がんの個別化医療とスーパーコンピュータ
宮野 悟
東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター
miyano@ims.u‐Tokyo.ac.jp
新生命科学分野開拓とスーパーコンピュータ「京」九州大学医学部百年講堂 中ホール１・２
2013年9月19日「世界に一つだけの花」
私たちは一人一人異なるゲノムを持っている「がんは日本の国民病」日本人の半分が罹り、3分の1が亡くなっている

歳をとらない人
その後ろで歳をとっていった人
骨髄異形成症候群で、1999年3月23日東大医学部附属病院で亡くなる（70歳）。

声の出演
高橋和枝
（2代目：28年間）
1970年1月11日~1998年5月10日

磯野カツオ（11歳、小学５年生）（テレビ番組「サザエさん」より。1969年10月放送開始）

つまり、『年寄りはつらいよ』

 どんな病気？
• 骨髄で正常な血液を作れなくなる、代表的な「血液がん」。
• 急性骨髄性白血病への移行が特徴。
• お年寄りに多い。日本で、推定で毎年新たに5千人が罹患。
• その原因は不明だった。
 治療法は？
• 骨髄移植しかない。
• しかし、骨髄移植の適応は一般に60歳まで。

みんな歳をとる
６０歳、６５歳を過ぎても、なんとか働き続け、互いに支えていかねばならない日本社会が到来する。
そう簡単にがんで寝付くわけにはいかない！

読売新聞 2012年1月30日（月）より

私はなぜがんになるの？
•••

個人個人で異なっている遺伝的要因（ＤＮＡ）
腫瘍細胞に蓄積した遺伝子変異（がんゲノム）
環境要因などによるゲノム修飾の変異（エピゲノム）
自滅するシステムが機能していない

自分自身で増殖命令を出せる

増殖を止める外部命令を無視するシステム異常血管新生で血をひきこむ

無限に増殖

浸潤と転移で、どこへでも広がるがんの悪性度や治療応答性、副作用の出やすさなどを規定している

がん遺伝子パラダイムを超えてさらに、がんは複雑• 原発から浸潤、転移へ、がん細胞は変幻。
• がん幹細胞や、正常細胞である血管内皮細胞、免疫炎症細胞などと「つるみ」ながら、• 薬剤耐性を獲得し、• 時空間で進化するヘテロな細胞集団• 複数の原発が進化することもある！

がん遺伝子パラダイムを超えてこの複雑さをどのように理解すればよいのか？

気持ちは、ムンクの『叫び』

さらに、がんは複雑スパコンで加速できた
がん研究の事例Breaking the Complexity of Cancer
数学とスパコンを駆使した大規模データ解析と数理モデリング
システム生物学・バイオインフォマティクス・
遺伝統計学

がんの多様性とダイナミズムをデジタル化

超早期がんマーカー同定

薬効や再発の高精度予測

革新的な分子標的の同定
腫瘍学・がん病理学・がん生物学

薬剤耐性の解明と克服

大規模網羅的オミックス解析システムでがんを読み解く
8

新学術領域研究

システムがん（複合領域：４２０１）
システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
領域代表 宮野 悟 PhD
A01班長 稲澤譲治 MD PhD
A02班長 高橋 隆 MD PhD「世界に一つだけの花」
私たちは一人一人異なるゲノムを持っている

東大医科学研究所ヒトゲノム解析センター
東京医科歯科大難治疾患研究所
名古屋大学医学研究科「がんは日本の国民病」日
本人の半分が罹り、3分の1が亡くなっている

融合研究が活発化状態
システムがん研究の方法論が導入され、本領域を象徴する成果が出てきた。
がん研究の歴史に刻まれる発見(Nature 2011)「骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の解明」
大規模次世代シークエンサー解析、スパコンをフル活用した数理解析チームとの共同により、研究開始から論文発表までわずか１年ほどで(2010年7月～2011年9月11日）、未解決の大問題を解決・発表。

