Oct. 2015

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

68―5257（ 1 ）メロペン ® 特定使用成績調査（一般感染症 2 g/ 日超投与例）の結果
脇坂孝治・谷俊輔・石橋和士・温井一彦・長尾宗彦

大日本住友製薬株式会社信頼性保証本部ファーマコビジランス部（2015 年 7 月 8 日受付）
メロペネム水和物（MEPM；メロペン ®，以下本剤と略す。）の一般感染症の重症・難治例に対する 1 日投与量の上限変更（2 g から 3 g）が，2011 年 3 月に承認された。そこで，使用実態下における一般感染症の重症・難治例に対する 1 日 2 g を超える投与（以下，2 g/ 日超投与）での適正使用状況の把握とともに，2 g/ 日超投与時の副作用の内容と発現頻度，及び 2 g/ 日超投与患者におけるメロペンの安全性と有効性に影響を与える要因を検討する目的で，メロペン特定使用成績調査（一般感染症 2 g/ 日超投与例）を 2011 年 8 月から 2013 年 6 月の期間で実施した。全国 87 施設より 399 例の調査票を収集し，安全性は 382 例，有効性は 322 例で集計，検討した。
安全性に関して，副作用発現症例率は 19.1%（73/382 例）であり，主な副作用は，肝機能異常，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加，アラニンアミノトラン
ス フ ェ ラ ー ゼ 増 加，肝 障 害 及 び 下 痢 で あ っ た。発 熱 性 好 中 球 減 少 症（febrileneutropenia; FN）の効能の追加承認のために国内で実施した開発治験やこれまでに実施した特定使用成績調査（FN）を含む製造販売後調査の成績と同様の傾向であった。
また，患者背景要因別の副作用発現状況で特に問題となる差異は認められなかった。
有効性に関して，有効率は 73.6%（237/322 例）であり，直接比較はできないが初回承認の際に実施したメロペンの一般感染症に対する成人 2 g/ 日までの使用成績調査
での有効率 71.4%（3214/4504 例）と同程度であった。また，患者背景要因別の有効率で特に問題となる差異は認められなかった。
以上より，使用実態下において，本剤は，重症・難治性感染症に対して臨床的に有用な抗菌薬であることが確認できた。

メロペネム水和物（Meropenem; MEPM）は，住友製薬株式会社（現売されている。

大日本住友製薬株式会社）

一方，重症・難治性感染症に対しては，近年で開発された，幅広い抗菌スペクトラムと極めてpharmacokinetics-pharmacodynamics（PK-PD） 理

強い抗菌力を示すカルバペネム系薬である。 論に基づいた抗菌薬の十分量投与の重要性がク1, 2）

MEPM は，国内では 1995 年 6 月に承認，同年 9 月

ローズアップされ，本剤においても 2010 年 1 月にからメロペン の商標の下で販売されている。ま発熱性好中球減少症（FN）の効能追加にて 1 日 3 g®

た，海外では現在までに 100 ヵ国以上で承認，販 （力価）の投与量が承認されたのに引き続き，2011

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年 3 月には一般感染症の重症・難治例に対してもに 2 g/ 日超投与した症例を対象とした。なお，本「重症・難治性感染症には，1 回 1 g（力価）を上限

調査では調査対象症例が限られることが予想されとして，1 日 3 g（力価）まで増量することができたため，2011 年 3 月 10 日（一般感染症に対する用る」（小児の最大量も同じ：従来は 1 日 2 g（力価） 量の上限変更（3 g/ 日）承認日）以降に処方されまで）との用法・用量が承認された。この承認にた症例を対象とした。一方で，FN に対して本剤をより欧米諸国をはじめとする諸外国と同じ用量で2 g/ 日超投与した症例は除外した。の使用が可能となった（但しその後 2013 年 12 月に，化膿性髄膜炎に対する 1 日 6 g（力価）の投与が承認された）。また，JAID/JSC 感染症治療ガイ
ド 2014 等をはじめとする国内外の種々のガイド
3）

3. 調査期間と目標症例数
調査期間は 2011 年 8 月から 2013 年 6 月，目標症例数は 300 例と設定して実施した。

ラインには多くの重症・難治性感染症に推奨される治療薬として MEPM が挙げられているが，本4. 調査方法

承認によりそれらに記載されている投与量での保本剤 2 g/ 日超の投与を開始した症例の登録票を険治療が可能となり，ガイドラインとの乖離が解契約例数に達するまで連続して登録センターに消された。

FAX する，連続調査方式にて行った。契約例数まそこで，使用実態下での一般感染症に対するメで登録後，連続症例であることを証明する署名とロペン 1 日 2 g を超える投与の適正使用状況の把証明日が記入された連続調査確認書を入手した。

握とともに，2 g/ 日超投与時の副作用の内容と発登録された症例の調査票は随時入手した。

現頻度，及び 2 g/ 日超投与患者におけるメロペンの安全性と有効性に影響を与える要因を検討する
目 的 で，目 標 症 例 数 を 300 例，調 査 期 間 を 1 年

11 ヵ月間としてメロペン特定使用成績調査（一般5. 観察期間
観察期間は，本剤投与開始日から投与終了日までとした。

感染症 2 g/ 日超投与例）を実施した。
今回，本調査の結果について報告する。なお， 6. 調査項目
本調査は「医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令」（平成 16 年 12 月 20 日付厚生労働省告示第 171 号）に則り実施した。

主な調査項目を以下に示す。
①患者背景

生年月日，性別，体重，投与開始時の治療区分，一般感染症の診断名，一般感染症の重症度と病調査方法

型，合併症，既往歴，アレルギー歴。
②治療状況

1. 調査対象薬剤

本剤の投与状況（1 日投与量，1 日投与回数，1

メロペン 点滴用バイアル 0.25 g，メロペン 点®

®

回あたりの平均点滴時間，投与開始日と終了日），滴用バイアル 0.5 g，メロペン 点滴用キット 0.5 g

前治療抗菌薬，併用薬，併用療法。

（大日本住友製薬）。

③安全性と有効性®

臨床検査値，細菌学的検査，有害事象，全般改2. 調査対象症例
一般感染症の重症・難治例に対して本剤を新た善度。

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7. 安全性の評価

68―5259（ 3 ）染症の症例を合わせた計 60 例を除いた 322 例を本剤の投与期間中は本剤との因果関係を問わず有効性集計対象症例とした。有効性除外とした適全ての有害事象を，投与終了後は主治医が本剤と応外の一般感染症，FN への投与例の内訳は，腹腔の因果関係が否定できないと判断した事象を調査

内膿瘍と急性膵炎が各 3 例，FN とカテーテル感染した。それら有害事象のうち，本剤との因果関係が各 2 例，その他感染症は 1 例ずつ計 11 例であっが否定できないものは全て副作用として扱った。

た。

なお，副作用は「ICH 国際医薬用語集日本語版」（Ver.16.1）に基づき集計，記載した。 （2）本剤の最大 1 日投与量と点滴時間（MedDRA/J）
図 2（A）に安全性集計対象症例 382 例における

8. 有効性の評価

最大 1 日投与量別の症例数を，表 1 に最大 1 日投本剤 2 g/ 日超の投与前後の細菌学的検査及び臨与量の平均値，実投与期間と累積投与量の平均値床検査値の推移等から，主治医が総合的に判断しを示す。また，図 2（B）には PK-PD の観点から効た全般改善度（「著明改善，改善，やや改善，不果が増大する可能性がある 1 回あたりの平均点滴変，悪化」の 5 段階評価）を調査した。著明改善

時間別の症例数を示す。

または改善とされた症例を「有効」，その他の症例を「無効」として扱った。

最大 1 日投与量については，1 日あたり 3 g 投与された症例が 95.0%（363/382 例）と殆どを占め，平均値は 3.12 g であった。3 g を超えて投与された

9. 統計解析症例は 18 例含まれており，内訳は 6 g が 13 例（診解析には Fisher の正確確率検定及び傾向性（コ断名内訳：化膿性髄膜炎 6 例，肺炎 2 例，その他クラン・アーミテージ）検定，その他必要に応じ感染症 1 例ずつ計 5 例），4.5 g が 1 例及び 4 g が 4 例

た 手 法 を 用 い た。統 計 値 の 算 出 に は SAS（Ver.

