日呼吸誌●症3（1），2014

79

例

クロピドグレル（clopidogrel）による器質化肺炎の 1 例
井上勝博

藤田明孝

大森雅子

大内洋

大島司

要旨：症例は 78 歳，男性．急性心筋梗塞に対し，冠動脈ステント留置の際にクロピドグレルが開始された．
クロピドグレル開始から 16ヶ月後の胸部 CT で右下葉に浸潤影を認め，その 2 週間後の胸部 CT では浸潤影の右下葉内での wandering を認めた．クロビドグレル中止により浸潤影の改善があり，気管支鏡検査で器質化肺炎の所見を認めたことから，クロビドグレルによる薬剤性器質化肺炎と診断した．本例はクロピドグレルによる薬剤性器質化肺炎の文献的報告としては初めてのものとなる．
キーワード：クロピドグレル，薬剤性肺炎，器質化肺炎，遊走性肺炎
Clopidogrel, Drug-induced pneumonia, Organizing peumonia, Wandering pneumonia

緒

開始時の胸部単純 X 線写真では明らかな肺野異常所見

言を認めなかった．ステント留置後フォローの冠動脈造影

クロピドグレル（clopidogrel）は，抗血小板薬として検査で入院の際，呼吸器症状は認めなかったが胸部単純1998 年に米国で販売が開始され，我が国では 2006 年にX 線で異常を認め，2012 年 11 月 20 日に施行した胸部上市された．上市から 7 年目となり我が国でもクロピド

CT で右下葉 S6 に浸潤影を認めた．かかりつけ近医へ画グレルによる薬剤性肺障害が散見されるが，文献報告は像のフォローを依頼し九州厚生年金病院退院となり，12少ない．今回我々は，クロピドグレルによる薬剤性器質月 7 日に同院で施行された胸部 CT では，右 S6 の浸潤化肺炎の 1 例を経験したので報告する．

影は S9〜S10 への移動を認めた．同時期に軽微な乾性咳症

嗽を認めたことから同院で非定型肺炎を疑われ 12 月 14

例日からミノサイクリン（minocycline：MINO）を 2 週

患者：78 歳，男性．

間投薬された．同月 28 日の採血で末梢血の好酸球増加

主訴：胸部異常陰影．
既往歴：40 歳
歳

耐糖能異常，60 歳を認めたため，肺浸潤影および好酸球増多に対する精査
急性虫垂炎，75

急性後側壁心筋梗塞と甲状腺機能低下症．
家族歴：特記事項なし．のため 2013 年 1 月 4 日に九州厚生年金病院呼吸器内科
紹介となった .
初診時現症：身長：164 cm，体重：52 kg，眼瞼結膜

生活歴：喫煙 20 本/日（20〜67 歳），飲酒 1 合/日，に貧血なし，眼球結膜に黄染なし．頸静脈怒張なし，頸アレルギーなし，粉塵吸入なし，薬物アレルギー歴なし，部リンパ触知せず．心音と呼吸音の異常は認めない . 下

ペット飼育なし，イノシシや川魚の摂取歴なし．

腿浮腫なし．皮疹や関節腫張なし．ばち指なし．神経学

内服歴：アスピリン，クロピドグレル，エナラプリル，カルベジロール，レボチロキシンナトリウム，シタグリ
プチン，アトルバスタチン，ファモチジン．
現病歴：2011 年 7 月 19 日に急性心筋梗塞に対し薬剤的異常認めず．
初診時検査所見：（表 1）：血液検査では白血球 5,400/μl で好酸球は 21.3％と上昇，CRP は 2.27 mg/dl と軽度上昇を認めた．LDH と KL-6 は上昇を認めず．肺癌腫

溶出性ステントを留置し抗血小板薬 2 剤［アスピリン瘍マーカーの上昇も認めなかった．胸部単純 X 線（図 1）（aspirin），クロピドグレル］を開始した．抗血小板薬

