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日呼吸誌●原12（4），2023

著

乙字湯による薬剤性肺障害の臨床的検討
吉田秀一

長谷衣佐乃

朝倉崇徳

舘野鈴木翔二博喜

要旨：2019 年 1 月～2021 年 10 月の期間に経験した乙字湯による薬剤性肺障害 7 例を後方視的に検討した．
内服開始後約 2 週間～2 ヶ月で発症し，発熱・呼吸困難・咳嗽を主症状とした．血清 CRP および SP-D が全例で上昇していた．画像所見はびまん性のすりガラス陰影・浸潤影で，胸膜直下がスペアされる傾向を認めた．気管支肺胞洗浄液では，細胞数・リンパ球比率の増加と CD4/CD8 比の低下を認めた．副腎皮質ステロイドの投薬あるいは乙字湯の休薬のみで全例軽快した．漢方薬による薬剤性肺障害において，乙字湯の重要性が示唆された．
キーワード：乙字湯，漢方薬，薬剤性肺障害

Otsuji-to, Herbal medicine, Drug-induced lung disease (DILD)緒

言なかった．入院時の喀痰や気管支鏡検査で得られた培養検体からの有意な菌の検出はなく，浸潤影が主体であっ乙字湯は主に痔疾治療に用いられる漢方薬である．多た Case 4 以 外 は 血 中 β-D-グ ル カ ン の 陰 性 を 確 認 し，くの漢方薬と同様に添付文書上に「重大な副作用」としニューモシスチス肺炎を除外した．また背景肺に蜂窩肺て間質性肺炎の記載があるが，これまで少数の症例報告を疑わせる CT 画像所見を認めず，臨床的に心原性肺水が散見されるのみであった．今回我々は，乙字湯が原因腫は否定的であった．保険適用外であることや，偽陰と考えられる薬剤性肺障害 7 例を比較的短期間に経験し性・偽陽性の問題もあり検査結果の解釈が定まっていなた．単一施設からの複数例報告はわが国で初めてであり，

い1）ため，薬剤誘発性リンパ球刺激試験（drug-induced

その臨床的特徴を検証した．

lymphocyte stimulation test：DLST）は行っていない．

研究対象と方法
1．当院の症例

2．文献報告された症例
医中誌 Web（検索語「乙字湯」
・検索期間 2000 年 1 月〜2021 年 10 月）および PubMed（検索語「Otsu-ji-to」・2019 年 1 月〜2021 年 10 月に当院で入院加療を行った，検索期間 2000 年 1 月〜2021 年 10 月）から乙字湯による薬乙字湯が原因と考えられる薬剤性肺障害 7 例（Case 1〜

剤性肺障害の症例を 9 例（症例報告 3 例 2）〜4），および抄録7）について，臨床症状・検査所見・治療内容を後ろ向き内容を確認できた学会報告 6 例 5）〜10））を集積することがに解析した．薬剤性肺障害の診断は「薬剤性肺障害の診できた．当院の 7 症例と既報告の 9 症例（Case 8〜16）を断・治療の手引き 第 2 版 2018」1）に従った．主にびまん比較検討した．

性の肺野陰影と服薬・臨床経過から疑われ，症状出現ま3．処方医からの診療情報

での 2〜3 ヶ月以内に被疑薬となりうる新規薬剤開始歴

今回集積された 7 例のうち 5 例（Case 1〜3，5〜6）はが乙字湯以外にないことが確認された．すべての症例で近隣の消化器系クリニックで乙字湯が処方されていた．

膠原病のスクリーニングが行われ，身体所見および採血患者についての診療情報提供を依頼するとともに，同クマーカー（自己抗体）から膠原病を示唆する所見を認め

リニックでの乙字湯処方実績や副作用への対処法について，処方医にインタビューを実施した．

連絡先：吉田 秀一〒 336‒8522 埼玉県さいたま市緑区三室 2460
さいたま市立病院呼吸器内科（E-mail: s-yoshi@mx7.ttcn.ne.jp）（Received 10 Nov 2022/Accepted 16 Mar 2023）

結果

1．当院の症例（Case 1～7）
年齢は 59〜85 歳，男性 4 例・女性 3 例であった．内服開始から症状出現までの期間は 17〜60 日（中央値 35 日），

