日本臨床腫瘍薬学会雑誌
Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology

Vol.

31

2023 年 7 月

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.

Contents

31

原 著

連携充実加算算定開始に伴う薬局からフィードバックされる情報の変化の評価
井上 将貴，川澄 賢司，佐藤 信恵，岩本 義弘，田中 将貴
馬見新 佳那子，松井 礼子，川﨑 敏克

1

国立がん研究センター東病院薬剤部

短 報

抗がん薬自動分取分注装置を用いた抗がん薬調製の有用性の検討
大瀧 翔太 1，翁長 寛人 1，俵山 悟 1，宗岡 克樹 2，古川 智康 110

1 新津医療センター病院薬剤部  2 新津医療センター病院腫瘍センター

症例報告

高齢の多発性骨髄腫症例における血栓症予防に対する直接経口抗凝固薬（DOAC）の投与経験
小森 桂子 1，糸井 明 1，吉原 由季 1，髙橋 佳孝 1，板倉 祥嗣 1，苅田 明子 1

大林 巧志 1，舩越 真理 1，内山 人二 2，沢田 尚久 3，土谷 有美 1

17

1 京都第一赤十字病院薬剤部  2 京都第一赤十字病院血液内科  3 京都第一赤十字病院循環器内科

シリーズ
新規抗がん薬紹介 No. 7

抗 CD38 モノクローナル抗体イサツキシマブの薬理学的特性および多発性骨髄腫治療での臨床成績
田上 奈海，風間 啓敬

24

サノフィ株式会社 スペシャルティケア メディカル本部
症例報告の書き方 No.1

がん患者のサポート事例を作成するうえでの留意点〜APACC 取得を目指して〜

内山 将伸

32

福岡大学病院薬剤部

原 著

連携充実加算算定開始に伴う薬局からフィードバックされる情報の変化の評価
井上将貴，川澄賢司†，佐藤信恵，岩本義弘，田中将貴
馬見新佳那子，松井礼子，川﨑敏克
Masaki Inoue, Kenji Kawasumi†, Nobue Sato, Yoshihiro Iwamoto, Masaki Tanaka
Kanako Mamishin, Reiko Matsui, Toshikatsu Kawasaki

Evaluation of Changes in Information from Pharmacies Following
the Start of Additional Medical Coverage for Enhancing Cooperation
between Hospitals and Pharmacies
Abstract
In November 2017, the National Cancer Center Hospital East introduced the provision of information from insurance
pharmacies through tracing reports (TRs). In addition, our hospital started calculating additional medical coveragefor enhancing cooperation between hospitals and insurance pharmacies since July 2020. In this study, we compared
TRs received during 6-month period before and after the calculation of the additional medical coverage for enhancing
cooperation. The number of TRs increased from 95 (15.8 cases/month) to 128 (21.3 cases/month). The TRs by telephone
follow-up showed signiﬁcant increase from 69.5% to 91.4% (P<0.001). The percentage of TRs that were not graded at
the time of adverse event reporting decreased signiﬁcantly from 33.3% to 10.7% (P=0.034). The acceptance proportionof prescribing suggestions increased from 44.4% to 77.3% after the calculation (P=0.001). There were no changes inunscheduled medical visits or hospitalizations. Mutual information provision and telephone follow-up at the pharmacies
were suggested to be promoted by the additional medical coverage for enhancing cooperation between the medical
institutions and insurance pharmacies. Furthermore, these activities enhance the contents and increase the quality of TRs.
Key words
additional medical coverage for enhancing cooperation between hospitals and insurance pharmacies, pharmacologicalintervention, tracing reports, Regional Medical Cooperation, Adverse Event Reporting
要旨和訳
国立がん研究センター東病院では、2017 年 11 月より薬局からトレーシングレポート（TR）による情報提供を導入している。また、2020 年 7 月より「連携充実加算」の算定を開始した。本研究では連携充実加算算定開始前後の各 6 カ月間に受理した TR を調査した。TR は 95 件（15.8 件／月）から 128 件（21.3 件／月）と増加した。電話フォローアップによる TR 割合
は 69.5% から 91.4% と有意に増加した（P<0.001）。副作用報告時の Grade 評価がなかった割合は 33.3% から 10.7% と有意に低下した（P=0.034）。処方提案等の受理率は 44.4% から 77.3% へ上昇した（P=0.001）。予定外受診・入院の有無に変化はなかった。連携充実加算算定に伴い、医療機関と薬局間の双方向の情報提供並びに薬局での電話フォローアップが促進された結果、TR 記載内容がより質の高い内容に変化したことが示唆された。
キーワード

連携充実加算，薬学的介入，トレーシングレポート，地域医療連携，副作用報告〔受付：2022 年 10 月 16 日

受理：2023 年 4 月 5 日〕

国立がん研究センター東病院薬剤部†

Department of Pharmacy, National Cancer Center Hospital East

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.311

緒言
近年、外来通院でのがん化学療法が主体となってきている。以前は注射抗がん薬による治療が主体であったが、経口抗がん薬単剤や注射抗がん薬との併用治療が増加するなど、治療形態が複雑かつ多様化してきている。医薬分業の推進により、外来がん
化学療法を受ける患者の多くは薬局にて、調剤及び服薬指導を受けている。実際に、薬局には「調剤時のみならず医薬品の服用期間を通じて、服薬状況の把握や指導を行うこと」「患者の服薬状況に関する情報を、必要に応じて処方医等へ提供するよう努めることにより、薬物療法の最適化に寄与すること」
が求められている 1）。薬局薬剤師が、がん患者の対応に当たって不足している情報としては、「レジメ
ンごとの内服期間や休薬期間等のスケジュール」や「癌種・病期」などが挙げられており 2）、医療機関より薬局に対しての情報共有や医療連携の重要性も報告されている 3）。また近年、薬局から医療機関に対する情報提供としてトレーシングレポート（施設
間服薬情報提供書）（TR）の活用が盛んに実施されるようになってきている。がん領域における TR 等
での情報提供の運用や有用性の報告がされてきている 4）。患者在宅時の状況を薬局より電話フォロー
アップを実施して、医療機関に情報提供する試み 5）もされており、医療機関と薬局の双方向の医療連携の有用性の報告もされてきている 6）。
このような背景もあり、2020 年度診療報酬改定
にて地域医療連携の推進として医療機関側で「連携充実加算」、薬局側で「特定薬剤管理指導加算 2」が新設された 7）。両加算は注射抗がん薬を含む治療を実施している患者を対象としており、「連携充実加図1
2

算」は、治療レジメンの公開や問い合わせ窓口の設置などの医療機関側のハード面と、他の医療機関に対して外来がん治療患者の治療実施状況や副作用発現情報などの情報提供を行うソフト面の両者が算定のひとつとなっている。また「特定薬剤管理指導加算 2」は、薬局薬剤師による電話フォローアップ等による患者在宅時の副作用状況を把握し、TR 等で医療機関へ情報をフィードバックすることが要件とされている。国立がん研究センター東病院（当院）では 2017 年 11 月より TR を利用した医療機関と薬局の双方向の地域医療連携を開始し、2020 年 7 月より連携充実加算の算定を開始している。連携充実加算の算定開始により、薬局からフィードバックされる TR に記載される情報の質および患者アウトカムにも変化が生じることが予想される。
そこで本研究では、連携充実加算算定の前後で薬局から TR によりフィードバックされる情報の内
容および患者アウトカムの変化を調査することを目
的とした。

方法
1.

国立がん研究センター東病院における薬局との医療連携体制
1） 医療機関から薬局への情報提供方法（図 1）
連携充実加算の算定要件の一つに「化学療法の経験を有する医師又は化学療法に係る調剤の経験を有する薬剤師が、抗悪性腫瘍剤等の副作用の発現状況を評価するとともに、副作用の発現状況を記載した治療計画等の文書を患者に交付すること」と定められており、患者に交付する文書には「実施している
レジメン」「レジメンの実施状況」「抗悪性腫瘍剤等

国立がん研究センター東病院により連携充実加算算定前後での治療内容に関する情報提供

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

の投与量」「主な副作用の発現状況」「その他医学・
薬学的管理上必要な事項」を記載するとされている。当院では、連携充実加算の算定前より通院治療センターで注射抗がん薬治療を受ける患者に対して「実施しているレジメン」、「抗悪性腫瘍剤等の投与量」を記載した「お薬手帳ラベル」を交付している（図 1-左①）。連携充実加算算定に伴い、初回や治療変更の患者に対しては「レジメンの実施状況」、「主な副作用の発現状況」、「その他医学・薬学的管理上必要な事項」などを記載した「外来化学療法に関する情報提供書」（図 1-右②）を新たに作成・交付している。継続治療患者に対しては、「主な副作用の発現状況」を記載した「副作用情報ラベル」（図 1-右③）を交付している。これらの患者に提供する文書は全て担当薬剤師が指導時に作成し直接患者に交付している。
また、連携充実加算の施設基準として「保険医療機関で実施される化学療法のレジメンをホームペー
ジ等で閲覧できるようにしておくこと」「レジメンに関する照会等に応じる体制を整備すること」「地域の薬局薬剤師等を対象とした研修会等を年 1 回以上実施すること」が定められている。
「当院で実施される化学療法のレジメン」は当院薬剤部のホームペー
ジ 上（https://www.ncc.go.jp/jp/ncce/division/pharmacy/
chemotherapy_regimens/chemotherapy_regimen.html）に公開し、薬局薬剤師が患者に実施されている治療の詳細を確認できるようにしている（図 1-右④）。
また「レジメンに関する照会等」については、専用の連絡先を当院のホームページに公開して対応している。薬局薬剤師を対象とした研修会については連携充実加算算定前より、地域医療連携を目的に近隣の薬局薬剤師との勉強会を 1 カ月に 1 回程度と柏市
薬剤師会との勉強会を 3 カ月に 1 回程度実施している。連携充実加算算定後も勉強会の頻度や内容の方針に変更なく実施している。
また当院の院外処方箋発行割合は 97.2%（2020 年度実績）であり、経口抗がん薬含むほとんどの処方
箋は院外薬局にて応需されている。
2） 薬局から当院への情報提供体制
当院では 2017 年 11 月より、薬局からの FAX を用いた TR による情報提供を受け入れる体制を導入している。TR によりフィードバックされる情報の対象
は、抗がん剤治療の副作用 Grade 2 以上の症状（緊急性がなく次回の診察への情報提供）、またはその他、患者に対する病院側への情報提供（次回の診察への情報提供）とし、当院薬剤部のホームページにて周知している。当院では患者の状態として速やかに医師に報告すべき内容と薬局薬剤師が判断した場
合や疑義照会の際には、直接担当医に対して電話連絡する運用となっている。
TR 様式は、当院の薬剤師と近隣の薬局薬剤師による協議の上で作成したものを、当院薬剤部のホームページに公開して活用可能としている。TR 様式
は、作用機序別に好発する副作用が予め記載されている様式（図 2-左）と自由記載様式（図 2-右）の 2 パ
ターンを使用しており、本研究期間通じて同様のも

図 2 国立がん研究センター東病院のトレーシングレポート様式（左：作用機序別「S-1」用、右：自由記載用）
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.313

のを使用している。どちらの TR 様式を用いるかは薬局薬剤師が報告する内容に応じて自由に選択する運用としている。
連携充実加算算定前後で同様であるが、薬局から受理した TR は外来担当薬剤師が同日中に内容を確認し、即時対応が必要と判断される場合は、担当医へ速やかに情報提供する。それ以外の場合は、
TR の記載内容を次回診察時に担当医および担当薬
剤師が確認できるように、診療録に記載を残す運用としている。
2. 対象
2020 年 1 月 1 日〜2020 年 6 月 30 日（連携充実加算
算定前），2020 年 7 月 1 日〜12 月 31 日（連携充実加算算定後）の各 6 カ月間に受理した全ての TR を受理したがん患者を対象とした。

3. 評価項目
対象患者背景（年齢、治療レジメン、治療セッ
テ ィ ン グ（ 周 術 期／ 緩 和 的 治 療／Best Supportive
Care（BSC）／その他）、Performance Status（PS）、TR
分類（注射抗がん薬単独、注射・経口抗がん薬単独、経口ホルモン剤、経過観察、無治療、BSC））
は、診療録をもとに後ろ向きに調査した。また TR
件数、TR 情報（報告薬局名、記載の治療レジメン、
問題点聴取のタイミング（事象発生時点）、フィー
ドバックされた情報の分類（表 1）、記載されている
副作用の内容と CTCAE Ver5.0 に基づく Grade 評価、薬学的介入の内容）は、受理した TR より調査した。
レジメン名の正誤、TR による薬学的介入内容と処方提案受理率、副作用評価およびアウトカム評価
は、連携充実加算の算定要件である注射抗がん薬単剤治療及び併用レジメンのみを調査対象とした。
連携充実加算算定前後の 2 群間における患者アウ
トカムの変化は、医師への処方提案の受理率、予定

図 3 連携充実加算算定前後でのトレーシングレポート対象患者のレジメン（注射含有レジメン）XELOX：カペシタビン+オキサリプラチン、TAS-102：トリフルリジン／チピラシル、BV：ベバシズマブ、nab-PTX：ア
ルブミン懸濁型パクリタキセル、GEM：ゲムシタビン、AC：ドキソルビシン+シクロホスファミド、DTX：ドセタキセル、
Ram：ラムシルマブ、IRIS：イリノテカン+テガフール／ギメラシル／オテラシル、SOX：テガフール／ギメラシル／オテラ
シル+オキサリプラチン
表14

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

受理したトレーシングレポートの分類分け

外受診・入院の有無、患者からの電話連絡の有無および薬局からの副作用情報の診療録への記載を評価した。また、医師への処方提案の受理率は、TR による処方提案に則した処方がされたかを、受理率=（提案内容の処方反映数／表 1 の分類での薬学的介入例ありの提案数）
×100 で算出した。
4. 統計解析連携充実加算算定前後の 2 群に分けて割合を算出
し、連続変数は Mann–Whitney U 検定、名義変数は
χ 2 検定または Fisher s exact 検定を用いて解析をおこなった。P<0.05 を有意差ありと判断した。統計
ソフトは IBM SPSS Statistics version 22.0（SPSS Inc.
Chicago, IL, USA）
。を使用して解析した。
5. 倫理的事項
本研究は国立がん研究センター東病院（承認番
号：2021-084）の倫理審査委員会の承認を得て実施
された。

