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日呼吸誌●症

10（3），2021

例

免疫性血小板減少症の合併が考えられた抗 MDA5 抗体陽性間質性肺炎の 1 例
川﨑樹里

髙﨑俊和

坂東政司

間藤尚子

鈴木拓児

萩原弘一

要旨：63 歳男性．3 ヶ月前より上眼瞼に浮腫を認め，数日前より発熱，咳嗽，呼吸困難が出現したため当科を紹介受診した．胸部 CT 所見，典型的な皮膚所見より皮膚筋炎に合併した急速進行性間質性肺炎と診断した．直ちに加療を行ったが，第 5 病日に呼吸不全のため死亡した．抗 MDA5 抗体は 4,650 index 値と高値であった．入院時より血小板数 5×103/μLと著明な減少を認め，除外診断により免疫性血小板減少症（immunethrombocytopenia：ITP）の合併が考えられた．抗 MDA5 抗体陽性 ILD では，稀ではあるが ITP を併発する可能性もあり，注意すべき併存疾患であると考えられた．
キーワード：抗 MDA5 抗体，皮膚筋炎，急速進行性間質性肺炎，免疫性血小板減少症，血球貪食症候群

Anti-melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5) antibody, Dermatomyositis (DM),

Rapidly progressive interstitial lung disease (RP-ILD), Immune thrombocytopenia (ITP),
Hemophagocytic syndrome (HPS)緒

言

多発性筋炎（polymyositis：PM）/皮膚筋炎（dermatomyositis：DM）において，血小板減少を伴う症例が存在

内服薬：オルメサルタン（olmesartan），シタグリプチン（sitagliptin），アスピリン（aspirin），ブロチゾラム（brotizolam）．
生活歴：喫煙歴

30 本/日×40 年間．

するが，原因としては血球貪食症候群（hemophagocytic

現病歴：20XX 年 1 月より上眼瞼に浮腫を認めていた．

syndrome：HPS） や 免 疫 性 血 小 板 減 少 症（immune

4 月下旬より発熱，咳嗽，呼吸困難が出現したため前医

thrombocytopenia：ITP）の併発例が報告されている1）2）．

を受診し，肺炎と診断され入院した．血小板数は 167×

一方，DM における抗 MDA5 抗体陽性例では急速進行103/μLと正常範囲であった．数日の経過で呼吸状態の悪性間質性肺炎（rapidly progressive interstitial lung dis-化を認めたため，精査加療目的に当院へ搬送された．

ease：RP-ILD）をきたし呼吸不全により死亡する確率が入院時現症：体温 38.6℃，呼吸数 36 回/分，脈拍数 98

高く，予後不良因子とされる ．抗 MDA5 抗体陽性 DM回/分，血圧 142/85 mmHg，SpO2 92％（リザーバーマス

においても HPS の併発例が報告 4）されているが，検索しク 10 L/min 投与下）．チアノーゼ，ばち指は認めなかった限り ITP を併発した報告はない．今回，著明な血小板た．胸部聴診上は両側下肺野で coarse cracklesを聴取し減少を伴い急速な経過を呈した抗 MDA5 抗体陽性 ILDのた．皮膚所見ではヘリオトロープ疹，mechanicʼs hands，

1 例を経験したので，文献的考察を加えて報告する．

両肘伸側にゴットロン徴候を認めた（Fig. 1）が，明らか

3）症例

患者：63 歳，男性．

な皮膚潰瘍や爪周囲紅斑は認めなかった．また，明らかな出血症状も認めなかった．
入院時検査所見：血液検査では血算で WBC 5,600/μL

主訴：発熱，咳嗽，呼吸困難．

（Neu 85.9％，Lym 4.9％，Eos 0.1％，Bas 0.1％，Mon

既往歴：高血圧症，糖尿病．

9.0％），Hb 14.8 g/dL，血小板数 5×103/μL と著明な血小板減少を認めたが，明らかな破砕赤血球は認めなかった．

連絡先：川﨑 樹里〒 329‒0498 栃木県下野市薬師寺 3311‒1
自治医科大学内科学講座呼吸器内科学部門（E-mail: juri19911027@outlook.jp）（Received 3 Oct 2020/Accepted 2 Feb 2021）

生化学では AST 132 U/L，ALT 82 U/L，LDH 791 U/L，
CPK 1,526 U/L，CRP 5.16 mg/dL，KL-6 1,509 U/mL，
フェリチン 2,799 ng/mLとそれぞれ上昇を認めた．TGは149 mg/dL と正常範囲であった．また，APTT 45.9 sec，
PT-INR 1.09，Fib 262 mg/dL，FDP 26.7 μg/mLと明らか

ITP の合併が考えられた抗 MDA5 抗体陽性 ILDa289cbFig. 1 Cutaneous involvement on admission. (a) Heliotrope rash on the eyelids; (b) mechanicʼshands; (c) Gottronʼs sign on the elbows.

abFig. 2 Imaging ﬁndings on admission. (a) Chest radiograph showing diﬀuse consolidation andground glass attenuation of bilateral lungs with elevation of the diaphragm; (b) chest computed
tomography (CT) scan showing subpleural ground glass attenuation of bilateral lungs and consolidation with volume loss of the lower lobes.

