日本臨床腫瘍薬学会雑誌
Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology

11

Vol.

2019 年 7 月

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

臨床-表紙_表4_2019版 Vol.11-CS5.indd 1

19/08/01 13:30

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.

Contents

11

症例報告

Gemcitabine・nab-paclitaxel 併用療法中に血栓性微小血管症をきたした１症例

小林 綾子 1，加藤 淳平 1，立田 真也 1，小野 慶介 2
宮本 信吾 3，裴 有安 4，石田 耕太 1，鈴木 憲史 1

1

１ 日本赤十字社医療センター薬剤部    ２ 日本赤十字社医療センター腎臓内科
３ 日本赤十字社医療センター化学療法科  ４ 日本赤十字社医療センター病理部

原 著

円盤型散薬分包機による分包調剤におけるメルカプトプリン散剤の飛散状況

山本 泰大 1，櫻井 美来 1，渡邊 法男 2，長田 孝司 2

戸田 康裕 1，山村 恵子 2，谷口 俊哉 3，酒向 孫市 3１ 小牧市民病院 薬局  ２7愛知学院大学 薬学部 臨床薬剤学講座  ３ 大原薬品工業株式会社

非小細胞肺癌患者におけるニボルマブの効果予測因子の検討

梅原 健吾 1，山 佳織 3，後藤 桂輔 1，岡崎 泰香 1

若本 あずさ 1，初山 多恵 1，本庄 統 2，佐藤 秀紀 3
１ 北海道恵愛会札幌南三条病院薬剤部  ２

13

北海道恵愛会札幌南三条病院呼吸器内科  ３ 北海道科学大学薬学部

総 説

外来がん治療部門における病院薬剤師業務の実態調査

堤 大輔 1，花香 淳一 2，脇本 麻美 3，村田 勇人 4，丹原 由希 5，中田 千博 6

河野 友昭 7，林 啓文 8，川澄 賢司 6，櫻井 洋臣 9，濃沼 政美 10，近藤 直樹 3
1
3
5
7
9

日本大学医学部附属板橋病院 薬剤部   2
国立国際医療研究センター病院 薬剤部  4
クオール薬局 港北店          6聖路加国際病院 薬剤部         8慶應義塾大学病院 薬剤部        1022小山記念病院 薬剤科
クオール株式会社関東第一薬局事業本部
国立がん研究センター東病院 薬剤部
株式会社アインファーマシーズ アイン薬局東大店
帝京平成大学 薬学部

総 説

研究方法のレクチャー :（2）論文の書き方〜論文投稿初心者に伝えたい論文執筆のお作法〜

藤田 行代志＊28＊ 群馬県立がんセンター 薬剤部シリーズ
抗がん薬治療の副作用 No1

発熱性好中球減少症
35

新規抗がん薬紹介 No1

抗悪性腫瘍剤／抗 PD-L1 ヒト化モノクローナル抗体

テセントリク® 点滴静注 1200mg
アテゾリズマブ（遺伝子組換え）注

中外製薬株式会社

43

症例報告

Gemcitabine・nab-paclitaxel 併用療法
中に血栓性微小血管症をきたした１症例
小林 綾子 1，加藤 淳平 1，立田 真也 1，小野 慶介 2
宮本 信吾 3，裴 有安 4，石田 耕太 1，鈴木 憲史 1
Ayako Kobayashi1, Junpei Kato1, Shinya Tatsuta1, Keisuke Ono2
Shingo Miyamoto3, Yuan Bee4, Kota Ishida1, Kenshi Suzuki1

A Case of Thrombotic Microangiopathy during Combination Therapy
with Gemcitabine and nab-paclitaxel
Case Summary
A Japanese male patient in his sixties with stage IVb pancreatic cancer was administered gemcitabinewith nab-paclitaxel as first-line therapy. After completing eight cycles of treatment, he was admitted to thehospital for fever, difficulty of breathing, and worsening edema. Upon admission, it was determined that
he had hemolytic anemia and reduced renal function. A kidney biopsy led to the diagnosis of thrombotic
microangiopathy （TMA）. Following improvement in TMA symptoms, the patient’s chemotherapy protocol
was changed to a regimen of folinic acid, leucovorin, fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin （FOLFIRINOX）.
He remains on this regimen to this date. Although TMA has often been reported in pancreatic cancer
patients treated with gemcitabine, the influence of nab-paclitaxel could not be denied. Thus, TMA should beconsidered when laboratory results show proteinuria and reduced renal function during chemotherapy.
Key words
gemcitabine, nab-paclitaxel, thrombotic microangiopathy, renal dysfunction
要旨和訳
症例は60歳代男性。StageⅣbの膵体部癌に対し１次治療としてGemcitabine（GEM）・nab-paclitaxel（nab-PTX）併用化
学療法を施行した。8サイクル施行後に発熱、呼吸困難感、浮腫の増強のため入院となった。溶血性貧血および腎機能障害をみとめ、腎生検の結果、血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy ; TMA）と診断された。保存的治療にて症状改善を認めたため、FOLFIRINOX療法へレジメン変更し加療中である。過去にはGEMによるTMAが多く報告されているものの、nab-PTXの影響も否定できなかった。化学療法中に尿蛋白や腎機能低下をみとめた場合にはTMAを考慮に入れる必要
がある。
キーワード

ゲムシタビン，nab-PTX，血栓性微小血管症，腎機能障害〔受付：2018年５月30日

受理：2019年４月11日〕

１ 日本赤十字社医療センター薬剤部 Department of Pharmacy Japanese Red Cross Medical Center２ 日本赤十字社医療センター腎臓内科 Department of Nephrology Japanese Red Cross Medical Center３ 日本赤十字社医療センター化学療法科 Department of Medical Oncology Japanese Red Cross Medical Center
４ 日本赤十字社医療センター病理部 Department of Pathology
小林綾子 日本赤十字社医療センター 〒150-8935 東京都渋谷区広尾4-1-22
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緒言
血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy;
TMA）は微小血管症性溶血性貧血、消費性血小板減少、微小血管内血小板血栓による臓器障害の3徴からなる病理学的診断名である。TMAの病態を示す
代表的疾患として、溶血性尿毒症症候群（hemolytic
uremic syndrome; HUS）と血栓性血小板減少性紫斑 病（thrombotic thrombocytopenic purpura;
TTP）がある1）。非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）
診療ガイド20151） では、薬剤によるTMAを補体関連HUSとは別に二次性TMAと分類している。二次性TMAのうち薬剤性TMAは抗悪性腫瘍薬、抗血小板剤、免疫抑制剤などが原因となり発症することがあり、抗悪性腫瘍薬の中でもマイトマイシン投与例での報告が多い2）。薬剤性TMAの機序は、薬物暴露により抗体が産生される免疫学的メカニズムと、
用量依存性に直接内皮細胞障害を引き起こす薬物毒性の２つに分けられる3）。
薬剤性TMAは重篤な経過をたどる場合もあり、治療薬としてのエクリズマブやリツキシマブの有用性を示す報告もあるが4-7）、本邦では承認されていな
い。特にエクリズマブの適応は補体関連HUSのみに限られており、二次性TMAへの使用については検討課題とされている1）。治療はまず、被疑薬中止であるが、免疫学的機序の関与がある可能性があり、血漿交換やステロイドの使用も考慮される8）。
今 回、 ゲ ム シ タ ビ ン（Gemcitabine ; GEM） とnab-paclitaxel（nab-PTX）の併用療法中にTMAを発症した症例を経験したので報告する。
症例
60歳代 男性
主訴：全身倦怠感
臨床診断名：膵体部癌（cT2N1M1 StageⅣ）
合併症：高血圧
既往歴:急性膵炎（30年前）
アレルギー歴・副作用歴：特記事項なし
喫煙：20歳より膵癌診断時まで１日５本
飲酒：１年前までビール中瓶３～５本/日
現病歴
これまで学校や職場の健診で蛋白尿や血尿を指摘されたことはなかった。2016年に背部痛を主訴に近医受診、Computed Tomography（CT）検査の結果、
膵体部癌、肝転移が疑われたために日本赤十字社医療センター化学療法科受診、超音波内視鏡ガイド下穿刺の結果、adenocarcinomaと診断された。既に
肝 転 移 も あ り、cStageⅣ の た め １ 次 治 療 と し て
GEM、nab-PTX併用化学療法（GEM 1000 mg/ m2,
nab-PTX125 mg/m2）を開始した。（この日をday 1
とする。
）
2

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2

1サイクル目よりday 15における好中球数が1000/㎣未満へ低下したため、各サイクル内15日目の投
与をスキップし２週１休へスケジュール変更して治療が進められた。5サイクル目より血圧上昇を認めたためday 111にアムロジピン5 mg、day 125にアジルサルタン20 mgが順次、処方追加されたがコントロール不良のため両剤ともそれぞれ10 mgと40mgへ増量となった。8サイクル終了後に発熱、下腿浮腫・腎機能低下をみとめ精査加療目的に入院となった（day 169）。
入院時身体所見
身 長171cm, 体 重64kg, BMI 21.9, 血 圧179/83
mmHg, 脈拍79回/分 sinus rhythm, 両側下腿に浮腫をみとめた。
入院時常用薬
フェノフィブラート160 mg/日, エソメプラゾー
ル20 mg/日, ビソプロロール2.5 mg/日, アムロジピ
ン10 mg/日, アジルサルタン40 mg/日, ロキソプロ
フェン120 mg/日であった。
入院時検査所見
入院時検査所見をTable １に示す。尿潜血3+, 血清クレアチニン値（sCr）1.47 mg/dLと腎機能障害をみとめ、検鏡で末梢血に破砕赤血球をみとめた。
尿量1800 mL/日、尿蛋白3.6 g/日であった。CT検査では少量の胸水貯留がみられた。ADAMTS13の著減はみとめなかった。
臨床経過
腎機能はベースラインのsCr0.9 mg/dLより数ヶTable1
項目
生化学
ALB (g/dL)
TP (g/dL)
BUN (mg/dL)
sCr (mg/dL)
eGFR (mL/min)
Ca (mg/dL)
Na (mEq/L)
K (mEq/L)
T-Bil (mg/dL)
D-Bil (mg/dL)
LDH (IU/L)BNP (pg/mL)
ハプトグロビン(mg/dL)
CA19-9 (U/dL)
CEA (ng/mL)
免疫血清
CRP (mg/dL)
ADAMTS13活性 (%)
ADAMT13 inhibitor
直接クームス試験
血算WBC(/μL)
HGB(g/dL)
PLT(×10⁴/µL)
血液像
D-dimer(µg/mL)
尿定性
蛋白
潜血
赤血球
白血球
顆粒円柱
硝子円柱
尿生化
尿蛋白(g/日)NAG (IU/L)

入院時検査所見
検査値

基準値

2.3
4.6
24
1.47
37.6
7.9
138
4.6
2
0.7
640
362.3
<10
15
6.2

3.8-5.0
6.4-8.2
43,332
0.5-1.2
608.2-10.2
138-146
3.6-4.9
0.2-1.2
0-0.3
118-2400-18.4
0-37
0-5

2.44
41.5
陰性
陰性

0-0.3

9900
7
5.8
破砕赤血球あり
6.7

3700-8000
11.5-15
13-40
0-1.0

3+
3+
30-49/HPF
1-4/HPF
1+
1+
3.6
29

0-11

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月単位で上昇していた。尿蛋白についてはday 1時
点で陰性であり、1サイクル終了後には1+となっていた。その後8サイクル終了後の入院までの間測定されていなかった。入院時の常用薬のうち、ロキソ
プロフェンは腎障害のため内服中止となった。体液コントロールのために入院5日目（day 175）よりフ
ロセミド20 mg/日内服開始し、40 mg/日へ増量後、呼吸困難感は改善した。入院24 日目（day 194）に腎生検を施行し、血栓は認めなかったものの、内皮細胞障害の所見を認め、TMAと診断された（Figure１）。原因薬剤として可能性の高いGEM, nab-PTXの中止および体液・血圧管理を行うことで、腎機能は改善傾向を示した。全身状態も安定しており、2次 治 療 と し てF O L F I R I N O X （ F l u o r o u r a c i l ,Levofolinate, Irinotecan, Oxaliplatin）療法を選択し
a.

b.

c.

光学顕微鏡所見 :a. PAS 染色 b. PAM 染色
メサンギウム基質及び細胞の増加を認める。係蹄壁は著明に肥厚、二重化している。血栓形成は認めなかった。
c. 電子顕微鏡所見 :糸球体基底膜と内皮細胞の間の内皮下腔には開大した空隙がみられ、内皮細胞傷害の所見と考えられる。

Figure1

腎生検所見た。Oxaliplatinは 腎 機 能 障 害 の た め50%減 量、Irinotecanは遺伝子型が複合ヘテロ遺伝子型 ＊６/＊28であったため50%減量して開始された。その後も呼吸困難感、下肢浮腫は継時的に改善した。腎保護のための塩分制限や血圧測定などの生活指導も行い、腎機能はsCr1.2 mg/dL前後で安定した（Figure2）。レジメン変更後も腫瘍増大をみとめず、化学療法を継続して経過中である。Table 2に GEMによるTMAの既報をまとめた。次に、nab-PTXに関する報告も踏まえて本症例と比較し考察する。

考察
GEMはヌクレオチドアナログの代謝拮抗薬であり、投与後に全身の細胞内で代謝され、活性型のヌクレオチドである二リン酸化物および三リン酸化物となる。
これらがDNAを直接および間接的に阻害することにより殺細胞作用を示す9）。GEMによるTMAは医薬品添付文書にHUSとしてその頻度は0.2%と記載されており10）、国内外でその報告が複数ある。緩徐な腎障害が特徴であり、投与開始3 ～ 18 ヶ月、最終投与後1 ～ 2 ヶ月以内の発症が多く高血圧の発症および悪化が同時にみられることが多い8）。本症例についてはGEM+nab-PTX 5 サイクル終了後に発症し、血圧上昇をみとめた。発症時期はTable 2に挙げた症例では幅があるものの中央値6サイクルであり、 既 報 か ら 逸 脱 し て は い な い と 考 え ら れ た。
GEMによるTMAは用量依存性の腎毒性が原因と考えられるが、単回投与での急性発症も報告されてお
フロセミド

ｱﾑﾛｼﾞﾋﾟﾝFOLFIRINOX

GEM+nab-PTX

尿蛋白/クレアチニン比

1.5
sCr (mg/dL)

3.5

sCr

3
2.5
2

1

1.5
1

0.5
0
14
12
10
8
6
4
2
0

Hb
PLT

0
35
30
25
20
15
10
5
0

PLT (×10^4/μL)

Hb (g/dL)

0.5

尿蛋白/クレアチニン比 (g/gCre)2

ﾆﾌｪｼﾞﾋﾟﾝ

経過日数(日)sCr; 血清クレアチニン値, Hb; ヘモグロビン値
PLT; 血小板数
経過日数; GEM+nab-PTX開始日をday 1とした経過日数

Figure ２

検査値の推移日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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3

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Table 2

国内外における GEM による TMA の報告

Fung 1999

文献番号 年齢 性別 症例番号 投与量
11
47
F
1
1000 mg/㎡
12
64
F
2
12
65
M
3
800 mg/㎡
1351
M
4
1900 mg/㎡
14
71
F
5
20
65
M
6
800-1500 mg/㎡
67F
71000 mg/㎡
63F
81000 mg/㎡
15
9,10,11,12 -

投与期間 併用薬
6 cycle Capecitabine, Bevacizumab
7 cycle4 cycle3 cycle15 cycle
5.8 ヶ月Glezerman 2009
Lee 2014
Lhotta 1999
Maginnis 2011
Phelan 2009
Richmond 2013

27
21
12
22
23
12

56
72
70
-

M
M
F
-

Ruiz 2004
Saif 2005
Ustwani 2014

16
17
6

Zemtsov 2011
Georgia 201724
12

Gosain 2017松尾 2002
松尾 2003
稲葉 2005
豊永 2008
田嶋 2008爲田 2009
和唐 2010那須 2010

7
18
18
25
18
18
19
18
26

54
72
75
70
73
69
46
52
68
65
54
71
70
71
71
62
76
63
70

M
M
M
M
F
F
F
F
M
M
M
M
M
M
M
M

7.5 ヶ月
6 ヶ月
7 cycle3 ヶ月
4 cycle Tegafur
3 cycleCapecitabine, Bevacizumab
Carboplatin
6 cycle6 cycle6 cycle2 cycle12 cycle nab-PTX
5FU
6 cycle6 ヶ月
6 cycle5 cycle15 cycle
3 cycleBharthuar 2009
Boeck 2008
Casper 1994
Choi 1999
De Smet 2008
Flombaum 1999

13-23
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52

22000 mg/㎡(総投与量)26250 mg(総投与量)1000 mg/㎡
1000 mg/㎡
1000 mg/㎡
11100 mg(総投与量)99540 mg(総投与量)21000 mg(総投与量)21500 mg
22100 mg8000 mg1000 mg/㎡
1600 mg /body
12000 mg (総投与量)1000 mg/㎡
20400 mg(総投与量)

り、免疫学的メカニズムによるTMAと類似する。
用量依存性の場合、累積投与量が20,000 mg/m2より多い場合にTMAを発症する場合があるとされている8）。
薬剤性TMAでは可能であれば被偽薬を減量・中止することが推奨されているが、その治療法は確立しておらず、水電解質管理や血圧管理等の一般的支持療法が中心となる。腎不全による透析導入や死亡例も複数報告されている11-16）一方で、血漿交換やステロイドで加療し、TMA改善をみとめた例も報告されている12），19-27）。GEMによるTMAでは薬剤中止とともに約3割は完治、約5割は回復するものの腎障害が残存することが多いとされる3）。本症例では血漿交換やステロイドを用いた加療をせず保存的治療のみでTMAの改善をみとめ、発症前より腎機能低下はあるものの安定した経過であった（Figure
2）。発症時期や保存的治療のみで腎機能改善をみとめたことから、内皮細胞障害の機序は考えられるが、GEMの累積投与量は15,000 mg/m2と前述の投与量よりも少なかった。
一方、クレモフォールEL®溶融パクリタキセル（KoEL-PTX）やnab-PTXを含むレジメン施行中におけるTMAの報告は少数ながら存在している。
2017年のGosainらの報告7） では、GEMによるTMAとされているものの、nab-PTXを併用している1例
があり、エクリズマブを投与し腎機能障害は残ったが改善している。この症例における各薬剤の投与量や尿蛋白に関する情報は不明である。KoEL-PTXとIfosfamide、Cisplatin併 用 レ ジ メ ン に お け るTMAの報告28） では43歳男性に対しKoEL-PTX 250 mg/
m2を3週毎に投与され、3サイクル施行後に腎機能
4

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4治療
ステロイド, 血漿交換, リツキシマブ
血漿交換
保存的治療
保存的治療
保存的治療
保存的治療
ステロイド
血漿交換
9: 保存的治療
10, 11: 血漿交換
12: 血漿交換, 免疫グロブリン
保存的治療
血漿交換
ステロイド
保存的治療
保存的治療
保存的治療
血漿交換
ステロイド
ステロイド, 血漿交換
エクリズマブエクリズマブエクリズマブ
血漿交換,エクリズマブ
血漿交換ステロイド, 血漿交換, リツキシマブ
ステロイド, 血漿交換, リツキシマブ
ステロイド, リツキシマブ
血漿交換, エクリズマブ
保存的治療
血漿交換
血漿交換
血漿交換
血液透析
血漿交換
ステロイド, 保存的治療

転帰
透析導入
改善
透析導入
透析導入
死亡
改善
改善
改善
9, 12: 死亡(原疾患)
10: 死亡11: 透析導入
透析導入 (n=2)
改善
改善
改善
改善
死亡(原疾患)
透析導入
死亡
透析導入
改善
改善
死亡
改善
改善
改善
改善
改善
改善
改善
死亡
改善
死亡(原疾患)
改善
死亡
透析導入
改善

障害をみとめた。ADAMTS13活性は異常値をみとめず、化学療法中止のみでTMAは改善しており、これらの経過は本症例と共通する点がある。また、
KoEL-PTXと同じタキサン系薬剤であるDocetaxelを含むレジメンにおけるTTP/HUSの報告もある29）。
これらはいずれも海外での報告であるが、有効成分であるPTXの代謝はCYP2C8およびCYP3A4により行われ、これらのCYP分子の遺伝子多型は薬物動態の顕著な民族差にはつながらないと考えられている30）。しかし、nab-PTXはKoEL-PTXと比較しPTXの遊離形分率が高く組織への分布が良好で、固形癌患者における分布容積は663.8 L/㎡とKoEL-PTXの433.4 L/㎡よりも更に大きいことが示されており3133）、欧米人に多い病的肥満患者では痩せた日本人と薬物動態が大きく異なる可能性がある34）。また、
PTXはP-糖 蛋 白 質（P-glycoprotein; P-gp） の 基 質であるが35）、膵癌や他の固形癌では高度にP-gpが発現し抗癌剤の排出が増すことにより耐性が生じる可能性が示唆され36-37）、P-gp阻害剤の併用によるPTXの細胞傷害作用の増強を示した基礎研究の報告もある38）。本症例では治療開始時より好中球数減少のた
めスケジュール変更を要したことからも、P-gpの高度発現がない症例でPTXの暴露が大きくなり用量依存性の機序でTMA発症リスクにつながった可能性も考えられる。よってKoEL-PTXやnab-PTX投与
中のTMA症例を集積し、投与量や併用薬、肥満の有無との関連やその他の危険因子も調査していく必要があると考える。
こ れ ら の こ と か ら、 本 症 例 はnab-PTXに よ る
TMAであった可能性も否定できず、多剤併用の化

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学療法時は各薬剤のTMAリスクがあるため、頻度は低いものの、その発症に注意を要する。本症例において1サイクル終了後の尿蛋白は1+であったが、その後は入院時まで検査されていなかった。尿検査を 継 続 し て 行 い 経 過 観 察 す る こ と でより早期にTMAを発見し得た可能性がある。またGEMでは単回投与後のTMA発症例も報告されていることから、尿蛋白と腎機能のベースラインの確認および治療中は1 ヶ月に1度もしくは各サイクル第1日目に尿検査を行うことが望ましいと思われる。

結語
GEM, nab-PTXで加療中にTMAを発症した一症例を経験した。これまでにはGEMによるTMAの報告が多いものの、nab-PTXによる可能性も否定できず、注意する必要がある。化学療法中の血小板減少や貧血は骨髄抑制として経過観察する場合が多い
が、尿蛋白や腎機能低下をみとめた場合にはTMAを考慮に入れるべきである。

利益相反
著者は申告すべき利益相反を有しない。
引用文献1）
	非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド2015. （https://www.jsn.or.jp/guideline/
pdf/ahus_2016-2.pdf）（2018年3月1日確認）.
	Hanna WT, Krauss S, Regester RF, Murphy
2）
WM, Renal disease after mitomycin C therapy,
Cancer. 1981; 48: 2583-2588.
3）	川崎小百合, 三井亜希子, 酒井行直, 鶴岡秀一,悪性疾患による腎障害と凝固・線溶系異常, 腎臓内科・泌尿器科 2017; 6: 311-317.
	Cavero T, Rabasco C, López A, Román E,
4）Ávila A, Sevillano Á, Huerta A, Rojas-Rivera J,
Fuentes C, Blasco M, Jarque A, García A,
Mendizabal S, Gavela E, Macía M, Quintana
LF, María Romera A, Borrego J, Arjona E,
Espinosa M, Portolés J, Gracia-Iguacel C,
González-Parra E, Aljama P, Morales E, Cao
M, Rodríguez de Córdoba S, Praga M,
Eculizumab in secondary atypical haemolytic
uraemic syndrome, Nephrol Dial Transplant.
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	Murugapandian S, Bijin B, Mansour I,
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14:51:00

原著

円盤型散薬分包機による分包調剤におけるメルカプトプリン散剤の飛散状況
山本 泰大 1，櫻井 美来 1，渡邊 法男 2，長田 孝司 2
戸田 康裕 1，山村 恵子 2，谷口 俊哉 3，酒向 孫市 3

Yoshihiro Yamamoto1, Miku Sakurai1, Norio Watanabe2, Takashi Osada2
Yasuhiro Toda1, Keiko Yamamura2, Toshiya Taniguchi3, and Magoichi Sako3

Mercaptopurine hydrate powder exposure in a disc-type powder dispensing machine.
Abstract.
Mercaptopurine hydrate （6-MP） is an oral anticancer drug in wide clinical use for leukemia; however,environmental exposure has been pointed out due to scattering when it is dispensed by conventional
methods. No studies have investigated the scattering of 6-MP when it is dispensed using a disc-type powderdispensing machine. A model powder not containing 6-MP was mixed with 0.05 wt % fluorescein sodium,
which was used to visually observe scattering. Fluorescent spots were observed by UV after dispensing
the powder using a disc-type powder dispensing machine. Scattering was measured using image analysis
software. In addition, we visually investigated the residual powder in the disc-type powder dispenser
machine after cleaning with lactose and the scattering of powder on the electronic balance and dispensing
table using fluorescent spots. After dispensing, fluorescent spots were frequently observed in the hopper,
feeder, powder hopper, and final hopper of the disc-type powder dispensing machine. The fluorescent spots
were reduced by cleaning twice with lactose but powder remained in the injection hopper and the powder
hopper. Scattering on the dispensing table tended to spread around the vicinity of the machine and in
front of the electronic balance. This investigation showed that scattering of 6-MP powder could be visuallyobserved in and around the disc-type dispensing powder machine and the electronic balance. In addition, we
confirmed that cleaning with lactose is not sufficient.
Key words
oral anticancer agents, mercaptopurine hydrate, disc type dispenser powder machine, anti-cancer agent
exposure
要旨和訳
経口抗がん剤であるメルカプトプリン（以下、6-MP）は、白血病治療薬として多くの施設で臨床使用されているが、散剤であるが故に分包調剤時の飛散による環境曝露が従来から指摘されている。しかし、円盤型散薬分包機で分包調剤した際の6-MP散剤の飛散について明確にした報告はこれまでないため、フルオレセインナトリウムを用いて6-MP散剤の飛散状況を視覚的に検証することとした。6-MPの実薬を含まないダミー散剤に0.05w/w%量のフルオレセインナトリウムを含有させ、円盤型散薬分包機を用いて分包調剤した後、UV照射によって蛍光スポットを観察し、画像解析ソフトを用いて飛散面積を計測した。また、乳糖を用いた清掃後の分包機における散剤の飛散や電子天秤を用いた調剤台上における散剤の飛散状況について
も視覚的に調査した。フルオレセインナトリウムによる蛍光スポットは、散剤の分包調剤後、円盤型散薬分包機の投入ホッ
パー、フィーダー、散薬ホッパーならびに最終ホッパーにおいて多く観察された。乳糖を用いた2回の清掃によって蛍光スポット〔受付：2019年１月24日

受理：2019年５月15日〕

１２

小牧市民病院 薬局 Department of Pharmacy, Komaki City Hospital, Aichi, Japan
愛知学院大学 薬学部 臨床薬剤学講座 Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, Aichi Gakuin University,
Nagoya, Aichi, Japan
３ 大原薬品工業株式会社 Ohara Pharmaceutical Co. Ltd〒485-8520 愛知県小牧市常普請1丁目20番地
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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14:53:39

の減少が認められたが、投入ホッパーや散薬ホッパーに散剤の残存が確認された。また、調剤台上での散剤の飛散は、電子
天秤上や天秤右側（利き手側）に多い傾向にあった。本調査により、6-MP散剤の円盤型散薬分包機内や調剤時の電子天秤付近における飛散状況を視覚的に明らかにすることができ、加えて、乳糖を用いる清掃のみでは円盤型散薬分包機内に6-MPが残存してしまう可能性が示された。
キーワード

経口抗がん剤，メルカプトプリン散剤，円盤型散薬分包機，抗がん剤の環境曝露

緒言
経口抗がん剤であるメルカプトプリン（以下、6-MP）は現在、白血病の治療薬として多くの施設で臨床使用されている。6-MPは米国国立労働安全
衛 生 研 究 所（National Institute of Occupational
Safety and Health、 以 下、NIOSH） のHazardous
drugsのリスト1） において、取り扱いに注意を要す
べき危険薬の一つとして位置付けされている。海外においてカプセル剤や錠剤の形態で供給されている
6-MPは、日本では散剤のみで上市されており、分
包調剤時の飛散による曝露や環境汚染が問題となっている2-3）。なお、海外においても、特に小児投薬用としてカプセル剤の脱カプセル化や錠剤の粉砕調剤化をする際の6-MPの飛散による曝露が問題視されている4）。
日本では、注射用抗がん剤の調製時には様々な曝露防止対策が講じられており、取り扱いガイドライン3） も整備されているが、経口抗がん剤調製時の安全対策については未だ十分整備されていないのが現状である。そのため、経口抗がん剤を含めた
Hazardous drugsを分包調剤する際、他の薬剤と同じ分包機を用いて調剤する施設も少なくない。当院においても、Hazardous drugs専用に分包機を分けておらず、6-MP散剤を円盤型散薬分包機で分包調剤を行った後に水布巾とアルコール布巾による念入
りな清掃を行い、その後、同じ分包機で他の薬剤の分包調剤作業を行っている。散剤の形態で上市されている経口抗がん剤6-MP散剤は製剤化工程において着色化されていないため、調剤時の飛散状況を視覚的に観察することはできない。散剤の分包調剤時における飛散状況を調査する代表的な方法として、散剤の飛散が疑われる部分を拭き取り、各成分を定量的に測定して曝露エリアを特定することが報告されている5-6）。しかし、6-MP散剤を円盤型散薬分包機で分包調剤した時の飛散状況を明らかにした報告はこれまでなく、散剤が円盤型分包機内にどのように飛散するのかは不明であり、分包調剤後の拭き取りエリアを詳細に設定することが難しい。
散剤の飛散状況を視覚的に調査する方法として、
フルオレセインナトリウムを用いた方法が報告され
8

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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

2ている7）。相楽らは、ブスルファン散剤に蛍光発色作用を有するフルオレセインナトリウムが全体の0.05w/w%量となるように混合し、分包調剤時における調剤台上での飛散状況や調剤者の手袋やマスクへの付着状況につき視覚的調査を行っている。この報告では、フルオレセインナトリウムの混合率を0.05w/w%量とすることによってブスルファン散剤
自体の飛散性が影響されないこと、並びに、この含有量でフルオレセインの蛍光による視覚的調査が十分可能であることを明らかにしている。
そこで我々は、相楽らの報告7）を参考にし、フルオレセインナトリウムを用いて6-MP散剤（実薬を含まないダミー製剤）分包調剤時の円盤型散薬分包
機内や電子天秤を用いた調剤台上における散剤の飛散状況を視覚的に調査することとした。

方法
1. 調査方法
6-MPの実薬を含まないダミー散剤を製造元である大原薬品工業（株）より提供してもらい、相楽らの報告7）に準じてフルオレセインナトリウム［関東化学（株）、試薬1級、Lot. 701B2267］を0.05w/w%
含量となるように 調製（以下、試験薬と略する）し、散剤の飛散状況を調査した。なお、本調査では、
6-MP散剤の円盤型散薬分包機内での飛散状況について明らかな報告例がないことから、実薬を含まないダミー製剤を用いることとした。
a）円盤型散薬分包機における散剤の飛散状況の視覚的観察
試験薬5gを調剤台上で秤取し、円盤型散薬分包機［型式：TWIN-RⅢ、（株）湯山製作所］で分包調剤（片側分包：1回12包）した。その後、蛍光を検出しやすくする目的で消毒用エタノー ルを噴霧し、ハンディ型UVランプ（スペクトロプロ®：Moraine
Corporation, 375nm）を用いて蛍光スポットを観察した（図1）。なお、蛍光スポットの観察場所としては、円盤型散薬分包機内の投入ホッパー、散薬ホッ
パー、最終ホッパー、フィーダー、スクリューと円盤部分の6か所とした（図2）。同じ操作は3回実施した。

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フルオレセイン
ナトリウム
0.05g

試験薬

12包に分包実薬を含まない
メルカプトプリン散剤

5g秤取
5g 秤取

100g

散薬分包機

0.05w/w%に調製

円盤型散薬分包機

消毒用
エタノール

UV
散薬分包機

円盤型散薬分包機
図1

試験薬の調製、分包方法ならびに蛍光スポットの観察方法

上から見た散薬分包機模式図

円盤

円盤
散薬
ホッパー
スクリュー

投入
ホッパー

Final
最終
hopperホッパー

円盤型散薬分包機 （TWIN-RⅢ：yuyama）
図2

フィーダー
投入
ホッパー

円盤型散薬分包機の模式図b）円盤型散薬分包機の乳糖を用いた清掃後に残存する散剤の視覚的観察
aと同様な方法にて試験薬5gを分包後、乳糖［日興製薬（株）、Lot. 6118302］を用いて清掃（全量20gを用いて12包に分包、空包3包）を2回行った後、ハンディ型UVランプを用いてaの場合と同様の方法で蛍光スポットを観察した。また、清掃後の乳糖（第1包目、第6包目と第12包目）も薬包紙に展延させて蛍光スポットを観察した。同じ操作は3回実施した。
c）散剤の調剤台上における飛散状況の視覚的観察
試験薬5gを秤取した調剤台上に消毒用エタノー
ルを噴霧し、ハンディ型UVランプを照射して電子
天秤上および付近の蛍光スポット数をカウントした。なお、本調査は、散剤調剤台に備えつけられた
集塵機を稼働させない状態で行った。また、調剤者による飛散状況の違いを確認するために、試験薬の分包調剤は調剤者4名、1名につき各3回調査を実施した。
d）飛散状況の数値化
散剤の飛散状況を数値化するために、既報8）に準じ て 画 像 処 理 ソ フ ト（Image J ver 1.48, https://
imagej.nih.gov/ij/ よ り 提 供 ） を 用 い て 飛 散 面 積（㎟）を計測した。なお、飛散面積は、蛍光スポットを観察した6か所において計測し、乳糖を用いた
清掃前後の残存状況の変化も調査した。飛散面積は実施した3回の平均値を用いた。
2. 倫理規定
本研究は、臨床研究に関する倫理指針に従い、当院倫理委員会の承認を受けた（承認番号：171004）。

結果a）円盤型散薬分包機における散剤の飛散状況の視日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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3

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投入ホッパーフィーダー

散薬ホッパー
スクリュー

図3

円盤

最終ホッパー

試験薬分包後の円盤型散薬分包機内各所の蛍光スポット

投入ホッパー

フィーダー

散薬ホッパー円盤

最終ホッパースクリュー
図4

図 3 から乳糖による 2 回清掃実施した後の円盤型散薬分包機内各所の蛍光スポット

覚的観察
散剤分包後の円盤型散薬分包機内各所の飛散状況を図3に示す。同試験は3回実施し、蛍光スポットの集積場所、光度は類似した結果であった。フルオレ
セインによる蛍光スポットは、試験薬が通過した分
包機内全ての場所において確認されたが、特に分包機の投入ホッパー、フィーダー、散薬ホッパーなら10

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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

4

びに最終ホッパーに多く確認された。
b）円盤型散薬分包機の乳糖を用いた清掃後に残存する散剤の視覚的観察
乳糖を用いた2回の清掃を行った後、フルオレセ
インの蛍光スポットは全箇所において減少したものの、投入ホッパーと散薬ホッパーで多くの蛍光ス
ポットが確認され、乳糖を用いた2回清掃後においVol.11

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考察

乳糖清掃 1 回目－ 1 包目－

乳糖清掃 1 回目－最終包－

乳糖清掃 2 回目－ 1 包目－

乳糖清掃 2 回目－最終包－図5

図 4 で清掃実施後の乳糖 ( 第 1 包目と第 12 包目 )の蛍光スポットても散剤が残存することが指摘された（図4）。乳糖で2回清掃を行った後、清掃後の乳糖（第1包目、第6包目と第12包目）も薬包紙に展延させて蛍光スポットを観察したところ、2回目の最終包（第12包目）
においても少量の蛍光スポットが確認された（図5）。
Image Jを用いて計測した分包機内各箇所の飛散面積を表1に示す。このような方法を用いて散剤の飛
散状況を数値化することにより、乳糖の清掃効果や分包機内で残存しやすい箇所が明らかとなった。
表1

散薬ホッパー

最終ホッパー分包
7780±1351 971±431 106±31
調剤後
乳糖
323±73 95±35
0±0
清掃後

スクリュー

円盤

フィーダー

投入ホッパー

 像解析ソフト（Image J）を用いて計測した試験薬
画分包調剤後と乳糖清掃後の蛍光スポットの飛散面積（3 回実施した平均値±標準偏差）201±711530±420

2234±52361±23

671±110

20±12

2

単位：mm

c）散剤の調剤台上における飛散状況の視覚的観察
4名の調剤者（いずれの分包作業も、利き手の右腕で実施）による電子天秤付近の飛散状況を表2に示した。調剤者によって飛散状況に多少のばらつきは見られたが、電子天秤上（天秤皿付近）や天秤右側（利き手側）に試験薬が飛散しやすい結果であった。
表2

試験薬秤量後の調剤台上の蛍光スポット数（3 回実施した平均値±標準偏差）

調剤者

電子天秤上
（天秤皿含む）A
15±2.1
B
8±2.0
C
5±3.1
D
32±11.3

調剤台の場所
天秤右

天秤左

天秤前

20±5.211±3.53±2.6
15±7.5

1±0
3±2.1
2±1.2
0±0

3±1.8
1±0.6
5±3.3
2±1.3

本調査において、6-MPの実薬を含まないダミー
散剤にフルオレセインナトリウムを混合することにより、円盤型散薬分包機内や調剤台上における散剤の飛散状況を視覚的に確認することができた。また、
Image Jを用いてフルオレセインナトリウムが蛍光する面積を計測することにより飛散状況を明確にすることができ、円盤型散薬分包機内では投入ホッ
パー、フィーダー、散薬ホッパーならびに最終ホッパーに飛散しやすいことを指摘することができた。
当院のようにHazardous drugs専用の分包機を有していない病院・調剤薬局は散見されることから、
6-MP散剤の円盤型散薬分包機内の飛散状況、清掃方法を明らかにすることは医療者への飛散による曝露ならびに他の患者へのクロスコンタミネーション
を防ぐ意味でも重要である。
6-MP散剤の散薬分包機内の飛散状況については、青木らが円盤型ではない散薬分包機内で定量的な調査を実施し、取り外しができない分包機内部に残存しやすいことを明らかにしている6）。しかし、現在広く使用されている円盤型散薬分包機とは構造が大きく異なるため、本調査の実施は円盤型散薬分包機の6-MPの飛散状況、
清掃箇所の一助となると考える。
円盤型散薬分包機の清掃は一般的に除去剤として乳糖を用いた清掃が行われているが、除去剤としては乳糖以外に重曹やデンプンを用いた報告もある9-10）。
当院では6-MP散剤分包後に乳糖を用いて清掃を行った後、分包機内や調剤台上の拭き取り清掃（水拭き1回とアルコール拭き1回）を実施している。本
調査では、乳糖を用いた2回の清掃後の蛍光スポットを確認したところ、全体的に蛍光スポットの減少は認められたものの、乳糖のみの清掃では分包機の投入ホッパーや散薬ホッパーに多くの蛍光スポットの飛散が確認された。そのため、6-MP散剤の清掃方法としては乳糖清掃のみでは十分でない可能性が考えられた。青木らは、6-MP散剤は消毒用エタノー
ル布巾を用いて丁寧に2回清拭することにより飛散・付着した6-MPの殆どが回収できることを報告している6）。それ故、6-MP散剤の分包調剤後の分包機内の適切な清掃方法としては、乳糖を用いた清掃後、分包機内の投入ホッパーと散薬ホッパーを重点的に
アルコール含有布巾で丁寧に2回拭き取り清掃する
方法が更に望ましいと考える。本調査では乳糖以外の除去剤を用いた検証は行っていないため、各除去剤による清掃の違いについても今後は検証が必要である。
6-MP散剤の調剤時の飛散状況については、既報5-6）と同様に調剤台上での飛散状況を確認することができた。6-MP散剤の秤量・分包後は、2次汚染防止の日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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14:53:57

ためにも必ず最後にアルコール含有布巾を用いた2回の丁寧な拭き取り清掃を行う必要があることを再認識することができた。当院では経口抗がん剤調製
時に散剤調剤台に備えつけられた集塵機を稼働させない状態にしていることから、研究の条件も同様とした。しかし、相楽らは散剤調剤台の集塵機を稼働させない条件よりも集塵機の差圧を20パスカル程度に設定した方が散剤の飛散を少なくする可能性を報告している7）。散剤調剤台に備えつけられた集塵機の設定と調剤時の散剤の飛散の影響については報告が少ないため、今後は更なる検証が必要であると考える。
なお、検討限界として、1つ目は本調査では6-MP
自身を定量的に測定していないため、6-MP散剤の
円盤型散薬分包機内や調剤台上での飛散状況を正確に表しているわけではないことが挙げられる。2つ目に、相楽らの報告7）では、ブスルファン散剤にフルオレセインナトリウムを0.05w/w%量となるよう混合することにより飛散性が変化しないことを検証しているが、本調査における6-MP散剤での飛散性の変化に関する検証は実施していないことも加味する必要がある。最後に本調査では円盤型散薬分包機［型式：TWIN-RⅢ、（株）湯山製作所］を用いたが、円盤型散薬分包機ごとに内部構造は異なるため、それぞれの円盤型散薬分包機での飛散状況を検証する必要がある。
本調査はフルオレセインナトリウム含有の6-MP（実薬を含まない）散剤を円盤型散薬分包機［型式：TWIN-RⅢ、（株）湯山製作所］で分包し、円盤型
散薬分包機内の飛散状況を視覚的に確認した研究であり、今後飛散がみられた箇所ごとに拭き取り分析
法にて定量的な検討を行う上で価値ある結果であると考える。今後、6-MP散剤の実薬を用いて円盤型
散薬分包機にて分包調剤後、分包機内や調剤台上の拭き取り調査を実施して飛散した6-MP散剤を定量的に測定し、より詳細な飛散状況を明らかにして適
切な曝露対策が実施できるよう努めていきたい。

謝辞なし

利益相反の開示

References
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http://www.cdc.gov/niosh/docs/ 2014-138/
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健太郎, 吉田仁, 平成24年度学術委員会学術第7委員会報告 抗がん剤安全取り扱いに関する指針の作成に向けた調査・研究 –抗がん薬調製
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5）	川地晶子, 橋本優希枝, 山本育由, 阿南節子, 櫻井
美由紀, 岩本里美, 酒向孫市, 分包調剤作業時に飛散した「ロイケリン®散10%」の簡便で安全な清掃処理法. 医学と薬学. 2013; 70: 499-514.
6）	青木学一, 戸根奈津子, 金澤温子, 満木由布菜, 吉田涼平, 渋谷清, 久保田理恵,酒向孫市, 小宮山貴子, 飛散したロイケリン®散10%の環境曝露に配慮した清掃処理法 –調剤現場での実施例-. 日本
病院薬剤師会雑誌. 2016; 52: 287-291.
	相楽友香, 濱宏仁, 田中詳二, 橋田亨, 散剤秤量時
7）の調剤環境が及ぼす調剤者曝露への影響 -散剤
抗 が ん 剤 調 剤 で の 意 義-. 医 療 薬 学. 2010; 36:
796-801.
8）	佐藤淳也, 小田桐奈央, 照井一史, 岩崎友美, 細谷
絵美, 早狩 誠, 抗癌剤調製トレーニングキットを使用した閉鎖系システム使用感の評価. 癌と化学療法. 2010; 37: 1753-1757.
	飛野幸子, 岩奥玲子, 岩本差由利, 近藤幸裕, 佐竹
9）
健三, 中野真汎, 池田経子, 木村由美子：散薬分
包機に残留付着する薬物粉末の除去剤の検討.
Journal of the Japan Hospital Pharmacists
Association. 1982; 18:553-556.
10）	立川登美子, 岡本千恵, 武智研志, 渡邉真一, 田中
亮裕, 末丸克矢, 荒木博陽, 散剤調剤におけるクロスコンタミネーションの防止対策–ヨウ素デ
ンプン反応を応用した検討–. 医療薬学. 2013;
39: 237-244.

