June 2013

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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141（ 1 ）Clavulanic acid/Amoxicillin（1 : 14）の小児患者由来株に対する抗菌活性―抗菌活性経年推移に関する特定使用成績調査―
石田篤子・長谷川直美・岡野英幸・原 輝文・吉田パスカル
グラクソ・スミスクライン株式会社開発本部安全性・PMS 部門（2012 年 11 月 29 日受付）

特定使用成績調査として，小児（15 歳未満）の中耳炎又は呼吸器，皮膚，尿路感染症患者からの臨床分離株に対する clavulanic acid/amoxicillin（1 : 14）（以下，CVA/

AMPC（1 : 14））及び対象抗菌薬の抗菌活性の動向を確認，評価した。
小 児 中 耳 炎 患 者 の 耳 漏，上 咽 頭 及 び 鼻 汁 よ り 分 離・同 定 さ れ た Streptococcus

pneumoniae，+DHPRSKLOXVLQÀXHQ]DH，Moraxella catarrhalis の 3 菌種について，2006
年から 2010 年までの 5 年間の CVA/AMPC（1 : 14）の調査対象菌種に対する MIC90 は，

S. pneumoniae に対しては 1 ȝg/mL，+LQÀXHQ]DH に対しては 8 ȝg/mL，M. catarrhalisに対しては 0.25〜0.5 ȝg/mL であった。ペニシリン耐性肺炎球菌（penicillin resistant S.

pneumoniae: PRSP）及びȕ- ラクタマーゼ非産生インフルエンザ菌に対する本調査期間での MIC 変動も 2 倍であり，CVA/AMPC（1 : 14）に対する薬剤感受性の低下はみられなかった。また，これら 3 菌種に対する他の抗菌薬の MIC の変動も 2〜4 倍程度であった。
小児の呼吸器，皮膚及び尿路感染症患者の膿，喀痰，咽頭，皮膚及び尿より分離・同定された 10 菌種について，2008 年から 2011 年までの 4 年間の CVA/AMPC（1 : 14）の調査対象菌種に対する MIC90 は，S. pneumoniae に対しては 1 ȝg/mL であった。ペニ
シリン感受性肺炎球菌（penicillin susceptible S. pneumoniae: PSSP）は≦0.06 ȝg/mL で変動はみられず，ペニシリン中等度耐性肺炎球菌（penicillin intermediate resistant S.

pneumoniae: PISP）は 0.5〜1 ȝg/mL で 2 倍の変動，PRSP は 1 ȝg/mL で変動はみられな
かった。Staphylococcus aureus に対しては 2〜8 ȝg/mL と 4 倍の変動であり，メチシリ
ン感受性黄色ブドウ球菌に対しては 2 ȝg/mL で変動はみられなかった。+LQÀXHQ]DHに対しては 4〜8 ȝg/mL と 2 倍の変動であり，ȕ- ラクタマーゼ非産性インフルエンザ
菌では，アンピシリン感受性（ȕ-lactamase negative ampicillin susceptible: BLNAS）

1 ȝg/mL，アンピシリン耐性（ȕ-lactamase negative ampicillin resistant: BLNAR）8 ȝg/
mL で変動はみられなかった。Streptococcus pyogenes，Klebsiella pneumoniae でも変動はみられず，M. catarrhalis 及び Escherichia coli の変動は 2 倍であった。
小児の中耳炎又はその他感染症患者由来株を対象に抗菌活性の経年推移を確認するために実施した本調査において，CVA/AMPC（1 : 14）の抗菌活性に大きな変動はみられなかった。

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近年，ȕ- ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性

された小児中耳炎患者の耳漏，上咽頭及び鼻汁等

インフルエンザ菌やペニシリン耐性肺炎球菌等のから分離，同定された Streptococcus pneumoniae

増加傾向が，中耳炎のみでなく他の感染症におい500 株，+DHPRSKLOXVLQÀXHQ]DH500 株，Moraxellaても問題となってきており

1,2），常 用 量 の

catarrhalis 250 株を対象とした。

amoxicillin（AMPC）ではカバーしきれなかった
ペニシリン中等度耐性肺炎球菌やペニシリン耐性

2）小児呼吸器，皮膚及び尿由来株

肺 炎 球 菌 等 の 薬 剤 耐 性 菌 に 対 し 高 用 量 AMPC2008 年から 2011 年までの 4 年間において全国の投与が可能で，下痢の発現頻度を減少させるの診療所，クリニック延べ 437 施設（関東 309，東ことを目的とした clavulanic acid（CVA）/AMPC

北 68，中部 30，甲信越 11，近畿 6，四国 6，その

（1 : 14）が開発された。

他 7）より提出された小児患者の膿，喀痰，咽頭，CVA/AMPC（1 : 14）は，2005 年 11 月に中耳炎， 皮膚及び尿より分離，同定された S. pneumoniae
2007 年 9 月には CVA : AMPC＝1 : 2 製剤（国内では

2 4 0 株 ， S t a p h y l o c o c c u s a u re u s 2 0 0 株 ，販売中止）の有する効能・効果をすべて取得しStreptococcus pyogenes 120 株， +LQÀXHQ]DH200た。これに伴い，これらの感染症に罹患した小児株， M. catarrhalis 80 株， Escherichia coli 120 株，

患者を対象として，使用実態下における CVA/

Klebsiella pneumoniae 120 株，Proteus mirabilis 40

AMPC（1 : 14）の安全性及び有効性に関する適正株， Bacteroides sp. 15 株， Prevotella sp.11 株（P.

