Dec. 2009

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—66483 (1)説〉

PK-PD 理論の確立から 20 年
―最近の知見と今後の展開―
栄田敏之・山香織・山森元博

京都大学大学院薬学研究科統合薬学フロンティア教育センター（2009 年 11 月 10 日受付）

クレアチニンクリアランス値に応じて，最も高い■ PK-PD とは？

有効性と安全性が確保できる用法用量が規定されている。しかしながら，一般的には，患者個々に医薬品の適正使用とは，理想的には，患者個々ついて，各々の因子が，どの程度，治療効果，副について的確な診断に基づき患者の状態にかなっ作用発現に関与しているかを把握することは容易

た最適な薬剤，剤形と最も適切な用法用量が決定でなく，これらに関する十分な知識をもってしてされること，これに基づき正確に調剤されること，も，より適当と思われる用法用量を設定できるに患者に薬剤についての説明が十分理解されること，過ぎないのが実状である。 医者のさじ加減

正確に使用されること，その治療効果や副作用がいう言葉に象徴されるように，従来から，そして的確に評価されること，からなる一連の作業を指今もなお，薬物治療は医師の経験と能力に大きく1）す 。しかしながら，現実的には，薬物治療は多と依存しているのである。

くの場合で画一的な用法用量で実施され，また，ところで一方で，より合理的な薬物治療の実施

この為に引き起こされる治療効果，副作用におけのため，この数十年，臨床薬理学的な多くの研究る個体差がしばしば大きな問題となっていた。不が実施されており，治療効果，副作用発現を規定十分な治療効果もしくは予期しない副作用の発現するさまざまな生体側因子の整理が行われている。

を経験し，必然的に用法用量の見直し，場合にそれらの因子は，薬物投与と薬物作用部位におけよっては治療薬剤の変更が行われていたのである。

る薬物濃度の関係にかかわる薬物動態学的因子

医薬品の適正使用を目的として，これまでに，pharmacokinetics と，薬物作用部位における薬物治療効果，副作用発現を規定するさまざまな生体濃度と治療効果，副作用発現との関係にかかわる側因子が明らかにされてきた。具体的には，性薬物動力学的因子 pharmacodynamics とに大別さ別，体重，肝機能，腎機能，感受性の日内変動れている。さらには，薬物作用部位における薬物などであり，例えば，一部の抗菌薬については，濃度が薬物血中濃度により代用できうるという理

具Review Article典 TOSHIYUKI SAKAEDA, KAORI KADOYAMA and MOTOHIRO YAMAMORI: Recent advances in PK-PD
theory.

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表 1．PK-PD 理論の基本的考え方

図 1．PK-PD 理論の基本的考え方解が得られており，薬物動態学的要因を総括的にカルバペネム系などの消失半減期はいずれも 1 時

評価，診断できるパラメータとして薬物血中濃度間程度である。化学構造が似ていることも一因で2）が注目されるようになっている 。すなわち，薬あるが，反復経口投与で速効性を求めると消失半物血中濃度推移を推定することにより，治療効減期が短いものが選択されるという開発過程にお果，副作用発現の推移を考察する概念が確立してけるルールも少なからず関与している。

いるのである。ところで，抗菌薬の適正使用にかこれらを添付文書にある用法用量，例えば，分かる PK-PD 理論は後述する CRAIG らの研究成果に3 で経口投与した後の血中濃度推移を図 2 に示し由来するが，実は，一般的には，薬物血中濃度推た。投与間隔に相当する 8 時間の経過により血中移に基づいてより合理的な投与設計を行う概念，濃度は 0.58⫽ 約 0.004 倍に低下する。経口投与 1

そのための理論を総称して PK-PD 理論と呼ぶ 2）。

時間後に最高血中濃度に達するとすると，次回投PK-PD 理論の基本的考え方を表 1，図 1 に示した。 与直前の血中濃度は前回投与後の最高血中濃度のPK は pharmacokinetics に， PD は pharmacody-0.57⫽ 約 0.008 倍となる。つまり，反復経口投与

namics に由来する。CRAIG らの研究成果を正しくを継続しても，抗菌薬が有効性を発揮する期間は理解，活用するために，以下，抗菌薬の血中濃度1 日の数％に過ぎないということになる。図 2 中推移と有効性の関係について述べ，続いて，に，MIC 値と細菌数の経緯を書き加えたが，このCRAIG らの研究成果，次世代の PK-PD 理論の展開

ように，血中濃度が MIC 値を超えるときだけ，細について解説する。

菌数が減少するのである。なお，MIC 値が相対的に高い場合を図 3 に示した。MIC 値が相対的に高■ 抗菌薬の血中濃度推移と有効性いときに有効でないことが血中濃度推移からも容易に理解できる。

