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新規経口カルバペネム系抗菌薬 Tebipenem pivoxil の実験動物における薬物動態1)

木島功嗣 1)・森田

順 2)・鈴木勝喜 3)・青木

信 1)・加藤和彦 1)・

林

宏行 1)・芝崎茂樹 1)・黒沢

亨 1)

明治製菓株式会社 医薬総合研究所 応用薬理研究所 薬物動態研究室
2)
3)

明治製菓株式会社 臨床開発部

明治製菓株式会社 市販後安全管理部（2009 年 4 月 1 日受付）

新規経口カルバペネム系抗菌薬 tebipenem pivoxil (TBPM-PI) の各動物種における薬物動態を明らかにした。

1）マウス，ラット，イヌおよびサルにおいて，経口投与された TBPM-PI は速やかかつ良好に吸収され，生物学的利用率はそれぞれ，71.4，59.1，34.8 および 44.9% であった。

2）ラ ッ ト に お い て ， 経 口 投 与 さ れ 吸 収 さ れ た TBPM-PI は ， 速 や か に 活 性 本 体
tebipenem (TBPM) へと変換された。血中に移行した TBPM は腎臓に高濃度で分布し，速やかに消失した。腎臓以外に長時間高濃度で残存する組織は認められず，中枢への移行性も低かった。 TBPM の epithelial lining ﬂuid (ELF) 移行率（ ELF 中

TBPM 濃度/血漿中 TBPM 濃度の比）は 21.8⫾14.7% であった。
3）0.1⬃100 m g/ml の範囲での， TBPM の血清蛋白結合率は，マウスで 90.4⬃98.3%，
ラ ッ ト で 78.5⬃90.0% ， イ ヌ で 15.7⬃18.7% ， サ ル で 35.3⬃39.3% ， ヒ ト で

59.7⬃73.9% であった。
4）幼若動物（小児）ならびに成熟動物（成人）のラット，サルおよびヒトの血漿，肝S9 画分および小腸 S9 画分を用いて，in vitro 代謝検討を行った結果，いずれの動物
種のマトリックスにおいても，速やかに TBPM-PI から TBPM へ変換された。ラットあるいはサルの幼若動物および成熟動物に 14C-TBPM-PI を単回経口投与後の血漿において，吸収された TBPM-PI は速やかに TBPM および LJC11,562（TBPM 開環体）へと変換されていることが確認された。また，血漿および尿中には，TBPM-

PI および TBPM-PI 開環体は検出されなかった。ラットおよびサルを用いて TBPMPI の幼若動物における薬物動態評価を行ったところ，経口吸収性，分布，代謝物
組成並びに排泄は成熟動物と大きな違いは認められなかった。

5）ラットにおいて，1⬃100 mg/kg TBPM-PI の 7 日間反復投与による肝薬物代謝酵素
系への影響はほとんど認められなかった。また，TBPM-PI および TBPM の各ヒト

CYP 分子種の IC50 値はいずれも 100 m g/ml 以上と推定された。
6）ラットにおいて，14C-TBPM-PI を 10 mg/kg 単回経口投与したとき，投与 120 時間後

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215 (37)までに，尿中へ 36.9⬃42.7%，糞中へ 58.3⬃62.2% の放射能が排泄された。投与 48
時間後までに投与量の大部分が体外へ排泄された。同様に，14C-TBPM を 10 mg/kg
単回静脈内投与したとき，投与 24 時間後までに，尿中へ 87.4%，胆汁中へ 11.4%の放射能が排泄された。投与 4 時間後までに投与量の大部分が体外へ排泄された。

Tebipenem pivoxil (TBPM-PI) は，ワイス株式と成熟動物の薬物動態を比較しながら検討し，ヒ会社（旧 日本ワイスレダリー株式会社）で創製

トにおける成人と小児の薬物動態評価の参考としされ， 明治製菓株式会社が開発中の世界で初た。

1)めての経口カルバペネム系抗菌薬である 。

TBPM-PI は，活性本体である tebipenem (TBPM)

I. 実験材料と方法の C2 位カルボン酸をピボキシル基でエステル化
することにより経口吸収性を向上させたプロド

1. 使用薬物および試薬

ラッグである。

非標識化合物として TBPM-PI および TBPM を，

TBPM-PI の活性本体である TBPM は，既存の標識化合物としてそれぞれ C2 位を 14C で標識化

b -ラクタム系抗菌薬に比べて，緑膿菌を除くほとした 14C-TBPM-PI および 14C-TBPM を使用した

んどすべての菌種に対して強い抗菌活性を持ち， （図 1）。 TBPM-PI および TBPM は，明治製菓株
臨床で用いられている注射用カルバぺネム薬と比2)式会社 CMC 研究所あるいは日本ワイスレダリー

べても同等以上の抗菌活性を有する 。特に，近（現 ワイス株式会社）医薬研究所で化学合成し

年小児において中耳炎や肺炎などの感染症を治療た。14C-TBPM-PI および 14C-TBPM は第一化学薬

する上で問題となっているペニシリン耐性肺炎球品株式会社 東海研究所（現 積水メディカル株式

菌 (PRSP) に対し強い抗菌活性を示し，また呼吸会社 薬物動態研究所）にて化学合成した。 14C-

器感染症の原因菌として高頻度に検出されるイン

TBPM-PI および 14C-TBPM の比放射能は 0.4⬃2.2

フルエンザ菌に対しても強い抗菌活性を有する 2)。

および 3.2 Mbq/mg であり， 放射化学的純度は本検討において我々は，マウス，ラット，イヌ

97.2 および 97.4% 以上であった。

およびサルといった各実験動物における TBPM-

精製水は，水道水を超純水製造装置にて精製

PI の吸収，分布，代謝，排泄を検討し，新規経した Milli-Q 水を，メタノール，アセトニトリル

口カルバペネム系抗菌薬である TBPM-PI の薬物

は高速液体クロマトグラフィー用を使用し，その動態的な特徴を明らかにした。さらに，幼若動物

他の試薬は市販の特級品を用いた。

図 1. 14C-TBPM-PI および 14C-TBPM の化学構造式と標識位置

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2. 実験動物および生体試料

HPLC 法にて試料中薬物濃度あるいは放射能濃度

In vivo の評価には，ICR 系マウス（雄性，6 週を測定した。

齢），SD 系ラット（雄性および雌性，幼若動物；

幼若あるいは成熟のラットおよびサルに，摂餌

14 日齢，成熟動物； 7⬃9 週齢），ビーグルイヌ

下， 0.5%CMC-Na 溶液に懸濁した 14C-TBPM-PI（雄性，6 ヶ月）およびカニクイサル（雄性，幼若を経口投与した。投与後，所定時毎に採血し，遠動物； 6 ヶ月齢，成熟動物； 3⬃4 年齢）を用い心分離により血漿を得た。ラットについては採尿た。特に断らない限り，投与は絶食下で行った。