表2

結果
1. 患者背景とトレーシングレポートの基本情報
対象期間内に受理した TR は、連携充実加算算定
前が 95 件（15.8 件／月）
、連携充実加算算定後が 128件（21.3 件／月）であった。門前薬局からの TR は、
算定前 94 件（98.9%）、算定後 123 件（96.1%）と変化なかった。
TR を受理した患者背景を、表 2 に示した。対象患者の治療セッティングは、算定前（周術期／緩和的治療／BSC／その他）はそれぞれ 22 件／51 件／8 件／
14 件、算定後は34 件／87 件／6 件／1 件であり、抗がん薬治療中の患者の TR が有意に増加していた（P<0.001）。対象患者の PS は、算定前（0/1/2/3／不明）ではそれぞれ 55 件／30 件／5 件／1 件／4 件、算定後は76 件／38 件／10 件／4 件／0 件と両群に差はなかった（P=0.151）。TR 分類では、注射抗がん薬単独は算定前19 件（20.0%）、算定後 40 件（31.3%）と増加し、経口抗がん薬単独は算定前 29 件（30.5%）、算定後 37 件（28.9%）と同様であった。経口抗がん薬と患者背景とトレーシングレポートの分類（全体患者）

BSC: Best Supportive Care, TR: トレーシングレポート：Fishers exact 検定、†:（a）：Mann-Whitney U 検定、（b）：χ 2 検定、（c）<0.05

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.315注射抗がん薬併用レジメン（併用レジメン）は算定
前 17 件（17.9%）から算定後 42 件（32.8%）と増加した。注射抗がん薬を含む治療は算定前 36 件から算定後 82 件と、経口抗がん剤単独治療の TR より増加
率は高かったが、有意な差はなかった（P=0.068）。
比較的報告数の多かった上位 8 レジメンを図 2 に示した。また経口ホルモン剤、経過観察や無治療の患者での TR は低下傾向にあった。TR に記載されているレジメン名と実際に治療を受けているレジメンの正誤は、正しいレジメン名の記載は算定前27 件に対して、算定後 71 件と増加傾向であった（P=0.122）。
薬局薬剤師が TR を記載する事象発生時点は、電話フォローアップが算定前 66 件（69.5%）に対して、算定後 117 件（91.4%）と有意に増加（P<0.001）しており、投薬時は算定前 24 件（25.3%）に対して、算定後 8 件（6.3%）と有意に低下していた（P<0.001）。

表3

トレーシングレポートの薬学的介入内容と処方提案受理率（注射含有レジメン）（a）: χ 2 検定、（b）：Fisher s exact 検定、†:
表4

2. 患者アウトカムに関する記載情報の評価
患者アウトカムに関する評価は、注射抗がん薬
単剤治療及び併用レジメンについて評価を行った。
受理した TR の内容を表 1 に基づき分類した結果を、表 3, 4 に示した。
副作用報告や情報提供等の薬学的な介入がない TRは、 算 定 前18 件（50.0%）か ら 算 定 後61 件（73.5%）と有意に増加した（P=0.010）。副作用報告は算定
前 14 件（薬学的介入なしのうち 77.8%）から算定後
57 件（93.4%）と増加したが、情報提供のみ及び疼
痛評価の件数は変化がなかった。薬学的介入を含む
TR は、算定前 18 件、算定後 22 件と大きな変化はなかった。処方提案件数は算定前 9 件（薬学的介入のうち 50.0%）、算定後 16 件（72.7%）と増加傾向にあった。それ以外の薬学的介入の割合も算定前後で変化はなかった。薬学的介入に対する受理率は、算定前 8 件（44.4%）から算定後 17 件（77.3%）と有意に上昇した（P=0.001）
。

<0.05

トレーシングレポートによる副作用評価とアウトカム評価（注射含有レジメン）※副作用の発現の記載があったトレーシングレポートのみを対象として解析：Mann–Whitney U 検定、（c）：Fisher s exact 検定、†:（a）：χ 2 検定、（b）
6

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31<0.05

報告された TR1 件当たりの副作用症状の項目数
は、算定前 3.3 項目／枚、算定後 6.8 項目／枚と有意に増加していた（P<0.001）。また副作用が発現していないことの報告項目も、算定前 2.3 項目／枚、算定後 4.8 項目／枚と有意に増加した（P<0.001）。
副作用発現報告時の Grade 評価がされていなかった
割合は、算定前が 33.3% に対して、算定後は 10.7%と有意に低下した（P=0.034）。また TR にて報告された副作用情報の医師の診療録への記載は、算定前
2 件（8.7%）、算定後 21 件（28.0%）と増加傾向であるが有意な差はなかった（P=0.056）。
TR 受理後に予定外受診となった件数は算定前
1 件（2.8%）、算定後 1 件（1.2%）と有意な差はなく（P=0.519）、予定外入院となった件数も算定前 1 件（2.8%）、算定後 0 件（0%）と有意な差はなかった（P=0.305）。また、患者からの電話連絡があった件
数は算定前 4 件（11.1%）、算定後 8 件（9.8%）とこ
ちらも有意な差はなかった（P=0.528）。

考察
我々は、2020 年度診療報酬改定にて新設された「連携充実加算」の算定前後での薬局薬剤師からのTR にてフィードバックされる内容の変化を評価した。本研究より、連携充実加算算定後は、抗がん薬治療に対する TR の件数の増加、特に注射抗がん薬
単剤及び併用レジメンに対する TR の件数が増加する傾向となることが明らかとなった。また副作用の報告件数及び CTCAE に基づく Grade 評価も増加しており、TR 記載内容がより質の高い内容に変化していることが示唆された。また薬学的介入を含む処
方提案の受理率も有意に増加しており、直接的に患者アウトカムに繋がる可能性もあることから、連携
充実加算算定に伴い、がん化学療法の安全性が向上
していることが示唆された。
連携充実加算算定に伴う TR の内容変化は、薬局側で取得できる「特定薬剤管理指導加算 2」の算定要件に大きく影響されることが考えられる。特定薬剤管理指導加算 2 の算定要件として、「（1）ア 当該患者のレジメン（治療内容）等を確認し、必要な薬学的管理及び指導を行うこと」「イ 当該患者が注射又は投薬されている抗悪性腫瘍剤及び制吐剤等の支持療法に係る薬剤に関し、電話等により服用状
況、副作用の有無等について患者又はその家族等に確認すること」「ウ イの確認結果を踏まえ、当該
保険医療機関に必要な情報を文書により提供すること」が挙げられている。患者在宅中に電話等により服薬状況や副作用の確認をして、医療機関に必要な情報を文章（TR）によって提供するという一連の流れは、本研究での連携充実加算算定後の薬局の運用

体制そのものであり、算定に伴い薬局からの TR の受理件数が増加した主要因であると考える。また「特定薬剤管理指導加算 2」の算定は、保険医療機関
において、抗悪性腫瘍剤を注射された悪性腫瘍の患者に対してのみ算定が可能であり、本研究でも注射
抗がん薬単剤治療及び併用レジメンにおける TR の件数の増加とも一致する。算定前では経口抗がん薬
単剤治療に対する TR が最も多かった。これは経口
抗がん薬単剤治療では、薬局薬剤師が対象薬剤の服薬指導を直接行うため、服薬状況の確認や副作用評価が実践しやすい環境にあることが推測される。対象薬剤を把握していることより、投薬時に患者在宅時の電話フォローアップのアポイントメントが取りやすいものと考える。しかし、注射抗がん薬単剤治療はすべて医療機関で投与が終了するため、同日に処方箋が発行されない患者は薬局に訪れることはな
く、または処方箋が発行されたとしても医療機関での治療内容が不明確な可能性もある。過去の報告では、薬局薬剤師ががん患者の対応に当たって不足している情報として「レジメンごとの内服期間や休薬期間等のスケジュール」や「癌種・病期」など 2）や、患者から必要な情報を十分収集することができず、限られた情報の範囲内で可能である指導を行なっているという報告 8, 9）もあり、医療機関からの治療内容に関する情報提供不足が、薬局薬剤師の患者介入の障壁となっていると考える。連携充実加算の算定
要件には、「患者に注射・投薬されている抗悪性腫
瘍剤等の副作用の発現状況を評価するとともに、副作用の発現状況を記載した治療計画等の治療の進捗に関する文書を患者に交付する」とされている。算定後は医療機関からの治療計画等の治療の進捗に関する文書の交付が必須となり、薬局薬剤師が得られる治療内容に関する情報が増加したことも、注射抗がん薬に対する TR が増加した要因と考えられる。
当院では連携充実加算算定前より、患者に対してレ
ジメン情報を記載したお薬手帳ラベルを交付しており、算定前でも 75.0% が正しいレジメン記載による
TR を受理していたが、算定後は 86.6% と上昇した。
これはお薬手帳ラベルに加えて、治療計画等の治療の進捗に関する文書を交付したことにより、薬局薬剤師が取得できる患者情報が増加したためと考える。
患者アウトカムに関する評価は、注射抗がん薬
単剤治療及び併用レジメンについて評価を行なった。薬学的介入を含まない副作用報告のみの TR は算定前 18 件（50.0%）から算定後 61 件（73.5%）と有意に増加した（P=0.010）。この理由の一つ目として算定後は、医療機関から治療内容や副作用発現状況の情報提供が増加したことにより、薬局薬剤師が治療薬剤の特性を考慮して副作用の問診が可能となったことが考えられる。二つ目は、算定後は薬局側で日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

7

の特定薬剤管理指導加算 2 の算定要件である患者在宅時の電話フォローアップによる副作用評価が有意に増加（P<0.001）したためと考える。通常、医療機関での注射抗がん薬治療の実施は、血液検査や医師の診察にて当日の治療の可否が決定される。患者は医師の診察の際に、治療の適格性を満たせば外来
化学療法室にて治療を受けたのち、薬局に来局する
流れをとる。医療機関にて医師による副作用評価を経て来局するため、治療当日の副作用の状況を TRにて報告するケースは少ないと考える。一方で電話フォローアップでは、注射抗がん薬投与後の副作用
好発時期に患者在宅時の状況を確認できるため、評価した内容を TR にて医療機関へ報告するケースが増加していると考える。また TR での副作用報告時の Grade 評価は、算定前は 33.3% が Grade 評価されていなかったのに対して、算定後は 10.7% と有意に低下した（P=0.034）。既報では自由記載形式の TRから、副作用の CTCAE を予め記載した TR 形式に変更することにより、副作用の発現状況に関する記載割合が有意に上昇したとの報告がある 10）。当院のTR 形式は、作用機序別に好発する副作用が予め記載されている形式と自由記載形式の 2 パターンを取り入れている。既報と同様に副作用が予め記載されている形式の TR は、自由記載形式と比較して、副作用の評価漏れを防ぐ効果があると考える。また算定後は、病院薬剤師から治療計画等の治療の進捗に関する文書及び副作用 Grade 評価を記した副作用情報ラベルを交付されることにより、薬局薬剤師も副作用の Grade を意識した患者問診・評価が実践されたことと考える。
また処方提案等の薬学的介入を含む TR の件数
は、算定前後で変化はなかったものの、薬局からの処方提案に対する医師の処方の受理率は、算定前
8 件（44.4%）から算定後 17 件（77.3%）と有意に上昇した（P<0.05）。算定前では、抗がん薬治療以外の患者に対する TR 及び投薬時の TR 件数が多かったことより、単純に来局時の患者問診内容を反映している可能性がある。そのため来局当日は医師の診察に基づいた処方がされていることと、次回受診時には患者状態の変化に伴い処方提案受理率が低かったと考える。算定後は、特定薬剤管理指導加算 2 の算定要件に基づき、薬局薬剤師の電話フォローアッ
プによる TR の報告が飛躍的に増加している。そのため算定前に多かった抗がん薬治療以外の患者や投薬時の患者問診からの処方提案が相対的に低下したことにより、算定前後で薬学的介入を含む TR 件数には変化がなかったと考える。しかし算定後は電話フォローアップ時の副作用評価に基づいた薬学的な介入が多くを占めており、次回の患者診察時により有益な情報を含むことから、処方提案受理率が高くなったと考える。既報では TR による処方提案の受8

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

理率は、55.9%〜78.6% と報告されている 4, 10）。両報
告とも薬局薬剤師による電話フォローアップを起点とした TR による処方提案の受理率であり、当院の TR による処方提案による受理率と一致する結果である。病院薬剤師が外来がん化学療法患者の副作用評価を実施して、支持療法の処方提案等をすることより副作用軽減や治療完遂率を向上させる報告がある 11–14）が、薬局薬剤師の電話フォローアップによる患者アウトカムの報告は少ない。転移性乳癌に対するエベロリムスの治療を受けている患者に対して薬局薬剤師が電話フォローアップを実践すること
により、重篤な副作用を早期発見できたとの報告 15）
や、CTCAE 形式の TR を活用した施設では支持療法の提案にて 77.8% で Grade が低下したとの報告がある 10）。これらのことより、薬局薬剤師による電話
フォローアップを主体とした薬学的介入は、病院薬剤師と同様の患者アウトカムを達成出来る可能性を秘めていると考える。また本研究では、患者アウトカムとして設定した予定外受診や予定外入院、患者からの電話連絡の件数の減少は示されなかった。
TR によりフィードバックされる情報の対象は、緊急性がなく次回の受診に対する情報提供であり、重篤な症状や急を要する状態に対しては、薬局薬剤師から直接電話にて医師に報告する体制としており、本研究で定めた患者アウトカムには繋がりにくかったと考える。
本研究の限界として、国立がん研究センター東病院での単一の結果であり、地域医療連携が各地域
によって異なることが推察されることから、全国的に一般化することは困難である。連携充実加算では施設基準として「外来化学療法に関わる職員及び地域の薬局に勤務する薬剤師等を対象とした研修会等を少なくとも年 1 回実施すること。
」とあるが、当院では連携充実加算算定前より地域医療連携を目的としたがん治療に関する研修会を定期的に開催しており、連携充実加算算定開始前後での研修の方針変
更はしておらず、TR のアウトカムに研修会の開催がどの程度影響しているかは検証できなかったが、研修会の継続による薬局薬剤師のスキルアップに繋がっている可能性はある。また、連携充実加算算定
前後で TR の対象レジメンに偏りがあることから副作用発現状況が異なり、副作用軽減等の直接的な患者アウトカムについては検証できていない。また、本研究での TR を受理した対象薬局が算定前後に関わらず門前薬局が 9 割以上であり、地域全体での医療連携に対する結果ではないことが想定されるため、本取り組みを地域で共有化することが今後の課題である。
本研究では、連携充実加算及び特定薬剤管理指導加算 2 の算定に伴い、医療機関と薬局間の双方向の情報提供並びに薬局における電話フォローアップ

が促進された結果、TR での副作用の報告件数及びGrade 評価も増加し、TR 記載内容がより質の高い内容に変化したことが示唆された。また薬学的介入を含む処方提案の受理率も上昇しており、患者アウ
トカムの向上に繋がっていることが示唆される。地
域医療連携は、各地域で千差万別であり、当院の地
域医療連携への取り組みが最良ではないが、連携充
実加算算定の体制整備そのものが外来がん化学療法を受ける患者を取り巻く地域医療連携の発展に貢献していると考える。

利益相反
開示すべき利益相反はない。
引用文献
1) 厚生労働省：薬局・薬剤師のあり方，医薬分業のあり方（その 1）．平成 30 年 10 月 18 日 第7 回医薬品医療機器制度部会 資料 22) 徳丸隼平，他：薬薬連携による外来化学療法
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15) Yokoyama S, et al.: Community pharmacist-led
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everolimus-induced adverse events in an outpatientwith metastatic breast cancer, Can Pharm J 2017;
150(6): 362–365.

