原著

血清MDA-LDL（malondialdehyde-modified
low density lipoprotein）による2 型糖尿病患者の冠動脈ステント内再狭窄予測の臨床的有用性
Clinical Usefulness of Serum MDA-LDL for the Prediction of In-Stent Restenosis after PercutaneousCoronary Stenting in Type 2 Diabetic Patients
重松 作治 1,*

田代 淳 2 宮崎 彰 3 犀川 哲典 4 吉松 博信 5

Sakuji SHIGEMATSU, MD, PhD 1,*, Jun TASHIRO, MD, PhD 2, Akira MIYAZAKI, MD, PhD 3,Tetsunori SAIKAWA, MD, PhD, FJCC 4, Hironobu YOSHIMATSU, MD, PhD 51要

国立病院機構別府医療センター循環器内科，2 千葉県循環器病センター内科（現 松戸市立病院内科），3千葉県循環器病センター循環器科，4 大分大学医学部循環器内科，5 大分大学医学部第一内科

約目的

2 型糖尿病患者では経皮的冠動脈形成術（PCI）後にステント内再狭窄が高頻度で発生する．既に血清 MDA-LDL（malondialdehyde-modiﬁed low density lipoprotein）は2 型糖尿病患者においてステント内再狭窄と関連することが報告されているが，今回われわれは血清中 MDA-LDL値が PCI 治療後の再狭窄を予測するリスクマーカーであるかどうかについてプロスペクティブな検討を行った．

方法

ステント（bare metal stent）を用いてPCI 治療を行った2 型糖尿病患者71例を対象とした．PCI 治療前に血清を採取した44例と，PCIから2–9カ月後に再狭窄の有無を確認するために実施した冠動脈造影検査（フォローアップ造影）時に血清を採取した67例を用い，血液生化学項目と血清 MDA-LDLを測定した．

結果

ステント内再狭窄を認めた群をISR（+）群，認めなかった群をISR（–）群とした. PCI 治療前の測定で，ISR（+）群はISR（–）群に比べMDA-LDL値が高値を示した（138 46 U/ℓ vs. 102 47 U/ℓ，p = 0.021）．フォローアップ造影時の測定でもISR（+）群はISR（–）群に比べMDA-LDL値が高値を示した（115 37 U/ℓ vs. 92 29 U/ℓ，p = 0.007）．
ROC 曲線からPCI 治療前の MDA-LDLのカットオフ値を110 U/ℓと設定したところ，MDA-LDL がカットオフ値以上では再狭窄の相対危険度が5.3であった．同様にROC 曲線から得られたフォローアップ造影時の MDA-LDLのカットオ
フ値は100 U/ℓであり，再狭窄のオッズ比は6.6であった．

結論

PCI 治療を行った2 型糖尿病患者において，PCI 治療前の MDA-LDL値が110 U/ℓ以上は再狭窄の予測因子であることが本検討で初めて示された．

<Keywords> 糖尿病
冠動脈ステント再狭窄はじめにJ Cardiol Jpn Ed 2009; 3: 106–112

常のステント（bare metal stent）では治療後 3- 6カ月後に経皮的冠動脈形成術（PCI）は冠動脈バイパス手術に比20-40%程度の頻度でステント内再狭窄（in-stent restenosis,べて侵襲が少ないため，狭心症や心筋梗塞など冠動脈疾患ISR）が起こることが問題である1,2）．特に 2 型糖尿病患者での中心的な治療法として発展してきた．しかしながら，代表は ISRの頻度が高いことが知られており2-5），非糖尿病患者的なPCI であるステント留置治療を行った患者において，通では 16.7%の再狭窄率であったのに対し，糖尿病患者の再狭窄率は40.5%と著しく高率であったとの報告もある 2）．さ* 国立病院機構別府医療センター循環器内科

874-0011 別府市大字内かまど 1473 番地
E-mail: sshige@med.oita-u.ac jp
2008年6月26日受付，2008年10月8日改訂，2008年10月21日受理

106 J Cardiol Jpn Ed Vol. 3 No. 2 2009らに 2 型糖尿病患者では，ISR が生じても胸部症状を自覚しない無症候性心筋虚血の場合も少なくなく，ISRの出現を正確に診断して治療することは長期予後を改善させる上で重要血清 MDA-LDL 測定による冠動脈ステント再狭窄予測である 5）．一方，2 型糖尿病患者で ISRの頻度が高い原因のプ冠動脈造影を行い，冠動脈造影検査前の空腹時に得たひとつとして，糖尿病で亢進している酸化ストレスの関与が血清を用いて，MDA-LDL および生化学項目の測定を行い注目されている．

フォローアップ造影時の測定値とした（計 67例）．フォロー

近年，冠動脈疾患に関連する血液マーカーとして，血中酸アップ造影にてステント留置部位に 50%以上の狭窄を認めた

化 LDL 値が注目されている．酸化 LDL 仮説で提唱されたよ場合を再狭窄（ISR）ありと判定した．なお，血清 MDA-うに，酸化 LDL は動脈硬化初期病変の形成と進展に重要

LDL の測定は，抗 MDA-LDLモノクローナル抗体（ML25）6）な役割を果たすが ，それに加えて冠動脈プラークの不安定を用いた酵素免疫測定法（ELISA）により行った 8）．血清は化やPCI 後のISRに関連するなどの報告もなされている．最専用の保存液を加えて- 20℃以下で凍結保存し，1カ月以内

近われわれは，代表的な酸化 LDL の分子種である血中マロにMDA-LDLを測定した 9）．

ンジアルデヒド修 飾 LDL（MDA-LDL）値が PCI 治療後の2）冠動脈造影検査

7）

ISRと関連あることを初めて報告した ．2 型糖尿病患者を冠動脈造影検査の後，定量的冠動脈解析（CAAS II for

対象とした場合，ISRを生じた群は ISRを生じなかった群にToshiba Infinix; Pie Medical imaging，The Netherlands

比べて PCI 治療から6カ月後に測定した血中MDA-LDLレ使用）を行い，血管内腔の辺縁から算出される最小血管内ベルが高値を示していた．これに対して LDLコレステロール

腔径と狭窄前後の参照血管内腔径より最終的な狭窄度を求7）などの従来の脂質パラメーターは関連していなかった ．このめた．フォローアップ造影時のステント内狭窄度が 50%以上

結果から，血清MDA-LDLの測定は 2 型糖尿病患者におけるあった場合を再狭窄ありと定義した．

PCI後のISRの出現を示すマーカーとなる可能性が示された．

3）統計解析

そこで今回われわれは，PCI 治療前に測定した MDA-各群間の有意差は，Student の t 検定およびχ 2 検定を用

LDL 値が将来のISR 出現を予測するマーカーとなりうるかどい，p < 0.05を有意差ありと判定とした．PCI 治療前，フォうかを検討する目的で，PCI 治療を行う2 型糖尿病患者を対ローアップ造影時のそれぞれにおいて，ISR（+）群とISR（-）

象としたプロスペクティブな検討を行った．

群を分別するためのカットオフ値を求める目的で ROC 解析を対象と方法
1．対象行った . ROC 曲線から求められた ISR（+）群とISR（-）群を分別する感度，特異度が最も良好となる値をMDA-LDLのカットオフ値とした．それぞれのカットオフ値を用い，PCI経皮的冠動脈形成術（PCI）として，通常のステント（bare治療前のMDA-LDL値から再狭窄出現の相対危険度を，フォmetal stent）を用いた冠動脈ステント留置を行った 2 型糖尿ローアップ造影時のMDA-LDL 値からオッズ比を算出した．

病患者 71例を対象とした．薬剤溶出性ステント使用例は今回の検討には含めなかった．除外基準を，左心機能が低下結果した症例（左室駆出率 30%以下），PCI 不成功例，腎不全71例の登録症例において，PCI 後のフォローアップ造影で（血清クレアチニン ≧ 2 mg/dl），肝疾患，悪性腫瘍患者とISRを認めた ISR（+）群は 26 例であり，ISRを認めなかっした．対象患者には PCI 後に100 mg/day のアスピリン（PCIた ISR（-）群 は45 例 で あ った．71例 中，PCI 治 療 前 に治療後無期限）と200 mg/day のチクロピジン（PCI 治療後MDA-LDLを測定できた症例は44 例であり，ISR（+）群 141カ月間）を投与し，一般的な治療を行った．なお，対象患例，ISR（-）群 30 例であった．この 2 群において年齢，性別，者に亜急性ステント内血栓症は認めなかった．

