生命を計算して理解する◆特集＊招待論文◆

生命を計算して理解する

Computational Solutions for Complexity of Life
内藤 泰宏

慶應義塾大学環境情報学部准教授

Yasuhiro Naito
Associate Professor, Faculty of Environment and Information Studies, Keio University

現代の生命科学は生命を分子機械と捉え、そのリバースエンジニアリングよって生命現象の動作原理の解明に取り組んでいる。本稿ではまず、生命科学者が生命を分子機械と捉えるに至った過程を辿る。その上で、一斉大量測定や１分子レベルの顕微鏡観察といった測定技術の革新を経て、コンピュータ上で生命情報を計算することによって、生命についていかなる理解がもたらされつつあるかを検討する。

Biologists have been investigating general design and operating principles by reverse engineering
the molecular machinery of biological systems. Here I illustrate how biologists have been convinced
to consider life as molecular machinery first. Then, I discuss what kind of insights about the natureof life can be provided by computation on vast amounts of biological data, produced by innovativetechnologies such as high-throughput measurements and single-molecule microscopy.
Keywords: バイオインフォマティクス、オミクス科学、１分子計測、細胞シミュレーション

自然科学による解明は、対象の計測からはじまる

は、ある観察・測定を繰り返し実施した際に、一定

自然科学の何よりの特徴は、自然を観察・測定し、を指す。客観的な観察・測定の結果に再現性が伴うの誤差の範囲内で同じ結果を得ることができること得られた知見から自然の本性を理解しようとする点とき、自然科学はそれを事実と判定する。

にある。自然科学では、対象を測り、定式化し、検したがって、自然科学によって自然の本性をどこ証する。測ることのできない対象を、自然科学の枠まで明らかにできるかは、測定装置によって何をど組みに取り込むことはできない。対象の観察・測定

こまで測れるかに大きく依存している。自然科学のには客観性と再現性が求められる。ここでの客観性

黎明期には、レンズの精度向上によって、はるか彼とは、観察・測定の結果を他者と共有可能であるこ方の天体や、マイクロメートルサイズの微生物を拡とを指すといって概ね差し支えない。客観性を確保

大して観察することが可能となり、それぞれの対象するために、測定は、測定者の五感の介在を排除しに関する理解が一新した。その後現在にいたるまで、た装置を用いておこなわれる場合が多い。再現性とヒトの五感だけでは経験しえない物体や現象を検出

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コンピュータシステムの新潮流

する技術が次々と開発され、人類の経験世界を押し生命現象の素過程が非常に小さいスケールで起拡げている。

こっていることに加え、生物が「生きている」といまた、自然科学がもたらした知識を、人々の暮らう事実そのものも、生命の解明を阻む大きな障壁としに還元する際にもさまざまな技術が介在していなってきた。「生きている」とは、変化しつづけてる。私たちの身のまわりの物品をひとつずつ手にいるということである。どんな生物であれ、生まれ取ったとき、その多くには、なにがしかの自然科学てから死ぬまで、たゆみなく変化しつづける。そしの成果が応用されている。同時にその多くでは、用て、変化する対象の計測は、静止した対象の計測にいられている自然科学の知見は露わにはなっておら比べ、格段に難しい。

ず、技術やデザインによって隠蔽されている。自然

たとえば、動物の体内で心臓がポンプの役目を果

科学と技術の相互依存は時とともに深まり、融合したし血液が全身を循環することは、今日では中学生て判別が難しくなりつつある。

が学ぶ知識である。この血液循環の“仮説”が初め

一方、自然科学の一部の領域は、現在の技術ではて提案されたのはようやく 17 世紀を迎えてからで観測困難な自然の本性に挑戦しようとしている。たある。解剖の記録は紀元前 3000 年より古いものもとえば、ひも理論など最先端の理論物理学では、観あるので、人類が身体の内部構造の観察を始めてか測によってその正しさを厳密に検証できる見込みのら、心臓をポンプとして血液が循環しているというない領域で、数学的な合理性を頼りにした検討・議

基本的な事実に気づくまで、４千年以上を要したこ論が繰り広げられている。

とになる。動きを止めた死体をいくら丹念に解剖し検証困難であることが予めわかっている領域に踏ても、すでに停止して“そこにはない”血液循環にみ込むことは、自然科学からの逸脱を意味するのだ

気づくのは困難だったのである。

ろうか？この問いにはさまざまな回答が投じられて今日最先端の生命科学を以てしても「生きている」

いる。自然科学は目的ではなく手段である。どういっとは何かは解明し尽くされてはおらず、その科学的た目的のために自然科学を用いるのかによって、回定義も確立していない。

答は異なるだろう。

遺伝と進化の理論が、生命科学の近代化を先導した

生命の２つの特性が、生命科学の進 展を阻んできた

生命科学の近代化に中心的な役割を果たした指導

自然科学の中にあって生命科学はとりわけ幼い領原理は、遺伝と進化である。これらは、それぞれメ域である。なぜか。生命現象は古代より人類の関心

ンデルとダーウィンによって 19 世紀中葉に相次いを集めてきた対象のひとつであり、神話、宗教、哲で最初のアイディアが提案された“若い”概念であ学といった知識体系の中で、生命とは何かの説明がる。それ以前の生命科学は、博物学的な生物学や実試みられてきた。それにも関わらず、生命科学の進践的な医学として存在し、発展してきた。遺伝と進展が物理学をはじめとする他領域の後塵を拝してい化という概念が与えられたことによってはじめて、る最大の理由は、計測の難しさだろう。

