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性器クラミジア感染症に対するトスフロキサシンの有効性の検討
三鴨廣繁 1,2,5)・山岸由佳 1,5)・田中香お里 2)・渡邉邦友 2)・
藤原道久 3)・岩破一博 4)・和泉孝治 5)・高橋敬一 6)・
健 7)・野澤健二 8)

中部1)
2)

愛知医科大学大学院医学研究科感染制御学

岐阜大学生命科学総合研究支援センター嫌気性菌研究分野
3)

川崎医科大学附属川崎病院産婦人科
4)

京都府立与謝の海病院産婦人科
5)

いずみレディスクリニック

6)

高橋ウィメンズクリニック
7)8)

中部産婦人科

富山化学工業株式会社（2009 年 6 月 17 日受付）

性器クラミジア感染症の治療に関しては，日本性感染症学会の「性感染症療ガイドライン 2006」および「性感染症診断・治療診断・治ガイドライン 2008」において，キノロン系薬やマクロライド系薬，およびテトラサイクリン系薬を選択し投与すると記載されている。また，PK-PD 理論に基づくと，抗菌治療にあたっては，抗菌薬の選択とともに投与方法の工夫も重要で，キノロン系薬では，1 日投与量を複数回に分けるよりも 1 回で投与した方が高い効果が期待できるとされている。
そこで，今回，多施設共同研究を行い，ガイドラインで推奨されているキノロン系薬
トスフロキサシン (TFLX) の 150 mg BID 群（150 mg⫻2 回）7 日間投与における有効性と安全性について，TFLX の 300 mg QD 群（300 mg⫻1 回）7 日間投与と比較検討し，ガイドラインの検証を行った。
その結果， Chlamydia trachomatis の消失率は，両群とも 100%（ BID 群： 49/49， QD群： 57/57）であった。また，臨床効果は，BID 群では，著効 57.1% (28/49)，有効以上100% (49/49) であり，QD 群では，著効 59.6% (34/57)，有効以上 100% (57/57) であった。
今回の結果より，TFLX の 150 mg⫻2 回 7 日間投与は，ガイドラインで推奨されているように有効な治療方法であることが確認された。また，TFLX 300 mg⫻1 回 7 日間投与も有効な投与方法として用いることができると考えられた。

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407 ( 13 )性器クラミジア (Chlamydia trachomatis) 感染症

受診し，核酸増幅法 (Polymerase chain reaction;

は，男性に比し女性の比率が有意に高く，15⬃39PCR) にて性器クラミジア感染症と診断された 16

歳の性的活性期では 2 倍，ことに 10 歳代後半では歳以上の女性のうち，同意を得た 110 名を対象と1)4 倍も女性に多い 。厚生労働省が実施しているした。なお，対象からの除外基準は①キノロン系

定点調査によれば，2004 年よりやや減少傾向は認

抗菌薬に対し過敏症の既往歴のある患者，②他のめているものの，依然として性感染症の第 1 位を抗菌薬療法により症状が改善しつつある患者，③2)占めている 。

妊婦または妊娠している可能性のある婦人，④高性器クラミジア感染症の治療に関しては，日本性感染症学会の「性感染症診断・治療度の基礎疾患，合併症を有する患者，⑤てんかんガイド等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者，ライン 2006」においては，レボフロキサシン (lev-⑥その他，医師が不適当と判断した患者とした。

oﬂoxacin; LVFX)，トスフロキサシン (tosuﬂoxacin;TFLX) などのキノロン系薬や，アジスロマイシン

2. 投与方法(azithromycin; AZM)，クラリスロマイシン (clar-

対象患者への TFLX の 1 日投与量は 300 mg とithromycin; CAM) などのマクロライド系薬，およし ， 150 mg BID 群 （ 150 mg⫻2 回 ） お よ び 300びミノサイクリン (minocycline; MINO)，ドキシサmg QD 群（300 mg⫻1 回）の 2 つの群に，乱数表イクリン (doxycycline; DOXY) などのテトラサイを用いて無作為に割り付け，7 日間投与を行った。

3)

クリン系薬を選択し投与すると記載されている 。
改訂されたガイドライン「性感染症併用薬剤は原則投与しないこととした。

診断・治療

ガイドライン 2008」においても TFLX は非妊婦の3. 細菌検査

子宮頸管炎において推奨薬剤としての記載があC. trachomatis の有無は，投与開始時および投る 4)。

与終了後 1⬃2 週間後に子宮頸管スメアを採取し，また， PK-PD 理論に基づくと，抗菌治療にあPCR 法 (AMPLICOR® STD-1 C. trachomatis) によたっては，抗菌薬の選択とともに投与方法の工夫り，岐阜大学生命科学総合研究支援センター嫌気も重要で，呼吸器感染症におけるキノロン系薬の性菌研究分野で検索をした。

治療では， 1 日投与量を複数回に分けるよりも 1回で投与した方が高い効果が期待できる場合があ5)るとされている 。

4. 服薬コンプライアンス
投与終了時または投与中止時に，下記分類にて今回，多施設共同研究を行い，ガイドラインで服薬状況を調査した。

推奨されているキノロン系薬トスフロキサシン

1：完全に服薬した(TFLX) の 150 mg⫻2 回 7 日間投与における有効性

2：時々忘れたと安全性について， TFLX 300 mg⫻1 回 7 日間投

3：よく忘れた（服薬 2/3 未満）

与と非盲検で無作為に割付け比較検討した。

4：全く服薬しなかった対象および方法

5. 評価方法
投与終了後 1⬃2 週間後または投与中止時に，1. 対象

C. trachomatis の検査結果，自覚症状および他覚

2006 年 1 月⬃2007 年 7 月までに，全国 5 施設を症状の改善を総合的に評価し， Table 1 の基準に

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Table 1. 臨床効果の有効性評価基準従い臨床効果の有効性を判定した。C. trachoma-chomatis の除菌率とした。各評価項目について

tis の細菌検査は，消失（⫺）および存続（⫹）のは，点推定値及びその値の正確法による 95% 信頼2 段階で評価した。また，自覚症状として，帯下区間を投与群ごとに算出し比較した。その他の有感，下腹部痛，不正子宮出血，性器掻痒感，頻効性に関する評価項目は，自覚症状及び他覚症状尿について検討し，他覚症状として，子宮頸管・の改善率とし，項目ごとの改善率を投与群ごとに腟分泌物量，子宮頸管・腟分泌物の性状，腟部算出し Fisher の正確検定により比較した。これら

びらんを検討項目とした。自覚症状・他覚症状のの検定は両側検定で行い，有意水準は 0.05 としすべての症状および分泌物が消失した場合を「正た。なお，患者背景因子など投与前の両投与群の常化」とし，それ以外を「不変」とした。

バランスのくずれを点検する場合では，検定の有臨床効果は， C. trachomatis が消失した場合を意水準は 0.15 とした。

「有効」以上とし，自覚症状・他覚症状が正常化した場合を「著効」とした。 C. trachomatis が存結果続した場合は「無効」とした。
割り付けられた患者は 110 名であり，服薬コン

6. 統計解析

プライアンスは，両群とも「完全に服用した」が目標患者数は臨床効果の有効率として 85% 以100%，解析除外者は，150 mg BID 群 1 名（パー上を期待し，この想定有効率の推定精度を制御すトナー未治療）， 300 mg QD 群 3 名（パートナーる立場から，必要患者数を 50 名と設定した。こ未治療 2 名，対象外疾患 1 名）であり，有効性解の患者数のもとで，想定有効率 85% に対する 95%

析対象者は 150 mg BID 群は 49 名，300 mg QD 群信頼区間 (75.1⬃94.9%) を一つの目安におき両投は 57 名であった。各群の患者背景，自覚症状・与群での投与終了後 1⬃2 週間後の臨床効果の有他覚症状の有無を Table 2-1, 2-2 に示した。年齢，効率が，少なくともこの信頼区間の下限を下回ら

