June 2013

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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169（ 29 ）住木・梅澤記念賞受賞講演会記録
2012 年 11 月 8 日，学士会館 202 号室【2012 年度受賞講演，座長：鈴木賢一】

微生物由来天然物をはじめとするシグナル伝達作用物質の探索に関する研究石橋正己（千葉大学大学院薬学研究院）

当研究室では現在，種々の疾患や生命現象に関ハイブリッド型のユニークな化学構造をもってい連するシグナル伝達分子を標的としたスクリーニる（図 1）1）。その後，本化合物を対象とした全合ング研究を行っている。スクリーニング対象とし成研究や生合成遺伝子クラスター研究が国内外のては，日本国内の土壌や海水・海泥から採取した研究者により活発に展開された 2,3）。

放線菌を研究材料として収集している。またこの

この研究経験を基礎として演者は現在千葉大学

他アジア産植物や変形菌等の種々の天然資源を用においても，放線菌を対象とした生物活性天然物

いている。本講演では，1）微生物由来代謝産物にの探索を行っている。これまでに主に千葉県産土関する研究，および 2）シグナル伝達分子を標的

壌，海泥等から分離した放線菌株より数種のユとしたスクリーニング研究の二つを中心に，これ

ニークな化学構造と生物活性をもつ新規天然物をまでの研究内容の概要を記す。

単離した。その中で最近千葉産放線菌より単離した新規芳香族複素環化合物（図 2）の例を以下に

1. 微生物由来代謝産物に関する研究紹介する。

演者は，1988–89 年北里研究所において，微生物からの殺細胞活性成分の探索に関する研究を行

図 1. フラキノシン A の構造

い，フラキノシン，グルコピエリシジノールなどの数種の新規活性成分の単離・構造決定および生合成に関する研究に従事した。このうち，フラキ
ノシン類は Streptomyces sp. KO-3988 から得られた新規殺細胞活性天然物であり，ポリケチド由来のナフトキノン環にイソプレノイド鎖が結合した［Proceedings］ MASAMI ISHIBASHI: Search for bioactive natural products having effects on signaling
pathways from mainly microbial sources.

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図 2. 千葉産放線菌由来新規生物活性芳香族複素環化合物

1.1. フ ェ ナ ジ ン 二 量 体 ア ル カ ロ イ ド izumi-

るが，両者が連結した天然物は初めてである。

phenazine
千葉市いずみの森で採取した土壌サンプルから

1.2. フェナジン配糖体 izuminoside

分離した Streptomyces sp. IFM 11204 の培養エキ

千葉市いずみの森で採取した土壌サンプルからスより TLC 呈色試験によるケミカルスクリーニ

分離した上記とは別の菌株 Streptomyces sp. IFM

ングを指標として 4 種の新規フェナジンアルカロ

11260 の培養エキスから 3 種の新規フェナジンカ

イド izumiphenazine A〜D（1〜4）を単離した

4,5）。 ルボン酸配糖体 izuminoside A〜C（5〜7）を単離

スペクトルデータに基づく構造解析の結果，1 とした 6）。配糖体構造をもつフェナジン類の報告例

2 はフェナジンが炭素 - 炭素結合で二量体を形成は 比 較 的 少 な い。化 合 物 5〜7 に 含 ま れ る ラ ム

した構造をもつことが判明した。本菌からは同時

ノースのアノマー位は INEPT 実験によって明らに数種の既知フェナジン誘導体が得られた。化合かとなった 1JC–H 値からいずれも Į 配置であるこ物 3 は N- メチル基を介して 1- ヒドロキシフェナとが示唆された。また，酸加水分解後，旋光度検

ジンと 4- アミノ安息香酸が結合した構造をもち， 出器を用いた HPLC 分析により化合物 5〜7 に含また化合物 4 はフェナジン N- ジオキシドとキノ

まれるラムノースはいずれも L 型であることが明リン N- オキシドが連結した新規化合物であった。 らかとなった。
フェナジン N- ジオキシドおよびキノリン N- オキ
シドは各々天然物として多くの例が報告されていJune 2013

