June 2011

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171 ( 55 )b -lactam 薬が無効であった
小児の肺炎例に対する tebipenem pivoxil の臨床投与成績坂田宏

旭川厚生病院小児科（2011 年 3 月 18 日受付）

2009 年 12 月から 2010 年 11 月までの 1 年間に，経口の b -lactam 薬を通常量で 3 日間以上内服しても症状の改善が認められず，胸部 X 線で肺炎像を認め，CRP が 3.0 mg/dl 以上を示した 30 名の肺炎の小児において，tebipenem pivoxil を 4 mg/kg/回，1 日 2 回，3 日間投与し，臨床効果を評価した。患者の年齢は生後 8 か月から 5 歳であった。血清 CRP は 3.05 mg/dl から 12.9 mg/dl の範囲であった。 30 例中

28 例の上咽頭スワブまたは喀痰培養から Streptococcus pneumoniae および Haemophilus inﬂuenzae のどちらか，もしくは両方を検出した。28 例のうち，S. pneumoniae が耐性であったのは 7 例，H. inﬂuenzaeが耐性であったのは 9 例，両方とも耐性菌であったのは 3 例であった。すべての患者で，投与開始後48 時間以内に解熱を認め，投与開始後 3⬃5 日目で咳嗽・喘鳴は著しく減少し，有効と判定された。副作用として，下痢・軟便を 4 例 (13.3%) に認めた。

Tebipenem pivoxil (TBPM-PI) は，世界初の経染症診療ガイドライン』（以下，診療ガイドライ

口 carbapenem 薬である。消化管からの吸収をよ3)にも，まだ位置づけがされていない。そこで，ン）

くするために TBPM の C2 位カルボン酸を pivoxil

著者は b -lactam 薬が無効であった小児の肺炎例に基でエステル化した薬剤であり，2009 年に市販さ本剤を投与し，本剤の有効性を評価したので報告れた。

する。

本剤は注射用 carbapenem 薬と同様に，小児における肺炎の主な原因菌である Streptococcus

対象と方法

pneumoniae や Haemophilus inﬂuenzae に優れた抗菌力を有している 1)。しかし，軽症の感染症に投2009 年 12 月から 2010 年 11 月までの 1 年間に旭与して使用頻度が増加すると，carbapenem 薬に低川厚生病院小児科外来において経口の b -lactam 薬感受性の菌が増加し，現状では切り札的な存在でを通常量で 3 日間以上内服しても症状の改善が認ある注射剤の carbapenem 薬の有効性が低下する

められず， 胸部 X 線で肺炎像を認め， CRP がことが懸念されている。そのため，本剤の適応に3.0 mg/dl 以上を示し，臨床的に細菌性肺炎と考えついては市販される前から議論され，他剤無効例られた 30 名の生後 8 か月から 5 歳までの小児を対2)への投与が主要な適応とされている 。本剤は発象とした。これらの小児において，全身状態が比売されてまもない薬であるため，『小児呼吸器感較的良好で保護者が外来での治療を希望した場合

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June 2011に，本試験の主旨を説明の上，上咽頭スワブまた

nonproducing ABPC intermediate resistant)，耐性は喀痰を採取してから TBPM-PI を投与し，臨床株 を BLNAR (b -lactamase nonproducing ABPC効果と安全性を評価した。喀痰は洗浄せず，通常resistant)，b -lactamase 陽性で耐性株を BLPAR (b -の培養を行った。なお，インフルエンザウイルス

lactamase producing ABPC resistant) と分類した。

抗原，アデノウイルス抗原，およびマイコプラズ
マ IgM 抗体迅速検査陽性者は除外した。

成績投与量は 4 mg/kg/回を 1 日 2 回で投与した。治療開始日に 3 日間処方し，内服終了日から 3 日以

30 例の患者の年齢，性別，治療開始前の白血内に再診して，臨床症状，検査所見，胸部 X 線写

球数と CRP 値，上咽頭または喀痰からの分離菌真の変化を検討し，臨床効果を評価した。

を表 1 に示した。患者の年齢分布は 1 歳未満が 5

臨床効果は日本化学療法学会の小児科領域抗菌4)

