日本IVF学会雑誌 Journal of Assisted Reproduction（JAR）

論 文
ー 総 説ー
卵胞発達における卵母細胞由来の増殖因子の役割････････････････････････････････････････････････････････････････････････

3

江森 千紘，川崎 紅，杉浦 幸二
東京大学大学院農学生命科学研究科応用動物科学専攻応用遺伝学研究室

ー 総 説ー
アンチエイジングと妊娠力の維持･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････

9

米井 嘉一，八木 雅之
同志社大学大学院生命医科学研究科 アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター

ー 総 説ー
がん患者の主治医の立場からみた，がん・生殖医療における問題点･･･････････････････････････････････････････････････ 15
鈴木 直
聖マリアンナ医科大学産婦人科学講座

ー 総 説ー
AMH（アンチミュラリアンホルモン）と卵巣予備能････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 19
浅田 義正，廣岡 孝，浅田 美佐，近藤 麻奈美，木下 孝一，薬師 義弘，滝口 修司，羽柴 良樹
浅田レディース名古屋駅前クリニック
浅田レディース勝川クリニック

ー原 著 ー
ART におけるホルモン補充の現状 ―日本 IVF 学会によるアンケート調査の結果―･･･････････････････････････････ 25
東口 篤司
KKR 札幌医療センター斗南病院 生殖内分泌科

ー原 著 ー
卵巣機能予備能力消失症例に対する卵胞発育
および卵獲得からみたホルモン基礎値の後方視的検討･･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 34
片桐 由起子，松江 陽一，福田 雄介，三枝 美智子，宗 晶子，北村 衛，森田 峰人
東邦大学医療センター大森病院産婦人科ー原 著 ー
子宮腺筋症の筋層肥厚と妊孕性― 経腟超音波検査での簡易な子宮腺筋症スクリーニング評価法を用いての検討―･････････････････････････････････ 38
本庄 考，日高 直美，西村 佳与子，詠田 由美
医療法人アイブイエフ詠田クリニック

ー原 著 ー
初期胚の形態的解析により良好胚盤胞の獲得を予想できるか ?
―タイムラプスシネマトグラフィーによる時間軸と細胞分裂周期の解析―･･････････････････････････････････････････････ 43
堤 麻由子，阿部 亜佳音，稲井 仁美，町屋 礼，逢澤 純世，佐藤 百合子，鈴木 寛規，
田中 可子，鈴木 雅美，吉井 紀子，武田 信好，小田原 靖
ファティリティクリニック東京

1

ー原 著 ー
早発卵巣不全患者の卵巣刺激に対する当院のプロトコールの有用性：
採卵率と早期黄体化の検討････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 48
川越 雄太 1，河村 和弘 1,2，星名 真理子 1，水町 静華 1，西島 千絵 3，吉岡 伸人 1,2，
高江 正道 1,2，洞下 由記 1,2，杉下 陽堂 1,2，田中 守 1,2，鈴木 直 1,2，石塚 文平 41聖マリアンナ医科大学病院 生殖医療センター
2

聖マリアンナ医科大学病院 産婦人科学教室
34

横浜市立西部病院

聖マリアンナ医科大学 高度生殖医療技術開発講座

ー 短 報ー
単一胚移植における妊娠初期の血中 hCG 値に影響を与える要因についての検討････････････････････････････････････ 53
中山 奈央子，河野 恵美子，市橋 佳代，赤松 芳恵，佐藤 学，姫野 隆雄，
大西 洋子，井上 朋子，伊藤 啓二朗，中岡 義晴，森本 義晴
医療法人三慧会 IVFなんばクリニック 生殖技術部門

2

日本 IVF 学会雑誌発行における投稿論文募集のお知らせ･････････････････････････････････････････････

56

日本 IVF 学会雑誌 投稿規定･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････

57

日本 IVF 学会会則･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････

58

日本 IVF 学会役員･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････

60

編集委員会･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････

60

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 7，No. 1 ，3 - 8，2014

ー総説 ー

卵胞発達における卵母細胞由来の増殖因子の役割
江森 千紘 *，川崎 紅 *，杉浦 幸二
東京大学大学院農学生命科学研究科応用動物科学専攻応用遺伝学研究室* Equally contributed〒113-8657

東京都文京区弥生 1-1-1

要 旨： 哺乳類卵母細胞の発達には，その周囲に存在する卵丘細胞が重要な役割を果たす．卵丘細胞の発達には，卵母細胞が分泌する増殖因子群（卵由来シグナル）は重要である．卵母細胞は Transforming
growth factor beta（TGF-β）スーパーファミリーに属する増殖因子や線維芽細胞増殖因子を分泌しており，これらの増殖因子が協調的に作用して卵由来シグナルとして働く．卵丘細胞の発達制御には，卵由来シグナルに加えて，下垂体から分泌される性腺刺激ホルモンやエストロゲンなどのステロイドホルモンが複雑に関与している．最近の研究により，卵由来シグナルはどのように他の卵胞内シグナルとかかわり，卵丘細胞の発達を制御するのか明らかになりつつある．本稿では，卵胞の発達における卵由来のシグナルの役割について，特にエストロゲンとのかかわりを中心に，最近の知見を含めて概説する．
キーワード：卵丘細胞，卵母細胞，卵胞，エストロゲン

緒

1，2）
．
可欠な機構である（図1）

言

卵母細胞はこの双方向コミュニケーションにおいて

哺乳類卵胞の発達過程において，卵母細胞とその周主導権を握り，卵胞発達に中心的な役割を果たすと考えりの顆粒膜細胞は密接に助け合いながら発達する．例

られているが 3，4），卵母細胞がどのように周囲の顆粒膜

えば，顆粒膜細胞は卵母細胞の成長，減数分裂停止や再細胞の分化・機能，さらに最終的には卵胞発達をも制御

開，受精能の獲得，さらに，卵母細胞内での転写活性制するのかについては未解明な点が多い．
しかし最近の研御などに必要である．一方，卵母細胞は多くの増殖因究により，卵由来シグナルは，エストロゲンなど他の卵子を分泌し（以下，「卵由来シグナル」），顆粒膜細胞

胞内シグナルと相互に影響を及ぼしながら顆粒膜細胞の増殖，分化，機能を制御する．このような卵母細胞の分化・機能制御を行っていることが明らかになりつと顆粒膜細胞の関係は「卵−顆粒膜細胞間の双方向

つある．
以下では，卵胞や顆粒膜細胞の発達における卵コミュニケーション（Bi-directional communication

由来シグナルの役割について，特にエストロゲンとのか

between oocytes and granulosa cells）」と呼ばれ，卵かわりに焦点を当て紹介する．

胞が正常に発達し，機能的な卵子を産生するためには不増殖因子・ホルモン

二次卵胞（初期胞状卵胞）
原始卵胞

排卵期
胞状卵胞
発達促進

一次卵胞

分化・機能制御
卵由来シグナル
卵母細胞
卵丘細胞＜卵母細胞による制御＞
原始卵胞の形成

図1

１次 /２次卵胞移行顆粒膜細胞の分化

顆粒膜細胞での代謝

卵丘細胞膨化

各卵胞発達ステージにおける卵母細胞の役割

受付 2013 年 12 月 17 日 / 受理 2014 年 2 月 4 日
著者連絡先：杉浦 幸二 e-mail［ aks@mail.ecc.u-tokyo.ac.jp ］

3

す可能性が高い 28，29）．

卵由来シグナル

卵母細胞の分泌する GDF 9 と BMP 15 は，卵胞発達

哺乳類の卵母細胞はトランスフォーミング増殖因子β過程において相乗的に作用することが報告されている．

（Transforming growth factor β: TGF-β）スーパーファ

前述のように Bmp 15 ノックアウト（Bmp 15 -/-）マウス

ミリーに属するタンパク質を多く分泌している．
中でも卵巣では顕著な異常は見られず，また Gdf 9 ヘテロ欠損

骨 形 成 因 子 の 一 種 Bone morphogenetic protein 15 （Gdf 9 +/-）マウスにおいても卵巣に異常は報告されてい（BMP15）や成長分化因子の一種Growth differentiation

な い．と こ ろ が，Bmp 15 遺 伝 子 の ホ モ 欠 損 に 加 え，factor 9（GDF 9）は，それらをコードする遺伝子に変異

Gdf9遺伝子のヘテロ欠損を有する（Bmp15 -/-/Gdf9 +/-）を持つマウスやヒツジで妊孕性異常が見られることかマウスでは，顆粒膜細胞の分化が正常に起こらず，完全ら，
広く研究されている．

な不妊となってしまう 6）．また，合成タンパク質を用い

例えば，BMP 15 遺伝子にホモ変異を持つヒツジでは， た培養実験では，BMP 15 と GDF 9 を同時に培養液にオスの妊孕性は正常なのに対して，メスでは一次卵胞期

添加することで，それぞれ単独で添加した場合に比べて，また，Bmp 15以降の発達に異常がみられ不妊となる 5）．

顆粒膜細胞の増殖やステロイド産生に対する影響がよ遺伝子欠損（Bmp 15 ）マウスでは，ヒツジでみられる

したがって，このような BMP 15 とり顕著になる 30- 32）．

ような顕著な卵胞発達の異常は報告されていないが，排GDF 9 の相乗的な効果は，培養下でも再現することがで-/-卵数の減少による妊孕性の低下が知られる ．さらに， きる．BMP 15 と GDF 9 がどのようにはたらいて相乗
6）卵母細胞は BMP 15 以外にも BMP 6 を分泌しており， 的な効果を発揮するのかについては，不明な点が多いが，Bmp 6 欠損マウスでは顆粒膜細胞の黄体形成ホルモン

最近の研究では BMP 15 と GDF 9 が結合した BMP 15/へ（LH）の応答性が低下することによる排卵数の減少が

GDF 9 ヘテロ 2 量体の関与が示唆されている 33）．

報告されている ．合成タンパク質を用いた培養下での7）

実験では，BMP シグナルがウシ顆粒膜細胞のアポトーシスを抑制し 8），ラットにおいて FSH 依存的に顆粒膜細胞の増殖を促進 9），さらに，マウスでは卵丘細胞の膨卵由来シグナル以外に，卵胞の発達に重要な役割を，線維芽細胞増殖因子の一種 Fibroblast growth

果たす要因のひとつとして，エストロゲンのシグナル

factor 8（FGF 8）と共に働いて顆粒膜細胞での解糖などが挙げられる．エストロゲンの主な受容体としては．しかEstrogen receptor 1（ESR 1）および ESR 2（それぞし，BMP 15 の合成タンパク質は，その活性に動物種ごれ Estrogen receptor αおよびβとしても知られていと に 大 き な 差 が あ る こ と が 知 ら れ て お り， こ れ らる）が存在する 34）．顆粒膜細胞では主に ESR 2 が発現

BMP 15 合成タンパク質により得られた知見が，実際にしており，Esr 2 遺伝子欠損マウスでは，卵胞発達が減

生体内現象を反映しているのか，また哺乳類一般に適応

弱し 35），さらに排卵数の減少によりメスの妊孕性が低できるのかについては，
今後の検討課題である 12）．

下する 36）．この排卵数が減少する原因の一つとして，

化や

10）

の代謝活性を促進することが報告されている

11）

一方，GDF9についても，Gdf9欠損（Gdf9 ）マウス

Esr 2 遺伝子欠損マウス卵巣における顆粒膜細胞の分の卵巣では卵胞発達が正常に進行せず，一次卵胞期で発化・機能の異常が報告されており 37），エストロゲンは達停止してしまうため不妊となる 13）．GDF9遺伝子に

顆粒膜細胞の分化や機能制御に重要であることが示-/-変異を持つヒツジでも同様の表現型を示す

．
さらに

14，
15）

培養実験により，GDF9合成タンパク質は顆粒膜細胞でのLH受容体の発現の抑制，卵丘細胞の膨化の促進

16）

唆される．
顆粒膜細胞の発達に対するエストロゲンと卵由来シ， グナルの相互作用の重要性については，ラット顆粒膜細17）などに関与すること胞を用いた研究で初めて報告された．エストロゲンは，が明らかとなっている．
これらのことから，卵母細胞の分顆粒膜細胞に対する卵胞刺激ホルモン（FSH）の作用を泌するTGF-βスーパーファミリータンパク質は，卵胞の増強することは古くから知られているが 38，39），この研発達制御に特に重要であると考えられている 19）．

究ではラット顆粒膜細胞を用いて，エストロゲンによるさらには，顆粒膜細胞の増殖促進

18）

ヒトにおいても，GDF 9 遺伝子のある種の変異が，
双

FSH 増強作用に卵母細胞由来の因子が必要であること

子を持つ親に有意に多いことや，BMP 15 や GDF 9 遺

我々も，
マウス卵丘細胞を用いて，そを報告している 40）．

伝子の変異が，卵巣機能の不全に関与することが示唆さの発達と機能維持には，卵由来シグナルとエストロゲン

れている．
したがって，これら BMP 15 や GDF 9 は， の両方が必須であり，どちらか単体では十分ではないこ

20- 27）

ヒトにおいても女性の妊孕性決定に重要な役割を果た

4卵由来シグナルとエストロゲンの相互作用

さらに，卵母細胞の減数分裂制御とを報告してきた 41）．

に卵丘細胞でのnatriuretic peptide receptor 2（NPR2） で卵丘細胞での遺伝子発現に与える影響について見てみタンパク質が重要であるが 42），卵丘細胞での Npr 2 の発

ると，両者ともそれぞれ単独で，細胞増殖や代謝に関連し現促進には卵由来シグナルとエストロゲンの両方が必た遺伝子の発現を卵丘細胞で促進した．
これは，卵由来．
これらの報告は，卵胞発達制御においてエシグナルやエストロゲンが卵丘細胞の増殖や代謝を促進

要である

43）

ストロゲンと卵由来シグナルの相互作用の重要性を示することを報告した過去の知見と一致している 11，48-53）．

唆している．

この時，エストロゲンの存在は卵由来シグナルによる卵丘細胞遺伝子発現制御に対して顕著な影響を与えな

卵由来シグナル・エストロゲン相互作用による
卵丘細胞遺伝子発現制御

かったが，エストロゲンによる卵丘細胞遺伝子発現制
御は卵由来シグナルによって顕著な影響を受けた 44）．
すなわち，エストロゲンは上皮増殖因子（Epidermal

そこで我々は，エストロゲンと卵由来シグナルがお互

growth factor:EGF），血小板由来増殖因子（Platelet-

いに与え合う影響と，これらが共に働くことによって，derived growth factor: PDGF），血管内皮増殖因子

卵丘細胞内で具体的にどのような現象が制御されてい （Vascular endothelial growth factor: VEGF）などのるのかを解明するためにマイクロアレイによる網羅的

シグナル伝達にかかわる遺伝子群の発現を卵由来シグな遺伝子発現解析および遺伝子オントロジー解析をナル存在下でのみ促進するようになった．ブタにおい．
具体的には，良く発達した胞状卵胞より採取て，VEGF を強制発現させると莢膜細胞での血管新生

行った

44）

した卵丘細胞および卵母細胞を用いて，卵丘細胞を単独， 制御が促進され卵胞発達が促進されること 54），また，または卵由来シグナルやエストロゲンの存在下で培養

PDGF については，ラット莢膜細胞の増殖促進や，前胞し卵丘細胞における遺伝子発現を解析した．
また，卵母状卵胞や黄体の発達にも重要な役割を果たすことが知細胞と卵丘細胞間のギャップ結合などの接触を介したられている 55- 57）．さらに，EGF シグナルは，排卵期のコミュニケーションと，卵由来の分泌因子を介したコ

LH 刺激を卵胞内で仲介する重要なシグナルとして知ミュニケーションを比較するため，卵丘細胞を卵母細胞られている 58）．このように，卵由来シグナルとエストとの複合体として培養した場合（すなわち接触と分泌のロゲンのシグナルによって，これらの卵胞発達に重要

両シグナルのある場合）と，卵丘細胞を卵母細胞より単なシグナル伝達に関連する遺伝子発現が促進されるこ離し，さらに卵母細胞と共培養した場合（分泌シグナルとは非常に興味深い．

のみで接触はない場合）での卵丘細胞での遺伝子発現についても比較した．

おわりにまず，卵母細胞との接触の有無による卵丘細胞での遺伝子発現の違いを解析したところ，両者の遺伝子発現に

本稿では卵由来シグナルとエストロゲンとのかかわり．
このことは，十に焦点を当てて紹介した．
卵由来シグナルは，他にも，例え分に発達した胞状卵胞では，卵母細胞による卵丘細胞内ば顆粒膜細胞でのLHやFSH受容体の発現を制御し，それでの遺伝子発現制御に関しては，ギャップ結合など接触

らのシグナルに影響を及ぼすことが知られている 9，59，60）．

を介したシグナルよりも，卵母細胞からの分泌シグナル

このように卵由来シグナルは，他の多くの卵胞内シグナが重要な役割を果たしていることを示唆している．
しかルとも影響を及ぼし合うことで，卵丘細胞・顆粒膜細胞しながら，ギャップ結合タンパク質であるGap junctionの発達や機能制御，さらには卵母細胞自体の発達制御に有意な違いは全く認められなかった44）

近年，女性の出産年齢の高齢化
protein，alpha 4（connexin 37 としても知られている） 中心的な役割を果たす．
「卵子老化」
が社会的な問題となっているが，加の欠損マウスでは，卵胞や卵母細胞が十分に発達できず， に伴ったさらに，卵母細胞の減数分裂停止
メスが不妊となる 45）．

齢に伴って卵母細胞の質が低下してしまう原因につい維持にはギャップ結合を介した卵丘細胞から卵母細胞ては未解明な点が多い．
我々の予備研究では，老齢マウへの cGMP の移動が不可欠である 46，47）．これらのこと

スでは卵由来シグナルの減弱が確認され，これは老齢個から，卵胞や卵母細胞の発達においてギャップ結合を介体における卵由来シグナルの衰えが，卵胞や卵丘細胞・したコミュニケーションの重要性は明らかである．
しか顆粒膜細胞の正常な発達と，発生能の高い卵子が生産さし，卵丘細胞の分化・機能制御に限定すると，卵丘細胞れない原因の一つとなっている可能性を示唆している．

が十分に発達した後は，卵由来の分泌シグナルが主に卵

今後の，卵由来シグナルのさらなる研究によって，卵子

丘細胞機能制御を担うと考えられる．

老化などの問題解決につながる重要な知見が得られる

次に，卵由来シグナルとエストロゲンがそれぞれ単独と期待できる．

5

参考文献
1） Eppig , J. J. : O o cy t e cont rol of ova r i a n fol l icu l a r
development and function in mammals. Reproduction, 122:829-838, 2001.
2） Sugiura, K., Konuma, R., Kano, K., Naito, K.: Role ofoocyte-derived factors in ovarian follicular development
and ovulation. J. Mamm. Ova. Res., 28: 8-17, 2011.
3） Matzuk, M. M., Burns, K. H., Viveiros, M. M., Eppig, J. J.:
Intercellular communication in the mammalian ovary:oocytes carry the conversation. Science, 296: 2178-2180,
2002.
4） Eppig, J. J. , Wigglesworth , K . , Pendola , F. L . : The
mammalian oocyte orchestrates the rate of ovarianfollicular development. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 99:
2890-2894, 2002.
5） Galloway, S. M., McNatty, K. P., Cambridge, L. M., Laitinen,
M. P., Juengel, J. L., Jokiranta, T. S., McLaren, R. J., Luiro,K., Dodds, K. G., Montgomery, G. W., Beattie, A. E., Davis,
G. H., Ritvos, O.: Mutations in an oocyte-derived growth
factor gene (BMP15) cause increased ovulation rate andinfertility in a dosage-sensitive manner. Nat. Genet., 25:
279-283, 2000.
6） Yan, C., Wang, P., DeMayo, J., DeMayo, F. J., Elvin, J. A.,
Carino, C., Prasad, S. V., Skinner, S. S., Dunbar, B. S.,
Dube, J. L., Celeste, A. J., Matzuk, M. M.: Synergistic rolesof b one mor phogenet ic protei n 15 a nd g row t h
d i f ferent iat ion f actor 9 i n ova r ia n f u nct ion . Mol .
Endocrinol., 15: 854-866, 2001.
7） Sugiura, K., Su, Y. Q., Eppig, J. J.: Does bone morphogenetic
protein 6 (BMP6) affect female fertility in the mouse?. Biol.
Reprod., 83: 997-1004, 2010.
8） Hussein, T. S., Froiland, D. A., Amato, F., Thompson, J. G.,
Gilchrist, R. B.: Oocytes prevent cumulus cell apoptosis by
maintaining a morphogenic paracrine gradient of bonemorphogenetic proteins. J. Cell. Sci., 118: 5257-5268, 2005.
9） Otsuka, F., Yamamoto, S., Erickson, G. F., Shimasaki, S.:
Bone morphogenetic protein-15 inhibits follicle-stimulating
hormone (FSH) action by suppressing FSH receptor
expression. J. Biol. Chem., 276: 11387-11392, 2001.
10） Yoshino, O., McMahon, H. E., Sharma, S., Shimasaki, S.: A
unique preovulatory expression pattern plays a key role in
the physiological functions of BMP-15 in the mouse. Proc.
Natl. Acad. Sci. U. S. A., 103: 10678-10683, 2006.
11） Sugiura, K., Su, Y. Q., Diaz, F. J., Pangas, S. A., Sharma, S.,
Wigglesworth, K., O'Brien, M. J., Matzuk, M. M., Shimasaki,S., Eppig, J. J.: Oocyte-derived BMP15 and FGFs cooperate
to promote glycolysis in cumulus cells. Development, 134:
2593-2603, 2007.
12）Pangas, S. A., Matzuk, M. M.: The art and artifact of GDF9
activity: cumulus expansion and the cumulus expansionenabling factor. Biol. Reprod., 73: 582-585, 2005.
13） Dong, J., Albertini, D. F., Nishimori, K., Kumar, T. R., Lu,
N., Matzuk, M. M.: Growth differentiation factor-9 isrequired during early ovarian folliculogenesis. Nature, 383:
531-535, 1996.
14） Hanrahan, J. P., Gregan, S. M., Mulsant, P., Mullen, M.,

