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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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79 ( 9 )承認後 20 年目におけるビホナゾールの足白癬に対する有用性について
三井浩・神田奈緒子・大西誉光・中居賢司・
鈴木拓・渡辺晋一

帝京大学医学部皮膚科（2008 年 10 月 30 日受付）

国内承認後 20 年目におけるマイコスポール ® クリーム 1%（以下，ビホナゾールクリームとする）の 1 日 1 回塗擦による足白癬に対する有用性について，16 例の足白癬患者（小水疱型 8 例，趾間型 8 例）を対象に検討した。対象症例のうち 1 例は皮膚症状が悪化したために，試験薬の投与を 2 週間で中止した。当該中止例は試験開始 4 週間後の真菌学的効果および皮膚症状改善度の判定では除外したが，総合臨床効果および有用度の判定では「無効例」および「無用例」として採用した。中止例を除いた症例での試験薬の平均投与日数 SD は 26.52.3 日（2128 日）であった。試験開始 4 週間後の真菌陰性化率は 100%（15/15 例）であった。試験開始 4 週間後の痒，発赤，丘疹，水疱・膿疱，浸軟および鱗屑の各皮膚症状は試験開始時に比べて有意に改善し（p0.05），ほとんど消失し，皮膚症状改善度は 93%（14/15 例）であった。真菌学的効果と皮膚症状改善度から検討した総合臨床効果は 81%（13/16 例）であった。副作用は全例にみられなかった。
総合臨床効果と安全性から検討した有用率は 88%（14/16 例）であった。今回の試験で，国内承認後 20 年目におけるビホナゾールクリームの足白癬に対する有用性は本剤開発時あるいは国内承認後 10 年目の試験結果とほぼ同様であることが確認できた。上市後約 20年が経過した現在でも，ビホナゾールクリームは足白癬治療に対して有用な外用抗真菌剤であると考えている。

上市以来 20 年が経過する現在でも，本剤は白癬

緒言をはじめとする皮膚真菌症治療薬として汎用されていることから，臨床的満足度（有用性）は高い®

マイコスポール クリーム 1%（以下，ビホナものと推察されるが，現在の有用性を検証した報ゾールクリームとする）は有効成分としてイミダ告はない。渡辺ら 1) は国内承認後 10 年目におけるゾール系抗真菌薬ビホナゾールを 1% 含有する外ビホナゾールクリームの足白癬に対する有効性を用抗真菌剤である。本剤は，本邦では白癬，カン検討し，本剤開発時の有効性と変わらないことをジダ症および癜風の皮膚真菌症治療を効能・効果本誌にて報告している。しかし，この試験実施かとして，1986 年にバイエル薬品から販売された。

ら，さらに 10 年近くが経った現在における，ビ80 ( 10 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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ホナゾールクリームの足白癬に対する臨床効果を3．投与方法検討することは非常に重要であると考えた。

患者自身にビホナゾールクリームの適量を 1 日

そこで今回，国内承認後 20 年目におけるビホ1 回，入浴後または就寝前に被験部位に塗擦させナゾールクリームの足白癬に対する有用性についた。被験部位の選択は足白癬罹患部位のうち，皮て，本剤開発時および承認後 10 年目の試験と同膚症状が明確で，試験対象として最も適当と思わ様の方法で検討し，得られた結果を開発時およびれる部位を選定した。なお，被験部位の範囲は鶏承認後 10 年目のものと比較したので報告する。

卵大までとした。また，被験部位以外にも罹患部位がある場合には，試験薬を同様に使用すること対象と方法とした。投与期間は原則として， 28 日間（ 4 週間）としたが，治癒，症状の悪化，副作用発現な1．対象どが認められた場合には，試験担当医師の判断で2003 年 4 月から同年 10 月までの 7 ヵ月間に，当試験薬の投与を中止しても良いこととした。