例 (16.7%)， 1 歳 が 12 例 (40.0%)， 2 歳 が 6 例に準じて以下のよ(20.0%)，3 歳以上が 7 例 (23.3%) で，1 歳以下がうに判定した。有効：主要症状が 3 日以内に明ら17 例 (56.7%) と過半数を占めていた。 CRP 値はかな改善傾向を示し，5 日以内にほとんど消失した

3 mg/dl 以上 4 mg/dl 未満が 12 例 (40.0%) と最も多場合。やや有効：主要症状は改善したが，改善にかった。診療ガイドライン 3) で重症の基準の一つ

5 日をこえた場合。無効：投与開始後 3 日経過してである 15 mg/dl をこえる例はなかった。診療ガイも主要症状が改善しない場合。なお，発熱の定義

ドライン 3) では好中球数が重症度分類に関わるは 38.0°C 以上とし，体温が 37.5°C 未満に低下し，が，重症に分類される 10000/ m l をこえる例が 4 例

再び 38°C 以上に上昇しない状態を解熱とした。

(13.3%) 認められた。臨床症状は診療ガイドライ薬臨床試験における判定基準

上 咽 頭 ス ワ ブ ま た は 喀 痰 か ら 検 出 さ れ た S.

pneumoniae と H. inﬂuenzae は日本化学療法学会
5)ン 3) が定義する軽症に該当した。
培養の検体は上咽頭スワブ 26 例，喀痰 4 例が採で MIC (Mini-取された。検出菌は，28 例から原因菌と推定されmal inhibitory concentration) を測定した。b -lacta-る菌が分離され， H. inﬂuenzae が 10 例 (33.3%)，

mase 産生能は nitroceﬁn を基質とした chromogenic

S. pneumoniae が 5 例 (16.7%)， 両 菌 が 13 例

disc method (セ フ ィ ナ ー ゼ ， Bekton Dickinson(43.3%) から検出された。

標準法に準じた微量液体希釈法

Microbiology Systems) を 用 い て 測 定 し た 。 S.

投与開始後 48 時間以内に全例解熱を認めた。

pneumoniae の分類は penicillin G に対する MIC が投与開始後 3⬃5 日目の診察では，咳嗽・喘鳴は0.1 m g/ml 未満を penicillin susceptible S. pneumo-

残存しているものの著しく減少しており，臨床効niae (PSSP)， 0.1 m g/ml 以 上 2.0 m g/ml 未 満 を

果はすべての例で有効と評価された。投与終了後

penicillin intermediate resistant S. pneumoniae

2 週間以内に，マイコプラズマ肺炎を発症した例(PISP)， 2.0 m g/ml 以 上 を penicillin resistant S.

を除き，肺炎を再発した例は認めなかった。

pneumoniae (PRSP) とした。H. inﬂuenzae は ampi-

副作用として，下痢・軟便を 4 例 (13.3%) に認

cillin (ABPC) に対する MIC が 2.0 m g/ml 未満を感めた。1 例は止痢剤を内服したが，3 例は経過観察

受性， 2.0 m g/ml 以上 4.0 m g/ml 未満を中間耐性，のみで回復し，本剤を中止した例はなかった。

4.0 m g/ml 以上を耐性とし， b -lactamase 陰性で感検出された菌の感受性分布を，図 1 に S. pneu-受性株を BLNAS (b -lactamase nonproducing ABPCmoniae，図 2 に H. inﬂuenzae を示した。 S. pneu-susceptible)， 中 間 耐 性 株 を BLNAI (b -lactamasemoniae 18 株 で は PRSP が 7 株 ， PISP が 8 株 ，June 2011

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表 1．Tebipenem pivoxil 投与症例の概要

図 1．対象患者から検出された Streptococcus pneumoniae 18 株の MIC 分布173 ( 57 )

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図 2．対象患者から検出された Haemophilus inﬂuenzae 23 株の MIC 分布

