Feb. 2013

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

66—1

37（ 37 ）〈症例報告〉
生体肺移植後に発症した肺アスペルギルス症に対して抗真菌薬

Liposomal amphotericin B 吸入療法が奏功した一例
藤田昌樹 1）・柳澤純 2）・平塚昌文 2）・白石武史 2）・平野涼介 1）・

松本武格 1）・白石素公 1）・岩崎昭憲 2）・渡辺憲太朗 1）
1）

福岡大学病院呼吸器内科

2）

福岡大学医学部呼吸器・乳腺内分泌・小児外科（2012 年 12 月 25 日受付）

症例は 33 歳女性。リンパ脈管筋腫症（Lymphangioleiomyomatosis: LAM）のため，2 年前に生体右肺移植術を施行された。20xx−1 年にスクリーニング目的に胸部 CTを施行したところ，右肺に結節陰影を認めた。気管支内視鏡検査の結果，粘液栓を認め，同 部 位 よ り Aspergillus spp. が 検 出 さ れ た。 Micafungin（MCFG）静 注 とItraconazole（ITCZ）経口投与後に改善を認めたため，MCFG を投与終了し ITCZ 投与を継続していた。20xx 年 6 月に嘔吐のため受診し，ウイルス性腸炎を疑い入院となった。消化器症状は入院後改善するも，胸部 CT を施行したところ，右肺にすりガラス陰影が出現していた。細菌性肺炎を疑い，抗菌薬投与を行うも，悪化を示した。気管支内視鏡検査の結果，同部位より Aspergillus spp. が検出された。また，気管支内腔に痂皮を伴う潰瘍を認め，同部からも Aspergillus spp. が検出された。ITCZ 経口に加えMCFG 静注の投与を行い，その後，Liposomal amphotericin B（L-AMB）吸入療法に変更し，改善が得られ，副作用も認めなかった。現在，ITCZ 経口および Amphotericin

B deoxycholate（D-AMB）吸入療法を継続しながら経過観察中である。抗真菌薬
L-AMB 吸入療法は肺アスペルギルス症治療のオプションとして使用できることが示唆された。

肺アスペルギルス症は血液疾患や臓器移植後な症例

どの免疫抑制状態や，肺の構造破壊のある患者で発症リスクが高く，また一度発症すると治療に難渋する場合が多い 1）。我々は今回，肺移植後患者

33 歳女性に発症した肺アスペルギルス症に対して抗真菌薬

既往歴 14 歳

全身投与に加え，抗真菌薬 Liposomal amphotericin

少性紫斑病，気管支喘息

B（L-AMB）吸入療法を試み，良好な経過を得た

現 病 歴 26 歳 妊 娠 時 に リ ン パ 脈 管 筋 腫 症

症例を経験したので報告する。

（Lymphangioleiomyomatosis：LAM）を発症した。

肺炎，

26 歳 特発性血小板減38（ 38 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 1. 発症時胸部 CT（A）および気管支内視鏡所見（B）（A）胸部 CT 上右下葉にすりガラス陰影を認める。（B）気管支内腔に痂皮を伴う潰瘍を認めた。

偽閉経療法などの内科的治療に抵抗性を示し，呼肺炎を疑い，抗菌薬投与を行うもすりガラス陰影吸不全が進行したため，20xx−2 年 8 月 LAM に対は悪化を示した。気管支内視鏡検査の結果，同部し生体右肺移植を施行され，その後，免疫抑制剤

位より Aspergillus spp. が検出された。また，気管を投与しながら，経過観察されていた。20xx−1

支 内 腔 に 痂 皮 を 伴 う 潰 瘍 を 認 め，同 部 か ら も

年 12 月にスクリーニング目的に胸部 CT を施行しAspergillus spp. が検出された（図 1B）。6 月 16 日

たところ，右肺下葉（S6, S10）に浸潤影を認めた。 より継続投与していた ITCZ 経口に加え MCFG 静
また，気管支内視鏡検査の結果，粘液栓を認め， 注 150 mg/ 日の投与を 15 日間行ったが，陰影の改同部位より Aspergillus spp. が検出されたため肺善 が み ら れ な い た め，7 月 1 日 よ り MCFG か ら

アスペルギルス症と診断し，Micafungin（MCFG） L-AMB 吸入療法に変更した。吸入療法は，まず静 注（150 mg/ 日）と Itraconazole（ITCZ）経 口副作用が生じないか確認するために少量で開始（200 mg/ 日）を投与し改善した。その後も予防をし，7 月 6 日より MONFORTE らが報告した治療量に目的に ITCZ 投与を継続していた。20xx 年 5 月に変更した 2）。具体的には，L-AMB 50 mg を蒸留水

