Vol. 26 No.1

2 0 23

巻頭言

この度，日本 IVF 学会雑誌の第 3 代目となる編集委員長を拝命致しました．3 名の副編集委員長（岩佐武先生，竹下直樹先生，沖津摂先生）の皆様，ならびに生殖に関わる基礎・臨床の様々な領域からお願いしました 11 名の編集委員の先生方（巻末参照）とともに，本学会会員の皆様方の日常業務や研究に少しでもお役に立つ内容となるよう鋭意努力してまいる所存です．
本誌の歴史を紐解きますと，永らく本学会を牽引してこられました
森本義晴・前理事長時代の 2011 年に栁田薫先生が初代編集委員長に任命され，本誌は誕生しました．2015 年からは髙見澤聡先生が日本 IVF 学会雑誌
編集委員長

柴原 浩章

第 2 代編集委員長に就任され，歴代の編集委員会メンバーと事務局（株式会社ヒューマンリプロ・K）の皆様方が結集し，日本 IVF 学会の official journal としてこれまで成長を遂げてきました．
その後，日本 IVF 学会は 2016 年から一般社団法人となるとともに，塩谷雅英先生が新しく理事長に就任され，今日に至るまで素晴らしいリーダーシップを発揮されてきました．また 2022 年からはIVF を含む多くの不妊治療がようやく保険適用となりました．現時点
で先進医療と位置づけられる治療法の多くは，更なるエビデンスを示すことで保険診療となる可能性を秘めています．日本 IVF 学会の学術集会でのご発表や議論，並びに本誌への掲載論文がエビデンスの構築に貢献できる日がくることを，心よりご期待しています．
今回の誌面ではこれまでと少し趣向を変え，本学会の黎明期からの 25 年間の歩みと将来への展望に関する座談会の開催報告や，特別企画と題して副編集委員長の岩佐教授にお願いしまして，わが国のART に関わる 4 名の生殖内分泌学のトップランナーの先生方からご執筆をいただきました．なおこれらの企画は今後も継続していく予定
ですので，どうかご期待下さい．なお原著論文や症例報告の投稿数が順調に増加すれば，優秀論文賞として表彰することも検討中です．
以上のように本学会の特徴を生かし，多くの会員の皆様から本誌の発刊が待ち遠しいと思っていただけますよう，編集委員一同で戮力協心してまいります．引き続きましてのご指導，ならびにご協力を宜しくお願い申し上げます．

日本IVF学会雑誌 Journal of Assisted Reproduction（JAR）

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
座談会「日本 IVF 学会における 25 年の歩みと将来への展望」

5

塩谷 雅英（一般社団法人 日本 IVF 学会 理事長／英ウィメンズクリニック 理事長）
森本 義晴（一般社団法人 日本 IVF 学会 前理事長／ HORACグランフロント大阪クリニック 院長）
石川 元春（一般社団法人 日本 IVF 学会 常務理事／いしかわクリニック 院長）
山下 正紀（一般社団法人 日本 IVF 学会 常務理事／山下レディースクリニック 院長）
柴原 浩章（一般社団法人 日本 IVF 学会 常務理事／兵庫医科大学医学部 産科婦人科学 主任教授）

特別企画「ART に関わる生殖内分泌 〜基礎から最新知見まで〜」
序文･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 13
岩佐 武
徳島大学大学院医歯薬学研究部産科婦人科学分野

ー 総 説ーGnRH 分泌の調節機構〜視床下部神経ペプチドの基礎知識から最新の臨床応用まで〜･････････････････････････ 14
野口 拓樹 1, 2，岩佐 武 1，松崎 利也 31

徳島大学大学院医歯薬学研究部 産科婦人科学分野／ 国立病院機構 高知病院 産科婦人科／ JA 徳島厚生連 吉野川医療センター 産婦人科
23ー 総 説ー
下垂体････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 29
折出 亜希，金﨑 春彦
島根大学医学部産科婦人科

ー 総 説ー
卵胞発育から排卵，黄体形成･ ･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 33
笠原 佑太，岸 裕司，森 祐介
東京慈恵会医科大学産婦人科学講座

ー 総 説ー
ヒト子宮内膜間質細胞の脱落膜化におけるエピジェネティクス遺伝子発現調節機構･･･････････････････････････････ 42
田村 功
山口大学大学院医学系研究科産科婦人科学論 文ー原 著 ー
凍結保存タンク表面温度の監視は，真空不良の検知に有効である･･･････････････････････････････････････････････････ 49
小橋 朱里１，水野 里志１，入江 真奈美１，中西 麻実１，松本 寛史１，佐藤 学 2，福田 愛作１，森本 義晴 3
IVF 大阪クリニック／ 2IVF なんばクリニック／ 3HORAC グランフロント大阪クリニック1

日本IVF学会雑誌 Journal of Assisted Reproduction（JAR）
ー原 著 ー
地方都市モデルにおける COVID-19 感染前後の不妊治療動向････････････････････････････････････････････････････････ 55
中井 奈々子，竹原 功，金子 宙夢，中村 文洋，高橋 杏子，松川 淳，松尾 幸城，永瀬 智
山形大学医学部付属病院 産婦人科ー原 著 ー
不妊治療保険適用に伴う患者およびスタッフの反応･････････････････････････････････････････････････････････････････････ 61
藤井 美喜，山本 健児，江夏 徳寿，苔口 昭次，塩谷 雅英
英ウィメンズクリニック

ー原 著 ー
スプリット症例における体外受精と顕微授精の臨床成績の比較･･･････････････････････････････････････････････････････ 71
江夏 国宏，江夏 徳寿，古橋 孝祐，岡本 恵理，苔口 昭次，塩谷 雅英
英ウィメンズクリニック

ー原 著 ー
多核胚における Direct cleavage 併発は流産率の上昇に繋がる；
単一凍結融解胚盤胞移植における後方視的検討････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 80
水本 茂利，渡辺 瞳，仲宗根 巧真，長尾 洋三，田中 啓子，小柳 沙織，戸野本 知子，大坪 可奈子，奥田 紗矢香，後藤 美緒，伊賀 淑穂，星井 彩花，影山 美桜，江夏 悠介，
小川 尚子，古川 雄一，大塚 未砂子，吉岡 尚美，蔵本 武志
蔵本ウイメンズクリニック

ー原 著 ー
LH 基礎値の高い卵巣機能低下症例に対する PPOS 法（Progestin-primed Ovarian Stimulation）の有用性について･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 85
山田 愛，岡本 恵理，苔口 昭次，塩谷 雅英
英ウィメンズクリニック

ー原 著 ー
運動精子選別装置ミグリスを用いて回収した精子の細胞生物学的特徴･･････････････････････････････････････････････ 90
関本 僚平，長谷川 久隆，村田 さくら，佐藤 由莉香，佐野 憲一，吉田 淳
木場公園クリニック

ー症例報告ー
早発卵巣不全患者の ART による双胎妊娠・分娩後に骨粗鬆症と診断した 1 例･･････････････････････････････････ 95
澤田 紫乃 1，杉下 陽堂 1, 2，鈴木 直 1
1

聖マリアンナ医科大学 産婦人科学／ 2 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター

ー 短 報ー
新型コロナウイルス感染症パンデミックの 2020 年より社会的卵子凍結を希望する女性が増えている･･･････････ 98
水澤 友利，藤井 美貴，白岩 優綺，塩谷 雅英
英ウィメンズクリニック日本IVF学会雑誌 Journal of Assisted Reproduction（JAR）
特別寄稿「話題」
患者が知りたい情報・受けたいサポート～自身の治療経験を通じて･････････････････････････････････････････････････ 102
東尾 理子
株式会社 TGP／ NPO 法人 UMI

参加報告
ASRM2022 参加記････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 108
江夏 徳寿
英ウィメンズクリニック

第26 回 日本 IVF 学会学術集会 開催概要 ･･･････････････････････････････････････････････････････････････････ 112
日本 IVF 学会雑誌発行における投稿論文募集のお知らせ･･････････････････････････････････････････････ 114
日本 IVF 学会雑誌  投稿規定･ ････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 115
一般社団法人 日本 IVF 学会 定款･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 117
一般社団法人 日本 IVF 学会 役員･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 123
編集委員会･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 124

［ 座談会 ］

日本 IVF 学会における25 年の歩みと将来への展望

塩谷 雅英
森本 義晴
石川 元春
山下 正紀
柴原 浩章

一般社団法人 日本 IVF 学会 理事長／英ウィメンズクリニック 理事長
一般社団法人 日本 IVF 学会 前理事長／ HORAC グランフロント大阪クリニック 院長
一般社団法人 日本 IVF 学会 常務理事／いしかわクリニック 院長
一般社団法人 日本 IVF 学会 常務理事／山下レディースクリニック 院長
一般社団法人 日本 IVF 学会 常務理事／兵庫医科大学医学部 産科婦人科学 主任教授

一般社団法人日本 IVF 学会は，2023 年にIVF 研究会から数えて創設 25 周
年を迎える．これを記念して設立当時の状況や現在に至るまでの経緯，将来の展望について語り合う座談会を企画した．学会の創設メンバーの方々にご参加願い，学会創設の意義，国内外の ART 技術の変遷，学会の未来像などについて話していただいた．

【塩谷】日本 IVF 学会は1993 年（平成問題ではないかといった反応で，ワークが，皆さんお知り合いだったのですか．

5年）にIVF懇話会としてスタートしました． ショップを行うから来るようにという話が【石川】はい，ちょうどそこに大谷徹郎先

当時，すでに高橋克彦先生の広島 HARTありした．日本からは高橋克彦先生，田生もいらしていて，一緒にやろうというこクリニック，田中温先生のセントマザー産

中温先生，私をはじめ大学の先生も何名とになりました．

婦人科医院は開業されていましたが，まか参 加しています．高 橋 先 生は 1990

だ体外受精のプライベートクリニックが数年に日本初の体外受精専門外来クリニッ

少なかった時代です．前年の 1992 年に

クを開院されていました．ベルギーでのベルギーで顕微授精 ICSI が世界で始めワークショップをきっかけに本格的な交て成功したことが，大きなトピックとなっ流が始まり，いろいろと教えていただき【塩谷】大阪 IVF 懇話会の結成時の状況ていました．

ました．そのことが私の開業の大きな動について話していただけますか．

【石川】ベ ル ギ ー で の ICSI は成 功しま機となっています．

【森本】当時，そうした集まりはなかった

したが，他の国ではうまく行っていませ【塩谷】ちょうど同じ時期に偶然，大阪とので，石川先生と話し合って IVF 懇話会んでした．ベルギー側としてはやり方の兵庫で IVF 懇話会が立ち上がるわけですを立ち上げることにしました．本当に手探黎明期，大阪・神戸 IVF 懇話会
時代の状況

5

大阪・兵庫IVF懇話会
IVF懇話会

IVF研究会
日本IVF研究会
日本IVF学会

2016.11.1

一般社団法人日本IVF学会−2016 理事長 森本義晴

森
2回 本義
石 晴
20
01 3回 川元
第 山 春
20
4
下
02 回
正
細 紀
第
井
20
美
03 5回
大 彦
20 第6
谷
04 回
徹
福 郎
20 第7
田
回
愛
05
第 石 作
20
川
8
元
06 回
山 春
20 第9
下
07 回
正
細 紀
20 第1
井
0
08
回 美彦
20 第1 栁09 1回 田第20
1 大 薫
10 2回 谷徹
第京 郎
20
11 13回 野廣
第
一
20
1 福
12 4回 田愛
20 第1 吉 作
13 5回 田20 第1 石 淳
14 6回 川元
20 第1 石 春
15 7回 塚文
20 第1 福 平
16 8回 田愛
20 第1 詠 作
17 9回 田由20 第2 塩 美
18 0回 谷雅20 第2 吉 英
19 1回 田
仁
第
秋
20
2 古
20 2回 井憲
20 第2 蔵 司
21 3回 本武
20 第2 向 志
22 4回 田
哲
第
規
25 村上
回
柴 節
原
浩
章

Pool

20

00

第

1回

第

第

99

19

97
19
98

96

19

95

19

94

19

93

19

19

Brinsden2017 理事長 塩谷雅英

柳町隆造，
Oktay Cedars

Edwards

Wanderzwalmen
有馬温泉「ICSI 及び関連テクニック」
加藤修・高橋克彦・田中温
大阪IVF懇話会（大和屋）
兵庫IVF懇話会

図2019 FSA Sympo
蔵本，塩谷，向田（Melbourne）
ASRM-JSAR Symp
（Salt Lake）
Simon
Munne

第2 代編集長
高見澤聡
日本IVF学会雑誌創刊
編集長 栁田薫

2018.10.10 ASRM Sympo（Denver）
Chian，福井，川井，平岡

2018.9.9 FSA Sympo
向田，塩谷（Melbourne）

日本 IVF 学会の歴史りの状態で，第１回目は大阪の大和屋とに神戸の三宮で開催しています．

ても呼びたかったわけです．私は英国にいう旅館で行いました．飲みながら，膝【塩谷】第１回の IVF 懇話会は大阪，兵渡り，体外受精の研究施設として有名なを交えて IVF について話し合うというコ庫でそれぞれ開催されましたが，第 2 回

Bourn Hall Clinic の研修を2 週間程受

ンセプトでしたね．大阪で IVF を行っていからは合同で「大阪・兵庫 IVF 懇話会」

けました．このクリニックにはIVF の創始たのは私が所属していた河内総合病院とという形で開 催されるようになります． 者，後にノーベル生理学・医学賞を受賞

近畿大学病院くらいで，他の大学や医療

第 2 回にはBourn Hall Clinic の Peter

した Robert Edwards 教授がいました．

機関との横の繋がりはほとんどありませ

Brinsden 院長を招聘されていますね．

いろいろ話し合った末，当時クリニックのんでした．

【森本】この招聘については私が担当しま院長だった Peter Brinsden 氏が来日す【山下】第 1 回神戸 IVF 懇話会は，同じ年した．IVF 発祥の地，イギリスからどうしることになりました．Brinsden 先生のお母さんは先生がお腹にいる時期に上海にいたそうで，私はアジアと縁があると仰っていました．
【塩谷】IVF 懇話会時代の大きなトピックと言えるのは，第５回に有馬温泉で行われた特別講演会ですね．テーマは「ICSI
およびその関連テクニック」でした．当時，
IVF の３巨頭と言われていた高橋克彦先生，田中温先生，加藤修先生を招き講演会と討論会が行われました．
【森本】３人の先生は皆自分の手法に信

第５回大阪・兵庫 IVF 懇話会特別講演会におけるフリーディスカッション

6

念を持っており，激しい科学的議論をしていました．この先生達を一同に集めて討私 は 1989 年 に 米 国 の Eastern

クラスの医師が行っていました．後に高論させたらどうなるだろう，と私達は怖い

Virginia Medical School に 留 学しま

橋克彦先生や田中温先生などクリニック

もの見たさでこの３人の先生を講師としした．あちらの IVF ラボでは採卵と胚移の医師が行うようになりますが，それでもて呼ぶことにしたのです．実際に一堂に会

植は医師が行いますが，胚培養は培養

まだ大学が主導する時代でしたね．

したところ，３人は結構仲が良かった．フ士が行うという完全な分業制でした．当

【森本】私達も大学が主導していくだろう

リーディスカッションの時間になって，加時，まだ ICSI は登場していなかったのでと考えていたのです．しかし，第一世代の藤先生と高橋先生は夜明けまで議論されすが，生殖医療のシステムが日本と米国

3 人の先生達がとても元気で，私達の “ 防ていましたが，すごい気迫でした．こうしでは天と地ほどの差があると思いました． 火壁 ”になってくれました．

た先生達がこの領域を牽引してくれたこ

1991年に帰国して「エンブリオロジスト」 【塩谷】私も IVF 研究会によく参加しましとは大きいですね．
パイオニア精神があり， という職業を作るべくいろいろ働きかけ

た．参加費は若干高かったのですが，そ一家言持っている方たちでしたから議論ましたが，反応は今ひとつでした．2001

れに見合う知識を得ることができた．参を聞くだけで面白かった．それぞれ独自

年に日本臨床エンブリオロジスト学会が

加すると勉強になる，そういう印象でした．

の考えを主張していたので噛み合うこと認定制度を設け，エンブリオロジストとい演者の選定はどのような基準で選ばれてはありませんでしたが，互いの信頼感はう資格が認められました．今では信じられいたのでしょうか．

深まったと思います．

ないような話です．

【森本】これは現在にも通じると思いますが，研究会の魅力は演者の質にあったと【塩谷】当時の記録を見てみると，講師として呼ばれたのは３人の先生に向田哲規
先生を加えた４人，皆さん惜しげもなく自分の手法を披露しています．医療を高め

IVF 懇話会からIVF 研究会へ
ステップアップ

思います．選ぶに当たっては，第一に面
白い仕事をしている人を重要視しました．
第二に自分で仕事をしている人．偉い方【塩谷】黎明期の有馬温泉での特別講演

でも仕事を部下に任せている場合があり，は，なかなかできることではありません． 会が，その後の日本 IVF 学会の基礎になっそうした方の話は実質的な内容が伝わら

山下先生は当時を振り返って，どのようにたと強く感じます．IVF 懇話会は５年間続ず，緻密さに欠けるところがあります．ま思われますか．

き，1998 年に IVF 研究会へと発展してた，海外演者も１〜 2 名は入れるようにし【山下】あの頃は ICSI の夜明けとも言ういきました．懇話会から研究会への移行

ました．大会長にはこれらを基本方針としべき時期で，まだ成功率が低かった．現に際して，当時の様子などをお聞かせいて学術集会のプログラムを構築するよう

在は培養士が ICSI を行うのが当たり前でただけますか．

にお願いしていました．

すが，当時は医師が行っていました．培【森本】IVF 懇話会は地域的なものでし【石川】森本先生の牽引力により会は成長

養士という存在自体が成立していなかった．IVF 研究会に移行した当初も「日本」していきましたが，周囲からは抵抗もありた時代です．しかし，ICSI の登場によっは付いていません．医学界全体として「開ました．アドバイスしていただいたのは慶て培養士の誕生へと大きく舵が切られま

業医がなぜ研究活動をやるのか」という

應義塾大学医学部の鈴木秋悦先生と近畿した．ICSI は医師が片手間で行える手技風潮があり，そういう意見を持つ大学教大学生物理工学研究科の入谷明先生でしではありません．このことが大きかったと授もいました．さまざまな軋轢があったこ

た．鈴木先生は生殖医療の草分け的な存思います．

とは事実です．とても「日本」を付ける

在，入谷先生は大型家畜を対象にした体【石川】ICSI 以前に，高橋克彦先生が日

勇気はなかった．結局，「IVF 研究会」と外受精研究のパイオニアです．

本で初めて SUZI（囲卵腔内精子注入法）

して出発したのですが，次第に参加者も【森本】このお二人の存在は大きかったでによる顕微授精を行っています．精子の全国から集まるようになり，関東からも随すね．

るために全てをオープンにするというの

透明帯通過を補助する顕微授精ですが， 分と参加してくれました．その発展の結果【石川】さらに近畿大学で哺乳類の生殖それでも妊娠例を増やすことができないとして「日本」をつけたように記憶して生理分野を研究されていた細井美彦先生

状況にありました．それを大きく変えたのいます．かなり抵抗があるかなと思いましですね．細井先生は1986 年に世界に先が ICSI です．しかし，当時は医師以外にたが，意外とすんなり受け入れられ定着し駆けてウサギの ICSIに成功されています．

配偶子を触れさせてはいけないという考ました．

【森本】日 本 の 生 殖 生 物 学 は世 界 一とえ方が圧倒的に強かった．

【塩谷】当初，IVF は大学においても教授言っていいと思います．当時，日本の畜7産学の有名な先生が留学したところ，米さらに顧問として大きいのは柳町隆造

国の上司が日本語の論文を読んでいて， 先生の存在です．柳町先生は1960 年代

塩谷雅英先生培養液の組成を英語に訳して教えろと言にM.C. Chang 博士のもとでハムスター

われたそうです．

を用いた体外受精に成功し，体外受精法【山下】1991 年には鹿児島大学の後藤の確立に繋がる先駆的な研究をされた方和文先生が ICSI でウシが産まれたことをです．先生の研究グループが開発した顕

発表しています．細井先生はウサギ，後微授精は，今日の不妊症における有用な

藤先生はウシ，しかしヒトの第 1 号はベル治療戦略となりました．国内の顧問は，鈴ギーの Dr. Gianpiero Palermo でした． 木秋悦先生，入谷明先生，久保春海先生
日本でヒトの ICSI 第１号ができなかった

ですね．久保先生は日本で初めてヒトののは，非常に残念に思います．

体外受精胚を作られた方です．この顧問【塩谷】研究会としての活動期間は６年間の先生方は，世界と日本における創成期

です．2001 年の日本 IVF 研究会の第 6の生殖補助医療の研究，臨床の指導的立

回 大 会には，つ いに Robert Edwards

場にありました．

先生が来日されています．
【森本】Edwards 先生の来日は入谷先生のお世話で実現しました．先生は生殖医

日本 IVF 学会の設立療におけるスーパースターでしたから，本森本義晴先生当に来てくれるのかどうか心配でした．偉【塩谷】2007 年に入り，研究会が学会とい人が来るというので，私達としては完璧なります．研究会から学会へというのは大な準備をしていたのですが，こんなエピきな変化だと思いますが，当時どのようソードがあります．

な状況だったのでしょうか．

到 着 さ れ た そ の 日 の こ と で す． 【森本】研究会は私的な集まりでしたが，
Edwards 先生が非常に怒っておられる

参加者も定着し，次第に組織が整ってきという情報が入って来ました．私は仰天て，学会誌創設の話なども出るようになりし，慌てて駆けつけてその理由を聞きまました．毎回参加する人が確実に増え，こした．話を聞くと，ホテル側が先生の部

れなら学会としてもやっていけると考える屋の鍵を他の人間に渡してしまい，先生

ようになりました．その思いを研究会の理が部屋に入るとすでに誰かがいたという事の皆さんに伝えたところ，承認をいたことでした．
先生は烈火のごとく怒られて， だいたので実行に移した次第です．当時，「パーティに出ない」と言って部屋に閉私的な研究会が学会に移行することはほじこもってしまわれました．当然，宴会場

とんどありませんでした．

にはお見えにならず，私達は仕方がない【石川】学会を名乗るためには，学会雑誌と半ば諦めていました．ところが，30 分

を定期的に発行しなければなりません．まほど経ってから先生が姿を見せていただ

た，会員からは年会費を徴収することにないたのです．若い女性達がわぁと集まり， ります．
研究会の活動費用は参加費で賄っ

8記念撮影が始まります．
その時は正直ほっていましたから，森本先生はそうした運営としました．後日，Edwards 先生に IVF

面でご苦労されたと記憶しています．
また，研究会の顧問をお願いしたところ，快く

会則の制定や理事の任命など，理事会と引き受けてくださいました．以来，先生しての体裁を整えることにも尽力されてには亡くなるまで顧問を務めていただき

いました．

ました．

【塩谷】森本先生をそこまでの想いにさせたのは何だったのでしょうか．

向けて」といったテーマが出てくるように

先生を非難しても，我々の学会が先生を【森本】私は，日本 の IVF は世 界でもかなります．最先端のテーマは我々の学会非難する必要はない」と思っていたのでなり高いレベルの水準にあると思っていがやるといった意気込みがあったのではす．その基本的理念をもとに，日本 IVF

ます．こうした歴史が時間と共に消え去っないでしょうか．

学会として先生をお招きし，講演などもしていくのは余りにも惜しい．さらに，今後【石川】また，日本臨床エンブリオロジスていただきました．

IVF が発展していくためのエネルギーもト学会との共催も始まります．エンブリオ【塩谷】石川先生は３回，大会長をされて維持しなければなりません．しかし，そう

ロジストの方々に発表してもらったり，こいます．３回を通じて何か思い出はありましたことを実行するには，第一世代の先ちらからも興味あるテーマを提供したりしすか．

生達に続く私達の世代，そして次の世代て交流を深めました．これは森本先生の【石川】最 後 に 大 会 長 を 務 め た の はを育成する必要があります．そのためのアイディアです．これが学会をさらに飛躍

2012 年です．参加者の登録数を確かめ

確固たる場を作らなければならないと考させる原動力となりました．

ながら，会場費や演者の依頼と手配，謝礼

えました．

【塩谷】柴原先生は当時大学におられましといったことに気を配らなければなりませたが，大学の立場としてどのように見ていんでした．赤字を出すことが不安で，それ生の助言がありました．鈴木先生は怖いましたか．

が非常なストレスになりました．幸い，皆存在でした．毎年の理事会の最後に評価【柴原】懇 話 会 から 研 究 会 に 発 展したさんのご協力もあって黒字となり，安堵しを求めると，必ず大変厳しいことを言われ1995 年頃，私は米国に留学してしまい， たことが一番の思い出です．また，企業かました．しかし，それによって我々が得た

帰国後は自治医科大学に移籍したため， らの協力については，以前と違って何かとものは大きかった．

研究会から少し離れてしまいました．この制約が出てきました．今後は運営が難しく【塩谷】2012 年に日本 IVF 学会雑誌第領域で活動している者としては「遅れをなることをひしひしと感じています．

1 号が発刊されました．

取った」と感じていました．2013 年に【山下】学会に移行してからは，国内でか【森本】学会雑誌が創刊される際，栁田

兵庫医科大学に戻ったことをきっかけになり活躍をされている方が会長を務めて薫先生にはとても大きな働きをしていた

再び活動に参加できたことは，非常に良います．学会になるとはこういうことか思

だきました．先生は，編集能力はもちろんかったと思っています．

いました．

原稿収集後のサーベイなど雑誌制作に関【森本】柴原先生は大学人ですが，当時， 【森本】2016 年には塩谷先生が大会長してかなり精通されておられました．私た大学で深く私たちの学会に関与していたでした．大きい学会は初めてだったのでちが非常に質の高い雑誌を発刊することだける方はいませんでした．先生の参画はないですか．

ができたのは先生のお陰です．日本 IVF

は非常に心強かったですね．

【塩谷】はい，ただ，日本 IVF 学会は伝統学会への移行については，鈴木秋悦先がありましたので，それまでのやり方を踏学会誌の創刊は学会のステータスになりました．
ここで嬉しいことがありました．雑誌の英文名です．
「Journal of Assisted学会となり最先端のテーマに挑む襲しました．外国から招聘したのは，スペインのバレンシア大学の Carlos Simón
先生，田中先生が核移植を希望されていReproduction」 すごく立 派 な 名 前 で， 【塩谷】2007 年に学会となって，最初のた の で 英 国 の Mary Herbert 先 生，まこれが取得できたことはとても嬉しかった

テーマが「受精障害の臨床」，
2008 年はた PTG（受精卵着床前診断）が国内でですね．

「着床前診断」でした．現在でも通用す注目され始めた時でしたので Santiago【山下】研究会から学会になったばかりのるようなテーマですが，かなり前から取りMunné 先生にも来ていただきました．

頃は大学が主導していましたが，症例数上げていましたね．

【石川】外国の演者との交渉は難しいでは圧倒的にクリニックの方が多かった．ク【森本】2008 年に大会長を務めた大谷

しょう．私が担当した演者は，飛行機はビリニックが日本の IVFを牽引するのだとい徹郎先生は，当時，着床前診断について

ジネス，ホテルの滞在費は無料，講演料

う意識がかなり高まっていたと思います． 日本産科婦人科学会（以下 日産婦）とを上げろといった要求があって大変でし

研究会の時の合言葉は「明日からの診療対立していました．しかし，私は「日本た．日本のルールだと言いながら交渉しに役に立つ」でした．しかし，学会になる

IVF 学会は学会であり，日産婦も学会でましたが，今では懐かしい思い出です．

と「世界最先端の IVF 技術」や「未来にあるのだから対等である．日産婦が大谷

9た．古井先生は企画の立案，組織内の調【塩谷】森本先生の戦略が元になってい整に長けています．塩谷先生と古井先生ます．現在，ASRM（アメリカ生殖医学の組み合わせが，学会を発展させている会）や FSA（オーストラリア不妊学会）【塩谷】2016 年に一般社団法人となり理由の一つになっていると思っています．

との交流が行われていますが，ASRM でました．手続きがたいへんだったと思いま【塩谷】昨年は東京大学産婦人科学教授

シンポジストになるのはなかなか難しいこ

すが，どのような御苦労がありましたか．

の大須賀穣先生に副理事長に就任していとです．森本先生がシンポジスト枠を取っ【森本】法人格の取得については，事務局

ただきました．

てくださったお陰で，日本の若手医師をのヒューマンリプロ・K の久保さんからア【森本】大須賀先生は日本の産科婦人科

ASRM のシンポジストとして送り出すこと

イデアをいただきました．私達医師にはこのトップリーダーです．そういう方にボーができるようになりました．

うした知識がありません．任意団体は全くドに入っていただくのはたいへん名誉な【森本】ASPIRE（アジア太平洋生殖医相手にされず，法人格があって初めて発ことと感じています．日産婦や日本生殖学会）にもセッションを設けていきたいで言権が得られるということで法人化に踏み

医学会，日本受精着床学会にも関係してすね．主な国内の生殖医療分野の学会は，切りました．事務的な手続きも煩雑ですし， おられますので，就任していただけると聞あまり海外の学会と積極的な交流を行っ会計のこともありましたので，事務局の久いた時は非常に嬉しかったですね．滋賀ていません．海外の複数の学会とのジョ保さんには大変お世話になりました．

医科大学の村上節先生もそうですが，最イントを行っているのは私達くらいでしょ

法人格を持つと社会的な責任が生じ， 近では大学人の方に参加していただける

う．そういう意味で日本の生殖医療の一

法人格取得後の学会活動

法人税や消費税も納付しなければなりまようになりました．

せん．しかし，地位は確実に上がります．例【塩谷】お話を聞いていると黎明期の熱

えば，何かで訴訟が起こっても，政府が認量は本当に凄いものだったと想像します．

める団体として法人格があると扱いが違っ

私が理事長を引き継いでから，当時の先てきます．他の大きな学会は，私達の後に生達の熱量に追いついていないのではななって法人格取得に動き始めました．

いかといつも危惧しています．

翼を担っているとの自負はあります．

生殖補助医療の保険適用をめぐって【塩谷】2022 年４月より生殖補助医療【石川】日本生殖医学会と日産婦の認定

今回，柴原先生が編集担当を引き受けが保険適用となりました．この保険適用

ポイントが付くようになりましたね．任意てくださったことは，非常に感謝していまをどのように考えるべきかお話していた団体では認定ポイントが付くことはあります．日本語で論文投稿できる雑誌も増えだきたいと思います．山下先生いかがでせん．

てきており，日本 IVF 学会雑誌も重要な

しょうか．

【塩谷】学会雑誌が発行され，法人格も位置を占めつつあります．今後はどのよう【山下】保険適用については光と影があ

取得し，森本先生にご指名をいただいてな編集方針になるのでしょうか．

るように思います．体外受精のハードル

2017 年から私は理事長を拝命しました． 【柴原】新しい企画としては，座談会を定が下がり，患者さんが治療を受けやすくあらためて黎明期の先生達が土台を作っ

期的に年１回続けて行きたいと考えていなるのは光の部分でしょう．しかし，逆にてこられた学会であることを実感しています．また，編集委員の方々に特集を 2

受けたい治療が受けられなくなるというます．

つ組んでいただき，4 人ずつでレビュー

影の部分も生まれます．このことに不満【森本】2017 年に塩谷先生に引き継いを執筆していただく．そうした企画を順次を感じている患者さんや医師もいるのででいただきましたが，それは我々にとって打ち出しながら，これまで以上に皆さんにはないでしょうか．確かに保険適用につ非常に大きなことでした．人望があり学術読んでいただける雑誌を目指したいと考いてはメリットの方が大きいと思います．

的な見識も高い人材はそう簡単に見つかえています．

懸念するのは保険内で治療を行っていく

るものではありません．学会はそれ以降【森本】東南アジアの医師など海外から投と治療法が型にはまってしまい，日本か

飛躍的に発展していますし，IVFに関する稿できるような場としてもいいですね．柴ら新しい治療やイノベーションが出なく

ニュースも頻繁に発信され，学会のプレ

原先生は英語論文に精通されていますのなってしまうことです．保険診療と新しいゼンスが確実に高まりました．

で，そうしたことが可能であると思います． 治療法，そのバランスをどのように考え

塩谷先生の理事長就任に際しては，副理事長の古井憲司先生の推薦もありまし10

また，塩谷先生が理事長になってから海ていくのか．そこに大きな課題があると外交流が盛んになりました．

考えています．

【塩谷】先日，透明帯を除去して培養する方がどうなるのか注視しなければなりま

方法が先進医療として申請されましたが， せん．他科の様子を見ると診療報酬が下エビデンスが足りないということで認めらがり続けています．如何に維持していくかれませんでした．エビデンスの不足が原が今後の課題となるでしょう．

因で先進医療として認められないならば， 【石川】政府が異次元の少子化対策を行
新しい医療は出にくくなります．そこは大うと発表したので，安心しているところがきな問題だと私も思いました．

あるのではないですか．次の統計で出生【山下】保険適用になるということはそう

数が下がり，その中でも生殖補助医療にいうことなのです．いろいろと新しいこと

よる出産は増加していると発表されれば，を行ってきて，現在があるわけで，そうし少しは追い風になるかもしれませんが．

た芽が育てられない．

【塩谷】2022 年の出生数が 80 万人を【柴原】まだ自由診療で行っている施設も切った中で，ART による出産が 6 万人とあると聞いていますが，全国でどの程度発表されています．これが 7 ～ 8 万人にあるでしょうか．

なると無視できない数になりますね．

石川元春先生【塩谷】全体の１割もないのではないでしょうか．以前のような自由診療の場合はエビデンスがなくても，患者さんが希望

将来の展望

すれば「やってみよう」ということでいろ
いろな治療を試みることができました．し【塩谷】現在，安定期に入ったとも言える

かし，一方でエビデンスがないことばかり

日本 IVF 学会ですが，今後どのような方やっていたのでは仕方がないという反省向に向かって行くべきとお考えですか．

もあります．

【柴原】2022 年に第 25 回大会長を務【石川】保険適用になって各部門が忙しくめさせていただきましたが，
コロナ禍の中，なりました．保険で移植回数を制限される

来場者が大勢ありました．内容もたいへと，胚盤胞まで培養する培養士の手間がん充実したものだったと思います．学会は増えます．また，自由な発想や診療が制約

さらに30 年，40 年，50 年を迎えることされる時代になってきているような気がしになります．今後は若手を育てながら施ます．日産婦や日本生殖医学会は，学会に設の地域や規模にかかわらず，全体のレ

属さないで医療行為をする医療機関が出ベルアップを図れるような会を目指すべてくることを危惧しています．つまり保険きだと思っています．

診療をしなければ学会の会告も聞く必要【森本】私からは学会にお願いしたいことがない，そう考えるクリニックが出て来かねが 2 つあります．1 つは国際化です．海ないと思っているところがあります．

外の会員を増やし，英語によるセッション【森本】費用面で楽になったのは患者さんを実現していただきたい．海外で開催さにとってメリットです．確かに，事務量はれる会議はほとんど英語です．学会雑誌

膨大になりましたし，医師としての仕事もも英語で書かれていないものは信用度が増えました．そうした中で良い傾向と感じ低い．最近，日本でも不自由なく英語をるのは，必ず夫を連れてくるようになった話す人が増えましたので，是非進めて欲ことです．夫の顔を見ることができるのはしいですね．もう１つは，思い切ったこと大きい．保険適用になった大きなメリットに挑 戦して欲しい．Edwards 先 生は体のひとつと感じています．しかし，診療報

外受精を実施するのに 10 年かかったそ酬は2 年毎に改定されるので，今後の行うです．いろいろな迫害を受けたにもか

山下正紀先生

柴原浩章先生11かわらず，体外受精を行った．現在の医語で執筆する場合は多くの人に読んでもの力が必要です．若い人達にIVF 領域に

師は倫理に縛られ，慎重になり過ぎる傾

らいたいという気持ちが強いように思い

どんどん入ってもらわなければなりませ

向があります．例えば，生殖医療におけます．しかし，日本 IVF 学会雑誌を英文化ん．そのためにいろいろな形でサポート

るゲノム編集や核移植といった医療技術

してもインパクトファクターのある雑誌にするのが，私達の役割なのかなと思ってを日本で開発し，海外に向けて発信して吸収されていくような流れにはしたくありいます．

行く．そのくらいの大胆さが欲しいと思ません．その意味では雑誌ではなく，定【塩谷】日本 IVF 学会は森本先生と3 人います．体外受精の実施も最初は異常な期刊行のテキストのような形もいいと思のファウンダーの先生方の熱い想いにことと言われました．しかし，現在は世界

います．

よって誕生しました．日本の生殖補助医中で行われ，これまでに 800 万人以上

【塩谷】ベトナム，
カンボジア，
インドの方々療の発展という目標を一貫して持ち続け，の子どもが誕生しています．今は特別なは英語を話しますし，その人達と一緒に石川先生や山下先生，柴原先生と共に黎ことだと思っていても，10 年後には一般

何か取り組めたら面白いですね．

明期から今日に至るまで日本 IVF 学会の的なことになる可能性がある．殻に閉じ【森本】アジアの人達は学習意欲が高い

ために様々な活動をされてきました．本

こもると我々の学会の良さがなくなりまので，日本で研修生として受け入れること日の座談会によって学会の発展に寄与しす．これから幹細胞による配偶子の作製も考えられるでしょう．我々の学会から研ていただいた先輩方の努力や苦労を知るが始まります．そういったテーマもぜひ修施設を斡旋することができるかもしれことができたと実感しています．

議論に載せて欲しい．

ません．

【塩谷】先日シドニーに行ってきましたが， 【石川】昨年，日本 IVF 学会では70 歳定

これからの学会の課題はアジアを見据えた国際化，ゲノムや核移植といった新国際的な場で活躍できる日本人を育てて年制を導入しました．世代交代を考えると， しい領域への挑戦，そして人材育成です．

いかなければならないと感じました．外国

これはいい決定だったと思います．

理事長としてこれらの課題に真摯に取り人と対等に論議できる医師は民間施設で【山下】私もそう思います．IVF 懇話会が組んでいきたいと思います．

は少ないですね．

結成されたのが 1993 年，もう30 年が【柴原】他学会の英文誌を見てみると，英経過したわけです．これからは若い世代

12

本日は長時間にわたり貴重なお時間をいただき，ありがとうございました．

特別企画「ARTに関わる生殖内分泌 〜基礎から最新知見まで〜」
序文
岩佐 武
徳島大学大学院医歯薬学研究部産科婦人科学分野

この度，塩谷雅英先生ならびに柴原浩章先生のお取り計らいにより，本誌での企画を担当する機会を賜りました．
この企画では生殖内分泌学に焦点を当て，視床下部，下垂体，卵巣，子宮のそれぞれに関して，第一線で活躍する研究者の皆様よりご執筆いただいております．具体的には，野口拓樹先生からは視床下部の GnRH 分泌制御機構，折出亜希先生，金崎春彦先生からは下垂体ゴナドトロピン分泌機構，笠原佑太先生，岸裕司先生，森祐介先生からは卵胞発育の内分泌学的機序，田村功先生からは子宮内膜間質細胞の脱落膜化の調節機構について，ご自身の研究成果をもとに論じていただきました．日本を代表する生殖内分泌学者の執筆とあって，いずれの論文も学術的価値が極めて高い内容となっております．研究に対して最初は取っ付きにくい印象を持つ方もいると思いますが，実際は臨床で得た疑問を解決すべく行われているものがほとんどで，一連の論文を読み終えた頃には身近なものとして感じていただけているはずです．また，内分泌学的事象について一歩踏み込んだ知識を持つことで，これまで当然のこととして行っていた日常臨床を掘り下げるきっかけにもなると思います．ご自身の研鑽の一環として，是非ともこの企画をご活用ください．
生殖医療と生殖内分泌学は表裏一体の関係で，お互いが支え合う形でこれまで発展を遂げてきました．現在生殖医療で用いられる技術や薬剤一つ一つは，生殖内分泌学の進歩により使用可能となったもので，医学研究者の独創的な発想と弛まぬ努力がそれを支えてきました．一方，臨床から得られた知識や経験が研究結果の裏付けとなり，生殖内分泌学の発展をさらに推し進めたことも事実です．この流れを汲み生殖医療や研究に従事する我々は，先人からの恩恵を享受するだけでなく，それらを維持・発展させて後世に受け継ぐ義務を負っているといえます．しかしながら，昨今では生殖医療と生殖内分泌学が切り離されたものとして語られることが多く，このままではこれらの発展が終焉を迎えることになりかねない状況です．事実，学会や研究会ではそれぞれが別々のセッションとして企画され，参加者もどちらか一方にのみ足を運ぶ状況が多く見受けられます．それに伴い，臨床家と研究者の交流が年々減っていると感じているのは私だけではないはずです．今回ご執筆いただいた先生をはじめ，日本には生殖内分泌学の第一線で活躍される研究者が揃っています．また，日本は言わずと知れた生殖医療大国で，一流の医療関係者が高度な医療を提供しており，生殖医療に関する膨大な臨床的知見も蓄えられています．今後，人的交流を積極的に図り，お互いの知識やデータを有効活用できれば，日本は世界に類を見ない「生殖医療先進国」としての立場を築けることは間違いありません．野望とも無謀ともいえるかもしれませんが，それが生殖内分泌学ならびに生殖医療に携わる身としての私の希望です．卓越した研究者で一流の臨床家でもある両先生からいただいたこの企画が，その第一歩となることを願っています．
末筆ではございますが，塩谷雅英先生，柴原浩章先生にはこのような機会を賜りましたこと，厚く御礼申し上げます．また，ご多忙の中，ご自身の研究に裏打ちされた素晴らしい論文を作成いただいた執筆者の皆様に深謝申し上
げます．

