Apr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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143 ( 73 )Tebipenem pivoxil の耳鼻咽喉科領域感染症成人患者における薬物動態木島功嗣 1)・佐藤信雄 1)・是澤友和 1)・森田
芝崎茂樹 1)・黒沢
1)

順 2)・林宏行 1)・

亨 1)・戸塚恭一 3)

明治製菓株式会社 医薬総合研究所 応用薬理研究所 薬物動態研究室
2)
3)

明治製菓株式会社 臨床開発部

東京女子医科大学 感染対策部感染症科（2009 年 2 月 20 日受付）

Tebipenem pivoxil (TBPM-PI) の耳鼻咽喉科領域感染症成人患者を対象とした後期臨床
第 II 相試験（用法用量確認試験， 450 mg 投与群： 150 mg⫻3 回 /日， 500 mg 投与群：

250 mg⫻2 回/日，900 mg 投与群： 300 mg⫻3 回/日）において測定された活性本体 TBPMの血漿中濃度を用い，ベイズ法により一次薬物動態パラメータ（ ka， kel， Vd/F およびTlag）を推定し，二次薬物動態パラメータ（ tmax， Cmax， t1/2 および AUC）を算出した。
また，ベイズ法で適切な一次薬物動態パラメータを推定できなかった症例については，
血漿中 TBPM 濃度および台形法により二次薬物動態パラメータを算出した。ベイズ法により得られた 450 mg 投与群，500 mg 投与群および 900 mg 投与群における一次薬物動態
パラメータは，それぞれ， ka が 5.64⫾2.76， 5.11⫾3.06 および 2.51⫾1.13 hr⫺1， kel が

1.75⫾0.25， 2.03⫾0.10 および 1.34⫾0.27 hr⫺1， Vd/F が 17.62⫾5.09， 15.83⫾6.14 および19.34⫾8.80 L，Tlag が 0.48⫾0.11，0.38⫾0.03 および 0.39⫾0.26 hr であった。ベイズ法お
よび台形法により得られた二次薬物動態パラメータは，それぞれ， tmax が 0.85⫾0.29，

0.81⫾0.33 および 1.18⫾1.53 hr， Cmax が 5.08⫾2.05， 7.92⫾4.02 および 8.69⫾4.01 m g/ml，
t1/2 が 0.40⫾0.06，0.34⫾0.01 および 0.54⫾0.10 hr，1 回投与分の AUC（AUC0–8 h あるいはAUC 0–12 h ） が 5.22⫾1.90 ， 7.93⫾4.04 お よ び 13.62⫾6.29 m g · hr/ml ， AUC 0–24 h は15.65⫾5.70，15.85⫾8.08 および 40.87⫾18.87 m g · hr/ml であった。
以上より，Cmax および 1 回投与分の AUC は，1 回投与量が増加するほど，AUC0–24 h は

1 日投与量が増加するほど増加する傾向を示した。また，いずれの用法用量においてもtmax は約 0.8⬃1.2 hr，t1/2 は約 0.3⬃0.5 hr とほぼ一定であり，用法用量の違いによる薬物動態特性の変動は認められなかった。また，耳鼻咽喉科領域感染症成人患者におけるTBPM-PI の薬物動態は，健康成人男性と類似したものであった。

Tebipenem pivoxil (TBPM-PI) は，ワイス株式の経口カルバペネム系抗菌薬である 1)。TBPM-PI

日本ワイスレダリー株式会社）で創製は，活性本体である tebipenem (TBPM) の C2 位カされ，明治製菓株式会社が開発した世界で初めてルボン酸をピボキシル基でエステル化することに会社（旧144 ( 74 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Apr. 2009より経口吸収性を向上させたプロドラッグである。

(Tlag) をベイズ法により推定した。さらには，二経口投与されると消化管から効率よく吸収され，次的な薬物動態パラメータである最高血漿中濃度

速やかに活性本体である TBPM に変換される。ま

到達時間 (tmax)，最高血漿中非結合型薬物濃度

た，カルバペネム系抗菌薬を分解するヒトデヒド(Cmax · f)，最高血漿中濃度 (Cmax)，投与後 24 時間

ロぺプチダーゼ-I (hDHP-I) に対して安定であるたま で の 血 漿 中 非 結 合 型 濃 度 -時 間 曲 線 下 面 積め 1)，TBPM-PI は単剤投与が可能であることに加(AUCf(0–24))，投与 24 時間後までの血漿中濃度-

え，健康成人において，経口投与後速やかに吸収

時間曲線下面積 (AUC0–24 h) および消失半減期され，活性本体の最高血漿中濃度は他の経口 b -ラ

(t1/2) を算出し， TBPM-PI の耳鼻咽喉科領域感染

クタム系抗菌薬と比べて高くなる特長が認められ症成人患者における薬物動態情報の創出を試みるとともに，尿中へ速やかに排泄され，活性本体た。

2)として約 70% が回収されており ，優れた薬物動態特性を有している。

I. 対象および方法

TBPM は，緑膿菌を除くほとんどすべての菌種に対して既存の b -ラクタム系抗菌薬に比して強

1. 解析対象

く，臨床で用いられている注射用カルバぺネム系

耳鼻咽喉科領域感染症の成人患者を対象に実施

3)

抗菌薬と比べても同等以上の抗菌活性を有する 。

された，臨床推奨用法用量を決定することを目的

特に，近年小児の感染症治療上問題となっているとした二重盲検比較試験 7) において， TBPM-PI

ペニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP) に対し強い抗菌錠として 1 回 150 mg（力価） 1 日 3 回， 1 回 250活性を示し，また呼吸器感染症の原因菌として高mg（力価） 1 日 2 回，または 1 回 300 mg（力価）

頻度に検出される Haemophilus inﬂuenzae に対し

1 日 3 回を 7 日間，原則，食後経口投与した。投ても強い抗菌活性を有する 3)。

与 0.5⬃3 時間後に 1⬃2 ポイントの採血，血漿中

このように，TBPM-PI は薬物動態において優れ

薬物濃度測定した成人の耳鼻咽喉科領域感染症患た特性を有するとともに，中耳炎，副鼻腔炎およ者 192 症例のうち，測定した血漿中 TBPM 濃度がび肺炎において，臨床での有用性が期待され開発

2 ポイントとも定量限界未満 (N.D.) であった 1 症が進められた

4⬃6)。

例を除いた 191 症例を解析対象とした。用法用量

TBPM-PI の開発を進めるにあたり， TBPM-PI

ごとの内訳は，450 mg 投与群が 66 症例，500 mgの用法用量を適切に決定するためには，疾患時に投与群が 61 症例， 900 mg 投与群が 64 症例であおける TBPM-PI の薬物動態を把握することが極

り，血漿中濃度のポイント数の内訳は，それぞれめて重要であると考えられた。そのため，耳鼻咽127 ポイント，120 ポイントおよび 126 ポイントで喉科領域感染症成人患者を対象とした後期臨床第あった。患者背景を表 1 に示した。

II 相試験（用法用量確認試験）において，血漿中
TBPM 濃度測定のための採血を実施した 7)。

2. 血漿中 TBPM 濃度測定

今回，この臨床試験における血漿中 TBPM 濃度採取された患者血漿試料 1 容量に対し 1 M

情報をもとに，耳鼻咽喉科領域感染症成人患者に

MOPS (3-(N-Morpholino)propanesulfonic acid) 緩

おける TBPM の主要な一次薬物動態パラメータで衝液 pH 7.0 を 1 容量添加し，MOPS 添加試料を調ある吸収速度定数 (ka)，消失速度定数 (kel)，み製した。この MOPS 添加試料 200 m l にアセトニト

か け の 分 布 容 積 (Vd/F) お よ び 吸 収 遅 延 時 間

リル 200 m l を添加後，約 30 秒間撹拌した。次に

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145 ( 75 )表 1．患者背景

100 mM MOPS 緩衝液 pH 7.0 100 m l を添加し撹拌に平均値 ⫾ 標準偏差を算出した。また，各投与

した後，12000 rpm，4°C にて 5 分間遠心分離し，群において，各被験者での投与 1，4 および 7 日目

上 清 を 得 た 。 予 め メ タ ノ ー ル お よ び 100 m Mの 1 回投与分の AUC0–8 h について C.V. 値を求め，

MOPS 緩衝液 pH 7.0 にてコンディショニングしてその平均値を算出した。解析には， WinNonlin

おいた Empore Universal Resin（1.2 ml/Extraction

Professional (Version 4.1， Pharsight Corporation)

