原著

CoaguChek XSを用いた高齢患者のワルファリ
ン治療の実際とその有用性
Vitamin K Antagonist Therapy under PT-INR Monitoring with CoaguChek XS System forJapanese Aged Patients; A Real-World Data of Adverse Events and Its Safety Profile
溝渕 正寛 1,* 井上 大介 2 高木 力 3 高島 啓文 4 谷口 浩也 5 関 透 6 円城寺 由久 7 加藤 香代子 8
米村 哲朗 8 中村 茂 1Masahiro MIZOBUCHI, MD1,*, Daisuke INOUE, MD2, Tsutomu TAKAGI, MD, FJCC3, Hirofumi TAKASHIMA, MD4,Hiroya TANIGUCHI, MD5, Tohru SEKI, MD6, Yoshihisa ENJOJI, MD7, Kayoko KATOH8, Tetsuro YONEMURA8,
Shigeru NAKAMURA, MD, FJCC1
1

要京都桂病院心臓血管センター内科，2 井上医院，3 高木循環器科診療所，4 高島診療所，5 谷口医院，6 関医院内科循環器科，
7
冠心会大崎病院東京ハートセンター，8 京都桂病院臨床検査科

約目的 高齢患者における抗凝固療法では，迅速かつ正確なPT-INR 測定結果が得られないため対応に苦慮することが多い．
PT-INR 簡易迅速測定器であるCoaguChek XSは約1分で測定結果を得ることが可能である．この測定結果に基づいた医師の投薬変更および服薬指導の介入頻度を定量的に評価し，本機器のニーズと有用性を検討する．またワルファ
リン継続困難となる臨床的有害事象（死亡，入院，出血，治療中止）の発生状況を調査する．
方法 京都市内の循環器専門クリニック5 施設において，抗凝固療法を必要とする高齢患者を対象にCoaguChek XSを3カ月間試験運用し，測定結果に基づいた臨床的介入（ワルファリン投薬量の変更，服薬指導）への影響を計測した．また観察期間中の臨床的有害事象（出血，入院，死亡，治療中断イベント）の発生頻度を観測した．
結果 121名（平均年齢 76 歳）の患者を対象とし，平均観察期間 79日においてPT-INRは平均 3 回実施された．投薬量変更は 39 名（32％）にのべ 54 件，服薬指導は 49 名（40％）にのべ 67 件施行された．イベントは 9 例（死亡 3 名，入院4 名，小出血 1名，治療中止 1名）に認めた．平均 PT-INRは1.8であったが，その最頻値は非介入群 1.63に対し，介入群では1.10と治療域（1.6～2.6）を大きく下回っていた．イベント発生率は服薬非介入群に比して服薬介入群で有意に高かった（服薬変更あり15％ vs. なし 3.6％，p＝0.022）．
結論 CoaguChek XSを導入することにより，約 40％の患者に介入が実施された．特に介入群ではコントロールに難渋する実情が反映され，高イベント率との関連も示唆された．本機器の導入は医師の介入行動に大きく影響を与えており，イベント発生率の結果からもその臨床的意義は大きいと考えられる．
<Keywords> 血栓塞栓抗凝固薬（ワルファリン）

PT-INR

目 的J Cardiol Jpn Ed 2013; 8: 7 – 13

おいては，血栓塞栓症や出血など生命予後を左右する合併症

安全かつ確実なワルファリンコントロールには PT-INR のに直結する可能性がある．近年thrombin阻害薬（dabigatran）モニタリングが必須であるが，外来診療の主体となる診療や，第 Xa 因子阻害薬の登場により，これらの問題の解決も所・クリニックでは，多くの場合外注検査に依存することと期待されたが，高齢患者への dabigatran の投与による出血性なるため，投薬量変更や，患者への適切な服薬指導などの臨合併症，死亡例などが確認されつつある 1,2）ことから，PT-床的介入や対応の間にタイムラグが生じる．特に高齢患者にINRをガイドとしたワルファリンの適正使用と合併症の低減化は，今後はむしろ高齢患者において重要となる．

* 京都桂病院心臓血管センター内科

615-8256 京都市西京区山田平尾町 17
E-mail: kcvc.mizobuchi@katsura.com
2012 年 5 月 1 日受付，2012 年 5 月 14 日改訂，2012 年 5 月 15 日受理

