原著論文

診療と新薬 2020; 57: 588-600膵外分泌機能不全を有する患者における前治療の有無別によるパンクレリパーゼ製剤（リパクレオンⓇ）
投与量別の安全性および有効性の検討

診療と新薬 Web長谷部裕子 1）／神蔵 巧 1）／春名成則 1）● 要旨
目的：膵外分泌機能不全（Pancreatic Exocrine Insuﬃciency；PEI）を有する患者を対象に，PEI
関連臨床症状，生活の質（Quality of Life；QOL）および栄養指標に及ぼすパンクレリパーゼ製剤（リパクレオンⓇ）の投与量別および前治療の有無別に安全性および有効性を検討した。
方法：リパクレオンⓇの特定使用成績調査（長期投与）において本剤を投与された PEI 患者 553
例のうち，初回投与量 900 mg/ 日もしくは 1800 mg/ 日を服用していた 511 例をそれぞれの初回投与量群別で前治療の有無別に分類し，各群における本剤の安全性ならびに有効性の検討を実施した。PEI 関連の臨床症状（脂肪便，排便回数，下痢，便の悪臭，食欲不振，腹部膨満），QOL
および栄養指標（血清総蛋白，アルブミン，総コレステロール，中性脂肪，ヘモグロビン）を有効性評価項目として，投与開始前と投与開始後の各項目を評価した。
結果：安全性解析対象症例 511 例における副作用は，前治療あり 900 mg/ 日群で 4/53 例（7.55％），
前治療あり 1800 mg/ 日群で 7/130 例（5.38％），前治療なし 900 mg/ 日群で 5/100 例（5.00％），
前治療なし 1800 mg/ 日群で 20/228 例（8.77％）であり，主な副作用は下痢などの胃腸障害であった。投与 52 週後の PEI 関連の臨床症状では，全ての群において全項目で有意な改善が認められた。QOL の変化についても，投与期間を通じて全ての群で全項目の改善が認められた。投与 52 週後の栄養指標の変化は，前治療あり 900 mg/ 日群では改善が認められず，前治療なし
900 mg/ 日群では血清総蛋白のみで改善が認められたが，本剤 1800 mg/ 日を服用した患者では前治療の有無にかかわらず中性脂肪以外の全ての項目で改善が認められた。
結論：前治療の有無に影響することなく，PEI 患者において本剤の安全性および有効性が認められた。各群それぞれ本剤投与 52 週後における PEI 関連の臨床症状および QOL の改善が認められたが，栄養指標については 1800 mg/ 日を服用した患者において改善が認められた。
キーワード：膵外分泌機能不全，膵酵素補充療法，リパクレオンⓇ，前治療，投与量緒言膵外分泌機能不全（Pancreatic Exocrine Insuﬃciency:
以下，PEI）は，膵酵素の欠乏によって消化過程の栄養障害，体重減少などがある 1）〜 3）。PEI の主な治療方法は，食事療法と膵酵素補充療法（Pancreatic
Enzyme Replacement Therapy： 以 下，PERT） である 1）〜 6）。

異常に至る疾患であり，PEI に関連して認められる

PEI 患者に対する治療法に PERT が用いられる症状には，脂肪便，腹部不快感，下痢，消化不良，

頻度は高く，プラセボとの無作為化比較試験（RCT）

1）マイラン EPD 合同会社 メディカルアフェアーズ本部【連絡先（責任著者）】マイラン EPD 合同会社 長谷部裕子（電話：03-5656-0600，E-mail：yuko.hasebe@mylan.com）

診療と新薬・第 57 巻

第 6 号（2020 年 6 月）

53 （589）

17 件をまとめたメタアナリシス論文では，PERT

900 mg/ 日群），前治療あり初回投与量 1800 mg/ 日により重大な有害事象を伴うことなく，便中脂肪排（前治療あり 1800 mg/ 日群），前治療なし初回投与量

泄量，便中窒素排泄量および便重量が減少し，腹痛

900 mg/ 日（前治療なし 900 mg/ 日群），前治療なし7）が軽減したことが明らかになった 。

初回投 与 量 1800 mg/ 日（ 前 治療なし 1800 mg/ 日

PERT の有効性は，用量，投与のタイミング，臨群）に分類し，本剤長期投与時の安全性および有効床効果の評価方法，酵素の由来（ブタ由来，真菌由性を評価した。なお，前治療の有無は本剤投与開始

来，細菌由来など），酵素活性，酵素力価および酸

1 カ月前から投与前日までに投与された消化酵素製抑制に関わる因子に左右される

1）4）〜 12）

。さらに，手剤の有無で判断した。

術歴および消化酵素製剤の種類（コーティング剤ま投与開始前，ならびに投与開始後 4，8，24 およ

たは非コーティング剤）も影響を及ぼし，PERT のび 52 週時に，PEI 関連臨床症状（脂肪便，下痢，

安全性および有効性に影響する可能性があることが便の悪臭，排便回数，食欲不振，腹部膨満），QOL

13）〜 15）。本邦の PERT 治療では濃厚パ〔身体的健康サマリー，精神的健康サマリー，全体

ンクレアチン，濃厚膵臓性消化酵素や膵臓性消化酵的健康感，身体機能，日常役割機能（身体），体の素 TA 等を含有する消化酵素製剤が用いられてきた

痛み，活力，社会生活機能，心の健康，および日常が，これらの力価は低く，承認されている用量の 3

役割機能（精神）〕および栄養指標（血清総蛋白，倍量が必要とされている中，2011 年にパンクレリ

アルブミン，総コレステロール，中性脂肪，ヘモグ

知られているⓇ

パーゼ製剤（リパクレオン ：以下，本剤）が非代ロビン）を測定した。なお，QOL は SF-8 TM スタン

償期の慢性膵炎，膵切除，膵嚢胞線維症等を原疾患

ダ ー ド 版 を 用 い て 測 定 し た 20）。 有 害 事 象 はとする PEI に対する膵消化酵素補充剤として承認

MedDRA/J（Medical Dictionary for Regulatory

を受けた16）〜 18）。本剤は本邦における唯一の高力価

Activities / Japanese）version 21.1 により評価した。

消化酵素製剤であり，PEI 患者における本剤の安全3．データ解析性および有効性の評価は報告されているものの，前排便回数の変化，QOL および栄養指標は投与開治療として従来の消化酵素製剤を服用していた患者

