日呼吸誌●症8（2），2019

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例

メトトレキサート肺炎/関連リンパ増殖性疾患を同時発症した関節リウマチの 1 例
後町中村杏子ａ
澄江ａ

赤川志のぶａ益田新福蛇澤響太ａ

公彦ａ晶ｂ

要旨：関節リウマチで 4 年前よりメトトレキサート（MTX）治療中の 69 歳男性が発熱，息切れで入院．胸部CTでびまん性粟粒影と胸膜直下に散在する結節影，TBLBで肺胞腔内器質化と肉芽腫を認め，MTX肺炎と診断．耳下腺腫大，咽頭腫瘤あり，咽頭生検で EBER-1 陽性の大型細胞が混じるポリクローナルなリンパ球系細胞の浸潤を認め，リンパ増殖性疾患（LPD）を疑った．MTX中止のみで両病変とも改善した．異なる病態とされる MTX 肺炎と MTX-LPD の稀な同時発症例であり，発症機序の解明が待たれる．
キーワード：メトトレキサート肺炎，メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患，関節リウマチ

Methotrexate pneumonia, Methotrexate-associated lymphoproliferative disorder (MTX-LPD),
Rheumatoid arthritis (RA)緒言

葉酸代謝拮抗薬であるメトトレキサート（methotrexate：MTX）は関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）のドニゾロン（prednisolone），2.5 mg/日］で治療され，4年前に MTX（6 mg/週）が追加．49 歳で糖尿病．
家族歴：母親，姉が RA．
喫煙歴：10 本/日×15 年（20〜35 歳）．

基本的な標準薬である．その一方で，以前から MTX に入院時現症：身長168cm，体重57kg，血圧120/65mmHg，伴う薬剤性肺炎，感染症が知られており，最近ではリン

脈拍 98/min・整，体温 38.6℃，呼吸数 18 回/min，SpO2

パ増殖性疾患（lymphoproliferative disorders：LPD）の98％（1 L/分，経鼻酸素カニュラ使用）．右耳下腺が 15 mm報告が散見される．また RA 自体が間質性肺炎をはじめ大に腫大し，圧痛あり．右咽頭に腫瘤あり．表在リンパとしたさまざまな肺病変を呈しうるため，RA 患者にお節触知せず．胸部ではラ音・心雑音聴取せず．ばち指，ける肺疾患の鑑別はきわめて重要である．今回我々は，下肢浮腫，皮疹なし．

RA患者で MTX肺炎ならびにMTX関連 LPD（MTX-LPD）を同時発症した症例を経験したので報告する．

症例

患者：69 歳，男性．

入院時検査所見（表 1）：炎症反応亢進，腎障害，IgE上昇，好酸球の軽度増多，貧血，可溶性 IL-2 レセプター（sIL-2R）の高値を認めた．
胸部 CT（図 1）：両肺野にびまん性にランダムに分布する微細粟粒影を認め，一部はすりガラス影も混在して

主訴：発熱，息切れ．

いた．また両下肺の胸膜直下には径 10 mm前後の小結節

現病歴：3 ヶ月前から発熱，労作時息切れ，倦怠感を影が散在していた．

自覚していた．近医での胸部 CT でびまん性の微細粒状

入院後経過：腎障害や感染症の合併を考慮し，RA の影を指摘され，粟粒結核の疑いで当院結核病棟へ入院と病状が安定していることを確認したうえで，第 3 病日かなった．

ら MTXを中止した．ステロイドと MTXで長期治療中な既往歴：32 歳で RA に罹患し，ステロイド治療［プレことと画像所見から，当初は粟粒結核を最も疑ったが，各種検体で結核菌は塗抹陰性，T-SPOTも陰性であった．

連絡先：後町 杏子〒 204‒8585 東京都清瀬市竹丘 3‒1‒1ａ

独立行政法人国立病院機構東京病院呼吸器センターｂ

同 臨床検査科（E-mail: kyokogocho@yahoo.co.jp）（Received 19 Oct 2018/Accepted 29 Nov 2018）

胸部 X線陰影，倦怠感，炎症反応は改善傾向を示したが，発熱は持続していた．第 13 病日に右咽頭生検を施行した
ところ，びまん性に浸潤した小型リンパ球系細胞に混在したCD15，CD30陽性，Epstein-Barr virus-encoded RNA-1（EBER-1）染色で陽性の大型の異型細胞を認めた（図 2）．
MTX-LPD を疑ったが，小検体であり確定診断には至ら日呼吸誌

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表1血算WBC
EosLym
Mon
Neu
RBC
HbHt
Plt