も行った。得られた血漿および尿には等量のIn vitro の評価には，以下の条件で採取・調製

1 M MOPS 緩衝液 pH7.0 を氷冷下添加し， radio-

したものを用いた。 In vitro 血清蛋白結合率の検HPLC 法にて試料中放射能濃度を測定した。

討には，ICR 系マウス（雄性，4⬃7 週齢），SD 系2) 組織移行ラット（雄性， 7 週齢），ビーグルイヌ（雄性，14C-TBPM-PI を 0.5%CMC-Na 溶液に懸濁し，

6 ヶ月齢），カニクイサル（雄性，4⬃6 年齢）およ

摂餌下 10 mg/kg の用量で経口投与した。投与後，び健康成人男性の血清をそれぞれ用いた。In vitro

所定時間にエーテル麻酔下，腹大動脈より採血致

代謝検討には， SD 系ラット（雄性，幼若動物；

死させ，所定の組織を摘出した。血液には組織溶

14 日齢および成熟動物； 7 週齢）およびカニクイ

解剤 Soluene-350 (PerkinElmer) および過酸化ベン

サル（雄性，幼若動物； 6 ヶ月齢，成熟動物；

ゾイル飽和のベンゼン溶液を，血漿および各組織

3⬃4 年齢）の血漿，小腸 S9 画分および肝 S9 画には組織溶解剤 Soluene-350 を加えて加温・溶解分，小児（ 9 ヶ月齢 ⬃4 年齢）および健康成人男

し，試料中放射能濃度を測定した。

性の血漿，小児（2 年齢）および成人（24⬃85 年

3) 全身オートラジオグラフィー

齢）の小腸 S9 画分，小児（ 11, 12 年齢）および

14

C-TBPM-PI を 0.5%CMC-Na 溶液に懸濁し，成人（16⬃68 年齢）の肝 S9 画分を用いた。なお，

摂餌下 10 mg/kg の用量で経口投与した。投与後，小腸 S9 画分および肝 S9 画分は， 50 mM MOPS

所定時間にエーテル麻酔死させたラットをドライ（ 3-(N-Morpholino)propanesulfonic acid） 緩 衝 液

アイス・アセトンにて凍結し，厚さ 30 m m の凍結

pH7.4 で調製したものを用いた。

切片を作製した。得られた切片を保護膜（4 m m，
ダイアホイル）で被った後，イメージングプレー

3. 実験方法ト（TYPE BAS-SR2040，富士フィルム）と，室

1) 血漿中動態

温で 24 時間密着露出させた。露出後，イメージ

絶食下，マウス，ラットおよびイヌに，0.5% カ

ングプレート上の放射能像を BAS2500 にて読み

ルボキシメチルセルロースナトリウム (CMC-Na)

取り，全身オートラジオグラムを作製した。また，

溶液に懸濁した TBPM-PI を経口投与，生理食塩投与後，所定時間にエーテル麻酔下，腹大動脈よ液に溶解した TBPM を静脈内投与した。サルにり採血致死させ，所定の臓器を採取し，組織溶解

14

剤 Soluene-350 を加え，さらにシンチレーター

14を経口投与，生理食塩液に溶解した C-TBPM を

Hionic-Fluor (PerkinElmer) を加え，放射能濃度を静脈内投与した。投与量は経口投与および静脈内測定した。

は， 0.5%CMC-Na 溶液に懸濁した C-TBPM-PI

投与ともに 10 mg/kg とした。投与後，所定時毎

4) 血清蛋白結合率に採血し，遠心分離により血漿を得た。血漿には血清蛋白結合率は，遠心限外ろ過法により測定

等量の 1 M MOPS 緩衝液 pH7.0 を氷冷下添加し，した。すなわち，ヒトおよび各種動物の血清に

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TBPM を 0.1⬃100 m g/ml の濃度になるよう添加

Na を 10 ml/kg，陽性対照群には， 80 mg/kg フェ

し，限外ろ過キット CentriFree YM-30 (Amicon)

ノバルビタールナトリウムを 1 日 1 回 7 日間経口に入れ，1100⬃1800⫻g で室温あるいは 37°C で 10投与した。最終投与 24 時間後に肝臓を摘出し，分間遠心し，得られたろ液を HPLC 法あるいは各酵素活性を測定し，肝代謝酵素への影響を検討

LC/MS/MS 法にて測定した。

した。

5) ラット ELF 移行性

8) ヒト肝ミクロソームを用いた P450 酵素阻害

ラットに，大腿静脈よりインフュージョンポン

100 m g/ml (261 m M) TBPM-PI あるいは，10 およプを用いて 4 ml/kg/hr で TBPM を 5 mg/kg/hr，同び 100 m g/ml（ 26 および 261 m M） TBPM 存在下，時にシラスタチン (CS) を 16 mg/kg/hr 持続投与しヒト CYP 分子種特異的なモデル基質をヒト肝ミた。投与開始 3 時間後に，エーテル麻酔下，頸部

クロソームとインキュベートし，代謝活性を測定を切開し，気管を露出させた。腹部大動脈より，した。活性残存率および活性阻害率を指標とし，およそ 1 ml 採血後，腹部大動脈から放血させた。

TBPM-PI あるいは TBPM によるヒト CYP 分子種

ただちに気管に挿入したシリンジ付カテーテルよに特異的な代謝活性の阻害を評価した。なお，各り，生理食塩液を 5 ml 注入した。注入および回収

CYP 分 子 種 に 対 す る 陽 性 対 照 と そ の 濃 度 は ，操作を 3 回繰り返した後に得られる回収液 3 ml を

CYP1A に 対 し て 1 m M の a -Naphthoflavone ，

気管支肺胞洗浄液 (BALF) とした。得られた血漿CYP2A6 に対して 5 m M の 8-Methoxypsoralen ，および BALF 中 TBPM 濃度を LC/MS/MS 法にて

CYP2B6 に 対 し て 500 m M の Or phenadrine ，測定した。また，血漿中および BALF 中の尿素窒

CYP2C8 に対して 10 m M の Quercetin，CYP2C9 に素濃度を測定し，その比から BALF の希釈率を求

対して 3 m M の Sulfaphenazole， CYP2C19 に対しめた。この希釈率を BALF 中 TBPM 濃度に乗じるて 20 m M の Tranylcypromine， CYP2D6 に対してことにより，epithelial lining ﬂuid (ELF) 中 TBPM

4 m M の Quinidine， CYP2E1 に対して 100 m M の濃度の算出を行った。

Diethyldithiocarbamate， CYP3A4 に対して 1 m M6) in vitro 代謝検討
各種マトリックスに，50% アセトニトリルに溶
14の Ketoconazole であった。

