総 説

診療と新薬 2019; 56: 11-18

中心血圧と SGLT2 阻害薬

診療と新薬 Web国際医療福祉大学 医学部 腎臓内科

竹中恒夫
● 抄録
高血圧は心血管病の原因となり，死亡率を上げることが知られている。中心血圧は上腕血圧よりも鋭敏な心血管予後の指標とされる。また，新規血糖降下薬 SGLT2 阻害薬は心血管予後を改善することが報告されている。我々は SGLT2 阻害薬の中心血圧に対する効果を検討した。
SGLT2 阻害薬の服用開始後 6 か月で，体重，上腕血圧，ヘモグロビン A1c，尿中アルブミンが有意に減少した。脈拍に変化はなかったが，中心血圧を約 5 mmHg 低下させた。この結果から，
SGLT2 阻害薬の中心血圧低下作用は，同剤の心血管予後改善に関与していると考えられた。本稿では，中心血圧の心血管疾患に対する影響から治療戦略を再考する。
Key words：高血圧，中心血圧，SGLT2 阻害薬，糖尿病，無病生存率はじめに高血圧は脳血管障害や心疾患等の危険因子であり，降圧により心血管事故が減らせることも示され上の女性で 6 割を超えていた。また，全年齢の女性と 50 歳未満の男性では高血圧の有病率が低下したが，50 歳以上の男性では高血圧の有病率に上昇傾向が認められた。ている。血圧は座位で安静の上，上腕で測定するこ更に，60 歳以上の高血圧患者の内，半数以上がとが標準である。しかし，血圧は動脈の場所で異な治療を受けていたが，治療を受けている若年高血圧る。いったい，どこの血圧が重要なのか？

患者は十分ではなかった。よって，全高血圧患者の高血圧の有病率
厚生労働省は 2010 年に全国的に日本人の健康状態について多面的な検討を行い， NIPPON DATA

内，多くても 3 割ほどしか十分な血圧のコントロー
ルがなされていないことが判明した。
高血圧と心血管死として発表した（図 1）1）。高血圧の有病率は2008 年に 18 万人の日本人を対象としたメタアナ

四千万人を超え，特に 50 歳以上の男性と 60 歳以リシスが発表された（表 1）2）。男女問わず 40 歳以

2010

上では，10 mmHg の血圧上昇が有意に死亡率の上昇を来すことが示された。この傾向は，60 歳未満
〔連絡先〕
竹中恒夫
国際医療福祉大学 臨床医学研究センター 山王病院
東京都港区赤坂 8-10-16
Tel：03-3402-3301 FAX：03-3404-3652
E-mail：takenaka@iuhw.ac.jpの若年者，特に男性で著明だった。
血 圧 が 高 い と， な ぜ 死 亡 率 が 上 が る の か？
2002 年に発表されたメタアナリシスが，心血管死が増えるためであることを示した（図 2）3）。血圧が高い人と高くない人の間で心血管死を比較したとこ12 （12）

診療と新薬・第 56 巻

第 1 号（2019 年 1 月）

Women

Men
70-79 years
80％

79.3％
71.6％

60％
58.2％
40％

75.6％

74.9％
67.4％

66.3％
56.1％

80.8％ 60-69 years
65.6％
63.2％

25.4％

36.4％

29.9％

23.7％

20.0％

21.7％

20％

50-59 years

60％

40-49 years

40％

54.9％

45.7％
38.9％

80％

30-39 years

0％

78.1％

77.8％

68.3％

67.1％

52.5％

50.5％

31.6％

70-79 years
75.3％
64.2％

71.2％

50-59 years

45.5％
38.4％

29.2％

40-49 years

19.4％

20％
11.0％

60-69 years

62.3％

9.6％

7.4％

12.6％
5.6％

30-39 years

0％19801990

2000

2010

1980

1990

2000

2010

高血圧は 140/90 mmHg 以上，もしくは降圧薬内服で定義した。

図1

日本における 30 年間の高血圧有病率の推移 1）

表1日本人における全死亡に対する血圧の影響 2）（すべての年齢層で男女ともに，血圧が 10 mmHg 低くなると死亡率が低下した。）
Sex

Age Category, y

No. ofDeaths

SBP Hazard Ratio（95％ CI）

DBP Hazard Ratio（95％ CI）

Men

40 to 49
50 to 59
60 to 69
70 to 79
80 to 89

137
566
1900
3782
2183

1.37（1.15 to 1.62）
1.23（1.14 to 1.33）
1.16（1.11 to 1.21）
1.14（1.11 to 1.17）
1.09（1.05 to 1.13）

