日本IVF学会雑誌 Journal of Assisted Reproduction（JAR）

論 文
ー 総 説ー
日本の生殖医療を考える････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････

2

吉村 泰典
吉村やすのり生命の環境研究所

ー 総 説ー
早発卵巣不全や不妊治療終了後のヘルスケア― 生殖医療から女性医療へのシームレスな移行を志向して ―･･････････････････････････････････････････････････････････

8

髙松 潔
東京歯科大学市川総合病院産婦人科

ー 総 説ー
レーザー光が働きかける細胞機能･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 16
櫛引 俊宏
防衛医科大学校医用工学講座

ー原 著 ー
ART におけるホルモン補充はどうあるべきか？････････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 24
東口 篤司
KKR 札幌医療センター斗南病院

ー原 著 ー
提供卵子を用いた ART，当院の現状と問題点･ ･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････ 29
塩谷 雅英，松本 由紀子，岡本 恵理，水澤 友利，滝口 修司，伊原 由幸，城 綾乃，江夏 宜シェン，
十倉 陽子，安 昌恵，緒方 誠司，山田 聡，片山 和明，野田 洋一，苔口 昭次
英ウイメンズクリニック

ー原 著 ー
胚の経時的解析を加味した初期胚の分類法と臨床妊娠率の相関･･･････････････････････････････････････････････････････ 34
末永 めぐみ，篠原 真理子，江口 明子，川崎 裕美，松下 富士代，山口 弓穂，伊藤 正信，松田 和洋
松田ウイメンズクリニック

第 18 回 日本 IVF 学会学術集会 開催概要 ･ ･････････････････････････････････････････････････････････････････

41

日本 IVF 学会雑誌発行における投稿論文募集のお知らせ･････････････････････････････････････････････

42

日本 IVF 学会雑誌 投稿規定･･･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････

43

日本 IVF 学会会則･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････

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日本 IVF 学会役員･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････

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編集委員会･････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････････

48

1日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 8，No. 1，２ -７，2015

ー総説 ー

日本の生殖医療を考える吉村 泰典
内閣官房参与，慶應義塾大学 名誉教授

吉村やすのり生命の環境研究所〒 102-0093

東京都千代田区平河町 1-5-15-903

要 旨： 近年の生殖医療の進歩は瞠目に値する．わが国において，体外受精関連技術により年間約 3. 8 万人が出生しており，総出生児数に占める割合も27人に1人の時代になってきている．晩婚化とも相まって，
今後生殖補助医療によって誕生する子どもは益々増えることが予想される．また近年のがん患者に対する治療法の進歩に伴う治療成績の向上により，生存率の改善がみられるようになってきており，新たな手術 術 式 の 開 発 や 卵 子・ 卵 巣 の 凍 結 保 存 に よ る 妊 孕 能 温 存 技 術 も 臨 床 応 用 さ れ る よ う に な り，
oncofertility の概念を確立しつつある．このような生殖医学の発展は，実は発生生物学や生殖内分泌学の進歩に負うところが大きい．しかし，一方ではこの技術は新たな医学的，社会的，倫理的，法律的な問題を提起し，生命の起源に対する考え方，家族観や社会観を大きく変える医療として捉えられるようになってきている．
キーワード：生殖補助医療，妊孕性温存，子宮移植，再生医学

近年の生殖医療の進歩にはめざましいものがあり，生治療周期が多く，出生児数も凍結胚による妊娠が最も多殖現象の解明のみならず，ヒトの生殖現象を操作する新く，出生児の 3 分の 2 以上を占めていることが特徴であしい技術も開発されている．これまで，生殖補助医療る（図 1）2）．2012 年には約 3. 8 万人の子どもが IVF-ET（assisted reproductive technology; ART）は受精・着関連技術で出生にいたっており，総出生児数に占める割床といった生命現象の分化のメカニズムの解明を待つ

合は，1999 年より 100 人に 1 人の時代に突入し，現在ことなく，臨床現場の不妊症に悩む夫婦からの切実な訴では 3. 66% と 27 人に 1 人の割合で ART により子どもえに支えられることによって，実験的医療とも考えられが生まれている（表 2）．

現在の ART の中核をる数々の試みが実施されてきた ．

凍結胚の移植あたりの妊娠率は 33. 7% と，欧米に比担う体外受精・胚移植法や顕微授精法も，この過程からして極めて高値を示しているが，IVF-ET や ICSI の採

誕生してきたといえる．21 世紀に入り，ますます先端

卵あたりの妊娠率はそれぞれ8.6%，
7.3%と低値であり，生殖工学技術は進歩を続けている．とりわけ体細胞ク

治療周期あたりの妊娠率は数年前に比較し却って低下

ローン技術，胚性幹細胞や iPS 細胞の再生医療への応用している．現在移植あたりの妊娠率は 20% 以上を示し

は，今後の生殖医療の展開にブレークスルーをもたらすているが，生産率は 14% 前後と低値である．
この原因は，

かもしれない．

高齢者が多いこと，低刺激法導入による一周期あたりの1）

本稿では，わが国における生殖医療の現況と問題点，採卵数の減少，凍結胚移植周期の増加などが考えられる．

さらには将来の展望について概説する．

わが国における生殖補助医療の現況
日本産科婦人科学会の報告によれば，2012 年現在
治療周期総数は 326, 426 周期であり，世界で最も多く
体外受精・胚移植（in vitro Fertilization and embryotransfer ; IVF-ET）を初めとする ART が実施されている（表1）．
治療周期の半数以上で顕微授精(intracytoplasmic
sperm injection ; ICSI) が実施されている欧米に比し，わが国においてはその割合が低い．
一方凍結胚を用いた受付 2014 年 10 月 15 日 / 受理 2014 年 10 月 22 日
責任著者：吉村 泰典 e-mail［ yasu@a 5.keio.jp ］

2

表1

治療法別出生児数および累積出生児数（2012 年）
治療周期総数

出生児数

累積出生児数

新鮮胚
（卵）
を
用いた治療

82,108

4,740

110,764

凍結胚（卵）を用いた治療※

119,089

27,715

145,451

顕微授精を
用いた治療

125,229

5,498

85,535

合計

326,426

37,953

341,750※凍結融解胚を用いた治療成績と凍結融解未受精卵を用いた治療成績の合計（日本産科婦人科学会）

40,000
凍結

顕微授精

体外受精

35,00030,000

症例数

25,00020,00015,00010,0005,000
01992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

西暦図1

（日本産科婦人科学会）

生殖補助医療による出生児数
表2

総出生児数に対する ART 出生児の占める割合
西暦

ART 出生児数

総出生児数

（％）

94
95
96
97
98
99
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
11
12

4,576
5,687
7,410
9,211
11,11911,92912,274
13,15815,223
17,40018,168
19,112
19,587
19,59521,704
26,68028,94532,42637,9531,238,328
1,187,064
1,206,555
1,191,665
1,203,147
1,177,669
1,190,547
1,170,662
1,153,855
1,123,610
1,110,721
1,062,530
1,092,674
1,089,818
1,091,156
1,070,035
1,071,304
1,050,806
1,037,231

0.40
0.48
0.61
0.77
0.92
1.01
1.03
1.12
1.32
1.55
1.64
1.80
1.79
1.80
1.99
2.49
2.70
3.09
3.66

累積出生児数

341,750

また妊娠あたりの流産率は，いずれの治療であっても

年 4 月に世界に先駆けて「ART の胚移植において，移植

25% 前後と高率にみられ，依然として通常妊娠の 2 倍する胚は原則として単一とする．ただし，35 歳以上の前後を占めている．

女性，または 2 回以上続けて妊娠不成立であった女性な

多胎の出産率の年代別推移を検討すると，1996 年

どについては，2 胚移植を許容する．治療を受ける夫婦の日本産科婦人科学会の会告により移植胚数を 3 個まに対しては，移植しない胚を後の治療周期で利用するたでと制限して以来，3 胎以上の超多胎の出産率は低下

めに凍結保存する技術のあることを，必ず提示しなけれしてきたが，双胎の頻度は低下せず，ART の技術の向ばならない」との見解を出した．
この見解の周知徹底以上によりむしろ実数は増加していた．そのため，2008

降，双胎を含めた多胎率は減少し，2012 年の多胎妊娠

3

表3

ART における多胎率の比較

題を提起するようになってきている．

新鮮胚

凍結胚

双胎

三胎

双胎

三胎

3.83％

0.03％

3.88％

0.07％

ESHRE（2006）2） 19.9％

0.9％

13.4％

0.4％

1）
日本（2012）

生殖医療に携わるものにとって，ART により出生する児の長期予後を知ることは極めて大切である．
子ども
は医療行為がなされる時点では現存せず，問題が顕在化する時の状況は全く予想できないため，厳密な意味での事前のリスク評価は困難であるからである．
これまでの

1）日本産科婦人科学会 ,2014.
2）Hum. Reprod., 25：1851-1862, 2010.

臨床成績においては，IVF-ET や ICSI を施行してはい

率は IVF-ET で 3. 9%，ICSI で 4. 1%，凍結融解胚を用いながら，生殖細胞の人為的操作の影響が次世代以降に継た治療で 4. 0% まで低下している．

続する可能性があることを常に認識しておくことが大わが国においては，世界に先駆けて多胎妊娠を防止す

けないというようなリスクは認められていない．
しかし

切である．

るために移植胚数の制限に積極的に取り組んできた．
わ

現在，わが国の ART に求められる最も重要な課題は，が国の凍結技術の進歩，生殖医療従事者の努力もあり，児と家族の長期追跡体制を確立することである．
これま

近年多胎率が急激に減少しているのは世界に誇るべきでの報告は ART の技術統計といわれるものであり，進歩である．現在，わが国の多胎妊娠率は 4% 前後であART を受ける患者情報や生まれている子のデータが集

り，20% を超える欧米に比して極めて低率であること

積されていないことが問題であった．
そのため日本産科

3）．
このように，国のガイドライン
は注目に値する（表 3）

婦人科学会は 2007 年より子どもデータも含めたオンや法律を持たないわが国の生殖医療において，日本産科ライン登録を開始している．これにより，ART で出生

婦人科学会の会告の果たしてきた役割は至大なるもの

した児の健康状態を知ることができ，長期予後を調査すがある．

るうえでも基本となる重要なシステムである．
欧米に比較し，わが国においてはこれまで ART に関する正確な生まれた子どもの長期予後ART で生まれた子どもの成育実態については欧米で情報が得られていなかったことが最大の問題点であり，こうしたシステムを利用した子どもの長期フォローが大切となる．

は大規模調査が行われているが，わが国においては生後

平成 22 年より著者が厚生労働科学研究の研究代表者

発育に関する学術調査はほとんど実施されていない．
ことなり，生殖補助医療によって生まれた児の長期予後調れまで日本産科婦人科学会で行ってきた調査は ART の査が開始されている．
この研究は ART 出生児 3000 人を

実施概要に関するものであり，生まれた子どもの長期予対象として，身体発育のみならず，精神発達の追跡調査後については調査されていないのが現状であった．
わがを 15 年間にわたって検証するものである．これらの情国では，2005 年に日本受精着床学会において ART の報収集のためには，生殖医療関係者の理解と協力が不可

安全性を検証する目的で，5 歳児を対象として身体発育， 欠である．ART で生まれた子どもの長期予後を検証す
精神発達ならびに先天異常などの実態調査が実施されることは，生殖医療に携わる者の最低限の責務であるこている．これらは 1997 年に ART で生まれた 809 児のとを忘れてはならない．

中規模調査ではあった．
比較的長期にわたり追跡調査ができている点で意義深いものであった．
生殖医療において忘れてはならないことは，クライエ

4

卵子や卵巣の凍結

ントが希望し，医療者が施術を提供できれば医療行為は近年の未受精卵子と卵巣を凍結する技術の急速な進歩成立するが，生殖医療においては他の医療とまったく異と，それが実際に医療現場で使われている状況を踏まえ，なり，新しい生命の誕生があることである．
たとえ自己

日本生殖医学会は，2013年9月に卵子凍結に関する2

決定に基づく生殖医療であっても，生まれてくる子ども

つの指針案を示した．
この技術の安全性を十分に確保し，の同意を得ることはできないことを，先ずもってクライ

希望する女性に正確な理解を促すためのものである．

エントも医療提供者も十分に認識しておく必要がある．

指針案の第一は医学的な理由によるものである．
がん

また最近になり，着床前遺伝子診断や配偶子提供さらに治療成績の向上で，治療後に妊娠・出産を望めるケース

は代理懐胎など，ART による新しい医療への臨床応用も出てきている．
そこで放射線や抗がん剤治療で卵巣機が試みられるようになり，これらは胎児の選別，親子や能が低下する恐れがある女性に，治療前に未受精卵子を家族という社会の枠組みを改変させるかもしれない問

採卵し凍結する．
医療現場で既に行われ，最近では卵巣

組織の凍結も実施されており，oncofertility の概念も自身が自己決定することが重要である．
凍結後の卵子の定着してきている．
注意することは，卵子や卵巣の凍結使用の際には，IVF-ET や顕微授精（ICSI）を実施するこのためにがん治療の開始が遅れないことと，凍結した卵とを前提としているが，通常の ART とは異なる医学的，

巣をがん治療後に体内に戻す場合にがん細胞が混入し倫理的，社会的な問題を包含しているため，その対象やないようにすることである．
実施に際しては十分な説明

卵子の保存や使用については注意を要する．
そのため日と同意が肝要である．

本産科婦人科学会は，2014 年に医学的適応による未指針案の第二は，社会的な理由によるものである．
健
康な未婚の成人女性が将来の出産に備えるためのもの

受精卵子および卵巣組織の採取・凍結・保存に関する見解を示している．

である．
卵子の質は年齢とともに低下し，個人差はある
ものの 35 歳を超えた頃から妊娠しづらくなる．晩婚化

子宮頸がんの治療と妊孕性温存で妊娠・出産が遅れ，ART を繰り返しても妊娠に至らない女性が増えている．
この事態を避けるため，海外で若年者の子宮頸がんの増加，晩婚化により，妊孕性温は若いうちに未受精卵を凍結する試みが始まりつつあ

存手術を希望する早期子宮頸がん患者が年々増加してる．
実施にあたっては，クライエントに対し凍結卵子をいる．
妊孕性温存手術として従来からの円錐切除に加え，使った IVF-ET での妊娠率や出産率が高くないことを十若年で将来妊娠を希望する女性が Ia 2 期や Ib 1 期の一分に説明する必要がある．

部の子宮頸部微小浸潤がんに罹患した時に，子宮頸部だ指針案では卵子の質の低下を考慮し，卵子や卵巣を採けを完全に切除して子宮体部を温存する広汎性子宮頸

取する時期は 40 歳以上は推奨できないこととしている． 部摘出術が妊孕性温存治療として試みられ，わが国でもまた凍結した未受精卵子や，凍結した未受精卵子や卵巣急速に普及しつつある．
慶應義塾大学病院では，腹式にを使った受精卵を体内に戻す時期については，45 歳以

骨盤内リンパ節郭清，広汎性子宮全摘術に準じた基靭帯

上は推奨できないとしている．
高齢になってからの妊娠処理，子宮動脈本幹を温存して子宮頸部切除，予防的頸や出産はリスクが高まるためである．
このような指針案

管（実際は体下部）縫縮術を行っている．

を作成すると，若い女性が 20 歳代のうちに卵子を凍結

この治療は縮小手術であるため，標準治療に比較してしておけば心配ないと考えたり，若いうちの凍結を勧め

どうしても追加治療や再発リスクが高くなる．
また術後る人が出てきたりすることも懸念された．
しかしながら， の不妊や妊娠した場合にも早産となるリスク増加が懸高齢出産に伴う妊娠合併症などさまざまなリスクを考念される．術後の妊娠に関しては，ART が必要となる

えると，クライエントは妊娠・出産には適切な年齢があ場合が多く，術後の再発のフォローアップとともに生殖ることを認識すべきである．
指針案は，未受精卵子や卵医療の専門医による治療が必要となる．
また妊娠後には，

