Apr. 2013

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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97（ 39 ）健康成人男性におけるアルベカシン硫酸塩 400 mg 又は600 mg 投与時の安全性及び薬物動態
砂川 慶介
北里大学感染制御研究機構

堀 誠治
東京慈恵会医科大学感染制御部（2013 年 2 月 12 日受付）

アルベカシン硫酸塩（Arbekacin sulfate; ABK，販売名：ハベカシン ® 注射液）の健康成人男性における 1 回 400 mg 又は 600 mg の単回及び 1 日 1 回 7 日間反復投与時の安全性及び薬物動態を検討した。

ABK 400 mg 又は 600 mg を単回 30 分静脈内投与時の最高血清中濃度（Cmax）は，それぞれ 41.0±3.6 ȝg/mL，63.0±9.9 ȝg/mL であった。点滴開始 1 時間後（30 分点滴終了 30 分後）の血清中 ABK 濃度（Cpeak）は 23.2±2.9 ȝg/mL，38.5±3.3 ȝg/mL となり，いずれの用量でも投与開始 24 時間後の血清中 ABK 濃度（Ctrough）の平均値は定量限界の 0.4 ȝg/mL 未満であった。Cmax，Cpeak 及び AUC0–∞は，投与量の増量に伴い増加
し，t1/2，CLtot，CLr，Vss 及び累積尿中排泄率はいずれの投与量でも同程度であった。

ABK 400 mg 又は 600 mg を 1 日 1 回 7 日間 30 分静脈内反復投与時では，第 1〜7 日の血清中 Cmax，Cpeak 及び AUC0–∞はいずれの日も同程度で，投与量の増量に伴い増加した。血清中 ABK 濃度は投与終了後時間の経過とともに低下し，400 mg 又は 600 mg 投
与時の Ctrough の平均値は，各用量のいずれの日も 0.5 ȝg/mL 以下であり，反復投与による蓄積傾向は認められなかった。また，t1/2，CLtot，CLr，Vss 及び累積尿中排泄率は
各用量のいずれの日も同程度で，CLr を含めたクリアランスは 600 mg 反復投与においても低下が認められなかった。また，腎機能，聴覚器等における大きな変動は認められなかった。
以上の結果から，ABK 400 mg 又は 600 mg を健康成人男性に単回投与又は 1 日 1 回

7 日間反復投与（30 分点滴）したときの腎機能障害，聴覚器障害などを含め安全性に大きな問題はなく，またその時の Cmax は，それぞれ 36.7〜54.1，44.2〜78.5 ȝg/mL，Cpeak はそれぞれ 19.4〜28.4，32.9〜43.8 ȝg/mL で，いずれの投与量においても Ctroughは 0.5 ȝg/mL 以下に低下し，反復投与時において薬物動態の蓄積性も認められないことが確認された。したがって，高用量における安全性と薬物動態が確認された。

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Arbekacin sulfate（ABK，販売名：ハベカシンⓇ

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こと，また，本剤の投与対象となる重症感染症の注射液）は，アミノグリコシド系抗菌薬（AG 薬） 治療においては臨床現場での使用状況が多岐に亘
で成人及び小児のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌

ることから，より安全で適切な投与方法を検討す（MRSA）による敗血症又は肺炎の治療に用いらる目的で，用量範囲，特に 200 mg を超える高用量れている。

に関する安全性並びに薬物動態データを種々集積

AG 薬は薬物濃度に依存した短時間殺菌作用を示し，post-antibiotic effect（PAE）を示すため， える投与量での安全性及び薬物動態に関して十分

また有効性は PK-PD パラメータとして最高血中濃度（Cmax）と MIC の比（Cmax/MIC）に相関することが報告されているしておく必要がある。しかしながら，200 mg を超

1,2）

3〜9）

。一方，AG 薬による副作用発現，特に腎機能障害の危険性は，血中トラな報告がなされていない。
そこで，健康成人男性を対象として，ABK の 1
回 400 mg 又は 600 mg の単回及び 1 日 1 回 7 日間反復投与時の安全性及び薬物動態を検討した。

フ値（Ctrough）に関連すると報告されており，有効I. 対象及び方法

性及び安全性の観点から，1 日 1 回投与法が推奨
され10），治療薬物モニタリング（TDM）に基づく投与設計が推奨されている 11〜14）。

本試験は，試験実施施設の倫理委員会の承認を

ABK は，抗 MRSA 薬 TDM 研究会による調査
15〜18）（1999 年 4 月〜2002 年 12 月）

得ると共に，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原，硫酸アルベカシ

則，平成 9 年 3 月 27 日付厚生省令第 28 号 ｢医薬品ンの薬物血中濃度モニタリング施行患者に対するの臨床試験の実施の基準に関する省令（GCP）｣ 並

19）

特定使用成績調査（2005 年 10 月〜2007 年 2 月）

びに試験実施計画書を遵守して実施した。

及び MRSA 感染症患者に対する ABK 200 mg 1 日

1 回投与の臨床薬理試験（2005 年 10 月〜2007 年 1月）20,21）の成績に基づき，Cmax を高め，Ctrough を低く維持出来る，1 日 1 回投与法の有用性が評価さ

1. 試験実施施設
本試験は，医療法人幸良会シーピーシー治験病院において実施した。

れ，2008 年には用法・用量が「成人に対して 1 日

1 回 150〜200 mg（力価）を 30 分〜2 時間かけて点滴静注する。必要に応じ 1 日 2 回を点滴静注する
22）

2. 被験者
被験者は健康成人男性とし，診察並びに臨床検ことも出来る」 と変更され，臨床現場にて用い査結果で臨床的に健康な者を対象とした。試験責られている。

任医師又は試験分担医師は，被験者が本試験に参さらに近年，ABK の 1 日 1 回投与時の投与量， 加する前に，同意説明文書を用いて十分に説明し血中濃度と有効性の検討が種々報告され，2012 年

た後，自由意思による本試験参加の同意を本人か「腎に公表された抗菌薬 TDM ガイドラインには，

ら文書で得た。試験責任医師又は試験分担医師

機能正常者における重症感染症では，目標濃度は，事前の検査結果より，試験薬を投与する適格（ピーク濃度 15〜20 ȝg/mL，Cmax/MIC 侒8）を達成

な被験者を決定した。また，本人又はその血族にするために 1 日 1 回 300 mg（5.5〜6.0 mg/kg）を必AG 薬による難聴，その他難聴のある者又はスク

要としているが，その安全性に関する証拠は限ら

リーニング検査時にミトコンドリア遺伝子のれている」と記載されている

23）。

このように ABK の臨床効果は Cmax に依存する

1555 点（A → G）及び 3243 点突然変異（A → G）
を確認し，変異を有する者を除外することとしApr. 2013

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た。

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99（ 41 ）尿量）），薬物濃度測定（血清中 ABK 濃度及び尿中

ABK 濃度）とした。また，単回投与時のみ QT 間
3. 試験薬隔に及ぼす影響の心電図検査を実施した。

アルベカシン硫酸塩注射液：1 アンプル 4 mL
中に ABK 200 mg（力価）を含有する，明治製菓株式会社（現 Meiji Seika ファルマ株式会社）製ハⓇ

ベカシン 注射液 200 mg を用いた。

6. 安全性の評価
ABK 400 mg，600 mg，プラセボをそれぞれ単回又は 1 日 1 回 7 日間静脈内投与（30 分点滴）した
時の副作用の発現を，自覚症状，他覚所見，生理4. 投与方法

学的検査及び臨床検査により検討した。

単回投与は二重盲検法で ABK 400 mg，600 mg
又はプラセボをそれぞれ静脈内投与（30 分点滴） 7. 心電図パラメータ計測を行った。単回投与は各投与量 8 名とし，各投与

心電図パラメータ計測は，デジタル心電計によ

量毎にプラセボ 4 名を加えた 12 名の被験者に無る測定データを目視法により実施し，心電図パラ

作為割付により行った。反復投与は単盲検法でメータ（QT 間隔，PR 間隔，RR 間隔，QRS 間隔，ABK 400 mg，600 mg 又はプラセボをそれぞれ 1

QTc 間隔（QTc-F 間隔，QTc-B 間隔，QTc-N 間隔

日 1 回 7 日間静脈内投与（30 分点滴）を行った。反及び QTc-I 間隔））を算出し，血清中濃度との関係

復投与は各投与量 8 名とし，各投与量毎にプラセ

及びカテゴリー解析を実施した。

ボ 2 名を加えた 10 名の被験者に無作為割付により行った。

8. 薬物濃度の測定方法
血清中 ABK 濃度は，免疫蛍光測定装置 TDXFLX

5. 観察，検査，調査項目システムにより測定した。尿中 ABK 濃度は高速観察，検査，調査項目は，自覚症状，他覚所見， 液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS/MS）
生理学的検査（血圧，脈拍数，体温，呼吸数，体法により測定した。血清及び尿中の定量限界はそ