本論文すべての著者は，開示すべき利益相反はない。

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原著

非小細胞肺癌患者におけるニボルマブの効果予測因子の検討
梅原 健吾 1，山 佳織 3，後藤 桂輔 1，岡崎 泰香 1
若本あずさ 1，初山 多恵 1，本庄 統 2，佐藤 秀紀＊3

Kengo Umehara1, Kaori Yama3, Keisuke Goto1, Yasuka Okazaki1
Azusa Wakamoto1, Tae Hatsuyama1, Osamu Honjo2, and Hideki Sato＊3

Examination of effect predictor of non-small cell lung cancer patient
administered Nivolumab
Abstract.
Factors predicting the anti-tumor effect of nivolumab in patients have been evaluated; however, they remain
unclear. Blood biomarkers that can predict antitumor effects, which are relatively easy to measure, need
to be identified, and studies on the use of the neutrophil-to-lymphocyte ratio（NLR）have been previously
reported. We assessed factors, including the NLR, that can predict anti-tumor effects in patients at our
hospital, which specializes in respiratory medicine. The anti-tumor effects of nivolumab administered to 41
patients with non-small cell lung cancer were assessed and complete response（CR）, partial response（PR）,
stable disease（SD）, and progressive disease（PD）were observed in 0, 12, 19 and 10 patients, respectively,
with a response rate of 29% and a disease control rate of 76%. Univariate analysis was performed byclassifying the patients into the PR（n=12）and SD+PD（n=29）groups. Odds ratios were as follows: squamouscell carcinoma, 0.15［95% confidence interval（CI）=0.05－0.50, P＜0.01］; age（≧67 years）, 0.16（95% CI=0.05－0.53, P＜0.01）; decreased pretreatment NLR after administration of 4 treatment cycles, 0.08（95% CI=0.01－0.59, P=0.01）The study results revealed squamous cell carcinoma, age（≧67 years）, early reduction of
NLR after nivolumab administration may be a predictive factor of effect, and it was suggested that thehigher the number of factors corresponding to the factor, the higher the PR rate.
Key words
nivolumab, neutrophil-to-lymphocyte ratio, effect predictor, non-small lung cancer
要旨和訳
ニボルマブは、ヒト型抗ヒトProgrammed cell death 1 （PD-１）モノクローナル抗体として癌免疫療法に用いられている。
本剤のT細胞活性化作用により、過度の免疫反応に起因すると考えられる免疫関連有害事象（immune-related adverse
events: irAE）が現れることがあり、irAE発見の遅れは症状の重篤化に繋がることがある。しかし、実臨床における有害事象の発現率や発現時期、また奏効率などの有効性に関する報告は少なく、治療中止や治療変更の判断が難しい。本研究は、ニボルマブを投与した患者における治療開始早期での効果予測因子の探索を目的として行った。2015年12月から2017年３月までに当院にてニボルマブ（3 mg/kg ２週間毎）を投与した既治療進行性非小細胞肺癌患者を調査対象とした。解析対象症例41名を部分奏効（partial response: PR）群12名と進行（progressive disease: PD）、安定（stable disease: SD）群29名に分類し比較検討した。年齢の中央値においてPR群はSD + PD群よりも有意に高齢であった（73歳 vs 64歳, p = 0.02）。組織型では扁平上皮癌の患者がPR群で有意に多く（75% vs 31%, p＜0.01）、ニボルマブ投与前の末梢血好中球/リンパ球比（neutrophil-to-lymphocyte ratio: NLR）が４回目投与後までに低下した患者はPR群で有意に多かった（100% vs 55%, p＜〔受付：2019年３月５日

受理：2019年６月12日〕

１ 北海道恵愛会札幌南三条病院薬剤部 Hokkaido Keiaikai Sapporo Minami Sanjo Hospital Pharmaceutical Division
２ 北海道恵愛会札幌南三条病院呼吸器内科 Hokkaido Keiaikai Sapporo Minami Sanjo Hospital Respiratory Department
３ 北海道科学大学薬学部 Hokkaido University of Science Faculty of Pharmaceutical Science＊ 佐藤秀紀 北海道科学大学薬学部 〒006-8585 北海道札幌市手稲区前田7条15丁目4-1
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0.01）。本検討では、扁平上皮癌、年齢≧67歳、ニボルマブ投与後の早期のNLR低下の３つの因子が効果予測因子となる可能性があり、因子に該当する数が多い患者ほどPR率が高くなることが示唆された。

緒言ニ ボ ル マ ブ は、 ヒ ト 型 抗 ヒ トProgrammed cell
death 1（PD-1）モノクローナル抗体であり癌免疫療法に用いられる1, ２）。癌免疫療法とは、薬剤が直接癌細胞を攻撃するものではなく、自分自身の免疫を利用する治療法である。免疫細胞であるT細胞は癌細胞を殺す役割を持つ。しかし、癌細胞は免疫細胞の働きを抑えるProgrammed cell death ligand 1（PD-L1）を産生し、PD-L1を放出することにより免疫の働きを抑制する。したがって、癌細胞が産生す
るPD-L1が、T細胞に存在するPD-1受容体に結合することを阻害できれば、免疫細胞が抑制されることなく、癌細胞をプログラム死へと導くことが可能となる。このことから、ニボルマブは悪性黒皮腫だけではなく、非小細胞肺癌や腎細胞癌に対する新たな治療法として2015年12月に適応が追加されて以降、使用量が増加している１-３）。
海外第Ⅲ相試験（CheckMate 057試験）では、プ
ラチナ製剤を含む２剤併用化学療法の治療歴を有す
る進行又は転移性非扁平上皮非小細胞肺癌患者におけるニボルマブとドセタキセルとの有効性を比較した２）。その結果ニボルマブにおいて、PD-L1の発現状況に関係なく、試験の主要評価項目である全生存期間の延長に加え、奏効率の優位性が得られた。一方で、本剤のT細胞活性化作用により、過度の免疫
反 応 に 起 因 す る と 考 え ら れ る 免 疫関連有害事象（immune-related adverse events : irAE）が現れる
ことがあり、irAE発見の遅れは症状の重篤化に繋がることがあるため、irAEの早期発見と患者への教育徹底が重要とされている。主なirAEとして肺臓炎、重症筋無力症、大腸炎、重度の下痢、I型糖尿病、甲状腺機能障害、重度の皮膚障害、infusion
reaction等が報告されている。しかし、実臨床における有害事象の発現率や発現時期、また奏効率などの有効性に関する報告は少ない状況であり１, ２）、治
療中止や治療変更のための判断が難しい現状がある。これらを予測する因子の探索・同定は、実臨床における大きなニーズの１つである。その因子の有無と治療法の効果との間に関連を有する因子を同定することができれば、効果予測因子として活用することが可能となる。
非小細胞肺癌患者におけるニボルマブの効果予測因子としては、末梢血好中球／リンパ球比（neutrophilto-lymphocyte ratio : NLR）の報告が散見されている４, ５）。しかし、NLRを算出する際に用いるリンパ14p13-21 原著_梅原氏.indd

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2

球数や好中球数は副腎皮質ホルモン剤の影響を受けてしまう。ニボルマブによる非小細胞肺癌の治療においては、irAEに対して副腎皮質ホルモン剤が良く用いられる。しかし、NLRを評価した際のステロイド全身投与の影響については不明である。そこ
で今回、札幌南三条病院（以下、当院）において、ニボルマブ投与前または４回目投与日までにステロ
イド全身投与を行なった患者を除外したうえで、ニボルマブを投与した患者における治療開始早期での効果予測因子の探索を目的として検討を行った。

方法
１．対象患者
2015年12月から2017年３月までに当院にてニボル
マブ（３mg/kg２週間毎）を投与した既治療進行性非小細胞肺癌患者を調査対象とした。除外基準はニボルマブ投与４回目の初回評価日まで未到達の患者、ニボルマブ投与開始時または４回目投与日までにステロイド全身投与を行なった患者、ニボルマブ
初回投与前28日以内に殺細胞性抗癌薬および分子標的治療薬の投与を受けた患者とした。
２．評価項目
抗腫瘍効果は、固形癌の効果判定基準ガイドライン
version 1.1に基づき、完全奏効（complete response: CR）、 部 分 奏 効（partial response : PR）、 進 行（progressive disease : PD）、安定（stable disease :SD）で評価した。奏効率（Objective Response Rate
: ORR）はCRおよびPRの患者の割合、病勢制御率（Disease Control Rate : DCR）はCRおよびPRにSDの割合を加えた患者の割合と定義した。有害事象は
有害事象共通語基準 version 4.0に基づき評価した。
３．調査項目
患者背景は性別、ニボルマブ初回投与前の年齢、喫煙歴、EGFR遺伝子変異の有無、組織型、ニボル
マブ初回投与前の体重および全身状態（Performance Status : PS）、Stage、治療ライン、胸部放射線照射歴、脳転移の有無、既往歴（糖尿病、肺気腫、
肺炎）、NLR、有害事象について医師カルテ、看護
記録、服薬指導記録、オーダーリングシステムを用いて後ろ向きに調査した。
４．統計解析
患者をCR + PR群とSD + PD群の２群に分類し、Vol.11

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２群間の患者背景および有害事象を比較した。統計解析はエクセル統計（株式会社社会情報サービス,
東京）を使用し、いずれの検定においても有意水準
５%未満を統計学的有意とした。２群間の比較検定において順 序尺度は正規 分布の項目に対しStudent’s
t-testを、正規分布ではない項目に対しMann-Whitney’s U testを使用し、名義尺度にはChi-squared testを、
期待度数 が５未満の項目についてはFisherʼs exact
testを使用した。２群間の比較から有意水準５%未満であった因子のうち、順序尺度についてはReceiver
Operating Characteristic（ROC）curveを用いてニボルマブ投与によるCR + PRの予測能とカットオ
フ値を算出し、名義尺度に変換した後にBinomial
logistic regression analysisにて単変量解析を行なった。
５．倫理的配慮について
本研究の実施にあたっては、人を対象とする医学系研究に関する倫理指針を遵守し、当院倫理委員会の承認を得て行った（承認番号 ; 第28-8）。また、本研究は個人情報保護に十分配慮し、データは匿名化したうえで取り扱った。

結果
１．患者背景79名の調査対象患者のうち、除外基準に該当した患者38名を除いた41名の患者を解析対象とした。
除外理由およびその人数は以下の通りである。ニボ
ルマブ投与４回目の初回評価日まで未到達の患者25名、ニボルマブ投与前または４回目投与日までにス
テロイド全身投与を行なった患者11名、ニボルマブ
初回投与前28日以内に殺細胞性抗癌薬の投与を受けた患者２名である。解析対象41名の患者背景は男性
29名、女性12名、年齢の中央値66歳、非喫煙歴の患者４名、EGFR遺伝子変異陽性３名（１名はEX19
delとT790Mが重複していた）、野生型18名、検査未実施20名、非扁平上皮癌23名、扁平上皮癌18名、体重の中央値58 kg、PS 0は21名、PS 1は14名、PS≧２は６名、ニボルマブ投与開始の治療ライン中央値
は４ライン、胸部放射線照射歴７名、脳転移合併10名、既往歴は糖尿病４名、肺気腫４名、肺炎15名、ニボルマブ初回投与前NLRの中央値2.7、ニボルマ
ブ開始４回目までにNLRの減少がみられたのは28名であった（Table 1）。

Table1 Patient baseline characteristics（n=41）
Table1 Patient baseline characteristics(n=41)All patients (n=41)
Characteristics
GenderAge - years
Smoking history
EGFR mutation

Histology

Median (range) or Number of patients (%)
Male / Female
Never / Current or Former

29 (71) / 12 (29)
66 (43 – 84)
4 (10) / 37 (90)EX19del / L858R / T790M

2 (5) / 1 (2) / 1 (2) a)

Wild typeNot inspected

18 (44)20 (49)Non-Squamous

23 (56)Squamous
Body weight - kg
ECOG PSStage

0/1/2/3/4
ⅢA/ⅢB
Ⅳ
Recurrent
Number of previous systemic therapy
Thoracic irradiation history
Brain of metastatic disease
Medical history
Diabetes
Chronic emphysema
Pneumonia
Pretreatment NLR
Decreased pretreatment NLR after administration of
4 treatment cycles

YES
YES
YES
YES
YES
YES

18 (44)58 (42 – 89)
21 (52) / 14 (34) / 3 (7) / 1 (2) / 2 (5)11 (27) / 5 (12)18 (44)7 (17)
4 (2 – 15)
7 (17)
10 (24)4 (10)
4 (10)
15 (37)2.7 (0.96 - 12)
28 (68)ECOG-PS:
Eastern
Cooperative
Oncology- Performance
NLR: Neutrophil-to-lymphocyte
ratio,
ECOG-PS:
Eastern
Cooperative
OncologyGroupGroup- Performance
Status, Status,
NLR: Neutrophil-to-lymphocyte
ratio,a）Duplicate
19del,a) Duplicatewith
withEX
EX
19del,
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14:56:03

２．治療効果
CR ０名、PR 12名、SD 19名、PD 10名であり、ORR 29%、DCR 76%であった（Table 2）。
3．効果予測因子の探索
解析対象症例41名をPR群12名とSD + PD群29名に分類し比較検討した。年齢の中央値においてPR
群はSD + PD群よりも有意に高齢であった（73歳
vs 64歳, p = 0.02）。組織型では扁平上皮癌の患者がPR群で有意に多かった（75% vs 31%, p＜0.01）。また、PR群にはPS≧１およびEGFR遺伝子変異陽性
患者を認めなかった。ニボルマブ投与前のNLRが４回目投与後までに低下した患者は、PR群で有意に多かった（100% vs 55%, p＜0.01）（Table 3）。
Table2
Response rate（n=41）
Table2 Response
rate (n=41)
All patients (n=41)% or Number of patients (%)
0 (0)12 (29)19 (46)
10 (25)
29
76

CR
PR
SD
PD
ORR
DCR

年齢とニボルマブ初回投与前のNLRは、順序尺度であるためROC曲線を用いてカットオフ値を求めた。年齢のカットオフ値は67歳（AUC 0.71, p =0.02）、ニボルマブ初回投与前のNLRのカットオフ
値は2.6（AUC 0.68, p = 0.03）であった（Fig. 1 A, B）。
患者背景において有意差の認められた組織型、年齢、ニボルマブ投与前のNLRが投与後に低下した患者を説明変数として単変量解析を行なったところ、組織型（扁平上皮癌 vs 非扁平上皮癌, オッズ
比 0.15, 95%信 頼 区 間（CI）0.05 – 0.50, p＜0.01）、
年齢（67歳≦ vs 67歳＞, オッズ比0.16, 95%（CI）0.05– 0.53, p＜0.01）、ニボルマブ投与前のNLRが４回投
与後までに低下した患者（あり vs なし, オッズ比
0.08, 95%（CI）0.01 – 0.59, p = 0.01）において有意差を認めた（Table 4）。次に患者を単変量解析で有意差を認めた因子に該当する数で分類し、それぞれのPR率の変化を見たところ、因子０個群のPR率 ０%、 因 子 １ 個 群 のPR率 ０%、 因 子 ２ 個 群 のPR率
42%、因子３個群のPR率67%であり、因子０個群に対して因子２個群および因子３個群のPR率が有意に高かった（p=0.03, p＜0.01）（Fig. 2）。なお、今回はPR群のサンプルサイズが12であることから、多変量解析に耐えうる説明変数の数は１であるため、本研究では多変量解析は行わなかった。

CR:‌CComplete
response,
PD: Progressive
disease ,CR:
omplete response,
response,PR:
PR:Partial
Partialresponse,
PD: Progressive
SD: Stable
Objective
response rate,
DCR: Disease
control rate
‌Stable ORR:
disease,SD:disease,disease,
ORR: Objective
response
rate, DCR:
Disease control rate

Table3
Patient
characteristics
compared
with(n=41)
SD+PD group and PR group（n=41）
Table3 Patientcharacteristics
comparedwith SD+PD group
and PR group
Characteristics
GenderAge - years
Smoking history
EGFR mutation
Histology
Body weight - kg
ECOG PS
Stage
Number of previous systemic therapy
Thoracic irradiation history

Male
FemaleNeverCurrent or Former
Positive
Negative
Non-Squamous
Squamous
0-1≧2
ⅢA and ⅢB
Ⅳ and Recurrent

YES
NO
Brain of metastatic disease
YES
NO
Medical history Diabetes
YESNO
Chronic emphysema YES
NO
Pneumonia
YES
NO
Pretreatment NLR
Decreased pretreatment NLR afterYESadministration of 4 treatment cycles
NO

SD+PD group (n=29)
PR group (n=12)Median (range) or Number of patients (%)
19 (66)
10 (83)10 (24)2 (17)
64 (43 – 79)
73 (60 – 84)
4 (14)0 (0)25 (86)12 (100)
3 (10)0 (0)15 (52)3 (25)
20 (69)3 (25)
9 (31)
9 (75)
56.8 (42 - 83)
60.5 (44 - 80)
23 (79)12 (100)
6 (21)0 (0)10 (34)6 (50)
6 (50)
19 (66)5 (2 – 15)
4 (2 – 7)
6 (21)1 (8)
23 (79)11 (92)8 (28)
2 (17)
21 (72)10 (83)2 (7)
3 (25)
27 (93)9 (75)
3 (10)
3 (25)
26 (90)9 (75)
10 (34)5 (17)
19 (66)7 (83)
2.4 ( 0.1 – 11.2)
3.1 (2.1 – 12.1)
16 (55)12 (100)
13 (45)0 (0)p0.23 a)0.02 c)0.24 a)0.34 a)<0.01d)0.50 c)0.11 a)0.28 a)0.26 d)0.32 a)0.38 a)0.12 a)0.20 a)0.79 a)0.06 d)<0.01e)

PR:Partial
Partial response,
response, PD:, SD:
Stabledisease,ECOG-PS:
Eastern
Cooperative
OncologyGroup -Group
Performance
Status,PR:
PD: Progressive
Progressivediseasedisease, SD:
Stabledisease,ECOG-PS:
Eastern
Cooperative
Oncology- Performance
Status,
NLR: neutrophil-to-lymphocytea）Fisher’s
exact
test, b）Chi-squared
test, c）Student’s
t-test, d）Mann-Whitney’s
U test
NLR: neutrophil-to-lymphocyte
ratio, a)ratio,
Fisher's
exact test,b) Chi-squared
test, c) Student’s
t-test, d) Mann-Whitney’s
U test16

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4

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B

A

Pretreatment NLR

Ture Positive Rate

Ture Positive Rate

Age -years

False Positive Rate

False Positive Rate

Fig. 1 ROC curve
for1age-years
and Numberof previous
cyclesFig.
ROC curve
for age-years
andNumber of previous cycles
A. TheA.cutoff
value value
for age-years
is 67 isyears
old (AUC: 0.71,TPFTPF: 0.75,FPF: 0.35).
The cutoff
for age-years
67 yearsold（AUC: 0.71,: 0.75,FPF: 0.35）.
The cutoff
for pretreatment
2.6（AUC: 0.69,: 0.92,FPF: 0.45）.
B. TheB.cutoff
value value
for pretreatment
NLR NLR
is 2.6is(AUC: 0.69,TPFTPF: 0.92,FPF: 0.45).
Receiveroperatingcharacteristics,
AUC:
Under
Curve,
TPF:
True
Positive
Fraction,
ROC: ROC:
Receiveroperatingcharacteristics,
AUC:
AreaArea
Under
the theCurve,
TPF:
True
Positive
Fraction,
FPF:
FPF: False
Positive Fraction
False Positive
Fraction
Table4 Univariate analysis of ORR（n=41）
Table4 Univariate analysis of ORR (n=41)

ORR
Odds ratio
Patient Characteristics
Age-years
0.16
67≦ vs 67＞
Histology
0.15
Squamous vs non-Squamous
Decreased pretreatment NLR after administration of 4 treatment cycles
0.08
YES vs NO
NLR:
neutrophil-to-lymphocyte
ratio,
CI: confidence
interval,
objective
response
NLR:
neutrophil-to-lymphocyte
ratio,
CI: confidence
interval,
ORR:ORR:
objective
response
rate, rate,a) BinomialLogistic
Logistic
Regression
Analysisa）Binomial
Regression
Analysisp＜0.01

Percent of patiens (%)

p=0.03Fig. 2Fig.
Difference
PR ratio dependingon thenumberdependingof effect prediction
2 Dinifference
in PR
ratio
onfactors,
the PR:
partial response,number
prediction factors:age (≧67
years), squamouscell carcinoma,of effect
prediction
factors
decreased pretreatment NLR after administration of 4 treatment cycles, Fisher's exact
PR: partial
response,
prediction
factors: age（≧67 years）, squamous
test, factor
0 vs factor
1 or 2 or
3,cell carcinoma, decreased pretreatment NLR after administrationof 4 treatment cycles, Fisherʼs exact test, factor 0 vs factor 1 or 2
or 3

95% CIpa)

