博 士 （ 医 学 ） 中 村

望

学 位論文題名Functional and morphological analysis of anterior
cingulate cortex related to cognitive process（認知過程に関連する前帯状皮質の機能および形態学的解析）

学位論文内容の要旨
前 帯 状 皮 質(ACC)は 、認 知や弁 別にお ける情 報処理過 程で活 動し、 特に、 認知の 選択過程で重 要な役 割を果 たして いる。 選択過 程は、知覚的情報を識別する「前選択」と、その情報から 適切な 行動を 選択す る「後 選択」 に分ける ことが できる が、これまでACCの活動は、「後選 択」に 依存し ている ことは 報告さ れている が、ACCにおけ る「前選択」の関与にっいてはほ とんど 知られ ていな い。
本研究 では、 第一に 、ACCの認 知の選 択過程 の役割 を明確 するために、ヒト機能的磁気共鳴 画 像 法 (fMRI)を 用 いて 、 触 覚 弁別 作 業 が ACCを 活 性 化 、す な わ ち ACCの脳 血 行 動 態に変化を 及ぽす か、ま た運動 を除い た「前 選択」が ACCを活 性化す るかについて、「前選択」と「後 選択」 を区別 できる 条件よ り検討 レた。そ の結果 、ACCで は触覚刺激に対して運動を伴わな い「前 選択」 によっ て活性 化され ること、 すなわ ち血流 量が増 加する ことが 示された。ま た、「 前選択 」や「 後選択 」の過 程ごとに ACCの小 区域を 活性化させることが示唆された。
ACCの活 性化に は神経 内分泌機 能が深 く関わ ってお り、テ ストス テロン がACCの脳 血流の増 加に 密 接 に 関与 す る と報 告され ている 。また 、ACCを含 む大脳 皮質で は、アセ チルコ リンニュ 一口ン が前脳 基底領 域から 大脳皮 質の毛細血管へ投射しており、脳血流を調節することが知 られて いる。 さらに 、アン ドロゲ ンは空間情報の認知や記憶に、アセチルコリンニュ
一口ン は大脳 皮質を 介して 認知や 記憶に 関与することが知られている。しかし、アンド口ゲン と ア セ チ ル コ リ ン ニ ュ 一 口 ン と の 交 互 作 用 に つ い て 全 く わ か っ て い な い。
そこで 第二に 、ラッ ト免疫 組織化 学法を 用いて 、成熟 雄ラッ卜 のSham群 、性腺 摘除群 、性腺摘 除後す ぐにテ ストス テ口ン を投与 した群の 比較よ り、ACCヘ投射する前脳基底領域また はACC内 の コ リン ア セ チルト ランス フウラ ーゼ(ChAT)免疫陽 性二ユー 口ンへ のテス トス
テ 口ン の 長 期 的影 響 に つ いて 検 討 し た。 ま た 、 空間認 知機能と 関わり の深い 後頭頂 皮質(PPC)のニ ュ一口 ンにつ いても検 討レた 。その 結果、 性腺摘 除群では、Sham群とテス卜ステ
口 ン投 与 群 と 比べ て 、 ACCに投 射する 前脳基 底領域 のChAT免疫 陽性二 ユ一口 ン数へ の変化
は 認め ら れ な かっ た が 、ACC及 びPPCの IUIII層のChAT免疫陽性 二ユー 口ン数 の著し い減少― 439―

が認められた。また、ACCや前脳基底領域におけるChA
Tとアンド口ゲン受容体の共存はほとんどないことから、テス卜ステ口ンはアセチルコルンニュ一口ンに直接レセプ夕一を介して作用するのではなく、経シナプス性に他の介在二ユー口ンを介して間接的に作用することが示唆された。よって、テストステロンは、ACC及びPP
C内のアセチルコリン介在二ユー口ンに間接的に影響を及ぽすことが示された。
従って、ACCは認知過程の「前選択」によって活性化され、ACCの細分化的な認知機能が見いだされた。また、アンド口ゲンはA
CCの活性化に関与するだけでなく、AC
Cにおけるアセチルコリンニュ一口ンの活動に、必須であることが明らかになった。今後、AC
Cにおけるアンド口ゲンの脳血流やアセチルコリンニュー口ンへの作用機序と認知過程との関係について、さらに研究を進めていくっもりである。

