総説

虚血性心疾患の病態を血管イメージングから考える
Pathogenesis of Ischemic Heart Disease Based on the Findings of Coronary Angioscopy
平山 篤志 1,*

上田 恭敬 2 齋藤 穎 1 高山 忠輝 1 児玉 和久 3Atsushi HIRAYAMA, MD, FJCC 1,*, Yasunori UEDA, MD, FJCC 2, Satoshi SAITO, MD, FJCC 1,
Tadateru TAKAYAMA, MD 1, Kazuhisa KODAMA, MD, FJCC 3
1

要

日本大学医学部附属板橋病院，2 大阪警察病院，3 尼崎中央病院

約

選択的冠動脈造影で始まった虚血性心疾患のイメージングは，診断だけでなく治療にも反映されるようになり冠動脈バイパス術，さらには経皮的冠動脈形成術へという進歩にもつながった．一方，虚血性心疾患の予後を規定する急性心筋梗塞が冠動脈造影では予測できない不安定プラークから発症することが明らかになり，更なるイメージングとして血管内からのアプロー
チによる手段としての血管内超音波，血管内視鏡を発達させた．これらのイメージングにより急性心筋梗塞患者には，責任病変だけでなく非責任冠動脈にも多くの不安定プラークがあることを明らかにし，さらに病理的，生化学的アプローチにより炎症が関与していることを示した．このような血管内イメージングによる不安定プラークの評価はさらにプラークの安定化の機序を明らかにする段階にきている．今後，血管内イメージングを用いたハイリスク患者の評価や安定化をもたらす薬剤の評価に用いられる可能性がある．今後の発展を期待する分野である．
<Keywords> 冠動脈疾患
血管内視鏡
心筋梗塞

病理学
血管形成術

はじめに

J Cardiol Jpn Ed 2009; 3: 99–105

た血栓溶解療法は ISIS-2 で死亡率減少を示したことから 4），

Mason Sonesにより選択的冠動脈造影が施行されて以心筋梗塞は冠動脈に血栓が形成され閉塞することが原因で

1）

来 ，虚血性心疾患の病態の把握，および治療戦略に大きあることが証明され，これまで病理学で論争されていた血な変化が生じた．狭心症は，冠動脈造影で高度狭窄を認め，栓原因説と血栓二次形成説にピリオドを打ったのである．以狭窄に伴う血流の増加障害が虚血を生じる原因となることが上のことを踏まえて，血管に動脈硬化が進展すると粥腫が管明らかにされた．冠動脈造影が行われた当初は，安定労作

腔内に形成，成長して狭窄が次第に高度になり最終的には性狭心症患者が対象あったが次第に不安定狭心症，さらに内膜障害から血栓が形成され心筋梗塞が発症するという動は急性心筋梗塞に対しても冠動脈造影が施行されるように脈硬化の進展から梗塞に至る過程が考えられたのである（図なり，急性心筋梗塞では冠動脈が閉塞していること，また

1）．しかし，心筋梗塞患者の冠動脈造影が集積されると心発症から時間が経過するにつれて閉塞の頻度が減少するこ筋梗塞は高度狭窄部位が閉塞して生じるわけでないことがとが明らかにされた ．閉塞していた血管が再開通すること示唆されるようになった 5）．このような報告は，1980 年代後から，閉塞の原因として血栓が考えられたが，それを臨床的半から行われるようになったが，時を同じくして病理学的に

2）に明らかにしたのは，Rentropであった ．閉塞した冠動脈も心筋梗塞の発症について明らかにされた．すなわち，血に血栓溶解薬を投与することにより再灌流が得られることを管内腔に脂質が沈着するのではなく，血管壁に脂質が沈着

冠動脈造影で明らかにしたのであった．このことに端を発しするが血管内腔径が保持されるように血管径が拡大する血3）

管リモデリングのために，動脈硬化の進行が冠動脈造影で* 日本大学医学部附属板橋病院

173-8610 東京都板橋区大谷口上町 30-1
E-mail: ahirayam@med.nihon-u.ac.jp
2008年12月13日受付，2008年12月15日受理

は狭窄に反映されない．血管壁の脂質はさらに増加してリモ
デリングの機序で緩衝できなくなると最終的には内腔に軽度の狭窄として現れるようになる．このようなプラークで線維Vol. 3 No. 2 2009 J Cardiol Jpn Ed99

図1 血管リモデリングの機序が明らかでなかった時代にイメージされていた動脈硬化の進展と心筋梗塞の発症機序．
血管内に粥腫が管腔内に蓄積して最終的に競作した状態で血栓が形成され心筋梗塞が発症すると考えられていた．

