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日呼吸誌●症2（6），2013

例

化学療法後に腫瘍崩壊症候群を発症しラスブリカーゼ投与により改善した
肺大細胞神経内分泌癌の 1 例
鈴木洋平

佐藤匡

髙木陽藤本雄一

十合晋作

髙橋和久

要旨：症例は 70 歳，男性．左上葉肺癌で手術を受け，肺大細胞神経内分泌癌と診断された．術後補助化学療法を施行されるも，肝転移の出現により再発と判断された．一次治療としてシスプラチン，イリノテカン併用療法を 4 コース施行されたが，肝転移巣の増大，肝門部リンパ節腫大が認められ progressive diseaseと判断された．このため二次治療としてアムルビシンを投与された．アムルビシンの投与 5 日後に，血清尿酸，カリウム，クレアチニン値が上昇し，腫瘍崩壊症候群を強く疑った．腎機能低下に急激な尿酸値上昇を伴っていたため，補液に加え，ラスブリカーゼが投与された．投与 3 日目に腎機能は改善し，尿酸値も低下した．肺大細胞神経内分泌癌での腫瘍崩壊症候群に対し，ラスブリカーゼ投与で速やかに治療できた症例を経験したので報告する．
キーワード：肺大細胞神経内分泌癌，尿酸，腫瘍崩壊症候群，ラスブリカーゼ，アロプリノール
Large-cell neuroendocrine carcinoma（LCNEC）,Uric acid, Tumor lysis syndrome,Rasburicase, Alloprinol緒

言roendocrine carcinoma: LCNEC）に対する抗癌剤治療
開始後急激に発症した TLS と考えられる症例に対して，腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome：TLS）は，ラスブリカーゼを使用することで速やかに治療すること自然あるいは何らかの治療を契機とした腫瘍細胞の急激ができた．肺癌診療では TLS の発症頻度が比較的低く，な崩壊に伴う，細胞内成分の血中への急激な放出に起因ラスブリカーゼ使用例は少ないと考えられるため，文献する一連の多臓器障害をいう ．高尿酸血症，高リン酸的考察を加えて報告する．

1）血症，高カリウム血症，乳酸アシドーシス，低カルシウ症

ム血症が急速に生じる結果，循環器系への抑制や急性腎例不全などの発症で重篤な転帰をとることもあり，onco-患者：70 歳，男性．

logic emergency の一つとして念頭に置くべき病態であ

主訴：食欲不振，腹痛．

る．TLS 発症で高リスク群とされる急性リンパ性白血

現病歴：2010 年 4 月，左肺上葉腫瘤に対して左肺上病や Burkitt リンパ腫では，積極的な予防策が推奨され葉切除術およびリンパ節郭清術を施行され，LCNECる1）．予防および治療には，急性腎不全回避目的での補（pT2aN1M0，stage IIA）と診断された．術後補助化学液と利尿剤投与に加え，尿酸生成抑制薬アロプリノール，エトポシド
療法シスプラチン（cisplatin，80 mg/m2）（allopurinol）が併用されてきたが，最近では尿酸分解（etoposide，100 mg/m2）併用療法を 4 コース施行され酵素薬ラスブリカーゼ（rasburicase）の有効性が証明

るも，2011 年 1 月，肝右葉に再発病変が出現した．一され，血液悪性腫瘍の診療では標準的に用いられている．

，イリノテカン
次治療としてシスプラチン（60 mg/m2）

今回我々は，肺大細胞神経内分泌癌（large-cell neu-（irinotecan，60 mg/m2）併用療法を 4 コース施行された．
しかし右季肋部痛と食思不振が出現し，肝転移巣の増大，連絡先：鈴木 洋平〒113‑8421 東京都文京区本郷 2‑1‑1
順天堂大学大学院医学研究科呼吸器内科学（E-mail: yohei-s@juntendo.ac.jp）（Received 12 Feb 2013/Accepted 16 Jul 2013）