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1.3. グリセウシンエナンチオマーとナフトピリ
ダゾンアルカロイド yoropyrazone

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171（ 31 ）deacetylgriseusin A お よ び B で あ る と 結 論 し た。
化合物 10 と 11 については絶対配置に関わらず新

市原市養老渓谷の土壌より分離した規化合物であったが CD データより化合物 8, 9 とStreptomyces sp. IFM 11307 の培養エキスは NaOH

同様に既知の griseusin 類とは逆の系列の絶対立により青色を呈し，360 nm に UV 吸収を示した。 体配置をもつことが示唆された。一方，13 はスピ
そこで本菌の培養上清および菌体の酢酸エチル可ロピラノナフトキノン骨格にピリダゾン環が縮環

溶部について各種クロマトグラフィーによる分離

し，側鎖にアミド結合で繋がったジヒドロキシブ

精製を行い，スピロピラノナフトキノン骨格をもチルアミンをもつ新規化合物であることが明らか

つ新規化合物 4 種（8〜11），ならびに新規フェナとなった。

ジノシステイン（12）および新規ナフトピリダ

これら一連の芳香族複素環天然物について

ゾ ン ア ル カ ロ イ ド yoropyrazone（13）を 単 離 し

TRAIL 耐 性 ヒ ト 胃 が ん 細 胞 AGS（TRAIL-

7,8）。こ の う ち 化 合物 8 と 9 は既知の（−）-4ƍ-

resistant human gastric adenocarcinoma）に対するdeacetylgriseusin A および B と各々 NMR スペクト

TRAIL 耐性克服作用に関する試験を行った結果，ルデータが一致したものの比旋光度の符号が逆でとくに化合物 8〜11 に顕著な活性が認められたたあった。Griseusin 類については一連の鏡像異性体 （図 3）。すなわち，例えば化合物 8 は 0.1 ȝM におの合成研究が詳細な CD スペクトルデータととも

い て，化 合 物 単 独 使 用 時 に 比 較 し て TRAILに報告されており，化合物 8 と 9 についてその CD （100 ng/mL）併用時に，細胞生存率を 33％低下さ
デ ー タ を 文 献 値 と 比 較 し た 結 果，各 々 既 知 天せた。

然 物 の エ ナ ン チ オ マ ー に 相 当 す る（＋）-4ƍ-

図 3. TRAIL 耐性ヒト胃がん細胞 AGS に対する化合物 8〜11 の TRAIL 耐性克服作用172（ 32 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

1.4. アザアントラキノン – フェニルヒドラゾン
katorazone
香取市で採取した土壌サンプルから分離した

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2. シグナル伝達分子を標的としたスクリーニング

Streptomyces sp. IFM 11299 の 培 養 エ キ ス よ り 新

一方，当研究室では，主としてシグナル伝達分

規アザアントラキノン – フェニルヒドラゾン化合子を標的としたスクリーニングを基盤とする包括物 katorazone（14）を既知のアザアントラキノン

的な天然物化学研究を行っている。スクリーニン

9）utamycin A とともに単離した 。14 は utamycin A

グ標的としては，疾患および種々の生命現象に関のカルボニル基の一つとヒドラジニルアントラニ

連する Wnt, hedgehog, TRAIL シグナル経路およル酸メチルとがフェニルヒドラゾンを形成した

び bHLH 転写因子などをとりあげている。ここで新 規 化 合 物 で あ っ た。こ れ は フ ェ ニ ル ヒ ド ラ

はその中から Wnt および hedgehog シグナルに関

ゾン構造をもつ天然物としては二例目である。 するスクリーニングについて紹介する。
ま た， utamycin A は 以 前，遺 伝 子 操 作 さ れ た

2.1. Wnt シグナル

Streptomyces sp. から単離されていたものであり，ウィント（Wnt）シグナルは，進化上幅広い生

野生放線菌株から単離されたのは今回が初めてで物種に保存されており，胚や幹細胞における発ある。

生，細胞極性，細胞運命決定，分化，増殖，自己複製，多能性維持等の様々な生命現象に重要な役割を果たしている。成人においても本シグナルが正常に機能していることが重要であり，本シグナ