Disk Plates ； 3M 製）に上清を 400 m l ロードした。 および Microsoft Excel 2000 を使用した。
96 well plate に溶出された溶出液は，精製水 600

m l を加えてピペッティングで混和し，測定バイア
ルに分注したあと，高速液体クロマトグラフィー
質量分析 (LC/MS/MS) 法

8)

3.2. ベイズ推定による一次および二次薬物動態
パラメータの計算
各患者における①投与量，②実測された 2 ポイ

にて TBPM 濃度を測

ント（あるいは 1 ポイント）の血漿中 TBPM 濃

定した。定量限界 10 ng/ml における，同時再現性

度，③母集団薬物動態パラメータを用い，ベイズ

および日差再現性の C.V.値はそれぞれ 11.1% およ

法によりその患者の薬物動態パラメータを推定しび 11.5% であった。

た。母集団薬物動態パラメータ（母集団平均パラ
メータ，個体間変動および個体内変動）として

3. 解析方法

は，当臨床第 II 相試験（用法用量確認試験）の3.1. 母集団薬物動態パラメータの算出

450 mg（ 150 mg⫾3 回 /日）， 500 mg（ 250 mg⫾2

健康成人男性を対象とした TBPM-PI の臨床第 I回/日），900 mg（300 mg⫾3 回/日）投与群に対し相試験（反復投与試験）における 100 mg， 200て，それぞれ，3.1.で求めた臨床第 I 相試験（反復mg および 300 mg の 1 日 3 回 7 日間（ 各用量；

投与試験）の 100 mg， 200 mg， 300 mg 投与群でn⫽8）の投与 1， 4 および 7 日目の血漿中 TBPM

得られた薬物動態パラメータ（個体間変動および

濃度データ

9)

を，Tlag を伴う 1 次吸収過程付きの個体内変動を含む）を対応させて使用した（表1-compartment model に よ り 解 析 し ， ka， kel， 2）。すなわち，母集団平均パラメータとしては，
Vd/F， Tlag， tmax， Cmax， t1/2 および 1 回投与分の当臨床第 II 相試験（用法用量確認試験）では原則

AUC0–8 h（投与 8 時間後までの血漿中濃度-時間曲として反復投与 7 日目に血漿中 TBPM 濃度を測定

線下面積）を求めた。採血時間は実測値を用い，していたことから，臨床第 I 相試験（反復投与試

解析におけるデータの重み付けは行わなかった。

験）の投与 7 日目の薬物動態パラメータの平均値

求めた薬物動態パラメータについて，各投与群毎を用いた。薬物動態パラメータの個体間変動とし

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表 2．臨床第 I 相試験（反復投与試験）における投与 7 日目の血漿中 TBPM の一次薬物動態パラメータ

表 3．臨床第 I 相試験（反復投与試験）における投与 7 日目の血漿中 TBPM の二次薬物動態パラ
メータおよび AUC0–8 h の C.V.値ては，各薬物動態パラメータの標準偏差を，個体れなかったと判断した症例については，後内変動としては，臨床第 I 相試験（反復投与試

述する台形法で解析を行った。すなわち，ベ験）の各個体での投与 1，4 および 7 日目の 1 回投イズ法で推定した薬物動態パラメータが以与分の AUC0–8 h の C.V. 値を求め，その平均値を用

下に示すいずれかに該当した場合は不適切いた（表 3）。

と判断し，台形法で解析を実施した。

母集団薬物動態パラメータとして表 2 に示す薬

(1) ka および／または kel が臨床第 I 相試験

物動態パラメータと各患者の血漿中 TBPM 濃度を（反復投与試験） 100 mg， 200 mg， 300

用いて， ベイズ法により， 各患者の ka ， kel ，mg 投与群の投与 7 日目の個別値の範囲

Vd/F および Tlag を求めた。血漿中 TBPM 濃度の(ka: 0.73⬃20.78 hr⫺1, kel: 0.74⬃2.62

薬物動態解析は，以下の手順で行った。

hr⫺1) を逸脱している場合。

1) ベイズ法を用いて，全症例について解析を行った。

(2) Vd/F が臨床第 I 相試験（反復投与試験）
100 mg， 200 mg， 300 mg 投与群の投与

2) ベイズ法で収束しなかった症例および収束

7 日目の個別値の範囲 (9.2⬃34.5 L) を逸はしたが適切な薬物動態パラメータが得ら脱しており，かつ，ベイズ法で推定した

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147 ( 77 )薬物動態パラメータを用いて計算した最· EXP {⫺ka · (tmax⫺Tlag)}] · f ・・・（式 2）高血漿中非結合型薬物濃度 Cmax · f（最AUCf(0–24)⫽Dose/{(Vd/F) · kel} · f · 24/t ・・（式 3）高血漿中濃度と血漿蛋白非結合率 f の

