日呼吸誌●症9（1），2020

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例

PS 不良，脳ヘルニア合併転移性 ALK 肺癌に脳腫瘍摘出，アレクチニブが著効した 1 例髙尾髙木智彬ａ陽一ａ

穴井原諭ａ直彦ａ

久末順子ａ

福山聡ｂ

要旨：症例は 56 歳，非喫煙女性．咳嗽と全身倦怠感を主訴に受診し，多発脳肺転移を伴う右上葉肺腺癌（cT1cN2M1c，Stage ⅣB）の診断となった．脳ヘルニア合併，PS 3 と全身状態不良であったが，性別・喫煙歴・画像所見からドライバー遺伝子変異陽性肺癌の可能性があり，除圧目的の開頭腫瘍摘出術，全脳照射を行った．手術切除検体から ALK 融合遺伝子陽性と判明し，アレクチニブ（alectinib）投与を開始し著効した．PS不良多発脳転移肺癌症例では，分子標的薬導入が期待される場合，脳ヘルニア解除など必要時は積極的に外科治療を考慮すべきである．
キーワード：ALK 融合遺伝子陽性肺癌，ドライバー遺伝子変異，PS 不良，脳転移，脳ヘルニアAnaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged lung cancer, Driver gene mutation,
Poor performance status, Brain metastasis, Brain herniation

緒

生活歴：喫煙なし．飲酒なし．

言

現病歴：20XX年 2 月より咳嗽を認め 4 月に近医を受診

進行非小細胞肺癌の脳転移に対する治療は外科治療や放射線治療の局所治療があるが，分子標的治療の発展にした．頸胸部 CT で両肺多発粒状影，右小脳半球腫瘤影を認め当科紹介となった．

伴い薬物治療も良好な効果を示している．しかし，per-初診時現症：身長160 cm，体重 41kg，PS 2，体温 37.2℃，formance status（PS）不良の多発脳転移に対する治療選脈拍 85 回/分・整，血圧 127/73 mmHg，SpO2 99％（室内択に関して明確なエビデンスは確立していない．今回，気）．意識清明．頭頸部リンパ節を触知せず．呼吸音，心脳ヘルニアを合併し PS 3 と全身状態不良であったが，性音に異常なし．軽度失語あり．その他特記所見なし．

別・喫煙歴・画像所見からドライバー遺伝子変異陽性肺

初診時画像・血液検査所見：胸部単純 X線写真（図 1）

癌の可能性があり，除圧目的の開頭腫瘍摘出術，全脳照では右上肺野の結節影，両肺野の多発粒状影を認めた．

射（whole-brain radiotherapy：WBRT）を行った後に，胸部 CT（図 1）では右肺上葉 S2 に長径 27 mmの結節を認

anaplastic lymphoma kinase（）融合遺伝子肺癌とめ，両肺野でびまん性に多発する大小不同の粒状影を認判明し，アレクチニブ（alectinib）投与を開始し，著効めた．頭部造影 MRI（図 2）では両側大脳半球，右小脳した肺腺癌の 1 例を報告する．

半球，小脳虫部に多数の腫瘍性病変を認め，その多くが症例

リング状に造影され周囲に浮腫を伴っていた．左前頭葉の病変が最大で長径 35 mm であった．また，小脳扁桃ヘ

患者：56 歳，女性．

ルニアを認めた．血液検査は，血算・生化学では特記所

主訴：咳嗽，全身倦怠感．

見を認めず，腫瘍マーカーは CEAが 918.6 ng/mLと著明

既往歴：バセドウ病．に上昇していた．
臨床経過：画像所見から原発性肺癌，多発肺転移，多連絡先：穴井 諭〒 812‒0033 福岡県福岡市博多区大博町 1‒8ａｂ

医療法人原三信病院呼吸器科

九州大学大学院医学研究院胸部疾患研究施設（E-mail: satoshi.anai@gmail.com）（Received 23 Aug 2019/Accepted 23 Oct 2019）

発脳転移が疑われ入院となった．頭部造影 MRIで腫瘍周囲浮腫が目立ち，抗浮腫薬とステロイドで治療を開始したが，ふらつきや嘔気が出現し第 3 病日には PS 3 となった．第 4 病日に気管支鏡検査を施行し，ブラシ擦過と気管支洗浄の細胞診から肺腺癌と診断した．鉗子生検では診断に至らず，腫瘍組織検体は得られなかった．入院時

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日呼吸誌

A

B

9（1），2020

C

図 1 初診時画像所見．（A）胸部単純 X 線写真．右上肺野に辺縁不整の結節影を認め，両肺野に多発粒状影を認めた．
（B）
胸部 CT（冠状断），（C）胸部 CT（体軸断）．右肺上葉 S2 に長径 27 mm の結節を認め，両肺野でびまん性に多発する大小不同の粒状影を認めた．

