九州大学「京」シンポジウム

スパコン「京」が拓くコンピュータ創薬の未来

京都大学 大学院薬学研究科
先端医療振興財団 先端医療センター研究所
奥野 恭史

「京」産業利用枠：新薬開発を加速する「京」インシリコ創薬基盤の構築

申請主体（事務局）： NPO法人バイオグリッドセンター関西研究代表 京都大学薬学研究科 奥野恭史
製薬企業（１１社）：
アスビオファーマ,エーザイ,小野薬品工業,キッセイ薬品工業,参天製薬,塩野義製薬,大日本住友製薬,田辺三菱製薬,日本新薬,科研製薬,杏林製薬
IT企業（２社）： (株)京都コンステラ・テクノロジーズ, 三井情報(株)大学等： 京都大学大学院薬学研究科, (独)産業技術総合研究所, 理研HPCI企画調整グループ• コンピュータ創薬の根本課題に挑戦• 製薬会社による現場利用に耐えうる計算フロー（計算精度と計算時間）の構築• 我が国のコンピュータ創薬の中心拠点形成

製薬業界に横たわる深刻な問題
一品目当りの開発コスト

基礎研究

開発期間： 2年〜3年
成功確率： 2500分の1
開発費用： 約200億円

前臨床試験

臨床試験

承認申請

9年〜12年8分の1約800億円

承認取得

11年〜15年
20,000分の1約1000億円（開発中止品の費用含）高騰し続ける開発費• 製薬企業の経営圧迫• 希少疾患薬の枯渇• 医療費の高騰
医薬品開発の効率化が急務
計算で業界の課題に挑戦

何故、医薬品開発は難しいのか？
化合物の種類： 1060以上
候補化合物の化学合成と生物活性評価などの実験を何度も繰り返す試行錯誤が必要

タンパク質と化合物の膨大な組合せ？ ？ ？ ？

解熱鎮痛剤

花粉症の薬

タンパク質の種類： 10万以上

抗インフルエンザ薬

抗癌剤

何故、医薬品開発費は高騰するのか？
化合物の種類： 1060以上
全ての化合物の薬効を実験で確かめるのは不可能
膨大な候補化合物から医薬品を探し当てることは、勘・経験・運任せ⇒多くの無駄な実験と失敗を伴う

研究開発費の高騰
タンパク質と化合物の膨大な組合せ

解熱鎮痛剤

花粉症の薬

タンパク質の種類： 10万以上

抗インフルエンザ薬

抗癌剤

コンピュータ創薬への期待
化合物の種類： 1060以上
全ての化合物の薬効を実験で確かめるのは不可能
膨大な候補化合物から医薬品を探し当てることは、勘・経験・運任せ⇒多くの無駄な実験と失敗を伴う①結合するかどうかを予測
実験の代わりに、コンピューター上で結合をシミューションする⇒開発費用の削減への期待②結合の強さを予測

解熱鎮痛剤

花粉症の薬

タンパク質の種類： 10万以上

抗インフルエンザ薬

糖尿病薬
抗癌剤

コンピュータ創薬の現状と課題
化合物の種類： 1060以上
全ての化合物の薬効を実験で確かめるのは不可能
実験の代わりに、コンピューター上で結合をシミューションする⇒開発コストの削減への期待①結合するかどうかを予測
計算時間がかかるため、全ての化合物を計算するのは不可能②結合の強さを予測
予測精度が悪すぎる：正答率：5％程度
計算機パワーの問題

Docking計算法

「京」によるコンピュータ創薬の根本課題への挑戦
化合物の種類： 1060以上
全ての化合物の薬効を実験で確かめるのは不可能
実験の代わりに、コンピューター上で結合をシミューションする⇒開発費用の削減への期待①結合するかどうかを予測
計算時間がかかるため、全ての化合物を計算するのは不可能
化合物とタンパク質の結合予測の超高速化

コンピュータ創薬のブレークスルー②結合の強さを予測
予測精度が悪すぎる：正答率：5％程度
精密な結合シミュレーションによる予測精度の劇的向上（目標正答率70％）「京」の圧倒的な計算機パワーでコンピュータ創薬の根本課題の解決を目指す

