Feb. 2013

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

66—11（ 1 ）ドルテグラビルの日本人健康成人における薬物動態試験
輪嶋恵宏・小柴貴明＊・大野和伯・西村洋一郎・小林裕直・吉田直樹・長嶋真由美・藤原民雄
塩野義製薬株式会社（2012 年 11 月 9 日受付）

ドルテグラビルは，リトナビルなどのブースト薬を必要とせず，1 日 1 回投与により有効性を示す HIV インテグラーゼ阻害剤である。人種差の薬物動態に与える影響を検討するため，本試験では日本人健康成人を対象として単回投与を行い，薬物動態，安全性及び忍容性を評価した。日本人健康成人男女計 10 例を対象に，非盲検下でドルテグラビル 50 mg を空腹時単回経口投与した。全ての被験者は投与前日から入院し，投与から 72 時間後まで薬物動態評価用採血及び安全性評価を実施した。また，投与 7 日から 14 日後に事後検査を行った。薬物動態解析はモデルに依存しない方法で実，最高血漿中濃度到達時間（Tmax），無限大時間までの施し，最高血漿中濃度（Cmax），消失相半減期（t1/2）及び投与 24 時間後の血漿血漿中濃度時間曲線下面積（AUCinf）中濃度（C24）を算出した。また，得られた薬物動態成績を過去に実施した外国人における成績（18 例）と比較した。全ての被験者が本試験を完了し，試験期間を通して有害事象は認められなかった。ドルテグラビル 50 mg を日本人に空腹時単回投与した，
時 の Cmax, AUCinf, t1/2 及 び C24 の 幾 何 平 均（CV%）は そ れ ぞ れ 2.14 ȝg/mL （47%）

43.4 ȝg･hr/mL（46%），14.6 hr（10%）及び 0.67 ȝg/mL（45%）であった。日本人健康
成人における薬物動態の成績は，外国人の結果と同様の成績であった。したがって，薬物動態の観点からは日本人特有の用法・用量を設定する必要はないと考えられる。

ドルテグラビル（DTG）は，ViiV Healthcare Ltd.

ファビレンツ，エムトリシタビン，フマル酸テノにより開発中の HIV インテグラーゼ阻害剤（INI） ホビルジソプロキシルの合剤）に対して優越性をであり，現在第 3 相試験を実施中である。DTG は示している 1〜3）。これまでに外国人において，健リトナビルなどのブースト薬を必要とせず，1 日

康成人及び HIV-1 患者における良好な忍容性・安1 回投与により有効性を示すことが期待されてい全性を確認すると共に薬物動態について評価される。これまでにいくつかの第 3 相試験の成績が報ている 4〜6）が，アジア系人種での投与例は少な告されており，ラルテグラビルと比較して良好なく，日本人における薬物動態は評価されていな安全性と同等の有効性を示し，また，アバカビル

い。DTG はアジアを含めて，グローバルに開発を及びラミブジンとの併用により，アトリプラ（エ進めており，アジア人での薬物動態を評価するこ* 現在の所属：公立大学法人 福島県立医科大学医学部災害医療支援講座

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Feb. 2013とは有用な情報となり得る。そこで，今回，日本空腹時単回投与した。投与 7 日から 14 日後の間に人に DTG を単回経口投与した時の薬物動態，安事後検査を行った。表 1 に示す試験スケジュール

全性及び忍容性を評価した。

に従って，薬物動態，安全性及び忍容性の評価を行った。

方法
4. 併用薬本試験は，米国，カリフォルニア州，Cypress の全ての医療用医薬品及び市販薬（ビタミン剤，West Coast Clinical Trials（WCCT，現 WCCT GLOBAL） サプリメントを含む）について，投与開始前の 7にて，治験審査委員会の承認後，ヘルシンキ宣言日間（酵素誘導剤の場合は投与開始 14 日前）また（2008）及び International Conference on Harmoni-は血中濃度の半減期の 5 倍の期間のうちより長いzation（ICH）の Good Clinical Practice（GCP）及期間，及び投与開始から事後検査までの期間は，び個人情報保護に関する要件及び現地の法令を遵併用禁止した。

守して 2011 年 4 月〜2011 年 5 月に実施した。

5. 安全性の評価
1. 被験者

安全性評価のため，スクリーニング検査から事スクリーニング検査において健康と判断された

後検査まで自覚症状及び他覚所見について評価し日本人健康成人 10 名を対象とした。本試験での日た。体重及び身長はスクリーニング時に測定し，本人は，4 人の祖父母が日本人で，5 年以上日本国試験スケジュール（表 1）に従って，バイタルサ外で居住していない日本国のパスポート所有者とインの測定，12 誘導心電図及び臨床検査（表 2）定義した。女性については，妊娠中ではない，もを実施した。

