診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

3 （727）

モンテルカスト錠 5 mg「トーワ」およびモンテルカスト錠 10 mg「トーワ」の生物学的同等性
堀雅 晴 1）

松 島 多 映 2）

春 名 由 佳 2）

村 尾 卓 俊 2）

Bioequivalence study of
MONTELUKAST TABLETS 5 mg TOWA
and MONTELUKAST TABLETS 10 mg TOWA
Masaharu HORI, et al .，Nishikumamoto Hospital
Summary
MONTELUKAST TABLETS 5 mg TOWA and MONTELUKAST TABLETS 10 mg TOWA has
been developed by Towa Pharmaceutical Co., Ltd. as a generic version of Singulair Ⓡ Tablets 5 mg andSingulair Ⓡ Tablets 10 mg, and the bioequivalence of each of these preparations was assessed.
Healthy Japanese adult male volunteers received MONTELUKAST TABLETS 10 mg TOWA

asⓇ

the test product and Singulair Tablets 10 mg as the reference product in a two-way crossover design
with a washout interval of at least 5 days in a bioequivalence study.
After veriﬁcation of the bioequivalence between MONTELUKAST TABLETS 10 mg TOWA andSingulair Ⓡ Tablets 10 mg, a dissolution test was performed using MONTELUKAST TABLETS 5 mg
TOWA as the test product and MONTELUKAST TABLETS 10 mg TOWA as the reference
product to determine bioequivalence between the two diﬀerent strengths.
Of the 24 volunteers enrolled, 22 completed participation in the study for the 10 mg formulation.
The 90％ confidence intervals for the difference between mean values of logarithmic transformed
bioequivalence parameters AUC24 and Cmax were computed, and were log（0.9282）〜log（1.1258）for
AUC24 and log（0.8996）〜log（1.2332）for Cmax, all falling within the range of log（0.80）〜log（1.25）andtherefore meeting the criteria for bioequivalence. No serious adverse events were observed in any
subjects given the investigational products.
For the 5mg formulation, the dissolution tests demonstrated that the diﬀerence between the meandissolutions of the test product and reference product, and the individual dissolutions for the test
products in each study met the criteria for equivalent dissolution specified in the guideline forbioequivalence studies for diﬀerent strengths.
In conclusion, the test product and the reference product were bioequivalent, and appeared to be
therapeutically equivalent.
Key words： Montelukast, bioequivalence, healthy Japanese male volunteers, plasma concentration,
bioavailability, generic drug

1）医療法人相生会 にしくまもと病院（〒 861-4157 熊本県熊本市南区富合町古閑 1012 番地）
2）東和薬品株式会社（〒 571-8580 大阪府門真市新橋町 2 番 11 号）

4

（728）

診療と新薬・第 53 巻

要

第 9 号（2016 年 9 月）

旨

東和薬品株式会社において，モンテルカスト錠 5 mg「トーワ」およびモンテルカスト錠 10 mg「トーワ」
を，シングレアⓇ錠 5 mg およびシングレアⓇ錠 10 mg のジェネリック医薬品として開発したことから，製剤間の生物学的同等性について検証を行った。
モンテルカスト錠 10 mg「トーワ」を試験製剤とした試験では，シングレアⓇ錠 10 mg を標準製剤として，日本人の健康成人男性志願者を対象に，休薬期間を 5 日間以上とした 2 剤 2 期クロスオーバー法による生物学的同等性試験を実施した。モンテルカスト錠 5 mg「トーワ」を試験製剤とした試験では，シング
レアⓇ錠 10 mg との生物学的同等性試験を検証したモンテルカスト錠 10 mg「トーワ」を標準製剤とした溶出試験により，生物学的同等性を評価した。
10 mg 製剤において，組み入れられた 24 例のうち 22 例が試験を完了した。生物学的同等性評価パラメー
タの AUC24 および Cmax について，対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間は，AUC24 が log（0.9282）〜
log（1.1258），Cmax が log（0.8996）〜 log（1.2332）で，いずれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であり，生物学的同等性の判定基準に適合した。治験薬が投与された全被験者に重篤な有害事象は認められなかった。
また，5 mg 製剤の溶出試験では，標準製剤に対する試験製剤の平均溶出率および試験製剤の個々の溶出率
が「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」における溶出挙動の同等性の判定基
準に適合した。
したがって，それぞれの試験において試験製剤と標準製剤は生物学的に同等であり，いずれも治療学的な同等性を保証できると考えた。
キーワード：モンテルカスト，生物学的同等性，健康成人，ヒト，血中濃度，バイオアベイラビリティ，
ジェネリック医薬品

緒

白血球の遊走化・活性化，血管透過性の亢進など，

言

喘息の病態に大きな影響を及ぼす物質であることが気管支喘息は，気道の慢性炎症を本態とし，臨床判明している 2）。ロイコトリエン受容体拮抗薬は気症状として可逆性の気道狭窄（喘鳴，呼吸困難）や

管支収縮抑制作用と抗炎症作用を有し，気道過敏性咳嗽で特徴付けられる疾患である。本疾患の管理おの亢進を抑制し，喘息症状，呼吸機能，吸入β2 刺よび治療の目標は，気道炎症を惹起する因子の回避