5,700 /µL
9.8 ％10.2 ％
3.2 ％
76.8 ％
228×104 /µL
7.2 g/dL
22.9 ％
26.2×104 /µL

検尿蛋白糖
潜血（＋）
（−）
（−）

生化学
CRP
TP
Alb
BUN
Cre
T-bil
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTPCKFe
HbA1cNaK
Cl8（2），2019

入院時検査所見

免疫・その他
7 mg/dLIgG
6.4 g/dL
IgA
3.1 g/dL
IgM
40 mg/dL
IgE
2.4 mg/dL
抗 CCP 抗体
0.3 mg/dL
MPO-ANCA
44 U/L
PR3-ANCA
67 U/L抗 SS-A 抗体
249 U/L
抗 SS-B 抗体
KL-6735 U/L
174 U/L
SP-D
57 U/L
49 µg/dL
腫瘍マーカー
6.9 ％CEA
143 mmol/L
CYFRA
4.5 mmol/L
ProGRP
112 mmol/L
sIL-2R

992 mg/dL
203 mg/dL
34 mg/dL
588 IU/mL
25.3 U/mL（−）（−）
1.7 U/mL
18.5 U/mL
468 U/mL
146 ng/mL

感染症
T-SPOT
MAC 抗体β-D-グルカン
抗EB virus
EBv 抗 VCA IgG
IgM
IgA
EBv 抗 EBNA IgG抗体

（−）
（−）
（−）
（−）

160 倍
＜10 倍
＜10 倍
3.8 倍

6 ng/mL
5.3 ng/mL
86.3 pg/mL
2,980 U/mL

図2 右咽頭生検組織所見．小型リンパ球系細胞にEBER-1染色で陽性の大型細胞を認める（矢印）．

呼吸細気管支や肺動脈周辺に小型リンパ球や好酸球の著明な浸潤（図 3a）を認めたが，EBER-1 陽性細胞は確認できなかった．周囲には小型リンパ球や好酸球の浸潤を
図 1 胸部 CT所見．びまん性の微細粟粒影と，胸膜直下に小結節影を認める．

伴う胞隔炎と，肺胞腔内には器質化や多核巨細胞を伴う非乾酪性類上皮細胞性肉芽腫が散在（図 3b）しており，
MTX 肺炎と診断した．なお，胸膜直下の結節性病変は，生検鉗子が到達できず，組織を得られなかった．その後なかった．発熱と胸部陰影が残存することから第 15 病日は自然経過で解熱し，右耳下腺も縮小，微細粟粒影も改に気管支鏡検査を行った．左 B で施行した気管支肺胞善したことから，第 24 病日に退院した．MTX は中止の洗浄では，回収率 70％，細胞数は 18×104/mL，細胞分画ままで経過をみたところ，sIL-2R は正常化し，胸膜直下でリンパ球増多（65％），好酸球増多（11％）を認め，CD4/の結節影は消失し，半年以上経ても CT 上再燃がないこ

CD8 は 1.06，抗酸菌塗抹，培養検査は陰性だった．経気とから，本例は臨床的に MTX-LPD を同時合併していた管支肺生検（transbronchial lung biopsy：TBLB）では，と診断した．

5

MTX 肺炎と MTX-LPD を同時発症した RA の 1 例a125b

図 3 経気管支肺生検所見［hematoxylin-eosin（HE）染色］．（a）呼吸細気管支や肺動脈周辺に小型リンパ球や好酸球の浸潤を認める．（b）小型リンパ球や好酸球の浸潤を伴う胞隔炎と肺胞腔内にフィブリンや小型な器質化，多核巨細胞を伴った非乾酪性類上皮細胞性肉芽腫が散在している．

考察る10）が，本例のようなランダムに分布するびまん性の微細粟粒影を呈することは稀である．病理組織所見として

MTXは，2011 年の日本リウマチ学会の MTX診療ガイ

は，リンパ球・好酸球浸潤を伴った胞隔炎や肉芽腫，器ドラインにあるように RA における第一選択薬であり1），質化，肺胞上皮の腫大，びまん性肺胞障害とさまざま報

その使用頻度は年々増加している．しかしながら，MTX

告されている5）．治療や予後については，本例のように治療中には易感染性による感染症や MTX による薬剤性MTX 中止のみ，あるいはステロイドが奏効して改善す

肺炎（MTX 肺炎），MTX-LPD をきたし得ると指摘される症例から，重症化して死に至る場合もあり，さまざまている ．

である3）5）．本例は，画像は非典型例だったが，臨床経過1）

感染症としてはニューモシスチス肺炎，抗酸菌症，真や TBLB 所見は MTX 肺炎に矛盾しないと考えられた．

菌症が挙げられる1）．本例では当初，胸部 CT画像から粟MTX-LPDはおよそ 0.1％未満の頻度で生じるが 11），好粒結核が疑われたが，臨床検査で結核や他の感染症を裏発時期は特にないとされる12）．病因としては，MTXの免づける所見はなく，その後の経過からも否定された．

