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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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小児患者におけるビアペネム投与法の適正化―モンテカルロシミュレーションによる検討―
亀田敬子 1)・三木瑞香 2)・猪川和朗 1)・森川則文 1)・小林正夫 2)
1)

広島大学大学院医歯薬学総合研究科臨床薬物治療学2)

広島大学大学院医歯薬学総合研究科小児科学（2008 年 11 月 12 日受付）

近年，Pharmacokinetics-Pharmacodynamics (PK-PD) 理論に基づいた抗菌薬の適正な使用が求められている。今回我々は，小児におけるビアペネムの PK パラメータを算出し，モンテカルロシミュレーションを用いて適正な用法・用量を検討した。広島大学病院小児科に入院した患者 10 名を対象として，血中濃度からビアペネムの PK パラメータを算出した。重回帰分析の結果，PK パラメータに影響を与える因子は患者の体重とクレアチニンクリアランスであった。これらの値を基に算出した患者の血中濃度シミュレーション曲線は血中濃度実測値とよく一致した。次に，全国サーベイランスで得られた肺炎球菌および緑膿菌の最小発育阻止濃度 (Minimum inhibitory concentration: MIC) 分布を用いたモンテカルロシミュレーションにより，体重別・腎機能別の患者 4 群における目標達成確率（Time above MIC が 40% を上回る確率）を比較・検討した。体重 20 kg 前後では，肺炎球菌に対し 5 mg/kg2/day，緑膿菌に対しては 10 mg/kg2/day で治療効果が期待された。体重の増加および腎機能の減少（クレアチニンクリアランスが通常の 1/3 に低下）に伴い，投与量・回数の調節が必要と考えられた。今後，地域ごと・施設ごとのMIC 分布を利用したモンテカルロシミュレーションを行うことで，必ずしも血中薬物濃度を測定することなく，個々の患者に対する適正な経験的投与法が可能になると思われる。

抗菌薬を使用する際には，薬物動態 (Pharma-ラメータとなる 1)。 TMIC は血中濃度の推移とcokinetics: PK) と薬力学 (Pharmacodynamics: PD)

感染原因菌の MIC によって確定するが，これらのを考慮した PK-PD 理論が重要視されている。治情報が投与時に必ずしも得られていないことから，療効果の指標となる PK-PD パラメータは抗菌薬

予めこれらの分布を考慮した精度の高い治療予測によって異なるが，カルバペネム系抗菌薬では，を行うため，統計学的手法であるモンテカルロシ

時間依存性の抗菌効果を示すことから，血中薬物ミュレーションが利用されている 2)。

濃度が感染菌種の最小発育阻止濃度 (Minimum

カルバペネム系抗菌薬であるビアペネムは，そinhibitory concentration: MIC) を上回る時間，すの幅広い抗菌スペクトルと強い抗菌活性から，成なわち Time above MIC (TMIC, %) が PK-PD パ

人患者のみならず小児患者においても有用性が高2 (2)THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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いと考えられている。また，治療効果の面だけでには，腎機能障害をきたす抗がん剤投与を受けたなく，腎毒性や痙攣誘発作用が弱いといった特徴患者も含まれたが， CLcr が著しく低下した症例からも，小児患者に対して経験的に臨床使用されはなかった。ている。しかし，ビアペネムの販売地域はアジア対象患者のビアペネム投与前，点滴終了時およ数カ国であり，国内外で薬物動態データの蓄積がび終了 2, 4, 6 h の血漿中濃度を高速液体クロマト少ない。とりわけ小児に関しては情報が乏しく，グラフ法 8) により測定した。PK パラメータは薬添付文書上も用法・用量が規定されていないた物動態解析プログラム MULTI-Win9) を用いて 2-

め，小児に対する投与法が必ずしも確立されていコンパートメントモデルにより算出し，SPSS ver-ない。小児を対象とした臨床試験で血中濃度を測

sion 15.0J（エス・ピー・エス・エス株式会社，東定し，症例ごとに最高血中濃度 (Cmax)，半減期京）を用いた重回帰分析により PK パラメータに(T1/2)，尿中排泄率などを算出した報告はある

3,4)。

影響を与える因子について検討した。また，健康

しかし，分布容積 (Vd) やクリアランスなどの PK

成人の PK パラメータについては，ビアペネム承パラメータを算出した詳細な薬物動態の検討はな

認申請時の第 I 相試験における血中濃度測定デーされていない。そこで，広島大学病院小児科におタ 10) を用いて算出した。

いて薬物モニタリング症例を集積し，小児集団に算出された小児の PK パラメータ（ MeanSD;おけるビアペネムの PK パラメータを明らかにし正規分布を仮定）ならびに全国のサーベイランた上で，モンテカルロシミュレーションにより，ス 11) より 2004 年に分離された肺炎球菌およびビアペネムの適正な投与法について検討・考察し緑膿菌の MIC データ（カスタム分布を仮定）をたので報告する。

