Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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71 ( 1 )耳鼻咽喉科領域感染症起炎菌に対する garenoxacin の抗菌力
鈴木賢二 1)・黒野祐一 2)・小林俊光 3)・西村忠郎 4)・
馬場駿吉 4)・原渕保明 5)・藤澤利行 1)・山中昇 6)・

生方公子 7)・池田文昭 8)1)

藤田保健衛生大学医学部第二教育病院

2)

鹿児島大学医学部耳鼻咽喉科学教室

3)

東北大学医学部耳鼻咽喉科学教室

4)

日本耳鼻咽喉科感染症研究会

5)

旭川医科大学耳鼻咽喉科学教室

6)

和歌山県立医科大学耳鼻咽喉科学教室

7)

北里生命科学研究所感染情報学研究室

8)

三菱化学メディエンス株式会社化学療法研究室（2009 年 1 月 30 日受付）

全国 27 大学の耳鼻咽喉科学教室とその関連施設ならびに開業医院の計 108 施設における耳鼻咽喉科領域感染症患者より 2007 年 1 月2007 年 6 月の期間に分離された新鮮臨床分離株 339 株に対する garenoxacin (GRNX) および各種抗菌薬の抗菌力について検討した。

GRNX はペニシリン中等度耐性株（ PISP）およびペニシリン耐性株（PRSP）を含む
Streptococcus pneumoniae， Streptococcus pyogenes および methicillin 感性 Staphylococcus
aureus (MSSA) に対して，比較検討したキノロン系抗菌薬（ levofloxacin および moxifloxacin）の中で最も優れた抗菌活性を示した。一方， Haemophilus influenzae およびMoraxella catarrhalis に対してキノロン系 2 薬剤とほぼ同等の非常に強い抗菌活性を示した。

GRNX は耳鼻咽喉科領域感染症の主要起炎菌に優れた抗菌活性を示し，本感染症の治療薬としての有用性が示唆された。

Garenoxacin (GRNX) は，2007 年に上市された

また，8 位にジフルオロメトキシ基を有するなど，

新規キノロン系抗菌薬である。本薬剤は従来のフ既存のキノロン系抗菌薬と比較して極めて特徴的

ルオロキノロン系抗菌薬の抗菌活性に必須とされな化学構造を有し 1)，呼吸器・耳鼻咽喉科領域感ていた 6 位のフッ素原子を水素原子に置換し， 7染症の主要起炎菌に優れた抗菌活性を示すことが位にはイソインドリニル基が炭素 – 炭素結合し，報告されている 2,3)。

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我々は， 1994 年以後，耳鼻咽喉科領域感染症に対する MPIPC の抗菌力測定時には 2% NaCl 加の検出菌とその抗菌薬感受性の動向を調査する目

CAMHB を用いた。S. pneumoniae，S. pyogenes，的で全国規模のサーベイランスを実施しており，

H. influenzae および M. catarrhalis には 2% ウマ溶

今回，第 4 回サーベイランスとして 2007 年 1 月か

血液， NAD (15 mg/L) および酵母エキス (5 g/L)

ら 6 月までの 6 ヶ月間に全国 27 大学の耳鼻咽喉科を添加した CAMHB を用い 35°C 1824 時間，好学教室とその関連施設ならびに開業医院の計 108

気条件で培養後，判定を行った。精度管理株とし施設より収集された耳鼻咽喉科領域感染症患者由て S. aureus ATCC 29213， Enterococcus faecalis4)

来菌株 を対象に GRNX の抗菌力の検討を行い，ATCC 29212， Escherichia coli ATCC 25922， P.

