日呼吸誌●症7（3），2018151

例

肺神経内分泌癌に対する化学療法中に再生検にて平滑筋肉腫の診断を得た 1 例
河島西村暁ａ

貴文ｃ

白石
弓場祐介ｂ
吉哲ｄ

丸毛福井聡ｂ

基成ｂ

要旨：症例は 67 歳男性．咳嗽，呼吸困難と左胸部違和感を主訴に当院を受診した．胸部造影 CT で左胸腔内多発腫瘤影と左胸水を認め，胸水セルブロック法による病理標本から肺神経内分泌癌と診断した．化学療法を開始したが効果不十分で，画像的にも胸腔内多発腫瘤影が主体であったため，左胸腔内腫瘤に対し CT ガ
イド下針生検を実施したところ平滑筋肉腫の診断を得たため，平滑筋肉腫に対する化学療法を実施した．非典型的な臨床所見を有する肺癌患者には，他の組織型の腫瘍が混在する可能性も考え，再生検を考慮すべきであると考えられた．
キーワード：神経内分泌癌，平滑筋肉腫，再生検
Neuroendocrine carcinoma, Leiomyosarcoma, Re-biopsy

緒言感を自覚して近医を受診し，胸部単純 CT で左胸腔内腫瘤を指摘された．5 月 1 日当科に紹介となり，胸腹部造影

肺癌における再生検は，近年では特に EGFR（epider-CT で左胸腔内に多発する腫瘤と左胸水を認めた（図 1，

mal growth factor receptor）遺伝子変異陽性非小細胞肺左）．胸腔外に明らかな腫瘍性病変は認めず，positron癌においてその重要性を増しつつある．しかし，肺神経

emission tomography（PET）検査でも胸腔外に異常集内分泌癌においては再生検の臨床的意義は確立されてお積を認めなかった．胸腔穿刺を行い，胸水細胞診では小らず，施行されることは少ない．今回，我々は治療抵抗型で核/細胞質比の大きな異型細胞の集塊がみられ，核に性の肺神経内分泌癌患者に再生検を実施し，平滑筋肉腫クロマチンの増量や鋳型様配列がみられたが，胞体がやの診断を得て治療方針変更に役立った症例を経験したのや広く核小体も比較的明瞭であった（図 2）．胸水のセルで報告する．

ブロック法による病理標本では，核/細胞質比の大きな小症

例型から中型の異型細胞の集塊がみられ，免疫染色ではcytokeratin（AE1/AE3）陽性，CD56 が一部陽性，TTF-1

患者：67 歳，男性．

陰性であり（図 3，左），小細胞癌を含む神経内分泌癌と

主訴：咳嗽，呼吸困難，左胸部違和感．

考えられた．画像上胸腔内腫瘤が主体で原発性肺癌に典

既往歴：55 歳時に大腸ポリープに対して内視鏡下切除型的とはいいがたかったが，腫瘤のうち最大のもの（図術施行．

1，左下）は extra pleural sign が陰性であることから肺内喫煙歴：40 本/日×41 年間．59 歳で禁煙．に存在すると考えられ，これを原発巣と判断した．以上

職歴：会社役員．

から，小細胞肺癌［cT2aN2M1a，stage Ⅳ（「肺癌取扱

現病歴：20XX年 4 月から咳嗽，呼吸困難と左胸部違和い規約」改訂第 7 版）
］として治療を行う方針とした．
化 学 療 法 と し て シ ス プ ラ チ ン（cisplatin：CDDP）

