Japan Journal of Nursing Science (2019)

doi:10.1111/jjns.12252

原著論文

日本におけるHPVワクチンの安全性に関する懸念: 名古屋市による有害事象調査データの解析と評価
八重 ゆかり 1
椿 広計 2
1 看護統計学, 看護学研究科, 聖路加国際大学

2

統計数理研究所, 東京, 日本

抄録
目的: “名古屋市子宮頸がん予防接種調査 ”データを用いてHPVワクチンの安全性を評価する。
方法: HPVワクチン接種群と非接種群間における粗オッズ比を求めた。年齢層別解析により年齢とイベントとの交絡を検討した。ロジスティック回帰分析を用いて調整オッズ比を推定した。
結果: 15-16 歳群では、‘もの覚えが悪くなった’、‘簡単な計算ができない ’、‘身体が自分の意思に反して動く’という症状において、粗オッズ比は有意に上昇していた。年齢 を用いた多変量解
析では‘身体が自分の意思に反して動く ’、‘手や足に力が入らない’の 2 症状を除き、ほとんどの症状において、接種群は非接種群よりも症状経験の可能性が低い という結果が示された。しかしながら、スタディ・ピリオドを用いた多変量解析を実施したところ、‘もの覚えが悪くなった’、‘身体が自分の意思に反して動く ’の 2 症状で、接種群は非接種群よりも症状経験の可能性が統計学的に有意に高いという結果が得られた。
結論: 名古屋調査データを用いた我々の解析結果からは、HPVワクチンと認知機能障害、運動機能障害などの特徴的な症状との関連の可能性が示された。HPVワクチンと症状との確実な因果関係はいまだ不明である。しかし、症状の重篤さに鑑みて、HPVワクチンの安全性については、より包括的かつ大規模な調査が必要である と考える。
キーワード: 有害事象、ヒトパピローマウイルス 、調査、ワクチン.
連絡先: 八重ゆかり、聖路加国際大学看護学研究科、 104-0044 東京都中央区明石町10-1.
Email: y-yaju@slcn.ac.jp
投稿 2018年10月2日; 採択 2018年12月11日.

初めにHPV ワクチンの導入
HPV ワクチンは、まず EU で 2006 年に 4 価ワクチンが、次いで 2007 年に 2 価ワクチンが承認された。2006 年 6 月には米国食品医薬品局（FDA）が承認、ワクチン接種諮問委員会は少女たちへの接種勧奨を行った（ Markowitz ら, 2007）。2014 年 8 月までには、58 カ国のワク
チン接種プログラムに導入されている（WHO, 2014）。2015 年 11 月時点では、4 価ワクチン
は 6,300 万人、2 価ワクチンは 1,900 万人に接種されたと推定されている（ EMA, 2015）。
1

これらワクチンの日本における承認は、2 価ワクチンが 2009 年 10 月、4 価ワクチンが 2011年 7 月である。日本では HPV ワクチン接種キャンペーンが行われ、2013 年 4 月には 12-16 歳少女を対象とした定期接種が開始された。しかし、定期接種開始 3 カ月後の同年 6 月、厚生労
働省は積極的接種勧奨の差し控えを決定した（ MHLW, 2013）。この日本政府による決定は、国内および世界における議論の契機となった。
副反応報告の集積
木下ら（2014）は、HPV ワクチン接種後症状を呈した 11-17 歳少女 40 人について報告している。著者らは“複合性局所疼痛症候群 ”（CRPS）や“体位性頻脈症候群”（POTS）の存在を指摘し、末梢神経障害として報告している。西岡ら（2014）は、HPV ワクチン接種後に生じた多様な症状に対して“HPV ワクチン関連神経免疫症候 ”（HANS）という呼称と診断基準案を提唱した（Nishioka, 2014; Yokota, 2015）。また HPV ワクチン接種後症状を診察した医師、研究者らは、特徴的な症状 の存在を指摘している。報告されている重篤な症状は複雑多岐にわたり、様々な機能障害を示唆する以下のような症状を含んでいる。: 痙攣; 意識障害; 頭痛・筋肉痛・関節痛・腰痛・そ の他の痛みといった全 身性の痛み ; 麻痺・ 筋 力低下・ 易疲労・不随 意運
動 の よう な運 動 機能 障害 ; め ま い ・ 低血 圧・頻 脈 ・下 痢と い った 自律 神 経障 害 ; 月 経 異常・ 月
経過多のような内分泌系障害 ; 重度の光過敏・聴覚過敏 ; 睡眠障害; 記憶障害・見当識障害・集中 力 低 下 と い っ た 高 次 脳 機 能 障 害 お よ び 認 知 機 能 障 害 （ Kinoshita, 2014; Nishioka, 2014;
Yokota, 2015）。これら症状の多くは、CRPS、POTS、慢性疲労症候群（ CFS）、また線維筋痛症で報告されている症状と重複する症状 である。さらに症例の中には、学習障害を経験し、またこれら症状が極度の疲労や意欲低下をもたらし、日常生活に支障を来す結果となっている症
例もあることが報告されている（ Kinoshita, 2014）。
米国の Blitshteyn（2014）は HPV ワクチン接種後に発症した POTS の 6 症例を報告している。デンマークの Brinth ら（2015）は 4 価ワクチン接種後の副反応として 53 症例を報告し、全員が明らかな自律神経障害を呈してい たとしている。
小澤ら（2017）は、HPV ワクチン接種後症状が疑われた日本人少女たちの症例報告を行い、HPV ワクチン接種が CRPS、自律神経障害や認知障害の発生増加に関連していると結論づけている。また Chandler ら（2017）は、症例報告データに対する新しい解析手法としてのクラス
ター分析を HPV ワクチン有害事象報告の探索的データ解析に適応した論文を発表した。彼らによると、WHO の有害事象報告データベースである VigiBase のデータを用い、複数種類（頭痛・めまい・失神、または頭痛・めまい・疲労）の有害事象報告について、HPV ワクチン接種
群と非接種群それぞれの報告割合を比較した報告割合比を求めと ころ、接種群は非接種群に対して 2.44 倍（95%信頼区間 [CI]: 2.07-2.89）であったとしている。彼らはまた、頭痛・めまい・疲労・失神を有するとする有害事象報告パターンが多く、これらの特徴は、過去研究で 報告されてきた POTS、CRPS、CFS の症状と重なるという指摘も行っている。
疫学研究
Souayahら（2011）は、米国のワクチン有害事象報告システムのデータ（ 2006-2009年）を用い、4価ワクチン接種後に発症したギラン・バレー症候群（ GBS）69例から、4価ワクチン接
種後のGBS報告率について、1,000万人あたり6.6人/週と推定し、この値は、一般集団での 1,000
2

