June 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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241 ( 63 )経口カルバペネム系抗菌薬 Tebipenem pivoxil の痙攣に関する作用の検討
矢來幸弘 1)・名和徹 2)・倉田靖 1)・芝崎茂樹 1)・

鈴木尚 1)・黒沢亨 1)

1)

明治製菓株式会社 医薬総合研究所 応用薬理研究所
2)

明治製菓株式会社 学術部（2009 年 4 月 1 日受付）

国内外で初の経口カルバペネム系抗菌薬である Tebipenem pivoxil（TBPM-PI）の痙攣に関する作用について検討した。ICR 系雄性マウス及び Sprague-Dawley 系雄性ラットを用いて，TBPM-PI 及びその活性本体である TBPM の痙攣誘発作用及び抗痙攣作用について評価した。

1. マウスに TBPM-PI（ 30⬃1000 mg/kg， p.o.）及び TBPM（ 10⬃300 mg/kg， i.v.）を投与したところ，いずれの投与においても痙攣は見られなかった。ラットに TBPM（300 mg/kg, i.v.）を投与したところ，脳波検査及び行動観察において痙攣に関連した所見は見られなかった。マウスの脳室内に TBPM を投与したところ，100 m g 投与で 7/10 例に 間 代 性 痙 攣 が 見 ら れ た が ， 30 m g 投 与 で は 影 響 が 見 ら れ な か っ た 。 一 方 ，Imipenem/Cilastatin（IPM/CS）の 10/10 m g 投与では，10/10 例に間代性痙攣，3/10 例に強直性痙攣が見られ，4/10 例が死亡した。Meropenem を 100 m g の用量で投与しても影響が見られなかった。

2. マウスにペンチレンテトラゾール（痙攣を誘発しない最高用量： 45 mg/kg）とTBPM-PI（30⬃300 mg/kg, p.o.）及び TBPM（300 mg/kg, i.v.）を併用投与したところ，痙攣 増 強 作 用 は 認 め ら れ な か っ た 。 一 方 ， ペ ン チ レ ン テ ト ラ ゾ ー ル と IPM/CS（300/300 mg/kg, i.v.）の併用投与では痙攣増強作用が認められた。

3. マウスに TBPM-PI（30⬃300 mg/kg, p.o.）及び TBPM（100 mg/kg, i.v.）を投与した
ところ，電気刺激，ペンチレンテトラゾール及びストリキニーネ誘発の痙攣に対する抑制作用は認められなかった。
以上より，TBPM-PI の経口投与及び TBPM の静脈内投与において，痙攣誘発作用及び抗痙攣作用は認められなかった。TBPM の脳室内投与において，他のカルバペネム同様に痙攣誘発作用が認められたが，その作用は IPM/CS よりも弱かった。したがって，

TBPM-PI の痙攣発現のリスクは IPM/CS と比較して低く，臨床使用において痙攣発現の可能性が低い薬剤であると考えられた。

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Tebipenem pivoxil（TBPM-PI）は，日本ワイスinﬂuenzae（BLNAR）に対して強い抗菌力を有し，レダリー株式会社（現ワイス株式会社）で発見さ小児領域で増加しているこれら菌種による感染症

れ明治製菓株式会社で開発した経口カルバぺネムに対し，奏効することが期待されている。

系抗菌薬である。TBPM-PI は，C3 位側鎖にチア一方，カルバペネム系抗菌薬による重要な副作ゾリニルアゼチジン基を持つことが特徴であり，用として中枢神経系の作用，特に痙攣誘発作用1)活性本体である Tebipenem（TBPM）の C2 位カルが知られている。そのため，TBPM-PI を臨床で使ボン酸をピボキシル基でエステル化することによ

用するにあたり，既存のカルバペネム系抗菌薬とり経口吸収性を向上させたプロドラッグである同様に痙攣誘発作用に関する非臨床情報を得るこ(Fig. 1）。TBPM-PI は，既存の多くの経口 b -ラクとは重要であると考えられる。本研究では，マウタム系抗菌薬に比べて経口吸収性に優れている。

