Feb. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_1
第1回

53 (53)関東呼吸器真菌症研究会《学術講演記録》
第1回

関東呼吸器真菌症研究会
杏林大学

後藤

元

呼吸器内科は深在性真菌症が多い領域であるため，侵襲性肺アスペルギルス症といった重篤で確定診断が困難な疾患や症例数が極めて少ない肺接合菌症といった疾患に日常診療にて遭遇
し，診断・治療に苦慮することも少なくありません。しかし，こうした目の前の治療困難例に対して，いかに診断・治療すれば最善な診療になりうるかを討議する場は，なかなか見当たらないのが現状であるように思います。
そこで，本研究会は，真菌学，画像診断学，病理学の専門家をコメンテーターに迎え，臨床の立場からだけでなく多方面から症例を検討し，最善の診断・治療について討議することを目的に発足いたしました。
発足後初めての研究会が 2008 年 3 月 22 日に開催され活発な討議が行われましたので，その内容について本学術講演記録にまとめました。皆様の日常診療において，本記録が少しでも役立つことを願っております。

【検討症例 1】
司会

日本赤十字社医療センター

安藤常浩

東邦大学

渋谷和俊

「打ち抜き感染（Breakthrough infection）として発症した
侵襲性ムーコル症の 1 剖検例」
東邦大学医療センター大森病院 血液・腫瘍科
画像所見解説石原晋

東邦大学医学部病院病理学講座

中山晴雄

埼玉医科大学国際医療センター

酒井文和

帝京大学医真菌研究センター

槇村浩一

接合菌と接合菌症【検討症例 2】
司会

国際医療福祉大学三田病院

佐藤哲夫「臍帯血移植後の無顆粒球期に侵襲性肺アスペルギルス症が疑われ，喀血にて死亡した 1 例」
国立がんセンター中央病院臨床検査部

森慎一郎

54 (54)

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代表世話人

後藤

臨床コメンテーター

安 藤 常 浩（日本赤十字社医療センター）

Feb. 2009

元（杏林大学）駒 瀬 裕 子（聖マリアンナ医科大学西部病院）
佐 藤 哲 夫（国際医療福祉大学三田病院）
前

繁 文（埼玉医科大学）

山 口 哲 生（JR 東京総合病院）
真菌学コメンテーター

亀 井 克 彦（千葉大学真菌医学研究センター）
槇 村 浩 一（帝京大学医真菌研究センター）

画像コメンテーター

酒 井 文 和（埼玉医科大学国際医療センター）

病理コメンテーター

渋 谷 和 俊（東邦大学）（順不同）

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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第1回

55 ( 55 )関東呼吸器真菌症研究会《検討症例 1》

打ち抜き感染（Breakthrough infection）として発症した
侵襲性ムーコル症の 1 剖検例石原晋 1）・中山晴雄 2）・和泉春香 1）・長瀬大輔 1）・藤本吉紀 1）・
名取一彦 1）・安藤常浩 2）・渋谷和俊 2）・槇村浩一 3）・
酒井文和 4)・倉石安庸 1)
1)

東邦大学医療センター大森病院血液・腫瘍科
2)3)

東邦大学医学部 病院病理学講座

帝京大学大学院医学研究科・医学部医真菌研究センター/ゲノム解析
リサーチ・センター分子生物学・遺伝子診断部門
4)

埼玉医科大学国際医療センター画像診断科

1. 臨床経過カットオフ値 20 pg/mL）も陰性であった。入院時【症例】76 歳，男性の胸部 XP（図 1）では右の心臓とシルエットを形【現病歴】本症例は 2003 年に骨髄性異形成症候

成する陰影が目立ち，胸部 CT（図 2）では右の中群（ myelodysplastic syndrome; MDS），不応性貧

葉に結節を認め，その末梢側に浸潤影を認めた。

血（ RA）と診断され，補充療法を外来で受けて】［入院時第 34 病日］【治療経過（図 3）いた。2004 年 8 月，発熱，呼吸苦を主訴に予約外

ピ ペ ラ シ リ ン （ PIPC） と ミ カ フ ァ ン ギ ン

受診し，画像所見により肺炎と診断され緊急入院（MCFG）で治療開始した。PIPC は市中感染の原となった。

因菌に有効で，さらに MDS 患者であることから【入院時所見】38.7°C の発熱を認め，胸部聴診

内因性敗血症の原因となる緑膿菌にも感受性を示

上，右中下肺野に coarse crackles を聴取した。検査所見では MDS による貧血（ Hb 6.2g/dL）が認められ，白血球 4600/m L のうち Blast が 10%，好中球数 53% であった。なお，入院以降， Blast は1% 前後で推移し，好中球数は増減があるものの2000/m L 以上を保っていた。生化学検査では，以前より慢性腎不全を指摘されており血清クレアチ
ニンが 1.49 mg/dL, CRP6.4 mg/dL であった。真菌抗原検査に関しては，当院では ELISA 法で実施しているが，アスペルギルス，クリトコッカス，
カンジダはいずれも陰性であった。エンドトキシ
ン（ 0.8 pg/mL）， b -D グルカン（ 6.9 pg/mL：

図 1.