ペニシリン系，第一世代⬃第三世代セフェム系，

図 4 には，図 2 と同じ患者に同じ抗菌薬を，たDec. 2009

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図 2．抗菌薬の血中濃度推移と細菌数の関係（MIC 値が相対的に低い場合）

実線：消失半減期 1 時間程度の抗菌薬を分 3 で反復経口投与した後の血中濃度推移
破線：細菌数の推移

図 3．抗菌薬の血中濃度推移と細菌数の関係（MIC 値が相対的に高い場合）

実線：消失半減期 1 時間程度の抗菌薬を分 3 で反復経口投与した後の血中濃度推移
破線：細菌数の推移

図 4．抗菌薬を分 6 で投与した場合の血中濃度推移

実線：図 2 と同じ患者に同じ抗菌薬を分 6 で反復経口投与

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だし，分 6 で投与した場合を示した。MIC 値を超える時間は分 3 と比べて長くなる，つまり，より高い有効性が確保される。このように，相当以前から，血中濃度推移に基づいて考察することによ

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第一群 抗菌薬の最高血中濃度と MIC の比（peak/MIC），第二群 抗菌薬の血中濃度が MIC を超える時間，（Time⬎MIC）

り，添付文書にある用法用量が必ずしも最適でな第三群 抗菌薬の AUC と MIC の比（ AUC/MIC）いことが指摘されていたのである。

を指す。各々， peak/MIC， Time⬎MIC， AUC/

MIC と表記される。ここで，AUC とは血中濃度-■ CRAIG らの研究成果

時間曲線下面積 area under concentration-time curveのことであり，生体の薬物に対する曝露量 expo-しかしながら，直ちに，添付文書にある用法用sure の指標として算出される。これらのパラメー

量の見直しを行うという動きには結びつかなかっ

タと抗菌薬の種類との関係を表 2 に示した。第一た。そして，このような動きは，CRAIG らの研究群には濃度依存的に作用するもの，第二群，第三成果が公表されて，加速したのである。CRAIG ら

群には時間依存的に作用するものが分類される。

は，1980 年頃から約 20 年間，抗菌薬の適正使用，また，第二群と第三群の違いは， post-antibiotic

具体的には，抗菌活性を最大限度に引き出す用法effect（PAE）効果が認められる時間による。

用量の設定，耐性菌出現の予防などを目的としCRAIG らの研究成果が公表されてから，徐々にて， 種々の抗菌薬について PK-PD 相関解析をではあるが，添付文書にある用法用量について，行った。さまざまな用法用量で投薬を行い，血中さまざまな動きが起こっている。例えば，第一群濃度推移を評価しながら，菌種別の MIC 値，感に属する抗菌薬については，一日の投与量を分割

染部位，タンパク結合，免疫能などの要因も考慮せず一度に投与するという投与法が実地医療現場に入れて，総合的に解析を行い，その結果，抗菌で実施されている。このようにすることにより，薬の有効性を規定する 3 種類の PK-PD パラメータ

分割投与と比較して，最高血中濃度は上昇し，そを明らかにしたのである。なお，科学的な背景，の結果，より高い有効性が確保されるという理解

研究内容の詳細については，CRAIG の総説

3）を参照されたい。に基づいている。もっとも，最高血中濃度の上昇に伴う副作用の発現が懸念されるので，慎重に検CRAIG らによると，抗菌薬の有効性を規定する
3 種類の PK-PD パラメータとは，討が進んでいる。
小林らは，アミノグリコシド系抗菌薬であるア

表 2．抗菌薬の有効性を規定する PK-PD パラメータ 3）

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表 3．アルベカシンの 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の比較 4）

ルベカシン硫酸塩（ハベカシン ® 注射液，明治製付文書の改訂に至ったのである。また，同様に，

菓）について，投与法と臨床成績の関係について

2009 年 7 月，レボフロキサシン水和物の 1 日 1 回

レトロスペクティブな検討を行い，2006 年に非常経口剤（クラビット錠 500 mg，第一三共）の販

4）に興味ある結果を公表している 。一部の結果を表 3 に示した。アルベカシン硫酸塩の用法用量に®

売が開始されたのである。
第二群に属する抗菌薬については分割回数を多関しては，当時のハベカシン 注射液の添付文書くする方向で検討が行われている。ただし，MIC

では「通常，成人にはアルベカシン硫酸塩として，値によっては，分割回数を多くすることがより高1 日 150⬃200 mg を 2 回に分け，筋肉内注射又はい有効性の確保につながらない点に注意が必要で点滴静注する。点滴静注においては 30 分⬃2 時間ある。なお，添付文書にある用法用量の変更に伴かけて注入する」とある。最高血中濃度は点滴時い，副作用のプロファイルがどのように変わるか間にも依存するはずであるが，小林らは，1 日投についての情報がない，という点については，第与量 200 mg の患者について，これを 1 回で投与し一群と同じである。また，第三群に属する抗菌薬たのか（200 mg⫻1），添付文書どおり 2 回に分割については，例えば，バンコマイシンについて，して投与したのか（100 mg⫻2）の 2 群に分け，臨投与時間を延長する方向で検討が行われている。

