394

日呼吸誌●症7（6），2018

例

ニボルマブによるリウマチ性多発筋痛症を生じ，休薬後も抗腫瘍効果を得た肺腺癌の 1 例
村山入山恒峻ａ
朋子ａ

福永健太郎ａ平山加藤中野悠人ａ

陽子ｂ
恭幸ａ

要旨：症例は 71 歳，男性．肺腺癌 cT1aN0M1b（PUL，LYM）Stage Ⅳに対し，11 次療法としてニボルマブ（nivolumab）にて加療中であった．12 コース投与した後にリウマチ性多発筋痛症（polymyalgia rheumatica：PMR）を発症した．免疫関連有害事象と考えてニボルマブを中止し，ステロイドによる加療を行った．症状の軽快後もニボルマブは再開せずに経過観察を行ったが，1 年にわたり腫瘍が増大することなく経過した．ニ
ボルマブによる PMR の発症は良好な抗腫瘍効果に関連している可能性がある．
キーワード：肺腺癌，ニボルマブ，免疫関連有害事象，リウマチ性多発筋痛症

Lung adenocarcinoma, Nivolumab, Immune-related adverse events (irAE),Polymyalgia rheumatica (PMR)緒

言

生活歴：20 本/日×40 年間（ex-smoker）．
現病歴：20XX 年秋に右腋窩の腫瘤に気づき近医を受

ニボルマブ（nivolumab） は，programmed death 1

診した．精査のため当院へ紹介となり，胸部造影 CT に（PD-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体で，リて，左 S4 に 12.7 mmおよび右 S1 に 8.5 mmの結節影，右腋ンパ球に発現する PD-1 に結合することで抗腫瘍効果を示

窩リンパ節腫大を認めた．頭部 MRIでは，転移性脳腫瘍

す ．非小細胞肺癌では，2 次治療において有効性が確立は認めなかった．18F-ﬂuorodeoxyglucose positron emis-されている2）3）が，皮膚障害，肺障害，大腸炎や内分泌障sion tomography computed tomography（FDG-PET/害，神経筋障害など従来の化学療法と異なる有害事象をCT）では，右腋窩リンパ節，右肺尖部および左上葉の結1）生じ，免疫関連有害事象（immune-related adverse event：節 影 に そ れ ぞ れ maximum standardized uptake valueirAE）と呼ばれる．

（SUVmax）が 10.20，2.54，4.17 の集積を認めた．肺門お今回我々は，肺腺癌に対してニボルマブ使用中に irAE

よび縦隔リンパ節，他臓器には転移を示唆する集積を認と考えるリウマチ性多発筋痛症（polymyalgia rheumatica：めなかった．右肺尖部の結節影を原発巣とするには非典PMR）を発症しニボルマブを休薬したが，その後無治療型的であると考え，右腋窩リンパ節生検および左上葉ので 12 ヶ月にわたり抗腫瘍効果が持続した症例を経験した

結節影に対して CT ガイド下生検を施行した．病理組織ので報告する．

標本にて，両者は形態学的に同様の腺癌であったため，症例

左上葉肺腺癌 cT1aN0M1b（PUL，LYM）Stage Ⅳと診断した．20XX 年 12 月より化学療法を開始した．種々の化患者：71 歳，男性．

学療法を施行したが，いずれも progressive disease（PD）

主訴：両肩痛，食欲不振，全身倦怠感．となり，20XX＋4 年 4 月に 11 次療法として，ニボルマブ

既往歴：高血圧症．

（2 mg/kg，3 週ごと）を導入した．3 コース終了後に，背部に掻痒感を伴う軽度の紅斑が出現したが，ステロイド連絡先：福永 健太郎〒 520‒2192 滋賀県大津市瀬田月輪町ａ

滋賀医科大学内科学講座呼吸器内科ｂ

市立長浜病院呼吸器内科（E-mail: fukuken@belle.shiga-med.ac.jp）（Received 4 Mar 2018/Accepted 22 Aug 2018）

外用剤で速やかに軽快した．6 コース終了後の単純 CTでは，左上葉の原発巣および右上葉の肺内転移巣は著明に縮小し，partial response（PR）と判定した．6 コース開始時の血液検査で，白血球数が 9,600/μL，C 反応性蛋白（CRP）が 8.27 mg/dLと上昇した．自覚症状は認めず，血液培養や膠原病自己抗体の測定， 単純 CT での精査を

