June 2015

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

68―3

189（ 49 ）小児急性鼻副鼻腔炎患者に対するクラブラン酸・アモキシシリン
配合ドライシロップ（1 : 14）の有効性と安全性の検討
杉田麟也 1）・山本修一 2）・元山英勝 2）・鎗田政男 3）
医療法人社団順風会杉田耳鼻咽喉科

1）

グラクソ・スミスクライン株式会社

2）

開発本部医薬品開発部門
グラクソ・スミスクライン株式会社

3）

開発本部開発基盤・サイエンス部門（2015 年 4 月 3 日受付）
小児急性鼻副鼻腔炎患者に対するクラブラン酸・アモキシシリン配合ドライシ（以下，CVA/AMPC（1 : 14））の臨床的有用性を明らかにするために，ロップ（1 : 14）
小児急性副鼻腔炎患者 27 例を対象に CVA/AMPC（1 : 14）の有効性，安全性を非対照，非盲検，多施設共同試験で検討した。主要評価項目である治癒判定時の臨床効果は，88.5% の患者で治癒と判定された。また，急性鼻副鼻腔炎の主要な原因菌とされるStreptococcus pneumoniae, Haemophilus inﬂuenzae, Moraxella catarrhalis が 検 出 さ れた症例の菌消失率は，β- ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌：

BLNAR および β-ラクタマーゼ産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌：BLPAR（βラクタマーゼ産生アモキシシリン / クラブラン酸耐性インフルエンザ菌：BLPACR）
を 除 き 80% 以 上 で あ っ た。 CVA/AMPC （1 : 14）の MIC は BLNAR お よ び BLPAR（BLPACR）の各 1 株を除き，4 μg/mL 以下であった。副作用は 19%（5/27 例）で報告されたが，いずれの事象も軽度であり，抗菌薬では一般的な胃腸障害に分類される事象であった。
以上より，CVA/AMPC（1 : 14）の小児急性鼻副鼻腔炎への効果が確認され，特にM. catarrhalis などの β -ラクタマーゼ産生菌を含む急性鼻副鼻腔炎に対する効果も期待でき，臨床的有用性が示唆された。

鼻副鼻腔炎は，遷延化や再発が起こり易く，急性I. はじめに化膿性中耳炎や滲出性中耳炎あるいは気管支炎の原因になると考えられている。したがって，急性

急性鼻副鼻腔炎は，日常臨床において頻度の高鼻副鼻腔炎を適切に治療することによって，早期い気道炎症であり，鼻閉，鼻漏，後鼻漏および咳に膿性鼻汁を止め，再発を防止することが中耳炎

嗽といった呼吸器症状を呈し，頭痛，頬部痛，顔や気管支炎等の合併症を予防する上で重要であ面圧迫感等を伴う疾患である 。特に小児の急性る。

1）190（ 50 ）68―3

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

June 2015

急性鼻副鼻腔炎の主要な原因菌は，Streptococcusの診療ガイドラインにおいては，細菌感染が疑わpneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella

れる急性鼻副鼻腔炎に対する経験的治療の第一選

catarrhalis であり，特に 5 歳以下の小児では，こ択薬として CVA/AMPC が推奨されている 5）。一れ ら 3 菌 種 が 原 因 菌 の 約 90% を 占 め て い る 2）。 方，本邦の急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン 2010
実 際 に は，副 鼻 腔 か ら 検 出 さ れ る 原 因 菌 は S.

年版および追補版においては，CVA/AMPC は急

pneumoniae と M. catarrhalis, ま た は H. inﬂuenzae

性鼻副鼻腔炎に対する適応を有していないことかと M. catarrhalis などの組合せで同時検出される

ら，その有効性について記載されているものの，ことが多く，このような複数菌感染症例で病態

保険診療上は使用し難いとされている 1, 6）。

の遷延化や再発が顕著になっている 3）。この原

以上のことから，急性鼻副鼻腔炎を有する生後因として，ペニシリン中等度耐性 S. pneumoniae

3 ヵ月以上 15 歳未満の日本人患者に対する CVA/

（Penicillin intermediately resistant S. pneumoniae:

AMPC（1 : 14）の臨床的有用性を明らかとするた

PISP）やペニシリン耐性 S. pneumoniae（Penicillin

めに，CVA/AMPC（1 : 14）を投与した際の臨床効

resistant S. pneumoniae: PRSP）

果を主要目的として，微生物学的効果および安全の 増 加， M.

