Feb. 2011

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

64—1127 ( 27 )日本抗生物質学術協議会奨励賞受賞講演会記録
2010 年 11 月 2 日，グランドヒル市ヶ谷 珊瑚【2010 年度受賞講演，座長：木津純子】

アスペルギルスの薬剤耐性機序に関する疫学研究と治療法の最適化研究
泉川公一
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科
感染免疫学講座（第二内科）

1. 研究の背景などにいたる中等度の日和見感染危険因子が加1) 増加傾向にあるアスペルギルス症と分類わった場合に，週⬃月，あるいは月⬃年単位で進深在性真菌症の 3 大原因真菌は，アスペルギル行する病態である。アレルギー性気管支肺アスペス，カンジダ，クリプトコックスである。日本病

ルギルス症は，アレルギー素因を有する場合に，

理剖検輯報によると剖検症例からの真菌検出は著アスペルギルス抗原にアレルギー反応を呈し，気明な増加傾向にあり，肺からの検出が他臓器に比管支喘息様の病態を示す病型であり，一般的に較すると圧倒的に多く，中でもアスペルギルス属は，深在性真菌症ではなくアレルギー性疾患としは，近年，最もよく検出される真菌で，肺の日和見て扱われる。

1)

感染症においては重要な原因真菌である（図 1） 。
肺アスペルギルス症は，感染する宿主の状態に

2) アスペルギルス症の問題点

応じて病型が異なり，大まかに図 2 のように分類

アスペルギルス症の問題点としては，移植技術される。侵襲性肺アスペルギルス症は，好中球減の向上，化学療法剤の進歩に伴う日和見感染罹患少が遷延するような重篤な状態において，日⬃週因子が増加していること，喫煙に起因すると思わ単位で急激に進行する，きわめて予後不良の病態れる肺癌や COPD 患者をはじめ，結核罹患歴のあである。慢性肺アスペルギルス症（慢性壊死性肺る高齢者が多い本邦においては，侵襲性，慢性にアスペルギルス症・肺アスペルギローマなど）は，関わらず肺アスペルギルス症に罹患する可能性が

結核遺残空洞，慢性閉塞性肺疾患（COPD）などある患者予備層は多く，今後，肺アスペルギルスの肺の器質的病変を有する患者で，さらに，糖尿症は増加する可能性がきわめて高い。また，アス病，ステロイド投与，HIV/AIDS，臓器移植患者

ペルギルスに対し抗真菌活性を有する抗真菌薬[Proceedings] KOICHI IZUMIKAWA: Epidemiologic study of drug-resistant Aspergillus and optimizing
newer treatment.

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図 1.

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Feb. 2011剖検総数に対する深在性真菌症の経年的発生頻度

図 2.

肺アスペルギルス症の分類

Hope WW et al: Medical Mycology 43: S207–238, 2005 より引用，一部改変

は，アゾール系，キャンディン系，ポリエンマク性試験は，最近になりようやく確立されたものの，ロライド系薬など複数存在するが一般の抗菌薬に臨床的ブレイクポイント（最小発育阻止濃度と実比較するとその選択の幅は狭い。また，薬剤感受際の臨床効果との相関値）は設定されておらず，

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29 ( 29 )データの集積が必要な状況にある。その一方，近膜の構成成分であるエルゴステロールの合成を阻

年，オランダや英国などヨーロッパを中心に，こ害することにより抗真菌活性を有するが，アゾーれらアゾール系抗真菌薬に耐性を示すアスペルギ

ル系薬の標的部位である P450DM の変異・過剰発ルスの検出頻度が増加していることが報告されて現がおこることにより耐性化し，その責任遺伝子2)。
いる（図 3）

Cyp51A における変異のホットスポットも判明している（図 4）3)。また，これらのホットスポット

2. 薬剤耐性アスペルギルスの耐性機序に変異を認めないにもかかわらずアゾール系薬にアゾール系抗真菌薬は，アスペルギルスの細胞耐性を示す株があることも報告されている。さら図 3. アゾール耐性 Aspergillus fumigatus の検出頻度

図 4.

Azole 耐性アスペルギルス・耐性機序
Cyp51A 変異 Hot spot

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図 5.

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Azole 耐性アスペルギルスはどこから？
環境由来を示唆する論文・病院環境
microsatellite analysisに，これらの薬剤耐性分離株の由来について，患

ルギルス株のうち， 形態学的同定により， As-

者体内でのアゾール系薬に暴露されやすい慢性肺pergillus fumigatus と同定され，かつ，上記の慢アスペルギルス症患者で多く検出されるという性肺アスペルギルス症由来の 39 株を対象としてデータから，抗真菌薬の使用と暴露により耐性化薬剤感受性について検討した。薬剤感受性は，しているとする報告がある一方，環境において自Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）

然耐性化した株を，吸入することにより耐性アスより発行されている CLSI M38-A2 法の定法に従

ペルギルス感染症を発症するという報告もあり，，い，微量液体希釈法により，ﬂuconazole（FLCZ）耐性の誘導がどのようなメカニズムで惹起されてvoriconazole （ VRCZ ）， itraconazole （ ITCZ ），。
いるか未解明である（図 5）amphotericin B（AMPH-B），micafungin（MCFG）

以上から，アゾール系薬に対し耐性のアスペルの Minimum Inhibitory Concentration（MIC）ならギルスが増加傾向にあり，耐性機序の不明な株もびに， Minimum Effective Concentration（ MEC）増加している。一方，本邦においては，臨床分離（MCFG のみ）を測定した。耐性，感性の判定基

アスペルギルスの正確な検出頻度はもとより，そ準は， CLSI M38-A2 の基準に従った（表 1）。アの薬剤耐性分離株の検出頻度に関する疫学データ

ゾール系抗真菌薬に対して，39 株中 29 株（83%）

は皆無であることが問題である。

が感性を示したが，1 株（3%）が ITCZ にのみ耐性を示し， 5 株（ 14%）が ITCZ と VRCZ の両方

3. 長崎大学病院における薬剤耐性アスペルギ
ルスの検出
長崎大学病院第二内科に保存されているアスペに耐性を示した。なお，AMPH-B に耐性を示す株は 1 株（ 3%）に認めたが， MCFG に耐性を示す株は認められなかった。アゾール系抗真菌薬に耐Feb. 2011

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表 1.

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31 ( 31 )薬剤耐性アスペルギルス菌の定義（CLSI M38-A2）性を示した 6 株， 6 症例の臨床背景を調べたとこ
ろ，4 例において耐性菌検出の前にアゾール系抗4. アゾール耐性アスペルギルス症に対する治療の新知見真菌薬の使用歴があった。以上のデータから，対本邦で使用可能な抗アスペルギルス活性を有象として解析した菌株数は少ないものの，アゾーする抗真菌薬は，前述の AMPH-B，そのリポソール系抗真菌薬に耐性を示す株の存在が明らかになム製剤である liposomal AMPH-B（ L-AMB），り，さらに，アゾール系抗真菌薬の使用歴がある

VRCZ，ITCZ，MCFG に限られる。これらの抗真ケースもあり，抗真菌薬の使用が耐性化を招いて菌薬をどのように使い分けるか，臨床的に重要ないる可能性があることが示唆された。ただし，本ことであるが，アスペルギルスの各病型別におけ解析で不十分な点として，解析された株が A. fu-る治療のエビデンスは十分とはいえない。米国感migatus であるという遺伝子学的な確認が行われ染症学会のガイドラインにおいては，HERBRECHTていない点があがる。従来，大規模病院の検査室らによって行われた侵襲性肺アスペルギルス症にレベルでは，臨床的に糸状菌が検出された場合，おける AMPH-B と VRCZ の比較試験が唯一の顕微鏡を用いた形態学的な所見に基づき同定が行

ゴールドスタンダードとして採用されている。こわれるのが一般的であったが，近年， A. fumiga-の比較試験では， VRCZ が AMPH-B よりも優れtus とほぼ同様の形態を示すものの，遺伝子学的た成績を示した 6)。しかし，前述したアゾール耐には異なる A. lentulus と呼ばれる菌種が存在する性アスペルギルスが今後，増加する事態となれば，4)ことが報告されている 。本菌は A. fumigatus にその治療薬の選択は困難となる。

比較して，キャンディン系抗真菌薬を除くすべて

一方，慢性肺アスペルギルス症において，我々の抗真菌薬に低感受性であることより，アスペルは，世界で初めての抗真菌薬の比較試験を行っギルスの薬剤耐性の疫学研究を行う上ではきわめた。これは，MCFG と VRCZ の注射薬の有効性を5)て重要な点である 。

比較したもので，それまでに第一選択薬として推奨されていた VRCZ と比較して MCFG の有効性を証明したものである。結果は，MCFG は VRCZ

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Feb. 2011とほぼ同等の有効性を示し，かつ，副作用が優5. 新しい治療法の開発位に少なかったというデータが得られた（図 6，

アゾール耐性アスペルギルス株の今後の動向は7)7） 。この結果は，慢性肺アスペルギルス症の治重要であるが，現在使用できる抗真菌薬の種類が療における世界初の比較試験であったことに加え限られている現状からは，既存の抗真菌薬を使用て，アゾール耐性株による感染症でも MCFG が使した新しい治療法の開発も必要である。特に，慢用できることを示しているデータとして捉えるこ性肺アスペルギルス症のように肺の既存構造が破ともできる。

壊された部位に感染を惹起した場合は，抗真菌薬の全身投与でも十分な治療効果が得られない可能
図 6.

慢性肺アスペルギルス症治療のエビデンス
有効性評価―最終治療成功率―

図 7.

慢性肺アスペルギルス症治療のエビデンス
副作用発現率Feb. 2011

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図 8. Another route of antifungal administration
nebulized L-AMB & MCFG, IPA murine model

性も高い。侵襲性肺アスペルギルスマウスモデル

謝辞を用いて， L-AMB の吸入による治療を行ったと

日本抗生物質学術協議会奨励賞を頂きましたこ

ころ，MCFG の腹腔内投与と比較してほぼ同等のとを深謝いたします。これまでご指導いただいた治療効果が得られ，また，L-AMB と MCFG を併

当科の河野茂教授，諸先輩方，教室の先生方のご用することにより優位に生存率が改善することが協力によりこのような栄えある賞を頂くことがで

8)証明された（図 8） 。本研究においては，生存率きました。ありがとうございました。

以外に，肺の局所における AMPH-B の肺組織内の濃度ならびに，血中における濃度を測定したところ，血中にはほとんど検出されないことも証明され， L-AMB の副作用も全身投与に比較して軽減される可能性があることが示された。

6. おわりにアスペルギルスの薬剤感受性に関する疫学研究に関するデータはほとんどないのが現状であり，今後，データの集積が望まれる。予後が不良であるアスペルギルス症において，薬剤耐性株が増加することは，さらなる予後の悪化を招くため，今後，耐性の抑制，新たな治療薬，治療法の開発など多角的な研究が必要である。

文献
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