肝門部リンパ節腫大が認められ，同年 11 月再入院となった．
既往歴：65 歳
家族歴：姉

狭心症．

乳癌，妹

生活歴：喫煙多発性骨髄腫．

30 本/日（20〜65 歳），飲酒焼酎 2

腫瘍崩壊症候群がラスブリカーゼ投与で改善した 1 例

747BA

図 1 入院時画像所見．（A）アムルビシン投与前の腹部 CT．肝右葉に粗大な転移巣（T），肝臓周囲で腹水（→）あり．（B）アムルビシン投与後 15 日目の腹部 CT．肝右葉の粗大な転移巣（T）は著変なし，肝臓および脾臓周囲で腹水（→）あり．

mg/dl）も認められた．TLS を強く疑い，1 号液補液を開始した．また尿酸値の上昇に対し，ラスブリカーゼ（0.2mg/kg/day）を併用した．ラスブリカーゼ投与 3 日目には，腎機能の改善，尿酸値の低下が認められた（図 2）．
なお，アムルビシン投与後 15 日目の画像所見で肝転移巣のサイズ自体には著変はみられなかった（図 1B）．以後，骨髄抑制の進行による発熱性好中球減少症も呈するようになり，全身状態悪化し，アムルビシン投与後 31日目で死亡した．

考図2

アムルビシン投与後の臨床経過．

察

TLS の定義は，血液所見で尿酸，カリウム，カルシウム値のいずれかが治療前 3 日間または治療後 7 日間以カリウム≧6.0
内で 2 項目以上の異常値（尿酸≧8 mg/dl，合/日，職業配水管設置．

mmol/L，カルシウム≦1.75 mmol/L）あるいは基準値

入院時現症：身長 161 cm，体重 58 kg，体温 37.2°C，より 25％以上の変化があること，また臨床徴候で，腎血圧 108/64 mmHg，脈拍 114/min・整，呼吸数 16/min・機能障害（血清クレアチニン値が正常値上限の 1.5 倍以．結膜に貧血・黄疸なし．頸部整，SpO2 95％（大気下）上），不整脈，痙攣のうちいずれか 1 項目以上の所見がリンパ節触知せず．聴診上心音・呼吸音異常なし．腹部認められることとされる1）．本症例では，アムルビシンは平坦，軟で腸音正常．心窩部から右季肋部に圧痛あり．

投与 5 日後に，血液所見で尿酸値が 13.2 mg/dl と著増，右季肋部で肝臓 2 横指触知．四肢等に浮腫なし．

カリウム値が 6.0 mmol/L と高値を示し，またクレアチ

入院時検査所見：血液生化学検査で AST 51 IU/L，ニン値が 2.35 mg/dl と腎機能障害が増悪したため，診ALT 38 IU/L，LDH 2,543 IU/L，ALP 572 IU/L，γ GTP

断基準に照らし TLS を強く疑った．腎機能障害の進行

224 IU/L，Cre 1.62 mg/dl，UA 8.4 mg/dl とそれぞれ上については，アムルビシン投与後に，食思不振がみられ昇．腫瘍マーカーNSE が 21 ng/ml と上昇．胸部 X 線写たことから，腎前性腎不全の可能性も否定はできない．

真および胸部 CT で明らかな肺転移巣や縦隔リンパ節腫

しかし，腎機能の増悪に比して，尿酸値の上昇が急激で大なし．腹部 CT で肝右葉に経時的増大認める転移巣と，あり，本症例では TLS を発症した可能性が高いと考え新たに肝門部リンパ節腫張あり（図 1A）．

られた．また，アムルビシンはほとんどが肝代謝，胆道入院後経過：癌病変の進行に対し，二次治療としてア排泄され，腎からの排泄はわずかとされていることから，ムルビシン（amrubicin，35 mg/m ）を 3 日間投与した．

アムルビシンによる直接的な腎障害の可能性は低いと思投与 5 日目に肝機能障害（AST 65 IU/L，ALT 54 IU/L，われた．

2，腎LDH 3,878 IU/L，ALP 589 IU/L，γ GTP 297 IU/L）

TLS のリスク因子として，腫瘍細胞量が多い，増殖機能障害（Cre 2.35 mg/dl）が増悪した．血清カリウムが速い，化学療法や放射線照射へ感受性が高い，などが，尿酸値の著明な上昇（UA 13.2の上昇（K 6.0 mmol/L）

腫瘍崩壊により，細胞内成分のイオン，あげられている1）．

748

日呼吸誌表1報

告Heching ら5）
Sawani ら6）
Beriwal ら7）
Baumann ら8）
Kalemkerian ら9）Kallab ら10）
Vogelzang ら11）
Hussein ら12）
Marinella ら13）
Mott ら14）

2（6），2013

肺小細胞癌における腫瘍崩壊症候群の報告例

年齢，性別

転移部位

化学療法

発症までの日数67 歳，男性
55 歳，男性
68 歳，女性
78 歳，男性
74 歳，女性
61 歳，男性
57 歳，女性
57 歳，男性
52 歳，男性
76 歳，男性

