Dec. 2011

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367 (23)

近畿地区で分離された緑膿菌の各種抗菌薬に対する感受性サーベイランス
幸福知己

木田兼以

兵庫県立西宮病院検査部

大津赤十字病院検査部

折田環

佐藤かおり

宝塚市立病院中央検査部

近畿大学医学部附属病院

直本拓己・木下承晧

中村竜也

神戸大学医学部附属病院検査部

関西医科大学附属枚方病院臨床検査部

山 勝利

豊川真弘・西功

和歌山労災病院検査科

大阪大学医学部附属病院臨床検査部

宮本祐吾

中井依砂子

南和歌山医療センター検査科

住友病院臨床検査科

福田砂織

小松方

天理よろづ相談所病院臨床病理部

ファルコバイオシステムズ総合研究所

西尾久明

樋口武史

滋賀県立成人病センター検査部

京都大学医学部附属病院検査部

末吉範行

小野保

社会保険滋賀病院検査部

京都第二赤十字病院検査部

茂籠邦彦

和田恭直

彦根市民病院検査科

兵庫医科大学病院臨床検査部（2011 年 7 月 22 日受付）

368 (24)

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Dec. 20112008 年 4 月⬃7 月に近畿地区 17 施設で各種臨床材料から分離された緑膿菌 500 株（重複症例を除く）を対象とし，18 薬剤の抗菌力を測定した。抗菌力は tobramycin（TOB），arbekacin（ABK），doripenem（DRPM），gentamicin（GM），amikacin（AMK）の順に優れており，Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）による感性率は AMK，TOB，tazobactam/piperacillin（TAZ/PIPC），DRPM，ABK の順に優れていた。また，診療科別，材料別および施設別で各抗菌薬に対する感性率に差が認められた。多剤耐性緑膿菌は 12 株（2.4%）のみであったが，2 剤耐性が 48 株（9.6%）見られ，今後も多剤耐性の動向を注視したサーベイランスの実施が必要である。

緑膿菌は免疫力の低下した患者に対し，肺炎などの重篤な感染症を起こす原因菌であり致死率も1)2. 使用薬剤
被検抗菌薬は imipenem（ IPM）， meropenem

高く，臨床上重要な細菌である 。近年，メタロ-（ MEPM ）， doripenem （ DRPM ）， biapenemb -ラクタマーゼ（ MBL）産生緑膿菌やカルバペ（BIPM），ceftazidime（CAZ），cefsulodin（CFS），ネム系薬，アミノ配糖体系薬およびフルオロキノcefozopran（ CZOP）， cefepime（ CFPM）， aztre-ロン系薬に対して耐性を獲得した多剤耐性緑膿菌

onam （ AZT ）， piperacillin （ PIPC ）， tazobac-（MDRP）などが臨床分離され，治療および院内

tam/piperacillin （ TAZ/PIPC ）， levofloxacin

2)

感染対策にも問題となっている 。緑膿菌の耐性（ LVFX）， ciproﬂoxacin（ CPFX）， pazuﬂoxacin

は地域あるいは施設において頻度が異なることが（PZFX），gentamicin（GM），tobramycin（TOB），多いために，地域・施設あるいは診療科・材料毎arbekacin（ ABK）， amikacin（ AMK）の 18 薬剤の疫学データを把握することが治療薬の選択の上を用いた。

3)でも必要であるとされている 。
今回我々は，近畿地区 17 施設で臨床分離され3. 薬剤感受性測定

た緑膿菌の各種抗菌薬に対する感受性を測定し，分離収集菌株を羊血液寒天培地（日本ベクト外来・入院別，診療科別，材料別および施設別

ンディッキンソン）で 2 回継代培養した新鮮分離の解析を行った。

株 を 用 い て ， Clinical and Laboratory Standards

Institute（CLSI）法準拠微量液体希釈法 4) により材料及び方法最小発育阻止濃度（ MIC）を測定した。各薬剤の希釈系列はオプトパネル（極東製薬工業）を用

