Official Journal of
The Japan Society
for Biomedical Gerontology

基 礎 老 化 研 究№２

基礎老化研究特集企画 「栄養・代謝と老化」
総

説

特集企画
総

説

総

説

総

説

総

説

総

説

学会報告 ●

Japan Society for Biomedical Gerontology

40
No.2

IOMEDICAL 2016
ERONTOLOGY40

日本基礎老化学会

ISSN 0912-8921

学会報告 ●
追 悼 文 ●

去りゆく老生化学者の老化研究軌跡と随想
後藤 佐多良「栄養・代謝と老化」
糖代謝シグナルを介した認知機能制御機構
多田 敬典、徳永 暁憲、田之頭 大輔、倉田 栄子、田口 明子
ショウジョウバエの寿命を制御する栄養と代謝
相垣 敏郎
SIRT7の多様な代謝機能
吉澤 達也、山縣 和也
心不全や肥満、糖尿病における白色・褐色脂肪不全の意義
清水 逸平、吉田 陽子、南野 徹
老化における栄養･代謝の変化と内分泌系のクロストーク 成長ホルモン･IGF-Iの重要な役割
高橋 裕
The 6th International Society of Radiation Neurobiologyに参加して内田 さえ
第11回長寿医療研究センター国際シンポジウム
下田 修義
竹田俊男先生を偲んで
細川 昌則

２０１６

肝細胞

細胞質

脂肪酸

核

CD36

ユビキチン
リガーゼ
複合体

脂肪酸

TR4
分解
TR4
遺伝子発
TR4

Mogat1脂肪滴

現日 本 基 礎 老 化 学 会

SIRT7

Cd36
Cidea
Cidec
標的遺伝子群 Mogat1
Pparg

Cidea
Cidec

日本基礎老化学会 ・ Japan Society for Biomedical Gerontology

基礎老化研究40 巻

第 2 号（2016 年）

日本基礎老化学会会誌
編集委員会委員長： 清水 孝彦 千葉大学大学院医学研究院 先進加齢医学〒 260-8670 千葉市中央区亥鼻１−８−１
編集委員会委員：

石井 恭正 東海大学 医学部 分子生命科学〒 259-1193 神奈川県伊勢原市下糟屋１４３
木村 展之 国立長寿医療研究センター 認知症先進医療開発センター
アルツハイマー病研究部 病因遺伝子研究室〒 474-8511 愛知県大府市森岡町７−４３０
下田 修義 国立長寿医療研究センター 再生再建医学研究部〒 474-8511 愛知県大府市森岡町７−４３０
千葉 卓哉 早稲田大学 人間科学学術院 基礎老化学研究室〒 359-1192 埼玉県所沢市三ヶ島２−５７９−１５
渡辺 信博 東京都健康長寿医療センター研究所 老化脳神経科学研究チーム〒 173-0015

東京都板橋区栄町３５−２

BIOMEDICAL GERONTOLOGYvol. 40 No.2 2016

Official Journal of The Japan Society for Biomedical Gerontology
Editor-in Chief:

Takahiko Shimizu, Department of Advanced Aging Medicine,
Chiba University Graduate School of Medicine,  
1-8-1 Inohana, Chuo-ku, Chiba 260-8670, JAPAN

Editors:

Takamasa Ishii, Department of Molecular Life Science
Tokai University School of Medicine,
143 Shimokasuya, Isehara, Kanagawa 259-1193, JAPANNobuyuki Kimura, Section of Cell Biology and Pathology
Department of Alzheimer’s Disease Research, Center for Developmentof Advanced Medicine for Dementia,
National Center for Geriatrics and Gerontology,
7-430, Morioka, Obu, Aichi 474-8511, JAPANNobuyoshi Shimoda,  Department of Regenerative Medicine,National Center for Geriatrics and Gerontology,
7-430, Morioka, Obu, Aichi 474-8511, JAPANTakuya Chiba, Biomedical Gerontology Laboratory, Faculty of Human
Sciences, and Institute of Applied Brain Sciences, Waseda University,
2-579-15 Mikajima, Tokorozawa, Saitama 359-1192, JAPANNobuhiro Watanabe, Aging Neuroscience Research TeamTokyo Metropolitan Institute of Gerontology
35-2 Sakaecho, Itabashi-ku, Tokyo 173-0015, JAPAN【日本基礎老化学会賛助会員一覧】
下記の諸団体が賛助会員として本学会を支えています。
賛助会員は随時募集しております。事務局にお問い合わせください。
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（株）明治

研究本部

Medical information network
医療法人

裕和会

広告会員
岩井化学薬品株式会社（50 音順）この雑誌について（投稿される方へ）「基礎老化研究」（Biomedical Gerontology）は、日本基礎老化学会のオンライン会誌で、年３回：１月（１号）、５月（２号）、９月（３号）に発行される。大会号は、大会時に別冊号として発刊する。内容は、本学会員より投稿された、または、本学会員及び編集委員会より依頼を受けた者からの巻頭言、総説（老化理論を含む）、トピックス、原著論文、随筆、書評、その他で構成される。但し、３号には基礎老化学会シンポジウムの抄録も掲載される。会員は無料で本オンライン誌が閲覧できるほか、希望に応じて頒価（送料込みで 5,500 円／１年）で冊子体（大会号を除く）が販売される。

投

稿

規

定

１． 全ての原稿の採用については、編集委員会で決定する。総説、トピックス、及び原著論文については、編集委員または編集委員会で依頼した審査委員による査読を行う。
２．著者による校正は、初校時に１回行う。その際に投稿内容の大幅な追加や変更は認めないものとする。
３． 本誌に掲載された記事の著作権は、日本基礎老化学会に帰属する。但し、自身の著作を使用する場合には、本学会に断り無く自由に使用できる。
４． 目次、総説の要旨、およびトピックスの題目は日本基礎老化学会のホームページに掲載される。発行後２年経過した
総説、トピックス等はインターネット上に無料で公開される。
５． 総説、トピックス、および原著論文の著者には、該当 PDF ファイルを無料で進呈する。別刷り希望の場合は有料（実費）となるので、投稿・原稿提出時にその旨連絡すること。
６． 原稿の執筆に際しては、本誌の執筆要領に従うこと。

執

筆

要

領

原稿は全てワードプロセッサーを使用し、横書きで作成する（原稿はデジタルファイルで提出する）。１）第１頁には、原稿の表題、著者名、所属機関、所在地を和文と英文で、また、電話番号、FAX 番号、E-mail アドレスを記載する。著者が複数の場合は、連絡先の著者を明記する。２）第２頁にも初めに、表題、氏名を書き、その後に本文を書く。３）本文に節を設ける場合、１．、２．、３．、・・・を付けて節を示す。以下の項目は１）、２）、３）・・・、a）、b）、c）・・・とする。また、イタリック体、ギリシャ文字、記号が正しく出力されていることに注意する。原稿はテキストファイルまたは MS ワードファイル等で作成したデジタルファイルで提出する（欧語・数字は半角を用いる）。同時に提出する図・表および写真は、PDF、PPT、TIFF、JPEG 形式等のデジタルファイルで提出する。オンライン版はカラー図も受け付ける。
冊子体への印刷は原則、白黒またはグレースケールで行うが、カラー希望の場合は著者の負担とする。図表の挿入部位は本文中に示す。尚、本誌１ページは約 1,600 字に相当する。図の大きさを考慮して、全体の長さを調節すること。原稿（デジタルファイル）は E-mail に添付して送付するか、USB 記憶媒体等で送ることができる。コンピュータファイルについては、印刷所あるいは編集委員会で対応できない場合は、著者に協力を求めることがある。
１． 巻頭言（展望） 刷り上がり１頁に収まるようにする。本文の長さは 1,500 字以内（タイトルと氏名を除く）。
２． 総説

一つのテーマについて、専門的知識に基づき、関連する多くの研究論文を総括、解説、評価した、所謂ミニレヴュー。和文。
１）本文の長さ：図、表も含めて刷り上がりで６ページ（9,600 字）程度を基本とする。
２）題名：40 字以内とし、内容を的確に表したもので、且つ、読者の興味を引くよう工夫する。
３）要約およびキーワード：要約およびキーワード（５個以内の英語）を必ず付す。要約は日本語（400 字以内）、
およびその英訳（200 words 以内）とする。
４）用語：本文中の用語はなるべく日本語にする。但し、欧語の方が一般的なもの、解りやすい場合は欧語でよい。
外国の人名は原語、地名はカタカナで表記する。
専門術語：それぞれの専門分野の用語集に従う。動植物の学名、遺伝子名などでイタリック体で印刷されるべきものについては、原稿に下線をつけるなどして区別する。
「である」
略語：初出箇所にフルタームの後に括弧で括った略語を記入する。可能なら日本語を入れる。 文体：調とする。
数字・単位：数字はアラビア数字とし、単位は国際単位系を用いる。
５）引用・参考文献：引用文献は論文中に引用した順に番号をつけて表示する。本文中では該当する位置に［］で括って表示する。１つの事柄に複数の論文を引用する場合には［1,5,7］または［2-6］のように記述する。
著者名を引用する場合で３名以上の連名の時は、それ以下を“ら”を用いて省略する。末尾文献リストは引用した順とし、記載は以下の通りとする。未発表論文、私信は末尾文献リストには加えず、本文中の該当す

る位置に［］で括って表示する。

１．Shimokawa I, Komatsu T, Hayashi N, et al. The life-extending effect of dietary restriction requires
Foxo3 in mice. Aging Cell 14：707-709, 2015.
２．Roth GS, Ingram DK and Cutler RG. Primate models for dietary restriction research. In:Biological
Effects of Dietary Restriction, edited by Fishbein L. Berlin：Wiley, 1991, p. 193-204.
３．仲村賢一，下村－泉山七生貴，田久保海誉

ヒト組織の加齢に伴うテロメア短縮．基礎老化研究

24：72-76，2000.
６）図、表、写真：そのまま印刷できるものに限る（手書きのものは受け付けない）。文献から引用する場合は、引用を明記すると共に、引用の許可が必要な場合には、著者の責任で許可を取っておくこと（許可証のコピーを原稿と共に提出すること）。白黒またはグレースケールが原則だが、オンライン版はカラー図も受け付ける。
７）図、写真にはタイトルと説明文を付ける。
３． トピックス

最近の話題性のある研究（または雑誌記事）の紹介。長さは刷り上がり４頁以内（1,600 － 6,400 字）。

その他は総説に準じる。但し、要旨は不要である。
４． 原著論文

基礎老化研究に関連するオリジナル性の高い研究論文。他誌で公表された内容は受け付けない。内容は、要約、目的、方法、結果、考察、引用文献、図表、およびその説明文からなる。その他は総説に準じる。
５． 学会報告、海外便り

国内外の学術集会の紹介記事。長さは 1,600 字以内。留学などで滞在しているまたは過去に滞在していた研究室、訪問した研究施設の見聞の紹介記事。
６． 書評

最近出版された書籍の紹介。1,600 字以内。

７． 原稿の送付およびその他の問い合わせ、下記宛てに e-mail で。
編集委員会：editor@jsbmg.jp

目

次

総説
去りゆく老生化学者の老化研究軌跡と随想後藤佐多良……………………………………………………………………………………………… 1-6

特集企画「栄養・代謝と老化」… ………………………………………………………………………… 7

総説
糖代謝シグナルを介した認知機能制御機構
多田 敬典、徳永 暁憲、田之頭 大輔、倉田

栄子、田口

明子

…………………………… 9-14

総説
ショウジョウバエの寿命を制御する栄養と代謝
相垣 敏郎 …………………………………………………………………………………………… 15-18
総説
SIRT7 の多様な代謝機能
吉澤 達也、山縣 和也 ……………………………………………………………………………
総説
心不全や肥満、糖尿病における白色・褐色脂肪不全の意義
清水 逸平、吉田 陽子、南野 徹 ………………………………………………………………
総説
老化における栄養 ･ 代謝の変化と内分泌系のクロストーク
成長ホルモン ･IGF-I の重要な役割
高橋 裕 ………………………………………………………………………………………………
学会報告
The 6th International Society of Radiation Neurobiology に参加して内田 さえ ……………………………………………………………………………………………
学会報告
第 11 回長寿医療研究センター国際シンポジウム
下田 修義 ……………………………………………………………………………………………
追悼文
竹田俊男先生を偲んで細川 昌則 ……………………………………………………………………………………………

19-24

25-31

33-38

39-40

41-42

43-44

表紙図の説明：SIRT7 がユビキチン - プロテアソーム経路の制御を介して肝臓の脂質代謝を調節するモデル図。
（19-24 ページの総説を参照）。

基礎老化研究 40（2）; １－６ , 2016

【総説】

去りゆく老生化学者の老化研究軌跡と随想後藤
順天堂大学大学院佐多良

スポーツ健康医科学研究所

要約
私は大学院時代から数えると半世紀近く老化研究に関わってきた。昔、自分で書いたものを読み返すと、基本的にはその後ほとんど進歩がないことが分かる。それでも、エラー カタ
ストロフ説・異常タンパク質・代謝回転・老化介入と項目を立てて研究軌跡を辿ってみた。
すべてタンパク質の視点から老化を見たものである。幾つかの重要な視点が抜けていて、我
田引水と偏見にとらわれているとのそしりを免れないだろうが、老研究者の一例報告として
ご批判、ご参考にして頂ければ幸いである。
キーワード： 老化メカニズム、エラー カタストロフ説、異常タンパク質、代謝回転、食餌制限、定期的運動

私が生まれた 1941 年頃の日本人の平均寿命は 50 歳には止めて、おとなしく昔話をするのが相応しいと思う。

達していなかった。これはもちろん当時の衛生・栄養状研究の“軌跡”ということで、教科書レベルの話から少々態が悪く、抗生物質の普及も未だし、戦禍に斃れる人も細かい点にまで立ち入るのをお許しいただきたい。

多かったことによる。以来、社会・経済状態の改善、医療の進歩、健康教育の普及等によって寿命は 30 年以上

１．はじまり伸びた。イギリスの人口統計学者 Jim Vaupel は過去半

大学を卒業して大学院に進学した時、恩師水野傳一先

世紀の間、先進国では寿命が伸び続けてきたことから、生から『君は老化の研究をやり給え』とテーマを頂いて今世紀生まれの人々の半数は 100 歳に到達するだろうとこの道に入った。当時研究室（微生物薬品化学教室）で予測する（1）。一方、栄養過多や活動量低下など文明化

老化の研究をやっていた先輩はいなかった。40 歳代半に伴うライフスタイルの変化が寿命延伸を制約するだろばを過ぎた先生は、取り組んでおられたバクテリアの増うという指摘（2）も妥当に思える。近年は、単なる寿殖や栄養の生化学的研究の他に、老化の問題や生命の起命延長よりも健康寿命延伸に対する市民の関心が高く、源など幅広い分野に興味をお持ちで関連の本や論文をよひところ注目されたカロリー制限よりも身体活動の重要く読んでいらした。大腸菌は栄養状態が悪くなるとリボ性が広く認識されるようになってきた。本稿ではこれらソームに RNA 分解酵素（リボヌクレアーゼ）が吸着し、の点にも触れたいと思う。

それが一定レベルを超えると rRNA の分解とともにリ

私は海外留学期を除いて 40 年以上老化研究に携わっ

ボソームの崩壊が起こる。この不連続性と多細胞生物のて来た。古希になった時、石神昭人君（現・都健康長寿研）

老化と死の間に類似性があるのではないか、もしそうなが励ましのシンポジウムを企画してくれた。若手研究者

ら高齢動物の組織でも同様のことが起こるはずだ、と考に混じって“30 歳若かったらしてみたい老化研究”といえた先生は、私にそれを調べるように命じられた（3）。

う話をした。後期高齢者になる今年は、強がりを言うの

当時老化に関しては腸内細菌が老化と関わっているというメチニコフの主張の通俗的な知識しかなかった私は連絡先：後藤佐多良〒 270-1695

マウス肝臓のリボソームをとることから始めた。一定の栄養条件下で培養されたバクテリアの増殖が限界に達し

千葉県印西市平賀学園台 1-1て停止するとリボソームの崩壊が始まることから、先生

順天堂大学大学院は動物の非分裂細胞、とりわけ脳神経細胞に注目した。

スポーツ健康医科学研究所

TEL：0476-98-1001（内線 9201）
FAX：0476-98-1030
E-mail：gotosataro@sakura.juntendo.ac.jp;
gotosataro@gmail.com

http//www.mnc.toho-u.ac.jp/v-lab/aging/

将来は神経細胞を研究すべく、医学部解剖学教室教授中井準之助先生に細胞の分離法を教わるよう指示された（これは実現しなかった）。
留学から帰って東邦大学薬学部に赴任してから本格的に老化の分子メカニズムの研究に取り組んだ。定年が近かった先生からは下線や書き込みの入った老化の本を頂－1－いた。当初からタンパク質に焦点を絞って研究すること

彼は奥多摩のニジマス養魚場に出向き、白子を入手して、にした。というのは、タンパク質は生体機能を支える上プロタミン mRNA を調製した。別々のラジオアイソトー

でより直接的・普遍的に重要である（と僕は考えたのだ

プで標識したアルギニンとリシンを使って老若マウス肝が）にもかかわらず、老化研究でタンパク質が果たす役

臓リボソームに依存するプロタミン合成をさせて、エ割が注目されない状況がかなり続いていたからだ。実際、

ラー頻度を調べた。幼若期から 30 ヶ月齢に至るまでエ

後述の活性酸素と老化に関するこの時代の著書や総説集

ラー頻度（104 〜 105 に一個）に有意な加齢変化は認めなどにはタンパク質のことは脂質や DNA に比べるとほられなかった（5）。大学院生の高橋良哉君（現・東邦大

とんど取り上げられていなかった。他人がやらないこと

学薬学部）は、アミノアシル tRNA 合成段階の正確さをせよとの先生の教えもあり、この風潮に逆らってタン（忠実度）の加齢変化を調べた。チロシル tRNA 合成酵

パク質に注目した。

素が間違ってフェニルアラニル tRNA 合成を触媒する
エラー頻度をラジオアイソトープ標識したチロシンを含２．エラー カタストロフ説

む合成系に無標識のフェニルアラニンを大量に添加する

老化メカニズムに関する仮説で一世を風靡したものに競合実験で測定した。チロシンはフェニルアラニンの水

エラー カタストロフ説がある。今では過去の説になっ酸化体であるため、市販フェニルアラニンに極微量混在ているので本学会の若手研究者には馴染みがないかもしする酸化物（ヒドロキシ修飾体）が、エラー頻度の測定れないが、分子生物学の発展に伴って登場したこの仮説に影響する。市販品を高純度に精製して使った実験からは、遺伝情報発現の基本的なメカニズムにかかわり、理

エラー頻度は老若いずれも 10-8 のレベルで、有意な加齢論的にもあり得ると思わせるもので、実験的に検証可能

変化は見られなかった（6）。限られた実験例ではあるが、と考えられた。検証実験はすでに幾つか行われていた

エラー カタストロフ説の検証を試みた他のグループの（詳細は（4）参照）。タンパク質合成では mRNA のヌク

研究結果も合わせて考え、この説は支持できないと結論

レオチド配列からアミノ酸配列への変換という過程でミした。

スが起こりうる。この過程のエラーが悪循環を起こし、やがてカタストロフに至るのが老化であるという説であ３．異常タンパク質る。この情報伝達過程にはアミノアシル tRNA 合成酵

こうした研究の流れの中で、老齢動物や高齢者の組織素が特定の tRNA に特定のアミノ酸を正確に結合させに異常化したタンパク質が増加することが明らかになっる段階とリボソームを中心とする翻訳装置が mRNA 上てきた。当初、量が多く解析しやすいコラーゲンなどがのコドンと tRNA のアンチコドンを正確に対合させる対象だったが、活性測定によって異常が検出しやすい酵段階がある。この二段階の情報伝達が忠実に行われ、更素が注目されるようになった。異常化が翻訳エラーによに正しい折りたたみと（タンパク質によっては）正しい

