博士（医学）續木徳子
学位論文題名
心房細動患者における脳梗塞発症と抗 血栓療法 の予防 効果に関する研究
学位論 文内容の要旨【 背 景 】心房 細動（ atrialfibrillation：AF)は日常臨 床で最 もよく遭 遇する 不整脈の ー
つ で あ る． 近 年 ， 欧米 を 中 心に AFに 関する大 規模な 調査が数 多く行 われ，加 齢との 関係，
基 礎 疾 患と の 関 係 ，脳 塞 栓 の発 生 率ぬど， その実 態と重要 性が明 らかにな り，AF患 者に対す る抗血 栓療法の ガイド ラインが 作成され ている ・ま た， AFは 頻脈 に よ る不 快 な 自覚症 状によ りqualityoflifeが損 なわれ， 塞栓症 や心不全 の 原 因と な る こ とも 少 な くな い ． 特に ， AFに 合 併 する 脳 梗 塞は 左 心 房 や左 心 耳 に形 成
さ れ た 血栓 に よ る 大梗 塞 が 多く ， 生命的・ 機能的 予後が悪 いこと から，そ の予防は 極めて
重 要 な 問題 と な っ てい る ． この よ う な観 点 か ら， わ が 国に お い ても AFに 対す る 関 心は 急
速 に 高 ま り ， AFの 治 療 ・ 予 防 の み な ら ず 塞 栓 症 予 防 の 重 要 性 が 指 摘 さ れ て い る ・【 目 的 】 本 研 究 で は AFの 臨 床 像 と 治 療 、 特 に 塞 栓 症 予 防 の実 態 を 明 らか に す るこ と を
目 的 に して ， （ 1）循 環 器 専門 外 来 にお け る A
Fの 頻 度・ 臨 床 的特徴 と治療の 実態， さらにAF患 者に お け る （2） 脳 梗塞 を は じめとす る虚血 性事故発 症とそ れに関与 する因子 ，（3）
抗 血栓療 法の虚血 性事故 予防効果 を検討し た．
【 対 蒙 と 方 法 】 1995年 3月 か ら 6月 の 4ケ 月 間 に 北 海 道 大 学 医 学 部 附 属 病 院 循 環 器 科
外 来 を 受 診 し た 全 て の 患 者 を 対 象 とし て AFの 有 無 を調 査 し ，AF患 者 に対 し て は、 （ 1）
AFの タ イ プ （ 慢 性 ／ 発 作 性 ） ， （ 2） 基 礎 心 疾 患 ， （ 3） NewYorkHem心 sodim（ NYHA）
心 機能分 類，（4）心臓以外の合併症（糖尿病，甲状腺疾患など），（5）脳血管障害の既往，（ 6） 心エ コー図所 見，（7）薬 剤治療の 内容， （8） 約1．7
年後 の虚血 性事故発 症と予 後に関 する追 跡調査を 行った ．
【 結 果 】 調 査 期 間 中 に 2781例 （ 男 性 1437例 ， 女 性 1344例 ，平 均 年 齢58． 4
土 13．2歳 ）が 登 録 さ れ ， そ の 内 の 14． 7％ （410例、 男 性 244例 ，女 性 166
例 ， 平 均年 齢 62． 1土 n．6歳 ）がAFを 有してい た．
AF患 者 数 は 60歳 代 が 最 も 多 く ， 50〜 79歳 が 全 体 の 80％ 以上 を 占 めて い た ．基 礎 心 疾
患 別 で は 、 弁 膜 性 （ vahd鉞 AF： vAF） が 66． 6％ ， 10neAFを 含 む 非 弁 膜 性 伍 0nvalv1
11証AF：N耽丶 F） は33．4％であ った．
心 房 細 動 病 型 別 の 臨 床 的 特 徴 は ， AFを 慢 性 ／ 発 作 性 お よ び 基 礎 心 疾 患 か ら 慢 性 vA
F（ ぬ 叩 M卿 ： C‐ 脚 ） ， 慢 性 NVAF（ む o血 M硲 F： C‐ NvAF） ， 発 作 性 AF（ paroxysm甜
AF： P． AF） の 3病 型 に 分 類 し 比 較 し た ． NYHA心 機 能 分 類 II
度 以 上 の患 者 の 割合 と ， 心エ コ ー 図上 左 房 径 化AD） はC． vA
F， C・N耽 壥 ，P‐ AFの 順 で 多 く， 各 2病型 間 で 有意 差 が認 め ら れた ． また ， 脳 血管 障害 の既往を 有する患 者の割合 はC‑VAF，C‑NVAF，P‑AFの順で多く，C‑VAFとP‑AFの間で有意差が認められた．
塞 栓症予防 薬は全AF患 者の60％で使用され、抗凝固薬は24.4％、抗血小板薬は35.6％に投与されていた．
平均1.7年の観察期間中の虚血性事故発症率は6.3％であり，虚血性脳血管障害が約80％を 占めてい た．年齢 65歳以上，基礎´い疾患，NYHAII度以上，脳梗塞の既往を有する群で各々の対照群と比較して事故発症率が高い傾向が認められた．また，脳梗塞既往例を除いた一次事故発症率は5.