重，身長，body mass index（BMI），心電図及び聴れぞれ 0.4 及び 1 ȝg/mL であった。

覚検査（聴力検査の最高周波数である 8 kHz まで）），臨 床 検 査（血 液 学 的 検 査（WBC，RBC， 9. 薬物動態解析

Hb，Ht，MCV，MCH，MCHC，PLT，WBC 分画

ABK の薬物動態パラメータ（Cmax，Tmax，t1/2，（好中球，好酸球，好塩基球，リンパ球，単球））， AUC0–∞ 等）をモデル非依存的に解析し，加えて血液生化学的検査（TBIL，DBIL，ALP，LDH， 尿中排泄率及び CLr を算出した。

AST， ALT， LAP， Ȗ-GTP， TP， ALB， AMY，

AUC0–t は直線台形法により算出し，AUC0–∞はCPK， GLU， TC， TG， BUN， Cr， ChE， UA， 消失速度定数を用いて，次式により外挿して算出
Na，K，Cl，A/G 比，ȕ2 ミクログロブリン（ȕ2MG）， した。
シスタチン C），尿検査（随時尿：糖，タンパク，ウロビリノーゲン，pH，潜血，ケトン体，ビリル
ビン，色調，濁度，ȕ2MG，沈渣（赤血球，白血，蓄尿：Cr，ALB，球 ，上皮細胞，円柱，細菌）Cr クリアランス，N-acetyl-ȕ-glucosaminidase（NAG），

AUC0–∞＝AUC0–t＋Clast/ 消失速度定数
t：最終測定時刻
Clast：最終測定時刻の血清中濃度
また，ABK 反復静脈内投与時のモデル非依存100（ 42 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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的解析の薬物動態パラメータ（Cmax，Ctrough，t1/2， 与時に軽度な尿中ȕ2MG 増加が 1 名 1 件認められ

AUC，CLr）について，第 1 日に対する第 4 日又はたのみであり，600 mg 及びプラセボ投与時は認め

第 7 日の比較（分散分析）を行った。

られなかった（Table 2）。

ABK を反復投与した時の副作用は，600 mg 投

II. 結果

与時に歯髄炎が 1 名 1 件，プラセボ投与時の ALT
上昇 1 名 1 件，400 mg 投与時の 3 名 3 件及び 600 mg

1. 被験者背景

投与時の 2 名 2 件にȕ2MG 又は尿中ȕ2MG の軽微なABK 単回及び反復投与時の（400，600 mg 又は上昇が認められたが，その他の検査項目（I. 5. 観プラセボ）の被験者の年齢，身長，体重，BMI 及察，検査，調査項目参照）に異常変動は認められ

び体重あたりの投与量において，被験者間に大きなかった（Table 3）。

な不均衡は認められなかった（Table 1）。400 mg

単回及び反復投与時に発現した副作用の程度及投与時の体重あたりの投与量は平均値で 6.5〜

び処置状況は，600 mg 反復投与時に発現した歯髄

6.7 mg/kg，600 mg 投与時では 9.5〜10.0 mg/kg で炎が中等度で処置を要した以外，すべて軽度でああった。

り無処置で回復した。なお，生理学的検査（体重，血圧，脈拍数，呼吸数，体温，安静時 12 誘導心電2. 安全性ABK を単回投与した時の副作用は，400 mg 投図及び聴覚検査）において副作用は認められなかった。

Table 1. Demographic characteristics of healthy male volunteers in single or multiple
administration of arbekacin sulfate.

Mean（min.–max.）
BMI: body mass index, BW: body weight

Table 2. Adverse reactions after single administration of arbekacin sulfate 400 or 600 mg as
potency.

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101（ 43 ）Table 3. Adverse reactions after multiple administration of arbekacin sulfate 400 or 600 mg as
potency.

Table 4. Laboratory values related kidney after multiple administration of arbekacin sulfate
400 or 600 mg as potency.