職業， STD 既往歴，自覚症状の有無，合併症のないことが適切であると判断した。

有無において，2 群間で差は認められなかったが，主要評価項目として投与終了後 1⬃2 週間後の子宮頸管・腟分泌物量の分布については，「多い」

臨床効果の有効率，副次評価項目として投与終了と「極めて多い」との間に差があり，統計的な有後 1⬃2 週間後の臨床効果の著効率および C. tra-。
意差がみられた（p⫽0.006）

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Table 2-1. 患者背景

Table 2-2. 患者背景（自覚症状・他覚症状の有無）

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臨床効果の有効率とその 95% 信頼区間は，150始時の想定有効率 85% を大きく上回り，差を認

mg BID 群では 100% [93.7, 100], 300 mg QD 群でめなかった (Table 3)。著効率は 150 mg BID 群では，100% [93.6, 100] であり，両投与群は試験開は 57.1% [43.2, 71.2], 300 mg QD 群では， 59.6%

Table 3. 臨床効果

Table 4. Chlamydia trachomatis 除菌率

Table 5. 自覚症状・他覚症状の改善率

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411 ( 17 )Table 6. 副作用[45.8, 72.4] であり，有効率と同様に差を認めな

毛膜羊膜炎を誘発し，子宮収縮を促すことになかった。

り，流早産の原因となることもある 4)。

C. trachomatis の 消 失 率 は ， 150 mg BID 群

我々は，2004 年 1 月⬃12 月の 1 年間に，岐阜県100% [92.7, 100], 300 mg QD 群 100% [93.7, 100]

および愛知県の commercial sex worker (CSW) 102であった (Table 4)。

名と岐阜県の一般女性 229 名（子宮癌検診のため

また，自覚症状，他覚症状の改善率において，来院した 20 歳以上の女性 190 名および 20 歳未満

各項目の改善率は 150 mg BID 群及び 300 mg QDの健康な学生 39 名）を対象に，子宮頸管と咽頭群で 85% 以上を示したが，腟部びらんの改善率がにおける C. trachomatis 感染状況について調査し150 mg BID 群で 42.3% (11/26) 及び 300 mg QD 群た6)。その結果，子宮頸管にクラミジア感染が認で 29.7% (11/37) と低かった。しかし，いずれのめられた女性は，CSW では，33.3%，一般女性で項目も両群間に統計的な差は認めなかった (Tableは 7.9% であり，咽頭にクラミジア感染が認めら5)。

れた女性は， CSW では 22.5% ， 一般女性では副作用は，150 mg BID 群でカンジダ腟炎を 1 名5.2% であった。また，子宮頸管にクラミジア感(2.0%) 認めたが，300 mg QD 群では，副作用は認染が認められた患者のうち，咽頭にもクラミジアめなかった (Table 6)。

感染が認められた患者は， CSW では 67.6%，一般女性では 55.6% であった。年齢別にみると，子考察

宮頸管・咽頭のいずれも，10 歳代での感染率が最も高く，次いで 20⬃29 歳， 30 歳以上の順になっ

女性の性器クラミジア感染症は，上行性感染にていた。また，クラミジア子宮頸管感染症患者のより，腹腔内に浸透し，子宮付属器炎や骨盤内炎58%，およびクラミジア咽頭感染症患者の 87% が症性疾患 (pelvic inﬂammatory disease: PID) を発症無症状であった。クラミジアは，細菌の一種であする。その上，無症状・無症候のままで卵管障害るが特異な増殖サイクルを持ち，その増殖サイクや腹腔内癒着を形成し，卵管妊娠や卵管性不妊症

