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17 ( 17 )イトラコナゾール内用液 1% のゼリー化による服薬アドヒアランス向上への試み
和田秀穂 1)・田邊誠子 2)・市川和子 2)・佐野史典 1)・久保安孝 1)・
松橋佳子 1)・中西秀和 1)・田坂大象 3)・杉原1)
2)

尚 1)

川崎医科大学血液内科

川崎医科大学附属病院栄養部
3)

川崎医科大学検査診断学（2008 年 8 月 18 日受付）

造血幹細胞移植後の真菌感染予防薬としてのイトラコナゾールの有用性と忍容性に関する報告は既になされている。また国内外のガイドラインにおいても造血幹細胞移植時における真菌感染予防薬として，イトラコナゾールの内用液剤が推奨されている。
しかし造血幹細胞移植を施行する患者においては，内用液剤自体の苦味によって服薬困難が生じることが少なくなく，服薬を妨げる重要な因子となっている。
そこで我々はイトラコナゾール内用液剤のゼリー化を考案し，臨床的有用性を検討した。ゼリー化することによりイトラコナゾールは極めて服薬しやすくなり，また苦味が原因で内用液剤の服薬困難がある場合においては，ゼリー化の導入が服薬の継続を容易にすることが明らかになった。更にゼリー化製剤を服用した場合でも，予防に必要とされるイトラコナゾールの体内動態（血漿中トラフ値として 250 ng/ml 以上）は確保されていることも確認され，ゼリー化製剤においても同等の予防効果が期待できることが示唆された。
造血幹細胞移植患者のような真菌感染症のハイリスク例においては，抗真菌薬の投与が長期間に及ぶこととなり，服薬アドヒアランスの向上は予防の成功にとって極めて重要な因子であると思われる。

はじめにと記されている。
従来，化学療法後の好中球減少時や同種 HSCT

造血幹細胞移植 (HSCT) 後の侵襲性真菌感染症

後の真菌感染症予防として，フルコナゾール(IFI) の克服は，最も難しい課題の一つである。現(FLCZ) の有用性が多く報告されてきた 2)5)。し在，日本国内において HSCT 時の真菌感染症予防

か し ， FLCZ は Aspergillus spp. お よ び Candidaを目的とした抗真菌薬の投与は高い頻度で行われglabrata などの non-albicans Candida 属に対して1)ており，2004 年の今滝ら による調査報告では同有効性が低く 6)，近年では FLCZ 耐性 Candida 感

種 HSCT 時の抗真菌薬の予防投与施行率は 100%染症も報告されている 7)9)。一方，イトラコナ

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ゾール (ITCZ) は FLCZ と同じトリアゾール系の

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対象と方法

抗真菌薬であるが，幅広い抗真菌活性と高い組織移行性，優れた忍容性を示す薬剤であり， Can-

1）ITCZ のゼリー化の検討

dida spp.のみならず Aspergillus spp.に対しても強フレーバーとしてアガロリー 100（キッセイ薬

い抗真菌活性を持つことが報告されている 10)。

品工業）を用いた ITCZ 内用液 1% ゼリーの調製

本邦では，1993 年に ITCZ カプセル剤（イトリ®

方法を図 1 に示した。またアガロリー 100 の替わゾール カプセル 50）が承認されたが，カプセルりにオレンジカルピス（カルピス株式会社製カル剤については，血中濃度が定常状態に到達するまピスみかん）とゼラチンを用いた ITCZ 内用液 1%でに長い時間がかかることや，吸収がやや不良でゼリーの調製方法を図 2 に示した。

一定しないことなどの理由から，真菌感染症の予11)

まず健常者（ 14 例）および HSCT 施行予定患。すなわち者（ 5 例）を対象に，ゼリー化した ITCZ 内用液カプセル剤であるが故に，臨床応用には限界が1% の試食を行い，アンケート調査を実施して摂あった。

取を継続しやすいフレーバーの種類を検討した。

防投与における使用は限られている

カプセル剤のもつ弱点を克服するため，ヒドロ次にゼリー化することによる ITCZ 力価の変化と，キシプロピル-b -シクロデキストリンを溶解補助剤

細菌培養による細菌汚染の評価を行った。 ITCZ®とした ITCZ 内用液 1%（イトリゾール 内用液の力価測定は（株）SRL メディサーチに実施を依1%）が開発された。 ITCZ 内用液 1% は吸収の過頼した。以下に測定法を記す。

程で消化管内の蠕動運動や胃酸分泌，制酸剤の影

ヒト血漿 0.5 ml に ITCZ 標準溶液 25 m l，内標準

響を受けることなく，カプセル剤に比べ安定した溶液 50 m l および 1 mol/L 炭酸ナトリウム溶液 0.5

高いバイオアベイラビリティーの確保が可能であml を加え混和後に t-ブチルメチルエーテル 5 ml をる。海外においては HSCT 時の真菌感染予防薬と加えて 10 分間振盪。遠心分離（ 3000 rpm， 5 分12),13)，経口投与が間）後に上清分取し， 1 mol/L 硫酸溶液 1.5 ml を可能で安価な薬剤であることから，HSCT 時の真加え，再び 10 分間振盪，遠心分離（3000 rpm，5菌予防時の標準薬として国内外のガイドラインで分間）。有機層除去後に 6 mol/L 水酸化ナトリウムしての有用性が報告されておりも推奨されている14),15)。

0.6 ml を加え混和。更に t-ブチルメチルエーテル 4

しかし，HSCT を施行した患者は，食欲不振やml を加えた後， 10 分間振盪，遠心分離（ 3000

味覚障害を呈することが少なくなく， ITCZ 内用rpm， 5 分間） を行い， 上清を分取し， 窒素フ液 1% の持つ「苦味」に対し過敏になり，服薬拒ラッシャーで乾固 (45°C)。残渣を高速液体クロマ否により投与中断を余儀なくされるケースが散見

トグラフィー (HPLC) 移動相 150 m l に溶解し，混されている。服薬アドヒアランスを良好に維持す

和後，再度遠心分離（3000 rpm，5 分間）を行っるためには，服薬を妨げる因子を取り除くことがた後，上清 40 m l を HPLC に注入。測定値の算出重要であるため，我々は ITCZ 内用液のゼリー化は HPLC 用資料を測定して得られたピーク面積かを考案し，ゼリー化による臨床的有用性を検討し

ら I.S.比（標準溶液ピーク面積／内標準溶液ピーた。

ク面積）を求め，検量線より ITCZ の濃度を算出し測定値とした。また細菌汚染の評価においては，各ゼリー化製剤生菌数 (CFU/ml) を調製直後，凍結 7 日後，凍結 14 日後の 3 ポイントにおける生Feb. 2009

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図 1．ゼリーの調製方法（アガロリー 100 使用時，1 週間分）

図 2．ゼリーの調製方法（ゼラチン使用時，1 週間分）

19 ( 19 )20 ( 20 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 1．患者対象

菌数の変化を観察した。

結果

2）ITCZ のゼリー化による臨床的有用性の検討

1）ITCZ のゼリー化の検討

対象患者 5 例中 3 例は外来通院中の同種移植患

ゼリーのフレーバーとして，健常者では梅，者であり，case 1，2 は免疫抑制剤内服中のため，コーヒー，青りんご，黒糖，カルピスが「美味しcase 3 は免疫抑制剤の投与終了後であるがアスペい」「どちらとも言えない」「美味しくない」の 3

ルギルス抗原陽性持続のために ITCZ の投与が施段階評価において「美味しい」が選ばれる頻度が行されている。Case 4，5 はそれぞれ自家移植例，高かった。HSCT 施行予定患者では，健常者の試寛解導入療法後の患者であるが， ITCZ のゼリー食で評価の高かった 5 種類にオレンジカルピス化による血中濃度を確認するために対象に加えた（ゼラチン化）を加え試食を行った結果，オレン（表 1）。

ジカルピス，コーヒー，梅，青りんごにおいて実際にゼリー化を導入することにより，HSCT「美味しい」が選ばれる頻度が高かった。

患者の真菌感染に対する ITCZ 予防内服の服薬アゼリー化による ITCZ 力価は，いずれのフレードヒアランスが向上するかについて検討した。副バー使用においても調製直後，凍結 7 日後，凍結次的評価項目として，服薬開始 7 日目の血漿中14 日後で 96100% を維持していた（図 3）。細菌

ITCZ 濃度を前述の方法にて，高速液体クロマト培養による凍結保存前後の生菌数検査についてグラフィーにより測定し，予防有効域とされていは，いずれのフレーバーにおいても調製直後，凍るトラフ値 (250 ng/ml 以上) が確保されているか

結 7 日後，凍結 14 日後で有意な変化はなかったについても検討した。また外来患者にはパンフ。すなわち，ゼリー化することによる ITCZ
（表 2）

レットを配布し，家庭でもゼリーを作成できるよ力価の低下や食品衛生上における細菌汚染の問題

うにゼリーの調製方法を指導した。

はみられなかった。

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21 ( 21 )図 3．ゼリーの ITCZ 含有量
ゼリー化後の力価を高速液体クロマトグラフィーにて測定した

表 2．衛生面の評価（生菌数の変化）

食品衛生法では，細菌数 10,000 CFU/ml 以下が基準規格であり，正菌数において問題はないと評価した。

2）ITCZ のゼリー化による臨床的有用性の研究

また 1 例 (case 3) において，投与開始 1 週間は対象患者である HSCT 施行予定患者 5 例全員

ITCZ 内用液 1% をそのままで投与し，1 週間後にで，ゼリーの継続摂取が可能であり，内用液 1%血中濃度を測定，その後ゼリー化した ITCZ 内用原液に比べて極めて服用しやすいと答えた患者は液 1% に切り替えて 1 週間後に血中濃度を測定し5 例中 4 例であった。

たが，ゼリーへの切り替え前後において ITCZ のゼリー（200 mg/日）を 7 日間反復投与した患者。
血漿中濃度に差はみられなかった（図 4）の血漿中 ITCZ 濃度のトラフ値は，個人差が大き

またゼリーの調製方法は簡便であるため，患者かったものの， 5 例全例において有効血中濃度自身による在宅でのゼリー調製が可能であった。

(250 ng/ml) を大きく上回っており，うち 4 例は500 ng/ml を，さらにそのうちの 2 例は 1,000 ng/mlを上回っていた。

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図 4．ITCZ の血中濃度
200 mg/day，7 日間反復投与後のトラフ値を示す*1 健常人に内用液 200 mg/day，7 日間反復投与（ヤンセンファーマ社内資料）

期におけるアゾール系抗真菌薬の経口投与による考察方法が中心であったが，最近では移植後 100 日以
造血器悪性疾患症例に合併した真菌感染症は遷上にわたる長期の真菌予防戦略の効果が検討され延化し，原疾患の治療の大きな妨げとなることがるようになった。イミダゾール系，トリアゾール問題となっている。特に同種 HSCT 施行時におい系抗真菌薬，低用量アムホテリシン B，エキノカて，真菌感染症の発症は致命的となることが多ンジン系抗真菌薬ミカファンギンなど，多くの薬

く16)，移植成績を左右する重篤な合併症となっているため，その予防は極めて重要である。

るが，侵襲性アスペルギルス症の予防効果を認め

本症例における真菌感染症には，近年アスペルギルス感染症が増加傾向にあることが指摘されて
17)

剤で侵襲性カンジダ症の予防効果が認められていた報告例は ITCZ のみである 18)。

ITCZ は，FLCZ と同様トリアゾール系抗真菌薬，HSCT においては移植中期から後期におに分類される抗真菌薬であるが，近年開発されたいてアスペルギルス感染症の危険性が高いとされボリコナゾール (VRCZ) などと同様，糸状真菌やている。移植後に合併する侵襲性アスペルギルス

non-albicans Candida 属に対しても強い抗真菌活症の最も重要な危険因子は，長期間の重度好中球性が期待できることに加えて，従来のアムホテリ減少症である。また同種 HSCT が第一寛解期でな

シン B (AMPH-B) でしばしば問題となる腎機能障い時期に行われることも，侵襲性アスペルギルス害などの重篤な副作用の発生は比較的稀であるとおり症および侵襲性カンジダ症の危険因子となる

18)。

従来の IFI の予防戦略は，移植後の好中球減少いわれている 19)。
これまでに， BOOGAERTS, M.らにより造血器腫

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瘍や HSCT を受けた患者における ITCZ と AMPH-62—61

23 ( 23 )の鍵であると考えられる。

B の経験的治療の比較が行われており，この報告

服薬継続のためには，患者を医療者の指示にどでは両者の有効性は同等であるが， ITCZ は薬剤れだけ従わせるかではなく，患者が積極的に治療関連毒性が少なく安全性において優位性が示され方針に参加し，自らの意思で服薬を続けることがている 20)。そのため， ITCZ は新たな深在性真菌重要である。その意味では，在宅でのゼリー調製症予防薬の重要な選択肢の 1 つであると考えられへの試みとして，患者自身にゼリーの調製方法をている。

指導し，実施可能であったことは非常に意義深

特に ITCZ 内用液 1% は，従来のカプセル剤のい。今後はさらに臨床的検討を重ねた上で，最終「薬剤の吸収が胃酸の分泌に影響され吸収率が一的に服薬アドヒアランスの改善が真菌感染予防の定しない」という難点を克服し，高いバイオアベ成功率の向上に寄与できるかを検討していく必要

イラビリティーと幅広い抗菌活性を有することかがあると思われる。

ら，HSCT 時の真菌感染症予防に適した薬剤である。
しかし，ITCZ 内用液 1% の「苦味」が原因で，服薬の中断を余儀なくされるケースが散見される。
その対策として，今回は ITCZ 内用液 1% のゼリー化を試みた。ゼリー化による ITCZ 力価の低下や食品衛生上の問題は認められなかったことから，ITCZ 内用液 1% をゼリー化することについては特に支障はないと考えられる。
また今回の検討では，ゼリー化することで ITCZ内用液 1% 原液に比べて極めて服用しやすいという被験者がほとんどであり，ITCZ 内用液 1% に対して苦味などのために内服困難を呈する患者においては，ゼリー化することによって耐容可能となることが示唆された。
さらにゼリーの服薬開始 7 日目の血漿中 ITCZ濃度を測定したところ，個人差はあったものの，全例において予防有効域とされているトラフ値(250 ng/ml 以上) を満たしていることが確認され，ゼリー化によっても ITCZ の有効性は維持されることが示された。

ITCZ 内用液 1% の真菌感染予防内服は，投与対象や投与時期において，さらに工夫が必要であると思われる。特に，真菌感染症発症リスクの高
い HSCT 患者に対する長期の真菌予防戦略のためには，服薬アドヒアランスの維持こそが治療成功

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25 ( 25 )Development of the treatment adherence by jellification ofitraconazole oral solution
HIDEHO WADA1), SATOKO TANABE2), KAZUKO ICHIKAWA2), FUMINORI SANO1),YASUTAKA KUBO1), YOSHIKO MATSUHASHI1), HIDEKAZU NAKANISHI1),TAIZO TASAKA3) and TAKASHI SUGIHARA1)
1)

Division of Hematology, Department of Medicine, Kawasaki Medical School2)
Department of Nutrition, Kawasaki Medical School Hospital3)
Department of Laboratory Medicine, Kawasaki Medical School

There have been some reports on the efficacy and tolerability of itraconazole (ITCZ) as prophylaxis
for fungal infection after HSCT, and guidelines recommend itraconazole as a standard drug for prophylaxis of fungal infection in HSCT patients.
However, it is not uncommon for patients undergoing HSCT to develop anorexia and taste disturbance. There are some cases where the bitter taste of ITCZ oral solution leads to interruption of administration because the patient refuses to take this medicine. Therefore, we investigated the clinical utility andinfluence on continuing treatment adherence by jellification of ITCZ. Compared with ITCZ oral solution,jellified ITCZ was extremely easy for most patients to take, and it was suggested that jellified ITCZ canmake it easier for patients to continue treatment if they have difficulty with administration because of thebitter taste of ITCZ oral solution.
Furthermore, it was confirmed that the plasma concentration of ITCZ was suitable for prophylaxis
even with jellified ITCZ. This also suggested that the efficacy of ITCZ would be maintained by usingjellified formation.
For long-term antifungal therapy in patients with a high risk of fungal infection such as those having
HSCT, it is very important for successful prophylaxis to maintain good adherence.