始前と投与開始後のデータを対応のある t 検定によにおいて，本剤投与が安全性および有効性に及ぼすり 検 定 し た。 他 の PEI 関 連 臨 床 症 状 の 変 化 は影響については報告がない。そこで市販後の使用実

McNemar 検 定 に よ り 検 定 し た。 ま た， 両 側 p ＜態下において慢性膵炎や膵切除後の PEI を有する

0.05 を有意とみなした。

本剤 900 mg/ 日または 1800 mg/ 日を服用した患者

Ⅱ．結を対象に，安全性および有効性に対する前治療の影
1．患者背景響を評価することとした。
Ⅰ．方

果

法

特定使用成績調査において本剤を投与された安全性解析対象症例は 553 例，有効性解析対象症例は

1．調査の実施

547 例であった。そのうち本剤初回投与量が 900 mg/

本剤承認後の臨床使用実態下での長期使用に関す日もしくは 1800 mg/ 日であり，前治療の有無が確る特定使用成績調査を「医薬品の製造販売後の調査認された安全性解析対象症例 511 例を本評価にお及び試験の実施の基準に関する症例（Good Post-

ける解析対象とした。

marketing Study Practice：GPSP）」に基づき企画，前治療ありの患者は 183 例，前治療なしの患者実施した。また，Clinical Trials. gov に登録（NCTは 328 例であり，それぞれ前治療あり 900 mg/ 日

1427725）し，本剤の特定使用成績調査として報告

群 53 例，前治療あり 1800 mg/ 日群 130 例，前治

19）

した 。

療なし 900 mg/ 日群 100 例，前治療なし 1800 mg/

2．評価方法日群 228 例であった。性別は前治療あり 900 mg/

特定使用成績調査の安全性解析対象症例のうち初日群で男性 31 例（9.0％），女性 22 例（10.5％），前回 投 与 量 が 900 mg/ 日 ま た は 1800 mg/ 日 の 患 者治療あり 1800 mg/ 日群で男性 86 例（25.1％），女性を，前治療あり初回投与量 900 mg/ 日（前治療あり

44 例（12.2％），前治療なし 900 mg/ 日群で男性 59

54 （590）

診療と新薬・第 57 巻

表1
安全性解析

第 6 号（2020 年 6 月）

患者背景
前治療あり

前治療なし

対象症例

初回投与量

初回投与量

初回投与量

初回投与量

900 mg/ 日

1800 mg/ 日

900 mg/ 日

1800 mg/ 日

553

53

130

100

228

性 別

男
女
不明・未記載343 （62.0）
210 （38.0）031（ 9.0）22（10.5）086（25.1）
44（21.0）059（17.2）
41（19.5）0144（42.0）84（40.0）0

年

齢

平均 ± SD

65.2 ± 12.7

63.0 ± 13.7

64.4 ± 12.2

67.2 ± 11.9

65.4 ± 12.9

合併症の
有無

無
有
不明・未記載138（25.0）414（74.9）
121（15.2）
32（ 7.7）
026（18.8）
104（25.1）
028（20.3）
72（17.4）056（40.6）
171（41.3）
1

既往歴の
有無

無
有
不明・未記載313（56.6）234（42.3）
634（10.9）18（ 7.7）
172（23.0）58（24.8）059（18.8）
38（16.2）
3

124（39.6）
102（43.6）
2症 例 数例（17.2％），女性 41 例（19.5％），前治療なし 1800

作用は前治療あり 900 mg/ 日群で 4/53 例（7.55％）

mg/ 日群で男性 144 例（42.0％），女性 84 例（40.0

5 件，前治療あり 1800 mg/ 日群で 7/130 例（5.38％）であった。平均年齢（ ± SD；標準偏差）は前％）8 件， 前 治 療 な し 900 mg/ 日 群 で 5/100 例

治療あり 900 mg/ 日群が 63.0 ± 13.7 歳，前治療あ（5.00％）8 件，前治療なし 1800 mg/ 日群で 20/228

り 1800 mg/ 日群が 64.4±12.2 歳，前治療なし 900

例（8.77％）33 件であり，主な副作用は下痢など

mg/ 日群が 67.2 ± 11.9 歳，前治療なし 1800 mg/ 日の胃腸障害であった（表 2）。また，重篤な副作用

群が 65.4 ± 12.9 歳であった。また，合併症は前治

は前治療ありの症例では認められず，前治療なし

療 あ り 900 mg/ 日 群 32 例（7.7 ％），前治療あり900 mg/ 日群で 2/100 例（2.00％）3 件，前治療な1800 mg/ 日 群 104 例（25.1 ％）， 前 治 療 な し 900

