J Cardiol 2005 Jan; 45（1）: 11 – 17

Ⅰ群抗不整脈薬無効の発作性心房細動例におけるアミオダロンの長期再発予防効果 : 層別解析による
比較検討

小 松

隆

堀内

大輔

中 村

紳

鈴 木

修

蓬田

邦彦

奥 村

Long-Term Preventive Effect and
Safety of Amiodarone in Patients
With Paroxysmal Atrial Fibrillation
Refractory to Class Ⅰ Antiarrhythmic Agents : Analysis Basedon Patient Profiles
Takashi

KOMATSU, MD

Daisuke HORIUCHI, MD
Shin

NAKAMURA, MD

Osamu SUZUKI, MD
Kunihiko YOMOGIDA, MD＊

Ken OKUMURA, MD, FJCC＊

謙

Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Objectives and Methods. The factors controlling the preventive effect of long-term amiodarone therapy
were evaluated in patients with paroxysmal atrial fibrillation. The 55 patients（37 men and 18 women,mean age 68 ± 9 years）with paroxysmal atrial fibrillation refractory to more than two types of Class Ⅰ
antiarrhythmic agents received amiodarone（100−200 mg/day）after electrical or pharmacological cardioversion. All patients were observed for 12 months or more（mean follow-up period 48.6 ± 29.1 months）.
Results. Actuarial recurrence-free rate at 12 months in patients with ejection fraction ＜ 55%（76.5%,（p ＝
n ＝ 17）was significantly higher than that in patients with ejection fraction ＞− 55%（44.7%, n ＝ 38）
0.0411）, and tended to be higher in patients with underlying heart disease（65.5%, n ＝ 29）than in patients
without underlying heart disease（42.3%, n ＝ 26）（p ＝ 0.0980）. Age, sex, diabetes mellitus, alcohol intake,hypertension, hyperlipidemia, and administration of angiotensin converting enzyme inhibitor were notrelated to the effect of amiodarone. Relative risk reduction of recurrence after amiodarone therapy wasin patients with ejection fraction ＜ 55%, and 2.59（95% confi4.01（95% confidence interval 3.57−4.45）
in patients with underlying heart disease. None of the above-mentioned factors
dence interval 2.07−3.11）
was related to the development of adverse effects. The incidence of adverse effects requiring discontinuation in all patients was 7.3%.
Conclusions. Amiodarone was more effective for preventing recurrence in patients with poorer left ventricular function and underlying heart disease.
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────J Cardiol 2005 Jan ; 45（1）: 11−17

Key Words
Atrial fibrillation paroxysmal

はじめにPrevention

Drug therapy amiodarone

る血管拡張作用を有することから，開発当初は抗狭心症薬として臨床使用された．しかし，1969 年に欧州

アミオダロンは 1960 年にベルギーの Labaz 研究所でや南米ではその強力な抗不整脈作用が注目され，合成され，交感神経のαならびにβ受容体の遮断によ1985 年には米国で致死的心室不整脈に限定した認可──────────────────────────────────────────────
岩手県立磐井病院 循環器科 : 〒 021−8533 岩手県一関市山目字前田 13 ; ＊弘前大学医学部 第二内科，青森
Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Iwate Prefectural Iwai Hospital, Iwate ; ＊ The Second Department of Internal
Medicine, Hirosaki University School of Medicine, Aomori
Address for correspomdence : KOMATSU T, MD, Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Iwate Prefectural Iwai
Hospital, Maeda 13, Yamanome, Ichinoseki, Iwate 021−8533 ; E-mail address : takashi-komatu@pref.iwate.jp
Manuscript received September 7, 2004 ; revised November 18, 2004 ; accepted November 19, 2004

11

12

小松・堀内・中村 ほか

が下り，1992 年 10 月には心室細動や心室頻拍，肥大これら全例に，病歴聴取，胸部 X 線写真，運動負荷型心筋症に伴う心房細動に限定した適応症が我が国で試験ならびに心エコー図検査などの非観血的検査を，