院皮膚科を外来受診した足白癬患者のうち，治療開始前の直接鏡検で原因真菌を証明することがで4．併用薬きた患者を対象とし，試験目標症例数は 20 例と原則として，試験期間中はビホナゾールクリーした。ただし，以下の条件に当てはまる患者は試ムの効果判定に影響を及ぼすと考えられる薬剤の験対象から除外した。

併用は行わないこととした。ただし，合併症治療(1) 角質増殖型足白癬患者のために，抗ヒスタミン剤や抗アレルギー剤など(2) 被験部位に接触性皮膚炎または化膿性感染の投与が必要な場合には，使用薬剤名，投与期症を合併している患者(3) 内服ステロイドを併用している患者

間，併用理由などを記録することとし，使用可とした。

(4) 試験開始 1 週間以内に他の外用抗真菌剤を使用していた患者(5) 試験開始 1 ヵ月以内に経口抗真菌剤を使用していた患者

5．観察日
原則として，被験者を週 1 回来院させ，真菌学的所見，皮膚症状，副作用などの観察・調査を実(6) アゾール系抗真菌薬に対してアレルギー性素施することとしたが，以下に示す必須項目の観察および判定は試験開始 2 週間後（ 142 日後）お因がある患者(7) 重症糖尿病などの重篤な全身性疾患に罹患よび 4 週間後（283 日後）に行った。

している患者(8) その他，試験担当医師が対象として不適当

6．観察項目
1) 症例背景と考えた患者

試験開始時に年齢，性別，病型，重症度，罹2．試験薬

病期間，既往歴，合併症の症例背景を調査した。
®

マイコスポール クリーム 1%（Bifonazole 1%含有クリーム）2) 真菌学的検査
試験開始時および各観察日に，被験部位から得られた検査材料を直接鏡検し，原因真菌を観察した。また，試験開始時では培養により原因真菌をApr. 2009

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81 ( 11 )6 項目の皮膚症状の観察結果を総合的に検討し，分離，同定することとした。

3) 皮膚症状
試験開始時および各観察日に，

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試験開始時との比較から，皮膚症状改善度を以下
痒，発赤，丘疹，水疱・膿疱，浸軟および鱗屑の各皮膚症状をの 5 段階にて判定した。

1．著明改善：皮膚症状が完全または大部分消観察した。なお，各皮膚症状の程度を主治医の判失したもの

断により，以下の 4 段階（評点）にて判定した。

2．中等度改善：皮膚症状が軽快したもの

なお，これらの症状が投与開始日から最終評価日

3．軽度改善：皮膚症状が若干軽快したものを通してみとめられなかった症例は，集計から除

4．不変：皮膚症状が不変のもの外した。

5．悪化：皮膚症状が悪化したもの[3]：症状が高度のもの(3) 総合臨床効果[2]：症状が中等度のもの

真菌学的効果および皮膚症状改善度を総合的に[1]：症状が軽度のもの検討し，総合臨床効果を以下の 4 段階にて判定し[0]：症状が認められないものた。

4) 副作用1．著効：真菌の消失が認められ，皮膚症状改試験期間中，自覚症状を含む発疹などの皮膚所善度が著明改善以上の場合見や合併症・偶発症の有無について観察した。試

2．有効：真菌の消失が認められ，皮膚症状改験期間中に，新たに発現した自他覚所見は合併

善度が中等度または軽度改善の場合症・偶発症も含めて，試験薬との関連性を以下の3．やや有効：真菌が存続し，皮膚症状改善度

5 段階にて判定し，[1]，[2] および [3] を副作用とし，その内容，程度，発現時期，処置・経過などが軽度改善以上の場合

4．無効：真菌の消失にかかわらず，皮膚症状改善度が不変あるいは悪化の場合を記録することとした。

[1]

関連あり

(4) 有用性[2]

おそらく関連あり[3]

関連あるかもしれないを総合的に検討し，試験薬の有用性を以下の 5 段[4]おそらく関連なし

階にて判定した。

[5]

