32日呼吸誌●症5（1），2016

例

関節リウマチの治療中に合併した播種性ノカルジア症の 1 例
緒方大聡

今永知俊

田原正浩

森脇篤史

要旨：症例は 59 歳，男性．関節リウマチ，間質性肺炎に対してプレドニゾロン，サラゾスルファピリジン，タクロリムスを投与中であった．入院 12 日前に湿性咳嗽が出現し，近医で胸部異常影を指摘され当院紹介．
入院時，人工呼吸管理を要する著明な低酸素血症を認め，18 時間後に死亡した．病理解剖で両肺，両腎，肝，骨に Nocardia 属細菌による化膿性壊死性肉芽腫性病変を認め，経気道感染を契機とした播種性ノカルジア症と診断した．免疫低下状態では，肺ノカルジア症は急速に全身へ播種することがある．
キーワード：肺ノカルジア症，播種性ノカルジア症，Nocardia brasiliensis，Nocardia veterana，
関節リウマチPulmonary nocardiosis, Disseminated nocardiosis, Nocardia brasiliensis, Nocardia veterana,
Rheumatoid arthritis

緒言

関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）に対して免疫抑制剤を投与中に人工呼吸管理を要する急性呼吸不全

与は受けていなかった．12 日前より湿性咳嗽が持続し，5 日前に前医を受診したところ胸部 X 線撮影で右上肺野に浸潤影を指摘された．入院前日より胸痛と呼吸困難感が出現し，精査加療目的で当科紹介入院となった．

を合併して死亡し，病理解剖の結果，播種性ノカルジア症

既往歴：特記すべき事項なし．と診断した 1 例を経験した．薬剤感受性による簡易同定1）

生活歴：喫煙 20 本/日×20 年，40 歳時に禁煙．飲酒なでが疑われたが，のちにホルマリン固定した剖検肺で行った 16S ribosomal RNA 遺伝子検索

し．アレルギーなし．
初 診 時 身 体 所 見： 身 長 165 cm， 体 重 50.7 kg． 体 温が最も有力と考えられた．いずれの36.7℃，脈拍 121/min・整，血圧 74/53 mmHg，呼吸数

菌種においても，検索しえたかぎりでは重篤な呼吸不全

30/min，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）88％（O2 15の症例報告は非常に少なく，貴重な症例として報告する．

L/min）．頭頸部 眼瞼結膜貧血なし，眼球結膜黄染なし．

で症例

患者：59 歳，男性．

胸部 心音正常，心雑音なし，呼吸音は両側下胸部で湿性ラ音を聴取．
検査所見（Table 1）：C 反応性蛋白（CRP）28.2 mg/

主訴：湿性咳嗽，胸痛，呼吸困難感．

dl と炎症反応が亢進し，低アルブミン血症，軽度の肝障

現病歴：7 年前に近医で RA と診断され，6 年前よりプ害，血液凝固異常を認めた．動脈血液ガス分析では O2

レドニゾロン（prednisolone），サラゾスルファピリジン

15 L/min 投与下で PaO2 60.8 Torr と著明な低酸素血症を（salazosulfapyridine）が開始され，2 年前にメトトレキ認めた．入院 5 日前に前医で採取された喀痰よりサート（methotrexate：MTX）が開始された．4ヶ月前属細菌が検出された．に間質性肺炎を合併し，MTX がタクロリムス（tacroli-画像所見：入院 5 日前の胸部 X 線（Fig. 1a）で認めらmus）に変更された．スルファメトキサゾール/トリメトれた右上肺野の consolidation は空洞形成し，両下肺野にプリム（sulfamethoxazole-trimethoprim：ST）の予防投

広汎な粒状網状影が出現した（Fig. 1b）．胸部単純 CT ではランダムに分布する粒状影が認められた．また，右肺連絡先：緒方 大聡〒805‑8508 福岡県北九州市八幡東区春の町 1‑1‑1
製鉄記念八幡病院呼吸器内科（E-mail: md105020@gmail.com）（Received 9 Jun 2015/Accepted 13 Oct 2015）

上葉には空洞性変化を伴った consolidation，さらに両肺下葉を中心にすりガラス影や consolidation，気管支血管束肥厚，小葉間隔壁および葉間胸膜の肥厚が認められた（Fig. 2）．
臨床経過：入院時，著明な低酸素血症と急性循環不全関節リウマチに合併した播種性ノカルジア症

33

Fig. 1 （a）Chest X-ray on 5 days before admission showed infiltration in theright upper lung field.（b）Chest X-ray on admission showed diffuse consolidation in the bilateral lower lung fields, and cavitation occurred inside the infiltration.