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.319

短 報

抗がん薬自動分取分注装置を用いた
抗がん薬調製の有用性の検討
大瀧翔太 1, †，翁長寛人 1，俵山 悟 1，宗岡克樹 2，古川智康 1
Shota Otaki1, †, Hiroto Onaga1, Satoru Tawarayama1, Katsuki Muneoka2, Tomoyasu Furukawa1

Investigation of Usefulness for Preparation of Anticancer Drug
Using Anticancer Drug Separating and Dispensing Devise
Abstract
There have been recent reports on the preparation of anticancer drugs by anticancer drug preparation robots;
however, no studies have examined the usefulness of anticancer drug separating and dispensing devices (separating
and dispensing device). Thus, we examined their usefulness. In total, 13 pharmacy trainees (low-skilled group) and3 pharmacists (high-skilled group) were responsible for preparation using a syringe (syringe method), using a closed
system drug-transfer device (CSTD) (CSTD method), and using a separating and dispensing device (separating anddispensing device method). The preparation time, weighing, scattered people, and scattered area were examined. As aresult, the preparation time of the separating and dispensing device method was the shortest for all preparers and thelow-skilled group, and a statistically signiﬁcant diﬀerence was observed compared with the CSTD method.
Weighing errors were within the allowable range for all three groups, and the standard deviation was the smallest forthe separating and dispensing device method, and the scattered people and scattered area were the lowest for the CSTD
method.
Therefore, it is conceivable that the separating and dispensing device apparatus will enable the low-skilled group to
perform the same preparation as the high-skilled group, and that the high-skilled group will be able to reduce scatteringand improve preparation accuracy.
Key words
anticancer drug separating and dispensing devise (separating and dispensing devise), anticancer drug preparation,
preparation time, weighing, preparation accuracy, scattering area
要旨和訳
現在、抗がん薬調製ロボットによる抗がん薬調製の報告はあるが、抗がん薬自動分取分注装置（分取分注装置）を運用した報告はないため有用性を検討した。調製者は、薬学部実習生（低熟練度群）13 名と薬剤師（高熟練度群）3 名で、シリンジでの調製（シリンジ法）、closed system drug transfer device（CSTD）での調製（CSTD 法）、分取分注装置での調製（分取分注装置法）を行い、調製時間、秤量、飛散人数、飛散面積を検討した。結果、調製時間は全調製者と低熟練度群で分取分
注装置法が最も短く、CSTD 法と比較して統計的有意差を認めた。秤量は 3 群間とも許容誤差内で標準偏差は分取分注装置
法が最も小さく、飛散人数と飛散面積は CSTD 法が最も少なかった。よって、分取分注装置は低熟練度群に対し高熟練度
群同様の調製が可能になり、高熟練度群では飛散性の軽減と調製精度が向上する可能性が考えられる。
キーワード

抗がん薬自動分取分注装置（分取分注装置），抗がん薬調製，調製時間，秤量，調製精度，飛散面積〔受付：2022 年 12 月 26 日

受理：2023 年 3 月 7 日〕

1
2

新津医療センター病院薬剤部
Department of Pharmacy, Niitsu Medical Center Hospital
新津医療センター病院腫瘍センター
Department of Cancer Center, Niitsu Medical Center Hospital†

Corresponding author10

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

緒言
抗がん薬は変異原性、発がん性、催奇形性等の細胞毒性を示すものが多く 1）、1987 年には世界保健 機 関（World Health Organization: WHO）の 国 際
がん研究機関（International Agency for Research on
Cancer: IARC）により、人に対する発がん性が認められた化学物質の危険度リストが発表されている。
このことから、抗がん薬調製における職業性曝露防止対策は重要であり、2015 年には日本がん看護学会、日本臨床腫瘍学会、日本臨床腫瘍薬学会合同による「がん薬物療法における曝露対策合同ガイドラ
イン」が発刊されたことにより、曝露に対する意識は向上している 2）。現在、抗がん薬調製時には曝露防止対策として安全キャビネットや個人防護服の装着、closed system drug transfer device（CSTD）の 使用が推奨されているが、曝露防止対策を順守することによる調製の拘束時間が薬剤師の業務を妨げる場合がある。その改善策として抗がん薬調製ロボットを導入している施設もあり、多剤併用療法の一部を抗がん薬調製ロボットで調製することで薬剤師の業
務軽減と CSTD の使用減少による費用削減効果が認められた報告も存在する 3）。しかし、現在発売されている抗がん薬調製ロボットは ChemoRo the Spike®、
サイトケア ® ともに大型であることから、設置場所を確保する必要性や、さらには高価であるという点から導入施設が限定されている。
エヌ・エム・ピイ ビジネスサポート株式会社は、指定した量の薬液を自動で抜き取ることが可能な抗がん薬自動分取分注装置のイージー分取分注装置 EZ-50（分取分注装置）を開発した（図 1）。この装置は、外形寸法（幅 343 mm、奥行き190 mm、高さ232 mm）
が抗がん薬調製ロボットと比較しても小型であり、一般的な安全キャビネット内に設置可能とされている。そのほかにも、タッチパネル操作により、抗がん薬のバイアル内から正確に薬液の分取が行えることや、50 mL のシリンジが接続可能で 5 mL 以上の調製精度は±3% と高精度であることが特徴とされている。
今まで、抗がん薬調製ロボットの運用を検討した報告 4）はあるが、安全キャビネット内に設置できる小型の分取分注装置による報告はない。今回、分取分注装置を用いた抗がん薬調製の有用性を検討するにあたり、模擬抗がん薬を用いて、調製時間、秤
量、飛散人数および飛散面積について検討したので
報告する。

方法
1. 調製者
抗がん薬調製経験のある薬学部実習生 5 年生（実習生）のうち、文書にて本調査の説明を実施し、参加への同意書に署名が得られた 13 名と、業務経験年数が異なる薬剤師 3 名とした。男女構成は、実習生が男性 10 名、女性 3 名であり、薬剤師が男性 3名であった。なお、薬剤師の業務経験年数は、3 年

図 1 EZ-50 の設置風景と調製風景（A）クリーンベンチ内への設置風景．（B）調製風景（EZ-50 に 50 mL シリンジを取り付ける）．（C）調製風景（バイアルを取り付けてタッチパネルにより調製用量の設定）．（D）調製風景（EZ-50 による調製用量の自動秤量）．
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3111

目、8 年目、12 年目が各 1 名であり、抗がん薬調製
経験は業務経験年数と同じであった。中村ら 5）は、オキサリプラチン液剤における調製時間は熟練度の上昇に伴い、調製時間が有意に短縮されたと報告している。よって、熟練度の異なる調製者による、分
取分注装置の有用性について検討することを目的として、実習生を抗がん薬調製の熟練度が低い群（低熟練度群）、薬剤師を抗がん薬調製の熟練度が高い
群（高熟練度群）として分類した。
2. 対象者の倫理対応
文部科学省・厚生労働省策定の「人を対象とす
る医学系研究に関する倫理指針ガイダンス」に基づき、本研究は新津医療センター病院の倫理委員会にて承認された（承認番号 2021-2）。また、本調査より収集した調製者の個人情報は、連結不可能な匿名化
データとして管理した。
3. EZ-50 の仕様
50 mL シリンジを用いてバイアルや輸液バッグか
ら薬液の分取及び分注操作を高精度に自動で行う装置である。外形寸法は幅 343 mm、奥行き 190 mm、
高 さ 232 mm で あ り、 重 量 は 約 8.5 kg で あ る こ とから、安全キャビネット内に設置が可能である。
5 mL 以上の分取の場合、精度は±3% となっている。オプションとして抜き取るバイアルを固定する
バイアルホルダや分取時のデータをプリンタで出力することが可能である。
4. 調製方法
西垣ら 6）の方法を参考とし、フルオレセインナ
トリウム（ウラニン ®、Lot. SKE0319、和光純薬工業株式会社、大阪）を生理食塩液に溶解し 0.1 mg/
mL に調製した溶液（溶解液）を 100 mL ガラスバイ
アル（バイアル瓶 No 8、マルエム株式会社、大阪）に 50 mL 充填して模擬抗がん薬として用いた。調製方法は、50 mL のシリンジでバイアル内に充填された溶解液を 50 mL 抜き取り、輸液ボトルに注入する方法（シリンジ法）、50 mL のシリンンジに®
ChemoCLAVE を装着し、バイアル内に充填された溶解液を 50 mL 抜き取り、輸液ボトルに注入する
方 法（CSTD 法 ）、50 mL の シ リ ン ジ を EZ-50（Lot.
21001、2021 年 4 月製造）に取り付け、バイアル内に充填された溶解液を 50 mL 抜き取り、輸液ボトルに注入する方法（分取分注装置法）の 3 種類に分けた。
シリンジ法と分取分注装置法には 18G1/2 RB 針（テルモ株式会社、東京）とテルモシリンジ 50 mL（テルモ株式会社、東京）、CSTD 法には ChemoCLAVE®
（株式会社パルメディカル、東京）を使用した。
対象者は3 種類の調製方法を1 回ずつ連続して行った。各個人における 3 種類の調製方法の順番はラン
12

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

ダム化により決定した。調製者は、事前に 3 種類の調製方法の手技を、デモンストレーションおよび写真・イラスト入りの手技説明書にて確認した。また、
手技説明書は、対象者が調製を行っている際に自由に閲覧できるよう安全キャビネットの脇に置いた。
5. 各調製方法の調査
今回の調査では、各調製方法の「調製時間」
、
「秤
量」
、
「飛散人数」、「飛散面積」の 4 項目について検討した。
5-1. 調製時間
調製作業開始時を、安全キャビネット内に模擬抗がん薬や、必要物品を入れた後の「輸液ボトルのシールを外す」、「模擬抗がん薬のバイアル瓶のキャップを外す」、「ChemoCLAVE® の包装を破る」のいずれかの作業を行った時点とし、調製作業終了
時は、調製が終わり輸液ボトルを置く時点とした。
その開始時から終了時までを調製時間（秒）とし、ストップウォッチを用いて計測した。
5-2. 秤量
秤量は、溶解液が充填されたバイアルの重量を調製前後に重量測定器（PB1502-S、メトラー・トレド株式会社）を用いて測定し、調製前後の変化量から秤量（g）を求めた。また、秤量の許容誤差は厚生省医薬安全局長通知：医薬発第 1079 号 7）に準じて±
4% 以内とし、各調製方法の秤量が許容誤差内か検討した。
5-3. 飛散人数
調製時に溶解液を飛散させた人数をカウントするために、調製後に安全キャビネット内を暗室状態
下でブラックライト（ブラックライトブルー蛍光灯
スタンド、ES-27BLB、Lot. 210605、三共電気株式会社）を照射して目視にて飛散人数（人）を計測した。
5-4. 飛散面積
調製時の飛散状況を数値化するために、佐藤ら 8）に準じて調製後に安全キャビネット内を暗室状態下でブラックライトを照射してデジタルカメラで撮影し、画像処理ソフト（Image J https://imagejnih.gov/ij/）を用いて飛散面積（mm2）を計測した。
6. 統計処理
統計学的解析は、EZR version 1.52（EasyR、自治
医科大学附属さいたま医療センター血液科）を用いた 9）。得られた結果に対する統計解析では、調製
時間、秤量、飛散面積の比較は対応のある t 検定
（t-test）、飛散人数は McNemar 検定を用いた。その後、多重比較検定のために Bonferroni 法を用いた。
いずれも、危険率が 5% 未満（3 群間比較では 1.7%未満）の場合を有意差ありと判定した。また、秤量
と調製時間は各調製方法のばらつきを求めるため標準偏差を求めた。

結果
1. 調製時間
全対象者における各調製方法の平均調製時間は、シリンジ法が 194.3±77.5 秒、CSTD 法が 202.5±56.6秒、分取分注装置法が 156.1±30.4 秒であり、平均調
製時間では分取分注装置法、シリンジ法、CSTD 法の順に短く、分取分注装置法は CSTD 法と比較して短く、統計的有意差を認めた（p<0.0005）（図 2-A）。
熟練度別では、低熟練度群はシリンジ法が 211.6±
73.9 秒、CSTD 法が 219.7±47.4 秒、分取分注装置法が162.6±30.1 秒であり、分取分注装置法は CSTD 法と比較して短く、統計的有意差を認めた（p<0.0005）（図 2-B）。また、高熟練度群はシリンジ法が 119.3±
37.4 秒、CSTD 法が 128.0±22.8 秒、分取分注装置法が 127.7±3.7 秒であり、各調製方法での統計的有意差は認められなかった（p>0.017）（図 2-B）。
2. 秤量
全対象者の平均秤量はシリンジ法が 50.3±0.8 g、
CSTD 法が 50.4±1.0 g、分取分注装置法が 49.7±0.2 g
であり、全調製方法が秤量の許容誤差として定めた±4% 以内で秤量が行えていることが確認された（図 3-A）。熟練度別では、低熟練度群はシリンジ法

