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医薬品を PET プローブに作り変える
分子リノベーション技術の開発

丹羽節

Niwa Takashi（（国研）理化学研究所

1

ライフサイエンス技術基盤研究センター分子標的化学研究チーム）

D-グルコースの 2 位の水酸基を 18F に置き換えた

PET と PET プローブ

［18F］FDG は，グルコースと異なり解糖系による代陽 電 子 放 射 断 層 撮 像（PET：Positron Emission

謝が途中で停止する。これにより，糖取り込みが活Tomography）は，陽電子放射核種で標識された分子（PET プローブ）の近傍から生じる γ 線対の検出

発ながん細胞内に蓄積し，PET によりがん組織を可を原理とし，生体中の分子の動態を画像化する分子脳腫瘍の診断のため，［11C］メチオニン 2） などアミイメージング技術である。ヒトを含む生体内においノ酸を基盤とする PET プローブの開発が進んでいて PET プローブ自身，若しくは PET プローブをリる。また，がん診断以外にも，認知症の早期診断をガンドとする標的タンパク質等の局在を観察できる目指した PET プローブの開発も盛んに行われていことから，様々な生体機能を評価する技術として有る。アルツハイマー型認知症の早期診断を目指しア用である。

メリカで［11C］PiB3）が開発されたのを皮切りに研究

これまでに開発された最も有名な PET プローブ

視化できる。現在は［18F］FDG での可視化が困難なは展開しており，近年は日本でも［11C］PBB3 が開は，がん診断に用いられている［18F］フルオロデオ

4）発され，臨床試験が行われている（図 1 B）。また，キシグルコース（［18F］FDG）であろう（図 1 A）1）。

神経活動など中枢系の機能を評価するための PET

A. がん診断

B. 認知症診断[18F]FDG[11C]methionine[11C]PBB3

C. 中枢系機能評価[18F]F-DOPA

ドパミン受容体[11C]PK11195

ベンゾジアゼピン受容体

図 1 代表的な PET プローブ

8Isotope News2017 年 10 月号

No.753[11C]raclopride

ドパミンD2受容体[11C]cetrozole
アロマターゼプローブも多数開発されている（図 1 C）。これら

PET プローブの開発は，遅々として進まないのが現は臨床への応用に限らず，モデル動物などを用いた状である。筆者らは，標識反応を実施するための前実験おいても汎用され，生命科学における基礎研究駆体の取得に問題があることが一因であると考えてに利用されている。筆者が所属する理化学研究所でいる。一般的に PET プローブを合成する際，半減も近年，性ホルモンの 1 つであるエストロゲンを生期の短い 18F や 11C のような陽電子放射核種は，合合 成 す る ア ロ マ タ ー ゼ の イ メ ー ジ ン グ を目的に成の最終盤で導入する。一方，PET で観察しようと［ C］セトロゾールを独自に開発し，その有効性を11する元の分子（非標識体）の合成では，対応する確認している 。このように，分子の動態観察を通19じて生体の病態や機能を可視化できる点が PET イ

プローブ化したい非標識体の合成法が適用できず，メージングの強みであるが，その観察対象の幅は入対応する標識前駆体取得のために新たな合成ルート手可能な PET プローブの種類に依存する。したがっの確立が必須であり，これが PET を活用する生命て，合成化学の高度化による PET プローブの入手科学分野の発展を遅滞させている。

5）

容易性（availability）の向上は，PET イメージング研究における重要な課題の 1 つである。

F や 12C は通常，合成序盤に導入される。このため，標識前駆体を手際よく取得できたとしても，その後の動物実験を目指し，再現よく PET プローブをPET プローブは，陽電子放射核種を化学的な手法取得するための条件検討に時間を要する。更に，合によって分子に結合させることで合成されている成した PET プローブの動態が観察に適さない場合，（図 2）。特に低分子プローブによく用いられる C

せっかく合成した PET プローブは役に立たず，新や F などの陽電子放射核種の半減期は短いためたな化学構造を持つ PET プローブの開発に移らね（ C：約 20.4 分， F：約 109.8 分），これらを迅速ばならない。効率よく有用な PET プローブを開発に分子に結合する化学反応が必要である。この技術するためには，標識反応の進展と共に，対応する標は標識反応と呼ばれ，有機反応化学を専門とする化

