304日呼吸誌●症1（4），2012

例

原発性シェーグレン症候群に伴う cellular bronchiolitis の 1 例
齋藤香恵ａ

谷野功典ａ

佐藤俊ａ

田崎和洋ｂ

蛇澤晶ｃ

棟方充ａ

要旨：症例は 67 歳女性．1998 年の検診で胸部異常陰影を指摘され，2000 年に他院にてびまん性汎細気管支炎と診断された．マクロライド系抗菌薬などで加療されてきたが自覚症状や画像所見が年々増悪傾向であったため，2007 年 6 月に福島県立医科大学呼吸器内科に紹介となった．胸部 X 線写真では両側の中下肺野中心に粒状影，胸部 CT では右 S4，左右 S8-10 優位に小葉中心性の粒状影，中葉・舌区には consolidationや気管支拡張像も認めた．口腔内乾燥感，抗 SS-B 抗体陽性，シルマーテスト陽性から原発性シェーグレン症候群と診断．肺病変の確定診断のため外科的肺生検を行った．病理所見では，終末細気管支およびより中枢の膜性気管支に著明なリンパ球の浸潤を認め，細胞性細気管支炎（cellular bronchiolitis）と診断，プレドニゾロンの経口投与を開始し画像所見や呼吸機能の改善を認めた．cellular bronchiolitis はステロイド治療が有効である可能性があり，原発性シェーグレン症候群の肺病変の鑑別診断として考慮すべきである．
キーワード：原発性シェーグレン症候群，細胞性細気管支炎，IgG4 関連肺疾患
Primary Sjögren syndrome，Cellular bronchiolitis，IgG4-related lung disease

緒言し．
職業歴：農業，粉塵吸入歴なし．

シェーグレン症候群は，唾液腺炎・涙腺炎を主体とし，現病歴：1998 年の検診で胸部異常陰影を指摘され，さまざまな自己抗体の出現がみられる全身の自己免疫性2000 年に他院にてびまん性汎細気管支炎（diffuse pan-疾患である．その肺病変は膠原病肺とリンパ増殖性疾患

bronchiolitis：DPB）と診断された．その後マクロライの特性をあわせもつため多彩であり，原発性シェーグレ

ド系抗菌薬などで加療されてきたが自覚症状や画像所見

ン症候群の 9〜75％に肺病変が合併すると報告されていは改善せず，年々増悪傾向であったため精査目的にが，その詳細は不明である．今回我々は，外科的2007 年 6 月に福島県立医科大学呼吸器内科に紹介となっる1〜4）

肺生検により細胞性細気管支炎（cellular bronchiolitis）と診断した原発性シェーグレン症候群の 1 例を経験したので，病理学的な検討も交えて報告する．

症例

患者：67 歳，女性．

た．
入院時現症：身長 158.5 cm，体重 60 kg，体温 36.5℃，血圧 164/90 mmHg，脈拍 74/min，経皮的動脈血酸素飽
和 度 99％（ 室 内 気 ）． 両 側 下 肺 背 側 で 吸 気 時 coarse
crackles を聴取し，ばち指やチアノーゼは認めなかった．
検 査 所 見： 血 液 検 査 で は CRP 0.8 mg/dl， 赤 沈 28

主訴：咳嗽，喀痰，労作時呼吸困難．

mm/h と軽度の炎症反応を認める以外は特記すべき異既往歴：63 歳，高血圧，原発性アルドステロン症．

常はなかった．入院時の 3 回の喀痰抗酸菌検査では塗沫

家族歴：特記事項なし．

はすべて陰性であったが，培養で 1 回のみ Mycobacteri-

生活歴：喫煙歴なし，飲酒歴なし，ペットの飼育歴なum aviumが認められた．呼吸機能検査では，
1秒率（FEV1/44

残気率（RV/FVC）は正常であったが V50/V25 の上昇，連絡先：谷野 功典〒960‑1295 福島市光が丘 1ａ

福島県立医科大学医学部呼吸器内科

TLC）の上昇から末梢気道病変の存在が疑われた．気管支肺胞洗浄では好中球分画が上昇していたが有意な細菌は認めず，抗酸菌検査は塗沫・培養・M. avium に対ｂする polymerase chain reaction（PCR）ともすべて陰性ｃであった（Table 1）．