が 50.3±0.8 g、CSTD 法が 50.4±1.2 g、分取分注装置
法が 49.7±0.2 g であり、高熟練度群はシリンジ法が50.1±0.5 g、CSTD 法が 50.4±0.3 g、分取分注装置法が 49.7±0.3 g であり、熟練度別で統計的有意差は認められなかった（p>0.017）（図 3-B）。
3. 飛散人数
飛散人数は、シリンジ法が 7 人、CSTD 法が 0 人、分取分注装置法が 4 人であり、CSTD 法、分取分注装置法、シリンジ法の順で少なかった。また、最も少なかった CSTD 法は、最も多かったシリンジ法と比較して統計的有意差を認めた（p<0.01）（図 4-A）。
熟練度別では、低熟練度群はシリンジ法が 6 人、
CSTD 法が 0 人、分取分注装置法が 4 人であり、高熟練度群はシリンジ法が 1 人、CSTD 法が 0 人、分取分注装置法が 0 人であった（図 4-B）。
4. 飛散面積
全対象者の平均飛散面積は、シリンジ法が 3.3 mm2、
CSTD 法が 0.0 mm2、分取分注装置法が 2.0 mm2 であり、CSTD 法、分取分注装置法、シリンジ法の順番で小さかった。しかし、3 群間で統計的有意差は認めなかった（p>0.017）（図 5-A）。熟練度別では、低熟
2
練度群はシリンジ法が 4.1 mm 、CSTD 法が 0.0 mm2、分取分注装置法が 2.5 mm2 であり、高熟練度群はシ

図 2 各調製方法の調製時間（A）全対象者の平均と標準偏差．（B）熟練度別の平均と標準偏差．

図 3 各調製方法の秤量（A）全対象者の平均と標準偏差．（B）熟練度別の平均と標準偏差．
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3113

図 4 各調製方法の飛散人数（A）全対象者．（B）熟練度別．

図 5 各調製方法の飛散面積（A）全対象者の平均．（B）熟練度別の平均．

リンジ法が 0.1 mm2、CSTD 法が 0.0 mm2、分取分注装置法が 0.0 mm2 であった（図 5-B）。

考察
調製時間は、分取分注装置法が最も短く、CSTD法と比較して統計的有意差を認めた。また、熟練度
別による調製時間は、高熟練度群は各調製方法により差は認めなかったが、低熟練度群は分取分注装置
法が最も調製時間が最も短く、シリンジ法、CSTD法と続き、分取分注装置法は CSTD 法と比較して統計的有意差を認めた。よって、本調査における調製
時間は、分取分注装置法の調製時間が最も短く、低熟練度群にて、その傾向が顕著となった。金野ら 3）は抗がん薬調製ロボットの導入により、多剤併用療法では薬剤師による調製と並行して抗がん薬調製ロ
ボットが調製することで調製時間が短縮し、薬剤師の業務が軽減したと報告している。したがって、分取分注装置を導入することにより、低熟練度群の調
製時間が短縮に繋がり、抗がん薬調製ロボットと同様に薬剤師の業務負担の軽減になると考えられる。
さらに、調製時間の標準偏差は、分取分注装置法が最も小さかった。よって、CSTD 法、シリンジ法で14

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

は個人差や熟練度による調製時間の幅が大きいが、分取分注装置を用いることにより、誰でも調製時間
を一定時間に保てる可能性が示唆される。中村ら 5）はオキサリプラチン液剤の調製時間に影響を与える
要因として調製用量を挙げており、120 mg/24 mL の調製時間は 105.7 秒に対し、160 mg/36 mL では 137.0
秒と調製用量が多くなるにつれて、調製時間が有意に長くなると報告している。本調査にて設定された
調製用量は 50 mL であり、その調製時間はシリンジ法では平均 194.3±77.5 秒、CSTD 法は 202.5±56.6 秒
であったものの、分取分注装置では平均 156.1±30.4秒まで短縮された。よって、50 mL の設定では、分取分注装置法は CSTD 法、シリンジ法と比較しても調製時間が短縮される結果となったが、本調査では 50 mL 未満の検討は行っていないため、今後は50 mL 未満の用量についても検討する必要がある。
本調査における秤量は、全調製方法が許容誤差内であり、熟練度別で検討しても全調製方法で許容誤差内となった。しかし、秤量の標準偏差は、分取
分注装置法が最も小さく、さらに熟練度別による秤
量の標準偏差も分取分注法が最も小さかった。よって、分取分注装置法のみ、秤量のばらつきが熟練度
により左右されない結果となった。本調査以外でも、Iwamoto ら 10）は、抗がん薬調製ロボットの導入

により調製精度が向上したことを報告している。本
調査の結果から、分取分注装置を導入することにより、抗がん薬調製ロボット同様に熟練度による秤量
の幅が小さくなることで、調製精度が担保できると考えられる。
本調査における飛散人数および飛散面積ともに、
CSTD 法が最も少なく、分取分注装置法、シリンジ法と続き、高熟練度群と比較して低熟練度群にて、その傾向が顕著となった。本調査のみならず、
CSTD 法はシリンジ法と比較して飛散性が少ないことは複数報告 6, 11）されている。また、田代ら 12）は、
抗がん薬調製ロボットの導入により、曝露リスクが大幅に軽減したと報告している。本調査では、飛散人数、飛散面積ともに低熟練度群にて多く認められ、CSTD 法よりも分取分注装置法が多い結果となった。本調査の分取分注装置法において飛散させたタイミングを検討したところ、分取分注装置にシリンジを取り付け、模擬抗がん薬を抜き取るまでは全員が飛散させなかったが、飛散させた 4 人中 3 人
は模擬抗がん薬の入ったシリンジを分取分注装置から取り外すタイミングで飛散させていた。残りの 1
人は模擬抗がん薬を輸液ボトルに注入し、シリンジを抜き取った後のゴム栓に飛散していた。この原因として、模擬抗がん薬を調製用量まで分取すると、その時点で EZ-50 の稼働が止まるため、シリンジの注射針先端まで模擬抗がん薬で満たされた状態で止まっている。そのため、分取分注装置から取り外す
タイミングで模擬抗がん薬が針先から零れ落ちることが原因であると判明した。また、その傾向は低熟
練度群にのみ認められたが、高熟練度群では、針先から零れ落ちるリスクを予め予測しながら行動したことで、飛散を未然に防ぐことが出来ていたと考えられる。そのため、本調査の終了後に、改善点としてエヌ・エム・ピイ ビジネスサポート株式会社に情報提供したところ、改良の方向で検討するとの回答を得ている。したがって、改良された EZ-50 に関しては、飛散リスクは軽減すると考えられるが、もともと EZ-50 は CSTD の接続も可能であるため、必要時に接続を検討してもよいかもしれない。
近年、抗がん薬調製ロボットを導入する施設が増加してきており、有用性等の検討について複数
報告 3, 4, 10, 12）されているが、大学病院などが主であ る。2022 年 に 臨 床 現 場 で 導 入 さ れ て い る 抗 がん薬調製ロボットの報告は、湯山製作所が開発した ChemoRo the Spike®、トーショーが輸入販売して い る サ イ ト ケ ア ® が あ る が 3, 4, 12）、 外 形 寸 法 はChemoRo the Spike® が 幅 1890 mm、 奥 行 1120 mm、高さ 2150 mm であり、サイトケア ® は幅 2200 mm、奥行 1600 mm、高さ 2200 mm と大きいことから設置
場所の確保が困難であり、さらに価格はメーカーによって異なるが、約 1 億円と非常に高価であることから導入が難しい病院は多いと推測される。一方
で、EZ-50 は安全キャビネット内の設置が可能な外形寸法であり、本体価格は 100 万円未満と安価であり、導入しやすいと考えられる。
本調査には、高熟練度群の少なさが統計に影響を与えている可能性が懸念される。すなわち、新津
医療センター病院（当院）は中小病院であるために、多くのサンプル（n 数）が確保出来ていない問題点である。したがって、調査期間を長期に設定することで多くの薬剤師のサンプル収集を可能にする、または同じ操作を複数回行って解析するなどの検討が解決策となる可能性が考えられる。

結語
本調査の結果から、分取分注装置を用いること
で低熟練度群では高熟練度群と同様の調製が可能になり、高熟練度群では、飛散性の軽減と調製精度の向上が見込める可能性が示唆される。その結果、薬剤師の業務負担軽減に繋がることが予想されることから、分取分注装置の導入・運用は有用であると考
えられる。

利益相反
本論文において全ての著者は、開示すべき利益
相反はない。
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16日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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症例報告

高齢の多発性骨髄腫症例における血栓症予防に対する直接経口抗凝固薬（DOAC）の投与経験
小森桂子 1, †，糸井 明 1，吉原由季 1，髙橋佳孝 1，板倉祥嗣 1，苅田明子 1，
大林巧志 1，舩越真理 1，内山人二 2，沢田尚久 3，土谷有美 1
Keiko Komori1, Akari Itoi1, Yuki Yoshihara1, Yoshitaka Takahashi1, Shoji Itakura1, Akiko Karita1
Takuji Obayashi1, Mari Funakoshi1, Hitoji Uchiyama2, Takahisa Sawada3, Yumi Tsuchiya1

Administration of Direct Oral Anticoagulants (DOACs) to Prevent
Thrombosis in Elderly Patients with Multiple Myeloma
Abstract
The prognosis of multiple myeloma has significantly improved with therapeutic developments. However,thromboembolism is a risk associated with the long-term treatment of multiple myeloma. In this study, we conducteda retrospective survey on seven patients who received direct oral anticoagulants (DOACs). These patients were aged 65
years or older and had been diagnosed with multiple myeloma at Japanese Red Cross Kyoto Daiichi Hospital between
January 2016 and June 2021. The results showed that the DOACs were administered prophylactically to the sevenpatients who were judged by the attending physician to be at high risk of thromboembolism development. Edoxaban,which can be administered at a reduced dose, was adopted as the DOAC. The DOAC therapy, which was administered
at a reduced dose owing to advanced age and low body weight, did not cause bleeding events. We have experienced
prophylactic antithrombotic therapy with DOACs in some elderly patients with multiple myeloma, however, forwardlooking studies are necessary.
Key words
multiple myeloma, direct oral anticoagulants, thromboembolism, elderly, prevention
要旨和訳
多発性骨髄腫の予後は、治療薬の開発により著しく改善している。しかしながら、長期にわたる多発性骨髄腫の治療におけるリスクとして血栓塞栓症がある。今回、京都第一赤十字病院において 2016 年 1 月から 2021 年 6 月に多発性骨髄腫と診断された 65 歳以上の高齢者を対象に、直接経口抗凝固薬（direct oral anticoagulants: DOACs）を投与された 7 症例について後方視的調査を行った。その結果、主治医の判断により病態から血栓塞栓症発症リスクが高いと判断された 7 例に対しDOACs の予防投与がされていた。また DOACs としては減量投与が可能なエドキサバンが選択されていた。高齢並びに低体重により減量投与された DOACs 療法は、出血事象を認めなかった。高齢の多発性骨髄腫患者の一部に対し DOACs の予防投与を経験したが、前方視研究を行うことが望まれる。
キーワード

多発性骨髄腫，直接経口抗凝固薬，血栓塞栓症，高齢者，予防〔受付：2023 年 3 月 6 日

受理：2023 年 4 月 10 日〕

12
3

京都第一赤十字病院薬剤部
Department of Pharmacy, Japanese Red Cross Kyoto Daiichi Hospital
京都第一赤十字病院血液内科
Department of Hematology, Japanese Red Cross Kyoto Daiichi Hospital
京都第一赤十字病院循環器内科
Department of Cardiology, Japanese Red Cross Kyoto Daiichi Hospital†

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

17

緒言

方法

多発性骨髄腫は B 細胞から分化した形質細胞の腫瘍で、骨髄腫細胞から産生される血清中あるいは尿中の単クローン性免疫グロブリン（M 蛋白）や、貧血を主とする造血障害、腎臓障害、溶骨性病変などの多彩な臨床症状により特徴づけられる疾患である 1）。近年の多発性骨髄腫に対する治療は、サリド
マイドの有効性が発見されて以降、新たな免疫調節薬（immunomodulatory drugs: IMiDs）やプロテア
ソーム阻害薬の新規治療薬の開発に伴い、多発性骨髄腫患者の予後は著しく改善している。しかしながら、多発性骨髄腫の治療中に、重篤な病態を示す合併症のひとつに血栓塞栓症があり、発症頻度も高い。多発性骨髄腫は高齢者に好発し、治療が長期にわたることから、循環器疾患の併発率が高く 2）、な
かでも、サリドマイドなどの IMiDs を含む併用療法
により、静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism:
VTE）の発症リスクが高くなることが報告されている 3–5）。欧米では、低分子量ヘパリン（low molecularweight heparin: LMWH）が VTE の予防や治療の第一選択薬であるが、本邦では現時点、保険承認外のため未分画ヘパリンやビタミン K 拮抗薬で予防や治療がされている。さらに本邦の VTE の予防は、
VTE 発現リスクの評価を行なったうえで、必要に応じて、学会のガイドラインを参考に抗血栓薬または抗凝固薬の予防投与を考慮することになっており、VTE 低リスクではアスピリンを、高リスク
では低分子ヘパリンあるいはビタミン K 拮抗薬の4〜6 ヵ月間の投与と、その後のアスピリン投与が推奨されている 4）。実臨床では、抗血栓薬または抗凝固薬の予防投与は、保険承認外の場合があるので医師の判断となっている。また、アスピリンはガイドラインで推奨されているものの有用性について議論が続いている。近年、がん薬物療法におけるVTE の治療は、欧米において DOAC の有用性の報告が増えている 6–8）。一方、がん薬物療法におけるVTE の予防は、欧米において ITAC2022 ガイドライン 9）や ESC2022 ガイドライン 10）には DOAC を考慮するという記載に変更され、DOAC が選択肢のひとつになってきている。本邦では、がん薬物療法における VTE 予防に対する DOAC の臨床報告は保険承認の関係で見当たらず、VTE のハイリスクな多発性骨髄腫においても DOAC の予防投与の臨床報告も見当たらない。今回、京都第一赤十字病院において高齢者の多発性骨髄腫症例に対し DOAC の予防
的抗血栓療法を経験し症例集積検討を行ったので報告する。

1. 対象患者と調査期間
京都第一赤十字病院で 2016 年 1 月1 日から 2021 年
6 月 30 日に多発性骨髄腫と診断された 95 例中 65 歳
未満、造血幹細胞移植施行症例、転院などにより追跡不能などとなった 61 例を除外した 34 例のうち、DOAC 投与症例 7 例とした。近年、多発性骨髄腫の治療薬の開発が進み、数年ごとに標準治療が変化している。現在、多発性骨髄腫患者に対する治療アルゴリズムでは 65 歳未満の移植適応患者と、65 歳以上あるいは自家造血幹細胞移植が適応とならない移植非適応患者に対して異なった治療戦略となっているため、今回、65 歳以上の移植非適応患者での検討とした。調査期間は 2016 年 1 月 1 日から 2021 年
12 月 31 日とした。