激薬の頓用回数，吸入ステロイド薬使用量，喘息増や除去，薬物療法による炎症の抑制と気道拡張によ

悪回数および患者の QOL を有意に改善させる 1）。

り，気道過敏性や気流制限を軽減ないし寛解して，また，ロイコトリエン受容体拮抗薬の特徴として，

可能な限り呼吸機能を正常化し，患者の QOL を改

鼻粘膜の容積血管拡張や血管透過性を抑制し，鼻閉

善して健常人と変わらない日常生活を送れるようにを改善することが挙げられている 3）。

することである 1）。

モンテルカストナトリウムは 2008 年にアレル

抗喘息薬は、長期管理薬と発作治療薬の 2 種類にギー性鼻炎の効能を追加し，プランルカスト水和物

大別され，長期管理薬は慢性期の管理のために継続と共にアレルギー性鼻炎治療に使用可能となってい的に使用し良好なコントロールを目指す薬剤，発作る 4）。現在，モンテルカストとして 1 錠中に 5 mg

治療薬は喘息発作治療のために短期的に使用する薬および 10 mg 含有するシングレアⓇ 錠 5 mg および剤と定義されている。長期管理薬には，吸入ステロ

シングレアⓇ 錠 10 mg が，MSD 株式会社から製造

イド薬，長時間作用性β2 刺激薬，ロイコトリエン

販売されている 5）。

受容体拮抗薬など，発作治療薬には，短時間作用性

今回そのジェネリック医薬品として，東和薬品株

吸入β2 刺激薬，経口ステロイド薬，テオフィリン

式会社においてモンテルカスト錠 5 mg「トーワ」

1）

およびモンテルカスト錠 10 mg「トーワ」が開発さ薬などが挙げられている 。
モンテルカストナトリウムは，長期管理薬のロイ1）れた。モンテルカスト錠 10 mg「トーワ」についてコトリエン受容体拮抗薬に分類されている 。ロイ

は，シングレアⓇ錠 10 mg との生物学的同等性を評

コトリエン類は，強力な気管支平滑筋の収縮作用，価するため，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガ

診療と新薬・第 53 巻

表1

5 （729）

治験薬の概略

治 験 薬
製 剤 名

第 9 号（2016 年 9 月）

試験製剤

標準製剤

モンテルカスト錠 10 mg「トーワ」 シングレアⓇ錠 10 mg

製造元または製造販売元

東和薬品株式会社

MSD 株式会社

ロット番号

MONT-203

3HQ29M

成分・含量

1 錠中にモンテルカストを 10 mg 含有

表2
医師の診察
理学的検査等

臨床検査

検査項目

一般状態（自覚症状・他覚所見）の調査
身長※，体重※，BMI ※，理学的検査〔血圧・脈拍数（坐位，3 分安静後），体温（腋窩）〕，心電図（12 誘導心電図）
血液学検査〔白血球数，赤血球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット，血小板数，白血球像（好中球，リンパ球，単球，好酸球，好塩基球）〕，
生化学検査〔総蛋白，アルブミン，AST（GOT），ALT（GPT），LD（LDH），総ビリ
ルビン，直接ビリルビン，ALP，γ-GT（γ-GTP），尿素窒素，クレアチニン，尿酸，ナトリウム，クロール，カリウム，総コレステロール，中性脂肪，グルコース〕，
尿検査〔比重，pH，糖定性，蛋白定性，潜血反応，ウロビリノーゲン定性〕，
免疫学検査※〔梅毒（RPR 法，TP 抗体法）
，HBs 抗原，HCV 抗体，HIV 抗原・抗体〕※：スクリーニング検査時のみ実施

イドライン」およびその一部改正 6）（以下，「同等性験ガイドラインで定める条件で溶出試験を実施し，試験ガイドライン」と略す）に準じて，日本人健康

適切に選択したロットを用いた。治験薬の概略を表

成人男性志願者を対象としたバイオアベイラビリ

1 に示す。

ティを比較する生物学的同等性試験を実施した。本
治験は博多クリニック 臨床試験審査委員会の承認を得て，医薬品の臨床試験の実施に関する基準

7）（GCP）を遵守して実施した。

なお，両製剤について同等性試験ガイドラインに従い溶出試験を実施した。
2．生物学的同等性試験の方法
1）被 験 者

また，モンテルカスト錠 5 mg「トーワ」につい日本人の健康成人男性志願者に対し，事前に試験ては，モンテルカスト錠 10 mg「トーワ」と有効成の目的，試験方法，危険性および被験者にとって臨分および剤形が同一で，有効成分の含量が異なる製

床上の利益がないこと等について十分な説明を行剤として開発されたことから，「含量が異なる経口

い，各志願者から自由意思のもと文書による同意を

8）

固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」（以得た。第Ⅰ期治験薬投与前 4 週以内にスクリーニン