HbA1c，脂質項目，MDA-LDL 値，ステント情報を比較して Table 1（A）に示した . ISR（+）群は ISR（-）群に比べ，2．方法

HDL-C 値が 低く（ p < 0.001），MDA-LDL 値が高かった

1）血液検査（ p = 0.021）．しかしながら他の項目には 2 群間で差を認め

PCI 治療前の空腹時に末梢静脈から採取した血清を用いなかった．て MDA-LDL および生化学項目の測定を行いPCI 治療前のフォローアップ造影時にMDA-LDLを測定できた症例は測定値とした（計 44 例）．PCI 治療 2-9カ月後にフォローアッ67例であり，ISR（+）群が 26 例，ISR（-）群が 41例であった．

Vol. 3 No. 2 2009 J Cardiol Jpn Ed107

Table 1 Comparisons of MDA-LDL levels and other parameters between ISR(+) and ISR(–) groups in type 2 diabetic patients
before PCI (A) and during follow-up angiography (B).
A. Before PCI

B. During follow-up angiography

ISR（+）

ISR（–）(n = 14）（n = 30）

meanSDmeanSD

ISR（+）

ISR（–）（n = 26）（n = 41）p valuemean

SDmeanSDp value

Ageyears

63. 2

8.1

68.1

9.3

0.100

66.1

9.6

66.3

10.3

0.932

GenderMale
（%）

79%

–

67%

–

0.420

85%

–

61%

–

0.089

HbA1c%

7.4

1.8

7.5

1.4

0.847

6.8

1.3

7.0

1.4

0.516

TC

mg/dl

176

35187

410.390

181

30

173

30

0.277

HDL-C

mg/dl

35.7

8.6

47.5

11.0

0.001

41.5

8.3

47.3

12.8

0.028

LDL-C

mg/dl

111

28115

290.641

111

22102

220.118

TG

mg/dl

191

99

131

940.056142

70132680.557

MDA-LDLU/ℓ

138

46102470.021

1153792

290.007

Stent diameter

mm

3.02

0.18

2.99

0.38

0.707

2.94

0.37

2.94

0.34

1.000

Stent length

mm

15.1

4.8

15.7

4.9

0.724

15.0

5.0

16.0

4.6

0.392

PCI: percutaneous coronary intervention, ISR: in-stent restenosis, HbA1c: Hemoglobin A1c, TC: total cholesterol, HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol,LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol, TG: triglyceride, MDA-LDL: malondialdehyde-modiﬁed LDL.

Fig. 1 Receiver-operating characteristic curves of MDA-LDL for detection of in-stent restenosis.
A: Before PCI. B: During follow-up angiography.

この 2 群において各種パラメーターを比較して Table 1（B）に行前，フォローアップ造影時の両方ともで ISR（+）群とISR示した．ISR（+）群は ISR（-）群に比べ，HDL-C 値が低く（-）群とは HDL-C 値とMDA-LDL 値が有意に異なり，他の（ p = 0.028），MDA-LDL 値が高かった（ p = 0.007）．一方，項目に有意差を認めない結果であった．

他の項目には 2 群間で差を認めなかった．以上より，PCI 施

108 J Cardiol Jpn Ed Vol. 3 No. 2 2009

ROC 曲線から求められた ISR（+）群とISR（-）群を分別血清 MDA-LDL 測定による冠動脈ステント再狭窄予測Fig. 2 Comparisons of MDA-LDL levels between ISR（+）and ISR（–）groups in type 2
diabetic patients.
A: Before PCI. B: During follow-up angiography.
Table 2-1 Correlation between MDA-LDL levels before PCI and ISR.
ISR

