2019

令和元年度

金沢医科大学
共同研究成果報告書
奨励研究成果報告書

令和 3 年 10 月

金沢医科大学

はじめに

令和元年度金沢医科大学共同研究・奨励研究の成果報告書を発刊しましたのでお手元にお届けいたします。
本学では，平成 15 年度から若手研究者の育成を目的とした奨励研究や，
学部，
大学院，総合医学研究所，他大学等との有機的連携を目指す共同研究を展開することで本学研究の活性化を進めております。また，平成 17 年度から平成 26
年度まで実施していた萌芽的研究を，平成 27 年度からは奨励研究（スタートアップ）に変更するなどして，研究の多様化にも対応しています。
平成 19 年度からは，看護学部が設置されたことに伴い，医学領域と看護学領域に分けて募集しています。
令和元年度は，若手研究者への支援強化のため，奨励研究のみ公募を行いました。医学領域に 11 件，看護学領域に 1 件の申請があり，医学領域 9 件及び看護学領域 1 件を採択いたしました。本書はこれらの研究の成果をまとめたものであります。
今後，これらの研究で得られた研究成果を，社会に還元するとともに本学の研究基盤がより一層充実することを期待します。
最後に，本報告書の取りまとめの労をとられた研究業績評価委員会，研究推進課並びに関係各位に感謝します。

令和 3 年 10 月
金沢医科大学
学長

神田

享勉

目

次

はじめに

令和元年度 奨励研究成果報告書[医学領域]
S2019-1.
自律神経による眼表面の不快感の制御機構の解明とドライアイとの関連性
1

益 岡 尚 由 ･････
S2019-2.

遺伝性 Brugada 症候群における致死性不整脈の発生抑制・制御理論の確立
津 元 国 親 ･････

S2019-3.

4

精神疾患患者を取り巻く環境としての企業を対象とした心理教育プログラムの開発

S2019-4.

S2019-5.

S2019-6.

橋 本 玲 子 ･････

7

加 藤 崇 雄 ･････

10

東 川 俊 寛 ･････

13

人工知能の歯科的応用

大腿骨頚部骨折患者への内科介入の意義

肺腺癌に対する，抗酸化酵素ペルオキシレドキシン 4 の予防メカニズムの解析
塩 谷 晃 広 ･････

S2019-7.

15遺伝性白内障ラットを用いた白内障発症機序の解明とルテイン・ヒシによる白内障予防の可能性
石 田 秀 俊 ･････

S2019-8.

17

統合失調症患者, 非罹患第 1 度近親者および健常者間の遂行機能の差異について譲 ･････

21

水 谷 謙 一 ･････

23

久 司 一 葉 ･････

25

片岡S2019-9.

肺癌の予後因子に関する研究[看護学領域]
S2019-10. 看護職者のキャリア成熟に関する研究令和元年度

奨励研究成果報告書

医学領域

S2019-1～9

看護学領域 S2019-10

１．研究課題名：自律神経による眼表面の不快感の制御機構の解明とドライアイとの関連性（研究番号 S2019-1）
２．キーワード：１）角膜 (cornea)
２）自律神経 (autonomic nerve)
３）アセチルコリン (acetylcholine)４）ドライアイ (dry eye)
３．研究者氏名：益岡尚由・医学部・准教授・薬理学

４．研 究 目 的
ドライアイは，目の乾燥感・不快感，疲れ，視覚障害など様々な自覚症状を引き起こす慢性疾患であり，その自覚症状は生活の質 (QOL) を著しく低下させることが知られている。
したがって，治療において自覚症状を抑えることが非常に重要であるが，現在までに自覚症状を直接抑える治療薬の開発には至っておらず，その発生メカニズムの解明と治療薬の開発は喫緊の課題である。
ドライアイの乾燥感や不快感は，角膜に内在する乾燥や痛みを検知する侵害受容性感覚神経の興奮と関連していることが分かってきているが，どのように感覚神経の興奮が制御されているかはまだ十分に理解が進んでいない。近年，自律神経，特に副交感神経からのアセチ
ルコリンシグナルは近傍にある侵害受容性感覚神経を直接興奮させて痛覚の発生に関与していることが指摘されている (Shelukhina et al., Front Neurol, 2017)。角膜にも自律神経の交感神経や副交感神経が広く分布していることが確認されていることから (Xue et al., Mucosal
Immunology, 2018 )，角膜感覚神経の活動を制御する機構のひとつとして自律神経が関与して
おり，ドライアイにおける乾燥感や不快感の発生にも重要な役割を果たしているのではないかとの仮説を立てた。
ドライアイにおける目の乾燥感や不快感は，角膜に内在する乾燥や痛みを検知する侵害受容性感覚神経の興奮異常と関連していることが分かってきた。しかしながら，感覚神経の興
奮異常がどのような因子により制御されているかについてはまだ十分に理解が進んでいない。
本研究では，眼表面の感覚制御において今まで注目されていなかった角膜の自律神経に焦点を当て，副交感神経が角膜の感覚神経の活動にどのような影響を与えているか，またドライ
アイにおいて本制御機構がどのように変化しているかを明らかにして，ドライアイの自覚症状発生機構の解明を試みる。
５．研 究 計 画
副交感神経は終末部よりアセチルコリンを遊離し，これがアセチルコリン受容体であるニコチン受容体ならびにムスカリン受容体に作用して効果器に影響を与える。したがって，はじめにニコチン受容体ならびにムスカリン受容体刺激による角膜神経の制御について，モル− 1 −モットの角膜摘出標本を用いたシングルユニット記録ならびに角膜神経初代培養細胞を用いたホールセルパッチクランプならびに蛍光カルシウムイメージング実験により解析する。さらに角膜組織を用いた免疫組織染色により，アセチルコリンを遊離する細胞の同定を行う。
最後に，アセチルコリン受容体刺激による眼痛・眼不快感を評価するため，モルモットの瞬目反射を利用した行動薬理学的実験も実施する。
６．研 究 成 果
ニコチン受容体作動薬ニコチンを角膜摘出標本に流すと，乾燥を検知する冷感受性角膜神経の発火活動は顕著に増加した。一方，ムスカリン受容体作動薬ピロカルピンは，角膜神経の発火活動に大きな影響を与えなかった。逆行性トレーサーで蛍光ラベルした角膜神経の初代培養細胞を用いて，ニコチンに対する細胞内カルシウム応答ならびに電流応答を計測した。
ニコチンに対する応答は，冷受容器を発現する神経，冷受容器とポリモダル受容器 TRPV1を共発現する角膜神経で高頻度に見られた。したがって，ニコチン受容体は眼表面の乾燥を検知する神経の制御に深く関与していることを明らかにすることができた。
生理的条件下でニコチン受容体を刺激する内因性物質アセチルコリンの供給源を明らかにするため，アセチルコリン合成酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼ (ChAT) の局
在と神経線維の位置を免疫組織学的に解析した。角膜神経は，これまでの報告の通り間質と上皮層の間に神経叢が存在し，神経終末は上皮層内を外側に向かって走行していた。一方，
ChAT は角膜上皮細胞ならびに角膜内皮細胞に高発現していた。角膜内在性神経にも副交感神経と想定される ChAT 陽性のものはみられたが，局所的に分布するだけであった。したがって，神経線維と ChAT の位置から，眼表面でのアセチルコリンは，眼表面からの刺激により角膜上皮細胞から遊離され，上皮層細胞間隙にある神経線維に作用しているものと考えら
れ，副交感神経からのアセチルコリンによる角膜感覚神経の制御の比重は大きくないことが予想された。
最後に眼不快感と涙液分泌との関連について明らかにするため，ニコチン点眼による瞬目行動ならびに涙液分泌量の変化について検討した。ニコチンをモルモットに点眼すると，点眼直後から約 5 分間にわたって顕著な瞬目行動の増加が観察された。また，涙液分泌量もフェノールレッド糸を用いて計測したが，点眼 5 分後に一過性の有意な涙液分泌量の増加が観察された。したがって，角膜神経のニコチン受容体は，眼表面の乾燥の受容さらには涙液分
泌反射に関与していることが示された。
７．研究の考察・反省本研究を通して，角膜神経はニコチン受容体を介してアセチルコリンによる制御を強く受けており，眼表面の乾燥感や不快感さらに涙液分泌の制御に関与していることを明らかにすることができた。また，本制御が当初予想していた副交感神経からのアセチルコリン遊離よりも，角膜上皮細胞からの遊離の影響を強く受けていることを示すことができたことは，大きな成果であった。

