日呼吸誌●症8（5），2019307

例

ペムブロリズマブ単回投与後に甲状腺障害をきたし半年後に下垂体障害を発症した 1 例
橋本みどり

髙橋晴香

石川立

西山薫

要旨：66 歳男性．右肺尖部肺腺癌にて化学放射線治療施行後，ペムブロリズマブ（pembrolizumab）初回投与 2 週間後に甲状腺中毒症をきたした．その後甲状腺機能低下症となり，レボチロキシン（levothyroxine）内服を開始，ペムブロリズマブは中止のままとしていたが，半年後に下垂体障害を発症した．免疫チェック
ポイント阻害薬による下垂体障害発症までの期間は中央値 5 ヶ月という報告はあるが，投与継続中がほとんどであり，本症例は 1 回のみの投与から半年後に発症した．最終投与から期間をおいて発症することもあり，注意が必要である．
キーワード：免疫チェックポイント阻害薬，肺癌，免疫関連有害事象，下垂体障害，甲状腺機能低下症
Immune checkpoint inhibitor (ICI), Lung cancer, Immune-related adverse event (irAE),
Pituitary dysfunction, Hypothyroidism

緒言

家族歴：特記事項なし．
生活歴：喫煙歴 10 本/日（20〜65 歳）．飲酒歴なし．

免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint

現病歴：20XX年 2 月右肩痛が持続し，当院麻酔科を受

inhibitors：ICIs）による免疫関連有害事象（immune-related診した．胸部単純 X 線写真，造影 CT で右肺尖に溶骨性adverse events：irAEs） の う ち， 抗 programmed cell変化を伴う腫瘤陰影を認め当科紹介となった．肺腺癌，death（PD）-1 抗体による甲状腺機能障害の頻度は 10％程

胸壁転移があり，cT3N0M1a stage Ⅳ A，度であるが，下垂体障害の頻度は 1％程度であり，下垂体変異陰性，ALK 融合蛋白陰性，障害はほとんどが adrenocorticotropic hormone（ACTH）

PD-L1 発現率 5％であった． 化学療法カルボプラチン遺伝子融合遺伝子陰性，分泌低下症である ．下垂体障害発症までの期間の中央（carboplatin）＋パクリタキセル（paclitaxel）2 コースと，値は 5 ヶ月2）であり，抗 PD-1 抗体を 3 ヶ月以上継続中の胸壁転移も同一照射野内に含めることが可能であり，放．抗 PD-1 抗体であるペムブロリズマブ

射線治療（60 Gy/30 Fr）を施行し，部分奏効が得られた（pembrolizumab）1 回のみの投与で甲状腺障害をきたが，疼痛が持続し，フェンタニル（fentanyl）貼付剤 4 mg

し，半年後に下垂体障害 ACTH分泌不全を発症した症例とメサドン（methadone）15 mg を継続していた．化学を経験した．甲状腺機能障害と ICIs単回最終投与から半療法による倦怠感が強く治療変更を希望され，6 月にペ年後に ACTH 分泌不全を同一症例で発症した報告はな

ムブロリズマブ 200 mg/bodyが投与された．3 週間後に 2

く，報告する．

回目の投与を予定していたが，TSH 0.03 μIU/mL，FT41）報告が多い2）〜5）症例

7.62 ng/dL と Grade 1 の甲状腺機能亢進症，破壊性甲状腺炎を認め，本人の希望もありペムブロリズマブは中止

患者：66 歳，男性．

した．9 月（初回投与から 3 ヶ月後）に Grade 2 の甲状腺

主訴：食欲不振，倦怠感．

機能低下症となり，レボチロキシン（levothyroxine）を既往歴：63 歳時開始した（図 1）．12 月（初回投与から 6 ヶ月後）に食欲狭心症．

不振，倦怠感が強くなり，当科入院となった．
連絡先：橋本 みどり〒 060‒0061 北海道札幌市中央区南 1 条西 15 丁目
NTT 東日本札幌病院呼吸器内科（E-mail: midori̲hashimoto@east.ntt.co.jp）（Received 4 Mar 2019/Accepted 15 May 2019）