6

Davis, G. H., Powell, R., Galloway, S. M.: Mutations in thegenes for oocyte-derived growth factors GDF9 and BMP15
are associated with both increased ovulation rate andsterility in Cambridge and Belclare sheep (Ovis aries). Biol.
Reprod., 70: 900-909, 2004.
15） Nicol, L., Bishop, S. C., Pong-Wong, R., Bendixen, C., Holm,
L. E., Rhind, S. M., McNeilly, A. S.: Homozygosity for asingle base-pair mutation in the oocyte-specific GDF9
gene results in sterility in Thoka sheep. Reproduction, 138:921-933, 2009.
16） Joyce, I. M., Clark, A. T., Pendola, F. L., Eppig, J. J.:
Comparison of recombinant growth differentiation factor-9
and oocyte regulation of KIT ligand messenger ribonucleic
acid expression in mouse ovarian follicles. Biol. Reprod., 63:
1669-1675, 2000.
17） Elvin, J. A., Clark, A. T., Wang, P., Wolfman, N. M., Matzuk,
M. M.: Paracrine actions of growth differentiation factor-9 in
the mammalian ovary. Mol. Endocrinol., 13: 1035-1048, 1999.
18） Vitt, U. A., Hayashi, M., Klein, C., Hsueh, A. J.: Growthdifferentiation factor-9 stimulates proliferation but suppresses
the follicle-stimulating hormone-induced differentiation ofcultured granulosa cells from small antral and preovulatory
rat follicles. Biol. Reprod., 62: 370-377, 2000.
19） Edson, M. A., Nagaraja, A. K., Matzuk, M. M.: The
Mammalian ovary from genesis to revelation. Endocr. Rev.,30: 624-712, 2009.
20）Teixeira Filho, F. L., Baracat, E. C., Lee, T. H., Suh, C. S.,
Matsui, M., Chang, R. J., Shimasaki, S., Erickson, G. F.:
Aberrant expression of growth differentiation factor-9 in
oocytes of women with polycystic ovary syndrome. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 87: 1337-1344, 2002.
21） Dixit, H., Rao, L. K., Padmalatha, V., Kanakavalli, M.,
Deenadayal, M., Gupta, N., Chakravarty, B., Singh, L.:
Mutational screening of the coding region of growthdifferentiation factor 9 gene in Indian women with ovarian
failure. Menopause, 12: 749-754, 2005.
22）Laissue, P., Christin-Maitre, S., Touraine, P., Kuttenn, F.,
Ritvos, O., Aittomaki, K., Bourcigaux, N., Jacquesson, L.,
Bouchard, P., Frydman, R., Dewailly, D., Reyss, A. C.,
Jeffery, L., Bachelot, A., Massin, N., Fellous, M., Veitia, R.
A.: Mutations and sequence variants in GDF9 and BMP15
in patients with premature ovarian failure. Eur. J.
Endocrinol., 154: 739-744, 2006.
23）Kovanci, E., Rohozinski, J., Simpson, J. L., Heard, M. J.,
Bishop, C. E., Carson, S. A.: Growth differentiating factor-9
mutations may be associated with premature ovarian
failure. Fertil. Steril., 87: 143-146, 2007.
24）Zhao, H., Qin, Y., Kovanci, E., Simpson, J. L., Chen, Z. J.,
Rajkovic, A.: Analyses of GDF9 mutation in 100 Chinese
women with premature ovarian failure. Fertil. Steril., 88:1474-1476, 2007.
25）Dixit, H., Rao, L. K., Padmalatha, V. V., Kanakavalli, M.,
Deenadayal, M., Gupta, N., Chakrabarty, B., Singh, L.:
Missense mutations in the BMP15 gene are associatedwith ovarian failure. Hum. Genet., 119: 408-415, 2006.
26）D i P a s q u a l e , E . , B e c k - P e c c o z , P. , P e r s a n i , L . :Hypergonadotropic ovarian failure associated with aninherited mutation of human bone morphogenetic protein-15(BMP15) gene. Am. J. Hum. Genet., 75: 106-111, 2004.
27）Di Pasquale, E., Rossetti, R., Marozzi, A., Bodega, B.,
Borgato, S., Cavallo, L., Einaudi, S., Radetti, G., Russo, G.,
Sacco, M., Wasniewska, M., Cole, T., Beck-Peccoz, P.,
Nelson, L. M., Persani, L.: Identification of new variants ofhuman BMP15 gene in a large cohort of women withpremature ovarian failure. J. Clin. Endocrinol. Metab., 91:
1976-1979, 2006.
28）Montgomery, G. W., Zhao, Z. Z., Marsh, A. J., Mayne, R.,
Treloar, S. A., James, M., Martin, N. G., Boomsma, D. I.,
Duffy, D. L.: A deletion mutation in GDF9 in sisters withspontaneous DZ twins. Twin. Res., 7: 548-555, 2004.
29）Palmer, J. S., Zhao, Z. Z., Hoekstra, C., Hayward, N. K.,
Webb, P. M., Whiteman, D. C., Martin, N. G., Boomsma, D.
I., Duffy, D. L., Montgomery, G. W.: Novel variants ingrowth differentiation factor 9 in mothers of dizygotic
twins. J. Clin. Endocrinol. Metab., 91: 4713-4716, 2006.
30）McNatty, K. P., Juengel, J. L., Reader, K. L., Lun, S.,
Myllymaa, S., Lawrence, S. B., Western, A., Meerasahib,
M. F., Mottershead, D. G., Groome, N. P., Ritvos, O.,
Laitinen, M. P.: Bone morphogenetic protein 15 and growthdifferentiation factor 9 co-operate to regulate granulosa
cell function. Reproduction, 129: 473-480, 2005.
31） McNatty, K. P., Juengel, J. L., Reader, K. L., Lun, S., Myllymaa,
S., Lawrence, S. B., Western, A., Meerasahib, M. F.,
Mottershead, D. G., Groome, N. P., Ritvos, O., Laitinen, M. P.:
Bone morphogenetic protein 15 and growth differentiation
factor 9 co-operate to regulate granulosa cell function inruminants. Reproduction, 129: 481-487, 2005.
32）Mottershead, D. G., Ritter, L. J., Gilchrist, R. B.: Signalling
pathways mediating specific synergistic interactions between
GDF9 and BMP15. Mol. Hum. Reprod., 18: 121-128, 2011.
33）Peng, J. , Li, Q. , Wigglesworth, K . , Rangarajan, A . ,Kattamuri, C., Peterson, R. T., Eppig, J. J., Thompson, T.
B., Matzuk, M. M.: Growth differentiation factor 9:bonemorphogenetic protein 15 heterodimers are potent
regulators of ovarian functions. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A., 110: E776-785, 2013.
34）Couse, J. F., Korach, K. S.: Estrogen receptor null mice:
what have we learned and where will they lead us?.
Endocr. Rev., 20: 358-417, 1999.
35）Cheng, G., Weihua, Z., Makinen, S., Makela, S., Saji, S.,
Warner, M., Gustafsson, J. A., Hovatta, O.: A role for the
androgen receptor in follicular atresia of estrogen receptor
beta knockout mouse ovary. Biol. Reprod., 66: 77-84, 2002.
36）Krege, J. H., Hodgin, J. B., Couse, J. F., Enmark, E.,
Wa r ner, M . , Ma h ler, J. F. , Sa r, M . , Korach , K . S . ,Gustafsson, J. A., Smithies, O.: Generation and reproductive
phenotypes of mice lacking estrogen receptor beta. Proc.
Natl. Acad. Sci. U. S. A., 95: 15677-15682, 1998.
37）Emmen, J. M., Couse, J. F., Elmore, S. A., Yates, M. M.,
Kissling, G. E., Korach, K. S.: In vitro growth and ovulationof follicles from ovaries of estrogen receptor (ER){alpha} andER{beta} null mice indicate a role for ER{beta} in follicularmaturation. Endocrinology, 146: 2817-2826, 2005.
38）Adashi, E . Y., Hsueh, A. J.: Estrogens augment thestimulation of ovarian aromatase activity by folliclestimulating hormone in cultured rat granulosa cells. J. Biol.
Chem., 257: 6077-6083, 1982.
39）Zhua ng, L . Z . , Adashi , E . Y. , Hsuch , A . J. : Directenhancement of gonadotropin-stimulated ovarian estrogenbiosy nt hesis by est rogen a nd clom iphene cit rate .
Endocrinology, 110: 2219-2221, 1982.
40）Otsuka, F., Moore, R. K., Wang, X., Sharma, S., Miyoshi, T.,
Shimasaki, S.: Essential role of the oocyte in estrogen
amplification of follicle-stimulating hormone signaling in
granulosa cells. Endocrinology, 146: 3362-3367, 2005.
41）Sugiura, K., Su, Y. Q., Li. Q., Wigglesworth, K., Matzuk, M.
M., Eppig, J. J.: Estrogen Promotes the Development of
Mouse Cumulus Cells in Coordination with OocyteDerived GDF9 and BMP15. Mol. Endocrinol., 24: 23032314, 2010.
42）Zhang, M., Su, Y. Q., Sugiura, K., Eppig, J. J.: Granulosa
cell ligand NPPC and its receptor NPR2 maintain meioticarrest in mouse oocytes. Science, 330: 366-369, 2010.
43）Zhang, M., Su, Y. Q., Sugiura, K., Wigglesworth, K., Xia, G.,
Eppig, J. J.: Estradiol promotes and maintains cumulus cell
expression of natriuretic peptide receptor 2 (NPR2) andmeiotic arrest in mouse oocytes in vitro. Endocrinology, 152:
4377-4385, 2011.
44）Emori, C., Wigglesworth, K., Fujii, W., Naito, K., Eppig, J.
J., Sugiura, K.: Cooperative effects of 17beta-estradiol andoocyte-derived paracrine factors on the transcriptome ofmouse cumulus cells. Endocrinology, 154: 4859-4872, 2013.
45）Simon, A. M., Goodenough, D. A., Li, E., Paul, D. L.: Female
infertility in mice lacking connexin 37. Nature, 385: 525529, 1997.
46）Norris, R. P., Ratzan, W. J., Freudzon, M., Mehlmann, L.
M., Krall, J., Movsesian, M. A., Wang, H., Ke, H., Nikolaev,
V. O., Jaffe, L. A.: Cyclic GMP from the surrounding
somatic cells regulates cyclic AMP and meiosis in themouse oocyte. Development, 136: 1869-1878, 2009.
47）Vaccari, S., Weeks, J. L., 2nd, Hsieh, M., Menniti, F. S.,
Conti, M . : Cyclic GM P signaling is involved in theluteinizing hormone-dependent meiotic maturation ofmouse oocytes. Biol. Reprod., 81: 595-604, 2009.
48）Rao, M. C., Midgley, A. R., Jr., Richards, J. S.: Hormonal
regulation of ovarian cellular proliferation. Cell, 14: 71-78,
1978.
49）Vanderhyden, B. C., Telfer, E. E., Eppig, J. J.: Mouse
oocytes promote proliferation of granulosa cells frompreantral and antral follicles in vitro. Biol. Reprod., 46:
1196-1204, 1992.
50）Lanuza, G. M., Fischman, M. L., Baranao, J. L.: Growthpromoting activity of oocytes on granulosa cells isdecreased upon meiotic maturation. Dev. Biol., 197: 129139, 1998.
51） Li, R., Norman, R. J., Armstrong, D. T., Gilchrist, R. B.:
Oocyte-secreted factor(s) determine functional differences
between bovine mural granulosa cells and cumulus cells.
Biol. Reprod., 63: 839-845, 2000.
52）Su, Y. Q., Sugiura, K., Wigglesworth, K., O'Brien, M. J.,
Affourtit, J. P., Pangas, S. A., Matzuk, M. M., Eppig, J. J.:

7

Oocyte regulation of metabolic cooperativity between
mouse cumulus cells and oocytes: BMP15 and GDF9cont rol cholesterol biosy nt hesis in cumu lus cel ls .
Development, 135: 111-121, 2008.
53）Sugiura, K., Pendola, F. L., Eppig, J. J.: Oocyte control of
metabolic cooperativity between oocytes and companion
granulosa cells: energy metabolism. Dev. Biol., 279: 20-30,
2005.
54）Shimizu, T., Jiang, J. Y., Iijima, K., Miyabayashi, K., Ogawa,Y., Sasada, H., Sato, E.: Induction of follicular development
by direct single injection of vascular endothelial growth
factor gene fragments into the ovary of miniature gilts.
Biol. Reprod., 69: 1388-1393, 2003.
55）Nilsson, E. E., Detzel, C., Skinner, M. K.: Platelet-derived
growth factor modulates the primordial to primary follicletransition. Reproduction, 131: 1007-1015, 2006.
56）Sleer, L. S., Taylor, C. C.: Cell-type localization of plateletderived growth factors and receptors in the postnatal rat
ovary and follicle. Biol. Reprod., 76: 379-390, 2007.
57）Duleba, A. J., Spaczynski, R. Z., Arici, A., Carbone, R.,
Behrman, H. R.: Proliferation and differentiation of rat
theca-interstitial cells: comparison of effects induced byplatelet-derived growth factor and insulin-like growth
factor-I. Biol. Reprod., 60: 546-550, 1999.
58）Park, J. Y., Su, Y. Q., Ariga, M., Law, E., Jin, S. L., Conti,
M.: EGF-like growth factors as mediators of LH action in
the ovulatory follicle. Science, 303: 682-684, 2004.
59）Eppig, J. J., Wigglesworth, K., Pendola, F., Hirao, Y.:
Murine oocytes suppress expression of luteinizing
hormone receptor messenger ribonucleic acid by granulosa
cells. Biol. Reprod., 56: 976-984, 1997.
60）Otsuka, F., Moore, R. K., Shimasaki, S.: Biological function
and cellular mechanism of bone morphogenetic protein-6
in the ovary. J. Biol. Chem., 276: 32889-32895, 2001.

8

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 7，No. 1 ，9 - 14，2014

ー総説 ー

アンチエイジングと妊娠力の維持
米井 嘉一，八木 雅之
同志社大学大学院生命医科学研究科 アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター〒610-0394 京都府京田辺市多々羅都谷 1-3

要 旨： 抗加齢（アンチエイジング）医学は健康増進と健康長寿を目的とする予防医学である．卵巣機能の劣化の背景因子として，メラトニン，成長ホルモン / インスリン様成長因子 I（insulin-like growth
factor-I: IGF-I），DHEA（dehydroepiandrosterone）などのホルモン分泌の低下，酸化ストレス，糖化ス
トレスが挙げられる．糖化ストレスは，インスリン抵抗性が増加し高血糖状態が長く続くことにより，糖化最終生成物（advanced glycation end products: AGEs）の蓄積，RAGE（Receptor for AGE）シグナ
ルの活性化が生じることである．卵巣機能の劣化要因は個人によって差異がある．最も大きな問題点を見つけ，それを是正することが肝要である．Poor responder 症例に対しメラトニンや DHEA 投与，糖化ス
トレス改善療法を導入した医療機関では生殖補助医療成績の向上が報告されている．卵巣機能の若返りと妊娠力の維持のために，アンチエイジング指導を行うことが有効である．
キーワード：メラトニン，インスリン様成長因子 I（insulin-like growth factor-I: IGF-I），DHEA-s（dehydroepiandrosterone-sulfate）， 糖 化 ス ト レ ス， 糖 化 最 終 生 成 物（advanced glycation end
products: AGEs）

免疫強化療法・ホルモン補充療法・美容皮膚科的治療

はじめになどの医学的療法が加わる．
身体のどの部分が老化して抗加齢医学（アンチエイジング医学）は生活の質（QOL: Quality of Life）の改善と健康長寿を目指す学

いるのか
（老化度）
，どのような老化危険因子があるのかを的確に判断して，指導にあたると良いだろう．

問であり，予防医学の範疇に属する ．今回，妊娠力に1）ついてアンチエイジング医学の観点から解説する．
「妊娠力」の語句は生殖医療のカウンセリングで 2009 年

老 化 度と危険 因子の診 断頃より文献上に登場している 2, 3）．一般向けには理解し

アンチエイジング療法に入る際には，老化度と危険因やすい言葉だと思われる．著者自身も学生向けおよび子を評価することを奨励している．アンチエイジング

大学院修士課程におけるアンチエイジングの系統講義

ドック・健診では，老化度として骨年齢，血管年齢，筋年のなかで，妊娠力の語句を用いて卵巣機能の老化の機

齢，精神神経年齢，ホルモン年齢といった機能年齢を評序とその予防方法について解説している．アンチエイ

価し，最も衰えた部位を最重点治療対象として，全体のジングというと高齢者や中高年者のための学問と思わ1）．
老化を促進さバランスを計るべく治療を行う（図 1）

れがちであるが，若年者，特に若年女性にとって重要な

せる危険因子として，免疫ストレス，酸化ストレス，心身課題である．

ストレス，糖化ストレス，生活習慣についても評価し，卵巣機能は全身の機能と深く関わっている．
全身の機

もっとも大きな危険因子を是正する．

能が老化すれば卵巣も影響を被る．
従って，卵巣から全身へ，全身から卵巣へと，全人的観点からの抗加齢医療を施すことは卵巣機能の劣化予防に有用である．
抗加齢
医療によって体外授精（in vitro fertilization: IVF）施行
時の受精着床率の向上が期待できる

．

4，
5）

抗加齢医療の具体的な治療内容としては，食事療法，

ホルモン年齢
老化度のうちホルモン年齢が妊娠力に対し最も影響が強いと考えられる．
ホルモン年齢は，加齢に伴って低下する血中ホルモン濃度により評価する 1）．

運動療法，精神療法といった生活指導が基本であるが，これに機能性食品・サプリメントの補充，抗酸化療法・
受付 2013 年 12 月 25 日 / 受理 2014 年 2 月 4 日
著者連絡先：米井 嘉一 e-mail［ yyonei@mail.doshisha.ac.jp ］

9

図１

老化度と老化危険因子

これらの指標を適切に評価し，老化の弱点（機能年齢の最も老化した部位）と最も大きな危険因子を重点的に是正する．アンチエイジングとは機能年齢の老化予防であり，若返りを意味する．文献 1）より改変引用．

妊娠，炎症性疾患の罹患など様々な因子が影響を及ぼ

1．女性ホルモン
女性ホルモン（エストロゲン）のうち，卵巣から分泌さす．卵胞消失を予防する有効な手段は確立されていなれ最も活性の強いエストラジオール（estradiol: E2）は卵

いが，一般的な加齢のメカニズムと同様に，酸化ストレ胞で産生される．
出生時に卵巣には約200万個の原始卵スの関与が推察される．従って酸化ストレスを抑制す胞があるが，毎月約1000個の卵胞（卵子）が消失し，初経

る抗酸化物質の使用は，卵胞の減少速度を低下させるをむかえる思春期には10 〜 20万個まで減少する．
卵巣可能性がある．

の原始卵胞のプールが無くなると閉経となり，50歳前
後でE 2 の周期性分泌が停止する．血中E 2 値は閉経まで

2．メラトニンほとんど低下しないが，閉経後は突然的に分泌が停止す

松果体ホルモンであるメラトニンは，松果体より分泌る．
このようなE 2 の急激な変化は，加齢に伴って緩徐にされる中枢神経系ホルモンである．
その分泌は明暗刺激低下する他のホルモン変化とは大きく異なる ．

により調節され，睡眠覚醒，体温，種々のホルモン分泌と5）

エストロゲンは卵巣機能や卵成熟の調節，子宮内膜のいった生体内リズムの調節に関与し，脂質代謝，糖代謝，増殖促進など生殖内分泌の中心的役割を担う．
子宮，卵発癌抑制や免疫調節など多様な作用を有することも明巣だけでなく，脳，血管，心臟 , 乳腺，腸管，骨などにエスらかにされている 6, 7）．

トロゲン受容体がある ．エストロゲン欠乏は，生殖機

神経内分泌ホルモンとしての作用（受容体を介した作能の低下のみならず，血管運動神経症状を中心とした更用）
のみならず，活性酸素を消去する抗酸化作用（受容体

年期症状のほか，糖代謝や脂質代謝に悪影響を与え，骨を介さない直接作用）を有する．
こうした細胞保護作用

塩量の減少速度を亢進させる ．

によって老化や加齢といった現象に対しても潜在効果

5）5）抗加齢医療は卵巣機能の加齢に低下を予防し全身にが期待されている 6）．

好 影 響 を 及 ぼ す と 考 え ら れ る．ホ ル モ ン 補 充 療 法

メラトニンは中枢を介さず，直接的に卵巣機能を調節（hormone replacement therapy: HRT）
は低下，欠乏ししている．
以前から，卵胞液中に高濃度のメラトニンがたエストロゲンを代償的に補うことが目的であるが，抗存在することが知られていた．
卵胞液中メラトニン濃度

加齢療法も生殖機能を補助する．

は卵胞発育に比例して増加するため排卵に向けて作用

卵胞数の減少やホルモン分泌低下が早いと閉経が早していると考えられる．
卵胞は発育，成熟すると黄体形

まり，40 歳以前に閉経した場合，早発閉経（早発卵巣不成ホルモン（luteinizing hormone: LH）サージによって全）と診断される．
これには抗癌化学療法や放射線療法

排卵が誘発されるが，その過程で多量の活性酸素種が産といった医原性のものや，自己免疫性疾患によるものな

生される 5）．これらは排卵や卵成熟には必要な刺激だが，どあるが，多くが原因不明である 5）．

過剰な活性酸素は容易に卵胞内の卵子や顆粒膜細胞に卵胞の減少速度は個人差が大きく，生活習慣，食生活， 酸化ストレスとして傷害を与え，卵の質を低下させるこ10とや，顆粒膜細胞の黄体化（プロゲステロン産生）
を障害

ロゲステロン産生を促す 16）．20，30歳代のIGF-I低値

することで，
不妊につながる．

女性では卵巣機能低下をきたしている可能性がある．

卵胞液中の酸化ストレスマーカー（8-hydroxy- 2'-

IVF施行時にGHを投与した成績は概ね良好である 17-20）．

deoxyguanosine: 8-OHdG）と抗酸化物質の相関性をみ

Tesarikらの報告では，40歳以上のIVF治療女性100 例

ると，superoxide dismutase（SOD）活性，グルタチオを GH 投与と非投与の 2 群（各 50 例）に分けて行い，ン量とは相関しないがメラトニン濃度とは負の相関をGH 群で血清 peak E 2，卵胞 E 2 の有意な上昇を認め，妊認めたことから，卵胞内ではメラトニンが最も重要な抗国内報告ではゴナドト
娠率，出産率の増加を認めた 17）．

酸化物質であると思われる ．基礎的研究では，過酸化

ロピン不応症のうち GRF（growth hormone-releasing

水素（H 2O 2）によって引き起こされる卵成熟や顆粒膜細factor）負荷試験で GH 分泌が惹起されない症例（GRF

胞のプロゲステロン産生の抑制は，メラトニンによって100μg IV 投与後 GH 最大分泌量＜ 15ng/ml）を対象と改善することが，マウス卵やヒト顆粒膜細胞の検討で明している 20）．

8）

らかとなっている．

卵巣の若さと健康を保つためには，GH/IGF-I 分泌の8-10）臨床研究では，メラトニンの投与によって酸化ストレ低下を防ぐ生活習慣の改善が有用である（図 2）．
質の高スを抑制すれば卵の質が改善され，妊娠率の向上に繋がい睡眠，適度な運動，適正量の蛋白・アミノ酸（アルギニ．前回の体外受精ンなど）の摂取，グレリン分泌を促す空腹を感じてからるかどうかを検討した報告がある

9, 10）

反対に睡眠不足，運動不足，胚移植（in vitro fertilization -embryo transfer: IVF-ET） の食事が GH 分泌を促す 1）．
周期で受精率が不良のため不成功に終わった不妊患者

心身ストレスによる睡眠の質の低下，炭水化物の過剰摂にメラトニン錠（3mg/日）を内服してもらい次回 IVF-

取は GH 分泌を抑制する．また経口エストロゲン製剤は

ET を施行したところ，卵胞液中のメラトニン濃度が上肝臓への first pass effect により IGF-I 産生を抑制する

昇し，8-OHdG 濃度が低下した．
さらに受精率は前回のので，GH/IGF-I 分泌の補佐を考慮すれば経皮投与が望約 20% から 50% に有意に改善し，妊娠率は 10. 2% からましい．

19. 6% に上昇した．
すなわち，メラトニン投与により卵

多嚢胞性卵巣症候群（polycystic ovary syndrome:

胞内の酸化ストレスが低下し，卵の質と受精率の改善を

PCOS）患者では空腹時インスリン上昇（インスリン抵認め，妊娠率が向上することが示されている．

抗性増加）および IGF 結合蛋白（IGF-binding protein:

加齢に伴うメラトニンの分泌低下は，骨老化（骨粗鬆

IGFBP） 低 下 や 性 ホ ル モ ン 結 合 グ ロ ブ リ ン（sex症）や脳老化（アルツハイマー病）といった加齢疾患とのhormone-binding globulin: SHBG）
低下，アンドロゲン

関連が明らかとなり，メラトニン投与はこれら疾患の予上昇がみられ，代償性に IGF-I が上昇することがある 21）．

防やアンチエイジングサプリメントとして有力視され

内臓脂肪貯留，メタボリックシンドローム，2 型糖尿病ている 6）．さらにメラトニンは，抗卵巣抗体を用いて免患者ではインスリン抵抗性増加があり，IGF-I 値に代償

疫学的に引き起こされる卵胞数の減少を抑制すること

性上昇を認める．
これらの症例ではインスリン抵抗性をが報告されている．

11）

これらの所見より，卵巣の老化予防にもメラトニン投改善すると IGF-I が低下するが，身体バランスからみれば好影響である．

与が有効である可能性は十分考えられる．
メラトニンのGH

長期投与が，卵子の質の低下や卵胞数の減少を抑制できるか，
今後の研究が期待される．

GH

3．成長ホルモン（growth hormone: GH）/ インスリンGH様成長因子（insulin-likeI
growth factor-I: IGF-I）
GH は下垂体前葉から睡眠，運動，食事による刺激を受けてパルス状に分泌され，肝に作用しセカンドメッセ

GH

ンジャー IGF-I の産生を促す．GH や IGF-I の血中濃度

IGF-I

IGFBP

DHEA-sGHは 30 歳前後から低下し，生命予後や QOL の低下の予測因子となっている 1）．
卵巣成熟にはendocrine, autocrine, paracrine factors
が関与しており，IGF-Iはゴナドトロピン同様に重要なホルモンである 5）．GHやIGF-Iは顆粒膜細胞のE 2 やプ

図2

GH/IGF-I 分泌の促進因子と抑制因子

文献 1）より改変引用．

11

4. DHEA-s（dehydroepiandrosterone-sulfate）

食餌由来のものとしてカテキン，リコピン，ポリフェ

DHEA-s は体内でもっとも豊富に存在するステロイ

ノール，アントシアニン，アスタキサンチンがあり，これド系ホルモンで，これを源に性ホルモンや蛋白同化ホルらの成分をバランスよく摂取するためには色とりどり

モ ン な ど，50 種 類 以 上 の ホ ル モ ン が 作 ら れ る ．

の野菜，
果物，
海草を摂取すると良い．

1）

DHEA 投与は免疫力やストレスに対する抵抗性を維持し，糖尿病，高脂血症，高血圧，骨粗鬆症などの生活習慣

2．糖化ストレス病に対して予防的に作用する．DHEA-s 分泌は加齢に糖化反応（glycation あるいはメイラード反応）とは蛋，
DHEA-s は重要な長寿予測マー

白質が還元糖（グルコース，フルクトースなど）やアルデより衰えることから

22）

カーとなっている 23）．20，30 歳代の DHEA-s 低値女

ヒドと反応し，Amadori 化合物などの中間体形成を経て，性では卵巣機能低下をきたしている可能性がある．

最終的に糖化最終生成物（advanced glycation end

卵 巣 予 備 能 の 低 下 し た IVF 施 行 者 25 例 に 対 し， products: AGEs）を形成する反応である 32）．
DHEA 75mg/ 日（約 4 ヶ月）
投与した結果，
採卵数，
受精

身体内では蛋白質の糖化や AGEs 蓄積が生じ，また卵数，良好胚数が有意に増加し，卵巣機能の質的改善を

AGEs と結合する RAGE（Receptor for AGEs）を介し認めた 24）．これを契機に欧米では不妊治療に DHEA がて細胞障害を惹起する．
細胞内では過剰なグルコースがしばしば用いられる．
国内報告としては，補助生殖医療

TCA 回路の反応不良を惹起しフマル酸が増加すると，（assisted reproductive technology: ART）施行中の難蛋 白 質 の シ ス テ イ ン と 反 応 し て S（2-succinyl）

治性低反応者または高齢者（38 歳以上）19 例に対し

cysteine（2SC）を形成する．細胞骨格蛋白，ヒート

DHEA 投与した結果，peak E 2 など卵巣機能の質的改ショック蛋白，アディポネクチンなど様々な蛋白質が善を示した．ART反復不成功の10例（42.5±2.4歳） 2SC 化を受け，さらなる機能障害の原因となる．
これら

25）

に DHEA 投与（平均 4. 1 ヶ月）した成績では 5 例が妊娠に至り，それらの症例では採卵数，受精卵数，peak E 2の有意な増加を認めた

．

26）

33）
．
を総称して糖化ストレスと呼ぶ（図 3）

血漿及び卵胞液 AGEs を解析した結果，AGEs 蓄積
が卵胞発育，受精，胚発育，妊娠成否に悪影響を及ぼすことを示した．IVF 治療においては年齢，day- 3-FSH に加えて AGEs 蓄積が独立した poor responder の指標と老化危険因子いえる 34）．

