Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Tebipenem pivoxil の組織および耳漏移行性
馬場駿吉
名古屋市立大学名誉教授

笠原浩・森田順・相澤一雅

明治製菓株式会社臨床開発部

砂川慶介
北里大学大学院感染制御科学府感染症学研究室（2009 年 2 月 13 日受付）

Tebipenem pivoxil (TBPM-PI) は新規の経口カルバペネム系抗菌薬であり，活性本体
tebipenem (TBPM) をプロドラッグ化して経口吸収性を高めた薬物である。今回，耳鼻咽喉科領域における組織摘出術施行成人患者，急性中耳炎および急性副鼻腔炎小児患者を対象に，各感染症の感染部位となる組織，耳漏への TBPM の移行性を検討した。
耳鼻咽喉科領域における組織摘出術施行成人患者における TBPM-PI 150 mg（力価）
お よ び 250 mg （ 力 価 ） 単 回 経 口 投 与 後 の 各 組 織 中 TBPM 濃 度 は ， 上 顎 洞 粘 膜 が0.38⬃1.76 m g/g および 0.17⬃0.91 m g/g，篩骨洞粘膜が 0.26⬃0.94 m g/g および 0.14⬃0.45m g/g，口蓋扁桃組織が 0.12⬃0.13 m g/g および 0.14⬃0.47 m g/g で，中耳粘膜では 250 mg 投与群で 0.29 m g/g であった。血漿中濃度に対する比率は，150 mg および 250 mg 投与群でそれぞれ，上顎洞粘膜が 14.3⬃61.0% および 18.4⬃54.6%，篩骨洞粘膜が 34.3⬃52.1% お
よび 9.9⬃54.6%，口蓋扁桃組織が 10.3⬃15.0% および 6.5⬃17.4% であり，中耳粘膜では250 mg 投与群で 16.8% であった。
急性中耳炎および急性副鼻腔炎小児患者における TBPM-PI 4 mg（力価）/kg⫻2 回/日および 6 mg（力価）/kg⫻2 回/日投与時の耳漏中 TBPM 濃度は，それぞれ 0.03⬃2.00 m g/g お
よび 1.07, 1.18 m g/g であり，血漿中濃度に対する比率は，0.3⬃86.1% および 40.5, 83.6%であった。
以上の結果より，TBPM-PI 投与時の中耳炎および副鼻腔炎の感染部位となる組織へのTBPM の移行性は良好であり，TBPM-PI の良好な有効性を支持するものであった。

Tebipenem pivoxil (TBPM-PI) は，ピボキシル基に変換され，血中に認められた後，尿中に排泄さを有するプロドラッグタイプの経口カルバぺネムれる 1,2)。TBPM は幅広い抗菌スペクトルを有し，系抗菌薬であり，経口投与されると消化管から効多くの臨床分離株に対し，ペニシリン系，セフェ率よく吸収され，速やかに活性本体である TBPM

ム系抗菌薬より強く，注射用カルバペネム系抗菌

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薬と同程度以上の強い抗菌力を示す 3)。TBPM-PIとした試験（以下，小児中耳炎および副鼻腔炎試は，小児の中耳炎，副鼻腔炎および肺炎を対象疾験）では，被験者は，急性中耳炎または急性副鼻患とした抗菌薬であり，いずれの疾患に対しても腔炎と診断された，生後 6 ヶ月以上 16 歳未満の優れた有効性を示す4⬃8)。そのため，活性本体で患児とした。

ある TBPM は血中をはじめ各感染部位に十分に移行していると考えられるが，各感染部位にどの程(3) 被験者の同意度の TBPM が認められ移行しているかについては試験実施施設の責任医師または分担医師は，被報告されていない。