下，「含量違いガイドライン」と略す）に従い，モ

グ検査を実施し，試験参加に適格と判断された志願

ンテルカスト錠 10 mg「トーワ」を標準製剤とした者を被験者として組み入れた。スクリーニング時お溶出試験により生物学的同等性を評価した。

よび入所期間中に実施した検査項目を表 2 に示す。

Ⅰ．モンテルカスト錠 10 mg「トーワ」の生物学的同等性試験

2）試験デザイン
試験デザインを表 3 に示す。
被験者 24 例を無作為に 2 群に割り付け，クロス

1．治験薬の概略

オーバー法により試験製剤および標準製剤を投与し試験製剤には，東和薬品株式会社で治験薬 GMP

た。第Ⅰ期の最終採血から第Ⅱ期の治験薬投与までを遵守し，また実生産ロットの 1/10 以上の製造スには，5 日間以上の休薬期間をおいた。

ケールで製造されたロットを用いた。また，標準製

3）被験者の管理および試験スケジュール

剤には，既承認医薬品の 3 ロットについて同等性試

各被験者は投与前日より，治験薬投与後 24 時間

6

（730）

診療と新薬・第 53 巻

表3

第 9 号（2016 年 9 月）

試験デザイン

例数

被験者番号

第Ⅰ期

休薬期間

12 例

201 〜 212

標準製剤

12 例

213 〜 224

試験製剤

第Ⅱ期

5 日間以上試験製剤
標準製剤

表 4 試験スケジュール
前日
18 19

時刻
投与後時間（hr）

23

１日目

２日目

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

7 8 9

−2

0

1

2

3

4

5

6

8

12

24

薬物動態用採血入所期間と食事（●）
・睡眠（■）
自覚症状，他覚所見
薬剤投与
診察，体温
血圧，脈拍
心電図
臨床検査

●

●

●

◆

◆
●

●

●
●
●
●

●
●

●
●
●
●

の諸検査終了時まで，医療法人相生会 にしくまも

東和薬品株式会社で測定した。本測定の定量下限値と病院において管理された。

は 5.0 ng/mL であり，定量下限値に満たないもの

第Ⅰ期，第Ⅱ期とも入所期間中は表 2 の検査項目

はその血漿中濃度を 0.0 ng/mL として取り扱った。

を表 4 に示すスケジュールで実施した。また，入所

7）薬物動態解析

期間中の食事は第Ⅰ期および第Ⅱ期とも全員同一の試験製剤および標準製剤それぞれについて，最高献立とした。

血漿中濃度（Cmax）および最高血漿中濃度到達時

被験者の制限事項として入所期間中はアルコー間（tmax）は各被験者の実測値から算出した。0 〜

ル，カフェインやグレープフルーツ含有飲食物の摂24 時 間 ま で の 血 漿 中 濃 度‐ 時 間 曲 線 下 面 積

取および喫煙を禁止した。また，休薬期間を含め試（AUC24）および平均滞留時間（MRT24）は台形法に

験期間中は激しい運動および他の薬剤の使用を禁止より算出した。消失速度定数（kel）および消失半した。

減期（t1/2）は消失相から最小二乗法により算出し，

4）投与量および投与方法

無 限 大 時 間 ま で の 血 漿 中 濃 度‐ 時 間 曲 線 下 面 積

治験薬投与前 10 時間以上絶食した被験者に，試（AUC ∞ ）は外挿法により算出した。薬物動態パラ

験製剤または標準製剤 1 錠（ともにモンテルカスト

メータの算出および統計解析には，株式会社 CAC

として 10 mg）を水 150 mL とともに投与した。

エ ク シ ケ ア（ 現： 株 式 会 社 CAC ク ロ ア ） の

5）採血方法および血漿の処理
薬物動態用の採血は投与前，投与後 1，2，2.5，｢BESTS（Version 5.0.0.0-X01）｣ を用いた。
8）生物学的同等性の評価

3，3.5，4，4.5，5，6，8，12 お よ び 24 時 間 の 計

同等性試験ガイドラインの生物学的同等性評価パ

13 回とした。採血後，速やかに 4℃，3000 rpm でラメータである AUC24 および Cmax について両製

10 分以上遠心分離して血漿を保存容器に分取し，剤の対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間を算

濃度測定に用いるまで− 80℃以下で凍結遮光保存

出 し た。 ま た， 参 考 パ ラ メ ー タ で あ る AUC ∞，した。

MRT24 および kel は対数変換値，tmax は未変換値

6）血漿中モンテルカスト濃度の測定を用いて，分散分析により両製剤の平均値の検定

血漿中モンテルカスト濃度は，液体クロマトグラ（α ＝ 0.05）を行った。

フィー / タンデムマススペクトロメトリーを用いて試験製剤と標準製剤の生物学的同等性について

診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

7 （731）は，表 5 の基準を満たす場合に生物学的に同等と判

表 5 生物学的同等性の判定基準

定することとした。なお，参考パラメータは，試験試験製剤と標準製剤の対数変換値の評価パラメータ 平均値の差の 90％信頼区間が log（0.80）の範囲にある場合。
（AUCt，Cmax） 〜 log（1.25）