性皮膜が破綻を来たすと急激な血栓形成が生じ内腔を閉塞て，明らかな狭窄の進行として冠動脈造影では，有意な狭することが急性心筋梗塞の発症機転であると説明されるよう窄部としてはわからない．これまで，ゴールドスタンダードで

になった

6–9）

．この発症機転の中で，最大の問題は動脈の血あった冠動脈造影では発見できないプラークに有用であった流があるところで血栓が形成されるかということであった．

のが，血管内超音波（IVUS）であった．冠動脈造影で有これまで，血栓形成には血液の滞留が必要と考えられてい意な狭窄として認められない部分でもIVUS で観察すると病た．このような生理的止血血栓と異なる機序が心筋梗塞のよ理学で示された形態と同様に脂質成分の多いプラークの存うな動脈系に生じる血栓には生じていたのである．一つは，在とリモデリングした血管が明らかとなり，動脈硬化の進行

血小板血栓である．動脈のような血流のある部位では，シェが明らかになった 14）．さらに，IVUS で観察しえたプラーク

アストレスにより血小板が活性化されると急速に血小板血栓の長期的観察から，破綻して急性冠症候群を発症するプラが形成される．さらにプラークに生じている炎症である．破ークの性状を明らかにすることができるようになった 15）．偏綻しやすいプラークでは T 細胞の活性化で示される炎症が心性プラークで血管のリモデリングが認められ，プラーク性生じ，T 細胞がマクロファージを刺激して組織因子を多量に状がソフトであるものが不安定と考えられるようになった．

産生させている10,11）．プラーク破綻により組織因子が血液にさらにプラーク性状を超音波の反射波を解析することによっ

触れると凝固系も活性化され急激に血栓性閉塞にいたる．

て得られる組織性状からプラークの不安定性を明らかにする

冠動脈造影では狭窄でない部分から心筋梗塞が生じる事がことも可能になった 16,17）．

事実となると急性心筋梗塞に代表される冠動脈疾患を予測

血管内視鏡によっても不安定プラークを検出することが行できなくなり，冠動脈造影による画像診断のみでは冠動脈われてきた．急性冠症候群の責任部位を観察すると，多量疾患の診断には不十分であることが広く認識されるようになの血栓と同一部位に黄色プラークの破綻を認める．図 2 に示ったのである．

すように責任部位には 90％以上に黄色プラークを認める18）．
さらに，慢性期には血栓が消失した割合が多くなるにした不安定プラークをみる

がって黄色プラークを認める頻度が増加してほぼ 100％の全急性冠症候群を引き起こすプラークを不安定プラークと呼12）

例に黄色プラークを認める．このことから，黄色プラークがぶようになった ．その特徴は，病理学での形態として脂質破綻をきたす不安定プラークと考えられる．このような黄色

コアが大きくそれを覆う線維性皮膜が薄いことである．プラプラークは軽度狭窄の部分にもあることが明らかになった．

ーク内の脂質コアでは酸化 LDLを貪食したマクロファージ

さらに，その黄色調の色調にも淡い黄色調から濃い黄色調

が T 細胞を活性化して種々の炎症性サイトカインを分泌させまである．黄色調の強いものほど，血管のリモデリングの頻

それがマクロファージを活性化してコラーゲンを分 解する度が多いこと，さらには黄色調が濃いものほど血栓を有する

metallomyelopeptidase（MMP）を産生させるとともに，凝頻度が高いことから濃い黄色調のプラークほど不安定であ13）

固系を活性化する組織因子を産生している ．MMP の亢進ることが示され 19），内視鏡では，黄色調の色調が不安定性

は線維性皮膜のコラーゲン成分を減少させ皮膜はさらに菲を決定する因子であった．

薄化する．これらのプラーク形成は血管リモデリングによっ

100 J Cardiol Jpn Ed Vol. 3 No. 2 2009

これらの方法と異なり，最近では光干渉現象を利用した

虚血性心疾患の病態

図2 急性心筋梗塞責任部位に認められる黄色プラークと血栓の経時的変化．

optical coherence tomography（OCT）も不安定プラークの脈近位部閉塞に対して経皮的冠動脈形成術を施行したが，同定に用いられている．OCTは IVUS に比較し近赤外線を一ヶ月以内に右冠動脈を責任とする下壁梗塞を発症した．