使用情報の収集，評価を目的とした特定使用成績

bivia を除く）を対象とした。なお，S. pyogenes は，

3,4）。今回，小児患者の検体より分

CVA/AMPC（1 : 14）の適応菌種ではないが，咽離・同定された CVA/AMPC の適応菌種を対象と頭・扁桃炎の主な原因菌であり，これに対する抗して本剤及び各種抗菌薬の抗菌活性を測定したの菌療法としてペニシリン系薬が推奨されているこで，その成績を報告する。

とから 3），咽頭・喉頭炎及び扁桃炎に効能・効果調査を実施したを有する CVA/AMPC（1 : 14）が実診療下で使用

I. 材料と方法
1. 対象菌株
全国の診療所，クリニックより提出された小児される可能性を考慮し対象菌に含めた。

2. 抗菌薬感受性菌及び薬剤耐性菌の分類
S. pneumoniae，+LQÀXHQ]DH 及び S. aureus につ患者由来検体から分離同定された菌株のうち， いて感受性菌及び耐性菌の分類を目的として，

CVA/AMPC の適応菌種を対象とした。対象菌株

benzylpenicillin（PCG），ampicillin（ABPC）及びは，文部科学省及び厚生労働省より公表された

oxacillin（MPIPC）に対する感受性を測定した。

「疫学研究に関する倫理指針」を遵守し，当該菌株が分離された患者とは連結不可能匿名化して用いた。

1）S. pneumoniae
Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）の 基 準 を も と に， PCG の Minimum

1）小児中耳炎由来株
2006 年から 2010 年までの 5 年間に全国の診療

Inhibitory Concentration（MIC）に基づき，MIC≦
0.06 ȝg/mL を ペ ニ シ リ ン 感 受 性 肺 炎 球 菌所，クリニック延べ 231 施設（関東 181，東北 15， （penicillin susceptible S. pneumoniae: PSSP），MIC
中部 13，甲信越 6，中国 6，その他 10）より提出

0.12〜1 ȝg/mL をペニシリン中等度耐性肺炎球菌

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS（penicillin intermediate resistant S. pneumoniae:

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143（ 3 ）4. 測定方法

PISP），MIC≧2 ȝg/mL をペニシリン耐性肺炎球菌

MIC 測定は，三菱化学メディエンス株式会社が（penicillin resistant S. pneumoniae: PRSP）に 分 類

CLSI5〜8）に準じた微量液体希釈法にて実施した。

した。

II. 結果2）+LQÀXHQ]DHABPC の MIC とȕ- ラクタマーゼ産生の有無に

1. 小児中耳炎由来株の CVA/AMPC（1 : 14）及び基づき，MIC≦1 ȝg/mL をȕ- ラクタマーゼ非産生調査対象抗菌薬に対する感受性

アンピシリン感受性インフルエンザ菌

1）S. pneumoniae（ ȕ-lactamase negative ampicillin susceptible:

2006 年から 2010 年までの 5 年間に採取された

BLNAS），MIC≧2 ȝg/mL をȕ- ラクタマーゼ非産

S. pneumoniae に対する PSSP，PISP 及び PRSP の生アンピシリン耐性インフルエンザ菌

割 合 は そ れ ぞ れ 42〜46%， 31〜41% 及 び 15〜（ ȕ-lactamase negative ampicillin resistant:

25% であり，経年的な増加・減少傾向はみられな

BLNAR）及びȕ- ラクタマーゼ産生菌（ȕ-lactamase

かった。

positive ampicillin resistant: BLPAR）に分類した。

CVA/AMPC（1 : 14）及び調査対象抗菌薬の S.
pneumoniae に 対 す る MIC50， MIC80 及 び MIC903）S. aureus（Minimum Inhibitory Concentration 50%， 80% 及MPIPC の MIC に基づき，MIC≦2 ȝg/mL をメチ

び 90%：測定した菌株数のうち，それぞれ 50%，

シ リ ン 感 受 性 黄 色 ブ ド ウ 球 菌（methicillin-

80% 及び 90% 以上の株数の発育を阻止する最小

susceptible S. aureus: MSSA）， MIC≧4 ȝg/mL を薬剤濃度）の経年的推移を図 1〜4 に示す。CVA/

メ チ シ リ ン 耐 性 黄 色 ブ ド ウ 球 菌（methicillin-

AMPC（1 : 14）の PSSP に対する MIC50，MIC80 及

resistant S. aureus: MRSA）に分類した。

び MIC90 はいずれも≦0.06 ȝg/mL であり，PISP に
対する MIC は MIC50 が 0.25〜0.5 ȝg/mL，MIC80 及

3. 対象抗菌薬

び MIC90 が 0.5〜1 ȝg/mL であった。また，PRSP

1）中耳炎由来株に対しては MIC50 1 ȝg/mL ，MIC80 1〜2 ȝg/mL 及

ペニシリン系薬の CVA/AMPC（1 : 14），AMPC， び MIC90 2〜4 ȝg/mL であり，MIC の変動はみられ
セ フ ェ ム 系 薬 の cefditoren （CDTR）， cefcapene

な い か 2 倍 の 変 動 に と ど ま っ て お り， S.

