ポスト「京」による創薬イノベーション
ーポスト「京」重点課題①ー
理化学研究所 生命システム研究センター
京都大学 医学研究科

奥野恭史

研究構想
• コンピュータで薬をつくる• コンピュータ上で患者と医師を再現する• コンピュータを用いて薬物治療を予測する

私の夢• 日本の製薬会社がコンピュータを武器に世界に勝つこと• 日本の製薬会社から、業界のトヨタを生むこと• この薬は日本のスーパーコンピュータから作られたんだと、その薬を飲んで治った患者さんから言われること

製薬業界に横たわる深刻な問題
開発費の高騰

新薬創出の低迷• 低い成功確率（２万分の１程度）• 長い開発期間（１０年以上）• 一品目当り１０００億円程度• 創薬ターゲット分子の枯渇• Phase II attrition （薬効消失）問題• 現状の分子標的創薬からの脱却

研究開発費計（10億USドル）

新薬承認数
6060

研究開発費

5050

新薬承認数
404030302020

10100090 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08（年）

出典: Source: PhRMA Annual Survey, 2007 (2008年は推定)

研究目標
開発費の高騰

新薬創出の低迷• 低い成功確率（２万分の１程度）• 長い開発期間（１０年以上）• 一品目当り１０００億円程度• 創薬ターゲット分子の枯渇• Phase II attrition （薬効消失）問題• 現状の分子標的創薬からの脱却

開発プロセスの効率化

薬のつくり方を革新する

Wet実験の代替

新規創薬ターゲットの創出• 高精度な分子間相互作用予測• 大規模な化合物とタンパク質の組合せへの適用••••

タンパク質の動的機能制御
タンパク質間相互作用の制御
遺伝子タイプを考慮した分子設計
巨大な生体分子システムへの適用

ポスト「京」によるMDの高度化

「京」からポスト「京」へ： 重点課題１のミッション
原子数多数の分子からなる生体システムへの適用「京」

ポスト「京」

1億
細胞内環境

生体反応の時間スケール
秒～ミリ秒

1,000万 ウイルス100万～5万1分子MD

静止構造
通常の創薬計算超高速化による長時間シミュレーション

100nsμsms

時間ポスト「京」は、病気の原因分子と薬が作用する全ての様子を予測することが可能になります
ポスト「京」によって、病気の原因分子と薬が作用するすべての様子が予測できるようになるため、病気の原因分子と薬の候補物質との新しい働きやこれまで知られていない作用が解明される可能性があります。
これにより、がん、認知症、精神疾患など今まで困難であった薬の開発に新たな道を拓きます。
さらに、薬の副作用を予測したり、個人ごとに効き目のよい薬を選択することが可能となります。
これまでは数十マイクロ秒間の体の中の分子の動きしか計算できなかったのが、ポスト「京」では数十倍長いミリ秒間の分子の動きが計算できるようになります。
一般に、病気の原因分子と薬が作用するにはミリ秒間の時間が必要であることから、これまでの計算時間の数十マイクロ秒間では短すぎて不十分であると考えられています。このことは、ちょうど、120分の映画のストーリを理解するのに、1分間のワンシーンを観ただけでは不十分であることと同じです。

「京」での創薬シミュレーション成果： 結合親和性予測「MP-CAFEE法」
アンサンブルシミュレーションによって、正確かつ頑強にタンパク質と化合物の結合の強さ（結合自由エネルギー）を求める。
「京」による結合シミュレーション（MP-CAFEE）

従来型の結合シミュレーション（Docking）

予測正答率70％目標

予測正答率
5％程度

結合の強さを正確かつ頑強に計算をするには、分子の動きや溶媒（水分子）も含めた長時間シミュレーションを必要であるが、これまでは計算機パワーの問題で非現実だった。

ポスト「京」で目指す創薬シミュレーションの例

CDK2

ポスト「京」のパワーを創薬に直結する研究体制
創薬は総合力が勝負。総合力で世界（Anton）に勝つ！
ポスト「京」でのコデザイン

生体分子の構造ダイナミクス

ポスト「京」を用いた超高速分子シミュレーション

生体分子機能の理解

機能制御部位の同定

生体分子システムの時間的空間的機能解析による次世代型創薬の開拓

長時間ダイナミクス法
東大・北尾

動的分子機能制御
横市大・池口拡張アンサンブル法
理研・杉田タンパク質間相互作用
東大・藤谷

ポスト「京」でのMD高度化
理研・杉田、（横市大・池口）

QM/MM Free Energy法
京大・林

核酸‐タンパク質間原研・河野

粗視化モデリング
京大・高田、（名大・篠田）

細胞内環境標的
原研・河野（理研・杉田）

自由エネルギー計算法（横市大・池口）ウイルス標的
名大・篠田

候補化合物
デザイン

ポスト「京」MDを機軸とした革新的創薬計算基盤の構築
機能制御部位DB
産総研・広川高精度薬剤デザイン
京大・奥野
創薬関連ビッグデータ
東大・津田
標的分子ネットワーク（東大・北尾）マルチスケールモデリング東大・寺田