地球上のすべての生物は共通の祖先を持つ一つの現在、生命現象の本質をなす素過程は、ナノメー「系統」であり、あらゆる生命に共通する基本的なトルスケールの分子間相互作用であると考えられてメカニズムが存在するという、統合的理解がもたらいる。これらの分子を個々に同定し、その性質を調される可能性が示されたのである。

べるための技術が調うのは 20 世紀以降のことであプランクが量子のアイディアを発表し、当時すでる。古典物理学が成熟期を迎えた 19 世紀、生物学領に完成の域に達しつつあると考えられていた物理学

域では、生命には非生命にはない特別な力が宿っての知識体系がまるごと“古典”へと追いやられる革いると考える生気説が優勢だったのである。

命が始まった 1900 年、生命科学の領域では、35 年

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間忘れ去られていたメンデルの遺伝に関する理論がしている。タンパク質はそれぞれに固有の機能を持ようやく再発見された。

ち、それらが触媒する化学反応の多くは、タンパク

メンデルは有名なエンドウの交配実験の結果から質の存在抜きに自然界で進行することはない。古来

数理法則を導出した。メンデルが示したのは、生物

より、生物には非生物には見られない“何か”が宿っ個体はその機能を裏打ちする設計情報を体内に持っていると考えられてきたが、その“何か”は神秘的ており、その情報が世代間を離散的に伝達していく、な属性ではなく、タンパク質をはじめとする生命分というモデルである。子が親に似る遺伝現象は古く子に由来していたのである。

から世界中で知られていたが、情報伝達の様式と、DNA の二重らせん構造の発見とセントラルドグ

情報から機能が発現する機構について、実験結果にマの確立によって、生命科学者たちは、DNA を調基づいて明確な数理モデルが提案されたのはこれがべれば、細胞の中に存在する生命分子を書き下すこ最初だった。

とができ、個々の分子の機能を調べ尽くすことで細ただし、当時の技術的限界にも阻まれ、メンデル

胞ひいては生物個体全体を理解できるという期待をの唱えた遺伝情報は理論上の存在に止まり、それが抱き、分子生物学と呼ばれることになる新領域を切生物個体のどこに、どんな物質として存在しているり拓いた。DNA 構造の発見から間もなくして DNA

かはまったく解らなかった。そもそも 1900 年当時

配列決定技術が開発され、タンパク質のアミノ酸配は、物理学者でさえその大部分が、物質の構成要素

列決定技術の開発がこれにつづいた。また、生物のとしての原子の存在を信じていなかった。

DNA 配列を改変する遺伝子工学技術も飛躍的に進その後「遺伝子」と名付けられたその遺伝情報の歩した。

実体が、二重らせん構造を持つデオキシリボ核酸

これらの技術を用いることで、細胞が自身の遺伝（DNA）であることが突きとめられるまでに、さら情報を複製し次世代に伝えるメカニズムが明らかにに 50 年余を要した。DNA の塩基配列（文字列）となり、また、免疫や発癌といった複雑な生命現象のしてコード（暗号化）されている遺伝情報を解読す

しくみが解明された。分子生物学は一気に生命科学る技術が確立したのは 1970 年代で、まとまった遺を牽引する立場に躍りでた。

伝情報が初めて解読されてから（注１）、まだ 40 年す現代の生命科学は何を解明しているのか

ら経過していない。

現代の分子生命科学は何をどのように解明してい分子生命科学のセントラルドグマ

るのだろうか。それは、現代社会が生命科学に求め遺伝情報が DNA にコードされていることが発見るものと密接に関係している。生命科学に限らず、されると、科学者の関心は情報が機能として実体化

現代の自然科学は、公共の財源によって支えられてする過程の解明へと向けられた。ワトソン、クリッ

おり、その成果を出資者である社会に還元すること

クらによる DNA の二重らせん構造の発見（1953

が強く求められている。

年）からわずか５年後、クリックが、DNA にコー

生物は、太陽光から光合成を行うなどして、非生ドされた情報は、まず RNA に写しとられ、つづい物を糧に活動のためのエネルギーを産みだせる独立て RNA の配列情報に基づいて機能分子であるタン

栄養生物と、他の生物（あるいはその派生物）を摂パク質が合成されるというシナリオを提案し、自ら取しなければ生きられない従属栄養生物に二分されセントラルドグマ（central dogma、中心教義）とる。ヒトは従属栄養生物であり、他の生物を摂取し

（注２）

名付けた

。これまでにいくつかの例外事象が見なければ生きていけない。つまり、われわれ人類もつかっているが、現在に至るまで、このアイディア

その食糧も、ことごとく生命科学の対象であり、事は分子生命科学の中心教義として君臨している。

実、古来より医学・農学によって探究され、得られ遺伝子の大部分はタンパク質の設計情報をコードた知識は体系化され実践に役立てられてきた。それ

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らは今も生命科学と社会の重要な実学上の接点と列を同定する技術を開発すれば、あらゆる生物種になっている。これに加え、近年は土中の微生物によっ適用することができる。超多様な機能を持つ生物を、て完全に分解される生分解性プラスチックなど、生分子レベルで単純な要素の集まりとして捉えられ

