日呼吸誌●症12（3），2023

119

例

COVID-19 肺炎無治療軽快 1 ヶ月後に発症した難治性多発血管炎性肉芽腫症の 1 例
原上田

椋ａ
宰ａ

米田森田太郎ａ弘子ａ

木場渡辺隼人ａ和良ｂ

要旨：症例は 65 歳，女性．新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease 2019：COVID-19）に罹患し，無治療で軽快したが約 1 ヶ月後に胸部 CTで肺病変が増悪し，血液検査で MPO-ANCA陽性を認めた．腎生検で多発血管炎性肉芽腫症と確定診断し，リツキシマブ（rituximab）とステロイドパルス治療で改善した．
COVID-19 罹患後に血管炎を続発した症例の報告が散見されるが，COVID-19 罹患後の血管炎の発症は COVID19 の重症度からは予測できない可能性が示唆され，注意が必要と考えられる．
キーワード：新型コロナウイルス感染症，抗好中球細胞質抗体，多発血管炎性肉芽腫症，半月体形成性糸球体腎炎

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA),
Granulomatosis with polyangiitis, Crescentic glomerulonephritis

緒言

職歴：事務職．
喫煙歴：なし．

Anti-neutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）関連

現病歴：2020 年 8 月中旬に COVID-19（中等症 1）に罹

血管炎は多臓器の小血管の炎症と破壊を特徴としている．

患し前医に入院した．微熱があり，入院時胸部 CT では

ANCA関連血管炎は遺伝的素因を持つ患者が原因となる

右上葉 S1 に浸潤影，左下葉 S6，S8，S9 に斑状影を認めた

環境要因にさらされて発症すると報告されており，ANCA（Fig. 1）．SpO2 の低下はなく，無治療経過観察で解熱し，関連血管炎の環境要因として感染性物質由来や薬剤由来

COVID-19 発症第 10 日に退院した．COVID-19 発症第 25などがある ．新型コロナウイルス感染症（coronavirus日に咳嗽，発熱が出現し，前医を再診した．胸部 CT でdisease 2019：COVID-19）のようなサイトカインストー

は右上葉 S1 の浸潤影の増悪を指摘された．左下葉 S6，S8，ムをきたす病態においても ANCA関連血管炎を起こすこ

S9 の斑状影は軽快していたが，一部新規結節影の出現がとがあり，これまでにも報告が散見される2）〜4）．我々は認められた．細菌性肺炎が疑われ，レボフロキサシン

COVID-19 が軽症であったにもかかわらず血管炎を合併（levoﬂoxacin：LVFX）内服治療（500 mg/日）を 1 週間した 1 例を経験したので報告する．

施行されたが改善しなかったため，前医に入院した．臨1）症例

床的に器質化肺炎と診断され，デキサメタゾン（dexamethasone）6.6 mg/日 で 治 療 が 開 始 さ れ た． そ の 後，患者：65 歳，女性．

PSL 30 mg/日を約 2 週間投与され，20 mg/日に減量され

主訴：発熱，咳嗽．

た．右上葉の浸潤影に変化はなかったが，左下葉結節影

既往歴：副鼻腔炎手術（40 歳），胃癌手術（49 歳）．の増悪と左上葉肺尖部の結節影の出現を指摘された．発

当院初診時内服薬：プレドニゾロン（prednisolone：熱も遷延し， 器質化肺炎以外の疾患が疑われたため，PSL）20 mg/日，ボノプラザン（vonoprazan）10 mg/日．

COVID-19 発症第 67 日に精査加療目的に当院に紹介となった．

連絡先：原 椋〒 923‒8560 石川県小松市向本折町ホ 60
ａｂ

国民健康保険小松市民病院呼吸器内科

独立行政法人地域医療機能推進機構金沢病院呼吸器内科（E-mail: hararyo076@gmail.com）（Received 14 Feb 2022/Accepted 16 Feb 2023）

身体所見：身長 156.0 cm，体重 42.5 kg，意識清明，体温 37.5℃，脈拍 80 回/分，血圧 118/62 mmHg，SpO2 98％（室内気）．呼吸音清，他身体所見も異常はなかった．
検査所見：血液検査では CRP 7.59 mg/dL，myeloperoxidase（MPO）-ANCA 221.0 U/mLと上昇を認めた（Table．胸部 CT では右上葉 S1 の浸潤影と左下葉の複数の結1）

120

日呼吸誌

12（3），2023

Fig. 1 Chest computed tomography at the time of the coronavirus disease 2019 infection, on admission to our hospital,
and at the time of remission. Inﬁltrative shadows in the right upper S1 domain and multiple nodules in the left upper andlower lobes were present but decreased after treatment.

