日本臨床腫瘍薬学会雑誌
Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology

Vol.

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

342024 年 1 月

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.

Contents34

短 報

Poisson 回帰モデルを用いた専門医療機関連携薬局（がん）の有益性
評価
植竹 友輔

1

かしわざ中央薬局

症例報告

血液透析を受けている超高齢の肝細胞がん患者に対してソラフェニブの薬物治療モニタリングを実施した一例
金剛 圭佑 1，刈谷 美里 1，入江 慶 2，福島 昭二 3，川口 晴菜 4，石田 淳 410

1 神戸低侵襲がん医療センター薬剤部  2 神戸学院大学薬学部医療連携教育グループ
3 神戸学院大学薬学部臨床薬剤学研究室  4 神戸低侵襲がん医療センター放射線科シリーズ
新規抗がん薬紹介 No. 8

HER2 低発現手術不能または再発乳癌治療におけるトラスツズマブ
デルクステカン高田 武彦，江角 隆行

16

第一三共株式会社日本事業ユニットメディカルアフェアーズ本部オンコロジー・メディカルサイエンス部

短 報

Poisson 回帰モデルを用いた専門医療機関連携薬局（がん）の有益性評価
植竹友輔†
Yusuke Uetake†Benefit Evaluation of Specialty Pharmacy (Oncology) Using Poisson
Regression Model
Abstract
In January 2022, Kashiwaza Central Pharmacy (hereafter referred to as this pharmacy ) acquired the status ofSpecialty Medical Institution Cooperative Pharmacy (Oncology) to provide standardized guidance for patients
receiving oral anticancer drug therapy. In addition to providing extensive options for oral anticancer drug therapy,
we held telephone follow-ups, in-hospital conferences, and monthly training sessions for all pharmacists. We aimed todetermine the beneﬁt of the certiﬁcation by comparatively analyzing the number of pharmacological interventions
oﬀered before and after the certiﬁcation (Period I vs. II), using a Poisson regression model. The pharmacists in thepharmacy were divided into two groups: certiﬁed and general pharmacists. The rate of pharmacy interventions washigher in Period II, with a statistically significant increase in the rate ratio for the general pharmacist group. The
economic benefit was estimated to be 5,345,124 yen vs. 16,467,399 yen for Period I vs. II. The Specialty Pharmacy
certiﬁcation was found to be beneﬁcial in terms of quality improvement in oral anticancer therapy and health careeconomic costs.
Key words
Specialty Pharmacy (Oncology), health care economic eﬀects, pharmacological intervention, Poisson regression model
analysis, oral anticancer therapy
要旨和訳
かしわざ中央薬局（以下、当薬局）では、経口抗がん薬治療を行う患者に対する指導内容の均てん化に向け、2022 年 1 月に専門医療機関連携薬局（がん）を取得した。電話フォローアップや院内カンファレンス等、経口抗がん薬治療に対する包括的な治療支援に加え、全薬剤師への研修会を毎月開催した。今回、専門医療機関連携薬局（がん）の有益性を検討するた
め、取得前後（I 期／II 期）での薬学的介入事例数への影響を Poisson 回帰モデル分析で検討した。当薬局の薬剤師を認定者
群と一般薬剤師群の二つに分けた。薬学的介入事例数の発生増加率は、II 期に上昇を認め、発生増加率比は一般薬剤師群で顕著に増大した。医療経済効果は、I 期／II 期で 5,345,124 円／16,467,399 円と推算された。専門医療機関連携薬局（がん）の取得は、経口抗がん薬治療における質の向上、医療経済効果の観点から有益であると示された。
キーワード

専門医療機関連携薬局（がん），医療経済効果，薬学的介入，Poisson 回帰モデル分析，経口抗がん薬治療〔受付：2023 年 5 月 13 日
かしわざ中央薬局†

受理：2023 年 11 月 9 日〕

Kashiwaza Central Pharmacy

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.341

緒言

方法

近年のがん治療では様々な経口抗がん薬の登場
により、多くのがんは外来通院による治療が可能となっている。2021 年 8 月より、がん患者に対する薬剤師の高度な薬学管理を目的として、専門医療機関
連携薬局（がん）の認定制度が開始された。
か し わ ざ 中 央 薬 局（ 以 下、 当 薬 局 ）は 日 本 臨
床腫瘍薬学会における外来がん治療認定薬剤師（APACC: Accredited Pharmacist of Ambulatory
Cancer Chemotherapy）及び外来がん治療専門薬剤師（BPACC: Board-certiﬁed Pharmacist of Ambulatory
Cancer Chemotherapy）が在籍する保険薬局である。
経口抗がん薬治療を行う患者に対し、APACC/BPACC
が率先して患者対応を行っている。しかしながら、
経口抗がん薬治療を行うすべての患者に APACC/
BPACC が対応できるとは限らないのが現状である。
薬剤師個々の対応力に差がある場合、経口抗がん薬
治療における治療強度への影響が懸念される。そこ
で、経口抗がん薬治療を行う患者に対する指導内
容の均てん化を目標として、当薬局は 2022 年 1 月に専門医療機関連携薬局（がん）の認定を取得した。
認定取得により経口抗がん薬治療への介入が本格化したことから、薬学的介入事例数への影響と副作用発現回避による医療経済効果を調査した。調査結果をもとに、専門医療機関連携薬局（がん）の取得が、経口抗がん薬治療における指導内容の均てん化に有益であるかを検証した。

図12

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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1. 施設と業務体制
当薬局は地域がん診療連携拠点病院である専門医療機関（以下、A 病院）からの処方箋応需を主とする保険薬局である。24 時間 365 日開局し、外来業務、施設調剤及び訪問薬剤管理指導業務を合わ
せ平均 400 枚／日の処方箋を応需している。無菌調剤室、お薬相談室を完備しており、専門医療機関連
携薬局（がん）、地域連携薬局の認定を受けている。
APACC/BPACC を各 1 名ずつ配置し、その他の一般
薬剤師は常時 35 名勤務している（2023 年 1 月時点）。
当薬局における経口抗がん薬治療に対する業務体制について、図 1 に示した。
経口抗がん薬治療に関する専門的な知見を有す
る APACC/BPACC と そ の 他 の 一 般 薬 剤 師 と で は、薬学的介入事例数を比較する際に大きく差が生じることが考えられた。そのため、当薬局におけるAPACC/BPACC を認定者群、その他の薬剤師を一般
薬剤師群として分類した。専門医療機関連携薬局（がん）取得後から週に 1〜5 回の頻度で、主に認定者群が A 病院内で行われるカンファレンスへ参加した。カンファレンスでは、翌日の経口抗がん薬治療を含む外来がん薬物療法施行予定の患者に関する情報共有が行われた。カンファレンスで共有された情報は保険薬局へ持ち帰り、一般薬剤師群にも周知した。また、月 1 回の頻度で認定者群が一般薬剤師
群に対し研修会を行った。研修会の内容は、過去に発生した外来がん薬物療法におけるヒヤリハット及びプレアボイドの共有、認定者群の薬学的介入事例の共有を主な内容とした。研修会は必ず勤務時間内に行うことで、すべての薬剤師が参加できるように配慮した。

経口抗がん薬治療に対する業務体制

図2

服薬情報提供書の様式の一例

2. 服薬情報提供書の運用説明
薬局薬剤師から病院薬剤師を通した医師への情報提供にあたり、処方頻度の高い経口抗がん薬ごとに服薬情報提供書を運用した。服薬情報提供書の様式について、一例を図 2 に示した。様式は、A 病院の薬剤部や周辺の保険薬局と取り決めの上で事前に作成した。服薬情報提供書は、医師による診察の上で薬学的介入が必要な場合に『介入依頼』として運用した。一方、副作用発現がなく報告のみの場合や保険薬局で薬学的介入を行った場合は『指導報告』とすることで使い分けた。より緊急性の高い事例
は、服薬情報提供書だけでなく電話による医師への情報提供も行った。
3. 調査期間と対象患者調査期間は専門医療機関連携薬局（がん）取得前の 12ヶ月間を I 期（2021 年 1 月から 12 月）、取得後12ヶ月間を II 期（2022 年 1 月から 12 月）として設定した。調査期間（I 期／II 期）に A 病院で経口抗がん薬の処方を受け、当薬局へ来局した患者（以下、対象患者群）を対象として後方視的に調査した。対象患者群の経口抗がん薬治療における薬学的介入事
例を抽出した。本研究への同意は、保険薬局内の掲示物によるオプトアウト方式で行い、18 歳未満の者
及び研究参加拒否の申し出があった者は除外した。
4. 薬学的介入の定義
日本病院薬剤師会は、薬剤師が薬物療法に直接関与し、薬学的患者ケアを実践して患者の不利益（副作用、相互作用、治療効果不十分など）を回避ある
いは軽減した事例のことをプレアボイド（Prevent
and avoid the adverse drug reaction）と定義している。
本研究では、残薬調整や形式的な疑義照会は除き、
処方提案、減薬提案や投与量変更の提案等により、副作用が改善または維持に寄与したものを薬学的介入事例として定義した。その他、治療効果不十分の回避に対しての処方提案は、薬剤師の有益性が客観的に評価できないことから非該当とした。副作用の日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.343

