日呼吸誌●原7（4），2018197

著

成人における 4 価インフルエンザ不活化スプリットワクチンの免疫原性と安全性の検討
渡邉直昭ａ

五十嵐彩夏ｂ

大島鈴川信治ａ真穂ｂ

永井川島英明ａ

加藤正裕ａ

浅里貴史ａ
功ｂ

齋藤美奈子ａ松井弘稔ａ

要旨：2015/2016 年シーズンより 4 価インフルエンザワクチンに切り替わった．新たなワクチンの導入に際し，その免疫原性と安全性について前向きに検討した．結果は 4 価ワクチンに含まれる 4 種の株のうち，A/
H3N2 抗原は欧州医薬品庁（European Medicines Agency：EMA）の定める 3 つの評価基準をすべて満たしたものの，A/H1N1pdm09 は抗体保有率のみを満たし，B 型株は山形系統，ビクトリア系統ともに基準を満たさなかった．一方で重篤な副反応はみられず，安全性は確認された．
キーワード：4 価インフルエンザワクチン，免疫原性，安全性
Quadrivalent influenza vaccine, Immunogenicity, Safety

緒言し2），わが国においても 2015/2016 年シーズンより QIVとなった．

わが国における季節性インフルエンザワクチンは，こQIV の導入シーズンにあたり，その免疫原性と安全性れまで A 型 2 株（H1N1，H3N2），B 型 1 株の 3 種類が含について評価を行うことは重要であり，今回検討した .

まれる 3 価ワクチン（trivalent inﬂuenza vaccine：TIV）

研究対象，方法が用いられ，そのうち B 型株は山形系統あるいはビクトリア系統のどちらか一方を選定していた．季節性インフ

1．対象

ルエンザワクチン株の選定は，世界保健機関（WHO）が国立病院機構東京病院において，2015 年 11 月 1 〜 3 日

前年の inﬂuenza disease data surveillanceを基に決定し，の間に 2015/2016 年シーズンの QIVを接種した 20 歳以上

国内においては，それら WHO により出される北半球向の健康上の問題のない成人職員のうち，以下の除外基準

けの推奨株を参考にしながら，直近の国内外の流行状況，に当てはまらず，本研究への同意が得られた人を対象と国内分離ウイルスの抗原性や遺伝子解析，感染症流行予した．本研究は 2015 年 10 月に東京病院倫理審査委員会

測事業による住民の抗体保有状況，増殖性などを基に，で承認された．

国立感染症研究所で検討され厚生労働省で決定・通知さ除外基準は，れる．

（1）放射線，免疫抑制剤等で治療中の者または接種後

特に B 型ワクチン株は，山形系統とビクトリア系統で間もなくそのような治療を受ける者

大きく抗原性が異なり，予測が外れるとワクチンの効果（2）明らかな発熱を呈している者は期待できず，また近年では両系統の混合流行が続いて（3）重篤な急性疾患にかかっていることが明らかな者

いる1）．このような状況から，WHOは 2013 年シーズンか（4）本剤の成分によってアナフィラキシーを呈したこ

ら A型 2 株に加えて B型 2 系統のワクチン株を含む 4 価ワクチン（quadrivalent inﬂuenza vaccine：QIV）を推奨とがあることが明らかな者（5）同シーズン中にインフルエンザに罹患あるいはインフルエンザワクチン接種をすでに行っている者

連絡先：渡邉 直昭〒 204‒8585 東京都清瀬市竹丘 3‒1‒1（6）上述の（1）〜（5）に掲げる者のほか，予防接種を行うことが不適当な状態にあると判断した者

ａである．

ｂ2．ワクチン

国立病院機構東京病院呼吸器センター

国立病院機構東京病院臨床検査部（E-mail: leprintemps0402@yahoo.co.jp）（Received 22 May 2017/Accepted 9 Apr 2018）

