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慢性壊死性肺アスペルギルス症に対するアムホテリシン B
脂質製剤 4 時間投与の安全性の後方視的検討
矢寺和博 1)・山崎啓 1)・神崎未奈子 1)・島内真基子 1)・川波敏則 1)・

長田周也 1)・鈴木雄 2)・徳山晋 3)・井上直征 3)・西田千夏 1)・

石本裕士 1)・川尻龍典 4)・粟屋幸一 5)・津田
1)

徹 2)・迎寛 1)

産業医科大学医学部呼吸器内科学
2)5)

霧ヶ丘つだ病院

3)

九州労災病院内科

4)

鞍手町立病院内科

北九州市立八幡病院内科（2011 年 7 月 12 日受付）

2007 年 1 月から 2011 年 4 月に産業医科大学病院および関連施設においてアムホテリシン B 脂質製剤（liposomal amphotericin B: L-AMB）が投与された慢性壊死性肺アスペルギルス症 24 例において，L-AMB を 4 時間で点滴投与した群（4 時間投与群）と，3 時間以下で点滴投与した群（3 時間以下投与群）について，臨床背景および安全性について後方視的に比較検討を行った。

L-AMB 3 時間以下投与群と比較して，4 時間投与群は投与期間中における血清カリウム値の低下幅が有意に小さく，4 時間投与を行うことにより投与後の血清カリウム値の低下が抑えられる可能性が示唆された。また，血清クレアチニン値，AST 値，ALT 値，白血球数，血小板数の変動については両群に有意な差は認められなかった。

L-AMB の点滴時間と安全性について，特に血清カリウム値の変動について検討された報告はない。L-AMB は抗真菌薬の中でアスペルギルスに対して殺真菌的に作用する薬剤の一つであり，他にアムホテリシン B デオキシコール酸塩（D-AMB）やボリコナゾールがある。臨床的に重症の真菌感染症例で用いられる場面も多く，患者の全身状態が悪いことが多いため，血清クレアチニン値や血清カリウム値の変動に十分注意して用いることが重要であるが，L-AMB の点滴投与時間を延長することにより投与中の血清カリウム値の低下を抑えることができる可能性が示唆された。

2006 年に本邦で承認された抗真菌薬であるアム軽減のためリポソーム化した drug delivery system

ホテリシン B 脂質製剤（ liposomal amphotericin製剤である。アムホテリシン B は 1960 年代に製

B: L-AMB）は，ポリエンマクロライド系抗真菌薬品化された古い抗真菌薬であるが，ほとんどの抗であり，従来のアムホテリシン B の広いスペクト真菌薬が無効なムーコルなどの接合菌種やアゾー

ルと強い抗真菌活性を損なうことなく，副作用のル系抗真菌薬に抵抗性を示すアスペルギルス属な312 (44)

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どの真菌に対しても有効性を示し，現在本邦にお認められた報告 3)などがあるものの，L-AMB について使用可能な抗真菌薬の中では，ほとんどの真いては未だエビデンスが構築されていないのが現菌種に対して殺真菌的に作用する薬剤である。

状である。

ポリエン系薬剤であるアムホテリシン B は，真今回，我々は， L-AMB 投与時間による副作用

菌細胞膜のエルゴステロールと特異的に結合し，の発現の差異を明らかにする目的で，4 時間投与真菌の細胞膜を不安定化させることにより，殺菌群と 3 時間以下投与群において，血清カリウム値，的に抗真菌活性を発揮する。本薬剤の pharmaco-

血清クレアチニン値，AST（aspartate aminotrans-kinetics/pharmacodynamics（ PK/PD）においてはferase）値，ALT（alanine aminotransferase）値な最大血中濃度（ Cmax）が重要なパラメーターでどの変動を中心として， L-AMB の安全性につい1)ある 。従って， 1 回の投与量を増やして最大血て後方視的に比較検討した。

中濃度を上げる投与法が有用であり，より短い時間に十分量のアムホテリシン B を投与できる L-

I. 対象と方法

AMB は，PK/PD の観点からも改良された薬剤と（1）対象いえる。
現在，本邦で使用可能な抗真菌薬のうち， L-

2007 年 1 月から 2011 年 4 月に産業医科大学病

AMB はアスペルギルスに対して殺真菌的に作用

院および関連施設で，慢性壊死性肺アスペルギルする薬剤の 1 つであり，他にアムホテリシン B デス症に対して L-AMB が投与された 24 例を対象とオキシコール酸塩（ D-AMB）やボリコナゾールした。などがあるが，薬剤の特性や治療薬使用のタイミングも含めて，より適切な治療薬，治療方法の選（2）検討方法択が重要であると考えられる。また，抗真菌薬に患者背景，臨床検査値，臨床所見や胸部画像おける臨床データは，その多くが欧米からの情報所見について，診療録から後方視的に検討した。

であるが，人種差や患者背景の差異も考慮すると，本邦での L-AMB に関する臨床データの蓄積，（3）検討項目

エビデンスの構築が必要である。

L-AMB 投与例を 4 時間投与群と 3 時間以下投一方で， L-AMB の有害事象として，腎毒性，与群に分け，年齢，性別，身長，体重，安全性，低カリウム血症，悪寒，嘔吐，低血圧，高血圧，L-AMB の投与時間および投与期間について比較

2)頻脈などが知られている ため，適切な副作用の検討した。安全性については，下記検査値についモニタリングや用量，投与調節が必要である。こて検討した。

れらの副作用により薬剤自体の投与継続が困難と

検 査 値 は ， 白 血 球 数 ， 血 小 板 数 ， AST 値 ，なる症例も経験され，投与量を変えずに投与方法

ALT 値について，それぞれ L-AMB 投与開始時，を最適化することにより十分量の薬剤の投与を可投与期間中および投与終了後について検討した。

能とすることが重要である。一般的にポリエン系

また，血清カリウム値については L-AMB 投与開抗真菌薬は低カリウム血症などについては理論的始時，投与期間中の最低値および投与終了後の値には長時間投与の方が起こりにくいことが考えらについて，血清クレアチニン値については L-AMBれ，実際にアムホテリシン B では 24 時間投与に投与開始時， L-AMB 投与期間中の最高値およびより死亡率の上昇を伴わずに腎機能悪化の軽減が投与終了後の値について検討した。

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Table 1.

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Patient characteristics in the present study.

（4）統計学的解析

以下投与群で平均 99.3（50⬃150）mg（2.24 mg/統計学的解析は， L-AMB の有効性についてはkg/日）であった。

c 2 検定を用い，その他の解析には Student t 検定を

L-AMB の投与時間については，全体で平均 2.7用いた。P⬍0.05 を統計学的に有意差ありとした。 （ 1⬃4）時間， 4 時間投与群は全例 4 時間であり，3 時間以下投与群が平均 1.9（1⬃3）時間であった。
L-AMB の投与期間については， 全体で平均II. 結果10.8 （ 2⬃21 ） 日 間 ， 4 時 間 投 与 群 は 平 均 10.6
患者背景をTable 1 に示す。患者背景では，全体で 24 例｛男性 18 例（75%），女性 6 例（25%）｝，L-AMB 4 時間投与群が 9 例｛男性 7 例（ 77.8%），女性 2 例（ 22.2%）｝， 3 時間以下投与群が 15 例（ 2⬃21）日間であり， 3 時間以下投与群が平均11.0（3⬃19）日間であった。
最終転帰については，死亡例が両群ともに 1 例認められた。

｛男性 11 例（ 73.3%），女性 4 例（ 26.7%）｝と，

L-AMB 投与前後の検査値の変動について，白ともに男性に多い傾向であった。年齢については，血球数（Fig. 1A）については，全例群（total）お全体の平均が 74.6（ 41⬃94）歳， L-AMB 4 時間

よ び 3 時 間 以 下 投 与 群 （ ⬉3 hours） で 投 与 前

投与群の平均が 80.3（62⬃92）歳，3 時間以下投（before）と比較して投与後（after）有意に低下し与群の平均が 71.2（41⬃94）歳であった。体重にたが，4 時間投与群（4 hours）では有意な差を認ついては，全体の平均が 43.5（ 27.2⬃60.0） kg，めなかった。血小板数（Fig. 1B）については，全L-AMB 4 時間投与群の平均が 41.8（ 27.2⬃50.3） 例群および 3 時間以下投与群で投与前と比較してkg，3 時間以下投与群の平均が 44.4（37.0⬃60.0） 投与後に有意に低下したが，4 時間投与群では有kg であった。 Body mass index（ BMI）について
2は，全体の平均が 17.4（ 12.6⬃20.8） kg/m ， L-意な差を認めなかった。
血清クレアチニン値については（Fig. 1C），L-AMB 4 時 間 投 与 群 の 平 均 が 16.9（ 12.6⬃19.9） AMB 投与前と比較して投与中の最高値について，kg/m2， 3 時間以下投与群の平均が 17.7（ 13.8⬃220.8）kg/m であった。

全例群， 4 時間投与群と 3 時間以下投与群のすべての群で投与中に有意に上昇が認められたが，投L-AMB 投与量については， 全体で平均 100与後では 4 時間投与群と 3 時間以下投与群では有（ 50⬃150） mg（ 2.26 mg/kg/日）， 4 時間投与群で意な差を認めなかった（P⫽0.45）。また，全例群

平均 101（75⬃150）mg（2.42 mg/kg/日），3 時間では，投与後も投与前と比較して有意な上昇が認314 (46)

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Fig. 1. The change of white blood cell counts (A), platelet cell counts (B), serum creatinine (C),AST (D), ALT (E) before, during and after administration of liposomal amphotericin B.
The change of serum potassium (F) during the administration of liposomal amphotericin B.

*: Statistically signiﬁcant differences (P⬍0.05) compared to the values before the administration ofliposomal amphotericin B.

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められたものの，すべての群で投与中と比較し投行する病型が認められることから，最近は同一の与前の値への回復傾向がみられた。

病態として扱われることが多い。

肝胆道系酵素については， AST 値（ Fig. 1D）

本邦では真菌感染症の疫学的な実態を把握するは全例群で投与前と比較して投与後には有意に低全国的なサーベイランスシステムがなく，発生動下したが， 4 時間投与群と 3 時間以下投与群では向は日本病理学会の病理剖検輯報による真菌検出有意な差は認められなかった。 また， ALT 値

例の年次推移によって類推されることが多く，ア（ Fig. 1E）は全例群および 4 時間投与群で投与前スペルギルス症の検出頻度について近年統計上でと比較して投与後には有意に低下したが，3 時間は大きな変化は認められない。しかしながら，病以下投与群では有意な差は認められなかった。

理剖検輯報で報告されるアスペルギルス症の多く

血清カリウム値については， L-AMB 3 時間以は侵襲性肺アスペルギルス症と播種性アスペルギ下投与群と比較して，4 時間投与群では，L-AMBルス症と考えられ，本邦で高齢化に伴い増加して投与後の血清カリウム最低値の投与前値からの差いる慢性閉塞性肺疾患（COPD）や陳旧性肺結核。また，L-AMB 投が有意に少なかった（Fig. 1F）症に合併しやすい肺アスペルギローマ，慢性壊死与中の血清カリウム値の最低値について，L-AMB性肺アスペルギルス症などの慢性肺アスペルギル

4)

