S cienc e of Gastroe n te ro l o g yRoundtable Meeting

座 談 会

標 的 分 子から 新 薬を 理 解するために◎出席者（発言順）

溝口充志（司会）（久留米大学医学部免疫学講座主任教授）

澁谷尚希（東京慈恵会医科大学内科学講座 消化器・肝臓内科助教）

仲瀬裕志（札幌医科大学医学部消化器内科学講座教授・副学部長）

森久保 拓（杏林大学医学部消化器内科学教室医員）

消化器病学サイエンス Vol.7

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1（1）

2023/01/30

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S cience of G a stroe n te ro l o g yRoundtable Meeting
溝口（司会） 本座談会では，東京慈恵会医科大学内潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis：UC）の治療にタ科学講座 消化器・肝臓内科の澁谷先生と杏林大学

クロリムスを使用することがありますが，この薬剤

医学部消化器内科学教室の森久保先生をお迎えし，はステロイド受容体の複合体が核内に移行する作用炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease：IBD）のと同様に，タクロリムスと細胞質内に存在するタク新しい治療法となる新薬について，若手の先生方がロリムス結合タンパクとの複合体が核内に移行し，疑問に思っておられる点をご質問いただき，私と仲各種遺伝子の発現を調整することにより効果が発揮

瀬先生とでディスカッションしていく形式で進めてします．そこで気がつくのは，このような薬剤でもいきます．

ステロイド抵抗例や依存例と同様のメカニズムが起きているということです．つまり，種々の薬剤によステロイドの基本と分子標的治療薬
澁谷よろしくお願いいたします．IBD の治療におり炎症性サイトカイン発現に寄与する転写因子の制御が治療効果につながっていると考えるとわかりやすいのではないでしょうか？

いて広範な炎症を抑えるステロイドで思ったように

澁谷

効果が得られないステロイド抵抗性やステロイド依阻害薬を Top down で治療する方法はあまり好まし存性の方に，サイトカインなどの特定の分子をターくないのでしょうか．

ゲットとした分子標的治療薬が奏功するのはなぜな

仲瀬のでしょうか．

者や使用を忌避される患者さん，小児の場合は使用ステロイドを使用せずに生物学的製剤や JAKシチュエーションによります．たとえば高齢

まずはステロイドがなぜ効かなくなっていくを慎重に考えるべきですが，今後も選択される薬剤のか考えるとよいと思います．ステロイドはある種だと思います．私も重症の患者さんに対しては基本万能薬のような側面があります．ステロイドは細胞的にまずはステロイドを第一選択にしています．し質内に存在するステロイド受容体と結合して，核内かし，クローン病（Crohnʼs disease：CD）には抗に移行することでさまざまな転写因子を制御しま

TNF α 抗体製剤がよく効くので，臨機応変にバイす．ですから特定の分子に作用するというより，オ医薬品を使ってもよいと思います．ただ，その場種々のメディエーターを抑制し広く効果を示しま合には病態を考えてほしいですね．CD 患者さんです．そして，炎症が落ち着いたら減量していきます．

疾患活動性があまり高くない場合は抗 TNF α 抗体

臨床上で問題となるのは，ステロイド治療において製剤よりもほかの生物学的製剤使用を考慮してもい問題となるのは治療抵抗性や依存例です．

いのかもしれません．

仲瀬溝口充志

久留米大学医学部免疫学講座 主任教授
■ Profile1989 年 久留米大学医学部卒業

1992 年 米国ハーバード大学医学部マサチューセッツ総合病院留学
1997 年 同

Instructor

2011 年 同

Associate Professor

2003 年 同

Assistant Professor

2014 年 久留米大学医学部免疫学講座 主任教授

2021 年 同（2）2

大学院医学研究科

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科長，現在に至る

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座談会●標的分子から新薬を理解するためにステロイドは抗炎症と免疫抑制という両方のはそれだけではうまくいかない場合があります．抗効果をもつことから，オールマイティであり，使いTNF α抗体製剤の反応性（継続率も含めて）が CDやすいのですが複雑です．一方で，もし免疫のみをと UC では異なることから，この 2 つの疾患の病態抑制して治療可能な病気であれば，強力な免疫抑制の違いが示唆されています．とくに，UC では粘膜薬が有効になるのではないでしょうか．たとえば重上皮再生が不十分な場合，再燃しやすくなります．

