a obtenu une AMM le 27/10/2020 : « en association avec unagent hypométhylant […] pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée et inéligibles à une chimiothérapie intensive » n’était pas disponible à la date de réalisation de l’étude TIBSOVO (ivosidenib) en association à l’azacitidine [date dedébut d’inclusion : 19/03/2018], compte tenu d’un développement concomitant. Le choix doit notamment prendre en compte les données d’efficacité et de tolérance disponibles pour chaque médicament
et du profil des patients.

Service Médical Rendu➔ La leucémie aiguë myéloïde (LAM), en particulier chez les patients non éligibles à une chimiothérapie d’induction standard, est une maladie grave qui engage le pronostic vital à court terme.
➔ Il s’agit d’un médicament à visée curative.
➔ Le rapport efficacité/effets indésirables de TIBSOVO (ivosidenib) en association à l’azacitidine
est important chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement
diagnostiquée avec une mutation IDH1 R132, non éligibles à une chimiothérapie d’induction
standard.
➔ Il s’agit d’un traitement de 1ère intention au regard des thérapies disponibles (cf. 2.2).
➔ Intérêt de santé publiqueCompte tenu :‒‒‒de la gravité de la maladie et de son incidence,
du besoin médical considéré comme partiellement couvert,de la réponse partielle apportée par TIBSOVO (ivosidenib) en association à l’azacitidine, au
besoin médical partiellement couvert en raison de la démonstration de sa supériorité par rapport
l’azacitidine en monothérapie,• avec un impact sur la morbi-mortalité en raison de la démonstration de sa supériorité par
rapport à l’azacitidine seule notamment en termes de survie globale,‒• mais sans impact démontré sur la qualité de vie (analyse exploratoire) et l’impact sur lamorbi-mortalité est non quantifiable au regard des autres alternatives disponibles notammentl’association vénétoclax + azacitidine,
de l’absence d’impact démontré sur l’organisation des soins,

TIBSOVO (ivosidenib) en association à l’azacitidine n’est pas susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur la santé publique.

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • septembre 2023

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Compte tenu de l’ensemble de ces éléments, la Commission considère que le service médical
rendu par TIBSOVO 250 mg (ivosidenib), comprimé pelliculé, est important dans l’indication
de l’AMM.
La Commission donne un avis favorable à l'inscription de TIBSOVO 250 mg (ivosidenib),
comprimé pelliculé, sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur laliste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’indication AMM et aux posologies de l’AMM. Toutefois la Commission souligne la nécessité que l’acte de recherche demutation IDH1 associé à TIBSOVO (ivosidenib) fasse l’objet d’une évaluation en vue de sa
prise en charge.
➔ Taux de remboursement proposé pour l’inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux : 100%

Amélioration du Service Médical Rendu
Compte tenu :‒ de la démontrastrion d’unesupérioté TIBSOVO (ivosidenib) en association à l’azacitidine parrapport à l’azacitidine seule dans une étude randomisée en double aveugle, en termes de :• taux de réponse complète (critère de jugement secondaire hiérarchisé) : OR = 4,76, (IC95%= [2,15 ; 10,50], p < 0,0001) ;‒‒• survie globale (critère de jugement secondaire hiérarchisé) : HR = 0,44, (IC95% =[0,27 ;
0,73], p=0,0005). La médiane de SG a été de 24,0 mois, (IC95% = [11,3 ; 34,1] dans legroupe Ivosidenib + azacitidine versus 7,9 mois, (IC95% = [4,1 ; 11,3]) dans le groupe
Placebo + azacitidine, soit une différence absolue en médiane de 16,1 mois ;du profil global de tolérance semblable à l’azacidine seul et d’une moindre proportiond’événements indésirables graves par rapport l’azacidine seul ;du besoin à disposer de traitement améliorant la survie globale et la qualité de vie chez lespatients adultes atteints de LAM nouvellement diagnostiquée et non éligibles à une chimiothérapie d’induction standard ;et malgré :‒ l’absence de conclusion possible sur le critère de jugement principal de l’étude (la survie sansévénement) causée par des biais méthodologiques ;‒ l’absence d’impact démontré sur la qualité de vie compte tenu du caractère exploratoire del’analyse ;‒ du risque de syndrome de différenciation et de la nécessité d’une surveillance par ECG en raison du risque d’allongement de l’intervalle QT ;‒ l’absence de comparaison directe versus l’association vénétoclax et l’azacitidine mais jugée
acceptable au regard du développement concomitant de TIBSOVO (ivosidenib) et
VENCLYXTO (vénétoclax) ;la Commission considère que TIBSOVO 250 mg (ivosidenib), comprimé pelliculé apporte uneamélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport à l’azacitidine en monothérapie, dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde
(LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation IDH1 R132, non éligibles à une chimiothérapie d’induction standard.
HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • septembre 2023

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Population cible
La population cible de TIBSOVO (ivosidenib), en association à l’azacitidine, correspond aux patients
adultes ayant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation
IDH1 R132, qui ne sont pas éligibles pour recevoir une chimiothérapie d’induction standard.
En 2018, le nombre de nouveaux cas de LAM en France a été estimé à 3 42830.
Dans une analyse descriptive de tous les patients adultes atteints d’une LAM nouvellement diagnostiquée et suivie au CHU de Toulouse, entre 2007 et 2019, environ 55% n’ont pas été traités par chimiothérapie intensive en 1ère ligne. Des résultats similaires ont été rapportés centres hospitaliers
universitaires de Bordeaux et de Toulouse sur la période 2017-2021.
En considérant que cette proportion est similaire en France, le nombre de patients non éligibles à unechimiothérapie intensive est estimée à environ 1 886 patients par an.
Dans l’étude VIALE-A qui incluait 431 patients ayant une leucémie aigüe myéloïde (LAM) nouvellement
diagnostiquée chez des sujets adultes non éligibles à une chimiothérapie d’induction standard. Danscette étude environ 10 % des patients avaient une mutation IDH131. De plus, une analyse descriptive
fournie par le laboratoire a estimé un taux de mutés IDH1 de 12,7 % entre 2018 et 2021.

La population cible est estimée à environ 250 patients par an.

Autres recommandations de la Commission➔ Conditionnement

INCa – Survie des personnes atteintes de cancer en France métropolitaine 1989 – 2018 : leucémies aigues myéloïdes. Disponible en ligne : https://www.santepubliquefrance.fr/docs/survie-des-personnes-atteintes-de-cancer-en-france-metropolitaine-19892018-leucemies-aiguees-myeloides
31
DiNardo CD et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020 Aug
13;383(7):617-629. doi: 10.1056/NEJMoa2012971. PMID: 32786187.
30

TIBSOVO 250 mg, 20 septembre 2023
Toutes nos publications sont téléchargeables sur www.has-sante.fr

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • septembre 2023

24

© Haute Autorité de santé – septembre 2023

Il est adapté aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement.