Mar. 2022

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

75―1

1（ 1 ）説〉

3 次元ヒト肺組織モデルの呼吸器感染症研究における有用性
輪島丈明
名城大学薬学部微生物学研究室（2022 年 3 月 2 日受付）
昨今，新型コロナウイルスが猛威を振るっているが，細菌感染症においては薬剤耐性菌が世界的な問題となっている。細菌感染症の治療薬である抗菌薬の評価は，従来人工培地を用いて行われてきた。一方で，人工培地を用いた評価と生体内での活性には乖離があることも知られている。このことは，これまで無効とされてきた化合物群にも生体内では効果があるものが含まれている可能性を示している。すなわち，ヒト生体内に近い条件で薬物の評価ができれば，この乖離を減らし，より正確な評価が可能となる。生体内に近い評価法として，動物実験がある。しかしながら，実験動物を用いた場合，種差の問題に加え倫理的な問題が生じる。そこで，近年ヒト由来の培養細胞を 3 次元構築した 3 次元ヒト組織モデルが注目されている。本モデルは，種差，倫理の問題がないことに加え，通常の人工培地や単層の培養細胞を用いた実験よりも生体内に近い。このモデルを用いて感染症を in vitro で再現し，感染モデルを用いて治療薬の評価をすることにより，ヒトの生体内に近い環境条件下で薬物の評価をすることができると考えられる。本稿では，3 次元組織モデルの特徴や作成法に加え，我々が現在行っている呼吸器感染症起炎菌の感染モデルや今後の展望についてまとめる。

序文ある抗菌薬に対して感受性と判定された菌による感染症の 90% にその抗菌薬は有効である一方で，耐 性 と 判 定 さ れ た も の の 60% に も 治 療 効 果 が感染症治療薬の探索におけるスクリーニングや

あったというような「90–60 rule」という現象も示

効果の評価は，人工培地を用いた in vitro 試験がされている 3）。そのため，より生体内を反映した主流である。特に，抗菌薬の薬剤感受性の指標と評価系の構築が必要とされている。

し て 使 用 さ れ る 最 小 発 育 阻 止 濃 度 minimum

生体内を反映した評価系として，マウスやラッ

inhibitory concentration（MIC）の測定は，ほとんトなどを用いる動物実験がある。動物実験は，

どすべての医療機関で実施されていると言ってもKoch の 4 原則にも象徴されるように，原因微生物

過言ではない。しかしながら，in vitro の成績は必の決定や発症機構の解明に大きく寄与してきた。

ずしも in vivo の治療成績と相関しないという報

しかしながら，動物実験では，微生物に対する体告もある。実際に，MIC 測定の結果に基づき， 系的な生体反応を観測できる反面，動物に感染症

1,2）

2（ 2 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSに罹患するという苦痛を与えうることや命を奪う

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表 1. 感染モデルに使用される各手法の特徴という倫理的な問題がある。また，ヒトとの種差か
Animalら，必ずしもヒトで認められる反応を示さないことなどもある 4）。実際に，動物を用いた前臨床試験
で良好な成績を収めた薬物でも，ヒトに応用した
場合，失敗したという例も多い 。加えて，動物実
4）

験はその倫理的な側面から，多くの化合物を網羅的に用いて感染症治療薬の探索を行うというようなスクリーニング系での使用は不適である。そこ

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Species
Cell-to-cellinteractions

Ex vivo
Cell culture
human（monolayer）
model

3D tissue
model

Not human

Human

Human

Human

◎

△

〇

〇

Reproducibility

△

◎

△

◎

Ethical issue

Yes

No

Yes

No

Usable forscreening

×

〇

×

〇

で，最近ヒト由来細胞を用いた 3 次元培養法が注目されている。この手法は，複数種類の培養細胞菌薬や治療薬の開発も必要とされている。最近，を特殊な条件下で 3 次元的に培養しヒトの疑似組人工培地を用いて測定した抗菌薬感受性試験にお織を in vitro で作成する方法である。本稿では，ヒいて，効果がないとされた薬物の一部が，生体内

トの生体内に即したシステムである 3 次元組織モでは有効であることが報告された 1,2）。すなわち，

デルの中で肺組織モデルに注目し，呼吸器感染症

これまで無効とされてきた化合物群の中に，生体領域における応用や有用性について論じる。

内では有効な薬物が存在する可能性がある。このような薬物も，感染症を適切に再現するモデルを

1. 呼吸器感染症起炎菌研究における感染モデル

用いれば正確な効果判定ができると考えられる。
表 1 には，既存の感染実験系を示した。動物実
験では，先述した種差に加え，倫理的問題や個体

我々は，これまで呼吸器感染症起炎菌である差による結果のばらつきがある。そのため，限らStreptococcus pneumoniae や Haemophilus inﬂuenzae