ニボルマブにより PMR を発症した肺腺癌の 1 例

表1
Hematology
WBC
Neut
Lymp
Mono
Eos
Baso
RBC
Hb
Ht
MCV
MCH
MCHC
Plt
ESR

A395

リウマチ性多発筋痛症発症時血液検査所見

8,000 /μL
71.7 ％
14.6 ％
6.1 ％
7％
0.6 ％
288×104 /μL
8.1 g/dL
25.9 ％
93.0 fL
29.0 pg
31.4 g/dL
422×103 /μL94.0 mm/h

Biochemistry
TPAlb
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTP
CK
BUN
CrNaK
Cl
GlucoseFeFerritin

B

6.5 g/dL
2.8 g/dL
42 U/L37 U/L144 U/L
344 U/L
103 U/L
17 mg/dL
19.7 mg/dL
1.38 mg/dL
136 mmol/L
4.8 mmol/L
103 mmol/L
119 mg/dL
13 μg/dL
523 ng/mL

Serology
CRP
ANA
RF
抗 CCP 抗体
PR3-ANCA
MPO-ANCA
抗 Jo-1 抗体
抗 SS-A 抗体
KL-6
SP-D
TSH
Free T3
Free T4Cortisol
ACTH
HbA1c

15.49 mg/dL＜40 倍
12 U/mL＜0.6 U/mL＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL＜1 倍＜1.0 U/mL
169 U/mL17.2 ng/mL
4.48 µIU/mL
2.6 pg/mL
1.27 ng/dL
7.8 µg/dL
4.8 pg/mL
6.1 ％C

図 1 胸部 CT での原発巣および肺内転移の経過．（A）ニボルマブ開始前．左上葉に分葉状の腫瘤を認める．右肺尖部には索状影に連続する結節状陰影を認める．（B）11 コース後．左上葉の腫瘤，右肺尖部の結節はともに縮小している．（C）
休薬 10 ヶ月後．休薬後も増大することなく経過している．

行ったが，異常を認めなかったため，ニボルマブを継続

経皮的動脈血酸素飽和度 96％（室内気），Eastern Coop-した．その後も白血球数は 7,000〜10,000/μL，CRPは 5〜

erative Oncology Group（ECOG）performance status

8 mg/dLで推移した．12 コース投与 10 日後に両肩から上（PS）2．頸部および腋窩にリンパ節を触知しない．呼吸腕にかけての疼痛，こわばり，食欲不振が出現した．そ音および心音は異常なし．膠原病を疑う皮疹なし．手指のため 13 コース目の投与は中止した．12 コース投与 20

関節に圧痛や腫脹を認めないが，両肩を動かすと痛みが日後には微熱を伴い，衣服の着脱やベッドからの起き上強く，可動域制限を認める．

がりが困難となり，ほぼ 1 日中臥床して過ごすようになったため精査を行った．

検査所見：血液検査（表 1）では，Hb 8.1 g/dL と貧血を認めた．赤血球恒数は正常であったが，血清鉄は低下

ニボルマブ休薬時現症：身長 163 cm，体重 61.3 kg，意し，フェチリンは上昇していた．便潜血は陰性であった．

識清明，体温 36.5℃，血圧 140/54 mmHg，脈拍 76 回/分，CRPが 15.49 mg/dL，赤血球沈降速度（ESR）が 94.0 mm/h日呼吸誌

396

表2症例
Zimmer 2016-1 11）
Zimmer 2016-2 11）
Garel 2017-1 12）
Garel 2017-2 12）
Nakamagoe 2017 13）
Calabrese 2017-1 14）
Calabrese 2017-2 14）
Kuswanto 2017 15）
Bernier 2017 16）
Belkhir 2017-1 17）
Belkhir 2017-2 17）
Present case 2018