入院時胸部 XP

56 ( 56 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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すことから選択した。抗真菌薬は入院前からフルン（ VCM）を併用した。その後も解熱が得られコナゾールを予防投与していたが，画像上，侵襲ないため第 12 病日に胸部 CT（図 4）を撮影した性肺アスペルギルス症も疑われたため，MCFG へが，中葉の結節影には変化なく末梢側に出血が疑変更した。 96 時間解熱がみられなかったため，われる硬化性陰影を認めたのみであったため，シPIPC から広域スペクトラムを有するパニペネム・

プロフロキサシン（CPFX）を追加した。

ベタミプロン（PAPM/BP）に変更し，第 5 病日の［第 34 病日第 55 病日］

喀痰検査で MRSA が検出されたためバンコマイシ

Empiric therapy に反応しないまま 1 ヵ月が経過したため，第 31 病日に胸部 XP を撮影したところ

図 2.

入院時胸部 CT

図 4.

第 12 病日および第 34 病日の胸部 CT* 約 20 日間の間で右中葉の陰影に著変は認めないものの胸水貯留←に示した胸膜直下に new lesion 出現

図 3.

入院時から死亡までの抗菌薬及び抗真菌薬の投与と体温Feb. 2009

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第1回

57 ( 57 )関東呼吸器真菌症研究会

両側に胸水が認められ，第 34 病日には胸部 CT をンはいずれも陰性であったが（第 73 病日の検査撮影した（図 4）。中葉の結節影には著変が認めらもいずれも陰性），細菌治療にまったく反応しなれないものの左の胸水貯留が目立ち，右の胸膜直いため MCFG を再開した。第 70 病日からは呼吸下に new lesion と思われる陰影が出現した。これ

状態が急速に悪化し，播種性血管内凝固（ DIC）

までの抗菌薬は無効と考え， PAPM/BP を同じカを併発して，第 74 病日に死亡した。

ルバペネム系でも作用機序が異なるメロペネム【臨床経過に関する質疑応答】（ MEPM ） に変更し， VCM もテイコプラニン（ TEIC）に変更した（変更理由不明）。また，抗【司会】高熱と呼吸苦が続き，好中球数が比較

菌剤が無効なことから結核菌・非定型抗酸菌を考的保たれているが抗菌薬や MCFG にまったく反応

慮してイソニアジド（ INH）とリファンピシン

しなかった MDS 患者です。MDS の肺病変も疑い（ RFP）を併用した。抗真菌薬についてはアスペ

つつ感染症として何を考えるかがポイントになりルギルスに感受性のある MCFG でも改善が認めらますが，何かご質問はありますか。

れないことから一旦中止した。薬剤変更後も改善【問】胸水穿刺で，アデノシンデアミナーゼはみられず，入院時には 2L（ nasal）であった呼（ADA）や b -D グルカンは測定していますか?

吸状態が第 39 病日には 6L（ mask）に悪化した。

【答】測定していません。

胸水穿刺では滲出性胸水であることは診断できた【問】呼吸苦の他に喀血などはなかったですか?

が，培養検査は陰性，病理細胞診は Class I で，【答】喀血はありませんでした。

原因は不明のままであった。

【問】肺炎を疑うような痰，痰の量はいかがで［第 55 病日死亡］

したか?

第 55 病日の胸部 CT（図 5）では，中葉の結節【答】喀痰量は多くて頻回に培養検査を行いま影は縮小してエアブロンコグラムを伴うなど改善したが，第 5 病日に MRSA を検出した他は留意す傾向がみられたが，依然発熱は続き，呼吸器症状べき結果はみられませんでした。

の改善も認められなかった。第 31 病日のアスペ【問】胸部症状以外に他の臓器，例えば中枢性

ルギルス抗原，クリトコッカス抗原，b -D グルカ

や副鼻腔の症状はみられましたか?
【答】中枢性の症状は精神症状を含めまったく認められませんでした。

図 5.

第 34 病日および第 55 病日の胸部 CT【問】 MDS 患者で Blast が多いようですが，この治療はしなかったのですか?
【答】貧血に輸血療法のみです。
【問】MDS の方の病態変化はいかがでしたか?
【答】経過中に骨髄穿刺をしていますが白血病への移行はみられませんでした。
【問】過去に輸血歴が長くて鉄過剰状態にあると，耐糖能が低下していたりすることがあります
が，フェリチンや HbA1c などはいかがでしたか?

* 右 S5 の infiltration は縮小し周囲の間質影も消失。
中枢側の結節影も縮小して閉塞機転が解除。

【答】HbA1c は正常でしたが，フェリチンは測定していません。輸血歴は月 12 回で半年強の経58 ( 58 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

過です。

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える。
【画像診断に関する質疑応答】

2. 画像所見の解説
画像コメンテーター：酒井文和（埼玉医科大学

62—1【問】画像の経過においてノカルジア症は疑う

国際医療センター）

べきですか?

【入院時】胸部 XP をみると右の中葉に結節様病【答】真菌症の画像所見は非特異的ですので，変があり，その周辺にすりガラス状の陰影がある。

画像所見だけではノカルジア症は否定できないとエアブロンコグラムを含む浸潤影が主体で，感染思います。ノカルジアに類似する放射菌（Actino-

原因は真菌もしくは細菌が考えられるが，特異的

myces）の実質型の画像所見として，胸部画像のな所見は認められない。肺気腫の所見もみられる。

結節に大きな低吸収域があり造影 CT するとその

なお，腹部 CT では hemosiderosis の所見は認めな

周囲が造影される所見が特徴的と，最近報告されい。

ています。ノカルジアや放射菌などは鑑別対象に【第 12 病日】病変部の浸潤影はやや増悪していなると思います。

る。よくみると，浸潤影の中に低吸収域がみられ【問】第 34 病日の胸部 CT で右の胸膜直下に 3

膿瘍であることも考えられる。抗菌薬にまったくつの結節性の陰影がありますが，こちらはいかが反応しないことを考慮しながら画像をみていくと，ですか?

脾臓に低吸収域が見られ，膿瘍の可能性が考えら【答】新しい結節が感染によるものか，血管障れる。血管侵襲性の高い真菌感染症が考えられ

害による梗塞巣なのかは不明です。

る。

【問】次の撮影ではスライス面のずれもあるか【第 34 病日】脾臓の低吸収域が広がっている。

もしれませんが，消えているようにみえます。こ

胸水が溜まってきた時期と一致し，脾臓の病変がのような陰影を梗塞巣と考えても良いとお考えで左の胸水に影響を与えた可能性があると考えられ

すか?

る。

【答】血管侵襲性のある病原体により血管が閉【第 55 病日】脾臓病変の悪化がみられる。

塞したことによる梗塞巣の可能性はあると思いま【画像からの考察】原疾患は MDS であり，これす。

による陰影は考えにくい。区域性陰性は薬剤性肺【問】最近，発熱で受診した多発結節影のある障害では非常に稀であり除外される。やはり感染例で肺炎かと思っていたら，このように画像に楔が原因と考えられるが，抗菌薬にまったく反応し状でもなく自然に消えて再び出現する陰影があり，ないことと脾臓の膿瘍を疑う所見から真菌の可能

実は肺梗塞であったという症例を経験しました。

性を疑う。halo サインもみられることから，血管

これはムーコル症に特徴的な所見でしょうか。

侵襲性の高い真菌が原因と考えられる。ムーコル【答】血管侵襲性があるということだけで菌種は血管侵襲性の高い真菌で，画像所見も侵襲性アまで特定できる所見ではないと思います。

スペルギルス症と非常によく類似する。ムーコル【問】アスペルギルス症とかムーコル症を疑う症に特異的な画像所見はなく，侵襲性アスペルギ所見と考えて良いでしょうか?

ルス症が疑われる場合にはムーコル症なども鑑別【答】肺炎も考えられますが，真菌も疑うべきにあげるべきだと思われる。また，この画像所見所見だと思います。

からは結核菌・非定型抗酸菌の感染は否定的と考Feb. 2009

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第1回

59 ( 59 )関東呼吸器真菌症研究会

3. 病理所見で，中心の血管には多数の菌体を認めた。

【肺】右肺の中葉全体に灰白色調の病変が認め【腹膜】肝臓にある 3 cm の結節病変に接する部

られ，拡大像では境界不明瞭な大小不同（直径位に強度の線維性癒着を認め，この部位のグロ

11.5 cm）の結節性病変が癒合した像を認めた。 コット染色した組織像では接する粘膜面から表層病変に接する葉間胸膜には一部結節性の肥厚を認の筋層にかけて菌体の核を認め，内腔にあった血めた。組織像では，核が脱落した広範な壊死像を管にも多数の菌体を認めた。

認め，銀染色すると壊死層には既存の肺胞構築残【腎臓】広範な出血と壊死がみられる結節病変存がみられ凝固壊死と考えられた。一方，エラスを認め，内部の血管には菌体を認めた。

チカ・ワンギーソン染色では内部の肺胞の弾性線【脾臓】広範な壊死があり，組織学的にも出血維が消失した融解壊死像も認められ，長い時間経と広範な壊死と，壊死層中心部の血管には多数の過で融解したものと考えられた。グロコット染色

菌体を認めた。

では主に凝固壊死の周辺に菌体の散在を認めた。

【膀胱】粘膜面に一致して大きな出血を伴った

今回の病変の特徴の 1 つに壊死層と正常組織の辺びらん性の変化があり，組織学的には粘膜面は炎縁に多核巨細胞が出現しており，グロコット染色症細胞に強く浸潤されて粘膜自体は脱落したよう

では多核巨細胞による菌体の貧食像を認めた。肺な像を呈しており，好中球の集族箇所をグロコッ

動脈は Hematoxylin-Eosin（ HE）染色すると明確ト染色すると多数の菌体を認めた。

な血栓を伴っており，グロコット染色では血栓の【甲状腺】結節病変を多数認め，組織学的に菌部位に一致して菌体を認めた。中葉の最背側には体を確認した。

0.51 cm の小結節を認め HE 染色すると凝固壊死【骨髄】過形成が認められた。

しており，小結節を支配する血管の拡大図では，【病理診断】全身性の接合菌症，骨髄の異形成，血栓を伴っており血栓内部には多数の菌体を認め気管支炎を主診断とした。なお，今回の菌種診断た。薄壁を有する幅広の菌体で Y 字状からやや T