用いるためにプラーク深部への到達度は低いが表面での解短期間に心筋梗塞を発症した本症例では，血管内視鏡で３

像度は 10 倍であるためよりプラーク表面の線維性皮膜を直冠動脈を観察すると，責任血管だけでなく非責任部位，さ接測定することが可能である．また，病理標本との対比では，らには非責任血管にも黄色プラークのあることが明らかに

一部の密度の濃い部分がマクロファージの集積部と一致したなった．本症例以後，急性心筋梗塞の回復期の冠動脈を血と報告され，病理所見も明らかにする可能性が示唆されてい管内視鏡で観察したところ，ほぼすべての冠動脈で責任部

20）る ．血管内視鏡との対比でも，黄色調の濃いプラークで21）

位以外に平均 3–4 個の黄色プラークを認めることが明らかには線維性皮膜が薄いことが示された ．残念ながら，深達なった 24）．さらに，黄色プラークがあるだけでなく一部には度は低いためにプラークの脂質量との対比はなされていない

破綻して，血栓を形成しているプラークも存在することが明が，黄色調が不安定であるのも線維性皮膜が薄いことをあらかになった．急性心筋梗塞では 30%程度に，また不安定

らわしているのであれば理解できる．今後，OCT での検討

狭心症では 10%程度に認められるが，労作性狭心症ではが進めば線維性皮膜の厚み，マクロファージの集積などで1%以下であった．このような症状をきたさない破綻したプ

不安定プラークを同定することが可能である．

ラークは，IVUS でも報告されるようになった 25）．報告での血管内イメージングが変える虚血性心疾患の概念差異はあるものの，20–30%の症例で認められる 26）．これらの所見は，急性冠症候群では動脈硬化がすべての血管のプ

不安定プラークの同定が可能になると，多くの虚血性心ラークで不安定化が進行しており，破綻と血栓形成が繰り返疾患患者で血管内イメージングが行われるようになり，様々され，その過程の中で血栓形成が閉塞あるいは狭窄まできな病態が明らかになった．IVUS では，経皮的冠動脈形成

たした場合にのみ有症状として発症する可能性を示してい

術施行後の再狭窄が単に，新生内膜の増殖によるだけでなる．このような推測は病理学的にも裏付けられている 27）．急く，血管に加わった衝撃により血管が縮小することが大きく

性心筋梗塞などの急性冠症候群で死亡した症例では，血栓関与していることが明らかになった 22）．この縮小をステントによる閉塞を認める責任部位に多くの炎症細胞の浸潤を認が抑制することが明らかになり，ステントによる傷害が新生める．しかし，非責任部位の不安定プラークにも炎症細胞

内膜の増殖を促進するがそれにもまして血管径の減少を防の浸潤が認められるだけでなく，安定プラークの部位にも23）

ぐ効果が大である事が示された ．このようにして，IVUS

炎症細胞の浸潤を認めている．一方，非冠動脈疾患によるは経皮的冠動脈形成術の必須の手技となった．一方，血管死亡，ないしは安定型労作性狭心症患者のプラークにおい

内視鏡では大きなトピックが紹介された．それは，ある症ては，炎症細胞の浸潤を認めない．すなわち，急性冠症候例がヒントであった．前壁梗塞で来院し，急性期に左冠動群ではすべてのプラークで不安定化が進行していることが示

Vol. 3 No. 2 2009 J Cardiol Jpn Ed

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図3 冠動脈狭窄度の進展とスタチンによるLDLコレステロール値の減少率（文献 32 より
改変）．
MAAS，PLACI，MARS，REGRESS，LCAS，CCAIT はそれぞれの試験名を示す．* 回帰
分析による．

唆された．病理学的にも，臨床的にも示されたことから虚血血管内視鏡による黄色プラークの観察を続けた結果，一性心疾患の病態として新たな概念が生まれたのである．す

冠動脈に存在する黄色プラークの数が多ければ多いほど，

なわち，不安定プラークが破綻をきたして血栓形成が生じそ

その後に発症する急性冠症候群の発症が増加することが示れに伴う狭窄あるいは閉塞で，心筋が虚血あるいは壊死にされ，黄色プラークの数が不安定患者を同定するに有用で陥ったときに初めて虚血性心疾患として循環器科の医師があることが示された 28）．黄色プラークの数は，急性心筋梗

治療していた．しかし，これ以外に実に多くが無症候な不塞患者でリスク因子（肥満，耐糖能異常，高血圧，脂質異安定プラークを持っているのである．すなわち，不安定プラ常症）の数が多くなれば比例して多くなることが示されていークを持つ不安定患者である．破綻した結果，症状が出現る．しかし，他の非侵襲的手法との対比では有用な検査はするかしないかで決めるのではなく，不安定プラークを有し

