Official Journal of
The Japan Society
for Biomedical Gerontology

ISSN 0912-8921

40
No.1

基 礎 老 化 研 究

IOMEDICAL 2016
ERONTOLOGY40№１

基礎老化研究特集企画 「サテライト細胞とサルコペニア」
巻 頭 言
総

説

特集企画

日本基礎老化学会
Japan Society for Biomedical Gerontology

総

説

総

説

総

説

総

説

考

察

シンポジウム報告 ●大会見聞録 ●
学会報告 ●
専門書紹介 ●

巻頭言
下川 功
私の基礎老化研究廣川 勝昱
「サテライト細胞とサルコペニア」
骨格筋再生と老化制御：筋サテライト細胞の役割
町田 修一、船越 智子
サテライト細胞と細胞極性
瀬古 大暉、小川 静香、小野 悠介
マイオカインによるサテライト細胞の制御機構
古市 泰郎、藤井 宣晴
G-CSFによる骨格筋再生
湯浅 慎介「筋サテライト細胞除去と骨格筋量に関する論文の考察」－筋サテライト細胞の新たな可能性を探る－
本橋 紀夫
第37回日本基礎老化学会シンポジウム報告樋口 京一
第10回アジア・オセアニア老年学会議に参加して
加賀美 弥生Biology of Ageing Scientific Conference
杉本 昌隆「Aging Mechanisms: Longevity, Metabolism, and Brain Aging」
森 望

２０１６

筋サテライト細胞
筋線維

日 本 基 礎 老 化 学 会

マクロファージ

血管筋サテライト細胞

基底膜

筋核

Pax7+

静止期
HGF
IL-6
自己複製
LIF
Pax7+/MyoDFGF
IGFs
PDGF-BB 活性化
Pax7+
増殖
MyoD+

変性
炎症

IL-4
IGFs
PDGF-AA

再生

分化
融合

損傷

Myogenin+

運動神経

再構築
筋サテライト細胞

日本基礎老化学会 ・ Japan Society for Biomedical Gerontology

基礎老化研究40 巻

第 1 号（2016 年）

日本基礎老化学会会誌
編集委員会委員長： 清水 孝彦 千葉大学大学院医学研究院 先進加齢医学〒 260-8670 千葉市中央区亥鼻１−８−１
編集委員会委員：

石井 恭正 東海大学 医学部 分子生命科学〒 259-1193 神奈川県伊勢原市下糟屋１４３
木村 展之 国立長寿医療研究センター 認知症先進医療開発センター
アルツハイマー病研究部 病因遺伝子研究室〒 474-8511 愛知県大府市森岡町７−４３０
下田 修義 国立長寿医療研究センター 再生再建医学研究部〒 474-8511 愛知県大府市森岡町７−４３０
千葉 卓哉 早稲田大学 人間科学学術院 基礎老化学研究室〒 359-1192 埼玉県所沢市三ヶ島２−５７９−１５
渡辺 信博 東京都健康長寿医療センター研究所 老化脳神経科学研究チーム〒 173-0015

東京都板橋区栄町３５−２

BIOMEDICAL GERONTOLOGYvol. 40 No.1 2016

Official Journal of The Japan Society for Biomedical Gerontology
Editor-in Chief:

Takahiko Shimizu, Department of Advanced Aging Medicine,
Chiba University Graduate School of Medicine,  
1-8-1 Inohana, Chuo-ku, Chiba 260-8670, JAPAN

Editors:

Takamasa Ishii, Department of Molecular Life Science
Tokai University School of Medicine,
143 Shimokasuya, Isehara, Kanagawa 259-1193, JAPANNobuyuki Kimura, Section of Cell Biology and Pathology
Department of Alzheimer’s Disease Research, Center for Developmentof Advanced Medicine for Dementia,
National Center for Geriatrics and Gerontology,
7-430, Morioka, Obu, Aichi 474-8511, JAPANNobuyoshi Shimoda,  Department of Regenerative Medicine,National Center for Geriatrics and Gerontology,
7-430, Morioka, Obu, Aichi 474-8511, JAPANTakuya Chiba, Biomedical Gerontology Laboratory, Faculty of Human
Sciences, and Institute of Applied Brain Sciences, Waseda University,
2-579-15 Mikajima, Tokorozawa, Saitama 359-1192, JAPANNobuhiro Watanabe, Aging Neuroscience Research TeamTokyo Metropolitan Institute of Gerontology
35-2 Sakaecho, Itabashi-ku, Tokyo 173-0015, JAPAN白【日本基礎老化学会賛助会員一覧】
下記の諸団体が賛助会員として本学会を支えています。
賛助会員は随時募集しております。事務局にお問い合わせください。
あなたの会社も老化研究を支えてみませんか？入会をお待ちしています。

賛助会員
小林製薬

中央研究所

研究部

重岡胃腸科外科医院
日本水産株式会社（株）ファンケル総合研究所
株式会社

不二工芸製作所

（株）明治

研究本部

Medical information network
医療法人

裕和会

合同会社

オータニ

広告会員
岩井化学薬品株式会社
バイオリサーチセンター株式会社（50 音順）

A

B

C

白

D

この雑誌について（投稿される方へ）「基礎老化研究」（Biomedical Gerontology）は、日本基礎老化学会のオンライン会誌で、年３回：１月（１号）、５月（２号）、９月（３号）に発行される。大会号は、大会時に別冊号として発刊する。内容は、本学会員より投稿された、または、本学会員及び編集委員会より依頼を受けた者からの巻頭言、総説（老化理論を含む）、トピックス、原著論文、随筆、書評、その他で構成される。但し、３号には基礎老化学会シンポジウムの抄録も掲載される。会員は無料で本オンライン誌が閲覧できるほか、希望に応じて頒価（送料込みで 5,500 円／１年）で冊子体（大会号を除く）が販売される。

投

稿

規

定

１． 全ての原稿の採用については、編集委員会で決定する。総説、トピックス、及び原著論文については、編集委員または編集委員会で依頼した審査委員による査読を行う。
２．著者による校正は、初校時に１回行う。その際に投稿内容の大幅な追加や変更は認めないものとする。
３． 本誌に掲載された記事の著作権は、日本基礎老化学会に帰属する。但し、自身の著作を使用する場合には、本学会に断り無く自由に使用できる。
４． 目次、総説の要旨、およびトピックスの題目は日本基礎老化学会のホームページに掲載される。発行後２年経過した
総説、トピックス等はインターネット上に無料で公開される。
５． 総説、トピックス、および原著論文の著者には、該当 PDF ファイルを無料で進呈する。別刷り希望の場合は有料（実費）となるので、投稿・原稿提出時にその旨連絡すること。
６． 原稿の執筆に際しては、本誌の執筆要領に従うこと。

執

筆

要

領

原稿は全てワードプロセッサーを使用し、横書きで作成する（原稿はデジタルファイルで提出する）。１）第１頁には、原稿の表題、著者名、所属機関、所在地を和文と英文で、また、電話番号、FAX 番号、E-mail アドレスを記載する。著者が複数の場合は、連絡先の著者を明記する。２）第２頁にも初めに、表題、氏名を書き、その後に本文を書く。３）本文に節を設ける場合、１．、２．、３．、・・・を付けて節を示す。以下の項目は１）、２）、３）・・・、a）、b）、c）・・・とする。また、イタリック体、ギリシャ文字、記号が正しく出力されていることに注意する。原稿はテキストファイルまたは MS ワードファイル等で作成したデジタルファイルで提出する（欧語・数字は半角を用いる）。同時に提出する図・表および写真は、PDF、PPT、TIFF、JPEG 形式等のデジタルファイルで提出する。オンライン版はカラー図も受け付ける。
冊子体への印刷は原則、白黒またはグレースケールで行うが、カラー希望の場合は著者の負担とする。図表の挿入部位は本文中に示す。尚、本誌１ページは約 1,600 字に相当する。図の大きさを考慮して、全体の長さを調節すること。原稿（デジタルファイル）は E-mail に添付して送付するか、USB 記憶媒体等で送ることができる。コンピュータファイルについては、印刷所あるいは編集委員会で対応できない場合は、著者に協力を求めることがある。
１． 巻頭言（展望） 刷り上がり１頁に収まるようにする。本文の長さは 1,500 字以内（タイトルと氏名を除く）。
２． 総説

一つのテーマについて、専門的知識に基づき、関連する多くの研究論文を総括、解説、評価した、所謂ミニレヴュー。和文。
１）本文の長さ：図、表も含めて刷り上がりで６ページ（9,600 字）程度を基本とする。
２）題名：40 字以内とし、内容を的確に表したもので、且つ、読者の興味を引くよう工夫する。
３）要約およびキーワード：要約およびキーワード（５個以内の英語）を必ず付す。要約は日本語（400 字以内）、
およびその英訳（200 words 以内）とする。
４）用語：本文中の用語はなるべく日本語にする。但し、欧語の方が一般的なもの、解りやすい場合は欧語でよい。
外国の人名は原語、地名はカタカナで表記する。
専門術語：それぞれの専門分野の用語集に従う。動植物の学名、遺伝子名などでイタリック体で印刷されるべきものについては、原稿に下線をつけるなどして区別する。
「である」
略語：初出箇所にフルタームの後に括弧で括った略語を記入する。可能なら日本語を入れる。 文体：調とする。
数字・単位：数字はアラビア数字とし、単位は国際単位系を用いる。
５）引用・参考文献：引用文献は論文中に引用した順に番号をつけて表示する。本文中では該当する位置に［］で括って表示する。１つの事柄に複数の論文を引用する場合には［1,5,7］または［2-6］のように記述する。
著者名を引用する場合で３名以上の連名の時は、それ以下を“ら”を用いて省略する。末尾文献リストは引用した順とし、記載は以下の通りとする。未発表論文、私信は末尾文献リストには加えず、本文中の該当すE

る位置に［］で括って表示する。

１．Shimokawa I, Komatsu T, Hayashi N, et al. The life-extending effect of dietary restriction requires
Foxo3 in mice. Aging Cell 14：707-709, 2015.
２．Roth GS, Ingram DK and Cutler RG. Primate models for dietary restriction research. In:Biological
Effects of Dietary Restriction, edited by Fishbein L. Berlin：Wiley, 1991, p. 193-204.
３．仲村賢一，下村－泉山七生貴，田久保海誉

ヒト組織の加齢に伴うテロメア短縮．基礎老化研究

24：72-76，2000.
６）図、表、写真：そのまま印刷できるものに限る（手書きのものは受け付けない）。文献から引用する場合は、引用を明記すると共に、引用の許可が必要な場合には、著者の責任で許可を取っておくこと（許可証のコピーを原稿と共に提出すること）。白黒またはグレースケールが原則だが、オンライン版はカラー図も受け付ける。
７）図、写真にはタイトルと説明文を付ける。
３． トピックス

最近の話題性のある研究（または雑誌記事）の紹介。長さは刷り上がり４頁以内（1,600 － 6,400 字）。

その他は総説に準じる。但し、要旨は不要である。
４． 原著論文

基礎老化研究に関連するオリジナル性の高い研究論文。他誌で公表された内容は受け付けない。内容は、要約、目的、方法、結果、考察、引用文献、図表、およびその説明文からなる。その他は総説に準じる。
５． 学会報告、海外便り

国内外の学術集会の紹介記事。長さは 1,600 字以内。留学などで滞在しているまたは過去に滞在していた研究室、訪問した研究施設の見聞の紹介記事。
６． 書評

最近出版された書籍の紹介。1,600 字以内。

７． 原稿の送付およびその他の問い合わせ、下記宛てに e-mail で。
編集委員会：editor@jsbmg.jp

F

目

巻頭言
下川

功

次

…………………………………………………………………………………………………… 1-2

総説
私の基礎老化研究
廣川 勝昱 ………………………………………………………………………………………………… 3-9
特集企画「サテライト細胞とサルコペニア」
総説… ………………………………………………… 11-44

骨格筋再生と老化制御：筋サテライト細胞の役割
町田 修一、船越 智子 …………………………………………………………………………… 13-17
総説
サテライト細胞と細胞極性
瀬古 大暉、小川 静香、小野 悠介 …………………………………………………………… 19-25
総説
マイオカインによるサテライト細胞の制御機構
古市 泰郎、藤井 宣晴 …………………………………………………………………………… 27-33
総説
G-CSF による骨格筋再生
湯浅 慎介 …………………………………………………………………………………………… 35-39
考察「筋サテライト細胞除去と骨格筋量に関する論文の考察」
    －筋サテライト細胞の新たな可能性を探る－
本橋 紀夫 …………………………………………………………………………………………… 41-44
シンポジウム報告
第 37 回日本基礎老化学会シンポジウム報告
樋口 京一 …………………………………………………………………………………………… 45-46
大会見聞録
第 10 回アジア・オセアニア老年学会議に参加して
加賀美 弥生 ………………………………………………………………………………………… 47-48
学会報告
Biology of Ageing Scientific Conference
杉本 昌隆 …………………………………………………………………………………………… 49-50
専門書紹介「Aging Mechanisms：Longevity, Metabolism, and Brain Aging」
森 望 ……………………………………………………………………………………………………… 51
附
基礎老化学会サーキュラー

第 104 号

表紙図の説明：筋損傷・再生過程における筋サテライト細胞を取り巻く環境（13-17 ページの総説を参照）
。

G

白

H

巻 頭 言下川功

長崎大学医学部病理学
日本基礎老化学会の前身である日本基礎老化研究会が昭和 52 年（1977 年）８月５、６日に東京大学薬学部記念講堂で開催されて以来、40 年目に入った。学会誌は、その間、切れ目なく出版され、今回、40 巻第１号という区切りの学会誌を会員の皆様にお送りすることとなった。
第１巻の冒頭に、「予想をはるかに上まわる講演申し込みがありましたので、やむを得ず会期を半日延長いたしました。悪しからず御了承下さい」とある。老年医学ではなく、基礎老化学という新しい研究領域に取り組もうとする当時の国内の研究者の熱気を感じる。
発表者の中には、現在でも本学会に関わり、第一線で研究を続けておられる方々のお名前や、現在は引退されているが、学会の指導的立場におられた先生方のお名前を見ることができる。プ
ログラムの中に、私の病理学の先輩である土山秀夫先生のお名前を見つけ、驚いている。土山先生が基礎老化研究会の創成期に関わっていたことをこれまで知らなかった。土山先生（長崎大学名誉教授）は、副腎を中心とした内分泌病理学を専門とされ、長崎では核兵器廃絶運動のシンボ
ル的存在として 90 歳の今もお元気である。
基礎老化研究は、加齢動物の特徴を観察することによって、老化を引き起こす原因を探求する時代から、老化や寿命を制御する分子、シグナルの解析へと進んできた。途中、細胞分裂の限界が発見され、細胞老化の概念が導入された。当初、個体の老化や寿命と細胞老化の直接的関連性が不明であったが、老化や関連疾患の発症基盤に、組織内の細胞老化が関与していることが報告されるようになった。さらに、異なる生物の老化現象の観察と進化生物学的推論によって、老化の必然性が議論されてきた。老化を引き起こす原因は多様で、複雑であるとする考え方は変わらないが、老化や関連疾患の発症を制御し、健康寿命を延伸することは可能であると考える時代に入っている。長寿化を誘導するシグナルや分子を活性化する化合物の探索、組織内の老化細胞を選択的に除去する方策は、国際的な競争の中にある。
基礎老化研究をテーマとする国際学会や研究会がずいぶん増えた。従来の老化学会関連以外にも、Gordon Conference、Cold Spring Harbor Symposium、Keystone Symposium などにおいて、基礎老化研究のテーマが取り入れられるようになった。アジアでは、日本と韓国に基礎老化学会があり、研究者の交流も 2000 年から始まっているが、近年、中国や台湾にアメリカ帰りの有能な
若手老化研究者が増えている。中国では、Cold Spring Harbor Asia として２年に一度、蘇州において基礎老化研究のシンポジウムを開催し、国内の研究者や大学院生が国際的な老化研究者と交流する機会を設けている。加えて、欧米の研究者に研究資金と研究室を提供し、中国国内での国
際的医学、生物学的研究、学生指導を加速するよう国策として推進している。シンガポールはこのような研究のグローバル化を先行して行ってきたことは言うまでもない。
－1－

アジアの国々の基礎老化研究のレベルが上昇してくる中で、日本の基礎老化研究の先進性を維持し、発展させ、独自性を明確にすることができるのか、この節目の時に私たちは改めて考える必要があると思う。
革新的な研究や科学者は、彗星の如く現れる。しかし、そこにいたるまでは、様々な偶然ある
いは必然的な事象とそれを発見した研究者がジグソーパズルのように組み合わさっている。本学会の 40 年にわたる取り組みの中から、世界をリードする研究成果が近い未来に出現することを望みながら冒頭の言葉とする。

－2－

基礎老化研究 40（1）; ３－９ , 2016

【総説】

私の基礎老化研究
廣川東京医科歯科大学名誉教授

勝昱

東京医科歯科大学オープンラボ健康ライフサイエンス

要約
著者の老化に対する基本的な考え方は、個体老化が中心にあるが、細胞老化やモデル生物を使った研究も有用でかつ面白く、どんなモデルでも使う立場にある。老化研究に至る道筋
として、学生時代から留学、老人研、大学の各時代の体験を述べ、基礎老化研究の一部である老化と免疫の研究に至る経緯を述べた。免疫系は自然免疫や獲得免疫からなるが、その老化のプロセスは胸腺を中心とする獲得免疫系を中心に起こることを要約した。次に現在取り組んでいるヒトの免疫機能の定量的測定法について紹介し、この免疫力測定法が、ヒトの健康維持や疾病の予後予測に有用であること、及びヒトにおける免疫力の加齢変化がヒトの寿
命や疾患の発生に深く関わることを述べた。終わりに、これからの老化研究では、皆が、必ずしも老化を真正面にとらえる必要はなく、いろいろな生物学・医学の研究に関わる多くの研究者が老化という視点を持つことが必要である事を強調した。
キーワード： 老化、免疫、研究領域の選択、免疫機能の定量的測定法、加齢に伴う疾患

１）はじめに研究は、細胞老化と個体老化の論争を近づける役割を果

医学を学び、病理学を専門とし、さらに老化研究に進たしてきた。遺伝子レベルで見た場合、単細胞生物やシんで思うことは、今更ながら , 生命の不思議さであり、ンプルな多細胞生物では、遺伝子の違いが寿命と深い関

それは生命だけに止まらず、地球・太陽系・銀河系・宇連性があるのが分かる。しかし、ヒトのような複雑な生宙とは何なのであろうかという疑問につながる。生命は物では、その関連性は分かりにくい。でもヒトで見つけ誕生に始まり、生殖そして老化を経て死に至るフルコーられた疑問遺伝子を単純な生物系に導入することによスからなる。老化という過程はその中のラストシーンにり、その機能を探ることが出来るので、それは極めて意過ぎない。言い換えれば、老化を理解するには、ラスト味深い。また、逆に単純な生物系で見つけられた老化にシーンだけでは不十分で、フルコースを見る必要がある。

関連する遺伝子や蛋白は人でも見つけられ、意外な機能

ヒトという無数の細胞と複数のシステムからなる生命を果たしていることが分かる。機能的に面白いものが見

体では、誕生から死に至るどのコースやシーンを見てもつかったら、是非、ヒトでは何をしているのだろうと、多様性に富み、個体差が大きい。ヒトの一部を細胞培養見ることが必要である。

してみても、形や動きは細胞ごとに異なり、それなりにヒトのような複雑な生物では、多様なシステムが使わ

多様性に富んでいる。その培養細胞に見られる細胞老化

れていて、その中の代表的なものが免疫系である。単純（Hayflick［１］）という現象は、多細胞動物に見られるな生物では、自然免疫系やリゾチームのような抗菌ペプ

個体老化をどこまで説明できるのか、永い間論争が続い

チドはあるが、免疫記憶のある獲得免疫系はない。単純

た。培養細胞ではなく、一つの細胞として生存する酵母な生物をモデルとした老化研究は理解しやすく面白い。

とか、或いはシンプルな多細胞生物である線虫を用いた

しかし、そこで得られた現象を直ちに複雑な生物にはあてはめることはできない。同じ哺乳類に属してしていて連絡先：廣川勝昱〒 101-0062

東京都千代田区神田駿河台 2-3-10
東京医科歯科大学 22 号館７階オープンラボ
TEL：03-3518-9711
FAX：03-3518-9712
E-mail：hirokawa@nakanosogo.or.jp

http://www.h-ls.jp

も、種が異なれば、起こってくる現象も異なる。免疫学の進歩は、はじめはマウスを使った情報が多かった。しかし、マウスで分かったことが、ヒトに直ちに応用できるとは限らない。また、同じヒトであっても、遺伝子の多様性がある為に、個人差が大きく、一人のヒトで見られたことが、他のヒト起こるとは限らない。ヒトでは、血液を用いて、血清中の生化学検査や白血球の検査をして、多数の情報を得ることが出来る。これらの免疫系を－3－

含めた多数のパラメータは健康と病気を区別するうえ

やっと、Miller により、胸腺・リンパ球が免疫の舞台にで、大きな役割を果たしている。そして老化という観点登場してきた。しかし、その免疫機能を担う胸腺がなからそれらのパラメータを多数の健康人で見ると、それ

ぜか、加齢と共に萎縮するのが不思議であった。一方、らは統計的には加齢変化を示すものも少なくない。しか私が学生時代の時は、末梢血液の白血球の 20％前後をし、一見して分かることは、その加齢変化の差より個人

占めるリンパ球は分裂増殖もしない、機能不明の細胞差の方が大きいことは珍しくない。ヒトの老化と云う点であった。1960 年代の後半になって、そのリンパ球がで、なによりもはっきりしていて、だれでも分かること

PHA や Con A などのレクチンの存在下で分裂増殖するはヒトの姿・形の変化である。

ことが分かった。今は、血液中のリンパ球がＴ細胞とＢ細胞からなり、そのＢ細胞が抗体産生になることは周知

２）老化研究への道筋のことであるが、50 年前は、抗体産生細胞は血管周囲

私が老化研究に入っていった経緯について散文的に書から発生すると考えられていた。

いてみた。私は中学校時代から、人の行動や表情につい1960 年代は、電子顕微鏡が生物学的な最先端の研究ての性差、年齢差に興味をもっていた。外見、表情、態手段であった。私もそれを習って、人の胎児胸腺を電子

度の男女差は当たり前であるが、それは単純に性ホルモ

顕微鏡で観察し始めた。その結果、気が付いた事は、胸ンの違いだけでは説明ができない。間違いなく、社会的腺では、リンパ球を支える複雑な形をした胸腺上皮細胞な環境が大きな因子となっているに違いない。人は赤子があり、それが、リンパ球の分化に大きな役割を果たしとして生まれ、幼児、小児、青年から老人への成長・変ていることが分かった［４］。胸腺上皮とＴ細胞の分化化は目覚ましいものがある。そして、一見して人の年齢の関係は、今でも免疫学のトピックスの一つである。

差は、形、表情、態度ですぐに分かるものである。学校

病理学の大学院を終了した 1969 年頃に、老化研究をで云えば、先生と生徒の年齢差、先生と校長先生の年齢やっているところを探したが、日本にはなかった。病理差は子供でも分かる。その年齢差は、時間差だけではな

