症例報告

移植後冠動脈硬化症に対する mTOR 阻害薬（エベロリムス）の当院での使用経験― 血管内超音波検査所見について ―Our Clinical Experience with mTOR Antagonist（Everolimus）in Patient with Cardiac Allograft
Vasculopathy: With the Intravascular Ultrasound Imaging
村松 俊裕 1,* 小泉 智三 1 菊谷 敏彦 1 佐藤 純一 1 杉 佳紀 1 與澤 直子 1 池田 礼史 1 丹野 巡 1
中埜 信太郎 1 小宮山 伸之 1 西村 重敬 1 井口 篤志 2Toshihiro MURAMATSU, MD1,*, Tomomi KOIZUMI, MD1, Toshihiko KIKUTANI1, Junichi SATO1, Keiki SUGI, MD1,Naoko YOZAWA1, Yoshifumi IKEDA, MD1, Jun TANNO1, Shintaro NAKANO1, Nobuyuki KOMIYAMA, MD, FJCC1,Shigeyuki NISHIMURA, MD, FJCC1, Atsushi IGUCHI, MD21

要

埼玉医科大学国際医療センター心臓内科，2 同 心臓血管外科

約20 歳代女性，拡張型心筋症．17 歳時に心原性ショックで左心補助装置（LVAS）と右心補助装置（RVAS）装着術施行．
RVASは1カ月で離脱し，VAS 装着 518日目の 2006 年に心移植術施行（総虚血時間126 分）．シクロスポリン A（CyA），ミコフェノール酸モフェチル（MMF），プレドニゾロン（PSL）で免疫抑制慮法を開始，早期に 2 度中等度拒絶反応がありCyAをタクロリムス（TAC）に変更，以降拒絶反応は認めなかった．2007 年冠動脈造影で有意狭窄は認めなかったが，血管内超音波検査（IVUS）でびまん性プラーク（Stanford 分類 class II〜III，冠動脈入口部から遠位 30 mmまで1 mm 間隔ごとに算出したプラーク容積 197.3 mm3，％プラーク容積 63.4％）を認めたため，エベロリムス（EVL）開始．2011年（投与 3 年9カ月）のIVUSでプラーク容積 147.6 mm3，％プラーク容積 47.7％と冠動脈病変の改善を認めた．心臓移植後遠隔期の予後を左右する移植後冠動脈硬化症にEVLは有用であり，その観察にはIVUS が有用であったので報告する．
<Keywords> 移植
冠動脈疾患
血管内超音波 / ドプラー

免疫抑制
薬物療法

はじめに心臓移植後の予後を大きく左右する移植後冠動脈硬化症（cardiac allograft vasculopathy：CAV）に対する対処として，これまでは，急性拒絶反応予防，サイトメガロウイルス

J Cardiol Jpn Ed 2013; 8: 50 – 56

EVL を使用して血管内プラーク退縮を血管内超音波検査（IVUS）で確認できた症例を経験したので，報告する．

症 例

感染予防，冠動脈危険因子となる高血圧・脂質異常症・糖尿症 例 20 歳代，女性．

病（耐糖能異常）などの管理をするといった予防対策が主体

移植前経過：1997 年 10 歳時学校検診で心電図異常（多源で，高度に進行したものには再移植のみが治療法であった．

性心室性期外収縮）を指摘され近医受診，ホルターECGにて近年，mTOR 阻害薬（mammalian target of rapamycin：エ

非持続性心室頻拍を認めたため近院に精査目的で入院，拡張ベロリムス（EVL））が CAV の治療薬となることが期待され型心筋症と診断された．加療開始したが経時的に心不全症状て，使用例が増えている．今回われわれは，CAVに対してが増悪，次第に治療抵抗性心不全となり入退院を繰り返していた．2005 年 1月心原性ショックのため当院に転院し、左心* 埼玉医科大学国際医療センター心臓病センター心臓内科