用いて，Crystal Ball 2000 Standard Edition（株式会社構造計画研究所，東京）により，それぞれのI. 対象および方法分布に従ったランダムサンプリング（モンテカルロシミュレーション）を行い，想定患者・投与法

2004 年 6 月から 2005 年 12 月の間に広島大学病別に TMIC を 10000 例発生させた。表 2 に示す

院小児科に入院し，感染症治療または感染症予防とおり，患者群（正規分布を仮定）として，体重の目的でビアペネムを投与した患者を対象とした。

202 kg で平均的な腎機能 (CLcr4.50.45 L/h)

本研究は，試験計画書および同意説明文書を作成の「 小児群 A 」， 同体重で腎機能が 1/3 に低下し，広島大学病院倫理審査委員会から承認を受(CLcr1.50.15 L/h) の「小児群 B」，体重 404け，患者本人および保護者から文書同意を得た後kg で 平 均 的 な 腎 機 能 (CLcr9.00.90 L/h)に実施された。対象患者 10 例（男性： 7 例，女の「 小児群 C 」， 同体重で腎機能が 1/3 に低下

性： 3 例）の身体的特徴，原疾患，投与法などの(CLcr3.00.30 L/h) の「小児群 D」の 4 群を想背景因子を表 1 に示す。

定した。DRUSANO の報告 12) に基づいて TMIC のビアペネムは腎臓から排泄される薬剤であり，目標値は 40% とし， TMIC40% を達成する確

未変化体尿中排泄率が約 50%，残りの約 50% は率，すなわち目標達成確率 (Probability of target5)

腎外経路で排泄されるため ，腎機能の指標とな

attainment: PTA, %) が 75% を超えるかどうかを治る血清クレアチニン値 (Scr, mg/dl) を測定し，図 1

療効果の判定基準とした。に示す小児の算定式

6,7)を用いてクレアチニンクリアランス (CLcr) を算出した。対象患者のなかTHE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 1．小児のクレアチニンクリアランス (CLcr) 算出式

表 1．患者背景Feb. 20093 (3)4 (4)THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 2．想定患者群（BW，体重； CLcr，クレアチニンクリアランス）(MeanSD)

図 2．血中濃度シミュレーション予測値と実測値

II. 結果b 9.672103 BW1.484102 CLcr0.1169
これらの関係式を用いたシミュレーションカーブ

解析の結果得られた小児および健康成人のは血中濃度実測値に一致し， BW と CLcr によるPK パラメータを表 3 に示す。全身クリアランス

予測式を利用することで血中濃度推移の推定が可(CLtot) ，消失相での速度定数 (b )，消失相での半。また，重要な原因菌のなかで能であった（図 2）

減期 (T1/2b ) に関しては，小児と健康成人の間にも ， 耐 性 化 の 進 ん で い な い 肺 炎 球 菌 (MIC50:

有意差を認め，小児では健康成人に比べて CLtot0.06 m g/ml) と耐性化の進んでいる緑膿菌 (MIC50:が小さかった。

0.5 m g/ml) に着目し，これらの臨床分離株に対すCLtot に影響を与える因子として，薬物動態学的 観 点 か ら ， 年 齢 (Age)， 体 重 (Body weight:るビアペネムの MIC 分布（表 4）を用いて，モン。
テカルロシミュレーションを行った（図 3）

BW) ，CLcr が考えられたため，重回帰分析によ

図 3 左列に示すとおり，肺炎球菌に対しては，り検討した結果，Vd，K21（2-コンパートメント

腎機能が通常の小児群 A，C において 5 mg/kg の 1モデルでの速度定数），a （分布相での速度定数）

日 2 回投与で高い目標達成確率が得られた。また，および b について，以下の関係式が得られた。

腎機能が低下している小児群 B，D では，より高2BW4.251

い目標達成確率が得られたため，5 mg/kg の 1 日 1

2BW0.1253

回投与でも治療効果が期待された。しかし，小児

Vd7.77010K211.57310a 1.424102 BW0.8109

群 B (202 kg) と小児群 D (404 kg) で比較する

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表 4．肺炎球菌 184 株および緑膿菌 306 株に対するビアペネムの MIC 度数分布

（Vd, 分布容積； CLtot, 全身クリアランス； Cmax，最高血中濃度； K21, K12 and K10，2-コンパートメントモデルでの速度定数； a , 分布相での速度定数； b ，消失相での速度定数； T1/2a ，分布相での半減期； T1/2b ，消失相での半減期）