ス症例は死亡原因となりにくいため統計には反映による評価では， L-AMB 4 時間投与群で血清カされにくいことが推察される。詳細な疫学的統計

リ ウ ム 値 低 下 な し が 4 例 （ 44.4%）， Grade 1はないものの，近年では悪性疾患に対する全身化（ 3.0⬃3.5 mEq/L） 4 例（ 44.4%）， Grade 3（ 2.5⬃

学療法や膠原病などを中心とした生物学的製剤な

4 時間投与群と 3 時間以下投与群では Grade 分類3.0 mEq/L） 0 例 （ 0%）， Grade 4（ ⬍2.5 mEq/L） どの普及による免疫抑制療法の受療者の増加によ
1 例（11.1%），3 時間以下投与群で血清カリウムり慢性肺アスペルギルス症の症例数の増加が危惧

値低下なしが 5 例（ 33.3%）， Grade 1（ 3.0⬃3.5

される。

mEq/L） 6 例（ 40%）， Grade 3（ 2.5⬃3.0 mEq/L）2008 年に発表された米国感染症学会（ Infec-

3 例（20%），Grade 4（⬍2.5 mEq/L）1 例（6.7%） tious Disease Society of America; IDSA）の「アスペルギルス症治療：米国感染症学会（ IDSA）のであった。

臨床診療ガイドライン（Treatment of aspergillosis:III. 考察

Clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America）」5) では，L-AMB はアス

アスペルギルス属は環境生息菌として広く分布

ペルギルス症全般についての初期治療薬の推奨でしており，主に呼吸器に病巣を形成するが，そのはあるが alternative として位置付けされている。

病態は多彩である。慢性型肺アスペルギルス症

L-AMB は 1960 年代に開発されたアムホテリシン

は，結核や非結核性抗酸菌症，肺気腫・肺嚢胞性B の広い抗真菌スペクトルや強い抗真菌活性を維病変，肺線維症などの慢性呼吸器疾患を背景に形持したまま，腎障害などの副作用の軽減を図るた

成された病的な気腔にアスペルギルスが腐生性にめ開発され，アムホテリシン B をリポソーム（脂増殖し慢性進行性に病変を形成するものであり，質二分子膜）中に封入することで，アムホテリシ

肺アスペルギローマ，慢性壊死性肺アスペルギル

ン B の抗真菌活性を維持しつつ，生体細胞に対すス症が含まれる。これらは従来異なるカテゴリーる傷害性を低下させている 6)。さらにアムホテリに属する疾患として考えられていたが，互いに移シン B の副作用で問題となる腎臓への薬剤分布量

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Oct. 2011を低下させた drug delivery system 製剤であり，炎ホテリシン B のデオキシコール酸塩部分がより腎症部位の血管から漏出し，真菌の細胞膜のエルゴ毒性を持つと考えられ，これが D-AMB と L-AMB

ステロールに結合して抗真菌作用を発揮するなどとの腎毒性の差異であると考えられている 10)。

優れた体内動態を有している 6)。従来の D-AMB

L-AMB はより重症な真菌感染症例で使用されと比較して有効性については差を認めなかったが，ている 11) が，一般的に慢性壊死性肺アスペルギル

腎毒性などの有害事象発現率は有意に L-AMB でス症に対する抗真菌薬治療では腎機能低下例など

7)少なかったと報告 されている。の症例でも選択せざるを得ないこともあり， L-

今回の検討では， L-AMB 3 時間以下投与群とAMB の腎毒性に十分注意する必要がある。また，比較して，4 時間投与群では投与中の血清カリウ

L-AMB による血清カリウム値の低下についてもムの投与前値から最低値までの差（低下幅）が有十分留意する必要があるが，今回の検討では L-意に小さく，4 時間投与群で血清カリウム値の低AMB を 4 時間投与にすることにより低カリウム下が軽減される結果となった。 L-AMB について血症の発現の頻度や重症度が抑えられる可能性がの投与直後の発熱，嘔気・嘔吐，胸痛などの急性示唆された。の副作用（acute infusion-related reactions: AIRRs）