関連なし

試験期間の全般を通じて，有効性および安全性

1．極めて有用2．有用7．効果判定3．やや有用効果は以下の各基準に従い，試験開始 2 週間後

4．無用（ 142 日後）および 4 週間後（ 283 日後）に判

5．有害定した。

(1) 真菌学的効果
原因真菌の消長を直接鏡検で観察し，以下の 2段階にて判定した。

8．統計解析手法
各皮膚症状の推移の解析は， Friedman 検定および Tukey の多重比較を用い，過去の試験成績と1．真菌消失の比較では，Mann-Whitney U 検定および c 2 検定

2．真菌非消失を用いた。いずれも有意水準は両側 5% とした。

(2) 皮膚症状改善度

82 ( 12 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

結果

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Apr. 2009(1) 真菌学的効果試験開始 2 週間後および 4 週間後の真菌学的効

1) 患者背景果を Table 2 に示す。試験開始 2 週間後の真菌消本試験には 23 例の足白癬患者を組み入れた。

失例数は小水疱型 5 例，趾間型 3 例，両病型の合そのうち，試験開始後に受診がない症例 5 例を除

計は 8 例で，真菌陰性化率は 57%（ 8/14 例）でく 18 例を副作用評価対象とし，さらに，プロトあった。試験開始 4 週間後の真菌消失例数は小水コール違反 2 例を除く 16 例を有効性および有用性

疱型および趾間型はそれぞれ 8 例および 7 例であ評価対象症例とした。 Table 1 に示すように，有り，両病型の合計の真菌陰性化率は 100%（15/15

効性および有用性評価対象症例は男 7 例，女 9例）であった。なお，試験開始 2 週間後の不明の例，平均年齢 SD は 62.216.1 歳（ 2185 歳）

2 例は当該観察日に受診がなかった 1 例と記載漏であった。足白癬の病型は小水疱型 8 例，趾間型れ 1 例によるものであった。

8 例で，重症度は軽症 3 例，中等症 12 例，重症 1例，罹病期間の中央値は 5 ヵ月（ 1 週間 15 年）(2) 皮膚症状改善度で，直接鏡検により全例に原因真菌を確認した。

試験薬投与後の

痒，発赤，丘疹，水疱・膿

しかし，原因真菌が分離・同定できたのは，培養疱，浸軟および鱗屑の皮膚症状 6 項目について，を施行した 13 例中 8 例（培養陽性率； 62%）で試験開始時と試験開始 2 週間後および 4 週間後の，あり，Trichophyton mentagrophytes が2 例（2 株）シフトテーブルを Table 3，4 に示す。試験開始 2Trichophyton rubrum が 6 例（6 株）であった。既週間後の皮膚症状は，中止例（症例 ID ： 7）以往歴がない患者は 12 例，ある患者が 3 例，不明外の症例では，試験開始時に比べ，ほぼ 1 段階あ（記載なしを含む）は 1 例，合併症がない患者はるいは 2 段階の改善がみられた。試験開始 2 週間

11 例，ある患者は 5 例であった。

後の痒，発赤，丘疹，水疱・膿疱および浸軟の項目では試験開始時に比べて有意な改善はみられ2) 治療効果なかったが，鱗屑の項目では有意に改善した高脂血症の合併症があるものの，その他特殊な。試験開始 4 週間後では，鱗屑において（p0.05）背景，臨床所見等はなかったが皮膚症状（浸軟お軽度な症状が存続していた症例もみられたが，そよび鱗屑）が悪化したために，試験薬の投与を 2れ以外の項目では，ほとんど症状は消失した。い週間で中止した症例が 1 例（症例 ID ： 7）あっずれの皮膚症状項目も試験開始時に比べて有意なた。当該中止例は塩酸テルビナフィン錠の内服と。
改善であった（p0.05）