であった。

9.2）を用い，有意水準は両側 α＝0.05 とした。

1 回あたりの平均点滴時間については，0.5 時間を超えて 1 時間以下の症例が 78.3%（299/382 例）

結果・考察を占めた。1 日最大投与量が 6 g の 13 例の平均点滴時間は 1 時間が 11 例，2 時間が 2 例であり，0.51. 患者背景時間の症例はなかった。

（1）症例構成
図 1 に症例構成を示す。登録症例数は 87 施設か （3）使用理由（疾患群）
らの 399 例であり，登録症例全ての調査票を入手した。

表 2 に使用理由（疾患群）別の一覧を，初回承認の際に実施した本剤の一般感染症（成人）に対399 例から，本剤投与量が 2 g/ 日以下であった

する 2 g/ 日までの使用成績調査（大半の症例が 1症例，本剤前投与歴のある症例と重複症例の計 17日最大投与量 1 g 以下）での結果と併せて示す。直例を除いた 382 例を安全性集計対象症例とした。

接比較はできないが，呼吸器感染症が約半数を占安全性集計対象症例から，適応外の一般感染める点は両調査で一致した。また，本調査では敗症，FN への投与例，全般改善度が「判定不能」の血症の比率が高い傾向があり，使用成績調査実施

症例，感染症以外の疾患への投与例，診断名が複時には未承認であった化膿性髄膜炎が 15 例含ま数の症例と一般細菌以外の病原微生物が主体の感れていた。この結果は，今回の用法・用量の変更

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図 1. 症例構成

図 2. 最大 1 日投与量（A）と 1 回あたりの平均点滴時間（B）の分布

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68―5261（ 5 ）表 1. 最大 1 日投与量，実投与期間及び累積投与量の平均値

表 2. 使用理由（疾患群）別の一覧

表 3. 推定原因菌の一覧

承認前に日本化学療法学会の未承認薬検討委員会た疾患と同様であった 4）。以上，使用理由の観点

高用量メロペネム検討部会にて実施された「メロから，本剤は治療上必要な疾患群に対して 1 日 2 g

ペネムの 1 日用量に関するアンケート調査結果」 を超えて使用されていることが示唆された。
で，MEPM の高用量投与が考えられると回答され

262（ 6 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

表 4. 副作用の発現状況の一覧

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263（ 7 ）表 4. （続き）（4）推定原因菌

多くの抗菌薬で MIC 値が高く，PK-PD の観点か安全性集計対象症例 382 例中，推定原因菌が同ら高投与量が必要である。なお，S. aureus は 16 株定されたのは 171 例（44.8%）であった。表 3 に 171

中，本剤に対する感受性が期待できない MRSA が例から同定された推定原因菌（221 株）の一覧を示

9 株含まれていたが，そのうち 6 株の症例は推定す。10 株以上認められた菌種は，Escherichia coli

原因菌が複数の混合感染であった。以上，推定原と Pseudomonas aeruginosa 各 35 株，Staphylococcus

因菌の観点からも，本剤は治療上必要な症例に対aureus 16 株 （MRSA 9 株 含 む）， Streptococcus

して 1 日 2 g を超えて使用されていることが示唆

pneumoniae 14 株及び Klebsiella pneumoniae 13 株

された。

であった。

E. coli と K. pneumoniae で は ESBL（Extended-2. 安全性

spectrum β-lactamase）産生株，S. pneumoniae では （1）副作用発現状況
PRSP（Penicillin-resistant S. pneumoniae）がいず

安全性集計対象症例 382 例での副作用の発現状

れもペニシリン系薬やセフェム系薬に対する感受況を，表 4 に示す。382 例中 73 例（101 件）に副作用性が低く，ESBL 産生株は近年分離頻度が上昇しが認められ，副作用発現症例率は 19.1% であった。ていることが示されている 2, 5）。P. aeruginosa は5 件以上認められた主な副作用は，肝機能異常，

