Feb. 2013

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

66—125（ 25 ）SitaÀoxacin およびその他ニューキノロン系抗菌薬のStreptococcus pneumoniae 各種臨床分離株に対する殺菌作用に関する検討
小林寅喆・金山明子・長谷川美幸
東邦大学医学部看護学科感染制御学

金子明寛
東海大学医学部口腔外科（2012 年 12 月 25 日受付）

Streptococcus pneumoniae の呼吸器感染症由来株に対する sitaÀoxacin の殺菌作用に関する基礎的検討を行った。試験菌として penicillin 耐性株（PRSP），macrolide 耐性株（mefA 保有，ermB 保有），キノロン耐性株（gyrA 変異，gyrA＋parC 変異）を用いた。各試験菌をストレプト・ヘモ サプリメント

栄研

加 Mueller Hinton broth に約

510 CFU/mL と な る よ う に 調 製 し， sitaÀoxacin（STFX）， garenoxacin（GRNX），levoÀoxacin（LVFX）の 1×MIC，常用投与量における Cmax および Cmax から 4 時間後血中濃度（Cmax 4 hr）相当に調製した濃度における作用 8 時間までの経時的殺菌曲線を測定した。
キノロン系薬耐性遺伝子変異を有する一部の菌株を除き，いずれの試験抗菌薬のCmax および Cmax 4 hr の作用で経時的な殺菌が見られた。gyrA および gyrA＋parC 変異を有する S. pneumoniae に対して STFX は Cmax の作用で 4〜8 時間後に検出限界以下（＜1.3 log CFU/mL）にまで殺菌した。GRNX の Cmax の作用では 8 時間後に検出限界以下には至らず，LVFX は菌数の減少は見られなかった。また，各試験薬を 1×MIC の作用において STFX はいずれの試験菌に対しても他のニューキノロン系薬に比べ短時間で強い殺菌力を示した。なかでも短時間で STFX の強い殺菌作用が認められた PRSP 株に対して短時間殺菌に関与すると言われている細胞死に関する検討を行った結果，STFX の蛋白合成系に依存しない殺菌作用は GRNX に比較して強いことが確認され，この性質が優れた短時間殺菌作用に反映している可能性が推察された。
以上の成績から STFX はキノロン系薬耐性遺伝子変異を有する S. pneumoniae に対しても強い殺菌力を有することから臨床におけるレスピラトリーキノロンとして優れた臨床効果が期待できるものと思われた。

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1980 年代にニューキノロン（NQ）系抗菌薬が開発され，その後改良を重ねた NQ 系薬が臨床で

66—1

Feb. 2013Phe）＋parC（Ser79 → Phe）変異株］および ATCC
49619 の 6 株である。

応用され効果をあげてきた。しかしその一方で，方法

泌尿器感染症由来の腸内細菌を代表するグラム陰性 菌 や 上 下 気 道 感 染 症 由 来 の Staphylococcus

aureus，Streptococcus pneumoniae などのグラム陽性球菌における NQ 系薬耐性化が問題となっている1,2）。近 年 で は こ れ ら の 耐 性 菌 に 対 し て も

MIC 測定Clinical Laboratory Standard Institute（CLSI）のガイドライン M7-A86）および M100-S207）に準じ

強 い 抗 菌 活 性 を 有 す る moxiÀoxacin（MFLX）， た微量液体希釈法によって測定した。

garenoxacin（GRNX）お よ び sitaÀoxacin（STFX）などの次世代 NQ 系抗菌薬が呼吸器感染症に対す各種耐性機構の検索る有効なレスピラトリーキノロンとして期待され

Penicillin-resistant S. pneumoniae （PRSP） はている。なかでも STFX は作用機序として DNA

penicillin G の MIC 値が 8 ȝg/mL 以上とした。マクジャイレースおよびトポイソメラーゼ IV の両酵

ロライド系薬耐性遺伝子の mefA および ermB は，

3,4），各種 NQ 系

ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP）遺伝子検出試

薬耐性菌に対しても強い抗菌活性を示し，優れた薬Ⓡ（湧永製薬）を用い添付文書に従い PCR 法に細菌学的効果が認められている 5）。

より検出した。キノロン耐性決定領域（QRDR）

素に高い親和性を有することから今回，このような細菌学的効果を検証する一環

における gyrA および parC 変異については JANOIRと し て 呼 吸 器 感 染 症 の 主 要 起 炎 菌 で あ る S.

