Oct. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—15

395 ( 1 )《座談会》
COPD治療におけるマクロライドの可能性 :最新の知見から
福地 義之助順天堂大学医学部

工藤 翔二
財団法人結核予防会複十字病院

一ノ瀬 正和和歌山県立医科大学医学部内科学第三講座

山谷 睦雄
東北大学大学院医学系研究科先進感染症予防学寄附講座

Terence A. R. Seemungal
Department of Clinical Medical Sciences, St. Augustine Campus, University of the West Indies,
St. Augustine, Trinidad and Tobago

びまん性汎細気管支炎（DPB）に対するマクロライドの少量長期療法が、1984年わが国において初めて報告されてから今年で25年目を迎える。この治療法の普及により、それまで難治性呼吸器感染症の代表とされてきたDPBの予後は劇的に改善され、今日ではその発症もほとんど見られなくなってきた。その後、マクロライド療法はDPB以外のさまざまな呼吸器、耳鼻科領域の慢性疾患に臨床応用が広がり、加えて最近では海外での注目度も高まり、国際的医学誌での発表が散見されるようになってきた。近年、マクロライド療法の臨床応用が新たに期待されている疾患として慢性閉塞性肺疾患（COPD）が挙げられる。本年6月に改訂された「COPD診断と治療のためのガイドライン」（第3版）
では、国内外のエビデンスを基にマクロライドがCOPDの増悪を抑制する薬剤のひとつとして記載された。
こうした状況を踏まえ、本日はCOPD治療の指導的立場にいらっしゃる福地先生、一ノ瀬先生、COPD
におけるマクロライドの有効性を報告された山谷先生、Seemungal先生、そして、DPBに対するマクロライド少量長期投与を最初に報告され、25年間DPBの治療に携わってこられた工藤先生にお集まりいただき、COPDにおけるマクロライドの可能性について話し合っていただいた。

396 ( 2 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS◆ COPDガイドライン第3版のマクロラ

62—_5Oct. 2009

加味して治療を決定するように変更されました。
第四は、従来、薬物療法では COPD の疾患の進行イドに関する見解は止められないと考えられていましたが、最近の福地

本日は、COPD治療におけるマクロライ大規模臨床試験の結果から長時間作用性気管支ドの可能性というテーマに沿って、お話を進めて拡張薬などの治療により疾患の進行の抑制が可いきたいと思います。

能であると記載されたことです。

本年 6 月に日本呼吸器学会から「COPD診断と治さて、マクロライドに関する記載ですが、第2療のためのガイドライン第 3 版」が上梓されまし

版ではCOPD に関しては十分なエビデンスがなたが、その作成委員会のおひとりである一ノ瀬先いという見解でしたが、Seemungal先生や山谷生に、今回の主な改訂点と、本日の主題であるマ先生の報告などによりマクロライドの少量長期クロライドの使用についての見解をお話しいた投与によって COPDの増悪が減少するというエだきたいと思います。

ビデンスが示されたため、第 3 版ではそれらを取一ノ瀬り上げて、マクロライドにより増悪頻度が減少す

第 3 版ガイドラインの主な改訂点の第

一 は、COPDの 定 義 に「タ バ コ が 主 な 原 因 で あることが明記されました（表 1）。

る」と初めて明記されたことです。第二は、前回

福地（2004 年）の改訂から5年が経過し、その間に報るのでしょうか。

告された多くの臨床試験の成績が追加されたこ

一ノ瀬とです。第三は、重症度に関する点です。第2版

長時間作用性気管支拡張薬が第一選択で、増悪がでは1秒量（FEV1）による病期分類に基づいて治頻回に起こる場合に、増悪を抑制するいくつかの療を選択しましたが、第 3 版では FEV1 に症状を薬剤が推奨されています。その中には、吸入ステマクロライドの位置付けはどうなってい

COPDの薬物療法の基本はあくまでも

表1 COPD治療におけるマクロライド薬の位置づけ
COPD（慢性閉塞性肺疾患）
診断と治療のためのガイドライン第2版・第3版より抜粋（一部改変）安定期の管理
増悪期の管理第2 版（2004年）