らないとなると合成された後の翻訳後修飾が原因と考え

翻訳後修飾があって初めて機能的タンパク質が出来る。

られ、フリーラジカル説がポピュラーになる中で、脂質このどの段階の異常でも加齢変化は起こりうる。

や DNA に加えてタンパク質の酸化修飾の研究が行われ生化学・分子生物学を看板に掲げる我々の研究室では、た。世界的にはタンパク質の酸化修飾の研究は NIH の

エラー カタストロフ説の検証から老化研究に取り組む

大御所 Earl Stadtman が主導していた。我々も遅ればことにし、二段階の情報伝達に加齢変化が生じるかどうせながらタンパク質の酸化傷害の研究に取り組んだ。老

かの研究を行った。スタッフの森望君（現・長崎大学医

齢ラットやマウス組織に増加する熱不安定酵素の研究か

学部）が、まず人工 mRNA モデルの poly（U）を鋳型

ら、若齢動物の酵素を活性酸素産生系にさらすと老齢動としてポリフェニルアラニンを合成させる実験系でフェ物の酵素と同様に不安定化することを見つけ、異常化のニルアラニンの代わりにロイシンを間違って取り込む

原因として活性酸素に注目することになった。酵素の酸（mis-reading）頻度を老若マウス肝臓リボソームを使っ化修飾を直接化学的に追跡するのは困難であるので、当て調べた。これは以前から使われていた方法で新鮮味が時 Stadtman のグループはヒドロキシラジカルが関与し乏しいということで、天然の mRNA のグロビン mRNAてタンパク質のアミノ酸残基からカルボニル基が生ずるを使ってみようと考えた。このｍ RNA はサイズが小さことを明らかにし、有機化学でよく知られたカルボニル

い上、グロビン合成に特化した網状赤血球から高純度

試薬 2,4- ジニトロフェニルヒドラジンと反応させて比色に調製することが可能で、この mRNA を使って、mis-

定量する方法を開発していた。

reading を調べることが出来るだろう。しかし、森君は、

私は学生時代に免疫学の授業で Karl Landsteiner（血はるかに頭のいい方法を思いついた。魚の精子の DNA

液型の発見でノーベル賞受賞）がベンゼン核のジニトロ

結合タンパク質プロタミンの mRNA を使う方法である。

化物の異性体（オルト・メタ・パラ）を抗体産生動物のプロタミンは 33 アミノ酸残基からなり、構成アミノ酸

免疫系が識別するのを見つけたことを習ったのを思い出

は開始メチオニンを含めてわずか 7 種類しかなく、約 3

し（記憶が確かなら）、ジニトロフェニルヒドラゾン（カ分の 2 がアルギニンである。コドンが類似したリシンはルボニル基のジニトロフェニルヒドラジン修飾体）はハ含まれていない。しかも、数種類のアイソフォームの遺プテンとして強い抗原性をもつはずだと考えた。抗体を伝子の塩基配列も明らかになっており、天然 mRNA の使ってカルボニル化タンパク質を検出すべく、この方法

mis-reading を調べるには極めて優れた材料であった。

の開発を博士課程に入ってきた中村明宏君（現・京都府－2－立医科大学）の論文テーマにした。2,4- ジニトロフェニ

および 26S という巨大なタンパク質複合体として存在

ルヒドラジン処理した酸化修飾ウシ血清アルブミンに対し、ともに異常タンパク質の分解に関わっているとされして予想通り反応性の高い特異抗体ができた。丁度同じていた。大学院生の林利彰君が両複合体を蔗糖濃度勾配

頃、Stadtman の弟子 Rod Levine も同じことを考えて遠心法で分別し、若齢・中齢・老齢ラット肝臓の活性を抗体を作っていたことを彼が我々の研究室に立ち寄った測定した。両複合体の人工基質（蛍光標識ペプチド）分

時に知った。我々は反応の特異性の詳細な検討や組織タ

解活性は加齢とともに著明に低下した（10）。それと同ンパク質の二次元電気泳動解析をおこなったり、きれい

時に、比活性（サブユニット当りの酵素活性）も加齢となデータを出すために実験を繰り返していたために彼らともに低下し、プロテアソーム自体の異常化が示唆されより原著論文を出すのが遅れた（7）。この抗体を用いるた。つまりタンパク質からなる生体恒常性維持のための方法はカルボニル基を指標とする酸化修飾タンパク質の修復酵素系も加齢の間に劣化するのを免れないことにな

ウエスタンブロットや免疫組織染色による検出・定量にる。これがタンパク質機能低下を増長し、細胞機能障害

広く使われている。

の悪循環を形成し、エラー カタストロフならぬ翻訳後
傷害カタストロフを起こすという図式が成り立つのでは４．代謝回転ないかと考えられた。

異常タンパク質の蓄積は、活性酸素のような修飾源

タンパク質代謝回転の加齢変化の研究過程で思わぬの増加だけでなくタンパク質の分解効率にも依存する。

副産物があった。アミノアシル tRNA 合成酵素の研究

生体内物質の絶えざる代謝回転（合成と分解）は生命をやりたいとウクライナ（当時ソ連領）からポスドクの最も基本的な特性といっていい。水野先生は若い頃と し て Igor Kurochkin 君（ 現・Bioinformatics Inst,

Rudorf Schoenheimer の 著 書 "The dynamic state ofSingapore）が研究室にやってきた。しかし、私は当時

body constituents"（Harvard Univ Press,1949）に感銘

関心をもっていた酸化修飾タンパク質分解酵素の研究をを受けたという。Schoenheimer は 1940 年代に、代謝やってもらうことにした。鉄・アスコルビン酸系で酸化回転の重要性を初めて指摘したが、さほど注目されな

修飾した卵白リゾチームを基質にして探索すると、一かった。一般に物質が出来る過程の方が壊れる過程より

般に酸化修飾タンパク質を分解すると考えられていたも興味を引く。衰退過程の老化よりも機能獲得過程の発プロテアソームとは異なる分画に強い活性が認められ，生・分化のほうが面白いと考える研究者が多いのと同じ精製を進めるとインスリン分解酵素（insulin degradingである。彼は、当時盛んに研究された中間代謝に注目し、

enzyme, IDE）が単離された。この既知の酵素は残念

低分子生体成分の代謝回転を研究したが、その重要性はなことにすでに赤血球で酸化タンパク質を分解する酵

タンパク質のような高分子でも同様である。先生の影響

素として同定されていた。Kurochkin 君はここで諦めを受けていた私は、加齢で増加する異常タンパク質につず、インスリンが高濃度でβシートを形成することに着いて分解面の寄与を知りたいと思った。動物個体で分解目し、IDE が同様の構造をとるアルツハイマー病に深半減期の加齢変化を調べるには、通常放射性標識したア

く関わるアミロイドβ（Aβ）を分解するのではないか

ミノ酸を動物に注射し、経時的に動物を殺してタンパクと考えて研究を進め、IDE が Aβを効率よく分解するこ

質を取り出して合成された標識タンパク質の減少を追跡と、酸化タンパク質がそれを阻害することを発見したする。この方法は多数の老齢個体を準備しにくい老化研（11）。この報告はしばらく無視されていたが、アルツハ

究では非現実的である。そこで老若個体（マウス）の細イマー病の著名な研究者 Dennis Selkoe が追試実験を行胞を初代培養して用いることにした。肝臓実質細胞は通い JBC（1997）に報告するとにわかに注目されるように常の培養条件下では分裂しない。オペロン説でノーベルなった。当時、Aβの蓄積についてはその産生に関わる賞を受賞した Jaque Monod が Schoenheimer の研究を

secretase が注目され、多くの報告が出されていた。ア

批判して、代謝回転は細胞分裂や細胞死による希釈のた

ルツハイマー病フォーラム（研究紹介サイト）には、
我々

めではないかと指摘したが、非分裂の肝実質細胞を使えの論文はそれまでないがしろにされていた Aβの分解面

ば、この問題は回避できる。大学院生の石神昭人君は、に初めて光を当てた研究と紹介され、Aβ分解を巡る国

加齢動物から単離した肝実質細胞に外来性タンパク質を際的議論のきっかけになった（http://www.alzforum.

導入して分解半減期を調べた。その結果、老齢動物由来

org/webinars/v-amyloid-degradation-forgotten-half-の細胞ではタンパク質の分解半減期は 50％以上長いこ

alzheimers-disease）。ここにも物質の分解よりも産生が注とが判った（8, 9）。さらに、酸化修飾タンパク質につい目されやすいという一般的傾向がみてとれる。なお Aβても老齢動物の細胞の方が分解が遅いことが示され、加の分解に関しては、その後理化学研究所の西道隆臣博士

齢による異常タンパク質の増加は分解効率の低下にもよらが発見した分解酵素 neprilysin の優れた研究がある。

ると考えられた。
細胞内のタンパク質分解効率の加齢による低下を酵素

５．老化介入１：食餌制限

活性の変化から明らかにするために酸化リゾチームを基

以上のような老化メカニズムの研究を進めつつ、その質にして酵素の探索を行った（後述）。当時は異常化し応用として健康長寿に関心をもち、老化のプロセスを遅たタンパク質はプロテアソームにより分解されるらしい

らせることはできないかと考えていた。薬学部出身ではことが報告され始めた頃である。プロテアソームは 20S

あるが、サプリメントのような単純な化学物質で老化と－3－

いう複雑な生物現象をコントロール出来る可能性には疑思い、エタノール代謝産物のアセトアルデヒドがタンパ

問をもっていた（現在でもそうだが）。カロリー制限は巾

ク質を修飾（傷害）し、それが防御系を誘導するからで広い動物の寿命を延長するだけでなく、生物学的老化をはないかと考え、大学院生に細胞培養系で調べてもらう

遅らせているように見えることから、老化の基本的メカ

テーマを出したことに端を発している。この研究は実をニズムに関係しているに違いないと考えて、カロリー制

結ばなかったが、その後ずっと温めていたもので、アセ限の抗老化メカニズムの研究に取り組んだ。当時主にアトアルデヒドの代わりに活性酸素、お酒の代わりに運動

メリカで行われていたげっ歯類を使ったカロリー制限のを考えたのだった。

老化研究の大半は幼若期から生涯にわたって制限して寿僅かな傷害が生体防御系を活性化し、後に遭遇するか命延長を指標に研究する手法がとられていた。将来、こもしれないより大きな傷害に対して抵抗力を獲得するのの種の研究がヒトに応用できるとしたら、制限をあまりではないか。この考えはソウルで行われた国際基礎老

若い時期から行うのは非現実的である。多くの研究はヒ

化学会（2001）のパネルディスカッションでも述べた

トに当てはめると小学生時代から制限をするのに相当す（15）。関連して、日本でアジア・オセアニア老年学会（横る。そこで我々はヒトでいうと 40 － 50 歳に当たる中齢

浜 2004）が開催された際、生物学部門でシンポジウム期からの影響をみることにした。マウスやラットでは 20“Hormesis and intervention of aging”を企画したが、こ－ 25 月齢である。ここまで年取らせた動物は市販されての地区に適切な演者が少なく BP Yu 博士（Univ Texas

いなかったため、大学の設備で数を揃えるのは大変だっ

Health Sci Center, San Antonio）にもサポートをお願た。幸い東邦大学薬学部で動物飼育施設を作ることにな

いして何とか開催することが出来た（16）。2005 年、国り、SPF 動物の長期飼育が可能になった。ここで作成し際ホルミシス学会を立ち上げたマサチューセッツ大学

た中齢・高齢動物を 2 ヶ月間制限食で飼育し、幾つかのの Ed Calabrese 博 士 が 主 催 す る 第 一 回 International

パラメータで自由摂食動物と比較した。異常タンパク質

conference on hormesis で Exercise hormesis についての蓄積、タンパク質分解半減期、プロテアソーム活性な講演した。Exercise hormesis とは中等度の運動（身体ど、いずれも制限によって若齢化した（12）。我々が老化活動）習慣が活性酸素の産生亢進等によって、抗酸化メカニズムの一つと考える変化が、短期的観察ではある能力を高め、傷害タンパク質分解除去酵素系遺伝子やが、中齢期からの食餌制限によって“若返り”という変DNA 傷害修復系遺伝子等の発現活性化を通じて防御能化をもたらしたのである。

力を高めることを指して作った言葉である。Exercise

2006 年、雑誌 Biogerontology がカロリー制限と老化

hormesis の考えは同じころ他の研究者も主張し始めての研究をしている研究者にモデル動物におけるカロリー

いた。ホルミシスに批判的な研究者もいるが、我々の数制限作用がヒトにも当てはまるか否かについて意見を求

報の原著論文・総説は合わせて 1500 回以上引用されてめる特集を組んだ。Wisconsin 大学（2009）や NIA（2012）いる（14, 17-20）。

のアカゲザル研究の最終報告が出る以前のことだった。
私は当時老人研にいらした柴田博先生の意見なども参考

以上が大学院時代に始まる老化研究個人史の概要であにして、ヒトでは自由摂食といっても多くの場合、ネズる。恩師、優れた研究室のスタッフ、有能な大学院生やミと違って摂食量は、すでにある程度の調節（自制）さ

ポスドク、共同研究者、折にふれて議論していただいた

れていると考えられるので、少なくとも寿命延長効果は本学会員、その他アドバイスを頂いた多くの方々のお陰期待できないだろうと書いた（13）。寄稿した 10 名の研で、研究を楽しませて頂いた。去りゆく“老”老化研究者

究者の意見は賛否ほぼ半々だった。

にとってこれ以上の喜びはない。感謝の気持ちで一杯である。

５．老化介入２：定期的運動

学問の成果を象牙の塔に閉じこめておくことなく、一1996 年 頃、 筑 波 大 学 で の 博 士 課 程 を 終 え た Zsolt

般市民の方々にも還元するために数年前に『健康に老い

Radak 君（ 現・ ハ ン ガ リ ー ス ポ ー ツ 教 育 大 学、る』（東京堂出版、2012）を出版した。老化の基礎を解

Semmelweis 大学）が故・松尾光芳博士の紹介で研究室説するとともに、老いることは生物学的に避けられない、に出入りするようになった。これを機会に、内藤久士博

しかし出来るだけ健康で過ごすにはどうしたらいいだろ士（順天堂大学スポーツ健康科学部）の協力でかねてかうか、ということについて私見を述べた。東邦大学在職ら考えていた運動習慣の抗老化作用メカニズムの研究を中から続けている Website“健康長寿”（東邦大学メディ

ラットを使って始めた。とりわけ、それまで研究の中軸アセンター管理）も同様の趣旨から作ったものである。

に据えてきた活性酸素との関連に注目した。一般に有害

今後も、マスメディアに流布する情報の問題点を指摘し、とされていた活性酸素が運動によって適度に増加すれ市民の皆さんに老化について出来るだけ正確な情報を伝ば、逆に抗酸化能力を高めて有益になるのではないかとえたいと思っている。

考えた。ハンガリーに戻った Radak 君は定期的に水泳

最後に、老化メカニズムの研究に携わっている間、脳運動をさせたラットでそれを調べた。すると脳や骨格筋

裏を離れなかった老化生物学の未解決課題“動物の寿命の酸化ストレスマーカー（タンパク質カルボニル化など）がこれほど幅広く多様であるしくみは何だろうか”といが低下すると共に認識能力が向上した（14）。この考えうことに関する図１を示し、いつの日にかこの問題が解は大分以前に“酒は百薬の長”のメカニズムを知りたいと明されることを願って締めくくりとしたい（21）。

－4－

図１

寿命が大幅に異なる動物の生存曲線の類似性と老化速度の違い（21）（初出 後藤：細胞工学 33：704-708, 2002；化学と工業 41：110-113, 1988）

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Sci Fit 5：1-6, 2007

Retrospective notes by an old biochemist on his paths to aging research
Sataro Goto
Institute of Health and Sport Science & Medicine, Juntendo University Graduate School, Japan

Abstract
In this retrospection on my research in molecular mechanisms of aging, I described how
I have thought and involved in the research, starting in graduate school when I initiatedthe study of aging as the theme of master course thesis given by my mentor. We focused
our studies on age-related changes of protein and protein metabolism. The study on Errorcatastrophe Theory of Aging was an initiation. Failure in support of the theory prompted
us to study altered proteins that increase in tissues of model animals with age. We studied
post-translational modifications by reactive oxygen species（ROS）based on then populartheory, i.e. Free Radical Theory of Aging, in the generation of altered proteins in aged
animals, leading to the development of immunological detection of carbonyl moiety inoxidatively modified proteins. As a possible mechanism of accumulation of altered proteins
we found decrease in the turnover rates of proteins in hepatocytes from aged mice.
The lower degradation rate was likely due to the reduced activity of proteasomes. We
studied intervention of aging by dietary restriction and regular exercise in middle-aged
animals. Many of parameters that change with age were rejuvenated by 2 months of theinterventions. We suggest that hormetic effects of moderate regular exercise （Exercise
hormesis）due to increased generation of ROS would be a mechanism of beneficial effects ofregular exercise that can retard aging.
Keywords：Mechanisms of aging, Error catastrophe theory of aging, Altered protein, Protein
		turnover, Dietary restriction, Regular exercise－6－基礎老化研究 40（2）; ７－44 , 2016

【特集企画】「栄養・代謝と老化」
全身性の栄養・代謝変動と細胞および個体老化との関係については、線虫やショウジョウバエなどを用いた基礎研究の成果により、両者を繋ぐ遺伝子群やシグナル伝達系などが同定されてきた。
一方、超高齢化社会に突入した現代において、生活習慣病に代表される慢性的な栄養・代謝バラン
スの変化が実に様々な疾患を引き起こすリスク因子であることが次々と明らかになっており、栄養・代謝と生体機能との関係性が大きくクローズアップされるようになった。
そこで本特集号では、生命現象を支える根幹の１つでもある栄養・代謝に焦点を当て、その変化・障害が個体寿命はもちろんのこと、脳神経系や呼吸器系と行った各器官・組織レベルにおいてどのよ
うな影響を及ぼすのかについて、最先端かつ精力的に研究活動を展開されている５人の先生に執筆をお願いした。田口明子先生には栄養・代謝の変化が神経内分泌系を介して認知機能に及ぼす影響について、相垣敏郎先生には栄養・代謝と個体寿命との関係について、吉澤達也先生には栄養・代謝と肝脂質との関係について、清水逸平先生には脂肪細胞における炎症反応を介した心疾患との関係について、そして高橋裕先生には栄養・代謝の変化と内分泌系の変化について執筆していただいた。

編集委員
木村 展之
下田 修義

【編集後記】
本特集号に御協力いただいた先生方の玉稿を拝読するにつれ、日々何気なく行っている食生活が（少なくとも筆者は）いかに我々の健康維持に重要であるかを改めて再認識させられると同時に、個体レベルにおける栄養・代謝の変動が液性因子の放出や取込みを変化させることで様々な細胞・器官の機能に影響を及ぼすという事実に大きな興味を惹かれた。本特集号をお読みいただければ、生活習慣病が様々な疾患の発症リスクを高めるということも実に素直に受け入れられるのではないだ
ろうか。我々人間を含む動物にとって、栄養を摂取することは生命活動を維持・継続する上で当然必要不可欠な行為であるが、過剰な栄養摂取は却って我々の健康寿命を損なうという“当たり前の話”も、分子レベルで詳細に解説していただけると説得力が増すと感じるのは筆者だけでしょうか。また、バリエーション豊かなシグナル伝達のメカニズムを正しく理解・応用することができれば、本特集号で御紹介いただいた対象疾患の予防や治療はもちろん、健康長寿そのものの達成にも大きく貢献できることは間違いない。今後、この分野の更なる研究活動の発展に期待したい。
－7－

