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日呼吸誌●症6（4），2017

例

クリゾチニブ使用後アレクチニブに奏効せずセリチニブが奏効した
ALK 遺伝子陽性肺癌
渡辺和良ａ

早稲田優子ａ

高戸葉月ａ

松岡寛樹ａ

笠原寿郎ｂ

要旨：症例は 66 歳，男性．cT4N2M1a（悪性胸水），stage IV の肺腺癌と診断され，プラチナ併用化学療法を施行し一時改善したが，その後腫瘍は増大した．後日 EML4-ALK 融合遺伝子陽性が判明したため，クリゾチニブを開始した．腫瘍は縮小したが好中球減少，蜂窩織炎を認めたため，クリゾチニブを中止した．その後腫瘍が増大し，アレクチニブを開始したが著効せず，セリチニブに変更したところ，腫瘍は速やかに縮小し，奏効した．副作用はごく軽度で忍容性は良好であった．
キーワード：クリゾチニブ，アレクチニブ，セリチニブ，ALK 遺伝子転座陽性非小細胞肺癌
Crizotinib, Alectinib, Ceritinib, Positive for ALK rearrangement lung adenocarcinoma

緒ら腺癌（adenocarcinoma）が検出され，cT4N2M1a（悪言性胸水），stage IV の epidermal growth factor receptor

近年，分子標的薬が開発され，肺腺癌の治療成績は大（EGFR）遺伝子変異陰性肺腺癌と診断した．カルボプラきく向上した．我が国において現在，echinoderm micro-チン（carboplatin：CBDCA）＋パクリタキセル（pacli-tubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma ki-taxel：PTX）＋べバシズマブ（bevacizumab：BEV）にnase（EML4-ALK）融合遺伝子陽性肺腺癌に対しては，よるプラチナ併用化学療法を 6 コース施行後，BEV 単剤

クリゾチニブ（crizotinib），アレクチニブ（alectinib），による維持療法を施行した．癌胎児性抗原（carcinoem-セリチニブ（ceritinib）の 3 剤が使用可能である．今回，bryonic antigen：CEA）は 592.9 ng/ml から 200 ng/ml

我々はクリゾチニブ，アレクチニブで progressive dis-台と改善を認めたが，X−4 年 1 月に PD となった．初診

ease（PD）となった EML4-ALK 融合遺伝子陽性肺腺癌時の胸水 cell block で ALK 免疫染色陽性率 80〜90％，に対して，セリチニブが著効した 1 例を経験したので，ALK-FISH 陽性率 17％と EML4-ALK 融合遺伝子陽性が報告する．

判明したため，X−4 年 6 月にクリゾチニブを開始したと症ころ著明に縮小し PR と判断，CEA も 5 ng/ml と改善を例認めた．X−4 年 9 月よりリンパ浮腫（grade 2），X−2

患者：66 歳，男性．

年 6 月より好中球減少（grade 3）と蜂窩織炎を認めたた

主訴：セリチニブ導入目的．

め X−2 年 9 月にクリゾチニブ中止となった．その後，X既往歴：40 歳

高血圧，60 歳

2 型糖尿病．

−1 年 1 月に再燃した．X−1 年 3 月には CEA が 10.9 ng/

喫煙歴：35 本/日×40 年，60 歳から禁煙．

ml となり，アレクチニブを開始した．X−1 年 5 月の CEA

現病歴（図 1）
：X−6 年 12 月に労作時呼吸困難［Mod-は 3.5 ng/ml と一時改善を認めたが，その後は増悪傾向

iﬁed British Medical Research Council（mMRC）2］をとなり X−1 年 11 月に PD と判断された．本人の希望で自覚し，X−5 年 1 月に当院呼吸器内科を受診した．胸部

アレクチニブを継続していた．X 年 5 月の単純 CT で陰単純 CT にて，右上葉腫瘍と右胸水貯留を認め，胸水か影のさらなる増大，新病変の出現を認め（図 2A），X 年
6 月の CEA は 22.5 ng/ml と上昇していた．セリチニブ

連絡先：渡辺 和良〒920‑8610 石川県金沢市沖町ハ 15ａ

JCHO 金沢病院呼吸器内科ｂ

金沢大学附属病院呼吸器内科（E-mail: nrn40833@nifty.com）（Received 10 Feb 2017/Accepted 25 Apr 2017）

導入目的で入院となった．
入院時現症：身長 165.0 cm，体重 70.0 kg，体温 37.0℃，血圧 132/69 mmHg，脈拍 82 回/min・整，呼吸数 18 回/，min，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）96％（room air）
正常肺胞呼吸音，副雑音なし，その他の身体的異常所見は認めなかった．

セリチニブ投与が奏効した肺腺癌の 1 例

図1279

セリチニブ投与前までの臨床経過A.