図 4. Wnt シグナル伝達経路（Wnt/ȕカテニン経路）

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173（ 33 ）ルの破綻が，がん，アルツハイマー病，骨粗鬆症， Eleutherine palmifolia から単離した新規ナフタレ
糖尿病，心臓血管系疾患，統合失調症等の種々のン配糖体 eleutherinoside 類 11），変形菌由来ビスイ

疾患につながることが知られている。従って Wnt

ン ド ー ル ア ル カ ロ イ ド dihydroarcyriarubin C12），

シグナルを制御する新たな低分子化合物を見出せ

変形菌由来ペプチドラクトン melleumin B の合れば，これら生命システムに関わる基礎研究およ成類縁体 13）等が Wnt シグナル阻害作用を示す

び各々に関連する疾患治療薬の創製へ貢献するこ

こ と を 見 出 し た。一 方，マ メ 科 Erythrophleumとが期待され，これまでにも Wnt シグナル阻害剤

succirubrum から単離した既知のフラボノイド配としてȕカテニン複合体形成阻害作用や Axin 分解

糖体やトウダイグサ科 Excoecaria indica から得ら

抑制作用などを示す合成化合物が報告されていれたフォルボール型ジテルペン 14）は Wnt シグナる 10）。

ル活性化作用を示した。ここでは，最近の成果と当研究室では，とくにȕ-catenin を介する本シグ

して，二種の植物および千葉県産放線菌から単離ナル経路（Wnt/ȕカテニン経路，図 4）に着目し， した Wnt シグナル阻害作用を示す天然物につい本経路を阻害または活性化する天然物のスクリーて紹介する。

ニングを主に植物や放線菌を対象として行ってい顕著な Wnt シグナル阻害作用が認められたセる。スクリーニングには本経路における転写因子

ンダン科 Xylocarpus granutum 葉部エキスについ

TCF に対する結合部位（CCTTTGATC）をもつルて，活 性 成 分 の 精 製 を 行 い，リ モ ノ イ ド 成 分

シフェラーゼレポータープラスミド SuperTOP- （15〜17）等を単離した（図 5）。スペクトルデー

Flash を安定的に導入した細胞（STF/293 細胞）をタに基づく構造解析の結果，化合物 15 と 16 は新用い，試料添加時のルシフェラーゼ活性を測定す規化合物であることが判明し，xylogranin A（15）

ることにより転写活性を評価する。なお，変異しおよび B（16）と命名した。このうち化合物 16 とた TCF 結合部位（CCTTTGGCC）をもつレポー

17 は強い TCF 転写阻害作用を示し，その IC50 値

タープラスミド SuperFOPFlash を導入した細胞をは各々 54 nM, 49 nM であった。一方，化合物 15 は用いた試験も行い，こちらのルシフェラーゼ活性活性を示さなかった。化合物 16 と 17 にはオルソには影響を及ぼさない試料を TCF 転写活性に対エステル基が含まれるが化合物 15 には含まれなして選択的に作用するものと判断している。スク

い。化合物 16（または 17）と化合物 15 では，DFT

リ ー ニ ン グ の 結 果，こ れ ま で に ア ヤ メ 科 植 物

計算による安定構造も異なっていたため活性との図 5. センダン科 Xylocarpus granutum から単離したリモノイド成分

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相関が示唆された。
強力な Wnt シグナル阻害活性を有していた 16について，ヒト大腸がん細胞（SW480 細胞）を用

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ガガイモ科 Calotropis gigantea から単離 し た カ ル デ ノ リ ド 化 合 物 calotropin
（18）

図 6.

