30 （848）

診療と新薬・第 51 巻

第 9 号（2014 年 9 月）

イマチニブ錠 100 mg「サワイ」の健康成人における生物学的同等性試験

要髙野和彦 1）＊

北野友美 2）上野眞義 2）

大西明弘 3）＊＊

旨

新規ジェネリック医薬品のイマチニブ錠 100 mg「サワイ」と，先発医薬品であるグリベックⓇ錠
100 mg との生物学的同等性試験を検証するため，日本人健康成人男性を対象に食後単回投与による2 剤 2 期のクロスオーバー試験を行った。
治験薬投与後 48 時間までの血漿中イマチニブ濃度より，両製剤の血漿中濃度−時間曲線下面積（AUC t）と最高血漿中濃度（Cmax）を算出し，バイオアベイラビリティを比較した結果，AUC t とCmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」の基準である log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。なお，本治験で有害事象は認められず，安全性に問題はなかった。
したがって，イマチニブ錠 100 mg「サワイ」は，グリベックⓇ錠 100 mg と治療学的に同等であることが確認された。
キーワード：イマチニブ，ジェネリック医薬品，生物学的同等性試験，血漿中濃度，日本人健康成人
男性

は じ め にマチニブメシル酸塩 119.5 mg（イマチニブとして100 mg）を含有する製剤であり，先発医薬品であイマチニブは，慢性骨髄性白血病の病因となるるグリベックⓇ 錠 100 mg と同一の有効成分を同量

Bcr-Abl チロシンキナーゼ，および KIT（CD117）含有する同一剤形のジェネリック医薬品として沢井陽性消化管間質腫瘍の病因となる KIT チロシンキ製薬株式会社で開発された。

ナーゼを選択的に阻害する，疾患特異的な分子標的

今回，イマチニブ錠 100 mg「サワイ」とグリ薬である。わが国では，イマチニブを有効成分とす

ベックⓇ 錠 100 mg との治療学的同等性を検証する

る抗悪性腫瘍薬としてグリベックⓇ錠 100 mg（ノバために，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドルティスファーマ株式会社）等が上市されている。

ライン」1）に従って生物学的同等性試験を実施した。

イマチニブ錠 100 mg「サワイ」は，1 錠中にイ1）医療法人北武会 北都内科クリニック（現 医療法人北武会 美しが丘病院）
2）沢井製薬株式会社 開発部
3）東京慈恵会医科大学附属第三病院 内科学 / 臨床検査医学，中央検査部＊：治験責任医師＊＊：医学専門家

診療と新薬・第 51 巻

表1
治験薬名

第 9 号（2014 年 9 月）

治 験 薬製造販売元

ロット番号

イマチニブ錠 100 mg「サワイ」 沢井製薬株式会社
グリベックⓇ錠 100 mg

31 （849）

ノバルティスファーマ株式会社

654T1SG705
S0058A

成分・組成
イマチニブメシル酸塩 119.5 mg（イマチニブとして 100 mg）含有

表 2 治験デザイン
被験者数

第Ⅰ期

10

グリベックⓇ錠 100 mg

10

イマチニブ錠 100 mg「サワイ」

Ⅰ 対象と方法

休薬期間10 日間以上

第Ⅱ期
イマチニブ錠 100 mg「サワイ」
グリベックⓇ錠 100 mg

4．被験者の管理
治験期間中は，治験薬以外の薬剤の使用を禁止

本 治 験 は「 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 」

し，飲食物・嗜好品の摂取や姿勢および行動・運動（GCP）に則り，治験審査委員会で承認を得た治験等を制限した。各期の治験薬投与前日（入院日）か実施計画書を遵守して，2012 年 2 月から同年 3 月