catarrhalis の 産 生 す る BRO 型 β -ラ ク タ マ ー ゼ， 性を副次目的としてそれぞれ検討するために本試さらに β -ラクタマーゼ産生 H. inﬂuenzae 等の関与

験を計画した。

が考えられる。

II. 対象と方法

クラブラン酸・アモキシシリン（CVA/AMPC）（1 : 14）は，β-ラクタマーゼ阻害剤である CVA と広範囲に抗菌活性を有するペニシリン系抗菌薬で本試験は 3 つの医療機関で実施され，ヘルシン

ある AMPC を 1 : 14 の比率で配合した経口抗菌薬

キ 宣 言，good clinical practice（GCP）に 従 っ て，である。CVA と AMPC を配合することで AMPC

倫理審査委員会（関野病院治験審査委員会）の承単 剤 で は 有 効 性 が 期 待 で き な か っ た β -ラ ク タ

認後に実施された。方法の詳細は ClinicalTrials.

マーゼ産生菌（Staphylococcus 属，H. inﬂuenzae,gov（ID: NCT01934231）にも公開している。

M. catarrhalis, Klebsiella 属，Proteus 属等）にも高い抗菌活性を発揮するのが特徴である。近年の β -1. 対象患者

ラクタマーゼ産生菌や，異なる耐性機序を有する

2013 年 8 月から 11 月までの外来急性鼻副鼻腔

PRSP 等の薬剤耐性菌の増加に伴い，CVA を高用炎患者のうち，細菌感染症としての炎症の存在が

量 AMPC と配合することで，薬剤耐性菌に対して明確で，急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン 2010

も有効性を示すことが明らかになっている 4）。ま年版 1）に従って抗菌薬治療が推奨される中等症以

た，β-ラクタマーゼ産生菌の単独感染および複合上の生後 3 ヵ月以上 15 歳未満，かつ体重 6 kg 以上

感染においても高い臨床効果並びに微生物学的効40 kg 未満の患者 27 例を対象とした。また，試験果が期待でき，CVA/AMPC（1 : 14）に感受性を組み入れ前に代諾者から文書同意を取得した。な有する S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. inﬂuenzae

お，患者が 12 歳以上の場合には患者本人からも等を適応菌種として中耳炎をはじめとする多くの文書同意を取得し，12 歳未満の場合には可能な限感染症に対して適応を有している。

り患者本人からも文書同意を取得した。

抗菌薬の適正使用を促す目的で 2012 年 3 月に

本試験では，他の抗菌薬，免疫抑制薬，血管収発表された米国感染症学会の急性細菌性副鼻腔炎

縮薬，副腎皮質ステロイド薬およびプロベネシド

June 2015

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

68―3

191（ 51 ）は有効性と安全性に影響を与える可能性があるこ与された場合には「判定不能」に分類した。なお，とから，試験薬投与開始日から治癒判定時まで併

本試験の主要評価項目は治癒判定時の臨床効果と用を禁止した。

した。

2）重症度
2. 試験デザイン
本試験は小児急性鼻副鼻腔炎患者に CVA/AMPC

すべての来院時に急性鼻副鼻腔炎診療ガイドラ
イン 2010 年版の基準 1）により，臨床症状として（1 : 14）を投与した際の臨床効果を検討すること 「鼻漏」，「不機嫌・湿性咳嗽」，鼻腔所見として「鼻を主要目的とし，微生物学的効果および安全性を汁・後鼻漏」の性状と量をそれぞれ評価した。両検討することを副次目的とした第Ⅲ相，多施設共側罹患の場合，重症度が同等の場合は右側，重症

同，非盲検，非ランダム化，非対照試験であった。 度に差がある場合には，重症度の高い側を観察側

7 日間の治療期と，試験薬投与終了後 7〜14 日間とし，試験期間を通して同一側について評価した。

の後観察期で構成され，投与開始日（Day 1），中

3）微生物学的効果

間観察日（Day 4），投与終了時（Day 8），治癒判
定時（Day 15）の全 4 回の来院を規定した。

投与開始日に検出された菌の半定量値（3＋,2＋, 1＋, FEW, NEG）を測定した。それら検出菌/
投与開始日の体重に応じて，CVA 6.4 mg（力価）のうち，担当医師が原因菌の可能性があると考え

kg/ 日 お よ び AMPC 90 mg（力 価）/ kg / 日 に 相 当

た主要な検出菌に関して治療終了時の検体から同するドライシロップ剤の量として，CVA/AMPC

一菌が認められなかった場合には「消失」，同一菌（1 : 14）の現行の用法・用量と同様に，1 日用量はが認められた場合には「存続」，検査が実施されな

体重 6 kg 以上 11 kg 未満では 1.01 g，11 kg 以上 17 kg

かった等いずれの判定もできない場合には「判定未満では 2.02 g，17 kg 以上 24 kg 未満では 3.03 g， 不能」に分類した。なお，治療終了時に臨床症状