MDA-LDL（+）

（–）

Total

≧ 110 U/ℓ

11718

＜ 110 U/ℓ

32326Total

1430

44

Sensitivity

Speciﬁcity

OR

95%CI

79％

77%

5.3

1.7–16.3

する感度， 特異度 が最も良好となるPCI 治療前のMDA-

相対危険度 5.3，95%信頼区間1.7- 16.3と算出され，95%信LDL 値は 110 U/ℓであったため，これをPCI治療前のMDA-

頼区間が１より大であることから有意な結果と判断された．

LDL のカットオフ値とした（Fig. 1A）．また，同様にフォロー同様にフォローアップ造影時に ISR（+）群とISR（-）群を識アップ造影時に ISR（+）群とISR（-）群を分別する感度 特

別するMDA-LDL の感度（有病正診率）は 73%，特異度（無異度が最も良好となるMDA-LDL 値は100 U/ℓであったた

病正診率）は 71%であった（Table 2-2）．本時点では症例比

め，これをフォローアップ造影時のMDA-LDL のカットオフ

較検討であることからオッズ比 6.6，95%信頼区間 2.2-19.6値とした（Fig. 1B）．と算出され，95%信頼区間が１より大であることから有意な

PCI 治療前，フォローアップ時のMDA-LDL 値をISR（+），

結果と判断された．

ISR（-）群で分けてプロットし，それぞれのカットオフ値をなお，血清 MDA-LDL の値が時間的経過および PCI 手技示した図をFig. 2 に示す．カットオフ値を用いた PCI 治療前（ステント留置）によって影響を受けるかどうかの検討も行っに ISR（+）群とISR（-）群を識別するMDA-LDL の感度（有た．同一患者において，PCI 治療前とフォローアップ造影時病正診率）は 79%，特異度（無病正診率）は 77%であったのMDA-LDL 値を比較した結果をFig. 3 に示す．ISR（+）群，（Table 2-1）
．本検討はプロスペクティブ検討であることから

ISR（-）群ともに PCI 治 療 前とフォローアップ 造 影 時 のVol. 3 No. 2 2009 J Cardiol Jpn Ed109

Table 2-2 Correlation between MDA-LDL levels during follow-up angiography and ISR.
ISRMDA-LDL（+）

（–）

Total

≧ 100 U/ℓ191231＜ 100 U/ℓ72936Total26

4167

Sensitivity

Speciﬁcity

OR95%CI

73％

71%

6.6

2.2–19.6

ISR: in-stent restenosis, MDA-LDL: malondialdehyde-modiﬁed low density lipoprotein, OR: odds ratio, CI: conﬁdence interval.

Fig. 3 Changes in MDA-LDL levels before PCI and during follow-up angiography
in type 2 diabetic patients.
A: ISR（+）group（n = 14）. B: ISR（–）group（n = 26）.

MDA-LDL は若干低下する傾向を示したが有意な変化は認

ISRの検出感度が低いことに加え，高齢者や脳血管障害者めなかった．この結果から，血清 MDA-LDL は時間経過やでは十分な負荷がかけられないため鋭敏な検査法とは言え冠動脈病変の治療自体には大きく影響されていないことが示ない．このため現在においてもISRの評価方法としては冠動された（Fig. 3）．

脈造影検査が最も有用であると考えられる．しかしながら，

考

糖尿病患者では糖尿病性腎症による顕性もしくは潜在性の察腎機能障害もしばしば認められるため，造影剤による腎毒

糖尿病患者は非糖尿病患者に比べて冠動脈疾患の発生性も無視できない．このためISRを早期に検出するとともに頻度が高いだけでなくPCI 治療後のISRの出現率も高く，不必要な造影検査を減らすためには，あらかじめ個々の患者

