312日呼吸誌●原6（5），2017著

血清 C 反応性蛋白（CRP）の高値は悪性胸膜中皮腫の予後不良因子である
北原良洋

荒木佑亮

古玉純子

吉田敬

難波将史

中野喜久雄

要旨：悪性胸膜中皮腫は予後不良な疾患であるが，生存期間の個人差も大きい．死亡した 22 例を後方視的に解析したところ，生存期間が 100 日未満の予後不良群は 6 例であった．生存期間の中央値は 263.5 日，平均値は 347.7 日で，血清 C 反応性蛋白（CRP）の高値が予後不良因子であった．肉腫型の患者では，血清CRP と生存期間に負の相関関係を認めた．血清 CRP が高値の肉腫型患者に対する治療方法の確立が，悪性胸膜中皮腫診療における breakthrough point の一つとなると考えた．
キーワード：悪性胸膜中皮腫，予後不良因子，肉腫型，C 反応性蛋白，インターロイキン 6
Malignant pleural mesothelioma, Poor prognosic factor, Sarcomatous type,C-reactive protein, Interleukin-6

緒言

研究対象と方法

悪性胸膜中皮腫はアスベスト曝露に起因する難治性腫2008 年 1 月〜2013 年 3 月の期間に当院で診断し，死亡瘍である ．日常臨床では，胸膜肺全摘術やペメトレキの転帰をとった悪性胸膜中皮腫患者 22 名（男性 19 名，セド（pemetrexed）とシスプラチン（cisplatin）の併用

女性 3 名，平均年齢 75.3±7.0 歳）を対象とし，以下の方

化学療法などが行われているが2），生存期間の中央値は 4法で後ろ向き研究を行った．

1）．先行研究において，非①カルテをもとに診断，治療方法，生存期間を調べた．

上皮型あるいは肉腫型の病理組織型5）〜10），臓側胸膜浸潤5），②生存期間は，診断確定日を 1 日目として計算した．

高齢 ，進行した病期 ，体重減少③本研究において，生存期間が 100 日未満の症例を予〜16ヶ月と予後不良である
6）

5）

3）〜5）

，併存疾患がないこ5）11）と ，呼吸困難 ，performance status 不良，抹消血後不良と定義し，生存期間が 100 日未満の群，100 日以

白血球高値6）7），血清 C 反応性蛋白（C-reactive protein：上〜平均生存期間未満の群，平均生存期間以上の群の 3

CRP）高値 ，男性 ，組織学的に悪性胸膜中皮腫と診断群に分け，背景の差異を Kruskal-Wallis 検定を用いて検されていること ，などが悪性胸膜中皮腫患者の予後不討した．

11）

11）

6）

6）7）11）7）7）良因子として報告されている．特に肉腫型が予後不良因子であることは多数の先行研究で報告されているが，

5）
〜10）

④ Spearman の順位相関係数を用いた単回帰分析により，生存期間と各項目との相関関係を検討した．

本疾患の予後は個人差も大きく，病理組織型のみでは説⑤ Stepwise 法を用いた重回帰分析により，生存期間に明が困難な，生存期間の特に短い予後不良な症例にも遭対する予後予測因子を検討した．上記④の単回帰分析で遇することがある．今回我々は，悪性胸膜中皮腫症例にp＜0.10 を満たした項目を，重回帰分析の変数として投おける予後の予測因子を予後不良例にも焦点を当てて検入した．

討した．

⑥ 2 群間の比較には Mann-Whitney の U 検定を用いた．
⑦各統計手法において，p＜0.05 を有意水準とした．

連絡先：北原 良洋〒737‑0023 広島県呉市青山町 3‑1
独立行政法人立病院機構呉医療センター・中国がんセンター呼吸器内科（E-mail: mayunachinase@gmail.com）（Received 1 Feb 2017/Accepted 21 Jun 2017）