福島県立医科大学附属病院病理部

独立行政法人国立病院機構東京病院臨床検査部（E-mail: ytanino@fmu.ac.jp）（Received 9 Feb 2011/Accepted 20 Jan 2012）

胸部 X 線写真所見：入院時の胸部単純 X 線写真では両側の中下肺野に粒状影を認め，胸部 CT では中葉と舌原発性シェーグレン症候群に伴う細胞性細気管支炎

Table 1305

Laboratory findings on admission

Hematology
WBC
7,600/μl
Neu65％
Lym
26％
Eos2％
RBC
4.14×106/μl
Hb
13 g/dl
Plt
33.5×104/μl
BiochemistryTP
7.2 g/dl
AST
26 IU/LALT
16 IU/LLDH
179 IU/L
BUN
13 mg/dl
Cr0.7 mg/dl
Na142 mEq/LK
4.1 mEq/L
Cl
105 mEq/L
Serology
CRP
0.7 mg/dl
ESR
28 mm/hBlood gas analysis（supine, room air）
pH
7.41
41.5 Torr
PaCO2
72.1 Torr
PaO2
25.8 mmol/L
HCO3
95％
SaO226 Torr
AaDO2

SputumBacterialnormal flora
Acid-fast bacilli
Smearnegative
M. avium
CulturePCR
TB（−），MAC（−）
Cytology
Class I（neutrophil dominant）
Pulmonary function test
VC
2.21 L
％VC
91.3％
FEV1
1.72 L
FEV1％
77.1％
V50/V25
4.49
RV/TLC
49.4％
％DLCO
76.4％
％DLCO/VA
93.3％
Bronchoscopy
BALFTotal cell count
8.4×106/ml BALF
Cell differentiation
Macrophages
0％
Lymphocytes
2.6％
Neutrophils
97.4％
CD4/CD80.03
TBLB
no specific findings

区には air bronchogram を伴う consolidation や気管支fampicin）450 mg，エタンブトール（ethambutol）750拡張像を認め，右 S4，左右 S8-10 優位に小葉中心性の粒状mg，クラリスロマイシン（clarithromycin）600 mg で影を認めた（Fig. 1）．

治療を開始した．しかし，治療開始 10 週後の評価では臨床経過：これらの検査結果から膠原病に伴う細気管自覚症状や画像所見の改善は得られず，確定診断のため

支病変，DPB，非結核性抗酸菌症（nontuberculous my-2007 年 12 月に右 S2 と S6 から外科的肺生検を施行した．

cobacteriosis：NTM），human adult T cell leukemia vi-

形態上，呼吸細気管支より中枢側に存在する膜性細気管rus-1（HTLV-1）に伴う細気管支病変，びまん性誤嚥性支壁全層に，高度のリンパ球系細胞浸潤および線維化が細気管支炎などを鑑別として考え，追加検査を行った．

認められ，気道壁の平滑筋・弾性線維層は消失していた．

抗 SS-B 抗体陽性とシルマーテスト陽性，口腔内乾燥感

リンパ濾胞の形成はわずかであり，泡沫状組織球の浸潤から原発性シェーグレン症候群と診断した．DPB につは見あたらなかった（Fig. 2）．以上の所見から，原発性いては，副鼻腔炎がなく，寒冷凝集素の上昇もなく，シェーグレン症候群に伴う cellular bronchiolitis と診断