識前駆体の取得を簡便かつ迅速にすることで，試行学者の努力により進展してきた。あらゆる分子錯誤のサイクルを加速する必要があると考えられを陽電子放射核種で標識することは未だ困難であるる。このサイクルの効率化は，創薬開発におけるが，多彩な分子の陽電子放射核種による標識が可能

PET のマイクロドーズ試験への適用にも重要な課題となりつつあり，PET イメージングの潜在的有用性となる。薬剤候補化合物は様々な試験結果を経て選を拡大しつつある。

別されていくが，その多くがヒト臨床試験において111811186，7）

望まない動態を示し脱落している。そこで，候補化合物を PET プローブ化し，前臨床段階（Phase 0）

2 分子リノベーション技術としてヒトへ投与することで，ヒト生体における体しかし，様々な生体現象を可視化するための新規内動態が観察できるため，確度の高い臨床試験候補

一般的な手順サイクロトロンから核種の製造・供給

11C

標識前駆体

or18F

陽電子放射核種

短時間で完結する標識反応
有機化学者が長時間かけて合成

1) 標識前駆体の取得
2) 陽電子放射核種の製造
3) 短時間で完結する標識反応の実施

PETプローブ

動物に投与し有効性検証

標識前駆体の全合成

非標識体とは異なる合成ルートの開拓
市販小分子を材料とする全合成

図 2 PET プローブ開発の流れ

Isotope News2017 年 10 月号

No.7539化合物の選別が実現できる 8）。この手法は高額な費得られるホウ素化合物は，陽電子放射核種以外の機用がかかる臨床試験を削減できることから，最終的能性部位を導入することで，異なる機能を持つ分子に薬価の低減に大きく寄与する重要なスキームとなプローブにも変換できるため，興味の対象となる非りうるが，簡便かつ迅速な PET プローブ化の実現

標識体の生体内でのふるまいを多面的に理解するこがその前提となる。とに役立つと考えた。筆者らはこの非標識体自身をそこで筆者らは標識前駆体の取得の効率化のため出発原料として用いる分子プローブ迅速合成法をに，従来の全合成的な手法から脱却し，可視化した「分子リノベーション技術」と名付けた。この技術

い非標識体そのものを原料として利用することを考の実現に向け，筆者らはこれまでに炭素やフッ素をえた（図 3）。非標識体は，PET イメージングに先一度ホウ素に置き換える化学変換法の開発を進めて立つ生物活性試験などの際に，その取得法が確立しきた。その成果の一部を以下に紹介する。ている上に，PET プローブと同じ化学構造を持つため，出発原料として理想的である。これに対して筆3者らは，非標識体の望みの位置を選択的に，ホウ素

F- 標識 PET プローブのための脱フッ素ホウ素化反応

18のような多彩な反応性を示す部位へと変換し，続い筆者らは分子リノベーション技術の最初の標的とて陽電子放射核種を導入できれば，原理的に超短工して，医薬品によく見られる芳香族フッ素化合物に程で PET プローブを取得できると考えた。ここで着目した（図 4）。薬剤候補化合物にフッ素原子を分子プローブ

分子リノベーション技術

本来の生物活性を維持したまま安定結合を介して機能性部位の付与

興味の対象となる非標識体を原料に，機能性分子プローブへと迅速に作り変える合成戦略

CR

安定結合切断を経るホウ素化

医薬品・天然物など
生物活性化合物(R = C, F, S etc.)Ce+

C PETプローブ

B(18F, 11Cなど)

