日呼吸誌●原3（4），2014519

著

結核性胸膜炎診断における胸水 QuantiFERON®-TB Gold 検査の有用性
清水崇ａ

桑原克弘ａ

木村夕香ａ

松山菜穂ａ

岡田英ｂ

松本尚也ａ

渡辺健寛ｂ

宮尾浩美ａ

齋藤泰晴ａ

大平徹郎ａ

要旨：今回，胸水を検体とした QuantiFERON®-TB Gold（QFT-3G）検査が，結核性胸膜炎と非結核性胸膜炎の鑑別に有用であるかを検討した．結核性胸膜炎 9 例と非結核性胸水 35 例において，胸水での QFT3G の測定を行った．QFT-3G の陰性コントロールの値は結核性胸膜炎群において有意に高値であり，非結核性胸水群の最高値（0.7 IU/ml）よりも結核性胸膜炎群の最低値（3.2 IU/ml）の方が高かった．胸水でのQFT-3G 検査は，結核性胸膜炎の補助診断として簡便で迅速かつ有用な検査と考えられる．
キーワード：結核性胸膜炎，結核，胸水，クオンティフェロン
Tuberculous pleurisy, Tuberculosis, Pleural effusion, QuantiFERON緒

言することが予想される．胸水中のリンパ球を検体として
QFT-3G 検査を行った場合にも，得られる IFN-γ の値が結核性胸膜炎の診断は胸水での結核菌塗抹陽性もしく

結核性胸膜炎と非結核性胸水との間で異なる可能性はあは培養陽性によって確定されるが，その感度は低いうえ，る．Ariga ら1）は 2007 年に結核性胸膜炎による体腔液の培養には非常に時間がかかる．胸腔鏡による胸膜生検はQFT による解析を報告しており，結核菌抗原刺激後の診断に有用であるが侵襲性が高い．日常診療においては値と陰性コントロールの値の差である体腔液抗原応答の胸水中の adenosine deaminase（ADA）値を目安に診断値が鑑別に有用としている．しかし当時は QFT-2G ですることも多いが，非結核性の病態でも上昇することがの解析であり，また手技として体腔液の細胞濃度調整をあり，特異性が十分高いとはいえない．

必要とするものであった．

QuantiFERON -TB Gold（QFT-3G）は，BCG 接種に今回我々は，穿刺により得られた胸水をそのまま QFT-影響を受けない結核感染診断法として我が国で広く普及

3G の採血管に入れ，血液検体と同様の手順で胸水中のしている．血液を検体として，結核菌抗原添加による T

IFN-γ の値を測定するという方法を用いて，結核性胸膜細胞の interferon-γ （IFN-γ ）産生量の変化をみること炎診断における有用性について検討を行った．

®

により，血液中に結核菌特異抗原に対しての感作 T 細研究対象，方法胞が存在するかどうかを判断している．採血管は陰性コントロール，結核菌抗原，陽性コントロールの 3 本から1．対象なり，各培養後の IFN-γ の値を ELISA 法にて測定する．

2012 年 8 月から 2013 年 11 月の間に，西新潟中央病前2者の差（結核菌抗原刺激培養後の値−陰性コントロー院において診断目的に胸水穿刺を行った44症例を対象に，ル値）が 0.35 IU/ml 以上のときには結核感染（もしく胸水を検体とした QFT-3G の各項目の値や胸水 ADA 値は既感染）が疑われる．などを検討した．

結核性胸膜炎の胸水は通常リンパ球優位であり，それ結核性胸膜炎の診断基準は，胸水もしくは痰の培養からのリンパ球中には結核菌抗原感作 T 細胞も多数存在ら結核菌が検出されたものとし，非結核性胸水の診断基
準は，胸水の原因病名が最終的に結核性胸膜炎以外に確

連絡先：清水 崇〒950‑2085 新潟市西区真砂 1‑14‑1

定したものとした．
2．IFN-γの測定

ａIFN-γ の 測 定 は，QuantiFERON®-TB Gold（CellestisｂLtd., Chadstone, Australia）を使用した．胸水穿刺によ国立病院機構西新潟中央病院呼吸器センター内科

同 呼吸器外科（E-mail: m94a058e2006@yahoo.co.jp）（Received 30 Dec 2013/Accepted 17 Mar 2014）

