Dec. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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第5回

543 ( 61 )東京血液感染症セミナー《学術講演記録》

第5回

特別講演

東京血液感染症セミナー「深在性真菌感染症の現況と対策」
座長 NTT 関東病院 予防医学センター
日本医科大学客員教授

浦部晶夫
久米光

症例検討
座長

NTT 関東病院 予防医学センター

浦部晶夫

1. 「アゾール予防中に発症した真菌性肺炎に対してアムホテリシン B
リポソーム製剤が奏効した 1 例」
国家公務員共済組合連合会虎の門病院血液内科

辻正徳

2. 「SLE に合併し，治療に難渋している播種性カンジダ症の一例」
順天堂大学医学部膠原病内科
石 橋 武 士，縄 田 益 之544 ( 62 )「第 5 回THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Dec. 2009東京血液感染症セミナー」学術講演記録の刊行について
NTT 関東病院 予防医学センター 浦 部 晶 夫

血液疾患領域における感染症対策は，原疾患治療と同様に重要な課題である。血液疾患治療の成果を上げていくためには，最新の知見による感染症の克服を考えていくことが大切であると考え，2005
年 3 月 10 日に血液領域の研究者が集う研究会，「東京血液感染症セミナー」を設立させた。
第 5 回東京血液感染症セミナーは 2009 年 3 月 12 日に開催され，特別講演として日本医科大学客員教
授の久米光先生に「深在性真菌感染症の現況と対策」と題してご講演いただき，症例検討として国家公務員共済組合連合会虎の門病院血液内科の辻正徳先生と順天堂大学医学部膠原病内科の石橋武士先生にアムホテリシン B リポソーム製剤による治療症例報告をしていただいた。
本学術講演記録は，今回のセミナーにご参加いただけなかった先生方に講演内容を知っていただき，日常診療に役立てていただくことを願って刊行するものである。

顧

問：高 久 史 麿（自治医科大学）

代表世話人：浦 部 晶 夫（NTT 関東病院）

世話人

岡本真一郎（慶應義塾大学）
小 澤 敬 也（自治医科大学）
押 味 和 夫（順天堂大学）
鈴 木 憲 史（日本赤十字社医療センター）
千葉滋（筑波大学）

吉田稔（帝京大学）（五十音順）

2009 年 3 月現在

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第5回

545 ( 63 )東京血液感染症セミナー《特別講演》

深在性真菌感染症の現況と対策
久 米光

日本医科大学客員教授◆ 病理剖検例からみた疫学的現状

菌種別では，1989 年を境に従来最も多かったカ日本病理剖検輯報を検索対象として検索されンジダ症に代わってアスペルギルス症が第 1 位をた，わが国の内臓真菌症の発生頻度と原因真菌の占め，その差が経年的に広がってきていることも推移を Fig. 1 に示した。従来から内臓真菌症は増特徴である。その理由として，同年にカンジダ症加の一途をたどってきたが，1989 年をピークとしに特に治療効果があるフルコナゾールが上市されて，その後一時的に減少し， 1994 年頃より再びて臨床的に使用可能となったことが挙げられる。

増加の傾向を示している。

しかし，そのカンジダ症も一時頻度が下がったもFig. 1. わが国の病理剖検例における内臓真菌症の年次別発生頻度

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Dec. 2009ののその後は頭打ち傾向である。おそらくフルコ

いないがトリコスポロン症も臨床で最近増加傾向

ナゾール耐性または低感受性の non-albicans カンにあると考えられる。

ジダ属による感染症例の増加との関連が示唆され2001 年を例に全剖検例と白血病（MDS を含む）よう。一方，アスペルギルス症に有効とされるミにおける内臓真菌症の発現頻度を比較すると，全カファンギンやイトラコナゾールなどが上市されてきたが，なおアスペルギルス症は増加の傾向にあり，これらの抗真菌薬がアスペルギルス症の治療に力不足であることを示している。近年，ボリFig. 2. 剖検例における内臓真菌症例のうち重篤型が占める症例数（比率 %）コナゾール，アムホテリシン B リポソーム製剤（アムビゾーム）およびイトラコナゾールの内用液および注射剤などが上市されており，これらによる効果がアスペルギルス症の発生頻度に及ぼす今後の推移に注目していきたい。
近年増加傾向にある接合菌症は剖検例数としては少ないが，臨床頻度としてはこの調査結果より多く経験されている印象がある。接合菌症は死亡につながる重篤な病型として発症する率が他の真菌感染症より高いため診断法に乏しいことともあいまって，特に今後の注意が求められる真菌症である（Fig. 2）。また，このグラフには記載されてTable 1. 内臓真菌症の発現頻度 *Dec. 2009

