Aug. 2011

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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〈症例報告〉
高用量メロペネム投与により治療し得た

B 群溶血性レンサ球菌による成人髄膜炎の 1 例
山岸由佳・三鴨廣繁
愛知医科大学大学院医学研究科感染制御学（2011 年 7 月 22 日受付）

高用量メロペネム投与により治療し得た B 群溶血性レンサ球菌 III 型による成人髄膜炎の 1 例を報告する。67 歳，男性。腰痛，発熱，嘔吐，けいれんを主訴に受診。40 歳時に脊髄腫瘍摘出術施行の既往歴があった。現在，デイサービスを受けている。受診時，体温 37.0°C，意識レベルは Glasgow Coma Scale は 5（E1，V1，M3）で，項部硬直を認めた。臨床検査では，白血球が 14600/m L，CRP 4.39 mg/dL，髄液細胞数の上昇を認めた。
経験的初期治療としてメロペネム 1 日 6 g と，バンコマイシンが血中濃度モニタリングに基づいて開始された。入院 4 日目になっても体温 37.8°C，白血球が 17300/m L， CRP18.03 mg/dL と改善傾向を認めなかったため，バンコマイシンをリネゾリド 1 日 1200 mgに変更，メロペネムは継続にて治療したところ，次第に解熱し，炎症所見も改善した。
髄液からは B 群溶血性レンサ球菌（Streptococcus agalactiae）が検出され，血清型は III型であった。また，現在，日本では，髄膜炎に対するメロペネムの投与量は 1 日 3 g までしか承認されていないが，各種ガイドライン等では，1 日 6 g の高用量が推奨されている。
メロペネム 6 g などの高用量使用例の文献的報告もわずかであり，実臨床における臨床データの集積ならびに臨床試験の実施が期待される。

抗菌化学療法が進歩した現在でも，細菌性髄膜用することが治療成功への一つのポイントといえ炎は，致死率，後遺症のリスクが高い病態の一つる。我々は，市中感染型の B 群溶血性レンサ球菌1, 2)。細菌性髄膜炎の抗菌化学療法につい（group B Streptococcus: GBS）III 型による細菌性ては各種ガイドラインが存在し，培養検査前の経髄膜炎の成人例に対し，ガイドライン等で推奨さ験的治療，グラム染色結果が判明した時点での経れているものの日本では文献的報告が少ないメロ

験的治療，菌種が判明した時点での標的治療，さペネム（ MEPM） 1 日 6 g 投与で治療し得た症例

らに薬剤感受性が判明した時点での標的治療などを経験したので報告する。

であるのレジメンが推奨されている

3⬃6)。しかし，細菌性髄膜炎の治療ではいずれの場合においても，可能な限り殺菌的で，髄液移行性の良好な薬剤を使240 ( 38 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

Table 1.

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Laboratory ﬁndings of the patient with meningitis on admission.

WBC: white blood cell, RBC: red blood cell, Hb: hemoglobin, Plt: platelet, TP: total protein,
ALB: albumin, T-Bil: total bilirubin, BUN: blood urea nitrogen, Cre: creatinine, AST: aspartate
aminotransferase, ALT: alanine aminotransferase, LDH: lactate dehydrogenase, Amy: amylase,
Na: natrium (sodium), K: kalium (potassium), Cl: chlorine, CRP: C-reactive protein, BS: bloodsugar
た。次第に意識レベルが低下し髄膜炎疑いで当院症例に紹介された。救急車で到着直後入室までの間に，左右対称性の全身硬直性痙攣を 2 分間認めた。

患者： 67 歳，男性。

受 診 時 現 症 ： 身 長 175 cm ， 体 重 75 kg 。 体 温

主訴：腰痛，嘔吐，発熱，意識障害

37.0°C，脈拍 141 回/分・整，血圧 239/109 mmHg，既往歴： 1983 年：脊髄腫瘍（ L3）のため腫瘍摘

呼吸回数 29 回 /分。経皮的酸素飽和度（ SpO2）

出術。

99%（酸素 10 リットル吸入下），意識レベルは1999 年：腰椎圧迫骨折

Glasgow Coma scale（GCS）5（E1, V1, M3），Japan

2003 年：腰椎圧迫骨折（その後より排尿障害あComa Scale（ JCS）： III-200，項部硬直あり，表り自己導尿中）在リンパ節は触知しなかった。胸部所見は心音2009 年：腸ポリープ切除術。