節影，左上葉の結節影はいずれもさらなる増悪が確認さし，CRP は 高 値 の ま ま で， 腎 機 能 は 2 ヶ 月 程 度 で Crれた（Fig. 1）．

1.4 mg/dL まで徐々に増悪した． ステロイド抵抗性の臨床経過：発熱と肺病変の原因精査のため，感染対策

ANCA関連血管炎と考え，腎臓内科と協議のうえでリツを十分に行ったうえで気管支鏡検査を施行した．気管支キシマブ（rituximab：RTX，50 mg/body，1 週間間隔，内腔所見は右上葉入口部付近の気管支上皮に発赤，腫脹4 サイクル）を COVID-19 発症第 133 日に追加した．確定を認め，易出血性であった．右中葉 B から気管支肺胞洗診断を得るために COVID-19 発症第 146 日に腎生検を浄を施行したところ，気管支肺胞洗浄液（bronchoalveo-行った．病理所見では糸球体の約 40％に半月体形成を認

lar lavage ﬂuid：BALF）の外観は血性所見を認めず，肺め，一部にフィブリノイド壊死を伴っていた（Fig. 2）．

胞 出 血 は 否 定 的 だ っ た．BALF の 一 般 培 養 に お い て

間質では形質細胞，好酸球，好中球を混じてびまん性にを認めたが，抗酸菌検査は塗抹，中等度のリンパ球浸潤を呈していた．以上より尿細管間培養ともに陰性だった．SARS-CoV-2 PCR も陰性だっ

質性腎炎を伴う壊死性半月体形成性糸球体腎炎と診断した．右 B から経気管支肺生検を行い，病理所見ではリンた．多発血管炎性肉芽腫症の診断基準 5）に照らすと，主パ球浸潤を認めたが，異型細胞や肉芽腫，フィブリノイ

要症状として上気道（E）の症状（耳鼻科にて左滲出性ド壊死は認めなかった．これらから肺癌や結核は否定さ中耳炎），肺（L）の症状（咳嗽），腎（K）の症状（急速れた．感染性肺炎は完全には否定できなかったが，に進行する腎不全），全身症状として発熱（38℃以上，251の抗菌薬感受性は良好であったにもかかわら週間以上），主要組織所見として免疫グロブリン沈着を伴ず，抗菌薬治療に対して難治性であったことから，わない壊死性半月体形成腎炎，主要検査所見として pro-は起炎菌ではないと判断した．

teinase 3（PR3）-ANCAは陰性だったが，MPO-ANCA陽血清 ANCA陽性，抗菌薬に反応不良な肺陰影，気管支性を確認した．以上より ANCA関連血管炎（多発血管炎

鏡検査で他疾患が否定的なことから，ANCA関連血管炎性肉芽腫症）「確実」症例と最終診断した．上気道（E），を暫定診断とした．前医受診中から PSL 20 mg/日投与を肺（L），腎（K）の 3 つのすべての臓器障害を認めるた継続していたが，COVID-19 発症第 84 日より PSL 40 mg/め「全身型」に分類され，厚生労働省の難病医療費助成日に増量した．肺陰影は左右ともに著明に改善し，MPO-制度「重症度分類 3 度」であり，助成制度の対象となるANCAも低下したため，PSL 35 mg/日に減量した．しか重症度と判断した．COVID-19 発症第 158 日，第 165 日に

