ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tibsovo 250 mg, comprimé pelliculé
2.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg d’ivosidenib.
Excipient(s) à effet notoire:
Chaque comprimé pelliculé contient du lactose monohydraté équivalent à 9,5 mg de lactose (voirrubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.

FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé bleu de forme ovale, de 18 mm de longueur environ, gravé « IVO » sur une faceet « 250 » sur l’autre face.
4.

INFORMATIONS CLINIQUES

4.1

Indications thérapeutiques

Tibsovo en association avec l'azacitidine est indiqué dans le traitement des patients adultes ayant une
leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation de l’isocitrate
déshydrogénase 1 (IDH1) R132, non éligibles à la chimiothérapie d’induction standard (voir rubrique
5.1).
Tibsovo en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes ayant uncholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 etprécédemment traités avec au moins une ligne de traitement systémique (voir rubrique 5.1).
4.2

Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré sous la supervision de médecins expérimentés dans l’utilisation destraitements anticancéreux.
Avant de prendre Tibsovo, la mutation de l’IDH1 R132 doit être confirmée au moyen d'un test
diagnostique approprié.
Posologie
Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
La dose recommandée est de 500 mg d’ivosidenib (2 comprimés de 250 mg) par voie orale une fois
par jour.
2

Ivosidenib doit être commencé au jour 1 du cycle 1 en association avec l'azacitidine à 75 mg/m2 desurface corporelle, par voie intraveineuse ou sous-cutanée, une fois par jour aux jours 1 à 7 de chaquecycle de 28 jours. Au premier cycle de traitement, l’azacitidine doit être administrée à 100% de ladose. Il est recommandé que les patients soient traités pendant un minimum de 6 cycles.
Concernant la posologie et le mode d’administration de l’azacitidine, veuillez-vous référer à son
information produit complète.
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le traitement
ne soit plus toléré par le patient.
Cholangiocarcinome
La dose recommandée est de 500 mg d’ivosidenib (2 comprimés de 250 mg) par voie orale une fois
par jour.
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le traitement
ne soit plus toléré par le patient.
Oubli ou retard de la prise du traitement
Si une dose est oubliée ou n’est pas prise à l’heure habituelle, les comprimés doivent être pris dès que
possible dans les 12 heures suivant la dose oubliée. Il ne faut pas prendre deux doses en moins de
12 heures. Les comprimés doivent être pris comme d’habitude le jour suivant.
Si une dose est vomie, aucun comprimé ne doit être pris en remplacement. Les comprimés doivent êtrepris comme d’habitude le jour suivant.
Précautions à prendre avant l’administration et surveillance
Un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé avant l’instauration du traitement. L’intervalle QT
corrigé (QTc) de la fréquence cardiaque doit être inférieur à 450 ms avant l’initiation du traitement et
en cas d’intervalle QT anormal, le bénéfice/risque de l’initiation d’ivosidenib doit être attentivement
réévalué par le prescripteur. En cas de prolongation de l’intervalle QTc entre 480 ms et 500 ms,
l’initiation du traitement par ivosidenib doit rester exceptionnelle et faire l’objet d’une surveillance
rapprochée.
Un ECG doit être réalisé avant l’initiation du traitement, au moins une fois par semaine pendant lestrois premières semaines de traitement puis mensuellement par la suite si l’intervalle QTc reste ≤ 480
ms. Les anomalies de l’intervalle QTc doivent être prises en charge rapidement (voir Tableau 1 etrubrique 4.4). En cas de symptomatologie évocatrice, un ECG doit être réalisé si cliniquement indiqué.
L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ou d’inhibiteursmodérés ou puissants du CYP3A4 peut accroître le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doitêtre évitée dans la mesure du possible pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent êtretraités avec prudence et surveillés étroitement afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc s’iln’est pas possible d’utiliser une alternative appropriée. Un ECG doit être réalisé avant la coadministration, puis chaque semaine pendant au moins 3 semaines et si le tableau clinique le justifie(voir ci-dessous et rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).
La numération formule sanguine complète et la biochimie sanguine doivent être évaluées avant
l’initiation du traitement par Tibsovo, au moins une fois par semaine pendant le 1er mois de traitement,
une fois toutes les deux semaines pendant le 2ème mois de traitement et à chaque consultation médicale
pendant le traitement si cliniquement indiqué.

3Modification de la dose en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du
CYP3A4Si la prise d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose recommandéed’ivosidenib doit être réduite à 250 mg (1 comprimé de 250 mg) une fois par jour. Si l’inhibiteur
puissant ou modéré du CYP3A4 est arrêté, la dose d’ivosidenib doit être augmentée à 500 mg après au
moins 5 demi-vies de l’inhibiteur du CYP3A4 (voir ci-dessus et rubriques 4.4 et 4.5).
Modifications de la posologie et recommandations de prise en charge des effets indésirables
Tableau 1 – Recommandations de modification de la posologie en cas d’effets indésirables
Effet indésirable
Mesure recommandéeSyndrome de différenciation• En cas de suspicion d’un syndrome de(voir rubriques 4.4 et 4.8)
différenciation, administrer des corticoïdes
systémiques pendant au moins 3 jours et ne lesdiminuer qu’après résolution des symptômes. Unarrêt prématuré pourrait entraîner une réapparition
des symptômes.
• Procéder à une surveillance hémodynamiquejusqu’à résolution des symptômes et pendant au
moins 3 jours.
• Interrompre Tibsovo si des signes/symptômessévères persistent pendant plus de 48 heures après
l’instauration de corticoïdes systémiques.
• Reprendre le traitement à la dose de 500 mg
d’ivosidenib une fois par jour lorsque lessignes/symptômes sont de sévérité modérée ou
moindre et que l’état clinique s'améliore.
Leucocytose (nombre de globules blancs• Instaurer un traitement par hydroxycarbamide selon> 25 x 109/L ou augmentation absolue dule protocole de traitement standard et une
nombre de globules blancs totaux
leucaphérèse si cliniquement indiqué.
> 15 x 109/L par rapport à la valeur• Diminuer l’hydroxycarbamide uniquement après
initiale, voir rubriques 4.4 et 4.8)
amélioration ou résolution de la leucocytose. Unarrêt prématuré pourrait entraîner une réapparition.
• Interrompre Tibsovo si la leucocytose nes’améliore pas après l’instauration del’hydroxycarbamide.
• Reprendre le traitement à 500 mg d’ivosidenib une
fois par jour lorsque la leucocytose est résolue.
Allongement de l’intervalle QTc• Surveiller et supplémenter les taux d’électrolytes sisupérieur à 480 ms et jusqu’à 500 ms
cliniquement indiqué.
(Grade 2, voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8)
• Evaluer et adapter les médicaments concomitants
connus pour allonger l’intervalle QTc (voirrubrique 4.5).
• Interrompre Tibsovo jusqu’à ce quel’intervalle QTc redevienne ≤ 480 ms.
• Reprendre le traitement à 500 mg d’ivosidenib une
fois par jour après le retour de l’intervalle QTc à≤ 480 ms.
• Surveiller les ECG au moins une fois par semaine
pendant 3 semaines puis si cliniquement indiquéaprès le retour de l’intervalle QTc à ≤ 480 ms.

4Allongement de l’intervalle QTc
˃ 500 ms
(Grade 3, voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8)

Allongement de l’intervalle QTc avec dessignes/symptômes d’arythmie
ventriculaire menaçant le pronostic vital(Grade 4, voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8)
Autres effets indésirables de grade 3 ou
plus

• Surveiller et supplémenter les taux d’électrolytes si
cliniquement indiqué.
• Evaluer et adapter les médicaments concomitants
connus pour allonger l’intervalle QTc (voirrubrique 4.5).
• Interrompre Tibsovo et surveiller l’ECG toutes les
24 heures jusqu’à ce que l’intervalle QTc revienne
soit à 30 ms au plus de la valeur initiale ou soit
≤ 480 ms.
• En cas d’allongement de l’intervalle QTc ˃ 550 ms,
en complément de l’interruption d’ivosidenib déjà
programmée, envisager de placer le patient sousune surveillance ECG continue jusqu’à ce que le
QTc revienne à des valeurs < 500 ms.
• Reprendre le traitement à 250 mg d’ivosidenib une
fois par jour après que l’intervalle QTc soit revenu
à 30 ms au plus de la valeur initiale ou soit
≤ 480 ms.
• Surveiller les ECG au moins une fois par semaine
pendant trois semaines puis si cliniquement
indiqué après que l’intervalle QTc soit revenu à
30 ms au plus de la valeur initiale ou soit
≤ 480 ms.
• Si une autre étiologie de l’allongement del’intervalle QTc est identifiée, la dose peut êtreaugmentée à 500 mg d’ivosidenib une fois parjour.
• Arrêter définitivement le traitement.

• Interrompre Tibsovo jusqu’à ce que la toxicité
revienne à un grade 1 ou inférieur, ou à la valeur
initiale, puis reprendre à 500 mg/jour (toxicité degrade 3) ou à 250 mg/jour (toxicité de grade 4).
• Si une toxicité de grade 3 réapparaît (une deuxièmefois), réduire la dose de Tibsovo à 250 mg/jour
jusqu’à disparition de la toxicité, puis reprendre à
500 mg/jour.
• Si une toxicité de grade 3 réapparaît (une troisièmefois), ou si une toxicité de grade 4 réapparaît,arrêter Tibsovo.
Le grade 1 est léger, le grade 2 est modéré, le grade 3 est sévère, le grade 4 met en jeu le pronostic
vital
Populations spécifiques
Patients âgésAucun ajustement posologique n’est requis pour les patients âgés (≥ 65 ans, voir rubriques 4.8 et 5.2).
Aucune donnée n’est disponible chez les patients âgés de 85 ans ou plus.

5Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale
légère (60 ≤ débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 90 ml/min/1,73 m²) ou modérée (30 ≤DFGe ˂ 60 ml/min/1,73 m²). Aucune recommandation posologique n’a été établie pour les patients
présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe ˂ 30 ml/min/1,73 m²). Tibsovo doit être utilisé avec
prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et cette population de patients doitêtre étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère (classe A de Child-Pugh). Aucune recommandation posologique n’a été établie pour les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Tibsovo doitêtre utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère etcette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Tibsovo chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ontpas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être pris une fois par jour à peu près à la même heure chaque jour. Les patientsne doivent pas manger dans les 2 heures qui précèdent et dans l’heure qui suit la prise des comprimés(voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau.
Le patient doit être informé qu’il faut éviter de consommer du pamplemousse ou du jus depamplemousse pendant le traitement (voir rubrique 4.5). Le patient doit être également informé qu’il
ne faut pas avaler le dessicant en gel de silice présent dans le flacon des comprimés (voirrubrique 6.5).
4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 ou de dabigatran (voir rubrique 4.5).
Syndrome du QT long congénital.
Antécédent familial de mort subite ou d’arythmie ventriculaire polymorphe.
Intervalle QT/QTc > 500 ms, quelle que soit la méthode de correction (voir rubriques 4.2 et 4.4).
4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Syndrome de différenciation chez les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde
Des cas de syndrome de différenciation ont été observés avec le traitement par ivosidenib (voirrubrique 4.8). Le syndrome de différenciation peut mettre le pronostic vital en jeu ou être fatal enl’absence de traitement (voir ci-dessous et rubrique 4.2). Le syndrome de différenciation est associé à
une prolifération et une différenciation rapides des cellules myéloïdes. Les symptômes comprennent :leucocytose non-infectieuse, œdème périphérique, fièvre, dyspnée, épanchement pleural, hypotension,
6

hypoxie, œdème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, épanchement péricardique, rash, surcharge
liquidienne, syndrome de lyse tumorale et créatinine augmentée. Les patients doivent être informésdes signes et symptômes du syndrome de différenciation, de la nécessité de contacter immédiatement
leur médecin si ceux-ci se manifestent et de la nécessité de garder en permanence la carte d’alerte dupatient sur soi.
En cas de suspicion d’un syndrome de différenciation, administrer des corticoïdes par voie systémiqueet instaurer une surveillance hémodynamique jusqu’à résolution des symptômes et pendant au moins
3 jours.
Si une leucocytose est observée, initier un traitement par hydroxycarbamide selon le protocole detraitement standard et procéder à une leucaphérèse si cliniquement indiqué (voir rubrique 4.5).
Ne réduire les corticoïdes et l’hydroxycarbamide qu'après la résolution des symptômes. Les
symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître en cas d’arrêt prématuré dutraitement par corticoïde et/ou hydroxycarbamide. Interrompre le traitement par Tibsovo si dessignes/symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après l’instauration des corticoïdes parvoie systémique et reprendre le traitement par ivosidenib à la dose de 500 mg une fois par jour lorsqueles signes/symptômes sont de sévérité modérée ou moindre et que l’état clinique du patient s’améliore.
Allongement de l’intervalle QTc
Des cas d’allongement de l’intervalle QTc ont été observés avec le traitement par ivosidenib (voirrubrique 4.8).
Un ECG doit être réalisé avant l’instauration du traitement, au moins une fois par semaine pendant lestrois premières semaines de traitement puis mensuellement par la suite si l’intervalle QTc reste ≤ 480
ms (voir rubrique 4.2). Toute anomalie de l’intervalle QTc doit être prise en charge rapidement (voirrubrique 4.2). En cas de symptomatologie évocatrice, un ECG doit être réalisé si cliniquement indiqué.
En cas de vomissements et/ou diarrhée sévères, une évaluation des anomalies électrolytiques sériques,en particulier l’hypokaliémie et le magnésium doit être effectuée.
Les patients doivent être informés du risque d’allongement de l’intervalle QT, des signes etsymptômes associés (palpitation, sensation vertigineuse, syncope voire arrêt cardiaque) et de lanécessité de contacter immédiatement leur médecin si ceux-ci apparaissent.
L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ou d’inhibiteursmodérés ou puissants du CYP3A4 peut augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doitêtre évitée dans la mesure du possible pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent êtretraités avec prudence et surveillés étroitement afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc s’iln’est pas possible d’utiliser une alternative appropriée. Un ECG doit être réalisé avant la coadministration, puis chaque semaine pendant au moins 3 semaines et si le tableau clinique le justifie.
La posologie recommandée d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg une fois par jour si la prised’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne peut être évitée (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Si l’administration de furosémide (un substrat de l’OAT3) est cliniquement justifiée pour traiter lessignes/symptômes d’un syndrome de différentiation, les patients doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite afin de détecter tout déséquilibre électrolytique et tout allongement de l'intervalle
QTc.
Les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies électrolytiques doiventêtre étroitement surveillés, avec un suivi régulier des ECG et des taux d’électrolytes, au cours de leurtraitement par ivosidenib.

7

Le traitement par Tibsovo doit être définitivement arrêté si le patient développe un allongement del’intervalle QTc avec des signes ou des symptômes d’arythmie menaçant le pronostic vital (voirrubrique 4.2).
Ivosidenib doit être utilisé avec prudence chez les patients dont le taux d’albumine est inférieur à lanormale ou qui sont en insuffisance pondérale.
Insuffisance rénale sévère
La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant une
insuffisance rénale sévère (DFGe ˂ 30 ml/min/1,73 m²). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chezles patients présentant une insuffisance rénale sévère et cette population de patients doit êtreétroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Insuffisance hépatique
La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Tibsovo doit être utilisé
avec prudence chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et cettepopulation de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère
(classe A de Child-Pugh) (voir rubrique 4.8).
Substrats du CYP3A4
Ivosidenib est un inducteur du CYP3A4 et il peut donc diminuer l'exposition systémique aux substrats
du CYP3A4.
Les patients doivent être surveillés pour détecter une perte d'efficacité de l’antifongique si l'utilisationd’itraconazole ou de kétoconazole ne peut être évitée (voir rubrique 4.5).
Femmes en âge de procréer / contraception
Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement
par Tibsovo et doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement (voir rubrique 4.6).
Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser
une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 moisaprès l’administration de la dernière dose.
Ivosidenib peut diminuer la concentration systémique des contraceptifs hormonaux et, par conséquent,il est recommandé d’utiliser de façon concomitante une méthode de contraception de type barrière(voir rubriques 4.5 et 4.6).
Intolérance au lactose
Tibsovo contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au
galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose doivent éviter deprendre ce médicament.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».

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4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effet des autres médicaments sur ivosidenib
Inducteurs puissants du CYP3A4
Ivosidenib est un substrat du CYP3A4. L’administration concomitante d’inducteurs puissants du
CYP3A4 (p. ex., carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis [Hypericum
perforatum]) est susceptible de diminuer la concentration plasmatique d’ivosidenib et est contreindiquée pendant le traitement par Tibsovo (voir rubrique 4.3). Aucune étude clinique évaluant lapharmacocinétique d’ivosidenib en présence d’un inducteur du CYP3A4 n’a été réalisée.
Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4
Chez des sujets sains, l’administration d’une dose unique de 250 mg d’ivosidenib et de 200 mg
d’itraconazole une fois par jour pendant 18 jours a augmenté l’aire sous la courbe (ASC) d’ivosidenibde 169 % (IC à 90 % : [145-195]) sans modification de la Cmax. L’administration concomitanted’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 fait augmenter la concentration plasmatiqued’ivosidenib. Cela peut accroître le risque d’allongement de l’intervalle QTc et il faut donc, dans lamesure du possible, envisager des alternatives appropriées autres que des inhibiteurs modérés ou
puissants du CYP3A4 pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec
prudence et surveillés étroitement afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc si une
alternative appropriée ne peut être utilisée. Si la prise d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4
ne peut être évitée, la dose recommandée d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg une fois par jour(voir rubriques 4.2 et 4.4).
• Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 comprennent : aprépitant, ciclosporine, diltiazem,érythromycine, fluconazole, pamplemousse et jus de pamplemousse, isavuconazole,
vérapamil.
• Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comprennent : clarithromycine, itraconazole,kétoconazole, posaconazole, ritonavir, voriconazole.
Médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc
L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (p. ex.,antiarythmiques, fluoroquinolones, antagonistes des récepteurs 5HT3, antifongiques triazolés) peut
accroître le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doit être évitée dans la mesure du possible
pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et surveillésétroitement afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc si une alternative appropriée ne peutêtre utilisée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Effet d’ivosidenib sur d’autres médicaments
Interactions avec les transporteurs
Ivosidenib inhibe la P-gp et a le potentiel d’induire la P-gp. Par conséquent, il peut modifierl’exposition systémique aux principes actifs qui sont principalement transportés par la P-gp (p. ex.,dabigatran).
L’administration concomitante de dabigatran est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Ivosidenib inhibe OAT3, le polypeptide 1B1 transporteur d’anions organiques (OATP1B1), le
polypeptide 1B3 transporteur d’anions organiques (OATP1B3). Il peut de ce fait augmenter
l’exposition systémique aux substrats de l’OAT3 ou de l’OATP1B1/1B3. L’administration
concomitante de substrats de l’OAT3 (e.g. benzylpénicilline, furosémide) ou de substrats sensibles del’OATP1B1/1B3 (e.g. atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine) doit être évitée autant que possible
durant le traitement par Tibsovo (voir rubrique 5.2). Les patients doivent être traités avec prudence si
l’utilisation d’une alternative appropriée n’est pas possible. Si l’administration de furosémide est
9cliniquement justifiée pour traiter les signes/symptômes d’un syndrome de différentiation, les patients
devront faire l’objet d’une surveillance étroite du risque de déséquilibre électrolytique etd’allongement de l’intervalle QTc.
Induction enzymatique
Enzymes du cytochrome P450 (CYP)
Ivosidenib induit le CYP3A4, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9 et pourrait induire le CYP2C19.
Par conséquent, il pourrait diminuer l’exposition systémique aux substrats de ces enzymes. Des
alternatives appropriées qui ne sont pas des substrats du CYP3A4, du CYP2B6, du CYP2C8 ou du
CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit, ou des substrats du CYP2C19 doivent être envisagées
pendant le traitement par Tibsovo. Si la prise de ces médicaments ne peut être évitée, les patients
doivent être surveillés afin de détecter une quelconque perte d’efficacité du substrat (voir rubrique
5.2).
• Les substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit comprennent : alfentanil,
ciclosporine, évérolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus.
• Les substrats du CYP2B6 avec un index thérapeutique étroit comprennent :cyclophosphamide, ifosfamide, méthadone.
• Les substrats du CYP2C8 avec un index thérapeutique étroit comprennent : paclitaxel,
pioglitazone, répaglinide.
• Les substrats du CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit comprennent : phénytoïne,warfarine.
• Les substrats du CYP2C19 comprennent : oméprazole.
Itraconazole ou kétoconazole ne doivent pas être utilisés de façon concomitante avec Tibsovo en
raison d'une perte attendue d’efficacité antifongique.
Ivosidenib peut diminuer la concentration systémique des contraceptifs hormonaux et, par conséquent,il est recommandé d’utiliser de façon concomitante une méthode de contraception de type barrière
jusqu'à au moins 1 mois après la dernière dose (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Uridine diphospho-glucuronosyltransférases (UGT)
Ivosidenib a le potentiel d’induire les UGT et il peut, par conséquent, réduire l’exposition systémiqueaux substrats de ces enzymes (p. ex., lamotrigine, raltégravir). Des alternatives appropriées qui ne sontpas des substrats des UGT doivent être envisagées au cours du traitement par Tibsovo. Si la prise deces médicaments ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés afin de détecter une
quelconque perte d’efficacité du substrat des UGT (voir rubrique 5.2).
4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement
par Tibsovo et doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement (voir rubrique 4.4).
Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser
une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 moisaprès l’administration de la dernière dose.
Ivosidenib peut diminuer la concentration systémique des contraceptifs hormonaux et, par conséquent,il est recommandé d’utiliser de façon concomitante une autre méthode de contraception de typebarrière (voir rubriques 4.4 et 4.5).