1,2）．Cardiac Arrhythmia Supression Trial

主治医が必要と判断した症例に肺機能検査，胸部コン（CAST）では，陳旧性心筋梗塞例におけるⅠ群抗不整ピューター断層撮影ならびに心臓カテ−テル検査を施

脈薬は心室期外収縮の抑制効果はみられたが，逆に生行し，基礎心肺疾患の有無を検討した．また，頭部血も承認された3）

命予後を悪化させるとの報告 や，Stroke Prevention of

栓塞栓症の有無は臨床症状の出現ならびに全例コン

Atrial Fibrillation（SPAF）でも，心不全既往を有する心ピ ュ ータ ー断層撮影あるいは磁気共鳴画像により房細動例におけるⅠ群抗不整脈薬の長期投与は，逆に3 mm 以上の梗塞巣の存在で診断し，その頻度は研究

4）

生命予後を悪化させると報告 された．一方，Canadian

期間以前に発症した場合も含めた．本検討における基Trial of Atrial Fibrillation（CTAF）では，Ⅰ群抗不整脈薬

礎心疾患（＋）例は 29 例（52.7%）の割合であり，その内に比べてアミオダロンの発作性心房細動例における優訳は虚血性心疾患 11 例，拡張型心筋症 9 例，心弁膜5）れた再発予防効果が報告され ，我が国においても複症 5 例，肥大型心筋症 3 例，心房中隔欠損症 1 例の内数のⅠ群抗不整脈薬に再発した発作性心房細動例にお訳であった．また，本検討における基礎肺疾患は 2 例

けるアミオダロンの優れた再発予防効果が指摘されて（3.6%）の割合であり，陳旧性肺結核 1 例，気管支喘息

6）いる ．さらに，心不全既往を有する心房細動例にお1 例の内訳であった．一方，発作性心房細動発症時間

いて，アミオダロンにより洞調律復帰が可能となった帯の定義は，モニター心電図ならびにホルター心電図

例の生命予後は，非復帰例に比べて有意に改善されたの記録所見や受診時にすでに発作性心房細動を認めた報告もあり7），従来の抗不整脈薬療法に再考を投じる症例に対しては同様の症状が開始した時刻により，午現状となっている．我が国でも難治性心房細動に対す

前 7 時から午後 5 時までの発症を日中型，午後 5 時かるアミオダロン使用例は漸増しつつあるが，肺毒性なら翌朝午前 7 時までの発症を夜間型，両時間帯の発症

8）

どの致死的な心外副作用の報告があり ，その適応例

を混合型の 3 群にそれぞれ振り分けたところ9），全例は慎重に判断されている現状と思われる．

が混合型に分類された．

もし，他剤に比べて優れた再発予防効果のみならず，なお，重篤な徐脈性不整脈（洞不全症候群，房室ブ

生命予後の改善も期待されるアミオダロンの難治性心

ロック，心室内伝導障害），検査値に異常が認められ房細動例に対する有効例の臨床像が明らかにされるな

る肝腎機能障害，妊娠の可能性がある患者ならびに無らば，患者管理上有益な情報となりうる．今回，我々症候性発作性心房細動の症例は対象から除外した．まは 2 剤以上のⅠ群抗不整脈薬に再発した難治性発作性た，心不全の重症度は New York Heart Association

心房細動に対するアミオダロンの再発予防効果ならび（NYHA）心機能分類Ⅰ−Ⅱ度の段階で，アミオダロンに安全性から評価した有効例を層別解析したので報告の経口内服を開始とし，患者全員に抗不整脈薬療法のする．