1％であり，これらの症例を対象として塞栓症予防薬の虚血性事故に対する一次予防効果について検討した．C‑
VAFにおける事故発症率は無治療群の16．7％に対して抗凝固薬群では5.6％と約1/3に減少したが，抗血小板薬群では11.
8％とわずかな減少にとどまった．一方，C‑NVA
FとP‑AFでは無治療群でも事故発症率がそれぞれ2．0％，2．7％と非常に低かった．両病型とも，抗凝固療法群ではO％であったのに対し抗血小板薬群ではむしろ治療群よりも高い発症率を示していた・【考察1´闘荊卿釣の頻度と基礎疾患：本研究は循環器専門外来通院中の患者を対象として い る ため AFの 割 合 は約 15％と 高 率で あ る が， 加 齢に 伴 うAF有病 率の増加 ，NVAFの高 い 割 合， 基 礎´ I:J9 患 の 傾向など は欧米に おける報 告と一致 するもの であった ・病型suの臨床的特徴と投与薬剤：臨床的特徴は各病型の基礎´己疾患や臨床経過を反映していた．抗血栓療法に関しては，VAFでは既にワーファリンによる塞栓症の予防が確立された 治療法と なってお り，本研究 において もC‑VAFではワ ーファリンによる抗凝固療法が高 頻 度 に行 わ れて い た ．NVAFではVAFと 比較する と塞栓症 予防薬の 使用頻度 が低く，
投 与 さ れ て い て も ワ ー フ ァ リ ン の 使 用 は 20％ 未 満 と 少 な か っ た ・
虚 血性事故 と危険因 子・抗血栓 療法：心 エコー図 所見に関 してはC‑VAFで のみLADと虚血 性事故発 症率との 関連が示唆されたが，C‑
NVAFとP‑AF｀でば事故の有無による差は認め られなか った．こ の理由とし ては，C‑NVAFと P‑AFでは左房 拡大の程 度が軽く ，また事 故 発 症 率 も 低 か っ た こ と な ど が 影 響 し て い る と 考 え ら れ た ． ．
．塞栓症予防薬の効果に関しては，抗血小板薬はいずれの病型においても虚血性事故予防
効 果 は 認 め な か っ た が ， ワ ー フ ァ リ ン は C‑VAFで 事 故 予 防 効 果 が 認 め ら れ た ．
´凵鰯細動における抗血栓療法：欧米では塞栓症発症のりスクから患者を層別化して使用する薬剤と投与量が決定され，脳血栓症や心筋梗塞予防に対するアスピリンの有効性に関して は広く認 められて いるが，AFに合併する塞栓症予防効果に関しては否定的な結果も多い ．このた め，抗血 小板薬のAFの合併する塞栓症に対する予防効果はワーファリンと比較すると弱く，未だ評価が定まらない一因と考えられる．
【 結晤】NVAFに おける虚 血性事故発症率は欧米の報告と比較して低率であり，また，塞 栓症予訪 薬は抗血 小板薬が大 多数を占 めていた ．高齢化 社会を迎 えてAF，特 にNVAFの増加が予想され，脳梗塞予防に対する抗血栓療法がますます重要になると考えられる．
今後，抗血小板薬使用の妥当性と併せて，日本人における最適な塞栓症予防法を前向き臨床試験により検討する必要がある．

学位論文審査の要旨
主 査 教 授 北 畠
顕
副 査 教 授 安 田秀
副 査 教 授 岸慶 子
玲

学 位 論 文 題 名

心房細動患者における脳梗塞発症と抗血栓療法の予防効果に関する研究
心房細動(AF)は日 常診療で最もよく遭遇する不整脈のーつである。A
Fは頻脈による不快な自覚症状が生じ、心不全や塞栓症の併発によりquali
tyo
flife
