日本臨床腫瘍薬学会雑誌
Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology

Vol.

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

372024 年 7 月

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.

Contents37

原 著

リツキシマブによるインフュージョンリアクション予防に対する前投薬の検討
黒田 章敬 1，原田 拓 2，福永 貴志 1

1

1 練馬光が丘病院薬剤室  2 練馬光が丘病院総合診療科

アベマシクリブ投与後の血清クレアチニン値と治療効果および副作用に関する後方視的検討
大橋 邦央 1，樋口 文子 2，筒井 佑紀 2，藤田 隼輔 3，安 武夫 4

6

1 独立行政法人国立病院機構九州医療センター薬剤部  2 独立行政法人国立病院機構九州がんセンター薬剤部  3 独立行政法人国立病院機構福岡東医療センター薬剤部  4 明治薬科大学薬学教育研究センター臨床薬学部門

保険薬局薬剤師によるテレフォンフォローアップが注射抗がん薬投与
患者の処方内容に及ぼす影響
中村 俊貴 1, 2，爲我井 一統 1，坂本 岳志 1

境 美智順 1，木村 雅彦 1，平山 武司 2, 3

16

1 あけぼのファーマシーグループあけぼの薬局  2 北里大学薬学部臨床薬学研究・教育センター  3 北里大学北里研究所病院薬剤部

症例報告

レゴラフェニブによる多形紅斑を生じた後に再投与を行った大腸癌患者の 2 症例廣岡 賢輔 1，草野 由記美 1，齋藤 博昭 2，清水 浩幸 123

1 鳥取赤十字病院薬剤部  2 鳥取赤十字病院外科

原 著

リツキシマブによるインフュージョン
リアクション予防に対する前投薬の検討
黒田章敬 1, †，原田 拓 2，福永貴志 1
Akinori Kuroda1, †, Taku Harada2, Takashi Hukunaga1

Consideration of Premedication for Prevention of Infusion Reactions
Caused by Rituximab
Abstract
In this single-center, retrospective, observational study, we investigated the efficacy of loratadine as a prophylactic
agent against infusion-related reactions (IRs) during rituximab (RTX) administration. The study involved patients who
were premedicated with diphenhydramine, d-chlorpheniramine maleate, or loratadine as an IR prophylactic agent prior
to their ﬁrst dose of RTX at Nerima Hikarigaoka Hospital between January 2017 and June 2022. We recorded the dataof patient-speciﬁc variables including age, sex, medical history, presence or absence of regular steroid administration,and IR incidence. We performed intergroup comparison of IR rates between patients receiving first-generation(diphenhydramine and d-chlorpheniramine maleate) and those receiving second-generation H1-receptor antagonists(speciﬁcally loratadine) for the prophylaxis of IR. In this single-center retrospective observational study, the incidence of
IR with loratadine showed a similar trend to that with ﬁrst-generation H1 receptor antagonist.
Key words
rituximab, infusion related reactions, loratadine, retrospective observational study, premedication
要旨和訳
リツキシマブ（RTX）投与時のインフュージョンリアクション（IR）予防薬としてのロラタジンの有効性を調査するために単施設後ろ向き観察研究を行った。2017 年 1 月から 2022 年 6 月に練馬光が丘病院で RTX 初回投与の IR 予防薬としてジフェンヒドラミン、d-クロルフェニラミン、ロラタジンが前投薬された患者を対象とした。患者因子として年齢、性別、病歴、ステロイド定時投与の有無、IR の発現頻度を調査した。前投薬で使用された第一世代 H1 受容体拮抗薬（ジフェン
ヒドラミン、d-クロルフェニラミン）と第二世代 H1 受容体拮抗薬ロラタジンの IR 発現割合を 2 群比較した。単施設後ろ向き観察研究において、RTX による IR の予防薬として第二世代 H1 受容体拮抗薬ロラタジンを前投薬した場合と、第一世代
H1 受容体拮抗薬を前投薬した場合の IR 発現割合は同様の傾向を示した。
キーワード

リツキシマブ，インフュージョンリアクション，ロラタジン，後ろ向き観察研究，前投薬緒言
リ ツ キ シ マ ブ（Rituximab: RTX）は 悪 性 リ ン
パ 腫 や 特 発 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病（Idiopathic〔受付：2023 年 8 月 3 日

thrombocytopenic purpura: ITP）
、ANCA 関 連 血 管炎に対して front line で頻用される薬だが、RTX 初回投与時におおよそ 80% の頻度でインフュージョ
ンリアクション（Infusion related reaction: IR）と呼受理：2024 年 4 月 26 日〕

12練馬光が丘病院薬剤室
Department of Pharmacy, Nerimahikarigaoka Hospital
練馬光が丘病院総合診療科
Department of General Medicine, Nerima Hikarigaoka Hospital†

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.371

ば れ る 副 作 用 が 発 現 す る 1）。IR の 症 状 は、 発 熱（66.7%）、頻脈（25.6%）、発疹（21.1%）、血圧下降（12.2%）と多岐にわたり、死亡に至った例も報告されている 2）。
RTX 投与による IR の予防薬として、一般的にRTX の国内臨床第 I 相試験 3）及び国内第 II 相試験 2）で使用された第一世代 H1 受容体拮抗薬のジフェン
ヒドラミンまたは d-クロルフェニラミンが使用されている。しかし、これらの第一世代 H1 受容体拮
抗薬は前立腺肥大や緑内障患者、自動車を運転する
患者への使用が難しいという欠点がある 4）。
益本ら 5）は、第一世代 H1 受容体拮抗薬と比べて抗コリン作用、中枢神経抑制作用が少ないとされる第二世代 H1 受容体拮抗薬のフェキソフェナジン
は IR 予防薬として有効であると報告している。くわえて、松井ら 6）はフェキソフェナジンより最高
血中濃度到達時間（Tmax）が早い第二世代 H1 受容体拮抗薬のベポタスチンの有効性について報告している。フェキソフェナジンとベポタスチンの 2 剤で IR 予防効果を比較した結果、ベポタスチンの IR予防効果が有意に高く、この効果の違いは両薬剤の Tmax の差によって生じている可能性が示唆された。
フェキソフェナジンと同様に第二世代 H1 受容体拮抗薬であるロラタジンは前立腺肥大、緑内障患者へ使用可能で眠気の注意が必要とされない薬剤である。また、ロラタジンの Tmax: 1.2±0.3 hr7）はフェキソフェナジンの Tmax: 2.2±0.8 hr8）より早く、ベ
ポタスチンの Tmax: 1.1±0.4 hr9）と同程度であり有効性が期待される。第二世代 H1 受容体拮抗薬ロラ
タジンを第一世代 H1 受容体拮抗薬と比べた場合のIR 予防効果は分かっていない。そこで我々は RTX投与時の IR 予防薬としてのロラタジンの有効性を調査するために単施設後ろ向き観察研究を行った。

方法
1. 対象患者および調査期間
2017 年 1 月から 2022 年 6 月に練馬光が丘病院でRTX 初回投与の IR 予防薬としてジフェンヒドラミ
ン、d-クロルフェニラミン、ロラタジンが前投薬された患者を対象とした。
RTX の前投薬である H1 受容体拮抗薬および解熱鎮痛薬は、RTX 投与 30 分前に投与した 10）。RTX の初回投与速度は、最初の 30 分は 50 mg/時で開始し、患者の状態を十分に観察しながら、その後 30 分毎に 50 mg/時ずつ上げて、最大 400 mg/時まで上げることができる、と添付文書通りに規定し投与した。
前投薬のステロイドは主治医の判断や経験により選択され、リンパ腫や膠原病などの現病に対してステ2

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.37

ロイドを朝食後に定時投与されている患者は、前投薬のステロイド投与者とした。
2. 評価項目
本研究は市中病院単施設による症例対象研究である。当院の病院情報管理システムを用いて対象患者の IR 発現割合を後方視的に調査した。患者因子として年齢、性別、病歴、併用薬、IR の発現頻度を調査した。
本研究における IR 発現とは、有害事象共通用語
基準 version 5.0 の Infusion related reaction Grade 1 以上と定義した。
前投薬で使用された第一世代 H1 受容体拮抗薬（ジフェンヒドラミン、d-クロルフェニラミン）と第二世代 H1 受容体拮抗薬ロラタジンの IR 発現割合を 2 群で比較した。
主要評価項目は、RTX 初回投与時の IR 発現割合とした。
3. 統計解析
先行文献でリンパ腫の患者において IR のリスクとして骨髄浸潤、sIL-2R≧2000 U/mL、Hb<正常下限（ 男 性：13 g/dL、女 性：12 g/dL）、LDH>2×正常上11, 12）。いずれもリン限（211 IU/L）が指摘されているパ腫の進行によって生じるものであり、それぞれに相関性があると考えられる。したがって解析にあたり、多重共線性をさけるため上記の 4 つのうちどれ
か 1 つ以上をみたす症例を Advanced lymphoma と定義した。H1 受容体拮抗薬の世代に加えて、IR の発現に関わると考えられる Advanced lymphoma およびステロイド投与の 2 項目に加えて性別の合計 4 項
目で単変量解析および、多重ロジスティック解析による多変量解析を行うこととした。このステロイド投与の項目はステロイドを前投薬もしくは定時投与された症例とした。統計解析は、EZR（Easy R）ソフトウェアを用いて行った 13）。検定はすべて両側で行い、P <0.05 を統計的に有意とした。
4. 倫理的配慮
本研究は人を対象とする医学系研究に関する倫理指針に従い、当院倫理委員会の承認を得て実施した。
（承認番号：22090805）

結果
1. 患者背景および IR 発現状況
対象患者は 58 名（男性：23 名、女性：35 名）であり、年齢の中央値（範囲）は 75（18–92）歳であった。その他患者背景や除外基準は、表 1 および図 1に示した。IR 発現に影響があると考えられる併用

表1

患者背景

図 1 適格患者および除外患者の内訳
2 群比較する H1 受容体拮抗薬の世代と IR 発現の予防因子と考えられるステロイドで振り分けした。

薬の投与患者の内訳は、アスピリン 1 名、ロキソプ
ロフェン 2 名、アセトアミノフェン 2 名、ファモチジン 2 名であった。前投薬の H1 受容体拮抗薬による眠気の発現は第一世代、第二世代ともに無かった。対象患者の IR 発現割合は 32.8%（19 名）であり、IR の重症度は Grade 1 が 9 名、Grade 2 が 10 名であった。第一世代 H1 受容体拮抗薬群と、第二世
代 H1 受容体拮抗薬群の 2 群で IR 発現割合を比較す
ると、第一世代 H1 受容体拮抗薬は 35.1%（ジフェンヒドラミン：11/28 名、d-クロルフェニラミン：
2/9 名、計 13/37 名）、第二世代 H1 受容体拮抗薬は28.6%（ロラタジン：6/21 名）であった。IR 発現割合を表 2 に示す。当院で RTX による IR の予防に用いられた第二世代 H1 受容体拮抗薬はロラタジン
のみであった。RTX の初回投与開始から IR の発現
時期は第一世代 H1 受容体拮抗薬で 0–30 分：1 名、31 – 60 分：3 名、61–90 分：2 名、91–120 分：3 名、
不 明：4 名、 中 央 値 1 時 間 30 分（30 分–2 時 間 ）であり、第二世代 H1 受容体拮抗薬で 0–30 分：1 名、31 – 60 分：1 名、61– 90 分：4 名、91– 120 分：0 名、
不 明：0 名、 中 央 値 1 時 間 22.5 分（30 分–1 時 間 30分）であった。
2. IR 発現の因子解析
性別（女性）、H1 受容体拮抗薬の世代、Advanced
lymphoma、ステロイドの使用、の 4 項目で単変量
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.373