350-1298 日高市山根 1397-1
2012 年 1 月 16 日受付，2012 年 2 月 27 日改訂，2012 年 3 月 21 日受理

50

J Cardiol Jpn Ed Vol. 8 No. 1 2013補助装置（LVAS，ニプロ型）＋右心補助装置（RVAS，ニプロ型）装着術を施行．RVAS は翌月には離脱でき，心臓移植登録をして移植待機し 2006 年（VAS 装着 518日目）に心移植後冠動脈硬化症に対するエベロリムスの使用経験

ab

図 1 冠動脈造影検査．
a：治療前（2007 年）．b：治療 3 年 9 カ月後（2011 年）．ともに有意狭窄は認めない．

Cross-Sectional IVUS Analysis−=血管面積 − 内腔面積 ＝ プラーク面積
図2

血管内超音波検査の断面積解析．

移植を施行した．

エコーや血行動態（血圧，尿量など）に異常は認めなかった移植後経過：総虚血時間126 分，Lower-Shumway 術にてが，定期心筋生検で grade III の細胞性拒絶反応を認めた．

心移植を施行．シクロスポリン（CyA）
・ミコフェノール酸モ

C4d免疫染色などで液性拒絶反応は認めなかった．拒絶反応

フェチル（MMF）・プレドニゾロン（PSL）にて免疫抑制療に対してはステロイドパルス療法を施行し CyA はタクロリ法を開始した．術後 1カ月目と2カ月目に自・他覚的所見，心ムス（TAC）に変更した．この変更後，生検では拒絶反応はVol. 8 No. 1 2013 J Cardiol Jpn Ed51

1 mm

プラーク容積図 3 連続的血管容積解析の方法．
LAD 入口部から遠位側 30 mm まで，1 mm 間隔ごとに算出したプラーク面積について Simpson 法により各フレーム間を補間し，容量分析してプラーク容積を求めた．

認めなかった．またサイトメガロウイルス感染もなかった．

してプラーク容積を求めた（図 2，3）
．本例プラークは同心2007 年 8 月に心臓カテーテル検査を施行，冠動脈造影に有性，びまん性であることからcardiac allograft vasculopathy

意狭窄は認めなかった（図 1）が，IVUS 上左前下降枝（LAD）と診断し，TAC，MMF，PSL（維持量 5 mg/day）に加えてにびまん性プラークを認めた．IVUS 手技は左冠動脈に硝酸EVLを1.0 mg/day から投与開始し，EVL の治療目標血中濃イソソルビド1 mgを注入後，前下行枝に IVUS（Atlantis SR度（3～8 ng/ml）到達後に MMF は中止，PSLも漸減，2011

pro 40 MHz）挿入し auto pull-back 装置にて引き抜きながら年 7 月中止とした．

ビデオ収録した．血管面積（外弾性板・外膜縁より内側）とEVL 投与前血液・生化学検査：白血球 4,900/μl，Hb 12.9

血管内腔面積（内膜縁より内側）を求め，プラーク面積（血g/dl，血小板 31.3 万 /μl，AST 28 U/ℓ，ALT 38 U/ℓ，Cr管面積−血管内腔面積）を計算した．さらに LAD 入口部か0.43 mg/dl，T-Chol 164 mg/dl，HDL-C 74 mg/dl，LDL-Cら遠位 30 mmまで，1 mm 間隔ごとに算出したプラーク面積

75 mg/dl，FBS 100 mg/dl，CRP 0.01 mg/dlと異常を認めなについて Simpson 法により各フレーム間を補間し，容量分析かった．

52J Cardiol Jpn Ed Vol. 8 No. 1 2013

移植後冠動脈硬化症に対するエベロリムスの使用経験

20 mm from ostium

10 mm from ostium

Aug 2007

Dec 2008

June 2011

LA 4.05 mm²
PA 9.73 mm²

LA 4.64 mm²
PA 9.46 mm²

LA 5.06 mm²
PA 8.84 mm²

LA 3.90 mm²
PA 5.52 mm²LA 3.59 mm²
PA 5.67 mm²

LA 3.83 mm²
PA 4.59 mm²

図 4 IVUS 画像（血管断面積）．
LA：lumen area，PA：plaque area．

EVL 開始後，2009～2010 年は心臓カテーテル検査の回避ん性に進行，また除神経の影響からしばしば自覚症状に乏し希望が強く冠動脈造影 CTと負荷心筋シンチグラフィーでのいことが特徴とされている 4）．Kapadiaらは移植1年の早期に代用となったが，冠動脈の内膜増殖抑制を期待して 2007 年