本領域感染症に対する有用性を評価した。

aeruginosa ATCC 27853， S. pneumoniae ATCC49619， H. influenzae ATCC 49247 および H. in-対象および方法

fluenzae ATCC 49766 を用いた。各耐性菌に関する分類基準は CLSI M100-S185) に従い以下の通り試験菌株として Staphylococcus aureus 114 株，

規 定 し た 。 S. aureus は MPIPC の MIC 値 が 2Streptococcus pneumoniae 79 株 ， Streptococcus

m g/ml 以下のものを susceptible (MSSA)， 4 m g/ml

pyogenes 45 株 ， Haemophilus influenzae 64 株 ， 以上のものを resistant (MRSA) とした。 S. pneuMoraxella catarrhalis 21 株 お よ び Pseudomonas

moniae は経口ペニシリンの基準である PCG のaeruginosa 16 株，合計 339 株を用いた。試験菌株

MIC 値 が 0.06 m g/ml 以 下 の も の を susceptible

は MIC 測定まで 10% スキムミルク中で 70°C 以(PSSP)， 0.121 m g/ml の も の を intermediate

下に保存し，文部科学省および厚生労働省より出(PISP)，2 m g/ml 以上のものを resistant (PRSP) とされた「疫学研究に関する倫理指針」および「疫した。H. influenzae についてはニトロセフィンス

学研究に関する倫理指針」についての Q & A に従ポットプレート法による b -lactamase の定性試験

い，患者プライバシーには一切抵触しないことをを行い，陽性株を b -lactamase-positive ampicillin-遵守し，菌株のみを試験に使用した。

resistant (BLPAR)，陰性株のうち，ABPC の MIC

試 験 薬 剤 に は GRNX， levofloxacin (LVFX)，

値が 1 m g/ml 以下のものを b -lactamase-negative

moxifloxacin (MFLX)， azithromycin (AZM)， ampicillin-susceptible (BLNAS)， 2 m g/ml 以 上 の
cefditoren (CDTR) および cefcapene (CFPN) を用も の を b -lactamase-negative ampicillin-resistant

いた。S. aureus，S. pneumoniae および H. influen-(BLNAR) とした。

zae については，耐性区分のため各々， oxacillin(MPIPC)， benzylpenicillin (PCG) お よ び ampi-

結果

cillin (ABPC) の MIC も測定した。また， S. pyogenes お よ び M. catarrhalis に つ い て も ABPC のMIC を測定した。
薬剤感受性測定は日本化学療法学会標準法に準じた微量液体希釈法にて実施した。すなわち S.

aureus お よ び P. aeruginosa は cation-adjusted

耳鼻咽喉科領域感染症起炎菌の各種新鮮臨床
分離グラム陽性球菌に対する GRNX および対照薬の MIC range， MIC50， MIC80 お よ び MIC90 を

Table 1 に示した。
MSSA 96 株 に 対 す る GRNX の MIC50 お よ び

Mueller Hinton broth (CAMHB) を 用 い 35°C， MIC 80 は 0.03 m g/ml ， MIC 90 は 0.06 m g/ml で，
1824 時間，好気培養を行った。また S. aureus

測定したキノロン系抗菌薬（LVFX および MFLX）

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Table 1.

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73 ( 3 )Antibacterial activities of garenoxacin and other agents against Gram-positive cocci.

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中 最 も 低 い 値 を 示 し た 。 一 方 ， CDTR お よ び

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GRNX の MIC90 は 0.03 m g/ml で LVFX と同等にCFPN の MIC90 は各々 1 および 2 m g/ml であった。 低い値を示した。CDTR および CFPN の MIC90 はAZM の MIC90 は >64 m g/ml であった。 MRSA 18

そ れ ぞ れ 0.5 m g/ml お よ び 4 m g/ml で あ っ た 。

株に対する GRNX の MIC50 は 1 m g/ml と最も低BLPAR は H. influenzae 64 株中に 3 株認められ，かったが MIC90 は 64 m g/ml と高値を示し，対照薬

キノロン系抗菌薬は極めて強い抗菌活性を示しとほぼ同等の値であった。

た。

Penicillin-susceptible S. pneumoniae (PSSP) 45

M. catarrhalis 21 株に対するキノロン系抗菌薬

株に対する GRNX の MIC50，MIC80 および MIC90の抗菌活性は強く，GRNX は 0.03 m g/ml で全ては 0.06 m g/ml で，キノロン系抗菌薬中最も低い値の菌株の発育を阻止した。また他のキノロン系抗であった。一方，CDTR および CFPN の MIC90 は菌 薬 の MIC 90 は 0.06 m g/ml ， AZM の MIC 90 も各々 0.25 および 0.5 m g/ml であった。また，AZM