Mean±standard deviation（n＝8）ȕ2MG: ȕ2 microglobulin, BUN: blood urea nitrogen

ABK を 1 回 400 mg 又は 600 mg，1 日 1 回 7 日間

Table 6）。

反復投与時の血清クレアチニン（Cr）値の推移は，心電図検査において，QT 間隔及び QTc 間隔の全ての被験者及び各投与量の平均値において反復カテゴリー集計では，＞450 msec のカテゴリーに投与 4，7 及び 8 日後もいずれも基準値内であっ分類された被験者が QT 間隔で 2 名（600 mg 投与

た。8 日後（第 7 日投与 24 時間後）に基準値内の時 1 名，プラセボ投与時 1 名），QTc-I 間隔で 1 名

範囲で上昇する傾向が認められたが，その程度は （プラセボ投与時）みられたが，QT 間隔及び QTc
わ ず か で あ り， 600 mg 投 与 時 の 上 昇 の 程 度 は間 隔 が 500 msec を 上 回 っ た 被 験 者 は み ら れ な

400 mg 投与時と比較し少なかった。BUN，血清

かった。投与前日値との差では＞30 msec のカテ

Cr， ȕ2MG，シ ス タ チ ン C，尿 中ȕ2MG， ALT， ゴ リ ー に 分 類 さ れ た 被 験 者 が QT 間 隔 で 1 名
AST，尿 中 Cr，Cr ク リ ア ラ ン ス 及 び 尿 中 NAG （600 mg 投与時），QTc-F 間隔で 1 名（プラセボ投の平均値及び標準偏差は，いずれも投与による与時），QTc-B 間隔で 3 名（400 mg 投与時，600 mg

上昇傾向は認められなかった（Table 4，Table 5， 投与時，プラセボ投与時で各 1 名）認められたが，

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Table 5. Laboratory values related liver after multiple administration of arbekacin sulfate 400
or 600 mg as potency.

Mean±standard deviation（n＝8）
ALT: alanine aminotransferase, AST: aspartate aminotransferase

Table 6. Urine laboratory values related kidney after multiple administration of arbekacinsulfate 400 or 600 mg as potency.

Mean±standard deviation（n＝8）
NAG: N-acetyl-ȕ-glucosaminidase

Fig. 1. Relationship with serum concentrations of arbekacin and QTc-F interval
after single administration of arbekacinsulfate 400 mg（●）or 600 mg（○）as
potency.

60 msec を超えた被験者は QTc-B 間隔でプラセボ投与時の 1 名のみであった。また，QT 間隔及びQTc 間隔（Fig. 1）と血清中 ABK 濃度との関係は認められなかった。

3. 薬物動態
ABK 400 mg 又は 600 mg 単回静脈内投与時の血清中 ABK 濃度は，点滴静脈内投与開始後速やかに上昇し，投与開始から 24 時間後（Ctrough）では，

400 mg, 600 mg とも血清 ABK の Ctrough 平均は定量
限界の 0.4 ȝg/mL 未満であった（Fig. 2）。投与終了
時の Cmax 及び点滴開始 1 時間後（30 分点滴終了 30分後）の血清中 ABK 濃度（Cpeak），Tmax，AUC0–∞，

t1/2，CLtot，Vss，累積尿中排泄率及び CLr を算出した（Table 7）。尿中 ABK 濃度（平均値±標準偏差，
以下同様）は点滴静脈内投与開始後 0〜2 時間で最Apr. 2013

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103（ 45 ）Fig. 2. Serum concentrations of arbekacin after single administration of arbekacin sulfate
400 mg（●）or 600 mg（○）as potency.

Mean±standard deviation（n＝8）

Table 7. Pharmacokinetic parameters of arbekacin after single administration of arbekacinsulfate 400 or 600 mg as potency.

Mean±standard deviation（n＝8）

も高く，それぞれ 1051.3±823.1 ȝg/mL，1349.5±

Cmax 及 び Cpeak， Tmax， AUC0–∞， t1/2， CLtot， Vss，1164.5 ȝg/mL であった。その後経時的に低下し， 累 積 尿 中 排 泄 率 及 び CLr を 算 出 し た。 ABK
投 与 開 始 後 12〜24 時 間 で は 19.19±5.01 ȝg/mL， 400 mg 又は 600 mg を反復投与した時の Cmax は，

19.36±6.15 ȝg/mL であった。2 時間毎の尿中排泄第 1，4 及び 7 日に加え第 2，3，5 及び 6 日も同程

率 は 投 与 開 始 後 0〜2 時 間 で，そ れ ぞ れ 43.5±度であった。また，第 1，4 及び 7 日の Cpeak もいず

1.5%，42.6±5.4% であった（Fig. 3）。投与終了時

れも同程度の値であった（Table 8）。投与終了後，の Cmax，Cpeak 及び AUC0–∞ は投与量の増量に伴い血清中 ABK 濃度は時間の経過とともに低下し，増加した。また，t1/2，CLtot，CLr 及び Vss はいずれ

