診療と新薬・第 53 巻第１号（2016 年１月）

3

（3）

オランザピン錠「明治」，オランザピン OD 錠「明治」のマウスを用いた抗精神病作用の検討
大 山 昌 代 1）

関 本 佳 織 1）

今 西 泰一郎 1）

平 岡 秀 一 1）

要

パブラック晶子 2）

約

Meiji Seika ファルマ株式会社が開発したオランザピン錠「明治」（以下，試験製剤 a），は，統合失調症治療薬であるジプレキサⓇ錠（日本イーライリリー株式会社，以下，標準製剤）と有効成分を同量含有する同一剤型の後発医薬品である。また，オランザピン OD 錠「明治」（以下，試験製剤 b）はジプレキサⓇ錠と有効成分を同量含有する口腔内崩壊錠である。今回，覚せい剤であるメタンフェタミンによりマウスに運動量の増加を誘発し，これに及ぼす抑制効果を検討することにより 3 製剤の抗精神病作用を比較した。
試験製剤 a，試験製剤 b および標準製剤を磨砕・懸濁し，オランザピンとして 0.1 ならびに1 mg/kg の用量でマウスに経口投与した。製剤投与 30 分後にメタンフェタミン（1 mg/kg）を皮下投与した。製剤投与直後から運動量を 90 分間にわたって測定した。その結果，メタンフェタミンによりマウスの運動量は有意に増加した。3 製剤はメタンフェタミンにより増加した運動量を用量依存的に抑制し，0.1 ならびに 1 mg/kg とも有意差が認められた。以上の結果より，メタンフェタミンが誘発するマウスの運動量の増加に対して標準製剤，試験製剤a ならびに試験製剤 b は同程度の抑制効果を示すことが明らかになった。両試験製剤は臨床上においても標準製剤と同程度の抗精神病効果を示すことが期待される。
キーワード：オランザピン，メタンフェタミン，運動量，マウス，統合失調症，後発医薬品

1．は じ め に高プロラクチン血症を起こしにくい薬剤とされている 3）。

オランザピンはチエノベンゾジアゼピン系の非定

Meiji Seika ファルマ株式会社が開発したオラン型 抗 精 神 病 薬 で あ る。 ド パ ミ ン D2，D3，D4 受 容ザピン錠「明治」（以下，試験製剤 a と略す）は，体，セロトニン 5-HT2A，5-HT2B，5-HT2C，5-HT6 受

ジプレキサⓇ錠（日本イーライリリー株式会社，以容体，アドレナリンα1 受容体，ヒスタミン H1 受

下，標準製剤と略す）と有効成分を同量含有する同1）2）。D2 受容体よりも一剤型の後発医薬品である。また，オランザピン

5-HT2A 受容体に高い親和性を有することで，D2 受

OD 錠「明治」（以下，試験製剤 b と略す）はジプ

容体拮抗作用により発現する錐体外路系副作用やレキサⓇ錠と有効成分を同量含有する口腔内崩壊錠

容体などに高い親和性を示すである。
1）Meiji Seika ファルマ株式会社
2）株式会社日本バイオリサーチセンター

覚せい剤であるメタンフェタミンは幻覚・妄想など，統合失調症の陽性症状に類似する中毒症状を惹4（4）

診療と新薬・第 53 巻起することから，メタンフェタミン投与動物は統合4）5）

第１号（2016 年１月）

245×H：125 mm）内に静かに置き，赤外線を利用。マし た 運 動 量 測 定 装 置（Multi digital 32 port count

ウスやラットなどの小動物において，メタンフェタsystem，株式会社ニューロサイエンス）を用いてミンは運動量の増加や sniﬃng（臭い嗅ぎ），biting

運動量の測定を開始した。測定条件は，10 分単位（噛む），licking（舐める）などの常同行動を引き起で 90 分間の測定とした。経口投与 30 分後にマウこす。これらの行動変化は抗精神病薬の投与によりスをケージから取り出し，メタンフェタミンを 10抑制されることから，抗精神病薬の効果を評価する

mL/kg 皮下注射し（1 mg/kg に相当），ケージに戻ための簡便な評価法として応用されている。そこした後，さらに 60 分間運動量の測定を継続した。

で，本試験ではメタンフェタミンがマウスに誘発す

使用動物数は，1 群 12 匹とした。

失調症の動物モデルとして汎用されている

る運増量の増加に及ぼす試験製剤 a あるいは試験製

2. 4剤 b の抑制効果について，標準製剤と比較検討し本試験は，Meiji Seika ファルマ株式会社横浜研た。

動物倫理

究所動物実験管理委員会および株式会社日本バイオリサーチセンター実験動物委員会で審査・承認され

2．実験材料および実験方法

た方法に従い，株式会社日本バイオリサーチセン

2. 1 使用動物

ター羽島研究所で実施した。

4 週齢（受入時）の雄性マウス（ddY 系，日本エ2. 5 統計学的処理スエルシー株式会社）を，5 日間の検疫期間と，そ各実験群の運動量の成績から平均値および標準誤の後 7 日間の馴化飼育を経て実験に使用した。動物差を算出した。正常動物群に対するメタンフェタミは，オートクレーブ処理した床敷（ペパークリー