製剤と標準製剤の平均値間に有意な差がある場合には，治療上問題とならない差であるか考察すること

生物学的同等性とした。
9）安全性の評価

頼 区 間 を 表 7 に 示 す。 ま た， 両 製 剤 の AUC ∞，本治験において治験薬が投与された全被験者を安

MRT24 および kel は対数変換値，tmax は未変換値

全性評価の対象とし，有害事象が発現した場合にについて，平均値の差および平均値の検定結果を表は，その程度を 3 段階（1. 軽度，2. 中等度，3. 高

8 に示す。

度），重篤性を 2 段階（1. 重篤，2. 非重篤）で判定することとした。

生物学的同等性評価パラメータの AUC24 およびCmax において，対数変換値の平均値の差の 90％信

また治験薬との因果関係は 4 段階（1. 関連あり，

頼 区 間 は，AUC24 が log（0.9282）〜 log（1.1258），

2. 関連があるかもしれない，3. おそらく関連なし，

Cmax が log（0.8996）〜 log（1.2332）であり，いずれ

4. 関連なし）で判定し，1 〜 3 を治験薬との因果関も log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。

係を否定できない有害事象とするものとした。

なお，参考パラメータである AUC ∞，MRT24，

3．試験結果kel および tmax の検定の結果，MRT24 および tmax1）同等性および安全性評価対象例

で両製剤の平均値間に有意差（α ＝ 0.05）を認め

治験薬を投与した全被験者は 24 例であり，年齢

た。MRT24 については，平均値の差の 90％信頼区

は 20 〜 30 歳，身長は 158.8 〜 181.0 cm，体重は間 が log（0.8519）〜 log（0.9544）と log（0.80）〜 log

48.1 〜 72.8 kg，BMI は 18.7 〜 24.3 であった。投（1.25）の範囲内であり，問題となる差ではないと考与した全被験者のうち，1 例（被験者番号 202）がえ た。tmax に つ い て は， 試 験 製 剤 の 平 均 tmax

有害事象により第Ⅱ期投与前に中止，1 例（被験者（2.89 hr）は標準製剤の平均 tmax（3.80 hr）より

番号 221）が自己都合により第Ⅱ期入所日までに脱約 1 時間速いが，tmax を補完する参考パラメータ落となったため，試験を完了した 22 例を同等性のの MRT24 が信頼区間法の判定基準を満たしており，評価対象とした。安全性の評価は治験薬を投与した

治療上問題とならない差であると考えた。

全被験者を評価対象とした。
2）血漿中モンテルカスト濃度の解析結果

4）安全性の評価
シングレアⓇ錠 10 mg 群で 23 例中 1 例（1 件）に被験者 22 例を解析対象とし，各被験者の血漿中有害事象が認められた。これは，下痢（1 件）で，モンテルカスト濃度推移を図 1 に，その平均濃度推

治験薬との因果関係は否定された。処置することな移を図 2 に示す。また，薬物動態パラメータを表 6

く回復しており臨床上問題はないと判断された。有に示す。

害事象の一覧を表 9 に示す。

血漿中モンテルカスト濃度は両製剤ともほぼ同様

5．考察および結論の推移を示し，試験製剤で投与後 2.89 ± 1.26 hr，モンテルカスト錠 10 mg「トーワ」とシングレ

標準製剤で投与後 3.80 ± 1.65 hr に tmax となった。

Ⓡ

ア 錠 10 mg の生物学的同等性を評価するため，同各被験者の血漿中濃度より求めた Cmax は試験製

等性試験ガイドラインに従い日本人の健康成人男性剤で 612.21 ± 146.62 ng/mL，標準製剤で 601.94 ±に 2 剤 2 期のクロスオーバー法で単回経口投与し181.81 ng/mL，AUC24 は 試 験 製 剤 で 4282 ± 915

たところ，生物学的同等性評価パラメータは生物学

ng・hr/mL，標準製剤で 4307 ± 1199 ng・hr/mL で的同等性の判定基準に適合した。安全性においてあった。また，t1/2 は試験製剤で 4.704 ± 0.568 hr，は，標準製剤に認められた有害事象はすべて臨床上標準製剤で 4.731 ± 0.711 hr であった。

問題はないと判断された。これらのことから，両製

3）生物学的同等性の評価

剤は生物学的に同等であり，治療学的な同等性を保試験製剤と標準製剤の AUC24 および Cmax の対証できると考えた。

数変換値について，平均値の差およびその 90％信

8 12 16 20 24
時間（hr）
206
血漿中濃度（ng/mL）

1000
800
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0

4

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血漿中濃度（ng/mL）

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4

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4

8 12 16 20 24
時間（hr）

図1

0

48 12 16 20 24
時間（hr）
207

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4

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時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

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208

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0

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4

400
200
0

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4

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時間（hr）
213

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時間（hr）
217

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時間（hr）
222

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1000

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時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

4

200

600

血漿中濃度（ng/mL）

0

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血漿中濃度（ng/mL）

0

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204

1000

血漿中濃度（ng/mL）

200

血漿中濃度（ng/mL）

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800

血漿中濃度（ng/mL）

600

203

1000

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

800

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）
血漿中濃度（ng/mL）
血漿中濃度（ng/mL）
血漿中濃度（ng/mL）

