診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

71 （795）

GLP-1 受容体作動薬リキシセナチドとインスリン グラルギンによる併用療法の長期投与試験
独立行政法人地域医療機能推進機構 （JCHO）金沢病院 内科彩＊

古 川 健 治山 秋 直 人藤 本

岡 崎 智 子＊＊

大 山 公 典村 本 弘 昭要約

短時間作用型 GLP-1 受容体作動薬と基礎インスリンの併用療法（Basal-supported Prandial GLP1RA Therapy：BPT）は，相補的に空腹時血糖と食後血糖を改善しうる治療法である。
今回，当院において食事・運動療法あるいは薬物治療を行うも血糖コントロール不良の 2 型糖尿病患者に対し，短時間作用型 GLP-1 受容体作動薬としてリキシセナチド，基礎インスリンとしてイ
ンスリン グラルギンを用いた BPT を行い，2 年間追跡した結果，投与 6 カ月後には血糖コントロー
ルの改善と体重減少が認められ，その効果は 2 年後も持続していることが確認された。また，尿中ナトリウム排泄量の増加も認められ，血圧に対する好ましい影響が示唆された。リキシセナチドとインスリン グラルギンによる BPT は，質の良い血糖コントロールの維持を実現させる有用な治療
選択肢のひとつと考えられる。
Key words：Basal-supported Prandial GLP-1RA Therapy（BPT），リキシセナチド，インスリン グ
ラルギン，血糖コントロール，体重減少，尿中ナトリウム排泄量，血圧下だけではなく，低血糖をきたさない血糖コント

は じ め にロール，体重，血圧等の管理が極めて重要である

2 型糖尿病の治療は，インクレチン関連薬の登場が，これらは今もアンメット・ニーズのままであ以降大きく変わってきている。わが国では 2009 年

る。特に，2 型糖尿病患者の平均 BMI は徐々に増に DPP-4 阻害薬，2010 年に GLP-1 受容体作動薬が加 し 2013 年 に は つ い に 25.0 kg/m2 に 達 し て お

使 用 可 能 と な り，2014 年 に は 新 し い ク ラ ス のり 1），体重管理は喫緊の課題となっている。

SGLT2 阻害薬も発売され，治療選択肢の幅が広

こ う し た 状 況 の 中， 昨 年， 米 国 糖 尿 病 学 会が っ た。 そ れ に 伴 い 2 型 糖 尿 病 患 者 の HbA1c は（ADA）/ 欧州糖尿病学会（EASD）によるポジショ徐々に低下してきており，2008 年の平均 7.21％かンステートメントが発表され，2 型糖尿病の治療ア1）

ら 2013 年には平均 6.96％と 7％を切った 。一方

ルゴリズムが 2012 年以降はじめて改訂された 2）。

で，2 型糖尿病の治療においては単に HbA1c の低注目すべきは，注射薬の併用療法として，BasalBolus 療 法 と 同 じ 位 置 づ け で 基 礎 イ ン ス リ ン＊：現 金沢大学附属病院 内分泌・代謝内科＊＊：現 高岡市民病院 内科＋ GLP-1 受容体作動薬が新たに推奨されたことである。

72 （796）

診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

0週

【 2 型糖尿病（HbA1c 7％以上）】
・薬物療法未介入
・経口血糖降下薬で治療中
・インスリン or GLP-1 で治療中

104週
20μg
15μg

リキシセナチド

10μg
インスリン グラルギン注）± 経口薬注）グラルギン用量計算式を参考にタイトレーション

図 1 試験デザイン

GLP-1 受容体作動薬は，作用時間により短時間
3）作用型と長時間作用型に大別される 。後者は空腹時血糖改善効果が優れるのに対し，前者は胃内容排出遅延作用が強く，食後高血糖を改善するとともに，中枢を介した作用と相まって食欲を抑制して体重減少ももたらす。したがって，空腹時血糖の管理に有用な基礎インスリンと食後高血糖の改善効果が優れる短時間作用型 GLP-1 受容体作動薬の併用は，

表 1 患者背景
14 例
6：8
51.6 ± 11.2
6.6 ± 6.0
8.8 ± 1.4
80.0 ± 16.8
29.1 ± 4.8
6 例（42.9％）