0.06 m g/ml で強い抗菌活性を示した。の MIC50 は16 m g/ml で半数以上が高度耐性株でP. aeruginosa 16 株に対するキノロン系抗菌薬のあ っ た 。 Penicillin-intermediate S. pneumoniae

MIC 50 は 0.51 m g/ml ， MIC 90 は 28 m g/ml で(PISP) 27 株に対する GRNX の MIC50，MIC80 およあったが， MIC range の上限値は >64 m g/ml と高び MIC90 は 0.06 m g/ml で， PSSP と同様にキノロ値を示す株が認められた。

ン系抗菌薬中最も低い値であった。また， AZMに対しては PSSP と同様半数以上が高度耐性株で考察あった。Penicillin-resistant S. pneumoniae (PRSP)

7 株に対する GRNX の MIC range は 0.030.06

今回は，2007 年 1 月からの約半年間，耳鼻咽喉m g/ml で PSSP， PISP に対する MIC range と同様科を受診した急性化膿性中耳炎，慢性化膿性中耳であった。

炎，急性副鼻腔炎，慢性副鼻腔炎，急性扁桃炎，

S. pyogenes 45 株 に 対 す る GRNX の MIC50 は扁桃周囲膿瘍の患者より分離された菌株を対象と0.06 m g/ml， MIC80 および MIC90 は 0.12 m g/ml で， したが，各々の疾患毎の起炎菌の検出状況についキノロン系抗菌薬中最も低かった。CDTR およびては昨年に報告している 4)。すなわち，急性化膿CFPN の MIC90 は 0.03 m g/ml ですべての菌株の性中耳炎では S. pneumoniae および H. influenzae

発育を抑制し，極めて強い抗菌活性を示した。の検出頻度が高く検出菌全体の半数以上を占め耳鼻咽喉科領域感染症起炎菌の各種新鮮臨床た。急性副鼻腔炎でも S. pneumoniae および H. in-

分離グラム陰性菌に対する GRNX および対照薬のfluenzae の頻度が高く，その他 M. catarrhalis，S.

MIC range， MIC50， MIC80 および MIC90 を Tablepyogenes も検出された。一方，慢性中耳炎では S.

2 に示した。

aureus が約 40% と最も多く，P. aeruginosa も約 8

H. influenzae 64 株 に 対 す る GRNX の MIC90% 検出され，慢性副鼻腔炎では S. pneumoniae，は 0.03 m g/ml で，他のキノロン系抗菌薬とほぼH. influenzae，S. aureus， P. aeruginosa を含むブ同等の値であった。BLNAS 30 株に対する GRNX

ドウ糖非醗酵グラム陰性桿菌などが各々 10% 程度の MIC90 は 0.12 m g/ml で MFLX と同等であった。

ずつ検出された。また，急性扁桃炎では，S. pyo-LVFX の MIC 90 は 0.03 m g/ml であった。 またgenes が約 10% と最も多く検出され，扁桃周囲膿BLNAS 30 株中 1 株，キノロン系抗菌薬に高値を瘍では嫌気性菌の分離頻度が高く S. pyogenes も示 す 株 が 認 め ら れ た 。 BLNAR 30 株 に 対 す る

10% 程度検出されている。

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Table 2.

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75 ( 5 )Antibacterial activities of garenoxacin and other agents against Gram-negative bacteria.

