独立行政法人理化学研究所 HPCI計算生命科学推進プログラム

SiGN講習会資料：
ベイジアンネットワークを用いた遺伝子ネットワークの推定と解析
土井 淳
atsushi_doi@cell-innovator.com
株式会社セルイノベーター
研究開発部
福岡市東区箱崎6-10-1
九州大学 産学連携棟I アントレプレナーシップ・センター 2階
http://www.cell-innovator.com

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11. マネーボール：統計学の応用

2. 遺伝子発現とベイジアンネットワーク

3. 遺伝子ネットワーク

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1. マネーボール：統計学の応用

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近年の統計学にまつわるトピック• マネーボール理論：経営論の参考にも。日経BP -- http://special.nikkeibp.co.jp/ts/article/aaaa/114314/• ビッグデータ：Google、Facebook、Amazon などの企業によるイメージ。

• データアナリスト、データサイエンティストが25万人不足。 http://www.nikkei.com/article/DGXNZO57421630X10C13A7EA1000/「大量のデータを統計学を使って、なんとかしよう」というのがトレンド
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マネーボール理論とは？
• 野球をアウトを取られないようにするゲームと定義。過去のデータをもとに導きだされた理論。

• バントをするな。
• フォアボールでいい。
• 初球に手を出すな。
• 盗塁もダメ。
• バントされても、2塁に投げるな。

安い選手で効率よく勝つための理論
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5ここまでの話で、、、• 近年、統計学的なアプローチが、よく用いられるようになった。

• 統計学的なアプローチから得られたものが、必ずしも人間の直感に合わない。（裏、裏、裏と来たら、次は表と思いたいのが心情。）• 直感に合わなくても、役に立つかもしれない。（マネーボール理論のアスレチックスは、シーズン中に20連勝。レッドソックスは、ワールドシリーズ優勝。）

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62. 遺伝子発現とベイジアンネットワーク

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遺伝子発現と散布図• 遺伝子Aの発現量が、10のとき、• 遺伝子Bの発現量が、10なら、20遺伝子B• 散布図に表すと、(x, y) = (10, 10)10• 同様に遺伝子Aの発現量が、20のとき、遺伝子Bの発現量が、20な
ら、 (x, y) = (20, 20)01020遺伝子A
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遺伝子の相関関係 (1)• つまり、遺伝子Aの発現量が低いとき、遺伝子Bの発現量も低い。
• また、遺伝子Aの発現量が高いと20遺伝子Bき、遺伝子Bの発現量も高い。

• 遺伝子AとBの発現量には、正の相10関が見られる。

01020遺伝子A

A

B
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遺伝子の相関関係 (2)• その逆なら、遺伝子Aの発現量が低いとき、遺伝子Bの発現量は高い。
• また、遺伝子Aの発現量が高いと20遺伝子Bき、遺伝子Bの発現量は低い。

• 遺伝子AとBの発現量には、負の相関10が見られる。

01020遺伝子AAB
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10どちらが上流？

20遺伝子B

遺伝子A

20101001020遺伝子A

01020遺伝子B• X軸とY軸を入れ替えても同じなので、どちらが上流か分からない？？
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11データを増やしていくと見えてくるもの???
• 上記は、400サンプル＝400個の点における関係を見たもの。
• サンプル数を増やしていくと、「関係の度合い」（＝確率）も見えそう。

遺伝子発現にも統計学的なアプローチを。
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ベイジアンネットワーク（モデル）• 遺伝子Aが、ある確率で、遺伝子Bを制御していて、• 遺伝子Bが、ある確率で、遺伝子Cを制御している。

ABC

条件付き確率で表されたネットワークが書ける。
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ベイジアンネットワーク（モデル）• ベイジアンネットワーク＝条件付き確率で表されたネットワークのうち、ループ構造がないもの。

AB

C

ループは、なし

ABC

どちらか？

AB

C
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ベイジアンネットワーク（モデル）• Aが起こってから、Bが起こり、Cになるのか？
• Bが起こってから、AとCが起こるのか？

• 言い換えると、Aが原因なのか、Bが原因なのか？
• どちらのモデルか分かれば、どちらが原因か分かる。（因果推定）

A

B

C

原因はどちら？

A

B

Ccell innovator
15例えば、雨とスプリンクラーと芝生の関係は？
• A: 雨が降る（降雨量）。
• B: スプリンクラーが作動する。
• C: 芝生が濡れる。

• 芝生が濡れるのは、雨が降ったか、またA 70%
C
B 30%

は、スプリンクラーが作動したから。

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A?
?

面積

濡れた芝生の芝生が濡れたら、雨が降る？

C

B
降雨量
• 雨が降ったから、芝生が濡れたのか？ A --> C• 芝生が濡れたから、雨が降ったのか？ C --> Acell innovator17スプリンクラーの影響を考慮• もし、芝生が濡れたから、雨が降ったのなら、B --> C --> AA?

