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尿路生殖器を中心とする各種臨床分離株に対するTebipenem の抗菌力
村谷哲郎 1,2)・土居和剛 2)・小林とも子 2)・中村たまき 2)・松本哲朗 1)1)

産業医科大学医学部泌尿器科学2)

ひびき臨床微生物研究会（2009 年 2 月 6 日受付）

新規経口カルバペネム系抗生物質 tebipenem pivoxil の活性本体 tebipenem の尿路生殖器を中心に分離された各種細菌に対する抗菌力を種々の対照薬剤と比較検討した。

Tebipenem は Neisseria gonorrhoeae に対して ceﬁxime とほぼ同等の抗菌力を，Enterococcus faecalis において ampicillin および amoxicillin と同等，faropenem よりやや強い抗菌力を示し，これらいずれの菌種においても tebipenem に高度耐性を示す菌株は認められなかった。また，腸内細菌科の 4 菌種に対する tebipenem の抗菌力は，対照薬剤に比べ極めて強く，基質特異性拡張型 b -ラクタマーゼ (ESBL) 産生株および ESBL 非産生 ceftazidime
耐性株に対しても同様であった。

泌尿器科領域感染症では，各種起炎菌における材料と方法

キノロン耐性株の増加と，基質特異性拡張型 b -lactamase (ESBL) 産生による b -lactam 薬に対する耐性株の増加が問題となっている

1,2)。特に外来患者における経口薬治療による有効性の低下が問題

1．使用菌株1998 年から 2003 年までの間に，国内の医療機関を受診した患者由来株を用いた。

となる。Tebipenem は，新規経口カルバペネム系
抗菌薬 tebipenem pivoxil (ME1211, L-084) の活性2．使用薬剤本体である。カルバペネム系抗菌薬は現在本邦でTebipenem(L-036,

LJC11,036),

cefditoren

は 5 剤上市されているが，経口薬は上市されてい(CDTR), faropenem (FRPM), fosfomycin (FOM)

ない。Tebipenem の緑膿菌に対する抗菌活性は弱（以上，明治製菓）， levoﬂoxacin (LVFX, Sequoia

いと報告されている。グラム陽性菌とくに肺炎球Research Products)，penicillin G (PCG), ampicillin

3)菌に強い活性を有することが報告されており ，(ABPC) （ 以 上 ， ナ カ ラ イ テ ス ク ）， cefdinir

各種 b -lactamase に安定であるため腸内細菌科の(CFDN), ceﬁxime (CFIX)（以上，アステラス），菌種に対して強い活性を有している薬剤である。

ceftazidime （ CAZ ， 田辺製薬）， cefpodoxime

今回，主に泌尿器科領域にて分離された多剤耐性（ CPDX，第一三共（現））， amoxicillin (AMPC),菌を含む各種臨床分離菌を用いて tebipenem のsulfamethoxazole/trimethoprim（ST，以上，Sigma），

MIC を測定し，対照薬剤と比較検討した。

clavulanic acid （CVA，グラクソ・スミスクライ

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117 (47)ン ）， sulbactam （ SBT ， フ ァ イ ザ ー 製 薬 ），b -lactamase 構造遺伝子の決定

imipenem/cilastatin（ IPM/CS，萬有製薬， IPM と以前に報告した primer を用い 6)，b -lactamase 構して）， cefozopran （ CZOP ， 武田薬品工業），

造遺伝子全体を増幅し，得られた PCR 産物を用

minocycline（ MINO，和光純薬工業）を使用し

い て ， 全 塩 基 配 列 を Direct sequence 法 に よ りた。

ABI377 sequencer（アプライドバイオシステム）にて決定した。

3．MIC 測定
Neisseria gonorrhoeae の tebipenem，IPM/CS お

結果

よび AMPC/CVA に対する MIC 測定に際しては，

4 g/L D-Glucose, 100 mg/L L-glutamine, 0.2 mg/L

1．Neisseria gonorrhoeae

Cocarboxylase 添加 GC 寒天培地 (Becton Dickin-2001 年から 2003 年の間に国内の生殖器淋菌感son)，その他の薬剤の測定に際しては終濃度 1%染症の患者から分離された N. gonorrhoeae 1,289

