博士 （医 学） 大橋聡

学位 論 文 題 名F
luvoxamlne
単回および連続投与によるラット大脳皮質―辺縁系回路のシナプス特性変化
学位論文内容の要旨
辺縁 系を 構成 する 海馬 や扁 桃体 とぃっ た領 域と 大脳 皮質 ，特に前頭前野領域は相互に神経線維を投射しており，ヒトをはじめとする動物の認知機能や情動表出に重要な役割を果たしていることが明らかとなっている．気分障害や不安障害といった神経精神疾患において大脳皮質―辺縁系回路の異常，特に大脳皮質の機能低下また辺縁系の機能亢進が多くの研究で報告されている．近年，気分障害や不安障害の治療に対する第一 選択 薬と して 選択 的セ ロト ニン(5‑HT)再取 り込 み阻 害薬(selective serotonin
reuptake inhibitors: SSRIs)が用いられているが，薬物の効果発現には2‑4週間の長期投与が必要であり，その作用機序には未だ不明な点が多く残されているのが現状で
あ る ． 本 研 究 で は SSRIsの 薬 物 作 用 機 序 追 究 を 目 的 と し ， SSRIsの ー っ で あ る
fluvoxamineを用 いて 大脳 皮質一 辺縁 系回 路の シナ プス 特性 に対 する 影響 を電 気生
理学的観点から検証した．
実 験 に は 9‑14週齢 の Wistar系 雄 性 ラッ ト（ 体重 280‑370g）を 用い た． まず縁系 一大 脳皮 質経 路

辺，す なわち海馬一内側前頭前野経路に着目し，fluvoxamineを用いて単回投与(10 and 30 mg/kg，i．p，）および連続投与(30 mg/kg，i.p. after 30mg/kg p.o.x21 days)によ るシ ナプス 伝達 効率 と可 塑性 の変化について検討を行つた． ラッ トに ハロ セン 吸入 麻酔を施行し，刺激電極を海馬CAl/subicular領域に，記録電 極を 内側 前頭 前野 のprelimbic領域に挿入し，誘発電位を記録した．Fluvoxamme
単回投与により海馬一内側前頭前野経路のシナプス伝達効率は用量依存的に増強し，そ の 変化 は少 なく とも 4時 間以上 持続 した ．こ のこ とか ら5‑HT神 経系 が海 馬ー 内側
前頭 前野 経路 にお ける シナ プス 伝達の 調節 に関 与し てい ることが示唆される．また
fluvoxamineの 連続 投与 によ り同様にシナプス伝達効率の増強が観察されたが，単回投与群との間に差は認められなかった．一方，記憶学習の電気生理学的基盤と考えられている長期増強現象(long‑term potentiation:I」TP）についても検討を行ったところ， nuvoxamine連 続投 与に より 単回投 与群 に比 較し て有 意な増強が観察された，動物実 験お よび ヒト にお ける 臨床 的な実 験か ら海 馬― 内側 前頭前野経路が連合学習機能に関与していること，また気分障害患者において大脳皮質前頭前野機能の低下とそれに 伴う 認知 機能 の障 害， さら にSSRIの長 期投 与に よっ てこれらの機能低下およぴ認知 機 能 障害 が 改善 す る こと が 報告 され ている． 以上の報 告と本研 究の結果か ら，fluvoxamineに よ る海 馬 ―内 側 前 頭前 野 経 路の LTP増強 と 大 脳皮 質 前頭 前 野 の機 能低下回復 が薬物効 果発現に 関連してい ることが 示唆され た．
次に大脳皮質ー辺縁系経路 ，すなわち内側前頭前野―扁桃体経路に焦点をあて，

シナ プ ス 特性 変 化を 指 標 に前 述 と同 様 fluvoxamine単回 投 与な ら びに 連続投与 の影
響につい て検討を 行った． ラットをハ ロセン麻 酔下にて ，刺激電極を内側前頭前野のprelimbicお よび infralimbic領域 に ，記録電 極を扁桃 体基底外 側核群に 挿入した ．
Fluvoxamine単 回 投与 に よ り内 側 前頭 前 野 ―扁 桃 体 経路 に おい て も用 量依存的 なシ
ナプ ス 伝 達効 率 の増 強 が 認め ら れた ．こ のことは 5‑HT神経系が経路の みならず