400 mg 又は 600 mg 投与時の Ctrough の平均値は，各の用量でも同程度の値であり，投与量による変化

用量のいずれの日も 0.5 ȝg/mL 以下であった。なは認められなかった。

お，600 mg 反復投与第 7 日目の投与 24 時間後の血ABK 400 mg 又は 600 mg 反復投与における，第清 ABK 濃度の平均値は，定量限界の 0.4 ȝg/mL 未

1，4 及び 7 日の点滴静脈内投与終了時の ABK の満であり，反復投与による濃度の上昇傾向は認め104（ 46 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 3. Urinary excretion of arbekacin after single administration of arbekacin sulfate 400 mg（●）or 600 mg（○）as potency.

Mean±standard deviation（n＝8）

Table 8. Pharmacokinetic parameters of arbekacin after multiple administration of arbekacinsulfate 400 or 600 mg as potency.

Mean±standard deviation（n＝8）

られなかった（Fig. 4）。また，反復投与時の尿中排泄率は Fig. 5 のようになった。

考察

ABK 400 mg 及 び 600 mg 反 復 投 与 時 の Cmax，
Ctrough，AUC0–∞，t1/2 及び CLr について，投与時点

健康成人男性を対象に ABK の 1 回 400 mg 又は（第 1， 4 及 び 7 日）の 分 散 分 析 を 行 っ た 結 果， 600 mg の単回及び 1 日 1 回 7 日間反復投与時の安400 mg 反復投与時の t1/2 を除き投与時点間で差は全性及び薬物動態を検討した。その結果，安全性

認められなかった。

及び忍容性に問題は認められなかった。

ABK の用法・用量は，「成人に対して 1 日 1 回

Apr. 2013

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105（ 47 ）Fig. 4. Serum concentrations of arbekacin after multiple administration of arbekacin sulfate
400 mg（●）or 600 mg（○）as potency.

Mean±standard deviation（n＝8）

Fig. 5. Urinary excretion of arbekacin after multiple administration of arbekacin sulfate
400 mg（●）or 600 mg（○）as potency.

Mean±standard deviation（n＝8）

150〜200 mg（力価）を 30 分〜2 時間かけて点滴る 24）。これらの報告より，ABK を高用量投与時，静注する。必要に応じ 1 日 2 回を点滴静注することりわけ 200 mg を超える投与量での安全性及びとも出来る」として用いられている。

薬物動態について検討することが重要である。

AG 薬は血中濃度と副作用発現に関連が指摘さ

また，ABK の臨床効果は Cmax に依存することれており，ABK の場合は 2 ȝg/mL 以上のトラフ値から，1 日 1 回投与が承認され，添付文書では目標が繰り返されると腎障害の副作用発現率が高くな

Cmax は 9〜20 ȝg/mL とされた。近年の検討では，るため，抗菌薬 TDM ガイドラインでは，腎機能

Cpeak として 15〜20 ȝg/mL，平均投与量 5.8 mg/kg

障害の観点から Ctrough を 2 ȝg/mL 未満とすることが必要との報告 25），300 mg 以上の高用量投与がと報告されている 23）。第 8 脳神経障害は Ctrough に， 必要との報告 26），初期投与設計 5〜6 mg/kg 以上で耳毒性の感受性亢進にはミトコンドリア遺伝子のCpeak 10〜15 ȝg/mL 以上が必要との報告 27），また，

1555 点（A → G）変異が関与すると報告されてい腎機能正常者においては 300〜400 mg，多剤耐性106（ 48 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

菌感染症症例に対しては 400〜500mg 投与を推奨
する報告

28）

もあり，さらに MIC が 2 ȝg/mL の株も66―2

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検査，調査項目参照）に異常変動は認められなかった。

認められ，抗菌薬 TDM ガイドラインでは目標濃AG 薬の聴覚障害は高周波音に始まり低周波音度ならびに Cmax/MIC 侒8 を確保するために ABKへと波及するため障害の早期発見のためには聴覚の 1 回投与量を 300 mg，体重あたりの投与量とし検査の最高周波数の 8 kHz の検査が有用である 22）。

