June 2011

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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191 ( 75 )発熱性好中球減少症に対するメロペネム，バンコマイシン，アムホテリシン B リポソーム製剤を用いた電子カルテシステムによるクリティカルパスの運用
小松恒彦 1,2,3)・木村優子 2)・須藤美香 3)
1)
2)

帝京大学ちば総合医療センター血液内科

帝京大学ちば総合医療センター医療情報システム部
3)

筑波記念病院つくば血液病センター（2011 年 4 月 15 日受付）

発熱性好中球減少症（FN）は，発症後直ちに適切な抗菌剤による経験的治療が必要である。われわれは，電子カルテ（富士通 EGMAIN-GX）に FN 用電子パス（ 1st line ：Meropenem 単剤，2nd line ： Meropenem⫹Vancomycin）を登録した。FN 発症後 1st lineを適用し，72 時間以内に解熱が得られない場合に 2nd line へ変更する規定とした。対象は FN を発症した血液がん患者 14 例，平均年齢は 60 歳，総 FN イベント数は 28 件であっ（0⬃300）/m L，中央値は 0/m L であった。有効た。FN 発症時の好中球数は，平均値が 42率はそれぞれ 1st line 57%，2nd line 93% であった。重篤な有害事象は認められなかった。

Meropenem の抗菌力に加え，予め電子パスで経験的治療を規定し迅速な治療開始を可能にしたことが，優れた結果の理由であると考えられた。

背景

MEPM を選択し，以下第二選択薬（以下， 2ndline），第三選択薬（3rd line）も FN 電子パスとし発熱性好中球減少症（以下， FN）は，早期に適切な抗菌剤の経験的使用（以下，Empiric ther-て作成し，実際に FN を発症した入院患者に使用したので報告する。

apy）が行われる必要がある。どの抗菌剤をいかなる仕組みで使用すべきかには，多くの議論と報方法・対象

告がある。日本で FN に適応症を有する抗菌剤は
従来 Cefepime（CFPM）のみであったが，2010 年電子カルテ（富士通 EGMAIN-GX version 1.0）

1 月に Meropenem（MEPM）も適応となった。当のパス機能を使用し， FN 電子パスをオプショナ

院では電子カルテシステムが導入されており，そルパス（他のレジメンやパスが進行中でも同時にのパス機能を用いて予め Empiric therapy を電子パ。好中球使用できる形式）として作成した（図 1）スとして作成し，One click で開始することが可能減少患者で 38 度以上の発熱が確認された場合，看。われわれは第一選である（以下，FN 電子パス）

護師は医師に連絡し FN パスの発行を依頼，直ちに択薬（以下， 1st line）の Empiric therapy として血液培養を提出することとした。その後 1st line と192 ( 76 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS図 1.

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電子カルテ上のクリティカルパス一覧ページ

して MEPM 1 g 8 時間ごとの投与を行い，アウトカ

対象は，2010 年 2 月以降に当院血液内科に入院

ムは 72 時間以内の解熱とした（図 2）。アウトカム

し，FN を発症した血液がん患者における総 FN イ

未達成例は 2nd line のパスに移行することとし，2ndベント件数とした。対象患者は電子カルテの Dataline は， MEPM に加えて Vancomycin（ VCM） 1 gwarehouse（DWH）から抽出した。データ抽出はを 12 時間ごとに併用投与することとした。アウト

帝京大学ちば総合医療センターの「電子データ抽カムは 7 日以内の解熱とした（図 3）。VCM の投与出依頼／運用規約」に則り行い，個人情報保護にについては，症状の早期改善を考慮して，血液培養ついては，厚生労働省の「医療・介護関係事業者の結果を待たずに，FN 電子パスに従って 72 時間後における個人情報の適切な取扱いのためのガイドに併用を開始することとした。なお，VCM の投与ライン」を遵守した。各々の FN イベントにおいに際しては投与開始 2 日後にトラフ値の測定を行い，て，1）FN 発症時の好中球数，2）解熱に要した用量調節を行うこととした。さらなるアウトカム未日数，および 1st⬃3rd line の何段階まで使用され達成例は 3rd line のパスに移行することとした。3rdたか，3）有効率の評価（解熱の有無），4）血液line は，Liposomal amphotericin B（以下，L-AMB） 培養の結果，5）投与中止に至る重篤な有害事象，150 mg を 1 日 1 回投与とし，抗菌剤は主治医の判断とする（図 4），とした。各々の FN パス適用時には事前に血液培養を提出した。

について評価を行った。

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図 2. 発熱性好中球減少症（FN）に対する 1st line（MEPM 単剤）の FN 電子パス

図 3.

発熱性好中球減少症（FN）に対する 2nd line（MEPM⫹VCM）の FN 電子パス

194 ( 78 )図 4.

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発熱性好中球減少症（FN）に対する 3rd line（Liposomal amphotericin B）の FN 電子パス

結果
1. 対象患者一覧，および FN 発症時の好中球数（表 1）
対 象 と な っ た 患 者 は 14 症 例 。 平 均 年 齢 60（23⬃83）歳，男女比 ⫽10 : 4 であった。

FN イベント数は 28 件であり， FN 発症時の平均好中球数は 42 (0⬃300)/m L，中央値は 0/m L であった。

2. FN に対する有効率① 1st line の有効性： FN イベント 28 件のうち，16 件が 1st line で解熱が認められた。有効率は57%（図 5），平均適用日数は 6 日であった。

表 1.

対象症例，発熱性好中球減少症（FN）
発生件数，発症時好中球数，および FN
パス適用件数

No. of patientsAge (mean/range)
male : female
Diseaseacute myeloid leukemia
malignant lymphoma
acute lymphoid leukemia
adult T-cell leukemia
No. of febrile neutropenia
No. of neutrophils(mean/median/range)
No. of application
1st line
2nd line
3rd line

1460/23–83
10 : 475
1128
42/0/0–300

28
10
1

② 2nd line の有効性： 1st line で解熱が認められなかった 10 件を合わせた 26 件が 2nd line で解熱が認められた。有効率は 93%（図 5），平均適も感染症により死亡した。

用日数は 2nd line 単独は 12 日， 1st line と合わせた平均適用日数は 15 日であった。

3. 血液培養の結果③ 3rd line の有用性：適用症例数が少ないため評

総血液培養数は 39 件，うち何らかの菌が検出価不能であった。2nd line に反応しなかった症されたのが 10 件。陽性率は 26% であった。検出例の転帰については，1 例が全身性の紅斑によされた細菌を表 2 に示す。

り他系統抗菌剤への変更を余儀なくされるも軽快し，もう 1 例については L-AMB を併用する

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図 5. 発 熱 性 好 中 球 減 少 症 に 対 す る 第 一 選 択 薬 （ 1st line: MEPM）， 第 二 選 択 薬 （ 2nd line:MEPM⫹VCM），第三選択薬（3rd line: Liposomal amphotericin B）における累積治癒率

表 2.

血液培養からの検出率，および細菌名とその件数

No. of total blood culture
No. of detected organism
Rate of detected organism
No. of detected bacteria
MRSA
CNS
Corynebacterium
Staphylococcus epidermidis
Klebsiella pneumoniae

391026%42211MRSA: methicillin-resistant Staphylococcus aureus
CNS: coagulase negative Staphylococcus）

は治療に難渋し時に致死的となる。 FN に対しては速やかに適切な抗菌剤の投与が必要であるが，発症時刻や血液培養検体の採取などの問題があり，必ずしも全施設で速やかな対処が行われているとは言い難い。また今回の調査では血液培養の検出率は 26% と比較的高く，迅速な血液培養検体の採取が一因であったと考えられる。しかし依然として多くの FN において起炎菌の検出は困難であり，事前に適切な Empiric therapy を決定しておくことの必要性には変わりはない。ZUCKERMANNらは予め Empiric therapy の薬剤をクリティカルパスで規定する試みを行ったが，肝心のパス使用率が 22% と低かったため，パスの有用性を示唆したのみにとどまった 1)。Empiric therapy の薬剤選択4. 重篤な有害事象①全身性の紅斑（薬疹疑い）で，2nd line の 18 日につき，GLASMACHER らは高リスク FN においては，目に 1 件が適用中止となったが，それ以外は適1）アミノ配糖体の併用は，効果・副作用の両面用中止となる重篤な有害事象は認められなかっで望ましくない， 2） 1st line で解熱しない FN にた。

対しての VCM の併用は発熱期間を短縮させる，

3） Ceftazidime（ CAZ） 単 剤 は 他 の 抗 菌 剤考察（ MEPM 等）に比して劣っていた，結果的にはPiperacillin/Tazobactam（ PIPC/TAZ）， MEPM，
一般的に血液がん領域においては，通常の固形CFPM などの単剤投与が優れていたと報告していがんよりも強度な抗がん剤治療が行われる。好中る 2)。REICH らは自家造血幹細胞移植後の FN に対球減少の程度も期間も長く， FN を発症した場合

し MEPM，または PIPC/TAZ のランダム化試験を

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行い， MEPM の有効率が勝っていたと報告し

emptive therapy） を 考 え る べ き と し て い る 10)。

た 3) 。 F ELD らは抗がん剤投与後の FN に対し，COLLINS らは FN への Empiric therapy における薬物MEPM，または CAZ のランダム化試験を行い， 経済的な検討を行い L-AMB より Voriconazole
MEPM の有効率が優れていたと報告した 4)。BOW （ VRCZ）の方が，最終的に費用が安かったと報らは血液がん化学療法後の FN に対し，PIPC/TAZ

告している 11)。一方， CORDONNIER らは高リスクまたは CFPM のランダム化試験を行い，効果は同FN に対する抗真菌剤における Pre-emptive therapy5)等であったと報告している 。CHONG らは，FN 症と Empiric therapy を比較するランダム化試験を行例からの 142 件の血液培養から， 24 件（ 35.3%）

い，Empirical therapy の方が患者の生存率が高いの CFPM 耐性グラム陰性菌が検出され，約 60%ことを示した 12)。

が Extended-spectrum beta-lactamase（ ESBL） 産われわれの方法は，血液培養も含めて速やかな生菌であったが，カルバペネム系抗菌剤，なかでEmpiric therapy の開始が可能である。電子カルテ

も MEPM に対し最も感受性が高かったと報告し上のパスなので，夜間や祝日など担当医・専門医

た 6)。本邦においても ESBL 産生菌が増加しておが不在のときでも間違えなく実施される。MEPM

7)

り ，それによる FN は予後不良であることが知
8)の単剤投与を 1st line とし，2nd line に VCM を加られている 。共同研究施設である筑波記念病院

えることで，ほぼ全ての細菌への抗菌スペクトルと当院の ESBL 産生菌の分離頻度を比較すると，を有している。さらに投与量の点でも，MEPM は

筑 波 記 念 病 院 の ESBL 産 生 菌 分 離 頻 度 約 3%

海外と同じ投与量（3 g/日）が承認されているが，（ 2010 年 12 月から 2011 年 4 月）に対し，当院にCFPM は海外より少ない投与量（6 → 4 g/日）しかおける分離頻度は 0.34%（ 2009 年 2 月から 2011

承認されていないため今回の候補からは除外され年 5 月まで）と低率であった。当院におけるた。また極めて高度の好中球減少に伴う FN にもESBL の分離頻度は他施設と比して低率ではある

拘わらず 1st line での有効率が 57% と高い値を示

が，分離された ESBL 産生菌の多くがペニシリンした理由としては，1）発熱から MEPM 投与に要系，セフェム系，キノロン系抗菌剤に耐性を示すする時間が短い，2）院内で MEPM 耐性菌はほと中，MEPM をはじめとしたカルバペネム系抗菌剤んど検出されていない，ことが推察される。に良好な感受性を示していたことを考慮すると，MEPM 3 g/日の投与量が可能となったことで，薬今回，われわれが 1st line に MEPM を選択したこ

物動態の観点からも耐性誘導が低かった可能性もとはある程度妥当であったと考える。実際， In-示唆された 13)。実際， 2009 年 2 月から 2011 年 5fection Diseases Society of America（ IDSA） の月までに当院において分離された緑膿菌の各種カ

FN ガイドラインでも，カルバペネム系抗菌剤はルバペネム系抗菌剤に対する感受性は MEPM

ESBL 産生菌に対し高い抗菌力を有す

9)

ことを述

85.4%， Imipenem（ IPM） 75.9% と山口らが報告べており，今後はこの点も考慮して抗菌剤選択をした全国感受性サーベイランス結果 7) より良好な行うべきと考える。

感受性を示していた。また，当院で分離された緑一方，抗真菌剤の Empiric therapy は議論の分か

膿菌は IPM に耐性を示しながらも MEPM に感受れるところである。 MARTINO らは L-AMB は Am-性を示すものが 9.8% に確認された。有害事象にphotericin B（ AMPH-B）に比べ副作用は少ない