10

Grossesse
Il n’existe aucune donnée pertinente sur la prise d’ivosidenib chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Tibsovo n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n’utilisantpas de contraception efficace. La patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus s’il est
administré pendant la grossesse ou si une patiente (ou la partenaire d’un patient masculin traité) débute
une grossesse pendant le traitement et jusqu’à un mois après l’administration de la dernière dose.
Allaitement
On ne sait pas si ivosidenib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucune étude n’a été
menée chez l’animal pour évaluer l’excrétion d’ivosidenib et de ses métabolites dans le lait. Un risquepour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après
l’administration de la dernière dose.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée sur l’effet d’ivosidenib sur la fertilité chez l’humain. Aucune étude defertilité n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’effet de l’ivosidenib. Des effets indésirables sur lesorganes reproducteurs ont été observés dans une étude de toxicité à doses répétées de 28 jours (voirrubrique 5.3). La pertinence clinique de ces effets est inconnue.
4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ivosidenib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Une fatigue et une sensation vertigineuse ont été observées chez certains patients prenant ivosidenib(voir rubrique 4.8) et doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude d’un patient à
conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8

Effets indésirables

Leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée en association avec l'azacitidine
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents ont été vomissements (40%), neutropénie (31%),thrombopénie (28%), allongement de l'intervalle QT à l’ECG (21%), insomnie (19%).
Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été syndrome de différenciation (8%) et
thrombopénie (3%).
Chez les patients traités par ivosidenib en association avec l'azacitidine, la fréquence d'arrêt dutraitement par ivosidenib en raison d'effets indésirables a été de 6%. Les effets indésirables ayant
conduit à l'arrêt du traitement étaient allongement de l'intervalle QT à l’ECG (1%), insomnie (1%),
neutropénie (1%) et thrombopénie (1%).
La fréquence des interruptions de traitement par ivosidenib en raison d'effets indésirables a été de35%. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption de traitement ont été
neutropénie (24%), allongement de l'intervalle QT à l'ECG (7%), thrombopénie (7%), leucopénie (4%)
et syndrome de différenciation (3%).
La fréquence des diminutions de la posologie d’ivosidenib en raison d'effets indésirables a été de 19%.
11

Les effets indésirables ayant conduit à une diminution de la posologie ont été allongement del'intervalle QT à l’ECG (10%), neutropénie (8%) et thrombopénie (1%).
Tableau des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables sont basées sur l'étude AG120-C-009 qui a inclus 72 patientsayant une LAM nouvellement diagnostiquée, randomisés et traités par ivosidenib (500 mg par jour) en
association avec l'azacitidine. La durée médiane du traitement par Tibsovo a été de 8 mois (intervallede 0,1 à 40,0 mois). Les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences desévénements indésirables toutes causes confondues, pour lesquels une proportion de ces évènements
peut avoir d'autres causes qu’ivosidenib, comme la maladie, d'autres médicaments ou des causes nonreliées.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu
fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 – Effets indésirables rapportés chez les patients ayant une LAM nouvellement
diagnostiquée et traités par ivosidenib en association avec l'azacitidine dans l'étude clinique
AG120-C-009 (N=72)
Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et du Très fréquentsystème lymphatique

SyndromedeLeucocytose,
Neutropénie

différenciation,
Thrombopénie,Fréquent

Leucopénie

Affections psychiatriques

Très fréquent

Insomnie

Affections du système nerveux

Très fréquentCéphalée, Sensation vertigineuse

Fréquent

Neuropathie périphériqueTrès fréquent

Vomissement1

Fréquent

Douleur oropharyngée

Affections gastro-intestinales

Affections musculo-squelettiques Très fréquent
et systémiques

Extrémités douloureuses, Arthralgie,
Dorsalgie

Investigations

Allongement de l’intervalle QT àl’électrocardiogramme (ECG)

1

Très fréquent

Terme regroupant vomissement et effort de vomissement.

Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique préalablement traité,
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents ont été : fatigue (43 %), nausées (42 %), douleur abdominale(35 %), diarrhée (35 %), appétit diminué (24 %), ascite (23 %), vomissements (23 %), anémie (19 %)et rash (15 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été : ascite (2 %), hyperbilirubinémie (2 %) etictère cholestatique (2 %).
Chez les patients traités par ivosidenib, la fréquence d’arrêt du traitement en raison d’effets
12

indésirables a été de 2 %. Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été l’ascite(1 %) et l’hyperbilirubinémie (1 %).
La fréquence d’interruption d'ivosidenib en raison d’effets indésirables a été de 16 %. Les effets
indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption du traitement ont été :hyperbilirubinémie (3 %), alanine aminotransférase augmentée (3 %), aspartate aminotransférase
augmentée (3 %), ascite (2 %) et fatigue (2 %).
La fréquence des diminutions de la posologie d’ivosidenib en raison d’effets indésirables a été de 4 %.
Les effets indésirables ayant entraîné une diminution de la posologie ont été un allongement del’intervalle QT à l’ECG (3 %) et une neuropathie périphérique (1 %).
Tableau des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables sont basées sur l’étude AG120-C-005 qui a inclus 123 patientsayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique préalablement traité, randomisés ettraités par 500 mg d’ivosidenib une fois par jour. La durée médiane du traitement par Tibsovo a été de2,8 mois (intervalle de 0,1 à 45,1 mois ; moyenne (écart type [ET]) 6,7 [8,2] mois).
Les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences des évènements indésirables
toutes causes confondues pour lesquels une proportion des évènements indésirables peut avoir d'autres
causes qu’ivosidenib, comme la maladie, d'autres médicaments ou des causes non reliées.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu
fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

13

Tableau 3 – Effets indésirables observés chez des patients ayant un cholangiocarcinome
localement avancé ou métastatique traités par ivosidenib dans l'essai clinique AG120-C-005(N = 123)Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et dusystème lymphatiqueTrès fréquent

AnémieTroubles du métabolisme et de lanutrition

Très fréquent

Appétit diminué

Affections du système nerveux

Très fréquent

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Affections de la peau et du tissu souscutané

Très fréquent

Neuropathie périphériqueCéphaléeAsciteDiarrhéeVomissement
NauséeDouleur abdominale
Ictère cholestatiqueHyperbilirubinémie
Rash1

Troubles généraux et anomalies au sited’administration

Très fréquent

FatigueFréquent

Chute

Aspartate aminotransférase augmentée
Bilirubine sanguine augmentée
Allongement de l’intervalle QT à
Fréquentl’électrocardiogramme
Alanine aminotransférase augmentée
Globules blancs diminués
Numération plaquettaire diminuée
1
Terme regroupant rash, rash maculo-papuleux, érythème, rash maculeux, dermite exfoliatrice
généralisée, éruption d’origine médicamenteuse et hypersensibilité médicamenteuse
Investigations

