Oct. 2011

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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269 ( 1 )《座談会》
小児感染症の外来治療が変わる！
ニューキノロン系抗菌薬をどのように使うか
砂川慶介（司会）
北里大学北里生命科学研究所特別研究部門教授

尾内一信
川崎医科大学小児科学講座教授

山崎勉

若葉こどもクリニック院長（発言順）

小児感染症では主要原因菌である肺炎球菌，イ■これまでの小児感染症治療と問題点

ンフルエンザ菌の耐性化が進み問題となっている。
その要因の一つとして小児科領域では使用可能な【砂川（司会）】本日はお忙しい中，ご出席いた抗菌薬の選択肢が少なく，同じ系統の抗菌薬を繰だきありがとうございます。国内初の小児用り返し使うことにより，耐性化を招いているといニューキノロン系抗菌薬の細粒剤であるトスフロ

われている。このような状況下，小児感染症治療キサシンが上市され，発売 2 年目を迎えています。の新たな選択肢として，耐性菌にも抗菌力の優れ

また 2011 年 4 月には，「小児呼吸器感染症診療ガる小児用ニューキノロン系抗菌薬 トスフロキサ

イドライン 2011」が発刊されました。私自身はこシントシル酸塩水和物細粒剤（商品名：オゼックのガイドラインの発刊や新規の小児用経口抗菌薬

ス® 細粒小児用 15%）が 2010 年 1 月に発売され，の登場などにより，小児感染症の外来治療の考えその有効性への期待が高まっている。そこで，本方が変わろうとしていると感じています。今回改座談会では，小児感染症治療の実態を探るととも訂されたガイドラインでは，小児感染症治療におに，実臨床での経験も踏まえ，外来治療におけるける新規抗菌薬の位置づけが追記されており，新トスフロキサシンの使い方を中心に，今後の展望規抗菌薬が今後の外来治療において重要な役割をなどについて討論した。

担うことが予測されます。そこで，このガイドラインを監修された尾内一信先生とガイドライン作成委員でもあり，臨床の現場で豊富な経験をお持ちの山崎勉先生をお迎えして議論して参りたいと270 ( 2 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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よって，耐性菌の増加を招いていたと考えられま思います。
まずは，小児感染症治療のす。一方，成人ではこれ以外にテトラサイクリン実態について伺っていこうと系，ニューキノロン系抗菌薬も使用できますので，思います。われわれが感染症治療の選択肢が広く，耐性菌出現を抑制す

2002⬃2003 年に行った全国ることができます。このため，小児に使用可能な10 病院と 10 の診療所でのア新たな系統の抗菌薬の開発が求められていました。

ンケート調査では，外来初診【砂川】小児感染症領域では，ペニシリン系，の患者さんの約 7 割が感染症で，そのほとんどがセフェム系，マクロライド系抗菌薬による治療に砂川慶介 博士

1)呼吸器感染症であることが示されました 。尾内

集中した結果，耐性菌を増やしてきたことが問題

先生は全国の施設を対象に小児肺炎や中耳炎の初ということですね。年度別耐性菌分離率の調査で期治療に用いられる抗菌薬の使用状況を調査されも，2001 年から 2007 年に至るまで，ペニシリンていますが，その結果についてご紹介いただけま

中等度耐性肺炎球菌（PISP），ペニシリン耐性肺すでしょうか。

炎球菌（ PRSP）の分離率が半数以上を占めてお【尾内】初期治療の経口抗菌薬について調査し，ペニシリン耐性の肺炎球菌の出現頻度り（図 2）

た結果，小児肺炎ではマクロライド系をファースが高いことがわかります。インフルエンザ菌につトチョイスとする医師が 63% と最も多く，続いいても， 2001 年はほとんど分離されなかった b -て，セフェム系 27%，ペニシリン系 9% でした2)

ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性（BLNAR）（図 1）。中耳炎の初期治療では，セフェム系がインフルエンザ菌が 2004 年，2007 年に増加して47%，ペニシリン系が 46% と，2 系統の抗菌薬を。
おり，外来治療でも問題となっています（図 3）2)中心とした治療が行われていました 。以前から

近年はマイコプラズマ肺炎におけるマクロライ成人に比べ小児では耐性菌の分離率が高いといわド耐性菌の出現が注目されていますが，山崎先生れてきましたが，上述のように小児に使用可能なから状況をご説明いただけますか。

抗菌薬がこの 3 系統に限られてきたため，これら【山崎】1999 年以前は，マクロライド耐性マイ3 系統の抗菌薬を順にくり返し使用することにコプラズマに関する報告はありませんでした。し図 1.

小児肺炎の初期治療における経口抗菌薬の使用頻度

尾内一信ほか；小児感染症治療薬適正使用研究会：日本小児科学会雑誌 112(4): 736⬃742, 2008

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271 ( 3 )かし，2000 年になってからマクロライド耐性マイ率の報告もあります。しかし，臨床現場ではマクコプラズマが分離されるようになり，わが国ではロライド耐性菌を簡便に検査する方法がなく，耐2000 年以降に耐性菌の分離率が 15⬃20% に増加性菌の変遷への対応が難しいのが現状です。

したといわれており，中には 30⬃40% を超す分離【砂川】小児科外来で診断する機会の多い呼吸図 2.

調査年度別耐性菌分離率推移（肺炎球菌）

小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2011 p. 41
SATO, Y. et al.: J. Infect. Chemother. 15: 396⬃401, 2009 より一部改変

図 3. 調査年度別耐性菌分離率推移（インフルエンザ菌）

SAKATA, H., et al.: J. Infect. Chemother. 15: 402⬃409, 2009 より一部改変

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器感染症への対処は非常に重要であり，その代表ントを解説いただけますか。

的な起炎菌である肺炎球菌，インフルエンザ菌，【尾内】ガイドラインは，2004 年に初版が発行

マイコプラズマの耐性化は深刻な問題といえます。

されてから，2007 年に続き，今回 2 回目の改訂と新たに小児用として開発された新規経口抗菌薬へなります。2004 年版では，千葉大学グループの喀の期待も高まっていると思います。

痰培養研究のおかげで，下気道感染症におけるインフルエンザ菌の重要性がわかりました。これを■「小児呼吸器感染症診療ガイドライン
2011」改訂のポイント反映した本ガイドラインは，成人のガイドライン―重症度分類の変更，新規経口抗菌薬の推奨―ガイドラインとして，世界にも誇れるガイドライにも劣らないエビデンスから作成された小児用のンだと思います。
今回の改訂の最も大きなポイントは，小児市中【砂川】さて，小児の呼吸器感染症では喀痰を肺炎の重症度分類が見直され，外来で治療できる取ることが容易ではなく，起因菌を突き止めるの症例が増えた点です。重症度判定基準から白血球は難しいとされていますが，本邦では洗浄喀痰培数，CRP などの検査値をなくし，医師が実際に患養法による下気道感染症の原因菌データに基づい者さんを診たときの全身状態から判定するようにた「小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2004」が変更されました（表 1）。さらに， 2004 年までの発行されました。その後，原因微生物の変遷，新軽症，中等症，重症，最重症の 4 つの重症度分類

規経口抗菌薬の登場に伴い， 2011 年にガイドラから，軽症，中等症，重症の 3 つに簡素化されまインが改訂されました。尾内先生から改訂のポイ

したが，軽症は外来で，中等症は一般病棟で，重表 1.