ス及びラットを用いて TBPM-PI の痙攣に関するTBPM は幅広い抗菌スペクトルを有し，一部の菌作用について検討した。

種（Enterococcus faecium 及び Pseudomonas aerug-inosa など）を除く多くの臨床分離株に対し，ペ1. 実験材料及び方法

ニシリン系及びセフェム系抗菌薬より強く，他の注射用カルバペネム系抗菌薬と同程度あるいはそ

1.1 使用薬物及び調製方法

れ以上の強い抗菌力を示す。特に，ペニシリン耐

TBPM-PI 及び TBPM は日本ワイスレダリー株

性 Streptococcus pneumoniae（PRSP）及び b -ラク式会社（現ワイス株式会社）で合成されたものを

タ マ ー ゼ 非 産 生 Ampicillin 耐 性 Haemophilus

使用した。その他，フェノバルビタールナトリウ
ム （ 和 光 純 薬 ）， ペ ン チ レ ン テ ト ラ ゾ ー ル（ Aldrich），ストリキニーネ硝酸塩（和光純薬），

Fig. 1. Chemical structure of TBPM-PI (a)and TBPM (b).

Imipenem/Cilastatin（ IPM/CS，チエナム® 点滴用（萬有製薬株式会社）），Meropenem（MEPM，メロペン® 点滴用（大日本住友製薬株式会社））及びペントバルビタールナトリウム（ネンブタール®
（大日本住友製薬株式会社））を使用した。

TBPM-PI は 0.5% カルボキシルメチルセルロー
スナトリウム（ CMC-Na ） 溶液に懸濁させた。

TBPM-PI の 用 量 は TBPM の 力 価 量 と し た 。
TBPM，IPM/CS 及び MEPM は生理食塩液に溶解させた。

1.2 使用動物及び飼育条件
ICR 系雄性マウス及び Sprague-Dawley 系雄性ラットを日本チャールス・リバー株式会社より購入した。温度 20⬃25°C，湿度 45⬃65%，照明時
間 12 時間（7:00⬃19:00）に設定された飼育室で，固型飼料及び飲料水を自由に摂取させ飼育した。

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1.3 試験方法

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243 ( 65 )1.3.1.4 マウスを用いたペンチレンテトラゾー1.3.1 痙攣誘発作用

ル誘発痙攣増強作用

1.3.1.1 マウスの一般症状及び行動に及ぼすマウスに TBPM-PI を 30, 100 及び 300 mg（力価）/kg の用量で，各群 10 匹に単回経口投与した。

影響
マウスに TBPM-PI を 30, 100, 300 及び 1000 mg

投与 1 時間後にペンチレンテトラゾールを痙攣を（力価）/kg の用量で各群 3 匹ずつに単回経口投与，誘発しない最高用量である 45 mg/kg の用量で腹腔または TBPM を 10, 30, 100 及び 300 mg/kg の用量内投与し，間代性及び強直性痙攣の発現，並びにで各群 3 匹ずつに単回静脈内投与し，投与後 5 時

死 亡 の 有 無 を 観 察 し た 。 TBPM に つ い て は間までの一般症状及び行動を観察した。また，投300 mg/kg の用量で， 対照薬である IPM/CS は与後 2 日まで生死を確認した。

300/300 mg/kg の用量で，各群 10 匹に静脈内投与し，投与 10 分後にペンチレンテトラゾールを腹腔1.3.1.2 ラット静脈内投与による脳波に及ぼす内投与した。

影響
ラットをペントバルビタールナトリウム（ 35 mg/kg，腹腔内投与）麻酔後に脳定位固定装2)