冠動脈内膜肥厚（CAV）が生じることを報告 5），Kobashigawaから投与 3カ月後，6カ月後，その後 1 年ごとの冠動脈造影検は，移植後 1 年の早期に 0.5 mm の冠動脈内膜肥厚を認める

査とIVUS を施行した（図 4）．粥腫は投与前プラーク容積群の予後は不良であることを報告している 6,7）．高度に進行し197.3 mm3，％プラーク容積 63.4％であったが，EVL 投与後た CAVに対しては再移植しか治療法はないといわれている3

3 年 9 カ月後にはプラーク容積 147.6 mm ，％プラーク容積47.7％と冠動脈病変の退縮を認めた．

が，近年，CAVに対して EVL の効果が期待されている 8-10）．
mTOR 阻害薬の作用機序は，細胞質内の FK506 結合蛋白12

心臓カテーテル検査の間に施行した負荷心筋血流シンチと複合体形成をして，これが mTORと結合してキナーゼ活グラフィーも虚血所見は認めず，患者は心移植後まもなく復性を抑制することで T 細胞，B 細胞，血管平滑筋細胞の細胞学し卒業して，現在は元気に就業中である．

分裂周期をG1期で停止させると考えられている11）．PTLDでは Epstein-Barr ウイルスと関連し Bリンパ球が増殖するが，考 察

この細胞増殖も抑制することが報告されている 12,13）．

心移植後遠隔期の合併症で予後に大きく関与するものと今回，心移植後 1 年目の IVUS 所見で CAVを認めた症例

して，移植後冠動脈硬化症と悪性腫瘍（特に，移植後リンパに，TACに加えて mTOR 阻害薬エベロリムスで加療したと1-3）．移植後 5 年で移植ころ，3 年 9カ月に，粥腫はプラーク容積 197.3 mm3 から147.61）

心の1/3に CAV がみられるといわれ ，病変は同心性，びまmm3 に，％プラーク容積 63.4％から47.7％に減少した（図 5）．

増殖性疾患：PTLD）が知られている

Vol. 8 No. 1 2013 J Cardiol Jpn Ed53

Vessel volume（mm³）
350300250200150200500Plaque volume（mm³）

1002007.Aug2007.Dec

2008.Dec

2011.Jun

Lumen volume（mm³）
18015010016014050120100080

2007.Aug2007.Dec

2008.Dec

2011.Jun

6040200

2007.Aug2007.Dec

2008.Dec

2011.Jun

図 5 IVUS での連続的血管容積解析（エベロリムス治療前・後）．
EVL 投与前（2007, Aug）
，投与後 3 カ月（2007, Dec），1 年 3 カ月（2008, Dec），3 年 9 カ月（2011, Jun）を解析した．

（mm³）

（mm³）

Plaque volume100250802006015040100200

Vessel volume30050
2003年

2004年

02006年

2003年

（％）
60

2003 年

2004 年

2006 年

プラーク容積69.7（mm ）

86.6

68.6

血管容積146（mm3）274261

31.6

26.2

3

プラーク容積率 47.7（%）

2004年

2006年

Plaque volume rate

40200

2003年

2004年

2006年

図 6 IVUS での連続的血管容積解析．
1998 年心臓移植．移植後 5 年の IVUS にて CAV を認め，IVUS で経過観察をした症例．Plaque volume rate ＝（plaquevolume/vessel volume）× 100.