験者が本試験に参加する前に，同意説明文書を用

そこで今回，我々は TBPM-PI の中耳炎，副鼻いて十分に説明した後，自由意思による本試験参腔炎に対する有効性を薬物動態の側面より評価す

加の同意を本人（被験者が小児の場合は代諾者）べく，耳鼻咽喉科領域における組織摘出術施行成から文書で得た。

人患者，急性中耳炎および急性副鼻腔炎小児患者を対象に，各感染症の感染部位となる組織中並び(4) 試験薬剤に耳漏中の TBPM 濃度および移行性を検討した。

成人組織移行性試験では， 1 錠中に TBPM-PI
として 100 または 150 mg （ 力価） を含有するI．対象および方法

TBPM-PI 錠を用いた。
小児中耳炎および副鼻腔炎試験では， 1 g 中本試験は，それぞれ試験実施施設の臨床試験審査委員会の承認を得ると共に，ヘルシンキ宣言にに TBPM-PI として 100 mg（力価）を含有する

TBPM-PI 細粒を用いた。

基づく倫理的原則，平成 9 年 3 月 27 日付厚生省令第 28 号「医薬品の臨床試験の実施の基準に関す(5) 投与方法る省令 (GCP)」並びに試験実施計画書を遵守して成人組織移行性試験では，TBPM-PI 150 mg 錠実施した。

1 錠（150 mg 投与群），あるいは TBPM-PI 100 mg錠および 150 mg 錠各 1 錠，計 2 錠（ 250 mg 投与(1) 試験実施施設
本試験は，延べ 50 施設において実施した。

群）を組織摘出術施行前に単回経口投与した。
小児中耳炎および副鼻腔炎試験では， TBPM-PI 細粒を 1 回 4（ 3.5 以上 4.5 未満）mg（力価）/kg(2) 被験者

または 1 回 6（ 5.5 以上 6.5 未満）mg（力価）/kg を耳鼻咽喉科領域における組織摘出術施行成人患

1 日 2 回，原則，朝夕食後，7 日間（または延べ 8者を対象とした試験（以下，成人組織移行性試日間）経口投与した。

験）では，被験者は，耳鼻咽喉科手術により治療
上，中耳粘膜，副鼻腔粘膜（上顎洞粘膜，篩骨(6) 薬物濃度の測定方法洞粘膜）または口蓋扁桃の組織の摘出が必要な 20

成人組織移行性試験では，血漿中および組織中歳以上 79 歳以下の患者とした。ただし，試験薬TBPM 濃度を，小児中耳炎および副鼻腔炎試験で剤の組織移行に影響を及ぼす既手術症例は除外しは，血漿中および耳漏中 TBPM 濃度を測定した。

た。

各 TBPM 濃度は，高速液体クロマトグラフィー質急性中耳炎および急性副鼻腔炎小児患者を対象

量分析 (LC/MS/MS) 法 9)により測定した。

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Fig. 1. Tissue TBPM concentrations in adult patients after single oral administration of TBPM-PItablets.
150 mg (n⫽8), 250 mg (n⫽10)(7) 検体採取

中 TBPM 濃度を測定した 42 名の年齢の平均値

成人組織移行性試験では，試験薬剤投与 1 また（最小値 ⬃最大値）は， 5.3 歳（ 0.8⬃11.3 歳）では 2 時間後に中耳粘膜，副鼻腔粘膜（上顎洞粘あった。

膜，篩骨洞粘膜），口蓋扁桃組織のいずれかの組織を採取した。また，組織摘出時点で採血した。
小児中耳炎および副鼻腔炎試験では，実施可能(2)

