博 士 （ 医 学 ） 西 川 惠 子

ftL論 文 題 名A prospective evaluation of new rapid urease tests
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ati
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atm
entofHelicobacterpylori, in comparisonwith histol
ogy, cultureand 13C̲urea breath test
（ ヘ リ コ バ ク タ ー ピロ リ 除菌 治療 前 後に お ける
改 良 型 迅速 ウ レア ー ゼ 試験 の 有用 性 に つい て の前向き 検討；
組 織 鏡 検 、 培 養 、 13C― 尿 素 呼 気 試 験 と の 比 較 ）学 位 論 文 内 容 の要 旨（背景 ・目的）
胃 炎 、 消 化 性 潰 瘍 、 胃 MA LTリ ン パ 腫 な ど の 消 化 器 疾 患 と へ り コ バ ク タ ー ピ ロ リ（ Helic〇 bact erpヅlori、以下HP)と の関連性 が明らか となり、 HPの感染診 断、除菌 治療 が重 要 と なっ て きた 。 HPの 診 断 法に は 培養 、 組 織鏡 検 、迅 速 ウ レア ― ゼ 試験 （ 以下RUT）や 血 清 抗体 測 定、 13C̲尿素 呼気試験 （以下UBT） などがあ る。感染 診断におけ るこ
れらの 検査法の 有用性に ついては 検討され ているが 、除菌治療後の成否判定においては十分 に検 討 さ れて い ない 。 RUTはHPの 有す る 強カ な ウ レア ーゼ活性 を利用する 間接的診 断法であるが、検査法が簡単であり、安価なためー般臨床においては最も有用な方法である。
組織鏡 検や培養 と異なり 、どの施 設でも同 等の精度 で診断でき、内視鏡後短時間で判定が可能で ある。従 来市販キ ットであ るCLOテスト が広く使 用されてき たが、感 度の改良を加え たピ ロ リ テッ ク テス ト （ 以下 PT）や へ りコ チ ェ ック テスト （以下HC)が開 発された 。
今 回、 こ れ らの 改 良型 RUTに つい て 除 菌治 療 前の HP感染 診断およ び除菌治療 後の除菌 判
定にお ける有用 性にっき 検討した 。
（ 対象と方 法）
除 菌治療を 受けてい ない胃炎 および胃 潰瘍、十ニ 指腸潰瘍 患者115例（以下、除菌未施行群 ） と培養 または組 織鏡検に てHP陽性が確 認され除 菌治療を 施行し、 治療終了 後少なくと も 4週を経 過してい る胃炎お よび胃潰瘍 、十二指 腸潰瘍患 者163例（以 下、除菌 群）を対 象とした 。残胃、 重篤な合 併症、妊 娠、検査前 4週以内に ブロトンポンブ阻害剤や抗菌剤 を 服用し た症例は 除外した 。検査前に 全対象か らinformedconsentを得た 。上部消 化管 内 視 鏡 検 査時 に 幽 門部 お よび 体 部 大彎 よ り 各4箇 ず つ 生検 し 、 培養 、 鏡検 、 HCと PTを 施行した 。RUTは室温 にて色調 変化を目 視判定した 。鏡検は へマトキシリンエオジン染色 にて行い 、必要に 応じギム ザ染色を 追加した。 全例、内 視鏡終了後、UBTを施行した。
UBTは 質量分析 計にて測 定し、△ 1°C0
2カッ卜オフ値が2.5％。以上を陽性とした。組織鏡

