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日呼吸誌●症8（6），2019例

胸部異常陰影を契機に診断に至った血管型 Ehlers-Danlos 症候群の 1 例
総介ａ

荒川正一ｂ

渡辺中尾
石川心人ａ
操ｃ

杉原村松守ａ秀樹ａ

要旨：症例は 36 歳，男性．健康診断で胸部異常陰影を指摘され近医を受診．胸部 CT にて右肺上・下葉に多発結節影を指摘され当科を紹介された．右肺上葉結節の経気管支生検検体にて器質化と陳旧性出血像を認めた．繰り返す気胸や皮下出血，家族歴から Ehlers-Danlos 症候群を疑い，皮膚検体を用いて遺伝子，生化学的解析を行った．培養皮膚線維芽細胞のⅢ型コラーゲン産生能低下と COL3A1 遺伝子変異を認め血管型
Ehlers-Danlos症候群と診断した．繰り返す気胸や自然軽快する結節影に遭遇した場合，本症を鑑別に挙げる必要があると考える．
キーワード：Ehlers-Danlos 症候群，血管型，Ⅲ型コラーゲン，呼吸器合併症
Ehlers-Danlos syndrome (EDS), Vascular type, Collagen type III, Respiratory complication

緒

現病歴：幼少時から軽い打撲で皮下出血を生じやす

言く，高校生時の繰り返す気胸歴があり，右気胸に対してEhlers-Danlos症候群（Ehlers-Danlos syndrome：EDS）

は他院で手術されたが明らかな異常は指摘されなかった．

はコラーゲン分子，その修飾酵素の遺伝子変異により結20XX年 5 月，健康診断で胸部異常陰影を指摘され近医受合組織脆弱性を呈する先天性疾患であり，古典型，関節診．胸部 CTにて右上葉および下葉の多発結節影を認め，可動性亢進型，血管型，後側彎型，多発関節弛緩型，皮同年 6 月精査目的で当科紹介受診となった．

膚脆弱型の 6 病型に分類されている．なかでも血管型

1）2）

EDS は重篤な合併症を呈する最重症型とされる．

初診時現症：身長 168 cm，体重 57 kg，体温 36.8℃，SpO298％（室内気），血圧 115/71 mmHg，脈拍 69 回/分，意今回，右肺結節影を契機に血管型 EDSの診断に至った

識清明．眼球結膜に充血を認めた．体表リンパ節触知せ症例を経験した．血管型 EDS の初発症状は気胸や血痰，ず．肺音はラ音聴取せず，心音は整で雑音なし．皮膚は結節影など呼吸器症状も多く，呼吸器診療をするうえで薄く，血管がわずかに透見できた．

考慮すべき疾患であると考える．呼吸器症状初発の血管

初診時検査所見：血液検査では血算，生化学，凝固系型 EDSのわが国の報告例を交え，本症の臨床的特徴を検の異常なし．CEA，CYFRA，proGRP などの腫瘍マー討した．

カーの上昇はなく，T-スポット®.

症

例

患者：36 歳，男性．

気胸，母分娩時に子宮破裂で死去．

喫煙歴：なし．
連絡先：中尾 心人〒 498‒8502 愛知県弥富市前ヶ須町南本田 396ｂJA 愛知厚生連海南病院呼吸器内科

同ｃ

コッカス抗原陰性，抗核抗体および抗好中球細胞質抗体
胸部単純 X 線写真：右上下肺野に大小不同の多発結節

既往歴：自然気胸（右 2 回，左 1 回）．

ａ

抗 MAC 抗体陰性，アスペルギルス抗原およびクリプトは陰性であった．

主訴：なし．
家族歴：甥（T-SPOT）陰性，

皮膚科

同 病理診断科（E-mail: kokoro1979@gmail.com）（Received 18 Apr 2019/Accepted 6 Aug 2019）

影を認めた．
胸部造影 CT：右上葉に多発結節影，下葉に周囲にすりガラス陰影を伴う結節影を認めた．結節は類円形で辺縁は整，脈管の収束や胸膜陥入像は明らかではなく，造影効果は認めなかった（図 1）．心血管系に異常は認めなかった．
臨床経過：血液・喀痰検査では診断に至らず，右肺上葉結節に対し経気管支生検を行った．検査に伴う出血は少量であり，止血処置は不要であった．病理組織所見では，生検組織内に長径約 1 mm の腔を認め，腔を構成す胸部異常陰影を契機に診断された血管型 EDS