表2表3IR 発現割合

IR 発現に影響を与える因子解析

解析および、多変量解析をおこなったところ表 3 の結果であり、第二世代 H1 受容体拮抗薬の使用は、単変量解析で OR: 0.74（95%CI: 0.24–2.31、P= 0.77）、
多 変 量 解 析 で OR: 0.89（95%CI: 0.26–3.03、P= 0.85）となった。よって、第二世代 H1 受容体拮抗薬であるロラタジンの使用は第一世代 H1 受容体拮抗薬と比べて RTX 投与における IR 発現の有意なリスク因子とはならなかった。

考察
第二世代 H1 受容体拮抗薬を RTX の前投薬とす
ることは第一世代 H1 受容体拮抗薬と比べて IR 発現の有意な因子とはならなかった。先行研究から第二世代 H1 受容体拮抗薬であるフェキソフェナジ
ンとベポタスチンは RTX 投与時の IR 予防薬として有効であると報告されており、フェキソフェナジンに比べてベポタスチンの IR 予防効果が有意に高く、この差はベポタスチンの Tmax が早いことによって生じている可能性が示唆されている。本研究で検討されたロラタジンはベポタスチンと同程度に Tmax
が早く、第二世代 H1 受容体拮抗薬の IR 予防効果
について先行研究と同様の傾向が示された。また、
谷内らは脳内 H1 受容体占有率が 20% 以下の薬剤を
非鎮静性 H1 受容体拮抗薬と報告 14）しており、ロラ
タジンとベポタスチンは両者とも脳内 H1 受容体占
有率が 20% 以下の非鎮静性 H1 受容体拮抗薬とされている。しかし、製造販売後の成人の眠気の発現状
況はロラタジンが 0.75% とベポタスチンの 1.3% に比べて低く 15, 16）、ベポタスチンと異なりロラタジン
は添付文書の重要な基本的注意に眠気の記載がな
い 7）ため、ベポタスチンに比べてロラタジンの有用性は高いと考えられる。本研究では女性の OR が高
く、性差が関与している可能性が考えられた 17）。しかし、性差と第一世代 H1 受容体拮抗薬には交互作用が無く、女性の OR が高くなった理由は不明で
4

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.37あった。
本研究は後ろ向き観察研究ではあるがロラタジ
ンと第一世代 H1 受容体拮抗薬の比較を対象とした初の研究である。ロラタジンは第一世代と比較して副作用のリスクが低く、自動車の運転を要する患者、緑内障がある患者や前立腺肥大がある患者では恩恵を受けられると考えられる。本研究では 4 つの限界がある。1 つ目は単施設の後ろ向き観察研究であることである。そのため外的妥当性の確保が困難であり、後ろ向きに収集しているため、選択バイア
スや情報バイアスの排除は困難である。2 つ目として IR 発現に関する要因として、リツキサン ® 注医
薬品添付文書 10）では、血液中に大量の腫瘍細胞がある（25,000/µL 以上）など腫瘍量の多い患者、脾腫を伴う患者、心機能、肺機能障害を有する患者において、IR の発現頻度が高く、かつ重篤化しやすいので注意すること、と記載されている。本研究では、進行期のリンパ腫に関しての調整は多変量解析で行ったが心機能、肺機能障害までの調整はできていない。3 つ目は併用薬の問題がある。本研究では、現病に対してステロイドが投与されている患者を一括りにステロイド投与患者と規定した。そのため、ステロイドの種類、用量、投与期間および投与タイミングに関する検討はできていない。また、IR発現に影響を与える可能性がある NSAIDs やアセト
アミノフェン、H2 受容体拮抗薬を定時投与している患者もおり、併用薬による IR の予防効果への影
響を完全に除外はできていない。
4 つ目はサンプルサイズの問題があり、本研究は単施設研究であったためサンプル数を多く確保出来ず、IR 発現数も少なかった。今後は多施設大規模研究を行うなどさらなる解析が必要と考えられる。

結論
単施設後ろ向き観察研究において、RTX による

IR の予防薬として第二世代 H1 受容体拮抗薬ロラタ
ジンを前投薬した場合と、第一世代 H1 受容体拮抗薬を前投薬した場合の IR 発現割合は同様の傾向を
示した。

利益相反
すべての著書は、開示すべき利益相反はない。
引用文献
1) Levin AS, et al.: Reactions to rituximab in an
outpatient infusion center: A 5-year review, JAllergy Clin Immunol Pract 2017; 5(1): 107–113.
2) Igarashi T, et al.: Factors affecting toxicity,
response and progression-free survival in relapsed
patients with indolent B-cell lymphoma and mantle
cell lymphoma treated with rituximab: A Japanesephase II study, Ann Oncol 2002; 13(6): 928–943.
3) Tobinai K, et al.: Feasibility and pharmacokinetic
study of a chimeric anti-CD20 monoclonal
antibody (IDEC-C2B8, rituximab) in relapsed B-cell
lymphoma. The IDEC-C2B8 Study Group, Ann
Oncol 1998; 9(5): 527–534.
4) Kay GG: The eﬀects of antihistamines on cognitionand performance, J Allergy Clin Immunol 2000;
105(6 Pt 2): 622–627.
5) 益本周治，他：リツキシマブ療法における抗アレルギー剤の世代交代，日本病院薬剤師会
雑誌 ，2010; 46(12): 1635–1638.
6) 松井頌明，他：フェキソフェナジンあるいはベポタスチンの前投薬によるリツキシマブ投
与時の infusion reaction 発現抑制効果，医療薬学 ，2019; 45(7): 396–403.

7) バイエル薬品株式会社，クラリチン ® 錠医薬品
添付文書，2020 年 8 月改訂：第 1 版
8) サノフィ株式会社，アレグラ ® 錠医薬品添付文書，2021 年 12 月改訂：第 1 版
9) 田辺三菱製薬株式会社，タリオン ® 錠医薬品添付文書，2022 年 10 月改訂：第 1 版
10) 中外製薬，リツキサン ® 注医薬品添付文書，
2022 年 6 月改訂：第 7 版
11) Tachi T, et al.: Risk factors for developing infusion
reaction after rituximab administration in patientswith B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, Pharmazie
2015; 70(10): 674–677.
12) Hong J, et al.: Bone marrow involvement ispredictive of infusion-related reaction duringrituximab administration in patients with B cell
lymphoma, Support Care Cancer 2013; 21(4): 1145–
1152.
13) Kanda Y: Investigation of the freely available easyto-use software EZR for medical statistics, Bone
Marrow Transplant 2013; 48(3): 452–458.
14) 谷内一彦，他：薬理作用から見た理想的な抗ヒスタミン薬治療，耳鼻咽喉科学会誌 ，2020;
123: 196–204.
15) バイエル薬品株式会社，クラリチン ® 錠医薬品
インタビューフォーム，2020 年 11 月改訂：第17 版
16) 田辺三菱製薬株式会社，タリオン ® 錠医薬品インタビューフォーム，2018 年 1 月改訂：第 13
版
17) Gamboa PM: The epidemiology of drug allergyrelated consultations in Spanish Allergology
services: Alergológica-2005, J Investig Allergol Clin
Immunol 2009; 19(Suppl 2): 45–50.

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.375

原 著

アベマシクリブ投与後の血清クレアチニン
値と治療効果および副作用に関する
後方視的検討大橋邦央 1, †，樋口文子 2，筒井佑紀 2，藤田隼輔 3，安 武夫 4
Kunio Oohashi1, †, Ayako Higuchi2, Yuki Tsutsui2, Shunsuke Fujita3, Takeo Yasu4

Retrospective Study of the Relationship between Increased Serum
Creatinine Level after Administration of Abemaciclib and Treatment
Efficacy and Side Effects
Abstract
Although abemaciclib inhibits renal tubular secretion of creatinine, clinical guidelines generally advise againstintervention when the serum creatinine (Scr) value increases by approximately 1.4 times from the baseline. In this study,
116 breast cancer patients treated with abemaciclib were divided into two groups (<1.4 times group and >1.4 times
group) based on the Scr increase rate at 4 weeks of administration. The study aimed to investigate the relationshipbetween patient background, eﬃcacy, and side eﬀects. The results revealed that pre-treatment renal function did notaffect the rate of Scr increase at week 4 of abemaciclib administration. In terms of treatment efficacy, the medianprogression-free survival was 463 days in the <1.4 times group and 309 days in the >1.4 times group, with nosigniﬁcant diﬀerence observed. Regarding side eﬀects, abemaciclib dose reduction or discontinuation by 4 or 8 weeks ofadministration was signiﬁcantly more common in the <1.4 times group. Additionally, severe bone marrow suppression
was more prevalent in the <1.4 times group, suggesting that the diﬀerence in the incidence of myelosuppression may
have inﬂuenced the disparity in dose reduction and drug discontinuation rates between the two groups.
Key words
abemaciclib, serum creatinine, breast cancer, bone marrow suppression, CDK4/6 inhibitor
要旨和訳
アベマシクリブはクレアチニンの尿細管分泌を阻害するが、アベマシクリブ投与後に血清クレアチニン（Scr）値が投与前の 1.4 倍まで上昇を認めたとしても、減量や休薬の対処が必要ないとされている。本研究ではアベマシクリブが投与された乳癌患者 116 名を対象に投与 4 週目の Scr 上昇率で 2 群（1.4 倍以下群、1.4 倍超群）に分け患者背景、効果および副作用との関連を調査した。その結果、投与 4 週目の Scr 上昇率にアベマシクリブ投与前の腎機能の影響は認められなかった。治
療効果では、無増悪生存期間中央値が 1.4 倍以下群 463 日、1.4 倍超群 309 日で差は認めなかった。また、副作用では、投与
4 週目または 8 週目までのアベマシクリブの減量・休薬は 1.4 倍以下群で有意に多く、1.4 倍以下群で重篤な骨髄抑制が多く認められた。骨髄抑制発生状況の違いが、両群の減量・休薬率の差に影響を及ぼした可能性が示唆された。
キーワード

アベマシクリブ，血清クレアチニン，乳がん，骨髄抑制，CDK4/6 阻害薬〔受付：2024 年 2 月 14 日

受理：2024 年 5 月 28 日〕

1
2
3
4

独立行政法人国立病院機構九州医療センター薬剤部
Department of Pharmacy, NHO Kyushu Medical Center
独立行政法人国立病院機構九州がんセンター薬剤部
Department of Pharmacy, NHO Kyushu Cancer Center
独立行政法人国立病院機構福岡東医療センター薬剤部
Department of Pharmacy, NHO Fukuokahigashi Medical Center
明治薬科大学薬学教育研究センター臨床薬学部門
Department of Medicinal Therapy Research, Pharmaceutical Education andResearch Center, Meiji Pharmaceutical University†