結果

組織型の内訳は，上皮型 8 名，肉腫型 5 名，二相型 9名で，このうち男性では上皮型 7 名，肉腫型 4 名，二相型 8 名，女性では上皮型 1 名，肉腫型 1 名，二相型 1 名であった．

悪性胸膜中皮腫患者の予後不良因子

表1313

生存期間により群分けした 3 群の背景

100 日未満（n ＝ 6）

100 日以上 348 日未満（n ＝ 6）

348 日以上（n ＝ 10）p値

6/0
79.2 ± 4.0
158.4 ± 5.1
55.6 ± 6.7
2/4
841.7 ± 1,188.7
4/2
3/3
2/4
5/1
3/3
96.7 ± 1.2
8.6 ± 3.2
182.0 ± 48.9
7.0 ± 5.9

5/1
73.8 ± 6.3
156.9 ± 6.8
49.2 ± 12.9
3/3
989.2 ± 1,334.8
5/1
1/5
5/1
2/4
0/6
95.7 ± 1.4
6.4 ± 1.5
210.2 ± 59.9
1.0 ± 1.1

8/2
73.8 ± 8.3
157.9 ± 9.1
59.5 ± 10.5
0 / 10123.0 ± 257.3
9/1
1/9
6/4
3/7
2/8
96.7 ± 1.4
5.7 ± 1.3
158.4 ± 18.2
0.4 ± 0.4

0.528
0.299
0.856
0.324
0.061
0.195
0.516
0.180
0.227
0.102
0.126
0.436
0.134
0.277
0.047*

性別（男性 / 女性）
年齢（歳）
身長（cm）
体重（kg）
現喫煙者（はい / いいえ）
ブリンクマンの喫煙指数
Performance status : 0〜1 / 2〜4
組織型 : 肉腫型 / 非肉腫型
Stage : I〜II/III〜IV
呼吸困難（あり / なし）
胸痛（あり / なし）
SpO2（％）
白血球数（×103/µl）
LDH（IU/L）
CRP（mg/dl）

CRP：C 反応性蛋白，LDH：lactate dehydrogenase，SpO2：経皮的動脈血酸素飽和度．*p＜0.05．

表2

生存期間により群分けした 3 群の治療内容
100 日未満（n ＝ 6）

治療介入（あり / なし）
化学療法
（あり / なし）
放射線療法（あり / なし）
手術（あり / なし）

100 日以上
348 日以上
348 日未満（n ＝ 10）（n ＝ 6）ある．血清 CRP は 3 群間で有意差（p＝0.047）を認め，100 日未満の群で高値（7.0±5.9 mg/dl）であった．診断

p値時に臨床症状や画像所見上，細菌感染症による血清 CRPの上昇を疑われた者はいなかった．348 日以上の群では

3/3

3/3

7/3

0.650

3/3

3/3

7/30.650群間で統計学的有意差は認めなかった．

0/60/62/80.284

満，348 日以上の 3 群間での治療内容を比較検討したも

0/6

2/4

2/80.337

現喫煙者がおらず，非肉腫型が多い傾向にはあったが，3
表 2 は，生存期間が 100 日未満，100 日以上 348 日未ので，3 群間に治療内容の有意差は認めなかった．本研
究では，治療介入を行わなかった患者は 22 名中 9 名（40.9％）と多かったため，治療介入の有無別での比較検討も行った．治療介入を行わなかった 9 名と行った 13 名

胸膜肺全摘術を施行したのは 4 名で，組織型は上皮型の生存期間はそれぞれ 319.7±270.1 日，367.1±294.1 日で2 名（stage I：1 名，stage III：1 名），二相型 2 名（stageあり，有意差は認めなかった（p＝0.764）．治療介入を行I：2 名）であった．胸膜肺全摘術施行例では全例でペメわなかった群の病理組織型は上皮型 4 名，肉腫型 2 名，トレキセドを含んだ術前化学療法を施行していた．