9) ラットにおける排泄解した C-TBPM-PI を添加し， 37°C で所定の時0.5%CMC-Na 溶液に懸濁した 14C-TBPM-PI を

間インキュベートし，ジメチルホルムアミド

絶食下単回経口投与，生理食塩液に溶解した 14C-

(DMF) を添加することにより反応を停止した。試TBPM を単回静脈内投与した。用量はいずれも料中の TBPM および TBPM-PI 濃度を radio-HPLC

10 mg/kg とした。投与後，自然排泄の尿およびあ法で測定した。なお，小腸 S9 画分による代謝検

らかじめ施したカニューレより胆汁を採取し，尿討時には，基質濃度および蛋白濃度は，それぞれおよび胆汁中の薬物濃度あるいは放射能濃度を測

750 m g/ml および 4 mg/ml，肝 S9 画分による検討定した。

時には，それぞれ 100 m g/ml および 0.5 mg/ml，血漿による検討時には基質濃度は 20 m g/ml とした。

7) ラット肝代謝酵素への影響
0.5%CMC-Na 溶液に懸濁した TBPM-PI を摂餌

4． 生体試料中薬物濃度あるいは放射能濃度測定

1) 血漿中 TBPM

下 1， 10 および 1000 mg/kg の用量で 1 日 1 回 7 日

マウス，ラットおよびイヌの血漿に等量の 1 M間経口投与した。対照投与群には， 0.5% CMC-

MOPS 緩衝液 pH7.0 を加え，血漿サンプルとした。

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5 m m，ジーエルサイエンス）

さらに血漿サンプルの 2 倍量のアセトニトリル，4倍量のクロロホルムを加えて混合し，遠心分離し移動相： 5 mM 酢酸アンモニウム/アセトニトリ

た上清を HPLC-UV 法にて測定した。HPLC 条件

ル (93/7)
流速： 0.2 ml/min

は下記の通りとした。
分離カラム： Develosil ODS-UG-3（4.6⫻75

カラム温度：室温mm，3 m m，野村科学株式会社）

MS 部 イオン化： Electrospray

移動相： 0.1 M 酢酸ナトリウム緩衝液 pH5.5/

検 出 モ ー ド ： Positive ions, Selected reaction

アセトニトリル (100/4)

monitoring (SRM)

流速： 1.3 ml/min

モニターイオン： TBPM: m/z 384→m/z 280

検出： UV 300 nm

5) 放射能濃度

カラム温度： 35°C

14

C-TBPM-PI あるいは 14C-TBPM を投与した後

2) 尿および胆汁中 TBPMの生体試料中放射能は，液体シンチレーションカ

ラットの尿および胆汁に等量の 1 M MOPS 緩

ウンター 1900CA あるいは 2700TR （ いずれも

衝液 pH7.0 を加え，さらに尿および胆汁の 10 倍PerkinElmer）を用いて測定し，計数効率は外部量の蒸留水を添加し， HPLC-UV 法で測定した。

標準線源法により求めた。試料中放射能濃度は，HPLC 条件は上記 1) と同じとした。

14

3)

ラット，イヌおよびサル血清限外ろ液中

C-TBPM 濃度に換算した。なお，検出限界はバックグラウンドの 2 倍とした。

6) ラットおよびサルにおける 14C-TBPM-PI 単

TBPM
ろ液をそのまま HPLC-UV 法にて測定した。

HPLC 条件は下記の通りとした。

回経口投与後の血漿中代謝物分析
採取した各動物の血液に，エステラーゼ阻害剤

分 離 カ ラ ム ： Develosil ODS-UG-3（ 4.6⫻150として約 1/100 容量の 0.1 M ジイソプロピルフルオ

mm，5 m m，野村科学株式会社）

ロリン酸溶液を添加し，遠心分離により血漿を得

移動相： 0.1 M 酢酸ナトリウム緩衝液 pH5.5/メ

た。得られた血漿に等量の 100 mM MOPS 緩衝液

タノール/アセトニトリル (91/5/4)

pH7.0 および血漿の 2 倍量のアセトニトリルを加流速： 0.9 ml/min

え遠心分離し，上清を得た。さらに，遠心分離し検出： UV 300 nmて得られた残渣に 50% アセトニトリルあるいは

カラム温度： 35°C

100 mM MOPS 緩衝液 pH7.4/アセトニトリル (1 : 1,

4) マウスおよびヒト血清限外ろ液中 TBPM

v/v) を加え再懸濁した後，遠心分離して得られたマウスあるいはヒト血清限外ろ液に半量の内上清を先に得られた上清と合わせ，窒素気流下で部標準溶液および 8.5 倍量の 50 mM MOPS 緩衝液乾固した。得られた残渣を 500 mM MOPS 緩衝液

を 加 え た 後 ， Empore disk cartridge SDB-XC (4pH7.0/DMF (75/25, v/v) で再溶解し，ろ過後に得mm/1 ml, 3M) に添加し遠心した。その後，50 mM

られたろ液を radio-HPLC 法にて測定した。HPLCMOPS 緩 衝 液 を 添 加 し ， 遠 心 洗 浄 後 ， 50 m M

条件は下記の通りとした。

MOPS 緩衝液 /アセトニトリル混液を添加し，遠心により得られた溶出液を LC/MS/MS 法で測定した。測定条件は下記の通りとした。

LC 部 分離カラム： Inertsil Ph-3（2.1⫻50 mm，

分 離 カ ラ ム ： Unison US-C18（ 4.6⫻250 mm，5 m m，インタクト株式会社）
移動相： 10 mM 酢酸アンモニウム/アセトニト
リル（グラジエント法）

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流速： 1 ml/min

幼若および成熟ラットに 14C-TBPM-PI を 10 mg/kg

カラム温度： 40°Cを経口投与したとき，血漿中 TBPM の tmax は 0.57) 血漿および小腸あるいは肝 S9 における in

時間であった。14C-TBPM-PI 10 mg/kg を幼若およ

vitro 代謝物分析

び成熟ラットに経口投与したときの血漿中 TBPM

インキュベートした各マトリックスに 2 倍量のの Cmax はそれぞれ 1.29 および 2.89 m g eq./ml， t1/2

DMF および等量の 125 mM MOPS 緩衝液 pH7.4

はそれぞれ 1.4 および 0.7 時間であり，TBPM は成を加えよく攪拌し，遠心分離した。得られた上清熟ラットに比べ幼若ラットでは Cmax が低く，血漿をろ過し，ろ液を radio-HPLC 法にて測定した。