組織中および耳漏 TBPM 濃度と血漿中TBPM 濃度との比な症例において，血液を試験薬剤投与 30 分後か成人組織移行性試験において，組織中 TBPM

ら 3 時間後の間に 1 回から 5 回採取し，耳漏を試濃度が測定できた 18 名における摘出組織別の組

験薬剤投与前および投与開始後から投与 1 日後の織中の TBPM 濃度は，150 mg および 250 mg 投与

間の試験薬投与 30 分後から 4 時間後の間に吸引群のそれぞれで，上顎洞粘膜が 0.38⬃1.76 m g/g お管を用いて採取した。

よび 0.17⬃0.91 m g/g， 篩骨洞粘膜が 0.26⬃0.94m g/g および 0.14⬃0.45 m g/g ， 口蓋扁桃組織がII．結果

0.12⬃0.13 m g/g および 0.14⬃0.47 m g/g で，中耳粘膜では， 250 mg 投与群の 1 名で 0.29 m g/g であっ(1) 被験者背景。
た（Fig. 1）

成人組織移行性試験において，組織中 TBPM

TBPM の各摘出組織中濃度と血漿中濃度との比濃度が測定できた 18 名の年齢の平均値（最小値⬃（組織中濃度/血漿中濃度）は，150 mg および 250最大値）は，43 歳（21⬃79 歳）であった。

mg 投与群でそれぞれ，上顎洞粘膜が 14.3⬃61.0%

小児中耳炎および副鼻腔炎試験において，耳漏および 18.4⬃54.6%，篩骨洞粘膜が 34.3⬃52.1%

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Fig. 2. Tissue/plasma TBPM concentration ratios in adult patients after single oral administration ofTBPM-PI tablets.
150 mg (n⫽8), 250 mg (n⫽10)

および 9.9⬃54.6%，口蓋扁桃組織が 10.3⬃15.0%III．考察および 6.5⬃17.4% であり，中耳粘膜では 250 mg投与群で 16.8% であった（Fig. 2）。

近年，小児感染症における原因菌の薬剤耐性化

小児中耳炎および副鼻腔炎試験において，傾向は顕著であり，抗菌薬投与にもかかわらず改4 mg/kg⫻2 回 /日および 6 mg/kg⫻2 回 /日投与で耳善しない難治例や感染を繰り返す反復例が治療上

漏中 TBPM 濃度は 35 名で測定できた。 耳漏はの問題となっている。 特に， ペニシリン耐性

TBPM-PI 投 与 0.5⬃3.1 時 間 後 に 採 取 さ れ ， 4

Streptococcus pneumoniae (PRSP) およびマクロラmg/kg⫻2 回/日および 6 mg/kg⫻2 回/日投与時の耳イド耐性 Streptococcus pneumoniae 並びに b -ラク

漏中 TBPM 濃度は，それぞれの用量で 0.03⬃2.00

タマーゼ非産生アンピシリン耐性 Haemophilus in-m g/g および 1.07, 1.18 m g/g であり，定量限界未満

ﬂuenzae (BLNAR) を原因菌とする細菌感染症にの症例はそれぞれの用量で 4 および 2 名認められおいて良好な臨床効果を発揮するためには，これた。 4 mg/kg⫻2 回 /日および 6 mg/kg⫻2 回 /日それら耐性菌に対する強い抗菌活性および感染病巣へぞれの用量で，血漿中 TBPM 濃度に対する耳漏への良好な移行性を有する薬剤が求められる。の移行率は 0.3⬃86.1% および 40.5，83.6% であっ

TBPM-PI の活性本体である TBPM は，非臨床た（Fig. 3, Fig. 4）。なお，1 名が 2 mg/kg⫻2 回/日において，好気性及び嫌気性の標準菌株に対して投与となり，TBPM-PI 投与 1.3 時間後に採取され広い抗菌スペクトルを示し，特に呼吸器感染症でた耳漏中の TBPM 濃度は 0.48 m g/g であり，血漿検出頻度が高い S. pneumoniae および H. inﬂuenzae