第3版（2009 年）

慢性期COPD 管理に対する抗菌薬の有効性は現在のところ示されていない。
マクロライド薬の長期投与の有効性は、汎細気管支炎と違い COPDではエビデンスがない。

最近、マクロライドの長期投与が COPDの増悪頻度を抑制することが報告されたが a,b、長期間作用性気管支拡張薬や吸入用ステロイドを使用中の患者にも同様の効果があるかについては不明である。

増悪時の薬物療法はこれらの薬物＊と抗菌薬が主体となるが、その他に気道分泌物制御の可能性のある薬物として、デオキシリボヌクレアーゼ（DNase）、サーファクタント、マクロライド系薬物などがあるが、いずれもエビデンスには乏しい（エビデンスＤ）。

エリスロマイシンやクラリスロマイシンなどのマクロライド抗菌薬の少量長期内服による増悪頻度の減少、入院回数の減少、感冒罹患頻度の減少やQOLの改善効果も報告されている（エビデンスa,b,c。
B-C）＊：β 2 刺激薬、抗コリン薬、ステロイド薬
文献a：Yamaya, M. et al.: J. Am. Geriatr. Soc. 56: 1358-1360, 2008
文献b：Seemungal, T.A. et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 178: 1139-1147, 2008
文献c：Suzuki, T. et al.: Chest 120: 730-733, 2001

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ロイド薬（ICS）、マクロライド、カルボシステイロライドの重要性が広くンなどが含まれています。また、「増悪を抑制す認識されるのではないでるアセチルシステイン、マクロライド、ICS などしょうか。

が、長時間作用性気管支拡張薬や ICS の存在下でDPB に対してマクロラも抑制効果があるかどうかは、今後、検討が必要

イドの少量長期療法を確である」と記載されましたが、これは、GOLD ガ立されました工藤先生に、イドラインより進んだ点だと考えています。

25 年間の経験を踏まえて、397 ( 3 )福地義之助 博士

マクロライド療法の COPD治療への応用につい◆ 海外におけるマクロライド療法てのお考えをお話しいただければと思います。
工藤

DPB に対するマクロライド療法は1984 年

海外においては嚢胞性線維症（cycticに最初に報告され、今年でちょうど25年になり

ﬁbrosis：CF）な ど の 呼 吸 器 疾 患 で マ ク ロ ラ イます。その間、気道炎症をターゲットとした作用ド療法の有効性が以前から認められていまし機序を中心に研究が行われました。一つは気道過た。一方、COPD に対するマクロライド療法に剰分泌の抑制、もう一つは好中球性炎症の抑制で関しては、最近、Seemungal先生らにより Eastす。それに加えて、リンパ球やその他の細胞に対London試験の結果が報告され、その有用性がする作用、quorum sensing の抑制などの細菌機注目されています。そこで、Seemungal 先生に能に対する修飾作用が研究されています。

福地

East London試験の概要と、海外でのCOPDにおいずれにしても DPB という慢性気道疾患に対けるマクロライド療法の位置付けについてお話する治療という面からの研究でしたが、最近にしいただきたいと思います。

なって COPDの治療へと大きく方向を向け始め

Seemungal COPD における最大の問題は増悪たということができます。日本におけるDPB、だと思います。長時間作用性気管支拡張薬は、増欧 米 に お け る CF は 稀 少 疾 患 で す が、COPD は悪の頻度を減少させるとされていますが、私は増common disease ですから、非常に大きなテーマ悪をさらに減らすためには、これらの薬剤とは全になってきた訳です。

く違うメカニズムによる他の治療法が必要だと

COPD 治療におけるマクロライドの可能性と考え、Wendzicha先生の下で East London 試験

しては、次の3点が挙げられます。第一は気道分に参加しました。この試験ではマクロライド群で泌の抑制、第二は増悪の防止、第三は長期的な肺増悪が 35％減少したのですが、一般的には広く胞破壊の進行阻止の可能性です。以前からエビデ普及しているとは言い難い状況です。