1. 調査対象菌株

い，IPM，MEPM，BIPM および DRPM は 0.25⬃

2008 年 4 月から 7 月に近畿地区 17 施設（市中32 m g/mL， CAZ， CFS， CZOP， CFPM および病院 11 施設，大学病院 6 施設）において各種臨AZT は 0.5⬃64 m g/mL，PIPC および TAZ/PIPC は床材料から分離された緑膿菌 500 株を対象とし

1⬃128 m g/mL ， LVFX および CPFX は 0.12⬃8た。なお，分離株の材料は問わず調査対象とした

m g/mL， PZFX は 0.12⬃16 m g/mL， GM， TOB おが，同一患者における同一材料由来の同一菌種株

よ び ABK は 0.5⬃16 m g/mL ， AMK は 0.5⬃については，初回分離株のみを対象とした。

64 m g/mL とした。感性（ Susceptible: S），中間Dec. 2011

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64—46369 (25)

Table 1. 緑膿菌の各種抗菌薬に対する感受性成績（ Intermediate: I），耐性（ Resistant: R）の判定は

結果

CLSI 法のカテゴリーに準じた 4)。 CLSI のブレイ
クポイントが示されていない DRPM と BIPM は

1. 対象菌株の背景

MEPM， CFS と CZOP は CAZ， PZFX は CPFX，

緑膿菌 500 株の分離内訳は，外来・入院別は外ABK は GM の判定基準を代用した。多剤耐性緑来 115 株，入院 385 株，材料別は呼吸器 209 株

膿菌（MDRP）の定義は感染症法 5 類基幹定点の（41.8%），泌尿器・生殖器 125 株（25.0%），膿・届出基準である IPM ⭌16 m g/mL ， AMK ⭌32

分泌物 86 株（17.2%），消化器 40 株（8.0%），耳m g/mL，CPFX ⭌4 m g/mL の全ての条件を満たし，血液 18 株（3.6%）であった。
鼻科 22 株（4.4%）たものとした。なお，IPM 以外のカルバペネム系

診 療 科 別 は 内 科 184 株 （ 36.8% ）， 外 科 170 株

薬，CPFX 以外のフルオロキノロン系薬が耐性の（34.0%），泌尿器科 52 株（10.4%），耳鼻科 32 株5)結果が得られた場合も MDRP とした 。

（ 6.4% ）， 小 児 科 27 株 （ 5.4% ）， そ の 他 35 株（7.0%）であった。

Table 2.

緑膿菌の各種抗菌薬に対する外来・入院別および診療科別感性率370 (26)

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2. 薬剤感受性64—46371 (27)1) 外来・入院別，診療科別感受性成績

各種抗菌薬の MIC 50（ m g/mL ） は， CPFX が外来・入院別および診療科別感受性成績を0.25 m g/mL と最も優れており，次いで MEPM， Table 2 に示す。外来・入院別では，入院患者由来
DRPM および PZFX 0.5 m g/mL， BIPM， LVFX

株のカルバペネム系薬およびフルオロキノロン系および TOB 1 m g/mL の順であった。 MIC90（ m g/薬に対する感性率が低く，その他の抗菌薬では外mL）は， TOB が 2 m g/mL と最も優れており，次来・入院株で感性率に差を認めなかった。診療科

いで ABK 4 m g/mL， DRPM， AMK および GM別では，外科由来株でカルバペネム系薬に対し感8 m g/mL の順であった。CLSI カテゴリー判定によ性率が低く，フルオロキノロン系薬に対し感性率

る感性率は，AMK が 95.0% と最も高く，次いでが高い傾向があった。泌尿器科由来株では，いずTOB 93.0%， TAZ/PIPC 92.6%， DRPM 91.8%､れの抗菌薬に対しても感性率が低く，特にフルオABK 90.6% の順であった（Table 1）。

ロキノロン系薬に対し感性率が低い結果であった。
耳鼻科由来株では，いずれの抗菌薬に対しても感

Table 3. 緑膿菌の各種抗菌薬に対する材料別感性率

372 (28)

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Table 4.