検、培養、UBTを組み合わせ、いずれかが陽性をHP陽性、すぺて陰性をHP陰性と判定した。それぞれのRUTにっき、体部、幽門部、体部および幽門部における感度、特異性、陽性的中率（PPV）、陰性的中率（NPV）を比較した。統計学的検討はX 検定またはFisherの 直 接 確 立 計 算 法 を 用 い 、 危 険 率 0.01以 下 を 有 意 差 あ り と し た 。
（結果と考察）
1）除菌未施行群（除菌前）における検討
除菌 未施行 群115例 にお いて 、100例 がHP陽性、 15例がHP陰性であった。HP陽性100例の うち、 HCで は91例、PTでは92例が陽性であった。HP陰性例ではHC、PTとも全例陰性であった。感度、特異性、PPV、NPVは、HCではそれぞれ、体部で90.0％、100％、100％、60．O％、幽門部で78．0％、100％、100％、40．5％、体部および幽門部では91.0％、100％、100％、62.5％であった。PTでは、体部で86.0％、100％、100％、51.7％、幽 門部 で78.0％、100％、100％、40.5％、体部および幽門部では92.0％、100％、100％、65.2％であった。HCとPTの結果に統計学的に有意差は認めなかった。
陽性結果の約80％は20分以内に判定可能であった。体部と幽門部を組み合わせると感度が有意に高くなった。また、HCでは体部の感度が幽門部に比較し有意に優れていた。この結果からRUTを使用するHPの診断には、体部生検標本を追加すべきであると考えられた。以上より、除菌未施行群のHP感染診断において、RUTの感度は高く、有用な方法と考えられた。
2）除菌群（除菌後）における検討
除菌 群163例 におい て、38例がHP陽性、125例がHP陰性であった。HP陽性38例のうちHC、 PTとも 23例 で陽性であり、HP陰性125例のうち124例で陰性を示した。したがって、感度、特異性、PPV、NPVは、HCではそれぞれ、体部で55.3％、99.2％、95.5％、87.9％、幽 門部 で55.3％、100％、100％、88.0％、体部および幽門部では60.5％、99.2％、95.8％ 、89.2％であった。PTでは、体部で50.0％、99.2％、95.0％、86.7％、 幽門部 で55.3％、100％、100％、88.0％、体部および幽門部では60.5％、99.2％、95.8％、89.2％であった。HCとPTの結果に統計学的に有意差は認めなかった。除菌未施行群と異なり、体部と幽門部の組み合わせによる結果に統計学的に有意差は認めなかった。これらの結果より、除菌後の感度は、除菌前より低いことが明らかとなった。生検数の増加が感度を上げる可能性はあるが、少なくとも体部、幽門部各1箇の生検では不十分であった。RUT陰性例については、鏡検やUBTを診断の確立に追加すべきと考えられた。RUTにより、除菌失敗例の半数以上は内視鏡後1、2時間以内にHPの有無を判定できた。現時点で、HPの診断におけるUBTの有用性はすでに確立されているが、UBTは高価であり内視鏡検査費用とほぼ同等であることが難点とされている。したがって、HPの診断にはRUTをまず選択し、RUT陽性例については、他の検査を追加する必要性は低いと恩われた。
（結語）
改良型のRUTであるHCとPTは、除菌治療前のHP診断において、良好な感度と特異性を示し、有用な検査法であった。しかし、除菌治療後のHP診断における感度は除菌前より低いことが明らかとなった。

学位論文審査の要旨
主査 教授 小林邦彦
副査 教授 浅香正博
副査 教授 小池隆夫

A prospective evaluation of new rapid urease tests
before andafte
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pylori, in comparison with histology, cultureand 13C̲urea breath test（ ヘ リコ バ ク タ ー ピ ロ リ除 菌 治 療 前 後 に お ける
改 良 型 迅 速 ウ レ アー ゼ試 験の 有用 性に つい ての前 向き 検討 ；組 織 鏡 検 、 培 養 、 13Cー 尿 素 呼 気 試 験 と の 比 較 ）迅 速 ウ レ ア ー ゼ 試 験 （ 以 下 RUT） は 胃 粘 膜 生 検 材 料 を 用 い 、 そ こ に 存 在 す る Helicobact
erp ylori（以下H.
pylor′）のウレア―ゼ活性を検出する診断法であるが、検査法が簡単であり、短時間 で判 定 可能 、安 価な ため 、一 般臨 床で は最 も利用可能な方法である。改良型RLffであるへりコチ ェッ ク （以 下HC)
、ピ口リ テック（以下vr）について除菌治療前のH.
p ylo rti 染 診断および除菌 治療 後 の除 菌判 定に おけ る有 用性 にっ き、 培養 、組 織鏡 検お よ び

G尿素呼気試 験と比較検討し た。 除 菌未 施行 群115
例 の検 討で は 、体 部と 幽門 部の 結果 を組 み合 わせると感度 が有意に高くな り 、 良 好 な 感 度 （ HC 91％ 、 PT 92％ ） と 特 異 性 (HC 100％ 、PT100％ ）を 示し 有用 な検 査法と 考え ら れた 。し たが って 、除 菌前 のH.p ylor感染診断では、幽門部に体部の生検 を追加すべきで あり 、 この 場合 、RUT
陽 性で あれ ば 一般 臨床 にお いて は培 養、 組織 鏡検は不要と 恩われた。除菌 後163例の 検討 では 、除 菌未 施行 群 と異 なり 、体 部の み、 幽門 部の みの結果と体 部と幽門部を組 み 合 わせ た結 果間 の感 度に 統計 学的 に 有意 差を 認め なか った 。除 菌後 の感 度(HC 60.5％ 、PT60.5％ ） は除 菌前 より 低く 、RUT
陰 性 例に つい ては 、鏡 検や 尿素 呼気 試験を追加す ぺきと考えられ た 。 RU‑f j 性 例 に つ い て は 、 他 の 検 査 を 追 加 す る 必 要 性 は 低 い と 思 わ れ た 。
公開 発 表に あた って 、副 査の 小池 教授 から 、除菌判定の時期および除菌治療後の 内視鏡検査の必 要性 に つい て質 問があった。申請者は、除菌判定は抗 菌剤内服終了後、少なくとも4週以降に判定 すべ き であ り、 病変 の治 癒確 認、 新た な病 変の検索のため除菌後も内視鏡検査を 施行すぺきであ ると 回 答し た。 次に 、尿 素呼 気試 験の みで 除菌判定が可能であるか、尿素呼気試 験の偽陰性の可 能性 に つい ての 質問 があ った 。申 請者 は、 除菌 判定 は尿 素呼 気 試験 のみで可能であるが、RUT同様 にH.p ylor i0
菌数減少によ ルウレアーゼ活性が低下している場合は偽陰性が生じる。しかし、
尿 素呼 気 試験 は胃 全体 のウ レア ―ゼ 活性 を反 映するため感度が高く、除菌判定には 最適な検査法