COVID-19 肺炎軽快後の多発血管炎性肉芽腫症

Table 1
Blood tests
WBC
8,600 /μL
Neut
90.0 %
Eos
0.3 %
Bas
0.3 %
Lym
8.1 %
Mono
1.3 %
RBC
408×104 /μL
Hb
11.2 g/dL
MCV
86.7 fL
Plt
35.8×104 /μL
Na141 mmol/L
Cl102 mmol/L
K
4.3 mmol/L
AST
8 U/L
ALT24 U/L
ALP
342 U/Lγ -GTP
40 U/LAmy
67 U/LCPK
21 U/LTP
6.5 g/dLAlb
2.9 g/dL
LDH
161 U/L
BUN
7.9 mg/dL
Cr
0.47 mg/dL
CRP
7.59 mg/dL
BS
197 mg/dL

121

Laboratory ﬁndings on admission to our hospital

Ferritin
103.0 ng/mL
Fibrinogen
614 mg/dL
D-dimer
1.0 μg/mL
KL-6
207.0 U/mL
SP-D
40.1 ng/mL
SP-A
35.1 ng/mL
IgG
1,056.0 mg/dL
IgA
213.0 mg/dL
IgM
96.0 mg/dL
PR3-ANCA（−）
MPO-ANCA
221.0 U/mL
Antinuclear antibody＜40 ×129.0 mg/dL
C331.0 mg/dL
C4Anti-ARS antibody（−）
Anti-CCP antibody（−）
β-D-glucan
4.9 pg/mLantigen（−）
CMV pp65 antigenemia
（−）
IGRA
（−）
Anti-MAC antibody（−）
HBV antigen（−）
HCV antibody（−）

Infectious disease related tests
Urinary antigen for
Urinary antigen for
Throat swab test ofantigen
Sputum general culture（indigenous bacteria）
Sputum acid-fast bacillus smear
Sputum acid-fast bacillus culture
Sputum tuberculosis PCR
Sputum MAC-PCR

（−）
（−）
（−）
（−）

（−）
（−）
（−）
（−）

SARS-CoV-2 PCR（nasopharyngeal examination） （−）
Urinalysis
Protein
Sugar
Ketone bodies
Occult bloodWBC

（−）
（−）
（−）
（−）
（−）

PR3: proteinase 3, ANCA: anti-neutrophil cytoplasmic antibody, MPO: myeloperoxidase, ARS: aminoacyl-tRNA synthetase, CCP: cyclic
citrullinated peptides, CMV: cytomegalovirus, IGRA: interferon-release assay, MAC:complex.

考察

本 症 例 で は COVID-19 罹 患 当 初 の 左 下 葉 斑 状 影 は
COVID-19 による肺陰影と考えられ，早期に消失した．
当初から存在した右上葉 S1 陰影は徐々に増悪し，さらに新規に左下葉，左上葉に結節影が出現し，ステロイド治療でそれらはすべて改善した．したがって，右上葉 S1 陰
影は COVID-19 罹患当初から存在しており，画像的には当初より ANCA関連血管炎の所見は存在していたといえる．しかし，ANCA関連血管炎による発熱発症，肺陰影の急激な増悪は COVID-19 無治療軽快から約 1 ヶ月後であった．わが国の「ANCA関連血管炎診療ガイドライン」5）
Fig. 2 Renal biopsy pathologic ﬁndings showed ﬁbrinoid necrosis on Masson staining.

では，寛解導入におけるステロイド治療との併用薬として，RTXはシクロホスファミド（cyclophosphamide）と効果が同等とされている．本症例では腎機能も増悪した
ためステロイド治療抵抗性と判断し，腎臓内科と協議の追加治療としてステロイドパルス治療［メチルプレドニ

うえで RTX を併用した．

ゾロン（methylprednisolone）1,000 mg/日点滴，3 日間］

現在，好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellularも併用した．RTX，ステロイドパルス治療追加後に Cr，traps：NETs）の異常が MPO-ANCA 産生の原因となる

CRP，MPO-ANCA は著明に改善し，その後も経過は良可能性が報告されている6）7）．NETs は好中球の細胞死形好である（Fig. 3）．

態の一つであり，感染性微生物から生体を守る重要な免

122

日呼吸誌

Fig. 312（3），2023

Course of treatment. p.o.: per os, i.v.: intravenous infusion.

Table 2
Case
Reference AgeNo.