201

第 9 号（2016 年 9 月）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

1000

診療と新薬・第 53 巻

血漿中濃度（ng/mL）（732）

血漿中濃度（ng/mL）

8

8 12 16 20 24
時間（hr）

試験製剤および標準製剤の各被験者の血漿中モンテルカスト濃度推移（─○─：試験製剤，─●─：標準製剤）

0

0

4

8 12 16 20 24
時間（hr）

診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

412

9 （733）700

血漿中濃度（ng/mL）

600
500
400
300
200
100
0

0

8

16

20

24

時間（hr）

図 2 試験製剤および標準製剤の血漿中モンテルカスト平均濃度推移（n ＝ 22，平均値＋標準偏差，─○─：試験製剤，─●─：標準製剤）

表 6 試験製剤および標準製剤の薬物動態パラメータ
項目

試験製剤

標準製剤

AUC24 （ng･hr/mL）

4282 ± 915
612.21 ± 146.62
2.89 ± 1.26
4.704 ± 0.568
4430 ± 975
6.54 ± 0.96
0.1491 ± 0.0158

4307 ± 1199
601.94 ± 181.81
3.80 ± 1.65
4.731 ± 0.711
4484 ± 1269
7.28 ± 1.28
0.1492 ± 0.0190（ng/mL）（hr）（hr）
AUC ∞ （ng･hr/mL）
（hr）
MRT24
（/hr）
kel
Cmax
tmax
t1/2

n ＝ 22，平均値 ± 標準偏差

表7

生物学的同等性評価パラメータの対数変換値の平均値の差およびその 90％信頼区間
パラメータ

AUC24

Cmax

log（1.0222）

log（1.0533）log（0.9282）〜 log（1.1258）log（0.8996）〜 log（1.2332）

平均値の差
平均値の差の 90％信頼区間

表 8 参考パラメータの平均値の差および平均値の検定結果
パラメータ
平均値の差
平均値の検定

AUC∞

MRT24

kel

tmax

log（1.0143） log（0.9017） log（1.0025）
N.S.

p ＜ 0.05

N.S− 0.2395
p ＜ 0.05

N.S.：有意差なし

表9

有害事象の一覧

投与薬剤

被験者番号

有害事象名

程度

重篤性

因果関係

シングレアⓇ錠 10 mg

202

下痢

軽度

非重篤

関連なし

10 （734）

診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

表 10 5 mg 製剤の治験薬（試験製剤）の概略
項

目

試験製剤

製 剤 名

モンテルカスト錠 5 mg「トーワ」

製造元または製造販売元

東和薬品株式会社

ロット番号

MONT-103

成分・含量

1 錠中にモンテルカストを 5 mg 含有

表 11 5 mg 製剤の溶出試験条件
試験法

試験回数

回転数
（rpm）

50
パドル法

n ＝ 12

試験液

サンプリング時間（分）pH 1.2

5，15，30，45，60，120

pH 4.0

5，15，30，120，360

pH 6.8

5，15，30，60，120，360

水

5，10，15，30，120，360

pH 1.2
5，15，30，45，60，120（PS0.1％）

試験液量
（mL）

試験液の温度（℃）

900

37 ± 0.5

pH 4.0
5，15，30，60，120，360（PS0.1％）
pH 6.8
5，10，15，30，45（PS0.1％）
100

pH 6.8
5，10，15（PS0.1％）
PS：ポリソルベート 80

Ⅱ．モンテルカスト錠 5 mg「トーワ」の生物学的同等性試験
1．治 験 薬験の溶出率‐時間曲線を図 3 〜 10 に，両製剤の平均溶出率および最終比較時点における試験製剤の個々の溶出率の最大値，最小値を表 12 および表 13に示した。

試験製剤は，実生産ロットの 1/10 以上の製造ス

pH 1.2（50 rpm）では，標準製剤の平均溶出率

ケールで製造された表 10 のロットを用いた。標準

は，規定された試験時間以内に 50％に達しなかっⓇ

製剤は，シングレア 錠 10 mg とヒトにおける生物た。そこで，規定された試験時間における標準製剤

学的同等性が確認された表 1 のモンテルカスト錠の平均溶出率の約 85％となる時点を Ta（60 分）と10 mg「トーワ」とした。

し，f2 関数を用いて比較した結果，f2 関数の値は2．生物学的同等性試験の方法

61 以上（69.8）であった。また，最終比較時点にモンテルカスト 5 mg「トーワ」は，含量違いガおける試験製剤の個々の溶出率について，試験製剤

イドラインに従い，モンテルカスト錠 10 mg「トーの平均溶出率 ± 9％の範囲を超えるものはなかっワ」を標準製剤とした溶出試験により生物学的同等た。

性を評価した。各試験条件での溶出挙動が同等性のpH 4.0（50 rpm）では，標準製剤の平均溶出率

判定基準を満たすとき試験製剤と標準製剤は生物学

は，規定された試験時間以内に 10％に達しなかっ的に同等と判定することとした。溶出試験条件を表た。そこで，規定された試験時間において，試験製

11 に示す。

剤および標準製剤の平均溶出率を比較した結果，そ3．5 mg 製剤の試験結果の差は ± 6％以内であった。また，最終比較時点に試験製剤および標準製剤について実施した溶出試