連絡先：河島 暁〒 520‒2142 滋賀県大津市月輪町ａ

滋賀医科大学医学部附属病院呼吸器内科ｂ

公益財団法人田附興風会医学研究所北野病院呼吸器センター

ｃ

同ｄ

腫瘍内科

同 病理診断科（E-mail: satoruk0908@gmail.com）（Received 6 Nov 2017/Accepted 6 Mar 2018）＋イリノテカン（irinotecan：CPT-11）［60 mg/m2，day 1］［60 mg/m2，day 1，8，15］4 週ごと投与を 4 コース行い，部分奏効（partial response：PR）を得た（図 1，中）．その後，CDDP 長期使用による有害事象を懸念し CDDP をカルボプラチン（carboplatin：CBDCA）［AUC 5，day1］に変更したが，2 コース投与後に腫瘍が増大した．そこでアムルビシン（amrubicin：AMR）［40 mg/m2，day1，2，3］3 週ごと投与を 2 コース，CBDCA［AUC 5，day

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図 1 初診時，初回治療後，CT ガイド下生検入院時の胸部造影 CT．左胸腔内に多発する腫瘍と左胸水を認め，CDDP＋CPT-11 4 コース投与後に腫瘍は縮小し，胸水は消失した．しかし，今回の入院時には左胸腔内腫瘍が再び増大していた．

1］＋エトポシド（etoposide：VP-16）［80 mg/m2，day 1，2，3］3 週ごと投与を 2 コース行ったが，いずれも無効であった．
治療抵抗性であり，画像も左胸腔内に多発する腫瘤が主体であることから，診断の再検討が必要と考えて，CTガイド下針生検実施のため 20XX＋1 年 3 月入院となった．
入院時現症：身長 161.8 cm，体重 67.1 kg．体温 36.4℃，脈拍数 72 回/分， 呼吸数 15 回/分， 血圧 113/66 mmHg．
表在リンパ節触知せず．呼吸音清，ラ音なし．心音整，
図 2 初診時の胸水細胞診（papanicolaou染色）．倍率は400 倍．小型で核/細胞質比の大きな異型細胞の集塊がみられ，核にクロマチンの増量や鋳型様配列がみられたが，胞体がやや広く核小体も比較的明瞭であった．

雑音なし． 下腿浮腫なし．ECOG performance status（PS）0 であった．
入院時検査所見：血液検査では Hb 11.0 g/dL と軽度の貧血を認めた．腫瘍マーカーは NSE 6.6 ng/mL（初診時8.0 ng/mL），ProGRP 35.0 pg/mL（初診時 34.6 pg/mL）と正常であった．胸腹部造影 CT では，左胸腔内の腫瘤は初診時より増大していた（図 1，右）．

肺神経内分泌癌治療中に平滑筋肉腫を検出した 1 例

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図 3 生検組織標本・免疫組織化学染色所見．上段から順に，hematoxylin-eosin（HE）染色，cytokeratin（AE1/AE3）免疫染色，CD56 免疫染色，TTF-1 免疫染色，α -SMA 免
疫染色．倍率は 200 倍．
左：初診時に得られた胸水から作成したセルブロック．白血球や赤血球が多くみられるが，そのなかに核 / 細胞質比の大きな小型から中型の異型細胞の集塊がみられ，cytokeratin（AE1/AE3）陽性で，CD56 が一部陽性．TTF-1 とα -SMA は陰性であった．
右：CT ガイド下針生検病理組織．図で示した範囲はすべて短紡錘形から類円形の異型細胞で占められており，cytokeratin（AE1/AE3） 陰性，CD56 はごくわずかに陽性，
TTF-1 陰性，α -SMA が部分的に陽性であった．

入院後の経過：入院後，初診時に原発巣と考えていた陽 性，CD56 ご く わ ず か に 陽 性，desmin，caldesmon，腫瘤（図 1，右下）から CT ガイド下針生検を行った．生S-100 蛋白，CD34，calretinin 陰性であった（図 3，右）．

検組織標本では，短紡錘形から類円形の異型細胞がみら平滑筋肉腫または筋線維芽細胞肉腫の可能性が考えられれ，免疫染色で cytokeratin（AE1/AE3）陰性，vimentin

たが，胸腔内に筋線維芽細胞肉腫が発生した報告はなく，陽性，alpha-smooth muscle actin（α -SMA）は部分的に臨床的に平滑筋肉腫と診断した．