骨髄異形成症候群（MDS）の原因遺伝子の発見
難治性血液がんの克服に向けて

A02 小川誠司（東大医学部附属病院）（現在、京都大学医学研究科教授）
移行

骨髄異形成症候群◇いろいろな血液細胞が作れなくなることで赤血球減少 → 貧血、動悸、息切れ白血球減少 → 感染しやすくなる
血小板減少 → 出血しやすい

急性骨髄性白血病【共同研究】
A01 宮野 悟（東大医科学研究所）

MDS: myelodysplastic syndromes2010年
Illumina GAIIx

スパコンと次世代ｼｰｸｴﾝｻｰを使い、がんの新たな原因機構を発⾒した我が国初の⼤規模ゲノムシークエンス
研究

Illumina
Hiseq2000

次世代シークエン
サーHiseq2000を用いて、29検体の全エクソン・シークエンスを行う• 582例の検体を用いた変異解析で再現確認。

候補変異を高速リシーケンス技術を用いて、多数検体について効率よくスクリーニングする技術を開発

MDSの原因は不明
ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解析センター
スパコン上に、超高速、効率的に変異遺伝子の候補を検出する耐故障性
データ解析パイプラインを構築

6000コア（75TFLOPS）
1PB高速ストレージ

高精度変異同定
アルゴリズムを開発。
血液腫瘍試料には正常細胞が混入しているという困難を克服。

• 変異体を導入HeLa細胞でRNAスプライシング異常が起こることを確認。
• 変異したスプライシング因子が、造血機能に及ぼす効果をマウスに骨髄移植して検討。

268個の体細胞変異を同定

RNAｽﾌﾟﾗｲｼﾝ
ｸﾞ経路の４つの遺伝子に異常が頻出原因を解明

がん研究の歴史で初めての知見

2011年9月

データ解析パイプラインを公開

エクソーム解析・変異解析

融合遺伝子解析

臨床的・生物学的検証

システムがん経費
でアップグレードがん研究の歴史に刻まれる発見

TCGA: 2005年に開始。これまでに毎年約50M$の研究費

Keynote Speechで紹介(2011年11月17日）
Eric Lander, Director of Broad Instituteof MIT and Harvard
Short Biography
BS: Mathematics
MS: MBA
PhD: Molecular Biology

この発見は、世界で初めて、骨髄異形成症候群 （ MDS ） の 原 因 遺 伝子を発見したという意義だけでなく、「RNAスプライシング」の異常が、がんの発症に関わることを示した世界で初めてのもの

My DNAを「シークエンス」
生物のDNA情報を読み取る装置は一般にシークエンサーとよばれ、A, T, C, Gの文字で綴られるDNA情報（ヒトの場合30億文字の情報）をコンピュータで読めるように取り出すことを「シークエンス」
とよんでいます。

だれもが自分のDNA情報を利用できる時代が到来
現在2013年

2013年～2014年

2014年

27時間、40万円
装置：1億円以上

6時間、10万円
装置：1500万円

１時間、10万円～
装置：300‐6000万円

１時間以内、1万円
装置：10万円

リード長：100‐150

リード長：400b

リード長：50Kb‐100Kb

リード長：1Mb

2014年～

Oxford Nanopore Technologies
2000ナノポア集積
Ion Proton

Illumina HiSeq2500

限界 シークエンス量に線形比例して高価な試薬が必要

Genia Technologies
100万ナノポア集積
COMSチップ→数百円

シリコンシークエンサーの登場

2015年～
超安価・高速・高精度
IBM などを初めとする様々な技術開発と応用への展開
ゲノム及びそれに由来する情報の臨床翻訳・解釈が最も重要な課題

シリコンチップのコストはとても安い

さらに、トランスクリプトーム、エピゲノムもこの装置で解析
パーソナルゲノム時代のはじまり

ゲノムビッグデータの誕生しかし、DNAビッグデータを解読して活用できる人材・計算資源が不足
ビッグデータ15

Genia Technologies, Inc.
2013年～ヒトゲノムは100ドル以下、１時間以内“Last‐Generation Sequencer”