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剖検例では 4.6% であったのに対し，白血病におさらに，白血病剖検例（ MDS を含む）におけける頻度は 25.1% と極めて高い傾向を示していた。

る内臓真菌症の起因菌別頻度を年次毎に追うと，特に，白血病のうち造血幹細胞移植例における内アスペルギルス症の増加とともに，接合菌症が近臓真菌症の発現頻度は 32.8%，移植例のうち移植年明らかな増加をみせており，2005 年には 12.0%片対宿主病（GVHD）を伴った症例における頻度とカンジダ症とほぼ変わらない頻度にまでなっては 43.3% と，さらに高率を示していた。これは，。剖検例における頻度と臨床的きている（Fig. 3）

もともと免疫能の低下した素因的疾患である白血に経験される起因真菌別頻度とは趣を異にするが病に対する化学療法，免疫抑制剤の投与，ステロ今後もこの接合菌症が増加する傾向にあろうこと

イド投与など，より高い易感染性をもつ患者ほどに，重ねて注意を促したい。

深在性真菌症に罹患する頻度が高いことの裏づけ。となる成績といえる（Table 1）

また，白血病（ MDS を含む）剖検例における内臓真菌症のなかで重複感染例の起因真菌別内訳をみた検索では，アスペルギルス症との組み合わせが最も多いが，接合菌症との組み合わせも多く

Fig. 3. 白血病剖検例（MDS を含む）における内臓真菌症の起因菌別頻度（日本病理剖検輯報，死産児を除く）認められる（Fig. 4）。治療方針を立てる際には，接合菌を含む重複感染症の可能性を考慮して薬剤を選択する必要性が示唆される。今後，真菌感染症を疑って治療をする場合，特にスペクトルの狭い抗真菌薬で治療する場合には，breakthrough 感染症の一つとして接合菌症やトリコスポロン症の可能性に注意を払うことが望まれる。

Fig. 4. 重複感染例の起因真菌別内訳 *─白血病（ MDS を含む）剖検例における内臓真菌症─

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Dec. 2009◆ 血清学的診断法

ナール抗体を使っているのでかなり広域なカンジ

本稿では内臓真菌症の診断法に関する詳細は割

ダマンナン抗原を捕らえられる。他方，プラテリ

愛するが，内臓真菌症の診断に頻繁に用いられ，

ア カンジダ ® はモノクローナルな抗体のため Can-早期治療開始に役立つ血清・血液化学的検査につdida krusei, C. parapsilosis などに対して陽性の感。
いて概説する（Table 2）

度が低い。アラビニテック・オート® も特異度は

まずカンジダについて，カンジテック® は陽性

良いが感度がかなり鈍く操作が煩雑である。基本率が高いということで広く使われていたが，感度的にはユニメディ「カンジダ」® かプラテリア カは良いが特異性が低く，臨床的有用性についてはンジダ ® を推奨したい。

異論のあるところである。使用の場合はカットオ細胞壁に存在するガラクトマンナンを検出する

フ値を 8 倍以上に高めれば特異度が上昇すると考パストレックス アスペルギルス® は大変特異度がえられる。パストレックス カンジダ® は特異性は良いが感度が低い。これに対して，プラテリア ア