基礎老化研究 40（2）; ９－14 , 2016

【総説】

糖代謝シグナルを介した認知機能制御機構
多田

敬典１、徳永暁憲１、田之頭

大輔１、倉田栄子２、田口明子１,２

１．国立長寿医療研究センター統合加齢神経科学研究部
２．宮崎大学医学部内科学講座神経呼吸内分泌代謝学分野

要約
これまで認知機能研究は、中枢神経系を中心とした解析が行われ、その結果をもとに多くの認知症治療薬候補が開発されてきた。しかしながら、現在のところ認知症に効果を示す本
質的な治療薬は得られていない。近年、末梢組織を中心に研究が行なわれてきた代謝の変容
が、認知機能にも影響をおよぼすことが明らかとなってきた。これらの背景から、代謝経路を介した新たな認知症治療薬 ･ 診断薬開発の可能性に関心が高まっている。本稿では、エネ
ルギー代謝や栄養の恒常性を調節するインスリン様シグナルの中枢神経系における変化が、認知機能にどのような影響を及ぼすのか、我々の研究成果を含め、最新の知見を紹介する。

キーワード： 認知機能障害、アルツハイマー病、糖尿病、インスリン様シグナル、代謝はじめにに代謝異常に起因する生活習慣病、特に糖尿病は認知症

認知機能とは、記憶や学習、判断、計算、理解、思考、の発症に関与することが近年の臨床及び基礎の両研究か

言語などの統合的な機能を指し、生物が理性的な社会生ら明らかとなり、認知機能は脳内だけで制御される訳で活を営む上で欠かすことができない能力である。認知機は無く体系的に調節されているということが示唆されて能が働くには、外界からの新しい刺激に応じて、脳神経いる。糖代謝を調節するインスリン様シグナルの脳内で系での可塑的な変化が生じる必要がある。一方、加齢やの機能は、未だ不明な部分を多く残しているが、糖尿病

過度なストレスなど生活環境変化により神経系の可塑性と認知機能障害および認知症の両疾患を結ぶ分子経路とが低下すると、認知機能が低下すると考えられている。

して重要な役割を果たすことが分かってきた。本稿では、

現在、我が国における 65 歳以上の認知症有病率が 15％認知障害に伴う中枢神経系と末梢組織のインスリン様シに達し、さらなる高齢化が進む現代において認知機能障

グナルの変化とこれらの動向を基盤とした新たな認知機

害は、予防と改善が望まれる大きな社会問題である。

能障害治療の可能性について最新の知見を混じえ紹介しこれまでの認知症研究は、種々の仮説を基盤として進たい。

められ、それらを標的とした治療戦略、創薬開発が進められてきが、
現在のところ十分な成果は得られていない。

１．糖代謝異常と認知機能障害の関係

このため認知症に伴う脳機能障害を中枢神経特異的な変糖代謝異常と認知機能の関係性について注目が集まる化として考えるだけでなく、身体全体の問題として捉え背景として、認知症に対する多くの疫学的研究から、糖る必要があると考えられる様になってきた。このような尿病とアルツハイマー病の発症には正の相関性があるこ研究の潮流から、全身の栄養 ･ 代謝調節を標的とした新とが報告されていた。ロッテルダム研究では、糖尿病がしい認知機能障害治療戦略に注目が集まっている。実際

認知症の発症リスクを 1.9 倍高めることが報告され［1,2］、一方、我が国の認知症疫学的研究として知られる久連絡先：田口明子〒 474-8511

愛知県大府市森岡町七丁目 430 番地
TEL：0562-44-5651
FAX： 0562-46-8452
E-mail：taguchia@ncgg.go.jp

山町研究からは、認知症と診断されていない 60 歳以上の男女を対象にした 15 年間（1998 ～ 2003 年）にわたる糖尿病と認知症の長期間の調査が行われ、その結果、正常血糖値群に較べ糖尿病群での認知症の発症率が 1.74
倍（アルツハイマー病は 2.05 倍、血管性認知症は 1.82 倍）高いことが確認された［3］。一方最近の研究からアルツ－9－ハイマー病患者の死後脳を用いた解析では、海馬と大脳ドとしてインスリンと強く結合するが、インスリンと皮質のインスリン様シグナルが変化していることが報告

IGF-2 の両方に結合する IRa は、胎生組織と成体の造血されている［4］。

細胞や中枢神経系に優勢に発現する。一方、IGF-1R はこれらの結果から糖尿病と認知症をつなぐ有力な分子

IGF-1、IGF-2 に対して強い結合力を有するが、インス機序候補として注目される脳インスリン様シグナルにつリンにも低親和性ながら結合能をもつ。インスリン受容

いて、引き続き話を進めたい。

体アイソフォーム IRa、IRb と IGF-1R の混合二量体形
成の多種性はインスリン、IGFs の結合受容体の選択性

２．インスリン様シグナルをより複雑にしているが下流因子は重複していることか

１）インスリン様シグナルの構成因子

ら、インスリンと IGFs から受ける影響を厳密に二分でインスリン様シグナルは種々の臓器において、エネル

きない［7］（図１）。

ギー代謝や栄養の恒常性、細胞増殖や抗アポトーシスなど重要な役割を担っている。本シグナルは、1982 年に３）インスリン受容体基質

春日らがインスリン受容体がチロシンキナーゼ活性を有IRS 蛋 白 質 は IR と IGFR の 基 質 で あ り、N 末 端 にすることを発見したことを契機に、その下流シグナル

PH（pleckstrin homology） と PTB（phosphotyrosine

分子の活性化機構やその結果導かれる生理的作用がこ

binding）ドメインを、また C 末端には PI3K,Grb2,SHP2

れまでに明らかにされてきた［5］。インスリン様シグ

結 合 ド メ イ ン を 有 す る。IRS 蛋 白 質 は IR や IGFR に

ナル経路のリガンドには、膵臓から分泌されるインス

よりリン酸化されると、チロシンリン酸化された IRS

リンや肝臓や脳で産生されるインスリン様成長因子 -1蛋白質に SH2（src homology-2）ドメインをもった分（insulin-like growth factor-1：IGF-1）とそれらの受容

子 が 結 合 し、 そ の 他 に Shc や Gab-1（Grb2-associated体であるインスリン受容体（insulin receptor：IR）や

binder-1）などのアダプター蛋白質も IR や IGFR によっインスリン成長因子受容体（IGF receptor：IGFR）とてリン酸化され、SH2 蛋白質と結合しシグナルを伝達

下流因子であるインスリン受容体基質（insulin receptorする。哺乳類では IRS1 ～ 4 の４種類のアイソフォーム

substrate：IRS）タンパク質、PI3K（phosphoinositideが同定されているが発現様式には違いが見られる。主3-kinase）、 Akt（PKB）、FoxOs（forkhead box protein

要な蛋白質である IRS1 と IRS2 は全身の臓器に発現しO）が知られている［6］（図１）。

ているが、IRS3 はヒトでは偽遺伝子であり IRS4 は主に脳に発現している。それぞれの体系的ノックアウト

２）インスリン受容体とインスリン様成長因子受容体（KO）マウスの解析結果も 2000 年までに報告されてお哺乳類の IR には２つのスプライシングアイソフォー

り、IRS1-/- マウスは発育遅延による身体サイズの減少をムである IRa、IRb が存在する。IRb は成体の糖代謝標示し、インスリン抵抗性を示すものの、糖尿病の発症的臓器である肝臓、筋肉、脂肪に多く発現し、リガンは認められなかった［8］。また IRS3-/- マウスには特に

図１

中枢神経系におけるインスリン様シグナル
インスリン受容体アイソフォーム IRa、IRb と IGF1R の混合二量体形成の多様性は、インスリン、IGFs の結合受容体の選択性をより複雑にしているが、細胞内シグナルは重複しており、インスリン受容体基質 IRSs のリン酸化に続く PI3K、PDK1、AKT、の活性化の結果 FoxOs は不活性化され細胞質へ移行する仕組みは進化的に保存されている。脳においてはインスリン様リガンドに限らず、神経栄養因子や未知のリガンドが各々の受容体を介して IRS 蛋白質に作用していることが示唆される。

－ 10 －

大きな異常は観察されず、IRS4-/- マウスでは軽い発達障

寿命が延長されるのみならず、成体脳海馬神経細胞の新害と耐糖能障害が認められたのみであった。対照的に、生を促進させ、老年期においても高い記憶学習能力を保IRS2-/- マウスは膵β細胞の機能不全によるインスリン抵持していることを明らかにしている（Taguchi et al., In

抗性や肝臓の機能障害、レプチン抵抗性を伴う重篤な糖Preparation）。このように IRS2 は認知記憶の形成に対尿病を発症するとともに脳サイズの減少、過食が観察さして抑制的に働くことが示唆されている［14］。一方で、

れた［9］
。

糖尿病を発症し若齢期に死亡する IRS2-/- マウスの海馬

これらの報告から、インスリン様シグナルは脳の発生で は、 シ ナ プ ス の 長 期 増 強（long-term potentiation：
LTP）が障害されことが報告されている［15］。これら

や機能維持にも関与している可能性が疑われた。

脳特異的 IRS2 欠損マウスと IRS2-/- マウスの報告の違い
３．脳インスリン様シグナルの作用として、糖尿病を発症する IRS2-/- マウスの海馬 LTP の

続いて、中枢神経系において明らかにされつつある脳障害が高血糖を含む代謝パラメーターの異常によって誘インスリン様シグナルの役割について解説したい。脳イ

導されるのか、もしくは脳 IRS2 の欠失に起因するもの

ンスリン様シグナルの中枢神経系機能については、未だであるか両方の可能性が考えられるが、明確な結論はま不明な点が多く、そのメカニズムは十分解明されていなだ得られていない。同様にアルツハイマー病患者死後脳かったが、脳特異的 KO マウスを用いた解析により、そで IRS2 の発現低下が観察されているなど、ヒトレベルの役割が少しずつ明らかになってきた。

でも IRS2 の認知機能への作用に関しては見解が分かれている。そのため、生体脳内での IRS2 の動向追跡を可能にする可視化の技術開発が今後必要と考えられる。

１）脳特異的 IR 欠損マウス（NIRKO）
糖代謝調節への影響を調べるために作製された脳特異的 IR 欠損マウス（NIRKO）は、生殖機能に異常が見ら

４．脳インスリン様シグナルとアルツハイマー病の関連れたものの、糖代謝における顕著な障害は認められな

続いてアルツハイマー病患者脳内で蓄積されることがかった。しかしながら、高脂肪食付加により体脂肪の増知られている Aβ、タウ蛋白質と脳インスリン様シグナ

加と若干のインスリン抵抗性が誘導された。またその後ルの関係性について紹介する。

の解析から NIRKO マウスの全脳における Akt と GSK3β（glycogen synthase kinase 3β）のリン酸化は低下し

１）Aβの代謝へ与える影響
アルツハイマー病は記憶力の低下を初期症状として進ていることが示されたが、脳の糖代謝には異常はなく、行性の認知機能障害を呈する神経変性疾患で、その病理

認知機能も正常であることが報告された［10］。

的な特徴として脳内に老人斑（senile plaque）と呼ばれ
２）脳特異的 IGF1R 欠損マウス（bIGF1R+/-and-/-）るアミロイドβ（amyloidβ：Aβ）蛋白質の蓄積が見られる。

-/-

脳特異的 IGF1R 欠損マウス（bIGF1R ：ホモ接合体）

アミロイド前駆体蛋白質（amyloid precursor protein：は、小頭症や重篤な発育遅延を呈し血中 IGF-1 レベル値

APP）自身は脳の発生に重要な役割を果たしている分+/-子であることが近年わかってきたが、APP の異常な分マウス（ヘテロ接合体）は、下垂体成長ホルモンおよび解により神経細胞毒性の強い Aβが生じる。最近の研究

血中 IGF-1 レベルの低下とインスリン抵抗性を呈したがから、この Aβの代謝にインスリン様シグナルが関与し寿命を延長した。この長寿マウスの体重は発生初期からていることが明らかにされ関心が集まっている。IGF-

若年期にかけては減少傾向にあったが、加齢に伴い顕著

1R のヘテロ欠損変異を有するアルツハイマー病モデルに増加した。また長寿マウスにおけるほとんどの臓器サ

マウス（AD；Igf1r+/-）の脳では Aβの沈着がみられ Aβ

イズは減少するが、脂肪組織（特に皮下脂肪）だけが増の凝集がさらに促進しているものの、可溶性 Aβオリゴ

大するという表現系は IRS2-/- マウスおよび BIrs2+/-and-/-

マーの減少と Aβ重合の促進による蛋白質毒性の軽減に

マウスと共通しており、脳 IGF1R-IRS2 経路が脂肪細より、神経炎症と神経細胞死が抑制され認知機能障害が胞の発生・分化と維持に関与している可能性が考えら改善されることが報告された［16］。このように Aβオれる［11］。

リゴマーがアルツハイマー病の病態に関与することに加の上昇とともに早期に死亡するが、対照的に bIGF1R

え、Aβモノマーの中枢神経における働きについても明３）脳特異的 IRS2 欠損マウス（BIrs2+/-and-/-）らかになってきている。ラット大脳皮質細胞培養系にお脳特異的 IRS2 欠損マウス（BIrs2+/-and-/-）は脂肪組織

いて低分子量 Aβ1-42 モノマーの投与は抗アポトーシスの増加による軽度の体重増加とともにインスリン抵抗性

蛋白質 Bcl-2 の発現を増加させ、インスリン欠乏条件下を示したが、高インスリン血症による補償的な作用のたで誘導される神経細胞死を有意に抑制するが、この効果

め糖尿病の発症は起こらないまま寿命を延長した［12］。

は Aβ1-42 モノマーと LY294002（PI3K 阻害薬）の同時-/-

また脳特異的 IRS2 完全欠損マウス（NesCreIrs2 マウ投与により失われた。他方、Aβ1-42 モノマーの投与は細ス）および前脳特異的 IRS2 部分欠損マウス（D6CreIrs2-/-

胞内の Akt と GSK3βのリン酸化を促進しβカテニンの分マウス）では、スパイン形成の増加に伴い神経可塑性が解を軽減することを介して細胞死を抑制することが明亢進し、空間記憶が良好に保持されることが報告されてらかにされた。さらに Aβ1-42 モノマーは NMDA によるいる［13］。実際に我々は、BIrs2 ノックアウトマウスが、興奮毒性に対して神経保護作用を示すが、AG1024（IR/－ 11 －

IGFR 阻害薬）あるいはピクロポドフィリン（IGF1R 阻

ミトコンドリアの機能変化は糖尿病を含む多くの疾患

害薬）と Aβ1-42 モノマーの同時投与によりこの神経保で観察されるが、Aβの代謝はミトコンドリアの機能に護作用が消失することがわかった［17］。以上のことか影響を与えることが示唆されている。アルツハイマー病

ら Aβ1-42 モノマーは IR/IGFR-PI3K カスケードを介しモデルマウスにおける APP 分解関連酵素βセクレターて神経保護作用を発揮することが示唆された。しかし、

ゼ［ β-secretase1（beta-site APP-cleaving enzyme 1：

この神経保護作用はアルツハイマー病発症に関与する北BACE1）］の部分的欠損（BACE1+/-･5XFAD）は、脳内極型突然変異（E22G）を有する Aβ1-42 モノマーではみのミトコンドリアにおける APP と CTF99/C99（APP

られないことから、Aβの凝集によるタンパク質毒性にがβセクレターゼにより切断された際生じる蛋白質）の加え Aβモノマーの神経保護作用の抑制が神経変性を引蓄積、酸化還元調節機能とコンプレックスⅡ活性の低下

き起こしている可能性が示唆された［17］。

による機能異常の緩和と大脳皮質における酸化的 DNA
障害を軽減し、認知機能異常の進行を抑制することが明２）タウ蛋白質のリン酸化調節

らかにされている［22］。この結果から、アルツハイマー

タウ蛋白質は神経細胞の軸索に存在する微小管結合蛋白質であり、過剰なリン酸化によって凝集して PHFs

病発症にはミトコンドリアの機能障害も関係していることが示唆された。

（paired helical filaments）を形成し、神経細胞内に蓄積

このようにアルツハイマー病発症に脳インスリン様シすることでアルツハイマー病の特徴である神経原線維変グナルが関与していることを裏付ける、多数の報告がな化を引き起こす。近年、このタウ蛋白質のリン酸化の調されている。

節にインスリン様シグナルが関与していることは、種々の実験系を用いた解析から報告されている。ヒトのタウ

５． 脳インスリン様シグナル操作によるアルツハイ
マー病治療応用への可能性

蛋白質を発現させた Neuro2a（N2a）細胞とスウェーデ
ン変異型 APP（APPswe）を発現させた HEK293 細胞

続いて認知機能障害機構への新しい治療戦略の可能性の共生培養から、細胞外 Aβの増加はインスリン投与にとして、脳インスリン様シグナル操作による認知機能へよって誘導される Akt と GSK3βのリン酸化を抑制し、の影響について紹介したい。

タウ蛋白質のリン酸化を促進することがわかった。反対

前述の通り、2009 年に IGF-1R ヘテロ欠損変異を有に共生培養における IR の過剰発現は Aβの増加によっするアルツハイマー病モデルマウス（AD；Igf1r+/-）でて引き起こされるタウ蛋白質のリン酸化を減少させるこは神経変性と認知機能障害が改善することが明らかにとが示され、可溶性 Aβの増大によって導かれるタウ蛋されたが、この報告より前に Freude と Killick のそれ

白質のリン酸化の調節にはインスリン様シグナルが関ぞれのグループから、アルツハイマー病モデルマウス

係する可能性が示された［18］。また、IRS2 の完全欠損（Tg2576）における IRS2 の欠損（Tg2576/IRS2-/- マウ

変異を有するアルツハイマー病モデルマウス（Tg2576/ス）はタウ蛋白質のリン酸化を促進するものの、AβのIRS2-/-）の解析からは IRS2 の欠損が側頭葉皮質でのタ蓄積を遅らせ早期死亡率を減少させることが明らかにさウ蛋白質のリン酸化を増加させ、脱リン酸化を制御するれた［19］。興味深いことに、同効果は Tg2576 マウス

ホスファターゼ PP2A（protein phosphatase 2A）を抑と神経細胞特異的 IGF-1R 欠損マウス（nIGF-1R-/-）の交制することも明らかにされている［19］。

配によって得られる Tg2576/nIGF-1R-/- マウスにおいても観察されたが、神経細胞特異的 IR 欠損マウス（nIR-/-）との交配により作製された Tg2576/nIR-/- マウスでは観３）Aβの代謝とインスリン分解酵素
インスリン分解酵素（insulin degradation enzyme：

察されなかった［23］（図 2）。これらの結果から、脳にIDE）は脳や肝臓、腎臓や筋肉において発現するメタロ

おける IGF1R-IRS2 シグナルブランチが個体の寿命・脳

プロテアーゼであるが、近年の知見から IDE は細胞内の老化調節に関与しており、IGF1R-IRS2 シグナル欠損

外の Aβの分解にも関与していることが明らかにされてによる AD の改善効果（抗神経変性・神経保護作用）は、-/-いる。IDE 欠損マウス（IDE ）の大脳皮質を用いた初Aβの凝集やオリゴマー形成およびタウ蛋白質のリン酸

代培養系における解析から、IDE の欠乏は Aβの分解を化とは独立したものであることが示唆された。今後、脳抑制し内在性 Aβレベルを増加させることが示された。

インスリン様シグナルを標的としたアルツハイマー病治

また、興味深いことに IDE-/- マウスは肝臓におけるイン療薬の開発が期待される。

スリン分解能の低下と耐糖能異常を呈することも判明した［20］。一方、アルツハイマー病モデルマウスにおける IDE の過剰発現（2xIDE+APPswe/ind）は脳内における Aβの発現量と沈着を低下させ神経細胞死を抑制して生存期間を延長させることが報告された［21］。この結果から IDE はアルツハイマー病発症機序と糖代謝調節の両方に関与していることがわかった。
４）Aβの代謝とミトコンドリア－ 12 －

図２

アルツハイマー病モデル動物の脳インスリン様シグナル操作による機能変化
12 ヶ月齢アルツハイマー病モデルマウス（Tg2576）と比較して、Tg2576/IRS2-/- マウス（A）前頭皮質、（B）
側頭葉皮質において Aβは有意に減っており、（C）大脳皮質においても不溶性 Aβ1-40、Aβ1-42 の蓄積レベルは低下していた。
（D）Tg2576/nIGF-1R-/- マウスにおいても早期死亡率が減少した。（文献 19，23 より抜粋、改変）

おわりに

５． Kasuga M, Zick Y, Blithe DL , et al. Insulin

今回、糖代謝経路異常と認知機能障害の強い因果関係

stimulates tyrosine phosphorylation of the insulinを示す数々の脳インスリン様シグナルの知見を紹介し、新receptor in a cell-free system. Nature 298：667-669,

しい認知症治療戦略の可能性を示唆した。近年、糖尿病

1982.