（CFPN），cefdinir（CFDN），マクロライド系薬のpneumoniae に対する抗菌活性の低下はみられな

azithromycin（AZM），clarithromycin（CAM）のかった。

7 剤を調査対象抗菌薬とした。

また，2010 年における CVA/AMPC（1 : 14）のMIC90 は，PSSP では≦0.06 ȝg/mL であり，AMPC
2）呼吸器，皮膚及び尿由来株
ペニシリン系薬の CVA/AMPC（1 : 14），セフェ

とともに調査対象抗菌薬の中で最も低い値であった。PISP では CDTR 0.5 ȝg/mL に対し CVA/AMPC

ム系薬の CDTR，CFPN，CFDN の 4 剤を調査対象 （1 : 14）は 1 ȝg/mL，PRSP では CDTR 1 ȝg/mL に対抗菌薬とした。

し CVA/AMPC（1 : 14）は 2 ȝg/mL であり，調査対
象抗菌薬の中では CDTR が最も低い値であった。

S. pneumoniae 全 体 で は CVA/AMPC （1 : 14），

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図 1. 各種抗菌薬の Streptococcus pneumoniae に対する抗菌活性（中耳炎）図 2. 各種抗菌薬の PSSP に対する抗菌活性（中耳炎）

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図 3. 各種抗菌薬の PISP に対する抗菌活性（中耳炎）図 4. 各種抗菌薬の PRSP に対する抗菌活性（中耳炎）

145（ 5 ）146（ 6 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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AMPC， CDTR 及 び CFPN の MIC90 が 1 ȝg/mL とMIC90 0.5〜1 ȝg/mL であった。BLNAR に対する

調査対象抗菌薬の中で最も低い値であった。

MIC は， MIC50 2〜8 ȝg/mL， MIC80 8 ȝg/mL 及 び

一方，マクロライド系薬（AZM ，CAM）はペニシリン系薬及びセフェム系薬に比べ調査開始時から耐性化が顕著であった。

MIC90 8〜16 ȝg/mL であり，MIC は高かったものの更なる抗菌活性の低下はみられなかった。
なお，BLPAR については，収集株数が 4〜5 株と少なかった（2006 年：4 株，2007 年：5 株，20082）+LQÀXHQ]DH

年：4 株，2009 年：4 株，2010 年：4 株）ことから2006 年から 2010 年までの 5 年間に採取された

MIC50，MIC80 及び MIC90 の算出は行わなかった+LQÀXHQ]DH に 対 す る BLNAS， BLNAR 及 びが，MIC range は，2006 年 0.5〜16 ȝg/mL，2007 年

BLPAR の割合はそれぞれ 60〜65%，31〜36% 及

1〜16 ȝg/mL， 2008 年 1〜16 ȝg/mL， 2009 年 1〜

び 4〜5% であり，経年的な増加・減少傾向はみら

8 ȝg/mL，2010 年 16〜32 ȝg/mL であった。
また，2010 年における CVA/AMPC（1 : 14）のれなかった。

CVA/AMPC（1 : 14）及び調査対象抗菌薬の H.

MIC90 は，BLNAS 0.5 ȝg/mL，BLNAR 8 ȝg/mL でLQÀXHQ]DH に対する MIC50，MIC80 及び MIC90 の経あり，いずれもセフェム系の CDTR に比べ高い値

年的推移を図 5〜7 に示す。

であった。

CVA/AMPC （1 : 14）の BLNAS に 対 す る MIC
は，MIC50 0.25〜0.5 ȝg/mL，MIC80 0.5 ȝg/mL 及び

図 5. 各種抗菌薬の +DHPRSKLOXVLQÀXHQ]DH に対する抗菌活性（中耳炎）June 2013

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図 6. 各種抗菌薬の BLNAS に対する抗菌活性（中耳炎）図 7. 各種抗菌薬の BLNAR に対する抗菌活性（中耳炎）

147（ 7 ）148（ 8 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 8. 各種抗菌薬の Moraxella catarrhalis に対する抗菌活性（中耳炎）3）M. catarrhalis

はいずれも≦0.06 ȝg/mL であり，PISP に対する

CVA/AMPC（1 : 14）及び調査対象抗菌薬の M.

