June 2011

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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117 ( 1 )説〉
肺炎治療におけるマクロライド系薬の併用療法を考える
三鴨廣繁・山岸由佳
愛知医科大学大学院医学研究科感染制御学/愛知医科大学病院感染制御部（2011 年 5 月 6 日受付）

マクロライド系抗菌薬は，非定型肺炎に対しては単剤で有効である。しかし，最近では，マクロライド系抗菌薬を b -ラクタム系薬と併用することで，重症市中肺炎や原因菌不明の市中肺炎に対しても効果があることなどが示されている。そのメカニズムとしては，クラリスロマイシンをはじめとするマクロライド系抗菌薬が有する細菌の病原因子の産生抑制作用や宿主の免疫調節作用が明らかにされている。

緒言型肺炎の第一選択に位置づけられ，重症市中肺炎や原因菌の不明な市中肺炎に対しては，b -ラクタ

肺実質の急性感染症による炎症性疾患である肺ム系抗菌薬との併用（以下マクロライド併用療炎は，罹患率，死亡率ともに高い極めて重要な疾法）が推奨されている。国外の状況をみると，米患であり，適切な治療法の普及を目指した診療ガ

国感染症学会 /米国胸部学会 (IDSA/ATS) の市中イドラインが国内外で作成され発表されている。

肺炎に対するガイドライン 1) では，リスクのない

本稿では，近年，特に多数の報告がなされている外来患者にはマクロライド系抗菌薬単剤療法が，肺炎治療におけるマクロライド併用療法の位置づ外来患者で基礎疾患がある場合および ICU 以外のけについて，国内外の報告および自験例を挙げて入院患者に対してはマクロライド併用療法が推奨解説する。

されている。英国胸部疾患学会 (BTS) のガイドラ
イン 2) でも同様に，非重症入院例に対してはマク

肺炎治療ガイドラインにおけるマクロライド系抗菌薬およびマクロライド併用療法の位置づけロライド併用療法が推奨されている。
従来，重症あるいは原因菌不明の市中肺炎に対しマクロライド併用療法を施行する最大の論理的根拠は，b -ラクタム系抗菌薬が無効な肺炎マイコ

マクロライド系抗菌薬は，日本呼吸器学会のプラズマ，クラミジア，レジオネラといった非定「成人市中肺炎診療ガイドライン」において非定型肺炎の原因微生物のマクロライド系抗菌薬によ具Review Article典 HIROSHIGE MIKAMO and YUKA YAMAGISHI: Combination therapy with macrolides for pneumonia.

118 ( 2 )図 1.

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IDSA/ATS ガイドラインに従ってマクロライド系薬の併用療法またはキノロン系薬で治療した患者の生存曲線

Martin-Loeches I., et al. Intensive Care Med 36: 612⬃620, 2010

るカバーとされてきた。しかし，近年，マクロラb -ラクタム系抗菌薬単剤による治療に比べ入院期イド併用療法には非定型肺炎の原因微生物をカ間の短縮および死亡率の低下に有意に寄与したとバーする作用以外にも，その臨床的有効性に関与している。また，MARTIN-LOECHES ら 6) は ICU に入する機序が存在することを示唆する知見が報告さ

室し侵襲的人工呼吸器の装着が必要であった重症れてきている。

市中肺炎患者 218 例を対象に， IDSA/ATS ガイド
ライン 2007 年版に従って行われたエンピリック

重症市中肺炎におけるマクロライド系抗菌薬およびマクロライド併用療法の有用性な抗菌療法において，マクロライド併用療法群（46 例）およびフルオロキノロン併用療法群（54例）の死亡率を前向き観察研究にて比較した結果，Cox 回帰分析により重症度調整後もマクロラ

