PRESS RELEASE（2022/11/22）

加齢⻩斑変性の発症に関わる２つの新規感受性領域を同定〜失明原因の精密医療に向けた⼀歩〜
ポイント①

加齢⻩斑変性は主要な失明原因疾患の⼀つで、発症には遺伝要因が関与する。

②

⽇本⼈患者約 3,700 名を対象としたアジアで最⼤規模のゲノム研究により、加齢⻩斑変性の発症に関わる２つの新規遺伝⼦領域を同定した。また、これらの領域は別の眼科疾患である中⼼性漿液性脈絡網膜症にも影響している可能性が⽰唆された。

③

本研究成果は、⽇本⼈の⽣まれついた加齢⻩斑変性のなりやすさを予測することに役⽴ち、疾患の発症予防に貢献することが期待される。

概要
加齢⻩斑変性 (AMD)は先進国において主要な失明原因の⼀つです。病気のなりやすさには、喫煙や加齢といった⽣活要因に加えて、遺伝的な要因が関与していることがこれまでに報告されています。どの遺伝⼦領域が発症に関与しているかは、これまで欧⽶⼈を主体とした国際コンソーシアムにより主に明らかにされてきましたが、当研究グループなどによるアジア⼈を対象とした研究からは、国際コンソーシアムで報告されていない遺伝⼦領域を同定することに成功してきました。
今回、⽇本⼈ AMD 患者 3,772 名を対象とした⼤規模なゲノム解析により、新規２領域を含む６つの遺伝⼦領域が⽇本⼈の AMD に関与していることを明らかにしました。さらに、新たに同定された２つの遺伝⼦領域は、別の眼科疾患である中⼼性漿液性脈絡網膜症にも影響する可能性が⽰唆されました。
九州⼤学⼤学院医学研究院眼病態イメージング講座の秋⼭雅⼈講師（理化学研究所⽣命医科学研究センターゲノム解析応⽤研究チーム客員研究員）、眼科学分野の園⽥康平教授、京都⼤学⼤学院医学研究科眼科学教室の三宅正裕特定講師、辻川明孝教授、理化学研究所⽣命医科学研究センター基盤技術開発研
究チームの桃沢幸秀チームリーダー、ゲノム解析応⽤研究チームの寺尾知可史チームリーダー、鎌⾕洋
⼀郎客員主管研究員らを中⼼とした研究グループは、2,663 名の AMD 患者と 9,471 名の対照群のゲノムデータを⽤いてゲノムワイド関連解析を実施し、これまでに報告のない２領域を含む計６ヶ所の遺伝⼦領域が AMD の発症に関わることを明らかにしました。また、1,109 名の AMD 患者と 7,299 名の対照群の DNA を⽤いて新たに同定された２領域が関連することの再現性を確認しました。さらに、京都⼤学のグループにより実施された中⼼性漿液性脈絡網膜症の GWAS 結果と統合解析したところ、新たに同定された２領域は中⼼性漿液性脈絡網膜症の発症にも影響する可能性が⽰唆されました。
本研究成果は⽶国の雑誌「Ophthalmology」に⽇本時間 2022 年 11 ⽉ 21 ⽇（⽉）に掲載されました。

GWAS のマンハッタンプロット(左図)
GWAS の結果について、縦軸に AMD 発症への関連の強さ、横軸に染⾊体上の位置を⽰している。これまでに報告のある領域は
緑 ⾊ 、 新 た に 同 定 さ れ た 領 域 (WBP1L,GATA5 )がピンク⾊で⽰されている。