学の恩師である石井教授に相談したところ、米国にマキい。人それぞれが過ごしてきた期間の個人的な経験差でノダン博士がいることを教えてくれた。すぐに手紙を出あり、環境差なのであろう。そして遺伝子差である。しして、問い合わせたところ、ポスドクのポジションが一かし、学生時代にはそれらがどのように関連しているか

つあり、利用できることが分かり、1972 年にボルチモ

理解できなかった。今でも正確に答えることは出来ない。

アにある Gerontology Research Center（GRC）のマキ

その年齢差や個体差の答えを探るべく、医学部の学

ノダン博士のところに留学した。マキノダン博士は私の生時代いろいろな哲学書（Decartes, Sartre, Heidegger,

話を聞き、すぐに、マウスをモデルとして、胸腺の免疫Jaspers, Husserl など）を、あまり深く理解せずに読み学的機能を調べる実験計画を立ててくれた。このころに漁った。しかし、はっきりとした答えは得られなかった。

すでに、GRC では、36 か月齢までの C67BL/6 マウス

インターンを終えてから、病理学を専門とした。昔かを使うことが出来た。その頃はヌードマウスも手に入ららの疑問が病理学で解決できるとは思わなかったが、臨

ないし、まして、遺伝子改変マウスをつくる時代ではな床を避けたのは、私の性格が患者さんと付き合うのに向かったので、Thymectomized, X-irradiated mice（TXB

いていないと思ったからである。また、生化学、生理学、

mice）を自分で作った。即ち、マウスを４週齢で胸腺薬理学を選ばなかったのは、私は、基礎的な課題を深く摘出し、Ｘ線照射し、骨髄移植することで、Ｔ細胞の殆掘り下げて、研究する性格でもない。結局、臨床と基礎どないマウスを作ることができる。このマウスの腎被膜にまたがった病理学を選んだ。その病理学で最初に経験

下に新生仔から 36 か月齢までの胸腺を移植し、脾臓にしたのが、病理解剖である。新生児から老人までの、い出てくるＴ細胞の数を測定するというシンプルな実験デ

ろいろな病気を持った多数の解剖例である。ご遺体の解ザインである。Ｘ線照射以外は、近代器具は何一つなく、剖例であるが、加齢変化を肉眼的、組織学的に見ること

Ｔ細胞も蛍光抗体法で染め、顕微鏡下で数を数える手仕が出来た。その解剖例のいろいろな臓器を見ている間に、事でデータを出した。データは加齢と共に、胸腺のＴ細

加齢と共に急激な変化をする胸腺という臓器に興味を胞を分化誘導する能力が低下するという、予想通りのシ持った。教科書をみても、その機能については、あまりンプルなものであったが、今でも通用する［５］。

説明がなかった。ドイツの Von Moellendorff［２］が編

マキノダン先生の考えはエイジングというのはどんなレ集した 20 冊以上もある組織学の教科書を見ると、胸腺

ベルの生物にも見られるものであり、従って、使える手は内分泌器官として扱われていた。そんな時に、Miller

段は免疫学に限らず、生化学、神経学、分子生物学など、が Lancet（1961）［３］に発表した胸腺の免疫機能につなんでも使うべきという考えであった。当時、Ｔ細胞いて述べた短い論文を見た。その頃、免疫の主役は抗体の増殖に関連する IL-2 が発見された。その時彼は既に、であり、マクロファージが細胞性免疫の主役であった。

この IL-2 の神経系への影響を考えていた。何を知りた

日本の北里と共にジフテリアに対する抗体を作成した

いのかということが大事であり、自分のラボでそれがで

von Behring は 1901 年、マクロファージの抗感染力をきるかどうか二の次であった。技術がなければ、どこに発見した Mechnikov は 1908 年にそれぞれノーベル賞をでも教わりに行けば良いという事であった。だから常に授与されている。リンパ球が免疫系の主役としてとしていう言葉は“just do it”であった。

登場するのはずっと後になる。半世紀以上たってから、－4－

マキノダン先生とは２年と３ヶ月の付き合いであった

が、その教えは生涯にわたって残るものであった。研究３）免疫機能の客観的評価判定法についてをする上で、どんな師につくかは極めて重要である。そ

免疫機能といっても多種多様であり、担当する細胞もれにより、将来の研究方向や質もかなり決まるといって様々である。古くからの言葉をそのまま使えば、細胞性も言い過ぎではない。私自身について言えば、マキノダ

免疫とか体液性免疫という概念もある。細胞性免疫の代ン先生のところへ留学したので、「老化と免疫」が、生表はツベルクリン反応のような皮膚反応であり、また体涯のテーマとなった。加齢と共に進行する免疫機能の老液性免疫としては細菌感染するとリンパ球による抗体産化はＴ細胞を中心に起こり、その始まりは胸腺であると生が行われ、その抗体により細菌を破壊するシステムという事実は動かし難いものである。こうした事実が解明云える。この様に細胞性免疫と体液性免疫というと分されたころは、胸腺内における上皮とリンパ球分化の関かったような気持ちになるが、実際には 多種類の細胞係はまだ、闇の中にあった。胸腺内におけるリンパ球のがお互いに複雑に絡み合って機能している。そしてそれネガティブ・ポジティブ選択は遺伝子改変マウスの開発に樹状細胞、マクロファージ、好中球などからなる自然まで、待たなければならなかった。

免疫系が複雑に絡み合っている。リンパ球系に限ってみ

その後、老人研時代、大学時代を通じて、主としてマても、Ｔ細胞、Ｂ細胞、NK 細胞、NKT 細胞などがあるが、ウスをモデルとして、老化と免疫に関する研究をつづけ

それらはお互いに機能的に関連している。そのなかのＴた。それらは総説として出版されている［６-10］。

細胞だけを見てもたくさんの亜集団があり、新しい分子

要約すると次のようになる。
①②

マーカーが発見されるごとに新しい亜集団 が誕生する

免疫系は自然免疫系と獲得免疫系からなるが、加といってよい。また機能についてみると、リンパ球の産齢変化を明らかに示すのは獲得免疫系である。獲得

生するサイトカインとしてのインターロイキンだけをみ免疫系を構成するリンパ球はＴ細胞とＢ細胞の２種ても、文献上、IL-1 から IL-38 まで報告されている。さ類からなるが，機能の低下はＴ細胞に依存する免疫らに大事なことは、リンパ球は各種インターロイキンを機能に主として起こる。それらは例えば，抗原によ産生するだけでなく、内分泌系のホルモンや神経系の神るＴ細胞の増殖反応，ウイルスや癌に対抗するキラー

経伝達物質を産生し、またそれらに対する受容体も発現

Ｔ細胞活性、或いはＴ細胞に依存する抗体産生能なする［11］。つまり、リンパ球は神経・内分泌・免疫系

どで，その減少率は最大でピーク時の十分の一以下の重要な要素なのである。こうしてみると、免疫機能をのレベルに低下する

測定するといっても、医師、研究者や患者の立場により、Ｔ細胞機能の加齢変化に先だって胸腺の機能低下とその見方は様々であり、簡単には行かない。

退縮が起こる。
③④

しかし、老化やストレスの免疫機能への影響を考える

一方，Ｂ細胞については、その数は加齢と共に減少

時は、免疫機能のなかで変化・低下しやすいものを中心するが、その機能，例えば B 細胞の増殖についてはに測定すればよいと考えた。われわれの長い間の研究で、Ｔ細胞のような大きな変化を示さない。低下しても老化に伴う免疫機能低下はＴ細胞系の機能を中心としてピーク時の 80 ～ 90％レベルは維持されている。

起こることを明らかにしてきた。従って、Ｔ細胞系の悪性腫瘍にはＴ細胞と NK 細胞が対抗するが、NK

細胞数や機能を中心に測定すれば、老化やストレスに伴細胞活性の加齢に伴う低下の程度はＴ細胞ほどではう免疫機能のレベルの指標になる［12-14］。そこで、免なく、大きくても 50％程度の低下である。この場合、疫機能のレベルを測定するために以下の 10 項目のパラ

NK 細胞数そのものは加齢と共に増加傾向を示す。

メータを選んだ。まず、フローサイトメトリーによる解大学で定年退職を迎え、その後何をするかについては、

析としては、Ｔ細胞数、CD4 ＋Ｔ細胞数、CD8 ＋Ｔ細胞数、迷うことなく、それ迄、携わっていたマウスに関する研CD4 ＋Ｔ細胞／ CD8 ＋Ｔ細胞比、CD8 ＋ CD28 ＋Ｔ細胞数、究をヒトの末梢血液を使って、続けることであった。とナイーブＴ細胞数、メモリーＴ細胞数、ナイーブＴ細胞

はいっても、マウスは全身を使えるが、ヒトで使えるの／メモリーＴ細胞比、NK 細胞数、Ｂ細胞数である。機は末梢血液であるから、制限が多い。

能的な面からはＴ細胞増殖能である。アレルギーや自己

ヒトで免疫系を老化研究の対象とする利点はいくつかあ

免疫病があり、詳細な解析が必要な場合には、リンパ球げられる。

を刺激する物質の存在下で培養し、その上清中に検出さ①

比較的採取し易い末梢血液を使える。

れる 10 種類以上のサイトカインの測定も行っている。

②

リンパ球は生体機能の調節系に関連するので、何か③

他の調節系と関連性が深いので、いろいろな機能と得られた値は一定数のリンパ球の培養条件下機能である。それを個体レベルの機能にするために、以下のようの関連性が分かる。
④

Ｔ細胞増殖係数という新しい指標を作った。Ｔ細胞の増殖能は一定数のリンパ球を培養して測定する。即ち、分かった時に臨床応用が可能である。

疾患発生との関連性が深いので、疾患治療と結びつに、末梢血液中の T 細胞数を考慮して、補正することにした。

く可能性がある。
加齢と共に免疫機能が低下するということは、ヒトでＴ細胞増殖能×（末梢血中Ｔ細胞数／μ L）÷ 1,000も言えそうであるが、シッカリとしたデータがない。そという式を用いた。この指標は、個人差はあるが統計的こで、ヒトの免疫機能のレベルを定量的に測定する方法には年齢との逆相関性が高く（図１）、この回帰直線のを確立することにした。

式に測定された個人のＴ細胞増殖係数を代入すると計算－5－

Index

Index

male

４

female

４

３

３

２

２

１

１

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Age

Age

図－１：Ｔ細胞の増殖能を示すＴ細胞増殖係数は加齢と共に低下する。
男性（Y=-0.056X+4.904, R= 0.290 p<0.001）、女性（Y=-0.043X+3.910, R= 0.190, p<0.008）。
女性の加齢変化は男性に比べて緩やかであり、男女間で有意差がある（p<0.01）．
この相関式を使い、免疫機能の測定時に得られるＴ細胞増殖係数から年齢を算定できる。それを免疫力年齢として用いている［13,14］。（文献 14 の Fig. １を改変）13）

上の年齢（免疫力年齢）が得られる。この計算上の免を羅列しても何を意味するかわかりにくい（図２）。種

疫力年齢を、図１の実線の上下に広がる標準偏差（SD）

類の異なるデータを比較し統計的に処理するには、標準を考慮して、ある程度、幅のある免疫力年齢として表現化というプロセスが必要である。そこで、年齢の異なるする方法を確立した。

多数の健常人について多数の免疫学的パラメータを測定

CD28 分子はほとんどすべての T 細胞に発現し、Ｔ細

し、データベースを作成した。個々の測定値をデータベー胞の活性化に重要な働きをする細胞膜表面分子である。

スと照合して、３点満点のスコアを与えることにした。

しかし、CD8+ Ｔ細胞についてみると、その発現は加齢高いものは３、中程度なら２、低いものは１となる。こ＋＋と共に減少する。つまり、CD8 CD28 Ｔ細胞数は確実のように、種類も基準値も異なるデータをスコア化するに年齢と共に減少し、年齢と高い相関性を示す。この回ことにより、それらのデータをまとめて統計的に処理す

帰式に個人の CD8 ＋ CD28 ＋ Ｔ細胞数を導入することにることができる。

より、計算上の年齢を求めることができる。それをＴリ

ヒトの免疫力を表現する場合、現在８項目の免疫パラ

ンパ球年齢として用いている。上述の免疫力年齢はリンメータを用いている。これらのスコアの合計を免疫力ス

パ球を３日間培養して求められるが、Ｔリンパ球年齢はコアとし、個体の総合的な免疫機能を表現する数値とし

フローサイトメトリーで簡単に得られるものである。免て用いている。免疫力スコアは 24 ～８点に分布し、ま疫力年齢とＴリンパ球年齢の相関性も高く、リンパ球のだ数が大きいので、さらに対数正規分布に則り 5 段階に培養ができない時には、Ｔリンパ球年齢を免疫力年齢の分け、免疫力グレードとした（図２）。免疫力グレード

代わりに用いることができる。

は図２に示すように、Ⅴ：充分高い、Ⅳ：安全圏、Ⅲ：個体の総合的な免疫機能を表現する時に、免疫力とい

要観察圏、Ⅱ：要注意圏、Ⅰ：危険圏に分かれる。要注

う言葉を用いている。この免疫力は上述の多種類の細胞

意圏とは、免疫機能の回復を図ることが必要なレベルであの様々なパラメータからなる。しかし、それらの測定値ることを意味する。また、危険圏に入るといつ感染が起き

測定値

スコア化

1）Ｔ細胞数/l50012）CD4+Ｔ細胞 /CD8+ Ｔ細胞比

2.32

3

3）ナイーブＴ細胞数(CD4+CD45RA+ )数 /l11114）ナイーブＴ細胞／メモリーＴ細胞比

0.58

2

5）CD8+CD28+細胞数/l

120

2

免疫力グレード (スコア）6）Ｂ細胞数/l16837）ＮＫ(CD16＋CD56+)細胞数/ l24128）Ｔ細胞増殖係数0.571

Ⅴ：充分高い
Ⅳ：安全圏
Ⅲ：要観察圏
Ⅱ：要注意圏
Ⅰ：危険圏

免疫力スコア
１５／２４(24)(23-21)(20-17)(16-13)(12- 8)

図－２：免疫機能の定量的測定方法。
免疫パラメータのスコア化と免疫力スコアと免疫力グレードの算定。各免疫パラメータについて、各年齢 50 人以上の健常人について、測定しデータベースを作成する。そのデータベースを参照して、各パラメータを高い（３）、中等度（２）、低い（１）の３段階にスコア化し、それらのスコアを加算したものを免疫力スコアとして用いる。免疫力スコアは更に、５段階にグレード化する。

－6－

ても不思議ではないので、できるだけ早く免疫機能の回復

４）ヒトにおける免疫力の加齢変化を図るべきであり、さもなければ無菌テントを必要とする

このように定量的に免疫力を測定し、健康人やいろいレベルである。問診で、アレルギー、自己免疫の傾向のあろな患者さんについて、測定してみると、日本の男女でる場合は、以上のパラメータに加えて培養下でリンパ球のは、加齢に伴う免疫力の低下は明らかであるが、低下の産生するサイトカインの測定を行っている［９］。

程度は男性に比べて、女性の方が遅いことが分かる［14］。

図３には２人の健常人における免疫力をレーダーグラ

免疫といっても、マクロファージ・樹状細胞・好中球

フで示し、下に実年齢、免疫力年齢、免疫力スコア、免などからなる自然免疫とリンパ球が主役となる獲得免疫

疫力グレードを示した。免疫力年齢は、実年齢より若くがある。加齢変化が明瞭なのは、後者の獲得免疫で、中なる場合もあれば逆に上になる場合もあるが、直感的にでも胸腺から始まるＴ細胞系の変化が目立つ。前節で紹免疫力のレベルを理解しやすいのが利点である 12）。こ介した免疫力はこのＴ細胞を中心として、測定している。

の様に、我々は、ヒトの総合的な免疫機能レベルを、誰獲得免疫系は、誕生して周囲環境に暴露されてから、急にでも分かるように数字で表現する定量的免疫力測定法

速に発達し、思春期にピークとなり、その後 40 歳代で、を開発した。
（東京医科歯科大学特許第 4608704 号・第ピークの 50％位、70 歳代で、ピークの 20％くらいまで

5030109 号、US. Patent No.8,815,524）。この免疫力を指低下するが、既述したように個人差が大きく、70 歳代標とすることにより、薬剤やサプリメントの身体に及ぼでも 20 歳代のレベルを保つ人もいれば、逆に 30 歳代

す影響を見ることが客観的に可能となる。また、免疫機で、70 歳代のレベルまで下がる人もいる（図４）。また、能の回復を目的としたいろいろな治療の影響もみること

いろいろな状態で、免疫力を測定してみると、ストレスもできる［15-19］。

に敏感に反応して低下することも分かる。病気の中で癌をとりあげて精査すると、癌患者では確実に免疫力の低
Ｔ細胞数

Ｔ細胞数

CD8+CD28+

CD8+CD28+

Ｔ細胞増殖係数

Ｔ細胞数

CD4/CD8
Ｔ細胞比

ＮＫ細胞数

CD4/CD8
Ｔ細胞比

ＮＫ細胞数

ナイーブＴ細胞数

Ｂ細胞数

Ｔ細胞増殖係数

Ｔ細胞数

ナイーブＴ細胞数

Ｂ細胞数

ナイーブ／メモリーＴ細胞比

ナイーブ／メモリーＴ細胞比

６４歳 女性
免疫力年齢：５２～５５歳
免疫力スコア：２３／２４
免疫力グレード Ⅳ
安全圏

５６歳 男性
免疫力年齢：５９～６２歳
免疫力スコア：１７／２４
免疫力グレード Ⅲ
要観察圏

図－３：ヒトにおける免疫力の算定例。
左の 64 歳女性では、免疫力年齢は実年齢より若い。右の 56 歳男性では、免疫力年齢は実年齢より高い。

免疫力
高齢者
感染症と癌
自己免疫症
動脈硬化

乳幼児
感染症と癌

誕生
成長期

歳
子育て期

熟年期

老年期

図－４：免疫力の加齢変化と病気発症との関係。
免疫力は成長と共に上昇し、思春期にピークとなり、その後加齢と共に、徐々に低下する。
免疫力の低い乳幼児では、感染症や癌が多少発症する。加齢が進んだ老年期には、感染症、癌、自己免疫症、動脈硬化の頻度が著明に増加する。（文献６の図－２を改変）－7－

の光協会、東京、2008、pp.1-211.

下が起こる［20］。日本人の３大死因は癌、脳や心臓の血管障害、そして感染症である。感染症が免疫力の低下

７） 廣川勝昱：老化と免疫.日老医誌 40：543－552、2003.

と関連することはすぐ理解できる。免疫系が癌を認識し

８） Hirokawa K, Utsuyama M, and Makinodan K.：

排除する機能を持つが、加齢に伴う機能低下により、癌

Immunity and aging. Inの発症が増加することになる。動脈硬化は内膜内へのリ

of Geriatric Medicine（edited by Pathy, M.S.J.,

ピッドの沈着で進行するが、この沈着も免疫機能のバラ

Sinclair, A.J. and Morley, J.E.），4th Ed, 2006,

ンスの乱れに寄ることが分かって来た。つまり、加齢に

pp.19-36.

伴う免疫力の低下が、疾患の発生に関連し、寿命の長短

９） 廣川勝昱

加齢と免疫－メカニズム、評価と回復

茶の水医学雑誌に係ると云える。

Principles and Practice

お61：17-35, 2003

10） Hirokawa K et al. Trade off situation between５）おわりにthymus and growth hormone. Biogerontology.

この稿を終える前にもう一度老化というものを考えて2015 Jul 14.［Epub ahead of print］PMID：26169108

見たい。それにはいろいろな要素が影響するが、次の２

11） Utsuya ma M and H irokawa K . Dif ferent ia lつが重要である。１は遺伝子、２は環境である。環境はexpression of various cytokine receptors in the

遺伝子に直接作用するだけでなく、epigenetic に作用し、brain after stimulation with LPS in young and old
mice. Exp.Gerontol. 37：411-420, 2002

遺伝子の発現に影響を与えるから、重要な要素である。
老化研究を進めるためには、老化に関心を持つ研究者

12） 廣川勝昱：免疫系の老化と機能回復、特に免疫力評が増えることが必要である。必ずしも老化研究だけをす

価の重要性について．アンチ・エイジイング医学 2：
302-306, 2006.

る必要はないと思う。自分にとって得意の研究分野を持
ち、出来れば他人のまねのできないものを開発し、研究

13） Hirokawa K., Utsuyama M., Kikuchi Y., et al.：をする。それは老化研究でなくても良い。前にも述べた

Scoring of immunological vigor：trial assessment

ように、全ての生物現象には、老化が関連するので、研of immunological status as a whole for elderly

究対象の一つに「老化ではどうなのか」という一項目をpeople and cancer patients. In Immunosenescence

付け加えるだけでよい。その結果はマイナーな記載で終（edited by Pawelec, G.）, Landes Bioscience , 2007,
pp.5-23.

わることもあろうし、または、意外な大発見につながる

14） Hirokawa K et al. Slower immune system aging

可能性もある。

in women versus men in Japanese population.

老化研究は大事な分野であるが、老化或いは老人研究

Immunity & Ageing 2013 10：19

所のようなところだけでやる必要はなく、多数あるいろ
いろな分野で、「老化」を取り上げることが大事なので

15） Hirokawa K. and Utsuyama M.：Animal modelsある。ヒトあるいは生物を対象に研究をする場合、それand possible human application of immunologicalらは大きな未知の景色である。その景色を見ていくとき

restoration in the elderly. Mech. Ageing Dev . 123：
1055-1063, 2002.

には、いろいろなアプローチがある。そのアプローチの一つとして、老化と云う「窓」からはどう見えるかと思

16） 藤井文隆、橋本俊嗣、Verbruggen M.・他：エキナセ

うことが大事なのである。「老化」というのは命という

アプルプレア製剤摂取による免疫機能賦活効果、応用薬理 80：79-87, 2011（原書論文）.

オペラや劇の終幕である。これなしには、終わりにはな

17） Utsuyama M., Seidlar H., Kitagawa M., et al .：らない。

Immunological restoration and anti-tumor effect＜参考文献＞
１） Hayflick L..The serial cultivation of human diploidcell strains. Exp. Cell Res . 25：585–621, 1961.
２） B a rg m a n n W, Hel l m a n T a nd Wat zk a M .
Thymus・Paraganglien・Epiphyse. Handbuch der
Mikroskopischen Anatomie des Menschen（ed.
Von Moellendorf W）Springer Verlag. 1943
３） Miller JFAP. Immunological function of thethymus. Lancet 30：748–749, 1961
４） Hirokawa K. Electron microscopi observation of
the human thymus of the fetus and the newborn.
Acta Patholo. Jap. 19：1-13, 1969.
５） H i r o k a w a K a n d M a k i n o d a n T. T hy m i cinvolution：Effect on T cell differentiation. J.
Immunol. 114：1659-1664, 1975
６） 廣川勝昱：病気に強くなる免疫力アップの生活術．家by Japanese herbal medicine in aged mice. Mech.
Ageing Dev. 122：341-352, 2001.
18） Hirokawa K. and Utsuyama M.：Proper assessment
and restoration of immunological function for the
improvement of QOL and elongation of healthy
1ifespan in the elderly. In Impact of Ageing：A
Common Challenge for Europe and Asia. 7-9 June,
2006, Vienna, Austria.
19） Wachi M., Koyama M., Utsuyama M., et al .：Recreational music-making modulates naturalkiller cell activity, cytokines, and mood states
incorporate employees. Med. Sei. Monit . 13：CR5770. 2007.
20） Hirokawa K., Utsuyama M. and Ishikawa T., etal.：Decline of T cell-related immune functions incancer patients and an attempt to restore them－8－

through infusion of activated autologous T cells.