症例数
性別（男：女）年齢（歳）
罹病期間（年）
HbA1c（％）
体重（kg）BMI（kg/m2）
降圧薬服用

アンメット・ニーズの解決につながる理想的な組み合わせと考えられる。わが国では Basal-supported
Prandial GLP-1RA Therapy（BPT） と 呼 ば れ て お

糖尿病前治療いが，ADA/EASD のガイドラインに明記されたことで 2 型糖尿病治療における BPT の有用性が確立されたといえる。

2例

既治療

12 例

経口薬
インスリン
GLP-1 製剤り 4），その有効性は以前から国内外で報告されていた 5）〜 9）。併用療法に関する日本のガイドラインはな

未治療

2例
7例
3例

インスリン グラルギン
投与量（単位）

開始時
終了時

15.1 ± 10.9
17.3 ± 11.6

リキシセナチド
投与量（μg）

開始時
終了時

10.0 ± 0.0
19.6 ± 1.3
Mean ± SD

現在，短時間作用型 GLP-1 受容体作動薬としては，エキセナチド即放性製剤（IR）とリキシセナ
チドが使用可能である。どちらも食後血糖改善効果

方に優れ体重減少効果も示されているが，エキセナチ

法ド IR が 1 日 2 回投与であるのに対しリキシセナチ

1）対ドは 1 日 1 回投与であり，わが国において基礎イ

対象は，2013 年 10 月〜 2014 年 10 月の間に当院

ンスリンとの併用療法が認められているのはリキシ

外来に通院し，食事・運動療法のみ（薬物療法未治

セナチドのみである。これまでリキシセナチドを用療），あるいは食事 ･ 運動療法に加え経口血糖降下

9）〜 11）

象，薬，インスリンまたは GLP-1 受容体作動薬による長期投与の報告はない。そこでわれわれは，リキシ治療中の，血糖コントロール不良（HbA1c 7.0％以セナチドとインスリン グラルギンの併用療法を 2上）の 2 型糖尿病患者で，本試験に関する同意書が年間行い，血糖コントロールおよび体重の変化を評得られた 14 例である。医師が不適当と判断した患価した。また，GLP-1 受容体作動薬は尿中ナトリ者は除外した。

いた比較的短期の BPT は検討されているがウム排泄促進を介した降圧効果が示唆されている
12）13）2）方法，リキシセナチド長期投与時の臨床データは試験デザインを図 1 に示す。対象全例にリキシ

ないことから，今回，尿中ナトリウム排泄量と血圧

セナチドとインスリン グラルギンの併用療法を 2についても検討した。

年間行った。リキシセナチドは 1 日 1 回 10μg よりが診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）b）HbA1ca）随時血糖値(mg/dL)
300

