Apr. 2013

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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111（ 53 ）第 8 回 東京血液感染症セミナー《学術講演記録》

第8回

東京血液感染症セミナー

症例発表
座長 自治医科大学 内科学講座血液学部門 教授

小澤敬也

1. 「骨髄移植後に肺ムーコル症を発症した Ph-ALL に Liposomal amphotericin B
投与と肺切除を行い救命し得た 1 症例 ―自験例から考えること―」
東京女子医科大学 血液内科 吉永健太郎

2. 「CBT 後好中球生着前に罹患した肺接合菌症に対し，MCFG 併用高用量
L-AMB 投与で救命し得た AML の 2 例」
虎の門病院 血液内科・輸血部 太 田光112（ 54 ）「第 8 回THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

66―2Apr. 2013東京血液感染症セミナー」学術講演記録の刊行について
自治医科大学 内科学講座血液学部門 教授

小澤敬也

血液疾患領域における感染症対策は，原疾患治療と同様に重要な課題である。血液疾患治療を完結させるには，最近の知見にもとづいた感染症の克服が重要と考え，2005 年 3 月 10 日に血液領域の研究者が集う研究会，「東京血液感染症セミナー」が設立された。
第 8 回東京血液感染症セミナーは 2012 年 6 月 7 日に開催され，特別講演として国立感染症研究所生物活性物質部部長の宮崎義継先生に「日本における深在性真菌研究の基礎・臨床の状況と抗真菌薬の動向」と題してご講演いただいた。続いて，症例発表として東京女子医科大学血液内科准講師の吉永健太郎先生，虎の門病院血液内科・輸血部の太田光先生にアムホテリシン B リポソーム製剤による治療例の症例報告をしていただいた。
本学術講演記録は，今回のセミナーにご参加いただけなかった先生方にも講演内容を知っていただき，日常診療に役立てていただくことを願って刊行するものである。
今回は症例発表 2 報を掲載する。

特 別 顧 問：高 久 史 麿（日本医学会）
顧問：浦 部 晶 夫（日本経済新聞社保健センター）

代表世話人：小 澤 敬 也（自治医科大学）

世 話 人
臼 井 憲 祐（NTT 関東病院）
岡本真一郎（慶應義塾大学）
黒 川 峰 夫（東京大学）
小 松 則 夫（順天堂大学）
鈴 木 憲 史（日本赤十字社医療センター）
千葉滋（筑波大学）

吉田稔（帝京大学）（五十音順）

2012 年 6 月現在

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

66―2113（ 55 ）第 8 回 東京血液感染症セミナー《症例発表 1》

骨髄移植後に肺ムーコル症を発症した Ph-ALL に Liposomal

amphotericin B 投与と肺切除を行い救命し得た 1 症例
―自験例から考えること―
吉永健太郎 ， 児 玉 聖 子
東京女子医科大学血液内科

骨髄移植後に肺ムーコル症を発症し，アムホテCT 画像では，空洞を伴う 3 cm 大の結節状陰影がリシン B リポソーム製剤（L-AMB）を使って救命左上葉に認められ，辺縁の中はすりガラス陰影をできた症例を経験したので報告する。

呈していた。
アスペルギルス症を疑って検査をしたところ，アスペルギルス抗原，ȕ-D- グルカンは陰性であっ■症例

28 歳男性。動悸とめまいを主訴に近医を受診， た。MCFG をボリコナゾール（VRCZ）に変更し血液検査で白血球 33,000/ȝL（ブラスト 85%），ヘ4たが，1 週間後の CT 画像で結節の増大が認められモグロビン 6.1 g/dL，血小板 2.3×10 /ȝL を指摘さた。血清の真菌学的検査が陰性であったことかれ，当科を紹介初診となった。骨髄検査でペルオら，気管支鏡検査を行い，ムーコル症と診断し，キシダーゼ陰性の芽球を 98% 認め，major および直ちに L-AMB 5 mg/kg の投与を開始したところ，minor bcr-abl 陽性で，Ph（＋）ALL と診断した。