巣組織の凍結・保存，妊娠・出産時期の先送りを推奨す

頸管短縮による絨毛膜羊膜炎による切迫早産や前前期

るものではなく，実態が不明なまま無秩序に実施されて破水などの妊娠合併症がおこることが多い．

いるかも知れない卵子の凍結に，警鐘を鳴らすためのものだということを銘記すべきである．

当院での広汎性子宮頸部摘出後の妊娠は 40 症例で，51 妊娠が報告されている．以前は自然妊娠や人工授精

妊娠や出産をするかしないか，その時期をいつにするによる方法が試みられていたが，妊娠するまでの不妊期かは当事者の選択に委ねられている．
しかしながら，女間が長くなることから，現在では挙児希望のあるカップ

性は 25 〜 35 歳の間に自然妊娠・出産することが生物

ルには ART が実施されている（表 4）．
妊娠率は通常の症学的に最も適していることを忘れてはならない．
女性が例と同程度であるが，妊娠例における早産が問題となり，出産や育児を経験しながら仕事を続けられるような社
会にすることが優先課題であることは，言うまでもない

表4

広汎性子宮頸部摘出術の妊娠ことである．
高齢になってから妊娠するために卵子を凍妊娠例（40 例

結保存する技術は，何らかの事情で適切な時期に妊娠や51 妊娠）

症例数

出産をどうしてもできない人のための，特別な手段と考

NI

14

27％

えるべきである．

IUI

2

４％

IVF-ET3569%

卵子や卵巣の凍結操作が原疾患の予後に及ぼす影響，保存された卵子により将来被実施者が妊娠する可能性，
妊娠した場合の安全性などいまだ明らかでないことも多いため，被実施者に十分な情報提供を行い，被実施者

73％

✓ NI
: natural insemination✓ IUI: intrauterine insemination✓ IVF-ET : in vitro fertilization and embryo transfer（慶應義塾大学病院）

5約半数の症例が 32 週以前の分娩となっている．特にい．わが国においても ES 細胞，iPS 細胞から配偶子をART による妊娠群では，自然妊娠に比べ前前期破水に作製する研究が許可されているが，その際，現在のとこ

よる早産が多くなる傾向がみられている．
広汎性子宮頸ろ作製された配偶子を利用して受精卵の作製をしては部摘出術はがんの根治性と妊孕性温存のバランスの上ならないとされている．
英国やシンガポールでは iPS 細に成立する術式であり，腫瘍・生殖・周産期のすべての胞より分化させた配偶子を用いて受精卵を作製する研領域が深く関与しており，
総合的診療が必要となる．

究が許可されているが，他の国では禁止されている．
生
殖医学に携わる研究者にとっては，受精をさせた後の胚子宮移植に関する臨床研究として正常発育を観察できなければ，配偶子とみなすことはできないとし，受精後の胚を体内に移植することを先天的に子宮がない女性や，子宮頸がんなどの疾患に禁止すればよいとの考え方もある．
しかしながら，社会よる子宮摘出した女性に対し，代理懐胎に代わる新たなのコンセンサスを得るためには，ヒト ES 細胞や iPS 細選択肢として子宮移植という新たな生殖技術が考えら

胞の研究においてはまず配偶子作製が試みられるべきれるようになってきている．
子宮移植はドナーからの子であろう．このような生殖細胞の分化についてはヒト宮の提供を受け，子宮の移植をうけるレシピエントに妊

ES 細胞においても同様に考えられるべきである．

娠や出産を可能にさせるための技術である．
その概要は，ヒト iPS 細胞の樹立は，ヒト胚の破損を伴わないとい

まず夫婦の受精卵を事前に凍結保存しておき，レシピエ

う点においてヒト ES 細胞に付随する倫理的課題を回ントにドナーの子宮を移植する．
この際，卵巣は移植し避しているが，その一方で新たな課題も提起されている．

ない．
次に移植子宮がレシピエントに生着したのを確認

例えば，ヒト iPS 細胞の作製と生殖細胞への分化誘導は，

し，1 年間かけて拒絶反応の確認や免疫抑制剤を減量

免疫拒絶が起こらず，同一人物や同性に由来する配偶子する．
その後凍結胚を移植し，妊娠および出産を目指す． を用いて受精させることが可能である点は利点である
出産後は移植子宮を摘出することになるので，レシピエ

が，自然界では起こりえない胚の作製により子どもが誕

ントは出産後の免疫抑制剤の服用は不要となる．

生する可能性があることも考慮しておかなければなら2014 年スウェーデンにおいて，26 歳の女性が子宮ない．また，iPS 細胞は毛根や血液といった微量の細胞移植後 1 年で胚移植を受け，妊娠し，健康な男児を出産

ソースからでも樹立可能であることから，ヒト細胞に対している．
しかしながら，子宮移植の臨床応用にあたっする厳重な管理と，取り扱う科学者の研究に対する倫理ては，検討を要するさまざまな医学的，倫理的，社会的な認識を新たにする必要がある．
ヒト iPS 細胞の医療への問題点があげられる．
その中でも特にレシピエント，ド応用は重要課題であるが，その前に乗り越えなければな

ナー，生まれてくる子に与える負担やリスクは最大限配らないハードルはいくつもある．

慮されなければならない課題である．
手術手技の困難性，

これら ES 細胞や iPS 細胞を用いて行う研究は，遺伝

組織適合性，妊娠中に使用する免疫抑制剤の胎児への影的要因を持つ不妊病因の解明や染色体異常の機構解明，

響など，医学的にも解決されなければならない問題が多加齢に伴う卵形成異常などの病態解明に必ずや役立つい．
またさまざまな領域に跨る医療であり，幅広い職種ものと考えられている．
また iPS 細胞より卵子や精子をで構成されたチーム医療体制が必要とされる．
産婦人科

作製することができれば，受精や胚盤胞形成そして着床医や移植外科医のみならず，形成外科医，精神外科医，小に至る胚発生まで，これまでヒト材料を対象とすること

児科医，内科医，麻酔科医，移植コーディネーター，看護ができなかった領域に分子遺伝的アプローチが適用可

師，薬剤師，カウンセラーなどのサポート体制の基盤が能になり，生殖医療のみならず胚発生のメカニズム解明構築された上で考慮されるべき医療である．

といった新たな基礎医学領域の発展につながることも期待される．しかしながら，iPS 細胞についても樹立，生殖医療への再生医学の応用研究への利用，臨床応用などの段階でいくつもの倫理的，
法的，社会的課題があることを忘れてはならない．

再生医学の生殖医療への応用を考えた場合，無精子症
や早発月経のような絶対不妊などの生殖機能障害を持つ個人から，ヒト胚性幹細胞（ヒト ES 細胞），iPS 細胞おわりに（induced Puripotent Stem cell）
を樹立し，配偶子へ分近年の生殖医療の進歩は瞠目に値する．これまで化させることが可能となれば，精子や卵子の提供を受け

ART は，受精・着床といった生命現象の分子メカニズ

ることなく，子どもを持てる時代が到来するかもしれな

ムの解明を待つことなく，臨床現場の不妊症に悩む夫婦

6

からの切実な訴えに支えられることによって，実験的医療とも考えられる数々の試みが実施されてきた．
現在のART の中核を担う体外受精胚移植法も，この過程から生まれてきたといえる．今後も ART 技術はさまざまな領域に応用され，新たな局面が展開されるであろう．
しかしながら，生殖医療は特に他の臓器再生医療とは異なり，世代の継承に関与しており，その治療結果が個体にとどまらず人類に継承されていくという特殊性をもっていることを忘れてはならない．

参考文献
1） 吉村泰典 : 生殖医療の未来学−生まれてくる子どものために−，診断と治療社，2010.
2） 日本産科婦人科学会 : 平成 25 年度倫理委員会登録・調査小委
員会報告 . 日産婦誌 , 66:2445-2481, 2014.
3） Assisted reproductive technology in Europe, 2006: results
generated from European resister by ESHRE. Hum. Reprod.,
25: 1851-1862, 2012.

7

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 8，No. 1，８ - 15，2015

ー総説 ー

早発卵巣不全や不妊治療終了後のヘルスケア― 生殖医療から女性医療へのシームレスな移行を志向して ―髙松 潔
東京歯科大学市川総合病院産婦人科〒 272-8513

千葉県市川市菅野 5-11-13

要 旨： 日本人女性は世界一の長寿を誇っており，生殖医療終了後にも長い人生があるが，この時期を華麗に過ごすためには，一生にわたる QOL の維持・向上を考慮する女性医学を意識した生殖医療の実践が重要である．生殖医療は閉経年齢に影響を与える可能性が報告されており，また，不妊の背景因子の中には不妊のみならず，将来の心身へ影響を及ぼす病態・疾患が存在する．一方，閉経後のヘルスケアにはホルモン補充療法（HRT）が有用である．乳癌などの悪性腫瘍リスクが不安視された時期もあったが，現在では一定の条件を遵守すれば少なくともリスクの上昇はないことにコンセンサスが得られている．日本
でもガイドラインが策定されており，安全・安心かつ有効に施行できる環境にある．
いわゆる女性医学に携わる者のみならず生殖医療担当者においても，患者の一生におけるヘルスケアの重要性を認識し，早期から正確な情報提供と的確なアドバイスをすることが望まれる．
キーワード：女性医学，閉経，トータルヘルスケア，エストロゲン，ホルモン補充療法（HRT）

1．は じ め に
― 女性医療を意識した生殖医療の重要性

科婦人科用語集・用語解説集によれば，
女性医学とは「産
婦人科の専門領域のひとつで，QOL の維持・向上のために，女性に特有な心身にまつわる疾患を主として予防

不妊治療を終了することは患者にとって大きな決断

医学の観点から取り扱うことを目的とする」と定義されである．
しかし，実際にはタイミング法，人工授精，体外ている 3）．近年，産婦人科学の第 4 の柱として認知され

受精ｰ胚移植（IVF-ET）それぞれ仮に 40% の妊娠率としるようになってきたが，実際には周産期医学，生殖・内てステップアップしたとしても，最終的に約 20% は妊分泌学，婦人科腫瘍学のベース，あるいはそれらの間を娠に至らないことになる．
また，不妊治療時は近視眼的埋めるマトリックスのようなものであるとも考えられに示すとおり，日本人女性のており，これら 3 分野においても将来の QOL まで視野1, 2）になりがちである . 図 1

寿命は基本的に右肩あがりであり，この 150 年間でほに入れた対応が望まれている．

ぼ倍になったといわれている．平成 25 年簡易生命表に

そこで本稿では，不妊治療終了後の一生にわたるトータ

よれば平均寿命は 86. 61 歳と世界一の長寿を誇っていルヘルスケアに対して生殖医療担当者が考えるべきこと

るが，一方，閉経年齢の中央値は50.54歳であり，現代のと知っておくべきこととして，生殖医療が閉経やその後の日本人女性は人生の三分の一以上を閉経後として過ご

心身の状態に与える影響と生殖医療から女性医療へのす．150 年前には挙児が得られなければ，寿命を迎えて

シームレスな移行をどうするかについてまとめてみたい．

いたわけであるが，ライフステージの状況が大きく変化しており，閉経は人生の折り返し地点に過ぎない．
つまり，現代では不妊治療により挙児が得られようともそうでなくとも，その後には約 40 年の人生があるわけであ
るが，
一方で，
その間を，
高い生活の質（QOL）を維持して，

生殖医療がその後の女性の心身に与える影響につい

いかに華麗に生きるためにどうすればよいかというこては 2 つが考えられる．
一つはこれまでの治療，つまりとに思い至っている者は，患者はもちろん医療サイドに卵巣刺激や体外受精時の採卵などが卵巣予備能や閉経も多くはないと思われる．

年齢に影響するかどうかという問題であり，もう 1 点はこの意味で，女性の一生の QOL の維持・上昇を志向する学問体系が女性医学である．
日本産科婦人科学会産受付 2014 年 10 月 20 日 / 受理 2014 年 10 月 22 日
責任著者：髙松 潔 e-mail［ ktakamatsu@tdc.ac.jp ］

82．生殖医療が閉経やその後の心身の状態に与える影響

不妊であったこと，あるいは不妊となる要因を持っていることが将来の心身に及ぼす影響である．

(歳)

80

5.0

女性の平均寿命

閉経のオッズ比

60
40

閉経年齢

20

3.0
2.0
1.0

1850

図1

4.0

1950

1900

2000

不妊の既往

年

女性の平均寿命と閉経年齢の推移（文献 1 を改変した文献 2 の図から作成）

図2

排卵因子

卵管因子

子宮
内膜症

男性因子

不妊原因が閉経年齢に与える影響（文献 8 より作成）

膜症による不妊の場合，閉経が早くなるオッズ比（OR）は1）生殖医療が閉経年齢に与える影響
閉経年齢は多因子により規定されていると考えられ

3.43（95%信頼区間 2.17-5.44）と有意であることが報ているが，中でも約 50% が遺伝的な因子によるとも言8）．
欧米においても不妊女性では閉経告されている（図2）

われている．
実際，母親の閉経年齢が 52%（95% 信頼区が早いという報告が多く，ホルモン治療を受けた不妊症

間（CI）35- 69%）の関連性を持っているという報告 や

ただし，患者では約4歳も閉経が早いという報告もある 9）．

4）

ラテン系・アフリカ系アメリカ人は閉経年齢が早いという報告がある．

原因不明の不妊は閉経年齢には関連しないという報告や調節卵巣刺激は卵巣予備能に悪影響を与えない 12）

5, 6）

10,11）

その他の要因としては，生活習慣的要因や環境的要因， との報告もある．IVFについてはIVF周期数が増えると社会的要因が考えられているが，ホルモン関連では，初経わずかではあるが閉経年齢に影響するという報告がある

年齢が早い，月経周期が短い，出産数が少ない，経口避妊一方 10），3周期までは関連しない 12），あるいは6周期ま

しかし，
これらの
薬（OC）使用歴がない，抗ミューラー管ホルモン（AMH） では関連しない 13）とも報告されている．
ただし， 検討では採卵数などで検討しており，年齢が上昇するにが低い，ほど閉経が早いことが報告されている 7）．
各種要因による閉経年齢の変化はOC使用で1 ～ 2.5年遅つれ必要なゴナドトロピンは増えるので，年齢の因子をくなり，最も大きく影響すると報告されている喫煙でも考慮する必要がある．
また，poor responderでは閉経年

1 ～ 3.6年早くなる程度である．
不妊治療の関連では，日14）．
齢が早いという（表1）

本人看護師における検討であるJapan Nurses’Health

もちろん手術は卵巣のう腫摘出術はもちろんのこと 15），

Studyにおいて，年齢で補正後では，不妊の既往がある女

たとえ腹腔鏡下卵巣ドリリングにおいても卵巣予備能を性はそうでない女性と比較して閉経が早く，特に子宮内出産数が少ないと閉経が低下させ 16），閉経を早める 17）．

表1

IVF における poor responder が観察期間中に閉経となるリスク（文献 14 より引用）
Study group(IVF poor responders)Control group(IVF normal responders)Cases enteredmenopause or
menopausal
FSH
transition(%) (IU/liter)

Study

n

Medianfollow-uptime

Farhi, 1997
case report12

9 months100

De Boer, 2003/2002 636
retrospective
cohort6 yr

Lawson, 2003
retrospective
cohort118

Nikolaou, 2002
case control

12

23-85

n

Cases enteredMedian menopause orfollow-up menopausal
Adjusted odds
timetransition(%) or hazard ratio

-

-

-

-

22

3675

5 yr

7%

～ 3.1（odds)

5 yr

50

265

5 yr

16%

～ 3.1
（hazard)

7 yr

92

24

7 yr

17%

～ 5.3（odds)