老化を促進する危険因子として酸化ストレス，糖化ス
トレス，
生活習慣について述べる．

抗糖尿病薬として肝臓における糖新生を減らし血糖降下作用を有する metformin を投与した成績では，糖化ストレスが減少し，IVF の成績が向上した 35）．
若年者（＜ 35 歳）と高年者（＞ 35 歳）を対象に血漿中1．酸化ストレス
酸化ストレスは老化危険因子のなかで大きな位置を占め，卵巣機能の劣化にも深く関わるの可溶性 RAGE を比較した研究では，若年者では高年．
ミトコンドリ27）

ア活性低下による細胞質の劣化が卵母細胞の受精能力
卵巣はビタミン E
および発育能力低下をもたらす 28, 29）．
や Coenzyme Q 10（CoQ 10）などの抗酸化物質によって酸化ストレスより防御されている．
また，卵母細胞のミトコンドリア機能不全は ART による着床前胚発育遅延および成長停止の一因となる．
これに対し若年ドナーから高齢レシピエント卵母細胞への細胞質移植（ミトコンドリア移植）は不妊治療に応用
妊娠が成立した後も，卵巣ホルモされたことがある 30）．
ン分泌が保たれると抗酸化酵素 Cu,Zn-SOD は増加し，細胞質内の活性酸素の蓄積が阻止される．
従って妊娠継続に好ましい子宮内環境が保たれる 31）．
酸化ストレス対策として①有酸素運動により抗酸化能を高める，②抗酸化物質の摂取がある．
代表的な抗酸化物質としてビタミン A,C,E，CoQ 10，
αリポ酸がある．

12

図3

糖化ストレスの概念

文献 33）より改変引用．

者に比べ有意に高いことが示された 36）．可溶性 RAGE

卵巣不全」と言われてきた病態の背景因子が，個々の患はデコイ受容体として AGEs と結合することにより，細者 ご と に よ り 明 瞭 に 評 価 で き る だ ろ う．poor．すなわち若年者のresponder 例において特に問題となるのはホルモン分胞膜の RAGE 活性化を阻害する

32）

方が糖化ストレスに対する抵抗性が高い．

泌低下である．
また卵巣機能を劣化させる危険因子とし糖化ストレス対策としては①急激な血糖やインスリて酸化ストレスと糖化ストレスの関与が大きい．

ン値上昇を避ける食習慣（ゆっくり食べる，良くかむ，繊卵巣機能の劣化要因は個人によって差異があるので，維物⇒蛋白質⇒炭水化物といった食べる順序の配慮，ス

老化度のどの項目が弱点で，どの危険因子が最も問題とイーツ・ジュース・炭酸飲料を控える），②骨格筋量をなっているか見極めることが重要である．
アンチエイジ保つが挙げられる 33）．糖化ストレスと生活習慣との関ングの目的は機能年齢の老化予防であり，若返りである．

連について解析した成績では，喫煙，飲酒，睡眠不足の例

ART などの高度な医療技術を行う際には，アンチエイ

でAGEs蓄積が顕著であることが示されている

．
悪し

37）

き食習慣や糖尿病，メタボリックシンドロームにより糖ジングを併用することで，卵巣機能の老化予防と若返り，そして妊娠力の維持を目指して欲しい．

化ストレスが強い者のために，様々な抗糖化サプリメントが開発されている 38）．

本論文の要旨は第 16 回日本 IVF 学会学術集会（2013年 9 月横浜）
にて発表した．

3．生活習慣生活習慣の構成因子として，食習慣，運動習慣，睡眠習
慣，喫煙，飲酒，水分摂取量などがあげられる．
喫煙や大

参考文献

量飲酒は酸化ストレスを増加するため，卵巣機能を増悪

1） 米井嘉一：抗加齢医学入門．改定第 2 版，慶應義塾大学出版会，2011．
させる因子である．
睡眠不足や不規則な睡眠習慣は心身
2） 矢島京子：自然妊娠力向上支援に関する一事例：SAT イメー
ストレスによるダメージからの回復を遅らせるので，卵ジ療法による介入支援を通して．ヘルスカウンセリング会報，
巣機能に悪影響を及ぼす．
悪しき食習慣による糖化スト
15: 69-73, 2009.
3）
夏苅竜子・陳 志清・長崎中医薬研究会：公開セミナー「妊娠レスの増大も同様である．
運動不足も経験的に卵巣機能力を考える !」参加者アンケートの分析結果より．日不妊カウ低下をもたらすことが知られ，不妊治療の医療現場では，ンセリング会誌，11: 169-174, 2012.
従来から受診者に対し運動療法が奨励されてきた．
4） 米井嘉一：アンチエイジング医学への期待～卵巣のアンチエイ
著者らは 40 歳前後の運動習慣の無い女性を対象にジングを考える～．日受精着床会誌，28: 1-8, 2011.
39）
5）
Jinno, M., Tamura, H., Yonei, Y.: Anti-aging medicine andフィットネスクラブでの運動の効用を検討した ．軽reproductive health. Anti-Aging Medicine，9: 6-13, 2012.
度筋肉運動を主体とするクラス，ウォーキング主体のク
6） Yonei, Y., Hattori, A., Tsutsui, K., Okawa, M., Ishizuka, B.:
ラスに参加した結果，血清 IGF-I 値がそれぞれ 17. 0%，
E f fect s of mel at on i n : B a s ic s st ud ie s a nd cl i n ica l
17. 6%，DHEA-s 値がそれぞれ 34. 2%，22. 8% 上昇し
applications. Anti-Aging Medicine, 7: 85-91, 2010.
7）
Tamura, H., Nakamura, Y., Narimatsu, A., Yamagata, Y.,
た．IVF の成功率は 40 歳ごろから低下するので，このTakasaki, A., Reiter, R.J., Sugino, N.: Melatonin treatment
ような情報はIVFプログラムにうまく適用できるだろう．
in peri- and postmenopausal women elevates serum highIGF-I や DHEA-s が同世代平均より低い例では卵巣機
density lipoprotein cholesterol levels without influencing
能が劣化している可能性がある．
運動によりこれらのホ
total cholesterol levels. J. Pineal Res., 45: 101-105, 2008.
8）
Taketani, T., Tamura, H., Takasaki, A., Lee, L., Kizuka, F.,
ルモン分泌が 20 〜 30% 改善されれば卵巣機能に好影
Tamura, I ., Taniguchi, K., Maekawa, R ., Asada, H.,
響を及ぼし，生殖補助治療を受ける者の治療成績の改善
Shimamura, K., Reiter, R.J., Sugino, N.: Protective role ofに寄与するであろう．
melatonin in progesterone production by human luteal
cells. J. Pineal Res., 51: 207-213, 2011.
9） Tamura, H., Nakamura, Y., Korkmaz, A., Manchester, L.C.,
おわりに
Tan, D.X., Norihiro, S., Reiter, R.J.: Melatonin and the〜妊娠力を保つためのアンチエイジング〜
ovary: physiological and pathophysiological implications.
Fertil. Steril., 92: 328-343, 2009.
本稿では，アンチエイジングが生殖医療にうまく応用 10） Tamura , H . , Takasaki, A . , Miwa , I . , Taniguchi, K . ,Maekawa, R., Asada, H., Taketani, T., Matsuoka, A.,
できることを示した．
生殖医療の領域は，卵巣局所に専
Yamagata, Y., Shimamura, K., Morioka, H., Ishikawa, H.,
門特化するだけでなく，全身的見地から考えるべきであ
Sugino, N.: Oxidative stress impairs oocyte quality andる．
老化度や老化危険因子といった抗加齢医学的指標を
melatonin protects oocytes from free radical damage andimproves fertilization rate. J. Pineal Res., 44: 280-287, 2008.
用いることにより，これまで「卵巣機能の劣化」「早発性1311） Voznesenskaya, T., Makogon, N., Bryzgina, T., Sukhina, V.,
Grushka, N., Alexeyeva, I.: Melatonin protects against
experimental immune ovarian failure in mice. Reprod.
Biol., 7: 207-220, 2007.
12）Giudice, L.C.: Insulin-like growth factors and ovarianfollicular development. Endocr. Rev., 13: 641-669, 1992.
13） Campbell, B.K., McNeilly, A.S.: Follicular dominance andoocyte maturation. Zygote, 4: 327-334, 1996.
14） Gutiérrez, C.G., Campbell, B.K., Webb, R.: Development ofa long-term bovine granulosa cell culture system: induction
and maintenance of estradiol production, response to
fo l l i c le - st i mu l at i ng h o r mo ne , a nd mo r ph o l og i c a lcharacteristics. Biol. Reprod., 56: 608-616, 1997.
15） Poretsky, L., Cataldo, N.A., Rosenwaks, Z., Giudice, L.C.:
The insulin-related ovarian regulatory system in healthand disease. Endocr. Rev., 20: 535-582, 1999.
16） Taketani, T., Yamagata, Y., Takasaki, A., Matsuoka, A.,
Tamura, H., Sugino, N.: Effects of growth hormone andinsulin-like growth factor 1 on progesterone production inhuman luteinized granulosa cells. Fertil. Steril., 90: 744748, 2008.
17） Tesarik, J., Hazout, A., Mendoza, C.: Improvement of delivery
and live birth rates after ICSI in women aged >40 years by
ovarian co-stimulation with growth hormone. Hum. Reprod.,
20: 2536-2541, 2005.
18） Kucuk, T., Kozinoglu, H., Kaba, A.: Growth hormone cotreatment within a GnRH agonist long protocol in patientswith poor ovarian response: a prospective, randomized,
clinical trial. J. Assist. Reprod. Genet., 25: 123-127, 2008.
19） Yo v i c h , J . L . , S t a n g e r , J . D . : G r o w t h h o r m o n esupplementation improves implantation and pregnancy
productivity rates for poor-prognosis patients undertaking
IVF. Reprod. Biomed. Online, 21: 37-49, 2010.
20）高崎彰久：ART の卵巣 poor responder．日不妊 会誌，47:
123, 2002.
21） Iwashita, M., Mimuro, T., Watanabe, M., Setoyama, T.,
Matsuo, A., Adachi, T., Takeda, Y., Sakamoto, S.: Plasma
levels of insulin-like growth factor-I and its binding protein
in polycystic ovary syndrome. Horm. Res., 33: 21-26, 1990.
22）Nomoto, K., Arita, S., Yonei, Y.: Development of a model offunctional endocrine age in Japanese people: serum
dehydroepiandrosterone-sulfate (DHEA-s) concentration as
an index of aging. Anti-Aging Medicine, 8: 69-74, 2011.
23）Roth, G.S., Lane, M.A., Ingram, D.K., Mattison, J.A., Elahi,D., Tobin, J.D., Muller, D., Metter, E.J.: Biomarkers ofcaloric restriction may predict longevity in humans.
Science, 297: 811, 2002.
24）Barad, D., Gleicher, N.: Effect of dehydroepiandrosterone
on oocyte and embryo yields, embryo grade and cellnumber in IVF. Hum. Reprod., 21: 2845-2849, 2006.
25）吉田英宗・青野展也・岩佐由紀・加茂野倫子・成澤千春・菊地 裕 幸・ 田 中 孝 幸・ 鈴 木 麻 美・ 村 川 晴 生・ 吉 田 仁 秋：
Dehydroepiandrosterone (DHEA) が IVF 周期において卵巣機能におよぼす影響．日受精着床会誌，25: 176-179, 2008.
26）臼井 彰・久保春海：卵のクオリティ改善のための薬物療法：
アンチエージングのサプリメント DHEA を用いて．産婦治療，
96: 50-54, 2008.

1427）Naito, Y., Lee, C.M., Kato, Y., Nagai, R., Yonei, Y.: Oxidative
stress markers. Anti-Aging Medicine, 7: 36-44, 2010.
28）Nagai, S., Mabuchi, T., Hirata, S., Shoda, T., Kasai, T.,
Yokota, S., Shitara, H., Yonekawa, H., Hoshi, K.: Correlationof abnormal mitochondrial distribution in mouse oocyteswith reduced developmental competence. Tohoku. J. Exp.
Med., 210: 137-144, 2006.
29）Kanaya, H., Hashimoto, S., Teramura, T., Morimoto, Y.,
M at su mot o , K . , S a ek i , K . , I r it a n i , A . , H o s o i , Y. :Mitochondrial dysfunction of in vitro grown rabbit
oocytes: results in preimplantation embryo arrest after
activation. J. Reprod. Dev., 53: 631-637, 2007.
30）Robertson, J.A.: Ooplasmic transfer. N. Engl. J. Med., 347:
147-148, 2001.
31） 杉野法広：子宮内膜機能の調節機構：着床機構の視点から，
黄体機能と子宮内膜環境，特に黄体ホルモンと活性酸素消去系の役割．日産婦誌，55: 1013-1023, 2003.
32）Nagai, R., Mori, T., Yamamoto, Y., Kaji, Y., Yonei, Y.:
Significance of advanced glycation end products in agingrelated disease. Anti-Aging Medicine, 7: 112-119, 2010.
33）Ichihashi, M., Yagi, M., Nomoto, K., Yonei, Y.: Glycationstress and photo-aging in skin. Anti-Aging Medicine, 8: 2329, 2011.
34）Jinno, M . , Takeuchi, M . , Watanabe, A. , Teruya , K . ,Hirohama, J., Eguchi, N., Miyazaki, A.: Advanced glycation
end-products accumulation compromises embryonicdevelopment and achievement of pregnancy by assisted
reproductive technology. Hum. Reprod., 26: 604-610, 2011.
35）Jinno, M., Kondou, K., Teruya, K.: Low-dose metformin
improves pregnancy rate in in vitro fertilization repeaters
wit hout polycyst ic ova ry syndrome: Predict ion ofeffectiveness by multiple parameters related to insulin
resistance. Hormones, 9: 161-170, 2010.
36）Fujii, E.Y., Nakayama, M.: The measurements of RAGE,
VEGF, and AGEs in the plasma and follicular fluid ofreproductive women: the influence of aging. Fertil. Steril.,
94: 694-700, 2010.
37）Nomoto, K., Yagi, M., Arita, S., Ogura, M., Yonei, Y.: Skin
accumulation of advanced glycation end products andlifestyle behaviors in Japanese. Anti-Aging Medicine, 9:165-173, 2012.
38）Yonei, Y., Miyazaki, R., Takahashi, Y., Takahashi, H.,
Nomoto, K., Yagi, M., Kawai, H., Kubo, M., Matsuura, N.:
Anti-glycation effect of mixed herbal extract in individuals
with pre- diabetes mellitus: A double-blind, placebocontrolled, parallel group study. Anti-Aging Medicine, 7:26-35, 2010.
39）Mochizuki, T., Amenomori, Y., Miyazaki, R., Hasegawa, T.,
Watanabe, M., Fukuike, K., Yonei, Y.: Evaluation of
exercise programs at a fitness club in female exercise
beginners using anti-aging medical indicators. Anti-Aging
Medicine, 6: 66-78, 2009.

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 7，No. 1 ，15 - 18，2014

ー総説 ー

がん患者の主治医の立場からみた，
がん・生殖医療における問題点
鈴木 直
聖マリアンナ医科大学産婦人科学講座〒216-8511

神奈川県川崎市宮前区菅生 2-16-1

要 旨： がん治療前に，全ての若年がん患者に対して妊孕性の温存を検討する必要性はないが，しかし実際に妊孕性温存を検討する場合は，がん治療開始までの期間が短いケースが少なくないことから，十分な妊孕性温存治療が施行できない場合がある．つまり，たとえ未受精卵子凍結や胚凍結が行えたとしても
1 クールぐらいが限度であり，一生分の妊孕能温存としては決して満足な妊孕性温存治療とはならない．
その様な中で，がん治療の主治医にとっては，がん治療と妊孕性温存に関する正確な情報をいかに的確に患者に伝えるか，またいかに早期に産婦人科医（特に生殖医療を専門とする医師）と綿密な連携を行うかが，がん・生殖医療の実践には重要である．
キーワード：がん・生殖医療，化学療法誘発性無月経，妊孕性温存，若年がん患者，パクリタキセル

緒

言さらに原始卵胞の発育抑制因子の減少によって原始卵胞のリクルートが促進され，最終的に原始卵胞が枯渇す

若年がん患者に対する妊孕性温存に関する取り組みは， ると考えられている（卵巣毒性）1）．
全ての種類の抗がん
産婦人科領域においては古くから一般的に行われてきた剤が卵巣毒性を有するわけではないが，アルキル化剤は通常診療の一つとなっている．
しかしながら，がんに対す

特に卵巣毒性が高い薬剤であると考えられており，妊孕

る診断や治療の進歩による治療成績向上の成果として， 性温存を考える上では患者の年齢とアルキル化剤総投がんの種類によってはがんを克服した患者（がんサバイ

与量が重要な因子となっている 2）．抗がん剤による治療

バー）が近年増加し，それに伴って若年がん患者の治療前 （化学療法）によって生じる無月経は化学療法誘発性無の妊孕性温存に関する重要性が再認識されている．
本邦

月経（CRA: chemotherapy related amenorrhea）と称におけるがん患者の生殖医療（がん・生殖医療）に対するされ，化学療法後 1 年以内に生じる 3 カ月以上の無月経取り組みとして，「複数施設における血液疾患未婚女性と定義され，若年がん患者は早発閉経となる場合もある．

患者における卵子採取，ならびに凍結保存の臨床研究」
が20 〜 100% という CRA の発生頻度は，①患者の年齢，

不妊・生殖補助医療国際学会（A-PART）によって積極的②抗がん剤の種類，③抗がん剤の投与量，④治療前の卵に進められて来た経緯がある（http://www.apartonline.

巣予備能に依存すると考えられている 3）．CRA の発生

info/japan/），2012年11月には日本がん・生殖医療研が患者の年齢に最も依存する理由は，女性の年齢と卵巣究会（http://www.j-sfp.org/index.html）が設立された．
本

内の原始卵胞数との関係にある．
すなわち，初潮の頃に

稿では，がん治療に携わる医師の生殖に対する認識不足

は約 20 万個存在していた原始卵胞は 35 歳頃にはそのに関して概説し，がん・生殖医療の解決すべき問題点の約 90% が消失し約 2 万個前後にまで減少し，最終的に1つとして提示する．

原始卵胞数が約 1000 個を下回った際に閉経に至ると考えられている 4）．一方，40 歳を超えると自然妊娠率

がん・生殖医療のおける問題点—生殖可能年齢に関する誤解
女性がん患者は，抗がん剤や放射線照射によって非可は 30 歳台と比べて明らかに減少しさらに流産率が上昇することから，40 歳以降の生児獲得率減少の一因として，原始卵胞の数だけはなく卵の質も問題になってくる．
さらに，
日本人女性の平均の閉経年齢は49-50歳であり，逆的な生殖機能障害を受ける可能性がある．
その機序は， これら女性の生殖ならびに生殖可能年齢に関して十分
がん治療によって卵胞顆粒膜細胞および卵胞周囲の毛に理解した上で若年女性がん患者の妊孕性温存に対す細血管が障害を受け，卵巣実質の線維化が引き起こされ， る対策を構築すべきである．
しかしながら，実際に産婦受付 2014 年 1 月 6 日 / 受理 2014 年 2 月 5 日
著者連絡先：鈴木 直 e-mail［ nao@marianna-u.ac.jp ］

15

人科を除く他のがん治療医においては，女性の生殖や生低下することになる．
果たして，パクリタキセル（タキサ

殖可能年齢に関する誤解が存在している．
若年女性がんン系薬剤）はアルキル化剤と同等の卵巣毒性を有する高患者の妊孕性温存を考慮する際に，この誤解が大きな問

リスク薬剤群に含まれると言えるのであろうか？ 実際

題となり若年女性がん患者にとって不利益となることに，タキサン系薬剤単剤を用いた卵巣毒性を検討した大が憂慮される．

規模試験が存在しないことからその真偽は明らかではないが，アントラサイクリン系薬剤 + アルキル化剤薬剤
へのタキサン系薬剤の追加によって，月経再開率は変わ

パクリタキセルは卵巣毒性の高リスク薬剤である（？）
らないとする 2010 年の Cancer 誌の報告などからも 6），—生殖可能年齢に関する誤解その 1タキサン系薬剤が高リスクの卵巣毒性を有していない

タキサン系薬剤が婦人科領域のみならず乳癌領域に薬剤である可能性が示唆される．

おいても鍵となる抗がん剤となって久しいが，タキサン
系薬剤の卵巣毒性の有無に関しては不明な点が多い．
そこで，乳癌患者に対するタキサン系薬剤の卵巣毒性に関する報告が「乳癌の術前化学療法パクリタキセル単剤週
1 回投与法が閉経状況に及ぼす影響について」と題して初期乳癌における医原性無月経（CRA）が生存に寄与する（？）—生殖可能年齢に関する誤解その 2

本論文の結論から，パ本邦から 2003 年に報告された 5）．

2010年6月にThe New England Journal of Medicine

クリタキセル週 1 回投与法による術前化学療法は重篤に，初期乳癌におけるCRAの期間が生存に寄与するといな副作用が認められず，89. 2% が完遂し外来通院治療う報告が掲載された 7）．本研究は．5,351名の初期乳癌で安全に行う事ができたことから，その忍容性が確認さ患者を3つの治療法にランダム化して比較検討したエビを基に半年以上月経

デンスレベルの高い論文となっている．
具体的には，①4がない場合をパクリタキセルによる CRA であると定義

サイクルのドキソルビシン+シクロホスファミド（アルして検討した結果，58. 8% の患者が閉経となったこと

キル化剤）終了後に4サイクルのドセタキセル（タキサンから，タキサン系薬剤はアルキル化剤などと同様に卵巣系薬剤）を追加するシークエンシャルACT療法，②4サ

れている．
また，Bines 等の報告

3）

毒性を有する抗がん剤である可能性が示唆されている． イクルのドキソルビシン+シクロホスファミド（アルキ
著者等は，「今回の検討では術後 1 〜 2 ヶ月後にさらル化剤），③4サイクルのドキソルビシン+シクロホスに抗がん剤治療が加わっている症例も多いため，一時的ファミド（アルキル化剤）+ドセタキセル（タキサン系薬

無月経症例を過小評価している可能性があると思われ剤）を同時に投与するコンカレントACTの3群の効果をる」と記しているが，本研究には 2 つの問題点が存在し比較試験であり，閉経前乳癌患者における本試験のアウている．
すなわち，①生殖可能年齢に関する誤解と，②術

トカムと無月経との関連も検討する目的となっている．

後のアルキル化剤も含む追加化学療法に関する考察のその結果，中央値 73 ヶ月の観察期間の中で，シークエ

欠如，すなわち観察期間である．
本論文の検討結果から， ンシャル ACT 療法において他の 2 群と比べて有意に全32 症例の平均年齢が 42. 9 歳（27- 51）であり，半年後の生存期間が延長したという．そして 3 群全てにおいて，時点で無月経であり閉経となった患者が 20 例であった

6 ヶ月以上の無月経であった患者（エストロゲン受容体ことから，前述の如く 58. 8%（20/ 32）の閉経率という陽性に関係なく）の生存期間は有意に延長したという．

ことになる．
対象患者の年齢の内訳は，30- 39 歳が 2 例， これらの結果から，本論文は初期乳癌患者に対する標準
40- 44 歳が 3 例，45- 49 歳が 10 例そして 50- 59 歳が 5

的化学療法レジメンを規定する重要な位置漬けになっ例となっている．58. 8% の患者群は，抗がん剤の卵巣ている．
しかしながら，本論文においても前述した本邦毒性によって閉経が惹起された可能性が十分考えられの論文同様，対象患者の年齢に問題がある．
すなわち，本るものの，日本人の閉経の平均年齢が 49- 50 歳である研究にも生殖可能年齢に対するがん治療医の誤解が存ことから，自然閉経となる可能性が高い 45 歳以上の患在している．
「閉経前乳癌患者における本試験のアウト者（15 例）
を解析対象とするには難がある．
そこで，便宜カムと無月経との関連も検討する目的」と記されている

的に 45 歳以上の患者（15 例）を解析対象から外してみが，実際には研究エントリー時の対象患者年齢の中央値

ると，パクリタキセルによる閉経率は 14. 7% へと低下が3群（①，②，③の順）
それぞれ，51 歳，50 歳そしてする．前述した女性の生殖可能年齢を考慮して 40- 44

51 歳と閉経期になっていることから，閉経前患者を対歳の 3 例も，本解析の対象から便宜的に外して検討して象とした研究にはなっていない事実がある．
さらに月経

みると，パクリタキセルによる閉経率は 5. 9% へと更にの有無に関しては，閉経後患者の率が 3 群（①，②，③の16順）それぞれ，54%，51% そして 54% になっており， 表 1
半分以上が閉経後患者である．
化学療法後の無月経が予ASCO の指針

後に寄与する事実は確かであるが，しかしながら本研究

１. 月経周期の継続あるいは再開にもかかわらず，妊孕性が保持されているとは限らない．

の対象者は自然に無月経（閉経）となる可能性が高い集

2.

月経周期が整であったとしても，卵巣予備能の低下によって妊娠の可能性が低下しあるいは早期閉経発来となる可能性もある．

実際に寄与するのか否かを判断することは困難である． 3.