床的効果，細菌学的効果，腎機能障害の有無とと投与時間の延長によって， AUC 値が本当に上昇もに，アルベカシンの最高血中濃度（ピーク値），するのかについての，理論的，前臨床的，臨床的最低血中濃度（トラフ値）の比較を行った。そのな検証がまず必要である。

結 果 ， 表 3 に 示 す よ う に ， 200 mg⫻1 群 で は ，100 mg⫻2 群と比較して，臨床的効果に優れ，細■ 次世代の PK-PD 理論へ菌学的効果にも優れる傾向にあり，一方で，腎機能障害の発現頻度も低い傾向にあることが明らか

15 員環マクロライド系抗菌薬であるアジスロマになった。本結果は，ピーク値，トラフ値と矛盾

イシン（AZM）は，アザライド系とも呼ばれ，従するものではなく，CRAIG らの研究成果の妥当性

来のマクロライド系抗菌薬よりもインフルエンザを臨床的に証明した結果となった。このような経菌に対する抗菌活性が高く，そのため，急性呼吸緯を経て，2008 年 6 月，ハベカシン ® 注射液の添器感染症をはじめ，多くの急性感染症に汎用され

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図 5．アジスロマイシン単回投与製剤（AZM-SR）の経口投与後の血清中濃度推移 6）

䊊 ：アジスロマイシン単回投与製剤（AZM-SR，単回投与）
䊉 ：アジスロマイシンの従来の製剤（AZM，1 日 1 回 3 日間反復投与）ている 5）。AZM については，1 日 1 回 3 日間反復

AZM-SR に速効性があることが示されており，こ経口投与という投与の簡便性から，その有用性がれらの結果もまた，CRAIG らの研究成果の妥当性5）

高く評価されているが ，このような背景の中，®

を証明した結果となっているのである。

AZM の単回投与製剤（ジスロマック SR ，ファしかしながら，AZM-SR の臨床使用の初期段階

イザー； AZM-SR）が開発され，2009 年 4 月に販で，マクロライド耐性肺炎球菌に対する予想以上売が開始された。の効果が得られており，このことが，臨床薬理学

CRAIG らの研究成果によると，AZM は第三群にを専門とする一部の研究者の注目を集めている 8）。

属する抗菌薬である。すなわち，その有効性は

表 4 に結果を示した。具体的には，マクロライドAUC/MIC 値で規定される。 AZM， 1 日 1 回 3 日

耐性遺伝子 ermB を有する肺炎球菌 12 株のうち 11間反復投与後，および AZM-SR の単回投与後の株に有効であったという結果であり，これらの血清中濃度推移を図 5 に示したが，AZM の AUC

AZM に対する MIC 値は 64 m g/mL を超えていた 8）。

値は，各々， 16.25⫾4.51 m g · h/mL， 16.63⫾4.48

注目すべき点は，図 5 で示した血清中濃度との比

m g · h/mL であり，よって，両者の有効性は同等

較であり，AZM-SR 単回投与後の最高血中濃度がになる（はずである） 。ただし，投与 24 時間後

1.24⫾0.20 m g/mL に過ぎないことから，AZM に，までの AUC（ AUC0–24）値は，各々， 3.07⫾0.85

肺もしくは感染部位に高濃度に集中する何らかの

m g · h/mL，9.39⫾1.94 m g · h/mL であり，従来のもメカニズムがあることが強く示唆されている。図のより約 3 倍であることから，AZM-SR は利便性

7 に AZM-SR の単回投与後の多形核白血球中濃度とともに，速効性を得るために設計された製剤で推移を示した。最高濃度は 100 m g/mL を遥かに超あると結論することが可能である。図 6 には，スえており，このことは，上述の 何らかのメカニ

ナネズミ中耳炎インフルエンザ菌（H. inﬂuenzae）

ズム の実態が多形核白血球への移行かもしれな感 染 モ デ ル に お け る 除 菌 効 果 を 示 し た が 7 ），いことを示している。

6）

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図 6．アジスロマイシン単回投与製剤（AZM-SR）の経口投与後の除菌効果 7）
スナネズミ中耳炎インフルエンザ菌（H. inﬂuenzae）感染モデル