Iso Vital X (Becton Dickinson) 添加 GC 寒天培地

株の保存菌株のうち LVFX および CZOP 感受性を使用した。N. gonorrhoeae 以外の菌種に対し全（いずれも ⱕ0.25 m g/ml） 25 株， CZOP 耐性 (ⱖ1ての薬剤の測定には Mueller Hinton Agar (MHA:m g/ml) 27 株および LVFX 耐性 (ⱖ2 m g/ml) CZOP

Difco) を使用した。 FOM 測定平板にはグルコー

感受性 28 株の計 80 株を無作為に選択した。分離

ス 6 リン酸（ナカライテスク）を終濃度 25 m g/ml

地域は東京 12 株，愛知 11 株，山口 18 株，福岡となるように添加した。 MIC の測定は， Clinical

39 株であり，男女比は 41/39 である。男性検体はand Laboratory Standards Institute (CLSI) の 2 倍希初尿または尿道分泌物から，女性検体は子宮頸管

4)スワブまたは膣分泌物から分離されたものであり，

釈系列の寒天平板希釈法 に準じて行った。

いずれの群も男性および女性検体を含んでいる。
キメラ型 PBP2 を保有する N. gonorrhoeae の確

これらの株に対する tebipenem および対照薬のMIC range， MIC50 お よ び MIC90 を Table 1 に 示

認試験

N. gonorrhoeae のキメラ型 PBP2 保有の有無は， す。PCR の結果，CZOP に対する感受性は b -lac以前に報告した primer を用い 5)，PCR にて決定しtam 薬の標的酵素の一つである PBP2 のキメラ型た。

と一致し， CZOP 耐性株はキメラ型 PBP2 を有する株， CZOP 感受性株は PBP2 に変異がないかまESBL の検出

たは点変異のみを有する株であると考えられた。

腸内細菌科の菌種は， CPDX, CAZ, cefpirome

CZOP 耐 性 株 お よ び CZOP 感 受 性 株 に 対 す る

単剤および CVA 4 m g/ml 併用の MIC を測定し，単tebipenem の MIC は，0.06⬃1m g/ml および 0.008⬃

剤の MIC が CVA4 m g/ml 添加時に 8 倍以上低下し0.06m g/ml であり，両群に対する MIC を比較する

たものを ESBL 産生株とした。また，CVA との併と，CZOP 耐性株に対する MIC50 および MIC90 は用効果の有無に関わらず全株以前に報告した

CZOP 感受性株に対する値の 8⬃64 倍の値であっ6)

ESBL 5 type に関する PCR をおこない ，保有した。 MIC50 および MIC90 について， CZOP 感受性ている Class A b -lactamase を検索した。

株に対する tebipenem の抗菌力を他剤と比較すると， CFDN ならびに CFIX と同等であり， CPDXより 2⬃4 倍，AMPC/CVA および ABPC/SBT より

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Table 1. Antimicrobial activity of tebipenem and reference antimicrobial agents against Neisseria
gonorrhoeae isolated from genitals in 2001⬃2003.

a: MICs represented as the amounts of former antimicrobials (ampicillin,
amoxicillin).

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Table 2. Characteristics Enterobacteriaceae isolates used in this study.

16⬃128 倍強かった。 CZOP 耐性株に対しては， Table 3 に示す。
tebipenem の MIC50 および MIC90 はいずれも 0.5m g/ml であり， CFIX と同等で， CFDN より 2 倍，

2-1．Escherichia coli

C P D X よ り 4 ⬃ 8 倍 ， A M P C / C VA お よ び

ESBL 非産生 26 株は TEM-1 産生株と考えられ

ABPC/SBT より 4⬃32 倍強かった。 Tebipenem とる 7 株の ampicillin 高度耐性株（ >128 m g/ml）を同じカルバペネム系薬剤である IPM の MIC50 およ含んでおり， ESBL 産生 26 株の ESBL の type はび MIC90 は，いずれの群においても 4 または 8 倍