乙字湯による薬剤性肺障害

Table 1Case AgeSex12345678910111213141516F
M
M
M
M
FFM
M
FM
M
FM
FM

85
77
77
66
84
59
68
53
53
50
65
62
60
3680
67

Clinical features

SmokingTime-to-onset（pack-years）（days）
015
0060
52.5NANANANANANANANANA

187

Symptom

Treatment

35fever, dyspnea
35fever, cough50fever, dyspnea
30fever, cough60fever, dyspnea
17fever40
dyspnea
60fever, dyspnea, cough14dyspnea
25fever, dyspnea, cough2（rechallenge）
fever, cough2（rechallenge）
fever, dyspnea, cough45fever, dyspnea, cough15fever, headache, dyspnea
30fever, dyspnea
14fever, coughPSL 0.5 mg/kg
mPSL 1 g
mPSL 1 g
PSL 0.5 mg/kg
PSL 1 mg/kg
DDmPSL 1 g
DD
mPSL 500 mg
mPSL 1‒2 g
DD
corticosteroid
DDcorticosteroid
PSL 30 mg
PSL 0.5 mg/kg

First author, year

present cases

Takeshita, 2001 2）
Hiraya, 2010 3）
Sakamoto, 2003 4）
Nakajima＊, 2006 5）
Honda＊, 2011 6）
Suzuki＊, 2010 7）
Hirata＊, 2018 8）
Saitou＊, 2019 9）
Suzuki＊, 2018 10）

F: female, M: male, NA: not available, PSL: prednisolone, mPSL: methylprednisolone, DD: drug discontinuation, ＊: InJapanese.

Table 2Laboratory ﬁndings

CaseWBC（/μL）

Eos（/μL）

LDH
（U/L）

1
2
3
4
5
6
7

5,910
10,260
6,750
8,200
7,260
6,510
11,720

130
100
0
240
300
670
180

688
257
431
242
435
225
360

CRP
β-D-glucan（mg/dL） （ng/dL）
6.8
7.2
11.0
11.3
10.7
12.2
4.5

19.9
9.9
8.1
NA
9.6
5.5
7.3

KL-6
SP-D（U/mL） （ng/mL）
1,322273211
226786143
1,197321175180340266278211

WBC: white blood cell, Eos: eosinophils.

症状は発熱（6 例）・呼吸困難（4 例）・咳嗽（2 例）であっ隔壁の線維性肥厚があり，軽度のリンパ球浸潤，Ⅱ型上た（Table 1）．血液検査所見では白血球数の上昇を認め皮の過形成を伴っていた．入院中に酸素療法を要したもたのは 2 例のみであったが，全例で CRP 上昇を伴っていのは 5 例で，6 例に副腎皮質ステロイドが投与され，1 例た．また SP-D も全例で上昇を認めたが，KL-6 の上昇はは乙字湯休薬で経過観察された．入院後急速に酸素化が3 例，LDH の上昇も 4 例にとどまった（Table 2）．胸部悪化した 3 例はメチルプレドニゾロン（methylpredniso-CT では全例で両肺野にすりガラス陰影を認め，2 例lone）1 g/日が投与され，その他の 3 例はプレドニゾロン（Case 3，4）に気管支透亮像を伴う浸潤影も認めた．4 例（prednisolone）0.5〜 1 mg/kg/日 で の 治 療 が 行 わ れ た（Case 2，3，5，6）に小葉間隔壁の肥厚が確認され，4 例（Table 1）．全症例とも軽快・退院し，ステロイドは 3 例（Case 1，4，5，7）では胸膜直下は陰影が乏しかった．牽（Case 1〜3）で 1 ヶ月間，1 例（Case 7）で 3 ヶ月間，2引性気管支拡張を 2 例（Case 3，7）に認めた（Fig. 1）．7例（Case 4，5）で 6 ヶ月間かけて漸減し，終了後再発を

例中 5 例で気管支鏡検査が行われ，5 例すべてにおいて気認めていない．いずれの症例も，治療終了後の胸部単純管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage ﬂuid：BALF）

X 線写真では陰影の明らかな残存を認めなかった．

中の細胞数の増加，リンパ球比率の増加，CD4/CD8 比の2．文献報告された症例（Case 8～16）低下を認めた（Table 3）．経気管支肺生検は 2 例（Case9 症例のうち再投与による薬剤性肺障害の報告例 2 例4，6） で行われた．Case 4 では肉芽組織の増生と肺胞を除いて，すべて当院の症例と同様に内服開始後 2 週間

内・間質に軽度の炎症細胞浸潤を認め，Case 6 では肺胞〜2 ヶ月の間に発症しており，8 例に発熱の記載がみられ日呼吸誌

18812（4），2023

Case 1Case 2

Case 3

Case 4

Case 6

Case 5

Case 7Fig. 1 Chest computed tomography of cases 1‒7 showed diﬀuse ground glass opacities andconsolidation with traction bronchiectasis (arrow) and septal wall thickening (arrowheads).