治療薬の認知症への臨床応用が試みられている。実際に

６． Jung HJ, Suh Y Regulation of IGF -1 signaling by

インスリンの経鼻吸入により、認知機能が改善することがmicroRNAs. Front Genet 5：472, 2014.

報告されている［24］。他にもいくつかの糖尿病治療で、

７． Taguchi A, White MF Insulin-like signaling,

認知機能を改善させる基礎研究成果が報告されており

nutrient homeostasis, and life span. Annu Rev［25］、今後それら糖尿病治療薬によるヒト認知機能障害

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効果について報告が待たれる。認知症は、高齢化社会を

８． White MF Insulin signaling in health and disease.

突き進む日本社会において看過することができない問題

Science 302：1710-1711, 2003.

であり、代謝と認知機構の関係性の解明は、認知症研究

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Hirobumi Tada1、Akinori Tokunaga1、Daisuke Tanokashira1、Eiko Kurata2、Akiko Taguchi1,2
1. Department of Aging Integrative Neuroscience, National Center for Geriatrics and Gerontology
2. Division of Neurology, Respirology, Endocrinology, and Metabolism, Faculty of Medicine,
University of Miyazaki
Summary
Mechanisms of cognitive function and dementia have been mainly studied in central
nervous system. However, effective treatments of dementia have not been developed.
Recently, many studies have shown that changes in systemic metabolism are considered to
be an important factor for regulation of cognitive function. Therefore, it is suggested thatthe development of new drugs and treatments for dementia via metabolic pathway may be
an innovative approach.
In this paper, we will discuss in detail how brain insulin-like signaling which regulates
energy metabolism and nutrient homeostasis affects cognitive function with our recent
results and recent evidences.
Keywords：cognitive impairment, alzheimers disease, diabetes mellitus, insulin-like signaling,metabolism－ 14 －

基礎老化研究 40（2）; 15－18 , 2016

【総説】

ショウジョウバエの寿命を制御する栄養と代謝
相垣
首都大学東京敏郎

大学院理工学研究科

生命科学専攻要約
一般に大型の生物種ほど平均寿命や最大寿命が長く、代謝速度と寿命の関連が示唆されている。また、適度な食餌制限や遺伝的変異によって寿命の延長が起こる。食餌制限による寿命延長機構については未だ不明な部分も多いが、遺伝的変異によるものではインスリン / イ
ンスリン様成長因子１（IGF1）/TOR シグナルに関連するものが代表的である。ショウジョウ
バエは、成長、老化、寿命といった複雑な生命現象を分子レベルで解明するためのモデルシステムとして利用されている。特に、インスリン/IGF1/TOR シグナルについては、体や器官の大きさを制御する主要な経路として、また寿命の制御因子として多くの知見が蓄積している。本稿では、体の大きさと寿命を制御する機構と、栄養がこれらの形質に及ぼす影響について、ショウジョウバエを用いた研究の進展を紹介する。

キーワード：ショウジョウバエ、寿命、栄養、代謝

１．代謝と寿命

リン / インスリン様成長因子１（IGF1）および Target

ショウジョウバエは世代時間が短く、容易に多数の個

of Rapamycin（TOR）シグナル経路があげられる。寿

体を扱えることから、老化や寿命の研究に用いられてき命決定におけるインスリン /IGF1 シグナル経路の役割た。寿命と代謝の関係をあらわした説として、レイモン

に関する研究は、線虫のインスリン受容体をコードする

ド・パールによる“Rate of living theory”がよく知ら

daf-2 長寿命変異体の同定に始まった［2］。ショウジョ

れている［1］。ショウジョウバエの寿命は飼育温度に反ウバエでは、インスリン受容体基質（Chico）、および比例するという観察に基づいて、生物が一生の間に消費インスリン受容体（InR）の変異体が長寿命であること可能なエネルギー総量は遺伝学的に決定されており、そが報告された［3, 4］。ショウジョウバエのインスリン /の寿命は代謝の速度によって定まるという説である。昆IGF1 経路は体や組織の大きさを制御するシグナル経路

虫のような変温動物ではいかにも当てはまりそうな説でとして研究されていた。インスリン受容体基質の変異体ある。恒温動物のほ乳類でも一般に長寿命の生物種は体は、体のサイズが野生型の半分程度になるため、その遺のサイズが大きく、単位体重あたりの代謝速度が遅くな

伝子はスペイン語で小さな体を意味する chico と命名さる。従って、“Rate of living theory”が寿命と代謝の関れた［5］。脊椎動物のインスリン受容体基質（IRS）に係を大まかに表しており、老化のフリーラディカル説の類似したタンパク質をコードしており、Chico を欠損す

よりどころの一つにもなっている。しかし、代謝速度とる変異体では、組織を構成する個々の細胞の大きさが小寿命の間に因果関係が成立しているかどうかは不確かでさくなるとともに、細胞数も減少する。発生速度が遅延ある。

し、脂質の異常な蓄積がおこるなど、代謝の異常が認められた［5］。

２．インスリン /IGF1/TOR シグナル

ショウジョウバエにはインスリン様ペプチドが８種類

寿命と代謝を関連づける情報伝達経路として、インス（（Drosophila insulin-like peptide1-8: Dilp1-8）、 お よ びインスリン受容体１種類が存在する（FlyBase; http://

連絡先：相垣敏郎〒 192-0397

東京都八王子市南大沢 1-1
TEL：042-677-2560
FAX：042-677-2559
E-mail：aigaki-toshiro@tmu.ac.jp

flybase.org/）。各 Dilp 遺伝子は発生段階で固有の発現ターンを示す。成虫においては、脳の一部にあるインス
リン産生細胞（Insulin producing cells: IPCs）が Dilp2，
Dilp3，および Dilp5 を発現しており、血糖値の制御や寿命の制御にかかわっている［6］。幼虫期初期に IPCs
を遺伝学的に除去した個体では、成長遅延や体のサイ－ 15 －

ズの減少、血糖値の上昇など、糖尿病様の表現型を示

物の細胞膜トランスポーターをコードしている［16］。

す［7］。一方、幼虫期後期に IPCs を除去した場合には、変異体では遺伝子の発現レベルが低下しており、ヘテロ

産卵数が減少し、脂肪や炭水化物の貯蔵量が増大し、長接合体で長寿命となるが、さらに機能を低下させると短寿命になる［8］。３種類のリガンド（Dilp2，Dilp3，お寿命になる。TCA 回路は主要なエネルギー産生回路でよび Dilp5）の中で、Dilp2 の発現レベルが最も高い。

あり、その基質の供給は重要である。Indy の変異体でIPCs を除去した個体の表現型は Dilp2 遺伝子の過剰発はトランスポーターの機能が適度に低下しているものと現でレスキューされることから、Dilp2 が主要な役割を考えられる。しかし、英国のグループが遺伝的背景を考担うリガンドであると考えられている［7］。また、ほ乳慮した追試を行ったところ、Indy による寿命延長効果

類の SIRT1 ホモログである Sir2 のノックダウンにより、を再現することができなかった［17］。最初に報告した

Dilp2 および Dilp5 の発現が上昇することから、これら

米国の研究室グループも追試を行い、Indy の寿命延長

は食餌制限による寿命の延伸機構に関与すると考えられの減少と寿命延長を引き起こしたことを示唆する。

効果は遺伝的背景に依存することを認めている。最近、Indy による寿命延長効果には、カロリー制限によって発現が上昇することが知られている転写因子 PGC-1 が関与していることが報告されている［18］。ほ乳類において、PGC-1 はミトコンドリアの生合成、呼吸、グルコースの恒常性維持に関わっている［19］。ショウジョウ
バエにおいて PGC-1 の強制発現による寿命延長効果には、ミトコンドリア生合成の促進、ROS レベルの抑制が関与していると考えられている［20］。興味深いことに、PGC-1 を中腸の幹細胞だけで発現させても寿命の延長が起こることから、個体寿命における中腸組織の機能的重要性が示唆されている［21］。また、マウスの Indy
ホモログ変異体（mIndy-/- ）においても、グルコース代
謝異常やミトコンドリアの生合成促進など、ショウジョ
ウバエ Indy 変異体と同様の変化が起こる［21］。PGC-1
は前述した Indy 変異による寿命延長効果を左右する遺伝的背景の可能性もある。
ミトコンドリアの機能に関わる遺伝子を標的とした
RNAi ノックダウン実験では、予想に反した結果が得られている［22］。電子伝達系にかかわる５つの遺伝子をノックダウンしたところ、いずれも長寿命になった。しかも、呼吸速度や ATP 産生量はほとんど低下していな
かった［22］。筆者らは、TCA 回路を構成する酵素遺伝子のひとつであるアコニターゼのノックダウン実験を行った［23］。アコニターゼのノックダウンした個体では、予想どおりアセチル CoA やクエン酸などアコニター
ゼの前段階の基質が蓄積しており、その産物であるコハ
ク酸、フマル酸、マレイン酸が減少していた。しかしながら、上述した電子伝達系の遺伝子のノックダウンと異なり、呼吸速度、ATP 産生、運動性は野生型に比べて有意に低下しており、著しく短命であった。グリコーゲ
ンやトリグリセリドの蓄積がほとんど見られず、TCA
回路の機能不全によってエネルギーが枯渇状態にあることを示唆した。ミトコンドリアの代謝機能を担う遺伝子であっても、ノックダウンの効果は標的とする遺伝子によって一様ではないことを示唆する。

３．エネルギー代謝経路に関わる遺伝子の変異と寿命

４．食餌制限による寿命延長機構ている［9, 10］。個々の Dilp 遺伝子の発現はそれぞれ固有の制御をうけている。Dilp2 のノックダウン個体ではDilp3 と Dilp5 の発現が上昇することから、これらの間で発現レベルを調節する補償機構が存在する可能性がある［11］。その他、PTEN、FOXO、TOR、4E-BP、S6Kなど、インスリン /IGF/TOR シグナル経路を構成する分子について、寿命との関係が実験的に検証されている［12, 13］。
筆者らは、体の大きさに影響を与える遺伝子の中から代謝と寿命に影響を及ぼす遺伝子を同定した。ショウ
ジョウバエは表現型でスクリーニングして原因遺伝子を同定するフォワードジェネティクス（順遺伝学）を得意とするが、寿命の表現型でスクリーニングするのは多大な時間と労力を要する。そこで、まず体の大きさを指標としたスクリーニングを行った。体の大きさに影響を与える遺伝子が必ずしも寿命に影響を与えるとは限らない。次にそれらの候補遺伝子の中から寿命に影響を及ぼすものをスクリーニングした［14］。具体的には、強制発現ベクター（トランスポゾン）をゲノムにランダムに挿入した多数の系統ライブラリーを用いて、強制発現により体のサイズを小さくする遺伝子を探索した。その結果、プロテインホスファターゼ 2A（PP2A）の調節サブユニットをコードする遺伝子 wdb 、および AMPK を活性化するリン酸化酵素をコードする遺伝子 lkb1 を同定した。wdb の過剰発現は AKT の過剰発現に起因する器官サイズの増大を抑制した。このとき、リン酸化 AKTのレベルが減少した。従って、過剰発現した wdb はリン酸化型 AKT を脱リン酸化することにより、インスリ
ンシグナル経路を抑制したものと推定される。これが生体内で起こっているかどうかは不明である。また、lkb1
は AMPK をリン酸化して活性化するとともに、TOR
シグナリング下流の S6k のリン酸化レベルが大幅に減少した。従って、wdb と lkb1 遺伝子は、インスリン /IGF1/TOR シグナル経路の抑制を介して、器官サイズ

研究室で維持されていたショウジョウバエの中に長寿

適度な食餌制限が寿命を延長することは、ショウジョ命変異体がいるのを偶然見つけた例がある。 Indy（I'm

ウバエを含む様々な生物種において確認されている

not dead yet ）と命名された変異体で、平均寿命が野生型に比べて約２倍になる［15］。原因遺伝子はクエン酸、ピルビン酸、αケトグルタル酸などの TCA 回路中間産［24］。ショウジョウバエでは食餌の量を一定に制限する
ことは技術的に困難なため、対照群となる標準的な培地を希釈したものを低栄養条件として実験を行う。インス－ 16 －

リン /IGF1/TOR シグナルの変異体では、食餌制限による寿命の延長効果は野生型ほど顕著におこらないことから、食事制限の機構に同シグナルが関与すると考えられ4.

ている。また、NAD 依存性ヒストン脱アセチル化酵素である Sir2 の機能欠損変異体では、食餌制限による寿命延長効果が認められないことから、Sir2 の関与も示唆された［25］。一方、食事制限が寿命に及ぼす効果は5.

培地のカロリーではなく、培地の組成が重要であることが明らかになった［26］。ショウジョウバエの寿命に大きく影響を及ぼすのはアミノ酸源であるイーストの量であり、グルコースの影響は極めて限定的であることがわ

6.

かった。ただし、絶対濃度ではなく、タンパク質（イースト）と炭水化物の比が重要であると考えられている［27, 28］。
著者らは、発生過程においてもイーストとグルコースが異なった生理学的影響をもつことを見出した［29］。

7.

遺伝子操作によりインスリン様ペプチド 2（Dilp2）を過剰発現させると体のサイズが大きくなる。発生過程で多くの個体が死亡するが、インスリン受容体（InR）や

8.

AKT の機能を抑制することで生存率が改善する。一方、
TOR 経路の S6K や TOR の機能を抑制しても顕著な回復は認められなかった。このことは、過剰なインスリンシグナルが原因で致死となったことを意味する。興味深
いことに、培地中のイーストを増加すると生存率は上昇

9.

し、グルコースを増加すると逆に低下した。その正確な機構は不明であるが、過剰なインスリンシグナルが引き起こした代謝の破綻を栄養バランスで修正可能であることを示唆する。
10.
５．終わりに
動物実験に用いる飼料や培地は実験に都合がいいように最適化されてきた。遺伝学の材料であるショウジョウ
バエの場合には、できるだけ早く成長して、健康な次世

11.

代が多数生まれてくるのが理想的である。しかし、老化や寿命といった個体の生理学的形質を研究する場合には、注意が必要である。本稿で紹介した Indy に関する研究においては、二つの研究室で矛盾する結果が得られ12.

ている。培地の成分の差異が原因となっている可能性があるため、寿命延長効果について議論する場合には、培地の組成や実験プロトコルをできるだけ厳密に定義する

13.

ように心がける必要がある。その上で、遺伝的背景による差異を解析することで、食事制限による寿命延長効果の本質が明らかになるものと期待される。
14.
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Nutrition, metabolism and longevity in Drosophila
Toshiro Aigaki
Department of Biological Sciences, Tokyo Metropolitan University

Summary
In general, the bigger animals live longer, suggesting that metabolic rate is associatedwith lifespan. Lifespan can be extended by dietary restriction or by mutations that reduce
the activity of the insulin/insulin-like growth factor （1 IGF-1）/TOR signaling in diverse
organisms. The fruit fly Drosophila has been used as a model system to study molecular
genetic bases of growth, aging and longevity. A number of studies have been conductedin this species, to elucidate the property of the insulin/IGF-1/TOR pathway and its impact
on lifespan as well as organ and body size. In this review, I will introduce the progress ofstudies on the regulation of body size and lifespan, and how nutrition affects these traits in
Drosophila .

Keywords：Drosophila , lifespan, nutrition, metabolism－ 18 －

基礎老化研究 40（2）; 19－24 , 2016

【総説】

SIRT7 の多様な代謝機能
吉澤
熊本大学

達也、山縣

和也

大学院生命科学研究部

病態生化学分野

要約
サーチュイン（哺乳類では SIRT1-7）は NAD 依存性脱アシル化酵素として働き、代謝・がん・老化などに関与する重要な因子である。我々は、
Sirt7 ノックアウト（KO）マウスでは、高脂肪食で誘導される肥満、脂肪肝、糖尿病が野生型マウスに比べて軽減することを発見した。肝臓では、SIRT7 がユビキチンリガーゼ複合体に結合することで TR4（脂質代謝に重要な核内受容体）タンパク質の分解を抑制し、その結果として TR4 標的遺伝子の活性化を介して脂肪酸取り込みとトリグリセリド合成 / 貯蔵を増加させることを証明した。さらに我々は、
Sirt7 KO マウスは体温が高く、褐色脂肪組織において熱産生遺伝子群の発現が上昇していることを見出しており、褐色脂肪組織におけるエネルギー代謝においても SIRT7 が重要であると考えられた。この研究により、SIRT7 が糖脂質エネルギー代謝調節に重要な役割を果たしていることが示された。
キーワード：サーチュイン、肥満、脂肪肝、糖尿病、エネルギー代謝

１．はじめに性と腫瘍形成性の維持のために重要であることが明らか

近年、糖尿病・肥満・高血圧といった生活習慣病が世となった。SIRT7 は rDNA 転写の調節に関わることが界中で急増しており、その成因解明と治療法の開発は非分かっていたが、その分子機構については長らく不明で常に重要な課題である。サーチュイン（哺乳類では７種あった。しかし 2013 年に、RNA ポリメラーゼ I サブユ類（SIRT1 ～ SIRT7））は、がん、老化、様々な代謝をニットの PAF53 が SIRT7 によって脱アセチル化され調節しており、代謝異常症などの創薬ターゲットとしてることが発表された［7］。マウス個体で証明されている

注目されている［1, 2］。サーチュインは、標的タンパク

生理機能は、心筋細胞でのストレス応答と細胞死の制御

質のリジン残基のアセチル基を NAD 依存的に取り除く（KO マウスは拡張型心筋症）のみであり［8］、代謝に脱アセチル化酵素である。最近の研究では、アセチル基

おける SIRT7 の機能については全く不明であった。そのみならずマロニル基、サクシニル基、長鎖脂肪酸由来

こで我々は、SIRT7 の代謝における役割と分子機能ののアシル基など様々なアシル基を取り除く酵素活性が新解明を試み、2014 年に SIRT7 が肝臓の脂質代謝調節に発見されており、サーチュインはリジン残基の脱アシル

重要な役割を果たしていることを報告した［9］。本稿で化酵素という新たな概念の酵素群として認識されるようは、この報告を中心に SIRT7 の糖脂質エネルギー代謝になってきた［3-5］。

調節機能について概説する。

このような背景の中、SIRT7 は最も研究が遅れていた因子であったが、ここ３〜４年で非常に重要な研究成

２．肝臓の脂質代謝を調節する SIRT7

果が立て続けに報告され始めた。2012 年、SIRT7 の酵

１） Sirt7 KO マウスでは、高脂肪食で誘導される脂肪肝が軽減される

素活性とその標的タンパクが初めて報告された［6］。この研究で、SIRT7 はヒストン H3 における 18 番目のリ

SIRT1,3,6 の KO マウスでは脂肪肝を発症することがジンのアセチル基を特異的に脱アセチル化すること、さ報告されているため［10-12］、我々はまず Sirt7 KO マ

らにこの特異的な脱アセチル化は、がん細胞の基本的特ウスを用いて肝臓の脂質代謝について検討した。その結果、Sirt1 ,3,6 KO マウスとは著しく対照的に、Sirt7 KO