ンスがあったのは気道過剰分泌の抑制ですので、二つの COPD の亜型のうち喀痰が多い非気腫型◆ マクロライドの分泌抑制作用とCOPD （以前の気道病変優位型）に対する応用が、当然考治療への応用えられると思います。
マクロライドの気道過剰分泌抑制作用には、二現在、COPDに対しては増悪の回数を減つのメカニズムが明らかにされています。一つ少させることが重要な治療目標になっているこは「ムチン」の分泌抑制で、現在では粘性成分でとから、それに対する有効性が確認できればマクあるムチンのコア蛋白 MUC5AC の遺伝子発現を福地

398 ( 4 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS抑制することが明らかにされています。もう一つ62—_5

Oct. 2009◆ マクロライドのウイルス感染抑制作用のメカニズムは気道分泌液の90％以上を占める「水分」の分泌抑制で、これに関しては1992 年に

福地

気道分泌が多いと増悪も起こりやすいと­玉置先生が、マクロライドが気道上皮細胞の Cl思いますので、過剰な気道分泌を抑制することにチャネルを阻害することで水分泌を抑制するこ

より増悪の減少が期待できます。また、気道分泌とを明らかにしています。の多い例では感染が増えます。特にCOPD や喘このようにマクロライドはムチンと水両方の息ではウイルス感染が非常に重要です。山谷先生

分泌を抑制しますので、特に喀痰の多い COPDはヒト培養気道上皮におけるさまざまなウイル患者さんでは投与を考慮すべきだと思われます。

ス感染に対する薬物効果を調べていらっしゃい

福地

ますが、マクロライドの効果はどうなのでしょう

確かにマクロライドの気道分泌抑制作用を考えると、特に気道分泌優位のCOPD に対しか？て効果が期待できると考えられます。気道分泌優

山谷位型の COPD は日本に比べると欧米に多いといルスの中で最も多いのがライノウイルスであり、われていますが、実際、East London 試験では気Seemungal先生らの報告でもライノウイルスが道分泌優位型が多かったのでしょうか？

半分以上を占めています（図 1）。私たちはライノ

Seemungal

この試験に組み入れられた症例のウイルスに対する研究を行い、エリスロマイシン

60〜 65％が喀痰の多いタイプでした。ただし、がライノウイルス感染を抑制すること（図 2）、ま

この数値が英国あるいは欧米全体の状況を示した同時にウイルス感染に伴うさまざまな炎症性ているとは一概にはいえません。

サイトカインの放出を抑制することを報告しま

COPDの増悪の原因となる呼吸器系ウイ

図1 COPDの増悪における呼吸器ウイルス
Coinfection
Coronavirus

Chlamydia Pneumoniae
RSV Serology
Adenovirus
Parainﬂuenza
Inﬂuenza B
Inﬂuenza A

Seemungal, T.A. et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 164: 1618-1623, 2001

Rhinovirus

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399 ( 5 )した。最近では、RSウイルスやインフルエンザ

工藤

もちろんマクロラウイルスに関しても検討し、クラリスロマイシ

イドが生体の防御能を強ンが RS ウイルス受容体を抑制して感染を抑制す化するという研究報告もること、また RS ウイルス感染による種々のイン

あ り ま す が、DPB の 長 いターロイキン（IL）の放出も抑制することがわか研究の中で最も重要だっりました。近頃、新型インフルエンザや鳥インフたのは、むしろ過剰な気ルエンザが問題になっていますが、ヒト型インフ道分泌と好中球性炎症のルエンザ受容体の発現を抑制するという結果も抑制でした。その研究を通じて、IL-8の産生抑得ています。

制、NF- κ B、AP-1などの転写調節因子の抑制

工藤翔二 博士作用が明らかになってきました。タバコ煙のストレスにも NF- κ B が関連しています。マクロライ◆ マクロライドの炎症抑制作用

ドは IL-8の産生や好中球の浸潤を抑えますので、福地

マクロライドが増悪を抑える理由として、COPD に有効ではないかということは以前から気道分泌の抑制とウイルス感染の抑制があり、ま考えていました。

た、山谷先生は気道上皮細胞が分泌する抗菌物質

福地であるデフェンシンの分泌をエリスロマイシン

瀬先生いかがでしょうか？

が亢進することも明らかにしています。もう一つ

一ノ瀬

重要なマクロライドの作用として免疫に対するに迫るものです。COPDは肺の炎症性疾患であ修飾作用（immunomodulation）があります。工ることが周知されていますが、COPDを標的と藤先生、その点はいかがでしょうか？