塩酸アモロルフィンクリームの外用を 4.5 ヵ月併試験開始 2 週間後および 4 週間後の皮膚症状改用することにより軽快した。中止例を除いた症例

善度を Table 5 に示す。試験開始 2 週間後の小水での試験薬の平均投与日数 SD は 26.52.3 日

疱型では著明改善および中等度改善は合計 6 例，（2128 日）であった。なお，投与中止例（症例趾間型では合計 5 例にみられ，両病型の合計の皮ID ： 7）は試験開始 4 週間後の真菌学的効果およ膚症状改善率は 73%（11/15 例）であった。試験

び皮膚症状改善度の判定では除外したが，総合臨開始 4 週間後では，著明改善および中等度改善の床効果および有用度の判定では「無効例」および合計は小水疱型および趾間型のいずれも 7 例であ「無用例」として採用し，以下の集計を行った。

り ， 両 病 型 の 合 計 の 皮 膚 症 状 改 善 率 は 93%（14/15 例）であった。

Table 1.

Patients’ characteristics.

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83 ( 13 )Table 3.

Mycological efficacy rating.

Shift table for scores on each skin symptom (2 weeks after study initiation).

Table 2.

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Table 4.

Table 5.

Skin-symptom improvement rating.

Shift table for scores on each skin symptom (4 weeks after study initiation).

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86 ( 16 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS(3) 総合臨床効果
真菌学的効果および皮膚症状改善度を総合的に検討した総合臨床効果を Table 6 に示す。試験開始 2 週間後では，著効および有効の合計は小水疱型では 5 例，趾間型は 2 例であり，両病型の合計の有効率は 50%（7/14 例）であった。4 週間後では，著効および有効の合計は小水疱型では 7 例，趾間型は 6 例で，両病型の合計の有効率は 81%（13/16 例）であった。なお，試験開始 2 週間後の不明の 2 例は当該観察日に受診がなかった 1 例と記載漏れ 1 例であった。また， 4 週間後の無効の対象症例 18 例の全例で副作用の発現はなかった。なお，皮膚症状が悪化したために，試験薬投与を 2 週間で中止した症例（症例 ID ： 7）は，試験薬による副作用ではなく，効果不十分による皮膚症状の悪化であると試験担当医師は判定した。

(5) 有用度
総合臨床効果と安全性を総合的に検討した有用度を Table 7 に示す。試験開始 2 週間後では，極めて有用および有用の合計は小水疱型では 5 例，趾間型は 4 例であり，両病型の合計の有用率は56%（9/16 例）であった。4 週間後では，極めて有用および有用の合計は小水疱型および趾間型のいずれも 7 例であり，両病型の合計の有用率は88%（14/16 例）であった。なお，4 週間後の無用の 1 例は中止例である。

考察
ビホナゾールクリームの国内開発時の足白癬に対する有効率は 71.6%（212/296 例）であった 2)。
また，国内承認後 10 年目におけるビホナゾールクリームの足白癬に対する有用性が試験され，4Table 6.

(4) 副作用Overall clinical efficacy rating.

1 例は中止例であった。

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87 ( 17 )週間後の真菌陰性化率は 74.7%，皮膚症状改善率は 83.7% ， 総 合 臨 床 効 果 は 71.7% ， 有 用 率 は73.9% であった 1)。今回，国内承認後 20 年目における本剤の足白癬に対する有用性を開発時および承認後 10 年目の試験と同じ方法により検討した
結果， 4 週間後の真菌陰性化率，皮膚症状改善率，総合臨床効果および有用率はそれぞれ 100%，93%，81% および 88% であり，いずれも開発時あるいは承認後 10 年目の試験結果よりも高い数値を示した。また，1990 年に実施された二重盲検比較試験 3) でのビホナゾールクリームの真菌陰性化率（74.5%），皮膚症状改善率（67.9%）および総合臨床効果（74.5%）と比べても今回の結果は優れた値であった。さらに，WATANABE ら 4) は，511

Table 7.

Usefulness rating.