病変は徐々に縮小傾向を示した。

JALSG-Ph＋ALL202 プロトコールにて，初回治療中ステロイドによると思われる重症の膵炎寛解導入療法を行い，完全寛解に至り，地固め療をきたしたが乗り切り，Day 188 に残存する空洞法を行っていたが再発した。再寛解導入療法とし病変に対して肺部分切除を行った。手術は全身麻て RELAL-88 療法を行い，第 2 寛解時に HLA DR

酔下に VATS（video-assisted thoracoscopic surgery）

一座ミスマッチ非血縁ドナーより骨髄移植を行っによる多亜区域切除（S1＋S2c，S3a，S4a）を施た。前処置は CPA＋VP-16＋TBI 12Gy，免疫抑制行した（Fig. 1）。切除検体は肉眼的に径 2 cm の空剤は FK506＋Short MTX を用いた。

洞を伴う病変を認めた。組織学的には，壊死組織

真菌予防にはフルコナゾール（FLCZ）200 mg/とともに，幅広く輪郭の不整な菌糸が密集してい日を投与したが，抗生剤不応の発熱が続いたためる像が認められた。PAS 染色，Grocott 染色では，Day 12 からはミカファンギン（MCFG）150 mg/病変部に隔壁が少なく，幅広のムーコル菌糸とし日の投与が行われていた。Day 23 に生着したが， て矛盾しなかった。
血小板数の回復が遅延していた。Day 30 には皮膚と下痢を主症状とする Grade II の aGVHD に対してプレドニゾロン（PSL）1 mg/kg の投与を開始し患者は移植後 3 年を経て，白血病，肺真菌症の再発なく，仕事に復帰している。
本例は，空洞を伴う肺結節性陰影を認め，気管た。PSL 減量中の Day 60 頃から咳，胸痛が出現， 支鏡検査にて肺ムーコル症と確定診断をつけるこ
胸部 X 線にて空洞を伴う結節状陰影を認めた。 とができ，L-AMB 投与にて改善させ，手術を併114（ 56 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 1. 経過用し治癒させることができた。RELAL-88 療法のると考える。

強い骨髄抑制に引き続き，同種骨髄移植の施行，ステロイド投与，ステロイドによる高血糖，予防的抗真菌剤の投与などがリスク因子となったと考えられる。

■ムーコル症について
接合菌症には，ムーコル目に属する菌種による感染症とエントモフトラ目に属する菌種によるエ

これまで当科でも化学療法後，骨髄移植後の接ントモフトラ感染症があるが，国内でみられる接合菌症で死亡例が経験されているが，本例ではよ合菌症の起因菌はムーコル目菌種にほぼ限られてり早期に気管支鏡検査で診断を確定し，L-AMBいるため，接合菌症はムーコル症の同義語としてを直ちに投与開始したこと，病変が縮小し手術可使われている。

能であったことが幸いした。
ムーコル症では，より早期に発見すること，よムーコル菌は土壌，腐敗した有機物（落ち葉，腐った木材，堆肥）によく認められる。胞子を吸り早期に L-AMB を投与することが重要であり， 入すると副鼻腔，肺，眼窩などに，あるいは，外当例では幸い救命できたが，空洞病変発見から傷などで皮膚からの侵入ルートが考えられる。リ

L-AMB 投与まで 9 日間あり，その間 VRCZ の投スク因子は，コントロールの悪い糖尿病，がん，与が行われていた。今後，MCFG 投与中の真菌病

臓器移植，好中球減少，鉄過剰，皮膚の外傷や熱変に対しては L-AMB を優先して投与すべきであ

傷，高齢などである。発症頻度の推移をみると，

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かつてはデフェロキサミン療法中に発症するものが多かったが，最近は悪性腫瘍，骨髄移植，臓器66―2115（ 57 ）第 8 回 東京血液感染症セミナー

Fig. 2. 症状発現から 5 日以内にアムホテリ
シン B 製剤の投与開始が重要移植で発症することが多い。
症状は基礎疾患によって異なる。糖尿病が基礎疾患の場合，感染部位は副鼻腔が多く，肺，皮膚，消化管などがあるのに対して，骨髄移植が基礎にある場合は，肺が最も多く，次が副鼻腔である。
かつてはほぼ 100% の死亡率であり，アムホテリシン B の導入により少しずつ改善してきている
ものの，血液領域，移植領域ではまだまだ厳しいのが現状である。
接合菌症で最も重要なのは，早期に治療を開始
す る こ と で あ る。 CHAMILOS ら に よ る と， earlytreatment （治 療 開 始 ま で の 期 間 6 日 未 満）とdelayed treatment（治療開始まで 6 日以上）を比較すると，実際の死亡率は 4 週間後でそれぞれ 35%と 65%， 12 週 間 後 で 48% と 82% と 報 告 さ れ，Kaplan-Meier を用いた生存解析でも有意差が認められた（Fig. 2）。

Fig. 3. 今後の治療

Fig. 4. 血液疾患患者におけるムーコル症の疑い例か確定例の臨床的アプローチ

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接合菌症とアスペルギルス症の鑑別はむずかし （deferasirox）を併用し，血清中の鉄を抑えること
いが，接合菌症で深在性肺アスペルギルス症よりも副鼻腔感染，顔面の腫脹，VRCZ の使用例に多く認められる。抗アスペルギルス活性を有するも有効な方法と考えられる。
血液疾患患者におけるムーコル症の疑い例や確定例への臨床的アプローチを示す（Fig. 4）。

VRCZ の先行投与はムーコル症の発生を有意に増加させており，予防投与において注意が必要であまとめる。また，接合菌症を診断するヒントとして中央

肺ムーコル症の確定診断例はまれではあるが，部がすりガラス陰影になっている reversed halo

急速に進行する真菌症であり，RODEN らの 929 症

sign がある。MD ANDERSON で 2002 年から 2007 年

例の接合菌症報告（CID 2005）では，播種症例でに認められた肺真菌症の CT 画像で reversed halo

96%，消化器病変で 85%，肺病変で 76% が死亡

sign を認めたのは，接合菌症 37 症例中 7 例（19%） し，骨 髄 移 植 後 44 症 例 中 31 症 例 が 死 亡 し たであったのに対して，深在性アスペルギルス症で （70%）。

132 例中 1 例（0.75%），フザリウム症 20 症例の間血清学的診断法がなく，生前の診断が困難で病では認められなかった。したがって，CT 画像上の理解剖で診断されることも多い。可能ならば侵襲

reversed halo sign を認めたら，ムーコル症を疑い， 的な検査も行い確実な診断が望まれる。
薬剤を切り替えるのが賢明であろう。

ムーコル症では，より早期に発見することと，治療は，ポリエン系抗真菌薬であるアムホテリ

早期にアムホテリシン B 製剤を投与することが重シン B が基本である。Posaconazole は単独で有効要である。その際，リスク因子の評価や予防的真であり期待できるが，まだ日本では認可されてい菌薬の投与の有無，reversed halo sign なども参考ない。キャンディン系抗真菌薬は単独では効果がにする。抗真菌薬の投与とともに可能であれば手認められないが，カスポファンギン（CPFG）や術も考慮する。