した抗炎症剤は現在のところありません。

マクロライドの抗炎症作用について一ノこれはCOPDの病態の本質である炎症

図2 マクロライドのライノウイルス感染抑制効果（in vitro ）Log TCID50 Units/mL54＊＊3＊＊210

RV14RV14RV14＋＋エリスロマイシン クラリスロマイシン

山谷睦雄 : 化学療法の領域 19(11): 1785-1792, 2003

400 ( 6 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSCOPDの 炎 症 に は マ ク

62—_5Oct. 2009することができたのではないかと思っています。

ロファージ、好中球、リン福地

パ球が関与し、なかでも好た可能性はありますね。誘発喀痰、呼気凝集液中球が中心的役割を果た（expired breath condensate）、X線検査などのすということです。マクロ客観的なマーカーを用いた長期試験が今後必要

ライドの好中球走化抑制かもしれません。

作 用、IL-8の 産 生 抑 制 作

工藤 最近、高山先生らは、クラリスロマイシン

用は、マクロライドが増悪抑制の他にも慢性炎症がタバコ煙による肺胞の破壊を抑制することをを抑えることにより COPD の自然経過を改善す発表しました 1）。マウスのin vivo の実験ですが、る可能性があることを示唆します。ですから、増今後このような方向に研究が展開すれば、COPD悪、QOL に加えて、肺機能の低下に関しても長に対する新たな役割が明らかにされると期待し期的な臨床試験を行うことは、社会的にも意義がています。

あると考えられます。

福地

福地 ところで、East London試験では喀痰中のらに今後は、アンチオキシダントのメカニズムの種々のサイトカインを測定して、マクロライド内解明、気腫形成に重要とされている酸化ストレス服群と非内服群の間に有意差は認められず、マクに対するマクロライドの影響、気道上皮細胞のアロライドの抗炎症作用を明らかにすることはできポトーシスに対する作用などの研究が重要だとなかったと論文に記載されていますね。

考えています。

一ノ瀬正和 博士喀 痰 の 減 少 し た 症 例 が バ イ ア ス に なっ

この仕事は大変重要だと私も思います。さSeemungal East London試験では、誘発喀痰ではなく自然喀出痰で検査したことが問題でした。そのために、IL-8 などの測定値に差がみられ◆ 臨床におけるマクロライドの COPD増悪抑制効果なかったのだと考えています。誘発喀痰で検査すれば、もっと明確な結果が得られて、好中球性炎福地症に対するマクロライドの抑制効果を明らかにたわけですが、では、実際の臨床ではどうなので多くの基礎的な知見が積み重ねられてき

表2 COPDの風邪および増悪に対するマクロライドの予防効果
回数あるいは患者数/年
風邪総数

非内服群 エリスロマイシン内服群（n＝54）（n＝55）
245

値

670.0002

2回以上の風邪に罹患した患者数

41

7＜0.0001

増悪総数

6414＜0.0001

53

140.0087

軽症/中等症

1100.0007

306＜0.0001

軽症/中等症

2060.0004

重症1000.0004

重症増悪を生じた患者総数Suzuki, T. et al.: Chest 120: 730-733, 2001

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しょうか？先生方の臨床データをご紹介いただ

山谷きたいと思います。

ヵ月と幅がありますが、平山谷

均で 3〜 4 年です。

私たちは 2 つの臨床研究の結果を報告し401 ( 7 )観察期間は 2〜 193ています。まず、2001年の報告ですが、COPD

福地 East London試験で患者109例をエリスロマイシン（200〜 400 mg/はマクロライド療法によ日）内服群と非内服群（リボフラビン10 mg/ 日）り増悪回数が減少したとの2 群に分け、12ヵ月にわたってプロスペクティいうことですが、入院期間ブにオープンラベルで検討しました。風邪の罹の短縮、退院後の臨床経過、QOLや生存期間の患回数と COPDの増悪回数を比較したところ、1改善はどうだったのでしょうか？

