日消誌 2022；119：368―376

ゲノム解析により膵管内乳頭粘液性腫瘍併存癌の初期像と診断し得た 1 例
佐坂田藤本中允伸洋１）
淳哉４）

唐木水崎村上秀圭裕則２）３） 富 永 素 矢介
太 田 智 之１）
輔２）５）

要旨：症例は 70 歳代男性．膵頭体部の分枝型 IPMN の経過観察中に膵炎を繰り返し，囊胞径の増大を認め切除した．囊胞性病変はすべて病理学的に低異型 IPMN であり，病変間に連続性はなく，これらと離れた膵切除断端に上皮内癌を認めた．遺伝子解析の結果，上皮内癌は IPMN とは異なるクローンに由来する併存癌の初期像と考えられた．併存癌の早期診断のためには，病理学的解析に加えゲノム異常を明らかにすることが重要と考えられた．
索引用語：IPMN，併存癌，早期診断，KRAS ，クローン進化

IPMN 切除例で，膵切除断端に上皮内癌を認めた

はじめに
papillary1 例を経験した．遺伝子解析により，その上皮内mucinous neoplasm；IPMN）に関連する浸潤癌

癌は IPMN とは異なるクローンから発生した病

膵管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal

は，IPMN 本 体 が 浸 潤 癌 に 至 る IPMN 由 来 癌

変であることを示し得た．併存癌の「芽」ともい（IPMN with an associated invasive carcinoma；える初期像を理解する上で貴重な症例と考えられ由来癌）と，IPMN とは 別 個 に 発 生 す る IPMNたので，報告する．

併存癌（IPMN with a concomitant invasive carci-I 症noma；併存癌）に分けられる１）．国際診療ガイド

患者：70 歳代男性．

ラインで定められる IPMN の切除適応基準は由主訴：腹痛．

来癌を念頭に置くものであり，併存癌を早期に発既往歴：急性膵炎（50 歳代）．

２）

見する有効なストラテジーは確立していない ．
併存癌は，分枝型 IPMN の長期経過観察中に 3〜8% 程度の頻度で出現することが報告されている

例家族歴：次男）アルコール性慢性膵炎．
生 活 歴：飲 酒）日 本 酒 2 合/day，喫 煙 歴）10
本/day×56 年間．

が３）〜５），必ずしも切除可能な段階で発見されない

現病歴：15 年前の急性膵炎診断時に膵頭部おのが現状である．われわれは，経過観察中に繰りよび膵体部の分枝型 IPMN を指摘され，以降近返す膵炎をきたし，増大傾向をともなった分枝型医で経過観察されていた．4 年前に IPMN の経過

1）札幌東徳洲会病院消化器内科
2）札幌東徳洲会病院医学研究所
3）遠軽厚生病院外科
4）北海道大学大学院医学研究院・医学院病理学講座腫瘍病理学教室
5）旭川医科大学内科学講座病態代謝・消化器・血液腫瘍制御内科学分野がんゲノム医学部門
Corresponding author：水上 裕輔（mizu@asahikawa-med.ac.jp）

2022年 4 月

369

a
IPMN#2

margin

IPMN#3

IPMN#1bc

Figure 1. 画像所見 a）術前の MRCP 像を示す．2 年間で増大傾向を示した膵
頭 部 の IPMN #1， 主 膵 管 を 隔 て て IPMN #2， 膵 体 部 に IPMN #3 を 認 め る．
Retrospective には，主膵管の口径不同が指摘可能であった（矢印）．b）腹部ダイナミック CT の経時変化を示す．IPMN #1 は 2 年間で 37.5mm から 55.3mm へと増大し，手術直前では囊胞に充実成分（矢頭）と，上腸間膜静脈の圧排所見も認めていた（矢印）．c）IPMN #3（矢印）に増大傾向はなく，形態変化も認めなかった．