http://www.geniachip.com/

DNA sequencing by a nanopore with phosphate‐tagged nucleotides
General principle of single molecule electronic
DNA sequencing by synthesis using PEG‐labeled
nucleotides and nanopore detection
Fig. 2The single molecule electronic Nano‐SBS system, whichis shown schematically in Fig. 2, depicts the DNApolymerase bound in close proximity to the nanopore
entrance. A template to be sequenced is added alongwith the primer. To this template‐primer complex, four
differently tagged nucleotides are added to the bulk
aqueous phase. After polymerase catalyzed
incorporation of the correct nucleotide, the tag‐attachedpolyphosphate will be released and pass through thenanopore to generate a unique ionic current blockade
signal, thereby identifying the added base electronicallybecause the tags have distinct chemical structures.
Kumar S, Tao C, Chien M, Hellner B, Balijepalli A, Robertson JW, Li Z, Russo JJ,Reiner JE, Kasianowicz JJ, Ju J. PEG‐labeled nucleotides and nanopore detection
for single molecule DNA sequencing by synthesis. Scientific Reports 2, Article
number: 684, 2012. doi:10.1038/srep00684
http://www.nature.com/srep/2012/120921/srep00684/full/srep00684.html

「高速に大量のシークエンスデータはでてくるが・・・この解析がボトルネック 」• パーソナルゲノム時代が到来し、米国ではNIH・民間・医師会が共同し、個別化ゲノム医療の実施体制が急速に作られている。
• スパコン、大規模ストレージなどのリソースとデータ解析の人材が必要
2013年１月10日

米国NIH所長
F. Collins

米国National Institute of Health所長
Francis Collinsは、 “NIH & Big Data”対応にAssociate Director for Data Scienceを設置し、人材をリクルートすることを発表“Tackling the Big Data Program”‐ Centers of Excellence for Biomedical Big Data‐ 18
http://www.nih.gov/news/health/jan2013/od‐10a.htm

「私のがん」の黒幕たちを暴き出すために、なぜスパコンが必要なのか？

スーパーコンピュータでシークエンスのアセンブリとデータ解析
メディカルインフォマ
ティクスの達人たち
検体

Ion Proton

スパコンシステム

１日～

親から受け継いだゲノム
黒幕Ｘ

半導体シークエンサー

がんを発症
する鍵遺伝
子の変化

黒幕
Ｚ

６時間
正常組織 ９００億文字
がん組織１２００億文字のデータ

環境因子による変化を受けたゲノム
19

パーソナルゲノム

がんを発症する鍵遺伝子の変化

環境因子による変化を受けたゲノム

様々なリスクがわかる。治療方針が立つ。

親から受け継いだゲノムこれまでは「研究」のために行っていたシークエンスに対し、がんや患者さんの全DNA情報をシークエンスし、臨床的に翻訳・解釈することが現実になった。

臨床シークエンスの時代に入った
全ゲノム臨床シークエンス（患者さんに返す）研究がはじまった。
• 2009‐2011年： “One In A Billion”(http://www.pulitzer.org/archives/9180)：米国ウイスコンシン医科大学が世界で初めての全遺伝子解析に基づく治療を行った。
そのレポート記事に2011年Pulitzer賞が与えられる。
http://www.pulitzer.org/archives/9180– 米国NIH所長Francis Collinsが2012年予算要求演説の結論の中で引用。

• 2011年12月6日：米国NIH発表 “ゲノムシークエンスに基づく医療応用研究に$4.16億ドル”（４年間で400億円）• 2012年6月20日：トロントの Hospital for Sick Children が半導体シークエンサー(Ion Proton)を導入し、将来的には、1万人/年の規模で全ゲノム臨床シークエンスをすることを発表

臨床シークエンスの時代に入った全ゲノム臨床シークエンス（患者さんに返す）研究がはじまった。
• 2012年2月2日：カナダOntario Institute forCancer Researchは、 国際がんゲノムコンソー
シアムの成果に基づき、がんの臨床シークエンスに基づく個別化医療の研究開始を発表• 2012年：3500以上の単一遺伝子疾患が知られているが、新生児に対してそれらを一度に検索ために、全DNAシークエンスとそのデータ解析を約50時間で行い、診断をして治療方針を決定したという報告(University ofMissouri‐Kansas City: Science TranslationalMedicine. 4(154):154ra135).