− 2 −今後はドライアイモデル動物を用いて本制御機構の変化を明らかにする実験を行い，最終目標である病態との関連性について解明していく予定である。
８．研 究 発 表
① Takayoshi Masuoka, Yuka Yamashita, Katsuya Nakano, Kenshi Takechi, Takahiro Niimura, Masashi
Tawa, Qiang He, Keisuke Ishizawa, Takaharu Ishibashi. Chronic tear deficiency sensitizes transient
receptor potential vanilloid 1-mediated responses in corneal sensory nerves. Frontiers in Cellular
Neuroscience 2020; 14: 598678.
② Takayoshi Masuoka, Yuka Yamashita, Junko Yoshida, Katsuya Nakano, Masashi Tawa, Matomo
Nishio, Takaharu Ishibashi. Sensitization of glutamate receptor-mediated pain behaviour via nerve
growth factor-dependent phosphorylation of transient receptor potential V1 under inflammatory
conditions. British Journal of Pharmacology 2020; 177: 4223-4241.

− 3 −１．研究課題名：遺伝性 Brugada 症候群における致死性不整脈の発生抑制・制御理論の確立（研究番号 S2019-2）
２．キーワード：１）心臓不整脈 (cardiac arrhythmias)
２）Brugada 症候群 (Brugada syndrome)３）Na+チャネル (sodium channel)４）数理モデル (mathematical modeling)５）コンピュータシミュレーション (computer simulation)
３．研究者氏名：津元

国親・医学部・准教授・生理学Ⅱ

４．研 究 目 的「Brugada 症候群」は，心筋 Na+チャネルの機能低下によって生じるイオンチャネル病であり，30～50 代の東洋人男性に多く，心臓突然死を引き起こすリスクが高い遺伝性不整脈疾患である。Brugada 症候群の病因遺伝子の解明は近年進んだものの，突然死（致死性不整脈の発生）に至る機序には未だ不明な点が多い。本研究は，Brugada 不整脈の発生をトリガーすると考えられている Phase-2 Reentry と呼ばれる応答に注目し，心臓組織・臓器レベルでどのように不整脈が惹起されるのかを計算論的に理解し，発生機序に基づいた不整脈の発症予測・予防法を確立することを目的とする。
５．研 究 計 画
本研究では，ヒト心室筋モデル細胞を１次元に配列したストランドモデルならびに，２次元に配列したシートモデルを構築し，興奮伝播シミュレーションより P2R の発生，ならびに
P2R の発生から心室頻拍・細動への移行を再現することで，致死性不整脈の発生機序を解明する。
具体的には，心室筋を３つの膜コンパートメント（介在板×２；細胞側面体膜）で構成し，各々の膜コンパートメントをヒト心室筋活動電位モデル (O’Hara et al, PLoS Comp Biol, 2011)
によって表す。心筋細胞（介在板）間の Gap junction 機構と膜電位相互干渉機構 (Tsumoto et al,
Biophys J, 2011) による電気的結合を導入したストランドならびにシートモデルを構築する。
３つの膜コンパートメントの Na+チャネルコンダクタンスを個々に調整することで，心筋細胞内での様々な Na+チャネル発現分布パターンを仮定しながら，まずはストランドモデルの興奮伝導シミュレーションを実施し，P2R が発生する Na+チャネルの細胞内発現分布パターンを探索する。この計算によって得られた P2R 発生条件を基に，Na+チャネルの発現条件の異なる２つの細胞群をシートモデル上に配置し，興奮伝播シミュレーション解析により，P2Rの発生から心室頻拍・細動への自発的な移行を再現することで，BrS 不整脈に至る移行機序を解明する。
次に，BrS 不整脈の交感神経刺激による抗不整脈作用の再現を試みる。交感神経によるカ− 4 −テコラミン刺激による β 受容体―細胞内分子シグナル伝達系を介したＬ型 Ca2+チャネル電流の増強作用が，BrS 不整脈への移行を抑止できるか否かを検討する。この検討に加え，アデニル酸シクラーゼに代表されるシグナル調節因子の修飾による不整脈抑止方法を探索する。
これらの検討を基に，BrS 不整脈の発生を予測・抑制するための理論を構築する。
６．研 究 成 果
本研究では，Brugada症候群で発生する心室細動とNa+チャネルの機能低下の関係を，
数理モデルの構築とコンピュータシミュレーションにより解析した。Na+チャネル機能の低下は，心筋細胞内に流れ込むNa +量の減少，つまりNa +チャネル電流の減少を引き起こす。このNa +チャネル電流の減少は，心筋細胞膜に発現するNa+チャネル量の減少によっても起こる。近年，心筋細胞膜の一部分から局所的にNa+チャネルの発現を減らす遺伝子
変異を有した患者が，Brugada症候群の表現型を示したことが報告された。しかし，Na+
チャネル発現の減少が，病態の発生にどのように関係するのかは明らかではなかった。
そこで，心筋細胞膜局所でのNa+チャネル発現量を制御し，心室細動の発生を再現することで，Brugada症候群における突然死のメカニズムを明らかにできると考えた。
心室筋細胞の細胞膜の一部から，局所的にNa+チャネルの発現を減らすと，電気活動の持続時間をおよそ100ミリ秒まで短縮させた。そして，心室組織内でのNa+チャネル発現量のバラツキが，心室細動発症のきっかけとなる電気活動（P2R応答）を引き起こした。
さらに環状ストランドモデルを用いて，P2R応答の発生から心室細動に至るメカニズムを調べた。この心室細動の発生に至る機序にも，Na+チャネルの発現量の差が重要である
ことを例証した。
７．研究の考察・反省
心室筋細胞は，円筒状の形態をした筋肉細胞であり，その細胞膜の一部から，局所的にNa +チャネルの発現を減らすと，脱分極電位の低下が起こり，十分なCa2+チャネル活性を引き起こすことができなくなった。通常，心室筋細胞の活動電位は，200～300ミリ秒
持続するが，このCa2+チャネル活性の失敗が，活動電位持続時間をおよそ100ミリ秒まで短縮させた。Brugada症候群における心室細動は，心臓の右室流出路付近で発生する。この右室流出路と右心室の心筋細胞とでは電気的性質が異なっており，特にNa+チャネルの発現量に差があることが報告されている。心室組織（右心室－右室流出路）内のNa +チャ
ネル発現量差の拡大が心室細動発症のきっかけであるP2Rをもたらし，心室細動を発生する。
Brugada症候群における自律神経の作用，特にCa2+チャネル活性の増強作用は，P2Rの発生を抑制する可能性がある。今後は，自律神経効果をストランドモデルに組み込むことで，神経制御による抗不整脈効果の予測を検討していく予定である。

− 5 −８．研 究 発 表① Kunichika Tsumoto, Takashi Ashihara, Narumi Naito, Takao Shimamoto, Akira Amano, Yasutaka
Kurata, Yoshihisa Kurachi. Specific decreasing of Na+ channel expression on the lateral membrane ofcardiomyocytes causes fatal arrhythmias in Brugada syndrome. Scientific Reports 2020; 10: 19964.
② Yasutaka Kurata, Kunichika Tsumoto, Kenshi Hayashi, Ichiro Hisatome, Yuhichi Kuda, Mamoru
Tanida. Multiple Dynamical Mechanisms of Phase-2 Early Afterdepolarizations in a Human
Ventricular Myocyte Model: Involvement of Spontaneous SR Ca2+Release. Frontiers in Physiology
2020; 10: 1545.