MIC は，MIC50 0.25 ȝg/mL，MIC80 0.5 ȝg/mL 及びcatarrhalis に 対 す る MIC50，MIC80 及 び MIC90 のMIC90 0.5〜1 ȝg/mL で あ っ た。 PRSP に 対 す る

経年的推移を図 8 に示す。CVA/AMPC（1 : 14）のMIC50，MIC80 及び MIC90 はいずれも 1 ȝg/mL であ

M. catarrhalis に 対 す る MIC は， MIC50 0.25 ȝg/り，S. pneumoniae に対する抗菌活性の低下はみ

mL， MIC80 及 び MIC90 0.25〜0.5 ȝg/mL で あ り， られなかった。
MIC の変動はみられないか 2 倍の変動にとどまっ

また，2011 年における CVA/AMPC（1 : 14）のており，M. catarrhalis に対する抗菌活性の低下は

PSSP，PISP 及び PRSP に対する MIC90 は，それぞみられなかった。

れ≦0.06 ȝg/mL， 0.5 ȝg/mL 及 び 1 ȝg/mL で あ った。CVA/AMPC（1 : 14）の PSSP に対する MIC は

2. 呼 吸 器，皮 膚 及 び 尿 由 来 株 の CVA/AMPC

4 種の調査対象抗菌薬の中で最も低く，PISP に対（1 : 14）及び調査対象抗菌薬に対する感受性

し て は CDTR と 同 等， PRSP に 対 し て は CVA/

1）S. pneumoniae

AMPC（1 : 14），CDTR 及び CFPN が同等で CFDN

CVA/AMPC（1 : 14）及び調査対象抗菌薬の S.

より低かった。

pneumoniae に対する MIC50，MIC80 及び MIC90 の経 年 的 推 移 を 図 9〜12 に 示 す。 CVA/AMPC（1 : 14）の PSSP に対する MIC50，MIC80 及び MIC902）S. aureus
CVA/AMPC（1 : 14）及び調査対象抗菌薬の S.

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149（ 9 ）図 9. 各種抗菌薬の Streptococcus pneumoniae に対する抗菌活性（呼吸器，皮膚，尿路感染症）

図 10. 各種抗菌薬の PSSP に対する抗菌活性（呼吸器，皮膚，尿路感染症）

図 11. 各種抗菌薬の PISP に対する抗菌活性（呼吸器，皮膚，尿路感染症）

aureus に対する MIC50，MIC80 及び MIC90 の経年

り，MIC の経年的変動はみられないか 2 倍の変動的推移を図 13〜14 及び表 1 に示す。CVA/AMPCにとどまった。なお，MRSA は収集株数が少な（1 : 14）の MSSA に 対 す る MIC は， MIC50 1 ȝg/

かったため MIC range で評価したが，S. aureus に

mL， MIC80 1〜2 ȝg/mL 及 び MIC90 2 ȝg/mL で あ

対する抗菌活性の低下はみられなかった。

150（ 10 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 12. 各種抗菌薬の PRSP に対する抗菌活性（呼吸器，皮膚，尿路感染症）

図 13. 各種抗菌薬の Staphylococcus aureus に対する抗菌活性（呼吸器，皮膚，尿路感染症）

図 14. 各種抗菌薬の MSSA に対する抗菌活性（呼吸器，皮膚，尿路感染症）

3）S. pyogenes
CVA/AMPC（1 : 14）及び調査対象抗菌薬の S.
pyogenes MIC50，MIC80 及び MIC90 の経年的推移
を図 15 に示す。4 種の抗菌薬の S. pyogenes に対する MIC はいずれも≦0.06 ȝg/mL であり，抗菌活性の低下はみられなかった。

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151（ 11 ）表 1. 各種抗菌薬の MRSA に対する抗菌活性（呼吸器，皮膚，尿路感染症）

図 15. 各種抗菌薬の Streptococcus pyogenes に対する抗菌活性（呼吸器，皮膚，尿路感染症）

4）+LQÀXHQ]DH
CVA/AMPC（1 : 14）及び調査対象抗菌薬の H.
LQÀXHQ]DH に対する MIC50，MIC80 及び MIC90 の経

BLNAS 及び BLNAR に対する MIC90 は，それぞれ 1 ȝg/mL，8 ȝg/mL であり，CDTR に比べ高い値であった。

年的推移を図 16〜18 に示す。CVA/AMPC（1 : 14）の BLNAS に 対 す る MIC は MIC50 0.25〜0.5 ȝg/

mL， MIC80 0.5〜1 ȝg/mL 及 び MIC90 1 ȝg/mL で5）M. catarrhalis
CVA/AMPC（1 : 14）及び調査対象抗菌薬の M.