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近年，耳鼻咽喉科領域感染症における起炎菌のの場合でもリスクファクターがなければペニシリ薬剤耐性化傾向は顕著であり，抗菌薬投与にもかン系抗菌薬を第一選択薬とする。ペニシリン系抗かわらず改善しない難治症例や感染を繰り返す症菌薬で効果不良の場合，重症の場合，中等症でも例が増加している。今回分離された主たる起因菌

リスクファクターがある場合はペニシリン系またのうち， S. pneumoniae については PISP およびはセフェム系抗菌薬の増量を考慮するか，レスピPRSP の分離頻度はこれまでの調査

68)と比較しラトリーキノロンを選択する。てやや減少傾向にあるが依然として高率に検出さGRNX は耳鼻咽喉科領域感染症の主要起炎菌れている。 H. influenzae については， BLNAR のに優れた抗菌活性を示し，特に MSSA や PRSP お

68)から大幅に増加していよび PISP を含む S. pneumoniae に対し，既存のレる 。 M. catarrhalis に つ い て は ABPC の MIC1

スピラトリーキノロンより強い抗菌活性を示した。

m g/ml を耐性と定義した場合，半数以上が ABPCGRNX は S. aureus および S. pneumoniae の DNA耐性であった。耳鼻咽喉科領域の細菌感染症治療

ジャイレースおよびトポイソメラーゼ IV に対し，において良好な臨床効果を発揮するためには既存のキノロン系抗菌薬より強い阻害作用を示す

PRSP， BLNAR， M. catarrhalis 等の耐性菌に対ことが報告されており 2)，両菌種に対する優れたする強い抗菌活性および感染病巣部位への高い移抗菌活性を裏付けているものと考えられた。キノ行性をもつ薬剤が求められる。

ロン系抗菌薬の治療効果を反映する PK-PD パラ

分離頻度が過去の調査

GRNX，MFLX，および LVFX 高用量は，レス

メータは Cmax/MIC または AUC/MIC と考えられピラトリーキノロンと定義されている。レスピラている 10)。GRNX の常用量である 400 mg 単回投

トリーキノロンは従来のフルオロキノロンに比較

与 2.53.5 時間後の中耳粘膜，口蓋扁桃組織およしてグラム陰性桿菌に対する抗菌活性を保持しなび副鼻腔粘膜の平均組織薬物濃度は，それぞれがらグラム陽性球菌に対する抗菌活性が増強され5.89 m g/g， 9.44 m g/g および 6.01 m g/g であり 11)，ている。レスピラトリーキノロンは耳鼻咽喉科領組織中濃度は主な起炎菌である S. pneumoniae，域感染症の主要起炎菌に対して最も優れた抗菌活

H. influenzae お よ び M. catarrhalis に 対 す る性を示し，高い組織移行性も有することから最適

GRNX の MIC90 を上回る値を示した。この結果かな治療薬と考えられる。しかしながら，キノロン

ら GRNX は耳鼻咽喉科領域感染症に対して優れ系抗菌薬は DNA の複製過程に作用するため耐性た臨床効果が期待される。

変異を生じやすく，実際に市中での濫用による耐性菌の出現と増加，特に S. aureus や S. pneumo-niae の薬剤耐性が大きな問題となってきており 9)，
耳鼻咽喉科領域感染症の切り札であるレスピラト
リーキノロンを安易にファーストラインで使用することによる耐性菌の増加が懸念されている。
耳鼻咽喉科領域感染症に対しては重症度に応じた抗菌薬の選択が重要であると言われている。一般に成人の場合には，基礎疾患や反復感染など耐性菌感染のリスクファクターがなく軽症の場合は抗菌薬を使用せず対症療法で経過観察し，中等症

文献
1) HAYASHI, K.; M. TAKAHASHI, Y. KAWAMURA, etal.: Synthesis, antibacterial activity, and toxicity of 7-(isoindolin-5-yl)-4-oxoquinoline-3carboxylic acid. Discovery of the novel desF(6)-quinolone
antibacterial
agentsgarenoxacin (T-3811 or BMS-284756).
Arzeim-Forsch/Drug Res. 2: 903913, 2002
2) 高 畑 正 裕 ， 福 田 淑 子 ， 二 口 直 子 ， 他 ：Garenoxacin の in vitro 抗菌活性。日本化学療法学会雑誌 55(S-1): 120, 2007
3) JONES, R. N.; T. R. FRITSCHE, H. S. SADER, M.