年間の風邪に罹患したのべ回数は、内服群が67

Seemungal回（平均 1.2 回）、非内服群が 245 回（平均 4.5 回）

験ではマクロライド内服群ではプラセボ群よりと 内 服 群 で 有 意 に 減 少 し ま し た（ ＝ 0.0002、増悪頻度が減少し、初回増悪までの期間が延長し表2）。増 悪 回 数 は、 内 服 群 が 14 回 に 対 し て 非ました（図 3）。また、増悪の期間はマクロライド内服群が64回と、内服群で有意に少なく（ ＜内服群で有意に短いことがわかりました（表 3）。

0.0001）、さらに、重症の増悪は内服群ではみらほとんどの増悪例は入院せずに治療可能でした

れなかったことが注目されます。安全性の面でので、増悪期間は症状のあった期間と一致していは、109 例中 1例に食欲不振と下痢があった以外ます。また、マクロライド内服群で入院例が少なに副作用は認められませんでした。

い傾向はみられましたが、2001年の山谷先生の山谷睦雄 博士

初めに述べましたように、この試もう一つは、工藤先生を中心に行った臨床試験報告のような著しい差は認められませんでした。

で、全国 9 施設でレトロスペクティブに調査した臨床経過の改善については、より長期的な試験ものです。COPD 患者 123 例を対象とし、そのうが必要です。なお、この試験では QOL の評価はちマクロライド内服群が45例でした。増悪の回行っていません。

数と増悪による入院回数を比較したところ、全体として増悪頻度の低い母集団であったため有意差はみられませんでしたが、1.5回以上増悪の◆ マクロライド投与を考慮すべきCOPD
症例あった症例に限るとマクロライド内服群で増悪回数が有意に減少しました（ ＝ 0.01）。

福地

Seemungal

この論文を興味深く読みました。てICS/長時間作用性β 2 刺激薬（LABA）配合薬がすべての患者がクラリスロマイシンを毎日内服使われることがあると伺っていますが、そういうしていたのかをお聞きしたいのですが。

状況下でマクロライドの位置付けはどうなるの山谷でしょうか？

エリスロマイシンを服用している方とク

欧米では COPD の増悪の抑制を目的としラリスロマイシンを服用している方、両方を服用

Seemungal 1回でも増悪を起こしたことのあしている方がありますが、基本的にどちらかの薬る患者にはマクロライドを使用すべきだと、個人剤を毎日内服しています。

的には考えています。というのは、1度でも増悪

Seemungalを起こすと再び増悪を繰り返す可能性が高いか

マクロライド療法を受けた期間はどのくらいでしょうか？

らです。また、増悪を繰り返す症例、そして、お402 ( 8 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_5Oct. 2009

図3 非増悪例の比率（累積非発生率）と初回増悪までの時間のKaplan-Meier曲線

1.0

マクロライド内服群
プラセボ群

0.8

累積非発生率

0.6

0.4

0.2

0.0
1000200300

400（日）

最初の増悪までの期間
Seemungal, T.A. et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 178: 1139-1147, 2008

表3 COPDの増悪頻度および増悪期間へのマクロライドの影響
マクロライド内服群

プラセボ群

統計解析

中等度〜重度の増悪頻度

81回

125回

＝0.003

増悪期間の中央値［範囲］

9日［6〜 14日］

13日［6〜 24日］＝0.036Mann-whitney検定

マクロライド内服群で増悪期間が短期となる可能性＊

回帰係数
［B］
＝−0.286＜0.001＊：増悪期間を転帰変数としたPoisson回帰分析
Seemungal, T.A. et al.: Am. J. Respir. Crit. Care Med. 178: 1139-1147, 2008

