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健康成人男性における tebipenem pivoxil 細粒の薬物動態に及ぼす食事の影響
中島光好
株式会社浜松シーピーティ研究所

森田順・高田利彦・相澤一雅

明治製菓株式会社臨床開発部（2009 年 2 月 5 日受付）

Tebipenem pivoxil (TBPM-PI) は新規の経口カルバペネム系抗菌薬であり，活性本体tebipenem (TBPM) をプロドラッグ化して経口吸収性を高めた薬物である。今回，臨床推奨用量（250 mg ：力価）の TBPM-PI 細粒投与時の薬物動態に及ぼす食事の影響を確認することを目的として，健康成人男性を対象とした臨床薬理試験を実施した。

TBPM-PI 細粒 250 mg（力価）投与時の薬物動態は，絶食下と比較して食後投与により TBPM の Cmax は約 60% に低下するものの，AUC0–∞ および尿中排泄率は同等であった。
従って，TBPM-PI 細粒投与時の TBPM の薬物動態に及ぼす食事の影響は，吸収速度の低下が生じるものの，吸収量に対しては小さく，臨床使用上の問題はないと考えられた。

Tebipenem pivoxil (TBPM-PI) は，ピボキシル基クタム系抗菌薬は，通常食後に服用とされているを有するプロドラッグタイプの経口カルバぺネム

が，一般的に経口用の薬剤においては，食事の有系抗菌薬であり，経口投与されると消化管から効無および食事の内容により胃内容排出時間等が変率よく吸収され，速やかに活性本体である化することから，薬物の吸収等に影響が生じるこ

tebipenem (TBPM) に変換される。さらにその後とが知られている 2⬃4)。我々は先に TBPM-PI 細粒

一部は TBPM 開環体 (LJC11,562) へと代謝され200 mg 投与時の TBPM の薬物動態に及ぼす食事る。TBPM は幅広い抗菌スペクトルを有し，多くの影響は，吸収速度の低下が生じるものの，吸収の臨床分離株に対し，ペニシリン系，セフェム系量に対しては小さいことを報告している 5)。しか抗菌薬より強く，注射用カルバペネム系抗菌薬とし，成人における臨床推奨用量は 250 mg（力価）

1)同程度以上の強い抗菌力を示す 。また，近年小と考えられ，薬物動態に及ぼす食事の影響は，児の感染症治療上問題となっているペニシリン耐200 mg（力価）投与時と同様であると推測された性肺炎球菌などに対しても強い抗菌力を有するこが，それを再確認すべく今回の試験を実施した。とから，小児患者の治療に貢献できると考えられる。
既存のセフェム系またはペネム系等の経口 b -ラApr. 2009

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I．対象および方法

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試験薬剤投与 4 時間後まで座位もしくは立位を保った。なお，食事内容は，パン，スライスチー

本試験は，試験実施施設の臨床試験審査委員会

ズ，イチゴジャム，オレンジジュース，ヨーグルの承認を得ると共に，ヘルシンキ宣言に基づく倫ト，ゆで卵，オレンジで，約 600 kcal であった。

理的原則，平成 9 年 3 月 27 日付厚生省令第 28 号
「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令

5．観察，検査，調査項目(GCP)」並びに試験実施計画書を遵守して実施し観察，検査，調査項目は，自覚症状，他覚所た。

見，生理学的検査（血圧，脈拍数，体温，呼吸数，体重，身長， body mass index (BMI)，心電1．試験実施施設図），臨床検査（血液学的検査，血液生化学的検

本試験は，医療法人幸良会シーピーシークリ

査，尿検査），薬物濃度測定（血漿中 TBPM 濃度

ニックにて実施した。

および尿中 TBPM， TBPM 開環体 (LJC11, 562)濃度）とした。

2．被験者被験者は健康成人男性とした。試験実施施設の6．薬物濃度の測定方法

責任医師または分担医師は，被験者が本試験に参

血漿中 TBPM 濃度および尿中 TBPM，加する前に，同意説明文書を用いて十分に説明し

LJC11,562 濃度は，高速液体クロマトグラフィーた後，自由意思による本試験参加の同意を本人か質量分析 (LC/MS/MS) 法 6) により測定した。

ら文書で得た。試験実施施設の責任医師または分担医師は，事前の検査結果より，試験薬剤を投与7．薬物動態解析する適格な被験者を決定した。

血 漿 中 TBPM の 薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ (Cmax，tmax，t1/2，AUC0–∞ 等）をモデル非依存的に解析し3．試験薬剤た。また， TBPM および LJC11,562（ TBPM 換