使用したワクチンは，一般財団法人阪大微生物病研究会で製造された不活化スプリットワクチンである．含有日呼吸誌

198

7（4），2018

されるワクチン株は A/California/7/2009（H1N1）pdm09，

表1

A/Switzerland/9715293/2013（H3N2），B/Phuket/3073/2013（山形系統），B/Texas/2/2013（ビクトリア系統）の 4 種類であり，各株のヘマグルチニン（hemagglutinin：HA）含有量は，1 回接種量 0.5 mLあたり各株 15 μgである．
3．プロトコール
上述のワクチン 0.5 mL を上腕外側に皮下投与で接種を施行した．接種当日からワクチン接種後 14 日以内までに被験者内訳

性別・年齢
性別
男性，n（％）
女性，n（％）
年齢
平均，歳（範囲）
20〜40 歳，n（％）
41〜60 歳，n（％）

人数 N＝78
27（34.6）
51（65.4）
37.8（23〜60）51（65.4）
27（34.6）

発現したすべての有害事象を記録した．
ワクチン接種前と，接種後 28±2 日に採血を施行し，
QIV に含まれる 4 種のウイルス抗原に対する血清抗体価

Grade 2：＞50 mm，≦100 mm，Grade 3：＞100 mm，発を赤血球凝集抑制法（hemagglutination inhibition tests：

熱は Grade 1：≧38.0℃，≦38.4℃，Grade 2：≧38.5℃，HI 法）で測定した．HI 抗体価の測定は WHO の Manual≦38.9℃，Grade 3：≧39.0℃，それ以外は Grade 1：日常

on Animal Inﬂuenza Diagnosis and Surveillance に則っ活動に影響が出ないもの，Grade 2：軽度日常活動に影響た標準的な方法で実施した 3）．

が出るもの，Grade 3：日常生活が高度に制限されるも4．血清 HI 抗体価測定の，とした．

血清抗体価の測定は，HI法を用い，株式会社エスアー

副反応と抗体価との関係をみるために，副反応のうち，ルエルに測定依頼をした．A/H1N1pdm09，B/山形系統，

Grade 2 あるいは Grade 3 を呈した被験者と，副反応を生B/ビクトリア系統の測定にはニワトリの赤血球を，A/じなかった被験者間で，接種前抗体価および GMR につ

H3N2 の測定には七面鳥の赤血球を用いた．

いて Mann-Whitney U test を用いて比較検討した．

インフルエンザワクチンの免疫原性の評価には，欧州

成医薬品庁（European Medicines Agency：EMA）の定める以下の基準（18〜60 歳の基準）を用いた．3 つの基準

績78 人が対象となった．すべてが離脱することなく研究のうち，1 つ以上を満たせば HI 法による抗体価の評価基を完遂した．被験者の平均年齢は 37.8 歳（23〜60 歳）で準に適合したワクチンと判断される．

男性/女性は 27/51 例であった（表 1）．

（1）抗体陽転率（seroconversion rate：SCR）

1．免疫原性「ワクチン接種前の血清抗体価が 10 未満でワクチワクチン株と抗体価の関連を表 2 にまとめた．4 種類のン接種後の抗体価が 40 以上」または「ワクチン接ワクチン株に対する SCR，SPR，GMR は，それぞれ A/種前の血清抗体価が 10 以上でワクチン接種後の血H1N1pdm09：7.7％，80.8％，1.4 倍，A/H3N2：76.9％，清抗体価が接種前の 4 倍以上」のいずれかに該当98.7％，6.6 倍，B/山形系統：2.6％，67.9％，1.4 倍，B/ビクする被験者の割合が 40％を超える．

トリア系統：3.9％，29.5％，1.3 倍であった．A/H1N1pdm09（2）抗体保有率（seroprotection rate：SPR）

は EMA基準のうちの SPRの項目のみを満たし，A/H3N2

ワクチン接種後の抗体価が 40 以上の被験者の割合はすべてを満たした．一方で，B 型は山形系統，ビクトが 70％を超える．

リア系統ともに EMA 基準を満たさなかった．

（3）幾何平均抗体価変化率（geometric mean titer ratio：GMR）

2．安全性
ワクチン接種後の副反応を表 3，図 1 に示した．最も多ワクチン接種後の幾何平均抗体価をワクチン接種

い有害事象は発赤・腫脹で 63 人（80.8％），次に多いのが前の幾何平均抗体価で除して求めた比率が 2.5 倍

疼痛で 57 人（73.1％），それ以後は倦怠感 13 人（16.7％），を超える．

掻痒 10 人（12.8％），筋肉痛 4 人（5.1％），頭痛 3 人（3.8％），

なお，抗体価下限は 10 とし，10 未満の抗体価は 5 とし関節痛 3 人（3.8％），発熱 1 人（1.3％），嘔気 1 人（1.3％）て計算した．の順に多かった．発赤・腫脹，疼痛を訴える人数は接種