264（ 8 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加， ゼ増加各 1 件であった。4 件のうち 3 件は重篤ではアラニンアミノトランスフェラーゼ増加が各 17なかったが，血中アルカリホスファターゼ増加の件，肝障害 11 件及び下痢 9 件であった。これら副1 件は重篤であった。

作用の発現状況は，FN の効能の追加承認のために国内で実施した開発治験やこれまでに実施した （2）各調査での肝機能異常の発現頻度特定使用成績調査（FN）を含めた製造販売後調査

本剤投与時に最も多く発現する肝機能異常（定義：。また，重SOC（器官別大分類）「臨床検査」の中で HLGTの結果とほぼ同様の傾向であった

6〜8）

篤な副作用は，クロストリジウム・ディフィシレ （高 位 グ ル ー プ 用 語）「肝 胆 道 系 検 査」，ま た は大腸炎，ブドウ球菌性敗血症，播種性血管内凝固， SOC「肝胆道系障害」）は 49 例に認められ，発現腎機能障害，血中アルカリホスファターゼ増加及び好中球数減少が各 1 件の計 6 件であり，2 件以上認められた副作用はなかった。

症例率は 12.8% であった。
図 3 に肝機能異常の発現症例率について，本調査の結果と，「初回承認時に実施した一般感染症「一なお，安全性集計対象除外症例 17 例では，3 例 （成人）に対する 2 g/ 日までの使用成績調査」，（4 件）に副作用が認められ，内容は肝機能異常 2般感染症（小児）に対する 2 g/ 日までの用法・用件，高カリウム血症と血中アルカリホスファター量（120 mg/kg，但し 2 g/ 日を超えない）の追加承図 3. 各調査での肝機能異常 * の発現症例率

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68―5265（ 9 ）認時に実施した特別調査（小児）7）」，及び「FN にと「呼吸器感染症」で酸素吸入「あり」の比率が対する効能の追加承認時（用法・用量は成人に高かった。しかし，酸素吸入の有無で副作用発現対して 3 g/ 日，小児に対して 120 mg/kg，但し 3 g/症例率に差は認められず（表 5 参照），その他，特日 を 超 え な い）に 実 施 し た 特 定 使 用 成 績 調 査

記すべき偏りは見出せなかった。

（FN）」8）の結果を併せて示す。それぞれ別々の調

診断名別での副作用発現状況（SOC 分類別）を査であり，直接比較はできないが，成人では，大表 7 に示す。副作用発現症例が 73 例であり，その半の症例が最大 1 日投与量 1 g 以下であった「使用半数以上の 50 例が「呼吸器感染症」群でみられた成績調査」，1 日 3 g が主体であるが 2 g も含まれてため十分な検討はできないが，「呼吸器感染症」群いた「特定使用成績調査（FN）」，2 g 以下を含まにおいて若干「臨床検査」が高い（主な副作用はない「本調査」の順に，すなわち最大 1 日投与量アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加，が多い調査ほど，肝機能異常の発現症例率が高い

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加各 13 件）傾向があった。しかし，1 日 3 g の投与により，肝以外は，診断名別で特定の副作用が多く発現する機能異常の発現症例率が大幅に上昇する傾向は認傾向は認められなかった。

められなかった。
また，小児でも同様の結果であり，最大 1 日投以上，診断名別で副作用発現症例率に差がみられた理由は不明であるが，診断名により特徴的な与量が 60 mg/kg 以下の症例が半数以上を占める副作用は認められなかった。

「特別調査（小児）」の成績と比較し，最大 1 日投②既往歴の有無

与量が 60 mg/kg を超える症例が大半を占める「特既往歴「あり」群は「なし」群と比較して，副定使用成績調査（FN）」の方が，肝機能異常の発作用発現症例率が高かった。既往歴の有無別に患現症例率が高い傾向が認められた。