入院時現症：身長 171 cm，体重 47 kg，体温 36.5℃，血圧 84/49 mmHg，脈拍 41 回/min・整，SpO2 98％（室内気）．胸部聴診上は副雑音を聴取せず．腹部平坦・軟．
浮腫なし．
入院時検査所見（表 1）：血液検査所見では，好酸球分

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図 1 臨床経過．血清 Na，TSH，FT4，末梢血好酸球数の推移と治療経過を示す．下垂体障害発症時（ペムブロリズマブ投与開始から 6 ヶ月後）には血清 Na の低下を認めた．

表1
血算WBC
Neut
Lymp
Mono
Eos
Baso
RBC
HbPlt
尿尿蛋白尿糖
尿潜血
尿浸透圧
尿 Na

2,700 /μL
40.00 ％
36.50 ％
7.50 ％
15.50 ％
0.50 ％
395×104 /μL
11.1 g/dL
19.3×104 /μL（−）（−）（−）
262 mOsm/kgH2O
54 mmol/L

入院時検査所見

生化学
Glu
AST
ALT
T-bil
LDH
ALP
Cre
BUN
CRP
NaK
Cl
CK

133 mg/dL
63 U/L
11 U/L
0.6 mg/dL
338 U/L
280 U/L
1.09 mg/dL
13 mg/dL
1.38 mg/dL
121 mmol/L
4.1 mmol/L
91 mmol/L
1,453 U/L

内分泌
FT4TSH
浸透圧Cortisol
DHEA-S
ACTH

0.80 ng/dL
38.66 μIU/mL
258 mOsm/kgH2O
0.87 μg/dL
11 μg/dL
2.9 pg/mL

腫瘍マーカー
CEA
CA19-9SCC
CYFRA

12.6 ng/mL
7 U/mL
4.0 ng/mL
1.1 ng/mL画と CRP上昇，筋原性酵素の上昇，血清ナトリウム（Na）状態の変化を認めなかった．好酸球分画の上昇と血清の低下，TSHの上昇と FT4 低値を認めた．後日 ACTHとNaの低下から副腎不全を疑い，第 9 病日に ACTHとコルコルチゾール基礎値の低下が判明した．

チゾール基礎値の低下が判明し，ヒドロコルチゾン（hy-入院時 12 誘導心電図（図 2）：心拍数 41 回/min の洞性徐脈を認めた．

drocortisone）100 mg を投与し（図 1），全身状態，心電図 所 見 は 改 善 し た． 第 10 病 日 50 mg， 第 11 病 日 か ら

入院後経過：肺癌の増悪はなく，オピオイド過量の可30 mg，第 16 病日から 15 mg とした．視床下部ホルモン能性を考え，疼痛増悪がないことを確認しながらフェン負荷試験（図 3A），迅速 ACTH 負荷試験（図 3B）では，タニル貼付剤を 1 mg，メサドンを 5 mgへ漸減するも全身ACTH，コルチゾールは無反応であったが，他系統の下ペムブロリズマブ投与半年後の下垂体障害の 1 例309

図 2 入院時 12 誘導心電図．心拍数 41 回/min の洞性徐脈と上室性期外収縮を認めた．

AB

図 3 負荷試験所見．（A） 視床下部ホルモン luteinizing hormone-releasing hormone（LH-RH），corticotropin-releasinghormone（CRH），thyrotropin-releasing hormone（TRH）3 者負荷試験．ACTH，コルチゾールは無反応であったが，他系統の下垂体前葉機能は保たれていた．（B）迅速 ACTH 負荷試験．コルチゾールは基礎値低値，無反応であった．

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B

図 4 下垂体 MRI（T1 強調画像）．（A）造影前矢状断．下垂体の形態は正常で後葉の高信号が保たれている（矢印）．（B）
造影後冠状断．下垂体内に腫瘤性病変を疑わせるような異常増強像は認めない（矢印）．

