日呼吸誌●症11（5），2022

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例

3 世代にわたる気胸の家族歴が確認された Birt-Hogg-Dubé 症候群の 1 例
上田森田宰ａ弘子ａ米田
西太郎ａ耕一ｂ

木場
笠原隼人ａ寿郎ｃ

要旨：症例は 80 歳男性．気胸の既往歴があった．健診で胸部異常陰影を指摘され，胸部 CT では両肺びまん性に多発性肺嚢胞が認められた．家族歴では娘と孫娘に気胸の既往があった．Birt-Hogg-Dubé（BHD）症候群に特徴的な腎腫瘍や皮疹はなかったが，家族歴から BHD 症候群が鑑別に挙げられた．Folliculin 遺伝子解析を施行し，exon 12 に挿入変異を認め，BHD 症候群と診断した．今回我々は，3 世代にわたる家族歴と画像所見から BHD 症候群と診断した症例を経験したので，その特徴を報告する．
キーワード：Birt-Hogg-Dubé 症候群，肺嚢胞，気胸，Folliculin 遺伝子
Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndrome, Lung cyst, Pneumothorax, Folliculin (FLCN ) gene緒

言指摘されたため当院に紹介となった．胸部 CT を撮影したところ，両肺びまん性に肺嚢胞が散在しており，多発Birt-Hogg-Dubé（BHD）症候群は1977 年に Birt，Hogg，性嚢胞性肺疾患と考えられた（Fig. 1）．家族歴を確認しDubéの 3 氏によって報告された常染色体優性遺伝性の疾たところ，47 歳の娘，22 歳の孫娘に気胸の既往歴があり，患である．線維毛包腫，気胸，腎腫瘍を 3 徴とする症候

当院で過去に加療されていた． 娘は右自然気胸を 3 回群である．繰り返す気胸から診断されることが多い．今［35 歳，36 歳，45 歳（Fig. 2）］，孫娘は右自然気胸を 2 回

回我々は，3 世代にわたる家族歴と画像所見から BHD 症（22 歳時に 2 回）（Fig. 3）起こしていた．気胸の既往と家候群の診断に至った症例を経験したので，その特徴を報族歴があり，特徴的な肺嚢胞を認めたことから BHD症候告する．

群が疑われた．順天堂大学医学部呼吸器内科学講座に依症例

頼し（）遺伝子解析を行った．Exon 12で挿入変異が確認された（Fig. 4）ことから，BHD 症候

患者：80 歳，男性．

群と診断した．本症例では BHD 症候群に特徴的な腎腫主訴：胸部異常陰影．

瘍や皮疹は認めなかった．娘と孫娘に自然気胸の既往歴既往歴：左気胸（67 歳），右気胸（79 歳）．

があることから，3 世代にわたる BHD 症候群と考えられ家族歴：娘（3 回），孫娘（2 回）に気胸の既往あり．

た．家系図を確認すると気胸の既往がある人とない人が喫煙歴：なし．

おり，常染色体優性遺伝を示唆する家系図であった（Fig.

身体所見：身長172.0 cm，体重 74.0 kg，body mass index5）．患者は診断後，検診などで定期的に腹部超音波検査（BMI）25.01 kg/m2．
現病歴：自然気胸の既往歴がある．67 歳時の左気胸は経過観察のみで改善し，79 歳時の右気胸は胸腔ドレナージ挿入のみで改善した．その後健診で，胸部異常陰影をを行い，腎腫瘍が出現しないか経過観察している．

考察

多発性に肺嚢胞を認める症例において，一般的に喫煙歴や大気汚染などの曝露がなければ，遺伝子関連疾患を連絡先：上田 宰〒 923‒8560 石川県小松市向本折町ホ 60
ａｂｃ

小松市民病院呼吸器内科
石川県立中央病院呼吸器内科

金沢大学附属病院呼吸器内科（E-mail: blacktuna007@gmail.com）（Received 30 Jan 2022/Accepted 9 Jun 2022）

疑う必要がある．多発性肺嚢胞を呈する遺伝子関連疾患
として，Ehlers-Danlos 症候群，Marfan 症候群，リンパ脈管筋腫症，α 1-アンチトリプシン欠乏症などが挙げられる．気胸の家族歴のある症例では BHD症候群を考慮する必要があるとされる1）．BHD 症候群は，常染色体優性遺伝疾患であり，多発性肺嚢胞と自然気胸の反復，顔面の皮疹（線維毛包腫，毛盤腫），腎腫瘍といった 3 臓器（肺，322

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Fig. 1 Patientʼs CT ﬁndings. Multiple lung cysts were found predominantly in the lower lungﬁeld and mediastinal side of both lungs. The cysts ranged in size from a few millimeters to30 mm and were scattered. Some cysts were in contact with the pulmonary arteries or veins.

