212

日呼吸誌●症11（4），2022

例

治療抵抗性の神経症状にメポリズマブが奏効した
好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の 1 例
児玉秀治

吉田正道

三木寛登

後藤広樹

寺島俊和

藤原篤司

要旨：75 歳男性．両下肢の感覚障害と脱力，左下肢の疼痛，咳嗽を主訴に当院救急外来を受診した．気管支喘息既往があり末梢血好酸球数の著明な上昇と神経症状から好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilicgranulomatosis with polyangiitis：EGPA）の診断で入院した．ステロイドパルス療法，プレドニゾロン（prednisolone：PSL）維持療法，高用量ガンマグロブリン静注療法を行ったが神経症状は残存した．退院後，外来でメポリズマブ（mepolizumab）を開始し，神経症状は改善傾向となり PSL 2 mgまで漸減できた．EGPAの神経症状はしばしば遷延し ADL低下に直結するが，メポリズマブは治療抵抗性の神経症状に有効な治療選択肢になり得る．
キーワード：好酸球性多発血管炎性肉芽腫症，メポリズマブ，末梢神経障害
Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA), Mepolizumab, Peripheral neuropathy緒

言

現病歴：2019 年 5 月上旬に両下肢の感覚障害と脱力，左下肢の疼痛，咳嗽を主訴に当院救急外来を受診した．

好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulo-気管支喘息の既往があり末梢血好酸球数の著明な上昇とmatosis with polyangiitis：EGPA）の多発性単神経炎に神経症状から EGPA と診断され，同日精査加療目的に入伴う末梢神経障害は治療抵抗性でグルココルチコイド，院した．

免疫抑制剤，高用量ガンマグロブリン静注療法を行って現症：身長 160 cm，体重 59 kg，意識清明，体温 36.0℃，もしばしば遷延し，約 2/3 の症例で不可逆的障害を残す呼吸数 18 回/分，脈拍 98 回/分，血圧 127/84 mmHg，経と言われており ，ADL 低下に直結する．2018 年，既存

皮的動脈血酸素飽和度 98％（室内気吸入下）．心音に異治療で効果不十分な EGPAに対しメポリズマブ（mepoli-常なく，呼吸音は呼気終末に wheezes を聴取した．対光zumab）が保険適用となった が神経症状への効果は不反射・眼球運動・顔面知覚など脳神経系に異常なし．上1）2）

明である．今回，我々は治療抵抗性の神経症状にメポリ肢は両側でバレー徴候はやや回内したが徒手筋力テストズマブが奏効した EGPAの 1 例を経験したため報告する．

（manual muscle testing：MMT）で明らかな筋力低下な症例

患者：75 歳，男性．

し．下肢は右で MMT 3，左で MMT 2 と筋力低下を認め，左膝より遠位で疼痛および温痛覚障害を伴った．また，左下肢で膝蓋腱反射とアキレス腱反射が低下していた．

主訴：両下肢の感覚障害と脱力，左下肢の疼痛，咳嗽．

検査所見（Table 1）：血液検査では軽度の CRP上昇と既往歴：気管支喘息（20 歳代から），副鼻腔炎（詳細好酸球比率の著明な増加を伴う白血球数上昇があり，不明），椎間板ヘルニア．
嗜好歴：喫煙酒

10 本/日を 50 年以上（68 歳に禁煙），飲缶ビール 1 本/日．

AST，ALT，LDH および CK の上昇あるいは軽度上昇，NT-proBNPの上昇も認めた．尿検査では尿潜血 3＋と尿蛋白 1＋を認めた．また，MPO-ANCAや IgEの上昇も認めた．
画像所見：胸部単純 X 線写真（Fig. 1a）で右下肺野の連絡先：児玉 秀治〒 510‒8561 三重県四日市市大字日永 5450‒132

透過性低下があり，胸部 CT（Fig. 1b）では右下葉胸膜

三重県立総合医療センター呼吸器内科（E-mail: shuuji-kodama@mie-gmc.jp）（Received 25 Feb 2022/Accepted 16 May 2022）