9表2

PCOS 女性における将来のメタボリック症候群罹患リスク（文献 23 より引用）
PCOS

Study or Subgroup

Control

Odds Ratio

Odds Ratio

Events

Total

Events

Total

Weight

M-H, Fixed, 95% Cl

Year

Faloia 2004

10

50

3

20

14.7%

1.42[0.35, 5.80]

2004

Alvarez-Blasco 2006

8

32

19

72

37.6%

0.93[0.36, 2.42]

2006

Shroff 2007b

6

24

4

24

12.9%

1.67[0.40, 6.87]

2007

Attuoua 2008

17

107

4

100

14.9%

4.53[1.47, 13.98]

2008

Gulcelik 2008

20

60

7

60

20.0%

3.79[1.46, 9.82]

2008

276

100.0%

2.20[1.36, 3.56]

Total (95% Cl)

273

M-H, Fixed, 95% Cl

0.001
0.1
1
10
1000
Lower risk for PCOS Higher risk for PCOS

早いことも知られており 5），明確に不妊治療により閉経受容体は生殖器以外にもほぼ全身に分布しており，エスが早くなることは示されてはいないものの，交絡因子をトロゲンが女性の心身を護っていると言われるゆえん

考慮すれば可能性は否定できないと考えられる．

である．
従って閉経に伴うエストロゲンレベルの低下はERを持つ身体各所における変化を生じさせる．
特に，更2）不妊による閉経年齢の変化や不妊の背景因子が将

年期障害，
脂質異常症，
骨粗鬆症は閉経を1つのチェックポイントとしての検診が必要であると考えられている．

来の心身に及ぼす影響
女性はエストロゲンで護られているといっても過言でこれらの変化に対しては，消退したホルモンを補うとはなく，早い閉経は更年期障害，心血管疾患や骨粗鬆症とい う 理 に か な っ た 方 法 で あ る， ホ ル モ ン 補 充 療 法

いった退行期疾患のみならず，皮膚や口腔など全身に影 （Hormone Replacement Therapy : HRT）が頻用され響を及ぼす．
また，死亡率も閉経が早いほど高いことも示てきた．HRT とはエストロゲン欠乏に伴う諸症状や疾．
さらに，心理的な問題も大きいことが知ら患の予防ないし治療を目的に考案された療法で，エストれており 19），外科的閉経では将来の抑うつや不安のリス

ロゲン製剤を投与する治療の総称である 24）．表 3 24）にクがハザード比（HR）でそれぞれ1.54，2.29と有意に上HRT の主なベネフィットをまとめるが，上記 3 疾患・

元々，
不妊患者にはうつ昇することも報告されている ．

病態はもちろんのこと，皺の改善やコラーゲン維持などや不安が多く，年齢とともに頻度が増加することも報告

25），メタボリック症候群や痛風，糖尿病
の皮膚領域
（図 3）

されている

18）

20）

対応は必須であると考えられる． といった代謝性疾患，また，歯周病といった口腔領域などされていることから 21），
一方，不妊外来でよく見られる多嚢胞性卵巣症候群への有効性も注目されており，いわゆるアンチエイジン（PCOS）はメタボリック症候群との関連が知られてい実
グとしての効果が期待できることが知られている 26）．

．PCOS 女性における将来のメタボリック症候群

際，死亡率が約30%低下することも報告されている 27）．

罹患リスクは非 PCOS 女性の 2. 2 倍であると報告され

国際閉経学会（IMS）の推奨でも「HRT は症状を有する閉

る

22）

ており
（表 2） ，閉経後には肥満や脂質プロファイルの23）

悪化が懸念される．
妊娠成立の有無にかかわらず，不妊治療中から将来へ向けての生活習慣の改善などをアドバイスすることは不可欠である．

表3

HRT のベネフィット（文献 24 より引用）
・ 更年期症状緩和
・ 骨吸収抑制・骨折予防
・ 糖・脂質代謝改善

3．閉経後の QOL 向上へ向けてーホルモン補充療法の実際とその効果
1）ホルモン補充療法の実際とそのベネフィット
閉経後における最大の変化はエストロゲンレベルが低下することである．
エストロゲンの主たる作用は受容体を介して発現するが，αとβの2 種類のエストロゲン
受容体（ER）のうちどちらが dominantかを別とすれば，

10・ 血管機能改善効果
・ 血圧に対する作用・ 中枢神経機能維持・ 皮膚萎縮予防・ 泌尿生殖器症状改善
・ 大腸癌（結腸癌・直腸癌）
・ 口腔における効果

3.0

HRT(+)

200

〜
〜

2.5

ハザード比

大腿部皮膚のコラーゲン量(μg/mm)
250

150

2.0
1.5
1.0

HRT(-)

0.5

100
0

図3

5

10
閉経後の治療年数

15

HRT によるコラーゲン量の維持（文献 25 より引用）

冠動脈 脳卒中
疾患

図4

乳癌

血栓症

子宮体癌 全死亡

大腸癌 大腿骨
直腸癌 頸部骨折

WHI 研究における有子宮者に対する HRT による各疾患リスク（文献 28 より作成）

経後女性に対する治療の第一選択として考慮されるべ設定された危険域を逸脱したということを主たる理由きである」となっているとおり，広く閉経以降の愁訴やとして中止となった．
本研究はこれまでになかった大規疾患に対する治療薬として HRT を選択肢に加えること

模なランダム化比較研究
（RCT）
であり，
この結果は大きが勧められており，
エストロゲン消退後の QOL の維持・なインパクトであった．
加えて，試験の limitation や対象向上にかかすことはできないツールであることには言者の特殊性などを考慮しない報道は HRT に対する考えを待たない．
現在では経口剤に加えて，経皮貼付剤や経方をネガティブにした．

皮ゲル剤も利用可能であり，海外では経皮や経鼻スプ

しかし，E+P試験におけるHR 1.26に対して，例えば

レー剤やデポー剤も臨床に導入されている．
日本でもガ

フライドポテトを週に1パック多く摂取すると相対危険，HRT を安全・安心か率（RR）1.27，抗生剤の投与で1.57と言われており 29），

イドラインが発刊されており

24）

つ有効に施行できる環境にある．

日本人での報告でもビールを 1 日大瓶 1 本以上摂取する女性での乳癌の RR は 1. 75 であると報告されている

2）ホルモン補充療法のリスクは正しく理解されているか？

ことを考えれば 30），1. 26 という数字のイメージについ上記のように，HRT は閉経後女性の QOL の向上にて再考する必要があることは自明であろう．HRT によ

有用な方法であるが，HRT は悪性腫瘍のリスクを上昇る乳癌リスクは閉経前の体重増加，遅い閉経，第一子出させる可能性があると考えられがちであり，特にエスト産年齢が遅いといった生活習慣関連因子によるリスク

ロゲン依存性の組織の癌である乳癌や子宮内膜癌につまた本来，こ上昇よりも低いことも報告されている 31）．

いては従来より議論されてきた．
しかし，現在では，一定のようなリスク因子については絶対リスクで評価すべの条件を遵守すれば少なくともリスクの上昇はないこきであるが，E+P 試験においては，女性 10, 000 人に対とにコンセンサスが得られている．
また後述するように， して 1 年間のフォローアップでプラセボ群 30 人，HRT
HRT によってリスクの低下する悪性腫瘍もあることは群 38 人と 8 人の乳癌発生増加でしかない．これは米国

もっと知られてもよい．

でクリニックまで HRT の処方を受けに行くために自動車に乗っている間に交通事故に遭う確率よりも低いとa）
乳癌に対するHRTのリスクいう．さらに WHI 研究については，参加者の年齢が高HRT の乳癌リスクへの影響について大きく問題とさかったこと，さらに，アジア系が少なかったことや喫煙れたのは，2002 年に発表された米国における大規模者，肥満度，過去のホルモン剤使用歴，HRT 施行前検査

臨床試験である Women’s Health Initiative（WHI）研究の状況など必ずしも総合的な解析に適切ではないといにおけるエストロゲン + 黄体ホルモン併用（E+P）試験

う意見があり，層別のサブ解析が行われるようになった．

とそれに伴う本試験の中止，さらにその特にホルモン剤の服用期間と乳癌リスクの関連性が注

情報伝達のまずさにあった．
本試験は 5. 2 年時の中間検目されるようになり，平均 5. 6 年で途中中止された WHI討にて，図 4 28）に示すように，エストロゲン + 黄体ホルの E+P 試験中止後平均 2. 4 年時における健康状況調査

モン併用療法（EPT）施行者における乳癌リスクが 26%によれば，中止後期間におけるイベント発生リスクは浸上昇（HR 1. 26（95%CI 1. 00- 1. 59））しており，これが潤性乳癌においては HR 1. 27（95%CI 0. 91- 1. 78）
とプ

の中間報告

28）

11

ラセボ群との間に有意差はなかったことから 32），有子
宮者に対する EPT では少なくとも 5 年未満の施行であ

危険率
2.0

罹患率

死亡率

れば安全と考えられるようになった．
HRTガイドラインには「長期のEPTの施行は浸潤性乳癌リスクを増加させるが，5年未満の施行であればリス
これを逆に解クは上昇しない」とまとめられているが 24），
釈して5年以上の施行は危険であると考えてはいけない
ことにも注意を要する．2010年に報告されたWHI研究

1.5
1.0
0.5

におけるE+P試験の長期フォローアップの結果では，確RCTかにHR 1.25（95%CI 1.07-1.46）と有意に上昇しておWISDOM (2007) Pettiti DB (1987) PerssonI (1996)
AdamiHO(1989)
Schairer C (1997)
Hunt K (1990)
EttingerB (1996) Hulley S (1998)
Persson I (1996)
Sturgeon SR (1995) GrodsteinF (1997)
WHI (2002)り 33），この報告からは確かに5年以上のEPTは乳癌リスクを上昇させると考えられる．
しかし，上記のとおり，このリスク上昇は生活習慣関連因子によるリスクよりも低

RCT

図5

HRT 施行者における全悪性腫瘍の罹患・腫瘍
死のリスク（文献 36 より引用）

く，HRTを危険とする根拠は乏しいと考えられている．
一方，WHI 研究の子宮摘出者に対するエストロゲン

よるリスクよりも低い．逆に HRT によってリスクが低

単独投与
（ET）
では，フォローアップ研究において，乳癌下する大腸癌や胃癌などもあることから，図 5 36）に示す

リスクは HR 0. 77（95%CI 0. 62- 0. 95）とプラセボと比ように，女性における全悪性腫瘍のリスクとしては罹患．現在では乳癌リスクに率では変化はなく，死亡率ではむしろ低下を示す報告が較して有意に低下していた34）

関連するのはエストロゲンよりも，併用される合成黄体

多いことは注目に値する．

ホルモンであることが明らかになっており，欧米では黄体ホルモンを天然型プロゲステロンにすることが一般

3）HRTの禁忌・慎重投与症例

的になりつつある．
日本ではいまだ天然型プロゲステロ

もちろんHRTは万能の治療法ではないし，禁忌症例やンが利用できないため，立体異性体であり，不妊治療に慎重投与ないしは条件付きで投与が可能な症例が存在す

おいて頻用されるジドロゲステロン（デュファストン） る．
詳細はHRTガイドラインを確認していただきたいが，を用いたり，乳癌予防効果が知られており，閉経後骨粗生殖医療からの移行として問題となるのは，開始年齢と鬆症の治療で利用される選択的エストロゲン受容体

継続期間であろう．
慎重投与症例ないしは条件付きで投モジュレーター（Selective Estrogen Receptor Modulator:

与が可能な症例に「60歳以上または閉経後10年以上のさらに今後レジメ
SERM）を用いる試みもなされている．

新規投与」とあり，これが60歳で一度中止というようなンを考慮することにより，さらに低いリスクでの施行も誤解を生んでいるようである．
これはプラーク（粥腫）の可能であると考えられる．

問題が関係する．
閉経後早期，つまり60歳未満や閉経後10年未満から開始すれば，エストロゲンは脂質プロファb ）子宮内膜癌に対する HRT のリスク

イルを改善することにより，プラークの形成を防ぐ．
一方，

子宮内膜癌もエストロゲン依存性と考えられている．

エストロゲン，特に経口剤は，蛋白分解酵素であるmatrix

有子宮者に対するエストロゲンの単独投与では18 ヵ月

metalloproteinase（MMP）を活性化し，
プラークの線維性で約30%に子宮内膜増殖症が発症すると報告されてい皮膜の脆弱化から破綻の方向へ導く可能性が知られてお一方，黄体ホルモンを併用することにより，このリる 35）．

り，既にプラークが存在する可能性のある閉経後年数をスクが低下することも周知であり，エストロゲンとして経た女性や高齢者へのエストロゲン投与はイベントの増CEEベースの場合，28日間に10日以上，黄体ホルモン

加を招くことが否定できない．
従って，HRTは閉経後早を併用することにより，ETによって上昇した子宮内膜期に開始することが望ましく，この情報を伝えるのは生増殖症発症率が有意に低下するため 35），有子宮者では黄殖医療担当者が適していると考えられる．

体ホルモンの併用が必須とされている．
逆に黄体ホルモンを併用すればリスク上昇を考慮する必要はない．

但し，この文言は新規投与に限ったものであり，HRT
を継続している場合には年齢の制限はない．
国際閉経学
会の recommendation も「HRT の継続期間について，決c ）HRT は悪性腫瘍のリスクを高めるのか？

められた上限を設ける理由はない」
としており 37），もち「HRT= がんリスク」のように言われることも少なくろん有害事象のチェックは必要ではあるが，何歳までではないが，上記のように乳癌についてすら，生活習慣にも投与の継続は可能である．

124）HRT のリスク／ベネフィット

えばプレマリンを 1 日 4 ～ 8 錠服用させるのと同じとHRT にはリスクもベネフィットも共にある．しかし， いうことであり，有害事象を考慮すれば代用できないこ
それぞれが持つインパクトは異なるため，総合的に評価とは自明である．実際，50 歳以上の女性に OC を投与する必要がある．リスクのみで比較すると図 6-a のようした場合における静脈血栓症リスクは，ホルモン剤非服に差異が際立つように思われるが，図 6-b のようにホッ用者に対して OR 6. 3（95%CI 4. 6- 9. 8）と有意に高く，

トフラッシュや腟萎縮症状により恩恵を受ける人数は

これは経口 HRT 施行者における OR 1. 7（95%CI 1. 1-，総合的なQOLの評価において

2. 5）と比較しても有意に高いことが報告されている桁が2つも違っており

38）

も，HRT は QOL を改善することが報告されている．（図 7）40）．どの時期に HRT に切り替えるかについては

39）

もちろん個々人それぞれにより疾患や病態の状況や背いまだ議論があるが，一定の時期，遅くとも 50 歳までに景因子が異なることは自明であり，リスクのみに注目すは切り替える必要があることには注意を要する．

ることなく，トータルのリスク / ベネフィット評価という視点が極めて重要である．

5．お わ り に
以上のように，不妊治療終了後の長い人生を華麗に過4．HRT 製剤の代用としての
OC／LEP 製剤投与は可能か？

ごすためには不妊治療時からの対応が重要である．
実際

生殖医療においてはホルモン剤の投与が必要となる

望が無いからといって終診にするのではなく，医師としことが多いため，生殖医療担当者は他の subspecialtyてその患者の一生におけるヘルスケアの重要性を認識に比較してホルモン剤に対する抵抗感は低いと考えらして正確な情報を提供すること，また，自院にてフォれる．
特に現在では原発性卵巣機能不全（POI）と呼ばれローアップするか，適切な施設へ紹介することは生殖医る，いわゆる早発卵巣不全（POF）の症例において FSH療に従事する者の責務であると言えよう．

には HRT という宝箱のような方法もあるため，挙児希が 上 昇 し て い る よ う な 場 合 な ど に は， 下 垂 体 へ のnegative feedback を期待して，EP 配合剤である低用ン配合薬（LEP）製剤を投与する場合も少なくない．
では，OC/LEP 製剤をそのまま継続することにより，HRT 製剤の代用とすることは可能であろうか？
OC/LEP 製剤に使用されているエチニルエストラジ