23

臨床シークエンスの時代に入った• 2013年1月28日～29日：米国NIHが主催したGenomicMedicine IVでは、 “Physician Education in Genomics” がテーマで、循環器系、がん、小児科などの多数の医師会(professional socieities)が、ゲノム医療のための「医師の教育」に取り組んでいるかが報告された。
http://www.genome.gov/27552294• 2013年9月には、Genomic Medicine Vで “Unifying US Effortsfor Coordinating Genomic Medicine Implementation”がテーマ。
• 2014年1月には “Genomic Medicine is Global”をテーマにGenomic Medicine VIが開催される。国際連携が議論される予定。

「米国ではまさに明日の問題！」

Genetic Gamble
2012年7⽉8⽇〜New Approaches to Fighting Cancer

Dr. Lukas Wartman
Washington Univ. St. Louis
白血病の研究者が白血病になり・・・
次世代シークエンサーとスパコンによるデータ解析で、腎癌の抗癌剤 “スーテント”の有効性が示唆され、彼の白血病が寛解"I was definitely scared. It was so unreal," said Dr. Wartman on first suspecting that he had
leukemia, the very disease he had devoted his medical career to studying.
A drug that had been tested and approved only for advanced kidney cancer. Dr. Wartman
became the first person ever to take it for leukemia.
http://www.nytimes.com/2012/07/08/health/in‐gene‐sequencing‐treatment‐for‐leukemia‐glimpses‐of‐the‐future.html
25

個別化医療のためのメディカルインフォマティクス（がんを例として）
全ゲノム解析をしていない従来の医療では全ゲノム・全ﾄﾗﾝｽｸﾘﾌﾟﾄｰﾑ解
析をすると大腸がん患者さんでは、肺がんの原因遺伝子の変異は無視される

私のがんにびったりあった副作
用の無い抗癌剤と治療法がありました！

最先端シークエンサー

全ゲノム解析

薬剤応答システム解析

パーソナルゲノム・トランスクリプトーム・エピゲノム・
プロテオーム・メタボローム•Tamoxifen•Anastrozole•Doxorubicin•Paclitaxel•Cisplatin•Etoposide•Amrubicin•Cyclophosphamide•Doxorubicin
•5FU
•UFT
•Oxaliplatin•Irinotecan•Idarubicin•Daunorubicine•Cytarabine

ゲノム変異別分類

HER2 amplification

抗がん剤・治療法•Trastuzumab•Lapatinib•Gefitinib•Erlotinib

バイオメディカル
ビッグデータ解析

ALK fusion•Crizotinib

RET fusion•Vandetanib

大規模のゲノム及び遺伝子発現データ、薬理・疾患情報のデータ解析による個別化医療の基礎デー
タ・知識ベース

BRAF mutation•Vemurafenib

PIK3CA mutation•Temsirolimus

BCR‐ABL fusioncKIT mutation•Imatinib

・・・

EGFR mutation

・・・

臓器別による抗癌剤の選択のみ

個別化医療のためのメディカルインフォマティクス

翻訳・
解釈26

Jan 10, 2013
Geisinger Health System

Although the potential for genomics to contribute to clinical care has long been anticipated, the pace of defining
the risks and benefits of incorporating genomic findings into medical practice has been relatively slow. Several
institutions have recently begun genomic medicine programs, encountering many of the same obstacles anddeveloping the same solutions, often independently. Recognizing that successful early experiences can inform
subsequent efforts, the National Human Genome Research Institute brought together a number of these groups todescribe their ongoing projects and challenges, identify common infrastructure and research needs, and outline an
implementation framework for investigating and introducing similar programs elsewhere. Chief among thechallenges were limited evidence and consensus on which genomic variants were medically relevant; lack ofreimbursement for genomically driven interventions; and burden to patients and clinicians of assaying, reporting,intervening, and following up genomicfindings. Key infrastructure needs included an openly accessible knowledge
base capturing sequence variants and their phenotypic associations and a framework for defining and cataloging
clinically actionable variants. Multiple institutions are actively engaged in using genomic information in clinical care.
Much of this work is being done in isolation and would benefit from more structured collaboration and sharing ofbest practices.Genet Med advance online publication 10 January 2013Genetics in Medicine (2012);
doi:10.1038/gim.2012.157.