䉱 ：対照群䊊 ：アジスロマイシン単回投与製剤（AZM-SR，単回投与）
䊉 ：アジスロマイシンの従来の製剤（AZM，1 日 1 回 3 日間反復投与）

表 4．肺炎球菌が検出された成人市中肺炎患者に対するアジスロマイシン単回投与製剤（AZM-SR）経口投与の臨床効果および細菌学的効果

21 例を対象に，投与 8 日目に評価を行った。全 21 株中 14 株でマクロライド耐性遺伝子（ mefA，ermB）が検出された。さらに 14 株のうち，12 株で難治性を示す ermB が検出されており，これらの分離株では MICは⬎64 m g/mL であった。

図 7 中， AZM， 1 日 1 回 3 日間反復投与後の濃多形核白血球中濃度の AUC は，AZM，1 日 1 回 3度推移も併せて示した。図から明らかなように，

日間反復投与後と AZM-SR の単回投与後で同じ

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図 7．アジスロマイシン単回投与製剤（AZM-SR）の経口投与後の多形核白血球中濃度推移 6）

䊊 ：アジスロマイシン単回投与製剤（AZM-SR，単回投与）
䊉 ：アジスロマイシンの従来の製剤（AZM，1 日 1 回 3 日間反復投与）にならない。血清中濃度推移では両者は同じにな薬の登場であり，これまでは，そのような抗菌薬る（図 5）にもかかわらず，である。そして，こがなかっただけのことである。のことは， AZM が肺もしくは感染部位に高濃度に集中することに加えて， AZM が肺もしくは感■ おわりに染部位に移行した後に血清中に戻りにくいことを示している。この現象は，標的指向化（ターゲティング）と呼ばれている。

近年の測定技術，情報処理技術，並びに薬物動態学の急速な発展により，薬物血中濃度の迅速なPK-PD 理論は，表 1，図 1 に示したように，「薬測定と，薬物血中濃度推移の予測が可能となっ物作用部位における薬物濃度が薬物血中濃度で代た。その結果，医療現場では，薬物血中濃度測定用できる」という仮定の上に成り立っている。ことその結果に基づいて最適な投与計画の構築を行の点，もちろん，抗菌薬も例外ではない。ところう薬物治療管理 therapeutic drug monitoring: TDM

で，AZM-SR に関するさまざまなデータは，決しが注目されるところとなった。 TDM は，特定薬て，CRAIG らの研究成果，あるいは PK-PD 理論を剤治療管理料の新設による制度上の支援もあっ否定するものではない。 AZM については，血中て，ルーチン化され，薬物投与計画の設定や変濃度よりも，やはり，作用部位における濃度を考更，処方の改善，アドヒアランスの徹底などを通えなければならない，ということであり，これらじて，医薬品の適正使用に大きく貢献している。

に関する十分な論議を経て，PK-PD 理論は次世代

具体的には，薬物血中濃度データを用いて考察すの理論へ展開していくと思われる。きっかけはることにより，不十分な治療効果もしくは予期しAZM のような作用部位への移行性に優れる抗菌ない副作用を未然に回避することが可能となってDec. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSいることについては周知の事実である。ところで，TDM は， PK-PD 理論が具体化したものであり，何よりも，PK-PD 理論の有用性を証明している。

AZM のような作用部位への移行性に優れる抗菌薬については，治療効果（副作用）の指標という点で，血中濃度より優れたものがあるかも知れない。実は，抗菌薬以外では，組織移行性に優れる薬物は結構多い。PK-PD 理論の更なる展開に大いに期待したいと思っている。

文献
1)
2)

21 世紀の医薬品のあり方に関する懇談会
最終報告書，厚生省薬務局，1993
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4) 小林昌宏，斉京明子，相馬一亥，他： PK/PD 解析に基づく arbekacin の至適投与法。日62—66491 (9)本化学療法学会雑誌 54: 18⬃24, 20065) 河野 茂：アザライド系抗菌薬アジスロマイ
シン単回投与製剤（AZM-SR）の特徴と臨床的有用性。 Jpn. J. Antibiotics 62: 269⬃276,20096) LIU, P.; H. ALLAUDEEN, R. CHANDRA,et al.: Comparative pharmacokinetics ofazithromycin in serum and white blood cellsof healthy subjects receiving a single-dose
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Chemother. 56: 365⬃371, 20058) 二木芳人：市中肺炎。新薬シンポジウム「アジスロマイシン単回投与製剤」。第 57 回日本感染症学会東日本地方会学術集会／第 55 回
日本化学療法学会東日本支部総会合同学会学術講演会，2008