Corresponding author6

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.37

緒言
アベマシクリブは、サイクリン依存性キナーゼ（cyclin-dependent kinase）4 および 6 阻害剤であり、ホルモン受容体陽性かつヒト上皮細胞増殖因子受容 体 2 型（human epidermal growth factor receptor 2:
以下、HER2）陰性の進行性乳癌に対して、フルベ
ストラントまたは非ステロイド性アロマターゼ阻
害剤（アナストロゾールまたはレトロゾール）との併用で有効性および安全性が認められ 1, 2）、本邦において 2018 年 9 月に「ホルモン受容体（hormone
receptor）陽性かつ HER2 陰性の手術不能又は再発乳癌」の効能・効果で承認された。その後、再発高リ
スク乳癌における術後薬物療法の有効性及び安全性が示され 3）、2021 年 12 月に「ホルモン受容体陽性か
つ HER2 陰性で再発高リスクの乳癌における術後薬物療法」として効能・効果が追加された。
ア ベ マ シ ク リ ブ は、 ヒ ト 胎 児 腎 臓（humanembryonic kidney）細胞および健常成人を対象とした試験において、腎トランスポーターである有機カチ
オントランスポーター（organic cation transporter 2:
以下、OCT2）や多剤排出輸送体（multidrug and toxic
compound extrusion: 以下、MATE）である MATE1、
MATE2-K を阻害することで約 15〜40% の血清クレ
アチニン（serum creatinine: 以下、Scr）値上昇を引き起こしたが、これらはクレアチニン尿細管分泌の可逆的な阻害によるもので、血清シスタチン C 濃
度や腎障害の尿中バイオマーカーである好中球ゼ
ラチナーゼ結合性リポカリン（neutrophil gelatinaseassociated lipocalin）、kidney injury molecule1 に影響を与えないことが示されている 4）。また、臨床試験におけるアベマシクリブ投与中の Scr 値上昇の多
くは有害事象共通用語規準（Common Terminology
Criteria for Adverse Events: 以下、CTCAE）version 4.0
で grade 1 または grade 2 と軽度であり、アベマシ
クリブ投与終了後には速やかに改善することから可逆的であるとされ 1–3, 5）、アベマシクリブ投与中の血中尿素窒素およびシスタチン C の増加は観察されていない 5）。したがって、アベマシクリブ投与後に起こるベースラインから 1.4 倍程度までの Scr 値上
昇は必ずしも糸球体機能障害を示すものではないと考えられることから、通常は対処の必要がなく、
1.4 倍程度を超える Scr 値上昇が起こった場合は、
Scr 値以外の指標を用いて腎機能を評価することが推奨されている 4, 6）。
一方、腎機能障害の進行に伴い糸球体濾過によって排泄される血清クレアチニンの割合は減少
し、相対的に尿細管分泌によるクレアチニン排泄の割合が増加することが報告されており 7）、アベマシ
クリブ開始前の腎機能の程度に応じて、Scr 値上昇の程度に差がある可能性が考えられる。また、アベマシクリブによる Scr 値上昇がアベマシクリブの効
果や副作用に及ぼす影響についての報告は限られている。
そこで今回の研究では、実臨床下におけるアベ
マシクリブ投与後の Scr 値上昇の実態を明らかにし、対処の必要がないとされる基準であるベースラ
インから 1.4 倍を超える Scr 値上昇と、腎機能を含めた患者背景因子、治療効果および副作用との関連性について調査したので報告する。

方法
1. 対象患者2018 年 9 月〜2022 年 3 月において独立行政法人国立病院機構九州がんセンター（以下、当院）でアベ
マシクリブが投与されたホルモン受容体陽性かつHER2 陰性の手術不能又は再発乳癌患者を対象とした。なお、アベマシクリブ開始時の身長・体重が不明な患者、アベマシクリブ開始時または開始 4 週後の Scr 値が不明な患者、男性乳癌患者、他の病院でアベマシクリブが開始され治療途中から当院へ紹介となった患者は対象から除外した。
2. 調査項目
調査対象患者について、診療録を用いて後方視的に調査した。調査項目は、性別、年齢、身長、体重、殺細胞性抗がん剤治療歴（術前術後補助化学療法を含む）、既往歴、併用薬、血液検査所見（白
血球数、赤血球数、血小板数、血清クレアチニン
値、血清シスタチン C 値、血中尿素窒素値）、クレ
アチニンクリアランス（creatinine clearance: 以下、
Ccr）、アベマシクリブ服用状況（開始用量、減量・休薬・中止の有無）、アベマシクリブ開始後の副作
用、病勢進行の有無とした。Ccr は Scr 値を用いた
cockcroft-gault 式 8）を用いて算出した。また、既往歴については、糖尿病、高血圧、心疾患、慢性腎臓病（CKD : chronic kidney disease）の有無について調査した。併用薬については、腎機能に影響を与える可能性がある併用薬剤としてスルファメトキ
サゾールおよびトリメトプリム（sulfamethoxazole/
trimethoprim: 以下、ST）合剤および非ステロイド性
抗炎症薬（Non-Steroidal Anti-Inﬂammatory Drugs: 以
下、NSAIDs）併用の有無、さらに併用レジメンとしてフルベストラントまたはアロマターゼ阻害剤の有無を調査した。
3.

アベマシクリブ投与後の Scr 値上昇に関する評価
アベマシクリブ投与後の Scr 値上昇は投与 2 から
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.377

4 週後までに発生し、その後は定常状態になるとの報告がある 5, 9）。そこで、アベマシクリブ開始時と開始 4 週後の Scr 値の上昇率（以下、Scr 上昇率）が1.4 倍以下の群（以下、1.4 倍以下群）と 1.4 倍を超える群（以下、1.4 倍超群）の 2 群に分け、患者背景因子との関連性について比較検討を行った。腎機能障
害の進行に伴いクレアチニン尿細管分泌の割合が増加することが報告されていることから 7）、ベースラ
インの腎機能がアベマシクリブによるクレアチニン
尿細管分泌阻害に与える影響を確認するため、ベースラインの Scr 値とアベマシクリブ開始後の Scr 増加量の相関性を評価した。また、各群におけるアベ
マシクリブ開始時、開始 2、4、8 週目の Scr 値および血中尿素窒素値（以下、BUN 値）の推移を調査した。なお、患者個々のアベマシクリブ開始時 Scr 値
をベースラインとし、開始 4 週後の Scr 値までの変化率を Scr 上昇率、任意の地点までの Scr 値までの変化量を Scr 増加量として求めた。
4.

アベマシクリブ投与後の Scr 値上昇と服用状
況・副作用に関する評価
Scr 上昇率が 1.4 倍以下群と 1.4 倍超群でアベマシ
クリブ開始後の服用状況および副作用について比較検討を行った。アベマシクリブの副作用として下痢や好中球減少は発生率が高く減量の要因としても頻度が高い。消化器症状以外で頻度の高い副作用として倦怠感がある。発生時期としては、下痢が投与開始から 4 週間、好中球減少が投与開始から 8 週間
以内に多く認められる 1, 2）。したがって、服用状況
として、アベマシクリブの開始用量、開始 2 週目、
4 週目および 8 週目までの減量・休薬率、カットオ
フ日（2022 年 10 月 4 日）時点での服用継続率を調査
し、副作用としては倦怠感、下痢、骨髄抑制について調査した。副作用の重症度判定は CTCAE version
5.0 を参考に行い、開始後 8 週目までの最悪値として評価した。
5.

アベマシクリブ投与後の Scr 値上昇と治療効
果に関する評価
Scr 上 昇 率 が 1.4 倍 以 下 群 と 1.4 倍 超 群 で ア ベ マ
シクリブ投与後の治療効果に差があるか比較検討を行った。治療効果の評価には無増悪生存期間（progression free survival: PFS）を使用した。PFS は、
アベマシクリブ投与開始日から病勢増悪または死亡までの期間またはカットオフ日（2022 年 10 月 4 日）までの期間とした。なお、腫瘍縮小効果の判定はResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST）
version 1.1 に基づき、医師が進行（Progressive disease:PD）と評価した場合を病勢進行とした。

8

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.37

6. 統計解析
連続変数の比較には Mann–Whitney の U 検定を用い、カテゴリー変数の比較には Fisher の正確確率検定を用いた。服用継続率の比較は、アベマシク
リブ服用開始日からの観察期間が 1 年以上の症例を対象とした。アベマシクリブ開始 8 週目までの Scr
値および BUN 値の比較では解析対象から Scr 値または BUN 値の欠損のあるものを除外し、Friedman
検定を用いて 4 群比較を行った後 bonferroni 検定を用いて 2 群ずつ比較を行った。相関係数の検定はSpearman の順位相関係数を用いて行った。PFS は
一般化 Wilcoxon 検定により比較した。すべての解析において、p<0.05 を統計学的有意と判定した。
統計解析には EZR ver.1.55 を用いた。
7. 倫理的配慮
本研究は、「人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針」に従い実施し、当院倫理審査委員会の承認を得て実施した（交付番号 2022 -15）。

結果
1. 患者背景
対象期間に当院でアベマシクリブが投与されたホルモン受容体陽性かつ HER2 陰性の手術不能又は再発乳癌患者は 125 名であった。そのうち、アベマ
シクリブ開始時の身長・体重が不明な患者 1 名、アベマシクリブ開始時または開始 4 週目の Scr 値が不明な患者 2 名、男性乳癌患者 1 名、他の病院でアベ
マシクリブが開始され治療途中から当院へ紹介となった患者 5 名のあわせて 9 名を除いた 116 名を調査対象とした。調査対象 116 名の患者背景を表 1 に示す。Scr 上昇率 1.4 倍以下群は 81 名で Scr 上昇率
中 央 値（ 四 分 位 範 囲 ）は 1.23（1.11–1.34）、Scr 上 昇
率 1.4 倍超群は 35 名でアベマシクリブ開始 4 週後のScr 上昇率中央値（四分位範囲）は 1.52（1.45–1.59）
で あ り、1.4 倍 超 群 の Scr 上 昇 率 が 有 意 に 高 か った（p<0.05）。ま た、1.4 倍 以 下 群 の ア ベ マ シ ク リ
ブ開始 4 週後の Scr 増加量中央値（四分位範囲）は0.15（0.08–0.22）、1.4 倍 超 群 で は 0.30（0.27–0.38）であり 1.4 倍超群の Scr 増加量が有意に大きかった（p<0.05）。年齢、体重、アベマシクリブ開始時の血清クレアチニン値、Ccr、抗がん剤治療歴、既往歴（糖尿病、高血圧、心疾患、CKD）、併用レジメン、併用薬剤（ST 合剤、NSAIDs）に関して、両群間で差は認められなかった。ST 合剤を併用していた 3
名はいずれもニューモシスチス肺炎発症抑制目的での内服であり、Scr 上昇率 1.4 倍以下群の 2 名はそれ
ぞれ自己免疫性溶血性貧血、多発脳転移に対して、
Scr 上昇率 1.4 倍超群の 1 名は多発脳転移に対してプ表1

レドニゾロンを定期内服していた。また、調査対象
116 名のうち、アベマシクリブ開始 2 週後の Scr 値
測定がない 1 例を除いた 115 例において、開始 2 週
後の Scr 増加量についての比較を行った結果、Scr
増加量中央値（四分位範囲）は Scr 上昇率 1.4 倍以下
群（n= 81）では 0.19（0.14–0.27）、Scr 上昇率 1.4 倍超群（n= 34）では 0.27（0.22–0.35）であり 1.4 倍超群のScr 増加量が有意に大きかった（p<0.05）。
2.