Mayo Clinic
Richard Weinshilboum教授（薬理ゲノム）• メイヨーは5年以内に10万人の全ゲノム情報のデータを取り、電子カルテとリンクさせる• 専用のコンピュータ棟も建築中（2013年１月の情報）
メイヨークリニックのあるミネソタ州ロチェスターは人口10万人の町で、メイヨークリニック関係の雇用が3万5千人、医師がレジデントとを含めると5000人。入院ベッドは2000床で、年間延べ患者数は100万人、この内隣接する地域が５０％、その他の米国からが45％、海外から５％（5万人）。ロチェスター空港はボーディンブブリッジは2つしかありませんが、著名人がメイヨーを受診するため、プライベートジェットで乗り付けるそうです。 完全な医療都市です。アリゾナとフ28
ロリダにも病院を持っています。

シカゴ大学Grossman教授のブログ
100万人ゲノムが医療を変える•Managing and Analyzing 1,000,000
Genomes: September 18, 2012 by Robert Grossman•Recently, we have been thinking about what you might call theMillion Genome Challenge. Over the next several years, theNational Cancer Institute, and perhaps other organizations, willsequence a million genomes and use this data to increase ourunderstanding of biological pathways and of genomic variation
across individuals. With this knowledge, we can begin to stratifydiseases, leading to precision diagnosis and precision treatmentthat is personalized for individual patients.
The numbers associated with a million cancer genomes areworth thinking about. The whole genome data for a tumor and amatching normal tissue sample require about 1 TB. Thus, one
million genomes require about 1,000,000 TB. This is 1,000 PB or
1 EB. Compressing the data might reduce the data by about afactor of 10. Throwing away the alignment data and retaining
only the variation data would reduce the data by about a factorof about 100. Assuming it costs about $1,000 to sequence eachwhole genome, the project as a whole requires about $1B for•the sequencing. It might require another $1B for theinfrastructure and analysis. Althoughobviously a large project, a project like thisis likely to fundamentally alter the way weunderstand and treat diseases.

29

30

我が国の風景31

パーソナルゲノムに基づく個別化医療の推進（これからの医科研５年間）
がん・感染症患者

2001年より遺伝子カウンセリングと遺伝子検査体制が整備されている。

お金はないですが、やります！

医科研附属病院
遺伝カウンセリング

検体

超並列シークエンサー

スパコンによるデータ解析

2013年ヒトゲノムは10万円以下で解析

225 TFLOPS計算ノード

全DNA解析
トランスクリプトーム解析

パーソナルオミクス情報
1人当たり0.5TBを超えるデータ

エピゲノム解析

4.4PBストレージ
3PB Lustre File System

PersonalizedMedicineTeam

ネットワーク分離
スパコン
高セキュリティ
データ解析室ヒトゲノム解析センター
スパコン：国際がんゲノムコンソーシアムを初めとするゲノムシークエンスデータ解析の体制が整っている。

医療介⼊の予測•最適な治療法・治療薬量の決定•副作用の回避•個別化検診・サーベイランスの実施•体質に応じた予防法

先端医療研究センター・医科研附属病院

血液がん：年間400件以上の多様な遺伝子検査と診療の実績
大腸がん：100症例以上の遺伝性大腸
がんの遺伝子診断と診療ヒトゲノム解析センター
••
•
•
•

計算能力：２２５ TFLOPS（ピーク性能）
ストレージ：Lustre 高速ストレージ(3PB) + ニアライン(2PB)
リース：６年リースで６０億円弱（2009.1～2014.12)
消費電力：実測値550KW～800KW（ピーク値1200KW）
多様なライフサイエンスアプリに対応：22,704コア
ノード数