い て，本 シ グ ナ ル の 転 写 活 性 化 因 子 で あ るȕ-catenin のたんぱく質の発現量を検討したところ，細胞全体，細胞質では顕著な変化は認められなかったが，核内においてȕ-catenin の濃度依存的な 減 少 が み ら れ た。ま た，免 疫 染 色 法 に よ り

SW480 細胞におけるȕ-catenin の局在変化を検討したところ，化合物未処理群では核内にも存在したȕ-catenin が化合物添加により核内から消失している傾向が認められた。したがって，16 は核内ん細胞（DLD1, HCT116, SW480）および非がん細のȕ-catenin を 減 少 さ せ る 作 用 を も つ こ と が わ

胞（293, 293T）に対する毒性試験を行った。そのかった。次に 16 による Wnt シグナルの標的遺伝

結果，18 はとくに大腸がん細胞に対して顕著な細子である c-myc，33$5į の発現量の影響を検討し胞毒性を示すことがわかった。次に，大腸がんた。まず，ウエスタンブロット法により，標的遺SW480 細胞において，活性化合物 18 が Wnt シグ

伝子産物の発現量を検討したところ，200 nM のナルの転写活性化因子であるȕ-catenin と標的遺濃度で c-myc は細胞全体，核内において，PPARį

伝子である c-myc のタンパク質の発現量へ及ぼすは核内において減少がみられた。また，mRNA の影響を検討した。その結果，18 によりȕ-catenin の発現量をリアルタイム PCR 法により検討したとタンパク質量は細胞全体，核，細胞質で濃度依存

ころ，c-myc は化合物添加により低濃度では上昇的に減少することが認められた。また，標的遺伝

したが，200 nM の濃度では減少し，また，PPAR子である c-myc の減少も確認された。しかし，18

įも 200 nM の濃度で減少した。したがって，16 はとプロテアソーム阻害剤である MG-132 と併用す

Wnt シグナルの標的遺伝子の発現を mRNA レベ

ると，ȕ-catenin の減少は認められなかった。さらルで抑制することが示された。

に 18 の添加によりȕ-catenin の分解シグナルであ一方，ガガイモ科 Calotropis gigantea にも強いる CK1Įおよび GSK3ȕによるȕ-catenin のリン酸化

Wnt シグナル阻害を有することが見出されたのでの促進が認められ，18 は，ȕ-catenin のリン酸化を本植物エキス中の活性成分の探索を行った。本植

促進することにより，その分解を促進することが物の滲出液メタノールエキスを溶媒分配し，活性示唆された。18 によるȕ-catenin の減少は GSK3ȕ

が認められた酢酸エチル可溶部について上記の活阻害剤である LiCl を処理しても変わらなかった性試験を指標として，シリカゲル，ODS カラムにため，18 の効果は GSK3ȕ には依存しないことがよる分画を行った結果 6 種のカルデノリド類（18示唆された。一方，CK1Į阻害剤である CKI-7 を添等）を単離した（図 6）。

加すると 18 によるȕ-catenin の分解は認められな

これら 6 種の化合物はいずれも nM 単位の強力くなった。また CKIĮ RNAi によっても 18 によるな TCF/ȕ-catenin 転写阻害活性をもつことが判明

ȕ-catenin の 分 解 は 認 め ら れ な く な っ た。 18 はした（IC50 0.7〜3.8 nM）。またこれらの化合物のCK1Įのタンパク量を増加させることが明らかと

うち，calotropin（18）について 3 種のヒト大腸がなったため，18 は CK1Įの増加によりȕ-catenin のJune 2013

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図 7. Wnt シグナルに関するスクリーニングにより放線菌から単離した化合物