1.3.2 抗痙攣作用
1.3.2.1 マウスを用いた最大電撃痙攣法

置に固定し，PAXINOS と WATSON の脳図譜 に従っ

マウスに TBPM-PI を 30, 100 及び 300 mg（力て，前頭葉皮質，後頭葉皮質，海馬（A: ⫺4.0, L:価）/kg の用量で，フェノバルビタールナトリウム2.4, H: ⫺3.1），尾状核（A: ⫺0.4, L: 3.4, H: ⫺5.0） を 50 mg/kg の用量で，各群 5 匹に単回経口投与し及び扁桃核（A: ⫺2.8, L: 4.1, H: ⫺8.6）に電極をた。投与 1 時間後に電撃刺激装置（竹井機器）を慢性的に埋め込んだ。各電極はソケットにハンダ用いて頭部に電気刺激を与えた。TBPM について付けした後，歯科用セメントを用いて頭蓋骨に固は 100 mg/kg の用量で 5 匹に静脈内投与し，投与定した。術後，少なくとも 1 週間以上経過した後，10 分後に頭部に電気刺激を与えた。それぞれの群無麻酔無拘束下にて試験に使用した。ラットにで，強直性痙攣の発現数及びその持続時間並びにTBPM を 300 mg/kg の用量で 3 匹に単回静脈内投死亡動物数を記録した。

与し，投与後 2 時間まで脳波の測定及び行動の観察を行った。脳波及び行動における痙攣誘発活性1.3.2.2 マウスを用いたペンチレンテトラゾーをスコア化し，痙攣強度（%）として算出した。

ル痙攣法
マウスに TBPM-PI を 30, 100 及び 300 mg（力1.3.1.3 マウスの脳室内投与における痙攣誘発作用価）/kg の用量で，フェノバルビタールナトリウムを 50 mg/kg の用量で，各群 5 匹に単回経口投与しTBPM を 30 及び 100 m g の用量で，また対照薬た。投与 1 時間後にペンチレンテトラゾールを 120である IPM/CS を 10/10 m g，MEPM を 100 m g の用mg/kg の用量で腹腔内投与し，間代性痙攣の発現量で各群 10 匹のマウスに側脳室内投与し，投与数及びその発現開始時間，強直性痙攣の発現数並

後 1 時間まで行動の観察を行った。

びに死亡動物数を記録した。 TBPM については

100 mg/kg の用量で 5 匹に単回静脈内投与し，投与 10 分後にペンチレンテトラゾールを腹腔内投与した。

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1.3.2.3 マウスを用いたストリキニーネ痙攣法

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2. 結果

マウスに TBPM-PI を 30， 100 及び 300 mg（力価）/kg の用量で，フェノバルビタールナトリウム2.1 痙攣誘発作用を 50 mg/kg の用量で，各群 5 匹に単回経口投与し2.1.1 マウスの一般症状及び行動に及ぼす影響た。投与 1 時間後にストリキニーネ硝酸塩を 2（Table 1）mg/kg の用量で腹腔内投与し，強直性痙攣の発現

TBPM-PI 及び TBPM のいずれの投与群におい数及びその発現開始時間並びに死亡動物数を記録ても，痙攣は見られなかった。TBPM-PI 30 及びした。 TBPM については 100 mg/kg の用量で 5 匹

100 mg/kg 投与群並びにすべての TBPM 投与群でに単回静脈内投与し， 投与 10 分後にストリキ一般症状及び行動に影響は見られなかった。

ニーネ硝酸塩を腹腔内投与した。

TBPM-PI 300 及び 1000 mg/kg 投与群では 3 例中 2例に自発運動の低下，さらに 1000 mg/kg 投与群

1.4 統計処理

では 3 例中 2 例に眼瞼下垂が見られた。これらの計測定量値は平均値 ⫾ 標準誤差を算出すると症状は投与後 90 分まで観察されたが，それ以降ともに，Dunnett の多重比較検定法及び Student のは消失した。また，いずれの投与群においても投t-検定を用いて有意差検定を行った。発現数につ

与後 2 日まで死亡例は見られなかった。

いては，Fisher の直接確立法を用いて有意差検定を行った。有意水準は 5% 及び 1% とした。

2.1.2 ラット静脈内投与による脳波に及ぼす影響（Table 2）

TBPM 300 mg/kg 静脈内投与で，脳波検査及びTable 1. Effects of TBPM-PI and TBPM on the general condition and behavior in mice.

Table 2. Effects of TBPM on epileptogenic activities in rats.