HLA-B54 も陰性で，マクロライド系抗菌薬で改善がみした．また，免疫染色では細気管支周囲に IgG と IgG4られなかったという治療経過も合わせて，否定的と考えの陽性細胞の増加が認められ，強拡大 5 視野におけるた．NTM については，その後の連続 3 回の喀痰検査やIgG 陽性細胞に対する IgG4 陽性細胞の比率は 24.2％と気管支鏡検査では検出できず診断には至らなかった．ま

比較的高値であったが，末梢血中 IgG4 は 87 mg/dl とた，HTLV-1 抗体は陰性で明らかな誤嚥のエピソードも上昇は認めなかった．

なく，HTLV-1 に伴う細気管支病変もびまん性誤嚥性細そ の 後， プ レ ド ニ ゾ ロ ン（prednisolone：PSL）30気管支炎もそれぞれ否定的であった．以上から原発性mg の 経 口 投 与 を 開 始 し， 胸 部 CT で は 治 療 前（Fig.

シェーグレン症候群に伴う細気管支炎を第一に考えたが，3A，B）と比較し 1ヶ月後（Fig. 3C，D）には粒状影の喀痰から M. avium が一度は検出されており画像的にも改善を認めた．また，治療開始 3 週間後の呼吸機能検査

NTM で あ る 可 能 性 を 完 全 に は 否 定 で き ず， ま ず は

では肺活量（VC）や 1 秒量（FEV1）の 30％以上の改NTM に対する治療を行うこととしリファンピシン（ri-善や残気率の減少，拡散能（DLCO）の改善も認められ

306

日呼吸誌

1（4），2012

Fig. 1 （A）A chest radiograph on admission showed bilateral reticulonodular shadows.（B‑E）
A chest CT on admission showed small nodules and bronchiectasis in both lung fields.

（Table 2），ステロイドに対する短期的な治療反応性は管支炎，悪性リンパ腫がそれぞれ 4 例（12％），アミロ良好であった．しかし，ステロイド筋症と考えられる下イドーシスと atelectatic fibrosis が 2 例（6％）と報告

肢の筋力低下などの副作用が出現したため，まずは 4 週

し て い る5）． ま た，Shi ら は NSIP，chronic bronchiol-ごとに PSL 5 mg ずつ減量．その後，2 週ごとにさらに

itis，follicular bronchiolitis，constrictive bronchiolitis，減量し 16 週後に 5 mg，32 週後には 2.5 mg の内服とな

NSIP や器質化肺炎（organizing pneumonia：OP）と，り継続している．PSL の減量とともに，治療開始 1 年

それらの細気管支炎の混在などを報告している6）．

後の CT では小粒状影が再び増加し（Fig. 3E，F），呼本症例の肺病変は外科的肺生検により cellular bron-吸機能検査でも肺活量と 1 秒量は低下，残気率は増加しchiolitis と診断した．cellular bronchiolitis とは呼吸細気病状の再燃がみられている．

管支よりも中枢の膜性細気管支の壁に全層性にリンパ球考察系細胞浸潤がみられ，このために膜性細気管支の内腔が狭窄される肺病変であるが7,8），これまで細気管支の壁に原発性シェーグレン症候群の肺病変は非常に多彩であリンパ濾胞が目立ち大型の胚中心を形成することが多い

り，その合併頻度は 9〜75％と報告によりさまざまであfollicular bronchiolitis との区別は明確ではなかった9,10）．

る1〜4）が，Ito らは外科的肺生検による病理学的検討で 33

しかし，近年 Katzenstein らは bronchiolitis を respira-

例 中， 非 特 異 性 間 質 性 肺 炎（nonspecific interstitial

tory bronchiolitis，follicular bronchiolitis，DPB，cellu-pneumonia：NSIP）が 20 例（61％）と最も多く，細気

lar bronchiolitis，constrictive bronchiolitis obliterans，

原発性シェーグレン症候群に伴う細胞性細気管支炎

307*Fig. 2 Histological findings.（A）The surgical lung biopsy specimen of the right S6 by video-assisted thoracoscopic surgery showed stenosis and obstruction of the bronchioles（arrows）and secondary ectasia in theproximal bronchiole（＊）.（B）The lumen of the boronchiole was narrowed with destroyed bronchiolar wallstructure.（C）Transmural cellular infiltrate of small round cells was present around the entire circumference of bronchiole. A, B: Elastica-Masson stain; C: hematoxylin-eosin stain.

