Aug. 2011

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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203 ( 1 )カルバペネム系抗菌薬 doripenem とアミノグリコシド系
薬剤及び ciproﬂoxacin との Pseudomonas aeruginosaに対する in vitro 併用効果
阿南（黒田）直美・鳥羽晋輔・伊藤暁信・中村理緒・辻雅克

塩野義製薬株式会社創薬・疾患研究所（2011 年 5 月 2 日受付）

全国の 16 医療施設で 2004 年に臨床分離された Pseudomonas aeruginosa 92 株を用い，カルバペネム系抗菌薬 doripenem (DRPM) とアミノグリコシド系薬 tobramycin (TOB),

amikacin (AMK)，あるいは DRPM とフルオロキノロン系薬 ciproﬂoxacin (CPFX) との invitro 併用効果について CLSI の推奨する微量液体希釈法に準じたチェッカーボード法で検討し，この併用効果を他のカルバペネム系抗菌薬である imipenem (IPM), meropenem(MEPM), biapenem (BIPM) と TOB, AMK, CPFX との併用効果と比較した。 DRPM は
TOB や AMK, CPFX との併用により 90% 以上の臨床分離株において相乗あるいは相加効果を示した。特に，IPM 低感受性及び耐性株に対して DRPM とアミノグリコシド系薬との併用は，他のカルバペネム系抗菌薬との併用時に比べ，強い併用効果を示した。以上，

IPM 低感受性および耐性株を含む P. aeruginosa 感染症に対しても DRPM はアミノグリコシド系薬との併用が有効な選択肢になり得ることが示唆された。

Pseudomonas aeruginosa は，自然環境中に存在や 1)，モノバクタム系薬 aztreonam (AZT) とアミする代表的な常在菌の一種であり，感染防御能力

ノグリコシド系薬 amikacin (AMK) などが挙げらの低下した患者や院内感染の原因菌として分離頻

れる2)。メタロ-b -ラクタマーゼ産生株の場合には度が高い菌のひとつである。P. aeruginosa は多く

モノバクタム系薬に感受性を残していることがあの抗菌薬に対して自然耐性を示すため，選択できるため，相乗効果を期待して，モノバクタム系薬

る抗菌薬が少ない。緑膿菌感染症の治療には，主とアミノグリコシド系薬の併用が治療の選択肢とに抗緑膿菌活性を有するカルバペネム系抗菌薬やされている2⬃5)。

ニューキノロン系薬，アミノグリコシド系薬が選Doripenem (DRPM) は塩野義製薬研究所で創製択されている。さらに，単剤で治療効果が得られされたカルバペネム系抗菌薬で，構造上 4 位にないような場合には，他の抗菌薬との併用も選択

methyl 基 と 3 位 に sulfamoylaminomethyl 置 換

されてきた。抗菌薬同士の併用療法としては多剤

pyrrolidinylthio 基を有しており，その特徴として

耐 性 緑 膿 菌 (Multi-Drug Resistant P. aeruginosa:

グラム陽性菌から P. aeruginosa を含むグラム陰性

M D R P ) に 対 す る 治 療 例 が 報 告 さ れ て お り ， 菌に対して広範で強い抗菌活性が挙げられる6)。
tobramycin (TOB) と colistin (CL) を使用する場合

薬剤感受性サーベイランスの成績から，P. aerug-

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inosa を含む in vitro 抗菌活性について DRPM ではで行った。培養条件は好気培養 35°C で 16⬃20 時

経年的な変動はみられないものの，他のカルバペ間培養を行った。判定では，対照に用いた薬剤不ネム系薬を含む抗緑膿菌活性を有する抗菌薬に対含有培地における菌の発育を確認した後，菌の発しては，感受性が低下した菌株の存在が報告され育が認められない well の最小薬剤濃度を MIC とている7)。このような感受性の低下した P. aerugi-

した。

nosa に対する治療対策としては，常用量からの用法用量変更の必要性や抗菌薬の併用投与が挙げら

4. 各種抗菌薬の併用効果れる。これまで，DRPM と他の抗菌薬の併用効果

各種抗菌薬の併用効果はチェッカーボード法について検討された報告例はほとんどなく，新たに よ り Fractional inhibitory concentration (FIC)