18

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

2. 調査方法および調査項目
患者背景は、性別、治療時の年齢、体重、血清
クレアチニン値、ヘモグロビン値、血清カルシウム
値、Prothrombin-Time-International Normalized Ratio（PT-INR）値、D-dimer 値、治療日数、治療歴、血栓塞栓症および出血事象の有無を診療記録より後方視的に調査を行った。また VTE の発症予測モデルである Khorana score11）を算出した。なお、血栓塞栓症は D-dimer 値の上昇（カットオフ値 1.0 µg/mL）または診療記録上に血栓塞栓症に関する記載があった
場合、血栓塞栓症ありと判定し、出血事象は、診療記録上に DOAC 中止の契機になる出血事象および出血事象の疑いの記載があった場合、出血ありと判定した。
3. 倫理的配慮
本研究は、「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」を遵守し、京都第一赤十字病院倫理委員会において承認を得て実施した。
（承認番号 1401）
なお、DOAC 投与が適応外使用であることを医師は患者に事前説明し同意取得した。

結果
調査期間に多発性骨髄腫と診断され、除外基準に該当する 61 例を除いた 34 例の IMiDs と抗血栓薬の使用状況を図 1 に示す。今回対象とした 7 症例の患者背景を表 1 に示す。対象症例 7 例すべてが女性であった。年齢は 79 歳（中央値）であり、75 歳以
上 80 歳未満は 4 例、80 歳以上 3 例であった。体重は 48.5 kg（中央値）で、すべて 60 kg 未満であった。
治 療 前 の 腎 機 能 は CCr 30 mL/min 未 満 1 例、CCr

表1

患者背景

対象患者（n=7）
男性／女性（人）年齢 *（歳）

0/7
79 (75–85)

年齢内訳（n）
65 歳以上 70 歳未満

070 歳以上 75 歳未満

0

75 歳以上 80 歳未満

4

80 歳以上3

体重 * (kg)48.5 (40.0–59.2)

治療前の腎機能（mL/min: n）

図 1 IMiDs と抗血栓薬の使用状況
IMiDs: immunomonodulatory drugs, DOAC: direct
oral anticoagulants

CCr<30130≦CCr<50350≦CCr3

治療前の Hb(g/dL)
Hb<10

30 mL/min 以 上 50 mL/min 未 満 3 例、CCr 50 mL/min
以上 3 例で、ヘモグロビン値 10 g/dL 以下は 3 例であった。血清カルシウム値および PT-INR 値は基準値内で変化なしであった。また、血液内科初診時の主訴は、骨折 5 例、腎機能低下 4 例、ヘモグロビン
値低下 5 例、呼吸苦の訴え 1 例であった。多発性骨髄腫の治療日数は 1,922 日（中央値）であった。
多発性骨髄腫に対する治療として IMiDs は 7 例すべてに投与されていた。その他の治療薬の投与歴
は、プロテアソーム阻害薬は 5 例、抗 CD38 抗体薬
は 3 例、抗 SLAMF7 抗体薬は 2 例、そしてステロイ
ド薬は 7 例すべての症例に投与されていた。抗血栓薬であるアスピリンは 2 例に投与されていた。
DOAC の投与状況を表 2 に示す。DOAC の投与目
的は、7 例とも VTE 予防であった。Khorana VTE
リスクスコアは 0 点 4 例、1 点 3 例で、スコア分類
は VTE 低リスク 4 例、VTE 中等度リスク 3 例だった。DOAC および抗血小板薬の投与の有無は主治医の判断であった。多発性骨髄腫治療開始後の DOACの投与期間は 393.5 日（中央値）で、平均併用薬種類
は 13.8 種類であった。調査期間中の血栓塞栓症の判
定は脳梗塞 1 例、出血事象の判定はなかった。対象
症例の血栓塞栓症の有無判定には、定期的な画像検査を行わず、血液検査が行われており、D-dimer 値の上昇は認めなかった。ただし脳梗塞再発症例は、転倒による骨折治療後のリハビリ治療中に血液検査
値の変動と患者の異変を認め、画像検査され脳梗塞再発と診断されていた。
多発性骨髄腫治療以前に DOAC を投与されていたのは 2 例で、1 例はリバーロキサバンで非弁膜症
性心房細動（NVAF）の再発予防、もう 1 例はダビガ
トランで脳梗塞の再発予防で投与されていた。多発性骨髄腫治療開始後の DOAC 投与は IMiDs 開始時に VTE 予防としてエドキサバンを 5 例に投与され3

血液内科初診時の主訴（人）
骨折

5

腎機能低下

4

Hb 低下

5

呼吸苦

1

多発性骨髄腫の治療日数 *（日）

1,922 (409–2,180)

多発性骨髄腫の治療歴（人）IMiDs の投与歴あり

7

プロテアソーム阻害薬の投与歴あり

5

抗 CD38 抗体の投与歴あり

3

抗 SLAMF7 抗体の投与歴あり

2ステロイド投与歴あり

7

MPB 治療歴あり

1

多発性骨髄腫治療前に DOAC 投与患者数（人）・投与目的
リバーロキサバン

1・NVAF

ダビガトラン

1・脳梗塞

多発性骨髄腫治療時の DOAC 開始用量（人）・投与目的
エドキサバン 15 mg/day

2・血栓予防エドキサバン 30 mg/day

4・血栓予防リバーロキサバン 10 mg/day

1・血栓予防DOAC の投与期間 *（日）

393.5 (35–1,635)

抗血小板薬の投与状況
抗血小板薬の投与歴なし

3

DOAC→DOAC+アスピリン

1

DOAC→アスピリン

1

DOAC→DOAC+シロスタゾール
→DOAC

1

再発時はシロスタゾール→サルポグレラート塩酸塩

1

平均服用薬数（種類）13.8 (9–17)*：中央値（範囲）

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.311920日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

女

女

女

女

女

女

2

3

4

5

6

7

1

0

1

0

0

0

1

KhoranaVTE
リスクスコア

NVAF（ベラパミル、ジルチアゼム併用）→
MM 治療開始時にエドキサバンに変更

リバーロキサバン／10→エドキサバン／30

脳梗塞（MM 治療前よりダビガトラン）→
MM 治療開始後リバーロキサバンに変更→
脳梗塞再発時にエドキサバンに変更

ダビガトラン／220→
リバーロキサバン／10→
エドキサバン／30

IMiDs 開始時

エドキサバン／30

IMiDs 開始時

エドキサバン／15

IMiDs 開始時

エドキサバン／30→15→30

IMiDs 開始時

エドキサバン／15

IMiDs 開始時

エドキサバン／30

DOAC 開始時期・変更時期

DOAC の種類／投与量（mg/day）

409

87

315

1,635

392

35

845

なし

なし

なし

なし

なし

なし

なし

なし 脳梗塞

なし

なし

なし

なし

なし

DOAC
投与期間* 出血 血栓症
（日）

変化なし

脳梗塞再発時
1–2 µg/mL

変化なし

変化なし

変化なし

変化なし

変化なし

変化なし

D-dimer**

DOAC 投与状況

変化なし

変化なし

低下 GFR
29→20

変化なし

変化なし

変化なし

変化なし

治療前後の
腎機能変化***

DLd→Dara

Ld→IxaLD

Bd→Ld

BLd→ELd→IxaLd→DLd→IsaPd

Ld→BLd→MPB→ELd→Pd→Kd→DLd

Ld

Ld→IxaLd

多発性骨髄腫の治療歴

Ld：レナリドミド+デキサメタゾン、IxaLd：イキサゾミブ+レナリドミド+デキサメタゾン、BLd：ボルテゾミブ+レナリドミド+デキサメタゾン、MPB：メルファラン+プレドニゾロン+
ボルテゾミブ、ELd：エロツズマブ+レナリドミド+デキサメタゾン、Pd：ポマリドミド+デキサメタゾン、Kd：カルフィゾミブ+デキサメタゾン、DLd：ダラツズマブ+レナリドミド+デキ
サメタゾン、IsaPd：イサツキシマブ+ポマリドミド+デキサメタゾン、Bd：ボルテゾミブ+デキサメタゾン、Dara：ダラツズマブ

無無DOAC→DOAC+aspirin

aspirin→DOAC→
DOAC+シロスタゾール→
DOAC

DOAC→aspirin

無再発時はシロスタゾール→
サルポグレラート塩酸塩

抗血小板薬の併用有無* 多発性骨髄腫治療開始後に限る。** カットオフ値 1.0 µg/mL 未満を変化なし。***(GFR±3)mL/min/1.73 m2 以内を変化なし。

女

1

症例 性別

表2

ていた。NVAF 再発予防でリバーロキサバンを投与されていた症例は、多発性骨髄腫治療開始時にエドキサバンに投与変更されていた。変更理由は 1 日のDOAC 服用回数、DOAC の用量調節基準、薬物代謝および P 糖蛋白の影響による相互作用を考慮されていた。脳梗塞再発予防でダビガトランを投与されていた症例は、多発性骨髄腫治療開始後に VTE 予
防のためにリバーロキサバンに変更されていたが、脳梗塞の再発により最終的にエドキサバンに変更されていた。
エドキサバンの開始投与量は、全例が体重 60 kg
以 下 の た め 4 例 が 30 mg/day、2 例 が 15 mg/day で開始されていた。さらに 30 mg/day 開始後、1 例が15 mg/day に減量されていたが、腎機能が回復したため 30 mg/day に戻し、投与を継続されていた。
DOAC 投与終了時期については、IMiDs 終了時に 2例、IMiDs 終了 3 ヵ月後に 1 例、IMiDs 終了 6 ヵ月後に 1 例であった。DOAC の投与期間中の出血事象は認めず、DOAC 投与中止後の VTE の発現は認めなかった。
さらに DOAC 投与以前に P 糖蛋白阻害作用を有するベラパミルの服用歴があった症例を 1 例認めたが、DOAC との併用期間はなく、多発性骨髄腫治療
中、心房細動や VTE、出血事象を認めなかった。
リバーロキサバンで予防的抗血栓療法が行われていたレブラミド+デキサメタゾン（Ld）療法中の 85 歳の脳梗塞既往症例は、経過中に動脈性血栓
塞栓症（脳梗塞）を発症したため、エドキサバン
30 mg/day に変更し、Ld 療法を継続されていたが、以後は脳梗塞の再発は認めなかった。

考察
今回、65 歳以上の移植非適応の多発性骨髄腫症
例で、IMiDs 治療時の血栓塞栓症に対し DOAC の予防的治療を 7 例経験したので後方視的に症例集積検討を行った。多発性骨髄腫に対する治療において、最も注意すべき心血管合併症として血栓塞栓症があげられる。一般的にがん治療における血栓塞栓症
発症リスクとして、高齢、先行する凝固異常、VTE
既往、血小板増加症などの併存疾患、肥満、中心静脈カテーテルの使用、長期臥床、手術後などがある。多発性骨髄腫は、さらに腫瘍量、M 蛋白に関連する凝固異常、骨痛などの症状に伴う活動性の低下や、貧血や腎不全といった多発性骨髄腫特有のリスク因子がある。また治療関連リスク因子として、化学療法において複数の抗がん薬を併用することにより、血栓塞栓症を多く合併することが指摘されている 3–5）。対象症例において投与された多発性骨髄腫治療薬の血栓塞栓症の発現率を後述のとおりである。最新の添付文書の副作用欄には、レナリド
ミド 6.2%12）、ポマリドミド 2.0%13）、ボルテゾミブ
記載なし 14）、カルフィルゾミブ 2.4%15）、イキサゾミ
ブ 5.0%16）、ダラツムマブ記載なし 17）、イサツキシマ
ブ記載なし 18）、エロツズマブ記載なし 19）、デキサメ
タゾン 5.7%20）、プレドニゾロン頻度不明 21）となっている。特に、IMiDs は血栓塞栓症を合併する頻度が高いことから 2022 ESC ガイドラインでは一次予防として抗血栓療法を考慮することが推奨されている 9, 10）。血栓塞栓症の発症を予防するために治療開始時より 4〜6 ヵ月間あるいは疾患コントロールが達成されるまでの期間に血栓予防療法を施行することになっており、抗血栓療法は LMWH をはじめ、経口薬として低用量のアスピリン、低用量のビタミ
ン K 拮抗薬や低用量の DOAC が推奨されているが、本邦では LMWH や DOAC は保険承認外のためアスピリンまたはビタミン K 拮抗薬の投与がなされてきていることが多い。本研究では、Khorana VTE リ
スクスコア分類では低リスクおよび中リスク分類であったが、主治医の判断により病態から血栓塞栓症
発症リスクが高いと判断された 7 例に対し血栓予防効果が強いと考えられる DOAC の投与が施行された。多発性骨髄腫に対するレナリドミドの臨床試験
では抗血栓薬を投与されたにもかかわらず血栓塞栓症発現率は 13.5% となっている 22）。さらに抗血栓薬
予防投与状況の詳細によるとアスピリンでの血栓塞栓予防対策においても血栓塞栓症が発現している 22）。主治医は IMiDs の血栓塞栓症の予防としてアスピリンでは完全に予防できない可能性があると考えていたところ、欧州において DOAC 少量投与の臨
床報告 6, 10, 23–25）があり、IMiDs 治療開始時に血栓塞栓症発症リスクが高いと判断した場合、DOAC の少量投与を施行していた。明確な客観的指標はなかったため、今後、前方視研究を行う必要があると考える。DOAC の中では安全性を考慮し減量投与が可
能なエドキサバンが選択された。エドキサバンは、
全例、高齢並びに低体重を考慮して、通常の投与量である 60 mg/day から減量した 30 mg/day または
15 mg/day が投与され、投与中は患者の安全を慎重に観察された結果、全ての患者で予定した多発性骨髄腫の治療期間及び終了後に出血事象や血栓症などの重篤な合併症は認めなかった。DOAC の種類の変
更による血栓塞栓症の予防効果については言及できないが、リバーロキサバン服用中の脳梗塞再発症例
は、DOAC をエドキサバンに変更してからは脳梗塞の再発を認めず、出血事象も認めていない。本研究では DOAC 単独 3 例、DOAC+抗血小板薬併用 4 例であった。DOAC 単独 3 例の中に既往歴に脳梗塞のある症例が含まれており、動脈性血栓塞栓症である脳梗塞再発があったので、患者背景を十分に考慮し、DOAC 投与時の症状観察は必要であると考える。本日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3121