抗 PD-1 抗体単剤でリウマチ性多発筋痛症を発症した症例報告

年齢 性別63728879
7579
6365
69
696871

7（6），2018

診断名

抗 PD-1 抗体

男性
メラノーマ
Pembrolizumab
男性
メラノーマ
Pembrolizumab
女性
メラノーマ
Pembrolizumab
男性
メラノーマ
Pembrolizumab
男性
メラノーマ
Nivolumab
男性
メラノーマ
Nivolumab
男性
腎癌
Nivolumab
女性腎癌
Nivolumab
男性 肺癌（扁平上皮癌） Nivolumab
男性
胃癌（腺癌）
Pembrolizumab
男性
メラノーマ
Nivolumab
男性
肺癌（腺癌）
Nivolumab

発症までの期間
1 ヶ月未満
約 9 ヶ月約 1.5 ヶ月
約 2.5 ヶ月
約 3 ヶ月
約 0.5 ヶ月
約 53 ヶ月
約 16 ヶ月
約 7 ヶ月
約 1 ヶ月
1 ヶ月未満約 5 ヶ月PMR 治療PMR 発症後ICI の投与

PSL 25 mg
不明
PSL 0.5 mg/㎏
不明
PSN 0.3 mg/kg
中止
PSN 0.3 mg/kg
継続
PSL 20 mg
中止
PSN 20 mg
中止
PSN 40 mg
中止
PSN 30 mg
中止
PSN 60 mg
休薬 8 週後に再開
PSN 20 mg
継続
PSN 40 mg
継続
PSL 20 mg
中止

抗腫瘍効果
SD
PR
PR
PR不明
不明
不明
SDPRPDSD
PR

PD-1：programmed death 1，PMR：polymyalgia rheumatica，ICI：immune checkpoint inhibitor，PSL：prednisolone，PSN：prednisone，SD：stable disease，PR：partial response，PD：progressive disease．と高値であった．抗核抗体（ANA）やリウマトイド因子

PD-1 は自己免疫寛容に重要な因子と考えられている．実（RF），抗シトルリン化ペプチド（CCP）抗体はいずれも臨床においても，自己免疫疾患の既往がある患者に抗陰性であった．

PD-1 抗体を投与することで，約半数の患者で自己免疫疾

臨床経過（図 1）：膠原病の自己抗体は測定した範囲で患が悪化している7）．

は陰性であり，症状から PMR を疑った．2012 年米国リPMRは，両肩や頸部，骨盤帯の痛みと朝のこわばりをウマチ学会/欧州リウマチ学会 PMR 暫定分類基準 4）の臨特徴とし，50 歳以上の高齢者に好発し，ステロイドへの床的基準を 6 点中 5 点と満たしたことから PMR と診断し反応性は良好な疾患である8）．本症例は，その他の膠原た．プレドニゾロン（prednisolone：PSL）20 mg/日を病を疑う皮疹や小関節炎，末梢神経障害等を認めず，自開始したところ，3 日後の診察時には疼痛の軽減，食欲己抗体の発現は認めなかった．症状および経過から PMRの改善を認めた．治療開始 7 日後の診察時には両肩関節を疑い，2012 年米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会

痛は軽度残るものの，倦怠感やこわばりは消失したため，PMR暫定分類基準 4）では 45 分を超える朝のこわばり，リPSL を 15 mg/日へ減量した．治療開始約 1 ヶ月で症状はウマトイド因子陰性および抗シトルリン化ペプチド抗体完全に消失した．その後，症状や赤沈値などを指標に約陰性，肩・股関節以外の関節痛がない，を満たし，臨床

4 ヶ月かけて PSL 3 mg/日まで漸減したが，再燃すること的基準を 6 点中 5 点と満たしたことから PMRと診断した．

なく経過した．ニボルマブは休薬のまま無治療で経過を

本症例は 71 歳であり，PMR の好発年齢にあたる．そのため，自然発症の可能性も否定はできないが，本症例みたが，12 ヶ月にわたり抗腫瘍効果を維持した．

考ではニボルマブ投与後に PMRを発症しており，また過去

察に同様の報告例があることから irAE としての PMR と判

本症例はⅣ期肺腺癌に対してニボルマブを投与中に，断した．

両肩痛，食欲不振，全身倦怠感が出現した．精査の結果，

免疫チェックポイント阻害剤（immune checkpoint in-2012 年米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会 PMR暫定分

hibitor：ICI）による irAEとしての PMRの発症頻度は 0.2

類基準 4）を満たし，ステロイドに対する反応性も PMRと〜2.1％と少ない 9）10）．

して矛盾しないものであった．PMR の発症により PS が

抗 PD-1 抗体の投与により PMR を発症した報告は，本低下したことから，ニボルマブを休薬したが，長期にわ症例を合わせると 12 例であった（表 2）11）〜17）．12 例中 10