万人あたり0.65-2.57人/週よりも高かったと報告している。また、スカンジナビア疾患登録データベースを用いた大規模コホート研究では、接種者 30万人（4価ワクチンを少なくとも1回は接種）と対照としてのワクチン非接種者 70万人を比較し、ベーチェット病・レイノー病・ 1型
糖尿病という3種の自己免疫関連疾患において、接種による発症リスク増加が認められたと報告している（Arnheim-Dahlström, 2013）。
7万人の若年女性を対象とした自記式質問紙による 有害事象調査“名古屋市子宮頸がん予防接種調査”（以後、“名古屋調査”とする）が2015年9月に実施された。名古屋市は、調査の全体集
計結果と調査データを公開している。 これらは名古屋市ホームページ（ 名古屋市健康福祉局,
2016）で利用可能である。鈴木と細野（ 2018）は、名古屋調査の分析結果として、 HPVワクチン接種との関連が認められた症状はなかったとの報告を行っている。HPVワクチンの安全性は未だ議論のあるところである。本研究では、名古屋調査データを用いて HPVワクチンの安全性を評価することを目的とした。
現状と問題点多くの症例報告により HPVワクチンと重篤な副反応との関連が示唆され、また疫学研究でも危険性のシグナルが検出されてはいるものの、確実な因果関係を提示するまでには至っていな
い。このような、独立した複数の危険性情報が出されて きた中で、2015年11月26日、欧州医薬品庁（EMA）は40ページにおよぶHPVワクチンの安全性に関するレポートを発表し、欧州医薬品庁ファーマコビジランス・リスク評価委員会による評価結果として、HPVワクチン接種とCRPSやPOTSとの関連性を示す証拠は得られなかったと結論付けている。
日本においては、政府による 2013年6月の積極的接種勧奨差し控えの 後、HPVワクチン接種率はピーク時の80%から 1%未 満へ と激 減 した（ 2015年 の12歳児 で は0.1%、 13歳 児 では 0.7%）(MHLW, 2016a)。2016年2月時点では約339万人の10歳代少女がHPVワクチン接種を受けている（MHLW, 2016b）。

方法
データ源と解析項目選定
本研究は、名古屋調査のデータ（名古屋市健康福祉局, 2016）を基にした解析である。調査を実施した名古屋市によると、調査対象は名古屋在住の 15-21歳女性であり、質問紙調査期間は2015年9～11月、回収率は43.3%であった。この名古屋調査のデータは、275項目の質問項目に対する30,793人からの回答結果が、PDFファイルとして名古屋市ホームページ上に公開されている。三重大学の奥村教授はこのPDFファイル・データをCSVファイルに変換し、自身のウェブサイトで公開している（Okumura, 2018）。本研究の著者らは、このCSVデータを奥村氏のウェブサイトからダウンロードし取得したうえで、質問全 275項目のうち、以下の8項目を解析に用いることとした。: 年齢、HPVワクチン接種の有無、接種した HPVワクチンの種類（商品名）、HPVワクチン接種時期、調査期間中に経験した 24症状の有無、症状発症時期、調査時点で症状がある場合のその頻度 （いつもある、時々ある）、症状のための受診の有無。 なお著
者らは、ダウンロードしたCSVデータの正確性を検証したうえで解析に用いた。