て 1 日 1 回 5.5〜6.0 mg/kg を必要とすると報告さ今回，投与後において高周波数の 8 kHz を含む聴

れている

23）

。

しかしながら，200 mg を超える投与量での十分覚検査に全く異常等の問題は認められなかった。
つまり，1 日 1 回 7 日間 600 mg 反復投与，即ち，総な安全性及び薬物動態の検討はなされていない。 計 4200 mg 投与し，Ctrough が最大 0.5 ȝg/mL 程度にそこで，健康成人男性を対象として，ABK 高用量維持された状態においては聴覚障害は認められな投与時の安全性，忍容性及び薬物動態を検討するかった。本試験では，本人又はその血族に AG 薬

目的で，臨床における投与量の現状並びに抗菌薬による難聴等を有する者を除外した者を対象に投TDM ガイドラインで示唆された 1 回 300 mg 投与薬しているため，被験者背景を含めた聴覚障害のの 2 倍量を踏まえて，ABK 1 回 400 mg 又は 600 mg

状況を確認した上で投薬を行うことは有用かもしを単回及び 1 日 1 回 7 日間反復投与する試験を実

れない。

施した。

加えて，心電図検査の結果，ABK 投与による臨

今回 ABK 投与時に発現した副作用は，歯髄炎， 床的に意味のある QT 間隔又は QTc 間隔の延長も腎障害の指標となる血中及び尿中 ȕ2MG の増加， 認められず血清中薬物濃度との関係も認められなであり，発現した副作用はすべて「回復」の転帰が 認 め ら れ た。ま た，い ず れ の 血 中 及 び 尿 中ȕ2MG の変動も非常に軽微であり臨床的に大きなかった。
なお，神経 – 筋接合部障害（呼吸障害）は認められなかった。

問題となる変化ではなく，処置なく，投与終了 1

ABK 400 mg 又 は 600 mg 反 復 投 与 時 の Cmax，

週間後には回復した。その他の腎機能に関する血Ctrough，AUC0–∞及び CLr について，投与時点（第清及び尿 Cr，BUN，シスタチン C，Cr クリアラン

1，4 及び 7 日）の分散分析を行った結果，投与日ス，尿 中 NAG 等 の 検 査 値 に 異 常 変 動 は な く， により差は認められなかった。したがって，ABK

ABK の Ctrough は，600 mg の 1 日 1 回 7 日間反復投

400 mg 及び 600 mg の 1 日 1 回 7 日間反復投与によ

与時においても腎毒性発現の目安である 2 ȝg/mL

る血清中 ABK 濃度に蓄積性はなく，ABK 400 mg

未満（0.5 ȝg/mL 以下）であり，また，これらの副及び 600 mg を 1 日 1 回反復投与（30 分点滴）した作用と血清中 ABK 濃度の関係は認められなかっときの薬物動態は，単回投与の薬物動態が繰り返た。また，血清 Cr において，投与 7 日目の投与 24されると考えられた。また，CLtot，CLr 及び Vss は

時間後に上昇する傾向が認められたが，基準値内投与日間及び各投与量で同程度の値であり，CLrの 範 囲 で あ り，そ の 程 度 は わ ず か で あ っ た。 を含めたクリアランスは 600 mg 反復投与におい600 mg 投与時の上昇の程度は，400 mg 投与時とても低下が認められなかった。投与開始 24 時間

比較し少なく投与終了により上昇が収まったが， 後までの累積尿中排泄率（平均値）は，単回投与
長期間投与の場合は検査などの観察を要すると考で 85.9% 又は 81.0% であり，いずれの用量でも反えられた。加えて，肝機能に関する ALT 及び AST

復投与による大きな変動はみられなかった。まの上昇傾向やその他の臨床検査項目（I. 5. 観察， た，この数値は健康成人男性に ABK 200 mg を単

Apr. 2013

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS回投与（60 分点滴）したときの値 22）と同程度で66―2