中からの消失が遅い傾向が認められた。 AUCinf

HPLC 条件は上記 6) と同じとした。

は，それぞれ 3.62 および 3.52 m g eq. · hr/ml であり，
幼若および成熟ラットでほぼ同程度であった。

II. 結果幼若および成熟サルに TBPM-PI を経口投与した時の薬物動態特性を比較検討した。14C-TBPM-

1. 血漿中動態

PI 10 mg/kg を経口投与したときの血漿中 TBPM

マウス，ラットおよびイヌに絶食下 TBPM-PI

濃度推移を図 3 に，血漿中 TBPM 濃度推移から得を 10 mg/kg 単回経口投与あるいは TBPM を 10られた薬物動態パラメータを表 3 に示した。そのmg/kg 単回静脈内投与した際の血漿中 TBPM 濃度

結果，tmax はそれぞれ 0.75 および 0.50 時間，Cmax

推移を図 2 に示した。また，血漿中 TBPM 濃度推はそれぞれ 4.75 および 4.06 m g eq./ml であり，幼移から得られた薬物動態パラメータを表 1 に示し

若および成熟サルでほぼ同程度であったが，t1/2 はた。マウス，ラットおよびイヌにおける，最高濃それぞれ 0.73 および 1.34 時間であり，成熟サルに度到達時間 tmax は 0.25，0.45 および 0.67 時間，最比べ幼若サルでは，血漿中からの消失が早い傾向

高 血 漿 中 濃 度 C max は 38.14 ， 7.83 お よ び 5.70が認められた。AUCinf はそれぞれ 4.38⬃11.4 およm g/ml，消失半減期 t1/2 は 1.67， 0.28 および 0.69

び 8.67⬃9.58 m g eq. · hr/ml であり，差は認められ

時 間 ， 血 漿 中 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 AUC inf はなかった。図 2 および図 3 に示した成熟ラットお87.80，6.41 および 11.05 m g · hr/ml であった。生物

よび成熟サルの血漿中 TBPM 濃度推移において，学的利用率 F は，71.4，59.1 および 34.8% であっ摂餌の影響と考えられる差が認められた。ラット

14

た。同様に，サルに C-TBPM-PI を 10 mg/kg 単
14においては，摂餌により，Cmax および AUCinf は小回経口投与あるいは C-TBPM を 10 mg/kg 単回静さくなるが，t1/2 が長くなる傾向が認められた。サ

脈内投与した際の血漿中 TBPM 濃度推移を図 2 にルにおいては，摂餌により，Cmax にはあまり影響示した。また，血漿中 TBPM 濃度推移から得られを及ぼさないものの， t1/2 が長くなり， AUCinf がた薬物動態パラメータを表 2 に示した。tmax は 0.50

大きくなる傾向が認められた。また，血漿中にお時 間 ， Cmax は 5.80 m g eq./ml， t1/2 は 0.38 時 間 ，ける代謝物組成を検討した結果，主要代謝物はAUCinf は 5.86 m g eq. · hr/ml であった。 F は 44.9%

TBPM で あ っ た 。 TBPM 以 外 に LJC11,562であった。

（TBPM 加水分解物）が認められたが，TBPM-PI
14

幼若および成熟ラットに C-TBPM-PI を摂餌
下，経口投与し， radio-HPLC を用いて血漿の放射能を測定した（図 3）。血漿中 TBPM 濃度推移から得られた薬物動態パラメータを表 3 に示した。

および TBPM-PI 開環体は測定したすべての時点において認められなかった。

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図 2. マウス，ラット，イヌおよびサルにおける 10 mg/kg TBPM-PI (14C-TBPM-PI) 単回経口投与
あるいは 10 mg/kg TBPM (14C-TBPM) 単回静脈内投与時の血漿中 TBPM 濃度推移

平均 ⫾ 標準偏差（マウス； n⫽3，ラット； n⫽5，イヌ； n⫽3，サル； n⫽2⬃3）

結果を図 4，図 5，表 4 および表 5 に示した。

2. 分布
2.1 組織移行

幼若および成熟ラットで放射能の分布に大きな

TBPM-PI の組織分布を明らかにするために，幼差は認められず，血液に比べ腸内容物，胃内容14

若および成熟ラットに C-TBPM-PI を摂餌下 10

物，膀胱内尿，膀胱に高い放射能濃度が認めら

mg/kg 単回経口投与した時の全身オートラジオグ

れ，ついで腎臓，胃および肝臓に高かった。脳おラフィーおよび組織内濃度による検討を行った。

よび眼球の放射能濃度は低いことが示された。他

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表 1. マウス，ラットおよびイヌにおける 10 mg/kg TBPM-PI 単回経口投与あるいは 10 mg/kg TBPM
単回静脈内投与時の血漿中 TBPM 薬物動態パラメータ

平均 ⫾ 標準偏差，* 各ポイント n⫽3 の pool で測定し算出した

表 2. サルにおける 10 mg/kg 14C-TBPM-PI 単回経口投与あるいは 10 mg/kg 14C-TBPM 単回静脈内投与時の血漿中 TBPM 薬物動態パラメータ

平均 ⫾ 標準偏差

図 3. 幼若および成熟のラットあるいはサルにおける 10 mg/kg 14C-TBPM-PI 経口投与後の血漿中
TBPM 濃度推移

平均 ⫾ 標準偏差（ラット； n⫽3 の pool，サル； n⫽3）
摂餌下222 (44)

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表 3. 幼若および成熟ラットにおける 10 mg/kg 14C-TBPM-PI 単回経口投与の血漿中 TBPM 薬物動態パラメータ平均 ⫾ 標準偏差，* 各ポイント n⫽3 の pool で測定し算出した。
摂餌下

図 4. 幼若ラットに 14C-TBPM-PI を 10 mg/kg 単回経口投与 30 分後の全身オートラジオグラム

1. 副腎
2. 血液
3. 骨髄
4. 脳
5. 褐色脂肪6. 精巣上体7. 眼球
8. 白色脂肪9. 胃内容物
10. ハーダー腺

11. 心臓12. 腸内容物
13. 腸
14. 腎臓15. 肝臓16. 肺
17. 顎下腺18. 膵臓19. 下垂体20. 前立腺21. 骨格筋
22. 皮膚
23. 脾臓24. 胃
25. 精巣26. 胸腺27. 膀胱内尿

露光条件：室温，24 時間の組織は，血液と同程度か低い放射能濃度であっ濃度が認められ，血漿（4.00 および 5.95 m g eq./ml）。
た（図 4 および図 5）の 5.74 および 1.77 倍， 5.29 および 1.54 倍であっ

ま た 幼 若 お よ び 成 熟 ラ ッ ト に お い て ， C-

た。次いで腎臓に 6.97 および 14.39 m g eq./g，膀

TBPM-PI 経口投与 0.5 時間後の組織内放射能濃度

胱に 2.45 および 16.43 m g eq./g であり，これらははそれぞれ，胃に 22.96 および 10.56 m g eq./g，小血漿中濃度の 1.74 および 2.42 倍，0.61 および 2.76