な凝固異常は認めなかった．胸部単純 X 線写真ではびまが考えられた．治療開始後も呼吸状態の改善に乏しいたん性すりガラス影，浸潤影および横隔膜の挙上を認めた．

め，第 3 病日の時点で血小板数 5×103/μLと低値が持続し胸部単純 CT では両側胸膜下優位にすりガラス影，両側ていたが，重症例であると判断し IVCY 1,500 mg を追加下葉に収縮傾向を伴う浸潤影を認めた（Fig. 2）．

した．血小板減少の精査として第 4 病日に骨髄穿刺を施

臨床経過： 皮膚所見や画像所見から DM に合併した
RP-ILDと診断し，気管挿管のうえメチルプレドニゾロン行したが，その後も呼吸状態は悪化し，第 5 病日に呼吸不全のため死亡した．

（methylprednisolone）1 g/日を 3 日間投与した後，プレ後日結果が得られた抗 MDA5 抗体は 4,650 index値と著ドニゾロン（prednisolone）70 mg/日を継続投与した．ま増していた．第 1 病日に施行した皮膚生検（Fig. 3a）にた，第 1 病日よりタクロリムス（tacrolimus）6 mg/日をおいて，真皮浅層の毛細血管周囲および表皮真皮境界部併用した．シクロホスファミド静注療法（intravenousに単核球浸潤を認め，表皮真皮境界部には空胞形成が散cyclophosphamide：IVCY）の併用も検討したが，血小見された．表皮内には単核球浸潤および個細胞壊死を認

板数がさらに低下することによる出血のリスクを考慮し，めた．筋症状のエピソードがないこと，典型的な皮膚所第 1 病日からの投与は見送った．血小板輸血（20 単位投

見や DM に矛盾しない病理所見から臨床的無筋症性皮膚与）のうえ，診断目的に皮膚生検を施行し，さらに同日筋炎（clinically amyopathic dermatomyositis：CADM）に 10 単位追加した．その後も連日血小板輸血を行い，第と診断した．また同様に，platelet-associated IgG（PA2 病日に 20 単位，第 3 病日に 20 単位，第 4 病日に 10 単位

IgG）が 1,380 ng/107 cells と著増していた．第 4 病日に施投与したが反応に乏しく，血小板の破壊されている病態

行した骨髄穿刺（Fig. 3b）では正形成性骨髄を示し，造290

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a10（3），2021bFig. 3 Pathological ﬁndings. (a) Skin biopsy from the left elbow. Perivascular mononuclear cellular inﬁltration
was noted at the superﬁcial intradermal and dermo-epidermal junction. Vacuolar changes (➡) were observedin various locations in the dermo-epidermal junction [hematoxylin-eosin (HE) stain, ×20]. Mononuclear cellularinﬁltration and individual cell necrosis (＊) were noted in the epidermis (HE stain, ×40). (b) Iliac bone marrowaspiration. The bone marrow was normoplastic. Hematopoiesis was normal in three blood cell lines, and megakaryocyte (➡) counts were normal. There was no hemophagocytosis observed (HE stain, ×20).

血については 3 系統ともに正常であり，明らかな血球貪免疫抑制療法が重要であると考えられており，ステロイ食像は認めなかった．

ド，カルシニューリン阻害薬に加えて IVCY が投与され考察ることが多い5）6）．そのため経過中に血小板減少を認める
頻度が高く，抗 MDA5 抗体陽性 ILDにおいて血小板減少

本症例は抗 MDA5 抗体陽性 DMに，RP-ILDおよび ITPに対する評価が不十分となっている可能性がある．診断を発症し，予後不良な臨床経過を示した症例と考えられ時に血小板減少を認める症例や，治療開始後であってもる．調べた限り，抗 MDA5 抗体陽性 DMに ITPを合併し血小板減少の原因が薬剤性であるとの判断が難しい症例た報告はこれまでになかった．本症例では，入院時の血では骨髄穿刺を含めた精査を検討し，特に 1 系統のみの小板減少の原因として，白血球数および分画の明らかな減少例では HPSとともに ITPも念頭に置いて対応するこ異常を認めなかったこと，破砕赤血球を認めなかったことが重要であると考えられた．と， 旧厚生省播種性血管内凝固症候群（disseminated本症例では，RP-ILDと血小板減少が同時期に出現した

intravascular coagulation：DIC） 診断基準を満たさな経過を踏まえると，両者の発症に共通したメカニズムのかったことから骨髄増殖性疾患や DIC の可能性は低く，存在が推測される．抗 MDA5 抗体の標的である MDA5

