Prog.Med.
35：141〜148, 2015

原著

2 型糖尿病患者におけるトホグリフロジン（アプルウェイ®/デベルザ®）隔日投与の有効性および安全性の検討

Takegoshi Sou

竹越

聡

要

Miyata Yuki

宮田由紀

Ogata Nobuyuki

小片

展之Saito Takehiro

斉藤

丈洋＊

約

2014年 4 月からSGLT2阻害薬が実臨床で使用が可能となり，新しい糖尿病治療の幕開けとなった．SGLT2阻害薬はグルコースを尿中に排泄させるという今までにない新しい作用機序と体重減少効果を認める画期的な糖尿病治療薬であるが，その一方で浸透圧利尿によって体液量の減少，
特に脱水を引き起こす懸念がある．そのため，既存の経口糖尿病治療薬でコントロール不十分な 2型糖尿病患者130例に対して，副作用を軽減する目的でトホグリフロジン20 mgを隔日で上乗せ投与を行い，その有効性および安全性を検討した．その結果，トホグリフロジン20 mgの隔日投与
はすべての評価項目において良好な結果と副作用を軽減でき，優れた治療法であることが明らかとなった．SGLT2阻害薬は，まずは隔日投与で有効性と安全性を確認した後，忍容性が十分で必要があれば連日投与へステップアップしていく方法が最も安全性が高く，現実的な選択であると考える．

緒が十分に存在するのが肝臓と腎臓に限られるため，糖言

新生は生体内では主に肝臓と腎臓でしか行うことがで

2 型糖尿病の成因は膵β細胞機能不全，肝臓およびきない．空腹時では肝臓はグリコーゲン分解によって筋 で の イ ン ス リ ン 抵 抗 性 が 中 核 と さ れ て き た が，約50％，糖新生によって約25％，腎臓は糖新生によっDPP─4阻害薬およびSGLT2阻害薬が実臨床で使用がて約25％のグルコースの供給を行っており，腎臓は血可能となり，血糖を制御する重要な臓器として，腸管，糖の恒常性の維持に非常に重要な役割を担 っ てい

腎臓，脳，脂肪細胞，膵α細胞が注目されるようになっる3─5）．

てきている1，2）．

さらに，腎臓は糖新生だけではなく，近位尿細管か

特に，腎臓は糖新生および糖再吸収により血糖の恒らのグルコースを再吸収することによって血糖調節を常性を維持することから，糖尿病治療の標的器官とし

行 っ ている．最近，実臨床で使用が可能とな っ たて重要なポジションであるとの認識が広がってきてい

SGLT2阻害薬は，選択的にSGLT2による腎臓の近位尿る．糖新生を行うためにはグルコース 6 ─フォスファ

細管近位部でのグルコースの再吸収を阻害することにターゼが必要であり，この酵素は糖新生の最終段階でよって，グルコースを体外に排泄させ血糖を低下させグルコ ー ス 6 ─リン酸からリン酸基を取り除きグルる6）．腎機能が正常（eGFR 100 mL/min/1.73m2）で平均コースに変換させる．
グルコース 6 ─フォスファターゼ

血糖値100 mg/dLの場合には，180 g/日のグルコースが糸球体から一旦濾過され，その後すぐに近位尿細管

医療法人社団明芳会 イムス記念病院糖尿病・腎不全・透析センター＊に存在するSGLT2およびSGLT1によりほぼすべてが再吸収される．その結果，耐糖能が正常ならば尿中に──141（141）──Progress in Medicine Vol.35 No.1 2015.1