腸に 21.15 および 9.14 m g eq./g と最も高い放射能倍 で あ っ た 。 一 方 ， 小 脳 に 0.05 お よ び 0.09

14

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223 (45)

図 5. 成熟ラットに 14C-TBPM-PI を 10 mg/kg 単回経口投与 30 分後の全身オートラジオグラム

1. 副腎
2. 血液
3. 骨髄
4. 脳
5. 褐色脂肪6. 精巣上体7. 眼球
8. 白色脂肪9. 胃内容物
10. ハーダー腺
11. 心臓12. 腸内容物

13. 腸
14. 腎臓15. 肝臓16. 肺
17. 顎下腺
18. 腸間膜リンパ節19. 膵臓20. 下垂体21. 前立腺
22. 骨格筋
23. 皮膚
24. 脾臓25. 胃
26. 精巣27. 胸腺28. 甲状腺29. 膀胱
30. 膀胱内尿

露光条件：室温，24 時間

m g eq./g，大脳に 0.05 および 0.08 m g eq./g，脳脊においてほぼ一定の結合率を示したが，種差が認

髄液に 0.05 および 0.05 m g eq./ml であり，これら

められ，マウス (90.4⬃98.3%) ⬎ラット (78.5⬃

はいずれも血漿中濃度の 0.02 倍以下であった（表90.0%) ⬎ヒト (59.7⬃73.9%) ⬎サル (35.3⬃39.3%)

4 および表 5）。0.5，2 および 6 時間後の組織分布⬎イヌ (15.7⬃18.7%) の順に高い結合率を示した。

の推移を比較した結果，成熟ラットに比べ幼若ラットでは，血漿中濃度推移を反映して，各臓器

2.3 ラット ELF 移行性からの放射能の消失が遅い傾向が認められた。

TBPM/CS 投与開始 3 時間後の定常状態における血漿中 TBPM 濃度は 5.67⫾3.19 m g/ml， ELF 中

2.2 血清蛋白結合率

TBPM 濃度は 1.57⫾1.85 m g/ml， ELF 移行率（血各種動物における TBPM の血清蛋白結合率を，

漿中 TBPM 濃度に対する ELF 中 TBPM 濃度の比）

in vitro（限外ろ過法）で評価した。結果を表 6 に示した。各種動物とも 0.1⬃100 m g/ml の濃度範囲は 21.8⫾14.7% であった。

224 (46)

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表 4. 非絶食下雄性幼若ラットに 14C-TBPM-PI を 10 mg/kg 単回経口投与したときの組織内放射能濃度

平均値 ⫾ 標準偏差 (n⫽3)，括弧内は血漿中濃度比，1): 3 個体のプール

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225 (47)

表 5. 非絶食下雄性成熟ラットに 14C-TBPM-PI を 10 mg/kg 単回経口投与した時の組織内放射能濃度

平均値 ⫾ 標準偏差 (n⫽3)，括弧内は血漿中濃度比

226 (48)

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表 6. 各種動物における TBPM の in vitro 血清蛋白結合率

平均値 (n⫽3)，限外ろ過法

3. 代謝に 示 し た 。 吸 収 さ れ た TBPM-PI は 速 や か に

3.1 in vitro 代謝検討

TBPM および LJC11,562（TBPM 加水分解物）へ

TBPM-PI の代謝の年齢差の有無を明らかにすと変換された。ラット，サルともに保持時間 28 分

るために，幼若（小児）および成熟（成人）の付近に未知の代謝物と考えられるピークがわずか

ラット，サルおよびヒトの小腸 S9 画分，肝臓 S9に確認されたが，TBPM-PI および TBPM-PI 加水

画分および血漿を用いて，in vitro 代謝を検討した

分解物の溶出位置にピークは確認されなかった。

（図 6，図 7 および図 8）。小腸 S9 画分においては若干の種差が認められ，ラットおよびサルでは

3.3 ラット肝代謝酵素への影響

TBPM-PI から TBPM への変換が成熟動物と比べ

TBPM-PI の雌性ラットにおける肝薬物代謝酵

幼若動物では緩徐な傾向を示したが，ヒトでは小素系への影響について検討するため，TBPM-PI 投児に比べ成人が緩徐な傾向を示した。肝 S9 画分

与群は，TBPM-PI を 1，10 および 100 mg/kg の用においては，サルおよびヒトでは幼若動物（小児）量で，対照群は，TBPM-PI 投与媒体である 0.5%と成熟動物（成人）で差は見られなかったが，

CMC-Na を 10 ml/kg で，陽性対照群は，フェノバ

ラットでは成熟動物に比べ幼若動物で TBPM-PI

ルビタールナトリウムを 80 mg/kg の用量でそれぞから TBPM への変換が緩徐な傾向を示した。血漿れ 1 日 1 回， 7 日間反復経口投与し，最終投与 24においてはいずれの動物種とも，幼若動物（小時間後に肝臓を摘出し評価した。結果を図 11 に児）および成熟動物（成人）に差は見られず，速示した。

やかに活性本体 TBPM へと変換された。データは

TBPM-PI 投与群では，チトクローム b5 含量，示さないが，いずれのマトリックスにおいても，

アミノピリン N-脱メチル活性，アニリン水酸化活

TBPM-PI から主として TBPM へ変換され，他の性，7-エトキシクマリン O-脱エチル活性，テスト

代謝物への変換はほとんど認められなかった。

ステロン 6b -水酸化活性，テストステロン 16a -水
酸化活性，テストステロン 16b -水酸化活性および3.2 ラットおよびサルにおける in vivo 代謝組成

UDP-グルクロン酸転移酵素活性に，また肝臓 1 g

幼若動物および成熟動物のラットあるいはサル

当たりのミクロソーム蛋白量に，それぞれ対象群

14

C-TBPM-PI を単回経口投与後の血との有意差は認められたものの投与量依存的な増漿のラジオクロマトグラフィーを図 9 および図 10

加は無く，その増加倍率は 2 倍以下であった。ミに 10 mg/kg

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図 6. 小腸 S9 を用いた in vitro における TBPM-PI 代謝

上段；ラット，中段；サル，下段；ヒト，MOPS 緩衝液 pH7.4 で調製した S9
平均値 ⫾ 標準偏差 (n⫽3, *: n⫽1)

227 (49)

228 (50)

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図 7. 肝 S9 を用いた in vitro における TBPM-PI 代謝

上段；ラット，中段；サル，下段；ヒト，MOPS 緩衝液 pH7.4 で調製した S9
平均値 ⫾ 標準偏差 (n⫽3, *: n⫽2)June 2009June 2009

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図 8. 血漿を用いた in vitro における TBPM-PI 代謝

上段；ラット，中段；サル，下段；ヒト
平均値 ⫾ 標準偏差（ラットおよびサル： n⫽3，ヒト： n⫽3⬃5）229 (51)