Fig. 2 Daughterʼs CT ﬁndings. CT at the age of 45 years, at the time of the third onset ofpneumothorax. Small lung cysts were found in the middle lobe and lower lung ﬁeld (shownby the red arrows).

Fig. 3 Granddaughterʼs CT ﬁndings. CT at the age of 22 years, when a drain was inserted
during her second pneumothorax. Small lung cysts were found in the middle lobe and lower
lung ﬁeld (shown by the red arrows).

皮膚，腎臓）の病変を特徴とする．100 万人に 1〜9 人がの生殖細胞系列遺伝子変異により BHD 症候群が発病す発症する非常に稀な疾患であり，わが国での有病率はいると考えられている．家族性の気胸患者を診察した際はまだ不明である1）．2001 年に 17p11.2 が責任遺伝子と同定

BHD症候群を疑う必要があるとされるが，肺・皮膚・腎遺伝子と名付けられた ．この臓の 3 徴が揃わないことが多い．Toro らの報告では，51

され，

2）遺伝子

3 世代にわたる Birt-Hogg-Dubé 症候群

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Sequence chromatogram of the FLCN geneexon 12 c.1347_1353dupCCACCCTControlInsertion
Patient() gene analysis. Insertion CCACCCT in exon 12. As a result of the gene mutation,
Fig. 4 Results of theVal at position 452 is changed to Pro. If the changed Pro is the ﬁrst, then it is translated into an amino acid diﬀerent fromthe normal one because of the frameshift mutation, and it is expected that the stop codon will appear at the sixth position and the translation will stop.

Fig. 5 The family tree. The patientʼs daughter and granddaughter had a history of pneumothorax (ﬁlled circles). Some individuals had a history of pneumothorax and others did not.
The family tree suggested autosomal dominant inheritance.

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家系の 89 人の BHD症候群において 3 病変を有した家系は気胸の家族歴（3 点），両側気胸の既往（3 点），最初の気25％であり ，Kunogiらの報告では日本人の BHD症候群

胸発症時の年齢が 25 歳以上（2 点），BMI 18.5 以上（230 例で 3 病変が揃っていたのは 3％で，70％が肺病変単独点），女性（1 点）の有無で，合計 4 点以上であれば BHDであった ．

症候群を疑うとされる．本症例は 10 点であること，そし3）4）

通常のブラ，ブレブは肺尖部や上葉に好発することがて特徴的な皮疹はなかったが，特徴的な CT 所見と家族多いが，本症候群の肺嚢胞は造影効果を認めない薄い嚢歴を認め，BHD症候群の可能性が高かったことから遺伝

胞壁で，嚢胞の癒合傾向は認めず，両側中下葉の胸膜直子検査を行った．

下や縦隔側優位に肺動脈・肺静脈に接して多発することとから，BHD 症候群と診断した．

遺伝子の病的な変異を認めたこが多い1）．肺嚢胞内に血管が進入している所見が特徴的

本症例は両側下肺野・縦隔側優位に楕円形，不整形のであり，鑑別に役立つとされる ．病理検査では壁の一部肺嚢胞（最大径 30 mm）が多発しており，中枢側の比較を小葉間隔壁と共有し，炎症や線維化に乏しく，1 層の的太い肺動脈もしくは肺静脈に接しており，BHD症候群肺胞上皮に裏打ちされた上皮性嚢胞であることが特徴的に特徴的な画像所見を認めた．娘や孫娘の胸部 CT でもである ．また，BHD 症候群の肺嚢胞が自然気胸を起こ

両側中下葉，両側下肺野に最大 13 mmの比較的小さい肺す機序については解明されていないが，右下葉肺実質内嚢胞の散在を認めた．通常の肺嚢胞のように肺尖部に好の嚢胞数，右中葉の胸膜に接した嚢胞数などが気胸発症発しておらず，両側中下葉に肺嚢胞が好発していた．リのリスクとされる ．

ンパ脈管筋腫症を疑うようなびまん性の両側上〜下肺野

5）

6）

7）

BHD 症候群の肺病変（肺嚢胞と気胸の反復）は 20 代の肺嚢胞や，α 1-アンチトリプシン欠乏症を疑うような下から出現し，顔面の皮疹はおおよそ 25 歳以降に出現，腎肺野優位の汎細葉性肺気腫はなく，BHD症候群に特徴的腫瘍は 40 歳以降に出現するとされる．本疾患の気胸の好な画像所見と考えられた．