れた量の治療薬の評価を行うことは可能ではあるの分子疫学や薬剤耐性，病原性に関する研究をが，多くの化合物をスクリーニングするなど大規。病原性の評価を行う上で，感染模な実験に使用することができない。単層（2 次モデルの構築は非常に重要である。しかし，これ元）培養の培養細胞系は，比較的安価かつ再現性

らの菌は，主にヒトに感染症を引き起こし，実験が高いことに加え，種やスクリーニング系への使動物で感染症を再現するのが非常に困難であっ用，倫理問題の点で優れているため，広く病原性た。これらの菌のチンチラを用いた中耳炎モデル

評価に使用されてきた。しかしながら，単一の培も存在するが，実験動物としての入手が困難であ

養細胞であるため，細胞間の相互作用を見ることることから，どこでもできるものではないことにができないことや，細胞に極性がないこと，同種

加え，このモデルは必ずしも呼吸器感染症の病態細胞との接触が多いことが影響し，元の表現型や。同様のことはヒ機能を失っていることが多い 13 〜 15）。また，ヒト

トに感染する病原体の多くに当てはまり，動物実

由来の実際の組織を用いた ex vivo 実験系は，種差

験では適切に感染症を再現するモデルが作成できの面はクリアしているが，倫理委員会での承認や行ってきた

5 〜 8）を表しているとは言えない

ないものも多い

9,10）。

11,12）

インフォームド・コンセント取得などが必要にな

また，S. pneumoniae や H. inﬂuenzae は，薬剤耐ることに加え，ドナーや処置のタイミングに左右性菌の出現・拡散も問題となっており，新たな抗されるため，安定的に研究や試験に供試することMar. 2022

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3（ 3 ）ができない。これらに対して，3 次元組織モデル

本モデルは，様々な方法で作成されている 19 〜 21）。

では，ヒト由来の複数の株化培養細胞を用いるた。
一例として，我々が作成したモデルを示す（図 2）

め，倫理的な問題がない。さらに，上皮細胞を細我々は，ヒト肺線維芽細胞株 MRC-5 と上皮細胞と胞外マトリックスや線維芽細胞のような他の細胞してヒト気管支上皮細胞株 16HBE-14o を用いた組と混合し培養することで，細胞間相互作用や極性織モデルを作成している 19）。肺線維芽細胞は，細が生じるため生体内の反応に近い条件を作出する

胞外基質マトリックスの産生や構造の支持機能を。また，常に同じ細胞を用いる担っているだけでなく，肺の炎症反応において重ため再現性の面でも優れている。そのため，常に要な役割を担っていることが知られている 16,17）。

安定的に研究・試験を行うことができ，場合に本モデルでは，間質層を形成するべくカルチャー

よっては，規模の大きなスクリーニングに使用すインサート上に足場となるコラーゲンマトリック

ることも可能である。単一の上皮細胞からなる 3スと肺線維芽細胞を混合し播種する。単層培養時

次元培養も存在するが，先述したように異なる種の線維芽細胞は，平面に広がった形態をとるのに類の細胞間の相互作用が正常組織を再現する上で対し，3 次元培養した線維芽細胞は，四方八方に広重要であると言われている 18）。

がる形態をとる。また，3 次元培養中の肺線維芽細ことができる16,17）

胞は，TNF-αに対する応答性なども単層培養より

2. 3 次元ヒト肺組織モデルの作成法

生体内と類似していることが示されている 22）。細
胞培養用培地中で 1 週間培養するとコラーゲンのヒトの肺胞断面は，図 1A に示すような構造を収縮が生じ，間質層が形成される。その上に上皮とっている。肺実質には，肺胞上皮細胞や肺胞マ層を形成するための 16HBE-14o 細胞を重層し，空クロファージなどが存在する。このうち，肺胞上皮

気に暴露させることで極性が生じ肺組織モデルがはコラーゲン線維が密集した粘膜固有層に支持さ。この段階で，細胞間や足場とな完成する（図 2）

れている。粘膜固有層には，免疫担当細胞や線維る間質層との相互作用により，上皮細胞の表現型

芽細胞，血管，リンパ管などが存在し間質層を形が規定される。我々が用いている 16HBE-14o 細胞成している。3 次元肺組織モデルは，上皮から粘膜は健常者に由来する株であり，生体組織に類似し。 た上皮バリアやタイトジャンクションを形成する
固有層を試験管内で再現するものである（図 1B）
図 1. ヒトの肺胞組織と 3 次元ヒト肺組織モデルの構造

A, 肺胞の断面の模式図；B, 6 well plate 上に作成した 3 次元肺組織モデルの断面図

4（ 4 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 2. 3 次元肺組織モデルの作成法

6 well プレートとカルチャーインサートを用いインサート上に組織を作成する

ことが知られている 20）。作成した組織モデルの凍織の薄層切片を作成し各種染色を行うことで，組結切片を作成し，ヘマトキシリン・エオジン染色

織の損傷度合いや病原体の局在を示すことができを行うと，明確な上皮層と間質層に加え，それらのる。また，感染組織を溶解し細菌培養用培地で培。
間に基底膜が観察できる（図 3B）

養することで組織上の菌数測定を行うことも可能

実際の肺組織には，マクロファージ，単球や樹である。さらに，カルチャーインサートの下層の状細胞といった免疫系細胞が存在しており，恒常培地中に放出されるサイトカインの定量や感染組性や炎症を制御する重要な役割を担っている。 織から RNA を抽出し宿主側，細菌側双方の因子

23）

そこで，3 次元肺組織モデルにおいても，単球や樹状細胞を導入したモデルが作成されているの転写量を網羅的に解析すること，コラゲナーゼ。 処理により細胞を分離させセルソーターを用いた

20,24,25）

このモデルでは，上皮細胞を重層する直前のタイ

解析に供試することも可能である。実際にこれまミングで免疫系細胞を添加する。モデルに添加さで，Mycobacterium tuberculosis や Panton-Valentine

れた樹状細胞は，生体内と同様の表現型を保持しleukocidin 産生 Staphylococcus aureus, ハンタウイており，CCL18 のようなヒトの肺組織内で認めら

ルス感染症のモデルに使用されてきた 19,25 〜 27）。

れるケモカインなどの産生が起こることが報告さ

これらの研究においても，生体内と類似した感染れている。すなわち，免疫系細胞を含有するモ20）デルを用いれば，より詳細な免疫応答を解析する
ことができる。

症の病態を表すことが明らかになっている。
我々は，汎用性を重視し，免疫細胞を含まない

3 次元肺組織モデルを用いることとした。このモデルに対し，重症肺炎由来 S. pneumoniae 臨床分

3. 3 次元肺組織モデルに対する感染実験

離株を上皮層側から感染させた（図 3A）。感染 24時間後に，組織の凍結切片を作成しヘマトキシリ

肺組織モデルを用いた感染実験では，感染後組

ン・エオジン染色を行うとともに，組織上の細菌

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5（ 5 ）

図 3. 3 次元肺組織モデルに対する肺炎球菌感染実験例

A, 感染実験のスキーム；B, 肺炎球菌感染後 24 時間後の組織を用いた HE 染色像；C, 組織上の菌数；D, IL-1βの産生量数の測定と ELISA 法で炎症性サイトカイン産生

速に感染させ，その病態を詳細に検討することが量を定量した。その結果，肺炎球菌を感染したモ

実現可能となるかもしれない。

デルで上皮層の障害が認められ，菌数の増加も認められた（図 3B, C）。この障害は，感染菌数に依存して増加していた（Data not shown）。この時，4. 治療薬の評価系としての 3 次元肺組織モデル
我々のグループでは，以前肺組織モデルと類似

図 3D には代表例として IL-1βの成績を示したが， した方法で作出する 3 次元皮膚組織モデルを用い
炎症性サイトカインも非感染時と比較し多く分泌た Streptococcus pyogenes の感染実験系を用いて，されていた（図 3D）。IL-1βは肺炎球菌感染時によ抗菌薬の有効性評価を行い，実臨床で認められる

く認められるサイトカインであるため，これらの結果と一致していることを報告した 28）。本稿の結果は肺炎球菌が組織に感染したことならびに組

テーマである 3 次元肺組織モデルでも，既報のも織の S. pneumoniae に対する応答を示しているとのと同様にヒトにおける感染病態の一端を再現で考えられる。本感染モデルについては，菌株や菌きることが示唆されたため，このモデルを応用す

数の調整などさらなる最適化が必要であるが，こることで治療効果を指標とした，薬物の評価系をの結果は S. pneumoniae の病原性研究において有構築できるのではないかと着想した。

用 で あ る こ と を 示 唆 し て い る。こ こ で は S.

そこで，先述した S. pneumoniae 感染モデルに

pneumoniae の成績を示したが，本モデルは原理

対し，各種抗菌薬の添加を行い，効果の判定を上ヒトに感染するすべての病原体の感染実験が可行った。ここでは，S. pneumoniae 感染症に対し能である。すなわち，新型コロナウイルス（SARS-て，通常治療薬として使用される amoxicillin と S.