− 6 −１．研究課題名：精神疾患患者を取り巻く環境としての企業を対象とした心理教育プログラムの開発（研究番号 S2019-3）
２．キーワード：１）メンタルヘルスの問題 (mental health problem)２）心理教育 (psychoeducation)
３）援助希求 (help-seeking)４）スティグマ (stigma)５）職業・地域保健 (workplace and community health)３．研究者氏名：橋本玲子・医学部・助教・精神神経科学

４．研 究 目 的2004 年に厚生労働省が「こころのバリアフリー宣言」を打ち出し，2018 年の法改正により障がい者雇用施策の拡充が図られたことから，近年，精神障がい者の雇用や社会参加の機会が増加している。誰もが生き生きと職業・地域人として能力を開花していける社会の構築を目指すためには，精神障がい者に対するスティグマ（以下，スティグマ）への取り組みが課題であり，これまで，精神疾患に対する正しい知識の提供の仕方とスティグマの低減との研究は行われてきた（西尾, 2017）。
一方で，近年でもなお存在する精神障害者に対する偏見（馬場, 2015）や，精神障がい者の職場定着には上司や同僚との人間関係の影響が大きいことも報告されており（石田, 2017），
職場や地域で求められる障害者への合理的配慮に対する見解の違いや精神障害者の職場定
着率の低さという新たな課題も生じている。
そこで，本研究では，生活者としての精神疾患患者が暮らす職場環境への介入方法として，従来行われてきた精神疾患・障害に対する正しい知識と対応の情報提供に加えて，支援者へのエンパワメントや精神疾患患者が生き生きと職業人として能力を開花させている成功事
例の提示を行い，職場や地域保健での精神疾患への偏見の軽減，精神疾患患者を含む企業人
全体のメンタルヘルスの向上を図ることを目的とした心理教育プログラムを作成しその有効性を示すことを目指す。
５．研 究 計 画
１）介入の基礎となるデータ収集
障害者の法定雇用義務のある企業の従業員や共生社会を目指す地域住民に対し，精神疾患に対する知識とイメージを問う質問紙，および，精神疾患患者（障害者）への態度を問う質問紙による意識調査を実施し，精神疾患患者（障害者）のインフォーマルな支援の課題の抽出を行う。調査は，Koike et al. (2015) の「Long-term effect of a name change for schizophrenia on
reducing stigma」で用いられた調査票を一部改変し自己記入式調査票を作成する。なお，調査票の使用と改変は著者の許可を得て実施する。対象者に研究に関する説明文書および調査票− 7 −を配布し，同封の返信用封筒で提出してもらう。
予備調査１：約 1300 名の従業員を抱える企業の職員名簿を基に無作為抽出した約 430 人の成人を対象とする。除外基準は設けない。
予備調査 2：中年期危機に差し掛かる世代として 40 歳から 44 歳までの男女各 800 人，合計1,600 人を対象とする。抽出方法は，対象年齢の全住民（約 1,900 人）を無作為抽出する。除
外基準は設けない。
２）心理教育プログラムの作成と評価
意識調査の結果をもとに，企業や地域へ広く実施可能な心理教育のプログラムを作成し，精神疾患患者のサポーターを養成する企業や地域での取り組みを行い，その効果を検証する。
６．研 究 成 果
介入の基礎となるデータ収集（基礎調査 1，2）を行い，以下の結果を得た。
統合失調症に対する社会的距離尺度（SDSJ）は，精神疾患に対する態度を表す一つの指標と考えられている。SDSJ 低得点群と高得点群において，性別，および，年齢においては，有意な差は示されなかったが，経験年数 (p=0.001) において有意な差が示された。企業で働く
成人の精神疾患へのスティグマの強さと関連する要因として，「経験年数」，「日頃の周囲との関係」を抽出した。
そこで，40 代前半の成人の精神疾患に対する意識調査を行い，40 代前半の成人がメンタルヘルスの問題を抱えた場合の援助希求に関連する要因について，二項ロジスティック回帰分
析を実施し，「自分自身がメンタルヘルスの問題を抱えた経験」，「専門家を受診して治療を受けた経験」，「メンタルヘルスに関する講義や講演への興味」，「障害者差別解消法（知識）」を抽出した。
加えて，40 代前半の成人が「将来，メンタルヘルスの問題を抱えている人と働いても良い」と考える要因として，「メンタルヘルスの問題を抱えている人と働いた経験」，「メンタルヘルスに関する講義や講演への興味」，「障害者差別解消法（知識）」を抽出した。
７．研究の考察・反省
企業を対象とした予備調査からは，精神疾患のスティグマの強い者は，職務に従事した年数がより長く，また，日頃の周囲との人間関係において心理的サポートに満足度が低い特徴が示された。現場でリーダーを担うと考えられる経験年数を重ねている個人の方が，精神障がい者への否定的態度が高かったという結果から，スティグマを低下させる取り組みのター
ゲットは特にリーダー世代を対象にする必要が示唆された。加えて，精神障がい者の支援に関わる職場の上司や同僚のスティグマを軽減し，共生社会を構築するためには，職場の上司や同僚に，精神疾患の正しい知識を提供し理解を求めるだけではなく，上司や同僚自身の日
常での心理的サポートを高めることが有効と考えられた。
40 歳代前半の成人を対象とした予備調査からは，専門家を受診して治療を受けた経験がある者は，メンタルヘルスの問題が生じた場合は専門家に援助を求めようという意思を持って− 8 −いる可能性があるが，一方で，メンタルヘルスの問題を抱えたとしても，精神科や心療内科への馴染みのなさや知識不足，スティグマが影響し，容易に専門家へ援助を求める行動にはつながり難い可能性があることが示された。また，住民のメンタルヘルスリテラシーを高めることは，メンタルヘルスの問題が発生した際の，専門家への援助を求めようという意思を高める可能性があることも示唆された。精神疾患は，本人がその問題や症状を特定することが難しいという特徴があり，普段の援助を求める意思が，メンタルヘルスの問題を抱えた場
合に実際の援助希求行動につながるとはいえず，今後はこれらを考慮した対策の検討が必要である。
その他，精神障がい者の雇用促進や地域移行には，お試しでも一緒に活動する機会を作る
ことが，有効であることも示された。
今後，本研究は，精神障がい者を取り巻く環境に対して介入を行うことで，広く一般の人々のメンタルヘルスの改善（早期の支援へのアクセスが可能となることを含む）や自己効力感，互助の意識を育む「環境そのものへの介入研究」として，コミュニティワークの視点を治療や予防医学に取り入れた介入研究を目指す。既に，厚生労働省が平成 29 年度秋から「精神･発達障害者仕事サポーター養成講座」を開催しているが，本研究では，先行研究において偏見を低下させた要素と考えられている「精神疾患患者を実際に見る」「回復につながるメッ
セージ」「社会復帰の可能性」などを盛り込んだ構成にする予定である。
８．研 究 発 表
該当発表なし− 9 −１．研究課題名：人工知能の歯科的応用（研究番号 S2019-4）
２．キーワード：１）人工知能 (artificial intelligence)２）外科的矯正手術 (surgical orthodontic surgery)
３）診断 (diagnosis)
３．研究者氏名：加藤崇雄・医学部・講師・顎口腔外科学