3,4）長期予後も不良であることが知られている ．加えて，糖尿におけるISRのリスクを把握しておくことも重要と思われる．

病患者では糖尿病性神経症が原因で無症候性心筋虚血にな本検討から糖尿病患者で PCI 治療前のMDA-LDL が 110

りやすく，ISR が起こっていても胸痛などの自覚症状がないU/ℓ以上の場合は，相対危険度 5.3 で MDA-LDL 高値が将ために発見が遅れる場合も少なくない．無症状の患者に対来のISR発生の予測因子となることが示された．またフォロするISR 評価のためには運動負荷試験が頻用されているが，ーアップ造影時において MDA-LDL が 100 U/ℓ以上の場合

110 J Cardiol Jpn Ed Vol. 3 No. 2 2009

血清 MDA-LDL 測定による冠動脈ステント再狭窄予測には，オッズ比が 6.6 で MDA-LDL 高値とISR 出現とに有意硬化病変とISRの病変とは病理学的に異なるためであると考な関連を認めた．一般的には治療後 3-6カ月後に ISR が形えられている10）．すなわち，動脈硬化病変が主に泡沫細胞成されるため，治療前または治療後 6カ月後までのMDA-から形成されているのに対し再狭窄病変は脂質沈着ではな

LDL 値をモニターすることにより，ISR 出現に関する情報がく新生内膜の増殖により形成されているためである．また糖得られるものと考えられる．

尿病患者の血糖コントロールが良好であっても，ISRのリスわれわれは既にフォローアップ造影時のMDA-LDL 値がク低減には関与しないことも報告されている 4）．本検討にお糖尿病患者のステント留置後のISRの独立した予測因子であいても，冠動脈疾患の危険因子である年齢，TC，LDL-C7）ることを報告している ．今回の検討でも血清 MDA-LDL 測やHbA1cは PCI 治療前とフォローアップ造影時のいずれに定によるISR 予測は，フォローアップ造影時のMDA-LDL 値

おいても，ISR（+）群とISR（-）群との間に有意差を認めな（オッズ比 6.6）の方が PCI 治療前のMDA-LDL（相対危険かった．これらの結果からも，MDA-LDL は TCやLDL-C

度 5.3）よりも鋭敏であった．しかしながら，フォローアップなど従来の脂質項目とは異なる新たなパラメーターであると時にMDA-LDLを測定することは，既に出現しているISRを考えられる．

検出することはできても再狭窄予防のための薬剤介入治療

MDA-LDLとISRとが関連するメカニズムとして，糖尿病には結びつかない．これに対し，PCI 施行前のMDL-LDL患者で亢進した酸化ストレスが LDL の酸化を促進して血中を測定することによって数カ月後のISRの出現が予測できれMDA-LDLレベルが上昇し，増加した MDA-LDL が血管障ば，スタチンなどの薬剤介入による再狭窄予防にもつながる害や増殖因子の作用亢進を介して ISRを促進した機序が考ため，臨床的な意義はより大きいと思われる．

えられている1）．さらに，糖尿病では酸化ストレスの増加ととISR（+）群とISR（-）群とを識別するカットオフ値は，PCIもに，合併する脂質代謝異常によりsmall dense LDL の産治療前では 110 U/ℓであるのに対し，フォローアップ造影時生も亢進している．small dense LDL は酸化変性されやすく，では 100 U/ℓと異なる結果であった．また一方，PCI 治療前糖尿病患者のMDA-LDL 産生増加に寄与していることが推と比較してフォローアップ造影時では有意差は認めないもの測されている11）．なお，われわれは再狭窄患者に行った再のMDA-LDL が 若干低下する傾向を示していた（Fig. 3）．

PCI 治療前後で血清 MDA-LDL 値が変化しないことも既にこのことから，MDA-LDL のカットオフ値が PCI 治療前に比報告した 7）．したがって，再狭窄患者で血清 MDA-LDL がべてフォローアップ造影時で低かった原因として，PCI 治療上昇している原因として，再狭窄病変で増殖した新生内膜か後に行った冠危険因子に対する治療の影響によって MDA-らMDA-LDL が産生され血中に漏洩しているといった可能LDL の平均値が低下したためであると思われる．

性は否定的である．現時点において，血清 MDA-LDL の由

前述のようにフォローアップ造影時におけるISR（+）群と来ならびに血清 MDA-LDL が ISRの直接的な原因であるとISR（-）群とを最も効率よく識別するMDA-LDL 濃度のカッの証明はなされていないが，本研究で示されたように血清