あ っ た。 BLNAR に 対 し て は MIC50 2〜8 ȝg/mL， catarrhalis に 対 す る MIC50，MIC80 及 び MIC90 のMIC80 4〜8 ȝg/mL 及 び MIC90 8 ȝg/mL で あ り， 経年的推移を図 19 に示す。CVA/AMPC（1 : 14）の
MIC の変動はいずれもみられないか 4 倍の変動に

M. catarrhalis に 対 す る MIC は， MIC50 0.25 ȝg/

とどまっており，+LQÀXHQ]DH に対する抗菌活性mL， MIC80 及 び MIC90 は い ず れ も 0.25〜0.5 ȝg/の低下はみられなかった。

mL であり，M. catarrhalis に対する抗菌活性の低なお，BLPAR については，収集株数が 2〜4 株

下 は み ら れ な か っ た。ま た， 2011 年 に お け ると少なかった（2008 年：3 株，2009 年：2 株，2010

CVA/AMPC （1 : 14）の M. catarrhalis に 対 す る

年：4 株，2011 年：4 株）ことから MIC50，MIC80

MIC90 は 0.5 ȝg/mL であり，CDTR，CFDN と同等

及び MIC90 の算出は行わなかったが，MIC range

で CFPN より低かった。

は，2008 年 2〜8 ȝg/mL，2009 年 2〜8 ȝg/mL，2010
年 2〜16 ȝg/mL，2011 年 1〜8 ȝg/mL であった。
また，2011 年における CVA/AMPC（1 : 14）の6）E. coli
CVA/AMPC（1 : 14）及び調査対象抗菌薬の E.

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図 16. 各種抗菌薬の +DHPRSKLOXVLQÀXHQ]DH に対する抗菌活性（呼吸器，皮膚，尿路感染症）

図 17. 各種抗菌薬の BLNAS に対する抗菌活性（呼吸器，皮膚，尿路感染症）

図 18. 各種抗菌薬の BLNAR に対する抗菌活性（呼吸器，皮膚，尿路感染症）

coli に対する MIC50，MIC80 及び MIC90 の経年的推に対する抗菌活性の低下はみられなかった。ま移を図 20 に示す。CVA/AMPC（1 : 14）の E. coli

た，2011 年における CVA/AMPC（1 : 14）の E. coliに 対 す る MIC は MIC50 4〜8 ȝg/mL， MIC80 8〜に対する MIC90 は 32 ȝg/mL であり，他の 3 剤に比16 ȝg/mL 及び MIC90 16〜32 ȝg/mL であり，E. coli

べ最も高い値であった。

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153（ 13 ）図 19. 各種抗菌薬の Moraxella catarrhalis に対する抗菌活性（呼吸器，皮膚，尿路感染症）

図 20. 各種抗菌薬の Escherichia coli に対する抗菌活性（呼吸器，皮膚，尿路感染症）

図 21. 各種抗菌薬の Klebsiella pneumoniae に対する抗菌活性（呼吸器，皮膚，尿路感染症）

7）K. pneumoniae

K. pneumoniae に対する MIC50 は 4 ȝg/mL，MIC80

CVA/AMPC（1 : 14）及び調査対象抗菌薬の K.

及び MIC90 はいずれも 8 ȝg/mL であり MIC の経年

pneumoniae に対する MIC50，MIC80 及び MIC90 の的変動はみられず，K. pneumoniae に対する抗菌

経年的推移を図 21 に示す。CVA/AMPC（1 : 14）の活性の低下はみられなかった。また，2011 年にお154（ 14 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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ける CVA/AMPC（1 : 14）の K. pneumoniae に対す

け る BLNAR 及 び BLPAR の 割 合 は 6 歳 未 満

る MIC90 は 8 ȝg/mL であり，他の 3 剤に比べ最も60.9%，6 歳以上 52.9% と，6 歳未満の低年齢層で高い値であった。

薬剤耐性菌の出現割合が高い傾向が認められている 9）。

8）P. mirabilis，Bacteroides species 及び Prevotella

これらの薬剤耐性菌の増加とともに，治療に難渋する急性中耳炎が増えてきており 10），薬剤耐性species

いずれも収集菌株が少ないことから，MIC50， 菌にも対処できるような抗菌薬の適切な選択が重MIC80 及 び MIC90 の 算 出 は 行 わ な か っ た が， P.

要となってきている。

mirabilis の MIC range（各年 10 株収集）は，2008

診療ガイドライン 11）で推奨されている 3 種の抗年 0.5〜32 ȝg/mL，2009 年 0.5〜64 ȝg/mL，2010 年

菌薬について，小児中耳炎患者から分離された菌

0.5〜1 ȝg/mL， 2011 年 0.5〜16 ȝg/mL で あ っ た。 株を対象に薬剤感受性動向を検討するために実施
Bacteroides species の MIC range は，2008 年 0.5〜

した本調査において，ペニシリン系薬及びセフェ

64 ȝg/mL（4 株），2009 年 1ȝg/mL（1 株），2010 年

ム系薬の MIC は 2〜8 倍の変動がみられたものの1〜32 ȝg/mL （5 株）， 2011 年 1〜32 ȝg/mL （5 株） 一定の傾向はみられず，BLNAR 等一部の耐性菌
で あ っ た。 Prevotella species の MIC range は， を除いては，本調査を実施した 5 年間において抗2008 年 4〜＞64 ȝg/mL（2 株），2009 年 1ȝg/mL（1株），2010 年 4〜16 ȝg/mL（3 株），2011 年 4〜16 ȝg/mL（5 株）であった。

菌活性は維持されているものと考えられた。
また，2010 年の MIC90 の結果より，S. pneumoniaeに対する CVA/AMPC（1 : 14），AMPC，CDTR 及
び CFPN の抗菌活性は同等であった。一方，H.