ABC

図 2 入院後の頭部造影 MRIの経過．（A）入院時．両側大脳半球，右小脳半球，小脳虫部に多数の腫瘍性病変を認め，その多くがリング状に造影され，周囲に浮腫を伴っていた．左前頭葉の病変が最大であり，長径は 35 mm であった．また，小脳扁桃ヘルニアを認めた（矢印）．（B）開頭腫瘍摘出術後．左大脳半球および右小脳半球の腫瘍は摘出され，小脳扁桃ヘルニアの所見は改善した（矢印）が，左前頭葉の浮腫が目立った．
（C）アレクチニブ
投与開始 47 日目．小脳扁桃ヘルニアの所見はなく（矢印），脳浮腫の改善，多発脳転移巣の縮小を認めた．

PS 不良脳肺転移 ALK 肺癌に集学的治療を行った 1 例

A67B

図 3 入院後の胸部 CT の経過．（A）入院時，（B）アレクチニブ投与開始 48 日目．右肺上葉の結節の縮小，両肺野の多発粒状影の消退を認めた．に施行した血漿epidermal growth factor receptor（）

PS 1 まで回復した．現在もアレクチニブ内服治療を継続

遺伝子変異検査，気管支鏡検査の細胞診検体より提出しし，特記すべき有害事象なく，腫瘍の縮小も維持された

た

まま経過している．

遺伝子変異検査および c-ros oncogene 1（遺伝子変異検査はすべて陰性であった．

）

融合遺伝子

考

検出に関して，免疫組織化学（immunohistochemistry：察hybridization（FISH）

進行非小細胞肺癌の脳転移に対する治療の基本は局所法は腫瘍組織を得られず施行できなかった．入院後に急治療であり，外科治療，定位手術的照射（stereotactic

速に神経症状が増悪し PS低下を認め，頭蓋内減圧によるradiosurgery：SRS），WBRT がある． 一方で救命を目的に速やかな局所治療が必要と判断し，第 6 病

伝子変異陽性肺癌や日に左前頭葉と右小脳半球の病変に開頭腫瘍摘出術を施は分子標的薬がその予後を改善し，頭蓋内病変に対する行した．病理組織は乳頭状腺癌で，TTF-1 陽性で肺腺癌有効性も示している1）2）．しかし，局所治療と分子標的薬の脳転移と診断した．残存した多発脳転移に対し WBRTの組み合わせ方に関する明確なエビデンスや一定のコン（30 Gy/10 Fr）を追加した．嘔気は改善し，頭部造影 MRI

センサスはない．

IHC）法および ﬂuorescence

遺融合遺伝子陽性肺癌に関してで小脳扁桃ヘルニアの徴候も改善したが，左前頭葉の浮局所治療に関して，WBRTは多発脳転移に対する標準腫が目立ち（図 2），ステロイドは離脱できなかった．ま治療だが，SRS の適応が拡大されており，脳転移巣が 4た，ふらつきの症状は持続し全身状態も PS 3 に留まった．

個以下で腫瘍径 3 cm 程度までは SRS の適応と考えられ，その後，手術切除検体から ALK 免疫染色陽性が判明し，5〜10 個の病変に対しても SRSは検討されうる3）．外科治

融合遺伝子肺癌の診断で第 28 病日よりアレクチニ療に関して，単一脳転移については，PSが良好で頭蓋外ブ内服治療を開始した．さらに施行した FISH法でも病変がコントロールされている患者に利益があるとされ融合遺伝子を検出した．治療開始後，胸部単純 X 線写真る4）．また，外科的にアクセス可能な 2 〜 3 個の脳転移にの両肺野の多発粒状影は消退傾向を示した．治療 47 日

対して，神経学的状態が良好で全身疾患がコントロール目の頭部造影 MRIでは多発脳転移巣の縮小と脳浮腫の改されていれば手術が有用との報告はある5）．しかしなが善を認め（図 2），ステロイドも離脱した．治療 48 日目にら，多発脳転移に対する外科治療の意義を検証した研究

施行した胸部 CT では原発巣，多発肺転移の縮小を認めは少ない．明確なエビデンスはないが，単一病変あるいた（図 3）．神経症状も改善し，全身状態は治療 7 週間では多発病変にかかわらず，腫瘍による圧迫所見や緊急性

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日呼吸誌

9（1），2020の脳ヘルニアがある場合はまず外科治療をし，その後全症，心膜・胸膜転移が多いとされる16）17）が，身療法を行うことが提案されている ．緊急入院後に診

子変異陽性肺腺癌と同様に胸部 CT で多発肺転移を呈し断された進行非小細胞肺癌では，入院時の PSよりも化学た症例報告はある18）．

6）

遺伝療法直前の PSがその後の全生存期間に影響するという報本症例では組織型が腺癌であり，女性，若年，非喫煙告があり，入院後に局所治療によって PSを改善させるこ者という患者背景や胸部 CTでの多発肺転移の所見から，との重要性が示唆されている7）．外科治療は脳転移によドライバー遺伝子変異陽性である可能性が期待された．

る神経症状改善により効果的で，特に頭蓋内圧亢進によこのため PS不良ではあったが緊急救命を目的として積極る症状や片麻痺は手術により改善しやすいと報告されて的な外科治療を行い，その後のアレクチニブ投与につな

おり ，多発脳転移であっても病巣を選択すれば初期のがった．

8）

局所治療の選択肢となりうる．

進行非小細胞肺癌の多発脳転移に対する外科治療の適本症例ではドライバー遺伝子変異が検出されれば分子応は今後も十分な議論が必要であり，PS不良例では手術標的薬により全身病変がコントロールできる可能性がによりさらなる PS 低下や QOL 低下を招く恐れがあり，あった．そして神経症状による PS低下が認められたことより一層慎重な判断が求められる．実際，脳転移に外科や，入院後の急速な症状の増悪，頭部造影 MRIで小脳扁治療を行った際，術前の PSが不良の患者の多くは術後も桃ヘルニアの徴候を認めたことから腫瘍摘出による PS改PS不良と報告されており19），年齢に関しても 65 歳未満が善や救命を見込んで早期に手術を行った．また，手術後長期生存の予後良好因子とされ，高齢者では手術適応はに 10 個以上の残存病変が存在し，脳神経外科医と協議のさらに制限されると考えられる．また，手術後に神経症うえ，多数の脳転移巣に対する局所制御を目的として状が増悪する症例も存在する8）19）ため，事前に患者本人WBRT を追加した．

や家族への十分な説明が必要不可欠である．しかし本症

脳転移に対する薬物治療は，進行非小細胞肺癌に関し例のようにドライバー遺伝子変異陽性であれば分子標的てはドライバー遺伝子変異陽性例で分子標的薬が高い効薬による薬物治療を追加することでその後の良好な転帰果を示す．脳転移を有する遺伝子変異陽性肺癌ににつながる可能性は十分ある．また，PS良好例に対して関して，オシメルチニブ（osimertinib）は第Ⅲ相試験では，分子標的治療のみならず，PD-1/PD-L1 阻害剤も頭1）

頭蓋内病変に対する奏効率が 91％と報告されている ．

蓋内病変に対して有効であり20）21），局所治療により PSをまた融合遺伝子陽性肺癌に関して，アレクチニブは改善させることは治療の選択が広がるという点でも意義

放射線治療歴がない場合に頭蓋内病変に対して 78.4％と深い．多発脳転移を有する肺腺癌患者では，PS不良例で高い奏効率を示した 2）．いずれの研究も主に PSが良好なもその後の治療機会が失われないよう外科治療の適応を症例が対象であるが，一方で，分子標的薬はドライバー積極的に検討する必要がある．

遺伝子変異陽性の PS不良例に対しても有効との報告があり，忍容性も高いと考えられている9）10）．
本症例では外科手術を行い救命や症状緩和が得られたが，その後も PSは不良のままであり，頭蓋内病変も多数残存していた．手術切除検体から融合遺伝子陽性肺癌と判明し，アレクチニブ投与を開始した．PS不良例であったが，目立った有害事象は認めず，脳転移巣の縮小を含めた画像所見の著明な改善や PS 改善を認めた．
ドライバー遺伝子変異の探索はリアルタイム PCR法やIHC法，FISH法で行うが，検査結果が確定するまでにある程度の期間を要する．肺癌患者の背景因子や画像所見はドライバー遺伝子変異の有無との関連が報告されており，診断確定前の予想に役立つ可能性がある．具体的には遺伝子変異陽性肺癌は東洋人，女性，非喫煙者，腺癌患者に多く11），

融合遺伝子陽性肺癌は腺癌患者で比較的若年，非喫煙者に多い傾向にある12）13）．画像検査に関しては，遺伝子変異陽性肺腺癌では胸部CTで多発肺転移の所見を多く認めたとの報告がある14）15）．
融合遺伝子陽性肺癌はリンパ節腫脹や癌性リンパ管

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

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日呼吸誌

9（1），2020

Abstract

Alectinib was effective even in a poor performance status patient
after craniotomy for cerebellar herniation
Tomoaki Takao a, Satoshi Anai a, Junko Hisasue a, Yoichi Takaki a,
Naohiko Hara a and Satoru Fukuyama bab

Department of Respiratory Medicine, Harasanshin Hospital
Research Institute for Diseases of the Chest, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University

A 56-year-old woman was admitted to our hospital because of cough and general fatigue. She was diagnosed
with right-sided upper lobe lung cancer with multiple lung and brain metastases. Contrast-enhanced magnetic
resonance imaging (MRI) of the brain showed cerebellar herniation. Her performance status (PS) deteriorated
with nausea and disequilibrium caused by the brain metastases. An urgent craniotomy was performed, and path)-rearranged pulmoological examination of the resected specimen revealed anaplastic lymphoma kinase (nary adenocarcinoma. After whole-brain radiotherapy (WBRT), administration of alectinib was initiated. The patientʼs PS improved rapidly from 3 to 1, and the multiple lung and brain metastases had decreased in size on
computed tomography scan and contrast-enhanced MRI. This case suggests that it is justiﬁable to perform brain
tumor resection when driver gene mutations are suspected in lung cancer patients with multiple brain metastases, even with a poor PS.