観察のため当科を紹介され，経過中の 2 年間で膵L，T-Bil 0.50mg/dL，Alb 4.5g/dL，Amylase 92

頭部の囊胞が増大傾向を示し，1 カ月の間隔をおU/L，HbA1c 5.7%，CRP 0.02mg/dL，CEA 2.8ng/

いて 2 回の膵炎発作をきたしたため入院となっ

mL，CA19-9 29.5IU/mL．

た．
入 院 時 現 症：身 長 166cm，体 重 48kg，体 温36.4℃，血圧 125/66mmHg，脈拍 75 回/分．

入 院 後 経 過：MRCP で 膵 頭 部 に 55mm のIPMN #1 と，主膵管を隔てて IPMN #2，さらに膵体部に IPMN #3 を認めたが，主膵管の拡張は入院時血液検査所見：WBC 5690/μL，Hgb 14.1

な か っ た（Figure 1a）．IPMN #1 は 過 去 2 年 間

g/dL，AST 17IU/L，ALT 12IU/L，LDH 140IU/

で 37.5mm から 55.3mm と増大し，手術直前の腹370

部造影 CT では IPMN #1 に充実成分の出現が疑日本消化器病学会雑誌

第119巻 第 4 号

MUC2，MUC6 が陰性で MUC5AC が陽性であっ

われ，また上腸間膜静脈の圧排所見を認めた（Fig-た．浸潤所見はないが，p53 タンパクの核内異常ure 1b）．膵頭部の IPMN #2 と膵体部の病変#3集積を認め，上皮内癌（INFα1，Ly0，v0，ne0，に充実性病変は認めず，経過中に囊胞径の変化はmpd0，Ph0，pTS1，ductectatic type，pTis，pCH0，みられなかった（Figure 1c）．膵頭部の主膵管径

pDU0，pS0，pRP0，pPV0，pA0，pPL0，pOO0，

は 2 年間で 2.8mm から 3.5mm まで増大した．超pN0，M0，pStage 0，PCM1e，BCM0，DPM0，R1）

音波内視鏡では，いずれの病変においても明らかと診断した（Figure 2d）．#1〜#5 の病変に組織な充実成分を認めなかったが，膵頭部の IPMN #1学的な連続性は認めなかった．には隔壁肥厚が指摘された．また尾部の主膵管の遺伝子解析：患者の同意のもと，IPMN #1〜#4不整や拡張，膵実質の腫瘤像は指摘できなかった．と高異型度病変#5（上皮内癌）のクローン類縁

本症例は，画像所見上，IPMN 国際ガイドライ性を確認するために，各病変の遺伝子解析を行っンに定められる Worrisome features に相当するた．ホ ル マ リ ン 固 定 パ ラ フ ィ ン 包 埋 組 織病変であったこと，さらに囊胞径の増大とともに，（formaldehyde-fixed paraffin-embedded；FFPE）繰り返す急性膵炎をきたしたことから手術適応とより GeneRead DNA FFPE Kit（Qiagen 社製）を判断し，幽門輪温存膵頭十二指腸切除を施行した．

用いて各病変の複数領域からゲノム DNA を抽出

術中所見：膵頭部に IPMN #1，#2，膵体部にし，膵癌および IPMN に関連するとされる 18 種

IPMN #3 を認めたが，明らかな周囲への浸潤所類の遺伝子の hot

見は認めなかった．IPMN #2 および#3 を含めてムパネルを用い，既報に準じて targeted amplicon

大動脈左縁レベルで膵を切断する方針とした．癌６）．なお，遺伝子sequencing を行った（Table 1）の存在が疑われた IPMN #1 から膵切離部位まで解析を行うにあたり所属機関の倫理委員会の承認は十分な距離があり，術中超音波検査で同部に明を得た（承認番号；17002）．

spot 領域をカバーしたカスタ

らかな異常のないことを確認し，迅速組織診断は膵頭部の 2 つのコンポーネントに分かれた

行わなかった．術後は軽度の乳び腹水を認めたほ

IPMN #1 の一部（#1A）に GNAS R201C 変異を，かは合併症なく経過し，第 25 病日に退院した．

もう一部（#1B）には GNAS R201H 変異を認め，切除標本肉眼所見：IPMN #1 は 2 つの IPMN

それぞれの一部に KRAS

G12V，G12S 変異を認病変が近接したもので，これらの間には正常膵実める領域と KRAS 野性型の領域があった． また，質が介在しており連続性はなかった．また，IPMN