肝肝，リンパ節肝，骨，リンパ節肝，骨骨肝，副腎，脾，脳肝，リンパ節，骨，副腎，腎，甲状腺皮下，副腎，リンパ節肝，副腎肝

lomustine，methotrexate，cyclophosphamide
carboplatin，paclitaxel
topotecan
adriamycin，vincristine，cyclophosphamide
cisplatin，etoposideetoposide，cisplatin
doxorubicin，etoposide，cisplatin
cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine
cisplatin，etoposidecarboplatin，etoposide

1117241.5424

蛋白，核酸などが血中に波及し，核酸は分解され尿酸がでは使用が難しい．一方，ラスブリカーゼは尿酸酸化酵．本症例は画像所見上，腫瘍細胞量が多い素に作用し，尿酸が水溶性のアラントインに代謝される生成される

1）2）と考えられ，TLS のリスクが比較的高い症例と考えらのを促進し，血中尿酸値を低下させる．TLS の発症リれた．また，治療後の経過として，腫瘍自体の縮小は観スクが高い白血病や悪性リンパ腫に罹患した 18 歳以上察されなかったものの，血清 LDH 値がアムルビシン投の男女を対象とし，ラスブリカーゼ（0.20 mg/kg/day）

与後5日目には3,878 IU/Lと著明な増加をきたしており，5 日間投与群，アロプリノール（300 mg/day）5 日間投腫瘍内部の壊死が生じた結果として TLS が発症した可与群，ラスブリカーゼ 3 日間投与後にアロプリノールを能性が考えられた．しかし，本症例では，低腎機能のた3 日間投与する群の 3 群にランダム化された Phase III

め腹部単純 CT のみで行わざるを得なかったため壊死の試験の結果，アロプリノール投与群で尿酸値が正常値に確認は困難であった．

戻るまでの平均時間が 27 時間だったのに対し，ラスブ

TLS を発症する悪性疾患では，血液悪性腫瘍が最もリカーゼ投与群では 4 時間と著明に短縮した4）．本症例多い．高リスク群は，非ホジキンリンパ腫（Burkitt リではもともとの低腎機能に対して，腫瘍崩壊症候群の発，ンパ腫），急性リンパ性白血病（白血球 10×10 /μl 以上）症によりさらに腎機能低下が著明となったため，アロプ

急性骨髄性白血病（白血球 5×104/μl 以上，または急性リノール投与により，腎機能障害を進行させるリスクが単芽球性白血病）である ．一方，慢性リンパ性白血病，高いと考えられた．既述 Phase III 試験の結果もふまえ，低悪性度非ホジキンリンパ腫，前骨髄性白血病での発症

本症例における TLS 治療としては，ラスブリカーゼが頻度は比較的低い1）．肺癌による TLS の報告例は少数で，最適であると考え使用した．

41）

小細胞癌において多種類の抗癌剤により神経障害や呼吸ラスブリカーゼ投与による副作用の報告例は少なく，不全などをきたした例が報告されているが ，LCNEC致死的な事例は報告されていない．92 人にラスブリカーでの報告はない（表 1）．血液悪性腫瘍での TLS 発症のゼを投与し副作用の出現を調べたところ，1 人が薬剤過リスク分類に照らし合わせると，肺癌は TLS 低リスク

敏性で中止となり，発熱，上腹部痛，食欲不振，骨髄抑3）群相当と考えられる．TLS 発症の予防として，高リス制，肝機能障害，下痢，皮疹，関節痛，筋肉痛，四肢浮ク群で補液に加えラスブリカーゼ投与が，中等度リスク腫，薬剤注射部位の刺激痛がそれぞれ1人に認められた4）．

群で補液に加えアロプリノールまたはラスブリカーゼ投

ラスブリカーゼ投与の禁忌に，グルコース-6-リン酸脱水与が，低リスク群では検査データを頻回に確認すること

素酵素（G6PD）欠損症またはその他の溶血性貧血を引が推奨されている ．

き起こしうる赤血球酵素異常を有する患者があげられて

1）

TLS の治療には，補液と利尿剤投与が必要である．

いる．G6PD 欠損症はアフリカ系アメリカ人，東南アジ血中の尿酸値低下目的に尿酸生成抑制薬アロプリノール

ア人，地中海在住の人種でみられる伴性劣性遺伝性疾患が使用されていたが，近年になり尿酸分解酵素薬ラスブで，同症でラスブリカーゼ投与による急性溶血発作の報リカーゼが推奨されている．アロプリノールは尿酸生成告がある．このような特殊な場合を除き，実際にラスブ経路の過程でキサンチン酸化酵素に作用することで尿酸リカーゼ使用が困難な症例はまれと考えられる．