命科学の工業への応用も進展している。

る。こうした発想に基づき、20 世紀後半の分子生命生命科学にとって、社会実践に資する知見とは何

科学は飛躍的に進歩した。1990 年代には、DNA 配か。分子生物学によって、生命は分子を部品とする列解読技術の進歩と、国際協力による研究資源の集複雑な機械であるとする「分子機械論」が広く浸透

中的投下によって、ある生物種のまるごとの遺伝情し、現在に至っている。分子機械論に基づく研究

報（ゲノム）の全解読が実現し、2000 年にはヒトゲ

は、一言でいえば生命システムのリバースエンジニ

ノムの解読がほぼ完了しその概要が発表された。

アリングである。現代の生命科学は、莫大な数の研

従来の生命科学の研究スタイルは、科学者が着想究者を擁する巨大科学であり、多様な手法を用いてした作業仮説を実験・観察によって検証する仮説検

多彩な対象に対する研究が展開されているが、その証型を主流としていた。ゲノム解析技術の進歩とそ大部分は「生命システムを構成している分子は何か」

こから生まれた成果は、まず測定できるものをすべ「ある生命分子と相互作用する生命分子は何か」「あて測ってデータ化し、それを足がかりに有益な知見

る生命分子あるいは複数の生命分子からなるネットを発見しようとする新しい研究スタイルをも生みだ

ワークはどのように状態遷移していくか」
「分子ネッ

した。

トワークの相互作用の総和は、より巨視的な階層で1970 年 代 の DNA 配 列 解 読（ シ ー ケ ン シ ン グ ）どのような現象に帰結しているのか」といった生命技術の黎明期にはすでに情報科学技術が利用されシステムのリバースエンジニアリングの観点に立っていたが、爆発的に蓄積された生命情報が、科学ている。

者がヒューリスティックに知識発見できる容量を分子生物学の黎明期には、未知の生命分子を探し超えると、情報解析技術の全面的な活用が研究遂

だし、生命システムの部品リストを完成することに行に不可欠となった。生命科学を補佐する情報科

研究の重点が置かれていた。近年は、リスト上の分学はバイオインフォマティクス（生命情報科学、子の相互作用ネットワークやダイナミクスの研究のbioinformatics）として存在感を増し、独立した学

重要性が認識され「生命システムの動作原理」とい

問領域として整備が進んだ。

う表現が頻繁に用いられている。分子機械論的アプ

今世紀に入り、ナノテクノロジーの導入などにローチにより、生命システムを構成する“回路図”が、よって DNA 配列解読の原理そのものが刷新される

部分的ながら大量に明らかになり、その一部を制御とともに、検出器の小型化やイメージングの活用にすることも可能になった。分子標的薬などの新世代より、超並列の同時大量高速測定が実現した。「次の薬剤、害虫に強い遺伝子組換え農作物などは、生世代シーケンシング」と呼ばれるそれらの技術は、命のリバースエンジニアリングの典型的な成果とい現在もさらなる革新を競っている [4]。最近の 20 年える。

間で、DNA シーケンシングのコストは１万分の１以下に低下し、人類が解読した DNA 配列の総量は生命情報解読の加速が、バイオインフォ
マティクスの確立を促した

千倍以上に増加している。

遺伝情報はすべて DNA の二重らせん構造にコー

オミクス科学がもたらすデータとその解析ドされている。遺伝情報の一次産物の大部分はタン

ゲノム（genome）とは、ある生物の持つすべて

パク質であり、DNA の配列情報を遺伝コードと呼の遺伝情報のセットを指し、遺伝子（gene）に、ばれる暗号解読表に従って変換したアミノ酸配列を総体を表す接尾語 -ome を合わせた造語である。そ持つ。DNA の塩基配列やタンパク質のアミノ酸配してゲノムを対象とする科学をゲノム科学（あるい52

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はゲノミクス、genomics）と呼ぶ。ゲノム科学のの解析を連結したパイプラインを構成する必要があ

成功に導かれ、細胞内のその他の生命分子に注目る。これらの工程をスムースに進めるための統合的し、対象と定めた分子種を網羅的かつ高速に測定すなソフトウェアプラットフォームの開発も複数の研る技術が数多く開発された。こうした一斉・大量・

究プロジェクトによって進められている。

高速・網羅的な測定は、ハイスループット（high-

解析手法の試行錯誤も目まぐるしく、新旧さまざ

throughput）計測と呼ばれている。

まなデータマイニング手法、ネットワーク解析手法

ゲノムに倣い、細胞内のタンパク質（protein）など、ありとあらゆる大規模データ解析技術の適用の 総 体 を 指 す プ ロ テ オ ー ム（proteome）、 代 謝が試みられている。複雑に相互作用する遺伝子ネッ