評価は、日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG: Japan
Clinical Oncology Group）における有害事象共通用語
基準 v4.0（CTCAE v4.0: Common Terminology Criteria
for Adverse Events Version 4.0）を参考とした。
5. 統計処理
患者背景について年齢、性別、がん種をそれぞれ抽出した。年齢は Mann-Whitney U 検定、性別及びがん種はそれぞれ Fisher の正確確率検定を用いた。
また、薬学的介入事例の抽出にあたり、期ごとの対象患者数、全指導数、当薬局における薬剤師の群（認定者群、一般薬剤師群）ごとの対象患者群への指導件数を含め、情報提供の内訳、情報提供時の患者の同意に関するデータを抽出した。これらのデー
タも Fisher の正確確率検定を用いた。統計学的有意水準は、両側 5% とし、統計解析は EZR を用いて行った。
薬学的介入事例数に関しては、その特性上、必然的に発生する事象ではないことから、大量の母数に対しランダムに少数発生することが予想された。
したがって、事象の発生回数が Poisson 分布に従うと仮定した上で、Poisson 回帰モデルによる分析を行った。Poisson 回帰モデル分析により、薬学的介入事例数に対し薬剤師の群間で、I 期に対する II 期
での報告の発生増加率比に差があるかを検討した。
薬学的介入事例数を従属変数とし、群、期、及びその交互作用項を独立変数とした解析モデルを構築した。Poisson 回帰モデル分析により得られた回帰係数に対し、指数変換を行うことで、各群における I期に対する II 期の発生増加率比とその 95% 信頼区間（95%CI）を算出した。統計学的有意水準は両側5% とし、統計解析は R version 4.2.1 を用いて行った。
6. 医療経済効果の推算方法
調査期間内の対象患者群における薬学的介入事例をもとに、医療経済効果を推算した。医薬品医療機器総合機構（PMDA: Pharmaceuticals and Medical
Devices Agency）の令和 3 年度業務実績 1）における医薬品副作用被害救済制度の給付件数は 1,213 件
であり、支給金額は 2,375,568,000 円である。重大な副作用の未然回避または重篤化回避においては
2,375,568,000 円÷1,213 件= 1,958,424 円／件の経済効
果があると推定される。Hamblin ら 2）は薬学的介入のうち 2.60〜5.21% が重大な副作用の回避につながると報告している。また、薬剤師によるがん化学療法への介入をすべて most risky drug therapy（5.21%）
として扱う田坂ら 3）の報告から、薬学的介入を行う
ことによる医療費の節減効果は多大なものである
ことがわかっている。しかしながら、抗がん薬の
副作用は医薬品副作用被害救済制度の対象外であ4

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.34

り、すべての介入事例を重大な副作用の回避または
重篤化の回避として一括りとした場合に、医療経済効果が過大評価されてしまうことが懸念される。
そこで、土屋ら 4）の方法に則り、介入時点の副作用の Grade 評価に応じて 2.60〜5.21% の係数 2）から算出した。本研究では CTCAE v4.0 により副作用の重症度を Grade 評価し、介入時点の副作用に対して薬剤師が介入した効果を評価した。Grade 0 への介入は未然回避事例であり、客観的な有益性が評価できないことから 0 円とした。Grade 1 への介入は 2.60%（normal-risk drug therapy）で 50,919 円、Grade 2 への介入は 3.91%（high-risk drug therapy）で 76,574 円、Grade 3 及 び 4 へ の 介 入 は 5.21%（most risky drug
therapy）で 102,034 円の医療経済効果があるとそれぞれ推算した。検査依頼・モニタリング依頼といった直接処方に反映されない介入は 0 円とした。また、薬剤を処方提案または減薬提案することで薬剤費の増減が発生するが、本研究においては副作用の改善または維持に寄与した介入事例について医療経
済効果を定めている。よって、これらの薬剤費の増減については検討から除外した。
7. 倫理的配慮
本研究は「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」を遵守して実施し、北里大学北里研究所病院倫理審査委員会の承認をもって実施した（承認番
号：23005）。

結果
1. 背景因子
対象患者群（I 期／II 期）を後方視的に電子薬歴
端末より抽出した（表 1）。対象患者数は I 期で 658
人、II 期で 740 人であった。当薬局における薬剤師の群、期ごとの指導件数、情報提供の内訳及び情報提供時の患者の同意に関するデータを抽出した（表 1）。全指導数（I 期／II 期）は 2,735 件／3,267 件であった。群及び期ごとの指導件数、情報提供の内訳に有意差は認められなかった。
2. 薬学的介入事例数への影響
対 象 患 者（I 期／II 期 ）は 658 人／740 人（ 表 1）、
薬学的介入事例数は 25 件／88 件であった（表 2）。
認定者群において I 期が 22 件、II 期が 51 件であり、一般薬剤師群においては、I 期が 3 件、II 期が 37 件であった。Poisson 回帰モデル分析により、認定者
群では I 期に比べ II 期で、薬学的介入事例数の発生増加率が 2.32 倍［95%CI 1.41–3.82］と有意な増加を認めた（P<0.001）。また、一般薬剤師群でも、I 期に比べ II 期で発生増加率が 12.33 倍［95%CI 3.80–40.00］表1と有意な増加を認めた（P<0.001）（表 2）。
さらに交互作用項の検討により、認定者群と一般薬剤師群とで、報告件数の発生増加率比を比較したところ、統計学的有意に一般薬剤師群で発生増加率比が大きくなっていることを認めた（交互作用項：P=0.010）
（表 2）
。

背景因子

3. 推算された医療経済効果の比較
対象患者群の薬学的介入事例から医療経済効果を推算したところ、I 期では 5,345,124 円、II 期では16,467,399 円であると示された（表 3）。また、薬剤師の群ごとに医療経済効果を推算したところ、I 期／II 期で認定者群は 5,115,597 円／14,249,097 円、一般薬剤師群は 229,527 円／2,218,302 円であった。全
指導数より算出した薬剤管理指導 1 件あたり（I 期日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.345表1表2経口抗がん薬治療における薬学的介入事例数への影響／II 期）の金額は、認定者群で 29,066 円／65,968 円、
一般薬剤師群で 90 円／727 円となり、各期間において認定者群の方が高い医療経済効果を示した。
薬学的介入事例を分析すると、重大な副作用の回避または重篤化の回避に寄与した事例（I 期／II 期）
は 2 件／6 件であった。間質性肺炎、胸水、涙道閉
塞、甲状腺機能低下症、顎骨壊死、視野欠損等が該当した。続いて、Grade 3 の副作用へ介入した事例が5 件／10 件、Grade 2 へ介入した事例が 8 件／25 件、6

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

つづき

Vol.34

Grade 1 へ介入した事例が 6 件／35 件、Grade 0 への介入（未然回避に該当する事例）は 4 件／9 件、保険薬局では客観的な評価ができず、検査依頼とともに
A 病院へ介入を依頼した事例は 0 件／3 件であった。