サブ課題A（理研・杉田）：サブ課題B（横市大・池口）：

サブ課題C（京大・奥野）：

ポスト「京」でのMD高度化とアルゴリズム深化

次世代創薬計算技術の開発

創薬ビッグデータ統合システ
ムの開発

サブ課題A：ポスト「京」でのMD高度化とアルゴリズム深化
コデザインによって分子動力学計算（MD計算）を超高速化するとともに、高精度かつ超高速の創薬計算基盤を実現する新しい方法論開発を行う。
拡張アンサンブル法
理研・杉田

ポスト「京」でのMD高速化
理研・杉田

長時間ダイナミクス法
東大・北尾

温度交換
構造予測
複数のMD計算の温度等を交換して障壁を乗り越え、リガンド結合構造を予測
自由エネルギー計算法（横浜市大・池口）

GENESIS
ポスト「京」に最適化されたMDアルゴリズムの開発

多数の個別のMD計算を統合した長時間ダイナミクス

粗視化モデリング（名大・篠田）QM/MM自由エネルギー法
京大・林classical MD
MD
MM
MM

粗視化
始状態

多数MD

全原子終状態中間状態を使わない高速な結合自由エネルギー計算

water

QM/MM粗視化・全原子のハイブリッ
ド計算

protein

QM
QM
proteinwater
hybrid QM/MM

量子（QM/MM）と古典的MDのハイブリッド計算

サブ課題A：ポスト「京」でのMD高度化とアルゴリズム深化
コデザインによって分子動力学計算（MD計算）を超高速化するとともに、高精度かつ超高速の創薬計算基盤を実現する新しい方法論開発を行う。
拡張アンサンブル法
理研・杉田

ポスト「京」でのMD高速化
理研・杉田

長時間ダイナミクス法
東大・北尾

より速くより長く

温度交換

より効率的に
構造予測

複数のMD計算の温度等を交換して障壁を乗り越え、リガンド結合構造を予測
自由エネルギー計算法（横浜市大・池口）

多数の個別のMD計算を統合した長時間ダイナミクス

粗視化モデリング（名大・篠田）QM/MM自由エネルギー法
京大・林classical MD
MD
MM
MM

全原子より広範囲に終状態中間状態を使わない高速な結合自由エネルギー計算

多数MD

ポスト「京」に最適化されたMDアルゴリズムの開発

粗視化

より多く始状態

GENESISより精密に
protein
water

QM/MM
粗視化・全原子のハイブリッド計算

QM
QM
proteinwater
hybrid QM/MM

量子（QM/MM）と古典的MDのハイブリッド計算

サブ課題B：次世代創薬計算技術の開発
生体分子システムの動的な機能発現や、巨大な生体分子システムの機能解析 に資する新たな計算生命科学を開拓することで、次世代の創薬アプローチを切り拓く計算技術の開発を目指す。
動的分子機能制御 横浜市大・池口
長時間ダイナミク
ス計算により、タンパク質の動的構造変化機構を解明し、その薬物制御方法を開発
細胞内環境標的 原研・河野（理研・杉田）
細胞環境中でのタンパク質動態の違いや複数のタンパク質の基質結合の競合などによる影響を解析

タンパク質間相互作用 東大・藤谷
核酸・タンパク質相互作用 原研・河野複数の生体分子間相互作用を制御する
創薬設計法の開発
タンパク質間相互作用(PPI)を制御する疾
患治療薬の開発
ウイルス標的 名大・篠田
ウイルスによる感染症を対象とした創薬
計算技術の開発 35 nm
B型肝炎ウイルスカ
プシドを例に薬剤吸収評価技術を開発

サブ課題B：次世代創薬計算技術の開発
生体分子システムの動的な機能発現や、巨大な生体分子システムの機能解析 に資する新たな計算生命科学を開拓することで、次世代の創薬アプローチを切り拓く計算技術の開発を目指す。
動的分子機能制御 横浜市大・池口
長時間ダイナミク
動的機能制御創薬ス計算により、タンパク質の動的構
標的タンパクの動きを制御す
造変化機構を解 る創薬
明し、その薬物制（これまでは静止構造の創薬御方法を開発 がほとんど）
細胞内環境標的 原研・河野（理研・杉田）
細胞環境中でのタシステム創薬
ンパク質動態の違細胞内環境など巨大な生体いや複数のタンパ
分子システムの動きを制御す
ク質の基質結合の競合などによる影 る創薬（これまでは単一分子に結合響を解析する創薬がほとんど）