3

ワクチン接種症例と非接種例の定義「HPVワクチン接種の有無」の質問 項目に対する回答（“あり”/“なし”）をもとに、HPVワク
チン接種あり群となし群を特定した。 “あり”/“なし”の両方にチェックしている場合、またはどちらにもチェックなしの場合は接種不明と分類した。ただし、これら接種不明と分類した回答のうち、HPV初回接種時期を明記している場合、2回目接種や3回目接種の正確な接種時期が不明と回答している場合は、接種 あり群に分類し直した。
症状の有無と初回接種から症状発症までの期間の定義
本研究では、調査期間における 24症状の経験の有無に関する質問に対する回答（ “あり”/“なし”）を用いて、それぞれの症状についてあり群となし群を特定した。すなわち、“あり”にチェックがついている場合に症状経験ありとし、 “なし”にチェックでは症状経験なしと判断した。
“あり”/“なし”の両方にチェックしている場合、 どちらにもチェックなしの場合は症状の有無は不明と判断した。ただし、これら症状の有無が不明と 判断した回答のうち、症状発症時期、調査時点で症状がある場合のその頻度、症状のための受診のあり、のいずれかの回答がある場合には、症状経験あり群に分類し直した。
なおワクチン接種あり群において、症状ありと判断された症例のうち、その症状発症時期がHPVワクチン初回接種時期より前であった場合には 、その症状はHPVワクチン接種後症状とは考えられないため、これら症例は、接種ありで症状経験なしの症例として扱った。 これに関連して、質問紙調査期間中における症状発症（経験）を確認した 期間を次のように、接種群と非接種群であえて異なる扱いとした。: ワクチン接種群での期間は、症例ごとにワクチン接種 時から2015年9月の調査時点までの期間とし、非接種群については 質問紙調査期間全体（調査で規定していた12歳から2015年9月の調査時点までの期間）とした。本論文では、以後、このように定義した期間に対して “スタディ・ピリオド”という用語を用いた。この“スタディ・ピリ
オド”は、症状を経験することが可能であった期間 、すなわち“リスク・ピリオド”という意味において、接種群、非接種群に共通する概念として扱うことができるものである。また、HPVワ
クチン接種症例では、初回接種時点から症状発症までの期間も計算し分析した。
統計解析
データは記述統計量である平均 値および標準偏差、中央値と四分位範囲を求め、また接種群と非接種群のオッズを比較し粗オッズ比とその 95%CIを求めた。
HPVワクチン接種と各症状経験との関連の可能性を探索するため、ロジスティック回帰分析
モデルを用い、モデル1と2を検討し調整オッズ比とその 95%CIを求めた。モデル1に用いた変数は“接種の有無”と“年齢”、モデル2では“接種の有無”と“スタディ・ピリオド”である。さらに、接種による症状経験への影響に対するスタディ・ピリオドの交絡の影響を探索するために、ロジスティク回帰分析モデル 3を検討した。モデル3で用いた変数は“接種の有無”、“スタディ・ピ
リオド”、“接種とスタディ・ピリオドの交互作用 ”である。なお、ロジスティク回帰分析を用いて、接種と年齢の交互作用、接種とスタディ・ピリオドの交互作用の検定も実施した。検定は両側検定とし、必要時、P 値を提示した。全ての統計解析はR 3.2.2版を用いて行った（R, 2015）。
ワクチン接種の有無に関するデータが利用可能な 30,279人のうち、年齢情報のあるものは
29,846人であった。この29,846人をロジスティック回帰分析のモデル 1と年齢層別解析に用い4

た。29,846人中ワクチン接種時期が特定できたものは 26,665人であり、これらをロジスティッ
ク回帰分析のモデル2、3での解析対象とした。
日本におけるHPVワクチンに関する政府方針の変更に伴い、HPVワクチン接種者割合は年齢層ごとに異なっていた。 そのため、健康者接種バイアスの程度も年齢層で異なっていることが想定された。健康者接種バイアスは、対象者選択バイアスの一種であり、健康であるほうがワクチン接種を受けやすいため、結果として有害事象の発生リスクは、接種しなかった群よりも接種した群のほうが低くなりやす いというものである。そしてこのバイアスの影響は、ワクチ
ン接種割合が高い状況において、より起こりやすいとされている（ Fine, 1992; Shrank, 2011）。
したがって、ワクチン接種割合が70%を超えていた17-21歳の年齢層では、接種群と非接種群を比較する場合における健康者接種バイアスの影響の程度は高いと推定された。 これとは対照的に、15歳、16歳の年齢層での接種割合はそれぞれ 15%、50%であり、これら年齢層においては健康者接種バイアスの影響の程度は比較的低いと考えられた。さらに 15-16歳の年齢層というのは、政府によるHPVワクチン接種の積極的接種勧奨差し控え措置が行われた後に、HPVワク
チン接種対象年齢に達した年齢層である。ということは、この年齢層の少女たちは、健康状態がよくないために接種できなかった人が非接種者になったというよりも、むしろ自らの意思で接種しないという判断をした人が非接種者となったのであって、その結果として接種割合 が15%と低くなったと考えられた。すなわち、この 15-16歳年齢層での非接種者のほとんどは、平均的に健康な人たちであったと想定される。また、ワクチン接種群の多くは、ワクチン接種可能であった人達であることから、年齢層によらず健康な人たちであったと想定できる。そこで、健康者接種バイアスを最小限にする一方策として、年齢層別解析（15歳、16歳、15-16歳、17-21
歳の各層での解析）を実施し、さらに全年齢層（ 15-21歳）の接種群と15-16歳年齢層での非接種群との比較も行った。
なお本研究は公開データを用いた解析研究であり、このような タイプの研究においては、研究対象者からの同意取得は不要である。