62—33

保持時間： TBPM-PI ； 40.8 min，TBPM-PI 開環体； 30.2⬃34.7 min, TBPM; 17.6 min, LJC11,562; 13.6 min

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS(A)；成熟ラット，(B)；幼若ラット，(a)；投与 5 分後，(b)；投与 30 分後，(c)；投与 6 時間後

図 9. 成熟および幼若ラットに 10 mg/kg 14C-TBPM-PI を投与したときの血漿の radio-HPLC

230 (52)
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保持時間： TBPM-PI; 41.30 min，TBPM-PI 開環体； 31.03 min，TBPM; 17.80 min，LJC11,562; 14.13 min

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS(A)；成熟サル，(B)；幼若サル

図 10. 成熟および幼若サルに 10 mg/kg 14C-TBPM-PI を投与したときの血漿の radio-HPLC

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231 (53)

232 (54)THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 11-1. 雌性ラットにおける TBPM-PI の 7 日間連投による肝薬物代謝酵素への影響: Vehicle (0.5% CMC-Na)，: 100 mg/kg TBPM-PI，: 1 mg/kg TBPM-PI，: 10 mg/kg TBPM-PI: 80 mg/kg Phenobarbital sodiuma) Student’s t-test (p⬍0.01)，b) Student’s t-test (p⬍0.001)，c) Dunnett (p⬍0.05)，d) Dunnett (p⬍0.01)
平均値 ⫾ 標準偏差 (n⫽5)

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233 (55)

図 11-2. 雌性ラットにおける TBPM-PI の 7 日間連投による肝薬物代謝酵素への影響: Vehicle (0.5% CMC-Na)，: 100 mg/kg TBPM-PI，: 1 mg/kg TBPM-PI，: 10 mg/kg TBPM-PI: 80 mg/kg Phenobarbital sodiuma) Student’s t-test (p⬍0.01)，b) Student’s t-test (p⬍0.001)，c) Dunnett (p⬍0.05)，d) Dunnett (p⬍0.01)e) Dunnett (p⬍0.001)
平均値 ⫾ 標準偏差 (n⫽5)

234 (56)

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表 7. TBPM-PI および TBPM によるヒト P450 分子種への阻害作用陽性対照とその濃度

CYP1A: a -Naphthoﬂavone (1 m M), CYP2A6: 8-Methoxypsoralen (5 m M), CYP2B6: Orphenadrine (500 m M),
CYP2C8: Quercetin (10 m M), CYP2C9: Sulfaphenazole (3 m M), CYP2C19: Tranylcypromine (20 m M), CYP2D6:
Quinidine (4 m M), CYP2E1: Diethyldithiocarbamate (100 m M), CYP3A4: Ketoconazole (1 m M)
* ；検出限界以下であったため，検出限界より算出

クロソーム中蛋白 1 mg 当たり，肝臓 1 g 当たりおよび肝臓当たりのテストステロン 16b -水酸化活性については，投与量増加に伴う有意な増加が認められたものの，その増加倍率は対照群の 1.75 倍以下であった。以上から，TBPM-PI の 1⬃100 mg/kg
投与において，ラット肝薬物代謝酵素系への影響は軽微であった。

3.4 ヒト肝ミクロソームを用いた P450 酵素阻害
TBPM-PI 濃度を 100 m g/ml (261 m M)，TBPM 濃
度を 10 および 100 m g/ml（ 26 および 261 m M）とし，ヒト肝ミクロソームを用いて TBPM-PI および TBPM に よ る ヒ ト P450 分 子 種 (CYP1A，

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1 および CYP3A4) に対する酵素。その結果，TBPM-PI
阻害作用を検討した（表 7）

表 8. TBPM-PI によるヒト P450 分子種への阻害作用に対するプレインキュベーションの影響

June 2009

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235 (57)の CYP2C19, CYP3A4, CYP2A6 および CYP2C9

与量の 42.7 および 58.3% が排泄され，呼気中へはに対する阻害率は， 100 m g/ml において，それぞ。
ほとんど排泄されないものと考えられた（図 12）

れ 35.2%，30.5%，27.9% および 21.9% であった。

また，雌性ラットでは尿および糞中へ 36.9 および

他の CYP 分子種に対する阻害は 7.2% 以下であっ62.2% が排泄された。雌雄ラットともに投与後 48

た。 TBPM の CYP2C19 に対する阻害率は 100

時間までに投与量の大部分が排泄されたことより，

m g/ml において 35.2% であり，他の CYP 分子種に14対する阻害率は 3.3% 以下であった。このことか示された。

C-TBPM-PI は速やかに体外へ排泄されることがら TBPM-PI およびその活性体である TBPM の絶食雄性ラットに 14C-TBPM を 10 mg/kg 単回静IC50 値はいずれの分子種においても 100 m g/ml 以

脈内投与したとき，投与後 24 時間までの尿およ上と推定された。

び胆汁中排泄率は，それぞれ 87.4 および 11.4% でまた，ヒト肝ミクロソームの基質反応に及ぼすあった（図 13）。また，投与後 4 時間までに投与

TBPM-PI 100 m g/ml， 15 分間プレインキュベー

量の大部分が排泄されたことより，14C-TBPM は。その結
ションによる影響の検討を行った（表 8）

速やかに尿および胆汁中へ排泄されることが示さ

果， CYP3A4 に対し， 42.7% の阻害が， CYP2C9れた。

および CYP2A6 では 87.7% および 27.4% の酵素活性の上昇が認められ，他の CYP 分子種ではほと考察んど影響が認められなかった。
中耳炎，副鼻腔炎，肺炎の 3 疾患の主要原因
菌 で あ る PRSP， BLNAR (b -lactamase-negative

4. 排泄
14

雄性および雌性ラットに絶食下 C-TBPM-PI を

ampicillin-resistant Haemophilus inﬂuenzae) 等 の

10 mg/kg 単回経口投与したとき，雄性ラットでは急速な薬剤耐性化が近年進んでおり 3)，特に小児投与後 120 時間までに尿および糞中へそれぞれ投においては問題視されている状況にある。TBPM

図 12. 絶食雄性および雌性ラットに 14C-TBPM-PI を 10 mg/kg 単回経口投与したときの尿，糞および呼気中放射能排泄率

平均値 ⫾ 標準偏差 (n⫽3)

236 (58)

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図 13. 絶食雄性ラットに 14C-TBPM を 10 mg/kg 単回静脈内投与したときの尿および胆汁中放射能排泄率

平均値 ⫾ 標準偏差 (n⫽3)

