Aug. 2009

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—64

269 (1)説〉
アザライド系抗菌薬アジスロマイシン単回投与製剤（AZM-SR）の特徴と臨床的有用性
河野茂

長崎大学大学院医歯薬学総合研究科感染免疫学講座（第二内科）（2009 年 6 月 1 日受付）

ングによる早い効果発現に加え，服薬も 1 回で済■ はじめにむことから 100% の服薬コンプライアンスが期待できるため，服薬不遵守による感染症の再燃や耐15 員環マクロライド系抗菌薬であるアジスロマイシン（AZM）は，アザライド系とも呼ばれ，従性菌の出現を抑制できる抗菌薬として期待されている。本稿ではその特徴について紹介する。

来のマクロライド系薬よりもインフルエンザ菌に対する抗菌活性が改善されている。そのため，急■ AZM-SR の薬物動態

性呼吸器感染症をはじめ多くの急性感染症に汎用されている 1,2）。さらに，AZM は，1 日 1 回 3 日間投与という簡便な服薬方法から，その有用性は高1. フロントローディングとファゴサイトデリバ
リーく評価されている。一方で，本邦における経口抗AZM-SR はマイクロスフェアによって 2 g とい菌薬の用量は諸外国と比較して低く，服薬コンプう高用量を 1 度に服薬することを可能にした単回

ライアンスも十分ではないため，耐性菌のさらな投与製剤である。これにより，感染病巣において

3）早期に十分な薬物濃度が得られることから，早い

このような背景のなか，マイクロスフェア技術効果発現が期待できる。この特性はフロントローを応用したアジスロマイシン単回投与製剤

ディングと呼ばれ，感染症治療を行う上では理想（AZM-SR）が開発された。本製剤は，2 g という的な特性の 1 つである。健康成人男性 12 名を対象

高用量のアジスロマイシンを 1 回で服用することに AZM-SR 2 g 単回投与と AZM 500 mg 1 日 1 回によりフロントローディング（服薬早期に十分な3 日間投与の血中濃度推移を比較したところ， 投薬物濃度が得られること）を可能にした成人用ド

与後 24 時間の AUC は約 3 倍，最高血中濃度は約ライシロップ製剤である。このフロントローディ

2 倍となっている。（図 1）4)。高齢者においても非る拡大が危惧されている 。

具Review Article典 SHIGERU KOHNO: Characteristics and clinical efﬁcacy of the sustained-release formulation ofazalide azithromycin.

270 (2)THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

図 1.

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AZM-SR と AZM の血清中濃度の比較

薬剤名

AUC0–24（m g · h/mL）

AUC0–last（m g · h/mL）Cmax（m g/mL）

Tmax（h）

T1/2（h）

AZM-SR

9.39⫾1.9416.63⫾4.48

1.24⫾0.20

2.5

66.24⫾8.24

AZM

3.07⫾0.85

16.25⫾4.51

0.69⫾0.25

2.0

65.60⫾8.58

Mean⫾SD
AZM-SR ：アジスロマイシン単回投与製剤 2g 1 回投与，AZM ：アジスロマイシン 500 mg 1 日 1 回 3 日間投与。
ファイザー社申請資料

高齢者と同様な体内動態を示していたことから用2. マイクロスフェア

量調節の必要はないと考えられる。肺組織におけマイクロスフェアとは，直径がミクロン単位のる投与後 24 時間の AUC においても，AZM-SR は小さな球体であり，ドラッグ・デリバリーシステ

AZM の約 4 倍高いことが明らかとなっていること

ム（DDS）の 1 つとして臨床応用されている。こから十分な臨床効果が得られると考えられる（図のマイクロスフェアというオブラートに AZM の5）2） 。血中に吸収された AZM の多くは，白血球結晶を包みこむことで，2 g という高用量の AZMに取り込まれて感染病巣に速やかに輸送される。

を服用することによる消化管の有害事象を軽減さ

これはファゴサイトデリバリーと呼ばれ，アジスせている。

ロマイシンの特性の 1 つである。

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

図 2.

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271 (3)AZM-SR と AZM の肺組織内濃度の比較

薬剤名

AUC0–24（mg · h/kg）

Cmax（mg/kg）

AZM-SR

505

37.9

AZM

1308.3

Mean⫾SD
AZM-SR ：アジスロマイシン単回投与製剤 2 g 1 回投与，AZM ：アジスロマイシン 500 mg 単回投与。
LUCCHI, M., et al.: Antimicrob. Chemother. 61: 884⬃891, 2008

る。副鼻腔炎患者を対象にした LVFX（ 1 日 1 回■ AZM-SR の臨床的有用性500 mg 10 日間）との比較 9)，さらに市中肺炎患者を対象に， LVFX（ 1 日 1 回 500 mg 7 日間）との比較 10）では，AZM-SR は，いずれも同等の有1. 急性呼吸器感染症に対する臨床効果
本邦における成人急性呼吸器感染症患者 254 例