アベマシクリブ開始時から 8 週目までの Scr
値および BUN 値の推移
アベマシクリブ開始 8 週目までの Scr 値およびBUN 値の推移を図 1 に示す。調査対象 116 名のうちアベマシクリブ開始から 2、4、8 週目の Scr 値または BUN 値が欠損していた 3 名を除いた 113 名で解析した。Scr 上昇率 1.4 倍以下群（80 名）の Scr 値は開始時と比べ 2 週目以降に有意に上昇したが、4 週目と 8 週目は 2 週目と比べ有意に低下していた。Scr
上昇率 1.4 倍超群（33 名）の Scr 値も 1.4 倍以下群と同様に 2 週目以降に有意に上昇したが、2 週目以降
は 8 週目まで低下することなく推移した。
（図 1-A）。
BUN 値については、Scr 上昇率 1.4 倍以下群では開始時と比べ 2 週目に上昇傾向であったが有意差は患者背景なく、その後 4 週目以降は開始時と同程度で推移した。Scr 上昇率 1.4 倍超群は 2、4 週目に有意に上昇したがその後 8 週目には開始時と同程度まで低下していた。
（図 1-B）。
3.

ベースラインの Scr 値とアベマシクリブ開始
後の Scr 増加量の相関性
調査対象 116 名における、ベースラインの Scr 値とアベマシクリブ開始 4 週後の Scr 増加量の相関図を図 2 に示す。全体および Scr 上昇率 1.4 倍以下群
では有意な相関を認めなかったが（図 2-A、B）、1.4
倍超群ではρ= 0.625（p<0.05）と有意な正の相関が認められた（図 2-C）
。また、アベマシクリブ開始 2
週目の Scr 値に欠損のある 1 例を除いた 115 例について、ベースラインの Scr 値とアベマシクリブ開始 2 週後の Scr 増加量を解析した結果、全体（115例 ）は 相 関 係 数ρ= 0.175（p= 0.061）、1.4 倍 以 下 群（81 例）はρ= 0.124（p= 0.269）、1.4 倍超群（34 例）は
ρ= 0.469（p<0.05）であり、開始 4 週後の結果と同様に開始 2 週後においても 1.4 倍超群で有意な正の相関が認められた。

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.379図 1 アベマシクリブ開始 8 週目までの Scr 値および BUN 値の推移**4 群比較 Friedman 検定、*2 群ずつの比較 bonferroni 検定、×平均値

解析対象 116 例から 0〜8 週の Scr 値または BUN 値が欠損している 3 例を除いた 113 例を解析

図2

ベースラインの Scr 値とアベマシクリブ開始 4 週後の Scr 増加量の相関図*Spearman の順位相関係数

4. アベマシクリブ服用状況
調査対象 116 名のアベマシクリブ処方状況および開始後の副作用をアベマシクリブ服用状況として
表 2 に示す。開始用量は両群間で有意差はなかった
が、Scr 上昇率 1.4 倍以下群で 1 名が肝機能障害のた10

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.37め 150 mg/日、2 名がそれぞれ前治療での骨髄抑制
遷延と高齢のため 100 mg/日で開始されていた。アベマシクリブ開始後における Scr 上昇率 1.4 倍以下群と Scr 上昇率 1.4 倍超群の減量・休薬はそれぞれ、
開始 2 週目では 23 名（28.4%）、6 名（17.1%）
、開始

表2

アベマシクリブ服用状況

4 週目では 46 名（56.8%）、12 名（34.3%）、開始 8 週目では 56 名（69.1%）、15 名（42.9%）であり、アベ
マシクリブ開始 4 週目または 8 週目までにアベマ
シクリブの減量・休薬を行った患者は Scr 上昇率
1.4 倍以下群が有意に多かった（それぞれ p= 0.04、
p= 0.01）。アベマシクリブ開始 2 週目、4 週目および 8 週目までの減量・休薬理由では両群ともに骨髄抑制と下痢が多かった。
アベマシクリブ開始 8 週目までの下痢、倦怠感、白血球減少、貧血、血小板減少の副作用に関して

両群間で有意差のあるものはなかったが、倦怠感、貧血、血小板減少では Scr 上昇率 1.4 倍以下群でのみ Grade3 以上の重篤な症状が発現していた。また、白血球減少では、Scr 上昇率 1.4 倍以下群で Grade 3が 13 名（16%）
、Scr 上昇率 1.4 倍超群で Grade 3 が 2名（5.7%）であり Scr 上昇率 1.4 倍以下群で多く発現する傾向にあった。
アベマシクリブ服用継続率を表 3 に示す。調査対
象 116 例から、アベマシクリブ服用開始日からの観察期間が 1 年未満の 18 例を除いた 98 例を解析した。
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.37

11

表3

図3

アベマシクリブの服薬継続率

腎障害のためアベマシクリブ休薬を行った 2 名の Scr 値および BUN 値の推移

服用継続期間が 1 年未満と 1 年以上の割合は両群間で有意差はなかった。
腎障害のためアベマシクリブ休薬を行った Scr
上 昇 率 1.4 倍 以 下 群 の 2 名 の Scr 値 お よ び BUN 値の推移を図 3 に示す。症例 1 は、年齢 80 歳、体重58.5 kg、Ccr 24.4 mL/min、併用レジメンはフルベス
トラント、併用薬剤として ST 合剤や NSAIDs の服
用はなかった。症例 2 は、年齢 66 歳、体重 42.6 kg、Ccr 58.1 mL/min、併用レジメンはレトロゾール、併用薬剤としてロキソプロフェンを服用していた。
2 症例とも、抗がん剤治療歴があり、慢性心不全・高血圧症に対して加療中で、症例 1 はアベマシクリ
ブ開始前に CKD stage4 であった。症例 1 は高齢のためアベマシクリブ 100 mg/日で開始され開始 2 週後に腎障害のため休薬となり、開始 4 週後に 50 mg/
日で再開となったが、腎障害増悪のためトレミフェ
ン単剤へレジメン変更となった。症例 2 はアベマ
シクリブ 300 mg/日で開始されたが、開始 2 週後にベースラインの 2 倍を超える Scr 値と BUN 値の上昇を認め、主治医によりアベマシクリブによる腎障害と判断され休薬となり、その後、病勢増悪のため
オラパリブレジメンに変更となった。アベマシクリ
ブ開始 8 週後までの主な副作用は、症例 1 は倦怠感
Grade 1、下痢 Grade 1、貧血 Grade 2、好中球減少
Grade 2、症例 2 は倦怠感 Grade 1、下痢 Grade 1、貧血 Grade 2 を認めた。
5. Scr 上昇率と PFS
両 群 に お け る PFS を 図 4 に 示 す。PFS 中 央 値
は、Scr 上 昇 率 1.4 倍 以 下 群 で 463 日（95% 信 頼 区
間 326–585）、Scr 上 昇 率 1.4 倍 超 群 で 309 日（95%信頼区間 186–395）であり、差は認められなかっ12

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.37た（p= 0.119）。

考察
本研究の調査対象 116 名のうち 35 名でアベマシ
クリブ開始 4 週後の Scr 上昇率が 1.4 倍を超え、その中央値は 1.52 倍であった。Scr 上昇率 1.4 倍超群
は 1.4 倍以下群と比べて、アベマシクリブ開始 4 週
後の Scr 増加量が有意に大きかったが、その他の患者背景に差はなかった（表 1）。アベマシクリブ開
始 4 週後の Scr 増加量は減量・休薬の影響もあると考えられるが、開始 2 週目は 4 週目と比べて両群間の減量・休薬率の差が小さく（表 2）、Scr 値上昇に対する影響が少ないと考えられる。開始 2 週後のScr 増加量が 4 週後と同様に 1.4 倍超群で有意に大きかったことから、1.4 倍超群は 1.4 倍以下群と比べて、アベマシクリブの Scr 尿細管分泌阻害効果をより強く受けている可能性がある。
アベマシクリブ開始 8 週目までの Scr 値の推移において、Scr 上昇率 1.4 倍以下群は開始 2 週目と比較し 4 週目以降に Scr 値が低下したのに比べて、1.4倍超群は開始 2 週目以降の Scr 値に変化は見られなかった（図 1-A）
。アベマシクリブの用量と Scr 値上昇の関連性について報告したものはないが、アベマ
シクリブによる OCT2、MATE1、MATE2-K に対する半数阻害濃度（50% inhibitory concentration: 以下、IC50）は低値であるため臨床用量で阻害されていると考えられており 4）、アベマシクリブの Scr 値上昇
に対する用量依存性は臨床上確認できない可能性がある。さらに、アベマシクリブによる Scr 値上昇は可逆的であり、アベマシクリブ投与終了後 30 日以図4

Scr 上昇率と無増悪生存期間* 一般化 Wilcoxon 検定

内のフォローアップ時点でベースライン付近程度にまで低下することが確認されている 5）。Scr 上昇
率 1.4 倍以下群はアベマシクリブ開始 4 週目および 8
週目での減量・休薬の割合が 1.4 倍超群と比較して有意に高く（表 2）、特に休薬後に Scr 値が低下することでアベマシクリブ開始 4 週目以降の Scr 値低下につながった可能性が考えられる。
アベマシクリブ開始 8 週目までの BUN 値の推移
では、Scr 値の推移と異なり、両群ともアベマシク
リブ開始 8 週目にかけてベースラインと同程度まで落ち着いていく傾向が見られた。アベマシクリブ開始後に Scr 上昇をきたした患者の多くは腎障害を発現していないと考えられるが、本研究では 2 名がアベマシクリブによる腎障害疑いで休薬を行っていた。2 名ともアベマシクリブ中止前には Scr 値の上昇に伴って BUN 値が上昇しており、Scr 値とともにBUN 値が継続的に上昇するケースでは、腎障害の発現に注意が必要と考えられた（図 3）。また、2 名とも開始 8 週目までの下痢症状は Grade 1 で、循環器疾患によりアンギオテンシン受容体拮抗薬を服用していること、開始時に中等度以上の腎機能障害があることから、下痢症状による脱水から腎前性腎不全をおこした可能性も否定できない。なお、本研究ではアベマシクリブ開始 8 週目までに血清シスタチ
ン C 値が測定された患者はおらず、血清シスタチ
ン C 値による腎障害の評価はできなかった。
両群のアベマシクリブ開始 8 週目までの副作用発生状況に差は認められなかったが、Scr 上昇率 1.4 倍以下群で Grade 3 の白血球減少が多い傾向にあり、
Grade 3 以上の貧血と血小板減少は Scr 上昇率 1.4 倍以下群でのみ発生していた（表 2）。両群とも減量・休薬理由として骨髄抑制が最も多く、骨髄抑制発生状況の違いが、両群の減量・休薬率の差に影響を及ぼした可能性が考えられる。本研究では、アベマシ
クリブ開始時の腎機能と骨髄抑制発現状況について
詳細な検討を行っていないが、末期腎不全の転移性乳がん患者に対するアベマシクリブの症例報告では、重篤な副作用の発生はなく、アベマシクリブは末期腎不全患者に対して安全に使用できる可能性が示されている 10）。
Maeda らは、ホルモン受容体陽性かつ HER2 陰性の手術不能又は再発乳癌患者 12 例を対象とした検討において、アベマシクリブの血中濃度が高いほど好中球数、血小板数の低下度が大きいと報告している 9）。本研究において、骨髄抑制の発生状況に違いが認められたことから、Scr 上昇率 1.4 倍以下群
は 1.4 倍超群よりもアベマシクリブの血中濃度が高値であったかもしれない。言い換えれば、アベマ
シクリブの血中濃度が高いほど Scr 増加量は小さい
が、骨髄抑制の発生率は高いことを示唆している。
さらに、Maeda らは、アベマシクリブ服用後の Scr
増加量とアベマシクリブ血中濃度、好中球および血小板減少率の相関性について、それぞれ r= −0.49（P= 0.11）、r= 0.35（P= 0.24）、r= 0.43（P= 0.16） と9）
報告しており 、有意ではないが、Scr 増加量が高
いほど、アベマシクリブ血中濃度は低く、好中球数と血小板数の減少の程度は小さいという結果であった。これらは本研究の結果を支持するものと考えら
れ、有意差が検出されなかったのは対象が 12 例と少なかったことが影響している可能性がある。また、アベマシクリブの活性代謝物である M2 およびM20 は、OCT2、MATE1、MATE2-K に 対 し て ア ベ
マシクリブ同様に IC50 が非常に低値と報告されている 4）。そのため、アベマシクリブによる Scr 尿細管分泌阻害効果は、アベマシクリブだけでなく、M2
および M20 の血中濃度を含めて評価することが必日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3713