Mech. Ageing Dev . 130：86-91, 2009.

My research in biomedical gerontology.
Katsuiku Hirokawa
Emeritus professor
Tokyo Medical & Dental University Director,
Institute of Health and Life Sciences
Tokyo Medical & Dental University Open Laboratory

Abstract
My basic concept on aging stands on that the aging process should be primarily
observed at individual level, including cellular level and animal models. This review
referred my personal experience at the time of medical student, and research study
in NIH, TMIG and Tokyo Medical & Dental University in order to explain how I was
involved by research study of aging of immunity. Brief explanation was made on thataging of immunity preferentially occurs in acquired immunity of T cells, closely associatedwith thymic involution. Then, the method was introduced about quantitative assessmentof immunological vigor using human peripheral blood. This assessment is useful for
maintenance of human health and prognosis of various diseases. Actually, age-related
decline of immunological vigor is closely associated with the length of lifespan and agerelated increase of various diseases. The last part mentioned how to promote the future
study of aging. The important point is that researchers in any fields of biology and medicine
are requested to review their study from the viewpoint of aging, gerontology or geriatrics.
Then, they can surely add a new aspect to their study and reports of aging study including
some new aspects are expected to increase.
Keywords：Aging,		

Immunity, Selection of research field, Quantitative assessment of

immunological vigor, Age-associated diseases

－9－

白

10

基礎老化研究 40（1）; 11-44, 2016

【特集企画】

特集企画「サテライト細胞とサルコペニア」によせて
超高齢社会を迎え、医学的課題としてサルコペニアと認知症への取り組みが大きな関心事となっている。健康寿命の延伸（サクセスフルエイジング）を目指す上で、これらの加齢性病態の基礎的理解が不可欠である。サルコペニアは老化に伴う骨格筋の萎縮のことで、筋断面積および筋線維数の減少により筋力低下を伴う。骨格筋を形成する筋線維は、損傷を受けても再生されないと考えられてきた。しかし近年、骨格筋に備わる未分化な細胞（骨格筋幹細胞・サテライト細胞）が筋線維に分化することにより、損傷を受けた筋の修復 - 再生に関わることが示されている。また幹細胞研究が大きく進展する中で、骨格筋幹細胞・サテライト細胞のもつ様々な働きが明らかにされるに伴い、これらの細胞に関する研究も注目度が増している。本特集企画では、「サルコペニア」と、サテライ
ト細胞に焦点を絞り、それらの研究のトップの先生方に、骨格筋の再生、機能、維持、および老化過程でのサテライト細胞の役割についての最新の知見を分かりやすくご紹介いただいた。
まず、「骨格筋再生と老化制御：筋サテライト細胞の役割」と題して、順天堂大学の町田修一先生等に骨格筋再生と老化過程におけるサテライト細胞の役割について寄稿頂いた。次に、「サテラ
イト細胞と細胞極性」と題して、長崎大学の小野悠介先生等にサテライト細胞の運命決定における細胞極性因子の働きを最新の研究成果を中心に解説頂いた。また、首都大学東京の藤井宣晴先生等に「マイオカインによるサテライト細胞の制御機構」と題して、骨格筋の再生能に影響を与えるマイオカインとその作用機序について紹介頂いた。さらに、慶応義塾大学の湯浅慎介先生に「G-CSF による骨格筋再生」と題して、G-CSF によるサテライト細胞調節機構と骨格筋再生に向けた臨床応用への展望を概説頂いた。最後に、2015 年に加齢による骨格筋萎縮と再生能低下に関連して、サテライト細胞を人為的に除去し加齢変化を調べた論文が相次いで報告され、加齢に伴う骨格筋維持におけるサテライト細胞の役割に対し、議論が持ち上がった。これらの論文に対する考察企画として、東京都健康長寿医療センターの本橋紀夫先生に「筋サテライト細胞除去と骨格筋量に関する論文の考察」と題して、正常骨格筋における筋サテライト細胞の役割に関し、研究途上であることを考察頂いた。
いずれの論文も最新の研究成果が内容の中心となっており、大変読み応えがある。是非御熟読頂き、サルコペニアに関連する機序のひとつとして、骨格筋サテライト細胞に関心が高まるきっかけになることを願う次第です。
基礎老化研究誌
清水

孝彦

渡辺

信博

編集委員

－ 11 －

白12

基礎老化研究 40（1）; 13－17 , 2016

【総説】

骨格筋再生と老化制御：筋サテライト細胞の役割
町田

修一、船越

智子

順天堂大学大学院スポーツ健康科学研究科

要約
加齢に伴い骨格筋の筋肉量および筋力は低下する。しかし、この加齢性筋肉減弱症（サルコペニア）がどのような機序で発症するかについてはよく知られていない。骨格筋は再生能力の高い組織と考えられているが、加齢に伴い筋再生能は低下する。近年、骨格筋の再生において中心的な役割を担う骨格筋幹細胞である筋サテライト（衛星）細胞の機能変化について興味深い報告がなされている。本稿では、骨格筋の再生における筋サテライト細胞の役割と機能の加齢変化に焦点をあて、サルコペニアの機序について概説する。

１．高齢期骨格筋の特徴られている［4］。そのため、サルコペニアで認められる

ヒトでは、30 歳を過ぎると 10 年毎に約５％前後の割

骨格筋組織の表現型とは明らかに異なる。

合で下肢の筋肉量が減少し、60 歳を超えるとその減少率は加速することが知られている［１］。骨格筋の萎縮

２．加齢に伴う骨格筋再生能の低下

は、加齢以外にも不活動（ベッドレスト、ギプス固定）

1）骨格筋再生と筋サテライト細胞

や除神経、疾病（がん、カヘキシー、敗血症、糖尿病等）、骨格筋は本来、再生能力の高い組織と考えられている。

低栄養等によっても認められる［２, ３］。全ての筋萎縮

しかし、加齢に伴い筋再生能は低下する。サルコペニアに共通して認められる現象は、筋の収縮および構造タン

発症の要因のひとつとして、怪我等による筋損傷からのパク質の合成（再生）と分解（崩壊）のアンバランスに再生が補いきれないために顕在化するという考えがある

よる筋タンパク質の減少が、結果として一本一本の筋線［５］。すなわち、上述した通り、筋再生能の低下による維の萎縮（筋線維の断面積の減少）を引き起こしている

筋線維数の減少がサルコペニア発症に関与している（図ことである。

２）。骨格筋は多核の筋線維から構成されているが、筋

骨格筋は筋線維の集合体である。筋線維は、その収縮線維の筋形質膜と基底膜の間には筋サテライト（衛星）特性から速筋線維（Fast-twitch fiber, タイプ II）と遅細胞と呼ばれる単核の細胞が存在する。骨格筋に内在筋線維（Slow-twitch fiber, タイプ I）に分類される［４］。

する核のうち、大多数は筋核で占められており、筋サ

加齢性の筋萎縮の場合、速筋線維に選択的な萎縮が認め

テライト細胞はわずか１－５％である［６, ７］。筋核はられるのが特徴である［１］。さらに、加齢性の筋萎縮は、最終分化しているため分裂することができない。骨格筋

単に筋線維の萎縮だけにとどまらず、筋線維数が半分近には筋サテライト細胞の他に、Side population（SP）細

くまで減少することが他の萎縮と異なる特徴である（図胞、血管幹細胞や造血幹細胞などの筋細胞への分化が可

１）［１］。一般的に、サルコペニアの主な要因として加能な非筋幹細胞の存在が報告されており、筋再生過程に齢に伴う身体活動量の低下が挙げられる。しかし、不活

おいても筋サテライト細胞以外の幹細胞の関与が示唆さ

動性による筋萎縮の場合、筋線維数には変化が認められれている。しかし現在のところ、筋の再生能力の大半はないこと、さらに速筋線維よりも遅筋線維で顕著に萎縮

筋サテライト細胞によって担われていると考えられていが認められることから筋線維組成が速筋化することが知る［７］。

連絡先：町田修一

ると、筋サテライト細胞は増殖因子やサイトカイン等の骨格筋が損傷や過負荷（筋力トレーニング）等を受け〒 270-1695

千葉県印西市平賀学園台 1-1
順天堂大学大学院スポーツ健康科学研究科
TEL：0476-98-1001
FAX：0476-98-1030
E-mail：machidas@juntendo.ac.jp

刺激で活性化されて増殖を開始し、筋前駆細胞（筋芽細胞）となる。通常、筋サテライト細胞は細胞周期の静止期の状態で骨格筋に存在している。静止期の筋サテラ
イト細胞は Pax7 という転写因子を発現している。筋損
傷により筋サテライト細胞が活性化されると筋分化制
御因子のひとつである MyoD を発現し、筋芽細胞とな－ 13 －

A.

B.

筋断面積

筋線維数

(mm2)

年齢（歳）

図１

年齢（歳）

加齢に伴うヒト骨格筋（大腿部）の筋断面積（A）と筋線維数（B）（Lexell ら［1］より引用改変）

筋サテライト細胞
筋線維

マクロファージ

血管筋サテライト細胞

基底膜

Pax7+
静止期
HGF
IL-6
自己複製
LIF
Pax7+/MyoDFGF
IGFs
PDGF-BB 活性化
Pax7+
増殖
MyoD+

変性
炎症

IL-4
IGFs
PDGF-AA

再生

分化
融合

筋核

損傷

Myogenin+

運動神経

再構築
筋サテライト細胞

図２

筋損傷・再生過程における筋サテライト細胞を取り巻く環境る。筋芽細胞は筋再生に必要な細胞数を確保するために本来、保持すべき筋サテライト細胞の自己複製機構が加細胞周期に入り、細胞周期の進行に関連するタンパク質

齢に伴い機能低下している可能性が考えられる［８］。

（サイクリン D 等）を発現して必要な細胞数が得られる

Verdijk ら（2007）は、平均年齢 71 歳と 20 歳男性のまで増殖を繰り返す。その後、増殖を止めて筋分化の転

外側広筋を対象に、免疫組織化学染色法を用いて筋サテ

写因子 myogenin を発現することで運命決定される（図ライト細胞数が加齢に伴い速筋線維（タイプ II）で減少

２）。筋分化した細胞は、相互に、あるいは既存の筋線する一方、遅筋線維（タイプ I）では減少しなかったこ

維と細胞融合することによって筋組織を再構築し再生をとを報告した［９］。このことは、サルコペニアの表現促す。一方、一部の筋芽細胞は、筋サテライト細胞が組型として加齢に伴い速筋線維（タイプ II）が優位に萎縮

織幹細胞として枯渇しないように自己複製プログラムにするひとつのメカニズムを説明するかもしれない。すな

入り、Pax7 の発現を維持したまま MyoD の発現を低下

わち、張力発揮にも優れた速筋線維（タイプ II）に怪させ、再び静止期の筋サテライト細胞に戻ることが知ら

我等が生じた際、筋サテライト細胞数の減少および諸機れている。そのため、骨格筋に内在する筋サテライト数能の低下により、筋再生が補いきれないために速筋線維は損傷後においても厳密にコントロールされている。しの消失が引き起こされる可能性がある。

かし、加齢に伴い筋サテライト数が減少することがヒト、マウス、ラットにおいて報告されている［７］。すなわち、－ 14 －

２）筋サテライト細胞の増殖能の加齢変化

るメカニズムとして、ホスファチジルイノシトール３キ筋サテライト細胞は加齢に伴い数の減少および緒機能

ナーゼ（PI3K）/Akt の細胞内シグナル伝達系の活性化、（増殖能など）が低下することが知られている。加齢にそれに伴って細胞周期抑制因子であるサイクリン依存性伴う筋サテライト細胞の増殖能低下が細胞自身（内因性）

キナーゼ（cdk）抑制因子 p27Kip1 の転写活性が FOXO1の変化によって生じるのか、それとも筋サテライト細胞のリン酸化によって抑制されることが提示された［18］。

を取り巻く環境（外因性）の変化に起因するかについて

Conboy ら（2003）は、個体発生において重要な機能は様々な報告がある［10,11］。筋サテライト細胞の内因をもった Notch 分子のシグナルが、高齢期骨格筋再生性の増殖能を検討するために、サルコペニアの表現型を能の重要な因子であることを示した［19］。彼女らは、

示す 30 ヶ月齢以上のラット骨格筋から単離した初代培筋損傷後の再生能力の低下が認められた 23 ヶ月齢のマ養細胞の報告では、加齢に伴う増殖能の低下が認められ

ウス骨格筋では、筋サテライト細胞の増殖能の低下およている［12,13］。その際、30 ヶ月齢の筋サテライト細胞

び Notch シグナルのリガンドである Delta の発現量が低では、増殖能が高い 3 ヶ月齢の筋サテライト細胞と比較下することを報告した。そして、若年期骨格筋においてして、細胞周期抑制因子であるサイクリン依存性キナー

も、Notch シグナルを抑制すると筋再生が高齢期骨格筋

ゼ（cdk）抑制因子 p27Kip1 および p21Cip1 や転写因子であ同様に障害を受けること、さらに Notch シグナルを強制る FOXO1 や p53 の核内蓄積が認められたことが報告さ的に活性化させた高齢期骨格筋では、筋サテライト細胞

れている［12］。また最近では、28 ヶ月齢のマウス筋サの増殖能の増加と筋再生能の回復が認められたことを報

テライト細胞での p16Ink4a の発現増加が増殖能や自己複告した。また、同じグループから、加齢に伴う Wnt シグ

製能の低下に関与していることが報告された［14］。しナルの増強が筋サテライト細胞の線維芽細胞への分化転たがって、これらの結果は、細胞を取り巻く環境（外因性）

換を引き起こすことによって筋再生能が低下することがの変化だけでなく、筋サテライト細胞自身の内因性の変報告されている［20］。さらに Wnt シグナルについては、化によって増殖能が低下していることを示唆している。

筋サテライト細胞が脂肪細胞へと分化転換する際にも重要な役割を担っている可能性が報告されている［21,22］。

３）筋サテライト細胞を取り巻く環境
筋再生は、筋サテライト細胞の活性化、増殖、分化そ

５）慢性炎症と筋サテライト細胞機能

して融合を促進または抑制する因子によって、巧みに制インターロイキン -6（IL-6）は炎症性サイトカインで御されている［15,16］。骨格筋が損傷を受けると、組織

様々な生体反応に関わる多機能性を示し、自己免疫疾患

変性、そして炎症反応によって損傷部位に集積しているやがん細胞の増殖制御に関わることが知られている。骨好中球やマクロファージ等の炎症細胞から肝細胞増殖因

格筋における IL-6 刺激は、Jak2/Stat3 経路を介して細子（HGF）、血小板由来成長因子（PDGF）、インスリン胞周期促進因子・サイクリン D1 の発現を調節すること

様成長因子（IGF-I）、線維芽細胞増殖因子（FGF）、トで筋サテライト細胞の増殖を促進し、筋肥大に関与する

ランスフォーミング増殖因子 -β（TGF-β）、インターロ［23］。一方、高齢期では IL-6 の血中濃度が高値にも関

イキン -6（IL-6）等の増殖因子やサイトカインが分泌さわらず、筋サテライト細胞の増殖能は低下することから、れ、筋サテライト細胞の活性化、増殖、分化、そして慢性的な高濃度 IL-6 への暴露が筋サテライト細胞の機融合が修飾される［７, 16］。また、炎症細胞からだけ能に影響している可能性がある。実際、高濃度の IL-6

でなく、筋線維［HGF, 一酸化窒素（NO），間質細胞由を加えて筋サテライト細胞を培養すると増殖が抑制され来因子（SDF-1）］、血管［内皮細胞増殖因子（VEGF），

ることを確認している［23］。Jak2/Stat3 経路の活性化

PDGF, IGF-I, FGF, HGF］、運動神経（神経伝達物質、は細胞周期促進因子・サイクリン D1 の発現を促進する

神経栄養性因子）、さらには筋サテライト細胞自身（IGF-I,だけでなく、細胞周期抑制因子・p27Kip1 および p21Cip1

HGF, FGF, TGF-β）からも、筋サテライト細胞の機能の遺伝子発現も調節することが知られている［24］。そに影響を及ぼす液性因子が分泌され、筋再生が円滑に進のため、IL-6/Jak2/Stat3 経路を介したシグナルに対す行することが分かっている［７］（図２）。しかし、最近る筋サテライト細胞の応答性が加齢に伴って抑制されるの研究成果から、30 ヶ月齢のラット骨格筋では筋損傷可能性がある。

後に分泌される上記増殖因子やサイトカインの多くが、最近、マウス筋サテライト細胞の遺伝子発現プロファ

3 ヶ月齢の骨格筋と比較して、減少もしくは欠如していイルから Jak2/Stat3 シグナルが高齢期の筋サテライト

ることがわかってきた（町田、未発表）。

細胞で亢進していることが報告された［25］（図３）。この研究では、18 ヶ月齢の骨格筋から単離した単一筋線

４）筋再生能低下に関与するシグナル

維上の筋サテライト細胞に対して、Jak2 もしくは Stat3

高齢期骨格筋では、上述のように筋サテライト細胞のの阻害剤による処置が Pax7 陰性 /MyoD 陽性細胞の減増殖を促進する因子が減少する。Musaro ら（2001）は、少を引き起こすことが報告された［25］（図３）。さらに、骨格筋特異的に IGF-1 を強制発現させた 22 ヶ月齢のマ

生体において、RNA 干渉（RNAi）法によって、Jak2

ウスでは、筋損傷後の再生能力の回復を認め、その際、もしくは Stat3 の遺伝子発現が抑制された筋サテライト筋サテライト細胞の増殖機能が亢進していることを示し細胞では、再生筋に対する移植効率が上がることが報告

た［17］。IGF-1 が筋サテライト細胞の増殖を亢進させされている［25］。また、Pax7 陽性細胞、すなわち筋サ－ 15 －

A. 若齢期

B. 高齢期筋サテライト細胞

筋サテライト細胞

自己複製

自己複製

IL-6/Jak2/Stat3
筋分化の
早期化

筋再生
筋管細胞

図３

筋管細胞

加齢に伴う筋再生能低下とその要因

テライト細胞特異的に Stat3 をノックダウンすると、筋

cons equence s , me ch a n is ms , a nd p ot ent i a l

再生過程における Pax7 陽性細胞数が増加すること［26］、

therapies. Mech Ageing Dev 124：287-299, 2003.

さらに同様な筋再生過程における Jak2 もしくは Stat3

３． Roub enof f R . S a rcop en i a：ef fe ct s on b o dyの阻害剤の直接投与によって筋線維サイズや筋サテライ

composition and function. J Gerontol A Biol Sci

ト細胞数、筋力の回復が促進されたことが報告された

Med Sci 58：1012-1017, 2003.

［25, 26］。これらの結果は、加齢に伴う筋サテライト細４． 町田修一. 筋線維タイプの発現をタンパク質・遺伝子胞の増殖や自己複製の機能低下が Jak2/Stat3 シグナルレベルで探る, 運動とタンパク質・遺伝子 （柳原大,と関連していることを示唆している。我々も増殖能が低

内藤久士 編）, ナップ社, 東京, 2004, p.80-100.

下している 30 ヶ月齢のラット筋サテライト細胞の核内５． Grounds MD. Age-associated changes in theに活性型 Stat3 が蓄積している現象を見出しており、サ

response of skeletal muscle cells to exercise andルコペニアとの関連が示唆される（町田、未発表）。しregeneration. Ann N Y Acad Sci 854：78-91, 1998.

たがって、Jak2、Stat3 の発現抑制による筋サテライト

６． Zammit PS. All muscle satellite cells are equal,の自己複製能の回復効果はサルコペニア予防への応用が

but are some more equal than others? J Cell Sci,
121：2975-2982, 2008.

期待される。

７． Hawke TJ and Garry DJ. Myogenic satellite cells：
おわりにphysiology to molecular biology. J Appl Physiol
91：534-551, 2001.

サルコペニアの機序について、筋再生において中心的な役割を担う筋サテライト細胞の老化制御に焦点をあて

８． Day K, Shefer G, Shearer A, et al . The depletionて述べてきた。サルコペニアの場合、他の筋萎縮モデル

of skeletal muscle satellite cells with age isと異なり、長期的に様々な要因が関与するため、そのメ

concomitant with reduced capacity of single

カニズムを解明することは容易ではない［27］。しかし、

progenitors to produce reserve progeny. Dev Biol

既に 2013 年には 4 人に１人が 65 歳以上の超高齢社会を

340：330-343, 2010.

迎えた本邦において、ゆとりと豊かさに満ちた社会を実

９． Verdijk LB, Koopman R, Schaart G, et al . Satellite

現するためには、ひとりひとりが高齢になっても自由で

cell content is specifically reduced in type II

自立した生活を営めることが鍵となる。そのためには、

skeletal muscle fibers in the elderly. Am J Physiol
Endocrinol Metab 292：E151-E157, 2007.

サルコペニアのメカニズムを解明し、その改善および予

10． Dumont NA, Wang YX, Rudnicki MA. Intrinsic

防のための対策を講じることは今後益々重要となる。

and extrinsic mechanisms regulating satellite cell
引用文献

function. Development 142：1572-1581, 2015.

１．Lexell J, Taylor CC, and Sjostrom M. What is the

11． Blau HM, Cosgrove BD, Ho AT. The central rolecause of the ageing atrophy? Total number, sizeof muscle stem cells in regenerative failure withaging. Nat Med 21：854-862, 2015.

and proportion of different fiber types studied inwhole vastus lateralis muscle from 15- to 83-year-

12． Machida S and Booth FW. Increased nuclear

old men. J Neurol Sci 84：275-294, 1988.

proteins in muscle satellite cells in aged animals

２． G r e e n l u nd LJ a nd Na i r K S . S a r c o p e n i a -－ 16 －

as compared to young growing animals. Exp

Gerontol 39：1521-1525, 2004.

signaling during aging alters muscle stem cell fateand increases fibrosis. Science 317：807-810, 2007.

13． Zwetsloot KA, Childs TE, Gilpin LT, et al. Nonpassaged muscle precursor cells from 32-month21.

old rat skeletal muscle have delayed proliferationand differentiation. Cell Prolif 46：45-57, 2013.
14． Sousa-Victor P, Gutarra S, García-Prat L, et al .
Geriatric muscle stem cells switch reversible

22.

quiescence into senescence. Nature 506：316-321,
2014.
15． Ciciliot S a nd S cia f f ino S . Regenerat ion of
mammalian skeletal muscle. Basic mechanisms

23.

and clinical implications. Curr Pharm Des 16：906914, 2010.
16． Kurosaka M and Machida S. Exercise and skeletal
muscle regeneration. J Physical Fitness Sports

24.

Med 1：537-540, 2012.
17.

Musaro A, McCullagh K, Paul A, et al . Localized
Igf-1 transgene expression sustains hypertrophy
and regeneration in senescent skeletal muscle. Nat
Genet 27：195-200, 2001.

18.

25.

Machida S, Spangenburg, EE and Booth FW.
Forkhead transcription factor FoxO1 transduces
insulin-like growth factor’s signal to p27 Kip1 in

26.

primary skeletal muscle satellite cells. J Cell
Physiol 196：523-531, 2003.
19.