考察
薬剤師の薬学的介入によるアウトカムの一つとし

表3

経口抗がん薬治療における医療経済効果の推算て、プレアボイドが多用されてきた。これまでプレ
アボイドは、外来がん化学療法 5, 6）、腎臓病領域 7）、
糖尿病領域 8）への介入等をはじめ、薬剤師外来、病棟
や ICU/CCU への配置 9–13）により薬剤師の有益性を示すアウトカムの一つとして活用されてきた。いずれもプレアボイドの増加により、薬剤師の有益性を評価している。医療経済効果まで検討した報告 1, 4, 14, 15）
もあるが、専門医療機関連携薬局（がん）の取得によるアウトカムに関する報告は少ない。本研究では、経口抗がん薬治療における薬剤師の有益性を示す指標として薬学的介入事例を用いている。専門医
療機関連携薬局（がん）取得による薬学的介入事例数の増加は、薬学的側面に限らず医療経済的側面か
らも薬剤師の有益性を示すものと考える。
専門医療機関連携薬局（がん）取得前後の各 1 年間を比較した際の薬学的介入事例数の推移は、I 期／II 期で 25 件／88 件であった。認定者群及び一般
薬剤師群それぞれで I 期に比べ II 期で、薬学的介入
事例数の発生増加率が増加した。さらに交互作用項の検討による報告件数の発生増加率比に関しては、
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.347

一般薬剤師群で増大した。診療報酬改定やその他の研修会の寄与は定かでないが、APACC/BPACC 以
外の薬剤師においても専門性が向上し、薬学的に介入可能な事例が増加したことが要因と推定される。APACC/BPACC 等のがん領域における専門的な知識を有する者の知見を、一般薬剤師群に共有する機会を専門医療機関連携薬局（がん）の要件として設定したことで、経口抗がん薬治療への専門性が向上したことが、さらなる介入を可能にしたと考えられる。重篤な副作用の回避はもちろんだが、それ以外の副作用の回避も経口抗がん薬治療を継続するうえで重要な介入である。一般薬剤師群においても経口抗がん薬治療へ大きく寄与できたことは、専門医療機関連携薬局（がん）の取得に意義があったと評価できる。専門医療機関連携薬局（がん）の取得は、薬局薬剤師の経口抗がん薬治療における指導内容の均てん化へ寄与していることが示された。
今回、A 病院における新型コロナウイルス感染症（COVID-19）への感染対策実施期間と一部重なり、
カンファレンス参加への制限が生じた。よって、本研究での調査期間中のカンファレンス参加頻度は、
週に 1〜5 回と回数にばらつきがみられた。薬学的介入事例数の I 期から II 期への発生増加率が、認定者群及び一般薬剤師群でそれぞれ増加した要因として、カンファレンス参加により新規レジメン情報入手や事前に薬学管理の準備ができたことが考えられた。参加により新規のレジメン情報を手に入れることができれば、保険薬局側でも事前に指導の準備を行う時間が確保できる点が有益であった。カンファレンスへの積極的な参加は、医療安全の観点からも大事であるが、保険薬局側の業務量や人員的問題か
ら COVID-19 収束後も難しい場合があり、患者情報の共有には課題が残った。
医療機関との情報共有にあたり、I 期より薬剤ごとの服薬情報提供書を活用することで、がん患者の半数以上について情報共有を行っていた。服薬情報
提供書については、情報共有の手段として元より構築されていたことから、本研究において I 期と比較した場合の II 期における薬学的介入事例数増大に関連した特異的な要素ではないと結論付けた。
院内の薬剤師外来における薬剤師が、外来がん
薬物療法を施行する患者へ事前に薬学的介入を行っている医療機関 9）もある。したがって、院内の薬剤師外来における薬剤師の有無が、保険薬局での薬学的介入事例数へ影響することが考えられる。本研究は一施設で得られたデータであり、当薬局特有の環境によるバイアスが排除できていない可能性がある。医療経済効果としてさらに精度の高い検討を行
うには、複数の専門医療機関連携薬局による多施設合同の調査研究が必要である。また、本研究においては経口抗がん薬の処方がある患者のみを対象とし
8

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.34ており、注射抗がん薬のみで治療する患者を含んでいない。注射抗がん薬のみで治療する患者は、保険薬局側で院内のレジメンが把握できないケースや外来での支持療法薬の処方箋発行がないケースがあり、患者の正確な母数を把握できないためである。
しかしながら、このような本研究の限界点を考慮しても、今後多くの保険薬局が専門医療機関連携薬局（がん）の認定を取得し、維持していく意義は大きいと考えられる。
2023 年 4 月現在、保険薬局の薬剤師が経口抗がん薬治療へ介入した場合の直接的な診療報酬はなく、注射抗がん薬治療に対して電話でのフォローアップに関連した特定薬剤管理指導加算 2 が算定できるのみである。また、経口抗がん薬治療のみのレジメン
では、院内へフィードバックした内容を服薬情報等提供料扱いでの算定しかないのが現状である。本研
究結果により、薬学的介入及び医療経済効果の面か
らも、経口抗がん薬治療を受ける患者に対する専門
医療機関連携薬局（がん）の有益性は明らかであり、更なる普及には診療報酬の後押しが望まれる。現在は様々な学会で認定薬剤師／専門薬剤師の育成が進んでいる。今後、がん領域に限らず多分野において専門医療機関連携薬局の展開が期待される。
今後の課題として、認定者群と一般薬剤師群との間には医療経済効果に大きな差がみられることが読み取れる。仮に、すべての対象患者群に認定者群
が薬剤管理指導を行った場合、年間の医療経済効果
を II 期の金額をもとに算出すると、65,968 円×3,267
件= 215,517,456 円にのぼることが試算される。したがって、薬剤師の群間での能力差解消に向け、今後も継続的な経口抗がん薬治療における指導内容の均てん化に関する取り組みが必要である。取り組みの一環として、APACC/BPACC の育成を後押ししてい
きたいと考えている。

謝辞
本論文の作成にあたり、ご助言を賜りました上尾
中央総合病院の土屋裕伴先生並びにあおば薬局の水井亮先生に深く感謝致します。
そして、本研究の趣旨を理解し快く協力して頂いた、かしわざ中央薬局の皆様に心から感謝します。

利益相反
開示すべき利益相反はない。
引用文献
1) 医薬品医療機器総合機構：令和3 年度業務実績．

https://www.pmda.go.jp/ﬁles/000251424.pdf, 令和 5
年 4 月 13 日参照．
2) Hamblin S, et al.: Prevention of adverse drug
events and cost savings associated with PharmDinterventions in an academic Level I trauma center:an evidence-based approach, J Trauma Acute Care
Surg 2012; 73(6): 1484–1490.
3) 田坂祐一，他：薬剤師による薬学的介入から得られる医療経済効果の推算，医療薬学 ，2014;40(4): 208–214.
4) 土屋裕伴，他：薬剤師外来における退院後フォローアップ外来の有用性 — 入院から外来までのシームレスな介入による医療安全と医療の質の向上，医療の質・安全学会誌 ，2020; 15(4):355–363.
5) 河添仁，他：外来化学療法におけるがん患者指導管理料 3 の臨床的アウトカムと医療経済効果の推算，医療薬学 ，2016; 42(4): 228–236.
6) 平井利幸，他：外来がん化学療法における薬剤
師の介入効果の検討，日本医療マネジメント学
会雑誌 ，2017; 17 (4): 214–219.
7) 成末まさみ，他：腎臓病療養指導における薬剤師の介入は腎機能悪化防止に貢献する，日本腎臓病薬物療法学会誌 ，2020; 9(2): 165–172.
8) 白髪恵美，他：外来糖尿病患者に対する「薬剤師外来」の成果，医療薬学 ，2019; 45(3): 135–142.
9) 栗村朋子，他：「薬剤師外来」における薬学的処 方 介 入 と そ の 評 価，医 療 薬 学 ，2017; 43(3):169–175.
10) 熊谷康平，他：術後感染予防抗菌薬の適正使用に向けた病棟薬剤師による電子カルテを用いた処方提案の効果，日本外科感染症学会雑誌 ，
2020; 17 (4): 167–171.
11) 安藝敬生，他：ICU/CCU における薬剤師介入によるプレアボイド事例の解析，医療薬学 ，2010;36 (9): 674–679.
12) 今浦将治，他：副作用の発見及び重篤化回避に対する薬剤師の介入効果とその解析，YAKUGAKU ZASSHI, 2017; 137(6): 767–774.
13) 奥田泰考，他：胃がん術後補助療法としてのCapeOX 療法における薬剤師外来の有用性の検討，癌と化学療法 ，2022; 49(9): 963–967.
14) 鹿 村 恵 明， 他： 薬 局 薬 剤 師 に お け る 薬 学 的疑義照会の医療経済学的研究，YAKUGAKUZASSHI, 2012; 132(6): 753–761.
15) 鹿村恵明，他：薬局薬剤師の疑義照会による医療費削減効果及び医薬分業率との関連性 —全国薬局疑義照会調査，YAKUGAKU ZASSHI,
2016; 136 (9) : 1263–1273.