物 質（metabolite） の 総 体 を 指 す メ タ ボ ロ ー ム

トワークの構造を明らかにするために、マルコフ（metabolome）、遺伝子発現に際して DNA から写し

ネットワークやベイジアンネットワークといった確とられた RNA の総体を指すトランスクリプトーム

率分布のグラフィカルモデルが用いられ、部位・条（transcriptome）など、さまざまな“オーム”が提件・時間毎の遺伝子発現データセットから条件特異

唱され、そのそれぞれに対してハイスループット計

的に発現している要素群を抽出するために、線形混測技術が開発され、プロテオミクス、メタボロミク

合モデル、行列因子分解といったディジタル信号処

ス、トランスクリプトミクスといった新しい研究領

理技術が利用されるなどしている。圧縮センシング

域が生まれた。それらは総じてオミクス科学と呼ばのように比較的新しい技術の応用例もある。生命情れている。

報特有の構造に特化した新たな解析アルゴリズムもオミクス科学では、最先端の物理化学計測技術を毎年多数考案されている。

基盤に、大量の生命情報が取得・蓄積されている。
DNA の核酸塩基配列やタンパク質のアミノ酸配列

相関関係による理解と因果関係による理解のような定性情報（文字列情報）に加えて、どういっ

ゲノム科学をはじめとするオミクス科学が生命科た分子が、どういった組織・細胞に、どの程度存在

学の本流に加わったことにより、生命科学による対しているかという定量情報も大量にもたらされるよ

象の理解の形式も変貌しつつある。理解の形式にうになった。

は、相関関係による理解と因果関係による理解があ

バイオインフォマティクスは、こうした生命情報る。たとえば、キイロショウジョウバエの眼は正常の量的爆発と多様化に、データの管理・解析手法のでは赤いが、稀に白眼になる変異が見られる。遺伝

提供、アクセシビリティ向上などの諸側面で応えて学研究によって、ある遺伝子に変異が起こると、白

いる

[1]

。生命情報に関するデータベースは、Nucleic

眼変異が表れることが突きとめられ、この遺伝子はAcids Research 誌 が 運 営 す る Molecular Biology

white と名づけられた。これは相関関係による理解

Database に収録されているものだけでも 2012 年中である。white 遺伝子がコードするタンパク質を解に 1500 を超えた。これらが提供するデータの形式

析すると、赤色色素を眼の細胞に輸送する機能に関は統一されておらず、複数のデータソースを用いてわっていることがわかった。変異によって white 遺横断的な解析を行うのは必ずしも容易ではない。こ伝子の機能が損なわれると、色素が眼に運ばれなくうした現状を改めるべく、複数の国際プロジェクトなり、白眼となるのである。ここまで解明されると、が、オミクスデータの標準化、収集、保存、統合的white 遺伝子の変異（遺伝子型の変化）が白眼とい提供に取り組んでいる。

う表現型の変化に帰結する過程が因果関係によってデータへのアクセスと同様に、解析手法へのアク理解できたといえる。そこには、white 遺伝子の変セスも難度を増している。大規模かつ複雑なデー

異がタンパク質の構造にどういった変化をもたらタセットを解析するには、適切なアルゴリズムを選し、どういったメカニズムで色素を輸送する能力が択し、必要なソフトウェアを導入し、その上で複数損なわれているのか、という新たな因果関係の問い

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コンピュータシステムの新潮流が生じているが、因果関係による説明がまったくな

ナノメートルスケールの物質の構造を観察すること

い状況は脱したといえる。生命科学による生命現象を可能にし、ウイルスの存在の確認などに大きく貢の理解は、遺伝学などがもたらす相関関係による理献した。しかし、高分解能の電子顕微鏡観察のため解が先行し、タンパク質などの生命分子の機能を丹には試料を高真空条件に置く必要があり、生物を生念に同定する生化学などによって、因果関係によるきたまま観察するのは困難である（注３）。光学顕微鏡

理解が付加されていくという流れで進んできた。

を使えば対象を生きたまま観察できるが、その分解

ゲノム科学を嚆矢とするオミクス科学の台頭と、能は可視光線の波長である数百ナノメートル程度にバイオインフォマティクスによる知識の抽出は、ことどまる。細胞内分子としては巨大なタンパク質でうした理解の形式をも変えつつある。オミクスデー

すらその大きさは数ナノメートル程度であり、光学タに限らず、ビッグデータの解析によってもたらさ顕微鏡で直接観察することはできない。

れる知識は、その大部分が統計的な相関関係である。

1980 年代、この困難を克服し間接的にではある

したがって、オミクス科学がもたらす理解のほとんが光学顕微鏡で１分子のタンパク質の振る舞いを観どは相関関係によるものである。それを足がかりに察できる走査型近接場光顕微鏡が開発された。試料

因果関係の理解へと進もうとした途端、ハイスルー

表面のごく狭い領域に発生させた近接場光によっ

プット計測の適用が困難な、対象ごとに特化した解て、予めタンパク質に付加した蛍光色素を励起し、析が要求される。因果関係の発見も加速しているが、生じた蛍光を観察することで１分子のタンパク質の急激に膨張する相関関係の知見の蓄積には到底追い位置を同定する技術である。

つかない状況である。

ほぼ同時期に、蛍光タンパク質の遺伝子が発見・また、生命現象の理解を実学に応用し、社会還元

解析され、遺伝子組換え技術を用いてタンパク質そするという視点に立てば、相関関係の抽出で充分でのものが蛍光を発するような改変を遺伝子レベルである場合も多い。社会還元の効率を優先するなら、加えられるようになり、細胞や組織を生かしたまま

