410

日呼吸誌●症8（6），2019

例

OP/NSIP overlap を認めた抗 EJ，Ro-52 抗体陽性間質性肺炎の 1 例
井上薫

室橋光太

原悠湯本健太郎

寺西周平

金子猛

要旨：症例は 60 歳女性．数ヶ月前より持続する労作時呼吸困難にて受診した．胸部 HRCTにて間質性肺炎を認めた．筋炎症状を含めた明らかな膠原病関連症状は認めなかったものの，血清抗 EJ抗体および抗 Ro-52 抗体が陽性であった．外科的肺生検では，非特異性間質性肺炎と器質化肺炎が混在する所見を認めた．両抗体が陽性の症例は，筋炎や rapidly progressive-interstitial lung disease の合併を考慮すべき予後不良病態であることが予想され，厳重な経過観察が必要と考えられた．
キーワード：抗アミノアシル tRNA 合成酵素抗体，非特異性間質性肺炎，器質化肺炎，抗 EJ 抗体，
抗 Ro-52 抗体

Anti-aminoacyl tRNA synthetase antibody, Non-specific interstitial pneumonia (NSIP),Organizing pneumonia (OP), Anti-EJ antibody, Anti-Ro-52 antibody

緒

言

組織所見を認めた希少例を経験したため，その臨床経過を含めて報告する．

抗アミノアシル tRNA合成酵素（aminoacyl tRNA syn-症

thetase：ARS）抗体は多発性筋炎/皮膚筋炎に関連する自己抗体として知られており，抗 ARS 抗体陽性例は筋患者：60 歳，女性．

炎，間質性肺炎，Raynaud 現象，指の角化と色素沈着，主訴：労作時呼吸困難．

関節炎，発熱を合併することが多く，抗 ARS抗体症候群

既往歴：骨粗鬆症．と総称されている．現在，抗 ARS 抗体は，抗 Jo-1 抗1）2）

例

家族歴：特記事項なし．

体，抗 PL-7 抗体，抗 PL-12 抗体，抗 EJ抗体，抗 OJ抗体，喫煙歴：なし．

抗 KS抗体，抗 Ha抗体，抗 Zo抗体の 8 種類が同定されて内服歴：エルデカルシトール（eldecalcitol）．健康食品

おり，抗 ARS抗体の種類によって，臨床像が異なることがの摂取なし．

指摘されている．一方，抗 SS-A/Ro抗体は，分子量 52 kDa

ペット飼育歴：なし．の抗 Ro-52 抗体と分子量 60 kDa の抗 Ro-60 抗体に分類さ

居住歴：鉄筋コンクリート（築 5 年）．

れ，抗 Ro-52 抗体は，筋炎患者において，比較的高率に現病歴：20XX−2 年 11 月より労作時呼吸困難を自覚検出され，抗 Jo-1 抗体と強い相関を示すことが報告されした．近医にて胸部単純 X 線検査で両下肺野網状すりガている3）．

ラス陰影を指摘され，精査加療目的で当院に紹介受診，今回我々は，明らかな筋炎症状を認めないものの，抗入院となった．

EJ抗体および抗 Ro-52 抗体が陽性であった間質性肺炎で，入院時現症：身長151cm，体重49.2kg，血圧109/73mmHg，外科的肺生検（surgical lung biopsy：SLB）にて非特異

心拍数 75 回/min，呼吸数 16 回/min，体温 36.4℃，経皮性間質性肺炎（non-speciﬁc interstitial pneumonia：NSIP）

的動脈血酸素飽和度 99％（室内気），体表リンパ節触知と器質化肺炎（organizing pneumonia：OP）が混在する

せず．呼吸音両背側胸下部 ﬁne crackles 聴取，心音純．
皮疹，関節腫脹，機械工の手，ヘリオトロープ疹，Gottron

連絡先：室橋 光太〒 236‒0004 神奈川県横浜市金沢区福浦 3‒9横浜市立大学大学院医学研究科呼吸器病学（E-mail: murohashi36@hotmail.com）（Received 24 May 2019/Accepted 17 Jul 2019）

徴候，Raynaud 現象，ばち指は認めなかった．両上下肢徒手筋力検査 5 と低下を認めなかった．
入院時検査所見（表 1）：血清 LDH，CRPは正常であったものの，血清 KL-6 1,794 U/mL および SP-D 366 ng/mLは上昇していた．抗核抗体は 160 倍（speckled pattern）