４．研 究 目 的
近年，人工知能 (AI) の発展は目覚ましく，医療の現場でも応用が開始されている。
本邦の歯科医療で AI の開発は一部の会議録の報告がある程度で本格的な使用方法はまだ，開発されていない。
本研究では，顔貌及び口腔内写真を用いて，AI で解析させ，歯科的臨床的応用を目指すことを目的とする。以下の主な 3 つの具体的な計画を立案した。
① 口腔悪性腫瘍疑いの口腔内写真を用いて，悪性度の診断を AI で判定させる。
② 顎変形症疑いの顔貌写真を用いて，外科的矯正手術の可否を AI で判定させる。
③ 周術期口腔管理依頼された口腔内写真を用いて，誤嚥性肺炎等の高リスクの判定を AI で判定させる。
５．研 究 計 画
① AI に口腔悪性腫瘍疑いの口腔内写真を用いて，悪性度の診断を AI で判定させる。
・過去（20 年）及び，今後金沢医科大学病院を受診し，口腔悪性腫瘍と診断された症例の口腔内写真，病変の大きさ，硬さ，年齢，性別等の臨床的情報を AI に学習処置を行わせ，判定処置を行い判定の精度の向上を図る。
② 顎変形症疑いの顔貌写真を用いて，外科的矯正手術の可否を AI で判定させる。
・過去（20 年）及び，今後金沢医科大学病院を受診し，顎変形症と診断された症例の顔貌写
真，年齢，性別等の臨床的情報を AI に学習処置を行わせ，判定処置を行い判定の精度の向上を図る。
③ 周術期口腔管理依頼された口腔内写真を用いて，誤嚥性肺炎等の高リスクの判定を AI で判定させる。
・過去（20 年）及び，今後金沢医科大学病院を受診し，周術期口腔管理依頼が必要と診断された症例の口腔内写真，年齢，性別等の臨床的情報を AI に学習処置を行わせ，判定処置を行い判定の精度の向上を図る。
６．研 究 成 果
① 口腔悪性腫瘍疑いの口腔内写真を用いて，悪性度の診断を AI で判定させる；過去の写真の誰をとっているのか等の整理された情報がなく，短時間での写真の収集が不可能であった。

− 10 −

② 顎変形症疑いの顔貌写真を用いて，外科的矯正手術の可否を AI で判定させる；下記の年齢で区分けしてみて分析してみた。
A)

小児（16 歳以下）の年齢での判定；0.6304

B)

大人（17 歳以上）の年齢での判定；0.6680

C)

すべての年齢での判定；0.7677③ 周術期口腔管理依頼された口腔内写真を用いて，誤嚥性肺炎等の高リスクの判定を AI で判定させる；過去の写真の誰をとっているのか等の整理された情報がなく，短時間での写真の収集が不可能であった。
７．研究の考察・反省①口腔悪性腫瘍疑いの口腔内写真を用いて，悪性度の診断を AI で判定させると，③周術期口腔管理依頼された口腔内写真を用いて，誤嚥性肺炎等の高リスクの判定を AI で判定させるでは，研究材料の写真の収集は極めて困難でありました。
過去に写真を撮っているかどうかが不明であったこと，これから写真を撮影して集めるには，時間がないため，1 年間で結果を出すまでには至らないと判断した。また，①の口腔悪性腫瘍疑いの口腔内写真を用いての判定では，複数の大学で協力して行う研究が開始されてきたため，①と③については，②を先行することとした。比較的に写真が集まりやすい ②顎変形症疑いの顔貌写真を用いて，外科的矯正手術の可否を AI で判定を行った。
写真は正面，側貌の基本的には 1 人につき 3 枚で約 3 千枚になった。側貌の形態を X 写真
で撮影して，分析する方法が従来の方法であった。得られた写真には，撮影日の記載があるのみであったため，電子カルテで撮影日より，患者の氏名を割り出し，そしてその治療内容
から手術症例か非手術症例であったのか，年齢，性別等を約千人分の調査を行った。この調
査にも時間がかなり係った。得られた写真は素のデータで少数例での学習，判定を試みるも写真のデータが多く，AI は過学習を起こしてしまい予測判定には 0.5 程度であった。AI は服
装や髪形，肌や髪の毛の色の度合い等も重要な因子と考えてしまうことがあった。
そのため，写真の調整が必要となった。実際の X 線分析では中―下顔面の前方部の領域を使用するため，
側貌写真のトリミングを 250x400 にリサイズした上でグレースケール化した。画素が多いと不必要に過学習を行ってしまった。
下記の年齢で区分けしてみて分析してみた。
A)

小児（16 歳以下）の年齢での判定；0.6304

B)

大人（17 歳以上）の年齢での判定；0.6680

C)

すべての年齢での判定；0.7677の結果であった。C の結果はある程度の効果を認める内容であったが，A, B の結果は，あて
ずっぽうより多少の確立を挙げる程度であった。
反省点としては，①③の分析も考慮したいが，写真の集めることや画像処理を行うのが数年係ることが考慮されその間に，他の施設で AI による研究が進み，意義が少なくなることが想定された。資料の保管，資料の分類等の日頃よりの管理が大切であり，これらが今後の− 11 −

研究において重要であると思われた。
８．研 究 発 表
現在投稿準備中である。学会発表については，日本口腔外科学会（エントリー中），日本小児口腔外科学会での発表を計画している。

− 12 −

１．研究課題名：大腿骨頚部骨折患者への内科介入の意義（研究番号 S2019-5）
２．キーワード：１）高齢者 (elderly people)２）大腿骨近位部骨折 (femoral bone fracture)３）周術期合併症 (perioeparative complications)４）術後肺炎 (postoperative pneumonia)
３．研究者氏名：東川

俊寛・医学部・准教授・高齢医学

４．研 究 目 的
大腿骨近位部骨折患者は，増加の一途を辿っており，全世界において，1990 年に 170 万人であった患者数が，2050 年は，630 万人になると予想される。海外からの報告では，老年科医介入による周術期における全身状態の管理（ortho-geriatric management）が，周術期における患者の負担の軽減（廃用の予防，合併症の減少），手術待機時間の短縮，在院医療費の削減，
退院または転院後の予後の改善につながるとの報告が多数存在しているが，日本国内では少ない。今後，超高齢化社会を迎えるにあたり，円滑な加療が行えるような枠組み作りが早急に必要であると思われる。
1) 研究の学術的背景

大腿骨患者の大多数は 65 歳以上の高齢者でありその多くは，高血圧，

糖尿病，高脂血症等の慢性疾患に加えて，ADL 低下，廃用，認知症，脳梗塞，心不全，悪性腫瘍等の既往を抱えていることが多い。大腿骨近位部骨折の術後，頻度の高い合併症として，尿閉，肺炎，下肢静脈血栓，せん妄などが存在する。合併症罹患により廃用の進行等で自宅・施設に退院が困難となり療養型病院への転院となることがある。しかし，大腿骨近位部骨折患者は整形外科医が主となり加療を行っているのが現状である。周術期合併症の早期発見，加療が肝要である。これまでも少数であるが合併症の報告は存在するが，施設内で各患者に対しての手術待機時間が異なり，前述の周術期合併疾患の明確な疾患の予測，治療法の確立がされていない。医師の技量，経験や施設間により差があり，個人の能力に左右されない診断・治療方法の確立が必要である。
2) 本研究の目的および学術的独自性と創造性