1 g 中に TBPM-PI として 100 mg（力価）を含有算）の尿中排泄率を算出した。またそれぞれのパする TBPM-PI 10% 細粒を用いた。

ラメータを対数変換した値をもとに，グループ，時期，投与方法を固定効果因子とし，被験者を変4．投与方法量効果因子とする線形混合モデルから絶食群に対12 名の被験者を 6 名ずつ 2 グループに分け，休する食後群の比（tmax は差）の 95% 信頼区間およ

薬期間を 2 日間とする 2 期クロスオーバー比較試

び推定値を算出した。

験を実施した。投与群として以下の 2 群を設定した。
・絶食群： TBPM-PI 細粒 250 mg（力価）を絶食下，単回経口投与
・食後群： TBPM-PI 細粒 250 mg（力価）を食後 30 分後に単回経口投与
絶食群では，試験薬剤投与 12 時間前から投与 4時間後まで絶食を継続した。また，両投与群とも8．安全性の評価
TBPM-PI 細粒投与時の被験者の健康状態を，自覚症状，他覚所見，生理学的検査並びに臨床検査により確認した。

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Fig. 1. Plasma concentration of TBPM after single oral administration of TBPM-PI ﬁne granules
at 250 mg as potency in fasting and non-fasting states.
(mean, n⫽12)II．結果m g/mL) 程度となった (Fig. 1)。
(2) 薬物動態パラメータ

1．被験者

TBPM-PI 細粒 250 mg（力価）単回投与時の投被験者 12 名の年齢，身長，体重および BMI の与群別の TBPM の薬物動態パラメータを算出し，平均値（最小値⬃最大値）は，それぞれ年齢 22.1

絶食群に対する食後群の比（tmax は差）の 95% 信

歳（ 20.0⬃26.0 歳），身長 176.5 cm (170.4⬃185.5

頼区間 (LCL， UCL) および推定値を算出したcm)，体重 70.2 kg (56.8⬃87.8 kg) および BMI 22.5

(Table 1， Table 2)。絶食群と比較して食後群でkg/m2 (19.6⬃26.0 kg/m2) であった。

は，Cmax は約 60% に低下したが，AUC0–∞ は同等であった。

2．薬物動態(3) TBPM，LJC11,562 の尿中排泄率(1) 血漿中 TBPM 濃度

TBPM-PI 細粒 250 mg （ 力価） 単回投与時のTBPM-PI 細粒 250 mg（力価）単回投与時の平TBPM の尿中排泄率は，両投与群とも投与後 0⬃2

均血漿中 TBPM 濃度のピーク値は，絶食群で投与時間が最も高かった。投与 24 時間後までの累積30 分後に，食後群では投与 45 分後に認められ， 尿中排泄率（平均値 ⫾ 標準偏差）は，絶食群およ食後群のピーク値は，絶食群に比べ低かった。両び食後群でそれぞれ， TBPM では， 61.0⫾6.2%，投 与 群 と も 投 与 6 時 間 後 に は 定 量 限 界 (0.0162.3⫾6.4% ，LJC11,562 で は ， 12.7⫾3.5% ，Apr. 2009

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Table 1. Pharmacokinetic parameters of TBPM after single oral administration of TBPM-PI ﬁne
granules at 250 mg as potency in fasting and non-fasting states.

Table 2. Estimate and 95% conﬁdence interval of pharmacokinetic parameters after single oral
administration of TBPM-PI ﬁne granules at 250 mg as potency in fasting and non-fasting states.

12.1⫾2.6% ， TBPM⫹LJC11,562 では， 73.8⫾

考察7.5%， 74.4⫾6.2% であり，両投与群の TBPM お
よび LJC11,562 の累積尿中排泄率は同等であった(Fig. 2)。

我 々 は 先 に TBPM-PI 細 粒 200 mg 投 与 時 のTBPM の薬物動態に及ぼす食事の影響を検討した
結果，食事により吸収速度の低下が生じるもの

3．安全性の，吸収量に対しては影響が小さいことを確認し本試験において有害事象は認められず，安全性ている 5)。そこで，今回，成人における臨床推奨に問題はなかった。

用量である 250 mg（力価）投与時の TBPM-PI 細粒の薬物動態に及ぼす食事の影響を，健康成人男性を対象として検討した。

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Fig. 2. Cumulative urinary excretion of TBPM, LJC11,562 and TBPM + LJC11,562 after single oraladministration of TBPM-PI ﬁne granules at 250 mg as potency in fasting and non-fasting states.
(mean, n⫽12)