連絡先：吉澤達也〒 860-8556

熊本県熊本市本荘 1-1-1
TEL：096-373-5070
E-mail：yoshizaw@kumamoto-u.ac.jp

マウスでは高脂肪食によって肝臓へ蓄積される脂肪滴が顕著に減少していた（図１A）。この組織学的解析結果に一致して、高脂肪食を与えた Sirt7 KO マウスの肝臓
トリグリセリド量は、野生型マウスに比べて優位に低下していた（図１B）。一方、通常食を与えた場合には、－ 19 －

A

B
野生型マウス (n=6)
Sirt7 KOマウス (n=4)

Sirt7 KOマウス

X100

ト リグリ セリド 量 (mg/g 肝臓)

野生型マウス

350
300
250
200
150

*

100
50
0

図１： Sirt7 KO マウスでは高脂肪食で引き起こされる脂肪肝が軽減。22 週間高脂肪食を与えた野生型マ
ウスと Sirt7 KO マウスの肝臓を用いて、脂肪の蓄積程度を解析した。（A）典型的な肝臓の組織切片像。
（B）肝臓中のトリグリセリド量。
データは平均値±標準誤差で示されている。 * p<0.05

顕著な差は見られなかった。そこで次に、高脂肪食をそこで、通常食を与えた Sirt7 KO マウスの肝臓を用い与えた Sirt7 KO マウスの肝臓を用いて、脂質代謝に関て TR4 タンパク質の量を調べたところ、野生型マウスに与する遺伝子群の発現を調べた。Sirt7 KO マウスでは、比べて減少していることが明らかとなった。また、Sirt7脂肪酸の取り込みに関わる遺伝子 Cd36 、トリグリセリ

KD AML-12 細胞の場合にも同様の現象が見られた。さドの合成に関わる遺伝子 Mogat1 、貯蔵に重要な遺伝子

らに、Sirt7 KD AML-12 細胞に SIRT7 を強制発現させCidea 、Cidec の発現が顕著に減少していた。脂肪酸合成に関する遺伝子群やβ酸化に関わる遺伝子群の幾つかも減少していた。
SIRT7 による肝臓の脂質代謝への作用が、肝臓で発現する SIRT7 の直接作用によるのかを明らかにするため、我々は肝臓特異的 Sirt7 KO マウスを作製し解析したところ、肝臓特異的 Sirt7 KO マウスにおいても、高脂肪食による肝臓へのトリグリセリド蓄積はコントロー
ルマウスに比べて低下していた。そこで次に、培養細胞系にて SIRT7 による肝細胞の脂質代謝への作用を解析した。通常食を与えた Sirt7 KO マウスから得られた初代肝細胞では、Cd36 、Mogat1 、Cidea などの遺伝子発現は低下していたが、脂肪酸合成に関する遺伝子群は変化がなかった。肝細胞株 AML-12 で Sirt7 を siRNA によりノックダウン（KD）した場合にも同様の現象が見られた。つまり、肝臓の SIRT7 は、主に脂肪酸の取り込みとトリグリセリドの合成／貯蔵を調節していることが明らかとなった。このことに一致して、AML-12 を用いた脂肪酸の取り込み実験では、脂肪酸の短時間での取り込みと脂肪滴の蓄積が、Sirt7 の KD により顕著に減少した。過剰の脂肪酸を添加しない場合にはコントロー
ルとの間に差が認められないことは、KO マウスの結果とよく相関しており、肝臓の SIRT7 が脂肪酸の取り込みを強く制御していることが裏付けられた。

ると、減少していた TR4 タンパク質量が回復した。この

２） 肝臓の SIRT7 は TR4 のタンパク質量の制御により脂質代謝を調節する
我々は、Sirt7 KO マウスの表現型と遺伝子発現パター
ンが、脂質代謝に重要な役割を果たす核内受容体 TR4の KO マウス［13］に非常に似ていることを発見した。

時、酵素活性のない SIRT7 変異体を用いると、その回復
効果は消えることから、SIRT7 の TR4 タンパク質量制
御には酵素活性が必要であることが示唆された。
SIRT7 の脂質代謝調節作用において、実際に TR4 タ
ンパク質量の制御が重要であるか否かを調べるため、TR4 を強制発現するアデノウイルスを Sirt7 KO マウスに感染させた。その結果、高脂肪食摂取時に軽減していた脂肪肝が野生型と同程度にまで戻ることを証明した。
さらに、Sirt7 KD AML-12 細胞に TR4 を強制発現する
アデノウイルスを感染させる実験においても、同様の結果が得られた。これらの結果は、肝臓の SIRT7 が TR4のタンパク質発現量の制御を介して脂質代謝を調節する
ことを示すものである。
３） SIRT7 は DCAF1/DDB1/CUL4B E3 ユビキチ
ンリガーゼ複合体に結合し、TR4 のタンパク分解を抑制している
Sirt7 KO マウス肝臓の TR4 mRNA の発現量は野生型マウスと比べて差がなかったことから、TR4 タンパ
ク質の安定性について解析した。パルスチェイス解析により、TR4 タンパク質は Sirt7 KD AML-12 細胞においてより早く分解していくことを発見した。さらに、TR4タンパク質は細胞内でユビキチン化されること、そのユビキチン化の程度は SIRT7 の強制発現により低下することを明らかにした。
TR4 のユビキチン化を行う因子群の取得のため、プルダウン法と質量分析法を用いて網羅的に TR4 結合タンパク質を取得した。その結果、DCAF1/DDB1/CUL4
E3 ユビキチンリガーゼ複合体［14,15］の構成タンパク－ 20 －

質である DDB1 と DCAF1 が検出された。免疫沈降法

向に傾き、脂肪酸を取り込み貯蔵する経路が低下していにより、DCAF1/DDB1/CUL4B E3 ユビキチンリガー

るため、過剰の脂肪を摂取した場合でも肝臓に脂肪が貯ゼ複合体は TR4 と結合することが示された。さらに、まりにくくなるのである（図３下）。

Sirt7 を KD し て お い た Hepa1-6 肝 癌 細 胞 に お い て、
CUL4B の発現を siRNA によって抑制させると、コント
ロール siRNA に比べて TR4 タンパク質の発現量が増加することを明らかにした。これらの結果から、肝細胞において、DCAF1/DDB1/CUL4B E3 ユビキチンリガー
ゼ複合体は TR4 に結合し、そのユビキチン化と分解を促進することが強く示唆された。さらに我々は、SIRT7が DCAF1、DDB1、CUL4B それぞれと複合体を形成することも明らかにした。
次 に SIRT7 が DCAF1/DDB1/CUL4B E3 ユ ビ キ チ
ンリガーゼ複合体依存的な TR4 の分解を制御するかど
うかについて解析した。Hepa1-6 細胞において、Sirt7を KD すると TR4 タンパク質量は減少するが、同時に CUL4B を KD すると TR ４タンパク質量は減少しなかった。また、Sirt7 KD AML-12 細胞に SIRT7 を強制発現させると TR4 タンパク質量が増加するが、同時にCUL4B を KD しておくと TR ４タンパク質量は増加しなかった。これらの結果は、SIRT7 が DCAF1/DDB1/CUL4B E3 ユビキチンリガーゼ複合体に結合し、それにより TR4 のユビキチン化と分解を阻害することを示している。
この研究により、SIRT7 はユビキチン - プロテアソー
ム経路の制御を介して、肝臓の脂質代謝を調節することが明らかにされ た。 図２ に示 す通 り、 肝細胞では
SIRT7 は DCAF1/DDB1/CUL4B E3 ユビキチンリガー
ゼ複合体に結合し、それにより TR4 のユビキチン化と分解を阻害している。分解を逃れた TR4 は Cd36 などの脂質代謝関連遺伝子群の発現を上げる。結果的に脂肪酸を取り込み貯蔵する経路が働き、過剰の脂肪を摂取した場合には、肝臓に脂肪が蓄積していくこととなる（図３上）。一方、SIRT7 が無い場合には、TR4 は分解の方

４） 老化した Sirt7 KO マウスの肝臓ではミトコンド
リアの異常により微小脂肪滴が現れる
我々の論文が発表された後しばらくして、Dr.Auwerxのグループが、老化した Sirt7 KO マウスの肝臓ではミトコンドリアの異常により微小脂肪滴が現れることを報告した［16］。このメカニズムとして、SIRT7 がミトコ
ンドリアの機能に重要な GABPβ1 を脱アセチル化し、
GABPα/GABPβヘテロダイマーの転写活性を増加させることが示されている。この表現型は、一見すると「Sirt7
KO マウスでは高脂肪食で誘導される脂肪肝が軽減される」という我々の結果に反すると考えられるが、彼らが用いているマウスが通常食を与えた老齢（42-55 週齢）
マウスのみであり、若いマウスについては一切言及されていないことに注意が必要である。
SIRT7 によるミトコンドリアの機能調節は老化した時期にのみ必要なのか、それとも SIRT7 欠損によるミ
トコンドリアの異常は若い時期から起こっているが、長い時間をかけて脂肪滴の蓄積という表現型が現れるのか、今後の詳細な解析が待たれる。
３．肥満と糖尿病に関与する SIRT7
我々は、脂肪肝の軽減以外に、Sirt7 KO マウスでは高脂肪食で誘発される肥満と糖尿病が軽減されることを発見した［9］。具体的には、高脂肪食を 12 週間与えた
Sirt7 KO マウスは、野生型マウスに比べて、精巣上体
脂肪（内臓脂肪）の重量比率（％体重）が ３割以上も減少していた。また、耐糖能試験では、ブドウ糖負荷後30 分の血糖値が２割程低い値だった。一方、高脂肪食を与えた肝臓特異的 Sirt7 KO マウスとコントロールマ
ウスの間では、体重、脂肪重量、耐糖能に顕著な差が認

肝細胞

細胞質

脂肪酸

核

SIRT7

CD36

ユビキチン
リガーゼ
複合体

脂肪酸

TR4
分解

遺伝子発
TR4

脂肪滴

現

TR4

Mogat1

Cd36
Cidea
Cidec
標的遺伝子群 Mogat1
Pparg

Cidea
Cidec

図２：SIRT7 がユビキチン - プロテアソーム経路の制御を介して肝臓の脂質代謝を調節するモデル図。本文参照。

－ 21 －

SIRT7+)/)6
D#3E('
TR4<B>:!+-<B>:! %3,+
@?9=BA8C; 21
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TR4"

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1

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図３：SIRT7 の有無で肝臓への脂質蓄積が変化する機構

められなかった。この結果は、肝臓以外の SIRT7 が脂肪重量、耐糖能に重要な役割を果たしていることを示している。
CD36 は脂肪組織においても脂肪酸の取り込みに関与していることが分かっている。また、脂肪細胞でのCidea KD は脂肪分解を促進させる。現在のところ高脂
肪食負荷 Sirt7 KO マウスの肥満軽減作用の正確な機構は明確ではないが、少なくとも Sirt7 KO マウスの脂肪組織で Cd36 と Cidea の遺伝子発現が減少していることはその一端を担っていると考えられる。
高脂肪食を与えた Sirt7 KO マウスは、自発運動活性と食餌摂取量において野生型マウスとの間に差が認められない。したがって、脂肪が体に蓄積しにくい Sirt7
KO マウスでは、余分な脂質が何処かで消費されている可能性が示唆された。そこで、呼気ガス分析によるエネ
ルギー代謝測定を行ったところ、Sirt7 KO マウスでは呼吸交換率（RER）が優位に低いことが明らかとなった。
つまり、Sirt7 KO マウスでは脂質を燃焼する傾向が比較的強いことが分かった。

Dio2 の遺伝子発現が著しく増加していた［9］。これらの発見は、SIRT7 が体全体のエネルギー代謝を制御する際には、少なくとも一部は、褐色脂肪組織の機能調節を介している可能性を示唆している。最近我々は、通常食を与えた Sirt7 KO マウスにおいても体温が高く、褐色脂肪組織における熱産生関連遺伝子群の発現が高く、酸素消費量が増加している事を明らかにしており（未発表）、今後の SIRT7 による熱・エネルギー代謝調節メカ
ニズムの解明が期待される。
５．おわりに
我々の SIRT7 による代謝調節の研究により、SIRT7が脂質代謝異常症治療の創薬ターゲットとして大きな可能性を持つことが判明した。SIRT7 の阻害剤が開発されれば、脂肪肝と肥満を軽減し、余剰脂質の燃焼を褐色
脂肪組織において増強させる効果が予想される（図４）。
また、これら肥満と脂肪肝の軽減を介した糖尿病の改善も予想されることから、脂質代謝異常を伴うメタボリッ
クシンドローム全般の画期的治療薬となりうると考えられる。そのためにも、未だ十分な解明がされていないリ４．褐色脂肪組織における熱産生を調節する SIRT7

ジン脱アシル酵素としての SIRT7 のさらなる分子解剖

エネルギー代謝測定の際、高脂肪食を与えた Sirt7が必須であり、我々はこの困難な課題を一つ一つ解明し、KO マウスは体温が高いことも判明した［9］。骨格筋に将来の代謝異常症の予防や治療に貢献できることを目指

おいて Sirt7 の発現は非常に低いことが報告されているしている。

ことから、褐色脂肪組織において熱産生に関わる遺伝子群の発現を調べたところ、Sirt7 KO マウスでは Ucp1 や－ 22 －

SIRT7






S
SIRT7



TG

TG
TG TG

TG



SIRT7




図４：SIRT7 は肝臓、褐色脂肪組織、白色脂肪組織に働きかけ、脂質代謝を制御

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Diverse metabolic functions of SIRT7
Tatsuya Yoshizawa, Kazuya Yamagata
Department of Medical Biochemistry, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University

Abstract
Sirtuins（SIRT1-7 in mammals）are NAD-dependent lysine deacylases that regulate
a wide variety of biological processes, such as metabolism, tumorigenesis, and aging. We
recently demonstrated that Sirt7 knockout mice are resistant to high-fat diet-induced
fatty liver, obesity, and diabetes. Hepatic SIRT7 positively regulates the protein level of
nuclear receptor TR4 involving in lipid metabolism by regulating the ubiquitin-proteasome
pathway, and its target genes related to fatty acid uptake, triglyceride synthesis/storage.
Furthermore, we found that Sirt7 knockout mice have high body temperature, andexpressions of the genes involving in thermogenesis were significantly increased in brown
adipose tissue of Sirt7 KO mice. These results indicated that SIRT7 plays an important rolein the regulation of glucose/lipid/energy metabolism.

Keywords：Sirtuins, obesity, fatty liver, diabetes, energy metabolism－ 24 －

基礎老化研究 40（2）; 25－31 , 2016

【総説】

心不全や肥満、糖尿病における白色・褐色脂肪不全の意義清水

逸平 1，2、吉田陽子 1，2、南野徹1

1

新潟大学大学院医歯学総合研究科

循環器内科学2

新潟大学大学院医歯学総合研究科

先進老化制御学講座

要約
肥満や糖尿病、心不全の病態が、内臓脂肪組織における細胞老化反応を介した脂肪炎症と全身のインスリン抵抗性（高インスリン血症）により増悪することがわかってきた。インスリ
ンシグナルの抑制は寿命延長効果があるが、心不全に伴う高インスリン血症により心臓のイン
スリンシグナルが過剰となり、病的心肥大が進行し心不全が増悪することもわかった。褐色脂肪組織は熱産生器官という側面に加え、活発な代謝臓器として注目されているが、肥満スト
レス下では低酸素状態となり、褐色脂肪が「白色化」し機能不全となることで全身の代謝障
害が生じることもわかった。白色脂肪や褐色脂肪の恒常性を制御することは、肥満や糖尿病、心不全といった老化関連疾患の病態を抑制する上で重要である。

キーワード：p53、cellular senescence、adipose aging、BAT whitening、systemic insulin
resistance
はじめにが延長することが様々な分子種で示されていることか老化の制御メカニズムは未だに多くの謎に包まれていら、オートファジーの制御が寿命の制御と関連することるが、一定の制御機構を伴うことが今日明らかになっても最近明らかになってきた。肥満は寿命を短縮することきた。老化はゲノムの不安定性、テロメア短縮、細胞老はよく知られた事実であるが、肥満・メタボリック症候化、エピジェネティックな変化、タンパク質恒常性異常、群が老化を促進する主な原因は、高インスリン血症を介栄養関連シグナルの変容、ミトコンドリア機能不全、幹したインスリンシグナルの過剰な活性化が主因であると細胞の枯渇、細胞間相互作用の異常を伴い、これらの制考えられる。

御メカニズムの変容により全身の恒常性制御機構が破綻

肥満に伴うインスリン抵抗性（高インスリン血症）やし、老化形質が顕在化、促進すると考えられている。

糖尿病の発症に、白色内臓脂肪不全や褐色脂肪不全が関老化研究においてこれまでもっとも研究されてきたの連することがわかってきた。白色内臓脂肪はエネルギー

がインスリンシグナル経路である。インスリンシグナル

貯蔵庫としての機能に加え、アディポカインと総称されの抑制は寿命を延長することが多くの種、実験モデルでる様々な生理活性物質を分泌する内分泌器官としての役示されている。そのため、インスリンシグナル経路は老割をもつが、肥満ストレスに伴い脂肪炎症が生じること化制御に関わる主要な分子基盤の一つと広く認識されてで炎症性サイトカインの産生が亢進し、全身のインスリいる。インスリンシグナルの動態と深い関連があるカロ

ン抵抗性が生じる。また、褐色脂肪は長い間単なる熱産リー摂取に関しても寿命と関連することが様々な生物や生器官として考えられてきたが、全身の代謝を制御する実験モデルで示されている。インスリンシグナル経路の可能性を秘めた代謝臓器として注目され、世界中で精力下流に存在する mTOR はオートファジーを抑制するが、的に研究が展開されている。肥満ストレスにより、褐色

mTOR の阻害薬やオートファジーの活性化により寿命

脂肪が低酸素状態となり機能不全に陥ることで全身の代謝不全が生じることは最近肥満モデルマウスで示され連絡先：清水逸平〒 951-8510

新潟県新潟市中央区旭町通 1-757
TEL：025-227-2185
FAX：025-227-0774
E-mail：ippeishimizu@yahoo.co.jp

た。白色脂肪不全は心不全時にも生じることはマウス心不全モデルで示され、脂肪炎症を抑制すると全身のインスリン抵抗性（高インスリン血症）が改善し、左室圧負
荷時の心機能と生命予後が改善することも示された。以上の結果は、白色内臓脂肪や褐色脂肪の恒常性制御により肥満や糖尿病、心不全の病態を制御できる可能性を示－ 25 －

唆している。本総説において心不全や肥満、糖尿病で脂肥満や糖尿病における白色脂肪老化の意義
白色内臓脂肪はエネルギー貯蔵庫としての側面に加え肪不全が生じるメカニズムとその病的意義に関して考え

アディポカインと総称される様々な機能性分子を分泌すてみたいと思う。

る内分泌器官である（15, 16）。肥満ストレスが加わると、個体老化と栄養関連シグナル

内臓脂肪組織の活性酸素レベルが上昇し、炎症性マクロ

老化のプロセスは未だにその多くが謎である。老化はファージを主体とする細胞浸潤が生じ、善玉アディポカ

テロメアの短縮、ミトコンドリア不全、ゲノムの不安定

インの産生低下に加え悪玉アディポカインの産生が上昇

性、細胞老化、幹細胞の減少等、個体の恒常性維持に不することで骨格筋や肝臓といった主要臓器にインスリン

可欠な分子基盤の負の変容を伴うことが知られている抵抗性が生じることが、肥満に伴う全身のインスリン抵（1）。以前は老化の過程は無秩序に生じるものと考えら

抗性（高インスリン血症）や糖尿病の発症に重要である

れていたが、今日一定の制御機構を伴った生命現象であ（17-19）。

ることがわかってきた。老化と関連するシグナルとして全身の糖代謝障害が生じる遺伝的肥満モデルマウス

最も注目され、解析されてきたのはインスリンシグナル（Ay マウス）の脂肪組織を老化染色（SA-β-gal 染色）経路である。インスリンシグナルは、細胞の分化や増殖、で染めたところ、老化染色陽性細胞の増加を認めた。こ糖代謝、タンパク質合成等に関わり、細胞の恒常性維持