個別事象の因果関係の解明に注力するよりも、新た１分子レベルで観察できる可能性を拓いた。

な相関関係を広範に抽出する方がより確実に、高い

1990 年 代 後 半 に は、 蛍 光 共 鳴 エ ネ ル ギ ー 移 動

生産性を期待できるのかもしれない。

（Förster resonance energy transfer, FRET） を 利 用
した分子間相互作用の可視化技術が開発された。

もうひとつの測定の革命：１分子計測

FRET は、ごく近傍に存在する２つの色素分子間で、生命を理解する上での大きな障壁が（１）非常に励起エネルギーが直接移動する現象である。２種類

小さい要素の集合であること、（２）生きている＝のタンパク質に異なる蛍光タンパク質を組み込み、動いていることであるのはすでに述べた。オミクス

FRET を観察することで、両者がごく近傍に接近す

科学は、測定技術ごとに対象を限定して精度を高めるような相互作用が起こっているかを間接的に検出ることで（１）に、瞬間冷却や薬剤の添加によってすることができる。生きた細胞内での FRET を顕測定対象を“凍結”することによって（２）に対応

微鏡下でリアルタイムに観察する技術も開発され、している。これらの障壁に別のアプローチで挑戦す

1 分子レベルの分子間相互作用あるいは分子内相互る新しい測定技術がある。ひとつひとつの生命分子作用のライブイメージング技術が複数派生した [5]。

の振る舞いを顕微鏡下で追跡しようとする「１分子ゲノム科学の最新技術である次世代シーケンシング

計測」である。

も、ライブイメージングで DNA の分解・合成を１

顕微鏡は、17 世紀中葉にフックがコルクを観察

分子計測する技術を利用している。

し、その構造が小部屋（cell ＝細胞）に分画されて１分子計測技術を用いた測定では（１）非常に小いることを発見して以来、生命科学研究に不可欠のさい要素そのものを（２）生命活動を維持したまま観察装置である。20 世紀に登場した電子顕微鏡は、非破壊的に測定する技術を開発することで上述の障54

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壁を乗り越えようとしているといえる。

しない。それらが RNA に転写されるかどうかは、
確率的なゆらぎの影響を受け、同じ環境下にある細細胞は狭く、分子の数は少ない

胞集団内でも、細胞ごとに大きくばらついているこ

１分子計測によって、細胞内の分子を概算によっとが、測定技術の進歩にも助けられ実際に確認されたのである [2]。

てではなくひとつずつ数えることができるようになった。これに関連して“分子の数”に着目するここうした確率的なゆらぎは、細胞の容積が小さいとで拓かれた視点がある。タンパク質をはじめとことに由来しており、生命が進化してきた 30 億年する生命分子の化学的性質を詳細に解明する生化

以上の間つねに存在してきたと考えられる。した学は、20 世紀初頭より膨大な知見を蓄積してきた。

がって、あらゆる細胞システムは、確率的なゆらぎ

その手法は、充分量の試料を精製あるいは合成し、の存在下で、その生命活動を安定に維持できるよう試験管内で化学的性質を解析するものだった。

に進化してきたであろうと結論づけられる。

試験管は細胞よりはるかに広大な空間である。微の１リットル）スケールであるのに対し、一般的

モ デ ル 化 に よ る 理 解： 生 命 現 象 の コ ン
ピュータシミュレーション

な試験管は ml（ミリリットル、千分の１リットル）

人間が対象を理解する際、必ず何らかのモデル化

スケールなので、実に１兆倍の差がある。試験管内を行う。「理解する＝わかる」とは何かを定義する

で生命分子の反応を観察する際には、分子が充分大のは非常に難しいが、そこには、人間の知的能力（演量に存在するため、個々の分子の軌跡を考慮する必算能力）で把握可能な形式に対象を整理しなおす工

要はなく、分子間相互作用の平均像を測定すれば充程が必ず含まれる。モデル化とは、対象に恣意的な分である。一方、1 fl という超狭小な容積しか持た

抽象・捨象を施し、自らの能力で取り扱い可能な形ない微生物では、状況が一変する。容積 1 fl の微生式に再構成する行為といえる。数理モデルは、対象

物細胞内の酸性度が pH 7（中性）のとき、細胞内を数学のことばで表現したモデルである。

生物１個体の容積が fl（フェムトリットル、千兆分に存在する水素イオンの数はたった 60 個しかなく、生命科学と数理モデルの関わりは古く、メンデ“充分に大量”にはほど遠い状態にある。

ルの遺伝理論もその一例である。20 世紀に入ると、１細胞内で発現するタンパク質分子の数は、１遺タンパク質の機能を定量する酵素学が発展し、個々

伝子あたり数個〜数千個程度である。遺伝子をコーの研究成果はタンパク質の触媒機能を再現する微分

ドする DNA は、無性生殖する微生物の細胞には１

方程式に集約された。第二次世界大戦後、プログラ

組程度、ヒトのように有性生殖する生物の細胞にはム可能なコンピュータの市販がはじまり、価格が急２組程度しかない。細胞は、少数の分子が超狭小な速に低下してくると、個々のタンパク質の機能を記空間に詰め込まれ、ひしめきあって相互作用する、

述した酵素反応速度論モデルを連成した代謝反応

試験管内とはまったく異なる空間なのである。試験ネットワークモデルが構築され、そのコンピュータ

管内と細胞内の環境の違いについては古くから認識

シミュレーションが試みられた。このころの数理モ

されてはいたが、環境の差によって生じる影響を測

デルのほとんどは、試験管スケールの測定結果に基定する手段がなかったこともあり、長らくほとんどづく微分方程式で記述されており、数理モデルに確手つかずのまま棚上げにされてきた。

率的なゆらぎは含まれていなかった。こうした研究

2002 年、２つのグループがほぼ同時に、遺伝子は 1960 年代終盤までに一定の成果を生んだが、シ発現制御が、大容量の試験管内で測定されるようなミュレーションによって新規に得られた知見は乏