頭部単純 CT（Fig. 1c）では篩骨洞炎を疑う所見を認め

側に非区域性のすりガラス影および斑状影や小粒状影，た．腰部単純 MRI（Fig. 1d）では L3/4 レベルで脊柱管治療抵抗性の EGPA にメポリズマブを投与した 1 例

Table 1
Hematology
WBC
15,800 /μL
Neu
42.8 %
Lymph
6.1 %
Mono
4.2 %
Eos
46.5 %
Baso
0.4 %Hb15 g/dL
Plt
22.8×104 /μL
Urinalysis
GluPro
Bil
UropH
SG
BLD
Ket
Nit
Leu

ac

（−）
（1＋）
（−）
（1＋）
8
＜1.005
（3＋）
（3＋）
（−）
（−）

213

Laboratory ﬁndings on admission

Biochemistry
TPAlb
AST
ALT
LDH
CKNaKClCa
Zn
BUN
Cre
Glu
HbA1c
NT-proBNP
KL-6
SP-D
Vit B1
Vit B12

5.6 g/dL
2.5 g/dL
39 U/L36 U/L337 U/L
590 U/L
142 mmol/L
3.7 mmol/L
106 mmol/L
8.6 mg/dL
53 μg/dL
11.3 mg/dL
0.69 mg/dL
106 mg/dL
5.9 %1,503 pg/mL
121 U/mL
111 ng/mL
663 ng/mL＞1,500 pg/mL

Immunoserology
CRP
Procalcitonin
β-D-glucan
IgG
IgG4IgA
IgM
IgE
RFANA
Anti-DNA ab
Anti-RNP ab
Anti-Sm ab
Anti-SS-A ab
Anti-SS-B ab
Anti-Scl-70 ab
Anti-centromere ab
Anti-ARS ab
PR3-ANCA
MPO-ANCA

4.935 mg/dL
0.086 ng/mL
7.3 pg/mL
1,098 mg/dL
296 mg/dL
134 mg/dL
60 mg/dL
1,046 IU/mL
43 IU/mL＜40 ×＜2.0 IU/mL
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
＜1.0 IU/mL
34.1 IU/mLbdeFig. 1 Imaging ﬁndings. (a) Plain chest X-ray showed decreased radiolucency of the right lower lung ﬁeld. (b) Chest computed tomography showed non-segmental ground-glass opacities, patchy shadows, and small nodular shadows on thepleural side of the right lower lobe. (c) Unenhanced head computed tomography showed ﬁndings suggestive of ethmoid
sinusitis (arrow). (d) Plain lumbar magnetic resonance imaging showed spinal canal stenosis at the L3/4 level (arrow). (e)Plain head magnetic resonance imaging showed no apparent abnormalities on T2-weighted images.

214Fig. 2日呼吸誌

11（4），2022

Clinical course.

狭窄を認めた．また，頭部単純 MRI（Fig. 1e）では T2 強の疼痛や運動障害は残存した．両上肢および右下肢の症

調画像で明確な異常は指摘できなかった．

状は軽快したため，リハビリテーションを行い 6 月上旬

臨床経過（Fig. 2）：筋原性酵素が上昇あるいは軽度上に退院とした．しかし左下肢の症状は遷延しており車椅昇していたが，心電図上は明らかな波形異常は指摘でき子での通院となった．発症から約 5 ヶ月後の 10 月中旬，なかった．NT-proBNPの上昇を認めたため心不全の併発

PSL 10 mg/日に加えメポリズマブ 300 mg/回を開始した．

を考えた．65 歳以上の高齢者で心不全併発があることか

メポリズマブ開始後 3 ヶ月の 2020 年 1 月の外来診察では，

ら ﬁve factor score 2 点と判断し，入院当日よりステロイ「周りの人から最近動きが良くなったと言われる」と話

ドパルス療法［メチルプレドニゾロン（methylpredniso-し，メポリズマブ開始時と比較し左腸腰筋・大腿四頭筋lone）1 g/日を 3 日間］を開始した．入院 4 日目に四肢のの MMTは 3 から 4 に改善していた．左下肢の疼痛や温痛症状はやや改善傾向でステロイドへの反応性が確認され覚障害も同時に改善を認めた．2020 年 4 月（メポリズマた．当院脳神経内科にコンサルテーションし神経伝導速ブ開始後 6 ヶ月）には診察室に独歩入室可能となり，ま度検査（Table 2a）を実施した．両側脛骨神経および右た 5 月（メポリズマブ開始後 7 ヶ月）には杖歩行で通院で腓骨神経で運動神経の伝導速度・振幅の低下，左腓骨神きる程度まで回復した．2020 年 10 月（メポリズマブ開始

経で運動神経の伝導速度・振幅の消失，左腓腹神経で感後 1 年）に神経伝導速度検査を再検すると，メポリズマ

覚神経の伝導速度・振幅の消失を認めており，MRI 画像

ブ導入時点（Table 2c）と比較し伝導速度や振幅が改善から想定される脊柱管狭窄症の症状（大腿外側から下腿しており，特に左脛骨神経では振幅が 7.3 mVまで上昇し前面にかけての疼痛）と一致せず，EGPA による多発性ていた（Table 2d）．PSL を漸減しつつ外来治療を継続単神経炎の所見と考えられた．入院 8 日目よりステロイし，2021 年 10 月（メポリズマブ開始後 2 年）では左大腿ドパルス療法の 2 コース目を行い，疼痛はやや軽減した

屈筋・腓腹筋で MMT 4＋，左前脛骨筋で MMT 3＋までが他の神経症状の改善は乏しく， 神経伝導速度検査回復しており，診察室では足踏みしてみせる動作もみら（Table 2b）の改善も認められなかった．心臓超音波検査れた．同時期の神経伝導速度検査では左前脛骨筋導出を実施し明らかな壁運動の低下がないことや左室駆出率（伝導速度 44.0 m/s，振幅 4.8 mV）も確認できるようにも保たれていることを確認した．その後経口プレドニゾなった（Table 2e）．2022 年 2 月現在，PSL 2 mgとメポリロン（prednisolone：PSL）30 mg/日から漸減しつつ，5ズマブ投与で症状の悪化はなく，左前脛骨筋の MMT は月下旬（入院 21 日目）からは 5 日間の高用量ガンマグロ4−まで回復し，神経症状は左足先に温痛覚障害が残存す

ブリン静注療法を行ったが，この効果も限定的で左下肢る程度である．

治療抵抗性の EGPA にメポリズマブを投与した 1 例

Table 2（Right/left）

Motornerves

Sensory
nerves215

Nerve conduction study（a）At the start （b）After steroid （c）At the startof treatment
pulse therapy
of mepolizumab（d）one year
after starting
mepolizumab（e）two years
after starting
mepolizumab

Tibial nerve

Latency
Velocity
Amplitude

5.1/4.8 ms
40.8/40.4 m/s
3.6/4.6 mV

5.9/5.1 ms36.7/38.4 m/s
1.7/1.5 mV

5.9/6.1 ms
40.7/38.3 m/s
4.9/3.6 mV

5.9/6.1 ms
43.7/38.7 m/s
8.3/7.3 mV

5.3/5.1 ms
43.4/40.3 m/s
10.2/6.6 mV

Peronealnerve

Latency
Velocity
Amplitude4.4/（−）ms
41.1/（−）m/s
1.1/（−）mV

6.0/（−）ms
37.0/（−）m/s
1.0/（−）mV

4.4/（−）ms
41.2/（−）m/s
2.7/（−）mV

5.0/（−）ms
46.1/（−）m/s
4.1/（−）mV

4.1/（−）ms
46.3/（−）m/s
3.8/（−）mV

Left tibialis
anteriorLatency
Velocity
Amplitude

（−）
（−）
（−）

（−）
（−）
（−）

（−）
（−）
（−）

（−）
（−）
（−）

Sural nerve

Distal velocity
Amplitude

46.5/（−）m/s
23/（−）μV

41.6/（−）m/s
11/（−）μV

40.9/（−）m/s
12/（−）μV

41.5/（−）m/s
16/（−）μV

3.8 ms44.0 m/s
4.8 mV
43.7/（−）m/s
16/（−）μV

また，入院中に前立腺癌の疑いが指摘され，尿潜血はれ，残存する治療抵抗性の末梢神経障害に対しては高用これによるものと考えられた．EGPA 治療が進み病状が量ガンマグロブリン静注療法も有効とされ保険適用と安定した 2020 年 5 月（メポリズマブ開始後 7 ヶ月）に当なっている1）．本例ではステロイドパルス療法を 2 コー院泌尿器科で精査され，現在はホルモン療法で前立腺癌