タンパク質間相互作用 東大・藤谷
核酸・タンパク質相互作用 原研・河野システム創薬複数の生体分子間相互作用を制御する
エピジェネティック創薬
創薬設計法の開発
複数の生体分子間の結合をタンパク質間相互作止める創薬用(PPI)を制御する疾（これまでは単一分子に結合患治療薬の開発する創薬がほとんど）
ウイルス標的 名大・篠田
ウイルスによる感染
システム創薬症を対象とした創薬
ウイルスなど巨大な外的感染計算技術の開発
35 nm
分子システムの動きを制御す
B型肝炎ウイルスカる創薬
プシドを例に薬剤吸（これまでは単一分子に結合収評価技術を開発する創薬がほとんど）

サブ課題C：創薬ビッグデータ統合システムの開発
サブ課題A とBで開発されたMD 計算ソフトおよび創薬計算手法を、創薬計算フローにそって連結した統合システムを開発し、製薬会社が現場利用できる創薬計算基盤を構築する。
化合物生成手法
De novo、FBDD

創薬関連ビッグデータ
東大・津田、（京大・奥野）

化合物ライブラリー（市販・公共・バーチャル）

創薬標的、副作用関連タ
ンパク質立体構造DB

タンパク質DB
機能制御部位DB
産総研・広川化合物設計

ビッグデータ解析
活性予測

APOマルチコンフォーメーション生成
タンパク質間ネットワーク推定

リード探索

創薬ビッグデータベース（アッセイ情報、オミクス、パスウェイ情報、臨床データなど）

標的分子ネットワーク（東大・北尾）バーチャルスクリーニング
ドッキング計算
化学構造変換手法
De novo、FBDD

ビッグデータ解析
ADMET予測機能制御部位推定

タンパク標的部位DB

高精度薬剤デザイン
京大・奥野

副作用予測

リード最適化

複合体マルチコンフォーメーション解析
システム構築組合せ最適化アルゴリズム

ホモロジーモデリング

結合自由エネルギー計算

マルチスケール
東大・寺田

選択性予測
複数タンパク質との結合評価

副作用回避

最終候補化合物

重点課題２ UT-Heart

サブ課題C：創薬ビッグデータ統合システムの開発
サブ課題A とBで開発されたMD 計算ソフトおよび創薬計算手法を、創薬計算フローにそって連結した統合システムを開発し、製薬会社が現場利用できる創薬計算基盤を構築する。
化合物生成手法
De novo、FBDD

創薬関連ビッグデータ
東大・津田、（京大・奥野）

標的タンパク質における創薬標的、副作用関連タ
薬剤の作用点を予測
ンパク質立体構造DB

化合物ライブラリー（市販・公共・バーチャル）

タンパク質DB
機能制御部位DB
産総研・広川化合物設計

複数の標的生体分子からAPOマルチコンフォーメーション生成
タンパク質間ネットワーク推定
薬剤の作用点を予測

ビッグデータ解析
莫大な組合せから活性予測
候補化合物を効率的に予測

リード探索

創薬ビッグデータベース（アッセイ情報、オミクス、パスウェイ情報、臨床データなど）

標的分子ネットワーク（東大・北尾）バーチャルスクリーニング
ドッキング計算
化学構造変換手法
De novo、FBDD

ビッグデータ解析
ADMET予測システム構築組合せ最適化アルゴリズムホモロジーモデリング

機能制御部位推定

タンパク標的部位DB

高精度薬剤デザイン
京大・奥野

マルチスケール
東大・寺田

副作用予測

リード最適化
生体反応を制御する複合体マルチコンフォーメーション解析
薬剤分子をデザイン
結合自由エネルギー計算

選択性予測
副作用（心毒性）の複数タンパク質との結合評価

予測

副作用回避

最終候補化合物

実践的な創薬テーマへの計算応用と創薬計算基盤の提供

外部機関、研究者との協力体制

ポスト「京」コデザイン
実験との融合（実験施設との連携）

創薬・医療応用（製薬・医療機関・大学創薬連携）

アプリケーション開発連携

協力体制： 産業界全体を盛り上げるオープンイノベーション
バイオグリッドセンター関西（製薬コンソ：製薬関連会社22社、IT会社2社）
上記以外の製薬会社（個別対応）
創薬統合システムの共同開発、各社創薬テーマへの計算手法の適用
先端医療振興財団・クラスター推進センター
統合システムの現場実装と利用体制の構築