は，当講座で実施している真菌特異的な DNA を

字状の直角に近い形態で，隔壁は若干認められる検索する fluorescence in situ hybridization 法を用程度で幅は所々で変化しており，菌の形態からはいた。東邦大学医療センター大森病院の 30 年に接合菌が考えられた。病変部以外では，強度の肺わたる剖検例の結果から深在性真菌症の発生頻度

うっ血と気管支肺炎像を認めた。

を検討すると，近年，接合菌症は著明に増加して【心臓】側壁を中心に一部出血を伴う癒合病変

おり，今後，留意すべきと思われる。

が広範囲に認められ，HE 染色で多数の凝固壊死

感染徴候から短期間で死亡した接合菌症例の剖とその周囲には好中球を中心とした炎症細胞の浸検肺では，基本的には肺うっ血と血管内に多数の

潤，一部の出血が認められた。病変部の血管を拡

菌体集族を認める血栓性病変であり，周囲結合組

大すると HE 染色でも判明する菌体が認められた。

織に一部菌体を認めるが好中球などの反応性はほ【肝臓】肝表面からも観察できる灰白色の最大

とんど認められなかった。したがって，周囲組織

径で約 3 cm のほぼ正円の結節性病変が認められに菌体や炎症細胞の浸潤などが強く認められた点た。銀染色した組織像では，凝固壊死から一部がは本症例の特徴と考える。

融解壊死に至る壊死層が認められ，中には菌体の散在を認めた。また，一部周囲に滲出する出血病変があり，これは血管を中心とした周囲の壊死層【病理所見に関する質疑応答】【問】肺病変は貧血性梗塞と考えますか?

60 ( 60 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—1

Feb. 2009【答】本症例では楔状ではなく球状の病変が癒いと思いますが，免疫状態はどの程度保たれてい合しており，血管内に菌体と血栓，凝固物が混たのでしょうか?

ざって血栓性の閉塞を来しています。血栓性の閉【答】深在性真菌感染症が多くなる免疫抑制状

塞が先にあって凝固壊死を来したのか，凝固壊死態に比べて保持されていたということで，正常のした中に菌が入って増殖して血管の中にも入り込

好中球反応に比べれば低下していたと考えます。

んだのかが不明であり，あえて梗塞という言葉は【問】私は糸状菌のように菌種の確認が難しい避けました。

場合，このような反応があればムコール症と考え【問】肺に丸い梗塞ができることは稀ではなく，ており非常に役立つ指標であると考えていますが，楔状であることが梗塞の条件ではないと考えます。

いかがですか?

循環障害により凝固壊死を起こしたと考える方が【答】これは私が最近抱いている印象ですが，自然ではないでしょうか?

新たな抗真菌薬などが出てきてアスペルギルスが【答】このムコール症の場合は先に梗塞があっ変化したのか，明らかな治療歴のあるアスペルギて，その凝固壊死あるいは一部融解が始まった病

ルス症で菌体を異物として反応した壊死の辺縁に変に菌体が後から入ったと考えます。

異物反応のある像を散見するように思います。

【問】画像の陰影が肺実質の感染巣によるもの【問】胸水は壊死により滲出したものか，それか梗塞巣によるかが非常に興味深いのですが，肺とも胸水中に菌がいるのでしょうか?

実質内の菌量と血管内の菌量とはどのくらい差が【答】胸水は両側とも 20 cc 程度採取しましたがあるのでしょうか?

組織学的検査をしておらず，胸水中の菌体の有無【答】肺野と血管内の菌数はカウントしていなは確認していません。

いので客観的な意見ですが，血管内の方が印象が【問】タイトルに打ち抜き感染（ Breakthrough強いです。ただ，肺野にも中葉を中心に壊死巣にinfection）とありますが，ミカファンギンのみの一致して菌体が広く散布されており，どちらが多使用でブレークスルーとして良いのでしょうか?

かったかの判定は難しいと思います。

【答】フルコナゾール予防投与していても真菌【問】ムコール症では多核巨細胞をしばしばみ感染症を発症し，ミカファンギンを併用しても抑るように思いますが，多核巨細胞はどの程度の頻制できなかったこと，加えて，剖検例でムコール

度で出現するのでしょうか?

症の頻度が増加している現状もあって，今回，こ【答】短時間での死亡例では，糸状菌を異物とのタイトルにしました。

して認識した病変は少ないように思います。

【問】ブレークスルーの考え方ですが，既に感【問】本症例は免疫抑制剤やステロイドの投与染が成立した後にミカファンギンを使ったが抑制歴はなく，好中球数も比較的保たれている状態でできなかったという考え方と，フルコナゾールを治療が開始されていますが，なぜ菌体への異物反予防投与していたが感染が成立したという考え方応が起きたのでしょうか?