MCFG と併用すると有効であると報告している

今後，キャンディン系抗真菌薬，顆粒球輸注，論文がある（Fig. 3）。顆粒球輸血やサイトカイン

deferasirox などの併用も考慮する。Posaconazole療法の併用が有効なことがある。鉄キレート剤の発売も待たれるところである。

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Apr. 2013《症例発表 2》

CBT 後好中球生着前に罹患した肺接合菌症に対し，MCFG 併用高用量 L-AMB 投与で救命し得た AML の 2 例
太田光

虎の門病院血液内科・輸血部

肺接合菌症に高用量のアムホテリシン B リポ

きことなし。数年前に軽度の貧血，血小板減少をソーム製剤（L-AMB）を用いて治療が成功した急指摘された。徐々に汎血球減少が進行し，2011 年性骨髄性白血病（AML）2 例について報告する。に近医を受診し，骨髄検査で AML with MRC（正常核型）と診断され，移植目的で当院に紹介され■症例 1た。

69 歳女性。既往歴，家族歴，生活歴に特記すべ

入院時，白血球数（WBC）4,100/ȝL（好中球Fig. 1. Reversed halo sign の考えられるメカニズム

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15%，芽球 25%），ヘモグロビン（Hb）8.7 g/dL， あった。血液培養で Staphylococcus haemolyticus
血小板数（Plt）30,000/ȝL であったが，入院後，芽が検出された。血清の真菌学的検査は陰性であっ球増加，汎血球減少の進行があり，臍帯血移植た。VRCZ のトラフ濃度は Day−2 では 0.24 mg/L（CBT）を実施した。前処置はフルダラビン（FLU） と低値であったが，Day 7 では 4.82 mg/L に上昇し180 mg/m2＋メルファラン（MEL）80 mg/m2＋全ていた。

身放射線照射（TBI）4 Gy により行い，移植片対Day 6 の CT 画像では，右上葉はリング状の浸潤宿主病（GVHD）予防にタクロリムス（TAC）＋影に囲まれ，内部がすりガラス影を示す所見であミコフェノール酸モフェチル（MMF）1.5 g を用る reversed halo sign を 認 め た。reversed halo signい，真菌予防にボリコナゾール（VRCZ）を投与

は，白血球が回復し免疫が再構築されると，拡大していた。Day−1 より前処置関連毒性による下するムーコルを攻撃し，周囲で激しい出血や炎症痢が出現した。Day5 に発熱（37.6°C）がみられた。 が 起 こ る た め に 形 成 さ れ る と 考 え ら れ て い る咳嗽や喀痰は認めなかったが，右上肺野の呼吸音 （Fig. 1）。Day 6 には咳嗽も出現した。VRCZ 投与が軽度に低下していた。検査所見では，WBC 10/下でのブレークスルーであったので，接合菌を考ȝL と減少しており，CRP は 11.2 mg/dL と高値でえながら L-AMB 5 mg/kg とミカファンギン（MCFG）

Fig. 2. 症例 1 の経過

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150 mg 併用による初期治療を開始した。その後も66―2

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AML with MRC（複雑核型）で，イダルビシン＋発熱，咳嗽があり，画像所見も若干拡大したため， シタラビン（Ara-C），MEC にて寛解導入療法を施

L-AMB を 10 mg/kg に増量した。Day 5 の培養結行するも寛解に至らず，2 コース目の MEC にて寛果を経て，バンコマイシン（VCM）併用，広域抗解が得られ，シクロホスファミド＋TBI 12 Gy の菌薬セフェピム（CFPM）を使用し，Day 10 から前処置にて非血縁者間骨髄移植（uBMT）を施行

は，ヒトヘルペスウイルス 6 型（HHV-6）脳炎予したが，Day 87 に再発した。その後，ベスタチン，防にホスカルネット（FCV）も併用した。Day 17

CAG 療法，Azacitidine 6 コース，WT1 ワクチン 6に白血球が生着し，解熱傾向が得られた（Fig. 2）。 コース等を施行するも，寛解導入できなかった。
しかし，その後サイトメガロウイルス腸炎に対経過中に肺炎を繰り返し，器質化肺炎（OP）も合してガンシクロビル使用時に好中球が減少し，血併した。プレドニゾロン（PSL）介入にて OP の改痰が多く出現。肺炎は悪化傾向にて，これ以上抗善傾向が得られ，2011 年，臍帯血移植目的で当院真菌薬による内科的保存療法は困難と判断し， に紹介された。