結果
研究対象者の特性
表1に本研究対象者の特性をまとめた。 全対象者30,793人のうちHPVワクチン接種群21,034
人、非接種群9,245人で計30,279人、残りは接種不明の514人であった。
第一に、16 歳群以外の年齢層において、ワクチン接種者と非接種者の人数が不均衡であった。
接種者割合でみると、15 歳群（14.6%）は、16 歳群（50.1%）や 17-21 歳の各群（70%以上）に比べてはるかに低くなっていた。第二に、4 価ワクチンに対して 2 価ワクチン接種者人数は3 倍であった。第三として、非接種群は接種群よりもより若い年齢層である 傾向が認められた。
平均年齢（標準偏差）は、接種群 18.6 歳（1.7 歳）、非接種群 16.5 歳（1.8 歳）であった。最後に、スタディ・ピリオドは、接種群 （ 3.9 年） が 非接 種 群（ 4.5 年）よ り も 0.6 年 短か っ た。
HPV ワクチンと症状経験との関連の可能性

全年齢層における粗オッズ比と年齢調整オッズ比5

表2には29,846人のデータから求めた、 24症状での粗オッズ比と年齢調整オッズ比を提示した。非接種群よりも接種群のほうが 、症状経験者割合が若干多いという傾向が認められたのは、‘もの覚えが悪くなった ’(OR: 1.13 [95% CI: 0.97–1.33])、‘身体が自分の意思に反して動く ’ (OR:1.32 [95% I: 0.98–1.78])、‘普通に歩けなくなった’ (OR: 1.29 [95% CI: .80–2.10])、‘突然力が抜ける’ (OR: 1.11 [95% CI: 0.88–1.40])、‘手や足に力が入らない’ (OR: 1.12 [95% CI: 0.91–1.38])の症状であった。これらとは異なり、その他の症状の粗オッズ比は 1を下回り、その多くが統計学的に有意であった。 これに対して、モデル1でのロジスティク回帰分析（年齢調整）を行
うと、‘身体が自分の意思に反して動く ’と ‘手や足に力が入らない’の調整オッズ比は、ほぼ1（‘身
体が自分の意思に反して動く ’: OR: 1.05 [95% CI: 0.76–1.48]、‘手や足に力が入らない ’: OR:
1.05 [95% CI: 0.83–1.34]）となった。これら2症状を除く他の症状では、調整オッズ比は1を下回り、その多くが統計学的に有意となった。以上の結果からは、HPVワクチン接種と症状経験との関連性はないことが示唆された。
上記の年齢調整結果については、モデル 1として用いた線形回帰モデルにおける 2つの重要な仮定を考慮する必要がある。 ; すなわち、線形性と類似性（共変量間に交互作用がない）という仮定である。まず、ロジスティック回帰分析のモデル1では、独立変数と症状 経験との間に線形性の関連を仮定することになる。しかしながら、いずれの症状においても、年齢 と症状経験割合との間に線形性の関連は認められなかった。すなわち年齢増加とともに症状 経験割合が一様に増加または減少するという傾向は認められ なかった。のみならず、高年齢群（17歳以上
または18歳以上）と低年齢群との間には、症状経験割合に明らかな違いが存在することが認められた。たとえば、15-16歳群（または15-17歳群）での症状経験割合は、17歳以上群または18歳以上群に比べて低かった。代表的な例 として、図1に全対象での年齢層ごとの、‘もの覚えが悪くなった’の症状における症状経験割合を示した。図 1では、15-16歳 群 での 症 状経 験 割合は 、17歳以上群のそれと比べて明らかに低値 を示している。このことは、年齢と症状経験割合との間に線形性の関連が認められないだけでなく、症状経験割合 の違いが示すごとく、若年齢層群と高年齢層群の集団特性が 明らかに異なっている可能性を示唆している。
第二に、年齢調整は年齢層ごとの人数分布が比較する群間で異なるときに用いる手法である。
そしてこの調整方法は、年齢の症状経験への影響が比較する 2群間（ワクチン接種群と非接種群）で類似していること、そして年齢だけを共変量とする場合には、 ワクチン接種の有無と年齢との間に有意な交互作用がないことを前提としている。しかし、ワクチン接種群と非接種群の間でこのような類似性は認められなかった。たとえば、非接種群ではいくつかの症状において、年齢と症状経験割合との間に弱い線形性の関連が認められたものの、接種群においては、
いずれの症状でも線形性は認められなかった。‘もの覚えが悪くなった ’の症状での例を図2と3に示した。この例では、 ワクチン接種群では線形性が認めら れないが、非接種群では弱い線形性が認められており、年齢の症状経験への影響が接種群と非接種群で類似していな いことを示唆している。さらに、図 1でも指摘したように、15-16歳群の症状経験割合は 17歳以上群のそれと比べて明らかに低値となっていること も確認される（図3）。
以上の知見に基づくと、年齢だけを共変量に用いたロジスティック回帰分析のモデル 1は、
本研究のデータへの当てはまり がよくないことが考えられた。実際、ワクチン接種と年齢との交互作用の検定を行うと、以下に示した 一部症状以外は交互作用が有意であった。 : ‘月経量の異常’ (P = 0.29) 、‘足が冷たい’ ( P = 0.06) 、‘皮膚が荒れてきた’ ( P = 0.89) 、‘普通に歩けなく6