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行動観察において痙攣に関連する所見は見られな

一方，対照薬である IPM/CS では 10/10 m g 投与でかった。

10/10 例に間代性痙攣， 3/10 例に強直性痙攣が見られ， 4/10 例が死亡した。 MEPM は 100 m g 投与

2.1.3 マウスの脳室内投与における痙攣誘発作用（Table 3）で影響が見られなかった。マウス脳室内投与における TBPM の痙攣誘発作用は IPM/CS より弱く，

TBPM 30 m g 投与では影響が見られなかったが， MEPM より強いことが示唆された。
100 m g 投与で 7/10 例に間代性痙攣が見られた。

Table 3. Effects of TBPM, MEPM and IPM/CS on convulsive activities in mice.

Table 4. Effects of TBPM-PI and TBPM on pentylenetetrazole-induced convulsive activities in mice.

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2.1.4 マウスを用いたペンチレンテトラゾール誘発痙攣増強作用（Table 4）

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247 ( 69 )2.2 抗痙攣作用2.2.1 マウスを用いた最大電撃痙攣法

痙攣を発現しない最高用量（45 mg/kg）のペン（Table 5）

チレンテトラゾールと併用した場合， TBPM-PI

TBPM-PI 及び TBPM のいずれの投与群におい100 mg/kg 投与群の 2 例，溶媒対照群である生理ても，電気刺激による強直性痙攣の発現率及び持食塩液の静脈内投与群の 1 例で間代性痙攣が見ら続時間に溶媒対照群（ 0.5% CMC-Na 及び生理食れたが，統計学的有意差はなかった。 TBPM-PI塩液）と差はなく， TBPM-PI 及び TBPM 投与に300 mg/kg 投与群及び TBPM 300 mg/kg 投与群による影響は認められなかった。フェノバルビター

おいては，間代性痙攣，強直性痙攣の発現及び死

ルナトリウムは強直性痙攣の発現を有意に抑制し亡は見られず，ペンチレンテトラゾールの痙攣誘た。

発作用を増強しなかった。一方，対照薬である

IPM/CS は， 300/300 mg/kg 投与で 10 例中 8 例に間代性痙攣を発現させ，その内 1 例は強直性痙攣

2.2.2 マウスを用いたペンチレンテトラゾール痙攣法（Table 6）に移行して死亡した。この IPM/CS の痙攣増強作

TBPM-PI 及び TBPM のいずれの投与群におい用には溶媒対照群との間に統計学的有意差が認めても，ペンチレンテトラゾールによる間代性痙攣られた。の発現開始時間，強直性痙攣の発現率及び死亡率に溶媒対照群（ 0.5% CMC-Na 及び生理食塩液）と差はなく， TBPM-PI 及び TBPM 投与による影響は認められなかった。フェノバルビタールナト
リウムは強直性痙攣を有意に抑制した。

Table 5. Effects of TBPM-PI and TBPM on the convulsion induced by maximal electroshock inmice.

Table 6. Effects of TBPM-PI and TBPM on pentylenetetrazole-induced convulsion in mice.

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249 ( 71 )Table 7. Effects of TBPM-PI and TBPM on strychinine-induced convulsion in mice.

2.2.3 マウスを用いたストリキニーネ痙攣法（Table 7）

ム系抗菌薬でも MEPM 及び Biapenem（BIPM）は

IPM に比べて痙攣誘発作用が弱いとの報告があ

TBPM-PI 及び TBPM のいずれの投与群においり4,7)，カルバペネム系の抗菌薬間でその活性に差ても，ストリキニーネによる強直性痙攣の発現率，があることが示唆されている。本研究では，発現開始時間及び死亡率に溶媒対照群（ 0.5%

TBPM-PI の痙攣に関する作用を検討するために，CMC-Na 及び生理食塩液）と差はなく， TBPM-マウス及びラットを用いて TBPM-PI 及びその活PI 及び TBPM 投与による影響は認められなかっ性本体である TBPM の痙攣誘発作用及び抗痙攣作た。フェノバルビタールナトリウムは強直性痙攣用について評価した。の発現開始時間を有意に延長し，死亡率を有意に