Fig. 3 Right lower lobe obtained at autopsy examination. Microscopically, many purulent necrotizing
granulomas were seen（hematoxylin and eosin staining, ×40）.

（sivelestat）投与を開始した．しかし治療への反応性にFig. 2 Chest simple CT scans on admission revealed
consolidation with cavitary lesions in the right upper
lobe and randomly distributed small nodules. Moreover, they showed diffuse ground-glass opacity, consolidation, peribronchovascular interstitial thickening,
and interlobular septal thickening.

乏しく，入院後 18 時間で死亡した．剖検では，両肺，両腎，肝，骨に多数の化膿性壊死性肉芽腫性病変を認め（Fig. 3），各検体の培養で属細菌が検出された．

皮膚病変はなく，同菌の経気道感染を契機に播種性に進行した内臓ノカルジア症と診断した．同菌はイミペネム（imipenem：IPM），カナマイシン（kanamycin：KM）に耐性を示し（Table 1），薬剤感受性による簡易同定1）でを認めた．ただちに人工呼吸管理を開始し，急性循環不全に対して大量補液を施行した．前医より喀痰で属細菌を検出したとの連絡を受け，イミペネム/に該当したが，長く保存したホルマリン固定の剖検肺標本での 16S ribosomal RNA 遺伝子検索を千葉大学真菌医学センターに依頼したところ，シラスタチン（imipenem/cilastatin：IPM/CS）1.5 g/日，基準株（AY756566）との相同性が 93％と最も高かっアミカシン（amikacin：AMK）500 mg/日を投与した．

た．なお，入院時の血清β-D-グルカン値が軽度高値でまた，ARDS に対する治療として，メチルプレドニゾロあったが，培養で真菌をはじめ他の病原微生物は検出さン（methylprednisolone）125 mg/日，シベレスタットれなかった．

34

日呼吸誌

Table 1
Hematology
WBC
4,900/μl
Neut
40.0%
Lym
53.0%
Mono
2.0%
Eos
3.0%
Baso
1.0%
RBC
471×104/μl
Hb13.0 g/dl
Ht
39.8%
Plt
20.2×104/μl
Coagulation
APTT
PT%
PT-INRFib
FDP
D-dimer

34.7 s
57.4%
1.29
1,101 mg/dl
4.4 μg/ml
1.4 μg/ml

5（1），2016

Laboratory findings on admission

Biochemistry
TPAlb
T-Bil
AST
ALT
LDH
ALP
GTP
BUN
Cr
T-Chol
TG
Glu
NaK
Cl

4.7 g/dl
1.8 g/dl
0.6 mg/dl
20 IU/L
51 IU/L
337 IU/L310 IU/L
69 IU/L
28.4 mg/dl
0.8 mg/dl
108 mg/dl
79 mg/dl
147 mg/dl
137 mEq/L
4.9 mEq/L
99 mEq/L

Arterial blood gas（O2 reservoir mask 15 L/min）
pH
7.428
PaCO230 Torr
PaO2
60.8 Torr
HCO3−
19.9 mmol/L
BE−4.0 mmol/L
Antimicrobial susceptibility ofsp. isolated from sputum
Antibiotic agent
ABPC
PIPC
CEZ
CMZ
CAZ
CTX
IPM
GMMINO
LVFX
ST
CAM

Serology
CRP
28.2 mg/dl
β-D-glucan 29.1 pg/ml

Susceptibility
R
R
R
R
R
S
R
S
S
S
S
RKM

RTOB

S

ABPC, ampicillin; PIPC, piperacillin; CEZ, cefazolin; CMZ, cefmetazole; CAZ, ceftazidime; CTX, cefotaxime; GM, gentamicin; MINO, minocycline; LVFX, levofloxacin; CAM, clarithromycin; TOB, tobramycin.