1.46（1.05 to 2.03）
1.42（1.21 to 1.65）
1.28（1.17 to 1.40）
1.21（1.13 to 1.29）
1.12（1.03 to 1.22）

Women

40 to 49
50 to 59
60 to 69
70 to 79
80 to 89

128
518
1392
2708
2258

1.19（1.00 to 1.41）
1.16（1.07 to 1.26）
1.21（1.15 to 1.27）
1.12（1.08 to 1.16）
1.07（1.03 to 1.11）

1.40（1.00 to 1.95）
1.38（1.17 to 1.64）
1.29（1.16 to 1.44）
1.25（1.15 to 1.35）
1.12（1.03 to 1.22）

Men and women combined

40 to 49
50 to 59
60 to 69
70 to 79
80 to 89

265
1084
3292
6490
4441

1.27（1.13 to 1.44）1.20（1.14 to 1.27）
1.18（1.15 to 1.22）
1.13（1.11 to 1.16）
1.08（1.05 to 1.11）

1.42（1.12 to 1.80）
1.40（1.25 to 1.58）
1.29（1.20 to 1.38）
1.22（1.16 to 1.29）
1.12（1.05 to 1.19）

Poisson regression models were used for estimating hazard ratio after adjusting for smoking, drinking and bodymass index. To correct regression dilution bias, parameter estimates were multiplied by regression dilution
factors (SBP: 0.59; DBP: 0.48). Unadjusted hazard ratios of SBP were as follows: men aged 40 to 49: 1.21 (1.09to 1.34), 50 to 59: 1.14 (1.08 to 1.19), 60 to 69: 1.09 (1.07 to 1.12), 70 to 79: 1.08 (1.06 to 1.10), 80 to 89: 1.05
(1.03 to 1.08); women aged 40 to 49: 1.11 (1.00 to 1.23), 50 to 59: 1.10 (1.04 to 1.15), 60 to 69: 1.12 (1.09 to1.15), 70 to 79: 1.07 (1.05 to 1.09), 80 to 89: 1.04 (1.02 to 1.07); men and women combined aged 40 to 49: 1.16
(1.08 to 1.25), 50 to 59: 1.12 (1.08 to 1.16), 60 to 69: 1.11 (1.09 to 1.13), 70 to 79: 1.08 (1.06 to 1.09), 80 to 89:
1.05 (1.03 to 1.06). Unadjusted hazard ratios of DBP were as follows: men aged 40 to 49: 1.20 (1.02 to 1.40), 50
to 59: 1.18 (1.10 to 1.27), 60 to 69: 1.13 (1.08 to 1.18), 70 to 79: 1.09 (1.06 to 1.13), 80 to 89: 1.06 (1.01 to 1.10);
women aged 40 to 49: 1.17 (1.00 to 1.38), 50 to 59: 1.17 (1.08 to 1.27), 60 to 69: 1.13 (1.07 to 1.19), 70 to 79:
1.11 (1.07 to 1.15), 80 to 89: 1.06 (1.01 to 1.10); men and women combined aged 40 to 49: 1.18 (1.06 to 1.33), 50
to 59: 1.18 (1.11 to 1.24), 60 to 69: 1.13 (1.09 to 1.17), 70 to 79: 1.10 (1.08 to 1.13), 80 to 89: 1.06 (1.03 to1.09).

ろ，やはり血圧が高くない人の方が脳血管障害や虚2 倍異なった。同じ 20 mmHg の収縮期血圧差が心血性心疾患による死亡が少なかった。例えば，60

血管死亡率に与える影響は若年者で大きかったが，歳から 69 歳では収縮期血圧が 20 mmHg 異なると，どの年齢層でも有意であった。拡張期血圧でも同様

脳血管障害による死亡率，虚血性心疾患による死亡の傾向が認められた。

率，その他の血管疾患による死亡率が，いずれも約診療と新薬・第 56 巻

A: Usual systolic blood pressure（ ＞ 115 mmHg）

第 1 号（2019 年 1 月）

13 （13）

B: Usual diastolic blood pressure（ ＞ 75 mmHg）

収縮期血圧が 20 mmHg（A），もしくは拡張期血圧が 10 mmHg（B）の差異がある場合の死亡リスクを年齢別に層別化した。

図 2 脳血管障害，虚血性心疾患，その他の血管疾患による死亡率 3）

拡張期血圧に大きな変化はないが，収縮期血圧は心臓から遠ざかる程高くなる。

図 3 上行大動脈から足背動脈までの血圧の推移 4）

上腕血圧と中心血圧
血圧は同一の脈拍で測定しても動脈の位置により4）異なる（図 3） 。心臓から出たての上行大動脈で最も低く，心臓から遠い足背動脈で最も高い。上腕血圧は両者の中間に当たる。中心血圧は大動脈弁直上の上行大動脈の血圧と同一である。中心血圧は従心拍出に伴いすぐに到着するが，反射波は遅れてくる。足背動脈では，反射波はすぐに到着するが順行波は時間がかかる。このような差異が血圧差を生んでいる。
中心血圧は上腕血圧よりも鋭敏な心血管予後の指標