そらく中等症から重症のCOPDではマクロライの疾患に対する工藤先生のご経験を付け加えてドを使用すべきではないでしょうか。

いただけますか？

福地

工藤増悪を1回以上経験した COPD 症例を念1980 年代だと思いますが、谷本先生が中頭に置いて、マクロライド療法を考慮するべき心になって行われた臨床試験で、副鼻腔気管支症だということには、私も同意見です。その他、候群、慢性気管支炎（現在の非気腫型 COPD）、気び ま ん 性 の 微 小 気 管 支 拡 張 症（diﬀuse micro-管支拡張症でクラリスロマイシン投与により喀bronchiectasis）の よ う な 疾 患 は、 気 道 型 の痰の減少がみられたと報告されています。これら

COPDとの判別が難しいですね。この場合にもマの疾患では、大規模臨床試験は行われていません

クロライドは有効だと思うのですが、DPB 以外が、日本では DPB の周辺疾患として、クラリスロ

Oct. 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSマイシンが使われていると思います。

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403 ( 9 )◆ 吸入ステロイド薬とマクロライドの使マクロライドをどのような患者さんに使用すい分けるかということですが、まず1 回でも増悪を起こしたことのある患者さんには使うべきである

福地と い う 考 え に は 賛 成 で す。次 に、 ％ 1 秒 量（％マクロライドの役割と可能性がかなりはっきりFEV1）が30〜 70％の症例、つまり病期IIの一部したと思います。GOLDをはじめとする世界のと病期 III、IVへの使用が考えられます。特に病COPDのガイドラインでは、病期III以降の重症期IIIとIVでは増悪が死亡につながる危険性が非例に ICS の使用が推奨されていますが、ICS には常に高いので、こういう症例にはマクロライド感染の増加をはじめ、さまざまな副作用があるを使用したほうがよいと思います。

ことはよく知られています。そこで、副作用が心増悪抑制に関して、COPD 治療におけるそれに加えて、図 4 に示した通り、慢性的に粘配される場合に、ICSに切り替えてマクロライド液分泌が認められる COPD 患者では死亡リスクを使用するという選択肢もあり得るのか、そのが高いといった報告もあり、喀痰の多い症例に辺りはどのようにお考えでしょう？

はマクロライドを使用すべきだと考えられます。

Seemungal

福地

マクロライドの使用を考慮すべきCOPD

London 試験では 77％の症例が ICS 単独あるい症例をまとめると、（1）喀痰の多い症例、（2）1 度は ICS/LABA併用による治療を受けていました。

でも増悪の経験のある症例、（3）増悪を繰り返す

この経験から ICSにマクロライドを追加した場症例、（4）中等症〜重症（病期 III、IV と病期 II の合にも増悪が減少すると考えています。

大 変 興 味 深 い 問 題 で す。East

2000 年に Niewoehner らは、トリアムシノロ一部）ということになると思います。

図4 COPDの死亡リスクに対する気道分泌亢進の影響
500

慢性的粘液分泌（＋）
相対危険度

505

慢性的粘液分泌（−）

1102030405060

FEV1（％ predicted）
Lange, P. et al.: Thorax 45: 579, 1990

708090404 ( 10 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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ンの吸入剤を投与した症ントをお願いします。

例で、増悪に対して著明な

工藤 私の経験からすると、エリスロマイシンス効果が認められた一方、骨テアリン酸塩およびクラリスロマイシンでは、長粗鬆症が増加したと報告

期投与に伴う副作用で問題となった症例はほとし て い ま す。COPD で はんどないといえます。クラリスロマイシンが日治療が長期間に及ぶので、本で使われて17〜 18年になりますので、最も長このような副作用は問題期間服用している方では17年以上にわたって毎になります。また、COPD日服用しています。以前、厚生労働省の研究班がでの用量は喘息より高いこともあり、私は ICS の行った5年以上服用例の全国調査では、副作用の長期投与に関しては躊躇しています。骨粗鬆症以ために投与を中止した例はほとんどありませんで外にも感染を増加するなどの副作用がありますした。副作用による中止例があるとすれば、投与ので、ICS に代えてマクロライドを使用するとい開始から3ヵ月以内に胃腸障害などで中止するこう選択肢もあるのではないでしょうか。しかし、とがあるだけで、長期投与例ではほとんどありま