な治療法を考える上で重要であると考えられる。

index を求めた8⬃10)。抗菌薬の組み合わせはカルバ

今回，P. aeruginosa 臨床分離株を用い，DRPM とペネム系抗菌薬とアミノグリコシド系薬あるいはアミノグリコシド系薬あるいはフルオロキノロン

カルバペネム系抗菌薬とフルオロキノロン系薬の系薬との in vitro 併用効果を検討したので報告す

合計 12 種の組み合わせ (DRPM⫹TOB, DRPM⫹

る。

AMK, DRPM⫹CPFX, IPM⫹TOB, IPM⫹AMK,
IPM⫹CPFX,

I. 実験材料及び方法

MEPM⫹CPFX,

MEPM⫹TOB,MEPM⫹AMK,

BIPM⫹TOB,

BIPM⫹AMK,

BIPM⫹CPFX) で検討した。FIC index の算出は計
1. 使用抗菌薬

算式（FIC index⫽ 併用時の主剤の MIC 値/単独時

カ ル バ ペ ネ ム 系 抗 菌 薬 doripenem (DRPM),の主剤の MIC 値 ⫹ 併用時の配合剤の MIC 値/単独

imipenem (IPM), meropenem (MEPM), biapenem

時の配合剤の MIC 値）により実施した。併用効(BIPM) 及びアミノグリコシド系薬 tobramycin

果 の 判 定 は FIC index ⬉0.5： 相 乗 ， 0.5⬍FIC(TOB), amikacin (AMK) 及び フルオロキノロン系

index ⬉1：相加，1⬍FIC index ⬉2：不関，2⬍FIC

薬 ciproﬂoxacin (CPFX) の力価の明らかな標準品

index：拮抗とした。菌の発育を阻止した各々の抗を使用した。

菌薬濃度の組み合わせにおける FIC index を計算
し，菌の発育パターンから相加・相乗・不関効果

2. 使用菌株を示すものは FIC index の最小値を，拮抗効果を感受性測定には， 2004 年に全国 16 医療施設に示すものは FIC index の最大値を併用 FIC index とおいて，種々の臨床材料から分離された P. aerugi-

した。なお， FIC index は小数点以下 4 桁目を四nosa 92 株を使用した。なお，精度管理株として捨五入して小数点以下 3 桁で表記し，最小 FIC

P. aeruginosa ATCC27853 を用いた。

index が同値となるポイントが複数存在する場合にはカルバペネム系抗菌薬の MIC 値がより低下す3. 感受性測定法

るポイントを採用した。各薬剤の測定濃度範囲は

各種抗菌薬の最小発育阻止濃度 (MIC) は Clini-

DRPM: 64⬃0.008 m g/mL, IPM, MEPM, BIPM:

cal and Laboratory Standards Institute (CLSI) に準

128⬃0.008 m g/mL, TOB: 64⬃0.063 m g/mL, AMK:

。感受性測定用

32⬃0.031 m g/mL, CPFX: 64⬃0.008 m g/mL とした。

培 地 と し て cation-adjusted Mueller Hinton broth

本研究で用いた菌株は薬剤感受性サーベイランス(CAMHB) を用い，接種菌量は約 5⫻104 CFU/well

において用いた菌株と同一であることから，薬剤

じた微量液体希釈法で行った

8,9)

Aug. 2011

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSの測定濃度範囲の設定は，既に報告されている
7)

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205 ( 3 )カルバペネム系抗菌薬単独時と併用時での抗菌

MIC 値に基づいて測定範囲を決定した 。併用す活 性 の 変 化 を 比 較 す る と ， DRPM で は TOB,

る場合は上記濃度を組み合わせて併用効果を確認

AMK, CPFX いずれを併用した場合においてもした。

単 独 時 (MIC90: 8 m g/mL) か ら 併 用 時 (MIC90:

2 m g/mL) に 4 倍の抗菌活性の改善が認められた
5. 低感受性及び耐性株の出現頻度計算

が，他の併用の組み合わせでは，4 倍の活性改善

低感受性及び耐性株の頻度は， MIC を測定後が確認されたのは MEPM⫹TOB, MEPM⫹AMK,に各カルバペネム系抗菌薬の MIC が ⭌8 m g/mL を

BIPM⫹CPFX のみであった。

示す株数の割合 (%) で示した。

2. 低感受性及び耐性株出現頻度
6. 有意差検定測定した P. aeruginosa 92 株に対する各薬剤のノンパラメトリックの多重調整法である Steel の

低感受性及び耐性株出現頻度は， DRPM 単独の検定を行った。特定群は DRPM とし，有意水準

場 合 ， 14.1% と 最 も 低 く ， 次 い で MEPM のは 0.05 とした。

22.8%, BIPM (23.9%), IPM (28.3%) の順であった(Table 2)。カルバペネム系抗菌薬とアミノグリコ

II. 結果シド系薬，あるいはフルオロキノロン系薬を併用
し た 場 合 ， 耐 性 株 の 頻 度 は D R P M ⫹TO B で

1. 臨床分離株に対する感受性分布

2.17%, DRPM⫹AMK で 3.26%， DRPM⫹CPFX

P. aeruginosa 92 株に対するカルバペネム系抗菌で 4.35% と DRPM 単独時に比べて 1/6⬃1/3 に低下薬 (DRPM, MEPM, IPM, BIPM) とアミノグリコシした。また，DRPM とアミノグリコシド系薬を併

ド 系 薬 (TOB, AMK)， フ ル オ ロ キ ノ ロ ン 系 薬

用 し た 際 の 耐 性 株 の 頻 度 は MEPM (⫹TOB:(CPFX) との併用時に対する感受性分布を Table 1

7.61%, ⫹AMK: 9.78%) や IPM (⫹TOB: 18.5%,に示した。カルバペネム系抗菌薬で最も抗菌活性⫹AMK: 16.3%) の場合に比べて明らかに低かっが強かったのは DRPM であり，MIC90 は 8 m g/mL,

た。

MIC range は 0.031⬃⬎64 m g/mL であった。MEPMの MIC90 は 16 m g/mL で MIC range は 0.016⬃

3. 併用効果発現率⬎128 m g/mL, IPM の MIC90 は 16 m g/mL で MIC併用効果を最小 FIC index で示し，全株を 100%

range は 0.25⬃⬎64 m g/mL を示した。 BIPM のとした場合の FIC index の各割合を Fig. 1, 2 で示

MIC90 は 16 m g/mL で MIC range は 0.125⬃⬎64

した。P. aeruginosa 92 株に対する FIC index の割

m g/mL であった。

合 は ， D R P M ⫹TO B の 併 用 時 は 相 乗 効 果 が

カ ル バ ペ ネ ム 系 抗 菌 薬 と TOB, AMK, CPFX

17.4% ， 相加効果が 78.3% であった。 同様に，を併用した場合に最も強い協力作用を示した

MEPM⫹TOB 併用時の相乗効果は 10.9%，相加の は DRPM で ， DRPM⫹TOB, DRPM⫹AMK,

効 果 が 83.7% で あ っ た (Fig. 1)。 IPM⫹TOB,

DRPM⫹CPFX の組み合わせにおいて MIC 90 は

BIPM⫹TOB 併用時の相乗効果はそれぞれ 3.3%，

2 m g/mL を示し，他のカルバペネム系抗菌薬とア

2.2% と低く，相加効果が 77.2% と 72.8%，不関

ミノグリコシド系薬またはフルオロキノロン系薬

が 19.6%, 25.0% であった。

との併用での MIC90 は 4⬃16 m g/mL であった。

AMK 併 用 時 は 相 乗 効 果 が DRPM⫹AMK でVariations in susceptibility of 92 Pseudomonas aeruginosa to carbapenems alone and combined with aminoglycoside or ciproﬂoxacin.

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The table shows the number of strains at each minimum inhibitory concentration.

Table 1.

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207 ( 5 )Table 2. Low susceptibility and resistance rate in 92 Pseudomonas aeruginosa to carbapenems alone
and combined with aminoglycoside or ciproﬂoxacin.