研究では DOAC 単独の有効性となる十分な根拠を示すことができなかった。また、IMiDs 治療前にリバーロキサバンやダビガトランが投与された症例が2 例あったが、1 日の DOAC 服用回数、DOAC の用量調節基準、薬物代謝、P 糖蛋白の影響による相互作用を考慮し、エドキサバンに変更されていた。当院では服用回数や用量調節がしやすいエドキサバン
が選択されていたが、DOAC の特性を考慮し、今後症例を増やして検討していく必要があると考える。
既往歴を考慮しながら症例を選択すれば、DOAC による予防的抗血栓療法は有用である可能性は示唆されるが、脳梗塞の既往歴のある症例で動脈性血栓塞栓症である脳梗塞再発症例があったため、慎重に比較試験を計画する必要がある。
本研究では、多発性骨髄腫の治療期間は 409 日から 2,180 日と長期にわたり、また DOAC 投与期間は35 日から 1,635 日と服用期間に大きな差があった。
多発性骨髄腫の治療期間が長期になり、また DOACの服用期間が長期になっており、血栓や出血リスクは上昇すると考える。多発性骨髄腫症例は、高齢者が多く長期間にわたる治療を施行することから、血栓塞栓症を予防するためには注射薬よりも経口薬の方がより有用であると考える。しかしながら、従来から投与されてきた抗凝固薬であるビタミン K 拮
抗薬は PT-INR 値による定期的なチェックや、併用
薬、食事内容によりその効果が変化することから長期間の投与は困難である場合が少なくなく、効果が不安定な低用量でのみ使用されている。一方、アスピリンは抗血小板薬であり、レブラミドの臨床試験 22）ではアスピリンによる血栓塞栓症の予防対策が行われたにもかかわらず血栓塞栓症を認めている。アスピリンはがん関連血栓症に対する治療としては十分ではないとも考えられている 22, 26, 27）。がん
関連血栓症に対し有用性が報告されている DOAC は
安全域が広いことから血液凝固能のモニタリングやそれに伴う用量調節が不要であり、食事に対する影響も少ない 6）。本研究において予防的に DOAC を投与された 7 例は、高齢者であったが多発性骨髄腫治
療の継続が可能であった。さらに、アスピリンとの併用例についても出血事象症例を認めなかったことから、抗血栓療法として安全性の面で有用である可能性が示唆された。しかしながら、相互作用で血中濃度が変動した際に、血液検査で効果や副作用への影響を十分にモニタリングできないことや、重大な出血事象の際の対策が十分確立していないため、相互作用に十分注意する必要がある。
本研究の限界として、造血幹細胞移植症例を除いた多発性骨髄腫の高齢者に限定した検討で、また、DOAC の予防的投与は保険承認外のため限られた症例である点であることがあげられる。また、薬剤間の比較に関しては症例数が少ないため、多発性22

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

骨髄腫に対する抗血栓療法として血栓症発現に対する予防効果の検討は統計解析が困難であった。多発性骨髄腫の治療は IMiDs 以外にプロテアソーム阻
害薬やステロイド薬などの併用により血栓形成傾向を示すことが報告されているが、後方視的調査のため、複数の抗がん薬やその複雑な組み合わせに関する詳細な解析が困難であった。さらに今回、血栓塞栓症の判定に D-dimer 値のカットオフ値を当院の測定基準値が 0.9–1.1 µg/mL のため、1.0 µg/mL としたが、高齢者の場合、加齢に伴い D-dimer 値は上昇することから、年齢＊10 ng/mL に設定する方がよいという意見もあるので、カットオフ値の設定は検討すべき点でもある。VTE の判定に D-dimer 値の上昇をみることは有用であるが、VTE に特異的に上昇するわけではないので注意しなければならない。
今後、症例を蓄積することでこれらの課題に対する詳細な検討が必要であり、DOAC を中心とした抗血栓療法における効果の検討を前方視研究を行うことが望まれる。

謝辞
本稿の執筆にあたり多大なご教示をいただきま
した大阪国際がんセンター成人病ドック科向井幹夫
博士に深謝申し上げます。

利益相反
本論文すべての著者は、開示すべき利益相反はない。
自己申告による COI 報告書：なし
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14) ベルケイド ® 注射用添付文書 ヤンセンファー
マ株式会社，2022 年 7 月改訂（第 2 版）
15) カイプロリス ® 点滴静注用添付文書 小野薬品
工業株式会社，2021 年 12 月改訂（第 3 版）

16) ニンラーロ ® カプセル添付文書 武田薬品工業
株式会社，2022 年 3 月改訂（第 3 版）
17) ダラザレックス ® 点滴静注添付文書 ヤンセン
ファーマ株式会社，2022 年 3 月改訂（第 4 版）
18) サークリサ ® 点滴静注添付文書 サノフィ株式
会社，2021 年 11 月改訂（第 3 版）
19) エムプリシティ ® 点滴静注用添付文書 ブリ
ストル・マイヤーズ スクイブ株式会社，2022
年 7 月改訂（第 3 版）
20) レナデックス ® 錠添付文書 ブリストル・マ
イヤーズ スクイブ株式会社，2022 年 7 月改訂（第 5 版）
21) プレドニン ® 錠添付文書 塩野義製薬株式会
社，2022 年 7 月改訂（第 2 版）
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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

23

シリーズ：新規抗がん薬紹介 No. 7

抗 CD38 モノクローナル抗体
イサツキシマブの薬理学的特性および多発性骨髄腫治療での臨床成績
田上奈海†，風間啓敬

はじめにICARIA-MM 試験（Isa-Pd 療法）のアップデートサークリサ ® 点滴静注（一般名：イサツキシマブ［遺伝子組換え］）は、細胞表面抗原である CD38 に結合するモノクローナル抗体製剤である。多発性骨髄腫（MM）では、高頻度で腫瘍細胞表面に CD38 を高発現しているため、本剤は CD38 との結合を介して NK 細胞による抗体依存性細胞傷害、補体依存性
細胞傷害、抗体依存性細胞貪食により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている 1, 2）。さらに、本剤は抗体スクリーニングの段階で直接細胞死を誘導する抗 CD38 抗体を選択して得られたことから、抗CD20 抗体クラスのオビヌツズマブのような抗腫瘍活性が期待される 1, 3）。
本剤は、無増悪生存期間（PFS）を主要評価項目とする国際共同第 3 相試験、ICARIA-MM 試験 4）の結果に基づき、2 回以上の治療歴がある再発・難治性 MM（RRMM）患者を対象に、ポマリドミド+
デキサメタゾン（Dex）との併用下（Isa-Pd 療法）での使用において 2020 年に国内承認された。続いて2021 年にも 3 つのレジメン（本剤+カルフィルゾミ
ブ+Dex［Isa-Kd］、本剤単剤療法、本剤+Dex）での試験結果に基づき新たな用法および用量が追加承認された。これらの承認は、それぞれ IKEMA 試験 5）、
ISLANDs 試験 6）、TED10893 試験 7–9）に基づく。
本稿では、上記試験の全生存期間（OS）データを含む長期観察結果と新たな解析結果について紹介するとともに、実臨床の成績および初発 MM を対象とした試験結果についても概説する。

サノフィ株式会社†

24

スペシャルティケア メディカル本部

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31ICARIA-MM 試験は、免疫調整薬レナリドミドおよびプロテアソーム阻害剤の単剤または併用療法を含む複数の前治療歴を有し、その治療が無効であっ
た RRMM 患者 307 名（うち日本人 13 名）を対象に、免疫調整薬ポマリドミドおよびデキサメタゾンの併用療法（Pd 療法）とこれに本剤を上乗せした IsaPd 療法を比較するランダム化非盲検並行群間比較試験である（Isa-Pd 群 154 名、Pd 群 153 名）
。初回解
析 4）
（観察期間中央値 11.6 ヵ月）では、主要評価項目である PFS の中央値が Isa-Pd 群 11.5（95% 信頼区
間［CI］: 8.9–13.9）ヵ月、Pd 群6.5（95% CI: 4.5–8.3）ヵ月であり（ハザード比［HR］: 0.60、95% CI: 0.44–0.81、
p= 0.001）、Isa-Pd 群で有意なリスクの低減が認められた（低減率 40.4%）。この結果に基づき本レジメンの投与が承認されている。
初回解析から 24 ヵ月後のアップデート解析はあらかじめ設定されており、2022 年に OS および
安 全 性 を 含 む、 観 察 期 間 中 央 値 35.3 ヵ 月 の 解 析
結 果 が 報 告 さ れ た 10）。OS の 中 央 値 は Isa-Pd 群 で24.6（95% CI: 20.3–31.3）ヵ月、Pd 群で 17.7（95% CI:
14.4–26.2）ヵ月であり、Isa-Pd 群では Pd 群に比べて 6.9 ヵ月改善した。主なグレード 3 以上の治療関連有害事象（TEAE）は、好中球減少症が Isa-Pd 群
50% に対して Pd 群で 35%、肺炎が 23% に対して21%、血小板減少症が 13% に対して 12% であった。
重篤な有害事象（SAE）発症率は Isa-Pd 群で 73% に対して Pd 群で 60% であった。治療に関係する死亡は両群ともに 1%（両群それぞれで N= 2）であった。

本剤の上乗せにより有害事象の増加が認められたものの、死亡や治療中断に至る事象の増加は認められなかった。
本試験の最終的な OS の解析は、220 件の死亡イ
ベントが発生するタイミングで設定されていた 11）。
解析時点で治療を継続していた患者数は Isa-Pd 群
が 16 名（10.4%）であり、Pd 群の 3 名（2%）よりも多く、また PD により治療を中断した患者は Isa-Pd
群が 101 名（65.6%）であったのに対し、Pd 群では
117 名（76.5%）であった。解析時点でのフォロー
アップ中央期間はそれぞれ Isa-Pd 群が 52.4（95% CI:
51.2–53.4）ヵ月、Pd 群が 52.6（95% CI: 51.4–53.3）ヵ月であった。
OS の 中 央 値 は Isa-Pd 群 が 24.6（95% CI: 20.304–
31.310）ヵ月、Pd 群が17.7（95% CI: 14.390–26.218）ヵ月で あ り（HR: 0.776、95% CI: 0.594–1.1015、p= 0.0319）、
Isa-Pd 群は Pd 群と比較して OS 中央値が 6.9 ヵ月改善された。さらに、次の治療までの時間は Isa-Pd
群 15.5（95% CI: 12.123–19.81）ヵ月に対し、Pd 群は8.9（95% CI: 6.341–11.466）ヵ月であった（HR: 0.548、
95% CI: 0.417–0.718）。またランダム化から次治療
または死亡を含めた PD までの期間（PFS2）は IsaPd 群が 17.5（95% CI: 14.883–19.2201）ヵ月に対し、Pd
群 は12.9（95% CI: 10.086–16.624） ヵ 月 で あ り（HR:0.735、95% CI: 0.569–0.950、p= 0.0091）、大幅に改善されていた。
以上のアップデート解析の結果、複数治療歴のある RRMM 患者に対する抗 CD38 モノクローナル
抗体とポマリドミド、Dex との併用療法は、新しい標準治療となる可能性が示唆された。

1q21 染色体異常を有する RRMM 患
者への効果
一般に悪性化する腫瘍では染色体不安定性を有し 12）、染色体転座、欠損、増幅がしばしば観察される。MM でも 17p 欠損、4;14 転座が予後を悪化させる因子として予後予測アルゴリズムに組み入れられている 13）。新たな MM 予後予測アルゴリズムである R2-ISS に組み入れられた予後因子として、特に 1q21 の増加／増幅（1q21+）は患者の約 40% で検出される MM で最も一般的な染色体異常の 1 つである 13–16）。1q21+を有する MM 細胞数と 1q21+のコ
ピー数は疾患の進行とともに増加し予後不良と関連することが複数の研究により示されており 17, 18）、さらに他の高リスク染色体異常との併存により予後はさらに悪化することが知られている 14, 15）。これらの患者のアウトカムの改善に向けた新たな治療選択肢が求められる。

ICARIA-MM 試 験 お よ び IKEMA 試 験 の サ ブ グ
ループ解析ではすでに 1q21+を有する患者に対する本剤の有効性が示唆されているが 19, 20）、Martin ら
は ICARIA-MM 試験および IKEMA 試験のさらに詳細なサブグループ解析を報告した 21）。この解析では以下に示す 4 つのサブグループについて解析が
行われた：
（1）
1q21+
（その他の高リスク染色体異常の有無にかかわらず 3 コピー以上）、（2）
isolated
1q21+（3 コピー以上、その他の高リスク染色体異
常なし）
、
（3）
Gain 1q21（その他の高リスク染色体異常の有無にかかわらず 3 コピー）、
（4）
Amp 1q21（その他の高リスク染色体異常の有無にかかわらず 4 コ
ピー以上）。ICARIA-MM 試験の 1q21+サブグループ
では、Pd 群と比較して Isa-Pd 群の PFS と OS が改善した。1q21+患者の PFS 中央値は Isa-Pd 群 9.5 ヵ月であったのに対し、Pd 群では 3.8 ヵ月であった（図 1A）。1q21+患者の OS 中央値は Isa-Pd 群 21.3 ヵ月であったのに対し、Pd 群では 13.9 ヵ月であった（HR: 0.72、95% CI: 0.48–1.07）（図 1B）。その他のサブグループでも同様に Pd 群に対する Isa-Pd 群の優位性が認められた。IKEMA 試験の 1q21+サブグ
ループでは、Isa-Kd 群の PFS 中央値は未達であったのに対し、Kd 群では 16.2 ヵ月であった（HR: 0.57、
95% CI: 0.33–0.98）（図 2）。解析時点では IKEMA 試
験の OS 解析には至らなかった。
その他のサブグループでも同様に Kd 群に対する
Isa-Kd 群の優位性が認められた。これらの結果は、本
剤ベースの併用療法が 1q21+を有する RRMM 患者における予後不良を緩和できることを示唆している。

ISLANDs 試験（日本人 RRMM 患者
対象、本剤単剤）アップデート
ISLANDs 試験は日本人 RRMM 患者を対象とした
国内第 1/2 相試験であり 6）、第 1 相では本剤単剤療法の安全性と忍容性の評価と推奨用量の決定、第 2
相では推奨用量での全奏効率（ORR）の評価を含む、本剤単剤の有効性を評価することを目的とした。本剤投与は 4 週間を 1 サイクルとし、毎週投与 1 サイ
クルの後 2 週ごと投与した（QW/Q2W）。第 1 相では、3 名の被験者に対し本剤 10 mg/kg QW/Q2W、5名の被験者に 20 mg/kg QW/Q2W を投与した。第 1
相試験で用量制限毒性は認められなかったことから、 第 2 相 試 験 の 用 量 は 20 mg/kg QW/Q2W と し、28 名に投与された。一次解析 6）は最後の被験者への初回投与から 4 ヵ月の時点で行われ、本剤単剤療法の忍容性と有効性が示された。この結果に基づき、本邦での本剤単剤投与のレジメンが承認された。
同試験の最終解析は、最後の被験者への初回投日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3125

