Oct. 2011

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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293 ( 25 )発熱性好中球減少症（FN）の診療治療における実態
竹井七保子 1)・小松恒彦 1,2)
1)

帝京大学ちば総合医療センター血液内科
2)

筑波記念病院つくば血液病センター（2011 年 7 月 20 日受付）

発熱性好中球減少症（FN）は，難治性かつ反復して発症するという性質上，確実な診断を行うとともに，早期から適切な抗菌薬を用いた経験的治療を行うことが重要になる。
こうした背景を受け，国内外で FN 診療に関するガイドラインが発表されてはいるが，いまだ本邦の実情に則した治療法が確立されているとは言い難い。そのため，我々は，本邦における FN 診療確立の一助にすべく，FN に対する抗菌薬の処方動向を始めとした実⬎呼吸器内科⬎腫瘍内科⬎態調査を行った。FN 患者の割合は，血液内科⬎小児科（血液）呼吸器外科という順に多く，血液内科において FN と診断された患者および抗菌薬治療の割合が他科と比して高いことが確認された。初期治療の第一選択薬としては，診療科全体で Cefepime（CFPM）が 35.9% と最も多く，次いで Meropenem（MEPM）が 24.3%という結果であった。選択の要因については，FN における推定起炎菌に広く強い抗菌力を有することに加え，本邦における保険適応の有無が大きく影響するという結果が確認された。第二選択薬については，MEPM が 46.3% と最も多いことが確認された。ガイド
ラインの参考状況については，全診療科で 52.0% という高い結果が示され，特に本邦における FN 研究会のガイドラインが参考にされているという現状が確認された。一方，院内指針やクリニカルパスの導入状況は全体で 13.0% と低率であった。FN 患者に適切な治療を行うという意味でも，保険適応の有無，ガイドラインやエビデンスを参考にした院
内指針およびクリニカルパスの導入は必須であり，これらが実施されていない現状は望
ましいとはいえない。本調査結果から，本邦の実情に則したガイドラインの改訂と，院内指針やクリニカルパスの導入が必要と考えられる。

piric therapy）を開始する必要がある。しかし，

背景

FN の診断においては，感染局所への好中球遊走
発熱性好中球減少症（以下， FN）は，がん化が激減するため炎症症状・所見に乏しく，感染臓

学療法や放射線療法による好中球の減少に伴う発器の特定が困難なことが多いため，その重症度が1)熱であり，その多くは感染症と考えられている 。

過小評価され，適切な抗菌薬による治療が行われ

FN は，通常の感染症と異なり好中球数が減少しない場合もある。また， FN は発熱以外の症状もているため，早期から推定起炎菌に対して強力な多彩であり確定診断および，一定の治療法を確立

抗菌力を有する薬剤を用いた経験的治療（ Em-することが困難である 2)。こうした問題を解決す294 ( 26 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

べく，米国感染症学会（ The Infectious Diseases

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施状況

Society of America，以下 IDSA）や本邦における5. 予防投与の実施状況

FN 研究会から FN の診断および治療に関するガイ

6. 初期治療における第一選択薬と使用理由

ドラインが発表され

3,4)，一定の治療アルゴリズムが示されている。しかしそれのみで FN の治療が完結するといったような明確な治療ストラテジー

7. 第二選択薬と使用理由
8. FN 治療に用いられる薬剤の総合評価（5 段階
評価： 5 が最も評価が高い）が提示されているとは言い難い。2011 年 1 月に，

9. PK-PD 理論に基づいた抗菌薬投与の実態

IDSA がこれまでに蓄積された豊富なエビデンス

10. FN 適応および用法用量に関する認知度をもとにガイドラインの改訂版を発表しているが

11. メロペネムの投与量に関する調査

5)，本邦と米国では耐性菌分布の違いを始め，保12. DPC 導入別の薬価への意識

険制度の違いやその他医療を取り巻く環境が異な

13. FN の診療ガイドラインの参考状況

ることから，患者背景が大きく異なり，さらに，

14. FN に対するクリニカルパスや院内方針の有無

ガイドラインにおいて推奨されている薬剤が本邦

なお，初期治療および第二選択として設問に取では使用出来ない，いわゆるドラッグラグの問題

り上げた薬剤は，IDSA の FN ガイドラインにおけもある。

るハイリスクの初期治療薬として推奨されている

そのため，本邦の実情に則した日本のガイドラ

Tazobactam/Piperacillin （ TAZ/PIPC ）， Cef-

インの改訂作業が進行中であるが， FN におけるtazidime（ CAZ）， Cefepime（ CFPM）， Imipenem/

診断や治療開始基準，抗菌薬治療のストラテジー

Cilastatin （ IPM/CS ）， Meropenem （ MEPM ），に関する現状の評価が必要である。これらの問題

Doripenem（DRPM）とした。なお，それ以外の解決の一助とすべく，今回われわれは， FN を診

薬剤についても，一般名もしくは製品名を記入頂療する可能性が高い診療科に勤務する医師を対象

き，回答を得ることとした。

に， FN 診療における抗菌薬（抗真菌薬を除く）の処方動向を中心にアンケート調査を行ったので

結果

報告する。

1. 調査対象およびサンプル数

方法と対象回答が得られたサンプル数は，血液内科 105 名，
腫瘍内科 32 名，呼吸器内科 62 名，呼吸器外科 40

株式会社エム・シー・アイに依頼し， FN を診

名，小児科 61 名であり，全体に占めるそれぞれ療する可能性が高い診療科に勤務する全国の医師の診療科の割合は，血液内科 35.0%，腫瘍内科を対象に，FN 診療に関する質問を 50 問設定して10.7%，呼吸器内科 20.7%，呼吸器外科 13.3%，

インターネットによるアンケート調査を行った。

小児科 20.3% という結果であった。

以下に主な調査項目を示す。

1. 調査対象およびサンプル数

2. 調査対象の属性

2. 調査対象の属性

調査対象年齢は，全体の 44.3% が 40 歳代であ

3. FN 患者数と注射用抗菌薬処方患者数およびFN が発症した原疾患
4. 起炎菌の同定を目的とした血液培養検査の実

り，次いで 30 歳代 28.7%， 50 歳代 24.7% という結果であった。なお，この傾向は診療科別でもほぼ同様であった。勤務先の経営形態は「大学以外Oct. 2011

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSの国公立病院」が 35.7%，次いで「大学以外の私「大学病院」30.7% という結立一般病院」33.7%，

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295 ( 27 )4. 起炎菌の同定を目的とした血液培養検査の実施状況

果であった。この傾向は診療科別でもほぼ同様で血液培養検査の実施状況については，「起炎菌あったが，腫瘍内科では大学病院の比率が 9.4%の同定を目的とした血液培養検査を必ず行う」がと他診療科と比して低い割合であった。病床数に62.7%，「起炎菌の同定を目的とした血液培養検

ついては，「 500 床以上」が 54.7% と半数以上を査を行うことが多い」が 28.7%，「起炎菌の同定

占め，次いで「 300⬃499 床」 25.7%，「 100⬃199を目的とした血液培養検査は行わないことが多い」

床」 11.7%，「 200⬃299 床」 8.0% という結果でが 7.0%，「起炎菌の同定を目的とする血液培養検あった。この傾向は，診療科別でもほぼ同様で査は行わない」が 1.7% という結果であった。「起あった。調査地域については，「北海道・東北」炎菌の同定を目的とした血液培養検査を必ず行

10.7%，「関東」 23.0%，「中部」 19.3%，「近畿」 う」と回答した割合は，血液内科 70.5%，腫瘍内26.7%，「中国」6.3%，「四国」5.0%，「九州・沖科 59.4%，呼吸器内科 51.6%，呼吸器外科 32.5%，縄」 9.0% と多岐に亘っていた。なお，この傾向

小児科 82.0% と，血液内科における同定の実施率

は診療科別でも同様であった。

が高いという結果であった。

3. FN 患者数と注射用抗菌薬処方患者数およびFN が発症した原疾患

5. 予防投与の実施状況
FN の 予 防 投 与 の 実 施 に つ い て は ， 全 体 の過去 3 ヶ月間の平均 FN 患者数は全体で 5.7 人で12.3% が「必ず実施する」と回答したのに対して，あり，診療科別では，血液内科 9.5 人，腫瘍内科「予防投与をすることが多い」24.3%，「予防投与4.1 人，呼吸器内科 3.3 人，呼吸器外科 2.3 人，小「予防投与は全く行
はしないことが多い」19.7%，

児科 4.6 人という結果であった。前述のうち，注わない」 43.7% という結果であった。「予防投与

射用抗菌薬を処方された患者は，血液内科 9.0 人，

を必ず行う」と回答した割合を診療科別にみる

腫瘍内科 3.6 人，呼吸器内科 3.0 人，呼吸器外科と，血液内科 20.0%，腫瘍内科 6.3%，呼吸器内2.0 人，小児科 4.6 人と血液内科が最も多いという

科 4.8%，呼吸器外科 0%，小児科 18.0% という結結果であった。 FN を発症した患者の原疾患につ果であった。予防投与に処方される薬剤としていては，肺がん 37.3%，悪性リンパ腫 36.3%，急は，ニューキノロン系薬の Levoﬂoxacin（LVFX）

性骨髄性白血病 32.7% という順に多かった。診療が最も多いという結果であった。これに対して，科別にみると，血液内科では悪性リンパ腫が最も小児科ではセフェム系薬を用いるという回答が多多く，次いで急性骨髄性白血病（AML），骨髄異かった。予防投与の実施期間については，「 5 〜形成症候群（ MDS）という結果であった。腫瘍