り得られた胸水を，血液検体の場合と同様にそのまますぐに QFT-3G の 3 本の採血管内に 1 ml ずつ入れ，その日呼吸誌

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表1

Age
Mean±SD
Range
Sex（M：F）
Clinical diagnosis

3（4），2014

患者背景および臨床診断

TB pleurisy（n＝9）

Non-TB pleural effusion（n＝35）

75.0±19.0
29‑94
7：2
Tuberculous pleurisy

75.6±10.1
56‑93
25：10
Cancerous pleuritis（n＝15）
Parapneumonic effusion（n＝12）Heart failure（n＝3）
Malignant mesothelioma（n＝2）
Asbestos pleurisy（n＝1）
Chylothorax（n＝1）
Meigs syndrome（n＝1）

TB：tuberculous．

表 2 結核性胸膜炎群および非結核性胸水群において胸水を検体とした QuantiFERON®TB Gold により測定した IFN-γおよび ADA 値
Variable
Negative control
TB antigen
TB antigen minus negative control
ADA

TB pleurisy

Non-TB pleural effusion（n＝9）（n＝35）

7.0（5.2‑12.1）
13.7（9.9‑15.4）
3.4（2.3‑9.2）
92（77‑124）

0.07（0.04‑0.18）
0.11（0.06‑0.51）
0.03（0.00‑0.22）
21.5（16.0‑32.8）

p＜0.001＜0.001
0.003＜0.001

データは median（interquartile range）．2 群間の比較検定には Mann-Whitney の U 検定を用いた．
TB：tuberculous，ADA：adenosine deaminase．

後は血液の場合とまったく同じ手順で測定操作を行った．

伴性胸水が 12 例，心不全が 3 例，悪性胸膜中皮腫が 2 例，以上の手順により，各採血管における培養後の胸水中

良性石綿胸水が 1 例，Meigs 症候群が 1 例，乳び胸が 1

IFN-γ の値を ELISA 法にて測定した．

例であった．

3．統計処理2．胸水を検体とした QFT-3G および ADA の結果

統計ソフトはエクセル統計 2010（Social Survey Re-QFT-3G の陰性コントロール値，結核菌抗原による刺search Information Co. Ltd., Tokyo, Japan）を使用した．

激培養後の値，これらの値の差（結核菌抗原刺激培養後Receiver operating characteristic（ROC）curve を作成の値−陰性コントロール値），胸水中 ADA 値の中央値

し，それぞれの測定項目における area under the ROC

を表 2 に示す．また前 3 者の値をプロットしたものを図（AUROC）curve から，どの測定項目が結核性胸膜炎と1 に示す．

非結核性胸水の鑑別により有用かを検討した．2 群間の比較検定には Mann-Whitney の U 検定を用いた．

成績

陰性コントロール値においては，結核性胸膜炎群では非結核性胸水群と比較し明らかに高値であった（それぞ．結核菌抗原による刺れ中央値 7.0 IU/ml，0.07 IU/ml）
激培養後の値においても，結核性胸膜炎の方が有意に高1．患者背景（表 1）．
値であった（それぞれ中央値 13.7 IU/ml，0.11 IU/ml）

44 例のうち，最終的に 9 例が結核性胸膜炎，35 例が結核菌抗原刺激培養後の値と陰性コントロール値との差，非結核性胸水と診断された．結核性胸膜炎群では，8 例および胸水中ADA値においても同様の結果が得られた．

が痰から結核菌が検出され，1 例は胸水から結核菌が検

これらの検査結果から ROC curve を作成したところ，出された．8 例のうち胸水培養で結核菌の発育を認めた

陰性コントロール値，結核菌抗原刺激培養後の値，これものは 3 例のみであったが，8 例とも結核治療により胸らの値の差（結核菌抗原刺激培養後の値−陰性コントロー

水が消失しており結核性胸膜炎の経過に矛盾しなかった．

ル値），胸水中ADA値それぞれのAUROC curveは1.000，非結核性胸水群の内訳は，癌性胸膜炎が 15 例，肺炎随1.000，0.827，0.962 であった（図 2，表 3）．

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結核性胸膜炎診断における胸水 QFT 検査の有用性

図 1 QuantiFERON®-TB Gold により測定した胸水 interferon-γ 値の比較．結核性胸膜炎群（n＝9）と非結核性胸水群（n＝35）において，QuantiFERON®-TB Gold によ り 測 定 し た 胸 水 interferon-γ（IFN-γ ） 値 を 比 較 し た．2 群 間 の 比 較 検 定 に はMann-Whitney の U 検定を用いた．いずれの測定項目においても結核性胸膜炎群の方が有意に高値であった．横線は各群における中央値．TB：結核性胸膜炎，
non-TB：非結核性胸水，TB Ag：結核菌抗原刺激培養後．＊p＜0.001，＊＊p＝0.003．