「京」によるコンピュータ創薬の根本課題への挑戦
化合物の種類： 1060以上
全ての化合物の薬効を実験で確かめるのは不可能
実験の代わりに、コンピューター上で結合をシミューションする⇒開発費用の削減への期待①結合するかどうかを予測
計算時間がかかるため、全ての化合物を計算するのは不可能
化合物とタンパク質の結合予測の超高速化②結合の強さを予測
予測精度が悪すぎる：正答率：5％程度
精密な結合シミュレーションによる予測精度の劇的向上（目標正答率70％）

CGBVS法Docking計算法
MP-CAFEE法「京」によるコンピュータ創薬の根本課題への挑戦
化合物の種類： 1060以上
全ての化合物の薬効を実験で確かめるのは不可能
実験の代わりに、コンピューター上で結合をシミューションする⇒開発費用の削減への期待①結合するかどうかを予測
計算時間がかかるため、全ての化合物を計算するのは不可能
化合物とタンパク質の結合予測の超高速化②結合の強さを予測
予測精度が悪すぎる：正答率：5％程度
精密な結合シミュレーションによる予測精度の劇的向上（目標正答率70％）

CGBVS法Docking計算法
MP-CAFEE法

結合するかどうかを予測：CGBVS法 （Chemical Genomics-based Virtual Screening法）
膨大なタンパク質と化合物の組合せを高速計算するために、パターン認識技術を適用
大量の人の顔画像を学習
人の顔を自動認識

予測
顔パターンの統計ルール化

病気の原因タンパク質に結合する化合物を「京」で認識大量のタンパク質と化合物の結合データを学習

予測

結合パターンの統計ルール化「京」により超高速予測を実現

膨大なタンパク質と化合物の組合せに対応

CGBVS法の計算フロー
バイオインフォマティクスとケモインフォマティクスの統合により実現
ChemicalStructure

ProteinSequenceOOHOHO
ONH
NHOO

NH 2Interaction
Pairs
Mw, logP, #C, #OH,,,
Vector

1. 相互作用データ（学習データ）( 252, 7, 4, 5, …)( 320, 1, 2, 1, …)( 238, 6, 7, 4, …)

2. 数値化（ベクトル表現）
AA, AH, AS,,,,( 72, 51, 47, …)( 81, 53, 64, …)( 60, 43, 48, …) 3. ベクトルの連結Interaction Vector( 252, 7, 4, 5, … 72, 51, 47, …) Bind
( 320, 1, 2, 1, … 60, 43, 48, …) Bind
( 238, 6, 7, 4, … 81, 53, 64, …) Bind
( 252, 7, 4, 5, … 60, 43, 48, …) Non-bind( 320, 1, 2, 1, … 72, 51, 47, …) Non-bind

4. 機械学習（サポートベクターマシン）

1. PCT/JP2006/312858
2. PCT/JP2007/ 60736

Query Pair?

( 220, 3, 2, 3, … 42, 31, 34, …) Bind or Non-Bind ?

5. 予測

CGBVS法による世界最大規模のタンパク質−化合物結合予測
以後、予測結果を基に、各製薬会社が独自に医薬品開発を行う

世界最大規模（189.3億ペア）の結合予測
631種の疾患原因タンパク質と3000万種の化合物の全組合せ

論文等で結合することが分かっている
タンパク質と化合物の結合ペア：12万ペア

病気の原因タンパク質に結合する化合物を「京」で認識大量のタンパク質と化合物の結合データを学習

予測

結合パターンの統計ルール化「京」により超高速予測を実現

膨大なタンパク質と化合物の組合せに対応

「京」によるCGBVS法による予測の実例
タンパク質（キナーゼ）388種と化合物500個の相互作用のCGBVS法による予測と実験結果との比較「京」が予測した結合パターン（予測結果）

実際の結合パターン（実験結果）
3000万種←赤：結合する（スコア > 0.8）
青：結合しない（スコア < 0.8）化合物（500種）

化合物（500種）
タンパク（388種） ⇒631種

タンパク（388種）
赤：結合する（<30μM）、青：結合しない（>80μM）、
灰：実験データ無し

「京」によるCGBVS法の計算速度
233タンパクと100万化合物の2億3,300万ペア相互作用の計算時間で評価
11000
10000

計算時間 [s]