なった’ ( P = 0.06)、‘杖や車いすが必要になった ’ ( P = 0.26) 、‘手や足に力が入らない ’ ( P = 0.06)（表2）。これらの結果もモデル1の本研究のデータへの当てはまりがよくないことを示唆している。

全年齢層における粗オッズ比とスタディ・ピリオド調整オッズ比以上を踏まえると、ロジスティック回帰分析においては、年齢とは異なる調整変数を用いる必要があると考えられた。そこで、スタディ・ピリオド調整オッズ比の推定をモデル 2として実施した。表3に、26,665人でのスタディ・ピリオド調整オッズ比を24症状について示した。
非接種群よりも接種群のほうが症状経験のオッズ（リスク）が高いとされたものは 、‘もの覚えが悪くなった’ (OR: 1.23 [95% CI: 1.03–1.47])、‘簡単な計算ができなくなった’ (OR: 1.13
[95% CI: 0.83–1.54])、 ‘身体が自分の意思に反して動く ’ (OR: 1.53 [95% CI: 1.11–2.13])、‘普通に歩けなくなった’ (OR: 1.68 [95% CI: 0.98–3.00])、‘突然力が抜ける’ (OR: 1.18 [95% CI:
0.92–1.53])、‘手や足に力が入らない ’ (OR: 1.21 [95% CI: 0.97–1.52])であった。これらのうち、‘もの覚えが悪くなった ’と‘身体が自分の意思に反して動く ’の2症状は統計学的に有意であり、HPVワクチン接種とこれら症状との関連性を示唆していた。なお、ワクチン接種とスタディ・
ピリオドとの間の交互作用が有意であった症状は、 7症状だけであった（表3）。
ただし、症状経験割合とスタディ・ピリオドとの間で線形性 の関連が認められた症状は一部症状に限られていた点には注意が必要である。症状経験割合とスタディ・ピリオドとの間で線形性が認められなかった 1例として、図4に‘もの覚えが悪くなった’の症状でのワクチン接種群の場合を提示した（図4）。非接種群については、図 3で示したものと同じ傾向である。したがって、スタディ・ピリオド の症状経験への影響は接種群と非接種群で類似していな いことが示唆されている。
以上の点から、スタディ・ピリオドだけを共変量に用いた ロジスティック回帰分析のモデル
2も、必ずしも本研究のデータへの当てはまりがよいわけではないと考えられ、新たな別のモデルを検討する必要性が示唆された。すなわち、モデル1（年齢調整）とモデル 2（スタディ・
ピリオド調整）のどちらの結果も、限界のある結果と考え る必要があるということである。
そこで、モデル3（モデル2に交互作用項を追加したモデル）を用いて スタディ・ピリオド調
整オッズ比を推定した。ロジスティク回帰分析でのモデル 3では、ワクチン接種とスタディ・
ピリオドとの間の交互作用が有意であった7症状のうち、4症状ではオッズ比が1を超え、統計学的に有意であった。それら4症状でのスタディ・ピリオド調整オッズ比は、‘もの覚えが悪くなった’ (OR: 3.59 [95% CI: 2.05–6.25])、‘簡単な計算ができなくなった’ (OR: 4.37 [95% CI:
1.63–11.61])、‘簡単な漢字が思い出せなくなった’ (OR: 2.82 [95% CI: 1.46–5.39])、‘突然力が抜ける’ (OR; 3.16 [95% CI: 1.42–6.96])であり、このことは、HPVワクチン接種とこれら症状経験との間に関連があることを示唆していた（表4）。