ついては，MEPM 3 g/日という高用量にも拘わらが費用は高く，効果には差が認められなかったたず痙攣など重篤な副作用は認められなかった。今め，何らかの投与根拠のある先制的使用（ Pre-回は少数例の解析ではあるが，以上の理由から優June 2011

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSれた効果が得られたのであろう。

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197 ( 81 )少数例での検討ではあるが， FN に対してあらまた，日本においては診断群分類（ Diagnosis

かじめ有効な抗菌剤を選択したクリティカルパス

Procedure Combination: DPC）に基づく包括支払を作成することは，臨床的にも医療コスト上も有いが広がっており， FN 症例が入院する施設のほ用であることが示唆された。さらに，可能であれとんどは該当するであろう。よって医療経営上，ば電子パスとすることで時間の制約なく，誰でもFN への対応はより安い薬剤費， より短い抗菌

間違いなく FN に対する治療が速やかに開始でき剤投与期間が求められる。例えば，急性骨髄性白る環境の整備も望まれる。今後も症例および件数

血病で入院した場合（手術（輸血）あり，手術・の蓄積に加え，有効率や耐性菌の発生状況，およ処置等 2（ 化学療法） あり， DPC コード

び有害事象などを評価していく。

130010xx97x2xx）の病院への支払いは，入院後
1 ⬃22 日（ A 期間） までは 1 日 42,060 円， 23 ⬃43 日目（ B 期間）は 1 日 30,820 円， 44⬃88 日目（ C 期間）までは 1 日 26,200 円（以降は出来高算定）とされている 14)。MEPM 3 g，VCM（マイラン社製） 2 g の公定薬剤費はそれぞれ， 8,628 円，4,348 円（診療報酬情報提供サービス http://www.
ir yohoken.go.jp/shinr yohoshu/searchMenu/
doSearchInputYp）である。今回の結果に準拠す
ると FN 1st line の平均適用日数 6 日の薬剤費は51,768 円， FN 2nd line の平均適用日数（ 1st line3 日⫹2nd line 12 日） 15 日の薬剤費は 155,712 円である。仮に 28 日間入院したとすると DPC 報酬は 1,110,240 円（輸血等出来高部分を除く）であり，約 60% の FN が 1st line のみで済むと仮定した場合の薬剤コスト率は 4.6%，残り約 30% の FN が2nd line まで進んだ場合の薬剤コスト率は 14.0%と算出される。また入院 A， B， C 期に対する薬剤コスト率は FN 1st line，2nd line のそれぞれで，A: 20.5%/30.9%， B: 28.0%/42.1%， C: 32.9%/49.5% と算出される。木村らによると DPC 報酬に対する薬剤費比率は 50% 未満が望ましいとされているが 15)，A 期間の入院であれば十分コスト的にも成り立つと考えられる。 FN を発症し入院期間が延長すると薬剤費コストが増加し病院の収益に悪影響を与える 16)。DPC 下であっても効能および費用対効果に優れた薬剤を選択することが重要であろう。

文献
1) ZUCKERMANN, J.; L. B. MOREIRA, P. STOLL, etal.: Compliance with a critical pathway forthe management of febrile neutropenia andimpact on clinical outcomes. Ann. Hematol.
87: 139⬃145, 2008
2) GLASMACHER, A.; M. VON LILIENFELD-TOAL, S.
SCHULTE, et al.: An evidence-based evaluationof important aspects of empirical antibiotics
therapy in febrile neutropenic patients. Clin.
Microbial. Infect. Suppl. 5: 17⬃23, 2005
3) REICH, G.; O. A. CORNELY, M. SANDHERR, etal.: Empirical antimicrobial monotherapy inpatients after high-dose chemotherapy andautologous stem cell transplantation: A randomized, multicentre trial. Br. J. Hematol.
130: 265⬃270, 2005
4) FELD, R.; B. DEPAUW, S. BERMAN, et al.:Meropenem versus ceftazidime in the treatment of cancer patients with febrile neutropenia: A randomized, double-blind trial. J.
Clin. Oncol. 18: 3690⬃3698, 2000
5) BOW, E. J.; C. ROTSTEIN, G. A. NOSKIN, et al.:A randomized, open-label, multicenter comparative study of the efﬁcacy and safety ofpiperacillin-tazobactam and cefepime for theempirical treatment of febrile neutropenic
episodes in patients with hematologic malignancies. Clin. Infect. Dis. 43: 447⬃459,20066) CHONG, Y.; H. YAKUSHIJI, Y. ITO, et al.:Cefepime-resistant Gram-negative bacteremia
in febrile neutropenic patients with hemato-198 ( 82 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