Conboy IM, Conboy MJ, Smythe GM, et al . Notch-

27.

mediated restoration of regenerative potential toaged muscle. Science 302：1575-1577, 2003.
20. Brack AS, Conboy MJ, Roy S, et al . Increased Wnt

Taylor-Jones JM, McGehee RE, Rando TA, etal . Activation of an adipogenic program in adult
myoblasts with age. Mech Ageing Dev 123：649661, 2002.
Vertino AM, Taylor-Jones JM, Longo KA, etal. Wnt10b deficiency promotes coexpression of
myogenic and adipogenic programs in myoblasts.
Mol Biol Cell 16：2039-2048, 2005.
Kurosaka M and Machida S. Interleukin-6-induced
satellite cell proliferation is regulated by inductionof the JAK2/STAT3 signalling pathway throughcyclin D1 targeting. Cell Prolif 46：365-373, 2013.
K e n n e t h C . L o h , We n g - I n L e o n g , e t a l .
Sphingosine-1-Phosphate Enhances Satellite Cell
Activation in Dystrophic Muscles through a
S1PR2/STAT3 Signaling Pathway. PLoS One 7：
e37218, 2012.
Price FD, von Maltzahn J, Bentzinger CF, et al .
Inhibition of JAK-STAT signaling stimulates adultsatellite cell function. Nat Med 20：1174-1181, 2014.
Tierney MT, Aydogdu T, Sala D, et al . STAT3
signaling controls satellite cell expansion andskeletal muscle repair. Nat Med 20：1182-1186, 2014.
Machida S and Peake J. Sarcopenia – significancea nd p o s sible mecha n isms . I n：Mus cle C el lPhysiology, edited by Ohira Y. Osaka：Osaka
University Press, p.121-136, 2009.

The role of muscle satellite cells in muscle regeneration during aging
Shuichi Machida and Tomoko Funakoshi
Graduate School of Health and Sports Science,
Juntendo University,
Summary
Sarcopenia is the involuntary loss of skeletal muscle mass and strength that occurs withaging, resulting in physical frailty. However, the molecular mechanisms that mediate theprocess of sarcopenia are not well defined. Skeletal muscle repair capacity progressively
decline with aging. Satellite cells are population of adult muscle stem cells that play a keyrole in mediating muscle regeneration. Recent studies show that satellite cells progressively
undergo cell-intrinsic alterations that profoundly affect stem cell regenerative function
with aging. This review will focus on satellite cell characteristics and function in muscle
regeneration during aging.
Keywords：Sarcopenia, muscle satellite cells, muscle regeneration, aging－ 17 －

白18

基礎老化研究 40（1）; 19－25 , 2016

【総説】

サテライト細胞と細胞極性
瀬古

大暉、小川

長崎大学大学院医歯薬学総合研究科

静香、小野

悠介

原爆後障害医療研究所

幹細胞生物学研究分野

要約
骨格筋は生体の中でも極めて可塑性に富んだ組織であり、過度の身体活動によって筋損傷しても数週間で修復・再生される。筋修復・再生には、サテライト細胞とよばれる骨格筋の組織幹細胞が重要な役割を担う。サテライト細胞は筋線維と基底膜の間にニッシェを形成して存在する。近年の研究により、
このニッシェは、活性化したサテライト細胞の極性を誘起し、細胞極性因子を介してサテライト細胞の非対称分裂や運命決定に大きく影響を与えることが分かってきた。本総説では、サテライト細胞の運命決定における細胞極性因子の機能について、最新知見を概説する。

１．はじめに傷前とほとんど変わらないことから、サテライト細胞の骨格筋の組織幹細胞であるサテライト細胞は、生後の筋成長、激しい運動等による筋損傷からの修復・再生、

自己複製機構は極めて厳密に制御されていると考えられている。

あるいは運動トレーニングによる筋肥大において、重要サテライト細胞は、加齢にともない増殖等の機能が低な役割を担っている。成熟した骨格筋は比較的安定した下することから、加齢性筋脆弱症（サルコペニア）との組織であるため、サテライト細胞の恒常的需要は低く、関連が指摘されている［１］。サテライト細胞を標的に通常、休止期の状態で存在している。休止期のサテライしたサルコペニアの予防・治療戦略を講じる上でも、サト細胞は Pax7 という転写因子を発現し、筋損傷等によテライト細胞の増殖、分化、自己複製の運命決定を制御

り刺激されると速やかに活性化して筋分化制御因子の１するメカニズムを解明することは重要な課題である。

つである MyoD を発現する（Pax7 陽性 MyoD 陽性）。
活性化したサテライト細胞は、修復・再生に必要な筋核数を供給するために増殖を繰り返す。その後、ほとんどの細胞は Pax7 を失い、細胞周期を停止させ、筋分化決定因子の myogenin を発現することで筋分化へ運命付けられる（Pax7 陰性 MyoD 陽性 myogenin 陽性）。運命
決定細胞は、互いに、あるいは既存の筋線維へ融合し、収縮タンパク質を発現する成熟筋線維になる（図１）。
一方、サテライト細胞は組織幹細胞として幹細胞プールの枯渇を防ぐために自己複製機構をもつ。活性化した
一部のサテライト細胞は、Pax7 を保持したまま MyoDを低下させ、再び休止期の状態に戻り自己複製する（Pax7 陽性 MyoD 陰性）（図１）。自己複製機構により、運動等で骨格筋を酷使し筋損傷を繰り返しても、サテラ
イト細胞を枯渇することなく修復・再生能力を維持できる。実際、マウスの骨格筋を薬剤により広範に筋損傷を誘導すると、再生した骨格筋内のサテライト細胞数は損
連絡先：小野悠介〒 852-8523

長崎市坂本 1-12-4
TEL：095-819-7099
FAX：095-819-7100
E-mail：yusuke‑ono@nagasaki‑u.ac.jp

図１．サテライト細胞の運命決定
サテライト細胞の運命選択と分子マーカー。休止期のサテライト細胞は Pax7 を発現し、筋分化へ運命決定されると低下する。一方、MyoD は活性化から筋分化初期まで発現する。筋分化に運命決定されるとMyogenin を発現する。ミオシン重鎖（MyHC）は筋分化後期から成熟した筋線維に発現する。

－ 19 －

２．サテライト細胞の非対称分裂

アンタゴニストである Numb は、サテライト細胞にお組織幹細胞は、生涯にわたって機能を維持し続ける

いて初めて非対称分配が確認された分子である［７］。

ために、分裂にともなう DNA 複製エラーによる突然

Numb は myogenin 陽性の筋分化決定細胞に非対称的に変異の蓄積を可能な限り避ける必要がある。1975 年に娘細胞へ分配されることから、Numb を蓄積した娘細胞

Cairns 博士により提唱された不死鎖（immortal strand）

は Notch シグナルを抑制して筋分化を促進すると考え

仮説は、幹細胞の分裂の際、非対称的な染色体分配によられていた［７］。しかしながら、古い鋳型 DNA 鎖をり、自己複製する幹細胞は複製エラーを回避するために保持するサテライト細胞に Numb は選択的に蓄積して古い鋳型 DNA 鎖を含む二重鎖 DNA を保持し、新しくいること［３］、また、サテライト細胞特異的に Numb

合成された DNA 鎖は分化する娘細胞へ選択的に分配さをノックアウトしても筋分化が阻害されるわけではなれるというものである［２］。不死鎖仮説は全ての成体

く、むしろ増殖が抑制され筋再生不全を呈すことから、

組織幹細胞で見られる現象ではないが、サテライト細胞

Notch シグナル非依存性の Numb の機能が示唆されてにおいては仮説を支持するようである。活性化したサテ

いる［８］。

ライト細胞は、非対称分裂により、高頻度で古い鋳型
DNA 鎖は自己複製細胞へ、新しく合成された DNA 鎖

３．細胞極性と極性因子

は筋分化に決定され一過性に増殖する筋前駆細胞へ分配

細胞の構成成分は細胞内に不均一に存在している

される傾向にある［３, ４］。Rocheteau らは、Pax7 プ

ため、空間的な極性が生じる。これを細胞極性（cellロモータ下流に nGFP を発現する Pax7 -nGFP マウスを

polarity）と呼ぶ。細胞極性は、発生過程の組織・器官形成、

用いて、サテライト細胞の Pax7 発現レベルと不死鎖と成体組織の修復・再生など、様々な生物的機能と関連しPax7 を低発現する（Pax7 ）の関連を調べた。その結果、ている。たとえば、免疫細胞の方向性を持った細胞移

集団は分裂の際、ランダムに DNA 分配が起こり , 強力動や神経シナプスの形成においても極性が重要な役割

な自己複製能を保持する Pax7 を高発現する（Pax7high）を果たす。また規則正しく並ぶ上皮細胞は、頂端 - 基底

集団は、非対称分裂から古い鋳型 DNA 鎖が選択的に一側に沿った極性（apical-basal polarity）や、それと直交方の娘細胞へ分配されることを明らかにした［５］。また、する平面に沿った平面内細胞極性（planar cell polarity,

low

high

細胞由来の古い鋳型 DNA 鎖を保持する娘細胞

PCP）を厳密に保つことが正常機能に必須である。細胞は、Pax7 発現を維持する未分化細胞であることも確認

極性を制御する因子は細胞極性因子である（図２）。現在、された［６］。したがって、Pax7high 細胞は、複製エラー

機能解析が進んでいる細胞極性因子は、ショウジョウバ

を回避する古い鋳型 DNA 鎖を保持し、長期に渡ってサエから哺乳類まで広く保存された Partitioning-defective

テライト細胞の機能を維持できる亜集団であると推測さ

protein（PAR）複合体、Crumbs 複合体、Scribble（Scrib）

れている。

複合体のタンパク質複合体である［９, 10］。上皮細胞に

Pax7

Notch シグナルはサテライト細胞の筋分化を抑制し、おける頂端 - 基底の細胞極性複合体は、細胞内外からの休止期へ戻る自己複製を促進する。Notch シグナルの極性シグナルに応じたタンパク質の相互作用を介し、そ図２．上皮細胞における細胞極性の中心的制御因子
上皮細胞における頂端 - 基底（apical-basal）極性複合体は、それぞれ相互排除的に相互作用することで、細胞極性をダイナミックに制御している。上皮の恒常性は極性タンパク質複合体の適切な局在化と機能によって維持されている［11］。

－ 20 －

れぞれ相互排除的に作用することで、細胞骨格系や細胞介して対称分裂することも見出した［15］。細胞極性因

内輸送系などの機能をダイナミックに制御している。上子の１つである Van Gogh-like protein 2（Vangl2）を皮の恒常性は、極性タンパク質複合体の適切な局在化とsiRNA によりノックダウンすると、この対称分裂は機能によって維持されているため、その破綻は上皮の構抑制されることから、Vangle2 依存的な対称分裂は、造異常を招き腫瘍形成を誘導する［11］。細胞極性因子は、

Pax7 陽性 Myf5 陰性細胞の自己複製を促進し、サテラ分化を遂げた上皮細胞や神経細胞の形態の極性化に重要

イト細胞プールの維持に重要な役割を担うと考えられてな機能をもつのみならず、近年では、未分化の組織幹細いる［15］。
サテライト細胞の活性化時、MyoD は、分裂時に非胞において非対称分裂を介した幹細胞制御の役割も注目

対称に分配され、Pax7 陽性 MyoD 陰性となる自己複製されている。

細胞と Pax7 陰性 MyoD 陽性の筋前駆細胞が産出される
４．サテライト細胞の運命決定における極性因子の役割［16, 17］。Tory らは、PAR 複合体である細胞極性因子

非対称分裂は、運命決定因子が親細胞で極性を持っての PAR3 および PKCiota の役割について調べたところ、非対称に局在化し、一方の娘細胞だけに分配されること

PAR3 と PKCiota はともに筋前駆細胞へ非対称分配さで、娘細胞がそれぞれ異なる運命を辿るといった細胞のれることを見出した［16］。PAR3 は筋分化を促進する

多様性を生み出す１つの機構である。したがって、非対リン酸化 p38α/βMAPK と結合し、MyoD の転写を促進

称分裂は、多細胞生物の多種多様な形態形成や細胞特性させる。一方、PAR 複合体が分配されない娘細胞は p38の獲得に重要であったと考えられる。一方、分裂軸の方

α/βMAPK のリン酸化は見られず自己複製する。siRNA向が同じ極性を持った場合、2 つの同じ性質の娘細胞がにより PKCiota をノックダウンすると筋分化は阻害さ産出される対称分裂となる。すなわち、運命決定因子のれた。したがって、PAR 複合体の非対称分配は活性化

分裂軸における局在が対称または非対称分裂を決めるこしたサテライト細胞の自己複製細胞と筋前駆細胞産出のとになる。サテライト細胞は、筋線維の形質膜と基底膜バランスを決定する重要なメカニズムであると考えられ間（サテライト細胞ニッシェと呼ばれる）に位置していた［16］。しかしながら、本研究は in vivo での実験結る。近年、このサテライト細胞ニッシェが細胞内で極性果は示されておらず、また機能解析は主に筋芽細胞株を状態を作り出し、サテライト細胞の運命決定に影響を与用いた結果であるため、今後より適切なモデルを使ったえることが分かってきた［12］。

詳細な解析結果が待たれる。

成体マウスの長趾伸筋に存在する約 90％の休止期サ

極性因子複合体の１つである Scrib 複合体の Scrib は、

テライト細胞は、筋分化制御因子である Myf5 の遺伝整然とした上皮構造の維持および上皮細胞の増殖を強力

子 座 が 活 性 状 態 に あ る［13］。Kuang ら は Myf5 -Cre /に抑制する「がん抑制遺伝子」として知られている。実際、

Rosa26 -YFP マウスを用いた Myf5 発現細胞の系譜追跡実験から、発生段階から成体まで一度も Myf5 を発現していないサテライト細胞（Pax7 陽性 Myf5 陰性）の亜集団は、約 10% 存在することを再確認した［14］。彼ら
はこのマウスを用いて詳細に解析したところ、活性化
した Pax7 陽性 Myf5 陰性細胞は、第一分裂の際、頂端- 基底方向に非対称分裂し、Pax7 陽性 Myf5 陰性細胞とともに Pax7 陽性 Myf5 陽性細胞を産出することを見出した。一方、Pax7 陽性 Myf5 陽性細胞は筋線維に沿って対称分裂する傾向にあった。移植実験から、Pax7 陽性 Myf5 陰性集団は Pax7 陽性 Myf5 陽性集団よりも自己複製能が高いことが示され、Pax7 陽性 Myf5 陽性集
団は一過性に増殖する筋前駆細胞であり、Pax7 陽性
Myf5 陰性集団はより未分化の階層的上位に位置するサテライト細胞であると考えられた［14］。
Notch シグナルはサテライト細胞の自己複製を強力に誘導することが知られている。Pax7 陽性 Myf5 陰性の亜集団は Notch3 受容体を発現する一方、Pax7 陽性
Myf5 陽性の筋前駆細胞は Notch リガンドである Delta1
を 発 現 す る［14］。 し た が っ て、Pax7 陽 性 Myf5 陰 性細胞は、Pax7 陽性 Myf5 陽性細胞が発現する Delta1 によって Notch シグナルが入ることで自己複製が誘導されるといったメカニズムが提唱された［14］。さらに同グ ル ー プ は、Pax7 陽 性 Myf5 陰 性 細 胞 は Wnt 受 容 体の Frizzled7 を 高 発 現 し、Wnt7a が Wnt/PCP 経 路 を大腸がんや乳がんなどほぼ全ての上皮性がんに共通して Scrib の発現低下や局在異常が観察されており［18］、
Scrib 遺伝子のヘテロ欠損マウスは前立腺の腫瘍形成を促進することがわかっている［19］。我々は、サテライ
ト細胞の運命決定における Scrib の役割について調べた［20］。サテライト細胞は活性化すると Scrib を発現増加
し、第一分裂時、Scrib タンパク質は極性化され対称または非対称に娘細胞へ分配された（図３）。増殖中のサ
テライト細胞は比較的低いレベルで Scrib を発現維持しており、myogenin を発現する筋分化決定細胞は Scribを高発現していた。一方、Pax7 陽性 MyoD 陰性の自己複製細胞は Scrib の発現が消失していた。サテライト細胞特異的に Scrib 遺伝子を欠損させたところ、サテライ
ト細胞の増殖は著しく抑制され、薬剤により筋損傷を誘導すると再生不全を呈した（図４）。サテライト細胞のScrib 欠損による増殖抑制には、IGF-1 などの増殖因子の感受性の低下が関与していることが分かった。サテラ
イト細胞に Scrib を過剰発現させても増殖が抑制されたことから、サテライト細胞の増殖状態の維持には Scribの適度な発現量が欠かせないことが示唆された。また、
Scrib を恒常的に発現させるとサテライト細胞の自己複製が阻害されることから、Scrib の喪失は自己複製の必須のステップになることもわかった。以上の結果から、Scrib は用量依存性にサテライト細胞の増殖、分化、自己複製の幹細胞の運命決定を巧妙に制御することで、骨－ 21 －

図３．単一筋線維の浮遊培養によるサテライト細胞の Scrib 発現動態
（A）単一筋線維の浮遊培養モデル。長趾伸筋から酵素処理により単一筋線維を単離し培養すると、筋線維上に存在するサテライト細胞は１日目に活性化、２日目には分裂、３日目には運命決定が観察される。（B）サテラ
イト細胞の Scrib タンパク質の免疫染色。Day 0 の休止期の状態では Scrib は発現していない。1.5 日目の活性化時に Scrib は頂端側に発現し、２日目には非対称性または対称性に娘細胞に分配される傾向にある（C）。運命決定される３日目には Pax7 陽性の自己複製細胞においては Scrib の発現はみられず、MyoD 陽性の分化決定した細胞では高発現する［20］。

図４．Scrib 欠損マウスは筋再生不全である
薬剤注射による筋損傷後、野生型マウスでは多くの再生筋（緑：胎児型ミオシン；dMyHC）が見られるが、サテライト細胞特異的 Scrib 欠損マウスではほとんど見られない［20］。

格筋の再生において重要な役割を担うことが明らかに組織の悪性度に応じて PKCiota タンパク質が高発現すなった（図５）［20］。

ることが報告された［21］。ARMS モデルマウスの筋組

５．極性因子発現異常と筋病態

た C2C12 筋芽細胞株は比較的低いレベルで PKCiota を織においても PKCiota の顕著な発現が確認された。ま
胞 巣 状 横 紋 筋 肉 腫（Alveolar rhabdomyosarcoma,

発現している一方、ARMS 由来細胞株は異常に高い。

ARMS）は、思春期に発生頻度が最も高く、小児の体幹

siRNA を用いて PKCiota をノックダウンすると、ARMSや四肢に好発する横紋筋肉腫であり、多くの場合、染色由 来 細 胞 株 の コ ロ ニ ー 形 成 能 は 著 し く 低 下 し た が、体転座による PAX3 -FKHR あるいは PAX7 -FKHR キメ

C2C12 筋芽細胞株では全く影響が見られなかった［21］。

ラ遺伝子の発現が認められる。最近、ARMS 患者の筋

この結果は、PKCiota の高発現は他の上皮系がんと同様－ 22 －

図５．サテライト細胞の運命決定における Scrib の役割
サテライト細胞は活性化すると Scrib を発現増加させ、娘細胞に非対称性または対称性に Scrib を分配する。
低レベルの Scrib 発現（Scriblow）は、サテライト細胞の増殖を維持し、自己複製を阻害する。一方、高レベ
ルの Scrib 発現（Scribhigh）は、増殖抑制と筋分化促進に働く。すなわち、Scrib は用量依存的に、サテライ
ト細胞の運命決定を巧みに制御する［20］。

に ARMS においてもみられ、がん細胞の増殖能亢進にストロフィンは成熟した筋線維にのみ発現していると考寄与していることを示唆する。ARMS 由来細胞は増殖

えられてきたが、活性化したサテライト細胞においても能が亢進しているだけではなく筋分化が強力に抑制され基底側に極性を持って発現することが最近報告されたているため、ARMS 由来細胞で高発現する PKCiota が［22］。活性化サテライト細胞に発現する基底側のジスト

筋分化能に与える影響については、今後の検討課題と思

ロフィンは極性因子の１つである Par1b と共局在を示われる。

し、頂端側には Par3 が局在化される（図６）。ジストロ

遺伝性筋疾患であるデュシェンヌ型筋ジストロフィー

フィンは Par1b の発現を制御することで、サテライト（Duchenne muscular dystrophy, DMD）は、筋形質膜細胞の非対称分裂を促進する。DMD モデルである mdx

裏打ちタンパク質であるジストロフィンの遺伝子変異・

マウス由来のサテライト細胞は、ジストロフィンが欠損

欠損によって骨格筋が脆弱化し、慢性的な筋損傷によりしているため、活性化後に Par1b および Par3 の極性化

重篤な筋量低下を招く。ジストロフィンの発見以来、ジが起こらず、非対称分裂が抑制されている。そのため不図６．活性化したサテライト細胞のジストロフィンは非対称分裂の極性化に重要である
野生型サテライト細胞は筋損傷後に活性化されると、基底（basal）側にジストロフィンと Par1b、頂端（apical）側にPar3 が局在するようになる。この極性化により非対称分裂が可能となり、筋再生に適切な割合で自己複製細胞と筋前駆細胞を産出する。mdx マウス由来のジストロフィン欠損サテライト細胞は活性化後に極性化が起こらず、非対称分裂が阻害される。また一部の細胞は細胞死あるいは細胞老化が誘導される。その結果、不適切な運命決定が起こり、過剰な自己複製細胞を産出する一方、筋再生に必要な筋前駆細胞数は減少する［22］。

－ 23 －

have regeneration and proliferation defects. Proc

適切な運命決定が起こり、過剰な自己複製細胞が産出される一方、筋再生に必要な筋前駆細胞数は減少する［22］。

Natl Acad Sci U S A 2013；110：18549-54.

本所見は、これまで筋線維の脆弱化が主因と考えられて［９］ Yamanaka T, Ohno S. Role of Lgl/Dlg/Scribble

きた DMD において、サテライト細胞の極性の喪失をとin the regulation of epithelial junction, polarity

もなう分裂異常が DMD 発症の新たなメカニズムとなる

and growth. Frontiers in bioscience：a journal and

可能性を示しており大変興味深い（図６）。

virtual library 2008；13：6693-707.
［10］Humbert PO, Dow LE, Russell SM. The Scribble

６．おわりにand Par complexes in polarity and migration：

本総説では、極性因子によるサテライト細胞の非対称

friends or foes? Trends Cell Biol 2006；16：622-30.

分裂や運命決定制御について最近の研究成果を概説し［11］Halaoui R, McCaffrey L. Rewiring cell polarity

た。蓄積され始めた知見から、筋再生に必要な適切な数

signaling in cancer. Oncogene 2014.

の筋前駆細胞と幹細胞プールを維持する自己複製細胞を［12］Dumont NA, Bentzinger CF, Sincennes MC,

同時に確保するために、極性因子による対称・非対称分

Rudnicki MA. Satellite Cells and Skeletal Muscle裂を介した巧妙な仕組みが明らかになってきた。この対Regeneration. Comprehensive Physiology 2015；5：

称・非対称分裂の動的バランスを司る仕組みは、筋損傷

1027-59.