考

nocompromised で，うち 4 例にサイトメガロウイルス

察（cytomegalovirus：CMV），真菌といった肺混合感染を播種性ノカルジア症の発症リスク因子には，肺疾患の認めたが，本例では存在，ステロイドや免疫抑制剤の投与が挙げられ ，本例同定されなかった．

2）

は RA を基礎疾患に有し，上記因子も満たす．しかし RA患者での肺ノカルジア症の報告は国内では 4 例のみと少属細菌以外の原因微生物は長期間ホルマリン固定した標本では DNA の断片化が亢進し遺伝子の増幅が困難となるため15），今回ない3）〜6）．本例を含めた計 5 例はいずれも 50 歳以上で，と断定することは難しいと考えるが，簡易同定と結果ステロイドと免疫抑制剤が併用されており，1 例を除いが乖離し 16S ribosomal RNA 遺伝子検索の重要性を実感て 7 年以上の RA 長期罹患歴を認めた．肺疾患合併例はした．本例の薬剤感受性は IPM，アンピシリン（ampicil-

本例のみであった．

lin），クラリスロマイシン（clarithromycin）耐性であっ属細菌の菌種同定には 16S ribosomal RNA
遺伝子検索が有用であり2），薬剤感受性による簡易同定と結果が異なりうる ．本例では薬剤感受性からが疑われ，16S ribosomal RNA 遺伝子解析でが考えられた．の既報2）と異なるが，薬剤感受性に差異があることは珍しくない7）．
本例では入院時に循環不全を認め，循環動態の改善を

7）

はた点でもって速やかに経腸栄養および ST 投与を開始することは健常者にとし，初期抗菌薬として点滴静注製剤の IPM/CS，AMKおける皮膚ノカルジア症での報告が多く2），同菌感染 54を開始した．しかし循環動態の改善および ST 投与開始

例の後方視的検討で肺感染症は 2 例にすぎず播種症例はを達成できず入院後 18 時間で死亡した．播種性ノカル皆無であったとする報告がある ．一方，のジア症に対するエンピリックな治療は ST，IPM，AMK

経気道感染の報告は国内外合わせて 12 例あるが（Tableの 3 剤併用が推奨されるが2），本例は治療開始後 1 日内で2）7）9）〜14），重症急性呼吸不全の報告は 1 例のみで14），ヒト死に至っており，抗菌薬加療による救命の可能性は限り免疫不全ウイルス感染例で本例同様に易感染性宿主でなく低かったと言わざるをえない．

8）あった．大半が臓器移植後，白血病，膠原病など immu-Immunocompromised host においては播種性ノカル

35

関節リウマチに合併した播種性ノカルジア症

Table 2Summary table of published cases of

pulmonary infection

Underlying diseaseand concurrent
infections

Treatment ofinfection

Systemicsteroid use

infection siteNA
Yes

localized
localized

FNA
liver transplantation,
CMV
SLE

Yes

localized

67

F

bronchiectasis

No

localized

Conville PS, et al.

24

M

No

localized

Conville PS, et al.

63

M

Yes

localized

Ansari SR, et al.

58

M

X-linked chronic
granulomatous
diseaselung transplantation,
IPA
CLL, NSCLC,,,CMV

Minero MV, et al.

59

M

liver transplantation

Yes

Minero MV, et al.
Minero MV, et al.

40
54

FM

Yes
YesSato M, et al.

74

MHIV
heart transplantation
CLL

Liu WL, et al.

30

MHIV, PCPNo

AuthorAge

SexGurtler V, et al.
Pottumarthy S, et al.

7047

M
M

Pottumarthy S, et al.

43

Pottumarthy S, et al.

Yes

NA

infection
outcome

ReferenceNAsulfamethoxazole-tri
methoprimsulfamethoxazole-tri
methoprim
minocycline, amoxicillin,azithromycin
ceftriaxone, amikacin,
trimethoprim

NA
Resolved

9）10）

Resolved

10）

Improved

10）

Improved

11）

sulfamethoxazole-tri
methoprim
disseminated sulfamethoxazole-tri
methoprim, tazobactam/piperacillin,azithromycin
localized
imipenem, sulfamethoxazole
localized
sulfamethoxazole
localized
sulfamethoxazole,
meropenem, amikacin
localized
sulfamethoxazole-tri
methoprim, imipenem/
cilastatin
disseminated sulfamethoxazole-tri
methoprim, moxifloxacin, clarithromycin,
imipenem

Improved

11）

Resolved

12）

Resolved

7）

Resolved
Resolved7）
7）

Resolved

13）

Improved

14）

.,
; .,
; SLE, systemic lupus erythematosus; IPA, invasive pulmonary aspergillosis; CLL, chronic lymphocytic leukemia; NSCLC, non-small cell lung cancer; PCP,pneumonia.