N3

C 光親和性標識合成中間体

共通中間体から多彩なプローブ合成

プローブ

C 蛍光プローブ

RfC MRI

プローブ

プローブ開発の効率化に寄与図3. 分子リノベーション技術の概略図

図 3 分子リノベーション技術の概略図

A. 芳香族フッ素部位を持つ医薬品の例
sitagliptin

escitalopram

anacetrapib

atorvastatin
B. 理想的なPETプローブ合成法

19F

sertindole

B(OR)218F

図 4 芳香族フッ素部位を持つ医薬品の例（A）と対応する PET プローブ合成の理想的な手法（B）

10

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No.753

導入すると，代謝安定性や脂溶性の向上など医薬品があるニッケル錯体に着目し，ホウ素へと置き換えとして都合の良い性質が付与されやすいことから，る技術の開発に着手した。当時の有機金属化学の知多くの市販医薬品並びにその候補化合物に芳香族見では困難な課題であったが，膨大な検討の結果，フッ素構造が見られる 。この F を F へと迅速にニッケルに合わせて銅錯体を同時に触媒として用い変換することができれば，様々な機能を可視化できることで，フッ素をホウ素に置き換えることが可能

る PET プローブを網羅的に開発できると考えた。

であることを見い出した（図 5 A）12）。詳細な化学的幸いなことに，芳香族へ 18F を導入する手法が近年知見の記述はここでは避けるが，この手法は様々な盛んに報告されており，ホウ素化合物など有機合成官能基を持つ分子にも適用可能であり，筆者らの目化学において一般的な分子を標識前駆体として用い的に適した変換であることが分かった。またごく最ることができるようになった

近，銅触媒のみを用いる，より実用性の高い手法の9）

1918。この背景を考える

10）と，非標識体の F をホウ素に置き換えること（脱19開発にも成功している 13）。

フッ素ホウ素化）ができれば，対応する 18F- 標識

筆者らはこの反応をスタチン誘導体に適用し，実PET プローブへと速やかに変換できるようになると際に PET プローブへの変換を実施した 12）。すなわち，期待される。

フルバスタチン誘導体を筆者らの技術でホウ素へ置

一方で，芳香族上のフッ素原子を切り離すのは非換した後，既知の反応条件を用いて 18F- 標識体へと常に困難な化学変換として知られている。周期表で変換することに成功した（図 5 B）。これにより，同族の他のハロゲン元素（塩素や臭素など）と比べわずか 2 段階の化学変換による同位体置換（19F かても，炭素−フッ素結合は際立って強固であり，そら 18F）を達成した。更に，中間で得られるホウ素の切断には非常に反応性の高い試薬を用いる必要が化合物の多彩な反応性を利用し，標的タンパク質同ある。これらの手法は，PET プローブに変換する定に有用な光親和性標識プローブや，異なるイメーような複雑な化学構造を持つ化合物には適用が困難ジング技術である SPECT プローブも合成できるこである。更に，フッ素をホウ素に置き換える手法もとを示した。これらの結果は，分子リノベーションほとんど知られていなかったため，全く新たな炭素−技術が PET プローブに限らず，様々な機能性分子フッ素結合切断技術の開発が必要となった。

プローブの合成に有用であることを示している。

11）

筆者らは古典的に炭素−フッ素結合の切断に実績

なお有機化学の分野において脱フッ素ホウ素化反A. 脱フッ素ホウ素化反応

ホウ素化合物

B. 分子プローブへの迅速変換

18F-標識PETプローブ

光親和性標識プローブ
フルバスタチン誘導体（非標識体）

図 5 脱フッ素ホウ素化反応とスタチン誘導体の 18F- 標識 PET プローブ迅速合成への応用

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応は，PET プローブの開発とは無関係に注目されてか，シアノ基も中枢系を対象とする治療薬等によくいる挑戦的な課題であり，近年続々とその新たな手見られることから，芳香族ニトリル化合物のリノ法が報告されている 。筆者らと同時期にスペインベーションにも着手した。この場合，シアノ基をホのグループによってニッケル触媒を用いる例が報告

ウ素に置き換える反応は知られていたが 20），研究着されたほか。

手時にはホウ素を 11C- シアノ基に置き換える標識反これら有機化学の発展が，PET イメージングの有用応が知られていなかった 21）。筆者らの検討の結果，性の拡大に大きく寄与するものと考えている。