中 TBPM 濃度に対する耳漏への移行率は 40.6% での 臨 床 分 離 株 に 対 す る MIC 90 値 は ， そ れ ぞ れあった。

0.063 m g/mL10), 0.5 m g/mL11)であり，強い抗菌活Apr. 2009

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Fig. 3. TBPM concentrations in aural discharge of pediatric patients with acute otitis media or acutesinusitis after oral administration of TBPM-PI ﬁne granules.
䊏: 2 mg/kg (n⫽1), 䊉: 4 mg/kg (n⫽33), 䉱: 6 mg/kg (n⫽2)

Fig. 4. Aural discharge/plasma TBPM concentration ratios in pediatric patients with acute otitis
media or acute sinusitis after oral administration of TBPM-PI ﬁne granules.
2 mg/kg (n⫽1), 4 mg/kg (n⫽20), 6 mg/kg (n⫽2)

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62—_2Apr. 2009性を示した。また， TBPM-PI を投与した時，活鼻咽喉科領域の各組織中への移行率と同程度であ性本体である TBPM が血漿中に速やかに認められり，小児中耳炎および副鼻腔炎試験での良好な臨ることから， TBPM-PI は小児患者における中耳床効果 94.7%（ 196 名/207 名）および細菌学的効炎，副鼻腔炎および肺炎に対する治療に貢献でき

果 99.2%（132 株/133 株）7)を支持するものであるると考えられる。このような優れた有効性を踏まと考えられた。

え， TBPM-PI の小児領域での臨床開発が行われまた， TBPM-PI 4 mg/kg または 6 mg/kg 投与約2 時間後の耳漏中濃度は 0.28⬃0.36 m g/g であり，た。
今回， TBPM-PI の有効性を薬物動態の側面よ

成人組織移行性試験で得られた TBPM-PI 250 mg

り評価すべく，各感染症の感染部位となる組織投与約 2 時間後の中耳粘膜濃度 0.29 m g/g とよく中，耳漏中の TBPM 濃度および移行性を成人また一致していた。

は小児にて検討した。

これらの結果より，成人と小児で TBPM の組織成人組織移行性試験において，組織中 TBPM移行性に大きな違いはなく，小児の中耳炎，副鼻濃度が測定できた 18 名の血漿中 TBPM 濃度は，腔炎の各々の感染部位における組織中濃度も，成150 mg 投与群で 0.76⬃2.89 m g/mL (n⫽8), 250 mg

人での検討結果と同様であると考えられた。

投与群で 0.32⬃3.58 m g/mL (n⫽10) であった。

TBPM-PI 投与時の中耳炎および副鼻腔炎の感染症例および組織によって幅が認められたものの，部位となる組織への TBPM の移行性は良好であTBPM の各組織中濃度と血漿中濃度との比（組織り， TBPM-PI の良好な有効性を支持するもので中濃度 /血漿中濃度）はいずれの投与量においてあった。

も 7⬃60% 程度であった。この結果は，既存の経口セフェム系および注射用カルバペネム系抗菌薬

謝辞の耳鼻咽喉科領域の各組織中への移行率である約10⬃40%（対血漿比）12⬃17)と同程度の組織移行性

本試験の実施に際し，多大なご協力賜りましたであり， TBPM-PI の耳鼻咽喉科領域感染症に対下記施設の先生方（所属は試験実施当時）に深謝する優れた有効性18)を示す一因と考えられた。

小児中耳炎および副鼻腔炎試験において，耳漏致します。
成人組織移行性試験

中 TBPM 濃度と血漿中 TBPM 濃度が共に測定で東京慈恵会医科大学附属病院（耳鼻咽喉科）：

きた症例は 23 名であり，血漿中 TBPM 濃度は，春名眞一，藤田保健衛生大学坂文種報徳會病院

2 mg/kg⫻2 回 /日 投 与 時 で 1.17 m g/mL (n⫽1), 4 （耳鼻咽喉科）：鈴木賢二，和歌山県立医科大学
m g / k g ⫻2 回 / 日 投 与 時 で 0 . 6 0 ⬃8 . 4 4 m g / m L

