Aug. 2011

〈資THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

64—44247 ( 45 )料〉
地域 4 病院における Pseudomonas aeruginosa の薬剤耐性：
抗菌薬使用密度の影響
吉田順一 1,2)・赤木香織 2,3)・石丸敏之 1,2)・大下勉 2,4)・菊池哲也 1,2)・佐藤菊池穣 2,5)・縄田涼平 2,4)・林

福岡義久 2,5)・松原伸夫 1,2)・南

3)

弘人 2,5)・

佳秀 2,3)（共著者は五十音順）

1)

下関市立中央病院

2)

下関耐性菌研究会

山口県済生会下関総合病院
4)5)

昇 2,4)・小畑秀登 2,3)・

社会保険下関厚生病院

国立病院機構関門医療センター（2011 年 6 月 29 日受付）

Pseudomonas aeruginosa の最小発育阻止濃度（MIC）と抗菌薬使用密度（AUD）との関連について地域 4 病院において比較調査した。材料は 2002⬃2005 年及び 2008⬃2010 年の尿・喀痰・膿などから得られた 476 株であり，8 剤（ meropenem，imipenem，ceftazidime，cefepime， ciproﬂoxacin， piperacillin， tazobactam/piperacillin と amikacin）の MIC50，MIC90 を得た。8 剤の MIC50，MIC90 は恒常的に推移した。一方 MIC 値（476 株）は 5 剤で有意差があり， B 病院が全 5 剤で最高値， D 病院が 4 剤で最低値をとった。 3 病院で15 剤の AUD が得られ，うち 9 剤で有意差があり， B 病院では meropenem， ﬂomoxef とsulbactam/cefoperazone が最高値， D 病院では meropenem， ceftazidime， cefotaxime とsulbactam/cefoperazone が最低値だった。よって P. aeruginosa における MIC の調査から，広域抗菌薬の AUD が高いと耐性化する可能性が示された。

Pseudomonas aeruginosa は 近 年 ， ESKAPE

当地区は 30万人規模の医療圏であり，公的 4 病院

（ Enterococcus faecium， Staphylococcus aureus， （病床数 315⬃430）が各々にほぼ固定した患者集団

Klebsiella spp.， Acinetobacter baumannii， P.

を診療している。P. aeruginosa の国内文献上，多剤aeruginosa，及び Enterobacter spp.）とも称され耐性について 7 広域で比較した報告 3) や某県 3 病院

る病院環境において耐性菌を生じやすい微生物ののカルバペネム系抗菌薬に対する感受性についての1)一つである 。また集中治療室において，本菌は報告 4) はあるが，多年次にわたり多数の抗菌薬につ抗菌薬，特に meropenem（MEPM）などカルバペいて地域内の多施設を観察した報告は見当たらない。

ネム剤の曝露により耐性化のリスクが上がると報われわれは，その 4 病院において 2002 年から P.

告されている 2)。

aeruginosa について抗菌薬の最小発育阻止濃度

248 ( 46 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

64—34

Aug. 2011（minimum inhibitory concentration, MIC）の推移/年］）から求めた。その計算方法としては世界保と，その間の抗菌薬の使用状況を抗菌薬使用密度

健機関（WHO）による deﬁned daily dose（DDD（antimicrobial use density, AUD）にて把握するよ［g/日］）からうに努めてきた。このたび，MIC の経年推移と病院単位における AUD の関連について検討したの

AUD⫽T/(Adm⫻DDD)⫻1000に て 求 め た 。な お DDD は WHO（ http://www.

で報告する。

whocc.no/atc_ddd_index）及び論文 7) から引用し対象および方法た。統計学的に比較する際，量的データはノンパラメトリック手法（SPSS Inc.，米国）を用い，多2002⬃2005 年，各病院から得られたP. aeruginosa

群間は Kruskal-Wallis 検定を行った。また質的の 15 株を凍結保存して回収し， 三菱化学ビー

データは c 2 検定を行った。P⬍0.05 をもって有意シーエル（東京）にて 8 剤（ MEPM, imipenemとした。

［IPM］，ceftazidime［CAZ］，cefepime［CFPM]，

ciproﬂoxacin ［ CPFX ］， piperacillin ［ PIPC ］，

結果

tazobactam/piperacillin［ TAZ/PIPC］と amikacin［AMK］）の MIC を測定した。2008⬃2010 年は各保存株のうち D 病院の 4 株が死滅し，合計 476