整，呼吸音清，腹部所見は平坦・軟であった。

家族歴：特記すべきことなし。

：白血球 14600/m L（白受診時検査所見（Table 1）

生活歴・嗜好歴：独居，デイサービス 2 日/週，家血球分画データなし），CRP（C-reactive protein）の中では杖歩行，外出は車いす利用。喫煙歴不4.39 mg/dL であった。 尿中レジオネラ抗原，尿中明，飲酒歴不明

肺炎球菌抗原はいずれも陰性であった。胸部レン現病歴： 2010 年 7 月上旬，早朝から腰痛が出現

トゲンでは異常陰影を認めなかった。なお，血液し近医 A 病院受診した。整形外科で腰椎圧迫骨折

培養および心臓超音波検査は実施されなかった。と診断されたが，嘔吐，発熱がみられたため内科：前医での髄液検査における入院後経過（Fig. 1）を受診。髄膜炎が疑われたため髄液検査が施行さ

細胞数増加などの所見から細菌性髄膜炎を強く疑れ，細胞数 6000/m L（多核球 5477，単核球 523）

い，MEPM1 回 2 g，1 日 3 回およびバンコマイシを認め，細菌性髄膜炎の疑いで当院に転院となっン（VCM）1 回 0.5 g，1 日 4 回の投与が開始され

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Fig. 1.

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241 ( 39 )Clinical course of the patient with meningitis.

MEPM: meropenem, VCM: vancomycin, LZD: linezolid, WBC: white blood cell, CRP: C-reactive protein

た。翌日には呼びかけに対して開眼可能，名前，した。また，右前頭葉のくも膜炎が合併し，軽度年齢も言うことができるようになり離握手も可能の構音障害となったが，髄液細胞数は改善傾向にとなった。当院で実施した髄液の細菌培養検査のあり，入院 28 日目に抗菌化学療法は終了した。

結果， GBS が検出された。検出された GBS の薬剤感受性試験（微量液体希釈法）の結果を Table

考察3 に示した。治療開始 4 日目の血中濃度モニタリ
ングでは VCM のトラフ値が 15.2 m g/mL と良好でGBS（ Streptococcus agalactiae）は，ヒトの呼あ っ た が ， 体 温 は 37.8°C と 横 ば い ， 白 血 球

吸器系，消化器系，尿道系および腟の常在菌の一17300/m L，CRP 18.03 mg/dL と炎症反応の悪化を部として存在するが，重篤な周産期感染症および認め，髄液検査では，細胞数 1900/m L（多核球新生児感染症である髄膜炎や敗血症の原因菌とも1729/単核球 171）（Table 2）であったため，VCMなり，非妊婦では，糖尿病，慢性肝疾患，慢性腎を髄液移行性が良好なリネゾリド（LZD）に変更疾患，悪性新生物，その他の免疫不全状態を有すし， MEPM は同量で継続した。その結果，体温る成人や高齢者において，関節炎，心内膜炎，肺は漸減し，炎症反応も改善した。右中大脳動脈領化膿症，皮膚軟部組織炎など多彩な病像の原因と域の血管炎から軽度のくも膜下出血と脳梗塞を認なる 7)。 GBS は，莢膜多糖体の抗原性により Ia

め，一時的に構音障害，軽度の左不全麻痺が出現

型，Ib 型，II 型，III 型，そして IV⬃VIII までの 9

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Table 2.

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Cerebrospinal ﬂuid ﬁndings and blood sugar.

Table 3. Susceptibility of group B Streptococcus isolated from cerebrospinal ﬂuid
to various antimicrobial agents.

種類の血清型に分類されるが，日本の妊婦から検出される GBS は，VI，VIII 型が多く 8, 9)，非妊婦
では，小児と成人では血清型の分離状況が異なっている。新生児は III 型が最多であるが 9, 10)，成人（非妊婦）について HOSHINA らは 123 株の解析で Ib型が最多で，次いで V 型であったと報告 10)しており，また， DARBAR らは成人では Ia 型が最多で，次いで III，V 型と報告している 11)。このように，成人（非妊婦）における GBS 感染症から分離される血清型は報告に違いはあるが，日本での侵襲性 GBS 感染症は増加傾向にあり，成人例では特に皮膚軟部組織感染症で 2.3 倍の増加があると報告されている 12) 。
今回，各種検査所見より来院時に既に細菌性髄膜炎が強く疑われたため，培養結果を待たずにMEPM および VCM による empiric 治療を開始し，その後，GBS が原因菌であることが判明した。本