図 1 ICARIA-MM 試験における 1q21+サブグループの Isa-Pd 群と Pd 群別 PFS（A）と OS（B）のカ
プラン・マイヤー推定値。Martin et al. 202221）より転載改変。

薬物動態とシミュレーション／日本人
RRMM 患者における本剤単剤またはDex 併用投与時の薬物動態モデル

図 2 IKEMA 試 験 に お け る 1q21+サ ブ グ ル ー プ の IsaKd 群と Kd 群別 PFS のカプラン・マイヤー推定値。
Martin et al. 202221）より転載改変。

与から 20 ヵ月後に設定されており、その結果が2022 年に報告された 22）。データカットオフ時点で、本剤投与を継続していた被験者は 3 名（第 1 相 1 名、第 2 相 2 名）であり、疾患の進行および治験薬関連
有害事象が治療中止の主な理由であった。全体的な安全性プロファイルは一次解析と一致しており、主な TEAE は、グレード 1/2 の輸注反応（41.7%）であった。一次解析以降、TEAE による死亡が新たに 1 例報告され、ISLANDs 試験期間全体で TEAE
による死亡例は 2 例となったが治療との関連性はと も に 否 定 さ れ て い る。ORR と 臨 床 的 有 効 割 合（CR、最小奏効以上）は一次解析から変化なく、それ ぞ れ 36.4%（95% CI: 20.4–54.9）と 54.5%（95% CI:
36.4–71.9）であった（図 3）。最終的な PFS の中央値
は 5.6 ヵ月であり、一次解析で報告された Kaplan–
Meier curve の中央値（4.7 ヵ月）から延長した。OS
の中央値は未達であった。本剤単剤 20 mg/kg QW/
Q2W の安全性プロファイルは許容可能な範囲であり、RRMM の日本人患者において有効な抗腫瘍活性を示すことが、最終解析で確かめられた。
26

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31MM は骨髄中の形質細胞のクローン増殖と過剰な単クローン性免疫グロブリン（M タンパク質）の産生を特徴とする悪性形質細胞疾患である。そこでM タンパク質量を腫瘍成長の指標とした腫瘍増殖抑制（TGI）モデルが構築され、これに基づく薬物動態（PK）／薬力学モデルにより MM 患者への本剤投与による PFS への寄与を予測できることが ICARIAMM 試験のデータを用いたモデル構築およびシミュ
レーションにより示されている 23）。さらに本剤単剤投与の第 1 相試験では同様のモデルを用いて投与量と CD38 レセプター飽和度の関係のシミュレー
ションが行われ、20 mg/kg Q2W で飽和度 80% のプ
ラトーに達することが予測された 24）。この結果から
20 mg/kg のレジメンが考慮されることとなった。
同様の方法を用いた新たなモデルとして、日本
人 RRMM 患 者 31 名 に 本 剤 単 剤 10 mg/kg QW/Q2W
ま た は 20 mg/kg QW/Q2W で 投 与 し た ISLANDs 試
験 6, 22）（NCT 02812706）、および外国人 RRMM 患者
170 名に本剤単剤または Dex との併用で本剤 20 mg/
kg QW/Q2W 投与した試験 7–9）
（NCT 01084252）のデータを用い血清 M タンパク質の動態と PFS とを関連づける薬物動態／薬力学モデルが構築された。このモデルを用いたシミュレーションにより、血清 M
タンパク質関連の PFS 予測因子として、血清 M タ
ンパク質量（M（t））および血清 M タンパク質の瞬間変化量（dM（t）/dt）が評価され、血清 M タンパク質の瞬間変化量が最も適した予測因子であることが示された。また、20 mg/kg QW/Q2W は 10 mg/kg QW/
Q2W と比較して、血清 M タンパク質の減少が有意に大きく（30% vs 22%）、PFS 中央値を 2.4 週間延長
させることが予測された。

図 3 ISLANDs 試験におけるアウトカム。第 1 相および第 2 相の各患者の Swimmer plot を示した。
* 細胞遺伝学的異常のある参加者を示す。Sunami et al. 202222）より転載改変。

日本人患者を対象に本剤と Dex 併用の臨床試験は行われていないため、海外臨床試験のデータに基づき日本人患者を対象とした場合のシミュレーショ
ンを上記モデルに沿って行った結果、本剤 20 mg/kg
QW/Q2W と Dex の併用は、本剤単剤投与と比較して 8 週後の血清 M タンパク質を減少させ（67% vs
43%）、PFS の中央値を 7.2 週間延長させることが予測された。また、Dex 併用期間を短くしたシミュ
レーションでは、日本人患者の PFS 中央値は本剤+Dex 投与 20 mg/kg QW/Q2W 3 ヵ月投与群では本剤
単剤療法群より 1.5 週間延長し、本剤+Dex 投与 6 ヵ
月投与群では 1.9 週間延長すると予測された。シミュレーションの結果から Dex の投与期間にかかわらず、本剤単剤に比べ本剤+Dex 投与で増悪リス
クが減少することが予測されたが、以下に述べる腫瘍量の少ない予後良好な一部の患者に限定的であった。外国人患者を含めた全体を対象としたシミュ
レーションでも同様であった。
本剤+Dex 投与 20 mg/kg QW/Q2W 6 ヵ月時点で投与を中止した場合に M タンパク質が 25% 以上増加することが予測される患者を早期増悪（EP）リスク
患者と定義し、外国人患者データに基づきシミュ
レーションを行ったところ全体 57/118（48.3%）名、
日本人 10/18（55.5%）名が EP リスクの低い患者と予測された。EP リスクの低い患者は高い患者に比べ、ベースライン時の腫瘍量が少なく（血清 M タ
ンパク質量が低い、骨髄形質細胞が少ない）、予後良好（血清β2 ミクログロブリン値が低い、アルブ
ミン値が高い、ISS ステージ 1 に比べステージ 2〜3の患者割合が低い［75.4%（ステージ 1）vs 59.6%（ステージ 2〜3）］）であった。また 6 ヵ月投与後ではEP リスクのない患者は血清 M タンパク質量およびそのグラフ曲線の勾配が有意に高かった（傾きの中央値：−0.03 vs −0.07 g/L／日：p= 0.0003）。したがって、6 ヵ月時点での血清 M タンパク質量およびそのグラフ曲線の勾配は本剤+Dex 投与継続の可否を決定する因子として有用であると考えられた。
日本人患者データに基づくシミュレーションに
おいても同様の傾向はみられ、単剤データに基づく
本剤 20 mg/kg QW/Q2W を Dex 併用で投与するレジメンが有用であることが示された。以上のシミュ
レーションから、6 ヵ月後の血清 M タンパク質量とそのグラフ曲線の勾配が、Dex を継続投与するかど
うかを臨床的に判断する指標となる可能性が示唆された。

イサツキシマブの実臨床下での治療成績
IONA-MM（NCT 04458831）は 本 剤 を 使 用 し た
RRMM 患者を対象とし、日本を含む 10 ヵ国のレジストリデータを用いて実臨床での本剤の効果、安全性、QOL を検証することを目的とした観察研究である。
最初の中間解析は 2020 年 8 月 13 日から 2022 年 2月 22 日までの 6 ヵ国 38 施設でのデータを用いて行われた。対象患者は 112 名、81 名が Isa-Pd レジメ
ン、26 名が Isa-Kd レジメン、5 名がその他のレジメンで投与されていた。本剤投与期間の中央値（最大値–最 小 値 ）は、Isa-Pd 群 で 5.4（0–18.8） ヵ 月、IsaKd 群で 6.2（0–10.6）ヵ月であり、それぞれ 79.0% と74.1% の患者が投与継続中であった。観察期間中の死亡に至る TEAE は Isa-Pd 群で 4 例（4.9%：敗血症
2 例、敗血症性ショック 1 例、老衰 1 例）
、Isa-Kd 群
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

27

で 1 例（3.8%：肺炎）であった。TEAE により投与中止に至った患者は Isa-Pd 群で 6 名（7.4%）、Isa-Kd
群で 3 名（11.5%）であった。全グレードの TEAEのうち最多のものは、Isa-Pd 群では好中球減少症、
Isa-Kd 群では下痢であった。全グレード、グレー
ド 3〜4、重篤な TEAE の発生率は Isa-Pd 群、Isa-Kd
群ともに、第 3 相試験で報告されたものよりも低かった。Isa-Pd 群、Isa-Kd 群ともに予想された安全性プロファイルを示し、有害事象による中止率は低かった。患者登録は 1,100 名に達するまで継続される予定であり、有効性解析も予定されている。
また、イギリスでは、Facon らによって開発された frail score を用いて、実臨床で Isa-Pd の治療を受けた RRMM 患者のレトロスペクティブな解析が行われた 25）。対象の 106 名の患者のうち frail に定義された患者は 72 名（67.9%）であった。PFS 中央値はfrail 患者群 10.1 ヵ月に対し、intermediate-ﬁt 患者群
は 13.7 ヵ月であり、non-frail 群の方が長かったものの統計学的な有意差はみられなかった（p= 0.5259）。
同様に奏効期間（DOR）、OS の中央値についても
frail 患者と intermediate-ﬁt 患者において統計学的な有意差はみられず、Isa-Pd は frail 患者に対しても同等の有効性を示したといえる。一方で、本試験でfrail 患者において血液学的有害事象や感染症などの有害事象が多く報告された。

新たに診断された多発性骨髄腫患者に対する治療成績
造血幹細胞移植の適応となる初発多発性骨髄腫（NDMM）患者に対し、抗 CD38 抗体を含む 4 剤併
用レジメンが検討されている。移植前の治療反応を最大化することは、患者のアウトカムにとって重要であることから、第 3 相無作為比較対照試験、GMMG-HD7 試験では 26）、移植適応のある NDMM 患者に対し、レナリドミド、ボルテゾミブ、デキサ
メタゾン（RVd）療法に本剤を加えたレジメン（IsaRVd 療法）の効果と安全性を検証することを目的とした。
同試験は移植前の導入療法フェーズと移植後の維持療法フェーズに分けられるが、現在までに導入療法フェーズの解析が行われた。導入療法フェーズで患者は Isa-RVd 療法群と RVd 療法群に1 対1 で無作為に割り付けられ、1 サイクル6 週間の治療を3 サイクル受けた（本剤10 mg/kg を1 サイクル目は1、8、15、22、29 日目、2 サイクル目と3 サイクル目は1、15、29 日目に投与）。導入療法部分の主要評価項目は導入療法後の微小残存病変（MRD）陰性率（有核細胞105 細胞あたり腫瘍細胞1 細胞以下、以後10−5 閾値と28

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31する）とした。導入療法が開始された Isa-RVd 群 330
名、RVd 群 328 名のうち、導入療法で治療を中止した患者は Isa-RVd 群（5.4%）の方が RVd 群（10.6%）より少なかった。有害事象により導入療法を中止した患者の数は Isa-RVd 群 2.1%、RVd 群 2.4% と、両群で同等であった。MRD 陰性率は、Isa-RVd 群が50.1%、RVd 群 が 35.6% で、 有 意 に（p<0.001）IsaRVd 群で上昇した。導入療法後の CR の割合は IsaRVd 群 24.2%、RVd 群 21.6% と両群で差は認められなかったが、VGPR 以上の割合は Isa-RVd 群 77.3%、
RVd 群 60.5% と有意な差が認められた（p<0.001）。
Isa-RVd 群の MRD 陰性率（50.1%）は無作為化試験で報告された中で最も高い値であった。また、本剤の追加は RVd の安全性プロファイルおよび用量強度に有意な影響を及ぼさなかった。
導入療法フェーズの主要評価項目の達成を受け、現在維持療法フェーズの無作為化試験が進行中である。
また、移植適応のある NDMM 患者および移植適応のない NDMM 患者に対する、カルフィルゾミブ、
レナリドミド、デキサメタゾン（KRd）療法に本剤を併用した試験も実施されている 27）。第 2 相試験である GMMG-Concept 試験では、ハイリスク NDMM患者に対し、KRd 療法に本剤を加えたレジメン（IsaKRd 療法）の効果と安全性が検証されている。中間解析では、99 名の移植適応患者および、26 名の移植非適応患者が解析された。地固め療法後の MRD
陰性率（10−5 閾値）は移植適応患者群で 67.7%（95%
CI: 0.589–1, p= 0.0004）、移植非適応患者では 54.2%–（95% CI: 0.358 1, p= 0.012）であった。また奏効率は移植適応患者で 94.9%、移植非適応患者では 88.5%という成績となり、非常に深い奏効が認められた。
以上の結果より、本剤を含む 4 剤併用レジメンは
NDMM における新たな標準治療として考慮されるべきである。

皮下投与製剤
以上のように、本剤は、複数のレジメンでの MM患者に対する有効性ならびに安全性が示されているが、いずれも静注（IV）での投与によるものである。一方、本剤の皮下注（SC）投与により投与の利便性、快適性、患者の QOL の向上、必要となる医療リソースの軽減が期待される。
第 1b 相 多 施 設 非 盲 検 試 験、NCT 04045795 で は
2 ライン以上の前治療歴を有する RRMM 患者を対象に、Isa-Pd 療法を SC と IV で投与した場合の安全性、PK ならびに有効性が評価された 28）。主要評
価項目は、安全性、用量制限毒性、注射部位反応、PK であった。主な副次的評価項目は、ORR、PFS

図 4 IV または SC での本剤投与後の本剤の血中濃度変化（平均±標準偏差）。American Society ofClinical Oncology（ASCO）2022 Annual Meeting, Chicago, IL, June 330）で発表。

