From TSUKUBA

研究のまち・つくばから「インフォメーション」（協力：つくば市OB人材活動支援デスク）

再生医療におけるマトリックスの役割

BM Matrix Laboratory 主宰

持立克身◆経 歴◆
1979 年：国立公害研究所（現 国立環境研究所）に奉職。当初、動物実験による環境汚染物質の健康影響研究に従事。
その後、培養細胞を用いた人工組織構築と生体影響評価研究にシフト。国内外特許多数。
2016 年：同研究所・フェローを退職

はじめに

2．マトリックスの多様性られてきましたが、医療全般を見渡すと身近な治図2は、図1の基底膜部分（□で囲った箇所）を拡大

再生医療は、一部の診療では積極的に取り入れ療法とは言えません。再生医療は、これからの社会の発展にとって重要なバイオテクノロジーですが、その恩恵が社会に広く浸透しなかったのは、大切な事が後回しにされてきたから。つまり、マ図1は、上皮組織とその内部の間充織の模式図、した電子顕微鏡写真です。上皮組織は、上皮細胞と基底膜と呼ばれるマトリックスから出来ています。
図1

上皮組織と間充織の模式図（筆者作成）

トリックスの先進技術を取り込む工夫が足りなかったと、私は推測しています。

1．マ トリックスは、細胞の生存と機能発現に欠かせない固相環境

私達の体は大別すると、体表を隈無く覆っている上皮組織、血管やリンパ管の内腔を覆っている内皮組織、そして両者の間に存在して体躯を構成する間充織から成り立っています。

※上皮細胞は、基底膜成分を基底膜構造体に組み立てる役割。線維芽細胞は、各成分の生合成と上皮細胞への供給を分担。

上皮組織は、表皮や角膜だけではありません。消化器内面の粘膜組織、気管支やガス交換をする肺基底膜は、極薄で柔軟性と伸縮性に優れた網目です。いわば、目の詰んだストッキングです。基物を尿として排出する腎臓等、外界に接する組織は孔を通して上皮細胞に栄養物が届けられたり、老か ん じゅう し き

胞、消化液を分泌する肝臓や膵臓、血液中の老廃全て上皮です。各臓器の固有の機能以外にも、細菌やウィルス等の病原体、有害化学物質、果ては摂廃物が排出されたりもします。

上皮は、常に外界からの刺激に曝され、傷つき、取した食物が未消化で体内に異物として侵入しない壊死し、剥がれ落ちる運命にあります。しかし、間充織には、重力や運動による荷重で細胞が潰拡がって傷口を塞ぎ、未分化な幹細胞が増殖し成ように、バリヤーとしての役割も果たしています。

れないように形態を保持する結合組織、筋力を骨局所的に失われても、周辺の上皮細胞が速やかに熟細胞に分化することで、失われた上皮は復元さに伝える腱、筋肉、骨、脂肪組織等が含まれます。

れます。それを迅速に実施させるのも、基底膜のるわけではありません。細胞を取り囲むように、間充織の代表格である結合組織の主役は、線維全ての組織は、生きた細胞だけで構成されてい細胞の種類毎に最適化した固相環境、マトリックスが存在しています。

マトリックスには、細胞の生存や増殖を支援し、個々の細胞が本来の機能を発揮できるように醸成する役割があります。
14

底膜には貫通する無数の小孔が開いていて、その筑波経済月報

2021年 9 月号

大事な役割です。

芽細胞です。その周囲は、丈夫なⅠ型コラーゲンよ線維に種々の成分が撚り合わさった、網目の大きな構造になっています。

どの組織にしても、マトリックスが受け持つ複雑な機能は、単一成分だけでは達成出来ません。

つくばから「インフォメーション」
上皮には上皮特有、間充織には間充織特有の成分が、多種類、無数に集合してマトリックスを形成しています。しかも、主成分には幾つもの亜型まで存在します。私達の体を構成する細胞は、実に多種多様です。それを支えるマトリックスもまたそれに合わせて、細胞の種類毎に最適な亜型の主成分
図2

膵臓上皮の基底膜の電子顕微鏡写真が選択され、その他諸々の修飾成分を組をプラスチック培養皿に塗って代替品としていました。難点は、肝心の成熟が一歩手前で停滞してしまい、分化が完了しないことです。

4．上 皮細胞による基底膜マトリックスの作製と幹細胞への適用

生体内では上皮細胞と線維芽細胞が協調して基み込むか否か、その底膜を形成するなら（図1脚注）、上皮細胞と線維り出される仕組みに形成されるのではないか？形成後は、培養細胞を掛け算で多様性が作なっています。換言

芽細胞を一緒に培養すれば、同じように基底膜が除き、細胞培養用に加工するだけ。この発想に沿っすれば、マトリックて技術開発を進め、作製した基底膜上に未分化なれることで、細胞のたのが、図 3 Ａです。LNを塗っただけの基質では、スの多様性が担保さ多様性もまた安定して維持出来ます。間出典：「再生医療」Vol.6, No.3, 2006

般には、基底膜中最重要成分、ラミニン（LN）等充織のマトリックス

気道上皮細胞を播き、繊毛細胞に分化･成熟させこの様な分化は起きません（図 3Ｂ）。
図3

未分化な気道上皮から繊毛細胞への分化・成熟もまた同様です。

3．再生医療におけるマトリックスの必要性

私達は、胎内で“受精卵→胚→胎児”を経て誕生を迎えます。先に述べた基底膜は、胚発生の極初期から出現する基本的な構造体です。この原始基底膜は、第１節で述べた種々の臓器の原型が形成されるために必須で、それぞれの原型がやがて臓※ A：基底膜上での培養。B：LN塗布上での培養。
出典：「移植」Vol.43, No.1, 2008

た原始的な型から多様で精緻な型へと変貌を遂

iPS細胞から薬物代謝を行える肝臓の細胞、イン器や組織に分化するのと同時進行で、基底膜もまげ、胚の発生を支えています。仮に原始基底膜が詳細は省きますが、外にも共同研究者とES／シュリンを分泌する膵臓のβ細胞、神経等に分化形成されないと、胚の分化は停止し、やがて死ん･成熟させることにも成功しています。培養細胞をES細胞やiPS細胞を、機能が衰退した臓器の細的課題がありました。しかし、一見遠回りに映っでしまいます。

使って基底膜構造体を作製するには、多くの技術胞に分化させて患者に移植し、機能を回復できなても、基底膜を使って未分化な幹細胞を形態的／から作成される種々の臓器に分化できる能力をに頼るよりもむしろ製品の品質は向上し、全体をいか研究されています。ES細胞は、上記の初期胚持った幹細胞です。iPS細胞は、遺伝子操作で作成されますが、ES細胞と類似の幹細胞です。胚の機能的に分化･成熟させる方が、簡便な LN 塗布通した難易度は下がったと考えています。

発生にはマトリックスが必須なように、初期胚由まとめ細胞へと分化し機能を成熟させるためには、基底には、幹細胞の分化･成熟の歩留まりや精緻性の改当時、細胞を播種･生育させる土台（基質）とし“基底膜マトリックスを幹細胞の培養基質に使う方念ながら、基底膜主要成分の混ぜ合わせ方を工夫ます。そこに、医療マトリックスのビジネス機会も来のES細胞や類似のiPS細胞もまた、正常に上皮膜マトリックスが欠かせません。て基底膜構造体を作製することは困難でした。残するだけでは、構造体には成りません。そこで一今後、再生医療が標準治療の一角を占めるため善が、益々必要になると思います。今回ご紹介した法”は、この難題を克服する解決法の一つとなり得生まれると、私は予想しています。

■このコーナーは、つくば市が２００８年度から推進している「つくば市ＯＢ人材活動支援事業」に登録されている研究者・教育者の方々より寄稿を受けて作成しています。現役を一旦引退されてもいつまでも社会発展の牽引力となってご活躍をされている方々の研究実績や業務経験の一端をご紹介させていただくものです。

2021年 9 月号

筑波経済月報15