腎機能について，今回の検討では，全例， L-の報告については， AIRRs が生じた場合には一AMB 4 時間投与群および 3 時間以下投与群のい旦，投与を中断し，点滴速度を遅くすると症状がずれの群においても L-AMB 投与中に一過性に血8)緩和する，との報告がなされているが ，L-AMB

清クレアチニン値の上昇を認めたが，投与終了後において投与速度の違いによる腎機能障害や低カには治療を行うことなく経過観察のみでほぼ投与リウム血症などの副作用について検討された報告

前値への回復傾向を示した。国内第Ⅱ相試験ではない。アムホテリシン B 投与における 4 時間投は，前値の 1.2 倍を超える血清クレアチニン値の与と 45 分投与による低カリウム血症やクレアチ

上 昇 を 認 め た 症 例 は 39.8% ， 他 の 報 告 12) で はニンクリアランスを検討した報告 9)では投与時間12.5% と報告されている。また，山岸ら 11) の検討により差はなかったとされるものの，検討症例数

でも，腎機能障害例での L-AMB 使用例の解析をは 7 例と少ない。

行い，症例によりばらつきがあるものの，L-AMB

アムホテリシン B による腎毒性については，近投与前後の血清クレアチニン値は有意な増加を認

位尿細管上皮細胞膜のステロールと結合し，膜透めなかった。これらのことから，腎機能異常につ過性亢進により細胞内成分を漏出させることで強いては慎重な検査値のモニタリングや十分な輸液，く尿細管障害を引き起こし，重炭酸やアミノ酸の電解質管理などにより， L-AMB が比較的安全に喪失により低カリウム血症や低マグネシウム血症投与できると考えられた。また， L-AMB の肝機10)をきたすと考えられる 。また，腎輸入細動脈に能に対する影響については，今回の検討では，L-おける腎血管収縮による腎血流低下の機序も考え

AMB は肝機能についてはほとんど影響を与えなられ，アムホテリシン B の静注数分後には，体循環いと考えられた。さらに，今回の検討では，全例血圧が維持されているにもかかわらず腎血流の低の平均年齢が 74.6 歳と高齢者が多く，さらに全例下により尿の生成が減少し，比較的血流の少ないの平均体重が 43.5 kg，平均 BMI 17.4 kg/m2 と低腎髄質に対して大きく影響するためネフロンの機体重の症例が多かったが，重篤な副作用は認め能低下をきたし，アムホテリシン B の使用期間がず，高齢者や低体重の症例についても， L-AMB

長い場合は著明な腎不全をきたす 10)。また，アムは比較的安全に使用できると考えられた。

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概念から，殺真菌的な抗真菌薬である L-AMB をいう考え方も重要である。その際には L-AMB の腎毒性や低カリウム血症に注意する必要があるが，今回の検討により L-AMB を 4 時間投与にすることで投与後の低カリウム血症の発現の頻度や重症度が抑えられる可能性が示唆された。

文献
1) WIEDERHOLD, N. P.; V. H. TAM, J. CHI, et al.:Pharmacodynamic activity of amphotericin B
deoxycholate is associated with peak plasma
concentrations in a neutropenic murine
model of invasive pulmonary aspergillosis.
Antimicrob. Agents Chemother. 50: 469⬃
473, 2006
2) MOEN, M. D.; K. A. LYSENG-WILLIAMSON & L.
J. SCOTT: Liposomal amphotericin B: a review of its use as empirical therapy in febrileneutropenia and in the treatment of invasive
fungal infections. Drugs 69: 361⬃392, 20093) ERIKSSON, U.; B. SEIFERT & A. SCHAFFNER:
Comparison of effects of amphotericin B
deoxycholate infused over 4 or 24 h: randomised controlled trial. Br. Med. J. 322:579⬃582, 2001
4) 有害事象共通用語基準 v3.0 日本語訳 JCOG/
JSCO 版，2004 年 10 月 27 日
5) WALSH, T. J.; E. J. ANAISSIE & D. W. DENNING:
Treatment of aspergillosis: Clinical practice317 (49)

guidelines of the Infectious Diseases Societyof America. Clin. Infect. Dis. 46: 327⬃360,
2008