10 日未満」という回答が全体の 45.6% と最も多内科および呼吸器内科では肺がん，悪性リンパ腫

く，次いで「 10⬃15 日未満」 29.0%，「 1⬃5 日未という順で多かった。呼吸器外科の回答は肺癌の満」13.0% という結果であった。

みであった。小児科では急性リンパ性白血病（ALL）が最も多く，次いで AML，移植という結6. 初期治療における第一選択薬と使用理由果であった。

初期治療の第一選択薬として，最も多く選択され て い た の は CFPM の 35.9% で あ り ， 次 い で

MEPM 24.3%， TAZ/PIPC 13.0%， CAZ 7.1%，

296 ( 28 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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IPM/CS 6.0%，DRPM 5.1% という結果であった。 50.0% と最も多かった。第一選択薬に併用する側
この傾向は診療科別でもほぼ同様であったが，小の 薬 剤 と し て は ， Amikacin （ AMK ） 25.0% ，児科においては MEPM を第一選択薬として選択

Vancomycin（VCM）16.7% という結果であった。

。なお，初期治療におする割合が多かった（図 1）

第一選択薬の使用理由としては，「推定起炎菌がける第一選択薬との併用状況については，全体の不明であるため，広域スペクトラムを有する薬剤

28.0% が治療初期から併用を行うと回答していた。 を選択する」が 65.4% と最も多く，次いで「適応併用が行われる第一選択薬としては， CAZ が
図 1.

図 2.

症を有しているため」が 61.7% という結果であっFN の初期治療における第一選択薬

FN 治療に用いる第一選択薬と使用理由

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297 ( 29 )た。その他，「国内のガイドラインに推奨されて

MEPM 22.3%，TAZ/PIPC 8.8% という結果であっいるため」が 56.3%，「推定される起炎菌に効果た（図 3）。第二選択薬の選択理由については，が期待できるため」が 52.6%，「海外のガイドラ「第一選択薬と作用機序が異なるため」が 52.9%

インに推奨されているため」が 38.0% という結果と最も多く，次いで「第一選択薬よりも抗菌スペであった（複数回答）。この傾向は小児科を除く

クトルが広いため」が 42.8% という結果であった。

全診療科において同様に認められた（図 2）。な

診療科別にみても同様の傾向がみられたが，血液お，過去 3 ヶ月間で第一選択薬が無効だと回答が内科と小児科では他科と比して「第一選択薬よりあった割合は，全体で 32.3% という結果であり，も強い抗菌力である」「耐性菌にも効果がある」

診療科では呼吸器内科と呼吸器外科で 80% を超。
を理由にあげる医師の割合が多かった（図 4）

えていた。無効と判定する時期については 3 日目
もしくは 4 日目という回答が全体の約 8 割を占め

8. FN 治療に用いる薬剤の総合評価

た。

FN 治療に用いる薬剤を，有効性および安全性，エビデンス等の面からみた場合の満足度を 5 段階

7. 第二選択薬と使用理由で評価（5 が最も満足）頂いた結果，最も評価平第二選択薬として最も使用されていたのは，均値が高かったのは MEPM の 4.2 ポイントで，次MEPM の 46.3% であり，次いで，その他 17.0%， いで CFPM の 4.1 ポイントという結果であった。
DRPM 11.9% という結果であった。診療科別でみ

その他，TAZ/PIPC は 4.0 ポイント，DRPM は 4.0

ると，呼吸器内科を除く全診療科において MEPM

ポイント，IPM/CS は 3.8 ポイント，CAZ は 3.6 ポが選択される割合が最も多かった。呼吸器内科でイントという結果であった。診療科別では呼吸器

は， CAZ の選択率が 48.9% と最も高く，次いで外科を除くすべての診療科において MEPM のポ

図 3.

FN の初期治療における第二選択薬

298 ( 30 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

図 4.

図 5.

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FN 治療に用いる第二選択薬と使用理由

FN 治療に用いる薬剤の総合評価（5 段階評価平均： 5 が最も満足度が高い）

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299 ( 31 )イントが最も高かった。なお，呼吸器外科においる MEPM を対象に，投与量に関する実態調査をては TAZ/PIPC と DRPM のポイントが 4.2 ポイン

行ったところ，承認用量である 1 日平均 3g 以上投。
トと最も高かった（図 5）

与している医師の割合は，全体の 49.3% という結果が認められた。なお，1 日平均 3g 以上投与する

9. PK-PD 理論に基づいた抗菌薬使用の使用実態割合が最も高かったのは，血液内科 49.3%，次い

PK-PD 理論に基づいた抗菌薬投与を実施していで小児科 34.9% という結果であった。一方，第二る医師は全体の 72.3% という結果であった。PK-

選択薬として選択された場合の 1 日平均 3g 以上投PD 理論に基づいた抗菌薬投与を行っている割合

与の割合は全体の 37.6% に認められた。診療科毎が最も多い診療科は，呼吸器内科の 80.6% であの割合は血液内科 41.8%，小児科 38.9% という結り，最も少なかった診療科は小児科の 55.7% で。
果であった（図 7）あった。なお，実施している投与方法に関して「投与量の増加」，「投与回数の増加」，「点滴時間12. DPC 導入別の薬価と適応への意識の延長」，「その他」と 4 つの選択肢を設定して，「薬価を意識して抗菌薬を処方した経験がある」

実施する投与方法（複数回答可）および優先順位と回答した医師は全体の 47.7% に認められ，「注を調査した結果，最も多かったのは，投与回数の射用抗菌薬の薬価が高額である場合， FN の処方