B.

図 2 胸部単純 CT．（A）セリチニブ投与前．右肺尖〜上葉内側・胸壁に胸膜腫瘤認める．右肺葉間，右上葉 S3，右肺底部背側，横隔膜直上に小結節影認める（←）．（B）セリチニブ投与開始 3ヶ月後．すべての結節影で縮小，消失を認めた（←）．縮小率は−69％であった．

胸部 X 線写真：右上・中肺野に腫瘤陰影を認めた．

して肝酵素上昇（grade 1）と食欲不振（grade 1）をセ

臨床経過（図 3）：X 年 6 月 28 日セリチニブ 750 mg/リチニブ開始直後から認めた．食欲不振は増悪傾向を示日で開始した．X 年 8 月 23 日の胸部単純 CT ではすべてし，X 年 8 月には grade 3 まで増悪，さらに悪心（gradeの結節影が縮小または消失し（図 2B），X 年 10 月 13 日1），下痢（grade 1）も認めた．そこで X 年 8 月 23 日にの血液検査で CEA 1.9 ng/ml と改善を認めた．副作用とセリチニブを中断したところ食欲不振，悪心，下痢は改280

日呼吸誌

図36（4），2017

セリチニブ投与後の臨床経過善を認めたため，中断から 8 日後にセリチニブ 600 mg/剤として 3 剤目であった．加療開始から 5 年間経過して日で再開した．その後の副作用は肝酵素上昇（grade 1）いたが，縮小率−69％の PR と，既存の報告と遜色ないを認めるのみである．現在は partial response（PR）と結果となった．セリチニブの有害事象としては悪心（発判断し，継続加療中である．

現頻度 77.9％，発現時期中央値 4.0 日，持続期間中央値

考察84.0 日），嘔吐（発現頻度 58.6％，発現時期中央値 5.5 日，持続期間中央値 16.5 日），下痢（発現頻度 77.1％，発現本症例は，初診から 5 年間生存・加療している EML4-時期中央値 8.0 日，持続期間中央値 37.0 日），食欲不振

ALK 融合遺伝子陽性肺腺癌の 1 例である．現在，我が国（発現頻度 31.9％），肝酵素上昇（発現頻度 3.6％，発現時では ALK 阻害剤としてクリゾチニブ，アレクチニブ，セ期中央値 28.0 日，持続期間中央値 48.0 日）などがある．

リチニブが使用可能である．クリゾチニブは最初に承認

本症例ではセレチニブ開始直後から肝酵素上昇（gradeされた ALK 阻害剤で，アレクチニブはクリゾチニブよ1），食欲不振（grade 1）を認め，セレチニブ開始からりも無増悪生存期間や有害事象のデータが良好で，クリ2ヶ月後には食欲不振は grade 3 と増悪し，悪心（grade

ゾチニブに耐性を持つ中枢神経病変に対しての有効性も1），下痢（grade 1）も認めるようになった．セリチニブ

報告されている ．我が国では，セリチニブはクリゾチを減量したところ X 年 10 月来院時では自覚症状は認めニブによる既治療患者に対して適応とされている．セリず，肝酵素上昇（grade 1）のみとなった．

1）
2）

チニブの効果を検証した文献では，クリゾチニブによるALK 阻害剤の耐性獲得の機序として，① ALK 領域の既治療患者に対する奏効率は 39〜56％，無増悪生存期間

変異，② ALK 遺伝子の増幅，③ EGFR シグナル伝達回の中央値は 5.7〜6.9ヶ月で，中枢神経病変に対しての効路の活性化，④ heat shock protein 90（Hsp90）経路の．また，ALK 阻害剤による先行治療活性化，⑤ phosphoinositide-3 kinase/protein kinase-B/がない ALK 陽性非小細胞癌に対してアレクチニブとセmammalian target of rapamycin（P13K/AKT/mTOR）

リチニブはクリゾチニブと比べて有意に無増悪生存期間経路の活性化，⑥ v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma（KRAS）を延ばし，有害事象が少ないことが報告されているが，の変異，⑦不十分な血液脳関門通過性に関連する薬物動アレクチニブとセリチニブの比較試験は施行されていな