表 3．小児と健康成人の PK パラメータ

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図 3．肺炎球菌および緑膿菌に対する 4 つの想定患者群での投与法ごとの目標達成確率
肺炎球菌（左列），緑膿菌（右列），4 つの想定患者群（体重 kg およびクレアチニンクリアランス
L/h の組み合わせ），目標達成確率 (PTA)，点線は治療効果の判定基準となる 75%PTA

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7 (7)と，体重が増加するにつれて 1 日 1 回よりも 2 回

モンテカルロシミュレーションでは血中薬物濃投与が効果的であった。したがって，肺炎球菌に度を測定することなく，既存の PK パラメータと対して，腎機能が通常の小児群は 5 mg/kg の 1 日

MIC 分布データを用いてシミュレーションを行う

2 回投与で治療効果が期待され，腎機能が低下しことが可能である。小児における PK データをさた場合で特に低体重群（ CLcr1.5 L/h の体重らに収集し検証することで，抗菌薬の PK-PD 理

20 kg の患者など）では更に低用量の 5 mg/kg の 1論に基づいたビアペネムの適正な投与が実現され

日 1 回投与で十分であると考えられた。

ると思われる。今回，各菌種のモンテカルロシ一方，図 3 右列に示すとおり，緑膿菌に対してミュレーションには，全国サーベイランスの MIC

は ， 腎 機 能 が 通 常 の 小 児 群 A， C に お い て分布データを用いたが，各施設，診療科，疾患か10 mg/kg の 1 日 2 回投与で高い目標達成確率が維らの臨床分離株に対するビアペネムの感受性サー持されたが，MIC のより高い菌株の場合には 1 日ベイランスを行うことで，より患者個別に対応し3 回投与が必要であった。肺炎球菌に対する場合た適正な経験的投与法を設計できると思われる。と比べて， 1 回投与量と 1 日あたり投与回数の増以上，今回の小児の PK パラメータの算出およ加の必要性が示唆されたが，体重が軽めで腎機能びこれを用いたモンテカルロシミュレーションにが低下した小児群 B（体重 202 kg, CLcr1.5

よって得られた用法・用量に関する情報は，小児0.15 L/h）では，投与量と投与回数の減量が可能患者の特性（体重およびクレアチニンクリアランと考えられた。

ス）と原因菌の感受性に応じた，ビアペネム投与法の適正化に寄与するものと考えられる。

III. 考察
ビアペネムは幅広い抗菌スペクトルと強い抗菌活性から，成人領域においては既にその有用性が認められている 13,14)。また，カルバペネム系抗菌薬のなかでも腎毒性や痙攣誘発作用が弱いといった特徴もある。このような臨床的有用性から，小児領域でも経験的に使用されているが，薬物動態データの蓄積が乏しく，PK-PD 解析も行われていないため，小児に対する投与法が確立されていないのが現状である。
今回，小児集団におけるビアペネムの薬物動態を明らかにし，対象患者の体重と CLcr から PK パラメータが推定できることを示した。耐性化の進んでいない菌種の代表例として肺炎球菌を，耐性化の進んでいる例として緑膿菌をそれぞれ用いてモンテカルロシミュレーションを行い，菌種に応じたビアペネムの適正な投与法を示すことができた。

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Dosing regimen rationalization of biapenem in pediatric patients:
Use of Monte Carlo simulation
KEIKO KAMEDA1), MIZUKA MIKI2), KAZURO IKAWA1),NORIFUMI MORIKAWA1), MASAO KOBAYASHI2)
1)

Department of Clinical Pharmacotherapy, Graduate School of BiomedicalSciences, Hiroshima University2)
Department of Pediatrics, Graduate School of Biomedical Sciences,Hiroshima University

Biapenem has been used in pediatric patients as well as adult patients; however, little information isavailable on dosing regimens for pediatric patients. This study examined biapenem pharmacokinetics inpediatric population and performed pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis. Biapenem plasma concentrations from 10 pediatric patients were pharmacokinetically analyzed. A multi-regression analysis
showed the pharmacokinetic parameters were affected by body weight and creatinine clearance of the patients. Using the pharmacokinetic parameters, a Monte Carlo simulation predicted the probabilities ofattaining the pharmacodynamic target (40% of the time above the minimum inhibitory concentration forthe bacterium). In the case of about 20 kg, biapenem regimens of 5 mg/kg b.i.d. and 10 mg/kg b.i.d. provided sufficient target attainment probabilities against Streptococcus pneumoniae and Pseudomonas
aeruginosa isolates, respectively. Our results should provide a PK-PD-based guidance for rationalizing
biapenem regimen according to the body weight and renal function of a pediatric patient and the specificbacterium suspected.