logical malignancies. Int. J. Infect. Dis.
Suppl. 3: 171⬃175, 20107) 山 口 恵 三 ， 石 井 良 和 ， 岩 田 守 弘 ， 他 ：Meropenem を含む各種注射用抗菌薬に対する 2006 年臨床分離株の感受性サーベイランス。Jpn. J. Antibiotics 60: 344⬃377, 20078) SCHWABER, M. J. & Y. CARMELI: Mortality anddelay in effective therapy associated with extended-spectrum b -lactamase production inEnterobacteriaceae bacteremia: A systematicreview and meta-analysis. J. Antimicrob.
Chemother. 60: 913⬃920, 2007
9) HUANG, S. S.; S. C. LEE, N. LEE, et al.: Comparison of in vitro activities of levoﬂoxacin,ciproﬂoxacin, ceftazidime, cefepime, imipenem, and piperacillin-tazobactam against
aerobic bacterial pathogens from patientswith nosocomial infections. J. Microbial.
Immunol. Infect. 40: 130⬃140, 200710) MARTINO, R. & C. VISCOLI: Empirical antifungal therapy in patients with neutropenia andpersistent or recurrent of unknown origin. Br.
J. Hematol. 132: 138⬃154, 2006
11) COLLINS, C. D. & E. R. STUNTEBECK, D. D.

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DEPESTEL, et al.: Pharmacoeconomic analysisof liposomal amphotericin B versus voriconazole for empirical treatment of febrileneutropenia. Clin. Drug. Investig. 27: 233⬃
242, 2007
12) CORDONNIER, C.; C. PAUTAS, S. MAURY, et al.:Empirical versus preemptive antifungal therapy for high-risk, febrile, neutropenic
patients: A randomized, controlled trial. Clin.
Infect. Dis. 48: 1042⬃1051, 200913) 江里口義朗，江口 健，金澤勝則：緑膿菌
PAO1 株に対するカルバペネム薬の Mutant
Prevention Concentration。臨床と微生物 35:95⬃102, 200814) DPC 点数早見表 2010 年 4 月版，医学通信社
15) 木村優子，小松恒彦：電子カルテを使用した
全オーダー対応型 DPC 対応がん化学療法レジメンおよびクリティカルパスの作成と運用。
日本医療マネジメント学会誌 11: 100⬃105,201016) KUDERER, N. M.; D. C. DALE, J. CRAWFORD, etal.: Mortality, morbidity, and cost associatedwith febrile neutropenia in adult cancer
patients. Cancer 106: 2258⬃2266, 2006

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199 ( 83 )The use of the critical path with the electronic chart system using
meropenem, vancomycin, liposome amphotericin B for
the febrile neutropenia
TSUNEHIKO KOMATSU1,2,3), YUKO KIMURA2), MIKA SUDO3)
1)

Department of Hematology, Teikyo University Chiba Medical Center2)
Department of Medical Information System,Teikyo University Chiba Medical Center
3)
Tsukuba Center for Patients with Hematological Disease,
Tsukuba Memorial Hospital

Febrile neutropenia (FN) is a serious complication associated with morbidity and mortality. To
manage infections in neutropenic patients, it is necessary to administer empirical antibiotic therapy ina timely and efﬁcient manner. We developed an electronic critical pathway system for a computerstored medical record system (EGMAIN-GX, Fujitsu), which matches FN patients to either: i) theﬁrst-line therapy with meropenem (3 g/day) alone, or ii) the second-line therapy with meropenem plus
vancomycin (2 g/day). If patients do not respond to the ﬁrst-line therapy within 72 hours, then they areprovided with the second-line therapy. A total of 28 FN events were treated in 14 patients presenting
with hematological malignancies. The mean and median neutrophil counts were 42 (0–300)/m l and0/m l, respectively. The response rates with the ﬁrst-line and second-line therapies were 57% and 93%,respectively. There were no serious adverse events. Meropenem is a highly effective treatment for FN.
Use of an electronic critical pathway system could ensure that neutropenic patients receive this necessary empiric therapy in a timely manner so as to prevent the serious complications associated with FN.