ン単独投与群の有意差検定には Student の t 検定をン，日本エスエルシー株式会社）を入れたプラス用いた。メタンフェタミン単独投与群に対する標準

チック製ケージ（W：175×D：245×H：125 mm）

製剤，試験製剤 a 群および試験製剤 b 群の有意差検を用いて 1 ケージ 5 匹までの群飼育とした。設定定 に は Dunnett 型 多 重 比 較 検 定 を 用 い た。 有 意

温度：23℃（許容範囲：20 〜 26℃）
，設定湿度：

水 準 は 5 ％ と し，5 ％ 未 満（p ＜ 0.05） と 1 ％ 未 満

55％（許容範囲：40 〜 70％）
，明暗各 12 時間（照（p ＜ 0.01） に 分 け て 表 示 し た。 な お， 有 意 差 検

明： 午 前 6 時 〜 午 後 6 時 ）， 換 気 回 数：12 回 / 時

定 に は， 統 計 プ ロ グ ラ ム（SAS シ ス テ ム；SAS（フィルターを通した新鮮空気）の環境下で飼育しInstitute Japan 株式会社）を使用した。

た。飼育期間中，水道水と固型飼料（CRF-1，オリエンタル酵母工業株式会社）を自由摂取させた。

3．結果

メタンフェタミンによる運動量の増加に対する各

2. 2 使用薬剤と薬剤の調製
オランザピン錠「明治」10 mg，オランザピンⓇ

製剤の影響の経時変化を図 1 に示した（A：標準製

OD 錠「 明 治 」10 mg な ら び に ジ プ レ キ サ 錠 10剤，B：試験製剤 a，C：試験製剤 b）。新規環境でmg を使用した。3 製剤は，それぞれ磨砕後，0.5％ある測定ケージに置かれたマウスは最初活発に行動Ⓡ

メトローズ SM-100（信越化学工業株式会社，以下したが，運動量は時間経過に伴って減少した。測定MC）で懸濁し，いずれもオランザピンとして 0.0130 分後にメタンフェタミンを投与した結果，運動ならびに 0.1 mg/mL の濃度の懸濁液を調製した。

量が再び増加することが確認された。標準製剤，試Ⓡ

塩酸メタンフェタミン（ヒロポン ，大日本住友製験製剤 a および試験製剤 b それぞれ 0.1 ならびに 1薬株式会社）は生理食塩液（株式会社大塚製薬工mg/kg を投与したマウスでは，投与後 30 分間の運場）に 0.1 mg/mL の濃度で溶解した。

動量の減少が観察された。また，メタンフェタミン

2. 3 試験方法

による運動量の増加に対して，3 製剤ともに用量依溶媒，試験製剤 a，試験製剤 b および標準製剤の存的に運動量の増加を抑制した。

懸濁液をいずれも 10 mL/kg 経口投与し（3 製剤とメタンフェタミン投与後 60 分間の運動量の増加

もにオランザピンとして 0.1 ならびに 1 mg/kg に相に及ぼす標準製剤，試験製剤 a および試験製剤 b の当）， 個 々 の マ ウ ス を 測 定 ケ ー ジ（W：175×D：

影響を図 2 にまとめた。3 製剤とも用量依存的に運診療と新薬・第 53 巻A）標準製剤

5

溶媒＋生理食塩水投与群
溶媒＋メタンフェタミン投与群
ジプレキサⓇ錠 0.1 mg/kg ＋メタンフェタミン投与群
ジプレキサⓇ錠 1 mg/kg ＋メタンフェタミン投与群

500400運動量（カウント）

第１号（2016 年１月）

30020010001020B）試験製剤 a405060708090（分）

溶媒＋生理食塩水投与群
溶媒＋メタンフェタミン投与群
オランザピン錠「明治」0.1 mg/kg ＋メタンフェタミン投与群
オランザピン錠「明治」1 mg/kg ＋メタンフェタミン投与群

500

400
運動量（カウント）

3030020010001020C）試験製剤 b405060708090（分）

溶媒＋生理食塩水投与群
溶媒＋メタンフェタミン投与群
オランザピン OD 錠「明治」0.1 mg/kg ＋メタンフェタミン投与群
オランザピン OD 錠「明治」1 mg/kg ＋メタンフェタミン投与群

500400運動量（カウント）

30300

200100010203040506070809010 分毎の運動量の平均値と標準誤差を経時的に示した。

図1

メタンフェタミン誘発マウス運動量増加に対する各製剤の影響の経時変化

（分）

（5）

6（6）

診療と新薬・第 53 巻

運動量 （カウント）

2000

第１号（2016 年１月）

**
＃1500

＃＃

1000
＃＃

500

＃＃
＃＃

0
溶媒

溶媒

0.1

1ジプレキサ® 錠

生理食塩液

0.1

1

オランザピン錠「明治」

0.1

1（mg/kg）

オランザピン OD 錠
「明治」

メタンフェタミン（1 mg/kg）

メタンフェタミン投与後 60 分間の各実験群の運動量の平均値と標準誤差を示した。
**；p ＜ 0.05 対生理食塩液投与群（Student の t 検定）＃；p ＜ 0.05，＃＃；p＜0.01 対メタンフェタミン投与群（Dunnett 検定）