がありますが，どちらが正しいのでしょうか。

【答】本症例は一般的にムコール症のリスク【答】ムコールに有効な抗真菌薬となるとポサ

ファクターとされる輸血による鉄過剰症状態や糖コナゾール（日本未発売）くらいしかない現時点

尿病もなく，異物反応が生じた要因は分かりませでは，ミカファンギンを使ったが悪化したと解釈ん。

するしかなく，やはりブレークスルーというのは【問】ムコール症はそれほど強い感染症ではな

不適当かと思います。

Feb. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

4. 接合菌と接合菌症の解説

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第1回

61 ( 61 )関東呼吸器真菌症研究会

まず，培養陽性率が低く，病理組織でやっと接合

真菌学コメンテーター：槇村浩一（帝京大学医

菌感染が判明することが多い。深在性真菌症の補助的診断に b -D グルカンや真菌抗原の測定などの真菌研究センター）
真菌界全体からみると，アスペルギルス（ As-

血清診断法が用いられるが，接合菌の検出には無pergillus）やカンジダ（Candida）などの多くの病力である。接合菌症例が少ない上に，確定診断が原真菌を含む子嚢菌門（Ascomycota）や，キノコ困難であることが，血清診断法の開発を妨げていの仲間が入る担子菌門（ Basidiomycota）は高等る本質的な原因であろう。また，接合菌に対してな真菌であり，形態的により単純なグループが接in vitro 抗真菌活性が示された我が国市販の薬剤

合菌（Zygomycota）である。接合菌のグループには，実際上 Amphotericin B と Itraconazole のみでは，ムーコル属に限らず多くの系統の菌が属してある（表 1）。海外では， in vitro 活性が示されている（図 6）ことから，このグループの菌をムーいない Caspofungin が本症マウスモデルで有効でコルではなく接合菌と呼ぶことが提案されている。

あったとする報告 1）があるが臨床効果は期待でき

本症の原因真菌として国内で分離されるのは，ない。抗菌スペクトルに本菌を含んでいる

Rhizopus spp. や Cunninghamella spp. が 多 く ， Posaconazole も，マウスモデルでは菌種・菌株にMucor spp. の分離は少ない。また，病理組織所見よる活性の差異が報告 2）されており，その有効利でこれらを区別することは不可能である。

用のためには一層の知見集積を期待したい。

接合菌症は診断・治療に難渋する場合が多い。

図 6.

日本における白血病と MDS の剖検例での深在18SrDNA 塩基配列による主要真菌の分子系統樹

62 ( 62 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

表 1.

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Feb. 2009

主要病原真菌と抗真菌活性が期待できる抗真菌薬対応表（2007.10）

性真菌症の統計 3）をみると，接合菌症は近年徐々り，真菌細胞膜のエルゴステロール合成が抑制さに増加する傾向がみられ 2001 年には 9.2% となっれるためと考察されている。

ている。海外では 12% の発症率であり，国内例

以上，本症は診断・治療に難渋する例が大部分は際立っている。同報告で真菌混合感染例をみる

である上，海外に比べて国内発症頻度は高く，増と，カンジダと接合菌が 12.5%，アスペルギルス

加傾向にある。また， immuno-compromised hostと接合菌が 11.5% と多い。今回の検討症例も多種などでは他の真菌との混合感染が認められることの真菌が混合感染していて最終的に残ったのが接から，接合菌感染を念頭においた治療が求められ合菌であった可能性がある。したがって，特にる。

immuno-compromised host では，混合感染を念頭において治療すべきと考える。また，接合菌の菌種について 294 例の接合菌症の報告 4）をみると，Mucor spp. が 2 例 ， Rhizopus spp. が 5 例 ， Rhizomucor spp. が 2 例，Cunninghamella spp. が 5 例と多くの菌種が関与していた。
接合菌症と糖尿病の関係については，先進国では糖尿病における接合菌症が減少していると報告 5） されている。広くスタチンが使用されてお

引用文献

1) IBRAHIM, A. S., et al.: Antimicrob. Agents
Chemother. 49(2): 721 (2005)
2) BARCHIESI, F., et al.: Antimicrob. Agents
Chemother. 51(1): 73 (2007)
3) 久米 光，ら： Jpn. J. Med. Mycol. 47: 15(2006)
4) 森 健 ， ら ： Jpn. J. Med. Mycol. 44: 163(2003)
5) KONTOYIANNIS, D. P.: Clin. Infect. Dis. 44(8):1089 (2007)

Feb. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_1
第1回

63 ( 63 )関東呼吸器真菌症研究会《検討症例 2》

臍帯血移植後の無顆粒球期に侵襲性肺アスペルギルス症が疑われ，喀血にて死亡した 1 例
森慎一郎

国立がんセンター中央病院 臨床検査部

1．臨床経過に解熱し，12 月 1 日に完全寛解した。この間，発【症例】27 歳，男性（中国人留学生）

熱原因となる病原体は特定できなかった。さらに【 現 病 歴 】 2005 年 6 月 に 発 症 し ， 他 院 で

12 月 6 日から地固め療法で CAG 療法（シタラビ

AML/MDS（白血病／骨髄性異形成症候群）と診

ン： Ara-C，アクラルビシン： ACR，G-CSF）を断 さ れ た 。 診 断 時 に は 白 血 球 4500/ m L （ blast

施行したところ，感染症や発熱の合併症もみられ68.5%），Hb 8.6 g/dL，血小板数 1.7 万/m L であっず 2006 年 1 月 5 日に寛解維持を確認した。