そのほかの IPMN #2〜#4 には GNAS R201H 変#1 と#3 の間に術前には指摘できなかった小さな異を認めた．上皮内癌#5 には GNAS 変異はなく，囊胞性病変#4 を認め，それぞれの病変に連続性KRAS G12V と TP53 R248W 変異を認めた．そのはなかった（Figure 2a）．

ほかの病変には TP53 変異を認めなかったが，病理組織学的所見：IPMN #1〜#4 はいずれもIPMN #1B の 一 部 に STK11E265K お よ び

形態的に似通った所見を呈し，内腔に粘液を貯留

ARID1A R1262C 変異を（KRAS は野生型），またした異型に乏しい好酸性円柱状細胞に被覆された

IPMN #2 の一部に KDM6A H848fs 変異を認めた

多房性の囊胞性病変で，低異型度胃型 IPMN と（Figure 3，Table 1）．TP53 変異の集積は，異型診断した（Figure 2b，c）．いずれの病変も MUC1，度が高い上皮内癌のみにみられ，免疫染色の結果

MUC2，p53 免 疫 染 色 が 陰 性 で，MUC5AC ととも一致した．

MUC6 が陽性であった．また，IPMN #3（Figure以上より，切除適応病変であった IPMN に関2c）のやや尾側の主膵管を中心として，IPMN #3しては完全切除されたものの，断端に上皮内癌がとは連続しない高異型度病変#5 を認めた．この偶然存在したため R1 切除（非治癒切除）となっ病変は粘液産生に乏しく，極性が乱れた明らかなた．術後は残膵での遺残病変の増大や新規併存癌

budding をともなう低乳頭状増殖を示し，MUC1，の発生に注意し，慎重に経過観察中である．補助2022年 4 月

371

a#5
#2
#4

#3

#1A
margin#1Bb#1B

#1A
#1A

#1Bc
MPD

#3p53dMPD#5Figure 2. 病理所見 a）病変の分布．b）術前に増大傾向を示し，1 つの病変と考えられていた IPMN #1（#1A/#1B）の HE 像．いずれも好酸性胞体を有する腫瘍細胞が低乳頭状増殖を呈し，胃型の低異型度 IPMN と診断した．c）高異型度病変 #5 の近傍に認めた IPMN #3 の HE 像．IPMN #1 と同様の低異型度 IPMN で，病変 #5 との連続性は認めなかった．
d）切除断端近傍主膵管内の高異型度病変 #5 の HE 像および p53 免疫染色．粘液産生に乏しく，budding をともなう低乳頭状増殖を示すが，浸潤所見は認めなかった．上皮内癌から分枝への連続部分に，わずかな腺房組織の萎縮がみられた（矢頭）．p53 タンパクの核内異常集積を認めた．＊Scale bar；100Pm．

化学療法は行っていないが，術後 2 年半が経過した現在も，残膵の主膵管拡張や IPMN の再発，耐糖能異常を認めず経過している．

II 考

察

IPMN が polyclonal な腫瘍であることは，従来報告されてきたが，KRAS 変異をはじめとする限られた遺伝子マーカーによって導かれた結論で

372

日本消化器病学会雑誌

Table 1.

第119巻 第 4 号

多領域シーケンシングの解析結果
Grade oftumor

KRAS

GNAS

TP53（a）（b）（c）（d）（e）

LG IPMNLG IPMNLG IPMN
LG IPMN
LG IPMN

WTWT
G12V（21.4）
G12S（1.0）
WT

R201C（15.2）
R201C（12.0）
R201C（21.5）
R201H（1.6）
R201H（29.9）

WT
WT
WT
WT
WT（f）

LG IPMNWT

R201H（4.7）

WT（g）
（h）
（i）
IPMN #4（j）
PanIN
（k）
normal pancreas＊ （l）（m）
IPMN #3（n）（o）
HGD #5（p）（q）