図 2 メタンフェタミンによる運動量の増加に及ぼす各製剤の影響動量の増加を抑制し，0.1 mg/kg ではメタンフェタたことから，メタンフェタミンで増加したマウスのミンによる増加を約 40％程度抑制することが認め

運動量に対する抑制効果は 3 製剤で同程度であるとられた（標準製剤；35％，試験製剤 a；41％，試験考えられる。

製剤 b；40％）。また，1 mg/kg ではメタンフェタミンによる増加をほぼ完全に抑制した。
4．考

統合失調症では多彩な精神機能の障害が認められるが，幻覚・妄想など陽性症状，自発性・意欲低下や感覚鈍麻などの陰性症状ならびに認知機能障害に察分類されることが多い 7）。メタンフェタミンは脳内Meiji Seika ファルマ株式会社が開発したオランでドパミンの遊離を引き起こし，陽性症状に類似すザピン「明治」およびオランザピン OD 錠「明治」

る症状を誘発する。非定型抗精神病薬のみならず，Ⓡは，抗精神病治療薬であるジプレキサ 錠の後発医ハロペリドールなどの定型抗精神病薬も陽性症状を薬品であり，「後発医薬品の生物学的同等性ガイド改善するが，これらの薬剤はいずれもドパミン D2ライン」に従い，製剤評価（溶出試験及びヒトでの受容体拮抗作用を有している 3）。今回得られた結果

生物学的同等性試験）を実施し，先発医薬品と生物から，メタンフェタミンが脳内ドパミン神経系を活学的に同等であることが認められ，製造販売承認さ性化することでマウスの運動量が増加し，3 製剤は6）

主に D2 受容体拮抗作用により運動量の増加を抑制Ⓡしたものと考えられる。

れた医薬品である 。またオランザピン OD 錠「明治」はジプレキサ 錠と有効成分を同量含有する口腔内崩壊錠である。本試験では，3 製剤の抗精神病

また，今回用いた試験製剤 a，試験製剤 b および作用を比較する目的で，メタンフェタミンがマウス標準製剤の安全性について検討するため，オランザに誘発する運動量の増加に及ぼす抑制効果についてピンの 1 日の臨床最大用量（20 mg）の約 10 倍に比較検討した。

相当する用量である 3 mg/kg を雄性ラット（SD 系，今回の検討において，メタンフェタミンで増加し6 週齢，1 群 3 匹）に単回経口投与したところ，薬た運動量に対して 3 製剤は 0.1 ならびに 1 mg/kg

理作用の延長と考えられる自発運動低下または眼瞼で用量依存的かつ有意な抑制効果を発揮した。3 製

下垂が 3 製剤で同程度に認められた 8）。また，体重剤による運動量抑制の用量反応性はほぼ同様であっ

推移および投与 7 日後の剖検所見に異常は認められ

診療と新薬・第 53 巻第１号（2016 年１月）

7（7）なかった。この結果より，試験製剤 a，試験製剤 b

親，菊地哲朗：統合失調症治療薬アリピプラゾール（エおよび標準製剤を 3 mg/kg 投与しても毒性学的なビリファイ）．日薬理誌 128: 331-345, 2006.
3）濱村貴史，山本直樹，黒田安計，西川変化は認められなかった。
以上，メタンフェタミンがマウスに誘発する運動量の増加に及ぼす影響について，オランザピン錠「明治」，オランザピン OD 錠「明治」および先発医薬品であるジプレキサⓇ錠を比較検討した結果，ほぼ同程度の抑制効果を示したことから，オランザピン錠「明治」およびオランザピン OD 錠「明治」は臨床上ジプレキサⓇ錠と同程度の抗精神病効果を示

徹：抗精神病薬の作用機序．In ：林田雅希，佐藤光源，樋口輝彦 編：
統合失調症の薬物治療アルゴリズム，pp. 95-122，医学書院，東京，2006.
4）黒田慶介，飯塚幸彦，貝淵弘三：統合失調症の病因仮説とモデルマウス．実験医学 30: 377-381, 2012.
5）Migler BM, Warawa EJ, Malick JB: Seroquel: behavioral
effects in conventional and novel tests for atypicalantipsychotic drug. Psychopharmacology (Berl) 112:299-307, 1993.
6）Meiji Seika ファルマ株式会社：社内資料，2014.

すことが期待される。

7）岡崎祐士：疾患の概念：臨床症状．In ：佐藤光源，丹5．参考文献

羽真一，井上新平 編：統合失調症治療ガイドライン第1）ジプレキサ錠に関する資料，承認審査資料，日本イー

8）Meiji Seika ファルマ株式会社：社内資料，2015.

ライリリー株式会社，2000.
2）廣瀬毅，間宮教之，山田佐紀子，田口

2 版，pp. 17-32，医学書院，東京，2008.

賢，亀谷輝