Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—62

155 ( 85 )Tebipenem pivoxil の成人耳鼻咽喉科領域感染症患者を対象とした臨床試験における有効性・安全性および PK-PD 解析
馬場駿吉
名古屋市立大学名誉教授

山中昇

和歌山県立医科大学耳鼻咽喉科・頭頸部外科

鈴木賢二
藤田保健衛生大学坂文種報徳會病院耳鼻咽喉科

古川仭

国立大学法人金沢大学

古屋信彦
国立大学法人群馬大学医学部附属病院耳鼻咽喉科

生方公子
北里大学大学院感染制御科学府病原微生物分子疫学研究室

戸塚恭一
東京女子医科大学感染対策部感染症科（2009 年 2 月 13 日受付）

Tebipenem pivoxil (TBPM-PI) は抗菌活性を有する TBPM をプロドラッグ化して経口吸収性を高めた新規の経口カルバペネム系抗菌薬である。今回，TBPM-PI の成人耳鼻咽喉科領域感染症に対する有効性および安全性を検討し，臨床推奨用法用量の決定および

PK-PD 解析を実施する目的で，二重盲検比較試験を実施した。
耳鼻咽喉科領域感染症の主要原因菌 5 菌種（ Staphylococcus aureus， Streptococcus

pneumoniae， Streptococcus pyogenes， Moraxella catarrhalis および Haemophilus inﬂuenzae）による感染が確認された症例を対象として，TBPM-PI の投与量は，450 mg 投与群（150 mg⫻3 回/日），500 mg 投与群（250 mg⫻2 回/日）または 900 mg 投与群（300 mg⫻3回/日）の 3 群とし，いずれも 7 日間経口投与した。

156 ( 86 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_2

Apr. 2009

1．臨床効果：有効性解析対象症例 112 例における投与終了時（中止時）の有効率は，
450 mg 投与群 72.1%（ 31 例 /43 例）， 500 mg 投与群 88.6%（ 31 例 /35 例）， 900 mg 投
与群 85.3%（29 例/34 例）であり，500 mg および 900 mg 投与群では 80% 以上の高い有効率を示した。

2．細菌学的効果：投与終了時（中止時）の原因菌（主要 5 菌種）の消失率は， 450 mg
投与群 92.2%（ 47 株 /51 株）， 500 mg 投与群 94.7%（ 36 株 /38 株）， 900 mg 投与群

91.7%（ 33 株 /36 株）であり，各群ともに高い消失率を示した。 S. pneumoniae は，
PRSP を含むすべての株が消失し， S. pyogenes および M. catarrhalis もすべて消失した。 H. inﬂuenzae の消失率は，全体では 78.6% であったが， 450 mg 投与群 76.9%，

500 mg 投与群 100%，900 mg 投与群 66.7% と投与群間で差が見られた。
3．PK-PD 解析： TBPM の血漿中濃度が測定でき，かつ原因菌の MIC を測定した 111 例
124 株 の デ ー タ を 解 析 対 象 と し て PK-PD 解 析 を 実 施 し た 。 AUCf/MIC お よ び
Cmaxf/MIC と細菌学的効果に関連が認められ，それらの関係から AUCf/MIC および
Cmaxf/MIC のターゲット値はそれぞれ 10⬃20，および 4 と算定された。また，T⬎MICと細菌学的効果との間には明確な関係は認められなかった。

4．安全性：自他覚症状に関する副作用の発現率は， 450 mg 投与群で 28.8%（ 21 例 /73
例），500 mg 投与群で 35.8%（24 例/67 例），900 mg 投与群で 30.6%（22 例/72 例）であった。 臨床検査値異常変動の発現率は， 450 mg 投与群で 8.2% （ 6 例 /73 例），

500 mg 投与群で 9.2%（6 例/65 例），900 mg 投与群で 9.9%（7 例/71 例）であった。いずれも投与群間で差はなく，用量と発現率との相関はないものと考えられた。
以上より，主要 5 菌種による感染が確認された症例における投与終了時（中止時）の臨床効果において，500 mg 投与群で 85% 以上の高い有効率が得られたこと，いずれの投与群においても投与終了時（中止時）の細菌学的効果において，90% を超える消失率が得られたこと，安全性に関してもいずれの投与群も問題となる事象は認められなかったことから，成人耳鼻咽喉科領域感染症における TBPM-PI の臨床推奨用法用量は 1 回

250 mg の 1 日 2 回投与であると考えられた。

Tebipenem pivoxil (TBPM-PI) は，明治製菓株

ム系抗菌薬と比べても同等以上の抗菌活性を有す

式会社により開発された新規経口カルバペネム系

る 1)。特に，近年小児の感染症治療上問題となっ抗菌薬である。 TBPM-PI は， 活性本体であるているペニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP) に対し強TBPM の C2 位カルボン酸をピボキシル基でエスい抗菌活性を示し，また呼吸器感染症の原因菌とテル化したプロドラッグであり (Fig. 1)，その経して高頻度に検出される Haemophilus inﬂuenzae

口吸収性は，既存の多くの経口 b -ラクタム系抗菌に対しても強い抗菌活性を有する 2)。

薬に比べて優れている。

そこで今回，成人耳鼻咽喉科領域における臨床

TBPM-PI の活性本体である TBPM は，緑膿菌

推奨用法用量の検討および PK-PD 解析を実施す

を除くほとんどすべての菌種に対して既存の b -ラ

る目的で，耳鼻咽喉科領域での主要原因菌 5 菌種

クタム系抗菌薬に比して強く，注射用カルバぺネ（ Staphylococcus aureus， Streptococcus pneumo-Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—62

157 ( 87 )Fig. 1. Chemical structure of tebipenem pivoxil and tebipenem.

niae， Streptococcus pyogenes， Moraxella ca-

感染症として炎症の存在が明確な症例として，以tarrhalis および H. inﬂuenzae）感染症例における下の条件を満たす患者とした。

有効性および安全性を検討する二重盲検比較試験

中耳炎では耳漏または鼓膜の膨隆を認めること。慢性中耳炎の急性増悪は増悪後 10 日以内とを実施した。
用法用量は，「臨床 PK-PD ガイダンス（案）」3)した。副鼻腔炎では膿性または粘性（粘膿性）のを参考にし，マウス大腿部感染モデルにおける鼻汁を認めること。扁桃炎では膿苔，膿栓を認め

4)

PK-PD 検討結果 ，対象とする主要 5 菌種に対すること。咽喉頭炎では膿性分泌物（咽頭側索，咽る TBPM の 推 定 Breakpoint MIC (MIC90⫽0.25

頭後壁に膿胞，膿苔等が形成されている）を認め

m g/ml) および健康成人における TBPM-PI の薬物

ること。

5)

動態結果 に基づき，有効性が期待できる用法用

なお，重篤または進行性の基礎疾患・合併症を量として 450 mg 投与群（ 150 mg⫻3 回 /日）， 500有する患者，肝または腎機能の著しく低下していmg 投与群（ 250 mg⫻2 回 /日）を選択し，また高る患者，b -ラクタム系抗菌薬にアレルギーの既往用量として 900 mg 投与群（ 300 mg⫻3 回 /日）を歴を有する患者，てんかんなどの痙攣性疾患を有設定した。

する患者などは，安全性に配慮し対象から除外しなお，本試験は各試験実施施設の臨床試験審査た。

委員会の承認を得ると共に，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，平成 9 年 3 月 27 日付 厚生省令

2．同意の取得

第 28 号「医薬品の臨床試験の実施の基準に関す

本試験への参加に先立ち，患者に試験の目的おる省令 (GCP)」ならびに試験実施計画書を遵守しよび方法，予期される効果および危険性などにつて実施した。

いて説明文書を手渡して十分説明したうえで，患者の自由意思による試験参加の同意を本人から文対象および方法

書で得た。

1．対象

3．試験薬剤

本試験は，耳鼻咽喉科領域感染症（中耳炎，

TBPM-PI 100 mg 錠（ 1 錠中に TBPM-PI を 100

副鼻腔炎，扁桃炎，咽喉頭炎（咽喉炎を含む））

mg（力価）含有する白色のフィルムコーティンと診断された患者を対象とした。

グ錠）および TBPM-PI 150 mg 錠，識別不能な有選択基準は，性別，入院・外来の別は不問としたが，年齢は 20 歳以上 79 歳以下とし，かつ細菌

効成分を含まない TBPM-PI 100 mg プラセボ錠お
よび TBPM-PI 150 mg プラセボ錠を用いた。

158 ( 88 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_2

Apr. 2009

Fig. 2. Dosage schedules.

4．投与量，投与期間および投与方法

ただし，副腎皮質ステロイドについては，プレ(1) 投与量ドニゾロン換算量で 10 mg/日以下で試験薬剤投与

1 日 投 与 量 は ， 450 mg 投 与 群 が 1 回 150 mg

開始 2 週間前から使用し，用法用量を変更しなけ（ 150 mg 錠 1 錠） 1 日 3 回投与， 500 mg 投与群がれば併用可能とし，解熱鎮痛剤については，頓服

1 回 250 mg（ 100 mg 錠 1 錠および 150 mg 錠 1 錠） での使用は可能とした。
1 日 2 回投与， 900 mg 投与群が 1 回 300 mg（ 150
mg 錠 2 錠）1 日 3 回投与とした。

その他，本試験の有効性評価に影響を及ぼす可能性のある療法として，抗菌薬やステロイドを含(2) 投与期間有するネブライザー，細菌学的検査以外の目的で7 日間（延べ 8 日間）投与とした。ただし，治の外科的処置（上顎洞穿刺，鼓膜穿刺・切開等）

療目的が達成された場合または投与を中止すべきを禁止した。

と判断された場合は 7 日以内であっても投与を終了・中止した。

6．観察，検査，調査項目(3) 投与方法(1) 患者の背景調査

Fig. 2 に示す様にプラセボ錠を組み合わせたも本試験開始前に，性別，生年月日，身長，体のを 1 日分とし， 1 日 3 回，各分包の表示のとお重，入院・外来の別，感染症診断名および重症

り，朝，昼，夕に食後経口投与した。

度，基礎疾患・合併症，現病歴，アレルギー既いずれの群も，朝に「朝」の 3 錠，昼に「昼」の 2 錠，夕に「夕」の 3 錠を食後経口投与した。

往，試験薬剤投与開始前 7 日間の前治療歴について調査した。

(2) 臨床症状・所見
5．併用禁止薬および併用禁止療法
安全性に対する配慮から，バルプロ酸製剤および他の開発中の薬剤・医療機器の併用を禁止した。

，
投与開始前，投与 3 日後，投与終了時（中止時）
再燃調査（投与終了 7 日後）に，以下の項目を観察した。
中耳炎については体温，耳痛，耳閉塞感，鼓膜また，有効性評価に影響を及ぼす可能性のある（鼓室粘膜）の発赤，中耳分泌物量および中耳分

他の抗菌薬，ヒト免疫グロブリン製剤，コロニー

泌物性状とした。副鼻腔炎については鼻漏，後鼻刺激因子製剤，副腎皮質ステロイド，解熱鎮痛

漏，鼻閉，疼痛，鼻粘膜発赤，鼻粘膜浮腫・腫剤，粘液溶解剤，殺菌作用がある含嗽剤の併用を

脹，鼻汁量，後鼻漏量とした。扁桃炎では体温，禁止した。

咽頭痛，発赤，膿苔または膿栓とした。咽喉頭炎

Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—62

159 ( 89 )(ALT) ， LDH ， g -GTP ， ALP ， 総ビリルビン，

では体温，咽頭痛，発赤，嗄声とした。
また，両側罹患の場合は重症度が同等の時は右BUN，血清クレアチニン，血清電解質 (Na， K，側，重症度に差がある時は重症側について観察しCl)，尿検査（蛋白，糖，ウロビリノゲン）を実

た。

施した。

(3) 副鼻腔 X 線撮影（副鼻腔炎のみ）(6) 血漿中 TBPM 濃度測定および薬物動態解析

投与開始前と投与終了時（中止時）に，単純撮投与終了時（中止時）の朝に可能な症例におい影法により頭部正面およびウォータース位の 2 方て，試験薬剤服薬 0.5⬃3 時間後の間で 1 ないし向について X 線撮影を実施し，上顎洞，篩骨洞の2 回 の 採 血 を 実 施 し た 。 血 漿 中 TBPM 濃 度 を陰影を観察した。

LC/MS/MS 法にて測定し，母集団薬物動態解析(4) 細菌学的検査

により薬物動態を検討した。血漿中 TBPM 濃度測原則として，投与開始前，投与 3 日後，投与終定法および薬物動態解析方法は， KIJIMA らの報了時（中止時）に実施した。その他，必要に応じ

告 6) に準じた。

て投与終了 7 日後にも実施した。疾患別の検体(7) 有害事象

は，中耳炎では，中耳貯留液（鼓膜切開液，穿刺試験薬剤の投与開始から投与終了時（中止時）液）または中耳分泌物とし，合せて，上咽頭ぬぐまでに新たに発現した，あらゆる好ましくないあい液も同時に採取した。副鼻腔炎では，上顎洞穿

るいは意図しない徴候（臨床検査値の異常を含刺液または中鼻道分泌物とし，扁桃炎では，膿苔む），症状または病気を有害事象とした。投与終または膿栓，咽喉頭炎では膿性分泌物（側索およ

了時（中止時）観察以降に認められた有害事象

び後壁に付着した膿胞・膿苔等）とした。

は，副作用と判定された場合のみ調査の対象とし検体採取器具は原則としてシードスワブ g 2 号®

た。

（栄研化学株式会社製）を使用し，採取された検有害事象が発現した場合には，回復または軽快

体は，集中的に細菌の培養，分離，同定，菌量の等により患者の安全性が確認されるまで可能な限測定および寒天平板希釈法による薬剤感受性測定

り追跡調査した。

を実施した。加えて，北里大学北里生命科学研究所において，塗沫検鏡，polymerase chain reaction

7．有効性の判定(PCR) 法 に よ る 6 菌 種 （ S. pneumoniae， H. in-(1) 臨床効果

ﬂuenzae， S. pyogenes，マイコプラズマ，クラミ

投与開始日から投与開始 3 日後および投与終了

ジア，レジオネラ）の検索並びに S. pneumoniae時（中止時）の自覚症状および他覚所見の改善度

および H. inﬂuenzae の薬剤耐性遺伝子の検索を実から，「臨床薬物治療学大系 4 臨床薬効評価」7) の施 し ， S. pneumoniae は gPSSP， gPISP (2x)，

効果判定基準に基づき，「著効」，「有効」，「ややgPISP (1a⫹2x)，gPISP (2x⫹2b) および gPRSP に， 有効」，「無効」の 4 段階または「判定不能」で判
H.

inﬂuenzae は

gBLNAS，

gLow-BLNAR， 定した。

gBLNAR および gBLPACR-II に分類した。
(5) 臨床検査(2) 感染症の再燃
投与終了時（中止時）の臨床効果が「著効」ま

投与開始前および投与終了時（中止時）に赤血

たは「有効」の症例において投与終了（中止）7

球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット値，白血球

日後の自他覚所見から，新たな抗菌薬の投与は必数，白血球分画，血小板数， GOT (AST)， GPT

要ないと判定された場合は「再燃なし」，新たな160 ( 90 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_2

Apr. 2009

抗菌薬の投与を必要とするような症状・徴候が再方 法 2 ： FORREST ら 8) の Range 毎 に 分 類 し た

出現した場合は「再燃あり」とした。なお，投与

PK-PD パラメータと消失率の関係から求める方法

終了時（中止時）の臨床効果が「やや有効」またとした。この方法では，消失率が約 80% を上回る

は「無効」の症例や投与終了後（中止後）に再燃

PK-PD パラメータの値をターゲット値とした。

の有無に関わらず他の抗菌薬が投与された場合は「再燃あり」とした。また本感染症以外で他の抗9．有害事象の判定

菌薬が投与された場合は「判定不能」とした。

有害事象の程度は，日本化学療法学会「抗菌薬(3) 細菌学的効果による治験症例における副作用，臨床検査値異常投与 3 日後および投与終了時（中止時）におけの判定基準」 9) を参考に，「軽度」，「中等度」，

る原因菌の消長を「消失（推定消失）」もしくは「重度」の 3 段階で判定した。試験薬剤との因果「存続」で判定した。

関係は，「明らかに関連あり」，「多分関連あり」，

投与終了時（中止時）において，投与後出現菌の有無を判定した。

「関連あるかもしれない」，「関連なし」もしくは「判定不能」で判定した。「関連なし」以外と判定された有害事象を副作用として取り扱った。

8．PK-PD 解析(1) PK-PD パラメータの算出

10．統計解析PK-PD パラメータは以下により算出した。

人口統計学的および他の基準値の特性についAUCf/MIC ：血漿中タンパク非結合型 TBPM 濃度より算出した投与 24 時間後までの AUC を MICで除した値

Cmaxf/MIC ：血漿中タンパク非結合型 TBPM のCmax を MIC で除した値て，投与群ごとに集計し，各因子のカテゴリ化については開鍵前に決定した。
有効性に関する主要評価項目については，有効性解析対象症例において臨床効果が「著効」または「有効」と評価された症例の割合を有効率としT⬎MIC ：血漿中タンパク非結合型 TBPM 濃度て投与群ごとに算出し，その 95% 信頼区間を求めが MIC を超えている時間の 24 時間に対する割合た。安全性に関する主要評価項目については，安なお，血漿中タンパク非結合率 (f) は 0.33 を用

全性解析対象症例において副作用および臨床検査

5)