表 3 各測定項目における area under thereceiver operating characteristic curve
Variable

AUROC curve

Negative control
TB antigen
TB antigen minus negative control
ADA

1.000
1.000
0.827
0.962

TB：tuberculosis，ADA：adenosine deaminase，
AUROC：area under the receiver operating characteristic．

考察胸水を検体とした QFT-3G 検査は，結核性胸膜炎の図 2 胸水の各測定項目における receiver operating characteristic curves．TB：結核性胸膜炎，ADA：アデノシンデアミナーゼ．

補助診断として非常に有用となりうることが今回の調査から示唆された．
特に陰性コントロール値ではその差は顕著であり（p＜0.001），非結核性胸水群における最高値（0.7 IU/ml）よりも結核性胸膜炎群における最低値（3.2 IU/ml）の以上より，今回解析を行った測定項目の中で結核性胸膜炎と非結核性胸水の鑑別に最も有用であるものは，方が高かった．つまりこの間にカットオフ値を設定した場合，感度，特異度ともに 100％となる．

AUROC curve が 1.000 でかつ結核性胸膜炎群での最低結核菌抗原刺激培養後の値，および結核菌抗原刺激に値が非結核性胸水群での最高値よりも高い QFT-3G 陰よる IFN-γ の産生量（つまり結核菌抗原刺激培養後の値性コントロール値であると考えられた．

−陰性コントロール値）においても，両群間の値は有意

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日呼吸誌

3（4），2014に差が認められたが（それぞれ p＜0.001，p＝0.002），今回の非結核性胸水 35 例には膠原病による胸水が含非結核性胸水群においても一部高値となる例が認められまれていないため，膠原病胸水で QFT-3G の陰性コンた．非結核性胸水でありながら結核菌抗原刺激によりトロール値が上昇していないかどうかは検証できなかっ

IFN-γ の産生が増加する症例については，胸水中に結核た．しかし膠原病による胸水中の IFN-γ 値について解析

菌抗原への感作 T 細胞が存在すると考えられ，おそらした報告は散見される．Söderblom ら13）は 102 例の胸水

くは結核の既感染があったのだろうと推測される．ただ症例における胸水中 IFN-γ について調査し，うち 11 例

そのような症例であっても，現在の胸水の原因が結核性が関節リウマチによる胸水であったが，11 例すべてにでない場合には胸水 QFT-3G の陰性コントロール値はおいて IFN-γ は検出感度以下であったと報告している．

低値であった．結局，胸水 QFT-3G の陰性コントロー

また Aoki ら14）は 39 例の胸水中 IFN-γ について調査し，ル値，結核菌抗原による刺激培養後の値，これらの値のうち 4 例が自己免疫性疾患による胸水であったが，4 例差（結核菌抗原刺激培養後の値−陰性コントロール値），とも 0.3 IU/ml 以下であったと報告している．よって膠胸水中 ADA 値の 4 つの検査項目のうち，結核性胸膜炎原病による胸水においても，QFT-3G の陰性コントローの診断に最も有用な検査は陰性コントロール値であるこル値はおそらく上昇していないものと推測されるが，ことが今回の調査から導かれた．の点については今後症例数を増やして再検討が必要であ

この胸水 QFT-3G の陰性コントロール値というのは，る．また今回の調査では血液検体での QFT-3G は行っもともとの胸水中のIFN-γ の値そのものにほかならない．ておらず，両者の比較はできていない．今後は同一患者

結核性胸膜炎において胸水中の IFN-γ が有意に高値であでの，胸水と血液の QFT-3G 結果の比較検討を行っていることは以前から報告されている2）〜6）．Villena ら7）は，

きたい．

結核性胸膜炎 82 例を含む 595 例の胸水症例において胸そのほか本研究の今後の課題や問題点としては，以下

水中の IFN-γ を測定している．彼らによれば，IFN-γ ののような点もあげられる．日常診療において結核性胸膜カットオフ値を 3.7 IU/ml としたところ結核性胸膜炎の炎の否定に難渋する胸水症例は，「胸水以外には肺内に診断の感度は 98％，特異度は 98％であった．よって胸結核性の陰影を認めず，かつ胸水検体からも結核感染症