た。8 月 25 日よりイダルビシン（IDA）とシタラ【同種臍帯血移植（図 1）】移植前処置は全身放ビン（Ara-C）で寛解導入療法が行われたが，治/シクロホスファミド： CY（120
射線照射（12 Gy）

療後も blast が 10% 残存して初回寛解に導入できmg/kg）/Ara-C（ 12 g/m2）と G-CSF で実施し，こなかったため， 10 月 25 日造血幹細胞移植目的でれにより口内炎（Grade 2）と下痢（Grade 2）が当院に転院した。

出現した。GVHD（Graft-versus-host disease）の【 2 回目の寛解導入療法】患者は若くて元気で予防にシクロスポリン（ CSP），メトトレキサー

あ り ， KPS（ Karnofsky performance score） もト（MTX）を投与し，G-CSF も day 1 から投与し100% で身体所見に特記すべき点はなかった。白た 。 1 月 20 日 に HLA 血 清 2 座 不 一 致 臍 帯 血

血球数 1400/m L（好中球数 400/m L， blast 14%），

1.52107/kg を移植した。臍帯血移植では，細胞Hb 8.8 g/dL，血小板数 17 万 /m L，骨髄所見（有数 が 2.510 7 /kg 以 上 あ る と 生 着 が 速 や か で ，核 細 胞 数 :NCC 17.6104/m L， 骨 髄 巨 核 球 数 ：2.0107/kg 以上あれば大体生着する。今回の移植

MgK 61.2/m L，blast 17%）であったため，11 月 4

例は HLA 細胞数が少なかったため無顆粒球期の日から High dose-Ara-C（day 1/3/5 2 g/m 2/日）

延長が予想された。Day 2 より発熱性好中球減少で寛解導入療法を再実施した。Day 8 より発熱性症（ 38°C）が出現し，フルコナゾール（ FLCZ）

好中球減少症（好中球数が 500/m L 以下）が出現の予防投与がされていたため，CFPM 4 g/日を投し，セフェピム（CFPM）を投与したが解熱が認与開始した。Day 4，解熱傾向がみられず 38.9°C

められなかったためメロペネム（MEPM）とアミとなったことと MTX 投与により症状の重い口内

カシン（AMK）に変更し，さらに MEPM とバン

炎が出現したため，嫌気性菌に抗菌力を示す

コマイシン（VCM）にミカファンギン（MCFG）

VCM 1 g を 12 時間毎に投与し，CFPM も MEPMを追加した処方に変更し， day 18 からは G-CSF

2 g/日に変更したが解熱しなかった。毎週測定し（Granulocyte colony stimulating factor）も併用していたアスペルギルス抗原（Plateria）と b -D グル

たところ，day 21 より好中球数が回復するとともカン（Fungitec G）は陰性であったが，day 6 に右2

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62—_1Feb. 2009

図 1．同種臍帯血移植の経過

図 2．胸部 X-P

前処置前

Day 6

の胸膜痛が出現して胸部 CT 上の右 S6 背側に浸潤

野の方に浸潤影があるようにも思える。胸部 CT

影が出現した。臨床症状，リスクファクター，画では右 S6 に胸膜に接して周りに halo サインを伴像所見から possible 侵襲性アスペルギルス症と診，リスクファクターを有す
う結節影を認め（図 3）

断 し ， FLCZ 予 防 投 与 か ら ボ リ コ ナ ゾ ー ル

る症例でもあったことから侵襲性アスペルギルス（VRCZ）に変更したが，39°C を超える発熱が持症を疑った。 Day 8 には浸潤影が拡大しており，続した。Day 9 の早朝に喀血し，ICU に収容して喀血直後の day 9 の朝には肺出血も伴って急速に片肺挿管，気管支動脈塞栓術を行ったが，肺出血

浸潤影が拡がっていた（図 4）。気管支塞栓術でをコントロールできず死亡した。

は，わずかな血液漏出が観察されただけで出血部【画像所見】右の胸部痛が出現した day 6 の胸部位の特定はできず，細気管支のみの塞栓であっ単純レントゲン写真では，移植前処置と比べて特た。気管支塞栓術後の胸部 CT では右肺全体が機。後で見直すと下肺に異常なしと診断した（図 2）

能しておらず，左肺にも浸潤影が出現していた。

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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第1回

65 ( 65 )関東呼吸器真菌症研究会

図 3．胸部 CT（Day 6）

図 4．胸部 X-P

Day 8

Day 9, 8:00

図 5．喀血後の気管支塞栓術と胸部 CTDay 92．画像所見コメント
画像コメンテーター：酒井文和（埼玉医科大学
国際医療センター）

Day 9

Day 6 の胸部レントゲン写真はほぼ正常で，むしろ内側の肺門あたりに陰影があるように思われるが確実ではない。CT の右 S6 に周りがちょっと
淡い結節影は halo サインと思われ，移植後の非常66 ( 66 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_1Feb. 2009に免疫が抑制された状態で，この所見がみられる症と CMV 感染の関連性がいわれていますが，と侵襲性アスペルギルス症が鑑別の上位に挙がる