大腿骨近位部骨折患者における尿閉，肺炎に関する報告は，少数例のみであり内科医の視点で執筆された論文は更に少なく数篇しかない。
今後，超高齢化社会を迎えるにあたり患者が安心して周術期を乗り越え退院できるように整形外科医，老年科医を中心とした多職種連携プロジェクトで得た知見を元に，金沢医科大学
病院，金沢医科大学氷見市民病院，他施設への助言・啓蒙を行う予定である。
５．研 究 計 画
研究対象として，富山市民病院整形外科に 2015 年 4 月以降に入院した大腿骨近位部骨折患者のうち，保存的加療，多発外傷，病的骨折転院を除外した 65 歳以上の高齢者を後ろ向きに研究を行い，術後誤嚥性肺炎の予後予測因子（性別，年齢，骨折部位，麻酔の方法，手術待− 13 −

機時間，既往，手術前の認知，ADL，身体診察，採血結果，心電図，胸部レントゲン，心臓エコーなど）を検索し，それを基に単・多変量解析し ROC（感度・特異度）curve を作成する。その上で前向きの介入を行い，予防，治療方法を確立し学会，海外誌に報告し他施設への啓蒙を行う。また，手術時間の短縮，老年内科の介入を含めた多職種連携の重要性に関しても検討する。
６．研 究 成 果
富山市民病院では，整形外科医と内科医，薬剤師，看護師による多職種連携チームがあり，手術待機時間が２日以内と日本でも有数の短時間で施行され術後管理に良い結果をもたらしている。
65 歳以上の大腿骨近位部骨折患者の合併症として，術後誤嚥性肺炎が存在する。2016 年から 2018 年に富山市民病院整形外科に入院した 426 人の大腿骨近位部骨折術後患者を対象に研究を行った。誤嚥性肺炎発症者は 18 人で 4.23%の発症率であった。術後誤嚥性肺炎に関して危険因子の検索を後ろ向きに行い，最も強い相関を示す因子として，認知症，ADL であることを発見しました。また，アルブミンも術後誤嚥性肺炎に弱い相関があると考えられた。また多変量の ROC 曲線を作成し AUC：0.778 (CI0.707－0.850) というモデルの適正であることを確認した。
７．研究の考察・反省
誤嚥性肺炎の危険因子に関する研究は，全世界的にみてもほとんど検討されておらず，今後の整形外科領域における周術期合併症予防・治療への第一歩となると考えられる。当研究は，後ろ向き研究であり入院時に嚥下機能の評価，認知症の評価を行うべきであった。嚥下
機能評価に対しては，嚥下内視鏡による Hyodo

scale，認知症に対しては長谷川式評価などを用いて，嚥下機能および認知の評価を迅速に行えるような枠組みを作り，術後肺炎の管理ができるような多職種連携による枠組み作りができるよう取り組んでいく予定である。退院後の生命予後，栄養介入，ポリファーマシー，骨粗鬆症治療薬の内服継続率に関する研究も行う必要性があると考えられた。
８．研 究 発 表
Toshihiro Higashikawa, Kenji Shigemoto, Kenichi Goshima, Daisuke Usuda, Masashi Okuro,
Manabu Moriyama, Hiromi Inujima, Masahiro Hangyou, Kimiko Usuda, Shigeto Morimoto, Tadami
Matsumoto, Shigeki Takashima, Tsugiyasu Kanda, Takeshi Sawaguchi. Risk factors for thedevelopment of aspiration pneumonia in elderly patients with femoral neck and trochanteric fractures:
A retrospective study of a patient cohort. Medicine 2020; 99: e19108.

− 14 −

１．研究課題名：肺腺癌に対する，抗酸化酵素ペルオキシレドキシン 4 の予防メカニズムの解析（研究番号 S2019-6）
２．キーワード：１）肺癌 (lung cancer)２）腺癌 (adenocarcinoma)
３）ペルオキシレドキシン 4 (peroxiredoxin 4)
３．研究者氏名：塩谷晃広・医学部・助教・臨床病理学

４．研 究 目 的
ペルオキシレドキシン (PRDX) は抗酸化作用を有する一酵素群として知られ，生体内で広く発現していることが報告されている。癌における PRDX の発現は，癌の増殖，浸潤を促進
し，予後を悪化させる報告が多い。PRDX4 は他の PRDX とは違い，唯一の分泌型として発現しており，細胞外領域において酸化ストレスを除去し，組織傷害を防御する特徴があるため，癌による周囲組織破壊，浸潤を抑制し，ひいては良好な予後の予測因子となりうると考えた。
PRDX4 の細胞外分泌を最も反映する可能性があるのは腺癌と考えられ，また，近年肺癌は増加傾向で死因の第一位であり，研究対象を肺腺癌とした。PRDX4 の正常肺組織と肺腺癌における発現，肺腺癌の増殖活性や予後との関連，そのメカニズムを究明する。本研究の目的は肺腺癌における PRDX4 の発現を検索し，その組織亜型や増殖活性，予後との関連を明らかにし，最終的には予後予測マーカーとしての利用や治療に役立てることが可能かを検討することである。
５．研 究 計 画
金沢医科大学呼吸器外科学で予後調査が可能であった症例に対して，PRDX4 特異抗体を用いた免疫組織染色を行い，臨床病理学的因子との相関を検討する。培養肺癌細胞を用いてPRDX4 の発現が高い細胞と低い細胞に選別して，細胞増殖アッセイや細胞遊走アッセイ，細胞浸潤アッセイを行う。また，PRDX4 の発現が高い細胞に PRDX4 siRNA を処理して，同様のアッセイを行い，PRDX4 の発現量が細胞の増殖能や遊走能，浸潤能と相関するか検討する。
また，細胞共培養システムを用いて，癌細胞と線維芽細胞などの間質を形成する細胞との相互作用を明らかにする。がんの悪性転換に関与する遺伝子の探索を行う。PRDX4 siRNA とDNA マイクロアレイを組み合わせて網羅的な遺伝子解析を行う。ヒト PRDX4 過剰発現トラ
ンスジェニックマウス (Tg) および非トランスジェニックマウス（非 Tg）にウレタンを腹腔内に注射し，肺腫瘍を誘発し，腫瘍の数と大きさを２群間で比較し，腫瘍発生の違いおよびそのメカニズムを検討する。
６．研 究 成 果
呼吸器外科で切除された肺の腺癌における PRDX4 の発現は，浸潤部においてその発現が− 15 −

低下していた。早期の肺腺癌においては PRDX4 が高発現している場合，無再発生存期間が長く予後良好を予測する因子であることを示した。マウスでの検討では，ウレタン刺激後，Tg 群においては，肺組織と血清での PRDX4 発現が増強された。 Tg 群では腫瘍の数と直径が共に非 Tg 群より有意に増加した，体重は Tg 群で低かった。非 Tg 群と比較して，Tg 群では腫瘍細胞の増殖が増強された一方，腫瘍細胞のアポトーシスが抑制された。全身の酸化ス
トレスと肺腫瘍の酸化ストレスは，PRDX4 の過剰発現によって抑制された。Tg 腫瘍では，酸化促進酵素と抗酸化酵素のバランスも低レベルにシフトした。肺腫瘍組織では，腫瘍内微小血管の密度は Tg 群で高かった。マクロファージの浸潤は Tg 腫瘍で増強されたが，T リン
パ球の浸潤は２群間で差がなかった。Tg 群では NF-κB と c-jun の活性化の増強による腫瘍での IL-1β および MMP9 を含む cytokines の発現も上昇した。
７．研究の考察・反省
肺切除材料中の肺腺癌の PRDX4 の免疫組織化学的発現は，予後良好の予測因子となりえた。マウスでの検討において，PRDX4 の過剰発現は，腫瘍の微小環境を調節し，ウレタンによる肺癌誘発モデルにおける腫瘍の発生を促進すると考えられ，臨床病理学的検討から予測される結果とは異なる点もあり，PRDX4 の発現が腫瘍増殖にどのように関わるのか，今後より詳細に検討する必要がある。反省点として，細胞培養による抗酸化酵素と肺癌増殖に関する検討が実現できなかったため，今後の課題である。
８．研 究 発 表
該当なし

