「工事における医療関連感染リスクと対策の実際」

工事期間のサーベイランス－アスペルギルス－
がん・感染症センター都立駒込病院
感染制御科・臨床検査科 関谷紀貴

2019年11月15日
第2回医療環境委員会主催セミナー

糸状菌

アスペルギルス
ムーコル
フザリウム
スケドスポリウム

臨床で重要な真菌
二形性真菌

酵母

Aspergillus fumigatus
Aspergillus terreus
Aspergillus flavus
Aspergillus niger

本日のお話◆侵襲性アスペルギルス症の基礎知識◆サーベイランスに必要な基礎知識◆サーベイランスの具体例

肺アスペルギルス症の分類
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）
慢性肺アスペルギルス症◆免疫の反応性◆組織への侵襲度◆疾患の時間経過（CPA）
侵襲性肺アスペルギルス症（IPA）
Thorax. 2015;70:270–277.

患者背景と侵襲性真菌症
100%
80%
60%
40%
20%
0%

造血幹細胞移植

血液腫瘍

固形腫瘍Candida spp.

Cryptococcus spp.

Other yeasts

Mucorales

Other mould

Endemic fungi

HIV

一般内科

Aspergillus spp.

Crit Rev Microbiol. 2010;36:1-53.

侵襲性アスペルギルス症－罹患と死亡－• 非常に背景のバラつきが大きい－時期：寛解導入期 vs 移植後－予防：あり vs なし• 血液悪性腫瘍患者におけるレビュー－対象：1285→49文献－罹患率：6.3% (1056/16815)－全死亡率：29% (95% CI: 20–38%)

J Infect. 2018;76:550–562.

糸状菌によるアウトブレイク報告
血液悪性腫瘍 or 造血幹細胞移植（53%）

リウマチ・膠原病
外科手術後早産
腎疾患・透析
Clin Infect Dis. 2015;61:433-44.

真菌感染症－アウトブレイク関連死亡－48.4% （12.5-66.7%）
Clin Infect Dis. 2015;61:433-44.

サーベイランスの対象患者はどうするか？

リスクグループの分類
グループ１：リスクなし
1. 医療施設のスタッフ、施行業者

2. グループ2－4に属さない全ての患者

グループ２：リスク増加
1. 長期の高用量ステロイド/TNF-α阻害薬使用（特に長期入院）
3. 人工呼吸器使用中 4. 好中球減少のない化学療法中 5. 透析

2. AIDS

グループ３：高リスク
1. 14日未満の好中球減少のある化学療法中 2. 高用量ステロイド治療中の成人ALL
3. 固形臓器移植 4. 慢性肉芽腫症 5. NICU入室中
6. GOLD分類III期/IV期でICU/HCU入室中のCOPD 7. 広範囲熱傷

グループ４：非常に高リスク
1. 同種造血幹細胞移植：a. 好中球減少期 b. ステロイドを要するGVHD±免疫抑制剤
2. 自家造血幹細胞移植：好中球減少期 3. 非骨髄破壊的移植 4. 重症複合免疫不全症
5. 14日間以上の好中球減少のある化学療法/免疫抑制療法中（AML含む）
6. 再生不良性貧血
HPSC. National Guidelines for the Prevention of Nosocomial Aspergillosis.

サーベイランスに必要な確認事項
１．対象患者
基本的にグループ２～４
２．診断方法と分類
標準的なサーベイランス用の定義はない
侵襲性アスペルギルス症の診断は難しい→EORTC/MSGによる診断基準の理解
３．発症場所による分類
標準的なサーベイランス用の定義はない
市中感染と医療関連感染の区別は難しい

サーベイランスの対象患者をどのように診断するか？

診断に関わる検査
検査分類
項目
従来の微生物学的検査 直接検鏡
（感度が悪い）組織学的同定培養画像検査胸部単純X線写真
胸部CT（高分解能CT）
非培養検査
ガラクトマンナン抗原
1,3-β-Dグルカン
Lateral flow device (LFD) test
分子生物学的検査
PCR
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2018;37:1393-1403.

国際的な診断基準• EORTC/MSGという研究グループが提唱した基準• 3つのカテゴリーに分類－proven（確定診断例）－probable（臨床診断例）－possible（可能性例）• 宿主因子、臨床的基準、微生物学的基準の3つを併せて判断する• 元々は研究目的の診断基準であったが、臨床的な診断確度を評価する上で有用• サーベイランスにおける使用も推奨されているClin Infect Dis. 2008;46:1813-21.
HPSC. National Guidelines for the Prevention of Nosocomial Aspergillosis.