CTX-M-14 7 株，SHV-12 8 株，CTX-M-15 4

tebipenem が強かった。 LVFX 感受性株に対する

株， CTX-M-3

LVFX の MIC50 および MIC90 は 0.008 および 0.016

1 株であった。ESBL 非産生株に対し，tebipenem

mg/ml であり，tebipenem と MIC50 は同等，MIC90

は 0.016 m g/ml 以下で全ての株の発育を阻止した。

は 2 倍強かった。しかし，その他の LVFX 耐性株

MIC50 および MIC90 を指標としたとき，tebipenem

および CZOP 耐性株群に対し， tebipenem が明らの 抗 菌 力 は セ フ ェ ム 系 薬 よ り 16⬃32 倍 強 く ，かに優れた抗菌力を示した。

FRPM より 64 倍強かった。 ESBL 産生 26 株に対3 株， CTX-M-2

3 株， TEM-6

する tebipenem の MIC50 および MIC90 は 0.016 およ2．腸内細菌科

び 0.03 m g/ml であった。これらの値はそれぞれ1998 年から 2003 年に北部九州，山口地区から

ESBL 非産生株の 2 倍の値であり， tebipenem は

分 離 さ れ た Escherichia coli 52 株 ， Klebsiella

ESBL 産生の有無に関わらず強い抗菌力を示した。

pneumoniae 52 株 ， Citrobacter freundii 51 株 ， FRPM も ESBL 産生の有無に関わらず強い抗菌力
Enterobacter spp. 52 株 の 検 査 材 料 別 菌 株 数 をを示した。しかし，その MIC50 および MIC90 はい

Table 2 に示す。尿路由来株が全体の約 70% を占

ずれも tebipenem の 64 倍の値であった。 一方，め，呼吸器由来株が 11.6%，膿由来株が 7.2% のCDTR，CPDX ならびに CAZ の ESBL 産生株に対順であった。これらの株に対する tebipenem およする抗菌力は，それぞれ非産生株の 1/64 以下でび 対 照 薬 の MIC range， MIC50 お よ び MIC90 をあった。ESBL 非産生株の 23.1% (6/26)，ESBL 産

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Table 3. Antimicrobial activities of tebipenem and reference antimicrobial agents against Enterobacteriaceae.

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Table 3. Continued.

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122 (52)THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 3. Continued.

a: MICs represented as the amounts of former antimicrobials (ampicillin,
amoxicillin, trimethoprim).

生株の 61.5% (16/26) は LVFX 耐性株であった。

に保有している株であった。ESBL 非産生 26 株にMINO, FOM の MIC90 は ESBL 産生株で 16 および対し， tebipenem の MIC50 および MIC90 はともに128 倍高く， ST 合剤耐性株は ESBL 非産生株で0.016 m g/ml であり，0.06 m g/ml で全ての株の発育15.4% (4/26)，ESBL 産生株で 42.3% (11/26) であを阻止した。Tebipenem の抗菌力はセフェム系薬

り，ESBL 産生株が明らかに高かった。

より 8⬃32 倍強く， FRPM より 32⬃128 倍強かった 。 MIC 50 お よ び MIC 90 を 指 標 と し た と き ，

2-2．Klebsiella pneumoniae

tebipenem の抗菌力は LVFX より 4 および 32 倍強

ESBL 産生株 26 株の ESBL の type は CTX-M-2

かった。 ESBL 産生 26 株に対して， tebipenem は

11 株， CTX-M-3 4 株， CTX-M-15 3 株， CTX-

0.03 m g/ml で全ての株の発育を阻止し， ESBL 産

7 株で， SHV-12 産生株 7

生の影響を受けなかった。FRPM の MIC50 および株のうち 4 株は Class C b -lactamase DHA-1 も同時

MIC90 は ESBL 非産生株の 2⬃4 倍の値であり，そM-14

1 株， SHV-12

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れぞれ 1 および 8 m g/ml であった。一方，CDTR，

