愛知学院大学薬学会誌

第7巻

＝総説＝
糖尿病性神経障害の成因に基づく治療
Pathogenesis and treatment of diabetic neuropathy
加藤宏一 *、巽 康彰、加藤文子、服部亜衣、林 久男
Kato Koichi, Tatsumi Yasuaki, Kato Fumiko, Hattori Ai, Hayashi Hisao

愛知学院大学薬学部医療薬学科薬物治療学講座
Laboratory of medicine, Aichi Gakuin University School of pharmacy

Summary
Various factors have been implicated in the pathogenesis of diabetic neuropathy such as polyol pathway hyperactivity, abnormal protein
kinase C activity, increased oxidative stress, increased non-enzymatic glycation, advanced glycation end products (AGEs) accumulation, andreduced synthesis of neurotrophic factors and C-peptide. Incretin deﬁciency such as glucagon-like-peptide 1 (GLP-1) and gastric inhibitory
polypeptide (GIP) is also involved in the pathogenesis of diabetic neuropathy. These glucose-mediated metabolic abnormalities affect all
cellular components of nerve tissue including neurons, Schwann cells, and endoneurial endothelial cells.
The precise mechanism of action of each pathogenic factor and the interaction of these factors still remains unknown. Therefore, thepathophysiological mechanisms should be elucidated for all cellular components of nerve tissue including neurons, Schwann cells, andendoneurial endothelial cells. Elucidation of the pathogenesis of diabetic neuropathy is essential for establishing effective treatment for thisneuropathy.
Keywords: diabetic neuropathy, pathogenesis, polyol pathway, PKC, oxidative stress, glycation, neurotrophic factor, C-peptide, incretin

はじめに律神経障害のひとつである心伝導系の異常は、致死的な糖尿病性神経障害は、“ 高血糖の随伴症状 ” ともいわ不整脈を起こし糖尿病患者の突然死の原因であると考えれており、糖尿病発病後に早期から発症し、糖尿病慢性られており、患者の生命予後にも大きく影響することが合併症の中でも最も頻度が高いことが知られている 1, 2)。

知られている。

糖尿病診断時に既に約 5% 程度が神経障害を合併してお糖尿病性神経障害の治療には厳格な血糖コントロールり、一般的にはその合併率は 40% 前後であると考えらが不可欠であるが、血糖値を正常なプロファイルにするれている。神経障害早期には自覚症状を認めず、あるいことは困難である場合も多い。そこで神経障害の成因には両側の足趾や足底の軽度のしびれなどの異常知覚が存基づく治療が必要となる。糖尿病性神経障害の成因には在するのみであり、臨床的に大きな問題とならない場合

ポリオール代謝異常、プロテインキナーゼ C (PKC) 活性が多い。しかしながら、神経障害の病状が進行するにと異常、酸化ストレスおよび非酵素的糖化反応、神経栄養もない、しびれや痛み等の自覚症状が患者の日常生活を因子や C-peptide の低下などの代謝異常、また高血糖あ損なう程度まで増悪し、また自律神経障害の起立性低血

るいはこれら代謝異常によって惹起される神経血流低下

圧によるふらつきや失神、膀胱無力症による排尿障害、があげられる（図１）3-6)。近年、糖尿病性神経障害の成あるいは糖尿病性壊疽による下肢切断に至る場合もあり因のひとつとしてインクレチン作用の低下が注目されて患者の quality of life（QOL) を大きく損なう。また、自おり、インクレチン関連薬の神経障害に対する有効性が*Corresponding author
Kato Koichi
Tel: 052-757-6779 ; FAX: 052-757-6799*E-mail address: kkato@dpc.agu.ac.jp

−1−

＝総説＝

糖尿病性神経障害の成因に基づく治療報告されている。本総説ではこれらの糖尿病性神経障害

epalrestat の臨床研究において神経障害の神経伝導速度の成因にそった治療について概説する。

遅延が抑制されること、すなわち神経障害進展阻止効果が報告されている（図３）9)。この研究では、血糖コンポリオール代謝異常

トロールが良好なほど、また神経障害が軽度であるほど糖尿病性神経障害の成因としてのポリオール代謝活性アルドース還元酵素阻害薬が有効であることが明らかと異常は、高血糖によりポリオール代謝活性が上昇し、神なっており、より神経障害早期からの投与が望ましいと経内のソルビトール蓄積とミオイノシトール含量の減少考えられる。しかしながらアルドース還元酵素阻害薬が起こり、ホスホイノシチド代謝活性低下とジアシルグ

epalrestat の神経障害に対する効果は進展阻止するものでリセロール産生減少、さらに PKC 活性、特に PKC- αあり、将来的な重度神経障害への伸展を阻止する治療意低下、ひいては細胞内のエネルギー維持に重要な働きを義は非常に大きいが、神経障害の著明な改善効果や治癒する Na+/K+-ATPase 活性低下が起こるとするものである効果まで得られる症例は多くないのが現状である。