いた 。

値異常変動について発現事象の種類（項目）とそ(2) ターゲット値の算出の程度の頻度分布を投与群ごとに求め，発現した

PK-PD パラメータと細菌学的効果との関係か

症例（または件数）の割合を発現率として投与群

ら，有効性が期待できる PK-PD パラメータのターごとに算出し，その 95% 信頼区間を求めた。

ゲット値を以下の 2 通りの方法（方法 1 および方法 2）を用いて算出した。

結果

方法 1 ： PK-PD パラメータと累積消失率および累積存続率との関係から求める方法とした。この1．症例構成方法では，その値を上回れば約 80% 以上の消失率

本試験で集積された症例は全体で 212 例（ 450が得られ，それを下回る場合は約 50% 以上が存続

mg 投与群（150 mg⫻3 回/日）73 例，500 mg 投与となる PK-PD パラメータの値をターゲット値とし

群 （ 250 mg⫻2 回 / 日 ） 67 例 ， 900 mg 投 与 群

た。

（300 mg⫻3 回/日）72 例）であり，すべての症例

Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—62

161 ( 91 )に試験薬剤が投与された。212 例のうち試験実施

ム系薬 (Faropenem (FRPM))，セフェム系薬 (Cef-

計画書に適合した有効性解析対象 188 例（450 mg

dinir (CFDN)， Cefditoren (CDTR))，キノロン系

投与群 68 例， 500 mg 投与群 58 例， 900 mg 投与

薬 (Levoﬂoxacin (LVFX)， Gatiﬂoxacin (GFLX))，

群 62 例）を有効性解析対象症例（主要 5 菌種感

マクロライド系薬 (Clarithromycin (CAM))，ペニ

染例以外を含む）とした。さらに主要 5 菌種を原

シリン系薬 (Benzylpenicillin (PCG)， Ampicillin

因菌とする感染が確認された 112 例（450 mg 投与(ABPC)，Amoxicillin (AMPC)) のいずれよりも優群 43 例， 500 mg 投与群 35 例， 900 mg 投与群 34

れた抗菌力を示した。

例）を主要 5 菌種感染症例として主たる有効性解析対象症例とし，主要な有効性解析に用いた。
また，血漿中 TBPM 濃度が測定でき，かつ原因

3．有効性の評価(1) 臨床効果菌の MIC を測定した 111 例 124 株を PK-PD 解析

1) 投与終了時（中止時）の臨床効果対象とした。

主要 5 菌種感染症例における投与終了時（中止さらに，試験薬剤が投与された全症例 212 例を安全性解析対象症例とした。

時）の臨床効果を Table 5 に示した。各投与群の有効率は 450 mg 投与群 72.1% （ 31 例 /43 例），

500 mg 投与群 88.6%（ 31 例 /35 例）， 900 mg 投与
2．患者背景群 85.3%（ 29 例 /34 例）であり， 500 mg および主要 5 菌種感染症例 112 例における患者背景因900 mg 投与群で 80% 以上の有効率であった。

子を Table 1 に示した。性別ではいずれの群も女

さらに，主要 5 菌種感染症例における，感染症性が多く，平均年齢では 40 歳前後，入院・外来

診断名ごとの投与終了時（中止時）の臨床効果を別では全例が外来患者であった。感染症診断名でTable 6 に示した。急性副鼻腔炎における各投与は急性中耳炎，急性副鼻腔炎が多くを占め，重症，群の有効率は 450 mg 投与群 68.0%（17 例/25 例）

度は軽症はほとんどなく，中等症ないし重症が500 mg 投与群 93.8%（ 15 例 /16 例）， 900 mg 投与

半々であった。3 群間での背景因子の不均衡

群 84.2%（16 例/19 例）であった。450 mg 投与群(p⬍0.15) は認められなかった。

と 500 mg 投与群との有効率には 25.8% の差があ

投与前原因菌について症例単位の内訳を Table

2 に，菌株単位の内訳を Table 3 に示した。単独感

り，有効率の差の 95% 信頼区間は 4.0%⬃47.5%であった。

染例では S. pneumoniae 感染例が最も多く，次い(2) 細菌学的効果

で H. inﬂuenzae 感染例であったが，混合感染例を1) 投与終了時（中止時）の細菌学的効果含めると S. aureus， M. catarrhalis の頻度も高ま投与前原因菌（主要 5 菌種）に対する投与終了

り，S. pneumoniae，S. aureus，H. inﬂuenzae，M.

時（中止時）の細菌学的効果を Table 7, 8 に示し

catarrhalis の順であった。一方，S. pyogenes の検た。投与終了時（中止時）については S. pneumo-

出頻度は他の 4 菌種に比べて低かった。投与前原niae と H. inﬂuenzae の 2 菌種をさらに遺伝子型別因菌（主要 5 菌種）の薬剤感受性分布を Table 4

耐性型に区分けした。S. pneumoniae は，PRSP をに示した。TBPM は主要 5 菌種からなる投与前原含むすべての株が消失し， S. pyogenes および M.

因 菌 125 株 に 対 し て ， MIC 50 で 0.016 m g/ml ，

catarrhalis もすべての株が消失した。投与終了時

MIC90 で 0.25 m g/ml と感受性測定に供した他の抗 （中止時）の原因菌の消失率は 500 mg 投与群が最菌薬，カルバペネム系薬 (Imipenem (IPM))，ペネ

も高く，次いで， 450 mg 投与群， 900 mg 投与群

162 ( 92 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

Table 1. Patient proﬁles.

62—_2

Apr. 2009Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—62

Table 2. Causative organisms before administration (patients).

Table 3. Causative organisms before administration (strain).

163 ( 93 )

Table 4. Drug susceptibility of causative organisms (5 major bacterial species).

164 ( 94 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
62—_2
Apr. 2009Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—62

165 ( 95 )Table 5. Clinical efﬁcacy at end of administration (at discontinuation) (5 major bacterial species).

Table 6. Clinical efﬁcacy at end of administration (at discontinuation) by diagnosis (5 major bacterial species).

Table 7. Bacteriological efﬁcacy at end of administration (at discontinuation) (5 major bacterial
species).

166 ( 96 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_2

Apr. 2009

Table 8. Bacteriological efﬁcacy at end of administration (at discontinuation) by bacterium (5 major
bacterial species).

Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—62

167 ( 97 )Table 9. Recurrence of infection within 7 days after treatment.

Table 10. Recurrence of infection within 7 days after treatment in patients of excellent and good inclinical efﬁcacy.

であった。 投与終了時（ 中止時） における H.