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.349症例報告

血液透析を受けている超高齢の肝細胞がん患者に対してソラフェニブの薬物治療モニタリングを実施した一例
金剛圭佑 1, †，刈谷美里 1，入江 慶 2
福島昭二 3，川口晴菜 4，石田 淳 4
Keisuke Kongo1, †, Misato Kariya1, Kei Irie2
Shoji Fukushima3, Haruna Kawaguchi4, Jun Ishida4

A Case Study of Sorafenib Therapeutic Drug Monitoringin a 90-year-old Patient with Hepatocellular Carcinoma on Hemodialysis
Abstract
Sorafenib (SOR) is an efficient drug against hepatocellular carcinoma; however, no reports exist regarding theadministration of this treatment in patients over 90 years of age (super-old patients) undergoing hemodialysis. In thisstudy, we present a case of a 90-year-old man with hepatocellular carcinoma who received an oral dose of 200 mg of
SOR once daily. Therapeutic drug monitoring was conducted to ensure that the treatment of patient could continuesafely and eﬃciently. Drug blood concentrations were evaluated by maximum concentration (Cmax) for comparison with
the interview form (IF). The results showed a Cmax of 3.71 mg/L on day 11, 2.16 mg/L on day 18, and 4.44 mg/L on day
38 when the drug was discontinued due to disease progression, corresponding to the geometric mean (4.9±1.92 mg/L)
when given at the standard dose (800 mg/day) indicated in the IF. Adverse events were well-tolerated, with grade 1 skindryness and grade 2 thrombocytopenia observed during the administration period. Our findings suggest that SOR
treatment may be safely initiated at a reduced dose of 200 mg/day in hemodialysis patients aged over 90 years.
Key words
Sorafenib, hemodialysis, super-old patient, therapeutic drug monitoring, hepatocellular carcinoma
要旨和訳
ソラフェニブ（SOR）は、血液透析（HD）を受けている 90 歳以上の患者に投与した報告はない。HD を受けている 90 歳の男性に肝細胞がんの治療で SOR を 200 mg/日で導入し、薬物治療モニタリング（TDM）を実施した。血中濃度は、インタ
ビューフォーム（IF）と比較するため、最大血中濃度（Cmax）で評価した。結果は、11 日目は 3.71 mg/L、18 日目は 2.16 mg/L、病勢進行で中止となった 38 日目は 4.44 mg/L であり、IF で示された標準投与量（800 mg/日）で投与した場合の幾何平均値（4.9±1.92 mg/L）に相当する値であった。有害事象は皮膚乾燥 grade 1、血小板減少 grade 2 であった。以上より、90 歳以上の HD 患者に、SOR を 200 mg/日に減量して導入することにより、安全に治療が開始できる可能性が考えられた。
キーワード

ソラフェニブ，血液透析，超高齢者，薬物治療モニタリング，肝細胞がん〔受付：2023 年 7 月 24 日

受理：2023 年 10 月 16 日〕

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神戸低侵襲がん医療センター薬剤部
Department of Pharmacy, Kobe Minimally Invasive Cancer Center
神戸学院大学薬学部医療連携教育グループ
Medical Cooperative Education Group, Kobe Gakuin University
神戸学院大学薬学部臨床薬剤学研究室
Faculty of Pharmaceutical Science, Kobe Gakuin University
神戸低侵襲がん医療センター放射線科
Department of Radiology, Kobe Minimally Invasive Cancer Center†

Corresponding author10

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.34

緒言
ソラフェニブは腫瘍細胞における Ras/MAP 経路の細胞内 Raf キナーゼを阻害 1）することによる細胞増殖抑制作用と、血管内皮細胞増殖因子受容体
VEGFR-2、3 および血小板由来成長因子 PDGFR-βのロシンキナーゼを阻害 2）することによる血管新生阻害作用により抗腫瘍効果を発揮すると考えられている。本剤は、本邦において、肝細胞がん、腎細胞がん、甲状腺がんに適応承認がある経口分子標的薬である。本邦の肝癌診療ガイドライン 3）では、塞栓治療でコントロールが困難な多発する進行肝細胞がんの一次治療は、ベバシズマブ+アテゾリズマブが推奨されており、ソラフェニブは二次治療以降で推奨される薬剤である。
肝細胞がん患者に対してソラフェニブの有効性が報告された試験のうち、承認の根拠となった
SHARP 試験 4）、Asia-Paciﬁc 試験 5）では、血液透析（hemodialysis: HD）を受けている患者は除外されている。また、これらの臨床試験では、日本老年医学会で超高齢と定義 6）されている 90 歳以上の患者は含まれていない。
HD 患者のソラフェニブの薬物動態については、腎機能正常者と比較し、血中濃度が上昇するという
報告 7）がある。一方では、主な薬物代謝経路が肝代
謝、糞便排泄であるため 8）、HD 前後で血中濃度の変化がなく腎機能正常者の血中濃度と同等とされている報告もある 9, 10）。高齢の肝細胞がん患者に対するソラフェニブの有効性と安全性はいくつかの研究で検討されている。通常、成人に投与する用法用量で有効性、安全性に問題はないとされている報告 11–13）と、重度な有害事象が発現する可能性がある
ため、減量投与を推奨している報告 14, 15）がある。ソラフェニブは HD 患者や高齢者に対して確立した投与方法がないのが現状である。また、これまでにHD を受けている超高齢患者に対してソラフェニブを投与した報告はない。今回、糖尿病性腎症による腎不全により HD を受けている 90 歳の超高齢患者に対して、ソラフェニブの重篤な副作用を回避し、最大限の治療効果を得ることを目的に薬物治療モニ
タリングを実施したため報告する。

症例
90 歳 男性 身長 153.7 cm 体重 52.3 kg
臨床診断：肝細胞がん（Stage IVB）
肝外転移部位：腎臓（ソラフェニブ開始時の診断）
身体所見：Performance status 1
合併症：糖尿病性腎症による腎不全（血液透析を

週 3 回：月、水、金曜日）
透析膜：セルローストリアセテート透析膜（FB150Pβeco: ニプロ社）
家族歴：なし腎機能：血 清 ク レ ア チ ニ ン 5.02 mg/dL、CCr7.2 mL/min、eGFR9.13 mL/min
肝機能：AST19 U/L、ALT17 U/L、γ-GTP92 U/L、
T-bill0.5 mg/dL、ALP171 U/L、Child PughA
常用薬：リナグリプチン錠 5 mg 1 錠／分 1 朝食
後 レバミピド錠 100 mg 3 錠／分 3 毎
食後 酢酸亜鉛水和物錠 25 mg 1 錠／分 2 朝夕食後 硝酸イソソルビドテープ
40 mg 1 日 1 回 1 回 1 枚
健康食品：なし
喫煙：なし
飲酒：なし

現病歴
20XX 年 3 月に肝左葉に 38 mm 大の肝細胞がんおよび 22 mm 大の左腎細胞がんが指摘された。治療は、腫瘍経が大きい肝細胞がんが優先された。同年 5 月に当院を紹介され肝 S4 の腫瘍に対して肝動脈化
学塞栓療法（transcatheter arterial chemoembolization:
TACE）を施行された。続いて、50 Gy/8Fr で放射線治療を施行された。肝細胞がんの治療終了から 2 ヵ
月後に、腎細胞がんに対して 56 Gy/8Fr で放射線治療を施行された。その後は局所制御できており、経過観察していた。20XX+1 年 9 月から 20XX+2 年 5月までの期間に、肝内に異所性の再発が指摘され、
S3、S8、S5、S6、S7 に対して TACE を施行された。
20XX+2 年 4 月のコンピュータ断層撮影（computed
tomography: CT）では、多発する肝内再発を認め、TACE による制御が困難と判断された。患者は生命予後を考慮し、ベストサポーティブケアを提案されたが、治療継続を強く希望した。患者家族も同様に治療の継続を強く希望された。患者は 90 歳と超高齢であるが、performance status 1 かつ Child Pugh
A で全身状態および肝予備能が良好なことから、化学療法の適応について検討した。本邦のガイドライン 3）では、TACE で制御困難な Stage IV の肝細胞がんの一次治療は、ベバシズマブ+アテゾリズマブが推奨されている。医師は、超高齢患者であり、ベバ
シズマブによる出血イベントが致死的になる可能性があることを特に懸念した。ベバシズマブ+アテゾ
リズマブが承認される根拠となった臨床試験 16）における出血イベントは、アテゾリズマブ+ベバシズ
マブ群の 7% に対してソラフェニブ群は 4.5% であり、発生率が低かったことが示唆されている。これ
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.34