LG IPMN
LG IPMN
LG IPMN
LG IPMN
LG PanIN−
LG IPMN
LG IPMN
HG PanIN
HG PanIN
HG PanIN

WT
G12D（6.7）
G12D（7.3）
G12D（15.4）
G12V（1.4）
WT
G12D（26.5）
G12D（24.7）
G12V（10.5）
G12V（10.7）
G12V（6.0）

R201H（1.2）
R201H（10.5）
R201H（9.4）
R201H（15.8）
WT
WT
R201H（27.9）
R201H（25.5）
WT
WT
WT

WT
WT
WT
WT
WT
WT
WT
WT
R248W（11.7）
R248W（12.2）
R248W（5.9）

Tumor area

IPMN #1A

IPMN #1B

IPMN #2

Other mutations，
STK11 E265K（3.0）
ARID1A R1262C（2.6）
KDM6A H848fs（1.2）

括弧内は変異アレル頻度（%）．＊whole section.

あったため，必ずしも解釈は簡単ではなかった７）．

あると述べている１０）．この考え方に従うと，IPMN

本症例では，組織学的には互いに連続性のない 5#1A と#1B は互いに別クローンである．一方，つの低異型度胃型 IPMN 病変と，1 つの高異型度

IPMN #2〜#4 は同じクローンに由来する可能性病変（上皮内癌）を同一膵内に認めた．これら病が高く，IPMN #1B との関連性も否定はできな

変内の複数箇所からのサンプリングによる遺伝子

い．これらは形態的に連続性がないが，IPMN や解析の結果，Figure 3 に示すようなクローン進膵癌では膵管内でスキップした非連続進展を示す化が推定された．IPMN では KRAS と GNAS が例が報告されており，これらの病変も早期に膵管早期におこる遺伝子変異であり，その後に腫瘍抑内で播種性に進展した可能性が示唆される１１）〜１３）．

制遺伝子の変異が積み重なり進展することが知ら

IPMN #1A の一部（c）に高異型度病変#5（p，q）

８）
９）

れている ．これらの変異は腫瘍の進展にともと同じ KRAS G12V 変異を認めるが，IPMN #1Aなって引き継がれるため，変異タイプが異なる場

では病変内の他部位（a，b）が KRAS 野生型で合には独立したクローン由来であることが断定であり，IPMN #1A すべてで共通する GNAS R201C

きる．しかし，KRAS と GNAS 変異にはともに変異を認めることから，クローン進化としては高頻度にみられる hot

spot があるため，変異タ

GNAS 変異が先行し，KRAS 変異が加わったクイプが同じ場合には，偶然に一致している可能性

ローン（c）と KRAS が野生型のままのクローンを考慮する必要があり，必ずしも同じクローン由（a，b）に分岐したものと考えられる（Table 1）．

来とは断定できない．Felsenstein らは，これをしたがって（c）は病変#5 とは別クローンと考えふまえて，KRAS を含む 2 つの体細胞変異が一致

ら れ る．以 上 よ り，病 変#5 は IPMN #1〜#4 のする場合には同じクローン，体細胞変異が全く一いずれとも異なる独立したクローンに由来する病

致しない場合には別クローンである可能性が高変であると考えられる．

く，KRAS のみが一致する場合には判定が困難で

膵 発 癌 で は，KRAS に 続 い て CDKN2A，

2022年 4 月

373amargin
histologicallynormal section

HGD#5hq
opmnl

IPMN#2ikgba cf dejr
IPMN#3

IPMN#4
IPMN#1AKRAS

IPMN#1B

bFounder
clone
KRAS
G12V

GNAS

G12V

G12D

Low-grade
dysplasia

G12S

High-grade
dysplasia
Br

TP53 R248W
MPD

MPDkKRAS
G12V

ao

CIS#5cbGNAS
R201H

STK11 E265K
ARID1A R1262C

R201C

InvasivecarcinomaqpGNAS
R201C

R201H?
may develop
invasive ductal
adenocarcinoma
if not resected

IPMN#1fed
KDM6A H848fs

KRAS G12SgKRAS
G12D

IPMN#2

KRAS
G12D
mhnji

IPMN#3 and #4

Figure 3. 遺伝子解析結果（Table 1 参照） a）病変内の複数領域からのサンプリングによる多領域シーケンシング．膵切除材料上に模式的にマッピングした各病変における KRAS（塗りつぶしの色で表記）および GNAS 変異（枠の色で表記）の分布を示した．b）遺伝子解析
結果から推測されるクローン進化．MPD；main pancreatic duct，Br；branch duct．