産生を阻害し，血中尿酸値を低下させる．しかし，キサLCNEC に対しアムルビシン投与後に TLS を発症し，ンチンやヒポキサンチンが増加するため腎尿細管障害をラスブリカーゼ投与で速やかに尿酸値の低下および腎機きたす場合があり，腎機能障害をすでに生じている症例能の改善を得た 1 例を経験した．肺癌は TLS 発症低リ

腫瘍崩壊症候群がラスブリカーゼ投与で改善した 1 例749

スク群と考えられているが，近年，抗腫瘍効果の高い分5）Heching N, et al. Tumor lysis syndrome in meta-

子標的治療薬等が相次いで登場しており，肺癌治療に関static small cell cancer. Proc Am Assoc Cancer Res

連する TLS の発症頻度が増加する可能性があると考えられる．TLS は，重篤な臓器障害をきたし，臨床経過に多大な影響を及ぼすおそれがあるため，肺癌診療においても oncologic emergency として念頭に置くべき病態であり，発症時には臓器障害の回避目的でのラスブリカーゼの投与を，積極的に考慮すべきと考えられる．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

patient with mixed small cell and non-small cell tumor. Mayo Clin Proc 2002; 77: 722‑8.
7）Beriwal S, et al. Tumor lysis syndrome in extensive-stage small-cell lung cancer. Am J Clin Oncol
2002; 25: 474‑5.
8）Baumann MA, et al. The tumor lysis syndrome.
JAMA 1983; 250: 615.
9）Kalemkerian GP, et al. Tumor lysis syndrome in

引用文献1）Bertrand C, et al. Guidelines for the management ofpediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol 2008; 26: 2767‑78.
2）Van den BG. Purine and pyrimidine metabolism between millennia: What has been accomplished,
what has to be done? Adv Exp Med Biol 2000; 486:
1‑4.
3）Bassel J, et al. Tumor lysis syndrome in small celllung cancer: a case report and review of the literature. Onkologie 2011; 34: 129‑31.
4）Jorge C, et al. Control of plasma uric acid in adults
at risk for tumor lysis syndrome: eﬃcacy and safety of rasburicase alone and rasburicase followed byallopurinol compared with alloprinol alone―resultsof a multicenter phase III study. J Clin Oncol 2010;
28: 4207‑13.

1998; 29: 179.
6）Sewani HH, et al. Acute tumor lysis syndrome in asmall cell carcinoma and other solid tumors. Am J
Med Cancer Res 1997; 103: 363‑7.
10）Kallab AM, et al. Tumor lysis syndrome in smallcell lung cancer. Med Oncol 2001; 18: 363‑7.
11）Vogelzang NJ, et al. Tumor lysis syndrome after induction chemotherapy of small-cell bronchgenic
carcinoma. JAMA 1983; 249: 513‑4.
12）Hussein AM, et al. Tumor lysis syndrome after induction chemotherapy in small-cell lung carcinoma:
Am J Clin Oncol 1990; 13: 10‑3.
13）Marinella MA, et al. Fetal tumor lysis syndrome
and gastric hemorrhage associated with metastatic
small-cell lung carcinoma. Med Pediatr Oncol 1999;
32: 464‑5.
14）Mott FE, et al. Tumor lysis syndrome in solid tumors: Support Cancer Ther 2005; 2: 188‑91.

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日呼吸誌

2（6），2013

Abstract

A case of tumor lysis syndrome successfully treated by rasburicase duringchemotherapy for large-cell neuroendocrine carcinoma of the lungYohei Suzuki, Tadashi Sato, Haruhi Takagi, Yuichi Fujimoto, Shinsaku Togo and Kazuhisa Takahashi
Department of Respiratory Medicine, Juntendo University Graduate School of Medicine

We report a rare case of large-cell neuroendocrine lung carcinoma exhibiting tumor lysis syndrome（TLS）
while receiving chemotherapy and being successfully treated by rasburicase. A 70-year-old man was diagnosed
with large-cell neuroendocrine carcinoma after being operated on for a left upper lung carcinoma. He had received adjuvant chemotherapy after the operation, but it resulted in a metastatic liver tumor. Five days after administration of amrubicin as the second-line chemotherapy, TLS occurred with an elevation of uric acid, potassium, and creatinine in serum. To elude the severe renal dysfunction, rasburicase was used in addition to the usualfluid therapy. The value of uric acid was remarkably decreased, and the renal function was improved after 3
days of rasburicase administration. Rasburicase thus might be useful for the initial treatment of TLS even in theclinical course of lung cancer.