11

をもとにソラフェニブの導入を患者に提案された。
患者は治療による不利益について十分な説明を受けた上で、患者自身が同意し、ソラフェニブによる治療を開始された。

ソラフェニブの血中濃度測定と評価
ソラフェニブの血中濃度測定において先行研究 17）では、ソラフェニブの目標トラフ値を明確にすることはできなかった。一方、Fukudo らの研究 18）では、
ソラフェニブの治療効果のカットオフ値を最高血中濃度（maximum plasma concentration: Cmax）で検証していた。また、ネクサバール ® のインタビュー
フォーム（interview form: IF）19）では、定常状態の血中濃度は Cmax で示されており、定常状態到達後は一定であるとされている。これらの理由により、血中濃度は Cmax で評価し、IF に記載されている結果と比較した。標準投与量（1 回 400 mg を 1 日 2 回）で反復投与した場合、定常状態に到達する投与日数が 10 日であること、単回投与した場合の最高血中濃度到達時間が 8 時間と記載されていることから、
ソラフェニブの服薬時間は 21 時（空腹時）に設定した。血中濃度測定をするための初回採血時間は、11日目の午前とし、透析の影響を最小限にする目的で透析前に実施する計画をした。以降は、有害事象モ
ニタリングのための採血日に初回と同様の設定時刻
で採血し、血中濃度を確認したうえで投与量を検討した。また、測定した血中濃度が IF に記載されている幾何平均値の標準偏差の範囲内であれば、適正な血中濃度であると判断することにした。ソラフェ
ニブの血中濃度の測定は、神戸学院大学薬学部臨床薬剤学研究室へ依頼し、液体クロマトグラフィー
質量分析法 20）で測定した。なお、測定機関において分析法バリデーションを実施し、検量線の真度が 93.4–105.0%、患者検体の繰り返し測定の精度が0.3–8.9% であることを確認した。

治療経過
ソラフェニブの導入量は、HD 患者かつ 90 歳と超高齢であることから、Miller らの投与方法 21）を参考に、1 回 200 mg を 1 日 1 回へ減量した投与方法で開始し、血中濃度と忍容性を確認しながら投与量を検討する方針となった。
投与開始 11 日目の Cmax の結果は 3.71 mg/L であった（図 1）。この結果は、IF で記載されている定常状態における Cmax の幾何平均値である 4.9±1.92 mg/Lの範囲内であった。有害事象の発現がなかったことから、12 日目以降も投与量は変更せず継続された。
1 週間後の投与開始 18 日目に血中濃度を測定したと
ころ、2.16 mg/L であり、IF の幾何平均値の範囲外となっていた（図 1）。これまでの服薬アドヒアランス
は連日、薬剤師、看護師が内服したことを確認しており、服薬アドヒアランスの不良による血中濃度の低下は否定できると考えた。血中濃度が低下した要因は特定できなかったが、翌日に退院し、以降は外来診療の予定であったことからソラフェニブの増量により重度の有害事象が発現した場合に対応が困難になることが懸念された。よって、19 日目以降の投与量は変更せず、次回来院時の血中濃度を確認し、投与量を検討する方針となった。投与開始 38 日目の
CT で腫瘍の増大を認め、同日の protein induced byvitamin K absence or antagonist-II（PIVKA-II）、alphafetoprotein（AFP）も著明な上昇が確認されたことか
ら病勢進行（progressive disease: PD）と判定され、ソラフェニブの投与は中止された（表 1）。また、同日にソラフェニブの血中濃度を測定したところ、
4.44 mg/L であり、初回測定時と差異はなく IF における幾何平均値の標準偏差の範囲内であった（図 1）。
ソラフェニブ内服中の有害事象は、grade 1 の皮膚乾燥、grade 2 の血小板減少を認めたが（表 1）、血圧上昇の発現はなかった（図 2）。ソラフェニブ中止後、患者はベストサポーティブケアを希望された。

図 1 ソラフェニブ投与期間中の Crnax の経過
Cmax: maximum concentration, HD: hemodialysis, s.i.d. semelin die
12日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.34考察
本症例では、ソラフェニブの導入量を、標準投与量の 800 mg/日（1 回 400 mg を 1 日 2 回）より減量して、200 mg/日（1 回 200 mg を 1 日 1 回）に設定した。
200 mg/日に投与量を設定した根拠として以下の点があげられる。まず、HD 患者に対するソラフェニ
ブの投与量に関して既存の報告 9, 21）では、200 mg/日
（1 回 200 mg を 1 日 1 回）から導入し、増量を検討す
ることを推奨されている。次に、高齢者に投与した
報告 15）では、標準投与量で開始した場合、80 歳以
上かつ performance status 1 の患者群では有害事象の発現が高率であったため減量を考慮すべきとされている。これらの報告をもとに、患者の安全性を優先し、減量して投与を開始した。
本 症 例 の Cmax の 結 果 は、11 日 目 は 3.71 mg/L、
18 日目は 2.16 mg/L、PD の判定となった 38 日目は4.44 mg/L であった。IF に記載されている定常状態
表1における Cmax の幾何平均値は 4.9±1.92 mg/L であり、今回の測定結果は 18 日目に血中濃度は低下したが、11 日目と 38 日目は標準偏差の範囲内であった。ソラフェニブは、ヒト血漿蛋白結合率が 99.5%と高く 19）、薬理効果は遊離型に依存する。HD 患者
では、腎機能が正常な患者と比較して、未結合のソ
ラフェニブ画分が高い傾向にあったが、中央値では群間で差がなかったことがしめされている 21）。ソラ
フェニブの透析性を示した既知の報告 9）では、透析中に一時的な血中濃度の上昇を認めたが、透析日と非透析日における Cmax の幾何学的平均値に差がな
かったことが示されている。本症例では、採血を透析前に行っており、透析中および透析直後の血中濃度推移に関しては検証できていない。よって、ソラフェニブの透析性や蛋白結合と血中濃度と関連性への考察は詳細にはできなかった。しかし、今回の結果ではソラフェニブを 200 mg/日の減量投与であっても、IF で示された日本人がん患者 6 例に 800 mg/日
（標準投与量）で投与した場合の Cmax に相当する数