し 1800 mg/ 日群で 2/228 例（0.88％）2 件認めら

mg/ 日群 72 例（17.4％），前治療なし 1800 mg/ 日

れた。内訳は前治療なし 900 mg/ 日群では高血糖，

群 171 例（41.3％）に認め，既往歴は前治療あり

末梢性浮腫，体重増加がそれぞれ 1 件，前治療なし

900 mg/ 日群 18 例（7.7％），前治療あり 1800 mg/

1800 mg/ 日群ではうっ血性心不全，虚血性大腸炎

日群 58 例（24.8％），前治療なし 900 mg/ 日群 38

がそれぞれ 1 件であった。転帰は末梢性浮腫，体重例（16.2 ％）， 前 治 療 な し 1800 mg/ 日 群 102 例

増加および虚血性大腸炎が回復，うっ血性心不全が（43.6％）に認めた（表 1）。

軽快，高血糖が未回復であった。

2．安全性評価

3．有効性評価

本評価における有害事象は，安全性解析対象症例

本剤初回投与量が 900 mg/ 日もしくは 1800 mg/

511 例 中， 前 治 療 あ り 900 mg/ 日 群 で 12/53 例

日であり，前治療の有無が確認された有効性解析対（22.64％）16 件，前治療あり 1800 mg/ 日群で 31/130

象症例 511 例を本評価における解析対象とした。

例（23.85 ％）40 件， 前 治 療 な し 900 mg/ 日 群 で

3.1 PEI 関連臨床症状

24/100 例（24.00％）43 件，前治療なし 1800 mg/ 日

PEI 関連臨床症状の変化を表 3 に示す。

群で 68/228 例（29.82％）162 件認められた。重篤a）脂肪便

な有害事象は，前治療あり 900 mg/ 日群で 4/53 例

前治療あり 900 mg/ 日群では 8 および 24 週後で（7.55％）4 件，前治療あり 1800 mg/ 日群で 17/130

脂肪便が認められた患者の有意な減少が認められ例（13.08 ％）21 件， 前 治 療 な し 900 mg/ 日 群 で（p ＝ 0.005），52 週 後 で は 有 訴 者 が 0 例 に な り

14/100 例（14.00％）22 件，前治療なし 1800 mg/

McNemar 検定が算出不能であった。前治療あり

日群で 42/228 例（18.42％）87 件認められた。副1800 mg/ 日群では全ての評価時点で投与開始前か

診療と新薬・第 57 巻

表2

第 6 号（2020 年 6 月）

55 （591）

副作用発現状況
前治療あり

前治療なし

初回投与量
900 mg/日

初回投与量1800 mg/日

初回投与量900 mg/日

初回投与量1800 mg/日

安全性解析対象症例
有害事象発現症例数（％）

53
12（22.64）13031（23.85）

100
24（24.00）

228
68（29.82）

副作用発現症例数（％）

4（ 7.55）

7（ 5.38）5（ 5.00）

20（ 8.77）

副作用の種類
内分泌障害

副作用の種類別発現症例（件数）率（％）
0001（ 0.44）

甲状腺機能低下症0001（ 0.44）

代謝および栄養障害001（ 1.00）

4（ 1.75）

糖尿病
高血糖

0
0

0
0

0
1（ 1.00）2（ 0.88）0

食欲減退
高アミラーゼ血症

0
0

0
0

0
0

1（ 0.44）1（ 0.44）

高リパーゼ血症
神経系障害
味覚異常
眼障害
視力障害
心臓障害
うっ血性心不全
呼吸器，胸郭および縦隔障害

0

0

0

1（ 0.44）0001（ 0.44）0001（ 0.44）0001（ 0.44）0001（ 0.44）0001（ 0.44）0001（ 0.44）001（ 1.00）00