− 16 −

１．研究課題名：遺伝性白内障ラットを用いた白内障発症機序の解明とルテイン・ヒシによる白内障予防の可能性（研究番号 S2019-7）
２．キーワード：１）白内障 (Cataract)２）Shumiya Cataract Rat (SCR)
３）ラノステロール合成酵素変異 (Mutation of lanosterol Synthase)４）マイクロアレイ解析 (Microarray analysis)
３．研究者氏名：石田秀俊・医学部・助教・眼科学

４．研 究 目 的
加齢白内障は，喫煙・紫外線・酸化的ストレス，種々のサイトカイン等が危険因子とされている。現在，加齢白内障モデル動物は存在しないため，遺伝白内障モデルである Shumiya
Cataract Rat (SCR) が研究に使用されている。われわれの先行研究（H30 年度スタートアップ
研究）で，SCR 白内障に対するルテインとヒシエキス投与が白内障混濁程度をわずかに抑制するとの結果を得た。本研究では，SCR 水晶体の白内障発症に関与する遺伝子変化，組織変化についてマイクロアレイ法で解析した。
５．研 究 計 画
1) SCR 白内障の判定

PCR

SCR の白内障発症個体では，ラノステロール合成酵素 (Lss) の変異が確認されている。将来白内障になる Lss 変異のある (Lsss/Lssl) Cat+ SCR と白内障を発症しない Lss 変異のない(Lsss/ Lsss) Cat- SCR は 4 週齢のラットの尾部から分離したゲノム DNA を用い, Lss 変異の有無を PCR で選別した。
2) マイクロアレイ解析
5 週齢の Cat+ SCR と Cat- SCR の水晶体上皮細胞 (LEC)
組織サンプルの totalRNA 抽出し，マイクロアレイ法によって両群の網羅的遺伝子発現変化をスクリーニングした（それぞれ n = 1）。各遺伝子の測定値を特定のコントロールの測定値または単一アレイの平均強度で割ることによって正規化され，正規化された比率が 2.0 倍以上または 0.5 倍未満の遺伝子を重要な遺伝子として選択した。
遺伝子オントロジー (GO) 解析は，Cat+ SCR Cat の LEC

図 1: Observation of lens in 5- and10-week-old Cat- and Cat+ SCRs.

で発現減少が見られた 110 個の遺伝子について DAVID

出典：Biomed Res Int: 2020:7319590. doi:

データベース (https://david.ncifcrf.gov/) を使用して実施

10.1155/2020/7319590

した。
3) Real time quantitive RT-PCR (RT-qPCR)− 17 −

Lsss / Lssl の 5，8，および 10 週齢の Cat+ SCR および Lsss / Lsss の Cat- SCR から得られた各
LEC サンプルの total RNA を RT-qPCR に使用した（それぞれ n = 3）。Dnase2B，HspB1，Mip，
CryγD，Hsf4，Lgsn，および Tdrd7 の mRNA 発現レベルは，各 Taq man prove をもちい Prism
7300 (Applied Biosystems ， Thermo Fisher
Scientific) を使用し，Cat- SCR の発現レベ
ルから相対的定量化した。
６．研 究 成 果
1) SCR 白内障の判定
Cat-SCR では，5, 10 週齢で，水晶体は透明であったが，Cat+ SCR の場合，5 週齢で

図 2：Analysis of gene expression profile.
出典：Biomed Res Int: 2020:7319590. doi: 10.1155/2020/7319590

軽度の後部と皮質の混濁が観察された。10 週齢では明らかな皮質および核混濁が観察された（図 1）。
2) マイクロアレイ解析
5 週齢の Cat +と Cat− SCR の LECにマイクロアレイ分析を使用して（各グループで n = 1），Lss 変異と白内障に関連する遺伝子をスクリーニングした。マイクロアレイ分
析では，アレイ上の 28,407 個の遺伝子のうち，Cat− SCR と比較してCat+ SCR で 0.5 未満の発現減少を示した 110 個の遺伝子が検出された。散布図では，多くの遺伝子が下

表 1: Lists of top 20 genes which are <0.5 downregulated in LECs
in 5-week-old Cat+ SCR compared to Cat- SCR.
出典：Biomed Res Int: 2020:7319590. doi: 10.1155/2020/7319590

部つまり発現の減少がみられた（図 2）。マイクロアレ
イ解析で 0.5 倍未満の発現変化が見られた遺伝子の上位
20 の遺伝子（表 1）には，Dnase2B，HspB1，γCry，Mip，
Bfsp1，Lgsn など，白内障や水晶体の発達との関連が報告されている。さらに，Hsf4，
Tdrd7，Gje1，Bfsp2，Lim2 も，
Cat+ SCR の水晶体では有意に減少しており，これらはヒ

表 2: GO analysis that showed changes of smaller than 0.5-fold in LECs
from 5-week-old SCR Cat+ compared to SCR Cat-.
出典：Biomed Res Int: 2020:7319590. doi: 10.1155/2020/7319590− 18 −

トや動物の白内障との関連性が指摘されている。さらに，6 つの遺伝子発現が，Cat+ SCR のLEC では，2.1〜2.5 倍に増加していた。この 6 つの遺伝子のうち，5 つの遺伝子は未同定であったが，同定されている Schlafen 4 の水晶体での機能は不明である。Gene ontology (GO) 解析結果より，110 個の Cat+ SCR の LEC で発現が減少した遺伝子群は，水晶体の発生，細胞内の水の恒常性，アポトーシスプロセスの負の制御などに関連する遺伝子であった（表 2）。
3) RT qPCR
RT-qPCR にて，マイクロアレイ実験からのデータを検証した。その結果，Dnase2B およびMip mRNA が，Cat- SCR と比較して 5，8，および 10 週齢の Cat+ SCR で有意な発現減少を示した（図 3(A)および 3(B)）。 HspB1，Hsf4，
Lgsn，および Tdrd7 mRNA の発現は，Cat-SCRと比較して 5 および 10 週齢の Cat+ SCR で有意に発現が低下した（図 3(C)，3(D)，3(F)，および 3(G)）。ただし，Cryγ mRNA の発現は，5週齢の Cat+ SCR でのみ有意に発現が減少した（図 3(D)）。
７．研究の考察・反省本研究では，異なる年齢の SCR において，
Lss 欠損の有無による水晶体の遺伝子発現の変化を網羅的に解析した。Lss 欠損のある SCR
は，徐々に白内障を発症し，11 週齢では成熟した白内障を示した。Lss 変異を持つ Cat+ SCRの LEC では，Dnase2B，HspB1，γCry，Mip，
Hsf4，Tdrd7，Lim2，Gje1，Bfsp1，Bfsp2，Lgsnなど白内障の発生に関連するとされる多くの遺伝子の発現が低下していた。Hsf4 と Tdrd7hは転写因子であり，その変異は，ヒトの先天性