二相型 3 名で，治療介入を行った群では上皮型 4 名，肉死亡した 22 名における生存期間の平均値（±標準偏腫型 3 名，二相型 6 名であり病理組織型に有意差を認め差）は 347.7（±278.9）日，中央値は 263.5 日（最短 36なかった（p＝0.497）．血清 CRP は治療介入を行わな日，最長 1,015 日）であった．病理組織型による生存日

かった群で 1.9±4.6 mg/dl，行った群で 2.6±4.0 mg/dl

数は，上皮型 360.1±257.9 日，肉腫型 172.8±178.1 日，二で，有意差を認めなかった（p＝0.548）．

相型 433.8±320.2 日であった．

単回帰分析により生存期間と各項目との相関関係を検

22 名中 6 名（27.3％）が生存期間 100 日未満と予後が討したところ，現喫煙者であること（r＝−0.487，p＝特に不良であり，この 6 名の病理組織型と stage の内訳0.021）と血清 CRP が高値であること（r＝−0.525，p＝は，上皮型 stage I：1 名，肉腫型 3 名（stage III：1 名，0.012）が，生存期間と負の相関関係を認めた（表 3）．肉stage IV：2 名），二相型 2 名（stage I：1 名，stage III：腫型では生存期間が短くなる傾向にはあったが，生存期1 名）であった．

間との間に有意な相関関係を認めなかった（r＝−0.385，

表 1 は，生存期間が 100 日未満の群（平均生存期間 61.0p＝0.077）（表 3）．各治療内容の有無と生存期間の間には±17.6 日），100 日以上 348 日未満の群（平均生存期間有意な相関関係を認めなかった（表 4）．重回帰分析では，204.5±50.2 日），348 日以上の群（平均生存期間 605.6±

血清 CRP が高値であることが予後に対する独立した予193.8 日）の 3 群に分けて背景因子を比較検討したもので測因子であった（p＝0.017）（表 5）．

日呼吸誌

314

表36（5），2017

表 5 生存期間に対する重回帰分析

生存期間と背景因子との単回帰分析
相関係数

性別（男性）
年齢（歳）
身長（cm）
体重（kg）
現喫煙者
ブリンクマンの喫煙指数
Performance status 2 以上肉腫型の組織型
Stage III 以上
呼吸困難（あり / なし）
胸痛（あり / なし）
SpO2（％）
白血球数（×103/µl）
LDH（IU/L）
CRP（mg/dl）−0.324−0.1010.068
0.234−0.487−0.353−0.204−0.385−0.182−0.417−0.3330.109−0.384−0.247−0.525rp値

R2 ＝ 0.252

0.142
0.655
0.763
0.294
0.021*
0.107
0.362
0.077
0.417
0.053
0.129
0.629
0.077
0.268
0.012*

現喫煙者
肉腫型の組織型
呼吸困難あり
白血球数
CRP

CRP：C 反応性蛋白，LDH：lactate dehydrogenase，SpO2：経皮的動脈血酸素飽和度，*p＜0.05．

標準化係数

β−0.375−0.106−0.285−0.117−0.502

p値
0.053
0.656
0.154
0.664
0.017*CRP：C 反応性蛋白，*p＜0.05．

関関係を認めた（図 2d：r＝−0.665，p＝0.013）．

考察本研究では，血清 CRP 高値6）が悪性胸膜中皮腫患者の予後不良因子であった．この結果は，悪性胸膜中皮腫患者の生存期間を検討した Nojiri ら6）の報告と同様の結果であった．Nojiri らの報告における生存期間の中央値は，
血清 CRP が 0.3 mg/dl 未満の群では 569 日，0.3 mg/dl 以