0

1（ 1.00）

03（ 5.66）

4（ 3.08）3（ 3.00）

11（ 4.82）

腹部不快感
腹部膨満

0
1（ 1.89）02（ 2.00）

1（ 0.44）0

異常便
虚血性大腸炎便秘0001（ 1.00）001（ 0.44）1（ 0.44）001（ 0.44）1（ 0.44）

嘔吐
胃腸音異常

0
0
0
1（ 1.89）01（ 1.89）01（ 1.89）00
01（ 0.77）002（ 1.54）01（ 0.77）
0
0
0

0
0

0
1（ 0.44）

軟便
舌紅斑

0
0

0
0

0
0

2（ 0.88）2（ 0.88）肝胆道系障害01（ 0.77）01（ 0.44）

肝機能異常

01（ 0.77）01（ 0.44）01（ 0.77）03（ 1.32）

発疹

01（ 0.77）02（ 0.88）

色素沈着障害0001（ 0.44）0001（ 0.44）0001（ 0.44）001（ 1.00）

1（ 0.44）0001（ 0.44）

呼吸困難
胃腸障害

下痢
口唇腫脹
悪心
口内炎

皮膚および皮下組織障害

筋骨格系および結合組織障害
背部痛
一般・全身障害および投与部位の状態
倦怠感
末梢性浮腫

2（ 0.88）2（ 0.88）001（ 1.00）

0

1（ 1.89）1（ 0.77）2（ 2.00）

4（ 1.75）

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加

001（ 0.77）1（ 0.77）0000

血中コレステロール増加
血中トリグリセリド増加

0
0

0
0

0
1（ 1.00）

ヘモグロビン増加
総蛋白減少

0
0

0
0

0
0

1（ 0.44）01（ 0.44）1（ 0.44）

体重減少
体重増加

1（ 1.89）000

01（ 1.00）

01（ 0.44）

臨床検査

56 （592）

診療と新薬・第 57 巻

第 6 号（2020 年 6 月）

表 3 PEI 関連臨床症状の変化
初 回
症状

前治療

投 与

投与量

4 週後

8 週後

24 週後

52 週後

26
2（7.7）

35
1（2.9）

37
1（2.7）

290（0.0）

p ＝ 0.180

p ＝ 0.005**

p ＝ 0.005**

p ＝ −†

96
11（11.5）

88
10（11.4）

89
8（9.0）

74
3（4.1）

p ＜ 0.001**

p ＝ 0.007**

p ＝ 0.002**

p ＜ 0.001**

644（6.3）

67
1（1.5）

68
2（2.9）

51
1（2.0）

p ＝ 0.059

p ＜ 0.001**

p ＝ 0.002**

p ＝ 0.011*

150
13（8.7）140
8（5.7）

1314（3.1）

101
2（2.0）

McNemar 検定

p ＜ 0.001**

p ＝ 0.003**

p ＝ 0.002**

p ＜ 0.001**

例数
42
Mean ± SD（回 /日） 2.46 ± 1.94

27
1.59 ± 0.88

33
1.62 ± 0.94

35
1.47 ± 0.83

28
1.55 ± 0.85

対応のある t 検定

p ＝ 0.079

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

例数
110
Mean ± SD（回 /日） 2.38 ± 1.82

91
1.73 ± 1.21

82
1.84 ± 1.24

87
1.51 ± 0.8270
1.45 ± 0.74

対応のある t 検定

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

例数
82
Mean ± SD（回 /日） 2.07 ± 1.77

56
1.61 ± 1.34

58
1.41 ± 1.15

60
1.59 ± 1.37

43
1.45 ± 1.06

対応のある t 検定

p ＝ 0.118

p ＝ 0.017*

p ＝ 0.007**

p ＜ 0.001**

例数
171
Mean ± SD（回 /日） 2.47 ± 1.91

136
1.97 ± 1.46

127
1.93 ± 1.71

116
1.49 ± 0.86

89
1.43 ± 0.77

対応のある t 検定

p ＜ 0.001**

p ＝ 0.003**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

27
2（7.4）

35
6（17.1）37
3（8.1）

29
2（6.9）

p ＝ 0.020*

p ＝ 0.005**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

100
24（24.0）9022（24.4）

90
16（17.8）

76
9（11.8）p ＝ 0.008**

p ＝ 0.001**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

66
11（16.7）

67
9（13.4）69
4（5.8）

52
3（5.8）

p ＝ 0.005**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

155
35（22.6）

146
31（21.2）

140
19（13.6）

107
13（12.1）

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

開始前（mg/日）

900

例数
有訴者数（％）

43
10（23.3）

McNemar 検定

あり
脂 肪 便

1800

例数
有訴者数（％）

114
23（20.2）

McNemar 検定

900

例数
有訴者数（％）

90
14（15.6）

McNemar 検定

なし
1800

900
あり
排便回数

1800

900
なし
1800

900

例数
有訴者数（％）

例数
有訴者数（％）

188
30（16.0）44
18（40.9）

McNemar 検定

あり
下

1800

例数
有訴者数（％）

116
43（37.1）

McNemar 検定
痢
900

例数
有訴者数（％）

91
35（38.5）

McNemar 検定

なし
1800

例数
有訴者数（％）
McNemar 検定

196
76（38.8）*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01（vs 投与開始前），†算出不能

診療と新薬・第 57 巻

表3
初 回
症状

前治療

開始前

（mg/日）

900

例数
有訴者数（％）

43
8（18.6）McNemar 検定

あり
便の悪臭

1800

例数
有訴者数（％）

111
25（22.5）

McNemar 検定

900

例数
有訴者数（％）

90
16（17.8）

McNemar 検定

なし
1800

例数
有訴者数（％）

182
28（15.4）

McNemar 検定

900

例数
有訴者数（％）

44
19（43.2）

McNemar 検定

あり
食欲不振

1800

例数
有訴者数（％）

115
35（30.4）

McNemar 検定

900

例数
有訴者数（％）

91
34（37.4）

McNemar 検定

なし
1800

例数
有訴者数（％）

197
66（33.5）

McNemar 検定
例数900

有訴者数（％）

腹部膨満

1800

例数
有訴者数（％）

900

1800

例数
有訴者数（％）
McNemar 検定

24 週後

52 週後

26
1（3.8）

35
2（5.7）

37
2（5.4）

29
1（3.4）

p ＝ 0.157

p ＝ 0.102

p ＝ 0.034*

p ＝ 0.014*

95
17（17.9）

87
11（12.6）

87
12（13.8）

74
12（16.2）

p ＝ 0.180

p ＝ 0.003**

p ＝ 0.007**

p ＝ 0.013*

66
2（3.0）

66
3（4.5）

68
1（1.5）

51
2（3.9）

p ＝ 0.102

p ＝ 0.034*

p ＜ 0.001**

p ＝ 0.003**

147
14（9.5）137
14（10.2）

1306（4.6）

99
3（3.0）

p ＝ 0.003**

p ＝ 0.157

p ＝ 0.018*

p ＝ 0.004**

27
3（11.1）35
7（20.0）372（5.4）

290（0.0）

p ＝ 0.005**

p ＝ 0.007**

p ＜ 0.001**

p ＝ −†

99
14（14.1）

90
9（10.0）88
11（12.5）

75
5（6.7）

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

66
11（16.7）

68
9（13.2）69
8（11.6）52
3（5.8）

p ＝ 0.008**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

157
37（23.6）

143
29（20.3）

139
15（10.8）

1068（7.5）

p ＜ 0.001**

p ＝ 0.003**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

27

35

37

29

3（11.1）7（20.0）7（18.9）5（17.2）p ＝ 0.002**

p ＝ 0.003**

p ＜ 0.001**

p ＝ 0.003**

99
5（5.1）

90
7（7.8）

89
6（6.7）

75
2（2.7）

p ＜ 0.001**

p ＝ 0.002**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

66
11（16.7）69
5（7.2）

69
2（2.9）

52
1（1.9）

p ＝ 0.166

p ＝ 0.002**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

153
19（12.4）

139
17（12.2）

134
9（6.7）

103
2（1.9）

p ＜ 0.001**

p ＝ 0.007**

p ＜ 0.001**

p ＜ 0.001**

115
26（22.6）

9130（33.0）

McNemar 検定

なし

8 週後

44

McNemar 検定
例数
有訴者数（％）

4 週後

20（45.5）

McNemar 検定あり

57 （593）

PEI 関連臨床症状の変化（つづき）
投 与

投与量

第 6 号（2020 年 6 月）

190
42（22.1）*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01（vs 投与開始前），†算出不能