(%)
10.0

vs 投与前*p < 0.05

250

73 （797）

vs 投与前*p < 0.05

9.0
8.8

200

225

8.0
7.8*

150

159*
131*

100

投与前 26

7.0

7.6*

7.7*

143*
6.0
52

104（週）

投与前 2652

104（週）
Mean ± SE

図 2 随時血糖値・HbA1c の推移

投与を開始し，血糖コントロールと副作用を確認し増量でき，試験終了時の平均投与量は 19.6 ± 1.3

ながら用法・用量に従って可能な限り 20μg まで増

μg であった。インスリン グラルギンの投与量は，量した。インスリン グラルギンは，グラルギン用

試験開始時 15.1 ± 10.9 単位から試験終了時は 17.3

量計算式を参考に用量を調節した。なお，食事・運± 11.6 単位と増加したが，統計学的有意差はな

動療法は継続し，試験開始前に服用していた経口血かった。

糖降下薬に関しては主治医の判断で変更した。
3）評価項目

2）血糖コントロール
随時血糖値は試験開始時 225 ± 14 mg/dL から，

試験開始時，6 カ月（26 週），1 年（52 週）およ

6 カ月後 131 ± 13 mg/dL，1 年後 143 ± 14 mg/dL，

び２年（104 週）後に，随時血糖値，HbA1c，1,5-

2 年後 159 ± 16 mg/dL と有意に低下した（p ＜ 0.05）。

アンヒドログルシトール（1,5-AG），グリコアルブ

HbA1c も同様に，試験開始時の 8.8 ± 0.4％から，ミン（GA），体重，尿中ナトリウム排泄量（随時尿

6 カ月後に 7.8 ± 0.3％，1 年後に 7.6 ± 0.3％，2 年

Cr 換算），診察室血圧，心拍数を測定するととも

後 に 7.7 ± 0.3 ％ と 有 意 に 低 下 し た（p ＜ 0.05）に，安全性の評価として低血糖の発現頻度や副作用（図 2）。

について調べた。

ま た，1,5-AG は 試 験 開 始 時 4.6 ± 1.1μg/mL か

データは平均値 ± 標準偏差（SD）または平均

ら，6 カ 月 後 7.3 ± 1.6μg/mL，1 年 後 8.1 ± 1.5

値 ± 標準誤差（SE）で表示し，各評価時点におけμg/mL，2 年 後 7.0 ± 1.5μg/mL と 有 意 に 増 加 しる試験開始時からの変化を対応のある t 検定を用い（p ＜ 0.05），GA は 23.6 ± 1.3％からそれぞれ 19.4て評価した。検定は両側検定とし，有意水準は 5％± 0.9％，19.4 ± 0.6％および 19.4 ± 1.0％と有意にとした。

低下した（p ＜ 0.05）（図 3）。
結

3）体

果

重

体重は試験開始時 80.0 ± 16.8 kg から，6 カ月後

1）患者背景77.5 ± 4.3 kg，1 年後 76.8 ± 4.0 kg，2 年後 77.8 ±対象 14 例の試験開始時における患者背景を表 1

4.0 kg と有意に減少した（p ＜ 0.05）。試験開始時に示す。男性 6 例，女性 8 例，年齢は 51.6 ± 11.2からの変化量はそれぞれ− 2.5 ± 0.9 kg，− 3.2 ±歳，罹病期間は 6.6 ± 6.0 年，HbA1c 8.8 ± 1.4％，

1.1 kg および− 2.2 ± 1.0 kg であった（図 4）。

2

体 重 80.0 ± 16.8 kg，BMI 29.1 ± 4.8 kg/m で， 試4）尿中ナトリウム排泄，血圧への影響

験開始前の薬物治療は未治療が 2 例，既治療が 12

尿中ナトリウム排泄量の変化量は，試験開始時よ例であった。
リキシセナチドの投与量は 1 例を除き 20μg まで

り 6 カ月後は 23.1 ± 16.0 mEq/gCr，1 年後は 54.4
± 21.2 mEq/gCr，2 年 後 は 31.3 ± 12.0 mEq/gCr

74 （798）

診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）b）GAa）1,5AG（%）
vs 投与前27.0*p < 0.05(μg/mL) vs 投与前10.0*p < 0.05
8.1*
7.3*

23.6

24.0

7.0*

5.0
4.6

21.0

19.4* 19.4* 19.4*

18.0

0.0
投与前 2652

104（週）

投与前 2652

104（週）
Mean ± SE

図 3 1,5AG・GA の推移

（kg）
0.0

26

52

104（週）（mEq/gCr）
100
vs 投与前*p < 0.05
54.4*− 2.2*− 2.5*

− 3.0

50

31.3*

− 3.2*

23.1*

vs 投与前*p < 0.05

− 6.0

0

26

52

Mean ± SE
図 4 体重の変化量（ベースライン 80.0 kg）

104（週）
Mean ± SE

図 5 尿中 Na 排泄量の変化量（ベースライン 155 mEq/gCr）a）収縮期血圧b）拡張期血圧（ベースライン 133.0 mmHg）（ベースライン 79.9 mmHg）（mmHg） 26
1052104（週） （mmHg）
10