かなり高いが感度が 28% と低いので，陽性になれ

スペルギルス® は特異度，感度とも 80% と有用なば意味があるが，なかなか陽性にならないことがキットである。

欠点である。ユニメディ「カンジダ」® はポリクロ

クリプトコックス症の 2 つのキットはどちらもTable 2. 深在性真菌症の血清・血液化学的診断法

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特異度，感度とも優れており，推奨できる。

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第5回

549 ( 67 )東京血液感染症セミナーの診断・治療ガイドライン（深在性真菌症のガイb -D グルカンは真菌が細胞壁にもっている成分

ドライン作成委員会編：深在性真菌症の診断・治の一つで，真菌症であるか否かのスクリーニング

療ガイドライン 2007，協和企画，東京， 2007）

はできるが，原因真菌の特定はできない。ファンにも細かく解説されている。

ギテック® はかつて特異性が低いとされたが改良され，最近のファンギテック MK® は少なくとも◆ 治療薬の特徴

20 pg/mL 以上を陽性とすることを前提にほかの試わが国で用いられている深在性真菌症の治療薬薬と同じ臨床的有効度をもっている。なお，b -Dの長所と欠点を Table 3 にまとめた。アムホテリグルカンの検出系による成績の解釈には擬陽性・シン B は，細胞膜へ直接作用するため，発売以来擬陰性反応があることに留意しなければならない。

40 余年が経過するが，獲得耐性がほとんどないこ

その因子としていくつか指摘されており，わが国とが特徴である。アムホテリシン B リポソーム製

Table 3. 深在性真菌症治療薬の長所と欠点

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剤ではアムホテリシン B で問題となった副作用がて効果に差がある。また，その他の真菌について大幅に改善され，治療効果も強化された。アムホは無効であり，スペクトルの狭い抗真菌薬といえテリシン B リポソーム製剤も腎毒性や低カリウムる。

血症に対しては注意が必要だが，既存製剤にみらなお，ボリコナゾール使用に際しては，日本人れるような重篤なものではなく，生食の負荷やカの約 20% に CYP2C19 の遺伝子多型である酵素活リウムの補充を行うことで副作用が制御可能とな性が弱い人や欠損している人がいるため，代謝がり，比較的使用しやすくなった製剤である。

遅延して副作用が発現する可能性が高まるので，Table 3 の特徴に加え，真菌類の各抗真菌薬に血中濃度のモニタリングが必要である。また，他対する感受性の比較について付記する。アムホテのアゾール系薬と同様に併用禁忌薬も存在するの

リシン B リポソーム製剤についてはすべての真菌で注意が必要である。に殺菌的に作用し，スペクトルも非常に広いため，ほぼ問題はないといえる。フルシトシンはアスペ◇

ルギルス属にも多少は効果があるが，原則的にはカンジダ属に感受性がある。フルコナゾールは原最後に，深在性真菌症の診療では，可及的に確則的に C. albicans などに効果はあるが，アスペル定診断（標的治療）のための臨床努力が払われるギルス属には全く効果がないという認識が必要でべきであることを指摘しておきたい。他方，高いある。イトラコナゾールは広域の抗菌スペクトル

易感染性患者では指向されるべき診断手段が実施をもっており，ボリコナゾールも同様で，アスペし難いケースが多いことも事実である。起因真菌

ルギルス属にも有効であるが，C. krusei，接合菌が確定できないケースでの抗真菌薬の選択に際しには効果がなく，フルコナゾール耐性真菌には交ては，今後増加の傾向が大きく懸念される接合菌叉耐性がある傾向にある。ミカファンギンはカン症などの可能性を念頭においた治療が必要であろ

ジダ属とアスペルギルス属に適応するが，C. para-うことを重ねて指摘しておきたい。

psilosis には静菌的作用しか示さず，菌種によっDec. 2009

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第5回

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東京血液感染症セミナー《症例検討 1》

アゾール予防中に発症した真菌性肺炎に対して
アムホテリシン B リポソーム製剤が奏効した 1 例
辻正徳

国家公務員共済組合連合会虎の門病院血液内科

アゾール系抗真菌薬を予防投与しているにもか報告する。

かわらず，真菌症肺炎が発症した患者にアムホテ

症例： 22 歳，男性

リシン B リポソーム製剤を使用し，真菌症肺炎を

現 病 歴 ： 2008 年 4 月 に 急 性 骨 髄 性 白 血 病

コントロールしながら臍帯血移植（CBT）が施行（AML）（M6）を発症。低酸素血症があり前医にでき，良好な転帰が得られた 1 例を経験したのでて一旦症状改善したが，5 月 18 日より急性呼吸不Fig. 1 入院後経過（経過表）①