臨床検査値の経過

図 2 治療期間中の血圧の変動
sBP: systolic blood pressure, dBP: diastolic blood pressure
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3413値が得られたことから、超高齢の HD 患者の初期投与量として 200 mg/日は妥当であったと考えられる。
ソラフェニブの主な有害事象は、手足症候群、下痢、高血圧でありアジア人を対象とした臨床試験 5）に お け る 発 現 率 は、そ れ ぞ れ 45.0%、25.5%、
18.8% と報告されている。これらの有害事象は、治療期間中に留意するべきである。本症例における投与期間中の有害事象は、grade 1 の皮膚乾燥と grade 2の血小板減少で、血圧上昇は認めなかった。肝細胞がん患者におけるソラフェニブの血中濃度と有害事象の発現には相関があると示唆されている報告 18）がある。この報告は、日本人を対象とした研究であり、grade 2 以上の手足症候群と高血圧が発現する血中濃度のカットオフ値がそれぞれ 5.78 mg/L、4.78 mg/L であったことが示されている。本症例の血中濃度の測定結果は、これらの数値を上回らなかったことから、忍容性が良好であった結果を支持するものと考える。一方で、HD を受けている患者において、ソラフェニブを減量して開始してもgrade 5 のくも膜下出血や grade 4 の小脳出血など本症例で懸念していた出血関連の有害事象が発現した
報告 9）もあり、治療期間中は慎重に観察を継続するべきであると考える。治療効果に関しては、服薬期間が 38 日で PD となり、ソラフェニブの有効性が証明された試験 4）における症状増悪までの期間の中央値が 4.1 ヵ月であった結果と比較すると短かった。
先行研究 18）では、ソラフェニブの血中暴露量の高さは、有害事象の発現に相関する一方で、生存期間の延長にも寄与する可能性が示されている。今回の症例では、血中濃度をもとにソラフェニブの投与量を 200 mg/日で継続した。しかし、血中濃度を指標にして超高齢患者に対してソラフェニブの減量投与を継続する科学的妥当性は今回の症例からは得られていない。そのため、忍容性が良好であれば投与量を漸増し、標準投与量の 800 mg/日を維持量としていたほうが、全生存期間が延長していた可能性は否定できない。
以上、今回得られた結果から、超高齢の HD 患者に対してソラフェニブ 200 mg/日と低用量から導入し、忍容性が得られる場合には、標準投与量の800 mg/日まで増量し、維持量とする方法が最も有効な可能性が示唆された。また、本症例で得られた結果では、ソラフェニブの薬物治療モニタリングが有用である可能性は明確に示すことはできなかったが、補助的に治療期間中の血中濃度を確認し、IFなどの既知の報告との著明な乖離がないか確認する
ことは、安全に治療ができる可能性が示された。血中濃度の評価に関しては、定常状態における Cmax
で行い、IF の結果と比較をした。トラフ値に関しては、毒性発現に相関性がないことが既に示されている 17）ことから、評価対象にしなかったことは、
14

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.34

安全性や忍容性を確認する目的と照らし、妥当であったと考える。今回の症例は90 歳の超高齢である
が、performance status 1 と全身状態が良好かつ、Child
Pugh A と肝予備能が保たれている患者であったため、忍容性が良好であった可能性も推察される。本症例では、ベストサポーティブケアを提案されたが、患者と家族が治療継続を強く希望され、治療による不利
益を十分に説明を行ったうえで、ソラフェブによる治療を開始した。超高齢の患者にソラフェニブの導入を検討する際は、患者と家族の意向を十分に配慮し、治療の適応を慎重に検討するべきである。
本症例報告の限界点として、通常診療の範囲内で採血し、血中濃度を測定していたため、より詳細に血中濃度の追跡ができなかったことがあげられる。このような問題点を解決するためには、前向きの介入研究を企画し、採血時間や測定間隔をそろえるなど一定のプロトコールにしたがって検証する必要があると考える。また、18 日目の血中濃度が標準偏差の範囲を下回っており、次回の診療までの間隔を短くするべきであったが、遠方から通院される患者であったため、19 日後に外来診療をしていた。
このため、19 日目から 38 日目の血中濃度の推移が不明であり、血中濃度の低下が PD となったことに関連しているかより深く考察できなかった。がん治療の急速な進歩に伴い、慢性疾患を持つ高齢のがん患者は今後も増加していくとは想定され、本症例のような HD を受けている超高齢の肝細胞がん患者も増えることが予想される。このような患者において、ソラフェニブの薬物治療モニタリングに関するデータのさらなる蓄積が望まれる。

倫理的配慮
症例報告であり倫理委員会の審議対象ではないが、著者らはソラフェニブの血中濃度測を実施する
うえで、患者に測定の意義と血液検体を扱うことについて十分な説明を行い、インフォームド・コンセ
ントを同意書面で取得した。

有害事象の評価
Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）v5.0 で評価した。

謝辞
本論文の執筆にあたりご指導いただいた神戸大学
名誉教授、平井みどり先生に深く感謝申し上げます。

利益相反
本論文のすべての著者は開示すべき利益相反はない。
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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3415

シリーズ：新規抗がん薬紹介 No. 8

HER2 低発現手術不能
または再発乳癌治療におけるトラスツズマブ デルクステカン
高田武彦†，江角隆行
Takehiko Takata†, Takayuki Ezumi

Trastuzumab Deruxtecan for the Treatment of HER2-low
Unresectable or Metastatic Breast Cancer

緒言

乳癌と HER2

抗悪性腫瘍剤「 エンハーツ ®（ 一般名：トラス
ツズマブ デルクステカン［遺伝子組換え］、以下「本剤」）は、第一三共株式会社が創製・開発した、
ヒ ト 上 皮 増 殖 因 子 受 容 体 2 型（Human Epidermal
Growth Factor Receptor Type 2: HER2）に対する IgG1
サブクラスのヒト化モノクローナル抗体とトポイ
ソメラーゼ I 阻害作用を有するカンプトテシン誘導
体を、ペプチド含有リンカーを介して結合させた抗体薬物複合体である。本剤は、化学療法による前治療を受けた HER2 低発現の手術不能又は転移性乳がん患者を対象とした国際共同第 III 相臨床試
験（DESTINY-Breast04 試 験、DS8201-A-U303 試 験、
NCT03734029）の結果に基づき、「化学療法歴のある
HER2 低発現の手術不能又は再発乳癌」に対する効
能又は効果に係る国内製造販売承認事項一部変更承認を 2023 年 3 月に取得した 1）。
本剤は本邦で初めて HER2 低発現の手術不能又は再発乳癌を対象に承認された抗 HER2 療法薬であることから、本稿では乳癌における HER2 低発現について概説するとともに DESTINY-Breast04 試験とその日本人サブグループ解析から得られた本剤の有効性及び安全性について紹介する。

乳癌の診療では、一般的に腫瘍の進行度や生物学的性状（エストロゲン受容体［estrogen receptor:
ER］、プロゲステロン受容体［progesterone receptor:
PgR］、及び HER2 の発現状況）等の判定結果に基づき、治療法が選択される。HER2 に対する免疫組
織化学染色法（immunohistochemistry: IHC）3+、または IHC 2+かつ in situ ハイブリダイゼーション法（in situ hybridization: ISH）陽性と定義される HER2
陽性乳癌は乳癌患者の約 15% を占める 2–5）。HER2
陽性乳癌では、HER2 を認識する抗体を利用した抗HER2 療法により無増悪生存期間（progression-freesurvival: PFS）や全生存期間（overall survival: OS）の改善が認められている 6–9）。
HER2 低発現乳癌はいくつかの研究で生物学的特徴が調査されており 10–13）、HER2 に対する免疫反応性が低く、生物学的に不均一な腫瘍であることが示されている。HER2 低発現乳癌の遺伝子発現プ
ロファイルの重要な決定要因は、ホルモン受容体（Hormone receptor: HR）の発現である。HR の発現で補正すると、HER2 低発現乳癌と HER2 null 乳癌の間では遺伝子発現に特異的かつ一貫した差異は確認されていない 10, 13）。手術不能又は再発の HER2 陰性（IHC 0、IHC 1+、または IHC 2+かつ ISH 陰性）乳癌の中で、内分泌療法を含む治療に対して無効となった HR 陽性 HER2 陰性乳癌、及び ER と PgR が陰性のトリプルネガティブ乳癌に対しては、単剤化学療

第一三共株式会社日本事業ユニットメディカルアフェアーズ本部オンコロジー・メディカルサイエンス部
Oncology Medical Science Department, Medical Aﬀairs Division, Japan Business Unit, Daiichi Sankyo Co., Ltd.
†

16

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.34

法を中心とした治療が実施されるものの、有効性は限られている 14, 15）。近年、HER2 陰性乳癌の中でも、乳癌全体の約 45% を占める IHC 1+または IHC 2+
かつ ISH 陰性を示す乳癌は HER2 低発現乳癌と定義される 2–5）。化学療法歴のある手術不能又は再発のHER2 陰性乳癌の中に HER2 低発現乳癌が含まれることから、HER2 低発現乳癌に対する新たな治療薬の開発が望まれていた。

現の手術不能又は再発乳癌」の適応で追加承認された。肺がんについては 2 つの国際共同第 II 相臨床試
験（DESTINY-Lung01 試 験［NCT03505710］、および
DESTINY-Lung02 試験［NCT04644237］）の結果に基づく一部変更承認申請を行い、2023 年 8 月に「がん化学療法後に増悪した HER2（ERBB2）遺伝子変異
陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の適応での承認を取得している 1）。