ABCD431

図 1 初診時胸部造影 CT．（A，B）右上葉に多発結節影を認め，脈管の収束や胸膜陥入像は明らかではなく，造影効果は認めなかった．（C，D）右下葉にも周囲にすりガラス陰影を伴う結節影を認めた．

る壁の一部に弾性線維の凝集と膠原線維沈着を伴った器れている3）．

質化がみられた．肺胞には陳旧性出血を示すヘモジデリ

本症例でも認めた気胸は，Ⅲ型コラーゲンが肺組織にン貪食マクロファージを多数認めた（図 2A，B）．以上か豊富に存在することに起因し，肺組織断裂が胸膜付近でら肺の既存構造が断裂した修復像の可能性が示唆された．

発生した場合に生じる4）．結節影は断裂部位に血液が貯気胸や子宮破裂の家族歴から血管型 EDSを疑い，皮膚お留し肺内血腫を形成することが機序とされる．結節は器よび血液検体を獨協医科大学皮膚科学教室へ提出し生化質化し線維性結節病変に至り，内部はしばしば石灰化・学的・遺伝学的解析を行った．その後の胸部 CT では多骨化を認める4）5）．その他の画像所見として，薄壁空洞病

発結節影は縮小傾向であったが，20XX＋1 年 3 月心破裂

変や出血に伴うすりガラス陰影が報告されている3）．

にて緊急手術（心破裂修復術）が施行された．手術時間診断の一助として GeneReviewsに記載されている次のは 1 時間 47 分，出血量は 820 cc であり胸腺や心膜の脆弱臨床診断基準が有用である．大項目（動脈破裂，消化管性を認めた．以後β受容体遮断薬を含む降圧薬が開始さ破裂，妊娠中の子宮破裂，血管型 EDS の家族歴），小項れている．同年 8 月，皮膚電子顕微鏡所見にて膠原細線目（薄く透けて見える皮膚，易出血性，薄い口唇や人中・維径は健常と比し大小不同が目立ち，生化学的解析で培

小顎・細い鼻・大きな眼といった特徴的顔貌，末端早老養皮膚線維芽細胞のⅢ型コラーゲン産生低下を認めた症，小関節の可動性過剰，腱や筋の断裂，静脈瘤，頸動（図 2C，D）．遺伝学的解析で遺伝子のスプライ

脈海綿状動静脈瘻，気胸，血気胸，慢性的関節亜脱臼やスサイト変異 g.IVS16＋2T＞A を認め，血管型 EDS と確脱臼，先天性股関節脱臼，内反足，歯肉後退）；大項目 2定診断した．

つ以上を満たす場合は血管型 EDSを強く疑い生化学的解考

析による確定診断を行うことが推奨され，小項目 1 つ以察上を満たす場合は血管型 EDSの診断を支持するも確定診

血管型 EDSは常染色体優性遺伝で，Ⅲ型コラーゲン遺伝子（）の変異により動脈破裂，管腔臓器（消断には不十分であるとされる1）．確定診断には培養皮膚線維芽細胞を用いた生化学的解析によりⅢ型コラーゲン化管，子宮など）破裂を呈する EDS の最重症型であり，減少，または遺伝学的解析による頻度は 1/50,000〜250,000 人とされている ．20 歳までに証明を行う ．本症例では大項目 1 つ（心破裂；解析中に25％，40 歳までに 80％以上が動脈破裂などの重大な合併発症），小項目 3 つ（薄い皮膚，易出血性，気胸）を認め，症を生じ，死亡年齢中央値は 48 歳とされる ．致命的な生化学・遺伝学的解析を行い確定診断した．