者背景や本剤投与状況等の要因ごとの分布の偏りを確認したが，特記すべき偏りは見出せなかっ（3）安全性に影響を及ぼす要因た。

表 5 に患者背景要因別の副作用発現症例率を示

既往歴の有無別での副作用発現状況（SOC 分類す。診断名，既往歴の有無及び腎機能障害合併の別）を表 8 に示す。既往歴「あり」群は「なし」群

有無の 3 項目で有意な差が認められたが，以下のと比較して，「感染症および寄生虫症」と「胃腸障理由から問題となる差異ではないと考えられた。

害」の副作用発現症例率が高かった。既往歴「あ①診断名り」群で多く認められた副作用は，「感染症および副作用発現症例数が，「呼吸器感染症」群で 50 例

寄生虫症」ではクロストリジウム・ディフィシレ，「敗血症」群で 11 例（13.9%：（26.5%：50/189 例）「胃腸障害」では下痢が 8 件であっ大腸炎が 3 件，11/79 例），「化膿性髄膜炎」群で 5 例（33.3%：5/15た。既往歴「なし」群でのクロストリジウム・ディ例）であったのに対し，「その他」群を除く 7 つのフィシレ大腸炎と下痢の件数は，それぞれ 0 件と群での副作用発現症例数は 0 または 1 例であり， 1 件であった。なお，既往歴「あり」群でクロス診断名により副作用発現症例数及び症例率が大きトリジウム・ディフィシレ大腸炎と下痢が発現しく異なった。診断名別に患者背景や本剤投与状況た症例の既往歴の内容を確認したが，特定の疾患等の要因ごとの分布の偏りを確認した。診断名とへの偏りは認められなかった。

同様の偏りを示した要因は，「酸素吸入の有無」で以上，既往歴「あり」群で副作用発現症例率があった。表 6 に示すとおり，例数の多い「敗血症」 高い理由は不明であるが，特定の疾患への偏りは

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表 5. 患者背景要因別の副作用発現症例率

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表 5. （続き）

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表 6. 診断名別の酸素吸入「あり」の例数と比率

表 7. 診断名別での副作用発現状況（SOC 分類別のみ）認められなかった。

3. 有効性③腎機能障害合併の有無（1）全般改善度（有効率）

腎機能障害合併「なし」群は「あり」群と比較有効性集計対象症例 322 例での有効率は 73.6%

して副作用発現症例率が高かったが，理由は不明 （237/322 例）であった。直接比較はできないが，である。

初回承認時に実施した一般感染症（成人）に対すOct. 2015

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68―5269（ 13 ）表 8. 既往歴の有無別での副作用発現状況（SOC 分類別のみ）

る 2 g/ 日 ま で の 使 用 成 績 調 査 で の 71.4%（3214/

1 日投与量は男女ともほぼ同量であるが，体重は4504 例）と同程度であった。初回承認時の使用成

女性の方が軽く，体重あたりの投与量は女性の方績調査では大半の症例の 1 日最大投与量が「1 g 以が約 1.2 倍多かった。体重が有効性に影響を及ぼ下」であった。重症・難治性感染症に対しても最すことは PK-PD 理論から示唆されており 9），有効

大 1 日投与量を 3 g に増量することで，同じレベル率に性差が認められる要因の 1 つとして，体重あの有効性が得られることが示唆された。

たりの投与量の差が考えられた。
②既往歴の有無（2）有効性に影響を及ぼす要因

既往歴「あり」群は「なし」群と比較して有効

表 9 に，患者背景要因別の有効率を示す。有意率が高かった。既往歴の内容別に有効率を確認しな差が認められた要因は性別，既往歴の有無，スたが，表 11 に示すとおり特定の既往歴での有効テロイド薬併用の有無及び酸素吸入の有無の 4 項例の偏りは認められなかった。

目であったが，以下の理由により問題となる差異③ステロイド薬併用の有無ではないと考えられた。なお，投与 1 回あたりのステロイド薬「なし」群は「あり」群と比較し平均点滴時間については有意な差は認められなて有効率が高かった。より重症な難治例に対しかった。て，解熱及び全身状態の改善を期待してステロイ①性別ド薬が投与されたためと考えられた。

女性は男性と比較して有効率が高かった。性別
で患者背景や本剤投与状況等の要因ごとに分布の④酸素吸入の有無酸素吸入「あり」群は「なし」群と比較して有偏りを確認した。表 10 に性別の最大 1 日投与量， 効率が低かった。より重症な難治例に対して酸素体重，体重あたりの投与量の平均値を示す。最大吸入が行われたためと考えられた。