増加 82.9% であり，次いで投与量の増加 72.4% とに影響する」と回答した医師の割合は 36.0% といいう順であった。診療科別では，血液内科およびう結果であった。診療科別では血液内科および腫呼吸器外科において「投与回数の増加」が最も多瘍内科，呼吸器外科において，特に注射用抗菌薬

かった。一方で，腫瘍内科と呼吸器内科，小児科。この薬価を意識した処方が行われていた（図 8）においては「投与量の増加」という回答が多かっ

れを DPC 導入別でみると，「注射用抗菌薬の薬価た。

を意識して処方した経験がある」と回答した医師の割合は， DPC 導入施設で 50.6%， DPC 未導入

10. FN 適応および用法用量に関する認知度

施設で 36.9% という結果であった。また，「注射FN の適応を有すると認知されていた抗菌薬は， 用抗菌薬の薬価が高額である場合に FN の処方に全体では CFPM 77.0%，次いで MEPM 70.3% と影響があるか」 については， DPC 導入施設でいう結果であった。 FN の適応がないながら，適38.7%， DPC 未導入施設で 26.2% という結果で

応 あ り と 認 識 さ れ て い た 薬 剤 は ， TAZ/PIPC。
あった（図 9）28.0%， IPM/CS 24.0%， DRPM 18.7%， CAZ「 DPC 導入下でも薬剤の適応症を意識するか」

17.0% という結果であった（図 6）。

との問いに対しては，意識すると回答した割合が一方，国内と海外で同用量の投与が可能だと認全体で 68.9% という結果であった。診療科別で識 さ れ て い る 薬 剤 は ， TAZ/PIPC が 49.3% ，は，呼吸器内科および呼吸器外科においてその割

MEPM 44.0%， CFPM 32.3%， DRPM 17.0%， 合が高かった（図 10）。
IPM/CS 14.3%，CAZ 11.3% という結果であった（図 6）。

13. FN の治療ガイドラインの参考状況
ガイドラインを「参考にしている」と回答した

11. メロペネムの投与量に関する調査

医師の割合は全体の 52.0% であり，「症例により

FN に対して唯一海外と同量の投与が可能であ参考にする」と回答した医師は 30.7% に認められ300 ( 32 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

図 6.

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FN 適応および用法用量に関する認知度

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図 7.

図 8.

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メロペネムの投与量に関する調査

処方における薬価への意識と薬剤選択への影響度

301 ( 33 )302 ( 34 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

図 9.

64—25

DPC 導入の有無による注射用抗菌薬の薬価への意識と薬剤選択への影響度

図 10.

DPC 導入施設での適応症への意識（診療科別）

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303 ( 35 )た。一方，「あまり参考にしない」，もしくは「参吸器外科 42.5%，小児科 34.4% という結果であっ考にしない」と回答した医師はそれぞれ，15.0%，

た。なお，参考にしている主なガイドラインは，

2.3% に認められた。診療科別では腫瘍内科におIDSA 33.5%，サンフォードのガイドライン 34.7%，

いて，「参考にする」との回答が多かった。その本邦の FN 研究会ガイドライン 69.0% という結果

他，血液内科では 61.9%，呼吸器内科 48.4%，呼。
であった（図 11）

図 11.

図 12.

FN 治療におけるガイドラインの参考状況

FN に対する院内指針やクリニカルパスの有無

304 ( 36 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

14. FN に対する院内指針やクリニカルパスの64—25

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同診療科における FN 発症頻度が高いことに起因していることが予想される。 FN においては起炎

有無

FN に対する「院内指針やクリニカルパスがあ菌の同定が困難を極めるが，起炎菌が同定されたる」と回答した医師の割合は，全体の 13.0% で際には，より適切な治療薬の選択が可能となるたあった。診療科別では，腫瘍内科 21.9%，血液内

め，今後も血液培養検査は継続すべきである。ま科 17.1%，呼吸器内科 11.3%，呼吸器外科 5.0%，

た，これに加えてしっかりとした身体所見の観察。
小児科 8.2% という結果であった（図 12）を行い総合的に判断することが重要と考える。
また， FN の診療においては，抗菌薬の予防投与を含めて FN の発症を未然に防ぐことが重要に

考察なるが，その一方で，予防投与に関しては耐性菌

FN は治療に難渋するだけでなく，強力な抗がの発現を助長する可能性があるなど 8)，いまだ標ん化学療法や大量放射線療法により繰り返し発症

準的なストラテジーとはなっていない。こうしたする疾患であることから，入院期間が延長し，治背景を受け，今回の調査でも「予防投与を必ず実療に要する時間やコストがかかるという問題があ施する」が全体の 12.3%，「予防投与は全く行わる。そのため，治療に際しては FN を疑った場合ない」が 43.7% という結果が示されている。なお，には，早期に強力な抗菌力を有する薬剤を適切に今回の調査では，予防投与に用いる薬剤として