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全，心嚢水貯留に伴う急性心不全の進行を認め，入院後経過：呼吸状態が安定しているので， 6

人工呼吸管理の上， 5 月 23 日より寛解導入療法

月 24 日より高用量シタラビンを寛解導入療法と（イダマイシン＋シタラビン）を開始。以後，症して再開し，その際トスフロキサシンとミカファ状改善を認めたが AML は寛解に至らず 6 月 13 日。しかし，発熱性ンギンを予防投与した（Fig. 1）に当院に転院。

好中球減少症が出現したため，トスフロキサシン

検査所見：白血球数上昇（ブラスト 18%）。貧を塩酸セフェピムに，ミカファンギンをイトラコ血，血小板減少があり，軽度の広汎性血管内凝固ナゾールに変更した。その後咳嗽が出現し， CT（ DIC），肝機能障害が認められた。胸・腹部画上右下肺に浸潤影を認め，細菌性肺炎を疑い塩酸像，心電図ともに問題なし。骨髄検査では，有核セフェピムをバンコマイシンとメロペネムに変更

細胞数の増加（ブラスト 33.4%），染色体異常はしたが，肺炎は改善しなかった。第 17 病日より種々認められた。

アスペルギルス症の可能性を考慮し，イトラコナFig. 2. 入院後経過（経過表）②

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ゾールをボリコナゾール（4 mg/kg（160 mg/body）

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今回はイトラコナゾールあるいはボリコナゾール⫻ 2/day）に変更したが肺炎の改善は認められず， を十分量投与している際に C. glabrata が原因と考第 27 病日に酸素吸入を開始し，同日よりボリコえられる肺炎が悪化した。その原因として，本症ナゾールを 400 mg/day に増量した。

例ではイトラコナゾールとボリコナゾールのア

第 30 病日，気管支肺胞洗浄（BAL）液に Can-ゾール同士の交叉耐性を生じた可能性や，ボリコ

dida glabrata を検出し，血中のカンジダ抗原も陽ナゾールの血中濃度が低かった可能性が考えられ性であったことより，C. glabrata による肺炎と診る。また，イトラコナゾールを真菌感染症予防投断した。肺炎症状に改善がみられないため 37 病与に使用して侵襲性アスペルギルス症を生じる症日よりアムホテリシン B リポソーム製剤に変更し例は散見されているが，肺カンジダ症が発症するたところ，43 病日には肺炎像はほぼなくなった。

ことは珍しい。本症例ではイトラコナゾールある

この間，クレアチニンは 0.4⬃0.6 mg/dL，AML はいはボリコナゾール投与中に breakthrough により寛解に至らない。

発症した肺カンジダ症にアムホテリシン B リポ

その後，原疾患である AML の治療のためフルソーム製剤を用いることにより病勢を抑え，さらダラビンと静注用ブスルファンを投与，全身放射に移植時に使用して好中球生着まで誘導すること線照射し， CBT を施行した。真菌感染症を保持ができた。

したままの AML 治療であったため，移植後もアアムホテリシン B に比べアムホテリシン B リポ

ムホテリシン B リポソーム製剤を予防として継続ソーム製剤は腎毒性を軽減するとされている。さ使用（Fig. 2）。この間，肺炎の悪化は認めず，クらに，バンコマイシンなど腎機能障害を起こしや

レアチニンは 0.6⬃1 mg/dL 程度に軽度上昇したがすい薬剤との併用を避け，補液を十分に行うなど特に重要な腎機能障害はなかった。の注意をすれば，今回のように腎機能障害を防ぎ

ア ゾ ー ル 系 抗 真 菌 薬 投 与 中 の C. glabrata のながら，原疾患である血液疾患の治療も可能にす

breakthrough の症例は文献で報告されているが， るものと考える。

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Dec. 2009《症例検討 2》SLE に合併し，治療に難渋している播種性カンジダ症の一例
石 橋 武 士，縄 田 益 之
順天堂大学医学部膠原病内科

全身性エリテマトーデス（SLE），播種性カン院。 2005 年末に原因不明の両側肺炎を生じて近ジダ血症を合併し，多臓器膿瘍と感染性大動脈瘤医入院。僧帽弁拡張症による心不全のため，2006をきたした症例にアムホテリシン B リポソーム製