58 （594）

診療と新薬・第 57 巻

第 6 号（2020 年 6 月）

ら有意な減少が認められた（p ＜ 0.001 〜 0.007）。

群；p ＜ 0.001 〜 0.008，前治療なし 1800 mg/ 日群；

前治療なしの患者についても同様に，前治療なし

p ＜ 0.001 〜 0.003）。また，前治療あり 900 mg/ 日

900 mg/ 日群では 8，24 および 52 週後で，前治療な

群 の 投 与 52 週 後 で は 有 訴 者 数 が 0 例 に な り，

し 1800 mg/ 日群では全ての評価時点で投与開始前か

McNemar 検定が算出不能であった。

ら有意な減少が認められた（前治療なし 900 mg/ 日f）腹部膨満群；p＜0.001 〜 0.011，前治療なし 1800 mg/ 日群；

前治療なし 900 mg/ 日群の投与 4 週後を除き，

p＜0.001 〜 0.003）。

全ての群において全ての評価時点で投与開始前から

b）排便回数腹部膨満を有する患者の有意な減少が認められた前治療あり 900 mg/ 日群では 8，24 および 52 週

（前治療あり 900 mg/ 日群；p ＜ 0.001 〜 0.003，前後で，前治療あり 1800 mg/ 日群では全ての評価時

治療あり 1800 mg/ 日群；p ＜ 0.001 〜 0.002，前治点で投与開始前から有意な減少が認められた（前治療 な し 900 mg/ 日 群；p ＜ 0.001 〜 0.002， 前 治 療

療あり 900 mg/ 日群；p ＜ 0.001，前治療あり 1800

なし 1800 mg/ 日群；p ＜ 0.001 〜 0.007）。

mg/ 日群；p ＜ 0.001）。

3.2

QOL 評価

前治療なしの患者についても同様に，前治療なし

本剤投与中の QOL 評価項目の変化を図 1 に示す。

900 mg/ 日群では 8，24 および 52 週後で，前治療全ての群において全ての評価時点で投与開始前からなし 1800 mg/ 日群では全ての評価時点で投与開始前有意な改善が認められた（前治療あり 900 mg/ 日から有意な減少が認められた（前治療なし 900 mg/

群；p ＜ 0.001 〜 0.046， 前 治 療 あ り 1800 mg/ 日

日 群；p＜0.001 〜 0.017，前 治 療 なし 1800 mg/ 日

群；p 侑 0.001，前治療なし 900 mg/ 日群；p ＜ 0.001

群；p＜0.001 〜 0.003）。

〜 0.049，前治療なし 1800 mg/ 日群；p ＜ 0.001）。

c）下 痢

3.3 栄養指標

前治療の有無にかかわらず，全ての群で下痢を呈

本剤投与中の各栄養指標の変化を図 2 に示す。

する患者の有意な減少が認められた（前治療あり

a）血清総蛋白900 mg/ 日 群；p ＜ 0.001 〜 0.020， 前 治 療 あ り

血清総蛋白値の変化を図 2-a に示す。前治療あり

1800 mg/ 日 群；p ＜ 0.001 〜 0.008， 前 治 療 な し

900 mg/ 日群では投与開始前 6.9 g/dL から 52 週後

900 mg/ 日 群；p ＜ 0.001 〜 0.005， 前 治 療 な し

6.9 g/dL と改善が認められなかったが，前治療あり

1800 mg/ 日群；p ＜ 0.001）。

1800 mg/ 日群では投与開始前 6.7 g/dL から 52 週d）便の悪臭後 7.0 g/dL と推移し，有意な改善が認められた（p＝前治療あり 900 mg/ 日群では投与 24 週後以降に0.002）。前治療なし 900 mg/ 日群においては 6.5 g/dL

便の悪臭を呈する患者の有意な減少が認められ，前から 52 週後 6.8 g/dL と有意な改善が認められ（p治療あり 1800 mg/ 日群においては投与 8 週後以降

＝ 0.001），同様に前治療なし 1800 mg/ 日群においで有意な減少が認められた（前治療あり 900 mg/ても 6.5 g/dL から 52 週後 6.9 g/dL と推移し，有日群；p ＝ 0.014 〜 0.034，前治療あり 1800 mg/ 日

意な改善が認められた（p ＜ 0.001）。

群；p ＝ 0.003 〜 0.013）。前治療なし 900 mg/ 日群b）アルブミン

では投与 8 週後以降で，前治療なし 1800 mg/ 日群

アルブミン値の変化を図 2-b に示す。前治療あり

では投与 4 週後，24 週後，52 週後で，投与開始前

900 mg/ 日群では投与開始前 3.8 g/dL から 52 週後から有意な減少が認められた（前治療なし 900 mg/

3.9 g/dL と改善が認められなかったが，前治療あり

日群；p ＜ 0.001 〜 0.034，前治療なし 1800 mg/ 日

1800 mg/ 日群では投与開始前 3.8 g/dL から 52 週

群；p ＝ 0.003 〜 0.018）。

後 4.0 g/dL と推移し，有意な改善が認められた（pe）食欲不振＝ 0.010）。前治療なし 900 mg/ 日群では投与開始

前治療の有無にかかわらず，全ての群で食欲不振

前 3.7 g/dL から 52 週後 3.8 g/dL と改善が認めらを有する患者の有意な減少が認められた（前治療あれなかったが，前治療なし 1800 mg/ 日群では投与