MIC: minimal inhibitory concentration, PCG: benzylpenicillin (penicillin G), ABPC: ampicillin,
CVA/AMPC: clavulanic acid/amoxicillin, CTX: cefotaxime, CFPM: cefepime, CTRX: ceftriaxone,
IPM: imipenem, LVFX: levoﬂoxacin, EM: erythromycin, MINO: minocycline, ST: sulfamethoxazoletrimethoprim

邦における細菌性髄膜炎の診療ガイドラインでは，

GBS が原因菌である場合には，べンジルペニシリン（ PCG）やアンピシリン（ ABPC），第三世代セフェム系薬を第一選択薬として推奨している。
今回の培養結果でも，PCG および ABPC，第三世
代セフェム系薬に対する感受性は良好であったが，

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243 ( 41 )MEPM により明らかな改善傾向が認められていた

カルバペネム系薬＋セファロスポリン系薬が 4 例

た め ， こ れ ら 薬 剤 へ の de-escalation は 行 わ ず（9.8%）などの順であった。カルバペネム系薬は，MEPM による治療を継続した。なお， GBS の薬

セ フ ォ タ キ シ ム （ CTX ）， セ フ ト リ ア キ ソ ン

剤感受性については，近年，ペニシリンやセフェ（ CTRX）と比較すると特に髄液移行性が優れてム系薬に対する感受性が低下した GBS 株（ peni-おり 15)，臨床効果や安全性が高い 16⬃18)ことが理

cillin-resistant GBS: PRGBS）と，キノロン系薬の由の一つとして考えられる。しかしながら，抗菌耐性株の出現が注目されており注意が必要であ薬の投与量を見ると，過去の細菌性髄膜炎診療実。一方で，カルバペネム系薬の最小発育阻止態調査 19)では，髄膜炎の診療ガイドライン 6)に推濃度（minimal inhibitory concentration : MIC）が奨されている投与量からみると，MEPM 投与例のペニシリン系薬，セフェム系薬，アミノグリコシ

69.7%， CTX 投与例の 52.9%， PAPM/BP 投与例

ド系薬と比し低値であったと報告もあることかの 45.5%，CTRX 投与例の 33.3% が不適量で，特る

13)

9)

ら ，今後は，カルバペネム系薬が GBS 感染症にに，MEPM または PAPM/BP が投与されていた 42

対する治療薬として選択可能かについての検証も

例では 1 回 2 g 以下で 1 日 2 回投与されていた例が実施すべきかもしれない。

27 例（64.2%）にも及んでいたことは特筆すべき

細菌性髄膜炎の治療抗菌薬を選択する場合に重ことである。髄膜炎の診療ガイドライン 6)では，要な因子は，原因菌に対し殺菌性が強いこと，髄MEPM の投与量は， 1 回 2 g， 1 日 3 回で 1 日 6 g

液移行性が良好なこと，蛋白結合率が低いことなとなっており，保険適用の上限である 1 日 3 g をどがあげられる。実際に殺菌性の観点からは，抗上回っていることから，1 日 6 g の投与量が躊躇さ菌薬の髄液中濃度が最小殺菌濃度（ minimumれるのかもしれない。MEPM は，他のカルバペネ

bactericidal concentration: MBC）の 10 倍以上がム系薬と比較して安全性が高いことから 20⬃22)，中必要とされている。日本の細菌性髄膜炎の診療ガ

枢神経系感染症においてカルバペネム系薬を使用

6)

イドライン では，原因菌が判明しないときの経する場合は頻用される。また，MEPM の薬物動態

験的治療薬として 50 歳未満では MEPM またはパをみると， 1 回 0.5 g， 1 日 3 回投与では，髄液中ニペネム・ベタミプロン（PAPM/BP）のカルバペの AUC0–∞ は 7.33⫾1.44（ 5.40⬃9.59）m g ･ h/mL，

ネム系薬または第 3 世代セフェム系薬と VCM の血中の AUC 0–∞ は 71.9 ⫾ 10.8 （ 53.7⬃86.3 ）m g ･併用が， 50 歳以上では第 3 世代セフェム系薬とh/mL ， 髄 液 / 血 漿 中 の AUC 0–∞ 比 は 0.10 ⫾ 0.04ABPC，VCM の 3 剤併用が推奨されている。2004 （0.09⬃0.11）であり，Tmax は，血漿中に比べ髄液年〜 2007 年，日本の 108 医療機関から報告されでは 2.3 から 3.0 時間遅延する 23)。モンテカルロ・