トオフ値は 100 U/ℓであるが，PCI 治療前と同じカットオフ値

MDA-LDL 値の上昇は ISRの出現と有意に関連しており，血（110 U/ℓ）を用いてた検討も行ってみた．その結果，フォロ

清 MDA-LDL の測定は糖尿病患者におけるISRの発生を予ーアップ造影時のMDA-LDL が 110 U/ℓ以上を示す割合は測する臨床マーカーとしてとても有用であると思われる．

ISR（+）群では 26 例中14 例（54%）であったのに対し，ISR（-）群では41例中 6 例（15%）であった．したがって，フォ文

ローアップ造影時においてもPCI 施行前と同じカットオフ値

1） Mehran R, Dangas G, Abizaid AS, Mintz GS, Lansky AJ,
Satler LF, Pichard AD, Kent KM, Stone GW, Leon MB.
Angiographic patterns of in-stent restenosis: classificationand implications for long-term outcome. Circulation 1999;
100: 1872-1878.
2） Lau KW, Ding ZP, Johan A, Lim YL. Midterm angiographic outcome of single-vessel intracoronary stent placement
in diabetic versusu inodiabetic patients: a matched comparative study. Am Heart J 1998; 136: 150-155.

（110 U/ℓ）を用いることは現実的には可能であると思われる．
糖尿病が ISRのリスクとして知られているものの，ISRを予測するパラメーターは今日でも明確にされておらず，年齢，性別，喫煙，高脂血症，冠動脈疾患の家族歴など従来の冠危険因子は ISRと関連が少ないとされている 3,5,10）．大部分の冠危険因子が ISRのリスクにならない理由として，動脈献Vol. 3 No. 2 2009 J Cardiol Jpn Ed1113） Mazeika P ，Prasad N ，Bui S ，Seidelin PH. Predictorsof angiographic restenosis after coronary intervention inpatients with diabetes mellitus. Am Heart J 2003; 145:1013-1021.
4） Schofer J ，Schluter M ，Rau T ，Hammer F ，Haag N ，Mathey DG. Influence of treatment modality on angiographic outcome after coronary stenting in diabetic patients:
a controlled study. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1554-1559.
5） 横 山 直 之，一 色 高 明．外 来での再 狭 窄の診 断と対 処 法 .
Heart View 2005; 9: 8-12.
6） Steinberg D. Low density lipoprotein oxidation and its
pathobiological significance. J Biol Chem 1997; 272:20963-20966.
7） Shigematsu S ，Takahashi N ，Hara M ，Yoshimatsu H ，Saikawa T. Increased incidence of coronary in-stent restenosis in type 2 diabetic patients is related to elevated serum
malondialdehyde-modified low-density lipoprotein. Circ J
2007; 71: 1697-1702.

112 J Cardiol Jpn Ed Vol. 3 No. 2 20098） Kotani K，Maekawa M，Kanno T，Kondo A，Toda N，Manabe M. Distribution of immunoreactive malondialdehydemodified low-density lipoprotein in human serum. Biochim
Biophys Acta 1994; 1215: 121-125.
9） Kitano S，Kanno T，Maekawa M，Sakurabayashi I，KotaniK，Hisatomi H，Hibi N，Kubono K，Harada S. Improved
method for the immunological detection of malondialdehyde-modified low-density lipoproteins in human serum.
Anal Chim Acta 2004; 509: 229-235.
10）Hoffman R，Mintz GS，Dussaillant GR，Popma JJ，Pichard AD，Satler LF，Kent KM，Griffin J，Leon MB. Patterns
and mechanism of in-stent restenosis: a serial intravascularultrasound study. Circulation 1996; 94: 1247-1254.
11）Tribble DL，Krauss RM，Lansberg MG，Thiel PM，vanden Berg JJ. Greater oxidative susceptibility of the surface
monolayer in small dense LDL may contribute to differences in copper-induced oxidation among LDL density subfractions. J Lipid Res 1995; 36: 662-671.