予測医療に向けた階層統合シミュレーション
2015年9月30日
HPCI戦略プログラム 分野1 課題3
東京大学大学院工学系研究科
高木 周Supercomputational Life Science自己紹介： 高木 周（たかぎ しゅう） 略歴

1995年 東京大学大学院工学系研究科機械工学専攻博士課程修了
1998年 東京大学大学院工学系研究科 講師
2001年 同 助教授 (准教授）2007年 理化学研究所次世代計算科学，臓器全身スケール研究開発チーム・チームリーダー
2010年～現在 東京大学大学院工学系研究科 教授
 研究分野流体力学，計算生体力学，マルチスケール計算力学，超音波医療工学 今の一番の関心事
 研究成果をいかに社会還元できるか．

--- 実際の医療で役立つために ---1

背景と目的一人一人が健康で活き活きとした社会疾患の早期発見・早期治療
シミュレーションによる病態の早期予測と治療支援

スーパーコンピュータを用いた新しい予測医療の構築
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「京」用のソフトウェア開発の実績１
 戦略プログラムに先立つグランドチャレンジプログラム「次世代生命体統合シミュレーションのソフトウェア開発」 (ISLiM)にて，開発されたプログラム．
医用画像データに適した計算手法の開発．

・ 超音波治療シミュレータ (ZZ-HIFU)・ 重粒子線治療シミュレータ (ZZ-DOSE)
・ 世界最速の流体構造連成計算手法 (ZZ-EFSI) ほか
 従来の手法との違い

・MRI, CTなどで取得された医用画像データを基にして構築された人体データに対し，画像データから直接計算を行うことができる．
・「京」での超大規模並列計算用に，各CPUにおける計算負荷が均等化するように計算手法を工夫．また，ノード間のデータ通信を極力減らすように，基になる方程式を変形して並列計算に適した式を適用．

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「京」用のソフトウェア開発の実績２ （ISLiM) ISLiMで開発されたプログラムの一例．

・ 医用画像データを用いた超音波治療シミュレータ (ZZ-HIFU)-- 強力集束超音波（HIFU)による腫瘍焼灼シミュレーション（国産初の超音波治療器の実現に向けて）

乳がん治療のシミュレーション：
MRI 画像

脂肪水乳腺

数値計算モデル

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「京」用のソフトウェア開発の実績３ （ISLiM)
ZZ-EFSIによる大量の赤血球を含むシミュレーション
ZZ-EFSI 並列化性能
並列性能@「京」※ (実効性能と並列台数．weak scaling)
チャネル流れ内biconcave neo-Hooke体粒子

ノード当たり512x128x128格子点．
1ノード (8 コア)： 45.3%
2ノード (16 コア)： 44.3%
12,288ノード (98,304 コア)： 42.9%
スカラー機上のステンシル計算として極めて高い実効性能 & 線形拡張性

従来の計算手法とは異なるスカラー超並列計算機に特化した,流体と固体の変形を同時に解く新手法（ZZ－EFSI)の開発に成功．

・「京」上で実効性能４．５ペタフロップの計算に成功！
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研究内容概要
ISLiMの成果を活かして，
(1) 心臓シミュレータ UT-Heart：世界初，心筋細胞内の分子の動きから心臓全体の拍動まで一挙にシミュレーション．
(2) 世界最速の流体構造連成シミュレータZZEFSIによる血栓症のシミュレーション
(3) 世界最大の脳神経系シミュレーションに成功したNESTによる脳機能の解明に向けて．
－ パーキンソン病のモデリングを通して –6心臓シミュレータ： UT-Heart © 久田俊明 （東京大学）• UT-Heartは既に臨床研究に用いられている．
• 「京」モデルでは，サルコメア（細胞内の収縮する部分）レベルの運動から心筋細胞の機能再現，さらに心臓全体と３段階の異なるスケールの階層統合に成功．

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UT-Heart (久田らの成果）
Won a Distinguished Simulation Award!!!