重症市中肺炎におけるマクロライド系抗菌薬おイド併用療法群の ICU 死亡率はフルオロキノロン

よびマクロライド併用療法に関する報告を紹介す併用療法群よりも有意に低かったとしている（ハる。

ザ ー ド 比 0.48， 95% 信 頼 区 間 [0.23⬃0.97]，

RESTREPO ら 3) は，経口マクロライド系抗菌薬がp⫽0.04 ：図 1）。この検討では，重症敗血症およ肺炎あるいはマクロライド耐性菌が惹起した重症び敗血症性ショックを示した，より重症な患者群敗血症患者の死亡率を低下させたと報告してい92 例についてのサブ解析においても同様の結果がる。マクロライド耐性菌による重症感染症にも有報告されている（ハザード比 0.44，95% 信頼区間効であったことから，ここで報告された有用性は[0.20⬃0.95]， p⫽0.03）。 METERSKY ら 7) も， MAR-マクロライド系抗菌薬の抗菌力以外の作用が働いTIN-LOECHES らた可能性が考えられる。の併用効果はマクロライド系抗菌薬のみに認めら

VAZQUEZ ら

4)

や STAHL ら

5)6)の示した b -ラクタム系抗菌薬とは，肺炎球菌性重症れ，キノロン系抗菌薬およびテトラサイクリン系市中肺炎において，経口マクロライド併用療法が抗菌薬については認められなかったとしている。

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119 ( 3 )このように，一般に非定型肺炎の原因微生物に有入院後，非定型菌による感染の可能性は低く肺効なキノロン系抗菌薬およびテトラサイクリン系炎球菌の菌量も多いことが予測されたため肺炎球抗菌薬には b -ラクタム系抗菌薬との併用効果が認

菌性肺炎の可能性が高いと判断し，スルバクタめられないことから，マクロライド併用療法の臨

ム ・ ア ン ピ シ リ ン (sulbactam/ampicillin: SBT/

床的有用性を マクロライド系抗菌薬による非定ABPC) 1 回 3 g，1 日 3 回にて治療を開始した。治型病原体のカバー という機序だけで説明するこ療開始 3 日目（ 12 月 6 日）には最高体温 38.0°Cとは困難と言える。と解熱傾向を認め，WBC 12,100/m L，CRP 11.14

我々が経験した肺炎治療に対して b -ラクタム系mg/dL と改善傾向を認めたが，喀痰量は相変わら薬とマクロライド系薬の併用が有効であった症例ず多かったため，再度，喀痰のグラム染色を実施を示す。

したところ，グラム陽性双球菌 2⫹，グラム陽性【症例】

球菌 2⫹，グラム陰性桿菌 3⫹ とグラム陽性双球75 歳，男性。

菌の菌量減少傾向，グラム陽性球菌およびグラム既往歴：特記すべきことなし。

陰性桿菌の菌量の増加傾向を認めた。喀痰のグラ

合併症：糖尿病（経口ジペプチジルペプチターゼ-ム染色所見で認めたグラム陽性球菌 2⫹，グラム4 (DPP-4) 薬シタグリプチンリン酸塩水和物 50 mg/陰性桿菌 3⫹ は，既往歴，合併症および年齢から日およびミグリトール 75 mg/日で経過観察中）。

口腔内嫌気性菌の気管支内へのたれこみを考えさ

現病歴： 2010 年 12 月 3 日夕刻から咳嗽，多量のせる所見と判断し，誤嚥が関与している可能性も喀痰を認めるようになり， 12 月 4 日朝になって高いと考え，嫌気性菌への対応強化，肺炎球菌の38.9°C の発熱を認め，呼吸困難も感じるようにニューモリシン産生抑制ならびに宿主の免疫能賦なったため来院した。

活を目的として，12 月 7 日から，SBT/ABPC 1 回

来院時の意識は清明，血圧： 158/88， SpO2 89%

3 g， 1 日 3 回 ＋ ク ラ リ ス ロ マ イ シ ン (clarithro-(room air)。

mycin: CAM) 1 回 200 mg ，1 日 2 回という b -ラク

12 月 4 日 迅 速 検 査 所 見 ： 尿 中 肺 炎 球 菌 抗 原 検

タム系薬＋マクロライド系薬の併用療法を開始し査：陽性。尿中レジオネラ抗原検査：陰性。

た。

鼻腔ぬぐい液のインフルエンザウイルス抗原検

併用療法開始 5 日目（ 12 月 11 日）に，入院時査； A 型：陰性，B 型：陰性。の喀痰の培養検査が以下のように判明した。

12 月 4 日血液検査所見： WBC 17,500/m L，クレ入院時（12 月 4 日）の喀痰の培養検査：

ア チ ニ ン 0.86 mg/dL， BUN 23.2 mg/dL， CRP

Streptococcus pneumoniae (penicillin-resistant S.