年 4 月に当院にて僧帽弁置換術を施行。2008 年 5剤が著効した 1 例を紹介する。

月 15 日より，発熱と腹痛が出現して症状が増悪

症例： 36 歳，女性

し，腹膜刺激症状を認めたために急性腹症の診断

現病歴： 1997 年より SLE の診断で当院外来通で 5 月 25 日入院。

Fig. 1. 入院後臨床経過

PSL：プレドニゾロン，L-AMB：アムホテリシン B リポソーム製剤，F-FLCZ：ホスフルコナゾール，5-FC ：フルシトシン，VRCZ：ボリコナゾール，ITCZ：イトラコナゾール，MCFG：ミカファンギン，MEPM：メロペネム，CTRX：セフトリアキソン，CMX：塩酸セフメノキシム，CPFX：シプロフロキサシン，
ABK：アルべカシン，DRPM：ドリペネム，VCM：バンコマイシン

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Fig. 2. 再入院後臨床経過

PSL：プレドニゾロン，L-AMB：アムホテリシン B リポソーム製剤，5-FC：フルシトシン，ITCZ：イトラコナゾール，MCFG：ミカファンギン，MEPM：メ
ロペネム，DRPM：ドリペネム，CPFX：シプロフロキサシン，TAZ/PIPC：タゾバクタム/ピペラシリン，CLDM：クリンダマイシン

検査所見：白血球の上昇と軽度貧血，BNP（脳徐々に b -D グルカンの低下を認め，C. albicans は性ナトリウム利尿ペプチド）と CRP の高値を認め検出されなくなった。7 月 16 日の CT で脾臓，肝る。b -D グルカン 123 と高値を示し，胸部レント

臓，腎臓と多臓器にわたる膿瘍を疑う低吸収域をゲンで肺野に透過性の低下を認める。

認め，保存的治療でフルシトシンの併用を開始。

入院後経過：虫垂炎のため虫垂切除術後も発熱

1 週間後の造影 CT では，脾臓の所見は改善したと CRP 高値が続き，胸水の貯留像を認めたため，が，総腸骨動脈の分岐部に血栓を疑う所見を認め

抗生剤を併用しつつステロイドを増量。胸水は消た。その後，ボリコナゾール内服の併用を開始し失してステロイドを減量したが，入院当日の血液たが，吐き気の副作用が強くイトラコナゾールに培養で Candida albicans が検出され，抗真菌薬の変更。9 月 9 日の CT では同部位に動脈瘤が形成さ。ホスフルコナゾールやミカ治療を開始（Fig. 1）

れ，ミカファンギンも加え，アムホテリシン B リファンギンを使用したが，b -D グルカンが上昇しポソーム製剤，フルシトシン，イトラコナゾールたため，アムホテリシン B リポソーム製剤の 24 時の 4 剤の併用を開始したが，動脈瘤径の増大傾向

間持続投与を開始。6 日後に b -D グルカンはさらがあり，他院にてステント挿入。に上昇し， C. albicans も検出されたが，その後当院に再入院後，抗真菌薬は 4 剤併用のままで

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一時体温も CRP も下がったが，徐々に再上昇を検出された C. albicans に対する抗真菌薬の MIC認め，抗生剤を併用しても全身状態は増悪傾向にを NCCLS 法で測定したところ，他抗真菌薬の方あった（Fig. 2）。11 月 15 日の腹部 CT 上で，両側がアムホテリシン B より MIC が低かったが， inの腸腰筋に膿瘍を疑う低吸収域が出現。b -D グルvivo ではアムホテリシン B リポソーム製剤の方がカンも依然高値で，位置的に動脈瘤と接している治療効果があった。また，アムホテリシン B リポため，カンジダ感染による感染性大動脈瘤の可能ソーム製剤の 24 時間持続投与を行うことで血中性が高く，再度，他院で大動脈瘤の全摘術を 1 月

濃度を高値に保てることが確認できた。その後，9 日に施行。当院に再入院し，b -D グルカンは改血中濃度を安定させることができたため，治療効善し，全身状態も安定に至る。

果を確認しながら投与量の減量が可能となった。