10

閉経のオッズ比量経口避妊薬（OC）や低用量エストロゲン・プロゲスチ

5オールは，HRT 製剤に使用されている 17 βエストラ
1ジオールや結合型エストロゲンと比較すると，何に対する効果かで異なるものの，1 錠あたり 4 ～ 8 倍のエス
トロゲン活性を持つことが知られている．
つまり，OC/LEP製剤の継続による閉経後のホルモン補充療法は，
例

a

ET
E+P

冠動脈疾患

乳癌
ET

冠動脈疾患
肺癌

静脈血栓症

リスク

ベネフィット

脳卒中
0

E+P

子宮内膜癌

肺癌

2.5

5

7.5

10

1000名の女性に5年間使った場合の人数

図6

骨折
大腸・直腸癌

子宮内膜癌

2.5

50 歳以上の女性における OC と経口 HRT による静脈血栓症リスク（文献 40 より作成）

腟萎縮症状

大腸・直腸癌

5

経口HRT

ホットフラッシュ

乳癌

7.5

図7

OC

b

骨折

10

ホルモン剤投与なし

静脈血栓症

ベネフィット

脳卒中
100

0

200

400

600

800

1000

1000名の女性に5年間使った場合の人数

HRT のリスクとベネフィット（文献 38 より引用）

13

参考文献
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15

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 8，No. 1，16 - 23，2015

ー総説 ー

レーザー光が働きかける細胞機能
櫛引 俊宏
防衛医科大学校医用工学講座〒 359-8513

埼玉県所沢市並木 3-2

要 旨： 低出力のレーザーを用いた治療である Low-reactive Level Laser Therapy（LLLT）とは，細胞内に存在する光受容体にレーザーのエネルギーを受容させ，引き続いて起こる生理変化を利用したものである．LLLT が提唱されて 40 年間で創傷治癒促進，疼痛や炎症の緩和といった有効な生物学的作用が報告されており，近年では幅広い治療分野において応用が試みられている．本論文では，LLLT に用いられている種々の光源や照射パラメータ―を列挙し，これまでの著者らの報告を含めて，細胞レベルでのLLLT のメカニズムについて論じる．
キーワード：Low-reactive Level Laser Therapy（LLLT），細胞内光受容体，遺伝子発現制御

１． 緒

言

われていたが 2），光のなかでも単色性および干渉性に優れるレーザーによる生物作用は初めての報告であった．

低出力のレーザーを用いた治療である Low-reactive

Mester らは引き続いて 1971 年に，レーザーを用いたLevel Laser Therapy（LLLT）とは，およそ数百 mW 以下

LLLT の創傷治癒促進効果に関する報告を行っている 3）．

の照射パワーで生体にレーザーを照射し，その生理活性

それ以降，LLLT に関する報告は多岐にわたり，臨床例

変化を期待したものである．全く同じ治療方法であるをはじめとして，前述の創傷治癒促進効果，コラーゲン

Low Intensity Laser Therapy（LILT）や Low Energy

合成促進だけではなく，細胞増殖効果，炎症抑制，疼痛緩

Laser Therapy（LELT）など多くの呼称があるが，Low-

和，骨折治癒促進や局所の血流改善など広範な生物学的reactive Level Laser Therapy: LLLT を用いている研効果が報告されている．一方で，Mester らの報告から究者や医療従事者が多い．LLLT に用いるレーザー

35 年余りを経た 2003 年の Journal of Clinical Laser（LASER） は“Light Amplification by Stimulated

Medicine and Surgery に，LLLT 分 野 で は 著 名 な“Why doesn't everyone use it?”といEmission of Radiation”の頭文字をとったものであり， Lanzafame が，ランプなどから発せられる光と異なり，指向性（まっすう簡明な問いを投げかけている 4）．LLLT は，これまでぐ進む），単色性（波長および周波数が固定）および干渉の多数の臨床経験により，副作用の少ない治療方法とし性（位相が時間的にそろっている）に優れている．
レーて広く普及しても問題ないようにも思えるが，さらにザーではない LED（Light Emitting Diode）やランプの

10 年以上が経過した現在も臨床現場に広く普及しない

光 源 を 医 療 に 用 い る 光 治 療 で あ る Low Level Light

原因は何なのであろうか？

Therapy（同じく LLLT）と混同して議論されることが散1971 年の Mester らの最初の報告では，創傷治癒効果見されるが，ここではレーザーを用いた LLLT についてを得るためには照射パワー 5- 25 mW のヘリウムネオ

述べる．1967 年，Mester らは生体組織へのレーザー

ンレーザーを 1- 1. 5 J/cm 2 の照射エネルギー密度（フ照射による発がん要因の有無をテストするため，低エネ

実ルエンス）で患部に照射することを提唱している 3, 5）．

ルギーのレーザー（波長 694 nm のルビーレーザー）を際，そのレーザー照射条件によって多くの有効な報告が剃毛したマウス背部へ照射した．
その結果，発がんとい出ているが，必ずしも効果の再現性が得られていないとう結果は認められなかったが，レーザー照射部位の体毛いった報告もある．
一方では，レーザー照射による単な成長速度が非照射部位に比べて促進されていることをる温度上昇による効果であるといった意見や，術者や施発見した ．この現象は生体に対する初めてのレーザー設により異なった結果が表れているという意見もある．

作用の確認といわれ，LLLT の始まりであるとされてい

LLLT は歴史ある治療方法であるが，発展がめざましいる．
そもそも，レーザーではない光を用いた治療は古く

分子生物学的手法などを用いて治療メカニズムを解明から行われており，紫外線療法も 100 年以上前より行し，治療効果を詳細に検証しなければならない新しい学1）

受付 2014 年 12 月 29 日 / 受理 2015 年 4 月 7 日
責任著者：櫛引 俊宏 e-mail［ toshi@ndmc.ac.jp ］

16

際的な研究領域といえる．
そのためにも，これまで積み後の細胞機能変化が起きていることを中心に考察する．

上げられている臨床報告例を丹念に精査し，分子生物学

これまでに著者らは，レーザーの波長，パワー，照射時間的知見を踏まえた生物作用，細胞作用についての研究をを変化させ（一部の波長についてはレーザーのパルス幅行うことが重要であると著者らは考えている．
レーザー

も変化させ），また，照射対象となる細胞も様々な動物種

によるLLLTが始まってすでに40年以上になる今日，毎

および組織由来の細胞を用いてきている．
その中から得年 100 を超える臨床報告例，in vitro 研究，多数の動物られた代表的な結果についても記述する．

実験の結果が得られているにもかかわらず，"Whydoesn't everyone use it?" なのか．
総説論文でよく拝見

２．LLLT におけるレーザー照射パラメータするのが，レーザー照射パラメータが統一されていないということであるが，すべての治療条件を各研究者や医先に書いたが，各研究者，各報告により異なる結果が療従事者にあてはめることは容易ではない．
これら治療報告されており，それらはレーザー照射パラメータが異パラメータの違いによる治療結果の違いも十分考慮さなることが主な原因であるとされている．
これらのレー

れるべき要因であるが，レーザーが照射される側の生体ザー照射条件が異なれば，培養細胞・実験動物やヒトの（細胞）にも目を向ける必要がある．
もし種々の要因が複個体差以上に得られる結果の差異も大きくなる．
本稿で雑に絡み合うために適切な治療法が確立されていないは，過去 12 年間（2002 年以降）の LLLT による細胞増殖とするならば，それらを網羅的に整理し，問題点を洗い効果のみに関する約 40 報の報告を調査した 6- 50）．一つ出し，有効な治療方法の確立に向けて研究を行わなけれ一つの報告はそれぞれとても興味深いものであるが，こばならない．
そこで本稿では，まず，LLLT における治療

こでは照射パラメータが多岐にわたっているという点

パラメータを列挙する．
続いて，生体側からみた細胞のを強調して記述する（表 1）．

レーザーに対する応答例を挙げる．
著者らのこれまでの研究結果から，①細胞内光受容体の存在と光受容に続く

a）
波長
（nm）

生理活性変化，②レーザー照射後の細胞内シグナルカス

これまでの LLLT の研究では，波長 405 nm から波ケードの変化，③レーザー照射後の遺伝子発現調節が起長 2, 940 nm まで広範な波長のレーザーが使用されこることを確認している．
①から③は単独で起こっていているが，そのほとんどの報告（80 % 以上）
ではヘリるのではなく，相互作用しながら最終的にレーザー照射

ウムネオンレーザーをはじめとした赤色光領域（632表1

臨床使用における LLLT のパラメータ
パラメータ

技術的

レーザーの種類，波長（例 ヘリウムネオンレーザー，波長 632 nm）
レーザービーム特性（偏光性，発散性，平行性 )レーザーデリバリー方法（光学ファイバー，プローブ，スキャナータイプ )パルスまたは連続光（周波数，パルス幅 )ピークパワー，平均パワー，パルス当たりのエネルギー
パワー密度（mW/cm²）
レーザー製造会社

治療的

治療面積（サイズや照射回数）
エネルギー密度（J/cm²）
治療方法（接触，圧着，非接触照射 )
照射距離，照射時の動かし方
照射治療部位（体表，ファイバーによる体内へのデリバリー，など )治療組織とその組織の体表からの距離
治療回数
治療回数頻度（例 1 週間に 2 回，1 か月間，など）

医学的病歴
患者情報（性別，年齢）
適応外疾患（妊娠，高血圧，てんかん，など）
患者状態（急性期，慢性期など）
薬歴
治療歴（超音波，薬剤，鍼灸など）
経過観察時間（長期または短期）

17nm- 670 nm）のレーザーが用いられている．
これは後著者が調べた過去約 10 年間の LLLT の細胞増殖効果

述するチトクロム c オキシダーゼが細胞内光受容体に関する報告では，ほとんどが赤色光領域（632 nm-となり，その活性を増加させる作用があるためと報告

670 nm）のレーザーを用いて細胞増殖を促進するとい．
波長 532 nm の Q スイッチ Nd:YAG

う報告であった．
これらの報告の多くはヒトまたはマウス

レーザーと波長 808 nm の半導体レーザーを用いたなどの哺乳類に由来する培養細胞系を使用しており，レー報告の一部で過度な熱作用などによる細胞増殖の抑ザー照射がおよぼす代表的な細胞作用であると言える．

されている

51, 52）

制効果が認められたという報告があるものの，それらレーザーを使用した他の報告および大多数の報告は，種々の細胞を用いて細胞増殖効果を報告したものである．
いくつかの波長のレーザーを用いて，細胞増殖

３．レーザーに応答する細胞作用
続いて，レーザーが照射される生体側の要因について記述する．

効果の波長依存性を報告した例もある．
b）
パワー（mW）
レーザーの波長と同様，広範なレーザー照射パワーを用いた研究が行われている（0.5 mW-7,500 mW）．

１）細胞内光受容体
光生物学分野でよく話題となる細胞内での光受容とは，多くの報告が後述するエネルギー（J）で示しているた細胞内の特定の吸収帯を有する物質にフォトンが吸収さめ，
正確なレーザー照射パワー値が不明な報告も多い．

また，光受容体とはその分子（またはれることである 53）．

c）
パワー密度
（mW/cm 2）分子の一部）にフォトンのエネルギーを吸収することの照射するレーザーのパワー（mW）をスポットサイできる物質である．
細胞内では特にミトコンドリア呼吸

ズまたは照射面積で除したものである．
レーザー照射

鎖内において光受容体が多く存在するといわれている．

部位でのパワー密度を記載した報告，レーザーの照射
対象（細胞や生体組織）近傍で測定した報告，さらにはa）
チトクロム c オキシダーゼ（Cytochrome c oxidase）

機器のマニュアルに記載されてあるパワー密度を記

チトクロム c オキシダーゼはミトコンドリア呼吸

述しているだけという報告も散見される．
これらを混同鎖において呼吸基質からチトクロム系を経て伝達さしてはいけないが，報告をまとめると0.005-80 cm のれる電子を直接分子状酸素に渡す酵素である．
種々のエリアを照射対象とし，1- 400 mW/cm 2 のパワー密酸化状態におけるチトクロム c オキシダーゼの光吸度を用いている報告が多い．

収スペクトルが測定されており，それは光に対する生2

エネルギー（J）
およびエネルギー密度（フルエンス）（J/cm ）
d）体の応答スペクトルにとても近似している．
チトクロ

2

エネルギー（J）
は出力パワー（mW）
と照射時間
（秒）

ム c オキシダーゼは特に可視域の波長 600 nm からの積で計算される．
調べた報告では照射時間が 2 秒か

近赤外領域の光に対する光受容体とされている 54）．

ら 3 時間と大きな幅がある．
必然的に記述されている

これまでに，チトクロム c オキシダーゼを光受容体

エネルギーも0.01-1,200 Jと幅広い．
これに伴い，
フであるとした細胞への光作用に関する研究，特に神経も，広範な設定がされている．
ルエンス（J/cm 2）系細胞を用いた研究が多く報告されている．
神経細胞

e）
照射対象とする細胞への赤外光照射がテトロドトキシン誘発性電位依存

最も多いのは線維芽細胞を用いた報告である．
他に性ナトリウムチャネル抑制によって促進されるチト角化細胞，内皮細胞，幹細胞などの報告がある．
それぞクロム c オキシダーゼの還元状態を逆転させ，そのれの報告で異なる細胞種や由来があり，目的にあった

また，ミ活性を増加させることが報告されている 51）．

細胞を使用している．

トコンドリアにレーザー照射を行った後，チトクロムf）その他のパラメータを挙げれば，レーザーの特性

c オキシダーゼの活性増加とポーラログラフィーに（polarized, divergent, collimated），デリバリー方法

よる酸素取り込み量の増加を確認し，それに続く（fiber optics, hand held probe, scanner），照射レー

他にもレーザー
ATP産生増加に関する報告もある52）．

ザーがパルス波か連続波（frequency, type of pulsing

照射後のチトクロム c オキシダーゼ活性や ATP 産生

and duty cycle），出力（peak power / average power

増加による細胞増殖促進効果についての in vivo およ/ energy per pulse），照射回数や照射時間推移，照射び in vitro の研究が多く報告されている 55- 63）．

方法
（接触照射，接触圧，照射距離），患者の年齢・性別b）
ポルフィリンや病歴，
照射後の結果取得時間などが挙げられる．

ポルフィリンとは 4 つのピロール環が 4 つのメチン基と交互に結合した大環状化合物とその誘導体の18

総称である．
多くは緑色または赤色を呈し，特異な吸プテリン，ビタミンB6やビタミンK，NAD（P）
Hやウ

収スペクトルおよび赤色蛍光を示す．生体内を含め，ロカニン酸やトリプトファンなど数多く存在する．

自然界に存在するポルフィリン類はピロール環の 4個の窒素原子に鉄原子またはマグネシウム原子が配２）レーザー照射後の細胞内シグナルカスケード

位して錯体を作って存在している．
その中でもプロト

フォトンのエネルギーが吸収された細胞内光受容体

ポルフィリン IX（PPIX）の鉄錯体はヘモグロビン，カが他のタンパク質などへエネルギー遷移を繰り返してタラーゼやペルオキシダーゼなどの配位原子団とし細胞内シグナルカスケードに変化を与え，そのシグナルて含まれ，ミトコンドリア内のチトクロムにも鉄ポルカスケードの変化により，遺伝子発現・タンパク質発現

フィリンが存在している（b 型以外）
．PPIX の光吸収変化へと結びついていると考える研究者が多い．
しかしスペクトルには波長400-650 nmにかけて5つのピーながら，フォトンのエネルギーを受けた光受容体が，どクが存在し，吸収波長が長いほどその吸収ピークの大のようにして核内へそのシグナルを伝えているのか，まきさは相対的に減少している．
レーザー照射によってた，どのようにして，シグナルが伝えられた核内で個別フォトンを吸収して 3 重項状態となった PPIX は，近の遺伝子発現制御を行っているのかについて報告はさ傍に存在する基底状態の酸素原子にエネルギーを移れていない．
後述するが，これまでに著者らは，FAD を動し活性酸素種を生成する．外部から PPIX またはそ補酵素として有している細胞内クリプトクロムを光受の前駆体である5-ALAなどを投与し，局所のレーザー