日本医療研究開発機構（AMED）・創薬支援戦略部
創薬支援ネットワークでの連携

スーパーコンピューティング技術産業応用協議会
他分野（製薬業界以外）とのソフトウェア開発連携

製薬企業（２２社）：アスビオファーマ、杏林製薬、エーザイ、小野薬品工業、科研製薬、キッセイ薬品工業、参天製薬、塩野義製薬、大日本住友製薬、田辺三菱製薬、日本新薬、千寿製薬、大正製薬、帝人ファーマ、東レ、日産化学工業、マルホ、持田製薬、アステラス製薬、日本たばこ産業、MeijiSeikaファルマ、カネカ
IT企業（２社）：京都コンステラ・テクノロジーズ, 三井情報

創薬・医療応用：アカデミア創薬・医療機関との連携
現時点で共同研究が確定しているターゲット疾患（治療薬が不十分な疾患は赤字）
随時、アカデミア、製薬会社と個別共同研究を実施する予定
京大・医（足立教授、上久保准教授）
造血器悪性腫瘍・固形がん エピジェネティック抗がん剤
東大・先端研（児玉教授、浜窪教授）
大腸がん、甲状線がん、肺がん 抗がん剤
先端医療振興財団（鍋島センター長・星先生）
腎疾患治療薬、アルツハイマー治療薬
名大・医（石川教授）
B型肝炎 抗ウイルス薬
京大病院・がんセンター（武藤教授）
ゲノム個別化薬物治療
がん研究会（片山先生）
がん薬剤耐性国立がんセンター（河野先生）
がん薬剤耐性京大病院・腎臓内科（柳田教授）
腎疾患治療薬
阪大・薬（土井教授）高脂血症治療薬
名市大・医（田中教授）
B型肝炎 抗ウイルス薬
神大・工（近藤教授、荒木准教授）
抗体医薬デザイン
東京医歯大・難病疾患研（石川教授）
疾患治療標的探索

実験との融合：実験施設等との連携
ポスト「京」による大規模、超高速分子シミュレーションと先端実験技術との融合による新たな生命科学の開拓
理研・放射光科学総合研究センター
SPring 8、SACLA
理研・CLST（白水部門長、仁田先生）
電子顕微鏡等
東工大・生命理工（村上教授）、阪大・工（井上教授）、他
X線構造解析
横市大（高橋教授）、他
NMR

東大・工（津本教授）
熱力学量測定横市大（佐藤教授）
X線溶液散乱
学習院大（西坂教授）
一分子測定

京大（白川教授）、首都大東京（伊藤教授）、理研（木川先生）
In cell NMR
京大・薬（石濱教授）
質量分析・プロテオミクス

岐阜大（桑田教授）
標的分子ネットワーク

アプリケーション開発連携
国内外のトップ計算科学研究者との連携によるポスト「京」創薬技術開発の加速化
理研・計算科学研究機構
ポスト「京」コデザイン
UT-Heart研究所（重点課題２ 久田先生、杉浦先生）
UT-Heartとの連携

理研・AICS（今村先生）
数値解析法

JST・CREST（ビッグデータ応用）
創薬ビッグデータ解析手法の開発連携
名古屋大・理（岡本教授）
拡張アンサンブル法

阪大・基礎工（松林教授）
自由エネルギー計算法

阪大・蛋白研（神谷准教授）
タンパク質間相互作用予測
ミシガン州立大（Michael Feig教授）
細胞内環境モデリング日本医科大（藤崎准教授）
構造変化過程の計算法

阪大・蛋白研（中川教授）
ウイルスカプシド構造モデリング
香港科技大（Xuhui Huang教授）
マルコフ状態モデル

ポスト「京」創薬による健康長寿社会の発展
医薬産業の活性化による日本経済の牽引••

開発コストの大幅な削減（１つの薬剤当り200億円の削減）
バイオ医薬から低分子創薬への移行により医療費軽減

開発プロセスの効率化（Wet実験の代替）治療が不十分な疾病の画期的新薬の創出••

がん、認知症、精神疾患、ウイルス感染症、希少疾患等に有効な薬剤開発
個人の遺伝子型を考慮したオーダーメード治療薬

薬のつくり方の革新（新規創薬ターゲットの創出）

ポスト「京」による分子シミュレーションの革新
主要製造業の国内納税者額の推移

治療満足度別に見た新薬の承認状況