再現性の高い決定論的事象ではなく、大きなゆらぎ

しく、また、個々の酵素反応については再現性のを伴う確率事象であることを明らかにした。それぞ高い数理モデルであっても、それらを連成したモれの遺伝子は、１細胞あたり１〜数コピーしか存在

デルが必ずしも反応ネットワーク全体の挙動を正KEIO SFC JOURNAL Vol.13 No.2 2013

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コンピュータシステムの新潮流

確に再現できないといった事例も多く、1980 年ごても、銀河の衝突や半導体設計程度にまで単純化す

ろまでには大規模な細胞シミュレーション研究はることは到底できない。よりミクロな階層に移行し下火になった。

て原子レベルにモデル化の粒度を設定すれば、要その間もその後もムーアの法則に則って、コン素の多様性は縮減でき、タンパク質であればおよ

ピュータはより速く、より安価になっていった。そそ 20 種類のアミノ酸の鎖として表現できるようにして 1990 年代後半、ゲノム科学の台頭がはじまるなる。ただし、アミノ酸そのものは生命分子としてと、要素還元によって素過程を丹念に解析するだけのまとまった機能情報をほとんど持たず、アミノ酸

でなく、蓄積した知見を統合し、素過程の集合とし配列からタンパク質の機能を高精度に予測できるアて機能する細胞内の分子間相互作用ネットワーク全

ルゴリズムは未確立である。タンパク質の機能は、体を把握したいという気運が高まった。生命科学の数百から数千のアミノ酸から成る鎖状分子が、立体知識の統合と、生命現象の大局的俯瞰のための手段的に折りたたまれた構造によって決まる。現時点でのひとつとして、再び数理モデル化とコンピュータ

は、最先端の分子動力学と、世界最速のスーパーコ

シミュレーションが日の目を見ることになった。

ンピュータを投入しても、たかだか数個のタンパク質が相互作用する様子をリアルタイムに計算するこ細胞シミュレーションの現在とすら不可能である。また、実験によってタンパク

今日、コンピュータシミュレーションは、安価に質の立体構造を決めるには高度な技術とコストが必

高速な計算が可能となったことにも助けられ、自然

要で、オミクス科学のように大量かつ高速に立体構

科学はもちろん、航空機の設計や、映像作品などの造を同定できる状況にもない。

エンターテインメントまで、ありとあらゆる分野で単位要素の機能が多様であるため、それらの相互活用されている。

作用は組み合わせの爆発によってさらに多様にな

その中で、分子レベルの細胞シミュレーションは、り、それぞれの相互作用の結果を推定するのも至極

シミュレーション科学にとって最も困難な対象のひ困難である。多様な単位要素が、さらに多様な相互とつである。生命システムが持つ際だった特徴とし作用をし、それら膨大な素過程が、細胞という狭小て、構成要素と要素間相互作用の甚だしい多様性がな空間で同時並行に進行していることが、細胞シスある。コンピュータシミュレーションが対象としてテムを精密かつ効率的にシミュレートする上での障いる巨大システムには、細胞以外にも、銀河の衝突壁となっている。

や大規模集積回路の設計、原子レベルで表現した分

このように、細胞内の生命分子ネットワークの動子の挙動（分子動力学）などがある。銀河に含まれ態は、シミュレーション科学にとって非常に困難なる恒星の数や、集積回路に含まれるトランジスタ素

対象だが、この複雑な対象を人間が理解するにあ子の数、分子を構成する原子の数は、細胞に含まれたって採りうる最良の手段のひとつが、数理モデ

る分子の数を凌駕することもある。しかし、シミュル化とシミュレーションであることも確かだろう。

レーション対象となっている大規模システムの多く

2012 年、スタンフォード大学のカーらは、既知のは、構成要素と要素間相互作用の多様性が著しく低生物中最小のゲノムを持つ寄生細菌（Mycoplasma

い、あるいは多様性が低くなるように捨象した上でgenitalium）を対象に、525 の遺伝子すべての機能を数理モデル化することが可能である。

実装した“全細胞モデル”を構築した（図１）。こ

これに対して、細胞では構成要素の多様性を縮減のモデルは、各分子の機能の計算結果を統合して細することが非常に難しい。遺伝子に直接コードされ胞分裂に要する時間すなわち増殖速度をシミュレーているタンパク質に限っても、ヒトでは数万、大腸トするものである。生物の生存に欠かせない遺伝子菌のような微生物でも数千種を有しており、機能的を必須遺伝子と呼ぶが、カーらは 525 の遺伝子のそに類似する分子種をグループ化するなどして工夫しれぞれについて遺伝子欠損株モデルを作成してシ56

生命を計算して理解する

図１

Mycoplasma genitalium の全細胞モデルおよびシミュレータの構成（参考文献 3 より許諾を得て翻訳、転載）

モデルは 900 以上の文献、1900 以上の実測されたパラメータに基づいている。細胞と周辺環境に関わる状態変数は 16 の細胞変数にグループ化されている。細胞内で起こるさまざまな過程は 28 個のサブモデルに分けられ、サブモデルごとに異なる数理表現（質量保存則、代謝流束均衡解析、マルコフ連鎖、ポアソン過程、ブーリアンネットワークなど）を採用してモデル化されている。サブモデルに付したカッコ内の数字は、関与する遺伝子数である。シミュレーションは、１ステップを１秒とし、各サブモデルが必要とする細胞変数を参照し、その変化量を計算する。シミュレータはサブモデルの計算結果を統合し、１秒間の細胞変数の変化を決定し一斉に更新する。これを１ステップとして、細胞分裂が完了するまで繰り返す。