容体として解析を進め，未分化幹細胞の分化促進・抑制

照射によって活性酸素種を発生させ，がん細胞や血管に関する研究を行ってきた 67, 68）．光を受容したクリプ

内皮細胞を死滅させるのが光線力学療法

トクロムの構造が変化し，そのものが核内へ移動するこ（Photodynamic Therapy）として知られている．
しかとで自らの発現調整と E-box とよばれる遺伝子配列下し，活性酸素種によって細胞を死滅させるのではなく， 流に存在するタンパク質の発現が制御されている可能低いエネルギーで長時間のレーザー照射を行った際に細胞増殖活性が増加することも報告されている性を示唆している．
さらに，活性酸素種などの数多くの． 因子が相互作用して細胞機能を制御していると考えてい64）

著者らも細胞を死滅させることなく，低用量の PPIXる．
本章では光受容体へのフォトンのエネルギー吸収以が細胞内に存在するときにレーザーを照射すると，細外に，LLLTによってどのような現象が細胞内で起きて胞機能の変化がみられることを確認している．
活性酸

いるのか，
いままでわかっている範囲で記述してみたい．

素種については後述するが，細胞内光受容体であるポルフィリン類は光受容後に発生する活性酸素種を介して，さまざまな生物化学反応を細胞内で行っているa）
酸化還元経路
これまでにいくつかの活性酸素種または活性窒素と考えられている．

種がミトコンドリアから核へのシグナル伝達に関与c）
フラボタンパク質（フラビンタンパク質）

していると報告されている．
それらは細胞内において，

フラボタンパク質（フラビンタンパク質）とは，リボNAD または NADH，NADP または NADPH，グルタ

フラビン（フラビンアデニンジヌクレオチド；FADまチオンまたは硫化グルタチオン，チオレドキシンまたたはフラビンアデニンモノヌクレオチド；FMD）を補は硫化チオレドキシンといった化合物と反応する 69）．

欠分子団とした複合タンパク質の総称である．
ほとん

また，これらの活性種に対するいくつかのセンサー

どのフラボタンパク質は鉄，モリブデン，銅やマンガン（代表的なものとしてスーパーオキシドジスムターのような重金属を含み，フラビン酵素として機能して細胞内で活性ゼ ; SOD）が細胞内に存在している 70）．

いる．
波長350-500 nmにかけて吸収ピークが存在す

酸素種が発現すると，細胞は自身を防御するためにる．
フラボタンパク質は生物発光，酸化ストレスによる種々の遺伝子発現制御を行う（それでも解決できない

ラジカルの除去，DNA 修復やアポトーシスといった特に細胞自身の増場合はアポトーシスを起こす）71）．

．
フラボタンパ

殖活性をコントロールするタンパク質が発現し，活性ク質を細胞内光受容体として研究している報告も，著

酸素種の有無やその量によって遺伝子発現が厳密に広範な生物プロセスに関与している

65）

者らの報告も含めて，多く存在している．

66-68）

d）
その他

制御されており，活性酸素種がまるで細胞内のセカン
また，活ドメッセンジャーとして振舞っている 72, 73）．

本稿ではLLLTに関与する細胞内光受容体として主性酸素種が細胞機能を変化させることも報告されてに報告されている上述の3種類を紹介したが，その他

いる 74）．LLLT の分野においては，波長 630 nm 付近の光受容体としてロドプシン，ビリルビン，メラニン，のレーザーを細胞に照射することで細胞内に活性酸

19

素種が発生することが報告されている 75, 76）．
また，著

その構造変化がアポタンパク質に伝わり，タンパク質者らも波長 405 nm のレーザーを細胞に照射すると，全体の構造変化が引き起こされることにより光受容シ

細胞内の活性酸素種量が著しく増大する現象を発見

グナルが伝えられている．
しかしCRYの場合，発色団

している．
レーザー照射によって細胞内で活性酸素種

がFADであるため光異性化は起こりえない．
光によりが発生するメカニズムは不明のままであるが，細胞内励起されたFADから何らかの基質に電子移動が起こに存在する PPIX などの光受容体からのエネルギーることが考えられるが，詳細は明らかになっていない．

遷移の関与も考えられる．
さらに，レーザー照射により増加する一酸化窒素（NO）やその合成酵素（iNOS）
も細胞機能を制御していると報告されている 76- 80）．

４．これからの研究

レーザーを照射することで光受容体の活性制御や細レーザー医学・光生物学に関する研究は，臨床・基礎

胞内活性酸素種発生量の制御を行うことによって，最研究分野ともに多岐多方面にわたっており，いずれの分終的に細胞機能を制御していると考えられている．

野でも新しい診断・治療方法の開発の研究が活発に行

b）
遺伝子転写因子

われている．
本稿で紹介させていただいたレーザー・光

上述の酸化還元経路が引き金となり，多くの転写因がおよぼす細胞作用もその一分野であり，今後もそれら子の発現が変化していることが報告されている．
ここの適応範囲や研究のブレークスルーを目指して多くのでは代表的な転写因子としてNF-κBの簡単な紹

81, 82）

研究結果が公表されると確信している．
私はこれまでに，介にとどめるが，一つ一つの報告を丹念に見ていくと， ドラッグデリバリーシステム，生体組織工学や再生医学
非常に多くの細胞機能を担っている転写因子の発現についての研究を行い，数年前からレーザー医学あるいがレーザー照射によって増減していることが分かる．

は光生物学という研究も合わせて進めているが，これまNF-κBは転写因子としてinterleukin（IL）-1，IL-2，IL-6， で得られた多くの研究結果から感じることは，レーIL-8，IL-12やtumor necrosis factor（TNF）-αなど炎症

ザー・光に必ず生体（細胞）は反応するということである．

性サイトカインを同時に複数発現させるだけでなく， それらのメカニズムも，使用するレーザー・細胞・実験
癌細胞の増殖や不死化に重要なアポトーシス関連タン

条件などによって大きく異なり，それらを一つずつ解析

パク質も発現させる．LLLTによって生じた酸化還元

して結果を積み上げていく必要がある．
漠然とした記述

経路が引き金となってNF-κBの発現が増加することになってしまったが，生命誕生当初から利用してきた光，LLLTによって間接的に各種

エネルギーを，これからはイメージングなどに代表されが報告されており

81, 82）

サイトカインの発現が亢進している一因とされている． る光診断，LLLT や Photodynamic Therapy（PDT）を中c）サーカディアンリズム
1日を1周期とするサーカディアンリズムは，生物の心とした疾病の治療のツールとして積極的に利用できる技術・方法の開発を目指している．

進化の初期に獲得された生命機能であり，単細胞生物
から哺乳類・ヒトにいたるまで，現在の地球に生存す
る多くの生物種に見られる生命現象である．
哺乳類の時計遺伝子は数種の遺伝子群からなり，安定した約24

本稿では紙面の都合によりレーザー照射後の代表的な

時 間周期の分 子リズ ムを作り出している．Brain-

生物作用と著者らが行ってきた研究の一部についてのみ

Muscle ARNT-like protein 2（BMAL2），CLOCK

記述したが，細胞内光受容体やレーザー照射によって変（CLK），Cryptochrome（CRY），
Period
（PER）
など，
種々

化する細胞内シグナルカスケードがこれら以外にも多くのタンパク質が研究されているが，これらの分子時計存在する．LLLTが始まってすでに40年以上になろうとは体中ほぼすべての細胞に存在して細胞内の時計の役している今日，“Why doesn't everyone use it?”．
統一さ割を果たし，細胞分裂など種々の細胞活動の時間を規れていないレーザー照射パラメータだけでなく，これま

定している．
その中でもCRYは青色光を吸収し励起さで積み上げられている臨床報告例を丹念に精査し，分子れるFADを補酵素（発色団）としてもっている．CRY

生物学的知見を踏まえた生物作用，細胞作用についてのは高等植物やショウジョウバエなどでは青色光受容体研究を行うことが重要であると考えている．

，CRYの光受容によりCRY

なお，本研究は（独）日本学術振興会 科学研究費補助

分子内で何が起こっているのかという光受容過程は依金の補助を受けて行ったものである．
また，本稿の内容

然として不明のままである．
これまでに知られているは，第 17 回日本 IVF 学会学術集会において講演した内

光受容体は，いずれも発色団の光異性化をきっかけに容をまとめたものである．

として知られているが20

５．お わ り に

83）

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23

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 8，No. 1，24 - 28，2015

ー原著 ー

ART におけるホルモン補充はどうあるべきか？
東口 篤司
札幌 エンドメトリウム リサーチ

〒 064-0953

札幌市中央区宮の森 3 条 2 丁目 4-17

要 旨： 1978 年以来 2012 年までに，500 万人といわれる ART による出生児の妊娠時に補充されたス
テロイドホルモンのほぼ 100％は estradiol と progesterone である．つまり，estradiol と progesterone
は多くの卵胞ホルモン，黄体ホルモン製剤のなかで有効性と安全性が最も検証されている薬剤であるということがいえる．さらに，estradiol と progesterone は妊娠によって産生される天然のホルモンであり，日常の診療で効果判定に参照される血中濃度を測定できる唯一のホルモンでもある．これらの理由から
ART におけるホルモン補充として第１ に選択すべき製剤は，卵胞ホルモンとしては estradiol，黄体ホル
モンとしては progesterone であると考えられる．
キーワード：ART, 卵胞ホルモン，黄体ホルモン，ホルモン製剤緒

整 に 用 い た 卵 胞 ホ ル モ ン で あ り 3）， 文 献 的 に も言micronized estradiol経口剤と並んで世界で最も多く2012 年の ESHRE における ICMART の発表による使われている卵胞ホルモン製剤である 1）．Progynovaと ART による出生児は世界で 500 万人にのぼったといの label には他の欧米の estradiol 製剤と同様に妊娠われる．
その多くで卵胞ホルモン，黄体ホルモンの補充

中 contraindication と記載されている．

が行われている．世界の ART で補充されている卵胞ホ

2. Micronized estradiol経口剤（ジュリナ，
Estraceなど）

ルモンは，ほぼ 100% が天然型の estradiol であり，黄体

Micronize された estradiol である．micronization

．

1,2）

とは特殊な技術で固形粒子を微小化し溶解速度，吸収

しかし，日本国内で ART に補充される卵胞ホルモンは速度，生理的利用率を改善する方法である．
国内ではestradiol の他，14 〜 19% に conjugated estrogen がジュリナが入手可能だが 1 錠 0. 5mg と ART に使用す使用されており，黄体ホルモンは progesterone の他，

るには含量が少ない．

ホルモンもほぼ100%が天然型のprogesteroneである

58 〜 59% に合成黄体ホルモンが使われている．また， 3. Estradiol patch 経皮剤（エストラーナなど）
世界では全く報告のない経口避妊用ピルが 5 〜 13% に使われている 2）．

貼付剤なので局所のかぶれや剝れることがある．
卵胞ホルモン製剤では国内で最も多く使われており

本項では，個々の薬剤の特徴，有効性，安全性，利便性，さらに添付文書における妊娠中の取り扱いについて検証しながら，この世界と日本の違いを変える必要はあるのか，
あるいはこのままで良いのかを考えてみたい．

41%の施設が使用している 2）．
4. Estradiol gel 経皮剤（ル・エストロジェル，ディビ
ゲルなど）
ゼリー状の薬剤を皮膚に塗るタイプ．Patch のように剝れることはなく，かぶれの頻度は patch より少各薬剤の特徴1）卵胞ホルモン製剤
表 1 に国内外で使用可能な卵胞ホルモンの種類と特ないといわれる．
5. エステル型 estradiol 筋注剤（オバホルモンデポー，
ペラニンデポーなど）
オバホルモンデポー（プロピオン酸エステル）は添徴を示した．1 〜 6 は天然型で 7 は合成型である．

付文書に妊娠中の取り扱いに関する記載がなく，ペラ

1. エステル型 estradiol 経口剤（Progynova など）

ニンデポー（吉草酸エステル）は妊娠中禁忌とされて体内ではエステル結合が離れ estradiol として作用する．国内にはなく輸入して使用される．1984 年
Lutjen らが世界で初めてホルモン補充による内膜調受付 2014 年 12 月 31 日 / 受理 2015 年 3 月 4 日
責任著者：東口 篤司 e-mail［ a-azumaguchi@muse.ocn.ne.jp ］

24おり，製剤によって取扱いが異なる．
6. Conjugated estrogen 経口剤（プレマリンなど）
妊馬尿から精製されるので天然型ではあるが，

equilin などヒトにも作用する馬独特の卵胞ホルモン

progesterone 腟剤と同等とされる 6）．ASRM は新鮮が含まれるので estradiol とは区別される 4）．ART で

胚 移 植 に お い て micronized progesterone 腟 剤 とホルモン補充に使用されたとする PubMed 文献はprogesterone 筋注剤を推奨している 7）．2008 年の2014 年 12 月までに数編と少ない．

段階で世界に 5 例だけだが好酸球性肺炎が報告されている 8）．

7. Mestranol 経口剤（デボシンなど）
体 内 で e t h y n i l e s t r a d i o l と し て 作 用 す る．
Ethynilestradiol の ethynil 基が体内でとれることは

2. Micronized progesterone 腟剤（ルティナス，ウトロ
ゲスタン，
クリノンなど）なく，合成の卵胞ホルモンである．
経口ではestradiol

コクランレビューで progesterone 筋注剤と同様のの8倍の活性があるといわれる 5）．国外ではヒトの卵有効性とされる 6）．血液循環を介するのみでなく直接胞ホルモン補充に使われた報告はなく 1），有効性，安全

子宮内膜に移行する（first uterine pass effect）といわ性に関しては全く不明である．

前述のごとくASRMはprogesterone筋注剤
れる 9, 10）．
とともに本剤を推奨している．
世界的なARTに関する
アンケート調査のウェブサイトであるIVF-worldwide.