垂体前葉機能は保たれており，ペムブロリズマブによる症，ゴナドトロピン分泌低下症の頻度が高い．一方抗下垂体機能障害（ACTH単独障害）と診断した．下垂体PD-1 抗体ではほとんどが ACTH 分泌低下症単独で下垂MRI（図 4）では明らかな腫大や腫瘤性病変を認めなかった．

体腫大も認めない1）．下垂体自体が CTLA-4 を発現して考おり抗 CTLA-4 抗体の標的になりうるが，PD-1，PD-L1

察の発現は認められておらず抗 PD-1 抗体での下垂体障害のペムブロリズマブによる内分泌障害の頻度，発症まで頻度が少ないことと一致するとされる9）．の中央値は，甲状腺 12％，64（16〜457）日，下垂体 0.4％，ペムブロリズマブで治療された肺癌患者において，甲197（106〜278）日と報告されている ．本症例では，甲状腺障害発症者は非発症者と比較して全生存期間の有意状腺障害はペムブロリズマブ投与開始から 21 日後，下垂な延長が認められ，無増悪生存期間も発症者 8 ヶ月，非体障害は 6 ヶ月後に判明し既報と同様の時期ではあった

発症者 2 ヶ月と発症者が長い傾向にあったとの報告 10）がが，甲状腺以外の内分泌の項目がフォローされておらず，ある．投与終了から 10 ヶ月以上経過後も甲状腺，下垂体ACTH分泌低下の発見が遅れてしまった点は反省すべき

機能を含めた irAEs の管理を適切に行い，ICIs により長であった．抗 PD-1 抗体であるニボルマブ（nivolumab）

期生存が得られる肺癌患者が確実にその恩恵を受けられによる下垂体障害は，頻度 1％程度 であり，6 回以上投るよう注意すべきである．

6）

1）

与中に発症し，ACTH 単独障害が多い

1）3）
〜5）

が，単回投与 10 ヶ月後に顕在化した報告 7） もあり注意が必要である．血清 Na の低下が急性 ACTH 欠損を予測するとの提言 3）があり，ACTH 欠損による副腎不全は致命的となりうること，副腎不全に気づかずに甲状腺ホルモン補充を行うと急激に副腎クリーゼを発症する場合 8）があり，好酸球数とともに注意すべきである．本症例のように抗PD-1 抗体による甲状腺障害発症後に下垂体障害を発症した報告はなく，貴重な症例と考えられた．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
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2）岩間信太郎，他．免疫チェックポイント阻害薬によICIs による下垂体障害は， 抗細胞傷害性 T 細胞抗原る下垂体障害・下垂体炎．医のあゆみ 2017；263：
109‒13．

（cytotoxic T-lymphocyte antigen：CTLA）-4 抗体では 43）Cho KY, et al. Hyponatremia can be a powerful pre-〜10％に発症し，60％に頭痛，70％に下垂体腫大を認め，ACTH分泌低下症が最も高頻度で，次いで TSH分泌低下

dictor of the development of isolated ACTH deﬁciency associated with nivolumab treatment. Endocr Jペムブロリズマブ投与半年後の下垂体障害の 1 例

癌 2018；58：980‒3．

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7）久保田311

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豊，他．ニボルマブ単回投与 10 か月後に下垂体機能障害が顕在化した非小細胞肺癌の 1 例．肺Abstract

A case of single-dose pembrolizumab-induced pituitary dysfunction
six months subsequent to thyroid dysfunction
Midori Hashimoto, Haruka Takahashi,
Tatsuru Ishikawa and Kaoru Nishiyama

Department of Pulmonary Diseases, NTT Medical Center Sapporo
A 66-year-old man who had undergone chemoradiotherapy for non-small lung cancer was treated with levothyroxine sodium because he developed thyrotoxicosis and thyroid dysfunction two weeks after receiving one
dose of pembrolizumab. He developed hypophysitis six months later. A recent review pointed out that the mediantime to onset of pituitary damage secondary to ongoing treatment with PD-1 antibody is ﬁve months. However,the present case involved hypophysitis six months after a single administration of pembrolizumab, therefore thepotential of immune-related adverse events (irAEs) even after the expected period should be kept in mind.