Day 129 に胸腔鏡下手術（VATS）を施行した。切入院時 CT では両肺の浸潤影（OP）は改善傾向

除検体では，右上葉に被包化された 60×40×29 mm，にあった。WBC 1,600/ȝL（好中球 16%，芽球 3%）

大の境界明瞭な梗塞巣がみられ，周囲に閉塞性肺Hb 6.8g/dL，Plt 21,000/ȝL の 状 況 で，臍 帯 血 移 植炎像を伴って境界不明瞭な病変を形成していた。 を施行した。前処置は，フルダラビン（FLU）180
組織学的所見としては，これらの部位には径の大mg/m2＋ブスルファン 12.8 mg/kg＋メルファラン

小不同，嚢胞状拡張を伴い，鈍角に分枝する非分 （MEL）80 mg/m2，GVHD 予防は TAC 単独で行っ節性糸状真菌の繁茂が，血管親和性を持って認めた。前医より真菌予防に VRCZ を投与されていられた。形態学的にムーコルと推定され，グロた。OP にて長期使用していた PSL 20 mg は Day 0

コット染色陽性であった。PCR で Cunninghamellaで漸減中止した。Day 4 に発熱（38°C）があり，酸

bertholletiae が 同 定 さ れ，薬 剤 感 受 性 検 査 で は素飽和度低下はなかった。WBC は 10/ȝL で好中球AMPH-B に感受性であった。

を認めなかった。CRP は 9.4 mg/dL と高値であっ

L-AMB の 総 投 与 期 間 は 298 日，総 投 与 量 はた。この時点で咳嗽や喀痰は認めなかったが，右34,650 mg に及んだ。電解質異常（K, Mg, Ca, Na

下肺野呼吸音の軽度低下を認めた。血液培養や血低下）は適宜補充療法で対応可能であった。腎障清の真菌学的検査は陰性であった。VRCZ のトラ害に関しては，Cre 平均が 0.5 mg/dL，退院時はフ濃度は 1 mg/L 前後で推移していた。Day 5 の胸1.2 mg/dL に上昇した。途中，薬剤性の肝障害，消部 CT では右下葉に周囲にすりガラス影を伴う化器症状も認められた。L-AMB の使用は TAC 濃

5 cm 大の巨大結節影を認めた。同日，緊急気管支度調整に影響がなく，TAC 濃度を厳格にコント鏡を施行したが，気管支肺胞洗浄液中パラインフロールすることができた。結果としてグレードルエンザウイルスも陽性という結果が得られたほ2〜4 の GVHD を発症せず，ステロイド介入を要かには，有意な所見は得られなかった。

さなかった。このことは接合菌の治療に集中できた大きな要因であった。

VRCZ 使用中のブレイクスルーであることから接合菌を疑い，L-AMB 10 mg/kg と MCFG 150 mgを同日より開始した。その後，咳と血痰が持続的■症例 235 歳 男 性。喫 煙 歴 20〜35 歳。 2010 年 発 症 のに出現。細菌感染症の合併も疑って VCM やメロペネム（MEPM），HHV-6 脳炎予防のために FCV

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSを併用した。

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鈍角に分枝する無節性糸状真菌が集簇していた。

臍帯血生着の時期には当院が PIR（pre-engraft-

菌糸は HE 染色で容易に観察され，PAS 陽性，グロ

ment immune reaction）と考えている発熱，下痢， コット染色弱陽性であった。血管侵襲性が強かっ
全身性の皮疹が出現したため，ハイドロコートンた。病理検査で糸状菌を認め，培養は同定不能で（HC）50 mg を 1〜2 回，症状を抑えるために使用あったが，組織 PCR で Cunninghamella bertholletiae