れらの変化は、脂肪組織の p53 レベルの上昇と、tumorに不可欠なシグナルである。その一方で、インスリンシ

necrosis factor（TNF）-α や chemokine（C–C motif）

グナルを抑制すると寿命延長効果を認めることより、イligand 2（CCL2 = MCP-1）といった悪玉アディポカイ

ンスリンシグナル経路は老化制御に関わる主要な分子基ンの産生を伴っていた。糖尿病に罹患したヒト脂肪組織盤の一つと広く認識されている（2, 3）。カロリー制限はにおいても老化染色陽性細胞が増加し、p53 レベルの上インスリンシグナル経路と深く関連するが、30% のカ

昇と、炎症性サイトカインの上昇を認めることもわかっ

ロリー制限を行うと寿命が延長することがサルにおいてた（12）。野生型マウスに高脂肪高ショ糖食負荷を行うも報告されている（4）。カロリー制限により、呼吸商のと内臓脂肪組織の p53 レベルが上昇し、脂肪炎症と全身低下（炭水化物消費の抑制と脂肪酸消費の増大）、白色のインスリン抵抗性が生じることもわかった。脂肪特異

脂肪重量の低下、体温低下が生じ、これらの変化により、的に p53 を遺伝的に欠失させると肥満に伴う脂肪炎症

炎症反応が抑制され、幹細胞機能が上昇し、DNA 修復が抑制され、全身のインスリン抵抗性が改善した。脂肪応答が活性化し、多くの種で寿命が延長することが報告

細胞で p53 を過剰発現すると通常食管理下でも全身のされている（5）。インスリンシグナル経路の下流に存在代謝障害が生じることから、p53 が肥満モデルマウスのする mTOR は寿命を制御する分子として最近注目され

脂肪細胞老化と炎症を惹起し全身の糖代謝異常を引き起ている。mTOR はアミノ酸レベルの上昇に伴い活性化

こす鍵分子であると考えられる。更に最近我々は、p53

するが、様々なモデルにおいて mTOR の阻害により寿が分泌型タンパク質であるセマフォリン 3E の発現を転命が延長することが報告されており、オートファジー経

写レベルで正に制御し、セマフォリン 3E が炎症性マク路の活性化を介していることからも注目されている（6）。

ロファージの化学遊走因子として作用することで脂肪炎症が生じることを明らかにした。セマフォリンおよびそ

細胞老化と p53の受容体であるプレキシンは胎生期において神経・血管

老化は細胞レベルでも生じることが知られている（細ネットワークの構築に不可欠な分子であり、樹状細胞の胞老化）。細胞は分裂するごとに染色体末端に存在する制御にも関与することが報告されていたが、肥満や糖尿テロメア構造が徐々に短縮してゆく。テロメアが生理病における意義は明らかでなかった。野生型マウスに高的範囲を超えて短くなると DNA 損傷として認識され、脂肪高ショ糖食を負荷して肥満モデルを作成すると、内DNA 損傷応答− p53 シグナル経路を介した細胞老化を臓脂肪組織において p53 の上昇と共にセマフォリン 3E

生 じ る（Replicative senescence）。 放 射 線 な ど に よ るとその受容体であるプレキシン D1 の発現が著明に亢進

DNA 損傷や酸化ストレス、癌遺伝子の発現などによるした。脂肪組織においてセマフォリン 3E- プレキシン

過剰な増殖刺激によっても p53 シグナルを介して細胞D1 経路を抑制すると脂肪炎症や全身のインスリン抵抗

老化が生じる（Premature senescence）。細胞老化に陥っ性は改善し、セマフォリン 3E を過剰発現すると脂肪炎

た細胞は不可逆性の分裂停止状態となり、senescence-症とインスリン抵抗性が惹起された。詳細な検証を行っassociated secretory phenotype（SASP）に代表されるた結果、セマフォリン 3E はプレキシン D1 を発現する

ように炎症性サイトカインの産生が増加するなど、遺伝

炎症性マクロファージに対して化学遊走因子として作用

子発現プロファイルが変化する（7, 8）。細胞老化反応はすることがわかった。脂肪組織の p53 発現を抑制する

癌化を抑制する分子機構と考えられるが、肥満や糖尿病、こと、およびセマフォリン 3E を全身で欠失させると、心不全といった老化疾患の病態に深く関わることが最近

セマフォリン 3E の発現低下とともに脂肪炎症や全身のわかってきた（9-14）。

インスリン抵抗性が改善した。このように脂肪組織における p53 シグナルを介した細胞老化は肥満や糖尿病、脂肪炎症、インスリン抵抗性（高インスリン血症）の病態に中心的な役割を果たすと考えられ、p53- セマフォ

－ 26 －

リン 3E- プレキシン D1 シグナル経路の抑制は、糖尿病

血管ネットワークの形成は臓器形態形成と恒常性の維持治療にとって重要な概念であると考えられる（9, 11）。

に不可欠であるが、肥満ストレス下では主要な血管新生
因子として知られる血管内皮細胞成長因子（VEGF-A）

肥満ストレスに伴う褐色脂肪組織の「白色化」の病的の発現レベルが低下し、同時に血管密度の低下が生じ、意義

褐色脂肪組織が低酸素状態に陥っていることがわかっ

褐色脂肪組織は当初熱産生器官として考えられていた。 脂 肪 組 織 で 遺 伝 的 に Vegfa を 欠 失（Adipo-Vegfa

たが、活発な代謝臓器であることが最近明らかとなり、KO マウス）すると、褐色脂肪組織は著明に白色化し、全身の代謝を制御しうる可能性を秘めた臓器として注

通常食負荷下で全身の糖代謝障害が生じ、寒冷刺激下で目されている。褐色脂肪はヒトの場合主に乳幼児に存の熱産生能の低下を認めた。肥満ストレスに伴い白色化

在し、成人では消失すると考えられていたが、2009 年

した褐色脂肪組織に Vegfa を導入すると褐色脂肪組織の NEJM 誌で成人にも存在することが報告され、老化の「再褐色化」が生じ、熱産生能の改善に加え、全身のや肥満に伴い褐色脂肪機能が低下することも報告されたインスリン抵抗性の改善を認めることから、この変化は（20）。褐色脂肪組織は体重あたりの重量は低いものの、

可逆的なものであると考えられる（Fig. 1）（24）。

循環血液中の脂質や糖を取り込み処理する能力は莫大であることがマウスで示されている（21，22）。健康ボラ

褐色脂肪における低酸素シグナルの意義

ンティアによる研究においても、毎日２時間 17℃の環

褐色脂肪組織の機能は交感神経シグナルにより活性境下で６週間寒冷刺激を与えることで褐色脂肪の活性が化されるが、交感神経シグナルの下流で Vegfa の発現

上昇し、観察期間内では体重に差は見られないものの脂が正に制御されている。肥満ストレスに伴い褐色脂肪肪重量が低下することも示されている（23）。これらの細胞内の脂肪酸が蓄積し、交感神経シグナルが抑制さ

結果はマウスのみならずヒトにおいても褐色脂肪が全身れ、Vegfa の発現レベルが低下することがわかった。ま

の代謝を制御しうる可能性を示す大変重要且つ興味深い

た、低酸素シグナルにより何らかの分子機序により褐色報告である。ヒトで肥満により褐色脂肪機能が低下する

脂肪細胞内のβ1 とβ3 アドレナリン受容体の発現が低下

機序は長い間不明であったが、肥満ストレスに伴い褐色し、これにより Vegfa の発現が更に低下するという負脂肪組織が低酸素状態になることで機能不全に陥ることの循環が存在することがわかった。Adipo-Vegfa KO マ

が肥満モデルマウスにおいて最近明らかになった。野生

ウスでは白色内臓脂肪組織はそれほど低酸素状態に陥ら型マウス（C57BL/6）に高脂肪高ショ糖食を負荷したとない一方で、褐色脂肪組織は著明な低酸素状態となるのころ、褐色脂肪細胞内の脂肪滴が増大し、同時にミトコは特筆すべき点である。白色脂肪細胞と比較して褐色脂

ンドリア数の減少を認めた。病理学的に白色脂肪の様相

肪細胞は代謝的に非常に活発である点がこれほど顕著なを呈することから、我々はこれを褐色脂肪組織の「白色表現型の違いとして現れると考えられる。全身のインス化（whitening）」と命名した。肥満ストレス時には寒冷

リン抵抗性は白色内臓脂肪における慢性炎症が重要であ刺激における熱産生能が低下することから、白色化した

るが、Adipo-Vegfa KO マウスでは通常食管理下で内臓

褐色脂肪は機能不全に陥っている可能性が示唆された。

脂肪において炎症が生じないにも関わらず、全身のインFig. 1

代謝ストレスに伴う褐色脂肪の白色化の分子機序
代謝ストレス下では、褐色脂肪組織内の VEGF-A の産生が低下し低酸素状態となり、褐色脂肪不全
を介して全身のインスリン抵抗性が生じ、負の循環を形成する。Vegfa の導入により褐色脂肪の「再褐色化」が生じ、全身の代謝不全が改善する。

－ 27 －

スリン抵抗性が惹起されることから、褐色脂肪不全が全に欠失すると（Homozygous CIRKO マウス）、心臓の身の代謝制御に重要であることが示唆された。

サイズは小さくなり、心収縮能が低下すること、インス

肥満時には褐色脂肪細胞内における脂肪酸の蓄積 - 交

リンシグナルの下流に存在する Akt を短期間活性化す

感神経シグナルの低下 -Vegfa 発現の抑制という経路にると虚血再灌流モデルでアポトーシスを抑制し心保護作

より、褐色脂肪組織が低酸素状態に陥ることがわかった

用があることから、長い間インスリンシグナルは心臓のが、低酸素状態に陥った褐色脂肪細胞内のミトコンドリ

形成、および恒常性維持に重要と考えられてきた（26）。

アでは活性酸素のレベルが上昇し、オートファジー（マその一方で、ショウジョウバエでインスリンシグナルを

イトファジー）反応が誘導されていた。オートファジー

適度に抑制すると年齢依存的に生じる心不全が抑制さが生体の恒常性維持に不可欠なメカニズムであることはれることや、マウスで Akt を恒常的に活性化すると病疑いの余地はないが、ストレス下のオートファジーの意

的心肥大を伴う心機能低下が生じることもわかってい義は依然として議論の余地がある。肥満ストレス - 低酸

る（27, 28）。心臓に持続的な圧負荷がかかると心筋細胞素刺激を介して誘導される褐色脂肪組織内のオートファ肥大が生じるが、心不全代償期では心筋組織内で血管新ジー反応は、不全状態に陥ったミトコンドリアを細胞内生が生じることで心不全への移行が抑制される。心不全からクリアランスする生体防御的機構と考えられるが、非代償期には心筋組織内で p53 が蓄積し血管新生を抑持続的なオートファジー反応によりミトコンドリアが減制することで心筋細胞・血管数ミスマッチが生じ、心筋少し続けると、褐色脂肪細胞内代謝の過度の抑制を介し組織が低酸素状態になることで心不全が発症、進行するて褐色脂肪細胞が機能不全に陥り、組織の「白色化」とことがわかっている（29）。圧負荷時に心筋細胞肥大を

全身の代謝異常が生じるものと考えられる（24）。

引き起こす分子機序は複数報告されているが、先日我々は圧負荷時に心筋組織内のインスリンシグナルが過剰に心不全における白色脂肪老化の意義活性化することで心筋細胞肥大が生じ、心不全が発症・

慢性心不全患者では全身のインスリン抵抗性が生じ増悪することを明らかにした。上述のごとく、心不全時

ることは以前より報告されていたが、その詳細な分子機には全身のインスリン抵抗性（高インスリン血症）が生序と病的意義に関してはわかっていなかった。最近我々

じるが、脂肪や肝臓においてインスリンシグナルが入り

は、内臓脂肪において慢性炎症が生じることで全身のにくくなる一方で、心臓ではインスリンシグナルが入りインスリン抵抗性（高インスリン血症）が生じ、心不全

続けることもわかった（10, 25）。心臓に伸展刺激が加の病態が増悪することを明らかにした。野生型マウス

わると何らかの機序によりインスリン非依存的に心臓の（C57BL/6NCr）に横行大動脈縮搾術を用いて左室圧負インスリンシグナルが亢進することに加え、慢性期には荷心不全モデルを作成したところ、慢性期（術後 6 週間）

全身のインスリン抵抗性が生じ、高インスリン血症を介には全身のインスリン抵抗性が惹起された。内臓脂肪組

して心臓のインスリンシグナルが亢進することがわかっ

織ではマクロファージを主体とする炎症細胞浸潤を認め、た。インスリン受容体のヘテロ接合体ノックアウトマウ

炎症性サイトカインの産生が高値となり、心不全によりス（Heterozygous CIRKO マウス）や、下流に存在す

内臓脂肪で慢性炎症が生じることがわかった。心不全時

る Akt を遺伝的に抑制したマウス（Heterozygous Aktの内臓脂肪組織では p53 レベルが上昇し、脂肪細胞でKO mouse）に圧負荷モデルを作成すると、心筋細胞肥

p53 を欠失させると脂肪炎症と全身のインスリン抵抗性

大が軽減し、心筋組織内の低酸素が改善し心機能低下がが改善することから、p53 を介した細胞老化により慢性抑制された。これらの報告により、インスリンシグナル

炎症が惹起されると考えられる。また詳細な機序を検討

は生理的心肥大に不可欠なシグナルである一方、過剰なした結果、左室圧負荷時には交感神経シグナルの亢進 -シグナルは病的心肥大を促進することが明らかとなった

過剰な脂肪融解 - 活性酸素の産生 -DNA 損傷 -p53-NF κ（25）。心不全時に生じる脂肪炎症が全身のインスリン抵

B 経路の活性化というシグナル経路により内臓脂肪炎症

抗性を惹起する病的意義は、高インスリン血症を介してが生じることがわかった。p53 経路や、NF- κ B 経路を

心臓のインスリンシグナルが上昇し、病的心肥大を形成抑制することで内臓脂肪炎症を抑制すると全身のインスする点にあると考えられる。心不全時に生じる全身の糖リン抵抗性が改善し、心機能が改善することから、心不代謝障害や、糖尿病に合併した心不全治療における血糖

全時に惹起される全身のインスリン抵抗性（高インスリ

コントロールは、インスリン抵抗性改善薬を用いる等、ン血症）により心不全が増悪すると考えられる（10, 25）。

できるだけ血中のインスリン濃度を上昇させないで行うことが心保護という観点から望ましいと考えられる。

心不全における心臓の過剰なインスリンシグナルの意義
次なる問いは全身のインスリン抵抗性が生じると、何まとめ

故心不全が進行するのかという点である。インスリンシ

心不全や肥満、糖尿病といった老化疾患の病態に、細グナルの抑制は寿命延長効果があることが複数の実験モ胞レベルでの老化が重要であることがわかってきた。細

デルで示されているが、圧負荷時に生じる心筋組織にお胞老化の中心的な制御分子である p53 を介した内臓脂

ける過剰なインスリンシグナルは病的心肥大と心臓リモ肪炎症により全身のインスリン抵抗性（高インスリン血

デリングを促進し、心不全の病態を増悪することがわ症）が生じ、これらの病態が増悪するという共通分子基かっている。心筋組織特異的にインスリン受容体を完全盤が存在することも明らかとなった（Fig. 2）。褐色脂肪－ 28 －

Fig. 2

心不全や肥満における全身のインスリン抵抗性発症機序
心不全や肥満に伴い、p53 シグナル経路を介して内臓脂肪老化が生じ、炎症性サイトカイン産生により全身のインスリン抵抗性（高インスリン血症）が生じる。全身の代謝異常を介して心不全や肥満の病態が増悪するという負の循環を形成する。

組織の「白色化」と機能不全により肥満における全身のAutophagy and aging. Cell . 2011;146（5）：682-95.

代謝不全が増悪することもわかった。褐色脂肪組織にお７． Tchkonia T, Zhu Y, van Deursen J, Campisi J,

ける老化シグナルの意義や、心不全の病態における褐色and Kirkland JL. Cellular senescence and the

脂肪の役割は未だわかっておらず、解析の結果が待たれsenescent secretory phenotype：therapeuticる。白色脂肪や褐色脂肪の恒常性制御を図ることで、老opportunities. J Clin Invest . 2013;123（3）：966-72.

化疾患に対する次世代の治療法を創出できる可能性が高

８． Rodier F, Coppe JP, Patil CK, Hoeijmakers WA,
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い。

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－ 30 －

The role of adipose dysfunction in age related disorders.
Ippei Shimizu, Yoko Yoshida, Tohru Minamino
Department of Cardiovascular Biology and Medicine
Division of Molecular Aging and Cell Biology
Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Japan

Abstract
Accumulating evidence indicates the roles of cellular senescence in the progression ofpathologies in obesity/diabetes and heart failure. In obesity and heart failure murine models,
p53 level increased in the visceral fat and was causal for the development of adipose
inflammation and systemic insulin resistance（hyperinsulinemia）, and this promoted
pathologies in both models. Brown adipose tissue（BAT）was initially characterized asa thermogenic organ and now well described as a metabolically active organ that has apotential to regulate systemic metabolism. Recently, metabolic stress was shown to induce
the whitening of BAT and contribute for the development of systemic metabolic disorderin a murine obese model. Maintenance of adipose homeostasis is crucial for metabolic healthand the suppression of pathologies in obesity/diabetes and heart failure.
Keywords：p53、cellular senescence、adipose aging、BAT whitening、systemic insulin
resistance－ 31 －

基礎老化研究 40（2）; 33－38 , 2016

【総説】

老化における栄養 ･ 代謝の変化と内分泌系のクロストーク
成長ホルモン ･IGF-I の重要な役割
高橋裕

神戸大学大学院医学研究科

糖尿病内分泌内科学

要約
成長ホルモン（GH）と IGF-I は個体の成長だけではなく代謝、栄養調節において重要な役割を果たしている。加齢に伴う GH、IGF-I 分泌低下は Somatopause と言われ老化現象の一部に寄与している。一方、GH, IGF-I 作用が低下するとマウス以下の動物では寿命が延長することから、老化、寿命調節にも重要な役割を果たしている。また低栄養になると GH 分泌が亢進する一方、IGF-I 濃度は低下し、GH 抵抗性と呼ばれる状態が引き起こされるが、これは飢餓状態における成長から生存を目指した適応反応の一部でありその機序も明らかになってきた。
50-65 歳における高蛋白食は IGF-I 上昇と関連して糖尿病、悪性腫瘍のリスクを高め死亡率が上昇する一方、65 歳以上ではむしろ低蛋白食が悪性腫瘍リスクと死亡率の増大を認め、年齢によって栄養、IGF-I の寿命影響が異なることが報告された。本稿では GH/IGF-I と栄養、老化、寿命調節の関連について述べる。

はじめににして作用を発揮する。GH 分泌は主に分泌刺激因子

内分泌系はヒトの一生において生、老、病、死と深くである成長ホルモン放出ホルモン（growth hormone

関わっている。内分泌系のメッセンジャーであるホルモ

releasing hormone：GHRH）と、分泌抑制因子であるンは、排卵、受精、妊娠、出産を支え、生後の栄養調節、ソマトスタチンの２つの視床下部ホルモンによって調節成長を促進し、思春期の変化、成体の代謝の維持、子作り、されている。さらに飢餓時の GH 分泌には食欲を促進す