107（ 49 ）dosage regimens by the Bayesian method withJapanese population pharmacokinetic parameters.
あった。なお，ABK 400 mg 反復投与時の t1/2 は，Biol. Pharm. Bull. 25: 1333〜1338, 2002
第 1 日に比べて第 7 日で有意に延長した。一方，
5）森田邦彦，谷川原祐介：薬物血中濃度モニタ
600 mg 反復投与時ではいずれの投与日も同程度
リングの実際 ―医薬品の適正使用に向けて―。日本醫事新報 4117: 27〜32, 2003
で差はなく，用量に依存する変化が認められない
6）小野寺昭一，生方公子（監修）：ベーシック ･
結果より，400 mg 反復投与で認められた有意差
レクチャー（3）基礎から理解する PK/PD―抗は，投与量による薬物動態の変化による差ではな
微生物薬の化学的投与法の基礎―。協和企画，
いものと考えられた。
20057）戸塚恭一，後藤 元（監修）：ベーシック ･ レ
以上の結果から，ABK 400 mg 及び 600 mg を腎クチャー（4）PK/PD を考慮した TDM の実際機能が正常な健康成人男性に単回投与又は 1 日 1と抗菌薬の使い方。協和企画，2006
回 7 日間反復投与（30 分点滴）した場合，腎機能8）戸塚恭一（監修）：日常診療に役立つ抗菌薬のへの影響及び聴覚障害等の安全性に大きな問題は
PK/PD。ユニオンエース，2006
9）日本化学療法学会：PK/PD ガイドライン。2007
なく，またその際の Cmax は，それぞれ 36.7〜54.1
及び 44.2〜78.5 ȝg/mL，Cpeak はそれぞれ 19.4〜28.4， 10）BARCLAY, M. L.; C. M. KIRKPATRICK & E. J.
BEGG: Once daily aminoglycoside therapy. Is it
32.9〜43.8 ȝg/mL で，いずれの投与量においてもless toxic than multiple daily doses and how
投与 24 時間後には 0.5 ȝg/mL 以下に低下し，反復should it be monitored? Clin. Pharmacokinet.
36: 89〜98, 1999
投与時においても蓄積性は認められなかった。
11） 松野恒夫：特集 TDM の薬剤業務への活用：
抗生物質の TDM。薬局 55: 69〜79, 2004
謝辞12）榮井 毅，百地千佳子，塩見和子，他：TDMを利用したアルベカシン 1 日 1 回投与法。日本
病院薬剤師会雑誌 39: 51〜53, 2003
本試験の実施に際し，試験責任医師として多大な御尽力をいただきました，医療法人幸良会シー 13）谷風尚子，小松 方，島川宏一，他：メチシ
リン耐性黄色ブドウ球菌に対する硫酸アルベ
ピーシー治験病院院長，深瀬広幸先生に深謝致しカシン治療における PK/PD 解析の臨床的有用ます。
性。日本化学療法学会雑誌 52: 469〜473, 2004
14）小林昌宏，斉京明子，相馬一亥，他：PK/PD
解析に基づく arbekacin の至適投与法。日本化引用文献
学療法学会雑誌 54: 18〜24, 2006
1）CRAIG, W. A.: Pharmacokinetic/pharmacodynamic 15）清水喜八郎，相川直樹，谷川原祐介，他：本
邦における抗 MRSA 薬 arbekacin を中心としparameters: rationale for antibacterial dosing of
た使用実態。日本化学療法学会雑誌 51: 717〜
mice and men. Clin. Infect. Dis. 26: 1〜12,730, 2003
19982）MATTIE, H.; W. A. CRAIG, et al.: Determinants of 16）佐藤玲子，谷川原祐介：抗 MRSA 薬の PK/PDに 基 づ く 適 正 使 用 法。 Curr. Concept. Infect.
HI¿FDF\ DQG WR[LFLW\ RI DPLQRJO\FRVLGHV -
Dis. 24: 6〜9, 2005
Antimicrob. Chemother. 24: 281〜293, 1989
3）YASUHARA, M.; T. IGA, et al.: Population 17）TANIGAWARA, Y.; R. SATO, K. MORITA, et al.:pharmacokinetics of vancomycin in Japanese
Population pharmacokinetics of arbekacin in
adult patients. Ther. Drug Monit. 20: 139〜148,
patients infected with methicillin-resistant
1998
Staphylococcus aureus. Antimicrob. Agents
4）TERAMACHI, H.; H. HATAKEYAMA, R. MATSUSHITA,
Chemother. 50: 3754〜3762, 2006
et al.: Evaluation of predictability for vancomycin 18）SATO, R.; Y. TANIGAWARA, M. KAKU, et al.:108（ 50 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationshipof arbekacin for treatment of patients infectedwith methicillin-resistant Staphylococcus
aureus. Antimicrob. Agents Chemother. 50:
3763〜3769, 200619）河野 仁，谷川原祐介：硫酸アルベカシンの薬物血中濃度モニタリング施行患者に対する特 定 使 用 成 績 調 査。 TDM 研 究 27: 55〜71,201020）相川直樹，河野 茂，賀来満夫，他：MRSA
感染症患者に対する arbekacin 200 mg 1 日 1 回投与の治療効果―臨床薬理試験―。日本化学療法学会雑誌 56: 299〜312, 200821）佐藤信雄，三浦有紀，三富奈由，他：母集団
薬物動態解析による硫酸アルベカシンの成人患者における 1 日 1 回投与法の有用性検討。
TDM 研究 27: 98〜110, 201022）ハ ベ カ シ ン 硫 酸 塩 注 射 液 添 付 文 書， Meiji
Seika ファルマ株式会社，第 7 版，201123）竹末芳生，大曲貴夫，笠原 敬，他：「抗菌薬TDM ガイドライン」日本化学療法学会抗菌薬
TDM ガイドライン作成委員会 日本 TDM 学