2）黄体ホルモン製剤
表 1 に国内外で使用可能な黄体ホルモンの種類と特comの統計によると世界の新鮮胚移植における黄体徴を示した．1，2，3，4 は天然型である．5 は見方に補充の 77% を占めるとされる 11）．Progesterone 筋

よって異なるが合成型とされることが多い．6，7，8，

注剤，経口剤の使用頻度は減少しているが本剤は増加

9 は合成型である．

傾向にある．添付文書において 2014 年 12 月の時点

1. Progesterone筋注剤（プロゲホルモン，
ルテウムなど）ではルティナスのみが ART による妊娠中に使用を許

有効性に関してはコクランレビューで micronized

表1

可されている．

各卵胞ホルモン，黄体ホルモン製剤の特徴
卵胞ホルモン

体内で作用する時の構造

妊娠中の取り扱い（添付文書）

1）エステル型 estradiol 経口剤

Estradiol

国内にはないので添付文書はない

2）Micronized estradiol 経口剤

Estradiol

禁忌3）Estradiol patch 経皮剤

Estradiol

禁忌4）Estradiol gel 経皮剤

Estradiol

禁忌5）エステル型 estradiol 筋注剤

Estradiol

禁忌または妊娠中の取扱いの記載なし

6）Conjugated estrogen 経口剤

Estrone Equilin など 10 種類以上

禁忌7）Mestranol 経口剤

Ethinylestradiol

妊娠中の取扱いの記載なし

黄体ホルモン

体内で作用する時の構造

妊娠中の取り扱い（添付文書）

1）Progesterone 筋注剤

Progesterone

禁忌（切迫流早産に適応あり）

2）Micronized progesterone 腟剤Progesterone

一部の薬剤は使用が認められている

3）Micronized progesterone 経口剤

Progesterone

国内にはないので添付文書はない

4）自家製 progesterone 腟剤Progesterone

実験用試薬なので添付文書はない

5）Hydroxyprogesterone caproate 筋注剤

Hydroxyprogesterone caproate

禁忌（切迫流早産に適応あり）

6）Chlormadinone acetate 経口剤

Chlormadinone

妊娠中の取扱いの記載なし

7）Dydrogesterone 経口剤

Dydrogesterone

切迫流産に適応あり

8）エステル型 medroxyprogesterone 経口剤

Medroxyprogesterone

切迫流産に適応あり

卵胞ホルモン＋黄体ホルモンの合剤
1）避妊用ピル経口剤

体内で作用する時の構造
Norgestrel（ピルの一部）など

妊娠中の取り扱い（添付文書）
禁忌25

3. Micronized progesterone経口剤（ウトロゲスタンなど）
ウトロゲスタンは腟剤としても経口剤としても使8. エステル型 medroxyprogesterone 経口剤（プロベラなど）用できる．しかし，ASRM は低い妊娠率と高い流産

体内でmedroxy基がとれることはなくprogesterone

7）率から progesterone の経口摂取を推奨していない ．

とは異なる合成黄体ホルモンである．ARTが始まっ

また，経口後に生じる代謝産物が極めて強い催眠鎮静

たころに報告があるだけで 19），有効性，安全性について作用を惹起することが知られる 12）．

は不明である．Androgen receptorにchlormadinoneと同じ程度の親和性があるとされる17）．添付文書に

4. 自家製 progesterone 腟剤
国内で医薬品を製造するためには医薬品製造許可「妊娠初期・中期に投与した場合，女児胎児の外性器が必要であり，各医療機関は医薬品製造許可を持たなの男性化又は男子胎児の女性化がおこることがある」

いため，実験用の progesterone 原末から本剤を作製との記載がある．

している．実験用の progesterone をヒトに用いても良いかという疑義を伴う．

3）卵胞ホルモンと黄体ホルモンの合剤

5. エステル型 hydroxyprogesterone 筋注剤（オオホル1. 避妊用ピル経口剤（プラノバールなど）
国外ではヒトの黄体補充に使われた報告はなく 1），有ミンルテウムデポーなど）
Hydroxyprogesterone は天然型の黄体ホルモンだ

効性，安全性に関しては全く不明である．

が progesterone receptor（PR）には progesterone の
1/ 100 しか親和性がなく，ほとんど活性を持たない．
しかし，caproate とエステル結合することによってprogesterone の 26- 30/ 100 の親和性が生じるとい

有効性，安全性，利便性，添付文書における妊娠中の取り扱いを考慮した薬剤の選択

われる 13）．通常エステル結合は体内で加水分解され卵 胞 ホ ル モ ン の 有 効 性 に 関 し て は，estradiol，

るが hydroxyprogesterone caproate は加水分解されconjugated estrogen，ethynilestradiol の estrogen

ずそのままの形で作用しているとされ 13），その場合

receptor に対する親和性など詳しく検討されており，は合成型ということになる．
有効性は新鮮胚移植で検それぞれ適切な量を使用すれば子宮内膜増殖作用に差討された PubMed 論文が 2014 年 12 月の時点で数編はないことが理論的には予想されるが，conjugated認められるが progesterone の筋注 14），腟剤 15）と変わ

estrogen については報告が少なく ethynilestradiol につらないとされている．
報告はすべて新鮮胚移植におけいては全く報告がないため実際の臨床上の有効性の比

る使用経験であり，凍結胚移植では用いられない傾向

較は難しい．

のようである．

安全性に関しても同様だが，conjugated estrogen

6. Chlormadinone acetate 経口剤（ルトラールなど）

は ヒ ト に な い 卵 胞 ホ ル モ ン が 含 ま れ て い る こ と，

PubMed文献でヒトの黄体補充として使用した報告

ethynilestradiol は過剰な子宮内膜増殖作用の可能性をは2014年12月の時点で日本からの1編のみで, 妊娠否定できないことが危惧される．

率はprogesterone 筋注が5/20=25%だったのに対し利便性に関して，estradiol は経皮的に吸収が可能な．脂ことが特徴である．
経口剤，経皮剤は自己投与が可能でてルトラールでは4/20=20%とのことである

16）

肪に蓄積し排出率が低く7日間で34%しか排出されあり利便性に優れている．

また，
本剤はandrogen receptorに対ないといわれる ．

黄体ホルモン製剤の有効性に関して，黄体補充に適応する親和性が，progesteroneのprogesterone receptorを持つそれぞれの薬剤の薬効は progesterone receptorに対する親和性の1/10程度にあるとされる 17）．

に対する親和性など詳しく検討されたうえで認可され

7. Dydrogesterone 経口剤（デュファストンなど）ており，各薬剤の理論的な有効性には差がないことが予17）

有効性に関してはコクランレビューで新鮮胚移植

想されるが，世界的な視点では ART における合成黄体において progesterone より妊娠率が高いと報告されホルモンの報告は少なく，各薬剤の臨床的な有効性を比ているが ，一方では子宮内膜の脱落膜化が十分でな較することは難しい．

6）．ヒトの黄体補充に使われる合安全性を検討するためには有効性を検討する以上の成黄体ホルモンの中では PubMed 文献が 2014 年 12

データが必要であり，合成黄体ホルモン製剤，自家製

月までに 10 数件と最も多いが，すべて新鮮胚移植に

progesterone 腟剤の安全性を保障することは困難で使用した報告であり凍結胚移植では用いられない傾ある．

いとの見方もある

向のようである．

26

18）

利便性に関しては，経口剤，腟剤は自己投与が可能で利便性が高いが，筋注剤は通院が必要で利便性は低い．

いることから，産婦人科診療ガイドライン産科編 2014

筋注剤を自己注射のために皮下注射すると吸収が低下の「内外の研究報告からその薬剤のその使用法は有用でして十分血中濃度を保てないことがあることが知られある」と判断できる薬剤は estradiol と progesterone のている．Progesterone は estradiol と異なり皮膚からみと考えられる．Estradiolとprogesteroneは妊娠によっ吸収され難いことが特徴である．

て産生される唯一の天然型ステロイドホルモンであり，薬剤の選択にあたっては添付文書における妊娠中の取り扱いについても考慮しなければならない．
添付文書
で卵胞ホルモンはいずれの薬剤も妊娠中禁忌であり，黄さらに唯一日常の外来で効果判定のための血中濃度を測定できるホルモンでもある．
したがって，ART においてホルモンを補充する場合，体ホルモンは平成 26 年 12 月の時点では 1 種類しか妊

卵胞ホルモンとしては estradiol の経皮剤，経口剤が望娠中の使用が認められておらず，他はすべて適応外使用

ましい．これらは適応外使用なので informed consent

である．
添付文書を遵守しない医療行為をして有害事象を得た上で用いる必要がある．黄体ホルモンとしては，が発生すると，国内では特段の合理的理由がない限り，添付文書で妊娠中にも使用が認められているタイプの

また，添付文書の適応量を超えた医師の過失とされる20）．

micronized progesterone腟剤が望ましい．micronized

量の薬剤を処方したことが「基準から逸脱している」と

progesterone 腟剤が副作用などで使用できない場合追及される産科医療補償制度の事案が発生している． に は progesterone 筋 注 剤 が 適 切 と 考 え ら れ る．

21）

ところが適応外使用なしで ART は成立しない．多くのProgesterone 筋 注 剤 は 適 応 外 使 用 な の で informed

臨床生殖医が必要性とルールの板挟みで不安を感じて

consent を得た上で用いなければならない．

いるのではないかと思われる．
しかし，そのことを解決する方法は身近なところに示されている．
産婦人科診療ガイドライン産科編2014「本書を利用するにあたって」の項 5. 5）に「添付文書に記載されていない（厚生労働大臣に承認されていない）効能・効果を目的とした，あるいは用法・用量での薬剤の使用，すなわち適用外の使用が本書中で勧められている場合がある．
それらは，内外の研究報告からその薬剤のその使用法は有用であり，患者の受ける利益が不利益を相当程度上回るとの判断から，その使用法が記載されている．
しかしながら，添付文書に記載されていない使用法により健康被害が起こった場合，本邦の副作用被害救済制度が適用されない等の問題点があり，十分注意が必要である．
したがって，
これらの薬剤の使用にあたっては informed consent のつまり適応外の薬剤もとに行う必要がある」とある 22）．
を使う場合に必要なことは，第 1 にその薬剤が内外の研究報告からその薬剤と使用法は有用であると判断されること，第 2 に informed consent を得ること，である．
診療ガイドラインは法律そのものではないが，慣習的にはそれに準ずる soft low であるという考えがあり 23），
裁判では「証拠」として取り扱われることが多くなっている 24）．

結 論―ART におけるホルモン補充はどうあるべきか ?
過去約 35 年間に ART で使われた卵胞ホルモン，黄体
ホ ル モ ン の ほ ぼ 100% は 天 然 型 の estradiol お よ びprogesterone であり，有効性，安全性が十分検証されて

参考文献
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20）最高裁平成八年一月二三日第三小法廷判決
21） 産科医療保障保障制度 . 事例番号：230058. 原因分析報告書
要約版 . 原因分析委員会第２部会 .
22）日本産科婦人科学会 / 日本産婦人科医会：本書を利用するにあたって . 5. 本書の構成と記載内容解釈上での留意点 . 5）
保険適用外の薬剤使用や検査・処置についての留意点 . 産婦
人科診療ガイドライン－産科編 2011.，2011.

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24）福崎 博孝：医療訴訟における「カルテの記載・不記載」「診療ガイドライン」の取り扱い . 第 57 回日本生殖医学会学術講演会，pp 20, 2012.

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 8，No. 1，29 - 33，2015

ー原著 ー

提供卵子を用いた ART，当院の現状と問題点
塩谷 雅英，松本 由紀子，岡本 恵理，水澤 友利，滝口 修司，
伊原 由幸，城 綾乃，江夏 宜シェン，十倉 陽子，安 昌恵，
緒方 誠司，山田 聡，片山 和明，野田 洋一，苔口 昭次
英ウイメンズクリニック〒 650-0021

神戸市中央区三宮町 1-1-2

三宮セントラルビル 7・8 階

要 旨： 日常臨床の場において，妊娠するためには卵子提供を受ける以外に方法の無い患者に直面する
ことは少なくないが，これらの患者の国内での受け皿は殆ど無く，治療を求めて海外に渡航しているケー
スが多いのが現状である．これらの患者のなかには充分なカウンセリングを受けないまま，また生まれてくる子の出自を知る権利についても充分に話し合わないままに治療がなされているケースもあることが懸念される．JISART では独自のガイドラインを定め，カウンセリングおよび倫理委員会審査を通じて，生まれてくる子の福祉の確保，および生まれた子の出自を知る権利を尊重しつつ治療を行っている．また，フォローアップ部会を設けて当事者が告知や育児などで悩んだときに相談できる場所を担保している．
しかし，治療を受け入れる施設は限定されており，患者の受け皿として充分に機能しているとは言えないのが現状である．また，卵子提供者となる姉妹や知人が無い多くの患者にとっては，国内で卵子提供者を探すことは極めて困難である．今後はこれらの患者も国内で安心して治療を受ける事ができるような制度整備が望まれる．
キーワード：提供卵子，非配偶者間生殖補助医療，JISART

緒

言て渡航するケースも少なくない（図 1）．
しかし，これらの患者のなかには充分なカウンセリングを受けないま

日常臨床の場において，卵巣形成不全，早発卵巣機能

ま，また，生まれてくる子の出自を知る権利についても不全，そしてがん治療後の卵巣機能低下などが原因で自充分に話し合わないままに治療がなされているケース

己卵子での妊娠を望めなくなり，妊娠するためには卵子もあることが懸念される．

提供を受ける以外に方法の無い患者に直面することはそのような中，2006 年，JISART（日本生殖補助医

少なくない．しかし，1983 年の日本産科婦人科学会の療標準化機構）倫理委員会は，JISART に所属する施設

倫理に関する見解 では，体外受精・胚移植の被実施者
1）は婚姻関係にある挙児を希望する夫婦，と限定されてお妊娠するためには卵子提供を受ける以外に方法の無い患者の選択肢

り，また 2014 年の見解 2）でも被実施者は，挙児を強く希望する夫婦，とされていることから卵子提供による治療を希望する患者の国内での受け皿は殆ど無いのが現状である．一方で，2003 年の非配偶者間生殖補助医療に姉妹友人からの顕名提供関する厚生科学審議会報告では，生まれた子の出自を知る権利を保証した上で非配偶者間生殖補助医療を容認するとしているものの，制度整備がなされるまでは実施
すべきではない，としている．
また，この報告では匿名の卵子提供者に限り治療を容認し，姉妹間や友人からの卵
子提供治療は当面認めないとしている．
この報告がなさ
れてからすでに 11 年が経過しようとしているが，いま

匿名提供

OD-NET

海外渡航

JISART所属の5施設
セントマザークリニック
広島HARTクリニック
京野アートクリニック仙台
京野アートクリニック高輪
英ウイメンズクリニック

その他の施設諏訪マタニティークリニック
1998年妹からの卵子提供による国内初の出産報告．
145組の夫婦に対して卵子提供を行い，72児出産．

倫理委員会にて47件承認
22児出産．

（2012年5月1日 読売新聞）

だ制度整備がなされないまま今日に至っており，治療を望む患者にとっては，貴重な機会が失われて行く状況が続いている．
患者の中には海外での卵子提供治療を求め

図1

妊娠するためには卵子提供を受ける以外に方法の無い患者の選択肢

受付 2014 年 12 月 23 日 / 受理 2015 年 1 月 5 日
責任著者：塩谷 雅英 e-mail［ shiotani@hanabusaclinic.com ］

29

から申請された顕名の卵子提供による非配偶者間生殖ら2014年の6年の間に，当院からJISART倫理委員会

補助医療の 2 ケースについて，9 回におよぶ審議を重に実施を申請した10例である．

ねた上で，翌年これら 2 ケースの治療実施を承認した．
1 例は知人からの卵子提供のケース，もう 1 例は姉妹か結 果 1.

らの卵子提供のケースであった．この結果を受けてJISART に所属する 2 施設では 2007 年にそれぞれ治療

卵子提供による生殖補助医療を日本でも積極的に認を実施し，幸い 2 例ともに出産に至っている．
これらのめるべきかどうか，という設問に対する回答結果を図 3

一連の動きを受けて，JISART では精子・卵子の提供に示した．現在不妊症に対して治療中の当院患者 141

による非配偶者間体外受精に関する JISART ガイドラ

名の回答では，69％（97 名）が認めるべきであると回インを策定し公表した．図 2 にその要点を抜粋した．詳

答した一方，認めるべきではないと回答したのは 13％であった．
自然妊娠の結果，妊婦健診あるいは産
細は JISART ホームページで参照することができる （19 名）(http://www.jisart.jp/about/external/guidline/）．
現在， 後の健診を目的として上田病院に通院中の妊婦・褥婦
JISART に所属する 5 施設では，このガイドラインに基

82 名の回答では，66%（54 名）が認めるべきであるとづき顕名の提供卵子による生殖補助医療を実施してい回答した一方，認めるべきではないと回答したのは（10 名）であった．
る．
現在までに 48 件の申請，そのうち 47 件が承認され， 12％47 周期の採卵，44 周期の移植，41 周期の妊娠，22 児の出産を得ている．
本稿では JISART ガイドラインに基結 果 2.