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呼吸器由来緑膿菌 209 株の各種抗菌薬に対する感受性成績性率が高く，小児科由来株では，フルオロキノロン系薬およびアミノ配糖体系薬に対して感性率が高い結果であった。

性率が高かった。
呼吸器由来 209 株の感受性成績を Table 4 に示す 。 各 抗 菌 薬 の MIC 90（ m g/mL ） は TOB が 2m g/mL と最も優れており，次いで ABK 4 m g/mL，
2) 材料別感受性成績

DRPM，CPFX，AMK および GM 8 m g/mL の順で材料別感受性成績を Table 3 に示す。材料別感あった。感性率（ %）は， AMK に対し 93.8% と性率は，泌尿器・生殖器由来株ではフルオロキノ

最 も 高 く ， 次 い で TOB 93.3% ， TAZ/PIPC

ロン系薬に対し感性率が低く，膿・分泌物，消化90.9%，ABK 90.4%，GM 88.5% の順であった。

器および耳鼻科由来株では，いずれの抗菌薬に対しても感性率が高い傾向があった。血液由来株で3) 施設別薬剤感受性成績

は，カルバペネム系薬に対して感性率が低く，セ施設別の薬剤感受性成績を Table 5 に示す。主フェム系薬およびフルオロキノロン系薬に対し感要抗菌薬に対する施設別の感性率は，IPM に対しTable 5.

緑膿菌の各種抗菌薬に対する施設別感性率（17 施設）

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Table 6. 施設別薬剤耐性緑膿菌検出数

374 (30)

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Table 7.

MDRP12 株の各種抗菌薬に対する感受性成績

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375 (31)

376 (32)

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Table 8. 多剤耐性（2 剤以上耐性 *）緑膿菌 60 株の各種抗菌薬に対する感受性成績て 56.7⬃100%（中央値 82.4%）， MEPM 56.7⬃示す。3 剤に対し全て感性 337 株（67.4%），1 剤100% （ 88.6% ）， CAZ 73.9⬃100% （ 87.8% ）， 耐性 103 株（20.6%），2 剤耐性 48 株（9.6%），3CFPM 57.6⬃93.3% （ 80.0% ）， AZT 39.4⬃

剤全て耐性の MDRP 12 株（ 2.4%）であった。 183.3%（63.6%），TAZ/PIPC 83.3⬃100%（92.6%）， 剤耐性の内訳は， CPFX 耐性が 58 株（ 11.6%），
LVFX 46.7⬃90.0%（ 69.6%）， CPFX 50.0⬃90.0

I P M 耐 性 4 3 株 （ 8 . 6 % ）， A M K 耐 性 が 2 株%（ 75.0%）， GM 66.7⬃96.4%（ 88.4%）， AMK （ 0.4% ） であった。 2 剤耐性の内訳は， IPM ・66.7⬃100%（95.0%）と幅広く差を認めた。感性CPFX 耐性が 37 株（ 7.4%）， AMK ・ CPFX 耐性率の低い施設では，ほとんどの系統の抗菌薬に対9 株（ 1.8%）， IPM ・ AMK 耐性 2 株（ 0.4%）でして耐性化が見られた。

あった。施設別の耐性検出数は，1 剤耐性 1⬃16株（7.5⬃33.3%），2 剤耐性 0⬃7 株（0.0⬃21.2%），4) 多剤耐性緑膿菌
施設別の多剤耐性緑膿菌の検出数を Table 6 に

MDRP 0⬃7 株（0.0⬃23.3%）であった。
MDRP 12 株 の 感 受 性 成 績 を Table 7 に 示 す 。

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Table 9.