症複合型免疫不全症は共通γ鎖（Cγ）および Cγ特その点を考える必要があります．

溝口

異的 JAK3 の遺伝子変異により発症します．このよ

さきほどいったように，粘膜炎症の度合いをふまうな考え方をもとに，もし JAK3 を選択的に阻害でえた治療を組み立てていく必要があります．たとえきれば，これほどすぐれた免疫抑制薬はないのかもば，抗α4β7 インテグリン抗体製剤を使用する前にしれません．大量に投与すると重篤な副作用を起こ

粘 膜 の 炎 症 を 抑 え る 薬 剤（ ス テ ロ イ ド・ カ ル シ

す危険性は伴いますが，半減期が数時間と短いためニューリンなど）を追加して組み合わせて治療をお使いやすいという利点があるのかもしれません．多こなうなどの工夫です．疾患活動性の高低だけで決くの難題はありますが，用量，使用頻度，局所投与

めるのは問題かもしれませんが，こういったことをといったことを検討していけば，将来的には最も強考慮しつつ治療薬を選択していくのが大事だと思い力な免疫抑制薬となるのではないでしょうか．

ます．これが，さきほどの溝口先生のご意見にも通仲瀬先生から疾患活動性の有無や高低に応森久保じるのではないでしょうか．

じて薬剤の使い分けをしてもよいのではないかとの森久保お話がありました．疾患活動性の高低は，発現して検討は困難ではありますが，いまお話しいただいたいるサイトカインの違いによるものとお考えなので点も考慮しながら治療を考える必要性を感じていしょうか．そこを考慮した上で使い分ける必要があます．

るということでしょうか．

仲瀬

実臨床でサイトカインを測定するといった先生がおっしゃるように，サイトカインの測

まず，炎症の度合いは粘膜障害により反映さ定は臨床で誰もが可能なことではないので，何か簡れますから，内視鏡所見イコール疾患活動性の判断

便な，組織学や他のマーカーといったものと結びつにつながります．たとえば粘膜の炎症が高度な CD

け，それが治療の decision making になればと考えで TNF α が過剰産生されていれば，そこを一気にています．われわれの研究室では，現在，さまざま抑制すると改善します．

な腸炎に対して消化管粘膜サイトカイン発現をみな仲瀬

CD では免疫反応の抑制でよくなりますが，UC でがら，治療方針を決定するようにしています．

澁谷尚希

東京慈恵会医科大学内科学講座 消化器・肝臓内科助教■ Profile

2013 年 東京慈恵会医科大学医学部医学科卒業

2013 年 東京山手メディカルセンター初期臨床研修医

2015 年 東京慈恵会医科大学内科学講座消化器・肝臓内科後期臨床研修医
2018 年 防衛医科大学校病院

内科学講座

2020 年 東京慈恵会医科大学内科学講座

国内留学

消化器・肝臓内科助教，現在に至る

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S cience of G a stroe n te ro l o g yRoundtable Meeting
いまのお話のように，内視鏡所見の検体から発現しているα4β7 インテグリンを阻害すると，Tメジャーなサイトカインプロファイルがもしも分か細胞，B 細胞，Tfh 細胞などを阻害します．しかし，れば，ある程度薬剤選択がしやすくなりますか．

そこを阻害してもリンパ節から粘膜に Central mem-溝口

患者さんのなかには IL 1βが高発現している

ory T 細胞が移動するようであれば，そこで抗原に曝症例もあり，このケースではステロイドが効きにく露することで活性化します．そういう意味では，くなっています．IL 1βが上昇するとステロイド受

S1P 受容体調節薬は粘膜のなかに移動する T 細胞を容体複合体が核内に移行できないため，IL 1βを抑封じ込めることで，腸管粘膜での炎症を抑え込むはえることが大切です．このようにサイトカインプロたらきをするのだと理解しています．使い分けはな

ファイルを解析することにより，難治化を防ぐ手立

かなかむずかしく，もし可能であれば，最初だけてが整うようになれば，患者さんにとってもメリッS1P 受容体調節薬と抗α4β7 インテグリン抗体製剤

トは大きいと思います．

を使って炎症を抑え込むというのも理論的にはよい

仲瀬

方法なのかなと考えています．
一方，経口のα4 インテグリン阻害薬もあります

リンパ球をターゲットにした接着分子阻害薬についてが， こ れ はα4 イ ン テ グ リ ン を 介 し た 接 着 分 子（VCAM 1，MAdCAM 1）に結合することで，炎症リンパ球のホーミングに関わる薬剤として，性細胞の血管外遊走，腸管組織への集積を抑制しま