では右中下肺野に浸潤影を認め．胸部単純 CT（図 2）では小葉中心性肺気腫，気管支拡張を背景に，右下葉連絡先：井上 勝博〒806‑8501 福岡県北九州市八幡西区岸の浦 1‑8‑1
九州厚生年金病院呼吸器内科（E-mail: katsuing24@gmail.com）（Received 30 Apr 2013/Accepted 19 Jul 2013）

S9〜S10 の胸膜に接する浸潤影を認めた．気管支鏡検査
では，右 S4a より BAL，右 S9，S10 より経気管支肺生検（TBLB）を施行した．気管支肺胞洗浄液（BAL）ではリンパ球上昇と好酸球の軽度上昇を認め，悪性所見は認めなかった．TBLB（図 3）では胞隔に泡沫細胞の集簇，

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日呼吸誌

表1
Hematology
WBC
Neu
Ly
Mo
EoBa
RBC
Hb
MCV
Plt
Biochemistry
TPAlb
T-Bil

5,400/μl
53.1％
17.4％
7.3％
21.3％
0.9％
359×104/μl
12.0 g/dl
36.4 fl21.7×104/μl

7.7 g/dl
3.2 g/dl
0.5 mg/dl

3（1），2014

初診時検査所見

AST
ALT
ALP
LDHBUNCreNa
KCl
Ca
Serology
CRP
CEA
β-D-Glucan
KL-625 IU/L
RFIgG
22 IU/L
426 IU/L
IgE
181 IU/L
PR3-ANCA
MPO-ANCA
17 mg/dl
0.72 mg/dl
131 mEq/L BALF
4.9 mEq/L
Total cell counts
96 mEq/L
Lymphocyte
8.6 mg/dl
Eosinophil
Basophil
Macrophage
CD4/CD8
2.27 mg/dl
2.2 ng/ml＜3 pg/ml Cytology
485 U/ml

11 IU/ml
2,553 mg/dl
15,511 mg/dl＜1.0 U/ml
1.0 U/ml

1.8×105/μl
17％
6.5％
0.5％
76％
0.31
negative

示し，ミノサイクリンによる薬剤性の免疫反応で矛盾しない経過であった．

考察クロピドグレルは我が国では 2006 年に上市され，脳梗塞や急性冠症候群の再発予防目的で 2010 年 3 月までに 64 万例，現在ではさらに広く使用されている薬剤である．医薬品医療機器総合機構（PMDA）によると，2013 年 3 月現在でクロピドグレルが被疑薬とされている薬剤性肺障害は，間質性肺炎 100 例，肺胞出血 11 例，肺出血 3 例，好酸球性肺炎 5 例，器質化肺炎と急性呼吸不全が 1 例ずつである1）．今回，我々はクロピドグレルによる器質化肺炎の 1 例を経験した．
2012 年 11 月の胸部 CT で認めた右 S6 の浸潤影は，そ
図1

胸部単純 X 線．右下肺野に浸潤影を認める．の約 2 週間後の 12 月の胸部 CT では S9〜S10 領域に浸潤影の移動を認め，経時的に陰影が移動する wanderingpneumonia と考えられた．wandering pneumonia の鑑

Massonn 体形成，肺胞隔壁の軽度繊維性肥厚を認め，別は感染性と非感染性に大別され，感染症であればマイorganizing pattern であった．胞隔には軽度の慢性炎症コプラズマ肺炎2），レジオネラ肺炎3），オウム病4），ウイ細胞浸潤を認めるも好酸球浸潤はごくわずかであった .

