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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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243（ 39 ）日本感染症医薬品協会奨励賞受賞講演会記録
2014 年 10 月 6 日，学士会館 320 号【2014 年度受賞講演，座長：佐藤吉壮】

ボリコナゾールの CYP2C19 遺伝子多型解析に基づく至適投与量設計法の確立
松元一明
慶應義塾大学薬学部実務薬学講座
有効血中濃度域の解明

はじめにアゾール系の深在性真菌症治療薬であるボリコ

肝機能障害が発現するトラフ濃度域を明らかにナゾール（VRCZ）はカンジダ，アスペルギルス， するために，VRCZ の血中濃度と肝機能障害の発クリプトコッカスなどに対し，優れた抗真菌活性現の有無について検討を行った 6）。対象患者はを有している 1,2）。一方，VRCZ には主な副作用と

男 性 18 名，女 性 11 名，平 均 年 齢 57.3±19.3 歳，

して肝機能障害があり，国内第 III 相試験において平 均 体 重 52.8±5.8 kg で あ っ た。肝 機 能 障 害 は肝・胆道系の副作用が 36% で認められており， common terminology criteria for adverse events
欧米に比べ肝機能障害の発現頻度が高いことが知 （CTCAE）version 3.0 に基づき判定した。その結られている。この人種差の理由として，VRCZ の果，肝機能障害は 29 例中 10 例（34.5%）で認めら代謝過程が影響していると考えられる。VRCZ はれ，6 例は減量し，継続投与が行われたが，残り主に CYP2C19 によって代謝され ，投与量と血中の 4 例は使用中止になった。次に，肝機能障害の2）

濃 度 が 非 線 形 を 示 す 。表 1 に 示 す よ う に， 有 無 に 従 い ト ラ フ 濃 度 を 2 群 に 分 け，ロ ジ ス
3）

CYP2C19 は東洋人より欧米人で野生型（EM）がティック解析を行ったところ，トラフ濃度は肝機多く，変異型（HEM, PM）が少ない。変異型を能障害発現の予測因子であることが示され（オッ有している確率が高い日本人に VRCZ を投与する，トラフ濃度が 2 μg/mL, 4 μg/ズ比＝4.04, P＜0.01）と，VRCZ の血中濃度が上昇し，肝機能障害の発mL のとき，肝機能障害発現率はそれぞれ 1.6%,現リスクが上昇することが予想される。したがっ21.6% と計算された（図 1）。トラフ濃度を≦4 μg/て，VRCZ の有効血中濃度域を解明し，CYP2C19mL と＞4 μg/mL に分け，肝機能障害発現率を比較の遺伝子型に基づいた投与設計法を確立することしたところ，それぞれ 5.9%（1 例 /17 例），75.0%

4,5）ができれば，効果を担保しつつ，副作用を回避で （9 例 /12 例）となり，トラフ濃度が 4 μg/mL より大き，VRCZ の適正使用に繋がると考えられる。

きいと有意に（P＜0.01，フィッシャーの正確確率検定）肝機能障害発現率が上昇することが分かっ［Proceedings］ KAZUAKI MATSUMOTO: Voriconazole dosage optimization in adult patients based ondifferent CYP2C19 genotypes.

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表 1. 人種間における CYP2C19 遺伝子変異の頻度

EM: extensive metabolizer, HEM: heterozygous extensive metabolizer, PM: poor metabolizer.
SHIMIZU, J., et al.: Drug Metab. Pharmacokinet. 18: 48〜70, 2003 より引用

図 1. VRCZ トラフ濃度と肝機能障害発現率

MATSUMOTO, K., et al.: Int. J. Antimicrob. Agents 34: 91〜94, 2009 より引用

た。すなわち，肝機能障害を回避するためのトラTDM の有用性

フ濃度は 4 μg/mL 以下であろうと考えられた。さVRCZ の有効血中濃度域が明らかになったのらに，VRCZ は 29 例中 21 例で有効であり，そので，TDM の有用性について検討を行った 9）。対象

21 例 の ト ラ フ 濃 度 は 1.2 μg/mL 以 上 で あ っ た。 患者は男性 17 名，女性 12 名，平均年齢 58.6±17.3
GOODWIN, et al. はトラフ濃度として 2 μg/mL 以上

歳，平均体重 50.1±11.5 kg であった。肝機能障害に維持することが，効果を発揮するために重要では CTCAE version 4.0 に基づき判定した。その結あると報告している 。したがって，効果を発揮

果，肝機能障害は 29 例中 15 例（51.7%）で発現し，し，副作用を回避するための有効トラフ濃度域は4 日以内に 15 例中 4 例（26.7%），7 日以内に 15 例