小児市中肺炎―身体所見・検査所見による重症度判定―

小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2011

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273 ( 5 )症は集中治療室（ICU）で診療することを想定しす。耐性菌感染が疑われないています。重症度判定ではこれまで重症寄りに判場合は，ペニシリン系あるい定される要因となっていた検査値が加わらないこはセフェム系抗菌薬の常用量とになるため，軽症の範囲が広がり，外来で診療を推奨し，耐性菌感染が疑わできる症例が増えることとなります。このようにれる場合は，高用量のペニシ

外来治療が増えるように変更された背景には，トリン系やセフェム系抗菌薬，スフロキサシンなどの新たな経口抗菌薬が開発ささらに，過去にこれらの高用れたことがあります。

量で治療しても再発した症例や他の経口抗菌薬に

尾内一信 博士

また，原因微生物不明時の小児肺炎の初期抗菌よる治療効果が期待できない症例などには，トス薬療法に関して，外来治療となる 2 ヵ月から 5 歳

フロキサシンあるいはテビペネムを推奨していま児までの軽症例を，耐性菌感染が疑われる場合とす。

疑われない場合に分けて推奨薬が示されるように【砂川】新たな経口抗菌薬の登場により，外来なりました（図 4）。耐性菌感染のリスク因子は，で治療できる症例が増えたことは重要なポイント

2 歳以下，抗菌薬の前投与（2 週間以内），中耳炎ですね。生後 2 ヵ月から 5 歳児までの軽症例にはの合併，肺炎・中耳炎の反復の既往歴としていまb -ラクタム系抗菌薬が，6 歳以上ではマクロライ

図 4.

小児肺炎における原因微生物不明時の初期抗菌薬療法

小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2011 p. 42

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ド，テトラサイクリン系抗菌薬が中心というのがくても外来で治療が可能であったという声があり一般的な考えでしたが，今回は耐性菌が疑われるました。今回のガイドラインで提唱される重症度症例というカテゴリーができ，新規経口抗菌薬の分類は実地臨床に適していると感じています。

位置づけが明確にされたわけですね。

2011 年版で変更された重症度分類，判定方法

尾内先生，初期抗菌薬療法が無効の場合にどのような抗菌薬を推奨しているのでしょうか。

について，山崎先生はどのような印象をお持ちで【尾内】ガイドラインでは初期抗菌薬療法がうしょうか。

まくいかない場合の変更例に関して推奨薬を提示【山崎】当クリニックで，2007 年版と 2011 年版しており，その選択肢の一つが新規経口抗菌薬での重症度判定を実際の症例に適応して比較してみす。b -ラクタム系抗菌薬を初期治療に用いて効果ました。その結果，検査値だけで判定すると重症不十分の場合，軽症であれば，非定型肺炎の疑い

例に分類される症例は 15% 程度多くなり，実際のがある場合はマクロライド系薬を投与し，耐性菌臨床症状より重症度が高く判定される傾向がありである BLNAR，PRSP 感染を疑う場合には，トスました。外来治療を行う小児科医の立場から，フロキサシンやテビペネムを推奨しています（図2011 年版の重症度分類は現場に即しているのでは5）。また，マイコプラズマ感染症が疑われる場ないかという印象を持っています。

合，クラリスロマイシンなどのマクロライド系や【砂川】実際にトスフロキサシンの臨床試験にテトラサイクリン系抗菌薬が初期治療に用いられ参加された先生方からも，CRP 値や白血球数が高ますが，効果が認められないときは，マイコプラ

図 5.

初期抗菌薬治療が無効の場合の抗菌薬変更例

小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2011 p. 46

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ズマ以外の起因菌を疑い b -ラクタム系抗菌薬またスフロキサシンは有用な武器

は，トスフロキサシンやテビペネムに変更するこになると思われます。実際に，と，あるいは，マクロライド耐性マイコプラズマ

小児臨床分離菌に対する最小を疑いトスフロキサシンまたはテトラサイクリン発育阻止濃度（MIC）の検討系抗菌薬に変更することを推奨しています（図により，トスフロキサシンに6）。