附属病院（耳鼻咽喉科）：田村真司，独立行政法(n⫽20), 6 mg/kg⫻2 回 /日 投 与 時 で 1.28, 2.91

人労働者健康福祉機構

m g/mL (n⫽2) であった。

咽喉科）
：横山道明

症例によって幅が認められたものの，耳漏中

和歌山労災病院（耳鼻小児中耳炎および副鼻腔炎試験

TBPM 濃度は 0.5⬃1.0 m g/g 程度，TBPM の耳漏中橋本耳鼻咽喉科医院：橋本紘治，上埜耳鼻咽濃度と血漿中濃度との比（耳漏中濃度 /血漿中濃

喉科：上埜光紀，北海道社会保険病院（耳鼻咽度）はいずれの投与量においても 10⬃40% 程度で喉科）：金谷健史，医療法人渓仁会あった。この結果は，上述のように既存の経口セ病院（耳鼻咽喉科）：堂坂善弘，医療法人社団

フェム系および注射用カルバペネム系抗菌薬の耳佐野耳鼻咽喉科：佐野宏行，医療法人社団

手稲渓仁会

根

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本耳鼻咽喉科クリニック：根本聰彦，医療法人社院：平田昭二，福岡大学病院（耳鼻咽喉科）：山団 ていね耳鼻咽喉科クリニック：國分武彦，石野貴史，今村耳鼻咽喉科医院：今村信秀，医療

狩湾耳鼻科：間口四郎，医療法人アパンド

み法人

野上耳鼻咽喉科医院：野上兼一郎，医療

み・はな・のど横浜クリニック：横浜優樹，医療法人

井上耳鼻咽喉科クリニック：井上朝登，た法人社団けすえ耳鼻科クリニック：武末

すがぬま耳鼻科クリニック：菅沼俊哉，独立行政法人労働者健康福祉機構

東北労文献

災病院（耳鼻咽喉科）：大山健二，医療法人社団芝恵会

東浦和耳鼻咽喉科：芝耳鼻咽喉科医院：南恵美子，みなみ定，医療法人社団栄文会

1) 中島光好，森田 順，相澤一雅：健康成人男性における tebipenem pivoxil 錠の薬物動態および安全性の検討。日本化学療法学会雑誌

坂口耳鼻咽喉科：坂口文雄，医療法人社団西野会

西野耳鼻咽喉科：西野裕仁，医療法人社団

星川耳鼻咽喉科：星川智英，医療法人社団菅野会

菅野耳鼻咽喉科：菅野澄雄，菊名耳鼻咽喉科医院：澤木誠司，医療法人餘薫会 おたに耳鼻咽喉科：尾谷良博，酒井耳鼻咽喉科医院：酒井正喜，医療法人徳寿会
寿一，耳鼻咽喉科

徳田耳鼻咽喉科：徳田きしもとクリニック：岸本厚，黒部市民病院（耳鼻咽喉科）：丸山裕美子，国立大学法人

金沢大学医学部附属病院（耳鼻咽喉科）：伊藤真人，小森耳鼻咽喉科医院：小森貴，公立松任石川中央病院（耳鼻咽喉科）：八木清香，ほりかわクリニック：堀川
法人労働者健康福祉機構

勲，独立行政和歌山労災病院（耳鼻咽喉科）：横山道明，和歌山県立医科大学附属病院（耳鼻咽喉科）：藤原啓次，医療法人佑々会
しらさぎ台耳鼻咽喉科：林泰弘，社会保険

紀南病院（耳鼻咽喉科）：寒川高男，医療法人おだうじ会

小田病院（耳鼻咽喉科）：小田幸江，医療法人社団

宇野耳鼻咽喉科クリニック：宇野芳史，医療法人社団
国立大学法人平田耳鼻咽喉科：平田賢三，山口大学医学部附属病院（耳鼻咽喉科）：山下裕司，耳鼻咽喉科しみず医院：清水敏昭，医療法人社団立英会