ここで，f（血漿蛋白非結合率）は 0.3310)，n は積 ） と 実 測 の C max · f の 乖 離 が 大 き い定常状態に達するのに十分な投与回数，t は投与（約 2 倍）場合。

間隔 (hr) とした。

(3) Tlag が臨床第 I 相試験（反復投与試験）
100 mg， 200 mg， 300 mg 投与群の投与
7 日目の個別値の範囲 (0.207⬃1.599 hr)
より大きい場合。

(4) ベイズ法で推定した薬物動態パラメータ

3.3. 台形法による二次薬物動態パラメータの計算
各患者において，実測された血漿中 TBPM 濃度
が 2 ポイントの場合と 1 ポイントの場合に分けて，Cmax · f および AUCf(0–24) を算出した。

を用いて計算した血漿中濃度推移と実

1) 血漿中 TBPM 濃度が 2 ポイントの場合測値の適合が不良である場合。

実測された 2 ポイント (T1, C1)，(T2, C2) の血漿

さらに，各患者の ka，kel，Vd/F および Tlag を中濃度に， f を乗じて血漿中非結合型濃度に換算

用 い て 以 下 の （ 式 1 ）⬃（ 式 3 ） に よ り ， t max ，した後， Cmax · f および AUCf(0–24) を算出した。

Cmax · f および AUCf(0–24) を算出した。

kel は， 450 mg 投与群： 1.69 hr⫺1， 500 mg 投与

tmax⫽Tlag⫹2.303/(ka⫺kel) · ln (ka/kel) ・・・（式 1） 群： 2.01 hr⫺1 および 900 mg 投与群： 1.11 hr⫺1 とCmax · f⫽ka · Dose/{(Vd/F) · (ka⫺kel)} ·[(1⫺EXP {⫺n · kel · t })/[1⫺EXP{⫺kel · t }] · EXP {⫺kel · (tmax⫺Tlag)}⫺(1⫺EXP {⫺n · ka · t }]/[1⫺EXP {⫺ka · t }]した。

(1) Cmax · f は，実測された血漿中非結合型濃度のうち，最大のものとした。

(2) AUCf(0–24) は，以下の式で，1 回投与分の値 AUCf を算出した後， 1 日投与回数を乗

図 1．血漿中濃度が 2 ポイントの場合の台形法による二次薬物動態パラメータの計算（モデル図）

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Apr. 2009⫽T1 · C1 · f/2⫹(T2⫺T1) ·じることにより求めた。
ここで，P1 は Cp · f が 0.0033 m g/ml（定量限(C2 · f⫺C1 · f)/ln{(C2 · f)/(C1 · f)}

界 LOQ である 0.01 m g/ml と f 0.33 の積）ま⫺C2 · f · [EXP{⫺kel · (t ⫺T2)}

で減少する時間 (P1⫽T2⫺ln {LOQ · f/(C2 · f)}/⫺1]/kel・・・（式 6）ii) C1⬍C2 の場合

kel) を示す。
(a) P1⬍t （すなわち， Cp(t ) · f⬍LOQ · f）のAUCf⫽AUCf0–T1⫹AUCfT1–T2⫹AUCfT2–t⫽T1 · C1 · f/2⫹(T2⫺T1) ·場合i) C1ⱖC2 の場合(C1 · f⫹C2 · f)/2⫺C2 · f ·[EXP{⫺kel · (t ⫺T2)}⫺1]/kel

AUCf⫽AUCf0–T1⫹AUCfT1–T2⫹AUCfT2–P1⫽T1 · C1 · f/2⫹(T2⫺T1) · (C2 · f⫺C1 · f)/・・・（式 7）ln{(C2 · f)/(C1 · f)}⫺(LOQ · f2) 血漿中 TBPM 濃度が 1 ポイントの場合⫺C2 · f)/kel