パラジウム錯体を用いることで標識反応が効率よく

14），光反応による手法も報告された

15）

16）

進行することを見い出した 22）。

4C- 標識 PET プローブ迅速合成のための反応開発

11

PET を活用する際，18F は適度な半減期を持ち，5 有機反応の開発と PET の進展

鮮明な画像を与えやすいことから重宝されている。

以上のように筆者らは，有機反応化学の進展によ

一方で，炭素があらゆる有機化合物に含まれることる分子リノベーション技術の創出を通じて，PET イから， C- 標識 PET プローブの開発も盛んに行われメージングの実用性拡大に努めてきた。これらの化ている。
これらの標識前駆体を迅速に取得するには，学の進展は有望な PET プローブの創出に直接繋がフッ素以外の様々な官能基をホウ素に置き換える反るものではないが，動物実験等における避けがたい応の開発が有効である（図 6）。

試行錯誤を効率良く行う上で，重要な基盤技術にな112016 年に筆者らは，芳香族上の硫黄をホウ素にると考えられる。今後真に有用な PET プローブの。得られるホウ素化合

効率的な創出を可能にすべく，陽電子放射核種を用物は，チオアニソールなどに見られるメチルスルいる標識反応の進展と共に，安定同位体を用いた通フィド部位（–SCH3）を C で標識するための標識常の反応化学の進展が期待される。

置き換える変換を開発した

17）

11

前駆体として潜在的に有用である。更に，普遍的に存在するカルボン酸に着目し，芳香環あるいはビニ

参 考 文 献ル基上のカルボキシ基（– CO2H）をホウ素へと置き

1）Ido, T., et al., J. Labelled Compd. Radiopharm., 14, 175183（1978）
2）Galldiks, N. and Langen, K.-J., Front. Neurol., 7, 120（2016）
3）Klunk, W. E., et al., Ann. Neurol., 55, 306-319（2004）
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5）Takahashi, K., et al., J. Nucl. Med., 55, 852-857（2014）6）For 11C-labeling methods, see: Szlosek-Pinaud, M., et al.,Curr. Med. Chem., 15, 235-277（2008）
7）For 18 F-labeling methods, see: Coenen, H. H., In
Schubiger, P. A., et al.,（Eds）, PET Chemistry. Ernst
Scgering Research Foundation Workshop, Vol 64,
Springer, Berlin, Heidelberg, pp 16-50（2007）8）Willmann, J. K., et al., Nat. Rev. Drug Discovery, 7, 591607（2008）9）Müller, K., et al., Science, 317, 1881-1886（2007）10）Preshlock, S., et al., Chem. Rev., 116, 719-766（2016）11）Amii, H. and Uneyama, K., Chem. Rev., 109, 2119-2183（2009）
12）Niwa, T., et al., J. Am. Chem. Soc., 137, 14313-14318（2015）
13）Niwa, T., et al., ACS Catal., 7, 4535-4541（2017）14）Chen, W., et al., Synthesis, 49, 810-821（2017）

換える手法を開発した 18，19）。この場合，直接的な置き換えは困難だったが，一度簡便に誘導可能なチオエステル（–COSR）へと変換し，先の硫黄の性質を利用した反応を組み合わせることで，非常に有用なホウ素化反応を開発できた。既存の 11C- カルボキシ化と組み合わせて利用することで，迅速に 11C- 標
識 PET プローブを迅速に開発可能である。そのほ図 6 分子リノベーション技術の現状

12Isotope News2017 年 10 月号

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15）Liu, X.-W., et al., J. Am. Chem. Soc., 137, 12470-12473（2015）
16）Mfuh, A. M., et al., J. Am. Chem. Soc., 138, 2985-2988（2016）
17）Uetake, Y., et al., Org. Lett., 18, 2758-2761（2016）18）Ochiai, H., et al., Angew. Chem., Int. Ed., 56, 2482-2486（2017）

19）Niwa, T., et al., Chem. Lett., in press, doi: 10.1246/cl.170549（2017）
20）Tobisu, M., et al., J. Am. Chem. Soc., 134, 115-118（2011）
21）Ma, L., et al., Chem. Commun., 53, 6597-6600（2017）22）Zhang, Z., et al., Manuscript in preparation.

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