リ ン 酸 化 を 誘 導 し，プ ロ テ ア ソ ー ム 系 で のウジョウバエからヒトに至るまで高度に保存され

ȕ-catenin の分解を促進することを介して，Wnt シており，胚，胎児および成体の発生，分化においグナルを阻害することが示唆された。

て，増殖，幹細胞維持，パターン形成などを時間

この他，千葉県産放線菌エキスに対しても Wntと場所に依存して制御する重要な役割を果たしてシグナル阻害作用に関するスクリーニングを行っいる。一方で本シグナルはがん，細胞増殖性疾患，た。その結果，3 種の放線菌株について各々 Wnt

神経障害，骨形成異常等にも関与することが報告

シグナル阻害作用をもつ活性成分の探索を行った

されており，Hh シグナル経路を標的とした治療（図 7）。ま ず 千 葉 市 若 葉 区 産 の 一 放 線 菌 株剤の開発が進んできている。本経路は，リガンド

CKK179 の培養エキスには dinactin（19）とその関タンパク質 Hh，その受容体である膜貫通型タン

連化合物が含まれていた。19 はアンモニウムまた

パク質 Ptch，Ptch によって抑制されるもう一つのはカリウムイオノフォアとして知られているが， 膜貫通型タンパク質 Smo，およびその下流で機能

IC50 値 1.3 nM という低濃度で TCF 転写阻害作用
を示した

15）

。また，九十九里町産海水サンプルより分離した放線菌株 CKK748 からは griseoviridin

する数種のタンパク複合体（HSC）とそこから放出される転写因子 GLI などで主に構成される（図8）。

（20），千葉市産土壌由来の放線菌株 CKK784 から

これまでに Smo 阻害剤としてユリ科コバイケ

は biscaberin（21）を始めとする数種のマクロラク

イソウ（小梅蕙草）に含まれるステロイドアルカ

タム類および N-formylantimycic acid methyl ester

ロイド cyclopamine などが知られており，また転（22）を単離，同定した。これらのうち，20 およ

写因子 GLI を阻害する合成化合物なども数種報告

び 21 は濃度依存的に TCF 転写阻害活性を示しされている 10）。当研究室では本経路における転写た 16）。

因子 GLI1 の転写活性に関する細胞アッセイ系を

2.2. Hedgehog シグナル構築した 17）。まずプロモーター部に 12 個の GLI

ヘッジホッグ（Hh）シグナル伝達経路は，ショ結合部位（GACCACCCA）を有し，その下流にル176（ 36 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 8. ヘッジホッグ（Hh）シグナル伝達経路

シフェラーゼをコードする配列をもつレポーター
ベクター（pGL4-GLIBS）を作成した。次に本ベ

図 9.

トウダイグサ科 Excoecaria agallochaから単離した新規化合物 gewain

クターをテトラサイクリン（TC）の添加によって

GLI1 が発現する細胞（T-Rex システム）に安定的に遺伝子導入し，TC の添加により GLI1 の増加に伴ってルシフェラーゼの発現が増大する細胞を樹立した。本細胞アッセイシステムを用いてスクリーニングを行った結果，当研究室保有の天然物のなかからヘッジホッグ（Hh）シグナル阻害作用を示す化合物を数種見出した 17）。今回，さらなるスクリーニング試験により Hh 阻害作用が認めらして ODS およびシリカゲルカラムクロマトグラ

れたトウダイグサ科 Excoecaria agallocha についフィー，続いて分取 HPLC を行い，活性成分として活性成分の探索を行ったので以下に紹介する。

て化合物 23 を単離した 18）。本化合物（23）は各種

スクリーニングの結果，活性が認められたバンスペクトルデータや加水分解実験の結果に基づ

グラデシュ産トウダイグサ科 E. agallocha（現地き，3-O- メチル -L- ラムノースを含む新規フラボ

名，Gewa）の地上部のメタノールエキス（20.5 g） ノイド配糖体であることが判明し，gewain と命名について溶媒分配を行い，ヘキサン，酢酸エチル， した（図 9）。23 は顕著な GLI1 転写阻害活性（IC50
ブタノール，および水可溶画分を得た。Hh シグナ