グルコースは排泄されない．しかし，糖尿病において投与ではその骨格にあるO─グリコシド結合が腸管グ

はSGLT2が近位尿細管近位部で過剰に発現している

ルコシダーゼにより加水分解されてしまい十分に吸収ため，グルコースの再吸収が増加することによって，グされないこと，②SGLT2の選択性が低くSGLT1も同時

ルコース排泄の域値は正常の180 mg/dLから240 mg/に阻害してしまうため下痢や脱水を引き起こす副作用

dL程度まで上昇する．しかし，それ以上に血糖が増加がみられること，③その代謝産物であるフロレチンはすると，糸球体から濾過されるグルコースも増加する

GLUT1およびGLUT2を阻害する毒性を認めることか

ため再吸収が追いつかなくなり，その結果過剰なグル

ら，SGLT2阻害薬は長らく臨床応用することができな

コースは尿中に排泄されるようになる

かった．

．

7─9）

SGLTは現在までに 6 つのアイソフォームが同定さその後，1987年にSGLT1，1994年にSGLT2の遺伝子れており，そのうち腎臓でグルコースの再吸収に関与配列が同定され，以降その開発が活発となった．O─グ

するのはSGLT1とSGLT2である．SGLT2はほぼ腎臓のリコシド結合をC─グリコシド結合に改良することに近位尿細管近位部に特異的に発現している二次的能動

よって，消化管で加水分解がされなくなり，2012年に輸送を行うグルコーストランスポーターであり，Na

欧州でダパグリフロジンがSGLT2阻害薬として初め＋とグルコースを 1 分子ずつ同時に尿細管上皮細胞に取て承認され上市された9）．

り込み，さらにGLUT2を介して細胞内に取り込んだグ

本邦では，2014年 4 月よりイプラグリフロジン（スールコースを血液中に再吸収する．SGLT2をコードするグラ®）， 5 月にダパグリフロジン（フォシーガ®），ル

SLC5A2遺伝子異常は家族性腎性尿糖を発症するが尿セオグリフロジン（ルセフィ®），トホグリフロジン（ア糖を100 g/日以上認める以外には大きな異常はないこ

プルウ ェ イ ®/デベルザ ®）， 9 月にカナグリフロジンとから，SGLT2阻害薬によってSGLT2を長期間阻害し（カナグル®）が発売された．SGLT2阻害薬はグルコーても安全性が高いとの根拠とな っ ている10）．また，

スを尿中に排泄させるという，今までにない新しい作

SGLT2は腎臓でのグルコ ー ス再吸収の約90％ を担 っ用機序と体重減少効果を認める画期的な糖尿病治療薬ている．

であるが，その一方で浸透圧利尿によって体液量の減

SGLT1は腸管での発現が最も多く，他には近位尿細少を引き起こす懸念から，「SGLT2阻害薬の適正使用

管遠位部，心臓にも発現している．腸管でのグルコーに関する委員会」
は 2 回にわたりrecommendationを発スおよびガラクトースの吸収に関与しているが，その表し，適正使用するように注意喚起を行 っ てきてい遺伝子異常はグルコース・ガラクトース吸収不良症をる13）．また，発売されてから海外ではあまり報告され新生児期より発症し，難治性下痢と脱水を呈する ．

ていない重症例を含む薬疹や脳梗塞などの重篤な副作

SGLT1は腎臓の近位尿細管遠位部でグルコ ー スの再用が報告されてきている．

11）

吸収を行っており，多くはSGLT2と同様の機序である

現在，使用が可能な多くのSGLT2阻害薬の血中半減が，グルコース 1 分子に対してNa 2 分子を同時に尿期は10時間以上であるが，トホグリフロジンの血中半細管上皮細胞に取り込むところに相違がある．SGLT

減期は5.4時間と圧倒的に短い．また，SGLT2阻害薬ははNa 勾配を駆動力にしているため， 2 個のNa と共糸球体で濾過されてから尿細管腔側から作用するため，役するSGLT1の方が 1 個のＮa と共役するSGLT2よ蛋白結合が高いと効率的にSGLT2へ到達できないとりも，
よりパワーが強く，より大きな濃度勾配に逆らっ予想される14）．さらに，多くのSGLT2阻害薬の蛋白結てグルコ ー スを輸送することができる12）．よ っ て，合率が90％以上と非常に高いのに対して，トホグリフ