6)用いて，患者を治癒に導くことが重要である 。

LVFX を始めとしたキノロン系薬が使用される頻また， FN をきたした患者のリスク分類のための度が高いことが確認されたが，これらの薬剤につスコアリング（MASCC スコア）が提唱されておいては，使用量の増加に伴い， FN の起炎菌とな

5）り，重症度の適切な把握も重要と考えられる 。

る緑膿菌や大腸菌の耐性を誘導しやすいとの報告

特に血液内科においては，悪性リンパ腫や AML，もあるため 8)，慎重に取り扱うべきと考える。

MDS など，より強力な抗がん化学療法や放射線

FN については起炎菌が不明な場合が多いとい療法に加えて，造血幹細胞移植などを行うケース

う性質上，治療当初から緑膿菌を中心として推定が多く， FN を発症する頻度が特に高いことが報起炎菌に対して広く強力な抗菌活性を有する抗菌1)

告されている 。このことは，今回の調査結果に薬を用いた治療が開始される必要がある。また，

おいても裏づけられており，特筆すべき点である。

これらの薬剤の使用においては漫然と投与を続け一方，適切な感染症診療を行うという意味でるのではなく，各施設や，地域のアンチバイオグ

は，起炎菌の同定が望ましいが， FN における起ラム等を考慮した上で，最適な薬剤を選択し PK-炎菌の同定率が 10⬃20% と低率であることが影響

PD 理論に基づいた投与法により治療を行う必要

7)

して ，実臨床における血液培養検査の実施率ががある。今回の調査では，第一選択薬の使用理由低いことが予想されたが，今回の調査では「起炎は「推定起炎菌が不明のため広い抗菌スペクトラ菌の同定のための血液培養検査の実施率」が全体ムを有しているため」を選択する医師の割合が多の 62.7% を占めるなど， FN 診療の一環として血かった。これは， FN の原因菌として緑膿菌など

液培養検査が定着している状況が伺えた。今回ののグラム陰性桿菌が原因微生物である可能性が高調査では「起炎菌の同定のための血液培養検査をく，それらをカバーできる抗菌薬を選択している必ず行う」と回答した割合が，血液内科で最も高と解釈できる。なお，粘膜障害が強い患者であれいという結果が示されたが，これは前述のようにば，グラム陽性球菌の関与も疑われるため，これ

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305 ( 37 )らについても早期から検討することが重要と考えため，単独療法では十分な効果が得られるか疑問る。 FN 治療においては，起炎菌は不明と考える視されている。そのため，選択にあたっては注意のではなく，種々の情報を総合的に判断して原因すべきとの注釈が記載されている。なお，初期治

微生物を推定することが重要と考える。実際，日療が無効と回答した割合が多かった呼吸器内科お

常臨床における Empiric therapy においても，このよび呼吸器外科においては，他科と比して第一選

ような点を意識した治療が行われている可能性が択薬に CFPM が選択される傾向が強く，また，高いと予測できる。一方，第一選択薬の条件とし

MEPM を用いた際の投与量も他科と比して少なて「適応症を有しているため」という回答も多く，かった。これらの結果からは，セフェム系薬とカ適応の有無が薬剤選択の重要な決定因子になってルバペネム系薬の抗菌スペクトルの差や，投与量いることが我々の調査により確認された。これは不足により十分な time above MIC（T⬎MIC）が本邦における国民皆保険制度が強く影響したもの得られなかったことから，初期治療が無効であっと思われる。なお，小児科医においても他科と同た可能性が推測される。

様に，適応の有無が薬剤選択に影響するという結

今回，調査対象の選択肢とした， TAZ/PIPC，果が比較的高い割合で示されたが，これは，小児CAZ， CFPM， IPM/CS， MEPM， DRPM の治療

では免疫状態が未発達であることや，今後の成長効果については，海外を中心に様々な臨床試験結への影響が考慮され，有効性と安全性が担保され果が報告されている。例えば，抗がん剤投与後のた，適応がある薬剤による治療計画を立てる傾向

FN に対して， MEPM と CAZ⫹AMK のランダムが強いという背景が影響した可能性がある。さら化試験を行った結果，MEPM において有意に有効に腫瘍内科では，本邦における適応症のみなら率が優れていたという報告がある 9)。また，造血ず，エビデンスを重視する傾向が伺われた。

幹細胞移植の高用量化学療法に伴う FN に対する

なお，今回の調査により， TAZ/PIPC や CAZ，

MEPM 1g⫻3 回と TAZ/PIPC 4.5g⫻3 回の比較試

IPM/CS， DRPM について保険適応があると誤認

験では，第一選択としての「初期治療で著効」はしている医師の割合が高いことが判明したが，国MEPM 63.8%， TAZ/PIPC 49.6% と MEPM 群が民皆保険制度のもと適切に診療が行われるべき本

有意に優れるという結果が報告されている 10)。一邦においては，適応の有無を再度確認して治療に方，重度の好中球減少を呈し発熱を合併した患者あたる必要があると考える。この点は副作用被害528 人を対象とした試験においては， TAZ/PIPC救済制度にも影響する可能性があり注意したい。