子育て、そして老化に伴う身体的変化に中心的に関わっるグレリンが関与している。GH の分泌は拍動性でありている。また内分泌系は遺伝的、内因性に規定されたシ

最初の徐波睡眠時に最大で、24 時間に７-11 回のピーク

ステムであると同時に、環境の変化や様々なストレスなを示す。生理的には徐波睡眠、運動、蛋白摂取が分泌をどに適応するための可塑性を持ったシステムである。特刺激する。

に栄養 ･ 代謝状態の変化を感知しホルモン分泌動態を制

思春期前後に GH 分泌は最大になり、以降は脈動性

御して生体の恒常性維持に関わるだけではなく、ホルモ分泌の振幅が減少し 10 年ごとに 14％ずつ分泌量が低

ン自体が栄養 ･ 代謝を調節するという双方向性の相互作

下、60 歳台には 20 歳台の 30％程度に減少する。GH は用を発揮する。本稿では老化、寿命調節、栄養 ･ 代謝に標的臓器の IGF-I 産生を促進するが、GH 分泌低下とと関わるホルモンの中で最も重要なもののひとつである成もに血清 IGF-1 値も低下し，30 歳台から 70 歳台にかけ

長ホルモン（GH）-IGF-I 系を中心に、現状における理て女性では 50％に男性では 30％に低下する１）。この加解と最新の研究成果について述べる。

齢に伴う GH 分泌の低下は閉経の Menopause にならって Somatopause と言われている。これらは副腎からのGH、IGF-I の調節機構と生理的役割

DHEA 分泌低下をきたす Adrenopause と並んで、加齢GH は下垂体前葉で合成､ 分泌され全身の臓器を標的と関連した重要な内分泌学的変化であり、老化に伴う身体機能低下の少なくとも一部に関連している２）。

連絡先：高橋裕〒 650-0017

神戸市中央区楠町 7-5-2
TEL：078-382-5861
FAX：078-382-2080
E-mail：takahash@med.kobe-u.ac.jp

GH は全身の臓器に作用するが、小児における GH の主な作用は成長促進作用である。GH は長管骨の成長板における軟骨細胞分化促進とともに局所の IGF-I 産生を刺激し、IGF-I が軟骨細胞増殖と肥大を促進する。GH
の多くの作用は IGF-I 依存性であるが、GH の直接作用として成長板の軟骨幹細胞の活性化、インスリン抵抗性－ 33 －

惹起、脂肪分解、卵巣における卵胞発育、筋芽細胞の融によって引き起こされるインスリン抵抗性は肥満や２型

合とサイズ増大促進作用などがある。一般に、成長や糖尿病で見られるものと異なり、生理的適応機構においアナボリックな作用については GH、IGF-I は協調的にて重要な働きをしている。それらの変化に加えて、低栄

働き、代謝作用については GH、IGF-I は拮抗的に作用

養時には IGF-I を抑制することにより成長に必要なエネする場合が多い。GH の代謝作用としては脂肪分解、イ

ルギーを生存に振り分ける必要がある。IGF-I の産生調

ンスリン抵抗性惹起、塩分貯留促進などがある。また

節因子として最も重要なものは GH であるが、その刺激

IGF-I は増殖因子のひとつであり、腫瘍細胞を含む多く作用を発揮するためには栄養状態が十分であるという条の細胞に対して増殖刺激作用を示す。IGF-I は IGF-II と件が必要である。実際、低栄養状態において GH 分泌はともにインスリンと類似した構造を持っているが、同様亢進するが、IGF-I 濃度が低下するという解離が起こりに IGF-I 受容体はインスリン受容体と相同性が高く、細GH 抵抗性が生じている。ヒトでは４- ５日の絶食で GH

胞内シグナル伝達機構も類似している。インスリンは代は上昇するにもかかわらず IGF-I は低下し、GH 抵抗性

謝を調節するのに対して IGF-I は主に成長を調節する。

が引き起こされる。この栄養状態で IGF-I 産生を規定しているのは総エネルギー量と蛋白量であり、蛋白質の中栄養状態に対する内分泌学的適応と GH/IGF-I 系

では必須アミノ酸がより重要である。これらのことから生物にとって飢餓状態、低栄養に対する適応は生存す

血中 IGF-I 濃度は GH 分泌だけではなく、栄養状態の指るための必須の要件であり、内分泌系は重要な役割を果標としても有用である。このような仕組みは成長のためたしている。その適応における内分泌系の重要な因子のには増殖因子だけではなく十分な栄養が必要であるとい一つがレプチンである。低栄養により貯蔵された脂肪がうことを示している。

減少すると、脂肪由来ホルモンのレプチンの血中濃度が

血中 IGF-I の約 80％は肝臓で作られるため、低栄養低下する。レプチン濃度増加が過剰な脂肪量を視床下部

時には肝臓における GH 抵抗性が主な原因でありその機に伝えることにより食欲を抑制し、体重維持のために重序としていくつかのものが明らかになっている３）。一つ要な役割を果たしている一方で、レプチン濃度低下は体の機序として、飢餓状態における低血糖はインスリン分

内脂肪量の減少シグナルとして伝えられ、下垂体からの泌抑制を引き起こすが、特に門脈血中のインスリン濃度

TSH 分泌を抑制し代謝を低下、LH, FSH 分泌を低下しの低下は肝臓における GH 受容体発現を低下させ、GH生殖を抑制する。これらの変化によって、代謝、生殖に抵抗性を生じると考えられている。２番目の機序として、必要なエネルギーを生存に振り分ける。

FGF21 は代謝調節に関わる FGF ファミリーの一員であ同時に低栄養に伴う低血糖は ACTH、コルチゾール

るが、低栄養時には肝臓で誘導され、転写因子 PGC1 α分泌を刺激し血中にエネルギーを動員する。また抗インの活性化により脂肪酸β酸化、糖新生を引き起こすこと

スリンホルモンのひとつとして GH 分泌も刺激され、コによってエネルギーを動員する。低栄養時に増加した

ルチゾールとともにインスリン抵抗性を惹起することに

FGF21 は肝臓における GH 依存性の STAT5 リン酸化

よって低血糖を改善する。また GH には強い脂肪分解作を抑制することから GH 抵抗性を引き起こすと考えられ用があり、遊離脂肪酸を動員しエネルギーとして供給すている４）。

ると同時に、遊離脂肪酸はさらにインスリン抵抗性を助

最近私たちは、低栄養時の GH 抵抗性の新たな機序

長し低血糖を改善させる。これらの GH やコルチゾールを発見し報告した。サーチュインファミリーの一員のGH
低栄養
適切な栄養、アミノ酸

SIRT1
GH抵抗性

IGF-I

成長

代謝調節

寿命調節
   

      

図

低栄養への適応GH/IGF-I 系と老化、栄養のクロストーク－ 34 －

SIRT1 は Class III のヒストン脱アセチル化酵素であるが、果はいくつかの機序の存在を示唆している９）。IGF-I 受

低栄養に伴う細胞内 NAD 濃度上昇を感知して活性化され容体ホモ欠損マウスは出生直後に死亡する。IGF-I 受容

ることから栄養状態のセンサーとして働き、ヒストンだけで体ヘテロ欠損マウスにおいてはメスで平均寿命が 33%、はなく転写因子など多くの機能性蛋白を脱アセチル化する

最大寿命が 19% 延長した。オスでは平均寿命が 16% 延ことにより、低栄養に対する適応的反応を担っている。私長したが有意ではなく最大寿命は変化しなかった。エネ

たちは肝細胞において活性化された SIRT1 が STAT5 のルギー代謝は正常で、体温、代謝率、摂食量、身体機能、リジン残基を脱アセチル化することにより、STAT5 の立体

生殖能も正常だった。IGF-I 受容体ヘテロ欠損マウスで構造変化を来たし GH によって刺激される GH 受容体へのは雌雄とも血中 IGF-I 濃度は上昇しており、インスリン

STAT5 の結合を抑制することを見出した。その結果、GH基礎値には差がなく、グルコース基礎値はオスでは高く依存性の STAT5 リン酸化が抑制され GH 抵抗性を生じる

メスでは低い傾向を示し、グルコース負荷試験において５）。このように GH/IGF-I 系は、栄養状態が良好なときに

オスでは高血糖をメスでは軽度の低血糖を示した。興味は協調的に分泌刺激され成長を促進するが、栄養状態が深いことにメスではパラコート投与による酸化ストレス不良になると両者は解離し、GH 分泌が刺激される一方、負荷に対する耐性を示した。さらに IGF-I 受容体ヘテロ

GH 抵抗性によって IGF-I 分泌は抑制され、適切な生体の欠損マウス由来の胎児線維芽細胞は H2O2 投与の酸化ス

適応的反応を引き起こす（図）。

トレス負荷に対する耐性を示した。Ames dwarf マウス
においても肝、腎におけるカタラーゼ活性の上昇が報告

老化、寿命調節におけるカロリー制限と GH/IGF-I 系

されており、この酸化ストレス耐性増強と寿命延長との寿命延長には 30％前後のカロリー制限が有効である

関連が示唆されている。

ことは広く知られている。一方、線虫からマウスまで線虫においては IGF-I 受容体、そのシグナル伝達分子

GH/IGF-I 系シグナルが低下すると長寿になることから、である PI3K のホモログである daf-2 、age-1 の変異体がGH/IGF-I 系は成長だけではなく、老化、寿命調節に深長寿になり、ストレス耐性を調節する転写因子 FoxO のく関わっている。動物モデルでこれまで報告されていホモログである daf-16 の変異によってその効果が消失

るのは prop1 自然変異の Ames dwarf マウス、pit1 自する。ショウジョウバエでも同様の結果であることから、

然変異の Snell dwarf マウス、GHRH 受容体自然変異のlit/lit マウス、GH 受容体欠損マウス、IGF-I 受容体ヘテ
ロ欠損マウスであり６）、それぞれ 24-70% の寿命延長効
果を認める。
これらのマウスで共通しているのは IGF-I 作用の低下である。興味深いことに Ames dwarf マウスは性および食事内容の、lit/lit マウスは食事（低脂肪食においてより寿命延長効果）の影響を受ける。このことは GHIGF 系の寿命延長機序が栄養に一部依存していることを示唆している。その一方で、Ames dwarf マウスでカロ
リー制限を行うとさらに寿命が延びる７）。コントロール
マウスに比較して Ames dwarf マウスでは生存曲線が右にシフトしており、カロリー制限は生存曲線の勾配をゆるやかにしていることから、prop1 変異には老化を遅らせる作用が、カロリー制限は老化による死亡率を低下させる作用があり、２つの系の独立した機序の存在が示唆されている。また GH 受容体欠損マウスでは、カロリー
制限を加えるとメスにおいてのみ最大寿命のわずかではあるが有意な延長を認めた。現在のところ prop1 変異体マウスと GH 受容体欠損マウスの差の理由については不明だが、両者では PRL、TSH および甲状腺ホルモン濃度、深部体温、特にメスにおける生殖能、体組成、抗酸化酵素などに違いがあり、いずれかが影響している可能性がある８）。これらのことから GH/IGF-I 系と栄養状
態、カロリー制限の間には相互作用と独立した作用機序の両方が存在すると考えられている。

IGF-I シグナル低下による寿命延長効果には種を越えてFoxO が必要である。ヒトでは FoxO3a の関与が示唆されており、マウス以上の高等生物においても IGF-I、イ
ンスリンの下流で寿命調節において FoxO は重要な役割を果たしているが、S6K、mTOR シグナル低下によっても寿命延長を認めることから、複数の機序やシグナルが関与していると考えられている。
蛋白摂取量と IGF-I の疾患感受性と寿命への影響
最近、栄養状態と IGF-I に関連したヒトにおける興味深い結果が報告された 10）。米国 NHANES III スタディ
（The Third National Health and Nutrition Examination
Survey）の中で 50 歳以上の 6381 人が栄養に関するサーベイと血中 IGF-I、疾患、生命予後に関して前向きに解析された。50-65 歳においては、高蛋白摂取群（全カロ
リーの 20％以上）は低蛋白摂取群（10％未満）に比較して、その死亡率は 1.74 倍、とりわけ悪性腫瘍による死亡率は 4 倍になっていた。その影響は動物性蛋白摂取増加によって顕著であり、植物性蛋白の増加では認められなかった。蛋白摂取量中間群においても悪性腫瘍による死亡率は 3 倍に増加していた。一方 65 歳以上においては逆転し、高蛋白摂取群、中間蛋白摂取群は低蛋白摂取群に比較してその死亡率はそれぞれ 0.72 倍、0.89 倍に低下した。悪性腫瘍による死亡率は高蛋白摂取群において 0.4 倍に減少していた。また全ての年齢において高蛋白摂取群は糖尿病による死亡率を５倍に上昇させた。
年齢性別で補正した IGF-I レベルは蛋白摂取量と正相

GH/IGF-I 系による寿命調節機序

関を認め摂取量が多いほど高値を示した。IGF-I 上昇に

上記のモデルマウスで共通しているのは、IGF-I 作用

よる疾患、生命予後に対する影響を解析すると 50-65 歳の低下である。IGF-I 受容体ヘテロ欠損マウスの解析結において IGF-I 濃度が 10ng/ml 上昇すると悪性腫瘍に－ 35 －

よる死亡率は９％ずつ上昇した。その効果は 65 歳以上

関連し、興味深いことに低 IGF-I 血症は心血管疾患の増では認めなかった。

加と関連する一方、悪性腫瘍増加は IGF-I 低値、高値い細胞レベルの解析によって高濃度アミノ酸はストレス

ずれも関連していた 12）。これらのことはマウスとヒト耐性を低下させ、突然変異率を増加し DNA ダメージをの違いを示唆する一方、GH/IGF-I の臓器や疾患ごとの増強することが明らかになった。さらに動物実験として影響の違いの存在を意味している。

野生マウスにおける高（18%）および低蛋白食（４%）

前述のようにコントロール不良の先端巨大症では、約の影響が調べられ、低蛋白食では 53% の IGF-I 値の低下、

10 年短命になり高血圧、心不全、変形性関節症、悪性136% の IGFBP1 の上昇（結果として遊離 IGF-I が低下

腫瘍など加齢関連疾患の早期の発症を認める。このよし効果を阻害する）を認めると共に、高蛋白食では皮うに GH/IGF-I が過剰になる先端巨大症ではなぜ様々な下に植えたメラノーマ腫瘍細胞の臓器転移を 100％認め

合併症をきたし短命になるのだろうか？

たのに対し低蛋白食では 80％であり、腫瘍サイズは高IGF-I が細胞レベルで、NADPH oxidase の一員である

蛋白食において 78％の増大を認めた。乳癌腫瘍細胞株

Nox4 を介して酸化ストレスを増加し 13, 14）、テロメアのにおいても同様の結果だった。さらに GH 受容体欠損マ

短縮 15）、細胞老化 16）を促進することを報告した。興味ウスを用いた腫瘍移植実験では腫瘍増殖が著明に抑制さ深いことに先端巨大症患者においても血中酸化ストレス

れ、アミノ酸と共に腫瘍増殖に対する GH/IGF-I 系の促マーカーが増加しており 17）、末梢血白血球におけるテ進効果が示された。これらの結果は栄養と IGF-I の疾患

ロメアの短縮を認めた 15）。ヒト線維芽細胞を用いた in

感受性および寿命に対する影響とそれらの相互作用の存

vitro の実験では、IGF-I がテロメアの短縮、細胞老化を在を示唆している。筆者たちは植物性蛋白の摂取はすべ引き起こした。酸化ストレス、テロメアの短縮、細胞老ての年齢においてメリットがある一方で、65 歳あるい化はいずれも糖尿病、高血圧、心不全、悪性腫瘍発症とは 70 歳までは 0.7-0.8g 蛋白 / 体重 kg の蛋白制限を、そ関連していることから、IGF-I による酸化ストレス増加、れ以上の年齢では高蛋白の摂取を推奨している。

テロメア短縮、細胞老化促進作用が、先端巨大症におけ

私たちは最近る合併症や予後の悪化、また IGF-I に関連した様々な疾ヒトにおける GH/IGF-I 系異常のモデル疾患と老化、寿命

患の発症機序として関わっている可能性がある。

ヒトにおいて何らかの原因によって GH 分泌が成人で障害されると、成人 GH 分泌不全症を引き起こすが、除加齢に伴う身体変化と Somatopause の意味

脂肪体重の減少、内臓脂肪の増加、筋力低下、脂質異ヒトにおいて加齢とともに見られる変化として体組成

常、骨塩量減少と骨折の増加、QOL の低下など様々なの変化すなわち内臓脂肪の増加、筋肉量および骨塩量の症状を呈する。GH は皮下脂肪より内臓脂肪に強く作用低下や脂質代謝異常、動脈硬化に伴う心血管障害の増し、脂肪分解作用、ホルモン感受性リパーゼ活性化、脂加、精神活動性の低下などがある。興味深いことにこれ

肪合成抑制作用を介して内臓脂肪を減少させる。このよらの変化は成人 GH 分泌不全症の症状と酷似している。

うな病的状態としての成人 GH 分泌不全症に対する GH

加齢と共に増加する生活習慣病である肥満、高インスリ補充療法によって、体組成と脂質異常の改善、骨塩量増

ン血症、脂質代謝異常、高血圧に伴うメタボリック症候

加、QOL の改善効果を認める。興味深いことにマウス

群では内臓肥満が基盤になる病因として注目されてい等とは異なり、ヒトにおいて成人 GH 分泌不全症では主る。実際、成人 GH 分泌不全症では、内臓脂肪が増加すに心血管疾患の増加により生命予後が悪化するが、GHるだけではなく、総コレステロールの上昇、LDL コレ

治療によって予後が改善することが示唆されている。こステロールの上昇、HDL コレステロールの低下、ApoBのことはマウスまでの生物とは異なり、ヒトでは GH 分の上昇、中性脂肪の上昇といった脂質代謝異常を認め 18,

泌不全が生命予後の悪化に関連し、寿命における GH パ

19）

ラドックスと言われている。

行しやすく 20, 21）、心血管合併症の発症頻度が上昇し 22）、血管内皮障害の存在とあいまって動脈硬化病変が進

一方、先天性に GH 受容体が遺伝的に欠損している

死亡率が高い 23）。これらのことから老化による身体のGH 受容体異常症（ラロン症候群）では、寿命の延長は変化の一部に、加齢に伴う GH/IGF-I 分泌の低下すなわ

認めないが、肥満になるにもかかわらず糖尿病や悪性腫

ち Somatopause が寄与していると考えられ、健常高齢

11）。さらにヒト GH 過剰モデル疾患で者に対する GH 治療の試みが行われてきた。その結果、ある巨人症、先端巨大症においては、高身長、顔貌変化、

軽度の体脂肪量の低下、内臓脂肪減少、脂質代謝改善、

手足容積増大、糖尿病、高血圧、心不全、変形性関節症、骨塩量増加などの一定の効果は認めたが、QOL の改善

睡眠時無呼吸症候群、大腸腫瘍、甲状腺腫瘍の増加などは明らかではなく、浮腫や関節痛などの副作用や腫瘍促

様々な合併症を引き起こし、生命予後が悪化する。すな

進の懸念などを考え合わせると現時点においてはアンチ

わち GH/IGF-I 過剰はヒトにおいても合併症発症と寿命

エイジング目的の GH 治療は否定されている 24）。

瘍を発症しない

短縮を引き起こす。
また大規模な疫学調査において、健常人の中では、正おわりに常範囲の中で IGF-I 高値群は低値群と比較して前立腺本稿においては、内分泌系特に GH/IGF-I 系と栄養、癌、乳癌リスクが上昇している。さらに正常高齢者にお老化、寿命の関係について述べてきた。GH/IGF-I 系はいて血中 IGF-I 濃度は低値でも高値でも死亡率の上昇と栄養状態と関連しながら、成長、代謝、疾患感受性、寿－ 36 －

命調節において重要な役割を果たしている。

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The role of GH and IGF-I in the regulation of nutrition and aging
Yutaka Takahashi, M.D., Ph.D.
Division of Diabetes and Endocrinology,
Department of Internal Medicine,
Kobe University Graduate School of Medicine

Abstract
Growth hormone（GH）and IGF-I play a pivotal role not only in growth in childhood,
but also in the regulation of metabolism and nutrition. The decline in the secretion of GH
and IGF-I with age is defined as somatopause and it contributes at least in part of the agedependent detrimental changes in the body. The decrease in GH/IGF-I action prolongs life
span in mouse models and it is an important regulator of life span. In malnutrition states,
GH resistance occurs and this condition is considered as an adaptation for the status. It has
recently been reported that high protein diet is associated with a high serum level of IGF-I
and increase in mortality related with cancer in the 65 and younger, while low protein dietincreased the mortality in the older population. In this review, the relationship between
GH/IGF-I axis and nutrition, ageing, and longevity and the underlying mechanisms are
discussed.