CAZ 耐性株に対する tebipenem の MIC50 および

CPDX ならびに CAZ の ESBL 産生株に対する抗菌

MIC90 は，感受性株に比べ 2 および 4 倍高く，そ力は，非産生株と比較して著しく低下した。

れぞれ 0.03 および 0.25 m g/ml であった。FRPM のLVFX 耐 性 株 は ESBL 非 産 生 株 で 3.8% (1/26)， MIC50 および MIC90 はいずれも感受性株の 4 倍のESBL 産生株で 11.5% (3/26) であった。

値であり，それぞれ 8 および 16 m g/ml であった。
セフェム系薬の MIC50 はいずれも 64 m g/ml 以上で2-3．Citrobacter freundii

あった。CAZ 耐性 26 株中 12 株は LVFX 耐性株で

CAZ 感受性 24 株に対する tebipenem の MIC50あり， LVFX の MIC50 および MIC90 はそれぞれ 2

および MIC90 は，それぞれ 0.016 および 0.03 m g/ml

および 32 mg/ml であった。 FOM に対する耐性率であった。Tebipenem の抗菌力はセフェム系薬よは CAZ 感受性株で 15.4% (4/26)， CAZ 耐性株でり 16 倍以上強く， FRPM より 64 倍強く， LVFX

38.5% (10/26) であった。

より 8 倍以上強かった。CAZ 耐性 27 株は，CTX-

M-3 型 ESBL 産生株 3 株， CTX-M-2 型， SHV-12

3．Enterococcus faecalis

型 ESBL および IMP-1 産生株をそれぞれ 1 株含んEnterococcus faecalis 51 株を LVFX 感受性 26 株

でいる。CAZ 耐性株に対する tebipenem の MIC50ならびに LVFX 耐性 25 株に分けて，tebipenem おおよび MIC90 は，感受性株に比べ 2 および 8 倍高よび対照薬剤に対する感受性を Table 4 に示す。

い値であり，それぞれ 0.03 および 0.25 m g/ml でTebipenem は 1 株を除いて 2m g/ml 以下で発育を阻あった。FRPM の MIC50 および MIC90 も同様に感止した。セフェム系薬の抗菌力は弱く，MIC50 は受性株の 2 および 8 倍の値であり，それぞれ 2 お

いずれも 128m g/ml 以上であった。 MIC50 および

よび 16 m g/ml であった。CDTR，CPDX ならびに

MIC90 を指標としたとき， tebipenem の抗菌力は

CAZ の MIC50 は 64 m g/ml 以上であった。 CAZ 耐

FRPM と同等もしくは 2⬃4 倍強く，ペニシリン系

性 27 株中 14 株は LVFX 耐性を示し，その MIC50および IPM とほぼ同等であった。 Tebipenem は，および MIC90 はそれぞれ 4 および 64 m g/ml であっ

LVFX 感受性株において LVFX と同等の抗菌力を，た。FOM の抗菌活性は強く，CAZ に対する感受

LVFX 耐性株に対しては 32 倍強い抗菌力を示し性に関わらず全株感受性を示し，特に CAZ 耐性

た。

株に対しては， 2 m g/ml ですべての株の発育を阻止した。

2-4．Enterobacter spp.

考察
N. gonorrhoeae は，ペニシリン，第 2 世代まで

CAZ 感受性 Enterobacter cloacae 17 株， Enter-のセフェム系に耐性を獲得し，テトラサイクリン

obacter aerogenes 7 株，その他 Enterobacter 2 株

系にも耐性を獲得した。さらにキノロン耐性株もの 計 26 株 に 対 す る tebipenem の MIC 50 お よ び

出現増加し 7)，現在では 80% 以上が耐性株であMIC90 は，それぞれ 0.016 および 0.06 m g/ml であっる。N. gonorrhoeae 感染症に対しては，第三世代

た。Tebipenem の抗菌力は，セフェム系薬より 16

経口セフェムが第一選択薬であったが日本におい倍以上強く， FRPM より 64⬃128 倍強かった。

て耐性株が出現した 8)。この耐性株は， CZOP のCAZ 耐性 Enterobacter cloacae 26 株は， SHV 型

MIC 1m g/ml 以 上 を 示 す N. gonorrhoeae は PBP2

ESBL 5 株と CTX-M-2 型 ESBL 産生 1 株を含む。 が他の Neisseria 属の PBP とキメラ化したと考え124 (54)THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 4. Antimicrobial activities of tebipenem and reference antimicrobial agents against Enterococcus faecalis isolates from urine.

a: MICs represented as the amounts of former antimicrobials (ampicillin,
amoxicillin, trimethoprim).