程度や筋再生中の各ステージにおいて時空間的に異なる［13］Beauchamp JR, Heslop L, Yu DS, Tajbakhsh S,と考えられる。サテライト細胞が対称・非対称分裂を選

Kelly RG, Wernig A, et al. Expression of CD34

択するバランスは筋再生能力を規定し、この長期的なイ

and Myf5 defines the majority of quiescent adult

ンバランスは筋病態の発症につながると予想される。サskeletal muscle satellite cells. J Cell Biol 2000；

ルコペニア発症機序を理解するためにも、今後、極性因

151：1221-34.
［14］Kuang S, Kuroda K, Le Grand F, Rudnicki MA.

子の加齢変容について検討していく必要がある。

Asymmetric self-renewal and commitment of
引用文献

satellite stem cells in muscle. Cell 2007；129：999-［１］ Blau HM, Cosgrove BD, Ho AT. The central roleof muscle stem cells in regenerative failure with

1010.
［15］Le Grand F, Jones AE, Seale V, Scime A, Rudnicki
MA. Wnt7a activates the planar cell polarity

aging. Nat Med 2015；21：854-62.
［２］ Cairns J. Mutation selection and the natural

pathway to drive the symmetric expansion ofhistory of cancer. Nature 1975；255：197-200.

satellite stem cells. Cell Stem Cell 2009；4：535-47.

［３］ Shinin V, Gayraud-Morel B, Gomes D, Tajbakhsh［16］Troy A, Cadwallader AB, Fedorov Y, Tyner K,

S. Asymmetric division and cosegregation of

Tanaka KK, Olwin BB. Coordination of satellite

template DNA strands in adult muscle satellite

cell activation and self-renewal by Par-complex-

cells. Nat Cell Biol 2006；8：677-87.

dependent asymmetric activation of p38alpha/［４］ Conboy MJ, Karasov AO, Rando TA. Highbeta MAPK. Cell Stem Cell 2012；11：541-53.

incidence of non-random template strand［17］Liu W, Wen Y, Bi P, Lai X, Liu XS, Liu X, etsegregation and asymmetric fate determination inal. Hypoxia promotes satellite cell self-renewal

dividing stem cells and their progeny. PLoS Bioland enhances the efficiency of myoblast

2007；5：e102.

transplantation. Development 2012；139：2857-65.

［５］ Rocheteau P, Gayraud-Morel B, Siegl-Cachedenier［18］Vaira V, Faversani A, Dohi T, Maggioni M,

I, Blasco MA, Tajbakhsh S. A subpopulation

Nosotti M, Tosi D, et al. Aberrant overexpressionof adult skeletal muscle stem cells retains allof the cell polarity module scribble in human

template DNA strands after cell division. Cellcancer. Am J Pathol 2011；178：2478-83.
［19］Pearson HB, Perez-Mancera PA, Dow LE, Ryan A,

2012；148：112-25.
［６］ Yennek S, Burute M, Thery M, Tajbakhsh S. Cell

Tennstedt P, Bogani D, et al. SCRIB expression

adhesion geometry regulates non-random DNA

is deregulated in human prostate cancer, and its

segregation and asymmetric cell fates in mouse

deficiency in mice promotes prostate neoplasia. J

skeletal muscle stem cells. Cell reports 2014；7：

Clin Invest 2011；121：4257-67.
［20］Ono Y, Urata Y, Goto S, Nakagawa S, Humbert

961-70.
［７］ Conboy IM, Rando TA. The regulation of Notch

PO, Li TS, et al. Muscle stem cell fate is controlled

signaling controls satellite cell activation and cellby the cell-polarity protein scrib. Cell reports
2015；10：1135-48.

fate determination in postnatal myogenesis. Dev［21］Kikuchi K, Soundararajan A, Zarzabal LA,

Cell 2002；3：397-409.
［８］ George RM, Biressi S, Beres BJ, Rogers E, Mulia

Weems CR, Nelon LD, Hampton ST, et al. Protein

AK, Allen RE, et al. Numb-deficient satellite cells

kinase C iota as a therapeutic target in alveolar－ 24 －

rhabdomyosarcoma. Oncogene 2013；32：286-95.
［22］Dumont NA, Wang YX, von Maltzahn J, Pasut
A, Bentzinger CF, Brun CE, et al. Dystrophin
expression in muscle stem cells regulates theirpolarity and asymmetric division. Nat Med 2015.

Muscle satellite cells and cell-polarity
Daiki Seko, Shizuka Ogawa and Yusuke Ono
Department of Stem Cell Biology, Atomic Bomb Disease Institute,
Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences, Nagasaki 852-8523, Japan

Summary
Skeletal muscle tissue stem cells are satellite cells with remarkable regenerative capacity
after muscle injury. Satellite cells are localized between the basal lamina and surface ofmyofibers, which is called the satellite cell niche. Accumulating evidence has demonstrated
that cell fate decisions in satellite cells are influenced by the satellite cell niche throughthe polarized distribution of cell polarity proteins, controlling asymmetric cell division,
which allows a stem cell to generate a daughter cell that self-renews and another cell that
undergoes differentiation. Here we review recent progress in our understanding of the cellpolarity proteins and stem cell fate decisions in muscle satellite cells.

Keywords：Satellite cells, Asymmetric cell division, Skeletal muscle, Cell-polarity－ 25 －

白26

基礎老化研究 40（1）; 27－33 , 2016

【総説】

マイオカインによるサテライト細胞の制御機構
古市
首都大学東京泰郎、藤井人間健康科学研究科

宣晴

ヘルスプロモーションサイエンス学域

要約
体性幹細胞である筋サテライト細胞は、生後の骨格筋の成長、再生、および肥大を担っている。通常は休止状態にあるサテライト細胞は、筋損傷時に活性化して増殖し、筋細胞に融合することで筋の修復を行う。この過程で、一部の細胞は自己複製して休止状態に戻り、未分化状態のサテライト細胞が維持されている。このような筋再生時におけるサテライト細胞の振る舞いは、外部からの刺激因子によって調節されていることが分かってきた。近年、骨格筋細胞からホルモン様物質が分泌されることが明らかにされ、それらは総称してマイオカ
インと呼ばれている。筋細胞は損傷すると成長ホルモンやサイトカインを放出し、それらは実際にサテライト細胞の活性化や増殖促進などの効果を生んでいる。また、サテライト細胞の機能に影響を与えるマイオカインの中には、加齢によって産生量が変化するものがあり、骨格筋の再生能低下や筋量減少との関連性が示唆されている。本稿では、骨格筋の再生能に影響を与えるマイオカインとその作用機序について紹介する。
キーワード：分泌、筋形成、筋再生、加齢

１．はじめにオカインと呼ばれる）を分泌することが明らかとなり、骨格筋は過負荷や外傷による損傷を受けやすいが、そ注目を浴びている。もともとマイオカインは、運動（筋れを再生する能力に優れた臓器である。筋の再生過程で収縮）を行うとそれが刺激によって骨格筋で合成され、中心的役割を担うのは、骨格筋特異的な体性幹細胞とし細胞外に分泌されるものと認識されていた。しかし最近て知られるサテライト細胞である。サテライト細胞は普の研究によって、筋収縮以外にも機械的刺激や薬剤刺激

段は休止状態にあるが、近傍の筋線維が損傷するとそのによって分泌が調節されるマイオカインや、恒常的に分刺激を受容して活性化し、筋前駆細胞を形成する。分裂泌されているマイオカインが報告されている。既に同定によって増殖した細胞は互いに融合、あるいは既存の筋されているマイオカインには全身の代謝調節や抗炎症作線維に融合して、新たな筋線維の形成、修復、および肥用などの多数の生理作用を有するものが報告されている

大に貢献する。またこの過程で、筋前駆細胞の一部は再が、本稿ではサテライト細胞の活性化や機能調節に関わび休止期に戻って未分化な状態のサテライト細胞に成るるマイオカインを紹介し、骨格筋の再生や肥大に与える（図１）。これまで多くの研究によって、骨格筋の再生過影響とその作用機序について概説する。

程におけるサテライト細胞の振る舞い（運命決定）は多数の因子によって調節されていることが明らかにされて

２．マイオカインの定義

きた。サテライト細胞が存在する微小環境（ニッチ）をマイオカイン（Myokine）という言葉は、筋という意

構成する細胞外マトリクス成分、機械的刺激、さらに成味の Myo と作動物質という意味の Kine から成る造語で長ホルモンやサイトカインなどの液性因子がその代表例ある。これまでの研究によって、マイオカインの中にはである。

内分泌的に全身の臓器（例えば、膵臓、脳、脂肪組織など）

近年、骨格筋はホルモン様の液性因子（総称してマイに作用するものや、傍分泌・自己分泌的に骨格筋自身に作用するものがあることが明らかとなった。骨格筋に働連絡先：藤井宣晴〒 192-0397

東京都八王子市南大沢 1-1
TEL：042-677-2966
FAX：042-677-2961
E-mail：fujiin@tmu.ac.jp

くものの中には、筋の肥大や萎縮、あるいは筋の再生に関わるものがいくつも発見されている。Pedersen はマ
イオカインの定義を「骨格筋線維に発現し、そこから分泌されるサイトカインおよびペプチドであり、傍分泌的・内分泌的に作用するもの」としている［１］。筆者たちは、細胞の受容体に結合することで種々の生理作用を有する－ 27 － C=
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図１．筋再生時のサテライト細胞の振る舞い
サテライト細胞は筋細胞膜と基底膜の間に存在し、休止状態にある。筋線維が損傷するとサテライト
細胞は活性化、増殖し、筋線維に融合して損傷部位を修復する。活性化したサテライト細胞の一部は休止状態に戻る。

リガンドの働きを示すものであれば、タンパク質の他にて、サテライト細胞の増殖が亢進することを報告した（図

も低分子ペプチド、脂質、および代謝産物といった分子

２）［４］。筋線維が損傷したことをサテライト細胞に伝もマイオカインの定義に含まれると考えている。また、えているのは筋細胞自身から放出されたタンパク質群で運動時に血液中のマイクロ RNA 濃度が増加し、それらあり、それらは現在定義されているマイオカインに当たは骨格筋から分泌されていると報告があり［２，３］、今る。

後は small RNA のような分子もマイオカインの定義に
３．マイオカインによるサテライト細胞の機能調節

含まれていくと思われる。
マイオカインという概念が出来上がったのは近年であ骨格筋が損傷を受けると、休止状態あるサテライト細るが、骨格筋の損傷時には細胞内の生理活性物質が漏出

胞は活性化され、増殖・分化の過程を経て筋線維と融合して、それらが傍分泌的な機能を果たしていることが認して、損傷部位を修復する。また、活性化した細胞の一識されていた。1986 年に Bischoff らは、動物から単離し部は、サテライト細胞が枯渇しないように自己複製したサテライト細胞を破砕して損傷させた筋線維と共に培て、休止状態に戻る。このようなサテライト細胞の振る養すると、損傷していない筋線維と培養した場合と比べ舞いは、細胞外からの多くの刺激が協調的に作用するこ "!( 

)とで調節されると考えられている［５］。例えば、筋組
30

織内の免疫細胞、間質細胞、あるいは神経筋接合部は多25期や遺伝子発現を調節している［６］。また、サテライ

数のサイトカイン群を分泌し、サテライト細胞の細胞周ト細胞を取り巻く細胞外マトリクスも重要で、そこには

20

HGF（Hepatocyte growth factor）などの増殖因子が結15合保持されているだけでなく、その場に生じるメカニカ

10

る［７］。さらに、若齢と老齢などの性質が異なる動物

ルストレスもサテライト細胞の機能に大きく影響を与え個体間で血液成分を交換すると、骨格筋の再生能が劇的5に変化することから［８，９］、循環血液に含まれる生理活性物質もサテライト細胞の機能を調節していると考え

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図２．骨格筋の抽出物の添加がサテライト細胞の増殖に及ぼす影響（文献 4 のデータを元に作図）られる。その中で、骨格筋線維由来の刺激因子（マイオカイン）に焦点を絞って、現在報告されているものを紹介する（図３）。
3.1

サテライト細胞を活性化するマイオカイン

筋線維が損傷すると、まずは損傷部位に遊走してきた－ 28 －

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図３．サテライト細胞の機能調節に関わるマイオカイン

マクロファージからサイトカインやケモカインが分泌さ（損傷を与えていない別個体のマウスがコントロールとれるが、さらに損傷した筋線維からも成長因子が放出さなる）、細胞の径が大きい。その細胞を詳細に解析すると、れ、それらはサテライト細胞に作用して筋再生を引き起実際に細胞増殖は始まっていないものの、細胞分裂に関こす。成長因子はサテライト細胞の増殖と分化を調節す

わる遺伝子群の発現が高まっていることが分かった。休る役割を担っている［10］。

止（G0）期と G1 期の間の細胞周期に入ることのできる

IGF-1（Insulin-like growth factor-1）は主に肝臓で産

この予備的状態は GAlert と表現された。Rogders の報告

生されるホルモンで、成長因子に応答して循環血液中

では、反対脚のサテライト細胞が GAlert へと進むのは、に分泌される。骨格筋においても IGF-1 の発現は確認さ損傷した脚から放出された HGF が mTOR（mammalian

れており、ストレッチ、過負荷、あるいは伸張性収縮のtarget of rapamycin）シグナリングを活性化するためような細胞膜を損傷させるような刺激によって筋線維かと説明されている［20］。このように、損傷によってサら放出される［11］。骨格筋の IGF-1 は傍分泌的作用に

テライト細胞が筋再生を起こす過程には、損傷した筋線

よってサテライト細胞に作用し、筋の肥大に貢献する

維から放出されるマイオカインが伝令役として働いてい［11, 12］。損傷によって筋線維から分泌された IGF-1 は、る。

サ テ ラ イ ト 細 胞 の 受 容 体 IGF1R に 結 合 し、Ras-ERK（Extracellular signal-regulated kinase）シグナルおよび3.2

サテライト細胞の増殖・分化を促進するマイオカ
イン

IRS-PI3 シグナルを介して増殖と分化を促進させる［13,IL-15（Interleukin-15）は骨格筋に多く発現するサイ

14］。
FGF-2（Fibroblast growth factor 2）も細胞膜の損傷

トカインであり、内分泌的に脂肪組織に作用し、全身のによって漏出する成長因子である［15, 16］。FGF-2 は多エネルギー代謝を調節するマイオカインとして認識されくの細胞で MAPK（Mitogen-activated protein kinase）ている［21］。一方で IL-15 はタンパク同化作用を有し、シグナル経路を活性化することで、細胞の増殖や分化を骨格筋の肥大に関わるとされている［22］。培養骨格筋

調節する役割を担う。サテライト細胞では、休止状態か細胞に IL-15 を作用させると、タンパク合成の亢進とタら細胞周期に入る際に p38α/βMAPK が活性化し、それ

ンパク分解の抑制が認められ、筋線維の肥大が生じるは FGF-2 がトリガーとなっている［17］。また、増殖中［23, 24］。IL-15 の筋肥大効果は、前述した IGF-1 とはの筋細胞においては、細胞周期の G1 期から S 期の間で独立した経路で生じることが明らかにされている［23］。

FGF-2 による Erk1/2 経路の活性化が不可欠であること

興味深いことに、一過性の運動を行うと骨格筋の IL-15が明らかにされている［18］。

mRNA が増加するだけでなく、血液中の IL-15 濃度も

HGF も筋損傷によって細胞外に放出され、サテライ

増えることが報告されている［25］。運動トレーニング

ト細胞を活性化させる［19］。Rodgers はマウスの片脚による脂肪量の減少や筋量の増加は、マイオカインとしだけに損傷刺激を与えると、その脚だけでなく反対脚のての IL-15 が継続的に作用した結果である可能性が考えサテライト細胞にも変化が生じることを見出した。反対られる。

脚のサテライト細胞は通常のサテライト細胞と比較して－ 29 －

LIF（Leukemia inhibitory factor） は 白 血 病 細 胞 の増殖抑制因子として見つかったサイトカインであるが、に内在する機構の変化（Intrinsic mechanism）とは別に、

骨格筋細胞から分泌されるマイオカインとしても知らニッチを含む外部環境の変化（Extrinsic mechanism）

れる［26］。持久的運動は骨格筋の LIF の mRNA を増が大きく影響している［５］。例えば、高齢ラットの骨加させること、および培養骨格筋細胞への運動模倣刺格筋組織を若い個体に移植すると、移植された筋の重量

激（カルシウム）は LIF 産生を誘導することが報告さ（1.8 倍）および筋力（2.6 倍）が増加する［35］。この事れている［26］。骨格筋から分泌される LIF も骨格筋の

実は、骨格筋は存在する外部環境の影響を強く受けるこ肥大に効果があると認識されている。Spangenburg らとを示している。また、Parabiosis と呼ばれる２個体のは、LIF のノックアウトマウスでは過負荷による骨格

マウスの血管を縫合して循環血液を共有させる手法を用筋の肥大が生じないが、LIF の投与によってそれがレいると、高齢マウスに若齢マウスの循環血液を直接作用

スキューされることを発見した［27］。In vitro の実験させることが可能である。若齢マウス（2–3 ヶ月齢）ので LIF をサテライト細胞に添加すると、JAK1（Janus

血液を取り入れると高齢マウス（19–26 ヶ月齢）の骨格

kinase 1）、STAT1（Signal transducer and activator of

筋の再生能は若齢マウスのレベルにまで回復したため、

transcription 1）、および STAT3 を介したシグナル経

加齢による血液中の液性因子の変化が筋機能に影響して路で増殖が促進することが示されている［28, 29］。これいることが示唆された［９］。

らの事実から、LIF は骨格筋から傍分泌的にサテライト

サテライト細胞の数は加齢によって減少することが報細胞に作用するマイオカインであり、筋力トレーニング

告されており［36］、筋再生能の低下との関連が示唆さによる筋肥大を引き起こす重要な役割を担うと考えられれている。これは加齢によってサテライト細胞の自己複る。

製能が低下し、幹細胞の数を確保できないことに起因する。このサテライト細胞の機能変化を引き起こすメカニ

3.3

サテライト細胞の機能を負に制御するマイオカイン

ズムとして、FGF-2 経路を介したサテライト細胞の活

マ イ オ ス タ チ ン（Myostatin/Growth differentiation

性化が挙げられている。22–24 ヶ月齢の高齢マウスでは、

factor 8）は TGF-β（Transforming growth factor beta）

サテライト細胞ニッチに FGF-2 の発現が増加し、FGF

スーパーファミリーに属するサイトカインであり、主にシグナリングを阻害する働きを持つ Sprouty1 が減少し骨格筋で産生・分泌されて骨格筋自身に作用するマイオていた。また、FGF 経路を阻害すると加齢によるサテ

カインとして知られている［30］。マイオスタチンの作

ライト細胞の機能低下が回復した［37］。

用を阻害すると筋肥大が生じることから、マイオスタチ

炎症性サイトカインの 1 つである IL-6（Interleukin-6）ンは筋組織の細胞増殖と分化を抑制して恒常性維持に貢は、加齢によって血中濃度が増加する老化因子として知献していると考えられる。

られ、骨格筋の萎縮との関連が示唆されている［38］。

マイオスタチンの細胞内シグナルは、他の TGF-βスー

IL-6 受容体の下流にある JAK-STAT 経路も加齢（18 ヶパーファミリーと同様に Smad タンパクを介して伝達

月）によって活性化し、サテライト細胞の自己複製能をされる。マイオスタチンが II 型受容体（ActRIIB）に低下させる。この経路を阻害すると休止期のサテライト

結合すると、I 型レセプターとの二量体化と活性化が生細胞が増加し、筋の再生能が回復した［39］。IL-6 は最じ、Smad2 および Smad3 のリン酸化を介して、Smad4

も古くからマイオカインとして知られる分子であり、そを活性化させる。これらの活性化 Smads は核内移行し、の生理作用は全身の代謝調節など多岐にわたる［40］。

筋発生に関わる遺伝子群の発現を調節する。骨格筋培養

一過性の運動によって血中濃度は急激に増加するが、継細胞株 C2C12 の筋芽細胞を用いた増殖実験においては、

続的に運動を行うと安静時の IL-6 濃度はむしろ低下す

マイオスタチンは Cdk（Cyclin-dependent kinase）のることが知られている［41］。運動トレーニングは骨格

インヒビターである p21 の発現増加、および Cdk2 の活筋の再生能の向上に有効であるが［42］、IL-6 などのマ性抑制を引き起こし、細胞周期の G1 期から S 期への移イオカインがどの程度貢献しているかは今後詳細な研究

行を抑制させた［31］。マイオスタチンはサテライト細が必要である。

胞に対しても、p21 の発現を誘導させて休止期にとどめると同時に、自己複製能の低下を引き起こす［32］。さ５．おわりにらにマイオスタチンは、Smad3 を介して筋分化の重要

マイオカイン研究は始まってまだ間もないが、次々とな転写因子である MyoD を抑制し、筋細胞の融合を抑新規マイオカインが発見されている。骨格筋の質や量の制する［33］。このように、マイオスタチンは筋の成長調節に関わるマイオカインを同定し、その作用機序を明を負に制御することから、その働きを抑えることによっらかにできれば、サルコペニアなどの骨格筋の疾患の予て筋ジストロフィー症の治療に応用できる可能性も考え防・治療につながる可能性がある。実際に、筋を負にられている［34］。

制御するマイオスタチンの作用を抑制する因子として、
Follistatin や GASP（GDF-associated serum protein）

４．加齢による筋再生能低下とマイオカインが報告され、それらは創薬の標的分子としても注目され加齢によって骨格筋の量や質（筋力）は低下するととている［43］。また、近年は培養骨格筋細胞を電気的にもに、骨格筋の再生能力も低下する。その原因はサテラ

収縮させる実験系が確立され、運動によって分泌が調節

イト細胞の機能低下だとされているが、それは細胞自身されるマイオカインの解析が可能となった［44］。運動－ 30 －

がもたらす健康効果はマイオカインによって説明できる

insulin-like growth factor’s signal to p27Kip1

可能性があり、今後はその詳細な分子メカニズムの解明

in primary skeletal muscle satellite cells. J Cell
Physiol 196：523–31, 2003.

が求められている。マイオカインの研究は、サルコペニ
アや骨格筋疾患の原因の究明だけでなく、それら治療を

14． Chakravarthy M V, Davis BS, Booth FW. IGF-I

目的とした薬品の開発、およびバイオマーカーの発見に

restores satellite cell proliferative potential in

つながる重要な分野である。

immobilized old skeletal muscle. J Appl Physiol
89：1365–1379, 2000.

参考文献

15． Clarke MS, Feeback DL. Mechanical load induces

１． Pedersen BK, Akerström TCA, Nielsen AR,

sarcoplasmic wounding and FGF release in

Fischer CP. Role of myokines in exercise anddifferentiated human skeletal muscle cultures.

metabolism. J Appl Physiol 103：1093–8, 2007.

Faseb J 10：502–509, 1996.

２． Baggish AL, Hale A, Weiner RB, et al. Dynamic

16． Yablonka-Reuveni Z, Seger R, Rivera AJ J.

regulation of circulating microRNA during

Fibroblast growth factor promotes recruitment

acute exhaustive exercise and sustained aerobicof skeletal muscle satellite cells in young and old

exercise training. J Physiol 589：3983–3994, 2011.

rats. J Histochem Cytochem 47：23–42, 1999.

３． Guescini M, Canonico B, Lucertini F, et al. Muscle

17． Jones NC, Tyner KJ, Nibarger L, et al. The

Releases Alpha-Sarcoglycan Positive Extracellularp38alpha/beta MAPK functions as a molecular

Vesicles Carrying miRNAs in the Bloodstream.

switch to activate the quiescent satellite cell. J

PLoS One 10：e0125094, 2015.

Cell Biol 169：105–16, 2005.

４． Bischoff R. A satellite cell mitogen from crushed

18． Jones NC, Fedorov Y V, Rosenthal RS, Olwin BB.

adult muscle. Dev Biol 115：140–147, 1986.

ERK1/2 is required for myoblast proliferation but

５． Dumont NA., Wang YX, Rudnicki MA. Intrinsic

is dispensable for muscle gene expression and celland extrinsic mechanisms regulating satellite cellfunction. Development 142：1572–1581, 2015.

fusion. J Cell Physiol 186：104–15, 2001.
19． Tatsumi R, Anderson JE, Nevoret CJ, Halevy O,

６． Dhawan J, Rando TA. Stem cells in postnatal

Allen RE. HGF/SF is present in normal adult

myogenesis: molecular mechanisms of satellite cellskeletal muscle and is capable of activating

quiescence, activation and replenishment. Trends

satellite cells. Dev Biol 194：114–128, 1998.
20． Rodgers JT, King KY, Brett JO, et al. mTORC1

Cell Biol 15：666–673, 2005.
７． Gilbert PM, Havenstrite KL, Magnusson KEG, etcontrols the adaptive transition of quiescent stem

al. Substrate elasticity regulates skeletal muscle

cells from G0 to G(Alert). Nature 509：393–6, 2014.

stem cell self-renewal in culture. Science 329：

21． Quinn LS, Anderson BG, Strait-bodey L, Stroud
AM, Argile M. Oversecretion of interleukin-15 from1078–81, 2010.
８． Conboy IM, Conboy MJ, Smythe GM, Rando

skeletal muscle reduces adiposity. Am J Physiol

TA. Notch-mediated restoration of regenerative

Endocrinal Metab 296；E191–202：2009.

potential to aged muscle. Science 302：1575–7, 2003.

22． Furmanczyk PS, Quinn LS. Interleukin-15

９． Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, et al.

increases myosin accretion in human skeletal

Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure

myogenic cultures. Cell Biol Int 27：845–51, 2003.

to a young systemic environment. Nature 433：

23． Quinn LS, Amderson BG, Drivdahl RH, et al,

760–4, 2005.

Overexpression of Interleukin-15 Induces Skeletal

10． Ten Broek RW, Grefte S, Von den Hoff JW.

Muscle Hypertrophy in Vitro: Implications forRegulatory factors and cell populations involved

Treatment of Muscle Wasting Disorders. Exp Cellin skeletal muscle regeneration. J Cell Physiol

Res 280：55–63, 2002.
24． Quinn LS, Haugk KL, Damon SE. Interleukin-15

224；7–16, 2010.
11． Adams GR. Invited Review: Autocrine/paracrine

stimulates C2 skeletal myoblast differentiation.

IGF-I and skeletal muscle adaptation. J Appl

Biochem Biophys Res Commun 239：6–10, 1997.
25． Tamura Y, Watanabe K, Kantani T, et al.

Physiol 93：1159–67, 2002.
12． DeVol DL, Rotwein P, Sadow JL, Novakofski J,

Upregulation of circulating IL-15 by treadmill

Bechtel PJ. Activation of insulin-like growth factor

running in healthy individuals: is IL-15 an

gene expression during work-induced skeletal

endocrine mediator of the beneficial effects ofmuscle growth. Am J Physiol Endocrinol Metab
259：E89–95, 1990.

endurance exercise? Endocr J 58：211–5, 2011.
26． Broholm C, Mortensen OH, Nielsen S, et al.

13． M a c h i d a S , S p a n g e n b u r g E E , B o o t h F W .

Exercise induces expression of leukaemia

Forkhead transcription factor FoxO1 transduces

inhibitory factor in human skeletal muscle. J－ 31 －

Physiol 586：2195–2201, 2008.

35． Carlson BM, Faulkner JA. Muscle transplantation

27． Spangenburg EE, Booth FW. Leukemia inhibitory

between young and old rats: age of hostfactor restores the hypertrophic response todetermines recovery. Am J Physiol 256：C1262–6,

increased loading in the LIF(-/-) mouse. Cytokine

1989.

34：125–30, 2006.

36． Shefer G, Rauner G, Yablonka-Reuveni Z,

28． Spangenburg EE, Booth FW. Multiple signaling

Benayahu D. Reduced satellite cell numbers andpathways mediate LIF-induced skeletal muscle

myogenic capacity in aging can be alleviated bysatellite cell proliferation. Am J Physiol Cell

endurance exercise. PLoS One 5：e13307, 2010.
37． Chakkalakal J V, Jones KM, Basson MA, Brack

Physiol 283：C204–11, 2002.
29． Diao Y, Wang X, Wu Z. SOCS1, SOCS3, and

AS. The aged niche disrupts muscle stem cell

PIAS1 Promote Myogenic Differentiation byquiescence. Nature 490：355–60, 2012.

Inhibiting the Leukemia Inhibitory Factor-

38． Tierney MT, Aydogdu T, Sala D, et al. STAT3

Induced JAK1/STAT1/STAT3 Pathway. Mol

signaling controls satellite cell expansion andCell Biol 29：5084–5093, 2009.

skeletal muscle repair. Nat Med 20：1182–6, 2014.

30． Hittel DS, Berggren JR, Shearer J, Boyle K,

39． Price FD, von Maltzahn J, Bentzinger CF, et al.

Houmard JA. Increased Secretion and Expression

Inhibition of JAK-STAT signaling stimulates adultof Myostatin in Skeletal Muscle From Extremely
Obese Women. Diabetes 58；30–8, 2009.

satellite cell function. Nat Med 20；1174–81：2014.
40． Pedersen BK. Muscle as a secretory organ. Compr

31． Thomas M, Langley B, Berry C, et al. Myostatin,

Physiol 3：1337–62, 2013.

a negative regulator of muscle growth, functions

41． Pedersen BK, Febbraio MA. Muscle as an

by inhibiting myoblast proliferation. J Biol Chem

endocrine organ: focus on muscle-derived

275：40235–40243, 2000.

interleukin-6. Physiol Rev 88：1379–406, 2008.

32． McCroskery S, Thomas M, Maxwell L, et al.

42． Kadi F, Schjerling P, Andersen LL, et al. The

Myostatin negatively regulates satellite celleffects of heavy resistance training and detraining

activation and self-renewal. J Cell Biol 162：1135–

on satellite cells in human skeletal muscles. J

1147, 2003.

Physiol 558：1005–1012, 2004.

33． Langley, B Thomas M, Bishop A, et al. Myostatin

43． Blau HM, Cosgrove BD, Ho AT V. The central

Inhibits Myoblast Differentiation by Down-role of muscle stem cells in regenerative failure

regulating MyoD Expression. J Biol Chem 277：with aging. Nat Med 21：854–862, 2015.
44． Manabe Y, Ogino S, Ito M, et al. Evaluation of

49831–49840, 2002.
34． Bogdanovich S, Krag TOB, Barton ER, et al.

an in vitro muscle contraction model in mouse

Functional improvement of dystrophic muscle byprimary cultured myotubes. Anal Biochem 2015.

myostatin blockade. Nature 420：418–21, 2002.

in Press.

－ 32 －

Regulatory mechanism of satellite cell function by myokines
Yasuro Furuichi and Nobuharu L. Fujii
Department of Health Promotion Sciences, Tokyo Metropolitan University

Abstract
The skeletal muscle stem cells, known as satellite cells, play a crucial role in postnatalskeletal muscle growth, regeneration, and hypertrophy. Satellite cells are quiescent in
the resting state but are activated after muscle injury. Subsequently, they proliferate,
differentiate, and fuse with damaged myofibers. A few activated myogenic cells return tothe stem cell state (self-renewal) to maintain the satellite cell pool. The behavior of satellite
cells during muscle regeneration is regulated by extrinsic factors. The skeletal muscle
has been recently recognized as an endocrine organ that secretes bioactive factors calledmyokines. Skeletal muscle releases growth factors and cytokines in response to muscle
injury, which in turn, triggers satellite cell activation and enhance cell proliferation. In
addition, some myokines cause age-related changes in mass and function of skeletal muscles.
Here, we describe the effects of myokines on satellite cell behavior in regenerating muscles
and the underlying functional mechanism.
Keywords：secretion, myogenesis, muscle regeneration, aging－ 33 －

白34

基礎老化研究 40（1）; 35－39 , 2016

【総説】

G-CSF による骨格筋再生
湯浅慎介

慶應義塾大学医学部

循環器内科

要約
顆粒球コロニー刺激因子（Granulocyte-colony stimulating factor；G-CSF）受容体はマウス
胎仔骨格筋前駆細胞や成体骨格筋再生過程に発現する。骨格筋損傷後に G-CSF 受容体は再生
骨格筋細胞に発現し、G-CSF 投与により骨格筋再生が促進される。成体の骨格筋幹細胞である筋衛星細胞は通常は静止期にあるが筋損傷後には活性化し筋再生する。活性化衛星細胞において G-CSF 受容体は不均等に発現分布しており、G-CSF 添加や G-CSF 受容体欠損マウスの解析において、G-CSF は筋衛星細胞の長期維持に重要な役割を担っている。デュシェンヌ
型筋ジストロフィーは、慢性筋傷害により病初期には筋衛星細胞の活性化により筋再生が起こるが、再生を繰り返した筋衛星細胞は徐々に老化・疲弊して筋再生が低下して病状が悪化する。
筋ジストロフィーモデルマウスにおいて、長期 G-CSF 投与は長期の筋再生を促し治療効果を呈する。これらより G-CSF は筋衛星細胞に直接作用し筋損傷後の筋再生を調節している。
キーワード：Muscle, Satellite cell, G-CSF, Muscular dystrophy

１．はじめに

様々な転写因子群により、筋細胞の分化・成熟が時間空骨格筋細胞は全身の骨格に存在する筋肉を構成してい間的に精密に制御されている。胎生中期の体節においてる細胞であり、筋肉の収縮や形態維持に関わっている。

骨格筋幹細胞が同定されるようになり、それらは Pax3

強い外傷や廃用症候群などの後天性筋傷害や筋ジストロ

や Pax7 を発現し、続いて bHLH 型転写因子群 MyoD、フィーを始めとした先天性筋疾患などの筋疾患は数多く

Myf5、MRF4、Myogenin が順次発現し筋肉細胞としてあるが、骨格筋にはある程度の再生能力があることから分化・増殖・成熟し成体に存在する大きな筋肉を形成し骨格筋再生療法開発の試みはあまり積極的にはなされてていく。このような様々な転写因子群が順次発現し下流こなかった。しかしながら骨格筋再生能力も完全ではなの骨格筋特異的遺伝子群の発現を調節し、骨格筋の幹細く、これらの筋疾患は生活の質を著しく落とし、さらに胞から増殖が活発な筋芽細胞そして成熟筋細胞へと分化

は呼吸筋傷害などから死に至ることもあり、現在では骨していく。骨格筋再生療法の開発のためには、筋衛星細格筋再生療法の開発が望まれている。

胞の維持機構、増殖機構、分化機構を正しく、そして深成体においては筋線維の周囲に衛星細胞と呼ばれる骨く理解していく必要がある。そこで胎生期の各分化段階

格筋幹細胞があり、同細胞が筋損傷後の筋肉修復・再生にある骨格筋細胞に対して、どのような作用を有する物を担っている。成体における骨格筋幹細胞から成熟骨格質が存在するかを発生学的見地から詳細に解析し、筋肉筋細胞への分化を制御する分子機序は胎仔正常発生時のの増殖・分化促進因子の探索を行い、成体骨格筋再生へ

骨格筋細胞分化・成熟に類似していることが広く知られと応用していくことが可能であると考えられる。

ている。すなわち成体における骨格筋細胞の再生現象を解明し再生療法を開発するためには、胎仔期の骨格筋細２．G-CSF 受容体のマウス胎仔における発現
心筋細胞発生と骨格筋細胞発生において組織特異的に胞発生を紐解いていくことが重要である。骨格筋発生は発現する様々な遺伝子、中でも分泌因子と受容体に着目
連絡先：湯浅慎介〒 160-8582

東京都新宿区信濃町 35
TEL：03-3353-1211（内線 62310）

しスクリーニングを行った結果、マウス初期胚においてG-CSF（granulocyte-colony stimulating factor：顆粒球
コロニー刺激因子）の受容体が発生中期胚の背側に存在する体節という組織で強く発現していることが判明した

FAX：03-3353-2502（１- ３）。マウス胎仔胚における G-CSF 受容体の発現をE-mail：yuasa@keio.jp

Whole mount in situ hybridization 法により各種骨格筋－ 35 －

細胞マーカーの発現と比較したところ、骨格筋幹細胞ので筋肉が傷害された後には、速やかに筋衛星細胞が活性上位のマーカーである pax3 とは発現部位が一致しない

化され、分化・増殖し始め筋芽細胞を経て成熟骨格筋細が、骨格筋幹細胞から分化直後の筋芽細胞などで発現す胞となる。

る myf5 や myoD の発現部位と類似していることが判明

成体での骨格筋再生現象を検討するために骨格筋傷害した（４）。さらに詳細な発現部位を免疫染色により検モデルを作製することとした。コブラ蛇毒に由来するカ

討したところ、体節の中でも Pax3、Pax7 を発現する骨

ルジオトキシンは骨格筋細胞を選択的に傷害する物質で格筋として最も未分化な集団ではなく、それらのすぐ内あり、筋肉傷害に関する基礎的研究でよく用いられてい側の細胞集団である MyoD を発現し始める僅かに分化る。カルジオトキシンを筋肉内注射することによりマウし始めた未分化骨格筋細胞特異的に G-CSF 受容体が強ス成獣骨格筋傷害モデルを作製し、G-CSF 受容体の発く発現していることが分かった。G-CSF 受容体の発現現を観察した結果、再生途中の骨格筋細胞（筋芽細胞）

時期と部位から、G-CSF は骨格筋の最上位の幹細胞かに特異的に G-CSF 受容体が強く発現していることが判らわずかに分化した細胞において、分化や増殖などの機明した。胎仔期での観察と同様に成熟骨格筋細胞では能に強く関与している可能性が示唆された。

G-CSF 受容体は観察されなかった。これらより G-CSF
受容体は成体筋再生時の筋芽細胞に特異的に発現し、３．G-CSF は筋芽細胞の増殖因子である

G-CSF が骨格筋再生に強く関与している可能性が示唆

G-CSF は白血球の増加作用や造血幹細胞の末梢へのされた。

動員作用などの血球系への強い作用が知られているサ
イトカインであるが、骨格筋に対する作用は全く不明

５．G-CSF は骨格筋傷害後の再生を強く促すであった。そこで in vitro において、骨格筋細胞に対G-CSF 受容体が筋芽細胞で発現しており、in vitro でして G-CSF がどのような作用があるかを検討すること

筋芽細胞の増殖を強く促すことより、成体骨格筋再生時とした。マウス筋芽細胞の細胞株として知られているにおいても筋芽細胞を増殖させ再生を促進することが予

C2C12 細胞は通常血清濃度の状況下であれば増殖を続想された。古くから知られていることだが成体におけるけ未分化状態を維持するが、低血清濃度の状況では成骨格筋の再生は個々の筋肉細胞を病理学的に観察するこ熟骨格筋細胞へと分化することが知られている。C2C12とにより可能である。すなわち傷害を受けていない正常細胞を低血清状態で培養すると、培養初期の未分化筋芽

成熟骨格筋細胞は大型で辺縁に存在する核を有する。ま

細胞おいて G-CSF 受容体が発現しており、培養後期にた再生骨格筋は、再生途中では小型円形であり、その核

成熟骨格筋細胞へと分化した際には G-CSF 受容体の発は中心に存在する。また再生骨格筋が成熟し大型の細胞現が消失することが確認された。さらに G-CSF を培養になった後も核は中心に存在し、始めから傷害を受けて液中に添加することにより、G-CSF 濃度依存性に未分いない骨格筋細胞との区別が病理学的に可能である。カ

化筋芽細胞の増殖が強く促されることが判明した。一方

ルジオトキシンを筋肉内に投与し骨格筋傷害モデルを作で培養液中に G-CSF 受容体の中和抗体を添加し G-CSF

成し、G-CSF を投与することで筋再生における G-CSF

シグナルをブロックすると C2C12 細胞の増殖は抑制さの効果を検討することとした。その結果、G-CSF 投与

れ、筋芽細胞の増殖に G-CSF は必須な因子であること

により、傷害部位において中心核を有する再生骨格筋細が判明した。さらに C2C12 細胞の培養液中に G-CSF を胞が顕著に増え、筋肉径が大きくなり、そして筋力が回添加すると、STAT3、AKT、ERK、JNK、p38 などの復することが判明した。また G-CSF が骨格筋再生におサイトカイン受容体の下流にあることが知られている細いて必須な因子であるかを検討するために、G-CSF の胞内シグナルが顕著に活性化されることが判明した。すシグナルが完全に欠損する G-CSF 受容体欠損マウスを

なわち G-CSF は筋芽細胞特異的に細胞内シグナルを活用いて同様の解析を行った。その結果、G-CSF 受容体性化することができることを意味している。これらのこ欠損マウスにおいては筋傷害後の骨格筋再生が大きく障とから G-CSF は筋芽細胞の直接的な強い増殖因子であ害されることも判明した。すなわち骨格筋傷害後の再生ることが判明した。

において G-CSF が再生を強く促すと同時に、筋再生において必須な因子であることが判明した。

４． G-CSF 受容体は成体骨格筋再生時の筋芽細胞に発現している

６．G-CSF は筋衛星細胞の不均等分裂に作用する

さらに胎生期と同様に G-CSF 受容体の成体におけるカルジオトキシンによる短期筋傷害モデルにおい発現の有無を検証することとした。胎生期での観察からて、再生筋芽細胞に G-CSF 受容体が一過性に発現し、G-CSF 受容体は成熟骨格筋細胞や最上流の骨格筋幹細G-CSF 投与により筋再生および筋力の回復を確認した。

胞では発現しておらず、骨格筋幹細胞が分化し始めて増同研究において観察した再生筋芽細胞は、筋肉の幹細胞殖能を保持している筋芽細胞で発現が認められることがの最上流の幹細胞ではなく、筋衛星細胞の維持・増殖・予想された。成体における筋肉細胞の再生能力は保たれ分化における G-CSF の役割を理解するためには筋衛星ているが、安静状態では筋肉の再生は起こっていず、静細胞を直接観察する必要があると考えられた。筋衛星細止期の骨格筋幹細胞：筋衛星細胞が少数いるのみで筋芽胞は数が少なく組織切片における組織学的な詳細な観察

細胞もほとんど認められない。しかしながら様々な原因は難しく、筋線維培養を行い観察した。ex vivo におけ－ 36 －

る筋線維培養は、in vivo における骨格筋傷害後の筋衛胞の維持・増殖作用を有することが示唆された

星細胞の挙動を反映することが知られている。すなわち
in vivo における筋衛星細胞は通常状態では静止期にあ７．G-CSF による筋ジストロフィー治療

るが、筋傷害後に活性化され分裂・分化していく。ex

G-CSF の ex vivo における筋衛星細胞の支持作用が確

vivo における筋線維培養においても、培養直後から筋認され、in vivo における長期の骨格筋増殖作用が期待

衛星細胞は活性化し in vivo における再生の過程をたどされた。そこで、長期に渡り骨格筋再生療法が望まれるる。野生型マウスの筋線維を単離し０時間と６時間にお筋ジストロフィーの治療方法への応用を検討することといて、筋衛星細胞のマーカーである Pax7 と G-CSF 受した。筋ジストロフィーモデルは筋肉細胞が慢性的に損容体の発現を観察すると、静止期（０時間）にある筋衛傷を受け、筋衛星細胞が徐々に老化・疲弊することによ

星細胞には G-CSF 受容体は発現していないが、活性化り発症するとされている。筋ジストロフィーの中で最も直後から G-CSF 受容体が発現し始めることが確認され多いデュシェンヌ型筋ジストロフィーは細胞骨格タンパた（５）。さらに詳細に観察を進めると G-CSF 受容体のクであるジストロフィンの変異により発症する。ジスト

発現は、一部の活性化した筋衛星細胞においては細胞のロフィンに変異がある mdx マウスは、筋変性と再生の片側に偏在し、不均等に分布していることが観察された。

顕著な時期は 3 ～ 5 週齢に限定的に認められることが知活性化した筋衛星細胞は分裂し、一部は静止期の筋衛星られている。同時期には筋変性に続いて、多数の再生筋細胞に戻り、一部はさらに分化していくことが知られて細胞（小型・円形・中心核細胞）が認められるが、変性いる。筋傷害後早期の並列した筋衛星細胞は Doublingと再生の顕著な時期は同時期に限定的であり、その後のcell と呼ばれ、筋衛星細胞の分裂直後の細胞であること

筋力や生命予後にはほとんど影響がない。骨格筋再生が知られている。これらの一部の細胞には、片側の細胞における G-CSF の役割を明らかにするために、G-CSFにのみ G-CSF 受容体が発現し、さらに筋衛星細胞の分受容体欠損マウスと mdx マウスを交配して作製した化マーカーである MyoD の発現細胞と共局在し、静止

G-CSF 受容体欠損 mdx マウスを用いて検討した。当初期に戻る細胞には発現しないことが判明した。これらのは G-CSF 受容体ホモ欠損 mdx マウスを作製して再生能ことより、静止期にある筋衛星細胞が活性化されるとの低下を確認する予定であったが、G-CSF 受容体ヘテ

G-CSF 受容体を発現し細胞内に不均等に分布し、同細ロ欠損 mdx マウスにおいても著明な再生細胞の減少が胞が分裂した際に G-CSF 受容体を発現している細胞は認められた。さらに mdx マウスや G-CSF 受容体欠損マ

分化が進み、G-CSF 受容体が発現していない細胞が再ウス（ホモ、ヘテロともに）の生存率は野生型と同様で度静止期に戻ることが示唆された（図１）。G-CSF が筋あるが、G-CSF 受容体ヘテロ欠損（csf3r +/-）mdx マ

衛星細胞の population に影響を与えるかを確認するた

ウスは生後 5 週齢にかけて半数以上が死に至ることが確めに ex vivo 筋線維培養において G-CSF を添加すると、認された。すなわち G-CSF シグナルが半分程度に低下

静止期（Pax7+, MyoD－）、分化細胞（Pax7－, MyoD+）

すると、mdx マウスは死に至ることが分かり、G-CSF

共に増加させることが判明した。さらに G-CSF 受容体は筋ジストロフィーにおける骨格筋幹細胞の維持に必須欠損マウス (Csf3r -/-) の ex vivo 筋線維培養においてはな因子であるとわかる。

静止期（Pax7+, MyoD－）、分化細胞（Pax7－, MyoD+）

mdx マウスは筋変性や生命予後などの表現形が軽微共に減少することが観察された。これらのことより、であり、ヒト筋ジストロフィーに近いモデルを用いて解G-CSF は G-CSF 受容体を介して各分化段階の筋衛星細析を進めた。ユートロフィンはジストロフィンの相同遺

3$;᧶䷚ㄈ便卭ኻዙኈዙ䷚⒕▥ኻዙኈዙ
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図１．筋衛星細胞における G-CSF 受容体の発現
G-CSF 受容体は静止期筋衛星細胞には発現しておらず、活性化筋衛星細胞に発現し始める。その後、幹細胞である筋衛星細胞は自己の維持のために再び静止期筋衛星細胞を作り出す。その過程でタンパ
クの細胞内における不均等分布とその後に起こる不均等分裂が重要である。G-CSF 受容体は不均等分布し、不均等に分裂後に保持される。

－ 37 －

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図１．重症筋ジストロフィーモデルマウスへの G-CSF 投与
重症筋ジストロフィーモデルマウスは、平均生存期間は約 100 日である。同マウスへ 3 週齢からG-CSF 投与、もしくは病状が進行した 10 週齢から投与し、生存期間を計測した。その結果、3 週齢から投与しても、10 週齢から投与しても、顕著な生存期間延長効果が認められた。

伝子として知られており、両遺伝子の欠損マウスはヒト

参考文献と同様に重症筋ジストロフィーモデルになる。ジストロ

１． Yuasa S, Itabashi Y, Koshimizu U et al. Transient

フィン、ユートロフィンの二重欠損マウスは筋傷害に対

inhibition of BMP signaling by Noggin induces

して筋肉の幹細胞が老化し再生能が低下し、6 ヶ月齢でcardiomyocyte differentiation of mouse embryonic

全ての個体が死に至る。ここに G-CSF（２回／週）をstem cells. Nat Biotech 2005；23：607-611.