57(S-1): 82⬃89, 20092) 中島光好，森田 順，相澤一雅：健康成人男性における tebipenem pivoxil 細粒の薬物動態および安全性の検討。日本化学療法学会雑誌

57(S-1): 90⬃94, 20093) MIYAZAKI, S.; T. HOSOYAMA, N. FURUYA, et al.:
In vitro and in vivo antibacterial activities ofL-084, a novel oral carbapenem, against
causative organisms of respiratory tract infections. Antimicrob. Agents Chemother. 45:
203⬃207, 2001
4) 砂 川 慶 介 ， 山 中 昇 ， 岩 田 敏 ， 他 ：Tebipenem pivoxil 細粒の小児における急性中耳炎および上気道感染症を対象とした非盲検非対照臨床試験（第 II 相試験）。日本化学療法学会雑誌 57(S-1): 115⬃124, 2009
5) 山 中 昇 ， 岩 田 敏 ， 戸 塚 恭 一 ， 他 ：Tebipenem pivoxil 細粒の小児耳鼻咽喉科領域感染症を対象とした非盲検非対照臨床試験（第 II 相試験）。日本化学療法学会雑誌 57(S-1): 125⬃136, 20096) 岩 田 敏 ， 尾 内 一 信 ， 岩 井 直 一 ， 他 ：Tebipenem pivoxil 細粒の小児細菌性肺炎を対象とした非盲検非対照臨床試験（第 II ／第III 相試験）。日本化学療法学会雑誌 57(S-1):
137⬃150, 20097) 馬 場 駿 吉 ， 鈴 木 賢 二 ， 戸 塚 恭 一 ， 他 ：Tebipenem pivoxil 細粒の小児急性中耳炎お耳鼻咽喉科クリニカ厚南：井上英輝，医療法人社団

坂本耳鼻咽

喉科：坂本邦彦，おがたクリニック耳鼻咽喉科・眼科：緒方正彦，医療法人すみれ会 ひよしクリニック：日吉正明，医療法人淳平田耳鼻咽喉科医8)

よび急性鼻副鼻腔炎を対象とした非盲検非対照臨床試験（第 III 相試験）。日本化学療法学会雑誌 57(S-1): 151⬃166, 2009
鈴木賢二，馬場駿吉，戸塚恭一，他：
Tebipenem pivoxil 細粒の小児急性中耳炎に対する cefditoren pivoxil 高用量対照ランダム134 (64)

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化二重盲検比較臨床試験（ 第 III 相試験）。
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 57(S-1): 167⬃185,

咽喉科領域感染症における ME1207 の基礎的・臨床的検討。日本化学療法学会雑誌 40

20099) SATO, N.; K. KIJIMA, T. KORESAWA, et al.: Population pharmacokinetics of tebipenem
pivoxil (ME1211), a novel oral carbapenem
antibiotic, in pediatric patients with otolaryngological infection or pneumonia. DrugMetab. Pharmacokinet. 23: 434⬃446, 200810) 生方公子，千葉菜穂子，諸角美由紀，他：
Tebipenem pivoxil の小児臨床試験における肺炎球菌の PCR 法による耐性遺伝子解析と抗菌薬感受性。日本化学療法学会雑誌 57(S-1):
58⬃66, 200911) 岸井こずゑ，千葉菜穂子，諸角美由紀，他：
Tebipenem pivoxil の小児臨床試験におけるインフルエンザ菌の PCR 法による耐性遺伝子解(S-2): 636⬃642, 1992
14) 島田純一郎，馬場駿吉，木下治二，他：耳鼻咽喉科領域における Cefuroxime axetil (CXMAX) の基礎的・臨床的検討。日本化学療法学会雑誌 34(S-5): 1056⬃1060, 1986
15) 宮 本 直 哉 ， 山 本 真 一 郎 ， 小 林 武 弘 ， 他 ：Meropenem の耳鼻咽喉科領域感染症におけ析と抗菌薬感受性。日本化学療法学会雑誌的・臨床的検討。日本化学療法学会雑誌