7, 8)

（図２）

。基礎的実験では糖尿病モデル動物においてポリオール代謝経路の律速酵素であるアルドース還元酵

PKC 活性異常素（aldose reductase: AR) の阻害薬である aldose reductase

PKC は、細胞における重要な情報伝達物質のひとつでinhibitor（ARI）により神経内のポリオール含量異常のあり、細胞の増殖、分化、収縮、血管透過性、細胞外基改善とともに神経伝導速度、心電図 RR 間隔変動係数や質の産生あるいはイオンチャネル活性など細胞の多種多神経内血流量などの神経機能の障害のみならず、神経線様な生理機能を制御する。糖尿病状態では PKC の活性維の減少、軸索萎縮および神経の再生能の低下、皮下神異常が起こり、これらの生理機能異常が惹起されること

経線維の短縮、などの形態学的異常も改善されることがにより合併症が発症すると考えられている 10, 11)。網膜、明らかにされている。

大動脈、心臓および腎糸球体などの組織・細胞において我が国ではアルドース還元酵素阻害薬の臨床使用が高グルコース下で PKC 活性が上昇することが知られて可 能 で あ る。 こ の ア ル ド ー ス 還 元 酵 素 阻 害 薬 で あ るいる。これらの組織における PKC 活性亢進は、高グルコースにより PKC の活性化物質であるジアシルグリセロー
ルの産生が増加することにより PKC、特に PKC- βアイ

HYPERGLYCEMIAMETABOLICFACTORS

ソフォームが活性化し、血管透過性や細胞外基質産生の
VASCULARFACTOR

3RO\RO 3DWKZD\2[LGDWLYH6WUHVV

3URWHLQ.LQDVH&*O\FDWLRQ$*(V

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1HUYH%ORRG)ORZている。基礎的研究において PKC- β特異的阻害薬により糖尿病性腎症、網膜症などの合併症の発症・進展が阻止されることが確認されている。
これに対して神経障害では先述のように、ポリオール代謝の亢進を介して PKC 活性が低下し、Na+/K+-ATPase

NeuralCellDysfunctions

活性低下を来して神経機能が障害されることが想定され

DIABETIC NEUROPATHY

図1

異常などが起こり、網膜症や腎症が発症すると考えられている。神経組織での PKC 活性が低下あるいは不変でPathogenesis of diabetic neuropathy
䠖 &RQWURO Q 
䠖 (SDOUHVWDW Q 1(85$/&(//6(1'21(85,$/9(66(/6Ĺ3RO\ROSDWKZD\0&19&KDQJH PV$/7(5('3.&$&7,9,7<,1',$%(7,&1(8523$7+<+\SHUJO\FHPLD

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図2

図 3 Long-term clinical effect of epalrestat, an aldose
reductase inhibitor, on median motor nerve conduction
velocity (MNCV)9)

Polyol pathway and PKC activity−2−

Kato et al.

あることが報告されていたが、培養シュワノーマ細胞に化ストレスは密接な関連性を有すると考えられる。

おける検討では高グルコースにより PKC 活性が低下し、抗酸化薬による神経障害の治療に関する基礎的な報

さらには膜分画における PKC- αアイソフォームが減少

告には、ビタミン C、ビタミン E、N アセチルシステイすることが明らかとなった 12)。この様に糖尿病状態ではン、nuclear factor-κB（NF-κB）阻害薬、poly(ADP-ribose)

神経系細胞において PKC- α活性が低下しており神経機polymerase 阻害薬など数々あげられるが、これまでの糖能が障害されると考えられる。

尿病患者における臨床試験では、ビタミンＥおよびαリしかしながら、神経の構成組織であり神経栄養血管である神経内細小血管では PKC 活性が網膜、心、腎と同ポ酸により神経の電気生理学的検査あるいは自覚症状の改善が報告されている 15)。

様に亢進しており、神経内血流が減少していることが想定される。そこで糖尿病ラットに PKC β特異的阻害薬を投与したところ、神経内血流減少の増加とともに神経
3)