がん治療の後に妊娠可能な状態となっても，妊娠可能な時期は限られている可能性がある．

団が半分も含まれていて，化学療法による医原性に無月経（閉経）となった訳ではないことから，CRA が予後に論 文 内 の 図 3 - E に 示 さ れ て い る よ う，40 歳 未 満，
40- 44 歳そして 45 歳以上で無月経が生存に寄与するハ
ザードリスクはそれぞれ，0. 72，0. 63 そして 0. 37 でReproductive Medicine（米国生殖医学会 :ASRM）とのあるが，少なくとも 40 歳未満のデータを除いて信頼で共同で，がん患者における妊孕性温存に関する指針を出きるデータでは無い．

している 11）．全般的な推奨は以下の 3 点である．①がん2010 年 6 月に掲載された後，たぶん産婦人科医によ治療前の患者教育と IC の一環として，がん治療医は患るクレームであると予想されるが，本論文の信憑性に関者の生殖可能年齢の間に癌治療が行われることによるする意見が寄せられた結果，著者等は対象患者を再度検不妊の可能性に関してついて情報提供し，考えられる妊討し解析して2010年12月に再報告している ．2,445

孕性温存療法に関して検討を行い，あるいは適応を有し名の月経関連の解析対象から 217 名の閉経周辺期患者希望のある患者に対して生殖医療専門医を紹介すべきを除外し，12 ヶ月後の月経状態を正確に把握できた対である．
②可能な限り早く妊孕性温存の可能性に関して

象患者で再検討した結果，閉経前初期乳癌患者において臨床的判断を行い患者と話し合う機会を持つべきであ

化学療法後に無月経となった群で生存期間ならびに無る．③がん治療前では，精子凍結や胚凍結が標準的な妊病生存期間が有意に延長された．
幸運なことに，再検討

孕性温存療法となる．その他の妊孕性温存療法は研究の結果は生殖年齢に関する誤解が存在したままで検討段階にあり必要時にはセンターなどで施行されるべき．

した前の結果とほぼ同様であった．
しかし，再検討の結表 1 に ASCO 2006 の指針のまとめを記す．

8）

果では，エストロゲン受容体陽性の患者で特に有意に延一方 2013 年には，ASCO 2006 が改訂され ASCO

長される傾向があったという．医原性の無月経である

2013 として新たな指針が報告された 2）．ASCO 2006

CRA が予後に寄与するか否かを特に目的とする臨床研

以降に新たにエビデンスは存在していないことから本究を立案するのであれば，①可能な限り 20 歳台以降で筋は変更されなかったが，オンコロジストの文言が削除

かつ 35 歳未満の患者を対象とする，②無月経を確認す

され一括してヘルスケアプロバイダー（腫瘍内科医，放る期間は治療終了後 2 − 3 年後とする，③ホルモン療法

射線腫瘍医，婦人科腫瘍医，泌尿器科医，血液腫瘍医，小追加の有無に関する検討も副次的に追加すべきである．

児腫瘍医，外科医，看護師，ソーシャルワーカー，精神科

以上のように，世界の一流雑誌に掲載された大規模研医，その他の医師以外のプロバイダー）の文言が用いら究でさえも，がん治療医の生殖ならびに生殖可能年齢にれるようになった．
さらに，卵子凍結はもはや試験的診関する誤解から，質の低い議論が展開してしまい，その療ではなく，一方アバスチン（ベバシツマブ）は卵巣毒性

結果として患者に不利益が生じる可能性があるというを有する薬剤であることなどが記されている．

問題点を早急にがん治療医と産婦人科医の間で共有すべきである．
この他にも，最近報告された GnRH アナログによる卵巣毒性保護に関する大規模研究 9）やメタ解

結語析の論文 10）においても，研究を立案する段階から同様生殖医療を専門とする医師の「がん治療の進歩」に関の生殖に関する誤解が存在するため，結局の所エビデン

する知識不足や，がん患者の主治医の「生殖医療の進歩」

スがあるのかどうかの判断も不可能となる不幸な結果に関する知識不足によって，妊孕性温存に関する適確なとなってしまっている．

情報が患者に伝わっていないケースが想定される．
また，がん患者の主治医と産婦人科医との間の直接的な医療

ASCO ガイドラインによる指針

連携は少なく，実際には患者を介した医療連携となってしまっている現状が想定される．
そして両者の医療連携

2006年にAmerican Society of Clinical Oncology（米不足によって，①がん治療開始の遅れや患者の治療拒否，

国 臨 床 腫 瘍 学 会 :ASCO） は American Society for②温存出来たかもしれない妊孕性が消失してしまうな

17

どの問題が生じてしまっている可能性が少なくない．
若年がん患者が希望を持ってがんと闘うことが出来るよ
うになるためにも，がん治療医と産婦人科医は正確な情報と新しい知識と問題点を共有しつつ，適確な医療連携を遂行する必要性がある．

参考文献
1） Wallace, W. H.: The effect of chemotherapy and Radiotherapy
on the Human Reproductive system. Principles and Practiceof Fertility Preservation. Cambridge University Press, 2011.
2） Loren, A. W., Mangu, P. B., Beck, L. N., Brennan, L., Magdalinski, A.
J., Partridge, A. H., Quinn, G., Wallace, W. H., Oktay, K.: American
Society of Clinical Oncology.: Fertility Preservation for patients
With Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical
Practice Guideline Update. J. Clin. Oncol., 19: 2500-2510, 2013.
3） Bines, J., Oleske, D. M., Cobleigh, M. A.: Ovarian function inpremenopausal women treated with adjuvant chemotherapy
for breast cancer. J. Clin. Oncol., 14: 1718-1729, 1996.
4） Wallace, W. H., Kelsey, T. W.: Human ovarian reserve fromconception to the menopause. PLoS One, 27: e8772, 2010.
5） 蒔田益次郎・吉本賢隆・多田敬一郎他：乳癌の術前化学療法
パクリタキセル単剤週 1 回投与法が閉経状況に及ぼす影響について．乳癌の臨，18：441-445, 2003.
6） Sukumvanich, P., Case, L. D., Van, Zee K., Singletary, S. E.,
Paskett, E. D., Petrek, J. A., Naftalis, E., Naughton, M. J.:
Incidence and time course of bleeding after long-term
amenorrhea after breast cancer treatment: a prospective
study. Cancer, 116: 3102-3111, 2010.
7） Swain, S. M., Jeong, J. H., Geyer, C. E. Jr., Costantino, J. P.,
Pajon, E. R., Fehrenbacher, L., Atkins, J. N., Polikoff, J., Vogel,
V. G., Erban, J. K., Rastogi, P., Livingston, R. B., Perez, E. A.,
Mamounas, E. P., Land, S. R., Ganz, P. A., Wolmark, N.:Longer therapy, iatrogenic amonorrhea, and survival in earlybreast cancer. N. Engl. J. Med., 362: 2053-2065, 2010.
8） Swain, S. M., Jeong, J. H., Wolmark, N.: Amenorrhea frombreast cancer therapy-not a matter of dose. N. Engl. J. Med.,
362: 2268-2270, 2010.
9） Gerber, B., von Minckwitz, G., Stehle, H., Reimer, T., Felberbaum,R., Maass, N., Fischer, D., Sommer, H. L., Conrad, B., Ortmann,O., Fehm, T., Rezai, M., Mehta, K., Loibl, S.: German Breast
Group Investigators. Effect of luteinizing hormone-releasing
hormone agonist on ovarian function after modern adjuvant
breast cancer chemotherapy: The GBG 37 ZORO Study. J. Clin.
Oncol., 29: 2334-2341, 2011.
10） Bedaiwy, M. A., Abou-Setta, A. M., Desai, N., Hurd, W., Starks, D.,
El-Nashar, S. A., Al-Inany, H. G., Falcone, T.: Gonadotropin-releasing
hormone analog cotreatment for predervation of ovarian function
during gonadotoxic chemotherapy: a systematic review and metaanalysis. Fertil. Steril., 95: 906-914, 2011.
11） Lee, S. J., Schover, L. R., Partridge, A. H., Patrizio, P., Wallace,W. H., Hagerty, K., Beck, L. N., Brennan, L. V., Oktay, K.:
American Society of Clinical Oncology: American Society ofClinical Oncology recommendations on fertility preservationin cancer patients. J. Clin. Oncol., 24: 2917-2931, 2006.

18

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 7，No. 1 ，19 - 24，2014

ー総説 ー

AMH（アンチミュラリアンホルモン）と卵巣予備能
浅田 義正，廣岡 孝，浅田 美佐，近藤 麻奈美，木下 孝一，
薬師 義弘，滝口 修司，羽柴 良樹
浅田レディース名古屋駅前クリニック 〒450-0002 愛知県名古屋市中村区名駅4-6-17 名古屋ビルディング3F
浅田レディース勝川クリニック 〒486-0931 愛知県春日井市松新町1-4 ルネック5F

要 旨： 少子高齢化，晩婚化，晩産化の社会的変化により不妊症患者の高齢化が急激に進んでおり，卵巣予備能の評価が重要になってきた．卵子在庫の目安のマーカーとして，AMH（アンチミュラリアンホル
モン：抗ミュラー管ホルモン）が注目されてきた．AMH は小胞状卵胞，前胞状卵胞から分泌され，基本的に月経周期に左右されず，原始卵胞から一次卵胞への発育及び成熟卵胞の発育に影響している．AMH の測定値は正規分布を示さず，年齢と相関しない．その変動係数（CV）が大きいため測定値の判断に注意が必要である．今回補体の干渉で測定方法の手順により測定値が大きく変化することが判明した．AMH 値の測定は，早発卵巣不全予知，不妊治療での臨床判断において有用なマーカーであるが，妊孕性，妊娠率の予想には使えない．卵巣予備能の変化と卵子の老化について教育・啓蒙を進め，個人の卵巣予備能を正しく評価し，女性の人生設計に役立ててほしいと願っている．
キーワード：AMH，アンチミュラリアンホルモン，卵巣予備能，測定値，妊孕性

緒

言

少子高齢化，非婚化，晩婚化，晩産化の急激な社会のの方に説明すると大きな衝撃を持って受け止められる．
筆者は卵子の老化・卵子の減少・妊孕性の低下・卵巣予備能の個人差の 4 つの衝撃を訴えてきた．

変化は不妊治療にも大きな影響を与え，原因究明不妊治

卵巣予備能という言葉は汎用されているが，実は現在療から原因不明加齢要因の不妊治療に変わってきた．

のところその定義はない．
日本産科婦人科学会の用語集「結婚適齢期」，「高年初産婦」
も死語となった．
図１ に当に卵巣予備能についての定義は収載されていない．
石塚，院の体外受精治療における胚移植患者の平均年齢を示

岩瀬らの日産婦誌クリニカルカンファレンス 1）では次「 卵 巣 予 備 能（ovarian
すが，2004 年の 33 歳から 2012 年には 37 歳と上昇し， の よ う に 説 明 さ れ て い る；
確実に 2 年に１ 歳の割で不妊患者の高齢化が進んでいreserve）とは，文字通り卵巣が有する潜在的な卵巣機能た．
当院では現在 40 歳以上の患者が 40％以上を占めるの予備力を指し示す単語である．
卵巣の機能とは，１）受ようになった．
高齢でのハイリスクな妊娠・分娩・育児

精可能な状態へ卵を成熟させる．
２）女性ホルモンを産を考慮すると，不妊治療をいつまで容認すべきか重大な生する．の二点に集約できる．これらは卵そのものと顆課題である．

粒膜細胞および莢膜細胞によって担われており，いずれ

多くの患者は月経があるうちは妊娠可能，月経が始も卵胞の構成成分である．
すなわち卵巣の機能とは，卵まってから卵子はできてくる，いくつになっても妊娠胞の機能の総和であると言うことができる．
加齢に伴う率・流産率が変わらない，妊娠は自分の努力でなんとか

妊孕能低下の主たる要因は，卵の量的・質的低下である

なる，体外受精は万能だと思っている．
不妊治療を始めと考えられている．
従って卵巣予備能とは卵巣におけるる前に患者教育を徹底し，安全な妊娠経過，分娩，育児等

卵胞の量と卵の質を反映し，加齢とともに低下し女性のを考慮し，不妊治療は検討されるべきと受診前説明会で生殖機能に影響を与える概念として定義できる」．しか説明している．

し，卵子の質および妊孕能については非常に多くの複雑

年齢とともに原始卵胞が減少することは産婦人科医な要素が関係するため，本稿では卵巣予備能を卵巣におにとっては周知の事実であるが，生まれる前に 500 ～ける原始卵胞の在庫として解説したい．
また，上記 1）
2）

700万個，
生まれた時点で約200万個，初経時には30万に加え，原始卵胞の保存を卵巣の機能に加えたい．

個に減少し，
1 ヶ月で約1,000個の割合で恒常的に排卵・従来，卵巣予備能の評価には，
年齢，
血中FSH基礎値，
胞

月経・治療の有無に関わらず消滅していることを，一般

年齢からは平均的なこと
状卵胞数等が用いられてきた２）．

受付 2013 年 12 月 26 日 / 受理 2014 年 3 月 17 日
著者連絡先：浅田 義正 e-mail［ y_asada@ivf-asada.jp ］

19年齢（歳）
37.50
37.06
37.00
36.70

36.50
36.16

36.00
35.50

35.54
35.12

35.00

34.83

34.50
34.00

37.18

34.31
33.94

33.50
33.00

図1

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

当院における胚移植患者の平均年齢の推移

しか言えず，血中FSH基礎値は不安定でしかもほとんど

卵胞の顆粒膜細胞から分泌され，原始卵胞から一次卵胞治療不可能になってからしか変化しない．
また，胞状卵胞への発育及び成熟卵胞の発育にも影響していると報告さ

数は超音波検査で小さな卵胞をカウントするのが難しくれている４）．AMHは子宮奇形の成因に深く関与してい熟練を要し，いずれも卵巣予備能判定法としては不十分でると思われる５）．血中のAMH値と比較し，卵胞液中のあった．
数年前より卵巣予備能マーカーとして，AMH（アAMH値は約3 倍であると報告されている．

ンチミュラリアンホルモン：抗ミュラー管ホルモン）とイ

本稿では最近卵巣予備能のマーカーとして注目され

ンヒビンBが注目されてきた．AMHは前胞状卵胞から多てきた AMH と卵巣予備能について最新知見も交え，そく分泌され，卵胞発育に従ってその分泌は減少する．
そのの特性を理解したうえで，いかに有効に臨床に生かしてため基本的に月経周期に左右されない．
一方，インヒビン

いくかについて報告する．

Bは卵胞発育とともに分泌が一度増加し，その後減少する
このような両者の特性の違いから卵複雑な変化を示す３）．
巣予備能のマーカーとしてAMHが普及してきた．

方法と対象

現在までに分かっているAMHに関する知見について

2007 年から院内で測定を開始し，当院受診の全不妊

詳述する．
性腺の発生に際して，胎生腎から前腎・中腎・症患者を対象とした．
現在までに 1 万例以上のデータを

後腎が発生し，前腎・中腎は退化し，後腎は永久腎となる． 集積してきた．AMHの測定はELISA法により測定キッ
前腎輸管と中腎の一部が変化した中腎細管がウォルフ管

ト（AMH GenⅡ ELISA KIT：MBL社）
を使用し測定した．

として残る．
前腎が退化し中腎が発生してくる頃にウォ不安定であるため 2 検体測定し，差が大きいときは再検

ルフ管と並行して中腎の上端より縦にミュラー管が発生した．2013 年 7 月測定手順の違いが大きく測定値に影してくる．
左右のミュラー管は胎生7 ～ 8週頃よりその響することが判明した．
そこで次に測定手順の違いによ下部が癒合し，やがて1つの管を形成する．
その上部は左り測定値がどれだけ変化するかについて検討した．
（実

右の卵管になり，下部は子宮となる．AMHはこの胎生期

験１）当院に受診した不妊患者から同意を得られた 267の男児の精巣に発現し，ミュラー管の退行を促し，男児の検体をGenⅡを用いて測定用ウェルに検体を先に入れ生殖器を形成する．AMHは19番染色体上の遺伝子にた群（以下A群），
検体とbufferをmixした後に注入した群（実験２）39
コードされ，TGF（transforming growth factor）-βスー （以下B群）について同一検体で測定した．
パーファミリーに属する2つの72kDaモノマーが結合

検体で，
A群，
B群に加えbufferを先に入れた群（以下C群）

した糖蛋白ダイマーである．AMHは胎児の卵巣においの3種類の測定手順で同一検体を測定した．

ても妊娠32週頃に発現が認められ，
前胞状卵胞と小胞状20

結大きく，中央値は平均値より小さい．
海外からの報告で

果

6）．
もほとんど同じ結果が示されている（図３）

当院での測定では 20 歳代前半の約 5ng/ml から 40

実験１ では標準物質を用いた Control においては，測

歳代後半の 0 までの平均直線は引けるが，どの年代にお定手順の違いによる数値の変化は見られなかった．A

いてもほとんど AMH が 0 の人が存在し，測定値は正規になった．
群に比し B 群では測定値が 1. 75 倍
（R 2= 0. 90）

分布を示さず，特に 30 歳代では年齢と AMH 測定値は，
C群1.36
実験2ではA群に比べB群1.77倍（R 2=0.94）

統計的に相関しなかった（図２）．
その標準偏差は非常に

となった
（図４）
．
倍
（R 2= 0. 99）

14

12

AMH
（ng/ml）

10

8

6

4

2

0
20

25

30

35

40

45

50

55

年齢
（歳）

図2

年齢と AMH 値

AMH=14.0ng/ml 以下

n=2,077

9.0

Age Count
24 22825 28426 36627 47128 58729 73230 86731 92532 86533 94034 101935 1161
36 1097
37 1234
38 1233
39 1170
40 1088
41 89342 66443 48944 32345 22746 115
47 69
48 41
49 22
50 10

8.5
8.0
7.5

AMH（ng/ml）

7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0

24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

Age（years）

図3

米国における不妊患者の AMH の変化

21

16.0014.00

AMH値（ng/ml）

12.00
10.00
8.00
6.00
4.00
2.00
0.00

図4

検体先入

Buﬀer先入測定方法の違いによる AMH 値の変化

考察

pre-mix

n=39等で附属器摘出あるいは卵巣部分切除を受けた女性ではAMHは大きく低下する．
とりわけチョコレート嚢腫の摘上記の結果から AMH に平均値，中央値はあるものの出術で低下が大きい．
今後，手術だけでなく悪性腫瘍の化

正常値は設定できない事が分かった．
また，不妊患者だ

学療法や放射線療法においても，妊孕性温存に関して

けでなく，妊娠した人，
不妊症でない人のAMH測定値もAMHがその定量的評価の中心になると思われる．AMH

同様の分布を示すことも分かった．従って，AMH の測が0であっても妊娠・出産例はある．測定感度の問題か

定結果については正常，異常と評価すべきものでなく，ら，AMH 0は原始卵胞が全くないことを意味している

卵巣年齢という説明は適さない．

訳ではない．
残り少ない卵子からでも受精卵ができれば，AMH 値は年齢とともに減少する．
しかし，一個体で実年齢に応じた妊娠率が得られる．
男性の場合，AMHはセ

際何年でどのくらい減少するかはまだよくわかっていルトリ細胞で作られているため，無精子症患者でも測定ない．Almog らの報告 では AMH 値と年齢をパーセンでき，精子があるかないかの指標にはならない．

７）

タイルで示しており，当院データでも同様の変化が認め

AMH 測定で注意すべきことはその変動係数（CV）がられた．
受胎から閉経までの期間に認められた非発育卵

大きい事である．
通常のホルモン測定では数％が一般的

胞の数の予測値と血中 AMH レベルが報告されているであるが，AMH の測定では 15％の CV を示し，30％

8）．
新生児，思春期にも AMH の上昇がみられる（図 5，6）ぐらいの変動が生じる事を念頭に置いて AMH の測定

が，非発育卵胞数と AMH が相関するのは成人になって値を判断しなければならない．
妊娠中の変動，日内変動，からであり，個人差が最初からあることが推測される．

卵胞期と黄体期の変動等短期的な変化についていろい

動物実験では AMH をノックアウトしたマウスで早期ろな報告はあるが，本来あまり臨床的意義はない．

に原始卵胞がなくなったと報告されている 9）．AMH が

今回測定方法の手順を変えるだけで，AMHの測定値低いために原始卵胞が早く消費され低くなっているのは大きく変化することが判明した．
今回の実験で，その現か，もともと低いのかはまだよくわかっていない．

象を確認したが，補体の干渉が原因と考えられる．
しかし，

AMH の値から閉経を予想した論文では，AMH 値の高各群間には非常に良い相関があり，数値は変化するもの

い人が低い人よりも低下の割合が大きく，結果的に，閉のAMHの臨床的意義が損なわれるものではないと思わ．

れた．
また，今回検査会社，検査センターにより測定手順

経の時期の差は小さい

10）

多嚢胞性卵巣症候群の女性ではAMHは高値を示す．

が異なることも判明した．
もともとAMHはCV（変動係

AMHは体外受精における調節卵巣刺激時の採卵数と非数）の大きい検査法であるが，測定値が測定手順によって常によく相関する．
刺激法の決定，卵巣過剰刺激症候群予異なるということは，AMHを評価し有効に利用するた

防，低反応予測に極めて有効な判断材料になる．
子宮内膜

めに，
早急に精査検討しなければならない問題となった．

症女性においては低い傾向がある．
卵巣腫瘍，子宮内膜症

AMH 値の測定は，将来早発卵巣不全（早発閉経）とな

22

10,000,000

1,000,000
n＝325
r2＝0.81

100,000
Observed values

NGF
population（log10 scale）10,000

Wallace-Kelsey model
Lower 95% Cl for model
Upper 95% Cl for model
Lower 95% prediction limit
Upper 95% prediction limit

1,000

100

-10

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Age(in months from conception to birth; in years from birth to menopause)

図5

受胎から閉経までの期間に認められた非発育卵胞の数の予測値

1.8
n=3,260
1.6

AMH data

r2=0.34

AMH model

Peak AMH at 24.5 years
1.4
1.2
1
Log10
（AMH+1）0.8（ng/ml）
0.6
0.4
0.2
0
-1

1

3

5

7

9

11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51
Age（years）

図6

受胎から閉経までの血中 AMH のレベル

23

る女性の早期発見に有効である．
不妊治療においては臨
床上大変有用なマーカーである．AMH はあくまで卵巣に残っている卵子の数の目安であり，卵子の質，妊孕性，
妊娠率の予想には使えない．
11）
2003年に「Age=egg quality, FSH level=egg quantity」というタイトルで論文を発表していた James P. Toner
は 2013 年にはAMHを使うことで，FSHの基礎値の測定をやめてよい理由を報告している 12）．AMHが世界的にも広く普及し認知されてきたことを物語っている．
卵巣予備能の変化と卵子の老化について教育・啓蒙を進め，個人の卵巣予備能を正しく評価し，女性の人生
設計に役立ててほしいと願っている．

参考文献
1） 岩瀬明・石塚文平 : クリニカルカンファレンス５ 不妊症診療上の問題点 . 日産婦誌，61：9：N-330-334, 2009.
2） La, Marca, A., et al.: Anti-Mullerian hormone (AMH) as apredictive marker in assisted reproductive technology(ART). Hum. Reprod. Update, 16: 113-130, 2010.
3） C. Y. Andersen, et al.: Concentrations of AMH and inhibin-Bin relation to follicular diameter in normal human small
antral follicles. Hum. Reprod., 25: 1282-1287, 2010.
4） La, Marca, A., et al.: Anti-Mullerian hormone (AMH): what do
we still need to know?. Hum. Reprod., 24: 2264-2275, 2009.
5） N. Bogdanova, et al.: Blood chimerism in a girl with Down
syndrome and possible freemartin effect leading to aplasia of the
Mullerian derivatives. Hum. Reprod., 25: 1339-1343, 2010.
6） Seifer, D., et al.: Age-specific serum anti-Mullerian hormone
values for 17,120 women presenting to fertility centers within
the United States. Fertil. Steril., 95: 747-750, 2011.
7） Almog, B., et al.: Age-related normograms of serum antimullerian
hormone levels in s population of infertile women:a multicenter
study. Fertil. Steril., 98: 2359-2363, 2011.
8） Kelsey, T. W., Wright, P., Nelson, S. M., Anderson, R. A., etal.: A Validated Model of Serum Anti-Müllerian Hormone
from Conception to Menopause. PLoS ONE, 6: 1-5, 2011.
9） Michelle, Myers, Brooke, S., Middlebrook, Martin M. Matzuk,
Stephanie A. Pangas: Loss of inhibin alpha uncouples oocytegranulosa cell dynamics and disrupts postnatal folliculogenesis.
Dev. Biol., 334: 458-467, 2009.
10） S. L. Broer, M. J. C. Eijkemans, G. J. Scheffer, I. A. J. van
Rooij, A. de Vet, A. P. N. Themmen, J. S. E. Laven, F. H. deJong, E. R. te Velde, B. C. Fauser, and F. J. M. Broekmans:
Anti-Müllerian hormone Predicts Menopause: A Long-Term
Follow-Up Study in Normoovulatory Women. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 96: 2532-2539, 2011.
11） James, P. Toner: Age = egg quality, FSH level = egg
quantity. Fertil. Steril., 79: 491, 2003.
12）James, P. Toner, David, B. Seifer.: Why we may abandon
basal follicle-stimulating hormone testing: a sea change indetermining ovarian reserve using antimüllerian hormone.
Fertil. Steril., 99: 1825-1830, 2013.

