2014.9.16 九州大学「京」シンポジウム

京大病院Cancer Biobank & Informatics
プロジェクトで挑む予測医療
京都大学 医学研究科
理化学研究所 計算科学研究機構
先端医療振興財団 先端医療センター研究所

奥野恭史

医療と研究医療研究

今、目の前にいる患者さんのために最適な医療を提供する

未来の患者さんにより良い医療を提供する

今ある技術を駆使することで最大の治療効果を目指す。
（使える技術は原則的に承認済みのもの（標準治療）である）

今の技術では治療できない疾患の新たな治療技術を開発する（未承認でも一定の審査をクリアし臨床研究としてトライできる）

目の前の患者さんに最適解も示すことができない科学技術が未来を語れるはずがない。

将来、将来と言っておきながら、いつ、その将来を現実化させるのか？

本日のトピック
医療研究

今、目の前にいる患者さんのために最適な医療を提供する

未来の患者さんにより良い医療を提供する

今ある技術を駆使することで最大の治療効果を目指す。
（使える技術は原則的に承認済みのもの（標準治療）である）

今の技術では治療できない疾患の新たな治療技術を開発する（未承認でも一定の審査をクリアし臨床研究としてトライできる）

京大病院の実臨床データを用いた医療シミュレーション（予測医療）

スパコン「京」を用いた分子シミュレーションによる個別化薬剤治療

京大病院がんセンターBICプロジェクトが目指す個別化医療京都大学医学部付属病院がんセンター
Biobank & Informatics for Cancer (BIC) Project
臨床現場で日々発生する多種多様な臨床データと網羅的バイオ情報を集積し、時系列医療ビッグデータに基づく新たな個別化医療と創薬を実現する
・最適な治療選択
・副作用軽減・無駄な治療の回避
京都大学病院
がんセンター

経時的な診療情報の収集（関連医療機関）

経時的な生体試料の収集

高品質な医療の実践と生体試料の提供→治療成績向上→患者負担軽減→医療費削減ビッグデータ構築・癌種・臨床病期・治療内容・臨床経過・検査データなど
カルテ情報のデータベース

DNA, 血漿など
・治療前 ・治療中・増悪時・有害事象発生時など

Patient reported
outcome(PRO)

網羅的ゲノム解析
オミックス解析などの大量のバイオ情報

臨床現場への個別化医療のフィードバック

大学・製薬会社など

データ管理と統合予測医療を実現するアルゴリズム開発

バイオITと医療シミュレーションによる最適治療方針の提案

新規バイオマーカー
新規創薬ターゲットの探索

製薬現場への新たなシーズ提供による画期的新薬開発（京大病院武藤学教授資料より）

BICプロジェクトにおける統合医療データベース整備
基本診療情報

がん診療情報

電子カルテ (KING)

CyberOncology

有害事象情報がん登録情報タブレット入力

がん登録データベース

•

ラボデータ

•

治療内容

•

バイタル情報•有害事象•

インタビュー•ICD-O3•

レセプト情報•有効性•

PRO-CTCAE

•

進行度

•

他科診療情報

•

転帰

•

QOLs

•

他科イベントゲノム情報等
クリニカルシーケンス（京大病院武藤学教授資料より）

OPEN DB

医療ビッグデータの構築
データ解析・臨床利用

時系列臨床情報の集積
治療には多くの要因が複雑に関連し、経時的に変化する
患者要因

がんの生物学的要因 治療法に関する要因

・併存合併症・併存治療薬・既往歴・有害事象（種類・程度）・発生部位・モダリティー

・組織型

・使用薬剤

・進展形式

・薬剤特性/標的・進行度・投与量/レジメン

・遺伝子変異・薬剤代謝・エピゲノム・治療反応性・放射線線量・耐術能

経時的変化（経時的診療情報）（京大病院武藤学教授資料より）

データ集積・分析・統合

・個人差（性別、年齢、嗜好代謝、生活習慣）臨床システム腫瘍学：データ主導型個別化医療の開拓
医療ビッグデータ

スパコンを視野にいれた
大規模並列実装

予測医療システムの開発

京大病院
キャンサーバイオ
バンク








パーソナルゲノム情報
各種オミクス情報
臨床データ
レセプトデータ
FDA・AERSPMDA・JDAER
etc.