トラスツズマブ デルクステカン

トラスツズマブ デルクステカンの薬理作用機序本剤は、本邦において「化学療法歴のある HER2陽性の手術不能又は再発乳癌（標準的な治療が困
難な場合に限る）」の適応で 2020 年 3 月に初めて製造販売承認を取得し、2020 年 9 月に「がん化学療法後に増悪した HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌」の適応追加承認を得た 1）。また、トラ
スツズマブ及びタキサン系薬剤による治療歴のある HER2 陽性の手術不能又は再発乳癌患者を対象とした国際共同第 III 相試験（DESTINY-Breast03 試
験［NCT03529110］）の結果に基づき一部変更承認申請を行い、2022 年 11 月に乳がんの適応が「化学療法歴のある HER2 陽性の手術不能又は再発乳癌」に変更された 1）。その後、DESTINY-Breast04 試験で示された臨床的有用性に基づく一部変更承認申請を行い、2023 年 3 月に「化学療法歴のある HER2 低発

図1

トラスツズマブ

本剤の薬理作用は、HER2 に対する抗体が腫瘍細胞の細胞膜上に発現する HER2 に結合することで細胞内に取り込まれることから始まる。細胞内リソゾーム酵素により本剤のペプチド含有リンカーが加水分解され、カンプトテシン誘導体が遊離する。遊離したカンプトテシン誘導体が腫瘍細胞の DNA を損傷して細胞死を誘導することにより、腫瘍増殖抑1, 16, 17）
制作用が発揮されると考えられている（図 1）。
また本剤は、細胞内で遊離したカンプトテシン誘導体が細胞膜を通過して細胞外へ遊離することで、周辺がん細胞に対して同様の効果を示すバイスタ
ンダー腫瘍効果を通じて、HER2 低発現乳癌のように HER2 を不均一に発現する腫瘍細胞群に対して

デルクステカンの薬理作用機序モデル 1）
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3417も高い抗腫瘍効果を示すと考えられる 16）。実際に、HER2 低発現乳癌患者の腫瘍組織を移植したマウスモデルでは、本剤は強い抗腫瘍活性を示し、腫瘍の退縮が認められた 16）。

DESTINY-Breast04 試験（NCT03734029）
試験の概要
DESTINY-Breast04 試験（以下、本試験）は、化学
療法歴のある HER2 低発現の手術不能又は再発乳癌患者を対象として、治験医師が選択した治療薬（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、パクリ
タキセル、またはアルブミン懸濁型パクリタキセ
ル）と、本剤の有効性及び安全性を比較した非盲検
無作為化国際共同第 III 相試験である 18）。HER2 低発現は、組織検査用腫瘍マーカーキットベンタナ
ultraView パ ス ウ ェ ー HER2（4B5）を 用 い、ASCO/CAP HER2 検 査 ガ イ ド ラ イ ン 2018 に 基 づ き 19）、HER2 発現状況が IHC 1+、または IHC 2+かつ ISH
陰性と判定された患者と定義された。557 名（HR 陽性患者 494 名を含む）の患者は無作為に、本剤投与
群 373 名（HR 陽性 331 名）と、治験医師が選択した
治療群 184 名（HR 陽性 163 名）に 2: 1 の比率で割り付けられた。治験医師が選択した治療薬の内訳は、エリブリン（51.1%）、カペシタビン（20.1%）、アルブミン懸濁型パクリタキセル（10.3%）、ゲムシタ
ビン（10.3%）、パクリタキセル（8.2%）であった。
本剤投与群では、本剤 5.4 mg/kg を 3 週に 1 回投与した。初回は約 90 分かけて点滴静脈内投与し、忍容性が良好であれば 2 回目以降は投与時間を 30 分まで短縮可能とした。本試験の追跡期間の中央値
表1

は 18.4 カ月であり、全体集団、HR 陽性集団ともにベースラインの各治療群の患者背景に明確な違いは認められなかった。HR 陽性集団では、平均年齢
は本剤投与群で 56.3 歳および医師選択治療群で 56.3
歳、性別は本剤投与群の 2 名のみが男性で、他はすべて女性であった。HER2 発現状況は、IHC 2+かつ
ISH 陰性が本剤投与群 41.7% および医師選択治療群
41.7%、IHC 1+が本剤投与群 58.3% および医師選択
治療群 58.3% であった。転移・再発乳癌に対する化
学療法の前治療レジメン数が 2 であったのは本剤投
与群 40.5% および医師選択治療群 41.1%、HR 陽性
かつ CDK4/6 阻害剤治療歴を有していたのは本剤投
与群 70.4% および医師選択治療群 70.6% であった。
ほとんどの患者が転移・再発乳癌に対する内分泌治療歴を有しており（本剤投与群 91.5%、医師選択治療群 89.6%）、転移・再発乳癌に対する内分泌治療の前治療レジメン数の中央値（範囲）は、本剤投与
群 2.0（0–7）および医師選択治療群 2.0（0–6）であった。
本試験では、国内施設で試験を実施された患者を日本人とみなしてサブグループ解析が行われた 20）。日本人集団は本剤投与群 56 名（HR 陽性 47名）、医師選択治療群 29 名（HR 陽性 25 名）の計 85名であった。本試験の主要な有効性、安全性解析のデータカットオフ日は、2022 年 1 月 11 日である。
有効性
主要評価項目である HR 陽性集団における PFS 中
央値は、本剤投与群で 10.1 ヵ月［95% 信頼区間（CI）:––
9.5 11.5］および医師選択治療群で 5.4 ヵ月［4.4 7.1］、
ハザード比は 0.51［0.40–0.64、p<0.0001］であり、医師選択治療群と比較して本剤投与群で有意に延長した（表 1）18）。副次評価項目である全体集団における PFS 中央値も同様に、本剤投与群で 9.9 ヵ月［9.0–

国際共同第 III 相試験 DESTINY-Breast04 試験の全体および日本人集団の無増悪生存期間
全体集団

全体
mPFS
［95% CI］

本剤投与群

医師選択治療群

本剤投与群

医師選択治療群

N=373

N=184

N=56

N=29

9.9 ヵ月
［9.0–11.3］

5.1 ヵ月
［4.2–6.8］

9.8 ヵ月
［7.0–15.1］

4.8 ヵ月
［1.4–8.1］

HR［95% CI］
p値
HR 陽性
mPFS
［95% CI］

0.50［0.40–0.63］
p<0.001

0.51［0.30–0.86］
N.C.

N=331

N=163

N=47

N=25

10.1 ヵ月［9.5–11.5］

5.4 ヵ月
［4.4–7.1］

11.0 ヵ月［7.0-15.1］

5.8 ヵ月
［1.4–11.0］

HR［95% CI］
p値

0.51［0.40–0.64］
p<0.001

N.C., not calculated
18

日本人集団

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.340.56［0.32–0.99］
N.C.

表2

国際共同第 III 相試験 DESTINY-Breast04 試験の全体および日本人集団の全生存期間
全体集団

全体
mOS
［95% CI］

本剤投与群

医師選択治療群

本剤投与群

医師選択治療群

N=373

N=184

N=56

N=29

23.4 ヵ月［20.0–24.8］

16.8 ヵ月
［14.5–20.0］

21.7 ヵ月
［17.8–推定不能］

17.0 ヵ月
［8.2–推定不能］

HR［95% CI］
p値
HR 陽性
mOS
［95% CI］
HR［95% CI］
p値

日本人集団

0.64［0.49–0.84］
p=0.001

0.57［0.31–1.06］
N.C.

N=331

N=163

N=47

N=25

23.9 ヵ月［20.8–24.8］

17.5 ヵ月［15.2–22.4］

21.7 ヵ月
［17.8–推定不能］

17.0 ヵ月
［8.2–推定不能］

0.64［0.48–0.86］
p=0.0030.68［0.34–1.36］
N.C.