は， PRSP や BLNAR に対して強力な抗菌力を有からの排泄が遅れることが一因ではないかと考え

し，TBPM のプロドラッグである TBPM-PI は，初られた。マウス，ラット，イヌおよびサルにおけの経口カルバペネム系抗菌薬として，小児の難治

る生物学的利用率は 34.8⬃71.4% であり，いずれ性の中耳炎，副鼻腔炎ならびに肺炎を適応症としの動物種においても良好な経口吸収性を示した。

て開発が進められている。従来，カルバペネム系

ヒト（健康成人）において 200 mg の TBPM-PI 経

抗菌薬は注射剤であり，重症感染症治療薬として口投与後の活性本体 TBPM の tmax は 0.49 時間，適切な投与設計を行い使用されているが，経口剤

Cmax は 9.4 m g/ml，尿中排泄率は 70.2% であり 4)，として用いられる TBPM-PI においても，耐性菌

ヒトにおいても速やかで優れた経口吸収性が認めを選択しない確実な効果が求められる。すなわち，られた。小児における急性中耳炎を対象とした二経口剤として開発するにあたり，十分な有効性が重盲検比較による検証的試験（第 III 相試験）の期待できる血中動態を示すことが重要であると考結果では， TBPM-PI 投与 3 日後の菌消失率が高えられた。

く，速効性のある薬理効果が得られている 5)。こ

マウス，ラット，イヌおよびサルに TBPM-PI をの効果は，TBPM の優れた殺菌力に加え，先に述

単回経口投与したとき，各動物種における血漿中

べた TBPM-PI の優れた薬物動態特性が寄与した

TBPM の tmax はそれぞれ 0.25⬃0.67 時間といずれためと推察される。

の動物種でも速やかな吸収が認められた。ラット，

TBPM-PI は，治療に難渋している小児の中耳イヌおよびサルにおける t1/2 はそれぞれ 0.28⬃0.69

炎を対象にしている。成人における血中動態デー

時間であり，速やかに血漿中から消失した。マウ

タから，小児における薬物動態を予想し，さらにスにおける t1/2 は 1.67 時間であり，他の種より高用量設定をするにあたり，幼若動物と成熟動物の値を示した。これは，マウスにおける血清蛋白結薬物動態を比較することは有用であった。幼若お合率が，他の種に比べて極めて高いことから，腎よび成熟ラットに 14C-TBPM-PI を経口投与したとJune 2009

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きの血漿中 TBPM 濃度推移を比較したところ，そ

14

62—63

237 (59)

C-TBPM-PI を幼若および成熟ラットに単回経の Cmax は成熟ラットに比べ幼若ラットでは低く，口投与したとき，放射能は主要排泄臓器である腎AUCinf は幼若および成熟ラットでほぼ同程度で臓に高濃度で分布したが，それ以外に長時間高濃あった。また幼若ラットでは成熟ラットに比べ度で残存する組織は認められず，各組織からの放血漿からの消失が遅い傾向が認められた。セフェ

射能の消失は速やかであり，中枢への移行性は低ム系抗菌薬は，そのほとんどが血漿あるいは細胞かった。TBPM と同じカルバペネム系抗菌薬であ外液に分布することが知られている。体内の水分る Meropenem は，ラットにおいて中枢への移行

含量比は，幼若動物の方が成熟動物より高いことが血漿中濃度に対して 1.4⬃66.7% であり中枢毒性から，幼若動物におけるセフェム系抗菌薬のが低いことが報告されているが 11)，TBPM の中枢

血中濃度は成熟動物よりも低いことが報告されてへの移行性は 1⬃4% と同程度以下であった。また

6,7)。 TBPM-PI もこれらのセフェム系抗菌薬

TBPM-PI は経口剤であるため静脈内投与のようなと同様な理由により，幼若ラットで成熟ラットよ急激な血中濃度の上昇がなく，中枢濃度が高くな

り低い Cmax を示したと考えられた。また，一般にる可能性は低いことから，中枢毒性の発現リスク

幼若動物の腎薬物排泄能は，成熟動物に比べ低は極めて低いと考えられた。また，ラットにおけく，幼若動物における薬物の排泄が遅れることがる TBPM の肺への移行性は血漿中濃度に対している

知られている 。このことから，幼若ラットにお約 20⬃30% であり，他の b -ラクタム系抗菌薬の報

ける TBPM の体内からの消失が成熟ラットよりも告 12,13)と同程度であった。また，これらの b -ラク

遅かったと考えられた。また，AUCinf については，

タム系抗菌薬は臨床において，血漿（あるいは血上記の要因が複合的に関与した結果，幼若および清）中濃度に対して約 10⬃50% の ELF 中移行性

成熟ラット間で大きな差が認められなかったものが確認されており 14,15)，TBPM においてもこれらと推察された。同様に，幼若および成熟サルにの b -ラクタム系抗菌薬と同程度の ELF への移行

14

C-TBPM-PI を経口投与したとき， Cmax および性が推測されることから，肺炎を含む呼吸器感染tmax は，それぞれほぼ同程度であったが，成熟サ症の治療をする上で，移行性は特に問題にならな

ルに比べ幼若サルでは，血漿中からの消失が早い

いと考えられた。

8)

傾向が認められた。幼若サルおよび成熟サル（と幼若動物（小児）ならびに成熟動物（成人）のもに n⫽3）の AUCinf は，それぞれ 4.38⬃11.38 m g

ラット，サルおよびヒトの血漿，肝 S9 画分およeq. · hr/ml および 8.67⬃9.58 m g eq. · hr/ml，Cmax はび小腸 S9 画分を用いて，in vitro 代謝検討を行っそれぞれ 3.34⬃6.54 m g eq. /ml および 2.63⬃6.65

た。いずれの動物種のマトリックスにおいても，m g eq./ml と個体差が大きく，幼若サルと成熟サ

その反応速度に若干の差はみられるものの，速やルの薬物動態の差は，ばらつきの範囲内であるとかに TBPM-PI から TBPM へ変換された。また，

9)における 4 mg/kg

幼若および成熟ラット，並びに幼若および成熟サ

10)における 250

ルに TBPM-PI を経口投与したときの血漿中およmg（約 4 mg/kg）投与時の薬物動態は，Cmax がそび尿中における代謝物組成を検討したところ，

れ ぞ れ 3.48⫾1.67 お よ び 7.92⫾4.02 m g/ml ，

TBPM-PI および TBPM-PI 開環体は測定したすべ

AUC0–24h がそれぞれ 11.00⫾1.84 および 15.85⫾ての時点において認められず，速やかに活性本体

8.08 m g · hr/ml と，大きな違いはないと考えられである TBPM へ変換されていると考えられた。

た。

TBPM 以外には LJC11,562 が認められた。消化管考えられた。また，小児患者

TBPM-PI 投与時および成人患者

238 (60)

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—33

June 2009から吸収した後，速やかに脱エステルされて，活の薬物動態は成熟動物と大きな違いは認められな性本体である TBPM に変換するものと考えられかった。