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学位論文審査の要旨
主 査 教 授 藤 田 博 美
副 査 教 授 玉 木 長 良
副 査 教 授 渡 邊 雅 彦

学位論文題名Functional and morphological analysis of anterior
cingulate cortex related to cognitive process（認知過程に関連する前帯状皮質の機能および形態学的解析）

前 帯状皮質(ACC)
は、認知にお ける選択過程で重要な役割を果たしている。選択過程は、知覚的情報を識別する「前選択」と、その情報から適切な行動を選択する「後選択」に分けることができるが、これまでA
CCにおける「前選択」への関与についてはほとんど知られていない。
本研究では、第一に、認知における選択過程でのACCの役割をより明確するために、ヒト
機能 的磁気共鳴画像法(
fMRI)を用いて、体性感覚刺激を用いた課題がA
CCを活性化するか、 すなわちACCの脳血行動態に変化を及ばすか、また運動を除いた「前選択」がA
C
Cを活性化するかについて、「前選択」と「後選択」を区別できる条件より検討した。その結果、ACCが体性感覚刺激に対して運動を伴わぬい「前選択」によって活性化されることが示された。
ACCの脳血流の増加や認知・記憶に、アンド口ゲン及びアセチルコリンこューロンが密接に関与することが知られている。しかしながら、アンド口ゲンとアセチルコリンニューロンとの交互作用については全くわかっていない。
そこで第二に、ラット免疫組織化学法を用いて、大脳皮質ヘ投射する大脳基底核領域またはACCに内在するコリンアセチル トランスフェラーゼ(ChAT)
免疫陽性二ユーロンへのテスト ステロンの影響について検討した。また、後頭頂皮質(PPC)のニューロンについても検討した。その結果、テストステ口ンは、ACC及びPPCへ投射する大脳基底核領域よりもむ
しろ、ACC及びPPCに内在するアセチルコリンニこL一口ンに間接的に影響を及ぼすことが示された。
公 開発表では、副査の玉木教授からfM
RIの研究に関して、1）課題の設定について、なぜ片足ではなく両足刺激としたか、また、2）ACC領域内における活性化の局在性はみられたか 、3）なぜPETやMEG
ではなく 、fMR
Jを用いたか、4）fM
RI測定で活性の低下はみら― 4411

れるか、との質問がなされた。申請者は、それぞれの質問に対して、1）選択過程の関与がより明 確になるように両足刺激とした、2）活性化の局在性がみられた、3）fM
RIは総合的に時間及び空間分解能に優れている、4）PETと比較して定量性に欠けるが、fM
RIでも活性の低下が観察されている、と的確に解答した。
また、副査の渡辺教授から組織化学的研究に関して、1）アセチルコリンこュ一口ン数が減少しているのか、酵素の発現が低下しているのかについて、2）アセチルコリンニュー口
ンとアルツハイマー病との因果関係から、アルツハイマー病とテス卜ステ口ンの関連性について、またアルツハイマ一病の性差について質問があった。申請者は、それぞれの質問に対して、1）両方の可能性が考えられ、今後の研究課題であると述ベ、また、2）エストロゲンが女性に多い疾患のアルツハイマー病の治療に役立っていること、テストステロンがアロマターゼによってエスト口ゲンに転換され、アセチルコリンニュー口ンになんらかの作用を及ぼしている可能性について明確に述べた。
最後に主査から、1）体性感覚刺激を用いた課題でA
CCの活性化が検出できなかったP
ETでの報告との違いはないか、ならびに、2）これらの研究を踏まえて、今後、どのように研究を進めていく予定か、という質問があった。それらの質問に対して、1）PE
Tでの報告と比較した場合のfM
RJ[の信号検出の特性と、本研究の課題の複雑化による賦活強度の違いを述ベ、2）ステロイドホルモンが遅いgenomicな影響のみならず、早いnongenomicに影響を及ぽすというこれまでの研究に基づいて、今後、両方における影響について、認知に関連する研究を進めて行きたい、と適切な解答を行った。
審査貝一同は、これらの前帯状皮質の機能および形態学的研究の成果を高く評価し、申請者 が博 士（ 医学 ）の 学位 を受 ける のに 充分 な資格 を有するものと判定した。

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