グリケーション
糖はタンパク質との共存下において非酵素的にタンパ伝導速度遅延が改善することが明かとなった 。神経系

ク質と結合しグリケーション（非酵素的糖化反応）を引

細胞における PKC- α活性低下にもかかわらず、PKC-き起こす。糖尿病状態ではグリケーションにより中間糖β特異的阻害薬が神経機能異常を改善した事実は、神経化生成物や AGEs が過剰に生成され、これらの糖化産物障害の成因として神経内細小血管における PKC- β活性が組織に蓄積することにより神経障害を含めた糖尿病合上昇を介する血流異常の重要性を示唆するものである。

併症が発症・進展すると考えられている。糖尿病ラット

以上の如く糖尿病状態では、神経組織の神経系細胞ににおける免疫組織学的検討では AGE のひとつであるカ

おいて PKC- αアイソフォーム活性が低下し神経機能異ルボキシメチルリジンが神経線維、シュワン細胞、神経常が惹起されるが、一方で神経内細小血管では PKC- β内小血管の内皮や周皮細胞に蓄積していることが確認さ活性が亢進しており神経内血流量が減少する（図２）。

れている 16)。AGE は神経内血管内皮細胞に対しては一

これらの PKC 活性異常が糖尿病性神経障害の発症・進酸化窒素（nitric oxide: NO）の産生低下、Tumor Necrosis

展に深く関与していると考えられる。

Factor- α（TNF- α ） な ど の サ イ ト カ イ ン 産 生 増 加 な

神経障害の成因として重要性から PKC- β選択的阻害

どを惹起し、神経内細小血管の血流減少を引き起こす薬の神経障害に対する効果が検討されたが、自覚症状のが、一方、ニューロンおよびシュワン細胞では Na+/K+-改善は認められたが神経機能検査の有効性は認められなATPase 活性低下などの神経機能障害をもたらすと考えかったことから、開発は中止となっている。

られている。
RAGE と神経障害の関連に関しては、RAGE に ligandが結合することにより NF-κB が活性化され各種の炎症酸化ストレス
酸化ストレスは DNA を断片化、あるいはタンパク質性サイトカインが分泌されること、また RAGE ノックアや脂質を酸化することにより細胞障害を引き起こすこと

ウトマウスでの検討では streptozotocin（STZ）により糖が知られており、発癌、老化、動脈硬化などの成因とし尿病を誘発しても神経障害を認めないことが報告されてて考えられているが、糖尿病状態でも酸化ストレスが亢いる 17)。グリケーションを阻止することを目的とした薬進することにより神経障害を含む糖尿病合併症が発症・剤には AGE 産生阻害薬であるアミノグアニジンや OPB-13, 14)。糖尿病における酸化ス

9515、AGE の架橋を切断する AGE cross-link breaker、可トレス亢進の機序として、糖の自動酸化が亢進すること

溶型デコイ受容体（endogenous secretory RAGE: esRAGE）により活性酸素の産生が増加する。またポリオール代謝などがあげられる。副作用などの問題もあり、これら薬の 亢 進 に よ る nicotinamide adenine dinucleotide phosphate剤の神経障害に対する臨床成績は報告されていない。

進展すると考えられている（NADPH）の低下を介したグルタチオンサイクルの活性低下や糖化反応によるスーパーオキシドジスムターゼ

神経栄養因子などの抗酸化酵素の失活により、酸化ストレスの消去

神経栄養因子は、神経系細胞の分化、生存や機能維持機能が低下する。ポリオール代謝の最終産物であるフルに重要な役割を持つ内因性の因子である。糖尿病状態にクトースから産生されるメチルグリオキサールは強力なおける神経栄養因子の低下が神経障害の成因のひとつと活性酸素産生能を有し、細胞障害を引き起こすことが知考えられており、神経組織におけるインスリン、insulin-られている。活性酸素は後期糖化最終産物（adevanced

like growth factor-1 (IGF-1)、nerve growth factor (NGF)、

glycation endproduct: AGE）の生成過程や AGE が AGE 受

neurotrophin3 (NT-3)、ciliary neurotrophic factor (CINF)、

容 体 (receptor for advanced glycation end products: RAGE)

glia cell-derived neurotrophic factor (GDNF) などが低下しに結合する際にも産生されるため、グリケーションと酸ており、これらの神経栄養因子の投与により神経機能の−3−