13

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，14 -28，2023

特別企画「ARTに関わる生殖内分泌 〜基礎から最新知見まで〜」
ー総説 ー

GnRH分泌の調節機構〜視床下部神経ペプチドの基礎知識から最新の臨床応用まで〜
Neuroendocrine mechanisms of GnRH secretion: from basic knowledge to clinical applicationsof hypothalamic neuropeptides

野口 拓樹 1, 2），岩佐 武 1），松崎 利也 3）
Hiroki Noguchi1, 2）, Takeshi Iwasa1）, Toshiya Matsuzaki3）
1

徳島大学大学院医歯薬学研究部 産科婦人科学分野・
2
国立病院機構 高知病院 産科婦人科・3
JA 徳島厚生連 吉野川医療センター 産婦人科・
1
Department of Obstetrics and Gynecology, Institute of Biomedical Sciences, Tokushima University Graduate School・2
Department of Obstetrics and Gynecology, National Hospital Organization Kochi National Hospital・3
Department of Obstetrics and Gynecology, Yoshinogawa Medical Center

要旨： 視床下部 - 下垂体 - 卵巣系（HPG axis）は，生殖内分泌機構の根幹をなし，至適卵胞発育と適切な時期での排卵を維持する上で不可欠の役割を果たしている．視床下部神経ペプチドである GnRH の分泌様式にはパルス状分泌とサージ状分泌の二つがある．前者は卵胞発育に関わり，後者は排卵に関わっており，それぞれ 2 つの独立したキスペプチン産生ニューロンを介して，エストロゲンによるネガティブ，ポジティブフィードバック作用を受ける．栄養不良状態（negative energy balance）や高度のストレスが負荷された状態では，様々な摂食関連因子，炎症性サイトカインにより摂食行動やストレス反応が促進され，HPG axis において GnRH パルス状分泌が低下することで生殖機能が抑制される．
このように GnRH の分泌動態や制御機構が解明され，生殖医療の分野では GnRH アゴニストやアンタ
ゴニスト，更に性腺ホルモンのフィードバック作用を組み合わせることで GnRH 分泌を自在に制御することが可能となった．近年，生殖補助医療において，卵巣刺激の早期よりプロゲスチン製剤を内服し，KNDy ニューロンを介して内因性 LH サージを抑制する Progestin primed ovarian stimulation（PPOS）
法が行われるようになった．患者の身体的，経済的負担は軽減されるが，新鮮胚移植は不可能であり全胚凍結を原則とする．それぞれの調節卵巣刺激法の特徴を十分に理解した上で，症例ごとの病因・病態，社会的背景を加味して最適の調節卵巣刺激法を選択することが重要である．
体重減少性無月経，ストレス性無月経など機能性視床下部性排卵障害患者では，まずその誘因を取り除くことが第一選択となる．また挙児希望がある場合は，HPG axis を十分に理解した上で，ゴナドトロピ
ン療法や GnRH パルス療法などにより排卵を回復または誘発する．
キーワード：HPG axis，キスペプチン，視床下部性排卵障害，GnRH，PPOS 法
英文要旨： The hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis plays a fundamental role in the
reproductive endocrine system, and essential in optimal follicular development and timely
ovulation. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) has two secretory modes, which are pulsatileand surge secretions. Pulsatile and surge secretions are involved in follicular development andovulation, respectively. These patterns are regulated by negative and positive feedback effects ofestrogen through two independent kisspeptin-producing neurons. Under negative energy balanceor stresses, expressions of orexigenic factors and inflammatory cytokines increase, that induces
feeding behavior and stress responses, and simultaneously suppresses reproductive function by
suppressing pulsatile secretion of GnRH. Based on these knowledges, we have applied the effectsof GnRH and feedback signal in the clinical practice. In recent years, progestin primed ovarian
受付 2023 年 5 月 18 日 / 受理 2023 年 5 月 19 日
責任著者：野口 拓樹 e-mail［noguchi.hiroki@tokushima-u.ac.jp］

14

stimulation (PPOS) has been introduced in assisted reproductive technology. It involves oral
administration of exogenous progestin from the early stages of ovarian stimulation in order to block
the endogenous LH surge through the suppressive action on KNDy neurons. While this approach
reduces the physical and economic burden on patients, it generally requires freeze-all embryo.
Therefore, it is crucial to understand the characteristics of each ovarian stimulation protocol andconsider the underlying etiology, pathophysiology, and social background of individual cases toselect the optimal approach. In patients with functional hypothalamic ovulation disorders, such as
weight loss-related or stress-related amenorrhea, the initial approach is to identify and address theunderlying triggers. If the patient desires fertility who shows WHO group I ovulation disorder,
gonadotropin therapy or pulsatile GnRH therapy should be a treatment option to induce ovulation.
キーワード：GnRH, HPG axis, hypothalamic ovulation disorders, kisspeptin, PPOS

はじめに
近年の生殖医療の発展は目覚ましく，本邦において2020 年には約 14 人に1人が生殖補助医療により誕生

I 視床下部 - 下垂体 - 卵巣系の基礎−視床下部神経ペプチドを中心に−
1. 視床下部 -下垂体 - 卵巣系とGnRH の分泌動態

している1, 2）．また 2022 年 4月には生殖補助医療が保HPG axis は生殖内分泌機構の根幹をなし，至適卵険適用となり，近年発案された様々な新規技術が先進

胞発育と適切な時期での排卵を維持する上で不可欠の医療として実施されるなど，生殖医療は大きな転換期を役割を果たしている．そのため HPG axis の不調により，迎えている．今や世界各国で広く実施される生殖医療だ

月経異常，不妊症など様々な女性生殖機能の障害が生が，その発展を支えてきたのは，数多くの研究者の探究

じる．ゴナドトロピン分泌調節機構に関する研究の歴史

心と絶え間ない努力による生殖内分泌学の進歩である． の一端を表 1にまとめた．視床下部の神経細胞で産生さ生殖医療が転換期を迎えている現在，原点に立ち返ってれたペプチドホルモンが，下垂体門脈を通じて下垂体前生物が本来持つ機能を学ぶ姿勢が求められる．

葉に運ばれ下垂体前葉ホルモンの「放出因子」として作

本稿では，まず生殖内分泌機構の根幹をなす視床下

用しホルモン分泌を制御するという概念は，1950 年

部 -下垂体 - 卵巣系（HPG axis）のうち，視床下部神経

前後に Harrisらによって提唱された 3）．GnRH は10 個ペプチドを中心に，生殖機能にかかわる神経内分泌機のアミノ酸から成るペプチドホルモンであり，視床下部

構の基礎，および栄養代謝やストレスが HPG axisを抑の GnRH ニューロンで産生され，その神経終末から視床制する機序について我々の研究成果を交えて概説し，そ下部正中隆起に存在する下垂体門脈系の一次毛細血管

れらを臨床応用した生殖医療の技術について最新知見

網に直接分泌される．GnRHは下垂体門脈の血流に乗っを含め紹介したい．

て下垂体前葉の二次毛細血管網に運ばれゴナドトロピ

表1

ゴナドトロピン分泌調節機構に関する研究の歴史

ー GnRH・キスペプチンが同定されるまでの道のりー

15

ン分泌細胞に到達すると，細胞膜上に存在するGタンパ

GnRH の反応性を低下させる 5, 6）．この現象は下垂体前ク共役型の GnRH 受容体に結合しゴナドトロピンの分葉のゴナドトロピン分泌細胞膜上に存在するGnRH 受

泌を促す．ゴナドトロピンは卵巣で作用し，卵胞発育，排容体数の減少により，GnRH の反応性が低下した脱感

卵，黄体形成を起こす．

作（ダウンレギュレーション）によるものである．GnRH

GnRH 分泌にはパルス状分泌とサージ状分泌の二つの分泌様式があり，それぞれ卵胞発育，排卵に関わってアゴニストの長期投与による性腺機能の抑制はこの現象を臨床応用したものである．

いる．GnRH パルス，GnRH サージはそれぞれエストロ

なお 生 理 的 範 囲 内 の GnRH パ ルスの 頻 度は LH，

ゲンによるネガティブ，ポジティブフィードバック作用を受

FSH 分泌比率を変化させる．GnRH パルスが 高頻 度ける．
視床下部にはキスペプチンを産生する2 つのタイプの状況下（1時間に1回）では LH 分泌が優位となり，低のニューロンが独立して存在し，２種類のフィードバック

頻度の状況下（3 時間に1回）では FSH 分泌が優位となをそれぞれが仲介し GnRH 分泌を制御している（図 1）．

る 6）．FSH の分泌はインヒビンが中心的な役割を担っているが，GnRH パルスの頻度の変化もまた卵胞の発育状況に適したゴナドトロピン分泌比率に寄与し，発育卵

2. GnRH パルス
GnRH は脳内の酵素によって分泌後速やかに代謝さ胞数を一定に保つ機構の一つと考えられている．

れ，半減期は 2 〜 4 分と短いため，パルス状の分泌と刺激によって下垂体からのゴナドトロピン分泌を制御して

3. GnRH サージいる．以前より血中 LH 濃度はパルス状に変動すること

排卵直前になると血中 LH 濃度が急激に上昇し，これが確認されていたが，ヒツジを用いた研究で，下垂体門脈がきっかけとなって卵の成熟が促進され排卵が惹起され系の GnRH 濃度と末梢血管の LH 濃度がともにパルス

る．ヒツジ，サルの実験で，LH サージの時期に，下垂体状に変動し，そのタイミングが完全に一致することが示門脈系の GnRHも同時にサージ状に分泌されることがされ，LH のパルス状分泌は視床下部からの GnRH パ

報告されている 7）．このように LH サージは，視床下部か

ルス状分泌を反映したものであることが明らかとなった 4）． らの GnRH サージを反映した現象である．
一方，サルに対して末梢血管からGnRHを投与した研究では，GnRHを1時間に1回という生理的な頻度で4. キスペプチンによる GnRH 分泌制御

投与すると血中ゴナドトロピン濃度が高く維持されたのキスペプチンは視床下部に発現する神経ペプチドでに対して，投与頻度を1時間に 2，3，5 回と増やしていあり，GnR H 分泌を促 進する作用を持つ．キスペプチ

くと血中ゴナドトロピン濃度が低下した．このように非ンは，げっ歯 類では前腹 側室周囲核（anteroventral

生理的な高頻度の GnRH パルスは，逆に下垂 体でのperiventricular nucleus：AVPV）と弓状核（arcuate

図116

げっ歯類における視床下部 - 下垂体 - 卵巣系

nucleus：ARC）に局在している．ARC に存在するキス状分泌の頻度は低下し，高用量のエストラジオールを投

ペプチンニューロンには，キスペプチン以外にニューロキ

与するとGnRHとLH のサージ状分泌が誘起されるなど

ニン B（NKB）とダイノルフィンA（DynA）という神経ペ12）

プチドも共存することから，KNDyニューロンと呼ばれブフィードバック作用により抑制され，GnRH サージ状

てい る（ 図 1）8）．KNDyニューロン に は NKB お よ び

分泌はポジティブフィードバック作用により誘起される

DynA の受容体が発現しており，NKB はキスペプチン

ことが複数の報告において示されている．一方，GnRH

分泌を促進し，DynA は抑制する（図 2）．これらの促進

ニューロン上にはエストロゲン受容体が発現しておらず，的，抑制的制御が協調的に作用することで，キスペプチ

エストロゲンはキスペプチンニューロンを介して間接的ンの分泌が制御されると考えられている10）．また，視床下に GnRH 分泌を制御している．げっ歯類において，エス部の神経ネットワークにおける間欠的な電気活動がキス

トロゲン投与によってAVPV ではキスペプチンの発現がペプチンのパルス状分泌を引き起こし，これが GnRH パ

高まりGnRH 分泌が促進され，逆に ARCではキスペプ

ルス状分泌を誘起する可能性が示唆されている ．

チンの発現が低下し GnRH 分泌が低下する13, 14）．この

9）

11）

，GnRH パルス状分泌はエストロゲンからのネガティ

キスペプチンの重要な役割は，種々の情報を統合した

ように，エストロゲンのポジティブフィードバック作用は上で GnRH 分泌を制御することである．キスペプチン産

AVPV のキスペプチンニューロンにより介在され，ネガ

生ニューロンはエストロゲン受容体を有し，エストロゲン

ティブフィードバック作用は ARC の KNDyニューロンにによるフィードバックの情報を GnRH ニューロンに伝えより介在されることが明らかになった（図 1）．

る．GnRH のパルス状分 泌（ 基 礎 分 泌） を制 御する

キスペプチンの局在は生物種によって異なり，ヒトに

ARC の KNDyニューロンはネガティブフィードバックを， おいては視床下部の視索前野（preoptic area：POA）
GnRH のサージ状分泌を制御するAVPV のキスペプチと漏斗核（infundibular nucleus：IFN）にキスペプチン

ンニューロンはポジティブフィードバックを仲介しているニューロンが存在している．このうち，げっ歯類の ARC（図 1）．また，脂肪細胞から分泌されるレプチンに対するに相当するIFN には KNDyニューロンが存在するが，局受容体も有し，代謝，栄養の情報の多くを統合している．

在ごとに機能分担しているげっ歯類と異なり，ヒトではこゴナドトロピンの分泌様式を制御するGnRH のパルの IFN がエストロゲンからのポジティブおよびネガティ

スおよびサージは，それぞれエストロゲンのネガティブおブフィードバックのいずれも介在している可能性が指摘

よびポジティブフィードバック作用を受けている．ヒツジ

されている15, 16）．一方，POA のキスペプチンニューロンに低用量のエストラジオールを投与するとLH のパルスの機能については詳細が明らかになっていない（図 3）．

図2

KNDy ニューロンによる GnRH 分泌の制御機構

17

5. 栄養代謝・ストレスが HPG axis に与える影響
視床下部性排卵障害の原因として，Kallmann 症候群や特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症などの卵障害患者で LH パルス状分泌の頻度が抑制されていることは，視床下部レベルで GnRH のパルス状分泌が抑制されていることを示している（図 5）．

遺伝学的要因，および体重減少やストレスなどの機能的

続 発 性無月経の 12% はダイエットによる体重減少，要因が挙げられる．後者に関して，我々は低栄養やストレ

2. 5% は神経性やせ症によるとされ，更に視床下部性のスが生殖機能に及ぼす影響に焦点をあてて研究を行っ

月経不順に限れば，その 38% は体重減少が原因であるてきた．我々の研究を含めこれまでの基礎研究で明らかとの報告がある17, 18）．やせの原因として，神経性やせ症，になっていることを図 4 にまとめた．また視床下部性排ダイエット，スポーツ，ストレスなどが挙げられる．このう

図3

図4

18

ヒトにおける視床下部 - 下垂体 - 卵巣系

低栄養やストレスが生殖機能に及ぼす影響

ち神経性やせ症患者は1980 年代から増加傾向にあり， さらに，胎生期に低栄養を経験した雌ラットの思春期発女子学生（高校 3 年生）における現在の有病率は 0. 09

来が遅れる現象に，キスペプチン作用の低下が関わる可〜 0. 43%である ．更に神 経 性やせ 症 患者 の 66 〜

これらの結果より，低栄能性についても報告している 24）．

．月経不順患者にお養状態ではキスペプチンの発現，作用が低下し，性成熟

19）84% は月経異常を有している

20, 21）

いて，やせ（BMI< 18. 5）は正常体型，肥満よりLH， の遅延や排卵障害に関わることが示唆される．
FSH 共に有意に低く，中枢性の抑制を示している（図 6）．

キスペプチンの他にも，栄養代謝と生殖機能に関連す

やせが月経不順や排卵障害を引き起こす病態の中心は， る因子は様々報告されている．ラットの脳室内に摂食促HPG axis の中でも「GnRH パルス状分泌の低下」と考進因子であるニューロペプチド Y（NPY）を急速投与する

えられている．

とGnRH パルス状分泌が抑制され，慢性投与すると性

我々は雌ラットを用い，絶食による性周期の障害やス周期が障害される25, 26）．我々は摂食促進因子のオレキシ

トレスによるGnRH/ゴナドトロピン分泌の抑制にキスンをラットの脳室内に投与するとGnRH パルス状分泌ペプチンの作用の低下が関わることを明らかにした

図5． が抑制されること，この抑制作用が内因性オピオイドや

22, 23）

正常成人女性と視床下部性排卵障害患者の LH パルス状分泌の頻度

図6

続発性無月経（視床下部性）患者における BMI 別の LH 値，FSH
値の比較

19

NPYを介していることを報告してきた 27, 28）．また我々おGnRH アンタゴニストは，投与日から抑制作用を示す．

よび他のグループの検討により，摂食促進因子のグレリ

生殖補助医療では複数の卵子を回収するためにゴナド

ンも GnRH パルス状分泌を抑制し ，この抑制作用がトロピン製剤により調節卵巣刺激（COS）が行われるが，

29）

内因性オピオイドを介していることが明らかになった． 血中エストラジオールの非生理的上昇により血中 LH が30）以上の結果から，絶食時に発現する摂食促進物質の一上昇すると，回収卵子数が減少し，新鮮胚移植の成績が部が GnRH のパルス状分泌を抑制し性機能を抑制する

低 下 する．hCG 投 与 前 の 早 発 LH 上 昇を 防ぐため，神経機構の存在が示唆された．

GnRH アゴニスト法（ロング法，ショート法），GnRH ア

各種のストレスも生殖機能を抑制する．我々はラット

ンタゴニスト法が用いられている．

に感染ストレス物質であるLPS（lipopolysaccharide）を投与すると視床下部の Kiss1 mRNA の発現が低下
し血中 LH 濃度が低下すること，その作用が炎症性サイ

2）トリガーとしての GnRH アゴニスト
COSでは卵巣への刺激が強く，時に卵巣過剰刺激症

トカインを介することを報告し，感染ストレスによる生殖候群（ovarian hyperstimulation syndrome：OHSS）

機能の低下に，キスペプチン作用の低下が関わることををきたす．
トリガーの hCGをGnRH アゴニストに変更す初めて明らかにした 31）．

ると，OHSS の発症率が低下する．
この方法は，GnRH

こ の よ う に， 栄 養 不 良 状 態（negative energy

アゴニスト法によるCOS には用いることができない．

balance）や高度のストレスが負荷された状態では摂食

新鮮胚移植周期において，GnRH アゴニスト投与は行動やストレス反応が促進される一方で，生殖機能が抑hCG 投与に比べ，OHSS 発症率は低いが，流産率が高制される神経内分泌学的機序の一端が解明された．こく生児獲得率および継続妊娠率は低い．そのため新鮮

れは，危機的状況下においては個の生存に直結する機

胚移植を行う症例では GnRH アゴニスト投与は推奨さ能の維持が優先され，種の生存に関わる機能は一時的れないが，OHSS の高リスク症例，着床前診断を予定しに抑制される適切な生体反応であるという仮説を裏付けている症例，がん生殖医療患者など，全胚凍結を前提とるもので，新たな視点から病態を考える上で有用な情報した症例では GnRH アゴニスト投与が推奨される 32）．

になると思われる（図 7）．

なお，OHSS 防止には，AMH 値によるFSH の投与
量の個別化，hCG 投与後のガベルゴリン，レトロゾー

II HPG axis に関する生殖内分泌学の臨床応用

ル併用，多囊胞性卵巣症候群でのゴナドトロピン製剤とメトホルミンの併用なども行われている．

1. 調
 節卵巣刺激における GnRH アゴニスト，アンタゴ
ニストの使用2. 新たな調節卵巣刺激法− PPOS 法−

1）内因性 LH サージの抑制
GnRH アゴニストは，ゴナドトロピン分泌に対し，投1）PPOS 法の目的と投与法
Progestin primed ovarian stimulation（PPOS）法は，

与初期には促進作用，その後には抑制作用を示す．一方， 生殖補助医療において内因性 LH サージの抑制を目的

図 7 栄養代謝・ストレスと生殖機能のバランス

20

として卵巣刺激早期よりプロゲスチン製剤を併用する新た 34）．その詳細なメカニズムについては，キスペプチンがたな調節卵巣刺激法である．GnRH アゴニスト法（ロン同定されたことで明らかとなった．前章で概説したように

グ法，ショート法），GnRH アンタゴニスト法に次ぐ第 4

キスペプチンの局在は生物種により異なっており，ヒトでの調節卵巣刺激法とされ，2015 年に Kuangらによっは IFN の KNDyニューロンがネガティブフィードバック

33）．本法は月経 3 日目頃よりゴて初めて報告された（表 2）に加えポジティブフィードバックも介在 15, 16），GnRH/

ナドトロピン製剤とプロゲスチン製剤の投与を同時に開

LH サージを誘起している12- 14）．KNDyニューロンには始し，LH サージを抑制しながら卵胞発育を促す．プロ

エストロゲン受容体のみならずプロゲステロン受容体もゲスチン製剤の内服は，トリガーの当日または前日まで

発現しており，プロゲステロンはキスペプチンと共発現す継続する（図 8）．本邦では 2022 年 4月に生殖補助医療

るDynA の活動性を高めることでキスペプチンの上昇なが保険適用となったことに伴い，PPOS 法も保険収載

35）．
らびに GnRH/LH サージを抑制する（図 9）

されたが，使用するプロゲスチン製剤としてはメドロキシ
プロゲステロン酢酸エステル（medroxyprogesterone
acetate：MPA）とジドロゲステロン（dydrogesterone：3）PPOS 法の臨床成績
PPOS 法は，GnRH アゴニスト法，GnRH アンタゴニスト法と比較して，採卵数，臨床妊娠率，生児獲得率

DYG）が認められている．

は同等であり，OHSS の発症リスクは低い 36- 38）．また2）PPOS 法における排卵抑制のメカニズム

PPOS 法で生まれた児とGnRH アゴニスト法で生まれ

Richterらはヒツジを用いて，プロゲステロン投与にた児の間に，早産，低出生体重，先天異常の割合に有意

よって LH サージが抑制されることを 2002 年に報告し差を認めない（表 3）39）．しかしながら新たな調節卵巣刺

表2

卵巣刺激法の変遷

図8

PPOS 法のプロトコール

21

図9
表3

22

PPOS 法の排卵抑制のメカニズム
調節卵巣刺激法の治療成績・安全性の比較

激法であり，有用性，安全性に関する更なるデータの蓄体 重 が 回 復した場 合， 単 純 性 体 重 減 少 性 無 月経 の積が望まれる．

100%，神経性やせ症の 86%で月経が再開すると報告

プロゲスチン製剤は内服のため通院回数を抑え，注射

42- 48）．標準体重の 70% 以下の症例では，
されている
（表 5）

による疼痛を無くすことができる．更に安価であるため， 低栄養状態の悪化，貧血の助長，重篤な合併症の発症
患者の身体的，経済的負担を軽減することができる．一などのリスクを考慮し，消退出血を起こすホルモン療法

方で，卵巣刺激の早期より子宮内膜の脱落膜化を起こは控えるべきである．一方，体重回復期で標準体重のすため新鮮胚移植は不可能であり全胚凍結を原則とす

70%を超えても月経が発来しない症例では，ホルモンる．近年，がん生殖医療，着床前診断，OHSS の予防な療法を考慮する．また挙児希望のある症例では，標準体ど全胚凍結を前提とした治療周期は増加傾向にあり，ま重の 80％を超えた時点での排卵誘 発の開始が望ました凍結融解技術も進歩してきているが，凍結融解胚移

い．低体重を改善しないまま妊娠した場合，早産のリス

植は妊娠高血圧症候群，癒着胎盤等のリスクが高いこ

クが 2 〜 4 倍に上昇し，流産，低出生体重児，および産40, 41）．PPOS 法と従来の調節後うつ病の発症リスクも上昇し，養育態度の問題をきた

卵巣刺激法の特徴を表 4 にまとめた 36- 38）．それぞれのすことも多いとされるため，まずは妊娠に向けて体重の特徴を十分に理解した上で，症例ごとに病因・病態，社回復に努めることが重要である 49, 50）．

とに留意する必要がある

会的背景を加味して最適の調節卵巣刺激法を選択することが重要である．

2）視床下部性排卵障害に対する不妊治療①不妊治療の方針

3. 視床下部性排卵障害の管理・治療法

視床下部性排卵障害患者の管理・治療法は，その原

1）体重減少性無月経の管理・治療法

因や挙児希望の有無によって大きく異なる．体重減少や体重減少性無月経，ストレス性無月経など機能性視ストレスなどの誘因があれば，それを解消することが必

床下部性排卵障害患者では，まずその誘因を取り除くこ

要かつ有効である．上述のように，誘因がなく挙児希望とが第一選択となる．
また挙児希望がある場合は，HPGがある場合などに排卵誘 発を行う．視床下部性排卵障

axisを十分に理解した上で排卵を回復または誘発する．

害患者では，GnRH 分泌低下に伴いゴナドトロピン分

やせによる月経不順や排卵障害は生体防御反応の一泌も低下し卵胞発育が得られない．そのため挙児希望

環として起こっているため，治療方針としてまず体重回復の場合は，GnRHまたはゴナドトロピンを投与し排卵に努めることが肝要である．実際，標準体重の 90%まで誘発を行う必要がある．

表4

調節卵巣刺激法の特徴の比較

23

表5

体重減少，ストレスなどによる機能性視床下部性排卵障害患者の月経回復率②ゴナドトロピン療法，生殖補助医療③ GnRH パルス療法

ゴナドトロピン製剤は閉経後婦人科尿由来の hMG

GnRH 製剤（酢酸ゴナドレリン）を携帯型の自動間歇

製 剤 / FSH 製 剤と遺 伝 子 組み 換え型ヒト FSH 製 剤

注入ポンプを用いてパルス状に投与する「GnRH パルス（recombinant FSH: rFSH）に大別されるが，低ゴナド療法」がある．本法は月経 5日目頃より，1回量 10またトロピン性の排卵障害を有する患者に対しては，LH 活

は 20μg/ 25μl の酢酸ゴナドレリンを120 分ごとに自性を含む hMG 製剤が 適している 51）．一方，rFSH は自動注入ポンプを用いて下腹部皮下に投与する．ポンプ装

己注射が可能で利便性に富むが，LH は含まれておらず， 着日数を減らすために hCG の投与を考慮する（図 10）．
血中エストロゲン濃度の上昇や卵胞発育が得られるまでに多くの投与量と時間を要する．

52）

本法は，Kallmann 症候群や特発 性低ゴナドトロピン
性性腺機能低下症などのゴナドトロピン単独欠損症や，ゴナドトロピン製剤による排卵誘発では多数の卵胞

視床下部器質性障害，成長ホルモン分泌不全性低身長が発育しやすく多胎発生，OHSS 発症のリスクが高ま症（ゴナドトロピン分泌不全を伴う）に適応があるが，単るが，中枢性の第二度無月経例では発育卵胞数のコントに排卵誘発を目的として使用しないことになっている．
しロールが困難でARTへの早期移行を余儀なくされる場

かし挙児希望のある患者の性腺機能を回復させる目的

面をしばしば経験する．低ゴナドトロピン性の排卵障害で治療した結果，排卵が起きるので不妊治療に応用でき患者に対してARTを行った場合，卵巣刺激期間は長く， る．
我々は上記の適応患者に対し，hCGを用いてポンプ
ゴナドトロピン使用量も多くなる傾向にあるが，採卵数

装着日数を短縮し実施してきた．LHパルス頻度は上昇し，．また，同発育卵胞数（径14mm 以上のデータ）は1. 38 ± 0.13 個，

や妊娠率は一般治療群と比べて差異がない

53）患者に対して胚移植を行う場合は，ホルモン補充周期で周期別排卵率は 89 〜 100％，周期別妊娠率は 27％での凍結融解胚移植を選択するか，十分な黄体補充のも55）．
本邦は単一卵胞発育率が高く，自あった（図 11，表 6）と新鮮移植を行う必要がある．

54）

動注入ポンプによる皮下投与のため通院回数が少ない
が，投与期間中は常にポンプを装着しなければならず，また薬価が高く保険適応が一部の疾患に限られる．

24

図 10

表6

GnRH パルス療法のプロトコール： GnRH パルス療法の治療成績

図 11 視床下部性排卵障害患者における治療前および GnRH パルス療法中の LH のパルス状分泌の頻度2510） Uenoyama Y, Nagae M, Tsuchida H, Inoue N, Tsukamura
H : Role of K N D y neu rons expres si ng k is spept i n ,neurokinin B, and dynorphin A as a GnRH pulse generator
生殖内分泌機構の根幹をなす HPG axis における神
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経内分泌機構の基礎から最新知見について，
視床下部神
12: 1-12, 2021.
経ペプチドを中心に概説した．1971年にGnRHが同定 11） Ohkura S, Takase K, Matsuyama S, Mogi K, Ichimaru T,
Wakabayashi Y, Uenoyama Y, Mori Y, Steiner R A,
されて以降，その分泌動態や制御機構が解明され，生殖Tsukamura H, Maeda KI, Okamura H: Gonadotrophin医療の分野ではGnRHアゴニストやアンタゴニスト，
更にreleasing hormone pulse generator activity in the
性腺ホルモンのフィードバック作用を組み合わせることでhypothalamus of the goat. J Neuroendocrinol, 21: 813–821,
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GnRH 分泌を自在に制御することが可能となった．
生殖12）Gooodman R L , Bittman EL , Foster DL , Karsch FJ:
医療従事者として，生体機能を正しく理解し，生殖内分泌
Alterations in the control of luteinizing hormone pulse
に関する知識を持ち合わせておくことは重要と考えられる．
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28

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，29 -32，2023

特別企画「ARTに関わる生殖内分泌 〜基礎から最新知見まで〜」
ー総説 ー

下垂体
Impact of pituitary hormones in assisted reproductive technology.

折出 亜希，金﨑 春彦
島根大学医学部産科婦人科

島根県出雲市塩冶町 89-1

要旨： 現在の生殖医療の進歩は視床下部 - 下垂体 - 卵巣軸を調節するホルモン研究の成果と，その結果開発された薬剤によるところは大きい．1920 年代には実験動物の下垂体切除や下垂体移植の実験から
卵巣機能は下垂体によって制御されていることが明らかとなっており，1930 年代には妊娠馬血中から発見されたゴナドトロピンが不妊治療に使用された．その後ヒトのゴナドトロピンが抽出・精製できるようになり，現在 hMG 製剤が広く使用されている．本稿ではゴナドトロピン製剤の開発の歴史および現在について，またゴナドトロピン産生・分泌機序に関する基礎研究について紹介する．
英文要旨： Current advances in reproductive medicine are largely due to the results of hormone
research regulating the hypothalamic-pituitary-ovarian axis and the drugs developed as resultsof these research. In the 1920s, hypophysectomy and pituitary transplantation experiments withlaboratory animals demonstrated that ovarian function was controlled by the pituitary gland, andin the 1930s pregnant mares’serum gonadotropin was used to treat infertility. After that, human
gonadotropin preparations could be extracted and purified, and hMG are currently widely used.
This manuscript describes the history of the development and present status of gonadotropin
preparations, and basic research on the mechanisms of gonadotropin production and secretion.

下垂体前葉から分泌される性腺刺激ホルモン（ゴナド

研究が盛んに行われるようになり，1958 年にはヒト下トロピン）には卵胞刺激ホルモン（Follicle-stimulating

垂体から抽出されたゴナドトロピンが臨床応用された 3）．

hormone: FSH） 黄 体 化 ホ ル モ ン（Luteinizing

し か し 持 続 的 な 供 給 は 困 難 で あ り，19 6 0 年 にhormone: LH）があり，生殖機能を制御する上で重要なLunenfeldらが閉経期女性尿からヒト閉経期ゴナドト役割を果たしている．

ロピン（human menopausal gonadotropin: hMG）

様々な動物の下垂体切除及び 下垂体移植の実験かを精製し治療に用いて以降 4）ゴナドトロピンが広く排卵ら，卵巣 機能が 下垂体によって調節されていることは誘発剤として使用されるようになった．1960 年代には1920 年 代 に は 明 ら か に な って い た．1930 年 に化学物質の精製技術が向上し，ゴナドトロピンの単離

Zondek は，下垂体が生殖腺を刺激する 2 つのホルモ抽出・化学的構造決定がなされ，ゴナドトロピンの分

ン を 分 泌 し，Prolan A が 卵 胞 の 発 育 を 刺 激 し， 泌様式や生理作用についての研究も進歩した．
ProlanB が排卵，黄体の形成を誘発するという仮説を

LH，FSH はゴナドトロピンの生物学的特異性を決提唱した 1）．また1930 年代には初期妊娠馬血中からゴ定 す る 共 通 の α サ ブ ユ ニ ット（ α glycoprotein

ナドトロピン 作用をもつ 物 質が発 見され，pregnant

subunit）と異なるβサブユニット（FSHβまたは LHβ）

mares’serum gonadotropin（PMSG）と名付けらの 2 つのサブユニットで構成される糖タンパク質二量体

れた．その 後 PMSG は 1930 年 後 半から不 妊 患者のである．αサブユニットは LH，FSH，甲状腺刺激ホルモ

治療に使用されたが，異種タンパクであるため抗体が産ン（Thyroid stimulating hormone: TSH），ヒト絨毛性

生され，反復投与で効果が消失するものであった ．そゴナドトロピ ン（Human chorionic gonadotropin:のためヒトからのゴナドトロピン抽出と精製に向けた

hCG）で共通である．個々のサブユニット単体では活性2）

受付 2023 年 4 月 20 日 / 受理 2023 年 5 月 8 日
責任著者：折出 亜希 e-mail［oride@med.shimane-u.ac.jp］

29

を持たず，α，βサブユニット二量体形成により生物学的そのためトランスジェニックマウスから樹立されたゴナド作用を示す ．

トロピン産生細胞株であるLβT 2 細胞が研究に広く用

5）ゴナドトロピ ン は 主 に 視 床 下 部 から放 出される

いられている．LβT 2 細胞は GnRH 受容体及びゴナド（Gonadotropin releasing hormone: GnRH）によって， トロピンを構成するα，LHβ，FSHβサブユニットを発
下垂体前葉ゴナドトロピン産生細胞から産生・分泌さ現していることが知られている．GnRH 受容体は Gq 蛋

れる．ふたつの異なるホルモンであるLHとFSH がどの

白 共 役 型 受 容 体 で あ り， リガ ンド が 結 合 す るとような制御をうけて，単一のゴナドトロピン産生細胞か

phospholipase C（PLC）の活性化を介してinositol

ら分泌さされているかについては1970 年代に Knobilら

1, 4, 5-triphosphate（IP 3）とdiacylglycerol（DG）を産が行った実験によって明らかになった．彼らは視床下部生する．DG によりprotein kinase C（PKC）が活性化

GnRH ニューロンの軸索末端が存在する領域を破壊しされると，細胞外カルシウムの流入や，MAP kinaseカ

GnRH 分泌を遮断した去勢サルに GnRHをパルス状にス ケ ー ド を 介 し てextracellular signal-regulated

投与するとLHとFSH は分泌されるが，持続的に投与す

protein kinase（E AK） 経 路 が 活 性 化 さ れ る．

るとLHとFSH の分泌は抑制されることを報告した 6）．

perifusion systemを用いた実験では，LβT 2 細胞に

GnRH の持続投与でゴナドトロピン分泌が抑制される

120 分 に1回 の 低 頻 度 GnRH パ ルス 刺 激を与えるとことはゴナドトロピン産生細胞に発現しているGnRH

ERK が速やかに活性化され，さらにその活性が持続した．

受容体の脱感作によるものとされ，現在では乳癌や子宮一方 30 分に1回の高頻度 GnRH パルス刺激では低頻筋腫などのエストロゲン依存性腫瘍に対する治療に応

度パルス刺激に比べ ERKはゆっくり活性化され，直ちに用されている．ゴナドトロピン分泌に関してさらに興味深

活性は減少した 12）．GnRH パルス頻度の違いに対するいことに1時間に1回 GnRHを投与する高頻度 GnRH

ERK 活性化 / 不活性化の異なるパターンは，ERK 活性

パルス刺激では LH が優 位に，3 時間に1回投与の低化が FSH βおよび LHβの GnRH パルス頻 度依存性

頻度パルス刺激では FSH が優位に分泌されることがわ

発現にとって重要であることを示唆している．
さらに ERK

かっている ．実際 GnRH は下垂体門脈にパルス状に分脱リン酸化酵素であるMAP kinase phosphatase 1

7）

泌されていることが報告されており ，ゴナドトロピンの （MKP 1）は LβT 2 細胞においてGnRH 刺激により発8）

産生・分泌には GnRH のパスル状分泌が必須であるこ現がみられたが，MKP 1発現に伴い ERK 活性化は減少とは明確である．ゴナドトロピンの分泌様式についてはした．
この MKP 1発現は高頻度 GnRH パルス刺激にの

1970 年に去勢サルの血中 LH 濃度を経時的に測定するみ認められたことより，MAP kinaseカスケード，特にことで LH がパルス状の分泌パターンを呈することが明ERK 経路が GnRH パルス頻度依存的ゴナドトロピン特らかになっており ，さらに GnRH パルスとLH パルスの異的制御に重要であると考えられる13）．

9）

リズムは完全に一致する10）．FSHもパルス状に分泌さ

下垂体前葉にはゴナドトロピン産生細胞をはじめとしれているが，その振幅が LHより小さいため観察されにく

た種々のホルモン産生細胞が産生したホルモンの他，

く，また FSH 分泌は下垂体の様々な生理活性物質によ視床下部，下垂体，卵巣で産生分泌された様々な生理活る調節も受けるため GnRH パルスのリズムと完全には性物質が存在している．代表的なものとしてアクチビン，

一致しない ．

イン ヒビン， フォリスタチン，pituitary adenylate11）

思春期前は GnRH 分泌が抑制されているため，ゴナド

cyclase-activating polypeptide（PACAP）などがある．

トロピンの分泌も少なく，血中 LH，FSH 値は低い．そ

インヒビン，フォリスタチンは FSH 分泌を抑制する因子の後視床下部からGnRH がパルス状に分泌されるようとして，アクチビンは FSH 分泌を促進する因子としてとになると睡眠中の LH のパルス状分泌が増加してくる．そもに卵胞液中から単離精製された．下垂体で局所的にの後夜間だけではなく日中もゴナドトロピンの分泌が亢産生されたアクチビンは下垂体でパラクライン/オートク

進し二次性徴が進行する．

ラインで作用し，FSH 産生・分泌を特異的に促進し，前述したようにGnRH分泌のパルス頻度の違いによっ同様に下垂体で産生されたフォリスタチンはアクチビンて LH，FSH の分泌はそれぞれ特異的に制御されている． に結合しその作用を抑制する14）．一方性腺で産生される
この GnRH によるゴナドトロピン特異的発現はどのよう