この病期の COPDで効果が得られることを確証せん。今やマクロライド療法は毎年50万人近いするのに十分なデータは現在のところないと思患者さんに対して行われていると試算されていいます。

ます。これほど膨大な数の日本人で長期投与の安福地

全性が確認された薬剤は、他にないと思います。

Terence A. R.
Seemungal 博士

この点に関して、一ノ瀬先生はどのようにお考えでしょうか？

耐性の問題は、DPBのマクロライド療法が始ICSの代替としてマクロライドを使用まって以来の永遠のテーマといえますが、現時するということは、可能性としてはあると思い点では、マクロライド療法と耐性化についてのます。2 年ほど前に、長時間作用性抗コリン薬と明確なエビデンスはありません。各国における

ICS/LABA配合薬の併用で肺機能は改善したが、肺炎球菌の耐性率を調べた報告でも、マクロラ増悪は減少しなかったという報告もあります。現

イド少量長期が行われていない諸外国の中にも時点では第一選択である長時間作用性抗コリン耐性頻度が高い国も含まれているといった現状

薬を使用したときに、どの薬剤を追加すると増悪があります。また、菌種として耐性菌が問題となが抑制されるかという試験、それもエビデンスレるのは、代替え薬がないMycobacterium avium

ベルの高い無作為化比較試験が必要だと考えてcomplex（MAC）ですが、最近の研究でエリスロいます。ICS/LABA 配合薬以外ではマクロライマイシンとクラリスロマイシンで交叉耐性が起ドを含めて、このような臨床試験は未だ行われてこらないという不思議なことがいわれています。

いません。

いずれにしても今後、耐性メカニズムなどについ一ノ瀬ての研究をしていく必要があると考えられます。

◆マクロライドの安全性とマクロライド耐性

Seemungal

East London試験などでの経験から、マクロライドは安全な薬剤であると実感してマクロライド耐性は重要な問題ですが、います。East London 試験の対象例数は 109 例

25年間におよぶ臨床経験を踏まえて、マクロラでしたが、マクロライド耐性肺炎球菌が検出されイドの安全性と耐性に関して工藤先生からコメたのは 1 例のみで、耐性菌の発現にマクロライド

福地Oct. 2009

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405 ( 11 )

内服群と非内服群との間で有意な差は認められSeemungalませんでした。

フィットとリスクを認識すべきで、マクロライド

福地

耐性の頻度は日本と欧米で同じですか？

療法ではベネフィットが非常に大きいと考えら工藤

日本は比較的高いほうですが、日本が特別れます。East London 試験はわずか 109 例を対高いわけではありません。耐性の頻度は世界的に象とした試験でしたが、工藤先生がおっしゃるよ上昇しています。多くは肺炎球菌について調べてうに、副作用のプロファイルは最小限であり、マいますので、報告される頻度は高くなりますが、クロライド耐性の肺炎球菌には他に有効な抗生日本でのマクロライド耐性の原因が少量長期投物質があることを考えると、ベネフィットがリス与療法にあるとは全く考えていません。

クを遥かに上回るといえます。

◆ マクロライド少量長期療法のリスクとベネフィット全くその通りだと思います。ベネ福地

最後に工藤先生いかがですか？

工藤

私もマクロライドのCOPDに対するベネフィットの大きさには同感です。昨年から今年にかけてマクロライド療法に対する関心が世界的臨床医にとっては、患者さんの受けるベネに拡がってきたと思います。これにより今後、世フィットとリスクのバランスが重要です。マクロ界規模で大きく研究が進展し、新しい事実が解明

ライド耐性は、それが直ちに死亡や重篤な病態にされてくるのではないかと期待しています。

つながる可能性は非常に低いことを考えると、マ福地 以上をもちまして本日の座談会を終わりた

クロライドの少量長期療法により得られる利益いと思います。どうもありがとうございました。

福地は大きく、その有用性は明確であると考えられますが、この点 Seemungal先生はどうお考えでしょうか？

引用文献
1）Nakanishi, Y. et al.: Am. J. Respir. Crit. CareMed. 179: 271-278, 2009