64—46377 (33)

IPM 非感性（I⫹R）108 株の各種抗菌薬に対する感受性成績

MDRP は，全て入院患者からの分離であり，喀痰

は ， MEPM ， DRPM お よ び BIPM 32 m g/mL ，6 株，尿 5 株，血液 1 株であった。MDRP 12 株のAZT および AMK 64 m g/mL，その他の抗菌薬では内， 7 株が同一施設からの分離であり， 7 株の感測定レンジ以上であった。感性率は， TAZ/PIPC

受性パターンは，カルバペネム系薬およびセフェで 84.3%， AMK で 84.3%， TOB で 79.6%， ABKム系薬の MIC 値が類似していた。また， MDRPで 79.6%，PIPC で 75.9% の順であった。

12 株は，TAZ/PIPC に対し全て感性であった。
2 剤以上が耐性となった緑膿菌の感受性成績を考察

Table 8 に示す。MIC90 は，DRPM，BIPM およびIPM 32 m g/mL，他の抗菌薬は測定レンジ以上で緑膿菌は日和見感染症の代表的な原因菌でああった。感性率は，TAZ/PIPC で 80.0%，PIPC でり，院内感染対策サーベイランスにおいて，最も65.0%， AMK で 61.7%， CAZ で 58.3%， ABK で重要な微生物の一つである。今回の検討は，大学55.0% の順であった。

病院 6 施設および市中病院 11 施設からの分離株にIPM の MIC が ⭌8 m g/mL の非感性株 108 株におついて行った。近畿地区における緑膿菌の各種抗ける感受性成績をTable 9 に示す。MIC90（m g/mL）

菌薬に対する感受性成績は，比較的良好であっ378 (34)

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た。 TSUJI ら 2) が報告した 2001 年の成績と比較する。そこで，IPM の MIC 値が 8 m g/mL 以上を示す

ると IPM ， MEPM に対する感性率はそれぞれ108 株の感受性を調査した結果， TAZ/PIPC およ76.2%， 84.5% であったのに対し，今回の検討でび AMK に対する感性率が 84.3% と最も高く，次は 82.4%，88.6% とやや感性傾向を示し，他の抗いで TOB 79.6%，ABK 79.6% の順であった。セ菌薬に対する感性率はほぼ同様の結果であった。

フェム系薬では CAZ に対する感性率が 70.4% と6)

また，筆者ら が兵庫県内 29 施設，766 株の緑膿最も高く，IPM と同系統のカルバペネム系薬に対菌について報告した 2004 年の成績と比較すると，する感性率は， DRPM 40.7%， MEPM 31.5%，いずれの抗菌薬もほぼ同様の抗菌活性であった。

BIPM 14.8% であった。筆者ら 6) が兵庫県内 29 施

入院・外来別の成績は，入院患者由来株のカル設，766 株の緑膿菌について報告した 2004 年の成バペネム系薬およびフルオロキノロン系薬に対す績でも， IPM に対して耐性を示した 129 株中に，る感性率が低い結果となり，入院中の頻回な抗菌MEPM に対して感性となった株を 47 株（36.4%）

薬投与による耐性化の検討をする必要性がある。

認め，ほぼ同様の成績であった。これらの株は，診療科別の成績は，小児科および耳鼻科由来株でD2 ポーリンの欠損による薬剤の外膜透過性低下はいずれの抗菌薬に対しても高い感性率であった。の可能性が考えられる 9)。

しかし，織田ら7) の小児科由来 114 株の各抗菌薬

また，緑膿菌は院内肺炎の主要な原因菌であに対する感性率は， IPM 51.8%， MEPM 66.7%，り， 2008 年に日本呼吸器学会が改定した成人院CAZ 59.6%，CZOP 64.0% と今回の成績と比べ低内肺炎診療ガイドラインでは，緑膿菌の関与が疑い結果であった。その原因としては，織田らの検わ れ る 場 合 の 単 剤 投 与 薬 と し て ， TAZ/PIPC ，討では，メタロ -b -ラクタマーゼ産生株が 17 株

IPM，MEPM，DRPM および BIPM が推奨されて（14.9%）と高率に含まれていることによると考えいる 10)。これらの抗菌薬に対する呼吸器材料からられた。