であった。患者は本剤 SC 1000 mg/kg（SC1000 群 ）
ま た は IV 10 mg/kg（IV 群 ）の コ ホ ー ト お よ び SC
1400 mg/kg（SC1400 群）または IV 群のコホートに、それぞれ 2:1 の割合で無作為に順次割り付けられた。
SC 投与はシリンジポンプを介して行われ、IV 投与と同様の安全性および有効性が示された。第 2 相試
験の推奨用量（RP2D）として、本剤 1400 mg/kg とPd の併用が選択された。
さ ら に、RP2D（1400 mg/kg）の 本 剤 を On Body
Delivery System（OBDS）を 用 い て SC 投 与 す る 群（OBDS 群 ）の 拡 張 コ ホ ー ト が 追 加 さ れ、 拡 張 コ
ホートを含め全体として 56 名の患者が割り付けられ た（SC1000 群：12 名、SC1400 群：10 名、IV 群：
12 名、OBDS 群：22 名）29, 30）。2022 年 5 月 28 日 時 点
で、SC1000 群 25%、SC1400 群 30%、IV 群 25% が治療継続中であった。観察期間の中央値は、OBDS 群（10.12 ヵ 月 ）に 比 べ IV 群（24.41 ヵ 月 ）、SC1000 群（28.71 ヵ月 ）、SC1400 群（22.65 ヵ月 ）で長かった。
OBDS 群では 404 回の投与のうち、5 名（22.7%）の患者で 7 件（2.3%、注射部位紅斑 5、注射部位出血
1、注射部位硬結 1）の注射部位反応が報告された。
すべてグレード 1 であり、OBDS 注射時間の中央値
は 10 分であった。RP2D で投与された患者（SC1400
群および OBDS 群）の ORR は 75.0% であった。推定 PFS 中央値は、IV 群で 21.9（95% CI: 2.3–NC）ヵ月、SC1000 群で 12.5（95% CI: 5.6–NC）ヵ月、SC1400
群 で は 未 達（95% CI: 5.6–NC）、OBDS 患 者 で は 未
達（95% CI: 5.6–NC）で あ っ た。 初 回 投 与 後 の PK
は、SC1000 群、SC1400 群、OBDS 群 で 同 等 で あ り（図 4）、投与期間終了時の平均 Ctrough（有効性の予測因子）は、IV 群に比べ OBDS 群で高かった。
推奨用量の本剤を OBDS により皮下投与された患者は、IV 投与の患者と同様の安全性プロファイ
ルを示し、優れた局所忍容性を示した。有効性は
ICARIA 試験と同等であった。OBDS 患者におけるPK はシリンジポンプを用いて皮下投与された患者と同様であった。

最後に本 邦 で は 本 剤 は RRMM に 対 し Isa-Pd、Isa-Kd、Isa-dex、単剤のレジメンでの投与が承認されている。本稿ではこれらの承認以降の最新の臨床研究について紹介したとともに、実臨床データならびに新規の皮下投与製剤、そして現在進行中の臨床試験の成績について概説した。
ICARIA-MM 試 験 の ア ッ プ デ ー ト で は、Isa-Pd
療 法 の 長 期 間 の 有 効 性 と 安 全 性 が 確 認 さ れ た。
ICARIA-MM 試験および IKEMA 試験のサブグルー
プ解析では、予後不良が知られる 1q21+の染色体
異 常 を 有 す る 患 者 に 対 し て も Isa-Pd 療 法 お よ び
Isa-Kd 療法が有効であることが示唆された。また、
ISLANDs 試験アップデートでは日本人 RRMM 患者に対する本剤単剤の有効性と安全性が確認され、新たな薬物–病態モデリングを用いたシミュレーショ
ンでは日本人 RRMM 患者において本剤単剤およびDex との併用で本剤 20 mg/kg QW/Q2W を投与する
レジメンが有用であることが予測された。本剤の安全性プロファイルはレジストリデータを用いた実臨
床試験での検討が進んでおり、現在のところ懸念点
はみつかっていない。さらに新たに皮下注での投与、特に OBDS の開発が進んでおり、有望な結果が得られている。NDMM を対象とした 4 剤併用レジメンについても臨床試験が進められており、今後のデータの蓄積が期待される。

謝辞
本稿のメディカルライティング補助はサノフィ
株式会社の資金提供のもと、シュプリンガー・ヘル
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3129

スケア、inScience Communications の鈴木裕 Ph.D. が
行った。
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30

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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30) Quach H, et al.: Subcutaneous isatuximab
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results, Blood. 2022; 140(Supplement 1): 4412–4414.

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3131

シリーズ：症例報告の書き方 No.1

がん患者のサポート事例を作成するうえでの留意点〜APACC 取得を目指して〜
内山将伸
キーワード

外来がん治療認定薬剤師（APACC），サポート事例，介入，結果

はじめに本邦におけるがん分野の認定・専門薬剤師制度
は、一般社団法人日本病院薬剤師会のがん薬物療法
認定薬剤師・がん薬物療法専門薬剤師、一般社団法人日本医療薬学会のがん専門薬剤師・がん指導薬剤
師・地域薬学ケア専門薬剤師（がん）、一般社団法人日本臨床腫瘍薬学会（以下、JASPO）の外来がん治療認定薬剤師・外来がん治療専門薬剤師がある。
いずれも高度化するがん医療の進歩に伴い、薬剤師の専門性を活かしたより良質かつ安全な医療を提供するという社会的要請に応えるため、がん薬物療法等について高度な知識・技能と臨床経験を備える薬剤師を養成し、国民の医療・健康・福祉に貢献することを目的としている。その中で 2013 年に創設された外来がん治療認定薬剤師（Accredited Pharmacistof Ambulatory Cancer Chemotherapy; APACC）制度 1）
は、外来がん治療を安全に施行するための知識・技能を習得した薬剤師ならびに地域がん医療において、患者とその家族をトータルサポートできる薬剤師の養成を目的としている。外来がん治療認定薬剤師の認定を受けるには、表 1 の条件をすべて満たす

表1

必要がある。
この中で、事例審査は申請者が外来がん薬物療法とそれに関連する領域の知識および技能ならびにがん患者をサポートする能力が一定の水準を満たしているかを見極めるために実施される。よって、事例記載では評価者にそのことを適切に丁寧に伝えることが求められる。また、評価者は提出された事例について初見となることも意識しておくべきである。本稿では、APACC の事例を記載する上で留意すべき事項について私見も交えて述べたい。

1. 介入事例の選択
事例審査において評価者は申請者が APACC 認定に相応しいかを判断するため、事例を通じて適切な知識や臨床能力を有しているか見極めている。したがって、申請者は 10 事例を厳選してそのことを証明しなければならない。注意すべきは介入内容に偏りがないことである。例えば、半数が制吐療法に対する介入であるなどは避けるべきである。はじめに、事例の介入内容を書き出し、その内容に偏りがないことを確認するとよい。

外来がん治療認定薬剤師制度の認定資格

・日本国の薬剤師免許を有し、薬剤師として優れた人格と見識を備えていること。
・薬剤師としての実務の経験を 3 年以上有すること。
・JASPO の正会員であって、申請の時点で会費が未納でないこと。
・日本病院薬剤師会生涯研修履修認定薬剤師、薬剤師認定制度認証機構により認証された生涯研修認定制度による認定薬剤師、日本医療薬学会認定薬剤師、日本薬剤師会生涯学習支援システム「JPALS」クリニカルラダーレベル 5 のいずれかの認定を取得していること。
・JASPO が認定するがん領域の講習または研修を 60 単位以上履修していること。
・外来のがん患者のサポート事例を 10 例提出すること。
・JASPO が実施する外来がん治療認定薬剤師認定試験に合格すること。

福岡大学病院薬剤部
32

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

事例審査において確認したいことは、申請者の介入までに至る思考過程と介入の結果である。よって、一般的な服薬指導や情報提供のみの事例や臨床検査の追加依頼のみの事例、一般的な疑義照会の事
例、がん薬物療法とは関係ない介入事例などは不適切と判断される。

2. 事例に記載する上の注意点
APACC における事例記載内容を表 2 に示す。記載を始めるにあたって、「がん患者への薬学的介入
2）
実績の要約」様式 2 の書き方（記入例）や認定試験
3）に関する Q&A など認定団体の書類には必ず目を通しておく。他団体の認定制度でも同様であるが、薬剤名は基本的に一般名で書くことが望ましいとされている。しかし、一部一般名表記では長くなるもの（例：ティーエスワン ®、アブラキサン ®、ドキ
シル ®、ロンサーフ ® 等）は商品名での記載が認められている。レジメン名については、広く一般的に使用されている名称を用いる。抗がん薬の略語は使用可能と思われるが、ドセタキセルの DOC、DTX、
TXT やパクリタキセルの PAC、TXL、PTX、ドキソ
ルビシンの DOX、ADR など略語が複数存在し、統一されていないものは初出時に薬剤名を併記し、文章内で表記を統一することが望ましい。また、病期（以下、Stage）は病態を理解し、薬物療法の妥当性を判断するために把握しておくことが理想的であり、Stage のみでも構わないが TNM 分類も記載されているほうがよいと考えられる。
フォントの変更や枠の調整などの体裁を変更する行為は厳禁である。さらに、誤記や不適切な表現が散見されると、評価者の印象が悪くなる可能性があるため注意すべきである。

3. 薬学的介入内容の要約
薬学的介入内容の要約において適切な評価を得るためには、体裁が整っており、読みやすいことが重要である。読みやすい文章とは、一度読めばその表2

事例記載内容

①性別
②年齢
③がん種
④ Stage、TNM、転移巣等⑤治療内容（薬物療法、放射線療法、緩和医療）⑥介入回数（外来診療時、薬局内、居宅訪問、電話相談等）⑦薬物治療レジメン⑧薬学的介入内容の要約（360 文字以上 600 文字以内）

内容を理解でき、スラスラと読めて長さを感じないものである。そのためには、①患者背景、②問題
点、③介入内容、④結果について簡潔に明確に記載しなければならない。まず、患者背景には介入事例の病態に対する薬物治療が適正かつ安全に実施されているかの判断に必要な情報を記載する。次に、問題点、介入内容および結果は一連として記載する。
以下に、①〜④について注意すべき点を列挙する。
①患者背景・がんや合併症の診断名は正確に記載する。
・治療方針の判断に必要な情報（現病歴・現症・検査）は要点を押さえて記載する。
– 遺伝子変異の有無– 乳がんでの閉経の有無やホルモン受容体、
HER2 等の発現状況– FOLFIRINOX 療 法 ま た は FOLFOXIRI 療 法 における UGT1A1 遺伝子多型
・介入内容の妥当性を判断するために必要に応じて以下の情報を記載する。
– PS、身長、体重、バイタルサイン– 臨床検査値– 併存疾患や既往歴– 前治療における副作用の状況・標準的でない治療法が選択されている場合や理由なく減量または休薬期間が変更されている場
合はその根拠を記載した方がよい。
②問題点
・介入事例においてどのような問題点が、どの程度起こっているかを明確にする。
・問題点は Common Terminology Criteria for Adverse
Events（以下、CTCAE）による Grade 評価や数値化した指標を用いてその程度が伝わるように記載する。
・鎮痛薬に対する介入事例では NRS や VAS 等の数値情報を記載する。
・生じる問題点について、コース数を含めて発生時期を明確にすることが望ましい。
③介入内容
・介入の数ではなく、質が評価される。
・提案内容は具体性をもって記載する。ただ、薬剤名を記載するのではなく、用法・用量を含めて記載する。
・処方提案から意思決定のプロセスが明確であり、提案事項の根拠となる文献や資料等を簡潔に記載する。明確な根拠が提示できない場合、標準的でない治療への介入事例は避けることが望ましい。
・標準的ではない治療への介入を報告する場合、その実施について医師とディスカッションした内容や方針を決定づけた参考文献を提示する。
・参考文献を提示する場合は、エビデンスレベル
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.3133

に注意する。
・電話での副作用モニタリングを行った事例では、聴取した有害事象が中止基準や休薬基準に該当した場合は受診勧奨などの対応を行っていることが望ましい。
④結果
・介入事例がどのような変化（改善）をしたか、結果を記載する。
・問題点の提示内容と相関している必要があり、数値化した評価等で変化がみられるような表現方法が望ましい。
・提案が承諾されないまたは一部しか承諾されなかった場合はその旨を記載する。提案の諾否が評価されるのではなく、提案内容の質や妥当性が評価される。
・適切な提案であってもその後の経過が記載されていない事例では低い評価となるおそれがある。

4. 介入事例の再確認
事例記載が終わったら、必ず文章を推敲する。
まず、記載内容に一連の流れがあり、読みやすいかを確認する。繰り返しになるが、事例を通じて申請
者の知識および技能とがん患者をサポートする能力
が一定の水準を満たしていることを評価者に伝えなければならない。よって、それに足る文章である
か、情報の過不足がないかを吟味する。記載した事
例の患者背景、介入内容および結果の流れに矛盾はないかを確認する。その上で可能であればがん分野の認定薬剤師に、身近にいない場合には経験豊富な薬剤師に精読してもらうことをお薦めしたい。その後、アドバイスを参考に再度文章を推敲するとよい。

まとめ
薬学的介入実績の要約には、薬剤師としての薬学的介入とその成果（副作用管理、処方提案やチー
ム医療への関わりなど）を具体的（その患者に対し、

34

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.31

薬剤師が何を根拠として医師に提案・相談し、または患者に対して何をし、その結果どうなったか）か
つ簡潔にまとめて記載する必要がある。カルテや紹介状の写しのようなもの及び具体的に何をしたかわ
からない「医師に提案した」、「説明書などを用いて、レジメンや副作用について説明をした」といった内容だけでは不十分である。記載内容に明らかな間違いがあるもの（誤字・脱字・変換ミスを含む）、提案内容が間違っているもの、根拠のないものは事例とは認められない。
事例審査で認められるような薬学的介入は一朝
一夕で身につくものではなく、日頃から情報収集や自己研鑽に励み、知識を蓄え、準備しておくことが重要である。介入に繋がる問題を発見した際は速やかに患者情報を収集し、医師へ根拠に基づいた提案を行うことで、採択率の増加に繋がるものと思われる。
最後に、本稿が APACC を目指す薬剤師の一助になれば幸いに感じる。

利益相反
開示すべき利益相反はない。
引用文献
1) 外 来 が ん 治 療 認 定 薬 剤 師 制 度．https://jaspooncology.org/apacc/certiﬁcation/（アクセス：2023
年 4 月 1 日）
2) がん患者への薬学的介入実績の要約の書き方 _220610.pdf. https://jaspo-oncology.org/apacc/
apply-for-apacc/?action =common_download_
main&upload_id=63756377（アクセス：2023 年
4 月 1 日）3) 認 定 試 験 に 関 す る Q&A（2022 年・ 第 9 回 ）_220610.pdf. https://jaspo-oncology.org/apacc/
apply-for-apacc/?action =common_download_
main&upload_id=6377（アクセス：2023 年 4 月
1 日）

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会