5．安全性

翌朝が最も多く，また Grade 3 を呈したのは，発赤・腫ワクチン接種当日（接種後 8 時間後）から接種後 6 日まで毎日 2 回（基本的には朝，夕）に体温，注射局所反応，全身の症状の記録に加え，その後はワクチン接種後 14 日以内までに発現したすべての有害事象を記録した．
副反応の程度として，発赤・腫脹は Grade 1：≦50 mm，脹の 7 人のみであった．いずれの副反応も 1 週間以内にほぼ消失し，重篤な有害事象は認めなかった．
また「発赤・腫脹」と「疼痛」のうち，Grade 2，Grade 3をきたした被験者と，副反応をきたさなかった被験者間で，接種前抗体価，GMR に有意な相関はみられなかった．

4 価インフルエンザワクチンの免疫原性と安全性の検討

表2199

4 価インフルエンザワクチンの免疫原性

項目

EMA 基準A/H1N1

A/H3N2

抗体陽転率（SCR）＊＞40％

7.7（1.8〜13.6）

76.9（67.6〜86.3）＊＊
抗体保有率（SPR）（ワクチン接種前 SPR）

＞70％

80.8（72.0〜89.5） 98.7（96.2〜100.0）
62.8（52.0〜73.5） 55.1（44.1〜66.2）＊＊＊
幾何平均抗体価変化率（GMR）＞2.5

1.4（1.2〜1.6）

6.6（5.0〜8.6）

B/Phuket（Yamagata） B/Texas（Victoria）
2.6（0.9〜6.1）

3.9（0.4〜8.1）

67.9（57.6〜81.6）
56.4（45.4〜67.4）

29.5（19.4〜39.6）
12.8（5.4〜20.2）

1.4（1.2〜1.5）

1.3（1.2〜1.4）（ ）内の数値は 95％ CI（conﬁdence interval）．
EMA（European Medicines Agency）基準の 1 項目以上を満たすと免疫原性ありと判断される．
＊：「ワクチン接種前の血清抗体価が 10 未満でワクチン接種後の抗体価が 40 以上」または「ワクチン接種前の血清抗体価が 10 以上でワクチン接種後の血清抗体価が接種前の 4 倍以上」のいずれかに該当する被験者の割合．
＊＊：ワクチン接種後の抗体価が 40 以上の被験者の割合．
＊＊＊：ワクチン接種後の幾何平均抗体価をワクチン接種前の幾何平均抗体価で除して求めた比率．
SCR：seroconversion rate，SPR：seroprotection rate，GMR：geometric mean titer ratio．

表 3 4 価インフルエンザワクチン接種後の副反応
発赤・腫脹疼痛倦怠感
掻痒
筋肉痛
頭痛
関節痛
発熱嘔気数（人）比率（％）

95％ CI

6357
13104331180.8
73.1
16.7
12.8
5.1
3.8
3.8
1.3
1.3

72.0〜89.5
63.2〜82.9
8.4〜24.9
5.4〜20.2
0.2〜10.0
0.0〜8.1
0.0〜8.1
0.0〜3.8
0.0〜3.8

EMA 基準をすべて満たし，非常に免疫原性の高いワクチンであることがわかる6）〜10）． 一方で， 本研究では，EMA の基準を満たしたワクチン株は A/H1N1pdm09 お
よび A/H3N2 のみであった． そのうち A/H1N1pdm09は，SPR 80.8％と EMA基準を満たしたものの，抗体価の上昇を示す SCR は 7.7％と低値であった．また B 型株では，山形系統およびビクトリア系統ともに EMA 基準を満たさず，抗体価の上昇も著しく低いものであった．本試験では保存血清による抗体価の再測定を試行したが，初回とほぼ同様の結果であったことから再現性は確認できた．