たり抗腫瘍効果を維持した 1 例である．

例が男性で，肺癌での報告は 2 例であった．発症までのPD-1 は，1992 年に本庶らにより同定された ．制御性期間は，1 ヶ月未満から約 53 ヶ月と一定の傾向は認めな

5）T 細胞や活性化あるいは疲弊した T 細胞，B 細胞などにかった．PMRの予後は多くの症例で良好であったが，な発現し，PD-L1 に結合することで，抗原特異的に活性化

かにはステロイド減量中に再燃し，メトトレキサートした T 細胞を抑制する ．PD-1 欠損マウスでは，全身性（methotrexate）の併用や生物学的製剤の使用が必要なエリテマトーデスや関節リウマチ，1 型糖尿病，拡張型症例も認めた． 抗腫瘍効果に関しては，12 例中 8 例で心筋症などの自己免疫疾患を発症することが報告され ，

stable disease（SD） 以上であった．PMR 発症後， 抗6）6）

ニボルマブにより PMR を発症した肺腺癌の 1 例

397

PD-1 抗体を休薬した症例は，12 例中 7 例で，うち 1 例は3）Borghaei H, et al. Nivolumab versus docetaxel in

休薬 8 週間後にニボルマブを再開していた． 本症例とadvanced nonsquamous non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2015; 373: 1627‒39.

Kuswantoらの報告例

では，ICI休薬後も長期にわたり15）（本症例：12 ヶ月，Kuswantoら：15 ヶ月以上）腫瘍の悪化を認めておらず，抗腫瘍効果が持続していたことは非常に興味深い．
非小細胞肺癌において irAE発症群では，非発症群と比較して ICI の抗腫瘍効果が良好であることが複数報告されている9）18）19）．Harataniらは，ニボルマブを使用した非小細胞肺癌 134 例を検討し，無増悪生存期間および全生存期間の中央値が irAE 発症例で 9.2 ヶ月および未到達，irAE 非発症例で 4.8 ヶ月および 11.1 ヶ月と，irAE 発症群で良好であり，特に皮疹の発症は無増悪生存期間および全生存期間の延長をもたらすと報告している18）．Sato らも同様に報告し，さらには皮疹や肺臓炎，内分泌障害といった irAE 発症後にニボルマブを休薬した 9 例中 6 例で抗腫瘍効果が持続（47〜459 日）したことを報告している19）． また Kostine らは，ICI を使用した 524 例のうち，35 例（6.7％）で PMR を含むリウマチ性 irAE を発症し，リウマチ性 irAE発症群，非リウマチ性 irAE発症群，irAE非発症群の病勢制御率が，それぞれ 85.7％，75.1％，35.3％であったとし，リウマチ性 irAE発症群では抗腫瘍効果が良好であったことを報告している9）．
今回我々は，irAE としての PMR を発症した後にニボ

4）Dasgupta B, et al. 2012 provisional classiﬁcation criteria for polymyalgia rheumatica: a European
League Against Rheumatism/American College of
Rheumatology collaborative initiative. Arthritis
Rheum 2012; 64: 943‒54.
5）Ishida Y, et al. Induced expression of PD-1, a novel
member of the immunoglobulin gene superfamily,
upon programmed cell death. EMBO J 1992; 11:3887‒95.
6）Okazaki T, et al. A rheostat for immune responses:
the unique properties of PD-1 and their advantages

for clinical application. Nat Immunol 2013; 14: 1212‒8.
7）Danlos FX, et al. Safety and efficacy of anti-programmed death 1 antibodies in patients with cancer and pre-existing autoimmune or inﬂammatory
disease. Eur J Cancer 2018; 91: 21‒9.
8）Salvarani C, et al. Polymyalgia rheumatica and giantcell arteritis. Lancet 2008; 372: 234‒45.
9）Kostine M, et al. Rheumatic disorders associatedwith immune checkpoint inhibitors in patients withcancer-clinical aspects and relationship with tumour response: a single-centre prospective cohort
study. Ann Rheum Dis 2018; 77: 393‒8.