おける試験製剤の個々の溶出率について，試験製剤

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120

120

100

100
溶出率（％）

溶出率（％）

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80
60
40
20
0

11 （735）

80
60
40
20

0

15

30

45

60

75

90

105

0

120

0

60

120

時間（分）

図3

180

240

300

360

時間（分）

pH 1.2，50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率
‐時間曲線

図4

pH 4.0，50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率
‐時間曲線

120

120

100

100
溶出率（％）（─○─：試験製剤 5 mg 錠，─●─：標準製剤 10 mg 錠）

溶出率（％）（─○─：試験製剤 5 mg 錠，─●─：標準製剤 10 mg 錠）

80
60
40
20
0

80
60
40
20

0

60

180

120

240

300

0

360

0

60

120

時間（分）

図5

180

240

300

360

時間（分）

pH 6.8，50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率
‐時間曲線

図6

水，50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率‐時
間曲線

120

120

100

100
溶出率（％）（─○─：試験製剤 5 mg 錠，─●─：標準製剤 10 mg 錠）

溶出率（％）（─○─：試験製剤 5 mg 錠，─●─：標準製剤 10 mg 錠）

80
60
40
20
0

60
40
20

0

15

30

45

60

75

90

105

0

120

時間（分）

図7

80

pH 1.2（PS 0.1％），50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率‐時間曲線

0

60

120

180

240

300

360

時間（分）

図8

pH 4.0（PS 0.1％），50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率‐時間曲線（─○─：試験製剤 5 mg 錠，─●─：標準製剤 10 mg 錠）（─○─：試験製剤 5 mg 錠，─●─：標準製剤 10 mg 錠）の平均溶出率 ± 9％の範囲を超えるものはなかっ

は，規定された試験時間以内に 50％に達しなかった。

た。また，試験製剤および標準製剤ともに試験液中

pH 6.8（50 rpm）では，標準製剤の平均溶出率で溶出した有効成分が析出し，溶出率が見かけ上減診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

120

120

100

100
溶出率（％）

溶出率（％）

12 （736）

80
60
40
20
0

80
60
40
20

0

5

10

15

45

20

25

35

40

45

0

0

5

時間（分）

図9

10

15

時間（分）

pH 6.8（PS 0.1％），50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率‐時間曲線

図 10 pH 6.8（PS 0.1％），100 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率‐時間曲線（─○─：試験製剤 5 mg 錠，─●─：標準製剤 10 mg 錠）（─○─：試験製剤 5 mg 錠，─●─：標準製剤 10 mg 錠）

少した。平成 24 年 2 月 29 日事務連絡「『後発医薬0.1 ％ ポ リ ソ ル ベ ー ト 80 添 加 の pH 1.2（50

品の生物学的同等性試験ガイドラインに関する質疑

rpm）および pH 4.0（50 rpm）では，標準製剤の応答集（Q ＆ A）について』等改正等について」の平均溶出率は，規定された試験時間以内に 50％以

Q-42 において，「測定対象成分が分解，反応，析出

上 85％に達しなかった。そこで，規定された試験などによって見かけ上減少するような場合には，極時間における平均溶出率の 1/2 の平均溶出率を示す

大までの推移で溶出挙動を比較する」旨が記載され時点および規定された試験時間の 2 時点において，ている。そこで，標準製剤が極大の溶出率を示す時

試験製剤および標準製剤の平均溶出率を比較した。

点（15 分）を規定された試験時間とし，比較時点

その結果，それらの差はいずれも ± 8％以内であっを決定した。すなわち，極大の溶出率を示す時点にた。また，最終比較時点における試験製剤の個々のおける平均溶出率の 1/2 の平均溶出率を示す適当な溶出率について，試験製剤の平均溶出率 ± 12％の時点および極大の溶出率を示す時点の 2 時点におい範囲を超えるものはなかった。

て，試験製剤および標準製剤の平均溶出率を比較す

0.1％ポリソルベート 80 添加の pH 6.8（50 rpm

ることとした。その結果，その差はいずれも ± 6％

および 100 rpm）では，試験製剤および標準製剤と以内であった。また，最終比較時点における試験製

もに 15 分以内に平均 85％以上溶出した。また，最剤の個々の溶出率について，試験製剤の平均溶出率

終比較時点での試験製剤の個々の溶出率は，試験製± 9％の範囲を超えるものはなかった。

剤の平均溶出率 ± 15％の範囲を超えるものはな

水（50 rpm）では，標準製剤の平均溶出率は，かった。

規定された試験時間以内に 50％以上 85％に達しな

以上より，含量違いガイドラインに従い，試験製

かった。そこで，規定された試験時間における平均剤と標準製剤の溶出挙動は同等性の判定基準を満た

溶出率の 1/2 の平均溶出率を示す時点および規定さしていたことから，両製剤は生物学的に同等であれた試験時間の 2 時点において，試験製剤および標り，治療学的な同等性を保証できると考えられた。