発年齢は 20〜40 代とされる が，198 人の BHD 症候群の気胸発症リスクに関しては，複数例の BHD症候群に関患者を解析した報告 によると，気胸を発症した 48 人中して肺嚢胞について検討した報告を確認すると，12 人の6 人が 50 歳以降に気胸を発症しており，そのうち 1 人は報告では 8 人で気胸の家族歴があり5），8 人の報告では 570 歳での発症であった．本疾患は，本症例のように高齢人で気胸の家族歴があった15）．気胸の家族歴があった人で気胸を発症する可能性もあると考えられる．また，312は全員が気胸を発症していた．多数例で報告がないため人の日本人の BHD症候群患者の解析では，腎細胞癌の頻今後の検討が望まれるが，家族歴に気胸の既往歴のある度が 19.2％と報告されている ．腎腫瘍を合併した際は予BHD 症候群は気胸発症リスクが高い可能性がある．

8）

7）

9）

後に影響が出る可能性もあることから，的確に診断する

また，同一家系内でも BHD症候群の場合，気胸リスクことが大切である．本疾患は難治性気胸となることがあが高いことが報告されており8），今回は家族内の気胸の既り，腎細胞癌は予後にも関わってくるが，定まった治療往歴が診断のための重要な情報になった．

法やフォローアップの仕方は確立されていない．当院で本症例の娘，孫娘は遺伝子検査を実施していないため，は，診断後の患者に関しては，腎腫瘍の評価を目的とし家系図，気胸の家族歴，BHD 症候群に特徴的な CT 所見て，年 1 回の腹部超音波検査を推奨している．

から臨床的に BHD症候群と診断した．本症例は 3 世代に遺伝子変異は，欧米人において exon 11 が最も多わたる BHD症候群と考えられる．3 世代にわたる BHD症

10）

く，約 53％との報告がある ．日本人においても exon 11

候群の報告はある16）が，画像所見から診断した報告はなが最も多く，続いて exon 12，13 も多いとされる9）．Exon

く，貴重と考えられる．BHD症候群における画像所見の14 欠失変異といった稀な遺伝子の報告もある11）．腎腫瘍

経過に関する報告はないが，本症例の 3 世代の経過から，合併頻度は exon 11 が最も高く 40.5％，exon 12 が 26.1％，年齢とともに肺嚢胞数が増え，嚢胞の大きさが増大する

exon 13 が 20％という報告がある9）．

ことが予想される．

BHD 症候群の診断基準は，現在 2 種類が提唱されていBHD症候群は，比較的認知度の低い疾患であることかる．European BHD Consortium は皮膚病変の疾患特異ら見逃されることが多い．本症例も，79 歳時の右自然気性を重視し，①成人発症の皮疹で，病理組織学的に診断

胸発症時に同様の画像所見であったが BHD 症候群は疑が確定している線維毛包腫あるいは毛盤腫，②

遺われておらず，繰り返す気胸や多発性肺嚢胞を診察した

伝子の病的な生殖細胞系列遺伝子変異，のどちらかで診際には，家族歴や画像所見から，本疾患を念頭に置くこ断可能としている12）．一方，米国国立癌研究所（Nationalとが重要と考えられた．

Cancer Institute：NCI）グループは，後者の②を診断確定に必須としている13）．
Ebanaらの提唱するスコアリングシステム14）によると，

BHD症候群を疑う際，①家族歴に気胸の既往歴があること，②肺嚢胞が上葉優位ではなく両側中下葉の胸膜直下や縦隔側に多いこと，③中葉・下葉の比較的小さな肺3 世代にわたる Birt-Hogg-Dubé 症候群

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嚢胞でも気胸が発症すること，の 3 点に注意しながら診察

rax, and genetic associations in 89 families withすることが BHD 症候群の診断の一助になると報告する．

Birt-Hogg-Dubé syndrome. Am J Respir Crit Care
Med 2007; 175: 1044‒53.

謝辞：

遺伝子解析にご協力いただいた順天堂大学医学部呼吸器内科学講座

瀬山邦明先生に深謝いたします．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

and spontaneous pneumothorax in the Birt-HoggDubé syndrome. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 2002; 11: 393‒400.
9）Furuya M, et al. Genetic, epidemiologic and clinico-

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Abstract

A case of Birt-Hogg-Dubé syndrome in a patient witha three-generation family history of pneumothorax
Tsukasa Ueda a, Taro Yoneda a, Hayato Koba a, Hiroko Morita a,
Koichi Nishi b and Kazuo Kasahara cab

Department of Respiratory Medicine, Komatsu Municipal Hospital
Department of Respiratory Medicine, Ishikawa Prefectural Central Hospitalc
Department of Respiratory Medicine, Kanazawa University Hospital

We present the case of an 80-year-old man with a history of pneumothorax. An abnormal shadow was observed during the course of a medical check-up, and multiple cysts were found in both lungs on the chest CT
scan. The patientʼs daughter and granddaughter also shared a history of pneumothorax. There were no renal tumors or skin lesions characteristic of Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndrome, but the family history indicated BHD() gene analysis revealed an insertion mutation in exon 12, and the patient was diagsyndrome. A
nosed with BHD syndrome. We report a case in which BHD syndrome was diagnosed based on family history
and imaging ﬁndings from three-generations.