4.5g⫻4 回と CFPM 2g⫻3 回（本邦保険適応外用

また， MEPM の後発品も 2014 年 1 月までは保険量）では TAZ/PIPC の CFPM に対する非劣性が証

承認外である。

明されている 11)。これらのほかにも多くの試験結我々の調査により，直近 3 ヶ月間で初期治療が果が報告されているが，DRPM については上市間無効であった薬剤として CAZ があげられたが，こもないこともありエビデンスが少ない状態である。

れは CAZ の抗菌スペクトラムと抗菌力に由来し我々はこのようなデータも考慮しながら初期治療たもので，ある程度予測出来る結果であった。実

薬を適切に選択していく必要があると考える。

際，2011 年に発表された IDSA の FN ガイドライ
5)

第二選択薬については，カルバペネム系薬のンでも ，CAZ は多施設において緑膿菌などのグ

MEPM が使用される割合が最も高い結果が示され

ラム陰性菌に対する有効性が低下しつつあり，またが，これは MEPM の有する広い抗菌スペクト

た，グラム陽性菌に対する抗菌活性が比較的弱い

ラムおよび強い抗菌力に由来したものと考えられ

306 ( 38 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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る。実際，今回の調査においても第二選択薬の使主流になっている可能性があり，今後は問題提起

用理由として「第一選択薬よりも抗菌スペクトラ

をして議論を深める必要がある。

ムが広いため」という回答が多く認められた。ま

抗菌薬の適正使用という観点からは，PK-PD 理

た，第一選択薬で効果が不十分な場合は，耐性菌論の活用が非常に重要になることが，昨今の多くの関与を考慮する必要があるため，このような観の研究により裏付けられている。この理論は，点から MEPM が選択されたのではないかと考え

元々，近年の耐性菌の増加やコンプロマイズド・られる。いずれにせよ薬剤選択の際には，患者のホストの増加に伴い既存の抗菌薬をいかに科学的重症度を把握し，原因微生物を推測して薬剤を選に使用するか，また時代の必要性に合致した抗菌択することが重要であると考える。

薬をいかに開発していくかという課題を解決する

一方，「第一選択薬と作用機序が異なる」といために提唱されたものである 12⬃14)。実際，FN 治

う回答もみられたが，CFPM などのセフェム系薬療においてもこの理論を上手く応用し薬剤のポテと，MEPM などのカルバペネム系薬では，いずれンシャルを最大限引き上げることが出来れば，各も細胞壁合成阻害剤であり，広義では作用機序は

種薬剤の有効率は更に向上し，患者の早期治癒に同じであるが，それぞれがカバーできる菌種を見繋がることが報告されている 6,15)。今回の調査結ると基本構造骨格の違いから，カルバペネム系薬

果を見る限り，PK-PD 理論については非常に高い

は，セフェム系薬でカバーできる菌種に加え，嫌認知率と活用度であり，この理論が臨床現場にも気性菌などさらにカバーできる菌種が多いため，広く浸透していることが伺える。CFPM や MEPM

この抗菌スペクトラムの違いが評価されたと考えなどの b‐ラクタム系薬は，時間依存型の薬剤とる。

して，投与回数を増やすなどの工夫により，アンケートの設問の流れ上，やや混乱が生じ，

T⬎MIC の値を増大させる必要があるが，欧米と誤解を招いた可能性もあるが，抗菌薬の特徴に関異なり投与量が少ない本邦においては T⬎MIC のする理解不足の可能性も否めないため，第一選択

最大化に難がある薬剤があることを理解しておく薬の多くが同じ作用機序の b -ラクタム系薬である必要がある。欧米並みの高用量を用いることが可という点については，今後，啓蒙していく必要が能な MEPM であれば，より柔軟な投与設計が可あると考えられる。

能なため，限られた用量で投与方法を工夫せざる

感染症診療においては，ペニシリン系薬やセを得ない他の薬剤に比べて，治療計画が組み立て

フェム系薬を用いた治療を行い，効果不十分な場

やすく，今回の調査結果でも示されたように，適合にはカルバペネム系薬を使用する，いわゆる応症や投与量を意識する医師が多い本邦において

escalation 的な治療がいまだ根強く行われている。 は，この点は大きなメリットになると言えよう。
しかし， FN という病態を考慮すると，段階的に以上のように， MEPM については， PK-PD 理論

抗菌力が強い薬剤を用いるのではなく，治療当初に基づいた十分量投与の観点から，欧米並みの 1から広い抗菌スペクトラムと強い抗菌力を有する

日 3 g 投与が可能であるが，我々の調査を見る限薬剤を用いて，推定原因菌を洩れなくカバーし，り，1 日 3 g 投与の割合がいまだ十分とは言えずこ

確実に殺菌するという，いわゆる de-escalation 的の点は今後の大きな課題と考える。特に第二選択な治療が行われるべきであろう。しかし，初期治

薬に MEPM を選択した場合の投与量不足は，治療薬の選択割合が CFPM 35.9%， MEPM 24.3%

療を難渋化させ，患者に不利益を与える可能性がという今回の調査結果は， escalation 的な治療があり注意すべきと考える。なお，第一選択に用いOct. 2011