SMAD4，さらに TP53 変異などの癌抑制経路の型度病変#5 は形態的にも異型が強く，免疫染色不活化により異型度を増しながら，浸潤癌に至るでは唯一 p53 タンパクの核への異常集積を，ま９）という多段階モデルが有力視されている ．高異た遺伝子解析により TP53 のミスセンス変異を認374

日本消化器病学会雑誌

第119巻 第 4 号

めた．つまり，形態だけでなく分子異常の蓄積か性はあるが，有効性に関しては満足し得るものでらみても浸潤癌への進展過程にある病変といえはないのが現状である．

る．
「併存癌の初期像」と判断するには，該当病

画像診断による IPMN 関連癌の早期発見が難変が IPMN とは独立したクローンから発生し，しい現状では，新たなアプローチによるサーベイかつ浸潤癌に進展するポテンシャルを有することランスの導入が望まれる．その 1 つとして期待さが条件と考えられるが，高異型度病変#5 はこのれるのがリキッドバイオプシーである１９）．今回，両者を満たす．

切除組織において確認された多様な遺伝子変異

浸潤をともな わ な い か 微 小 浸 潤 に 留 ま っ たが，膵液や血液検査によって検出できれば，画像

IPMN 切除例において，残膵における異時多発病や細胞診・組織診を含む形態学的診断に対する有変が術後 5 年間で 26％ にみられ，そのうち 16%効な補助となり得ると考えられる．われわれは最が浸潤性膵管癌であったこ と が 報 告 さ れ て い

近，IPMN 関連癌切除例の遺伝子解析により発癌１４）る ．このことは本症例と同様に，画像による指経路を 3 つに分類し得ることを報告した６）．共通摘可能な指標病変以外にも，併存癌の初期像が肉のクローンに遺伝子異常が積み重なり IPMN を眼的な正常膵に潜在する可能性を示唆する．

経て由来癌を形成する Sequentialtype，別々のIPMN 国際診療ガイドラインでは，切除適応をクローンからそれぞれ IPMN と併存癌を形成す

満たさない IPMN の経過観察を推奨している２）．

る De novo type，共通のクローンに別々の分子定期的な画像検索により壁在結節の出現，主膵管異常が蓄積して IPMN とこれに隣接する併存癌径の増大などいわゆる high-risk stigmata が出現に進展する Branch-off type である．IPMN や浸した場合には悪性病変の存在を考慮して切除を勧

潤癌とは離れた肉眼的正常膵に分布する微小な膵めることになるが，これは由来癌を念頭に置いた管内病変（背景膵病変）における KRAS 変異種指針であり，併存癌に対する適切なサーベイラン数に差があり，Sequentialスの指針は示されていない．では併存癌の頻度はに比べて KRAS 変異種数が少ない．本症例の背まれなのかというと，多くの報告で長期間にわた

景膵では多様な KRAS 変異種を有する病変を認る併存癌の発生が報告されており，併存癌の早期めることから，Sequential発見のためのサーベイランスもやはり必要であにくい．術前診断では悪性病変の想定部位として

４）
１５）type ではほかの 2 種

type の発癌は想定し．Oyama らは分枝型 IPMN の べ 1404 例 を

膵頭部の IPMN #1 を考え，膵切離断端までは十半年ごとの画像評価で 20 年以上にわたり追跡し，分な距離があり，術中の迅速病理診断を行わな由来癌 38 例，併存癌 30 例の発生を確認したことかった．結果的に，膵断端に高異型度病変で陽性から，長期間にわたるサーベイランスの重要性をとなってしまったことは反省点である．今後，膵

る１６）

指摘している ．2015 年に発刊された American液や十二指腸液を試料としたリキッドバイオプ

Gastroenterological Association による無症候性シーにより，本症例のような多彩な KRAS 変異膵囊胞ガイドラインでは，5 年間変化がない場合種を有する膵では併存癌の存在を考慮し，より慎の IPMN を含む膵囊胞は追跡検査の中止を推奨