1）

1）

遺伝子変異の1）疾患にもかかわらず，その希少性と認知度の低さから適古庄らは 2009 年 11 月までにわが国の 3 施設（獨協医科

切な診断がなされず見過ごされているケースが問題視さ大学，日本医科大学，国立循環器病研究センター）で確

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日呼吸誌

A8（6），2019

B

500 μmCD

図 2 右上葉結節の病理組織所見と皮膚検体の電子顕微鏡所見および生化学的解析．
（A）Hematoxylin-eosin染色（×100）．
肺胞マクロファージはベルリンブルー染色にて青染され（右上組写真，元倍率×600），ヘモジデリンであることを示す．
（B）Elastica van Gieson染色（×100）．長径約 1 mmの腔がみられ，一部に弾性線維の凝集（矢頭）と膠原線維沈着を伴った器質化（矢印）が認められた．（C）皮膚電子顕微鏡所見．結合組織内の膠原細線維径は健常と比較し大小不同が目立
つ．（D）培養皮膚線維芽細胞上清の SDS電気泳動ゲルによるコラーゲン産生能生化学的解析（N：正常，P：本症例）．Ⅰ型コラーゲンはα 1（Ⅰ），α 2（Ⅰ）鎖とも正常対照と同程度産生しているが，Ⅲ型コラーゲンα 1（Ⅲ）鎖は産生量が低下している．

定診断を受けた血管型 EDS の臨床的特徴を検討してい初発症状は気胸が 20 例と最多であり，次いで血痰，喀血る．それによれば確定診断を受けたのは 36 家系 41 人で，がみられた．呼吸器以外の合併症頻度は動脈系 40.6％，男性 23 人，女性 18 人であった．合併症の頻度は動脈系消化器系と筋骨格系がともに 21.9％であり，また初発か63％，呼吸器系 51％，筋骨格系 29％，消化器系 24％であら約 5 年の診断遅延があった．血管型 EDS を想起した理り，初発症状は呼吸器系が最多の 17 人で，次いで動脈系由としては，経過のわかる 17 例において外科的肺生検のが 12 人であった．呼吸器合併症は初発症状としては最多

病理所見 5 例，術中所見 2 例，剖検所見，家族歴，経気管であり，また全体でも頻度が高いことが示された ．

支肺生検の病理所見（自験例）がそれぞれ 1 例，臨床経2）

今回，呼吸器症状初発の血管型 EDSの臨床的特徴を検過のみで疑ったものが 7 例という結果であった．自験例

討した（表 1）．2019 年 1 月までに医学中央雑誌に収載さは繰り返す気胸から約 20 年の経過で診断に至っており，れたわが国における呼吸器症状初発の血管型 EDSの文献

動脈系合併症を 30 歳代できたしている点など血管型 EDS

報告は 31 例であり，自験例を含めると 32 例であった．診の一般的な経過と考えられた．

断時年齢中央値 25 歳（3 〜64 歳），男性 23 例，女性 9 例，血管型 EDSの合併症として最多は動脈系で，次いで消胸部異常陰影を契機に診断された血管型 EDS

表1433

わが国における呼吸器症状初発の血管型 EDS まとめ

診断時年齢（歳）中央値（範囲 )25（3〜64）

初発年齢（歳）中央値（範囲 )20（14〜64）

性別（人）

男性
女性

239

呼吸器初発症状（人）（重複を含む）

気胸
血痰喀血
血気胸
肺出血

20
6531

呼吸器合併症（人）（重複を含む）

気胸
喀血
血気胸
血痰
肺出血
血胸

23
139841

合併症＊（人）（重複を含む）

動脈系
消化器系
筋骨格系
中枢神経系
腎泌尿器系
女性生殖器系

1377311

ミスセンス変異スプライスサイト変異
ナンセンス変異不明

14819遺伝子変異（人）EDS：Ehlers-Danlos syndrome．
＊
以下に合併症内容を示す．
動脈系：動脈瘤，動脈破裂，動脈解離，頸動脈海綿状動静脈洞瘻，心破裂．
消化器系：消化管穿孔，S 状結腸破裂，小腸破裂，消化管出血．
筋骨格系：内反足，脱臼，皮下出血，靱帯損傷，筋破裂．
中枢神経系：脳梗塞，脳出血，てんかん．
腎泌尿器系：顕微鏡的血尿．
女性生殖器系：子宮破裂．