24

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 7，No. 1 ，25 - 33，2014

ー原著 ー

ART におけるホルモン補充の現状― 日本 IVF 学会によるアンケート調査の結果―
東口 篤司
KKR 札幌医療センター斗南病院

生殖内分泌科〒060-0001

北海道札幌市中央区北 1 条西 6 丁目

要 旨： 平成 25 年 2 月日本 IVF 学会は国内の ART におけるホルモン補充の現状を調査するため全国のART 実施施設にアンケート調査をおこなった．卵胞ホルモンの世界的標準は天然型の Estradiol だが国内では Estradiol に加えて Conjugated estrogen が比較的多く使用されていた．また黄体ホルモンの世界的標準は天然型の Progesterone だが国内では合成の黄体ホルモンが 50% 以上を占めていた．また世界では全く使用されない避妊用ピルも使用されていた．今回のアンケート調査によって ART で補充される
ホルモン製剤の世界における日本の位置を窺うことができた．今後，この位置からどの方向に向かえば良いのか，この位置を変える必要はないのか，を模索する必要があると考えられた．
キーワード：新鮮胚移植，凍結胚移植，卵胞ホルモン補充，黄体ホルモン補充，全国アンケート調査

はじめに
平成 24 年 9 月 29 〜 30 日に開催された第 15 回日本

図3は新鮮胚移植，凍結胚移植における卵胞ホルモン補充についての結果である．conjugated estrogenが新鮮胚移植で14%，凍結胚移植で19%の施設で使用されていた．

IVF学会学術講演会におけるシンポジウム「黄体期管理」 また避妊用ピル（卵胞ホルモン成分は ethynilestradiol）
では，国内で入手できるホルモン製剤には制限があり，が新鮮胚移植で 13%，凍結胚移植で 6% の施設で使用さ現在国内で使用されている卵胞ホルモン製剤，黄体ホルれていた．
いつまで続けるかについては，妊娠 7 〜 8 週

モン製剤は世界標準からかなり偏っているのではないと妊娠が判明した時点の 2 点にピークがあり，避妊用ピかという可能性が指摘された．そこで ART におけるホルは妊娠が判明した時点で止める施設が多かった．

ルモン補充のあり方を確立するため，まず国内における

図 4 は新鮮胚移植，凍結胚移植における黄体ホ

薬剤使用の現状を把握すべく，日本 IVF 学会は全国のル モン補充の結果である．ヒスロンhなど高容量のART 施設へのアンケート調査を企画した．

medroxyprogesterone acetateを使用している施設はな
か っ た．clormadinone acetate，dydrogesterone，

方法

平成 25 年 2 月，日本産科婦人科学会 ART 登録施設

hydroxyprogesterone caproate，medroxyprogesterone
acetateの合成黄体ホルモンが新鮮胚移植でも凍結胚移植でも52%の施設で使用されていた．また避妊用ピル

568 施設に図 1- 1 〜 4 の 4 つの質問を郵送し，無記名の （黄体ホルモン成分はNorgestrel）
が新鮮胚移植で6%，凍返信を依頼した．

結胚移植で5%の施設で使用されていた．いつまで続けるかについては，卵胞ホルモンと同様で妊娠7 〜 8週と結果妊娠が判明した時期の2点にピークがあり，避妊用ピル
は妊娠が判明したら止める施設が多かった．

212 施設（37. 3%）から回答が得られた．
結果を図 2，
3，4 に示した．
図 3 に示した薬剤以外を使用している施設はなかった．
図 2 は新鮮胚移植，凍結胚移植において卵胞ホルモン，考察

新鮮胚移植においては，黄体期早期からの大量のステ

黄体ホルモンを使うか，使わないかの結果である．53%

ロイドホルモンによる内因性のLHの抑制，GnRHagonistの施設で新鮮胚移植の採卵後に卵胞ホルモンが補充さあるいはGnRHantagonistによる下垂体の抑制，採卵によれていた．

る顆粒膜細胞の減少などのため，しばしば血中エストラヂ

受付 2013 年 1 月 6 日 / 受理 2014 年 2 月 6 日
著者連絡先：東口 篤司 e-mail［ atsushia@tonan.gr.jp ］

25

質問１ 自然周期、過排卵周期にかかわらず新鮮胚移植において採卵後、卵胞ホルモンを使う場合、現在どのような卵胞ホルモンを、いつまでお使いでしょうか？ピルは黄体ホルモンとの合剤ですが、ピルも含めてお答えください。複数選択可です。

□卵胞ホルモンは使わない□プレマリンを使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□ Progynova などエステル型 Estradiol の経口剤を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□ジュリナ、Estrace など Micronized estradiol の経口剤を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□エストラーナなど貼付剤を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□ディビゲルなどのゲル剤を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□デボシンなどの mestranol を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□プラノバールなどの経口避妊薬を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□オバホルモンデポー、ペラニンデポーなどエステル型 Estradiol の注射を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他
まで使う

□他にお使いの卵胞ホルモンがある場合、記載してください
□
□妊娠
□
□妊娠
□
□妊娠

を使うことがある。その場合週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使うを使うことがある。その場合週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使うを使うことがある。その場合週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□その他の方法あるいはご意見がありましたらご記載ください

図 1-1 新鮮胚移植でどのような卵胞ホルモンを補充するか26

質問２ 凍結胚移植において自然周期、過排卵周期、ホルモン補充周期にかかわらず、卵胞ホルモンを使う場合、現在どのような卵胞ホルモンを、いつまでお使いでしょうか？ピルは黄体ホルモンとの合剤ですが、ピルも含めてお答えください。複数選択可です。

□卵胞ホルモンは使わない□プレマリンを使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□ Progynova などエステル型 Estradiol の経口剤を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□ジュリナ、Estrace など Micronized estradiol の経口剤を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□エストラーナなど貼付剤を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□ディビゲルなどのゲル剤を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□デボシンなどの mestranol を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□プラノバールなどの経口避妊薬を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□オバホルモンデポー、ペラニンデポーなどエステル型 Estradiol の注射を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他
まで使う

□他にお使いの卵胞ホルモンがある場合、記載してください
□
□妊娠
□
□妊娠
□
□妊娠

を使うことがある。その場合週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使うを使うことがある。その場合週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使うを使うことがある。その場合週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□その他の方法あるいはご意見がありましたらご記載ください

図 1-2 凍結胚移植でどのような卵胞ホルモンを補充するか

27

質問３ 自然周期、過排卵周期にかかわらず新鮮胚移植において採卵後、黄体ホルモンを使う場合、現在どのような黄体ホルモンを、いつまでお使いでしょうか？ピルは卵胞ホルモンとの合剤ですが、ピルも含めてお答えください。複数選択可です。

□黄体ホルモンは使わない□自家製プロゲステロン腟剤を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□ウトロゲスタン、クリノンなど micromized progesterone を腟剤で使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他
まで使う
□ウトロゲスタンなど micromized progesterone を経口で使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□デュファストンなど Dydrogesterone を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□ルトラールなど Chlormadinone acetate を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□プロべラ、ヒスロンなど Medroxyprogesterone acetate を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□ヒスロンｈなど Medroxyprogesterone acetate（高容量）を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□プラノバールなど経口避妊薬を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□プロゲホルモンなどプロゲステロンの筋注を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□プロゲデポー、オオホルミンルテウムデポーなど Hydroxyprogesterone caproate を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他
まで使う

他にお使いの黄体ホルモンがある場合、記載してください
□
□妊娠
□
□妊娠
□
□妊娠

を使うことがある。その場合週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使うを使うことがある。その場合週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使うを使うことがある。その場合週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□その他の方法あるいはご意見がありましたらご記載ください

図 1-3

28

新鮮胚移植でどのような黄体ホルモンを補充するか質問４ 凍結胚移植において自然周期、過排卵周期、ホルモン補充周期にかかわらず、黄体ホルモンを使う場合、現在どのような黄体ホルモンを、いつまでお使いでしょうか？ピルは卵胞ホルモンとの合剤ですが、ピルも含めてお答えください。複数選択可です。

□黄体ホルモンは使わない□自家製プロゲステロン腟剤を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□ウトロゲスタン、クリノンなど micromized progesterone を腟剤で使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他
まで使う
□ウトロゲスタンなど micromized progesterone を経口で使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□デュファストンなど Dydrogesterone を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□ルトラールなど Chlormadinone acetate を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□プロべラ、ヒスロンなど Medroxyprogesterone acetate を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□ヒスロンｈなど Medroxyprogesterone acetate の高容量を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□プラノバールなど経口避妊薬を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□プロゲホルモンなどプロゲステロンの筋注を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□プロゲデポー、オオホルミンルテウムデポーなど Hydroxyprogesterone caproate を使うことがある。その場合
□妊娠週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他
まで使う

他にお使いの黄体ホルモンがある場合、記載してください
□
□妊娠
□
□妊娠
□
□妊娠

を使うことがある。その場合週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使うを使うことがある。その場合週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使うを使うことがある。その場合週まで使う □妊娠が判明した時点でやめる □その他

まで使う

□その他の方法あるいはご意見がありましたらご記載ください

図 1-4 凍結胚移植でどのような黄体ホルモンを補充するか

29

③13
（6%）

②10
（5%） ③ 5（2%）

② 86
（41%）
① 使う

新鮮胚移植
（212 施設）

凍結胚移植（212 施設）
①113
（53%）

② 使わない
③ 無回答

①197
（93%）

卵胞ホルモン

卵胞ホルモン②4（2%） ③ 8（4%）②1（0.4%）③4（2%）

① 使う

新鮮胚移植
（212 施設）

黄体ホルモン

黄体ホルモンホルモン製剤を使うか，使わないか⑨ 5（1%）⑧ 26（6%）26（6%）① 18（4%）⑦ 2（0.5%）⑨ 13（7%）① 10（5%）② 27（14%）⑧ 24（13%）② 85（19%）⑥ 84（19%）⑦1（0.5%）

新鮮胚移植⑥ 27（14%）（189 施設）⑤ 17（4%）③ 73（39%）⑤ 7（4%）④ 28（6%）

卵胞ホルモン⑨ 32（6%）⑧ 16（3%）⑩ 8（2%）②Micronized estradiol（ジュリナなど）③Estradiol patch（エストラーナなど）⑤エステル型 Estradiol 筋注剤（オバホルモンデポーなど）⑥Conjugated estrogen（プレマリンなど）⑦Mestranol（デボシンなど）③ 178（40%）⑧Ethinylestradiol（プラノバールなど）⑨回答なし

卵胞ホルモン⑩ 4（0.7%）⑨ 29（5%）⑧ 22（4%）
① 113
（19%）
（19%）

① 97（19%）①Progesterone 筋注（プロゲホルモンなど）②Micronized progesterone 腟剤（ウトロゲスタンなど）③Micronized progesterone 経口剤（ウトロゲスタンなど）⑦ 101（17%）② 25（5%）③ 4（0.8%）⑦ 95（19%）

新鮮胚移植（513 施設） ④ 80（16%）⑥ 99（19%）② 37（6%） ④自家製 Progesterone 腟剤③ 4（0.7%）⑤Chlormadinone acetate（ルトラールなど）

凍結胚移植（595 施設） ④ 97（16%）⑥ 106（18%）⑥Dydrogesterone（デュファストンなど）⑦Hydroxyprogesterone caproate（プロゲデポーなど）⑧Medroxyprogesterone acetate（プロべラなど）⑨Norgestrel（プラノバールなど）⑤ 57（11%）

黄体ホルモン30①エステル型 Estradiol 経口剤（プロギノーバなど）④Estradiol gel（ディビゲルなど）

凍結胚移植（443 施設）④ 7（4%）

図3③ 無回答①207（98%）

①200
（94%）

図2

② 使わない

凍結胚移植（212 施設）

どのようなホルモン製剤を使うか？

⑤ 82（14%）

黄体ホルモン

⑩回答なし

凍結胚移植新鮮胚移植

卵胞ホルモン

妊娠判明 -4 5-6

7-8

その他

妊娠判明 -4 5-6

7-8

2

0

5

2

0

1

2

0

8

8

0

Micronized estradiol（ジュリナなど）

8

2

10

4

0

2

5

3

42

27

2

6

Estradiol patch（エストラーナなど）

28

7

22

8

0

8

10

7

89

53

5

14

Estradiol gel（ディビゲルなど）

3

0

2

0

0

2

0

2

15

9

1

1

エステル型Estradiol筋注剤（オバホルモンデポーなど）

3

1

2

0

0

1

3

3

7

2

0

2

Conjugated estrogen（プレマリンなど）

13

4

5

1

0

4

18

1

33

19

3

10

Mestranol（デボシンなど）

0

0

1

0

0

0

0

1

0

0

1

0

Ethinylestradiol（プラノバールなど）

10

7

3

0

0

4

13

7

3

0

1

2

エステル型Estradiol経口剤（プロギノーバなど）

9-10 11-12

新鮮 胚 移 植

黄体ホルモン

妊娠判明 -4 5-6

9-10 11-12

その他

0

凍結胚移植

7-8

9-10 11-12

その他

妊娠判明 -4 5-6

7-8

9-10 11-12

その他

Progesterone筋注剤（プロゲホルモンなど）

22

17

33

14

1

10

8

11

51

28

5

7

Micronized progesterone腟剤（ウトロゲスタンなど）

2

4

13

5

0

1

1

1

16

17

1

0

Micronized progesterone経口剤（ウトロゲスタンなど）

1

0

2

1

0

0

0

0

2

2

0

0

Progesterone腟剤（自家製プロゲステロン）

21

12

25

14

1

7

6

4

37

36

6

4

Chlormadinone acetate（ルトラールなど）

20

8

23

4

0

2

18

3

36

19

2

3

Dydrogesterone （デュファストンなど）

25

13

36

18

0

7

8

4

54

26

5

7

Hydroxyprogesterone caproate （プロゲデポーなど）

19

15

34

19

2

6

8

9

41

29

4

7

Medroxyprogesterone acetate（プロべラなど）

5

4

3

1

0

3

3

1

8

5

3

2

Norgestrel（プラノバールなど）

17

5

6

0

1

3

15

7

2

0

2

3

図4

いつまで使うか？（数値は施設数）

オール，
プロゲステロンが採卵後に急激に低下する．
そのた

年におけるdiethylstilbestrol（DES）による腟癌発生の苦め新鮮胚移植における黄体ホルモン補充の必要性はすでい経験があり，また，このDESの作用はDESが合成ホル

一方，着床にに定説であり世界的に広く実施されている ．

モンだからではなく卵胞ホルモン活性が強いためである

おける卵胞ホルモンの意義には諸説あり，新鮮胚移植におことが動物実験で証明されているため 7，8），ARTにおけける採卵後の卵胞ホルモンの補充には賛否両論ある．

る卵胞ホルモン製剤の選択には極めて慎重である．
月経

2000年Farhiら は271名 を 対 象 と し たprospective

中から卵胞ホルモンを補充し胚移植に合わせて黄体ホ

1）

randomized studyをおこない採卵後7日目からestradiol

ルモンを追加する方法は 1984 年 Lutjen らによる egg（Estrophem）4mg/日を経口投与すると有意に妊娠率が上昇

donation の報告 9）が最初で，その後の世界の報告はほとまた2002年に採卵後の卵胞ホルモン補すると報告した 2）．

んどが彼らの方法に準じている．
彼らはその論文の中で，しか充の有効性を示唆するmeta-analysisが発表された ．

卵胞ホルモンとして天然型の Progynova を選択し，でし2007年 ，2010年 のmeta-analysisでは有効性が見きるだけ自然月経周期における estradiol 動態に似るよ

いだせなかったと報告されている．IVFに関する世界的な

うに処方計画を立てたと述べている．つまり現在のグ

アンケート調査のウェブサイトであるIVF-worldwide.com

ローバルスタンダードは DES 事件の経験に踏まえて卵では，この問題に関する十分な検討がなく世界的には採卵胞ホルモン補充を自然月経周期に似せるという考え方

後の卵胞ホルモン補充がどのくらいの施設で採用されていの結果ではないかと考えられる．

3）

4）

5）

るのかは不明だが，本アンケート調査では過半数の施設が世界的に conjugated estrogen はまれに報告が見ら

採卵後の卵胞ホルモン補充を採用している結果だった．

れるが例外的である．
また胚移植周期の卵胞ホルモン補

ARTにおいて補充する卵胞ホルモン製剤の種類に関充として避妊用ピルが用いられることは国外では全くしてはIVF-worldwide.comの調査からは読み取れないたない 6）．それに対して本アンケート調査では 1 〜 2 割のめ，PubMedの文献を検索した結果によると新鮮胚移植施設が conjugated estrogen を，1 割前後の施設が避妊でも凍結胚移植でも天然型のestradiolがグローバルス

用ピルに含まれる ethinylestradiol を採用している結果

タンダードである ．北米，欧州では1940年から1971

だった．

6）

31

ART における黄体ホルモン補充のグローバルスタン

を選択し卵胞ホルモンと同様に黄体ホルモン補充を自然

ダードは新鮮胚移植でも凍結胚移植でも天然型の月経周期の pogesterone 動態に似るように処方計画

progesterone である．IVF-worldwide.com の 82 か国を立てている．凍結胚移植でも PubMed の文献を検索

408施設284,600周期のアンケート調査によると新鮮した結果は，ほぼ100%が天然型のprogesteroneであり胚移植では天然型のprogesteroneが99.5%を占めていた． dydrogesterone，hydroxyprogesterone caproateの報告
前記1984年Lutjenらによるegg donationの報告では，黄はみられるが例外的である．
また胚移植周期の黄体ホルモ体ホルモンとして天然型のmicronized progesterone腟剤

ン補充として避妊用ピルが用いられることは国外では全表1

卵胞ホルモン製剤，黄体ホルモン製剤の特徴
卵胞ホルモン

妊娠中の取り扱い( 添付文書）投与経路

妊娠中の取り扱い(FDA）

体内で作用する時の構造

エステル型 Estradiol（プロギノーバなど）

経口

添付文書に存在しない

カテゴリー X

Estradiol

Micronized estradiol(ジュリナ エストレースなど）

経口禁忌カテゴリー X

Estradiol

Estradiol patch( エストラーナなど）

経皮禁忌カテゴリー X

Estradiol

Estradiol gel( ディビゲルなど）

経皮禁忌

カテゴリー X

Estradiol

エステル型 Estradiol( オバホルモンデポーなど )筋注

禁忌または妊娠中の取扱いのカテゴリー X
記載なし

Estradiol

Conjugated estrogen（プレマリンなど）

経口禁忌カテゴリー X

Estrone Equilin など 10 種類以上

Mestranol（デボシンなど）

経口

妊娠中の取扱いの記載なし

カテゴリー X

Ethinylestradiol

Ethinylestradiol（プラノバールなどの一部）

経口

妊娠中の取扱いの記載なし

カテゴリー X

Ethinylestradiol

黄体ホルモン

投与経路

妊娠中の取り扱い( 添付文書）妊娠中の取り扱い(FDA）

体内で作用する時の構造

Progesterone（プロゲホルモンなど）

筋注禁忌（切迫流早産に適応あり）

カテゴリー B

Progesterone

Micronized Progesterone（ウトロゲスタンなど）

経腟

添付文書に存在しない

カテゴリー B

Progesterone

Micronized Progesterone（ウトロゲスタンなど）

経口

添付文書に存在しない

カテゴリー B

Progesterone

自家製 Progesterone

経腟

添付文書に存在しない

カテゴリー B

Progesterone

Chlormadinone（ルトラールなど )経口

妊娠中の取扱いの記載なし

妊娠中の取扱いの記載なし

Chlormadinone

Dydrogesterone（デュファストンなど）

経口

切迫流産に適応あり

妊娠中の取扱いの記載なし

Dydrogesterone

エステル型
Hydroxyprogesterone（プロゲデポーなど）

筋注禁忌（切迫流早産に適応あり）

カテゴリー D

Hydroxyprogesterone

エステル型
Medroxyprogesterone（プロべラなど）

経口

切迫流産に適応あり

カテゴリー D

Medroxyprogesterone

Norgestrel( プラノバールなどの一部）

経口禁忌カテゴリー X

Norgestrel(Levonorgestrel)

Conjugated estrogen は妊馬尿から精製されるので天然型ホルモンではあるが estrone の他ヒトには存在しない equilin な
ど少なくとも 10 種類の馬独特の卵胞ホルモンが含まれる . これら馬独特の卵胞ホルモンはヒトにも卵胞ホルモン活性を示すため estrone から転換された estradiol を測定しても conjugated estrogen の薬物活性を正確に測ることにはならない .
自家製プロゲステロン腟剤に用いられるプロゲステロンは通常医薬品プロゲステロンではなく実験用プロゲステロンであり実験用プロゲステロンをヒトに用いることには議論があるところである .

32

くない 6）．それに対して本アンケート調査では国内の過半数の施設が合成黄体ホルモンを，5 〜 6%の施設がNorgestrelなど避妊用ピルの合成黄体ホルモンを採用している結果だった．
新鮮胚移植における progesterone をいつまで続けるかについての IVF-worldwide.com の前記 284, 600 周期のアンケート結果では妊娠 8 〜 10 週までが 44% と最も多く，妊娠 12 週以後までが 28% と続いている．
凍
結胚移植におけるホルモン補充は IVF-worldwide.comの 56 か国 179 施設 39, 152 周期の調査によると妊娠
12 週以後までが 41% で最も多く，妊娠 10 週までが35% と続いている．本アンケート調査では世界標準に比べると早めに止めている傾向が認められた．
また避妊用ピルは他の薬剤と異なり，妊娠が判明した時点で中止している施設が多い結果だったが，このことは妊娠中には避妊用ピルを使いたくないと考えている施設が多い
ことを示していると思われる．
図4からも分かるようにARTで補充されるホルモン製剤は，ほとんどの薬剤が妊娠中にも補充される．
各ホルモ
ン製剤の特徴を表1に示した．表1から，ARTでは禁忌の薬剤を使用せざるを得ないことが分かる．
どのような条件下で禁忌の薬剤を処方することができるのか，適応pregnancy in the treatment of infertility: an educationalbulletin. Fertil. Steril., 90 Suppl 3: S150-153, 2008.
2）Farhi, J., Weissman, A., Steinfeld, Z., Shorer, M., Nahum, H.,
Levran, D.: Estradiol supplementation during the luteal
phase may improve the pregnancy rate in patients
undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles.
Fertil. Steril., 73: 761-766, 2000.
3） Pritts, E. A., Atwood, A. K.: Luteal phase support in
infertility treatment: a meta-analysis of the randomized
trials. Hum. Reprod., 17: 2287-2299, 2002.
4）Gelbaya, T. A., Kyrgiou, M., Tsoumpou, I., Nardo, L.:The useof estradiol for luteal phase support in in vitro fertilization/
intracytoplasmic sperm injection cycles: a systematic
review and meta-analysis. Fertil. Steril., 90: 2116-2125, 2007.
5） Jee, B. C., Suh, C. S., Kim, S. K., Moon, S. Y.: Effects of estradiol
supplementation during the luteal phase of in vitro fertilization
cycles: meta-analysis. Fertil. Steril., 93: 428-436, 2010.
6） 東口篤司：凍結胚移植におけるホルモン補充―世界の標準―.
日 IVF 会誌，16: 46-53, 2013.
7）Kimura, T.: Persistent vaginal cornification in mice treatedwith estrogen prenatally. Endocrinol. Jpn., 22: 497-502, 1975.
8） Nomura, T., Kanzaki, T.: Induction of urogenital anomalies andsome tumors in the progeny of mice receiving diethylstilbestrol
during pregnancy. Cancer Res., 37: 1099-1104, 1977.
9） Lütjen, P. J., Leeton, J. F., Findlay, J. K.: Oocyte and embryo
donation in IVF programmes. Clin. Obstet. Gynaecol., 12: 799813, 1985.