EORTC/MSG－診断カテゴリーと判断基準－カテゴリー
Proven：確定診断例

判断基準－無菌検体の病理・細胞組織学的検査で、組織障害と共にAspergillusを疑う菌糸を認める－無菌検体からAspergillusが発育する

Probable：臨床診断例
1. 宿主因子：少なくとも1つの背景リスク→3つの基準を全て満たす 2. 臨床的基準：少なくとも1つの特徴的なCT所見
気管支鏡所見、副鼻腔所見
3. 微生物学的基準：以下のいずれかを満たす－直接検査…喀痰またはBAL検体の染色・培養でAspergillusに矛盾ない所見－間接検査…血症・血清・BAL検体でガラクトマンナン抗原陽性
Possible：可能性例

宿主因子と臨床的基準を満たし、微生物学的証拠がない
Clin Infect Dis. 2008;46:1813-21.

宿主因子
１．遷延する好中球減少：<500/μL 10日間以上
２．同種造血幹細胞移植

３．プレドニゾロン換算で0.3mg/kg/日×3週間以上
４．過去90日以内の細胞性免疫抑制薬の投与歴－シクロスポリン、TNF-α阻害薬、特異的なモノクローナル抗体、プリンアナログなど
５．先天性重症免疫不全：慢性肉芽腫症
重症複合型免疫不全症など

特徴的なCT所見

air crescent sign

halo sign
CHEST. 2017;151:1356-1374.

症例：60代男性－急性リンパ芽球性白血病の初回寛解導入療法中－FN、好中球減少（<500/μL）20日間－予防内服薬はフルコナゾール－左肺S6に空洞を伴う結節－血清ガラクトマンナン抗原：≧5.0－喀痰培養：Aspergillus fumigatus

診断は？

それは医療関連感染症か？

医療関連感染症であると判断することは難しい
7日間以上の入院歴という専門家意見もMed Mycol. 2011;49 Suppl 1:S24-9.
Bone Marrow Transplant. 2009;44:495-507.

サーベイランスはいつ行うか？

専門家の推奨◆侵襲性アスペルギルス症発生のベースラインを把握するため、高リスク患者（グループ２～４）に対するアクティブサーベイランスの実施を推奨する◆建築・改築工事期間中を通じて、侵襲性アスペルギルス症を示唆する臨床、画像、微生物学的な側面からの患者情報を監視すべきである◆ベースラインから外れた場合、速やかに調査を開始すべきである
HPSC. National Guidelines for the Prevention of Nosocomial Aspergillosis.

サーベイランスの具体例

患者と情報収集
場所：フランス、ルーエンにあるがんセンター
期間：2003年6月～2008年9月の改築工事期間中に実施
方法：前向きサーベイランス
対象：好中球数<500/μLが7日間以上継続した全患者収集項目：基礎疾患、年齢、性別、治療内容、好中球減少期間、入院場所
臨床症状…咳嗽、発熱、胸痛、血痰
画像検査結果、BALの微生物学的検査結果
血清ガラクトマンナン抗原• 入院7日目以降のIPAのみ集計（市中感染を除外）
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Mycopathologia. 2015;179:337-345.

方法• ガラクトマンナン抗原：週2回測定• CT検査：以下の所見があれば2日以内に実施
発熱または呼吸器症状+胸部単純写真で早期IPAを示唆する所見• 全ての症例は多職種で構成された委員会によるレビューに基づき、possible/probable/provenに分類• 一度診断された患者は以後の新規症例検討から除外• エアサンプリング－各部署で週1回(病室、廊下、ナースステーション)
他の高リスクエリア－20 CFU/m3 以下は許容範囲（ICUのみ0 CFU/m3）
Mycopathologia. 2015;179:337-345.

結果• 入院数：705、患者数：438－入院期間：23日間（範囲：7-174）－好中球減少期間：13日間（範囲：7-140）• IPA患者数：102－possible：84（82.3%）－probable：17（16.7%）－proven：1（1.0%）→IPA累積罹患率（probable/proven）：4.1%

Mycopathologia. 2015;179:337-345.

サーベイランス結果

Mycopathologia. 2015;179:337-345.

各職種とサーベイランス
情報収集と判断にあたりチーム編成が重要◆看護師：サーベイランス実施と調整◆医師：診断（呼吸器内科、血液内科、感染症科、放射線科）◆臨床検査技師：病理・培養・真菌マーカー
エアサンプリング（病理、微生物、検体検査）◆薬剤師：抗真菌薬使用

本日は触れていない話題◆抗真菌薬予防－ガイドラインに基づいた高リスク患者への使用－建築・改築工事における曝露リスクに基づいた低～中リスク患者への使用◆エアサンプリング－実施方法－結果の解釈－制限参考ガイドライン・総説

まとめ• 工事期間のサーベイランスでは、アスペルギル
スを調べるのではなく、侵襲性アスペルギルス症の新規罹患を調べることを目的としたサーベ
イランスを考える• 対象とするリスク患者、侵襲性アスペルギルス症の症例定義を確認のうえ、多職種で構成されたサーベイランスチームによる情報収集、評価方法を施設毎に検討する