化器系が多く呼吸器合併症は比較的稀という報告があ起した報告はなく貴重な 1 例と思われた．呼吸器症状をる ．しかし上述のとおりわが国での検討では，呼吸器主訴に受診した場合，詳細な問診と身体診察，非侵襲的症状が初発症状として最多であることが示されている．

検査で本症が疑われれば皮膚生検による確定診断を試み

呼吸器合併症のみで重篤な転帰をたどる報告は少なく ，るべきであるが，肺生検が行われた際には，病理診断医他の重篤な合併症がない限り原因不明の気胸や血痰としと連携し検体を丁寧に吟味することが重要と考える．

6）6）て見過ごされている症例があることも呼吸器合併症の認知度が低い要因ではないかと推測する．
本症例は初診時，母親の子宮破裂の家族歴や皮下出血，薄い皮膚などの所見を見逃していたため，疾患想起に至ったのは経気管支肺生検の病理所見が契機であった．

以上，右肺結節影を契機に血管型 EDSの診断に至った
1 例を報告した．繰り返す気胸に血痰，喀血や経時的に変形する結節影などを合併する際には血管型 EDSも鑑別疾患の一つとして考慮する必要があると思われた．
謝辞：本症例の遺伝子解析，Ⅲ型コラーゲン産生

血管型 EDSを疑う病態では，気管支鏡検査や外科的肺生の生化学的解析を行っていただきました獨協医科大学皮膚科

検は組織脆弱性に伴う気胸や動脈損傷など合併症の観点学教室

故・籏持

淳先生に深謝いたします．

，外科的肺生検による器質化から推奨はできないが

1）4）7）血腫や血管断裂などの病理所見を契機に血管型 EDSの診断に至った報告もある．また本症例の経気管支肺生

4）7）8）

検検体は結節周囲の肺組織を採取したと考えられたが，これまで経気管支肺生検の病理所見から血管型 EDSを想

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

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日呼吸誌

8（6），201929：646‒51．

引用文献9）梅香路綾乃，他．血管型 Ehlers-Danlos症候群と血友病 A の合併例．皮膚病診療 2009；3：349‒52．

1）福 井 哲 矢， 他． 肋 間 動 脈 瘤 破 裂 を 来 し た 血 管 型10）Sadakata R, et al. Ehlers-Danlos syndrome type IV,

Ehlers-Danlos症候群の 1 例．日呼外会誌 2016；30：80‒6．

vascular type, which demonstrated a novel point
mutation in the1797‒800.

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呼吸 2014；33：1244‒8．
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eration, haematoma and ﬁbrous nodules. Histopathology 2010; 56: 944‒50.
8）青島正大．エーラス・ダンロス症候群．呼吸 2010；

Abstract

A case of vascular Ehlers-Danlos syndrome first presenting as abnormal findings on chest X-ray
Sosuke Arakawa a, Makoto Nakao a, Mamoru Sugihara a,
Shoichi Watanabe b, Misawo Ishikawa c and Hideki Muramatsu aa

Department of Respiratory Medicine, Kainan Hospital,
Aichi Prefectural Welfare Federation of Agricultural Cooperativesb
Department of Dermatology, Kainan Hospital,
Aichi Prefectural Welfare Federation of Agricultural Cooperativesc
Department of Diagnostic Pathology, Kainan Hospital,
Aichi Prefectural Welfare Federation of Agricultural Cooperatives

A 36-year-old man visited his local hospital because of abnormal ﬁndings on chest X-ray at his annual medical
check-up. He was referred to our hospital because chest computed tomography (CT) revealed multiple nodules
on the right upper and lower lobes of the lung. The bronchoscopic biopsy specimens from nodules of the rightupper lobe suggested intraluminal organization and prior hemorrhage. We suspected Ehlers-Danlos syndrome(EDS) from his medical history of repeated pneumothorax and subcutaneous hemorrhage, and family history. We
therefore performed genetic and biochemical analysis using blood and skin specimens. It revealed a decreased
production of type III collagen from the patientʼs cultured ﬁbroblasts and mutations in. Thus, we conﬁrmed the diagnosis of vascular EDS. Vascular EDS should be included in the diﬀerential diagnosis of cases withrepeated pneumothorax or spontaneously reducing nodular shadowing of the lung.