水 ADA よりも胸水 IFN-γ の方が特異性が高い可能性もである証拠が得られない症例」，つまり結核菌の菌量があるが ，現在の日常診療において胸水 IFN-γ の測定は非常に少ない症例である．そのような症例であっても，胸水 ADA ほど一般的に普及していない．この理由とし臨床的に抗結核薬が奏効した場合には結核性胸膜炎であ8）9）て，胸水 INF-γ の測定は一部の限られた施設でしか行えるといえる．今回の胸水の調査ではそのような症例は 1ないこと，ADA の測定の方がはるかに安価であること10）例もなく，結核性胸膜炎群にも含まれていない．胸水中などが考えられる．今回我々が用いた方法であれば QFT-の結核菌量が非常に少ない場合においても同様の結果が3G の採血管に血液の代わりに少量の胸水を入れるのみ得られるのかどうかは，今後症例数を積み重ねていく必であるので，手技的に非常に簡便でまた単独の IFN-γ の要がある．ただし今回の結核性胸膜炎群の中にも，肺結測定よりはやや安価であり，施設によっては院内でも検核を認めずかつ胸水検査で抗酸菌塗抹陰性でのちに胸水査可能である．ただし現時点では胸水を検体とした QFT-培養で結核菌の発育が認められた症例があり，この症例3G は保険適応外である．

では結核菌の菌量はかなり少なかったと思われる．このQFT-3G の採血管に胸水を入れることにより結核性胸症例でも胸水での QFT-3G 陰性コントロール値は 12.7

膜炎の補助診断を試みるという方法は，過去にも報告がIU/ml と上昇していた．よって結核菌の菌量が非常に少ある11）12）．ただいずれの報告も抗原の添加による IFN-γない胸水症例においても，同様の結果が得られるのではの産生量の変化（つまり結核菌抗原刺激培養後の値−陰ないかと推測される．

性コントロール値）を調べたところ，結核性胸膜炎では以上より，胸水を検体として QFT-3G 検査を行いそ11）判定不能例が多くなってしまっている．そこで Ates らの陰性コントロール値を測定することは，結核性胸膜炎は新たに設けた独自の診断基準を用いることが，Kangの補助診断として非常に簡便で迅速かつ有用な検査となら12）は QFT-3G ではなく T-SPOT®. TB を用いることがりうることが今回の調査から示唆された．日常診療にお補助診断として有用であるとしている．しかし結核性胸いて原因不明の胸水に遭遇した場合，結核性胸膜炎の否膜炎群で判定不能例が多くなった主な原因としては，陰定は困難な場合が多い．そのような状況において，本法性コントロール値が高すぎるためではないかと考えられは十分に意義のある方法になりうると思われる．さらにる．我々は IFN-γ の産生量の変化ではなく，陰性コントQFT-3G であれば IFN-γ 単独の測定と異なり，結核菌抗ロールの値そのものに着目したところ良好な結果を得る

原刺激培養後の IFN-γ の値も同時に測定ができる．今回ことができた．の調査結果では陰性コントロールだけでも有用との結論

結核性胸膜炎診断における胸水 QFT 検査の有用性になったが，刺激培養後の値が得られることの利点についても症例を積み重ねて検討していきたい．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

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日呼吸誌

3（4），2014

Abstract

Clinical utility of QuantiFERON®-TB Gold assay on pleural fluid for the diagnosisof tuberculous pleurisy
Takashi Shimizu a, Katsuhiro Kuwabara a, Yuka Kimura a, Naho Matsuyama a,Akira Okada b, Naoya Matsumoto a, Takehiro Watanabe b, Hiromi Miyao a,
Yasuharu Saito a and Tetsuro Ohdaira aa

Department of Respiratory Medicine, Nishi-Niigata Chuo National Hospital
Department of Respiratory Surgery, Nishi-Niigata Chuo National Hospitalb

Conventional methods for diagnosing tuberculous（TB）pleurisy require either an invasive procedure orlong periods of time. We performed QuantiFERON®-TB Gold（QFT-3G）tests on pleural fluid and evaluated a diagnostic utility for distinguishing between TB pleurisy and non-TB pleural effusion. The QFT-3G tests and adenosine deaminase assays were performed on pleural fluid from 9 patients with TB pleural effusion and 35 patients with non-TB pleural effusion. The interferon-γ concentrations in the negative control samples weresignificantly higher in the TB pleurisy group than in the non-TB pleural effusion group. The values were all
higher than 3.2 IU/ml in the 9 TB pleurisy group（median: 7.0 IU/ml）.On the contrary, the values were all lessthan 0.7 IU/ml in the 35 non-TB pleural effusion group（median: 0.07 IU/ml）. These findings suggest that thepleural fluid QFT-3G assay could be an accurate and prompt method for diagnosing TB pleurisy.