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

G. STILWELL: Activity of garenoxacin, an investigational des-F(6)-quinolone, tested
against pathogens from community-acquired
respiratory tract infections, including thosewith elevated or resistant-level fluoroquinolone MIC values. Diagn. Microbiol.
Infect. Dis. 58: 917, 20074) 鈴木賢二，黒野祐一，小林俊光，他：第 4 回
耳鼻咽喉科領域感染症臨床分離菌全国サーベ
イランス結果報告。日本耳鼻咽喉科感染症研
究会会誌 26: 1526, 20085) Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI): Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; eighteen informational supplement M100-S18. Wayne, PA,
20086) 馬場駿吉，大山 勝，形浦昭克，他：中耳炎・副鼻腔炎臨床分離菌全国サーベイランス
第 1 報 —中耳炎・副鼻腔炎からの分離菌頻度—。日本耳鼻咽喉科感染症研究会会誌 14:62—62

77 ( 7 )7083, 19967) 馬場駿吉，高坂知節，市川銀一郎，他：第 28)

9)

10)

11)

回耳鼻咽喉科領域感染症臨床分離菌全国サーベイランス結果報告。日本耳鼻咽喉科感染症研究会会誌 18: 4863, 2000
西村忠郎，鈴木賢二，馬場駿吉，他 :第 3 回
耳鼻咽喉科領域感染症臨床分離菌全国サーベ
イランス結果報告。日本耳鼻咽喉科感染症研究会会誌 22: 1223, 2004
佐藤弓枝，松崎 薫，村岡宏江，他： 2003
年以降に分離された各種臨床分離株に対する
tosufloxacin の抗菌活性。日本化学療法学会
雑誌 53: 364370, 2005
二木芳人編：レスピラトリーキノロン薬 耳鼻科領域感染症（中耳炎，副鼻腔炎）。 pp.
107120，医薬ジャーナル，2007，大阪
馬場駿吉，鈴木賢二，山中 昇，他：耳鼻咽喉科領域感染症に対する garenoxacin の臨床効果と組織移行性試験。日本化学療法学会雑誌 55(S-1): 194205, 2007

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Antimicrobial susceptibility surveillance of recent isolates fromotorhinolaryngological infections to garenoxacin and other
antimicrobial drugs
KENJI SUZUKI1), YUICHI KURONO2), TOSHIMITSU KOBAYASHI3),TADAO NISHIMURA4), SHUNKICHI BABA4), YASUAKI HARABUCHI5),TOSHIYUKI FUJISAWA1), NOBORU YAMANAKA6),KIMIKO UBUKATA7) and FUMIAKI IKEDA8)
1)

Department of Otolaryngology, the Second Hospital, Fujita Health University
2)
Department of Otolaryngology, Kagoshima University
3)
Department of Otolaryngology, Tohoku University
4)
The Japan Society for Infectious Diseases in Otolaryngology
5)
Department of Otolaryngology, Asahikawa Medical College
6)
Department of Otolaryngology, Wakayama Medical University
7)
Infectious Information Laboratory, Kitasato Institute for Life Science8)
Chemotherapeutic Laboratory, Mitsubishi Chemical Medience

The antimicrobial susceptibility of 339 isolates from the otorhinolaryngological infections at theotorhinolaryngological departments at 27 universities in Japan, as well as their 108 affiliated hospitals
and practitioners during January 2007 to June 2007 was determined to garenoxacin (GRNX),
levofloxacin, moxifloxacin, azithromycin, cefditoren, and cefcapene applicable for otorhinolaryngological infections. The in vitro activities of these drugs against the isolates were compared. The quinolones
including GRNX were potently active against Streptococcus pneumoniae including penicillin-intermediate and -resistant strains (PISP and PRSP), Streptococcus pyogenes and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus, except for MRSA, a major causative pathogens for otorhinolaryngological infection.
When MIC ranges, MIC50, MIC80 and MIC90 of three quinolones were compared, it was considered thatGRNX was the most active of them. GRNX was potently active against Haemophilus influenzae andMoraxella catarrhalis same as that of other quinolones tested.
In conclusion, GRNX exhibits a potently active against fresh isolates from otorhinolaryngologicalinfections, and has an effective potential in the treatment of otorhinolaryngological infections.