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307 ( 39 )た薬剤を十分量投与したにもかかわらず治療効果

設では薬価に対する意識に差があることが確認さが得られない場合には，別の原因として真菌感染れており，DPC 導入の有無が薬価の側面から見た症を考慮する必要があると考える。

薬剤選択に一定の影響を与えているという結果がなお，高用量投与については，安全性が担保さ示されている。今回，調査対象とした薬剤の 1 日

れた上で行われるべきであるが，高用量化にとも薬価および 7 日間連続して投与した場合の薬価をない増加する副作用があることには注意を要すべ

表 1 に示す。MEPM の薬価については 60,396 円/7きである。MEPM については 3 g 投与を行うこと日間であるのに対し， DRPM では 95,508 円 /7 日

により，AST 上昇が 5.0%，ALT 上昇 7.9% と開発

間，TAZ/PIPC では 73,528 円/7 日間と，薬剤間で当時と比して肝機能異常の頻度が増加したことが大きな乖離が見られることが確認出来る。薬価に報告されているため，この点は注意すべきである。

対する意識がありながら，実際の薬価を認知してなお，FN の適応はないが同じく 1 日 3 g 投与が可いない医師がいる可能性があることを考慮すると，能になった DRPM においては，3 g 投与時の AST

今後はこのようなことを啓蒙することも必要と考上昇が 15.8%，ALT 上昇 13.9% と肝機能異常が高える。なお，感染症診療における医療経済性の重頻度に認められ，また，下痢も 17.8% に認められ要性については二木らの報告においても同様に述ており，偽膜性腸炎などへの注意が必要であろ

べられている 17)。欧米のガイドラインと異なり，う。

費用対効果を踏まえた医療経済性の考え方が反映

FN の治療にはコストがかかることは，前述のされにくい本邦の現状ではあるが，二木らが述べ通りだが，それに加えて FN を診療する多くの医ているように，今後，ガイドライン等においてこ

療機関が DPC を導入しているという状況を鑑みの考え方が採用されることになれば，医療機関のると，より安価な薬剤を用いて確実かつ安全に治

みならず患者にとっても大きなメリットになるた療を完結するという治療ストラテジーが重要にな

め，今後，積極的に取り入れていくべきと考える。実際， DPC 導入施設において，病院経営改る。なお，より安価で最良な薬剤を患者に提供す善に向けた費用対効果に対する検討が実施されつるという観点からは，クリニカルパス（以下，パ16)

つある 。今回の調査における DPC の導入率はス）や院内指針の作成が好影響を及ぼすことを忘

78% を超えていたが， DPC 導入施設と未導入施れてはならない。パスを上手く活用することは，

表 1.

FN 治療に用いられる薬剤の薬価比較

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therapy: Duration and subsequent modiﬁcations. Clin. Infect. Dis. 39 (Suppl. 1):
経済的なメリットを与えることに繋がる。実際，
S59⬃S64, 2004
我々は FN 治療に対して電子カルテ上に FN 用の
5) ALISON, G. F.; E. J. BOW, K. A. SEPKOWITZ, et電子パスを導入したことにより， FN 患者に漏れ
al.: Clinical practice guideline for use ofなく平等な治療を提供することができることを報
antimicrobial agents in neutropenic patients18)with cancer: 2010 update by the infectious
告している 。また，家里らも，病院経営においdiseases society of America. Clin. Infect.
て重要とされる医療安全対策の観点から TQM
Dis. 52: e56⬃e93, 2011
（ Total quality management）導入に着目し，その
6) 秋山 暢：発熱性好中球減少症の抗菌薬療法
要素の一つとしてパスが有用であったことを報告の実際。血液・腫瘍科 60: 686⬃694, 20107) 吉田 稔：好中球減少時の発熱。診断と治療している 19)。パスについては，国の政策からいわ
96: 103⬃109, 2008
ゆる 4 疾病 5 事業（ 4 疾病：がん，脳卒中，急性8) YOSHIDA, M. & R. OHNO: Antimicrobial pro心筋梗塞，糖尿病，5 事業：救急医療，災害時にphylaxis in febrile neutropenia. Clin. Infect.
おける医療，へき地の医療，周産期医療，小児救
Dis. 39: S65⬃S67, 2004
急医療を含む小児医療，その他）に関する医療連
9) BALDWIN, C. M.; K. A. LYSENG-WILLIAMSON &S. J. KEAM: Meropenem: a review of its use
携の整備が優先されるため， FN 治療に注目した
in the treatment of serious bacterial infecパスの導入は遅れていることが予想されるが，パ
tions. Drugs 68: 803⬃838, 2008
ス活用の有用性は明白であり，いまだ導入に躊躇
10) GERNOT, R.; C. OLIVER, S. MICHAEL, et al.:
している施設は速やかに導入を検討すべきである。
Empirical antimicrobial monotherapy inpatients after high-dose chemotherapy and
今回の我々の調査により，FN 診療においては，
autologous stem cell transplantation:a ran診療科ごとに原疾患が異なり，また取り巻く環境
domized, multicenter trial. Br. J. Haematol.
の違いなどにより，治療方法は主治医の判断に委
130: 265⬃270, 2005
ねられている傾向が強いことが把握でき，その一
11) BOW, E. R.; C. G. NOSKIN, et al.: A random方で治療ストラテジーを確立する必要性も確認さ
ized, open-label, multicenter comparative
study of the efﬁcacy and safety of
れた。
piperacillin-tazobactam and cefepime for the
今回の結果を踏まえて，医療背景を考慮しながempirical treatment of febrile neutropenic
ら，薬剤の有効性・安全性・医療経済性各々の側
episodes in patients with hematologic malig面から最適な FN 治療を構築すべく，さらに研究
nancies. Clin. Infect. Dis. 43: 447⬃459,
2006
を進めていく。
12) WILLIAM, A. C.: Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacter文献
ial dosing of mice and men. Clin. Infect. Dis.
26: 1⬃10, 1998
1) 田村和夫： Febrile Neutropenia 診断の現状と
13) ALAN, F.; D. E. NIX, C. H. BALLOW, et al.:課題。感染症学雑誌 80: 358⬃365, 2006
Pharmacodynamics of intravenous ciproﬂoxacin2) 秋山 暢：発熱性好中球減少症の病態とそのin seriously ill patients. Antimicrob. Agents
マネージメント。日本医事新報 4502: 48⬃55,
Chemother. 37: 1073⬃1081, 199320103) 正岡 徹：好中球減少時の発熱について。日 14) FRANCESCO, S.: Can PK/PD be used in everyday clinical practice. Int. J. Antimicrob.
本化学療法学会雑誌 51: 321⬃324, 2003
Agents 19: 349⬃353, 2002
4) KAZUO, T.: Initial empirical antimicrobial
FN 治療を行う上で，安全で平等な治療を提供し