必要性，治療法ならびに薬剤の副作用について十分に

対象と方法
1

対

説明後，口頭あるいは文書でインフォームド・コンセ
ントを得た．

象

動悸などの日常生活に支障をきたす症状のために加

2

方

法

療を希望し，2 剤以上のⅠ群抗不整脈薬を投与するも抗不整脈薬による頻拍予防プロトコルは，心エコー

再発し，さらなる再発予防が必要とされた有症候性発図検査で左室駆出率が 40% 以上の症例に対して薬物

作性心房細動 55 例（男性 37 例，女性 18 例，平均年齢

的あるいは電気的除細動による洞調律復帰後，第一選

68 ± 9 歳）である．全例が 2−4 週ごとの定期通院例で択 薬 と し て Ⅰa あ る い は Ⅰb 群（ ジ ソ ピ ラ ミ ド

かつ 12 ヵ月以上の追跡調査が可能であった．本検討

300 mg/day，アプリンジン 60 mg/day，シベンゾリン

における発作性心房細動の持続時間は 2 時間以上 56

300 mg/day）を封筒法により無作為に選択し，以後再日以内（平均 118.4 ± 302.5 時間），平均発作回数は発の有無を注意深く観察した．経過観察中に心房細動

3.7 ± 1.4 回であった．

の再発が認められた場合は，その時点で再除細動後，J Cardiol 2005 Jan; 45（1）: 11 – 17

発作性心房細動に対するアミオダロンの再発予防効果

13

第二選択薬としてⅠc 群（フレカイニド 150 mg/day，ピ

2 年齢別による比較

ル ジ カ イ ニ ド 1 5 0 m g / d a y ）あ る い は ベ プ リ ジ ル

年齢別での患者背景因子には，基礎心疾患ならびに150 mg/day を無作為に選択し，同様に再発の有無を注

洞調律時 hANP 値は 65 歳以上群が 65 歳未満群に比べ意深く観察した．さらに，第二選択薬後に心房細動のて有意に高値であったが（p ＜ 0.05），その他の背景因再発が認められた場合は，患者の了解が得られた症例

子には有意差は認められなかった．65 歳未満群
（19 例）に対してアミオダロンを投与した．一方，心エコー図

ならびに 65 歳以上群（36 例）における経時的非再発率

検査で左室駆出率が 40% 未満の症例に対しては電気は，各観察期間において有意差は認められなかった．

的除細動による洞調律復帰後，第一ならびに第二選択薬にアプリンジン 60 mg/day あるいはベプリジル

3 基礎心疾患の有無による比較

150 mg/day のいずれかを選択し，両薬剤で心房細動再基礎心疾患別での患者背景因子を Table 1 に示すが，発が認められた場合に患者の了解が得られた症例に対年齢ならびに洞調律時 hANP 値は基礎心疾患（＋）群がしてアミオダロンを投与した．アミオダロンの経口投（−）群に比べて有意に高値であり（p ＜ 0.05），罹病期

与は 400 mg/day を 2 週間，引き続き 100−200 mg/day を間は基礎心疾患（＋）群が（−）群に比べて有意に低値で維持量として，投与後心房細動再発の有無を注意深くあったが（p ＜ 0.05），その他の背景因子には有意差は観察した．

認められなかった．基礎心疾患（＋）群（29 例）ならび

なお，全例に選択されたいずれの抗不整脈薬内服開に（−）群（26 例）における経時的非再発率を Fig. 1 に示

始あるいは変更 2−4 週間後に，標準 12 誘導心電図なすが，観察期間 12 ヵ月目時点における非再発率は，

らびにホルター心電図を施行し，受診ごとに日本光電

基礎心疾患（＋）群が 65.5%，（−）群が 42.3% で，前者

製携帯型心電図モニター IEC-1101

が後者に比べて高率の傾向であった（p ＝ 0.0980）．

Heart Mateにより洞調律維持を確認した．その際，投薬開始からの病歴聴取により動悸発作が認められない症例に対し，上4 左室機能別による比較

肢静脈より安静臥位で洞調律時ヒト心房性 Na 利尿ペ

左室機能別での患者背景因子を Table 2 に示すが，プチド（human atrial natriuretic peptide : hANP）
測定の採基礎心疾患（＋）例，左室拡張末期径ならびに洞調律時血を行った．心房細動慢性化は多剤抗不整脈薬投与に

hANP 値は，左室駆出率 55% 未満群が 55% 以上群に比もかかわらず治療抵抗性の経過を呈し，6 ヵ月間持続べて有意に高値であったが（p ＜ 0.05，p ＜ 0.01），そ