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表 9. 患者背景要因別の有効率

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表 9. （続き）

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表 10. 性別での最大 1 日投与量，体重と体重あたりの投与量

表 11. 既往歴の内容（SOC 分類）別での有効率

以上より，一般感染症の重症・難治例に対する
メロペン 1 日 2 g を超える投与での特定使用成績調査を実施し，使用実態下における安全性と有効利益相反脇坂孝治，谷俊輔，石橋和士，温井一彦，長尾宗彦は大日本住友製薬株式会社の社員である。

性について種々検討した結果，特記すべき問題点は認められなかった。本剤は重症・難治性感染症に対して臨床的に有用な抗菌薬であることが確認できた。
謝辞
メロペン特定使用成績調査（一般感染症 2 g/ 日超投与例）にご協力を賜り，貴重な症例データをご提供頂きました多くの先生方に深く御礼申し上げます。

文献1）鈴木仁士，金澤勝則：カルバペネム系薬 - メロ
ペネムを中心に。感染と抗菌薬 17: 371〜391,
20142）山口惠三，石井良和，舘田一博，他：Meropenem を含む各種注射用抗菌薬に対する 2012
年臨床分離株の感受性サーベイランス。Jpn. J.
Antibiotics 67: 73〜107, 2014
3）JAID/JSC 感染症治療ガイド 2014。JAID/JSC
感染症治療ガイド・ガイドライン作成委員会

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS編，ライフサイエンス出版，東京，2014
4）三鴨廣繁，三笠桂一，岩田 敏，他：メロペ
ネムの 1 日用量に関するアンケート調査結果。
日本化学療法学会雑誌 60: 198〜209, 20125）山口惠三，石井良和，岩田守弘，他：Meropenem を含む各種注射用抗菌薬に対する 2009
年臨床分離株の感受性サーベイランス。Jpn. J.
Antibiotics 64: 53〜95, 20116）今城健二，河野文夫，上村智彦，他：発熱性好中球減少症に対するメロペネムの有効性および安全性を検討した第 III 相臨床試験。Jpn.
J. Antibiotics 65: 271〜287, 2012

68―5273（ 17 ）7）脇坂孝治，谷 俊輔，田中康晴：メロペン ® 特別調査（小児）の結果。Jpn. J. Antibiotics 64:1〜18, 20118）脇坂孝治，谷 俊輔，石橋和士，他：メロペン ® 特定使用成績調査（発熱性好中球減少症）の結果。Jpn. J. Antibiotics 68: 205〜224, 20159）K. IKAWA, N. MORIKAWA, H. OHGE, et al.:Pharmacokinetic–pharmacodynamic target
attainment analysis of meropenem in Japanese
adult patients. J. Infect. Chemother. 16: 25〜32,
2010

Results of a post-marketing surveillance of meropenem
administered over 2 g/day for serious infectious diseases
KOJI WAKISAKA, SHUNSUKE TANI, KAZUO ISHIBASHI,
KAZUHIKO NUKUI and MUNEHIKO NAGAO
Department of Pharmacovigilance, Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.
The post-marketing surveillance of meropenem（Meropen®）administered over 2 g/day forserious infectious diseases was conducted between August 2011 and June 2013 to evaluate safety
and efﬁcacy under actual clinical use. There were 382 and 322 evaluable cases for safety andefﬁcacy respectively, of 399 case cards collected from 87 institutions.
In safety analysis, the incidence of adverse drug reactions（ADRs）associated with use ofmeropenem（including abnormal laboratory ﬁndings）was 19.1%（73/382 cases）, and the mainADRs were hepatic function abnormal, aspartate aminotransferase increased, alanine
aminotransferase increased, liver disorder, and diarrhoea, which were similar to these observed in
the post-marketing surveillances of meropenem conducted before. In efficacy analysis, theefﬁcacy was 73.6%（237/322 cases）, which is as same as 71.4%（3214/4504 cases）of postmarketing surveillance of meropenem conducted after ﬁrst approval under 2 g/day for infectious
diseases.
These results conﬁrmed meropenem（Meropen®）is one of the useful antimicrobial agentsfor serious infectious diseases.