準製剤の平均溶出率を比較することとした。ただ4．考察および結論

し，標準製剤が規定された試験時間における平均溶

モンテルカスト錠 5 mg「トーワ」は，含量違い

出率の 1/2 の平均溶出率を示す時点は 15 分未満とガ イ ド ラ イ ン に 従 い， モ ン テ ル カ ス ト 錠 10 mgなるため，15 分を比較時点とした。その結果，そ「トーワ」を標準製剤とした溶出試験により生物学

れらの差はいずれも ± 8％以内であった。また，最的同等性を評価したところ，試験製剤と標準製剤は終比較時点における試験製剤の個々の溶出率につい

溶出挙動の同等性の判定基準に適合した。このことて，試験製剤の平均溶出率 ± 12％の範囲を超えるから 5 mg 製剤は 10 mg 製剤と生物学的に同等であものはなかった。

り，治療学的な同等性を保証できると考えた。

診療と新薬・第 53 巻

13 （737）

第 9 号（2016 年 9 月）

表 12 5 mg 製剤の試験製剤および標準製剤の平均溶出率
溶出時間

試験条件

溶出率の差

（分）

試験製剤

標準製剤

15

15.6

16.1

30

26.3

23.9

45

33.8

29.2

60

38.5

32.7

360

0.0

0.0

0.0

5

13.5

18.0

− 4.5

15

26.8

20.8

6.0

15

78.9

73.5

5.4

360

80.4

78.5

1.9

15

40.9

41.1

− 0.2

120

85.4

81.3

4.1

60

29.6

29.6

0.0

360

54.2

54.3

− 0.1

pH 6.8（PS0.1％）

15

92.1

93.1

pH 6.8（PS0.1％）

15

pH 1.2pH 4.0pH 6.850 rpm水
pH 1.2（PS0.1％）
pH 4.0（PS0.1％）

100 rpm

平均溶出率（％）

（％）

f2 の値

同等性の
判定基準

判定

69.8
③の c

適合
③の b

①
95.1

92.7
PS：ポリソルベート 80

平均溶出率の判定基準 8）以下に示すいずれかの基準を満たすとき適合とする。
① 標準製剤が 15 分以内に平均 85％以上溶出する場合：
試験製剤が 15 分以内に平均 85％以上溶出するか，又は 15 分における試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ±10％の範囲にある。
② 標準製剤が 15 〜 30 分に平均 85％以上溶出する場合：
標準製剤の平均溶出率が約 60％および 85％となる適当な 2 時点において，試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率± 10％の範囲にあるか，又は f2 関数の値が 50 以上である。
③ 標準製剤が 30 分以内に平均 85％以上溶出しない場合：
以下のいずれかの基準に適合する。
a．規定された試験時間において標準製剤の平均溶出率が 85％以上となるとき，標準製剤の平均溶出率が 40％及び 85％付
近の適当な 2 時点において，試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 10％の範囲にあるか，又は f2 関数の値は50 以上である。
b．規定された試験時間において標準製剤の平均溶出率が 50％以上 85％に達しないとき，標準製剤が規定された試験時間における平均溶出率の 1/2 の平均溶出率を示す適当な時点，及び規定された試験時間において，試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 8％の範囲にあるか，又は f2 関数の値が 55 以上である。
c．規定された試験時間において標準製剤の平均溶出率が 50％に達しないとき，標準製剤が規定された試験時間における平均溶出率の 1/2 の平均溶出率を示す適当な時点，及び規定された試験時間において，試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 6％の範囲にあるか，又は f2 関数の値が 61 以上である。ただし，規定された試験時間において標準製剤の平均溶出率が 10％以下の場合，規定された試験時間でのみ評価し，試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 6％の範囲にある。