実測された 1 ポイント (T1, C1) の血漿中濃度に f・・・（式 4）ii) C1⬍C2 の場合
AUCf⫽AUCf0–T1⫹AUCfT1–T2⫹AUCfT2–P1⫽T1 · C1 · f/2⫹(T2⫺T1) ·(C1 · f⫹C2 · f)/2⫺(LOQ · f⫺C2 · f)/kel ・・・（式 5）(b) P1ⱖt （すなわち， Cp(t ) · f ⱖLOQ · f）のを乗じて血漿中非結合型濃度に換算した後，Cmax · f および AUCf(0–24) を算出した。kel は，1)と同様とした。

(1) Cmax · f は，実測された血漿中非結合型濃度を採用した。

(2) AUCf(0–24) は，以下の式で，1 回投与分の場合

値 AUCf を算出した後， 1 日投与回数を乗i) C1ⱖC2 の場合じることにより求めた。

AUCf⫽AUCf0–T1⫹AUCfT1–T2⫹AUCfT2–t(a) P1⬍t （すなわち，Cp(t ) · f⬍LOQ · f）

図 2．血漿中濃度が 1 ポイントの場合の台形法による二次薬物動態パラメータの計算（モデル図）

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149 ( 79 )の場合ことが確認された。よって，これらの薬物動態パ

AUCf⫽AUCf0–T1⫹AUCfT1–P1

ラメータおよび C.V. 値の平均値をベイズ法の母集⫽T1 · C1 · f/2⫺(LOQ · f⫺C1 · f)/kel・・・（式 8）(b) P1ⱖt （すなわち，Cp(t ) · fⱖLOQ · f）

団薬物動態パラメータとして用いることとした。
今回，解析法として最終的にベイズ法を採択した症例は 161 症例，台形法を採択した症例は 30の場合症例であった。台形法を採択した症例の内訳は，

AUCf⫽AUCf0–T1⫹AUCfT1–t

ベイズ法で薬物動態パラメータの収束値が得られ⫽T1 · C1 · f/2⫺C1 · f · [EXP{⫺kel ·なかった症例が 14 症例， ka が不適切と判断した（(t ⫺T1)}⫺1]/kel ・・・（式 9）

症例が 9 症例，kel が不適切と判断した症例が 1 症

3.4. 総薬物濃度に対する二次パラメータの計算

例，Vd/F が不適切と判断した症例が 2 症例，ベイベイズ法および台形法で求めた二次薬物動態パズ法で推定された薬物動態パラメータを用いて計ラメータ Cmax · f，AUCf(0–24) を f で除して，Cmax

算された血漿中 TBPM 濃度推移と実測値の適合がおよび AUC 0–24 h を求めた。 1 回投与分の AUC不良であると判断した症例が 4 症例であった。

（ AUC0–8 h あるいは AUC0–12 h）はそれぞれ算出さ

臨床第 II 相試験（用法用量確認試験）におけるれた AUC0–24 h を 1 日の投与回数である 3 あるいは

耳鼻咽喉科領域感染症成人患者の 450 mg（ 150

2 で除して求めた。t1/2 は 0.693 を kel で除して算出

mg⫻3 回/日），500 mg（250 mg⫻2 回/日）およびした。

900 mg（300 mg⫻3 回/日）投与群のベイズ法により得られた一次薬物動態パラメータを表 4 に，ベII. 結果イズ法および台形法により得られた二次薬物動態
パラメータを表 5 にそれぞれ示した。

臨床第 I 相試験（反復投与試験）における 100

mg， 200 mg および 300 mg の 1 日 3 回 7 日間（各III. 考察

用量； n⫽8）の投与 1， 4 および 7 日目の血漿中

TBPM 濃 度 デ ー タ を 解 析 し ， ka ， kel ， Vd/F ，中耳炎，副鼻腔炎，肺炎の 3 疾患の主要原因菌

T l a g ， t max， C max， t 1/2 お よ び 1 回 投 与 分 ので あ る PRSP， BLNAR (b -lactamase-negative

AUC0–8 h を求めた。求めた投与 7 日目の薬物動態

ampicillin-resistant H. inﬂuenzae) 等の急速な薬剤パラメータおよび各被験者での投与 1，4 および 7

耐性化が近年進んでおり 11)，特に小児においては日目の 1 回投与分の AUC0–8 h について求めた C.V.