18.54 mg/dL。

pneumoniae:

経過：日本呼吸器学会の成人市中肺炎診療ガイド

0.5 m g/mL，CAM 64 m g/mL。

ライン 2005/2007 の市中肺炎重症分類 (A-DROP)

Parvimonas micra 2⫹（嫌気性グラム陽性球菌）；によると 3 項目該当で重症肺炎と判定されるため，

MIC: SBT/ABPC 1 m g/mL，CAM 2 m g/mL。

入院管理となった。

Prevotella intermedia 3⫹（嫌気性グラム陰性桿PRSP)

3⫹;

MIC:

SBT/ABPC

入院時の喀痰のグラム染色所見：グラム陽性双菌）； MIC: SBT/ABPC 16 m g/mL，CAM 32 m g/mL。

球菌 4⫹，グラム陽性球菌 1⫹，グラム陰性桿菌

しかし，臨床的に改善傾向が著明であり，

2⫹，グラム陽性双球菌・グラム陰性桿菌に関しSBT/ABPC を十分量投与していること，肺炎球菌ては白血球の貪食像を認めた。

が PRSP であっても SBT/ABPC で十分対応でき，

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マクロライド系薬を併用しているため肺炎球菌の産生を sub-MIC 濃度において抑制し，対照群のニューモリシン産生抑制効果ならびに抗嫌気性菌

13% にその産生量をとどめたという。この知見は，活性も十分期待できると考えて，それらによる治マクロライド系抗菌薬がニューモリシンの産生抑療を継続した。 SBT/ABPC 1 回 3 g， 1 日 3 回＋制を介して肺炎球菌による組織障害を軽減するこ

CAM 1 回 200 mg，1 日 2 回を合計 7 日間投与継続とを示唆していると考えられる。一方，ANDERSONしたところ，12 月 13 日には，平熱の 36.5°C までら 9) はセフトリアキソンと CAM の併用でもニュー解熱し，呼吸困難症状の消失も認め，12 月 13 日

モリシン産生抑制作用が認められたことから，肺の血液検査所見でも WBC 7,800/ m L，クレアチニ炎球菌による敗血症性肺炎に対するマクロライド

ン 0.81 mg/dL， BUN 16.2 mg/dL， CRP 1.54 mg/併用療法を支持する根拠になるとしている。さらdL と著明な改善傾向を認めたため，両薬剤を中に，ANDERSON ら 10) は他の系統の抗菌薬のニュー止し，翌日 12 月 14 日に退院となった。

モリシン産生抑制作用についても検討し， CAMなどのマクロライド系抗菌薬が感受性株はもとよマクロライド併用療法における効果発現メカニズム

りマクロライド耐性株においてもこの作用を発揮するのに対し，ペニシリン系，セフェム系，キノロン系，テトラサイクリン系抗菌薬には同様の作上述した，重症市中肺炎に対するマクロライド。この結果は，臨用が認められないとした（図 2）併用療法の臨床的有用性を裏付けるマクロライド

床におけるマクロライド系抗菌薬の併用によるメ系抗菌薬の抗菌力以外の作用に関する報告があリットが，キノロン系あるいはテトラサイクリンる。代表的なものを以下に紹介する。

系抗菌薬には認められなかったとする報告 6,7) と一致している。

■細菌の産生する病原因子に対する作用

肺炎球菌の産生するもう一つの重要な病原因子

マクロライド系抗菌薬が緑膿菌の病原因子の産に莢膜がある。肺炎球菌の莢膜は，多糖体ポリ生を抑制することは以前より知られているが，最マーからなる菌体表面の親水性ゲル状物質により近，同様の作用を緑膿菌以外の病原微生物に対し構成されている。肺炎球菌は病巣に定着した後，ても発揮することが報告されている。