外の薬剤，添付文書に存在しない薬剤を処方する場合はどうか，progesteroneのように禁忌だが切迫流産に適用があるということをどのように理解すればいいのか，についてさらに深い議論が必要ではないかと思われる．
国内では本アンケート調査までARTにおけるホルモン補充の大規模な現状調査はなかった．今回の調査によってARTで補充されるホルモン製剤の世界における日本の位置を窺うことができた．
今後，この位置からどの方向に向かえば良いのか，この位置を変える必要はないのか，を模索する必要がある．
現在，国内ではmicronizedprogesteroneは 入 手 で き な い．経 口estradiol剤 は
micronized estradiol（ジュリナ）が入手可能だが1錠中の含有量が少なくARTにおけるホルモン補充としては実用上難がある．
薬剤を海外から購入する場合は倫理委
員会の承認が必要であり，価格の問題がある．
グローバ
ルスタンダードと国内の事情の違いを考える時，今後国内では各方面の協力を得て，適切な薬剤が適切に入手できる環境を作り出すことが必要ではないかと思われた．

参考文献
1） The Practice Committee of the American Society for
Reproductive Medicine in collaboration with the Society for
Reproductive Endocrinology and Infertility: Progesterone
supplementation during the luteal phase and in early33

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 7，No. 1 ，34 - 37，2014

ー原著 ー

卵巣機能予備能力消失症例に対する卵胞発育および卵獲得からみたホルモン基礎値の後方視的検討
片桐 由起子，松江 陽一，福田 雄介，三枝 美智子，宗 晶子，北村 衛，森田 峰人
東邦大学医療センター大森病院産婦人科〒143-8541

東京都大田区大森西 6-11-1

要 旨： 卵巣機能予備能力消失（Diminished Ovarian Reserve: DOR）をきたしている挙児希望症例が存在し，従来の卵巣機能評価方法は生殖補助医療（Assisted Reproductive Technology: ART）開始時のマーカーとして十分ではない．DOR の ART 成績を推測する指標を明らかにすることを目的として，40歳以上の ART 周期 Day 3 ホルモン値を後方視的に検討した．卵獲得周期と卵非獲得周期の比較で FSH 値
および LH 値に有意差を認めず，E 2 値は卵獲得周期で有意に高値であった．さらに FSH 値が 10mIU/mlを超える周期の卵獲得率は，E 2 値が 20pg/ml 以上で 93. 9%，25pg/ml 以上で 96. 6% であり，卵獲得時の胚移植率は 60. 0％で，5. 3％に妊娠成立をみた．DOR の ART 結果予測マーカーとして，Day 3 E 2 値が有用であることが示唆された．
キーワード：卵巣機能予備能力消失（DOR），抗ミューラー管ホルモン（AMH），エストラジオール（E 2），生殖補助医療（ART），高齢不妊

緒

言

対象と方法

挙児希望年齢の高齢化や不妊治療の長期化により，2009 年 ～ 2011 年 に 当 院 で 実 施 し た 総 採 卵 周 期

ART 開 始 に あ た り， 既 に 卵 巣 機 能 予 備 能 力 消 失1, 941 周期のうち，40 歳以上の 998 周期（51. 4％）を（Diminished Ovarian Reserve: DOR）をきたしている

対象とし，
卵獲得周期
（GroupⅠ）と卵非獲得周期（Group症例は少なくない．DOR の中にも，月経周期は保たれⅡ）とに分け，ホルモン基礎値を後方視的に検討した．
さ

卵胞発育を認める症例も存在するが，多くは自然な卵胞

らに Day 3 FSH が 10mIU/ml を超える症例について卵発育は稀であり，それらの不妊治療には苦慮する．
卵巣獲得周期（Group Ⅰ’）と卵非獲得周期（Group Ⅱ’）に分

予備能のマーカーとして抗ミューラー管ホルモン（Anti-

け，FSH 値と E 2 値を比較検討した．本研究が当該周期

Müllerian Hormone：AMH）が注目され測定されていの卵胞発育の可能性を知る指標を明らかにすることをるが ，これらの症例では AMH は感度以下で測定不能目的としたことから，E 2 分泌が認められる卵巣機能がであり，従来マーカーとされていた FSH もすでに高値

比較的保たれている患者が Group Ⅰ’に偏在する可能性を呈しており，マーカーにはなりえない 2）．また antralを回避する目的で，調査対象期間中に卵獲得周期と卵非follicle count（AFC）も卵巣予備能の指標として有用で獲得周期の双方を経験した患者を対象として，さらに卵1）あるが ，これらの症例では antral follicle を認めない

獲得周期（GroupⅠ”）と卵非獲得周期（GroupⅡ”）に分け，ことが多い．そのため DOR 症例が ART 周期を開始する

ホルモン基礎値を比較した．
卵巣刺激の有無や，卵巣刺にあたり，当該周期の卵胞発育や卵回収の可能性につい激を実施した場合の方法による違いは，今回は分析対象

3）て卵巣機能を評価する指標としては，AMH や FSH， としなかった．
検定は Mann Whitney U 検定を用いた．
AFC は必ずしも有用とは言えず，DOR のための ART
周期開始時マーカーが必要である．
今回我々は，DOR 患者への ART 周期開始基準を明結果確にすることを目的として，高齢 ART 周期における卵40 歳以上の 988 周期のうち，卵獲得周期（Group Ⅰ）

胞発育および卵獲得からホルモン基礎値と臨床成績をは 837 周期（83. 9%），卵非獲得周期（Group Ⅱ）は 161

後方視的に検討した．

周期（16. 1%）
で，それぞれの平均年齢は 40. 6 ± 5. 1 歳，
41. 3 ± 4. 7 歳で有意差を認めなかった．
採卵周期にお受付 2014 年 1 月 6 日 / 受理 2014 年 2 月 12 日
著者連絡先：片桐 由起子 e-mail［ yukikonk@med.toho-u.ac.jp ］

34

ける Day 3 の FSH，LH，E 2 を 2 群間で比較したところ， E 2 値は 38. 9 ± 20. 7pg/ml vs. 22. 7 ± 7. 2pg/ml で，
FSH 14. 0 ± 4. 2mIU/ml vs. 16. 5 ± 11. 5mIU/ml， Group Ⅰ’
で有意に高値であった（ p ＜ 0. 05）（表 1）．
LH 7. 0 ± 4. 4 mIU/ml vs. 7. 3 ± 5. 7 mIU/ml，E 2

E 2 分泌が認められる卵巣機能が比較的に良好な患者

30. 2 ± 9. 0pg/ml vs. 24. 0 ± 17. 0pg/ml で，FSH とがGroupⅠ’に偏在している可能性が考えられ，症例偏在

LH には両群間に有意差を認めなかったが，E 2 値では， による解析結果への影響を回避するために，調査対象期間
GroupⅠにおいてGroupⅡに比較して有意に高値であっ中に卵獲得周期と卵非獲得周期の双方を経験した75症例，

た（ p< 0. 05）（図 1）．

314周期を対象として卵獲得周期（GroupⅠ”:n=251）と次に，988 周期のうち FSH 10mIU/ml を超える 633

卵非獲得周期（GroupⅡ”:n=63）とに分けてさらにFSH

周期（63. 4%）を対象として，卵獲得周期（Group Ⅰ’:

FSH値 はGroupⅠ”
16.3±
値 とE2 値 の 解 析 を 行 っ た．

n= 506）と卵非獲得周期（Group Ⅱ’: n= 127）とで FSH

5. 7mIU/ml，Group Ⅱ”20. 4 ± 10.2mIU/mlで有意差を値と E 2 値の比較を行った．平均年齢は，Group Ⅰ’vs.

43.7±14.5 pg/ml，
認めず，それに対してE2 値はGroupⅠ”

Group Ⅱ’で，43. 1 ± 2. 4 歳 vs. 43. 3 ± 2. 2 歳で有GroupⅡ”24.9±9.5 pg/mlとGroupⅠ”
で有意 に 高 値

意 差 を 認 め ず，FSH 値 は 14. 2 ± 3. 4mIU/ml vs.

であった（表1）．
以上の結果からDay3 E2 値が卵獲得の指16. 7 ± 8. 5mIU/ml で有意差を認めなかったのに対し， 標となることが示唆された．E2 カットオフ値について検FSH（mIU/ml）
40

18

LH（mIU/ml）

200

35

16

175

14

150

12

125

10

100

8

75

30

E2（pg/ml）

＜

25
20
15

14.0±4.2

16.5±11.5

106

7.3±5.7

7.0±4.4

4

25

2

5
GroupⅠGroupⅡ5030.2±9.0
24.0±17.00GroupⅠGroupⅡGroupⅠGroupⅡ

図１

高齢 ART 周期における Day3 FSH，LH，E2 の検討

表140 歳以上かつ Day3 FSH10mIU/ml 以上における，卵獲得周期と卵非獲得周期における年齢，Day3 FSH，E2 の比較

GroupⅠ：卵獲得周期 n=837
Group Ⅱ：卵非獲得周期 n=161

GroupⅠ’n=506

Group Ⅱ’n=127

GroupⅠ”n=251

Group Ⅱ”n=63

年齢（歳）43.1 ± 2.4

43.3 ± 2.2

42.6 ± 2.3

43.7 ± 4.0

FSH（mIU/ml）

14.2 ± 3.4

16.7 ± 8.5

16.3 ± 5.7

20.4 ± 10.2E2(pg/ml)

38.9 ± 20.7*

22.7 ± 7.2*

43.7 ± 14.5**

24.9 ± 9.5**

Mann Whitney U: *p ＜ 0.05，**p ＜ 0.05.
Group Ⅰ’：40 歳以上かつ Day3 FSH10mIU/ml 以上における卵獲得周期
Group Ⅱ’
：40 歳以上かつ Day3 FSH10mIU/ml 以上における卵非獲得周期
Group Ⅰ”：同一症例において卵獲得周期・非獲得周期双方の既往がある 40 歳以上かつ Day3 FSH10mIU/ml 以上の卵獲得周期
Group Ⅱ”
：同一症例において卵獲得周期・非獲得周期双方の既往がある 40 歳以上かつ Day3 FSH10mIU/ml 以上の卵非獲得周期35討すると，E2 20.0 pg/ml以上での卵獲得率は93.9％，

考

（図2）
．
E 2 25.0 pg/ml以上では96.6%であった

察

卵獲得後にET胚を得ることができたのは304周期

ART 開始に先立ち卵巣機能評価を行うことは重要で（60.0％）
で，ET群と非ET群の平均年齢は，42.6 ± 2.0

あり，Day 3 FSH 値および LH 値がその指標とされて歳と43.8± 2.7歳で，非ET群において有意に高齢であっきた 4，5）．しかし挙児希望年齢の高年齢化などを背景とた（ p<0.001）．Day3 FSH値は14.5 ± 4.1mIU/ml vs.

して，卵巣機能低下症例が ART 症例の多くを占めるよ

14. 4 ± 18. 2mIU/ml で有意差を認めず，その一方でうになり，従来の卵巣機能評価マーカーでの卵巣機能評

E 2 値は 45. 1 ± 19. 0pg/ml vs. 34. 8 ± 17. 5pg/ml で， 価には限界がある 2）．また，新しい卵巣予備能マーカー
ET 可能周期で有意に高値であった（p< 0. 05）（表 2）． として AMH が用いられるようになったが 1），多嚢胞性40歳以上かつFSH>10mIU/ml周期における妊娠率は， 卵巣症候群や，卵巣機能低下の過渡期にある症例では胚移植あたり 5. 3％，卵獲得あたり 3. 2％，周期あたり

AMH は有用であるが 6，7），DOR では AMH は一様に低2. 5 ％ で，40 歳 以 上 か つ FSH≤ 10mIU/ml 周 期 の値であり，卵胞発育の有無を推察する指標としては適当

13. 2 ％，7. 6 ％，6. 1 ％ と 比 較 し て 低 率 で あ っ たとは言えない．E 2 値による評価を見てみると，hCG 投（p< 0. 001）（表 3）．

与前あるいはピーク時の E 2 値が低値であると，卵巣機9585

E2（pg/ml））

75
65

卵回収
卵非回収

55
45

96.6%

35

93.9%

25
20
15
35

40

45

50

55

年齢（歳）

図2

Day3 E2 値と卵回収率

表240 歳以上，FSH ＞ 10mIU/ml 卵獲得周期における ET 胚獲得周期と ET 胚非獲得周期の比較
胚あり

年齢（歳）

n=304

胚なし

42.6 ± 2.0

n=202

43.8 ± 2.7

p ＜ 0.001

FSH（mIU/ml）

14.5 ± 4.1

14.4 ± 18.2

NSE2（pg/ml）

45.1 ± 19.0

34.8 ± 17.5

p ＜ 0.05

ET： embryo transfer

表3

40 歳以上の妊娠率
当FSH ＞ 10mIU/ml

36

院

FSH≤10mIU/ml

日産婦データブック 201111）

全体

／胚移植

5.3%

13.2％

10.1％

16.7％

／卵獲得

3.2％

7.6％

6.1％

－

／周期

2.5％

6.1％

3.8％

7.9％

能や ART 成績が不良であるという poor responder に関J. E., Hickey, M., Sloboda, D. M.: Serum antimullerian
hormone (AMH) levels are elevated in adolescent girls with
する報告があるが ，それらの対象は卵胞発育を認め
polycystic ovaries and the polycystic ovarian syndrome
卵が獲得できている例であり，本検討の対象とは異なっ(PCOS). Fertil. Steril., 94: 1118-1121, 2010.
た集団に対するデータであると言える．Day2あるいは 8） Tarlatzis, B. C., Zepiridis, L., Grimbizis, G., Bontis, J.: Clinicalmanagement of low ovarian response to stimulation for IVF:
Day3のE 2 値が>30pg/mlあるいは>75pg/mlである
10）
a systematic review. Hum. Reprod. Update, 9: 61-76, 2003.
E 2 高値症例をpoor responderとした報告もあるが ，そ9） Kondapalli, L. A., Molinaro, T. A., Sammel, M. D., Dokras, A.:
こでいうpoor responderとは，GnRH agonist protocolに
A decrease in serum estradiol levels after human chorionicよる卵巣刺激に対して卵胞発育数および成熟卵胞数が対
gonadotrophin administration predicts significantly lower
clinical pregnancy and live birth rates in in vitro fertilization
照群と比較して少なかったとするものである．
言い換え
cycles. Hum. Reprod., 27: 2690-2697, 2012.
れば卵胞発育をきたした例を取り上げていることになり，
10） Ozdegirmenci, O., Dilbaz, S., Cinar, O., Aydin, S., Beydilli, G.,
すなわち，本検討において40歳以上FSH高値周期の卵
Cakir, L., Guven, E. S., Akyol, M., Haberal, A.: Can serum
獲得周期におけるDay3 E 2 値が高値であったことと矛
oestradiol be a predictor of quality of oocytes and embryos,
maturation of oocytes and pregnancy rate in ICSI cycles?.
盾しない．DOR症例にDay3 E 2 値は当該周期におけるGynecol. Endocrinol., 27: 279-285, 2011.
卵胞発育や採卵率を知る指標として有用であることが本
11） ART データブック 2011. 日本産科婦人科学会．
研究により示唆されたが，FSH上昇を認めない症例に
http://plaza.umin.ac.jp/~jsog-art/data.htm
8，9）比較して妊娠率は低値であり，ART開始前の臨床成績の提示には，年齢だけではなく卵巣機能評価も考慮した
症例毎の提示が重要であると思われた．

結論

卵 胞 発 育 が 稀 と な っ た 進 行 し た DOR に お い て，Day 3 E 2 値は卵胞発育を推察するマーカーとして有用であり，Day 3 E 2 値が 25pg/ml 以上である周期では高率に卵を獲得可能であることが示唆された．

参考文献
1） Visser, J. A., de Jong, F. H., Laven, J. S., Themmen, A. P.:
Anti-Müllerian hormone: a new marker for ovarian function.
Reproduction, 131: 1-9, 2006.
2） Yang, Y. S., Hur, M. H., Kim, S. Y., Young, K.: Correlation
between sonographic and endocrine markers of ovarian
aging as predictors for late menopausal transition.
Menopause, 18: 138-145, 2011.
3） Broer, S. L., Mol, B. W., Hendriks, D., Broekmans, F. J.: The
role of antimullerian hormone in prediction of outcome after
IVF: comparison with the antral follicle count. Fertil. Steril.,
91: 705-714, 2009.
4） Broekmans, F. J., Kwee, J., Hendriks, D. J., Mol, B. W., Lambalk,
C. B.: A systematic review of tests predicting ovarian reserveand IVF outcome. Hum. Reprod. Update, 12: 685-718, 2006.
5） Sills, E. S., Alper, M. M., Walsh, A. P.: Ovarian reseve
screening in infertility: practical applicaions and theoreticaldirections for research. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.,
146: 30-36, 2009.
6） La, Marca, A., Volpe, A.: Anti-Müllerian hormone (AMH) in
female reproduction: is measurement of circulating AMH a
useful tool?. Clin. Endocrinol. (Oxf)., 64: 603-610, 2006.
7） Hart, R., Doherty, D. A., Norman, R. J., Franks, S., Dickinson,

37

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 7，No. 1 ，38 - 42，2014

ー原著 ー

子宮腺筋症の筋層肥厚と妊孕性― 経腟超音波検査での簡易な子宮腺筋症スクリーニング評価法を用いての検討 ―本庄 考，日高 直美，西村 佳与子，詠田 由美
医療法人アイブイエフ詠田クリニック〒801-0001

福岡県福岡市中央区天神1-12-1 日の出福岡ビル6階

要 旨： 子宮腺筋症は晩婚化，不妊女性の高齢化により遭遇する機会の増加した疾患である．
しかしながらその妊孕能及び対応は一定の見解を得ていない．
今回，経腟超音波検査での簡易な子宮腺筋症スクリーニ
ング評価法を用い子宮筋層後壁厚と妊孕性の検討を行った．
その結果，早期妊娠例より ART 非妊娠例では，
子宮筋層後壁厚は肥厚していた．
また ART 症例での検討では妊娠例に比べ非妊娠例で子宮筋層後壁厚の肥厚傾向を認めた．
また ART で妊娠に至らずジェノゲスト療法後に再度 ART を施行した症例での検討で，全体の 44. 0％に子宮筋層後壁厚の改善を認め，対採卵周期妊娠率は 40. 0％であった．
以上より，子宮筋層後壁の肥厚は何らかの着床障害との関与が推測され，その早期発見に簡易な子宮腺筋症スクリーニング評価法は有用であると考えられた．
またジェノゲスト療法による着床障害改善効果も期待できると推測された．
キーワード：子宮腺筋症，子宮筋層厚，超音波検査，妊孕性，ジェノゲスト

緒

19.2mm，後壁筋層厚は18.0 ～ 28.0mmに含まれ，子宮言

筋層は後壁で著明に肥厚しており，子宮腺筋症のスク

子宮内膜症は生殖年齢の約5％に存在し，近年，初経年

リーニング値を後壁17.0mm以上であると提唱した 7）．

齢の低下，その一方での晩婚化，出産年齢の高齢化という今回このスクリーニング値を用いて初診時における女性のライフスタイルの変化に伴い罹患率は増加傾向に

子宮筋層後壁厚と妊孕性，ジェノゲスト投与による子宮ある．
またその約半数に不妊症を合併すると言われてお筋層後壁厚改善に関し検討したので報告する．

り，生殖医療の分野でも大きな問題となっている．
同様に子宮腺筋症も近年増加傾向にあるとされ 1），そ

対象と方法の妊孕性への影響として，種々のサイトカインや増殖因子などを含めた局所免疫異常による着床障害や 2-4），卵の成熟度や胚盤胞発生能の低下などが報告されているが ，
5）

その詳細は不明の点が多い．

検討1
2009 年 1 月から 2010 年 2 月の期間に当院を挙児希望にて初診した40歳以上を除いた234 例を対象とした．

子宮腺筋症の診断には画像診断としてMRIや超音波

これらを初診後 3 か月以内の妊娠転帰から排卵誘発や検査が用いられる．MRIは有用ではあるが，その費用やAIH といった待期療法で早期に妊娠に至った誘発妊娠

簡便性から超音波検査の方が日常診療で用いるのに適し

群 112 例と ART 施行し妊娠に至った ART 妊娠群 61 例，ている．
超音波検査による子宮腺筋症所見には辺縁不鮮

ART 施行するも妊娠に至らなかった ART 非妊娠群 61

明な異常筋層エコ－像や変形した濃淡のある筋層エコ－例に分類した．
この 3 群において初診時の子宮筋層後壁像などを認めるが 6），逸見らはより簡易な子宮筋層前壁厚を検討し，スクリーニングで異常を示した頻度と妊娠と後壁の厚さから推定する子宮腺筋症の超音波診断を報との関連を検討した．
更に，当院での初回採卵術の際に告した．
それによると日本人の正常子宮の筋層厚の中央施行し，子宮筋層厚を測定しえた症例のうち，胚による値は前壁13.2mm，後壁14.0mmで，正常子宮前壁筋層

差をなくすため当院での初期胚2段階評価法において 8），

厚は11.2 ～ 15.1mm，後壁筋層厚は11.9 ～ 16.3mmに良好胚の移植が可能であった 74 例をその妊娠の有無で含まれ，腺筋症子宮の筋層厚の中央値は前壁14.2mm，
後

妊娠群 44 例，非妊娠群 33 例に分け，採卵数，受精率，分壁23.0mmで， 腺 筋 症 子 宮 前 壁 筋 層 厚 は11.2 ～割率，子宮筋層後壁厚を検討した．

受付 2014 年 1 月 6 日 / 受理 2014 年 2 月 17 日
著者連絡先：本庄 考 e-mail［ jimuchou-ngtcl@cube.ocn.ne.jp ］

38

33. 3 ± 3. 3 歳，34. 3 ± 3. 2 歳，35. 6 ± 3. 1 歳 と ART

検討22008 年 3 月から 2011 年 8 月の期間に 40 歳以上と非妊娠群で誘発妊娠群に比較し有意に高い結果であっ子宮及び卵巣手術既往症例を除いた，卵巣癒着を有するた（P ＜ 0. 05）．子宮後壁厚は 15. 6 ± 3. 6mm，15. 6 ±子宮内膜症患者で，複数回の ART で妊娠に至らずジェ

3. 7mm，17. 4 ± 6. 3mm と ART 非妊娠群で誘発妊娠群

ノゲスト療法後に再度 ART を行った前後同一症例 50に比較し有意に肥厚していた（P ＜ 0. 05）
（表 1）
．次に

症例を対象に子宮筋層厚の改善を検討した．
逸見らの腺初診時超音波検査による子宮腺筋症スクリーニング筋症子宮は後壁厚が著明に厚いとの報告に基づき ，子

異常頻度を検討すると，後壁に異常を認めた頻度は誘宮後壁厚の改善率を検討した．
超音波検査による子宮後発妊娠群 33. 9％，ART 妊娠群 37. 7％，ART 非妊娠群

壁厚の測定は全例静脈麻酔下の採卵時に施行し，2mm

45. 9％と ART 非妊娠群で誘発妊娠群に比較し有意差は以上縮小が認められたものを改善と判定した．

ないものの異常頻度が高い傾向を示した（図 1）
．更に，

7）

子宮筋層厚の測定は超音波診断装置アロカ SSD

初回採卵で良好胚を移植可能だった症例での妊娠群と3500 を用い，内子宮口から子宮底部まで子宮内膜を描

非妊娠群での検討では，年齢，採卵数，受精率，分割率，良出し，子宮体部後壁筋層の最大径を測定した．
尚，今回子

好新鮮 ET 数，子宮内膜厚はそれぞれ，34. 4 ± 3. 2 vs

宮筋腫や子宮腺筋症腫瘤例は対象から除外した．
統計学
2
χ
的検定は 乗検定及び t 検定で p ＜ 0. 05 を有意差あり

3 4. 7 ± 2. 8 歳，1 0. 6 ± 5. 5 vs 1 2. 8 ± 6. 3 個，7 4. 9と判定した．

14. 5 ％，1. 3 ± 0. 4 vs 1. 3 ± 0. 5 個，10. 9 ± 2. 3 vs

± 17. 9 vs 77. 1 ± 21. 0 ％，91. 8 ± 14. 1 vs 90. 4 ±10. 0 ± 2. 1mm と差は認めなかった．
一方子宮後壁筋層

結厚は妊娠群と非妊娠群で15.7±3.8 vs 18.2±6.2mm

果と有意差はないものの子宮後壁厚が肥厚している傾向

初診時の子宮筋層厚と妊娠の検討では，誘発妊娠群とART 妊 娠 群，ART 非 妊 娠 群 の 平 均 年 齢 は そ れ ぞ れ

を認めた
（表 2）
．
次にジェノゲスト療法後の子宮筋層後壁厚の改善結表１ 初診後 3 か月以内の妊娠転帰と初診時子宮筋層厚との関連
排卵誘発妊娠
（ N=112 ）ART 妊娠
（ N=61 ）ART 非妊娠（ N=61 ）初診時年令（歳）33.3 ± 3.3*

34.3 ± 3.2

35.6 ± 3.1*

*p ＜ 0.05

子宮後壁厚（mm）

15.6 ± 3.6*

15.6 ± 3.7

17.4 ± 6.3*

*p ＜ 0.05

後壁（17mm 以上）

50%

45.9%
33.9%

37.7%

30%

10%

-10%

図１

排卵誘発妊娠
（N=112）ART 妊娠
（N=61）ART 非妊娠（N=61）

初診時 UST における子宮腺筋症スクリーニング異常値の頻度と妊娠

39

表2

妊娠転帰と初回 ART 採卵術施行日の子宮筋層厚を含めた各種パラメーター
妊娠（N=44）

非妊娠（N=30）

年齢34.4 ± 3.2

34.7 ± 2.8NS

採卵数（個）

10.6 ± 5.5

12.8 ± 6.3

NS

受精率（%）

74.9 ± 17.9

77.1 ± 21.0

NS

胚分割率（%）

91.8 ± 14.1

90.4 ± 14.5

NS

良好新鮮 ET 数（個）

1.3 ± 0.4

1.3 ± 0.5

NS

ET 時子宮内膜（mm）

10.9 ± 2.3

10.0 ± 2.1

NS

子宮後壁厚（mm）

15.7 ± 3.8

18.2 ± 6.2

NS

100%

80%

60%

55.0%

59.1%

44.0%
40%

20%

0%

図2

全体
（N=50）

妊娠群（N=20）

子宮後壁厚 18mm 以上（N=22）

同一症例におけるジェノゲスト療法後の子宮後壁厚改善率

果を示す．50 例の年齢は 35. 4 ± 2. 7 歳，ジェノゲスト

ぞれ 100％（2/ 2），
53. 3％（8/ 15），
36. 4％（12/ 33）

療法前の採卵回数は 2. 6 ± 0. 7 回で妊娠に至らず，ジェで，対採卵周期妊娠率は 50％（1/ 2），
66. 7％（10/ 15），

ノゲスト 4 か月投与後再度採卵を施行した．
ジェノゲス

27. 3％（9/ 33）
であった
（図 3）
．

ト療法後の採卵で 20 例に妊娠を認め対採卵妊娠率は40. 0％（20/ 50）であった．
ジェノゲスト療法前の子宮考

筋層後壁厚は17. 4 ± 5. 5mm で子宮筋層後壁が 18mm

察

以上の著明な肥厚を認めたのは 44. 0％（22/ 50）
であっ子宮腺筋症は好発年齢が高く子宮内膜症に比べ不妊た．
ジェノゲスト療法後に全体の 44. 0％（22/ 50），妊症で遭遇する機会は少なかったが，近年の晩婚化に伴い，

娠群の 55. 0％（11/ 20），子宮筋層後壁が 18mm 以上の以前に比べ不妊治療に遭遇する機会が増加しているの著明な肥厚を認めた群の 59. 1％（13/ 22）に子宮筋層が現状である．

後壁厚の改善を認めた．
ジェノゲスト療法後に子宮筋層後壁の改善を認めた症例 22 例で，うち12 例に妊娠を認

しかしながら，その妊孕性に関する報告は様々であり，必ずしも一定していない．
その問題点の一つに子宮腺筋

厳密に言えば子宮腺筋症の確定
め，
対採卵周期妊娠率は 54. 5％（12/ 22）
であった
（図 2）
． 症の診断が挙げられる．
年齢別に検討すると，30 歳未満は 2 例，30 ～ 35 歳は

診断は病理学診断であることより，臨床的には困難であ

15 例，35 ～ 40 歳が 33 例で，子宮後壁厚改善率はそれる．
画像診断として MRI が有用であるが，簡便性から超

40

100%

100%

80%
66.7%
60%

50.0%

53.3%
36.3%

40%

27.2%
20%

0%

図3

30 歳未満（N=2）

30 から 35 歳
（N=15）

35 から 40 歳未満（N=33）

同一症例における年齢別ジェノゲスト療法後の子宮後壁厚改善率と対採卵周期妊娠率

音波診断が選択されることが多い．
しかしながら，超音娠予後についての検討小委員会報告によると，妊娠率波検査でも様々な所見を呈する場合がある．
逸見らは子

は 41. 7％，流産率は 29. 8％で，妊娠予後で流産を含む

宮筋層後壁の肥厚を見ることで子宮腺筋症のスクリー

何らかの異常が 72. 1％に認め，びまん型で腫瘤形成型

ニングが可能であると報告した ．この方法は簡便に日より妊娠高血圧症候群や子宮感染の合併が多かったと常診療で施行でき，有用であると考える．
今回，この子宮している 12）．