問題視されている状況にある。 TBPM は， PRSP

値の平均値を表 2 および表 3 に示した。また，投や BLNAR に対して強力な抗菌力を有し，TBPM

与 7 日目の ka， kel， Vd/F， Tlag より算出した血のプロドラッグである TBPM-PI は，優れた薬物

漿中 TBPM 濃度推移と当臨床第 II 相試験（用法動態特性を有することから，臨床での有用性が期

用量確認試験） で得られた血漿中 TBPM 濃度

待されている。

（実測値）を図 3 に示した。臨床第 II 相試験（用これらの背景のもと，成人患者における TBPM-

法用量確認試験）で得られた 191 症例 373 ポイン

PI の臨床推奨用法用量を決定することを目的とトの血漿中濃度は，臨床第 I 相試験（反復投与試し，成人における耳鼻咽喉科領域感染症を対象

験）で得られた薬物動態パラメータよりシミュに， 450 mg （ 150 mg⫻3 回 / 日）， 500 mg （ 250

レートした血漿中 TBPM 濃度推移とほぼ一致する

mg⫻2 回 /日）および 900 mg（ 300 mg⫻3 回 /日）

図 3．耳鼻咽喉科領域感染症成人患者を対象とした後期臨床第 II 相試験における血漿中 TBPM 濃度と臨床第 I 相試験（反復経口投与試験）の投与 7 日目の ka，kel，Vd/F および Tlag より算出した血漿中 TBPM 濃度推移

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151 ( 81 )表 4．耳鼻咽喉科領域感染症成人患者を対象とした後期臨床第 II 相試験における血漿中 TBPM の一次薬物動態パラメータの用法用量で二重盲検比較試験が実施された 7)。

15.83 および 19.34 L， Tlag が 0.48， 0.38 および用法用量の妥当性を確認する上でも必要である

0.39 hr であり，臨床第 I 相試験（反復投与試験）

PK-PD 解析を実施するため，各患者の薬物動態パで得られた一次薬物動態パラメータ（表 2）と同ラメータを求めることとした。当臨床第 II 相試験

様の値であった。また，二次薬物動態パラメータ（用法用量確認試験）において計 191 症例の被験である Cmax および 1 回投与分の AUC（AUC0–8 h あ

者より，投与 0.5⬃3 時間後の間で 1 ないし 2 ポイ

るいは AUC0–12 h）は， 1 回 150 mg 投与で， Cmax

ントの採血を行い，373 ポイントの血漿中 TBPM

が 5.08 m g/ml ， AUC 0–8 h が 5.22 m g · hr/ml ， 1 回

濃度のデータを得た。これらの実測値と臨床第 I

250 mg 投与で， Cmax が 7.92 m g/ml， AUC0–12 h が相試験（反復投与試験）で得られた薬物動態パラ

7.93 m g · hr/ml， 1 回 300 mg 投与で， Cmax が 8.69

メータよりシミュレートした血漿中濃度推移を比m g/ml，AUC0–8 h が 13.62 m g · hr/ml であり，いずれ

較したとき，それらに大きな乖離が認められなも 1 回の投与量が増加するにしたがって増加が認かったことより，ベイズ法を実施する際の母集団められた。また 1 日 450，500 および 900 mg 投与

薬物動態パラメータとして，臨床第 I 相試験（反の AUC0–24 h はそれぞれ 15.65，15.85 および 40.87

復投与試験）で得られた薬物動態パラメータ（表m g · hr/ml であり，1 日投与量が最も大きい 900 mg

2 および表 3）を用いることとした。

投与群で他の 2 群より大きい値が認められ， 450

上記の母集団薬物動態パラメータを用いたベイmg 投与群と 500 mg 投与群では近い値であった。

ズ法で求めた一次薬物動態パラメータは，450 mg

以上より，Cmax および 1 回投与あたりの AUC は 1（ 150 mg⫻3 回 / 日）， 500 mg （ 250 mg⫻2 回 / 日）回投与量が増加するほど，AUC0–24 h は 1 日投与量および 900 mg（ 300 mg⫻3 回 /日）投与群においが増加するほど増加する傾向を示した。また，い⫺1て，それぞれ ka が 5.64， 5.11 および 2.51 hr ，ずれの用法用量においても tmax は約 0.8⬃1.2 hr，kel が 1.75， 2.03 および 1.34 hr⫺1， Vd/F が 17.62， t1/2 は約 0.3⬃0.5 hr とほぼ一定であり，用法用量の152 ( 82 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Apr. 2009違いによる薬物動態特性の変動は認められなかった。これらの耳鼻咽喉科領域感染症成人患者の二表 5．耳鼻咽喉科領域感染症成人患者を対象とした後期臨床第 II 相試験における血漿中 TBPM の二次薬物動態パラメータ