19.6%, MEPM⫹AMK で 20.7% であった。一方でした。

IPM⫹AMK, BIPM⫹AMK では相乗効果が 2.2%,

次に IPM 耐性株に対する併用効果の発現率を示

3.3% にとどまり，不関が 33.7%, 45.7% と相乗・した (Fig. 2)。今回測定した臨床分離株 92 株中相加効果と比べると高い頻度を示した。

IPM に MIC⭌8 m g/mL を示す耐性株は 26 株であっ

CPFX 併用時は各カルバペネム系抗菌薬間で大た。 この IPM 耐性株に対して， DRPM⫹TOB,

きな差はなく， DRPM⫹CPFX では相乗・相加効

DRPM⫹AMK の 併 用 時 に 相 乗 効 果 は 46.2%,

果を示したのは 90.2%, MEPM⫹CPFX では 89.1%,

42.3% と高い頻度であった。次いで， MEPM⫹

IPM⫹CPFX では 92.4%, BIPM⫹CPFX では 84.8%

TOB, MEPM⫹AMK 併用時に 23.1%, 19.2% の頻であった。DRPM とアミノグリコシド系薬及びフ度 で あ っ た 。 一 方 ， IPM⫹TOB, IPM⫹AMK,

ルオロキノロン系薬との併用効果は，相乗効果がBIPM⫹AMK の併用時には不関を示す株の頻度がTOB で 17.4%, AMK で 19.6%, CPFX で 10.9% で34.6%, 26.9%, 34.6% と高くなることが確認されあったため， 相加効果を加えると， それぞれた。

95.7%, 97.8%, 90.2% の高頻度であることが判明

208 ( 6 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 1. The combined effects as fractional inhibitory concentration (FIC) index of carbapenems withtobramycin (TOB), amikacin (AMK), ciproﬂoxacin (CPFX) against 92 P. aeruginosa strains.

4. 各カルバペネム系薬における単剤及び併用時の感受性相関ても，単独と併用時を比較すると，併用時に強い抗菌活性を示していた。P. aeruginosa に対する耐各カルバペネム系抗菌薬にアミノグリコシド系

性は MIC⭌16 m g/mL のときであるが，カルバペネ

薬及びフルオロキノロン系薬を併用した際の感受ム系抗菌薬とアミノグリコシド系薬である TOB を性相関を示した (Table 3)。いずれの抗菌薬におい併用した場合には，IPM との併用時に耐性を示す

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209 ( 7 )Fig. 2. The combined effects as FIC index of carbapenems with TOB, AMK, CPFX against 26
strains imipenem-resistant P. aeruginosa.

株数（ 11 株）が多くなっており， DRPM の場合した場合は， DRPM⫹AMK で抗菌活性の上昇ががもっとも耐性株（2 株）の出現が抑えられてい顕著であることが示され，耐性株の出現も 3 株また。次いで BIPM（6 株），MEPM（7 株）の順にでに抑えられており， DRPM は単独時だけでな

耐性株の出現率は抑えられていた。AMK を併用

く，併用時にも非常に有効であることが確認され

210 ( 8 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 3. Relationship between the in vitro activities of carbapenems combined with TOB, AMK,CPFX against 92 Pseudomonas aeruginosa clinically isolated in Japan.
The number plotted in each square shows the number of strains with MIC (minimum inhibitory
concentrations) of carbapenems combined TOB, AMK, CPFX on the x-axis and carbapenems on
the y-axis:(A) carbapenems and carbapenems combined with TOB

た。 次いで MEPM⫹AMK の併用効果が高く，同様に DRPM において強い併用効果が示されてい

IPM⫹AMK， BIPM⫹AMK の併用時では単独時た。

と同程度の抗菌活性を示す株が多数存在した。

また，DRPM とアミノグリコシド系薬，フルオ

CPFX 併用時にも，他のカルバペネム系抗菌薬とロキノロン系薬の併用時に MIC⬉0.008 m g/mL のAug. 2011

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Table 3.

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211 ( 9 )(Continued).