要であると考えられる。
アベマシクリブの血中濃度推移は個人差が大きく 11）、P-glycoprotein や breast cancer resistance proteinの遺伝子多型が影響するとの報告もある 12）。本研究では、Scr 上昇率 1.4 倍以下群と 1.4 倍超群でアベマ
シクリブの血中濃度が異なる可能性があるが、本研究結果からはその原因についてはわからなかった。
腎機能障害の進行に伴いクレアチニン尿細管分
泌の割合が増加することが報告されているため 7）、
ベースラインの Scr 値とアベマシクリブ開始後のScr 増加量の相関性を評価した。ベースラインのScr 値とアベマシクリブ開始 4 週後の Scr 増加量については、全体および Scr 上昇率 1.4 倍以下群では有意な相関を認めなかったが、1.4 倍超群ではベースラインの Scr 値とアベマシクリブ開始 4 週後のScr 増加量に有意な正の相関を認め（図 2）、アベマ
シクリブ開始 2 週後の Scr 増加量も同様の結果を示した。したがって、Scr 上昇率 1.4 倍超群においては、ベースラインの腎機能が低いほど、アベマシク
リブの Scr 尿細管分泌阻害効果の影響をより強く受ける可能性がある。本研究結果から、Scr 上昇率 1.4
倍超群は 1.4 以下群よりアベマシクリブの Scr 尿細管分泌阻害効果を強く受けており、1.4 倍超群ではベースの腎機能に応じた阻害効果の差を、より検出しやすいのかもしれない。
Scr 上昇率と PFS の検討においては、両群に差はなかったが、Scr 上昇率 1.4 倍以下群と比べて 1.4 倍超群で PFS が短縮する傾向が見られた（図 4）。アベマシクリブの服用継続期間 1 年未満と 1 年以上の割合については両群間に差はなかったが、服用継続
期間 1 年未満は Scr 上昇率 1.4 倍以下群では 47.7%、
Scr 上昇率 1.4 倍超群では 60.6% であった（表 3）。乳癌を含むいくつかのがん腫において抗がん剤による重篤な骨髄抑制が全生存期間の延長と関連することが報告されており 13–15）、骨髄抑制は抗がん剤治療の重要な効果予測因子である可能性がある。腫瘍の化学療法感受性については、遺伝的要因や腫瘍内の薬
物濃度、薬物の代謝、腫瘍細胞の微小環境などが考えられているが 16）、骨髄抑制が生存期間の改善に寄与する詳細な機序については十分に解明されていな
い。Takada らは、アベマシクリブの最終投与量が300 mg/day と比べ 100 mg/day、200 mg/day では治療成功期間（time to treatment failure: TTF）が長く、支持療法を行いつつ骨髄抑制等の減量が必要な副作用に対して適切に対応することが TTF を延長させる
重要な要因であると報告している。なお、同報告における減量理由として最も頻度が高かったのは好中球減少であった 17）。アベマシクリブの血中濃度と好中球数および血小板数減少率は有意に相関することが報告されており 9）、アベマシクリブの血中濃度が TTF に影響を与える可能性がある。本研究では、
14

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.37

Scr 上昇率 1.4 倍以下群は、1.4 倍超群と比べ骨髄抑制を理由とした減量・休薬をアベマシクリブ開始早期より行っていることから 1.4 倍以下群は 1.4 倍超群
よりもアベマシクリブの血中濃度が高値であった可能性がある。本研究では、TTF の評価を行っておらず、また、アベマシクリブ治療における TTF とPFS の関連性もわかっていないが、アベマシクリブの血中濃度の差が両群の PFS に影響を与えたのかもしれない。
本研究の研究限界として、単施設での後方視的研究であること、観察期間におけるアベマシクリブの相対用量強度を詳細に検討できていないこと、ア
ベマシクリブおよびその活性代謝物の血中濃度を評
価できていないこと、患者背景因子の調整や交絡因子の検討を行っていないことがあげられ、本研究結果の解釈には注意を要する。今後、さらに症例を集積し研究を行うことで、アベマシクリブによる Scr
上昇率・増加量と、治療効果や副作用との関連性をより詳細に分析できる可能性がある。
本研究結果を踏まえ、臨床に携わる薬剤師としてアベマシクリブ開始後の副作用を評価し、医師と協働して適切な支持療法を行うとともに、特に骨髄抑制について適切な減量・休薬が行われているか積
極的に確認する必要があると考える。そのうえで、
開始 4 週目以降の Scr 上昇率が 1.4 倍を超えており、かつ重篤な骨髄抑制の発生がない患者については、
アベマシクリブに対し低感受性である可能性があり、その効果を注意深くモニタリングする必要があるかもしれない。また、本研究では 116 名中 2 名にアベマシクリブ服用中の腎障害が発生しており、ア
ベマシクリブ投与中は Scr 値の推移以外にも BUN
等の腎機能のマーカーに注意を払う必要がある。

利益相反全ての著者は、開示すべき利益相反はない。
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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3715原 著

保険薬局薬剤師によるテレフォンフォローアップが注射抗がん薬投与患者の処方内容に及ぼす影響中村俊貴 1, 2, †，爲我井一統 1，坂本岳志 1
境 美智順 1，木村雅彦 1，平山武司 2, 3
Toshiki Nakamura1, 2, †, Kazunori Tamegai1, Takeshi Sakamoto1
Michinori Sakai1, Masahiko Kimura1, Takeshi Hirayama2, 3

Effect of Telephone Follow-up by Pharmacists in Health Insurance
Pharmacy on the Prescription Contents of Patients Administered
Injectable Anticancer Drugs
Abstract
The impact of telephone follow-up (TFU) conducted by pharmacists at health insurance pharmacies on changes ofprescriptions for patients receiving injectable anticancer drugs remains unknown. The present study was conducted inpatients receiving injectable anticancer drugs, and the inﬂuence of TFU performed by pharmacists of a health insurance
pharmacy on the prescription contents at the next visit of these patients was investigated. The subjects of this study
were patients who were administered injectable anticancer drugs at the hospital and then visited Akebono Pharmacy
Medical Store to ﬁll a prescription of dexamethasone tablets for supportive care between August 1, 2021 and January
31, 2023. After performing propensity score matching, 100 patients comprising 25 patients in the TFU group and 75
patients in the non-TFU group were included in the analysis. The rate of prescription changes at the next visit and therate of reported adverse events were compared between the two groups. The rate of prescription changes (TFU groupvs. non-TFU group: 64.0% vs. 36.0%, p=0.02) and the rate of observed adverse events (96.0% vs. 54.7%, p<0.001)
were signiﬁcantly higher in the TFU group than in the non-TFU group. This study suggests that TFU conducted bypharmacists at a health insurance pharmacy inﬂuences prescription changes at the next visit and is useful for tracking
adverse events in patients receiving injectable anticancer drugs.
Key words
pharmacist of health insurance pharmacy, telephone follow-up, injectable anticancer drug, outpatient chemotherapy,
tracing report
要旨和訳
注射抗がん薬投与患者に対する保険薬局薬剤師のテレフォンフォローアップ（TFU）による処方変更への影響は不明である。今回、注射抗がん薬投与患者を対象に、保険薬局薬剤師の TFU が次回受診時の処方内容に及ぼす影響を検証した。
2021 年 8 月 1 日〜2023 年 1 月 31 日に病院で注射抗がん薬を投与された後、支持療法でデキサメタゾン錠を含む処方箋を
あけぼの薬局メディカル店（当薬局）に持参した患者を対象とした。傾向スコアマッチングを行い、100 例（TFU あり群 25
例、TFU なし群 75 例）について、次回受診時の処方変更割合および把握した有害事象の割合を比較した。処方変更および把握した有害事象の割合は、TFU あり群で有意に高かった（p=0.02, p<0.001）。保険薬局薬剤師の TFU は、注射抗がん薬投与患者の次回受診時の処方変更に影響するとともに、有害事象の把握に有用なことが示唆された。
キーワード

保険薬局薬剤師，テレフォンフォローアップ，注射抗がん薬，外来化学療法，トレーシングレポート〔受付：2024 年 3 月 1 日
1
2
3
†

16

受理：2024 年 5 月 30 日〕

あけぼのファーマシーグループあけぼの薬局
Akebono Pharmacy Group, Akebono Pharmacy
北里大学薬学部臨床薬学研究・教育センター
Division of Clinical Pharmacy (Laboratory of Pharmacy Practice and Science III)and Research and Education Center for Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, Kitasato University
北里大学北里研究所病院薬剤部
Department of Pharmacy, Kitasato University Kitasato Institute Hospital
Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.37

緒言
外来がん薬物療法における保険薬局薬剤師の職
能は、処方せんに記載された薬の調剤や服薬指導だ
けには留まらず、次回の診察時までの患者の状況をテレフォンフォローアップで確認し、医療機関へ情報提供する取り組みが求められている 1）。テレフォ
ンフォローアップに関連した報告は、経口抗がん薬を中心に散見されている 2–5）。保険薬局における注射抗がん剤投与患者に対する評価としては、2020
年度の診療報酬改定で特定薬剤管理指導加算 2 が認められた。ゆえに、注射抗がん薬投与患者に対する保険薬局薬剤師の職能を示す必要があると考えられるが、テレフォンフォローアップに関する報告は少ない。我々は、注射抗がん薬投与患者に対するテレフォンフォローアップを契機に行う医療機関への情報提供の有用性を処方提案前後の有害事象について評価し報告したが 6）、テレフォンフォローアップ有無による処方変更への影響は不明である。
あけぼのファーマシーグループあけぼの薬局メディカル店（以下、当薬局）では、同意が得られた
外来がん化学療法の患者に対して、次回の病院受診前までにテレフォンフォローアップを行っている。
当薬局では、経口注射抗がん薬の併用療法の他、注
射抗がん薬のみ投与された場合も対象としており、病院が作成する投与レジメンシールを確認すること
で、投与レジメンを把握している。
保険薬局薬剤師のテレフォンフォローアップによる次回の処方への影響を検証することは、外来がん治療における治療の質向上のために重要と考えられる。そこで今回、保険薬局薬剤師による注射抗がん薬投与患者へのテレフォンフォローアップが次回受診時の処方内容に及ぼす影響を検証した。

方法
1. 対象患者
2021 年 8 月 1 日から 2023 年 1 月 31 日の期間に病院で注射抗がん薬を投与された後、支持療法として
デキサメタゾン錠を含む処方箋を当薬局に持参した患者を対象とした。
2. テレフォンフォローアップの方法
服薬指導の際に、すべての対象患者に対して今後発現する可能性がある有害事象についてのテレフォ
ンフォローアップを案内し、了承が得られた患者に対してテレフォンフォローアップを行った。
テレフォンフォローアップは、日本医療薬学会
がん専門薬剤師、日本臨床腫瘍薬学会外来がん治療

専門薬剤師、日本臨床腫瘍薬学会外来がん治療認定
薬剤師、または、日本臨床腫瘍薬学会がん診療病院
連携研修修了薬剤師のいずれかの資格を有する薬剤師の専任（以下、保険薬局薬剤師）とした。
保険薬局薬剤師は、医療機関が発行し、おくすり
手帳に貼付された投与レジメンシールを確認し、次回受診日までに、服薬状況や有害事象についてテレフォンフォローアップ用紙を用いて確認した 6）。有害事象は、オープンクエスチョンで聴取し、有害事象共通用語規準（Common Terminology Criteria for
Adverse Events: CTCAE）version 5.0 で Grade 評価した。テレフォンフォローアップ用紙は、医師への服薬情報提供書（以下、トレーシングレポート）としても利用した。処方提案の有無に関わらず、提出したトレーシングレポートは、病院薬剤師を経て、電子カルテに PDF ファイルとして取り込まれた。処
方提案がある場合は、診察日に処方医へ紙媒体で提供するように病院と取り決めた。なお、Grade 3 以
上や緊急性を要する有害事象を確認した場合は、直ちに電話にて病院薬剤師、主治医へ報告し、対応を確認することとした。
3. 調査項目
年齢、性別、がん種、レジメン内容、有害事象内容、トレーシングレポートによる処方提案内容と処方内容を薬歴およびトレーシングレポートを用いて
調査した。
4.

テレフォンフォローアップ有無による有用性の比較
4-1. 処方変更割合の比較
次回受診日までの、テレフォンフォローアップを実施した群（TFU あり群）と実施しなかった群（TFU なし群）に群分けして、次回受診時の処方変更割合を検証した。処方変更の定義は、次回受診日に持参した処方箋における支持療法の追加または抗がん薬の減量とした。
4-2. 有害事象の把握割合の比較
TFU あり群と TFU なし群に群分けして、保険薬局薬剤師が把握した有害事象の割合を検証した。有害事象の確認は、TFU あり群では対面での服薬指導時およびテレフォンフォローアップ時、TFU な
し群では服薬指導時に実施した。
4-3. 有害事象の分析
TFU あり群と TFU なし群における有害事象の内訳を検証した。
4-4. 保険薬剤師の処方提案による処方変更への効果
TFU あり群における保険薬局薬剤師が把握した有害事象に対する、テレフォンフォローアップによる処方提案割合および次回受診時に処方提案内容が日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3717

受け入れられた割合を検証した。
5. 統計解析
統計解析にはソフトウェア EZR（version 1.54）7）を使用した。TFU あり群と TFU なし群について、
連続尺度データは Mann–Whitney の U 検定を、名義尺度はχ 2 検定または Fisher の正確確率検定をそれぞれ行い比較した。全てにおける 2 群間の比較において p<0.05 を有意差ありとした。
本研究では、2 群間の比較の際、傾向スコアマッ
チングを用いて観測可能な交絡因子を調整した。傾
向スコアマッチングは、基本的な患者背景である年
齢、性別、がん種、レジメンを用いた。傾向スコアに基づいて、three-to-one pair matching した。マッチ
ングのキャリパーは 20% に設定した。
6. 倫理的配慮
本調査は「人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針」に則り実施した。また、茨城県薬剤師会倫理審査委員会の承認を得て実施した（承認番号：202304）。

結果
1. 対象患者の背景
対象期間内に対応した患者数は 195 名であった。
次回以降来局なし 4 名、データ欠損 17 名を除外し、対象者は 174 名であった。
両 群 174 名 の 内 訳 は、TFU あ り 群 53 名、TFU
なし群 121 名で、性別、がん種、レジメンで有意差が認められ、患者背景の不均等を認めていた（Table 1）。年齢、性別、がん種、レジメンを調整因子として、傾向スコアマッチング後の患者背景を示す（Table 2）。マッチング後の両群 100 名の内訳は、TFU あ り 群 25 名、TFU な し 群 75 名 で、 年 齢、 性別、がん種、レジメンの患者背景に有意差は認められなかった。
2.

テレフォンフォローアップ有無による有用性の比較
2-1. 処方変更割合の比較
傾向スコアマッチング後のテレフォンフォロー
アップ有無による次回受診日の処方変更割合を示した（Fig. 1）。次回の受診時に処方変更ありとなった
割合は、TFU あり群で 64.0%（25 名中 16 名）、TFU
な し 群 で 36.0%（75 名 中 27 名 ）で あ り、TFU あ り
群での処方変更割合が有意に高かった（p= 0.02）（Fig. 1）。
2-2. 有害事象の把握割合の比較
傾向スコアマッチング後の、テレフォンフォ18

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.37

ローアップ有無による有害事象の把握割合を示した（Fig. 2）。有害事象の把握割合は、TFU あり群で96.0%（25 名 中 24 名 ）、TFU な し 群 で 54.7%（75 名
中 41 名）であり、TFU あり群での有害事象の把握割合が有意に高かった（p<0.001）（Fig. 2）。
2-3. 有害事象の分析
傾向スコアマッチング後の、TFU あり群と TFUなし群における、Grade 0 と Grade 1 以上の各有害事象の内訳を比較した（Table 3）。マッチング後では、各有害事象の内訳について有意差は認められなかった。しかし、疼痛（p= 0.122）、湿疹（p= 0.105）の Grade 1 以上を発現した症例の割合は、TFU あり
群、TFU なし群でそれぞれ、疼痛 24.0%、9.3%、湿疹 16.0%、5.3% であり、TFU あり群で高い傾向であった。また、不安、高血圧、下痢など TFU あり
群のみで認められた有害事象が複数あった。
2-4. 保険薬剤師の処方提案による処方変更への効果
傾向スコアマッチング前の TFU あり群における有害事象の発生人数および件数は、45 名 69 件であった。そのうち、次回受診時に対処が必要と保険薬局薬剤師が判断した有害事象 40 件について、
トレーシングレポートを用いて医師に処方提案を行った。40 件の処方提案のうち、次回の受診で処方提案内容が受け入れられた割合は 34 件（85.0%）であった。34 件のうち、支持療法薬の処方追加が24 件（70.6%）、抗がん薬の減量が 10 件（29.4%）であった。
テレフォンフォローアップ後の処方提案内容が受け入れられた症例の代表例を示した（Table 4）。
保険薬局薬剤師のテレフォンフォローアップにより、自宅での有害事象や支持療法の使用状況を聴取し、トレーシングレポートを用いて処方提案を行った。

考察
本研究により、保険薬局薬剤師によるテレフォ
ンフォローアップは、注射抗がん薬投与患者の次回受診時の処方内容の変更、すなわち支持療法の追加
または抗がん薬減量の割合が多く、患者個別の処方適正化に有用であることが示唆された。
今回、注射抗がん薬の投与患者を対象とし、テレフォンフォローアップの有無による次回受診時の処方変更への影響を検証した。その結果、TFU あり
群において、次回受診時の処方変更割合および把握した有害事象の割合が有意に高かった（p= 0.02,
p<0.001）。保険薬局からのトレーシングレポート提出による処方変更への影響については、経口抗がん薬注射抗がん薬の併用療法、注射抗がん薬のみ、経Table 1

マッチング前の患者背景

口抗がん薬のみを含めて検証した報告があるが、がん種が消化器がんに限定された報告 8）や、がん専門病院に限定された報告 9）である。保険薬局から病院に提出されるトレーシングレポートは、保険薬局薬剤師がテレフォンフォローアップで能動的に得た情報と、患者から受動的に得た情報の場合がある。保
険薬局薬剤師によるテレフォンフォローアップの有用性についての報告は少なく、我々は注射抗がん薬
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3719

Table 2

Fig. 1

マッチング後の患者背景

テレフォンフォローアップ有無による処方変更割
合の比較
有害事象が認められた患者のうち、次回受診時に処方変更ありとなった割合を示した。TFU あり群と TFU なし群について、χ 2 検定を行い比較した。
20

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Fig. 2

テレフォンフォローアップ有無による有害事象把握割合の比較
保険薬局における有害事象が認められた患者の割合を示した。TFU あり群と TFU なし群について、Fisher の正確確率検定を行い比較した。

投与患者を対象に、テレフォンフォローアップを契機に行うトレーシングレポートを用いた処方提案前後での有害事象について評価し報告した 6）。しかしながら、保険薬局薬剤師が対応する注射抗がん剤投与患者を対象として、テレフォンフォローアップを契機に行う医療機関への情報提供が及ぼす処方変更
Table 3

マッチング後のテレフォンフォローアップ有無
による各有害事象の内訳

Table 4への影響について検証した報告は、本研究が初である。
有害事象の把握割合および次回受診時の処方変更割合は、TFU あり群で有意に高かった。TFU あり群では、テレフォンフォローアップ実施日にも有害事象の確認を行うため、TFU なし群と比較して確認回数が多く、患者の報告漏れリスクが軽減すると考えられる。本研究におけるマッチング後のテレフォンフォローアップ時期［中央値（最小値–最大値）］は 8（6–16）日であった。したがって、注射抗がん薬投与後、数日経過した後の日常環境下での有害事象をテレフォンフォローアップで聴取し、トレーシングレポートを活用することで、医師に処方提案ができたと考えられる。また、病院の診療記録に記載がない内容の処方提案は、採択される割合が多いとの報告があり 10）、テレフォンフォローアップ
により自宅での有害事象を細やかに聴取し、トレー
シングレポートで医師と情報共有できたことにより、処方変更ありの割合が多かったと考えられる。
本研究では、マッチング後における TFU あり群と TFU なし群において、個別の有害事象の発現頻度に有意差が認められなかった（Table 3）。しかし、有意差は認められないものの、疼痛（p= 0.122）、湿疹（p= 0.105）の Grade 1 以上を発現した症例の割合
は、TFU あり群で高い傾向であった。また、有害事象の把握件数は、TFU あり群で有意に多かった（Fig. 2）
。テレフォンフォローアップは、外来患者

処方提案内容が受け入れられた症例の代表例

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3721

が集中する繁忙時間を避け、業務時間を有効利用して細やかな服薬支援ができるとの報告がある 3）。本研究では、服薬指導時よりも落ち着いた状況で、患者の希望時間帯に合わせてテレフォンフォローアッ
プを行った。保険薬局薬剤師と患者の相互に配慮した時間帯にテレフォンフォローアップを行うこと
で、詳細な聴取ができたことから TFU あり群で有害事象把握件数が多くなったと考えられる。テレフォンフォローアップは、保険薬局薬剤師の有害事
象把握の観点で有用と考えられる。各有害事象の内訳について有意差が認められなかったのは、症例数が少ないことが要因として考えられる。今後は症例数を増やして検討することで、詳細な知見を得ることができると考えられる。
本研究では、傾向スコアマッチング前の TFU あ
り群で有害事象を把握し行った処方提案のうち、処方提案内容が受け入れられた割合は 85% であった。
過去の報告での処方提案内容が受け入れられた割合
は 77〜85.0% とされており 4, 6, 9）、患者背景が異なる
ものの本研究結果と同程度であった。また、把握した有害事象の項目も既報と類似しており 6, 8）、有害事象モニタリング項目は妥当であったと考えられる。注射抗がん薬投与患者に対する保険薬局薬剤師のテレフォンフォローアップを契機に行う医療機関
への情報提供は、有害事象に応じた処方変更割合の増加、すなわち患者個別の処方適正化に有用と考えられる。
本研究では、保険薬局での臨床に即したデータを提供できたと考えられる。しかし、今回の検証で組み込めた共変量は、年齢、性別、がん種、レジメンに限られるため、別の交絡による影響を除外できていない点が本研究の限界として挙げられる。
今後は、保険薬局薬剤師によるテレフォンフォ
ローアップの有用性について、さらに手法の検討や医師の診察時間短縮などの診療側への影響についても評価していきたい。

結語
保険薬局薬剤師によるテレフォンフォローアッ
プは、注射抗がん薬投与患者の次回受診時の処方内容の変更、すなわち支持療法の追加または抗がん薬
減量の割合が多く、患者個別の処方適正化に有用であることが示唆された。

22

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.37

利益相反
本論文においてすべての著者は、開示すべき利益相反はない。
引用文献
1) 厚 生 労 働 省： 令 和 2 年 度 診 療 報 酬 改 定 の 概
要，2020 年 3 月，https://www.mhlw.go.jp/
content/12400000/000603942.pdf，2023 年 11 月 21
日参照．
2) 荒井玲美，他：服薬期間中のテレフォンフォ
ローアップに関する実態調査，診療と新薬 ，2021; 58: 133–140.
3) 吉留実慧子，他：保険薬局による電話連絡とトレーシングレポートを利用した経口抗がん剤服用外来患者に対する情報提供方法の確立，
医療薬学 ，2016; 42: 476–482.
4) 有田仁紀，他：外来がん化学療法における有害事象の共通用語基準に基づいたトレーシ
ングレポートの有用性，医療薬学 ，2021; 47:
649–658.
5) 手嶋無限，他：経口抗がん薬薬物治療におけるプロトコールに基づく有害事象管理の試み〜長崎大学病院と長崎県薬剤師会会員薬局の連携取り組み〜，医療薬学 ，2020; 46: 503–514.
6) 中村俊貴，他：注射抗がん薬投与患者に対する保険薬局薬剤師によるテレフォンフォロー
ア ッ プ の 効 果， 日 本 臨 床 腫 瘍 薬 学 会 雑 誌 ，2023; 33: 1–9.
7) Kanda Y: Investigation of the freely available easyto-use software EZR for medical statistics, Bone
Marrow Transplant 2013; 48(3): 452–458.
8) 香取祐介，他：外来がん化学療法連携充実加算に係るトレーシングレポートを用いた病薬連携の有用性の検討，日本病院薬剤師会雑誌 ，2022; 58: 1204–1211.
9) 井上将貴，他：連携充実加算算定開始に伴う薬局からフィードバックされる情報の変化の評価，日本臨床腫瘍薬学会雑誌 ，2023; 31: 1–9.
10) 徳丸隼平，他：外来がん化学療法において地域保険薬局からフィードバックされる情報の有用性の評価，癌と化学療法 ，2019; 46: 1747–
1752.

症例報告

レゴラフェニブによる多形紅斑を生じた後に再投与を行った
大腸癌患者の 2 症例
廣岡賢輔 1, †，草野由記美 1，齋藤博昭 2，清水浩幸 1
Kensuke Hirooka1, †, Yukimi Kusano1, Hiroaki Saito2, Hiroyuki Shimizu1

Regorafenib Readministration in Two Patients with Colorectal
Cancer after Regorafenib-induced Erythema Multiforme
Abstract
Regorafenib, a multikinase inhibitor, is the recommended treatment after the third-line therapy for patients withcolorectal cancer. Herein, we report two patients who presented to our clinic with a fever exceeding 38°C and skin rash,mainly on the extremities and abdomen, 14 days after starting regorafenib treatment. A dermatologist diagnosed thepatients with erythema multiforme and administered prednisolone, which rapidly reduced the fever and skin rash. After
discussing about regorafenib re-administration with the attending physician based on the references, both patients
received regorafenib administration with 10 mg of prednisolone. Case 1 tested negative for the drug-induced lymphocyte
stimulation test. In case 2, the regorafenib dosage was increased to 120 mg after the second course so that the patient
could continue treatment. Although prednisolone dosage was reduced to 5 mg when regorafenib was restarted afterradiotherapy for lung metastases, there was no ﬂare-up of the skin rash. Thus, regorafenib can be readministered withsteroids; however, careful decision-making with complete explanation and consent is necessary.
Key words
regorafenib, erythema multiforme, steroid, drug lymphocyte stimulation test (DLST)
要旨和訳
マルチキナーゼ阻害剤であるレゴラフェニブは大腸癌の患者に対して 3 次治療以降に推奨されている治療薬である。今回レゴラフェニブの投与を開始して 14 日目に 38 度を超す発熱と四肢、腹部を中心とした皮疹を生じて受診となった 2 症例を経験した。皮膚科専門医より多形紅斑と診断され、プレドニゾロン投与を行い、速やかに発熱と皮疹は軽減した。症例 1では薬剤リンパ球刺激試験は陰性であった。参考文献をもとに主治医とレゴラフェニブ再投与を協議した後、プレドニゾ
ロン 10 mg を併用してレゴラフェニブの再投与を行った。症例 2 は 2 コース目よりレゴラフェニブを 120 mg へ増量し治療継続ができた。さらに肺転移への放射線治療後のレゴラフェニブ再開時にプレドニゾロンを 5 mg へ減量したが、皮疹の再燃はなかった。レゴラフェニブ再投与はステロイド併用下で可能であったが、十分な説明と同意のもと慎重な判断が必要であると考えられる。
キーワード

レゴラフェニブ，多形紅斑，ステロイド，薬剤リンパ球刺激試験（DLST）〔受付：2023 年 9 月 11 日

受理：2024 年 4 月 17 日〕

1
2

鳥取赤十字病院薬剤部
鳥取赤十字病院外科†

Corresponding author

Department of Pharmacy, Tottori Red Cross Hospital
Department of Surgery, Tottori Red Cross Hospital

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3723

緒言
レゴラフェニブは経口のマルチキナーゼ阻害剤であり、標準治療抵抗性となった切除不能進行・再発大腸癌に対する第 III 相試験（CORRECT 試験）の結果をもって 2013 年 3 月に保険承認を受けた 1）。大腸癌治療ガイドライン 2022 年版では 3 次治療以降に用いることが記載されている 2）。
レゴラフェニブ投与による副作用で最も頻度の高いものは手足症候群などの皮膚障害である。
CORRECT 試験でスティーヴンス・ジョンソン症
候 群（Stevens-Johnson syndrome: SJS）
、市販後の副作用報告で中毒性表皮壊死融解症（Toxic epidermal
necrolysis: TEN）の重篤な皮膚障害も報告されている。また、皮膚障害のうち多形紅斑を発症し治療継続が困難になる症例があるが、レゴラフェニブによる多形紅斑について詳細な経過を示した報告は少ない。
今回レゴラフェニブ投与後に多形紅斑を発症し中止した後、ステロイド全身投与下にレゴラフェニ
ブを再投与した 2 症例を経験したので報告する。

症例 1
患者：40 歳代 女性
主訴：発熱、倦怠感、全身の紅斑
既往歴：I 型糖尿病
家族歴：特記すべき事項なし
現病歴：20XX-3 年 3 月 S 状結腸癌によるイレウスのため横行結腸人工肛門が造設された。この時点で多発肝転移、リンパ節転移、膀胱浸潤が認められた。
20XX-3 年 4 月〜 FOLFOX4 を 開 始 し、2 コ ー ス
目からベバシズマブ（bevacizumab: BV）を併用し、6コース施行後に S 状結腸切除と横行結腸人工肛門閉鎖が行われた。
20XX-3 年 8 月〜 末梢神経障害 Grade 2 を認め、オキサリプラチンは中止された。14 コース施行後に肝転移を認め病勢進行（progression disease: PD）となった。
20XX-2 年 5 月〜 FOLFIRI+ラムシルマブ（ramucirumab: RAM）が開始され、19 コース施行後に PDとなった。
20XX-1 年 4 月〜 パニツムマブ+イリノテカンが開始され、6 コース施行後に低 Mg 血症 Grade 3 と低 Ca 血症 Grade 3 を認め中止された。
20XX-1 年 8 月〜 トリフルリジン／チピラシルが開始され、2 コース施行後に PD となった。
20XX-1 年 11 月〜 セツキシマブ+イリノテカン
24

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.37が開始され、4 コース施行後に PD となった。
20XX 年 1 月〜 レゴラフェニブ 120 mg が開始された。
本患者は院外処方であったが、独居で副作用の不安もあったことから当院の担当薬剤師が電話による服薬フォローアップを行った。レゴラフェニブ投
与 6 日目の体調確認では、手足症候群 Grade 1 以外に目立った症状はなかった。レゴラフェニブ投与
14 日目に、38.6 度の発熱、四肢と腹部を中心とした皮疹出現のため入院となった。入院中の薬歴と経過を図 1 に示す。
入院後の経過入院後からレゴラフェニブは中止となり、血液培養を 2 セット採取された。day 15 では 39.6 度の発熱で CV ポートが抜去され、カテーテル先端培養を実施してセフメタゾールが開始された。その後も発熱は続き、day 16 に皮膚科受診し多形紅斑 Grade
2 と診断された。粘膜病変は認められなかったが高熱が続いたため、プレドニゾロン 30 mg（0.5 mg/kg）が開始された。プレドニゾロン投与開始翌日に解熱し、体幹部、両上肢、下肢の紅斑は、3 日後にほぼ改善した。その後プレドニゾロンは 1 週間ずつ減量（30 mg ⇒ 20 mg ⇒ 10 mg ⇒ 5 mg）され、皮膚症状は再燃しなかった。day 16 と day 17、day 20 の皮膚所見を図 2 に示す。
血液培養 2 セット、カテーテル先端培養はすべて陰性であった。皮膚症状は改善したが、day 21 に発熱を生じ、アセトアミノフェン、セフメタゾールが使用された。day 27 以降に発熱はなく、day 30 に退院した。
day 27 にレゴラフェニブの薬剤リンパ球刺激試験（drug induced lymphocyte stimulation test: DLST）が行われ、最大 S.I= 117% で陰性を示した。
その後、患者の同意を得た上で mFOLFOX6+BVが再導入された。6 コース施行後に肝転移増大を認めた。
患者は若年であり、治療継続を強く希望したた
め主治医とレゴラフェニブの再投与が可能か検討した。
患者へレゴラフェニブによる多形紅斑のリスクを十分に説明し同意を得たことから、ステロイド
全身投与を併用してレゴラフェニブが再投与された。予防的に、プレドニゾロン 10 mg をレゴラフェ
ニブ投与 7 日前からの投与とし、レゴラフェニブは80 mg に減量して投与された。レゴラフェニブ投与後に皮膚症状は出現しなかったが、全身状態の悪化
で 12 日後に内服困難となり、投与中止の 23 日後に永眠された。

図 1 各薬剤の投与推移と発熱経過（症例 1）
CMZ: セフメタゾール、PSL: プレドニゾロン

図 2 入院後の皮膚所見（症例 1）
day 16 では腕全体に紅斑を認め、ステロイド開始した。ステロイド開始翌日（day 17）に紅斑は改善傾向となり、day 20 にはほぼ改善した。下肢は米粒程度の紅斑が散在していたが、day 17 には改善傾向となった。

症例 2
患者：70 歳代 女性
主訴：発熱、全身の発疹
既往歴：なし家族歴：特記すべき事項なし
現病歴：20XX-8 年 12 月 腹腔鏡補助下 S 状結腸切除が実施された。その後、右肺中葉の結節の増大に対して右中葉部分切除が実施され、病理組織診断
は S 状結腸癌の肺転移であった。20XX-3 年 7 月に
右中葉の切除断端の再発が指摘されたが、切除は困難であった。
20XX-3 年 9 月〜 FOLFOX4+BV が 開 始 さ れ た。
8 コース施行時のオキサリプラチン投与中に胸部不快感の訴えがあり、オキサリプラチンを中止して治日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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療継続された。
20XX-2 年 12 月〜 FOLFIRI+RAM が開始され、6コース施行後に PD となった。
20XX-1 年 6 月〜 トリフルリジン／チピラシルが開始され、7 コース施行後に PD となった。
20XX 年 3 月〜 レゴラフェニブ 120 mg が開始された。
レゴラフェニブ投与 14 日目に、38.5 度の発熱と腹部を中心とした皮疹出現のため入院となった。入
院中の薬歴と経過を図 3 に示す。

図3

入院後の経過レゴラフェニブ中止後より解熱傾向となったが、皮膚症状は改善しなかった。day 16 に皮膚科受診し、多形紅斑 Grade 2 と診断され、プレドニゾ
ロン 25 mg（0.7 mg/kg）が開始された。プレドニゾ
ロン投与開始翌日に解熱し、体幹部と両上肢紅斑は改善した。day 15 と day 16、day 17 の皮膚所見を図 4 に示す。プレドニゾロンは 4–5 日間隔で減量（25 mg ⇒ 20 mg ⇒ 15 mg）され、day 24 に退院となった。退院後にプレドニゾロンは 4 日間隔で 5 mg
ずつ減量されたが、皮膚症状は再燃しなかった。

各薬剤の投与推移と発熱経過（症例 2）
PSL: プレドニゾロン

図 4 入院後の皮膚所見（症例 2）
day 15 では腹部、背部の広範囲に紅斑を認め、day 16 にステロイド開始した。ステロイド開始翌日（day 17）に紅斑はほぼ改善した。
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20XX 年 5 月 mFOLFOX6+BV が開始された。11
コース施行時のオキサリプラチン投与 1 時間後に胸部不快感と喘鳴が出現し、オキサリプラチンは中止された。さらに 11 コース施行後に肺転移が増大しPD となった。
症例 1 と同様に、レゴラフェニブの再投与が可能
か主治医と協議した。患者へレゴラフェニブによる多形紅斑のリスクを十分に説明し同意を得て、ス
テロイド全身投与を併用してレゴラフェニブが再投与された。予防的に、プレドニゾロン 10 mg をレゴ
ラフェニブ投与 7 日前からの投与とし、レゴラフェ
ニブは 80 mg に減量して投与された。day 8 に血圧上昇を認め、カンデサルタンが 4 mg から 8 mg へ増量され、アムロジピン 5 mg が追加された。レゴラ
フェニブの再投与 1 コース目に皮膚症状は出現せず、2 コース目よりレゴラフェニブは 120 mg へ増量された。2 コース実施後、肺転移の大きさは変化な
いが、腫瘍内部に空洞が出現し、治療効果ありと判断された。5 コース実施後に肺転移が増大し PD となった。
患者の治療継続希望があり、レゴラフェニブを中止して右肺部分切除後の断端再発部位に放射線治療が開始された。放射線治療後の CT 評価で右肺部分切除後の断端再発部位は縮小したが、右肺底部と右鎖骨上窩のリンパ節は増大した。患者と治療内容について相談し、レゴラフェニブ 80 mg が再開された。再開時はプレドニゾロン 5 mg が併用された。
2 コース実施後に多発肺転移は一部増大し、多発リンパ節転移は軽度に縮小して治療が継続された。

考察
症例 1 はレゴラフェニブを投与開始してから 14
日目に、発熱と共に両上肢、両下肢、腹部、背部を中心に多形紅斑を発症した。レゴラフェニブは 14
表1日目から中止されたが、発熱と皮膚症状は改善せず、プレドニゾロンの投与後に発熱と皮膚症状は改善した。症例 2 も症例 1 と同様の経過で、プレドニ
ゾロンが投与されて皮膚症状は改善した。
レゴラフェニブの皮膚障害には頻度の高い手足症候群の他に、紅斑、脱毛、掻痒、剥脱性皮膚炎、
SJS、多形紅斑などが報告されている 3）。CORRECT
試 験 に お け る 多 形 紅 斑 の 報 告 は 全 Grade で 4 例（0.8%）、Grade 3 は 3 例（0.6%）である。また、市販後の副作用集積（2013 年 3 月 25 日から 2017 年 6 月
27 日）では多形紅斑 86 例、SJS25 例が報告されている。体幹・四肢を主体に境界明瞭、類円形の紅斑を生じた場合に多形紅斑を疑い、高熱粘膜症状などを伴う場合には SJS、さらに広範囲の皮膚びらんを伴う場合には TEN への進展を考える必要がある。また、多形紅斑の出現時期については、医学中央雑誌検索による原著論文の報告（会議録除く）では、自験例を合わせると 4 例の報告があり、全例で投与
開始後 2 週間以内であった 4–6）。そのため、レゴラ
フェニブ開始 1 コース目は多形紅斑の出現に注意が必要である。レゴラフェニブ開始前の服薬指導の際や、開始後の電話による服薬フォローアップの時に多形紅斑を疑うような皮膚症状が現れた場合は、患者へ内服の中止と医療機関受診をするよう指導するのがよいと考えられる。
多形紅斑の原因には薬剤以外にマイコプラズマやヘルペスウイルスなどの感染症が知られている。
しかしながら、本症例では、皮膚科専門医による問診と皮膚所見から感染症の可能性は低く、薬剤性が疑われる診断であった。
薬剤による有害事象の関連性を評価する Naranjo
有害事象因果関係判定スケールは 6 点で（表 1）、被疑薬の可能性ありと考えられた 7, 8）。
一方で症例 1 は DLST を実施して陰性であった。
DLST の陽性率は約 40% と報告されている 9, 10）。また、DLST の測定方法は生体内での代謝経路を経な

Naranjo 有害事象因果関係判定スケールによる点数評価

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い事から、元来代謝産物に対するアレルギーの場合は陽性とならない。レゴラフェニブは薬物代謝酵素であるチトクロム P-450（CYP）で代謝される薬物であり、代謝産物が原因の可能性も否定できない。症例 2 では DLST は未実施であり、DLST との関連は不明である。
DLST とレゴラフェニブ再投与の関連について
は、DLST が陰性であった 2 例でレゴラフェニブの再投与はされていなかった 6, 11）。そのため、DLSTの結果が陰性の場合にレゴラフェニブの再投与が可能かどうか判断は困難である。
レゴラフェニブによる多形紅斑を生じて再投与を行った報告は 1 報ある 12）。報告によると、レゴラ
フェニブを再投与する際にステロイドを併用し、レ
ゴラフェニブを 80 mg から徐々に漸増する方法では発疹は生じず、160 mg まで増量が可能であった。
その他、レゴラフェニブとほぼ同じ構造式を有する
ソラフェニブでも多形紅斑を生じた後に再投与した症例が報告されている 13–15）。これらの報告では、多形紅斑が治癒してからソラフェニブを半量で再開している。そのうち 1 例は皮疹の再出現はなく、2 例は皮疹が出現した。また、ソラフェニブによる腫瘍崩壊症候群と多形紅斑の出現後に減感作療法を行った症例報告がある 16）。この 4 例はいずれもステロイドを併用していない。
ソラフェニブ再投与時にステロイドを併用した
2 症例では、ソラフェニブ開始時からプレドニゾロ
ン 20 mg を内服していた 17）。この報告では、その後プレドニゾロンを減量しており、1 例はプレドニゾ
ロンの中止が可能であった。多形紅斑出現後のレ
ゴラフェニブ再投与は、減量投与や減感作療法の確立がまだなされていないが、ステロイドを併用して可能な場合があると考えられた。今回の 2 症例はTashiro らの報告を参考に、プレドニゾロン 10 mg
をレゴラフェニブ開始 7 日前からの投与とし、レゴラフェニブは 80 mg で開始された 12）。その結果、多形紅斑を含む皮膚症状の出現はなかった。症例 1
は、レゴラフェニブの投与ができたのは 12 日間と短期間であったため、長期的な投与やレゴラフェニ
ブ増量時の皮膚症状の評価には繋がらなかった。症例 2 は、2 コース目からレゴラフェニブが 120 mg に増量され、5 ヵ月間継続した。さらに、放射線治療
後のレゴラフェニブ再投与では、プレドニゾロンは5 mg に減量されたが皮疹の出現はなかった。
今回の 2 症例は 3 次治療以降で治療選択肢が限られていたため、レゴラフェニブ再投与について主治医と協議を行った。レゴラフェニブの多形紅斑が治癒した後の再投与に関して、参考文献をもとに主治医へ情報提供を行うことで治療に貢献できると考えられる。
今後、症例を蓄積させていくことにより、レゴラ
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フェニブによる多形紅斑発症のリスクとなりうる要因の解析にも繋げていきたいと考える。

結語
今回、引用文献をもとに主治医と協議を行い、ス
テロイドを併用してレゴラフェニブを再投与できた2 症例を経験した。そのうち 1 例は、5 ヵ月間一定の治療効果が得られた。ただし、多形紅斑出現後のレゴラフェニブ再投与には、十分な説明と同意のもと慎重な判断が必要であると考えられる。

倫理的配慮
症例報告のため倫理委員会の審議対象ではない。

利益相反
本論文すべての著者は、開示すべき利益相反はない。
引用文献
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