来，カテーテルを用いて侵襲的にのみ測定可能で何故，中心動脈圧を苦労して測る必要があるのあったが，最近の測定機器の進歩により非侵襲的にか？ 降圧薬の心血管事故や死亡に対する影響を比推定することが可能となった。心臓から出た血液は較した検討から興味深い知見が得られた 5）。約 2 万脈波となり，大動脈を下降していく。ところが順行人の高血圧患者を β 拮抗薬と利尿薬を用いて降圧性脈波の一部は動脈の分岐点などで跳ね返され，心した群と，カルシウム拮抗薬とアンジオテンシン変臓へ戻ってくる逆行性脈波（反射波）となる。順行換酵素阻害薬を使用して降圧した群に分けて，2 群性と逆行性脈波の合計が，その場所の動脈での血圧間で予後を比較した（図 4）。両群で到達した上腕を決定する。心臓から近い上行大動脈では順行波は血圧の降圧レベルは同様であったが，脳血管障害の14 （14）

診療と新薬・第 56 巻

第 1 号（2019 年 1 月）

ABCD

カプランマイアー法による解析。

図4

脳血管障害の発生率（A），すべての心血管事故（B），心血管死（C），全死亡（D）に対する影響 5）発生，心血管事故の発生，心血管死，全死亡，すべ験でも心不全を含む心血管事故や心血管死，全死亡ての評価でカルシウム拮抗薬とアンジオテンシン変が SGLT2 阻害薬で低下した。SGLT2 阻害薬の心換酵素阻害薬を使用した群が勝っていた。

血管保護には，色々の機序が考えられているが，結確かに，上腕収縮期血圧は両群で 133 mmHg と同様であったが，中心血圧はカルシウム拮抗薬とアンジオテンシン変換酵素阻害薬を使用した群で 4.3

論は出ていない（図 6）。
ルセオグリフロジンの中心血圧降下作用

mmHg 有意に低かった（図 5）6）。この差が心血管SGLT2 阻 害 薬 は 上 腕 血 圧 を 低 下 さ せ る。 し か予後に影響を与えたと結論され，上腕血圧よりも中し，上腕血圧は中心血圧よりも心血管危険因子とし心血圧が鋭敏な心血管予後の指標，危険因子であるて鋭敏でない。では，SGLT2 阻害薬の中心血圧にことを示唆した。

対する影響はどうか？

SGLT2 阻害薬の心血管予後改善

我々は 102 名の糖尿病性腎症の患者を対象にして中心血圧への影響を，ルセ
オグリフロジン，カナグリフロジン，エンパグリフ

最近の糖尿病治療薬の進歩も著しく，SGLT2 阻ロジンの 3 薬剤で比較検討した 8）。いずれの薬剤で害薬に心血管予後改善効果があることが示されたこも中心血圧は約 5 mmHg 低下した（表 2）。もちろ7）とは記憶に新しい 。エンパグリフロジンやカナグん，SGLT2 阻害薬の中心血圧低下には，上腕血圧リフロジンを使用した介入試験，ダパグリフロジンを含めた全身血圧の低下作用が寄与していると思わなどを用いた観察試験などが報告され，いずれの試れる。その他の機序としては，SGLT2 阻害薬は酸診療と新薬・第 56 巻15 （15）