自己防御壁である莢膜構造を肥厚させ，貪食など

8)

9)

FUKUDA ら や ANDERSON ら は，マクロライドの宿主免疫の攻撃から身を守る。また，莢膜を肥系抗菌薬が肺炎球菌によるニューモリシンの産生厚させた肺炎球菌株は，高度の抗菌薬抵抗性を示を抑制すると報告している。なお，ニューモリシ

すことも知られている。大友 11) は，CAM が肺炎ンは肺炎球菌が感染初期において産生する毒素

球菌の莢膜産生を強く阻害し，莢膜を薄弱化するで，肺胞上皮や血管内皮の細胞膜を障害し菌の増。と報告している（図 3）

殖や播種を促進，免疫細胞や炎症細胞への直接障

さらに，YANAGIHARA ら 12) は，CAM などのマク害作用や補体の活性化作用も有し，肺の間質や血ロライド系抗菌薬がメチシリン耐性黄色ブドウ球中からの肺炎球菌排除を妨げることにより，肺炎菌 (MRSA) のコアグラーゼ産生を抑制する効果を球菌性肺炎の成立および進展において重要な役割有することを報告している。

を果たすと考えられている。 FUKUDA ら8)によれ

以上のように，マクロライド系抗菌薬についてば， CAM をはじめとするマクロライド系抗菌薬は，細菌によるニューモリシン，莢膜，コアグは，マクロライド耐性肺炎球菌のニューモリシン

ラーゼなどの病原因子の産生を抑制することによJune 2011

図 2.

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121 ( 5 )マクロライド耐性肺炎球菌のニューモリシン産生に対する各種抗菌薬の作用

Anderson R, et al. J Antimicrobial Chemother 60: 1155⬃1158，2007

図 3.

肺炎球菌莢膜に対するマクロライドの作用

大友俊允，感染と抗菌薬 9: 302⬃307, 2006

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り肺炎の重症化を阻止する作用の存在を強く示唆

クロライド耐性肺炎球菌性呼吸器感染症のアウトする複数の報告がある。

カムの予想は MIC のみでは困難であり，生体側，抗菌薬側，菌側など，多くの因子を考慮する必要■ MIC を超えた CAM の作用があると述べている。

前述した自験症例でも認められるように，肺炎一方，FUKUDA らも前述のニューモリシン産生抑球菌における耐性化が進んでいるにもかかわらず，制の報告 8) において，マクロライド耐性肺炎球菌

マクロライド系抗菌薬による肺炎球菌性肺炎の治によるマウス肺炎モデルでの CAM による延命効療失敗例は少ないと報告されている13)。これは事実であろうか。
14)

果を明らかにしている。また，NAKAMURA ら 15) は，マクロライド耐性インフルエンザ菌によるマウス

は，肺炎球菌性呼吸器感染症 8 症例

肺炎モデルにおいて， CAM が肺内生菌数を減少を対象に CAM 400 mg の 7 日間投与の有用性を検させ肺の炎症を改善させたとし，その理由を CAM討した結果，マクロライド感受性肺炎球菌感染症の良好な組織移行性および細胞内移行性が関与し2 例中 2 例，マクロライド耐性肺炎球菌感染症 6たものと説明している。 CAM の組織移行性に関例中 5 例で改善をみたとしている。また，マクロしては，吉田ら 16) が他のマクロライド系抗菌薬とライド系抗菌薬長期投与中のマクロライド耐性肺比べて肺への移行性が優れていることを，また，炎球菌による急性増悪例においては，マクロライMCCARTY17) が気道上皮被覆液 (ELF) および肺胞マド非長期投与例のマクロライド耐性肺炎球菌性肺クロファージへの移行性が良好なことを報告して炎例に比べ受診時の C 反応性蛋白 (CRP) 濃度がおり，このような感染部位への良好な移行性の存有意に低値で，肺炎重症度分類においてもより軽在が，mef 遺伝子変異耐性菌の感染による肺炎を症であることを見い出したとしている。笠原らはも臨床的にカバーできる要因と考えられる。

笠原ら以上の知見を踏まえ， 8 週齢の BALB/c マウスをマクロライド系抗菌薬については，以上のよう用いた動物実験を行っている。CAM 10 mg/kg⫻2な作用以外にも宿主や微生物に対する各種の免疫回 /日を前投与する群としない群に対し 3 日目に調節作用 (Immunomodulatory effects) が報告され

CAM 耐性肺炎球菌を経気管的に感染させ，被験ている（表 1）。われわれも，CAM が慢性炎症部動物の生存率と肺内生菌数を比較した。その結位への好中球浸潤を抑制し，好中球遊走因子の果， CAM 前投与群の生存率が非投与群に比べ有IL-8 を減少させたことを報告した 18)。以上の知見意に高く，肺内生菌数が経時的に低下することがを踏まえると，マクロライド併用療法において，明らかになった。加えて， CAM の sub-MIC が当使用した抗菌薬の MIC から予測された効果を超該肺炎球菌の増殖曲線に与える影響を検討し，える臨床的有効性が得られる背景には，他の系統

log phase growth の立ち上がりを 1/2560 MIC で 2の抗菌薬にはみられない作用がマクロライド系抗時間，1/25 MIC で 10 時間遅延させることを見出菌薬には特異的に存在する可能性が想定される。

した。
以上の結果について笠原らは，CAM は CAM 耐性菌に対しても肺内増殖を遅延させ，他方で宿主免疫反応による除菌が進むことで肺内菌数が減まとめ：宿主−病原微生物−薬剤の関係を考慮した治療戦略としてのマクロライド併用療法少，双方の効果により感染動物の生存率が改善したと説明している。また，実際の臨床現場ではマ

本稿では，マクロライド系抗菌薬が非定型肺炎

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表 1.

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123 ( 7 )マクロライド系薬の免疫調節作用

Adam L. Friedlander et al. CHEST 138(5): 1202⬃1212, 2010に対しては単剤で有効であること，b -ラクタム系考慮した治療戦略の重要性が提唱されるに至って薬と併用することで重症市中肺炎や原因菌の不明

いる 19)。

な市中肺炎に対しても効果があること，そのメカ

CAM は，宿主 -微生物 -薬剤の関係を考慮したニズムとして， CAM をはじめとするマクロライ治療戦略によく合致する薬剤であり，抗菌活性をド系抗菌薬が有する細菌の病原因子の産生抑制作超えた作用を有する感染症治療薬としての研究が用や宿主の免疫調節作用が期待できることを紹介

今後さらに進展していくことを期待したい。

した。
近年，感染症治療において宿主と薬剤に注目し文献た Pharmacokinetics-Pharmacodynamics (PK-PD)

1) MANDELL, L. A.; R. G. WUNDERINK, A.の考え方が重視され，抗菌薬の最適な投与法・投ANZUETO, et al.: Infection Disease Society ofAmerica/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management ofCommunity-Acquired Pneumonia in Adults.
Clin. Infect. Dis. 44(Suppl. 2): S27⬃S72,
2007

与量を理論的に設定することができるようになり成果をあげている。さらに，最近ではこれに宿主免疫と微生物の関係を加味し，宿主 (Host)-微生物 (Parasite)-薬剤 (Drug) の関係 (relationship) を124 ( 8 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

3)

4)

5)

6)

7)

8)

9)

10)

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duction of pneumolysin by Streptococcus
pneumoniae in vitro. J. Antimicrob.
Chemother. 60: 1155⬃1158, 2007

2) MACFARIENE, J. T.; T. BOSWELL, G. DOUGLAS,et al.: BTS guidelines for the management ofcommunity acquired pneumonia in adults.
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ANDERSON, R.; H. C. STEEL, R. COCKERAN:
Comparison of the effects of macrolides,
amoxicillin, ceftriaxone, doxycycline, tobramycin and ﬂuoroquinolones, on the pro-64—23

11)

12)

13)

14)

15)

16)

17)

大友俊允：肺炎球菌莢膜へのマクロライド系
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