表4

生存期間と治療内容との単回帰分析
相関係数

治療介入あり化学療法あり放射線療法あり
手術あり

0.066
0.066
0.349
0.111

rp値
0.772
0.772
0.1110.621

上 4.0 mg/dl 以下の群では 314 日，4.0 mg/dl を超える群では 201 日と血清 CRP の高低によって大きく異なっていた6）．検討方法は異なるものの，本研究においても生存期間が 100 日未満の予後不良群では血清 CRP の平均値が7.0 mg/dl と高値であり，これは Nojiri らの報告と矛盾しない数値と考えた．
血清 CRP 高値は胃癌，膵臓癌，手術不能な非小細胞肺癌をはじめとしたさまざまな悪性腫瘍における予後不良

続いて病理組織型や stage，治療介入の有無などで群因子として報告されている12）〜14）．腫瘍細胞が産生するイ分けをしたときの血清 CRP と生存期間との相関関係のンターロイキン 6（interleukin-6：IL-6）をはじめとした有無を検討した．病理組織型別の検討では，上皮型と二炎症性サイトカインにより，肝細胞での CRP の産生が促相型において血清 CRP が高値な症例は比較的生存期間進される．近年の研究では，悪性胸膜中皮腫患者においが短かったが，血清 CRP と生存期間の間には有意な相関て IL-6 は自己分泌増殖因子（autocrine growth factor）関係を認めなかった（図 1a，b，上皮型：r＝−0.262，pや血管新生誘導因子（proangiogenic factor）としての機＝0.531，二相型：r＝−0.183，p＝0.637）．両型を非肉腫能を有し，化学療法抵抗性（chemoresistance）にも関与型としてまとめて検討した場合でも，同様の結果であっしていることが報告されている15）16）．本研究では直接た（図 1c，r＝−0.307，p＝0.265）．肉腫型では血清 CRPIL-6 の評価を行えていないが，血清 CRP 高値は IL-6 にが 6.2，11.5，14.2 mg/dl の患者で生存期間がそれぞれ 48，よる腫瘍の進展・増殖が亢進状態にあることを間接的に68，36 日と著しく短く，血清 CRP と生存期間の間に負反映しており，これは血清 CRP 高値群で生存期間が短の相関関係を認めた（図 1d，r＝−0.900，p＝0.037）．

かったという結果の説明としても矛盾しないと考えた．

Stage 別の検討では，stage I〜II の患者群では血清一方で，病理組織学的に最も予後不良な肉腫型でのみCRP と生存期間の間には有意な相関関係を認めなかっ血清 CRP と生存期間の間に負の相関関係を認めたことた（図 2a：r＝−0.349，p＝0.242）．Stage III 以上の群では特筆すべき結果であった．本研究の結果から，血清は，生存期間が 100 日未満であった 6 名のうち，3 名がCRP の高低が悪性胸膜中皮腫患者の生存期間に及ぼす肉腫型の患者で全例 stage III 以上であり，血清 CRP と影響は肉腫型で最も大きく，上皮型や二相型では小さい

生 存 期 間 の 間 に 負 の 相 関 関 係 を 認 め た（ 図 2b：r＝ことが推察され，これにより肉腫型が予後不良因子でな−0.833，p＝0.005）．

かった理由も説明できると考えた．

治療介入を行わなかった群では，血清 CRP と生存期間Stage III 以上の群で血清 CRP と生存期間に負の相関の間には有意な相関関係を認めなかった（図 2c：r＝関係を認めたことに関しては，進行の速い肉腫型の患者−0.417，p＝0.265）が，治療介入を行った群では負の相が半数を占めていたことが影響していると考えた．一悪性胸膜中皮腫患者の予後不良因子

D 図 E 

上皮型 Q  二相型 Q  &53 PJGO U S &53 PJGO U 
S 

315

生存期間 日 F 

生存期間 日 

非肉腫型 Q  G &53 PJGO U S  &53 PJGO U S 

肉腫型 Q  

生存期間 日 

生存期間 日 

図 1 病理組織型別による，血清 CRP と生存期間の相関関係．上皮型と二相型において，血清CRP が高値の症例は比較的生存期間が短かったが，血清 CRP と生存期間の間には有意な相関関係を認めなかった（a，b）．両型を非肉腫型としてまとめて検討した場合でも，同様の結果であった（c）．肉腫型では血清 CRP と生存期間の間に負の相関関係を認めた（d）．