しくは妊娠の可能性がないことを選択基準とした。また，スクリーニングから投薬終了 2 週間後ま6. 薬物動態の評価での避妊への同意を必須とした。なお，スクリー

6.1. 血漿サンプルの採取及び血漿中濃度の測定

ニングに先立ち治験責任医師は同意説明文書を用

薬物動態評価のため，試験薬投与直前，試験薬いて，試験内容について説明を行い，被験者の自投 与 後 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48 及 び 72 時 間 に由意志による試験参加の同意を文書で取得した。

全血約 2 mL を採血した。遠心分離して血漿を分離し，血漿中濃度の測定まで−20°C 以下で保存し

2. 試験薬試験薬として DTG 50 mg 錠を使用した。

た。薬物血漿中濃度の測定は，バリデーションされ た LC-MS-MS 法 に よ り QPS 社（Newark, DE）で，実施した。定量下限は 20 ng/mL であった。

3. 試験デザイン
本試験は，単一施設，非盲検，単群，単回経口6.2. 薬物動態解析
薬物動態パラメータの算出は，WinNonlin 5.3®

投与試験として実施した。スクリーニング検査は （Pharsight Corporation, Mountain View, CA）を 使投与前 30 日以内に実施した。すべての被験者は， 用して実施した。個々の被験者における DTG の投与前日から投与後 72 時間まで医療機関に入院血漿中濃度データから，モデルに依存しない方法させた。投与 10 時間以上前から投与後 4 時間後まにより，最高血漿中濃度（Cmax），最高血漿中濃度で絶食とし，DTG 50 mg を 240 mL の水とともに到達時間（Tmax），消失速度定数（ȜZ），消失相半Feb. 2013

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表 1. 臨床試験スケジュール

表 2.

臨床検査項目66—1

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減期（t1/2），最終測定可能時間までの血漿中濃度

日本人に DTG 50 mg を空腹時反復投与したとき

時間曲線下面積（AUClast），無限大時間までの血の血漿中濃度推移を外国人の成績と共に図示し，漿中濃度時間曲線下面積（AUCinf），投与 24 時間

また，DTG の薬物動態パラメータを比較した。

後の血漿中濃度（C24），見かけのクリアランス

結果（CL/F）及び見かけの分布容積（Vz/F）を算出した。AUC は linear-up/log-down 台形法により算出

1. 被験者背景した。

6.3. 外国人データとの比較
本試験で得られた薬物動態成績を外国人データ
6）

DTG 投与を受けた 10 名の被験者の性別は男性
6 名及び女性 4 名，年齢は 33.4±12.4 歳（22〜52（18 例） と比較した。比較には試験の製剤，食事歳），身長は 170.1±7.3 cm（162.2〜184.1 cm），体条件，薬物動態用採血時間及び測定方法は，日本

重は 66.4±7.7 kg（53.0〜77.8 kg），BMI は 23.0±

人試験と同様の試験を選択した。

2.4 kg/m2（20.0〜26.8 kg/m2）であった。

図 1. 日本人に DTG 50 mg を単回投与したときの DTG 血漿中濃度推移

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本試験において中止例はなく，全ての被験者が試験を完了した。全ての被験者を安全性解析対象集団及び薬物動態解析対象集団とした。

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ンプル採取の同意を得られたのが 3 名のみだった
ため，評価を実施しなかった。
日本人及び外国人における DTG の血漿中濃度推移の比較を図 2 に，また，薬物動態パラメータ

2. 安全性の比較を表 4 に示す。DTG を 50 mg 単回投与した試験期間中，有害事象は認められなかった。

ときの血漿中濃度推移は日本人と外国人とでほぼ同様であり，薬物動態パラメータの平均値も同程

3. 薬物動態度であった。

DTG の血漿中濃度推移を図 1 に，薬物動態パラメータを表 3 に示す。DTG は投与後速やかに吸収考察され，Tmax は 2.0〜4.0 時間（中央値 2.9 時間）で，t1/2 は 幾 何 平 均 値 と し て 14.6 時 間 で あ っ た。

DTG は，インテグラーゼ阻害剤で HIV 治療をファーマコゲノミクス評価を計画していたが，サ目的として現在開発中である。今回，日本人健康

表 3.