態学的な耐性が考えられている8）〜14）．クリゾチニブの耐．ALK 阻害剤使用後の長期生存例に関しては，クリ性機序は報告が複数されているが，アレクチニブ，セリゾチニブとアレクチニブの 2 剤を使用した際の無増悪生

チニブの耐性機序に関しては十分なデータがないのが現存期間の中央値が 35.2ヶ月，5 年生存率が 77.8％という状である．ALK 阻害剤使用後の ALK 領域二次変異の割報告がある ．本症例において，セリチニブは ALK 阻害合はクリゾチニブが 20％に対して，アレクチニブが 53％，果も認められた

い3）
〜6）

2）
3）

7）

セリチニブ投与が奏効した肺腺癌の 1 例

281

セリチニブが 54％と高い数値を示している15）．アレクチïve adult patients（pts）with ALK-rearranged

ニブの耐性を獲得する ALK 領域二次変異として I1171T，（ALK＋）non-small cell lung cancer（NSCLC）. J

V1180L，G1202R が報告されており，特に G1202R の変異が多い．I1171T と V1180L にはセリチニブが奏効する9）．一方，G1202R はセリチニブが有効ではないが，ロルラチニブ（lorlatinib）が期待できる16）．さらに，mesenchymal-epithelial transition（MET）遺伝子増幅もアレクチニブの耐性獲得の一因として考えられている．ク
リゾチニブによる先行治療がない患者にアレクチニブを使用し，MET 遺伝子増幅による耐性を獲得した場合はクリゾチニブが奏効する可能性があることが報告されている8）．本症例ではアレクチニブで PD となっており，耐Clin Oncol 2015; 33（Suppl）: abstr 8060.
6）Nokihara H, et al. Alectinib（ALC）versus crizotinib（CRZ）in ALK-inhibitor naive ALK-positive
non-small cell lung cancer（ALK＋ NSCLC）: Primary results from the J-ALEX study. J Clin Oncol
2016; 34（Suppl）: abstr 9008.
7）Asao T, et al. Sequential Use of Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors in Japanese Patients With
ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: A
Retrospective Analysis. Clin Lung Cancer 2016; 18:e251‑8性が生じたと判断した．セリチニブが奏効していること8）Isozaki H, et al. Mechanisms of Acquired Resis-から，I1171T もしくは V1180L の ALK 領域二次変異がtance to ALK Inhibitors and the Rationale for誘導された可能性がある．耐性遺伝子の検索，再生検に関しては同意が得られず，未実施となったが，今後 ALK阻害薬の選択をする際に，腫瘍細胞を用いた遺伝子解析の臨床応用が期待される．
謝辞：本論文の要旨は第 78 回日本呼吸器学会北陸地方会（2016 年 11 月，福井）において発表した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

Treating ALK-positive Lung Cancer. Cancers（Basel）2015; 7: 763‑83.
9）Sasaki T, et al. A novel ALK secondary mutationand EGFR signaling cause resistance to ALK kinase inhibitors. Cancer Res 2011; 71: 6051‑60.
10）Doebele RC, et al. Mechanisms of resistance tocrizotinib in patients with ALK gene rearranged
non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2012; 18:1472‑82.
11）Costa DB, et al. Acquired resistance to the ALK in-

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日呼吸誌

6（4），2017

Abstract

A case of positive for ALK rearrangement lung adenocarcinoma recurred duringadministration of alectinib, improving after switching to ceritinib
Kazuyoshi Watanabe a, Yuko Waseda a, Hazuki Takato a, Hiroki Matsuoka a and Kazuo Kasahara ba

Department of Respiratory Medicine, Japan Community Health Care Organization Kanazawa Hospitalb
Department of Respiratory Medicine, Kanazawa University Hospital

A 61-year-old man was diagnosed positive for anaplastic lymphoma kinase（ALK）rearrangement lung cancer（cT4N2M1a Stage IV）and given platinum combination chemotherapy. Improvement was noted, but tumors
subsequently increased. Crizotinib was started, and primary tumors of the lung were reduced, but neutropenia
was gradually appeared and worsened. Crizotinib was stopped. The tumors increased, and alectinib was started,but it was ineffective. Alectinib was changed to ceritinib, and a chest CT examination showed remarkable improvement. This case suggests that ceritinib is effective in some patients with ALK-positive adenocarcinoma
previously treated with alectinib.