• つまり、スプリンクラーが作動すると、雨に何らかの影響があることになる。

• これは調べれば分かる。スプリンクラー

CBが作動しても、天気に影響はない。

すべてのパターンを調べれば、どちらのモデルが適切か分かる！
cell innovator18実際は、、、• Bスプラインによるノンパラ回帰• DAG 探索問題
• Greedy Hill Climbing アルゴリズム• BNRC スコア、オーバーフィッティング• 、、、、（詳細は玉田さんの資料をご覧ください）

イメージ的には、とにかく総当たりで、すべてのネットワークのパターンをチェックして、もっともらしいネットワークの状態を推定
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3. 遺伝子ネットワーク

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遺伝子ネットワーク• 遺伝子発現レベルのデータから推定されたベイジアンネットワークが、遺伝子ネットワーク。

• ただ、相関係数を調べて、線で結んだわけではない。
• 矢印（エッジ）には方向がある。

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遺伝子ネットワークの意味するもの• 遺伝子ネットワークは、いわゆる「パスウェイ」ではない。
• いわゆる「パスウェイ」は、下記の情報のいずれか。
• タンパク間相互作用 = Protein-Protein Interaction (PPI) network。
• 遺伝子発現制御 = 転写因子と、その転写制御領域を持つ遺伝子の関係。
• 共発現 = ともに発現している遺伝子の関係。
• 文献情報 = 文献に、「制御関係あり」と報告された関係。

• 遺伝子ネットワークは、パスウェイとは異なる、新たな相互作用の情報。

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パスウェイ解析と遺伝子ネットワーク解析の違い？

• パスウェイ解析は、「どの遺伝子が増加、減少した遺伝子した」のか、既知の情報をもとに結果を表示するもの。
• 遺伝子ネットワーク解析は、「どの遺伝子の影響が強い」のか、原因を予想するもの。また、未知の情報を含む。

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遺伝子ネットワークの利点と欠点• 利点• 純粋にマイクロアレイデータのみから推定できるため、文献情報や、配列情報などのアノテーション情報を必要としない。（データドリブン）• lincRNAなど、機能が不明な遺伝子であっても、制御関係を推定できる。
• これまでに未知の制御関係を発見できる可能性がある。

• 欠点• 数十から数百個のマイクロアレイデータが必要。＝高いコスト• 高レベルの計算機環境が必要。（スーパーコンピューターなど）

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24現在では、推定時の問題を回避可能• NCBI の Gene Expression Omnibus (GEO) に公開されているマイクロアレイデータを用いて推定を行う。 --> 高コストの問題を回避。
• 例えば、 Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) には、およそ 1000 サンプル分のマイクロアレイデータが公開されている。[GSE36133]• 計算には、「京（SCLS）」などのスーパーコンピューターを利用。 --> 計算機環境の問題をクリア。

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遺伝子ネットワークのグラフ論的な解釈• 数学的には、丸を「ノード」、矢印を「エッジ」と呼ぶ。

ノード＝遺伝子エッジ＝制御関係• エッジの始点になるノードが「親」• エッジの終点になるノードが「子」

親• ネットワークの構造としては、一部の親に多数の子が集中するという構造になることが多い。（スケールフリー）子• 特に「子が多いノード」は、「ハブ」と呼ばれる。
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遺伝子ネットワークの利用方法• 「ハブ」を探す＝ネットワーク中で影響力の強い遺伝子を見つける。（ハブの発現レベルが変化すると、子の発現レベルが変化するはず。）• 遺伝子ネットワークのノードを、logFCなどで色づけ。（パスウェイと同様、マイクロアレイデータの解析に利用。）• 上流解析：発現変動遺伝子を制御するのは、どの遺伝子か？（原因はどれか？）

cell innovator27解析事例（ハブをノックダウン）

Affara, M., Dunmore, B., Savoie, C., Imoto, S., Tamada, Y., Araki, H., Charnock-Jones, D. S., et al. (2007). Understanding endothelialcell apoptosis: what can the transcriptome, glycome and proteome reveal? Philosophical transactions of the Royal Society of London
Series B, Biological sciences, 362(1484), 1469–1487. doi:10.1098/rstb.2007.2129

cell innovator28よくある質問、疑問• エッジの何パーセントが当たっているのか？エッジの何パーセントが既知で、何パーセントが未知の情報か？
• シグナル伝達系の活性化される順序は、分からないのか？
• レセプターが、リガンドを活性化しているように見えるが？
• 「ハブ」といっても、ただのキナーゼでは？転写因子でないから、転写は制御できないハズ。

データからはそう見える（バントしないほうがいい）といっているにすぎない。
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29Gene Network of apoptosis related genes

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ANXA5 (top gene)

TP53(bottom gene)cell innovator
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ANXA5

TP53 regulating genes

TP53

cell innovator32• 統計学的に得られた結論は、感覚的には合わないかもしれませんが、参考にするのはどうでしょうか？

• 絶対、バントしてはダメだとか、言うつもりではありません。

• 今年も、レッドソックスが優勝しましたね。。。。

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