ら投与後 48 時間（退院日）の諸検査終了時までの間に医療法人北武会 北都内科クリニックで実施

は，被験者を実施医療機関に入院させ，管理した。

した。

入院期間中の食事は，各期同一の献立とした。各期

1．治 験 薬の退院後から事後検診終了までの期間も，入院期間

本治験に使用した治験薬の詳細を表 1 に示した。

中と同様の管理項目を被験者に遵守させた。

2．被 験 者

5．観察検査項目・時期

本治験では，20 歳以上 40 歳未満の日本人健康成

治験スケジュール表（表 3）に従い，各観察検査人男性を対象とした。

（表 4）を実施した。観察検査項目および第Ⅱ期退治験薬投与前 4 週間以内に事前検診を行い，薬物院までの検査時期は，各期同一とした。また，第Ⅱに対するアレルギーや，薬物の代謝・排泄に影響を期投与後 10 日以降に事後検診を行った。なお，治及ぼすと思われる疾患・手術歴のない志願者の中か

験期間中に発現した自覚症状・他覚所見についてら，治験責任医師が治験参加に適格と判断した者をは，随時，治験責任医師または治験分担医師が確認被験者として選択した。なお，これらの被験者にすることとした。

は，あらかじめ治験の目的，試験方法，予想される6．血漿中薬物濃度の測定危険性等を十分に説明し，文書による同意を得た。

治 験 薬 投 与 前， 投 与 後 1，1.5，2，2.5，3，4，3．治験デザインおよび投与方法

5，6，8，12，24，48 時間（合計 13 時点）の血漿治験デザインは 2 剤 2 期のクロスオーバー法と中イマチニブ濃度を LC/MS 法で測定した。定量限し，被験者 20 名を 1 群 10 名の 2 群に無作為に割界は 10 ng/mL とし，定量限界未満の濃度は計算上り付けた。休薬期間は 10 日間以上とした（表 2）。

0 ng/mL として取り扱った。

治験薬投与日の朝の諸検査で健康状態に問題がな

7．統計解析

いと判断された被験者に対し，低脂肪食（700 kcal

治験薬投与後 12 時間までの血漿中濃度−時間曲以下，かつ，総エネルギーに対する脂質のエネル線下面積（AUC t）と最高血漿中濃度（Cmax）の対ギーの占める割合は 20％以下）を 20 分以内に摂取数値の平均値の差の 90％信頼区間を算出した。まさせ，食後 30 分に治験薬 1 錠を水 200 mL とともた， 参 考 パ ラ メ ー タ と し て AUC ∞，MRT お よ びに経口投与した。なお，治験薬投与後 4 時間は絶kel の対数値，ならびに tmax の実数値について分食，投与後 1 時間は絶飲とした。

散分析を行い，両製剤の分散比を有意水準 5％で検

32 （850）

診療と新薬・第 51 巻

心電図検査

臨床検査

胸部Ｘ線検査○○○○事生理学的検査

○

食身体所見

医師の診察

治験スケジュール表自覚症状・他覚 所 見

薬物動態用採血

治験薬投与

刻

経過時間時

試 験 日表3

第 9 号（2014 年 9 月）

（hr）
同
事前検診

−

17:00
入院日（入院 1 日目）
19:00

−

−

○

第Ⅰ期・第Ⅱ期−

9:00

010:00

1○

10:30

1.5○

11:00

2○

11:30
投与日
（入院 2 日目） 12:00

2.5○

3○

13:00

4○

14:00

5○

15:00

6○

17:00

8○

19:00

1021:00

12○

9:00
退院日13:00（入院 3 日目）
19:00

24

○

事後検診−

院
○

8:10

9:30

得入−

9:00

取○

7:00

退院日
（入院 4 日目）

意

○

○

＊1○

○

○
○＊ 2○

○

○

○
○

○

○

○

○

−

○

−
48

○
○

○

＊1

○

退−

＊1

：体重測定のみ実施した＊2：低脂肪食を 20 分以内に摂取させた○定した。統計解析には BESTS（株式会社 CAC エクシケア）を用いた。
8．生物学的同等性の評価

○

○

○

○

○

○

院○＊ 1○○的に同等であると判定することとした。
9．安全性の評価
治験薬投与後に自覚症状・他覚所見が認められた「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライ

場合や，生理学的検査，臨床検査または胸部 X 線ン」に従い，両製剤の AUC t および Cmax の対数値検査において異常が認められた場合は有害事象との平均値の差の 90％信頼区間がそれぞれ log（0.80）

し，程度および治験薬との関連性（明らかに関連あ〜 log（1.25）の範囲内にあるとき，両製剤は生物学り，おそらく関連あり，関連あるかもしれない，関診療と新薬・第 51 巻

第 9 号（2014 年 9 月）

33 （851）

表 4 観察検査項目
診

察

身体所見

医師の診察
身長＊ 1，体重，BMI ＊ 1

生理学的検査体温，血圧，脈拍数，12 誘導心電図

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘモグロビン量，ヘマトクリット値，血小板数，
白血球分類（好中球，リンパ球，単球，好酸球，好塩基球）
総蛋白，アルブミン，総ビリルビン，直接ビリルビン，AST，ALT，ALP，LD，γ-GT，CK，血糖，総コレステロール，中性脂肪，尿酸，尿素窒素，クレアチニン，ナトリウム，カリウム，クロール，無機リン糖，蛋白，ウロビリノーゲン，比重，pH，ケトン体，ビリルビン，潜血HBs 抗原，梅毒 TP 抗体，HCV 抗体，HIV 抗原・抗体

血液生化学的検査

尿 検 査
免疫学的検査＊ 1
胸部 X 線検査＊ 1，＊ 2＊1：事前検診で実施した＊2：事後検診で実施した（ng/mL）
700
n = 20，平均値 ± S.D.
：イマチニブ錠 100 mg「サワイ」：グリベック 錠 100 mg

600
血漿中イマチニブ濃度

500
400
300
200
10000612182430364248時間（hr）

図1

血漿中イマチニブ濃度連なし）を判定することとした。
Ⅱ 結果た。血漿中イマチニブ濃度は製剤間で類似した推移を示し，両製剤の AUC ∞，MRT，kel および tmaxに有意差は認められなかった。

1．対象被験者

3．生物学的同等性

治験を終了した 20 例を薬物動態および安全性の血漿中イマチニブ濃度より求めた AUC t および評価対象とした。被験者の年齢は 20 〜 37 歳（平Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は，

均 25.4 歳 ）， 体 重 は 50.2 〜 73.2 kg（ 平 均 62.9log（0.99）〜 log（1.14）および log（1.04）〜 log（1.22）

kg），BMI は 18.5 〜 23.9（平均 21.1）であった。

であり，いずれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内で2．血漿中薬物濃度あった。したがって，イマチニブ錠 100 mg「サワイマチニブの平均血漿中濃度推移を図 1，各被験イ」とグリベックⓇ 錠 100 mg は生物学的に同等で者の血漿中濃度推移を図 2，薬物動態パラメータおよび参考パラメータの分散分析結果を表 5 に示しあると判定された（表 6）。