0.05 - 0.53

<0.01

0.05 - 0.50

<0.01

0.01 - 0.59

0.01

4．免疫関連有害事象
解析対象症例41名のirAEの発現状況は、肺臓炎
４名（10%）、下痢 ４名（10%）、infusion reaction ６
名（15%）、倦怠感 ９名（22%）、悪心 ４名（10%）、
発赤疹 ８名（20%）、皮膚掻痒 10名（24%）、皮膚乾燥 ３名（７%）、口内炎 ４名（10%）、甲状腺機能亢進症 ６名（15%）、甲状腺機能低下症 ３名（７%）、心筋炎 １名（２%）、血清クレアチニン値上昇 ８名（20%）、
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartate
aminotransferase ; AST）上昇12名（30%）、アラニン
アミノトランスフェラーゼ（alanine aminotransferase ;ALT）上昇 ８名（20%）、高血糖８名（20%）であり、grade ３以上の重篤なirAEは肺臓炎 １名（２%）、皮膚掻痒 １名（２%）、心筋炎 １名（２%）、AST
上昇 １名（２%）、高血糖２名（５%）であった。
次にPR群12名とSD + PD群29名に分類し比較した
結果、PR群の肺臓炎の発現率はSD + PD群と比較して高い傾向を認めた（25% vs ４%, p = 0.07）（Table 5）。
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Table5 adverse
Statusof immune-related
adverse events（n=41）
Table5 Status of immune-related
events(n=41)All patients (n=41)

SD+PD group (n=29)

PR group (n=12)

Number of patients (%)
All gradepneumonitis
diarrhea
infusion reaction
fatiguenauseaerythemapruritus
skin dryness
mucositis oral
hyperthyroidism
hypothyroidism
myocarditis
creatinine increased
AST increased
ALT increased
hyperglycemia≧Grade 3
pneumonitis
pruritus
myocarditis
AST increased
glycemiapa)

4 (10)
4 (10)
6 (15)
9 (22)
4 (10)
8 (20)
10 (24)3 (7)4 (10)
6 (15)3 (7)1 (2)8 (20)
12 (30)8 (20)
8 (20)1 (4)
2 (7)
5 (17)
8 (28)2 (7)
6 (21)
6 (21)1 (4)
4 (14)
4 (14)2 (7)1 (4)
5 (17)
8 (28)
5 (17)
6 (21)

3 (25)
2 (17)1 (8)1 (8)2 (17)
2 (17)
4 (33)
2 (17)0 (0)2 (17)1 (8)0 (0)3 (25)
4 (33)
3 (25)
2 (17)

0.07
0.33
0.42
0.18
0.33
0.57
0.32
0.20
0.23
0.58
0.66
0.71
0.43
0.49
0.43
0.43

1 (2)
1 (2)
2 (5)
1 (2)
1 (2)

0 (0)
1 (4)
1 (4)
1 (4)
0 (0)

1 (8)
0 (0)
1 (8)
0 (0)
1 (8)

0.29
0.71
0.50
0.71
0.29

AST:
ALT:
Alanineaminotransferase,a) Chi-squared
test test
AST:Aspartate
Aspartateaminotransferase,
aminotransferase,
ALT:
Alanineaminotransferase,a) Chi-squared考察
本研究は、ニボルマブを投与した患者における治療開始早期での効果予測因子の探索を目的として
行 っ た。 ニ ボ ル マ ブ の 効 果 予 測 因 子 と し て
Kobayashiらは、組織学（扁平上皮）、ニボルマブ
投与前に行った前治療に対する良好な反応が挙げられると報告している６）。当院において、ニボルマブを投与した既治療進行性非小細胞肺癌患者41名について解析した結果、扁平上皮癌、年齢≧67歳、ニボ
ルマブ投与前のNLRがニボルマブ４回目投与後までに低下することが効果予測因子になると示唆された（Table 4）。NLRは近年、炎症に関連した末梢血
白血球の変化を補捉する全身性炎症反応及び転帰のマーカーとして広範囲に研究されている12-16）。非小細胞肺癌患者においても、ニボルマブの効果予測因子として初回投与前NLRが報告されている4, ５）。
Bagley らによると治療前NLR≧５は、全生存期間
不良、無増悪生存期間不良と関連性があったことを報告している４）。また、2018年にはSacdalanらによってメタ解析の結果からNLR高値であることが、予後不良な結果と関連していることが報告されている５）。
しかし、初回投与前NLRは治療前の患者状態を示
18p13-21 原著_梅原氏.indd

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

6

しており、NLRを算出する際に用いるリンパ球数
や好中球数は副腎皮質ホルモン剤の様な併用薬剤や前治療歴、腫瘍サイズ16） などの様々な要因の影響を受けるため評価は難しい。本検討ではNLRの有用性をより正確に評価するために、予後不良因子であるNLR高値へ影響を与えると考えられる副腎皮質ホルモン剤併用や前治療がニボルマブ初回治療前
28日以内に実施した患者を除外し評価しており、その結果、初回投与前NLRはPR群とSD + PD群において有意差は認められなかった（Table 3）。Bagley
らの治療前NLR≧５が効果および予後不良因子とする報告と異なる結果になった理由として、本検討における各群の初回治療前NLRが低値であること
や、カットオフ値が2.6と低値であること、NLRが高値となる要因を排除したことが考えられる。一方、初回投与前NLRが初回評価日であるニボルマブ４
回目投与後までの期間に低下が認められた患者の割合がPR群で有意に高かったことから、ニボルマブ
治療開始後のNLRの低下はニボルマブ投与の効果を評価する因子の一つになりうる可能性が示唆される。Nonomuraらのニボルマブを投与された悪性黒色腫患者のうち、治療効果を認めた患者において末梢血のTリンパ球の一種である９型ヘルパー T（Th9）細胞が増加していたとの報告がある17）。本研究のVol.11

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PR群の患者においてもニボルマブ投与により末梢血のTh 9 細胞が増加することでNLRが低下した可能性が考えられる。臨床試験などでニボルマブの初回効果判定は４回投与後に評価されているため、本検討においては、４回投与後までの期間を早期とし、NLRの変動が早期の効果予測の一助となる可能性が考えられた。しかしNLRの変動については、薬剤の特異的なマーカーではないことや個人差が大きいなどの限界があることから、単独のバイオマー
カーとしてではなく、患者の免疫状態をみる一つの因子として治療モニタリングの参考にすることができると考えられる。
次に本検討において年齢≧67歳が効果予測因子になり得ることが示唆された。Kugelらは悪性黒色腫
患者において高齢患者は若年患者よりも免疫チェッ
クポイント阻害剤が奏効することを報告している。
その理由として悪性黒色腫の腫瘍内で観察される免疫細胞の種類は、若年患者の腫瘍では高齢患者より制御性T細胞が多く、細胞障害性T細胞が少ないことを明らかにした18）。この報告から制御性T細胞は免疫チェックポイント阻害剤によって活性化した細胞障害性T細胞を制御するため、制御性T細胞が多く存在する若年患者よりも、細胞障害性T細胞が多く存在する高齢患者で免疫チェックポイント阻害剤が奏効した可能性が考えられる。次に免疫チェック
ポイント阻害剤と年齢の関連性について２つのメタアナリシスが報告されている。El-Ostarらによると肺癌患者において免疫チェックポイント阻害剤の無増悪生存期間は年齢による影響は受けないことを報告している19）。一方、Wuらは13,546名（悪性黒色腫44%、非小細胞肺癌39%、その他18%）の癌患者において免疫チェックポイント阻害剤が若年患者と高齢患者の両者で全生存期間と無増悪生存期間を有意に改善し、特に年齢≧65歳の患者は、若年患者よりも免疫療法の恩恵を受けることができると報告している20）。これらの報告からニボルマブの効果に年齢による差が生じるかについては現時点では明らかにはなっていないが、本検討のように高齢者とされる年齢≧67歳が効果予測因子となる可能性はあると考えられる。
本検討においては、irAE発現状況は治療効果の予測因子になり得ないことが示唆された（Table 5）。
Harataniらはニボルマブ投与開始６週間のirAEの発現は非小細胞肺癌患者の全生存期間の延長および無増悪生存期間の延長に関連する因子であったことを報告している７） が、本検討では早期に副腎皮質ホルモン剤を使用するような重篤なirAEを発現した患者は除外したため、irAEは効果予測因子にはならなかったと考えられる。ただし、PR群で肺臓炎の発現が高い傾向にあったことは、今後症例数を増やし評価した際に効果予測因子になりうる可能性はあると考えられる。
本検討において、扁平上皮癌が効果予測因子になる可能性があることは、小林らの報告６） と同様の結果であった（Table 4）。扁平上皮癌でニボルマブの 効 果 が 高 い こ と は 遺 伝 子 異 常 総 量（Tumor
mutation burden : TMB）の発現が高いことが関係していることが報告されているが21）、本検討の結果に対してTMBがどの程度の影響を与えているかについては現在の日常臨床においてTMBの発現を検査する術がなく、解析ができないことが本検討の限界の一つと考えられる。
本検討では、扁平上皮癌、年齢≧67歳、ニボルマ
ブ投与後の早期のNLRの低下の３つの因子が効果
予測因子となる可能性があり、因子に該当する数が多い患者ほどPR率が高くなることが示唆された。
しかし、本検討の限界としては、単施設における少数例での後ろ向き解析であり、多変量解析を行えないことからも、患者背景の様々な因子の検討だけでは あ く ま で も 因 子 の 抽 出 の み に 留 ま る こ と や、
TMBの発現について日常診療の中で解析を行えていないことが考えられる。しかし、実臨床においてニボルマブの治療継続の評価を行うことや、治療コストの面からも効果予測因子および予後不良因子の抽出が重要であり、大きなニーズの一つとなっている。今後も実臨床において症例を集積し、様々な面からの検討を重ねていくことが重要である。

利益相反
開示すべき利益相反はない。
引用文献
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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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Vol.1119

2019/08/01

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TS, Sosman J, Rai R, Carlino MS, Long GV,
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Vol.11

2019/08/01

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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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9Vol.1121

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14:56:19

総説

外来がん治療部門における病院薬剤師業
務の実態調査堤 大輔 1，花香 淳一 2，脇本 麻美 3，村田 勇人 4，丹原 由希 5
中田 千博 6，河野 友昭 7，林 啓文 8，川澄 賢司 6，櫻井 洋臣 9
濃沼 政美 10，近藤 直樹 3

し、期限内に返答のあったものを集計の対象とした。

緒言
がん薬物治療の多くが外来通院で可能となり、外来がん治療患者数も年々増加している1）。その要因には、効果的な支持療法の普及や分子標的治療薬をはじめとする内服薬治療が開発されたことなどが挙げられる。これに伴い、外来がん治療部門における病院薬剤師の関与は多くの医療機関で拡大しており、外来がん治療患者への服薬指導や、副作用モニタリング、医師への支持療法の提案などが積極的に行われている。平成26年度の診療報酬改定により、がん患者指導管理料３（平成30年度よりがん患者指導管理料ハに名称変更）が新設され2）、外来がん治
療患者に対する薬剤師による指導管理料の算定が可能となった。この管理料の算定要件には、日本医療薬学会認定のがん専門薬剤師、日本病院薬剤師会認定のがん薬物療法認定薬剤師、日本臨床腫瘍薬学会
認定の外来がん治療認定薬剤師が示されている3）。
日本臨床腫瘍薬学会では、外来がん治療部門に関わる薬剤師業務の実態を把握することを目的として、平成29年度よりがん診療連携拠点病院等に対してアンケート調査を開始した。本調査は、平成29年
度の調査事業として実施したものである。

２．調査項目の内容
調査項目は、施設の属性やがん治療の現状などを把握するために、病床数、がん患者指導管理料３の算定状況に関する内容を設けた。また、外来がん治療部門での薬剤師の関与を明らかにするために、外来がん治療患者への関与状況、指導時の環境として
薬剤師外来の掲示や予約枠の設定、指導用の部屋の状況、薬剤師の関与対象患者と頻度、タイミングおよび業務内容に関する内容を設けた。その他、がん

外来がん治療部門における薬剤師業務の実態調査質問・回答用紙
一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会※ 本調査では大きく 3 項目について質問致しますの。1 及び 2 に対する回答にかかる時間は約 15 分です。
3 への回答には、データの集計作業が伴いますので、あらかじめ質問内容をご確認いただいた上、ご回答ください。

１．通院抗がん薬治療患者への薬剤師の関与について

（外来抗がん薬の注射投与がある患者に対して）(１) 外来がん治療業務に携わる薬剤師の人数

薬剤師が関与する患者について、あてはまる（外来化学療法室業務以外で業務に携わる薬剤師を含む）

ものにマークしてください（複数選択可）

抗がん薬調製や調剤業務に患者指導・説明に通院で治療をおこなう全ての患者

携わる薬剤師数

携わる薬剤師数

特定の診療科やがん種、特定の薬を含む患者

専従薬剤師

名

名

⇒ 詳細：ああああああああああああ

専任薬剤師

名

名

殺細胞性抗がん薬で治療中の患者名

分子標的薬で治療中の患者

兼任薬剤師

名

抗ホルモン薬で治療中の患者
その他：ああああああああああああ(２) 通院患者への抗がん薬治療に関する指導や説明への

薬剤師の関与関わっている：ものにマークしてください（複数選択可）％程度

通院で経口抗がん薬治療をおこなう全ての患者⇒ 関わっている とした場合、


特定の診療科やがん種、特定の薬を含む患者「薬剤師外来」等の標榜をしていますか？
していない⇒ 詳細：ああああああああああああ

している

治療に経口の殺細胞性抗がん薬を含む患者
治療に経口の分子標的薬を含む患者⇒ している とした場合、治療に経口の抗ホルモン薬を含む患者予約枠を設けていますか？

その他：ああああああああああああ

設けている
設けていない(３) 薬剤師が関与するタイミングや頻度について⇒ 設けていない場合、
（外来抗がん薬の注射投与がない患者に対して）薬剤師が関与する患者について、あてはまる

関わっていない



対象・方法

総務委員会

関与はどのようにおこなっていますか（例：医師からの都度連絡による）自由記述：① 抗がん薬の点滴治療がある患者の場合（複数選択可）タイミング
医師の診察前医師の診察中１．調査対象施設、実施方法および調査期間
調査対象施設は、平成29年10月1日時点でがん診療連携拠点病院等に指定されている434施設とした。
実施方法は、各施設の薬剤部門長宛てに選択回答方
式の調査用紙（図１）を郵送し、平成29年10月1日
から10月31日までに郵送にて返答してもらう形式と

医師の診察後指導用の部屋はありますか？

点滴治療の間なし
あり（専用部屋 ・

兼用部屋 ）⇒ ある場合、

プライバシーに配慮された部屋ですか？
個室であるため、プライバシーは保たれている
部屋の一角等を使用しているため、プライバシーが十分保たれているとは言えない
その他：ああああああああああああ

図１

点滴治療終了後


頻度
治療の度
治療導入時
治療変更時
医師等からの依頼時
担当薬剤師の判断

アンケート調査質問・回答用紙 -1

日本大学医学部附属板橋病院 薬剤部1）、小山記念病院 薬剤科2）、国立国際医療研究センター病院 薬剤部3）、クオール株式会社
関東第一薬局事業本部4）、クオール薬局 港北店5）、国立がん研究センター東病院 薬剤部6）、聖路加国際病院 薬剤部7）、株式会社
アインファーマシーズ アイン薬局東大店8）、慶應義塾大学病院 薬剤部9）、帝京平成大学 薬学部10）22

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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14:58:47②経口抗がん薬単独治療中の患者の場合（複数選択可）




タイミング

(８) がん患者指導管理料３の算定について(３) 外来処方箋へ臨床検査値を印字していますか？



外来処方箋枚数あああ あ枚（算定のないご施設は(8)(9)は回答不要です。）

印字していない

うち 院外処方箋発行率①

印字している

うち 経口殺細胞性抗がん薬の発行率算定のタイミング（複数選択可）

医師の診察前

指導の都度医師の診察中治療導入時やレジメン変更時

医師の診察後投与量等の変更時

ああああ％⇒ 印字している場合、


うち 経口分子標的薬の外来処方箋発行率

どの程度、処方箋に印字していますか？

ああああ％

全ての処方箋に印字している

その他：ああああああああああああ

頻度

ああああ％

うち 経口抗ホルモン薬の外来処方箋発行率

一部の処方箋に印字している

通院の度

ああああ％

⇒ 一部の処方箋の場合② 診療報酬で定められる上限 6 回の算定が

治療導入時



終了した後も、継続して関与していますか。

治療変更時

どのような処方箋に印字していますか？
（複数選択可）

医師等からの依頼時している：いつまで?あああああああああああ

抗がん薬を含む処方

うち担当薬剤師の判断

していない

急性疾患の処方日本臨床腫瘍薬学会 外来がん治療認定薬剤師 あああ名

慢性疾患の処方日本医療薬学会 がん指導薬剤師

あああ名

その他：ああああああああああああ

日本医療薬学会 がん専門薬剤師

あああ名(４) 抗がん薬治療中の患者に関与する際の業務内容(９) がん患者指導管理料３の算定の際の同意取得は誰がおこなっていますか。（複数選択可）（複数選択可）治療薬に関する説明・指導

主治医や担当医アドヒアランスの確認

薬剤師

日本病院薬剤師会 がん薬物療法認定薬剤師
（複数回答可）うち 外来割合２．がん薬物療法における保険薬局との薬薬連携の状況

独自のツールを用いた情報共有をしている

治療薬剤の変更提案(１) 経口抗がん薬を含む外来処方箋を院外に発行する

トレーシングレポートを運用している

薬剤の減量や休薬の提案

際、レジメン情報を公開している
処方監査を実施していますか。（複数回答可）(５) 抗がん薬治療中の患者に関与する際、

分程度
分程度

(６) 治療や副作用説明に使用する説明書には何を

全て ）

（

一部 ・

全て ）

取り組んでいない

原則、初回のみ入院で実施している

監査する対象として、あてはまるものにマークしあまり満足していないてください（複数選択可）

満足していない

その他：ああああああああああああ

病院で独自に作成したもの

分子標的薬を含む場合

2017 年 6 月 1 日時点のものを用いてください。

製薬メーカーが作成したもの

抗ホルモン薬を含む場合

実績については 2017 年 6 月 1 ヵ月間の数値を用いてください。

市販されている資材

特定のがん種 ⇒ああああああああああああ

病院名ああああああああああああ

その他：ああああああああああああ

特定の診療科 ⇒あ ああああああああああ

ああああ県ああああ市(２) 抗がん薬を含む処方において、保険薬局からの全て同席 ）

外来化学療法室病床数



外来化学療法室の医療従事者数

外来化学療法加算算定状況

専任 あああ名兼任 あああ名

許可病床数：ああああ床1-A

医師 専従 あああ名

2-A

専任 あああ名兼任 あああ名

平均算定件数 ああああ件／月

抗がん薬を含むか否かに関わらず、



看護師 専従 あああ名

がん患者指導管理料３算定状況

専任 あああ名⇒ 一部同席 の場合の内訳や詳細

原則、医師が直接対応している

算定なし

兼任 あああ名自由記述：

抗がん薬を含むか否かに関わらず、算定あり

その他の医療従事者 あ原則、薬剤部が初期対応している⇒ 算定ありの場合、抗がん薬を含む場合のみ、医師が直接対応している

図１

うち 外来患者 ああああ件

本用紙は、返信用封筒に同封の上、ご返信ください。

抗がん薬を含む場合のみ特定部門が対応している

うち 医師の算定件数 ああああ件

この度は、ご協力誠にありがとうございました。

その他：ああああああああああああ

うち 薬剤師による算定件数 ああああ件

図１

結果
回答はがん診療連携拠点病院等全434施設のうち、270施設から得られ、回収率は62.2％であった。

表１
20—99

アンケート調査質問・回答用紙 -3①施設状況
がん治療に関連する認定薬剤師の在籍割合は、日本臨床腫瘍薬学会 外来がん治療認定薬剤師が87施設（32.2%）、日本医療薬学会のがん指導薬剤師が73
施設（27.0%）、がん専門薬剤師が116施設（43.0%）、
日本病院薬剤師会 がん薬物療法認定薬剤師が213施設（78.9%）であった（表１）。
回答が得られた270施設のうち、外来がん治療部
門におけるがん患者指導管理料３の算定施設は200
施設（74.0%）であった。算定している200施設中、医師による算定実績のある施設は47施設（23.5%）あり、47施設のうち医師のみが算定（薬剤師による算定がなし）の施設は８施設（17.0%）であった（図２）。

がん領域の認定薬剤師在籍状況
100-299

300-499500 以上

未回答

施設数 / 施設割合

1

19

91

157

2

在籍認定薬剤師

施設数

施設数

施設数

施設数

施設数

日本臨床腫瘍薬学会
外来がん治療認定薬剤師

122

日本医療薬学会
がん指導薬剤師

1

日本医療薬学会
がん専門薬剤師
1

合計
270
施設数

割合

64

87

32%

15

57

73

27%

2

25

88

116

43%

12

76

124

213

79%

1

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

p22-27 総説_総務委員会.indd

2が あああ名

抗がん薬を含む場合のみ薬剤部が対応している治療における保険薬局との連携状況を確認するた
め、経口抗がん薬を含む外来処方箋の処方監査の実
施状況、疑義照会の対応状況および保険薬局との連携状況とその満足度を含む内容を設けた。なお、調査基準日は平成29年６月１日とし、算定実績などは
平成29年６月の１か月間を対象とした。