考

抗体価の上昇が不良であった原因の可能性の一つとし

察て接種経路が考えられる．日本では皮下注射が一般的なわが国において 2000/2001 年シーズンから 2010/2011

接種経路であるのに対し，海外の QIV 投与試験では，ほ年シーズンまでの間，B 型インフルエンザワクチンのワとんどが皮内あるいは筋肉内からの投与であった 6）〜10）．

クチン株と流行株のミスマッチが 5 回確認され，2011/

特に皮内には Langerhans 細胞など樹状細胞が多く存在

2012 年シーズンから 2014/2015 年シーズンの間には，山するため，効率よく抗原が取り込まれて所属リンパ節に形系統とビクトリア系統の混合流行が確認された 1）．B型

運ばれ，CD4，CD8 細胞に抗原提示をすることで，細胞インフルエンザのうち，山形系統とビクトリア系統の流性免疫，液性免疫の両方を活性化できると報告されてい行には規則性がなく，A型の亜型の流行予測同様，どちらる11）12）． 筋肉内投与に関しては，Marra らの報告した

4）の系統が流行するか事前に予測することは困難である ．

meta-analysisでは，18 歳以上の成人における季節性イン

特に B 型インフルエンザは，小児や若年者では脳炎やフルエンザワクチンの接種経路として，皮内投与に比べ筋炎などが多いとされ，また死亡率においても，インフ免疫応答に差はないとしている13）．

ルエンザ全体のうち約 20〜50％を占めるとされる ．さ

一方皮下投与に関しての文献はほとんどないものの，らに A 型に比べオセルタミビル（oseltamivir）の効果がIan F. Cookらが，筋肉内投与と比較したランダム化試験

弱いとの報告もある5）．

で，皮下投与の免疫応答の有意な劣性を示している14）．

5）これらの状況を受け，わが国でもこれまで生物学的製剤基準で制限のあったワクチンの総蛋白量の上限を上げ，QIV の製造が可能となり，2015/2016 年のシーズンからQIV の投与が開始された．

以上から抗体価の上昇が乏しい原因の一つとして，接種経路の関与の可能性が考えられた．
しかしながら，日本の Tsurudomeらによる第Ⅱ相試験
では，本研究と同様に接種経路が同じ皮下注射であるに海外の複数の QIV の第Ⅲ相試験をみると，QIV に含まもかかわらず，4 価すべてに非常に高い免疫原性を示し

れ る 4 種 す べ て の ワ ク チ ン 株 の SCR，SPR，GMR が，ていた 15）．本研究での結果と大きく異なった原因として

200

日呼吸誌

7（4），2018

図 1 副反応の出現率と経時的変化．副反応の程度として，発赤・腫脹は Grade 1：≦50 mm，Grade 2：＞50 mm，≦100 mm，Grade 3：＞100 mm，発熱は Grade 1：≧38.0℃，≦38.4℃，Grade 2：≧38.5℃，≦38.9℃，Grade 3：≧39.0℃，それ以外は Grade 1：日常活動に影響が出ないもの，Grade 2：軽度日常活動に影響が出るもの，Grade 3：日常生活が高度に制限されるもの，と定義した．

は，ワクチンの抗原株の違い，製造過程の問題，HI抗体おける問題点の一つであるが，それにより生じる問題は価の測定過程における問題などが考えられた．

あくまでワクチン株と流行株の不一致であり16），ワクチ

抗原株について比較してみると，Tsurudome らは A/California/7/2009（H1N1）pdm09，A/Texas/50/2012

ン接種後の抗体価上昇不良の理由にはならないものと考えた．

（H3N2），B/Massachusetts/2/2012（山形系統），B/Brisbane/

測定過程で結果に影響を及ぼしやすい要素として，使60/2013（ビクトリア系統）の株を使用しており，本研究用する赤血球の種類，非特異的凝集抑制物質（インヒビで使用した上述の抗原株と相違がみられる．抗原株が異ター） の存在などが挙げられる．Tsurudome らは A/なれば，抗体価の上昇に差異が生じることが予想される．