大脳皮 質一辺縁系 経路

辺縁系 一大脳皮質に おいても シナプス伝達調節に関与してい る こ と を 示 唆 して い る． こ の 単回 投 与で 観 察 され た シ ナプ ス 伝達 効 率 の増 強 はfluvoxamineの 連続投与 により有意 に抑制さ れた．さ らにシナ プス可塑 性に関し て，LTPを指標と した長期 的シナプ ス可塑性な らびにpaired‑pulsefaci
litationを指標とした短期 的シナプ ス可塑性 について連 続投与の 影響を検 討した．内側前頭前野一扁桃体経 路 の I』TPに つい て は nuvoxamine単 回投 与 群 と連 続 投与 群 と の間に 差は認め ら
れな か っ た， し かし な が ら， 短 期的 シナ プス可塑 性に関し てはnuvoxamine連続 投与により対 照群に比 べ有意な 抑制が観察 された． 短期的シ ナプス可塑性は情報処理の過程，特に興奮性シナプス伝達に関して重要な役割を果たしていることが示されている．
このこと から，内 側前頭前 野ー扁桃体 経路にお いて認め られたシナプス伝達効率および短 期 的 シナ プ ス可 塑 性 の抑 制 は， nuvoxamine連続 投与によ る興奮性 シナプス 伝達の抑制的 な調節を 反映して いると推察 された．
本 研 究によ り，大脳皮 質一辺縁 系回路に おいて5． HT神経系に よるシナ プス伝達調節機 構 が 存在 す るこ と が 明ら か とな った ．さらに nuvoxamine連続投与 により皮質ー辺縁系， 辺縁系ー大脳皮質大脳のそれぞれの経路において異なったシナプス特性変化が 生じるこ とが判明 した．また ，これら の両経路 におけるシナプス特性変化の差 異 が nuvoxamineの 薬 物 効 果 発 現 に 関 与 し て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た ．

学 位論文審査の要旨
主 査 教 授 古 岡 充 弘
副 査 教 授 本 間 研 一
副 査 教 授 渡 邉 雅 彦

学位 論 文 題名
Fluvoxamlne．回 お よ び連 続 投与によ るラ ット大脳 皮質― 辺縁系回路のシナプス特性変化
辺縁 系を 構成 する 海 馬や 扁桃 体と 大脳 皮質 前頭 前野 は相互に神経線維を投射しており ，ヒトをはじめとする動物の認知機能や情動表出に 重要な役割を果たしている．気分障 害や不安障害といった神経精神疾患において大脳皮 質―辺縁系回路の異常，特に大脳皮 質の機能低下また扁桃体の機能亢進が数多く報告さ れている，近年，気分障害や不安障 害 の 治 療 に 対 す る 第 一 選 択 薬 と し て 選 択 的 セ ロ ト ニ ン (5‑HT)再 取 り 込 み 阻 害 薬(selective serotonin reupta
ke inhibitors:SSRIs)が用いられているが，薬物の効果発現 には数週間の長期投与が必要であり，その作用機序 には未だ不明な点が多く残されて
い る ． 本 研 究 で は SSRIsの 薬 物 作 用 機 序 追 究 を 目 的 と し ， SSRIsの ー っ で あ るfluvoxamine (FI」v）を用いて大脳皮質ー辺縁系回路 のシナプス特性に対する影響を電気生理学的 観点から検証した．
実験には9‑14週齢のWist
ar系雄性ラットを用いた， まず