主要 5 菌種感染症例中，投与終了時（中止時）の

inﬂuenzae の消失率は，全体では 78.6% であった

臨床効果が「著効」または「有効」と評価されたが， 450 mg 投与群 76.9%， 500 mg 投与群 100%，

症例での感染症の再燃の有無を Table 10 に示し

900 mg 投与群 66.7% と投与群間で差が見られた。

た。いずれも 450 mg 投与群に比べ， 500 mg 投与

2) 投与後出現菌

群および 900 mg 投与群では感染症の再燃が少な

主要 5 菌種感染症例 112 例における投与後出現かった。

菌は 450 mg 投与群に重複感染として認められた 1
例のみであり，Klebsiella pneumoniae による感染

4．PK-PD 解析であった。

投与終了時（中止時）の血漿中 TBPM 濃度の(3) 投与終了 7 日後における感染症の再燃

測定は，投与症例 212 例中 192 例で実施され，う主要 5 菌種感染症例における，感染症の再燃の

ち 2 回実施症例は 187 例， 1 回実施症例は 5 例で有無を Table 9 に示した。なお，主要 5 菌種感染あった。実施できなかった症例は，ほとんどが中症例 112 例中 2 例が再燃調査時に来院せず調査出止例であった。血漿中 TBPM 濃度が測定でき，か来なかったため，110 例での評価となった。また，

つ 原 因 菌 の MIC を 測 定 し た PK-PD 解 析 対 象

168 ( 98 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_2

Apr. 2009

Table 11. Relation between the target value of PK-PD parameters and the bacteriological efﬁcacy.

Fig. 3. Relation between AUCf/MIC and the bacteriological efﬁcacy in patients.

a) Eradication/(Eradication⫹Persistence)（111 例 124 株）における細菌学的効果は良好であ率は 56% であったことから Cmaxf/MIC のターゲッ

り，「消失」と判定された菌株数は 115 株，「存ト値は 4 と算定された。さらに，T⬎MIC が 10 を続」と判定された菌株数は 9 株のみであった。

超える場合の消失率は 94% であったが， 10 未満

AUCf/MIC， Cmaxf/MIC または T⬎MIC と細菌学的効果との関係を方法 1（累積消失率および累の T⬎MIC はすべて 0 であり，T⬎MIC のターゲッ
ト値の算定は不可能であった。

積存続率による方法）により解析した結果を

AUCf/MIC または Cmaxf/MIC と細菌学的効果のTable 11 に示した。AUCf/MIC が 10 以上の場合の関係を方法 2（ Range 毎の消失率による方法）に消失率は 94% であり， 10 未満の場合の存続率はより解析した結果を Fig. 3 または Fig. 4 に示した。

50% であったことから AUCf/MIC のターゲット値

AUCf/MIC が 20 以上の消失率は 80% 以上であっは 10 と算定された。また，Cmaxf/MIC が 4 以上のたことから，AUCf/MIC のターゲット値は 20 と算場合の消失率は 97% であり，4 未満の場合の存続定された。また，Cmaxf/MIC が 4 以上の消失率は，

Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—62

169 ( 99 )Fig. 4. Relation between Cmaxf/MIC and the bacteriological efﬁcacy in patients.

a) Eradication/(Eradication⫹Persistence)

Fig. 5. Relation between MIC and AUC0–24 hr with the bacteriological efﬁcacy in patients.

ほぼ 80% 以上であったことから， Cmaxf/MIC のCmaxf/MIC) の 範 囲 は そ れ ぞ れ ， AUCf/MIC はターゲット値は 4 と算定された。

0.94⬃26790， Cmaxf/MIC は 0.24⬃4590 の範囲に

PK-PD 解析対象における MIC と AUCf および分布していた。

MIC と Cmaxf の関係を，細菌学的効果を含めてそれぞれ Fig. 5 および Fig. 6 に示した。 AUCf0–24 hr

5．安全性の評価

は， 0.07⬃28.12 m g · hr/ml， Cmaxf は， 0.04⬃5.76

安全性（自他覚症状）解析対象症例 212 例におm g/ml， MIC は， 0.001⬃4 m g/ml の範囲に分布しいて自他覚症状に関する副作用が発現した症例数ていた。また， PK-PD パラメータ (AUCf/MIC，およびその割合を Table 12 に示した。また，安全170 (100)

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_2

Fig. 6. Relation between MIC and Cmaxf with the bacteriological efﬁcacy in patients.

Table 12. Overview of adverse reactions (Subjective symptom/Objective ﬁnding).

Table 13. Overview of adverse reactions (Abnormal change in laboratory value).

Apr. 2009Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—62

171 (101)

Table 14. Adverse reactions (Subjective symptom/Objective ﬁnding).

性（臨床検査値）解析対象症例 209 例において臨（ 3 例 /212 例），胃不快感 1.4%（ 3 例 /212 例）で床検査値異常変動が発現した症例数およびその割あった。

合を Table 13 に示した。なお，発現した臨床検査

臨床検査値異常変動の項目ごとの発現件数およ

値異常変動は，すべて試験薬剤との因果関係が否

び発現率（件数 /件数）を Table 15 に示した。各

定されなかった。

投与群合計での発現率が 1% 以上の臨床検査値異副作用名ごとの自他覚症状に関する副作用発現

常変動は， GOT (AST) 上昇 2.9%（ 6 件/209 件），

症例数および発現率（症例数/症例数）を Table 14

GPT (ALT) 上昇 2.9%（6 件/209 件），好中球減少に示した。同一症例で同じ副作用が複数回発現し2.5%（ 5 件 /204 件），リンパ球増多（症） 1.5%

た事例はなかった。各投与群合計での発現率が（ 3 件/204 件），好酸球増多（症） 1.0%（ 2 件/204

1% 以上の自他覚症状に関する副作用は，軟便件）であった。

14.2%（ 30 例 /212 例），泥状便 6.6%（ 14 例 /212例），下痢 3.8%（ 8 例 /212 例），水様便 2.8%（ 6
例 /212 例），嘔気 1.4%（ 3 例 /212 例），嘔吐 1.4%

172 (102)THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_2

Apr. 2009

Table 15. Adverse reactions (Abnormal change in laboratory value).