効性が示されている。さらに慢性気管支炎の急性に対する AZM-SR の臨床効果の検討によると，い増悪患者を対象にした LVFX（ 1 日 1 回 500 mg 7ずれの疾患においても投与 8 日目，15 日目の評価日間投与）との二重盲検比較試験の結果では，慢6⬃8）で高い有効率が認められている（図 3）。

また，海外においてはレボフロキサシン（LVFX）を対照薬とした二重盲検比較試験が実施されてい性的な基礎疾患があるような患者の場合でも同等の臨床効果が得られている 11)。

272 (4)THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS図 3.

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国内臨床試験における AZM-SR の疾患別臨床効果※（「著効」と「有効」の合計例数）/（評価例数から「判定不能」を除いた例数）より算出
河野 茂，他：日本化学療法学会雑誌 57: 15⬃25, 2009
山中 昇，他：日本化学療法学会雑誌 56: 525⬃537, 2008
ファイザー社申請資料

2. 急性感染症治療に適した抗菌スペクトル図 4.

急性呼吸器感染症患者における原因菌別臨床効
果において，非定型病原体だけでなく肺炎球菌，国内臨床試験における AZM-SR の肺炎球菌・インフルエンザ菌に対する臨床効果

インフルエンザ菌が原因とされる急性呼吸器感染症に対しても高い臨床効果が得られている 6⬃8）。

PRSP（ペニシリン耐性肺炎球菌），PISP（ペニシリン中等度耐性肺炎球菌）， BLNAR（ b -ラクタ
マーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌）が原因とされた市中肺炎に対しても高い有効率が。急性呼吸器感染症の第 1 選得られている（図 4）
択薬として十分に期待できる抗菌薬である。
また，AZM-SR では淋菌の適応が追加されている。現在では淋菌の薬剤耐性化が進み，有効な内服薬がないため注射剤で治療されている。そのため患者 QOL 向上の観点からも AZM-SR で淋菌感染が治療できるというメリットは大きい。しかしながら国内での臨床成績が無いことから今後の臨※1

PRSP ：ペニシリン耐性肺炎球菌（ペニシリン G ⭌ 2 m g/mL）※2
PISP ：ペニシリン中等度耐性肺炎球菌（0.12 m g/mL ⬉ ペニシリン G ⬉ 1 m g/mL）※3
PSSP ：ペニシリン感受性肺炎球菌（ペニシリン G ⬉ 0.06 m g/mL）※4
BLNAR ： b -ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌（アンピシリン ⭌ 4 m g/mL）
河野 茂，他：日本化学療法学会雑誌 57: 15⬃25, 2009
山中 昇，他：日本化学療法学会雑誌 56: 525⬃537, 2008
ファイザー社申請資料

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

図 5.

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273 (5)AZM-SR の安全性

ファイザー社申請資料

274 (6)THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

図 6.

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AZM-SR の服薬方法

床データの集積が待たれる。

で 2.2 日間と長引く傾向は認められなかった（図5）。また，年齢別の有害事象発現率を見ても高齢
3. 薬物相互作用者で低い傾向が認められている 13）。

従来のマクロライド系薬では，日常臨床で併用されることの多い，テオフィリン，Ca 拮抗薬，スタチン系との相互作用が報告されているが，アザ

5. 効能・効果，用法・用量及び服薬時の注意事項

ライド系である AZM の併用注意薬剤はシクロス

AZM-SR は深在性皮膚感染症，リンパ管，リンポリン，ワルファリン，メシル酸ネルフィナビル

パ節炎，咽頭・喉頭炎，扁桃炎（扁桃周囲炎，の 3 剤のみと安全性の面でも比較的使いやすい抗扁桃周囲膿瘍を含む），急性気管支炎，肺炎，肺菌薬であると言える。

膿瘍，慢性呼吸器病変の二次感染症，尿道炎，子宮頸管炎，副鼻腔炎，歯周組織炎，歯冠周囲

4. 副作用炎，顎炎に適応のある 1 回のみ服用する成人用ド国内・国外で行われた臨床試験を併合して安全ライシロップ製剤である。AZM-SR が封入された性を評価したデータによると，副作用の発現率は専用ボトルに水約 60 mL を注ぎ，数秒間懸濁させ28.1% で， 主な副作用は下痢（ 16.4% ）， 悪心て空腹時に服用する。アジスロマイシンは全量溶（4.0%），腹痛（3.1%）などの胃腸障害であった。

解しないため，懸濁後はすぐに服用することが必

また，臨床検査値に与える影響としては， ALT要となる。また，残量がある場合は再度同様の操（ GPT）の増加を 0.9%， AST（ GOT）の増加を。
作を繰り返す。以上で投薬が完了する（図 6）

0.6% に認めた12）。国内の臨床試験でみられた有AZM-SR は食後服用すると消化管系の有害事象

害事象の多くは軽度であり，平均持続日数も下痢が増加することがあるため，食後 2 時間以上の空Aug. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

図 7.

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275 (7)AZM-SR の患者満足度※該当しない場合は，想像で回答
ファイザー社社内資料

腹時に服用する指導が必要である。また，AZM-数日間投与）の 2 群に分けて患者満足度を比較検SR の投与から 4 日目以降でも症状改善が認めら討したところ，1 回のみの服薬に対する受け入れれない場合は，他剤に変更するなどの対策を行うは高く，全体的な満足度は「そう思う」「ややそ必要がある。

う 思 う 」 の 合 算 で AZM-SR 投 与 群 で 82.5%，AZM-SR 以外の薬剤投与群で 75.9% であった。将6. 患者満足度

来服薬する際に AZM-SR を再度希望する患者がAZM-SR 国内臨床試験時に全国 21 施設の医療77.8% であり，AZM-SR 以外の薬剤を服用された機関において抗生物質を服薬している患者を対象

患者の 46.4% を大きく上回っていることからも，に，服薬満足度調査（ PSAS: Patient Satisfaction

AZM-SR は患者満足度の高い経口抗菌薬であるとwith Antibacterial drug in a Single dose）を行った示唆される。

14）

結果を示す（図 7） 。 94 症例の服薬調査票をもとに，AZM-SR を投与された患者（単回投与）とAZM-SR 以外の薬剤を投与された患者（1 日数回

276 (8)THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_4Aug. 20096) 河野 茂，青木信樹，二木芳人，他：急性気■ まとめ

管支炎および慢性呼吸器病変の二次感染に対する azithromycin 単回投与製剤の多施設共同

以上述べてきたように，AZM-SR は，フロント

57: 15⬃25, 2009

非盲験非対照試験。日本化学療法学会雑誌

ローディング（投与初期に高い血中濃度が得られ7) 山中 昇，保富宗城，藤原啓次，他：急性咽ること）による早期の臨床症状改善が期待できる

喉頭炎，急性扁桃炎および急性鼻副鼻腔炎に対する azithromycin 単回投与製剤の多施設共同，非盲験非対照試験。日本化学療法学会雑誌 56: 525⬃537, 2008

だけでなく，服薬コンプライアンス遵守率の向上による耐性菌発現リスクの減少も期待できることからも，急性呼吸器感染症治療の新たな選択肢として大いに期待される。

文献
1) ISHIDA, K.; M. KAKU, K. IRIFUNE, et al.: Invitro and in vivo activities of macrolides
against Mycoplasma pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother. 38: 790⬃798, 1994
2) NIKI, Y.; M. KIMURA, N. MIYASHITA, et al.: Invitro and in vivo activities of azithromycin, anew azalide antibiotic, against Chlamydia.
Antimicrob. Agents Chemother. 38: 2296⬃
2299, 1994
3) 二木芳人：耐性菌を考慮した経口抗菌薬の適正 使 用 。 Physicians’ Therapy Manual 5:
20084) ファイザー社申請資料
5) LUCCHI, M.; B. DAMLE, A. FANG, et al.: Pharmacokinetics of azithromycin in serum,
bronchial washings, alveolar macrophages
and lung tissue following a single oral doseof extended or immediate release formulations of azithromycin. Antimicrob. Chemother. 61: 884⬃891, 20088) ファイザー社申請資料
9) MURRAY, J. J.; P. EMPARANZA, E. LESINSKAS, etal.: Efﬁcacy and safety of a novel, singledose azithromycin microsphere formulation
versus 10 days of levoﬂoxacin for the treatment of acute bacterial sinusitis in adults.
Otolaryngol. Head Neck Surg. 133: 194⬃
201, 2005
10) D’IGNAZIO, J.; M. A. CAMERE, D. E. LEWIS, etal.: Novel, single-dose microsphere formulation of azithromycin versus 7-day levoﬂoxacin therapy for treatment of mild tomoderate community-acquired pneumonia inadults. Antimicrob. Agents Chemother. 49:4035⬃4041, 2005
11) ZERVOS, M.; D. B. JEANNE, M. J. DANIEL, etal.: Novel, single-dose microsphere formulation of azithromycin versus levoﬂoxacin for
the treatment of acute exacerbation ofchronic bronchitis. Infect. Dis. Clin. Practice
13: 115⬃121, 200512) ファイザー社申請資料
13) ファイザー社申請資料
14) ファイザー社社内資料