日呼吸誌●症

11（5），2022

301

例

ペムブロリズマブ投与中に肺症が増悪した肺癌の 1 例

平林太郎

曽根原

生山裕一

小松圭

野沢修平雅宙花岡正幸

要旨：症例は 74 歳男性．肺腺癌ステージⅣB 期の診断後，1 次治療で細胞傷害性抗癌薬とペムブロリズマブ（pembrolizumab）併用治療を開始した．肺癌診断時，気管内分泌物の培養で Mycobacterium avium が同定された．治療開始 13 ヶ月後，肺癌は縮小を維持していたが，両肺の浸潤影が増悪した．ペムブロリズマブは休薬し，肺 M. avium 症に対して多剤併用治療を開始した．5 ヶ月後，陰影は改善した．免疫チェックポイン
ト阻害薬と肺 M. avium 症の関連は不明な点が多いため，貴重な症例と考え報告する .
キーワード：肺癌，免疫療法，ペムブロリズマブ，肺非結核性抗酸菌症，マイコバクテリウム・アビウム
Lung cancer, Immunotherapy, Pembrolizumab, Pulmonary nontuberculous mycobacteriosis,Mycobacterium avium緒

6 月 1 日に当科紹介受診となった．

言

初診時現症：ECOG パフォーマンスステータス 2，身抗 PD-1 モノクローナル抗体であるペムブロリズマブ

長 162 cm，体重 42 kg，BMI 16.0 kg/m2，体温 36.4℃，血（pembrolizumab）は，進行・再発非小細胞肺癌に対する，
圧 127/68 mmHg，脈拍 78 回/分，SpO2 97％（室内気）有効性が示されている薬剤であり，最近では 1 次治療と呼吸回数 12 回/分，右下肺で呼吸音減弱を認めた．

して細胞傷害性抗癌薬との併用治療が広く行われている．

初診時検査所見：WBC 19,230/ μL，Hb 12.2 g/dL，Plt

免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint in-44.0×104/μL，TP 6.0 g/dL，Alb 3.1 g/dL，AST 19 U/L，

hibitor：ICI）は，肺障害，皮膚障害，内分泌障害といっ

ALT 11 U/L，LDH 356 U/L，BUN 12.6 mg/dL，Creた特有の有害事象を発症し，免疫関連有害事象としてよ0.77 mg/dL，CRP 0.96 mg/dL，CEA 2.1 ng/mL，SCC

く知られている．しかし，ICI と感染症合併との関連

1）2）性の報告は乏しく不明である3）．今回，我々はペムブロリ
ズマブ投与中に肺15.1 ng/mL，NSE 52.8 ng/mL．
初診時画像所見：胸部 CT（Fig. 1A，B）では右上葉に症が増悪した腫瘤影，右胸水を認めた．両肺に浸潤影は認めなかった．

が，多剤併用治療が奏効し，ペムブロリズマブ休薬後も気管支鏡検査では左上大区支に膿性分泌物を認めた．

抗腫瘍効果が持続している症例を経験したので報告する．

FDG-PET/CT（Fig. 1C）では右上葉，右胸壁，肝，副症

例

腎，小腸，骨に FDG の集積を認めた．
入院後経過：気管支鏡検査で，右上葉の腫瘤から腺癌

患者：74 歳，男性．

が検出され，右上葉肺腺癌 cT4N3M1c stage ⅣB，ADR，

主訴：右季肋部痛，全身倦怠感．

HEP，PLE，OSS，OTH と確定診断した．Programmed

既往歴：高血圧症，前立腺肥大症．

cell death ligand-1（PD-L1）は，tumor proportion score

生活歴：喫煙 10 本/日×20 年間．

で 90％（22C3 抗体）の発現を認め，

現病歴：20XX年 5 月，右季肋部痛と全身倦怠感が出現

ping陽性であった．気管内分泌物の抗酸菌培養（2 週間）し，近医を受診した．全身精査で，右上葉肺癌が疑われ，でexon 14 skip-が同定された．6 月 11 日，1 次治療として，カルボプラチン（carboplatin，AUC 5），ナブパクリタ，ペムブロリズマブ
キセル（nab-paclitaxel，100 mg/m2）

連絡先：曽根原 圭〒 390‒8621 長野県松本市旭 3‒1‒1（200 mg）併用治療を開始した．6 月 16 日，小腸転移が穿信州大学医学部内科学第一教室（E-mail: soneponpon@shinshu-u.ac.jp）（Received 24 Mar 2022/Accepted 25 May 2022）

Grade 3 の細菌性肺炎を発症しタゾバクタム/ピペラシリ孔し小腸部分切除術を施行した．2 コース目施行中，ン（tazobactam/piperacillin：TAZ/PIPC）を 11 日間使

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BCFig. 1 Imaging ﬁndings at ﬁrst visit. (A, B) Chest CT showed a tumor in the upper lobe of the right lung and did notshow inﬁltration shadows in either lung. (C) FDG-PET/CT showed FDG accumulation in the right upper lobe, rightchest wall, liver, adrenal gland, small intestine, and bone. CT: computed tomography, FDG: ﬂuorodeoxyglucose, PET:
positron emission tomography.