24 kg 以上 31 kg 未満では 4.04 g，31 kg 以上 37 kg 未が改善または消失し，微生物学的検査のための検満では 5.05 g，37 kg 以上 40 kg 未満では 6.06 g を， 体採取が困難な場合は，患者に対する過剰処置と

1 日 2 回約 12 時間の間隔をあけ，哺乳直前またはして倫理上問題があるため検体採取は必須とせ

食直前に服薬することとした。CVA/AMPC は 7 日ず，「消失」に分類した。症状の改善がみられず，分処方し，投与開始日の来院が夕方であった場合

検体からの分離培養が不可能であった場合にはには，来院日夕方から 7 日後の朝まで服用するこ 「存続」に分類した。
ととした。

4）薬剤感受性の測定および耐性菌分類
投 与 開 始 日 に 検 出 さ れ た S. pneumoniae, H.

3. 有効性inﬂuenzae, M. catarrhalis, Staphylococcus aureus,

1）臨床効果Streptococcus pyogenes について薬剤感受性を測定

臨床効果は治療終了時および治癒判定時に評価した。感受性測定に使用した薬剤は，CVA/AMPC

し，症状・徴候が消失あるいは改善し，以後，急 （ 1 : 14 ）, AMPC, cefditoren（ CDTR ）, cefcapene, clarithromycin（CAM）の 5 剤とした。
性鼻副鼻腔炎に対する抗菌薬治療が必要ないと判 （CFPN）
断された場合は「治癒」，症状・徴候が存続あるいさ ら に， S. pneumoniae, H. inﬂuenzae, S. aureus

は悪化し，追加の抗菌薬治療が必要であると判断については薬剤耐性菌の分類を目的としてされた場合は「治癒せず」，来院がない等，症状・benzylpenicillin（ PCG ）, ampicillin（ ABPC ）,所見の情報が欠如している場合や他の抗菌薬が投

oxacillin（MPIPC） に 対 す る 感 受 性 を 測 定 し，192（ 52 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

68―3

June 2015

Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI） やすい」，「飲みやすい」，「ふつう」，「飲みにくの基準 7）に基づいて分類した。

い」，「飲めない」，「不明」のいずれかに分類した。

a. S. pneumoniae
PCG の Minimum Inhibitory Concentration（MIC） 6. 統計学的手法に基づき，MIC ≦2 μg/mL をペニシリン感性肺炎

解析対象集団は，試験薬を少なくとも 1 回投与

球菌（Penicillin susceptible S. pneumoniae: PSSP）， され，かつ，投与開始日および投与開始後の有効

MIC ＝4 μg/mL を PISP，MIC ≧ 8 μg/mL を PRSP性データがある患者を Full Analysis Set（FAS）と定に分類した。

義した。さらに，FAS のうち①最初の 3 日分の試

b. H. inﬂuenzae

験薬を連続して投与され，②治療終了時および治ABPC の MIC および β -ラクタマーゼの産生に癒判定時の有効性データがいずれもあり，③服薬

基づき，MIC ≦2 μg/mL を β -ラクタマーゼ非産生順守率が 80〜100% であり，④本試験の実施計画

アンピシリン感性インフルエンザ菌（β-lactamase

書から重大な逸脱事項がない患者を Per Protocol

non-producing ABPC susceptible strain: BLNAS）， Set（PPS）と定義し，有効性の主要な解析対象集
MIC ≧4 μg/mL を β -ラクタマーゼ非産生アンピシ団とした。PPS のうち，投与開始日に菌が検出さ

リ ン 耐 性 イ ン フ ル エ ン ザ 菌（β-lactamase non-

れなかった患者および微生物学的効果で「判定不producing ABPC resistant strain: BLNAR）と β -ラ能」と評価された患者を除いた集団を Bacteriology

クタマーゼ産生アンピシリン耐性インフルエンザ

PPS と定義し，微生物学的効果に関する主要な解菌 （β-lactamase producing ABPC resistant strain:

析対象集団とした。また，試験薬を少なくとも

BLPAR）に分類した。

1 回 投 与 さ れ た 全 て の 患 者 を Safety Populationc. S. aureus（SP）と定義し，安全性の解析対象とした。

MPIPC の MIC に基づき，MIC ≦2 μg/mL をメチ臨床効果については頻度集計を行うとともに，

シリン感性黄色ブドウ球菌（methicillin susceptible 「治癒」と判定された患者の割合を算出した。微生

S. aureus: MSSA），MIC ≧4 μg/mL をメチシリン耐物学的効果については，菌種毎およびその薬剤耐性黄色ブドウ球菌（methicillin resistant S. aureus:

性分類毎に「消失」または「存続」の頻度集計を

MRSA）に分類した。

行い，それぞれについて消失率を算出した。重症度評価では，投与開始日からのシフトテーブルを

4. 安全性
安全性の評価項目は，有害事象および臨床検査作成した。薬剤感受性については菌種毎およびその薬剤耐性分類毎に MIC の頻度集計を行った。

とした。担当医師は有害事象と試験薬との因果関

有 害 事 象 は ICH 国 際 医 薬 用 語 集（MedDRA）

係を評価し，因果関係があると判断した場合，すVersion 16.1 に よ り コ ー ド 化 し，器 官 別 大 分 類

なわち「CVA/AMPC（1 : 14）投与により有害事象 （SOC）および基本語（PT）に分類した。治療期が生じたと考え得る合理的な可能性がある場合」 および後観察期に発現した有害事象について，発には，その有害事象を副作用と定義した。

現例数および発現頻度（%）を集計した。臨床検査値については投与開始日からの変化量について

5. 服用性投与終了日に患者もしくは代諾者から CVA/AMPC（1 : 14）の服用性を聴取し，「非常に飲み

要約統計量を算出した。
治療終了時に判定された服用性について SP を対象に頻度集計を行った。

June 2015

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

68―3

193（ 53 ）

本試験の結果は予め規定した解析計画書に従い

酸耐性インフルエンザ菌（β-lactamase producing実施した。なお，主な検出菌種の内訳は，検出されAMPC/CVA resistant strain: BLPACR）であると判

た菌数を母数とする集計を追加解析にて実施した。 定された。なお，M. catarrhalis は全株が β -ラクタ
マーゼ産生株であり，S. aureus はすべて MSSA でIII. 結果
1. 患者の内訳およびベースライン特性
本試験に組み入れられたすべての患者が CVA/あった（表 1）。

2. 有効性
1）臨床効果AMPC（1 : 14）の投与を受け，有効性データを有臨床効果が「治癒」であった患者の割合は，治したため，27 例すべての患者が FAS および SP で療終了時で 96.2%（25/26 例）であったものの，治あった。PPS は，最初の 3 日分の服用で飲み忘れ

癒判定時には 2 例で再発がみられ 88.5%（23/26のあった 1 例を除いた 26 例であった。さらに， 例）であった（表 2）。いずれの時点においても治Bacteriology PPS は投与開始日に菌が検出されな癒が認められなかった 1 例の経過について述べる

かった 2 例を除いた 24 例であった。

と，PSSP, BLNAS, M. catarrhalis の 3 菌種が治療

PPS の人口統計学的特性では，患者の平均年齢

開始日に検出され，治療終了時にはすべての菌種

は 6.5 歳（範囲：1〜12 歳）であり，平均体重はが消失したことが確認されている。しかしなが23.07 kg（範囲：11.0〜36.5 kg）であった。また， ら，急性鼻副鼻腔炎の症状は治療終了時，治癒判
投与開始日の患者あたりの主要な検出菌数は，

58%（14/24 例）が単独感染であり，2 菌種の複表 1. 主な検出菌種と薬剤耐性分類の内訳

数菌感染が 13%（3/24 例），3 菌種の 29%（7/24 例）

3 菌種の複数菌感染であった。主な検出菌種の内
訳 は， 39 株 中 S. pneumoniae が 9 株（23%）， H.

inﬂuenzae が 14 株（36%）， M. catarrhalis が 6 株（15%）， S. aureus が 5 株 （13%） で あ っ た。 S.

pneumoniae は 9 株 中 8 株（89%）が PSSP， 1 株（11%）が PISP であり，PRSP は検出されなかった。 H. inﬂuenzae で は， 14 株 中 10 株（71%）がBLNAS，3 株（21%）が BLNAR，1 株（7%）がBLPAR であった。BLPAR 1 株は，本菌に対するCVA/AMPC の MIC が 8 μg/mL であったことから，
β-ラクタマーゼ産生アモキシシリン / クラブラン
表 2. 治癒判定時および治療終了時の臨床効果（PPS）