Ⅲ．ま と めモンテルカスト錠 5 mg「トーワ」およびモンテ

ルカスト錠 10 mg「トーワ」の生物学的同等性試験を実施した。
モンテルカスト錠 10 mg「トーワ」は，同等性試

14 （738）

診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

表 13 5 mg 製剤の最終比較時点における試験製剤の個々の溶出率の最小値，最大値
回転数
（rpm）

50

回転数
（rpm）

50

試験液

最終比較 i）最小値〜ii）平均溶出率のiii）平均溶出率のi）が ii）を時点（分） 最大値（％） ± 9％の範囲（％） ± 15％の範囲（％） 超えた数

i）が iii）を
超えた数

同等性の
判定基準

判定

c

適合

pH 1.260

35.9 〜 41.3

29.5 〜 47.5

23.5 〜 53.5

00

pH 4.0360

0.0 〜 0.0

− 9.0 〜 9.0− 15.0 〜 15.0

00

pH 6.81525.0 〜 28.9

17.8 〜 35.8

11.8 〜 41.8

0

0

最終比較

i）最小値〜ii）平均溶出率のiii）平均溶出率のi）が ii）をi）が iii）を

同等性の

超えた数

超えた数

判定基準

試験液

時点（分） 最大値（％） ± 12％の範囲（％） ± 20％の範囲（％）

水360

78.0 〜 81.7

68.4 〜 92.4

60.4 〜 100.4

00

pH 1.2（PS0.1％）120

83.5 〜 87.0

73.4 〜 97.4

65.4 〜 105.4

00

pH 4.0（PS0.1％）360

52.3 〜 56.6

42.2 〜 66.2

34.2 〜 74.2

0

0

回転数
（rpm）

試験液

最終比較 i）最小値〜ii）平均溶出率のiii）平均溶出率のi）が ii）を時点（分） 最大値（％） ± 15％の範囲（％） ± 25％の範囲（％） 超えた数

i）が iii）を超えた数

50

pH 6.8（PS0.1％）15

89.6 〜 94.0

77.1 〜 107.1

67.1 〜 117.1

0

0

100

pH 6.8（PS0.1％）15

91.8 〜 97.5

80.1 〜 110.1

70.1 〜 120.1

0

0

判定

b

適合

同等性の
判定基準

判定

a

適合

PS：ポリソルベート 80
個々の溶出率の判定基準 8）
最終比較時点における試験製剤の個々の溶出率について，以下のいずれかの基準を満たすとき適合とする。
a．標準製剤の平均溶出率が 85％以上に達するとき，試験製剤の平均溶出率 ± 15％の範囲を超えるものが 12 個中 1 個以下で， ± 25％の範囲を超えるものがない。
b．標準製剤の平均溶出率が 50％以上に達し 85％に達しないとき，試験製剤の平均溶出率 ± 12％の範囲を超えるものが 12 個中 1 個以
下で， ± 20％の範囲を超えるものがない。
c．標準製剤の平均溶出率が 50％に達しないとき，試験製剤の平均溶出率 ± 9％の範囲を超えるものが 12 個中 1 個以下で， ± 15％の範囲を超えるものがない。

験ガイドラインに従い，シングレアⓇ錠 10 mg を標謝

辞準製剤として日本人の健康成人男性志願者を対象に
2 剤 2 期のクロスオーバー法による生物学的同等性試験を実施した結果，生物学的同等性の判定基準に本稿を終えるにあたり，薬物動態専門家として御監修を賜りました，新潟薬科大学薬学部 薬物動態学教室教授 上野和行先生に衷心より篤く御礼申し上げます。

適合した。

参 考 文 献モンテルカスト錠 5 mg「トーワ」は，含量違い
ガイドラインに従い，シングレアⓇ錠 10 mg と生物学的同等性が確認されたモンテルカスト錠 10 mg

1）一般社団法人日本アレルギー学会喘息ガイドライン専
門部会 喘息予防・管理ガイドライン 2015 作成委員会：
喘息予防・管理ガイドライン 2015. 協和企画，東京，「トーワ」を標準製剤とした溶出試験により生物学

2015.

的同等性を評価した結果，溶出挙動の同等性の判定

2）鈴木基準に適合した。
したがって，モンテルカスト錠 5 mg「トーワ」とシングレア Ⓡ 錠 5 mg，モンテルカスト錠 10 mg「トーワ」とシングレアⓇ 錠 10 mg は生物学的に同等であり，治療学的な同等性を保証できると考えられた。

順，他：気管支喘息治療薬モンテルカストナト

リウム（シングレアⓇ錠・チュアブル錠）の薬理作用と臨床効果 . 日本薬理学雑誌 120：343-52，2002.
3）鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会 編：鼻アレ
ルギー診療ガイドライン―通年性鼻炎と花粉症―2016
年版 . ライフ・サイエンス，東京，2015.
4）矢富正徳，他：2012 年度スギ花粉症に対するモンテル
カスト初期療法の有効性について . 耳鼻咽喉科展望

診療と新薬・第 53 巻

57：73-81，2014.
5）シングレアⓇ錠 5 mg，シングレアⓇ錠 10 mg，シングレⓇ

第 9 号（2016 年 9 月）

15 （739）

年 3 月 27 日 厚生省令第 28 号（平成 15 年 6 月 12 日厚生労働省令第 106 号，平成 16 年 12 月 21 日 厚生労働

ア OD 錠 10 mg の医薬品添付文書〔2015 年 8 月改訂

省令第 124 号，平成 18 年 3 月 31 日 厚生労働省令第 24（第 26 版）〕
（日本イーライリリー株式会社）.

号，平成 20 年 2 月 29 日 厚生労働省令第 24 号，平成6）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン〔平成 924 年 12 月 28 日厚生労働省令第 161 号にて一部改正）〕.

年 12 月 22 日医薬審第 487 号（平成 13 年 5 月 31 日医

8）含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイ

薬審発第 786 号，平成 18 年 11 月 24 日薬食審査発第ドライン〔平成 12 年 2 月 14 日 医薬審第 64 号（平成1124004 号，平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発第 0229 第13 年 5 月 31 日 医薬審発第 786 号，平成 18 年 11 月 24

10 号にて一部改正）〕.
7）医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令〔平成 9日薬食審査発第 1124004 号，平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発第 0229 第 10 号にて一部改正）〕.