日呼吸誌●症10（2），2021

183

例

骨髄線維症を合併した自己免疫性肺胞蛋白症の 1 例
黒木崇子

二宮浩樹

角田義弥

近藤享子

川上毅

笹本磨央

要旨：症例は 42 歳女性．息切れを発症し，CTで crazy-paving pattern，気管支肺胞洗浄液で黄白色の混濁を認め，抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子抗体陽性から，自己免疫性肺胞蛋白症と診断した．高度呼吸不全のため extracorporeal membrane oxygenation（ECMO）下に全肺洗浄を施行したが死亡した．本症例は基礎疾患には骨髄線維症を認め，臨床像は続発性肺胞蛋白症の特徴を有しており，現行の診断アルゴリズム上の診断と乖離する稀な症例であったため報告する．
キーワード：肺胞蛋白症，骨髄線維症，抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子抗体（抗 GM-CSF抗体），
全肺洗浄

Pulmonary alveolar proteinosis (PAP), Myelofibrosis (MF),
Anti-granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) antibody,
Whole lung lavage (WLL)緒

主訴：呼吸困難．

言

既往歴：特記事項なし．

肺胞蛋白症（pulmonary alveolar proteinosis：PAP）

家族歴：特記事項なし．

は，1958 年に病理医である Rosen ら によって報告され

生活歴：喫煙歴なし．機会飲酒．

た，末梢気腔内に好酸性の蛋白様物質が充満した所見が職歴：コンビニエンスストア勤務．

1）

認められる希少な肺疾患である．長年にわたり病因が不現病歴：20XX−3 年 10 月，血液一般検査の異常を契明であったが，1999 年に Nakata らにより特発性 PAP の機に骨髄線維症（myeloﬁbrosis：MF）と診断され，そ気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage ﬂuid：BALの際骨髄染色体分析ではトリソミー 8 が示された．当時液），血清中に抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の胸部単純 X 線写真では異常を認めず（Fig. 1）．治療を抗 体（anti-granulocyte-macrophage colony-stimulating

勧めたが外来を自己中断．20XX−2 年 12 月に発熱と咳

factor antibody：抗 GM-CSF 抗体）が高濃度に存在する

嗽出現，当院再診し，精査加療目的に呼吸器内科第 1 回ことが報告され，GM-CSF やその受容体欠損マウスが本入院となった．入院時は酸素飽和度含めバイタルサイン症を発症することから，病因として注目された2）．現在に異常所見は認めず，聴診所見も異常なし．検査所見でPAPは，基礎疾患の有無と抗 GM-CSF抗体の有無等によは，白血球増多（29,600/μL），貧血（Hb 7.0 g/dL），血り，自己免疫性 PAP，続発性 PAP，先天性 PAP，分類，CRP 6.6 mg/dL，LDH 942 U/L，小板減少（3.3×104/μL）

不能 PAP に分類される．

KL-6 5,900 U/mL，SP-D 325.9 ng/mL であった．胸部単今回我々は，続発性 PAP の特徴を有する自己免疫性
PAP の 1 例を経験したので報告する．

症例

患者：42 歳，女性．

純 X 線写真（Fig. 2a）および CT（Fig. 2b）では，両側下葉背側中心のびまん性すりガラス陰影と散在性浸潤影を認めた．右 B4 で気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage：BAL）を施行（生理食塩水 50 mL×3，回収率 70％）
し， 細胞数 1.1×105/mL（細胞分画はマクロファージ35％，リンパ球 12％，好中球 53％）
，CD4/CD8 比 0.84 で

連絡先：黒木 崇子〒 278‒8501 千葉県野田市横内 29‒1
医療法人社団圭春会小張総合病院呼吸器内科（E-mail: hey.swimmy@gmail.com）（Received 5 Mar 2020/Accepted 23 Oct 2020）

あった．経気管支肺生検では軽度の肺胞隔壁の肥厚を認めるのみで診断は確定されず，非定型肺炎および非特異性間質性肺炎と考えた．貧血に対しては輸血療法を行い，肺病変は抗菌薬で改善し外来通院となった．
20XX 年 3 月初旬より再び息切れが増悪．低酸素血症

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日呼吸誌

10（2），2021baFig. 1 Chest X-ray showing normal ﬁndings on diagnosis withmyeloﬁbrosis.