日本病院薬剤師会
がん薬物療法認定薬剤師

ああ

設問は以上です。

平均算定件数 ああああ件／月

アンケート調査質問・回答用紙 -2

病床数

ああああ床

薬剤師 専従 あああ名

⇒ 算定ありの場合、疑義照会に誰が対応していますか。
一部同席 ・



抗がん薬を含む全ての処方箋用いていますか（複数選択可）

同席している（

３：ああああ患者の年齢や希望に応じて変更している

かなり満足している

３．施設状況

同席していない

２：ああああ通院治療が可能なレジメンの初回投与について、

原則、初回から外来で実施している(５) 自施設での薬薬連携の状況に満足していますか？

殺細胞性の抗がん薬を含む場合(７) 医師の診察に薬剤師が同席していますか。

ああああ名

どのような診療体制ですか？

まあまあ満足している


ああああ％

外来化学療法の対象となる主ながん種
１：ああああ

その他：ああああああああああああ

していない

通常 1 回あたりに要する時間② 継続介入時・

処方箋発行時以外にしている

通常 1 回１名あたり何分程度を要していますか① 初回導入時

一部

ああああ件

経口抗がん薬のみの処方患者延べ数

おくすり手帳を活用した情報共有をしている

支持療法薬提案

処方箋発行時にしている（

化学療法件数 延べ実施件数

研修会を開催している

副作用モニタリング

その他：ああああああああああああ

あああ名(４)「薬薬連携」の状況を教えてください。

その他：ああああああああああああ

減量や中止基準の確認

薬剤師数 常勤ああああ名 非常勤ああああ名Vol.1123

2019/08/01

14:58:50

あり

なし

未回答

200

(A)

0

50

100

薬剤師のみ
(B)

0

50

39

100

(A) 算定の有無

図2

150

薬剤師+医師

143

指導・説明に対する薬剤師の関与( n = 270 )

69

200

250

医師のみ

未回答

300 (施設)( n = 270 )

200

250

300 (施設)( n = 200 )

がん患者指導管理料 3 の算定状況②外来がん治療に対する薬剤師の関与
回答が得られた270施設のうち、外来がん治療に関する指導や説明に薬剤師が関与している施設は261施設（96.7%）であった。薬剤師が関与している
261施設のうち、「薬剤師外来」などの掲示をしている施設は43施設（16.5%）であり、掲示している43
施 設 の 中 で 予 約 枠 を 設 け て い る 施 設 は36施 設（83.7%）であった（図３）。指導・説明を行う際に指導用の部屋を有している施設は217施設（80.4%）であり、指導用の部屋を有している217施設の中でプライバシーを保てる個室の環境となっている施設
は186施設（85.7%）、部屋の一角などを利用している施設は23施設（10.6%）であった（図４）。
注射抗がん薬の投与がある患者に対して、病院薬剤師が関与する対象として、「通院治療を行うすべての患者」と回答した施設が145施設（53.7%）あり、「殺細胞性抗がん薬」および「分子標的治療薬で治療 中 の 患 者 」 と 回 答 し た 施 設 は そ れ ぞ れ72施 設（26.7%）、72施設（26.7%）であった。一方、注射抗がん薬の投与がない患者に対する病院薬剤師の関与
は、「すべての患者」と回答した施設は38施設（14.1%）
であり、「特定の診療科やがん種、特定の薬の患者」と回答した施設が81施設（30.0%）であった。また、薬剤師が関与するタイミングや頻度として、注射抗がん薬の投与がある患者に対しては「点滴治療の間に関与する」とした施設が220施設（81.5%）で最も多く、次いで「医師の診察後」と回答した施設が144施設（53.3%）と多かった。関与の頻度としては、
回 答 の 多 か っ た も の か ら、 治 療 導 入 時176施 設（65.2%）、治療変更時161施設（59.6%）の順であった。
一方、注射抗がん薬の治療がない患者に対しては、

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3

9

218

36 7

0

あり

50

100

150

200

なし

250

300 (施設)

 院患者への抗がん薬治療に関する指導・説明への図3 通
薬剤師の関与状況
あり(B) 算定施設における算定者内訳

日本臨床腫瘍薬学会雑誌43(薬剤師外来を掲げているうち)
予約枠を設けている( n = 43 )

算定している200施設における１か月あたりの算定件
数は、10件未満が42施設（21.0%）、10件以上50件未満が106施設（53.0%）、50件以上100件未満が38施設（19.0%）、100件以上が12施設（6.0%）であった。

24(関与しているうち)
薬剤師外来を掲げている( n = 261 )

810

150

261

なし
217

(A)

0

50

個室

100

部屋の一角

44

150

0

50

100

(A) 指導用の部屋の有無

図4

250

300 (施設)( n = 270 )250

300 (施設)( n = 217 )

その他

186

(B)

200

23 8

150

200

(B) 指導部屋ありの場合の部屋の構造

患者指導用の部屋の設置状況

薬剤師が関与するタイミングとして「医師の診察後」と回答した施設が223施設（82.6%）と最も多く、頻度は「医師からの依頼時」が183施設（67.8%）と最も多かった（図５）。
患者に関与する際に実施している業務内容は、「治療薬に関する説明・指導」が253施設（93.7%）と最も多く、「支持療法薬提案」が224施設（83.0%）、「副作用モニタリング」が217施設（80.4%）、「減量や中止基準の確認」が210施設（77.8%）、「アドヒアラン
スの確認」が186施設（68.9%）、「薬剤の減量や休薬の提案」が184施設（68.1%）、「治療薬剤の変更提案」
が98施設（36.3%）と続いた（図６）。
患者に関与する際の１回あたりの平均時間は、初回指導患者は26.2±11.3分、継続患者は13.6±7.7分であった。治療や副作用説明の際に使用している資材として、「製薬会社から提供される資材」と回答した施設が250施設（92.6%）で最も多く、「病院独自に作成した資材」は206施設（76.3%）であった。
がん患者指導管理料３の算定状況について、「治療導入時やレジメン変更時のタイミングで算定している」と回答した施設が168施設（62.2%）であった。
また、診療報酬上の算定回数上限とされている６回の算定終了後も継続して関与していると回答した施設は150施設（55.6%）であった。算定の際の同意取得について、「主治医・担当医がおこなっている」

Vol.11

2019/08/01

14:58:53

(B)

(A)
全ての患者

38

特定の患者

36

145

治療の都度

81

殺細胞性抗がん薬

72
62

分子標的薬

72
62

治療変更時

0

161

100

151

担当薬剤師の判断

87

50

100

注射抗がん薬あり

150

注射抗がん薬あり( n = 270 )

注射抗がん薬なし

50

183

116

63

0

200 (施設)

176

123

医師等からの依頼時
47

その他

67

導入時

20
29

抗ホルモン薬

39

100

150

200 (施設)

注射抗がん薬なし( n = 270 )

(C)
診察前

72

86

(A)対象患者

16
14

診察中

(B)関与する頻度

144

診察後

223

41

点滴終了後
0

50

100

150

注射抗がん薬あり

200

250 (施設)

注射抗がん薬なし( n = 270 )図5

薬剤師の関与の対象と時期（複数回答可）

治療薬に関する説明・指導

253

支持療法提案224

副作用モニタリング

217

減量・中止基準の確認

210

アドヒアランスの確認

186

薬剤の減量・休薬の提案

184

治療薬剤の変更提案

98

その他

26
0

50

100

150

200

250

300 (施設)( n = 270 )

図6実施している業務内容（複数回答可）

抗がん薬全て59

殺細胞性抗がん薬

38

分子標的薬

36

抗ホルモン薬100図7(C)関与するタイミング

220

点滴中

20

40

60

80

100

(施設)
( n = 270 )と回答した施設が140施設（51.8%）、「薬剤師がおこなっている」とした施設が118施設（43.7%）であった。
③保険薬局との連携状況
抗がん薬を含む外来処方箋の処方監査について、処 方 箋 発 行 時 に お こ な っ て い る 施 設 が71施 設（26.2%）、処方箋発行時以外におこなっている施設
が34施設（12.6%）であった。この105施設のうち、抗がん薬の全てを監査の対象としている施設が59施設（56.2%）であった（図７）。抗がん薬を含む処方に関する保険薬局からの疑義照会の受け手について、「全て医師」としている施設が143施設（53.0%）、「全て薬剤師」としている施設が109施設（40.4%）であった。
保険薬局との連携の活動内容として、「研修会の実施」が最も多い185施設（68.5%）、「お薬手帳を用いた活動」が143施設（53.0%）と続いた。また、「施
設のレジメン情報を公開している」と回答した施設
は45施設（16.7％）であった。連携に関する満足度については、「かなり満足」が３施設（1.1%）、「まあ満足」が59施設（21.9%）、「あまり満足していない」
が127施設（47.0%）、「満足していない」が74施設（27.4%）と満足度が低い施設が半数を占めた。
（図８）

院外処方せんの処方監査対象（複数回答可）

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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4

Vol.1125

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14:58:57

(A) 活動状況（複数回答可）(B) 活動の満足度
2.6% 1.1%

研修会

185

お薬手帳

21.9%
27.4%

143

独自ツール

51

トレーシングレポート

51

レジメン公開

45

その他

14

取り組みなし

47.0%
38

0

200 (施設)

100

かなり満足
あまり満足していない
未回答( n = 270 )図８

本調査は、外来がん治療部門での薬剤師の活動について、日本臨床腫瘍薬学会として初めて実施した
全国的な現状調査であり、今後、継続的な調査をおこなっていく上で基礎となる重要な資料となる。
本調査では62.2％の回収率が得られた。この回収率はがん診療連携病院等を対象とした薬剤師の実態調査を報告した既報と同等の回収率であり、信頼性のある報告となっていると考えられる。4）
がん診療連携拠点病院等において、日本臨床腫瘍
薬学会 外来がん治療認定薬剤師が87施設（32.2%）で活動していることが確認できた。外来がん治療部
門において、ほぼすべての施設で薬剤師ががん患者への説明・指導に関与していることが明らかとなった。既報4）においては、がん治療に関する認定・専門・指導薬剤師が不在の施設が散見されたが、今回の調査では、いずれかの資格を有する薬剤師がほぼすべての施設に在籍しており、各施設でがん治療に精通した薬剤師の育成が順調に進んでいるものと考えられる。
がん患者指導管理料３を算定している施設は200
施設（74.0%）、算定している200施設のうち薬剤師が算定をしている施設は182施設（91.0％）である
ことが明らかとなり、薬剤師が外来がん治療患者の指導などに大きく関わっている傾向が確認された。
なお、がん患者指導料３を算定している施設において、日本臨床腫瘍薬学会 外来がん治療認定薬剤師のみが在籍している施設は３施設であった。
外来がん治療に関する薬剤師業務は、これまではレジメン監査や薬剤の調製などの対物業務が主であったが、現在は患者への服薬指導や副作用マネジ
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

p22-27 総説_総務委員会.indd

5( n = 270 )保険薬局との薬薬連携

考察

26

まあ満足
満足していない

メントなどの対人業務へと変わりつつある。ただし、経口抗がん薬だけの治療患者では、薬剤師が在室する外来がん治療部門（外来化学療法室など）を利用する機会は少なく、全ての患者に関与することは困難となる。実際、当該患者に関与できている施設は14%にしか過ぎなかった。一方で、医師の診察前に薬剤師が指導などで関与している施設もあり、これは薬剤師外来が設置されている施設の増加やがん患者指導管理料３が新設されたことによる影響がある
ものと考えられた。さらに、少数ながら医師の診察にも薬剤師が同席している施設があるなど、薬剤師
が外来がん治療患者に関与することの意義を感じている施設も増加傾向にあるのではないかと推察される。これらの業務内容は、施設の状況や薬剤師の在籍人員数などの課題は考えられるものの、新たな外来がん治療部門における薬剤師の業務展開として挙げられていくものと考えられる。
薬剤師は、治療薬に関する説明を実施していることに加え、副作用のモニタリング、支持療法の提案、減量や中止基準の確認・提案などの業務をおこなっている現状が把握でき、安全ながん治療を実施する
目的だけでなく、より効果的な治療の遂行にも薬剤師が尽力していることが窺えた。現在、がん患者指導管理料３は算定の上限を６回に設定されているが、本調査では半数以上の施設で、上限に達した後も継続して関与していることが明らかとなり、診療報酬上の要件だけに依存した関わり方にはなっていないことが考えられる。
外来がん治療においては、近隣の保険薬局との連携も安全にがん治療を実施するためには重要である。保険薬局との連携では、研修会の開催やお薬手帳などを用いた活動が多くおこなわれていた。しかしながら、連携活動に対する満足度は半数以上が満Vol.11

2019/08/01

14:59:00

足していない回答となっていた。回答には、既に連携に取り組んでいる施設も含まれていることから、積極的に活動に励んでいるからこそ、満足感が得られていない可能性や病院薬剤師と薬局薬剤師の考える連携の間にギャップがある可能性など、様々な要因が予想された。
本調査を通して、がん診療連携拠点病院等の外来
がん治療部門における薬剤師業務の実態として、薬剤師による薬学的介入が積極的に実践されている現状を把握することができた。今回の調査内容をブラッシュアップしたアンケート調査は平成30年度以降も継続事業として実施している。定点調査を実施することにより、外来がん治療部門における薬剤師
業務の重要性を評価および取り組むべき課題の検討に繋げていきたい。

【謝辞】
この度のアンケート調査にご協力いただきました
がん診療連携拠点病院等の皆さまに深謝いたします。
【引用文献】
１）厚生労働省：平成29年（2017）患者調査の概況
２）厚 生労働省：告示第57号 平成26年度診療報酬改定３）厚生労働省：疑義解釈資料の送付について（その２），平成26年４月４日４）櫻井洋臣，鈴木真也，川澄賢司，遠藤一司：がん診療連携拠点病院においてがん治療に関与す
る薬剤師の実態調査，医療薬学 ，2013；39（12）：717-725．

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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6

Vol.1127

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14:59:04

総説

研究方法のレクチャー:（2）論文の書き方～論文投稿初心者に伝えたい論文執筆のお作法～

藤田 行代志＊Yukiyoshi Fujita ＊Lecture Series of Research Method：②How to write a research paper
Basic Rules for Writing a Research Paper
Summary
There are a number of basic rules for writing research papers that are often not mentioned in the
instructions that are provided to authors. Also, there is a high possibility that authors who do not haveappropriate research training will not know these rules. In recent years, it has been observed that research
papers are not only submitted by faculty and pharmacists at universities, but also by pharmacists working
in general hospitals and community pharmacies. Unfortunately, a large number of these are not written
according to the standard rules and are usually lacking in terms of content as well. As a result, peer
reviewers sometimes get a negative impression and this can result in unfavorable feedback. This paper
intends to introduce the basic rules for writing research papers. In reality, knowledge about a variety ofsubjects is required to conduct research. Therefore, the author of this paper strongly recommends thatbeginners should take guidance from an experienced writer, who also has research experience, rather thanattempting to write a paper on their own. This paper will be helpful in teaching writers how to write aproper research paper. The author also hopes that peer reviewers will be able to focus on assessing thecontent of the research paper without being negatively affected by the lack of conformance to basic rules.
Key words
peer review, instructions for authors, cover letter, manners, typo
要旨和訳
論文には投稿規定には記載されていない基本的なルール、つまり「お作法」がたくさん存在する。しかし、研究の指導を受けたことがない場合、その存在すら知らない可能性が高い。近年、大学の教員や薬剤師からだけでなく、一般施設の薬剤師からの論文の投稿も増えているが、残念ながらお作法について指導を受けていないと思われる投稿が少なくない。お作法が守られていない論文は、内容にも問題のある原稿が多いため、査読者の心象を悪くし、厳しい判定が下されることがある。このような事態を避けるため、本稿では細かく教えられることの少ない、論文のお作法について紹介する。実際には、本稿で述
べているお作法のみならず、研究を実施するには様々なノウハウが必要である。そのため研究の初心者は、独学で論文を書くのではなく、研究経験のある指導者の指導を受けることを強くお薦めする。本稿がその指導過程において役に立てば幸いである。

＊群馬県立がんセンター 薬剤部
Division of Pharmacy, Gunma Prefectural Cancer Center群馬県太田市高林西町617-1；617-1 Takahayashinishi, Ota, Gunma, 373-0828 Japan28

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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

1

Vol.11

2019/08/01

15:01:59

1. はじめに日本臨床腫瘍薬学会雑誌（JJASPO）を始め、学術 雑 誌 に 論 文 を 投 稿 す る 場 合、 投 稿・ 執 筆 規 定（Instructions for Authors）に従った形式で投稿することが求められる。しかしながら、実は論文には投稿規定にも記されていない「お作法」というものが存在する。これらは大学・大学院において論文執筆の際に研究室の教員から指導される事が多い。そのため、学生時代に論文執筆を経験していない場合、その存在すら知らぬまま過ごしていることが少なくないと想像される。近年、薬剤師も日々の業務の中で感じた臨床疑問をもとに、データをまとめて論文投稿する機会が増えている。だが、学生時代に論文執筆の指導を受けたことがなく、上司も論文執筆の経験がなければ、誰からもお作法について指摘されることなく投稿に至る。そのような論文が査読者からどう評価されるか。査読者は投稿された論文の内容が世の中に公表されるに値するか否かを評価する。しかしながら、研究の内容以前に、お作法がなってないことで心象を悪くしたり、査読過程でお作法まで修正するのは困難と考えたりして、厳しい判定を下す可能性がある。これは「内容が優れているにも関わらず」というよりは「お作法がなっていない
論文は内容にも問題がある」ということを多くの査読者が経験している結果でもある。事実、JJASPOの査読においても「論文としての形式、体裁が整っているか」という審査項目がある。出版上の体裁の統一が主な理由であろうが、論文として受理されるための必須事項であることには変わりない。
本稿では、論文の査読者の立場から、和文誌における論文執筆のお作法として、よく気になる事項について述べる。論文執筆のテクニックについて書かれた書籍や総説は多いが、細かいお作法について書
かれたものはそれほど多くない1, 2）。本稿を作成するにあたり他の総説も参考にしているが、あくまで筆者が考える一般的な原則であり、絶対的なものではないことにご留意いただきたい。なお、論文執筆に限らず、学会発表や要旨、あるいは商業誌の原稿を執筆する場合にも当てはまる内容が多々あるので、参考にしていただきたい。

2.「論文執筆のお作法」以前のお作法
ここで述べることは、他人に自分の文章を読んでもらう場合の基本的な礼儀や注意事項である。しかし、残念なことに、これらが守られていない投稿もある。
2-1. 誤字脱字を確認する

論文に限らず、公の目に触れる文章は、必ず誰かにチェックしてもらうべきである。チェックしてもらうのは論文投稿の経験者であることが望ましい
が、少なくとも誤字脱字や言い回しの不備などは同僚や後輩でも指摘できるだろう。自分で書いた文章
は、自分にとっては自然であり、間違いに気づき難
いものである。事実、本稿も筆者自身が2,3回見直した後に同僚に確認してもらったが、多くの指摘をもらった。誤字脱字が散見されれば、査読者の信用を失うので、ゼロにすることは難しくても減らす努
力をしてほしい。査読者や編集者は、論文の質の向上や科学の発展のため、ボランティアとして査読にあたっている。基本的な間違いを修正したうえで投稿することが最低限の礼儀であろう。
2-2. 投稿・執筆規定を読む
薬剤師として何らかの資格を申請する際、その形式についてよく説明を確認するだろう。それと同じことであるが「投稿規定を読んでないのか？」「他誌への投稿をそのまま送ったのか？」と疑いたくな
るような投稿を稀に見かける。JJASPOへ投稿する
場合は、ホームページにある「JJASPO投稿規程」
および「別紙執筆要領」を熟読のうえ投稿する。
2-3. シンプルかつ分かりやすい日本語で書く
このことは当然といえば当然だが、実際にはそう
簡単ではない。分かりやすい文章を書けるかどうか
は、個々の日本語力に大きく左右される。ただ、これも投稿前に誰かに読んでもらうことである程度改善できる。よくある間違いや修正の具体例について解説した総説3–5）があるので参考になるだろう。頻繁に見かける不適切な表現を表1に挙げる。
表1

頻繁に見かける不適切な表現・
「にて」→「のため」「を用いて」など文意に合わせて具体的な表現にする・名詞＋「を行った」 例：検査を行った→検査した・～が見られた→～した
例：低下が見られた→有意に低下した・体言止め メモではないので、文中では用いない
例：76 歳男性。呼吸苦にて緊急入院→ 76 歳の男性が呼吸苦のため緊急入院した・長い 1 文→ word で 3 行以上（80 文字以上）となる文章は 2 文に分けられないか考える・主語と述語の不一致

2-4. カバーレターを添付する
カバーレターとは、編集者に論文の査読手続きをお願いするための添え状である。投稿規定にカバー
レターの添付が明記されている雑誌もあるが、記載がなくても添付するのが礼儀である。ただ単に「お願いします」という挨拶だけでなく、論文の内容を簡潔に紹介し、新規性や価値を編集者に訴える内容も記載する。フォーマットについて、詳しくは他の総説を参考にしていただきたい6）。
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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Vol.1129

2019/08/01

15:02:02

3. 記載方法のお作法
記載方法についてのお作法は、投稿規定に記載されていないものの、まさに業界内では一般常識とされている内容である。論文の内容の本質とは異なる点であり、筆者も修正を促す場合に「細かいことを指摘している」とも思う。しかし、諸言で述べたよ
うに、お作法がなっていないばかりに、見た目だけで悪く評価されてしまうことは避けたい。やはり論文として世に公表するのであれば、基本はしっかりと押さえるべきである。
3-1. 単位と数字の間には半角スペースを入れる
これさえ見れば、著者らがお作法を理解しているか否か判断できると言っても過言ではないくらい、できている論文とそうでないものに分かれる。ただし、例外として%、°C、°（角度）などはスペースを入れない。なおday 1、grade 2のような場合も英単語と数字の間に半角スペースを入れる。英文でどのように表記されるか確認していただけば、すぐに納得できるだろう。
例：100 mL、1000 μg/mL、100%3-2. 初出の略語は正式名称を示す
好中球減少症（FN）やシスプラチン（CDDP）のように、略語を用いる場合は初出の際に正式名称を表記し（スペルアウト）、その直後に括弧書きで略語を表記する。このとき「以下」「と略す」などは不要である。一度略語を用いた言葉は、それ以後は略語で示す。略語は、長い言葉が繰り返されて読みづらくなるのを防ぐ場合に用いる。そのため1、2度しか出てこない言葉を略語にする必要性は少ない。一方で、DNAやRNAなど世間に広く知られている略語はスペルアウトする必要はなく、投稿規定にその一覧を掲載している雑誌もある。なお、略す
場合は一般的な略語を用いないと、読者には分かりづらくなるので注意が必要である。どのように略すのが一般的なのか分からないときは、既報の論文で確認すると良い。
3-3. 時制に注意する
述べる内容により現在形・過去形を使い分ける。
以下に基本的なルールを示すが1）、絶対的ではない
ようである。
＜現在形＞
・序論や考察において、一般的事実や結果の解釈などを述べる場合
例：高齢化が進んでいる、薬剤Aは嘔吐の予防に有用であることを示唆している
・図表を参照する場合
例：表1に患者背景を示す、サブセット解析の結果を図3に示す＜過去形＞
30