III. 考察LQÀXHQ]DH で は，ペ ニ シ リ ン 系 薬（CVA/AMPC（1 : 14），AMPC）に比べセフェム系薬の CDTR と1. 中耳炎CFPN の抗菌力が強かったが，CFDN はペニシリ

今回，薬剤感受性の測定を行った 3 菌種は，小ン系薬と同等であった。急性中耳炎患者からはこ児急性中耳炎の 3 大起炎菌とされており，2008 年

れら 2 菌種の分離頻度が高いことを考えると，急に日本耳鼻咽喉科感染症研究会により実施された性中耳炎の治療には抗菌活性の点からはセフェム

第 4 回耳鼻咽喉科領域感染症臨床分離菌全国サー系薬の使用が適しているようにも考えられる。しベイランスにおける急性中耳炎患者からの分離頻

かしながら，臨床での使用にあたっては，抗菌活度は，S. pneumoniae 34.1%，+LQÀXHQ]DH24.2%， 性のみでなく投与量や Pharmacokinetics（薬物動M. catarrhalis 4.4%であった 9）。特にS. pneumoniae-Pharmacodynamics（薬力学）（PK-PD），服薬態）の分離頻度は，第 1 回から第 4 回のサーベイラン

回数が多くなることに伴う服薬コンプライアンス

スにおいて，1994 年 15.5%，1998 年 18.3%，2003の低下等も含めて総合的に判断することが必要と

年 24.1%，2007 年 34.1% と増加傾向を示したと報

なる。

9）

告されている 。

抗菌薬の多くは 1 日 3 回投与であるが，保育園

一方，近年，小児中耳炎の主要起炎菌における等で集団保育されている場合には昼間の服薬が出薬 剤 耐 性 菌 の 増 加 が 問 題 と な っ て お り， S.

来ない場合もあり，この場合，十分量の投与がで

pneumoniae に お け る PRSP 及 び PISP の 割 合 は 6

きず疾患の遷延化や薬剤耐性化の要因となり得

歳未満 72.0%，6 歳以上 34.0%，+LQÀXHQ]DH におる。現在 1 日 2 回投与が可能なペニシリン系薬は

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155（ 15 ）CVA/AMPC（1 : 14）のみであり，マクロライド系

際の中耳分泌中濃度は平均 0.6 ȝg/mL であったの薬やセフェム系薬でも 1 日 2 回投与が可能な薬剤に対し 16），CVA/AMPC（1 : 14）投与後の AMPC

は一部に限られている。

濃度は 1.03〜18.45 ȝg/mL であり 15），本剤の中耳PK-PD からみたパラメータとして，ペニシリンへの高い移行性が起炎菌を問わず臨床現場では系薬，セフェム系薬等のȕ- ラクタム系抗菌薬で90% 以上の有効率を示した一因と推察された。

は，血中濃度が起炎菌の MIC を上回る時間（Timeabove MIC，以下，T＞MIC）と効果が相関するこ2. 呼吸器，皮膚及び尿路感染症とが知られており，ペニシリン系薬では，増殖抑小児感染症では薬剤耐性肺炎球菌の蔓延が深刻

制作用は 30%，最大殺菌作用は 50% が目標値とさ化しており，特に低年齢層での耐性化が顕著で 17），れる 12,13）。

幼稚園児，保育園児では高頻度に PRSP 等が常在

日 本 人 小 児 で の CVA/AMPC （AMPC と し て

90 mg/kg 分 2）投与後の血中 AMPC 濃度は欧米人菌として存在すると報告されている 18,19）。
本 調 査 に お い て， CVA/AMPC （1 : 14）の S.

小児での血中動態と同様と考えられており 14）， pneumoniae ， S. aureus ， + LQIOXHQ]DH ， S.

AMPC の MIC が 4 ȝg/mL 以下の菌であれば，T＞

pyogenes， K. pneumoniae， M. catarrhalis 及 び E.

MIC が 46% であり，増殖抑制作用を示す T＞MIC

coli に対する MIC の経年的変動は 2〜4 倍の範囲

30% を達成できると推察されている

15）

。本調査の

CVA/AMPC（1 : 14）の調査対象菌種に対する MICにとどまっていた。この傾向は，セフェム系薬についても同様であった。

は，+LQÀXHQ]DH を除き MIC 4 ȝg/mL 以下であっ調査対象となった 4 剤の各菌種に対する抗菌力たことから，増殖抑制効果が期待できるものと考を 2011 年 の MIC90 値 で 比 較 す る と， S.