(B) carbapenems and carbapenems combined with AMK

強い抗菌活性を示した株について検討したところ，の DRPM⫹AMK では，MIC⬉0.008 m g/mL を示し

DRPM⫹TOB 時に MIC⬉0.008 m g/mL を示した株

た 株 は 1 株 存 在 し た が ， MEPM⫹AMK, IPM⫹

は 6 株であったが，これらの株で MEPM⫹TOB 併

AMK, BIPM⫹AMK 時にはそれぞれ MIC 2 m g/mL

用時に MIC⬉0.008 m g/mL を示した株は 2 株で，と 弱 い 抗 菌 活 性 で あ っ た 。 CPFX 併 用 時 の

残りは 0.031⬃0.25 m g/mL であった。 IPM⫹TOB

DRPM⫹CPFX では MIC⬉0.008 m g/mL を示した

併用時には 0.063⬃1 m g/mL， BIPM⫹TOB 併用時

株は 2 株で，これらの株は MEPM⫹CPFX 時にはには 0.125⬃0.5 m g/mL であり DRPM⫹TOB と比較

0.125⬃0.25 m g/mL, IPM⫹CPFX 時には 0.5⬃1 m g/

すると弱いものであった。同様に，AMK 併用時

mL, BIPM⫹CPFX 時 に は 0.031⬃0.125 m g/mL と212 ( 10 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

Table 3.

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Aug. 2011(Continued).

(C) carbapenems and carbapenems combined with CPFX

DRPM との併用時程度の活性改善は確認されな

カルバペネム系抗菌薬 (IPM, MEPM, BIPM) とかった。

AMK との併用により MIC は低下していたが，今回試験に用いた P. aeruginosa の中で，メタロ-

DRPM⫹AMK 併用群と同程度であった。一方，

b -ラクタマーゼ産生株は 2 株存在し，そのうちの

MDRP を用いて検討した結果，DRPM⫹CPFX あ

1 株は MDRP であった。メタロ-b -ラクタマーゼ産

るいは IPM⫹CPFX の併用で相加・相乗作用が確

生緑膿菌を用いて検討した結果， DRPM⫹AMK認された。一方，MEPM はいずれの組み合わせにを併用した場合に MIC が低下したが，その効果

おいても MIC はほとんど変動しなかった。

は他の P. aeruginosa の場合に比べ弱かった。他のAug. 2011

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213 ( 11 )ロン系薬との in vitro 併用効果について，チェッIII. 考察カーボード法で検討した。その結果，DRPM はア

P. aeruginosa は弱毒性の菌であり健常者が発症

ミノグリコシド系薬やフルオロキノロン系薬と併することは稀であるが，薬剤耐性緑膿菌がこれだ用した場合に強い協力作用を示し，中でも TOBけ問題視されるのには，病院内で院内感染としてとの併用時の協力作用が最も強く，次いで AMK,

拡大しやすいところにある。現在，薬剤耐性緑膿

CPFX の組み合わせ時の順に協力作用が強かった。

菌の中でも特に MDRP に対しては国内で上市されDRPM と他のカルバペネム系抗菌薬を用いた場合ている抗菌薬のうち単独投与で有効な治療効果をの併用効果において大きく異なった点は，薬剤耐示す抗菌薬はないのが現状であるが，国内でも最性株の出現頻度である。DRPM とアミノグリコシ

近になって MDRP の分離率が増加したため， in

ド系薬を併用した場合には耐性株の出現頻度もvitro での有効性がすでに確認されている CL の使数 % 程度（ 92 株中 2⬃3 株）であったのに対し，用が再検討され始めている。 CL はグラム陰性菌

MEPM など他のカルバペネム系抗菌薬を用いたの細胞膜の透過性を高めるため，単独投与だけで併用時には耐性株出現頻度が DRPM のときと比なく他の抗菌薬との併用でも効果が期待されるが，

べて 3 倍以上高くなることが示された。近年問題

過急性尿細管壊死による蛋白尿やクレアチニンのとなっている MDRP に対して，DRPM とフルオロ上昇による腎障害や神経毒性が副作用として懸念

キノロン系薬を併用することにより協力作用を示されており，また臨床における効果も 7 割程度とすという点は，他の P. aeruginosa と同様の成績で11,12)の報告もある。