インヒビンは下垂体に作用し FSH 合成を阻害する15）．

に制御されているのであろうか？下垂体前葉細胞にはプ

GnRH 高頻度パルス刺激では下垂体前葉におけるフォ

ロラクチン産生細胞や TSH 産生細胞，濾胞星状細胞なリスタチンの産生が増加することから，このフォリスタチ

ど様々な分泌細胞が存在するためゴナドトロピン産生細ンがアクチビンを阻害することで FSH 分泌を抑制し，相胞だけの生理学的機能を解析することは不可能である． 対的に LH 分泌が優位になっていると可能性も考えられ

30る16）．PACAPも視床下部及び下垂体局所で産生され， たらすかについてはいまだ明確なエビデンスはない．卵ゴナドトロピン産生・分泌，GnRH 受容体発現を促進

巣では LH がなくても FSH は卵胞の発育を誘導するが，することが知られている．さらに低頻度 GnRH パルス刺

LH活性がない場合，エストラジオール産生のためのアン

激 では， ゴナドトロピン 産 生 細 胞での PACAP及びドロゲン基質が不足するだけでなく，卵胞成熟への直接

PACAP 受容体が増加することから，PACAP が 直接的な LH 効果の欠如のため卵子の質の低下に関与して的に GnRH 産生を修飾している可能性がある ．また近いるとの報告がある 22）．患者背景に応じた適切なゴナド

年視床下部においてGnRH ニューロンを上位から制御

トロピン療法に関する更なる研究が必要である．

17）する因子として発見されたキスペプチン及びキスペプチ

以上ゴナドトロピンの歴史，基礎，臨床応用についてン受容体も下垂体前葉に発現がみられ，キスペプチンに紹介した．現在生殖医療は目覚ましく発展し，一般診療

よりLH 分泌が増加することが報告されている18）．さらにとして広く普及している．この発展は生殖内分泌研究の

キスペプチン及びキスペプチン受容体発現は GnRH 及発展に依るところが大きい．ゴナドトロピンが1920 年

びエストラジオールによって調節される可能性もある ． 代に発見されすでに100 年がたっているが，いまだにそ19）

さらに卵巣顆粒膜細胞から産生され卵胞発育に関与すの分泌制御や作用については不明な点が多く残されてる抗ミュラー管ホルモン（Anti-mullerian hormone:いる．これからの更なる生殖医療の向上のためにも基礎AMH）とその受容体も視床下部や下垂体前葉ゴナドト研究による生殖生理の究明が必要であると思われる．

ロピン産生細胞に発現しており，LβT 2 細胞を用いた研究では AMH は FSHβサブユニットの発現を増加させた 20）．このように GnRHを機軸として，その他視床下部あるいは下垂体局所の様々な生理活性物質の修飾を受け，LH，FSH の産生・分泌が特異的に制御されていると考えられる．
現在，臨床の場では閉経期女性尿由来の hMGをはじめとして，種々のゴナドトロピン製剤が排卵誘発剤として使用されている．精製技術の改善により，不純物の少ない hMG 製剤の開発が可能になり，LH 活性を欠いた
精製下垂体性性腺刺激ホルモン製剤（urinary follicle
stimulating hormone: uFSH）が開発された．しかし尿や胎盤由来のホルモン製品は有限のドナー供給のために供給は限られていること，ロット間でホルモン活性に差がみられることが問題であった．また医原性のヒトプ
リオン病罹患の懸念もあった．これらの問題は，遺伝子組換えヒト FSH（recombinant FSH: rFSH）およびその後の組換えヒト LH（recombinant LH: rLH）およびhCG（recombinant hCG: rhCG）の開発によって克服された．世界的に遺伝子組換え製剤が広く使用されるよ
うになり，rFSHを用いた治療周期と尿由来ゴナドトロ
ピン製剤（hMG および uFSH）を用いた周期の生殖補助医療の成績を比較した研究に関するシステマティック
レビューでは，rFSHと尿由来ゴナドトロピン製剤で出生率に差を認めないという結果が報告された 21）．しかしこのシステマティックレビューでは hMGとrFSHを比較した場合，rFSH のほうが有意に出生率が低いという結果であった．もともとFSH に比べ LHレベルが高い多嚢胞性卵巣症候群や，FSHレベルが高い卵巣反応低下症例などの特定の患者集団においては LH の含有量の差が生殖補助医療の治療成績にどのような影響をも

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日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，33 -41，2023

特別企画「ARTに関わる生殖内分泌 〜基礎から最新知見まで〜」
ー総説 ー

卵胞発育から排卵，黄体形成
笠原 佑太，岸 裕司，森 祐介
Yuta Kasahara, Hiroshi Kishi, Yusuke Mori
東京慈恵会医科大学産婦人科学講座・〒 105-8461 東京都港区西新橋 3 丁目 25 番 8 号

要旨： 生殖内分泌学は生殖医療の大半の行程に密接に関連しており，良好な治療成績を目指す上で，生殖内分泌学的視点は必要不可欠である．原始卵胞から主席卵胞に至るまでの卵胞発育では，そのステージに応じてゴナドトロピン受容体発現により FSH 依存性あるいは LH 依存性を獲得していく．また，莢膜細胞と顆粒膜細胞の共同作用による two-cell two-gonadotropin theory に基づいた性ステロイドホルモン
産生のメカニズムや中枢へのフィードバック機構による制御の理解も肝要である．LH サージとそれに引き続く排卵，その後の黄体形成と崩壊にもゴナドトロピン受容体発現と性ステロイドホルモン産生は重要な役割を果たす．生殖医療の臨床では，これらの知見が調節卵巣刺激や luteal support に応用されている．適切な治療を行うためには，生殖内分泌の知見に裏打ちされた診療が不可欠であるが，その基礎的なメカニズムについては未だ不明な点も多く，今後さらなる研究と知識のアップデートが必要である．
キーワード：FSH 受容体，LH 受容体，黄体，ゴナドトロピン，Two-cell two-gonadotropin theory
ランニングヘッド：卵胞発育と排卵，黄体形成
英文要旨： R e p r o d u c t i v e e n d o c r i n o l o g y p l a y s a c r i t i c a l r o l e i n a l l s t a g e s o f a s s i s t e d
reproductive technology (ART) such as controlled ovarian stimulation, oocyte retrieval, embryotransfer and luteal support. Reproductive endocrinological knowledge is indispensable inachieving successful ART outcomes. During follicular development from primordial to dominantfollicles, gonadotropin receptor expression acquires FSH or LH dependence corresponding to
the stage. Understanding the mechanisms of sex steroid hormone production based on the twocell two-gonadotropin theory through the interaction of theca and granulosa cells and thefeedback mechanism that regulates it is also essential. In addition, gonadotropin receptor
expression and sex steroid hormone synthesis play crucial roles in the LH surge, ovulation,
corpus luteum formation, and collapse. These understandings are applied to regulate ovarian
stimulation and luteal support in clinical practice of ART. However, much is still unknown about
the fundamental mechanisms. Thus, continuous research and updates in knowledge arenecessary to improve clinical practice and ensure the best possible outcomes for patients
undergoing ART.
キーワード：F SH receptor, Gonadotropin, LH receptor, Luteum corpus,
Two-cell two-gonadotropin theory緒言

rearrangement: PGT-SR）が本邦でも臨床応用されている．また，2022 年 4月からは，体外受精を始めとした

近年，日本産科婦人科学会の見解に基づき，承認実

不妊治療への保険適用化も開始されるなど，生殖医療施施設において着床前遺伝学的検査（preimplantation

を取り巻く環境は常に変化し続けている．2020 年の日

g e n eti c te s ti n g fo r a n e u p l o i d y : P G T- A ,本産科婦人科学会の報告によると，出生児の約 14 人に

p reim pla ntatio n ge n etic testing fo r stru ctu ral

1人 が 生 殖 補 助 医 療（assisted reproductive

受付 2023 年 5 月 7 日 / 受理 2023 年 5 月 8 日
責任著者：笠原 佑太 e-mail［yftxs 045@yahoo.co.jp］

33

technology: ART）により出生しており，その数は年間60, 381にも及ぶ ．年々この割合は増加しており，体外
1）1- 1- 2. アンドロゲン
初期卵胞誘導に必須な物質としてアンドロゲンがある．

受精治療は現代社会において必要不可欠なものとなっアンドロゲンは成長因子の一つであるIGF-1や IGF-1ている．ART 治療の多くの行程において，エストロゲン

受容体発現の増強や，初期卵胞の誘導，FSHR のアッマウやプロゲステロンをはじめとする性ステロイドホルモン， プレギュレーションなど多様な作用を有している 4- 6）．
あるいは視床下部や脳下垂体から分泌されるゴナドトロ

スの顆粒膜細胞初代培養を用いた検討では，アンドロ

ピンとその調節機構が密接に関連しており，良好なART

ゲンは FSHR 発現をmRNAレベルでは増加させないが，成績を目指す上で，生殖内分泌学的視点は必須である．

タンパク質レベルで増強させる事を報告しており 6），これ

今回我々は，卵胞発育のステージ毎にゴナドトロピン受

によりアンドロゲンが FSH 作用を増強させていると考容体発現と性ステロイドホルモン産生に関連する基礎えられる．さらに，アンドロゲンは卵胞の閉鎖や顆粒膜的知見と ART 治療について解説する．

細胞のアポトーシスを減少させ，逆に増殖と分化を刺激することにより，卵巣全体の生存へ支持的に作用してい1. 卵胞発育に関する基礎的知見

る 7）．アンドロゲンが卵胞発育に与える影響についてはアンドロゲン受容体のノックアウト細胞や動物を用いた

1- 1. 初期卵胞誘導研究も数多く報告されている．個体全体のアンドロゲン

1- 1- 1. GDF 9, BMP 15受容体をノックアウトしたマウス（ARKO）では，卵胞形

卵胞発育において，原始卵胞から一次卵胞までの発成不全，顆粒膜細胞のアポトーシスの増加，早発卵巣不育はゴナドトロピン非依存性に進行し，ゴナドトロピン

全，調節卵巣刺激への反応低下，黄体期の欠落，産仔の感受性を得るのは前胞状卵胞以降であるとされる．この大きさの縮小などが認められている 8- 11）．さらに，ARKO

ステージの卵胞では主に FSH 受容体（FSHR）発現によとコントロールの卵巣を交差移植した場合，コントロー

るFSH 感受性の獲得が重要であり，卵から分泌される

ルは正常な月経周期と生殖能力を示すが，ARKO ホス

growth differentiation factor- 9（GDF- 9）や bone

トは異常な周期と生殖能力の低下を示すことから，卵巣morphogenetic protein 15（BMP 15），あるいは顆粒

外の神経内分泌 ARを介した制御も重要であることが膜細胞から分泌されるestradiol（E 2）やアクチビンなど示唆されている12）．一方，細胞特異的 ARKO モデルを用によるオートクライン・パラクライン効果が大きく寄与いた検討では，前胞状卵胞以降の卵胞発育において，顆

している （図 1）．

粒膜細胞におけるARシグナルの必要性や 11），下垂体の

2, 3）

図1

34

卵胞発育とゴナドトロピン依存性

シグナル伝達におけるAR の重要性が示されている13）．

回膜貫通型の G 蛋白共役型受容体であり，アミノ酸配このように，アンドロゲンが卵胞発育に与える影響は初列においても相同性が高い膜蛋白である17）．FSH 受容

期卵胞誘導に限らず，卵胞発育のステージごとに多岐に体，LH 受容体における主たる細胞内シグナル伝達はリ

わたるが，その基礎的なメカニズムは不明な点も多く，今ガンドの 結 合 により，Gs/ アデニ ル 酸 シクラーゼ /後さらなる研究が必要である．

cAMP/PKA 経路が活性化され，cAMPをセカンドメッ
センジャーとして行われる．PK A は 標 的 蛋白である

1- 2 胞状卵胞から主席卵胞

CREB（cAMP response element binding protein）

1- 2- 1. 胞状卵胞の活性化により，種々の遺伝子転写を調整する18- 23）．

胞状卵胞期以降の卵胞発育は主として下垂体前葉から分泌されるFSH により促される．FSH 分泌は，主に1- 2- 2. Two-cell two-gonadotropin theory

FSH 分泌調整因子であるアクチビンやインヒビンによ

月経周期においては，卵胞期初期では FSH 値が増大る制御と性ステロイドホルモンのフィードバック機構にし，顆 粒 膜 細胞や莢膜 細胞数を増加させる．さらに，より調整される．下垂体ゴナドトロピン産生細胞に局在

FSH は顆粒膜細胞におけるアロマターゼとLH 受容体するアクチビンは，FSH 発現誘導作用を持ち，インヒビの発現を誘導し，排卵に向かっての分化を促すと同時にンは下垂体と卵巣から分泌され，アクチビンの作用に拮

卵胞の発育過程が促 進される 24- 26）．FSH により顆粒抗するとされる．さらに FSH 分泌は LHと同様に， 膜細胞において真っ先に LH 受容体発現によるLH 反応

14, 15）

視 床 下 部 か ら パ ル ス 状 に 分 泌 さ れ るGnRH

性を獲得した胞状卵胞だけが，単一の主席卵胞として選（gonadotropin-releasing hormone）により制御される． 択され，その後の卵胞発育と最終的な排卵へのプロセス
この GnRH は，さらに上位の kisspeptin による制御を

を進むことになる 27, 28）．一方，LH の作用により莢膜細受けていると考えられるが，kisspeptin 分泌は卵巣顆

胞で生成された androstenedione は顆粒膜細胞へと粒膜細胞より分泌されるE 2 をはじめとした性ステロイド

移動し，アロマターゼによりE 2 へ変換（芳香化）される．

ホルモンのフィードバック機 構により制 御されている

このような正常な卵胞発育と性ステロイドホルモン合成（hypothalamic–pituitary–gonadal: HPG axis） ．

は FSHとLH が卵胞の顆粒膜細胞と莢膜細胞へ相互にFSH や LH の作用を考える際には，その受容体である

作 用 することに より 行 わ れてお り，two-cell two-16）

ゴナドトロピン受容体（FSHR，LHR）についての理解（図 2）．
gonadotropin theoryと呼ばれる 29）

も肝要である．FSH 受容体，LH 受容体はいずれも7

図2

Two-cell two-gonadotropin theory35

とが明らかになってきている．排卵期に黄体化した顆粒

1- 2- 3. エストロゲン
Two-cell two-gonadotropin theory に基づく性ス

膜細胞におけるStAR および Cyp19a1遺伝子の急激なテロイドホルモンの最終産物がエストロゲンであり，エ

発現変化に上記のエピジェネティック機構が関与していまストロゲンはゴナドトロピン受容体発現へ影響を与える． るというin vivo によるエビデンスも報告されている 35）．
ラット顆粒膜細胞初代培養系を用いた検討では，エスト

た LH サージに伴い，高濃度の LH が顆粒膜細胞の LHR

ロゲン単独では LHRを誘導できず，FSHR 発現も変化に 結 合 すると，EGF like factorであ るepiregulin，

しなかったが，FSH によって誘導された LHR 発現は増amphiregulin，betacellulin やプロスタグランジン E 2強された．エストロゲンは LHR mRNA の転写は促進せ経路が活性化され 36），卵丘細胞にヒアルロン酸を主成分

ず，LHR mRNAを安定化させることで発 現の増強へ

この現象とする多量の細胞外マトリックスが貯留する 37）．

寄与していた 30）．卵胞発育におけるエストロゲンの重要は cumulus expansionと称され，排卵に向けてCOC が性はERのノックアウトマウスを使用した検討により示さ

顆粒膜細胞層から解離するための重要なステップである．

れている．ERβノックアウトマウスでは，FSH 刺激に一方，卵子では LH サージにより第一減数分裂が再開より誘導された顆粒膜細胞の分化が消失し，アロマター

される機序には複数の要素が寄与している．卵子は，細ゼ活性が低下し，LHR の発現が不十分となった．その胞質内の cAMPを高レベルに保つことで第一減数分裂

結 果， 排 卵 が 減 少し， 卵 丘 細 胞 - 卵 母 細 胞 複 合 体の休止状態を維持しており，LH サージにより，顆粒膜（cumulus oocyte complex: COC）の拡大が不完全

細胞，さらには卵丘細胞の cGMPレベルが低下し，最終になった．これらの反応は，ERαノックアウトマウスで的に卵子内の cAMPレベルが減少することで，卵子のは見られなかったことから，卵胞発育における顆粒膜細第一減数分裂が再開される 38, 39）．また，ギャップ結合を胞の分化は，ERβ経路を介して制御されていると考え介した卵丘細胞からの cAMP 供給が途絶えることも卵られる ．また，エストロゲンはフィードバック機構によ子内の cAMPレベルの減少とそれに続く減数分裂の再り視床下部 -下垂体レベルで GnRHとその受容体発現

開を引き起こす 38）．このように LH サージにより，顆粒膜も調節しており，シナプスを介した作用や神経細胞 -グ

細胞あるいは卵子にダイナミックな変化が起こる事で，リア細胞を介した作用，膜直接作用など複数の様式に

LH サージ開始から 34- 36 時間後に成熟卵胞の卵胞壁．卵胞径が 破裂し，COC が卵胞外へ放出される．臨床では LHの増大に伴い，合成が促進されたエストロゲンは，ネガ作用を有するhCG 製剤を投与することで，排卵を惹起

31）

よりGnRH ニューロンの挙動を制御している32）

ティブフィードバック機構によりFSH 分泌を減少させる． あるいは体外受精においては採卵直前の triggerとして
これにより次席卵胞以下の卵胞発育は抑制され，閉鎖利用されている．しかしながら，hCG 製剤は LHとは異に至る．卵胞期後期では血中エストロゲンレベルの増加

なり半減期が 30- 36 時間と長く，卵巣過剰刺激症候群

により，GnRH パルス分泌が亢進され，LH サージが誘 （ovarian hyper stimulation syndrome: OHSS）リス
導される．

クの高い症例などではその使用に十分な注意が必要である．

1- 3. LH サージと排卵，黄体形成
卵巣顆粒膜細胞では，LH サージ後の排卵期にステロ

黄体形成過程と黄体の崩壊は複雑な現象であり，ヒトでは十分に理解されていない．ヒト黄体化顆粒膜細胞をイドホルモン生成の非常にダイナミックな変化が起こる． 用いた検討では，プロゲステロン受容体拮抗薬の使用
排卵期の LH サージは，黄体化した顆粒膜細胞において， により黄体中期の LHR 発現増強が阻害されたことから，
steroidogenic acute regulatory（StAR）protein の

黄体期におけるLHR の発現が，黄体化した顆粒膜細胞

急激なアップレギュレーションとaromatase（Cyp19a1） から分泌されるプロゲステロンによって少なくとも部分の急激なダウンレギュレーションを誘発する 33）．この LH

的には制御されていることが示唆されている 40）．月経周サージ後の StAR と Cyp19a1 の遺伝子発現の急激期において妊娠不成立の場合は黄体融解とそれに引きな変化は，プロゲステロンの産生を効率よく促し，排卵と続く月経が発来するが，アクチビンA が黄体融解へ重要

その後の黄体形成に重要な役割を果たすが，その分子生な役割を果たす可能性がある事が報告されている．アク

物学的なメカニズムについては不明な点も多いとされてチビンA が受容体に結合すると，性ステロイドホルモン

いる．転写因子による制御については以前より報告があ

生成酵素，LHR および VEGF（vascular endothelial

るが 34, 35），ヒストン修飾や DNAメチル化などのエピジェ

growth factor）の発現を低下させ，エストラジオールとネティックな制御が，プロモーター領域のクロマチンリモ

プロゲステロン産生を減少させる．同時に，FSHRとサデリングを通じて，遺伝子発現に重要な役割を果たすこ

イクリン D 1発現を上昇させ，機能的な黄体融解を誘導36

する 41）．このアクチビンA の作用は，JNKシグナル経路

もしくはテストステロンの影 響について検 討しており，のダウンレギュレーションを伴い，JNK 経路の活性化

DHEAは ART 成績に明らかな影響を与えなかったが，テを通じて黄体機能を改善するhCGとは対照的であった． ストステロンによるプライミングは卵巣の反応性と妊娠黄体に関する分子生物学的なメカニズムは不明な点もしかしながら，
転帰を改善する可能性があるとしている 42）．

多く，今後さらなる研究が必要と考えられる．

検討した結果のエビデンスレベルが高くないことも同時に指摘しており，
結果の解釈には注意が必要である．

2. ART 診療における生殖内分泌的知見
2- 1. 調節卵巣刺激

2- 1- 3. 多
 嚢 胞 性 卵 巣 症 候 群（poly cystic ovarian
syndrome: PCOS）

不妊治療の臨床において，特に調節卵巣刺激ではゴ

DOR あるいは poor responder 症例ではアンドロゲ

ナドトロピンの分泌制御が卵胞発育に与える分子生物

ンの補充が有効である可能性がある一方で，アンドロゲ

学的なメカニズムの理解が重要である．代表的な調節卵

ンの過 剰状態は PCOS のように卵胞発育の阻害や排巣刺激法のメカニズムとその臨床的知見について解説

卵障害を引き起こす．PCOS は世界的には生殖可能年する．

齢の 5-15% の女性が罹患している主要な生殖内分泌疾患であるが，その詳細な病因は不明であり，明確な診

2- 1- 1 ク ロミフェンクエン酸塩（clomiphene citrate:

断基準は確立されていない 43）．国際的な診断基準として，

CC），
アロマターゼ阻害剤（aromatase inhibitor:

現在ではロッテルダム基準が広く用いられており，
高アン

AI）

ドロゲン血症，排卵障害，超音波検査による多嚢胞性卵CC は抗エストロゲン作用により，主に視床下部のエ

巣の 3 つの特徴のうち 2 つを有する状態と定義される 44）．

ストロゲン受容体において内因性エストロゲンと拮抗し， 本邦では，日本産科婦人科学会生殖・内分泌委員会よネガティブフィードバックを阻害する事で GnRH の分泌り2007 年に診断基準の改訂が報告されている 45）．このを増加させる．その結果，下垂体からのゴナドトロピンの改訂診断基準では1）月経異常，2）多嚢胞卵巣，3）血分泌を促進し，排卵誘発に寄与する．増加した内因性ゴ

中男性ホルモン高値または LH 基礎値高値かつ FSH 基

ナドトロピンにより主席卵胞だけでなく，自然周期では礎値正常，の全てを満たすものをPCOSとしており，従閉鎖していくはずの次席卵胞以下もレスキューされ，複来 の 基 準に高アンドロゲン血 症が組み入れられた．

数の卵胞発育を認めることが多い．また，CC の抗エス

PCOS は内分泌学的特徴としてインスリン抵抗性を認め

トロゲン作用は下垂体へのエストロゲン のフィードバッ

るが，この点に関しては十分なエビデンスが存在せず，診クの 阻害により，LH サージの 発 来を阻害するため， 断基準には組み込まれなかった．
CC 単体または CCとゴナドトロピンを組み合わせた調PCOS 症例の排卵誘発については最適な方法は確立

節卵巣刺激法も行われることがある．AIも CC 同様にしておらず，症例毎の個別の対応が求められるが，AI の中枢へのエストロゲンのネガティブフィードバックを阻使用が複数のガイドラインで推奨されている 46- 48）．本邦害する事で，ゴナドトロピン分泌を亢進させ，卵胞発育でも2022 年 4月からの不妊治療の保険適用に伴い，レを促す．AI はその名の通り，アロマターゼを阻害する事

トロゾールが保険収載され，ART 治療に限らず，広く排でエストロゲンの合成を阻害するため，卵巣刺激中の血卵誘発に使用されており，生殖医療ガイドラインにおい中エストロゲンが低値となる点，抗エストロゲン作用にても一 般不妊治療への排 卵誘 発 法として推 奨 度 AとよるLH サージ発来の阻害効果を認めない点が CCと異なっている．排卵誘発剤による治療が奏功しなかった場

なる．

合，インスリン増感薬であるメトホルミンの使用も考慮される．PCOS に対するゴナドトロピン製剤による一般

2- 1- 2. 低卵巣予備能症例へのアンドロゲン製剤投与

不妊治療では，メトホルミンの併用により出生率が改善

卵胞発育におけるアンドロゲンの重要性については上し，さらには FSH 投与量の減少，卵巣の過剰反応による述したが，調節卵巣刺激においてもアンドロゲンが使用さキャンセル率が減少するというメタアナリシスによる報れる場合がある．
2022年のシステマティックレビューでは， 告がある 49）．ART においてもメトホルミンの併用により低卵巣予備能（diminished ovarian reserve: DOR） OHSSの発症率が有意に減少したとする報告があり，そ症例や調節卵巣刺激への反応が悪い poor responderの有効性が報告されている 50）．その一方で，The Royal

症例へのアンドロゲン投与の有用性について検証されてAustralian and N ew Zealand College ofいる．
この報告ではdehydroepiandrosterone（DHEA） Obstetricians and Gynaecologists guidelineでは，

37

BMI 35 kg/m 2 以上の肥満合併 PCOS 症例では排卵おいては黄体補充の有効性が報告されている．新鮮胚誘発は禁忌とされており ，周産期合併症の観点やプレ移植については，プロゲステロン製剤を用いた黄体補充

コンセプションケアの観点からも特に肥満症例では安は 2022 年に刊行された生殖医療ガイドラインにおいて易な排卵誘発を控えるべきである．

推奨グレード Bとなっており，実施を勧められているが，

51）

PCOS は女性の well-beingと生活の質に大きく影響

黄体補充開始のタイミングや補充期間については様々

し，不妊症，2 型糖尿病，メタボリックシンドローム，子である 61）．凍結融 解胚移植についても自然周期での黄宮内膜がんなどの長期的な健康合併症のリスクを高め

体補充はさらなるエビデンスの構築が必要であるが，プることがあり ，不妊治療の観点に限らず，包括的な治

ロゲステロン腟剤による黄体補充は流産率を下げること療を実践することが重要である．しかしながら，PCOS

で出生率を向上させる可能性があるとするメタアナリシの表現型や表出する症状は症例により大きく異なるたスが報告されている 62）．また，ホルモン調整周期におい52）

め，診断の遅れやエビデンスに基づく治療計画ではなく， ては黄体が形成されないため，外因性の黄体補充が必対症療法となる場合も少なくない 53）．そのため，近年は須であり，経口のジドロゲステロンとプロゲステロン腟カ

病態評価や管理に関するいくつかのガイドラインが報告

プセルを比較した 9 つの RCTを対象としたメタアナリシされている．2018 年の ESHRE（European Society

スが報告されているが，臨床的妊娠率，流産率，出生率

of Human Reproduction and Embryology）が発表に有意差を認めなかったとしている 63）．このように ART

しているPCOS のガイドラインにおいては過体重，肥満の臨床においてluteal support は重要であるが，適切な症例については生活習慣への介入が推奨されている 54）． luteal supportを実施するためには黄体形成と黄体融
また，2021年のシステマチックレビューにおいても， 解に関する分子生物学的なメカニズムの解明が重要でPCOSを有する若年および成人女性における第一選択あり，今後さらなる研究が必要であると考えられる．

の介入として，減量，食事の変更，運動のようなライフス
タイル治療を推奨している 55）．

結

2- 1- 4. P r o g e s t i n - p r i m e d o v a r i a n s t i m u l a t i o n

論

生殖内分泌の知見に基づき，卵胞発育と排卵，黄体形
成に関する基礎的知見と ART 診療の一部を解説した．

（PPOS）
2015 年には経口プロゲステロン製剤の内服により適切な排卵誘発や luteal supportを行うためには，生LH サージを抑制する新しい調節卵巣刺激 方法として

殖内分泌の知見に裏打ちされた診療が不可欠であるが，Progestin-primed ovarian stimulation（PPOS）法

その基礎的なメカニズムについては未だ不明な点も多く，が提唱された．代表的な方法としてはメドロキシプロ

56）

今後さらなる研究と知識のアップデートが必要である．

ゲステロン酢酸あるいはジドロゲステロンの内服を月経期より行い，ゴナドトロピン製剤の投与を併用するものが挙げられる 57, 58）．2021年には PPOS が従来の調節
卵巣刺激プロトコールと同程度に有効であるかを検証したシステマチックレビューが報告された．この報告で59）

は PPOSプロトコルは OHSS の発生率が低く，子宮内膜が厚く，得られた胚の数が多く，より多くの hMG が必要であることがわかったが，ショート法やロング法は検討対象とされていなかった．
2- 2. ARTと黄体補充
ゴナドトロピンによる卵巣刺激を行うとしばしば，黄体 機能の低下が起こることがよく知られている 60）．黄体
機能不全は黄体からのエストロゲンとプロゲステロンの分泌不全であるが，その定義自体は曖昧であるため，診断基準についても統一がなされていない．治療について
は自然 周 期 における黄 体 賦 活 法 や 黄 体 補 充などのluteal support の有効性は示されていないが，ART に

38

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41

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，42 -48，2023

特別企画「ARTに関わる生殖内分泌 〜基礎から最新知見まで〜」
ー総説 ー

ヒト子宮内膜間質細胞の脱落膜化におけるエピジェネティクス遺伝子発現調節機構
Epigenetic regulation of gene expression in decidualization of human endometrial stromal cells

田村 功
Isao Tamura, M.D., Ph.D., Assistant professor
山口大学大学院医学系研究科産科婦人科学 山口県宇部市南小串 1－1－1・
Department of Obstetrics and Gynecology, Yamaguchi University Graduate School of Medicine

要旨： 月経周期における子宮内膜の変化のひとつである子宮内膜間質細胞の脱落膜化は，プロゲステ
ロンによって誘導される現象である．子宮内膜間質細胞では形態学的変化だけてなく劇的な遺伝子発現変化が起こり，著明な細胞機能変化が起こる．この脱落膜化という現象は，妊娠・着床の成立に必要不可欠である．遺伝子発現は，単に転写因子のみで調節されているのではなく，その受け手側である DNA プロ
モーター側の状態によっても調節されている．すなわちエピジェネティクス調節機構がクロマチン構造を変化させ，転写因子の DNA 結合を規定している．我々は脱落膜化における遺伝子発現変化をゲノムワ
イドな視点から解析した．脱落膜化により活性化ヒストン修飾である H 3K 27ac や H 3K 4me 3 がゲノムワイドに増加した．これらのヒストン修飾変化は転写因子 C/EBPβが pioneer factor となり転写共役因子である p 300 をゲノムワイドにリクルートすることで誘導されていた．また，ヒストン修飾は転写開始点付近のみなら遠位 enhancer 領域にも認められた．ゲノム編集法を活用することで脱落膜化に寄与する
新たな enhancer 領域を同定することに成功した．本総説では，脱落膜化におけるエピジェネティクス遺伝子発現調節機構について述べる．
キーワード：エピジェネティクス，子宮内膜間質細胞，C/EBPβ，脱落膜化，ヒストンアセチル化
英文要旨： Decidualization is a process of differentiation of human endometrial stromal cells(hESCs) accompanied by dramatic changes in cell functions. This process is critical for embryo
implantation and the establishment of pregnancy. Impairment of decidualization of endometrial
stroma leads to implantation failure, miscarriage, and unexplained infertility. A number of genes
are up-regulated or down-regulated during decidualization. Recent studies have shown that
epigenetic mechanisms are involved in the regulation of decidualization-related genes and that
histone modifications occur throughout the genome during decidualization. The present review
focuses on the involvement of genome-wide histone modifications in dramatic changes in gene
expression during decidualization. Genome-wide histone modifications occur during
decidualization. The main histone modifications are the increases of H 3K 27ac and H 3K 4me 3,
which activate transcription. C/EBP β works as a pioneer factor throughout the genome byrecruiting p 3 0 0. This is the main cause of the genome-wide acetylation of H 3K 2 7 during
decidualization. Histone modifications were observed in both the proximal promoter and distalenhancer regions. Genome editing experiments show that the distal regions have transcriptional
activities, which suggests that decidualization induces the interactions between proximal
promoter and distal enhancer regions. Taken together, these findings show that gene regulation
during decidualization is closely associated with genome-wide changes of histone modifications.

受付 2023 年 4 月 1 日 / 受理 2023 年 5 月 9 日
責任著者：田村 功 e-mail［isao@yamaguchi-u.ac.jp］

42

ロール群とした．この両者について４つのヒストン修飾

1. 緒言

抗体を用いた ChIP-sequenceを行い，脱落膜化による子宮内膜間質細胞は増殖期に，卵胞からのエストロゲ

ゲノムワイドヒストン修飾変化を調べた．

ンによって増殖するとともに，プロゲステロン受容体を発現するようになる．
そして，排卵後に黄体から分泌され

1）脱落膜化に伴うゲノムワイドヒストン修飾変化

るプロゲステロンの作用を受け，着床に向けた様々な変本 解 析 で は， 転 写 活 性 化 に 働 くH 3K 27ac，化が起きる．特に，子宮内膜 間 質細 胞（endometrial

H 3K 4me 3，H 3K 4me1を，また転写不活性化に働く

stromal cell: ESC）はプロゲステロンの作用により，線

H 3K 27me 3 の 変 化を調 べた．転 写 開 始 点より上 流

維芽細胞様の形態から大型の類円形の形態に変化し， 10kbから，gene bodyも含めて，転写終了点の下流
敷石状となる．この過程において，細胞は形態学的変化

10kbまでの領域を解析した．ヒストン修飾レベルの差だけでなく劇的な遺伝子発現変化が起こり著明な細胞が 2 倍以上に上昇する領域，あるいは , 2 分の 1以下に機能変化が起こる．この脱落膜化という現象は，妊娠・低下する領域を脱落膜化に伴いヒストン修飾が変化し着床の成立に必要不可欠である1- 3）．脱落膜化におけるた 領 域 と 定 義した．脱 落 膜 化 により，H 3K 27ac は遺伝子発現調節機構は古くから研究が行われてきたが， 3, 705 領域（1, 846 遺伝子）で増加し，H 3K 4me 3 は
それらの多くは細胞内シグナル伝達経路や転写因子に945 領域（847 遺伝子）において修飾が増加した（図よる発現調節が中心であった．
しかし，遺伝子発現は，単1A）．また ,H 3K 27acとH 3K 4me 3 で脱落膜化によっに転写因子のみで調節されているのではなく，その受けて修飾が低下する領域はそれに比べ非常に少なかった．

手側であるDNAプロモーター側の状態によっても調節

一方，H 3K 4me1とH 3K 27me 3 の修飾が上昇またはされている．
すなわちエピジェネティクス調節機構がクロ低下する遺伝子領域は 5 領域程度であり，極めて少ない

マチン構造を変化させ，転写因子の DNA 結合を規定しことが明らかとなった．

ている 4, 5）．代表的なエピジェネティック調節機構のひとつがヒストン修飾である．
このヒストンがアセチル化など

2）ヒストン修飾変化が起こるゲノム領域の修飾をうけることでクロマチン構造が変化する．
ヒスト

H 3K 27acとH 3K 4me 3 のヒストン修飾変化がおき

ンのアセチル化が起こるとクロマチン構造が弛緩するたる領域を，転写開始点から 3kb 以内のプロモーター領め，転写因子が容易に DNA に接近できる状態になり遺域，3kb 以上の上流または下流エンハンサー領域に分伝子発現が誘導される．一方，ヒストンの脱アセチル化

類した（図 1B）．H 3K 27acでは約 80%，H 3K 4me 3

によりクロマチン構造が凝集すれば，転写因子の結合がでは約 50% が，エンハンサー領域に存在していた．すな

阻害され遺伝子発現が抑制される．脱落膜化における遺わち，多くの重要な転写調節領域は，転写開始点から離伝 子 発 現 調 節 機 構に関しても，転写因子だけでなくれた遠位領域にも多く存在すると考えられた．これまで

DNA 側であるプロモーター領域の状態も考慮しなけれの転写調節研究の多くは，主に転写開始点付近のプロばならない ．我々は，転写因子による調節機構の解明

モーター領域に限られて行われてきた．しかし，次世代に加え，代表的なエピジェネティック調節機構のひとつ

シーケンサーによる解析によりゲノム全体を調べることであるヒストン修飾の関与について，次世代シークエンが可能となり，プロモーターで起こっている調節機構はサーを用いてゲノムワイドな視点から解明を行った ．

氷山の一角に過ぎないことが示された．

5）6）3）ヒストン修飾変化と遺伝子発現変化

２．ゲノムワイドからみた脱落膜化におけるエピジェネティクス

脱落膜化におけるトランスクリプトーム変化をRNAsequence により行った．脱落膜化では 881遺伝子の脱落膜化では多くの遺伝子発現変化が起こる．そこ発現が上昇し，これらの約 4 分の１に相当する223 遺伝

で，多くのプロモーターやエンハンサー領域でヒストン

子においてヒストン修飾上昇が認められた（図2A）．また，修飾変化が起こるのではないかと考え，ゲノムワイドなヒ ストン 修 飾 変 化 を 伴 わ な い 遺 伝 子 群 に 比 べ，

視点から脱落膜化におけるエピジェネティクス調節機

H 3K 4me 3または H 3K 27ac 修飾上昇変化がある遺構の解明を行った ．本研究では，Estradiol（106）-8M） 伝子群の発現増加程度はより高くなり，さらに，両修飾+medroxyprogesterone acetate（MPA）（10 - 6 M） を伴うと相乗的な発現上昇効果があることが分かったを用いて14日間培養することで脱落膜化を誘導した．ス （図 2B）．また，ヒストン修飾の変化領域部位ごとに発現
テロイドホルモン非添加で同期間培養した細胞をコント

上昇遺伝子を分類し（図 2C），遺伝子発現の増加程度と

43

図1

脱落膜化によるゲノムワイドヒストン修飾変化

A．脱落膜化により H3K27ac，H3K4me3 レベルが上昇・低下した領域数とその近傍の遺伝子数
B．ヒストン修飾変化が起こるゲノム領域の関連性を調べた．ヒストン修飾変化は，近位プロモー

では，siRNAのノックダウンが有効な間に解析ができるよ

ター領域だけでなく遠位エンハンサー領域で起こった場

う，短期間で脱落膜化を誘導できるcAMP（0. 5mM）
を脱合でも遺伝子発現上昇と関連していた（図 2D）．さらに， 落膜化刺激として用いた．
興味深いことに，脱落膜化で誘両領域に変化を認めた場合は相乗的な発現上昇効果が導されるH 3K 27ac 変化の約 90%はC/EBPβのノックあることが分かった．近年，転写開始点から離れたエンダウンにより消失した（図 3B）．
さらに，これらの多くの領域

ハンサー領域はプロモーター領域とループ形成によりにはp 300 の結合領域が存在することが分かった．
つまり，相互作用することで転写活性化に寄与することが知られC/EBPβがpioneer factorとして働きそこにp 300 がリている ．本解析の結果は，この現象を支持する結果でクルートされるという機序が，脱落膜化におけるH 3K 27acあると言える．以上より，脱落膜化による遺伝子発現変誘導の主なメカニズムであることをゲノムワイドな視点から化はゲノムワイドな promoter-enhancer interaction にも明らかにした 8）．

7）

より巧妙に制御されていると考えられた．

3．脱落膜化によるヒストン修飾誘導のメカニズムの解明

４. エピゲノム解析とゲノム解析を合わせた脱落膜化における新規エンハンサーの同定
前述のようにヒストン修飾変化は転写開始点付近の

H 3K 27ac 修飾変化は，凝集したクロマチン構造領域

み ならず ゲノム の い た る と こ ろで 起 こって い る．

にpioneer factorと呼ばれる転写因子が入り込みDNA

H 3K 27ac は活性化エンハンサー領域に起こる修飾とbinding siteに結合し，そこにhistone acetyltransferase

されている．よって，ChIP-sequence 解 析により同定（HAT）活性をもった転写共役子がリクルートされることでされた遠位の H 3K 27ac 修飾領域は，これまで着目され誘導されると考えられている．
我々はこの pioneer factorていない未知のエンハンサー領域である可能性があるの候補としてC/EBPβに着目した．C/EBPβは脱落膜と考えられた．IGFBP-1遺伝子にも，転写開始点より化に必須な転写因子の一つであり，脱落膜化マーカーで遺5kb 上流の領域に脱落膜化によりH 3K 27ac 修飾が上伝子であるIGFBP-1，PRL 遺伝子のプロモーター領域

昇 する 領 域 が 存 在 すること に 着 目した（ 図 4A）．

に結合し転写を促進する．
そこで，C/EBPβは脱落膜化

IGFBP-1遺伝子発現に関する転写調節機構は，転写におけるヒストン 修 飾 変 化をゲノムワイドに誘 導する

開始点付近のプロモーター領域のみに焦点が当てられ

pioneer factorとして働いているのではないかと考えた．
こてきており，この遠位領域はこれまで全く着目されていれを証明するために，C/EBPβをsiRNAでノックダウンしない．よって，IGFBP-1遺伝子発現に寄与する新規エ

たうえで 脱 落 膜 化 刺 激を加え，細 胞を回 収・ChIP-

ンハンサー領域であると考え解析を行った．これまで，遠sequenceを行い，脱落膜化においてC/EBPβにより制位エンハンサー領域の転写活性を示す方法としては，御されるH 3K 27ac 修飾領域を同定した（図 3A）．
本解析

reporter assay が主に行われていた．しかし，reporter44

図 2 ゲノムワイドヒストン修飾変化と遺伝子発現変化

A．脱落膜化により発現変化する遺伝子のうち H3K27ac，H3K4me3 修飾変化を伴う遺伝子の割合
B．ヒストン修飾変化の有無と遺伝子発現増加程度との関係
C．発現上昇遺伝子におけるヒストン修飾変化領域
D．ヒストン修飾変化領域と遺伝子発現増加程度との関係

assayでは，エンハンサー領域の DNA 塩基配列がもつサー領域の持つエピゲノムの状態も再現できない．そこ

reporter遺伝子への活性は測定できるものの，実際にゲで，ゲノム編集を用いエンハンサー領域の DNA 塩基配

ノム内おいて，どの遺伝子発現にエンハンサー活性が関列を欠失させた細胞を作成した．その細胞内における遺与しているかは同定できない．また，合成された直鎖状伝子発現を調べることで，エンハンサー領域が実際にDNAを細胞内に導入して行うアッセイのため，エンハン

IGFBP-1遺伝子発現に関与しているかを調べることが

45

図3

C/EBP βによるゲノムワイド H3K27ac 修飾誘導

A．ChIP-sequence により得られた H3K27ac シグナル．ある代表領域の結果を示す．＊は cAMP 刺激で H3K27ac 修飾が上昇し，C/EBP βの knockdown により低下する領域を示す．
B．C/EBP βのノックダウンによるゲノムワイド H3K27ac 修飾への影響．脱落膜化で誘導される H3K27ac 変化の 88.7% はC/EBP βのノックダウンにより消失した．

できると考えた．ESC は初代培養細胞であるためにゲ

響をうけ，ゲノムワイドなエピゲノム変化を起こすというノム 編 集 に 必 要 なcloning が 困 難 で あ る．よって， のは非常に興味深い．脱落膜化は一種の細胞分化過程
IGFBP-1を高発現し，cloning が可能な HepG 2 細胞であるとも考えられているが，我々が明らかにしたエピゲ

を用い，エンハンサー欠失細胞を作製した（図４B）．エン

ノム変化の観点からもそれが支持される．脱落膜化がど

ハ ン サ ー 欠 失 細 胞 で は，wild type 細 胞 にくら べ， のように着床現象に貢献しているかは未だ不明な点も多IGFBP 1発現が抑制されていた（図４C）．すなわち，ゲノい．さらなる脱落膜化調節機構の解明は，着床不全・不ム編集を用いることにより，reporter assayでは不可育症の原因解明・治療につながると考える．

能であったエンハンサー領域の遺伝子発現への関与を直接証明することができた 9）．このように，ヒストン修飾

６．謝辞

解析やクロマチン構造解析（エピゲノム解析）とゲノム編集を組み合わせたエピゲノム・ゲノム解析という新たなヒストン修飾抗体は，東京工業大学

木村宏教授に手法を用いることで，脱落膜化における遺伝子発現に関譲 渡 頂 いた．RNA-sequence，ChIP-sequence 解

連した新たなエンハンサー領域を同定することに成功し析は九州大学大川恭行教授にご協力いただいた．

た（図４D）．

参考文献
5．結語
脱落膜化のエピゲノム解析を行うことにより，脱落膜化という現象は dynamic なエピジェネティック変化により劇的な遺伝子発現調節が起こり，様々な細胞機能変化が誘導される現象であることが明らかとなった．エピゲ
ノム変化は，胚性幹細胞（ES 細胞）や人工多能性幹細胞（iPS）細胞などといった未分化細胞の分化過程など，きわめて顕著な細胞機能変化が起こる際に誘導されることはこれまでも知られていた．ESC は分化した体細胞であるにもかかわらず，その ESC がプロゲステロンの影

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エピゲノム解析とゲノム解析を合わせた脱落膜化における新規エンハンサーの同定

A．IGFBP-1 の上流 5kb に存在する脱落膜化により H3K27ac 修飾が上昇する領域
B．ゲノム編集によるエンハンサー欠失細胞の作製．
（上）細胞から DNA を抽出しエンハンサー付近のゲノム領域を増幅させた．
Wild type では 3170 bp が増幅されるが，エンハンサーを欠失させた細胞では 344bp しか増幅されない．
（下）エンハンサー
欠失細胞における DNA 塩基配列．2 本のガイド RNA（gRNA）間において，DNA 塩基配列が欠失していることをダイレク
ト sequence により確認した．Wt; Wild type の配列．Mut; Enhancer-deleted clone の配列．  
C．ゲノム編集により作製したエンハンサー欠失細胞では IGFBP-1 mRNA 発現が抑制された．
D．解析のシェーマ

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9） Tamura I, Jozaki K, Sato S, Shirafuta Y, Shinagawa M,

47

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stromal cells during decidualization. J Biol Chem, 293: 52705280, 2018.