TBPM-PI の痙攣誘発作用について評価するた
めに， TBPM-PI 及び TBPM を投与し痙攣発現の低下させた。

有無を確認した。 マウスにおいて TBPM-PI は

3. 考察

1000 mg/kg 経口投与，TBPM は 300 mg/kg 静脈内投与でも痙攣を誘発しなかった。ラットにおけるカルバペネム系抗菌薬は，中枢神経系に及ぼす脳波検査及び行動観察においても，TBPM の 300影響として痙攣誘発作用を示すことが知られていmg/kg 静脈内投与で脳波上及び行動上に痙攣兆候

1)る 。その中でも特に IPM は GABA 受容体の阻害
3)は見られなかった。KAMEI らは，ラットにおいて作用が強く ，動物試験において痙攣誘発活性が

IPM/CS は静脈内投与で脳波上及び行動上の痙攣

4,5)，臨床でも痙攣の副作症状を誘発したが，BIPM の静脈内投与では顕著用が問題視されている6）。また，同じカルバペネ

な 変 化 は 見 ら れ な か っ た と 報 告 し て い る8)。

あることが知られており

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TBPM-PI は， BIPM と同様， IPM/CS と比較して与で電気刺激，ペンチレンテトラゾール及びスト痙攣誘発作用が非常に弱い薬物であることが示さ

リキニーネ誘発の痙攣を抑制したのに対し，れた。

TBPM-PI は 300 mg/kg 経口投与， TBPM は 100

臨床における痙攣誘発のリスクを予測する上で，mg/kg 静脈内投与でそれらの痙攣に影響を及ぼさ薬物の中枢に対する直接的な痙攣誘発ポテンシャなかった。したがって，TBPM-PI には抗痙攣作用ルを知ることは重要であると考えられており，薬がないことが示唆された。

物を直接脳室内に投与してその痙攣誘発活性を評
1,4,7)

薬物の臨床における痙攣誘発作用を評価する上。本研究でも，で，その薬剤の吸収，代謝及び分布などの薬物動TBPM を直接マウスの脳室内に投与し，その直接態学的な要因を考慮することが重要となる。

的な痙攣誘発作用について評価した。対照薬であIPM/CS を小児に 10, 20 及び 30 mg/kg の用量で点る IPM/CS が 10/10 m g 投与で 10/10 例に間代性痙滴静注したときの IPM の最高血中濃度はそれぞれ攣，3/10 例に強直性痙攣，4/10 例に死亡が見られ27.7， 47.1 及び 82.8 m g/ml であったのに対し9)，たのに対し， TBPM は 100 m g 投与では 7/10 例にTBPM-PI を小児に 4 及び 6 mg/kg の用量で経口投間代性痙攣が見られたが， 30 m g 投与では影響が与したときの最高血中濃度はそれぞれ 3.48 及び見られなかった。したがって，他のカルバペネム

5.20 m g/ml であった10)。TBPM-PI は経口吸収性に系抗菌薬同様に TBPM にも脳室内投与で痙攣誘極めてすぐれた薬物であるが，臨床用量において発作用が認められたが，TBPM の直接的な痙攣誘その最高血中濃度は，他の注射用カルバペネム系

発作用は IPM/CS に比べて弱いことが示された。

抗菌薬よりも低くなることが想定される。また，また，b -ラクタム系抗菌薬の痙攣誘発作用を評

TBPM-PI の経口投与及び TBPM の静脈内投与で価する試験として，ペンチレンテトラゾール誘発は，脳内及び脳脊髄液への移行が低いことが明ら痙攣に対する増強作用を評価する系が知られていかとなっている11)。これらのことから，薬物動態る5)。本研究では，痙攣を発現しない最高用量

学的には臨床使用における TBPM-PI の痙攣発現（45 mg/kg）のペンチレンテトラゾールと TBPM-

リスクは，他の注射用カルバペネム系抗菌薬と比PI 又は TBPM を併用し，それらの痙攣増強作用較して低いと考えられる。

価した報告が数多くあるについて評価した。その結果， TBPM-PI は 300

なお，TBPM-PI の安全性プロファイルの確認を

mg/kg 経口投与， TBPM は 300 mg/kg 静脈内投与目的した臨床試験（小児： 440 例）において，痙においても痙攣増強作用が全く認められなかった。