次薬物動態パラメータと，臨床第 I 相試験（反復投与試験）で得られた二次薬物動態パラメータ（表 3）を用量を補正して比較するとほぼ同様の値であった。
以上の結果から，一次および二次の薬物動態パ
ラメータは，ともに健康成人における薬物動態パ
ラメータと近似した値であり，耳鼻咽喉科領域感染症患者集団の薬物動態特性は，健康成人に近いものと考えられた。その理由としては，耳鼻咽喉科領域感染症患者は病態変化が局所的であるため，病態の変化が薬物動態に影響を及ぼさないためと考えられた。
本試験では，耳鼻咽喉科領域感染症成人患者において， TBPM-PI は健康成人に類似した薬物動態特性を有することを明らかにしたが，疾患の種類，重症度や患者背景（年齢や腎機能など）など
により，その類似性は異なってくると推察される。
そういったケースにおいては，臨床第 I 相試験から推測された薬物動態特性が，必ずしも臨床第 II
相試験以降の患者集団の薬物動態特性に当てはまるとは限らない。したがって，各疾患，背景における患者の薬物動態特性を把握し，その特性にあわせて個々の患者の薬物動態を予測することは，
個別化医療を目指す上で重要な課題となると考えられた。また，患者の薬物動態データと，臨床試
験から得られた原因菌およびその MIC 値，細菌学的効果等の有効性データとを併せ，PK-PD 解析を実施することは，医薬品の開発推進や適正使用に貢献する情報を得るのに有益であると考えられた。

文献
1) HIKIDA, M.; K. ITAHASHI, A. IGARASHI, et al.:
In vitro antibacterial activity of LJC 11,036,
an active metabolite of L-084, a new oral carbapenem antibiotic with potent antipneumococcal
activity.
Antimicrob.
AgentsApr. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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153 ( 83 )Chemother. 43: 2010⬃2016, 1999
2) 中島光好，森田 順，相澤一雅：健康成人男性における tebipenem pivoxil 細粒の薬物動態

20067) 馬 場 駿 吉 ， 山 中 昇 ， 鈴 木 賢 二 ， 他 ：Tebipenem pivoxil の成人耳鼻咽喉科領域感および安全性の検討。日本化学療法学会雑誌

染症患者を対象とした臨床試験における有効性・安全性および PK-PD 解析。 Jpn. J. An-

57 (S-1): 90⬃94, 2009
3) MIYAZAKI, S.; T. HOSOYAMA, N. FURUYA, et al.:
In vitro and in vivo antibacterial activities of
L-084, a novel oral carbapenem, against
causative organisms of respiratory tract infections. Antimicrob. Agents Chemother. 45:
203⬃207, 2001
4) YAMANAKA, N.; M. FURUKAWA, N. FURUYA, etal.: Clinical efﬁcacy of tebipenem pivoxil(ME1211), a novel oral carbapenem, in otolaryngological infections, a phase II clinical
trial (1). 45th ICAAC, Abstract # L-577,
2005
5) UBUKATA, K.; R. KOBAYASHI, M. MOROZUMI, etal.: Clinical efﬁcacy of tebipenem pivoxil(ME1211), a novel oral carbapenem, in otolaryngological infections, a phase II clinical
trial (2). 45th ICAAC. Abstract # L-578,
20056) NIKI, Y.; A. SAITO, N. WATANABE, et al.:Tebipenem pivoxil (ME1211), a novel oral
carbapenem, showed high bacterial and clinical effectiveness in a phase II clinical trial oncommunity-acquired bacterial pneumoniae(CAP). 46th ICAAC, Abstract # L-1451,