えられた。

pneumoniae に 対 し て は CDTR の 値 が 最 も 低 く，

CVA/AMPC（1 : 14）の臨床試験における中耳炎

次いで，CVA/AMPC（1 : 14）及び CFPN が同等での有効率は 93.5%（72/77 例）であり，各起炎菌別

あ っ た。 PSSP に 対 す る CVA/AMPC （1 : 14）のの 有 効 率 は， S. pneumoniae 100% （16/16 例）， MIC90 は 4 種の調査対象抗菌薬の中で最も低く，

PISP 100% （5/5 例）， PRSP 100% （3/3 例）， H.

また，PISP に対しては CDTR と同等，PRSP に対LQÀXHQ]DH93.5%（29/31 例），M. catarrhalis 80.0%

しては CDTR 及び CFPN と同等であり，いずれも（4/5 例）であった

14）。承認後に小児中耳炎患者を対象に使用実態下で実施した特定使用成績調査に
3）

CFDN より低かった。
S. aureus に対しては CFDN が最も強く，CVA/

おける有効率は 95.2%（412/433 例）であり ，各AMPC（1 : 14）及び CDTR は同等であった。いず

起炎菌に対する有効率は，S. pneumoniae 97.7%

れの薬剤も MIC50，MIC80 には経年的に大きな変（85/87 例）， PISP 100% （20/20 例）， PRSP 95.2%

動はない一方，MIC90 は 2009 年以降大きく増加し（20/21 例）， +LQÀXHQ]DH94.6% （70/74 例）， M.

ており，少数ながら MIC 値が極端に高い菌株が検

catarrhalis 100%（43/43 例）であった。臨床試験

出されたことが示唆された。MSSA に対する MIC

ならびに 2006 年から 2010 年の臨床分離株におけ

値 は 各 薬 剤 と も 経 年 的 な 大 き な 変 化 は な く，

る +LQÀXHQ]DH の MIC90 は，各 々 16 ȝg/mL 及 び

MIC90 は 0.5〜2 ȝg/mL であった。MRSA に対する

8 ȝg/mL であったが，起炎菌別の有効率ではいず

MIC range は， CVA/AMPC （1 : 14） が 8〜32 ȝg/

れも約 95% であった。

mL で あ っ た の に 対 し，セ フ ェ ム 系 薬 は 2〜＞

小児中耳炎患者に常用量の CDTR を投与した

128 ȝg/mL であり，一部の菌株ではセフェム系薬

156（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSに対し薬剤感受性が低下している可能性が示唆された。

S. pyogenes に対する抗菌活性は 4 剤が同等であり，経年的な変化はみられなかった。また，H.

LQÀXHQ]DH では CDTR の抗菌力が最も強く，次いで，CFPN，CVA/AMPC（1 : 14）及び CFDN の順であった。
前述のとおり，CVA/AMPC（AMPC として 90

mg/kg 分 2）の 血 中 動 態 か ら AMPC の MIC 4 ȝg/
mL 以下の菌であれば T＞MIC 30% は達成できる
可 能 性 が 高 い と 推 察 さ れ る。本 調 査 の CVA/AMPC （1 : 14）の 調 査 対 象 菌 種 に 対 す る MIC
range は， S. pneumoniae ≦0.06〜2 ȝg/mL， S.
aureus 0.25〜32 ȝg/mL， S. pyogenes ≦0.06 ȝg/
mL， +LQÀXHQ]DH0.25〜8 ȝg/mL， M. catarrhalis
0.125 〜0.5 ȝg/mL ， E. coli 4 〜64 ȝg/mL ， K.
pneumoniae 2〜16 ȝg/mL で あ り，MIC 4 ȝg/mL 以
下の S. pneumoniae，S. pyogenes，M. catarrhalis については CVA/AMPC（1 : 14）による増殖抑制効
果が期待できるものと考えられた。
なお，小児感染症患者を対象に使用実態下で実施した CVA/AMPC（1 : 14）の特定使用成績調査に お け る 起 炎 菌 別 の 臨 床 的 有 効 率 は， S.

pneumoniae 95.0% （19/20 例）， + LQIOXHQ]DH
91.7% （22/24 例）， M. catarrhalis 100% （15/15例），S. pyogenes 100%（27/27 例），S. aureus 100%
（17/17 例）とすべて 90% 以上であった 4）。今回の感受性調査の結果から，抗菌活性だけをみるとセフェム系薬が治療薬として適していると思われる菌種もあったが，上述のとおり，本調査では起炎菌に関わらず 90% 以上の臨床的有効率が得られており 4），抗菌薬の選択時には薬剤感受性のみでなく，投与量や服薬回数，飲みやすさ等の他の要因も含めて最も適切な抗菌薬を選択することが必要と考えられた。