CoaguChek XS®（Roche Diagnositics Inc.）は小型・軽量の，携帯可能な PT-INR 簡易測定器である．通常の光学的測定法は採血手技や検体の保存状態，機器や試薬の調整が検Vol. 8 No. 1 2013 J Cardiol Jpn Ed

7

査精度に影響を与えるが，本機器はごく少量の血液のみで計いては，各クリニックの担当医師によって判断され，口頭な測が可能で，検査操作に伴う問題点が少ない．さらに本装置

いし文書による同意を得た．PT-INR 値については光学的測で使用するテストストリップはヒトリコンビナントトロンボ定法の併用も可能としたが，臨床的介入行動については，プラスチンを採用している点において（ISI＝1.0），動物由来

CoaguChek XSによって得られた値を判断基準とした．のトロンボプラスチンを使用する従来の計測法よりもむしろ
3,4）

正確である ．海外では患者の自己測定によるワルファリン
5）

なお，本調査に先立ち，CoaguChek XSによるPT-INR 値の信頼性を確認するため，2009 年 11～12 月の1カ月間に京都コントロールが行われているとの報告 もあり，多くのメリッ桂病院心臓血管センター外来において，PT-INR 検査のほかトが期待できる．しかし最大のデメリットである，コストのに生化学採血を必要としたワルファリン投与中の患者 98 名存在が見逃せない．現在のところ，本機器のテストストリッを対象とし，従来の光学的測定法とCoaguChex XSによる合プにかかるコストはカバーされない．したがってCoaguChek

成基質電極法による比較試験を行った．CoaguChek XS

XS の導入にあたっては，そのメリットとコストとのバランス（ISI＝1.0）での測定には，生化学検査用に採血した一般採を考慮する必要がある．

血管の検体の一部を用いて，採血直後に速やかに測定を行っこのような観点から，外来診療での高齢患者への抗血栓療た．また光学的測定法には 3.13％クエン酸ナトリウム管にて法に際して行われる投薬量変更や服薬指導などの，医師によ採血した後 3,000 rpmにて10 分間遠心分離を行ってから，検る直接的な介入の頻度と実態を明らかにすることは，Coagu-査機器に Sysmex 社 CS2100i，試薬にはトロンボレル S（ヒトChek XSの有用性を検討するうえで重要なデータとなる．さ

胎盤由来組織トロンボプラスチン，ISI＝1.03）を用いて測定らに実際の地域医療における抗凝固療法に関連した有害事を行った．

象を調査することは，今後のわが国における高齢者医療の方向性を検討するうえでも，重要性が高い．
本研究の目的は，高齢者を主たる対象とする外来診療での2．統計学的検討
臨床的介入行動の有無と患者背景の比較に際してはパラ抗凝固療法における問題点と，そこから導かれるCoaguChek

メトリックデータをunpaired t-test，
ノンパラメトリックデー

XS のニーズを明らかにし，さらにその臨床的有用性を示す

タについてはMann-Whitney U testにより検討した．また臨ことである．

床的介入行動の有無とPT-INR の分布の検討に際しては，介入の有無で分類を行い，各々の群のデータの正規性検定を対象と方法

Kolmogorov-Smirnov 検定で行い，かつ等分散性の検定を

1．対 象

Levene test にて行った．

当センターと連携関係にある京都市内の循環器専門クリニック5 施設に調査を依頼した．これらの施設においてワルファリンによる抗血栓療法を要する高齢患者を対象として，

CoaguChek XSと光学的測定法の比較には単回帰法を用いて回帰式と重相関係数の算出を行った．

2010 年 1～9 月の 8 カ月間において CoaguChek XSを用いた

結 果

PT-INR 計測を行った．そして本機器によって得られた PT-

1．CoaguChek XS と光学的測定法による

INR の結果から，医師による①処方介入（投薬量変更・中PT-INR 値の比較試験止），②服薬指導が行われた頻度を観測した．さらに対象患結果を図 1に示す．光学的測定法と，CoaguChek XSによ者の有害事象の発生についても観測を行った．予後について

るPT-INR 値は y＝0.9891x−0.0268（R2 ＝0.9461）と，きわめは，観測期間中に発生した死亡，入院，出血性合併症，塞栓て良好な相関が得られ，CoaguChek XS の信頼性を担保する症，治療中止（治療終了は除く）については，いかなる原因ものと考えられた．

であっても抗血栓療法中の有害事象（イベント）と定義し，その発生をエンドポイントとした．

2．患者背景対象は原疾患を問わず，原則 60 歳以上のワルファリンによ

対象患者背景を表 1に示す．患者総数は121 例で，平均年る抗血栓療法を必要とする患者とした．対象患者の選定につ齢は 76 歳であった．抗血栓療法の対象となった疾患は，心8J Cardiol Jpn Ed Vol. 8 No. 1 2013

PT-INR 簡易迅速計測器の有用性と問題点

54.5
4CoaguChek XS

表1y＝0.9891x − 0.0268
R²＝0.9461
n＝98

年齢（平均）

76 歳

性別

3.5

男性：女性＝ 67：53（不明 1）

抗凝固療法対象疾患（重複あり）

32.5
21.5
10.5
0

対象患者背景．

012

345

CS 2100i（光学的測定法）
図 1 CoaguChek XS と光学的測定法による PT-INR 値の比較．
縦 軸：CoaguChek XS， 横 軸： 光 学 的 測 定 法 に よ る PT-INR．
CoaguChek XS は従来の光学的測定法ときわめて良好な相関を示している．

房細動が 102 例で最多であった．新規導入例は 4 例のみで，117 例がワルファリンを継続使用されていた．採血方法は全例において静脈採血により行われた．指頭血は測定時に十分

心房細動

102 例

人工弁置換術後7例

冠動脈バイパス術後2例

深部静脈血栓症・肺塞栓症

14 例

弁膜症

2例

心腔内血栓

2例

ステント血栓症

1例

不明

3例

新規導入 / 継続管理

4 例 /117 例

採血方法（静脈血 / 指頭血）295/77（回）

平均調査期間79 ± 46（日）

平均測定回数3.0 ± 1.2（回）平均 PT-INR

1.79

な採血量が得られないことや，光学的測定法との併用の観点から静脈血採血とあわせて補助的に施行された．観察期間79

表2

服薬指導介入の有無による背景比較．

±46日間において，平均測定回数は 3.0±1.2 回で，全測定例における平均 PT-INR 値は1.79 であった．

3．指導介入年齢なし（n＝72）あり（n＝ 49）75 ± 7.2（歳）77 ± 7.9（歳）NS28/21NS

性別（M/F） 32/39（1 名不明）
調査期間70 ± 41（日）89 ± 51（日）p ＝ 0.02

測定回数

2.9 ± 1.1（回）3.7 ± 1.4（回）p ＝ 0.03

処方の場合と同様に2 群間で有意差はなかった．その他の患

平均 INR

1.82 ± 0.36
（1.20-3.00）

1.74 ± 0.44（1.00-2.47）

NS者背景の比較を表 2 に，PT-INR 値の分布を図 2 に示す．

新規導入

04

p ＝ 0.014

Kolmogorov-Smirnov 検定にて非介入群，介入群ともにデー

イベント

3（4.1％）

6（12％）

NS

指導介入は121 例中 49 例，のべ 67 件施行された（平均1.4±0.8 回 / 人）
．指導介入の有無に基づく疾患分布については，

タは正規分布に従う（非介入群 p＝0.200, 介入群 p＝0.078）ことが示され，Levene test でも2 群の等分散性が示された（有意確率 p＝0.284）．平均値については非介入群 PT-INR

4．処方介入1.82±0.36, 介入群 PT-INR 1.74±0.44と，高齢者における至CoaguChek XSで得られたPT-INR値に基づく処方介入は適治療域である1.6～2.6を達成し 2 群間で有意差は認めない

121 例中 39 例，のべ 54 件施行された［平均 1.4±0.7（0～7）（unpaired t-test: p＝0.284）が，変動係数は介入群で大きく回/人］．処方介入の有無に基づく疾患分布については2群間（非介入群 19.8％ vs. 介入群 25.3％），コントロールに難渋しで有意差はなかった．その他の患者背景の比較を表3に示す．

た臨床状況を反映した結果となっている．

年齢，性別に有意差は認めなかった．介入群においては新規導入例と測定回数が有意に多い結果であった．また各患者における観察期間中の平均PT-INRの分布を検討すると（図3），

Vol. 8 No. 1 2013 J Cardiol Jpn Ed

9指導あり

指導なし

10141281068464

220

平均値
最頻値
中央値
変動係数

1.74±0.44
1.10
1.68
25.3％

平均値
最頻値
中央値
変動係数

2.94‑3.06

2.69‑2.81

2.44‑2.56

2.19‑2.31

1.94‑2.06

1.69‑1.81

1.44‑1.56

1.19‑1.31

2.44‑2.56

2.19‑2.31

1.94‑2.06

1.69‑1.81

1.44‑1.56

1.19‑1.31

0.94‑1.06

01.82±0.36
1.63
1.77
19.8％

図 2 服薬指導介入の有無による PT-INR 値の分布比較．
服薬指導介入が行われた患者群（介入群），および指導が行われなかった患者群（非介入群）の，CoaguChek XS にて測定された PT-INR の分布を示す．両者とも正規分布を示しているが，変動係数は介入群において高く（介入群 25.3％，非介入群 19.8％），コントロー
ルに難渋した患者背景を反映している．

処方介入（服薬変更）あり

処方介入（服薬変更）なし

81210

68
644
22

1.81
1.10
1.85

平均値
最頻値
中央値

2.80‑2.90

2.60‑2.70

2.40‑2.50

2.20‑2.30

2.00‑2.10

1.80‑1.90

1.60‑1.70

1.40‑1.50

1.20‑1.30

2.80‑2.90

2.60‑2.70

2.40‑2.50

2.20‑2.30

2.00‑2.10

1.80‑1.90

1.60‑1.70

1.40‑1.50

1.20‑1.30

1.00‑1.10

平均値
最頻値
中央値

1.00‑1.10001.78±0.36
1.631.75

図 3 処方介入の有無による PT-INR 値の分布比較．
処方介入が行われた患者群（介入群）および処方変更が行われなかった患者群（非介入群）の，CoaguChek XS にて測定された PT-INR の分布を示す．非介入群では正規分布であるが，介入群では正規性はなくばらつきが多い．介入群ではコントロールに難渋した患者背景を反映している．

10J Cardiol Jpn Ed Vol. 8 No. 1 2013

PT-INR 簡易迅速計測器の有用性と問題点

非介入群のデータは正規分布に従っており（Kolmogorov-で，死亡 3 例（血栓塞栓症 1 名，肺炎 2 名）
，入院 4 例，コンSmirnov 検定：p＝0.181），平均 PT-INR 値 1.78±0.36と至適プライアンス低下による治療中止 1 名，出血性合併症 1 例で治療域内でのコントロールが得られていたことがわかる．一あった．平均 PT-INR が至適治療域を下回っていた理由とし方，介入群では PT-INR 値の分布に正規性は認められずては1 名がコンプライアンス不良による投薬中止（患者 6：平（Kolmogorov-Smirnov 検定：p＝0.023），PT-INR の分布は

均 PT-INR 1.1）
，その他の 2 名
（患者 1：平均 PT-INR 1.3 およ

非常にばらつきが大きいことが示され，最頻値もPT-INR

び患者 2：平均 PT-INR 1.3）については明確な要因の同定は1.10と至適治療域を大幅に下回っていた．この所見はコントできていないが，いずれも85 歳以上の高齢であることや疾患ロールに難渋する患者の，PT-INR 値の変動を反映した結果背景（その後死亡もしくは入院に至っている）が考慮され，と考えられる．なおイベントについても介入群で有意に多い低めのPT-INRが容認された可能性が考えられる．出血性合結果であった．

併症はアスピリン併用患者における血痰の出現であったが，5．イベント発生患者の背景い．最終的に約 80日間の観察において，7.4％（121 例中 9 例）投薬の一時減量にて自然軽快しており後遺症を認めていな
表 4 にイベント患者の背景因子を示す．平均年齢は 77 歳で有害事象が発生した．処方介入の有無で比較すると，介入群 39 例中 6 例（15％），非介入群 82 例中 3 例（3.6％）と介入

表3群で有意にイベントが多い結果であった．なお死亡した1 例

処方介入の有無による背景比較．

は全身性の血栓塞栓症が直接死因であった．

なし（n＝82）あり（n＝ 39）76 ± 7.5（歳）77 ± 7.4（歳）

NS

考 察

47/35

21/18

NS

調査期間

76 ± 45（日）84 ± 48（日）1．高齢患者における抗凝固療法の問題点とNS

測定回数

2.9 ± 1.1（回）3.5 ± 1.4（回） p＝0.013

年齢
性別（M/F）

平均 INR

1.78±0.36（正規分布） 1.81（非正規分布）（1.10-3.00）（1.00-2.47）

CoaguChek XS のニーズ

N/A

新規導入

04

p＝0.003

イベント

3（3.6％）

6（15％）

p＝0.022

表4

本研究では基礎疾患を限定してはいないが，121 例中102例（84.3％）に心房細動を認めた．心房細動については，近年の多くの大規模研究の結果から，高齢者ほど塞栓症のリスクが高まることが明らかとなり，CHADS2 スコア 6），あるいは CHA2DS2-VASc スコア 7）などにおいても年齢の重要性がイベント発生患者の背景．

患者

性別

年齢疾患

平均 INR

イベント

介入

服薬指導

投薬変更

1F85

AF

1.3

入院（腰痛）

介入ありあり2M

86

AF/DVT

1.3死亡（肺炎）

非介入なし

なし

3F

80AF/DVT

2.15死亡（血栓塞栓症）

介入あり

あり

4F

71AF/ASD

1.9

入院（糖尿病）

非介入なし

なし

5F

80

AF ＋ MS

1.7

入院（心不全）

非介入なし

なし

6M

62

AF

1.1

投薬中止
（コンプライアンス不良）

介入あり

あり

7F

86

AF ＋弁置換2.42

死亡（肺炎）

介入あり

あり

8F

67

AF

2.04

血痰（アスピリン併用）

介入あり

あり

9F

67

ステント血栓症

2

入院（PAD）

介入ありあり

AF：心房細動，DVT：深部静脈血栓症，ASD：心房中隔欠損症，MS：僧帽弁狭窄症，PAD：末梢動脈疾患．

Vol. 8 No. 1 2013 J Cardiol Jpn Ed11反映されている．塞栓症のリスクと出血のリスクについては
8）

凝固療法がもたらされるメリットが期待できる．また結果とCHADS2 や HAS-BLED などのスコアを用いることで，あるして，抗凝固療法にかかわる出血や塞栓症などのイベントに程度の定量化が可能となり，診断および治療の一助となりつよる入退院，治療などが減少することは，医療経済学的な観つある．しかし依然安全性を担保する指標はなく，非常に狭点からも有意義である．さらに医療提供者側の業務上の負担

い治療域9,10）を安定して実現させることが要求される．

は通常の採血手技のみであり，従来の方法に比して新たな負しかし高齢者においては，心疾患のみならず，肝・腎機能，担を課すものではない．この簡便性によってCoaguChek XS

栄養状態，またさまざまな理由による鎮痛剤や，抗菌薬の使は訪問診療などにおける利用拡大も期待される．在宅診療を用など，若年者に比して基礎疾患以外の因子が関与するた担うメディカルスタッフが抗凝固療法の介入を行うことで，め，合併症リスクの予測が困難である．本研究においても121

医師の負担軽減のみならず，患者にとっての安全性や，効果名中 9 名（7.4％）に臨床的イベントが発生（3 名は死亡）し，的な TTR の達成といったさまざまなメリットが期待できよ抗凝固療法が継続困難となっている．このようなハイリスク

う．

患者の対応に際してPT-INRを外注検査に依存せざるをえな

以上のような観点から，CoaguCkek XSをはじめとする迅

い現状は，診療にあたる医師だけでなく患者自身にも大きな

速 PT-INR 測定器のメリットは安全性および経済性の面からリスクを負わせることになる．

明らかであり，その利用拡大を促すシステムの構築が急務で本研究ではハイリスク患者を対象としているにもかかわあると考える．

らず，塞栓症の発生頻度は 0.83％（1/121），大出血は 0％（小出血 0.83％）と有効性，安全性がきわめて高い水準で維持さ

2．CoaguChek XS の有用性れていた．この結果は，抗凝固療法に十分な経験を有する循

本研究のもう一つの柱は CoaguChek XS がもたらす有用環器専門医が，PT-INR の迅速結果をもとにきめ細かくコン性である．本研究において処方介入が不要であった患者群

トロールを行えれば，この二律背反を解決できる可能性を示（平均測定回数 2.9±1.1回，平均年齢 76±7.5 歳，平均 PT-INR

唆していると考えられる．

1.78±0.36）においては，処方介入群に比し，イベント発生

一方，処方介入が必要であった群は，種々の理由によりが有意に少なかった（非介入群 3.6％ vs. 介入群 15％，p＝PT-INR が変動し，介入を余儀なくされたケースである．た0.022）．すなわちCoaguChek XS で得られた PT-INR が治療

とえば表 4 の患者 3は既往症に心房細動，脳梗塞，閉塞性動域であれば，出血ないし塞栓症のイベントリスクはきわめて脈硬化症を有する80 歳女性で，死亡原因は多発性塞栓症で少ないことが明らかとなった．したがってCoaguChek XSガある．PT-INR の変動が大きく，死亡 2カ月前よりワルファリ

イド下の安定したワルファリンコントロールは，良好なアウンの減量を行っていた．CHA2DS2-VAScスコア6点以上で年トカムをもたらすことが明らかとなった．

間脳梗塞発症率は 9.8％以上，HAS-BLED スコアで 3 点以上（塞栓症既往，不安定な PT-INR，年齢）と，高い塞栓症リス

3．本研究の限界

クと出血リスクを有しており，非常に狭い治療域でのコント①対象患者は連続症例ではなく，またその選択にはバイアロールを要求されるケースである．本例では平均 PT-INR はスがあること，② CoaguChek XSを使用しない場合との比較

2.15 であったが変動が大きく，治療に苦慮した．このようなができないこと，③光学的測定法の併用を許可していること，症例において有効性と安全性を両立させるためには，短い測④テストストリップの供給数に限りがあるため PT-INR の測定間隔で PT-INRをモニターし，厳密に time in therapeutic

定回数，頻度に影響を及ぼした可能性があること，⑤短期間

11）

range（TTR）を達成する以外に有効な手段は乏しい ．地の観察であるためイベントの発生頻度は過小評価されてい域医療の担い手である診療所・クリニックにおいては本例にる可能性があることなどが挙げられる．

代表される高リスク患者への抗血栓療法を行う機会が多く，不確実な状況下での判断を日々強いられる現状がある．

結 論

このような現状を鑑みると，CoaguChek XS の使用制限が高齢患者の抗凝固療法における問題点は，出血と塞栓症の保険請求上の面で緩和されることにより，安全かつ適切な抗リスクがいずれも高いことにある．このような高齢患者の抗12J Cardiol Jpn Ed Vol. 8 No. 1 2013

PT-INR 簡易迅速計測器の有用性と問題点

凝固療法において CoaguChek XSを利用したマネージメン
トは，高い有効性と安全性を両立させうると考えられた．

文 献1） Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, Ezekowitz M,Healey JS, Oldgren J, Yang S, Alings M, Kaatz S, Hohnloser SH, Diener HC, Franzosi MG, Huber K, Reilly P,
Varrone J, Yusuf S. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized
evaluation of long-term anticoagulant therapy（RE-LY）
trial. Circulation 2011; 123: 2363-2372.
2） 日本べーリンガーインゲルハイム株式会社．プラザキサ市販
後調査・最終報告，2011.
3） 西山純一，吉野利尋，伊藤健二，金澤正浩，鈴木利保．小型PT-INR 測定装置 CoaguChek XS．臨床麻酔 2009; 3: 89-91.
4） Komatsu C, Iseki H, Sato H. Clinically significant differences in the PT-INR with reagents with different sensitivities — comparison of CoaguChek-XS with laboratory
method. J Cardiol Jpn Ed 2010; 5: 93-101（in Jpn with Eng.
abstr）
5） 岡尚人．海外における血液凝固自己モニタリングの現状と本邦在宅医療における将来展望．臨床病理 2007; 55: 465-469.
6） Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, RichMW, Radford MJ. Validation of clinical classification
schemes for predicting stroke: results from the National

Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001; 285: 28642870.
7） Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke andthromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk
factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest 2010; 137: 263-272.
8） Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ,Lip GY. A novel user-friendly score（HAS-BLED）to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial
fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010; 138:1093-1100.
9） Odén A, Fahlén M, Hart RG. Optimal INR for preventionof stroke and death in atrial fibrillation: a critical appraisal. Thromb Res 2006; 117: 493-499.
10）Yasaka M, Minematsu K, Yamaguchi T. Optimal intensityof international normalized ratio in warfarin therapy forsecondary prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation. Intern Med 40: 1183-1188, 2001.
11）Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, Flaker G, Commerford
P, Franzosi MG, Healey JS, Yusuf S; ACTIVE W Investigators. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers andcountries as measured by time in therapeutic range. Circulation 2008; 118: 2029-2037.

Vol. 8 No. 1 2013 J Cardiol Jpn Ed13