して一度も洞調律を確認できなかった場合と定義しの他の背景因子には有意差は認められなかった．左室た．また，高血圧の定義は随時血圧が収縮期

駆出率 55% 未満群（17 例）ならびに 55% 以上群（38 例）

160 mmHg 以上または拡張期 95 mmHg 以上とした．

における経時的非再発率を Fig. 2 に示すが，観察期間

本検討の研究期間は 1993 年 6 月− 2003 年 8 月までに12 ヵ月目時点における非再発率は，左室駆出率 55%

行われ，全症例における延べ平均観察期間は 48.6 ±未満群は 76.5%，55% 以上群は 44.7% であり，前者が29.1 ヵ月であった．実数値は平均±標準偏差で表記し，後者に比べて有意に高率であった（p ＝ 0.0411）．なお，

2 群間の統計学的比較に対応のない t 検定を，割合の各群における平均左室駆出率は，55% 未満群が 43.5 ±2

比較にはχ 検定を，経時的非再発率の比較には Log-

7.7%，55% 以上群が 71.0 ± 7.1% であった．

rank 検定（Mantel-Cox）を用い，p ＜ 0.05 を有意差の判
5 その他の因子による比較

定とした．

結
1

果

性別による比較

高血圧，糖尿病，高脂血症，飲酒歴，アンジオテン
シン変換酵素阻害薬（angiotensin converting enzyme
inhibitor : ACE-I）の有無において有意差は認められな性別での患者背景因子には，両群間に有意差は認めかった．非再発例におけるオッズ比は，左室駆出率られなかった．男性群（37 例）ならびに女性群（18 例）

55% 未満群が 4.01（95% 信頼区間 3.57−4.45），基礎心における経時的非再発率は，各観察期間において有意疾患（＋）群が 2.59（ 95% 信頼区間 2.07−3.11）であり，差は認められなかった．

ACE-I（＋）群が 2.33，女性群が 2.11，飲酒歴（−）群がJ Cardiol 2005 Jan; 45（1）: 11 – 17

14

小松・堀内・中村 ほか

Table 1 Comparison of the clinical profiles of patients with and without underlying heart disease
UHD（＋）（n＝29）

UHD（−）（n＝26）

p value

Observation period（months）

41.0±26.0

57.0±30.6NS

Age（yr）＜0.05

70.4±7.364.2±8.5

Male : female

18 : 11

19 : 7NS

Disease period（months）

6.9±12.829.1±32.4

＜0.05

LVDd
（mm）

48.6±7.3

46.0±5.9

NS

LAD
（mm）

37.8±5.535.8±6.9

NS

LVEF
（%）

55.6±15.670.3±8.7

NShANP during SNR（pg/ml）

82.4±82.2

37.4±21.1＜0.01

2（6.9）

2（7.6）

NS2（6.9）

1（3.8）

01（3.8）

Adverse effects
Pulmonary fibrosis
Eruption

Continuous values are mean±SD.（ ）: %.
UHD＝underlying heart disease ; LVDd＝left ventricular diastolic dimension ; LAD＝left atrial dimension ; LVEF
＝left ventricular ejection fraction ; hANP＝human atrial natriuretic peptide ; SNR＝sinus nodal rhythm.

Fig. 1 Recurrence-free rate after amiodarone therapy in patients with andwithout underlying heart disease
Abbreviation as in Table 1.