α4 インテグリンやα4β7 インテグリン阻害薬など

す．実はナタリズマブと機序がよく似ています．適の接着分子阻害薬があり，今後新規治療薬としてス

応は中等症の潰瘍性大腸炎で 5 ASA の不応の患者

フ ィ ン ゴ シ ン 1 リ ン 酸（sphingosine 1 phos-

さ ん に か ぎ ら れ て お り， 進 行 性 多 巣 性 白 質 脳 症

phate：S1P）受容体調節薬が臨床応用されると思い（progressive multifocal leukoencephalopathy：PML）

ますが，これらの作用機序の違いや予想される使いの発現リスクを回避するため投与期間も投与期間を分けについてお伺いしたいです．

6 カ月以内としています．今後効果と安全性のデー澁谷仲瀬

非常にむずかしい質問です．S1P 受容体調節タを出していく必要がありますね．

薬はリンパ節にあるリンパ球の遊離を抑えることに溝口より，粘膜内に存在する resident memory T 細胞の剤は，静脈内を循環中のリンパ球が血管内皮細胞へプールも減らすことができます．一方，リンパ球に接着することを阻害し腸管組織への浸潤を抑制する

教科書的には，抗α4β7 インテグリン抗体製

仲瀬裕志

札幌医科大学医学部消化器内科学講座教授・副学部長■ Profile1990 年 神戸大学医学部医学科卒業

神戸中央市民病院で内科研修

高槻病院，西神戸医療センター勤務を経て，2001 年 京都大学大学院学位取得
同年

米国ノースカロライナ大学消化器病センター博士研究員として勤務

2003 年 京都大学光学医療診療部助手

2005 年 京都大学消化器内科学産学官連携講師
2008 年 京都大学医学部附属病院内視鏡部講師
2016 年 札幌医科大学消化器内科学講座教授

2017 年 札幌医科大学附属病院消化器病センター長
2022 年 札幌医科大学医学部副学部長（4）4

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座談会●標的分子から新薬を理解するためにことが一般的概念です．このα4β7 インテグリンのぜかという点ですよね．

リガンドは MAdCAM 1 で，MAdCAM 1 自体は腸粘仲瀬

膜固有層の内皮細胞に限局して発現するということ

ンテグリン抗体製剤では効果が持続していたのもかで命名されています．つまり，MAdCAM 1 自体が発かわらず，急に効果がぶれたりすることもあります

現するのは腸粘膜固有層ですので，抗α4β7 インテよね．

グリン抗体製剤が UC に効果があるのであれば納得

森久保できます．一方で CD は全層性炎症で特徴づけられα抗体製剤の二次無効と，抗α4β7 インテグリン抗るように，粘膜下層や筋層にも強い炎症が現れま体製剤の二次無効は仕組みがまったく異なっている

す．それにもかかわらず，なぜ CD にも効果があるのだろうと思っています．のか疑問です．また，多発性硬化症において S1P 受

仲瀬

容体調節薬を投与した場合の日本人における PML

思います．Becker ら2）のデータによると，抗α4β7の発症率が欧米とくらべて 10 倍高い傾向にありま

インテグリン抗体製剤を使用した場合，粘膜の状態す．これもホーミングの関係だけでは簡単には説明が改善してトラフ値も上がります．粘膜状態がよくができませんよね．

なれば，もうタンパクは腸管から漏れません．しかおっしゃるとおりです．たとえば抗α4β7 イ

そういった経験は私もあります．抗 TNF悪化した際にはトラフ値をみる必要があるとCD においては，粘膜下層での MAdCAM 1 発し，トラフ値が上がりすぎると Treg が粘膜内に侵入現が増強していることが報告されていますので ，できなくなり，今度は悪化を招きます．ゆえに，こ抗α4β7 インテグリン抗体製剤の治療効果は期待での患者さんにとっての至適トラフ濃度は通常よりもきます．また，明らかではないと思いますが，多発下げなければなりません．こういった点もふまえ，性硬化症には脳に炎症がありますし，PML を引き起抗α4β7 インテグリン抗体製剤に関しては，トラフ

こす JC ウイルスにかぎらず，ウイルスは炎症部分値が下がることで悪化する場合とは別の機序が原因で再活性化しやすいので，発症には炎症がかかわっである可能性があると考えられます．ていると考えられます．新規のバイオ製剤は実際に溝口使ってみて，粘膜局所のサイトカインも含めてどのますか．