ルス性肺炎5），特殊なものとしては肺吸虫症がある．非臨床経過：（図 2）アスピリンとクロピドグレルを中

感染性では薬剤性肺炎，乳癌に対する放射線治療6），膠止のうえ気管支鏡検査を実施した．気管支鏡検査後は，

原 病肺， ア レ ルギ ー 性気管 支 肺アス ペル ギル ス 症，クロピドグレルによる薬剤性肺炎の可能性を考慮し，クCrohn 病7），肺胞蛋白症8），細気管支肺胞上皮癌8）などがロピドグレルは中止を継続しアスピリンのみ再開した．

あり，原因不明のものでは特発性器質化肺炎，慢性好酸

その後 2 月の胸部 CT で浸潤影は軽快傾向でありクロピ球性肺炎があげられる．本例では，ミノサイクリン投与ドグレルによる薬剤性肺障害で矛盾しない経過であった．

前の 2012 年 12 月中旬に一過性に軽微な咳嗽を認めたの

臨床経過，画像所見，病理所見よりクロピドグレルによみで，全経過を通じて呼吸器症状は乏しく発熱等の全身る薬剤性の二次性器質化肺炎と診断した．末梢血の好酸症状も認めないことから，非定型肺炎などの急性呼吸器球や血清 IgE の上昇は，その出現時期を考慮すると前感染症は積極的には疑えなかった．また薬剤性肺炎を除医で投与されたミノサイクリンによるものと判断した．

く，その他の非感染性疾患も否定的であった．薬剤性肺末梢血好酸球数，血清 IgE ともに経時的に軽快傾向を炎を強く疑う契機は，クロピドグレル中止後に比較的速クロピドグレルによる器質化肺炎の 1 例

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図 2 臨床経過．① 2012 年 9 月，② 11 月，③ 2013 年 1 月，④ 2 月と 4 回 CT を実施．クロピドグレル中止までの①〜③の経過で浸潤影は右下葉 S6 から S9〜S10 へと★→★★→★★★の向きに移動（wandering）している．クロピドグレル中止後は浸潤影が消退している．MINO：minocycline（ミノサイクリン）．

やかに浸潤影が縮退，消失した経過による．薬剤性肺障向があるようである．すなわち，ミノサイクリンでは発害の診断9）には「過去に報告された臨床病型」の項目が症までの期間が平均 11 日と報告12）されている一方で，含まれている．本例の臨床病型は，臨床経過，画像所見，クロピドグレルの文献報告11）は1例ながら約8ヶ月であっ病理パターンから器質化肺炎と診断した．クロピドグレ

たこと，また PMDA に報告されている 5 例（表 2）でルによる器質化肺炎の報告は，PMDA へ 1 例のみあるが，は 1 日で発症した 1 例を除いて 1.5〜12ヶ月であったこ

文献報告は検索する限り認めず本例が最初のものとなる．とから，ミノサイクリンと比べクロピドグレルでは好酸なお発症までの期間は先の PMDA への 1 例報告では 7ヶ球性肺炎の発症までの期間が長い傾向にあると考えられ月で，本例では診断時 16ヶ月経過していたが，無症候る．本例でみられた好酸球上昇は，①ミノサイクリン投性であったため発症時期はより早かった可能性がある .

与以前には 1 度も認めず，②ミノサイクリン投与開始か我が国でのクロピドグレルによる薬剤性肺障害の文献

ら 2 週間目に初めて認めた点を考慮すると，クロピドグが報告され，うち 1 例

11）

レルではなくミノサイクリンによる好酸球上昇がより強の臨床病型は好酸球性肺炎である．本例も九州厚生年金く疑われた．ミノサイクリン投与中止後の 1 月 4 日の胸病院呼吸器内科紹介時に末梢血の好酸球上昇を認めてお（図部CTで右下葉S9〜S10 に新たな浸潤影の進展を認める

り，好酸球性肺炎も鑑別にあがった．ミノサイクリンと2，★★★）が，こうした画像上の変化は単にクロピドクロピドグレルの両薬剤において薬剤性好酸球性肺炎がグレルによる器質化肺炎の経過である可能性のほか，ミ報告されているが，発症までの期間は両薬剤で異なる傾ノサイクリンが薬剤性好酸球性肺炎と同様の機序で画像報告は，本誌において 2 例10）11）

