2012年10月18日 ウィリング横浜にて
横浜市港南区薬剤師会研修会

薬剤による消化器障害
岡内科クリニック院長 岡 正直

本日の内容●ビスホスホネートによる顎骨壊死➢ 食道粘膜障害➢●

ＮＳＡＩＤｓ、ＬＤＡによる胃粘膜障害➢ 小腸粘膜障害● コラーゲン大腸炎➢●

薬物性肝障害ＮＳＡＩＤｓ
ＮonＳteroidal
ＡntiＩnflammatory
Ｄrugs
非ステロイド系
抗炎症薬

ＬＤＡ
LowDoseAspirin
低用量
アスピリン

ビスホスホネート、ＮＳＡＩＤｓ、ＬＤＡの処方の背景
高齢化人口の増加
骨粗しょう症
ビスホスホネート製剤

変形性関節症や腰背部痛の痛み
ＮＳＡＩＤｓ

動脈硬化性疾患、脳梗塞・心筋梗塞の予防
ＬＤＡ

ビスホスホネート系薬剤関連顎骨壊死

BRONJ
Bisphosphonate
Related
OsteoNecrosis of theJaw

BRONJ

BP系薬剤投与＋抜歯治療
0.01～0.04% 0.09～0.34%
0.26～1.8%
2.1～13.5%
0.88～1.15%
6.67～9.1%
0.05～0.1%
0.37～0.8%

発生頻度 BP系薬剤投与
骨粗鬆症
骨Paget病
悪性腫瘍
全体

ビスホスホネート(BP)製剤を使用中あるいは使用後に以下のような歯科外科処置が危険因子となり得る。
・抜歯・歯科インプラントの埋入・根尖外科手術
・骨への侵襲を伴う歯周外科処置
注射用BP製剤投与患者にこれらの歯科外科処置を施行した場合、施行しない患者に比べ、BRONJの発現率が7倍以上になる。

骨のリモデリング

造骨細胞
（つくる）

破骨細胞
（こわす）

バランス→正常骨のリモデリング

造骨細胞（つくる）

破骨細胞（こわす）

造骨＜破骨→骨粗しょう症

骨のリモデリング
BP製剤
造骨細胞（つくる）

破骨細胞（こわす）

骨粗しょう症→改善歯周病
感染から逃れるため、骨は自ら退縮する
破骨細胞のはたらきBRONJ
BP製剤により、破骨細胞のはたらきが抑制され骨の退縮がおくれ、骨感染・壊死をひきおこすビスホスホネート製剤による食道粘膜障害
消化管障害の発生頻度は2-10％●

週1回製剤よりも連日製剤の方が多い●

食道粘膜の慢性炎症・びらん・潰瘍●

胃よりも食道粘膜の障害が多い●

ビスホスホネート製剤による直接粘膜障害●

食道がん発症に関与？

●

十分量の水で服用後は起座位を保持すること（30分以上）が必要。
これが不可能な患者では禁忌。

ＮＳＡＩＤｓ、ＬＤＡによる消化管障害

NSAIDsの薬理作用

ＣＯＸ(cyclooxygenase)
COX-1, COX-2の抑制による

ＮＳＡＩＤｓ, LDA

ＣＯＸ-1

ＣＯＸ-2

ＰＧの産生低下 炎症に伴うメディ
粘液産生低下エーターの産生
重炭酸分泌低下 を抑える
粘膜血流減少

胃酸分泌

胃粘膜障害

消炎鎮痛

選択的COX-2阻害薬
ＰＧ製剤
ＣＯＸ-1

緩衝錠
腸溶錠

ＣＯＸ-2

ＰＧの産生による 炎症に伴うメディ
粘液産生
エーターの産生
重炭酸分泌をおさえる粘膜血流増加消炎鎮痛

胃酸分泌

胃粘膜障害

プロトンポンプ阻害薬

上部消化管障害の治療
薬の休薬あるいは選択的ＣＯＸ-2阻害薬への切替●

ＰＧ製剤
ミソプロストール（サイトテック）●

プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）
ランソプラゾール（タケプロン）など●

高用量のＨ２ブロッカー●

ＮＳＡＩＤｓ、ＬＤＡによる下部消化管障害
小腸粘膜障害 NSAIDｓ 非服用5% ｖｓ 服用51%●

ＮＳＡＩＤｓ服用者における上部消化管出血頻度1.4％
下部消化管出血頻度0.9％●

カプセル内視鏡・ダブルバルーン内視鏡による検査が可能になり、今までの原因不明消化管出血の多くは小腸出血病変●

その10％がＮＳＡＩＤｓによる小腸潰瘍であった。

●

その実態は不明な点が多い。

●（日本大学坂本ら2009年による）

下部消化管障害の治療
原因薬剤の休薬以外、確立した治療法はない（減薬、COX-2選択的阻害薬への変更も考慮）
研究レベルで効果があったもの
サラゾスルファピリジン（サラゾピリン）●メトロニダゾール（フラジール）●

ミソプロストール（サイトテック）●レバミピド（ムコスタ）●

ランソプラゾール（タケプロン）？

●

コラーゲン大腸炎
collagenous colitis

collagenous colitis
1976年に初めて報告された原因不明の疾患。

●

10万人あたり有病率15.７人、 年間発症率1.8人●

男：女＝1：９、 男69歳 女64歳●

難治性水様性下痢●内視鏡所見：血管網増生、顆粒状粘膜、線状粘膜欠損●組織所見：大腸上皮直下の膠原線維帯沈着、下行結腸に生じた縦走潰瘍
リンパ球主体の炎症細胞浸潤●（色素散布像）collagenous colitisと薬剤機序は不明だが、薬剤の関与の可能性あり●