57(S-1): 67⬃75, 200912) 西園浩文，内園昭裕，島 哲也，他：耳鼻咽喉科領域感染症における ME1207 の基礎的臨床的検討。日本化学療法学会雑誌 40(S-2):
643⬃650, 199213) 宮本直哉，小林武弘，山本真一郎，他：耳鼻42(S-4): 643⬃649, 199418) 馬 場 駿 吉 ， 山 中 昇 ， 鈴 木 賢 二 ， 他 ：Tebipenem pivoxil の成人耳鼻咽喉科領域感る基礎的・臨床的検討。日本化学療法学会雑誌 40(S-1): 710⬃718, 199216) 原田康夫，夜陣紘治，田頭宣治，他：耳鼻咽喉科領域感染症における Meropenem の組織内濃度と臨床効果。日本化学療法学会雑誌

40(S-1): 719⬃724, 199217) 松崎 勉，原口兼明，宮崎康博，他：耳鼻咽喉科領域感染症における biapenem の基礎染症患者を対象とした臨床試験における有効性・安全性および PK-PD 解析。 Jpn. J. An-tibiotics 62: 155⬃177, 2009

Tissue and aural discharge distribution of tebipenem pivoxil
SHUNKICHI BABA
Nagoya City University Medical School

HIROSHI KASAHARA, JUN MORITA and KAZUMASA AIZAWA
Clinical Research Department, Meiji Seika Kaisha, LTD.

KEISUKE SUNAKAWA
Laboratory of Infectious Diseases Science, Graduate School of Infection ControlSciences, Kitasato University
Tebipenem pivoxil (TBPM-PI) is a novel oral carbapenem antibiotic. It has been developed as a prodrug of tebipenem (TBPM), to increase absorption. We assessed the distribution of TBPM to aural discharge and tissues after administration of TBPM-PI to adult patients who underwent otolaryngologicalsurgical tissue resection and pediatric patients with acute otitis media or acute sinusitis.
Following the administration of single oral doses of 150 and 250 mg (potency) of TBPM-PI to adultpatients who underwent otolaryngological surgical tissue resection, tissue TBPM concentrations for theApr. 2009

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respective doses were 0.38 to 1.76 m g/g and 0.17 to 0.91 m g/g in mucous membranes of the maxillarysinus, 0.26 to 0.94 m g/g and 0.14 to 0.45 m g/g in mucous membranes of the ethmoid sinus, and 0.12 to
0.13 m g/g and 0.14 to 0.47 m g/g in palatine tonsil tissues, as well as 0.29 m g/g in mucous membranes ofthe middle ear for the dose of 250 mg. The percentages of these tissue concentrations to plasma concentrations for the respective doses were 14.3% to 61.0% and 18.4% to 54.6% in mucous membranes of themaxillary sinus, 34.3% to 52.1% and 9.9% to 54.6% in mucous membranes of the ethmoid sinus, and10.3% to 15.0% and 6.5% to 17.4% in palatine tonsil tissues, as well as 16.8% in mucous membranes ofthe middle ear for the dose of 250 mg.
Following the administration of TBPM-PI at doses of 4 mg (potency) /kg and 6 mg (potency) /kg
twice daily to pediatric patients with acute otitis media or acute sinusitis, TBPM concentrations in theaural discharge for these doses were 0.03 to 2.00 m g/g and 1.07 or 1.18 m g/g, respectively. The percentage of aural discharge concentrations to plasma concentrations for these doses was 0.3% to 86.1% and40.5% or 83.6%, respectively.
These results indicate a favorable distribution proﬁle of TBPM to tissues affected by otitis media orsinusitis after the administration of TBPM-PI and can support the high efﬁcacy of TBPM-PI.