66―2

Apr. 2013

会 TDM ガ イ ド ラ イ ン 策 定 委 員 会。 Jpn. J.
Chemother. 60: 393〜445, 201224）山岨達也：進行性感音難聴。耳鼻咽喉科臨床104: 533〜540, 201125）木村利美，砂川慶介，戸塚恭一，他：硫酸ア
ルベカシンの至適血中ピーク濃度を達成する
ための用量設定試験。日本化学療法学会雑誌
59: 597〜604, 201126）YAMAMOTO, Y.; K. IZUMIKAWA, K. HASHIGUCHI, etal. 7KH HI¿FDF\ DQG VDIHW\ RI KLJKGRVH
arbekacin sulfate therapy（once-daily treatment）
in patients with MRSA infection. J. Infect.
Chemother. 18: 241〜246, 201227）MATSUMOTO, T.; H. HANAKI, T. KIMURA, et al.:
&OLQLFDOHI¿FDF\DQGVDIHW\RIDUEHNDFLQVXOIDWH
in patients with MRSA sepsis or pneumonia: A
multi-institutional study. J. Infect. Chemother.
19: 128〜137, 201328）木村匡男，山岸由佳，川澄紀代，他：Cmax/
MIC からみたアルベカシンの有効性に関する検討。Jpn. J. Antibiotics 65: 263〜269, 2012

Apr. 2013

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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109（ 51 ）Safety and pharmacokinetics of 400 and 600 mg
arbekacin sulfate to healthy male volunteers
KEISUKE SUNAKAWA
Research Organization for Infection Control Sciences,
Kitasato University
SEIJI HORI
Department of Infectious Diseases and Infection Control,
Jikei University School of Medicine
We assessed the safety and pharmacokinetics of arbekacin sulfate（ABK, brand name:Habekacin® injection）in single and 7-day multiple administration of ABK 400 and 600 mg as
potency to healthy male volunteers.
In the single administration of ABK 400 and 600 mg（over 30 min, drip infusion）, Cmax
values were 41.0±3.6 ȝg/mL and 63.0±9.9 ȝg/mL, respectively. Serum ABK concentrations at
60 min（Cpeak）after the start of administration were 23.2±2.9 ȝg/mL and 38.5±3.3 ȝg/mL,
respectively, and the mean serum ABK concentrations at 24 hr（Ctrough）after the start ofadministration were less than 0.4 ȝg/mL（LOQ: limited of quantitation）. Cmax, Cpeak and AUC0–∞
were increased with doses, and t1/2, CLtot, CLr Vss and urinary excretion were comparable at bothdoses.
In the multiple administration of ABK 400 and 600 mg（over 30 min, drip infusion）once a
day for 7 days, Cmax, Cpeak and AUC0–∞ were comparable from the 1st day through to 7th day andincreased with doses. After the administration, the serum ABK concentrations were decreased
with time, and the means of Ctrough were 0.4 ȝg/mL（LOQ）–0.5 ȝg/mL, which showed ABK has
no tendency toward accumulation. In addition, t1/2, CLtot, CLr Vss and urinary excretion wereconstant throughout administration days at either dose, and CLtot containing CLr was notdecreased. There were no notable changes in the functions of the kidney, auditory organs, etc.
Based on the above-mentioned results, when ABK 400 or 600 mg was intravenously
administered over 30 min once or once a day for 7 days to the healthy male volunteers withnormal renal clearance, it is suggested there were no problems in terms of safety, and Cmax were
36.7–54.1 and 44.2–78.5 ȝg/mL, respectively. In addition, Ctrough was 0.5 ȝg/mL or lower at either
doses and ABK was not accumulated in multiple administration of ABK. ABK was, therefore,
H[SHFWHGWRKDYHJRRGVDIHW\SUR¿OHDQGIDYRUDEOHSKDUPDFRNLQHWLFV