Fig. 2 Chest X-ray (a) and chest CT (b) before the ﬁrst bronchoscopy. The chest
CT shows diﬀuse ground-glass opacities and diﬀuse inﬁltration.

Table 1TPAlbT-bilASTALTALPLDH
CrNa
KCl
Ca

6.9 g/dL
2.7 g/dL
1.0 mg/dL
37 U/L26 U/L597 U/L
548 U/L
0.63 mg/dL
138 mmol/L
3.8 mmol/L
100 mmol/L
8.1 mg/dL

Laboratory ﬁndings on admission (20XX)
BUN
FBS
CK

6.9 mg/dL
117 mg/dL
11 U/LCEA
sIL-2R

6.6 ng/mL
1,954 U/mL

CRP
IgG
IgA
β2MG
IgG4
KL-6SP-D

7.04 mg/dL
2,367 mg/dL
203 mg/dL
3.1 mg/L
10.3 mg/dL
7,110 U/mL
406.8 ng/mL

RBC
Ht
HbWBC
Ne
LyMo
EoMet
MyeProBla

2.91×106 /μL24.4 %7.1 g/dL
8,200 /μL
77 %5%
2.5 %0%
1.5 %
2.0 %
2.5 %
8.0 %

Plt
β-D-glucan

2.5×104 /μL
9 pg/mL
（−）
（−）

agag
β2MG: β2-microglobulin.

が出現した．胸部画像所見は増悪し，LDH，KL-6 が高値

食塩水 50 mL×3，回収率 57％）施行．BAL 液は肉眼的で PAP を疑い，第 2 回入院となった．気管支鏡検査再検に黄白色で混濁し，10 分程度で沈殿物を認めた（Fig. 4）．

を勧めたが本人が拒否．ガレノキサシン（garenoxacin：細胞数 2.0×105/mL（細胞分画はマクロファージ 29％，GRNX），メチルプレドニゾロン（methylprednisolone：リンパ球 16％，好中球 55％）
，CD4/CD8 比 1.26 で，BALmPSL）40 mgで治療したが十分な改善は得られなかった液の細胞診では periodic acid-Schiﬀ（PAS）染色で陽性のが，在宅酸素療法を導入して退院とした．その後緩徐に粒状物質を多量に認め（Fig. 5），PAP と確定診断した．

呼吸状態が悪化したため，本人が精査を希望し，5 月初

また ELISA（enzyme-linked immunosorbent assay）法旬第 3 回入院となった． 入院時 SpO2 95％（nasal 4 L/での血清抗体の抗 GM-CSF抗体は 3.76 μg/mL（カットオmin）と酸素化は悪化，眼瞼結膜に貧血あり．両側胸背フ値 1.0 μg/mL） と陽性であり， 本症例は自己免疫性部に coarse crackle を聴取し，軽度下腿浮腫と四肢体幹PAP と分類した．に紫斑を認めた．血液検査（Table 1）では貧血，血小板自己免疫性 PAP の治療は GM-CSF 吸入療法も候補に減少，LDH，CRP，KL-6 の上昇を認めた．胸部単純 X線挙がる3）が保険適用外治療であり，進行する高度な呼吸写真（Fig. 3a）で両肺下葉の胸膜下中心にびまん性の不全や重度の低酸素血症等を認めたため，extracorpo-consolidation，網状陰影，すりガラス陰影を認め，そのreal membrane oxygenation（ECMO）導入下での全肺内部には多数の小葉内網状陰影と小葉間隔壁などの広義洗浄目的に三次病院へ転院．ECMOを導入し，生理食塩間質の肥厚を認め，胸部 CT（Fig. 3b）では crazy-paving

水計 30 L で全肺洗浄を施行，両側びまん性のすりガラスpatternを呈していた．入院後，右中葉 S4 より BAL（生理陰影は改善したが，右下葉は閉塞性無気肺を生じ，右下骨髄線維症を合併した自己免疫性肺胞蛋白症の 1 例185baFig. 3 Chest X-ray (a) and chest CT (b) before the second bronchoscopy. Thechest X-ray shows diﬀuse small pulmonary opacities and diﬀuse consolidation,and the chest CT revealed a typical crazy-paving pattern.