H1N1pdm09，B/ 山形系統，B/ ビクトリア系統にニワト

しかしながら，少なくとも A/California/7/2009（H1N1）

リ，A/H3N2 にモルモットの血球を使用し，本研究ではpdm09 は同一の抗原株であり，抗原株の相違のみでは抗A/H1N1pdm09，B/山形系統，B/ビクトリア系統は同様体価上昇不良の説明はつかないものと考える．にニワトリの血球を使用したが，A/H3N2 は七面鳥の血製造過程で生じ得る問題としては，製造会社や製造球を使用した．それら血球とインフルエンザウイルスのロットによる差が予想されるが，いずれも認可基準の範

血球凝集性は，流行シーズンや継代歴によって変化する囲内である．鶏卵馴化に伴う抗原性の変化も製造過程にことが知られている．しかしながら本研究の A/H3N2 で

4 価インフルエンザワクチンの免疫原性と安全性の検討

201

は Tsurudomeらが使用したものと異なる血球を用いたがたしても免疫原性ありと判断される現状において，EMA高い免疫原性を有し，ほとんど抗体価の上昇が得られな基準がワクチンの免疫原性の評価の十分条件として妥当

かった A/H1N1pdm09，B/ 山形系統，B/ ビクトリア系

かどうかも，今後の課題の一つと考える．

統はむしろ同種類の血球であった．そのため本研究にお次に副反応についてである．日本ではこれまで生物学いて使用した血球の種類，凝集性の影響は低いものと考的製剤基準によりワクチン内の総蛋白量上眼が 240 μg とえた．

規定されていたが，上限を 400 μg に引き上げることで蛋

一般に非特異的インヒビターは，動物血清中にあるシ白量の多い QIVが使用可能となった．それに伴う副反応

アル酸配列をもつ物質であり，この物質が血球凝集を抑の増加も懸念されたが，過去の複数の試験では，成人に制することが知られている17）．HI抗体価を測定する場合，

おいて QIV は TIV と比較し安全性に差はみられなかっ測定抗原に対する非特異的インヒビターを除去するためた 6）〜10）15）．

3）

報告で最も多い副反応は疼痛であったが，発生率はを遵守し適切に血清を処理すれば，HI試験の問題になる50％前後が多かった．また発赤・腫脹に関しては，発赤ような量は残存しないのが一般的である．仮に残存したと腫脹を分けて副反応として報告しているものが多いもとしても，インヒビターは個人差の問題が大きいため，のの，それぞれの発症率は 10％未満がほとんどで，高い多数の被験者の血清にこぞって影響を及ぼしていたとはものでも 30％台であった．本研究ではいずれの副反応もきわめて考えにくい．

発赤・腫脹 63 人（80.8％），疼痛 57 人（73.1％）と，過去に被検血清の前処理が必要であるが，WHOマニュアル以上より，本研究で抗体価の上昇が不良であった原因の QIV試験の副反応より発生率が高かった．副反応のうとして，接種経路に加え，ワクチンの抗原株の違いや製ち局所反応は，筋肉内投与より皮内投与で多くみられる造過程，測定過程などにおいても検討したが，いずれもとされているが 13），皮下投与で皮内投与以上の局所反応が十分に説明し得ることはできなかった．

出るとは考えにくく，接種経路は関係ないものと考える．

また本研究結果では，A/H1N1pdm09 に関しては SCR

しかし本試験においても発症人数は多いものの，いず7.7％と，B型同様低値であったが，SPRは 80.8％と高く，れも重篤な有害事象はなく，安全性は担保されたものとこれにより EMA 基準を満たしている．すなわち抗体は考えられる．

保有しているものの，ワクチン接種前後での抗体価の上副反応の発症・程度と，接種前の抗体価や GMR との昇が乏しいことを示している．その理由として，ワクチ関連を解析したが，これらに明らかな相関は認めなかっ