表 2．対象患者から検出された Streptococcus pneumoniae と Haemophilus inﬂuenzae の耐性状況

PSSP が 3 株 で あ っ た 。 H. inﬂuenzae 23 株 で はに検出された S. pneumoniae と H. inﬂuenzae の耐

BLNAS が 4 株， BLNAI が 10 株， BLNAR が 9 株

性株の組合せの一覧を示した。感受性株のみを検であり，b -lactamase 産生株は認めなかった。表 2出した例は認めなかった。

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175 ( 59 )表 3．Tebipenem の Streptococcus pneumoniae と Haemophilus inﬂuenzae における抗菌活性考案ず，肺炎，中耳炎，副鼻腔炎に限定されている。
砂川 2) は本剤の投与を考える具体例を示してい

本剤は経口の carbapenem 薬であるために，開る。第一に肺炎球菌感染の確率が高い小児をあ発の段階から使用頻度の増加に伴い他の注射用げ，その代表として 2 歳以下，保育園通園児，基carbapenem 薬に低感受性の菌の発生が懸念されて礎疾患（免疫不全，無脾症，慢性肺疾患，他），いた。現在の臨床の場では注射用 carbapenem 薬ステロイド長期投与，1 か月以内の抗菌薬使用のは，抗菌域の広さと殺菌力の強さから，重症細菌ある児を示している。第二に反復性・難治性の中感染症に対する切り札的な抗菌薬として位置づけ耳炎，第三には前治療（標準治療）無効の中耳られている。したがって，低感受性の菌が増加す炎・肺炎例をあげている。

ることは，臨床的に大きな問題となる。そのため，小児の治験での成績 6) では投与症例 59 例中 58

本剤の適応症は通常の経口抗菌薬と異なって，適例 (98.3%) が有効と判定された。原因菌別の成績

応症に咽頭扁桃炎，気管支炎，皮膚感染症を含までは S. pneumoniae が喀痰から検出された 5 例と176 ( 60 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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H. inﬂuenzae が喀痰から検出された 9 例すべてで3.72⫾1.75 m g/ml6) まで上昇することと，血清蛋白菌の消失が確認された。このように，本剤は小児結合率が CDTR は 91.5%8) と高く，本剤は 67%9)の肺炎には極めて有用性が高い薬剤と思われた。

であることから，本剤は CDTR より原因菌の MIC

ただし，肺炎の原因としてウイルスの関与を完全を十分に上回る有効な抗菌薬濃度に達しているこに否定することは困難であり，今回の対象の一部とによると推測された。にウィルス性肺炎が含まれていることもありえる。

副作用は治験の時には 440 名中 101 名 (23.0%)

その場合， TBPM-PI に変更した時期と自然軽快に認められたと報告 10) されている。最も，多かっの時期が重なったために，みかけ上 TBPM-PI がたのが下痢・軟便で 86 名 (19.5%) であったが，重有効と判定されている可能性はある。そのような篤な例は認めなかった。今回の成績でも重篤な症紛れ込みを少なくするため，今回の検討では細菌状はなく，下痢・軟便が 4 例 (13.3%) に認めたの3)性と判断する根拠として，診療ガイドライン にみであった。

記載された肺炎の重症度分類で，軽症ではなく中文献等症以上の定義に該当する患者を対象とした。
今回，本剤の特徴から経口 b -lactam 薬が無効であった肺炎例を検討したが，前抗菌薬として 3 種の cephem 薬が 27 例に， 2 種の penicillin 薬が 3 例に投与されていた。いずれの薬剤も，診療ガイド
ライン 3) に掲載されており，肺炎の初期治療薬と

1) 山 田 恵 子 ， 菅 野 利 恵 ， 馬 場 信 吉 ， 他 ：Tebipenem の in vitro 抗菌活性。日本化学療法学会雑誌 57(S-1): 1⬃14, 20092) 砂川慶介：医師の立場から。臨床と微生物
37: 3⬃7, 2010
3) 小児呼吸器感染症診療ガイドライン作成委員しては妥当な薬剤であった。また，薬剤コンプライアンスは守られていた。それにもかかわらず，

4)

抗菌薬の有効性が得られなかったのは，S. pneu-moniae および H. inﬂuenzae のどちらかあるいは両方の耐性菌が検出されていたことによると思われる。