 時系列データ解析
 機械学習アルゴリズム
 医療ビッグデータ処理









病態変化予測治療効果予測副作用予測
薬剤耐性予測予後予測
治療プロセスの最適化
バイオマーカー探索
創薬ターゲット探索本日のトピック
医療研究

今、目の前にいる患者さんのために最適な医療を提供する

未来の患者さんにより良い医療を提供する今ある技術を駆使することで最大の治療効果を目指す。
（使える技術は原則的に承認済みのもの（標準治療）である）

今の技術では治療できない疾患の新たな治療技術を開発する（未承認でも一定の審査をクリアし臨床研究としてトライできる）

京大病院の実臨床データを用いた医療シミュレーション（予測医療）

スパコン「京」を用いた
分子シミュレーションによる個別化薬剤治療

京大病院がんセンターBICプロジェクトが目指す個別化医療医療ビッグデータの重要性・可能性•••••

臨床試験では、集団としての治療成績は明らかになるが、個々の症例がどうであったかは、多くの場合重要視されていない。
標準治療策定に用いられたサンプル集団が、真の母集団である保証はない。
標準治療が実臨床（リアルワールド）で実践されてからのデータ集積は困難に近い。
実臨床では、個々の症例の治療経験が積み重ねられている。
したがって、リアルワールドでのデータ蓄積と解析が、新しい医療開発の鍵を握る可能性がある。

患者さんから学ぶ患者さんに還元する

時系列臨床データの必要性
通常のビッグデータ解析

相関関係の抽出

時系列データ解析

因果推論

京大病院がん患者の受診歴・来院歴

患者

患者

患者数 5294
死亡者数 2842
生存期間
最大 2895.0日
平均 529.8日

京大病院がん患者の検査値NLRの推移

受診日

検査日

時系列臨床データの必要性
がん治療のリスク• 抗がん剤治療などアクティブな治療が比較的多く、副作用などの治療経過をモニタリングしなければならない• 転移、薬剤耐性などの再発の危険性があるため予後の追跡が必要
京大病院がん患者の受診歴・来院歴

患者

患者

患者数 5294
死亡者数 2842
生存期間
最大 2895.0日
平均 529.8日

京大病院がん患者の検査値NLRの推移

受診日

検査日

がん化学療法の現状
抗がん剤の副作用

骨髄抑制

発熱性好中球減少症

慎重な経過観察• 単球数 ⇒ 好中球数
• 網状赤血球数 ⇒ 赤血球• 血小板数死亡

造血因子製剤
G‐CSF

検査値から好中球の変動を早期に予測• 好中球が上昇転じるのか？下降し続けるのか？
• G‐CSFを投与すべきか否か？どのタイミングで投与すべきか？

（京大病院野崎Drの資料より）

京大病院の化学療法を受診したがん患者の検査値データを用いた予後予測
生存時間解析（Cox回帰分析）：予後予測因子（NLR）による京大病院がん患者の生存時間解析を実施
NLR（好中球とリンパ球の比率）＝４をカットオフ値として2群の生存時間曲線を比較
京大病院がん患者の統計ではNLR＝５の患者は500日生存できる確率は約45％1000日生存できる確率は約15％

統計ではそうかもしれないが、患者は私がどうなのかが知りたい。

従来型の医療統計の限界：
目の前にいる患者にどうすべきかの答えが出せない。

本日のトピック
医療研究

今、目の前にいる患者さんのために最適な医療を提供する

未来の患者さんにより良い医療を提供する

今ある技術を駆使することで最大の治療効果を目指す。
（使える技術は原則的に承認済みのもの（標準治療）である）

今の技術では治療できない疾患の新たな治療技術を開発する（未承認でも一定の審査をクリアし臨床研究としてトライできる）

京大病院の実臨床データを用いた医療シミュレーション（予測医療）

スパコン「京」を用いた分子シミュレーションによる個別化薬剤治療

京大病院がんセンターBICプロジェクトが目指す個別化医療

個別化薬剤治療のための分子シミュレーション（理研AICS 医薬応用シミュレーション研究プロジェクト）
個別化薬剤治療

パーソナルゲノム情報
薬理ゲノミクス
京大病院がんセンター
院内でのフロー構築中

個人個人の遺伝子タイプから薬剤反応性や副作用危険性を判定する。
既報のガイドライン・研究実績に基づいて、遺伝子タイプによる最適な薬剤を選択。

 薬剤との関係性が報告されていない遺伝子タイプの患者への対応？
 がん患者の場合、がん細胞の変異により抗がん剤の薬剤耐性が生じる
 遺伝子タイプと薬剤反応性の分子メカニズムは十分理解されていない

薬物と標的タンパクの分子シミュレーションによる薬剤耐性の理解

非小細胞肺がん治療薬の薬剤耐性（がん研究会 がん化学療法センター 片山量平先生との共同研究）

Crizotinib

Response rate≒65%
PFS≒8 month

ALK‐チロシンキナーゼ阻害剤
各国で承認（米国2011年8月、日本2012年3月）<Result of Phase3 study>2nd generation ALK阻害剤
TAE684

Ceritinib(LDK378)

AP26113

Ceritinib ・lower IC-50 than Criz

(LDK378) ・potent to L1196M gatekeeper

Shaw, AT et al, NEJM; 2014

ASP3026

Alectinib(CH5424802，AF802)