SGLT1はSGLT2よりもグルコ ー スに対して非常に親

ロジンは82.3〜82.6％と最も低い．したがって，トホグ

和性が高くなるため，SGLT2により再吸収されグルリフロジンは血中半減期が最も短い特徴から，主に日コース濃度が低くなった原尿からもグルコースの再吸中に作用することにより脱水を含む体液量の減少およ

収が可能となっている

び不眠の原因となる夜間頻尿を軽減できると推測され

＋

＋

＋

＋

．また，SGLT1は腎臓でのグ

7─9）る．また，トホグリフロジンは蛋白結合率が最も低い

ルコース再吸収の約10％を担っている．
1835年フランスにおいて，SGLT2阻害薬の基となっことから，糸球体から濾過され効率的にSGLT2に作用たフロリジンはリンゴの樹皮より生成された．以前よすると考えられる．さらに，SGLT1は心筋にも発現しりフロリジンは尿糖を増加させ，インスリン抵抗性をているため心臓への影響を最小限にするためには，改善することは知られていたが，フロリジンは①経口

SGLT2阻害薬はSGLT2に対する高い選択性が求めら──142（142）──原表1

患者背景（130例）

年齢
高齢者（65歳以上）
男性
高血圧症
脂質代謝異常症
高尿酸血症
脳梗塞
虚血性心疾患表2

著

併用している糖尿病治療薬およびその他の薬剤（130例）

57.6±11.9歳
44例（33.8％）77例（59.2％）
69例（53.1％）
70例（53.8％）26例（20.0％）
0 例（ 0 ％）3 例（2.3％）

糖尿病治療薬（重複あり）
DPP─4阻害薬
SU薬
インスリン製剤
ビグアナイド薬
速効型インスリン分泌薬
α─グルコシダーゼ阻害薬

130例
121例
（93.1％）
57例（43.8％）
48例（36.9％）
25例（19.2％）
6例（4.6％）

高血圧治療薬（重複あり）ARB
Ca拮抗薬
ACE阻害薬
αβ遮断薬

Mean±SD.

れる．これらの利点と安全性を最も重視してトホグリ
フロジン20 mgを隔日投与することによって，その有脂質異常症治療薬
スタチン
フィブラート
高尿酸血症治療薬
抗血小板薬

効性および安全性を検討することにした．

対象および方法

6例（4.6％）
69例
69例（53.1％）
32例（24.6％）
12例（9.2％）
1例（0.7％）
70例
70例（53.8％）
0例（0.0％）
26例（20.0％）
30例（23.1％）

当院に外来通院しているeGFR 50 mL/min/1.73ｍ2
以上の 2 型糖尿病患者を対象とし，患者の同意を得てグアナイド薬（19.2％）などであった．高血圧治療薬とからトホグリフロジン20 mgを既存の糖尿病治療薬にし て は ARB（53.1％）
が 最 も 多 く，次 い で Ca 拮 抗 薬

対して隔日で上乗せ投与を行った．65歳以上の高齢者（24.6％），ACE阻害薬（9.2％）などであった．脂質異常については，
発売開始 3 カ月以降に投与を開始した．登症治療薬としてはすべてがスタチンであった．

録した患者からアドヒアランス不良群を除き，最終的

HbA1cはベ ー スラインの7.98±0.10％（Mean±SE）から 1 カ月後には7.70±0.09％（p＜0.001）， 2 カ月後にには130例について解析した．
評価項目はHbA1c，eGFR，体重，BMI，Ht，尿酸，は7.48±0.08％（p ＜0.001）， 3 カ 月 後 に は7.46±0.08％

血圧，脂質（HDL─C，LDL─CおよびTG）とし，上乗せ（p＜0.001）と 3 カ月にわたり有意に低下し，その差は投与開始時（ 0 カ月）， 1 カ月， 2 カ月， 3 カ月後にお約0.52％であった（図 1 ）．

いて解析を行った．SGLT2阻害薬以外の併用している

eGFRはベ ー スラインの78.0±1.8 mL/min/1.73m2

糖尿病治療薬については原則用量を変更しなかった．

（Mean±SE）から 1 カ月後には75.9±1.8 mL/min/1.73

統計処理はソフトウエアとしてSPSS Statistics22を2m（p＝0.008）と一過性に有意に低下したが， 2 カ月後使用し，統計学的有意差はpaired t─testを用いて検定