9000
8000
7000
6000

9,600ノード（1921秒）での計算が効率的

5000
4000
3000
2000
02000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

使用ノード数
タンパク−化合物の全組合せ（ 189.3億ペア）を計算するのに、「京」をフルに使用したら、5時間45分で計算が終了する。＊汎用計算機（16ノード使用）では約2年かかる。

「京」によるコンピュータ創薬の根本課題への挑戦
化合物の種類： 1060以上
全ての化合物の薬効を実験で確かめるのは不可能
実験の代わりに、コンピューター上で結合をシミューションする⇒開発費用の削減への期待①結合するかどうかを予測
計算時間がかかるため、全ての化合物を計算するのは不可能
化合物とタンパク質の結合予測の超高速化②結合の強さを予測
予測精度が悪すぎる：正答率：5％程度
精密な結合シミュレーションによる予測精度の劇的向上（目標正答率70％）

CGBVS法Docking計算法
MP-CAFEE法

結合の強さを予測：MP-CAFEE法 （Massively Parallel Computation of Absolute binding Free Energy）
アンサンブルシミュレーションによって、正確かつ頑強にタンパク質と化合物の結合の強さ（結合自由エネルギー）を求める。
「京」による結合シミュレーション（MP-CAFEE）

予測正答率
70％目標

従来型の結合シミュレーション（Docking)

予測正答率
5％程度

結合の強さを正確かつ頑強に計算をするには、分子の動きや溶媒（水分子）も含めた長時間シミュレーションを必要であるが、これまでは計算機パワーの問題で非現実だった。

タンパク質と化合物の結合自由エネルギーの算出
タンパク質と化合物との結合における熱力学的サイクル

ΔG_bindΔG_complex

ΔG_lig‐solvate

ΔG_bind = ΔG_complex＝ ΔG_lig‐solvate

ΔG_lig‐solvate

ΔG_bind の算出にはΔG_complexとΔG_lig‐solvateを計算する必要がある

MP-CAFEE法：ΔG̲complexの算出：
Soft-core Potential導入によるアンサンプルシミュレーション
Soft-core Potential:
タンパク質と化合物の分子間相互作用

λ1＝0

λ2＝0.1λ3＝0.2λn＝1.0ΔG1,n = ΔG1,2 + ΔG2,3 + ΔG3,4 +…..+ ΔGn‐1,nΔG_complex

32 λ points

6 sampling velocities × 32 λ points = 192 ensemble MDs

MP-CAFEE法の計算コストの「京」の威力
1組の∆G_complexを算出するための計算時間
平衡化MD (50 ns) :104プロセッサ × 5初速度 × 120時間 ＝ 62,400時間(約7年)「京」 520並列で120時間
非平衡MD (2ns) :24プロセッサ × 6初速度 × 32λ points ×16時間 ＝73,728時間(約8年)「京」 4,608並列で16時間（＊ ΔG_bind の算出にはΔG_lig‐solvateの算出も必要）

15個の化合物についてタンパクとの結合の強さを計算するのに、通常の汎用機では20年かかるところが、「京」をフルに利用したら1週間程度で計算が可能

MP-CAFEE法による予測の実例
10結合が最も強い⇒ 有力な医薬品候補
9

実験値 (pKi)

強弱876

実験では、新規な化合物を化学合成し生物活性評価するのに2ヶ月程度かかるのに対し「京」では、3日程度で人間の労働力無しで、結果の取得が可能。
5-14.5-12.5-10.5-8.5

京が予測した結合自由エネルギー (kcal/mol)
数多くの化合物を計算するためには、もっと高速な計算機が必要
強 ⇒ ポスト「京」への強い期待！ 弱「京」によるコンピュータ創薬の根本課題への挑戦
化合物の種類： 1060以上
全ての化合物の薬効を実験で確かめるのは不可能
実験の代わりに、コンピューター上で結合をシミューションする⇒開発費用の削減への期待①結合するかどうかを予測
計算時間がかかるため、全ての化合物を計算するのは不可能
化合物とタンパク質の結合予測の超高速化②結合の強さを予測
予測精度が悪すぎる：正答率：5％程度
精密な結合シミュレーションによる予測精度の劇的向上（目標正答率70％）