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3

・方法の項目は、全て過去に行ったことであるた
め過去形で記載する
例：乳がん患者を対象とした、脳転移を有する患者は除外した・序論や考察において論文を引用する場合
例：鈴木らは薬剤Aが嘔吐を有意に抑えることを報告した
・研究結果や明らかになったことを示す場合
例：嘔吐の発現は薬剤A併用群において有意に低かった
3-4. 日本語の文に出てくる英単語の記載方法
英文同様、英単語は文頭の場合は大文字で、文中に出てくる場合は小文字で始める。
例：Grade 1の副作用は5名に、grade 2の副作用は2名に発現した
3-5. 薬物は一般名で記載する
商品名が必要な場合は一般名の後に（〇〇®）と記載する。また、カタカナで表記するのが一般的だ
ろう。
例：シクロホスファミド（エンドキサン®）
3-6. 範囲を表す場合はエンダッシュで繋ぐ
これは意外と知られていないが、範囲を示す場合
はハイフン（-）ではなく、エンダッシュ（–、endash）を用いる。特に英語として記載する場合に、数字と数字を直接エンダッシュで繋ぐ。日本語としての記載であれば「～」あるいは「から」で示すのが自然だろう。
例：95%信 頼 区 間：（95% CI: 0.50–0.95）、2017年から2018年に3-7. 英数字は半角で記載する
例：ＣＩＮＶ→CINV、１コース目→1コース目
3-8. ローマ数字はI、V、Xを並べて表記する
例：Ⅲ→III、Ⅳ→IV
3-9. 数値は一般的な桁数に揃えて表記する

4. 論文の構成におけるお作法
論 文 は 一 般 的 にIMRAD形 式 で 構 成 さ れ る7）。
I M R A D とは「 I n t r o d u c t i o n , M a t e r i a l s a n d
Methods, Results, and Discussion」の頭文字をとったもので、JJASPOでは緒言、方法、結果、考察で構成される。単なるお作法にとどまらず、査読でチェックされるポイントおよび読者に主張が伝わりやすい論文にするためのコツも含めて述べる。
4-1. タイトル（Title）
査読では「論文の内容を的確に表している」ことが求められる。読者の興味を引くものであるとさらに良い。とはいえ、あくまで学術的な言葉である必要があり、広告の宣伝文句のようなものを推奨する
わけではない。

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＜ありがちな悪い例＞
×当院における～：自施設単独のデータであっても一般化したタイトルを付ける。
×がん薬物療法における服薬指導の有用性：対象が広すぎて具体的な内容をイメージできない。
対象患者や服薬指導の方法など、より具体的なキーワードを含め、論文の内容がイメージできるようにする。逆に、情報が多すぎるのも不適切である。
4-2. 著者（Authors）
著者として名前を連ねる資格があるのは、その研究に十分な貢献をした者である。専門・認定資格取得など、内部事情により有名無実な著者を加えてはならない。つまり、名前を入れて欲しければ、それ相応の貢献をすることが求められる。「研究に貢献した者」の具体的な定義は、医学雑誌編集者国際委員会（ICMJE）のガイドラインが用いられ、4つの基準全てを満たすことが求められる8）。医学雑誌編
集ガイドラインに記載されている基準の日本語訳を表2に示す9）。
著者の並び順にも決まりがある。その研究・論文
化に最も貢献した人の名前が最初になり、筆頭著者（first author）と呼ばれる。2番目に来るのは、研究の指導者である。最後に来るlast authorは、研究実施の環境を整えた者、つまり、教授や薬剤部長など筆頭
著者の上司であることが多い。また、その研究全体に責任を持ち、連絡窓口となる人をcorresponding
authorと呼ぶ。所属は研究実施当時の施設を示す。
論 文 化 の 間 に 異 動 し た 場 合 は*な ど を つ け「 現・〇〇病院」などと欄外に示す。なお、投稿前には共
表2

著者の基準

1. 研究の構想もしくはデザインについて、または研究データの入手、分析もしくは解釈について実質的な貢献をする
2. 原稿の起草または重要な知的内容に関わる批判的な推敲に関与
する
3. 出版原稿の最終承認をする
4. 研究のいかなる部分についても、正確性あるいは公正性に関する疑問が適切に調査され、解決されるようにし、研究のすべての側面について説明責任があることに同意する

著者全員のチェックと内容に関する了承を得る。
4-3. キーワード（Keywords）
何のために列挙を求められるかといえば、論文を検索する際にそのキーワードで引っかかるようにするためである。タイトルに含まれる単語は検索ワードに含まれるため、キーワードとして挙げる意味は
少ない1）。
4-4. 要旨（Abstracts）
言うまでも無く、論文の内容を短くまとめて紹介する場所である。タイトルを除くと「論文の中で最も読まれる」ところでもある。当然だが、要旨の内
容と本文の内容は一致しなければならない。本文を作成してから要旨を作成すれば不一致の可能性は低くなる。ただし、その後に本文を修正した場合は、要旨の内容と齟齬がないか再度確認する。特に、査読に対するリバイスにおいては、本文の修正に伴い、要旨の修正も必要ないか確認する。修正した場合には、指摘に対応して本文だけでなく要旨も修正した
ことを査読者に伝える。
4-5. 緒言、序論（Introduction）
その論文のテーマに詳しくない読者でも研究内容が理解できるよう、基本的な情報を紹介するのが緒言の意義である。特に、どこまで分かっていて（主に過去の論文を引用して紹介）、どこが分かっていないのか（論文の新規性がどこにあるか）を明確にすることが重要である。それにより、論文の価値を読者にアピールできる。
4-6. 方法（Methods）
このパートでは以下の2つが可能なように書く必要がある10）。
1. 仮説検証の手法が正しいかどうかを判断できる
2. 他者が試験を再現できる
1について補足すると、論文の批判的吟味という観点で、研究結果が妥当な方法で得られたことを確認できるような情報を記載する、ということである。
なお、統計は最後に記載する。統計・データ解析においてありがちな間違いについて、例を交えて詳細に説明した総説がある11, 12）。論文執筆初心者にとって非常に有益であるので、ぜひ一読することをお薦めしたい。
＜ありがちな悪い例＞
×対 象患者は100名であった：症例数は、調査後に分かるものであるから、結果に記載する。
×結果にデータが示されているのに、そのデータを得るための方法が記されていない：逆に方法に記載があるのに結果が無い、といったケースも散見される。方法と結果の内容が一致するよ
う、過不足なく記載する。
4-7. 結果（Results）
研究より得られた結果を淡々と述べるパートである。
＜ありがちな悪い例＞
×図表と同様の内容を文章で記す：冗長と判断される。本文では図表の内容のうち、特徴的なことや強調したいことのみを文章で述べる。
「苦労して得られた
×得られたデータを全て示す：
データなので全て論文に記載したい」という気持ちは、筆者自身の経験も含め、十分理解できる。
しかし、読者からすると何が重要なのか分からなくなってしまう。伝えたいことは何か？そのために必要なデータはどれか？を意識し、必要十分なデータを取捨選択する。それが読者に伝わりやすい論文にするために重要である。
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×自分達に都合の良いデータだけを示す：意図的でなくても、勝手な理由を付けてデータを取り除いてしまうことは、データの信頼を落とす行為である。言いたいことを正当に評価するために必要な条件を熟慮し、あらかじめ明示した基準に従って除外することは問題ない。その基準
は方法に明記する。
4-8. 考察（Discussion）
得られた結果について、その信頼性を過去の文献を引用して補足し、著者がどう考え、読者に何をアピールしたいのかを述べるパートである。基本的には、過去の類似研究を引用して、自分たちの研究で得られたデータと比較し、その意義を考察する。また、内容としては緒言・結果・考察と一貫した論調であることが重要である。
考察では研究結果を評価するうえでの注意点（limitation）についても述べる。Limitationは必ずしも論文の評価を下げるものではない。研究内容を正当に評価してもらうべく、正々堂々と述べれば良い。
＜ありがちな悪い例＞
×先行研究の調査が不十分：類似のテーマについて報告している既報を取り上げなければ、調査不足とみなされる。査読者はその分野の知識が＜悪い例＞あるため、少し検索すれば論文を十分に引用しているか否かすぐに分かる。文献調査した後、論文執筆中に発表された類似研究に気付かない
ことがあるので、注意が必要である。
×著 者らに都合の良い論文のみ引用して考察す
る：関係する論文を網羅的に調べ、反対の結果を示している論文であっても隠さず引用し、結果が不一致となった理由について考察する。
×言い過ぎ：結果を論理的に解釈したら、本研究の結果ではそこまで言えないだろう、という考察をすることである。論理の飛躍や、条件を見落としていることなどが原因となる。
×結果から導かれたわけではない一般論でまとめられている：研究しなくても言えるような一般的な結論を言いたいなら、最初から研究する必要はない。
×序論と同じことを繰り返し述べる：研究の背景
や目的は序論で述べる。考察で再度述べる必要はない。
×薬剤Aは下痢の発現に影響することが示唆された：改善した・悪化したなど、誤解のない明確な表現で述べる。
4-9. 図表（Figures and Tables）
どのような図表を作成するべきかは、その図表を
＜修正例＞

表1

表1

患者背景

A 群（n=100）
年齢65.5±13.8
体重58.1±8.92
PS（0/1/2/3/4） 80/18/2/0/0

B 群（n=100）62.3±17.0
57.7±7.14
78/20/2/0/0

年齢（歳）
体重（kg）PS（0/1/2）

患者背景

A 群（n=100）
70（29–86）*
58.1±8.9
80/18/2

B 群（n=100）
69（27–87）*
57.8±7.1
78/20/2＊中央値（範囲）
・年齢は正規分布しないことが多いため、平均値±標準偏差でなく、一般に中央値（範囲）で表記する・桁数は標準的な桁数に合わせる
・対象症例のいない項目は省略する（症例数から PS 3 以上が 0 であることは分かる）
・縦横の罫線は図を見にくくするため、可能な限り省略する・単位を記載する

図1

表の作成における悪い例と修正例

＜悪い例＞

＜修正例＞

8000
6000

5900

5000

5700

4000

5500
3800

3000
2000

2000

1000
0

Day 1

図

Day 3

Day 7

白血球数（/µL）

8000

7000

6000
4000
2000
0

Day 14 Day 28

薬物 A 投与後の白血球数の推移

図

0

7

14

21

28
（日）

薬物 A 投与後の白血球数の推移

・影はつけない
・フォントが小さすぎる
・横軸のデータの間隔が不適切
・縦軸のタイトルおよび単位が無い、目盛りが細かすぎる・図中での数値表記や、横の補助線は不要

図232p28-34 総説_藤田氏.indd

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図の作成における悪い例と修正例

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示すことで言いたいことは何か？によって決まってくる。図表作成におけるありがちな悪い例と修正例
を図1、2に示す。左の＜悪い例＞の方が視覚的に好みの方もいるかもしれないが、論文では「simple isbest」である。その理由で棒グラフなどを立体的に表示することも好ましくない。また、不要あるいは不足の図表の有無についても審査される。
4-10. 引用文献（References）
体裁は雑誌によって異なり、投稿規定に従って記載する。
確認すべき事項は以下のような項目である；
順番（引用した順か、著者の名前順か）、記載する
著者の人数（何人以上はet al.あるいは～他、と略すか）、論文名の有無、雑誌名はイタリックか・正式名称か略称か、巻号はボールドか、など。なお、
投稿規定を確認するより、その雑誌に掲載されている過去の論文を参考にすると分かりやすい。
総説はあるテーマについて多くの論文を引用しており、それ1報だけで多くの引用が可能である。しかし、総説を引用して済ますのではなく、そこで引用している原著を直接引用するのが基本である。この時、総説から「この論文にこんなことが書いてありそう」と信じて引用すると（孫引き、と呼ばれる）、
そんなことは言えない論文を引用してしまうことがある。そのため、必ず自分自身で引用文献を読み、著者の責任として確かにその論文が根拠となることを確認する。

5. おわりに論文を執筆する際に守るべき、お作法について述べた。論文投稿の初心者にとっては初耳の内容もあっただろうし、本稿の説明だけでは分かりにくかったかもしれない。そこで、記載方法の具体例を知るために役立つものとして類似テーマの論文をお薦めしたい。この時、大学のように研究の専門家がいる施設から報告された論文は、お作法を踏まえて記載されている可能性が高い。本稿で述べたお作法が守られている論文を見つけ、論文執筆の良き具体例としていただきたい。
論文の書き方に関する他の総説と同様に、本稿は論文投稿を促すことを目的に執筆したものである。
その目的からすると冷水を浴びせるようで不適切かもしれないが、筆者の正直な本音を述べたい。大学
病院や研究所のある病院では、教授や博士号取得者など研究の指導ができる上司がいることが多く、論文執筆を含め、研究を行うには恵まれた環境である可能性が高い。しかしながら、市中の一般病院や保険薬局では研究のトレーニングを受けた者がいないケースが多いと思われる。そのような環境であっても、研究をしたい、論文を書きたい、と果敢にチャレンジすることは敬意を表するべきことである。ただ、現実的なことを言ってしまうと、我流で研究を行い、論文を書いて投稿した場合、お作法を含めて基本的なところに問題が存在し、リジェクトと判断されることが多い。あえてはっきり言ってしまえば、論文を書く、という作業は独学では困難である。実際、研究経験の無い薬剤師による研究活動に対して否定的な意見を耳にすることもある。しかし、困難であるからこそ、我流でなく、研究・論文執筆経験のある人物の指導を仰ぐことを強くお薦めしたい。
具体的には出身大学の教員や学会等で知り合った薬剤師に指導をお願いする。最近では、社会人大学院生として、大学院に通う薬剤師もいる。また、病院であれば論文執筆経験のある医師にお願いすることも可能だろう。どこにも見つからなければ、私で良ければ多少は力になれるかもしれない。日々の業務に忙殺されながらも論文を書こうというのであるか
ら、効率の面からも、ぜひ経験者の指導を仰いで欲しい。このように考えると、本稿の意義は初心者が独学で論文を書くためのものではなく、経験者から論文の指導を受けるうえで最低限の形式を整えるためのものであって欲しい。私自身、査読者という立場でも、なんとか良い論文にしようと様々なアドバ
イスを試みるが、文章によるやり取りであり、おのずと限界がある。また、そのための労力は甚大となってしまうため、現実的には上手く行かず、却下と判断せざるを得ないことが多い。その際、本稿を紹介
し、形式を整えた上で再投稿してもらえば、査読者として内容のブラッシュアップに専念できるかもしれない。「お作法に従った、読みやすい・理解しやすい論文」を投稿して欲しい、ということは査読者という立場からの切なる願いでもある。
以上、本稿が論文を書こうという初心者らの参考となれば幸甚である。

利益相反
開示すべき利益相反はない。
引用文献１）武田湖太郎, 論文を書くときの留意点, 脳科学とリハビリテーション. 2017 ; 17 : 1-8.
２）山本敏之, 論文の構成と各セクションの書き方,
ディサースリア臨床研究. 2015 ; 5 : 14-19.
３）西 尾正輝, 医学系論文における文章の書き方,
ディサースリア臨床研究. 2015 ; 5 : 24-29.
４）青山隆夫, こんな論文はアクセプトされない！
論文の書き方の注意点, 薬局. 2013 ; 64 : 22532256.
５）松原茂樹, わかりやすい論文日本語, 周産期医学.
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2013 ; 43 : 1-1316.
６）荒木拓也, 山本康次郎, カバーレターの書き方とエディター・レフリーのコメントに対応するポイント, 薬局. 2013 ; 64 : 2257-2262.
７）llaci LB, Pereira MG, The introduction,
methods, results, and discussion（IMRAD）
structure: a fifty year survey, J Med Libr
Assoc. 2004 ; 92 : 364-367.
８）ICMJE Recommendations. 2018. http://www.
icmje.org/icmje-recommendations.pdf, 2019年7月8日アクセス34

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日本臨床腫瘍薬学会雑誌7９）日本医学雑誌編集者会議, 医学雑誌編集ガイド
ライン, 日本医学会. 2015. http://jams.med.
or.jp/guideline/jamje_201503.pdf, 2019年7月8日アクセス10）原 正彦, 臨床研究立ち上げから英語論文発表まで最速最短で行うための極意: 金芳堂, 2017.
11）荒瀬康司, 論文投稿に際しての統計学的記述の留意点, 人間ドック. 2018 ; 33 : 557-570.
12）大谷壽一, 井上賀絵, 臨床薬学研究における研究デザインとデータ解析のポイント, 薬局. 2013 ;64 : 2245-2251.

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シリーズ：抗がん薬治療の副作用 No1

発熱性好中球減少症【POINT】
・生命に関わる重要なオンコロジーエマージェンシーの1つであることを理解する
・発熱性好中球減少症の定義を理解する
・発熱性好中球減少症に関する初期対応を理解する・リスクに応じた対応を理解する
・最新の発熱性好中球減少症診療ガイドラインを理解する【はじめに】
がん患者は、様々な原因で発熱するが、最も多い
原因は感染症で約60％を占めるとも言われている。
がん患者には様々な要因（腫瘍熱、薬剤性発熱、不明熱、感染性など）により発熱が認められるが、感染性の発熱はoncological emergencyの１つであり、可能な限り避けなければならない副作用である。な
かでも、がん化学療法施行に伴う発熱性好中球減少症（Febrile neutropenia；FN）は、治療関連死のリスクのみならず、治療効果の減弱や予後への影響を及ぼす可能性がある副作用であるため、本項ではFNの特徴、治療、予防などのマネジメントについて確認してみたい。

【発熱性好中球減少症の変遷】
殺細胞性の抗がん剤を用いたがん薬物療法を行う
場合、最も問題となる用量規定因子は骨髄抑制である。特に、好中球数が減少した場合、発熱の頻度が高くなる。その頻度は、治療レジメンによっても異なるが、高いものでは80%を超えるような治療もある。この発熱性好中球減少症の中で、感染巣や原因微生物を同定できる確率は20 ～ 30%ともいわれており、その発熱の多くは原因不明である1)。好中球減少時に発熱すると急速に重症化して死に至る危険性があるが、発熱後直ちに広域スペクトラムの抗菌薬を投与すると症状が改善し、死亡率が低下することが経験的に知られている 。この病態を1980年代後半にベルギーのKlastersky教授がFNとして、病原菌が同定される前から適切な抗菌治療が必要な病態として提唱し、その後、国際的にもICDに病名登録された2)。また、1990年にアメリカ感染症学会（TheInfectious Diseases Society of America；IDSA）を中心にFNのマネジメントに対するガイドラインが作成され3)、2010年に改訂された1)。しかし、これらの海外ガイドラインに紹介されているFNの治療薬の用法・用量は必ずしも日本の保険診療に応用できるものではないことが問題となっていた。そこで日本における日常診療の実態に適したFNの対処方法を明らかにすることを目的に、日本臨床腫瘍学会ガイドライン委員会が主導でFN診療ガイドライン部
会を設置し、FN診療ガイドラインが作成された4)。

【発熱性好中球減少症の定義】
IDSAでは口腔内温の測定による温度が定義されており、「１回の口腔内温38.3℃以上または口腔内温38℃が１時間以上持続する状態」と記載されている1)。しかし、日本の医療現場では口腔内温を測定することは少なく、腋窩温で測定されていることが一般的であり、腋窩温が口腔内温に比べて0.5℃程
度低いことから、日本では「１回の腋窩温37.5℃以
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上（口腔内温38℃以上）」が発熱と定義された5)。好中球減少に関しては様々な定義がされたが、日本臨床腫瘍学会のガイドラインでは、「好中球数が500 /µL未満、または1,000 /µL未満で48時間以内に500 /µL未満に減少すると予想される状態で、かつ腋窩
温37.5℃以上（口腔内温38℃以上）の発熱を生じた場合」をFNと定義した2)。

【FNの問題点】
最初の前提として、なぜFNは避けるべき副作用であるのかという問題点を把握しておく必要がある。第１の問題点は、治療関連死のリスクが増加することが懸念される。FNが原因で入院した患者全体の9.5％が死亡に至っており、合併症を多く有するほど死亡リスクが増加していたという報告もある6)。
また、FNの発現群は、非発現群に比べ、早期死亡割合が有意に高くなることも報告されている7)。第２の問題点は、抗がん薬の減量や投与延期することで、 相 対 的 治 療 強 度（Relative Dose Intensity；
RDI）が低下することである。このRDI低下により、予後改善に影響している可能性が報告されている。
化学療法への反応が良好である悪性リンパ腫に対する治療において、RDIが小さくなること生存率が低下することが知られている8, 9）。
また、乳癌術後補助療法としてアンスラサイクリ
ンベースのがん化学療法を実施した患者において、RDIが85%以上維持できた患者の予後は、85%未満の患者と比較して有意に予後を改善していた（HR=1.73、95%CI: 1.17–2.55、P=0.0055）10)。 こ れらから、RDIを保つことの重要性が確認されている。
第３の問題点は、FN発現により入院が必要となることである。平均入院日数は約11日、中央値で６日の入院期間を必要としたという報告もあり、がん腫
別では、早期乳癌で5.5日、肺癌や悪性リンパ腫では約10日の入院を要していた11)。以上より、FN発
現がすぐに第１の問題点に繋がる可能性はあるが、第２、３の問題点のように、結果的に期待通りの治療が行えず、予想した治療効果が得られなくなる可能性もある。よって、がん薬物療法の安全性および有効性を高めるには、FNが発症してから対処するのではなく、FN発症を可能な限り回避する努力が必要であり、仮に発症した場合でも、適切な治療を行うことが重要と考えられている。