血小板減少の原因として HPS または ITP が考えられた．

は，細胞質内でウイルス RNA を認識し，1 型 interferon

また，薬剤歴からは薬剤性血小板減少である可能性は低（IFN）や tumor necrosis factor-α（TNF-α）産生を誘導いと考えられた．さらに 1 系統のみの減少であることや，する蛋白分子で，自然免疫において重要な役割を担う7）8）．

TG上昇や Fib低下を認めないこと，ITPに対する特異性

Gonoらの報告では，ILDを伴う PM/DM患者では，IL-6，は高くないものの PA IgGが著明高値であること，3 系統

IL-8，IP-10，TNF-α が高値を示し，なかでも TNF-α が最ともに正常で明らかな血球貪食像を認めない骨髄所見か大高値であった9）．また，同抗体陽性 ILD では，陰性例

らは HPSよりも ITPの可能性が高いと考えられた．2014と比較して，IL-8，IFN-α が高値であり，IL-4/IFN-γ は低

年 8 月から 2019 年 10 月までに当院における抗 MDA5 抗値を示すことから，Th1 細胞が優位な病態であると推測

体が陽性であった 21 例の DM症例において，4 例（19％）

されている9）10）．以上より，抗 MDA5 抗体陽性例においで診断時に血小板減少（100×10 /μL 未満）を認め，そては，MDA5 を介して Th1 細胞やマクロファージを刺激の原因としては HPS が 2 例，ITP 疑いが 1 例（本例），原し，サイトカインストームを形成している可能性が考え因不明が 1 例であった． また， 診断時に血小板減少をられている9）．一方，ITPは産生された血小板膜蛋白に対伴った 4 例中 3 例が死亡していた．一方，21 例中 15 例でする自己抗体が血小板に結合し，その結果脾臓を中心とIVCYが投与され，8 例で経過中に血小板減少を認め，薬した網内系細胞での血小板破壊が亢進し，血小板減少へ剤性の血小板減少と判断されていた．現時点において，といたる自己免疫疾患で，以前は特発性血小板減少性紫抗 MDA5 抗体陽性 ILDの治療戦略としては多剤併用強力斑病と呼ばれていた．現時点では ITP に対する疾患特異3

ITP の合併が考えられた抗 MDA5 抗体陽性 ILD291

的な検査は確立されていないため，除外診断が基本とな

2）Kumakura S, et al. Clinical characteristics and treat-

るが，血小板減少を認めるものの，赤血球系および白血

ment outcomes of autoimmune-associated hemo-球系は正常であり，かつ血小板減少をきたすその他の疾患を除外できる場合に ITP と診断する．本疾患では，網内系でマクロファージに捕捉・貪食されることにより生じるが，T 細胞の異常や血小板産生の低下も指摘されており，多彩な免疫異常が関係した症候群であると考えら
れる11）12）．また，遺伝的因子や自己免疫疾患，ウイルス・細菌感染などの因子が誘因として考えられるが，ウイルス関連の ITP においてマクロファージの活性化が疾患活
動性に関わるとの報告がある12）〜14）．本症例では，皮膚症

phagocytic syndrome in adults. Arthritis Rheumatol
2014; 66: 2297‒307.
3）Gono T, et al. Inﬂammatory myopathies: choosing
the right biomarkers to predict ILD in myositis.
Nat Rev Rheumatol 2016; 12: 504‒6.
4）Fujita Y, et al. Anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis complicated by autoimmune-associatedhemophagocytic syndrome that was successfully
treated with immunosuppressive therapy and plasmapheresis. Intern Med 2018; 57: 3473‒8.