CGBVS法Docking計算法
MP-CAFEE法

候補化合物の更なる絞り込み： Docking計算法
化合物の種類： 1060以上①結合するかどうかを予測

CGBVS法数千、数百の化合物が候補となる

Docking計算法③候補の更なる絞り込み

MP-CAFEE法②結合の強さを予測

15個程度の化合物を計算するのに「京」でも1週間どのような形で結合しているかを予測： Docking計算法
化合物の種類： 1060以上①結合するかどうかを予測

CGBVS法どのような形で結合しているかまではわからない

Docking計算法④どのように結合しているかを予測

MP-CAFEE法②結合の強さを予測計算するのに、タンパク質と化合物が結合した立体構造が必要

創薬現場でMP-CAFEE法が使いものになるための必須条件
MP−CAFEE法で正確な結合の強さを予測するためには、正確なタンパク質と化合物の複合体立体構造が必要である

正確な複合体立体構造を得るためには、X線結晶構造解析を行う必要がある

X線結晶構造解析を行うには、化合物の化学合成、タンパクの生成、複合体結晶化などの実験を実施する必要がある。

このような準備実験ができるのなら、面倒なX線解析をしなくても、実験で直接結合親和性を計測できてしまう実験をしないで、タンパク質と化合物の複合体構造を予測することが求めれる

Docking計算法で予測された結合ポーズとX線構造との比較（CSAR: CHK1_89の例）
反転■x-ray■docking pose

直行並行

複合体の結合ポーズの違いによる
MP-CAFEE法の結合自由エネルギー値への影響
E85
C87

R95

E85
C87

X線構造の無い状況で、Docking計算法で最適な結合ポーズを決定することが今後の重要課題

R95

創薬利用にはCGBVS-Docking-MPCAFEEの統合化が重要
化合物の種類： 1060以上

CGBVS法Docking計算法①結合するかどうかを予測

タンパクの配列のみOK
既知相互作用情報が必要②候補の更なる絞り込み

タンパクの立体構造が必要③どのように結合しているかを予測

MP-CAFEE法④結合の強さを予測タンパク質と化合物が結合した立体構造が必要

「京」がもたらす製薬業界の意識改革：オープンイノベーション
KBDDコンソーシアム： “K” supercomputer-based drug discovery consortium
現場ニーズに即した計算プロセスの評価
研究成果の実用化・医薬製品化【製薬企業】
アスビオファーマ、エーザイ、小野薬品工業、キッセイ薬品工業、参天製薬、塩野義製薬、大日本住友製薬、田辺三菱製薬、日本新薬、科研製薬、杏林製薬

スパコンの産業界解放は画期的！
【学・官】【IT企業】
三井情報
京都コンステラテクノロジーズ
現場利用可能な計算基盤の構築

京都大学
理化学研究所AICS・RIST
産業技術総合研究所
NPOバイオグリッドセンター関西
技術的ノウハウの指導・提供
勉強会・講習会の実施「脱」秘密主義：オープンイノベーション
今の汎用計算機は15年前のスパコン性能であることから、「京」を利用できる我々は15年先の創薬計算技術を、今、手にしていることなる。

スパコン開発は継続に意味があるスパコン（「京」/ポスト「京」）による創薬イノベーション
一品目当りの開発コスト

基礎研究

前臨床試験

開発期間： 2年〜3年
成功確率： 2500分の1
開発費用： 約200億円

臨床試験

承認
申請

承認
取得

9年〜12年
8分の1
約800億円11年〜15年
20,000分の1
約1000億円（開発中止品の費用含）

直接的な効果

開発期間： 1年〜1.5年
成功確率： 10分の1〜100分の1
開発費用： 数億円〜数十億円

間接的な効果9年〜12年
2.5分の1〜5分の1600億円〜700億円

スパコンが最終的にもたらす効果

10年〜13.5年
20分の1〜300分の1
約600億円〜750億円

スパコンによって、より速く、より正確に、医薬品を予測
医薬品開発の成功確率が大幅にアップし、1千億円超（5品目の新薬）の開発費削減
開発費の削減は、製薬産業の景気アップをもたらすだけでなく、医療費の根本削減や、難病などの患者数が少ない希少疾患の医薬品開発が加速

謝辞• KBDDコンソーシアムメンバー• 理研・計算科学研究機構• 高度情報科学技術研究機構• 最先端次世代研究開発支援プログラム• NEDO若手研究グラント• 小野薬品工業株式会社

JSTサイエンスチャンネルにて放送中
http://sc-smn.jst.go.jp/playprg/index/6864