り 900 mg/ 日 群；p ＜ 0.001 〜 0.007， 前 治 療 あ り

開始前 3.6 g/dL から 52 週後 4.0 g/dL と推移し，1800 mg/ 日群；p ＜ 0.001，前治療なし 900 mg/ 日

有意な改善が認められた（p ＜ 0.001）。

診療と新薬・第 57 巻

前治療あり 900 mg/日群

010

第 6 号（2020 年 6 月）

20

59 （595）

30

40

50

60

身体的健康（サマリー）

**
**
**

精神的健康（サマリー）

**
**
*
**
**
**

全体的健康感
**
**

身体機能

**

**
**
**

日常役割機能（身体）

**
**
**

体の痛み

**
**
**

活力
**
**
*

社会生活機能

**
**
*

心の健康

**
**
**

日常役割機能（精神）前治療あり 1800 mg/日群

0

10

20

30

40

50
**

身体的健康（サマリー）

**
**
**
**
**

精神的健康（サマリー）**

全体的健康感身体機能**

日常役割機能（身体）

**

**
**

**
**
**
**
**
**
**

体の痛み
**
**
**

活力

**
**
**

社会生活機能

**
**
**

心の健康
**

日常役割機能（精神）

投与開始前

60

8 週後

24 週後

52 週後

検定：＊p＜0.05，＊＊p＜0.01；対応のある t 検定（vs 投与開始前）

図 1-1 QOL 評価項目の変化（前治療あり）****

60 （596）

診療と新薬・第 57 巻

前治療なし 900 mg/日群

010

第 6 号（2020 年 6 月）

20

30

40

50

身体的健康（サマリー）

**
**
**

精神的健康（サマリー）

**
**
**

60

**
**
**

全体的健康感
身体機能

**
**
**

日常役割機能（身体）

**
**
**
**
**
*

体の痛み

**
**
**

活力
**
**
**

社会生活機能

**
**
**

心の健康

**
**
**

日常役割機能（精神）前治療なし 1800 mg/日群

0

10

20

30

40

50
**

身体的健康（サマリー）

**

60

**

**
**

精神的健康（サマリー）**

全体的健康感
**

身体機能

**

日常役割機能（身体）

**

**

**

**

**

**
**

体の痛み
**

活力

**
**

社会生活機能****日常役割機能（精神）

8 週後

24 週後

52 週後

検定：＊p＜0.05，＊＊p＜0.01；対応のある t 検定（vs 投与開始前）

図 1-2 QOL 評価項目の変化（前治療なし）

**

**

**

**
**

心の健康

投与開始前

**

**

**

**

**

診療と新薬・第 57 巻a）血清総蛋白

5.0
**
**

7.4
7.2
7.0
6.9

7.0

6.9

6.9
6.8

6.6

6.7

6.4

6.5

6.5

6.2

*

4.5

**
アルブミン（g/dL）

血清総蛋白（g/dL）

7.6

**

4.0
3.5

3.8 3.9

3.8

4.0
3.7

3.8

3.0

4.0
3.6

2.5
2.0
1.5
1.0

6.0

0.5

5.8
（n）
（38）
（19） （101）（62） （82）（48） （180）（90）
900 mg/日群 1800 mg/日群 900 mg/日群 1800 mg/日群

0.0
（n）
（39）
（20） （104）（65） （83）（47） （180）（91）
900 mg/日群 1800 mg/日群 900 mg/日群 1800 mg/日群

前治療あり

前治療なし

前治療あり

c）総コレステロール

350
*

150

167.4 165.3

300

**

*

155.0

169.3

167.9 164.8

165.3 172.0

100
50
0
（n）
（34）
（18） （67）（43） （57）（28） （133）（55）
900 mg/日群 1800 mg/日群 900 mg/日群 1800 mg/日群
前治療あり

中性脂肪（mg/dL）

200

前治療なし

d）中性脂肪

250
総コレステロール（mg/dL）

61 （597）b）アルブミン

7.8

6.8

第 6 号（2020 年 6 月）

250
200
150
145.8
100

113.8 117.2

102.5 107.1

114.7

162.8

98.6

（n）
（33）
（20） （62）（39） （57）（27） （124）（50）
900 mg/日群 1800 mg/日群 900 mg/日群 1800 mg/日群

前治療なし

前治療あり

前治療なし

e）ヘモグロビン
16*

ヘモグロビン（g/dL）

141212.7 12.6

12.3

10

12.9

*

11.7 12.2

12.1 12.6
投与開始前
52週後
平均±標準偏差検定：＊p＜0.05，＊＊p＜0.01；対応のある t 検定（vs 投与開始前）

8
6
4
2
0
（n）
（39）
（22） （109）（66） （94）（53） （190）（92）
900 mg/日群 1800 mg/日群 900 mg/日群 1800 mg/日群
前治療あり

前治療なし

図2

栄養指標の変化62 （598）

診療と新薬・第 57 巻

第 6 号（2020 年 6 月）

c）総コレステロール

実施し，本剤の長期使用時の安全性および有効性を

総コレステロール値の変化を図 2-c に示す。前治検討した。

療あり 900 mg/ 日群では投与開始前 167.4 mg/dL

安全性について，本検討における副作用の発現

か ら 52 週 後 165.3 mg/dL と 有 意 に 減 少 し（p ＝は，前治療あり 900 mg/ 日群で 4/53 例（7.55％）5

0.010），前治療あり 1800 mg/ 日群では投与開始前件，前治療あり 1800 mg/ 日群で 7/130 例（5.38％）

155.0 mg/dL から 52 週後 169.3 mg/dL と有意な増8 件，前治療なし 900 mg/ 日群で 5/100 例（5.00％）

加 が 認 め ら れ た（p ＝ 0.001）。 ま た， 前 治 療 な し

8 件，前治療なし 1800 mg/ 日群で 20/228 例（8.77％）

900 mg/ 日群では投与開始前 167.9 mg/dL から 52

33 件であった。また，本邦における非代償期の慢

週後 164.8 mg/dL と変化は認められず，前治療な性膵炎または膵切除による PEI 患者を対象とした

し 1800 mg/ 日群では投与開始前 165.3 mg/dL から

第Ⅲ相長期投与試験では，38/80 例（47.5％）105

52 週後 172.0 mg/dL と有意な増加が認められたが件に副作用が認められたが 18），本評価で新たに特記（p ＝ 0.049），全ての群において投与開始前も 52 週