2〜4 μg/mL であると推察された。

中 7 例（46.7%）で認められた（図 2）。肝機能障7）

その後，本邦からだされた VRCZ の therapeutic

害の有無と投与量およびトラフ濃度を比較した結drug monitoring（TDM）ガイドラインにおいて， 果，肝機能障害あり群の投与量は 7.34±2.28 mg/「有効性の面から目標トラフ濃度を 1〜2 μg/mL 以kg/day であり，肝機能障害なし群の投与量 5.57±上とする」，「安全性の面からトラフ濃度が 4〜1.96 mg/kg/day と比べ，有意に（P＜0.05，マン・

5 μg/mL を超える場合には肝障害に注意する」とホイットニーの U 検定）多く（図 3），トラフ濃度記載され ，私の結果と一致していた。

も肝機能障害あり群で 5.55±2.73 μg/mL であり，8）

肝機能障害なし群の 2.36±1.67 μg/mL と比べ，有Aug. 2015

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図 2. VRCZ による肝機能障害発現日

MATSUMOTO, K., et al.: J. Chemother. 27: 2015, in press.

図 3. 肝機能障害の有無における VRCZ の投与量比較

MATSUMOTO, K., et al.: J. Chemother. 27: 2015, in press.

意に（P＜0.01，スチューデントの t 検定）高値を示した。TDM 後の投与設計については，トラフ濃CYP2C19 遺伝子変異患者の血中濃度
TDM を行うことにより投与継続は可能となっ度が 1〜2 μg/mL 未満の場合，2 mg/kg/day 増量し， たが，肝機能障害の発現率を減らすことはでき4〜5 μg/mL より多い場合，半量に減量した。さらず，4 日までに 26.7%，7 日までに 46.7% の患者でに，TDM を継続することで，有効トラフ濃度域に肝機能障害が発現した（図 2）。つまり，肝機能障入っていなかった症例すべて目標トラフ濃度域内害を減らすためには初期投与設計が重要である。に入り，肝機能障害は改善し，肝機能障害を理由

そこで，VRCZ の 1 日投与量，血中トラフ濃度，に投与中止になった症例はなかった（図 4）。したCYP2C19 遺伝子多型解析結果を用いて，非線形がって，VRCZ の TDM は肝機能障害を回避し， 薬物動態モデルであるミカエリス・メンテン式に投与継続に有用であることが示唆された。

基づき母集団薬物動態解析を行い，CYP2C19 遺伝子変異に基づいた投与量に対するトラフ濃度を

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図 4. TDM に基づいた VRCZ トラフ濃度

MATSUMOTO, K., et al.: J. Chemother. 27: 2015, in press.

図 5. CYP2C19 遺伝子変異に基づいた VRCZ 投与量に対するトラフ濃度

MATSUMOTO, K., et al.: Int. J. Antimicrob. Agents 34: 91〜94, 2009 より引用

検討した 6）。図 5 に示すように，CYP2C19 の変異

CYP2C19 遺伝子多型解析に基づいた投与設計

型は野生型に比べ，投与量が同じでも血中濃度がVRCZ は CYP2C19 により N- オキシド体（VNO）高くなることが示された。添付文書の用量は 6〜に代謝される。今後，VRCZ の CYP2C19 遺伝子多8 mg/kg/day であり，日本人に多く存在する変異型解析に基づく至適投与量設計法を確立すること型の患者には高用量の設定になっていることが分を目的として，VRCZ およびその代謝物である N-かる。したがって，VRCZ による肝機能障害を回オキシド体の血中濃度測定，さらに，患者個々の避するためには，CYP2C19 遺伝子型に基づいた

CYP2C19 遺 伝 子 多 型 解 析 を 行 い， CYP2C19 の投与設計が必要と考えられる。

EM, HEM, PM に基づいた母集団の薬物動態速度

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論的パラメータを算出し，初期投与量設計のためのノモグラムを作成しようと考えている。さらに，血中濃度測定後，得られた血中濃度を入力することで，今後の投与計画が立てられるベイジアン推定法を組込んだ解析ソフトも作成する。

CYP2C19 遺伝子多型に基づいた VRCZ の初期投与設計，ならびに血中濃度測定後，有効血中濃度 域 に 入 る よ う な 投 与 設 計 が 可 能 に な れ ば，VRCZ の効果を最大限発揮し，副作用を回避でき，VRCZ のさらなる適正使用に貢献できると考えられる。
謝辞2014 年度の日本感染症医薬品協会奨励賞受賞にあたり，これまでご指導いただきました慶應義塾大学薬学部実務薬学講座の木津純子教授，鹿児島大学医学部・歯学部附属病院薬剤部の山田勝士名誉教授，武田泰生教授，広島大学薬学部臨床薬物治療学研究室の森川則文教授，猪川和朗准教授，本賞の選考委員の先生方に心より感謝申し上げます。

文献
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