第 1 号（2019 年 1 月）

Peripheral SBP
Diﬀ Mean（AUC）＝ 0.7（−0.4, 1.7）mmHg
140135133.9mmHg

133.2
130125.5125121.2120

Central SBP
Diﬀ Mean（AUC）＝ 4.3（3.3, 5.4）mmHg

115
00.5

11.5

22.5

33.5

44.5

55.56

AUCTime（Years）
Atenolol

86243

324

356445372462270

339

128851031

Amlodipine

88248329369475

406508278

390

1261011042

丸印は β 拮抗薬群を，三角印はカルシウム拮抗薬群を表す。2 群間で上腕血圧は同様だが，中心血圧には有意差がある。

図5

上腕血圧（●と▲）と中心血圧（○と△）の推移 6）

SGLT2 阻害薬には，全身的に糖毒性を解除し利尿を来すことに加えて，心臓への直接作用も認められている。【出典図説】SGLT-2 阻害剤の心臓保護作用に関与する可能性のあるメカニズムを示す。現時点で得られているあるいは試験のエビデンスから，SGLT-2 阻害剤は炎症，酸化ストレスおよびイオン性恒常性異常において心臓への直接的な保護効果を有する可能性があることが実証された。アポトーシスおよびミトコンドリア機能不全の減弱に対する SGLT-2 阻害剤の効果は，心臓への直接的な効果である可能性があるが，それらはあるいは試験のいずれによっても証明されていない。図中のイタリック体は，そのメカニズムがあるいは試験のいずれによっても証明されていないことを示す。
7）
図 6 SGLT2 阻害薬による心血管保護の機序（仮説）16 （16）

診療と新薬・第 56 巻

第 1 号（2019 年 1 月）

表 2 SGLT2 阻害薬の中心血圧に対する効果 8）（カナグリフロジン，エンパグリフロジン，ルセオグリフロジンともに中心血圧を同様に低下させた。）
Canagliﬂozin

Empagliﬂozin

Luseogliﬂozin

Patient number

343533Age（years）

55 ± 1056 ± 955 ± 9Sex（male, ％）565145Height（cm）

170 ± 6165 ± 10165 ± 9BW（kg）

85 ± 1177 ± 1478 ± 16ΔBW（kg）− 1.1 ± 1.0− 1.3 ± 0.7− 1.2 ± 0.8

Duration（years）

9±5

10 ± 59±4Metformin（％）

7174

70

DDP4I（％）

6560

54SU（％）

1799aGI（％）

121118glinide（％）

6113ARB（％）

617567CCB（％）

535851

Diuretics（％）

12119Alpha blocker（％）

182017Beta blocker（％）

303126Statin（％）

544941Fibrate（％）

271729115 ± 25

113 ± 22119 ± 26

LDL-C（mg/dL）
HDL-C（mg/dL）

49 ± 1148 ± 1048 ± 10

SBP（mmHg）

138 ± 13139 ± 12136 ± 11ΔSBP（mmHg）− 5±7− 5±6− 4±4DBP（mmHg）

84 ± 1185 ± 1183 ± 9ΔDBP（mmHg）− 2±5− 2±5− 3±4SBP2（mmHg）

127 ± 11128 ± 11124 ± 11

ΔSBP2（mmHg）− 5±6− 5±6− 4±4Pulse rate（bpm）

74 ± 1073 ± 975 ± 11

eGFR（mL/min/1.7 m2）

68 ± 1264 ± 15

67 ± 14− 2±5ΔeGFR（mL/min/1.7 m2）− 3±4− 2±5BS（mg/dL）

166 ± 75

174 ± 53173 ± 82

ΔBS（mg/dL）− 10 ± 29− 10 ± 37− 11 ± 26

HbA1c（％）

7.9 ± 1.0

8.1 ± 0.7

8.0 ± 1.1

ΔHbA1c（％）− 0.3 ± 0.2− 0.5 ± 0.2− 0.3 ± 0.2

Ualb（mg/gCr）

283 ± 278

286 ± 245

292 ± 290

ΔUalb（mg/gCr）− 106 ± 127− 116 ± 123− 107 ± 131

BW: body weight; DDP4I: dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; SU: sulfonylurea; aGI: alpha-glucosidase inhibitor;
ARB: angiotensin receptor blocker; CCB: calcium channel blocker; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol;
HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; SBP: brachial systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure;
SBP2: central systolic blood pressure; eGFR: estimated glomerular filtration rate; BS: casual blood sugar;
HbA1c: haemoglobin A1c; Ualb: urinary albumin excretion.

化ストレスを軽減し，一酸化窒素の生物学的活性を改善する。また，SGLT2 阻害薬には炎症を抑える

ルセオグリフロジンの安全性作用が報告されている 7）。これらの SGLT2 阻害薬

糖尿病性腎症は，糖尿病患者の約 3 割に発症し進の効果は，利尿効果とともに機能的または器質的に行性であるとされている。糖尿病患者の腎機能は動血管伸展性を改善させるので，反射波を減弱させ中脈硬化症などの併存のため変化しやすい。夏場の発心血圧を低下させることが示唆される。いずれにし汗に伴う脱水，冬場のロタウイルスに代表される下ても，SGLT2 阻害薬の中心血圧低下作用は，心血痢に伴う脱水などで腎機能は容易に悪化する。もち管保護に有利に働くものと考えられた。

