日呼吸誌●症8（4），2019245

例

多臓器に所見を呈し anti-IFN- γ 中和自己抗体が陽性であった播種性 MAC 症の 1 例
吉原山羽実鈴ａ

悠介ａ

高桑國井ｂ
修ａ，英治ａ

河江秋田大輔ａｂ
憲志ａ，

要旨：症例は 45 歳，男性．緩徐進行Ⅰ型糖尿病，糖尿病性腎症で近医に通院中，1 週間ほど前からの背部痛が増強したため当院に救急搬送された．両肺多発結節影，肺門・縦隔リンパ節腫大，肝腫大を認め，背部痛については MRIで多発椎体炎の所見であった．播種性感染症を考慮し各種抗菌薬治療を行うも効果が得られず，全身状態が悪化．気管支鏡と骨髄生検の抗酸菌培養の結果から播種性 Mycobacterium avium complex（MAC）症と診断し，同症に対する抗菌薬治療により多臓器病変および症状の改善を得た．後に抗インターフェロンγ中和自己抗体陽性が判明し播種性 MAC 症の基礎疾患と考えられた．
キーワード：播種性非結核性抗酸菌症，抗インターフェロン-γ中和自己抗体，抗 MAC 抗体
Disseminated nontuberculous mycobacterial disease,Anti-interferon-γ neutralizing autoantibody, Anti-MAC antibody

緒

肺門・縦隔リンパ節腫大は認めなかった．

言

現病歴：緩徐進行Ⅰ型糖尿病，糖尿病性腎症，高血圧

播種性非結核性抗酸菌症（nontuberculous mycobac-のため近医に通院中であった．20XX−1 年 9 月から白血teriosis：NTM 症）は免疫不全を背景とした全身性疾患

球数増多を指摘され，短期的な抗菌薬投与が繰り返されである．近年，既知の免疫不全症を有さずに発症した播ていた．1 週間ほど前から出現した上背部痛が増強した

種性 NTM 症の原因として抗インターフェロン- γ 中和自ため 20XX 年 4 月，当院へ救急搬送となった．

己抗体（anti-interferon-γ neutralizing antibody：anti-IFN-

入院時現症：身長 172 cm，体重 84.5 kg．体温 36.9℃，，臨床病態は十分

血圧 163/100 mmHg，脈拍 91/min・整，経皮的動脈血酸に明らかになっていない．多臓器に所見を呈し anti-IFN-素飽和度 96％（室内気），呼吸数 22/min．呼吸音は清でγ Ab が陽性だった播種性心音に明らかな雑音は認めず．疼痛は上背部正中部で，γ Ab）陽性例が報告されているが1）〜4）

complex（MAC）症の 1 例を経験したので報告する．

症例

熱感や腫脹は伴わなかった．
入院時検査所見（Table 1）：好中球優位の白血球上昇を含む炎症反応高値と貧血，腎機能障害，胆道系酵素の患者：45 歳，男性．

上昇を認めた．sIL-2R は高値であった． 後に検査した

主訴：背部痛．

HIV 抗体は陰性で，T- スポット®.

既往歴： 結核性頸部リンパ節炎（42 歳）． インター抗体はともに陽性であった．喀痰一般細菌検査で有意菌フェロンγ 遊離試験（IGRA）が陽性で頸部リンパ節生検は検出されず，抗酸菌の塗抹・培養検査は陰性，PCR 検で乾酪壊死を伴う類上皮肉芽腫を認めたことから診断

査は結核菌，MAC ともに陰性であった．血液培養は陰し，標準的抗結核治療により軽快を得た．この時点では性であった．

連絡先：高桑 修〒 462‒8508 愛知県名古屋市北区平手町 1‒1‒1ａ（T-SPOT），MAC

胸部 X線写真：左肺門部に結節影を認め，前医の 20XX
−1 年 10 月との比較では増大を認めた．
，
胸腹部CT：左S3 に最大径 7.5cmの塊状影を認め（Fig. 1）

名古屋市立西部医療センター呼吸器腫瘍センター・呼吸器内科

その他にも右上葉の 1.2 cm を最大として両肺に結節が散

名古屋市立大学大学院医学研究科高度医療教育研究センター（E-mail: takakuwa@med.nagoya-cu.ac.jp）（Received 11 Feb 2019/Accepted 22 Apr 2019）

脊椎椎体辺縁部に T2 強調画像で高信号が多発していた．

ｂ見された．肺門・縦隔リンパ節腫大と肝脾腫を認めた．
頸胸椎 MRI（Fig. 2）：下位頸椎から胸椎椎体にかけて胸骨や鎖骨にも同様の所見を認めた．

246

日呼吸誌

Table 1
Hematology
WBC
Neut
Lym
RBC
Hb
Plt
Serology
CRP
Procalcitonin
IgG
IgA
IgM
β -D-glucan
ANA
sIL-2RACE
HbA1c（NGSP）＊Anti-

18,380 /μL
77.8 ％
10.4 ％
293×104 /μL
8.1 g/dL
48.2×104 /μL

7.6 mg/dL
0.7 ng/mL
2,295 mg/dL501 mg/dL
301 mg/dL＜6.0 pg/mL＜40×
7,488 U/mL
9.6 U/L
6.3 ％8（4），2019

Laboratory ﬁndings

BiochemistryTP
7.6 g/dLAlb
2.2 g/dLT-bil
0.2 mg/dL
ALP
543 U/Lγ -GTP
95 U/LAST
13 U/LALT
12 U/LLDH
191 U/LCK
22 U/L
BUN
37 mg/dLCre
3.23 mg/dL
Na
135 mmol/L
K
4.2 mmol/L
Cl
104 mmol/L
Ca
8.3 mg/dL
Glu
122 mg/dL

Tumor markers
CEA
CYFRA
ProGRP

2.8 ng/mL
2.3 ng/mL
82.8 pg/mL

Infection
HIV AbHTLV-1 Ab
AgAg
T-SPOT
MAC Ab＊negative
negative
negative
negative
positive＞10.0 U/mL

complex（MAC）glycopeptidolipid（GPL）core IgA antibody．

Fig. 1 Chest CT on admission shows a mass lesion in
S3 of the left-sided lung.

入院後経過（Fig. 3）：炎症反応高値を伴う多臓器性病
変として播種性感染症や悪性疾患，全身性炎症性疾患などを鑑別に挙げた．広域抗菌薬を開始し，背部痛は鎮痛剤と安静で対処した．背部痛は徐々に改善したが炎症反応はさらに上昇したため，第 8 病日に左 S3 結節に対し気管支鏡検査を，第 14 病日に骨髄生検を実施した．いずれも抗酸菌塗抹および結核・MAC-PCR 検査は陰性であったが，骨髄生検の病理像で乾酪壊死は確認できなかった

Fig. 2 MRI ﬁndings on admission. MRI T2-weighted
short tau inversion recovery image of the thoracic
and lumbar spine shows high-intensity areas in multiple vertebral bodies (arrowhead).

ものの肉芽腫性病変を認めた．この頃，間欠熱が出現し腎不全に伴う肺鬱血も加わって全身状態が悪化しており，その後，上昇傾向が続いていた白血球数は横ばいとな

第 11 病日には白血球数は 30,660/μL，CRP 16.1 mg/dLとり抗菌薬治療が有効の感触を得ていたが，第 22 病日に高さらに高値を示した．抗 MAC抗体が陽性（＞10.0 U/mL）

熱とともにショック状態となった．一時的に high careと判明していたことから播種性 MAC 症の可能性が高い

unit での治療を要したが，広域抗菌薬への切り替えと集と考え，クラリスロマイシン（clarithromycin：CAM），

中的な全身管理により回復を得た．この頃，気管支鏡とリファンピシン（rifampicin：RFP）を追加した．

骨髄生検検体での抗酸菌培養検査が陽性となり PCR検査

Anti-IFN- γ 中和自己抗体陽性の播種性 MAC 症

247

Fig. 3 Clinical course．MEPM：meropenem，TAZ/PIPC：tazobactam/piperacillin，VCM：vancomycin，MFLX：moxiﬂoxacin，CAM：clarithromycin，RFP：rifampicin，EB：ethambutol，SM：streptomycin．

でと判明したため播種性 MAC症と診断し，第ンパ節などの無菌的臓器から同菌を検出した場合に診断

24 病日より CAM，RFP，エタンブトール（ethambutol：される5）．本症例では気管支鏡と骨髄検体でをEB）を開始し，後にストレプトマイシン（streptomycin：検出したことから同菌による播種性 NTM症と診断した．

SM）を追加した．その後，熱型や白血球増多は徐々に改播種性 NTM 症の基礎疾患としてはヒト免疫不全ウイル善し，肺野結節影，リンパ節腫大，肝腫大といった画像

ス（human immunodeﬁciency virus：HIV）感染が多い所見も改善を認めた．パニック障害を発症し MRIは再検が 5），アジア人を対象とした CD4 陽性細胞数正常の播種できなかったが，背部痛も再燃なく経過した．全身状態

性 NTM症患者の検討では 81％で anti-IFN-γ Abが検出さが安定し第 51 病日に退院となった．

れたことが報告されている6）．本症例では糖尿病や腎不播種性 MAC 症の原因として糖尿病や腎不全では説明全など免疫低下につながりうる要因を認めたが，多臓器がつきにくかったため，anti-IFN- γ Ab について検討した

かつ比較的急速な経過の要因としては説明しにくく，ところ，陽性と判明した．T-SPOT は陽性であったが，anti-IFN-γ Abの関与を疑い検査を行った．明らかな基礎

anti-IFN- γ Ab 陽性を受け，QuantiFERON®TB ゴールド

疾患を有さない播種性 NTM 症では anti-IFN- γ Ab の関与（QFT-3G）について検討したところ「判定不能」（陽性を念頭に置く必要がある．

コントロールが感度以下）であった．抗 MAC 抗体につ本症例では背部痛を主訴に受診し，肺結節，縦隔リンいては退院まで高値（＞10.0 U/mL）であったが，退院パ節腫大，肝腫大，白血球増多，多発性骨炎といった多後 4 ヶ月経過した時点で 6.89 U/mL へ低下していた．

臓器にわたる症状や所見を呈した．日本人のanti-IFN-γ Ab

SMは 3 ヶ月間で終了し化学療法を継続しているが，その後 1 年 5 ヶ月経過した現在再燃を認めていない．

考察

播種性 NTM 症は血液培養もしくは，骨髄，肝臓，リ陽性播種性 NTM症における病変部位としては，肺が 61％と最も多く，次いで骨/関節（58％），リンパ節（48％），骨髄/血液（48％）と報告されている7）．本症例ではを検出した肺と骨髄は播種性 MAC 症の病変臓器であったと考えられ，肺門・縦隔リンパ節腫大や肝腫大に関し

248

日呼吸誌ても MAC症に対する治療が奏効した経過から MAC感染の関与があったと考えている．一方，発症契機となった

8（4），2019

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

背部痛については改善の経過が早く，多発性骨炎につい引用文献ても MRIによる再評価を行えていないため推測の域を出ないが，anti-IFN- γ Ab 陽性播種性 NTM 症において骨は頻度が高い臓器であること，同様の MRI所見が過去にも報告されていることから8），播種性 MAC症による病変であった可能性が高いと考えている．

1）Höﬂich C, et al. Naturally occurring anti-IFN- γ autoantibody and severe infections withand2004; 103: 673‒5.

. Blood

Anti-IFN- γ Ab 陽性の診断には血液中の白血球を外来

2）Patel SY, et al. Anti-IFN- γ autoantibodies in dissem-性の IFN- γ で刺激して下流転写因子のリン酸化を検出す

inated nontuberculous Mycobacterial infections. JImmunol 2005; 175: 4769‒76.