日本人に DTG 50 mg を単回投与した時の薬物動態パラメータ6（ 6 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 2. 日本人及び外国人に DTG を 50 mg 単回投与した時の平均血漿中濃度推移の比較●：日本人，○：外国人

表 4. 日本人及び外国人に DTG を 50 mg 単回投与した時の薬物動態パラメータの比較

成人に DTG を単回投与したときの薬物動態を検安全性に関しては，試験期間中に有害事象は認討した。日本人における DTG の血漿中濃度推移

められず，50 mg 単回経口投与時の安全性及び忍及び薬物動態パラメータは外国人における成績と容性に問題はないと考えられた。

同様で，薬物動態の観点から日本人に対して特有の用法・用量を設定する必要が無いことが示され謝辞た。また，DTG を 50 mg 単回投与したときの投与

本試験は ViiV Healthcare Ltd. により実施された。

後 24 時間の血漿中濃度（C24）は幾何平均値として 0.67 ȝg/mL で DTG の蛋白結合率で補正した抗文献

ウ イ ル ス 活 性 指 標 で あ る PA-EC90 （Protein-1）VAN LUNZEN, J.; F. MAGGIOLO, J. R. ARRIBAS, etal.: Once daily dolutegravir（S/GSK1349572）
in combination therapy in antiretroviral-naive
adults with HIV: planned interim 48 week resultsfrom SPRING-1, a dose-ranging, randomised, phase2b trial. Lancet Infect. Dis. 12: 111〜118, 2012adjusted EC90）の 0.064 ȝg/mL を大きく上回り，1日 1 回投与で十分な有効性が期待できるものと考えられ，1 日 1 回投与での有効性は後期第 2 相試験及び第 3 相試験で確認されている 3,5）。

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2）RAFFI, F.; A. RACHLIS, H.-J. STELLBRINK, et al.:Once-daily dolutegravir（DTG; S/GSK1349572）
is non-inferior to raltegravir （RAL） in
antiretroviral-naive adults. 48 week results fromSPRING-2 （ING113086）. IAC, Washington,
Abstract THLBB04, 2012
3）WALMSLEY, S.; A. ANTELA, N. CLUMECK, et al.:
Dolutegravir（DTG; S/GSK1349572）＋abacavir/
lamivudine once daily statistically superior totenofovir/emtricitabine/efavirenz: 48-weekresults-SINGLE （ING114467）. 52nd ICAAC,
San Francisco, Abstract No. H-556b, 2012
4）MIN, S.; I. SONG, J. BORLAND, et al.: Pharma-66—17（ 7 ）cokinetics and safety of S/GSK1349572, a nextgeneration HIV integrase inhibitor, in healthy
volunteers. Antimicrob. Agents Chemother. 54:254〜258, 20105）MIN, S.; L. SLOAN, E. DEJESUS, et al.: Antiviral
activity, safety, and pharmacokinetics/
pharmacodynamics of dolutegravir as 10-day
monotherapy in HIV-1-infected adults. AIDS
25: 1737〜1745, 20116）SONG, I.; J. BORLAND, S. CHEN, et al.: Effect offood on the pharmacokinetics of the integrase
inhibitor dolutegravir. Antimicrob. Agents
Chemother. 56: 1627〜1629, 2012

Pharmacokinetics and safety of dolutegravir in healthy
Japanese subjects
TOSHIHIRO WAJIMA, TAKAAKI KOSHIBA, KAZUNORI OHNO＊, YOICHIRO NISHIMURA,HIRONAO KOBAYASHI, NAOKI YOSHIDA, MAYUMI NAGASHIMA and TAMIO FUJIWARA
Shionogi & Co., Ltd., Osaka, Japan
Dolutegravir（DTG）is a once-daily, unboosted integrase inhibitor that has been shown to beeffective by once daily dosing. The impact of race on dolutegravir pharmacokinetics has not yet been
fully characterized. This study was a Phase 1, open label, single dose study to determine
pharmacokinetics（PK）, safety and tolerability of DTG following 50 mg single oral administration in
the fasted state in healthy adult Japanese subjects. Subjects had a screening visit within 30 days prior tothe administration of study drug, and a follow-up visit within 7 to 14 days after the administration ofstudy drug. Safety evaluation and serial PK samplings were performed pre-dose and for 72 hours afterdosing. Non-compartmental analysis was performed for PK parameter calculation. Data werecompared to historical values from a similar Phase 1 study conducted in non-Asian, healthy adultsubjects（n＝18, 17 Caucasian and 1 Arabic/North African）. Ten subjects were enrolled and completed
the study. DTG was well tolerated with no adverse events reported throughout the study period.
Geometric means（CV%）of single dose DTG PK parameters in Japanese subjects for Cmax, AUCinf, t1/2
and C24 were 2.14 ȝg/mL（47%）, 43.4 ȝg·hr/mL（46%）, 14.6 hours（10%）and 0.67 ȝg/mL（45%）.
The pharmacokinetics and safety pro¿les of DTG following single dose oral administration to Japanese
healthy adult subjects were consistent with ¿ndings previously observed in non-Japanese healthy adultsubjects. DTG may be given to Japanese subjects without dose-adjustment.
* Current af¿liation: Department of Disaster and Comprehensive Medicine, Fukushima Medical University