分離された 209 株の MIC90 は DRPM が 8 m g/mL と材料別の成績は，泌尿器・生殖器由来株のフル

最 も 優 れ ， 次 い で MEPM ， BIPM ， IPM の 16

オロキノロン系薬に対する感性率が低かったのにm g/mL であったのに対し，感性率は TAZ/PIPC が対し，消化器，耳鼻科および血液由来株で高かっ

90.8% とカルバペネム系薬よりも高い結果となった。その他の抗菌薬は，血液由来株のカルバペネた。二木ら11) が 2006 年の呼吸器感染症分離緑膿

ム系薬に対する感性率が MEPM 72.2%， DRPM

菌 171 株の感受性成績を PK/PD ブレイクポイン

77.8%， BIPM 66.7%， IPM 66.7% と他の材料とトの観点から解析した結果においても，最高投与8)比較して低い結果であった。金山ら が血液由来量における最大殺菌作用を指標とした PK/PD ブレ

緑膿菌のカルバペネム系薬に対する非感性率を

イ ク ポ イ ン ト に 対 す る カ バ ー 率 は TAZ/PIPC

2005 年と 2008 年で比較した検討によると， IPM （4.5 g⫻4 回）が 80.7% と最も優れており，次いでに対する非感性率は，2005 年が 34.1% であったの

DRPM（0.5 g⫻3 回）70.2%，BIPM（0.6 g⫻2 回）に対し， 2008 年では 19.4% に減少し， MEPM に67.8%，MEPM（1 g⫻2 回）62.6%，IPM（1 g⫻2対しても 28.2% から 17.9% に減少しており，近畿回） 31.6% の順であった。 TAZ/PIPC はカルバペ地区においても継続したサーベイランスを行う必ネム系薬に対して MIC90 では劣るものの，PK/PD要がある。重症感染症でエンピリカルに使用されブレイクポイントに基づく分離菌カバー率では勝る頻度の高いカルバペネム系薬に対する感性率がる結果であったと報告している。

血液由来株で低下していることは臨床上問題であ

施設間の成績では，筆者ら6) が報告した兵庫県

Dec. 2011

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379 (35)

内の成績同様に各種抗菌薬に対して感性率に差をい場合は，これらの薬剤を中心とした併用療法で認め，施設ごとに一定の傾向が見られた。感性率相乗効果を認める株が多い。西尾ら13) はブレイクの低い施設は，ほとんどの系統の抗菌薬に対してポイント・チェッカーボード法を用いた検討にお低く，反対に感性率の高い施設は，ほとんどの系いて AMK⫹AZT の組み合わせで相乗効果を認め

統の抗菌薬に対して高い感性率であった。施設間る株が多かったと報告し，前 ら14) は， AMK⫹の感性率の違いは，各施設の抗菌薬の使用頻度やAZT が最も相乗効果を認め，次いで TAZ/PIPC⫹

院内感染による特定の耐性株の伝播などが考えらAMK であったと報告している。今回の検討でもれるが，今回は詳細な検討を行っていないために

TAZ/PIPC は，MDRP12 株に対してすべて感性でその原因は不明である。また，感性率の低い施設あり，2 剤耐性株に対しても高い感性率を示した

では，カルバペネム系，アミノグリコシド系およことから，多剤耐性緑膿菌に対する併用療法の選びフルオロキノロン系薬の内，2 剤以上耐性の割択薬の一つとして考慮すべきである。

合が 21.2⬃43.3% と多剤耐性株の検出率が高かっ

検討では，緑膿菌の各抗菌薬に対する感性率はた。2 剤耐性の内訳は，カルバペネム系およびフ比較的良好であった。しかし，診療科別，材料別

ルオロキノロン系薬耐性が 48 株中 37 株（77.1%）

および施設別で各抗菌薬に対する感性率に差を認と多く，カルバペネム系薬および AMK 耐性は 2め，エンピリカルな抗菌薬の選択には各施設のア株のみであった。 2 剤以上耐性株の TAZ/PIPC にンチバイオグラムを参考にすることが重要である。

対する感性率が 80.0% と比較的高かったが，そのまた，MDRP は少数であったが，2 剤以上耐性の他の抗菌薬では感性率が低く，治療および感染対検出率が高い施設も存在した。PHILIPP ら15) は IPM策にも注意が必要である。の使用量は緑膿菌の b -ラクタム系薬の耐性に相感染症法の定義を満たす MDRP は，5 施設から関すると報告し， OHMAGARI ら 16) はカルバペネム