CMV 自体が免疫抑制作用を示すといわれており，と思う。ただし，halo サインは非特異的な所見でCMV 感染症に対してハイリスクであればアスペあり画像のみで鑑別することは難しい。あくまでルギルスに限らずあらゆる感染症にハイリスクでも，臨床状況と画像所見がそろって侵襲性アスペあると考えます。

ルギルス症の頻度が一番高いといえる。急速に浸【問】リスクファクターとして工事など環境要因

潤影が拡大して片肺がつぶれる経過をたどっていもあげられていますが，発症時に改修工事などはるので，おそらく肋間動脈と気管支動脈が共通管なかったですか？

をなしていて，潰瘍の気管支動脈があったと思わ【答】本症例は寛解導入時から移植病棟（廊下をれる。しかし，気管支動脈の拡張など，慢性疾患含めてクラス 5000）で治療中ですので，外因性のを思わせる所見はない。

感染は少ないと考えます。
【問】中国人留学生ということですが，漢方薬や【臨床経過・画像所見に関する質疑応答】

嗜好品からの感染は考えられませんか？

【問】アスペルギルス抗原の値はいかがですか？

【答】生薬を使用した方が真菌症を発症したとい

また，抗体は測定されていますか？

う報告もありますが，本症例では持ち込んだ薬を【答】アスペルギルス抗原は EIA 法（カットオフ

服用したようなことはないようです。

インデックス： 0.5）で毎週測定していましたが， 【問】本症例は CRP が 30 mg/dL 近くまで上昇してずっと 1.0 でした。抗体は測定していません。免39°C 近い発熱をしています。このような状態はア

疫不全を背景に発症するため，抗体値の上昇によ

スペルギルス症の非常に早い時期にはみられない

る診断例は経験していません。

と思いますが，いかがですか？

【問】Day 6 の CT や X-P をみると，S6 の外側に少【答】移植や血液内科の領域で好中球数が減少しし淡い陰影， GGO（ Ground glass opacity）結節た例では，アスペルギルス症を発症すると抗生剤様の病変があるように思います。これは出血性梗を投与しても発熱が続く場合が多いです。グラム

塞のような吸い込みと考えるより，多数の同じよ陰性菌で敗血症を起こした場合は血圧低下などがうな病変があって，最終的にはあちらこちらから起こりますが，こうした症状はアスペルギルス症

出血したと考えますが，いかがですか？

では起きません。ただ，アスペルギルス症による【答】極めて淡い陰影ですので，この所見では分喀血は有名ですが，実際に喀血を起こしてしまう

かりかねます。

のは稀です。アスペルギルス症は比較的太い血管【問】血液内科領域ではガイドラインに侵襲性アの近くに病変があるので喀血を起こす前に画像診

スペルギルス症のリスクファクターとしてサイト

断により指摘されることが多いためです。本症例

メガロウイルス（ CMV）感染が書かれていますのように病巣近くに太い血管が認められないのにが，本症例のサイトメガロウイルス抗原はいかが喀血を起こしたことはおかしいと感じました。

でしたか？

【問】移植後の無顆粒球症における真菌感染症で【答】CMV 抗原検査は末梢の好中球に CMV が感

は Fusarium， Schizophyllum， Zygomycota（接合染した際に発現する抗原量から判定しており，本菌）が多く，アスペルギルスは GVHD（移植片対症例のように好中球数がゼロに近いと検査は困難宿主病）発症時期に多いと文献にありますが，先です。疫学データなどから侵襲性アスペルギルス

生の経験からの印象はいかがですか？

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第1回

67 ( 67 )関東呼吸器真菌症研究会【答】造血肝細胞移植後のアスペルギルス症の発まず，薄いスライスを使った 3 次元造影 CT で動症時期は無顆粒球期と GVHD 発症期の二峰性を脈が途切れた所見（cut-off vessel sign）が得られとると一般にいわれています。GVHD 発症期はス

た場合，アスペルギルス特異性が高いとしていテロイドを使う上に外来管理であることから多いる 3）。もう一つは，通常撮影の縦隔条件または肺とされています。欧米では外来での移植がありま

野条件でのアスペルギルス結節影を狭い window

すが，日本では環境管理下での移植ですので無顆

幅で撮影して低吸収域（hypo-dense sign）がみら

粒球期にはアスペルギルス症はほとんど発症しなれた場合，特異性 100%，感性 30% としている 4）。
本症例は侵襲性アスペルギルス症を疑われたが，いのが現状です。

S. maltophilia による致命的な出血性肺炎であっ
3．病理所見た。S. maltophilia は弱毒性菌であるが致命的な肺生前採血した 3 検体はいずれも血液培養で出血も報告され，血管侵襲性が高い菌であること

Stenotrophomonas maltophilia が検出された。血痰

が推測される。S. maltophilia による肺炎では初期

スメアをグラム染色して顕微鏡でみると無数のグ像に halo サインが出現する可能性があり，ガラク

ラム陰性桿菌が観察され， S. maltophilia であっトマンナン抗原や b -D グルカンが陰性の場合，本た。薬剤感受性試験ではセフェム系薬剤には耐性菌による感染を疑い，積極的な病原菌検索が必要を示し，スルファメトキサゾール・トリメトプリである。また， S. maltophilia は多剤耐性菌であム（ST）合剤（2 m g/mL）と一部のニューキノ