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3（1），2014

表 2 クロピドグレルによる好酸球性肺炎における，発症までの期間と転帰
年齢（歳代） 性別
7070
80
6070

基礎疾患

投与量（mg） 投薬期間 転帰

男性 不安定狭心症
男性 急性心筋梗塞
男性
脳幹梗塞
男性
不明
男性 ラクナ梗塞

300
75
75
不明
75

1日
1.5ヶ月
8ヶ月
9ヶ月
12ヶ月

軽快
軽快
回復
不明
軽快

3）Sato P, et al. Bronchiolitis obliterans caused by Legionella pneumophilia. Chest 1985; 87: 840‑2.
4）大久保俊之，他．移動性浸潤影から急性呼吸窮迫症候群へ進展したオウム病の 1 例．日胸臨 2007; 45:419‑23.
5）Fraser RG, et al. Varicella-zoster respiratory infec図 3 TBLB．胞隔には泡沫細胞の集簇あり，軽度の慢性炎症細胞浸潤を認めるも好酸球浸潤はごくわずか．
Masson 体形成を認める（矢印）．

tion. In: Fraser RG, et al. ed. Diagnosis of Diseasesof the Chest. Philadelphia: WB Saunders. 1989;
1062‑68.
6）Crestani B, et al. Bronchiolitis obliterans organizing
pneumonia syndrome primed by radiation therapy

上の修飾を加えた可能性も考えられた．
クロピドグレルによる無症候性の薬剤性器質化肺炎の1 例を経験した．本剤は使用頻度が多く，さらなる詳細

7）Faller M, et al. Pulmonary migratory inﬁltrates andpachypleuritis in a patient with Crohnʼs disease.

な症例の蓄積が必要である．
謝辞：稿を終えるにあたり，臨床経過の検討に際し貴重なご助言をいただいた九州厚生年金病院循環器科

to the breast. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:
1929‑35.

瀬筒康弘先生ならびに高見浩二先生に深謝いたします．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

Respiration 2000; 67: 459‑63.
8）Keane MA, et al. Wandering consolidation. Postgrad Med J 1995; 71: 685‑86.
9）日本呼吸器学会（編）．薬剤性肺障害の評価，治療についてのガイドライン．大阪：メディカルレビ
ユー社．2006.
10）玉垣学也，他．クロピドグレル（Clopidogrel：プラ引用文献1）独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）．
http://www.info.pmda.go.jp
2）Llibre JM, et al. Bronchiolitis obliterans organizing
pneumonia associated with acute Mycoplasma pneumoniae infection. Clin Infect Dis 1997; 25: 1340‑42.

ビックス）による薬剤性肺炎が疑われた 1 例．日呼吸会誌 2010; 48: 404‑8.
11）水野悠子，他．クロピドグレル（Clopidogrel）による薬剤性好酸球性肺炎の 1 例．日呼吸会誌 2011; 49:838‑42.
12）妹川史朗，他．薬剤誘起性好酸球性肺炎．日胸臨
2003; 62: 1000‑5.

クロピドグレルによる器質化肺炎の 1 例

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Abstract

A case of drug-induced organizing pneumonia caused by clopidogrel
Katsuhiro Inoue, Akitaka Fujita, Masako Oomori, Hiroshi Ouchi and Tsukasa Ooshima
Department of Respiratory Medicine, Kyushu Kosei Nenkin Hospital

A 78-year-old man was referred to our hospital for evaluation of a consolidation that was detected in theright lower lung lobe by computed tomographic scans. He had had an acute myocardial infarction 18 months earlier and was treated with a coronary stent and clopidogrel, a thienopyridine derivative. The consolidation wasmigratory in the preceding 2 weeks and gradually improved after clopidogrel was withdrawn. The diagnosis oforganizing pneumonia was made upon histological examination of transbronchial lung biopsy samples. To thebest of our knowledge, this is the first report suggesting clopidogrel as a likely cause of drug-induced organizing
pneumonia.