48

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，49 -54，2023

ー原著 ー

凍結保存タンク表面温度の監視は，
真空不良の検知に有効である
A monitoring system for tank surface temperature is effective in detecting vacuum failure.

小橋 朱里１，水野 里志１，入江 真奈美１，中西 麻実１，松本 寛史１，佐藤 学 2，
福田 愛作１，森本 義晴 3
Akari Obashi1, Satoshi Mizuno1, Manami Irie1, Mami Nakanishi1, Hiroshi Matsumoto1, Manabu Sato2, Aisaku Fukuda1,
Yoshiharu Morimoto3
1

IVF 大阪クリニック 〒 577-0012 大阪府東大阪市長田東 1-1-14・
IVF なんばクリニック 〒 550-0015 大阪府大阪市西区南堀江 1-17-28 なんば SS ビル 3F・
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IVF NAMBA CLINIC 1-17-28 Minami-Horie, Nishi-ku, Osaka City, Osaka, Japan・
3
HORAC IVF GRAND FRONT 15F Tower B, Grand Front Osaka,3-1 Ofuka-cho, Kita-ku, Osaka City, Osaka, Japan2

要旨： 胚の凍結保存は生殖補助医療に欠くことの出来ない技術の 1 つであり，それに伴う凍結保存タンクの管理は極めて重要である．海外のタンク事故が示すようにタンクに事故が起きれば，その被害は深刻である．今回，我々は意図的に真空不良を誘起したタンクの外観の観察，液体窒素残量，内部温度，ならびに表面温度の経時的な測定を行った．さらに，タンク表面温度変化の検知による監視システムの有効性を検証した．真空不良誘起から 15 分以内にタンクの蓋に霜がつき表面が結露した．同時に急激な液体窒素の減少が始まり，10L タンクでは約 8 時間後に内部温度が - 80℃まで上昇した．表面温度は真空不良誘起 3 分後から低下し始め，アラームメールは 6 分後から実験終了まで，合計 132 通受信された．真空不良
発生直後からタンク表面温度が低下することから，表面温度を監視するシステムは，重大なタンク事故につながる真空不良の検知に有効であると考えられる．
キーワード：液体窒素，真空不良，凍結保存タンク，胚，品質管理
ランニングヘッド：凍結保存タンク表面温度監視の有効性検討
英文要旨： The cryopreservation of embryos is one of the essential techniques in assisted
reproductive medicine. Therefore, the management of tanks for cryopreservation is of criticalimportance. As overseas cases have shown, tank accidents cause profound consequences forthe embryos and gametes preserved. In the present study, we induced a vacuum failure in a
cryopreservation tank, observed the associated changes in the tank surface, and measured theremaining liquid nitrogen, internal temperature, and surface temperature over time. Furthermore,
the effectiveness of a monitoring system that detects abnormal tank surface temperatures wasevaluated. Within 15 minutes of vacuum failure induction, frost began to form on the tank lid andcondensation appeared on the surface. At the same time, a rapid decrease in liquid nitrogen
began. The internal temperature of the 10L tank reached - 80°C approximately 8 hours after avacuum failure induction. The surface temperature of the tank began to drop 3 minutes after avacuum failure induction. A total of 132 alert e-mails from the monitoring system were sent
beginning 6 minutes after a vacuum failure induction until the end of experiments. In conclusion,
the tank surface temperature decreased immediately after the vacuum failure, suggesting that asystem that monitors the tank surface temperature would be effective in detecting vacuum
failures that could cause catastrophic damage to the stored embryos.
キーワード：C ryopreservation，Embryo，Liquid nitrogen tank，Quality management,
vacuum failure

受付 2022 年 9 月 12 日 / 受理 2022 年 9 月 15 日
責任著者：小橋 朱里 e-mail［obashi 574@ivfjapan.com］

49

緒

での期間は，メーカーの製品情報によると約 2 ヵ月から

言

約 11 ヵ月とされている．このため，Schieweらの報告通

我が国において，凍結融解胚移植によって出生する児は生殖補助医療によって出生する児の約 9 割を占めておりの運用がなされているならば，自然蒸発によるLN 2 の枯渇は発生しない．

り1），胚の凍結保存は生殖補助医療に欠くことのできない

Pomeroyらの報告によると，タンクに真空不良がおき技術の1つである．
卵子，精子および胚の凍結保存にはるとLN 2 の蒸発速度は劇的に増加し保存された検体を凍結保存用タンク（タンク）が必須となるが，このタンクに正常に保管できない状況になるとされている 3）．構造上関する事故が海外にて実際に発生し，2018 年アメリカの欠損については，真空不良を経由して発生すると考えで発生した事故では2施設で合計1100組の患者の卵子・られる．このため，タンク事故を防ぐためには真空不良

胚が，同年カナダにて発生した事故では数千個の卵子・発生をできる限り早期に検知し，保管されている検体をこれらの事故が示す
胚が損失されたと報じられている ．

安全な場所へ移動することが重要である．

2）ように生殖補助医療を行う施設にとって，タンクを適切な今回，我々は，真空不良を起こしたタンク外観の変化

状態で管理することは極めて重要であるが，タンクに異常の観察，液体窒素残量，タンク内部温度，ならびにタンが起きた場合どのような状態になるか知られていない．

ク表面温度の経時的な測定を行った．さらに，タンク表

タンクは外槽と内槽の２重構造にて構成され，その間に真空断熱が施されている．
このため，正常な状態のタン面温度変化の検知によるタンク監視システムの有効性を検証した．

の冷気が内槽内に留
クでは内槽内にある液体窒素（LN 2）
まること，LN 2 が外気の影響を受けないことにより，LN 2の急激な蒸発が防がれている．
しかし，何らかの原因でタンクが破損し真空断熱が損なわれた状態（真空不良）にな

方法

実験 1：真空不良を起こしたタンクに起きる変化

ると，内槽内の冷気が外部に流出すると同時に LN 2 が外

10L タンク（XT 10，Taylor-Wharton 社）3 台を使用

気の影響を受けるために，
急激なLN 2 の蒸発が起きる．

した．それぞれのタンクに LN 2 を満タンに入れ，タンクのタンク内の液体窒素（LN 2）が枯渇する原因は，自然上部，真空弁，溶接部のいずれかへ約 2㎜の穴を開け強蒸発，真空不良，構造上の欠損の 3 つに分類することが制的に真空不良を誘起した（図 1）．すべてのタンクにおできる 3）．Schieweらの報告では，標準的な保存タンク

いて，外観の観察，LN 2 残量とタンク内部温度の測定を，は少なくとも週に1度は LN 2 が補充されるべきであり，定最初の１時間は15 分毎，1時間経過した後は1時間毎

期的な LN 2 の液面の測定が必要とされている ．また， に LN 2 が枯渇するまで行った．残量の測定方法と温度
4）

日本で広く使用されている 30 ～ 50L タンクにおいて自の測定位置（タンク内で胚が保存されている位置の温度

然蒸発でタンク内の LN 2 が満タンから完全蒸発するまを測定）は，図 2 に示す．

図1

図 2 液体窒素残量の測定方法と内部温度の測定位置

50

タンクの破損箇所

実験 2：タンク容量の影響
容 量の異なるタンクを3 台用 意し（X T 10, HC 20,
HC35, Taylor-Wharton社），実験1と同様の測定を行った．なお，3 台とも真空弁に穴を開け強制的に真空不良

結果

実験 1：真空不良を起こしたタンクに起きる変化
すべてのタンクにおいて実験開始から15 分後以内に蓋へ霜が付き，本体表面に結露が確認された．その後約を誘起した．

2 時間経過した頃に蓋の霜は最も増え，約 4 時間経過し実験 3：真空不良を起こしたタンク表面温度の測定た頃から徐々に溶け，測定終了時にはタンク表面に多く

10L タンク（DR-10A,クライオワン社）に LN 2 を満タの水滴がつき，床には水溜りが出来ていた（図 4）．また，ンに入れ，温度を感知するセンサーをタンク表面上部に破損箇所が上部と真空弁の場合，蓋の霜が多くみられた．

設置した（図 3）．このセンサーにて感知した温度を，PC

LN 2 残量は，最初の 1時間のみ破損箇所間で減少量にへ 送 信 し，PC 内 の デ ー タ ロ ガ ーシス テム（CWS-

差が見られたが，それ以降枯渇するまで，すべてのタンク

30COOL，チトセ工業社）にて記録を行った（図 3）．温で 約４㎝ /h の 速 度 で 減 少した（ 図 5）．内 部 温 度は，度測定は1分毎に実施するように設定した．タンク表面

LN 2 の残量が残り1㎝になるまで-196℃を保っていたが，温度が室温付近で安定していることを確認後，タンク上

その 後 急 激な上 昇が見られた．測 定 開 始から温 度が部へ約 2㎜の穴を開け強制的に真空不良を誘起した．測- 80℃に達するのに要した時間は，上部を破損させた場

定は LN 2 が完全に蒸発するまで実施した．

合は 8 時間 3 分，真空弁では 7 時間 54 分，溶接部では 9
時間 23 分であった（図 5）．なお，同型タンクにおける当実験 4：温 度変化の検知によるタンク監視システムの有効性の検証院 の 通 常 運 用では，7日間 で 満タン 時より約 2cm，
LN 2 の液面が低下する．

実験 4 は，実験 3と同時に行われた．今回のデータロ
ガーシステムでは，設 定した温度変化を契 機としてア実験 2：タンク容量の影響

ラームを送信することが可能である（図 3）．タンク表面

10Ｌタンクにおける結果は実験 1の真空弁を破損さ温度が 20℃以下となった時にアラームメールが 3 分間せた場合のデータを用いた．外観の変化については，タ隔で送信されるよう設定し，真空不良誘起からLN 2 が完

ンク容量にかかわらず実験開始から15 分以内に霜が発

全に蒸発するまでメールの確認を行った．

生した．LN 2 残量は，すべてのタンクにおいて実験開始
１時間で急激な減少が起こった．その後，LN 2 は 20L

実験 1 ～ 4 は，室温が約 24℃にコントロールされている室内で行われた．

図3

では 2- 5cm/ 時間，35L タンクでは 2- 4cm/ 時間で減少した（図 6）．内部温度は 20L，35L タンクともに残量

タンク表面温度を監視するシステム

51

図4

52

真空不良を誘起したタンクの外観変化

図5

破損部位別の真空不良誘起後の LN2 残量と内部温度の変化

図6

異なる容量のタンクにおける真空不良誘起後の LN2 残量と内部温度の変化

が 0 cm になったときに急激な上昇が見られた．実験開クに起きる変化を明らかにするとともに，その発生を効

始から内部温度が - 80℃になるまでの時間は，20L タ

果的に検知する方法を検証した．

ンクで 8 時間 41分，35Lタンクで14 時間 14 分であった．
（図 6）．なお，同型タンクにおける当院の通常運用では真空不良が起きたタンクの特徴の一つに，タンク表面が結露することが知られている．
今回の実験 1では，結露20L，35L タンクともに７日間で満タン時より約 4cm， は真空不良が起きてから15 分以内に発生することが明
LN 2 の液面が低下する．

らかにされた．22. 4Lタンクを使用した Michaelsonらの報告によると，真空不良によってタンク内の温度が実験 3：真空不良を起こしたタンク表面温度の測定-185℃になるまでには約 4 時間，LN 2 重量が満タンか

真空不良誘起から 3 分後にタンク表面温度が低下しら10％減少するまでには約 50 分，50％減少するまでに始め，6 分後には 20℃以下である19.1℃，11分後に今回の実験では，内部は約 5 時間であったとしている 5）．

は10℃以下の 8. 8℃まで低下した．93 分後と 99 分後

温度が上昇するタイミングは，LN 2 の残量が０～ 1cm にに最 低温度である - 0. 5℃を観測した．LN 2 が完全になった時で LN 2 が枯渇する直前であった．さらに，10L蒸発したと考えられる400 分後の温度は5.6℃であった

タンクにおいては，LN 2 残量が半分になる時間は，真空（図 7）．

不良誘起から約 3 ～ 4 時間であった．
したがって，外観の変化を監視することはタンクの内部温度や LN 2 の残量を実験 4：温 度変化の検知によるタンク監視システムの監視するよりも早期に真空不良を検知することができると考えられた．

有効性の検証
真空不良誘起から 6 分後に表面温度が 20℃以下の実験 1では，タンクの異なった個所を破損させ真空不19.1℃となり，最初のアラームメールを受信した．アラー

良を誘起した．当初は破損個所にかかわらず，内部温度

ムメールは，それ以降３ 分間隔で測定終了まで合計

が - 80℃まで上昇するまでの時間は変わらないと予測し

132 通が受信された．

ていた．しかし実際にはタンク下部の溶接部を破損させた場合，内部温度が - 80℃まで上昇するまでの時間がそ

考察の他の部位を破損させた場合と比較して１時間以上長かった．今回の実験ではこの差が破損個所によるものな

卵子・精子・胚の凍結保存には凍結タンクが必須でのか結論付けることは出来ないが，真空不良時の対応はある．海外でのタンク事故が示すように，タンクに事故が

LN 2 の蒸発が早い方を想定すべきと考え実験 2 以降は起きた場合の被害は壊滅的であるにもかかわらず，重大

真空弁，あるいはタンク上部を破損させて行った．

なタンク事故につながる真空不良に関する情報はほとんど知られていない．本実験は，真空不良を起こしたタン

図7

真空不良を起こしたタンクの表面は結露することから，
タンク表面温度が低下している可能性が予測された．実真空不良誘起後のタンク表面温度の変化

53

際にタンク表面温度を測定した結果，真空不良を誘起しクに真空不良が発生した直後に現れる特徴の一つはタ

た３分後からタンク表面温度の低下が始まっていた．こンク表面の結露ならびに温度低下であることを明らかにの温度変化を監視すれば早い段階でタンクの真空不良

した．さらに，この温度低下を監視することは真空不良を検 知できると考えた．タンク表面温度の監視にはア

発生の検知に有効であることが示された．

ラーム通知機能を搭載したデーターロガーを使用して行った．その結果，真空不良発生から 6 分後に異常を知らせるアラームメールが届き，想定通り非常に早い真空不良の検知が可能であった．
現在，凍結タンクの警報機として，タンク重量や内部利益相反の開示
共同研究者の水野は，液体窒素タンクの監視方法に関する特許を出願中である．

温度の変化を監視するシステムが市販されている．これ
らのシステムは，真空不良発生後に規定値以上の LN 2
蒸発が起こらないと異常が検知できない．今回の実験 1
が示すように，10L タンクでの真空不良が起こった際に完全に液体窒素が 蒸発するまでの時間は約 7 時間であった．LN 2 重量が半分となったときにアラームが発報されるよう設定した場合，異常通知は真空不良発生から約 3 時間半ということになり，今回の方法と比較して３時間以上通知が遅くなることになる．実験 2 の結果から
真空不良発生後のタンク表面の結露は，タンク容量が変化しても15 分以内に発生した．一方で，LN 2 残量が0cm になるまでの時間や内部温度が - 80℃まで上昇するまでの時間は，タンク容量が大きくなるにつれて長くなった．このため，タンク重量や内部温度の変化を監視するシステムではタンク容量が大きくなるほど真空不良発生から警報発報までの時間，すなわち真空不良発生の検知までの時間が長くなると考えられた．また，タンク
表面温度の監視はタンク重量や内部温度の監視と比べると簡単に行うことができる．
実験 4では，真空不良発生の 6 分後から測定終了まで
132 回のメール受信が確認された．必ず最初のメールに気が付くわけではないので，繰り返しのアラームメール
は警報機の機能として非常に有効と考えられた．
今回の実験は，特定のタンクを使用して行われた．タンクは外槽と内槽の２重構造にて構成され，その間に真空断熱が施されている．タンクの種類が変わってもこの構造は同じであることから，真空不良が起きた場合のタンクに起きる変化は大きく変わらないと考えられる．しかし室温をはじめとしたタンクが設置されている環境や，タンクの種類が変わることにより真空不良が起きた場合のタンクに起きる変化が異なってくる可能性があることに留意する必要がある．
真空不良によるタンクの事故が起こった場合，タンク
内の LN 2 が枯渇するまでの時間は 35L タンクでも 24
時間より短い．このため，出来る限り早期に真空不良発生を検知し対応時間を稼ぐことが事故の被害を無くす為の要点になると考えられる．今回の実験を通して，タン

54

参考文献
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 	 ht t ps : //w w w.js og . or.jp/modu les /com m it tee/i ndex .
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2018.
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Stanley G. Harris, W. Brent Hazelrigg, Dawn A. Kelk :Cryostorage tank failures: temperature and volume loss
over time after induced failure by removal of insulative
vacuum. J. Assist. Reprod. Genet., 36: 2271–2278, 2019.
4） M . C . S chiewe, M . Freema n , J. B . W hitney, M . D.
VerMilyea, A. Jones, M. Aguirre, C. Leisinger, G. Adaniya,
N. Synder, R. Chilton, E. J. Behnke : Comprehensive
assessment of cr yogenic storage r isk a nd qua lity
management concerns: best practice guidelines for ART
labs. J. Assist. Reprod. Genet., 36: 5–14, 2019.
5） Zahava P. Michaelson, Sai T. Bondalapati, Selma Amrane,
Robert W. Prosser, Daniel M. Hill, Pallavi Gaur, Matt
Recio, David E. Travassos, Mikaela D. Wolfkamp, Sasha
Sadowy, Colin Thomas, Eric J. Forman, Zev Williams :Early detection of cryostorage tank failure using a weightbased monitoring system. J. Assist. Reprod. Genet., 36:
655–660, 2019.

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，55 -60，2023

ー原著 ー

地方都市モデルにおける COVID-19 感染前後の不妊治療動向Changes of reproductive treatment in a model of local city due to COVID-19 epidemic

中井 奈々子，竹原 功，金子 宙夢，中村 文洋，高橋 杏子，松川 淳，
松尾 幸城，永瀬 智
Nanako NAKAI, Isao TAKEHARA, Hiromu Kaneko, Fumihiro NAKAMURA, Kyoko TAKAHASHI, Jun MATUKAWA,
Koki MATSUO, Satoru NAGASE
山形大学医学部付属病院 産婦人科

要旨： 新型コロナウイルス（COVID- 19）の世界的な大流行により，感染拡大当初は不妊治療を延期や中止すべきか議論となった．こうした不測の事態における不妊治療の社会的な位置づけは，実際の不妊患者の受診行動の変化から検討できるのではないかと考えた．そこで我々は感染拡大の影響が比較的少な
い地方都市モデルとして，当院での実態を後方視的に検討した．2018 年 1 月～ 2021 年 6 月に当院で不妊治療をうけた患者について年齢や月間症例数を後方視的に調査し，2020 年 1 月前後で pre-COVID 群または post-COVID 群と群別して比較検討した．感染拡大前後において各治療群の症例数に有意な変化はなかったが，高年齢層では治療の選択に変化を生じた．地方都市という環境下ではあるが，感染拡大後も不妊治療を必要な治療と捉え治療を継続する患者が少なくない事が示唆され，安全への留意を確保し十分な説明の上で治療の提供を継続することが必要と考えられた．
キーワード：COVID- 19 感染，地方都市，不妊治療，受診行動
ランニングヘッド：COVID- 19 流行前後の不妊治療動向
英文要旨： During the recent global coronavirus (COVID- 19) pandemic, it became controversial
to postpone or discontinue infertility treatment since the spread of infection began. The provisionof infertility treatment in this situation could be based on actual changes in patients'
consultation behavior. We retrospectively examined the situation at our hospital as a model for a
local city, where the impact of the spread of infection was relatively small. We investigated theage and monthly numbers of patients who received infertility treatment at our hospital fromJanuary 2018 to June 2021, and divided them into pre-COVID and post-COVID groups fromJanuary 2020. The number of cases did not change significantly before and after the spread of
infection, but the choice of treatment changed in patients > 40 years old. These results suggestthat patients continued to receive infertility treatment even after the infection spread, and that it
was possible to ensure safety and continue treatment with adequate counselling.
キーワード：C OVID- 19, local urban, infertility treatment, consultation behavior
ランニングヘッド：Fertility treatment trends before and after the COVID- 19 epidemic

緒

言

3600人が感染し 58 人が死亡した 1）が，これは全国では47 都道府県中 45 番目であり比較的感染者数の少ない

新型コロナウイルス（COVID-19）が 2020 年初頭よ地方であったといえる．一方，感染拡大当初 COVID-19

り世界的に大流行し，現在も未だ収束の見通しは不明

感染が蔓延する中で世界的に不妊治療の停止や延期を瞭である．日本国内においては大都市圏と地方都市で考慮する動きがあり 2），82. 5% の国で生殖補助医療施

流行の規模に程度の差はあったが，比較的感染者が少設の閉鎖または制限がなされた時期があった 3）．本邦でない地方都市においても感染拡大の影響を少なからずも 2020 年 4月1日に日本生殖医学会から延期が 可能

受けていた．山形県内においては 2021年末までに約なものについては人工授精，体外受精・胚移植，生殖外受付 2022 年 10 月 7 日 / 受理 2023 年 3 月 9 日
責任著者：中井 奈々子 e-mail［nanako-nakai@med.id.yamagata-u.ac.jp］

55

科手術などの不妊治療の延期や中止を考慮するよう声間を二 群に分割し，2018 年1月～ 2019 年12 月の群明が出され各施設に対応が求められた ．これをうけ，当を感 染 拡 大前の患者 群（pre-COVID 群：1, 811例 ），時感染者数がわずかであった山形県内の当院において2020 年1月 ～ 2021年 6 月を感 染 拡 大 後 の 患 者 群

4）は，十分な感染対策を前提とし，日本生殖医学会の声明 （post-COVID 群：1, 347 例）と定義した．まず，AIH，の内容を十分に患者に説明した上で，基本的には声明

採卵手術，胚凍結，融解胚移植の各治療および紹介受に従いながら患者本人の希望を尊重して治療方針を決診 における患者年 齢 についてpre-COVID 群とpost-

定する方針とした．こうした世界規模の未知の感染症のCOVID 群にわけてそれぞれ比較検討した．次に，年齢層拡大といった不測の事態において，社会生活の自粛や受を全年齢，40 歳未満，40 歳以上にわけてそれぞれの診行動の変容が求められる中で，不妊治療はどのような層での AIH，採卵手術，胚凍結，融解胚移植，及び紹介

位置づけであるべきか，また患者の受診行動にどう影響

患 者 の 月 間 症 例 数 に つ いてpre-COVID 群 とpost-

し得るのかについては今回の COVID-19 感染拡大に限COVID 群にわけてそれぞれ比較検討した．統計学的解

らず重要な課題と考えられる．不妊治療は患者の年齢に

析には統計ソフトとして Rを使用し，t 検定及び Mann-

よっては延期を許容できないものであり，各年齢層によっ

Whitney U 検定を用いた．P 値が 0. 05 未満を統計学て受診行動も異なることが予想される．

的有意差ありとした．

そこで今回我々は，とくに感染拡大の比較的少ない地方モデルとして，COVID-19 感染拡大に伴う治療行動

結制限が不妊治療の受診行動にどのような影響を与えたかについて，我々の施設における感染拡大期間中の不妊治療の実態を後方視的に検討することとした．

果

はじめに，pre-COVID 群とpot-COVID 群それぞれの全症例および各治療別の月間症例数の変化について検討した．全症例におけるpre-COVID 群の月間症例数

対象と方法

は平均 75. 5 例 /月，post-COVID 群の月間 症例数は
平均 74. 8 例 /月であり，統 計 学的 有意 差はなかった

本研究は山形大学の倫理委員会の承認を得て行った （P= 0. 76）．また 治 療 種 類 別 に みた 場 合も 同 様 に，（ 承 認 番 号 2021- 221号）．2018 年1月から2021年 6

AIH，採卵，胚凍結，融解胚移植，紹介患者数の全ての月までに当院の不妊外来を受診した患者の中で，AIH， 群で COVID-19 流行前後の月間平均症例数に統計学
採卵手術，胚凍結，胚移植をうけた者，および新たに他院

的有意差は認めなかった（表 1）．

から紹介された者，計 3,158 例を対象とした．
対象患者に次に治療をうけた患者年齢について，各治療別に pre-

ついて診療記録から，
これらの治療および紹介受診をした

COVID 群とpost-COVID 群で比較検討した．AIH お

際の年齢及び月間症例数を調査し後方視的に検討した．

よび胚凍結をうけた患者の年齢分布は両群間に統計学

COVID-19 の感染拡大による影響を調査するため期的 有 意 差 を 認 め た が（ そ れ ぞ れ P= 0. 0 026,

表1

COVID-19 感染流行前後の月間平均症例※（）内は期間内合計症例数56

P= 0. 0097），採卵手術，融解胚移植，紹介患者の年齢

3A）．一方，高年齢層である 40 歳以上の群においては，には有意差がなかった（表 2）．AIHを受けた患者年齢

AIH の月間症例数が post-COVID 群で有意に減少しての中央値は両群ともに 35 歳で同じであったが，post-

いた（P= 0. 013）
（表 3B）．

COVID 群では pre-COVID 群に比して第一四分位数が低く四分位範囲が広がっており，比較的若い年齢層の考

AIH 患者が増加していた．一方，胚凍結においては preCOVID群に比してpost-COVID群の年齢中央値が高く，患者年齢が有意に高かった（P< 0. 01）（図 1）．

察

COVID-19 の感染拡大をうけて社会的に受診行動の変化を余儀なくされてきた中で不妊治療はどのようなまたサブグループ解析として，各治療別に 40 歳未満

影響を受けてきたのか，感染拡大の影響が比較的少な

群，40 歳 以 上 群 に 群 別し，pre-COVID 群 とpost-

かった地方モデルとして我々の施設における感染拡大

COVID 群における月間症例数について検討した．40前後の治療実態について後方視的に検討した．その結

歳 未 満 の 群 に お い て は，pre- COVID 群 とpost-

果，AIHと胚凍結の項目で感染拡大前後に治療をうけ

COVID 群において月間症例数に有意差はなかった（表た年齢が有意に変化していた．とくに 40 歳以上の群に

表2

図1

COVID-19 感染流行前後の治療項目別患者年齢の比較

COVID-19 感染流行前後の AIH，胚移植の患者年齢の比較

A: 感染流行前後の AIH をうけた患者年齢の比較．B: 感染流行前後の胚凍結をうけた患者年齢の比較．いずれも有意差を認めた（p<0.01）

57

おける治療行動の変化が感染拡大前後の患者年齢の変

意差がなかった．ここで，40 歳以上の群で新鮮胚移植化に影響していると考えられた．一方，全体として感染拡を行った月間症例数について検討すると，post-COVID

大 前 後 に お け る 月 間 症 例 数 に 差 は 認 め ら れ ず， 群で有意に減少していることがわかった（P= 0. 029）
（図COVID-19 の感染拡大を考慮しても患者は不妊治療を

2）．
これらのことから，比較的高齢群では感染拡大傾向

必要な治療と捉え，受診行動に明らかな影響を及ぼさなのなかで新鮮胚移植を選択せず，融解胚移植に備えたかったものと考えられた．

胚 凍 結を選 択する傾 向が 強かったことが 示 唆され，今回の検討により，全年齢および 40 歳未満の群では

post-COVID 群において胚凍結を受けた患者の年齢に変化がなかったが，40 歳以上の群では AIH の月間症

影 響を与えた可 能 性 があると考えられた．これまで

例数が減少していることがわかった（表1,表2）．当初我々

COVID-19 感染流行が 不妊患者へ与える精神的な影

はpost-COVID 群で全体的な症例数が減少すると想定

響に関して，不妊であるストレスが COVID-19 感染流行していたが，実際には感染前後で症例数に有意な変化はに伴う社会不安に勝るという報告 6）や，不妊治療の制限

なく，COVID-19 感染拡大の影響下であっても多くのこが大きな精神的苦痛となり得るといった報告 7）がある．

患者が不妊治療の継続を選択したと考えられた．中でもうした精神面への影響は患者の治療行動の変容に影響

40 歳以上の群では感染拡大後に治療内容についてのしうると考えられるが，本研究で初めてCOVID-19 の感行動変容があったと思われ，AIHを中止し早期の ART

染拡大前後で患者の実際の治療行動の変化を示すこと

へのステップアップを決断したと考えられた．AIH によができた．

る妊娠率は年齢が上昇すると共に有意に低下するため 5），

延期できる不妊治療については延期すべきであるとの感染拡大により治療行動が制限される中でARTへの早日本生殖医学会からの声明は，決して不妊治療の中止を期ステップアップは妥当な選択であったと考えられる．

義務とするものではなく延期や中止を含め検討を勧める

次に，ART に限定するとpost-COVID 群で胚凍結をものであったが，社会的にも様々な活動への自粛を求め受けた患者の年齢に有意な上昇がみられた．一方，40る風潮は大きく，不妊患者への影響が少なからずあった

歳以上の群における胚凍結を受けた月間症例数には有ものと予想された．しかし今回の検討で，全年齢層ある

表3

58

COVID-19 感染流行前後の年齢層別にした月間症例数の比較

図2

40 歳以上で新鮮胚移植を行った症例数の変化

40 歳以上で新鮮胚移植をうけた月間症例数は post-COVID 群で有意に減少した．

いは比較的若年層では各治療項目の月間症例数に変化

地方都市や施設にも当て嵌まるとは限らない点が挙げらはなく，我々から十分な説明をうけた上で，治療行動にはれる．

明らかな変化がなかったことが示唆された．その理由とCOVID-19 感染流行が遷延する中，影響が比較的緩して，治療環境として山形県の COVID-19 感染状況が

徐であった当院では，感染拡大前後で受診行動に有意大都市などと比較し比較的緩徐であったことや，当院のな変化は認めなかったが，高齢層では治療選択に変化を不妊治療患者全員が山形県内在住であり県外との往来生じていた．治療環境の地理的な特性が寄与した可能が抑えられたことといった感染リスクが低い状況が，治性はあるが，不妊治療を必要な治療と捉え治療継続を療を継続する選択に寄与していた可能性が考えられた． 希望する患者が少なくない事が示唆された．地方都市モ
不 妊 患 者 を 対 象 とし た ア ン ケ ート 調 査 8） で は， デルにおいては，未知の感染症の拡大といった不測の事
COVID-19 感染流行後であっても治療継続を選択した態においても安全に留意しながら十分な情報提供を行

不妊患者の割合は多く，十分な感染対策と患者説明にうことで症例ごとに必要な不妊治療を提供することがよる理解を得れば不妊治療の継続が選択されることが可能であり，全体としては治療行動に大きな変化を与え多いとの報告もある．さらに現在全世界の出生児数のず治療を継続し得ると考えられた．

約 0. 3% は ART で出生していると言われ ，日本は世界9）でも上位の ART 治療数を報告しており 10），現代社会を支える必要不可欠な治療であるといえる．これらのことから不妊治療は社会にとって不可欠で，年齢によっては延期を許容できず，決して不要不急なものではないと捉えていた患者が少なくないことが示唆され，COVID-19
感染流行が遷延する中でも，ART は社会を支えるために継続することが妥当であると考えられる．
一方，今回の検討で留意すべきこととして，治療法は感染リスクを理解した上で患者自身が選択しており，治療法の選択に一定の基準を設けていなかった点，また地域や施設により往来事情などが異なることから他の参考文献
1） 新型コロナウイルス感染症ポータルサイト．山形県．https://www.pref.yamagata.jp/020072/bosai/kochibou/kikikanri/covid19/coronavirus.html,（2022.2.10）2）	ICMART. COVID-19 Statement.pdf（secureservercdn.net）.
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59

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Galliano, Hakan Yarali, Lan N. Vuong, Michael Grynberg,
Panagiotis Drakopoulos, Pedro Xavier, Joaquin Llacer,
Fernando Neuspiller, Marcos Horton,   Matheus Roque,  Evangelos Papanikolaou, Manish Banker, Michael H. Dahan,
Shu Foong, Herman Tournaye, Christophe Blockeel, Alberto
Vaiarelli, Peter Humaidan, Filippo M. Ubaldi, and on behalfof the POSEIDON (Patient-Oriented Strategies Encompassing
IndividualizeD Oocyte Number) group: COVID-19 andassisted reproductive technology services: repercussions forpatients and proposal for individualized clinical management.
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Obstetrics and Gynecology. Repro Med Biol, 20: 3-12, 2020.