SIGGRAPH(2015) 受賞．
スミソニアン科学サイトでも取り上げられる．
Youtube英語版は世界中で２０万回を超える再生回数．

Big News!!! UT-Heart
研究成果を基に臨床応用を目指した会社設立

久田らは 2015年，株式会社UT-Heart研究所を設立．
http://www.fc.u-tokyo.ac.jp/resident/about_utheart/株式会社UT-Heart研究所 （続き）

http://www.fc.u-tokyo.ac.jp/resident/about_utheart/ より引用

心臓外科の国際的権威
岡山大学

佐野教授

心臓シミュレータ
東京大学UT-Heart

世界初
困難な小児先天性心疾患手術
術後予測のシミュレーション

症例１： ２歳３ヶ月男児

術後

術前
両大血管右室起始肺動脈バンディング
心室中隔欠損人工血管による内部流路設置

バンディング解除

術後状態が予測可能に
２歳３ヶ月男児

術前

術後

動脈血と静脈血の混合

酸素飽和度改善検証２（２歳３ヶ月男児）
術前

MRI

シミュレーション

術後

最適な術式を事前にシミュレーションで選択（2歳3か月男児）
大動脈と肺動脈を置換

術式２

100
血圧 [mmHg]

術式１

左室圧(赤)と大動脈圧(緑)

長い流路
高

短い流路
低→流量小血圧

ほぼ同一→左心室負荷は変わらず

左心室圧
左心室圧
大動脈圧
大動脈圧

手術１
手術２
手術１
手術２8060
40
00.1

0.2

0.3

0.40.5時間 [s]

術式２ 再建流路内の血流剥離と渦による圧損失大血流シミュレータ： HI-BLOOD

実 験 : Gaehtgens et al.(1980)
Blood Cells., 6, 799.

シミュレーション結果• 赤血球の形状や，赤血球が血管の中央に集まり易い特性など実際の血流で観測されている現象を再現できている．
赤血球なし

赤血球あり (Ht = 20%)壁面
軸

血小板位置の時間変化（半径方向） （ 赤血球ありで血小板のゆらぎ大 ）心筋梗塞のモデリング
血栓シミュレータ ＋ 心臓シミュレータ⇒ 心筋梗塞のシミュレーション
心筋梗塞のメカニズム：動脈硬化巣における血栓の成長と血管閉塞
血小板-血管壁の分子レベル相互作用から血栓成長，さらには血流から心臓・全身循環器系までを連成することによる心筋梗塞のシナリオの再現と薬効の評価．
分子細胞組織血小板

血小板

血小板vWF

vWF

vWF

臓器
心筋梗塞

GP1ｂα

コラーゲンの露出した血管壁

血小板表面GP1ｂαと血管壁vWF因子との分子レベルの相互作用（分子動力学法）

血小板-vWF，血小板間の相互作用による血栓成長（動的モンテカルロ法）
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動脈硬化を起こした冠動脈での血栓成長による狭窄（オイラー型流体構造連成手法）

血管閉塞による虚血心筋梗塞(心臓シミュレータとの連成）

解析方法の概要

マルチスケール・マルチフィジックス

血流 （連続体力学）
スケール間相互作用

Ligand-Receptor結合(統計力学)•物質拡散•代謝反応・活性•形態変化

分子的相互作用(分子動力学)せん断流中における血小板の粘着（赤血球の数の影響）

Ht = 5.5 %γ = 800 (s-1) t ≤ 200 (ms)

Ht = 15.3 %Ht = 21.9 %フローチャンバーを用いた実験条件でのシミュレーション
Ht = 20%

injuredwall
platelet adhesion

Comp. extent:
400µmx100µmx100µm
Num. grid points: 2,048x512x512
2,048 nodes (16,384 cores) on the K computer抗血小板薬のモデリングと薬効評価シミュレーショントロンビン受容体阻害薬

アスピリン

クロピドグレルなど(Angiollio D, Goto S. Eur Heart J, 2012)心筋梗塞の再現を目指して冠循環系を有する心臓シミュレータ(UT-Heart)とマルチスケール血栓シミュレータによる統合的解析
血流 （連続体力学）
スケール間相互作用

Ligand-Receptor結合(Stochastic Process)•物質拡散•代謝反応・活性•形態変化

分子間相互作用(分子動力学)

マルチスケール血栓シミュレータ
UT-Heart© 久田俊明（東京大学）

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2014年度 実施状況-３（高木）
冠循環微小循環系のシミュレーション
分岐を伴う末梢血管系の大規模シミュレーション(準備）

Kaneko et al.(2011)，3D Photo Image Data

Deformable Red Blood Cells Simulations
Passing the vessel branch.