5

26

52

104（週）

5
1.4

0

−5

0
− 3.1

0.1
− 0.1

−0.7

− 1.8
−5

− 10

− 10
Mean ± SE
図6

血圧の変化量診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

75 （799）と増加しており，いずれも有意な変化であった（そい。また，血糖降下薬の中で DPP-4 阻害薬，ビグ

れぞれ p ＜ 0.05）（図 5）。

アナイド薬，α グルコシダーゼ阻害薬は体重増加

収縮期血圧および拡張期血圧は，6 カ月後，1 年をきたしにくい薬剤ではあるが，インスリンと併用

後および 2 年後のいずれも有意な変化は認められなする場合，インスリンによる体重増加を抑制する作かった（図 6）。

用 は ほ と ん ど な い。 一 方 で， 注 射 回 数 が 増 え る5）安 全 性BBT には抵抗を示す患者が多い。そこで注目され重篤な低血糖はみられなかった。おもな副作用とたのが，基礎インスリンと短時間作用型 GLP-1 受

しては，試験開始初期に消化器症状が 29％に認め容体作動薬を併用する BPT である。BPT が理想的られた。

な組み合わせであることは，はじめに述べた通り
考で，BPT は BOT からのステップアップや BBT か察らのステップダウンの治療として有用性が期待されインクレチン関連薬は，血糖値に依存して食後のている。

インスリン分泌を促進すると同時にグルカゴン分泌

今回，われわれは短時間作用型 GLP-1 受容体作を抑制することにより，空腹時および食後高血糖の動薬のリキシセナチドとインスリン グラルギンに

いずれも改善させ，単独投与では低血糖のリスクはよる BPT を 2 年間（104 週間）行い，有効性と安極めて少ないことが特徴である。これらは DPP-4

全性を検討した。これまでリキシセナチドを用いた阻害薬と GLP-1 受容体作動薬に共通しているが，BPT については 24 週間までの評価しか報告されて前者は内因性インクレチンの分解を阻害することでおらず，2 年間投与の報告は初めてである。対象症

作用を発揮することから血中 GLP-1 濃度の増加が例は 14 例と少数ではあるが，解析の結果，6 カ月限られるのに対し，後者では血中 GLP-1 濃度を外後には体重の減少と血糖コントロールの改善が得ら因性に増加させることができる。そのため，膵外作

れ，その効果は 2 年後も持続していることを確認し用にも違いがみられ，GLP-1 受容体作動薬は胃内た。試験開始時からの HbA1c の低下は約 1％，体14）

容排出遅延作用や食欲抑制作用を発揮する 。こう重減少は 2 〜 3 kg であった。国内における実診療した作用を背景に，GLP-1 受容体作動薬は DPP-4

下での検討では，24 週後で HbA1c は− 0.8％，体阻害薬と比較し血糖降下作用がやや強く，体重減少

重は− 2.9 kg と報告されており 10），ほぼ同様の結効果も優れることが臨床試験において認められてい果である。

15）16）。GLP-1 受容体作動薬は注射薬であるため国GLP-1 受容体作動薬による体重減少効果につい内での使用頻度はあまり高くないといわれているては，胃内容排出遅延作用と食欲抑制作用が関与しが，体重減少は DPP-4 阻害薬では得られない効果ていると考えられている。胃内容排出遅延作用は短であり，実地医家では体重減少を期待して使用する

時間作用型 GLP-1 受容体作動薬で強く，一方，長ケースも少なくない。前述のように，2 型糖尿病患

時間作用型ではタキフィラシーが生じるため徐々に者の体重管理は喫緊の課題であり，GLP-1 受容体

減弱してしまうことから体重減少効果は期待しにく作動薬の役割は大きいと考えられる。

い。実際，わが国でインスリンとの併用が認められる

従来，2 型糖尿病の薬物治療は経口血糖降下薬のている長時間作用型 GLP-1 受容体作動薬のデュラ単剤療法から開始し，効果不十分の場合は併用療法

グルチドとリラグルチドについて，日本人 2 型糖尿を行い，それでも血糖コントロール不良の場合は基病患者を対象とした各単独療法の無作為化比較試験

礎インスリンを導入して経口血糖降下薬と併用しの結果をみると，体重のベースラインからの変化量（Basal-supported Oral Therapy：BOT），その後追（最小二乗平均値 ± 標準誤差）は投与 26 週時 17） で加インスリンを併用する Basal-Bolus 療法（BBT）