あったことから，これらの組み合わせによる併用

近年，P. aeruginosa における薬剤耐性株の分離療法が有効な選択肢の一つになると示唆された。

頻度が高くなっており，薬剤感受性サーベイラン

本研究において，これら薬剤耐性菌を用いた検討

スでも問題視されている。IPM 耐性 P. aeruginosaは評価した菌株数が少ないため，さらなる検討がの分離頻度は，2000 年以降，18.7⬃34.4% と高い必要と考えられた。

6)

頻度を維持している 。辻らの報告でも，2001 年

カルバペネム系抗菌薬と他の抗菌薬との併用効に主な大学病院から分離された P. aeruginosa 3233

果に関する検討についてはこれまでにも種々報告

株の薬剤感受性を検討した結果， 2.8% にあたる

さ れ て い る 。 臨 床 分 離 P. aeruginosa も し く は

13)

89 株が薬剤耐性緑膿菌であった 。しかし， P.

MDRP を用いての MEPM⫹AMK, MEPM⫹CPFX，

aeruginosa に 対 す る DRPM の 抗 菌 力 は 強 く ， あるいは IPM⫹AMK, IPM⫹CPFX との in vitro 併
TRACZEWSKI らの報告でも IPM 耐性株に対しても用効果についての報告では，感性株に対する相MIC が 4 m g/mL 以下を示すことが報告されてい乗・相加効果の割合は本研究で得られた結果と大14)

る 。DRPM に関しては，単剤でも耐性株に対しきな違いは見られなかった15⬃17)。メチシリン耐性て有効な殺菌力を有することが示されているが，黄色ブドウ球菌 (MRSA) に対するカルバペネム系

薬剤耐性株の分離頻度の増加を考慮すると，今抗菌薬とグリコペプチド系抗菌薬との併用効果を後，より有効な緑膿菌治療方法の確立が必要では検討した報告では， IPM や BIPM に比べ MEPM

ないかと考えられる。

が teicoplanin と著しい相乗効果を示すことが報告

今回，P. aeruginosa に対するより有効な治療方されている18)。このメカニズムとして MEPM が他法を検討する目的で，DRPM を含むカルバペネムのカルバペネム系抗菌薬と比べ penicillin-binding

系抗菌薬とアミノグリコシド系薬，フルオロキノ

protein 3 (PBP3) に対する親和性が高く，この蛋214 ( 12 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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白結合率の相違が併用効果の差にも影響している

DRPM は P. aeruginosa に対して， MEPM よりもと考えられている。また， DRPM と levoﬂoxacin

耐性変異株の出現頻度が低いことがディスク法に(LVFX), AMK, CL との併用効果について試験管より示されている21)。このメカニズムとして, 両薬

内殺菌力を指標に用いて検討した報告では 19)，

剤で何らかの作用機序の差が存在するために

DRPM に耐性を示した P. aeruginosa に対しても， DRPM と MEPM ではカルバペネム耐性変異株出AMK, CL を 併 用 す る こ と で 相 乗 作 用 を 示 し ， 現頻度が異なり，その結果，耐性化率が異なった
DRPM が有効であることが確認されている。こののではないかと考えられている21)。カルバペネム

とき，sub-MIC 濃度の DRPM と AMK 両薬剤を作系抗菌薬の中でも DRPM と MEPM は IPM とは異用させてから 12 時間後以降に最も相加効果を示なり， PBP3 への強い結合力を持つ。 PBP への結す割合が高くなっており，本試験で得られた合親和性において， DRPM と MEPM ではほぼ同