5)

山田ら 1) は本剤の薬剤感受性を測定し，他の抗菌薬と比較している。今回，前治療に使用した抗菌薬の MIC90 を表 3 に示す。 S. pneumoniae では

TBPM の MIC が最も低く，PRSP にも優れた抗菌力を示した。S. pneumoniae が検出された例で，他の b -lactam 薬が無効であっても本剤が有効であったのは，この抗菌力による差によると思われる。

H. inﬂuenzae では cefditoren (CDTR) が最も抗菌力が優れ， TBPM はそれに次ぐ成績であったが，CDTR 無効で本剤で改善した症例が 4 例認めた。
この理由として，cefditoren pivoxil (CDTR-PI) は3 mg/kg 投与で最高血中濃度が 1.45⫾0.68 m g/ml7)に 対 し て ， TBPM-PI は 血 中 濃 度 が 4 mg/kg で6)

会：小児呼吸器感染症診療ガイドライン
2007。協和企画，東京，2007
日本化学療法学会小児科領域抗菌薬感受性・臨床評価検討委員会：日本化学療法学会小児科領域抗菌薬臨床試験における判定基準。日本化学療法学会雑誌 51: 144⬃151, 2003
日本化学療法学会抗菌薬感受性測定法検討委
員会：微量液体希釈による MIC 測定法（微量 液 体 希 釈 法 ） —日 本 化 学 療 法 学 会 標 準法—。Chemotherapy 38: 102⬃105, 1990
岩田 敏，尾内一信，岩井直一，他：
Tebipenem pivoxil 細粒の小児細菌性肺炎を対象とした非盲検非対照臨床試験（第 II/III相試験）。 日本化学療法学会雑誌 57(S-1):

137⬃150, 20097) 藤井良知, 吉岡 一，奥野晃正，他：小児科領域における cefditoren pivoxil 粒剤の総合評価。Jpn. J. Antibiotics 46: 95⬃114, 1993
8) 松元 隆，岡本淳一，斉藤光一，他：新経口セフェム剤，ME1207 の実験動物における体内動態。Chemotherapy 40: 120⬃130, 1992
9) SATO, N.; K. KIJIMA, T. KORESAWA, et al.: Population pharmacokinetics of tebipenem

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pivoxil (ME1211), a novel oral carbapenem
antibiotic, in pediatric patients with otolaryngological infection or pneumonia. Drug Metab.
Pharmacokinet. 23: 434⬃446, 2008

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177 ( 61 )10) 堀 誠治，砂川慶介： Tebipenem pivoxil 細粒の小児臨床試験における安全性の検討。日
本化学療法学会雑誌 57(S-1): 192⬃204, 2009

Clinical efﬁcacy of tebipenem pivoxil treatment in children withpneumonia, who had no relief despite having administeredoral b -lactam antibiotics
HIROSHI SAKATA
Department of Pediatrics, Asahikawa Kosei Hospital
We assessed the clinical efﬁcacy of tebipenem pivoxil (TBPM-PI) in 30 children with pneumonia who, despite having received oral administration of b -lactam antibiotics at the standard dose forat least 3 days, had no relief of symptoms and showed an abnormal shadow on the chest X-ray andelevated serum CRP levels of 3.0 mg/dl or more between December 2009 and November 2010.
TBPM-PI was administered at a single dose of 4 mg/kg twice a day for 3 days. The children rangedin age from 8 months to 5 years. The serum CRP level ranged from 3.05 to 12.9 mg/dl. In 28 of the30 children, either Streptococcus pneumoniae or Haemophilus inﬂuenzae or both were detected. Of
the 28 children, 7 carried penicillin resistant S. pneumoniae; 9 carried b -lactamase nonproducing
ampicillin resistant H. inﬂuenzae; and 3 carried both. In all children, defervescence was observed
within 48 hours of the start of TBPM-PI administration, and the severity of coughing/wheezing
reduced signiﬁcantly by the 3rd to 5th day. Thus, TBPM-PI was determined to be effective. Diarrhea
or loose stool was observed as an adverse reaction in 4 children (13.3%).