病院 20 株を凍結保存し，キューリン（北九州市）に株を検査した。検体別（喀痰／尿／膿など）の株て同 8 剤の MIC を測定した。全期間，日本化学療数は各々 A 病院（ 52/23/45 株）， B 病院（ 44/36/法学会標準法の微量液体希釈 （単位 m g/mL）に40 株），C 病院（58/27/35 株）及び D 病院（65/21/従った。耐性度の指標として，MIC50 と MIC90 を30 株）にて P⫽0.050（c 2 検定）だった。

5)求めた。薬剤感受性は，米国 Clinical Laboratory

MIC 値（476 株）について病院間で有意だった

and Standards Institute（CLSI）が P. aeruginosa にの は 5 剤 （ AMK ［ P⫽0.049 ］， CFPM ［ P⫽6)

ついて定める基準 に従った。よって IPM では0.033 ］， CPFX ［ P⫽0.049 ］， TAZ/PIPC ［ P⫽imipenem/cilastatin［ IPM/CS］ではなく， IPM 自0.002］と PIPC［ P ＝ 0.001］）だった。その全 5体の基準により判定した。

剤で平均値は B 病院が最も高く，4 剤（CFPM 以

なお病院が移転した場合，当該年は検体を移転。
外）で D 病院が最も低かった（Table 1）

後から採取した。またカルバペネム系抗菌薬の処

AUD は B， C 及び D 病院で（ B 病院は 2004⬃

方について，これを届出制とするか，許可制にす2006 年欠損）得られた（Fig. 1）。病院差が 9 剤でるかの判断は，各病院が独自に決定した。

有意（IPM/CS［P⫽0.002］，MEPM［P⫽0.037］，また AUD について 15 剤（ MEPM ， IPM/CS,PAPM/BP［ P⫽0.001］， CAZ［ P⫽0.004］， CEZCAZ ， CPFX ， cefazolin ［ CEZ ］， cefmetazole ［ P⫽0.004］， CMZ［ P⬍0.001］， SBT/CPZ［ P⫽［ CMZ］， cefotiam［ CTM］， cefotaxime［ CTX］，0.001］，CTX［P⫽0.001］と FMOX［P⫽0.024］）

ﬂomoxef［FMOX］，ceftriaxone［CTRX］，CFPM， だった。 B 病院で MEPM， FMOX と SBT/CPZ がpanipenem/betamipron［ PAPM/BP］， sulbactam/最高値， D 病院で MEPM， CAZ， CTX と SBT/

ampicillin［SBT/ABPC］，sulbactam/cefoperazone

CPZ が最低値だった。

［ SBT/CPZ］と clindamycin［ CLDM］）の抗菌薬

A 病院は 2000 年春に敷地内移転した。敷地を投与量（T［g/年］）とのべ入院数（Adm［人・日B 病院は 2005 年春に移転， C 病院は 2009 年春にAug. 2011

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

64—44249 ( 47 )Table 1. Minimum inhibitory concentration (MIC) and susceptibility of Pseudomonas aeruginosa
isolated from four community hospitals.

Among the four hospitals, the multiple-group Kruskal-Wallis analysis (K-W) showed signiﬁcance (*,P⬍0.05; H, the highest; L, the lowest).
S, I, and R, susceptible, intermediate, and resistant, respectively
移転した。A，B 及び C 病院について，移転前後

系薬耐性率と同系薬使用量（ DDD⫻ 延べ入院患の MIC50，MIC90 は恒常的に推移した。

者数）で関係はなかったと報告したが，対象は 2年のみと短期間であった。本研究はさらに長期を考察分析し， AUD の平均値は広域抗菌薬 3 剤で B 病院が最高値を示したことと対比的に， CEZ や梅村ら 8) は 2010 年 P. aeruginosa のカルバペネム

CMZ 等で D 病院が最高値を示した。つまり広域

250 ( 48 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 1. Mean values of antimicrobial use density (AUD) in three hospitals, B (1-a), C (1-b), and D(1-c) out of four.
Fig. 1-aFig. 1-b