1.70，高脂血症（−）群が 1.20，65 歳未満群が 1.13，糖作用とが異なることであり，本検討のように長期投与

尿病（−）群が 1.09 ならびに高血圧（−）
群が 1.03 であっによる薬理作用の主体は，活動電位持続時間の延長なた．

らびに不応期延長効果とされている．この不応期が増大することにより，心房細動の主たる成因である複数

6

アミオダロン投与中止を必要とした副作用

興奮波によるランダムリエントリーの興奮波長（＝伝Tables 1

導速度×不応期）を延長させ，心房細動の成立を阻止

2

アミオダロン 100−200 mg/day 内服投与における副させる．アミオダロンの長期投与による単一心筋細胞

作用出現率は 55 例中 4 例（7.3%）であり，その内訳はに及ぼすイオン電流変化には，Ito，IKs，IK1 ならびに

間質性肺炎 3 例，皮疹 1 例であった．なお，性別，年

IK Ach チャネル抑制作用による不応期延長効果が指摘

齢，基礎心疾患ならびに左室機能別における各群でのされている10,11）．とくに，心筋組織における電流密度

副作用出現率に有意差は認められなかった．

が異なる Ito ならびに IKs チャネル抑制作用は，チャネ

考案

アミオダロンの薬理作用の特徴は，短期作用と長期

ル蛋白による発現低下が起こり，心房不応期の不均一性を軽減させる効果も指摘されている12）．また，アミオダロンの長期投与により，交感神経のβ受容体密度
J Cardiol 2005 Jan; 45（1）: 11 – 17

発作性心房細動に対するアミオダロンの再発予防効果

15

Table 2 Comparison of the clinical profiles of patients with left ventricular ejection fraction 55%
and with ejection fraction 55%
LVEF＜55%（n＝17）＞55%
LVEF−（n＝38）

p value

Observation period（months）

28.6±15.7

57.5±29.4＜0.01

Age（yr）

68.5±8.6

67.0±8.5

NS

12 : 5

25 : 13NS＜0.01

Male : female
Underlying heart disease

15（88.2）

14（36.8）

Disease period（months）

13.2±20.0

17.5±28.0

NS

LVDd
（mm）

51.4±7.0

45.6±5.8

＜0.05

LAD
（mm）

38.6±4.6

36.0±6.7NS

96.8±98.2

45.4±35.9＜0.01

1（5.9）

3（7.9）

NS1（5.9）

2（5.3）

01（2.6）hANP during SNR（pg/ml）
Adverse effects
Pulmonary fibrosis
Eruption
Continuous values are mean±SD.（
Abbreviations as in Table 1.

）: %.

Fig. 2 Recurrence-free rate after amiodarone therapy in patients with left
ventricular ejection fraction ＜ 55%＞ 55%
and with ejection fraction −Abbreviation as in Table 1.

を減少させる作用も指摘されており10,11），心房細動の13）目における長期予後の心機能改善効果が報告されてお持続による交感神経リモデリング を是正する効果もり19），心不全既往例においては左房縮小効果も報告さ期待される．

れている20）．本検討においても，左室機能低下群にお一方，アミオダロンは本来の強力な抗不整脈作用にける観察期間 12 ヵ月目時点の非再発率は，左室機能より頻拍を抑制し，頻拍持続による二次的な心機能低正常群に比べて有意に高率であり，アミオダロンの抗下を予防するのみでなく，抗心不全作用を併せ持つ薬