2には77.7±1.8 mL/min/1.73m（p＝0.583）， 3 カ月後にし，p＜0.05で有意差があると判定した．

2
は77.3±2.0 mL/min/1.73m（p＝0.364）と回復し有意差

この臨床試験は当院の倫理委員会の承認を得てから行われた．

は認めなくなった（図 1 ）．
体重はベ ー スラインの76.5±1.5 kg（Mean±SE）から 1 カ月後には75.7±1.5 kg（p＝0.002）， 2 カ月後には結75.5±1.5 kg（p＜0.001）， 3 カ月後には75.0±1.6 kg（p

果＜0.001）と 3 カ月にわたり有意に低下し，最終的にはトホグリフロジンの上乗せ投与を行った 2 型糖尿病患者の背景を表 1 に示す．年齢は57.6±11.9歳（Mean±

その差は約1.5 kgであった（図 1 ）．
2
BMIはベースラインの28.4±0.5 kg/m（Mean±SE）

SD）
，高齢者
（65歳以上）33.8％，男性59.2％，高血圧症

2から 1 カ月後は28.1±0.5 kg/m（p＝0.003）， 2 カ月後53.1％，脂質代謝異常症53.8％，高尿酸血症20.0％であ2に28.0±0.5 kg/m（p＜0.001）， 3 カ 月 後 に27.8±0.5

り，脳梗塞は認めなかった．

2
kg/m（p＜0.001）と 3 カ月にわたり有意に低下し，最併用している糖尿病治療薬およびその他の薬剤を表

終的にその差は約0.6 kg/m2であった（図 1 ）．

2 に示す．併用している糖尿病治療薬はDPP─4阻害薬

Htはベースラインの43.3±0.4％（Mean±SE）から 1（93.1％），SU薬（43.8％），インスリン製剤（36.9％），ビ

カ月後には44.4±0.4％（n.s.）， 2 カ月後には45.0±0.4％──143（143）──7.7

HbA1cの推移
7.98

＊＊
＊＊

7.70
7.2

開始時

7.48

7.46

2カ月後

3カ月後

体重の推移

80
体重（kg）

1カ月後

＊

75

70

＊＊

76.5

開始時

＊＊

75.7

1カ月後

90

eGFRの推移

80

＊

70
60

78.0

開始時

75.9

77.7

77.3

1カ月後

2カ月後

3カ月後

BMIの推移

29

75.5

2カ月後

図1

＊＊

75.0

BMI
（kg/m2）

HbA1c（％）

8.2

eGFR（mL/min/1.73m2）

Progress in Medicine Vol.35 No.1 2015.1

＊

＊＊

28
28.4
27

3カ月後

＊＊

開始時

28.1

28.0

1カ月後

2カ月後

27.8
3カ月後

HbA1c，eGFR，体重，BMIの推移

Mean±SE, ＊：p＜0.05, ＊＊：p＜0.001, paired t─test.

45.0

44.4

45.2

20
0

収縮期血圧（mmHg）

43.3

開始時

145

135

125

1カ月後

2カ月後

開始時

＊＊

＊＊

＊＊

136.6

135.9

136.7

1カ月後

2カ月後

3カ月後

図2

5.0

4.5

3カ月後

収縮期血圧の推移
140.2

尿酸の推移

5.5
尿酸
（mg/dL）

40

Htの推移

拡張期血圧（mmHg）

Ht（％）

60

＊＊

5.33

開始時

90

＊＊

5.07

5.07

1カ月後

2カ月後

75

4.91
3カ月後

拡張期血圧の推移

85
80

＊＊

＊＊

84.6

81.7
開始時

1カ月後

＊＊

＊＊

82.5

81.8

2カ月後

3カ月後

Ht，尿酸，収縮期血圧，拡張期血圧の推移

Mean±SE, ＊：p＜0.05, ＊＊：p＜0.001, paired t─test.