関しては，小児感染症の起炎菌として重要な肺炎球菌やイ■実地医療の場における新規経口抗菌薬の特徴と使い方

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山崎

勉 博士

ンフルエンザ菌の耐性菌，モラクセラ・カタラー
リスに対して優れた抗菌力を示すことが報告され。ています 3)（図 7）【砂川】トスフロキサシンおよびテビペネムの【砂川】成人用抗菌薬としては，トスフロキサそれぞれの特徴や，実際に使用された印象はいかシンは使用経験が長く，有効性，安全性は確認さがでしょうか。

れていると思いますが，小児用製剤に関してはい【山崎】これまで小児科領域では使用できる抗かがでしょうか。

菌薬が限られていましたが，トスフロキサシンと【山崎】市販直後調査の結果では，当初懸念さテビペネムが登場して，抗菌薬治療の選択肢が広れていた関節障害や骨筋肉系障害はほとんど認めがるという点でも小児感染症治療を大きく前進さられず，主な副作用は消化器症状であり，重篤なせることになると思います。さらに，マイコプラものはありませんでした。

ズマなどとの混合感染の懸念がある場合には，ト【砂川】有効性に関しても，肺炎，中耳炎に対図 6.

初期治療が無効の場合の抗菌薬変更例

小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2011 p. 47

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図 7.

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トスフロキサシンの抗菌力

承認時社内集計して優れた臨床効果が得られたことが報告されて

PRSP に対する抗菌力（MIC90）はトスフロキサシいます（図 8）。また，前投与抗菌薬無効例であっン 0.5 m g/mL ， テビぺネム 0.12 m g/mL であり3)。ても有効性が認められています（図 9）

BLNAR に対する抗菌力（ MIC90）はトスフロキ

さらに，服用性に関する調査では，味がよく，サシン 0.015 m g/mL，テビペネム 1 m g/mL3) である

飲みやすいという評価を得ており，「非常に飲みことから，トスフロキサシンは耐性インフルエンやすい」「飲みやすい」を合わせた回答率は 99.4%

ザ菌に，テビペネムは耐性肺炎球菌に優れた抗菌に達しています（図 10）。治療を継続する上で，活性を有することであると思います 4)。

特に小児では服用性が重要となるため，トスフロ

実際の使用感は，両剤ともキレがよいという印

キサシンは有効性，安全性に加え，服用性でも優象です。自験例では，再燃を繰り返し，以前は入れた抗菌薬であると評価できます。尾内先生はい院し注射剤による治療が必要であった難治性中耳かがでしょうか。

炎症例に対しても，トスフロキサシンやテビペネ【尾内】トスフロキサシンとテビペネムは，肺ムは有効性を示しました。これら 2 剤は，小児の炎はもちろん組織への薬剤移行性の悪い中耳炎に感染症を速やかに治療できる優れた薬剤であると対しても，十分な効果が期待できます。強いて両思います。

剤の違いをあげるとすれば抗菌力だと思います。

【砂川】新規経口抗菌薬が登場する以前には，

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図 8.

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277 ( 9 )トスフロキサシン（細粒小児用）における疾患別有効性

承認時社内資料

図 9.

前投与抗菌薬無効例の有効率

承認時社内資料

外来で注射用抗菌薬を投与する OPAT（外来抗菌【尾内】OPAT は常用されていなくても，いざと薬静注療法）を選択する機会も多かったのでしょいうときに使っている施設は多いと思います。わうか。

れわれは，家庭の事情で入院が困難な場合にも選278 ( 10 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 10. 服用性承認時資料

択していましたが，OPAT に匹敵する効果が新規は有用性が期待できますね。患児が入院すると，経口抗菌薬には期待できると考えています。

家族の負担が大きくなりますから。また，入院患【山崎】私の地域では小児科が少なく，小児科者数の抑制という点からの寄与も期待できる，優の入院施設が少ないため，OPAT は積極的に行っれた抗菌薬だと言えるでしょう。てきました。しかし，新規経口抗菌薬が登場して【山崎】原因微生物不明時に耐性菌感染が疑わからは，OPAT を行う機会が少なくなったというれる場合，原則は b -ラクタム系抗菌薬の増量であ印象です。今後，これらの 2 剤が OPAT に代わるるとガイドラインで推奨されています。一方，通治療選択となることが期待されます。