例の足白癬患者を対象としたルリコナゾールク
リームとビホナゾールクリームの比較試験結果を2006 年に報告しており，4 週間後のビホナゾールクリームの真菌陰性化率は 75.9%，皮膚症状改善
度は 91.7%，総合臨床効果は 73.4% であった。開発時や承認後 10 年目の試験あるいは二重盲検試
験等では，106296 例の足白癬患者を対象として実施されたのに対して，今回の対象患者は 16 例であった。今回の対象患者は少ないものの，承認後 10 年目の試験と有効性および有用性を比較したところ，統計学的な差を認めなかった（ p0.616， Mann-Whitney U 検定）。また，両試
験結果を有効以上あるいは有用以上で集計した場合でも，両試験結果に統計学的な差を認めなかっ。このように，我々た（p0.626，Yates c 2 検定）の行った今回のビホナゾールクリームの足白癬に対する臨床効果は開発時や承認後 10 年目の試験結果と比べて，少なくとも劣るものではないと考えている。
一方，試験開始 2 週間後の真菌陰性化率と皮膚症状改善率の間にわずかに乖離がみられ，特に趾間型足白癬で，その傾向が大きかった。ビホナゾールは真菌細胞のエルゴステロール生合成を阻

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害するため，菌糸の伸長が抑制され，やがて真菌年間に大きな変化はないものと考えている。また，は死滅する。真菌細胞の増殖抑制や死滅により皮試験薬 1 g 中にビホナゾールは 10 mg が含有され膚症状は改善されるが，死菌体は残骸として病巣ているため，罹患部位に塗擦後は，両原因真菌のや皮膚角層に残るために，鏡検下では菌体陽性とMIC を上回る十分な量のビホナゾールが角質層にして判定されることが乖離の要因ではないかと考は分布，滞留するものと推察される。これらのこえている。また，真菌学的効果は病型により差異とから，開発時や承認後 10 年目の試験と変わらがみられ，今回の試験では小水疱型の真菌学的効ない優れたビホナゾールクリームの臨床効果が今果は趾間型よりも高い傾向にあった。しかし，渡回の試験でもみられたものと考えている。

1)

辺ら は小水疱型に対するビホナゾールクリーム

2002 年次皮膚真菌症疫学調査報告 5) では，足の真菌学的効果（真菌陰性化率）は趾間型よりも白癬は皮膚糸状菌症の 60.2% を占め， 1991 年，低いという我々の結果とは逆の結果を報告してい1992 年， 1996 年および 1997 年次疫学調査結果る。この差異が何に起因するのかは現在のところ（54.759.2%）よりも上回る傾向にあった。また，分析できていないが，罹病期間，重症度，罹患部足白癬から分離される真菌は T. rubrum と T. men-位の範囲や原因真菌種などが関与している可能性

tagrophytes がほぼ 100% を占め，その比は 1.7 でがあるのではないかと考えている。

あり，1992 年および 1997 年と変化はなかったこ

今回の試験では，試験開始時に培養検査を行っとが報告されている。上市後約 20 年が経過した

た 13 例中 8 例から原因真菌（ T. rubrum 6 株およ

現在でも，足白癬の原因真菌に大きな変化がない

び T. mentagrophytes 2 株）が分離され，培養陽性

こと，ビホナゾールクリームは T. rubrum と T.

率は 62% であった。日本医真菌学会疫学調査委

mentagrophytes に対して優れた抗真菌力を有して員会が実施した 2002 年次皮膚真菌症疫学調査報

いることから，足白癬治療に対して有用な外用抗告 5) では，足白癬からの培養陽性率は 47.0% で真菌剤であると考えている。

6)