Fig. 4 Bronchoalveolar lavage
ﬂuid. The bronchoalveolar lavage ﬂuid was yellowish-white
in appearance.

葉 B8，B9，B10 に対して生理食塩水 500 mLでの BALを追加した．改善効果が不十分で 3 日後に再度 ECMO導入下で全肺洗浄を施行したが，意識レベルの低下を認め対光反射は消失，全肺洗浄後の頭部 CT では低酸素脳症の所見で回復不能と判断し，ご家族に状況を説明．ECMOを終了し，その後永眠された．

×600

考察

わが国での自己免疫性 PAP の発症率および罹患率は，人口 100 万人あたりそれぞれ 1.65 人，26.6 人とされており4），稀な疾患である．PAP は自己免疫性 PAP，続発性 PAP，Fig. 5 Pathology of bronchoalveolar lavage fluid(BALF). Periodic acid-Schiﬀ (PAS) staining of BALF
shows extracellular globular hyaline material that ishomogeneously PAS positive with large, foamy macrophages containing eosinophilic granules.

先天性 PAP，分類不能 PAP に分類されるが，その 90〜95％は自己免疫性 PAP で 5），抗 GM-CSF 抗体の検出は分類に不可欠である．

2 点目は高分解能 CT（high-resolution CT：HRCT）所見についてである．PAPの HRCT所見は自己免疫性 PAP

従来 PAPは基礎疾患の有無により特発性 PAPと続発性と続発性 PAPでやや異なり9），MDSに伴う PAPの HRCTPAP に分類されていた6）が，現在では抗 GM-CSF 抗体を像の典型はびまん性のすりガラス陰影を呈すると報告さ測定し，血液疾患等の基礎疾患を有するPAPでも，抗 GM-れている10）．本症例でもびまん性のすりガラス陰影が主

CSF 抗体陽性であれば，自己免疫性 PAP に分類する．

体であり，小葉中心性粒状影に加え間質周囲の変化が目

本症例は血清抗 GM-CSF 抗体陽性で，現在の診断アル立つ点からも，続発性 PAP を示唆する所見と考える．

ゴリズムでは自己免疫性 PAPと診断する．しかし，以下3 点目は病理所見についてである．PAP では肺胞マクの 4 つの点から本症例は続発性 PAP の特徴を有すると考ロファージの形態異常を認めるが，続発性 PAPでは，肺える．

胞マクロファージがやや小さく N/C比率 40〜60％である

1 点目は基礎疾患についてである．続発性 PAP の基礎のに対し，自己免疫性 PAPのそれは 20％程度と正常値と，なかでも骨髄異形成症同等である5）．特に N/C 比 40％以上の高値は続発性 PAP候群（myelodysplastic syndromes：MDS）が最多であにみられることが多い5）11）とされている．本症例の 2 回目

る． 本症例は MDS を基礎疾患とした MF と推察され，の BAL液では，大型で核が偏在した泡沫状マクロファー

MF 合併例の報告は比較的少ないものの複数例の報告がジを除く小型マクロファージ 54 個の N/C比は平均 30.5％，ある5）．また，MDSに合併した続発性 PAPでは，機能異40％以上の割合は 18.5％と比較的多く，続発性 PAPに矛常を有する肺胞マクロファージは骨髄造血幹細胞の異常盾しない所見であった．

疾患は，血液疾患が最も多く

6）7）

分化により出現すると推測されている ．本症例で認めた最後は予後についてである．続発性 PAPは診断に苦慮

トリソミー 8 の染色体異常は，MDSにおける比較的頻度する点や現時点で確立された治療がない点から，自己免の高い染色体異常であるが，続発性 PAPを合併した MDS

疫性 PAPに比して予後不良であることが多い．本症例もでも多く認める染色体異常であり8），本症例は続発性の要確定診断までに時間を要し，全肺洗浄等の積極的治療を素があると考える．

行ったが改善に乏しく，確定診断から約 2 ヶ月で死亡した．

8）

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以上を踏まえ，本症例は診断アルゴリズム上の分類でlogically a bystander but associated with IgG-type