ら 8）および PAN ら 9）の方法に準じて解析した。

pneumoniae の各種臨床分離株に対する STFX およびその他 NQ 系抗菌薬の殺菌作用について基礎的検討を行ったので報告する。

殺菌曲線
ストレプト ･ ヘモ サプリメント 栄研 （栄研化学，以 下 ヘ モ サ プ リ メ ン ト）加 Mueller Hinton

材料broth（Difco，以下 MHB）を用いて各試験抗菌薬の 1×MIC，Cmax および Cmax から 4 時間後血中試験抗菌薬濃度（Cmax 4 hr）相当に調製し，試験菌を接種しSitaÀoxacin（第一三共），garenoxacin（アステて 35°C で振盪培養を行い 2, 4, 8 時間後の生菌数

ラス製薬），levoÀoxacin（LVFX，第一三共）の力を 測 定 し た。そ れ ぞ れ の 濃 度 は Table 1 お よ び

価が明らかな原末を用いた。なお，各原末は開発Table 2 に示した。なお，Cmax および Cmax 4 hr は会社より分与を受けた。

各薬剤の添付文書を参考に，常用量の単回経口投与時の血中濃度から算出した。

試験菌株
呼吸器感染症患者より分離された各種耐性機構

各種条件下における殺菌作用が異なる S. pneumoniae を用いた。内訳は No. 31

MORRISSEY ら 10）および MALIK ら 11）の方法を参考（penicillin 耐 性 株）
， No. 29 （mefA 保 有 株）， No.に行った。酸素非要求性での作用および蛋白合成

109 （ermB 保 有 株）， No. 91［gyrA（Ser81 → Phe,系に依存しない殺菌作用を検証するために，嫌気Ala115 → Val）変 異 株］， No.160［gyrA（Ser81 →性条件および chloramphenicol（CP）を一定量添加

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66—127（ 27 ）Table 1. Antibacterial activities of three quinolones against S. pneumoniae strains.

Table 2. Concentration of Cmax and Cmax 4 hr for three quinolones.

した条件における殺菌作用を検討した。すなわ

pneumoniae ATCC 49619 株に対していずれの試

ち，ヘモサプリメント加 MHB に約 106 CFU/mL

験 抗 菌 薬 も 経 時 的 に 殺 菌 性 を 示 し， STFX はとなるように試験菌を接種し，35°C で 2 時間，振Cmax の濃度で 4 時間後に検出限界以下となった。

盪培養を行い，脱酸素剤キャップ（栄研化学）を

GRNX および LVFX は Cmax，Cmax 4 hr の両濃度装着した滅菌試験管（嫌気条件下）およびアルミで 8 時間後に検出限界以下となった。No. 31 株にキャップ滅菌試験管（好気条件下）に分注した。 対 し て， STFX は Cmax の 濃 度 で 2 時 間 後 に，これらを 35°C で振盪培養を行い 10 分後に CP をCmax 4 hr の濃度で 4 時間後に検出限界以下まで2.5 ȝg/mL となるように加えさらに 10 分間，振盪殺菌したのに対し，GRNX，LVFX は両濃度とも培養を行った。CP を加えない条件については 20検出限界以下になるまで 8 時間を要した。No. 29分間，振盪培養を行った。その後 STFX および株に対して，STFX は Cmax，Cmax 4 hr ともに 2GRNX それぞれ 1 ȝg/mL および 7.2 ȝg/mL となる時間で検出限界以下まで殺菌したが，GRNX は両ように加え，さらに 2 時間，振盪培養を行い，生濃度とも 8 時間後に，LVFX はいずれの濃度でも菌数を測定した。

検 出 限 界 以 下 に な ら な か っ た。 No. 109 株 はGRNX の Cmax, Cmax 4 hr の濃度で 4 時間後には結果検出限界以下になったが，STFX および LVFX は検出限界以下となったのは 8 時間後であった。

S. pneumoniae の各種臨床分離株に対する試験

QRDR 変異を有する 2 株において，No. 91 株に対キ ノ ロ ン 薬 の 殺 菌 曲 線 を Fig. 1 に 示 し た。 S.