ン接種歴やインフルエンザ感染歴の影響が考えられる．

た．副反応，特にアナフィラキシーと抗原株に対する

上述のように，ワクチン株の選定は直近の国内外の流行IgEとの関連が報告されており18）19），今後は IgEとの関連状況や分離ウイルスの抗原性や遺伝子解析等を参考にしの検討も必要と考える．

ながら行うが，A/H3N2 や B 型株は近年抗原性の異なる

本研究の問題点としては，1 施設での研究であること，ワクチン株を使用しているのに対し，A/H1N1 は 2009 年

症例数が多くないこと，TIV との比較がないことなどがのパンデミック以降，2010/2011 年より 6 シーズン連続で挙げられる．

A/California/7/2009 が採用されている．本研究に参加し本研究では過去の試験と比較し抗体価の上昇不良がみた被験者は医療従事者であり，毎年のワクチン接種歴がられ，特に B 型の免疫原性が低いことが示された．現行あること，また詳細なインフルエンザ罹患歴は不明であのスプリットワクチンの品質改善の強化が必要であるとるものの，2009 年にパンデミックを起こした A/H1N1p-考えられた．

dm09 に罹患した職員が存在すればブースター効果を受けているものと考えられる．
A/H1N1pdm09 のワクチン接種前の HI抗体価をみると著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

（表 2），78 例中 49 例（62.8％）がすでに有効な抗体価で引用文献ある 40 以上であった． 接種前の HI 抗体価が 40 未満であった 29 例では，ワクチン接種後 14 例が SCR の基準である 4 倍以上に上昇した．一方で HI抗体価がすでに 40 以上であった 49 例では，抗体価の 4 倍以上の上昇は 2 例しか認めなかった．A/H1N1pdm09 に関しては同株のワクチン接種歴や罹患歴に伴う接種前の抗体価の高さが，抗体価の上昇につながらなかった可能性がある．本研究のA/H1N1pdm09 の結果のように，SPR の 1 項目のみを満

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4 価インフルエンザワクチンの免疫原性と安全性の検討

203

Abstract

Immunogenicity and safety of an inactivated quadrivalent influenza vaccine
in healthy adults in Japan
Naoaki Watanabe a, Nobuharu Ohshima a, Hideaki Nagai a, Takafumi Kato a, Minako Saito a,
Ayaka Igarashi b, Maho Suzukawa b, Masahiro Kawashima a, Isao Asari b and Hirotoshi Matsui aab

Center for Pulmonary Diseases, National Hospital Organization Tokyo National Hospital
Department of Clinical Research, National Hospital Organization Tokyo National Hospital

An inactivated quadrivalent inﬂuenza vaccine (QIV) was licensed in Japan in the 2015/2016 inﬂuenza season.
In this prospective study, we assessed the immunogenicity and safety of the QIV. The study included 78 subjects
aged 23‒60 years. Immunogenicity was assessed using hemagglutination-inhibition assays. Reactogenicity wasassessed for 6 days after vaccination, and unsolicited adverse events were assessed for 14 days after vaccination.
The seroconversion rate (SCR), seroprotection rate (SPR), and geometric mean titer ratio (GMR) were: 7.7%,80.8%, and 1.4, respectively, for the A/H1N1pdm09 strain; 76.9%, 98.7%, and 6.6, respectively, for the A/H3N2strain; 2.6%, 67.9%, and 1.4, respectively, for the B/Yamagata strain, and 3.9%, 29.5%, and 1.3, respectively for theB/Victoria strain. Therefore A/H3N2 met all the European Medicines Agency (EMA) criteria, A/H1N1pdm09
met only the SPR, and B/Victoria and B/Yamagata met none of the criteria.
The most frequent adverse event was erythema/swelling (80.8%), followed by pain (73.1%), malaise (16.7%),
pruritus (12.8%), myalgia (5.1%), headache (3.8%), arthralgia (3.8%), fever (1.3%), and nausea (1.3%). Our trial demonstrated that the QIV was well tolerated, but that some strains are not immunogenic, and suggests that quality
improvement needs to be implemented for the QIV.