心不全作用が影響した興味深い知見と思われる．

剤特性も報告されている．すなわち，前述した交感神
14,15）

一方，アミオダロンの重篤な致死的副作用に，間質，腫瘍壊死因子α，性肺炎が 2−15% の頻度で認められる報告があり8），本

インタ ーロイキン 6 などのサイトカイン産生抑制作検討でも 55 例中 3 例（5.5%）に出現している．しかし経系へのαならびにβ遮断作用
16）

17）

用 ，活性酸素の生成を抑制する抗酸化作用 ，Na-K

ながら，左室機能低下群と左室機能正常群との間で明ポンプ抑制作用による細胞内 Ca 濃度上昇を介する強らかな間質性肺炎の出現頻度に有意差は認められな

心作用

18）

により，心血行動態の改善効果や心房圧上

昇・伸展の軽減作用が心房細動の再発予防に寄与した

かったことは，副作用の点においても左室機能低下が制約因子にはならないことが示された．

可能性がある．左室駆出率 40% 未満群を対象とした

本検討は，心房細動の再発時期をアミオダロン内服

アミオダロンの大規模比較試験では，投与後 12 ヵ月

後に心電図上で心房細動が初めて確認された時点とし

J Cardiol 2005 Jan; 45（1）: 11 – 17

16

小松・堀内・中村 ほか

た．しかし，明瞭な自覚症状を有する発作性心房細動期を正確に判定することもできない．現時点では，自例においても半数以上の心房細動を自覚していないこ覚症状あるいは心電図所見においても，正確な再発時21）とが報告されている ．さらに，アミオダロンが併せ期を判定するには方法論的限界が存在している．

持つβ遮断作用は心房細動の心室拍数を 16−20% 減少

結させることから7），より自覚症状を乏しくさせる結果，

語

正確な再発時期を見逃した可能性もある．しかし，携Ⅰ群抗不整脈薬治療抵抗性の発作性心房細動に対す

帯用心電図記憶装置（カルジオフォン）による検討でるアミオダロンの再発予防効果ならびに安全性を層別

は，有症候性発作性心房細動における動悸時心電図所解析した．アミオダロンは低左室機能例や基礎心疾患

見の 3−7 割が洞性頻脈あるいは心房期外収縮であっを有する例にむしろ臨床的有効性が期待された．

22）

た報告もあり ，自覚症状のみでは心房細動の再発時

要

約

目

的 : 難治性発作性心房細動に対するアミオダロンの予防効果の有効例を層別解析する．

方

法 : 対象は 2 剤以上のⅠ群抗不整脈薬に再発が認められ，アミオダロン（200 mg/day）が投与された難治性発作性心房細動 55 例（男性 37 例，女性 18 例，年齢 68 ± 9 歳）であり，延べ観察期間48.6 ± 29.1 ヵ月の層別解析による経時的非再発率ならびに副作用出現を比較した．
結果 : 観察期間 12 ヵ月目の非再発率は，左室駆出率 55% 未満群（17 例）が 76.5%，左室駆出率

55% 以上群（38 例）が 44.7% で，有意に前者で高率であり（p ＝ 0.0411），基礎心疾患（＋）群（29 例）が65.5%，基礎心疾患（−）群（26 例）が 42.3% で前者が高率の傾向であった（p ＝ 0.0980）．しかし，高血圧，糖尿病，高脂血症，飲酒歴，アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE-I）の有無，性別，加齢の因子に有意差は認められなかった．非再発例におけるオッズ比は，左室駆出率 55% 未満群が 4.01
（95% 信頼区間 3.57−4.45），基礎心疾患（＋）群が 2.59（95% 信頼区間 2.07−3.11）であり，ACE-I（＋）
群が 2.33，女性群が 2.11，飲酒歴（−）群が 1.70，高脂血症（−）群が 1.20，65 歳未満群が 1.13，糖尿病（−）群が 1.09 ならびに高血圧（−）群が 1.03 であった．全例における副作用出現率は 3 例（5.4%）に認められたが，各因子別の両群間における副作用出現率に有意差は認められなかった．
結語 : 難治性発作性心房細動におけるアミオダロンの再発予防効果は，むしろ低左室機能ならびに基礎心疾患を有する症例により有効性が期待される．

J Cardiol 2005 Jan; 45（1）: 11−17

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