ルマブを中止したが，長期に抗腫瘍効果を維持した症例

10）Le Burel S, et al. Prevalence of immune-related sys-を経験した．抗 PD-1 抗体の投与により PMR を発症した

temic adverse events in patients treated with anti-報告例（表 2）や Kostineらの報告 9）から考えると，irAEprogrammed cell death 1/anti-programmed cellとして PMR を発症した場合，その他の irAE と同様に抗腫瘍効果が良好な可能性がある．今後のさらなる症例の集積により本症に対する認識が広まるとともに，抗腫瘍効果との関連の解明が望まれる．
本論文の要旨は，第 90 回日本呼吸器学会近畿地方会（2017年 12 月，大阪）で発表した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：村山健太郎・ 平山陽子・ 入山朋子・ 加藤恒峻・福永悠人・ 中野恭幸；奨学寄付金（小野薬品工業株式会社）．他は本論文発表
内容に関して特に申告なし．

引用文献1）Nishimura H, et al. Immunological studies on PD-1
deﬁcient mice: implication of PD-1 as a negative regulator for B cell responses. Int Immunol 1998; 10:1563‒72.
2）Brahmer J, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. NEngl J Med 2015; 373: 123‒35.

death-ligand 1 agents: a single-centre pharmacovigilance database analysis. Eur J Cancer 2017; 82: 34‒44.
11）Zimmer L, et al. Neurological, respiratory, musculoskeletal, cardiac and ocular side-eﬀects of anti-PD-1
therapy. Eur J Cancer 2016; 60: 210‒25.
12）Garel B, et al. Pembrolizumab-induced polymyalgia
rheumatica in two patients with metastatic melanoma. Joint Bone Spine 2017; 84: 233‒4.
13）Nakamagoe K, et al. Polymyalgia rheumatica in amelanoma patient due to nivolumab treatment. JCancer Res Clin Oncol 2017; 143: 1357‒8.

14）Calabrese C, et al. Rheumatic immune-related adverse events of checkpoint therapy for cancer: caseseries of a new nosological entity. RMD Open 2017;
3: e000412.
15）Kuswanto WF, et al. Rheumatologic symptoms inoncologic patients on PD-1 inhibitors. Semin Arthritis Rheum 2018; 47: 907‒10.
16）Bernier M, et al. Nivolumab causing a polymyalgia
rheumatica in a patient with a squamous non-small
cell lung cancer. J Immunother 2017; 40: 129‒31.

398

日呼吸誌

7（6），2018

cell lung cancer. JAMA Oncol 2018; 4: 374‒8.

17）Belkhir R, et al. Rheumatoid arthritis and polymyal-19）Sato K, et al. Correlation between immune-related

gia rheumatica occurring after immune checkpoint
inhibitor treatment. Ann Rheum Dis 2017; 76: 1747‒

adverse events and eﬃcacy in non-small cell lungcancer treated with nivolumab. Lung Cancer 2018;
115: 71‒4.

50.
18）Haratani K, et al. Association of immune-related adverse events with nivolumab eﬃcacy in non-small-Abstract

A case of lung adenocarcinoma with long-term anti-tumor maintenanceafter the discontinuation of nivolumab due to polymyalgia rheumaticaaTsunetaka Murayama a, Kentaro Fukunaga a, Yoko Hirayama b,Tomoko Iriyama a, Yuto Kato a and Yasutaka Nakano a

Division of Respiratory Medicine, Department of Internal Medicine, Shiga University of Medical Scienceb
Department of Pulmonary Medicine, Nagahama City Hospital

A 71-year-old man was diagnosed as having a Stage IV (cT1aN0M1b) lung adenocarcinoma 4 years previously. The patient developed stiﬀness in both shoulders, fatigue, and low-grade fever after 12 courses of nivolumab.
After detailed examination, he was diagnosed with polymyalgia rheumatica (PMR) precipitated by an immunerelated adverse event. Nivolumab was discontinued, and oral prednisolone was started for the treatment of PMR.
The patient attained remission with oral prednisolone. He maintained a partial response for about 1 year after
the cessation of treatment for the lung adenocarcinoma. This case suggests that the development of PMR precipitated by nivolumab treatment may be associated with a good prognosis in non-small cell lung cancer.