CPU

メモリ/ノード

Shirokane 2(分散メモリサーバ)

504

CPU:AMD Opteron 6276
2.3GHz (16cores) × 2

32GB

16.128TB

16,128

Shirokane2(分散メモリサーバ)

12144GB

1.728TB

144

Shirokane2(共有メモリサーバ)

1

2,000GB

2TB

128

Shirokane1(分散メモリサーバ)

764

32GB

24.448TB

6,112

Shirokane1(分散メモリサーバ)

12

128GB

1.536TB

192

CPU:Intel Xeon X5675 3.06GHz(6cores) × 2
CPU:Intel Xeon
E7 8837 2.66GHz(8cores) × 16
CPU:Intel Quad Core
Xeon E5450 3.0GHz(4cores) × 2
CPU:AMD Quad Core Opteron 8356
2.3GHz(4cores) × 4

総メモリ

総コア数

SHIROKANE システム全体構成図

Shirokane1

分散メモリ型サーバタイプＢ
504ノード：
CPU:AMD Opteron 6276
2.3GHz (16cores) × 2
メモリ:32GB764ノード
CPU:Intel Quad Core
Xeon E5450 3.0GHz(4cores) × 2
メモリ:32GB

容量
2.3PB

高速ディスクアレイ

高速ディスクアレイ

容量500TB

容量500TB

データバックアップ
サーバ

データバックアップ
サーバ
容量
1PB

12ノード
CPU:Intel Xeon X5675
3.06GHz (6cores) × 2
メモリ:144GB

高速データ通信ネット

容量
500TB

３階

分散メモリ型サーバタイプＡ

12ノード
CPU:AMD Quad Core
Opteron 8356 2.3GHz(4cores) × 4
メモリ:128GB

高速データ通信ネット

１階

分散メモリ型サーバタイプＢ

分散メモリ型サーバタイプＡ

共有メモリ型サーバ
CPU:Intel Xeon
E7 8837 2.66GHz(8cores) × 16
メモリ:2TB

Shirokane2

ＤＢサーバ

34
東京大学 医科学研究所 ヒトゲノム解析センター 2011 年 12 月 作成

パーソナルゲノム時代の基盤ファイルシステム
ヒトゲノム解析センターの場合
ライフサイエンス系利用に特化したコンピュータ

35メタデータアクセス
 ジョブの数、ジョブの入出力ファイルの数が多い 1ジョブセットで数万ファイルが作成・参照されることも多い
2,500,000

ヒトゲノム解析セン
ター

2,000,000

ジョブ数

1,500,000

Shirokane2

500,000

13,446,923 ジョブ

Shirokane2

9,968,079 ジョブ

合計

23,415,102 ジョブ

比較のためにつけております0
1月

Shirokane1
Shirokane2

Shirokane1
Shirokane1

1,000,000

Shirokane1
Shirokane2

2012年度実績

1月
1,822,799

2月

2月
737,649
97,4513月
1,876,145
1,071,403

ジョブ数（2012年合計）
13,446,923
9,968,079

月平均
1,120,577
906,1893月

4月

4月
688,983
623,953

5月

5月
1,362,230
577,1216月

6月
1,182,873
706,634

7月

7月
789,337
621,9908月

9月

8月
714,301
1,553,523

10月

9月
2,058,491
809,651

11月

12月

10月
1,062,914
910,35711月
906,922829,960

12月
244,279
2,166,036

東大情報基盤センター

2012年年度実績

FX10

322,555 ジョブ(4月‐12月)

HA800091,979 ジョブ

SRI16000

58,041 ジョブ
36

困難はいろいろありますが37

だれもが保険証を持っているように自分のＤＮＡ情報をもって医療を受ける時代がやがて来る。

DNA情報に基づいた個別化医療
Francis S. Collins著（米国National Institute of Health所長）（邦訳 ＮＨＫ出版）