ス，PSL 30 mg/日から開始のステロイド維持療法，神経も治療中である．

症状に対し高用量ガンマグロブリン静注療法を行ったが考察効果は限定的で，メポリズマブ治療を導入した．
EGPA において末梢神経障害は 51〜98％に合併し多発

EGPAは 1951 年に Jakob Churgと Lotte Straussの 2 人性単神経炎が主体である3）．上記のとおり神経症状にはの病理学者によって結節性多発動脈炎から分離独立したグルココルチコイド以外に高用量ガンマグロブリン静注

原発性全身性血管炎の一つである．従来 Churg-Strauss療法が有効とされている4）が，知覚異常はしばしば遷延症候群またはアレルギー性肉芽腫性血管炎と呼ばれていし約 2/3 の症例で不可逆的障害を残すと言われており1），たが，チャペルヒルコンセンサス会議 2012 で名称が変更

ADL低下に直結する．メポリズマブは抗 IL-5 モノクロー

され，わが国でも好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の病名ナル抗体で，EGPA においては全身性ステロイド治療をが定められた ．病因は不明だが何らかの抗原に対する行っても効果不十分な場合に用いることができる2）．メポアレルギー反応が関わっていると考えられている．病態

リズマブの EGPA に伴う神経症状への効果は不明である

としては好酸球の各臓器への直接浸潤による組織障害がが，同薬剤が奏効した報告は近年散見されている．2022

最も重要で，それ以外にも多くの免疫学的機序が関わっ

年に Nakamura らは，寛解導入療法後に残存した多発性ている1）．わが国において診断にあたっては，1998 年の単神経炎を有する EGPAの 13 例を対象として，メポリズ厚生省（現・厚生労働省）の診断基準を用い，重症度分マブの治療効果について報告している．この報告ではメ類も設定されている．本例は病理所見が得られていない

ポリズマブ投与 12 ヶ月後の評価で，痛みやしびれ症状のが，主要臨床所見（①気管支喘息あるいはアレルギー性visual analog scale（VAS）が有意に改善した5）．また，鼻炎，②好酸球増加，③血管炎による症状：多発性単神2021 年に Kitamuraらは，再発性 EGPAと診断された 6 例

経炎，筋肉痛もしくは筋力低下），臨床経過の特徴（主要を対象として，メポリズマブの末梢神経障害への効果に臨床所見の①②が先行し③が発症する）を満たしたことついて皮膚灌流圧を測定し報告している．Kitamuraらのから，主要臨床所見のうち 3 項目を満たし臨床経過の特報告では，再発後にメポリズマブを導入し 12 週間後の時徴を示した確実（deﬁnite）群と診断した1）．また重症度

点で，皮膚灌流圧の改善とともに腓腹神経の潜時・振幅，としては，初期治療に不応性の不可逆的な多発性単神経

Birmingham vasculitis activity score および神経症状の炎を有し，これにより日常生活に支障をきたしていたこグローバルスケールが改善した6）．EGPA再発時におけるとから 3 度とした ．

メポリズマブの有用性に関しては 2022 年に Kai らも報告

1）1）

EGPA の治療はグルココルチコイドが主体であり，重している．グルココルチコイド漸減中の再発に対してメ症例では高用量の PSL 投与（40〜60 mg/日）やステロイポリズマブを投与したことで，残存した末梢神経障害がドパルス療法が行われる．免疫抑制剤の併用も考慮さ改善したと報告している7）．また，2021 年に Ikeda らは，

216

日呼吸誌

グルココルチコイドでの初期治療で神経症状の改善が乏しかった 2 例に対して，早期から高用量ガンマグロブリン静注療法とメポリズマブを導入し症状が改善したと報告しており ，Nishihara らもステロイドパルス療法およ8）