腹腔内投与することにより、組織学的にも筋肉の再生が

２． Yuasa S, Onizuka T, Shimoji K et al. Zac1 Is認められるが、その生命予後が明らかに改善することがan Essential Transcription Factor for Cardiac

確認された（図２）。これらより、mdx マウスおよびジMorphogenesis. Circ Res 2010；106：1083-1091.

ストロフィン、ユートロフィン二重欠損マウスにおいて

３． Shimoji K, Yuasa S, Onizuka T et al. G-CSF

G-CSF は長期の強い筋再生効果を示し、筋衛星細胞をP romot e s t he P rol i ferat ion of D evelopi ng

長期にわたり維持する効果が示唆された。

Cardiomyocytes In Vivo and in Derivation from
ESCs and iPSCs. Cell Stem Cell 2010；6：227-237.

おわりに

４． Ha ra M , Yuasa S , Sh imoji K et a l . G - C SF

本研究から成体骨格筋における G-CSF を用いた再生

influences mouse skeletal muscle development and療法の開発に至る可能性が示唆された。本研究においregeneration by stimulating myoblast proliferation.

ては、カルジオトキシンや遺伝学的に筋損傷を来す筋

The Journal of Experimental Medicine 2011；208：

傷害モデルを対象に G-CSF の再生作用を見たものであ715-727.

る。ヒト筋ジストロフィーをはじめとした、治療法が無５． Hayashiji N, Yuasa S, Miyagoe-Suzuki Y et al.

く緊急性の高い疾患が数多くあり、それらの疾患を対象

G-CSF supports long-term muscle regenerationに G-CSF の治療効果を検討していく必要がある。また

in mouse models of muscular dystrophy. Nat

G-CSF は長年、血液疾患などで臨床応用されているもCommun 2015；6.

のであるので、安全性に関しては担保されており、より早期の臨床応用が期待できる。

－ 38 －

Skeletal muscle regeneration by G-CSF
Shinsuke Yuasa M.D, Ph.D.
Assistant Professor
Department of Cardiology
Keio University School of Medicine

Abstract
Granulocyte colony stimulating factor receptor (G-CSFR) is highly expressed in somiteof murine embryos and regenerating adult muscle after injury. G-CSF administration
promotes skeletal muscle regeneration in murine skeletal muscle injury models. G-CSFR
is asymmetrically expressed in activated satellite cells and G-CSF is critically involved in
the maintenance of long-term satellite cell population. G-CSF administration significantly
improved the long-term survival of murine model of muscular dystrophy.
Keywords：Muscle, Satellite cell, G-CSF, Muscular dystrophy－ 39 －

白40

基礎老化研究 40（1）; 41－44 , 2016

【考察】

「筋サテライト細胞除去と骨格筋量に関する論文の考察」－筋サテライト細胞の新たな可能性を探る－
本橋紀夫

東京都健康長寿医療センター研究所

老年病態研究チーム

キーワード：筋サテライト細胞、老化、自己複製
１．はじめに齢による骨格筋萎縮は等しく影響を受けると報告して骨格筋は身体姿勢を維持すると共に、我々の日常生活

い る。 同 様 に Nature Communications 誌 で 発 表 さ れ動作において必要不可欠な臓器である。この骨格筋は２た論文「Muscle stem cells contribute to myofibres in

つの特徴がある。一つは、可塑性（肥大⇄萎縮）を有す

sedentary adult mice」においても、筋サテライト細胞

る事、すなわち骨格筋量が運動量によって変動する事で欠損による筋線維サイズおよび筋線維タイプ変化の影響ある。もう一つは、優れた再生能力を有する事である。

は、加齢時において認めなかった［６］。これらの結果

骨格筋は、筋疾患や過度のストレスによって傷害を受けを見る限りでは、正常骨格筋において筋サテライト細胞

ると速やかに再生する。中心的役割を果たしているのがの必要性が低いと考えられる。しかし、本当に筋サテラ

骨格筋組織幹細胞である筋サテライト細胞である。筋サイト細胞は必要ないのであろうか？そこで本稿では、こテライト細胞は、通常は静止状態にあるが、傷害やストれまでに報告されている加齢と筋サテライト細胞に関す

レスによって活性化し筋芽細胞となって増殖を始める。

る知見を述べ、それを踏まえて今回発表された論文につ

その後、増殖した筋芽細胞は互いに、或は傷害を受けた

いて考察したい。

筋線維と融合し、新たな筋管を形成して筋を修復する。
このように筋サテライト細胞は、骨格筋再生時に必須で２．筋サテライト細胞と自己複製機構：筋サテライト細胞は老化するのか？

あると考えられる［１］。
筋サテライト細胞が消失するとどうなるのか？ 2011

骨格筋再生においては、筋サテライト細胞が必須である

年 に Development 誌 お い て、Pax7CreER/+；Rosa26DTA/+のは前述の通りであるが、どのように筋サテライト細胞

マウス作出し Tamoxifen（以下 TAM）投与によって筋数は維持されているのであろうか？活性化された筋サテ

サテライト細胞を後天的に欠損させる実験が初めて発表

ライト細胞は増殖・分化をして筋管を形成する一方、一された［２，３］。このマウス骨格筋に Barium chloride部の活性化筋サテライト細胞は再び静止状態に戻り（こ2（BaCl ）を投与して筋再生を誘導した結果、明らかな筋

れを自己複製と呼ぶ）、次の事態に備える。筋サテライ

再生不全が認められ、筋サテライト細胞は、骨格筋再生

ト細胞の自己複製機構に関する報告はこれまで多く発表において必須である事が証明された。骨格筋再生には造されており、様々な因子によって制御されている事が明血幹細胞や間葉系幹細胞など、様々な細胞が関与していらかになっている［１］。例えば Notch シグナルやそのる事がこれまで報告されているが［４］、やはり筋サテ

下流の Hesr1/3 を欠損させたマウスでは、筋サテライ

ライト細胞が筋再生時には最も大きな役割を果たしていト細胞の自己複製機構が低下し、筋サテライト細胞数がると言える。

減少した［７- ９］。その結果、筋再生の不全・遅延が認

そ ん な 中、2015 年 に「Inducible depletion of satellite
cells in adult, sedentary mice impairs muscle

められ、骨格筋再生には筋サテライト細胞を維持する自己複製機構が重要である事が示された。

regenerative capacity without affecting sarcopenia」と筋サテライト細胞数が減少するイベントの一つとしていう論文が Nature Medicine 誌から発表された［５］。

知られるのが加齢である。加齢による筋サテライト細胞

この論文では、筋サテライト細胞の有無に関わらず加数の減少はヒト・マウスにおいて報告されており［10,11］、加齢による筋サテライト細胞数の減少が、加齢時連絡先：本橋紀夫〒 173-0015

東京都板橋区栄町 35-2
TEL：03-3964-3241（内線 4423）
FAX：03-3579-4776
E-mail：nmotoha@tmig.or.jpの筋再生遅延をもたらす要因の一つと考えられる。では
なぜ筋サテライト細胞は減少するのであろうか？その要因として、加齢に伴う自己複製能の低下が考えられ、これまでに複数報じられた［12-15］。
組織幹細胞は一般的に、加齢に伴い増殖・分化ある
いは自己複製能が低下する事が知られている。2014 年－ 41 －

Nature Medicine 誌において、老化マウス由来の筋サテた。その結果、筋サテライト細胞の有無に関わらず加齢

ライト細胞では p38-MAPK 経路が活性化しており、こに伴い筋線維サイズは両群共、等しく減少することが明の経路を阻害する事で筋サテライト細胞の機能改善がでらかとなった。また筋線維タイプ（速筋・遅筋）の割合きると報告された［13, 14］。加えて 2015 年には、老化にも変化は見られなかった。唯一認められた違いは、筋マウス由来筋サテライト細胞で JAK-STAT 経路が活性サテライト細胞が欠損した骨格筋では、加齢に伴って化している為、この経路を阻害する事で筋サテライト細結合組織の割合が増加する事であった。同様の結果は、胞の自己複製能を改善できると報告された［15］。いず2015 年に Nature Communications 誌で Keefe らも報告

れの結果も、筋サテライト細胞の機能が加齢に伴い低下している［６］。このグループも同様のマウスを用いて、し、筋再生能低下をもたらすと報告している。

12 ヶ月齢と 20 ヶ月齢のマウス骨格筋を検討した。その

しかし一方で、筋再生能は加齢の影響は受けないとの結果、筋サテライト細胞欠損による筋線維サイズおよび報告もある。ヒト筋サテライト細胞は、若齢・老齢に関筋線維タイプ変化の影響は認めなかった。これらの結果

わらず同じような増殖・分化能を有し［16-18］、さらには、筋サテライト細胞の欠損はサルコペニアによる筋萎2013 年には、筋再生速度は遅くなるが、マウス老齢骨縮および筋線維タイプの変化には影響を与えない可能性

格筋においても確かに筋再生する事が報告された［19］。

を強く示唆している。

2015 年には、筋サテライト細胞は加齢しても増殖・分しかし、Pax7CreER-DTA マウスを用いた筋サテライト化能は維持されるが、筋サテライト細胞を取り巻く骨格細胞欠損モデルには問題点もある。TAM 投与による筋

筋内環境の変化が、骨格筋再生遅延を導いていると報告

サテライト細胞の除去が不完全（除去率 64-87%）な事された［18］。以上のように、筋サテライト細胞自身がである。TAM 投与で除去されなかった残り約 10-30%

老化するのか、あるいは骨格筋内環境の老化によって筋の細胞（或は Pax7 陰性筋サテライト細胞）が、除去さサテライト細胞の働きが抑制されているのかは議論が分れた筋サテライト細胞の役割を補填すべく活発に機能しかれる。現時点で筋サテライト細胞が加齢によって老化ている為、筋サテライト細胞欠損による筋線維サイズ低するか否かを結論づけるのは困難である。

下あるいは筋線維タイプ変化が軽減された可能性は否定できない。しかし、わずかな筋サテライト細胞が筋線維

３．筋サテライト細胞は骨格筋老化に影響を与えないのか？

筋サテライト細胞は必要ないのか？

サイズに影響を与える程に機能しているとも考えづらい。

筋サテライト細胞が老化するか否かが議論になる中

それでは筋サテライト細胞は本当に必要ないのであろで、本稿で取り上げる Nature Medicine 誌で Fly らにうか？通常、筋サテライト細胞が働くシチュエーション、

よって発表されたデータは非常に興味深い［５］。この

つまり筋再生を必要とする機会は通常殆ど無いのであろグループは Pax7CreER-DTA マウスを作出し、TAM 投与

うか？実はこれまでにいくつか興味深い報告もある。特によって筋サテライト細胞を後天的に欠損させた。す別な運動や筋再生を誘導しない限り、マウス骨格筋におると筋サテライト細胞欠損によるマウスの寿命への影

ける中心核線維数（再生筋線維で認められる中心核を響は認めなかった。更に TAM 投与後１ヶ月と 20 ヶ月

有する筋線維）は、加齢しても殆ど増加しない［10, 19,のマウス骨格筋を比較し、加齢に伴う筋線維サイズや筋20］。すなわち筋再生は通常殆ど生じていない可能性が線維タイプの変化と、筋サテライト細胞との関連を調べ考えられる。加えて、殆どの運動はサルコメア構造が軽筋サテライト細胞

筋核

正常骨格筋
増殖

自己複製

筋線維に融合筋線維恒常性の維持？
ECM構築・維持？

再生骨格筋
筋芽細胞

融合・分化

筋管形成
図１

      
骨格筋における筋サテライト細胞の役割
骨格筋再生時には、筋サテライト細胞は増殖および融合・分化し、新たな筋管を形成して傷害部位を修復する。一方、正常骨格筋においても筋サテライト細胞は筋線維に融合している事が示された（Keefe et al., Nat Commun, 2015）。筋サテライト細胞は、筋線維恒常性の維持あるいは細胞外マトリックス（ECM）構築に寄与している可能性が考えられる。

－ 42 －

tissue fibroblasts and their interactions are crucial

度に崩壊し筋出力を低下させるのみで、筋再生が生じる
程の筋崩壊は惹き起こされにくいとの報告もある［21,for muscle regeneration. Development , 138：3625-

22］。Loenneke らの総説によると、ヒトに対して筋肥

3637, 2011

大を誘導するハードな筋力トレーニングを行ったとして［３］ McCarthy, J. J., et al., Effective fiber hypertrophy

も、肥大筋において傷害はほとんど認められないとまと

in satellite cell-depleted skeletal muscle.
Development, 138：3657-3666, 2011［４］ Yin, H., et al., Satellite cells and the muscle stem
cell niche. Physiol Rev , 93：23-67, 2013
［５］ Fry, C. S., et al., Inducible depletion of satellite
cells in adult, sedentary mice impairs muscle
regenerative capacity without affecting
sarcopenia. Nat Med , 21：76-80, 2015
［６］ Keefe, A. C., et al., Muscle stem cells contribute to
myofibres in sedentary adult mice. Nat Commun ,6：7087, 2015［７］ Mourikis, P., et al., A critical requirement fornotch signaling in maintenance of the quiescentskeletal muscle stem cell state. Stem Cells , 30：
243-252, 2012［８］ Bjornson, C. R., et al., Notch signaling is necessary
to maintain quiescence in adult muscle stem cells.
Stem Cells , 30：232-242, 2012
［９］ Fukada, S., et al., Hesr1 and Hesr3 are essential
to generate undifferentiated quiescent satellite
cells and to maintain satellite cell numbers.
Development , 138：4609-4619, 2011［10］Shefer, G., et al., Satellite-cell pool size does
matter: defining the myogenic potency of aging
skeletal muscle. Dev Biol , 294：50-66, 2006［11］Verdijk, L. B., et al., Satellite cells in humanskeletal muscle; from birth to old age. Age(Dordr) , 36：545-547, 2014［12］Day, K., et al., The depletion of skeletal muscle
satellite cells with age is concomitant with
reduced capacity of single progenitors to produce
reserve progeny. Dev Biol , 340：330-343, 2010［13］Bernet, J. D., et al., p38 MAPK signaling underlies
a cell-autonomous loss of stem cell self-renewal inskeletal muscle of aged mice. Nat Med , 20：265271, 2014［14］Cosgrove, B. D., et al., Rejuvenation of the muscle
stem cell population restores strength to injured
aged muscles. Nat Med , 20：255-264, 2014［15］Price, F. D., et al., Inhibition of JAK-STAT
signaling stimulates adult satellite cell function.
Nat Med , 20：1174-1181, 2014［16］Alsharidah, M., et al., Primary human muscle
precursor cells obtained from young and olddonors produce similar proliferative, differentiationand senescent profiles in culture. Aging Cell , 12：333-344, 2013［17］Barberi, L., et al., Age-dependent alteration inmuscle regeneration: the critical role of tissue

めている［22］。これらを考慮すると、普段の生活においては筋再生を要するほど傷害を受ける機会が殆ど無く、筋サテライト細胞が、筋再生を目的として活性化される機会は少ないと考えられる。
では、なぜ筋サテライト細胞は成熟した骨格筋に存在するのであろうか？実は Nature Communications 誌でKeefe らはもう一つ非常に興味深い結果を示している［６］。このグループは Pax7CreERT2-RosamTmG マウスを作
出し、TAM 投与で Pax7 陽性筋サテライト細胞を GFP
でラベルし、成熟筋線維に対して筋サテライト細胞がどの程度寄与しているかを追跡調査した。すると TAM
投与 12 ヶ月後では、筋線維全体の約 30%（横隔膜では約 70%）の筋線維が GFP 陽性であった。つまり、正常時においても筋サテライト細胞が筋線維に融合する事を示している。重要な事は、GFP 陽性筋線維において中心核線維は殆ど認めなかった事である。すなわち筋サテ
ライト細胞は、筋再生時のみならず、筋線維の恒常性維持を目的として働いている可能性を示唆している。しかし正常骨格筋における筋サテライト細胞の役割は全く不明である。これら知見は非常に興味深く、筋サテライト細胞が正常筋線維において、再生以外にも異なる役割を果たしている可能性を示す一つの根拠になると考えられる。今後、筋サテライト細胞の更なる機能解明が求められる。
４．おわりに
超高齢化社会を迎える今日において、いかに骨格筋系を維持して寝たきりを防ぎ、健康寿命を延ばすかが大きな課題である。1961 年に Alexander Mauro 博士が筋サ
テライト細胞を発見して以降［23］、そのメカニズムが徐々に明らかとなり、骨格筋および筋サテライト細胞に対する理解も深まりつつある。同時に骨格筋を維持する
為の栄養・トレーニング処方も開発されつつある。その一方で、加齢に伴い筋サテライト細胞は老化するか否か、
加齢は筋再生不全をもたらすか否かは未だ議論の最中である。本稿で取り上げた２報は、これまでとは異なる、筋サテライト細胞の新たな役割を提示する可能性がある。正常骨格筋において筋サテライト細胞はどのような役割を果たしているのか？その機構が明らかとなれば、加齢に伴う筋サテライト細胞の減少要因や骨格筋内環境変化の要因も解明でき、更には加齢や寝たきりによる筋萎縮の予防・治療法開発にも繋がると考えられ、今後更なる研究の発展に期待したい。
［１］ Motohashi, N. and A. Asakura, Muscle satellite
cell heterogeneity and self-renewal. Front Cell

Dev Biol , 2：1, 2014［２］ Murphy, M. M., et al., Satellite cells, connective－ 43 －

niche. Biogerontology , 14：273-292, 2013and myofibre denervation in old skeletal muscles［18］I k e m o t o - U e z u m i , M . , e t a l . , P r o - I n s u l i n -of mice. Int J Biochem Cell Biol , 53：174-185, 2014

Like Growth Factor-II Ameliorates Age-［21］Grounds, M. D., Therapies for sarcopenia andRelated Inefficient Regenerative Response byregeneration of old skeletal muscles: more a caseOrchestrating Self-Reinforcement Mechanism ofof old tissue architecture than old stem cells.
Bioarchitecture , 4：81-87, 2014［22］Loenneke, J. P., et al., Does blood flow restriction
result in skeletal muscle damage? A criticalreview of available evidence. Scand J Med Sci
Spor , 24：e415-422, 2014［23］Mauro, A., Satellite cell of skeletal muscle fibers. J
Biophys Biochem Cytol , 9：493-495, 1961

Muscle Regeneration. Stem Cells , 33：2456-2468,
2015［19］Lee, A. S., et al., Aged skeletal muscle retains theability to fully regenerate functional architecture.
Bioarchitecture , 3：25-37, 2013［20］Barns, M., et al., Molecular analyses provide
insight into mechanisms underlying sarcopenia－ 44 －

基礎老化研究 40（1）; 45－46 , 2016

【シンポジウム報告】

第 37 回日本基礎老化学会シンポジウム報告樋口京一

信州大学医学系研究科疾患予防医科学系

加齢生物学2015 年 10 月 31 日（土）13：00 〜 17：00 に第 37 回

「マウス」、「ラット」の代表的研究者に講演をお願いし日本基礎老化学会シンポジウムを開催いたしました。

ました。「線虫」に関しては、石井直明先生（東海大学

今回のシンポジウムは基礎老化学会の改革の一つとし医学部）が線虫を用いた老化研究の歴史と現状を俯瞰して、地方大学の世話人・東京での開催を試みました。信

た後に、先生が発見された酸素に感受性を示す突然変異

州大学（松本市）では、2001 年 12 月１日（土）に第体とその原因遺伝子（電子伝達系複合体 II のサブユニッ

23 回秋季シンポジウム「老化の可塑性；genomics とトである SDHC）について、線虫、培養細胞、マウスモ

epigenetics」を、信州大学医学部付属加齢適応研究セデルを用いて、「酸素が老化及び疾患の重要な一因であンター（現：医学系研究科疾患予防医科学系）のシンポる」という仮説の普遍性について、報告されました。
「ショ

ジウムと市民公開講座「加齢と健康の科学；遺伝子と生ウジョウバエ」については、相垣敏郎先生（首都大学東京）

活環境」との合同で開催いたしました。また、2008 年がショウジョウバエのモデル生物としての特性（世代時

６月 12 日（木）〜 13 日（金）には日本基礎老化学会第間が短く低コスト、多数のヒトと共通した遺伝子、分子

31 回大会を開催いたしました。松本市は風光明媚で素生物学的技法の高度な発達）について紹介した後に、食晴らしい都市だと自負していますが、日本の中心に位置事条件とショウジョウバエの「代謝や老化、寿命」につし、新幹線もなく、航空便もごくわずかで、日本のどこいて最近の研究を紹介されました。特に、脂肪代謝の重から来ていただくにしても不便かと常々思っておりまし

要性について、異なった食事条件が代謝や表現型に与えたので、東京都健康長寿医療センター研究所で開催させる影響を、解糖系、TCA 回路、脂肪酸β酸化経路などていただきました。開催にあたって、多岐にわたるご協にかかわる遺伝子を機能破壊した変異体や、メタボロー

力をいただいた、石神昭人、遠藤昌吾、遠藤玉夫先生を

ム解析を用いて解析した研究成果を発表していただき、

はじめ、東京都健康長寿医療センターの多くの先生方に感銘を受けました。「マウス」に関しては、島田厚良先

感謝いたします。ちょうど良い大きさの会場を準備して生（愛知県心身障害者コロニー）が、マウスにおける「脳いただき、56 名の参加がありました。

と全身の免疫系細胞の相互作用の老化にともなう変容」

基礎老化研究の主要目的の一つは、「ヒトの老化や老についての最新の研究成果を、美しい顕微鏡像と分かり化関連疾患のメカニズム解明とその抑制」です。そのたやすい図で報告されました。「脳細胞と免疫細胞は近接めに、我々を含めて多くの基礎老化研究者が様々な動物