－ 38 －

基礎老化研究 40（2）; 39－40 , 2016

【学会報告】The 6th International Society of Radiation Neurobiology に参加して
内田
東京都健康長寿医療センター研究所

さえ老化脳神経科学研究チーム

自律神経機能研究2016 年 ２ 月 12 日 と 13 日 の ２ 日 間、 長 崎 大 学 に お

Dr. Takako Yasuda（東京大学）：ミクログリアは傷い て 本 学 会 理 事 の 森 望 先 生 の 大 会 長 の も と The 6th

害された神経細胞を取り込み、分解除去する役割がInternational Society of Radiation Neurobiology（国際知られています。 Dr. Yasuda は、放射線による神経

放射線神経生物学会大会）が開催されました。この学会

細胞損傷の程度に関わらず、ミクログリアが一斉には、老化に影響を及ぼす環境因子の一つである放射線が活性化することをメダカ胚モデルで明らかにしまし脳神経系にどのような影響を与えるのかについて基礎とた。

臨床の両面から広く議論する場です。脳神経系疾患に対Dr. Shigeyoshi Saito（大阪大学）：加齢に伴う大脳皮する放射線照射に伴って起こる認知機能障害のメカニズ

質の萎縮や血流低下は、認知機能障害と深く関連し

ムやその治療も重要な議論の一つとなっており、老化研

ます。Dr. Saito は、胎児期に放射線曝露されたラッ究とも深く関連しています。私は幸運にもこの学会に出トやマウスでは、生後４- ８週において脳体積の減少、席し、認知機能に重要な脳循環に関してポスター発表す脳室拡大、大脳皮質の萎縮が生じることを MRI による機会に恵まれました。今回光栄にも、基礎老化研究雑り、中大脳動脈の末端の欠落が生じることを MR 血誌への学会報告記の依頼を頂きましたので、学会の様子

管造影法により明らかにしました。
Dr. Ting-Ting Huang（ 米 国 Stanford 大 学 ）：Dr.

や議論などをご報告します。
会議は２日間で、基調講演、シンポジウム１（基礎）Huang は脳腫瘍に対する放射線治療後に起こる認知の５演題、シンポジウム２（臨床）の３演題、ランチョ

機能障害の予防、治療に向けた研究を報告しました。

ンセミナー、一般口演８題、ポスター賞講演１題、ポス

第一に抗酸化能力を高めた EC-SODTg マウスでは海ター 24 題の充実したプログラムで、活発な議論が交わ

馬神経新生の放射線曝露による減少が防がれることされました。ここではシンポジウム１の内容を紹介しまを示しました。第二に神経栄養因子受容体の一つです。

ある TrkB の作用薬を投与したマウスでは放射線に

Dr. Jae-Seon Lee（韓国・Inha 医科大学）：癌抑制遺よる海馬神経新生の減少が防がれ、空間作業記憶や文脈記憶が改善することを示しました。

伝子（PTEN）の欠損は細胞老化を促進することが知られています。Dr. Lee は、放射線により誘導された

Dr. Kathryn D. Held（米国 Massachusetts 総合病

細胞老化過程（グリオーマ細胞）において、PTEN

院・Harvard 大 学 医 学 部 ）：Dr. Held は、 放 射 線 曝が老化あるいはアポトーシスの細胞の運命決定を担

露により生じる認知機能障害のメカニズムに関するうことを報告しました。

近年の研究を紹介しました。マウスの実験において、－ 39 －

荷電粒子線の急性曝露後６週で新皮質や海馬に関わ心地、平和公園、長崎原爆資料館などを巡りながら、原る認知機能が低下すること、主要な形態変化はシナ爆の威力を肌で感じ、その影響の大きさを改めて認識しプス密度の顕著な低下であることを示しました。

ました。

私はポスター発表において認知症を防ぐことを目指し

本学会に参加して、老化に影響する放射線の脳神経系

た、老齢ラットの大脳皮質における血流とアセチルコリへの作用やその予防・治療法に関する研究を学び、討論

ン（ACh）放出に対する鍼刺激効果に関する研究成果できたことは、大変貴重な経験となったと感じており、を報告しました。私どもは麻酔ラットを用いて、皮膚や今回学んだことを今後の老化研究に生かしていきたいと筋肉を刺激する鍼が、大脳皮質 ACh 放出を高め、血流思います。

を増加させることを示し、その作用は成熟ラット（４９月齢）だけでなく老齢ラット（30-37 月齢）でも認められることを示しました。複数の先生方と大脳皮質の血流や ACh 放出をより高める刺激部位や刺激方法に関して議論しました。
学会初日には、会議に先立ち開催された今年被爆 70
年を迎える長崎の放射線・被爆関連施設の視察ツアーにも参加しました。長崎大学の原爆後障害医療研究所では、
現在 14 万人分の原爆被爆者の医療データ、爆心地からの距離など多くの情報をデータベースとして蓄積しており、原爆医学資料展示室でその疫学データや当時の写真などを閲覧できるようになっていました。美しい浦上天主堂の庭に残る被爆した石像、防空壕の跡、原爆落下中－ 40 －

ポスター会場の様子

基礎老化研究 40（2）; 41－42 , 2016

【学会報告】

第 11 回長寿医療研究センター国際シンポジウム
下田修義

国立長寿医療研究センター・再生再建医学研究部
寒風吹きすさぶ平成 28 年２月６日、愛知県大府市のあいち健康プラザで、「糖尿病と認知症」をテーマとしカデミアはもちろん製薬企業からの参加があったことと無縁ではないでしょう。

た国立長寿医療研究センター主催の第十一回国際シン当学会の丸山光生先生の司会のもと長寿センター櫻井

ポジウムが開かれました。認知症といっても講演内容

孝先生のオーバービューでシンポジウムはスタートし、はアルツハイマー病（AD）が中心で、「糖尿病と AD」

2030 年までに世界の認知症患者は 1000 万人近くになるがよりふさわしいタイトルであったかもしれません。

との見通しや、糖尿病は認知症の増悪因子であるという

例年通り１日限りのシンポジウムで、国内外から招待ことで、インスリン関連因子のシグナルの滞り、そしてされたそれぞれ 5 人ずつの演者が 30 分間講演するスタ

その結果としての高血糖や高インスリン血症、炎症などイルでした。

がその背景にあるだろうとのことを概説しました。続く糖尿病と認知症はどちらも高齢者での罹患率が高く、ブラウン大学のデラモンテ先生は AD を大胆にも「３根本的治療法が存在しない、などの負の共通項を有す型糖尿病」と見立て、脳のインスリン（様）成長因子の上、最近の疫学研究からは、糖尿病が認知症の発症リ

進行的障害がアミロイド斑や神経原繊維変化に繋がるこ

スクを２倍程度上げるという両者の関連が明らかにとを報告しました。ならば抗糖尿病薬は AD に効くのか、

なってきました。ともに多因子性（複数の感受性遺伝という素朴な疑問を持ちましたが、まさにインクレチン

子と環境の組み合わせで発症）のため発症メカニズム

受容体アゴニストにその期待が持てることをタルボットの解明が困難ではありますが、問題の深刻さゆえ、困先生（ロサンゼルス）が発表しました。

難は承知で取り組まなくてはいけない喫緊のテーマでおいしいなだ万弁当をほおばりながらのランチョンセ

あると思います。そのことは今回、230 人を超える、ア

ミナーは東京医科大学の羽生春男先生で、「糖尿病性認

あいち健康プラザ－ 41 －

知症」と名付けた糖尿病と AD 病理の少ないタイプの認知症を併発する臨床病型の存在を報告しました。続く九州大学の中別府先生は、弧発性 AD と AD モデルマ
ウスの脳で共通に変化している遺伝子を出発点として、
加齢変化物質としてなじみのある８オキソグアニンのミ
トコンドリアでの蓄積が弧発性 AD における神経変性に繋がる可能性を明らかにしました。大阪大学の里先
生は AD と糖尿病の合併症モデルマウス（APP+ob/ob）では異常なタウのリン酸化が見られることを見出し、そこには単純な AD 発症とは異なる経路での発症機序が含まれるという可能性を提示しました。
本稿最後の二人は長寿センターからで、田口明子先生
はインスリン受容体基質２（IRS2）が海馬歯条回の成熟神経細胞と神経幹・前駆細胞で発現していることを見質疑に答える木村会員

出し、IRS2 変異マウスは老齢期において記憶力の向上が認められるという驚くべき発見をしました。そして最後に、当学会員の木村展之先生は 2 型糖尿病を自然発症

認知症における A β仮説の説得力に疑いはありませしたカニクイザルにおいて、老人斑形成の足場となるんが、未だ懐疑的な見方もあります。そこへ来て同じくGAβ（ギャブ）が増えていること、さらに GAβ形成や多因子疾患である糖尿病を絡ませると、もつれた糸がさ

Aβ蓄積そのものの要因ともなる細胞内輸送障害を示す

らにもつれるのではないかと危惧していましたが、今回病理が認められることから、２型糖尿病は加齢依存的なの一連の優れた発表を聴き終えた後は、インスリンシグ

細胞内輸送障害を悪化させることで Aβ病理を加速させナルカスケードは AD の発症メカニズムを解きほぐす

るのではないかという非常に魅力的な仮説を提唱しましための一つの有用な手がかりなはずと期待せずにはいらた。

れませんでした。刺激的な発表をしてくれた演者の方々

以下国外の３人の演者が続いたのですが、残念ながらに感謝いたします。

紙面の都合で割愛します。

－ 42 －

基礎老化研究 40（2）; 43-44 , 2016

【追悼文】

竹田俊男先生を偲んで
細川昌則

老化促進モデルマウス（SAM）研究協議会
愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所

日本基礎老化学会名誉会員竹田俊男先生は、腎機能障

た腹（littermates）を偶然見つけられたのですが、竹田

害で透析を 3 年程続けられておられましたが、肺癌を併

先生は単に発見し報告するだけでなく、老化が速く進む

発され 2016 年１月 16 日 83 歳で御逝去されました。御形質を近交系統の形質として固定し、実験病理学の研究遺志により、日本基礎老化学会、老化促進モデルマウスに用いる事が出来るマウス系統として樹立されました。

（SAM）研究協議会、門下生の皆様にお知らせしたのは

さらに様々なヒトの老年性疾患のモデル性を SAM 系統

御家族が葬儀を終えられた一週間後でした。御逝去の悲マウスの中に探索され、本系統が様々な老化依存性病報に皆非常に強い衝撃を受け、今も大きな悲哀に暮れて態（senescence-dependent disorders）のモデルになりいます。

得ることを示されました。一方、疾患モデル動物のユー

竹田俊男先生は 1957 年３月京都大学医学部を卒業、1

ザーの視点を持って SAM 系統マウスのプロバイダーを年間の実地修練（インターン）の後京都大学大学院医務めるために、老化促進モデルマウス（SAM）研究協

学研究科に進学され、病理学第 2 講座の岡本耕造先生

議会を立ち上げ、使用を希望する研究者に運送費実費負に師事されました。1962 年京都大学医学部病理学教室

担のみで分与されました。さらには、研究に使用する助手に着任、1968 年京都大学結核胸部疾患研究所病理SAM 系統マウスの老化形質を研究施設間で均一にする

学部門助教授に昇任されました。助手時代の 1966 年かため、日本 SLC（株）に系統の維持と分与を委託されら約 1 年半、腎性高血圧症の実験的研究で高名であっました。SAM 研究協議会では毎年研究発表会を開催さた Arthur Grollman 教授（テキサス大学医学部）の下れ、研究者間の情報交換を促し、老化研究が発展する事に留学され、顎下腺機能と胸腺腫瘍（Am. J. Physiol.

を願われました。竹田先生は SAM 研究協議会が創立さ

215,1968), 顎下腺機能と腎障害 (Am. J. Pathol. 60, 1970)

れた 1984 年から 2015 年３月まで 31 年間会長を務めらに関して、実験動物を用いた研究に携われました。結核

れ、SAM 系統マウスを用いた研究ならびに SAM 研究

胸部疾患研究所において最初は、胸腺の生理的退縮と顎協議会を牽引されてこられました。このように体系立て

下腺との関連、結合組織の病態生理と内分泌支配、近交て、SAM 系統マウスとそれを用いた研究を通して老化系マウスの自然発症腎病変の研究を進められました。そと老年性疾患の研究を育ててこられました。

の後は老化促進モデルマウス（SAM 系統マウス）を用

振り返りますと、SAM 系統マウスに関する研究成果

いた老化と老年性疾患に関する実験病理学的研究が中心が最初に公表されたのは、系統樹立開始から４年後のになりました。1983 年同研究所病理学部門教授（19881979 年７月に開催された日本基礎老化研究会第３回大年改組により胸部疾患研究所老化生物学分野）、1994 年

会、ならびに日本結合組織学会第 11 回総会でした。原

定年退官され、名誉教授に叙されました。私事で恐縮で著論文発表は６年後になりました（Mech.Ageing Devel.

すが、私の最初の研究は、「エストロゲンが培養線維芽17, 1981）。第３回基礎老化研究会では「老化モデル動細胞コラーゲン合成能に及ぼす影響」で、この経験が物系統樹立の試み」の演題名で、SAM 系統マウスの外後に、老化と老年性疾患の細胞病理を実験的に研究する観の加齢変化、寿命特性、アミロイド沈着、白内障などきっかけになりました。一方、私が研究室にお世話になの加齢病態を報告しています。アミロイド沈着の病理学

る半年前の 1975 年 10 月には、SAM 系統マウスの近交的研究はその後、信州大学の樋口京一先生、福井大学の系化と老化関連形質の系統への固定作業が始まっていま

内木宏延先生に引き継がれ、大きく発展しました。日本した。この時は SAM 系統マウスを用いた研究がその後

基礎老化学会では（当時は研究会）、主宰されていた太の研究のすべてになるとは思ってもみませんでした。

田邦夫先生をはじめ、非常に多くの会員の先生方のお世

竹田先生の老化研究への貢献は、老化と老年性疾患の話になりました。当初から毎回の大会で、多くの先生と実験モデル動物として SAM 系統マウスを樹立されたこ

SAM 系統マウスのモデル性をめぐり激論が交わされまとです。竹田先生は、主に理論上で考えられていた老化した。その一方で、物心の面で様々な御支援を頂きまし

過程の促進現象を、SAM 系統マウスを用いて現実に実た。日本基礎老化学会に SAM 系統マウスを用いた老化

験的に扱える生命現象として、世界に先駆けて示されま研究を育てて頂いたと感謝しています。

した。1973 年に、当時維持されていた AKR ／ J 系統マ

竹田先生はその御人柄と研究に対する姿勢（門下生はウスのコロニーの中で、SAM 系統マウスの起源となっタケダイズムと呼びました）から多くの国内、国外の研－ 43 －

究者に慕われました。竹田先生は、実験病理学は、まず竹田先生の研究の出発はいつも「なんでや」から始ま確固たる現象、物を掴む事だ。理論は後からついてくるりました。SAM 系統マウスの研究者が一度は見たことと常々言われ、実験台に向かっていないと、「いつまでがある、12 か月齢の SAMP1 と SAMR1 系統雄マウス

鉄砲磨いているのだ」と御叱りが飛びました。また、ディを並べて撮った写真があります。なぜこの２匹は違ってスカッション顕微鏡で一緒に病理組織標本を観ているしまったのか？何が 2 匹の違いをもたらしているのか？

時、「これが見えないのか」、「どこにそんな物があるか。

と竹田先生は常に問いかけました。目の前の現象を大切（視野に）出してみろ」の連続で冷や汗のかき通しでしにする姿勢と「なんでや」の精神でもって、それを明らた。そこに在る物も意識しないと見えない。先に結論がかにしようと呼びかけられました。テーゼは単純である

あると無い物も見えてくる、という実験的研究の陥穽をがゆえに力強いメッセージとなります。

乗り越えるトレーニングであったように思います。竹田竹田先生は、研究の遂行には厳しかったですが、率直先生は目標に到達するための地道な努力の継続を大切にで温かく、家族のような雰囲気の中で研究ができました。

され、先頭に立って実行されました。SAM 系統マウスは、

竹田先生は大学院生一人一人の研究の話を、ニコニコし近交系化を開始した時から全てのマウスに個体番号が振ながら丁寧に聞いて、弱点を最初からいきなり指摘するられ、戸籍、家系図、老化度の加齢変化、老化関連病態

ことはありませんでした。また、一人一人の好奇心、興の加齢変化、死亡時の肉眼的・組織学的所見などの膨大

味を大変大事にされました。門下生が思い出す竹田先生

なデータが蓄積されました。毎日朝夕 2 回、竹田先生との姿は各人で少しずつ違っていますが、皆が共に思い出

当番にあたった大学院生数名が全てのマウスの生死を確すのは竹田先生の笑顔です。

認し、死亡したマウスの解剖が行われました。この作業は１年中正月も休みなく続きました。

今も、「どぉや！」とニコニコと近づいてこられるよ
うに、ふと感じることが有ります。

忙しい研究所運営の合間をぬって病理組織標本検鏡中の竹田俊男先生（1993 年）－ 44 －

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基礎老化研究

第40号

第2号

平成28年（2016）５月27日
発行者

日本基礎老化学会〒173-0015 東京都板橋区栄町35－2
東京都健康長寿医療センター研究所内
電 話 03－3964－3241

編

編集委員会

集

印刷所

コロニー印刷Official Journal of
The Japan Society
for Biomedical Gerontology

基 礎 老 化 研 究№２

基礎老化研究特集企画 「栄養・代謝と老化」
総

説

特集企画
総

説

総

説

総

説

総

説

総

説

学会報告 ●

Japan Society for Biomedical Gerontology

40
No.2

IOMEDICAL 2016
ERONTOLOGY40

日本基礎老化学会

ISSN 0912-8921

学会報告 ●
追 悼 文 ●

去りゆく老生化学者の老化研究軌跡と随想
後藤 佐多良「栄養・代謝と老化」
糖代謝シグナルを介した認知機能制御機構
多田 敬典、徳永 暁憲、田之頭 大輔、倉田 栄子、田口 明子
ショウジョウバエの寿命を制御する栄養と代謝
相垣 敏郎
SIRT7の多様な代謝機能
吉澤 達也、山縣 和也
心不全や肥満、糖尿病における白色・褐色脂肪不全の意義
清水 逸平、吉田 陽子、南野 徹
老化における栄養･代謝の変化と内分泌系のクロストーク 成長ホルモン･IGF-Iの重要な役割
高橋 裕
The 6th International Society of Radiation Neurobiologyに参加して内田 さえ
第11回長寿医療研究センター国際シンポジウム
下田 修義
竹田俊男先生を偲んで
細川 昌則

２０１６

肝細胞

細胞質

脂肪酸

核

CD36

ユビキチン
リガーゼ
複合体

脂肪酸

TR4
分解
TR4
遺伝子発
TR4

Mogat1脂肪滴

現日 本 基 礎 老 化 学 会

SIRT7

Cd36
Cidea
Cidec
標的遺伝子群 Mogat1
Pparg

Cidea
Cidec

日本基礎老化学会 ・ Japan Society for Biomedical Gerontology