すべき懸念点は認められなかった。以上より，前治後も基準範囲内であった（基準範囲：142 mg/dL 以

療および本剤初回投与量に関係なく，本剤を安全に

21）

上 248 mg/dL 以下） 。

使用できることが確認された。

d）中性脂肪

有 効 性 に つ い て， 投 与 52 週 後 の 前 治 療 あ り

中性脂肪値の変化を図 2-d に示す。いずれの群に

900 mg/ 日群において全ての PEI 関連臨床症状およおいても投与開始前から投与 52 週後で有意な変化

び QOL で改善が認められたが，栄養指標は改善がは認められなかったが，投与開始前も 52 週後も基認められなかった。また，前治療あり 1800 mg/ 日

準範囲内であった（基準範囲：33 mg/dL 以上 172

群では全ての PEI 関連臨床症状，QOL および中性

21）mg/dL 以下） 。

脂肪以外の栄養指標で改善が認められた。以上よe）ヘモグロビン

り，前治療として消化酵素製剤を服用していた場合

ヘ モ グ ロ ビ ン 値 を 図 2-e に 示 す。 前 治 療 あ りにおいても，本剤服用による有効性が認められた。

900 mg/ 日群では投与開始前 12.7 g/dL から 52 週

この要因の一つに，前治療としての消化酵素製剤の後 12.6 g/dL と有意な改善は認められず，前治療あ種類および投与量の詳細な検討は実施していない

り 1800 mg/ 日群では投与開始前 12.3 g/dL から 52が，本剤の酵素量が充足していたことが考えられ

週 後 12.9 g/dL と 有 意 な 改 善 が 認 め ら れ た（p ＝る。本調査に登録された患者の平均年齢は 65.2 ±0.011）。また前治療なしの患者においても同様で，

12.7 歳で，高齢者層に対する本剤の投与が認めら

前治療なし 900 mg/ 日群では投与開始前 11.7 g/dLれた。前治療として使用されていた消化酵素製剤のから 52 週後 12.2 g/dL と変化は認められず，前治

効能 ･ 効果は「消化異常症状の改善」であり，PEI

療なし 1800 mg/ 日群では投与開始前 12.1 g/dL か患者へ投与する場合には通常量の 3 〜 12 倍量が必ら 52 週 後 12.6 mg/dL と 有 意 に 増 加 し た（p ＝要とされている 16）22）〜 26）。高齢者層への投与量を考0.019）。

慮した場合，高用量の服用は困難であると推察されⅢ．考る。高用量の消化酵素製剤投与が服薬コンプライア

察

ンスの悪化につながり，PEI の治療継続に少なから

現在海外において承認を取得している PERT 製ず影響を及ぼした可能性が考えられる。一方，少な剤には，生理化学的特性や力価が異なる多数の製剤

い投与量で PEI 関連臨床症状，QOL および栄養指があり

4）〜 6），本剤は 2011 年に承認されて以降 PEI
9）の治療薬として本邦で広く使用されている 。しか標を改善する本剤を用いて治療を行うことにより，治療継続が期待できると考える。

し，本剤の安全性および有効性に対する前治療の影

栄養指標面から見た場合，前治療あり 1800 mg/

響については報告がない。そこで今回，本剤が投与

日群では血清総蛋白，アルブミン，総コレステロー

された PEI 患者を対象とした長期使用に関する特ル，ヘモグロビンで投与 52 週後に有意に改善を認

定使用成績調査において収集されたデータを基に，めていた。一方，前治療あり 900 mg/ 日群の総コ

前治療の有無別，本剤の投与量別に部分集団解析を

レステロール値は投与 52 週後に有意に減少し，そ診療と新薬・第 57 巻の他の栄養指標については改善が認められなかった

第 6 号（2020 年 6 月）

63 （599）の改善が期待されることが示唆された。

ことから，患者の栄養状態を維持 ･ 改善を図るため

利 益 相 反には 1800 mg/ 日が必要であると考える。栄養状態を改善することにより免疫機能の維持 ･ 改善に繋がる可能性や QOL の向上に寄与する可能性があると

長谷部裕子，神蔵巧，春名成則はマイラン EPD 合同会社の従業員である。
参 考 文 献考える 27）。
慢性膵炎の症状の一つである腹痛は，慢性膵炎診1）Shandro BM, Nagarajah R, Poullis A. Challenges in the

療ガイドラインによると消化酵素製剤の大量投与あmanagement of pancreatic exocrine insufficiency.

るいは高力価の消化酵素製剤を使用することを提案すると記載されている 16）。今回，腹痛の改善に関する検討は実施しておらず，また慢性膵炎以外の患者も含まれているが，QOL の指標の一つである「体の痛み」の投与開始前および 52 週後の値は前治療
あ り 900 mg/ 日 群 で 48.7 か ら 54.2， 前 治 療 あ り

WJGPT 2018; 9: 39-46.
2）Forsmark CE. Diagnosis and Management of Exocrine
Pancreatic Insufficiency. Curr Treat Options Gastro.
2018; 16: 306-15.
3）Capurso G, Traini M, Piciucchi M, Signoretti M,
Arcidiacono PG. Exocrine pancreatic insufficiency:
prevalence, diagnosis, and management. CEG. 2019;12: 129-39.

1800 mg/ 日群で 50.6 から 53.6 へと有意に改善を

4）Struyvenberg MR, Martin CR, Freedman SD. Practical示していることから，前治療が行われていた場合にguide to exocrine pancreatic insuﬃciency-Breaking the

おいても本剤の服用により痛みが軽減される可能性

myths. BMC Med 2017; 15: 29, s12916-017-0783-y.
5）Lindkvist B. Diagnosis and treatment of pancreaticが示唆された。

exocrine insuﬃciency. WJG 2013; 19: 7258.