は抗 GM-CSF抗体陽性である点で自己免疫性 PAPの診断

autoantibody production in autoimmune pulmonaryとなるが，臨床所見からは続発性 PAPの特徴を有していた．わが国ではこのような症例は未だ少なく，今後の症例蓄積により，さらに PAP の分類や続発性 PAP における抗 GM-CSF 抗体の意義の解明を期待している．続発性PAPにおいても抗 GM-CSF抗体を測定すべきであり，今後 GM-CSF 吸入療法が臨床に入ってきた際には，本症例のように続発性 PAP の特徴を有する自己免疫性 PAP へも治療適応となる可能性が考えられる．
初回の BAL液を確定診断後に再度 PAS染色すると，大半が PAS 染色陰性の大型マクロファージであったが，1 ヶ所に大型マクロファージの細胞質に無構造な PAS 染色陽性を認めた．BAL液の細胞分画は好中球優位で PAPに典型的な所見ではないものの，血液疾患が基礎にあり，原因不明の両側びまん性すりガラス陰影を呈する画像所見からも早期に PAPを強く疑い診断に至れば，より早く治療介入できた可能性がある．
謝辞：本症例の加療にご尽力賜りました日本医科大学付属病院の市場晋吾先生，池田督司先生，また各種画像所見をご指導いただきました，杏林大学医学部呼吸器内科学教室の石井晴之先生に深謝申し上げます．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

alveolar proteinosis. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol 2012; 302: L959‒64.
3）Tazawa R, et al. Inhaled GM-CSF for pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2019; 381: 923‒32.
4）Kitamura N, et al. Incidence of autoimmune pulmonary alveolar proteinosis estimated using poisson
distribution. ERJ Open Res 2019; 5: 00190‒2018.
5）石井晴之．続発性肺胞蛋白症．日胸臨 2016；75：1226‒35．
6）Inoue Y, et al. Characteristics of a large cohort ofpatients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis in Japan. Am J Respir Crit Care Med 2008;
177: 752‒62.
7）Ishii H, et al. Clinical features of secondary pulmonary alveolar proteinosis: pre-mortem cases in Japan. Eur Respir J 2011; 37: 465‒8.
8）Moriyama M, et al. Possible involvement of lungcells harboring an abnormal karyotype in the pathogenesis of pulmonary alveolar proteinosis associatedwith myelodysplastic syndrome. Ann Am Thorac
Soc 2015; 12: 1251‒3.
9）審良正則． 肺胞蛋白症の画像診断と鑑別すべき疾患．日胸臨 2016；75：1236‒44．
10）Ishii H, et al. Comparative study of high-resolution
CT ﬁndings between autoimmune and secondary
pulmonary alveolar proteinosis. Chest 2009; 136:1348‒55.

引用文献11）石井晴之，他．続発性肺胞蛋白症における肺胞マク

1）Rosen SH, et al. Pulmonary alveolar proteinosis. NEngl J Med 1958; 258: 1123‒42.

ロ フ ァ ー ジ の 形 態 解 析． 杏 林 医 会 誌 2016；47：s29‒30．

2）Nei T, et al. IgM-type GM-CSF autoantibody is etio-

Abstract

Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis with myelofibrosis: a case report
Takako Kuroki, Hiroki Ninomiya, Yoshiya Tsunoda,
Kyoko Kondo, Takeshi Kawakami and Mao Sasamoto

Department of Respiratory Medicine, Kobari General Hospital
A 42-year-old woman with myeloﬁbrosis (MF) was admitted to our hospital complaining of dyspnea. Chest
radiography showed diﬀuse consolidation, and chest computed tomography revealed a typical crazy-paving pattern. The bronchoalveolar lavage ﬂuid was yellowish-white in appearance and sera were positive for anti-granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) antibody. She was therefore diagnosed with autoimmune
pulmonary alveolar proteinosis (aPAP). We treated her with whole lung lavage (WLL) twice, but she died after
the second treatment. Her diagnosis was primary (autoimmune) pulmonary alveolar proteinosis with positive
anti GM-CSF antibody. However, the coexistence of MF, HRCT features, pathological ﬁndings, and prognosis
show characteristics of secondary pulmonary alveolar proteinosis.