ように変化してくるかを見ていく必要があります．

仲瀬

本当にリンパ球の移行だけの作用なのか，それ以外のデータを集積する必要がありますね．の作用もあるのだと思います．

溝口仲瀬1）

溝口

本当に効いているのは事実ですが，それはな同様の現象が S1P1 でも起こる可能性がありもちろん可能性は考えられますので，臨床で基礎研究において，いろいろな新薬が出た際にはまず教科書的に機序が説明されているものの，森久保 拓杏林大学医学部消化器内科学教室医員■ Profile

2008 年 杏林大学医学部医学科卒業

2014 年 杏林大学医学部初期臨床研修2016 年 杏林大学医学部第三内科学教室消化器内科専修医
2018 年 北里大学北里研究所病院消化器内科専修医

2021 年 杏林大学医学部消化器内科学教室医員，現在に至る

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S cience of G a stroe n te ro l o g yRoundtable Meeting
実際の臨床結果で見ると「この機序，本当かな」と見もよくなります．フィルゴチニブの報告では症状感じる場合がよくありますよね．

が寛解状態となれば使用を中止し，再燃したらもうたとえばある疾患に対して想定した機序から治療

1 度 JAK 阻害薬により再寛解導入が可能であるとい効果を予測し，臨床試験をおこないますが，効果はうデータも出ています3）．従来よりも JAK を使用す示すものの，当初に推測した機序とは異なったメカるタイミングは少し早まってくるのかもしれませ

ニズムで効果が発現している場合も多々あるのではん．実際にヨーロッパでは，アザチオプリンによるないかということです．これは非常に問題で，本当さまざまなリスクを考慮してか，JAK 阻害薬をそのの機序が分からなければ，科学的根拠のもとに多剤代替のような位置づけで使用している先生方もおらと併用するのがむずかしいですね．同じカスケードれます．に作用する薬剤を併用してしまうのは危険です．

溝口

JAK は半減期も短いですよね．いまは投与量そうですね．やはり実際に使用してみることと回数が決まっていますが，若手の先生方に研究をで，薬剤の本質が見えてくる部分もあると思いま進めていただければ，投与回数も含めてより変動さす．安全に使用するためにもこの患者さんに何が起せることが可能だと思います．まだ薬価は高いもの

こっているかという薬剤のメカニズムを理解したうの，至適な量などが見出せてきたら将来的にはステえでの使用が求められます．

ロイドの経口薬に類似するような使い方になってく

仲瀬

とくに UC においては，腸管上皮粘膜の状態の改ると基礎の立場から思います．
そうですね．患者さんにとっても経口薬はす

善を含めた，先を見据えた治療を進めなければなり仲瀬ません．

ごく簡便なので，今後はそういったものがより比重を占めていくかもしれません．

さまざまなサイトカインを抑える
JAK 阻害薬について澁谷

JAK 阻害薬を使うときに，日本人では帯状疱疹の発症が懸念されると思います．JAK 阻害薬と帯状疱疹との関連についてお伺いしたいです．また，

これまで JAK 阻害薬のほか抗ヒト IL 12/JAK1 を選択的に強く阻害するフィルゴチニブで帯23p40 モノクローナル抗体が臨床応用されています

状疱疹の発症が低いことを示す報告4）もあります

が，そこに新しく JAK 阻害薬としてウパダシチニが，この理由は JAK3 の阻害が少ないからなのでブ，そして IL 23 阻害薬のリサンキズマブなどが登しょうか．

場してきます．たとえば同じ JAK 阻害薬というグ仲瀬ループであれば，そのなかにおいての使い分けの方活性に対して，JAK2，3 の阻害活性がどれくらいな法はあるのでしょうか．のかということなので，選択性という言葉は基本適

森久保

すべての JAK 阻害薬は，各薬剤の JAK1 阻害

われわれはいままで JAK 阻害薬をある種の切ではないと考えられます．結局，投与量が増える最終兵器的な位置づけで使ってきた側面がありまと，すべての JAK 経路を抑制することになります．

す．抗 TNF α 抗体製剤で効果が得られないと，まただし，ご指摘のように JAK2，3 は血球系分化に寄ず IL 6 やオンコスタチン M の発現をたしかめます

与していますから，相対的な JAK3 阻害活性の強さが，もしかするとそうではなく，UC でも最初からは帯状疱疹の出現に寄与している可能性はあります．

JAK STAT シグナル伝達経路に注目してもよいので帯状疱疹のリスクに対しては高齢者で慎重に投与はないかと考えます．具体的な使い分けについてはする必要もありますが，関節リウマチと比べ IBD のともかく，JAK 阻害薬で寛解導入をすると便中カル患者さんは基本的には 65 歳以下の患者さんが多い

プロテクチン値が早期に正常になります．内視鏡所

ので，ステロイドの併用が少なければ帯状疱疹など

仲瀬（6）6

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座談会●標的分子から新薬を理解するために

IFN－γ

ILC1

TNF－α

IL－12/IL－15/IL－18

貪食

ILC2
IL－25/IL－33

IL－13

IL－23/IL－1β
樹状細胞

マクロファージ

common lymphoidprogenitor

ILC3
JAK阻害薬ベドリズマブメモリーT細胞サイトカイン分泌

分化誘導
IL－12

P35

P40

IL－12

IFN－γ
Th1細胞

IL－17A/F

IL－23
IL－23

P19

P40
Naïve T細胞

抗TNF－α抗体製剤（インフリキシマブ，アダリムマブ，ゴリムマブ）

IL－17/IFN－γ

抗IL－12/23p40抗体製剤（ウステキヌマブ）
抗23p19抗体製剤

サイトカイン分泌

腸管炎症

TNF－α

IL－21

IL－22

Th17細胞
IL－4

IL－13

IL－6

Th2細胞

図❶

（仲瀬裕志，20205）より引用）はあまり頻出しないと思います．
溝口

治療薬としてヒト型抗ヒト IL 23p19 モノクローナ

帯状疱疹は前兆が出てくるので，そこに事前ル抗体製剤が使用可能になりましたが，先生方はどにコミットしておくことが大事だと思います．早期のように思われますか．に抗ウイルス薬が投与できれば，帯状疱疹はあまり澁谷怖がる必要はないかなと思います．

選択しているのか少しわからない部分があります．

なぜ IL 23 固有のサブユニットである p19 を正しく恐れて使うことが大事ですね．最も重IL 12 と IL 23 に共通するサブユニットである p40

要なのは，溝口先生もおっしゃったように患者さんを阻害し IL 12/23 を抑制するのではなく，IL 23 のへの説明です．私も処方の際には帯状疱疹の発症のみ抑制する意義についてお伺いしたいです．

可能性についてお話しますし，それにより，全例を仲瀬リカバーできています．

デルで見ると，発症時には IL 12 が影響し，発症後仲瀬とてもむずかしい質問です．腸炎のマウスモの炎症を活性化させるのが IL 23 です．実際にわれヒト型抗ヒト IL—23p19 モノクローナル抗体製剤について（図❶）5）
仲瀬中等症から重症の成人 CD 患者さんに対するわれ臨床医が診ているのは，IL 23 による活性化により患者さんが症状を訴えているというタイミングだと思います．IL 23 のサブユニットタンパク質のp19 を阻害することはそれなりに意味があると考え

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S cience of G a stroe n te ro l o g yRoundtable Meeting表❶ 抗 TNF—α抗体製剤等による治療後の副作用による結核発症率
100,000 人あたりの結核発症率（IR）
使用薬剤
標的IR

抗 TNF α抗体製剤細胞性免疫52〜2,558 人

JAK 阻害薬

細胞性免疫200〜210 人

抗 p40 および抗 p19 抗体製剤

細胞性免疫？

0〜22 人液性免疫0〜32 人

抗 CD20 抗体製剤

（Evangelatos G et al, 20207）より改変引用）られます．加えて，IL 23 の受容体のアミノ酸置換のか疑問に思います．

を伴う変異があると IBD はほとんど起こりません．

仲瀬

実は IL 23 のシグナルがないだけで，Th1 細胞ときをしていますよね．おそらく抗ヒト IL 12/23p40

Th17 細胞の両方のシグナルがブロックされます．

モノクローナル抗体と抗ヒト IL 23p19 モノクロー

だから，臨床的有効性が認められているのでしょナル抗体に関しては，Th 17 細胞や Th1 like cell などう．一方で，抗 IL 12/23p40 抗体では長期寛解維持の分化にかかわる部分のみをうまく抑えている可能が期待されます．京都府立医科大学の内山和彦先生

性があります．たとえるなら「よい子」である Th17のデータ によると，組織学的に炎症が認められな細胞が変わらずそのまま残っていることでうまく腸い UC 患者の腸管上皮粘膜サイトカインを調べた結管恒常性が保たれているのではないでしょうか．