ルは 2, 3 日間である。抗菌薬は，網様体が増殖すの原因となる。さらに，上腹部へ感染が広がるる間に作用すると有効であると言われておりクラと，肝臓表面に急性でかつ劇症の肝臓周囲炎ミジアを完全に死滅させるには 3⬃4 回作用させる（ perihepatitis，かつての Fitz-Hugh-Curtis 症候群）ことが必要と考えられるため，これまで薬剤は 14を発症する。また，妊婦のクラミジア感染症は絨日間の投与が必要であるとされてきた。しかしな412 ( 18 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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がら，抗菌薬の 14 日間投与は長く，副作用を減等の有効性を示した。 TFLX 150 mg 単回投与時らす観点からも可能な限り抗菌薬投与期間を短縮の AUC は 4.95 m g · hr/mL, TFLX 150 mg 1 日 2 回7）することが望ましいと考えられる 。

投与時の AUC は 9.9 m g · hr/mL となり，TFLX 300

日本性感染症学会より発行された「性感染症mg 単回投与時の AUC は 8.97 m g · hr/mL とほとん

ガイドライン 2006」では，性器クラど変わらない 8)。また，C. trachomatis に対するキミジア感染症に対し，キノロン系薬，マクロライ

ノ ロ ン 系 薬 の MIC 値 は ， TFLX 0.12 m g/mL,ド系薬，テトラサイクリン系薬が治療薬剤として

LVFX 0.5 m g/mL， シ プ ロ フ ロ キ サ シ ン (CPFX)

推奨されている。キノロン系薬では，LVFX, TFLX，1 m g/mL であり， TFLX は優れた抗菌力を示し

ガチフロキサシン (GFLX)（現在は上市されていている9)。さらに，TFLX 150 mg 単回投与で，子ない）の 1 週間投与が推奨されており，マクロラ

宮 頸 管 中 に ⬍0 . 1 ⬃0 . 5 8 m g / g ， 子 宮 腟 部 に

イド系薬では，AZM 単回投与，または CAM 7 日⬍0.1⬃0.73 m g/g と良好な移行性を示すことが報告

間投与が推奨され，テトラサイクリン系薬では，されており10)，両投与方法は血中及び感染部位でMINO, DOXY の 7 日間投与が治療薬剤として推MIC 0.12 m g/mL を 1 日の大半で上回ることが期待奨されている3)。

された。これらのことからも， TFLX 300 mg⫻1

診断・治療

我々は以前， C. trachomatis の子宮頸管感染および咽頭感染の両方が認められた患者について，回投与と 150 mg⫻2 回投与で，同等の有効性が得られたものと推察される。

CAM 400 mg 分 2, 7 日間または 10 日間または 14

今回の検討より，TFLX 150 mg⫻2 回 7 日間投日間， LVFX 300 mg 分 3, 7 日間または 10 日間ま与は，ガイドラインで推奨されているように有効

たは 14 日間，AZM 1000 mg 単回の治療方法につな治療方法であることが確認された。また，

いて，乱数表を用いた無作為化割付を行い治療し

TFLX 300 mg⫻1 回 7 日間投与においても， 300た成績を検討した 6) 。 その結果， CAM およびmg 分 2 投与（150 mg BID 群）に比して，重症度LVFX を 10 日間以上投与した群では，子宮頸管おの高い患者が多かったにもかかわらず，同等の有よび咽頭における除菌率はいずれも 100% を示し効性および安全性が示されたことからも，今後は，た。しかしながら CAM および LVFX の 7 日間投