状は 3 ヶ月以上先行して出現したが，呼吸状態の悪化お5）日本呼吸器学会・日本リウマチ学会合同 膠原病に伴よび血小板減少が同時期に出現しており，何らかの共通う間質性肺疾患 診断・治療指針 2020 作成委員会．

した誘因によりマクロファージの異常活性化を伴う過剰膠原病に伴う間質性肺疾患 診断・ 治療指針 2020．
2020；79‒81．

な免疫反応が惹起され，RP-ILDおよび ITPの発症に関与した可能性があると考えられた．また，本症例は入院時に抗 MDA5 抗体陽性 ILDにおける予後不良因子（60 歳以上，SpO2 ＜95％，CRP≧1 mg/dL，フェリチン≧500 ng/mL，KL-6≧1,000 U/mL）をすべて満たし，治療抵抗性が予測された5）．本症例では血小板減少のため第 1 病日からの IVCY 投与を見送ったが，入院時に血小板減少の原因として HPSまたは ITPが疑われたこと，難治性の HPS
および ITP に対して IVCY 投与が治療法の一つであることを踏まえると，ILD および血小板減少に対する治療として第 1 病日から IVCY 投与も選択肢であったと考えら

6）Tsuji H, et al. Multicenter prospective study of theeﬃcacy and safety of combined immunosuppressive
therapy with high-dose glucocorticoid, tacrolimus,
and cyclophosphamide in interstitial lung diseases
accompanied by anti-melanoma diﬀerentiation-associated gene 5-positive dermatomyositis. Arthritis
Rheumatol 2020; 72: 488‒98.
7）Kato H, et al. Diﬀerential roles of MDA5 and RIG-I
helicases in the recognition of RNA viruses. Nature2006; 441: 101‒5.

．今後，抗 MDA5 抗体と血小板減少の関連につ8）Takeuchi O, et al. MDA5/RIG-I and virus recognition. Curr Opin Immunol 2008; 20: 17‒22.

いては，さらなる症例の蓄積を行い，発症要因の解明お9）Gono T, et al. Cytokine proﬁles in polymyositis andれる2）15）

よび最適な治療法の構築が必要である．
今回著明な血小板減少を伴い急速な経過を呈した抗MDA5 抗体陽性 ILDの 1 例を経験した．抗 MDA5 抗体陽性 ILDでは，稀ではあるが HPSや ITPを合併し血小板減少を示す可能性があり，併存疾患の一つとして留意すべきである．
謝辞：本症例報告にあたりご協力をいただきました自治医科大学病理診断部の丹波美織先生，廣田由佳先生に深謝いたします．

dermatomyositis complicated by rapidly progressive or chronic interstitial lung disease. Rheumatology (Oxford) 2014; 53: 2196‒203.
10）Horai Y, et al. Serum interferon- α is a useful biomarker in patients with anti-melanoma diﬀerentiation-associated gene 5 (MDA5) antibody-positivedermatomyositis. Mod Rheumatol 2015; 25: 85‒9.

11）桑名正隆．ITPの診断と治療．日血栓止血会誌 2008；
19：199‒201．
12）Cooper N, et al. The pathogenesis of immune throm-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：萩原弘一；特許権使用料（LSI メディエンス），講演料（アストラゼネカ，中外製薬），研究費・助成金（小野薬品工業，大鵬薬品工業）．
他は本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献1）Tudorancea AD, et al. Severe thrombocytopenia inpatient with dermatomyositis. Curr Health Sci J2018; 44: 192‒6.

bocytopaenic purpura. Br J Haematol 2006; 133:364‒74.
13）Zufferey A, et al. Pathogenesis and therapeuticmechanisms in immune thrombocytopenia (ITP). J
Clin Med 2017; 6: 16.
14）Abboud MR, et al. Serum levels of GM-CSF are elevated in patients with thrombocytopenia. Br J Haematol 1996; 92: 486‒8.
15）柏木浩和，他．成人特発性血小板減少性紫斑病治療の参照ガイド 2019 改訂版．臨血 2019；60：877‒96．

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Abstract

A case of anti-MDA5 antibody-positive interstitial lung disease complicatedby immune thrombocytopenia that followed an aggressive course
Juri Kawasaki, Toshikazu Takasaki, Masashi Bando,Naoko Mato, Takuji Suzuki and Koichi Hagiwara
Division of Pulmonary Medicine, Department of Medicine, Jichi Medical University
A 63-year-old man was transferred to our hospital with fever, cough, and dyspnea. Three months prior to admission, he had developed edema of both upper eyelids. On admission, in addition to typical cutaneous lesions,chest computed tomography showed diﬀuse ground glass attenuation and consolidation of bilateral lungs. He wasdiagnosed with rapidly progressive interstitial lung disease complicated by dermatomyositis. Despite immediate
immunosuppressive therapy, he died on day 5 due to respiratory failure. The anti-MDA5 antibody had increased
to 4,650 index. He was diagnosed with immune thrombocytopenia (ITP) because of severe thrombocytopenia 5×103/μL on admission, bone marrow aspiration, and elevated platelet-associated immunoglobulin G. Anti-MDA5
antibody-positive interstitial lung disease may be accompanied by ITP. We should consider ITP as a comorbidity
when we encounter cases with anti-MDA5 antibody-positive interstitial lung disease accompanied by thrombocytopenia.