して細胞間相互作用を行う」という仮説を、GFP 遺伝種を研究モデルとして使用しています。ちょうど基礎老子導入マウス骨髄由来細胞が脳実質の特定部位へ進入化研究の『対談』（三井洋司先生企画）で「老化の生物

し、ミエロイド系などに分化することで実証されました。

モデルを縦横に斬り、考える！」（基礎老化研究 Vol. 38

さらに、老化促進モデルマウス SAMP10 系ではより多（3）：43-49, 2014）が動いていたこともあり、今回のシくのドナー骨髄由来細胞がより広範な脳実質へと進入す

ンポジウムのテーマを『モデル動物の多様性から探る老ることを示し、SAMP10 に生じる神経変性に随伴して、化現象の普遍性』といたしました。地球上には多種多様

脳と免疫系のシステム間相互作用が活発になっているこな動物が存在し、進化の過程で獲得した様々な生物学的とを示唆されました。「ラット」について、千葉卓哉先

特殊性を活用して、多様な環境に適応しながら生存して生（早稲田大学）が、実験動物としてのラットの歴史といます。一方では、ヒトを含んだほとんどの動物に共通特性について概観し、その後、ラットを用いた寿命制御

した生物学的普遍性が存在すると考えられています。しシグナル、特に食事制限（CR）の抗老化作用に関するかし、老化とは、自然選択が及ばないため、多様性の増

最新の研究について紹介されました。GH antisense Tg

大が本質であるとも考えられます。今回のシンポジウム

ラット、Zucker obese ラットなどを用いて、CR の効果

では、代表的なモデル動物の研究者に、各モデル動物ののメカニズムとしてニューロペプチドＹ（NPY）や、糖・生物学的特性を紹介していただき、その多様性から老化

脂質代謝に影響を与える物質の関与を示唆されました。

現象の普遍性を探ろうとしました。

老化研究分野においては、老化の本質や機構の解明にシンポジウム前半では、生物学的基礎データに加え、通じる、新たな老化モデル動物の探索・開発が期待され老化に伴う変化に関するデータの蓄積があり、さらに、ています。シンポジウム後半では、大きな可能性を有し

遺伝子改変動物作出技術が確立しているため、多くの老た老化モデル動物として、わが国が研究の中核であるモ化研究で用いられてきた「線虫」、「ショウジョウバエ」、

デル動物、「ハダカデバネズミ」と「コモンマーモセッ－ 45 －

ト」についてご講演をお願いいたしました。「ハダカデ

最後に、後藤佐多良先生（順天堂大学）にまとめの発

バネズミ」に関しては河村佳見先生（北海道大学）が表をしていただきました。このようなモデル動物の特性

30 年という長寿命、極端な腫瘍抵抗性などの驚くべきと限界を理解した上で、どのように用い、どのように解

生物学的特性と飼育方法について紹介された後に、培養釈し、最終的目標である「ヒトの老化や老化関連疾患の細胞レベルでの老化特性、がん化耐性、特に細胞老化にメカニズム解明とその抑制」にたどり着くのか、じっく

よる、非常に高い細胞死の誘導について発表されました。

りと考え、討論するきっかけとするべきだとのご指摘を続いて、佐々木えりか先生（実験動物中央研究所）が遺いただいたと考えております。この点に関しては十分な

伝子改変動物が作製可能な霊長類の実験動物として注

準備や時間がなく、申し訳なかったと反省しております。

目を集めている「コモンマーモセット」（Sasaki E et al

このシンポジウムが一つの機会となり、様々な実験動

Nature 2009）について、生物学的及び実験動物的特性物を使い、また使おうとする研究者が増加し、情報交換について紹介され、特に、神経変性疾患である、パーキや共同研究が発展することを祈念いたします。

ンソン病のモデルとしての遺伝子改変マーモセットの作
成と病態について詳しく紹介されました。この２種のモデル動物に関しては参加者の皆さんも興味津々で、多くの質問と討論がありました。

シンポジウムの様子（左；千葉先生、右上；河村先生、右下；佐々木先生）－ 46 －

基礎老化研究 40（1）; 47－48 , 2016

【大会見聞録】第 10 回アジア・オセアニア老年学会議に参加して
加賀美

弥生

東京都健康長寿医療センター研究所

2015 年 10 月 19 日から 22 日まで、タイ王国北部の古都なシンパシーを感じます。もちろん私はその頃生まれては

チェンマイにおいて開催された第 10 回アジア・オセアニ

いなかったのですけれど。ちなみにラーマ５世のお名前がア老年学会議（IAGG2015）に参加いたしました。チェン

Chulalongkorn で、今回の大会長を務めた Jitapunkul 教

マイはエネルギッシュな雰囲気のバンコクとは異なり、落授が教鞭をとっておられるタイを代表する大学の名前の由

ち着いた感じのする街で、昭和時代の風景を思い起こさ来になっています。

せます。学会会場はチェンマイ中心部から少し離れたとこ

さて、大会には日本、オーストラリア、タイを中心ろにあり、行き帰りにはソンテウという乗合タクシーを愛に 1,115 人の 研 究 者 が 集まり、“Healthy Aging Beyond

用しました。赤い小型トラックに長椅子と赤い屋根がつい

Frontiers”をテーマに、社会政策などの政治的問題からていて、正面から見ると霊柩車のような姿をしています。

高齢者の社会参加、介護分野、認知症や心疾患、虚弱な

料金は運転手さんと交渉。街を眺めると、走っているのはどの老年医学、生物学的基礎研究など幅広い分野の研究

日本車が大多数です。所々に国王や王妃の写真が飾って発表が行われ、活発な議論がなされました。大会の規模あり、王室に対する一方ならぬ尊敬の念が表わされていまがさほど大きくなく、基礎研究もセッションの分野が細分す。タイは 19 世紀に周辺諸国が軒並み欧米列強に植民地化されていない、というかできない分、様々な研究を拝化されていくなか、独立を維持しました。隣国ビルマとベ聴できる楽しい機会でした。惜しむらくは私の英語聞き

トナムがそれぞれイギリス領、フランス領になって、強国取り能力が今少し…以下略します、お察し下さい。ともあに挟まれたという地理的な状況に加えて、国王ラーマ５世

れ、地元タイからの参加者の研究を一部ご紹介いたします。

が外交力を発揮し、また国内にあっては近代化を進めた

Mahidol 大学の Govitrapong らはメラトニンに着目した研ことが、独立を維持できた背景にあったようです。日本が究を精力的に行っています。一例として、メラトニンがレセ

文明開化で近代化に邁進している頃、タイも近代化に奮プターを介して IκB の分解を抑制し、NF-κB の核内移行闘していたと思うと「同志よ！」と呼びかけたくなるようを阻害することで慢性炎症に対して保護的に働くことを明

オープニングセレモニーの様子－ 47 －

らかにしています。メラトニンは加齢によって減少するこ

double strand breaks（EDSBs）周辺の高度なメチル化がとから、脳の老化とメラトニンとの関連が示唆されます。

正常な EDSBs の維持に関与する可能性を示しました。他

ま た、Chulalongkorn 大 学 の Mutirangura ら は、 エ ピにも日本をはじめ韓国、インド、ロシア等の研究者らによジェネティックな DNA の脱メチル化がゲノムの不安定性

る興味深い発表がたくさんありました。2050 年には韓国、に関わるしくみを研究しており、加齢によりゲノムのメチ

中国、タイ、ベトナムでも日本を追うように高齢社会を迎ル化が減少すること、繰り返し配列 Alu のメチル化レベえることが予想されています。日本だけでなくアジア・オ

ルが細胞の増殖や新生児の成長速度に影響を与えること

セアニア各国においても老化研究の重要性が増しているを明らかしています。さらにある種の endogenous DNA

ことを実感しました。

民族衣装を着たモデルの方たちとともに。左右から２番目は一緒に参加した健康長寿医療センター薬剤科のスタッ
フ、石神理事（左から３番目）、筆者（左から 4 番目）－ 48 －

基礎老化研究 40（1）; 49－50 , 2016

【学会報告】

Biology of Ageing Scientific Conference
杉本昌隆

国立長寿医療研究センター
2015 年 10 月 22 日から 24 日まで、シンガポールで老初日のセッションは夜に開始され、基調講演として化の基礎分野を中心とした会議が開催されました。前日

Albert Einstein 大 学 Aging Research Institute 所 長 のまでタイで IAGG シンポジウムが開催されており、どNir Barzilai 博士が、百寿者に多く存在する miRNA とちらに参加しようかと迷ったのですが、ベーシックサイ

IGF シグナルとの関連について主に発表をされました

エンスにフォーカスを当てたシンガポールでの会議に参（元々は Oxford 大学の Linda Partridge 博士が講演され加することにしました。シンガポールを訪れるのは私る予定でしたが急遽変更になりました）。

にとって今回が初めてで、覚悟していたよりも蒸し暑

２日目以降は露骨に人が減って百名弱の参加者しかいく、汗をかいても戸外では全く乾かなかったのには参っませんでした。この日は、一般参加者の発表（口演、ポてしまいました。さらに滞在中はインドネシアからくスター）を含め、応用研究よりのセッションが行われまる haze の影響で視界が極めて悪いという状況でしたが、した。午後には特に介入研究に関する講演と発表が行わ

それでも町並みは非常に美しく、機会があればゆっくりれ、ここでは Washington 大学の Luigi Fontana 博士とと観光してみたいと思いました。

Buck Institute for Aging Research の Judith Campisi 博

会議への参加者は 200 名程度と、比較的小さい規模で士の招待講演が行われました。Campisi 博士は、SASP

開催されましたが、老化基礎科学分野をリードする多く（senescence-associated secretory phenotype） を 提 唱の研究者を海外から招待し、さらに開会式ではシンガした研究者であり、本講演では昨年末に Developmental

ポールの保健省大臣がスピーチを行うなど、老化研究にCell 誌で発表された老化細胞を排除可能なマウスから得対してシンガポール当局が力を入れているのが良くわかられた研究成果について、未発表データを含めて発表さりました。残念だったのは、シンガポール国外においてれました。私の研究室でも全く同じコンセプトのマウス

この会議に関する周知が殆どされておらず、一般の参加を作製していたので（現在投稿中）、彼女の仕事には特者のほとんどがシンガポール在住の研究者であったことに注目していたのですが、中でも老化細胞を排除する事でした。私自身も、この会議については知人から聞いてにより癌転移が抑制されるという私たちも発見していた

偶然知ったので参加することができたのですが、せっか現象と全く同じことにも触れていた事に大変ショックをく大金をかけて多くの著名な研究者の講演を聞けるめっ

受けてしまいました。間の悪いことに、彼女の講演の直たにない機会なのに勿体ないと思わざるを得ませんでし

後に一般口演として私の発表があり、ショックのあまりた。

元気のない発表をしてしまいました。彼女とは色々と話（写真）Biology of Ageing organizing committee と招待講演者たち－ 49 －

をしたかったのですが、残念な事にこのセッションが終ました。夕方にはセッションは終了して Farewell パー

わったら会場から姿を消してしまい、最終日も会場にはティーが開催され、夜中の便で慌ただしく帰国しました。

現れませんでした。

以上、短い期間でしたが非常に濃密な会でした。この最終日（３日目）は細胞老化のセッションと老化と代会議は今後も開催され、２年後には欧州での開催を計画

謝制御に関するセッションが開かれました。細胞老化のしていると伺いました。シンガポールという日本からもセッションでの招待講演には Stanford 大学の Thomas

近い場所だったので参加しましたが、日本から欧州まで

Rando 博士が含まれていました。同博士は parabiosis

行ってこの会議に参加する価値があるかは疑問です。でモデルから得られた知見や、筋幹細胞の加齢に伴うエピ

きればアジア地区で継続してこのような会を開催し、日ジェネティックな変化に関する研究成果について、これ本からも積極的に関与することを希望します。

までに既に誌面で発表されたデータをもとに発表され－ 50 －

「Aging Mechanisms：Longevity, Metabolism, and Brain Aging」
Nozomu Mori, Inhee Mook-Jung（eds.）（Springer）
森望

長崎大学・医学部・神経形態学（第一解剖）
国立長寿医療研究センター（NILS）から長崎へ移っ

老化の分野でのこの AACL の日韓連携に関わった研て 12 年が過ぎた。長崎は日本の西海岸である。韓国、究者の総数は百人を越える。そのすべてではないが、23

中国に近い。飛行機の機内誌の地図でみると、意外にも名の PI がそれぞれの研究室での最新知見に関わる総説

ソウルと大阪がほぼ等距離にある。東京は、はるかに遠を提供している。長崎の森とソウル国立大学のインヒー・

い。そんなこともあって、長崎大に移ってからは、私に

ムク - ジュンが編集した。本の表紙とチャプター執筆者

とっての「海外」はそのほとんどが韓国と中国になった。

がわかる地図を下に添付している。

2006 年 の 春 に Asian Aging Core for Longevity

最初に後藤佐多良先生による種々の老化学説の俯瞰的（AACL）というディスカッションフォーラムを立ち上レビューに始まり、そのあとは全体を大きく６つの領域

げた。小規模ながら、韓国と中国の老化研究者を招待に分けて、ヒトの百寿者研究とプロジェリア、幹細胞やして、長崎湾にうかぶ小島、「伊王島」で第一回目の培養細胞やデル生物での老化研究、代謝系を中心とする

AACL の会合を開いた。現理事長の下川先生が大会長

組織老化、さらに老化脳における形態的また生理的変化、として開催された第 29 回日本基礎老化学会のすぐあと

アルツハイマー病脳、そして最後にはそれら老年性神経に、サテライトの形でプチリゾートのホテルで自由闊達変性疾患への対処法まで、一部香港の研究者を含めながな議論をした。この形式は多くの研究者に喜ばれた。

らも、日韓の主要な研究室でのごく最近の発見を中心に、

それからほぼ毎年のように、長崎、ソウル、福岡、ソそれぞれの研究の周辺状況を整理している。

ウル、京都、チェジュ、大阪、等々で AACL と冠した寿命制御、代謝制御、そして老化脳の先端的研究につ会合を 10 回開いて、多くの老化研究者の研究交流と情いて、日韓での研究動向を手短に理解するにはうってつ

報交換を支援した。最初は手弁当だったが、後半の五年けの本であり、また手近な共同研究先を探すにも便利な

間は幸い日本学術振興会から「アジアアフリカ研究教育

情報源になる。大学院生や若手研究者の勉強にも役立つ

拠点形成事業」に採択され、世話役として機能するのはだろうし、老化研究を進める研究室、ならびに大学の図

正直大変ではあったが、日韓の老化研究の推進に、いや書館には是非一冊備えていただきたい老化研究の専門書

少なくとも刺激を与える、元気づける、その役割は大いである。

に果たしたと思う。

1
Aging Mechanisms

ganism’s lifespan determined?
be still far from achieving aAging Mechanisms, offers an
ost updated progress in the
wo leading nations for human【専門書紹介】Mori · Mook-Jung Eds.

ion on recent research results
particularly in Japan, Korea,
ew of various hypotheses onh chapter covers broad aspects
tenarian studies and genome
biology, longevity controls inction, and neurodegeneration
ases, with further potential
rative diseases. Also included,
cussion forum called the Asianannually alternating between
serve as a useful resource for
The target readership is made, medical and/or life-science

基礎老化研究 40（1）; 51 , 2016

Nozomu Mori · Inhee Mook-Jung
Editors

Aging
Mechanisms
Longevity, Metabolism, and Brain
Aging

http://www.springer.com/us/book/9784431557623
Hard cover $209；eBook $159（Springer）（2015）－ 51 －

白52

複写される方へ
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基礎老化研究

第40号

第1号

平成28年（2016）１月25日
発行者

日本基礎老化学会〒173-0015 東京都板橋区栄町35－2
東京都健康長寿医療センター研究所内
電 話 03－3964－3241

編

編集委員会

集

印刷所

コロニー印刷53

白54

ISSN 0912－8921

基礎老化学会サーキュラー
日本基礎老化学会

第104号

Japan Society for Biomedical Gerontology

２０１６年１月２５日 発行【基礎老化研究誌は全会員へオンライン版の配付となりました】…………… 1
【事務局より】……………………………………………………………………… 1【日本基礎老化学会年会などの 今後の開催予定】…………………………… 3【会員異動と会員数】……………………………………………………………… 4【基礎老化研究誌は全会員へオンライン版の配付となりました】
冊子体購入希望の方は、事務局にお知らせください（secretariat@tmig.or.jp）。年会費に印刷費・送料を加えた金額を支払う事で、今まで通り冊子体をお手元にお届けします。金額等については、下記【抄録の冊子体購入について】をご覧ください。
オンライン版講読には、パスワード等が必要です。年会費請求時（４月）に 2015 年度の閲覧用パスワード等を同封しましたが、不明の時には所属・会員番号を添えて事務局にお尋ね下さい。

【事務局より】
本会事務局の連絡先は以下の通りです。
入会・退会・ご所属（連絡）先変更届・年会費等のお問い合わせは以下へお願いします。
〒 173-0015
東京都板橋区栄町 35-2
東京都健康長寿医療センター内
日本基礎老化学会事務局
E-mail：secretatiat@jsbmg.jp
Fax：03-3579-4776（日本基礎老化学会宛てと明記してください）【会誌の冊子体購入について】
今年度より『基礎老化研究』のオンライン化が正式に開始されております。
つきましては冊子体購入希望の可否をまだ学会事務局に連絡されていない方は、お早目に E-mail にてお知らせください。購入を希望されない場合でもその旨を明確にしたいため、連絡を頂けますようお願いいたします。
なお冊子体購入希望の場合は各年会費の他に年間購読料として別途￥5,500-（会員特別価格 / 送料込 / 年３回発行分）を納入頂きます。
大会抄録は、大会時に抄録集として独立して冊子体を作成します。詳細は大会開催の案内をご覧下さい。
【会費納入のお願い】
会費は正会員 7,000 円／年、理事 10,000 円／年、評議員 8,000 円／年、学生会員 2,000 円／年です。

－1－

※学生会員は年に 1 度（年度初め）学生であることを証明できる書類を提示してください。
大会に参加される場合は事務局受付での掲示も可。
H27 年度分までの年会費を未納の方は以下の指定の口座にお早目にお納めください。
未納分が不明な場合は、事務局までメールにてお問い合わせください。
＜銀行振込の場合＞
銀行振込の場合は、振込者の名前が事務局に通知されません。
お手数ですが、振込後、事務局（上記アドレス）までお知らせください。
みずほ銀行 （銀行コード
普通口座

口座番号

名前 （口座使用者）：

0001） 大山支店 （支店番号628）

1034063
日本基礎老化学会＜郵便局の場合＞
通信欄に会員番号、お名前、お支払いいただく年度分をご記入ください。
口座記号番号：

00170-3-46043

加入者名： 日本基礎老化学会※他金融機関からゆうちょ銀行に振り込む際の振込用口座番号〇一九（ゼロイチキュウ）店

当座

0046043【日本基礎老化学会入会のご案内】
入会希望の方は、日本基礎老化学会 HP (「入会・その他のご案内」より ) から入会申込書をダウンロードし、記入の上、事務局まで郵送または E-mail に添付してお送りください。
学生会員希望の場合は、申込時に学生であることを証明出来る書類を PDF ファイルで添付してください。
【日本基礎老化学会の賛助会員入会のご案内】
日本基礎老化学会では、科学研究を通じて高齢化社会に寄与することをめざしています。学会の活性化や会誌の充実に努め、さらに、その基盤の強化をはかるべく、個人や企業を対象にして広く賛助会員を募っています。
会費は一口５万円／年です。

賛助会員をご希望の方は HP の入会申込書をダウンロードして学会事務局にお送りください。
※『寄付』ではなく『会員』として参加していただくことになりますので、退会をご希望の際には退会届の提出が必要となりますのでご留意ください。
【基礎老化研究誌に広告をご希望の方へ】
基礎老化研究誌では広告を募集しています。
１ページ５万円で毎号年３回掲載します。ご希望の方は学会事務局にメールにてお問い合わせください。
【退会に際してのご注意】
退会の処理を適正かつ厳密に行うために、下記の事項をお守りください。
⑴ 退会をご希望の際は、ご自身の署名と捺印のある退会届（書式自由）を事務局まで、郵送してください。
ただし、お急ぎの場合は E-mail による退会手続きも受け付けております。
本学会 HPより退会届をダウンロードしてご記入の上、E-mail に添付していただくことも可能です。

－2－

⑵ 日本基礎老化学会の会計年度は４月１日～３月 31 日となっています。
従いまして、退会時が年度途中の場合でも、その年度の年会費はお支払いいただくことになりますのでご了承ください。
2016 年３月で退会予定の方は、お早目にお知らせください。
【E-mail について】
学会事務局と会員の皆様との連絡や役員選挙等に E-mail を活用しています。
E-mail アドレスの届出がお済みでない方、アドレス変更をされた方は、必ず事務局に報告してください。
【入退会、休会、住所等の変更、会費等】
入退会、休会、住所変更、会費、その他不明な事がありましたら、遠慮なく事務局へお問い合せください。
また、大学等の研究室を離れた会員については、上司や指導教官から事務局へ連絡をいただけると大変助かります。

日本基礎老化学会

年会

今後の予定

第 39 回（2016 年）日本基礎老化学会大会：
大 会 長 石井直明（東海大学医学部
副大会長 西崎泰弘（東海大学医学部（単独開催）
2016 年５月 27 日（金）、28 日（土）伊勢原市民文化会館（神奈川県）

教授）
教授・付属東京病院

副院長）

第 40 回（2017 年）日本基礎老化学会大会：
大 会 長 丸山光生（国立長寿医療研究センター研究所（７学会合同会）
2017 年６月 14 日（水）～ 16 日（金）名古屋国際会議場（名古屋市）

副所長）

その他の関連学会開催予定
World Congress of Gerontology and Geriatrics（４年ごとに行われる世界規模の大会）
2017 年
The 21st World Congress of Gerontology and Geriatrics (IAGG 2017)
Date; July 23-27, 2017
Place; Moscone Center in San Francisco, CA, United States.
web site; http://www.iagg2017.org/en/
2021 年
Buenos Aires, Argentina－3－

【会員異動と会員数】
平成 27 年８月６日～平成 27 年 11 月 25 日
（入会者）
氏名
藤田

元道

所属

〒

住所

東京理科大学薬学部

278-8510

野田市山崎 2641

所属

〒

住所

504-8511

各務原市那加桐野町 5-68

467-8601

名古屋市瑞穂区瑞穂町字川澄 1

分子病態学研究室（所属変更）
氏名
安田邦彦

東海学院大学

西尾尚美

名古屋市立大学大学院医学研究科

健康福祉学部管理栄養学科
細菌学分野
石井さなえ

The Pennsylvania State University

500 University Drive

College of Medicine Department

Hershey, PA 17033, USA

of Pharmacology（賛助会員入会）
氏名

所属

合同会社

オータニ

（名誉会員訃報）
入来正躬
会員数
正 会 員：235 名
学生会員：  36 名
合計：271 名

－4－

〒

住所

814-0002

福岡市早良区西新 5-8-17

基礎老化学会サーキュラー
2016年１月25日

第 104 号

発行

日本基礎老化学会編 集 委 員 清水 孝彦（編集委員長）
事 務 局 〒 173-0015
東京都板橋区栄町 35 －２
東京都健康長寿医療センター研究所
印 刷 所 コロニー印刷

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