られる日本特有の耐性株であり，特に経口セフェの注射薬のみを推奨している 11)。したがって，淋

ム系の抗菌力と相関するだけでなく，臨床効果と菌感染症に対しては経口治療薬の出現が望まれて9)も相関することが報告されている 。CFIX の抗菌いる。 Tebipenem は CZOP 感受性 N. gonorrhoeae

力は強く，海外のガイドラインでは 400 mg 単回に対しては強い抗菌力を有しているが，CZOP 耐

投与が淋菌感染症治療の第一選択薬のひとつとし性株に対する抗菌力は CFIX と同等であり，他のて推奨されている。しかしながら，前述のように経口抗菌薬よりは強い活性を有しているが，そのPBP の変異した CZOP 耐性株に対しては臨床効果

臨床効果については不明である。

10)，日本性感染症学会の性感染症診断

ESBL はペニシリン系，セファロスポリン系お治療ガイドラインでは淋菌感染症の治療薬として

よびモノバクタム系を分解する b -lactamase であは ceftriaxone, cefodizime, spectinomycin の 3 種類

り，有効な b -lactam 系薬としてカルバペネム系，が劣るため

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2) SHIGEMURA, K.; H. OKADA, T. SHIRAKAWA, etal.: Susceptibilities of Neisseria gonorrhoeae
菌薬が存在する。特に腸内細菌科の菌種では
to ﬂuoroquinolones and other antimicrobial
Class A 型 が 本 邦 で も 増 加 傾 向 に あ る 1)。 経 口agents in Hyogo and Osaka, Japan. Sex
b -lactam 系薬で感受性率の高い薬剤は存在せず，Transm. Infect. 80: 105⬃107, 2004
3) HIKIDA, M.; K. ITAHASHI, A. IGARASHI, et al.:
キノロン系，FOM, ST 合剤など他系統薬剤が選択In vitro antibacterial activity of LJC 11,036,
肢となるが，多剤耐性を示す傾向があり 1)，有効an active metabolite of L-084, a new oral
な経口抗菌薬が存在しない場合もある。FRPM も
carbapenem antibiotic with potent antipneuESBL に 対 し て 安 定 な 薬 剤 で あ る が ， Class C
mococcal activity. Antimicrob. Agents
Chemother. 43: 2010⬃2016, 1999
b -lactamase に対してカルバペネム系と比較すると
4)
Clinical and Laboratory Standards Institute.
不安定であることおよびグラム陰性菌に対する抗2006. Performance standards for antimicro菌活性が弱いという点が問題となり， tebipenem
bial susceptibility testing, Vol. 26, No. 3,
よりも明らかに活性が劣っていた。Tebipenem は
16th informational supplement. M100–S16.
上市されれば初めての経口カルバペネム系抗菌薬
Clinical and Laboratory Standards Institute,
Wayne, PA.
であり，今回の in vitro の結果では ESBL 産生の有
5) MURATANI, T.; H. INATOMI, Y. ANODO, et al.:
無に関わらず強い抗菌力を示した。
Single dose treatment of ceftriaxone 1g
E. faecalis に対しては，ペニシリン系は強い活
against urogenital and pharyngeal infection
性を有し，耐性株も稀であるが，セフェム系はほcaused by Neisseria gonorrhoeae including
multi-drug resistant isolates. Int. J. Urology
とんど活性を有さない。キノロン耐性株も 40% 前
15: 837⬃842, 2008
後に達しており，腸内細菌科の菌種との混合感染
6) 村谷哲郎，小林とも子，後藤令子，他：基質を想定した場合に有効な経口抗菌薬は限られる。
特異性拡張型 b -lactamase 産生 Escherichia
Tebipenem は E. faecalis に 対 し て も ABPC，
coli に対する各種抗菌薬の抗菌力。日本化学
AMPC と同等の活性を有しており，E. faecalis の療法学会雑誌 52: 556⬃567, 2004
7)
T
ANAKA, M.; H. NAKAYAMA, M. HARAOKA,
混合感染に対しても対処できる薬剤となる可能性
et al.: Antimicrobial resistance of Neisseriaが高い。
gonorrhoeae and high prevalence ofTebipenem pivoxil の Breakpoint MIC に 関 し て
ciproﬂoxacin-resistant isolates in Japan, 1993
は今後の臨床における検討が待たれるが，本剤はto 1998. J. Clin. Microbiol. 38: 521⬃525,
2000
経口投与後高い血中濃度ならびに高い尿中回収率
8)
AKASAKA, S.; T. MURATANI, Y. YAMADA, et al.:12,13)。泌尿器科領が得られることが示されている
Emergence of cephem- and aztreonam-high域においては多剤耐性菌の増加が問題となっておresistant Neisseria gonorrhoeae that does not
り，本剤は尿路感染症の起炎菌に対して強い抗菌produce beta-lactamase. J. Infect. Chemother.
力を有することから，今後の臨床での検討が期待
7: 49⬃50, 2001
9)
MURATANI, T.; S. AKASAKA, T. KOBAYASHI, et al.
される。
Outbreak of cefozopran (penicillin, oral
cephems, and aztreonam)- resistant Neisseria
引用文献
gonorrhoeae in Japan. Antimicrob. Agents
1) MURATANI, T. & T. MATSUMOTO: Urinary tract
Chemother. 45: 3603⬃3606, 2001
infection caused by ﬂuoroquinolone- and
10)
DEGUCHI, T.; M. YASUDA, S. YOKOI, et al.:cephem-resistant Enterobacteriaceae. Int. J.
Treatment of uncomplicated gonococcal ureAntimicrob. Agents 28(S-1): S10⬃S13, 2006b -lactamase 阻害剤との合剤，セファマイシン系抗126 (56)