抗 EJ および抗 Ro-52 抗体陽性間質性肺炎

表1Peripheral bloodWBC5,500 /uLNeu
61.2 ％
Lym
21.3 ％
Hb
13.0 g/dL
Plt
25.5×104 /uL
Biochemistry
AST
ALT
LDH
CK
ALP
T-bil
TPAlb
BUN
Cr
Na
K
Cl
CRP
BNP

20 U/L
11 U/L183 U/L
112 U/L
166 U/L
0.9 mg/dL
7.3 g/dL
3.9 g/dL
14 mg/dL
0.74 mg/dL
141 mmol/L
4.1 mmol/L
104 mmol/L
0.04 mg/dL
50.1 pg/mL

411入院時検査所見

IgG4IgG
IgA
IgM
IgE

30 mg/dL
1,501 mg/dL
151 mg/dL
167 mg/dL
195 U/mL

Blood gas analysis
FiO2pH
PaCO2
PaO2

0.21
7.39
42.3 Torr
80.0 Torr

Pulmonary function test
％VC％FVC％FEV1％DLco

67.0 ％
68.4 ％
61.1 ％
82.8 ％

Biomarker for ILD
KL-6SP-D

1,794 U/mL
366 ng/mL

Autoimmune
Anti-CCP Ab
ANA（speckled）
Anti-dsDNA Ab
RF
Anti-SS-A/Ro Ab
Anti-SS-B/La Ab
Anti-Scl-70 Ab
Anti-P-ANCA Ab
Anti-Ro-52 Ab
Anti-ARS Ab
Anti-Jo-1 Ab
Anti-EJ Ab＜0.6 U/mL
160 倍BALF（Right-sided B4）＜10 U/mL
Total cell count
6.8×105 /mL
9.6 U/mL
Cell populations
3.0 U/mL
Macrophage
66.0 ％
Lym28.0 ％2.1 U/mL
Eo
4.0 ％1.5 U/mL
1.0 U/mL
Seg
2.0 ％＋
Lymphocytes subsets＋（index 111）
CD4/CD8
0.19−＋

ILD：interstitial lung disease，BALF：bronchoalveolar lavage ﬂuid．と上昇を認め，抗 ARS抗体陽性（index 111）であり，血炎の原因は認めなかったため，特発性間質性肺炎（idio-

清 CK ならびに抗 Jo-1 抗体は異常を認めなかったが，抗pathic interstitial pneumonia：IIP）と考えられた．BALF

EJ抗体，抗 Ro-52 抗体（EUROLINE法）は陽性であった．

および SLB所見から，multi-disciplinary discussionにて，気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage ﬂuid：BALF）

OP/NSIP overlap pattern（unclassiﬁable IIP）と確定診所見（表 1）：右 B にて施行し，回収率は 55％だった．総断した．自覚症状および画像所見が軽微であったものの，

4

細胞数は 6.8×10 /mL と増加，細胞分画はリンパ球比率

血清 KL-6 と SP-D は微増していたため，プレドニゾロンが 28.0％と増加しており，CD4/CD8 比が 0.19 と低下して（prednisolone：PSL）30 mg/日で治療開始とした．治療

いた．

への反応性は良好であり，血清 KL-6 および SP-D はいず

5

胸部単純 X 線写真：両側下肺野に網状すりガラス陰影を認めた．

れも減少し，治療開始 6 ヶ月後の胸部 HRCT では，両側肺底部のすりガラス陰影，コンソリデーションは縮小し胸部高分解能 CT（high-resolution CT：HRCT）（図1）：

た．PSLは約 1 年をかけて 5 mg/日まで漸減し，筋炎症状

両側下葉を主体とする胸膜直下のすりガラス陰影，コンの出現もなかったが，20XX年 1 月に肺病変の軽度の再増ソリデーション，胸膜下線状影を認めた．

悪を認め，PSL 7.5 mg/日に増量，現在，免疫抑制薬の導呼吸機能検査：％VC 67.0％，％FVC 68.4％，％FEV1 61.1％，
FEV1/FVC 73.3％と混合性換気障害を認めた．
S9 より肺生検を施行しSLB所見（図 1B）：右肺底部 S8，入を検討中である．

考察た．胸膜直下は保たれ，内側に肺胞壁の浮腫状の肥厚を本症例では，多発性筋炎/皮膚筋炎に特異的に見いださびまん性に認めた．また，肺胞腔内に突出するポリープれる自己抗体（myositis-speciﬁc autoantibodies：MSA）

型内腔線維化巣を認め，NSIP パターンと OP パターンのである抗 ARS 抗体のうち，抗 EJ 抗体が陽性であった．

混在する組織像だった．

Hamaguchi らの 166 例の抗 ARS 抗体陽性患者の検討で臨床経過（図 2）：当院初診時からの臨床経過を示す．

は，抗 EJ 抗体陽性例は 38 例（23％）であり，抗 Jo-1 抗

胸部 HRCT所見は，通常型間質性肺炎としては非典型的体，抗 PL-7 抗体，抗 PL-12 抗体，抗 EJ抗体，抗 OJ抗体，であり，抗 ARS抗体は陽性であるものの，筋力低下，皮抗 KS 抗体のなかで，抗 Jo-1 抗体［59 例（36％）］に次ぐ膚所見などの膠原病関連症状はなく，その他の間質性肺2 番目の頻度であった4）．また，筋炎症状を認めず，間質412

日呼吸誌A8（6），2019

B

図 1 治療前の胸部 HRCT と外科的肺生検所見（右下葉）．
（A）両側下葉を主体とする胸膜直下のすりガラス陰影，コンソリデーション，胸膜下線状影を認めた．
（B）胸膜直下は保たれ，内側に肺胞壁の浮腫状の肥厚をびまん性に認めた［hematoxylin-eosin（HE）染色，×12.5］．肺胞腔内にポリープ型内腔線維化巣を認め［alcian blue PAS染色，×100（図の右下）］，NSIPと OPの混在する病理所見だった．

図 2 臨床経過．BAL：bronchoalveolar lavage，SLB：surgical lung biopsy，PSL：prednisolone．

性肺炎を有する抗 ARS抗体陽性患者のうち，経過観察中

本症例では，抗 EJ 抗体に加えて，抗 Ro-52 抗体も陽性に筋炎症状を発症した症例頻度の検討では，抗 EJ抗体陽であった．Ro-52 蛋白は炎症の調節に関与する細胞質内性例は 28 例中 8 例（29％）に認められ，抗 PL-7 抗体陽性蛋白であり，E3 ユビキチンリガーゼの活性を調節する N例（64％），抗 Jo-1 抗体陽性例（39％）に次ぐ高頻度であ末端 RING ドメイン，オリゴマー化に関与する B-box ドり，本症例の場合も経過中に筋炎症状の出現に十分注意

メイン，coiled-coilドメイン，ウイルス除去に関わる PRY-する必要があると考えられた．

SPRYドメインの 4 つのドメイン構造からなり，tripartite

抗 EJ および抗 Ro-52 抗体陽性間質性肺炎

motif（TRIM）ファミリー内に属するため TRIM21 とも呼ばれている．抗 Ro-52 抗体は，筋炎，シェーグレン

3）5）

413

謝辞：本症例の診断，診療にご協力をいただきました当院
病理診断部

松村舞依先生に深謝いたします．

症候群，全身性エリテマトーデス患者の血清中に認められ，これらの疾患の発症と関連するといわれているとともに，抗 ARS 抗体症候群において抗 Ro-52 抗体が陽性の間質性肺炎は予後不良といわれている3）6）〜10）．Shi らの 124 例の抗 ARS 抗体症候群の検討では，36 例（29％）で抗 Ro-52抗体は陽性で，そのうち 10 例が抗 EJ 抗体陽性であった．
さらに，rapidly progressive-interstitial lung disease（RPILD）は，抗 ARS 抗体症候群の重要な予後規定因子であ著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）Mahler M, et al. Idiopathic inflammatory myopathies and the anti-synthetase syndrome: a comprehensive review. Autoimmun Rev 2014; 13: 367‒71.

り，RP-ILD を発症した 11 例（9％）のうち，8 例（6％）2）Mathews MB, et al. Myositis autoantibody inhibits

で抗 Ro-52 抗体が陽性，そのうち 1 例（1％）は抗 EJ抗体

histidyl-tRNA synthetase: a model for autoimmunity.
Nature 1983; 304: 177‒9.

も陽性であった．以上から，抗 ARS 抗体症候群において，抗 Ro-52 抗体の有無の評価は，予後を予測するうえできわめて重要であることが示唆された．
本症例では，SLB にて NSIP と OP が混在する所見であった．前述した Shi らの報告における抗 EJ 抗体および抗 Ro-52 抗体が陽性の 1 例は，CT 所見は NSIP パターンであるが，組織学的裏づけがなされていなかった10）．一方で，わが国にて，抗 EJ 抗体および抗 Ro-52 抗体陽性であり，SLB による組織学的検討がなされている間質性肺炎を，田村らが報告している11）．本報告例では，シェー3）Schulte-Pelkum J, et al. Latest update on the Ro/SS-A autoantibody system. Autoimmun Rev 2009;
8: 632‒7.
4）Hamaguchi Y, et al. Common and distinct clinicalfeatures in adult patients with anti-aminoacyl-tRNA
synthetase antibodies: heterogeneity within thesyndrome. PLoS One 2013; 8: e60442.
5）Mallery DL, et al. Antibodies mediate intracellularimmunity through tripartite motif-containing 21(TRIM21). Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 19985‒90.

グレン症候群の合併を認めたが，両側下葉優位のすりガ

6）Chan EK, et al. Molecular deﬁnition and sequence

ラス陰影，コンソリデーションを認め，筋炎症状，皮膚motifs of the 52-kD component of human SS-A/Roautoantigen. J Clin Invest 1991; 87: 68‒76.

所見が乏しい点や，OP/NSIP overlap パターンを認めた点は，本症例と類似していた．Todd らの SLB を施行した 16 例の OPあるいは 22 例の OP/NSIP overlapの検討では，後者の 22 例のうち 19 例（86％）において予後不良の経過を認めたと報告している12）．実際，本症例においても，PSL 単独療法で治療開始したが，PSL 5 mg/日まで減量した段階で肺病変の悪化を認めており，PSL 7.5 mg/日に増量し，免疫抑制薬の導入を検討中である．また，
OP/NSIP overlap パ タ ー ン を 認 め た 22 例 の う ち 6 例（27％）は，膠原病が背景に存在する症例であったが，自己抗体を含めた詳細情報はなく，OP/NSIP overlap パ
ターンの組織所見を示す症例における自己抗体の臨床的意義については，さらなる検証が必要である．
以上，SLBにて NSIPと OPの混在する所見を認め，抗EJ 抗体および抗 Ro-52 抗体が陽性であった間質性肺炎を報告した．両抗体が陽性の症例は，筋炎や RP-ILD の合併を考慮すべき予後不良病態であることが予想され，厳重な経過観察が必要と考えられた．
本 論 文 の 要 旨 は， 第 230 回 日 本 呼 吸 器 学 会 関 東 地 方 会（2018 年 7 月，東京）にて発表した．

7）Espinosa A, et al. The Sjögrenʼs syndrome-associatedautoantigen Ro52 is an E3 ligase that regulates proliferation and cell death. J Immunol 2006; 176: 6277‒85.
8）Hudson M, et al. Clinical signiﬁcance of antibodies
to Ro52/TRIM21 in systemic sclerosis. Arthritis
Res Ther 2012; 14: R50.
9）Ghillani P, et al. Clinical signiﬁcance of anti-Ro52(TRIM21) antibodies non-associated with anti-SSA
60 kDa antibodies: results of a multicentric study.
Autoimmun Rev 2011; 10: 509‒13.
10）Shi J, et al. Clinical proﬁles and prognosis of patients with distinct antisynthetase autoantibodies. J
Rheumatol 2017; 44: 1051‒7.
11）田村健太郎，他．外科的肺生検で急性肺障害を伴う間質性肺炎を認め，抗 ARS抗体陽性であったシェー
グレン症候群の 1 例．日胸臨 2015；74：893‒9．
12）Todd NW, et al. Organizing pneumonia/non-speciﬁcinterstitial pneumonia overlap is associated withunfavorable lung disease progression. Respir Med
2015; 109: 1460‒8.

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Abstract

A case of non-specific interstitial pneumonia and organizing pneumonia
overlap pattern with anti-EJ antibody and anti-Ro-52 antibody
Kaoru Inoue, Kota Murohashi, Yu Hara, Kentaro Yumoto,
Shuhei Teranishi and Takeshi Kaneko

Department of Pulmonology, Yokohama City University Graduate School of Medicine
A 60-year-old woman visited our hospital because of dyspnea several months ago. She did not present symptoms associated with myositis; however, high-resolution computed tomography (CT) chest scan revealed interstitial pneumonia with serum anti-EJ and anti-Ro-52 antibody. Surgical lung biopsy (SLB) specimens showed a nonspeciﬁc interstitial pneumonia and organizing pneumonia overlap pattern. Anti-EJ antibody- and anti-Ro-52
antibody-positive interstitial pneumonia is usually associated with myositis and rapidly progressive-interstitiallung disease and needs to be closely monitored.