194（ 54 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

68―3

June 2015

定時ともに存続していたことから，急性鼻副鼻腔かった患者を除いた場合，58%），鼻汁・後鼻漏の炎は「治癒せず」と判定された。再発例の 2 例の性状で 81% が改善方向にシフトし，治療終了時のうち，1 例は M. catarrhalis の単独感染であり，治

重症度では鼻漏で 92%，不機嫌・湿性咳嗽で 69%

療終了時には症状が消失していた。もう 1 例は （投与開始日に症状のなかった患者を除いた場合，

PSSP, BLPAR, M. catarrhalis の 3 菌種感染であり， 78%），鼻汁・後鼻漏で 92% が改善方向にシフト
治 療 終 了 時 に は 症 状 が 改 善 し て い た も の の， した。

BLPAR のみ存続していた。
2）重症度

3）微生物学的効果
菌の消失率は，S. pneumoniae では 88.9%（8/9

急性鼻副鼻腔炎の重症度は投与開始日から治癒株）であった。M. catarrhalis では全株（6/6 株）が判定時に，鼻漏で「軽度／少量」から「なし」，「中AMPC 単 剤 で は 効 果 が 期 待 で き な い β -ラ ク タ等以上」から「なし」もしくは「軽度／少量」とマーゼ産生菌であり，菌消失率は 100% であった。

改善方向にシフトした患者の合計は 92%（24/26

一方，H. inﬂuenzae の菌消失率は，BLNAS で 80%例）であり，同様に不機嫌・湿性咳嗽が改善方向 （8/10 株），BLNAR（3 株）および BLPAR（1 株）にシフトした患者の合計は 77%（20/26 例），鼻では消失がみられなかった（表 4）。CVA/AMPC

汁・後鼻漏の性状が改善方向にシフトした患者のによる効果が期待された BLPAR（1 株）は，本菌

合計は 96%（25/26 例）であった。不機嫌・湿性に対する CVA/AMPC の MIC が 8 μg/mL であった

咳嗽では投与開始日に症状のなかった患者が 4 例ことから，近年 H. inﬂuenzae 全体に占める割合はで あ っ た が，こ れ ら 患 者 を 除 い た 場 合， 91%

低いながらも報告例がある BLPACR であると判（20/22 例）の患者が改善方向にシフトしていた

定された 8）。

（表 3）。

4）MIC

また，中間観察日の重症度では，鼻漏で 77%，

各薬剤耐性菌に対する CVA/AMPC（1 : 14）の

不機嫌・湿性咳嗽で 54%（投与開始日に症状のな

MIC は，PSSP（8 株）に対して≦0.06〜2 μg/mL，

表 3. 投与開始日から治療判定時への重症度のシフトテーブル（PPS）

June 2015

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

68―3

195（ 55 ）表 4. 治療終了時の菌消失率（Bacteriology PPS）

PISP（1 株）に 対 し て 2 μg/mL，BLNAS（10 株） 中耳炎は，試験薬投与開始 5 日後に発現し，試験に対して 0.5〜2 μg/mL，β-ラクタマーゼ産生 M.

終了まで回復しなかったが，試験薬の投与は中止

catarrhalis （6 株）に 対 し て≦0.06〜0.25 μg/mL， されず，試験薬との関連性は担当医師により否定
MSSA（9 株）に対して 0.12〜2 μg/mL であり，こされている。また，本試験では死亡，重篤な有害

れら菌株に対する効果が期待される結果が得られ事象の報告はなく，臨床的に問題となる臨床検査

た。一方，BLNAR（3 株）に対する MIC は 2〜8

値の変動は認められなかった。

μg/mL であり，BLPACR（1 株）に対する MIC は
8 μg/mL であった。

4. 服用性ま た， AMPC 単 剤 の β -ラ ク タ マ ー ゼ 産 生 M.

PPS における服用性は，「非常に飲みやすい」まcatarrhalis（6 株）に対する MIC は 0.12〜2 μg/mL「ふつう」
たは「飲みやすい」が 26.9%（7/26 例），であった（表 5）。

が 38.5% （10/26 例）で あ り，「ふ つ う」以 上 が65.4%（17/26 例）であった。なお，「飲めない」と
3. 安全性
本試験では 41%（11/27 例）の患者で有害事象が報告された。このうち副作用は 19%（5/27 例）で判定された患者はおらず，患者の服薬遵守率が全例で 80〜100% の範囲内であったことから，全例が試験薬の服用は可能であった。

あったが，いずれも抗菌薬では一般的な胃腸障害に分類される事象であった（表 6）。有害事象は中IV. 考察等度の中耳炎 1 例を除き軽度であり，試験薬の投与中止を必要とした患者はいなかった。中等度の本試験は生後 3 ヵ月以上 15 歳未満の小児急性196（ 56 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

68―3

表 5. 各薬剤耐性菌に対する MIC（Bacteriology PPS）

June 2015

June 2015

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

68―3

197（ 57 ）表 6. 全ての有害事象および副作用

鼻副鼻腔炎患者 27 例に対し，CVA/AMPC（1 : 14） 15% であり，サーベイランスにおける検出率と類を投与した際の有効性および安全性を検討するこ

似するものであった。従って，本試験に組み入れとを目的とした非対照，非盲検試験であった。小られた患者集団は本邦における臨床環境を反映し児の急性鼻副鼻腔炎は，小学生，特に低学年に好ているものと考えられた。

発するとされており ，本試験に組み入れられた

本試験の主要評価項目であった治癒判定時の患者の平均年齢は 6.5 歳であり，これまでの報告

臨床効果では 88.5%，投与終了時の臨床効果ではと同様であった。また，本邦におけるサーベイラ

96.2% の 患 者 が 治 癒 と 判 定 さ れ， CVA/AMPC

9）ンスの結果では，急性副鼻腔炎の原因菌の割合は （1 : 14）の小児急性鼻副鼻腔炎患者に対し有効であ

0〜5 歳に お い て は，S. pneumoniae が 33.3%，H.

ることが示唆された。また，同製剤で過去に実施

inﬂuenzae が 33.3%，M. catarrhalis が 20.8%，およびした小児中耳炎患者を対象とした多施設共同臨床6〜19 歳で，S. pneumoniae が 7.7%，H. inﬂuenzae

試験での投与終了時の臨床効果は 94% であり 10），が 15.4%，M. catarrhalis が 7.7% と低年齢であるほ

CVA/AMPC（1 : 14）は小児急性鼻副鼻腔炎においど 3 大原因菌の占める割合が高く，また，薬剤耐性ても中耳炎と同等の効果を示すことが示唆され菌の比率が高いことが報告されている 。本試験た。副鼻腔と中耳は解剖学的には耳管により連絡における主要な検出菌種の割合は，S. pneumoniaeのある部位であり，両者の感染症の原因菌はほぼが 23%， H. inﬂuenzae が 36%， M. catarrhalis が同様であることからも 2），CVA/AMPC（1 : 14）の2）

198（ 58 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

68―3

June 2015

急性鼻副鼻腔炎に対する効果を明確に示しているが同時に存在すると M. catarrhalis が産生する β -と考えられる。各症状の重症度では，中間観察日

ラクタマーゼがペニシリンを分解し無効にするこでは改善傾向は認められるものの十分ではなく， とがある 12）。特に乳幼児の鼻汁中では複数菌感染
投与終了時，治癒判定時において十分な効果が認の頻度が高く，M. catarrhalis が同時に検出される

められたことから，CVA/AMPC（1 : 14）の投与期

ことも多く，貪食の頻度も高いことから，治療に間として 3〜4 日間では十分ではなく，7 日間の投難渋することも多い。従って，このような難治例

与による治療が必要であると考えられた。

では S. pneumoniae に対し抗菌力が強く，さらにペニシリン製剤を中耳炎患者に使用する場合でM. catarrhalis が産生する β -ラクタマーゼの阻害（%）が 40% 以 上
は， Time above MIC（T＞MIC）

薬を配合する CVA/AMPC（1 : 14）を選択するこである場合に臨床で微生物学的効果を発揮するととが好ましいと考えられる 13）。本試験の結果，β-されており 11），先に述べた通り副鼻腔と中耳は解ラ ク タ マ ー ゼ 産 生 M. catarrhalis に 対 す る CVA/

剖学的には耳管により連絡のある部位であること

AMPC（1 : 14）の菌消失率は 100% で，その MICから，急性鼻副鼻腔炎治療においても同様の T＞

も低く，M. catarrhalis への有効性が改めて確認さMIC（%）が必要となると考えられる。CVA/AMPCれたことから，CVA/AMPC（1 : 14）のβ-ラクタ（1 : 14）の 12 時間投与間隔では，AMPC の MIC＝マーゼ産生菌への有効性が示されるものと考えら

4 μg/mL の 場 合， T＞MIC＝46% と な り， CVA/れた。また，本試験で得られた検出菌に対するAMPC（1 : 14）に対する MIC が 4 μg/mL の菌に対MIC の結果は，これまでに報告されている CVA/

。本試験におAMPC（1 : 14）の MIC と同様であった 14）。一方，ける各菌種の分離株数は限られるものの，CVA/

MIC が 8 μg/mL を示した 2 株は，BLNAR（1 株）おAMPC（1 : 14）が 80% 以上の微生物学的効果を示

よ び BLPAR（BLPACR）（1 株）と 判 定 さ れ た。

した主な検出菌（菌消失率：MIC range）は，S.