12 株（2.4%）と，他の報告 2,6)と同様に低い分離の 7 日以上の使用は多剤耐性緑膿菌感染症のリス率であった。 MDRP 12 株は，カルバペネム系 4クファクターであると報告している。カルバペネ

薬剤の MIC 値に差を認め，7 株は全てのカルバペム系薬の適正使用ならびに，抗菌薬投与時にはネム系薬で MDRP の判定基準を満たしたのに対PK/PD に基づく用法用量を考慮することが重要でし， 5 株は MEPM および DRPM のみが MDRP のある。薬剤耐性緑膿菌が原因菌となった場合は治判定基準を満たした。12 株中 3 株は SMA ディス療に難渋する場合が多く，感染対策上も問題となクを用いたメタロ-b -ラクタマーゼ（MBL）確認ることから，今後も多剤耐性緑膿菌の動向に注意

試験陽性となり，MBL 産生菌の可能性があった。

をしていく必要がある。

他の株は抗菌薬排泄ポンプの過剰発現などによるカルバペネム耐性機構が考えられる 12)。また，

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MBL 確認試験陰性株のセフェム系薬に対する

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Dec. 2011

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

64—46

381 (37)

Surveillance of antimicrobial activity of Pseudomonas aeruginosa
isolated in the Kinki district
TOMOMI KOFUKUClinical Laboratory,
Hyogo Prefectural Nishinomiya Hospital

KENJI KIDA
Clinical Laboratory,
Japanese Red Cross Otsu Hospital

TAMAKI ORITA
Clinical Laboratory,
Takarazuka Municipal Hospital

KAORI SATOH
Kinki University School of Medicine

TAKUYA ZIKIMOTO and SHOHIRO KINOSHITA
Clinical Laboratory,
Kobe University Hospital

TATSUYA NAKAMURA
Clinical Central Laboratory,
Kansai Medical University Hospital

KATSUTOSHI YAMASAKI
Department of Clinical Laboratory,
Wakayama Rosai Hospital

MASAHIRO TOYOKAWA and ISAO NISHI
Laboratory for Clinical Investigation,
Osaka University Hospital

YUGO MIYAMOTO
Clinical Laboratory, National Hospital
Organization Minami Wakayama
Medical Center

ISAKO NAKAI
Clinical Laboratory, Sumitomo Hospital

SAORI FUKUDA
Department of Clinical Pathology,
Tenri Hospital
HISAAKI NISHIO
Clinical Laboratory,
Shiga Medical Center for Adults

MASARU KOMATSU
Bacteriological Testing Section of CentralLaboratory, FALCO Biosystems Ltd.,
Central Laboratory
TAKESHI HIGUCHI
Laboratory for Clinical Investigation,
Kyoto University Hospital

NORIYUKI SUEYOSHI
Clinical Laboratory,Social Insurance Shiga Hospital

TAMOTSU ONO
Clinical Laboratory,
Kyoto Second Red Cross Hospital

KUNIHIKO MORO
Clinical Laboratory,
Hikone Municipal Hospital

YASUNAO WADA
Clinical Laboratory,
Hyogo Medical University Hospital

The antimicrobial activity of 18 antimicrobial agents were measured for the 500 Pseudomonas
aeruginosa strains that had been isolated from various clinical specimens in 17 medical institutionsin the Kinki district from April to July of 2008. The antimicrobial activity was excellent in the orderof tobramycin (TOB), arbekacin (ABK), doripenem (DRPM), gentamicin (GM) and amikacin(AMK). Susceptible rate that was interpreted by Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)
was high in the order of AMK, TOB, tazobactam/piperacillin (TAZ/PIPC), DRPM, ABK. Also, thedifference in susceptible rate was observed between departments, materials and institutions. Multidrug resistant strains were only 12 (2.4%) but strains that had resistance to 2 agents were 48 (9.6%),
therefore, implementation of further surveillance should be continued.