54

J Cardiol Jpn Ed Vol. 8 No. 1 2013

移植後冠動脈硬化症に対するエベロリムスの使用経験

以前われわれが経験したmTOR阻害薬非投与のCAV例ではとの有効性を報告したものも多く 16,17），遠隔期腎障害出現例

有意な粥腫退縮は得られず，血管径増大は経時的な血管リモに対するEVL活用も期待される．移植後1年より初期段階でデリングにより生じていくことを経験した（図 6）．この症例の EVL 使用については，今後，臨床経験数を増やして検討

は移植後 5 年目となる2003 年，スクリーニング検査で CAVしていく必要があると思われる．

を認めた．mTOR 阻害薬であるシロリムス（SRL）は，腎毒性が少ないことから腎移植後の拒絶反応予防薬として1999
年に米国で，2001年にヨーロッパで臨床応用が開始されたが，日本国内においては未承認薬で 2003 年当時も使用できなかったため，CAV の治療法として標準的な冠動脈危険因子に対する治療と，Pethigらの報告 14）を参考にして MMFとの加療を行い IVUS で経過観察を行った．
この非 mTOR 阻害薬投与例と比較して，EVL 投与例は直接的に粥腫を退縮させ，その治療効果は少なくとも投与 1 年以上を経て出現する様子をIVUS検査で観察できた（図4，5）．
SRL，EVL は希少薬のイメージを持つが，すでに多くの循
環器内科医は薬剤溶出性ステントの drug eluting stentとして Cypher ステント，あるいはその後の PROMUS/XIENCE
V ステントで冠動脈形成術後の再狭窄予防に効果があることを経験している．しかし，2007 年に他の臓器移植に先駆けて心移植に対し EVL が承認されて以来，わが国では CAV 進
展予防に対しての使用例で増加しているが，その使用時期などについてはまだ確立していない．
EVL は SRL 誘導体で，SRL に比較し半減期が短く副作用が少ないことが特徴であるが 15），ステントのような局所的使用に比べ，全身投与（内服）では面皰，高血糖，脂質異常症，消化器症状，縫合不全や重篤な骨髄抑制，間質性肺炎や肝炎ウイルスの再活性化など副作用が問題となるからである．移植後 1 年目からの使用であったが，本例の副作用は，EVL導入後に遷延する口内炎は認めたものの，内服継続に支障とはならない程度のものであった．
しかし移植直後からEVLを使用する場合は，特に術後縫合不全など危惧される問題がある．したがって現状は，移植直後はカルシニューリンインヒビター（CSA，TAC），MMF，PSLを主体とする通常の免疫抑制療法を行い，移植後 1 年の早期に0.5 mmの冠動脈内膜肥厚を認めるような症例にEVLを使用することが妥当と考える．この場合は易感染性を考慮し，併用するカルシニューリンインヒビターは減量，MMFをEVLに変更するのが一般的と考える．
カルシニューリンインヒビターがもつ腎毒性のため遠隔期に腎機能低下した症例に EVLを使用，CSAを減量するこ