出典：Biomed Res Int: 2020:7319590. doi: 10.1155/2020/7319590

および加齢白内障を引き起こすことが報告されている。Cat+ SCR の LEC によって発現が低下した 111 遺伝子のうち，Hsf4 conditional KO
マウス (Hsf4-CKO) または Tdrd ホモ接合ノックアウトマウス (Tdrd7-/-) の水晶体で発現が変化した遺伝子との関連を iSyTE database を用いて解析した。Cat+ SCR の LEC および Hsf4cKO の水晶体で発現が低下した遺伝子は，HspB1，Sh3bgr，Hmox1，Atp8a2，Pbld1，Bfsp1，
Tdrd7，および Dnase2B (<0.5) だった。Cat+ SCR の LEC および Tdrd7-/-の水晶体で同様に発現が低下した遺伝子は HspB1 だった (<0.5)。したがって，HspB1 は，Cat+ SCR の転写因子として Hsf4 および/または Tdrd7 の減少を誘発する可能性がある。HspB1，Sh3bgr，Hmox1，− 19 −

Atp8a2，Pbld1，Bfsp1，および Dnase2B 遺伝子の減少は，Cat+ SCR の Hsf4 の転写因子による下流の変化が原因である可能性がある。本研究では，SCR における Lss の変異により，Hsf4と Tdrd7 が減少し，水晶体の透明性の維持に関連するいくつかの遺伝子の発現が低下することを明らかにし，それらとコレステロールの欠乏との関係を明らかにした。水晶体のコレス
テロールと Lss は水晶体線維の分化，酸化ストレスや熱ストレス，水晶体の透明性を維持するための水晶体浸透圧の調節など，正常な水晶体のホメオスタシスを維持するために重要であると考えられる。今後，各遺伝子の相互作用についての詳細な分子メカニズムの解析が必要であると考える。
８．研 究 発 表なし

− 20 −

１．研究課題名：統合失調症患者, 非罹患第 1 度近親者および健常者間の遂行機能の差異について（研究番号 S2019-8）
２．キーワード：１）統合失調症 (Schizophrenia)
２）非罹患第 1 度近親者 (first-degree relatives)
３）遂行機能 (executive function)４）ウィスコンシンカードソーティングテスト (Wisconsin card sorting test)５）保続誤答 (perseverative errors)
３．研究者氏名：片岡譲・医学部・助教・精神神経科学

４．研 究 目 的遂行機能障害は，統合失調症に認められる中核症状である認知機能障害の中のひとつである。統合失調症の疾患そのものだけでなく遂行機能障害も同様に家族集積性を認め，高い遺伝率を示すことから，遂行機能障害は統合失調症の中間表現型 (Intermediate Phenotype) のひ
とつとして注目されている。また，統合失調症の非罹患第 1 度近親者は，罹患期間，障害重症度および服薬の影響を受けず，患者の半分の遺伝的リスクを有することから，遺伝的な連
続性や統合失調症の中間表現型との関連の検討に有用であるとされている。本研究では，遂行機能障害を評価するために広く使用されている，Wisconsin Card Sorting Test (WCST) を用
いて，統合失調症患者，非罹患第 1 度近親者および健常者間における遂行機能の差異を評価する。この結果に基づき，遺伝的な連続性や家族集積性の有無，更には遂行機能障害が統合失調症における有望な中間表現型となりえるかどうかについて，検討を行う事を目的とする。
５．研 究 計 画
遂行機能は，概念の変換と維持に関する能力を検討するカード分類検査である，慶應版
WCST を 用 い て 評 価 し た 。 慶 應 版 WCST は ， 株 式 会 社 フ ァ テ ィ マ(http://www.phatima.co.jp/product/wcst.html) が無償提供しているソフトウェアを本研究用に購入するパソコンにダウンロードし使用した。金沢医科大学病院でリクルートした 116 名の統合失調症患者 (SCZ)，62 名の非罹患第 1 度近親者 (FR)，146 名の健常者 (HC) に対し，WCSTを施行し，達成カテゴリー数 (CA)，総誤答数 (TE)，保続誤答率 (%PEN) の 3 項目で比較し，それぞれの相関について検討した。
６．研 究 成 果
CA，TE，%PEN は互いに高い相関を示し (p<1.00×10-3)，これらの相関の程度は診断群間で類似していた。次に，SCZ，FR，HC における遂行機能の診断上の違いを調査したところ，
SCZ，FR，HC のいずれにおいても有意差が認められた (CA，F2,319=15.5，p=3.71×10-7，TE，
F2,319=16.2，p=2.06×10-7，%PEN，F2,319=21.3，p=2.15×10-9)。ポストホック解析の結果，SCZ− 21 −

は HC に比べて CA が低く，TE と%PEN が高かった (CA，Cohen's d=0.70，p=5.49×10-8，TE，
d=0.70，p=5.62×10-8，%PEN，d=0.82，p=2.85×10-10)。また，SCZ と FR では TE と%PEN に有意差があった (TE，d=0.46，p=3.73×10-3，%PEN，d=0.38，p=0.017) が，CA には有意差はなかった (d=0.26，p=0.10)。3 つの遂行機能のうち，FR と HC では CA は低く，%PEN は高くなっていた (CA，d=0.41，p=0.011，%PEN，d=0.41，p=0.012)。一方，TE については，FRと HC では有意差はなかった (d=0.22，p=0.18)。人口統計学的変数が遂行機能に及ぼす潜在的な影響を明らかにするために，各診断群における年齢や教育年数などの人口統計学的変数の相関関係をさらに調査した。年齢はほとんどの診断群で CA と負の相関があり，TE およ
び%PEN と正の相関があった。対照的に，推定された予測 IQ は，SCZ でのみ CA と正の相関を示し，TE および%PEN と負の相関を示した。教育年数は，SCZ および HC では CA と正の相関があり，TE および%PEN と負の相関があったが，FR では認められなかった。SCZ における投薬や精神症状などの臨床変数の相関を調べたところ，抗精神病薬投与量と罹患期間はCA と負の相関があり，TE と正の相関があった。%PEN と臨床変数との間には有意な相関はなく，また抗パーキンソン病薬投与量，発症時年齢，精神症状と CA，TE，%PEN との相関はなかった (p>0.017)。
７．研究の考察と反省本研究では，SCZ，FR，HC を対象に，単一施設で最大のサンプルサイズを用いて WCST
で評価された遂行機能を調査した。その結果，%PEN の差は 3 つの診断群の中で最も有意であり，直線的な差であることが明らかになったが，CA と TE の差は認められなかった。%PEN
今回の結果は，%PEN
が SCZ においてどの臨床変数にも有意な影響を受けなかったことから，
が SCZ の病態生理に関与する遺伝的メカニズムを理解するための WCST の最も感度の高い
中間的な表現型であり，SCZ の発症予防や SCZ のリスクのある人の早期介入に有用である
可能性が示唆された。反省点としては，HC および FR の平均年齢が偏ったことである。特に
FR は患者の親が大半であり，高齢であったため，今後は認知機能の低下についても考慮する必要がある。
８．研 究 発 表
Yuzuru Kataoka, Takamitsu Shimada, Yoko Koide, Hiroaki Okubo, Takashi Uehara, Toshiki Shioiri,
Yasuhiro Kawasaki, Kazutaka Ohi. Differences in executive function among patients withschizophrenia, their unaffected first-degree relatives and healthy participants. The international journalof neuropsychopharmacology 2020; 23: 731-737.