本評価は本邦において PEI 患者に対する前治療

6）Gan C, Chen Y-H, Liu L, Gao J-H, Tong H, Tang C-W,の有無別の検討を行った最初のデータであり，このet al. Efficacy and safety of pancreatic enzyme

結果を参考に今後の PEI 治療に役立てていただき

replacement therapy on exocrine pancreaticたい。

insufficiency: a meta-analysis. Oncotarget［Internet］.
2017 Nov 7［cited 2020 Mar 11］; 8（55）. http://www.
oncotarget.com/fulltext/21659

Limitation

7）de la Iglesia-García D, Huang W, Szatmary P, Baston-

今回の検討結果は，市販後における臨床使用実態

Rey I, Gonzalez-Lopez J, Prada-Ramallal G, et al.

下での調査によるものであり，無作為化した比較試Efficacy of pancreatic enzyme replacement therapy in

験で得られた結果ではない。PERT としての投与用

chronic pancreatitis: systematic review and meta-

量，頻度，およびタイミングは患者ごとに診断されanalysis. Gut. 2017; 66: 1354.1-1355.
8）Sikkens ECM, Cahen DL, van Eijck C, Kuipers EJ,

るものと考えられるが，本調査ではこれらの項目おBruno MJ. Patients with exocrine insufficiency due to

よび PEI 治療に必要な食事に関する情報を完全に

chronic pancreatitis are undertreated: A Dutch national

把握することはできていない。また，結果に影響を及ぼすと考えられている手術歴，PEI の成因となる疾患の治療歴および前治療である消化酵素製剤の種類ごとの検討は行っていない。
まと

survey. Pancreatology. 2012; 12: 71-3.
9）Nakajima K. Pancrelipase: an evidence-based review of
its use for treating pancreatic exocrine insufficiency.
CE. 2012; 77.
10）Singh VK, Haupt ME, Geller DE, Hall JA, Diez PMQ.

め

前治療の有無に影響することなく，PEI 患者において本剤の安全性および有効性が認められた。本剤

Less common etiologies of exocrine pancreatic
insuﬃciency. WJG. 2017; 23: 7059-76.
11）Trang T. Pancreatic enzyme replacement therapy forpancreatic exocrine insufficiency in the 21 st century.
WJG. 2014; 20: 11467.

投与 52 週後では PEI 関連臨床症状および QOL の

12）Lankisch PG. What to Do when a Patient with Exocrine

改善が認められ，栄養指標については 1800 mg/ 日

Pancreatic Insuﬃciency Does Not Respond to Pancreaticを服用した患者において改善が認められた。前治療

Enzyme Substitution. Digestion. 1999; 60（Suppl. 1）:の有無にかかわらず，1800 mg/ 日投与により PEI
関連臨床症状の負担軽減，QOL の向上，栄養指標

97-103.
13）Okano K, Murakami Y, Nakagawa N, Uemura K, Sudo

64 （600）

診療と新薬・第 57 巻

第 6 号（2020 年 6 月）

T, Hashimoto Y, et al. Remnant pancreatic parenchymal

ンⓇ）の特定使用成績調査〔慢性膵炎および膵切除等に

volume predicts postoperative pancreatic exocrineよる膵外分泌機能不全患者における長期使用に関する

insuﬃciency after pancreatectomy. Surgery. 2016; 159:
885-92.
14）Dominguez-Munoz JE. Optimising the therapy of調査〕．診療と新薬．2016；53：1002-1012.
20）福原俊一，他．健康関連 QOL 尺度‐SF-8 と SF-36．医学の歩み 2005；213：133-6.

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extracts. Gut. 2006 Feb 16; 55: 1056-7.

査医学会，2018.

15）Friess H, Michalski CW. Diagnosing exocrine pancreatic22）神澤輝実，他．消化吸収不良の治療に高力価パンクレ

insuﬃciency after surgery: when and which patients to

アチン製剤が有効であった慢性膵炎の 1 例．膵臓．

treat. HPB. 2009; 11: 7-10.
16）日本消化器学会．慢性膵炎診療ガイドライン 2015（改定第 2 版）．南江堂，2015．
17）石原浪砂，他．ミニブタ膵外分泌機能不全モデルにお2002；17：128-132.
23）医薬品インタビューフォーム：エクセラーゼⓇ 配合錠（第 5 版）2019 年 4 月改訂．Meiji Seika ファルマ株式会社．

ける膵消化酵素補充剤（リパクレオン顆粒）と消化酵

24）医薬品インタビューフォーム：タフマックⓇ配合カプセ素剤（ベリチーム配合顆粒およびエクセラーゼ配合顆

ル・タフマックⓇ配合顆粒（新様式第 1 版）2012 年 4 月

粒）の脂肪，蛋白質およびデンプンの消化吸収に対す
る薬理学的効果の比較試験（in vivo）．新薬と臨牀．
2012；61：1044-1053.
18）医薬品インタビューフォーム：リパクレオンⓇ顆粒 300
mg 分包 ･ リパクレオン Ⓡ カプセル 150 mg（第 9 版）
2019 年 10 月改訂．マイラン EPD 合同会社．
19）岡卓 志， 他． パンクレリパーゼ製剤（リパク レ オ

作成．小野薬品工業株式会社．
25）医薬品インタビューフォーム：ベリチームⓇ 配合顆粒（第 11 版）2018 年 4 月改訂．共和薬品工業株式会社．
26）添付文書：ポリトーゼⓇカプセル・ポリトーゼⓇ顆粒（第8 版）2018 年 7 月改定．武田薬品工業株式会社．
27）Rubhana R. Nutrition, immunology, and genetics: future
perspectives. Nutr Rev. 2009; 67 Suppl 2: S227-36.