果，IL 12 発現が高い患者さんは再燃傾向が高いとIL 23 といったものを抑制する意味はそこにあるとされています．この結果から，炎症が治まった後に思います．それにより，結核など細胞性免疫がなくIL 12 を抑えればよい治療になると考えられるので，なることで生じてくるような感染症は増加していな

いまから臨床経過を長く観察していくことが重要でいのかなと解釈しています．

はないでしょうか．

溝口6）

溝口

さきほどおっしゃった Th1 細胞と Th17 細胞

Th17 細胞はもともと腸管粘膜を守るはたらいまのお話を聞いて納得しました．細胞性免疫における悪い部分のみを抑制し，「よい子」を残すは，教科書的には感染防御にはたらく細胞性免疫で役割を果たしているということですね．

す．たとえば細胞性免疫の能力が弱まると，細胞質仲瀬内に感染する病原体であるウイルスや結核の感染がました．IL 23R の発現には IL 12 と IL 21 が必須と起こりやすくなります．IBD 以外のさまざまな病気いうものです．こういった成果もふまえつつ，これの治療でバイオ医薬品を使用した場合の副作用の統からの IBD 治療ストラテジーについて若い先生方が計データ では，抗 TNF α抗体製剤による治療後の臨床からデータを出してくださることに期待します．

副作用による感染症では結核が多く認められます溝口（表❶）．よいネガティブコントロールは抗 CD20 抗する若手の先生方が実際に患者さんを診ながら新薬体製剤です．B 細胞のみを除去するため，液性免疫を用いる機会があります．その際に，ただ投与するは低下しますが，細胞性免疫への影響は抑えられまだけでなく，患者さんに起こっている新薬の真の機す．よって，抗 CD20 抗体製剤を投与した患者さん序解明につながる研究をしてほしいと思います．この結核の発現頻度は正常人と変わりません．驚くこのような，患者さんのデータをもとに実験や研究にとに，抗 p40 抗体や抗 p19 抗体製剤を投与した患者

熱心に取り組んで，疑問をどんどん解決してほしいさんの場合も結核の発生頻度は上がっていません．

ですね．そして，このようなデータが蓄積された暁

そうなると，本当に細胞性免疫をブロックしているには，寛解導入・寛解維持の時代から，完治の時代

7）

（8）8

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つい最近 Th1 like cell についての報告8）があり臨床現場で澁谷先生，森久保先生をはじめとno.1

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座談会●標的分子から新薬を理解するためにへの幕開けになると信じています．本日はありがとうございました．
文献1）Arihiro S, Ohtani H, Suzuki M et al：Differential expression of
mucosal addressin cell adhesion molecule 1（MAdCAM 1）inulcerative colitis and Crohnʼs disease. Pathol Int 52：367 374,
20022）Becker E, Dedden M, Gall C et al：Residual homing of α4β7
expressing β1＋PI16＋regulatory T cells with potent suppressive activity correlates with exposure efficacy of vedolizumab.
Gut 71：1551 1566, 2022
3）Vermeire S, Feagan B, Peyrin Biroulet L et al：P517 Re treatment with filgotinib in patients with Ulcerative Colitis following
treatment interruption：Analysis of the SELECTION and SELEC-TIONLTE studies. J Crohns Colitis 16：i473 i474, 2022
4）DʼAmico F, Magro F, Peyrin Biroulet L et al：Positioning Filgotinibin the Treatment Algorithm of Moderate to Severe UlcerativeColitis. J Crohns Colitis 16：835 844, 2022
5）仲瀬裕志：病態からみえてきた炎症性腸疾患治療―現在そして未来にむけて―．日本内科学会雑誌 109：1759 1763，2020
6）Uchiyama K, Takagi T, Mizushima K et al：Increased mucosal IL
12 expression is associated with relapse of ulcerative colitis.
BMC Gastroenterol 21：122, 2021
7）Evangelatos G, Koulouri V, Iliopoulos A et al：Tuberculosis andtargeted synthetic or biologic DMARDs, beyond tumor necrosis
f a c t o r i n h i b i t o r s . T h e r A d v M u s c u l o s k e l e t D i s 1 2：1759720X20930116, 20208）Pawlak M, DeTomaso D, Schnell A et al：Induction of a colitogenic phenotype in Th1 like cells depends on interleukin 23
receptor signaling. Immunity 55：1663 1679.e6, 2022

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