7）筋層後壁厚の見地から妊娠との関連を検討した．
その結

今後晩婚化に伴う不妊患者の高齢化に伴い，さらに子果，早期に排卵誘発で妊娠した症例に比較し，ART で

宮腺筋症合併不妊患者に遭遇する機会が増えることが妊娠しなかった症例で，有意に子宮筋層後壁厚が肥厚し予想される．
早期発見し，個々の症例に応じ ART や薬物ていた．また子宮腺筋症の ART での検討では広田らは療法，手術療法などを行い，早く妊娠に至るように努め

採卵数，受精率，着床率，流産率に差はなかったと報告しる為にも，経腟超音波検査での簡易な子宮腺筋症スクているが 9），Leyendecker らは子宮内膜基底層の微弱

リーニング評価法は有用であり，着床障害に対しジェノ

な収縮異常などが，妊孕の低下につながると報告し ， ゲストの効果も期待される．
5）

今回の我々
Salim らも妊娠率の低下を報告している 10）．の検討では，
ARTでの妊娠例と非妊娠例を比較した結果，
採卵数，
受精率，
分割率，
良好新鮮 ET 数，
子宮内膜厚など

参考文献

1） Devlieger, R., D. Hooghe, T., Timmerman, D.: Uterine
adenomyosis in infertility clinic. Hum. Reprod. Update, 9: 139ものの肥厚していた事より，筋層肥厚が何らかの着床障147, 2003.
害に関与している可能性が示唆された．
2） 太田博孝・田中俊誠・五十嵐信一：子宮腺筋症の妊孕能に関わる諸因子の検討．エンドメトリオージス研会誌，22: 104-109,
次にジェノゲストの子宮腺筋症に対する効果に関し
2001.
ては，柳瀬はジェノゲスト投与前に比較し投与後に腺筋
3） Xiao, Y., Li, T., Xia, E., Yang, X., Sun, X., Zhou, Y.: Expression
症病巣サイズが約 10％縮小したと報告している 11）．今of integrin β3 and osteopontin in the eutopic endometriumof adenomyosis during the implantation waindow. Eur. J.
回我々の検討ではジェノゲスト療法後に全体の 44. 0％，
Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 170: 419-422, 2013.
妊娠群の 55. 0％に改善をみとめたことより，一定の効
4） Campo, S., Campo, V., Benagiano, G.: Adenomyosis and果が期待できると考えられた．
しかしながら，35 ～ 40
infertility. Reprod. Biomed. Online, 24: 35-46, 2012.
5）
Leyendecker,G., Kunz, G., Kissier, S., Wildt, L.: Adenomyosis
歳での子宮後壁厚改善率は 36. 3％と低く，これは罹病
and reproduction. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 20:
期間が長期に渡った為とも推測される．
523-546, 2006.
子宮腺筋症合併不妊症に関して，日本産科婦人科学
6） Fedele, L., Bianchi, S., Dorta, M., Arcani, L., Zanotti, F.,
Carinelli, S.: Transvaginal ultrasonography in the diagnosis
会の子宮腺筋症合併不妊症に対する治療成績および妊に差は認めなかったが，子宮筋層後壁厚が有意差はない

41

of diffuse adenomyosis. Fertil. Steril., 58: 94-97, 1992.
7） 逸見博文・東口篤司・斎藤学・坂内文男・長澤邦彦・馬場剛・
木谷保・遠藤俊明・斎藤豪：子宮筋層前壁と後壁の厚さから推定する簡易な子宮腺筋症の超音波診断．日受精着床会誌，
26：262-265, 2009.
8） 詠田由美：良好胚選択のための検鏡タイムスケジュールの組み方．吉村泰典編，生殖医療のコツと落とし穴，pp.100-101，中山書店，2004．
9） 広田泰・大須賀譲・和田修・藤原敏博・大井なぎさ・矢野哲・
竹田雄二：子宮腺筋症によって ART 成績が低下するか．エン
ドメトリオージス研会誌，26：36-39, 2005.
10） Salin, R., Rins, S., Saab, W., Abramov, B., Khadum, I., Serhal,
P.: Adenomyosis reduces pregnancy rates in infertile women
undergoing IVF. Reprod. Biomed. Online, 25: 273-277, 2012.
11） 柳瀬徹：子宮腺筋症を合併した子宮内膜症に対するジェノゲス
ト周期投与法の有用性の検討．HORM. FRONT. GYNECOL.,
17：292-297, 2010.
12） 杉野法広・浅田弘法・北出真理・佐藤美紀子・田中温・村上節・
岸裕司・田村博史： 子宮腺筋症合併不妊症に対する治療成績
および妊娠予後についての検討小委員会報告．日産婦誌 , 65：
1359-1361, 2013.

42

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 7，No. 1 ，43 - 47，2014

ー原著 ー

初期胚の形態的解析により良好胚盤胞の獲得を予想できるか ?
―タイムラプスシネマトグラフィーによる
時間軸と細胞分裂周期の解析―
堤 麻由子，阿部 亜佳音，稲井 仁美，町屋 礼，逢澤 純世，佐藤 百合子，鈴木 寛規，
田中 可子，鈴木 雅美，吉井 紀子，武田 信好，小田原 靖
ファティリティクリニック東京〒150-0011

東京都渋谷区東3-13-11

要 旨： ART において分割胚の時期までに良好胚盤胞作出の予測ができれば胚利用率の向上に繋がると考え，タイムラプスシネマトグラフィーを用いて初期胚の発育動態を解析した．ICSI 施行胚における良好胚盤胞とその他の胚盤胞の PN 出現から 8 細胞期までの分割時間に差はなかったが，良好胚盤胞はcompaction 開始時間が有意に早かった．また，初期分割時の割球大小不同に対する胚盤胞到達率は 2・4・
8 細胞期それぞれにおいて等分割胚は中等度不等分割胚に比し有意に高く，不等分割胚からは得られな
かった．また，胚盤胞まで発育した胚は 6 割以上良好胚盤胞に発育する傾向が見られた．2 細胞期にフラグメント量の影響を検討した結果，等分割でフラグメントが少ない胚程，良好胚盤胞に到達する可能性が高いことが示唆された．以上より，初期胚の発育時間では良好胚の発育予想は難しいが割球大小不同への着目とフラグメント量が有用な因子と考えられた．
キーワード：タイムラプスシネマトグラフィー，良好胚盤胞，等分割胚，フラグメント量，分割時間緒言

体内環境に比べて劣ると考えられるのでなるべく短期間の体外培養にとどめて分割胚の時期に胚を利用してART における卵子・胚の観察は，採卵時・媒精時・

しまった方が良いとの報告がある 1）．一方で長期培養

培養液交換時などの限られた回数のみであり，胚の分割による負荷をかけることによって発育能力が低い胚の成育過程を詳細に観察するには困難な現状がある．
さら選別に有利であるとの報告もある 2）．これらの培養期に分割胚または胚盤胞を胚利用（移植または凍結保存） 間の選択は受精卵が少なければ分割胚の時期に利用し，する際の胚評価は，インキュベーターから大気中に取り多ければ胚盤胞培養を試みてより良い胚を選別すると出した短期間の観察のみであり，その時点における形態いう考えに繋がっている．しかし，受精卵が多いにもかが良好か否かの判定が最も重視されている．

かわらず良好胚盤胞が得られない症例が発生すること

近年導入され総合倍率 200 倍程度の光学顕微鏡とコもある．そこで長期体外培養のリスクを考慮し，Day 3

マ撮り機能が組み込まれたマルチガスインキュベー

分割胚の時期までに形態良好胚盤胞の作出を予測する

ター（タイムラプスシネマトグラフィー用いてー : 以

ことが可能になれば，その予測に従って初期胚凍結保下タイムラプス）は，従来の時間的に点での観察に対し， 存を行うことにより胚利用率の向上に繋がるのではと培養しながら胚の発育状況を連続的に撮影することに考えた．

よる線での観察（動画再生）を可能にした．
これにより従本研究では形態良好に発育した胚盤胞とその他の胚来の観察方法ではわからなかった様々な発育過程を動盤胞を抽出して動画を後方視的に解析することにより画としてとらえることが可能になったことで新たな胚胚の評価に有益な指標となる因子を明確にすることを評価法が考案されると期待されている．

目的とした．

ART における受精卵のうち胚盤胞に発育する胚は 4割程度であるが，そのすべてが形態良好な胚盤胞に発育するわけではない．
また，体外における長期培養環境は受付 2014 年 1 月 6 日 / 受理 2014 年 3 月 24 日
著者連絡先：堤 麻由子 e-mail［ odawara-egg@fert-tokyo.jp ］

43

検

対象と方法

討

2

初期胚における分裂様式の違いによって胚盤胞到達

2012年10月から2013年4月までにART治療，ICSI率，良好胚盤胞到達率に差が生じるかどうかについて検討を施行した35症例を対象とした．
ただし，加齢の影響にした．
方法は2細胞期・4細胞期・8細胞期の割球大小不よる胚の質の低下を考慮して40歳未満・平均年齢35.8歳， 同割合について，均一に分裂している胚を等分割胚（Good），
異常分裂の可能性のある多前核胚および多核発生胚を除

割球の直径に1/3程度の差が見られる胚を中等度不等分いた胚盤胞81個と胚盤胞まで発育しなかった分割不良割胚（Moderate），同様に2/3程度の大小不同が見られる

胚29個の計110個を用いた．

胚を不等分割胚（Poor）と分類し，それぞれの良好胚盤胞到

胚盤胞に到達した胚は，Gardner分類 2）のstage 3以上

達率を比較した．
統計解析の手法はx 2 検定を用いた．

かつAA，AB，BAを良好群，stage 1，2および3以上のAC，CA，BB，BC，CB，CCをその他群に分類した． 検
ICSI 施行後，全ての胚を Embryo Scope（タイムラプ討

3

良好群を対象として 2 細胞期に出現するフラグメンス，Unisence 社，DENMARK）を用いて観察を行った． トの量が胚盤胞への発育に影響を及ぼすかについて検
タイムラプス内での顕微鏡は Leica の 20 × 0. 40 のレ討した．

ンズを使用し Hoffman Modulation contrast にて胚のGood・Moderate・Poor のそれぞれについてフラグ

撮影状況は分割撮影面が 6 断面，20min 毎に一回の撮メント量を−
（0%）
，
±
（5%）
，+
（10%）
，++
（20% 以上）

影とした．
また培養時の大気への曝露は培養液交換時のに分類し，良好胚盤胞到達率を比較した．
統計解析の手みとし，
画面のみで観察を行った．

法は x 2 検定を用いた．

培養液は Quinn's Advantage Medium 社（SAGE 社）と COOK 組織培養液（COOK MEDICAL 社）の 2 種類を結用いて培養を行い，採卵から ICSI 時まで Fertilization
Medium，ICSI 後 3 日目まで Cleavage Medium を用い， 検

討

果

1

良好群とその他群ともにPN出現，PN消失，2cell分割

3 日目から 5 日目までは Blastosyst medium を用いて終了，4cell分割終了，8cell分割のそれぞれについて有培養を行った．

意差は認められなかった．
しかし，compaction開始時間
検討では良好群，
その他群の比較で有意差が認められた
（図1）
．

1

胚盤胞における良好群とその他群について，前核（以胚盤胞のグレード別に compaction 開始時間を計測

下 PN）の出現と消失および 2 細胞期・4 細胞期・8 細胞

してみると早い胚ほど良好な胚盤胞に発育する傾向が期の分割終了時間と compaction 開始時間について比みられ，平均時間は良好胚盤胞群 78. 6h，その他群は較した．
統計解析の手法は t- 検定を用いた．

84. 7h であった
（図 2）
．

90
80

＊

良好群
その他群

70

N.S

60

時間
︵ ︶
h

50

N.S

40

N.S

30
20

N.S

10
0

78.6

N.S
57.9

44

62.2

37.8 37.1
23.5 23.6

26.1 26.6

PN消失

2cell分割終了

8.0 8.2

PN出現

4cell分割終了

Stage

図1

84.7

胚盤胞における分割終了時間の比較

8cell分割終了 Compaction開始＊P＜0.01

検討2

Moderate の間に有意差が認められた（P< 0. 0001）．

胚盤胞到達率について，各分割胚における割球大2 細胞期・8 細胞期では有意差は認められなかったが，小不同別について検討した結果，2 細胞期の Good と同じ傾向が見られた．

Moderateの間に有意差が認められた（P<0.001）．4 細次に，該当割球数が確認出来なかった胚は，2 細胞期

胞期でもGoodとModerateの間に有意差が認められたに 4 個，4 細胞期に 6 個，8 細胞期に 17 個が発生し，不（P<0.0001）．また，
ModerateとPoorの間にも有意差が明胚に分類した．そして，2 細胞期の不明胚はすべて認められた（P<0.05）．
8細胞期ではGoodとModeratecompaction にも到達しなかった．しかし 4 細胞期の 1の間に有意差が認められた（P<0.0001）
．
次に，
良好胚盤

個および8細胞期に2個が良好胚盤胞に発育した．
（図3）

胞到達率について検討した結果，4細胞期の Good と110

コンパクション開始時間︵ ︶
h

100
90
80
70
60
50
40

良好群平均
78.6±8.9

AA

その他群平均84.7±8.0

AB

BA

AC

BB

BC

CB

CC

S1

S2

胚盤胞のグレード

図2

Compaction 平均開始時間と胚盤胞のグレード

＊
100
59/66
（89.4）＊＊
43/44（97.7）

N.S＊＊

分割割合︵％︶

33/60
（55）

15/33
（45.5）

22/55
（40）

40

1/5
（20）

20

0
Good

Moderate

0/7
（0）

0/4
（0）

Poor

不明

2cell

3/17
（17.6）
2/17（11.8）

1/6（16.7）
0/6
（0）

0/5
（0）
Good

Moderate

Poor

4cell

割球大小不同割合

図3

良好胚盤胞到達率

51/60
（85）
20/27
（74.1）

32/44（72.7）
36/55（65.5）

22/33（66.7）
40/66（60.6）

胚盤胞到達率

N.S

27/27
（100）

＊＊＊

80

60

＊＊

不明

Good

Moderate

Poor

8cell

不明
＊
P＜0.001＊＊ P＜0.0001＊＊＊ P＜0.05

各分割期における割球大小不同別の良好胚盤胞到達率

45

表1

2 細胞期における，割球大小不同別のフラグメント量からみた良好群の胚盤胞到達率
−

±

＋

＋＋以上

Good

30/48

7/11

3/7

0/0

良好胚盤胞到達率

62.5%

63.6%

42.9%

0%

Moderate

13/16

1/5

1/8

0/4

良好胚盤胞到達率

81.3%

20.0%

12.5%

a

2/17

total

13/16

Poor

0/0

0/0

0/3

0/4

良好胚盤胞到達率

0%

0%

0%

0%



検

討

0.0%

b

ab 間 :P<0.001

3

た分割不明胚について考察すると，2 細胞期は初回の2 細胞期における Good・Moderate・Poor のフラグ

分裂に多極分裂などの異常が生じたために分割が止

メント量からみた良好群の胚盤胞到達率は，Good はまったと考えられ，もっとも初期に判定できる重要な事

どの比較でも有意差は認められなかった．Moderate で象と考えられた．しかし，4 細胞期・8 細胞期について

は，−（0%）と±（5%）以上の間に有意差が認められたは良好胚盤胞になったものもあり，割球とフラグメント（P< 0. 001）
．Poor では該当胚がなかったため比較はの鑑別が出来なかったものが含まれている可能性が考行っていない
（表 1）
．

えられた．
フラグメントが多数出現する胚は，細胞質や核に何ら考かの異常があり，胚の発育を阻害していると考えられる

察が 5，6），2 細胞期を対象に，割球が均一に分割している

PN 出現から 8cell までの分割終了時間は，良好群と胚（Good）の多くはフラグメント量が +（10%）程度まで

その他群に有意差はなかったが，compaction 開始時間となり，それぞれの良好胚盤胞到達率は差がなかった．

において有意差が確認された．しかし，PN 消失時間がしかし，中等度の大小不同がある胚（Moderate）はフラ

20. 45h より早い胚は発育不良胚になるとの報告 3） もグメントが少量でも発生してくると胚質に大きく影響あるが，本研究は胚盤胞のみに着目したために，PN 消することが示唆された．

失時間に差が生じなかったものと考えられた．また，今回の結果をふまえ，①初期胚の発育時間での良好胚Day 4 で compaction が起こることが多いが，Day 5 時

盤胞の予測は難しい．② Good は良好胚盤胞到達率が高に compaction が認められる場合は，胚盤胞まで発育し

い．③ Moderate はフラグメント発生により良好胚盤胞ても内部細胞塊が小さくなるとの報告がある．
そして， 到達率が低下する．④初期分裂の際に不等分割の胚4）

今回の検討における compaction 開始時間も良好群が （Poor）は胚盤胞に発育しない可能性が高い．⑤割球のその他群に比べ，早かったことから良好胚盤胞獲得を予大小不同が少ないほど胚盤胞到達率が高く，良好胚盤胞

測するうえで有用な指標になる事が示唆された．

到達率も高い可能性が示唆される．
⑥細胞分裂のごく初各分割期において割球の大小不同が Good であれば， 期にあたる 2 細胞期にはすでに，均等に分割していればその後の胚盤胞到達率も高くなることが示唆され， 良好な胚に発育する可能性が高い．
⑦初期にフラグメン
Good は Moderate に比べ有意に胚盤胞到達率が高いこ

ト量が多い胚ほどその後の発育にも影響を及ぼす可能とが示された．
同様に，良好胚盤胞到達率は 4 細胞期に性がある．

おいて Good が Moderate に比し，有意に高く 2 細胞期・これらのことから，分裂様式とフラグメント量は良好

4 細胞期も同様の傾向が見られた．よって，割球の大小胚を見極める上で有効な指標になることが示唆された．

不同が少ないほど良い結果につながる可能性が示唆さ今回のタイムラプスシネマトグラフィーを用いた観れた．しかし，Poor はどの分割期においても胚盤胞の察から，通常の胚評価にフィードバックできるポイント獲得が難しいことが示唆された．
次に，各細胞期に生じとして，分裂初期段階の分割時間では良好胚の発育予想

46

は難しいこと，そして初期分割の際の分裂様式への着目，また，その際に出現するフラグメントの有無を挙げる事ができ，胚を選択するにあたり有用な因子を明確にすることができた．
今後更に胚の動的観察により胚利用率向上に有用な指標を見出していきたい．

参考文献
1） Herrero, J., Meseguer, M.: Selection of high potential embryos
using time-lapse imaging: the era of morphokinetics. Fertil.
Steril., 99: 1030-1034, 2013.
2） Gardner, D. K., Scoolcraft, W. B., Jansen, R., et. al（eds）:In vitro
culture of 16 human blastocysts. Towards reproductive certainty;
infertility and genetics beyond, pp. 378-388, Parthenon
Publishing, 1999.
3） A. Azzarello., T. Hoest., A. L. Mikkelsen.: The impact ofpronuclei morphology and dynamicity on live birth outcome
after time-lapse culture. Hum. Reprod., 27: 2649-2657, 2012.
4） Ivec, M. Kovacic, B., Vlaisavljevic, V.: Predictionof humanblastocystdevelopment from morulas with delayed and/or
incomplete compaction. Fertil. Steril., 96: 1473-1578, 2011.
5） Fujimoto, V. Y., Browne, R. W., Bloom, M. S., Sakkas, D.,
Alikani, M.: Pathogenesis,developmental consequences, andclinical correlations of human embryo fragmentation. Fertil.
Steril., 95: 1197-1204, 2011.
6） Chi, H. J., Koo, J. J., Choi, S. Y., Jeong, H. J., RohSI.:
Fragmentation of embryos is associated with both necrosis
and apoptosis. Fertil. Steril., 96: 187-192, 2011.

47

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 7，No. 1 ，48 - 5 2，2014

ー原著 ー

早発卵巣不全患者の卵巣刺激に対する当院のプロトコールの有用性：採卵率と早期黄体化の検討
川越 雄太 1，河村 和弘 1,2，星名 真理子 1，水町 静華 1，西島 千絵 3，吉岡 伸人 1,2，
高江 正道 1,2，洞下 由記 1,2，杉下 陽堂 1,2，田中 守 1,2，鈴木 直 1,2，石塚 文平 41聖マリアンナ医科大学病院 生殖医療センター 〒 216-8511 神奈川県川崎市宮前区 2-16-1
聖マリアンナ医科大学病院 産婦人科学教室 〒 216-8511 神奈川県川崎市宮前区 2-16-1
3
横浜市立西部病院 〒 241-0811 神奈川県横浜市旭区矢指町 1197-1
4
聖マリアンナ医科大学 高度生殖医療技術開発講座 〒 216-8511 神奈川県川崎市宮前区 2-16-1
2

要 旨： 早発卵巣不全（POI）は卵巣性無月経による無排卵のため自己の卵子で妊娠することは非常に困難である．当院ではエストロゲン補充下の卵巣刺激＋体外受精により一定の成績を得ているが，卵胞発育が確認されても卵子が回収できない症例をしばしば経験する．そこで，当院のプロトコールの有用性について POI 患者とそれ以外の患者の採卵率を比較し，その要因解析のため各種血中ホルモン値を測定した．
2012 年 1 月から 2013 年 5 月までに体外受精を行った患者を対象に，採卵率，血中 LH，P4，E 2 値について比較，検討した．卵胞あたりの採卵率は POI とそれ以外の患者で同等の結果が得られた．血中 LH およびP 4 値は卵子が回収できた場合は POI とそれ以外の患者で有意な差は認めなかった．卵子が回収できない
場合は，POI の患者で血中 LH，P4 値が高値を示し，卵胞の早期黄体化が主因と考えられた．今後は早期黄体化を示した患者を個別に解析して更なるプロトコールの改善を図りたい．
キーワード：早発卵巣不全，POI，早期黄体化

はじめに回収できないことをしばしば経験する．
そこで，我々が現在行っている卵巣刺激プロトコルが POI 患者に対し早発卵巣不全（primaly ovarian insuffisiency：POI）は， て有効であるか否かを，POI 患者と POI 以外の患者の40歳未満の女性の約1%に自然発生し 1），卵巣手術，癌治

採卵率を比較し，その要因解析を行うために各種血中ホ療のための化学療法，
放射線治療などに起因する医原性のルモン値を測定した．

POIも含めるとさらに高い頻度で発生していると考えられる．
自然発生のPOIでは自己抗体の保有やX染色体の異対象と方法

常，特定の遺伝子の変異などが原因となりうるが 2-4），原因不明のものも含めると発生原因は多岐にわたる．
そのほとんどで卵巣が萎縮し，残存卵胞数も急激に減少する．
残存卵胞が減少すると原始卵胞の活性化がおこらな・対象
2012 年 1 月から 2013 年 12 月までの期間に，当院にて体外受精を行い採卵まで至った 807 周期を対象とし採卵周期 785 周期の内，POI 患者 374 周期を POI 群，
くなり，卵胞のリクルートメントが停止する．
その結果， た．
卵胞発育がみられなくなり排卵することができず，自己

それ以外の患者 433 周期を control 群とした．

の卵子で妊娠することが非常に厳しい難治性の不妊をきたす．
しかし，POI と診断された後も稀に妊娠する例

・方法は報告されており ，月経ごとに定期的な原始卵胞の活対象症例の穿刺卵胞数あたりの採卵率，卵子成熟率，性化がおこらなくなっても，偶発的な活性化がおこり排正常受精率を POI 群と control 群で比較した．血中ホル卵することが実際に確認されている．

モン濃度は採卵決定時に測定した．
測定項目は黄体形成

5）

当院では以前より，エストロゲン補充療法下の卵巣刺，エストラジオール
ホルモン（LH），黄体ホルモン（P 4）

激と体外受精を行うことにより，POI と診断された患 （E 2）とした．control 群，POI 群それぞれの群で卵子が者に対して一定の成績を得ることができている．
しかし， 回収できた場合と回収できなかった場合に分けて，各ホ
卵胞の発育が確認され，採卵まで至った患者でも卵子が受付 2014 年 1 月 14 日 / 受理 2014 年 4 月 10 日
著者連絡先：川越 雄太 e-mail［ kawagoey@marianna-u.ac.jp ］

48

ルモンの血中濃度を比較した．LH は採卵周期あたりの値を比較した．P4 ，E 2 はそれぞれの患者で穿刺した卵

黄体ホルモン（P 4）の血中濃度は，control群の卵子が胞数あたりの値を比較した．
また，POI 群において各卵回収できた場合は0.08±0.01pg/ml，卵子が回収できな巣刺激プロトコールを GnRH アゴニストを使用した場

かった場合は0. 20 ± 0. 03pg/ml，POI群では卵子が回合と使用していない場合に分け，それぞれで卵子が回収収できた場合は0.39±0.02pg/ml，卵子が回収できなできた場合とできなかった場合の血中ホルモン濃度

かった場合は0.82±0.11pg/mlであった．control群で有意差検定には t 検定を用い， は卵子が回収できた場合とできなかった場合で有意な差（LH，P4 ，E 2）を比較した．
P ＜ 0. 05 をもって有意とした．

は認められなかった．POI群では卵子が回収できなかった場合に高値を示した．

結エストラジオール（E 2）の血中濃度は，control 群の卵果子が回収できた場合は 178. 3 ± 21. 5pg/ml，卵子が回それぞれの群の平均年齢はcontrol群で39.5±4.4歳， 収できなかった場合は 229. 5 ± 69. 1pg/ml，POI 群で
POI 群で 37. 3 ± 3. 9 歳であった．採卵周期あたりの穿は卵子が回収できた場合は 256. 4 ± 12. 4pg/ml，回収