デュラグルチドは− 0.02 ± 0.14 kg，リラグルチドが行われていた。しかし，DPP-4 阻害薬の登場では − 0.36 ± 0.20 kg， 投 与 52 週 時 18） で そ れ ぞ れ経口血糖降下薬の選択肢が増えたこともあり，イン− 0.17 ± 0.18 kg，− 0.13 ± 0.26 kg と，ほとんど

スリンの導入が遅れ，BOT でも血糖コントロール，

減少していなかった。リラグルチドについては，単特に食後高血糖の改善に難渋する症例が少なくな

独療法の海外第Ⅲ相臨床試験（LEAD-3）19） におい76 （800）

診療と新薬・第 53 巻て，投与 52 週時に 2.1 〜 2.5 kg 減少したことが示

第 9 号（2016 年 9 月）において重要な役割を担うことが期待される。

されているが，リラグルチドの主要各国での承認用

参 考 文 献量は 1.8 mg と高用量で，わが国の承認用量（0.9mg）の倍量であることに留意が必要である。体重減少効果という観点からも，BPT に用いる GLP-1
受容体作動薬は短時間作用型が望ましいことが分かる。
今回，われわれは尿中ナトリウム排泄および血圧に及ぼす影響についても検討した。GLP-1 受容体作動薬は，マウスにおいて心房性ナトリウム利尿ペ

1）一般社団法人 糖尿病データマネジメント研究会，基礎集 計 資 料（2013 年 版 ）http://jddm.jp/data/index-2013.
html
2）I n z u c c h i S E , B e r g e n s t a l R M , B u s e J B , e t a l :Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015:a patient-centered approach: update to a position
statement of the American Diabetes Association and theEuropean Association for the Study of Diabetes.
Diabetes Care 2015; 38: 140-9.

プチド（ANP）分泌を増加させることにより，血3）Meier JJ: GLP-1 receptor agonists for individualized

管平滑筋では cAMP を介して血管拡張を，腎におtreatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev

いては尿中ナトリウム排泄促進を引き起こすことが認められている 13）。GLP-1 受容体作動薬による尿中Endocrinol 2012; 8: 728-42.
4）江藤一弘：GLP-1 受容体作動薬の作用機序と血糖改善
プロファイルの違い─ Prandial GLP-1 受容体作動薬とナトリウム排泄促進作用は健常人でも確認されておFasting GLP-1 受容体作動薬─．Pharm Med 2014; 32:

り 20），こうした作用が血圧低下をもたらすと考えら

101-11.

れる。今回の検討では，尿中ナトリウム排泄量は投与 6 カ月後で平均 23 mEq/gCr，1 年後で 54 mEq/

5）Nauck MA, Meier JJ: Pharmacotherapy: GLP-1
analogues and insulin: sound the wedding bells? Nat
Rev Endocrinol 2011; 7: 193-5.

gCr，2 年後で平均 31 mEq/gCr 増加することが示

6）Seino Y, Min KW, Niemoeller E, et al: Randomized,された。しかし，血圧については有意な変化は認め

double-blind, placebo-controlled trial of the once-daily

られなかった。対象の 43％にあたる 6 例が降圧薬

GLP-1 receptor agonist lixisenatide in Asian patientsを服用しており，試験開始時の収縮期血圧は 133.0

with type 2 diabetes insufficiently controlled on basal

mmHg，拡張期血圧は 79.9 mmHg と正常域であっinsulin with or without a sulfonylurea (GetGoal-L-Asia).
Diabetes Obes Metab 2012; 14: 910-7.

たことから，リキシセナチドのナトリウム利尿作用

7）Riddle MC, Forst T, Aronson R, et al: Adding once-dailyによる血圧低下が現れにくかった可能性があると推lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled

察される。DPP-4 阻害薬シタグリプチンの実診療

with newly initiated and continuously titrated basal

下の検討においても，投与 6 カ月後に尿中ナトリウ

insulin glargine: a 24-week, randomized, placebo-

ム排泄量が約 25 mEq/gCr 増加するも，血圧についcontrolled study (GetGoal-Duo 1). Diabetes Care 2013;
36: 2497-503.