Table 3Case1234567

Findings of bronchoalveolar lavage ﬂuid

AM
LymNeuEos
CD4/CD8TCC
ratio（×105/mL） （%） （%） （%） （%）
8.8
NANA
6.2
7.0
12.2
3.3

1077

1210.57

肺野の胸膜直下がスペアされる所見の記載はみられなかった．BALF はリンパ球優位が 5 例，好酸球優位が 1例，リンパ球と好酸球優位が 1 例であった（2 例は検査未実施）．そのうち CD4/CD8 の記載があったのは 3 例で，いずれも低下していた．治療としては休薬か，副腎皮質34494822323137471014826246750.460.290.620.16

TCC: total cell counts, AM: alveolar macrophages, Lym: lymphocytes, Neu: neutrophils.

ステロイドのいずれかであったが，予後は良好で死亡例は認めなかった．
3．処方医からの診療情報
当院の 5 症例に対し乙字湯を処方していた消化器系クリニックの処方医に，乙字湯処方の状況についてインタビューを行った．同クリニックにおける乙字湯の処方件数は，月に少なくとものべ 350〜400 例と多く，主に痔疾た（Table 1）．画像所見はびまん性のすりガラス陰影・患者に処方されていた．当初は肺疾患の問診は行われて浸潤影で，小葉間隔壁の肥厚も 5 例で指摘されていたが，いなかったが，当院からの薬剤性肺障害に関する連絡を

乙字湯による薬剤性肺障害

189

受け取って以後は肺疾患を有する患者への処方を避けて胸膜下がスペアされる肺門優位の分布を示し，小葉間隔いる，とのことであった．当院への紹介患者以外にも，壁の肥厚を認めている症例が多く，非心原性肺水腫パター呼吸器症状（発熱・呼吸困難）が出現した例が数例あり，ンと考える．予後は基本的に良好と考えられるが，一部

1 例は DLST 陰性だが乙字湯を中止して軽快し，他の数に牽引性気管支拡張も認めており，びまん性肺胞傷害を例は肺野陰影がみられ，他の総合病院へ紹介受診させてきたした重症例もみられたことには留意が必要である．

いた．また同クリニックでは乙字湯はすべて，便秘への乙字湯の組成はトウキ・サイコ・オウゴン・カンゾ効果が高いことや内服回数の利便性などから，同一メーウ・ショウマ・ダイオウである．小柴胡湯にもサイコ・カーの製剤を処方していた．

オウゴン・カンゾウが含まれているが，Takeshita らは考察

乙字湯の成分のうちオウゴンの再投与で発熱・低酸素血症が再現されることを示している2）．また富山大学からの乙字湯が原因と考えられる薬剤性肺障害の 7 例を経験報告では，漢方薬により肺障害を発症した全例の処方にした．漢方薬による薬剤性肺障害の発症率は，小柴胡湯

オウゴンが含まれていた11）14）．オウゴンあるいは乙字湯が市販後調査で 0.04％と疫学的に推定されているのみ1）

は一般用医薬品にも含まれており，使用頻度も高く留意であり，その他の漢方薬については不明である．富山大すべき漢方薬といえる．また他にも，ダイオウなど他の学和漢診療学講座の研究では，10 年間に漢方薬を処方さ成分の影響や，製薬会社や製品ごとの違いなどについてれた 3,590 人のうち 3 例で漢方薬誘発性の間質性肺炎を発も今後検討すべき課題があると考えられる．

症しており，発症率は 0.08％と報告されている11）．乙字

本研究の limitationとして，単施設の後ろ向き研究であ湯による薬剤性肺障害の文献上の報告数は多くないが，ること，症例数が限られており，発症のリスク因子を検今回インタビューを実施したクリニックの乙字湯処方件