して STFX は Cmax，Cmax 4 hr の両濃度で 8 時間

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Symbols: ̶●̶, MIC; ̶▲̶, Cmax; – – ● – –, Cmax 4 hr; – – ▲ – –, control; - - - - - -, lower limit of detection（＜1.3 log CFU/mL）．

Fig. 1. Bactericidal activities of quinolones against ATCC 49619 and clinical isolates of Streptococcus pneumoniae.

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Symbols: ̶●̶, MIC; ̶▲̶, Cmax; – – ● – –, Cmax 4 hr; – – ▲ – –, control; - - - - - -, lower limit of detection（＜1.3 log CFU/mL）．

Fig. 1. (Continued).

Feb. 201366—129（ 29 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

Symbols: ̶●̶, MIC; ̶▲̶, Cmax; – – ● ––, Cmax 4 hr; –– ▲ ––, control; - - - - - -, lower limit of detection（＜1.3 log CFU/mL）．

Fig. 1. (Continued).

30（ 30 ）66—1
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66—131（ 31 ）

後に検出限界以下に殺菌したが，GRNX はいずれで明らかに差が見られた No. 31 株に対する各種の濃度でも検出限界以下には至らず，LVFX は 8条件における殺菌作用を Fig. 2 に示した。STFX時間まで接種菌量とほぼ変わらず静菌的であっは好気条件，嫌気条件下および CP を加えた好気た。gyrA および parC の 2 箇所に変異を有する No.

条件下における殺菌力にほとんど差はみとめられ

160 株に対して STFX は Cmax, Cmax 4 hr ともに 4なかった。CP を加えた嫌気条件下では CP を加え時間後に検出限界以下に，8 時間後には 1×MICなかった嫌気条件下に比べ約 10 倍殺菌力が減弱に お い て も 検 出 限 界 以 下 に 殺 菌 し た。一 方， した。一方，GRNX は好気条件および嫌気条件下GRNX では Cmax, Cmax 4 hr の濃度で 8 時間後に1による殺菌力に大きな差は見られなかったが，1.6×10 CFU/mL 以下に菌数を減少させたが試験CP を加えることによって殺菌力に差が見られ，菌は残存していた。LVFX は No. 91 株同様 8 時間

特 に CP を 加 え た 嫌 気 条 件 下 で は CP を 加 え なまで菌数の減少は見られなかった。

かった嫌気条件下に比べ生菌数は約 100 倍多く，

STFX および GRNX の殺菌曲線において 2 時間殺菌作用は全く認められなかった。

Fig. 2. Bactericidal activities of sitaÀoxacin and garenoxacin against S. pneumoniae 31 (PRSP)
under anaerobic condition.
Exponentially growing S. pneumoniae 31（PRSP）was treated with sitafloxacin（a），or garenoxacin（b）for 2 hours underaerobic conditions and anaerobic conditions initiated 20 min before drug addition, or treatment with 2.5 μg/mL
chloramphenicol added 10 min before the quinolone.

Symbols: ̶ ○ ̶, aerobic conditions, chloramphenicol added; - - - ● - - - , aerobic conditions, withoutchloramphenicol; ̶ △ ̶, anaerobic conditions, chloramphenicol added; - - - ▲ - - - , anaerobic conditions, withoutchloramphenicol.

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な条件ではなかった。さらに QRDR 変異を有する

考察

2 株に対して STFX は GRNX に比べ経時的生菌数減少が顕著で，両者の殺菌曲線に差を認めた。こ

STFX は呼吸器感染症の主要起炎菌に対して強れ ら 2 株 に 対 す る 両 薬 の MIC 値 は 0.5〜1 ȝg/mL

い抗菌力を有し，優れた臨床効果を示すことからとほとんど差がなく，今回設定した STFX および新しいレスピラトリーキノロン薬として期待されGRNX の濃度各々 MIC の 2 倍および 7〜14 倍であている。STFX の抗菌力に関し，天野ら