N.C., not calculated

11.3］および医師選択治療群で 5.1 ヵ月［4.2–6.8］、ハ
ザ ー ド 比 は 0.50［0.40–0.63、p<0.001］で、 医 師 選
択治療群と比較して本剤投与群で有意に延長した（表 1）。HR 陽性集団および全体集団における OS
中央値は、HR 陽性集団では本剤投与群で 23.9 ヵ月［20.8–24.8］および医師選択治療群で 17.5 ヵ月［15.2–
22.4］、ハザード比は 0.64［0.48–0.86、p= 0.003］となり、全体集団では本剤投与群で 23.4 ヵ月［20.0–24.8］
および医師選択治療群で 16.8 ヵ月［14.5–20.0］でハ
ザード比は 0.64［0.49–0.84、p= 0.001］であり、両集団とも本剤投与群で有意に延長した（表 2）。全体集
団における確定奏効率（conﬁrmed Objective Response
Rate: conﬁrmed ORR）は、 本 剤 投 与 群 52.3%［47.1–
57.4］、医師選択治療群 16.3%［11.3–22.5］であった。
日本人集団を対象としたサブグループ解析においても上述の全体集団と同様に、本剤投与群で PFS
中央値と OS 中央値の延長が確認された 20, 21）。PFS
に関して、日本人の HR 陽性集団では本剤投与群で11.0 ヵ月［7.0–15.1］および医師選択治療群で 5.8 ヵ
月［1.4–11.0］で、ハザード比は 0.56［0.32–0.99］であり、日本人集団全体では本剤投与群で 9.8 ヵ月［7.0–15.1］および医師選択治療群で 4.8 ヵ月［1.4–8.1］、ハ
ザード比は 0.51［0.30–0.86］であった（表 1）。OS に関して、HR 陽性集団では本剤投与群で 21.7 ヵ月［17.8–推定不能］、医師選択治療群で 17.0 ヵ月［8.2–
推定不能］、ハザード比は 0.68［0.34–1.36］であり、日本人集団全体では本剤投与群で 21.7 ヵ月［17.8–推
定不能］、医師選択治療群で 17.0 ヵ月［8.2–推定不能］、ハザード比は 0.57［0.31–1.06］であった（表 2）。
安全性
安全性解析の対象は本剤投与群 371 名および医師選択治療群 172 名で、投与期間の中央値はそれぞれ 8.2 ヵ月［範囲：0.2–33.3］および 3.5 ヵ月［範囲：0.3–17.6］であった 18）。グレード 3 以上の副作用、投与中止に至った副作用、および死亡に至った副作用の発現割合はそれぞれ本剤投与群で 41.5%、15.1%、
および 1.9%、医師選択治療群で 57.6%、7.0%、および 0% であった 21）。本剤投与群で認められた主な副作用（発現割合）は、悪心（73.0%）、疲労（47.7%）、
嘔吐（34.0%）および脱毛症（37.7%）であり、グレード 3 以上の主な副作用（発現率）は、好中球減少症（13.7%）、貧血（8.1%）、疲労（7.5%）、白血球数減少（6.5%）、血小板数減少（5.1%）であった 18）。本剤
投与群で発現した死亡に至った副作用は計 7 名に認められ、内訳は肺臓炎 2 名、虚血性大腸炎、播種性
血管内凝固、呼吸困難、発熱性好中球減少症、敗血症が各 1 名であった。なお、間質性肺疾患独立判定
委員会により本剤投与と関連ありと判定された間質性肺疾患及び肺臓炎の発現割合は 12.1%（45 名）で、
グ レ ー ド の 内 訳 は グ レ ー ド 1 が 3.5%（13 名 ）、グ
レード 2 が 6.5%（24 名）、グレード 3 が 1.3%（5 名）、グレード 5 が 0.8%（3 名）であった。
日本人集団で安全性解析の対象となったのは本剤投与群 56 名、医師選択治療群 29 名で、投与期間の中央値はそれぞれ、6.1 ヵ月［範囲：0.7–33.3］と2.8 ヵ月［範囲：0.5–17.5］であった 21）。グレード 3
以上の副作用の発現割合、投与中止に至った副作
用の発現割合、死亡に至った副作用の発現割合はそれぞれ本剤投与群で 53.6%、28.6%、0%、医師選択治療群で 72.4%、6.9%、0% であった。本剤投与
群の主な副作用（発現割合）は、悪心（82.1%）、疲
労（51.8%）、 白 血 球 数 減 少（46.4%）、好中球数減少（46.4%）であり、グレード 3 以上の主な有害事象（発現割合）は好中球減少（17.9%）、貧血（14.3%）、
白 血 球 数 減 少（12.5%）、 疲 労（12.5%）、食欲減退（5.4%）、リンパ数減少（5.4%）、血小板数減少（5.4%）であった。本剤投与群で死亡に至った有害日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3419

事象はなかった。
使用にあたっての留意事項
本 剤 の 重 大 な 副 作 用 と し て、 間 質 性 肺 疾 患（10.1%）、骨髄抑制（58.0%）、Infusion reaction（1.5%）22）が報告されており 、間質性肺疾患は死亡に至った例が報告されている 23, 24）。現在、添付文書に記載されている警告（間質性肺疾患に関連する内容の抜粋）を以下に紹介する 22）。詳細は最新の添付文書を参照されたい。
・呼吸器疾患に精通した医師と連携して使用する。
・治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性（特に、間質性肺疾患の初期症状、投与中の注意事項、死亡に至った症例があること等に関する情報）を十分説明し、同意を得てから投与する。
・投与開始前に、胸部 CT 検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴がないことを確認した上で、投与の可否を慎重に判断する。
・投与中は、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認、定期的な動脈血酸素飽和度（SpO2）検査、胸部 X 線検査及び胸部 CT 検査の実施等、観察を十分に行う。
・異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う。
一方、間質性肺疾患及び肺臓炎に関する本剤の市販後調査では、販売開始（2020 年 5 月 25 日）から
2022 年 2 月 27 日までに本邦の医療機関等から間質性肺疾患または間質性肺疾患が否定できないと報告され、ILD 外部判定委員会で判定された症例は、国内推定使用患者数 3,000 例（乳癌 1,830 例、胃癌 1,170
例）のうち 138 例（乳癌 105 例、胃癌 33 例）であった。そして、判定症例のうち 130 例が本剤との関連が認められた間質性肺疾患（乳癌 101 例、胃癌 29例）であった 25）。
本 邦 で は、 一 般 社 団 法 人 日 本 乳 癌 学 会 よ り、
HER2 低発現乳癌に対する本剤適応拡大についてのステートメントが発表されており、本剤を保険診療下で使用するに当たっての注意すべきポイントが示されている 26）。本剤を使用する場合の注意すべきポイントとして、2023 年 3 月 3 日に薬事承認されたコンパニオン診断薬（以下、CDx）である組織検査用腫瘍マーカーキットベンタナ ultraView パス
ウェー HER2（4B5）による検査が必要であることが示されている。他の HER2 体外診断用医薬品（ダコHercepTestII 等）は、「HER2 陽性」に対する本剤や他の抗 HER2 薬（トラスツズマブ等）の適応決定のために用いることはできるが、「HER2 低発現」に対する本剤の適応決定には用いることができない。また、CDx による HER2 低発現の診断結果は、本剤の適応が追加された 2023 年 3 月 27 日以降のものが必
20

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.34

要であり、その検査方法は 2021 年 10 月以降、本邦に提供されている新しいグローバルプロトコルを参照して免疫染色が実施されたものに限られる。過去にベンタナ ultraView パスウェー HER2（4B5）や他の HER2 用体外診断用医薬品（ダコ HercepTestII 等）で実施された染色標本の再評価は、HER2 低発現乳癌に対する T-DXd の適応決定には用いることができない。そのため、多くの HER2 陰性転移・再発乳
癌症例において CDx を用いた HER2 再検査が必要
となる。

おわりに
本剤は、間質性肺疾患及び肺臓炎等の重大な副作用に対して注意深くモニタリングを行いながら使用する必要があるものの、HER2 低発現の手術不能
又は再発乳癌患者のアンメットニーズに応える新たな治療選択肢のひとつである。現在、本邦および米国、欧州、アジアの乳がん治療に関するガイドラ
インにおいて、化学療法歴のある HER2 低発現の転移・再発乳癌に対して本剤が推奨されている 27–30）。

謝辞
本稿のメディカルライティングは第一三共株式
会社の資金提供の下、株式会社インフロント・メ
ディカルパブリケーションズの支援を受けて行われた。

利益相反
高田 武彦と江角 隆行は、2023 年 10 月現在、第一三共株式会社の従業員である。
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