DRPM と AMK の併用時の相乗，相加効果を示す

程度の結果を示すが，最も注目されるのは外膜蛋

FIC の割合ともおおむね一致していた。

白である MexAB-OprM であり，DRPM と MEPM

抗菌薬の相互作用に関するメカニズムについての P. aeruginosa 耐性株に対する抗菌力の差がこれ20)が知られており，殺菌

ら外膜蛋白の発現率によって左右されるのではな

作用を示す薬剤同士では相乗あるいは相加，静菌いかと考えられる。DRPM が MEPM, IPM と同様作用を示す薬剤同士では相加作用と，殺菌作用とに OprD の形成する孔を介して外膜を通過するこ静菌作用を示す薬剤の併用では拮抗作用を示すもと，また DRPM が MEPM 同様 MexAB-OprM 排のが多いと報告されている。臨床現場では，相出タンパクにより排出されることが報告されてい乗，相加効果が期待される薬剤の組み合わせとしるが22)，OprD の欠損及び MexAB-OprM の高産生て，b -ラクタム系抗菌薬とアミノグリコシド系薬による DRPM の抗菌活性の低下が MEPM に比べの併用が一般的に多く用いられ，この併用方法は

ると小さいため，排出タンパクの薬剤認識機構に

P. aeruginosa のみならず，腸球菌などの多くの菌差が生じていると考えられる。

は元来より JAWETZ の理論

種に対して相乗効果が報告されている。これは，臨床現場におけるカルバペネム系抗菌薬の併用

細胞壁合成阻害薬である b -ラクタム系抗菌薬が細については MRSA 感染症 23)，血液疾患における胞壁に障害を与え，アミノグリコシド系薬が細胞感染症 24)，呼吸器感染症における併用療法25) が報質内に入り込み作用することで強い抗菌活性を示告されている。このうち，宍戸らは緑膿菌についすためであり，主には感染性心内膜炎や好中球減て臨床例で IPM/cilastatin と AMK に関する検討を

少時敗血症などの重症感染症時に用いられてい実施しており，in vitro 試験で相乗効果を示した組る。

み合わせで，臨床においても有効例であったこと

抗菌薬同士の併用を行う理由としては抗菌スペを確認していた25)。DRPM は P. aeruginosa に対し

クトラムの拡大や抗菌薬同士の協力作用，副作用て TOB や AMK との併用によって強い協力作用をの軽減，また耐性菌出現の抑制などが挙げられ示していることから，IPM 耐性緑膿菌に対してもる。本研究において DRPM とアミノグリコシド系

臨床においてもこれらの組み合わせで併用療法が抗菌薬との併用により協力作用を示すことが示さ行われることが期待される。

れたが，同時に協力作用を示した組み合わせでカルバペネム系抗菌薬は幅広い抗菌スペクトル

は，IPM 耐性株の発現率が低下しており，耐性菌を有しており，切り札的に使われることも多い。

出現の抑制効果があることが明らかとなった。

したがって重症感染症である compromised host にAug. 2011

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使用されることも多く，実際の治療の場では併用療法が行われている場合もある。DRPM とアミノ
グリコシド系抗菌薬あるいはフルオロキノロン系薬との組み合わせにおいて協力作用が観察されていることから，今後必要に応じて適正な併用が行われることが望まれる。

引用文献
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In vitro combination effects of doripenem with aminoglycoside or
ciproﬂoxacin against Pseudomonas aeruginosa
NAOMI ANAN, SHINSUKE TOBA, AKINOBU ITO, RIO NAKAMURA and MASAKATSU TSUJI
Medicinal Research Laboratories, Shionogi & Co., Ltd.
This study evaluated the in vitro activity of combinations of doripenem (DRPM) with aminoglycosides (tobramycin or amikacin) or ﬂuoroquinolone (ciproﬂoxacin) against 92 isolates of
Pseudomonas aeruginosa from 16 clinical facilities in 2004 in Japan. We also tested combination
effect of other carbapenems (imipenem (IPM), meropenem, biapenem) with aminoglycosides or ﬂuoroquinolone by checkerboard dilution methods. DRPM showed synergistic or additive effects withthe aminoglycosides or the ﬂuoroquinolone against 90% of the isolates. The combination of DRPM
and aminoglycosides showed the strongest synergistic effects against IPM-intermediate resistant and
IPM resistant strains among the tested combinations. These results suggested that combination of
DRPM with aminoglycosides would be useful for the treatment of infections caused by P. aeruginosa including IPM-resistant strains.