た。 TBPM-PI が速やかに TBPM へと変換され，

引用文献

TBPM-PI や TBPM-PI 開環体が循環血や尿に認められないことに，幼若動物と成熟動物とで違いは認められなかった。ヒトにおいて，TBPM-PI 経口
投与後の尿中に TBPM として約 60⬃70% が排泄され，代謝物 LJC11,562 は約 10% しか排泄されなかったこと 4) からも，TBPM-PI は消化管から吸収された後，速やかに脱エステル TBPM に変換され，ほとんど代謝を受けることなく排泄されることが考えられた。
さらに TBPM-PI の肝薬物代謝酵素系への影響を明らかにするために 1⬃100 mg/kg の TBPM-PI
を 7 日間反復投与したところ，ラット肝薬物代謝
酵素系への影響はほとんど認められなかった。また，in vitro 薬物代謝試験における TBPM-PI および TBPM の各ヒト CYP 分子種の IC50 値はいずれも 100 m g/ml 以上であり，臨床における血漿中濃1) HIKIDA, M.; K. ITAHASHI, A. IGARASHI, et al.:
In vitro antibacterial activity of LJC11,036,
an active metabolite of L-084, a new oral
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2) MIYAZAKI, S.; T. HOSOYAMA, N. FURUYA, et al.:
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L-084, a novel oral carbapenem, against
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3) UBUKATA, K.: Problems associated with highprevalence of multidrug-resistant bacteria inpatients with community-acquired infections.
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4) 中島光好，森田 順，相澤一雅：健康成人男性における tebipenem pivoxil 細粒の薬物動態度および肝臓への移行性を勘案すると，CYP の関
与する薬物相互作用のリスクは極めて低いと考えられた。
以上，マウス，ラット，イヌおよびサルを用いて TBPM-PI の薬物動態を検討したところ，若干の種差はあるものの，いずれの動物種においても速やかに，かつ良好な経口吸収性を示すことが明らかとなった。経口投与された TBPM-PI は，速やかに TBPM へと変換され，主要排泄臓器である腎臓に高く分布したものの，これ以外に長時間高濃度で残存する組織は認められず，中枢への移行性も低かった。TBPM-PI を経口投与したときの主要代謝物は，活性本体である TBPM であり，次い
で LJC11,562 が認められ，投与 48 時間後までに大部分が尿および糞中に排泄されるものと考えられた。ラットおよびサルを用いて TBPM-PI の幼
若動物における薬物動態評価を行ったところ，経口吸収性，分布，代謝物組成並びに排泄など，そ5)

および安全性の検討。日本化学療法学会雑誌
57(S-1): 90⬃94, 2009
鈴木賢二，馬場駿吉，戸塚恭一，他：
Tebipenem pivoxil 細粒の小児急性中耳炎に対する cefditoren pivoxil 高用量対照ランダム化二重盲検比較臨床試験（第 III 相試験）。日本化学療法学会雑誌 57(S-1): 167⬃185, 2009

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9) SATO, N.; K. KIJIMA, T. KORESAWA, et al.:Population pharmacokinetics of tebipenem

June 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

pivoxil (ME1211), a novel oral carbapenem
antibiotics, in pediatric patients with otolaryngological infection or pneumonia. Drug
Metab. Pharmacokinet. 23: 434⬃446, 200810) 木 島 功 嗣 ， 佐 藤 信 雄 ， 是 澤 友 和 ， 他 ：Tebipenem pivoxil の耳鼻咽喉科領域感染症
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Agents Chemother. 36: 2099⬃2103, 1992
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et al.: Penetration of ampicillin and sulbactam in the lower airways during respiratory
infections. Antimicrob. Agents Chemother.
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Pharmacokinetics of tebipenem pivoxil, a novel oral carbapenem
antibiotic, in experimental animals
KOJI KIJIMA1), JUN MORITA2), KATSUYOSHI SUZUKI3), MAKOTO AOKI1),
KAZUHIKO KATO1), HIROYUKI HAYASHI1), SHIGEKI SHIBASAKI1) and
TOHRU KUROSAWA1)
1)

Pharmacokinetic Labs., Applied Pharmacology Research Labs.,
Pharmaceutical Research Center, Meiji Seika Kaisha, Ltd.
2)
Clinical Research Department, Meiji Seika Kaisha, Ltd.
3)
Pharmacovigilance Dept., Reliability & Quality Assurance Center,
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Pharmacokinetics of tebipenem pivoxil (TBPM-PI), a novel oral carbapenem antibiotic, were knownin various laboratory animal.
1) In mouse, rat, dog and monkey, TBPM-PI were absorbed quickly, and the bioavailability was
71.4, 59.1, 34.8 and 44.9%, respectively.
2) TBPM-PI was quickly converted to tebipenem (TBPM), an active form of TBPM-PI. Throughblood circulation, TBPM was distributed into the kidney at a high concentration and eliminatedquickly. There was no other tissue than the kidney, in which TBPM was highly distributed andremained for a long time. In addition, low penetration to the central nervous system was conﬁrmed. The penetration ratio of TBPM to ELF, that is the ratio of ELF concentration to plasma
concentration of TBPM, was 21.8⫾14.7%.
3) Serum protein bindings of TBPM in the range of 0.1–100 m g/ml were 90.4–98.3% for mouse,
78.5–90.0% for rat, 15.7–18.7% for dog, 35.3–39.3% for monkey and 59.7–73.9% for human.
4) In vitro metabolism was investigated in plasma, liver S9 fractions and small intestinal S9 fractions derived from infant and adult animals. TBPM-PI was transformed into TBPM quickly in240 (62)

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—33

June 2009any matrices. It was conﬁrmed that absorbed TBPM-PI was quickly transformed into TBPM or
LJC11,562 (opened ring TBPM) in the plasma after oral administration of 14C-TBPM-PI to infant or adult rat and monkey. TBPM-PI and opened ring TBPM-PI was not detected in plasma
and urine samples. In rat and monkey, the oral absorption, distribution, metabolite and excretion of TBPM-PI were not so much different between infant and adult animals.
5) Liver metabolic enzyme system was little affected by 7-days repeated administration of 1–100
mg/kg TBPM-PI. IC50 values of TBPM-PI and TBPM for human CYP isoforms were estimatedto be 100 m g/ml or higher.
6) After single oral administration of 10 mg/kg 14C-TBPM-PI to rat, 36.9–42.7% and 58.3–62.2%
of radioactivity was excreted to urine and feces, respectively, by 120 hours after administration.
The majority of dosage was excreted out of body by 48 hours after administration. After single
intravenous administration of 10 mg/kg 14C-TBPM, 87.4% and 11.4% of radioactivity was
excreted in urine and bile, respectively, by 24 hours after administration. The majority ofdosage was excreted out of body by 4 hours after administration.