ABCFig. 2 Chest CT performed (A) 4 months after the induction of the ﬁrst-line treatment (after six cycles of pembrolizumab),(B) 13 months after the induction of the ﬁrst-line treatment (after 16 cycles of pembrolizumab), (C) 18 months after the induction of pembrolizumab (5 months after the induction oftreatment). (A, B) The inﬁltration shadows in the middle right lobe and lingular segment of the left lobe intensiﬁed with pembrolizumab administration. (C) Improvement after induction treatment for .
.

用し改善した．有意な骨髄抑制は認めなかったが，前述

ブは 16 コースで休薬した（最終投与日は，20XX＋1 年 6の経過から 3 コース目以降は細胞傷害性抗癌薬の併用は月 18 日）．

困 難 と 考 え，8 月 14 日 か ら ペ ム ブ ロ リ ズ マ ブ 単 剤

20XX＋1 年 7 月 16 日 か ら リ フ ァ ン ピ シ ン（rifampi-（200 mg，3 週間ごと）で継続する方針とした．ペムブロcin：RFP）450 mg/日，エタンブトール（ethambutol：

リズマブの抗腫瘍効果は部分奏効で，右上葉腫瘤は縮小EB）500 mg/日，クラリスロマイシン（clarithromycin：し胸水は消失した．抗腫瘍効果は持続していたが，１次CAM）800 mg/日による多剤併用治療を開始した．12 月

治療開始から 4 ヶ月後，胸部 CTで両肺の浸潤影が増悪し21 日，胸部 CTで両肺の浸潤影は改善し（Fig. 2C），喀痰た（Fig. 2A）．さらに 9 ヶ月後，胸部 CTで右中葉と左舌抗酸菌培養で陰性化を確認した．ペムブロリズマブ最終区の浸潤影は一部縮小したが，両肺の小粒状影は増悪し，投与から 6 ヶ月（1 次治療開始から 18 ヶ月）経過してい全体的に陰影は増悪していた（Fig. 2B）．ペムブロリズ

るが，右上葉腫瘤は縮小を維持している．

マブ投与中に採取した喀痰抗酸菌培養で定され，肺が同症の増悪と診断し，ペムブロリズマ

ペムブロリズマブ投与中に増悪した肺症

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Table 1 Summary of reported lung cancer patients whose pulmonary NTM
worsened during treatment with immune checkpoint inhibitors
Case 1Case 2

Case 3

Case 4

Case 5This caseFemaleMale

Male

MaleMale

Male

78

80

66

80

69

74

Nivolumab

Pembrolizumab

Pembrolizumab

Bacterial species
SexAge, years
Type of ICI

Nivolumab

Nivolumab
Atezolizumab（atezolizumab）

Combination of chemotherapy

（−）

（−）

（−）

（−）

Line of immunotherapy

ThirdSecondFourthSecondFirstFirst

126

16Cycles of ICI

38246（nivolumab）
4（atezolizumab）

PD-L1 TPS, %（＋）Four cycles （＋）Two cycles

Unknown

Unknown＜1Unknown

10090

Time to exacerbation of NTM,months

17

17

1917

Unknown13

Reference

14

14

14

7

6

ICI: immune checkpoint inhibitor, PD-L1: programmed cell death ligand-1, TPS: tumor proportion score, NTM: nontuberculous mycobacteriosis, .:.

