倉田奨励金研究報告書 第 51 集｜2020 年度（第 52 回）助成
自然科学・工学研究部門：1 年助成■受領№1434

分子状酸素が可能にする効率的かつ環境調和的な機能性物質構築法の開発
代表研究者

熊田佳菜子

東北大学大学院薬学研究科

助教

Oxidative C(sp3)-H functionalization under oxygen atmosphere: A straight and environmental-friendly route to functional materials
Principal Researcher

Kanako Nozawa-Kumada,
Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University Assistant Professor

様々な有機化合物に遍在する sp3 炭素−⽔素結合を直截的に官能基化する反応は、アトムエコノミー（短⼯程）・ステップエコノミー（原⼦効率）に優れた有⽤な⼿法である。私は、経済性・環境調和性に優れた分⼦状酸素を⽤いて、sp3 炭素−⽔素結合官能基化によるベンゾラクトン、フェナントリジンの合成研究を⾏った。本反応の実現によって、医薬品や農薬等の⽣理活性物質の基本⾻格として多く存在するこれらの効率的かつ環境調和性に優れた合成が可能であり、医学・薬学・農学等の広範な分野に⼤きく貢献できる。
Transition-metal-catalyzed oxidative direct functionalization of C(sp3)–H bonds has emerged as a
powerful and robust strategy to synthesize organic compounds, owing to its step and atom economy. In
this study, we developed copper-catalyzed aerobic syntheses of heterocyclic compounds such as
benzolactones and phenanthridines via the benzylic C(sp3)–H functionalization. This method employs
molecular oxygen as an ideal green oxidant, enabling safety, economical, and environmental syntheses ofthese compounds. Furthermore, these reactions exhibit good tolerance for functional groups, including
alkyl, methoxy, halogen (fluoride, chloride, bromide, and iodide), and cyano moieties.

1．研究⽬的

今回私は、遷移⾦属触媒を⽤いて sp3 炭素−⽔素

我々の⽣活を⽀える⾐服、医薬品、液晶などの結合を酸化的に直截官能基化することによって、機能性材料といった様々な“もの”（有機化合物）

ステップエコノミー（短⼯程）・アトムエコノミーの多くは、⽯油から作られている。その⽯油の主（原⼦効率）に優れた有機合成を達成しようと考

成分は炭化⽔素であり、“もの”はこの炭化⽔素かえた。さらに、酸化剤としては分⼦状酸素を⽤いら何段階もの変換反応を経て合成している。このることを計画した。分⼦状酸素は、経済性や副⽣多段階合成を要する理由の⼀つとして、炭化⽔素するのが⽔のみという廃棄物の少なさ、また近年の反応性の低さが挙げられる。すなわち、⼀度反重要視されている環境調和性の観点から、本反応応性の⾼い化合物へと変換してから、⽬的の化合を⾏うのに理想的な酸化剤であるといえる。具体物を得る必要があるため、⼯程数が増すのである。

的には、ドーパミンβ-モノオキシゲナーゼやチロ倉田奨励金研究報告書 第 51 集｜2020 年度（第 52 回）助成
自然科学・工学研究部門：1 年助成

シナーゼなどの銅を⾦属中⼼として有する酵素が分⼦状酸素を活性化することで、⽣体内でcopper-oxo 錯体を形成し、sp3 炭素−⽔素結合酸素官能基化反応等が進⾏することに着⽬した。本研究でも同様にして銅触媒によって分⼦状酸素を活性化することができれば、sp3 炭素−⽔素結合の官能基化反応が進⾏し、複素環⾻格構築法（ベンゾラクトン、フェナントリジン）の開発が可能になると考え、研究を⾏った。本反応の実現によって、⽣理活性物質や機能性材料の基本⾻格として多く存在するこれらの効率的かつ環境調和性に優れた合成が可能であり、医学・薬学・材料科学等の広範な分野に⼤きく貢献できる。

図 1 分⼦状酸素を⽤いた C(sp3)−H 結合官能基化によるベンゾラクトン合成

2. 研究内容
2.1 分⼦状酸素を⽤いた銅触媒 C(sp3)−H 結合官

2.2 分⼦状酸素を⽤いた銅触媒 C(sp3)−H 結合官能基化によるベンゾラクトン合成法

能基化によるフェナントリジン合成法

初 め に 2-isopropyl-N-phenylbenzamide (1a)ア ニ リ ン 誘 導 体 の C(sp 3 )− H 結 合 官 能 基をモデル基質とし、C(sp3)−H 結合官能基化によ化によるフェナントリジン⾻格構築法の開発