ミュレーションを行い、必須遺伝子であるかを判定

分子計測、細胞シミュレーションが目指しているのした。その結果は、細胞を用いた実験結果と 79%一

は、いずれも生命システムの動作原理 — 今ここに致した [3]。この成果は、オミクス科学や１分子計測

ある生命システムは分子機械としてどのようなメカがもたらす知見を活用することにより、高精度の全ニズムで動いているのか — の解明である。現生生細胞シミュレーションが実現する可能性と課題を示

物のリバースエンジニアリングから得られる機械論

すマイルストーンとなった。

的理解は、分子機械のデザインの由来を問わず、デザインの洗練過程を説明しない。

われわれはどこから来たのか：分子系統学

分子機械のデザインの洗練過程は、分子レベルのここまで駆け足で俯瞰してきたオミクス科学、１

生命進化の歴史である。ゲノム科学から得られる知KEIO SFC JOURNAL Vol.13 No.2 2013

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特集

コンピュータシステムの新潮流

見により、生命進化に関しても分子レベルの理解がは大きな時間スケールで見れば安定した速度で蓄積進んでいる。

していく。これを「分子時計」として利用し、生命生命科学の近代化を先導した原理が遺伝と進化で進化の系統樹を再構成する取り組みが、DNA シー

あることはすでに述べた。両者が説明しようとする

ケンシング技術が急速に進歩した 1980 年代以降盛のは、生命が 30 億年以上の時間をかけて今日のよんになり、分子系統学という進化生物学の新たな領

うな複雑華麗な生態系に至った過程である。ダー域を生みだした。

ウィンの進化理論は、少しずつ変化しつつ世代を重分子系統学では、複数の生物種間で解読した遺伝

ねていく生物集団と周辺環境の相互作用によって、情報を比較し、その差分を統計学的に解析すること

より環境に適応した個体がより多くの子孫を残すこで、相互の系統関係（共通祖先からどのような分岐とになり、結果として新たな形態や機能を持つ生物

を経て現生種に到達したか）を推定する。従来の系が繁栄し、この過程を連綿と繰り返すことで、太古統学では、形態学・解剖学的知見や、卵や胚からのより生物は漸進的にその姿と能力を変えてきたのだ

発生過程の比較、代謝物質などの生化学的解析に基と説明する。このダーウィン進化を中核とする進化

づく系統分類が行われてきたが、分子系統学は突然

理論は、ダーウィン以降に提案された中立進化説な変異が起こる場である遺伝情報そのものを用いる点

どの有力理論を取り込みつつ、数学的な枠組みも整で強い説得力を備えている [6]。

え、今日では進化の総合説と呼ばれている。
一方、増殖時に起こる変化の実体が、ゲノム複製

現実に起こった自然選択は知り得ないのかの際に DNA に生じる塩基配列の突然変異であるこ

分子系統学により、従来より信頼性の高い進化系とが解明されるなど、遺伝情報の世代間伝達と、そ統樹を推定できるようになった。初期の生命進化での際に突然変異が発生するメカニズムの詳細が分子

は、樹木が分枝するような分岐だけでなく、生物種レベルの生命科学によって解明された。偶発的に生間で遺伝情報が激しくやり取りされ、網目状の系統

じる突然変異には、生物の機能にまったくあるいは樹としてしか描画できないような進化が起こっていほとんど影響を与えない中立変異も多い。中立変異たらしいという、従来の定説を全面的に刷新する鮮

図２

分子系統学によって求められる系統関係

図は、進化系統樹のごく一部の模式図である。現実の進化過程（左）では、現在まで子孫を残す系統（●）はごく一部で、大部分の系統はある時点で子孫が途絶え、絶滅する（†）。現生生物の遺伝情報に基づき、分子系統解析によって再現される系統関係を右に示す。推定されるのは現生生物間の分岐が起こった年代に止まり、現生生物の祖先が過去にどのような生物と競合し、いかなる自然選択を生き抜いてきたかについての情報がもたらされることはない。

58

生命を計算して理解する

やかな知見も得られた。

難な課題である。

しかし、地球上で展開されてきた生命進化の歴史

筆者は、数理モデルとコンピュータシミュレーのすべてが明らかになったわけではない。また、こションによって、この問題に新たな光を投げかけるの研究プログラムを突き詰めていくことで、いずれことができるのではないかと考えている。細胞内のすべてが明らかになることもない。分子系統学が明

事象を分子レベルで定式化した数理モデルの中にらかにするのはあくまでも現生生物の系統関係であは、部分的にではあるが高精度に細胞機能を再現でる（図２）。古生物学的試料から奇跡的に抽出されきるものがある。これらのモデルを用いて、突然変たごく稀な例外を除き、すでに絶滅してしまった生異による分子レベルの微細な機能変化が生じたと

物の DNA を手に入れる機会はなく、系統関係の推き、細胞システム全体にどういった影響が及ぶかを定に供される DNA 配列情報は現生生物のものに限シミュレートすることも可能である。