疫抑制による EBウイルス再活性化 13）や，RA自体によるMTX肺炎については，RA患者における発症頻度は 0.3

免疫異常が考慮されている14）． 病変部位は節外性が多〜7.5％とされており2），投与開始 6 ヶ月以内に約半数が発い．肺病変は比較的稀で，画像は腫瘤影，浸潤影を呈し，症するとの報告 3）もあるが，2 年以上でも 23.7％も認めら

病理組織は異型リンパ球が増殖した組織像を呈するもの

れたとの報告 もあり，発症時期はさまざまである．発とされており，びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫が大半症機序としては MTX による免疫アレルギー反応が考えを占めるが 15），稀に複雑な表現形を呈することもある．

られている ．発症の危険因子として，既存の間質性肺多くの症例は MTX 中止のみで軽快する10）11）．

4）

5）疾患，60 歳以上，糖尿病，低アルブミン血症，抗リウマチ薬の使用歴 ，男性

本例は，組織学的確定診断には至らなかったものの，が挙げられているが，本例では咽頭の EBER-1 陽性の大型異型細胞を混じるリンパ球系

高齢男性，糖尿病が合致していた．CT 画像は，浸潤影細胞の浸潤や，耳下腺腫大，胸膜直下の肺多発小結節影6）7）や網状影が代表的 で，特にニューモシスチス肺炎とのから MTX-LPD を強く疑った．また TBLB 検体で，呼吸鑑別は困難とされる9）．Arakawa らは，すりガラス影に細気管支や肺動脈周辺に小型リンパ球の著明な浸潤が認混じて小葉中心性の粒状影を呈した症例を報告していめられた．これらは，異型性に乏しく EBER-1 陽性細胞8）126

日呼吸誌は確認できなかったが，同時に合併していた胸膜直下の肺多発結節病変を考慮すると，MTX-LPD に関連する所見と考えられた．さらに sIL-2R 上昇も伴っていた．扁桃・咽頭腫大，肺多発結節影，sIL-2R 上昇は MTX 中止のみで改善しており，MTX-LPD を強く示唆するものと考えられた．
前述のごとく MTX 肺炎と MTX-LPD は病態が異なると考えられる．MTX は葉酸代謝経路阻害による液性・細胞性免疫低下，リンパ球増殖抑制，抗体産生抑制効果，アデノシン遊離増加による抗炎症作用が RA に対する作用として周知されているが，未だ不明な点もある16）．本
例ではびまん性肺病変の TBLB 組織で，MTX 肺炎所見と連続して MTX-LPD を想起させるような小型リンパ球の著明な浸潤性病変が認められていること，MTX 中止のみで肺炎，LPD ともに改善したことから，両疾患に共通する何らかの機序が働いた可能性があるのではないかと思われる．現在検索した限りでは両疾患の同時発症例の報告は見当たらないが，今後症例を積み重ねることができれば解明が進むものと思われる．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
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MTX 肺炎と MTX-LPD を同時発症した RA の 1 例

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Abstract

A case of methotrexate pneumonia with a micro-miliary pattern on chest computed tomography
and coexisting methotrexate-associated lymphoproliferative disorders
in a rheumatoid arthritis patienta

Kyoko Gocho a, Shinobu Akagawa a, Kimihiko Masuda a,
Sumie Nakamura a, Kyota Shinfuku a and Akira Hebisawa b

Department of Respiratory Diseases, National Hospital Organization Tokyo National Hospital
Department of Clinical Laboratory, National Hospital Organization Tokyo National Hospitalb

A 69-year-old male who had been treated with methotrexate (MXT) for 4 years due to rheumatoid arthritis(RA) was admitted to our hospital for dyspnea and fever. He had swelling of the parotid gland and pharyngeal

mass, and his chest CT showed diﬀuse ﬁne miliary shadows and subpleural nodular shadows. The ﬁnding of
granulomas and organization in the alveolar space revealed by transbronchial lung biopsy indicated a diagnosisof MTX pneumonia. Moreover, the ﬁnding of invasion of mixed polyclonal lymphoid cells and EBER-1-positive
large cells by pharyngeal biopsy suggested lymphoproliferative disorder (LPD). Both pulmonary and pharyngeal
lesions improved together only on MTX withdrawal. In this case, MTX pneumonia and MTX-LPD, which has
been considered to have a diﬀerent etiology developed simultaneously; further elucidation is required for themechanism of action of MTX.