（n.s.）， 3 カ月後には45.2±0.4％（n.s.）と有意な変化はたり有意に低下し，最終的にその差は約3.5 mmHgで認めなった（図 2 ）．

あった（図 2 ）．

尿酸はベ ー スラインの5.33±0.09 mg/dL（Mean±

拡 張 期 血 圧 は ベ ー ス ラ イ ン の84.6±1.0 mmHg

SE）
か ら 1 カ 月 後 に は5.07±0.10 mg/dL（p ＜0.001），（Mean ± SE）か ら 1 カ 月 後 に は81.7±0.8 mmHg（p ＜2 カ月後には5.07±0.10 mg/dL（p＜0.001）， 3 カ月後

0.001）， 2 カ月後には82.5±0.8 mmHg（p＜0.001），3には4.91±0.09 mg/dL（p＜0.001）と 3 カ月にわたり有カ月後には81.8±0.8 mmHg（p＜0.001）と 3 カ月にわた

意に低下し，最終的にその差は0.42 mg/dLであ っ た

り有意に低下し，
最終的にその差は約2.8 mmHgであっ（図 2 ）．

た（図 2 ）．

収 縮 期 血 圧 は ベ ー ス ラ イ ン の140.2±1.4 mmHg

HDL─Cはベースラインの54.8±1.2 mg/dL（Mean±（Mean±SE）から 1 カ月後には136.6±1.2 mmHg（p＜SE）から 1 カ月後には54.1±1.3 mg/dL（p＜0.05）と有0.001）， 2 カ月後には135.9±1.3 mmHg
（p＜0.001）， 3

意に低下したが， 2 カ月後には54.1±1.4 mg/dL（p＝カ月後には136.7±1.3 mmHg
（p＜0.001）と 3 カ月にわ

0.266）， 3 カ月後には55.2±1.4 mg/dL（p＝0.529）と有──144（144）──原

HDL－Cの推移

＊

55
54.8
50

開始時

LDL－Cの推移

120
LDL－C（mg/dL）

HDL－C（mg/dL）

60

55.2

54.1

54.1

1カ月後

2カ月後

110

100

3カ月後

著

＊

111.9

開始時

108.2

109.6

108.4

1カ月後

2カ月後

3カ月後

TG（mg/dL）

TGの推移
200
183.1

196.2

開始時

1カ月後

177.5

175.3

2カ月後

3カ月後

100
0

図3

HDL−C，LDL−C，TGの推移

Mean±SE, ＊：p＜0.05, ＊＊：p＜0.001, paired t─test.

表3
皮疹
皮膚搔痒感
めまい
頻尿

1例
1例
1例
0例

副作用
夜間頻尿
尿路感染症
性器感染症
低血糖

考

0例
0例
0例
0例

察

今回， 2 型糖尿病におけるトホグリフロジン隔日投与の有効性および安全性について検討した．その結果，トホグリフロジン20 mgの隔日投与はすべての評価項
目において良好な結果を得ることができ，優れた治療法であることが明らかとなった．

意差は認めなくなった（図 3 ）．
LDL─Cはベースラインの111.9±2.3 mg/dL（Mean±

トホグリフロジンの隔日投与により持続的な血糖コ

SE）から 1 カ月後に108.2±2.0 mg/dL（p＜0.05）と有意ントロールの改善が認められ， 3 カ月後でHbA1cは約に 低 下 し た が， 2 カ 月 後 に は109.6±2.4 mg/dL（p ＝0.52％低下した．一方，経口糖尿病治療薬の単剤で治

0.121），3 カ月後には108.4±2.3 mg/dL（p＝0.070）と有療されている 2 型糖尿病患者にトホグリフロジン20

意差は認めなくなった（図 3 ）．

mgを上乗せ投与した国内第Ⅲ相試験では，24週でTGはベースラインの183.1±9.7 mg/dL（Mean±SE）

HbA1cが約0.8％低下したと報告されている．今回の検から 1 カ月後には196.2±13.8 mg/dL（p＝0.870）， 2 カ

討では経口糖尿病治療薬を複数投与されている患者の月 後 に は177.5±10.4 mg/dL（p ＝0.285）， 3 カ月後に割合が高く，国内第Ⅲ相試験では含まれていないインは175.3±10.2 mg/dL（p ＝0.369）と有意差は認めな

スリン療法の割合も多かったことを勘案すると，十分かった（図 3 ）．

な効果であると判断した15）．

トホグリフロジンに起因する副作用について表 3 に体重減少効果については隔日投与でも 3 カ月で約示す．試験期間中に皮疹，皮膚搔痒，めまいを各 1 例

1.5 kg減少を認めた．日本人における国内第Ⅲ相試験ずつ認めた．皮疹および皮膚搔痒についてはトホグリ（併用療法長期試験）では52週でベースラインからの体フロジンを開始してしばらくして出現し，中止したと重減少が約2.5 kgであることから，トホグリフロジン

ころ速やかに改善したため因果関係があると判断した．

の体重減少作用は隔日投与でも非常に効果が高いと考

めまいについては因果関係が明らかではなかったが，

えた15）．

患者の希望があり中止した．また，欧米での報告の多eGFRについては投与開始 1 カ月後に一過性の低下

い尿路および性器感染症については認めなかった．トを認めたがその後は回復し，最終的に有意差は認めな

ホグリフロジンを上乗せ投与してから 3 カ月間で，同かった．このことは，ダパグリフロジンおよびカナグ

薬剤に起因する低血糖の発現は認めなかった．

リフロジンのランダム化比較試験でも指摘されており，
このeGFRの低下は一過性に循環血液量が低下したた──145（145）──Progress in Medicine Vol.35 No.1 2015.1

れた．その結果，24時間から48時間までの尿糖排泄量めであると推測されている16─18）．
血圧についてはSGLT2阻害薬が体液量を減少させは開始から24時間までの約20％まで減少を認めた．つることによって血圧を低下させると考えられているが，まり，トホグリフロジンは血中半減期が最も短いため，今回の検討においても収縮期および拡張期血圧がとも投与翌日に対して尿糖排泄の影響が非常に少ないに有意に低下した．

SGLT2阻害薬となっている．当然，尿糖排泄が減少す

脂質についてSGLT2阻害薬は作用機序が明らかでれば浸透圧利尿も少なくなるため，隔日投与では体液はないがHDL─CおよびLDL─Cを上昇させると報告さ量の減少があった場合でも非投与日には適切に補正されており，今回の検討ではこれらの上昇は認めなかっれると推測される．また，この試験では尿糖排泄速度

た．現在のところ，尿中へのグルコース排泄によについても検討しているが，ピークは内服後約 8 時間

る代謝変化によ っ て上昇がみられると推測されていであり，深夜になる内服後18時間以降はピークの1/4ま

7）

る ．

で減少した．このことから，血中半減期の短いトホグ

SGLT2阻害薬の副作用については欧米と本邦でそリフロジンは夜間尿が起こりにくいと予想される15）．

の頻度がやや異なっている．欧米では低血糖，尿路お今回の検討において，トホグリフロジンを内服した

よび性器感染症の頻度が高いが，本邦では皮疹や皮膚日には，その程度に差はあるが排尿回数が増えたとの搔痒などの皮膚障害が多く，性器感染症は欧米と比較

自覚症状を約 6 割の患者に認めたが，日常生活に支障すると頻度は低い傾向にある．

があるような頻尿はなかった．しかし，そのような患

19，
20）

SGLT2阻害薬はその作用機序により尿量の増加が者からは「外出する日にはトイレが気になるので毎日みられる．海外データであるが，ダパグリフロジン10は内服できない」「タクシーの運転をしているので乗mgを内服後に尿量は約375 mL/日の増加がみられた

務する日は内服できない」などの様々な訴えが聴かれ，と報告されている．そのため，体液量の減少によ少なくともトホグリフロジンの連日投与が難しい患者

る低血圧，めまいなどの副作用が出現すると考えられが存在することを実感した．そのうえで，このようなている．特に，高齢者は口渇中枢機能が低下している患者でも隔日投与であればアドヒアランスを高める効ため，体液量が減少しても適切な水分の補給が遅れる

果があると確信した．

21，
22）

ことが起こり得る．このことが重篤な脳血管疾患，特また，SGLT2阻害薬の市販後に問題となっている皮に脳梗塞のリスクが高くなるとの懸念につながってい疹および皮膚搔痒については 1 例ずつ認めたが，隔日る．そのため，SGLT2阻害薬の中で血中半減期が最も投与では副作用の頻度は高くはないと考えた．海外の短いトホグリフロジンをさらに隔日投与にすることに臨床試験のデータを詳細に検討してみたが，皮膚症状

よって，体液量の減少のリスクを軽減させながら，かについてはほとんど報告されていないため，このことつ十分な効果が得られるかを検討した．最も懸念されが日本人に特有な有害事象であるのか，各薬剤間でのていた体液量の減少についてはその指標としてHtに発症率に違いはないのか，報告されている皮膚症状がついて検討したが，試験開始から 3 カ月にわたってHt

本当にSGLT2阻害薬によるものかをさらに検討するの有意な上昇は認めず，隔日投与で体液量の減少は起ことが求められる．

こりにくいと推測された．ダパグリフロジン（2.5〜10低血糖については，試験期間中トホグリフロジンにmg/日）の12のランダム化比較試験では，体液量の減少

起因するものは認めなか っ た．トホグリフロジンはを認めたのはダパグリフロジン投与群で0.6〜1.2％，プ

SGLT2に対する選択性が最も高いため，SGLT1に対しラセボ投与群で0.4％であり，ややダパグリフロジン投て影響を与えにくい．SGLT2阻害薬はSGLT2に対する与群の方が体液量の減少の傾向がみられたが，ほとん

選択性が低いとSGLT1に対しても阻害してしまうた

ど差がなく，十分に注意すればSGLT2阻害薬の安全性

め，下痢などの消化器症状が起こりやすくなる．さらが高いと考えられた ．

に，SGLT2阻害薬投与下では，SGLT1によるグルコー

18）

トホグリフロジンの血中半減期が他のSGLT2阻害

スの再吸収が過度の低血糖に対する防御機構として働薬と比較して最も短いという利点について検討してみくが，選択性が低いとSGLT1によるグルコースの再吸

たい．
トホグリフロジン国内第Ⅰ相試験の結果から，ト収を阻害することによって低血糖が増悪してしまう．

ホグリフロジン20 mgを単回投与してから24時間でその点で考えると，SGLT2阻害薬の中で最も選択性の56.8±5.4 g，48時間で69.9±11.0 gの尿糖排泄が認めら高いトホグリフロジンは，低血糖に対して安全性が高──146（146）──原

いと評価できる．最近，SGLT1とSGLT2の両方を阻害

著であり，安全性が高いと考える．

するdual inhibitorであるLX4211の臨床試験のデ ー タ

2 型糖尿病において利尿薬は脳梗塞の発症を増加さが公表された．dual inhibitorであるLX4211はSGLT1

せないことは，既に大規模ランダム化比較試験であるも 同 時 に 阻 害 す る こ と か ら，近 位 尿 細 管 遠 位 部 でALLHAT（Antihypertensive and Lipid ─ Lowering

SGLT1によるグルコ ー スの再吸収を抑制することにTreatment to Prevent Heart Attack Trial）のサブ解より尿糖排泄量の増加，および腸管でSGLT1によるグ析で明らかとなっている27）．さらに，利尿薬は脳梗塞

ルコ ー スとガラクト ー スの吸収を抑制することで，を含めた心血管イベントも増加させず，Ca拮抗薬より

SGLT2阻害薬よりも臨床効果が高いことが期待されも心不全を改善することがわかっている．SGLT2阻害ていた．しかし，公表されたデータではHbA1c低下作薬の海外の臨床試験データを詳細に検討してみても，用，体重減少作用，尿糖排泄量のいずれもSGLT2阻害

現時点では心血管イベントを増加させたとの報告はさ薬と同程度であった ．以上の結果から，SGLT2阻害

れていない．

23）薬の選択性については様々な議論があったが，効果がこれらのことから，SGLT2阻害薬はまずは隔日投与

同程度であるためSGLT2選択性がより高い薬剤が安で有効性と安全性を確認した後，忍容性が十分で必要全性を考慮して望ましいと考える．

であれば連日投与へステップアップしていく方法が最ここで，SGLT2阻害薬を
「利尿」
「利糖」
および「降

も安全性が高く，現実的な選択であると考える．さらに，フロセミドのように日中での利尿効果を期待する

圧」という面から再考してみたい．
フロセミド（ラシックス ）は「利尿降圧薬」
であるが，®

SGLT2阻害薬は尿を排泄する「利尿」，糖を排泄するのであれば，SGLT2阻害薬で血中半減期が最も短いト
ホグリフロジンはベストな選択であると考える．

「利糖」
，さらに
「降圧」
のバランスが非常に良いことか

以上の結果より，トホグリフロジン20 mgの隔日投ら，「利尿糖降圧薬」とも呼べるであろう．本邦では欧与は非常に有効な治療法であり，副作用の面からも安米と比較して 2 型糖尿病の高血圧に対して，利尿薬は全性が高いと評価した．

血糖コントロールを悪化させる懸念もあるため処方が非常に少ない．SGLT2阻害薬の利尿および降圧効果は非常にマイルドであり，顕性および潜在的な心不全を

結語

合併することが多くみられる 2 型糖尿病では，SGLT2

今回，トホグリフロジン20 mgの隔日投与の有効性

阻 害 薬 は 多 面 的 な 効 果 を 発 揮 す る と 考 え ら れ る．

および安全性について検討したが，すべての評価項目

SGLT2阻害薬は利尿薬の一面があることを考慮すれにおいて良好な結果が得られた．また，副作用についば，フロセミドで認められている隔日投与と同様な使ては最も懸念された体液量の減少は認められなかった．

い方は非常に理にかなっている．また，SGLT2阻害薬

SGLT2阻害薬は，尿糖排泄によりエネルギーバランスを投与開始してから 2 〜 3 日間は電解質の異常は伴わを負とすることで，体重減少効果を認める初めての糖ないが，普段よりもさらに尿量が200〜400 mL/日の増尿病治療薬であるが，本邦では体液量の減少，特に脱加を認める ．さらに，FDA（米国食品医薬品局）が公水の懸念から処方は広がっていない．今回，トホグリ表しているカナグリフロジンの心血管イベントを検討

フロジンの隔日投与は有効性および安全性が確認され

す る ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験 で あ る CANVAS（Canagli­

たため，そのうえで必要な際には連日投与にステップ

25）
flozin Cardiovascular Assessment Study）の中間解

アップしていく方法が，今後本邦において標準的な治析では，投与開始30日までにカナグリフロジン群で療法になっていくことを期待する．顕性および潜在的

2,886例 中13例
（0.45％），プ ラ セ ボ 群 で1,441例 中 1 例

な心不全を認めることが多い 2 型糖尿病において，（0.07％）の心血管イベントが発症している ．投与開「利 尿」「利 糖」「降 圧」の ベ ス ト バ ラ ン ス を も つ

始30日以降の12カ月までを検討するとイベント発症率

SGLT2阻害薬，特にトホグリフロジンは，新しい側面が両群で変動し入れ替わるため，有意な結果であるかからのアプローチで日常診療に有益な糖尿病治療薬では今後のさらなる検討が必要である．しかし，投与初あると非常に高く評価できる．

24）

26）

期には尿量の増加が顕著であることから，この結果を勘案すると，新規にSGLT2阻害薬を投与する際には隔日投与は心血管イベントリスクを軽減するために有効

COI
著者の本論文に関する開示すべきCOIは存在しない．

──147（147）──Progress in Medicine Vol.35 No.1 2015.1

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