あった。また，笠井 は足白癬からの培養陽性率は 68.1% であると報告していることから，今回の文献

1) 渡辺晋一，高橋 久，中村遊香，他：承認後10 年目における Bifonazole の足白癬に対する
しかし，今回分離した原因真菌 8 株のビホナゾー基礎的・臨床的検討。第 2 報 臨床的検討。
ルに対する感受性（ MIC）測定は行っていない。
Jpn. J. Antibiotics 49:10951108，1996
渡辺ら 1) は承認後 10 年目の試験で分離した T.
2) Bifonazole 研究班：皮膚真菌症に対する Bifonazole クリームの臨床的検討 —二重盲検法
rubrum および T. mentagrophytes に対するビホナによる Clotrimazole との比較—。西日本皮膚ゾールの MIC は，それぞれ 0.011.25 m g/ml およ科 45: 827838, 1983
び 0.162.5 m g/ml に分布し， 2.5 m g/ml で両菌種
3) MT-861 研究班：皮膚真菌症に対する MT-861の全株の増殖を抑制できたことを報告している。
クリームの臨床評価—Bifonazole クリームを対
一方，KOGA ら 7) は T. rubrum に対するビホナゾー
照 薬 と す る Well-controlled comparativestudy—。西日本皮膚科 54: 101113, 1992
ルの MIC は 0.0081 m g/ml に分布し， MIC 904) WATANABE, S.; H. TAKAHASHI, T. NISHIKAWA, etは 1 m g/ml， T. mentagrophytes で は 0.0161al.: A comparative clinical study between 2m g/ml に分布し，MIC90 は 1 m g/ml であったことをweeks of luliconazole 1% cream treatment and報告している。これらの結果より，少なくとも両4 weeks of bifonazole 1% cream treatment for
tinea pedis. Mycoses 49: 236241, 2006
真菌種のビホナゾールに対する感受性は，この 10
培養陽性率は満足できる結果であると考えている。

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5) 日本医真菌学会疫学調査委員会（委員長：西本勝太郎）： 2002 年次皮膚真菌症疫学調査報
告。Jpn. J. Med. Mycol. 47: 103111, 20066) 笠井達也：皮膚真菌症の疫学。国立仙台病院
皮 膚 科 30 年 の 観 察 を 中 心 に 。 Jpn. J. Med.
Mycol. 47: 59, 2006

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89 ( 19 )7) KOGA, H.; Y. TSUJI, K. INOUE, et al.: In vitro antifungal activity of luliconazole against clinical isolates from patients with dermatomycoses. J. Infect. Chemother. 12: 163165,
2006

Usefulness of bifonazole for treatment of tinea pedis in the 20thyear after approval
HIROSHI MITSUI, NAOKO KANDA, TAKAMITSU OHNISHI, KENJI NAKAI,TAKU SUZUKI and SHINICHI WATANABE
Department of Dermatology, Teikyo University School of Medicine
We studied the usefulness of Mycospor® Cream 1% (hereinafter referred to as “bifonazole cream”),
which was approved 20 years ago in Japan, with once-daily application in 16 patients with tinea pedis(plantar tinea pedis, n8; interdigital tinea pedis, n8). One of them discontinued after 2 weeks of study
treatment due to aggravation of skin symptoms. This subject was excluded from assessment of mycological activity and skin-symptom improvement at 4 weeks after initiation of treatment, but included in overall clinical efficacy rating and usefulness rating as an “ineffective” and “useless” case. The mean (SD)
duration of study treatment among the 15 subjects (excluding the discontinued subject) was 26.52.3days (range: 21 to 28 days). The mycological eradication rate at Week 4 was 100% (15/15 subjects). The
scores on all skin symptoms (itching, redness, papules, blisters, pustules, maceration, and scaling) at
Week 4 significantly improved from the respective baseline scores (p0.05), and almost all skin symptoms disappeared. The skin-symptom improvement rate was 93% (14/15 subjects). The overall clinicalefficacy rate, which was assessed based on mycological efficacy and skin-symptom improvement rating,was 81% (13/16 subjects). No adverse reaction was observed in any of the subjects. The usefulness rate,
which was assessed based on overall clinical efficacy and safety rating, was 88% (14/16 subjects). In thisstudy, we confirmed that the usefulness of bifonazole cream for the treatment of tinea pedis was consistent with the results of studies performed before approval and 10 years after approval. About 20 years
have passed since its launch, but bifonazole cream still remains a useful antifungal drug for topical treatment of tinea pedis.