＝総説＝糖尿病性神経障害の成因に基づく治療改善が報告されている 18)。NGF の神経障害に対する臨PVかった。

0&19

床試験が行われたが、臨床症状の改善効果が認められなC-peptide

C-peptide はプロインスリンからインスリンが産生の際の副産物であり、インスリン分泌の指標として用いられている。この C-peptide にインスリン様作用を含めた

様々な生理機能を有することが明らかとなっている。1&RQWURO&RQWURO
([HQGLQ'0'0([HQGLQ

SYV&RQWURO SYV'0

型糖尿病患者における臨床試験においても神経障害を改善することが報告されている 19)。我々の基礎的検討では培養不死化シュワン細胞 (IMS32 細胞 ) において高グル図4

Effect of exendin-4 on MNCV in diabetic mice (DM)21）

コースにより細胞増殖能は低下するが、この増殖低下を
C-peptide が ERK1/2 のリン酸化を介して改善した。少な経障害を十分に改善することができなかった事実から

くとも 1 型糖尿病患者では C-peptide 分泌が枯渇していも、最初の代謝異常が高血糖とインスリン作用不足であることから、1 型糖尿病の神経障害に対して C-peptide がることを考慮すれば、血糖コントロールを正常な血糖プ有効である可能性が考えられる。

ロファイルとなるよう厳格に行い、高血糖の成因となるインスリン分泌不全やインスリン抵抗性などの代謝異常

インクレチンの是正を行い、その上で主要な成因であるポリオール代

糖尿病治療薬としてインクレチン関連薬である謝異常、酸化ストレス、グリケーションなどを同時に是

glucagon-like peptide 1（GLP-1）受容体作動薬や dipeptidyl-正する必要があると考えられる。糖尿病性神経障害の成peptidase 4（DPP-4）阻害薬が臨床使用されている。これ因の全容は未だ解明されておらず、今後これらの病態がらの薬剤は、インスリンの分泌促進作用やグルカゴン分解明されることにより、神経障害の治療法が確立するこ泌抑制作用により血糖降下作用を発揮する薬剤であるが、とが期待される。

血糖降下作用とは別に神経に対する直接保護作用を有し、基礎的研究で糖尿病性神経障害に対しての有効性が報告

参考文献されている 20)。STZ 糖尿病マウスにおいて GLP-1 受容体1）Little AA, Edwards JL, Feldman EL (2007) Diabetic作動薬である exendin-4 投与により運動および感覚神経伝導速度遅延が有意に改善、さらに exendin-4 による DRG

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Neurol 3:331–340に gastric inhibitory polypeptide（GIP）ノックアウトマウス

3）Nakamura J, Kato K, Hamada Y, Nakayama M, Chaya

による検討では、ワイルドタイプに比して神経伝導速度

S, Nakashima E, Naruse K, Kasuya Y, Mizubayashi R,

遅延や知覚機能障害を認めることから、GIP の神経機能Miwa K, Yasuda Y, Kamiya H, Ienaga K, Sakakibara F,に対する役割の重要性を示唆している

22)

Koh N, Hotta N (1999) A protein kinase C- β -selective。

一方、インクレチン関連薬である DPP-4 阻害薬は、血inhibitor ameliorates neural dysfunction in streptozotosin-

中 GLP-1 および GIP 濃度を増加させることにより血糖降下作用を発揮するが、DPP-4 阻害薬である vildagliptin

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も GLP-1 や GIP と同様に STZ 糖尿病ラットにおける神Biochim Biophys Acta 1792(10):931-940

経伝導速度遅延および表皮内神経線維密度低下を改善す

5）Zenker J, Ziegler D, Chrast R (2013) Novel pathogenic

ることが報告されている 23)。現時点では神経障害に対す

pathways in diabetic neuropathy. Trends Neurosci

る臨床研究の報告は認めていないが、今後の検討が期待

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6）Kato K, Feldman EL, Nakamura J (2014) Pathogenesis ofされる。

Diabetic Neuropathy From the point of View of Schwann
cell Abnormalities. In: Sango K and Yamauchi J (ed)まとめ
以上、神経障害の成因に基づく治療について概説した。

Schwann Cell Development and Pathology. Springer

神経障害の成因には多種多様な代謝異常および血流異常

Japan, 135-146, ISBN 978-4-431-54763-1, ISBN 978-4-が存在する。これまで単一の成因に基づく治療薬では神431-54764-8 (eBook)−4−Kato et al.

7）Greene DA, Lattimer SA, Sima AA (1987) Sorbitol,Curr Pharm Des 14(10):953-961

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