ては投与開始前の収縮期血圧が 140 mmHg 以上の8）Riddle MC, Aronson R, Home P, et al: Adding once-

群でのみ有意な低下がみられたことが報告されていdaily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately

21）

る 。
今回の検討により，リキシセナチドとインスリングラルギンによる BPT は，2 年間の長期投与においても重篤な低血糖等の副作用を生じることなく良好な血糖コントロールと体重減少効果を継続して発揮することが確認された。研究の限界として，少数例の検討であることや，比較試験ではないことなど

controlled by established basal insulin: a 24-week,
randomized, placebo-controlled comparison (GetGoal-L).
Diabetes Care 2013; 36: 2489-96.
9）古川慎哉，酒井武則：リキシセナチドと基礎インスリン併用療法の有用性に関する検討．Pharm Med 2014;
32: 75-82.
10）古川慎哉，酒井武則：2 型糖尿病における基礎インスリ
ンとリキシセナチド併用療法の有効性および安全性に関する検討

第二報．Pharm Med 2015; 33: 80-5.

が挙げられるが，実臨床下での長期投与における

11）大工原裕之，村岡都美江：早期糖毒性解除を目指した

BPT の血糖改善効果と体重減少効果のみならず，治療戦略 Basal-Bolus 療法から基礎インスリンとリキシ

尿中ナトリウム排泄および血圧への影響を検討した

セナチドを併用する BPT へのステップダウン．Pharm

報告は初めてであり，意義があると考える。リキシ

Med 2015; 33: 112-7.

セナチドとインスリン グラルギンによる BPT は，
確実かつ安全な血糖コントロールの維持を実現させる有用な選択肢のひとつとして，2 型糖尿病の治療

12）Yu M, Moreno C, Hoagland KM, et al: Antihypertensive
effect of glucagon-like peptide 1 in Dahl salt-sensitiverats. J Hypertens 2003; 21: 1125-35.

診療と新薬・第 53 巻13）Kim M, Platt MJ, Shibasaki T, et al: GLP-1 receptor
activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide
secretion to control of blood pressure. Nat Med 2013;
19: 567-75.

第 9 号（2016 年 9 月）

77 （801）

diabetes: a 26-week randomized phase III study.
Diabetes Obes Metab 2015; 17: 974-83.
18）Odawara M, Miyagawa J, Iwamoto N, et al: Onceweekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist

14）DeFronzo RA, Okerson T, Viswanathan P, et al: Eﬀects

dulaglutide signiﬁcantly decreases glycated haemoglobinof exenatide versus sitagliptin on postprandial glucose,compared with once-daily liraglutide in Japanese

insulin and glucagon secretion, gastric emptying, andpatients with type 2 diabetes: 52 weeks of treatment in acaloric intake: a randomized, cross-over study. Currrandomized phase III study. Diabetes Obes Metab 2016;

Med Res Opin 2008; 24: 2943-52.

18: 249-57.

15）Aroda VR, Henry RR, Han J, et al: Efficacy of GLP-1

19）Garber A, Henry R, Ratner R, et al: Liraglutide versus

receptor agonists and DPP-4 inhibitors: meta-analysis

glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3

and systematic review. Clin Ther 2012; 34: 1247-58.

Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind,e22.

parallel-treatment trial. Lancet 2009; 373: 473-81.

16）Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, et al: Dipeptidyl20）Gutzwiller JP, Tschopp S, Bock A, et al: Glucagon-like

peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes

peptide 1 induces natriuresis in healthy subjects and in

mellitus in the clinical setting: systematic review andinsulin-resistant obese men. J Clin Endocrinol Metabmeta-analysis. BMJ 2012; 344: e1369.

2004; 89: 3055-61.

17）Miyagawa J, Odawara M, Takamura T, et al: Once-

21）古木隆元，宮川政昭，浦田秀則，他：実診療下におけweekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist

る DPP-4 阻害薬シタグリプチンの血圧・血清クレアチ

dulaglutide is non-inferior to once-daily liraglutide andニン・尿中ナトリウム排泄量への影響．Therapeuticsuperior to placebo in Japanese patients with type 2

Research 2016; 37: 359-66.