刺卵胞数はcontrol群で7.2±0.3個/周期，
POI群で1.3

できなかった場合は 267. 3 ± 21. 1pg/ml であった．各± 0. 1個 / 周期であった（表 1）．
卵胞あたりの採卵率は群間で有意な差は認められなかった．
各群のホルモン値

control 群で 62. 4%（1951/ 3129），POI 群では 58. 1%と周期数，
穿刺卵胞数を図 1，
表 3 に示す．

（292/ 503）で同等の値を示した．
また，卵子成熟率は

POI 群の卵子が回収できた場合とできなかった場合

control 群 で 85. 3 ％（1664/ 1951），POI 群 で はで卵巣刺激プロトコールごとに血中ホルモン濃度を比83. 9%（245/ 292）
，正常受精率は control 群で 72. 6％

較した．POI 群の卵巣刺激プロトコールの割合を図２（1208/ 1664），POI 群では 75. 1％（184/ 245）で両に示す．
各刺激プロトコールをGnRHアゴニストを使用

群間で差は認められなかった（表 2）．

した場合と，GnRHアゴニストを使用していない場合に黄体形成ホルモン（LH）の血中濃度は，control群の卵分けてホルモン濃度を比較した．
卵子が回収できた場合子が回収できた場合は4.6±0.4mIU/ml，卵子が回収での LH の血中濃度は，GnRHアゴニスト使用群で 3. 0 ±きなかった場合は7.6±1.7mIU/ml，POI群の卵子が回0. 3mIU/ml，アゴニスト未使用群で10. 3 ± 0. 9mIU/ml，

収できた場合は7.9±0.6mIU/ml，卵子が回収できなかっ卵子が回収できなかった場合は GnRH アゴニスト使用た場合は10.9±1.2mIU/mlであった．control群では卵群で 5. 6 ±1. 4mIU/ml，アゴニスト未使用群で 13. 7 ±子が回収できなかった場合に，回収できた場合と比較し1. 1mIU/ml であった．卵子が回収できなかった場合にて高い傾向を示したが有意な差は認められなかった．

どちらの刺激プロトコールでも高値を示した．
P 4 の血中濃度は，GnRH アゴニスト使用群で0.42±

POI群では卵子が回収できなかった場合に高値を示した．
表1

対象患者の背景Control 群

POI 群

433 周期374 周期

平均年齢（range）

39.5 ± 4.4（25 〜 48）

37.3 ± 3.9（24 〜 45）

不妊原因

卵管因子 ：14
男性因子 ：90
子宮内膜症 ：58
原因不明 ：249
その他
：22

対象周期数

POI：374

平均穿刺卵胞数

7.2 ± 0.3

1.3 ± 0.1

平均獲得卵子数4.5 ± 0.2

0.78 ± 0.03

表2

POI 群と Control 群の採卵率，卵子成熟率，受精率の比較
採卵率（/ 卵胞）

卵子成熟率

正常受精率

Control 群

62.4%（1951/3129）

85.3%（1664/1951）

72.6%（1208/1664）

POI 群

58.1%（292/503）

83.9%（245/292）

75.1%（184/245）

49

＊

LH

＊

15.0

1.20

＊＊

1.00

12.0

0.80

9.0

ng/ml

mIU/ml

P4

6.0

0.60
0.40

3.0

0.20

0.0
周期数

卵子あり
399

卵子なし
34

卵子あり
258

Control 群

0.00

卵子なし
116

穿刺卵胞数

卵子あり
3050

POI 群

卵子なし
79

卵子あり
351

Control 群

卵子なし
152

POI 群

E2

500

pg/ml

400

＊：P＜0.05

300＊＊：P＜0.01

200
100
0

穿刺卵胞数

卵子あり
3050

卵子なし
79

卵子あり
351

Control 群

図1

卵子なし
152
POI 群

各群の血中ホルモン濃度の比較

表 3 各群の血中ホルモン濃度の比較
Control

POI

卵子あり

卵子なし

卵子あり

卵子なし

LH（mIU/ml）

4.6 ± 0.4

7.6 ± 1.7

7.9 ± 0.6

10.9 ± 1.2

P4（ng/ml）

0.08 ± 0.01

0.20 ± 0.03

0.39 ± 0.02

0.82 ± 0.11E2（pg/ml）

178.3 ± 21.5

229.5 ± 69.1

256.4 ± 12.4

267.3 ± 21.1

GnRH アゴニスト使用
FSH or HMG アンタゴニスト

FSH or HMG アンタゴニスト

32.2%

15.9%
自然周期

図2

50

GnRH アゴニスト使用

33.7%

17.4%

0.8%

FSH or HMG

24.1%
35.3%
22.4%

自然周期

16.4%
1.7%
FSH or HMG

クロミフェン FSH or HMG

クロミフェン FSH or HMG

卵子あり

卵子なし

POI 群の卵巣刺激プロトコールの割合

0.05mIU/ml，アゴニスト未使用群で0.38±0.03mIU/ml，

考

卵子が回収できなかった場合は GnRH アゴニスト使用

察

群で 0. 58 ± 0. 09mIU/ml，アゴニスト未使用群で 0. 95

当院では現在，年間採卵周期のおよそ 3 割が POI 患者± 0. 16mIU/ml であった．
卵子がない場合，GnRH アゴであるが，エストロゲン補充下の卵胞刺激と体外受精にニストを使用していない群が有意に高い値を示した．
まより，POI でも採卵まで到達できる患者がいることはた，アゴニスト使用群でも卵子がない場合は卵子がとれ報告してきた．
しかし，卵胞発育を予測することは難し

た場合と比較して高値を示した．

く，また発育した卵胞でも卵子が回収できないことが見E 2 の血中濃度は，GnRHアゴニスト使用群で363.1

受けられるなど，未だに POI に対する効果的な刺激方法±26.1mIU/ml， ア ゴ ニ ス ト 未 使 用 群 で251.7±が確率できたとは言い難い．POI 患者では急激に残存

13.3mIU/ml，卵子が回収できなかった場合はGnRHア

卵胞数が減少するため，卵胞発育が確認された場合，いゴニスト使用群で315.3±52.4mIU/ml，アゴニスト未かに高い確率で卵子を回収できるようにするかは重要

使用群で240.8±14.8mIU/mlであった．それぞれの群であると考えられる．

で有意な差は認められなかった．
刺激プロトコールごと

今回の比較検討により，POI 患者とそれ以外の患者の血中ホルモン値，
周期数，
穿刺卵胞数を図３，
表4に示す． の採卵率は卵胞あたりで比較した場合は同等の結果が

＊
LH
15.0

0.80
ng/ml

6.0

500

0.60
0.40

3.0

周期数

＊

＊

1.00

9.0

0.0

＊＊

P4

1.20

＊＊

12.0
mIU/ml

＊＊＊0.20
GnRHa 使用 GnRHa 未使用
87
171

GnRHa 使用 GnRHa 未使用
41
75

卵子あり

卵子なし

0.00
穿刺卵胞数

GnRHa 使用 GnRHa 未使用 GnRHa 使用 GnRHa 未使用
119
232
54
98
卵子あり

卵子なし

E2

pg/ml

400

＊：P＜0.05

300＊＊：P＜0.01

200
100
0

穿刺卵胞数

GnRHa 使用 GnRHa 未使用
119232

GnRHa 使用 GnRHa 未使用
54
98

卵子あり

卵子なし

図3

POI 群の卵巣刺激プロトコールごとの血中ホルモン濃度の比較

表4

POI 群の卵巣刺激プロトコールごとの血中ホルモン濃度の比較
卵子あり

卵子なし

GnRH アゴニスト使用 アゴニスト未使用

GnRH アゴニスト使用 アゴニスト未使用

LH（mIU/ml）

3.0 ± 0.3

10.3 ± 0.9

5.6 ± 1.4

13.7 ± 1.1

P4（ng/ml）

0.42 ± 0.05

0.38 ± 0.03

0.58 ± 0.09

0.95 ± 0.16E2（pg/ml）

363.1 ± 26.1

251.7 ± 13.3

315.3 ± 52.4

240.8 ± 14.8

51

得られたと考えられる．
また，卵子の成熟率，正常受精率
も POI 患者とそれ以外の患者で差は認められず，採卵まで至った場合は一般的な不妊症と同程度に卵子を得ることは可能であることが示唆された．
血中の各種ホルモン濃度を比較してみると，POI 患
者では卵子が回収できない場合にLH，P 4 ともに高値を示した．
また，GnRHアゴニストを使用して卵巣刺激を行った場合でも，卵子が回収できない場合はLH，P 4 が有意に高い値であった．
この結果を鑑みると，POI患者

C., Badachi, Y., Fortin, A., Paniel, B., Lecuru, F., LefrereBelda, M. A., Constancis, E., Thibault, E., Meduri, G.,
Guiochon-Mantel, A., Misrahi, M., Kuttenn, F., Touraine, P.:
Phenotyping and genetic study of 357 consecutive patients
presenting with premature ovarian failure. Eur. J.
Endocrinol., 161: 179-187, 2009.
3） Chand, A. L., Ponnampalam, A. P., Harris, S. E., Winship, I.
M., Shelling, A. N.: Mutation analysis of BMP15 and GDF9 ascandidate genes for premature ovarian failure. Fertil. Steril.,
86: 1009-1012, 2006.

4） Di Pasquale, E., Rossetti, R., Marozzi, A., Bodega, B., Borgato,
S., Cavallo, L., Einaudi, S., Radetti, G., Russo, G., Sacco, M.,
では卵巣刺激の際にLH，P4 を十分に抑制する必要があり，
Wasniewska, M., Cole, T., Beck-Peccoz, P., Nelson, L. M.,
抑制がうまく行われなかった場合に卵胞の早期黄体化がPersani, L.: Identification of new variants of human BMP15
主因となり卵子が回収できない可能性が示唆された．
そgene in a large cohort of women with premature ovarian
failure. J. Clin. Endocrinol. Metab., 91: 1976-1979, 2006.
れ以外の患者では卵子が回収できない場合にLHの値が高い傾向を示したが，LH，P 4 ともに卵子が回収できた場合と比較して有意な差は認められなかった．
当院の施設の都合上，採卵に適切ではない時期に採卵を行わざる

5） Kasteren, Y. M., Schoemaker, J.: Premature ovarian failure : asystematic review on therapeutic interventions to restore
ovarian function and pregnancy. Hum. Reprod. Update, 5:483-492, 1999.

を得ない状況があった可能性が考えられ，そのような採

6） Bosch, E., Valencis, I., Escudero, E., Crespo, J., Simon, C.,

卵時期のバイアスという卵胞の早期黄体化以外の要因

Remohi, J., Pellicer, A.: Premature luteinization during

がLHの上昇，採卵率に関与している可能性が示唆された．
早期黄体化は妊娠率を低下させるという報告と 6, 7），

gonadotropin-releasing hormone antagonist cycle and its
relationship with in vitro fertilization outcome. Fertil. Steril.,
80: 1444-1449, 2003.

妊娠率には影響しないという報告があり 9, 10），また，卵7） Harada, T., Yoshida, S., Katagiri, C., Takao, N., Ikenari, T.,

子や胚の質に関する報告も意見が分かれる 7, 10- 12）．本検

Toda, T., Mio, O., Terakawa, N.: Reduced implantation rate

討においても，卵子が回収できない場合の主因である可能性が示唆されたが，卵子が回収できた POI 患者の中にもホルモン値が早期黄体化の傾向を示した患者も見受けられた．
早期黄体化を示すことが，卵子，胚の質に関与しているか否かは今後の結論を待つところであるが，質の低下を招くのであればホルモン値のコントロールが重要である．また，poor responder や卵子由来の成長

associated with a subtle rise in serum progesterone
concentration during the follicular phase of cycles stimulatedwith a combination of a gonadotropin-releasing hormone
agonist and gonadtrophin. Hum. Reprod., 10: 1060-1064, 1995.
8） Urman, B., Alatas, C., Aksoy, S., Mercan, R., Isiklar, A., Balaban,
B.: Elevated serum progesterone level on the day of humanchorionic gonadtropin administration does not adversely affectimplantation rates after intracytoplasmic sperm injection andembryo transfer. Fertil. Steril., 72: 975-979, 1999.

因子である growth differentiation factor- 9（GDF 9）， 9） Check, J. H., Chase, J. S., Nowroozi, K., Dietterich, C. J.:
bone morphogenetic protein- 15（BMP 15）に変異のある場合に早期黄体化を示すという報告もある．

12, 13）

POI がこのような遺伝子の変異で発症する場合があることを考えると，POI では発育した卵胞が，常に早期黄体化を示す可能性がある患者も存在していると予想される．今後は早期黄体化を示す患者を個別に解析し，POI に対する卵巣刺激プロトコルを最適化することで，POI 患者でも自身の卵子により妊娠できる可能性が広がるのではないかと考えられる．

Premature luteinization : treatment and incidence in natural
cycle. Hum. Reprod., 6: 190-193, 1991.
10） Hofmann, G. E., Bentzien, F., Bergh, P. A., Garrisi, G. J.,
Williams , M . C. , Guzman, I . , Navot , D. : Prematureluteinaization in controlled ovarian hyperstimulation has noadverse effect on oocyte and embryo quality. Fertil. Steril.,
60: 675-679, 1993.
11） Fanchin, R., Righini, C., Olivennes, F., de, Ziegler, D., Selva, J.,
Frydman, R.: Premature progesterone elevation does notalter oocyte quality in in vitro fertilization. Fertil. Steril., 65:
1178-1183, 1996.
12） Younis, J. S., Matilcky, M., Radin, O., Ben-ami, M.: Increased
progesterone/estradiol ratio in the late phase could be related

参考文献
1） Skilleren, A., Rajkovic, A.: Recent developments in identifying
genetic determinants of premature ovarian failure. Sex. Dev.,
2: 228-243, 2008.
2） Bachelot, A., Rouxel, A., Massin, N., Dulon, J., Matuchansky,

52

to low ovarian reserve in in vitro fertilization-embryotransfer cycles with a long gonadotropin releasing hormone
agonist. Fertil. Steril., 76: 294-299, 2001.
13） Pangas, S., Li, X., Robertson, E., Matzuk, M.: Prematureluteinization and cumulus cell defects in ovarian-specificSmad4 knockout mice. Mol. Endocrinol., 20: 1406-1422, 2006.

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 7，No. 1 ，53 - 55，2014

ー短報 ー

単一胚移植における妊娠初期の血中 hCG 値に影響を与える要因についての検討中山 奈央子，河野 恵美子，市橋 佳代，赤松 芳恵，佐藤 学，姫野 隆雄，
大西 洋子，井上 朋子，伊藤 啓二朗，中岡 義晴，森本 義晴
医療法人三慧会 IVFなんばクリニック

生殖技術部門〒550-0015

大阪府大阪市西区南堀江 1-17-28

要 旨： 胚移植後の血中 hCG 値は妊娠成立を示す指標の一つで，hCG 値と妊娠予後との関連が示唆されている．一方，出産に至った個々の症例の妊娠判定時の hCG 値には大きな差が見られることがある．そこで，妊娠初期の血中 hCG 値に影響を与える要因について検討した．単一胚移植で子宮内に胎嚢を確認した周期のうち，妊娠４ 週３ 日目に血中 hCG 値を測定した 842 周期を対象とした．対象周期を出産群と流産群に分類し，出産群を新鮮胚移植群と凍結融解胚移植群に，さらに移植時期により分割期胚移植群と胚盤胞期胚移植群に分類し，それぞれの hCG 値を比較検討した．出産群は流産群より有意に高値を示し，妊娠初期の血中 hCG 値が妊娠予後を予測する指標となり得ることが示された．また，凍結融解胚移植群は新鮮胚移植群より，分割期胚移植群は胚盤胞期胚移植群より有意に高値を示し，移植周期や移植時期の違い
により hCG 値が異なることが示唆された．
キーワード：hCG，新鮮胚移植，凍結融解胚移植，分割期胚移植，胚盤胞期胚移植

緒

め妊娠４ 週３ 日目に血中 hCG 値を測定した 842 周期

言を対象とした．
ただし，多胎 12 周期および予後不明 105

当クリニックでは，胚移植の約２ 週間後に血中 hCG

周期は除外した．

濃度を測定して妊娠判定を行っている．
胚移植後の血中

新鮮胚移植では，採卵決定当日に maturation trigger

hCG 値は妊娠成立を示す指標の一つであり，hCG 値ととして hCG 5000 単位を投与した．分割期胚移植の場

妊娠予後との関連が示唆されている ．一方，出産に合は採卵の翌日に，胚盤胞期胚移植の場合は採卵の翌々至った個々の症例の妊娠判定時の hCG 値には大きな差

日に，hCG 5000 単位とプロゲステロン製剤による黄が見られることがある．
着床の過程において，胚盤胞が体賦活および補充を行った．
自然周期での凍結融解胚移

子宮内膜上皮に接着すると，胚盤胞の栄養膜は急速に増植では，分割期胚移植の場合は胚移植の 5 日前に，胚盤殖を始めて２ 層に分化する．このうち外側の栄養膜合胞期胚移植の場合は胚移植の７ 日前に，maturation

胞体層が子宮内膜組織を侵蝕し，胚盤胞は子宮内膜内にtrigger として hCG 5000 単位を投与した．いずれのプ

埋没していく ．hCG はこの栄養膜合胞体層から産生

ロトコールにおいても，胚移植後はプロゲステロン製剤され，その値は着床後より上昇する．
そのため，着床後のによる黄体補充のみ行った．用いた hCG 製剤は 30 ～

日数や着床した胚の個数により hCG 値は異なる．今回

32 時間の半減期で血中より消失するため，妊娠判定時

我々は，単一胚移植後の妊娠４ 週３ 日目に血中 hCG 値の hCG 値には影響しないと考えた．

を測定した症例で，血中 hCG 値と妊娠予後との関係，な

検討①

１）

２）

らびに移植周期や移植時期が血中 hCG 値に与える影響について検討した．

対象周期を出産群（n=621）と流産群（n=221）に分類し，それぞれのhCG値の中央値を比較した．

検討②

検討①で分類した出産群を新鮮胚移植群（n= 119）と凍結融解胚移植群（n= 502）に分類

対象と方法

し，
それぞれの hCG 値の中央値を比較した．
検討③

検討②で分類した新鮮胚移植群と凍結融解胚2007 年～ 2011 年に当院で分割期胚（Day 3 胚）及移植群を，さらに分割期胚移植群（新鮮胚移植び胚盤胞期胚（Day 5 及び Day 6 胚）の単一胚移植を実施

群：n= 81，凍結融解胚移植群：n= 107）と胚し，子宮内に胎嚢を確認した周期のうち，妊娠判定のた

盤胞期胚移植群（新鮮胚移植群：n= 38，凍結

受付 2013 年 4 月 15 日 / 受理 2013 年 12 月 5 日
著者連絡先：中山 奈央子  e-mail［ nakayama@ivfnamba.com ］

53

融解胚移植群：n= 395）に分類し，それぞれの検討②

hCG 値の中央値を比較した．

出産群における凍結融解胚移植群と新鮮胚移
植群の血中 hCG 値の中央値の比較を図２に示

なお，
血中 hCG の測定はロシュ・ダイアグノスティッ

した．
凍結融解胚移植群（708. 1 IU/L）は新鮮

クスの cobas e 411 を用いて ECLIA 法で行った．
統計学

胚移植群（508. 8 IU/L）よりも有意に高値を示的解析には Mann-Whitney's U test を用い，危険率５％した（P< 0. 001）．

未満をもって有意差ありと判定した．

検討③

出産群における分割期胚移植群と胚盤胞期胚
移植群の血中 hCG 値の中央値の比較を図３に

結
検討①

示した．
新鮮胚移植，凍結融解胚移植のいずれ

果においても，分割期胚移植群は胚盤胞期胚移

出産群と流産群の血中 hCG 値の中央値の比較

植群よりも有意に高値を示した（新鮮胚移植を図１ に示した．
出産群（658. 5 IU/L）は流産

群：567. 0 IU/L vs. 364. 3 IU/L；P< 0. 001，

群（397. 6 IU/L）よりも有意に高値を示した

凍 結 融 解 胚 移 植 群：805. 1 IU/L vs. 658. 9（P< 0. 001）
．出 産 群 の hCG 値 の 最 小 値 は

IU/L；P= 0. 003）．

39. 2 IU/L，最大値は 2788 IU/L であり，大きな差が見られた．

考

妊娠４週３日目の血中hCG値の比較検討において，
出

hCG値（IU/L）

産群は流産群よりも有意に高値を示したことから，妊娠＊1000.0

４ 週３ 日目の血中hCG値が妊娠予後を予測する指標となり得ることが示された．
一方，出産群の個々の症例の

800.0
658.5

hCG値には大きな差が認められ，hCGが100 IU/L未満

600.0
400.0

の低値であるにも関わらず出産に至っているケースが397.6

数例あった．

n=221

生されて着床後より上昇するため，hCG 値は着床して

hCG は着床の過程において，栄養膜合胞体層から産

n=621

200.0
0.0
出産

流産

＊：P＜0.001 Mann-Whitney s U test

図1からの期間を反映していると予想される．
分割期胚移植群の hCG 値が胚盤胞期胚移植群に比べて有意に高値を示したことより，移植時期が分割期か胚盤胞期かの違いが hCG 値に影響を与えていることが示唆された．体外

出産群と流産群の血中 hCG 値の中央値の比較

hCG（IU/L）
1000.0hCG値（IU/L）＊

1000.0

800.0

800.0
600.0

708.1

200.0
0.0

600.0

508.8

400.0

n=502

200.0

n=119

0.0

新鮮胚移植

54

＊＊

凍結融解胚移植

出産群における新鮮胚移植群と凍結融解胚移植群の血中 hCG 値の中央値の比較

805.1

＊

658.9
567.0
364.3

400.0
n=81

n=107

n=395

n=38
分割期 胚盤胞期
胚移植 胚移植

分割期 胚盤胞期
胚移植 胚移植

新鮮胚移植

凍結融解胚移植

＊：P＜0.001 ＊＊：P=0.003 Mann-Whitney s U test＊：P＜0.001 Mann-Whitney s U test

図2

察

図3

出産群における分割期胚移植群と胚盤胞期胚移
植群の血中 hCG 値の中央値の比較

表1

出産群と流産群の患者背景
出産群

流産群

周期数

621

221

平均年齢

34.1 ± 3.8

35.6 ± 4.0

新鮮胚移植の割合

19.2%（119/621）

20.8%（46/221）

凍結融解胚移植の割合

80.8%（502/621）

79.2%（175/221）

98.6%（495/502）

98.3%（172/175）

1.4%（7/502）

1.7%（3/175）

凍結融解胚移植のうちホルモン補充周期
自然周期

での培養液中に比べて子宮内の方が胚の発育速度が速いことが予想され，より良好な培養液や培養条件が開発されてもやはり実際の子宮内での胚の発育環境とは異なると考えられる．
また，胚と子宮内膜のクロストークの点から考えると，卵管内の胚の存在が子宮内膜の胚に対する受容能に影響することが知られている．
一方，胚にも多種多様のレセプターがあり卵管内膜や子宮内膜
よって，胚盤胞から多くの因子が胚に作用している３）．
期胚移植より早く子宮内に移植する分割期胚移植の方が，より早く着床に適した環境が整い，より早期の hCG
値上昇に繋がっている可能性が一因として考えられた．
また，凍結融解胚移植群の hCG 値が新鮮胚移植群に比べて有意に高値を示した．hCG 値が着床してからの期間を反映しているとすれば，表１ に示したように凍結融解胚移植群のほとんど（98. 6％）がホルモン補充周期であったことから，採卵周期と同じ周期に胚移植を行う新鮮胚移植は，別周期で黄体補充療法により子宮内膜の着床環境を整えてから行う凍結融解胚移植に比べ，着参考文献
1）		Urbancsek, J., Hauzman, E., Fedorcsák, P., Halmos, A.,
Dévényi, N., Papp, Z.: Serum human chorionic gonadotropin
measurements may predict pregnancy outcome andmultiple gestation after in vitro fertilization. Fertil. Steril.,
78: 540-542, 2002.
2）Keith, L. Moore, T. V. N. Persaud: 第 4 章ヒトの発生第 2 週．
瀬口春道・小林俊博・Eva Garcia del Saz，受精卵からヒトになるまで原著第 6 版−基礎的発生学と先天異常−，pp.42-50，
医歯薬出版，2007.
3） 東口篤司・逸見博文・斎藤学・板橋詠子 : Ⅶ着床 1 着床機構．
日本哺乳動物卵子学会，生命の誕生に向けて〈第二版〉生殖補助医療（ART）胚培養の理論と実際，pp.195-201，近代出版，
2011．
4）Nikas, G.: Endometrial receptivity: changes in cell-surface
morphology. Semin. Reprod. Med., 18: 229-235, 2000.
5） 堀内理菜・宮地志織・水野里志・森梨沙・藤岡聡子・杉原研吾・
井田守・春木篤・福田愛作・森本義晴 : 単一胚盤胞移植後 12日目の血中 hCG 値からみた妊娠予後の予測と血中 hCG 値に影響を与える因子についての検討 . 日受精着床会誌，29：62-65，
2012.

床遅延を起こしている可能性を考えた．
しかし，胚受容能を有する子宮内膜の分化状態を示す pinopodes の形
成が自然周期に比べて刺激周期で早く，ホルモン補充周期で遅いという Nikas の報告４）があり，先に述べた考えはこの報告に矛盾する．
胚盤胞期胚での新鮮胚移植群と凍結融解胚移植群との hCG 値比較において有意差はな
かったという堀内らの報告５）もあり，我々の結果に合致する現象や報告は現在見当たらない．
しかし，今回検討
した新鮮胚移植と凍結融解胚移植以外に別の要因が存在しており，それが hCG 分泌量の違いを生じさせた可能性がある．
あるいは，新鮮胚移植と凍結融解胚移植でまだ明らかになっていない hCG 分泌の差異が存在する可能性も考えられる．
それぞれの患者背景についてさらに細かく検討を重ねる必要がある．

55