づいて実施している当院の非配偶者間生殖補助医療の現状と問題点について考察する．

表 1 に顕名の卵子提供による非配偶者間生殖補助医療について，当院から JISART 倫理委員会に実施を申請対象と方法した 10 症例についてその詳細をまとめた．治療申請理由 と し て は， 早 発 卵 巣 不 全 (premature ovarian

1. 卵子提供治療に対する意識を調査する目的でアン

insufficiency:POI）が最も多く，10 例中 7 例を占めていケートを実施した．
アンケート実施期間は，2014年5た．
他には，ターナー症候群に伴う卵巣機能不全の 2 例，

月の１ヶ月間であった．
アンケートの対象は，この期

白血病治療のために受けた骨髄移植治療後の卵巣機能間に当院に挙児希望で通院している患者141名と，同不全が 1 例であった．10 例中 9 例は，姉妹間の卵子提時期に自然妊娠の結果，妊婦健診あるいは産後の健診供であり，妹から姉への提供が 5 例，姉から妹への提供を目的として上田病院に通院中の妊婦・褥婦82名でが 4 例，友人からの提供が 1 例であった．JISART 倫理ある．

委員会での治療の実施に関する審査では，承認が 4 例，
条件付き承認 1 例，非承認 1 例，倫理委員会申請中が 3

2. 顕名の卵子提供による非配偶者間生殖補助医療につ例であった．
非承認の一例は，白血病治療のために受けいて，当院からJISART倫理委員会に実施を申請した

た骨髄移植治療後の卵巣機能不全となった例であり友症例についてその詳細を検討した．対象は2009年か

人からの卵子提供を希望していたが，審査の過程でド【被提供者】【提供者】① 卵子が存在しない① 35歳未満の成人で既に子供を有している（35歳から40② 6回以上の体外受精によって歳未満は倫理委員会の条件も妊娠しない付き承認）③ 重篤な遺伝疾患の保因者で② 同一提供者の採卵回数は3
妊娠中絶を望まない回まで
Ø 妻の年齢は50歳程度を目安 ③ 提供治療で生まれた子供のØ 夫婦とも健康，精神的に安定，
人数5人に達していない
経済的に安定している法律上 ④ 感染症検査や遺伝的疾患の夫婦の有無が確認できている

図2

30

精子・卵子の提供による非配偶者間生殖補助医療に関する JISART ガイドライン（抜粋）英ウイメンズクリニック
通院中 141 名
選べない
20名
（14%）
どちらとも
いえない
5名
（4%）
認めるべき
ではない
19名
（13%）

図3

認めるべきである
69%
（97名）

上田病院
妊婦，褥婦 82 名
選べない
18名
（22%）

認めるべき
ではない
10名
（12%）

認めるべきである
66%（54名）

卵子提供について日本でも積極的に認められるべきか？

ナー本人がマルファン症候群であることが判明し，児へ

ンセリングを行う．
心理カウンセリングは心理カウンセの遺伝リスクを考慮した結果，治療実施非承認となった． ラーが実施し，対象は，被提供者夫婦および提供者夫婦
条件付き承認となった 1 例は，自身が早発卵巣不全で妹である．
提供者が独身の場合には提供者のみがカウンセからの卵子提供による治療を希望していた．
実際の治療

リングの対象となる．
カウンセリングは通常それぞれがの実施にあたって倫理委員会から付与された条件は，卵

3 〜 6 回行い，そして合同心理カウンセリングを 1 回行

子提供者である妹が同居している夫の両親に提供の事

う．
心理カウンセリングでは，主に生まれた子の福祉の実を告知すること，というものであった．
その後，当院心確保，および生まれた子の出自を知る権利の尊重に焦点

理カウンセラーによって複数回の心理カウンセリングを当てて実施している．
非配偶者間生殖補助医療を予定を実施したが，同居している夫の両親への告知はできず， している患者の心理カウンセリングは容易ではないが，その結果治療実施には至らなかった．
実際に治療を開始

心理カウンセリングを担当する心理カウンセラーはしたのは姉から卵子提供を受けた（表 1 症例 1）症例と， JISART が定期的に開催する非配偶者間生殖補助医療
妹から卵子提供を受けた（表 1 症例 5）の合計 2 例であり， カウンセラー講習会に出席して研鑽を重ねている．
遺伝
この 2 例ともが出産に至っている．
治療の申し出JISART における非配偶者間卵子提供による生殖補助医療の実際

医学的適応の判断
6 ヶ月

2007 年に顕名の卵子提供による非配偶者間生殖補同意書，申請書類作成

助医療の 2 ケースの治療を実施して以来，JISART 倫理

JISART倫理委員会への申請

委員会で審査された非配偶者間卵子提供による生殖補助医療のケースは合計 47 例となり，そのうち 46 例にお提供による治療実施までの流れを示した．
患者から治療者間生殖補助医療に関する JISART ガイドライン（図 2）

表1

申請書類審議
第一回審議

治療の実施

第二回審議

（主治医による申請内容説明）（レシピエント&ドナー ヒアリング）

生まれた子が20才に達するまで
JISARTフォローアップ部会
フォローアップの申し出があれば，まず精子・卵子の提供による非配偶診断を行う．
次に，心理カウンセリングおよび遺伝カウ

JISART倫理委員会での審議
（複数回）

6 ヶ月

いて実施が承認された．図 4 に JISART 非配偶者間卵子に適合するかどうか，そして医学的適応があるかどうか

提供者夫婦
被提供者夫婦合同

心理カウンセリング
（複数回）

図4

JISART 非配偶者間卵子提供による治療実施までの流れ

英ウイメンズクリニックの現状（2014 年 8 月現在）
申請年度

申請理由

審査結果

レシピエント
年齢

ドナー年齢

関係

現状

1

2009

POI

承認

34

35

実姉

2010 年第一子（男児）出産．第二子治療中．

2

2010

骨髄移植
後
無月経

非承認

30

31

友人

ドナー・マルファン症候群の為

3

2011

POI

条件付き
承認

40

37

実妹

ドナー・同居の両親への告知難しい為治療保留

4

2011

ターナー S

承認

35

37

実姉

3P1SA2CSA GS(+) のみ
OD-NET 登録，カウンセリング中
DM 発症の為，現在内科主治医に確認中

5

2012

POI

承認

31

29

実妹

2013 年 12 月 8 日女児出産

6

2014

POI

申請中止

30

35

実姉

カウンセリング終了後，自然妊娠

7

2014

POI

承認

25

31

実姉

治療準備中

8

2014

ターナー S

申請中

34

30

実妹

同意書作成，申請済．倫理審査開始

9

2014

POI

申請予定

40

39

実妹

他院よりご紹介．申請書類準備中

10

2014

POI

申請予定

29

35

実姉

他院よりご紹介．カウンセリング開始予定

31

表2
1. 人間の尊厳及び自由意思の尊重

JISART フォローアップ部会による予後調査の対象と時期被提供者夫婦生まれた子ども提供者夫婦

第一期(～5 年)

6 ヶ月
2歳

2歳

第二期
(6 年～ 12 年 )

6歳
10 歳

10 歳

第三期
(13 年～ 20 年 )

13 歳
16 歳
20 歳

20 歳

2. 十分な説明とその明確な同意，手続きの適正の確保
3. 施術の安全性，医学的妥当性の確保

4. 生まれた子の福祉の確保
5. 生まれた子の出自を知る権利の尊重
6. 個人情報保護
7. 商業主義排除

図5

JISART 倫理委員会での審議方針

カウンセリングは通常被提供者夫婦および提供者夫婦

病気がちで，家族を助けるために自分は健康でいなけれにそれぞれ 1 回ずつ実施している．
遺伝カウンセリング

ばと思っていた．
結婚を前提に交際している男性 D にはは生まれてくる児の遺伝的リスクに焦点をあててカウ

卵子提供のことを打ち明けるかどうか悩んだ．D が反ンセリングを実施している．
カウンセリングが終了した

対するかもしれないので打ち明けず D と別れることも後に，JISART 倫理委員会で審議が行われる．患者から考えた」と，A のために自分を犠牲にしても卵子提供を治療の申し出があってから心理カウンセリング，遺伝カ

したいという気持ちがうかがえた．
その後 C は D から結ウンセリングが終了し倫理委員会での審議が始まるま

婚を申し込まれた事をきっかけに A への卵子提供につで通常 6 ヶ月程度を要する．JISART 倫理委員会で審いて D に打ち明けたところ，D から「お前にしかできな

議は通常 3 回行われる．JISART 倫理委員会での審議方

いことや．
自分よりお姉さんの方が苦しいはず」と言わ針を図 5 に示した．3 回目の倫理審議では，提供者夫婦， れ，卵子提供と再婚を決意した．
倫理委員会の審査でも被提供者夫婦の個別面談も実施する．JISART 倫理委

治療の承認があり，
現在治療準備中である．

員会で審議にて承認された後に実際の治療が始まるが，通常患者の初診から治療開始まで 1 年近くを要している．JISART では，フォローアップ部会を設けて非配偶考察

者間生殖補助医療の当事者が告知や育児などで悩んだ

不妊症治療の臨床現場では，妊娠するためには卵子提ときに相談できる場所を担保している．このフォロー供を受ける以外に方法の無い患者に直面することは少アップ部会では，表 2 に示した時期に予後調査を実施し， なくない．1985 年，我が国では 45 歳以上の母親から非配偶者間生殖医療が家族の幸福に結びついているか

245 人の出生が報告されている．一方，2011 年にはそどうか検証し，またこの予後調査を通じて今後のより良の数は 843 人と３ 倍以上となっている．45 歳以上にい方向性，指標となるものを探すこととしている．

なると自己卵子での妊娠は容易ではないことを考慮す
ると，この増加の大部分は若年時の凍結胚を利用したも症例提示（心理カウンセリング記録から）のと考えられるが，海外での卵子提供治療による出生数の増加も背景にあるものと推察される．
卵子提供治療に〔患者 A〕30 歳代半ば，原発性無月経であり自力での妊関する意識調査を目的として実施したアンケート調査

娠は難しいことを自覚していた．
結婚にも躊躇していたでは，不妊治療の経験の有無を問わず，生殖年齢の女性が，現在の夫 B から子供が出来なくても二人で歩む人生のおよそ 7 割が我が国でも積極的に実施されるべきでを，と言われ結婚した．
挙児はあきらめていたが卵子提あると回答した．
このことから，不妊患者のみならず一供を題材に取り上げたテレビ番組をみて，治療を受けよ

般女性も卵子提供治療を容認する傾向があることが示うと決意し当院を受診した．
当院での心理カウンセリン

唆された．
しかし，わが国では卵子提供を受ける以外に

グでは，夫 B は「妻がお腹を痛めて生んだ子であれば妻方法の無い患者の受け皿は限定されている．
国内での治の子だと思う．
でもそう思うこと自体すでに妻を傷つけ療の門戸が閉ざされた状況下，卵子提供を希望する多くていることになるかも知れない．
」と妻 A を労る発言がの夫婦は海外渡航をせざるを得ない状況が続いている．

あった．
卵子提供者は 30 歳代の実妹 C である．
現在離婚

これら患者の中には十分なカウンセリングを受ける事して二人の子供を育てている．
「妹の自分の方が先に結無く，また生まれてくる子の福祉に対する十分な配慮が婚して子供を作って，A には悪いなと思っていた．母もなされていないケースもあることが懸念される．
そのよ32

うな状況のなかで，JISART では独自に非配偶者間生殖補助医療実施ガイドラインを作成し，適応を厳密に定め，カウンセリングおよび倫理委員会での審査を通して，生まれた子の福祉の確保，生まれた子の出自を知る権利の尊重を担保しつつ治療を実施してきた．
その結果，すでに 22 児が出産に至っている．しかし，JISART に所
属する 27 施設のうち，非配偶者間生殖補助医療を行っている施設は 5 施設に過ぎず，妊娠するためには卵子提供を受ける以外に方法の無い患者の受け皿として充分に機能しているとは言えないのが現状である．JISARTのプログラムでは，カウンセリングおよび複数回の倫理委員会での審査に時間を要し，患者初診から実際の治療実施までにおよそ 1 年を必要とする．
高齢の患者にとってはこの事も負担となっている．
また，卵子提供者となる姉妹や知人が無い多くの患者にとっては，国内で卵子提供者を探すことは極めて困難である．
今後はこれらの患者も国内で安心して治療を受ける事ができるような制度整備が望まれる．

参考文献
1）「体外受精・胚移植」に関する見解に対する考え方（解説）.日
産婦誌，36:1131-1133, 1983.
2） 体外受精・胚移植に関する見解．日産婦誌，66:1872, 2014.

33

日本 IVF 学会雑誌 Vol. 1 8，No. 1，34 - 39，2015

ー原著 ー

胚の経時的解析を加味した初期胚の分類法と臨床妊娠率の相関
末永 めぐみ，篠原 真理子，江口 明子，川崎 裕美，松下 富士代，
山口 弓穂，伊藤 正信，松田 和洋
松田ウイメンズクリニック〒 892-0844

鹿児島県鹿児島市山之口町 1-10 中央ビル 3F

要 旨： タイムラプスインキュベーターの普及により胚発育の非侵襲的連続観察が可能になった．一方，初期胚のグレーディングに従来適用されてきた Veeck 分類には胚の経時的変化は考慮されていない．そこで初期胚の発育に関する経時的変化を加味した新しい分類を初期胚移植に適用し，初期胚移植の臨床
妊娠率の予測の可能性を検討した．一定期間，同一条件下に EmbryoScope で培養した単一初期胚移植周期を対象とし，後方視的に同一周期胚を新分類と Veeck 分類で分類し臨床妊娠率を比較・検討した．新分類ではグレード順に臨床妊娠率が低下していたが，Veeck 分類ではグレードと臨床妊娠率にばらつきが見られた．従って胚発育の経時的変化を加味した新分類は Veeck 分類と比較して胚の着床能を反映して
おり，より有効な胚選択に寄与できる可能性が示唆された．
キーワード：Time-lapse，胚発育動態，初期胚評価，分割期胚移植，臨床妊娠率緒

言

確立されていない．そこで今回，胚発育の経時的変化を加味した当院独自の初期胚評価（新分類）を考案し，検単一胚移植では着床能の高い胚の選択が重要である． 証した．
従来のインキュベーターでは胚を庫外に出して観察する必要があり，温度や pH の変化などの外的環境のスト

対象および方法

レスを避けるため，最小限の間隔・時間で顕微鏡下の観察を行ってきた．このため Veeck 分類 1）をはじめと検討 1・2 では 2013 年 1 月から 2014 年 4 月までのして主に形態を重要視した胚評価がなされてきたが， 期間に EmbryoScope で培養し，２ 前核確認後少なくとその精度には限界があり，グレーディングと実際の着も1回以上の分割が観察された胚2,672個を対象とした．

床能の乖離が散見されている．一方，近年導入されてき検討 1 では割球分割時間と胚盤胞発育の相関を検討すたタイムラプスインキュベーターはインキュベーター

るため，前核消失から第 1 分割までの時間および 2 細胞に倒立顕微鏡レンズを内蔵しており，間歇的かつ連続期，3 細胞期，4 細胞期の初期の割球分割到達時間と胚的な画像撮影保存によって外的環境のストレスを与え

盤胞到達率を受精方法別に後方視的に検討した．

ない胚の形態観察が可能である．
具体的には受精から胚検討2では細胞質の形態の影響を検討するため，
（ⅰ）
ICSI

発生における発育速度や割球分割時間，fragmentation

時点での smooth endoplasmic reticulum clusters（sERC）の発現・吸収，多核の観察といった胚発育の経時的変化 （図1-a），（ⅱ）ICSI時点でのcentrally located cytoplasmicの正確な情報を得られるようになった．
当院はこれまで

granulation（CLCG）（図1-b），（ⅲ）受精確認時での 2前にEmbryoScopeによる胚の経時的変化の解析により， 核 の 大 き さ が5μm以 上 異 な る 前 核 不 同（ 図1-c），
第1分割が3 細胞以上の胚および 4 細胞期以降での多核 （ⅳ）分割期に分割後の割球が融合して割球数が減少す
胚は胚盤胞到達率が低下する事，また前核消失から第 1