は，細菌性肺炎を発症したが，抗菌薬投与により12 ml で溶解し，最初は 1 回 6 ml を週 2 回のペース改善し，退院となった。20xx 年 6 月 7 日嘔気・嘔で吸入を行った。気管支攣縮などの副作用が生じ吐が出現し，ウイルス性腸炎を疑い入院となっないことを確認後，連日 1 日 2 回へと吸入の頻度た。消化器症状は入院後改善するも，移植肺の状を増やした。吸入には超音波ネブライザー

ネ®

況確認目的で胸部 CT を施行したところ，右肺にスコソニック UN-511（アルフレッサファーマ株

すりガラス陰影が出現していた（図 1A）。細菌性式会社，大阪）を用い，吸入薬剤が完全になくな

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39（ 39 ）図 2. 改善時胸部 CT（A）および気管支内視鏡所見（B）
治療により（A）胸部 CT および（B）気管支内視鏡所見とも改善が得られた。

図 3. 吸入療法の実際吸入療法に用いた超音波ネブライザー法の実際を示す。

ネスコソニック ® UN-511（アルフレッサファーマ株式会社，大阪）および吸入療るまで続行した。その結果，吸入療法開始から 26

年 7 月 27 日より薬価の問題もあり，L-AMB 吸入

日後には胸部 CT 上，また気管支内視鏡所見で改から Amphotericin B deoxycholate（D-AMB）吸入善が得られ（図 2AB），副作用も認めなかった。同へ，再発予防を目的にした変更を行った。この場

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図 4.

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臨床経過合には，D-AMB 50 mg を蒸留水 50 ml で溶解し，1症が発症したものと考えた。左肺は移植しておら回 6 ml を 1 日 1 回吸入した。実際の吸入装置，吸ず LAM 病変のままだが，肺アスペルギルス症は入方法を図 3 に示す。ITCZ 経口および D-AMB 吸発症していない。肺アスペルギルス症は抗真菌薬入療法を継続しながら経過を観察中だが，再発を投与も治療に難渋することが多い。アスペルギ認めていない。治療経過を図 4 に示す。

ローマを対象とした自験データでは，抗真菌薬投与によりやや改善するも完治する症例はなかった 7）。

考察

本症例では，ITCZ 経口に加えて MCFG 静注をAspergillus spp. による肺感染症が起こるケース

併用しても効果が得られず，L-AMB 吸入療法をの 90% は，①好中球＜500 ȝl，②生理的な量以上行った。吸入療法のデータとして，動物実験では，のステロイド治療，③そのほかの免疫抑制剤（シラットのアスペルギルス感染モデルで L-AMB とクロスポリン等）投与中の 3 項目のうち 2 項目以D-AMB の吸入療法はコントロール群より生存率3）上を満たす場合と記載されている 。また，明らを改善し，D-AMB に比して，L-AMB は副作用のかな免疫抑制状態にない患者であっても特に慢発生が低く，Surfactant 活性に影響を認めなかっ性 閉 塞 性 肺 疾 患（Chronic obstructive pulmonary

たと報告されている 8）。また別の報告では，ラッdisease：COPD）をもつ症例では発症リスクが高トのアスペルギルス感染モデルで L-AMB 吸入療

4〜6）。本法は L-AMB 静注群，D-AMB 静注群より生存率

症例では，免疫抑制剤およびステロイド投与によを改善したとのデータも存在する 9）。実際に臨床る免疫抑制状態が引き金となり肺アスペルギルス応用も既になされている。肺移植後患者に対しくなるとの指摘が近年増加してきているFeb. 2013

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66—141（ 41 ）て，肺真菌感染症予防を目的として L-AMB 吸入

D-AMB の吸入粒子はそれぞれ 2.43, 1.38 ȝm と報療法を 14 日間行ったところ，全身投与と比べて告されている 12）。本症例は右片肺移植患者であ肺真菌感染症の発症率に違いがなく，呼吸機能にり，吸入した抗真菌薬はおそらく右肺へより多2）影響を与えなかったと報告されている 。また， く，末梢まで分布したことが予測される。

MONFORTE らの別の報告では，104 例の肺移植後患

Voriconazole（VRCZ）を吸入薬として使用する

者に L-AMB 50 mg を蒸留水 12 ml で溶解し，手術事に関しては，その溶解性は，水に極めて溶けに後から 60 日まで 1 回 6 ml を週 3 回，60 日から 180