ろん，シックデイには SGLT2 阻害薬は中止するように説明しているが，シックデイは予測できず当日

診療と新薬・第 56 巻

第 1 号（2019 年 1 月）

17 （17）

表 3 臓器障害を伴った患者における SGLT2 阻害薬投与時の薬物動態 9）〔血漿中暴露（AUC）で比較を行った。〕
肝機能障害（％）
軽Luseogliflozin
Dapagliflozin ＊Empagliflozin ＊Tofogliflozin
Ipragliflozin
Canagliflozin

度−6323−−
10 ＊

中等度
036477025 ＊11 ＊重腎機能障害（％）
度−
6775−−−

軽度

中等度

5281816−615 ＊

†

5，4

重度

5220223175
66
17212647 ＊53 ＊

血漿中曝露（AUC 0-xy）について，各薬剤のインタビューフォームまたは承認申請資料から引用（Empagliﬂozin を除く）。
†：eGFR ＝ 45 〜 59 および 30 〜 44 mL/min/1.73 mm3 の結果。

＊：外国人におけるデータ，−：当該データなし

朝までは内服されている例も少なくない。臓器障害を持った患者では SGLT2 阻害薬の薬物動態に差異

おわりにが み ら れ る（ 表 3）9）。 他 の SGLT2 阻 害 薬 と 異 な

SGLT2 阻害薬は糖尿病薬である。糖尿病患者のり，ルセオグリフロジンは糸球体濾過率が 30 mL/

健康寿命の延伸を考えると，治療早期から使用すべmin まで低下しても血中濃度が著増しない唯一のき薬剤と思われる。日本人は欧米人に比べて糸球体SGLT2 阻害薬である。この安全性のため，我々は濾過率が低い。Life long therapy を考えると，やはルセオグリフロジンを糖尿病性腎症患者に対する研り腎機能低下などの臓器障害例でも安全に使用でき究において選択した。

る薬剤を選択すべきであろう。

糖尿病患者の寿命延伸
このように糖尿病治療の進歩は著しいが，未だ糖尿病患者の寿命は一般に比べて，男性で 8 年，女性

著者の COI 開示〈講演料〉田辺三菱製薬株式会社，大正富山医薬品株式会社，日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社，中外製薬
株式会社，トーアエイヨー株式会社，協和発酵キリン株式では 11 年も短い。糖尿病患者の死因は悪性腫瘍会社，株式会社三和化学研究所。

（38％），心血管疾患（24％），感染症（17％）が上〈寄付金〉大塚製薬株式会社，日本イーライリリー株式会

10）

位 3 位を占める 。心血管疾患の内訳は，心不全が7％，脳血管障害が 7％，心筋梗塞が 5％，慢性腎不全が 4％であった。また，脳梗塞が脳出血の 1.7社，鳥居薬品株式会社，アステラス製薬株式会社，第一三共株式会社，持田製薬株式会社，武田薬品工業株式会社，ノバルティスファーマ株式会社，バイエル薬品株式会社，
MDS 株式会社。

倍であった。ワーストスリーの内，血管障害は予防できる点が特徴である。前述したように SGLT2 阻

参考文献

害薬は心不全死や腎不全による透析導入を減らせる

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blood pressure and all-cause mortality in 180,000のすべてに良い効果が認められており，SGLT2 阻Japanese participants: pooled analysis of 13 cohort

害薬が心血管死だけでなく，全死亡を減らすことと関連するものと考える。

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Central Blood Pressure andSodium-glucose Transporter Type2 Inhibitor
Tsuneo TAKENAKAInternational University of Health and Welfare School of Medicine, Department of Nephrology

Abstract
Hypertension is a leading risk factor of cardiovascular disease, and increases the mortality of thepatients. Central blood pressure is cardiovascular risk factor that is more sensitive than brachial bloodpressure. New anti-diabetic medicine, SGLT2 inhibitors are reported to improve cardiovascularprognosis. We assessed the inf luences of SGLT2 inhibitors on central blood pressure in patients withdiabetic nephropathy. In 6 months, SGLT2 inhibitors reduced body weight, brachial blood pressure,
HbA1c, and urinary albumin excretion. Although SGLT2 inhibitors did not alter pulse rate, they
decreased central blood pressure approximately by 5 mmHg. These f indings suggest that central bloodpressure lowering ef fects by SGLT2 inhibitors are involved in their ability to reduce cardiovascular
events and death. We try to reconsider therapeutic strategy from the view of central blood pressure
and cardiovascular disease.
Key words: blood pressure, ref lection pressure, SGLT2 inhibitor, diabetes, disease-free survival