【FNの初期検査】
FNを起こした場合は、感染巣がないか症状の問診および診察を行うことが必要である。また、口腔、36

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2

鼻腔、肛門など体外と通じている部位やカテーテル
穿刺部の十分な観察が必要である。その後、抗菌薬
開始前に２セット以上の静脈血培養検査を行う。中心静脈カテーテル（CVC）が留置されている場合は、カテーテル内腔から１セットと末梢静脈（PV）から採取した１セット採取することが推奨されており【推奨の強さ２、エビデンスレベルＣ】12)、CVCが留置されていない場合は、PVの異なる部位から２セット採取することが推奨されている【推奨の強さ
１、エビデンスレベルＢ】12)。ただし、血栓症、感染が発生しないようにルート管理に十分に留意する必要があるとコメントされている。また、IDSAな
どの海外のガイドラインにおいても、CVC感染が疑われる場合、CVCとPVそれぞれから採取した血液培養が陽性化するまでの時間差（PVに比べてCVCからの血液培養が２時間以上早く陽性化した
場合、カテーテル関連血流感染症と診断）を評価できるため、CVC、PVより1セットずつの計２セットの静脈血液培養が推奨されている。これらの２セット以上実施する方法に関するFN患者を対象とした
RCTは報告がないが症例対照研究の報告があり、これらの報告を根拠としている12)。

【FN発症リスク、重篤化リスクに応じた対応】
がん薬物療法を受ける患者がFNを起こすリスク
因子についていくつかのガイドラインが提示されている。例に挙げると、American Society of ClinicalOncology（ASCO）のガイドラインでは、患者の背景（年齢、PS、栄養状態など）、疾患（癌種、臨床病期など）、がん薬物療法の種類（細胞傷害性抗がん薬、治療強度など）に応じてFNを起こすリス
13)
クを提示している（表１）。また、IDSAガイドラ
インでは、７日以上持続する高度な好中球減少（100/µL以下）、嚥下障害や高度な下痢を伴う消化管粘膜障害、腹痛、下痢、悪心・嘔吐などの消化器症状、新たに出現した神経学的異常または精神症状、カテーテル関連感染症、肺浸潤影の出現または慢性肺疾患を伴う場合をあげている1)。
一方で、FNが起こった際に重症化する危険性を評価するには、Multinational Association of Supportive
Care in Cancer（MASCC）スコアが使用されている。
スコアの合計が21点以上の場合は低リスク、20点以
14)
下 は 高 リ ス ク と 判 断 さ れ る（ 表 ２）
。ただし
MASCCスコアだけでFNに対する外来治療が可能かどうかを判断するのは困難であり、ASCOガイド
ラインでは、MASCCスコアが21点以上の場合であってもFNに対して外来治療を考慮すべきである
13)という臨床的基準が提示されている（表3）。また、
MASCCスコアはリスク分類する際に有効である

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表1

がん薬物療法を受ける患者で FN を起こすリスク因子（文献 13 より引用）
ASCO のガイドラインで提示されているがん薬物療法を受ける患者で FN を起こすリスク因子
因子

患者の背景
高齢
ECOG のPS
栄養状態
FN の既往併存症
基礎疾患
癌種
急性白血病/骨髄異形成症候群
軟部肉腫
非ホジキンリンパ腫/多発性骨髄腫
胚細胞腫瘍
ホジキンリンパ腫
卵巣癌
肺癌
結腸・直腸癌
頭頚部癌
乳癌
前立腺癌
臨床病期
寛解状態
治療の反応

がん薬物療法の種類
細胞傷害性抗がん薬

治療強度
消化管および口腔粘膜障害の程度と持続時間リスクへの関与

FN 発症率（95％ CI）

年齢≧65 歳は高リスク
PS≧2 は高リスク
血清アルブミン＜3.5 g/dl
1 サイクル目にFN を起こすと次サイクル以降のFN
発症率は4 倍併存症を1 つ，2 つ，3 つ以上もつ場合， FN の発症率はそれぞれ27％，67％，125％高くなる。

85～95
27（19～34.5）
26（22～29）
23（16.6～29）
15（6.6～24）
12（6.6～17.7）
10（9.8～10.7）
5.5（5.1～5.8）
4.6（1.0～8.2）
4.4（4.1～4.7）
1（0.9～1.1）
進行期（臨床病期≧2 期）は高リスク
非寛解期は高リスク
CR の場合は低リスク
PR の場合は，急性白血病患者は固形癌より高リス治療を行っても腫瘍が残存，難治性，進行性の場
合は高リスク
以下の薬剤を含むレジメン治療は高リスク
アントラサイクリン≧90 mg/m2
シスプラチン≧100 mg/m2
イホスファミド≧9 g/m2
シクロホスファミド≧1 g/m2
エトポシド≧500 mg/m2
シタラビン≧1 g/m2
治療強度を強めた治療（CHOP-14 など）
乳癌に対するアントラサイクリン＋タキサン±シクロ
ホスファミドまたはアントラサイクリン＋ゲムシタビン療法
予定された治療量の85％を超える投薬が行われた
場合は高リスク
NCI のgrade≧3 の粘膜障害または最悪時に
OMAS スコア≧2 の場合は高リスク

血球減少の程度と持続時間
好中球減少
好中球＜500/ l が7 日以上
リンパ球減少リンパ球＜700/ l
単球減少
単球＜150/ l
予防的G-CSF の投与
低リスク
CI, confi dence interval ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group PS, performance status FN, febrile neutropenia
CR, complete response PR, partial response CHOP, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone
NCI, National Cancer Institute OMAS, Oral Mucositis Assessment Scale

表2

FN 発症後の重篤化リスク評価（MASCC スコア）表2 FN発症後の重篤化リスク評価（MASCC スコア）
危険因子
スコア
症状（次の中から1つ選ぶ）
症状なし
5
軽度の症状
5
中等度の症状3
低血圧なし
5
慢性閉塞性肺疾患なし
4固形腫瘍／真菌感染の既往のない血液疾患 4
脱水なし
3
発熱時外来
3
60歳未満
2

が、好中球減少の程度と期間を考慮していないことにも注意が必要であり、単独で評価することは望ましくないとも考えられており、最近では、固形癌を対 象 と し た ス コ ア で あ る が、CISNE（ClinicalIndex of Stable Febrile Neutropenia）スコアが使用されることもある（表4）15)。

【FNに関連し考慮すべき原因微生物】
FN患者の血液培養分離菌として、以前は緑膿菌、大腸菌などのグラム陰性菌が優位であったが、近年はコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌などグラム陽性菌の頻度が高い。緑膿菌による菌血症
は死亡率が高く、適切な抗菌薬治療が24時間以内に開始されなかった場合の死亡率は40％に達するとの報告もある16)。好中球減少持続期間が長期（７日以日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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表3 MASCC スコアが21 点以上の場合でもFN に対して外来治療を行うべきでない臨

表3 M
 ASCC スコアが 21 点以上の場合でも FN に対して外来治療を行うべきで床的基準（文献13 より引用）ない臨床的基準（文献 13 より引用）

カテゴリー

判定基準
意識消失発作/失神
高血圧の急速な進行
低血圧の出現もしくは増悪
心疾患
コントロールされていない心不全，不整脈，狭心症
臨床的に重大な出血
心嚢液貯留
重度な血小板減少（＜10,000/ l）
貧血（Hb＜7 g/dl またはHt＜21％）血液7 日以上続くと予想される好中球減少（＜100/ l）
深部静脈血栓症または肺梗塞
経口薬を内服できない
対処困難な嘔気・嘔吐
下痢の出現もしくは臨床的に重大な増悪
消化管下血，血便（痔出血を除く），吐血腹痛
腹水肝トランスアミナーゼ＞正常上限値の5 倍，もしくは臨床的に重大な
肝臓ほど 増悪した肝トランスアミナーゼ上昇
ビリルビン＞2.0 mg/dl もしくは臨床的に重大なビリルビン上昇
明らかな感染巣がある（肺炎症状，蜂窩織炎，腹腔内感染症，画像検査もしくは微生物学検査が陽性）
重症敗血症の所見あり
感染症
外来で投与された抗菌薬にアレルギー反応あり
72 時間以内に抗菌薬を投与されている
血管内留置カテーテル関連の感染症
精神/意識レベルの変化または痙攣
中枢神経感染症や無菌性髄膜炎もしくはその疑い
神経
脊髄圧迫もしくはその疑い
神経障害の出現もしくは増悪
頻呼吸もしくは浅呼吸
低酸素血症，高炭酸ガス血症
肺／縦隔
気胸もしくは胸水貯留
空洞性の肺結節もしくは活動性の胸腔内病変を疑う画像所見
腎機能障害（クレアチニンクリアランス≦30 ml/min），乏尿または臨床的に重大なほど腎機能が増悪（治療
担当医の判断）肉眼的血尿の出現
腎臓
尿路閉塞もしくは尿路結石
臨床的に重大な脱水
臨床的に重大な電解質異常，アシドーシスまたはアルカローシス（治療介入を要する）
臓器障害，併存症，バイタルサイン，臨床徴候や症状，検査値，画像所見に大きな異常がある
臓器障害，併存症，バイタルサイン，臨床徴候や症状，検査値，画像他の重要な依 所見に臨床的に重大な増悪がある（治存症
療担当医の判断）
妊娠中もしくは授乳中静注薬を使った鎮痛が必要
骨折，外傷もしくは緊急放射線治療が必要

表 4 FN 発症後の重篤化リスク評価（CISNE スコア）
表4 FN発症後の重篤化リスク評価（CISNE スコア）項目
スコア
１ ECOG PS≧2
2
2 ストレス性高血糖
23 慢性閉塞性肺疾患（COPD）
1
4 慢性心血管障害
1
5 粘膜炎 NCI grade≧2
1
6 単球＜200μL
1

0点は低リスク（FNの重篤化リスクが低い）
1-2点は中リスク（中間のFN重篤化リスク）
2点以上は高リスク（FNの重篤化リスクが高い）上）にわたる場合は、カンジダ属、アスペルギルス
属など真菌感染症を考慮する必要がある。真菌ではムコール目トリコスポロン属などは抗真菌薬投与中
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4でも発症し、重症感染症を起こすことが知られている。多剤耐性菌の分離頻度は世界的に増加傾向であり、日本では多剤耐性緑膿菌・カルバペネム耐性緑膿菌の分離頻度が比較的高いことが問題となっている17)。また、薬剤耐性の問題は世界的な問題となっており2015年５月のWHOの会議にて「薬剤耐性に関するグローバル・アクション・プラン」が採択されており、日本においても2016年４月に薬剤耐性ア
クションプランが策定・公表されており、抗菌薬使
用量の具体的な削減目標が提示されている。このことは、FN治療に対しても適正使用がより求められるようになったことを意味している。

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【FNの治療、予防について】
FNの治療、予防に関連する「発熱性好中球減少症診療ガイドライン（改訂第2版）がん薬物療法時の感染対策」のCQをいくつか抜粋し紹介する（CQ4、5、6、9参照）
CQ）重篤化するリスクが高いFN患者に対して、β-ラクタム薬単剤治療は推奨されるか？
A）FNに対する初期治療としてβ-ラクタム薬単剤治療が推奨される【推奨の強さ１、エビデンスレベルA】
解説）MASCCスコア20点以下の高リスクのFNに対する初期治療として抗緑膿菌作用を有するβ-ラクタム薬の単剤治療が確立しつつあるが、薬剤耐性のグラム陰性桿菌やグラム陽性球菌の増加が問題になるケースもある。β-ラクタム薬と併用される薬剤としてはアミノグリコシド系や抗MRSA薬が考えられる。FNに対し、β-ラクタム薬とβ-ラクタム
薬＋アミノグリコシド併用療法を比較したシステマ
ティックレビューでは、両群間の総死亡率に有意差はなく、併用群において腎機能障害が多く出現したという報告がある。これらの結果から、FNの初期治療として、すべての症例に対しアミノグリコシド系を併用することは推奨されずβ-ラクタム単独治療が推奨される。ただし、近年、セフタジジムのグ
ラム陰性桿菌に対する感受性率の低下やEBSL産生菌などの多剤耐性グラム陰性菌が問題視されており、各施設のアンチバイオグラムを考慮し抗菌薬を選択する必要がある。
また、併用療法を考慮する状況としては、①敗血症性ショックや肺炎などの重症感染症、②緑膿菌感染症の既往や壊疽性膿皮症などの緑膿菌感染のリス
クが高い場合、③各施設の分離菌のアンチバイオグ
ラムや過去の培養結果から耐性のグラム陰性菌が原因菌として疑われる場合が提言されている。さらにグリコペプチド系抗菌薬との併用については、アミ
ノグリコシドに比較してエビデンスが少ない。アミノグリコシド系同様、FNの初期治療としてβ-ラク
タム単独治療と併用療法を比較した結果、両群間の総死亡率に有意差はなく、併用群において腎機能障
害が多く出現したという報告されている。よって、アミノグリコシド系抗菌薬の併用はMRSAなどの薬剤耐性グラム陽性球菌が強く疑われる状況においてのみ考慮することが推奨されている。例として、①血行動態が不安定な重症感染症、②血液培養でグ
ラム陽性菌を認め、その感受性が判明するまで、③
重症のカテーテル感染症が疑われる場合、④皮膚・軟部組織感染症、⑤MRSA、ペニシリン耐性肺炎球菌を保有している、⑥フルオロキノロンの予防内服がなされた患者で重症の粘膜炎を伴う場合が提示されている。また、グラム陽性菌が検出されなければ２-３日で中止を考慮する。同効薬のリネゾリドは長期間の使用で骨髄抑制が知られているため、FNの一次治療としては推奨されず、ダプトマイシンに関しても十分な検討がされていないため、初期治療の第一選択とは推奨されていない。
CQ）重篤化するリスクが低いFN患者に対して、経口抗菌薬による外来治療は推奨されるか？
A）FN時ただちに重症化するリスクを行い、リス
クが低いと評価したFN患者に対して、経口抗菌薬による外来治療は可能である【推奨の強さ2、エビデンスレベルB】
解説）低リスクのFN患者に対してシプロフロキサ
シン＋アモキシシリン/クラブラン酸の経口抗菌薬
治療とセフタジジム単剤療法、ピペラシリン/タゾ
バクタム＋ゲンタマイシン併用療法などの経静脈抗菌薬治療が比較検討され、同等の治療効果が示されている。また、複数のメタアナリシスにおいても、
経口抗菌薬による治療は経静脈抗菌薬による治療と比較して治療失敗率や死亡率に有意差を認めなかった。これらの結果から、低リスクのFN患者においては経口抗菌薬による治療が１つの選択肢になり得ると考えられている。ただし、これらの研究は低リスク症例を対象としたものであり、FN発症時に十分な診察のうえ低リスクであることの確認が必要である。これまでの研究において低リスクの定義は報告ごとに異なっている。例をあげるとASCOのガイ
ドラインではMASCCスコアで低リスクであり、かつ肺炎や肝腎機能障害などのリスクがない症例と考えられている。ここで使用する抗菌薬は様々な薬剤が考えられるが、データの豊富な経口抗菌薬治療はシ プ ロ フ ロ キ サ シ ン（500mgを8時 間 毎 ま た は
750mgを12時間毎）とアモキシシリン/クラブラン酸（500mg/125mgを8時間毎）の2剤併用療法であるが、日本の保険診療で認められているのはシプロ
フロキサシン200mgを1日3回、アモキシシリン/ク
ラブラン酸250mg/125mgを1日3-4回経口投与という用量であり、海外で実証された投与量よりも少ない。また、シプロフロキサシンはグラム陽性菌に対する抗菌活性が低く単独療法は推奨されていない。
レボフロキサシンはシプロフロキサシンに比較し、グラム陽性菌に対する抗菌活性が高いため経口治療薬として日常診療で用いられる事があるが、その有効性は臨床試験において十分に検証されていない。
よって、経口抗菌薬治療としてはシプロフロキサシ
ン＋アモキシシリン/クラブラン酸併用療法が推奨されている。最近では、フルオロキノロンに対する日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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5Vol.1139

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耐性増加が問題となっており、耐性菌のリスクが高い場合やフルオロキノロンの予防内服を行っている場合には経静脈抗菌薬による治療を行うことが示されている。
また、これらの治療を外来で行うことに関して、
FN患者の治療は標準的に入院での抗菌薬の経静、脈治療であることを理解する必要がある。そのうえで、FN発症時に重篤化のリスク評価を行い、リス
クの低いFN患者では、治療の失敗率、死亡率ともに外来治療と入院治療で有意差がないことがメタア
ナリシスにおいて示されている。ASCOガイドライン（2013年）にもシステマティックレビューが報告がされており、同様の結果が示されている。ただし、重篤化するリスクの低い患者を正確に評価する方法はなく、外来治療中も十分な経過観察が必要である
こと認識する必要がある。重篤化リスクが低いと考えられた患者の9％で重篤化したという報告もある。
よって、MASCCの重篤化リスクの把握だけではな
く、急変時の診療体制や患者の病院への交通手段、
通院時間、介護者の有無、本人意向なども勘案し数合的に判断し、より安全に対応できる体制を構築する必要があると考える。
CQ）FNを発症した患者に対して、G-CSF投与は推奨されるか？
A）FN発症患者に対して、G-CSFを全例には使用するべきではない。重篤化する可能性が高い場
合には、G-CSFの使用を考慮する。
【推奨の強さ2、エビデンスレベルB】
解説）好中球減少後に、G-CSFを使用することを治療的投与と呼んでいる。好中球減少を生じても無熱の場合、G-CSFの治療的投与の有効性に関するデー
タ は 不 十 分 で あ り 全 例 に は 推 奨 さ れ て い な い。
Cochrane Libraryでは15の臨床試験、1,533人の患者について解析を行い、FNの治療のため抗菌薬に
G-CSFを併用した場合、抗菌薬のみの場合と比較して 全 死 亡 率（HR：0.74（95 ％ CI：0.47–1.16,
p=0.19）、感染症関連死亡率（HR：0.75（95％ CI：
0.47–1.20, p=0.23）は低下しなかったことを報告している。メタ解析においても、G-CSF投与群と非投与群の間でFNによる死亡率に有意差は証明されなかった。
しかし、G-CSF投与の利点として、好中球減少の回復が早く、抗菌薬投与期間が短縮した結果、長期入院（10日以上）患者の割合が減少したことがあげられている。以上から、FNに対するG-CSFの治療的投与は、好中球減少期間を短縮できるものの生存期間の延長が証明できていないため、全例には使用するべきではないと述べられている。

40

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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6

ここで、
G-CSF製剤の投与方法*について整理したい。
*G-CSF適正使用診療ガイドラインVer5.0、各薬剤
添付文書参照≪G-CSFの一次予防的投与≫
定義：抗がん薬治療の1コース目から、FNを予防する目的で、好中球減少や発熱を確認することなくG-CSFを投与すること。
解説：ASCOガイドライン（2015）、EORTCガイド
ライン（2010）、NCCNガイドライン（2015）において、FN発症率が20％以上のレジメンを使用する
ときには、G-CSF一次予防的投与が推奨されている。
また、EORTCガイドラインとNCCNガイドライン
において、FN発症率が10 ～ 20％のレジメンを使用するときには、FN発症のリスクが高いと考えられる因子を持つ患者においてG-CSFの一次予防的投与を考慮すべきとされている。G-CSF適正使用診療ガ
イドラインVer5.0においても、基本的な考え方は同様である。
≪G-CSFの二次予防的投与≫
定義：G-CSFの二次予防的投与とは、抗がん薬治療において前コースでFNを生じたり、遷延性の好中球減少症で投与スケジュールの延期が必要となった
りした場合に、次コースで予防的にG-CSFを投与すこと。
解説：G-CSFの二次予防的投与の目的は、抗がん薬の減量を避け、規定の投与量を維持することである。
治癒を目指した治療を行う場合、抗がん薬の減量や投与期間延長などのスケジュール変更を行うことが望ましくない患者において、二次予防的にG-CSFを投与することで、FNの発現や好中球回復までの期間、抗菌薬投与のために入院する期間を有意に減少させることができると報告されている18, 19）。しかしながら、G-CSFを二次予防的に投与し、抗がん薬投与量を維持することで無増悪生存期間や全生存期間の延長を示した報告はない。
【コラム】「FNに関するプラクティスギャップの歴史」
乳癌周術期化学療法におけるFNマネジメントを例に、日米間でのプラクティスギャップを確認してみたい。米国では主に治癒を目指す状況である場合、初回サイクルからG-CSF製剤を投与するという戦略
が2000年代前半にはすでに導入され、実践されていた。一方、日本では保険適応上の問題からG-CSF製
剤は主に治療的に使用する状況が長く続き、FN発症抑制を目的とした持続型G-CSF製剤は2014年にようやく導入された。この日米間の相違が、背景が異Vol.11

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なったFNマネジメントが確立したと考えられている。大きな相違点として、米国では不必要な耐性菌の産生を懸念し、抗菌薬を処方することを控えている。一方、日本ではG-CSF製剤の保険適応上の問題から制限されていた結果、抗菌薬を用いたFNマネ
ジメントが広く行われることになったものと考えられている。抗菌薬に関する見解は各ガイドラインで提言されており、位置づけについて現状と問題点はいくつかある。
まず、日常臨床では、乳癌をはじめとする固形癌の術後補助化学療法や再発後の化学療法を行う際には経口抗菌薬をルーチンで処方しておくことが多いのが現状である。治療体制が外来化学療法主流の現状では、事前処方も許容されるだろうという考え方が前提にあると考えられている。確かに事前処方の有効性を示す結果も報告され、ベネフィットもあると考えられるが、発熱の原因を正確に鑑別しFNなのか、風邪なのか、それ以外なのか正確に診断することが重要と考えられている。2018年度版のJBCS
ガイドラインでは、化学療法施行後に経口抗生物質（フルオロキノロン）を予防的投与することにより、発熱の頻度の減少や入院期間の短縮を認めたという報告はあるが、生存率の向上には寄与していない。
また、耐性菌の発生も懸念されることにより20, 21）、
好中球数の減少が長期間続くことが予測される場合（好中球数100 /μL未満が７日間以上）以外に、経口抗生物質を予防的投与することは勧められない22)と考えられている。薬剤耐性に関する問題は化学療法に伴うFNに限定した話題ではなく、世界的にも問題となっている。より、安心、安全な治療を継続するうえでどのような対応が必要であるか、今一度、各施設の体制を見直すことも必要であると思われる。

【引用文献】
1）	Freifeld AG, et al. Clinical practice guideline
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2）
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3）
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6）
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identifying low-risk febrile neutropenic cancer
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serious complications in patients withseemingly stable febrile neutropenia:
validation of the Clinical Index of Stable
Febrile Neutropenia in a prospective cohort ofpatients from the FINITE study, J Clin Oncol.
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antimicrobial therapy on clinical outcome, Clin
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

p35-42 発熱性好中球減少症.indd

7

Vol.1141

2019/08/01

15:03:52

Infect Dis. 2003; 37: 745-51.
17）	Y oshida M, et al. Analysis of bacteremia/
fungemia and pneumonia accompanying acute
myelogenous leukemia from 1987 to 2001 in
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42

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

p35-42 発熱性好中球減少症.indd

8

Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA)
Infection Program. Levofloxacin to prevent
bacterial infection in patients with cancer andneutropenia. N Engl J Med. 2005; 353: 977‒87.
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Neutropenic Individuals of the Frequency of
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in a Number of Tumours (SIGNIFICANT)
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22）	Flowers CR, et al. Antimicrobial prophylaxis
and outpatient management of fever andneutropenia in adults treated for malignancy:
American Society of Clinical Oncology clinicalpractice guideline, J Clin Oncol. 2013; 31:794‒810.