Capillary Vessels Networks
reconstructed from
Kaneko et al. (2011)

ISLiMで開発された脳神経系シミュレータ：NESTDiesmann (ユーリッヒ研究所）, 五十嵐（OIST銅谷チーム）ら
2013年7月， 「京」上で，10兆個の結合の神経回路のシミュレーションに成功－世界最大の脳神経シミュレーション－
・ 17億3,000万個の神経細胞
・ 10兆4,000億個のシナプス結合

マーモセットなどの小型霊長類の全脳規模に匹敵ヒトの脳機能解明に向けた第一歩
プレスリリース http://www.riken.jp/pr/topics/2013/20130802_2/25脳神経系-筋骨格系の統合に向けて（パーキンソン病の解明を通して）
大脳基底核-皮質-小脳神経回路
大規模シミュレーション（沖縄－銅谷）

サルの実験データに基づくパーキン病脳モデル(ミクロモデル）（沖縄―銅谷）脊髄反射の神経回路モデル（東大-中村，高木）

患者データに基づくパーキン病モデル（マクロモデル）（阪大―野村）筋繊維レベルからの筋収縮の有限要素解析（東大―高木）全身モデルによる姿勢制御予測（東大―中村）26

脳神経系-筋骨格系の統合に向けて（続き）
脳＝運動指令の作成

NEST• パーキンソン病状態の大脳基底核モデルの確立• 大規模計算により健常者・病者の運動指令を再現（銅谷＠沖縄科技大）HI-MUSCLE

K-Body脊髄＝運動指令の伝達

全身モデル• 脳から発せられた運動指令の伝達過程，ならびに筋肉からのフィードバック，主動筋・拮抗筋の協調機構を再現
large

運動指令

α-motoneuron

強い運動指令弱い運動指令small（高木＠東大）• 全身の分布質量筋モデルの有限要素解析• 神経モデルを兼ね備えた神経筋骨格モデルによる運動機能再現

フィードバック
0100200
Time [ms]

300

4000

100200Time [ms]300

40筋・骨格＝関節運動• 筋線維レベルからの三次元モデルに基づいた解析により特定筋の微細挙動を理解• 関節運動持の筋肉・腱・骨の三次元挙動を再現（高木＠東大）振戦（震え）・固縮などの症状の再現

スケールを超えた解析
患者データに基づくパーキンソン病モデル（野村＠阪大）（中村＠東大）姿勢保持障害などの症状の再現今までの実施状況2 (2011-2014年度)
筋骨格-神経系階層統合シミュレーション （中村，高木，銅谷）(1) PyNEST + MUSIC + K-Body(2) K-Body+HI-Muscle

STIMULATION

脊髄神経モデルと筋骨格ワイヤモデルの接続

脊髄全身骨格モデルと筋有限要素モデルの接続

外力
(刺激)

伸張反射
シミュレーション

興奮性シナプス
抑制性シナプス二頭筋SN発火→IN発火→三頭筋の筋活動抑制
INニューロン番号(サイズ順)

実験データを用いた筋・神経のモデルパラメータの同定

三頭筋SN
二頭筋SN三頭筋MN

二頭筋MN運動(MN)・感覚(SN)・介在ニューロン(IN)のスパイク列(サイズの小さいものから順に発火する)

下肢の筋活動度推定計算

応用・展開 今後の展開、産業分野への展開等

医用画像データを活かしたシミュレーションと分子生物学を結びつけ，階層統合シミュレーションによる新たな予測医療を確立する．
 今後の期待：

短期的には臨床応用， 長期的には生命現象の理解
脳神経系

脳血管性認知症，ストレス，興奮による心筋梗塞，脳梗塞，血圧変化 等生体の恒常性維持

栄養・酸素の供給，運動による血管再生，心拍数と筋活動 等
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筋骨格系

循環器系

体性神経系（運動系）と自律神経系（循環器系）の統合シミュレーション

パーキンソン病，緊張・興奮による運動機能への影響，
体性反射 等

まとめ 「予測医療に向けた階層統合シミュレーション」では，短期的には治療に役立つシミュレータ，長期的には，コンピュータ内に人体を再現するシミュレータの開発を目指している．現時点で開発しているシミュレータは以下の通りである．
(1) 心筋細胞内の分子の挙動から心臓全体まで世界に類を見ないマルチスケール・マルチフィジックス心臓シミュレー
タ (UT-Heart)．
(2) 世界最速の流体構造連成計算手法 (ZZ-EFSI)を用いた血流シミュレータ (HI-BLOOD).
(3) HI-BLOODに血栓モデルを組み込んだマルチスケール血栓シミュレータ (EX-THROM)(4) 世界最大の脳神経系計算に成功したシミュレータ (NEST)と筋骨格系の統合モデルによるパーキンソン病シミュレータ（NEST) + (K-Body) + (HI-Muscle) (開発中）30