真菌感染症の重症例では，step-down therapy の短期間でも早期に導入して，抗真菌治療を行うと

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6)

原克紀，河野 茂：呼吸器感染症治療における DDS の現況。Drug Delivery System 23:

448⬃453, 2008
7) WALSH, T. J.; R. W. FINBERG, C. ARNDT, et al.:Liposomal amphotericin B for empiricaltherapy in patients with persistent fever andneutropenia. N. Engl. J. Med. 340: 764⬃771,1999
8) MAUREEN, M. R.; L. D. NELSON & T. A.
KNUDSEN: Triad of acute infusion-related reactions associated with liposomal amphotericin B: analysis of clinical and epidemiological characteristics. Clin. Infect. Dis. 36:
1213⬃1220, 2003
9) ELLIS, M. E.; A. A. AL-HOLAIL & H. M.
CLINK: Double-blind randomized study of theeffect of infusion rates on toxicity of amphotericin B. Antimicrob. Agents Chemother. 36:
172⬃179, 1992
10) LANIADO-LABORÍN, R. & M. N. CABRALESVARGAS: Amphotericin B: side effects andtoxicity. Rev. Iberoam. Micol. 26: 223⬃227,200911) 山岸由佳，三鴨廣繁：アムホテリシン B 脂質製剤が使用された症例の後方視的検討。Jpn.
J. Antibiotics 63: 347⬃364, 201012) 井山 諭，村瀬和幸，佐藤 勉，他：当科におけるリポソーマルアムホテリシン B の使用評価。感染症学雑誌 84: 182⬃186, 2010

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Retrospective analysis of the safety of four hours administrationof liposomal amphotericin B in patients with chronic
necrotizing pulmonary aspergillosis
KAZUHIRO YATERA1), KEI YAMASAKI1), MINAKO KOZAKI1), MAKIKO SHIMAUCHI1),TOSHINORI KAWANAMI1), SHUYA NAGATA1), YU SUZUKI2), SUSUMU TOKUYAMA3),
NAOMASA INOUE3), CHINATSU NISHIDA1), HIROSHI ISHIMOTO1),
TATSUNORI KAWAJIRI4), YUKIKAZU AWAYA5),TORU TSUDA2) and HIROSHI MUKAE1)
1)
Department of Respiratory Medicine, University ofOccupational and Environmental Health, Japan
2)
Kirigaoka Tsuda Hospital3)
Department of Internal Medicine, Kyushu Rosai Hospital
4)
Department of Internal Medicine, Kurate Municipal Hospital
5)
Department of Internal Medicine, Kitakyushu Municipal
Yahata Hospital
We have retrospectively analyzed the safety of 4 hours administration of liposomal amphotericin B (L-AMB) compared to less than or equal to 3 hours administration in patients with chronic
necrotizing pulmonary aspergillosis (CNPA).
The elevation of serum creatinine in the group with 4 hours administration of L-AMB inpatients with CNPA was equal to the group with shorter administration time (less than or equal tothree hours). During the administration of L-AMB, the group with 4 hours administration of LAMB had signiﬁcantly a safer proﬁle in relation to hypokalemia during L-AMB treatment than thegroup with shorter administration time. Additionally, white cell counts, platelet counts, serum creatinine, AST, ALT were not signiﬁcantly different between L-AMB 4 hours administration group andless than or equal to 3 hours administration group.
As the group with 4 hours administration of L-AMB had signiﬁcantly a safer proﬁle in relation
to hypokalemia during L-AMB treatment, this modality can be one of the safer ways in the treatment of CNPA. As L-AMB is one of the fungicidal agents, 4 hours administration of L-AMB can be
an optimal way of treating CNPA.