重な術前・術中診断が可能になると期待される．

１７）

したが ，これに対して本邦をはじめとする多く結論の研究者から異論が相次いだ１８）．しかし Oyama

膵切離断端に，併存癌の初期像と考えられる病らの報告では経過観察中に由来癌と診断された症変が存在した 1 例を経験した．併存癌の早期診断

例の 26%，併存癌では実に 40% が Stage III または，IPMN 患者のサーベイランスにおける重要課

１６）は IV であった ．かつ，囊胞径や主膵管径の増題であり，画像診断にゲノム情報を加味した新た

大は由来癌の検出には有効であったが，併存癌のなリスク評価システムを構築する必要がある．膵

発見にはつながらなかったことも指摘している．

切除材料の詳細な病理学的解析に加え，いわば「浸したがって IPMN の長期サーベイランスの必要潤癌の芽」ともいえる浸潤癌初期病変の分子異常2022年 4 月

375に関わる情報の蓄積が，IPMN 患者の発癌素地パターンを予測し，適切な follow-up 間隔や術前精査・治療の提供につながると期待される．
謝辞：稿を終えるにあたり，病理診断を担当いただきました元札幌東徳洲会病院病理診断科の長嶋和郎先生，次世代シーケンサーを用いた遺伝子解析のサポートをいただきました小野裕介氏をはじめとする札幌東徳洲会病院医学研究所の皆様に，深く感謝いたします．
本論文の主旨は，第 127 回日本消化器病学会北海道支部例会シンポジウムにて発表した．

本論文内容に関連する著者の利益相反：水上裕輔（株式会社日立ハイテク）
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臓 35 ; 302―312 : 2020
!論文受領，2021 年 4 月 12 日"##受理，2021 年 7 月 1 日%
$376

日本消化器病学会雑誌

第119巻 第 4 号

A case of incipient pancreatic ductal adenocarcinoma concomitantwith intraductal papillary mucinous neoplasm,
confirmed by multiregion sequencing analysis
Masahiro SATO１）, Hidenori KARASAKI２）３）, Motoya TOMINAGA, Jun SAKAMOTO,
Keisuke KIMURA, Tomoyuki OHTA１）, Shinya TANAKA４）and Yusuke MIZUKAMI２）５）1）

Center for Gastroenterology, Sapporo Higashi Tokushukai HospitalInstitute of Biomedical Research, Sapporo Higashi Tokushukai Hospital3）
Department of Surgery, Engaru Kosei Hospital
4）
Department of Cancer Pathology, Faculty of Medicine, Hokkaido University5）
Cancer Genomic and Precision Medicine, Department of Medicine, Asahikawa Medical University
2）

Concomitant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is observed in a subset of patients with intraductal
papillary mucinous neoplasm (IPMN) of the pancreas, and early detection of those progressing lesions is difficult. We present a case with a de novo carcinoma in situ (CIS) discovered incidentally around the resection
margin of IPMNs. A man in his 70s with a history of acute pancreatitis at the age of 50 years and no family
history of PDA had a pancreatoduodenectomy for three isolated branch duct IPMNs that caused recurrent
pancreatitis. During the 2-year follow-up period, the index lesion in the pancreatic head grew significantly,
whereas the other cysts remained small and without mural nodules. The majority of the cysts are histologically composed of low-grade dysplasia and are classified as gastric-type IPMN. CIS with nuclear overexpression of p53 was located in the main pancreatic duct and adjacent brunch duct, which involved the pancreaticresection margin. The precise pathological analysis combined with multiregion sequencing revealed the CIS
harbored KRAS G12V and TP53 R248W. Conversely, IPMNs contained GNAS mutant cells as well as components containing additional KRAS mutations. These findings suggested that the CIS formed independentlyof the multiple IPMNs and appeared to be an early manifestation of concomitant PDA with coexisting
IPMNs. Despite widespread agreement on the resection of the radiographically significant IPMN lesion(s),the latent invasive cancer was not eradicated. A detailed pathological and molecular assessment of the resected materials may aid in a better management strategy for concurrent lesions.