12）が 2009ることを考えると両薬剤の殺菌曲線の違いは興味

年に臨床から分離した株に対する抗菌活性にお深い現象である。STFX の強い抗菌力に関する特

いて STFX の S. pneumoniae に対する MIC90 は徴として，変異型酵素を含めた標的酵素に対する0.03 ȝg/mL で MIC が 0.06 ȝg/mL を 超 え る 株 は 認

強い阻害作用をもつと報告されている 15,16）。今回

められず，Haemophilus inÀuenzae に対しても試験試験菌として用いた S. pneumoniae において DNA菌株すべて 0.004 ȝg/mL 以下で発育を阻止し，同ジャイレースおよびトポイソメラーゼ IV の 2 つ時に測定した同系統抗菌薬である MFLX およびの標的酵素に対する STFX の IC50 値はほぼ同じ値

GRNX に 比 べ て も 2〜4 倍 低 い MIC を 示 し て い

で あ り 4），STFX は dual inhibitory activity を 示 する。これらの強い抗菌力を裏づけるように各種呼と言われている。しかし，これらの指標はキノロ吸器感染症において STFX の優れた臨床効果がン薬耐性菌を含む細菌に対する抗菌力の強さに関示されている。斎藤ら

13）の呼吸器感染症に対するもので，短時間における殺菌作用を説明できす る 一 般 臨 床 試 験 で は S. pneumoniae お よ び H.

るものではない。神田ら 17）はヒト血中濃度シミュinÀuenzae に対する STFX の細菌学的効果はそれレーションモデルを用いて S. pneumoniae に対す

ぞれ 91.3%, 100%，馬場ら14）の耳鼻咽喉科感染症

る STFX の殺菌力について検討し，100 mg，2 回に 対 す る 臨 床 試 験 で は S. pneumoniae お よ び H.

投与時の血中濃度推移を再現した結果において本inÀuenzae に対する STFX の細菌学的効果はとも薬の作用直後から強い殺菌力を示し，測定 24 時に 100% と優れた成績を示している。今回，STFX間まで生菌数は検出限界以下を維持していたと報の優れた細菌学的効果を検証する一環として S.

告している。今回，我々が実施した短時間での殺pneumoniae に対する殺菌作用について基礎的検菌作用と同様な傾向であるが，この理由ついてキ討を行った。その結果，STFX は各種抗菌薬耐性

ノ ロ ン 薬 の 治 療 効 果 に 相 関 す る AUC/MIC や機構を有する S. pneumoniae に対して Cmax およCmax/MIC で は そ の 根 拠 に ま で は 至 ら な い。

び Cmax から 4 時間後を想定した濃度において

VISALLI ら 18）も penicillin 感性および耐性の各種 S.

2〜4 時間で試験菌の多くを検出限界以下にまでpneumoniae に対して DU-6859a（STFX）を含む各殺菌することが確認された。また，同時に測定し種キノロン系抗菌薬および imipenem, cefotaxime

たレスピラトリーキノロン薬として位置づけられおよび vancomycin の殺菌力について検討し DU-ている GRNX に比べて短い時間で殺菌すること

6859a（STFX）は試験抗菌薬の中でも濃度依存的が判明した。今回実験に用いた濃度は両薬剤ともに最も強い殺菌力を有していることを報告した。

常用量の単回投与時の Cmax および Cmax から 4

しかしながらそのメカニズムまでは明らかにされ時間後を想定した濃度であり，STFX は 1 ȝg/mLていない。と 0.47 ȝg/mL，GRNX は 7.19 ȝg/mL と 5 ȝg/mL とキノロン系抗菌薬が短時間で細菌を細胞死に導両薬の MIC 値と比較しても STFX にとって有利

くメカニズムについて MALIK ら 11）は大腸菌を対Feb. 2013

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66—133（ 33 ）象として，まず DNA ジャイレース複合体とキノ説明できるものではないが，今まで明らかにされロン系抗菌薬が結合して quinolone-gyrase-DNAていなかったキノロン系薬，特に STFX の殺菌メ

complex が形成された後に，DNA の合成阻害によカニズムの解析への手がかりになると考えられり緩やかな細胞死が生じる（A），染色体の断片化た。今後，他菌種に対する殺菌作用およびキノロが起こり，これにより急速な細胞死が生じる（B） ン系薬の構造解析を含め更なる検討が必要であるの 2 段階のステップによって殺菌されるとしていと考える。