るベンゾラクトン合成について反応条件の検討をを ⽬ 指 し 、 2'-benzyl-[1,1'-biphenyl]-2-amine

⾏った。検討の結果、Cu2O 5 mol%, ジメチルア(3a) をモデル基質として⽤い、反応条件の検ミノピリジン (DMAP) 10 mol%, 酸素雰囲気下,討 を ⾏ っ た 。 検 討 の 結 果 、 Cu 2 O 5 mol%,DCE 溶媒中, 80 ℃ にて反応を⾏うことで、ベンTBAOH (10% in MeOH) 5 mol%, DCE (0.10

ゾラクトン体 (2a) が⾼収率で得られることが分M) 溶媒中, 80 ℃ にて酸素バルーンを⽤いてかった (図 1). 本反応は、ベンゼン環上にハロゲ反応を⾏うことで、フェナントリジン体 (4a)ン原⼦、シアノ基、メトキシ基、メチル基など様々が 良 好 な 収 率 で 得 ら れ る こ と が 分 か っ た (図な置換基を有する基質に対して適⽤可能であり、2). 次に基質適⽤範囲の検討を⾏った。アミノそれぞれ良好〜⾼収率で⽬的の環化体を与えた基を有するベンゼン環上の置換基について検(2b−2j)。さらに反応点を複数有する基質に対し討を⾏ったところ、p 位に電⼦供与性基を持つても選択的に反応が進⾏し、対応するベンゾラク

基 質 は 良 好 な 収 率 で 反 応 が 進 ⾏ し た (4b andトン体を得ることに成功した(2k)。

4c)。⼀⽅で、電⼦求引性基を持つ基質では反応性の低下がみられたが、⼆気圧の酸素雰囲気下にて反応を⾏うことで中程度の収率で⽬的の環化体が得られた (4d)。また、その他のベンゼン環上の置換基について検討を⾏ったが、電⼦求引性基、電⼦供与性基に関わらず良好な収 率 で フ ェ ナ ン ト リ ジ ン 体 が 得 ら れ た (4e−4h)。

倉田奨励金研究報告書 第 51 集｜2020 年度（第 52 回）助成
自然科学・工学研究部門：1 年助成

C(sp3)-H 結合官能基化による複素環化合物合成法の開発、第50回複素環化学討論会（⼝頭発表、オンライン、2021年10⽉）(5) 熊⽥ 佳菜⼦、⽔素移動および電⼦移動を利⽤した新規分⼦変換プロセスの開発、⽇本薬学会第142年会（⼝頭発表、オンライン、2022年3⽉）

図 2 分⼦状酸素を⽤いた C(sp3)−H 結合官能基化によるフェナントリジン合成

3．発表（研究成果の発表）(1) Kanako Nozawa-Kumada,* Koto Noguchi,
Tomoya Akada, Masanori Shigeno, Yoshinori
Kondo*,“Regio-andStereoselectiveHydroiodination of Internal Alkynes with Ex

Situ-Generated HI”, Org. Lett. 23, 17, 6659‒
6663 (2021).
(2) Kanako Nozawa-Kumada,* Kanako Ono,
Satoshi Kurosu, Masanori Shigeno, Yoshinori
Kondo*, “Copper-catalyzed aerobic benzylic
C(sp3)‒H lactonization of 2-alkylbenzamides
via N-centered radicals”, Org. Biomol. Chem.

22,

Acceptedforpublication,

DOI:

10.1039/d2ob00281g (2022).
(3) 熊⽥ 佳菜⼦、松澤 雄太、⼩野 可南⼦、⼩林拓海、根東 義則、分⼦状酸素を⽤いた銅触媒
C(sp3)-H 結合官能基化による新規複素環⾻格構築法の開発、第54回酸化反応討論会（⼝頭発表、オンライン、2021年10⽉）(4) 熊⽥ 佳菜⼦、松澤 雄太、⼩野 可南⼦、⼩林拓海、根東 義則、分⼦状酸素を⽤いた銅触媒