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日呼吸誌●症3（5），2014

例

高分子 insulin-like growth factor-II 産生が確認された
臓側胸膜由来の孤立性線維性腫瘍の 1 切除例髙橋深雪ａ,ｂ

長坂昌一郎ｃ

遠藤俊輔ｂ

野口仁麗ｃ

石橋俊ｃ

山口岳彦ｄ

要旨：症例は 75 歳，男性．低血糖発作の精査加療目的で入院した．血中インスリン分泌は抑制されており，非膵島細胞腫瘍性低血糖症が疑われた．胸部 X 線と CT 検査で左胸腔内に長径 20 cm 大の腫瘤性病変を認めた．経皮針生検で孤立性線維性腫瘍と診断し，左開胸手術を施行した．腫瘍は左下葉の臓側胸膜から有茎性に進展しており，左下葉の一部を含めて摘出した．手術時間は 209 分，出血量 220 ml であった．免疫染色の結果 insulin-like growth factor（IGF）-II 産生の悪性孤立性線維性腫瘍と診断した．血清 IGF-II のウエスタンブロッティング解析では，術前には高分子 IGF-II を認め，術後には消失していた．術直後から低血糖症状は消失し術後 3 年 6ヶ月，再発徴候は認めていない．
キーワード：孤立性線維性腫瘍（孤在性線維性腫瘍），胸膜，非膵島細胞腫瘍性低血糖症，外科治療，
高分子 IGF-II
Solitary fibrous tumor, Pleura, Non-islet cell tumor hypoglycemia, Surgery, Big IGF-II緒言

非膵島細胞腫瘍性低血糖症（non-islet cell tumor hypoglycemia：NICTH）は，良・悪性すべての腫瘍で発生す既往歴：特記すべきことなし．
現病歴：2009 年 6 月より低血糖による意識消失発作を繰り返し，9 月に自治医科大学附属病院内分泌代謝科に入院した．

る．間葉系腫瘍や肝細胞癌などの上皮性腫瘍に多くみら

入院時現症：身長 169.4 cm，体重 59.5 kg，意識清明，（solitaryれる ．孤立性線維性腫瘍（孤在性線維性腫瘍）体温 36.3℃，脈拍 73 bpm，血圧 180/80 mmHg，呼吸音

ﬁbrous tumor：SFT）は NICTH 全体の約 7％を占めるは左背部で減弱していた．

1）
2）

腫瘍である2）．今回，術前血中に過剰な高分子 insulin-

血液検査所見：随時血糖値 43 mg/dl，HbA1c（JDS）

like growth factor（IGF）-II を認めたが術後は速やかに5.9％で，その他血算・生化学検査に特記所見なし．内分低下し，免疫組織学的にも IGF-II 関連 NICTH と診断し泌検査では，血中インスリン濃度は空腹時で 1.0 μU/ml

えた，臓側胸膜由来 SFT の 1 例を経験したので報告す

以下，食後 2 時間で 9.5 μU/ml と低下していた．IGF-I 85

る．

ng/ml（SRL 社で測定，性・年齢合致の基準値 52〜185症例ng/ml）は基準値内で，IGF-II 252 ng/ml（Cusabio Biotech 社キットで測定，基準値 500〜800 ng/ml）は低値で患者：75 歳，男．

あった．抗インスリン抗体は陰性．その他甲状腺機能検

主訴：意識消失発作．

査，副腎機能検査，下垂体機能検査はすべて正常であった．

連絡先：遠藤 俊輔〒329‑0498 栃木県下野市薬師寺 3311‑1ａ

自治医科大学麻酔科学・集中治療医学講座

ｂ

外科学講座呼吸器外科部門

ｃ

内科学講座内分泌代謝学部門

同同ｄ

同 病理診断部（E-mail: tcvshun@jichi.ac.jp）（Received 10 Dec 2013/Accepted 19 Jun 2014）

胸部 X 線所見：左下肺野に腫瘤陰影を認めた（図 1）．
胸腹部 CT 所見：左胸腔を占拠する最大径 20 cm 大の境界明瞭な充実性腫瘤を認めた．内部は不均一で一部造影効果を認めた（図 2）．
FDG-PET：腫瘤に一致して SUVmax 9.99 の集積を呈した．
エコーガイド下針生検にて SFT と診断したため，腫瘍摘出術目的に呼吸器外科に転科した．

高分子 IGF-II 産生胸膜孤立性線維性腫瘍

図 1 入院時胸部 X 線写真．左下肺野に腫瘤陰影を認める．

A681

図 2 胸腹部造影 CT．左胸腔を占拠する境界明瞭な巨大腫瘤を認める．内部は不均一で一部造影効果を認める．

B

図 3 開胸時所見（A）と摘出標本割面（B）．長径 20 cm 大の境界明瞭な腫瘍が左下葉の横隔膜面から有茎性（茎長 5 cm）に胸腔内に進展していた．割面は内部不均一な黄白色充実性の腫瘍であった．

術前術中血糖管理：血糖の日内変動では朝食前に血糖陽性，AE1/AE3 陰性，c-kit 陰性であった．なお典型的値が最も低下するため，深夜 2 時に糖質を摂取させ，手な SFT の所見に加え，腫瘍細胞核の異型・多型が目立つ術に備えた．麻酔中は随時血糖値をチェックした．

領域を認めた（図 4）．同部では，核分裂像が増加し high

手術所見：左第 6 肋間後側方開胸にてアプローチした．

power ﬁeld で 10 視野中 7〜8 個認め，免疫染色で CD34

腫瘍は左下葉の横隔膜面から有茎性に発育する長径 20の染色性が減弱し，MIB-1 labeling index は約 20％を示

cm 大の表面平滑，白色充実性の腫瘍で，左肺下葉を一し，臓側胸膜由来の malignant SFT と診断した．なお明部合併切除し，摘出した（図 3）．手術時間は 3 時間 29

らかな出血，壊死は認めなかった．また抗 IGF-II 抗体

分，出血量は 220 ml であった．

（Upstate Biotechnology Inc.，Lake Placid，USA）およ

病理組織所見：紡錘形の腫瘍細胞からなる patternless

び抗 Pro-IGF-II 抗体（GroPep，Adelaide，Australia）をpattern の増殖を示し，免疫染色では，CD34 が陽性，bcl-2用いた免疫組織染色にて，IGF-II，Pro-IGF-II いずれも

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日呼吸誌

A3（5），2014

B

図 4 病理組織所見．（A）抗 IGF-II 抗体を用いた免疫組織染色．腫瘍細胞の Golgi 野に IGF-II 陽性所見を認める．（B）Hematoxylin-eosin 染色．紡錘形細胞からなる patternless pattern の増殖を示しており，腫瘍細胞核の異型・多型が目立つ領域を認める．

腫瘍細胞の Golgi 野に陽性であった（図 4）．
術後経過：術直後から低血糖は消失し，空腹時・食後2 時間ともに，インスリンは適切に分泌されるようになった．抗 IGF-II 抗体を用いた患者血清のウエスタンブロッ
ティング解析では，術前では通常の分子量より大きい高分子 IGF-II（10〜17 kDa）の存在を認めたが，術後は高分子 IGF-II はほぼ消失し，通常分子量の IGF-II（7.5 kDa）を認めた（図 5）．術後 3 年 6ヶ月，再発や転移なく経過している．

考察

SFT は間葉系細胞由来の腫瘍で，人口 10 万人あたり2.8 人と非常にまれな疾患である3）．好発年齢は 40〜70
歳で，60〜70％が胸膜発生であるが，さまざまな部位から発生することが知られており腹膜，縦隔，髄膜，鼻，口腔，肝臓，軟部組織などに発生したという報告がある．
典型的組織像は間質の膠原線維化と紡錘形細胞が特定の配列を示さない patternless pattern で増殖するのが特徴

図 5 血清 IGF-II のウエスタンブロッティング解析．1：健常者．2，3：それぞれ患者術前，術後．術前には通常の分子量より大きい高分子 IGF-II を認めたが，術後はほぼ消失し，通常分子量の IGF-II（7.5 kDa）を認めた．

である．他の紡錘形細胞腫瘍との鑑別には免疫染色が有用で，線維芽細胞関連抗原である CD34 は高率に陽性とれていたが，本例のように血中 IGF-II が低値ないし正常なる ．Bcl-2 も多くの症例で陽性となる ．

な NICTH 例も知られている6）．このような場合には，通4）4）

大部分の症例は無症状で経過し，本症例のように低血常の IGF-II（7.5 kDa）より分子量の大きい高分子 IGF-II

糖症状で発症する SFT は全症例の 4〜5％にすぎない ．

（10〜17 kDa）が産生されていることが，低血糖を引き腫瘍が引き起こす低血糖の機序としては，一般的に以下起こすと考えられている1）2）6）7）．通常の IGF-II は血中での 3 つに分類できる．①腫瘍がインスリンを過剰に分泌IGFBP-3 および acid-labile subunit（ALS）と 150 kDa のする場合（インスリノーマや異所性インスリン産生腫瘍

3 量体を形成するが，高分子 IGF-II は ALS との親和性がなど），②腫瘍が肝臓や副腎へ浸潤した場合，③インスリ

低く IGFBP-3 との 2 量体で存在するため，毛細血管透過ン作用を有する物質（インスリン受容体抗体，高分子性が非常に高く血液中から組織へ容易に浸透し，インスIGF-II など）が産生された場合で，SFT に伴う低血糖は，リン作用を発揮して低血糖を起こすと考えられている2）．

③のインスリン作用を有する物質が産生されインスリン低血糖を呈した SFT の中で IGF-II との関連が提示されが抑制される，いわゆる非膵島細胞腫瘍性低血糖症（non-た症例は，本症例を含めて 24 例で5）7）〜13），そのうち胸膜

islet cell tumor hypoglycemia：NICTH）に属する．これ発生が 12 例であった．術前の血中 IGF-II が基準値内は従来腫瘍が IGF-II を産生していることが原因と考えらだったものは 5 例で，いずれもウエスタンブロッティン

5）

高分子 IGF-II 産生胸膜孤立性線維性腫瘍

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グ解析で高分子 IGF-II が検出された10）〜13）．したがって，

2）de Groot JW, et al. Non-islet cell tumor-induced hy-

低血糖の原因として SFT が疑われるような症例では，高poglycaemia: a review of the literature including

分子 IGF-II による NICTH を念頭に置くべきである．な
お本症例で用いた IGF-II 測定キットは，血中の高分子IGF-II を認識していなかった可能性が高い．
NICTH に対する治療は，化学療法や，成長ホルモン，グルカゴンやオクトレオチド酢酸塩，プレドニゾロン（prednisolone）などが試みられているが，現在のところ完全切除以外の有効な治療法は確立されていない2）14）．本
症例では腫瘍の摘出後速やかに低血糖は改善し，低下していたインスリン分泌も改善し周術期の血糖管理は容易

two new cases. Endocrine-Related Cancer 2007; 14:979‑93.
3）Okike N, et al. Localized mesothelioma of the pleura: benign and malignant variant. J Thorac Cardiovasc Surg 1978; 75: 363‑72.
4）長谷川匡．孤立性線維性腫瘍および類似病変．病理と臨 2002; 18: 117‑22.
5）神谷潤一郎，他．低血糖症状を呈した後腹膜原発
solitary ﬁbrous tumor（径 30 cm）の 1 例．日臨外会
誌 2011; 72: 2124‑8.

であった．このような症例ではむしろ術前の血糖管理が

6）Hizuka N, et al. Serum insulin-like growth factor II

重要で，血糖日内変動を見極め，適宜糖質を摂取させる

in 44 patients with non-islet cell tumor hypoglyce-

ことによって低血糖発作を起こさないように管理することが治療のポイントである．
NICTH を呈する SFT の報告例は，本症例も含む 24 例でいずれも 10 cm を超えており，11 例で 20 cm 以5）7）〜13）

上と巨大な腫瘍が多かった．England ら15）が提唱した
SFT の悪性の指標によれば，本例のように臓側胸膜から有茎性に発育する境界明瞭な腫瘍であっても，腫瘍径が10 cm 以上と大きくて組織学的にも細胞密度が高く，核の多型性や分裂像が多くみられる腫瘍は悪性と診断し，術後の注意深い経過観察が必要となる．本症例では幸い
術後 3 年 6ヶ月間，腫瘍の再発，転移，低血糖の再燃は認めていないものの，胸腔内の悪性 SFT の再発/転移率

mia. Endocr J 1998; 45: S61‑5.
7）Tani Y, et al. Defective expression of prohormone
convertase 4 and enhanced expression of insulinlike growth factor II by pleural solitary ﬁbrous tumor causing hypoglycemia. Endocr J 2008; 55: 905‑11.
8）原田亜矢，他．高分子 insulin-like growth factor-II 産
生孤立性線維性腫瘍の 1 例．日呼外会誌 2012; 26:536‑41.
9）Maeda S, et al. Solitary ﬁbrous tumor of the pleurasuddenly induced hypoglycemia before surgicaltreatment. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2011; 17:
293‑6.

が 71 例中 28 例（39％）/16 例（22％）と報告されてい10）Tsuro K, et al. glucocorticoid therapy amelioratedる8）15）ことから，さらなる慎重な経過観察が必要と考えら

hypoglycemia in insulin-like growth factor-II-pro-れる．
低血糖による意識消失発作にて発症した，胸膜由来の孤立性線維性腫瘍の 1 切除例を経験したので報告した．
腫瘍による高分子 IGF-II 産生が低血糖の原因と考えられた．重篤な低血糖を起こすことに留意すべきであるとともに，低血糖発作を予防しながら，早急に外科的切除を考慮すべきものと考えられた．
謝辞：本論文を作成するにあたり，患者血清のウエスタンブロッティング解析や病理学的検索を施行していただいた東京女子医科大学高血圧・内分泌内科の福田いずみ先生，肥塚直美先生，東京女子医科大学東医療センター病院病理科の相羽元彦先生に深謝いたします．

ducing solitary ﬁbrous tumor. Intern Med 2006; 45:525‑9.
11）Wakami K, et al. Solitary ﬁbrous tumor of the uterus
producing high-molecular-weight insulin-likegrowth factor II and associated with hypoglycemia.
Int J Gynecol Pathol 2005; 24: 79‑84.
12）Kishi K, et al. Hypoglycemia induced by secretion ofhigh molecular weight insulin-like growth factor-IIfrom a malignant solitary ﬁbrous tumor of the pleura. Intern Med 2001; 40: 341‑4.
13）森公介，他．低血糖発作で発見された左胸腔内のinsulin-like growth factor II 産生性 solitary ﬁbroustumor の 1 例．日呼吸会誌 1999; 37: 834‑40.
14）Cardillo G, et al. Solitary ﬁbrous tumors of the pleu-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

引用文献1）福田いずみ，他．低血糖を呈する IGF-II 産生膵外腫瘍 78 例の臨床像の検討．日内分泌会誌 2005; 81: 5‑6.

ra: an analysis of 110 patients treated in a single institution. Ann Thorac Surg 2009; 88: 1632‑7.
15）England DM, et al. Localized benign and malignant
ﬁbrous tumor of the pleura: a clinicopathologic review of 223 cases. Am J Pathol 1989; 13: 640‑58.

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日呼吸誌

3（5），2014

Abstract

A case of solitary pleural fibrous tumor with nonislet-cell tumor hypoglycemia producing
big insulin-like growth factor-II
Miyuki Takahashi a,b, Shunsuke Endo b, Nirei Noguchi c, Shoichiro Nagasaka c,Shun Ishibashi c and Takehiko Yamaguchi daDepartment of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Jichi Medical University
bDepartment of General Thoracic Surgery, Jichi Medical UniversitycDivision of Endocrinology and Metabolism, Jichi Medical University
dDepartment of Diagnostic Pathology, Jichi Medical University

We herein reported a 75-year-old man who presented to our hospital with hypoglycemia. Blood tests revealed that insulin secretion was suppressed, and serum concentrations of insulin-like growth factor（IGF）-1 andIGF-II did not increase. However, Western blot analysis suggested the presence of big IGF-II in his serum. Chest
computed tomography showed a well-demarcated solid mass, 20 cm in the longest diameter, containing heterogenous components in the left thoracic cavity. Fine needle biopsy suggested a solitary fibrous tumor. Operativefindings showed a solid tumor attached by a pedicle to the diaphragmatic portion of the left visceral pleura after
left thoracotomy. Tumor resection and concomitant partial pulmonary resection of the left lower lobe was successful. Operation time was 209 min and blood loss was 220 ml. Diagnosis of a malignant solitary fibrous tumor
arising from the visceral pleura producing big IGF-II was made by immunohistochemical staining. Hypoglycemia
had not been documented just after surgery. No tumor recurrence is found 3.5 years after surgery.