り，厳重な院内感性対策が重要である。

ロン系薬剤（シプロフロキサシン： 1 m g/mL，レ
ボフロキサシン：0.5 m g/mL）にのみ感受性を示【病理所見に関する質疑応答】

した。広域の抗菌薬を長期使用していたため，こ【問】本症例は大喀血を起こしていますが，出血うした菌が残って感染症を起こし肺炎を起こした

源は肺動脈などですか？

と考えられた。S. maltophilia は弱毒性であり，血【答】侵襲性アスペルギルス症に比べると細い動液培養で早期に同定され ST 合剤でうまく治療で脈からだと思います。最近，S. maltophilia によるきることが多いが，肺炎を起こすと急激な経過を肺炎で喀血して死亡した例があり，その剖検所見

たどり肺出血で死亡する。S. maltophilia 感染の報では肺胞から出血したような所見だったそうです。

告 は 意 外 に 少 な い が ， 1 年 間 に お け る S. mal-

【問】本症例は大喀血で太い動脈から出血の印象

tophilia 感染または培養陽性の報告例を集積してがあり，肺胞出血とは違う病態のように思います

分析した検討では，集まった 8 名のうち 4 名が死が，いかがですか？

亡し，3 例が肺出血による死亡であった 1）。

【答】残念ながら本症例は剖検できませんでした

CT の halo サインはアスペルギルスに特異性のので，最近の剖検例と比較していません。

高い所見ではなく，血管侵襲性の高い真菌【問】S. maltophilia による肺炎で喀血が起きる機（ Fusarium や接合菌）感染のみならず，血管腫，序は文献にありますか？

2）

絨毛上皮癌などでもみられる 。 したがって， 【答】欧米では剖検例が少ないこともあり機序にhalo サインをみた場合，呼吸器由来検体やガラク

ついては見当たりません。宿主の要因と菌側の要

トマンナン抗原の検討で鑑別することが必要であ因があり，菌血症の場合は ST 合剤などで治療可る。近年，アスペルギルス特異的な所見を画像上能である一方，肺炎を起こすと短期間で死亡する

で得る手段を画像診断の専門家が検討している。

例が散見されるため，何らかの外毒素などの存在

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62—_1Feb. 2009を考えます。ただし，S. maltophilia の毒素などにでよいのでしょうか？

関する研究は聞いたことがありません。

【答】他の感染症でも膿瘍化すると低吸収域が出【問】欧米の報告例は剖検していないみたいです

現する可能性があり，アスペルギルスに特異性がが，肺胞出血で死亡しているのですか？

高いかどうかは不明です。

【答】血液内科医の報告で専門医の所見ではあり【問】肺炎を起こして血液中に菌が入ったのか，ません。肺出血による死亡とあります。

逆に敗血症から肺病変を作ったのか，どちらで【問】院内感染対策で S. maltophilia を抑制する具

しょう？

体的対策を教えてください。

【答】血液培養で S. maltophilia が検出されても治【答】S. maltophilia は ICU など抗菌薬を大量に使療や好中球数が回復すると良くなることが多いの用する場所では環境中に生息するといわれており，に対し，肺炎を起こすと急速に死に至っています。

環 境 対 策 が 重 要 で す 。 S. maltophilia は本症例でも血痰スメアにはものすごい数のグラム

Pseudomonas と同じく水回りに潜む菌なので，複陰性桿菌がみられ，その純培養で S. maltophilia が数例から検出された場合はトイレや手洗場などを増殖していますので S. maltophilia が肺炎を起こし調査するのが重要です。蓄尿との関係も時々いわていたと思われます。

れており，病棟の蓄尿を減らしたら S. maltophilia【問】肺炎から敗血症になったとお考えですか？

や Pseudomonas が減少したという報告もあるよう【答】本症例では血液培養をほぼ毎日実施していです。また，患者さんの検体培養が陽性の場合はましたが，これ以前の検査では S. maltophilia は検使用している広域抗菌薬を中止できる場合には中出されておらず，肺炎がひどくなって死亡直前の止し，菌消失は難しいので明らかな感染症を起こ

血液培養が陽性になったと考えます。

すまで治療せず，発熱など感染徴候が生じた場合に ST 合剤で治療するのが良いと思います。
【司会】多剤耐性緑膿菌（ MDRP）のアウトブレ
イクがあって環境調査したら蓄尿システムが発生源で，蓄尿を減らしたら MDRP が減少したという報告があります。 MDRP 対策が課題になっており，むやみに蓄尿を実施しない施設が多くなっているように思います【問】 1 例目の低吸収域も hypo-dense sign と呼ん

引用文献

1) ELSNER, H. A., et al.: Ann. Hematol. 74: 155(1997)
2) PINTO, S. F., et al.: Radiology 230: 109 (2004)
3) SONNET, S., et al.: Am. J. Roent. 185: 746(2005)
4) HORGER, M., et al.: Br. J. Radiol. 78: 697(2005)