D 図Stage ⅠⅡ

E U S  &53 PJGO &53 PJGO U S 

6WDJHⅢⅣ

生存期間 日 F 

生存期間 日 

治療介入なしG U S  &53 PJGO &53 PJGO U S 

治療介入あり

生存期間 日 

生存期間 日 

図 2 Stage 別・治療介入の有無別による，血清 CRP と生存期間の相関関係．Stage I〜II の患者群では血清 CRP と生存期間の間には有意な相関関係を認めなかった（a）．Stage III 以上の群
では，生存期間が 100 日未満であった 6 名のうち 3 名が肉腫型の患者で全例 stage III 以上であり，血清 CRP と生存期間の間に負の相関関係を認めた（b）．治療介入を行わなかった群では，血清 CRP と生存期間の間には有意な相関関係を認めなかった（c）が，治療介入を行った群では負の相関関係を認めた（d）．

316

日呼吸誌

6（5），2017

方，治療介入を行った群で血清 CRP と生存期間に負の相

4）Alberts AS, et al. Malignant pleural mesothelioma:

関関係を認めたことに関しては，治療介入の有無で群分

a disease unaﬀected by current therapeutic maneu-

けした両群間に病理組織型の偏りを認めなかったことを考慮すると，病理組織型のみでこの結果を説明することは難しいと考えた．治療介入を行った群では全例化学療法を行っているが，血清 CRP が高値の群では IL-6 の上昇により化学療法への抵抗性を示し予後が不良であった可能性がある．
症例数が 22 例と少ないことや，後ろ向き研究であることが本研究の限界としてはあげられる．今後前向きに症例を集積して同様の結果が認められるかを検証していく必要がある．しかし，本研究の生存期間の中央値 263.5
日（約 8.8ヶ月）は，先行研究における生存期間の中央値4〜16ヶ月のほぼ中間に位置していた3）〜5）．このことか
ら，本研究の患者背景や治療内容に極端な偏りはなく，症例数を増やした場合でも同様の結果が得られると考えている．
本研究の結果から，血清 CRP の高値は悪性胸膜中皮腫患者の予後不良因子であり，特に肉腫型において , 血清CRP が高値を示す症例では生存期間が短くなる可能性が高いと考えた．血清 CRP が高値の肉腫型患者に対する治療方法の確立が，悪性胸膜中皮腫診療におけるbreakthrough point の一つとなると考えた．
本論文の要旨は，第 54 回日本呼吸器学会学術講演会（2014年 4 月，大阪）で発表し，研修医トラベルアワードを受賞しvers. J Clin Oncol 1988; 6: 527‑35.
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悪性胸膜中皮腫患者の予後不良因子

317

Abstract

High serum C-reactive protein level is a significant factor of poor prognosis in patientswith malignant pleural mesothelioma
Yoshihiro Kitahara, Yusuke Araki, Masashi Nanba,
Junko Furutama, Takashi Yoshida and Kikuo Nakano

Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization
Kure Medical Center and Chugoku Cancer Center
Although the prognosis of malignant pleural mesothelioma is poor, it is also a fact that there are individualdifferences in survival time. The aim of this study was to evaluate potential prognostic factors that significantly
affect the survival of malignant pleural mesothelioma patients. We retrospectively analyzed data obtained from
22 patients who died of malignant pleural mesothelioma. The median survival time was 263.5 days, and the average survival time was 347.7 days. Six patients died within 100 days of the initial diagnosis. High serum C-reactiveprotein（CRP）level was found to be a significant factor of poor prognosis. In sarcomatous type of mesothelioma,
an inverse correlation between serum CRP level and survival time was evident. An establishment of treatment
strategy for patients who had sarcomatous type of malignant pleural mesothelioma with high serum CRP level
would be one of the breakthrough points in the management of malignant pleural mesothelioma.