年齢層別解析による粗オッズ比（15 歳、 16 歳、15-16 歳、17-21 歳）
29,846 人での 24 症状における年齢層別の粗オッズ比を表 5 に示した。15 歳年齢層では、‘もの覚えが悪くなった’ (OR: 2.23 [95% CI: 1.37–3.63])、‘簡単な計算ができなくなった ’(OR: 2.30
[95% CI: 1.01–5.24])、‘簡単な漢字が思い出せなくなった ’(OR: 1.75 [95% CI: 1.01–3.03])の 3
症状でオッズ比が有意に 1 より高くなった。15-16 歳年齢群でみると、オッズ比が有意に 1 を7

超えた症状は、‘もの覚えが悪くなった ’ (OR: 1.70 [95% CI: 1.24–2.33] )、‘簡単な計算ができなくなった’(OR: 1.77 [95% CI: 1.00–3.13])、‘身体が自分の意思に反して動く ’ (OR: 1.86 [95% CI:
1.07–3.23])であった。一方、17-21 歳群では全ての症状においてオッズ比は 1 を下回り、その多くが統計学的にも有意な値であった。
以上の知見をまとめると、健康者接種バイアス の影響が大きいと考えられる集団（たとえば、
17-21歳の年齢層群）ではHPVワクチン接種と症状経験との関連性は観察されな かったが、健康者接種バイアスの影響 が小さいと考えられる集団（たとえば、15歳、16歳、15-16歳の各年齢層）では、いくつかの特徴的症状においては、HPVワクチンと症状経験との関連性が観察されたといえる。そしてこれらの知見は、HPVワクチン接種が記憶障害や計算力障害、不随意運動といった重篤な副反応を引き起こす可能性を示唆している。

全年齢層のワクチン接種群と 15-16 歳年齢層の非接種群の比較による粗オッズ比
全年齢層のワクチン接種群 20,748人と15-16歳年齢層の非接種群5,769人、計26,517人で計算した24症状における粗オッズ比を 表6に示した。‘もの覚えが悪くなった ’ (OR: 1.80 [95% CI:
1.43–2.25])、‘簡単な計算ができなくなった ’ (OR: 1.80 [95% CI: 1.19–2.73])、‘簡単な漢字が思い出せなくなった’ (OR: 1.36 [95% CI: 1.06–1.73])、‘身体が自分の意思に反して動く ’ (OR: 1.82
[95% CI: 1.21–2.73])、‘普通に歩けなくなった’ (OR: 2.02 [95% CI: 1.01–4.06])、‘突然力が抜ける’ (OR: 1.39 [95% CI: 1.03–1.88])の6症状でオッズ比は有意に 1より高い値であった。

ワクチン初回接種から症状発症までの期間
HPVワクチン初回接種から症状発症までの平均値と中央値を表 7に提示した。初回接種から症状発症までの期間は0から114か月の範囲に分布していた。初回接種から認知機能障害に関連する症状発症までの期間の中央値に注目すると、‘もの覚えが悪くなった ’は24.0か月、‘簡単な計算ができなくなった’で25.0か月、‘簡単な漢字が思い出せなくなった ’では30.0か月であった。
運動機能障害関連の症状 では、発症までの期間の中央値は、‘身体が自分の意思に反して動く ’
は20.5か月、‘普通に歩けなくなった ’は14.0か月、‘杖や車いすが必要になった ’では17.0か月、‘突
然力が抜ける’は19.5か月、‘手や足に力が入らない’では17.0か月であった。このように、認知機能障害に関連する症状発症までの期間の中央値は、運動機能障害関連の症状の場合よりも 10
か月程度長い傾向が認められた 。

考察
HPVワクチン接種後の有害事象

健康者接種バイアスとその他の選択バイアス、およびスタディ・ピリオドの不均衡の影響
若年女性で比較的一般的にみられる症状、たとえば月経不順、 身体がだるい、めまいなどの
ほとんどの症状において 全体解析での粗オッズが1より小さい値となったことは、HPVワクチ
ン接種がこれら症状の発症リスクを低下させる可能性を示唆している。しかし、これらオッズ
比が1を下回っていたことの解釈として、 以下に示す2つの仮説が考え得る。その 1つめは、健康者接種バイアスの影響である（ Fine, 1992; Shrank, 2011）。これらの一般的な症状は、健康8