る方法が用いられるが ，その実施は研究レベルに限ら9）れる．Ishii らは実地臨床でも可能なスクリーニング方法としてともに IGRA である T-SPOT と QFT-3G の結果の乖離を挙げている10）．すなわち QFT-3G では全血を用いるため中和抗体が存在すると陽性コントロールが感度以下となり，精製したリンパ球を用いる T-SPOT の結果との間に乖離が生じる．本症例では，T-SPOT 陽性に対し
QFT-3G は陽性コントロールが感度以下で，Ishii らの報告と一致していた．
本症例では 3 年前に結核性頸部リンパ節炎を発症している．その時点で IGRA が陽性であったが，その詳細については確認しえなかった．ただ anti-IFN-γ Abが陽性のNTM感染患者のうち 8％の症例で結核感染を合併したとの報告があり，anti-IFN-γ Ab関連疾患の初期症状として
NTM 感染の前もしくは同時に結核感染が生じることが多いとされている11）．本症例においても NTM 感染前に結核性頸部リンパ節炎を発症しており，その時点で antiIFN- γ Ab が陽性であった可能性がある．
本症例では播種性 MAC 症の診断確定に約 1 ヶ月を要し，腎障害や全身状態不良から抗菌薬の多剤投与も容易ではなかったが，抗 MAC抗体陽性から播種性 MAC症を疑い確定診断前から抗 MAC 治療を開始できたことが救命につながったと考えている． 抗 MAC 抗体検査は肺MAC 症について感度 84.3％，特異度 100％と報告されているが，播種性 MAC 症を含む肺外病態に対する有用12）性については現時点で明らかではない．本症例のように抗 MAC抗体は播種性 MAC症のスクリーニングに有用である可能性があり，今後の症例蓄積が望まれる．
多臓器に所見を呈し anti-IFN-γ Abが陽性だった播種性MAC 症の 1 例を経験した．Anti-IFN- γ Ab 陽性播種性
MAC 症では基礎疾患を有さないため診断が困難な場合もあり，多臓器症状を呈する炎症性疾患に遭遇した際に本症を鑑別に挙げることが重要である．
謝辞：本症例の anti-IFN-γ Abの診断にご協力をいただきました熊本大学大学院生命科学研究部呼吸器内科学分野

坂上拓郎教授（当時の所属は新潟大学呼吸器・感染症内科）に深謝申し上げます．

3）Kampmann B, et al. Acquired predisposition to mycobacterial disease due to autoantibodies to IFN-γ . J
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Anti-IFN- γ 中和自己抗体陽性の播種性 MAC 症

249

Abstract

Disseminated Mycobacterium avium complex with symptoms in multiple organs
in a patient carrying interferon-γ neutralizing autoantibodyaMisuzu Yoshihara a, Osamu Takakuwa a, b, Daisuke Kawae a,Yusuke Yamaba a, Eiji Kunii a and Kenji Akita a, b

Department of Respiratory Medicine, Thoracic Oncology Center, Nagoya City West Medical Centerb
Department of Education and Research Center for Advanced Medicine,
Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences

A 45-year-old man with slowly progressive insulin-dependent diabetes mellitus and diabetic nephropathy
was admitted to our hospital complaining of intense back pain. Computed tomography (CT) showed multiple lungnodules in both lung ﬁelds, swelling of hilar and mediastinal lymph nodes, and hepatic enlargement. Magnetic
resonance imaging of the spine showed multiple osteolytic lesions without abscess. Broad-spectrum antibiotics
were administered on suspicion of disseminated infection, but this proved ineﬀective and his general condition
deteriorated. Disseminatedcomplex (MAC) was diagnosed after detection of
from bronchoscopic and bone-marrow biopsies. His condition and the pathological ﬁndings in multiple organs improved with antibiotics for MAC. Interferon- γ neutralizing autoantibody was detected from a blood sample andwas considered a critical risk factor for his disseminated MAC disease.