炎をきたした RA の一例．関東リウマチ 2012; 45:ジア症への進展も考慮した対応が必要である．
謝辞：病理診断にご協力いただきました当院病理診断科
金城満先生，下釜達朗先生，ならびに菌種同定にご協力いただきました千葉大学真菌医学研究センター

五ノ井透教8‑15.
5）吉原良祐，他．エタネルセプト使用中に肺ノカルジア症を発症した関節リウマチ合併血液透析患者の 1
例．日透析医学会誌 2010: 43: 341‑6.
6）有富授に深謝いたします．

聡，他．肺ノカルジア症の 2 例．天草医会誌

2006; 20: 15‑20.
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

引用文献
1）矢沢勝清，他．ノカルジアの検査法．検査と技術
2001; 29: 111‑9.
2）Brown-Elliott BA, et al. Clinical and laboratory features of the Nocardia spp. based on current molecular taxonomy. Clin Microbiol Rev 2006; 19: 259‑82.
3）宇都宮加奈，他．Nocardia farcinica による肺ノカルジア症の一例．甲南病医誌 2013; 30: 52‑5.
4）柳井亮，他．生物学的製剤使用中にノカルジア肺7）Minero MV, et al. Nocardiosis at the turn of thecentury. Medicine（Baltimore）2009; 88: 250‑61.
8）Tan CK, et al. Clinical and microbiological characteristics of Nocardiosis including those caused byemerging Nocardia species in Taiwan, 1998‑2008.
Clin Microbiol Infect 2010; 16: 966‑72.
9）Gürtler V, et al. Nocardia veterana sp. nov., isolated
from human bronchial lavage. Int J Syst Evol Microbiol 2001; 51: 933‑6.
10）Pottumarthy S, et al. Nocardia veterana, a newemerging pathogen. J Clin Microbiol 2003; 41: 1705‑
9.
11）Conville PS, et al. Nocardia veterana as a pathogen

36

日呼吸誌

5（1），2016

in North American patients. J Clin Microbiol 2003;

117: 31‑4.
14）Liu WL, et al. Bacteremic pneumonia caused by No-

41: 2560‑8.
12）Ansari SR, et al. Nocardia veterana bloodstream in-cardia veterana in an HIV-infected patient. Int J In-fection in a patient with cancer and a summary offect Dis 2011; 15: e430‑2.
15）渋谷和俊．遺伝子解析を用いた真菌症の病理診断

reported cases. Int J Infect Dis 2006; 10: 483‑6.
13）佐藤万里，他．当センターで分離された Nocardia

法．千葉大学真菌医学研究センター報告 2008; 12:veterana による放射菌症の 1 例．千臨技会誌 2013;

62‑5.

Abstract

A case of disseminated nocardiosis with rheumatoid arthritis
Hiroaki Ogata, Tomotoshi Imanaga, Masahiro Tahara and Atsushi Moriwaki
Department of Respiratory Medicine, Steel Memorial Yawata Hospital

A 59-year-old male with rheumatoid arthritis and interstitial lung disease had been treated with prednisolone, salazosulfapyridine, and tacrolimus. He had had a productive cough 12 days before admission and was referred to our hospital because of an abnormal shadow on his chest X-ray. On the admission day, he complained ofsevere respiratory distress, and the analysis of arterial blood gases showed marked hypoxemia. Chest computed
tomography showed consolidation with cavitary lesions in the right upper lobe and randomly distributed small
nodules. He had required mechanical ventilation immediately, and had received antibiotics, methylprednisolone,and sivelestat. Nevertheless, he died 18 hours later. A postmortal autopsy revealed purulent necrotizing granulomas, from which
sp. was cultured, in both lungs, both kidneys, liver, and bone, so we diagnosed disseminated nocardiosis as a result of pulmonary
infection. Although it is very rare, pulmonary nocardiosis
can disseminate rapidly when a patient is immunocompromised.