攣の報告は認められていない12)。

一方，対照薬である IPM/CS は， 300/300 mg/kg

以上より， TBPM-PI の経口投与及び TBPM の静脈内投与で有意な痙攣増強作用が見られた。し

静脈内投与において，痙攣誘発作用，痙攣増強作

たがって，TBPM-PI は，ペンチレンテトラゾール用及び抗痙攣作用は認められなかった。TBPM の誘発痙攣に対する痙攣増強作用で評価した場合に脳室内投与において，他のカルバペネム同様に痙おいても，IPM/CS と比較して痙攣誘発作用が弱攣誘発作用が認められたが，その作用は IPM/CSいことが明らかとなった。

よりも弱かった。したがって，TBPM-PI の痙攣発一方，マウスを用いた最大電撃痙攣法，ペンチ現のリスクは IPM/CS と比較して低く，臨床使用

レンテトラゾール痙攣法及びストリキニーネ痙攣において痙攣発現の可能性が低い薬剤であると考法により， TBPM-PI の抗痙攣作用を評価した。

えられた。

フェノバルビタールナトリウムが 50 mg/kg 経口投June 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 57 (S-1): 192⬃204,2009

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Convulsive liability of an oral carbapenem antibiotic,tebipenem pivoxil
YUKIHIRO YAGI1), TORU NAWA2), YASUSHI KURATA1), SHIGEKI SHIBASAKI1),HISASHI SUZUKI1) and TOHRU KUROSAWA1)
1)

Applied Pharmacology Research Labs., Pharmaceutical Research Center,
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
2)

Product management and Promotion Dept., Meiji Seika Kaisha, Ltd.

Tebipenem pivoxil (TBPM-PI), the ﬁrst oral carbapenem antibiotic both in Japan and abroad, wasexamined on its convulsive liability. We used ICR male mice and Sprague-Dawley male rats to examine
the pro-convulsive effect and anticonvulsive effect of TBPM-PI and its active metabolite, TBPM.
1. When mice were treated with TBPM-PI (30⬃1000 mg/kg, p.o.) or TBPM (10⬃300 mg/kg, i.v.),
no convulsion was noted at any dose level. When rats were treated with TBPM (300 mg/kg, i.v.), no convulsant effects were noted in electroencephalography or behavioral observation. In intraventricular injection of TBPM in mice, clonic convulsion was observed in 7/10 animals at 100 m g but no effect at 30 m g.
On the other hand, the administration of 10/10 m g imipenem/cilastatin (IPM/CS) resulted in clonic convulsion in all animals and tonic convulsion in 3/10 animals, and 4/10 animals died. The administration of
100 m g meropenem did not cause any effects.
2. When mice were co-administered with pentylenetetrazole (45 mg/kg: maximum dose level atwhich no convulsion is induced) and TBPM-PI (30⬃300 mg/kg, p.o.) or TBPM (300 mg/kg, i.v.), convulsion enhancing effect was not noted. On the other hand, the co-administration of pentylenetetrazole withIPM/CS (300/300 mg/kg, i.v.) enhanced a convulsive effect of pentylenetetrazole.
3. When mice were treated with TBPM-PI (30⬃300 mg/kg, p.o.) or TBPM (100 mg/kg, i.v.),
inhibitory effect was not noted on convulsions induced by electrostimulation, pentylenetetrazole orstrychinine.
In conclusion, there were no pro-convulsive effects or anticonvulsive effect in the oral administration of TBPM-PI or intravenous administration of TBPM. Pro-convulsive effect was observed in theintraventricular injection of TBPM as in the case of other carbapenem antibiotics, but such action wasweaker than that in IPM/CS administration. Accordingly, the risk of occurrence of convulsion related toTBPM-PI administration was low compared to IPM/CS administration, and TBPM-PI was considered tobe less potential to induce convulsions in clinical use.