考察

待される投与量として 1 日投与量 450 mg 以上と設定したことにより，主要評価項目とした主要 5 菌

今回，成人耳鼻咽喉科領域における臨床推奨用種による感染が確認された症例における投与終了

法用量の検討を目的として，急性中耳炎および急時（中止時）の臨床効果において，いずれの投与性副鼻腔炎を中心に症例を集積し，小児耳鼻咽喉群においても高い有効率が得られた。しかし，450

科領域感染症でも多く分離される主要 5 菌種によmg 投与群では 72.1%（ 95% 信頼区間：

る感染症例に絞った投与終了時（中止時）の臨床

56.3%⬃84.7%），500 mg 投与群では 88.6%（95%

効果，細菌学的効果並びに安全性を二重盲検比較

信頼区間： 73.3%⬃96.8%）および 900 mg 投与群試験により検討した。

では 85.3%（95% 信頼区間： 68.9%⬃95.0%）と，

TBPM は主要 5 菌種からなる投与前原因菌 125

ほぼ同じ 1 日投与量の 2 回分割投与である 500 mg

株に対して，MIC50 では 0.016 m g/ml，MIC90 では

投与群は，3 回分割投与である 450 mg 投与群に比0.25 m g/ml と，現在，耳鼻咽喉科領域感染症治療

べて有効率が高かったことから，1 回投与量も有に用いられている他の経口抗菌薬であるペネム系

効性に関して重要な要因になり得ると考えられた。

抗菌薬，セフェム系抗菌薬，キノロン系抗菌薬，また， 500 mg 投与群と 900 mg 投与群ではいずれ

マクロライド系抗菌薬，ペニシリン系抗菌も 85% 以上のほぼ等しい有効率が得られた。

薬

10)に比べて強い抗菌活性を示した。

感染症診断名別では，急性中耳炎において，さらに，用法用量の設定に当たって PK-PD を

PRSP が原因菌であった症例を含め全症例が「有考 慮 し ， 主 要 原 因 菌 の Breakpoint MIC 値 と効」以上であった。また，急性副鼻腔炎においてTBPM の薬物動態から，PK-PD パラメータを指標

は， 500 mg 投与群が 450 mg 投与群に比べ，有効とした解析に基づき，十分な薬効を示すことが期

率が高い傾向が認められた。なお，500 mg 投与群

Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—62

173 (103)と 900 mg 投与群の有効率はほぼ等しかった。咽または Cmaxf/MIC と細菌学的効果との関係から

喉頭炎および扁桃炎についても，症例数は少ない

ターゲット値が算定されたことは，TBPM の短時

ものの，80% 以上の有効率が得られた。

間殺菌力が強いことに加え，post-antibiotic effect

本試験での細菌学的検討は，従来からの培養にあるいは post-antibiotic sub-MIC effect が比較的長よる菌種の同定に加え，炎症所見に関する検鏡，いという特性が反映されたためと考えられた。まPCR 法による薬剤耐性遺伝子を含めた菌種の検索た，ヒトにおける TBPM の半減期は約 1 時間 5) でを採用し，常在菌も多く分離される耳鼻咽喉科領あるが， 1 日 2 回投与において十分な有効性が得

域感染症における原因菌を特定する精度を上げるられた理由の一つとして，薬効に最も関連する工夫を加えた。

PK-PD パラメータが AUCf/MIC であることが寄与

細菌学的効果の消失率は，投与終了時（中止している可能性が考えられた。さらに，PK-PD 解時）にはいずれの投与群も 90% を超えていた。特析の結果は本試験で設定した用法用量の妥当性をに S. pneumoniae（ PRSP を 含 む ）， S. pyogenes，

確認する上でも大変有益な結果であると考えられ

M. catarrhalis はすべての株が消失 (100%) し，非た。

臨床成績で示された TBPM の強い殺菌力が裏付け

各投与群の自他覚症状に関する副作用の発現率られた。なお，H. inﬂuenzae の消失率は，全体では，約 29% から約 36% であった。副作用の発現は 78.6%（22 株/28 株）であったが，450 mg 投与率に関して， 500 mg 投与群は 450 mg 投与群およ群 76.9%（ 10 株 /13 株）， 500 mg 投与群 100%（ 6

び 900 mg 投与群より高い値を示したが，その差

株 /6 株）， 900 mg 投与群 66.7%（ 6 株 /9 株）で，は小さいものと考えられた。また，「重度」また

900 mg 投与群の存続例はいずれも菌量は減少しては「重篤」と評価された副作用はなかった。臨床

おり，検鏡所見においても白血球浸潤像は認めら

検査値異常変動の発現率は 3 投与群において約れなかった。 TBPM の強い抗菌活性と PK-PD パ

8% から約 10% で，いずれも投与群間で差はなく，ラメータを指標とした投与量設定がこれらの高い

用量と発現率との相関はないものと考えた。「重細菌学的効果に寄与したものと考えられた。

度」または「重篤」と評価された臨床検査値異常

血漿中 TBPM 濃度が測定でき，かつ原因菌の変動はなかった。試験薬剤との因果関係は否定さ

MIC を測定した PK-PD 解析対象について PK-PD

れた有害事象において，扁桃炎（900 mg 投与群）

解析を行った結果， AUCf/MIC または Cmaxf/MICの 1 件が「重度」とされたが，他の有害事象およと細菌学的効果との関係が得られ，薬効が期待で

び臨床検査値異常変動の程度は，いずれも「軽きる指標として有用である PK-PD パラメータの度」または「中等度」と判定され，自他覚症状にタ ー ゲ ッ ト 値 と し て ， AUCf/MIC は 10⬃20 ，関する有害事象および副作用，臨床検査値異常変

Cmaxf/MIC は 4 と算定することができた。抗菌薬

動について，用量と程度との相関はないものと考の有効性に関連する PK-PD パラメータ

えた。

(AUC/MIC， Cmax/MIC， T⬎MIC) は ， 抗 菌 薬 の自他覚症状に関する副作用のうち，主な事象

11)，一般的に既存のカルバは，下痢関連事象（下痢，水様便，泥状便，軟ペネム系抗菌薬を含む b -ラクタム系抗菌薬の細菌便）であり，症状の程度から下痢と軟便に分類し学的効果は，T⬎MIC と最も関連があると報告さた場合，それらの発現率はそれぞれ 13.2%（28 例/。本試験の結果，b -ラクタム系抗菌