Previous case reports of ANCA-associated vasculitis after COVID-19 infection

Sex

Peak Cr Positive
Lung
Ethnicity（mg/dL）serology involvement

Lungpathology

Kidneypathology

Skinpathology

None

COVID-19treatment

Time fromCOVID-19

AAV treatment

Antibody
Antibody
titers after
titers onstarting
admission
treatment

1264

MaleAfrican/American

7.9

MPOANCA

Bilateralpatchyinﬁltrates

None

Crescentic
GN

Tocilizumab,
Simultaneously
convalescent plasma

Glucocorticoids,
rituximab

MPO
MPO
32.5 U/mL 14 U/mL

2246

MaleSouth
Asian

4.0

PR3ANCA

Resolving
peripheral
GGO

None

Focal
Leukocytoclastic Hydroxychloroquine,
necrotizing
Simultaneously
vasculitis
azithromycin
GN

Glucocorticoids,
rituximab

PR3
PR3
57.3 U/mL 28.8 U/mL

3225

MaleIranian

5.5cAlveolar
ANCA hemorrhageNone

CrescenticGN

None

Glucocorticoids,
Hydroxychloroquine,
c-ANCA
Simultaneously cyclophosphamide,
i.v.Ig（1:50）
plasmapheresis

NA4337 Female

Saudi
Arabian

3.2

PR3ANCA

Bilateralpatchyinﬁltrates

None

None

None

Glucocorticoids,
ritonavir/lopinavir,
i.v.IgSimultaneously

Glucocorticoids,
plasmapheresis

PR3
94.8 U/mL

NA

5460 Female （USA）

3.0

Alveolarchemorrhage,
ANCA
GGO

None

Crescenticandnecrotizing
GN

None

None

1 month later

Glucocorticoids,
rituximab,
plasmapheresis

c-ANCA
（1:320）NA6Ourcase

65 Female

1.4MPOANCA

Crescentic
Bilateral Lymphocyte
GN, ﬁbrininﬁltrates inﬁltration
adhesion

None

None

1 month later

Glucocorticoids,
rituximab

MPO
221.0
U/mL

MPO
146.0
U/mL

Asian

COVID-19: coronavirus disease 2019, AAV: ANCA-associated vasculitis, c: cytoplasmic, GGO: ground-glass opacity, GN: glomerular nephritis, i.v.Ig: intravenous immunoglobulin, NA: not available.

疫機構とされ，敗血症や血栓症，自己免疫疾患などの病性は健常者に比べ有意に低く9），NETs と ANCA を介し態に関与する．MPO-ANCA が NETs を誘導することもた悪循環（NETs-ANCA vicious cycle）が形成されると報告される ．NETs は生体内では血清 deoxyribonucle-考えられる10）．

8）

ase I（DNase Ⅰ）により適切に分解・制御されているが，COVID-19 の病態悪化には，サイトカインストームがMPO-ANCA陽性顕微鏡的多発血管炎患者の DNase Ⅰ活

関連している11）．COVID-19 によるサイトカインストーム

COVID-19 肺炎軽快後の多発血管炎性肉芽腫症を契機とした好中球の NETs放出と ANCA産生の悪循環が ANCA関連血管炎の病因に関与している可能性が報告されている1）12）13）．また，NETs産生を誘導する因子として，サイトカインストームの他，細菌，ウイルス，真菌などの各種微生物も報告されている14）15）．本症例では軽症で治癒した COVID-19 の罹患中にサイトカインストームを生じたとは考えにくく，新型コロナウイルスが直接NETs 産生を誘導し，血管炎発症につながった可能性がある．
COVID-19 に ANCA 関連血管炎が合併した既報 5 症例および本症例を表に示す（Table 2）．6 症例に性差はなく，発症年齢は 25〜65 歳で年齢的な偏りも認めなかった．全123

report. Cureus 2020; 12: e9643.
4）Selvaraj V, et al. COVID-19-induced granulomatosis
with polyangiitis. BMJ Case Rep 2021; 14: e242142.
5）厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業），難治性血管炎に関する調査研究班（研究代表者：有村義宏），難治性腎疾患に関する調査研究班（研究代表者：丸山彰一），びまん性肺疾患に関する調査研究班（研究代表者：本間栄）編．ANCA 関連血管炎診療ガイドライン

2017．2017．
6）Fousert E, et al. Neutrophil extracellular traps(NETs) take the central stage in driving autoimmune responses. Cells 2020; 9: 915.