60

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，61-70，2023

ー原著 ー

不妊治療保険適用に伴う患者およびスタッフの反応
Survey responses from patients and staff regarding health insurance coveragefor infertility treatment

藤井 美喜，山本 健児，江夏 徳寿，苔口 昭次，塩谷 雅英
Miki Fujii, Kenji Yamamoto, Noritoshi Enatsu, Shoji Kokeguchi, Masahide Shiotani
英ウィメンズクリニック 〒 650-0021 兵庫県神戸市中央区三宮町 1-1-2 三宮セントラルビル 7.8 階・Hanabusa Women’s Clinic Sannomiya Central Building 7 and 8th floor, 1-1-2 Sannomiya-cho, ・Chuo-ku, Kobe, Hyogo, Japan, 650-0021

要旨： 本邦において 2022 年 4 月から人工授精等の一般不妊治療，体外受精・顕微授精等の生殖補助医療について，新たに保険適用されることになった．そこで今後の情報提供や治療，ケアに役立てることを目的として，当院患者及びスタッフを対象にアンケート調査を実施した．治療にかかる費用については保
険適用後に「経済的負担感が軽減した」と 86. 5％の患者が回答していた．保険適用に年齢制限があることに対してはスタッフの 90. 1％が「妥当である」と回答していたのに対し，患者では 57. 6％と少ない結果となった．また，スタッフは不妊治療保険適用の移行に対して，「スムーズに行えていない」と 54. 0％が回答しており，適応や算定などで苦慮していた．さらに，保険適用に伴い業務量について 71. 2％が「増えた」と回答していた．実際の業務内容としては計画書作成，費用説明，文書改訂，レセプト請求などの業務であった．今後，各部門間で協力し，さらに保険治療に関する情報収集および患者への適切な情報提供を行っていきたい．
キーワード：不妊治療，保険適用，アンケート
英文要旨： Assisted reproductive technology such as intrauterine insemination, in vitro
fertilization and intra-cytoplasmic sperm injection has been covered by Japanese national healthinsurance from April 2 0 2 2. The changes of insurance system gave a lot of impact on bothpatients and medical staffs. Therefore, we conducted a questionnaire for patients and medical
staffs, about the changes before and after the introduction of health insurance.
After insurance coverage, 8 6. 5% of patients responded that“financial burden has been
reduced”. Regarding about the age limit, 90. 1% of the staff considered as“appropriate”, which
was higher than that of patients ( 57. 6%). 54. 0% of the staff considered that the introduction ofhealth insurance caused some trouble, especially about the office procedures.
Furthermore, 72. 1% of staff considered that the amount of work has“increased”, particularly,
documentation, explanation about cost, document revision and claim for insurance organization
has increased. We hope the information from this study will help us to notice the problem
regarding practical clinical situations, and to construct more sophisticated system corresponding
to health insurance.
キーワード：fertility treatment, insurance coverage, questionnaire緒

言2020 年に菅内閣が発足し，少子化対策として不妊治

殖医療ガイドライン」が公開され，これを踏まえて中央社
会保険協議会を中心に保険適用に向けた議論が進められ，2022 年年明けに不妊治療の保険適用が正式に決療 への 保 険 適 用 拡 大を表 明した．保 険 適 用 拡 大は， 定した．
そして，3月初めに診療報酬改定の概要 1）が出さ
2022年度の診療報酬改定に向けて整備することとされ， れた．その内容は，1）一般不妊治療に係る評価の新設
それまでの暫定的な措置として不妊治療のための助成である．一般不妊治療の実施に当たり必要な医学的管制度が拡充された．2021年には日本生殖医学会から「生

理及び療養上の指導を行った場合の評価，人工授精を受付 2023 年 1 月 10 日 / 受理 2023 年 4 月 11 日
責任著者：藤井 美喜 e-mail［fujii@hanabusaclinic.com］

61

実施した場合の評価が新設された．2）生殖補助医療に （選択回答方式・自由回答方式）で構成した．アンケート
係る医療技術などの評価の新設である．生殖補助医療

内容は，受けている不妊治療適用内容，保険治療計画書

管理料，採卵術，AMH，体外受精・顕微授精管理料， の理解，保険治療後のメリットとデメリット，保険治療へ
胚凍結保存管理料，胚移植術，AZF，TESEなどが実の意見などであった．倫理的配慮として，アンケート回答

施された場合の評価が新設された．3）先進医療 2）としての内容を学会に報告することがある旨を記載した．Web

SEET 法，タイムラプス，IMSI，PICSI，二段階胚移植， での返信にて，アンケート調査に同意したとみなした．
子宮内膜スクラッチ，ERA，EMMA/ALICEなどが保スタッフ向けアンケートについては，2022 年 8月～

険診療との併用が認められた．
また，不妊治療に必要な9 月（適用後 5 ～ 6 か月）に当クリニックのスタッフを対

医薬品の対応や，移行期における助成金の取り扱いが示象に不妊治療保険適用に関する内容についてアンケーされた．これらの変更から，「保険適用で何が変わるのトを実施した．医師部門，総務部門，受付事務部門，培か」「保険適用で実施できる治療は何か」「診療のスト養部門，看護部門，不妊コーディネーター部門，メディカ

ラテジーはどう変わるのか」「各部門でどのように対応しルアシスタント部門，臨床検査部門，生殖医療薬剤部門，ていくのか」などがクリニック内で議論された．他にも，保統合医療部門の各部署にアンケートを配布し，アンケー

険適用に算定可能な点数や医薬品の承認状況の確認， ト回収 BOX にて回収した．アンケートは無記名とし，質治療計画書の作成など保険適用に向けての作業が山積

問紙によるアンケート（選択回答方式・自由回答方式）

み状態であった．実際に，診療報酬改定の概要が出されで構成した．アンケート内容は，保険適用への移行のスてから4月の保険適用まで1 ヶ月程度しか期間がなく， ムーズさ，業務量の増加の有無，保険適用への意見など
保険適用範囲の理解を深め，運用方法を決定するためで構成した．患者アンケート及びスタッフ向けアンケートの会議が頻回に必要であった．また，4月に入ってからは EXCEL にてデータ整理し，カイ2 乗検定で統計処理も保険適用範囲について厚生労働省に数回確認を行っ

を行った．

た．
そのような状況の中で，保険適用に対してスタッフがどのように感じているのかを明確にすることで，問題点結を洗い出すことが必要と考えられた．
保険適用のメリットとしては，治療の費用負担を軽減

果1. 患者アンケート

でき，統一した料金体系となるため，患者にとってはわか

アンケートは不妊治療中の女性計 290 名から回収しりやくなる．また，高額療養費制度を利用することで負た．年齢は 36. 8 ±4. 8 歳，不妊治療期間は 3.1± 2. 3

担額を軽減することができる．さらに保険治療の適用範年 であった．特 定 不 妊 治 療 助 成 制 度 を 受 けた 人 は囲が全国で統一されているため，治療の標準化が期待で

50. 7％（147/ 290）であった（表 1）．4月以降に保険適きるといった点が考えられた．一方でデメリットとしては， 用の治療を行った人は 71. 7％（208/ 290），行っていな
エビデンスが確立していない新しい医療や薬剤の使用

い人は 28. 3％（82/ 290）で，行っていない理由は「年ができなくなるという点が考えられた．現行の保険制度

齢制限があった」「保険適用外の治療内容であった」「特による治療方法と自費診療を同時に行う混合診療は認

定不妊治療助成制度を継続していた」などであった（図められていないので，多くの施設で幾分かの治療方針変１）．4月以降の治療内容は，「一般不妊治療」46. 6％「生殖補助医療」42. 3％（88/ 208），「両
更が必要であったと考えられる．そこで，保険適用のメ （97/ 208），
リット・デメリットなどを患者が実際にどのように捉えて方」11.1％（23/ 208）であった（表 1）．

いるかを知るために，アンケート調査を行ったので報告「保険適用に年齢制限がある」ことを知っていた人は

する．

88.6％
（257/290），
知らなかった人は11.4％（33/290）
で，知っていた人が多かった．また，保険適用に年齢制限

対象と方法があることに対して42. 4％（123/ 290）の人が「妥当でない」と回答しており，「妊娠の可能性があるなら制限し患者アンケートについては，2022 年 5月～ 6月（適ないでほしい」「平等でない，不公平である」「晩婚化な

用後 2 ～ 3 か月）に不妊治療を受けている女性患者を対ので制限すべきでない」との意見が多かった．
「妥当でな

象に，不妊治療保険適用に関する内容をWeb にてアンい」と回答した人を年齢別に比較すると「40 歳未満」

ケートを実施した．Webアンケートに入るQRコードを 「40- 42 歳」「43 歳以上」でそれぞれ 36.1％（74/ 205），
記載した用紙を診察室や看護師ケアールームで配布し51. 0％（26/ 51），67. 6％（23/ 34）で，年齢が高くな

た．アンケートは無記名とし，質問紙によるアンケートる程多くなっていた（p< 0. 01）（図 2）．

62

図1

保険適用の治療を行ったか（４月以降）

表1

図2

患者背景

保険適用に年齢制限があることに対して妥当であるか

63

保険適用後に「経済的負担が軽減したか」という質問

意見がみられた．
「保険適用後の不妊治療の説明はわに対して「かなり軽減した」38. 9％（81/ 208），「少し

かりやすかったか」という質問に対して，「わかりやすい」

軽減した」47. 6％（99/ 208）と合わせて 86. 5％の人

83.1％（173/ 208）
「わかりにくい」16.
，
9％（35/ 208）

が負担軽減したと回答していた（図 3）．また，4月から保と回答していた．わかりにくい理由は，「どこまでが保険険適用されるに当たって，開始を4月まで延期していた人治療でカバーされるのかわからなかった」「保険適用すは 38. 0％（79/ 208）であった．

るとどの薬が使えなくなるのかが実際処方されるまでわ「保険に関する治療計画書がわかりやすかったか」
とい

からない」
「薬が変わることで治療への影響など標準化う質問に対して，「わかりやすい」87. 5％（182/ 208）
「わ，された治療で，本当にそれが自分にとって良い選択なの

かりにくい」12. 5％（26/ 208）と回答していた．
わかりかがわからなかった」などの意見がみられた．

にくい理由は，「どの治療が保険適用かわかりにくい」「細保険適用のメリットは「高額療養制度を利用すること

かい適用対象や項目がわかりにくい」「保険適用の年齢によって自己負担額を抑えることができる」が最も多く，がどの段階で変わるのかを詳しく記入して欲しい」などの次に「次の治療を考えやすくなった」であった（図 4）．
デメ

図3

図4

64

保険適用後，経済的負担感は軽減したか

保険適用後のメリット

リットは「保険適用での年齢や胚移植の回数が決められ

統合医療 3 名であった．不妊治療保険適用の移行に対ている」が最も多く，次に「先進医療が限られている」でして，「スムーズに行えていない」9％（10/ 111），「あまあった（図 5）．保険適用に対する肯定的意見は，「経済

りスムーズに行えていない」45％（50/ 111）と合わせて的負担が軽減された」「ステップアップしやすい」という約半数の 54. 0％であり，算定で苦慮したり，行政などか意見がみられた（表 2）．否定的意見は「経済的負担が増らの回答のあいまいさを感じていた（図 6）．

した」「精神的負担が増した」という意見がみられた（表3）．

不妊治療の保険適用に伴う業務量については，「かな
り増えた」19. 8％（22/ 111），「少し増えた」51. 4％

2. スタッフ向けアンケート（57/111）と合わせて 71. 2％で，計画書作成や費用説明，

アンケートは124 名に配布し，111名から回収した（回

文章改訂，レセプト請求などの業務が増えていた（図 7）．

収 率 89. 5 ％）．男 性 8.1 ％（9/ 111）， 女 性 91. 9 ％12 部門の中で業務量が増えたと思う上位の部門は，受（102/ 111）であった．回収したアンケートの所属部門別付事務部門，薬剤師部門，医師部門であり，事務的な作

内訳は，医師 10 名，総務 7 名，受付事務 12 名，胚培養業や患者説明が多くなったためであると思われた．

士26名，看護師17名，不妊コーディネーター7名，メディ保険適用に年齢制限があることに対して「妥当であカルアシスタント18 名，臨床検査技師 8 名，薬剤師 3 名， る」と回答した人は 90.1％（100/ 111）であり，患者を対

図5

保険適用後のデメリット

表2

保険適用に対する意見（肯定的意見）

65

66

表3

保険適用に対する意見（否定的意見）

図6

不妊治療保険適用の移行はスムーズに行えたか図7

不妊治療保険適用に伴い業務量は増えたか

象に実施したアンケート 57. 6％（167/ 290）より有意

どの意見もみられた．

に多かった（P< 0. 01）．
「妥当でない」と回答した人は9. 9％（11/ 111）であり，その理由は，「妊娠希望者の年

考齢が上がってきているので45 歳くらいまで認めてもよい

察と思う」「43 歳以上でもよい卵が採れる場合もある」「若患者アンケート時（保険適用後 2 ～ 3 か月）に保険適い方は妊娠できる確率が高いが年齢が高い方は難しい用の治療を行った患者の割合は当院通院患者の約 7 割

のにお金もかかるというのが不公平である」などの意見であった．受けていない理由は年齢制限や保険適用外がみられた．

の治療，特定不妊治療助成制度の継続などであった．保同様に，保険適用に回数制限があることに「妥当であ

険適用の移行期で治療計画に支障が出ないようにするる」と回答した人は 90.1％（100/ 111）であり，「妥当でために年度を跨ぐ1回の治療に関しては助成金の対象ない」と回答した人は 9. 9％（11/ 11）であった．妥当でなになっており，そのため特定不妊治療助成制度による治い理由は，「回数制限があることで患者の心理的負荷が療継続を希望された患者が一定数みられたと思われる．

大きくなると思う」「高齢になると治療が長引くことが多保険適用に年齢制限があることに対して約 4 割が妥いので，回数が 3 回までは厳しいと思う」「適齢年齢の当でないと回答しており，その理由も「妊娠の可能性が人には制限をかけない方が少子化対策になる」などの意

あるなら制限しないで欲しい」「平等でない」などの意見見があった．

が多くみられた．従来，特定不妊治療助成制度の対象年

先進医療として認められた医療技術に「妥当である」 齢は 43 歳未満で年齢 制限があったにも関わらず今回と回答した人は 82. 0％（81/ 111）であり，「妥当でない」 の保険適用範囲が妥当でないと思われるのは，国民皆と回答していた人は18. 0％（20/ 111）であった．妥当で保険に関する負担に関する公平性に対して意見が様々ない理由は，「実臨床でも行われていた PGT-A のようなで，年齢に関わらず認めて欲しいという思いが強く表れ技術が入っていない」「臨床現場での乖離があると感じていたと思われる．また，妥当でないと回答した人を年齢る」「もっと適用範囲を増やした方が妊娠率があがると別に比較すると年齢が増す程多くなっていたことから，思う」などの意見があった．

客観的な立場としては年齢制限が妥当と思っていても，「患者が不妊治療の保険適用治療をより受けやすくす

自身が年齢制限を受ける立場になると不公平感を感じるために，どのような内容を追加・修正すればよいか」とると考えられた．

いう設問には，「保険適用に関するリーフレットの作成」

保険適用による経済的負担感は約 8 割強の人が軽減

が最も多く，次に「保険適用に関する動画の作成」が多したと回答していた．不妊治療の多くは，これまで自費診

かった（図 8）．保険適用に対しては，「治療に悩まれた方療で実施されてきた．治療に関しては施設の裁量で方針が治療を始められる良いきっかけになった」との意見がを決められ，費用も治療施設で設定することができたた

みられた．反面，「安易に ARTを希望する人も増えた」な

め，費用総額は施設間のばらつきが大きく，体外受精 1

67

図8

患者が不妊治療の保険適用治療をより受けやすくするために，どのような内容を追加・修正すればよいか

回当たり30 万円～ 70 万円と幅があった．2020 年にそれだけ，保険適用に対する期待感が多かったと推測さ実施された「不妊治療の実態に関する調査研究」 では

れる．

3）

不妊治療を受けるにあたっての困難は，「経済的な理由

保険適用治療に関して，「治療計画書がわかりにくい」

で，治療のステップを断念したことがある」19. 6％と最 「不妊治療の説明がわかりにくい」と回答した人は約 1割も多く，次に「経済的な理由で，満足いく回数の治療が行いた．保険診療では治療の初めに治療計画書を医師がえなかったことがある」18. 2％と，経済的な問題で次の作成し，その内容を患者に説明し同意を得た後に治療が治療に進めない状況がみられた．今回の調査から，多く開始する．自由記載内容から「どの治療が保険適用かわの人の経済的負担が軽減したという結果から，不妊治療

かりにくい」「細かい適用対象や項目がわかりにくい」なが受けやすい状況になったと思われる．自由記載の内容

どの意見がみられた．医療機関側も 4月の保険適用にからも「経済的負担が軽減した」「ステップアップしやす向けて準備を進めてきたが，今回アンケートを実施した

い」なども意見も多くみられ，妊娠を望みながら経済的負保険適用開始後 2 ～ 3 か月の時期では，説明を行う側担のために不妊治療をあきらめざるを得なかった人にも細かい適用内容について十分に把握できていない点

とっては治療を進めやすい状況になった．しかし一方で， もみられたと考える．アンケートの自由記載から「標準化保険適用外の方の経済的負担は増加したとの意見が多された治療で，本当にそれが自分にとって良い選択なのかった．従来助成金制度を受けられていた反復不成功， かがわからなくなった」との意見がみられたが，治療計画
着床不全など保険適用外の治療を行う自由診療の患者を説明する段階では，患者の希望や年齢，過去の治療歴にとっては，経済的負担が増す形になったと考えられる． などを総合的に考え，患者とよく相談・説明し，治療計画
2020 年の「不妊治療の実態に関する調査研究」3）では， を十分に理解して治療に臨むことが大切であると考える．
女性不妊治療に係る費用は，人工授精で約 3 万円，体

今回の計画書の同意については夫婦（パートナー）の同外受精で約 50 万円となっており，保険診療となる前は意が必要である．保険適用のメリットとして回答者の約

体外受精の方がかかる金額が多かった．しかし，保険適1/4 が夫婦で治療に取り組みやすくなったと答えていた．

用により高額療養費の還付も受けられるので，体外受精

不妊治療は夫婦で取り組んでいくものであると考えるたを行っても経済負担感が大幅に増える事はないと感じるめ，夫婦が治療内容について理解，説明を聞くのは治療人が多かったと考えられる．4月からの保険適用に当たっをスムーズに進める第一歩であると考える．

て，治療の開始を4月まで延期していた人は 3 割強いた．

68

一方スタッフ向けアンケートについては，保険適用の移行に約半数のスタッフがスムーズに移行できていないけることを回避することにつながる可能性があると考えと感じていた．保険適用の詳細は開始直前まで不明瞭られる．また回数制限によって，特に高年齢患者においな部分が多く，その内容を理解するために，ミーティングて，長引く治療について治療を継続するかどうかを考えを複数回実施し，各部門で理解を深める努力をした．しる契機になることも考えられる．

かし，算定で苦慮したり，コストや計算業務など細かい点

さらに，先進医療として認められた医療技術に違和感で混乱していたというアンケート結果から，保険適用のがあると回答していた人は約2割であった．その理由とし全体像は理解してはいても，実際の医事業務では苦慮すて，着床前診断などの技術が認められていないなどの意る場面も多く見られた．また，約 7 割のスタッフの業務量見があった．今回の保険化に向けての検討では，着床前が増えたと感じていた．増えた業務内容としては，文書の診断は体外受精治療の成績向上に必要な面もあるが，改訂，患者へのアナウンス，ホームページの変更やレセプ

一方では医学に必要のない選択をもたらす可能性も指ト請求などの多くの業務があった．これより，文章変更や摘されている 6）．中医協では慎重な意見が多く出されておカルテの入力業務に関する部門での業務量が多い傾向

り，現時点では保険適用とはならず，今後先進医療にてにあった．

継続して検討する予定となっている．

保険適用に年齢制限があることに対して約 1割のス

保険適用に対しては，治療を始められる良いきっかけ

タッフが妥当でないと回答しており，患者アンケートと比になった反面，安易に ARTを希望する人も増えたなどの較すると少ない結果となった．理由としては，当事者であ意見がみられた．ARTの適応については，
日本産婦人科る患者の方が切実な思いがあるためと考えられた．一方

学会の見解に“本法はこれ以外の治療によって妊娠の可で，医療スタッフは ART による妊娠率が年齢に大きく依能性がないか極めて低いと判断されるもの，および本法存することを熟知しているため，年齢制限を設ける事にを実施することが，被実施者またはその出生児に有益でついては仕方ない事と客観的に判断できた事も要因とあると判断されるものを対象とする”と規定されており 8），考えられる．

医療者もARTの必要性を十分に評価してから治療法を現在の保険適用の年齢制限を諸外国における助成の考慮する必要がある．ARTの治療計画は体外受精・胚年齢による要件 と比較すると，韓国，オーストラリア以移植を行う病名，保険で胚移植を行った回数，治療方針

外の 8 か国では，民間保険を含め女性の年齢の上限はや治療の内容，採卵予定個数，料金などの内容があるが，40 歳から 44 歳の間に設定されている．本邦における年

夫婦（カップル）に説明し，納得してART に進む事が重要

齢制限も，この様な諸外国の制度も参照し作成されたとである．患者アンケートにおいても，保険適用に関する考えられる．内閣府，および日本産科婦人科学会の Web

リーフレットの作成や保険適用に関する動画の作成が多サイトにおいても毎年の ART 成績を公開し ，43 歳以

かったことを踏まえ，患者の必要としている情報を盛り込

上の ART における生産率が５％未満であることを示しんだ資料を作成し，各部門で保険診療に関する情報共ており，年齢制限の妥当性について理解を求める内容と有を図りながら，患者が不安なく治療を受けることができなっている．

るようにしていきたい．

4）

6）

また，保険適用に回数制限があることに対しても約 1

当クリニックは不妊治療に特化した医療機関であり，

割のスタッフが妥当でないと回答していた．回数制限に最先端の医療や設備を積極的に拡大してきた．患者もま関しても特定不妊治療助成制度の際にも今回と同様のた最先端の治療を期待して当クリニックを受診する方や，回数制限があり，分娩に至ったケースの 9 割が 6 回まで

他施設で治療を受けたものの良い結果が出ず転院しての治療で妊娠・出産に至っており，6 回以上は回数を来る難治，高齢の方も多い．また，当クリニックでは重ねても累積分娩割合の増加は緩慢になることを踏ま

2022 年 4月からの不妊治療の保険適用に向けて準備

えて決定されている．諸外国の経済的支援を受けられるを行いつつ，保険適用とならない高度な医療が必要な方

回数 については，各国で異なっており，概ね人工授精でに対しては自費診療も継続して行ってきた．本論文の限4）は 6 回，体外受精では 3 回程度になっている国が多いが， 界として，このような特徴を持つ当クリニックの患者やス
カナダやオーストラリアのように保険適用されている国

タッフという限られた集団を対象として単一施設で実施の中でも回数制限を設けていない国もある．過去の文献された研究であり，当クリニックの特徴が結果に反映さにおいても，不妊治療を受ける女性がストレスを感じてれた可能性は否定できないと考える．しかし，不妊治療

いたのは「治療期間の長さ」で長期化するほどストレス度の保険適用後の患者やスタッフの反応を知ることで，そが上がるとされている ．回数制限によって患者および医れぞれの思いを知ることができた．また，アンケート期間

療者に緊張感が生まれ，漫然と成功率の低い治療を続は保険適用後 6 か月以内という適用直後の混乱期に実5）69施されたため，長期的な影響に言及できない限界がある．
今後，他施設を含めたアンケート調査を行い，保険適用数か月後の反応の変化を知ることで支援の方向性について考える機会にしたい．

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70

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，71-79，2023

ー原著 ー

スプリット症例における体外受精と顕微授精の臨床成績の比較
Comparison of the clinical outcomes between in-vitro fertilization（IVF）
and intracytoplasmic sperm injection（ICSI）using sibling oocytes.

江夏 国宏，江夏 徳寿，古橋 孝祐，岡本 恵理，苔口 昭次，塩谷 雅英
KUNIHIRO ENATSU, NORITOSHI ENATSU, KOUYU FURUHASHI, ERI OKAMOTO,
SHOJI KOKEGUCHI, MASAHIDE SHIOTANI
英ウィメンズクリニック 〒 650-0021 兵庫県神戸市中央区三宮町 1 丁目 1-2 三宮セントラルビル 7, 8 階・Hanabusa Women’s Clinic Sannomiya Central Building 7and 8th floor, 1-1-2, Sannomiya-Cho,・
Chuo- ku, Kobe, Hyogo, 650-0021, Japan

要旨： 男性因子による IVF での受精率低下への対策として ICSI が有効であることは広く知られているが，どの程度の精液所見から影響を受けるのか，また ICSI が受精後の臨床成績に影響するかどうかは明確になっていない．本検討は，IVF と ICSI の成績を比較することで，臨床上 ICSI が有用と考えられる基準を求めることを目的とした．当院で Split 法を行った 3754 周期を対象とし，IVF と ICSI の受精率及び妊娠転帰を比較した．総運動精子数が 5000 万以下の症例において ICSI は IVF より有意に受精率が高かったが，受精卵あたりの胚盤胞発生率や良好胚盤胞発生率については差を認めず，受精方法の選択は受精後の培養成績には影響を与えないと考えられた．同様に移植成績についても比較を行ったところ，臨床妊娠率，流産率，出産率において，初期胚移植，胚盤胞移植ともに IVF と ICSI の間に差を認めなかった．妻年
齢における解析では IVF，ICSI の両方において 40 歳以上の群で胚盤胞発生率，良好胚盤胞発生率ともに低下しており，共通の傾向を認めた．この結果から，ICSI と IVF の臨床成績の違いは受精率のみに限られ，
IVF に比べて ICSI を実施する臨床上のデメリットは少ないと考えられた．
キーワード：顕微授精の臨床成績，Split 法，体外受精
ランニングヘッド：IVF と ICSI の臨床成績比較
英文要旨： This study is a retrospective data analysis of a single institute, including 3, 754
cycles that underwent IVF/ICSI split insemination. Laboratory results showed that thefertilization rate of IVF was significantly lower than that of ICSI ( 78. 1% vs. 82. 2%, p< 0. 01).
Among the fertilized embryos, there was no significant difference between IVF and ICSI in
blas t ocy s t d e v e l o p m e n t r a t e ( 5 4. 7% vs 5 3. 8% , p= 0. 2 6) and good qualit y blast ocyst
development rate ( 21. 4% vs 19. 7%, p= 0. 01). The difference in fertilization rate between IVF
and ICSI was greater in patients with total motile sperm count (TMSC) < 50 million ( 72. 9% vs.
82. 2%, p< 0. 01), but smaller in patients with TMSC ≥ 50 million ( 82. 4% vs. 82. 1%, p= 0. 67). On
the other hand, the difference was similar in patients with female age < 40 years ( 76. 1% vs.
80. 4%, p< 0. 01) compared to those with female age ≥ 40 years ( 80. 4% vs. 83. 4%, p< 0. 01).
When comparing embryo transfer outcomes, there was no difference in pregnancy rate between
IVF and ICSI ( 4 0. 2% vs 3 9. 1%, p= 0. 5 6). Our results suggest that the use of ICSI is only
beneficial for improving the fertilization rate in patients with low TMSC, and patients withadvanced age and non-male factor do not benefit from ICSI. The blastocyst development rate
and pregnancy outcome did not differ between IVF and ICSI once fertilization was confirmed.
According to the result of this present study, the clinical disadvantages of ICSI were not evident.
キーワード：c linical outcome, in vitro fertilization, intracytoplasmic sperm injection, split
insemination

受付 2023 年 1 月 10 日 / 受理 2023 年 5 月 19 日
責任著者：江夏 国宏 e-mail［enatsukunihiro@hanabusaclinic.com］

71

緒

そうした研究はこれまでに複数報告されているが，結論

言は様々である．受精率に関しては，IVF でも ICSI でも同

顕微授精（ICSI: intracytoplasmic sperm injection） 等であるとする報告がある一方で 8, 9），IVF の方が ICSI
は生殖補助医療における授精方法として1992 年に発表

より良好な結果であったとする報告も認められる10）．まされて以降，広く普及している1）．ICSI は高度乏精子症やた一方では，ICSI の方が IVFより優れていたとする報

無精子症における精巣内精子採取術での回収精子など， 告もある11）．これらの報告が異なる結論に至っているこ
通常の体外受精（IVF: in vitro fertilization）では受精とから，従来の精液検査（精子濃度・運動率・正常形態

困難な高度男性不妊症例において特に有効な手段とし率）のみでは授精方法の決定には不十分であるとも考えて始まった．その後，男性不妊以外の症例における受精られるが，いずれも症例数が 20 〜 136 例と少ないため障害に対しても有効であることが報告され，近年では生明確な基準を決める事は難しいと考えられる．また，受殖補助医療における主たる受精方法として世界中でそ

精後の胚盤胞発生率や妊娠率については，IVFとICSIの割合が増加している ．アメリカの統計によると生殖で差はないとする見方が一般的である12, 13）．Split 実施

補助医療全体に占めるICSI の適用症例数は 2000 年

症例での解析において，IVF 実施群の方で胚盤胞発生

2）の 34. 6% から2015 年には 73. 9％まで上昇しており ， 率が高かったとする報告もあるが，対象が 62 周期であ3）

本邦においても 2003 年に ICSI 周期数が IVF 周期数り結論を出すのに十分な症例数とは言えない 14）．

を上回って以降，その差は更に広がってきている ．IVF

本研究は，適正な受精方法の決定基準を示すことをとICSI のいずれを選択すべきかについては明確な基準目的として4256 周期の Split 法実施群データを元に因はなく，各施設の判断に委ねられているのが現状である

子別の分析を行い，IVF 実施胚とICSI 実施胚の受精が，一般的には精液所見に重大な問題がなく，過去に受率や胚盤胞発生率および移植成績を比較し，それぞれ

4）

精障害の既往がない場合は ICSIを選択する根拠はなく， の受精方法の特徴を解析した．
適用には慎重になるべきと考えられている 5- 7）．本邦においてもICSI の適応は日本産婦人科学会の会告において「難治性の受精障害で，これ以外の治療によっては妊娠の見込みがないか極めて少ないと判断される場合」とさ
れている．

対象と方法
2011年から2019 年に当院でARTを行った症例のうち，Split 法を選択した 4256 周期のうち未熟卵や変性

しかしながら，臨床においては男性不妊を伴わない予卵によって，IVFか ICSI いずれかの実施卵がゼロとなっ

期せぬ受精障害を認めることもあり，受精障害の回避をた症例を除いた 3754 周期（表１）を対象として，IVF 実

目的として IVFとICSI の両方を実施するSplit 法を選択施胚とICSI 実施胚の成績を後方視的に比較した．精液することも可能である．Split 法は同一患者，同一周期

検査には全例精子自動解析装置 SMAS Ⓡを使用した．

で IVFとICSI の両方を実施するため，IVFとICSI の成

Split 法の対象となる症例は，原則として院内の過去の績を比較するにあたって最も正確な対照群と考えられる． 成績を基に経験的に作成した推奨基準に基づいて推奨

表1

72

Split 法を実施した 3754 周期の患者背景した．推奨基 準は，採 卵数 4 個以上，精子濃度 500-

最後に，初期胚移植と胚盤胞移植別に IVF 由来胚と2000 万個 /ml，運動精子濃度 500-1000 万個 /ml，運ICSI 由来胚の妊娠転帰を比較した．統計手段としては，

動率 30% 以下，SMV（Sperm motility value：精子自χ2 検定およびスチューデントのT検定を用い，計算ソフ

動解析装置 SMAS による指標）100 未満

トとしてマイクロソフトエクセル Ⓡおよび EZR Ⓡを用いた．

Ⓡ

のいずれ

15）

かに該当する場合としたが，患者希望があった場合は適症例数が多いため，p<. 01をもって有意差ありと定義

用を拡大した．未熟卵や変性卵のため ICSIもしくは IVFした．また散布図における分散分析では，線形近似と対のいずれかしか実施できなかった症例は除外した．IVF

数近似を実施し相関係数（r）二乗の大きい方を相関判とICSI の実施個数は回収卵子の半分ずつを基本方針定に用い，r 2 ＞ 0. 2をもって相関ありと判断した．

としたが，回収卵子が奇数個であった場合は，患者希望でそれぞれの実施個数を決定した．

結

採卵後1日目の時点で雌雄前核が観察されたもの，もしくは雌雄前核が観察されなかった症例においても胚果

表 1に本 検 討となった 3754 周期の患者背景を示す．

盤胞発生を認めたものを受精ありと判定した．受精率は妻年齢の中央値は 38 歳であり，多くは初回の ART 周期

受精ありと判定された卵子数を実施卵子数で割って求であった．回収卵子数は中央値が 7 個であり，変性卵をめた．また ICSI 実施時に未熟卵および変性卵を判定し， 除外した後の IVFもしくはICSI 施行数は，一周期あたり受精率の計算から除外した．IVF 症例においては媒精

中央値 6 個であった．精子濃度，精子運動率の中央値は4 時間後に裸化処理を行い，GV 核を認めた，もしくはそれぞれ 3700 万個 /ml，51%であり，半分以上に精液第２極体を認めなかったものを未熟卵と判断した．

所見正常の症例が含まれた一方で，精子濃度 500 万個

受精率に影響を及ぼしうる因子として精液所見および夫婦の年齢を解析対象として，散布図および群間比未満といった ICSI 推奨症例も患者希望によって含まれていた．

較を行って受精率への影響を分析した．ICSI 実施胚と続いて，本研究全体での IVF 実施胚とICSI 実施胚のIVF 実施胚における受精率を，因子別に100 例毎の平成績比較を表２に示した．受精率は IVF 実施胚とICSI

均値を求め，プロットし解析した．作成した散布図の傾実施胚でそれぞれ78.1%と82. 2%であり，ICSI 実施

向を基に，総運動精子数において2000 万個，5000

胚の方が有意に高かった（p<. 01）．分割率は，施行卵数万個を境界として，妻年齢については，40 歳を境界とし

全 体 で見るとIVF 実 施 胚とICSI 実 施 胚 でそれぞれて分割率・胚盤胞発生率の差を比較した．胚盤胞発生

68. 7%と74. 0%であり，ICSI 実施胚の方が有意に高数としては採卵から 5 日後または 6 日後に胚盤胞への成かったが（p<. 01），受精卵数を分母にした場合はそれぞ

長を認 めた 胚とした．また， 胚 盤 胞 の 評 価としては

れ 87. 9%と 90.1%となり， 有 意 差 を 認 め な か った

Gardner 分類 16）を用いて，Grade 3BB 以上を良好胚 （p= 0. 04）．胚盤胞発生率は IVF 実施胚とICSI 実施胚盤胞と定義した．

表2でそれぞれ54.7%と53.8%であり，有意差を認めなかっ

IVF 実施胚と ICSI 実施胚の受精及び培養成績比較73

た（p= 0. 26）．このことから，IVF/ICSI の選択は受精
結果には影響するが，その後の分割および胚盤胞発生には影響がないものと考えられた．

胞発生率の低下を認めた．
散布図の傾向を基に，総運動精子数および妻年齢について培養成績の差を比較した．
表 3 に示す様に，男性

続いて，ICSI 実施胚とIVF 実施胚における受精率を， 因子と考えられる総運動精子数 2000 万個未満の群で因子別に100 例毎の平均値を求め，プロットし解析した． は，ICSI 実施胚と比較して IVF 実施胚において受精率
解析の結果受精率との相関を認めた総運動精子数，精が有意に低く（オッズ比 0. 45，p< 0. 01），分割率も同子運動率および妻年齢について図１に示す．その他の様に低かった（オッズ比 0. 55，p< 0. 01）．この傾向は

精 液 所見，および夫年齢は受精率との相関を認めな

総運 動精 子 数 2000 ～ 5000 万個の群においても同かった . 図１に示すように，ICSI 実施胚での受精率は様の傾向を認めた．一方で，総運動精子数 5000 万個以

総運動精子数に関わらず概ね 80 〜 90%で推移し，相上の群においては IVF 実施胚とICSI 実施胚の受精率

関は認めなかった．一方で IVF 実施胚での受精率は総の差は認めなかった．また胚盤胞発生率に関しては，総運 動精 子 数との相関を認めており，総運 動精 子 数が運動精子数に関わらず IVF 実施胚とICSI 実施胚で同5000 万個を下回る群から受精率が低下している事が等であった．同様に，妻年齢において40 歳を境界として確認された．同様に，精子運動率においても40%を下回

培養成績の比較を行った結果を表４に示す．受精率，分る群においてICSI 実施胚での受精率が低下しないのに割率に関しては，IVF 実施胚と比べて ICSI 実施胚の方対して，IVF 実施胚の受精率が低下する傾向にあるこが有意に高く，胚盤胞発生率に関しては IVF 実施胚ととが確認されたが，総運動精子数ほどの顕著な差ではな

ICSI 実施胚において差を認めなかった．これらの傾向

かった．一方で，妻年齢に関しては IVF 実施胚，ICSI 実

は 40 歳未満の群と40 歳以上の群で変わらなかった．

施胚ともに受精率との相関を認めており，両者の傾向に

最 後 に，Split 法 実 施 症 例 に おけるIVF 実 施 胚と明確な差は認めなかった．同様に，受精後の胚盤胞発生

ICSI 実施胚の移植成績を比較した（表 5）. 表 5 に示すよ率（胚盤胞数 / 継続培養受精卵数）を因子別にプロット

うに，実際に移植で使用された受精卵の数は，IVF 実

し解 析を行った．
図 2 に示す様に IVF 実 施 胚，ICSI 実

施胚，ICSI 実施胚で同等であった．臨床妊娠率，流産率，施胚共に，総運動精子数および精子運動率に関わらず， 出産率の比較では，初期胚移植，胚盤胞移植ともに 3 項
ほぼ同様の胚盤胞発生率を認めており両群共に相関を

目全てにおいて両群に差を認めなかった．

認めなかった．一方，妻年齢に関しては両群共に胚盤胞発生率との相関を認めており，年齢が上がると共に胚盤

図174

因子別（総運動精子数，精子運動率，妻年齢）の受精率（縦軸）を示した散布図※ 100 例毎の平均をプロット
ICSI 実施胚での受精率は総運動精子数，精子運動率に関わらず概ね 80 〜 90% で推移し，相関は認めない．一方でIVF 実施胚での受精率は総運動精子数との相関を認めており，総運動精子数が 5000 万個を下回る群から受精率が低下している．同様に，精子運動率においても，IVF 受精率との相関を認めた．妻年齢に関しては，IVF 実施胚，ICSI 実施
胚ともに受精率との相関を認めており，両者の傾向に明確な差は認めない．

図2

因子別（総運動精子数，精子運動率，採卵時年齢）の胚盤胞発生率（胚盤胞数 / 継続培養受精卵数）を示した散布図※ 100 例毎の平均をプロット
IVF 実施胚，ICSI 実施胚共に，総運動精子数および精子運動率に関わらず，ほぼ同様の胚盤胞発生率を認めており両群共に相関は認めない．一方，妻年齢に関しては両群共に胚盤胞発生率との相関を認めており，年齢が上がると共に胚盤胞発生率の低下を認める．

表3

総運動精子数に基づいた群における，IVF 実施胚と ICSI 実施胚の培養成績比較

75

表4

妻年齢 40 歳未満と 40 歳以上の２群における IVF 実施胚と ICSI 実施胚の培養成績比較表576

Split 法実施症例における IVF 実施胚と ICSI 実施胚の妊娠成績比較考

ICSI の成績向上および，ICSI の臨床実績の蓄積によ察る成績の安定化によって，世界的に ICSI の占める割合

本検討において，IVFとICSI の差を最も認めたのは， が増えていると考えられる．
総運動精子数 2000 万個以下の症例における受精率で

ICSI が増えている理由として，もう一つ重要な要素があった（図１，表３）．一般に IVF では，卵子の周囲に顆粒原因不明の受精障害の存在である．原因不明の受精障

膜細胞（卵丘細胞）がついた状態（卵丘細胞 - 卵子複合

害はIVF周期の4-20%程度に発生すると考えられており，

体 Cumulus oocyte complex: COC）で媒精を行う．

精液所見が正常な症例においても発生するため，事前に媒精時，COC の周囲に集まってきた精子は頭部からヒ予測することができない．この様な症例の対策としてレアルロニダーゼを放出して顆粒膜細胞を溶かし，卵子へスキュー ICSI が実施される事があるが，通常の ICSIとアプローチする．そのため IVF には複数の精子が必要で比べると受精率，胚盤胞発生率ともに低下することが報あり，媒精には 5 ～ 20 万個 /ml の精子を用いることが告されている 22）．これは，レスキュー ICSI の実施タイミン

一般的である．そのため，総運動精子低下症例において

グが極体放出後のタイミングとなるため，卵子のエイジ

は媒精時の運動精子数が十分に確保できず，IVF におングが受精卵発生不良につながっていると考えられていける受精率低下の原因となり得ると考えられている．同る．一方で原因不明の受精障害症例に対して，次の周期様の結果は他の研究においても確認されており，中等度に Split 法を実施した検討においては，ICSI 実施胚で～軽度の精液所見不良においても ICSI が有効であるこ

有意に受精率が高かった事が報告されており，ICSI はとが報告されている17）．本検討では総運動精子数 2000

原因不明の受精障害に対しても有効であると考えられて万個未満の症例で顕著に IVF 受精率とICSI 受精率のいる 23）．

差を認めていた（67.1% vs. 82. 0％）が，一般的には男

この様な背景から，世界各国において生殖補助医療

性 因 子と定 義され ない 総 運 動 精 子 数 2000 万 個 ～全体に占めるICSI の割合が年々増えているが，前述の5000 万個の群においても受精率に有意な差を認めて様に受精後の培養成績や移植成績についてSplit 周期

おり（75. 9% vs. 82. 3%），一般的に用いられているでの大規模な研究は報告されていない．本検討は 3754

より高い精子濃度から受精率に差が周期という多数の症例で培養成績を比較しており，その出る事が示された（表３）．このことは IVF の適応を決め

結果として受精後の胚盤胞発生率，良好胚盤胞率におる際に，WHO 基準に基づいて総運動精子数 1600 万

いて，IVFとICSI の間に有意差を認めなかった（表 2）．

個以上とするには不十分であることを示しており，臨床

サブグループ解析において受精率で有意な差を認めた

上注意を要すると考えられた．同様の内容は，WHO ラ

総運動精子数 5000 万個未満の群においても，受精後ボマニュアルにおいても言及されており，WHO 基準はの胚盤胞発生率および良好胚盤胞発生率には差を認め

12 か月以内に自然 妊 娠したカップルの精 液 所見の 5ていない（表 3）．なお，総運動精子数 5000 万個以上のパーセンタイルを示したのみであり，生殖医療における群との比較を行っても，IVF 実施胚，ICSI 実施胚とも治療方針を決定する基準値としては不十分であると述べに胚盤胞発生率，良好胚盤胞発生率は同等であり，総られている19）．

運動精子数が影響するのは受精までの段階にとどまる

WHO の基準値

18）

一方で精子運動率については，40%を下回る部位でと考えられた．また，妻年齢におけるサブグループ解析でIVF の受精率が低下する傾向を認めるものの，総運動精は 40 歳以上の群において IVF 実施胚，ICSI 実施胚と子数ほどの顕著な低下は認めていなかった．その理由ともに受精率の低下は認めなかったが，胚盤胞発生率，良してCOC の融解には，精子運動率よりも運動精子の絶

好胚盤胞発 生率は顕著に低下していた（表 4）．これは対数の方が重要な意義を持つためと考えられた．

IVF 実施胚，ICSI 実施胚の両方で認められる傾向であ

また，本検討では妻年齢によって ICSI の有効性に差り，卵子老化に伴う胚盤胞発生率低下は ICSIを用いてを認めなかった．同様の検討は海外でもなされており， も改善できないことを示すが，逆説的に述べると老齢卵
ICSIを用いても受精率，妊娠率は向上しない事が報告子であっても ICSI による人為的操作が胚盤胞発生に悪されている．そのため，女性が高齢であるという理由だけ影響を与えるものではないとも言える．

で ICSIを勧める根拠とはならないと考えられている．

20）

また，今回の検討では Split 法実施症例における胚移

なお，高年齢症例におけるICSI においては，透明帯や植成績も示しているが，初期胚移植，胚盤胞移植ともに細胞質の脆弱化による変性を来す症例を認める事もあ

臨床妊娠率，流産率，出産率におけるIVF 実施 胚とり，ICSIを実施する際は piezo-ICSI の方が有効であICSI 実施胚の差が無かった．ICSI 実施胚の移植成績る事が報告されている ．この様な新しい 技 術によるについては，多くの観察研究において報告されており，

21）

77

ICSI 実施胚における周産期合 併症は IVF 実施胚とほぼ同等であると報告されている ．ICSI 実施胚におい24）て多胎率や流産率，早産率がやや高いとする報告もある
が，年齢や移植胚数を調整するとIVF 実施胚および自然妊娠と同等であることから，ICSI 自体が周産期のリスクを上げるわけではないと考えられている 25）．本検討
は年齢や男性因子の条件が全く同等である Split 法での検討であり，統計的な調整を行わずに，これらの報告と同様の結果を確認することができた．なお，本検討では出生児の状態までは確認できていないため，IVFとICSI による出生時の先天異常については比 較できなかった．報告では ICSI による出生児は自然妊娠や IVF
妊娠による出生児に比べて先天異常の割合が高いとする報告が多い 26, 27）．しかしながら，これらの研究では乏精子症や治療対象女性の高年齢など，不妊に至った因子自体が出生児の先天異常に関与している事が報告されており，ICSI の手技そのものが出生児に与える影響は限定的と考えられている 28）．
結論として，本検討において IVF 実施胚よりICSI 実
施胚の方が全体として受精率が高かった．特に総運動
精子濃度が 5000 万個以下の場合，有意に IVF 実施胚の方が受精率が低下し，2000 万個未満の場合はその傾向が顕著であることが確認された．そのため総運動精子濃度が低下している症例においては，受精方法として
ICSI が勧められると考えられた．また，受精後の培養成績および移植成績に関して両者に差は見られなかった
ため，ICSIを実施しても臨床上のデメリットは少ないと考えられた．

利益相反状態の開示
今回の論文に関して開示すべき利益相反はありません．

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79

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，80 -84，2023

ー原著 ー

多核胚における Direct cleavage 併発は流産率の上昇に繋がる；
単一凍結融解胚盤胞移植における後方視的検討
Complicating direct cleavage increases the miscarriage rate of multinucleated embryos ;a retrospective study of single frozen-thawed blastocyst transfer cycles.