NSAIDｓ

●

アスピリン

●

PPI

ラニチジン（ザンタック）●アカルボース（グルコバイ）など●

collagenous colitisの治療
1.関与が疑われる薬剤を中止する
2.薬物療法止痢薬（ロペラミド）●

サラゾピリン●経口抗菌薬●

コレスチラミン●ステロイド●免疫調整薬（アザチオプリン、メソトレキセート）●

薬物性肝障害drug-induced liver injury
DILI薬物性肝障害：薬効別上位10件
抗生物質

471例

15.2%

精神科・神経科用剤

379例

12.2%

解熱・鎮痛・抗炎症薬

324例

10.5%

消化器用薬

312例

10.1%

循環器用薬

266例

8.6%

健康食品

264例

8.5%

漢方薬

157例

5.1%

一般市販薬

135例

4.4%

抗アレルギー薬

109例

3.5%

高脂血症薬

82例

2.7%

1997年-2006年
全1674例日本肝臓学会による調査

薬物開始から肝障害発現までの期間
薬物使用期間

累積％

1-7日
8-14日
15-30日31-90日91日-１年
１年以上不明

24% 24%
14% 38%
21% 59%21% 80%12% 92%
4% 96%
4% 100%1997年-2006年
全1674例日本肝臓学会による調査

薬物性肝障害の症状
無症状● 全身倦怠、食欲不振、悪心●
そう痒感、黄疸、褐色尿（胆汁うっ滞）● 発熱、関節痛、発疹、好酸球増多（アレルギー性）●

薬物性肝障害の病型分類
ＡＬＴ比

ＡＬＰ比

肝細胞障害型

2より大1以下

または5以上胆汁うっ滞型

1以下

2より大 または2以下

混合型

2より大1より大2―5

ＡＬＴ比 ＝ ＡＬＴ／ＡＬＴの正常上限
ＡＬＰ比 ＝ ＡＬＰ／ＡＬＰの正常上限

ＡＬＴ比/ＡＬＰ比かつ薬物性肝障害症例の病型

肝細胞障害型
1143例
45.7％

混合型836例
33.4％

胆汁うっ滞型434例
17.4％

肝細胞障害型
胆汁うっ滞型
混合型
劇症肝炎
その他
不明
全2500例 1999年
日本肝臓学会による調査

薬物性肝障害の発症機序
通常型
中毒性肝障害特殊型

特異体質性肝障害

用量依存性に肝毒性すべての人に発現しうる
アセトアミノフェンなど発症予測
困難

特殊なもの
避妊薬による肝腺腫・癌
塩化ビニル 血管肉腫
蛋白同化ホルモン 肝紫斑病など

アレルギー性肝障害

代謝性肝障害薬物そのもの、または反応性中間代謝物がハプテンとして肝細胞内の蛋白などと結合して免疫反応が生じる

薬物代謝の過程で生じる中間代謝物で肝障害
ＣＹＰなどの遺伝子多型の関与あり

ＤＬＳＴ陽性ＤＬＳＴ陰性ＤＤＷ-Ｊ2004
ワークショップ
薬物性肝障害診断基準5点以上可能性高い

3,4点可能性あり2点以下可能性低い

ＤＤＷ-Ｊ2004ワークショップ
薬物性肝障害診断基準のポイント
発症までの期間（投与中、投与後）● 投与中止後のＡＬＴの変化● 危険因子（飲酒、妊娠）● 薬物以外の原因の除外●
薬剤の過去の肝障害の報告● 好酸球の増加（6%以上）●ＤＬＳＴ（リンパ球刺激試験）●
偶然の再投与が行われたときの反応●

ＤＬＳＴ（リンパ球刺激試験）
drug-induced lymphocyte stimulation testin vitro で患者の末梢血単核球に薬剤を添加するとリンパ球の増殖反応がみられ、それを薬剤アレルギーの診断に用いようとするもの。
アレルギー性発症機序の場合に陽性となることがある。
（注）この検査は保険適応外である。

ＤＬＳＴ（リンパ球刺激試験）のpitfallscontrolのcpm（増殖活性）が低いときは参考に留める。
● 薬物そのものでなく、製剤に添付されたものが原因となることがある。
● 免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド使用患者は偽陰性となることがある。
● 肝炎極期には偽陰性となることがある。肝炎回復期初期の施行を推奨する。
● 薬物の中間代謝物が抗原となる場合は偽陰性となることがある。
● 偽陽性となる薬物が存在する。
●

薬物性肝障害の治療●

原因薬物の中止●

肝細胞障害型
ＳＮＭＣ連日静注、ＵＤＣＡ内服など
劇症肝不全：血漿交換、持続血液ろ過透析、肝移植●

胆汁うっ滞型
脂肪制限、脂溶性ビタミン（Ａ,Ｄ,Ｅ,Ｋ）の補充
副腎皮質ステロイド、ＵＤＣＡ、フェノバルビタールなどおわりに添付文書に反映
創薬に貢献

有効性・安全性の評価

的確な診断

医薬品の適正使用
サイクル

薬剤の必要性

最適な薬剤・剤形
適切な用法・用量

処方・調剤

患者による正しい使用
服薬指導
患者への適用