くいため，今回は選択肢から除外した。その結果，日まで 1 回 6 ml を週 2 回，その後 1 回 6 ml を 2 週間

全身投与のみでは改善が得られなかった肺アスペに 1 回吸入した結果，1 年の経過で 2 例（1.9%）がルギルス症病変が改善した。全身投与では，薬剤侵襲性肺アスペルギルス症を発症した。副作用はは血液を介して病巣に到達するが，本症例のよう咳嗽 21 例，呼吸困難 8 例，嘔気 8 例，副作用によな気管支病変では，吸入により直接薬剤を病巣にる投与中止は 3 例のみ（2 例が気管支攣縮，1 例が到達させることで薬剤濃度を上げる方がより効果嘔気）であった。また，49 例の肺移植後患者にを生じ，逆に血中濃度は低く抑えられるため副作

D-AMB 50 mg を蒸留水 50 ml で溶解し，手術後か用を起こしにくい可能性を示唆している。

ら 120 日まで 1 回 6 ml を 8 時間毎吸入し，その後 1回 6 ml を 1 日 1 回吸入した結果，1 年の経過で 2 例まとめ（4.1%）が侵襲性肺アスペルギルス症を発症した。
副作用は咳嗽 12 例，呼吸困難 4 例，嘔気 3 例，副生体肺移植後に発症した肺アスペルギルス症に作用による投与中止は 2 例（気管支攣縮）であっ対して，抗真菌薬全身投与に加えて L-AMB 吸入た。肺移植後，D-AMB 吸入療法による予防投与療法を行い，奏功した症例を経験した。気管支病を行わなかった患者は 15% 程度が侵襲性肺アス変を伴う肺アスペルギルス症に対して L-AMB 吸ペルギルス症を発症していることから，D-AMB入療法もひとつの治療オプションとして考慮され吸入療法は安全に使用でき，肺真菌感染症発症予るべきかもしれない。

防に有用である10）。今回，本症例において，抗真菌薬の全身投与では改善が難しいと考え，これらの報告を参照して用量設定を行い，L-AMB 吸入療法を施行した。L-AMB は真菌の細胞膜を直接傷 害 す る 殺 真 菌 的 作 用 を 有 す る 抗 真 菌 剤 で，MCFG や ITCZ と は 作 用 機 序 も 異 な り，ま た，D-AMB に比べ，副作用の発生や Surfactant 活性への影響も少ないと考えられたため選択した。

CORCORAN らは，テクネシウム標識 Lipid complex
amphotericin B（AMPH-B）を肺移植患者へ吸入させ，肺内分布を検討した。吸入粒子サイズ平均は3.7 ȝm で，全 肺 と も 末 梢 ま で 分 布 が 認 め ら れた 11）。但し，片肺移植患者では移植肺に偏った分
布 を 症 例 に よ っ て は 呈 し て い た。 L-AMB，

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS66—1

43（ 43 ）〈CASE REPORT〉

A case report of pulmonary aspergillosis in lung transplant
recipient successfully treated with inhalation administrationof liposomal amphotericin B
MASAKI FUJITA1）, JUN YANAGISAWA2）, MASAFUMI HIRATSUKA2）, TAKESHI SHIRAISHI2）,
RYOSUKE HIRANO1）, TAKEMASA MATSUMOTO1）, MOTOKIMI SHIRAISHI1）,
AKINORI IWASAKI2）and KENTARO WATANABE1）
1）

Department of Respiratory Medicine, Fukuoka University, Hospital2）
Department of Thoracic Endocrine and Pediatric Surgery,Fukuoka University

We report a case of pulmonary aspergillosis in lung transplant recipient who wassuccessfully treated with inhalation administration of anti-fungal agent. The case was 33-year-oldfemale. Two years ago, she had received lung transplant because of lymphangioleiomyomatosis.
One year ago, she had diagnosed of pulmonary aspergillosis and successfully treated withmicafungin and itraconazole. Then she had been continuous administered with itraconazole. In
June 20xx, she had nausea and vomiting and was diagnosed of viral enteritis. Althoughabdominal symptoms were relieved, ground glass opacity was discovered in her right lung.
Bronchoscopic examination revealed ulceration of bronchus with white necrotic substance.
Laboratory culture test demonstrated Aspergillus spp. Finally she was diagnosed of recurrent
pulmonary aspergillosis. First, she was treated with intravascular administration of micafungin.
Then, inhalation administration of liposomal amphotericin B was changed. Ground glass opacityand bronchial region of pulmonary aspergillosis was improved. Thereafter, inhalation ofamphotericin B was continued and no recurrence of pulmonary aspergillosis has been found.
Inhalation of anti-fungal agent could be an option for pulmonary aspergillosis.