水本 茂利，渡辺 瞳，仲宗根 巧真，長尾 洋三，田中 啓子，小柳 沙織，戸野本 知子，大坪 可奈子，奥田 紗矢香，後藤 美緒，伊賀 淑穂，星井 彩花，影山 美桜，江夏 悠介，
小川 尚子，古川 雄一，大塚 未砂子，吉岡 尚美，蔵本 武志
Mizumoto S, Watanabe H, Nakasone T, Nagao Y, Tanaka K, Koyanagi S, Tonomoto T, Otsubo K, Okuda S, Goto M, Iga S,
Hoshii S, Kageyama M, Enatsu Y, Ogawa S, Furukawa F, Otsuka M, Yoshioka N, Kuramoto T
蔵本ウイメンズクリニック 〒 812-0013 福岡県福岡市博多区博多駅東 1-1-19・
KURAMOTO WOMEN’S CLINIC

要旨： 本検討では，多核割球（MNB）ならびに Direct cleavage（DC）の併発が臨床妊娠転帰に及ぼす影響を明らかにするため，単一凍結融解胚盤胞移植の成績を後方視的に調査した．発生過程に MNB が確認された胚（MNB 胚）について，MNB のみ確認された胚（MO 胚），Direct cleavage を併発した胚（MD胚）に分け臨床成績を比較した．臨床的妊娠率は，正常胚の 66. 5% に対し，MO 胚および MD 胚はそれぞれ 43. 8%，46. 7% と有意に低かったが，形態良好胚あたりの成績には差が見られなかった．一方で，MD胚における流産率は他区と比較して有意に高く，形態良好胚であっても 66. 7% と顕著に高値を示した．
MNB 胚の評価は胚の形態を考慮する必要があり，また DC を併発した場合の取り扱いには留意が必要である事が示唆された．
キーワード：多核，多核割球，Direct cleavage，胚評価
ランニングヘッド：多核胚および異常分割胚の妊孕性
英文要旨： Objectives: To examine the effect of multinucleated blastomeres (MNBs) andcomplicated direct cleavage (DC) on clinical outcomes.
Study design and methods: This was a retrospective study of singe frozen–thawed blastocyst
transfer. The embryos were classified into three groups: embryos with only MNBs (MO group),
embryos with MNBs and DC (MD group), and embryos without MNBs and DC (normal group).
Clinical pregnancy rates (CPRs) and miscarriage rates (MCRs) were compared.
Results: The CPRs of MO ( 43. 8%) and MD ( 46. 7%) groups were significantly lower than that of
the normal group ( 66. 5%). Although the CPR per good quality embryo was not different among
the groups, the MCR of the MD group was significantly higher as ever.
Conclusion: MNB embryos should be graded by considering the morphology of blastocysts, andembryos with DC should be considered likely to miscarry.
キーワード：multinucleation, multinucleated blastomeres, direct cleavage, embryo grading緒

言来の定点観察では捉える事が出来ない詳細な発生動態を記録する事が可能となった．現在，それらのデータをART においてタイムラプスインキュベーターが用いら元にしたアルゴリズム 1）や人工知能を用いた胚評価シスれるようになって久しく，現在は一般的なツールとして普テムの構築 2）にまで及んでいる一方で，発生過程に見ら及している．タイムラプスインキュベーターを用いることれる多核割球（MNB：Multinucleated blastomere）

で胚観察時の外的ストレスを回避出来るだけでなく，従や Direct cleavage（DC）などの取り扱いについて一定

受付 2023 年 2 月 10 日 / 受理 2023 年 3 月 31 日
責任著者：水本 茂利 e-mail［mizumoto@kuramoto.or.jp］

80

の見解が得られていないのが現状である．

移植胚におけるMNB の有無を目的変数としてロジス

MNB は核と細胞質の分裂が同調しない場合に生じティック回帰分析を行い，患者背景との関係性を調査しると考えられており ，MNB が見られた胚は正常胚とた．単変量回帰分析の結果，P 値が 0. 2 未満であった

．DC は

因子
（妻年齢，AMH 値，不妊原因：受精障害・卵巣予3）

比較して妊娠率が低い事が報告されている

4, 5）

1個の割球が 3 個以上に分裂する現象であり，MNBと備能低下，卵巣刺激方法：アンタゴニスト法・PPOS 法，同様に妊娠率低下に繋がる事が報告されている ．また， 胚グレード：形態良好胚）について多変量回帰分析を
6）

MNBとDC の 関 係 性 に つ い て 指 摘 さ れ て お り， 行った．本検討では，ガードナー分類 A A，AB，BAを
Hahimotoらは MNB 自体が問題ではなくDCを併発し含むものを形態良好胚，その他の胚を下位胚と定義した場合に悪影響を及ぼすと報告している 7）．しかしながら， た．臨床的妊娠率および流産率はカイ二乗検定によりそれらの報告は分割期胚移植の結果に基づくものであ解析を行った．

り，また MNB/DC はそれぞれ胚盤胞到達率の低下に繋

なお，MNB胚および DC胚の移植は十分なインフォー，真に妊娠への影響を測れているとは言

ムドコンセントの下で行った．また，本研究は蔵本ウイメ

がる事から

4, 8）

い難い．

ンズクリニック院内倫理委員会の承認を受け，ホーム

そこで本検討では，発生過程の MNB 発生および DC

ページ上に研究概要を掲示した上で実施している．

の併発が臨床妊娠転帰に及ぼす影響を明らかにする事を目的に，単一凍結融解胚盤胞移植の結果を後方視的結に調査した．

果

移植胚におけるMNB の有無と患者背景について解析した結果，胚のグレード（形態良好胚）が関係しており対象と方法（オッズ比：0. 384，95% 信頼区間：0. 245- 0. 603，

2019 年 4月から2020 年1月までに当院でホルモン

P<0.001 ; 表１），移植胚に占める形態良好胚の割合は，補充周期により凍結融解単一胚盤胞移植を行った 318

正常胚の 63. 4%（121/ 191周期）に対して MNB 胚は症例における初回の胚移植周期を研究対象とした．

38. 5%（49/ 127 周期）であった（P< 0. 001；表 3 参照）．

胚の観察は EmbryoViewer（Vitrolife）を用いて行い，1個の割球内に2個以上の核が見られたものをMNB（図

臨床成績を表２に示す．正常胚および MNB 胚における臨床的妊娠率は 66. 5%，44.1%であり有意な差が１），1個の割球が 3 個以上に分裂した場合をDC（図 2） 見られた（p< 0. 001）．また，MO 胚および MD 胚におとした．本研究では，第２卵割までに MNB が見られた胚ける臨床的妊娠率は 43. 8%，46. 7%であり，それぞれをMNB 胚とし，MNB のみ見られた胚をMNB only 胚

正常胚との間に有意な差が見られた（P< 0. 001）．正常（MO 胚），DCを併発した胚をMNB+DC 胚（MD 胚） および MNB 胚の流産率はそれぞれ17. 3%，25. 0%でと定 義した．同期 間に移 植した胚 のうち MNB およびあり差は見られなかった．一方，MO 胚および MD 胚に

DC が共に見られなかった胚を正常胚とした．移植胚の分けて見ると流産率は18. 4%，71. 4%でありMD 胚に

選択は MNB/DC の有無に関わらず形態順に行った．

おいて有意に高くなった（P< 0. 01）．

図1

多核割球（MNB）が見られる胚

矢頭は核を示す．

図2

Direct Cleavage（DC）が見られる胚

81

表1

表2

82

移植胚における MNB 有無と患者背景

正常胚と MNB 胚（MO 胚，MD 胚）の臨床成績

胚グレード毎の臨床成績を表 3 に示す．
形態良好胚に以外の要因として，培養室の環境 14, 15）や精子 DNA 断片

おける臨床的妊娠率は各区間に差は見られなかった．
一化 16）などが挙げられるが，いずれの症例も共通の環境で方で，下位胚における臨床的妊娠率は正常胚が 62. 9%操作を行っているのはもちろんの事，男性因子を含む患であり他区と比較して有意に高かった（P< 0. 001）
．MD

者背景にも差は見られなかった．
また，MNB のみ確認さ胚における流産率は，形態良好胚では 66. 7%，下位胚でれた胚の流産率は正常胚と差が見られないものの，DCは75. 0%となり，グレードに関わらず有意に高くなった．

を併発した場合に流産率が顕著に高くなるという結果をこれらの要因で説明するのは難しい．MNB 胚は第 2 卵考割に至る速度が過度に早い場合（37 時間未満）に流産

察

この事は，十分に準率が上昇する事が報告されている17）．

本検討では，単一凍結融解胚盤胞移植の成績を元に備が整っていないタイミングでの細胞分裂が発生動態に

発生過程にみられるMNB が臨床成績に及ぼす影響お悪影響を及ぼす事を示しており，その顕著な例として DC

よび MNBとDC の関係性について調査した．その結果， が起こると考えられる．DC が正倍数性に影響しない要
MNB が見られた胚および DCを併発した胚の臨床的妊因として，DC 胚の胚盤胞到達率が低い事，また DC に

娠率は正常胚と比較して低くなるものの，形態良好胚あより生じた割球はコンパクション時に高頻度で排除されたりの成績には差が見られなかった．MNBと染色体異るためであると指摘されている 8, 18）．本検討も含めて DC．また，形態良胚における移植例および知見は少ない．
今後，本邦にお好な胚盤胞は不良胚と比較して有意に正倍数性の胚がけるPGT-A 結果の蓄積とタイムラプスによる詳細な観多くなる事が知られており 11），これらの報告は本検討の察結果からその影響が明らかになると考えられる．

常の関係性は古くから指摘されている

9, 10）

結果を支持している．

本検討の結果，MNB が臨床的妊娠率に及ぼす影響

一方，近年のタイムラプスを用いた観察とPGT-A 結果

は胚盤胞の形態評価によって異なる事，一方で DCを併の分析から，発生過程に MNBや DC が見られた場合で発した場合は形態に関わらず流産率が高くなる事が判明

あっても胚盤胞になれば正倍数性に差がみられない事がした．MNB 由来胚盤胞の評価および移植胚の選択に．
妊娠や流産に影響を及ぼす倍数性

は形態を加味する事が重要であり，
特にDCを併発してい12, 13）

報告されている

表3

胚グレード毎の正常胚と MNB 胚（MO 胚，MD 胚）の臨床成績

83

る場合は十分な患者説明が必要である事が示唆された．
本 検討では，第 2 卵割までに発生した MNB およびDCを一括りにして分析を行っているが，MNB は発生時
期や全割球に占めるMNB の割合によって妊孕性に及ぼす影響が異なる事が報告されている 8, 19, 20）．また，卵巣刺激方法や反応性の違いが MNB 発生頻度に影響する事が知られている 21）．本検討においては卵巣刺激方法
等の患者背景に差はみられなかったが，この結果はあくまで胚移植周期の内訳でありMNB が発生する要因を示すものではない．今後，胚評価の更なる精度向上を目的として MNB の発生時期やパターン，DCを併発する要因を考慮すると同時に，それらの発生を未然に防ぐための検討が必要である．

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日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，85 -89，2023

ー原著 ー

LH 基礎値の高い卵巣機能低下症例に対するPPOS法（Progestin-primed Ovarian Stimulation）の有用性についてThe effectiveness of PPOS（Progestin-Primed Ovarian Stimulation）on poor ovarian responders
with high basal LH levels

山田 愛，岡本 恵理，苔口 昭次，塩谷 雅英
Ai Yamada, Eri Okamoto, Shoji Kokeguchi, Masahide Shiotani
英ウィメンズクリニック 〒 650-0021 兵庫県神戸市中央区三宮町 1丁目 1-2 三宮セントラルビル 7.8 階・Hanabusa Women’s Clinic Sannomiya Central Building 7, 8F, 1-1-2, Sannomiya-cho, ・Chuo-ku, Kobe, Hyogo, 650-0021, Japan

要旨： 卵巣機能低下症例の ART 治療では貴重卵の採卵に挑む機会が多いが，卵巣刺激中に，刺激に対する低反応，早発 LH サージ，予期せぬ排卵，空胞等の問題が生じやすく，卵巣刺激管理は困難を極める．当院で採卵を行った AMH 1. 1ng/ml 未満の症例のうち，より卵巣機能低下が進行していると推定される，
卵巣刺激開始時の LH が 10. 0mIU/ml 以上の高 LH 症例を検討した結果，卵巣機能低下症例でも卵巣刺激開始時の AFC が 4 以上あれば COH を選択することで 4 個前後の採卵数が期待でき，比較的良好な ART
成績が得られた．なかでも近年登場した，プロゲスチンにより LH サージを抑制しつつ調節卵巣刺激を行う PPOS 法を用いることで，胚質や妊娠率に負の影響を及ぼす可能性のある早発 LH サージや早期黄体化のリスクを心配することなく卵巣刺激管理が行えるというメリットが示唆された．
キーワード：卵巣機能低下，高 LH，早発 LH サージ，調節卵巣刺激，PPOS
ランニングヘッド：高 LH 基礎値の卵巣機能低下症例に対する PPOS 法
英文要旨： In assisted reproductive technology for patients with poor ovarian responses,
retrieving oocytes is big challenging process. But during ovarian stimulation, problems such as
poor response to stimulation, premature LH surge, unexpected ovulation, and empty follicles arelikely to occur, and the management of ovarian stimulation is extremely difficult. Among thecases of AMH lower than 1. 1 ng / ml ,we collected more severe cases with an LH of 10. 0 mIU /ml or higher at the start of ovarian stimulation. If the AFC is 4 or more, the number of oocytes
retrieved can be expected around 4 and the result of the treatment was favorable by selecting a
GnRH antagonist protocol and PPOS protocol. PPOS protocol has appeared in recent years.
Progestin suppresses LH surge and we can stimulate ovaries without worrying about the risk ofpremature LH surges or premature luteinization that can negatively affect embryos andpregnancy rates.
キーワード：p oor ovarian responses, premature LH surges, PPOS; Progestin-Primed Ovarian
Stimulation

緒言（目的，背景）

齢の分布でも，40 歳以上が 52. 7%を占めており，治療対象の高齢化が伺える（図１）．

2020 年の日本産科婦人科学会の ART 治療周期数

年齢とゴナドトロピン基礎分泌の関係については，年

データによると，日本での ART 治療年齢のピークは 40

齢が40 歳を超えるとFSH，LHともに基礎値が上昇し歳であり，40 歳以上は全 体の 40％以上を占めている． ていくことが知られている1）．従って，高齢患者の占める
英ウィメンズクリニックでの 2012 年以降の採卵患者年割合が高いほどゴナドトロピン分泌状態が良好でない

受付 2023 年 2 月 28 日 / 受理 2023 年 5 月 8 日
責任著者：山田 愛 e-mail［aiyama 0409@gmail.com］

85

図1

状況で卵巣刺激を施行せざるを得ない機会が増え，卵ガー当日あるいは前日まで継続（プロゲスチンとしては巣刺激中に，刺激に対する低反応，早発 LH サージ，予期MPA 5 ～ 10mg/日を用いた），トリガーのタイミングおせぬ排卵，空胞等の問題が生じる．

よびトリガー後の採卵のタイミングは従来の調節卵巣

このような背景の中，卵巣 機 能 低下症例における刺激と同様で，トリガーとしては，GnRH アゴニスト単

ART成績改善のための工夫の一つとして，近年プロゲス

独，hCG 単独，あるいは両者の併用，これら 3 者のいずチンによりLH サージを抑制しつつ調節卵巣刺激を行う

れかを選択した．また PPOS 法では，卵胞期にプロゲス

Progestin Primed Ovarian Stimulation; PPOS 法

チンを使用するため新鮮胚移植には適しておらず，得らが注目されている．当院での現状について検討した．

れた胚は全凍結を原則とした．このためART 成績の比較の際には，アンタゴニスト群で新鮮胚移植に進んだ症

対象と方法例は除外し，全凍結周期に限っての検討とした．

2016 年1月から2022 年12 月の間，臨床研究の倫結理指針に従い，研究同意が得られた当院での採卵症例

果で，AMH 1.1ng/ml 未満の症例のうち，より卵巣機能

各群における年齢，AFC についての検討では，
マイル低下が進行していると推定される，CD 3（卵巣刺激開始

ド法を選択した症例では年齢がより高く，AFC が少な時）の LH が10. 0mIU/ml 以上の高 LH 症例 624 例をいことが明らかとなった（図 2）．採卵数については，アン

抽出し，PPOS 群（42 例），アンタゴニスト群（32 例）， タゴニスト法および PPOS 法ではいずれも 4 個前後とマイルド群（550 例）の 3 群に分類し，卵巣刺激中の早有意差なく，マイルド法では1. 4 個前後と他と比べ有意

発 LH サージ発生率や空胞発生率および ART 成績につに少なかった（図 2）．

いて，χ2 検定を用い後方視的に検討した．PPOS 法

各群における空胞発生，排卵済症例についての検討のプロトコルとしては，CD 3 の FSH/hMG 製剤の投与では，空胞発生は，マイルド法の 17%，アンタゴニスト法開始に合わせてプロゲスチンの連日内服を開始し，トリの 6. 25%でみられ PPOS 法ではみられなかった．排卵

86

図2

済症例はマイルド法でのみ（3%）みられた（表 1）．

考

早発 LH サージ
（トリガー前の LH 上昇）は，マイルド法

察の 16%，アンタゴニスト法の 12. 5%でみられ，PPOS

早発 LH サージに関しては，従来は LH 10mIU/ml 以

法ではみられなかった（表 1）．
マイルド法における卵獲得

上，P 1ng/ml 以上と定義されてきたが，カットオフ値に不能 110 例中 32 例
（29%）でトリガー前 LH 上昇がみらついては諸説ある．本研究では LH 基礎値が既に10 以れ，このうち19%で トリガー前の P上昇（P ≧1. 0ng/上の例を対象としているため，LH 基礎値の 2 倍以上のml）が認められた．

LH 上昇を早発 LH サージとみなした．

以上より，卵巣機能低下症例でも卵巣刺激開始時の一般的にはアンタゴニスト法における早発 LHサージは

AFC が4 以上あれば COHを選択することで 4 個前後

0. 34 ～ 0. 38%とされ，Kummerらは，GnRH agonistの採卵数が期待できるが，懸念事項として，卵巣機能低によるトリガーに対して，反応不良例では 3. 2％の頻度で，下症例においては卵巣刺激中の早発 LH サージ発生のまた 反 応 良 好 でも 0. 55 ％ の 頻 度 で Empty follicle

リスクが高いことが示唆された．

syndrome が発症することを報告している 2）．本研究でPPOS およびアンタゴニスト法での ART 成績についはマイルド法の 16%，アンタゴニスト法の 12. 5%でそれての検討では，卵巣機能低下症例でもアンタゴニスト法

ぞれ早発 LH サージを認めており，卵巣予備能の低下しや PPOSといった COH が選択できれば 胚盤胞発生率， た症例における卵巣 刺激 管理の困難さが浮き彫りと臨床妊娠率とも 50％前後と比較的良好なART 成績がなった．

得られる可能性があることが示唆された（表 2）．PPOS

早期黄体化（premature luteinization; PL）の機序法およびアンタゴニスト法各々の採卵周期の血中 LH 値

として，加齢，卵巣予備能の低下により卵胞老化プロセについての検討では，アンタゴニスト法では PPOS 法にスが進み，血中 Pレベルの上昇が引き起こされることが比べトリガー日に有意に LH 上昇がみられた．当院にて知られている 3, 4）．

同 時 期 に ART 治 療を行った，CD 3 の LH 値 が 高 い

また高レベルの FSH による継続的な卵巣刺激は，そPCOS におけるPPOS 法での血中 LH 値の推移と比較

れらをエストロゲン合成経路に変換する卵巣の能力をすると，刺激中の LH 下降の度合いは緩やかな印象では超える可能性のある前駆体ステロイドを大量に産生し，あるが，PPOS 法においては LH 抑制効果が得られるこ莢膜細胞で起こるアンドロゲンへの P 4 変換が遅延し，とにより，アンタゴニスト法に比べ COH 中の早発 LH

全身P4レベル の増加をもたらすことも報告されている5）．

サージのリスクが少ないことが示唆された（図 3）．

ドナーサイクルでの報告では早期黄体形成は胚質，また胚の ploidey に影響を及ぼさず，凍結融解移植での妊

87

表1

表2

図3

88

娠率にも影響しない，との報告 6- 8）がみられるものの，卵

2006.
7） Legro RS, Ary BA, Paulson RJ, Stanczyk FZ, Sauer MV:
巣刺激中の早期 LH サージ・早期黄体形成の発生は，新Premature luteinization as detected by elevated serum
鮮胚移植での妊娠率の低下と関連しているとの報告 9）や，
progesterone is associated with a higher pregnancy rate
採卵数，成熟率，胚盤胞率および良好胚盤胞率は，早期in donor oocyte in-vitro fertilization. Hum Reprod, 8: 1506–
11, 1993.
黄体形成群よりも非黄体形成群において有意に高く10），
8） Kofinas JD, Mehr H, Ganguly N, Biley Y, Bochkovsky S,
卵胞期Pレベルが1.0ng/mlを超えるとTQE（top-quality
McCulloh D, Grifo J: Is it the egg or the endometrium?
embryos）および移植率を低下させるとの報告もあり，
Elevated progesterone on day of trigger is not associated
早期黄体化が胚質に及ぼす悪影響についてのエビデンwith embryo ploidy nor decreased success rates insubsequent embryo transfer cycles. J Assist Reprod Genet,
スは増加している11）．
33(9): 1169-74, 2016.
卵巣機能低下症例に対するPPOS 法についての報告
9） Lee TH, Lin YH, Seow KM, Hwang JL, Tzeng CR, Yangはまだ少数だが，アンタゴニスト法やショート法に比較
YS: Effectiveness of cetrorelix for the prevention of
してMII 卵母細胞率，受精率，良好胚率，妊娠率，出生率
premature luteinizing hormone surge during controlled
ovarian stimulation using letrozole and gonadotropins: Aの 改 善 がみられたという報 告 は みられており 12, 13），
randomized trial. Fertil Steril, 90: 113–20, 2008.
PPOS 法が今後，卵巣機能低下症例に対する卵巣刺激10） Yu-Che O, Kuo-Chung L, Shiuh-Young C, Fu-Tsai K, Fu法として採用される機会が増えていくことが予測される．
Jen H: Increased progesterone/estradiol ratio on the day
卵巣機能低下症例に対する卵巣刺激法として，刺激of HCG administration adversely affects success of in vitro
fertilization-embryo transfer in patients stimulated with
開始時の AFC が4 以上あれば，LH サージ抑制効果のgonadotropin-releasing hormone agonist and recombinant
高い PPOS 法を選択することで，胚質や妊娠率に負のfollicle-stimulating hormone. Taiwan J Obstet Gynecol,
影響を及ぼす可能性のある早発 LH サージ・早期黄体47(2): 168-74, 2008.
化を心配することなく卵巣刺激管理が行えるというメ 11） Simon C, Moreau J, Gatimel N, Cohade C, Parinaud J,
Leandri R: Impact of estradiol and progesterone levels
リットが示唆された．
during the late follicular stage on the outcome of GnRH
antagonist protocols. Gynecol Endocrinol, 1–4, 2019.
12）Huang P, Tang M, Qin A: Progestin-primed ovarian
利益相反状態の開示
st imulat ion is a feasible met hod for poor ova r ia n
responders undergoing in IVF/ICSI compared to a GnRH
今回の論文に関して開示すべき利益相反はありませantagonist protocol: A retrospective study. J Gynecolん．
Obstet Hum Reprod, 48(2): 99-102, 2019.
13）Mu Z, Sa Y, Sun Z, Yi Y: Ovulation induction with highprogesterone levels may be more suitable for elderly patients
参考文献
with low ovarian response. J Gynecol Obstet Hum Reprod,50(2):
101661, 2021.
1） 若槻明彦：婦人科疾患の診断・治療・管理 9  5）更年期障害．
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maturation after gonadotropin-releasing hormone agonist(GnRHa) trigger. Hum Reprod, 28(1): 152-9, 2013.
3） Reichman DE, Zakarin L, Chao K, Meyer L, Davis OK,
Ro senwa ks Z : D i m i n ished ova r ia n reser ve is t hepredominant risk factor for gonadotropin-releasing
hormone antagonist failure resulting in breakthroughluteinizing hormone surges in in vitro fertilization cycles.
Fertil Steril, 102(1): 99–102, 2014.
4） Oktem O, Urman B: Understanding follicle growth in vivo.
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5） Voutilainen R, Tapanainen J, Chung B-C, Matteson KJ, Miller
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6） Melo MAB, Meseguer M, Garrido N, Bosch E, Pellicer A,
Remohí J: The significance of premature luteinization inan oocyte-donation programme. Hum Reprod, 21: 1503–7,

89日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，90 -94，2023

ー原著 ー

運動精子選別装置ミグリスを用いて回収した精子の細胞生物学的特徴
Cytobiological characteristics of sperm collected using the MIGLIS motile sperm sorting device.

関本 僚平，長谷川 久隆，村田 さくら，佐藤 由莉香，佐野 憲一，吉田 淳
Ryohei Sekimoto, Hisataka Hasegawa, Sakura Murata, Yurika Sato, Kenichi Sano, Atsumi Yoshida
木場公園クリニック 東京都江東区木場 2-17-13 亀井ビル 5-7 階・Kiba Park Clinic Kamei Building 5-7F, 2-17-13, Kiba, Koto-Ku, Tokyo, Japan

要旨： 遠 心 分 離 を 必 要 と す る 密 度 勾 配 遠 心 法（DGC 法 ） と 比 較 し て，Migration-Gravity
Sedimentation 法（MS 法）に基づくミグリス法は，精子 DNA の損傷を最小限に抑えることができる可能性があるが，ミグリス法で回収した精子の DNA を解析した報告は未だ少ない．本研究では，ミグリス回収
精子の DNA fragmentation index（DFI）を精子染色体構造解析により測定し，原精液および DGC ＋Swim up 法と比較した．測定した原精液，DGC ＋ Swim up 群，ミグリス群の DFI の中央値（四分位範囲）
はそれぞれ，10. 8%（6. 6– 19. 7%），7. 8%（3. 8– 25. 2%），1. 0%（0. 22– 2. 7%）であり，ミグリス法により回収された精子の DFI は，原精液および DGC ＋ Swim up 群と比較して有意に低値であることが明らかとなった（P< 0. 0001）．
キーワード：精子調整，ミグリス，密度勾配遠心法，DFI，DNA 損傷
英文要旨： The MIGLIS is the device for sperm preparation based on the migration-gravity
sedimentation method that may minimize sperm DNA damage compared with density gradientcentrifugation (DGC). In this study, we analyzed the DNA fragmentation index (DFI) of MIGLIScollected sperm by sperm chromosome structure analysis (SCSA). We compared it with that ofraw semen and the density gradient stretching method (DGC method). The median DFI(interquartile range) of raw semen, DGC + SU group, and MIGLIS group measured this time were
10. 8% ( 6. 6– 19. 7%), 7. 8% ( 3. 8– 25. 2%), and 1. 0% ( 0. 22– 2. 7%), respectively. The DFI of the
sperm collected by the MIGLIS method was significantly lower than that of the original semen or
the DGC+SU group (P< 0. 0001).
キーワード：d ensity gradient centrifugation, DFI, DNA damage, MIGLIS, sperm preparation

緒

精子 DNA の損傷は受精率，胚発生率，臨床妊娠率に対言しても負の影響を与える恐れがあるため，不妊診療の精

現在，ART で最も一般的に用いられている精液の調液調整では精子 DNA に損傷を与えずに，正常 DNA 精

整 方 法として， 密 度 勾 配 遠 心法（Density gradient子を効率的に回収することが求められる 3）．以上のこと

centrifugation; DGC 法 ） とSwim up 法 が あ る1）．

から遠心分離処理を加えない精液処理法が注目されて

DGC 法ではコロイド状シリカ（パーコール）に精液を重いる．

層し，遠心分離により密度の高い生存精子を回収する．

遠心分離を行わない精液調整方法として，Teaらは

DGC 法は AIH 時の感染等の原因となり得る精漿成分

Migration-Gravity Sedimentation 法（MS 法）を開発を除去すると共に，運動性良好な精子を回収することがした 4）．MS 法はチューブ状の容器内に原精液を入れ，できるが，長時間の遠心分離が 精子内の活性酸 素 種

Swim up（SU）により運動精子を簡便に回収すること（Reactive oxygen species; ROS）濃度の増加の原因が可能である．近年，MS 法用のディスポーサブルデバ（株式会社メニコン，日本）が開発さとなり，精子のDNAが損傷を受けることが知られている ． イスであるミグリス
2）

受付 2023 年 4 月 20 日 / 受理 2023 年 6 月 5 日
責任著者：吉田 淳 e-mail［kiba.labo@gmail.com］

90

れ市販されている（図１A）．ミグリスはチューブ状の容器

傾けた状態で 37℃，6%CO 2 in Air 条件下で 5 分間か内に管状の内管が挿入された構造をしており，良好運動

ら 60 分間 Swim upした．Swim up 後，培養液上部か精子のみが隔壁を乗り越え内管の底部に集まる（図１B）． ら200μl の精子懸濁液を回収し，解析に用いた．
ミグリスによる精子回収は，精子 DNA の損傷を最小限に抑えることができる可能性があるが，ミグリス回収精子の DNAを解析した報告は未だ少ない．
本研究では，DGC+SU 法で回収された精子とミグリ

ミグリス法による精子回収
ミグリスの精子注入部に十分に液化した原精液を注入し，内管内および精子注入部を覆うまで新鮮な培養液

ス 法 で 回 収 さ れ た 精 子 の 運 動 性 お よ び DNA （Modified HTF medium HEPES, 富士フィルム和光
fragmentation index（DFI）を比較検討した．

純薬株式会社 , 日本）を注入・重層後，外蓋を被せて室温で 60 分間静置した．60 分間の静置後，内管底部か対象と方法
倫理承認と同意の取得

ら 0. 5mL の精子懸濁液を回収し，解析に用いた．
精子の運動性解析

本研究は，木場公園クリニック倫理委員会の承認（承精子の運動特性は，マクラーチャンバーを用いて精子

認番号7）を得て実施した．木場公園クリニックにて精液運動解析装置（SMAS, DITECT, 日本）により運動率，検査を実施した症例に，十分なインフォームドコンセント

高速運動率，直線運動率を自動算出した．

と書面による同意を得て，精液検査の余剰検体の提供を受けた．

フローサイトメーターを用いた精子染色体構造解析
フローサイトメーターを用いた精子染色体 構造解析

対象・材料

（sperm chromatin structure assay: SCSA） は2019 年10 月から2020 年 4月までに当院にて精液

Matsuuraらの方法を修正し，実施した 5）．10µL の原精検査を実施した 50 症例の残余検体を対象とした．精液

液 あ る い は 調 整 後 精 子 懸 濁 液 をAcid detergent

検体を等量に分け，DGC+SU 法とミグリス法に供した． solution（8 0mM HCl, 15mM NaCl, 0.1% Triton
X-100; pH 1. 2）にて30 秒間酸処理した後，Acridine
DGC 法とSwim Up による精子回収
80% に調整した密度勾配液（SpermGrad, Vitrolife,orange（AO）solution （6μg/mL Acridine orange,
3 7m M citrate a cid , 12 6m M N a 2 H P O 4 , 1.1m M

Sweden） ５mL に， 十 分に液 化した精 液を重 層し， EDTA, 150mM NaCl）にて染色した．
500G , 20 分間の遠心分離を行った．遠心後，上清をAO は，二本鎖 DNA に結合して526 nm の緑色の蛍除去し新鮮な培養液（Gx-IVF, Vitrolife）を5 mL 加え， 光（AO Green）を発し，断片化した DNA の一本鎖部分
500G, 10 分間の遠心洗浄を行なった．次に，別の遠心に結合して650 nm の赤色蛍光（AO Red）を発する．

チューブに準備した新鮮な1mL の培養液（Gx-IVF）のAO 染 色した 精 液 の 蛍 光を， フローサイトメーター

底部に遠心処理した精子を静置し，チューブを30 度に （CytoFlex, Beckman Coulter, Brea, CA）にて検出し，

図1

ミグリスの構造91

AO red の 蛍 光を指 標に 精 子 DNA の 断片化 率（AO

精子濃度は，DGC＋SU 群，ミグリス群ともに原精液

red count/ total count, %）を計測した（図 2A）．

と比較して有意に低下していた．運動率，高速運動率，
前進運動率は DGC+SU 群，ミグリス群ともに原精液と比較して有意に増加していた．DGC+SU 群とミグリス

統計解析
計測値は中央値（四分位範囲）にて示した．統計解析

群の比較では，精子濃度および運動率に統計的差は認は J M P P ro 15. 0 0（S A S in stit u te，C a r y，N C， めなかったが，高速運動率は DGC+SU 群で有意に高USA）を用いてt 検定を実施した．本研究では多重検定

かった．また，前進運動率も DGC+SU 群において高いを行うため，ボンフェローニ補正を行い，p< 0. 017を統傾向にあった（p= 0. 0338）．

計的に有意とした．
精子の DFI

結果

精子の運動性解析

SCSA 法による精子 DFI 結果を図 2B に示す．今回測定した原精液の DFI の中央値は10. 8%（6. 6–19. 7%）であった．DGC＋SU 群の DFIは7. 8%（3. 8– 25. 2%）

SMASを用いた自動運動性解析の結果を表１に示す． であり，原精液と比較して統計的な差を認めなかった．

表1

図2

92

SMAS による精子の運動性解析

フローサイトメーターを用いた精子染色体構造解析（sperm chromatin structure assay: SCSA）

B: 異符号間に有意差あり

一方，ミグリス群の DFI は1. 0%（0. 22– 2. 7%）であり， transferase mediated dUTP Nick End Labeling
原精液およびDGC+SU群と比較して有意に低値であっassay）法，SCD（Sperm chromatin dispersion）法

た（P< 0. 0001, t 検定）．

などが普及している．我々が本研究で用いた SCSA 法のそれぞれの調整法におけるDFI 変化を図 3A, B に示

特徴として，１）染色時間が短く操作が簡便である，2）

す．DGC＋SU 群では，DFI が低下した検体の割合は

フローサイトメーターによる客観的なデータ取得が可能

56%（28/ 50, 図 3A）であった．原精液の DFI の値はである，3）人工授精による妊娠を予測する 6）などが挙げ

1. 8 2 0– 6. 6 0 5%（n ＝11），6. 6 0 6–10. 79 5%（n ＝られる．ミグリス回収精子の DFI について報告している

14），10.796–19.740（n ＝14），19.741– 48. 230%（nのは，現在のところMeiteiらの報告とOkuboらの報告＝11）の四群に分けられ，DGC+SU 法によりDFI が増の 2 報である．Meiteiらは TUNEL 法を用いた解析に加 し た 症 例 の 割 合 は そ れ ぞ れ 45. 5%, 35. 7%,より，ミグリス法で回収した精子の DFI は DGC 法より

42. 9%, 54. 6%であった．各四分位群で DGC+SU 後

低率，SU 法と同等であったと報告した 7）．また，Okuboに DFI の増加が見られる症例の割合に統計的な差はみらは SCD（sperm chromatin dispersion test）法を用ら れ な か っ た（Cochran -Armitage trend test,

いた解析により，ミグリス法では DGC 法と比較して DFI

p= 0. 5919）．ミグリス群においては測定した 50 検体のが有意に低下したと報告した 8）．本研究では SCSA 法を

全ての検体で DFI が低下していた（50/ 50, 図 3B）．

用いて精 子 DNA の解 析を行ない，広く普及している
DGCとSUを組み合わせた調整法と比較した場合でも，

考察

今回の検討では，ミグリス群の DNA 正常精子の割合

ミグリス法により回収した精子の DFI が低いことを示した．DGC 法では，長時間の遠心分離や密度勾配液に含まれる極微量の金属によって精子 DNA 損傷を引き起こが DGC+SU 群よりも高いことが 確 認された．また， す可能性がある 2, 9）．したがって，DGC 処理をされた精
DGC+SU 法では原精液と比較して DFI が増加する症

子は，SU により培養液上部に移動する能力があっても，例がある一方，ミグリス法では全ての症例で DFI が低下

DNA が損傷を受けている可能性が示唆された．
また，ミグリスで回収された精 子の高 速 運 動 率がしていた．
精子の DNA 損傷の測定方法として，本研究で用いた

DGC+SU 法と比較して有意に低値であった．今回の結SCSA 法の他に TUNEL（Terminal deoxynucleotidyl

果に至った理由として，最終精子回収液中への精漿成

図3

調整前後の精子 DNA fragmentation index (DFI) の変化

93

分の混入が考えられる．ミグリスはその構造上，精漿成

Arunkumar R, Guruprasad K, Schlatt S, Adiga SK: A
Simple, Centrifugation-Free, Sperm- Sorting Device
分が精子回収液に混入する恐れがある．精漿成分にはEliminates the Risks of Centrifugation in the Swim-Up
精子の受精能獲得を阻害する物質が含まれており，高Method While Maintaining Functional Competence and
速運動能が抑制されていた可能性が考えられた 10）．また，
DNA Integrity of Selected Spermatozoa. Reprod Sci, 28:
134-43, 2021.
今回の検討では両群で操作温度と最終精子懸濁培養
8） Okubo T, Higuchi K, Hayashi T, Onda N, Marsuo Rm Omi
液の違いがあった．精子の高速運動能は温度や培養液
K , S e g a w a T: E v a l u a t i o n o f m o t i l i t y a n d D N Aの種類によって変化するため，運動機能の評価をする際
fragmentation of sperm purified by microfluidics andにはこれらの条件を十分考慮する必要があったと考えら
Migration-Gravity sedimentation. J. Mamm. Ova Res, 107–
111, 2020.
れる．現在，ミグリス法を用いた体外受精の成績に関す
る報告はないが，高速運動率は，体外受精での受精率と 9） R.J. Aitken, J.M. Finnie, L. Muscio, S. Whiting, H.S.
Connaughton, L. Kuczera, T.B. Rothkirch, G.N. De Iuliis:の相関があるとの報告があるため 11），ミグリス回収精子
Potential importance of transition metals in the inductionの体外受精での使用に関しては，さらなる基礎研究のof DNA damage by sperm preparation media. Hum
Reprod, 29: 2136-47, 2014.
必要がある．
10） Suzuki T, Shibahara H, Suzuki M: Sperm Capacitation. J.
Mamm. Ova Res, 166-175, 2010.
11）
Simon L, Lewis SE: Sperm DNA damage or progressive
利益相反
motility: which one is the better predictor of fertilizationin vitro? Syst Biol Reprod Med, 57: 133-8, 2011.
今回の研究を発表するにあたり，開示すべき利益相反状態はない．

謝辞

本稿を執筆するにあたり，ご助言をいただいた木場公園クリニック 小林護博士に深く感謝申し上げます．

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7） Meitei HY, Uppangala S , Sharan K, Gururajarao C,

94

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，95 -97，2023

ー症例報告 ー

早発卵巣不全患者の ART による
双胎妊娠・分娩後に骨粗鬆症と診断した 1 例
A case with premature ovarian insufficiency of
osteoporosis diagnosed after twin pregnancy by ART and delivery

澤田 紫乃 1，杉下 陽堂 1, 2，鈴木 直 1
Sawada S1, Sugishita Y1, 2, Suzuki N1
1

聖マリアンナ医科大学 産婦人科学・
聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター・
1
Department of Obstetrics and Gynecology, St Marianna University School of Medicine・2
Department of Frontier Medicine, Institute of Medical Science, St. Marianna University Graduate school of Medicine2

要旨： 31 歳，BMI 17. 6，初診時より早発卵巣不全（Premature Ovarian Insufficiency : POI）として
ART を開始し，1 年間に 2 個の凍結胚（胚盤胞 1 個，初期胚 1 個）を獲得した．
その後，胚盤胞の凍結融解胚移植を施行し，双胎を妊娠・出産した．
授乳終了後，ホルモン補充療法を開始し，骨密度検査にて骨粗鬆症と診断した．
本症例の骨粗鬆症への関連因子は，POI，低 BMI，授乳などが挙がる．
不妊治療開始時，POIや低 BMI など骨密度低下因子が重複する際には骨密度検査の施行が骨折予防の観点から重要と考える．
キーワード：早発卵巣不全，双胎妊娠，骨粗鬆症
ランニングヘッド：POI 患者の ART による双胎分娩後の骨粗鬆症

緒

言

Mullerian Hormone : AMH）< 0. 01以下にて POIとしてARTを開始した．
結合型エストロゲン（0. 625㎎）１錠

40 歳未満に閉経した状態と定義される早発卵巣不全/日を内服下に，約1年間，計7回の過排卵刺激（Short法：（Premature Ovarian Insufficiency : POI）の患者は，
長

FSH 225 単位連日投与を3 ～ 4 週間）を行った．2 回

期間の低 E 2 状態に暴露されている可能性があり，若年なの卵巣刺激を終了後に自然卵胞発育を認めたため，採卵がら骨粗鬆症のリスクは高い．
骨粗鬆症は将来的に脆弱し，卵子1個を獲得した．
一般体外受精を施行し，培養の性骨折を起こすリスクが高く，患者の QOL（Quality of

結果，
胚盤胞1個
（Gardner分類 6BA）を凍結保存とした．

Life）を大きく低下しかねない．
今回我々は，POI 患者にお３回目の過排卵刺激にて卵胞発育を認めたが，採卵にていてARTを施行し，双胎を妊娠し，出産後，骨密度検査にて， 卵子獲得には至らなかった．
その後，７回目の過排卵刺骨粗鬆症と診断した1例を経験したので報告する．
骨粗鬆

激にて卵胞発育を認め，採卵し，卵子1個を獲得した．
一症の診断はDXA（Dual-energy X-ray Absorptiometry） 般体外受精を施行し，培養の結果，初期胚1個（Veek分にて，腰椎（L 2- 4）または大腿骨頚部のYAM（Young類：4cell Grade 1）を凍結保存とした．

Adult Mean）値が 70％以下と定義した．
倫理的配慮とし

過排卵刺激を行っていた1年間に 35 回の E 2 値測定て，本症例は当院の倫理審査委員会の承認を得ている（承を施行しており，このうち卵胞発育を認めていない（結合

認番号：4611）．

型エストロゲン 0. 625㎎ 1錠内服下）30 回におけるE 2の平均値は 49. 0 ±14. 9 pg/mLであった．

症例報告
初診時 31歳，1妊 0 産．
身長169㎝，
体重 51㎏，BMI

その後，33 歳時に胚盤胞（6BA）1個の凍結融解胚移植を施行し，MD 双胎を妊娠した．妊娠 34 週に妊娠
高血圧症候群の診断にて緊急帝王切開術を施行し，出（Body Mass Index）17. 6，30 歳から月経不順を認め， 産に至った．授乳（主に人工乳での混合栄養にて9 ヶ月
初診時，FSH 52 mlU/ml，
抗ミュラー管ホルモン（Anti-

間）終了から6 ヶ月後に 35 歳で，ホルモン補 充療法

受付 2022 年 10 月 19 日 / 受理 2022 年 11 月 14 日
責任著者：澤田 紫乃 e-mail［s 2endo@marianna-u.ac.jp］

95

（Hormone Replacement Therapy : HRT）を開始した． 群を比較し，POI 群で有意に骨粗鬆症罹患率が高いと骨粗鬆症は将来的に脆弱性骨折を起こ
さらにその 3 ヶ月後にDXAにて腰椎（L 2- 4）
YAM100%， の報告がある 3）．
大腿骨頚部 YAM 62%であり，
骨粗鬆症と診断したが，無症状であり，既存骨折は認めなかった．
血清 25-OHビタ
ミン D 16. 9ng/mlとビタミン D 欠乏状態であった．

すリスクが高く，患者の QOLを大きく低下しかねない．
本症例において，30 歳から1年以上の月経不順を認めたことは，低 E 2 状態による骨吸収亢進により，骨密度

生活歴は，高校生以降の運動習慣はなく，喫煙歴やア低下への関与を考える．また，本症例の不妊治療中の結ルコール多飲はなかった．思春期から20 代中盤にかけ合型エストロゲン（0. 625㎎）1錠を内服下の E 2 値の平ては BMI 15. 8 程度とさらに低値であった．骨粗鬆症診

均は 49pg/mLであった．正常月経周期の平均 E 2 レベ

断後の治療は HRT に加え，食事と運動指導の他に活性ルは約 104pg/mLとされ 4），エストロゲン補充量として，（0. 625㎎）1錠では不十分であった型ビタミン D 3 製剤（エルデカルシトール 0. 75μg/日） 結合型エストロゲンを開始した．また，36 歳時に凍結していた初期胚1個の凍結融解胚移植を施行したが妊娠には至らなかった．

可能性がある．
一方，妊娠後骨粗鬆症とは，原因不明の稀な疾患であ初回 DX A から約 4 年経過した現在も新規骨折は認めず， り，妊娠後期・産褥期に腰背部痛を訴え，脊椎圧迫骨折
骨密度は維持している（図 1：YAM 値の変化）．

を主病変とすることが多い．授乳期はプロラクチンの増加が副甲状腺関連蛋白を上昇させ，性腺刺激ホルモン

考察

放出ホルモン（gonadotropin releasing hormone :GnRH）の分泌を抑制して，E 2 を低下させ骨吸収を促

本症例は BMI 15. 8 ～ 17. 6とBMI 18. 5 以下の低進する 5）．妊娠後骨粗鬆症には，この他様々な因子が関体重（やせ）を合併していた．やせは骨粗鬆症の危険因子与するとされる 6）．本症例では双胎妊娠，出産，授乳を経である．やせの骨量低下には E 2 不足の他に低体重や低験している．多胎妊娠では，単胎妊娠と比較して妊娠後

栄養，さらにIGF-1の低下など様々な要素の関与が報告

期の骨吸収マーカーが有意に高く，骨形成マーカーは有されている ．また，高校生からの運動習慣がなかったこ

意差がなかったとの報告がある 7）．これは多胎妊娠が単とややせだったことより，20 歳前後で獲得する最大骨

胎妊娠より骨吸収が亢進し，骨密度の低下につながる可量が元々低かった可能性がある．

能性を考える．本症例は腰背部痛や骨折は認めず無症

1）

若年なPOI 患者は，長期間の低 E 2 状態の暴露により，状であったが，妊娠と授乳が骨粗鬆症に関与した可能性

がら骨粗鬆症のリスクは高い．POI 患者は診断時に同は否定できない．さらに，POI 患者の場合は授乳終了後，年代の健康女性と比較し，すでに骨密度が有意に低いと自然に月経が再開しないため，授乳終了後は速やかにされる ．平均 65 歳の POI 群と通常年齢での自然閉経

HRTを再開することが必要である．本症例では HRT 再

2）

図1

96

YAM 値の変化

開までに出産から1年 3 ヶ月，授乳終了から 6 ヶ月が経過していた．この間に低 E 2 状態により骨吸収が亢進し，骨密度がさらに低下した可能性がある．
血 清 25-OH ビタミン D 濃 度は16. 9ng/ml（30ng/
ml 未満は不足，20ng/ml 未満は欠乏）とビタミン D 欠
乏状態であった．血清 25-OH ビタミン D 濃度と大腿骨
頸部の骨密度には正の相関関係があり，血清 25-OH ビ
タミン D 値 20ng/ml 未満の群では 28ng/ml 以上の対
照群と比較して，有意に骨粗鬆症罹患率が高いとの報告がある 8）．ビタミン D 欠乏の原因は食品からの摂取や日光照射時間の不足が考えられるため，食事や生活の指導が重要である．本症例で使 用した活性型ビタミンD 3 製剤（エルデカルシトール）は，骨粗鬆症治療薬として長期使用の安全性が報告されており 9），副作用の高Ca 血症に注意が必要であるが，若年に対しても比較的使用しやすい．
本症例は POI，やせ，妊娠・授乳，ビタミン D 欠乏と骨密度低下への関連因子が重複していた．婦人科医のZhang D, Schork A, Crutchfield M, Stanczyk F, RussellAulet M: Elevated parathyroid hormone-related peptide
associated with lactation and bone density loss. JAMA,
276: 549-554, 1996.
6） Kovacs C S . Osteoporosis presenting in pregnancy,
puerperium, and lactation: Curr Opin Endocrinol Diabetes
Obes, 21: 468-475, 2014.
7） Okah FA, Tsang RC, Sierra R, Brady KK, Specker BL:
Bone turnover and mineral metabolism in the last
trimester of pregnancy: Effectofmultiplegestation. Obstet
Gynecol, 88: 168-173, 1996.
8） Nakamura K, Tsugawa N, Saito T, Ishikawa M, Tsuchiya
Y, Hyodo K , Maruyama K , Oshiki R , Kobayashi R ,Nashimoto M, Yoshihara A, Ozaki R, Okano T, Yamamoto
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9） Ta keuchi Y, Sa ito H , Ma kishima M , Yokoya ma H ,Yamaguchi T, Fujii H, Inoue E, Isemura T, Kondo S: Longterm safety of eldecalcitol in Japanese patients withosteoporosis: a retrospective, large-scale database study. J
Bone Miner Metab, 40: 275-291, 2022.

役割は，長期間の低 E 2 状態の回避による骨粗鬆症の発症予防と比較的若年からの骨粗鬆症治療による骨折予防が中心である．また，本症例は腰椎（L 2- 4）YAM が100%と正常であったのに対し，大腿骨近位部 YAM が62%と大きく乖離しており，2 ヶ所の骨密度測定は有用であった．POI 患者の不妊治療を行う際には，骨粗鬆症のリスクを念頭に置き，長期間の低 E 2 状態を避ける必要があり，積極的な骨密度検査（可能であれば DX A
にて腰椎と大腿骨の 2 ヶ所）の施行が骨折予防とQOL維持の観点から重要であると考える．

参考文献
1） Jayasinghe Y, Grover SR, Zacharin M: Current concepts inbone and reproductive health in adolescents with anorexia
nervosa. BJOG, 115: 304-315, 2008.
2） Pod f ig u r na A , M aciejewska -Jeske M , Nadol na M ,Mikolajska-Ptas P, Szeliga A, Bilinski P, Meczekalski B:
Impact of Hormonal Replacement Therapy on Bone
Mineral Density in Premature Ovarian Insufficiency
Patients. J Clin Med, 9: 3961, 2020.
3） Shea AK, Buwembo A, Mayhew A, Sohel N, Griffith LE,
Raina P: The association between primary ovariani n s u f f i c i e n c y a nd o st e o p o r o s i s i n t h e C a n a d i a n
Longitudinal Study on Aging. Menopause, 28: 693-698,
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4） Mishell DR, Jr., Nakamura RM, Crosignani PG, Stone S,
K h a r m a K , Na g a t a Y, T h o r n eyc r o f t I H : S e r u m
gonadotropin and steroid patterns during the normal
menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol, 111: 60-65, 1971.
5） Sowers MF, Hollis BW, Shapiro B, Randolph J, Janney CA,

97日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，98 -101，2023

ー短報 ー

新型コロナウイルス感染症パンデミックの 2020 年より
社会的卵子凍結を希望する女性が増えている
Japanese women have begun freezing their eggs during Covid-19

水澤 友利，藤井 美貴，白岩 優綺，塩谷 雅英
Mizusawa Yuri, Miki Fujii, Yuki Shiraiwa, Masahide Shiotani
英ウィメンズクリニック

要旨： 欧米では加齢による性腺機能低下をきたす前の未授精卵子凍結（社会的卵子凍結 : SOC）を選択する女性が新型コロナウイルス感染症パンデミックを機に増えていることが報告され，当院でも 2020年以降で増加傾向であった．当院で行ったアンケートでは新型コロナウイルス感染症が SOC を考える直接の理由とは言えなかったが，令和 4 年版少子化社会対策白書で新型コロナウイルス感染症の影響で将来の生活や妊娠，出産に対する不安を抱える若い女性達が増えており，SOC がその不安解消の手段の一つとされている可能性があるのではないかと考える．
キーワード：新型コロナウイルス感染症，社会的卵子凍結，不安
ランニングヘッド：新型コロナウイルス感染症と社会的卵子凍結の関係
英文要旨： In world, women who choose social oocyte cryopreservation (SOC) has been
increasing since the coronavirus disease 2019(Covid- 19) pandemic. Although the questionnaire
conducted at our institution did not indicate that Covid- 19 pandemic was not a direct reason forchoosing SOC. Japan cabinet reported in 2022 that an increasing number of young women haveanxiety in their future including pregnancy and childbirth due to Covid- 19. They might think that
SOC may be one way to alleviate their anxiety.
キーワード：pandemic of coronavirus disease 2019, social egg freezing, anxiety
ランニングヘッド：the pandemic of coronavirus disease 2019 and Social Oocyte Freezing

日本では1980 年ごろから晩婚化傾向が続いており， た 4）．しかしこれは晩婚化傾向の減少という結果には結それに伴う少子化や，生殖補助医療を受ける女性のうち， びつかず，特に女性が自身の生涯設計と照らし合わせ，
加齢による妊孕能低下によって生殖医療を必要としてい若いうちの（未授精）卵子凍結を検討する事が増えると現在，加齢による不妊る症例が多い傾向が続いている ．

いう結果に繋がっている可能性がある．

1）に有効な治療方法がなく，高齢女性の夫婦が海外の卵

卵子凍結は妊孕性温存法の一つで，何等かの理由で子提供を利用する場合がみられるが，このような第三者

著しく性腺機能が低下する可能性がある場合，事前に卵からの提供配偶子を利用した生殖医療は，欧米諸国と比子を未受精の状態で凍結保存する方法である．悪性腫

べ日本ではそれを適正に実施するための医療制度，法整瘍などの原疾患に対して，治療で性腺機能が著しく低下

2）

備，
社会的支援が不十分であることが議論されている ．

する場合に治療前に卵子凍結を行うことを医学的卵子｢女性の性腺機能は男性に比べ早くに低下する事｣ や

凍結（Medical Oocyte Cryopreservation: MOC）と｢高齢妊娠，出産のリスク｣ についてはテレビでとりあげいい 5），それに対し主に加齢などによる性腺機能の低下られるなど，2010 年頃より広く一般的に知られるようによる不妊を回避する場合を社会的卵子凍結（Socialになった ．中でも，教育現場における性教育において， or elective Oocyte Cryopreservation: SOC）といわ3）

これまでの性感染症予防や望まぬ妊娠を防ぐ方法に加れている 6）．

え妊孕性に関する情報が組み込まれ，子供を持つことを2020 年に新型コロナウイルス感染症パンデミックが考えるための ｢ライフプラン｣ が組み込まれるようになっ起こり，感染拡大予防対策にもかかわらず世界中で多く受付 2022 年 12 月 1 日 / 受理 2023 年 3 月 20 日
責任著者：水澤 友利 e-mail［mizusawa@hanabusaclinic.com］

98

の人が罹患し，中には重症化して死亡するケースや後遺者数は 2011- 2013 年に年間 3 名から 31名に増加し，症で苦しむケースが多数報告されている．そんな中，イギ

2013 年11月に日本生殖医学会より ｢未受精卵子およ

リスの婦人科クリニックでは 2020 年以降，SOCを希び卵巣組織の凍結，保存に関するガイドライン｣ 9）が提望する女性達が増加していると報告された ．理由として， 示されて以降，2014- 2019 年では11名から 31名程度
7）

自身が新型コロナウイルスに感染したことで人生観が大にとどまり，再び 2020 年は17 名，2021年は 34 名ときく変化し，パンデミック前から検討していた SOCを実増加した．

行に移したり，現パートナーを含め ｢将来に安心，信頼で一方，MOCを実施した女性の初回採卵時年齢の平きるものがない｣という不安を抱え，将来の妊孕性温存

均は 31.1± 6. 7
（15- 46）歳で，平均採卵周期数は 2. 2のため（現パートナーとの受精卵でなく）SOCを検討し±2.5（最多15）回であった．平均総回収卵数は7.8±8.1

たりする女性が増えていというものだった．また米国に （最大 41）個，平均総凍結個数は 5. 7± 5. 9 であった．年
おける調査でも新型コロナウイルス感染症の影響で生

間 採 卵 者 数は 2011 ～ 2016 年まで 2 名から 8 名で，殖年齢の女性においてSOCを検討したことがある人が2017 年に12 名，2018 年に18 名とやや増 加したが，増え，妊娠や出産に対する予定を変更したと報告されて2019- 2021年は 8 ～ 9 名にとどまっている（図 1）．

いる ．当院においても，SOCを希望して受診する症例

2021年12 月から2022 年 8月にかけてSOCを実施

が 2019 年以降に増加している．新型コロナウイルス感している女性 16 名にアンケート調査を行い，16 名から染症とSOCを希望する女性にどのような関連があるの

回答を回収した．回答は複数回答可とした．卵子凍結をか，過去10 年間の当院での卵子凍結の実態と厚生労働希望する理由について，若いうちの卵子凍結希望が10

省からの調査報告，文献等より考察した．

名，仕事の関係が 5 名，パートナー不在が 8 名，その他

8）

2011年からの 10 年間において，当院で SOCを目的 （パートナーが変わるときのため）1名であった．卵子凍結に採卵した 219 名（411周期）と，MOCを目的に採卵を知ったきっかけはインターネットが 7 名，医師からの説した 90 名（146 周期）を比較した．また，2022 年 4月

明が 5 名，知人からの情報が 2 名であった．凍結卵子をよりSOCを希望して受診をした女性にアンケートを実何歳で利用を検討しているかについては，36 ～ 43 歳

施しその心理的背景について考察した．

という回答が 7 名，未定 8 名であった．希望凍結個数に当院で SOCを実施した女性の初回採卵時年齢の平ついて10 個 2 名，15 個 2 名，20 個 4 名，未定 7名であっ

均±標準偏差は 38. 0 ±4. 0（18- 48 歳）で，平均採卵た．卵子凍結の治療に伴うリスクの理解について，「理

周期数は 2. 3 ± 2. 5（最多 21）回であった．平均総回収解している」は 9 名，
「理解していない」は 7 名であった．

卵数は12.1± 9. 3
（最大 45）個，平均総凍結個数は 9.1

SOC について「家族が知っている」は 8 名，
「知らない」± 6. 9 個で回収卵数の約 7 割程度であった．年間採卵は 5 名であった．

図199

新型コロナウイルス感染 症パンデミック前の 2011-に当院でも説明を行ったうえで治療しているが，実際の2019 年 と パ ン デ ミッ ク 後 の 2020- 2021年 で は， 採卵結果に自分の予想と異なると感じる症例も多く，治MOCにおいて年間の平均採卵者数は7.8±4.8から8.0

療開始前後によりこまやかな情報提供や，カウンセリン± 0. 0 名と大きな変化は見られなかった．一方，SOCグ等が必要であることが認識できた．

においては17. 0 ± 8. 4から25. 5 ±12. 0 名へと増加し結論として，当院で新型コロナウイルス感染症を境にていた．このことより，SOCを考える女性がパンデミッ

SOCを選択する女性が増えていた．アンケートから「新クを機に増えている可能性があると考えた．しかし，アン型コロナウイルス感染症」が SOCを考えた直接の理由

ケート結果よりSOCを希望する理由に「新型コロナウイとは言えないが，欧米の報告や少子化社会対策白書より，

ルス感染」という言葉が含まれる回答はなく，主に「仕事

新型コロナウイルス感染症の影響で生活や妊娠，出産を優先する」ことと，実際に「パートナーがいないこと」にに対する将来の不安からその不安解消の手段の一つと対するリスクヘッジ的備えが主な理由であった．SOC

してSOCを希望している可能性があることが考えられた．

を知るきっかけとして当院でも約 4 割の女性がインター新型コロナウイルス感染症の猛威は現在とどまる気配は

ネットからの情報で SOCを検討していたためインター

なく，ライフスタイルが不安定となり生きづらさを感じる

ネットの影響は大きいと考えられた．どのサイトをみてい人が増えている．さらに諸外国で起こっている紛争や，ミるかは不明であるが採卵個数，治療内容，合併症のリス

サイル発射，核兵器使用の脅威，インフレ，異常気象など

ク情報について理解していない状態で受診を決めてい

我々の生活や健康を取り巻く環境は多くの不安に囲まるケースが約半数であった．また家族に相談していない

れている．そんな中，若い世代の男女がこれまでの妊娠 /ケースも約半数であった．

出産といった家族形成のスタイルを構築することが困難

我々のアンケート結果からは，新型コロナウイルス感と感じ，特に女性が将来の妊孕能温存のために SOCを染症パンデミックが SOCを希望する直接の機会となっ希望する機会が増えることが予想される．SOC はすでているとはいえなかった．しかし令和 4 年版少子化社会に多くの課題について議論されており，女性が高年齢に対策白書の報告によると，新型コロナウイルス感染症影

なっても遺伝的な子供を持つ機会を提供し，将来におけ

響下における婚姻件数，妊娠届出数，出生数の低下が報る不確実性と不安を軽減する効果があると評価されて告されており，新型コロナウイルス感染症影響下で生活いる一方，同時に女性達が治療の安全性，有効性，利点

環境が変化する中で 20- 30 歳代では他の世代より生活や欠点，高齢での妊娠転帰，生児獲得率等について十分の維持，年収，仕事，結婚，家族への不安が増し，20 歳に理解したうえで実施する必要があることも報告されて代では人間関係，社会との交流，30 歳代では育児，教いる 6）．女性達が将来に対する不安から誰にも相談でき育への不安がそれぞれ増加していると報告されている ． ずに SOC に駆られてゆくのではなく，希望につながる
10）

これらの報告から，結婚，妊娠，出産の適齢期である男

SOCを選択すべく，医療提供側としてこれらの女性達へ

女では新型コロナウイルス感染症影響下においてパート

適切な情報とカウンセリングの提供，SOCを希望する

ナーとの出会い，関係性の構築，結婚，妊娠，出産等に対女性達の心理的背景についての配慮を行い，安全で効しての不安からこれらの行動が抑制されている可能性が率のよい医療提供を行う必要がある．また同時に社会あり，既婚者では妊娠を控える傾向にあり，未婚者の女的，倫理的側面からの評価も注視してゆく必要がある．

性においては SOCを検討する機会が増えている可能性があると考えた．
SOCを知る機会としてインターネットの影響は大きい．

参考文献

著名人の SNS などによる自身の SOCを発信したものや， 1） 公益社団法人日本産科婦人科学会 委員会報告 ART データブッ
排卵誘発から採卵，凍結まで行うクリニックや，採卵を実施する医療施設への紹介と卵子凍結保存のみを担う施設などがＳＯＣについて表示しているホームページも多数存在する．内容も様々で，治療に伴う合併症や将来の利用時の成績まで詳細に示しているものもあれば，利点のみ大きく強調しているものもある．これらの情報か
らSOCを希望してもそのリスクやデメリットについて十分に理解しないまま，また治療について誰にも相談せずに実施に至る症例があるのではないかと危惧する．実際

100

ク．2020 年 体 外 受 精 ･ 胚 移 植等の臨 床 実 施 成 績．https://www.jsog.or.jp/activity/art/2020_ARTdata.pdf,（2020.3.29）
2） 倫理委員会報告 ｢第三者配偶子を用いる生殖医療についての提言｣． 一 般 社団法人日本 生 殖 医学会．http://www.jsrm.
or.jp/guideline-statem/guideline_2009_01.html,（2022.9.13）
3） 産みたいのに 産めない〜卵子老化の衝撃〜 -NHK スペシャ
ル．NHK．https://www.nhk.or.jp/special/detail/20120623.
html,（2022.9.13）
4） 西岡 笑子：思春期性教育，妊孕性認識の研究動向と性と生殖の健康教育に基づいたライフプランニングの可能性．日本
衛生学雑誌，73(2): 185-199, 2018．

5） Walker Z, Lanes A, Ginsburg E. Oocyte cryopreservation
review: outcomes of medical oocyte cryopreservation andplanned oocyte cryopreservation. Reprod Biol Endocrinol,20(1): 10 2022.. doi: 10.1186/s12958-021-00884-0. PMID:
34996479; PMCID: PMC8740039.
6） Varlas VN, Bors RG, Albu D, Penes ON, Nasui BA,
Mehedintu C, Pop AL: Social Freezing: Pressing Pause on
Fertility. Int J Environ Res Public Health, 18(15): 8088.
2021. doi: 10. 339 0/ijerph1815808 8 . PMID: 3 4360381;
PMCID: PMC8345795.
7） 今， 卵 子 凍 結 を する女 性 が 増 えて い る 理 由．Harper’s
BAZAAR（ハーパーズ バザー）．https://www.harpersbazaar.
com/jp/lifestyle/love-weddinng/a36762278/freezing-eggs210620-lift1/,（2023.3.29）
8） Huttler A, Koelper N, Mainigi M, Gracia C, Senapati S:
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Rep, 3(2): 145-152. 2022. doi:10.1016/j.xfre.2022.04.008. Epub
2022 May 4. PMID: 35529036; PMCID: PMC9065715.
9） 倫理委員会報告 ｢未受精卵子および卵巣組織の凍結 ･ 保存に関するガイドライン｣．一般社団法人日本生殖医学 . http://
www.jsrm.or.jp/guidelinestatem/guideline_2018_01.html,（2023.3.29）
10） 内閣府子ども・子育て本部．少子化対策白書 第 1 部 少子化対策の現状（第 2 章 第 2 節（令 和 4 年度）．https://www8.
cao.go.jp/shoushi /shoushika /whitepaper/measures/w-2022/r04webhonpen/html/b1_s2-2-2.html

101

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，102 -107，2023

ー 特 別 寄 稿「 話 題 」ー

患者が知りたい情報・受けたいサポート～自身の治療経験を通じて
東尾 理子
株式会社 TGP・
NPO 法人 UMI

はじめに

現在の活動

私は妊娠するために病院での治療を経て3 人の子ど

自分自身の妊活経験や TGPお茶会を開催してきた経もを授かりました．34 歳で妊活を始め，タイミング法 8

験を，現在の活動ではインターネットでどこでも誰とでも回，配偶者間人工授精 6 回，採卵 7 回，胚移植 3 回，トー

簡単に繋がれるということを活かし，2021年10 月オンタル 2 年ほどで長男を妊娠し出産いたしました．当時はラインでのコミュニティ「妊活研究会」を立ち上げました．

治療を公表している方がほとんどおらず，治療の情報を妊活研究会は，さまざまなコンテンツとコミュニケーショ

集めるのに大変な苦労をしました．そこで，SNSを通じンを通して，妊活を頑張る女性に『妊活の正しい知識と治療をしていることを公表しましたところ大きな反響を最新情報が得られるコミュニティ』『妊活中の不安や複頂き，沢山の方が悩んでいることを知りました．その頃

雑な気持ちを気軽にシェアできる憩いの場』となること「妊活」という言葉はあまり使われておらず，「不妊治療」 を目指しています．特に人気のコンテンツは，クリニックという表現が一般的でした．私は，不妊治療の「不」は， の先生との対談動画，妊活に役立つオンライン講座，オ
自分が否定されているようで好きになれず，別の表現方

ンラインお話会，リアルお茶会，です．お話会では，より法を考えた時，そういえばアメリカでは「妊娠しようと頑自由な立場で参加できる雰囲気を作り，それぞれの悩み張っている」ことを，「Trying to Get Pregnant」と言っや疑問に対するお話をする場をつくっております．かつてていたなと思い出し，この頭文字をとり「TGP」と表現すの TGPお茶会で，沢山のお悩みを伺った疑問や要望なるようにしました．SNSでの発信を続けるなかで，今度は， どを全部詰め込みパワーアップさせていく形で様々な方実際に治療中の方の情報を得たい！ 親近者には話しに向から妊活支援をしております．

くいTGP の話をしたい！という私自身の欲求から交流

そんな活動の中で，「患者が受けたい情報やサポート」

会を始めました．交流会は「TGPお茶会」と称し，月１回について2023 年1月にアンケートを実施し今までお話程度開催し，同じ思いで頑張る者同士で集い，情報交換を伺ってきた内容を可視化いたしました．アンケートはをする場になり，参加者は 200人を超えることもありま

妊活研究会の会員様 150 名に対して1週間募集をいた

した．この TGPお茶会では，私自身が沢山の方のお話をしました．回答率 23. 3%で，内容は以下の通りです．

伺い勇気をもらい，また私からも沢山の方に勇気を与えられたかな，と思っております．その源は，私は「心」に興味があり，大学では心理学を専攻，さらにプロゴルファー
としてメンタルトレーニングを重ねたことが，参加した皆様の孤独で出口が見えにくい妊活の道のりを，メンタル患者が受けたい情報やサポートに関するアンケート結果
1. 性別・年齢分布（図 1）

面でもサポートできたのではないかと思います．これから36 名の方から回答を頂きましたが，性別に関しては男も，妊娠を望むことは，明るく前向きなことでしかないと性からの回答が1名に留まり，もっと男性にも関心を持っお伝えしていきたいと思っております．

て頂きたいです．また年 齢に関しては 40 代が全 体 の70％を占めていました．図 2 から治療後の回答 者もいらっしゃるかと思いますが，もっと早くから治療に取り組
み，なるべく早く子どもを産む社会になることを願います．

受付

102

2023 年 5 月 16 日 / 受理2023 年 6 月 6 日

2. 治療状況・治療内容（図２）
現在治療中の方は14 名（38. 9%）で，残りの 22 名
（61.1%）は過去の治療経験者でした．治療内容に関し

で 61.1％， 医者 の 経 歴 や実 績は 52. 8％， 口コミは
41. 7％と，上位 4 位まではこのような基準で選択していることが解りました．

ては，タイミング法が16 名（44. 4%），人工授精が14 名

その他のご意見は，以下のようなものがありました．医（38. 9%），体外受精が 24 名
（66. 7%），顕微授精が 23

者，スタッフの対応の良さ33. 3％，有名な病院だから

名（63. 9%）でした．アンケート回答者の約 3 分の 2 の方

30. 6％，紹介 27. 8％，医療設備，機器の充実度 25％，が体外受精または顕微授精を経験されていました．

職 場からの距 離 25％，休日，夜間も診 察してくれる
19. 4％， 知 人 が 通っている16. 7%， 担 当 医 の 指 名

3. 妊活歴・結婚後通院開始時期（図３）

11.1％，治療費が適切 5. 6％，待ち時間が短い 5. 6％，

1年以内に通院を開始している方が 64％と半数を超え

保 険 診 療であっても採 卵 時の静脈 麻 酔を行っているていますが，36％は通院開始するまでに 2 年以上かかっ

2. 7％，ホームページが 充実している2. 7％，説 明 会ていることが解りました．
もっと早く通院を開始していれば

2. 7％，治療方針 2. 7％，地方で病院が１つしかなかったという声を伺うことが多いので，早めの受診に繋がるには

2. 7％などでした．

どのようなアプローチが必要かを考える結果になりました．
6. 医 師や看護師から十分な説明を受け，納得して治療
4. 何件目のクリニックで妊娠したか（図４）ができているか（図 6）

１軒目のクリニックで妊娠したいのが患者の本心です

29 名（80, 6％）の方が，十分な説明を受け納得して治が，1軒目のクリニックで妊娠する方が 25％と少ないこ療ができていると回答されました．残りの 7 名（19. 4％）とに驚きました．中には 4 軒目以上でようやく妊娠されたは納得して治療を受けておられず，記述回答でご意見を方が11.1%もおられました．

伺った結果は以下のようになります．
■ 質問したことへの回答が雑だと感じた．

5. クリニックの選択基準について（図 5）
一番は妊娠率で 63. 9％，その次が，自宅からの距離

図1

アンケート回答者の性別と年齢分布

図 3 アンケート回答者の妊活歴と結婚後通院開始時期■ 採 卵周期で卵が育たない時に，
なんでも年齢のせいにされて詳しく説明してもらえなかった．

図2

アンケート回答者の治療状況と治療内容

図 4 アンケート回答者は何件目のクリニックで妊娠したか

103

■経
 験の浅いクリニックに通ってしまい，
うまく進めなかった．

るか等）を理解して治療しているか（図 7）■ 先 生はいつも忙しそうで治療方針などについてじっく

治療内容のステップアップなどの大筋の治療内容にり相談しづらい雰囲気だった．勧められた通りの治療

ついては，80% 程度の方々は理解して治療を受けていを受け，結果妊娠はできたが本当にこれが自分に合っることがわかりました．

た治療だったのか疑問に思うことはあった．
■ 何 故うまくいかないか？

妊娠しなかったか？ 次の手などを一緒に考えてもっと頑張って欲しい．
■ 転 院前は説明がほぼ無かったです．
医師の判断に任せ

8. ク
 リニックで治療内容（人工授精 / 体外受精など）に付随してできる治療を理解しているか（例 : 誘発方法の種類，精子の選出方法，ICSI/IMSI など治療法

るような方針でした．今思うと時間がもったいなかった

の詳細）
（図 8）

です．でもそのおかげで妊活研究会と出会い，様々な

上述のような全体的な治療内容に付随してできる治知識や状況を相談できる場ができ，転院できました．

療，例えば排卵誘発の種類，精子の選出方法，ICSI/■ 何度も同じ治療を繰り返し妊娠に至ってないのに，まIMSI などの細かい治療内容についての質問では，理解た同じ治療・検査をすすめられた．

していると答えた方は17 名（47. 2%）に留まり，理解度■ セカンドオピニオンでの初診で，新しい提案を貰えなが落ちているのがわかります．中には自分が理解していかった．患者が多く，流れ作業的な感じがして，医師とるかわからなくて，クリニック側に何を質問したらいいか

ゆっくり話が出来なかった．

わからない方も7名（19.4%）おられました．少数でしたが，以上のようなご意見から，説明不足からくる不満が多クリニックからの説明が不足しているように感じるといいということが解りました．

う意見もありました．

7. クリニックで受ける事ができる治療内容（体外受精 /9. クリニックに対する不満（図 9，表 1）

顕微授精など，どこまでステップアップする事ができ

次にクリニックに対して不満に思っている事はあるか

図 5 アンケート回答者のクリニックの選択基準について

図6

アンケート回答者は医師や看護師から十分な説明を受け，納得して治療ができているか

図7

図8

アンケート回答者はクリニックで治療内容（人工授精／体外受精など）に付随してできる治療を理解しているか（例：排卵誘発の方法，精子の選出
方法，ICSI/IMSI などの治療法の詳細）

104

アンケート回答者はクリニックで受けることができる治療内容（体外受精／顕微授精など，どこま
でステップアップする事ができるか等）を理解して治療しているか

を尋ねました．その結果，21名（58. 3%）の方々は不満がないと答えていましたが，15 名（41. 7%）は何らかの不満を抱いていることがわかりました．

11. 転院の検討理由（図 11）
転院を検討した理由の１位は，思うように結果が出な
かったが 88％，その次に医者との意見，方針が合わない

具体的なクリニックへの不満は記述回答していただきが40％，通っているクリニックでは実施していない新しましたが，表 1に示すように1位は待ち時間が長いというい治療を試してみたかったが 28％，金額が高いからが結果でした．先ほどの図５の質問「クリニックの選択基28％と，上位４位まではこのような結果になりました．そ準」では，待ち時間でクリニックを選択している方は「待の他のご意見としましては，評判，口コミを見てが8％，通ち時間が短い 5. 6％」という結果でしたが，不満になるごいにくくなったからが 8％，人間として向き合える温かさ

意見では1位になるという結果になりました．2 位は，図を感じられなかったが4％，等がありました．

７の納得して治療ができているか？ の質問でも垣間見えた，説明不足が不満だという結果になりました．これ

12. 患者が欲しいと感じていた情報（図 12）

らの結果から，クリニック選択基準では，妊娠率でクリ患者が欲しいと感じていた情報の1位は，サプリや鍼ニックを選択してますが，通院中に不満になることは，ソ灸など治 療と並 行して自分でできることについてで

フト面での待ち時間とスタッフとの対応に不満を持つと65. 7％，その次に通院中のクリニックの情報が 54. 3％，

いうご意見が挙がってきている結果になりました．

助成金の情報についてが 54. 3％，概算金額（長期的な治療プラン・資金計画）
が48. 6％という結果になりました．

10. 転院を考えたことがあるか（図 10）

その他のご意見には，このようなものがありました．不図４でも1軒目のクリニックで妊娠される方が 25％と妊 治 療 の 一 般 的 な 成 功 確 率 など 医 学 的 な 情 報 が少ないということからもわかるように，転院を検討される

48. 6％，心理的サポートについてが42. 9％，各医療機方が 24 名（66. 7％）という結果になりました．

関の治療内容や実績についてが42.9％，他院のクリニッ

表1

アンケート回答者によるクリニックへの不満内容

図 11

アンケート回答者の転院検討理由

図 9 アンケート回答者はクリニックに対して不満に思っていることはあるか

図 10 ア ンケート回答者は転院しようと思ったことはあるか

105

ク情報が40％，保険診療の情報についてが40％，他の不妊治療経験者との交流についてが40％，里親，養子縁組制度についてが 22. 9％，職場のサポートについて■ 自分に合った刺激法が知りたい，自分にあった可能性が広がる高度な医療情報が欲しい．
■ サプリは必要なのか？とか，エビデンスに基づく治療

中の食事内容が11. 4％でした．
記述回答でご意見を伺った結果は以下のようになり■ 心理的サポート，
自分に合った治療法

ます．
■ 治 療中は孤独に感じている事が多く，通っている医師

以上のような結果は，私どもがいつも交流会で話しての事を信じるしかなかったので，今の自分の治療方針いる中で，必ず話題になります．私たち患者は，妊娠を強が本当に合っているのか，誰かに気軽に話せて聞ける

く望み，それを叶えて下さるクリニックだと信じ，日々頑サポートが欲しかった．

張っています．どうかこれからも，心のサポートを大切に■ 不妊治療を受けた人の感想

同じ立場の人の思いしていただけたら嬉しく思います．

■ 助成金の内容や手続き，心理的なサポート（相談できる制度など）

今後の活動課題と方向性■ 年齢や妊娠成立のデーターの中央値など■ 不妊治療の成功率やその治療にかかる金額

TGPお茶会は 2011年からスタートし，10 年間妊活

■ ホームページを見ても書いてなく，各病院によって値段支援をしてまいりましたが，このように本格的に妊活支があまりに違うので口コミサイトを見て情報を得るし援をしたいと思ったきっかけがありました．これまで10か出来ず不便でした

年間沢山の方の支援をしてきたと自負しておりました．ま■ 他院の情報，
他の患者さんとの交流

た，今は私たちが治療をしていた時にはなかった治療法■ 治療方法の詳細な説明など医療の発展は目覚ましいものがありますが，患者の■ 第 二子の妊活中，
第一子の一時保育などのサポートの

心のケアは10 年前となにも変わっていないということに情報が欲しかった

気が付きました．心がおきざりになったまま，医療技術や■ どのくらいで治療を諦めれば良いかの指標制度が進んでいる，患者が選択できる治療法が増え，よ■ 検査結果の電話がかかりづらかった．

り悩みは複雑になっていると感じています．妊活研究会■ メンタルの保ち方など

では，そんな妊活を頑張っている方の心のケアができる■ サプリ，漢方，鍼灸など治療プラスアルファでできる事． よう様々な方向から支援をしていくため 2021年に立ち治療と組み合わせてできる事は全部知りたかった．こ上げました．妊活研究会を立ち上げて1年間，沢山の笑

ちらから質問をして初めてその選択肢があると分かっ

顔と涙とを一緒に共有してまいりまして，改めて「知らなた事もあったので．

かったをなくしたい」という強い想いを抱いております．

■ 転院するタイミングや，
ステップアップするタイミング

TGPお茶会で話しておりますと，「知らないことを知ら■本
 当に自分に必要な治療なのか？ うまくいかないときない」，「何を知ったらいいのかわからない」，ということの説明，情報を適切に冷静に解りやすく説明して欲しい． に直面することが多々あります．それは，「無知からの不■ 自 分の地 域のおすすめの病院．
病院によっての違い

妊」ということだと感じています．私たちは，これからも，（治療内容や方針，医師の許容）．体験談．病院以外で

TGP 当事者の支援はもちろん，無知を予防するため，学出来ること．
■ 不 妊治療をしていると孤独感たっぷりなので，共感できる話しあえる場所はとても大切です．妊活研究会はスペシャリストの先生方も時々お話会に来てくださるから，モヤモヤがすぐ晴れます．
■ 提 示されている方法以外に選択肢があるのかどうか．

自分の今の状況は深刻に感じるレベルの事なのか，それともまだ望みがある状態なのか．
■ 食 事療法がどれくらい効果あるのか．
金銭面．治療の選択肢■ フルタイムで働き，自費で行っている為助成金等のサ

ポートの情報を知ることができるとありがたい．

106

図 12

アンケート回答者が欲しいと感じていた情報

生や結婚前の方へ向けたプレコンセプションケアの普及活動をして参りたいと考えております．今後の活動に是
非ご期待ください．
最後に，ご支援をいただきました皆様にお礼申し上げます．ありがとうございました．
本稿は 2023 年 3月26 日（日）に松山市で開催されました第18 回日本レーザーリプロダクション研究会，第 9
回せとうち ART 研究会，第 7 回 HAC 鹿児島の 3 大会
合同開催において，私がゲスト講演でお話ししました内
容の要旨をまとめたものです．

107日本 IVF 学会雑誌 Vol. 26，No.1，108 -110，2023

ー参加報告 ーASRM2022 参加記
江夏 徳寿
英ウィメンズクリニック①学会場にて．当院塩谷理事長とこの度はアメリカ生殖医学会（ASRM）が 3 年ぶりにフルーツやコーヒー，パンなどがたくさん準備されていて現地開催されるという事で，塩谷理事長と二人で参加し自由に食べる事ができました．うかつに外で食事をするてきましたので，その報告をしたいと思います．

とサンドイッチとジュースだけで 2000 円くらいするので場所はロサンゼルス近郊のアナハイムです．

（タイミング悪いことにその時円安 max の 1ドル160 円

アナハイムといえば，今年も大活躍を見せた大谷翔平
選手のホームスタジアムであるアナハイムスタジアムがあることで馴染み深いかと思います．学会場から10 分ほどの距離にアナハイムスタジアムがあり，壁面には大谷選手のバカでかい写真が飾ってありました．アメリカ感があります．なお，近くにはディズニーランドもあり，西海岸では有数の観光地の様でした（ディズニーランドには今回行っておりません，念のため）．
さて，アメリカ人は朝が早いという印象は持っていましたが，私の発表はなんと朝 6 時半からという驚きの早さでした．ただ，時差ボケのため夜中の 2 時くらいから目が②アナハイムスタジアムの前で LA.baby（卵子提供エージェント）の岡垣さんと．左端にオータニの写真があいます．写真③はセッション開始前の会場の様子ですが， ります！
覚めていたため，朝早いのはかえって良かったように思

受付

108

2023 年 6 月 9 日 / 受理2023 年 6 月 9 日

くらいだったのです），会場に食事があるのはありがたかったです．
私は血中 HCG の推移から着床のタイミングを推測するという研究内容について発表しました．この結果から，
従来考えられているより受精卵の着床のタイミングはば
らつきがあるのではないかと考えています．
この内容は‘D i f f e r e n c e s i n I m p l a n t a t i o n T i m i n g A f t e r
EmbryoTransfer Based on Embryo Characteristics’と い う 題 名 で Obstetrics and Gynecology: Open
Accessに 2023 年 4月に掲載されました．
自分の発表が終わって一安心する間もなくディスカッ③ポスター会場の様子．朝 6:15 です！

ションに参加します．わざわざアメリカまで来たので，とことん学会を堪能するべく前日からチェックしていた演
題を塩谷理事長と二人で回ります．アメリカらしくディス
カッションは白熱しますので，（無理して）積極的にディスカッションに参加し，日本との診療の相違点について話し合い（向こうが私の英語を理解しているかはさておき），我々の診療に活かせそうな違いは取り入れるべく情報を集めます．最近は日本の学会ではめっきりポスター
発表はなくなり，貼ったら終わりという感じになっており
ますが，やはりディスカッションしてこその学会ですので，日本も以前の様にポスター会場においてもプレゼンを復活させたほうがいいのではないかと思っています．

④私のプレゼンの様子です．リュックを下ろしておくべきだったと後悔しています．

口演発表の場では写真⑥の様なTED 風の会場もあり，アメリカだなーと思いました．写真にあるように演者は壇上をウロウロしながらプレゼンしていました．ちなみに，写真を見ていただければお分かりの様に，会場の参加者は誰一人マスクをしていません．2023 年10 月時点
でアメリカでは感染者数は未だに多いものの，死亡者がほとんどいないため，完全に風邪あつかいになっていました．
メイン会場では著名な科学者の講演もあります．写真⑦はノーベル賞受賞学者であるエリザベス・H・ブラッ
クバーン博士の講演の様子です．印象的だったのが，非常に分かりやすい内容で話をされていて，真実も突き詰⑤ポスター会場のディスカッションの様子．塩谷理事長
も積極的にディスカッションに加わっています．

めていけばシンプルなものになるのかと感じました．また，ブラックバーン博士はイギリス人なのですが，英語はアメリカ人よりも聞き取りやすいなと思いました．イギリス人
はヨーロッパ諸国の非英語圏の方と話をする機会が多いため，相手に聞き取りやすい様に話をしている印象があります．対してアメリカ人は普段英語を話す人としか，あまり接しないため，より早口で話をする印象です．それでも我々に向かって話をするときは手加減してくれますが，プレゼンは早口の方が多いです．あくまで個人的な印象です．
夕方になり，講演も終わったかと思ったら，会場の外⑥ TED 風なプレゼン会場

109

で Special interest group receptionというイベントがありました．写真⑧の左にあるように会場前の通りにいくつものテーブルが置いてあって，テーブルに議題が置いてあります（例えば「PGT」みたいに札がおいてあります）．自分の興味のある議題のテーブルに行って，その議題に関して集まった人たちと議論しましょうという，
オープンなイベントでした．国が違うと，色々方法が違う
ところもあるんだなーと面白い体験でした．写真右はエジプトのザガジグ大学の教授ですが，アフリカでも最近生殖医療が増えてきたそうです．エジプト人だけではなく， ⑦メイン会場の様子．
色使いもアメリカらしく派手です．
ヨーロッパから医療ツーリズムで体外受精を受けにくる方も増えているそうですよ．その他，男性不妊のセッションなどにも参加し，多くの刺激を受けました．世界各国の専門家と意見を交換する機会はめったにありませんので，非常に興奮しました．今回，約 3 年半ぶりの国際学会となりましたが，やはり海外学会は大変な事も多い分，得るものも大きいと感じました．今後もこの様な有意義な学会に参加できるよう，日々研鑽を重ねていきたいと思います．


英ウィメンズクリニック

江夏徳寿
⑧左）
Special interest group reception の様子
右）ザガジグ大学（エジプト，カイロ）のエルジンディ
教授と

110

111

お知らせ
第26回 日本 IVF 学会学術集会
共催：日本臨床エンブリオロジスト学会

ご挨拶
みなさんこんにちは．
第26回日本 IVF 学会を大阪の地において世界体外受精会議（ISIVF）と共同開催させていただくことになりました．
IVF 学会は地域の生殖医療の進歩をめざした大阪兵庫生殖医療懇話会を起源とし，四半世紀を経た現在，我が国を代表する生殖医療の学会となっています．本学会とのジョイントで行うISIVFを，当時の懇話会の発起人である
HORACグランフロント大阪クリニック院長森本義晴先生が大会長として運営されることは非常に感慨深く思います．
今回のIVF 学会テーマは「Approach to sustainable ART」です．2022年4月より不妊治療が保険適用されました．保険化は，カップルの経済的な負担軽減と不妊症の認知から，医療機関への受診を早め，生殖補助医療のハードルを低くしたことは大きな福音です．少子化が急速に進んでいる現在，生殖医療の果たす役割は大きくなっています．生殖医療では高度な技術を提供するだけでなく，カップルの身体的，精神的，経済的な負担に対して治療継続できる環境を提供することが重要です．また，少子化という我が国の大きな課題に対して，政策による後押しも必要不可欠です．生殖医療を行う医療機関は社会のニーズに応えることにより，今以上に社会から認められ必要とされる分野であり続けることが重要です．
そのようなテーマのもとに演者の先生に講演を依頼しています．
例年と比較し，日本 IVF 学会のセッションは小さくなっておりますが，同時開催のISIVFに自由に参加いただくことができるようにしています．ISIVFに参加される世界各国からの医療者や研究者と議論や親睦を深めていただける場となることを心より期待しております．
大会運営にあたりご協力頂きました関係者の方々には深く感謝すると共に，ご参加いただける皆様には学術だけでなく，食や芸術など豊かな大阪の文化を，楽しんでいただければ幸いです．
第26回 日本 IVF 学会学術集会
会長

中岡 義晴（IVFなんばクリニック 院長）

学会開催概要◦スケジュール

会期：2023年 11月 2日（木）〜 4日（土）会場：グランキューブ大阪（大阪府立国際会議場）（大阪府大阪市北区中之島5丁目3-51）◦学術集会会長

中岡 義晴（IVFなんばクリニック 院長）◦メインテーマ

Approach to sustainable ART◦その他ご案内

演題投稿・参加登録の詳細および会場等のご案内は，
学術集会特設ページをご覧ください．
（https://convention.jtbcom.co.jp/isivf-jsar2023/26jsar/）112

ISIVF2023

21st World Congress on In Vitro Fertilization

Welcome
ISIVF was founded in 1980 by the pioneer of In Vitro Fertilization,
Sir Robert G. Edwards, to promote research and clinical practice.
Since then, his legacy has been passed on by his thousands of likeminded fellows through the ISIVF society and we have kept exploring
the possibility of reproductive medicine and contributed to 8million
miracle births from infertile patients.
It is a great honor to host the Congress in Osaka after an intervalof four years from the previous congress in Spain, 2019. There areplenty of updates to catch up with you.
The main theme of the congress is“Où Allons Nous (Where are we going?)”. The
development of science and technology is remarkable and the speed is getting faster than ever.
At the same time, I also feel that we sometimes lose sight of original objectives. To lead theright direction of reproductive medicine is our primary mission as an international society.
I hope this Congress will be an opportunity to stand still and learn lessons from the past,and explore the direction we should proceed in the future.
I promise that the selected prominent speakers of the Congress will refresh your knowledge
and bring you excitement.
I am looking forward to seeing you in Osaka, Japan for the first time in a long time!
I extend my heartfelt condolence to all infertile patients, pregnant women and infants who
suffered from the COVID-19.
Professor Yoshiharu Morimoto
President, ISIVF 2023

Overview of the event◦ Schedule

Date：Thursday - Saturday, November 2-4, 2023
Venue：Osaka International Convention Center（5-3-51, Nakanoshima Kita-ku, Osaka, JAPAN）◦ President

Yoshiharu Morimoto (President, ISVF)◦ ThemeOù allons-nous?
◦ website

https://convention.jtbcom.co.jp/isivf-jsar2023/

113

日本 IVF学会雑誌発行における投稿論文募集のお知らせ
2012年より, 日本 IVF 学会では学会雑誌を新刊・発行する運びとなりました. 本雑誌は体外受精−胚移植に関する基礎的研究, 臨
床的研究に関する論文を掲載し, 新たな知見を広く世界に知らせることを目的としています.
対象読者は, 体外受精−胚移植に関連するすべての研究者, 臨
床医, 技術者で, 体外受精という技術を集学的に理解し, 評価し,そして高めることに目標を置き, 編集発行されます.
次号の発行は 2023 年 10 月 を予定いたしております．因みに原稿の締め切りは 2023 年 8 月 31 日（木）とさせていただきます．
なお，年間の投稿論文の中から優秀論文賞として選考し，表彰および副賞を贈呈いたします．

取り扱いテーマ
妊能および不妊, IVFおよび生殖補助, 生殖内分泌学, 生殖生理学, 受精, 配
偶子提供 , 卵母細胞および卵巣発生学, 精母細胞および精巣発生学 , 着床前
遺伝子診断（PGD）, 胎児の遺伝性疾患 , 着床および器官形成 , 妊娠 , 胎児 ,出産, 倫理, カウンセリング

詳細はウェブサイト（https://www.jsar.or.jp/dissertation/submission/）をご覧ください．

一般社団法人

日本 IVF 学会

114

日本 IVF 学会雑誌 投稿規定
2021年4月1日改定

１．本誌の目的と対象読者
本誌は生殖医療に関連する基礎研究，臨床研究に関する論文を対象とし，新たな知見を広く世界に知らせることを目的とする．対象読者は生殖医療に関わる全ての研究者，臨床医，技術者，培養士，検査技師，看護職，心理士等である．
２．投稿資格著者は原則として本学会会員に限る．ただし，編集委員会が認めた場合はこの限りでない．
３．投稿内容と種類
投稿論文は原著，短報，総説，レター，症例，その他とし，他誌に発表，掲載されていない学術論文に限る．
４．倫理的配慮
研究に際しては「ヘルシンキ宣言」，厚生労働省「臨床研究に関する倫理指針」，および外科関連学会協議会「症例報告を含む医学論文および学会発表における患者
プライバシイー保護に関する指針」などの倫理指針を遵守し，投稿に際しては倫理委員会の承認を得たことを論文中に記載する．
５．利益相反投稿者は本会にて定める「利益相反に関する指針」に従い，利益相反状態を明らかにするため，所定の申込書に記入し，投稿論文とともに提出し，開示すべき利益相
反関係があれば論文中に記載する．
６．投稿論文の採否
論文は編集委員会において審査・査読を行い，採用決定したものを掲載する．審査の結果，原稿の修正を求めることがある．
７．著作権
本誌掲載論文の著作権は本学会に帰属する．
８．執筆要項
１）原稿は，原則としてパーソナルコンピューター
上のWord で作成する．
２）原稿は原則として日本語とし，A4版横書き，11ポ
イント，1 ページに約1,200字（40字×30行）とする．
３）投稿原稿の1 編は，本文，文献，図表を含めて以
下の枚数以内とする．
原著論文 8 枚（約9,600字以内）
総
説 8 枚（約9,600字以内）
研究報告 8 枚（約9,600字以内）
短報 4 枚（約4,800字以内）
症例報告 4 枚（約4,800字以内）
レ タ ー 2 枚（約2,400字以内）
そ の 他 8 枚（約9,600字以内）＜原著論文／研究報告＞
原著論文は，表紙，要旨・キーワード，本文，参考文献，図・表・写真およびその説明文から構成される．※（和文・英文）
１）第１ページに表題※，著者名※，所属※，住所，連絡先（氏名，所属，住所，電話番号，FAX番号，
Eメールアドレス）を記載する．表題には略語を使用しない（以下の略語は本文中も含め使用可と す る：AID，AIH，ART，BT，E２，ET，
FSH，hCG，hMG，ICSI，IMSI，IVF，LH，
MESA，OHSS，P４，PCO，PCOS，PESA，
PRL，TESE，MD-TESE）．
２）第２ページには和文要旨（400字以内），キーワード（5個以内，50音順）およびランニングヘッド（25字以内）を記載する．
３）第３ページには英文要旨（250ワード以内），キーワ
ード（5個以内，ａｂｃ順）を記載する．
４）第４ページ以降の本文は緒言（目的，背景），対
象と方法，結果，考察，（謝辞），参考文献の順に記載する．
５）参考文献は引用順に記載し，本文中にも同じ文献番号をつける．著者名は全員とし，下記のように記載する．雑誌名については，原則として省略法で記載する（例：日IVF会誌，日受精着床
会誌，日産婦誌，Hum Reprod，Fertil Steril等）．
①雑誌
著者名：表題．雑誌名，巻（号）：頁－頁，発行年（西暦）．※（号数）の記載については有／無いず
れも可とする.
〈例１〉三宅麻喜・笠井剛・藤江道子・平田修司・
星和彦：アルギネート包埋法またはマイ
クロピペットを用いた極少数精子の凍結保存法について．日受精着床会誌，22：58-61, 2005．
〈例２〉Nakamoto T, Okada H, Nakajima T, Ikuta
A, Yasuda K, Kanzaki H: Progesterone
induces the fibulin-1 expression in humanendometrial stromal cells. Hum Reprod,
20: 1447-1455, 2005.
②書籍
著者名：表題．編集者名，書名，pp頁－頁，発行所，発行年（西暦）．
〈例１〉森崇英：ARTの倫理と体制．森崇英・久
保春海・岡村均編，図説ARTマニュアル，
pp 9-17，永井書店，2002．
〈例２〉Okamura H, Katabuchi H, Nagai R: Ultrastructure of human ovulation:
histofunctional parameters. In: Motta,
PM., ed. Microscopy of reproduction anddevelopment: a dynamic approach, pp 155161, Antonio Delfino Ediore, 1997.

115

③ウェブサイト
そのページの題名．ウェブサイト名．入手先URL，（入手日付）〈例１〉倫理に関する見解．公益社団法人日本産科婦人科学会．
http://www.jsog.or.jp/ethic/index.html，（2015.10.1）④ウェブサイトから入手した文献
著者名．文献名．版表示，出版年．入手先URL，（入手日付）〈例１〉厚生労働省編．最近の医療費の動向（年次版）．平成26年度，2015．
http://www.mhlw.go.jp/topics/medias/
year/14/index.html，（2015.10.1）⑤学会ガイドライン
インターネットから引用した場合は④（ウェブサイトから入手した文献）を，雑誌から引用した場合は①（雑誌）を参照のこと．
６）図・表・写真：図・表はパワーポイント，写真はjpegデータで作成する．個々に符号をつけ，本文中に挿入位置（図１，表１，写真１など）を明示する．掲載時のサイズは編集委員会に一任とする．写真は白黒印刷で掲載される．
７）表記が規定の通りではない原稿について，再提出をお願いする場合がある．
＜総説＞
最近における内外の研究または理論的技術的知識を総合してまとめたもので，できるだけ解説的な内容とする．
原著論文と形式は同様であるが項目分けについて
は特に定めず，著者の自由な構成とする．本文の後に謝辞，文献，表，図の順に記載する．
＜短報／症例報告＞
論文のうち臨床症例やより簡潔な形での研究の報告が可能なものについては症例報告ないし短報とする．
１）第１ページには原著論文と同様な内容を記載する．
２）第２ページには要旨（250字以内），
キーワード（３語）およびランニングヘッド（25字以内）を記載する．
３）第３ページ以降，症例報告では緒言，症例報告，考察の項目に分け，短報はこれらの区分をつけないこととする．
４）参考文献は10編以内とする．
＜レター＞
レターは原著や症例報告より簡潔な形で報告が可
能なもの，また検査・診断・治療などの技術に関する新知見や，臨床に関する興味深い経験を簡潔に解説したものとする．
１）第１ページには原著論文と同様な内容を記載する．
２）第２ページ以降にはキーワード（３語）およびランニングヘッド（25字以内）ならびに本文を項目分けせずに記載する．
３）参考文献は５編以内とし，文献の表題を省く．

116

９．原稿の送付方法
投稿論文は，「投稿フォーマット」に準じて記載したものを，日本ＩＶＦ学会の論文投稿用指定アドレス宛に，
E-mailにて投稿する．
詳細はウェブサイト（https://www.jsar.or.jp/dissertation/submission/）をご覧ください .
１０．別刷申し込み
別刷を希望する場合，初校の校正時に必要部数を申し出ること．記入がない場合は別刷不要とみなし，掲
載後の別刷希望には応じられない．別刷料金は50部
10,000円（税抜）とする．

一般社団法人 日本IVF 学会 定款
第１章

総

則

（名 称）
第１条 当法人は，一般社団法人日本 IVF 学会と称する．学会の英文名称は，Japan Society of Assisted
Reproduction（略称 JSAR）とする．
（目 的）
第２条 当法人は，生殖補助医療である体外受精法（In Vitro Fertilization（以下「IVF」という．
））及びその関連領域に関する研究の発展，知識の交流を図り，もって医学の進歩に寄与することを目的として，次の事業を行う．
（１）学術集会の開催（２）各種の学術的調査，研究（３）内外関連学術団体との連絡及び提携（４）学会雑誌の発行（５）その他当法人の目的達成に必要な事業（主たる事務所の所在地）
第３条 当法人は，主たる事務所を横浜市に置く．
（公告方法）
第４条 当法人の公告は，官報に掲載して行う．
（機 関）
第５条 当法人は，当法人の機関として社員総会及び理事以外に理事会及び監事を置く．

第２章

社員及び会員（会員の資格及び種別）
第６条 当法人の会員は，当法人の目的に賛同する医師，エンブリオロジスト（胚培養士），臨床検査技師，看護師，薬剤師，臨床心理士，研究者又は理事会の承認を得た者とし，次の４種に分類する．なお，名誉会員
及び功労会員の資格並びにその他の事項については，本定款に定めるもののほか，理事会の定める規則による．
（１）正会員 当法人の目的に賛同して当法人の活動に参画するために入会した個人（２）名誉会員 当法人の目的に賛同して入会した会員のうち，IVF に関する研究の発展に関する貢献が顕著な者（３）功労会員 当法人の進歩発展に特別の功績があり，当法人の発展に功労があった者（４）賛助会員 当法人の目的に賛同し，当法人の事業を賛助するために入会した団体又は法人．なお，法人の代表者，生殖医療管理責任者，又は個人開業医が正会員の場合は，同会員が所属する団体又は法人は自動的に会員資格を保有するものとする．
（社 員）
第７条 一般社団法人及び一般財団法人に関する法律（以下「法人法」という．
）第１１条第１項第５号等に規定する社員は，正会員の中から理事会において選定された者とする．
２ 社員は，法人法第３５条以下に規定する社員総会を組織し，当法人の重要事項を審議，議決する．

117

（入 会）
第８条 当法人の会員となるには，当法人所定の入会申込方法により入会の申込みをし，会費を納入のうえ，
理事長の承認を得なければならない．再入会の場合も同様とする．
（会 費）
第９条 会員は，当法人の目的を達成するため必要とする経費として，別途定める規則に従い会費を支払う義務を負うものとする．ただし，名誉会員は会費を納めることを要しない．
（正会員の権利）第１０条 正会員は次の権利を有する．
（１）当法人の主催する学術集会に定められた参加費で参加することができる．
（２）当法人の雑誌に投稿することができる．
（退社又は退会）
第１１条 社員は，次に掲げる事由によって退社する．
（１）正会員の資格を喪失したとき．
（２）社員本人の退社の申し出．退社の申し出は１か月前にするものとするが，やむを得ない事由があるときは，会費をすべて支払った後にいつでも退社することができる．なお，既に支払った会費の払い戻しはしないものとする．
（３）死亡
（４）除名
２ 会員は，次に掲げる事由によって退会する．
（１）会員本人の退会の申し出．ただし，既に支払った会費の払い戻しはしないものとする．
（２）死亡又は解散（３）会費の不払い（期限を定めて催告した場合に限る．
）（４）除名
３ 社員の除名は，正当な事由があるときに限り，法人法第３０条及び第４９条第２項第１号の定める社員総会の特別決議によってすることができる．
４ 会員の除名は，正当な事由があるときに限り，理事会の決議によってするものとする．
（社員名簿及び会員名簿）
第１２条 当法人は，社員及び会員の氏名及び住所を記載した社員名簿及び会員名簿を作成し，当法人の主たる事務所に備え置くものとする．社員名簿をもって法人法第３１条に規定する社員名簿とする．
２ 当法人の社員及び会員に対する通知又は催告は，社員名簿及び会員名簿に記載した住所又は社員及び会員が当法人に通知した居所にあてて行うものとする．

第３章

社員総会

（招 集）
第１３条 当法人の定時社員総会は，毎事業年度末日の翌日から３か月以内に招集し，臨時社員総会は，必要に応じて招集する．
２ 社員総会は，法令に別段の定めがある場合を除くほか，理事会の決議に基づき理事長がこれを招集する．
理事長に事故若しくは支障があるときは，副理事長がこれを招集する．
３ 社員総会を招集するには，会日より１週間前までに，社員に対して招集通知を発するものとする．
４ 前項の招集通知は，書面による通知の発出に代えて，社員の承諾を得て，電磁的方法により通知を発することができる．

118

（招集手続の省略）
第１４条 社員総会は，社員全員の同意があるときは，招集手続を経ずに開催することができる．
（議 長）
第１５条 社員総会の議長は，理事長がこれに当たる．ただし，理事長に事故若しくは支障があるときは，副理事長又はその他の理事が当たる．
（決議の方法）第１６条 社員総会の決議は，法令又は定款に別段の定めがある場合を除き，総社員の議決権の過半数を有する社員が出席し，出席した当該社員の議決権の過半数をもって行う．
２ 書面による議決権の行使は，議決権行使書面に必要な事項を記載し，当法人に提出して行う．
３ 電磁的方法による議決権の行使は，当法人の承諾を得て，議決権行使書面に記載すべき事項を当法人に提供して行う．
４ 前２項の規定によって行使した議決権の数は，出席した社員の議決権の数に算入する．
（社員総会の決議の省略）
第１７条 社員総会の決議の目的たる事項について，理事又は社員から提案があった場合において，その提案に社員の全員が書面又は電磁的記録によって同意の意思表示をしたときは，その提案を可決する旨の社員総会の決議があったものとみなす．
（議決権の代理行使）
第１８条 社員は，当法人の社員又は議長を代理人として，議決権を行使することができる．ただし，この場
合には，社員総会ごとに代理権を証する書面を提出しなければならない．
２ 前項の社員又は代理人は，代理権を証明する書面の提出に代えて，当法人の承諾を得て，同書面に記載すべき事項を電磁的方法により提供することができる．
（社員総会議事録）
第１９条 社員総会の議事については，法令に定める事項を記載した議事録を作成し，議長及び議事録署名人が署名又は記名押印して１０年間当法人の主たる事務所に備え置くものとする．
２ 議事録署名人の選定は，議長が出席した社員の内１名を指名し，出席した当該社員の議決権の過半数をも
って行う．

第４章

役

員

（役員等）
第２０条 当法人に次の役員を置く．
（１）理事長１名（２）副理事長
若干名（３）常務理事
２０名以内（４）理事
３名以上４５名以内
（５）監事
２名以内
（役員等の職務）第２１条 当法人の役員等の職務は次のとおりとする．
（１）理事長は，法令及び本定款で定めるところにより，当法人を代表し，業務の執行を統括する．
（２）副理事長は，理事長を補佐し，理事長が事故その他の事由により職務を執行できないときはその職務を代行する．
（３）常務理事は，理事会において別に定めるところにより，当法人の業務を分担執行する．

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（４）理事は，理事会を構成し，法令及び本定款で定めるところにより，当法人の業務を執行する．
（理事の資格）第２２条 当法人の理事は，当法人の社員又は会員若しくはその関係者の中から選任する．ただし，必要があるときは，上記以外の者から選任することができる．
（理事及び監事の選任の方法）
第２３条 当法人の理事及び監事の選任は，社員総会において総社員の議決権の過半数を有する社員が出席し，出席した当該社員の議決権の過半数をもって行う．
２ 副理事長及び常務理事の選任規程は別に定める．
（代表理事）
第２４条 当法人に理事長１人を置き，理事会において理事の過半数をもって選定する．
２ 理事長は，法人法上の代表理事とする．
３ 理事長は，当法人を代表し会務を総理する．
４ 他の理事は理事長を補佐し，理事長に事故があるときは，理事長があらかじめ理事会の承認を得て定めた順位に従いその職務を代行し，理事長が欠けたときはその職務を行う．
（理事及び監事の任期）第２５条 理事及び監事の任期は，選任後２年以内に終了する事業年度のうち最終のものに関する定時社員総会の終結の時までとする．
２ 任期満了前に退任した理事又は監事の補欠として選任された者の任期は，前任者の任期の残存期間と同一とする．
３ 増員により選任された理事の任期は，他の在任理事の任期の残存期間と同一とする．
（報酬等）
第２６条 理事及び監事の報酬，賞与その他の職務執行の対価として当法人から受け取る財産上の利益は，社員総会の決議によって定める．
（監事の職務及び権限）
第２７条 監事は，理事の職務の執行及び会計を監査し，法令の定めるところにより，監査報告を作成する．
２ 監事は理事に対して，いつでも事業の報告を求め，当法人の業務及び財産の状況を調査することができる．

第５章

理事会

（招 集）
第２８条 当法人の理事会は，年２回招集し，臨時理事会は，必要に応じて招集する．
２ 理事会は，理事長がこれを招集し，会日の１週間前までに各理事及び各監事に対して招集の通知を発するものとする．ただし，緊急の場合にはこれを短縮することができる．
３ 理事長に事故若しくは支障があるときは，副理事長がこれを招集する．
（招集手続の省略）
第２９条 理事会は，理事及び監事の全員の同意があるときは，招集手続を経ずに開催することができる．
（議 長）
第３０条 理事会の議長は，理事長がこれに当たる．ただし，理事長に事故若しくは支障があるときは，副理事長がこれに代わるものとする．

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（理事会の決議）
第３１条 理事会の決議は，法令又は定款に別段の定めがある場合を除き，議決に加わることができる理事の過半数が出席し，その過半数をもって行う．
（理事会の決議の省略）
第３２条 理事が理事会の決議の目的である事項について提案をした場合において，当該提案につき議決に加わることができる理事の全員が書面又は電磁的記録により同意の意思表示をしたとき（監事が当該提案に異議を述べた場合を除く．
）は，当該提案を可決する旨の理事会の決議があったものとみなす．
（職務の執行状況の報告）
第３３条 理事長は，自己の職務の執行の状況を理事会に報告するものとする．
（理事会議事録）
第３４条 理事会の議事については，法令に定める事項を記載した議事録を作成し，出席した代表理事（代表
理事に事故若しくは支障があるときは議長たる副理事長）及び監事がこれに署名又は記名押印し，１０年間
主たる事務所に備え置くものとする．

第６章

会

計

（事業年度）
第３５条 当法人の事業年度は，毎年８月１日から翌年７月３１日までとする．
（計算書類等の定時社員総会への提出等）
第３６条 理事長は，毎事業年度，法人法第１２４条第１項の監査を受け，かつ同条第３項の理事会の承認を受けた計算書類（貸借対照表及び損益計算書）及び事業報告書を定時社員総会に提出しなければならない．
２ 前項の場合，計算書類については社員総会の承認を受け，事業報告書については理事がその内容を定時社
員総会に報告しなければならない．
（計算書類等の備置き）
第３７条 当法人は，各事業年度に係る貸借対照表，損益計算書及び事業報告書並びにこれらの附属明細書（監事の監査報告書を含む．
）を，定時社員総会の日の２週間前の日から５年間，主たる事務所に備え置くものとする．
（剰余金の不配当）
第３８条 当法人は，剰余金の配当はしないものとする．

第７章

解散及び清算（解散の事由）
第３９条 当法人は，社員総会の決議その他法令で定められた事由により解散するものとする．
（残余財産の帰属）第４０条 当法人が清算をする場合において有する残余財産は，社員総会の決議を経て，公益社団法人及び公益財団法人の認定等に関する法律第５条第１７号に掲げる法人又は国若しくは地方公共団体に贈与するもの
とする．

121

第８章

附

則

（設立時社員の氏名及び住所）第４１条 当法人の設立時社員の氏名及び住所は，次のとおりである．
神戸市
塩 谷 雅 英神戸市
森 本 義 晴岐阜県大垣市古 井 憲 司（設立時役員）第４２条 当法人の設立時理事，設立時監事及び設立時代表理事は，次のとおりとする．
設立時理事
塩 谷 雅 英設立時理事
古 井 憲 司設立時理事
石 川 元 春
設立時理事
沖 津
摂
設立時理事
藏 本 武 志
設立時理事
髙見澤
聡
設立時理事
詠 田 由 美設立時理事
福 田 愛 作設立時理事
細 井 美 彦設立時理事
向 田 哲 規設立時理事
山 下 正 紀
設立時理事
吉 田
淳
設立時理事
吉 田 仁 秋設立時代表理事
塩 谷 雅 英設立時監事
森 本 義 晴設立時監事
久 保 春 海（最初の事業年度）
第４３条 当法人の最初の事業年度は，当法人成立の日から平成２９年７月３１日までとする．
（定款に定めのない事項）
第４４条 この定款に定めのない事項については，すべて法人法その他の法令の定めるところによる．

上記は当法人の定款に相違ありません．

一般社団法人日本 IVF 学会
代表理事 塩 谷 雅 英
令和４年４月１日 改訂

122一般社団法人 日本IVF学会 役員■理事長

塩谷 雅英 （英ウィメンズクリニック 理事長）

■副理事長

大須賀 穣 （東京大学 産婦人科学 教授）
古井 憲司 （クリニックママ 理事長）

■常務理事

石川 元春
岩瀬 明
岡田 英孝
沖津 摂
梶山 広明
加藤 恵一
蔵本 武志
柴原 浩章
杉山 力一
髙見澤 聡
徳永 義光
中岡 義晴
詠田 由美
福田 愛作
細井 美彦
向田 哲規
村上 節
山下 正紀
吉田 淳
吉田 仁秋
渡辺 浩彦

（いしかわクリニック 理事長）
（群馬大学大学院 医学系研究科 産科・婦人科学 教授）（関西医科大学 産婦人科 教授）（楠原ウイメンズクリニック 培養室 培養部長）（名古屋大学大学院医学系研究科 産婦人科学 教授）（加藤レディスクリニック 院長）（蔵本ウイメンズクリニック 理事長）
（兵庫医科大学医学部 産科婦人科学 主任教授）（杉山産婦人科 理事長）
（杉山産婦人科 新宿 副院長）
（空の森クリニック 理事長）
（IVFなんばクリニック 院長）（アイブイエフ詠田クリニック 理事長・院長）（IVF大阪クリニック 院長）（近畿大学 学長）
（広島HARTクリニック 理事長・院長）（滋賀医科大学 産科学婦人科学講座 教授）（山下レディースクリニック 院長）（木場公園クリニック 理事長・院長）（仙台ARTクリニック 理事長）
（醍醐渡辺クリニック 院長）

■理事

浅田 義正
東口 篤司
安藤 寿夫
岩﨑 利郎
大谷 徹郎
岡本 純英
河村 寿宏
北脇 城
古賀 文敏
鈴木 直
竹内 一浩
竹下 直樹
中山 貴弘
楢原 久司
西村 満
藤原 敏博
藤原 浩
松田 和洋
三谷 匡
矢野 浩史

（浅田レディースクリニック 理事長）
（札幌エンドメトリウムリサーチ 代表）（豊橋市民病院 総合生殖医療センター センター長）（英ウィメンズクリニック 研究開発部長・東京農工大学名誉教授）（にしたんARTクリニック神戸三宮院）（ART岡本ウーマンズクリニック 理事長・院長）（田園都市レディースクリニック 理事長・院長）（前 京都府立医科大学 産婦人科学教室 教授）（古賀文敏ウイメンズクリニック 理事長・院長）（聖マリアンナ医科大学 産婦人科学 主任教授）（竹内レディースクリニック 理事長・院長）（竹下医院（前 東邦大学医療センター佐倉病院 臨床遺伝診療センター 教授））（足立病院 生殖内分泌医療センター長）（大分大学医学部 産科婦人科学 特任教授・名誉教授）（西村ウイメンズクリニック 理事長・院長）（フェニックスアートクリニック 院長）（金沢大学 医薬保健研究域医学系 産科婦人科学教室 教授）（松田ウイメンズクリニック 理事長・院長）（近畿大学 生物理工学部 遺伝子工学科 学科長・教授）（矢野産婦人科 理事長・院長）■監事

久保 春海 （東邦大学 名誉教授／日本不妊予防協会 理事長）
森本 義晴 （HORACグランフロント大阪クリニック 院長／ IVF JAPAN CEO）
（50音順）■事務局〒226-0003 神奈川県横浜市緑区鴨居6-19-20 株式会社ヒューマンリプロ・Ｋ 内
TEL：045-620-7560 FAX：045-620-7563 E-mail：info@ivf-et.net（2022年11月1日改訂）

123編集委員会■ 編集委員長

柴原 浩章（兵庫医科大学医学部産科婦人科）■ 副編集委員長

岩佐 武
沖津 摂
竹下 直樹

（徳島大学医学部産婦人科）（楠原ウイメンズクリニック）（竹下医院）■ 編集委員木村 直子 （山形大学農学部）
熊谷 仁 （京野アートクリニック盛岡）
黒田 恵司 （杉山産婦人科 丸の内）竹内 一浩 （竹内レディースクリニック）
千葉 公嗣 （神戸大学泌尿器科）
鍋田 基生 （つばきウイメンズクリニック）
平山 史朗 （東京HARTクリニック）
藤ノ木 政勝 （獨協医科大学 実験動物センター）
古橋 孝祐 （英ウイメンズクリニック）
山谷 文乃 （兵庫医科大学医学部産科婦人科）
脇本 裕 （兵庫医科大学医学部産科婦人科）（50音順）■ 編集委員会事務局〒226-0003 神奈川県横浜市緑区鴨居6-19-20 株式会社ヒューマンリプロ・Ｋ 内（2023年6月1日改訂）■ 発行責任者

理事長 塩谷 雅英

発行日：2023年6月26日
発行者：一般社団法人 日本ＩＶＦ学会

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制 作：株式会社デュナミス
印刷所：株式会社イーステージ

Vo l. 26 No.1