CoV2）のような，未知の病原体が出現した際も迅

pneumoniae に抗菌活性を示さない aztreonam の成6（ 6 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 4. 3 次元肺組織肺炎球菌感染モデルに対する抗菌薬投与効果

A, 感染実験のスキーム；B, 組織上の菌数；C, 放出された IL-1β量績を示した。肺組織モデルに対し，先述したよう能であることが期待される。

に S. pneumoniae 臨床分離株を上皮層側から感染させ，感染 2 時間後に最高血中濃度の半量の抗菌

結語薬をインサートの下層に添加した（図 4A）。そして，24 時間後の菌数ならびにサイトカイン分泌量

本モデルは，in vitro かつよりヒトに近い条件での評価を行った（図 4B, C）。その結果，amoxicillin

感染症を再現し，薬物の評価を行うことができる

で は，検 出 限 界 以 下 ま で 殺 菌 さ れ た 一 方 で， ために非常に有用であると考えられる。また一方

aztreonam では抗菌薬非添加時と同様の増加を示

で，本モデルは改良の余地も残している。例えば，

し た。さ ら に， IL-1β の 分 泌 に つ い て も， 複数の免疫担当細胞を添加したり，下層に脂肪組

amoxicillin 投与群では非感染時と同様であった。 織を添加したりすることでさらにヒトに近い環境
また，組織の障害も amoxicillin では改善されていを作出することが可能となるかもしれない。また（Data not shown）。これらの成績は，本モデル

た，実際生体内では常在菌も存在しているため，で治療薬の評価ができる可能性が示唆している。 常在菌株を用いて常在状態などを再現した上で感本評価系については，臨床における治療成績との染を起こすようなモデルも重要であると考えられ相関についての検討や，治療薬の投与量の設定， る。このようにヒトの感染症を，in vitro で再現で抗菌薬投与のタイミングなど検討すべき内容は多きるようになることは，薬物の抗菌効果以外の治岐にわたるが，この評価系を用いれば，菌の増殖

療効果を指標とした評価系の構築につながる。ま

抑制や殺菌以外の指標でも薬物の評価を行うこと

た，これらは動物実験の削減にも寄与しうるたができると考えられる。先述したように，本モデ

め，動物愛護の観点からも有用となる。

ルは，様々な病原体の感染実験に応用可能であ

最近では 3 次元培養法を応用し tip 上に組織をる。そのため，薬物の評価だけでなく，化合物ラ構築する organ-on-tip 技術が開発されている 29 〜 31）。

イブラリーや天然物ライブラリーなどからこれら

また，iPS 細胞を用いて肺組織を作成するオルガの効果を指標とした新規治療薬の探索にも応用可

ノイドといった技術の発展も著しい 32,33）。事実，

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様々なオルガノイドに新型コロナウイルスを感染させ，感染臓器の指向性を調べるという実験も行われている 34,35）。現状，オルガノイドは，培養手技やコストなど，導入におけるハードルが比較的高い。しかしながら，簡便かつどのような研究者でも使えるようになるとこの手法が主流になっていく可能性もある。このような技術は日々進歩している。新型コロナウイルス感染症の流行にも表されるように，いつ何時新たな感染症が流行する
かは予想ができない。そのような場合にも対応できるように，再生医学などの手法を応用し感染モ
デルの構築やその評価を進めていく必要があると考えられる。
謝辞
本総説は，第 23 回日本感染症医薬品協会奨励賞の受賞内容をまとめたものです。これまで直接
ならびに共同研究等でご指導いただきました先生
方，本賞の選考委員の先生方に心より感謝申し上げます。また，本研究実施にあたり協力いただいた東京薬科大学大学院博士課程の田中愛海氏，カロ リ ン ス カ 研 究 所 Mattias Svensson 博 士， Anna

Norrby-Teglund 博士に深謝いたします。
利益相反
利益相反自己申告：申告すべきものなし

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3D human tissue culture model as a promising model forthe study of respiratory infectious disease
Takeaki Wajima
Department of Microbiology, Faculty of Pharmacy, Meijo University
The recent COVID-19 pandemic has raised serious concerns regarding disease and humanhealth. In terms of bacterial infection, antimicrobial resistance is a global issue that threatens toworsen infections. Antimicrobial agents used to treat bacterial infections have been evaluatedwith artiﬁcial media such as Mueller–Hinton medium. However, several reports show that dataobtained from artificial media do not always correspond to reactions in vivo, suggesting that
effective compounds may have been overlooked by conventional screening methods. If
compounds are evaluated under conditions similar to those inside the human body, assessmentsof eﬀective compounds may be made more accurate. Experimental animals have been employed
as a method to provide in vivo information, but animal models may not translate across species
and could, furthermore, create ethical issues around their use. 3D organotypic tissue models haveattracted attention in this context. As these models are composed of human culture cell lines,
problems surrounding species compatibility and ethics can be avoided. In addition, the state of
the model is closer to that of the human body than either monolayer cell culture or artificial
media. The 3D tissue model can thus be used to reproduce infectious diseases in vitro, as well as
evaluate therapeutic drugs under environmental conditions similar to those found in the humanbody. This review summarizes the characteristics of the 3D tissue model and its construction
method and discusses current infection models for respiratory tract infections.