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シリーズ：新規抗がん薬紹介 No1

抗悪性腫瘍剤／抗PD-L1ヒト化モノクローナル抗体

テセントリク®点滴静注1200mg
アテゾリズマブ（遺伝子組換え）注

中外製薬株式会社

規制区分：生物由来製品
劇薬
処方箋医薬品（注意－医師等の処方箋により使用すること）
薬価基準収載：2018年４月【開発の経緯】
テセントリク®点滴静注1200mgは、米国Genentech
社により創製されたPD-L1を標的とした改変型IgG1
モノクローナル抗体であるアテゾリズマブ（遺伝子組換え）を有効成分とする抗悪性腫瘍剤である。
PD-L1は、主として腫瘍細胞又は免疫細胞上に発現する膜タンパクであり、抗腫瘍免疫において中心的役割を担うT細胞は抗原提示細胞との相互作用により活性化され、腫瘍細胞を攻撃すると考えられている。
また、活性化T細胞上には、PD-L1及びB7-1と呼ばれる受容体が発現し、これらの受容体に結合すると、T細胞増殖、サイトカイン産生及び細胞溶解性が阻害され、T細胞の機能的不活化や抑制に至ると考えられている１）。この気候は本来、自己に対する過剰な免疫反応を抑制する機能と考えられているが、腫瘍細胞では、腫瘍細胞又は免疫細胞上に発現したPD-L1がT細胞上のB7-1と結合することで免疫回避がもたらされると報告されている１）。更に、
PD-L1の発現は肺癌を含む多くの種類の腫瘍で認められており２）、いくつかの悪性腫瘍ではPD-L1の過【承認条件】
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
＜化学療法既治療の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞
国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

剰発現と予後不良との関連も報告されている３-６）。
本剤はPD-L1との結合性を示し、PD-L1/PD-1又はPD-L1/B7-1経路による抑制性シグナルを遮断する７）。
臨床開発は2011年６月より開始され、悪性腫瘍を対象とした海外第Ⅰ相臨床試験（PCD4989g試験）８）が実施された。その後、国際共同第Ⅱ相臨床試験（BIRCH試験）９）の結果より、PD-L1陽性を含む局
所進行又は転移性非小細胞肺癌に対する有効性が示唆された。また、国際共同第Ⅲ相臨床試験（OAK試験）10）の結果より、PD-L1発現を問わない全患者
集団及び、PD-L1発現集団のいずれにおいても有効性及び安全性が検討された。2016年10月にプラチナ製剤を含むがん化学療法施行中、若しくは施行後に増悪した転移性非小細胞肺癌に対して米国で承認を取得し、2017年９月に化学療法後の局所進行又は転移性非小細胞肺癌に対してEUで承認を取得した。
なお、国内での開発は、2013年８月より国内第Ⅰ相臨床試験（JO28944試験）11） を開始し、その後
BIRCH試験及びOAK試験に参加した。これらの日本人における結果をもとに、2017年２月に承認申請を行い、本剤の有効性及び忍容性について評価されたことから、2018年１月、「切除不能な進行・再発
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の非小細胞肺癌」の効能・効果で承認を取得した。
更に、2015年３月より日米欧を含む各国において開始された、国際共同第Ⅲ相臨床試験（IMpower150
試験）12） において、本剤と他の抗悪性腫瘍剤の併用投与の有効性及び安全性が検討された。この結果をもとに、2018年12月、化学療法未治療の扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対し、本剤とカルボプラチン・パクリタキセル及びベ
バシズマブ（遺伝子組換え）との併用療法を用法・用量に追加する、承認事項一部変更承認を取得した。

【特性】
１）テセントリクは、PD-L1を標的としたヒト化免疫グロブリンG1（IgG1）モノクローナル抗体
であり、PD-1とPD-L1並びにB7-1とPD-L1の結合を阻害することにより、T細胞の再活性化を促進し、抗腫瘍免疫応答を示すと考えられる（マウス、in vitro）１，７）（図１）。
２）テ セントリクは、Fcγ受容体との結合性が軽減するように改変されているため、Fcγ受容体を介した免疫応答を誘導しないと考えられている（in vitro）。
（インタビューフォーム「Ⅵ-2（2）-1）-④本薬とFcγ受容体との結合性」参照）13）
３）テセントリクは、in vivoマウス腫瘍移植モデルにおいて腫瘍増殖抑制効果を示した。
（インタビューフォームⅥ-2（2）-2）マウス腫瘍移14）
植モデルにおける抗腫瘍効果（in vivo）」参照）

剤の有効性及び安全性は確立していない。
2）本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。
3）臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について【臨床成績】の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

【用法・用量】
化学療法未治療の扁平上皮癌を除く切除不能な進
行・再発の非小細胞肺癌患者の場合
カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはアテゾリズマブ注（遺伝子組換え）として１回1200㎎を60分かけて３週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば、２回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。
化学療法既治療の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者の場合
通常、成人にはアテゾリズマブ注（遺伝子組換え）として１回1200㎎を60分かけて３週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば、２回目以降の投与時間は30分まで短縮できる。
（図２）

図２

図１

テセントリク ® の作用機序【効能・効果】
切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
1）化学療法未治療の扁平上皮癌の患者における本44

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2

テセントリク ® の投与方法＜用法・用量に関する使用上の注意＞（一部抜粋）
1）化学療法既治療の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌において、他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
2）投与時には本剤20mLを注射筒で抜き取り、日局
生理食塩液約250mLに添加し、点滴静注する。
3）本剤投与により副作用が発現した場合には、本剤の休薬等を考慮すること。

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【臨床上の特性（副作用含む）】＜切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞
１．国際共同第Ⅲ相臨床試験（OAK試験）10）
プラチナ製剤を含む化学療法歴注１）のある切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者1225例（本剤群613例、ドセタキセル群612例）を対象に、本剤とドセタキセルとの有効性及び安全性を比較する第Ⅲ相
試 験 を 実 施 し た。 本 剤1200mg又 は ド セ タ キ セ ル
75mg/㎡を３週間間隔で点滴静注した。最初にランダム化された850例（日本人64例を含む）の全患者集団において、本剤群でドセタキセル群と比較して主要評価項目である全生存期間の有意な延長が認められ（ハザード比［95％信頼区間］：0.73［0.62-0.87］、
P=0.0003［層別log-rank検定］）、中央値［95％信頼区間］は本剤群で13.8［11.8-15.7］カ月、ドセタキ
セル群で9.6［8.6-11.2］カ月であった。
注１）

EGFR遺伝子変異陽性又はALK融合遺伝子陽性の患者では、プラチ
ナ製剤を含む化学療法に加え、それぞれEGFR阻害作用又はALK阻
害作用を有する抗悪性腫瘍剤による治療歴がある患者が組み入れられた。

12）
２．国際共同第Ⅲ相臨床試験（IMpower150試験）
注２）
化学療法歴のない 、扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者1202例（日本人93例を含む）を対象に、本剤1200mgと他の抗悪性腫瘍剤（カルボプラチン＋パクリタキセル［A群、402例］、又はカルボプラチン＋パクリタキセル＋ベ
バシズマブ（遺伝子組換え）［B群、400例］）の併用投与の有効性及び安全性を、併用化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（遺伝図３

OAK 試験

子組換え）［C群、400例］）と比較する第Ⅲ相試験を実施した注３）。2018年１月22日の中間解析の結果、EGFR遺伝子変異陽性又はALK融合遺伝子陽性の患者を除く1045例（日本人67例を含む）のITT-WT集団において、本剤併用群（B群359例）で対照群（C群337例）と比較して主要評価項目である全生存期間の有意な延長が認められ（ハザード比［95%信頼区間］0.780［0.636-0.956］、P=0.0164［層別log-rank
検定］、有意水準両側0.0184）、中央値［95%信頼区間］
は本剤併用群B群で19.2［17.0-23.8］カ月、対照群C群で14.7［13.3-16.9］カ月であった。なお、本剤併用群（A群349例）は対照群C群と比較して全生存期間において有意な延長は認められなかった。
注２）

EGFR遺伝子変異陽性又はALK融合遺伝子陽性の患者では、それぞれEGFR阻害作用又はALK阻害作用を有する抗悪性腫瘍剤による治療歴がある患者が組み入れられた。
注３）カ ルボプラチンは６mg･min/mL相当量、パクリタキセルは200mg/㎡、
ベバシズマブ（遺伝子組換え）は15mg/kgを３週間間隔で投与した。

３．安全性＜切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞
プラチナ製剤を含む化学療法歴のある切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験（OAK試験）10） で本剤が投与された609例（日本人56例を含む）において、390例（64.0％）に副作用が認められた。主な副作用は、
疲労87例（14.3％）、悪心53例（8.7％）、食欲減退52
例（8.5％）、無力症51例（8.4％）、発熱50例（8.2％）、
下痢47例（7.7％）、発疹42例（6.9％）、そう痒症38例（6.2％）等であった。（承認時）
化学療法歴のない扁平上皮癌を除く切除不能な進
行・再発の非小細胞肺癌患者を対象とした国際共同

OS：ITT 集団
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図４

IMpower150 試験

第Ⅲ相臨床試験（IMpower150試験）12）で本剤と抗悪性腫瘍剤（カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベ
バシズマブ（遺伝子組換え））が投与されたB群393
例（日本人36例を含む）において286例（72.8%）に
副 作 用 が 認 め ら れ た。 主 な 副 作 用 は 下 痢65例
（16.5%）、 疲 労64例（16.3%）、 悪 心53例（13.5%）、
発疹50例（12.7%）、関節痛41例（10.4%）、食欲減退
41例（10.4%）、甲状腺機能低下症39例（9.9%）、無力症38例（9.7%）等であった。また、B群の日本人
36例において４例（11.1%）に発熱性好中球減少症が認められた。（承認時）
また、重大な副作用として、間質性肺疾患、肝機能障害、肝炎、大腸炎、重度の下痢、膵炎、１型糖尿病、甲状腺機能障害、副腎機能障害、下垂体機能障害、脳炎、髄膜炎、神経障害、重症筋無力症、重度の皮膚障害、腎機能障害、筋炎、横紋筋融解症、Infusion reaction、発熱性好中球減少症が報告され
ている。

【警告】
1）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与すること。
2）間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例も46

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4

OS：ITT-WT 集団

報告されているので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部X線検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
（「慎重投与」、「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照）。

【禁忌】
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者【慎重投与】
1）自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者〔免疫関連の副作用が発現又は増悪するおそれがある。〕
2）間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者〔間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある（「重要な基本的注意」、「重大な副作用」の項参照。）〕【高齢者への投与】
一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

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【妊婦、産婦、授乳婦等への投与】
1）本剤の妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、本剤を投与しないことを原則とす
るが、やむを得ず投与する場合には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、妊娠する可能性のある女
性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊法を用いるように指導すること。［本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていな
い。本剤を投与すると、胎児に対する免疫寛容が妨害され、流産率又は死産率が増加する可能性がある。また、ヒトIgGは胎盤を通過することが知られており、本剤は母体から胎児へ移行する可能性がある。］
2）授乳婦に投与する場合には、授乳を中止させること。［本剤のヒト乳汁中への移行性については不明であるが、ヒトIgGはヒト乳汁中に排出されることが知られている。］【小児等への投与】
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。［使用経験がない。］【適用上の注意】（1）調製時：1）調製時には、日局生理食塩水以外は使用しな
いこと。
2）調製時は静かに転倒混和すること。
3）用時調製し、調製後は速やかに使用すること。
（2）投与時：1）0.2又は0.22μmのインラインフィルターを使用すること。
2）点滴静注のみとし、静脈内大量投与、急速静注はしないこと。
3）他剤との混注はしないこと。

【その他の注意】1）国内外の臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。
2）カ ニクイザルに本剤50mg/kgを週１回、26週間反復投与した毒性試験において、雌動物に月経周期異常が認められたとの報告がある。

（一部抜粋）【最適使用推進ガイドライン15）】
５．投与対象となる患者【有効性に関する事項】①本剤の単剤投与は下記の患者において有効性が示される。
• プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除
不能なⅢB期/Ⅳ期または再発の非小細胞肺癌患者（EGFR遺伝子変異又はALK融合遺伝子陽性の患者ではそれぞれEGFRチロシン
キナーゼ阻害剤又はALKチロシンキナーゼ阻害剤の治療歴も有する患者）②本剤の他の抗悪性腫瘍剤との併用投与は下記の患者において有効性が示されている。
• カルボプラチン、パクリタキセル及びベバシ
ズマブ（遺伝子組換え）との併用投与：化学療法歴のない扁平上皮癌を除く切除不能な進
行・ 再 発 の 非 小 細 胞 肺 癌 患 者（ た だ し、
EGFR遺伝子変異又はALK融合遺伝子陽性の患者は除く）患者③下記に該当する非小細胞肺癌患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
• 術後患者に対する本剤の単独投与及び他の抗悪性腫瘍剤との併用投与• 化学療法歴のある患者に対する本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用投与• 化学療法歴のない扁平上皮癌患者に対する本剤の単独投与及び他の抗悪性腫瘍剤との併用
投与• 化学療法歴のない非扁平上皮癌患者に対する本剤の単独投与及び②で本剤の有効性が示されていない他の抗悪性腫瘍剤との併用投与④国際共同第Ⅲ相試験において、全体集団においてドセタキセル群に対して優越性が検証されている。ただし、扁平上皮癌の患者では、TC0かつIC0群（腫瘍組織におけるPD-L1を発現した腫瘍
細胞及び腫瘍浸潤免疫細胞が占める割合がいずれも１%未満）において、ドセタキセル群と比較した際の効果の大きさが小さい傾向が認められていることから、扁平上皮癌の患者においてはPD-L1
発現率も確認した上で本剤の投与可否の判断をす
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ることが望ましい。PD-L1発現率がTC0かつIC0であることが確認された患者においては、本剤以外の治療選択肢も考慮する。
 なお、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）のコンパ
ニオン診断薬（販売名:PD-L1 IHC22C3 pharmDx「ダコ」）によりPD-L1発現率（注：ペムブロリズマ
ブ（遺伝子組換え）のコンパニオン診断薬では腫瘍組織におけるPD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合のみで判定される）を確認した扁平上皮癌の患者であって、本剤の診断薬（販売名：ベンタ
ナOptiView PD-L1（SP142））による再検査が困難な場合には、以下の文献等を参考に本剤の投与の可否を検討できる。
（文献等）
G adgeel S et al. Ann Oncol 2017;28（suppl5）:Abstr 1296O

16）【市販直後調査における副作用収集状況】

期間：2018年4月18日～ 2018年10月17日
推定使用患者数：2140例
全副作用：319例 528件
主な副作用：発熱、間質性肺疾患、発疹
重篤な副作用：154例 215件
主な副作用：間質性肺疾患、発熱、脳炎＜注意を要する重篤な副作用の収集状況＞
１．間質性肺疾患 37例37件

２．肝機能障害 16例17件
３．脳炎・髄膜炎 16例16件
４．大腸炎・下痢 ４例４件
５．甲状腺機能障害 ２例２件
６．副腎機能障害 ３例３件
７．重度の皮膚障害 ４例４件
８．腎機能障害 ２例２件
９．筋炎・横紋筋融解症 １例１件
10．Infusion reaction ３例３件
11．心筋炎 １例１件
12．溶血性貧血 １例１件
13．免疫性血小板減少性紫斑病 ２例２件

【注意事項】
掲載事項は2019年４月時点の情報を元に作成されています。最新の製品情報については製品情報概要、
適正使用ガイド等を随時ご参照ください。
2019年４月作成【引用文献】
1） Blank C, et al. : Cancer Immunol Immunothr
56:739, 2007
2） Dong H, et al. : Nat Med 8: 793, 2002
3） Thompson RH, et al. : Cancer Res 66: 3381,
2006

テセントリク®点滴静注1200mg
市販直後調査における副作用収集状況のご報告より

図５48

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冊子市販直後調査期間における注意を要する副作用の収集状況のご報告

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6

16）

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4） Hino R, et al. : Cancer 116: 1757, 20105） Mu CY, et al. Med Oncol 28: 682, 20116） Hamanishi J, et al. : Proc Natl Acad Sci U S A
104: 3360, 2007
7） Chen DS, et al. : Clin Cancer Res 18 : 6580,
20128） 社内資料：海外第Ⅰ相臨床試験（PCD4989g試験）
9） Peters S, et al. : J Clin Oncol 35 : 2781, 201710）R ittmeyer A, et al. : Lancet 389: 255, 2017
（OAK試験）11）Mizugaki H, et al.：Invest New Drugs 34：
596, 201612）Socinski MA, et al. : N Engl J Med 378 : 2288,
2018（IMpower150試験）13）医 薬品インタビューフォーム テセントリク®
点滴静注1200mg（Ⅵ-2（2）-1）-④本薬とFcγ受容体との結合性）
14）医 薬品インタビューフォーム テセントリク®
点滴静注射1200㎎ Ⅵ-2（2）-2）マウス腫瘍移植モデルにおける抗腫瘍効果（in vivo）
15）テセントリク®最適使用推進ガイドライン16）テセントリク®点滴静注1200mg 市販直後調査における副作用収集情報のご報告

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プログラム（予定）山本 弘史（長崎大学病院臨床研究センター）
実行委員長
松尾 宏一（福岡大学筑紫病院薬剤部）

大会長講演
特別講演
シンポジウムBasicセミナー
市民公開講座
一般演題（口頭発表・ポスター発表）
ランチョンセミナー・教育セミナー
併設医薬品・医療機器展示、書籍展示

演題募集
2019年

9月4日㈬〜10月21日㈪ 正午（予定）
事前参加登録2019年

9月4日㈬〜12月18日㈬ 正午（予定）50

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日本臨床腫瘍薬学会学術大会2020を開催するにあたって
日本臨床腫瘍薬学会学術大会2020

大会長

山本

弘史

(長崎大学病院臨床研究センター センター長・教授)

日本臨床腫瘍薬学会学術大会を2020年3月21日（土）
および22日（日）の日程で福岡国際会議場にて開催いたします。
2011年に「臨床腫瘍薬学研究会」として発足した日本臨床腫瘍薬学会（JASPO）は、2020年
で10年目を迎えますが、この約十年の間に、JASPOは会員数、大会参加者数とも3,000人規模に届こうとする活発な活動を行うようになりました。
がんに関する学術研究の進歩、さらには科学的根拠のあるがん薬物療法の開発・普及など最近の発展はめざましく、これに伴い、がん治療薬の最善の治療効果の実現、副作用の軽減や重篤な健康被害の未然防止に関し、薬剤師および薬学関係者の責任はいっそう重くなっております。
さらには、医療制度や社会環境も劇的に変化が進む中で、ルールやニーズを的確に把握したうえ
で主体的に社会の一員として医療に寄与することが、私ども関係者に強く求められています。
今回、「Oncology Pharmacist NEXT 〜新時代のがん医療に薬剤師はどう貢献するか」を
学術大会のテーマとして掲げさせていただきました。日本が新元号に改元されて最初の大会と事前参加登録なるこの機会に、JASPOとして、また会員や大会参加者一人一人の活動を通じて、どのように現在や未来のがん患者の方々や社会に貢献するか、改めて考え、議論を深め、将来を見通す手がかりとなることを目指します。参加者の皆様には、これまでの学術大会にも増して活発に、日頃のがん医療に関する研究成果や取り組みを幅広い視点から発表していただき、より良い医療を実現するきっかけとなることを願っています。私どもでは、大会実行委員会を中心に、参加者の皆様により良い発表や討論の環境を整えられるように努力していく所存です。
学術大会が行われる福岡市は国内外の航空路線網も、新幹線をはじめとする鉄道網も整った条件を備えており、西日本の中心的な都市として全国からも参加しやすい立地となっています。
多くの皆様のご参加を、心よりお待ち申し上げております。

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一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

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