と考えら れてい ると回答 した。 さらに、 除菌判定 でH.
pylori陰性の 場合も1年後に内視鏡検査が必要か、除 菌失敗 例ではい つ、菌 量が元に 戻るかに ついて 質問があ った。 除菌成功 後のH.
pylori再陽性化は 判定時 の偽陰性 であり 、1年 以内に再 陽性化 すること が多く 、除菌成 功例にお いても 、内視鏡 再 検 が望 ま し いと 回 答し た。ま た、保険 適応後 のガイド ライン にっき質 問があっ た。日 本ヘリコ バ ク タ一 学 会 のガ イ ドラ インで は、除菌 治療前 はいずれ の検査 法でもよ いが、除 菌判定 は治療終了4週以 降に施行 し、尿素 呼気試 験を含む ことが 望ましい と記載 されてい ると回答 した。 次に主査の小 林教授 よりRUT偽陽性 となる細 菌にっき 質問が あった。 申請者 は臨床上 問題と なるのは 、Helicobacterheilmanniiであるが 、頻度 は0.5％ 以下と希 である と回答した。次に、感染経路について質問 があっ た。申請 者は経 ロ感染が 示唆され ている が、現時 点で明らかではないと回答した。
続い て 、 非侵 襲 的 検査 法 とし て、唾 液や胃洗 浄液の ウレアー ゼ活性 検出の可 能性、小 児に推 奨される 検 査 法に っ き 質問 が あっ た。申 請者は口 腔内に はウレア ―ゼ活 性のある 菌が存在 し、唾 液では偽 陽 性 とな り 不 適で あ る。 また、 胃粘液に ついて は検討し たが、 検査手技 が煩雑と なり、 実用的で は な っか た と 回答 し た。 また、 小児には 非侵襲 的な尿素 呼気試 験と便中 抗原測定 法が推 奨されると回 答した 。次ぎに ウレア ーゼ陰性 のH.pyloriCり有 無、そ の病原性にっき質問があった。申請者はウ レア― ゼ陰性の H.pylori
は 存在する が、胃 粘膜に定 着でき ず臨床上 問題と ならない と回答した。 次ぎに 副査の浅 香教授 より、従 来より頻 用され ているCLOテス 卜を検討 してい ない理由 、各検 査 キ ット の 変 色点 の pH
、 疾患別の 感度の違 い、培 養、鏡検 との感 度の違い にっき 質問があ った。 申 請 者は 今 回 の検 討 は 除菌 判 定 に おけ る RU
Tの 有 用性の検 討が主 目的であ り、事 前の検討 でC
LOの 約8倍 の 感度 を 有 する HC、 Prを 用 いた と 回 答し た 。 各検 査 キ ット の 変 色点 は PrがpH3〜4、CLO、 HCが pH
6〜 7であ り 、 ま た、 疾 患 別に み る と十 二 指腸潰 瘍では 体部と幽 門部の 感度に差 はなく、 胃 潰 瘍で は 体 部の 感 度が 幽門部 より高く 、幽門 粘膜の萎 縮、腸 上皮化生 の影響が 考えら れると回 答 し た。 RLJ
Tの 感 度は 培 養 よ り高 く 、 組織 鏡 検 はGiemsa
染 色を加え るとRU
Tとほぼ 同等であり、 両 者 を併 用 す ると 検 査精 度は高 くなると 回答し た。最後 にスク リ―二ン グ目的の 場合は 培養は不 要 と考えて 良いかと 質問があ った。申 請者はー 般篩床で は不要と考 えると回 答した。
本研究は H.pylorrl！ 菌治療 前後にお ける改良型迅速ウレアーゼ試験の有用性を明らかとし、今後の 一 般 臨床 に お ける H.pylor
診断 の指標を 示した 発表であ ったた め、審査 員一同 はこれら の成果を高く 評価し 、申請者 が博士 （医学） の学位を うける のに十分 な資格を有するものと判定した。