tibiotics 62: 155⬃177, 20098) SATO, N.; K. KIJIMA, T. KORESAWA, et al.: Population pharmacokinetics of tebipenem
pivoxil (ME1211), a novel oral carbapenem
antibiotic, in pediatric patients with otolaryngological infection or pneumonia. Drug
Metab. Pharmacokinet. 23: 434⬃446, 20089) 中島光好，森田 順，相澤一雅：健康成人男性における tebipenem pivoxil 錠の薬物動態および安全性の検討。日本化学療法学会雑誌 57(S-1): 82⬃89, 200910) 菅野利恵，吉田卓史，山田恵子，他： Streptococcus pneumoniae および Haemophilus inﬂuenzae に対する tebipenem の抗菌活性とPK-PD 解析。日本化学療法学会雑誌 57 (S1): 38⬃48, 200911) UBUKATA, K.: Problems associated with highprevalence of multidrug-resistant bacteria inpatients with community-acquired infections.
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12) COCKCROFT, D. W.; M. H. GAULT: Predictionof creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 16: 31⬃41, 1976

154 ( 84 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Apr. 2009

Pharmacokinetics analysis of tebipenem pivoxil on a phase II
clinical trial in otolaryngological infections
KOJI KIJIMA1), NOBUO SATO1), TOMOKAZU KORESAWA1), JUN MORITA2),
HIROYUKI HAYASHI1), SHIGEKI SHIBASAKI1),TOHRU KUROSAWA1) and KYOICHI TOTSUKA3)
1)

Pharmacokinetic Labs., Applied Pharmacology Research Labs.,
Pharmaceutical Research Center, Meiji Seika Kaisha, Ltd.
2)
Clinical Research Department, Meiji Seika Kaisha, Ltd.
3)
Department of Infectious Diseases, Tokyo Women’s Medical University
In a phase IIb clinical study (dose-ﬁnding test, 450 mg dosing group: 150 mg t.i.d., 500 mg dosing
group: 250 mg b.i.d., 900 mg dosing group: 300 mg t.i.d.) of tebipenem pivoxil (TBPM-PI) for treatmentof otolaryngological infections in adults, TBPM concentrations in the patient plasma were quantiﬁed.
The primary pharmacokinetic parameters such as ka, kel, Vd/F and Tlag were estimated by the Bayesian
method and then the secondary pharmacokinetic parameters such as tmax, Cmax, t1/2 and AUC were calculated. As for the patients whose primary parameters were not properly estimated by the Bayesian method,
the secondary parameters were calculated by the trapezoidal method. The primary pharmacokinetic parameters obtained by the Bayesian method in 450 mg dosing group (150 mg t.i.d.), 500 mg dosing group(250 mg b.i.d.), and 900 mg dosing group (300 mg t.i.d.) were 5.64⫾2.76, 5.11⫾3.06 and 2.51⫾1.13 hr⫺1
for ka, 1.75⫾0.25, 2.03⫾0.10 and 1.34⫾0.27 hr⫺1 for kel, 17.62⫾5.09, 15.83⫾6.14 and 19.34⫾8.80 L
for Vd/F, and 0.48⫾0.11, 0.38⫾0.03 and 0.39⫾0.26 hr for Tlag, respectively. The secondary parameters
obtained by the Bayesian method and the trapezoidal method were 0.85⫾0.29, 0.81⫾0.33 and 1.18⫾1.53
hr for tmax, 5.08⫾2.05, 7.92⫾4.02 and 8.69⫾4.01 m g/ml for Cmax, 0.40⫾0.06, 0.34⫾0.01 and 0.54⫾0.10
hr for t1/2, 5.22⫾1.90, 7.93⫾4.04 and 13.62⫾6.29 m g · hr/ml for AUC after each dosing (AUC0–8 h or
AUC0–12 h ) and 15.65⫾5.70, 15.85⫾8.08 and 40.87⫾18.87 m g · hr/ml for AUC0–24 h, respectively.
As shown in the above, Cmax and AUC after each dosing were increased with a rise in the dose level,
and AUC0–24 h was increased with a rise in the total dose level per day. Regardless of the dosage, tmax was
about 0.8–1.2 hr and t1/2 was about 0.3–0.5 hr, showing almost constant values. Changes in the regimen
and dosage did not inﬂuence the pharmacokinetic properties of TBPM-PI. Pharmacokinetics of TBPMPI in adult patients with otolaryngological infection were similar to those in healthy subjects.