文 献1） Taylor DO, Edwards LB, Aurora P, Christie JD, Dobbels F,Kirk R, Rahmel AO, Kucheryavaya AY, Hertz MI. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-fifth official adult heart transplant report ― 2008. J Heart Lung Transplant 2008; 27: 943-956.
2） Keck BM, Bennett LE, Rosendale J, Dailey OP, Novick RJ,
Hosenpud JD. World-wide thoracic organ transplantation:a report from the UNOS/ISHLT International Registry forThoracic Organ Transplantation. Clin Transpl 1999; 13:35-49.
3） Morrison VA, Dunn DL, Manivel JC, Gajl-Peczalska KJ,
Peterson BA. Clinical characteristics of post-transplant
lymphoproliferative disorders. Am J Med 1994; 97: 14-24.
4） Billingham ME. Histopathology of graft coronary disease.
J Heart Lung Transplant 1992; 11: 538-544.
5） Kapadia S, Nissen S, Tuzcu M. Impact of intravascular ultrasound in understanding transplant coronary artery disease. Curr Opin Cardiol 1999; 14: 140-150.
6） Kobashigawa JA, Tobis JM, Starling RC, Tuzcu EM, SmithAL, Valantine HA, Yeung AC, Mehra MR, Anzai H, Oeser BT, Abeywickrama KH, Murphy J, Cretin N. Multicenter intravascular ultrasound validation study amongheart transplant recipients: outcomes after five year. J Am
Coll Cardiol 2005; 45: 1532-1537.
7） Kobashigawa JA. First-year intravascular ultrasound results as a surrogate maker for outcomes after heart transplantation. J Heart Lung Transplant 2003; 22: 711-714.
8） Delgado JF, Manito N, Segovia J, Almenar L, Arizon JM,Camprecios M, Crespo-Leiro MG, Diaz B, Gonzalez-Vilchez F, Mirabet S, Palomo J, Roig E, de la Torre JM. The
use of proliferation signal inhibitors in the prevention andtreatment of allograft vasculopathy in heart transplantation. Transplant 2009; 23: 69-79.
9） Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R, Kobashigawa J, Mancini
D, Valantine-von Kaeppler HA, Starling RC, Sorenson K,Hummel M, Lind JM, Abeywickrama KH, Bernhardt P.
Everolimus for the prevention of allograft rejection andvasculopathy in cardiac transplant recipients. N Engl JMed 2003; 28: 847-857.
10）Valantine H. Prevention of cardiac allograft vasculopathy: the Stanford University expewith Certican（everolimus）
rience within the Certican Phase III clinical trial. J Heart
Lung Transplant 2005; 24: S191-S196.
11）Heitman J, Movva NR, Hall MN. Target for cell cycle arrest by immunosuppressant rapamaycin in yeast. Science
1991; 253: 905-909.

Vol. 8 No. 1 2013 J Cardiol Jpn Ed5512）Majewski M, Korecka M, Joergensen J, Fields L, Kossev P,Schuler W, Shaw L, Wasik MA. Immunosuppressive TOR
kinase inhibitor everolimus（RAD）suppresses growth ofcells derived from posttransplant lymphoproliferative disorder at allograft-protecting doses. Transplantation 2003;
75: 1710-1717.
13）Majewski M, Korecka M, Kossev P, Li S, Goldman J,Moore J, Silberstein LE, Nowell PC, Schuler W, Shaw LM,Wasik MA. The immuno-suppressive macrolide RAD inhibits growth of human Epstein-Barr virus-transformed B
lymphocytes in vitro and in vivo: A potential approach toprevention and treatment of posttransplant lympho-proliferative disorders. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 42854290.
14）Pethig K, Heublein B, Wahlers T, Dannenberg O, Oppelt P,
Haverich A. Mycophenolate mofetil for secondary prevention of cardiac allograft vasculopathy; influence on inflammation and progression of intimal hyperplasia. J Heart56

J Cardiol Jpn Ed Vol. 8 No. 1 2013

Lung Transplant 2004; 23: 61-66.
15）Schaffer SA, Ross HJ. Everolimus: efficacy and safety incardiac transplantation. Expert Opin Drug Saf 2010; 9:843-853.
16）Gullestad L, Iversen M, Mortensen SA, Eiskjaer H, Riise
GC, Mared L, B jørtuf t O, Ekmehag B, Jansson K,Simonsen S, Gude E, Rundqvist B, Fagertun HE, Solbu D,Bergh CH. Everolimus with reduced calcineurin inhibitorin thoracic transplant recipients with renal dysfunction: amulticenter, randomized trial. Transplant 2010; 89: 864872.
17）Fuchs U, Zittermann A, Hakim-Meibodi K, Börgermann
J, Schulz U, Gummert JF. Everolimus plus dosage reduction of cyclosporine in cardiac transplant recipients withchronic kidney disease: a two-year follow-up study. Transplant Proc 2011; 43: 1839-1846.