博士 （情報 科学）

ア テ イ ア モ ハ マ ド ワ ヒ ブ モ ハ マド

学位 論 文 題 名De Novo Drug Design by Evolutionary Algorithms
Accelerated by GPU(GPU高速化 によ る進化計算を用いた新規薬剤構造の設計）

学位論文内容の要旨
De Novo dmg design approaches generat
e novel molecules out ofbuildi
ng blocks consisting of sin‑gle atoms or fragments. Global optimization algorithms are usually employed to searc
h thechemica
lspace by generating new molecular structures through probing many different fragments in a combi‑
natorial fashion.Howev
er, combinato
rial drug design isnatur
ally limitedby sev
eral pivot features;a)conventional representation methodsfail to model theflexibi
lity of therecept
or in the 3Dspace,b)failu
re inbiasin
g thegenerat
ed structuretowar
ds a va
lidated stru
ctu
reofs
imi
larmotifs,andc)gen
er‑
ating hundreds of thousands of poses which requires a high performance parallel syst
em togenerat
ecomplex structures.
Advanced Evolutionary AJgorithms (EAs) are computationally intensive and often contain searchalgorithms within a search algorithm. Given their perf
ormancefor complexproblems, they areof greatinterest to De Novo ligand design. Conventiona
lly, EAs wereimple
mentedon large clu
stersand su
percomputers to reduce the execution time. However, Supercomputers are not accessible to an average
person or business. Processors like Graphical Processing Units (GPUs) provide an unprecedented
amount of computing power in a workstatiom However, EAs in their simple form are not suitable for
imple
mentation over SIMD typearchit
ectures.
This dissert
ationpropose
s EAsdesign
ed foraddres
sing the specificneeds of De Novo ligand design
while performing efficiently over GPU. The first challenge was modeling the naturalphenomenon offlexible receptors in the same algorithm that searches the chemical space. The main contribution
for this research includes a new encoding scheme that represents c
andidate solutionsas a series oftransformationsmodeli
ng stru
ctureand/orposing search. Theresul
ts first prov
ed thefunctlonalityofcomb
iningstruct
ure/posing search in onestep.Secondit ena
bled the regeneration ofstructures int
heZINC database reported to have used the docking in asepara
te step (with evenmanualinteractioninsome cases) which improved the resu
lts byup t01.6 t
imes (note that thi
s is ahigh percent
age foraprocess with very highprecis
ion asbinding).
In the next step, a new approach for multi‑objec
tive optimiza
tion w
as introducedto the De N
ovo
ligand design. The basic idea was to combine the conventional force field with the 3D overlap of
a known structure. This enabled biasing the population to known effective structures andavoidingdivergence into structures not confirmed by X‑ray. This approach showed essential when searching
forreal‑worldligan
ds. Iprovi
deda‑det
ail
edem
pi
ric
alanalysi
softheeffectofbia
sin
gt03Dov
er
lap
son the volume p
roducedand t
he trajectory of the search procedure. Threestructuresof mot
ifs similar
to structures in the ZINC database were regenerated at less thanhave the runt
ime reportedin ZIN
Candin asinglealgor
ithm (i.e. resuks reporte
d in ZI
NC were outc
ome ofdiffer
ent programsrunni
ngin― 677―

serial).
Forthenext step,thegenerationof complexstructuresthatareofrea
linteresttothec
ommunity
was identifiedtodependonalargedatabaseof fragments(inorderofthousands)andwithmorethan
4 rotation pointsinthedocking process.This meansusing ahighperformanceparallelsystemis De
Facto. I introducedtheuseofGPUinDeNovo liganddesign(firsttotheknowledge oftheauthor).
Themotivation wastocombine an effective search techniquewiththe highcostefficiencyto enablehigh level simulationsthat would normally needhigh‑cost conventionalclusters withacomplicatedworkflow of programs. The designed algorithms were carefully optimized andtunedforthe SIMT
architectureofGPU. The optimizationdid not involvejust mereadaptation;new techniquesanddata
handlingpatterns wereusedto drivetheefficiencyhigher.Comparisonwithotherst
ate‑of‑artp
arallelsystemsshowedaspeedupofup t030xinsomecasesat averylowcost.
Finally,Itargetedthe LiverXreceptorwhichis achallengingre
ceptorrequiringahighlycompl
exstructure. The resultsoflong simulations producednew structureswhencompared tostructureswith
similarmotifsin ZINC,havebetterbinging affinity.Notethatthis wouldmean thatthes
earchforthestructureandthe searchfortheposingwerebothcom
petitive.Th
isalgorithmwaste
steda
gainstatlea
stone commercial dockingpackage and theresults werehighly encouraging. The generatedstructures
were of better affinity while achieving a speedup forsingle precisionGPUimplementationover42x
andthespeedupsfordoubleprecisionimplementationof over20x.
Duringthis research Ifoundthat when accurately modeling thespecificsofbinding,combinatorial
optimizingcan be agreat tool for In Silicomolecularmodeling. Duringallthe above mentioned
research projects a significantconsideration was given to optimize theimplementationinorderto
maximizethehardwareresource utilization.