られる。現実には、現在まで子孫を残すことに成功

過去に存在したかもしれない現生種と近縁の生命した現生種より、はるかに多くの生物種が絶滅し地システムを、数理モデルであれば、計算機資源の許

球上から消え去っている。現生種の祖先が、過去にす限り大量かつ自在につくりだすことができる。そ地球上で自然選択の競争を生き抜き、子孫を残した

うした“こうであったかもしれない”「可能な」デことは間違いない。しかし、わかっているのは、競ザインの細胞モデルと、現実に存在している細胞の争に勝利したことだけであり、どんな相手と何をモデルの機能を比較することによって、現生する細巡って競争し、なぜ生き抜くことができたかについ

胞のデザインの何が優れているのかを評価することて、人類が知り得たことはごくわずかである。

ができるのではないか。

ダーウィン進化は、遺伝子型の突然変異と、表現

地球上からすでに失われてしまった生命システム型に対する自然選択を両輪として、地球上の全生物を、コンピュータ上の仮想的な可能世界につくり出個体が死滅するまで、淡々とつづいていく。突然変すことによって、現生生物のデザインの必然性ある

異は、それぞれの生物個体内で完結したメカニズム

いは偶有性を検討する足がかりとすることができるであり、その源となる DNA 複製機構は、ひとつひのではないか。不可知の領域にある対象を経験の地

とつの細胞の中にひと揃い内蔵されている。一方、平に引きずり込むためにコンピュータシミュレー

自然選択は、生物個体の機能と周辺環境の相互作用

ションを利用するという発想は、蛮勇に過ぎ、自然によるものであり、その解明には、生物だけでなく科学の枠組みを逸脱しているだろうか。

周辺環境に関する情報も必要である。周辺環境と生むすび

物個体の相互作用は非常に多様であり、ハイスルー
プット計測の対象とはなりにくい。現在精力的に進

本稿では、分子レベルの生命科学の展開と、そのめられている分子レベルの生命進化の解明は、突然中で情報科学技術が果たす役割を概観した。現在の変異の発生機構および蓄積の歴史の解明であり、進生命科学は、生命を分子機械と捉え、リバースエン化の過程で起こった具体的な自然選択の解明はほとジニアリングによって動作原理を解明するプログラ（注４）

んど手つかずの状態で棚上げされている。

ムに研究資源を集中しており、生命情報のハイス
ループット計測、データの管理、可視化、解析、ア

計算による自然選択の探究

クセシビリティの提供などのあらゆる段階で、情報

過去の地球環境の詳細な変遷を知ることは難し

科学技術が大きな役割を果たしている。

い。また、すでに絶滅した生物に関する情報は、そすでに計測された、あるいは今後計測される大量うした生物の遺骸の大部分がすでに分解してしまっの生命情報から、有益な科学的知見を抽出するためている以上、今後も潤沢に手に入れられる可能性はには、今後も最新の情報科学技術の投入が不可欠でほとんどない。実際に起こった自然選択の復元は困あり、より多くの情報科学者の生命科学領域への合KEIO SFC JOURNAL Vol.13 No.2 2013

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特集

コンピュータシステムの新潮流

流ならびに生命科学者に対する情報科学教育のさらなる充実が求められる。

注
１

1975 年、 微 生 物 に 感 染 す る バ ク テ リ オ フ ァ ー ジ
φ X174 の全遺伝情報（5386 塩基対）が解読された。
２ セントラルドグマのアイディアには、逆向きの反応、すなわちタンパク質のアミノ酸配列情報に基づく
RNA あるいは DNA の合成は起こらないという提案が含まれる。
３ 2013 年に針山（浜松医科大学）らのチームが、高真空下で生物を保護し、生きたまま高分解能で電子顕微鏡観察することに成功した。
４ 自然選択を対象とした研究は、工夫を凝らして行われている。たとえば、極端な環境変化に遭遇した現生
する野生生物集団に起こる変化の観察事例は数多くある。混合培養した微生物に人為的に選択圧を与えて個体数の推移や遺伝情報の変化を追跡するなど、人工的な進化系を構築し自然選択の一般的な特徴を探る実験
室内進化の研究も成果を挙げている。また、人工生命を用いたコンピュータ上での進化実験の研究事例も多い。にもかかわらず、地球上で過去に現実に起こった
個別具体的な自然選択の「歴史」の解明は依然として困難であり、その大部分は手つかずのままである。

参考文献
１ Berger B, Peng J, Singh M. “Computational solutions foromics data”, Nat. Rev. Genet. 14(5), 2013, pp.333-346.
２ Kaern M, Elston TC, Blake WJ, Collins JJ. “Stochasticity
in gene expression: from theories to phenotypes”, Nat. Rev.
Genet. 6(6), 2005, pp.451-464.
３ Karr JR, Sanghvi JC, Macklin DN, Gutschow MV, Jacobs
JM, Bolival B Jr, Assad-Garcia N, Glass JI, Covert MW. “A
whole-cell computational model predicts phenotype fromgenotype”, Cell. 150(2), 2012, pp.389-401.
４ Metzker ML. “Sequencing technologies – the next
generation”, Nat. Rev. Genet. 11(1), 2010, pp.31-46.
５ Swedlow JR. “Innovation in biological microscopy: current
status and future directions”, Bioessays. 34(5), 2012,
pp.333-340.
６ Yang Z, Rannala B. “Molecular phylogenetics: principles
and practice”, Nat. Rev. Genet. 13(5), 2012, pp.303-314.

〔受付日

2013. 10. 3〕60