る。そのうち（B）のステップが短時間殺菌と関以上のことから他キノロン系薬と比較し STFX連していると結論づけている。また，この（B）のは各種条件に影響を受けにくく，S. pneumoniae

ステップは 1）酸素要求性で蛋白合成に依存する， に対して短時間で強い殺菌力を有する新しいタイ

2）酸素非要求性で蛋白合成に依存する，3）蛋白プのキノロン系薬であることが考えられた。その合成に依存しない 3 通りの機序が存在するとし， ため STFX はこれらの性質から各種感染巣においキノロン系抗菌薬の化学構造によって差があるこても強い殺菌力が発揮され，優れた臨床効果が期とを実験的に証明している。今回の殺菌曲線にお待できるものと思われた。

いて STFX および GRNX の殺菌力に顕著な差が認められた No. 31（PRSP）株を対象に短時間殺菌文献に関与しているキノロン系薬の細胞死への作用に

1）PELEG, A. Y. & D. C. HOOPER: Hospital-acquired
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Microbiol. 9: 894〜896, 20113）TANAKA, M.; Y. ONODERA, Y. UCHIDA, et al.:Inhibitory activities of quinolones against DNA
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Staphylococcus aureus. Antimicrob. Agents
Chemother. 41: 2362〜2366, 1997
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Streptococcus pneumoniae. J. Antimicrob.
Chemother. 62: 98〜104, 2008
5）KEATING, G. M.: SitaÀoxacin: In bacterial
infections. Drugs 71: 731〜744, 20116）Clinical and Laboratory Standards Institute:
Methods for dilution antimicrobial susceptibility
tests for bacteria that grow aerobically;
Approved standard—Eighth Edition, CLSI,
Wayne, PA USA, 20087）Clinical and Laboratory Standards Institute:

ついて検討した。その結果 STFX は好気的，嫌気的条件さらに CP を加えた好気的条件において殺菌力にほとんど差は見られず，CP を加えた嫌気的条件で若干殺菌力が弱くなるものの初期菌量に比 べ 2 log 以 上 菌 量 は 減 少 し て い た。し か し，GRNX は CP を加えた条件における殺菌力は弱く，特に嫌気的条件では菌量の減少は全く見られず，その作用に明らかな相違が認められた。これ に 関 連 し て MORRISSEY ら 10）も 同 様 に 各 種 キノロン系薬を用いた殺菌作用に関する実験で， DU-6859a（STFX）は S. pneumoniae お よ び

Enterococcus faecalis に対して他の薬剤には見られない特異的な殺菌作用が認められていることを報告している。すなわち STFX の S. pneumoniae に対する短時間での強い殺菌力は DRLICA ら 19）が示しているキノロン系抗菌薬による細胞死への機序のひとつである蛋白合成系に依存しない付加的な作用を有することが示唆された。しかしながら，今回得られた新しい知見は両薬剤の短時間における殺菌力に明らかな差が見られた 1 株に対する成績であることから短時間殺菌作用について十分に34（ 34 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

Performance standards for antimicrobial
susceptibility testing; Twentieth informational
supplement, CLSI, Wayne, PA USA, 20108）JANOIR, C.; V. ZELLER, M. D. KITZIS, et al.: Highlevel fluoroquinolone resistance inStreptococcus pneumoniae requires mutations inparC and gyrA. Antimicrob. Agents Chemother.
40: 2760〜2764, 19969）PAN, X. S.; J. AMBLER, S. MEHTAR, et al.:Involvement of topoisomerase IV and DNA
gyrase as ciproÀoxacin targets in Streptococcus
pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother.
40: 2321〜2326, 1996
10）MORRISSEY, I. & J. T. SMITH: Bactericidal activityof the new 4-quinolones DU-6859a and DV7751a. J. Med. Microbiol. 43: 4〜8, 199511） MALIK, M.; S. HUSSAIN & K. DRLICA: Effect ofanaerobic growth on quinolone lethality with
Escherichia coli. Antimicrob. AgentsChemother. 51: 28〜34, 200712）天野綾子，松崎 薫，岸 直子，他：2009 年臨床分離株に対する SitaÀoxacin の抗菌活性。
Jpn. J. Antibiotics 63: 411〜430, 201013）斎藤 厚，谷川原祐介，渡辺 彰，他：呼吸器 感 染 症 に 対 す る sitaÀoxacin の 一 般 臨 床 試
験。日本化学療法学会雑誌 S56: 63〜80, 200814）馬場駿吉，鈴木賢二，山中 昇，他：耳鼻咽66—1

