日呼吸誌

3（2），2014309●ファイザーフェローシップ報告

タバコ煙がマクロファージ貪食能に及ぼす影響とその機序
峰松

直人

序についてはつい最近まで報告されていなかった10）．

はじめに

本研究では，タバコ煙がマクロファージ貪食能に及ぼ

今回，2005 年度日本呼吸器財団ファイザーフェロー
シップを頂戴し，2005 年 9 月より 2008 年 8 月まで米国

す影響を

ならびに

において検討し，その機序につき考察を加えた．

ボストン Brigham and Womenʼs Hospital ならびに Uni-

結果と考察

versity of Pittsburgh において Steven D. Shapiro 先生

において，ヒト末梢血単球由来のマクロファーのご指導のもと研究留学させていただいた．留学中の研ジを貪食細胞とし，ヒト末梢血好中球を UV 処理したア

究内容につき報告する．

目

ポトーシス好中球を貪食する能力について検討した．そ的の結果，タバコ抽出液への曝露により，マクロファージ

研究のテーマは，マクロファージのアポトーシス細胞の貪食能は用量，時間依存性に抑制されることが示され

貪食能に及ぼすタバコ煙の影響の検討である．生理的細た．また胞死であるアポトーシスは慢性・急性炎症において，障吸入させた後にアポトーシス好中球を気管内投与し，肺害された構築細胞や集積してくる炎症細胞に多数みられ

胞マクロファージ貪食能を検討したところ，初回タバコ

るが，アポトーシスに陥った細胞は，マクロファージを

煙曝露後数時間，一過性の貪食能低下がみられた．仮説

はじめとする貪食細胞によって貪食除去されることで，のとおり，タバコ煙の曝露によりマクロファージのアポ二次性壊死になることを抑止される．最近 10 年ほどのトーシス細胞貪食能は低下することが明らかになったの

緒家の研究により，アポトーシス細胞を貪食したマクロで，その機序につきさらに検討した．

ファージでは抗炎症性サイトカインや抗プロテアー
ゼ

，増殖因子

1）
〜3）

の産生が亢進して，炎症の終焉なら

4）5）

びに修復が促進されていると考えられる．

の系においては，マウスにタバコ煙をアポトーシス細胞貪食の過程で貪食細胞は細胞膜アクチンを再構築，形態変化を起こすが，その制御は RhoGTPase ファミリーの RhoA と Rac1 のバランスによること

慢性閉塞性肺疾患（COPD）は，気道の慢性炎症，細がわかっている．最近の論文で，タバコ煙により細胞骨胞外マトリックスの破壊，肺胞腔の拡大を病理学的特徴

格変化に抑制的に働く RhoA 活性が上昇することが報とする疾患である．COPD 患者の肺胞マクロファージ

告されたが10），我々は RhoA と競合的に働く Rac1 の活のでの貪食能は，非喫煙者から採取したものと性について検討してきた．マウスマクロファージ系培養

比して低下していること ，また COPD 肺においてアポ細胞である RAW264.7 細胞をタバコ抽出液で処理してなどから，アポ

細胞溶解ののち，イムノブロッティングにより Vav1-Rac1

6）

トーシス細胞が多く検出されること

7）8）

トーシス細胞の増加とともにその貪食除去の低下がみら

経路11）12）の活性を検討した．

れることが明らかとなり，病因への寄与が推察されていタバコ抽出液により活性型 Rac1 は減少して，その活る．タバコ煙は先進国における COPD の既知の原因と性化分子であるリン酸化 Vav も減少を認め，Vav1-Rac1

して最も重要なものであり，においてタバコ煙経路の抑制が，これまでに報告された RhoA 活性化，で処理した細胞外基質との共培養によりマクロファージ

マクロファージ細胞表面のアポトーシス細胞認識分子発の貪食能は低下することが報告されているが9），タバコ

現低下13）14）と並び，タバコ煙による貪食抑制の一機序で煙のマクロファージへの直接的な影響，またそれらの機あると推察された．
結論として，タバコ煙は細胞内のアクチン再構築に関連絡先：峰松 直人〒160‑8582 東京都新宿区信濃町 35
慶應義塾大学医学部呼吸器内科（E-mail: mine7010@hotmail.co.jp）

するシグナル経路を抑制することで，アポトーシス細胞の貪食に必須な過程である細胞骨格変化を阻害し，結果としてアポトーシス細胞の貪食を阻害すると考えられる．
今後の研究の方向性として，貪食能の低下が COPD の

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病因にいかにかかわってくるのかを検討したいと考えて

way epithelial cells. Immunol Cell Biol 2003; 81: 289‑

いる．

96.

謝辞：3年間の留学研究に際して，ファイザーフェローシッ
プを授与くださいました日本呼吸器財団に，この場を借りまして厚くお礼申し上げます．

引用文献1）Fadok VA, et al. Macrophages that have ingested
apoptotic cells in vitro inhibit proinﬂammatory cytokine production through autocrine/paracrine
mechanisms involving TGF-beta, PGE2, and PAF. J
Clin Invest 1998; 101: 890‑8.
2）Huynh ML, et al. Phosphatidylserine-dependent ingestion of apoptotic cells promotes TGF-beta1 secretion and the resolution of inﬂammation. J Clin Invest 2002; 109: 41‑50.
3）Odaka C, et al. Murine macrophages produce secretory leukocyte protease inhibitor during clearance of
apoptotic cells: implications for resolution of the inﬂammatory response. J Immunol 2003; 171: 1507‑14.
4）Morimoto K, et al. Alveolar macrophages that
phagocytose apoptotic neutrophils produce hepatocyte growth factor during bacterial pneumonia inmice. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 24: 608‑15.
5）Golpon HA, et al. Life after corpse engulfment:
phagocytosis of apoptotic cells leads to VEGF secretion and cell growth. FASEB J 2004; 18: 1716‑8.
6）Hodge S, et al. Alveolar macrophages from subjects
with chronic obstructive pulmonary disease are deﬁcient in their ability to phagocytose apoptotic air-7）Yokohori N, et al. Increased levels of cell death andproliferation in alveolar wall cells in patients withpulmonary emphysema. Chest 2004; 125: 626‑32.
8）Imai K, et al. Correlation of lung surface area toapoptosis and proliferation in human emphysema.
Eur Respir J 2005; 25: 250‑8.
9）Kirkham PA, et al. Macrophage phagocytosis of
apoptotic neutrophils is compromised by matrix
proteins modiﬁed by cigarette smoke and lipid peroxidation products. Biochem Biophys Res Commun
2004; 318: 32‑7.
10）Richens TR, et al. Cigarette smoke impairs clearance of apoptotic cells through oxidant-dependent
activation of RhoA. Am J Respir Crit Care Med
2009; 179: 1011‑21.
11）Scott RS, et al. Phagocytosis and clearance of apoptotic cells is mediated by MER. Nature 2001; 411:
207‑11.
12）Wu Y, et al. A role for Mer tyrosine kinase in alphavbeta5 integrin-mediated phagocytosis of apoptotic cells. J Cell Sci 2005; 118: 539‑53.
13）Pons AR, et al. Phenotypic characterisation of alveolar macrophages and peripheral blood monocytes
in COPD. Eur Respir J 2005; 25: 647‑52.
14）Hodge S, et al. Smoking alters alveolar macrophage
recognition and phagocytic ability: implications inchronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Cell Mol Biol 2007; 37: 748‑55.