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文献1）保富宗城，山中 昇：ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP）感染症。化学療法の領域 19: 1254〜
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Methods for dilution antimicrobial susceptibility
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Approved standard-eighth edition （CLSI M7A8, 2006）, Wayne, Pa6）Clinical and Laboratory Standards Institute:
Performance standards for antimicrobial
susceptibility testing; twentieth informational
supplement（CLSI M100-S20, 2010）, Wayne,Pa7）Clinical and Laboratory Standards Institute:
Methods for antimicrobial dilution and disk
susceptibility testing of infrequently isolated or
fastidious bacteria; Approved guideline（CLSI
M45-A2, 2010）, Wayne, Pa8）Clinical and Laboratory Standards Institute:
Methods for antimicrobial susceptibility testingof anaerobic bacteria; Approved standard
seventh edition（CLSI M11-A7, 2007）, Wayne,Pa9）鈴木賢二，黒野祐一，小林俊光，他：第 4 回耳鼻咽喉科領域感染症臨床分離菌全国サーベイ
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13）塚本 仁，中村敏明，脇屋義文，他：抗菌剤
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感受性試験結果の解釈と投与方法の問題点。 18）遠藤廣子，末武光子，入間田美保子：入院加医療薬学 31: 900〜905, 2005
療を必要とした乳幼児急性中耳炎，下気道炎の検討―1994〜1997 年，ペニシリン耐性肺炎14）クラバモックス ® 小児用配合ドライシロップ
添付文書（2010 年 9 月改訂：第 7 版）
球菌感染の増加―。日本化学療法学会雑誌 47:
15）杉田麟也，岩田 敏，馬場駿吉：高用量アモ30〜34, 1999
キシシリン / クラブラン酸製剤の有用性―小19）伊藤真人：新興・再興感染症 急性中耳炎―耐児中耳炎を対象とした多施設共同臨床試
性菌と反復性中耳炎―。日本耳鼻咽喉科学会
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験―。新薬と臨牀 54: 1056〜1072, 200516）杉 田 麟 也：中 耳 炎・副 鼻 腔 炎。小 児 科 46:

Antibacterial activity for clinical isolates from pediatric patientsof clavulanic acid/amoxicillin（1 : 14）—Outcomes of special drug use investigation on
antibacterial activity（annual changes）—
ATSUKO ISHIDA, NAOMI HASEGAWA, HIDEYUKI OKANO,TERUFUMI HARA and PASCAL YOSHIDA
Clinical Safety & PMS Unit, Development & Medical Affairs Div.,
GlaxoSmithKline K. K.
As a special drug use investigation, we monitored and assessed trends in antibacterial
activity of clavulanic acid/amoxicillin（1 : 14）（hereafter, “CVA/AMPC（1:14）”）and other
antimicrobial agents for clinical isolates from pediatric patients with otitis media or respiratory,skin, and urinary tract infections.
Against Streptococcus pneumoniae, +DHPRSKLOXVLQÀXHQ]DH, Moraxella catarrhalis isolated
DQG LGHQWL¿HG IURP RWRUUKHD HSLSKDU\Q[ DQG UKLQRUUKHD RI SHGLDWULF SDWLHQWV ZLWK RWLWLV PHGLD
the MIC90s of CVA/AMPC（1 : 14）in five years between 2006-2010 were 1 ȝg/mL for S.
pneumoniae and 8 ȝg/mL for +LQÀXHQ]DH and 0.25-0.5 ȝg/mL for M. catarrhalis. The changes of
MIC90s of CVA/AMPC（1 : 14）for penicillin-resistant S. pneumoniae（PRSP）and ȕlactamasenon-producing +LQÀXHQ]DH were two times, and no decrease in drug susceptibility was found in
the period of the present investigation. In addition, the MIC changes of other antimicrobial agents158（ 18 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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for these three organisms were approximately two to four times as well.
Against organisms isolated and identified from pus, sputum, pharynx, skin and urine ofpediatric patients with respiratory, skin, and urinary tract infections, the MIC90s of CVA/AMPC（1 : 14）in four years between 2008-2011 were 1 ȝg/mL for S. pneumoniae, 侑0.06 ȝg/mL for
penicillin susceptible S. pneumoniae（PSSP）without any change, 0.5-1 ȝg/mL for penicillin
intermediate resistant S. pneumoniae（PISP）with a twofold change and 1ȝg/mL for PRSP withno change. The MIC90s of CVA/AMPC（1 : 14）were 2-8 ȝg/mL for S. aureus with a fourfold
change, 2ȝg/mL for methicillin-sensitive S. aureus without any change, 4-8 ȝg/mL for H.
LQÀXHQ]DH with a twofold change. Against ȕlactamase non-producing +LQÀXHQ]DH, MIC90s of
CVA/AMPC（1 : 14）were 1 ȝg/mL for ȕ-lactamase negative ampicillin susceptible（BLNAS）,
8 ȝg/mL for ȕ-lactamase negative ampicillin resistant（BLNAR）, showing no change. Neither
Streptococcus pyogenes or Klebsiella pneumoniae demonstrated any change and M. catarrhalis
and Escherichia coli showed twofold changes of MIC90s of CVA/AMPC（1 : 14）.
In the present investigation conducted to monitor annual changes in antibacterial activity
intended for pediatric patients with otitis media or other infections, there was no significant
change in antibacterial activity of CVA/AMPC（1 : 14）.