した。血尿も出現し，JC ウイルスによる出血性膀と同定された。薬剤感受性は不明であった。手術胱炎と診断し，血小板 20 単位を連日投与した。 後も画像をフォローしながら L-AMB 10 mg/kg を

Day 19 で 白 血 球 の 生 着 と 解 熱 傾 向 が 得 ら れ た

投与し続けることを最優先事項とした。MCFG も（Fig. 3）。Day 96 に胸水の増加および気胸を合併一定期間併用した。L-AMB 総投与期間は 211 日，し，胸腔ドレーンを挿入して管理した。Day 119

総投与量 108,600 mg であった。毒性としては電解に VATS を施行し，右下葉を切除した。切除検体質異常（K, Mg, Ca, Na 低下）と腎障害（Cre 平均

では，S6 領域に 40×35×30 mm 大の暗赤色結節が 0.6 mg/dL から 1.3 mg/dL にまで上昇）が出現しあり，結節周囲を境界不明瞭な黄色調領域が取りた。肝障害は AST, ALT 基準値の 3 倍以内の上昇囲んでいた。組織学的には出血性梗塞とその周囲にとどまり，減量・休薬で正常化した。L-AMBに広がる器質化肺炎を認め，梗塞巣の中に幅広く使用は TAC 濃度調整に影響なく，グレード 2〜4Fig. 3. 症例 2 の経過

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Apr. 2013の GVHD は発症しなかった。ステロイド介入は，治療としては，L-AMB 5〜10 mg/kg が推奨さ移植後早期の HC 使用のみで済んだ。このことはれ，抵抗例にはキャンディン系抗真菌薬との併用その後の感染治療に有益な要因であったと考えが 考 慮 さ れ る。 Posaconazole （日 本 未 発 売）もる。

L-AMB 長期使用不可例に考慮される。手術が推奨され，手術未施行例は施行例と比較して致死率■接合菌症が高くなるが，それは，血管塞栓・組織壊死が抗接合菌門には 600 種以上の菌種が存在する。自真菌薬の移行を不良にするためと考えられる。治然界に広く生息し，ごく少数の菌種がヒトや動物療が 5 日遅れると死亡率が 2 倍になると報告されに感染する。主要菌種には Rhizopus, Rhizomucor,ており，可能な限り早期の L-AMB 投与が望まれMucor, Absidia, Cunninghamella, Syncephalastrumる。などがある。さまざまな分解酵素を産生し，それ救命例の症例報告では，年齢や症例，化学療法が直接的または間接的に組織侵襲，血栓形成や組等に関係なく，L-AMB 10 mg/kg をしっかりと投織壊死の誘導に関与することにより病原性を発揮与したことが共通していた。当院の移植症例におする。病変部位は，鼻脳，肺，消化管，皮膚など

いては，移植後 Day 6 や Day 5 で早期発症した時である。

点から手術が可能になるまで 200 日を超える長期接合菌症の発症率は造血幹細胞移植（HSCT）で投与を要したが，その毒性は許容範囲であった。

0.2〜2.0%，生存期間中央値は 2 ヵ月未満，移植後2 ヵ月以内の死亡率は HSCT で 75% と報告されている。

■まとめ
肺接合菌症に L-AMB 10 mg/kg と MCFG 150 mg

血液培養が陽性になることはまれであり，特異併用および外科的切除が奏効した AML を 2 例経的な血清学的検査はない。生前に喀痰，BAL で診験した。高度の好中球減少期に合併したが，救命断がつく率は 25% 程度である。

することができた。同治療の主な毒性としては電副鼻腔炎，多発結節，胸水，reversed halo sign

解質異常と腎障害であり，支持療法で対応可能かなどが報告されていることが，侵襲性肺アスペル

つ可逆的であった。移植早期より 200 日を超えるギルス症（IPA）との主な違いであるが，決定的使用が可能であった。FCV や VCM といった腎毒なものはなく，組織診断をつけることが重要であ性の強い薬剤との併用は，短期間であれば可能でる。

あった。