212 例）， 14.2%（ 30 例 /212 例）であった。下痢薬に分類される TBPM-PI において， AUCf/MIC

は 1 回投与量が 250 mg 以上になると発現率が上昇

クラスにより分類されれている

12,13)

174 (104)

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_2

Apr. 2009した。しかし，下痢または軟便は，重度なものは

医療法人社団 ていね耳鼻咽喉科クリニック・國なく，多くは投与中または投与終了後数日以内に分武彦，上埜耳鼻咽喉科・上埜光紀，医療法人

回復し，また，下痢または軟便による中止症例は

社団

1 例のみであった。これらの結果から，本試験薬

病院（耳鼻咽喉科）・坪田

木村医院・木村裕，札幌医科大学附属大，市立小樽病院

剤投与により発生する下痢などの消化器症状は， （耳鼻咽喉科）・松井利憲・小島
臨床的には大きな問題とならないと考えた。
臨床検査値異常変動の主な項目は，GOT (AST)正，北海道済生会小樽病院（耳鼻咽喉科）・児玉広幸，国立大学法人

東北大学病院（耳鼻咽喉・頭頚部外上昇，GPT (ALT) 上昇でそれぞれ 2.9%（6 件/209

科）・千葉敏彦・須納瀬

件）の発現率を示したが，1 件を除いてすべての者健康福祉機構

臨床検査値異常変動は処置なしで回復しており，

大山健二，東北厚生年金病院（耳鼻咽喉科）・粟

臨床的に問題はないものと考えた。

田口敏一，国立大学法人

弘，独立行政法人労働東北労災病院（耳鼻咽喉科）・

群馬大学医学部附属これらより，自他覚症状に関する副作用発現率

病院（耳鼻咽喉科）・鎌田英男，社会保険群馬中において，500 mg 投与群がわずかに高かったもの

央総合病院（耳鼻咽喉科）・竹越哲男，桐生厚生の，いずれの投与群も問題となる事象は認められ総合病院（耳鼻咽喉科）・渡辺健二，公立藤岡総ておらず，安全性に大きな問題はないものと考え

合病院附属外来センター（耳鼻咽喉科）・若旅

た。

正，国立大学法人

以上に示したように，主要 5 菌種による感染が金沢大学医学部附属病院（耳鼻咽喉科）・伊藤真人，特別医療法人財団薫確認された症例における投与終了時（中止時）の仙会

臨床効果において， 500 mg 投与群で 85% 以上の

富山県立中央病院（耳鼻咽喉科）・北川和久，独

高い有効率が得られたこと，いずれの投与群にお立行政法人労働者健康福祉機構

いても投与終了時（中止時）の細菌学的効果にお（耳鼻咽喉科）・渋谷和郎，黒部市民病院（耳鼻いて，90% を超える消失率が得られたこと，安全咽喉科）・丸山裕美子，市立砺波総合病院（耳鼻性に関してもいずれの投与群も問題となる事象は咽喉科）・山本

認められなかったことから，成人耳鼻咽喉科領域

勲，小森耳鼻咽喉科医院・小森

感染症における TBPM-PI の臨床推奨用法用量は 1

立大学病院（耳鼻咽喉科）・小関晶嗣，愛知県厚回 250 mg の 1 日 2 回投与と判断されたとともに，

生農業協同組合連合会

TBPM-PI は急性中耳炎および急性副鼻腔炎を中科）・田中伊佐武，愛知県厚生農業協同組合連合

心とする耳鼻咽喉科領域感染症の治療において，

会高い臨床的有用性が期待できるものと考えられた。

市民病院（耳鼻咽喉科）・松田太志，医療法人大雄会

謝辞

恵寿総合病院（耳鼻咽喉科）・杉本寿史，

環，ほりかわクリニック・堀川
貴，名古屋市

海南病院（耳鼻咽喉加茂病院（耳鼻咽喉科）・宮本直哉，春日井

大雄会クリニック・三矢昭治，和歌山県立医科大学附属病院（耳鼻咽喉科）・藤原啓次，独立行政法人労働者健康福祉機構

本臨床試験の実施に際し，ご参加頂いた下記 38

富山労災病院

和歌山労災病院（耳鼻咽喉科）・横山道明，済生会有田病院

施設の本試験実施医療機関の責任医師（所属は臨（耳鼻咽喉科）・小林政美，社会保険

床試験実施当時）の先生方に深謝いたします。

（耳鼻咽喉科）・寒川高男，有田市立病院（耳鼻医療法人渓仁会

手稲渓仁会病院（耳鼻咽喉科）
・堂坂善弘，橋本耳鼻咽喉科医院・橋本紘治，

咽喉科）・荒井

潤・島田

紀南病院

純，医療法人宇野耳

鼻咽喉科クリニック・宇野芳史，国立大学法人

Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS司，医療法人すみれ会 ひよしクリニック・日吉
立英会

耳鼻咽喉科クリニカ厚南・井上英輝，おがたクリニック耳鼻咽喉科・眼科・緒方正彦。

文献1) HIKIDA, M.; K. ITAHASHI, A. IGARASHI, et al.:
In vitro antibacterial activity of LJC 11,036,
an active metabolite of L-084, a new oral carbapenem antibiotic with potent antipneumococcal activity. Antimicrob. Agents Chemother.
43: 2010⬃2016, 1999
2) MIYAZAKI, S.; T. HOSOYAMA, N. FURUYA, et al.:
In vitro and in vivo antibacterial activities of
L-084, a novel oral carbapenem, against
causative organisms of respiratory tract infections. Antimicrob. Agents Chemother. 45:
203⬃207, 2001
3) 社団法人日本化学療法学会 PK/PD 検討委員
会：臨床 PK/PD ガイダンス（案）。日本化学療法学会雑誌 55: 24⬃28, 20074) 菅 野 利 恵 ， 吉 田 卓 史 ， 山 田 恵 子 ， 他 ：Tebipenem pivoxil の Streptococcus pneumoniae および Haemophilus inﬂuenzae に対する抗菌活性とマウス大腿感染モデルを用いた
PK-PD 解析。日本化学療法学会雑誌 57 (S-1): 38⬃48, 20095) 中島光好，森田 順，相澤一雅：健康成人男性における tebipenem pivoxil 錠の薬物動態および安全性の検討。日本化学療法学会雑誌