― 678 ‑

学位 論文審査の要旨
主査
副査
副査
副査

准 教授
教授
教授
教授

棟 朝 雅 晴清赤 間正 学
大 宮志
古 川学 位 論 文 題 名

De Novo Drug Design by Evolutionary Algorithms
Accelerated byGPU(GPU高速化による進化計算を用いた新規薬剤構造の設計）
新規 薬剤構造の設 計においては 、原子もしく はタンパク質の 断片を組み合 わせていくこ とで新たに有望とされる薬 剤構造を探索 する必頭があ り、困難な組 み合わせ最適化 問題として、 大域的最適化 アルゴリズムを用いた探索 が行われてい る。大域的最 適化アルゴリ ズムについては 、先端的な進 化計算アルゴ リズムに関する研究が 近年 活 発に を され ており、複雑 な構造を有す る組み合わせ 最適化問題を 解くことが可能 にをりつっあ るた
め 、 そ れ ら 先 端 的 を 手 法 を 新 規薬 剤構 造の 探 索に 適用 する 試 みが 進め られ てい る 。
また 、新規藁jljl]構造の設計の ような大規模かつ複雑を最適化問題を解く場合、並列化が重要を課題とをる。
従 来は 共 有メ モ リ型 の並列計算機 や、分散メモ リ型のクラス タシステムを 対象とした並列 化が主流であ ったが、近 年、GPU (Graphical Processing Unit)の ような演算コ アを多数有するメニーコアアーキテクチャ上での大規模 並列化に関す る研究も進展 しており、大 規模かつ複雑を 組み合わせ最 適化問題の解 決において成果を上げてい る。
しか しをがら、こ れまでに提案 された手法に おいては、分子 構造の柔軟性 を考慮してい をい、有望を構造を重点的 に探索するこ とができてい ない、膨大な 組み合わせとを る分子の配置 に関する探索 が効果的にできず現実的な 計算時間で解 が得られてい ない、をどの 問題がある。
本論 文 では 、 新規 薬 剤構 造の 設 計に あたり 、先端的を進化 計算アルゴリ ズムを採用す るとともにGPUによる大規 模並列最適化 を行うことで 、有効な問題 解決を実現する ためのフレー ムワークを提 案するものであり、中でも 分子構造の柔 軟性を考慮し たモデリング と、薬剤構造の 変形と配置を 考慮した解の 符号化に関する新規手法を 開発し、GPU上に実装してい る。
第1章で は 計算 機 シミュレーシ ョンによる新 規薬剤構造の設 計について、 その概略を述 べるとと屯に 、GPUのアー キテクチャに ついて説明し ている。
第 2章 で は 先 端 的 な 進 化 計 算 お よ び 、 GPUにお ける 進 化計 算 の大 規 模並 列化 に つい て 議論 し てい る 。
第3章ではタンパ ク質の構造変換 に基づく対象 問題のモデル 化について提 案している。本 手法は自然界 におけるタ ンパク貿の柔 軟性を考慮し たものであり 、その構造の変 換を記述した 符号化を採用 することで、新規薬斉 I構 造 の 探 索 に お い て 解 の 質 を 改 善 す る と と も に 、 探 索 効 率 を 大 幅 に 向 上 さ せ る こ と が で き る 。
第4章で は 新規 薬 剤構 造 の探 索の た めの多目 的最適化問題 について定式 化している。具 体的には、従 来手法で用 いられている エネルギー関 数に加えて、 3次元構造の重 複を基に計算 されたべナルテ ィ項を考慮し たものとな っている。こ れにより、物 理的な形状を 考慮しつつ不要 を探索の回数 を肖IJ滅する ことを可能としている。提 案手法を現実 の問題に適用 し、新規薬剤 構造を探索した ところ、薬剤 構造の有カを データベースである
ZINCデ ー タベ ー スに 登 録さ れて い る構 造 と同 様 の解 を より 高速 に 得る こ とが できる。 GPUによる大規 模並列化を 行う際、その アーキテクチ ャ上の特長で あるSIMT (SingleInstructionMultip
le Threads)を最大限活用するた めの最適化を 行うとともに 、そのメモり の階層構造を活 用したデータ 処理方法を提 案することで、アーキテク チャの構造を 活用した大規 模並列化を可 能としている。 結果として、 従来型のアー キテクチャと比較し679―

て30倍以上の 高速化を実現して いる。
第5章においては、 さまざまな肝臓疾患 に関係するL
iverXreceptorを対象とし提案手法を適用することで、当該疾患に対して有望とをる新規薬剤構造の探索を言式みている。提案手法により得られた解は、有望な新規薬剤構 造 のー っと し てZI
NC
デー タベースへの登録が 許可されており、 本論文における新 規薬剤構造の探索フレームワーク の有効性が、実用 面でも検証される結果となった。従来手法、特に商用ソフトウェアとの比較におぃても、GPUを用い ることでより優れた 構造を有する解が 得られるとともに 、その計算速度につ いても従来比20〜40倍 の高速化を実現で きている。
第6章、第7章におぃては、以 上の結果に関する 考察と結論について 述べている。計算機シミュレーションによる新規薬 剤構造の探索にお いて、提案する問 題のモデル化、解の 符号化、探索手法 、GPUによ る大規模並 列 化 が 極 め て 有 効 で あ り 、 現 実 の 問 題 に お い て も有 用を 結 果が 得ら れ てい るこ と が確 認で き た。
これを要す るに、本論文は、 先端的を進化計算アルゴリズムを用いることで、複雑な探索を効果的に行うとともに、近年 主流となっている メニーコアアーキクチャによる並列計算環境を活用した大規模並列化を行うことで、大規模 かつ複雑を新規薬 剤構造の探索において有用となる問題解決フレームワークを実現したものであり、大規模並 列進化アルゴリズ ムおよびバイオ情報学の分野に貢献するところ大をるものがある。よって著者は、博士（情 報科学）を授与さ れる資格あるもの と認める。