TBPM-PI 細粒 250 mg（力価）投与時の薬物動る製剤設計を行っていることから，pH6.5 および態は，絶食群と比較して食後群では， TBPM の6.8 における溶出速度が錠剤と比較して遅く 8)，こCmax は約 60% に低下したが， AUC0–∞， TBPM おの溶出性の違いが食事の影響の程度の違いの一因

よび LJC11,562 の累積尿中排泄率は同等であっと推察された。

た。これらの結果は，先に我々が報告した結果

5)と同様であった。

また，TBPM-PI 細粒 200 mg（力価）と胃内 pHを上昇させる薬物の併用により， TBPM の Cmax，一方， TBPM-PI 錠剤 250 mg（力価）投与時のAUC0–∞ および尿中排泄率の低下， tmax の遅延，薬物動態は，絶食群と比較して食後群では，t1/2 の延長といった薬物動態への影響が認められ，

TBPM の Cmax は約 80%，AUC0–∞ および累積尿中

その原因として，胃内 pH の上昇により TBPM-PI排泄率は同程度であり，薬物動態に及ぼす食事の細粒の溶出速度が低下し， TBPM-PI の薬物動態影響は， TBPM-PI 細粒投与時と比較し小さかっが影響を受けたと考えられている 9)。

た 7)。

なお， TBPM-PI 細粒の小児感染症患者を対象

一般に，食事の摂取により薬剤（製剤）の胃内とした臨床試験において，食後投与により十分な容 排 出 時 間 ， 溶 解 性 等 が 変 化 し ， C max お よ び

有効性が認められ，また，安全性に大きな問題はAUC 等が影響を受けることが知られている。

認められなかった 10⬃15) ことより，薬物動態に及TBPM の薬物動態に及ぼす食事の影響は，Cmaxで認められ，細粒では錠剤より大きく認められた。

ぼす食事の影響の程度は臨床上問題ないと考えられた。

この結果は，TBPM-PI の製剤に起因していると考以上より，臨床推奨用量（ 250 mg ：力価）のえられる。 TBPM-PI 細粒は小児患者の服用を目TBPM-PI 細粒投与時の TBPM の薬物動態に及ぼ的として開発された製剤であり，苦味をマスクすす食事の影響は，胃内容排出時間の延長に伴う吸Apr. 2009

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収速度の遅延をもたらすものの，TBPM-PI の吸収

Metab. Pharmacokinet. 23: 434⬃446, 2008

量に対してはほとんど影響せず，臨床使用上の問

7) 中島光好，森田 順，相澤一雅：健康成人男性における tebipenem pivoxil 錠の薬物動態に題はないと考えられた。

謝辞
本試験の実施に際し，試験実施施設の責任医師として多大な御尽力を賜りました医療法人幸良会
シーピーシークリニック院長 深瀬広幸先生に深8)9)及ぼすプロベネシドおよび食事の影響。日本
化学療法学会雑誌 57(S-1): 103⬃108, 2009
小松千記： ME1211 細粒の製剤設計。明治製菓株式会社社内資料, 2007
中島光好，森田 順，相澤一雅：健康成人男性における tebipenem pivoxil 細粒の胃内 pHを上昇させる薬物併用時の薬物動態。日本化学療法学会雑誌 57(S-1): 99⬃102, 200910) 砂 川 慶 介 ， 山 中 昇 ， 岩 田 敏 ， 他 ：Tebipenem pivoxil 細粒の小児における急性中謝致します。

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gological infection or pneumonia. Drug142 (72)

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Effect of diet on the pharmacokinetics of tebipenem pivoxil ﬁnegranules in healthy male volunteers
MITSUYOSHI NAKASHIMA
Hamamatsu Institute of Clinical Pharmacology & Therapeutics

JUN MORITA, TOSHIHIKO TAKATA and KAZUMASA AIZAWA
Clinical Research Department, Meiji Seika Kaisha, LTD.
Tebipenem pivoxil (TBPM-PI), a novel oral carbapenem antibiotic, is a prodrug of tebipenem(TBPM). We assessed the pharmacokinetics of TBPM-PI ﬁne granules at 250 mg as potency in healthy
male volunteers in fasting and non-fasting states.
Cmax of TBPM in the non-fasting state was lowered to approximately 60% of that in the fasting state,
however AUC0–∞ and urinary excretion of TBPM in the non-fasting state were almost equivalent to thosein the fasting state when TBPM-PI ﬁne granules were administered.
In conclusion, the absorption rate of TBPM-PI was reduced in the non-fasting state after the administration of TBPM-PI ﬁne granules, but intake of food had little inﬂuence on the absorption amount ofTBPM. Thus the effect of diets on the pharmacokinetics of TBPM-PI would raise no problem in clinicaluse of TBPM-PI.