− 22 −

１．研究課題名：肺癌の予後因子に関する研究（研究番号 S2019-9）
２．キーワード：１）Peroxiredoxin 4 (PRDX4)２）上皮成長因子受容体 (epidermal growth factor receptor, EGFR)
３）細胞増殖 (cell proliferation)４）予後 (prognosis)
５）肺腺癌 (lung adenocarcinoma)
３．研究者氏名：水谷謙一・金沢医科大学病院・医員・病理診断科（採択時）

４．研 究 目 的
目的は癌の予後因子について in vitro 研究を含め，癌の挙動との関与を検討することである。肺癌は日本人の死因の上位を占める疾患であることから肺腺癌を対象とする。予後因子
としては TSHZ2 や PRDX が候補に挙がるが，肺癌の浸潤増殖には酸化ストレスが関与しているといわれており，PRDX は近年注目されている抗酸化酵素であることから，PRDX に着目する。
PRDX4 は 6 種類ある PRDX の中で唯一の分泌型の酵素である。PRDX4 は代謝性疾患や慢
性炎症性疾患を抑制することが知られている。最近私達は PRDX4 の高発現が肺腺癌の良い予後因子であることを，免疫組織化学的，統計学的検討により報告した。肺癌の細胞増殖には EGFR が関与しており EGFR 変異の有無は肺癌治療戦略の重要な要因である。過去にはマウスでは PRDX4 が上皮成長因子により産生される活性酸素を抑制するという報告もあり，
PRDX4 と EGFR との関連が推測されるが，私達の知り得る限りでは，肺癌において，
PRDX4，EGFR 変異，および腫瘍増殖能との関係に関する報告は見られない。そこで，本研究では
PRDX4 の発現，EGFR の変異，および肺腺癌の増殖との関係を肺腺癌の細胞株を用いて調べることを目的とする。
５．研 究 計 画
当院で外科的切除された StageⅠの肺腺癌 127 症例の病理標本を使用して PRDX4 免疫染色を施行し，EGFR 変異と PRDX4 発現との関係を統計学的に評価した。ROC 曲線を用いて 40%以上の腫瘍細胞が染色陽性の場合を PRDX4 高発現とした。次に EGFR 野性型の肺腺癌株である A549 と EGFR 変異型の肺腺癌株である PC-9 それぞれに PRDX4 遺伝子を導入し，細胞の増殖能を比較検討した。
６．研 究 成 果
患者の年齢は 34 歳から 84 歳で平均は 68 歳，性別は男性が 63 人で女性が 64 人，半分以上の患者は brinkman index が 400 未満だった。腫瘍は高分化型腺癌が 72，中分化型が 48，低分化型が 7 症例で，腫瘍サイズは 6mm から 50mm，腫瘍サイズ平均は 22mm だった。胸膜浸− 23 −

潤，リンパ管侵襲，静脈侵襲はそれぞれ 22，46，43 症例見られた。EGFR 変異のある肺腺癌
では PRDX4 高発現が 53 症例，低発現が 22 症例で高発現症例が多く，EGFR 野性型では
PRDX4 高発現が 16 症例，低発現が 36 症例で低発現症例が多かった。Kaplan-Meier 法では，EGFR 変異型かつ PRDX4 高発現の症例は他の症例より無再発生存期間が長く，一方，EGFR
野性型かつ PRDX4 低発現の症例は同期間が他の症例より短かった。EGFR 野性型肺腺癌株(A549) では PRDX4 発現増強により細胞増殖が抑制されたが，EGFR 変異型肺腺癌株 (PC-9)
では PRDX4 の発現を増強しても細胞増殖に差は見られなかった。
2019 年 5 月 9 日～11 日に開催された第 108 回日本病理学会総会にて「Relationship between
PRDX expression and EGFR mutation status of lung adenocarcinoma」「PRDX4 alleviates urethaneinduced pulmonary tumor formation in mice」というタイトルにて発表。
７．研究の考察・反省
EGFR 変異型肺癌では PRDX4 高発現の症例が有意に多く，EGFR 野性型肺癌では PRDX4低発現の症例が多かったことから，EGFR 変異と PRDX4 の発現とは相関関係があると考えられる。EGFR によるシグナルは細胞の増殖を制御する一方で，細胞外の活性酸素産生にも関与しており，また，PRDX4 などの抗酸化酵素は活性酸素を抑制し成長因子受容体の脱リン酸化を促すことで細胞増殖の恒常性を保っていると言われている。EGFR に変異があると細胞増殖シグナルが過剰になることから，EGFR 変異型の肺腺癌では細胞の恒常性を維持するために PRDX4 の発現が高まっていると推測される。本研究では PRDX4 の発現増強により肺腺癌細胞株の増殖能が抑制されたが，これは PRDX4 の過剰発現により成長因子受容体の脱リン酸化が過剰になった可能性が考えられる。また，EGFR 変異型の肺腺癌株では過剰な細胞増殖シグナルのため PRDX4 による増殖抑制効果が見られなかったと推測される。
本研究の臨床症例は 1 施設のみから集められており，in vitro でも EGFR 野性型と変異型共に使用したのは 1 種類の細胞株のみであるため，より多施設，多種類の細胞株での検討が必要であるが，本研究結果からは，肺腺癌において，EGFR 変異と PRDX4 発現が関連しており，かつ，EGFR 変異により PRDX4 の増殖抑制効果が阻害される可能性が示唆される。
８．研 究 発 表
該当なし

− 24 −

１．研究課題名：看護職者のキャリア成熟に関する研究（研究番号 S2019-10）
２．キーワード：１）キャリア成熟度 (career maturity)
２）看護職者 (nursing professionals)
３）就業継続 (continue employment)
４）質問紙 (questionnaire)
３．研究者氏名：久司

一葉・一般教育機構・講師・医療人文学

４．研 究 目 的就業を継続できている看護職者の職業キャリア成熟度の得点と，質問紙およびインタ
ビューから得た個人の特性との関連を，統計学的手法を用いて分析し，就業を継続できている人の特長を明らかにすることである。
５．研 究 計 画
新卒で採用された入職後 5 年目の看護師を対象に，職業キャリア・レディネス調査と，質問紙による調査を実施する。データ回収目標は 10 名で，申し込み順とする。
研究倫理審査委員会の承認後，開始する。終了予定は，2020 年 3 月 31 日である。
６．研 究 成 果
本学研究倫理審査委員会の指導により検討を重ねた結果，研究対象者を本学病院に勤務す
る就職 5 年目の看護職者に変更した。看護部への研究協力依頼が 2020 年 1 月となり，募集を開始できたのが，2 月であった。研究対象者変更後，研究協力要請に応じてくれたのが 1 名で，計画通り，調査とインタビューを実施した。その看護師が，知人に依頼をしてくれた結果，2 名への調査実施とインタビューを行うにいたった。しかし，同期入職看護師への働き
掛けは奏功せず，研究は中止した。
７．研究の考察・反省
本事業への，研究計画書提出時点では，研究倫理に抵触していることにはまったく気づけず，研究倫理審査委員会からの指摘により，対象者の選定に誤りのあることが発覚した。
その後，検討を重ねた結果，研究対象者選定条件を変更し，研究を開始した。研究協力者を増やすために，面接に応じてくれた 2 名にも該当者への声掛けなど依頼した。年度末ぎり
ぎりまで協力者を募ったが，残念ながら年度末に退職を予定している者が多く存在したこと，また，COVID-19 による面接実施への懸念などから，2 人以上の研究協力者を得ることができなかった。よって，本研究は，分析対象数が確保できず，研究遂行を断念し，中止した。
人を対象とする研究では，研究対象者の倫理上の安全を保障しなくてはいけない。今回の経験を踏まえ，今後は研究対象者の安全への吟味を多角的に何重にも行う所存である。そし− 25 −

て，研究倫理審査委員会からの指導のもと，慎重かつ確実に研究が実施できるよう，精進する。
８．研 究 発 表
該当なし

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2019 令和元年度金沢医科大学共同研究成果報告書
奨励研究成果報告書編 集発行所

令和 3 年 10 月発行
研究業績評価委員会
金沢医科大学出版局
石川県河北郡内灘町大学 1 丁目 1 番地

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