診療と新薬・第 51 巻

0 6 12 18 24 30 36 42 48

4002000時間（hr）

400
200
0 6 12 18 24 30 36 42 48800
600
4002000時間（hr）

200
0 6 12 18 24 30 36 42 48600
4002000時間（hr）

400
20000 6 12 18 24 30 36 42 48

4002000600
400
20000 6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）

600
400
2000600
400
20002000600
400
2000

No. 12800
600
4002000

No. 160 6 12 18 24 30 36 42 48800
600
4002000時間（hr）：イマチニブ錠 100 mg「サワイ」

0 6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）

No. 190 6 12 18 24 30 36 42 48

0 6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）

時間（hr）

No. 201,000800
600
400
200
00 6 12 18 24 30 36 42 48

1,000

1,000

800

400時間（hr）

0 6 12 18 24 30 36 42 48

800

No. 18
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

800

600

No. 150 6 12 18 24 30 36 42 48

1,000800

1,000800時間（hr）

No. 17

No. 80 6 12 18 24 30 36 42 48

1,000600時間（hr）

1,00000 6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）

時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

600200No. 14800

0No. 110 6 12 18 24 30 36 42 48

1,000800

400

時間（hr）

No. 131,000200時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

400

600

1,000

800

400

1,000800

No. 10
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

600

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

1,000800

0 6 12 18 24 30 36 42 48600

No. 7時間（hr）

No. 9
1,000

0

1,000

血漿中濃度（ng/mL）

0200

800

時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

600

400

No. 6
1,000

800

600

時間（hr）

No. 5
1,000

0 6 12 18 24 30 36 42 48

血漿中濃度（ng/mL）

200

600

800

血漿中濃度（ng/mL）

400

800

No. 4
1,000

血漿中濃度（ng/mL）

600

No. 3
1,000

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

800

0

No. 2
1,000

血漿中濃度（ng/mL）

No. 1
1,000

第 9 号（2014 年 9 月）

血漿中濃度（ng/mL）

34 （852）

0 6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）

800
600
400
200
0

0 6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）：グリベックⓇ 錠 100 mg

図 2 各被験者の血漿中イマチニブ濃度

4．安 全 性逸脱する例が散見されたが，いずれも臨床的に問題

本治験で有害事象は認められなかった。なお，治となる逸脱ではないことを治験責任医師または治験験薬投与後の臨床検査で実施医療機関の基準値から分担医師が確認した。

診療と新薬・第 51 巻

第 9 号（2014 年 9 月）

35 （853）

表 5 薬物動態パラメータ（n ＝ 20，平均値 ± S.D.）
AUC t

AUC ∞

Cmax

（ng･hr/mL）（ng･hr/mL） （ng/mL）
イマチニブ錠 100 mg
「サワイ」

tmax

kel
−1（hr）

（hr ）

T 1/2

MRT

AUC t /AUC ∞

（hr）

（hr）

（％）

7198.17692.4

552.1

2.98

0.056

12.39

13.31

93.7

± 1553.4± 1714.7± 103.1± 1.16± 0.005± 1.00± 0.87± 1.5

グリベックⓇ錠 100 mg6794.3± 1758.7

7253.1± 1930.8

495.7± 130.9

3.13± 0.970.058± 0.006

12.17± 1.27

13.55± 0.8793.8± 1.7

分散分析結果 ＊─

p ＝ 0.1330

─

p ＝ 0.6459

p ＝ 0.1571

─

p ＝ 0.2267

─＊：p ＜ 0.05 で有意差あり

表6

生物学的同等性解析結果
AUC t

対数値の平均値の差の 90％信頼区間＊

対数値の平均値の差

Cmaxlog（0.99）〜 log（1.14） log（1.04）〜 log（1.22）
log（1.06）

log（1.13）＊： log（0.80）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，生物学的に同等と判定する

考察

今回，新たに開発されたジェネリック医薬品のイ
マチニブ錠 100 mg「サワイ」について，先発医薬

イマチニブ錠 100 mg「サワイ」とグリベックⓇ 錠100 mg は生物学的に同等であると判定された。なお，本治験において有害事象は認められず，安全性に問題はなかった。

Ⓡ

以上の試験結果から，イマチニブ錠 100 mg「サ同等性試験を行った。

ワイ」は，グリベックⓇ 錠 100 mg と治療学的に同品であるグリベック 錠 100 mg を対照に生物学的日本人健康成人男性を対象に 2 剤 2 期のクロスオーバー試験を行い，血漿中イマチニブ濃度から求等であることが確認された。
参 考 文 献めたパラメータを用いて生物学的同等性を評価した
結果，両製剤の AUC t および Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。また，すべての参考パラメータで製剤間に有意差は認められなかった。したがって，

1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン〔平成 9年 12 月 22 日医薬審第 487 号（平成 13 年 5 月 31 日医薬審発 786 号および平成 18 年 11 月 24 日薬食審査発第1124004 号にて一部改正）〕