57 (S-1): 82⬃89, 2009
6) KIJIMA, K.; N. SATO, N. MITOMI, et al.: Population pharmacokinetics of tebipenem pivoxil

175 (105)(ME1211), a novel oral carbapenem antibiotic, in pediatric patients with otolaryngological infection or pneumonia. Jpn. J. Antibiotics 投稿準備中

山口大学医学部附属病院（耳鼻咽喉科）・山下裕

正明，医療法人社団

62—62

7) 砂原茂一，植木昭和，海老原昭夫，他：臨床
薬物治療学大系 4 臨床薬効評価。情報開発研究所; 320⬃332
8) FORREST, A.; D. E. NIX, C. H. BALLOW,
et al.: Pharmacodynamics of intervenous
ciproﬂoxacin seriously ill patients. Antimicrob. Agents Chemother. 37: 1073⬃1081,
19939) 日本化学療法学会：「抗菌薬による治験症例

10)における副作用，臨床検査値異常の判定基準」。Chemotherapy 39: 687⬃689, 1991
馬場駿吉，高坂知節，市川銀一郎，他：第 2
回耳鼻咽喉科領域感染症臨床分離菌全国サーベイランス結果報告。日本耳鼻咽喉科感染症
研究会会誌 18: 48⬃63, 2001

11) ANDES, D.; J. ANON, M. R. JACOBS, et al.:Application of pharmacokinetics and pharmacodynamics to antimicrobial therapy of
respiratory tract infections. Clin. Lab. Med.
24: 477⬃502, 2004
12) KUTI, J. L.; C. H. NIGHTINGALE, D. P. NICOLAU:
Optimizing pharmacodynamic target attainment using the MYSTIC antibiogram: datacollected in North America in 2002. Antimicrob. Agents Chemother. 48: 2464⬃2470,
2004
13) CRAIG, W. A. & D. ANDES: Pharmacokinetics
and pharmacodynamics of antibiotics in otitis
media. Pediatr. Infect. Dis. J. 15: 255⬃259,
1996

176 (106)

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_2

Apr. 2009

Clinical efﬁcacy, safety and PK-PD analysis of tebipenem pivoxil
on a phase II clinical trial in otolaryngological infections
SHUNKICHI BABA
Nagoya City University

NOBORU YAMANAKA
Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery,
Wakayama Medical University

KENJI SUZUKI
Department of Otolaryngology, The Second Hospital, Fujita Health University

MITSURU FURUKAWA
Kanazawa University

NOBUHIKO FURUYA
Department of Otolaryngology, Gunma University Hospital

KIMIKO UBUKATA
Laboratory of Molecular Epidemiology for Infectious Agents, Graduate Schoolof Infection Control Sciences, Kitasato University

KYOICHI TOTSUKA
Department of Infectious Diseases, Tokyo Women’s Medical University
We conducted a double-blind intergroup comparative study investigating the efﬁcacy, safety and PKPD analysis of the new oral carbapenem antibacterial drug tebipenem pivoxil (TBPM-PI) for the treatment of otolaryngological infections in adults to establish the recommended clinical dosage.
The primary endpoint was the clinical effect of a 7-day oral administration of TBPM-PI to subjects
with conﬁrmed cases of infection by any of the 5 major bacterial species causative for otolaryngologicalinfections (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Moraxella
catarrhalis, and Haemophilus inﬂuenzae) assigned to three groups set according to the TBPM-PI dosage,
namely, a 450 mg group (150 mg t.i.d), a 500 mg group (250 mg b.i.d), and a 900 mg group (300 mg t.i.d).
1. Clinical efﬁcacy : At the end of administration or at discontinuation, the efﬁcacy rate for the
112 subjects in the efﬁcacy analysis set was 72.1% (31/43 subjects) in the 450 mg group, 88.6% (31/35
subjects) in the 500 mg group, and 85.3% (29/34 subjects) in the 900 mg group. Both the 500 mg and 900
mg groups showed a high efﬁcacy rate of over 80%.
2. Bacteriological efﬁcacy : The disappearance rate of the pre-administration causative bacteria(5 major bacterial species) at the end of administration (at discontinuation), it was 92.2% (47/51 strains)in the 450 mg group, 94.7% (36/38 strains) in the 500 mg group, and 91.7% (33/36 strains) in the 900 mg
group. All the groups showed a high disappearance rate, with no large differences among them. All
strains of S. pneumoniae, including PRSP, as well as those of S. pyogenes and M. catarrhalis disappeared. The overall disappearance rate of H. inﬂuenzae was 78.6%, namely, 76.9% in the 450 mg group,Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—62

177 (107)

100% in the 500 mg group, and 66.7% in the 900 mg group, showing differences among the groups.
3. PK-PD : The PK-PD analysis was executed in 124 strains isolated from 111 subjects in which
the plasma TBPM concentration and the MIC of causative organism were measured. The target value ofthe PK-PD parameter was examined from the relation between PK-PD parameter and bacteriological efﬁcacy. The presumed target value of AUCf/MIC was 10–20, Cmaxf/MIC was 4. On the other hand, a clear
relation was not found between T⬎MIC and the bacteriological efﬁcacy.
4. Safety : The incidence of adverse reactions related to symptoms and signs was 28.8% (21/73
subjects) in the 450 mg group, 35.8% (24/67 subjects) in the 500 mg group, and 30.6% (22/72 subjects)
in the 900 mg group. The incidence of abnormal changes in laboratory test values was 8.2% (6/73 subjects) in the 450 mg group, 9.2% (6/65 subjects) in the 500 mg group, and 9.9% (7/71 subjects) in the 900
mg group. There were no differences in either of these categories among the groups, and the incidence
was considered not to be correlated with dose.
Based on the above, we considered that TBPM-PI at doses of 250 mg b.i.d (500 mg/day) promises
high clinical usefulness for the treatment of otolaryngological infections in adults.