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

64—44

251 ( 49 )Fig. 1-c

Among the three hospitals, the multiple-group Kruskal-Wallis analysis showed signiﬁcance (*, P⬍0.05; H,the highest; L, the lowest).
MEPM: meropenem; IPM/CS: imipenem/cilastatin; CAZ: ceftazidime; CPFX: ciproﬂoxacin; CEZ: cefazolin; CMZ: cefmetazole; CTM: cefotiam; CTX: cefotaxime; FMOX: ﬂomoxef; CTRX: ceftriaxone;
CFPM: cefepime; PAPM/BP: panipenem/betamipron; SBT/ABPC: sulbactam/ampicillin; SBT/CPZ: sulbactam/cefoperazone; CLDM: clindamycin

スペクトラム抗菌薬が多く用いられた病院におい地域医療圏における 4 病院の，あしかけ 9 年間て MIC 値が高く，狭域の抗菌薬が多く用いられのデータであるが， MIC に 2 年間の休止があり，た病院で MIC 値が低い傾向があった。よって広域背景因子である抗菌薬投与データが完全に収集で抗菌薬の AUD の高い場合に，P. aeruginosa の耐性きていない問題があるものの，長期にわたるデー度が影響を受ける可能性があると考えられた。

タは重要であると思われる。

また P. aeruginosa を含めた病院感染について，以上のように P. aeruginosa においては，広域抗2009 年 LEE ら 9) は病院移転により変化なかったと

菌薬の AUD が高いと耐性化が促される可能性がする一方，田村ら

10)は一時的に減少したという。

逆に 2007 年 VON DOLINGER DE BRITO ら

11)示唆された。

は新生児集中治療室が手洗い場の少ない場所に移転後，増文献加したとする。本研究において，移転した 3 病院における薬剤感受性は，移転の前後で変化は見られなかった。したがって，薬剤感受性の推移は施設環境より広域抗菌薬の AUD の影響が大きいことが示唆された。

1) RICE, L. B.: Federal funding for the study of
antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: No ESKAPE. J. Infect. Dis. 197: 1079⬃
1081, 2008
2) ONG, D. S.; I. P. JONGERDEN, A. G. BUITING, et252 ( 50 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

64—34

Aug. 2011

al.: Antibiotic exposure and resistance devel菌薬および抗真菌薬の使用動向変化の長期
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2007
Antimicrobial Use Density を用いた注射用抗Aug. 2011

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS64—44253 ( 51 )Drug resistance of Pseudomonas aeruginosa in four community
hospitals: Inﬂuence of antimicrobial use density
JUNICHI YOSHIDA1,2), KAORI AKAGI2,3), TOSHIYUKI ISHIMARU1,2),
NOBORU OSHITA2,4), HIDETO OBATA2,3), TSUTOMU KIKUCHI2,4),
TETSUYA KIKUCHI1,2), YUTAKA SATO2,5), RYOHEI NAWATA2,4),
HIROHITO HAYASHI2,5), YOSHIHISA FUKUOKA2,5),
NOBUO MATSUBARA1,2) and YOSHIHIDE MINAMI2,3)
1)

Shimonoseki City Central Hospital
Shimonoseki Study Group for Drug Resistant Organisms
3)
Yamaguchi-ken Saiseikai Shimonoseki General Hospital4)
Social Security Shimonoseki Kosei Hospital
5)
National Health Organization Kanmon Medical Center2)

We investigated the relation between hospital antimirobial use density (AUD) and minimum inhibitory concentrations (MIC) for Pseudomonas aeruginosa in four community hospitals. Subjects
were a total of 476 strains isolated from urine, sputum, and pus during a total of seven years since
2002, for which 50- and 90-percentile MICs were analyzed. Hospitals A, B, and C moved in 2000,2005, and 2009, respectively, but MIC50 and MIC90 were stable. MIC values showed signiﬁcance inﬁve drugs, in which Hospital B showed maximal values in ﬁve and Hospital D showed minimal values in four drugs. AUD values were different in nine drugs, Hospital B showing the highest data inmeropenem, ﬂomoxef, and sulbactam/cefoperazone while Hospital D having the lowest data inmeropenem, ceftazidime, cefotaxime, and sulbactam/cefoperazone. Thus MIC for P. aeruginosamay show resistance in the presence of high AUD with wide antimicrobial spectrum.