者接種バイアスの影響を受けやすい症状である。健康な若年女性はワクチン接種を受けやすく、健康状態に問題のある女性では接種を控える傾向になると考えられる。そのため 有害事象評価
においては、接種した群（健康な人がより多く含まれる）では過小評価になりやすく、 非接種群（健康状態に問題のある人がより多く含まれる）では過大評価につながりやすい。結果として、非接種群に対する接種群の 有害事象発生のオッズ比は（同じ健康状態の接種群と非接種群での比較の場合よりも）低く見積もられることになる。統計解析の項で も指摘したように、健康者接種バイアスの影響は ワクチン接種割合が高い場合に起こりやすいものである。実際、
17-21歳年齢層での解析において、オッズ比は全ての症状で 1を下回り、そのうちのほとんどの症状で統計学的に有意であった。つまり、17-21歳年齢層というワクチン接種割合が高い（ 70%以上）集団において、健康者接種バイアスの影響が顕著に現れたと考えられる。
2つめに着目すべき点は、ワクチン接種群と非接種群でスタディ・ピリオドの平均的期間が異なっている点である。方法において言及したように、 ワクチン接種群のスタディ・ピリオドは接種後期間に限定し、その分布は 0～6年、非接種群のスタディ・ピリオドは調査対象年齢の12歳～2015年9月時点の年齢までの期間と定義し、その分布は 3-9年であった。このため、スタディ・ピリオドの平均値は非接種群よりも接種群のほうがより短い値となった。このスタディ・
ピリオドの長さの違いの結果として、ワクチン接種群での症状経験割合は、非接種群よりも相対的に低く見積もられる結果となったと考えられる。

多変量解析: 年齢調整およびスタディ・ピリオド調整
若年女性が経験する一般的な症状とは対象的に、特定の症状 、たとえば‘もの覚えが悪くなった’、‘身体が自分の意思に反して動く ’、‘普通に歩けなくなった’、 ‘突然力が抜ける’、‘手や足に力が入らない’という症状では粗オッズ比は1を上回っていた（表2と3）。また、多変量解析としてスタディ・ピリオド調整によるオッズ比を求めると、‘もの覚えが悪くなった ’、 ‘簡単な計算ができなくなった’、‘身体が自分の意思に反して動く ’、‘普通に歩けなくなった ’、 ‘突然力が抜ける’、‘手や足に力が入らない ’という症状のオッズ比は 1を上回り、多重性の調整を行っていな
い結果ではあるが、‘もの覚えが悪くなった ’と‘身体が自分の意思に反して動く ’の2症状は統計学的に有意な値であった（表3）。なお、オッズ比が高くなった（接種により症状経験割合が増加
した）という症状が上記のような特徴的な症状であることは 、HPVワクチン接種により視床下部が障害された結果、認知機能障害や運動機能障害が引き起こされているのではないかとする仮説を横田らが提唱していることと整合性がある。
疫学研究では、年齢分布の異なる集団を比較する場合に、年齢の影響を取り除く目的で年齢調整という手法を用いることが一般的である。しかし 本研究では、年齢とは別に“スタディ・ピリオド”（ワクチン接種群では接種後からの調査期間、非接種群では調査期間全 体とした）という期間も用いた。
ロジスティック回帰分析において変数間の交互作用を考慮しないモデルを用いる場合には、以下のうちどの仮定が成り立っているかを確認する必要がある。: （i）共変量（本研究では年齢またはスタディ・ピリオド）は交絡因子となり得るものか ; （ii）その共変量の分布は比較す
る群間（本研究ではワクチン接種群と非接種群）で異なっているか ; （iii）イベント発生（本研究では症状経験あり）と共変量との間に線形性の関連が認められるか、また比較する群間でイベント発生において類似性が認められるか ; （iv）介入（本研究ではワクチン接種）と共変
9量の間の有意な交互作用は存在しないか、の 4点である。
年齢調整について考えた場合、本研究に用いたデータにおいて満たされた仮定は（ ii）のみであった。年齢が交絡因子となり得るかという点（仮定（ i））は満たしていないと考えられた。
なぜなら、調査対象となったのが 15-21歳の若年女性であることを考慮すると、 これら年齢層の中で、年齢上昇とともに今回検討した症状・疾患を発症するリスクも高くなっていくとは考えにくいからである。結果に示したとおり、年齢と症状経験との間に線形性 の関連は認められず、また年齢の症状経験への影響についても、ワクチン接種群と非接種群との間で類似性は確認されなかった。さらに、 年齢と症状経験との交互作用について検定したところ、ほとんどの症状において統計学的に有意であった。以上の結果は、年齢だけを共変量として用いたロジス
ティック回帰分析モデルは本研究データに適合していないということを示している。年齢調整
結果においてほとんど全ての症状でオッズ比が 1を下回り、かつそのうちの多くで統計学的に有意であったことは、この点が 関係していると思われる。
一方、“スタディ・ピリオド”は、イベントが発生（本研究では症状経験あり）し得る期間であるという意味において、交絡因子になり得ると考えられる。すなわち、スタディ・ピリオドが長いほど、症状経験の可能性は高くなると考えられ、スタディ・ピリオドの分布は ワクチン
接種群と非接種群で異なっていることが確認されている。 しかしスタディ・ピリオドと症状経験割合との間に線形性の関連は認められず、またスタディ・ピリオドの症状経験割合に対する影響がワクチン接種群と非接種群の間 で似ているということも確認されなかった。ただし、ワクチン接種とスタディ・ピリオ ドとの交互作用は、7症状を除いて統計学的に有意で はなかった（表3）。既に述べたとおり、スタディ・ピリオドを共変量に用いたロジスティック回帰モデ
ルは、必ずしもすべての症状において本研究データに適合しているとはいえないものであった。
しかしながら、本研究データに対してロジスティック回帰分析を適用する場合には、年齢より
はスタディ・ピリオドのほうがより適切な共変量 である可能性があるとは言えるかもしれない 。
鈴木と細野（2018）は、HPVワクチン接種と症状発症との関連についてロジスティック回帰分析による年齢調整オッズ比を主要アウトカムとして報告し、ほとんど全ての症状においてオッズ比は1を下回り、かつそのほとんどにおいて統計学的に有意であったとしている。この結果の解釈には注意が必要であると考える。理由は以下のとおりである。鈴木らは論文において、
年齢が、HPVワクチン接 種 と報 告 され た 症状の 間 での 関 係性 に 交絡し て いた と 報告 し ている 。
それを受けて鈴木らは、全ての解析において年齢調整を行うこととしたと 報告しているが、年齢が交絡因子であるかどうかをどのように検討したのか、また年齢を変数に用いる上でデータ分布をどのように分析したのか等の詳細については、論文中には 記述されていない。
本研究での補足解析として、HPVワクチン接種と各症状との関連について、対象者全体を標準集団とした標準化の手法を用いて検討し、年齢 -標準化リスク比とその 95%CIを求めた（佐藤,1994）。表8に29,846人での、24症状についての年齢-標準化リスク比をまとめた。全ての症状でリスク比は1を下回り、そのほとんどが統計学的に有意な値であった。この知見からは、HPV
ワクチン接種と症状との間には関連がない可能性が示唆され る（表8）。しかしこの結果に関しては、年齢層ごとのリスク比は大きく異なり、かつ年齢 層で効果の修飾の方向性は一様ではな
かった（年齢とワクチン接種との間には質的交互作用が存在した） ことを考慮すると、この標準化の手法も、本研究データには適合していないということを明記する必要がある。