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初診時の胸水セルブロックとの比較検討を行ったが，再生検で平滑筋肉腫の診断を得たことで，新たなレジ異型細胞の形態は両者で明らかに異なり，また，初診時メンを導入し病勢制御が得られた．今後も肉腫に対するのセルブロックの免疫染色では cytokeratin（AE1/AE3）

レジメンが複数使用できる見込みであり，再生検は有用陽性，α -SMA陰性であったことから，両者は別の腫瘍とであったと考えられる．
再生検によって，本症例では初診時と異なる腫瘍が検考えられた．
平滑筋肉腫と診断するまで，CBDCA［AUC 6，day 1］出された．その理由として，以下の 3 つの病態が考えら＋パクリタキセル（paclitaxel：PTX）［100 mg/m2，dayれる．第 1 は重複癌，第 2 は神経内分泌癌と平滑筋肉腫

1，8，15］4 週ごと投与を 2 コース行ったが無効であり，平の混在，第 3 は神経内分泌癌から平滑筋肉腫への形質転滑筋肉腫への化学療法としてドキソルビシン（doxorubi-換である．

cin：DXR）［60 mg/m ，day 1］3 週ごと投与を開始し，胸腔内に重複癌が発生することは呼吸器内科の臨床で4 コースまで安定（stable disease：SD）であった．6 コーはしばしば経験されるが，胸腔において神経内分泌腫瘍ス投与後に腫瘍が増大したため， パゾパニブ（pazo-と肉腫が重複癌として発生した報告はなく，きわめて稀panib）400 mg/日内服に変更した．投与開始後 3 ヶ月時な現象と考えられる．胸腔内で神経内分泌癌と肉腫が混点で病勢制御が得られている．

在する腫瘍を検出した報告には，癌肉腫と小細胞肺癌が2考混在した症例 6）や，神経内分泌への分化を示した肺多形

察癌の症例 7）があるが，このような症例を集積した報告は本症例は，初診時に胸水細胞診とセルブロック法によなく頻度は不明である．肺神経内分泌癌から肉腫への形る病理組織で肺神経内分泌癌と診断し，小細胞肺癌とし質転換は，上皮細胞が間葉系細胞に形態変化する上皮間て化学療法を開始したが，2 次治療以降は治療抵抗性と葉移行 8）で説明できるが，実臨床で神経内分泌癌から肉なり，再生検を行ったところ平滑筋肉腫の診断を得た症腫への形質転換を観察できた報告はない．したがって，例である．その後平滑筋肉腫に対する化学療法で，病勢本症例の腫瘍がいずれの病態によって生じたものか，疫制御が得られている．

学的情報や臨床経過から判断するのは困難と考えられる．

肺神経内分泌癌には小細胞肺癌，大細胞神経内分泌癌

本症例における診断手法の問題点として，一つは初診（large cell neuroendocrine carcinoma：LCNEC），カル時の病理診断を胸水のセルブロック法のみで行ったこと

チノイドが含まれる1）．初診時の胸水細胞診とセルブロッである．セルブロック標本でα -SMAは陰性であり，少なク法による病理組織では小型で核/細胞質比が大きな異くとも初診時の胸水中には平滑筋への分化を示す細胞は型細胞がみられ，クロマチンの増量と鋳型様配列を伴っなかったかきわめて少なかったことが示唆されるが，胸ており，小細胞肺癌に矛盾しない所見であった．典型的

水や胸膜播種があるにもかかわらず胸水細胞診陰性で診な小細胞肺癌より胞体がやや広く，核小体を伴う点から断に生検を要した平滑筋肉腫の報告も複数存在し9）10），は LCNEC の可能性も否定できなかったが，まずは小細本症例でも初診時から肉腫が存在していた可能性は否定胞肺癌として治療を開始した．