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309 ( 41 )15) 森田邦彦，松元加奈： PK-PD パラメーター

呼吸器感染症。医薬ジャーナル社，pp. 29⬃

別にみた抗菌薬の分類。田村和夫（編）発熱
性好中球減少症の予防と対策。医薬ジャーナ
ル社，pp. 174⬃184, 2010
小野田学時，伊勢雄也，井上忠夫，他：
DPC における薬剤師のクリニカルパスと医薬品マネジメントに関する調査研究。平成 18 年度学術委員会学術第 6 小委員会報： 1007⬃

32, 2011
18) 小松恒彦，木村優子，須藤美香：発熱性好中16)1010, 200717) 二木芳人：総論 I．ガイドラインの意義は？
3. 費用対効果 お金は節約できるか？河野

球減少症に対するメロペネム，バンコマイシ
ン，アムホテリシン B リポソーム製剤を用いた電子カルテシステムによるクリティカルパスの運用。 Jpn. J. Antibiotics 64: 191⬃198,

201119) 家里誠一：病院経営における TQM 導入につい て の 一 考 察 。 三 田 商 学 研 究 49: 37⬃49,
2006

茂（編），ガイドラインサポートハンドブック

Current clinical practice in the treatment offebrile neutropenia (FN)1)

NAOKO TAKEI1) and TSUNEHIKO KOMATSU1,2)
Department of Hematology , Teikyo Univercity Chiba Medical Center2)
Tsukuba Center for Patients with Hematological Disease,
Tsukuba Memorial Hospital

Because of the refractory and recurrent nature of febrile neutropenia (FN), deﬁnite diagnosis
and early empiric treatment with antibiotics are important for FN patients. With this background,
guidelines for FN treatment have been published in Japan and overseas, although a treatment
method appropriate for clinical practice in Japan has not yet been established. Therefore, we conducted a survey of actual practice, including trends in prescription of antibiotics for FN, in the hopethat it would help establish a deﬁnitive treatment for FN in Japan. The survey results conﬁrmed that
FN patients under care of hematology departments accounted for the largest proportion, followed bypediatrics (hematology), pulmonary medicine, medical oncology, and respiratory surgery, and the
proportions of patients diagnosed with FN and those receiving antibiotics in hematology departments are larger than in other departments. Across all departments, cefepime (CFPM) is most frequently used as the initial treatment of choice, accounting for 35.9% of prescriptions, followed bymeropenem (MEPM) (24.3%). These drugs are selected because they exhibit high potency and wide
coverage against organisms that are presumed to cause FN, and their costs are covered by insurance,
while the existence of insurance coverage is the major determining factor for treatment in Japan.
Among second-line drugs, MEPM is most frequently used, accounting for 46.3% of prescriptions.
The guidelines are commonly used as the basis for treatment, accounting for 52.0% of all departments, especially the guidelines established by the Japan Febrile Neutropenia Study Group. On theother hand, the percentage of departments that have introduced a hospital protocol and clinical pathis only 13.0% in total. To provide appropriate treatment for FN patients, insurance coverage and introduction of a hospital protocol and clinical path based on guidelines and evidence are essential.

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The current situation, in which these are not implemented, is not desirable. The survey results showthat the guidelines need to be revised to more closely reﬂect the actual situation in Japan and hospital protocols and clinical paths need to be introduced.