辺縁系一大脳皮質経路

す なわ ち海 馬ー 内側 前 頭前 野経 路に 着目 し， FLV単 回お よび 連続 投与 によ るシ ナプス特性変化について検討を行った．ラットをハロセン麻酔下にて，刺激電極を海馬
CAl/subicular領 域に ，記 録電極を内側前頭前野領域 に挿入し，誘発電位を記録した，
FI」V単 回投 与に より 海馬 ー内側前頭前野経路のシナ プス伝達効率は用量依存的に増強し た． この こと から 5‑H
T神 経系 が海 馬― 内側 前頭 前野 経路におけるシナプス伝達調節に 関与していることが示唆された．さらに記憶学習の 電気生理学的基盤と考えられている 長期増強現象(
long‑term potentiation:I」TP）について検討を行ったところ， FLV連
続 投与により単回投与群に比較して有意な増強が観察 された．動物実験およびヒトにおけ る臨 床研 究か ら海 馬 ―内 側前 頭前 野経 路が 学習 機能 に関与していることが明らかとなっている ，また気分障害患者において大脳皮質前頭前野機能の低下が認められており，SSRIの 長期 投与 によ っ てこ の機 能低 下が 改善 する こと が報告されている．これらの報
告 と本研究の結果から，FI」V連続投与による海馬ー内側前頭前野経路のI」TP増強と大脳 皮 質 前 頭 前 野 の 機 能 低 下回 復が 薬物 効果 発 現に 関連 して いる こと が示 唆さ れた ，
一480―

次に大脳皮質―辺縁系経路，すなわち内側前頭前 野―扁桃体経路のシナプス特性に 対す るFLVの影 響に つい て検 討を 行っ た． 刺激 電 極を 内側 前頭 前野 領域 に， 記録 電極 を扁 桃体 基底 外側 核群 に挿 入し た．F
I」v
単回投与に より内側前頭前野―扁桃体経路に おい ても用量依存的なシナプス伝達効率の増強が認め られた．このことは
大 脳皮 質経 路

のみ なら ず大脳 皮質 一辺 縁系 経 路

辺縁系一にお いても5‑HT神経系がシナプ

ス 伝達 調節に関与していることを示唆している．ー方， 単回投与で認められたシナプス
伝 達 効 率 の 増 強 は FLV連 続 投 与 に よ り 有 意 に 抑 制 さ れ た ， さ ら に paired‑pulse
facilitationを指標とし た短期的シナプス可塑性に関しても，FI」v連続投与により対照群 に比 べ有意な抑制が認められた．短期的シナプス可塑 性は情報処理過程，特に興奮性
シ ナプ ス伝達に関して重要な役割を果たしていることが 示されている，このことから，
内 側前 頭前 野一 扁桃 体経 路に おい て認 めら れた シ ナプ ス伝 達効率および短期的シナプ
ス 可塑 性の 抑制 は， FLV
連 続投 与に よる 興奮 性シ ナ プス 伝達 の抑 制的 な調 節を 反映 していると推察された．
本研 究に より ，大 脳皮 質一 辺縁 系回 路に おい て 5‑HT神経 系によるシナプス伝達調節機 構が 存在 する こと が 明ら かと なっ た． さら にFLV連続 投与 によ り系，辺縁系ー大脳皮 質

大脳 皮質 ―辺 縁のそれぞれの経路において異なったシナプス特性変化が生じる こと が判 明し た， こ れら 両経 路に おけ るシ ナプ ス特 性変 化の 差異 がFLVの薬 物効 果発現に関与している可能 性が示唆された．
公開 発表に際し，副査の渡邉教授から，気分障害，不 安障害に認められる大脳皮質一辺 縁系 機能 異常 につ いて ，ま た5‑HTの 脳内 直接 投 与に よる 行動学的変化について，さら に上 記二 つの 経路 にお ける 異な った シナ プス 特 性が 生じ た理由について質問がなされ た． 副査の本間教授から，実験に使用した麻酔の影響 ，明暗環境に対する薬物の反応性，´および短期的シナ プス可塑性の抑制機序について質問がなされた，主査の吉岡教授
か ら は ， SSRIの 作 用 部 位 と し ての 5‑
HT責任 受容 体 につ いて ，さ らに 連続 投与 によ って 認め られる脳内変化について質問がなされた，申請者 は実験成績と過去の文献を引用し，概ね適切に回答した ，
この 論文 はSSR
Iの 気分 ・不 安障 害に おけ る作 用 機序 をシ ナプス特性の面から明らかに し， 今後，気分障害および不安障害に対する妥当性の 高い薬物療法の開発ーっながる
ものとして期待される，
審査 員一同は，これらの成果を高く評価し，大学院課 程における研鑽や取得単位なども併せ，申請者が博士（ 医学）の学位を受けるのに充分な資格を有するものと判定した．

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