0.5 ȝM）を 示 し， Hh シ グ ナ ル が 亢 進 し て い る

ル阻害作用が認められた酢酸エチル可溶画分に対PANC1 細 胞（IC50 0.7 ȝM）や DU145 細 胞（IC50

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177（ 37 ）0.8 ȝM）に対して強い細胞毒性を示したが対照と授，當銘一文助教を始めとする研究室メンバーのした C3H10T1/2 細胞に対する細胞毒性は低かっ

努力に深く感謝します。とくに放線菌に関する研た（IC50 ＞100 ȝM）。また 23 は PANC1 細胞におい究の中心となった日本学術振興会外国人特別研究て核内の GLI1 タンパクを減少させたことから， 員 M. S. ABDELFATTAH 博士（エジプト・ヘルワン大GLI1 タンパクの細胞質から核への移行を阻害し学）に感謝します。放線菌の同定，保存に関してたと推定された。また化合物 23 は siRNA によりお世話になっている千葉大学真菌医学研究セン

Smo をノックダウンした状態でも，Hh の標的遺

ターの五ノ井透教授に感謝します。また，本研究

伝子である Ptch の mRNA を減少させた。このこの遂行に当たりご支援を賜わりました日本学術振とから，化合物 23 による Hh シグナルの阻害は

興会科学研究費補助金（新学術領域研究，基盤研

Smo とは無関係（Smo 非依存的）に起こっている

究，特別研究員奨励費），科学技術振興機構，積水ことが示唆された。

化学自然に学ぶものづくりプログラム，アストラ
ゼネカ R&D グラント，および千葉大学概算要求

3. おわりに

プロジェクト（SPECT，ヨウ素）に感謝いたします。

当研究室では，上述のシグナル伝達経路の他，
これまでに千葉産放線菌から TRAIL 受容体誘導

参考文献

作用に関するスクリーニングによりテレオシジ

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Izumiphenazine D, new phenazoquinoline
N-oxide from Streptomyces sp. IFM 11204.
Chem. Pharm. Bull. 59: 508〜510, 2011
6）ABDELFATTAH, M. S.; K. TOUME & M. ISHIBASHI:
Isolation and structure elucidation ofizuminosides A-C: a rare phenazine glycosides
from Streptomyces sp. IFM 11260. J. Antibiotics

ン

19）を，TRAIL 耐性克服作用に関するスクリー

ニングにより新規チロシン誘導体 20）を各々単離した。千葉産以外では，富山県産土壌由来の放線菌から新規カルバメート型およびピリジン型アル
カロイド化合物を単離した 21,22）。またこの他，幹細胞の分化および維持増殖に関わる bHLH 転写因子についても標的として取り上げ 23），放線菌を対象とした活性成分のスクリーニングも行っている。また一方で，天然物をモチーフとした多様性
指向型合成にも取り組んでおり，スクリーニングに活用している 24）。このように今後も放線菌代謝産物を始めとする天然物および天然物基盤合成化
合物を対象として，種々のシグナル分子に作用するスクリーニングを継続して行い，有用な活性低分子化合物の発見ならびに創製を行っていきたい。
謝辞
本研究は，千葉大学大学院薬学研究院活性構造
化学研究室で行われたものであり，荒井緑准教

178（ 38 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

64: 271〜275, 2011
7）ABDELFATTAH, M. S.; K. TOUME & M. ISHIBASHI:
New pyranonaphthoquinones and phenazine
alkaloid isolated from Streptomyces sp. IFM
11307 with TRAIL resistance-overcoming
activity. J. Antibiotics 64: 729〜734, 20118）ABDELFATTAH, M. S.; K. TOUME & M. ISHIBASHI:
Yoropyrazone, a new naphthopyridazone
alkaloid isolated from Streptomyces sp. IFM
11307 and evaluation of its TRAIL resistanceovercoming activity. J. Antibiotics 65: 245〜
248, 20129）ABDELFATTAH, M. S.; K. TOUME, M. A. ARAI, etal.: Katorazone, a novel yellow pigment with
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