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thritis by double-dosing of 200 mg ceﬁxime
at a 6-h interval. J. Infect. Chemother. 9:35⬃39, 2003
11) 日本性感染症学会編：性感染症 診断・治療
ガイドライン 2006。—淋菌感染症—。日本
性 感 染 症 学 会 誌 17(1) Supplement: 35⬃39,
200612) IWATA, S.; N. YAMANAKA, K. UBUKATA, et al.:Efﬁcacy, safety and pharmacokinetics of62—_2

Apr. 2009

tebipenem pivoxil (ME1211), a novel oral
carbapenem in pediatric otolaryngology andupper respiratory infections: Phase II clinicalstudy. 46th ICAAC. Abst #G0852, 2006
13) TOTSUKA, K.; M. FURUKAWA, N. FURUYA, et al.:
PK/PD analysis of tebipenem pivoxil(ME1211), a novel oral carbapenem, in otolaryngological. 45th ICAAC. Abst #L-579,
2005, Washington D.C.

Antimicrobial activity of tebipenem against various clinicalisolates from various specimen, mainly urinary tract
TETSURO MURATANI1), KAZUTAKE DOI2), TOMOKO KOBAYASHI2),TAMAKI NAKAMURA2) and TETSURO MATSUMOTO1)
1)

Department of Urology, School of Medicine, University of Occupational andEnvironmental Health2)
Hibiki Research Group for Clinical Microbiology

Tebipenem is the active metabolite of ME1211, tebipenem pivoxil, a novel oral carbapenem thatpossesses potent activity against almost pathogens except for Pseudomonas aeruginosa. In this study, we
compared the susceptibility of tebipenem with current antibiotics against various organisms isolated fromvarious specimen, mainly urinary tract. Tebipenem had a potent activity against Neisseria gonorrhoeae;
its activity was comparable to it of ceﬁxime that has most potent activity among oral antibiotics. AgainstEnterococcus faecalis, the activity of tebipenem was comparable to the activities of ampicillin and amoxicillin, and superior to it of faropenem. Against Citrobacter freundii, Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae, and Enterobacter spp. including extended-spectrum b -lactamase producers, tebipenem had apotent activity with or without ceftazidime-resistance.