TFLX 300 mg⫻1 回も有効な投与方法として考慮

与では，子宮頸管における除菌率はいずれの薬剤することができると考えられる。

でも 100% であったが，咽頭における除菌率は85.0% 程度にとどまっていたことは，クラミジア

参考文献

咽頭感染症の治療にあたって留意すべき点である。

1) 熊本悦明，川名 尚：わが国における性感染症の大流行の現状を憂えて（1）―クラミジア感染症を中心に―。日本医事新報 4388: 85⬃
91, 2008
2) 岡部信彦，多田有希：発生動向調査から見たクラミジア子宮頸管炎に対しては適当な薬剤と投与量を選択すれば，7 日間の投与期間で十分な治療効果が得られるが，クラミジア咽頭感染では，CAM や LVFX などの 10 日間の投与が必要であると考えられた。
キノロン系薬では，PK-PD の観点から，1 回投与量が多い方が優れた有効性が期待できるとされているが，今回の検討では TFLX 300 mg⫻1 回 7日間投与は，TFLX 150 mg⫻2 回 7 日間投与と同3)性感染症の最近の動向。日本性感染症学会雑誌 19 (1 Suppl.): 114⬃119, 2008
日本性感染症学会：性感染症 診断・治療ガイドライン 2006。日本性感染症学会誌 17:40⬃43, 2006
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26: 1⬃10, 1998
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8) 堀 誠治：注目される抗菌薬の使い分け 経9)

友：クラミジア咽頭感染の現状と治療方法に
関 す る 検 討 。 Jpn. J. Antibiotics 59: 468⬃

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10)

口薬（レスピラトリーキノロン薬）体内動態。
臨床と微生物 32: 723⬃728, 2005
佐藤弓枝，松崎 薫，村岡宏江，他： 2003
年以降に分離された各種臨床分離株に対するtosuﬂoxacin の抗菌活性。日本化学療法学会
雑誌 53: 364⬃370, 2005
張 南薫，福永完吾，国井勝昭，他：産婦人科領域における T-3262 の基礎的，臨床的研究。日本化学療法学会雑誌 36(S-9): 1214⬃

1228, 1988

Efﬁcacy of tosuﬂoxacin in genital chlamydial infections
HIROSHIGE MIKAMO1,2,5), YUKA YAMAGISHI1,5), KAORI TANAKA2),KUNITOMO WATANABE2), MICHIHISA FUJIWARA3), KAZUHIRO IWASAKU4),
KOJI IZUMI5), KEIICHI TAKAHASHI6), KEN NAKABE7) and KENJI NOZAWA8)

1)

Department of Infection Control Science, Graduate School of Medicine,
Aichi Medical University School of Medicine2)
Department of Anaerobes Study, Bioscience Advanced Research
Supporting Center, Gifu University
3)
Department of Gynecology, Kawasaki Medical School Hospital
4)
Department of Obstetrics and Gynecology,
Kyoto Prefectural Yosanoumi Hospital
5)
Izumi Ladies Clinic
6)
Takahashi Women’s Clinic
7)
Nakabe Ladies’ Clinic
8)
Toyama Chemical Co., Ltd.

According to the 2006 and 2008 “Guidelines for diagnosis and treatment of sexually transmitteddiseases” by the Japanese Society for Sexually Transmitted Diseases, quinolones, macrolides andtetracyclines are recommended to treat chlamydial infections. The administration method based on
pharmacokinetic/pharmacodynamic theory, as well as the selection of antimicrobial drugs, is importantin antimicrobial therapy. It is currently assumed that the efﬁcacy of administering high-dose quinolones
once a day is greater than dividing the dose over multiple administrations. To verify the treatment
effects of the recommended tosuﬂoxacin dose of 150 mg b.i.d. (300 mg/day) for 7 days, we performed acomparative multicenter open label study of 150 mg b.i.d. and 300 mg q.d. (300 mg/day). The results

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62—5Oct. 2009indicated complete efﬁcacy with 100% (150 mg b.i.d.: 49/49, 300 mg q.d.: 57/57) eradication ofChlamydia trachomatis at both dosages. The clinical efﬁcacy was “markedly effective” in 57.1% (28/49)
of cases, “effective” in 42.9% (21/49), and “not effective” in 0% (0/49) in the 150 mg b.i.d. group, whilethese values were 59.6% (34/57), 40.4% (23/57) and 0% (0/57), respectively, in the 300 mg q.d. group.
Quinolone therapy for genital chlamydial infections with tosuﬂoxacin doses of 150 mg b.i.d. wasconﬁrmed to be effective as recommended in the guidelines. Moreover, tosuﬂoxacin at 300 mg q.d. wasshown to be an effective therapy.