を損なうぱかりでなく、生命予後をも悪化させ る事から、その予防は重要な問題となっている。本研究では、AFの臨床像と治療、特に 塞栓症予防の実態を明らかにすることを目的として、循環器専門外来におけるAFの頻度・ 臨床的特徴と治療の実態、脳梗塞をはじめとする虚血性事故発症とそれに関する因子、 抗血栓療法の虚血性事故予防効果を検討した。対象は、1995
年3月から6月 の4ケ 月間 に北 海道 大学 医学 部附 属 病院循環器科外来を受診した全ての患者2781
例 であ る。 AFの 有無 を調 査し 、AFのタ イ プ、基礎心疾患、NYH
A心機能分類、心臓以外の合併症、脳血管障 害の既往、心エコー所見、薬剤の内容、約1.
7
年後の虚血性事故発症と予後に関する調査を行ナょった。その結果、循環器外来患者の14.
70/0にAFを認め、この内2Bが 非弁 膜症 性AFであった。年代別AF患者数は60歳代が最も多く、 50^‑79歳が800/0以 上を 占め てい た。 AFの タイ プを 基礎 心 疾患により慢性弁膜性AF丶慢性非弁膜性AF
丶発作性AFに分類する と、病型により臨床的特徴、塞栓症予防薬の頻度、種類に大きな差がみられた。追跡調 査は380例で可能であり、平 均観察期間は1.
7土0.
4年であった。観察期間中に虚血事故は 24例で発症し、虚血性事故発症率は6.
3%であった。虚血性事故の内訳は脳梗塞と一過性 脳虚血発作をあわせた虚血性脳血管障害が約80%を占めていた。臨床
背景別に虚血事故発 症率を比較すると、年齢65歳以上、基礎心疾患有り、NYHAII度以上、脳梗塞の既往のある 症例で有意差が認められた。また、虚血事故に対するワーフんりンの一次予防効果が示唆 されたが、抗血小板薬にはそのような効果は認められなかった。以上のことから、非弁膜 性AFにおける虚血性事故発症率は欧米の報告と比較して低率であり、また、塞栓予防薬は 抗血小板葉が大多数を占めていた。高齢者社会を迎えてAF丶特に非弁膜性AFの増加が予 想され、脳梗塞予防に対する抗血栓療法がますます重要に顔ると考えられた。今後、抗 血小板葉使用の妥当性と併せて、日本人における最適な塞栓症予防法を 日本 人を 対象 とした 前向 き臨 床試 験に より検討する必要があると思われた。
−1
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口頭発表に際し、副査の安田教授から、加齢と心房細動発症頻度との関係、塞栓症予防薬の使い分け、抗不整脈薬投与の実態、弁膜性AFにおける左房拡大例の治療方針、ワーファリン投与に伴う出血性合併症について質問がなされた。副査の岸教授から、日本人を対象とした他の研究内容と本研究との比較、欧米の研究に比し、虚血事故が低率である理由について質問がなされた。主査の北畠教授から、血栓形成機序と塞栓症予防薬治療、本研究と一般人口を対象とした研究との差異について質問がなされた。申請者は、塞栓症予防薬の機序と治療法、日本の臨床試験および欧米の大規模臨床試験の報告、心房細動治療ガイドラインと自らのデータを弓I用し、妥当な回答を行った。
この論文は、AF患者における頻度と臨床的特 徴、虚血性事故発症に関する因子、抗血栓療法による予防効果について明らかにしたことで高く評価され、今後、日本人における最適訟 塞栓 症予防 を検 討する 上で 参考に され ること が期待される。
審査員一同は、これらの成果を高く評価し、申請者が博士（医学）の学位を受けるのに充分な資格を有するものと判定した。