Très fréquent

Description de certains effets indésirables
Syndrome de différenciation chez les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde (voir rubriques 4.2
et 4.4)
Dans l'essai AG120-C-009, parmi les 72 patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée ettraités par Tibsovo en association à l’azacitidine, 14 % ont présenté un syndrome de différenciation
Aucun patient n’a arrêté son traitement par ivosidenib en raison d’un syndrome de différenciation etl'interruption du traitement pour la prise en charge des signes/symptômes n'a été nécessaire que pourune minorité de patients (3 %). Parmi les 10 patients ayant eu un syndrome de différenciation, tous sesont rétablis après traitement ou après l’interruption de Tibsovo. Le délai médian d'apparition dusyndrome de différenciation était de 20 jours. Le syndrome de différenciation est apparu dès le 3èmejour et jusqu'à 46 jours après l’initiation du traitement par ivosidenib en association.
Allongement de l’intervalle QTc (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5)
Dans l'essai AG120-C-009, un allongement de l’intervalle QT à l’ECG a été observé chez 21 % des
72 patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités par ivosidenib en association àl’azacitidine ; 11 % ont eu des réactions de grade 3 ou plus. D’après l’analyse des ECG, 15 % despatients traités avec ivosidenib en association à l’azacitidine, qui ont fait l’objet d’au moins une
14évaluation ECG après le début de l'essai, ont présenté un intervalle QTc ˃ 500 ms, 24 % ont présenté
un allongement de l’intervalle QTc ˃ 60 ms par rapport à la valeur initiale. Un pourcent (1%) despatients a arrêté le traitement par ivosidenib en raison d’un allongement de l’intervalle QT à l’ECG,
une interruption et une diminution de la posologie ont été nécessaires respectivement chez 7 % et
10 % des patients. Le délai médian de survenue d’un allongement de l’intervalle QT chez les patients
traités par ivosidenib a été de 29 jours. L’allongement de l’intervalle QT à l’ECG est survenu dès lepremier jour et jusqu’à 18 mois après le début du traitement.
Dans l'essai AG120-C-005, un allongement de l’intervalle QT à l’ECG a été observée chez 10 % des
123 patients ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique traités par ivosidenib en
monothérapie ; 2 % ont présenté des réactions de grade 3 ou plus. D’après l’analyse des ECG, 2 % despatients ont présenté un intervalle QTc ˃ 500 ms et 5 % un allongement du QTc initial ˃ 60 ms par
rapport à la valeur initiale. Une diminution de la posologie du traitement pour prendre en charge lessignes/symptômes a été nécessaire pour 3 % des patients. Le délai médian de survenue d’unl’allongement de l’intervalle QT chez les patients traités par ivosidenib en monothérapie a été de
28 jours. L’allongement de l’intervalle QT à l’ECG est survenu dès le premier jour et jusqu’à 23 moisaprès l’initiation du traitement.
Populations spécifiques
Insuffisance hépatique
La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Une tendance à une
incidence plus élevée d’effets indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisancehépatique légère (Classe A de Child-Plugh) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Ellepermet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels desanté déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9

Surdosage

En cas de surdosage, la toxicité est susceptible de se manifester par une exacerbation des effets
indésirables associés à l’ivosidenib (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être étroitement surveillés
et bénéficier de soins de support appropriés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Il n’existe pas d’antidote
spécifique en cas de surdosage avec ivosidenib.

5.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antinéoplasiques, autres antinéoplasiques
Code ATC: L01XX62
Mécanisme d’action
Ivosidenib est un inhibiteur de la forme mutée de l'enzyme IDH1. L’enzyme IDH1 mutée convertit
l’alpha-cétoglutarate (α-CG) en 2-hydroxyglutarate (2-HG) qui bloque la différentiation cellulaire etfavorise la tumorigenèse dans les tumeurs malignes hématologiques et non hématologiques. Le
mécanisme d’action d’ivosidenib au-delà de sa capacité à réduire le 2-HG et à restaurer ladifférenciation cellulaire n’est pas complètement élucidé dans toutes les indications.

15Effets pharmacodynamiques
Chez des patients ayant des hémopathies malignes ou un cholangiocarcinome avec mutation IDH1,
des doses répétées d’ivosidenib de 500 mg/jour ont permis de réduire la concentration plasmatique de
2-HG à des taux proches de ceux observés chez le sujet sain. Dans la moelle osseuse des patients ayant
des hémopathies malignes et dans la biopsie tumorale de patients ayant un cholangiocarcinome, laréduction moyenne (coefficient de variation en pourcentage [CV%]) de la concentration de 2-HG ont
été de 93,1% (11,1%) et de 82,2 % (32,4 %) respectivement.
L'analyse de 173 patients ayant une LAM et ayant reçu 500 mg d’ivosidenib une fois par jour, enutilisant un modèle concentration -QTc, a prédit un allongement de l’intervalle QTc dépendant de laconcentration en ivosidenib d’environ 17,2 ms (IC à 90 % [14,7-19,7]) à la Cmax à l’état d’équilibre.
L’analyse de 101 patients ayant un cholangiocarcinome et ayant reçu 500 mg d’ivosidenib une fois parjour a montré un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration d’environ 17,2 ms (ICà 90 % [14,3-20,2]) à la Cmax à l’état d’équilibre après l’administration d’une dose quotidienne de
500 mg (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
Leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée en association avec l'azacitidine
L’efficacité et la sécurité d’emploi de Tibsovo ont été évaluées dans une étude clinique multicentrique,randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (étude AG120-C-009) chez 146 patients adultes
ayant une LAM non précédemment traitée et présentant une mutation de l’IDH1, et non éligibles à unechimiothérapie d’induction intensive sur la base d'au moins un des critères suivants : âge de 75 ans ou
plus, statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2, maladie cardiaque ou
pulmonaire sévère, insuffisance hépatique avec bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale,clairance de la créatinine < 45 ml/min, ou autre comorbidité. Une analyse centralisée des mutations
génétiques pour confirmer la présence de mutation de l’IDH1 a été réalisée pour tous les patients à
partir des échantillons de moelle osseuse et/ou de sang périphérique à l'aide du test Abbott
RealTime™ IDH1. Les patients ont été randomisés pour recevoir Tibsovo 500 mg ou le placebo
correspondant par voie orale une fois par jour avec de l’azacitidine 75 mg/m²/jour par voie souscutanée ou intraveineuse pendant 1 semaine toutes les 4 semaines jusqu’à la fin de l'étude, laprogression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
L’âge médian des patients traités par Tibsovo a été de 76 ans (intervalle : 58 à 84) ; 58 % étaient deshommes ; 21 % étaient asiatiques, 17 % étaient blancs et cela n'était pas précisé pour 61 % ; l'indice deperformance ECOG était de 0 pour 19 % des patients, de 1 pour 44 % et de 2 pour 36 %. 75% despatients présentaient une LAM de novo. Dans l’ensemble, les patients présentaient un risquecytogénétique documenté favorable (4 %), intermédiaire (67 %) ou défavorable/autre (26 %), évalué
par les investigateurs selon les directives de pratique clinique en oncologie du NCCN (National
Comprehensive Cancer Network) (2017).
L’efficacité a été évaluée sur le critère principal de la survie sans événement (SSE), mesurée à partirde la date de randomisation jusqu’à l’échec du traitement, la rechute après rémission ou le décès toutes
causes. L’échec du traitement était défini par la non-obtention d’une rémission complète (RC) à la
Semaine 24. La survie globale (SG), le taux de RC, la RC + la RC avec récupération hématologiquepartielle (RC + RCh) et le taux de réponse objective (TRO) étaient les critères secondaires hiérarchisésd’évaluation de l’efficacité. (Tableau 4 et Figure 1).

16

Tableau 4 – Résultats d’efficacité chez les patients ayant une LAM nouvellement
diagnostiquée en association avec de l’azacitidine
Critère d’évaluation
Ivosidenib (500 mg/ jour)Placebo+ azacitidine+ azacitidine
N = 72N = 74
SSE, n (%)
46 (63,9)62 (83,8)
Échec du traitement
42 (58,3)
59 (79,7)
Rechute
3 (4,2)2 (2,7)Décès
1 (1,4)
1 (1,4)
Hazard ratio1 (IC à 95 %)
0,33 [0,16-0,69]
SG, n (%)
28 (38,9)46 (62,2)
SG médiane (IC à 95 %), mois
24,0 [11,3-34,1]
7,9 [4,1-11,3]
Hazard ratio1 (IC à 95 %)
0,44 [0,27-0,73]
RC, n (%)
34 (47,2)
11 (14,9)IC à 95 %2[35,3-59,3][7,7-25,0]
Rapport de cotes3 (IC à 95 %)
4,76 [2,15-10,50]
Taux RC + RCh, n (%)
38 (52,8)13 (17,6)
IC à 95 %2[40,7-64,7][9,7-28,2]
Rapport de cotes3 (IC à 95 %)
5,01 [2,32-10,81]
Taux RC + RCi, n (%)
39 (54,2)
12 (16,2)
IC à 95 %2
Rapport de cotes3 (IC à 95 %)[42,0-66,0][8,7-26,6]
5,90 [2,69-12,97]

IC = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération
hématologique partielle ; RCi = rémission complète avec récupération hématologique incomplète ; SG = survie
globale ; RP = réponse partielle.
1
Le Hazard ratio est estimé à l’aide d’un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié par les facteurs destratification de la randomisation (statut LAM et région géographique) avec placebo + azacitidine commedénominateur.
2
L’IC du pourcentage est calculé avec la méthode de Clopper-Pearson (binomiale exacte).
3
L’estimation du rapport de cotes de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) est calculée avec placebo + azacitidine
comme dénominateur.

17

Figure 1 :Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (SG)+ Censuré

Probabilité de survie globale

AG-120 + azacitidine, médiane (IC à 95 %) = 24,0 [11,3;34,1]
Placebo + azacitidine, médiane (IC à 95 %) = 7,9 [4,1;11,3]

Nombre de patients à risqueAG120 = ivosidenib

Survie globale (mois)

Une analyse actualisée de la SG, effectuée sur 64,2% (N = 95) des événements, a confirmé le bénéfice
en termes de survie globale de Tibsovo en association avec l'azacitidine en comparaison au placebo en
association avec l'azacitidine, avec une SG médiane de 29,3 mois vs 7,9 mois, respectivement (HR =0,42 ; IC à 95% : [0,27-0,65]).
Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique préalablement traité
L’efficacité de Tibsovo a été évaluée dans un essai clinique de phase 3 multicentrique, randomisé (2 :1), en double aveugle et contrôlé par placebo (essai AG120-C-005) chez 185 patients adultes ayant uncholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec mutation de l’IDH1 R132, dont lamaladie avait progressé après au moins 1 mais pas plus de 2 protocoles de traitement antérieurs
incluant au moins un protocole de traitement à base de gemcitabine ou de 5-FU et ayant une espérance
de vie égale ou supérieure à 3 mois.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Tibsovo 500 mg par voie orale une fois par jour soit
son placebo correspondant jusqu’à la progression de la maladie ou le développement d’une toxicité
inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de traitements antérieurs (1 ou
2). Les patients éligibles randomisés dans le groupe placebo ont été autorisés à rejoindre le groupe
Tibsovo après progression radiographique de la maladie selon l’évaluation de l’investigateur. Uneanalyse centralisée des mutations génétiques pour confirmer la présence de mutation de l’IDH1 a été
réalisée pour tous les patients à partir d'une biopsie de tissu tumoral à l'aide du test OncomineTM Dx
Target.
L’âge médian était de 62 ans (intervalle : 33 à 83 ans). La majorité des patients étaient des femmes(63 %) ; 57 % étaient blancs ; l'indice de performance ECOG était de 0 pour 37 % des patients et de 1
pour 62 %. Tous les patients avaient reçu au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique et 47 %avaient reçu deux lignes antérieures. La plupart des patients présentaient un cholangiocarcinome
intrahépatique (91 %) au moment du diagnostic et 92 % présentaient une maladie métastatique. Dansles deux groupes, 70% des patients présentaient une mutation R132C, 15% une mutation R132L, 12%
une mutation R132G, 1,6% une mutation R132S et 1,1% une mutation R132H.
Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un centre deradiologie indépendant (CRI) selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides
18

(RECIST) v1.1 et définie comme le temps entre la randomisation et la progression de la maladie ou ledécès toute cause.
La survie globale (SG) était un critère secondaire d’efficacité. Comme le permettait le protocole, une
grande proportion (70,5 %) des patients du groupe placebo a rejoint le groupe Tibsovo après
progression radiologique de leur maladie selon l’évaluation de l’investigateur.
Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5 – Résultats d’efficacité chez les patients ayant un cholangiocarcinome localement
avancé ou métastatique
Ivosidenib
Critère d’évaluation
Placebo(500 mg/jour)
Survie sans progression (SSP) selon
N = 124
N = 61l’évaluation du CRI
Événements, n (%)
76 (61)50 (82)
Progression de la maladie
64 (52)44 (72)
Décès
12 (10)6 (10)
SSP médiane, mois (IC à 95 %)2,7 [1,6-4,2]
1,4 [1,4-1,6]
Hazard ratio (IC à 95 %)1
0,37 [0,25-0,54]
2
Valeur p< 0,0001
Taux de SSP (%)3
6 mois32,0NE
12 mois21,9NE
Ivosidenib
Placebo(500 mg/jour)
Survie globale4
N = 126
N = 61
Décès, n (%)
100 (79)
50 (82)SG médiane (mois, IC à 95 %)10,3 [7,8-12,4]
7,5 [4,8-11,1]
Hazard ratio (IC à 95 %)1
0,79 [0,56-1,12]
2
Valeur p
0,093

CRI = Centre de radiologie indépendant ; IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable ;1 Le Hazard ratio est calculé à partir du modèle de régression de Cox stratifié. Le facteur de stratification est le nombre delignes de traitement antérieures lors de la randomisation.
2 La valeur p est calculée à partir du test du log-rank unilatéral stratifié sans ajustement pour le changement de groupe(« cross-over »). Le facteur de stratification est le nombre de lignes de traitement antérieures lors de la randomisation.
3 Selon l’estimation de Kaplan-Meier. Aucun patient randomisé dans le groupe placebo n’a atteint une SSP de 6 mois ou
plus.
4 Les résultats de SG présentés correspondent à l’analyse finale de la SG (basée sur 150 décès ; cut-off des données : 30
mai 2020), qui a eu lieu 16 mois après l’analyse finale de la SSP (cut-off des données : 31 janvier 2019).

19

Figure 2 :Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon le CRI

1.0

PFS probablity

Probabilité de survie sans progression

0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0

1

2

3

5

4

7

6

10

9

8

11

12

Survie (mois)

13

14

15

16

17

18

4

3

3

2

1

1

19

20

36

Survival (Months)

Nombre de patients à risque

Number of patients at risk:
Placebo
Ivosidenib

61
124

46
105

11
54

6
40

4
36

1
28

22

16

14

10

+

Figure 3 :

9

6

5

+

Ivosidenib

Placebo

Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale

1.0
0.9
0.8

Probabilité
survieSurvival de
Probability

0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Nombrepatients at
à risque
Number deof patients
risk:
Placebo
Ivosidenib

61
126

50
113

43
97

35
85

18

20

22

24

26

28

30

32

34

4
14

2
10

1
7

1
6

1
5

2

Survival
Survie(Months)(mois)

29
72

27
62

21
53

18
48

+

17
42

12
32

8
25

+

Ivosidenib

418

Placebo

Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre lesrésultats d’études réalisées avec Tibsovo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dansle traitement de toutes les pathologies incluses dans la catégorie des tumeurs malignes (à l’exception
des tumeurs du système nerveux central, des tumeurs malignes du tissu lymphoïde et hématopoïétique)et dans le traitement des tumeurs malignes du système nerveux central.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Tibsovo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le20

traitement de la leucémie aiguë myéloïde (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Au total, 10 essais cliniques ont contribué à la caractérisation de la pharmacologie cliniqued’ivosidenib. Cinq essais ont été menés chez des volontaires sains et trois essais chez des patientsayant une tumeur maligne au stade avancé, dont deux chez des patients ayant un cholangiocarcinome.
Deux essais ont été menés chez des patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et recevant
ivosidenib en association à l’azacitidine. Les critères d’évaluation pharmacocinétiques ont été évalués
dans le plasma et l’urine. Les critères d’évaluation pharmacodynamiques ont été évalués dans leplasma, l’urine, la biopsie tumorale et la moelle osseuse (uniquement pour les essais réalisés chez lespatients ayant une tumeur maligne au stade avancé).
La pharmacocinétique à l’équilibre d’ivosidenib 500 mg était similaire chez les patients ayant une
LAM nouvellement diagnostiquée et chez ceux ayant un cholangiocarcinome.
Absorption
Après l’administration d’une dose orale unique de 500 mg, le temps médian jusqu’à Cmax (Tmax) est
d’environ 2 heures chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités avec
ivosidenib en association avec azacitidine et chez les patients ayant un cholangiocarcinome.
Chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités avec ivosidenib (dosequotidienne de 500 mg) en association avec azacitidine, la Cmax moyenne à l’équilibre était de
6 145 ng/ml (CV% : 34) et l’ASC moyenne à l’équilibre était de 106 326 ng·h/ml (CV% : 41).
Chez les patients ayant un cholangiocarcinome, la Cmax moyenne était de 4 060 ng/ml (CV% : 45)
après une dose unique de 500 mg et de 4 799 ng/ml (CV% : 33) à l’équilibre pour 500 mg/jour.
L’ASC était de 86 382 ng.h/ml (CV% : 34).
Les taux d’accumulation sur une période d’un mois étaient d’environ 1,6 pour l’ASC et 1,2 pour laCmax chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités avec ivosidenib en
association avec azacitidine et d’environ 1,5 pour l’ASC et 1,2 pour la Cmax chez les patients ayant uncholangiocarcinome et recevant ivosidenib à la dose de 500 mg/jour sur une période de 1 mois. Lesconcentrations plasmatiques à l’équilibre étaient atteintes dans les 14 jours suivant l’administrationd’une dose quotidienne unique.
Des augmentations significatives de la Cmax d’ivosidenib (d’environ 98 % ; IC à 90 % [79-119]) et del’ASCinf (d’environ 25 %) ont été observées après l’administration d’une dose unique au cours d’unrepas riche en graisses (environ 900 à 1 000 calories, 56 % à 60 % de lipides) chez des volontaires
sains (voir rubrique 4.2).
Distribution
Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent moyen
d’ivosidenib à l’équilibre (Vc/F) est de 3,20 L/kg (CV% : 47,8) chez les patients ayant une LAM
nouvellement diagnostiquée et traités avec ivosidenib en association à azacitidine et de 2.97 l/kg
(CV% : 25,9) chez les patients ayant un cholangiocarcinome traité par ivosidenib en monothérapie.
Biotransformation
Ivosidenib est le composant prédominant (> 92 %) de la radioactivité totale dans le plasma devolontaires sains. Il est principalement métabolisé par des voies oxydatives médiées en grande partie
par le CYP3A4, avec des contributions mineures des voies de la N-désalkylation et de l'hydrolyse.
Ivosidenib induit le CYP3A4 (y compris son propre métabolisme), le CYP2B6, le CYP2C8, le21

CYP2C9, et peut induire le CYP2C19 et les UGT. Par conséquent, il pourrait diminuer l’exposition
systémique aux substrats de ces enzymes (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6).
Ivosidenib inhibe la P-gp in vitro et a le potentiel d’induire la P-gp. Par conséquent, il peut modifierl’exposition systémique aux principes actifs qui sont principalement transportés par la P-gp (voirrubriques 4.3 et 4.5).
Des données in vitro suggèrent qu’ivosidenib, à des concentrations cliniquement pertinentes, a lepotentiel d’inhiber l’OAT3, l’OATP1B1 et l’OATP1B3 et qu’il pourrait, par conséquent, augmenter
l’exposition systémique aux substrats de l’OAT3, de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3 (voirrubrique 4.5).
Élimination
Chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités avec ivosidenib en association
à azacitidine, la clairance apparente moyenne d’ivosidenib à l’équilibre est de 4,6L/h (35 %) avec une
demi-vie terminale moyenne de 98 heures (42 %).
Chez les patients ayant un cholangiocarcinome, la clairance apparente moyenne d’ivosidenib àl’équilibre est de 6,1 l/h (31 %) avec une demi-vie terminale moyenne de 129 heures (102 %).
Chez le volontaire sain, 77 % d’une dose orale unique d’ivosidenib sont retrouvés dans les selles, dont
67 % sous forme inchangée. Environ 17 % d’une dose orale unique sont retrouvés dans les urines,
dont 10 % sous forme inchangée.
Linéarité/non-linéarité
L’ASC et la Cmax d’ivosidenib augmentent de manière moins que proportionnelle à la dose pour desdoses de 200 mg à 1 200 mg une fois par jour (soit 0,4 à 2,4 fois la dose recommandée).
Populations spécifiques
Patients âgésAucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique d’ivosidenib n’a été observé chez lespatients âgés jusqu’à 84 ans. La pharmacocinétique d’ivosidenib chez les patients de 85 ans ou plus est
inconnue (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur la pharmacocinétique d’ivosidenib chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m²). La
pharmacocinétique d’ivosidenib chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe< 30 ml/min/1,73 m²) ou nécessitant une dialyse n’est pas connue (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatiqueD’après la classification NCI, aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur lapharmacocinétique d’ivosidenib chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. La
pharmacocinétique d’ivosidenib chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou
sévère n’est pas connue chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée ou uncholangiocarcinome (voir rubrique 4.2). Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez lespatients présentant une insuffisance hépatique selon la classification de Child-Pugh.

22

Autres
Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur la pharmacocinétique d’ivosidenib en
fonction du sexe, de la race, du poids corporel ou de l’indice de performance ECOG.
5.3

Données de sécurité préclinique

Pharmacologie de sécurité
Le potentiel d’allongement du QT par ivosidenib a été mis en évidence dans des études précliniques invitro et in vivo à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
Toxicité à doses répétées
Dans les études réalisées chez l’animal à des expositions cliniquement pertinentes, ivosidenib a induitdes anomalies hématologiques (hypocellularité de la moelle osseuse, déplétion lymphoïde, diminution
de la masse des globules rouges associée à une hématopoïèse extra-médullaire au niveau de la rate),
une toxicité gastro-intestinale, des anomalies thyroïdiennes (hypertrophie/hyperplasie des cellules
folliculaires chez les rats), une toxicité hépatique (élévation des transaminases, augmentation du poids,
hypertrophie et nécrose hépatocellulaires chez les rats et hypertrophie hépatocellulaire associée à une
augmentation du poids du foie chez les singes) et des anomalies rénales (vacuolisation tubulaire etnécrose chez les rats).
Les effets toxiques observés sur le système hématologique, le système gastro-intestinal et les reinsétaient réversibles, tandis que les effets toxiques observés sur le foie, la rate et la thyroïde étaient
toujours présents à la fin de la période de récupération.
Génotoxicité et carcinogénicité
Ivosidenib n'est pas mutagène ni clastogène dans les tests conventionnels de génotoxicité in vitro et invivo. Aucune étude de cancérogénèse n’a été réalisée avec ivosidenib.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée pour ivosidenib. Dans l’étude de toxicité à doses répétées
de 28 jours chez le rat, une atrophie utérine a été observée chez la femelle à des niveaux de dose non
tolérés d'environ 1,7 fois l’exposition clinique (sur la base de l’ASC), et qui était réversible après une
période de récupération de 14 jours. Une dégénérescence testiculaire a été observée chez le mâle à desniveaux de dose non tolérés d'environ 1,2 fois l’exposition clinique (sur la base de l’ASC) chez lesanimaux euthanasiés prématurément.
Dans des études de développement embryo-fœtal réalisées chez le rat, une diminution du poids
corporel des fœtus et un retard de l’ossification du squelette sont apparus en l’absence de toxicité
maternelle. Chez le lapin, il a été observé une toxicité maternelle, des avortements spontanés, unediminution du poids corporel des fœtus, une augmentation des pertes après implantation, un retard del’ossification du squelette et une variation dans le développement viscéral (petite rate). Les études
chez l’animal indiquent qu’ivosidenib traverse le placenta et se retrouve dans le plasma fœtal. Chez lerat et le lapin, les doses sans effet nocif observé (NOAEL) pour le développement embryo-fœtal
étaient respectivement 0,4 fois et 1,4 fois supérieures à l’exposition clinique (basée sur l’ASC).

23

6.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

Noyau
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodiqueSuccinate d’acétate d’hypromellose
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Laurilsulfate de sodium (E487)
Pelliculage
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Lactose monohydraté
Triacétine
Laque aluminium de carmin d’indigo (E132)
6.2

Incompatibilités

Sans objet.
6.3

Durée de conservation

5 ans.
6.4

Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture en polypropylène (PP) avec
sécurité enfants et opercule thermoscellé par induction en polyéthylène (PE). Chaque flacon contient
60 comprimés pelliculés et un dessicant à base de gel de silice dans une cartouche en PEHD.
6.6

Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉLes Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France8.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/23/1728/001

24

9.

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 04 mai 2023
10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

25

ANNEXE IIA.

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATIONC.

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉD.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

26

A.

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Les Laboratoires Servier Industrie905, route de Saran
45520 Gidy
FranceB.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques duProduit, rubrique 4.2).
C.

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ•

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste desdates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
D.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT•

Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance etinterventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisationde mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
•

Mesures additionnelles de réduction du risqueAvant le lancement de Tibsovo dans chaque état membre, le titulaire de l'autorisation de mise sur lemarché doit convenir du contenu et du format du programme éducatif, incluant les supports decommunication, les modalités de diffusion et tout autre aspect du programme, avec l'autorité nationale
compétente.
Le programme éducatif est destiné aux patients ayant une LAM et pour lesquels Tibsovo a été prescrit,afin de fournir des informations complémentaires concernant le risque important identifié de syndromede différenciation.
Le titulaire de l'AMM veille, dans chaque état membre où Tibsovo est commercialisé, à ce que tous lespatients susceptibles d'utiliser Tibsovo reçoivent le dossier d’information patient suivant :27

Le dossier d'information patient :• La notice d'information du patient• La carte d'alerte du patient :o Information pour les patients ayant une LAM que le traitement par Tibsovo peut provoquer unsyndrome de différenciation.
o Description des signes ou symptômes et du moment où il faut consulter un médecin en cas desuspicion de syndrome de différenciation.
o Un message d'avertissement pour les professionnels de santé traitant le patient à tout moment, ycompris dans des conditions d'urgence, que le patient prend Tibsovo.
o Les coordonnées du médecin traitant qui a prescrit Tibsovo.
o Doit être portée en permanence sur soi et présentée à tout professionnel de santé.
La carte d'alerte du patient sera intégrée dans la boîte et son contenu sera approuvé dans le cadre del'étiquetage (Annexe III).

28

ANNEXE IIIÉTIQUETAGE ET NOTICE

29

A. ÉTIQUETAGE

30

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUREMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tibsovo 250 mg, comprimé pelliculé
ivosidenib
2.

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg d’ivosidenib.
3.

LISTE DES EXCIPIENTSContient du lactose. Consulter la notice pour plus d’information.
4.

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé
60 comprimés pelliculés
5.

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.

MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRECONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler le dessicant.
8.

DATE DE PÉREMPTION

EXP

31

9.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
10.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NONUTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France12.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/23/1728/001
13.

NUMÉRO DU LOT

Lot
14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15.

INDICATIONS D’UTILISATION16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

Tibsovo 250 mg
17.

IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.

IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINSPC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}

32

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIREFLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tibsovo 250 mg, comprimé pelliculé
ivosidenib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg d’ivosidenib.
3. LISTE DES EXCIPIENTSContient du lactose. Consulter la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
60 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRECONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.

33

8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NONUTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Les Laboratoires Servier
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/23/1728/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

34

CONTENU DE LA CARTE D’ALERTE DU PATIENTCARTE D’ALERTE DU PATIENT - LEUCEMIE AIGUË MYELOÏDE
Tibsovo 250 mg, comprimé pelliculé
ivosidenib
Information à l’attention du patient traité pour une leucémie aiguë myéloïde
Cette carte d’alerte du patient contient des informations importantes concernant Tibsovo pourvous et les professionnels de santé.
••••

Gardez cette carte en permanence sur vous.
Prévenez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère que vous prenez Tibsovo.
Contactez immédiatement un médecin et montrez-lui la carte d'alerte du patient si vous présentez
l'un des symptômes listés ci-dessous.
Veillez à utiliser la version la plus récente de cette carte. Il s'agit de celle qui se trouve dans votreboite la plus récente de comprimés.

A propos de votre traitement
•

•
•
•

Tibsovo est utilisé pour le traitement des patients adultes ayant une leucémie aiguë myéloïde
(LAM) et est prescrit en association avec un autre médicament anti-cancéreux s’appelant
azacitdine. Tibsovo est uniquement utilisé chez les patients ayant une LAM liée à une
modification (mutation) de la protéine IDH1.
Tibsovo peut provoquer des effets secondaires graves, notamment une maladie grave appelée
syndrome de différenciation.
Le syndrome de différenciation peut mettre en jeu le pronostic vital en l'absence de traitement.
Le syndrome de différenciation chez les patients ayant une LAM est survenu jusqu'à 46 jours
après l’initiation du traitement.

Consultez d'urgence un médecin si vous présentez l'un des symptômes suivants du syndrome dedifférenciation :
•
•
•
•
•
•
•
•

fièvre,toux,
difficultés à respirer
rash (éruption cutanée),diminution de la production d’urine,
sensation vertigineuse ou étourdissements,
prise de poids rapide,
gonflement des bras ou des jambes.

Consultez la notice de Tibsovo pour plus d’information.
Informations destinées aux professionnels de santé•••

Des patients traités par Tibsovo ont présenté un syndrome de différenciation qui peut mettre en jeu
le pronostic vital ou être fatal en l'absence de traitement.
Le syndrome de différenciation chez les patients ayant une LAM est survenu jusqu'à 46 jours
après l’initiation du traitement.
Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération et à une différenciation rapides descellules myéloïdes.
35

•Les symptômes comprennent :leucocytose non-infectieuse, œdème périphérique, fièvre, dyspnée, épanchement pleural,
hypotension, hypoxie, œdème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, épanchement
péricardique, rash, surcharge liquidienne, syndrome de lyse tumorale et créatinine augmentée.
En cas de suspicion d’un syndrome de différenciation, administrer des corticoïdes systémiques etinstaurer une surveillance hémodynamique jusqu’à résolution des symptômes et pendant au moins
3 jours.

Consultez le résumé des caractéristiques du produit de Tibsovo pour plus d'information.
Veuillez compléter cette section
Nom du patient:____________________________________________________________________
Date de naissance:___________________________________________________________________
Date de début et posologie journalière de Tibsovo: _________________________________________
Contact d'urgence prescripteur/hôpital : __________________________________________________

36

B. NOTICE

37

Notice: Information du patient
Tibsovo 250 mg, comprimé pelliculé
ivosidenib
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient desinformations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné danscette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Qu’est-ce que Tibsovo et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tibsovo
Comment prendre Tibsovo
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Tibsovo
Contenu de l’emballage et autres informations

1.

Qu’est-ce que Tibsovo et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Tibsovo
Tibsovo contient la substance active ivosidenib. Il s’agit d’un médicament utilisé pour traiter certains
cancers présentant une forme mutée (modifiée) d’un gène qui fabrique une protéine appelée IDH1qui
joue un rôle important dans la production d’énergie pour les cellules. En cas de mutation dugène IDH1, la protéine IDH1 est modifiée et ne fonctionne plus correctement, ce qui entraîne deschangements dans la cellule pouvant conduire au développement d’un cancer. Tibsovo bloque laforme mutée de la protéine IDH1 et contribue à ralentir ou à arrêter la croissance du cancer.
Dans quels cas Tibsovo est-il utilisé
Tibsovo est utilisé pour traiter les patients adultes ayant :• une leucémie aiguë myéloïde (LAM). Lorsqu’il est utilisé pour le traitement des patients ayant une
LAM, Tibsovo sera prescrit en association avec un autre médicament anti-cancéreux s’appelant
azacitidine.
• un cancer des voies biliaires (également appelé « cholangiocarcinome »). Tibsovo est utilisé seulpour traiter les patients dont le cancer des voies biliaires s’est étendu à d’autres parties du corps etqui ont déjà été traités par au moins un traitement.
Tibsovo est uniquement utilisé chez les patients ayant une LAM ou un cancer des voies biliaires lié à
une modification (mutation) de la protéine IDH1.
2.

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tibsovo

Votre médecin vous prescrira un test pour vérifier si vous avez une mutation de la protéine IDH1
avant de décider si ce médicament est approprié pour votre traitement.

38

Ne prenez jamais Tibsovo• si vous êtes allergique à ivosidenib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),• si vous prenez déjà des médicaments tels que dabigatran (un médicament utilisé pour prévenir laformation de caillots sanguins), millepertuis (un médicament à base de plante utilisé pour traiter ladépression et l’anxiété), rifampicine (un médicament utilisé pour traiter les infections bactériennes)
ou certains médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie (par exemple, carbamazépine,phénobarbital, phénytoïne),• si vous avez un problème cardiaque congénital appelé « syndrome du QTc long congénital »,• si vous avez des antécédents familiaux de mort subite ou un rythme cardiaque anormal ou irrégulier
au niveau du ventricule (arythmie ventriculaire),• si vous avez une activité électrique anormale sévère de votre cœur qui affecte son rythme appelée« allongement du QTc ».
Ne prenez pas Tibsovo si vous êtes concerné(e) par l’une des situations ci-dessus. Si vous n’êtes pas
sûr, parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
Syndrome de différentiation chez les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde :Tibsovo peut provoquer une maladie grave appelée syndrome de différenciation chez les patientsayant une leucémie aiguë myéloïde. C’est une maladie qui touche vos cellules sanguines et peutmettre le pronostic vital en jeu en l’absence de traitement.
Consultez d’urgence un médecin si vous présentez l’un des symptômes suivants après avoir pris
Tibsovo :• fièvre,• toux,• difficulté à respirer,• rash (éruption cutanée),• diminution de la production d’urine,• sensation vertigineuse ou étourdissement,• prise de poids rapide• gonflement des bras ou des jambes.
Il peut s'agir de signes du syndrome de différenciation.
La boîte contient une carte d'alerte du patient à garder en permanence avec vous. Elle contient desinformations importantes pour vous et vos professionnels de santé sur ce qu'il faut faire si vous
présentez l'un des symptômes du syndrome de différenciation (voir rubrique 4).
Allongement de l’intervalle QTc :• Tibsovo peut provoquer une maladie grave appelée allongement de l’intervalle QTc, qui peut
entraîner des irrégularités du rythme cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital (activitéélectrique anormale du cœur qui affecte son rythme (arythmie)). Votre médecin devra vérifierl’activité électrique de votre cœur avant et pendant le traitement par Tibsovo (voir « examens
réguliers »).
• Consultez d’urgence un médecin en cas de sensation vertigineuse, d’étourdissement, depalpitations ou d’évanouissement (voir également rubrique 4) après avoir pris Tibsovo.
Pendant le traitement, indiquez à vos médecins que vous prenez Tibsovo avant de commencer unnouveau traitement car il peut augmenter le risque d’un rythme cardiaque anormal.

39

Si vous présentez l’un des effets indésirables graves mentionnés ci-dessus, votre médecin pourra vousprescrire d’autres médicaments pour les traiter et pourra vous demander d’arrêter de prendre Tibsovo
pendant un certain temps ou de l’arrêter définitivement.
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Tibsovo si :• vous avez des problèmes cardiaques ou si vous avez des taux d’électrolytes anormaux (tels que
sodium, potassium, calcium ou magnésium) ;• vous prenez certains médicaments qui peuvent avoir un effet sur le cœur (par exemple, ceux
utilisés pour traiter l’arythmie appelés antiarythmiques, certains antibiotiques, certains
antifongiques et ceux utilisés pour empêcher les nausées et les vomissements ; voir « Autres
médicaments et Tibsovo ») ;• vous avez des problèmes rénaux ;• vous avez des problèmes hépatiques.
Examens réguliers
Vous serez suivi(e) attentivement par votre médecin avant et pendant le traitement par Tibsovo. Vous
devrez régulièrement faire des électrocardiogrammes (ECG) pour surveiller votre rythme cardiaque(un ECG est un enregistrement de l’activité électrique du cœur). Vous ferez un ECG avant le début dutraitement par Tibsovo, une fois par semaine pendant les trois premières semaines de traitement, puis
tous les mois. Un ECG supplémentaire pourra être demandé par votre médecin. Si vous commencez à
prendre certains médicaments qui peuvent affecter votre cœur, vous réaliserez un ECG avant decommencer le traitement et pendant le traitement avec le nouveau médicament, si besoin.
Une analyse de sang est à réaliser avant le traitement par Tibsovo puis régulièrement par la suite.
Si nécessaire, votre médecin pourra réduire la posologie de Tibsovo, l’interrompre temporairement ou
l’arrêter définitivement.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans car il n’existe pas
d’informations sur son utilisation dans cette tranche d’âge.
Autres médicaments et Tibsovo
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. En effet, les autres médicaments pourraient réduire l’efficacité de Tibsovo ou augmenterle risque d’effets indésirables, ou Tibsovo pourrait modifier l’efficacité de ces autres médicaments.
En particulier, vous devez informer votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants afinqu’il puisse décider si votre traitement doit être modifié :• antibiotiques utilisés pour les infections bactériennes (par exemple, érythromycine,clarithromycine, benzylpénicilline, ciprofloxacine, lévofloxacine) ;• warfarine (utilisée pour empêcher la formation de caillots sanguins) ;• médicaments utilisés pour les infections fongiques (par exemple, itraconazole, kétoconazole,
fluconazole, isavuconazole, posaconazole, voriconazole) ;• médicaments qui agissent sur le rythme cardiaque appelés anti-arythmiques (par exemple,
diltiazem, vérapamil, quinidine) ;• médicaments utilisés pour arrêter les nausées et les vomissements appelés anti-émétiques (parexemple, aprépitant, ondansétron, tropisétron, granisétron) ;• médicaments utilisés après une greffe d’organe appelés immunosuppresseurs (par exemple,
ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) ;• médicaments utilisés pour les infections par le VIH (par exemple, raltégravir, ritonavir) ;• alfentanil (utilisé pour l’anesthésie en chirurgie) ;• fentanyl (utilisé pour les douleurs intenses) ;• pimozide (utilisé pour la schizophrénie) ;• médicaments utilisés pour le cancer (par exemple, cyclophosphamide, ifosfamide, paclitaxel) ;• méthadone (utilisée en cas de dépendance à la morphine ou à l’héroïne, ou de douleurs intenses) ;• médicaments utilisés pour le diabète de type 2 (par exemple, pioglitazone, répaglinide) ;• oméprazole (utilisé pour les ulcères gastriques et le reflux gastro-œsophagien) ;
40

•
•
•

furosémide (utilisé pour l’accumulation de liquide appelée œdème) ;médicaments utilisés pour traiter des taux élevés de cholestérol appelés statines (par exemple,
atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine) ;lamotrigine (utilisée pour l’épilepsie).

Tibsovo avec des aliments et boissons
Ne consommez pas de pamplemousse ni de jus de pamplemousse pendant le traitement par Tibsovo
car cela peut affecter son efficacité.
Grossesse, allaitement et fertilité
Tibsovo n’est pas recommandé pendant la grossesse car il peut nuire au bébé à naître. Les femmes enâge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par Tibsovo etdoivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement.
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil àvotre médecin avant de prendre ce médicament. Contactez immédiatement votre médecin si vous
débutez une grossesse au cours de votre traitement par Tibsovo.
Contraception
Tibsovo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il peut nuire au bébé à naître. Les femmes
susceptibles de tomber enceinte ou les hommes avec des partenaires susceptibles de tomber enceinte
doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au
moins un mois après l’arrêt définitif du traitement.
Tibsovo peut altérer l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Si vous ou votre partenaire utilisez un
contraceptif hormonal (par exemple, pilule contraceptive, patchs ou implants contraceptifs), vous
devez également utiliser une méthode barrière (par exemple, préservatifs ou diaphragme) pouréviter toute grossesse. Demandez à votre médecin quelle méthode contraceptive vous conviendrait lemieux.
Allaitement
On ne sait pas si Tibsovo passe dans le lait maternel. N’allaitez pas pendant votre traitement par
Tibsovo et pendant au moins 1 mois après l’arrêt définitif du traitement.
Fertilité
On ne sait pas si Tibsovo affecte la fertilité. Si vous êtes préoccupé(e) par votre fertilité pendant votre
traitement par Tibsovo, parlez-en à votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament a une influence mineure sur votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser desoutils ou des machines. Si vous vous sentez mal après avoir pris Tibsovo, ne conduisez pas ou
n’utilisez pas d’outils ou de machines avant de vous sentir à nouveau bien.
Tibsovo contient du lactose et du sodium
Si votre médecin vous a dit que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant deprendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.

Comment prendre Tibsovo

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.

41

La dose recommandée est de 2 comprimés (500 mg d’ivosidenib) à prendre une fois par jour à peu
près à la même heure chaque jour.
Votre médecin peut vous demander de prendre 1 comprimé (250 mg d’ivosidenib) si vous prenezd’autres médicaments ou pour vous aider à mieux tolérer certains effets indésirables éventuels.
••••

Prenez les comprimés sans nourriture. Ne mangez rien dans les 2 heures qui précèdent et dansl’heure qui suit la prise de comprimés.
Avalez les comprimés entiers avec de l’eau.
N’avalez pas le dessicant se trouvant dans le flacon. Le dessicant permet de protéger lescomprimés de l’humidité (voir les rubriques 5 et 6).
Si vous vomissez après avoir pris votre dose habituelle, ne prenez pas de comprimés
supplémentaires. Prenez votre dose suivante comme d’habitude le jour suivant.

Si vous avez pris plus de Tibsovo que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement plus de comprimés que ce que votre médecin vous a prescrit,consultez d’urgence un médecin et emportez le flacon de médicament avec vous.
Si vous oubliez de prendre Tibsovo
Si vous oubliez une dose ou si vous ne la prenez pas à l’heure habituelle, prenez les comprimés dès
que possible, sauf si la dose suivante doit être prise dans les 12 heures. Ne prenez pas deux doses en
moins de 12 heures. Prenez la dose suivante comme d’habitude le jour suivant.
Combien de temps prendre Tibsovo
Vous devez continuer à prendre ce médicament jusqu’à ce que votre médecin vous dise d’arrêter.
N’arrêtez pas de prendre les comprimés avant d’en avoir discuté avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.

Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils nesurviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Consultez d’urgence un médecin si vous présentez un ou plusieurs des effets indésirables
suivants. Les symptômes listés ci-dessous peuvent être dus à une maladie grave appelée syndrome dedifférentiation ou allongement de l’intervalle QTc, qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital :42-

Syndrome de différentiation
Contactez immédiatement votre médecin si vous avez l’un des symptômes suivants :• fièvre,• toux,• difficultés à respirer• rash (éruption cutanée),• diminution de la production d’urine,• sensation vertigineuse ou étourdissement• prise de poids rapide,• gonflement des bras ou des jambes.
Certains ou tous ces symptômes peuvent être les signes d'une maladie appelée
syndrome de différenciation (peut affecter plus d’1 personne sur 10).
Le syndrome de différenciation chez les patients ayant une LAM est survenu jusqu'à 46
jours après le début du traitement par Tibsovo.

-

Troubles du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QTc)
Contactez immédiatement votre médecin si vous constatez un changement dans votre rythme
cardiaque, ou si vous avez des sensations vertigineuses, ou en cas d’étourdissement oud’évanouissement. Il peut s'agir de signes d'un trouble cardiaque appelé allongement de l'intervalle
QT (peut affecter plus d’1 personne sur 10).

Autres effets indésirables
Prévenez votre médecin si vous avez l’un des effets indésirables suivants :Pour les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :• vomissements ;• neutropénie (faible taux de neutrophiles, un type de globules blancs qui combat les infections) ;• thrombopénie (faible taux de plaquettes sanguines qui peut entraîner des saignements et desecchymoses) ;• leucocytose (taux élevés de globules blancs) ;• insomnie (difficulté à dormir) ;• douleur dans les extrémités, douleur articulaire ;• maux de tête ;• douleur dorsale ;Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :• douleur dans la bouche ou la gorge ;• leucopénie (faible taux de globules blancs).
Pour les patients atteints d’un cancer des voies biliaires
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :• fatigue ;• nausées ;• douleurs abdominales ;• diarrhée ;• diminution de l'appétit ;• ascite (accumulation de liquide dans l'abdomen) ;• vomissements ;• anémie (diminution du nombre de globules rouges) ;• maux de tête ;• modifications des tests de la fonction hépatique (Aspartate aminotransférase augmentée) ;

43

•
•
•

neuropathie périphérique (atteinte nerveuse des bras et des jambes provoquant des douleurs ou desengourdissements, des brûlures et des picotements) ;rash (éruption cutanée) ;bilirubine sanguine augmentée (un produit de dégradation des globules rouges) pouvant entraîner
un jaunissement de la peau et des yeux.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :• diminution du nombre de globules blancs ;• diminution du nombre de plaquettes ;• modifications des tests de la fonction hépatique (Alanine aminotransférase augmentée) ;• chutes ;• hyperbilirubinémie (taux élevé de bilirubine dans le sang) ;• ictère cholestatique (diminution de l’écoulement de la bile provenant du foie, ce qui entraîne unjaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.

Comment conserver Tibsovo

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et la boîte
après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature. Conservez le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. Conservez le dessicant àl’intérieur du flacon (voir rubrique 6).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.

Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Tibsovo•
La substance active est ivosidenib. Chaque comprimé contient 250 mg d’ivosidenib.
•
Les autres composants : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d’acétate
d’hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium(E487), hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, triacétine, et laquealuminium de carmin d’indigo (E132) (voir section 2 « Tibsovo contient du lactose et dusodium »).
Comment se présente Tibsovo et contenu de l’emballage extérieur•
Comprimé pelliculé de forme ovale, bleu, gravé « IVO » sur une face et « 250 » sur l’autre face.
•
Tibsovo est disponible en flacons plastique de 60 comprimés pelliculés contenant un dessicant.
Les flacons sont emballés dans une boîte en carton et chaque boîte contient 1 flacon.

44Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Les Laboratoires Servier
50 rue Carnot
92284 Suresnes Cedex
FranceFabricant
Les Laboratoires Servier Industrie905, route de Saran
45520 Gidy
FrancePour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec lereprésentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :België/Belgique/Belgien
S.A. Servier Benelux N.V.
Tel: +32 (0)2 529 43 11

Lietuva
UAB “SERVIER PHARMA”
Tel: +370 (5) 2 63 86 28България
Сервие Медикал ЕООДТел.: +359 2 921 57 00

Luxembourg/Luxemburg
S.A. Servier Benelux N.V.
Tel: +32 (0)2 529 43 11Česká republika
Servier s.r.o.
Tel: +420 222 118 111

Magyarország
Servier Hungaria Kft.
Tel: +36 1 238 7799

Danmark
Servier Danmark A/S
Tlf: +45 36 44 22 60

Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland
Servier Deutschland GmbH
Tel: +49 (0)89 57095 01

NederlandServier Nederland Farma B.V.
Tel: +31 (0)71 5246700

Eesti
Servier Laboratories OÜ
Tel:+ 372 664 5040

Norge
Servier Danmark A/S
Tlf: +45 36 44 22 60

EλλάδαΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕΤηλ: +30 210 939 1000Österreich
Servier Austria GmbH
Tel: +43 (1) 524 39 99

EspañaLaboratorios Servier S.L.
Tel: +34 91 748 96 30

PolskaServier Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 594 90 00

FranceLes Laboratoires Servier
Tel: +33 (0)1 55 72 60 00

Portugal
Servier Portugal, Lda
Tel.: +351 21 312 20 00

HrvatskaServier Pharma, d. o. o.
Tel.: +385 (0)1 3016 222

România
Servier Pharma SRL
Tel: +4 021 528 52 80

IrelandServier Laboratories (Ireland) Ltd.

Slovenija
Servier Pharma d. o. o.
45Tel: +353 (0)1 663 8110

Tel.: +386 (0)1 563 48 11

ÍslandServier Laboratories
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000

Slovenská republika
Servier Slovensko spol. s r.o.
Tel.:+421 (0) 2 5920 41 11

ItaliaServier Italia S.p.A.
Tel: +39 06 669081

Suomi/Finland
Servier Finland Oy
P. /Tel: +358 (0)9 279 80 80Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22741741

Sverige
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Latvija
SIA Servier Latvia
Tel: +371 67502039

United Kingdom (Northern Ireland)Servier Laboratories (Ireland) Ltd.
Tel: +44 (0)1753 666409

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.

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