できない．生検を追加していれば，肺神経内分泌癌の鑑

治療開始後，1 次治療では PR を得られたが，2 次治療別に有用な細胞分裂像や Ki-67 index1）を確認したり，肉以降は治療抵抗性となり，小細胞肺癌としては今後有効腫の存在を確認できた可能性がある．しかしながら，生性が期待できるレジメンが少なく，化学療法の終了も考検のみで病態が把握できるとは限らず，重複癌や多形癌慮に入る状況であった．また画像上，胸腔内腫瘤が主体であった場合には生検部位によって診断が異なった可能であることは原発性肺癌に典型的とはいいがたく，胸膜性もある．

や縦隔に腫瘍を形成する悪性胸膜中皮腫，悪性リンパ腫，もう一つの診断上の問題は，再生検の際，針生検でし軟部肉腫や神経原性腫瘍など他の腫瘍が存在する可能性か組織を採取しなかったことである．外科的生検等で肉も考えられた．以上の理由から，再生検を行い，平滑筋眼的に確認しつつより大きな組織を得ていれば，2 つの肉腫の診断を得た．

腫瘍の混在の有無など本症例の病態を知るのに役立った

平滑筋肉腫を含む進行期悪性軟部肉腫の初回化学療法可能性があるが，初診時にすでに多発胸腔内腫瘤と胸水として，有効性・安全性ともに DXR単剤治療を上回るレ貯留があり，進行肺癌を疑う状況であったので，外科的ジメンはなく ，長らく 2 次治療以降で有効なレジメンに生検は侵襲が大きすぎると考えられた．

2）

乏しかったが，2012 年にパゾパニブ（pazopanib）3），2015

今回，我々は肺神経内分泌癌に対する化学療法中に再年にトラベクテジン（trabectedin） ，2016 年にエリブリ

生検にて平滑筋肉腫の診断を得た症例を経験した．診断ン（eribulin） が化学療法歴のある悪性軟部肉腫患者で既の見直しにより新たな治療選択肢が生じることもあるた

存治療を上回る有効性を示し，選択肢が広がりつつある．

め，典型的でない臨床所見を有する肺神経内分泌癌患者

4）5）肺神経内分泌癌治療中に平滑筋肉腫を検出した 1 例をみた際には，他の組織型の腫瘍が混在している可能性

1554）Kawai A, et al. Trabectedin monotherapy after
standard chemotherapy versus best supportiveも疑い，再生検を考慮すべきであると考えられた．

care in patients with advanced, translocation-relat-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

ed sarcoma: A randomised, open-label, phase 2

study. Lancet Oncol 2015; 16: 406‒16.

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Abstract

Leiomyosarcoma revealed by re-biopsy in a patient with neuroendocrine carcinomaof the lung receiving chemotherapy: a case reportabSatoru Kawashima a, Yusuke Shiraishi b, Satoshi Marumo b,
Takafumi Nishimura c, Yoshiaki Yuba d and Motonari Fukui b

Department of Respiratory Medicine, Shiga University of Medical Science Hospital
Department of Respiratory Disease Center, Kitano Hospital, Tazuke Kofukai Medical Research InstitutecDepartment of Medical Oncology, Kitano Hospital, Tazuke Kofukai Medical Research InstitutedDepartment of Diagnostic Pathology, Kitano Hospital, Tazuke Kofukai Medical Research InstituteA 67-year-old man visited our hospital complaining of cough, dyspnea, and left chest discomfort. Chest contrast-enhanced computed tomography (CT) scans showed multiple tumors in the pleura and pleural eﬀusions inthe left thorax. He was diagnosed with neuroendocrine carcinoma based on cell block analysis of the pleural eﬀusion. He received several chemotherapeutic regimens for small cell lung carcinoma. As some atypical ﬁndings forneuroendocrine carcinoma were detected, such as tumor localization in the left pleura, a CT-guided ﬁne needle
biopsy was performed on one of the tumors in his left thorax, resulting in a diagnosis of leiomyosarcoma. Thereafter, he received chemotherapy for leiomyosarcoma. Re-biopsy should be considered when patients with lungcancer exhibit atypical clinical ﬁndings.