考と肺結核の関連性を検討した報告では，肺結核は潜在的察な結核菌感染に対する過剰な免疫応答により再活性化し今回，我々は肺腺癌に対してペムブロリズマブ投与中に肺症が増悪した症例を経験した．肺癌と肺発症したと述べられている10）．肺癌に対するペムブロリ
ズマブの抗腫瘍効果が良好であった本症例で症非結核性抗酸菌症の合併に関して，Tsujiらは，肺非結核が増悪したのは，肺結核の発症と同様に過剰な免疫応答性抗酸菌症の症例の 3.9％に肺癌が合併し，菌種は，が原因と考えられた．免疫関連有害事象に関して，1 次が 31％であり， 肺癌の組織型は腺癌が 62.1％で治療での ICIの使用，腫瘍内 PD-L1 高発現，ICIの長期使あったと報告している ．肺非結核性抗酸菌症を有する用が免疫関連有害事象の発症因子とする報告があり11）〜13），肺癌症例のうち，7 例が細胞傷害性抗癌薬を使用され，2本症例ではすべてに合致した．肺癌に対して ICI 投与中例（28.6％）で肺非結核性抗酸菌症の増悪を認めた ．スに肺非結核性抗酸菌症が増悪した報告例を Table 1 に示テロイド使用が肺非結核性抗酸菌症の増悪と関連を示唆

す 6）7）14）．Fujitaらの，肺する報告もある ことから，細胞傷害性抗癌薬に関して

告では，ICI を 38 コース，24 コース，10 コースと長期投は，薬剤による免疫抑制が肺非結核性抗酸菌症の増悪リ与していた． ICI が長期投与できた点は本症例と合致しスク因子となると考えられた．Okamotoらは，肺扁平上ているが，前述の 3 例は，ICIは 2 次治療以降に使用され，皮癌に対して細胞傷害性抗癌薬とペムブロリズマブの併腫瘍内 PD-L1 発現も 1 例が陰性，2 例が不明であった14）．

用療法で肺症例数が少なく ICI 長期投与以外の共通点を認めていな

4）4）5）症が増悪した症例を報告してい症が増悪した 3 例の報る ．この報告では，併用療法 4 コース終了後，ペムブロいことから免疫関連有害事象としての肺リズマブの維持療法を 2 コース終了時に肺悪因子に関してはさらに検討が必要である．本症例は，症の増悪を確認したことから両薬剤が原因と考えられた

多剤併用治療開始後，抗酸菌培養は陰性化し肺の陰影もが，本症例は，細胞傷害性抗癌薬は 2 コースの使用であ改善したことから，肺癌が再発した場合，ペムブロリズること，ペムブロリズマブ単剤長期投与中に経時的に肺マブの再開が検討されるが，肺の陰影が増悪したことから肺能性がある．2 次治療は，

6）症の増悪は，ICI症の増症が再燃する可
exon 14 skipping 陽性でが原因と考えた．しかし，ICI と肺非結核性抗酸菌症のあることから MET 阻害薬の使用が検討される．肺非結増悪との関連性は不明点が多く，改善したという報告と核性抗酸菌症合併肺癌の症例に，ICIを使用する場合，肺．改善する理由としては，非結核性抗酸菌症の増悪も念頭におき，注意深く経過観悪化したという報告がある7）8）

PD-1/PD-L1 経路を阻害することで疲弊した T 細胞を活察する必要がある．

性化するためである．悪化する理由としては，PD-1 経路

今後，肺癌に対する ICI の使用増加が予想されることの阻害により自己に対する過剰な免疫応答が発現するたから，ICI と肺非結核性抗酸菌症との因果関係の解明はめである9）．非小細胞肺癌に対して ICIを使用された症例重要であり，さらなる症例の集積が望まれる．

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著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に

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mycobacterial pulmonary disease in a patient withadvanced non-small-cell lung cancer during treat-14）Fujita K, et al. Development ofment with PD-1 inhibitor and chemotherapy. Respir

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Abstract

A case of lung cancer with exacerbated Mycobacterium avium
lung disease under pembrolizumab treatment
Taro Hirabayashi, Kei Sonehara, Shuhei Nozawa,Yuichi Ikuyama, Masamichi Komatsu and Masayuki Hanaoka

First Department of Internal Medicine, Shinshu University School of Medicine
A 74-year-old man with stage IVB lung adenocarcinoma received combination therapy of cytotoxic anti-cancer
agents and pembrolizumab as ﬁrst-line treatment.
had been identiﬁed in tracheal secretions acid-fast bacillus culture at the time of the lung cancer diagnosis. After two cycles of combination therapy
and 14 cycles of pembrolizumab, inﬁltration shadows in the lung showed disease exacerbation. The patient discontinued pembrolizumab and multiple antibiotic treatment forlung disease was administered. After 5months, the inﬁltration shadows improved, and the sputum acid-fast bacillus culture became negative. We report
the case because the association between immunotherapy and pulmonary nontuberculous mycobacteriosis remains unclear.