【研究の背景と経緯】
加齢⻩斑変性は、眼内の光を感じる部位である網膜に変性が⽣じることで⾒えにくさを引き起こす眼科疾患で、先進国において主要な失明原因です。加齢⻩斑変性の発症には、喫煙や加齢などの環境要因に加えて、遺伝要因が関与することが知られています。近年、個⼈の⽣活習慣や遺伝的な素因など様々な情報に基づいた最適なヘルスケアを意味する、“精密医療”への期待が⾼まっています。⽇本⼈の精密医療を実現すためには、⽇本⼈を対象としたゲノム解析が必要不可⽋です。
これまでに、欧⽶⼈を中⼼とした国際コンソーシアムにより加齢⻩斑変性に関わる遺伝要因が同定されてきましたが、本研究グループなどによるアジア⼈を対象とした研究では、新たな遺伝要因を同定することに成功しており（参考.1）、アジア⼈を対象とした研究を⼤規模に⾏うことにより、発症に関わる遺伝要因の理解に繋がることが期待されていました。
【研究の内容と成果】
本研究では、国内の眼科 10 施設 (※1)が収集した 3,772 名の加齢⻩斑変性患者と 16,770 名の対照群のゲノム解析を⾏いました。まず、2,663 名の加齢⻩斑変性患者と 9,471 名の対照群のゲノムデータを⽤いて、ゲノムワイド関連解析(※2)を実施しました。この結果、過去に報告されていない２領域(WBP1L, GATA5)を含む６領域が有意⽔準を満たしました（図.1）。1,109 名の加齢⻩斑変性患者と7,299 名の対照群から取得された DNA について、理化学研究所が開発した Multiplex-PCR 法を⽤いた次世代シークエンス(参考.1)により遺伝型を測定し、新規 2 領域の関連について再現性を確認しました。
また、京都⼤学の研究グループが報告した中⼼性漿液性脈絡網膜症 (※3)の研究成果(参考.2)を⽤いて加齢⻩斑変性発症に関与する遺伝⼦変異の中⼼性漿液性脈絡網膜症に対する影響を検証したところ、これまでに両疾患の発症に影響することが知られていた TNFRSF10A に加えて、本研究で新たに同定された２領域も中⼼性漿液性脈絡網膜症の発症にも影響すると考えられました (図.2)。
さらに、これまでの疫学研究で⽰唆された加齢⻩斑変性の危険因⼦（⾎圧、コレステロール、アルコール摂取、喫煙）とバイオバンク・ジャパン (※4)の公開データを⽤いて検証したところ、禁煙と加齢⻩斑変性発症で共通した遺伝要因が存在する可能性が⽰唆されました。このことから、遺伝的な加齢⻩斑変性のなりやすさの⼀部は、⽣活習慣に影響を及ぼすものであることが⽰唆されました。

【今後の展開】
本研究の成果は、⽇本⼈の加齢⻩斑変性の⽣れついたなりやすさを予測することに活⽤されることで、今後疾患の発症予防に役⽴てられることが期待されます。
また、これまでに報告された加齢⻩斑変性と中⼼性漿液性脈絡網膜症の双⽅に影響する遺伝要因は、興味深いことにいずれも⽇本⼈の患者を対象とした研究成果から同定されています。⽇本⼈と欧⽶⼈では異なった遺伝的背景からこのような結果をもたらしている可能性があり、⽇本⼈を対象とした研究をさらに進めることで加齢⻩斑変性や中⼼性漿液性脈絡網膜症の新たな病態解明に繋がることが期待されます。

【参考図】

図.1 マンハッタンプロット
ゲノムワイド関連解析の結果について、縦軸に加齢⻩斑変性発症への関連の強さ、横軸に染⾊体上の位置を⽰している。これまでに報告のある 4 領域は緑⾊、新たに同定された 2 領域(WBP1L, GATA5 )がピンク⾊で⽰されている。

図.2 加齢⻩斑変性に関連する領域の中⼼性漿液性脈絡網膜症への影響
加齢⻩斑変性で有意⽔準を満たした 6 つの領域について、加齢⻩斑変性への影響を横軸に、中⼼性漿液性脈絡網膜症への影響を縦軸に⽰した。新規に同定された２領域はピンクで⽰されている。