これまで見つけられていない．一方，多列化 CT（MSCT）ている不安定患者を治療しなければならないのである．循

の発達は非侵襲的に冠動脈プラークの性状を明らかにする

環器医師の使命は，不安定プラークを有する患者を発症かことができるようになった．MSCT で CT 値の低いプラークら予防することが，基本的な考えにならなければならない．

が IVUS の対比から不安定プラークであることが示されていこの結果血管内イメージングは，大きく虚血性心疾患の概念

たが 29），CT 値の低いプラークを有する患者では CT 値の低を変えるにいたったのである．

いプラークを有しない患者より高頻度に急性冠症候群を発症

今後の血管内イメージグの果たす役割
このような血管イメージングによる虚血性心疾患の概念のすることが示されている 30）．今後，MSCTは不安定患者の検出のひとつの手段になるであろう．しかし，さらに広く検出するには多くのデータの蓄積が必要である．

変化により，血管イメージングに期待される重要性が増した．

不安定プラークの安定化の機序解明である．これまで多ひとつは，血管内視鏡イメージングで明らかになった不安定

くの薬剤が二次予防として有用であることが明らかにされて患者を如何に非侵襲的に見つけることができるか？であり，きた．降圧薬，脂質低下薬などである．特にスタチンは，

もうひとつの期待は安定化の機序の解明と治療への応用で動物実験でも不安定プラークを線維性成分の多いプラークある．

に変化させることが示されているだけでなく，臨床的にも心102 J Cardiol Jpn Ed Vol. 3 No. 2 2009

虚血性心疾患の病態

図4 IVUS によるプラーク容積の変化とLDLコレステロール値との関連（文献 34 より改変）.

血管イベントを低下させることが広く知られている．このスタ

皮膜の性状が変化することが安定化と関連していることを示

チンの作用機序は初期には，冠動脈造影で検討された．図唆している．IVUS の結果とは異なり，血管内イメージグに3 に示すように，LDLコレステロール値が低下するにつれて，よる安定化の機序が明らかになれば，治療効果を個々で評31）

最小狭窄血管径の進行が低下することが示された ．すな

価することが可能となり，治療戦略にも大きな変化が生じる

わち，スタチンは冠動脈造影で狭窄度の進行を抑制したこと考えられる．

とが示され，この機序がイベント低下の機序と考えられた．
しかし，冒頭で述べたように冠動脈造影は影絵であって，おわりに真の動脈硬化のプラークの性状を示すものではないことが明

これまで虚血性心疾患における血管イメージングが果たしらかとなり，IVUSを用いた検討がなされるようになった．ア

た役割を歴史的に述べてきた．これまで虚血性心疾患と考

トロバスタチンを用いた GAINS 試験ではプラーク量の変化

えられていた病態が，未発症の不安定プラークを有する患者はなかったものの，プラーク輝度が上昇する，すなわちプであるという疾患概念の大きな変化は，今後の循環器医師

32）

ラークがより安定することが示された ．その後，多くのスの役割を大きく変えるものであり，循環器医師が今後予後

タチンを用いたプラーク量の検討がなされた．その結果を図

改善を含めた予防医学にかかわる比率はますます増加する

4 に示すが，LDL-コレステロール値の低下とともにプラークと考えられる．しかし，それだけでなく疾患概念が広くなる

33）

体積の増加の抑制が認められている ．このことから，スタにつれて，単に心臓だけでなく心腎連関として話題になってチンはプラークの進展を抑制して安定化する機序が示唆されいる腎臓，二次イベントとして多い脳障害，さらには不安定た．しかし，冠動脈造影での結果とIVUS の結果のグラフ

プラークの発症と関連する代謝性疾患など，動脈硬化性疾を対比するときわめて類似した結果が得られていることがわ

患のひとつとして循環器疾患を捉え，広い範囲での医師同かる．IVUSを用いても結果としては，冠動脈造影検査で得士のチームワーク作りが今後，虚血性心疾患の治療には必られた結論となんら変化はない．安定化の機序を血管イメー

須であろう．

ジングで明らかにした結果は冠動脈造影を超えることはないのか？これについては，血管内視鏡や OCTを用いた結果での検討が必要である．血管内視鏡では黄色調の色調がスタチン治療により減少することが示されている．また，OCT
では，スタチン治療により線維性皮膜の肥厚が起こる事が報告されている．これらのことを考えれば，スタチンにより

文

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