Alectinib ・lower IC-50 than Criz

(CH5424802) ・potent to L1196M gatekeeper

Seto et al, Lancet Oncology; 2013

Crizotinibの薬剤耐性メカニズム(a) amplification
EML4‐ALKP PP PP PP P P P

ERK PI3K(c) EGFR driven(d) cKIT amplification
SCF

EML4‐ALKL1196M, etc…

EML4‐ALKEML4‐ALKP PP P

EGFREGFRPERK PI3K

ERK

PI3K

(b) Secondary mutation

T1151
L1196

P P

ERKKITKITP

PI3K

Choi YL, et al, NEJM 2010
Katayama R, et al, PNAS 2011
Katayama R, et al, Science Transl Med 2012
Sasaki T, et al, Cancer Res 2010, 2011
Doebele RC, et al, Clinical Cancer Res 2012
Lovly C, et al, Science Transl Med 2012 Feb 8

G1269

Crizotinib
G1202
S1206

EGFR, cKIT amp etc…
24

Crizotinib、Alectinib、Ceritinibと変異型ALKとの分子シミュレーションによる結合安定性の予測と評価
V1185
L1198

L1196
I1171

crizotinib

G1202
F1174
G1269

スパコン「京」による化合物とタンパク質の結合親和性予測(MPCAFEE法)
アンサンブルMDシミュレーションによって、正確かつ頑強にタンパク質と化合物の結合の強さ（結合自由エネルギー）を求める。
「京」による結合シミュレーション（MP‐CAFEE）

150個の化合物についてタンパクとの結合の強さを計算するのに、通常の汎用機では20年かかるところが、「京」をフルに利用したら1週間程度で計算が可能

変異型ALKによるAlectinibとの結合親和性低下のメカニズム
Wild type vs I1171T mutant

Wild type vs V1180L mutant

αChelix

I/T1171

CH5424802
E1167
V/L1180

CH5424802

変異型ALKによるAlectinibとの結合親和性低下のメカニズム
MP‐CAFEEによる相互作用エネルギー
wild‐CH5424802 (green)
I1171T‐CH5424802 (cyan)
V1180L‐CH5424802(magenta)

ΔGcoulomb

vdw‐77.74‐75.06‐74.55‐60.41‐58.04‐60.01‐17.33‐17.02‐14.54(kcal/mol)

αC helix
αC helix

I/T1171

E1167
E1167
H.B. broken
L1196
CH5424802
CH5424802

V/L1180

ポスト「京」で目指す個別化医療シミュレーション
個別化薬剤治療

パーソナルゲノム情報
薬理ゲノミクス
京大病院がんセンター
院内でのフロー構築中• 全ての変異タンパクと薬剤の結合シミュレーションによる患者の薬剤応答性や副作用危険性の予測• 薬剤耐性や副作用発現の分子メカニズムの解明

ポスト「京」による超高速化• 薬剤耐性を回避する新薬の合理的分子デザイン

多種多様なヴァーチャル変異タンパク質の高速評価

京大BIC projectが目指す未来医療・最良の医療の提供（効果予測・副作用予測）
・診療アルゴリズムの均てん化（ベストプラクティスの実施）
・へき地医療、医療過疎地域への貢献
・国民健康の改善

各医療機関
各調剤薬局
検診施設など予測医療の開発
医療政策への貢献
情報提供サービス

メディカルインフォマティクス

創薬ターゲット
バイオマーカー
診療情報・レセプト情報などの統合

ビッグデータによる医療ビッグデータ構築
大規模機械学習（医療情報＋ゲノム情報）

クリニカルシーケンス

医療ビッグデータ解析
メディカルスパコン
大規模パブリックヘルスデータプラットフォーム（各住民コホート研究との連携）
医療情報の標準化

パーソナルゲノム時代へ
電子カルテなどの電子情報の統合データベース構築（京大病院武藤学教授資料より）

Acknowledgements
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KBDDコンソーシアムメンバー
理研・計算科学研究機構（AICS)
高度情報科学技術研究機構（RIST)
先端医療振興財団
大阪大学サイバーメディアセンター
バイオグリッドセンター関西

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最先端次世代研究開発支援プログラム
NEDO若手研究グラント
CREST 「ビッグデータ応用領域」
JST COIプログラム
三井情報株式会社
中外製薬株式会社

Special thanks
京大病院（京大医） 武藤学教授
京大医 JBブラウン先生
理研AICS 種石慶先生
理研AICS 多門啓子先生
理研AICS 荒木望嗣先生
京大医 浜中雅俊先生
京大病院 松本繁巳先生
京大病院 金井雅史先生
京大病院 山口大介先生
京大病院 西川佳孝先生
京大病院 釆野優先生
京大病院 黒田知宏教授
京大病院 岡本和也教授

先端医療振興財団 井村裕夫理事
先端医療振興財団 鍋島陽一センター長
理研AICS 米澤明憲副機構長
理研AICS 泰地真弘人先生
理研AICS 江口至洋先生
神戸市 企画調整局 前澤綾子元部長