び高用量ガンマグロブリン静注療法後にメポリズマブを投与し神経症状が改善した例を報告している9）．これらの報告から EGPA による神経症状に対して，再発時や発症早期のメポリズマブ投与が有効な可能性が示唆される．
本例で神経症状の VASは評価できていないが，神経伝導速度検査や MMTの改善とともに，自覚症状および ADLが著明に改善しており，再発時や発症早期ではないものの既報と同様に EGPA に伴う神経症状にメポリズマブが奏効した．

11（4），2022

3）Furuta S, et al. Update on eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Allergol Int 2019; 68: 430‒6.
4）Koike H, et al. Intravenous immunoglobulin forchronic residual peripheral neuropathy in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strausssyndrome): a multicenter, double-blind trial. J Neurol
2015; 262: 752‒9.
5）Nakamura Y, et al. Low-dose mepolizumab is eﬀective as an add-on therapy for treating long-lasting
peripheral neuropathy in patients with eosinophilic
granulomatosis with polyangiitis. Mod Rheumatol
2022; 32: 387‒95.
6）Kitamura N, et al. The eﬀects of mepolizumab onperipheral circulation and neurological symptoms

治療抵抗性の EGPA に伴う神経症状に対してメポリズマブが有効だった．神経症状はしばしば遷延し ADL低下に直結するため，治療抵抗性の場合にはメポリズマブが治療の選択肢になり得る．
謝辞：稿を終えるにあたり，神経学的評価にご尽力賜りました三重県立総合医療センター脳神経内科スタッフ一同に深謝いたします．

in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(EGPA) patients. Allergol Int 2021; 70: 148‒9.
7）Kai Y, et al. Improvement of peripheral neuropathy
in a patient with antineutrophil cytoplasmic antibody-negative eosinophilic granulomatosis withpolyangiitis by additional mepolizumab. Allergy
Asthma Clin Immunol 2022; 18: 14.
8）Ikeda T, et al. Early add-on administration of mepo-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）厚生労働省 難治性疾患政策研究事業 難治性血管炎に関する調査研究班．血管炎症候群の診療ガイドライン（2017 年改訂版）．2018；65‒71．
2）グラクソ・スミスクライン株式会社．ヌーカラ皮下注用 100 mg 添付文書．2020 年 3 月改訂（第 1 版）．

lizumab and intravenous immunoglobulin eﬀectivein treating eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. J Dermatol 2021; 48: 529‒32.
9）Nishihara M, et al. Successful early introduction of
mepolizumab for peripheral neuropathy with a peripheral circulatory disorder in a patient with myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody-negative eosinophilic granulomatosis with polyangiitis.
Mod Rheumatol Case Rep 2021; 5: 354‒9.

治療抵抗性の EGPA にメポリズマブを投与した 1 例

217Abstract

A case of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis successfully treatedwith mepolizumab for treatment-refractory neurological symptoms
Shuji Kodama, Masamichi Yoshida, Hiroto Miki, Hiroki Goto,Toshikazu Terashima and Atsushi Fujiwara

Department of Respiratory Medicine, Mie Prefectural General Medical Center
The patient was a 75-year-old man with a history of bronchial asthma. He visited our emergency outpatient
department with chief complaints of sensory disturbance and weakness in both lower extremities, pain in the left
lower extremity, and cough. Because the patient presented with neurological symptoms and a marked increasein peripheral eosinophil count, he was admitted to the hospital with a diagnosis of eosinophilic granulomatosis
with polyangiitis (EGPA). Although the patient was treated with steroid pulse therapy, maintenance therapy
with prednisolone (PSL), and high-dose intravenous immunoglobulin therapy for EGPA, neurological symptoms
persisted at the time of hospital discharge. Mepolizumab was initiated on an outpatient basis; since then, the neurological symptoms have tended to improve, allowing the tapering of PSL to 2 mg. Neurological symptoms related to EGPA often persisted and directly led to a decline in activities of daily living. However, mepolizumab can
be an eﬀective treatment option for treatment-resistant neurological symptoms.