H OSHINO ら の サ ー ベ イ ラ ン ス に お い て， H.

して効果を発揮すると考えられる

10）

pneumoniae の PSSP （87.5%: ≦0.06〜2 μg/mL）， inﬂuenzae 中 BLPACR は，2007 年の調査で 1.6%,
PISP （100%: 2 μg/mL 但 し， CVA/AMPC （1 : 14） 2010 年の調査で 4.8% と若干増えているとの報告の非適応菌種），H. inﬂuenzae の BLNAS（80.0%:もある 8）。しかし，現時点では原因菌全体に占め

0.5〜2 μg/mL），β-ラクタマーゼ産生 M. catarrhalis

る割合は低く CVA/AMPC（1 : 14）の効果に大き（100%: ≦0.06〜0.25 μg/mL）， S. aureus の MSSA

な影響を及ぼすとは考え難い。今後の BLPACR の（100%: 0.12〜2 μg/mL）で あ り， MIC が 4 μg/mL

動向にも注意する必要があると考えられた。

未満の検出菌に対して高い効果を示した。なお，

安全性に関しては，副作用として胃腸障害に関AMPC の非適応菌種であるものの β -ラクタマー

連する事象のみが報告された。これらの事象はすゼ 産 生 M. catarrhalis に 対 す る AMPC 単 剤 で のべて軽度であり，発現頻度も小児中耳炎患者を対MIC は 0.12〜2 μg/mL であり，CVA/AMPC（1 : 14） 象とした多施設共同臨床試験と比較して高いものの MIC は AMPC 単剤に比し低い傾向が示された。 ではなく 9），CVA/AMPC（1 : 14）の良好な忍容性

β-ラクタマーゼ産生菌はそれ自体で原因菌になるが確認された。

可能性があり，さらに β -ラクタマーゼがペニシリ

以上より，CVA/AMPC（1 : 14）は本邦においてン系，セフェム系抗菌薬の働きを阻害し，それらも小児急性鼻副鼻腔炎に対し高い効果および忍容の抗菌薬の臨床効果発現を低減させる場合があり性を示し，β-ラクタマーゼ産生菌を含む小児急性（間接的病原性），S. pneumoniae と M. catarrhalis