る事象，reverse cleavage（図 1-d）の 4 つの事象を検討

分割までの割球分割時間が早い胚は胚盤胞到達率が良項目とした．各事象が認められた群をそれぞれ対象群，

好である事を報告しており ，初期胚の分割形態および認められなかった群を control 群として，胚盤胞到達率

割球分割時間と胚盤胞への発育予後については当院と同ならびに単一胚移植周期における臨床妊娠率を比較検2）様の報告がある．
しかし，胚発育へ影響を及ぼすと示

3-5）

唆される上記の経時的変化を胚評価に反映する方法は受付 2015 年 2 月 23 日 / 受理 2015 年 4 月 10 日
責任著者：末永 めぐみ e-mail［ mwcbaiyo@icloud.com ］

34

討した．
検討 3 では 2012 年 6 月から 2014 年 4 月の期間に新adsERC 卵b

CLCG 卵c

2 前核の大きさが5μm 以上異なる胚

reverse cleavage のタイムライン（受精から 44.0 時間〜45.0 時間を 20 分毎に撮影）
5分割の胚（一番左の写真）の下方の2割球が融合し（左から3〜4番目の写真），最終的に4分割の胚へと変化している．このように割球数が融合して減少したものをreverse cleavageとした

図1
鮮胚または融解胚移植後に妊娠成立し，心拍確認に到っ結た154症例158個の胚を対象とした．
対象胚の2細胞期，

果

4 細胞期，5 細胞期，6 細胞期，8 細胞期それぞれへの検討 1 初期分割における割球分割時間と胚盤胞到達率

到達時間の分布を調べ，胚の分割チェックポイントを設

結果を表１ に示した．
胚盤胞到達率は前核消失から 4定した．

細胞期までにおける初期の割球分割時間において媒精検討 4 ではこれまでの当院の報告および検討 1 〜 3と ICSI の受精方法の違いによる影響は認められず，検の結果を反映させた胚の経時的変化を加味した新分類討したすべての分割期において媒精・ICSI ともに同様の有用性を検討した．対象は 2012 年 6 月から 2014 年の時間分布を示した．

4 月の期間に 39 歳以下採卵回数 3 回以内の症例で 6 日

胚盤胞到達率において前核消失から第 1 分割までの間の胚盤胞培養を行った 243 症例 1, 476 個の胚とした． 時間は 3. 0 時間以下の 3 群が 3. 1 時間以上の群と比較
分割期の胚評価である新分類がその後の胚発育の予測して有意に高い値を示し，2 細胞期の長さについては 2となり得る可能性を検証するため，グレード別の胚盤胞

時間以上 15 時間未満の群が，3 細胞期の長さにおいて到達率と良好胚盤胞（Gardner の分類による 3BB 以上

は 8 時間未満の群が，4 細胞期の長さにおいては 9 時間の胚）獲得率を検討した．さらに初期胚移植の成績を

以上 20 時間未満の群が有意に高い値を示した．

Veeck 分類と比較検討するために，同一条件下の患者のうち分割期胚を実施した 138 症例 158 周期を対象とし， 検討 2
後方視的に新分類を適用した場合と Veeck 分類を適用した場合とで臨床妊娠率を比較・検討した．

細胞質の特徴的形態の影響

細胞質の特徴的形態の有無と胚盤胞到達率を図 2-aに示した．前核不同胚および reverse cleavage 胚はそ

統計学的処理はχ二乗検定あるいは Fisher's exact

れぞれの control 群と比較し，有意に低い値を示した．

test，Benjamini-Hochberg 法にて適宜行い，全ての検ICSI 時に sERC または CLCG を認めた群は control

討において統計的な有意差判定に用いた p 値は 5% 水準とした．

群との差を認めなかった．
臨床妊娠率を図 2-b に示した．各事象の認められた群がそれぞれ control 群と比較して有意差は認められない
ものの，臨床妊娠率が低い傾向を示した．

35

表１ 割球分割時間と胚盤胞到達率
前核消失から
第１分割までの時間

媒精（n=469） ICSI
（n=1665）
74.5%a

70.5%ab

2.3-2.6 時間以下

77.2%a

73.6%a2.7-3.0 時間以下

74.3%a

64.9%b

3.1 時間以上

35.0%b

37.8%c

胚盤胞到達率2.2 時間以下=0.033=0.011=0.285
69.6%

70%
62.5%

62.3%

66.7%
61.5%

61.3%

60%
50%

=0.677

48.9%

48.4%

40%

2 細胞期の時間

媒精（n=465） ICSI
（n=1660）

なし

15.1%a

12.3%a0.1-2 時間未満

42.3%

51.6%

2-10 時間未満

65.8%b

63.2%bc

10-15 時間未満

79.4%c

77.0%b

15 時間以上

36.4%

36.5%

3 細胞期の時間

b

ab

30%

reverse cleavage CLCG（ICSI胚のみ）sERC(ICSI胚のみ）
n=92 n=2055

対象群

n=46 n=1628

n=24 n=1650

コントロール群

a 細胞質の特徴的形態の有無と胚盤胞到達率d=0.423媒精（n=457） ICSI
（n=1644）
64.6%a30%

0.1-2 時間未満

75.6%a

76.1%b25%

2-4 時間未満

65.5%

65.6%ab

4-8 時間未満

55.0%

63.8%

8 時間以上

40.3%

36.2%

c

臨床妊娠率

68.9%aab=0.367=0.255=0.250

35%

なし

b

前核不同

n=62 n=2085

b

20%

29.8%

28.9%

29.0%

28.0%

18.8%
15.4%

15%

14.3%

13.3%

10%
5%

4 細胞期の時間

媒精（n=445） ICSI
（n=1598）

なし

45.5%a

42.0%a0.1-9 時間未満

50.0%a

50.2%a9-15 時間未満

82.5%b

80.9%b15-20 時間未満

77.6%

b

76.1%b

20 時間以上

31.8%a

44.2%a

異符号間で有意差あり（p<0.05）

検討 3

0%

分割チェックポイント

前核不同

n=16 n=595

reverse cleavage CLCG（ICSI胚のみ）sERC(ICSI胚のみ）
n=13 n=598

対象群

n=14 n=465

n=15 n=464

コントロール群

b 細胞質の特徴的形態の有無と臨床妊娠率

図2
院独自の胚評価法を考案した．
有意に妊娠率が低下した

妊娠継続胚における各細胞期への到達時間の分布を項目に当てはまるものをグレード4に，着床能に影響の可解析した．受精時間を 0 時間とした場合，2 細胞期，4能性がある項目をグレード3に，胚盤胞発育へ影響の可能

細胞期，5 細胞期，6 細胞期，8 細胞期への到達時間は性がある項目をグレード2へ分類されるように設定した．

それぞれ 19. 2 時間〜 32. 9 時間，
29. 7 時間〜 45. 8 時間，
30. 5 時間〜 61. 1 時間，30. 0 時間〜 76. 4 時間，41. 9

検討 4- ①

時間〜 80. 0 時間となった．当院のタイムスケジュール

新分類での胚盤胞到達率および良好胚盤
胞獲得率の結果（図 4）

では Day 2 および Day 3 胚移植は早いケースでは培養

胚盤胞到達率および良好胚盤胞獲得率はグレード 1

40 時間および 64 時間に実施しており，この時間までにが他の 3 群より有意に高い値を示した．
また，グレード

グレードを決定する必要がある．そのため当院では2，3 はグレード 4 に対し，胚盤胞到達率および良好胚

Day 2，Day 3 でのチェックポイントを 33 時間まで， 盤胞獲得率ともに有意に高い値を示した．
62 時間までとし，それぞれの時間までに 2 細胞期以上 6
細胞期以内，5 細胞期以上を至適分割速度と設定した．

検討 4- ②

分割期単一新鮮胚移植の結果（図 5）

新分類ではグレード 1 がグレード 4 に対し有意に高検討 4当院における新分類（図 3）い臨床妊娠率を示し，グレード 3 および 4 は有意差は認

4細胞期以降における多核の有無および第1分割の正められないものの，グレード 2 と比較して臨床妊娠率は常性と胚盤胞到達率に関する当院のこれまでの報告に加低下傾向であった．
一方，Veeck 分類を適用した場合は

え，検討1・2・3における胚の経時的変化を加味した当グレードと臨床妊娠率にばらつきが見られた．

36

3PN frag50% 以上 発育停止 変性

YES

第 1 分割が正常（2cell）
33hrs までに 2-6cell
62hrs までに 5cell- 桑実胚NO

すべて満たせば一つでも当てはまれば●reverse cleavage●PN 不同●CLCG あるいは sERC
●1PN
●frag21 % 以上
①1cell が 3 時間以下
②2cell が 2-15 時間未満
③3cell が 8 時間未満
④4cell が 9-20 時間未満
⑤1 割球が 2 割球に分割⑥4cell 以上で多核がない

G1

G2

G3

G4

G5
移植除外胚

図3

当院における新分類

100%

a
93.1%

100%

90%

b

70%

64.9%

90%

b
71.6%

60%
50%
40%

c
26.1%

30%

良好胚盤胞獲得率

胚盤胞到達率

80%

80%
70%

b
51.0%

60%
50%

b
34.4%

40%
30%

20%

20%

10%

10%

0%

a
76.5%

c
9.0%

0%

G1

G2

G3

G4

G1

G2

G3

G4

n=519

n=479

n=102

n=376

n=519

n=479

n=102

n=376

異符号間で有意差有り（ <0.05）

図4

新分類グレードと胚盤胞到達率，良好胚盤胞獲得率

当院の新分類<0.02345%
40%

Veeck 分類

38.7%

38.8%
33.3%

35%
臨床妊娠率

30%

24.7%

23.5%

25%
20%
15%
10%
5%
0%

図5

8.3%

7.1%
0.0%

G1

G2

G3

G4

vG1

vG2

vG3

vG4

n=80

n=51

n=14

n=13

n=40

n=33

n=73

n=12

同一周期での臨床妊娠率の比較

37

考

巣刺激法や精子の運動性とも関連し，多核の発生に関与察するため着床能が低いと報告されている 15）が，その機胚の経時的変化を加味した新分類を用いた初期胚移

構には不明な点も多く，今後さらなる検討が必要である．

植ではグレードの低下とともに臨床妊娠率が低下した．

これまでタイムラプスインキュベーターによる経時的

Veeck 分類と比較して新分類はより胚の着床能を反映

変化を加味した分類法はMeseguerらの報告がある 16）が，し，妊娠率の改善に寄与できる可能性が示唆された．
当

その分類法を自施設に適用しても必ずしも満足した結果

院では受精卵数が少なく，胚盤胞への発育不全による移は得られていない 17）．Meseguer らの分類では 5 細胞

植キャンセルを避けたい場合や，離島等のため長期滞在となる第 4 分割の時間が大きく着床能を反映する要因

が難しい症例などに初期胚移植を主に実施している．
新であり，この第 4 分割の時間がグレードに最も影響する

鮮胚移植では初期胚移植または胚盤胞移植のどちらをと報告している．しかし，EmbryoScope での観察では選択するかは議論のわかれるところである ．胚盤胞へ

分割形態によって割球か fragmentation か判別の難し発育した胚は異数性である可能性が低く，胚盤胞移植あい胚があり，この判別如何によって第 4 分割の時間は大6）たりの妊娠率は初期胚と比較して高くなる 7）．しかし， きく異なる結果を示す．
我々は判別の難解な胚に対応す
胚盤胞培養では培養期間の長期化によるインプリン

るため，特定の細胞期の時間ではなく，チェックポイン

ティング異常またはエピジェネティクス異常との関連

ト時間までの割球数を分類基準とした．
施設により卵巣や，必ずしも胚が胚盤胞まで到達する訳ではない

刺激法，酸素濃度や培養液といった培養環境，割球判別ため，特に高齢症例や受精卵が少数しか得られなかったの基準など様々な要因によって生じる違いは十分考え症例では移植キャンセルになりやすいといった問題点

られ，より有効な胚選択に繋げるためその環境に適したがある．
また，胚盤胞に成長しても強い収縮を繰り返す

分類法の考案が必要である．

性

8，
9）

胚は着床能が低いことがヒトやマウスで報告されており 10，11），良好な胚盤胞であっても収縮を繰り返す胚を移植すべきか判断の難しいケースがある．
一方，初期胚移植ではほとんどの受精卵が少なくとも第 1 分割まで

参

考

文

献

1） Veeck LL.:Oocyte Assessment and Biological Performance.
Ann. NY Acad. Sci., 541: 259–295,1988.
できないという患者の心理的ダメージを回避できる．
今 2） 末永めぐみ，篠原真理子，江口明子，川崎裕美，松下富士代，
山口弓穂，伊藤正信，松田和洋 : 胚の初期動態は胚盤胞への回考察した胚の経時的変化を加味した新分類は分割期発育と関連するのか？日生殖医学会誌（学会抄録）, 58:O-010,のグレードと胚盤胞発育に相関を認めたため，着床能だ2013.
けでなく，胚盤胞への発育能をある程度予測可能であり，
3） Athayde Wirka K , Chen AA, Conaghan J, Ivani K ,初期胚ならびに胚盤胞どちらの移植でも新鮮胚移植をGvakharia M, Behr B, Suraj V, Tan L, Shen S.:Atypicalembryo phenotypes identified by time-lapse microscopy:
予定している患者に新分類は有益と考えられた．
high prevalence and association with embryo development.
タイムラプスインキュベーターの使用によって，細胞Fertil Steril., 101:1637-1648, 2014.
形態，割球数の観察や fragmentation の発生・吸収の観
4） Kirkegaard K, KesmodelU.S , Hindkjær J.J, Ingerslev
察が容易となり，また記録画像による retrospective な
H.J.:Time-lapse parameters as predictors of blastocyst
development and pregnancy outcome in embryos from
観察も可能なため観察者間の個人差を少なくし 12），よgood prognosis patients: a prospective cohort study. Hum.
り 高 次 元 な 胚 評 価 が 可 能 と な っ た．今 回 は こ のReprod., 28: 2643-2651, 2013.
retrospective な観察により，細胞質内の形態について
5） Desai N, Ploskonka S, Goodman LR, Austin C, Goldberg J,
も見落とすことが無く，正しい評価が可能であった．
細Fa lc one T. : A n a ly s i s of embr yo mor phok i net ic s ,multinucleation and cleavage anomalies using continuous
胞質内に CLCG を観察した卵は継続妊娠率が低く，高time-lapse monitoring in blastocyst transfer cycles.,Reprod.
率な異数体率により流産率が上昇すると報告されていBiol. Endocrinol.,20:12;54, 2014.
13）
また，sERC を観察した卵は妊娠率の低下傾向がる ．
6） Glujovsky D, Blake D, Bardach A, Farquhar C.: Cleavage
あるものの，生産児の奇形との関連については不明な点
stage versus blastocyst stage embryo transfer in assisted
reproductive technology. Cochrane Database Syst. Rev.,が多い 14）．今回の検討でも同様に CLCG および sERC
11:7, 2012.
卵は胚盤胞への発育には影響を認めなかったものの，臨7） Borini A, Lagalla C, Cattoli M, Sereni E, Sciajno R,
床妊娠率が低下傾向であった．
従って，移植の際にはこFlamigni C, Coticchio G.: Predictive factors for embryo
れらの胚を避けるのではなく移植の優先順位を下げる
implantation potential. Reprod. Biomed. Online, 10:653-668,
2005.
ことを考慮すべきである．
また，reverse cleavage は卵到達するため移植キャンセル率が低く，胚移植まで完結

388） Nimliz EL ,Feinberg AP. : Epigenetics and Assisted
Reproductive Technology: A Call for Investigation. Am. J.
Hum. Genet., 74: 599-609, 2004.
9） Manipalviratn S, DeCherney A, Segars J.: Imprinting
disorders and assisted reproductive technology. Fertil.
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10） 渡辺真一，上畑みな子，永川恵介，見田渉，三浦恵，小林勇毅，宮田佳苗，田中豊美，松永利恵，山中奈保子，与那覇斉，桑波田暁子，越知正憲，堀内俊孝 : ヒト胚盤胞の収縮が凍結融解胚移植成績に及ぼす影響：タイムラプス動画を用いた解析 . 日受精着床会誌，32:45-48, 2015.
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based on morphokinetic data in a sequential culture media
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39