例 ANCA陽性で肺病変と腎機能障害を認めていた．既報

7）石津明洋． 好中球細胞外トラップの異常と MPO-の 5 症例中 4 症例は COVID-19 と血管炎の同時発症で，すANCA 関連血管炎．日小児腎臓病会誌 2014；27：81‒5．

べて免疫抑制剤や RTX の併用が必要とされた

．本症

2）3）

例を含む COVID-19 が無治療で軽快した 2 症例は ANCA関連血管炎の発症が 1 ヶ月ほど遅れるタイムラグがあった4）．この 2 症例も RTX の併用が必要であった．
本症例をまとめると，COVID-19 罹患後の血管炎の発症は COVID-19 の重症度からは予測できない可能性があり，COVID-19 無治療軽快後に続発する ANCA 関連血管炎が重症化する症例があることが示唆された．
謝辞：小松市民病院病理診断科に腎臓内科

辻端亜紀彦先生，ならび堀田成人先生に深謝いたします．本報告は，当院倫理委員会の同意文書にて患者本人の承諾を得ている．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献1）Nakazawa D, et al. Pathogenesis and therapeutic interventions for ANCA-associated vasculitis. Nat
Rev Rheumatol 2019; 15: 91‒101.
2）Uppal NN, et al.

ANCA-associated vasculitis

with glomerulonephritis in COVID-19. Kidney Int
Rep 2020; 5: 2079‒83.
3）Hussein A, et al. Anti-neutrophilic cytoplasmic antibody (ANCA) vasculitis presented as pulmonary
hemorrhage in a positive COVID-19 patient: a case8）Kessenbrock K, et al. Netting neutrophils in autoimmune small-vessel vasculitis. Nat Med 2009; 15: 623‒5.
9）Nakazawa D, et al. Enhanced formation and disordered regulation of NETs in myeloperoxidase-ANCAassociated microscopic polyangiitis. J Am SocNephrol 2014; 25: 990‒7.
10）中沢大悟，他．血管炎の発症機序と NETs．日腎会
誌 2014；56：117‒23．
11）Siddiqi HK, et al. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: a clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant 2020; 39:405‒7.
12）Falk RJ, et al. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies induce neutrophils to degranulate and produce oxygen radicals
S A 1990; 87: 4115‒9.

. Proc Natl Acad Sci U13）Porges AJ, et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies engage and activate human neutrophils via
Fc gamma RIIa. J Immunol 1994; 153: 1271‒80.
14）Remijsen Q, et al. Dying for a cause: NETosis,
mechanisms behind an antimicrobial cell death modality. Cell Death Diﬀer 2011; 18: 581‒8.
15）Guimarães-Costa AB, et al. ETosis: a microbicidal
mechanism beyond cell death. J Parasitol Res 2012;2012: 929743.

124

日呼吸誌

12（3），2023

AbstractA case of refractory granulomatosis with polyangiitis that developed one monthafter coronavirus disease 2019 pneumonia had resolved without treatment
Ryo Hara a, Taro Yoneda a, Hayato Koba a, Tsukasa Ueda a,
Hiroko Morita a and Kazuyoshi Watanabe bab

Department of Respiratory Medicine, Komatsu Municipal Hospital
Department of Respiratory Medicine, Japan Community Health Care Organization Kanazawa Hospital

A 65-year-old woman underwent a chest computed tomography scan that revealed inﬁltrative shadows on
the right upper lobe and multiple nodules on the left upper and lower lobes, one month after she had suﬀeredfrom a moderate case of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Her blood tests were positive for myeloperoxidase
anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, and renal failure had developed. Renal biopsy revealed necrotizing andcrescentic glomerulonephritis and she was therefore diagnosed with granulomatosis with polyangiitis. Rituximab
treatment and steroid pulse therapy were initiated, which provided eﬀective results. The onset of vasculitis after
COVID-19 is not predictable from the disease severity of the COVID-19.