鼻副鼻腔炎に対する臨床的有用性が示唆された。

June 2015

付記

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

68―3

199（ 59 ）Eradication of pathogens from the nasopharynx
after therapy of acute maxillary sinusitis with
本研究の実施，解析，本論文作成ならびに投稿
low- or high-dose amoxicillin/clavulanic acid.
に関する全ての費用はグラクソ・スミスクライン
Int. J. Antimicrob. Agents 26: 416〜419, 2005
株式会社が負担した。本論文は著者およびグラク
5）CHOW, A. W.; M. S. BENNINGER, I. BROOK, et al.:ISDA clinical practice guideline for acute
ソ・スミスクライン株式会社により作成され，校bacterial rhinosinusitis in children and adults.
正および監修された。
Clin. Infect. Dis. 54: e72〜e112, 2012
著者の杉田麟也は，本研究の計画，実施，結果
6）山中 昇，飯野ゆき子，宇野芳史，他：急性の解釈等に関して，医学専門家として参加した。
鼻副鼻腔炎診療ガイドライン 2010 年版（追補版）。日本鼻科学会会誌 53: 103〜160, 2014
なお，杉田麟也は本研究に関する顧問料としてグ）Clinicaland Laboratory Standards Institute.
7
ラクソ・スミスクライン株式会社より支払いを受
Performance standards for antimicrobial
けた。著者の山本修一，元山英勝，鎗田政男はグsusceptibility testing; twenty-third informational
ラクソ・スミスクライン株式会社の社員である。
supplement. 2013
8）HOSHINO, T.; Y. SATO, Y. TOYONAGA, et al.:Nationwide survey of the development of drug
謝辞
resistance in the pediatric ﬁeld in 2007 and 2010:
本試験は以下の 3 施設にてご実施頂きました。
drug sensitivity of Haemophilus inﬂuenzae in
貴重なデータをご提供下さいました先生方に厚くJapan（second report）．J. Infect. Chemother. 19:
495〜503, 2013
御礼申し上げます。
9）日本鼻科学会：副鼻腔炎診療の手引き。金原
医療法人社団藤巻耳鼻咽喉科医院：藤巻 豊先出版，東京，2007
生，医療法人社団三葉会おぎわら耳鼻咽喉科クリ10）杉田麟也，岩田 敏，馬場駿吉：高用量アモ
ニック：荻原一郎先生，小松耳鼻咽喉科クリニッ
キシシリン／クラブラン酸製剤の有用性―小児中耳炎を対象とした多施設共同臨床試
ク：小松信行先生（50 音順）。
験―。新薬と臨床 54: 1056〜1072, 2005
11） CRAIG, W. A. & D. ANDES: Pharmacokinetics and
引用文献
pharmacodynamics of antibiotics in otitis media.
1）山中 昇，飯野ゆき子，宇野芳史，他：急性Pediatr. Infect. Dis. J. 15: 255〜259, 1996
鼻副鼻腔炎診療ガイドライン 2010 年版。日本
12）杉田麟也：耳鼻咽喉科感染症の治療戦略。感鼻科学会会誌 49: 143〜198, 2010
染症 42: 119〜141, 20122）鈴木健二，黒野祐一，小林俊光，他：第 4 回耳 13）杉田麟也：ガイドラインに基づく乳幼児急性鼻咽喉科領域感染症臨床分離菌全国サーベイ
中耳炎，鼻副鼻腔炎の抗菌薬療法。MB ENT
ランス結果報告。日本耳鼻咽喉科感染症研究
142: 9〜17, 2012
会会誌 26: 15〜26, 2008
14）石 田 篤 子，長 谷 川 直 美，岡 野 英 幸，他：
3）杉田麟也，小松信行，出口浩一，他：小児副Clavulanic acid/Amoxicillin（1 : 14）の 小 児 患
鼻腔炎からの耐性肺炎球菌検出状況と者由来株に対する抗菌活性―抗菌活性経
clavulanic acid/amoxicillin 投 与 症 例 の 検 討。
年推移に関する特定使用成績調査―。Jpn. J.
Jpn. J. Antibiotics 52: 613〜627, 1999
Antibiotics 66: 141〜158, 2013
4）BROOK, I.; P. A. FOOTE & J. N. HAUSFELD:

200（ 60 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

68―3

June 2015

Efﬁcacy and safety of clavulanic acid/amoxicillin（1 : 14）
dry syrup in the treatment of children
with acute bacterial rhinosinusitis
RINYA SUGITA1）, SHUICHI YAMAMOTO2）, HIDEKATSU MOTOYAMA2）and MASAO YARITA 3）
1）

Sugita ENT Clinic
Medicines Development, Japan Development & Medical Affairs Division,
GlaxoSmithKline K.K.
3）
Clinical Platforms & Sciences, Japan Development & Medical Affairs Division,
GlaxoSmithKline K.K.
2）

To demonstrate clinical value of clavulanic acid/amoxicillin（CVA/AMPC）1 : 14 combination
dry syrup for acute bacterial rhinosinusitis（ABRS）, the efﬁcacy and safety were evaluated in a
multicenter, open-label, uncontrolled study in 27 children with ABRS. The proportion of subjects
who were ʻcuredʼ at the test of cure as the primary endpoint was 88.5%. In subjects with a major
pathogenic bacteria at baseline（i.e., Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae andMoraxella catarrhalis）bacterial eradication was achieved in ≥80% of the subjects with the
exception of β-lactamase non-producing ampicillin resistant H. influenzae: BLNAR andβ-lactamase producing ampicillin resistant H. influenzae: BLPAR（β-lactamase producing
amoxicillin/clavulanic acid resistant H. inﬂuenzae: BLPACR）. The MIC of CVA/AMPC（1 : 14）
was not higher than 4 μg/mL for all pathogens except one strain each of BLNAR and BLPAR（BLPACR）. Drug-related adverse events were reported in 19% of patients（5/27 patients）. All of
the reported drug-related adverse events were classiﬁed as gastrointestinal disorders that havebeen commonly reported with antibacterial drugs.
These results indicate that CVA/AMPC（1 : 14）was clinically useful for the treatment of
ABRS and is also suggested that was effective especially for the treatment of ABRS in children
caused by beta-lactamase-producing bacteria including M. catarrhalis.