【解説】(※1) 国内のサンプル収集機関
本研究の検体収集は、国内の 10 眼科施設 (関⻄医科⼤学、九州⼤学、京都⼤学、神⼾⼤学、東京⼤学、名古屋⼤学、名古屋市⽴⼤学、⽇本⼤学、横浜市⽴⼤学、JCHO 九州病院)の協⼒を得て実施された。
(※2) ゲノムワイド関連解析
2002 年に理化学研究所が世界に先駆けて報告したゲノムスクリーニング⽅法。病気のなりやすさなど様々な個⼈の違いに関係があるゲノム上の領域を特定する⼿法。
(※3) 中⼼性漿液性脈絡網膜症
網膜の中⼼部に⽔が貯留することで視⼒の低下を引き起こす眼科疾患。中年の男性に多く、⾃然軽快することもあるが、再発を繰り返したり⻑期化したりすることで視⼒が回復しないこともある。京都⼤学を中⼼とするグループにより、発症に関わる２つの領域が報告されている (参考.2)。
(※4) バイオバンク・ジャパン
アジア最⼤規模の⽣体試料バンクで、30 万⼈を超える⽇本⼈から収集した臨床情報に加え、DNA や⾎清サンプルを保管し、研究者への試料やデータの提供を⾏っている。
【参考情報】（参考.1）
理化学研究所プレスリリース：・滲出(しんしゅつ)性加齢⻩斑変性発症に関わる新たな遺伝⼦を発⾒ (2011 年)
https://www.riken.jp/press/2011/20110912/
・加齢⻩斑変性発症に関わる新たな遺伝⼦型を発⾒ (2016 年)
https://www.riken.jp/press/2016/20161111_1/（参考.2）
京都⼤学プレスリリース：・中⼼性漿液性網脈絡膜症に関わる遺伝⼦変異を発⾒ (2018 年)
https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2018-05-31【謝辞】
本研究は JSPS 科研費 （19K09997 , 20H03841, 22H00476）、AMED 研究費（JP17km0305002,
JP21gm4010006, JP20km0605001, JP22km0405211, JP22ek0410075, JP22km0405217,JP22ek0109594）の助成を受けたものです。

【論⽂情報】
掲載誌：Ophthalmology
タイトル：GWAS of age-related macular degeneration reveals two new loci implying shared genetic
components with central serous chorioretinopathy.
著者名：Akiyama M*†, Miyake M*, Momozawa Y, Arakawa S, Maruyama-Inoue M, Endo M, Iwasaki
Y, Ishigaki K, Matoba N, Okada Y, Yasuda M, Oshima Y, Yoshida S, Nakao S, Morino K, Mori Y, Kido
A, Kato A, Yasukawa T, Obata R, Nagai Y, Takahashi K, Fujisawa K, Miki A, Nakamura M, Honda S,Ushida H, Yasuma T, Nishiguchi KM, Mori R, Tanaka K, Wakatsuki Y, Yamashiro K, Kadonosono K,Terao C, Ishibashi T, Tsujikawa A, Sonoda KH, Kubo M, Kamatani Y.
DOI：10.1016/j.ophtha.2022.10.034【お問合せ先】＜研究に関すること＞
九州⼤学⼤学院医学研究院眼病態イメージング講座
講師 秋⼭ 雅⼈
T E L：092-642-5648 FA X：092-642-5663
Mail：akiyama.masato.588@m.kyushu-u.ac.jp
京都⼤学 ⼤学院医学研究科眼科学教室
特定講師 三宅 正裕
T E L：075-751-3248
Mail：miyakem@kuhp.kyoto-u.ac.jp
理化学研究所 ⽣命医科学研究センター 基盤技術研究開発チーム
チームリーダー 桃沢 幸秀
T E L：045-503-9326 FA X：045-503-9606
Mail：momozawa@riken.jp＜報道に関すること＞
九州⼤学広報室T E L：092-802-2130 FA X：092-802-2139
Mail：koho@jimu.kyushu-u.ac.jp
京都⼤学 総務部広報課国際広報室
T E L：075-753-5727 FA X：075-753-2094
Mail: comms@mail2.adm.kyoto-u.ac.jp
理化学研究所 広報室報道チーム
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