院歴が長く，気道感染症の既応があり，PRSP や【砂川】それでは実際に，これらの 2 剤をどのBLNAR を気道に保有していることが判明していように使っていけばよいのでしょうか。

る児がおります。このような患者さんでは，最初【尾内】臨床現場では入院治療と判断するか迷からトスフロキサシンを投与する場合があります。

う症例も少なくありませんが，現在は，全身状態さらに，マイコプラズマなど非定型菌との混合感が許すなら外来でトスフロキサシン，テビペネム染の可能性がある場合には，どちらの起因菌にもを使うことを選択しています。これら 2 剤の登場効果が期待できるトスフロキサシンが理に適った後は，入院症例が減ったという印象です。

選択であると思います。PRSP に対してはこれら【砂川】そうですね。これまで外来治療か入院2 剤のどちらを選択してもよいと考えています。

治療かの判断に迷っていた症例で，これらの 2 剤また，両剤とも飲みやすく，服薬コンプライア

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279 ( 11 )ンスが良好に保てることも選択するポイントに断ち切られて，マクロライド耐性菌が減少していなっています。

くことが期待されます。実際に，川崎医科大学での調査では，マクロライド耐性マイコプラズマの■小児用ニューキノロン系抗菌薬への今後の展望

分離率は， 2000 年以降増加し， 2009 年に 60%，2010 年に 70% となっていましたが，2011 年には耐性化率が約 40% にまで減少しています。

【砂川】小児呼吸器感染症治療において新規経【砂川】尾内先生のおっしゃるとおり，小児感

口抗菌薬は重要な役割を担っており，大きな期待

染症領域で抗菌薬の新しい選択肢が増え，治療のが寄せられていますが，トスフロキサシンの今後幅が広がることにより，耐性菌が減少していくこの展望についてコメントいただけますか。とが期待できます。このような観点からもトスフ【山崎】トスフロキサシンは，今後エビデンス

ロキサシンは，将来の可能性を秘めている抗菌薬を蓄積することにより，さらに多くの病原微生物であると考えます。今後，市販後調査を継続し，に対する有効性が確認されていくのではないかと有効性・安全性を確認しながら使っていかなけれ思います。小児感染症におけるトスフロキサシン

ばいけないと思いますが，優れた薬剤を上手にの新たな可能性が広がっていくことを期待してい使って，長期にわたり小児感染症治療に役立ててます。

いければと思っております。

【尾内】従来，小児科領域では使用可能な抗菌薬が限られ，同じ系統の抗菌薬をくり返し使うこ

本日は，実地臨床で参考になるお話がうかがえました。ありがとうございました。とによる耐性菌の連鎖により，成人領域よりも小児科領域で耐性菌が多くなってきたと推定されます。今回，新規経口抗菌薬が登場し，小児に使用可能な抗菌薬が増えました。これらをうまく使っていくことで，耐性菌の連鎖が断ち切られ，耐性化を抑制できると期待しております。
具体的には，マクロライド系抗菌薬が無効な例にトスフロキサシンが投与され，耐性菌の連鎖が引用文献
1) 砂川慶介：第 52 回日本化学療法学会西日本支部総会平成 16 年 12 月 2 日2) 尾内一信，他：小児感染症治療薬適正使用研
究 会 ： 日 本 小 児 科 学 会 雑 誌 112(4): 736⬃
742, 20083) 山田恵子，他：日本化学療法学会雑誌 57 (S1): 1⬃14, 2009

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2011 年 7 月 15 日フォーシーズンズホテル椿山荘 東京にて開催（左より尾内先生，砂川先生，山崎先生）

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