nonspecific chronic bronchiolitis の 6 種類に分類し，cel-adult bronchiolitis，chronic transmural bronchiolitis とlular bronchiolitis は こ れ ま で Macklem ら11）や，Kindt

呼んでいたものと一致し，follicular bronchiolitis とはら12），Edwards ら13）がそれぞれ small airways disease，germinal center がない点で異なるとしている14）．また，

308

日呼吸誌

1（4），2012

Fig. 3 （A, B）A chest CT taken before starting therapy showed bilateral multiple nodules
and bronchiectasis.（C, D）Chest CT showed that small nodules were significantly decreased
after a 1-month steroid therapy.（E, F）A chest CT taken 1 year after starting steroid therapy showed a significant increase in small nodules in both lung fields.

Table 2VC％VC
FEV1
FEV1％
RV/TLC％DLCO％DLCO/VA

（L）
（％）
（L）
（％）
（％）
（％）
（％）

Results of pulmonary function test before and after PSL therapy

Before PSL

10 days

3 weeks

16 weeks

24 weeks

48 weeks

1.91
80.0
1.36
72.7
50.0
67.8
90.9

2.23
93.3
1.74
91.6
46.6
84.5
106.5

2.61
109.2
1.87
98.4
41.4
80.2
97.2

2.24
93.7
1.66
73.1
46.6
82.9
109.7

2.01
84.1
1.55
85.6
NANANA2.00
84.4
1.52
77.2
50.4
69.8
95.8

Prednisolone（30 mg daily）had been received for an initial 3 weeks and was gradually decreased because of steroid
myopathy.

貝田らは cellular bronchiolitis を独立した細気管支炎のolitis の頻度は 10％とされている5）8）．本症例では一部に分類としてシェーグレン症候群や膠原病に伴う肺病変をリンパ濾胞様の病変は認められたがわずかであり，気管病理学的に検討し ，Ito らの報告では cellular bronchi-支壁へのリンパ球の浸潤が著明で，呼吸細気管支よりも15）

原発性シェーグレン症候群に伴う細胞性細気管支炎

中枢の膜性細気管支壁にも病変が認められたため cellu-

309の病態へ IgG4 が関与している可能性が示唆される．

lar bronchiolitis と診断した．これまでシェーグレン症

本症例は外科的肺生検により原発性シェーグレン症候候群に伴う細気管支炎として chronic bronchiolitis や群に伴う cellular bronchiolitis が肺病変として認められ，

follicular bronchiolitis と報告されていたなかに cellular

その病態への IgG4 の関与が疑われた．本症例ではステbronchiolitis と診断されうるべき症例があった可能性も

ロイド治療への反応性は短期的には良好であったものの，考えられるが，病理学的所見を含めた詳細な解析や記述

cellular bronchiolitis の原発性シェーグレン症候群をははなされておらず，本症例は外科的肺生検にて病理学的じめとした膠原病における発生頻度，ステロイドや免疫に cellular bronchiolitis と証明された貴重な症例と考え抑制剤への治療反応性や長期予後，IgG4 の病態への関られる．また，cellular bronchiolitis はシェーグレン症

与などの検討は不十分であり，今後さらに詳細な解析が候群において比較的予後の悪い肺病変であるとの報告必要と考えられる．

8）がある一方，ステロイドへの反応性が良いとも報告14）さ引用文献

れているが，本症例はステロイド治療開始により，短期的には胸部 CT での陰影と呼吸機能検査の明らかな改善がみられ，副作用に伴うステロイドの減量とともに再燃がみられた．このことは，cellular bronchiolitis にはステロイド治療が有効である可能性を示唆している．
今後，ステロイド治療の至適濃度と期間，免疫抑制剤の併用などの検討が必要と考えられる．
近年，自己免疫性膵炎をはじめとして唾液腺，胆管，後腹膜など幅広い臓器の疾患に IgG4 が関与していることが明らかになり，呼吸器領域においても炎症性偽腫瘍，間質性肺炎，器質化肺炎などが報告されている16）．また，涙腺・唾液腺の対称的腫脹を特徴とするシェーグレン症
候群と組織学的な類似性からその 1 亜型として認識され

1）Yamadori I, Fujita J, Bandoh S, et al. Nonspecific interstitial pneumonia as pulmonary involvement ofprimary Sjögrenʼs syndrome. Rheumatol Int 2002;
22: 89‑92.
2）Ramos-Casals M, Solans R, Rosas J, et al. Primary
Sjögren syndrome in Spain: clinical and immunologic expression in 1010 patients. Medicine 2008; 87:210‑9.
3）Koyama M, Johkoh T, Honda O, et al. Pulmonary involvement in primary Sjögrenʼs syndrome: spectrum of pulmonary abnormalities and computed tomography findings in 60 patients. J Thorac Imaging
2001; 16: 290‑6.ているミクリッツ病では，血中 IgG4 が著明に上昇する

4）Constantopoulos SH, Papadimitriou CS, Moutsopou-

1 群があることが明らかになり，病理学的には病変部位

los HM. Respiratory manifestations in primaryに線維化と多数のリンパ球・形質細胞の浸潤がありその中に IgG4 陽性形質細胞を認めること，臨床的には血中IgG4 が上昇することを特徴としている．松井らは IgG4陽性形質細胞浸潤を伴う細気管支炎を合併したミクリッツ病の 1 例を報告していることから17），本症例でも細気管支周囲のリンパ球の浸潤が著明であったため IgG4 の細気管支炎の病態への関与を疑い検討を行ったが，末梢血中の IgG4 はシェーグレン症候群では上昇しないという過去の報告と同様，上昇はみられなかった18）．一方，肺組織の免疫染色ではIgGとIgG4の陽性細胞が認められ，

Sjögrenʼs syndrome: a clinical, functional, and histologic study. Chest 1985; 88: 226‑9.
5）Ito I, Nagai S, Kitaichi M, et al. Pulmonary manifestations of primary Sjögrenʼs syndrome: a clinical, radiologic, and pathologic study. Am J Respir Crit
Care Med 2005; 171: 632‑8.
6）Shi J-H, Liu H-R, Xu W-B, et al. Pulmonary manifestations of Sjögrenʼs syndrome. Respiration 2009; 78:377‑86.
7）Homma S, Sakamoto S, Kawabata M, et al. Comparative clinicopathology of obliterative bronchiolitis

強拡大 5 視野における IgG 陽性細胞に対する IgG4 陽性and diffuse panbronchiolitis. Respiration 2006; 73:細胞の比率は 24.2％であった．これまでの IgG4 関連ミ481‑7.

クリッツ病の診断においては IgG4 陽性細胞の比率が50％以上であることが提唱されており ，本症例ではこ19）の診断基準を満たすほどの明らかな IgG4 陽性細胞増加とはいえなかった．しかし，シェーグレン症候群での唾液腺炎組織の検討では，IgG4 陽性細胞の比率は 0〜4.6％と報告されている20）．唾液腺の検討をそのままあてはめることはできないが，本症例では IgG4 関連ミクリッツ
病の診断基準には合致しないものの，シェーグレン症候群としては IgG4 陽性細胞が増加しており，細気管支炎

8）北市正則．膠原病の気道病変̶病理所見：特に細胞性細気管支炎（cellular bronchiolitis）について̶．
Ther Res 2007; 28: 1639‑45.
9）Colby TV. Bronchiolitis. Pathologic considerations.
Am J Clin Pathol 1998; 10: 101‑9.
10）Worth SA, Muller NL. Small airway disease. Radiol
Clin North Am 1998; 36: 163‑73.
11）Macklem PT, Macklem PT, Thurlbeck WM, et al.
Chronic obstructive disease of small airways. Ann310

日呼吸誌

1（4），201216）米盛葉子，藤井丈士，能登原憲司，他．IgG4 関連

Intern Med 1971; 74: 167‑77
12）Kindt GC, Weiland JE, Davis WB, et al. Bronchiolitis

硬化性疾患：肺病変．病理と臨 2009; 27: 42‑9.

in adults. A reversible cause of airway obstruction17）松井祥子，杉山英二，多喜博文，他．ミクリッツ病

associated with airway neutrophils and neutrophilと自己免疫性膵炎を合併し，IgG4 陽性形質細胞浸products. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 483‑92.

潤を伴った細気管支炎の 1 例．日呼吸会誌 2009; 47:13）Edwards C, Clayton R, Bryan R. Chronic transmural

139‑44.
18）Yamamoto M, Takahashi H, Ohara M, et al. A new

bronchiolitis: a non-specific lesion of small airways. J

conceptualization for Mikuliczʼs disease as an IgG4-Clin Pathol 1992; 45: 993‑8.
14）Katzenstein AA. Miscellaneous II. Nonspecific in-related plasmacytic disease. Mod Rheumatol 2006;
16: 335‑40.

flammatory and destructive diseases: Small airway

19）正木康史，梅原久範．IgG4 関連疾患〜その診断のdisease. In: Katzenstein AA, ed. Katzenstein andAskinʼs Surgical Pathology of Non-Neoplastic Lung

混沌，および混沌から抜け出すための提言〜．日本

Disease. 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2006:

臨床免疫学会誌 2009; 32: 478‑83.
20）Kitagawa S, Zen Y, Harada K, et al. Abundant IgG4-456‑64.
15）貝田勇介，須田隆文，榎本紀之，他．外科的肺生検

positive plasma cell infiltration characterizes chron-を施行した膠原病患者における細気管支病変の臨床

ic sclerosing sialadenitis（Küttnerʼs Tumor）. Am J

病理学的検討．Ther Res 2007; 28: 1636‑8.

Surg Pathol 2005; 29: 783‑91.

Abstract

A case of cellular bronchiolitis with primary Sjögren syndromeKazue Saito a, Yoshinori Tanino a, Suguru Sato a, Kazuhiro Tasaki b,Akira Hebisawa c and Mitsuru Munakata a

Department of Pulmonary Medicine, School of Medicine, Fukushima Medical Universityb
Department of Pathology, Fukushima Medical University Hospitalc
Division of Clinical Laboratory, National Hospital Organization Tokyo National Hospitala

A 67-year-old woman was referred to our hospital because of progressive productive cough, dyspnea on exertion, and abnormal chest shadows. She had been diagnosed as diffuse panbronchiolitis and has been treated withmacrolides with no improvement. Chest computed tomography（CT）revealed bilateral diffuse centrilobular nodules, consolidation, and bronchiectasis. The diagnosis of primary Sjögren syndrome was made by xerostomia, positive serum SS-B antibody, and positive Schirmer test without symptoms, which suggest other collagen vasculardiseases. Lung biopsy using video-associated thoracoscopy revealed transmural cellular infiltrate of small roundcells around the entire circumference of bronchioles, and a pathological diagnosis of cellular bronchiolitis wasmade. Her symptoms and small nodular shadows on CT were improved after a 3-month treatment of prednisolone. We should take cellular bronchiolitis into account as one of the pulmonary manifestations of primary Sjögren
syndrome because the bronchiolar disorder may be improved by steroid therapy.