た 464 例の細菌性髄膜炎の調査によると，初期治シミュレーションを用いた髄液中濃度から算出し療薬として選択された抗菌薬は，成人 71 例中，た 100% T⬎MIC タ ー ゲ ッ ト の 場 合 の MIC は ，単剤使用 28 例（39.4%）で，内訳はカルバペネム

MEPM の 用 量 を ， 1 回 0.5 g ・ 1 日 3 回 ， 1 回系薬 22 例（ 78.6%）が最多で，そのうち MEPM

1 g ・ 1 日 3 回， 1 回 1.5 g ・ 1 日 3 回， 1 回 2 g ・ 1

が 16 例（72.7%）と最多であった14)。また，2 剤

日 3 回 で み る と す べ て ， 0.125 ， 0.25 ， 0.5 ，併用 41 例（ 57.7%）では，セファロスポリン系

0.5 m g/mL であった。菌種別では， Streptococcus

薬＋ペニシリン系薬が 15 例（ 36.6%）と最多で，pneumoniae，Neisseria meningitidis，Haemophilus

次いでカルバペネム系薬＋ペニシリン系薬 9 例

inﬂuenzae，，（22.0%），カルバペネム系薬＋ VCM7 例（17.1%）

aeruginosa に行ったポピュレーション解析では，

Escherichia coli，Pseudomonas

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いずれも P. aeruginosa 以外で， 1 回 0.5 g， 1 日 3回 投 与 で ， 50% T⬎MIC は 92% 以 上 ， 100%T⬎MIC は 87 ％以上， 1 回 1 g， 1 日 3 回投与で，50% T⬎MIC は 96% 以上，100% T⬎MIC は 94 ％以上であった。P. aeruginosa では，1 回 2 g を 3 回でも，50% T⬎MIC 75.5%，100% T⬎MIC 71.0%であった 23)。なお，TSUMURA らの検討では GBS を対象にした解析は行っていないが，同じグラム陽性菌である肺炎球菌のデータを見る限り，GBS についても 1 日 3 g で良好な治療効果が得られる可能性がある。ただし，TSUMURA らの検討に用いられた症例数が 6 例と限られていること，抗菌薬の髄液移行性についてはもともと患者個々でばらつきが認められること，ステロイド投与などにより血液脳関門の炎症の程度が異なり抗菌薬移行性にばらつきが認められること，抗菌薬の治療の大前提は「高用量，短期間投与」であること，本邦の細菌性髄膜炎診療ガイドラインにおいて MEPM
では 1 日 6 g 投与を推奨していることを考慮すると，保険適応外ながら現状では 1 日 6 g 投与を用いた治療が必要と考える。
細菌性髄膜炎の診療ガイドラインでは MEPM

1 回 2 g，1 日 3 回投与が推奨されているが，その臨床効果や，PK-PD に関するデータは非常に少ないのが現状である。今後，細菌性髄膜炎におけるMEPM 使用に関するさらなるデータ蓄積が望まれる。

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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A case of meningitis caused by group B Streptococcus treatedwith high dose of meropenem
YUKA YAMAGISHI and HIROSHIGE MIKAMO
Department of Infection Control and Prevention,
Aichi Medical University Graduate School of Medicine
We reported a case of meningitis caused by group B Streptococcus treated with high dose ofmeropenem (MEPM). A 67-year-old male was suffering from lumbago, fever up, vomiting and convulsion. He had received tumor resection of spinal cord at 40 years old. At the ﬁrst consultation to
our hospital, he had felt strong neck stiffness with Glasgow Coma Scale 5 (E1, V1, M3), and his
body temperature was 37.0°C. His laboratory ﬁndings were as follows; white blood cell count14600/m L, C-reactive protein 4.39 mg/dL, and marked elevation of the cell count in the cerebrospinal ﬂuid. We had administered high dose of meropenem, 6 g/day, and also vancomycin (VCM)
on therapeutic drug monitoring. Since his clinical symptoms and laboratory ﬁndings had not shownadequate response after 4 days later, we had changed VCM to linezolid 1200 mg/day, and had also
continued MEPM, which had resulted in prompt resolution of the clinical symptoms and laboratory
ﬁndings. Microbiological examination for cerebrospinal ﬂuid has yielded a growth of serotype III
group B Streptococcus (Streptococcus agalactiae). Since there have been few data on 6 g/day
MEPM against meningitis in spite of recommendation in several guidelines, further studies would
be necessary including pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis.