198

日呼吸誌●症

11（4），2022

例

ニボルマブ投与中に発症したスエヒロタケによるアレルギー性気管支肺真菌症の 1 例
西村好史ａ

川口健太郎ａ

眞田莉花ｂ

宮﨑こずえａ中亀井康彦ａ克彦ｃ

要旨：症例は 70 歳女性．耳下腺癌に対するニボルマブ（nivolumab）投与中に胸部 CT 上の右肺下葉浸潤影，粘液栓の出現に加え，咳嗽，喀痰といった呼吸器症状が出現したため気管支鏡検査を行った．末梢血好酸球数増多，粘液栓内の糸状菌染色陽性，CT で中枢性気管支拡張，中枢気管支内粘液栓，高吸収な粘液栓を認め，気管支洗浄液からスエヒロタケ（Schizophyllum commune）が培養され，特異的 IgE陽性であったことから S. commune によるアレルギー性気管支肺真菌症と診断した．
キーワード：免疫チェックポイント阻害薬，アレルギー性気管支肺真菌症，スエヒロタケ，抗真菌薬治療，
メポリズマブImmune checkpoint inhibitor, Allergic bronchopulmonary mycosis (ABPM),
Schizophyllum commune, Antifungal therapy, Mepolizumab

緒

言症

例

免疫チェックポイント阻害薬はさまざまな癌腫に対し患者：70 歳，女性．て頻用されており，多様な免疫関連有害事象が報告され

主訴：咳嗽，喀痰．ている．肺病変としては organizing pneumonia，nonspe-

既往歴：高血圧，胃潰瘍，逆流性食道炎，不眠症．

ciﬁc interstitial pneumonia，hypersensitivity pneumoni-

喫煙歴：なし．

tis，diﬀuse alveolar damageを含む肺臓炎の頻度が高い

環境：木造家屋．粉塵曝露歴なし．

が，気管支喘息の増悪 を含むアレルギー性疾患も報告

ペット飼育歴：なし．

されている．今回我々はニボルマブ（nivolumab）投与

アレルギー歴：特記事項なし．

中の患者において当初，CT上の肺野浸潤影として指摘さ使用薬：ランソプラゾール（lansoprazole），酸化マグ1）2）

れ，咳嗽，喀痰として発症したネシウム（magnesium oxide），メコバラミン（mecobala-によるアレルギー性気管支肺真菌症（allergic broncho-min），ブロチゾラム（brotizolam）．

pulmonary mycosis：ABPM）を経験した．全身性ステ

現病歴：20XX−3 年に右耳下腺扁平上皮癌と診断さロイド投与ができず，抗真菌薬および抗 IL-5 抗体の投与れ，化学放射線治療が行われた．脳転移，肺転移の再発により軽快したという点においても示唆に富む症例でに対して当院耳鼻咽喉科において 20XX−2 年 5 月からニあったため報告する．

ボルマブの投与が開始され，脳転移，肺転移はともに縮小した．20XX−1 年 3 月に胸部 CT 上，右肺下葉に浸潤影が出現したため，当科へ紹介された．経過観察したところ浸潤影が拡大し， 気管支内粘液栓を認めたため

連絡先：西村 好史〒 739‒0041 広島県東広島市西条町寺家 513
ａ

国立病院機構東広島医療センター呼吸器内科

20XX 年 2 月に気管支鏡検査目的で 1 回目の入院を行った．粘液栓を回収して検査へ提出したが，細胞診では悪性所見を認めず，一般細菌・真菌培養は陰性であった．

ｂcomplex が培養されたが，周囲にｃ散布影が乏しく浸潤影の増大・縮小を繰り返す病変であ庄原赤十字病院内科

千葉大学真菌医学研究センター臨床感染症分野（E-mail: nishimura.yoshifumi.jf@mail.hosp.go.jp）（Received 31 Jan 2022/Accepted 9 May 2022）

り，粘液栓を伴っていることから肺非結核性抗酸菌症の典型的な経過や CT 所見とはいえず，症状も乏しかったニボルマブ投与中のアレルギー性気管支肺真菌症

Table 1199

Laboratory ﬁndings on the second admission

Hematology
WBC7,000 /μLNeu
62.4 %
Ly
15 %
Mo
3.3 %
Eos
17.7 %
Baso
0.4 %
RBC
525×104 /μL
Hb
15.1 g/dL
Ht
46 %Plt
24.3×104 /μL

A

BiochemistryTP
6.2 g/dLAlb
4.1 g/dLT-bil
0.25 mg/dL
AST
13 U/LALT
10 U/LALP
301 U/LLDH
204 U/L
BUN
15.1 mg/dL
Cr0.64 mg/dL
Na
142 mmol/L
K
4.9 mmol/L
Cl
104 mmol/L
CRP
0.53 mg/dL

Serology
IgE
KL-6
β-D-glucan
PR3-ANCA
MPO-ANCA
Speciﬁc IgE

118.6 IU/mL
174 U/mL≦5.0 pg/mL＜1.0 U/mL＜1.0 U/mLpositive
Culture of bronchial lavage

BCFig. 1 Chest computed tomography (CT) ﬁndings. (A, B) Chest CT shows consolidation in the right lower lobe of the lungwith high-attenuation mucus on the ﬁrst admission. (C) One year later, the inﬁltration and mucus plugs had disappeared,and central bronchiectasis was observed.

ため，肺病変については経過観察し，ニボルマブを継続した．20XX年 5 月から咳嗽，喀痰が出現したことに加え，7 月の胸部 CTでは右肺下葉の浸潤影が拡大し，血液検査
では好酸球増多がみられた．同時期に口腔粘膜炎が増悪したことからニボルマブを休薬し，20XX年 8 月に肺病変精査のため気管支鏡検査目的で 2 回目の入院を行った．
身体所見：身長 157 cm，体重 41 kg，BMI 16.6 kg/m2，脈拍 65 回/分，血圧 122/77 mmHg，体温 36.0℃，呼吸数16 回/分， 室 内 気 で SpO2 97％， 呼 吸 音 は 右 下 胸 部 でrhonchi が聴取された．心雑音なし．下腿浮腫なし．
血液検査所見（Table 1）：末梢血白血球数は 7,000/μL，好酸球は 17.7％と増加していた．血清 IgE は基準値内であった．
胸部単純 X 線写真：右下肺野に浸潤影を認めた．

Fig. 2 Cytology of bronchial lavage ﬂuid shows branching hyphae.

胸部 CT（Fig. 1A, B）：右肺 S 8 に浸潤影を認め，内部には高吸収な粘液栓を疑う所見を認めた．
入院後の経過：気管支鏡検査を施行したところ，気管の真菌培養で得られた糸状菌の同定が困難であり，千葉

支粘膜は全体的に発赤し，浮腫状であり，右下葉支は粘大学真菌医学研究センターへ依頼したところ，遺伝子検液栓で閉塞していた．粘液栓を回収し，検査へ提出した．

査により細胞診ではCharcot-Leyden結晶，糸状菌を認めた（Fig. 2）．

IgEは 97.7 IU/mLと基準値内であったが，抗と同定された．血清

抗酸菌塗抹・培養はともに陰性であった．気管支洗浄液

IgEは陽性であった．以上の結果からによる

200

日呼吸誌

11（4），2022

ABPMと診断した．気管支鏡検査後に自覚症状が改善し息，気管支拡張症といった疾患が挙げられるが，本症例たこと，感染を伴う口腔粘膜炎の治療中であったことかではニボルマブ開始前にこれらの疾患が指摘されていなら本人が ABPMに対する全身性ステロイドによる治療のかったことから，ニボルマブが ABPMの誘発因子となっ見合わせを希望し，経過観察を行った．

たことが疑われる．免疫チェックポイント阻害薬による口腔粘膜炎のため全身性ステロイド投与が困難な状態

免疫関連有害事象のうち，肺障害としては一般的に器質が続いていたが，胸部 CT では中枢性気管支拡張および化肺炎や nonspeciﬁc interstitial pneumonia といった肺浸潤影の拡大がみられたため，20XX＋1 年 6 月にイトラ臓炎が知られているが，気管支喘息2）や好酸球性肺炎6）とコナゾール（itraconazole：ITCZ）200 mg/日の内服を開いったアレルギー性疾患が抗 PD-1 抗体投与後に生じるこ始した．1 ヶ月経過した時点で喀痰について自覚症状はとも報告されている．我々が検索した限り，免疫チェッわずかに改善したものの，労作時呼吸困難と胸部単純 X

クポイント阻害薬投与後に ABPMを発症した報告は海外

線写真上の変化はみられなかった．効果が不十分かつ他文献として 2 報 7）8）のみであり，稀であると考えられた．の薬剤の使用も困難であると判断し，難治性気管支喘息

なお，いずれの報告もに準じてメポリズマブ（mepolizumab）100 mg を 2 回投例は免疫チェックポイント阻害薬投与後に与した．この際，適応外使用であるため患者へ十分な説による ABPM を発症した症例として初の報告である．

明を行い，同意を得た．咳嗽，喀痰は消失，労作時呼吸

抗 PD-1 抗体は PD-1 と PD-L1/PD-L2 との相互作用を阻

困難は改善し，20XX＋1 年 9 月の胸部 CT上（Fig. 1C）に害し，腫瘍特異的 T 細胞が抗原を認識してエフェクターおいても浸潤影が消退した．20XX＋2 年 5 月で ITCZ 内機能を発揮することで腫瘍細胞の排除を促す 9）．肺内の服を終了し，同年 9 月の胸部 CTでは気管支拡張が残存す

樹状細胞には PD-L2 が高発現しており，気道過敏性とTh2るものの浸潤影，粘液栓は消失したままであり，呼吸器サイトカインの抑制をもたらしているが，抗 PD-1 抗体は症状の再燃はみられていない．またニボルマブは再開さ

PD-1 と PD-L2 の相互作用を阻害することにより 2 型炎症れないまま，耳下腺癌の再増大はなく経過している．

を誘導しうる10）．ABPA は IL-4，IL-5 の過剰分泌に示さ考が原因菌であり，本症れるように抗原特異的な 2 型炎症と関連しており11），本症

察例においては何らかの形で気管支へ定着した

耳下腺癌への免疫チェックポイント阻害薬治療中に胸部 CT 上，肺野浸潤影，高吸収な粘液栓が出現した症例に対して 2 回にわたり気管支鏡検査を行い，1 回目の検査に対して抗 PD-1 抗体の投与が 2 型炎症を誘導し，粘液産生，気管支拡張が生じたという機序が考えられた．
ABPA における治療の主体は全身性ステロイド投与でcomplex，2 回目の検査ではあり12）， 奏効率の向上やステロイド減量を目的としてが培養された．CT 所見として中枢性気管支拡張，中枢ITCZ が併用される13）が，本症例では感染を伴う口腔粘気管支内粘液栓，高吸収な粘液栓（high attenuation mu-膜炎に加え気管支鏡検査時にcoid impaction）がみられ，気管支洗浄液で糸状菌培養陽されており，ステロイドの使用が困難であった．

ではcomplex が培養性，粘液栓内の糸状菌染色陽性，末梢血好酸球数増多，による ABPM においても ITCZ の奏効が報告され糸状菌に対する特異的 IgE 陽性といった 7 項目を満たしており14），ITCZ内服による治療を行った．その後，メポたことから Asanoらの診断基準 に基づいて ABPMと診リズマブを追加投与したところ自覚症状，画像所見が著断した．

明に改善したため，ITCZ，メポリズマブ両者が有効で3）

ABPMの主な原因真菌はとしたたを中心あったと判断した．ただし本症例においてメポリズマブ属とされている．今回，原因菌となっ投与は保険適用外であり，患者への十分な説明，同意には担子菌類として自然界に広く分布して加え症状詳記，倫理委員会の許可（番号：2021-47）を要おり，非病原菌とみなされてきたが，1993 年に初めてした．症例集積において ABPAの患者へメポリズマブをABPM の原因菌として報告された ことを嚆矢に，近年投与することで増悪頻度，経口コルチコステロイドの投国内を中心にによる ABPM の報告が続いて与量が減少したと報告されており15），今後ランダム化比

いる．亀井らはによる ABPM の症例ではア4）較試験や観察研究による検証が待たれる．

レルギー性気管支肺アスペルギルス症（allergic bronchopulmonary aspergillosis：ABPA）と比較して気管支喘息発作を合併する頻度が低かったと報告しており5），本症
例でも経過中，労作時呼吸困難はみられたが気管支喘息発作を疑う発作性の呼吸困難，喘鳴はみられなかった．
ABPM のリスク因子として嚢胞性線維症，気管支喘

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

ニボルマブ投与中のアレルギー性気管支肺真菌症

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2412-3.e2.

Abstract

A case of allergic bronchopulmonary mycosis that developed during treatment with nivolumaba

Yoshifumi Nishimura a, Rika Sanada b, Yasuhiko Naka a,Kentaro Kawaguchi a, Kozue Miyazaki a and Katsuhiko Kamei c

Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Higashihiroshima Medical Centerb
Department of Internal Medicine, Shobara Red Cross Hospitalc
Medical Mycology Research Center, Chiba University

A 70-year-old female with respiratory symptoms of coughing and sputum underwent bronchoscopy after
chest computed tomography (CT) revealed consolidation and mucus plugs in the right lower lobe of her lung,
during treatment with nivolumab. Fungal hyphae were present in the bronchial mucus plugs, andwas cultured from the bronchial lavage ﬂuid. We diagnosed the patient with allergic bronchopulmonary
mycosis based on the following diagnostic criteria: peripheral blood eosinophilia; a positive result for speciﬁc immunoglobulin E test against; central bronchiectasis, and high attenuation mucus plugs on chest CT.