討できていないこと，肺病理組織は一部症例でしか検証数と，把握されている薬剤性肺障害患者数から算出されしていないこと，DLST や再投与試験は行っていないこる発症率は少なくとも 0.04〜0.05％であり，症例の重複やと，などが挙げられる．しかしながら乙字湯による薬剤見逃されている症例がある可能性を加味すると小柴胡湯性肺障害の症例を集積した初めての報告であり，臨床像の発症率より高い可能性もある．Enomoto らは 1996〜を把握するうえで有意義な知見と思われる．

2015 年に PubMedおよび医中誌に掲載された漢方薬によ「漢方薬は副作用が少ない」といった既成概念にとらわる薬剤性肺障害 73 例の内訳を報告しており12），その内訳れず，漢方薬による薬剤性肺障害をつねに鑑別疾患としは小柴胡湯 19 例，柴苓湯 12 例，清心蓮子飲 6 例，防風通て考慮することが重要である．また，乙字湯を処方する

聖散 6 例の順に多く，乙字湯は 3 例のみであった．今回 2

機会が多い一般臨床家や消化器科医など，肺障害に精通

年 10 ヶ月間と比較的短期間に症例の蓄積が得られているしていない医師への啓発も重要となってくる．本報告がが，乙字湯が薬剤性肺障害の原因となることへの認知不

乙字湯による薬剤性肺障害の原因究明および治療・予防足のために，診断に至っていないケースがこれまでに多々の一助につながれば幸いである．

存在していることも推察される．
1997 年に佐藤らは小柴胡湯による薬剤性肺炎 72 例の臨床的検討を報告している13）．小柴胡湯投与開始から肺炎発症までの期間は平均 50.2 日で， 主な自覚症状は咳嗽・呼吸困難・発熱であった．また血清 CRP，LDHの上昇を認め，BALF中のリンパ球増加（平均 49.8％），CD4/CD8 比低下（平均 0.40）を認めている．佐藤らはこれらの所見を小柴胡湯による薬剤性肺炎に共通する所見としているが，いずれも今回我々が乙字湯で経験した薬剤性著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）日本呼吸器学会 薬剤性肺障害の診断・治療の手引
き第 2 版作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き 第 2 版 2018．2018；12‒46，87‒8．

肺障害の臨床像とも合致している．なお血清 SP-Dの上昇

2）Takeshita K, et al. Pneumonitis induced by ou-gon(scullcap). Intern Med 2001; 40: 764‒8.

についての記載はなく，本報告独自の所見である．

3）Hiraya D, et al. Pneumonitis due to an herbal medi-

漢方薬による肺障害の画像所見について，特異的な所見は存在しない．「薬剤性肺障害の診断・治療の手引き
第 2 版 2018」 では，画像所見を 6 つのパターン（びまん1）性肺胞傷害・非心原性肺水腫・過敏性肺炎類似型・器質化肺炎類似型・非特異性間質性肺炎類似型・急性好酸球性肺炎類似型）に分類している．今回集積した症例では，

cine, otsu-ji-to. Eur J Intern Med 2010; 21: 244.
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190

日呼吸誌

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duced interstitial pneumonia: 10 year retrospective

Abstract

Drug-induced lung disease caused by the herbal medicine “otsuji-to”
Shuichi Yoshida, Isano Hase, Shoji Suzuki,
Takanori Asakura and Hiroki Tateno

Department of Pulmonary Medicine, Saitama City Hospital
Seven cases of drug-induced lung disease (DILD) caused by otsuji-to, a popular herbal medicine for hemorrhoids in Japan, were retrospectively reviewed. Patients were admitted to our hospital between January 2019and October 2021; DILD had developed within 2 weeks to 2 months (median: 35 days) after the initiation of otsujito. Fever was the most common symptom, followed by dyspnea and cough, and supplemental oxygen therapy
was required in ﬁve cases. Serum levels of C-reactive protein and surfactant protein-D were elevated in all cases.
Chest computed tomography scans revealed diﬀuse ground-glass opacities and consolidation with subpleuralsparing. Bronchoalveolar lavage ﬂuid showed an increased percentage of lymphocytes and a decreased CD4/CD8 ratio. All cases improved after administration of corticosteroids or withdrawal of otsuji-to. DILD due to otsujito is not uncommon and should be considered in cases of interstitial lung disease of unknown cause.