10

健康者接種バイアスを考慮した年齢層別解析
年齢層によらず接種群の少女たちは、ワクチン接種が可能であったという点から健康な少女であったと考えられた。 15-16歳年齢層の少女たちは、 政府によるHPVワクチン接種の積極的勧奨差し控えの措置が行われた後に接種対象年齢に達した人たちである。そのため、この年齢層の少女たちの多くは、健康状態のせいではなく、単に接種したくないという理由から接種しなかったと考えられる。このように考えると、15-16歳年齢層での非接種群は全体的に健康な集団ということができる。本研究では、健康者接種バイアスの影響を最小化する 一方法として、
全年齢層の接種群と15-16歳年齢層の非接種群の比較を行った。オッズ比は 、‘もの覚えが悪くなった’、‘簡単な計算ができなくなった ’、‘簡単な漢字が思い出せなくなった ’、‘身体が自分の意思に反して動く’、‘普通に歩けなくなった ’、‘突然力が抜ける’の6症状で統計学的に有意に1より高い値となった。このこと は、HPVワクチン接種が学習障害や日常生活障害につながる重篤な
健康被害をもたらす可能性 を示唆していると考えられる。
本研究の限界と今後の研究への示唆
質問紙調査結果の妥当性は、回答割合の高さに依存する。名古屋調査の回答割合は中程度であり43.3% (30,793 / 71,177)であった。; そのため本研究結果もこの点の限界を踏まえる必要がある。また、報告バイアスや誤分類バイアス、さらに重層的に発症する症状の様相については検討できていない点も、本研究の限界として明記されなければならない。
さらに、探索的な本研究から示唆されたことを確認するために、今後、大規模で入念な研究
計画（HPVワクチン接種後症状の特徴を十分に踏まえたものである必要がある）に基づくコホート研究が行われること、そしてHPVワクチン接種と接種後の有害事象との因果関係の 確認がなされることが求められる。

結論
名古屋調査データを用いた今回の解析結果からは、HPVワクチンと認知機能障害、運動機能障害などの特徴的な症状との関連 の可能性が示された。HPVワクチンと症状との確実な因果関係はいまだ不明である。しかし症状の重篤さに鑑み て、HPVワクチンの安全性については、より包括的かつ大規模な調査が必要である。

謝辞
Rを用いたデータ解析においてご協力いただいた 福井直仁氏（EPクルーズ株式会社, 東京,日本）に感謝いたします。

利益相反開示著者らに申告すべき利益相反はありません。

著者の役割
Y.Y.は、本研究の着想、デザイン、解析に関与し、論文執筆を担当した。 H.T.は、研究のす
11

べての過程において指導・助言を行い、論文執筆にも関与した。両著者ともに最終原稿を確認し、承認した。

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表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

図1

図2

図3

図4