Feb. 2013

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15）TANAKA, M.; T. WANG, Y. ONODERA, et al.:Mechanism of quinolone resistance in
Staphylococcus aureus. J. Infect. Chemother. 6:
131〜139, 2000
16）AKASAKA, T.; Y. ONODERA, M. TANAKA, et al.:Cloning, expression, and enzymaticcharacterization of Pseudomonas aeruginosatopoisomerase IV. Antimicrob. AgentsChemother. 43: 530〜536, 199917）神 田 裕 子，黒 坂 勇 一，藤 川 香 津 子，他：SitaÀoxacin の細菌学的評価。日本化学療法学
会雑誌 S56: 1〜17, 200818）VISALLI, M. A.; M. R. JACOBS & P. C.
APPELBAUM: MIC and time-kill study ofactivities of DU-6859a, ciprofloxacin,levofloxacin, sparfloxacin, cefotaxime,
imipenem, and vancomycin against nine
penicillin-susceptible and -resistantpneumococci. Antimicrob. Agents Chemother.
40: 362〜366, 1996
19）DRLICA, K.; M. MALIK, R. J. KERNS, et al.:Quinolone-mediated bacterial death.
Antimicrob. Agents Chemother. 52 : 385〜392,2008Feb. 2013

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

66—135（ 35 ）Bactericidal activity of sitaÀoxacin and other new quinolones
against antimicrobial resistant Streptococcus pneumoniae
INTETSU KOBAYASHI, AKIKO KANAYAMA and MIYUKI HASEGAWA
Department of Infection Control and Prevention,
School of Nursing, Faculty of Medicine, Toho University
AKIHIRO KANEKO
Department of Oral Surgery, School of Medicine, Tokai University
We conducted a study assess the bactericidal activity of sitafloxacin（STFX）against
Streptococcus pneumoniae isolates recovered from respiratory infections including penicillinresistant（PRSP）isolates, macrolide resistant isolates possessing mefA and ermB resistance genes
and quinolone resistance isolates with mutations in gyrA or gyrA and parC. Each isolate tested
was grown in hemosupplemented Mueller-Hinton broth and adjusted to approximately 105 CFU/
mL. Isolates were than exposed to a Cmax antimicrobial blood level that would be attained withroutine antimicrobial administration and an antimicrobial level that would be expected 4 hours
post-Cmax（Cmax 4 hr）. Bactericidal activity was measured for up to 8 hours. Excluding a subsetof S. pneumoniae isolates with mutations in the quinolone resistance determining region（QRDR）, all quinolones showed bactericidal activity at Cmax and Cmax 4 hr antimicrobialconcentrations for up to 8 hours. Against S. pneumoniae isolates with either gyrA or gyrA andparC mutations, bactericidal activity of STFX was shown for up to 4 to 8 hours following Cmax
based on a limit of detection of ＜1.3 log CFU/mL. Garenoxacin（GRNX）did not showedbactericidal activity below the limit of detection for up to 8 hours with exposure to Cmax and nobactericidal activity was seen with levoÀoxacin.
When all quinolones tested where adjusted to concentrations corresponding to their MICs,
STFX showed the most rapid bactericidal activity against PRSP. This rapid bactericidal activity
in PRSP is a key to the effectiveness of STFX. Our findings show that beyond inhibition ofbacterial replication by blocking their DNA replication pathway and synthesis of proteins, STFX
demonstrated characteristics contributing to greater bactericidal activity compared to GRNX.
In conclusion, of the newer quinolones, STFX showed the strongest bactericidal activity
against S. pneumoniae isolates with mutations in the QRDR which indicates that it may show themost effective clinical utility among the quinolones in respiratory infections.