Aug. 2013

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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211（ 23 ）愛知県において分離された緑膿菌の薬剤感受性サーベイランス
井口光孝・望月まり子・八木哲也・大川浩永・島崎 豊・
大塚由美子・佐藤一也・塩田有史・脇山直樹・中村 敦・
城殿麻利子・原 祐樹・浅井幸江・川島 誠・櫻木和子・
朝日慈津子・村瀬 斉・西尾美津留・宮木祐輝・舟橋恵二・
毛利哲夫・杉浦康行・山田貴子・近藤 好・佐原香穂里・
須垣佳子・川端 厚・伊藤由美・山本 優・木下恵子・山口育男・
笹野正明・犬飼ともみ・松井奈津子・蔵前 仁・奥川 勝・
河合浩樹・柴田元博・犬塚和久・山田敦子・小板 功・末松寛之・
澤村治樹・山岸由佳・三鴨廣繁
愛知県アンチバイオグラム研究会＊（2013 年 3 月 5 日受付）

愛知県の医療機関 21 施設において，2009 年 9 月から 11 月の間に臨床で分離され原因菌と判断された緑膿菌 204 株について各種抗菌薬の MIC を測定するとともに，分離された地区別，検体採取時状況別，分離された検体別にそれぞれ解析を行い，以下の結果を得た。
1. Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）M100-S22 で感受性を判定した
場合，アミノグリコシド系抗菌薬および colistin には 90% 以上の菌株が感受性を示したものの，ȕ-ラクタム系抗菌薬，キノロン系抗菌薬に感受性を示す菌株はいずれも80% 台にとどまった。分離された地区間で各薬剤の MIC 分布に有意な差は認められなかった。
2. 日本で規定されている多剤耐性緑膿菌の基準（imipenem≧16 ȝg/mL, amikacin≧
32 ȝJP/FLSURÀR[DFLQ≧4 ȝg/mL）を満たす緑膿菌は 1 株（0.5%）のみであったが，imipenem 耐性（16 ȝg/mL≦MIC）は 13 株（6.4%），FLSURÀR[DFLQ 耐性（4 ȝg/mL≦MIC）
は 16 株（7.8%）に認められ，検体別で尿，呼吸器系，外科系検体から多く検出される傾向が認められた。
3. 入 院 患 者 か ら 分 離 さ れ た 菌 株 で は，外 来 患 者 か ら 分 離 さ れ た 菌 株 と 比 較 しtazobactam/piperacillin, panipenem, meropenem, doripenem, biapenem, sulbactam/
cefoperazone, cefepime, aztreonam において各薬剤の MIC がそれぞれ有意に上昇していた。ȕ-ラクタム系抗菌薬以外の抗菌薬では外来と入院で得られた菌株の間で MIC
分布の有意な差は認められなかった。
4. 菌株を検出した検体別に各薬剤の MIC 分布を比較したところ，piperacillin, 全てのカルバペネム系抗菌薬，cefepime, gentamicin, 全てのキノロン系抗菌薬において有意な差が認められた。血液から得られた菌株は，他の検体から得られた菌株と比較し各薬剤の MIC が良好に保たれており，菌血症の原因となった疾患別に分類しても MIC
分布に差は認められなかった。呼吸器系検体から分離された菌株ではȕ-ラクタム系抗菌薬，キノロン系抗菌薬，gentamicin の，尿から分離された菌株ではȕ-ラクタム系抗菌薬，キノロン系抗菌薬の MIC がそれぞれ顕著に上昇していた。

* 愛知県アンチバイオグラム研究会（事務局：愛知医科大学大学院医学研究科臨床感染症学内）

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緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）は多くの抗材料と方法

菌薬に自然耐性を有し，活性を持つ抗菌薬が限られていることが特徴で，免疫力の低下した易感染
宿主や抗菌薬による治療歴を有する患者に対し更1. 調査対象菌株

なる難治性かつ重症感染症を引き起こす代表的な愛知県下の医療機関 21 施設で，2009 年 9 月か菌として知れられている。近年，緑膿菌の感受性

ら 11 月の期間に臨床材料から分離された緑膿菌調査において，ȕ-ラクタム系抗菌薬，キノロン系の菌株のうち，感染症原因菌（推定を含む）を調

抗菌薬，アミノグリコシド系抗菌薬など緑膿菌感査対象とした（Table 1）。原因菌の判定は主治医

染症治療の根幹となる抗菌薬の MIC の上昇傾向

または検査技師が行った。同一患者からの菌株にが報告され，緑膿菌感染症が疑われる病態におけ

ついては一株のみを調査対象とした。血液培養かる empirical therapy の選択に注意が必要となってら分離された場合には同菌株を最優先に調査対象

1）

いる 。

とした。

その経験的治療として用いる抗菌薬を選択する際の根拠として，アンチバイオグラムを参考にす

2. 得られた菌株についての臨床背景

ることが提唱されている。厚生労働省院内感染対菌株が得られた症例において，年齢，検体採取

策サーベイランス事業（Japan Nosocomial Infec-

時の外来または入院の種別，糖尿病の有無，悪性

tions Surveillance; JANIS）では毎年全国レベルで腫瘍の有無，透析の有無，抗菌薬投与の有無，想緑膿菌のアンチバイオグラムを報告しており， 定された感染症名と由来検体について情報を収集

2011 年には約 600 施設から約 11 万株の緑膿菌の感受性データを収集し公表している

2）

が，全国規

模のサーベイランスでは局地的な要素が反映されした。得られた情報および菌株は連結可能匿名化を実施し，患者を特定することができないように配慮した。

ていないこと，また，情報を提供している病院の診療規模が多様であり，診療規模ごとのアンチバ

3. 抗菌薬 MIC 測定

イオグラムの特異性が判断できないことが難点で調査対象となった菌株は，輸送培地（ポアメある。この点において，地域で継続的に行われる

ディア ® カジトン培地；栄研化学株式会社，東サーベイランスは臨床感染症診療に十分に資する京）を 用 い て 一 カ 所 に 収 集 し， Clinical andと思われる。

Laboratory Standards Institute（CLSI）が 定 め る 微

今回我々は，県のレベルで緑膿菌の感受性サー

量液体希釈法 3）によりドライプレート栄研 ®（栄ベイランスを行うことで緑膿菌に対する各種抗菌

研化学株式会社，東京）を用いて MIC を測定し薬の MIC 分布を明らかにするとともに，報告をさた。測定に用いた抗菌薬は piperacillin（PIPC），

らに地域別，検体採取状況別，検体別といった詳

tazobactam/piperacillin（TAZ/PIPC），ceftazidime

細にすることの有用性を検討することを目的とし （CAZ）， cefepime（CFPM），cefozopran（CZOP），
た。

sulbactam/cefoperazone（SBT/CPZ），panipenem（ PA P M ）， i m i p e n e m （ I P M ）， m e r o p e n e m（ MEPM ）， doripenem （ DRPM ）， biapenem（BIPM），aztreonam （AZT），gentamicin （GM），

tobramycin（TOB），amikacin（AMK），isepamicin

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Table 1. Hospitals which participate in this study（alphabetical order）.

213（ 25 ）214（ 26 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Aug. 2013（ISP），arbekacin（ABK），minocycline（MINO）， い，ブレイクポイントは菌株集積年の基準と同様

colistin（CL），OHYRÀR[DFLQ（LVFX），FLSURÀR[DFLQの M100-S214）と，2012 年改訂された M100-S225）（CPFX），SD]XÀR[DFLQ（PZFX），VXOIDPHWKR[D]ROH

の両方について判定した。また，PIPC では MIC

trimethoprim（ST），fosfomycin（FOM）の 24 薬 剤

6 ȝg/mL, 12 ȝg/mL, 24 ȝg/mL, 48 ȝg/mL を， TAZ/

で，そのうち TAZ/PIPC に関しては，TAZ と PIPCPIPC 比 率 法 で は 6/24 ȝg/mL, 12/48 ȝg/mL を，の配合比（1 : 4）を一定に保ち PIPC の濃度に合わ

TAZ/PIPC 固 定 法 で は 4/12 ȝg/mL, 4/24 ȝg/mL,

せて TAZ の濃度を変化させる TAZ/PIPC 比率法

4/48 ȝg/mL を， CAZ, CFPM, CZOP, PAPM, IPM,

（TAZ/PIPC proportional）と，CLSI の推奨に準じ

MEPM, DRPM, BIPM で は 6 ȝg/mL, 12 ȝg/mL を

TAZ の濃度を 4 ȝg/mL に固定した TAZ/PIPC 固定

それぞれ追加して測定した（Table 2）。

法（7$=3,3&¿[HG）の二つの方法で MIC を測定

多 剤 耐 性 緑 膿 菌 （multiple drug resistant

した（Table 2）。感受性は CLSI の定める基準を用

Pseudomonas aeruginosa: MDRP）の判定基準は，Table 2.

Range of antimicrobial concentrations for MIC measurement and additional
concentrations measured with conventional dilution series and MIC distribution for
antimicrobials of all strains used in this study.

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66―4215（ 27 ）

感染症法における基準である IPM，AMK，CPFX

腹膜炎 11（5.4%）の順に多かった。検体の内訳はの MIC が そ れ ぞ れ≧16 ȝg/mL, ≧32 ȝg/mL, ≧そ れ ぞ れ 血 液 35 株（17%），カ テ ー テ ル 7 株

4 ȝg/mL を満たすものとし，各薬剤に対する耐性 （3.4%），尿 29 株（14%），呼 吸 器 系 検 体 40 株についてもそれぞれ同じ基準で判定した。

（20%），外 科 系 検 体 72 株（35%），そ の 他 21 株
（10%）であった。

解析
2. 菌株全体の解析
検体は血液，血管カテーテル，尿，呼吸器系検

各薬剤における MIC 分布幅，MIC50, MIC90, 感体（喀痰，胸水，気管支肺胞洗浄液，肺組織），外性率を Table 2 に示す。アミノグリコシド系抗菌

科系検体（膿，ドレナージ排液，創部擦過，腹水， 薬及び CL の感性率はいずれも 90% 以上と高かっ胆汁），その他の検体（眼脂，耳漏など）に，疾患

たが，ȕ-ラクタム系抗菌薬，キノロン系抗菌薬には原発性菌血症，尿路感染症（腎盂腎炎），呼吸器

おいては，CFPM が辛うじて 90% に達したもの

系感染症（肺炎，膿胸，胸膜炎），外科系感染症の，それ以外は全て 70% 台後半から 80% 台の感（胆道感染，手術部位感染，腹膜炎，皮膚軟部組織性 率 に 留 ま っ た（Table 2）。 特 に， CLSI感染），その他の感染症にそれぞれ分類し解析をM100-S225）で前年度版より感性のブレイクポイ

行った。検定は IBM SPSS Statistics® 19（IBM, 米

ントが引き下げられた PIPC，TAZ/PIPC 固定法，

国）を 用 い，状 況 に 応 じ Mann-Whitney 検 定， IPM, MEPM では，いずれも 15 株（7.4%）前後でKruskal-Wallis 検定，Fisher の正確確率検定をそれ

感 性 か ら 非 感 性 に 判 定 が 変 わ っ て い た。TAZ/

ぞれ行った。いずれも P＜0.05 を統計学的に有意PIPC 固定法，IPM, AZT, LVFX の各薬剤についてと判断した。

は，MIC90 が CLSI M100-S225）の耐性の判定基準と同等またはそれ以上であり，耐性率は 10% 以上

結果

に上った。

CLSI で感受性の判定基準が策定されていない
調査期間内に各施設から得られた緑膿菌 205 株

抗菌薬に関して，PAPM は他のカルバペネム系抗のうち，移送後の検査で発育せず MIC 測定が不可菌薬に比較し MIC50, MIC90 ともに高値であった。

能であった 1 株を除いた 204 株を対象とした。204

CZOP は他のセファロスポリン系抗菌薬に比較し株の収集施設の内訳を Table 1 に示す。

MIC50, MIC90 ともに低値であった。ABK および
PZFX はそれぞれ基準となる同系統の抗菌薬とほ1. 臨床背景の解析

ぼ同じ MIC 分布であった。

年齢は 64.7±20.6（0〜102）歳で，外来由来 45

TAZ/PIPC 比率法と TAZ/PIPC 固定法の比較に（22.1%），入 院 154 （75.5%），不 明 5 （2.5%）で関しては 7 株（3.4%）で両検査法の間で 2 管（4あった。糖尿病，悪性腫瘍，透析の患者で抗菌薬倍）以上の MIC の変動を認めた。比率法で MIC が投 与 の な し，あ り，不 明 は そ れ ぞ れ 糖 尿 病

低 下 し た 菌 株 は 4 株 で，固 定 法 に よ る MIC は142/51/11，悪 性 腫 瘍 135/58/11，透 析 190/5/9 で

4/8 ȝg/mL が 2 株， 4/24 ȝg/mL が 1 株， 4/128 ȝg/あった。感染証明は尿路感染 26（12.7%），肺炎 26

mL が 1 株であった。逆に比率法で MIC が上昇し（12.7%）， 菌 血 症 25 （12.3%）， 術 後 感 染 24

たのは 3 株で，固定法による MIC は 4/2 ȝg/mL が（11.8%），創感染 11（5.4%），中耳炎 11（5.4%）， 1 株，4/8 ȝg/mL が 2 株であった。全菌株の MIC 分

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布については，累積百分率に示すとおり有意な差の定義に当てはまる菌株は 1 株（0.5%）のみで，は認められなかった（P＝0.35, Mann-Whitney 検

各抗菌薬の耐性率は CPFX（16 株 7.8%），IPM（13（Fig. 1）。
定）

株 6.4%），AMK（2 株 1.0%）の順に低下していた

MDRP の基準に基づく検討では，204 株のう （Fig. 2）。菌株収集期間に耐性緑膿菌のアウトブ
ち，25 株（12.3%）の緑膿菌が IPM，AMK，CPFX

レイクが発生した病院は認められず，菌株は多くのいずれか 1 つ以上に耐性を有していた。MDRPの参加施設から収集された。

Fig. 1. Cumulative percentage of susceptible strains to TAZ/PIPC proportional and TAZ/PIPC¿[HG

Fig. 2.

Population of IPM, AMK, and CPFX-resistant P. aeruginosa strains in this study.

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3. 地域別の解析

66―4217（ 29 ）4. 外来・入院別の解析

地域別での解析では，愛知県の西部に位置する

由来検体別では，呼吸器由来検体が外来 3 株，

尾張地区で検出された 129 株（63.2%）と，東部に入 院 35 株 で 有 意 に 入 院 の 方 が 多 か っ た（P＝位置する三河地区から検出された 75 株（36.8%） 0.046, Fisher の正確確率検定）。得られた菌株を検の各薬剤に対する MIC 範囲，MIC50, MIC90 は，両体採取時の状況（外来と入院）で分けて解析した

地 域 間 で MIC 分 布 に 有 意 な 差 を 示 す 薬 剤 は な

各薬剤の MIC 分布幅，MIC50, MIC90 を Table 4 にかった（データは表示せず）。

示 す。ȕ-ラ ク タ ム 系 抗 菌 薬 の MIC 分 布 は PIPC,

耐性緑膿菌株の検出について地区別および検体

IPM, CAZ, CZOP を除き両群間で有意な差を生じ別に解析を行った（Table 3）。各薬剤に対する耐ており，入院群での MIC が上昇していた。有意と性緑膿菌の検出について，地区別解析では統計学ならなかった 4 薬剤についても MIC90 の大幅な上的に有意な差はなかった（P=0.077, Fisher の正確昇が確認された。ȕ- ラクタム系抗菌薬以外の抗菌確率検定）。

薬の MIC 分布は両群間で差を認めず，MIC90 もキTable 3. Distribution of antimicrobial-resistant P. aeruginosa by resistant antimicrobials,
isolated regions, and samples.

Table 4. MIC distribution of P. aeruginosa strains grouped by patient status.

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219（ 31 ）ノロン系抗菌薬で 1 管上昇している程度で，大きな変化は認められなかった。

5. 検体別の解析得られた菌株を検体別で分けて解析した各薬剤

考察
緑膿菌は人工呼吸器関連肺炎や静脈カテーテル
関連菌血症，術後感染症やカテーテル関連尿路感の MIC 分 布 幅， MIC50, MIC90 を Table 5 に 示 す。 染症といった医療関連感染の起炎菌となる。医療血液，カテーテル，尿，呼吸器系検体，外科系検関連感染は免疫力の低下した宿主に起こりやす

体，その他の検体それぞれから得られた菌株の群く，発 症 す る こ と で ADL （Activities of Daily

間 比 較 で は， TAZ/PIPC, SBT/CPZ, CAZ, AZT を

Living）の低下や死亡率の増加をもたらす点で重除くȕ- ラクタム系抗菌薬と GM, 全てのキノロン要である 6）。緑膿菌による感染症を治療する際に系抗菌薬で MIC 分布に有意な差が認められた。そ用いられる抗菌薬として，日本では従来（1）ペニの他の検体の多くは耳漏で，得られた菌株におけ

シリン系抗菌薬（PIPC など），（2）カルバペネム

る各薬剤の MIC 分布が他検体から得られた菌株（3）セフェム・モ
系抗菌薬（IPM，MEPM など），と比較して明らかに良好であったため，その他のノバクタム系抗菌薬（CAZ, CFPM, AZT など），

検体からの群を除外した群間比較では，CZOP の （4）アミノグリコシド系抗菌薬（GM など），（5）

MIC 分布の差が有意ではなくなったものの，そのキノロン系抗菌薬（CPFX など）の 5 系統の薬剤が他の抗菌薬の結果に変化は生じなかった。

使用可能であったが，近年様々な機構によりそれ群間比較においていずれの薬剤においても呼吸ぞれの抗菌薬への耐性を獲得した緑膿菌が出現し器系検体から得られた菌株で MIC が最も大きくつつあり，また，その出現率が国・地域ごとに異上昇していた。尿から得られた菌株においても， なることが治療薬の選択をより困難なものにしてGM を除いて MIC の上昇が認められ，特に CPFX

いる 7, 8）。今回の研究では，愛知県という限られたに対する MIC は呼吸器系検体から得られた菌株

地域における緑膿菌の感受性を把握するとともと同様の分布を示した。

に，他の地域の結果との違いを比較することで地各薬剤に対する耐性緑膿菌の検出についての検域における感受性サーベイランスの有用性を検討

体別解析では検体間に有意差を認め（P=0.027， することを目的とした。

Fisher の正確確率検定），尿，呼吸器系，外科系検
体からの検出が多く認められた。

感受性を判定する基準に，菌株を収集した 2009年に使用されていた CLSI M100-S19 と基準値が血液から検出された菌株（35 株）の MIC は，い同じ CLSI M100-S214）を用いた場合，今回収集しずれの薬剤においても他の検体から得られた菌株

た緑膿菌株の感性率は IPM, AZT の 78〜79% を最と比較し最も低い濃度に分布していた。基礎疾患

低値としていずれも 80% から 90% 台に維持され別に更なる解析を試み，菌血症に至った基礎疾患ていた。これは同時期に全国から菌株を収集した（原発性菌血症 11 例，尿路感染症 8 例，呼吸器系

JANIS9）の報告と比較して，ほとんどの薬剤に対感染症 5 例，外科系感染症 11 例）別に各薬剤のし て 高 値 で あ っ た（PIPC: 83% vs. 89%, IPM:

MIC 分布，MIC50, MIC90 を解析，比較を行った

78% vs. 74%, MEPM: 81% vs. 80%, CAZ: 88% vs.

が，有意な差は認められなかった（データは表示82%, CFPM: 90% vs. 78%, AZT: 79% vs. 66%,

せず）。

GM: 92% vs. 82%，LVFX: 83% vs. 76%，前 者 が本研究データ）。JANIS データ 9）では菌株を検出

220（ 32 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 5. MIC distribution of P. aeruginosa strains grouped by samples from which a strain was
taken.

した検体の内訳が不明なため単純比較はできないいたと考えられた。

ものの，2009 年の時点では愛知県における各抗菌感性の基準が引き下げられた CLSI M100-S225）

薬の緑膿菌に対する感性率は全国平均を上回ってを 使 用 し た 場 合，基 準 値 の 変 更 さ れ た PIPC，

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221（ 33 ）IPM，MEPM でそれぞれ 7% 程度感性率が低下し， TAZ を 0.5 g 含む）を 30 分で点滴静注した約 3 時
70% 台後半から 80% 台前半と判定された。これ

間後の血中濃度に相当 13）するため，TAZ 血中濃は，言い換えれば原因菌が緑膿菌であった場合， 度をこれ以上上昇させる投与法は保険適応上な
これらの薬剤で経験的に治療した際に治療薬が非く，仮に比率法により 4 ȝg/mL を上回る TAZ 濃度

感性である可能性が 15% 以上となり，日本呼吸器域で MIC が低く算出されたとしても実臨床で効学会の成人院内肺炎診療ガイドライン 10）で推奨

果が出るのは難しいと考えられる。以上のことかされるように，原因菌に緑膿菌が考えられる重症

ら，TAZ/PIPC の MIC 測定法には現在の固定法が患者に対する経験的治療には併用療法を支持する

優れていると思われた。

一つの根拠となる。

今回の研究で検出された MDRP は 1 株 /204 株

今回の研究では TAZ/PIPC の MIC 測定に関し， （0.5%）のみで，IPM, AMK, CPFX のいずれかに
現在 CLSI が推奨している TAZ を 4 ȝg/mL で固定耐性を示す菌株も合計で 25 株 /204 株（12.3%）にする TAZ/PIPC 固定法と TAZ:PIPC が 1 : 4 になるとどまった。今回の研究における MDRP および各

よう TAZ の濃度を調節する TAZ/PIPC 比率法で， 薬剤の耐性菌検出率は，既報の検出率と比較して違いが生じるかどうかも検討した。もともと緑膿

も非常に低い値となっていた 1, 7, 8, 14）。三鴨ら 8）や菌は染色体上に AmpC 型ȕ-ラクタマーゼを有する

藤原ら 14）の研究は愛知県の隣の岐阜県を中心とが，このȕ-ラクタマーゼは TAZ との親和性が高くしたもので，研究参加施設の規模や特徴も類似しないため，ȕ-ラクタマーゼの発現量が多かったりている。特に菌株を収集した時期もほとんど変わ

TAZ が少なかったりすると TAZ のȕ-ラクタマー

らない藤原らの研究 14）と比較し，IPM に耐性を示

ゼ抑制活性が不十分になることが知られていす株で約 65% 少なく，CPFX に対し耐性を示す株

る

11）。今回比率法で MIC が上昇した 3 株は，いず

で約 57% 少なく，統計学的に差は有意であった

れも比率法における TAZ の血中濃度が固定法の （IPM: P＜0.001, CPFX: P=0.001, Fisher の 正 確 確
濃度以下となる濃度域の株であり，TAZ の効果が率検定）。この差が生じた原因については，三鴨ら減弱したことによりȕ-ラクタマーゼ抑制が不十分の研究 8）では呼吸器系検体由来の菌株が 45.2%，となり，結果として MIC が上昇したものと思われ尿由来の菌株が 25.1%，藤原らの研究 14）では呼吸た。一方，比率法で MIC が低下した 4 株のうち 1

器系検体由来の菌株が 37.6%，尿由来の菌株が株 は PIPC の MIC が 128 ȝg/mL と高値であった。 24.4% とこれら 2 種類からの検体由来の菌株で全In vitro で測定した場合，細菌の発育抑制に最も効菌株の 6〜7 割を占めるのに対し，本研究では全果的な TAZ と PIPC の配合比率は 1 : 8 から 2 : 1 と菌株の 34% を占めるのみであり，菌株がどこからされている 12）が，固定法における TAZ と PIPC

検出されるかが大きな影響を及ぼす可能性が示唆

128 ȝg/mL との配合比率は 1 : 32 と至適配合比率された。

から逸脱しており，このことが PIPC の抗菌活性検体採取時状況別の解析では，入院中に検出しが十分に発揮されなかった原因であると考えられた緑膿菌のȕ-ラクタム系抗菌薬の MIC の有意なた。しかし，残りの 3 株は固定法における配合比上昇が認められた。特に，MIC50 にはほとんど変率は 1 : 6 および 1 : 2 と至適域に含まれており，比化を認めないのに対し MIC90 の上昇が顕著であっ率法との MIC の乖離の原因は不明であった。Inた。外来・入院の群間比較で MIC 分布に有意な差

vivo に お い て TAZ 4 ȝg/mL と い う 血 中 濃 度 はを生じていたȕ- ラクタム系抗菌薬について，ペニ

TAZ/PIPC の 最 大 一 回投与量である 4.5 g（うちシリン系抗菌薬（代表薬剤として TAZ/PIPC 固定

222（ 34 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Aug. 2013法），カルバペネム系抗菌薬（代表薬剤として路感染症が代表的である 16）。これらの病態にはい

MEPM），第 3・第 4 世代セフェム系抗菌薬（代表

ずれも抗菌薬の先行曝露が共通しており，今回の薬 剤 と し て CFPM），モ ノ バ ク タ ム 系 抗 菌 薬

研究では遺伝子解析は行っていないため断定はで（AZT）の MIC の相関をみたところ，全ての組み

きないものの，プラスミド性 AmpC や基質拡張型

合わせで有意に正のやや強い〜強い相関を示して

ȕ-ラクタマーゼ，プラスミド性キノロン耐性化遺いた（P:＜0.001〜0.048）。このことより，ペニシ

伝子の獲得といった外的要因ではなく，ȕ-ラクタ

リン系，カルバペネム系，セフェム系，モノバク

ム系抗菌薬に対しては染色体性 AmpC の発現量

タム系いずれかのクラスの抗菌薬の MIC が上昇

増加，OprD の欠失や発現量減少，キノロン系抗した緑膿菌株は，それ以外のクラスのȕ-ラクタム菌薬に対しては gyrA, parC の突然変異といった内系抗菌薬の MIC も上昇していることが示唆され， 因性の要因が MIC を上昇させている原因と考えメカニズムとしてメタロȕ-ラクタマーゼの産生， られた。しかし，アミノグリコシド系抗菌薬の耐または耐性因子を複数発現している可能性が想定性については GM を除いて MIC の上昇が認めらされた。ȕ-ラクタム系抗菌薬と他のクラスの抗菌れていないため，内因性の要因である膜透過性の薬との外来・入院における使用法の相違点とし

低 下 が 原 因 と は 考 え に く く，AAC（3）や AAC-II といった薬剤選択性の高いアミノグリコシて，（1）ȕ-ラクタム系抗菌薬で抗緑膿菌活性を持 （6ƍ）
つ抗菌薬は全て静注薬であり原則入院での加療に

ド修飾酵素の遺伝子を持つプラスミドの獲得が想用いられているのに対し，キノロン系抗菌薬には定された 16）。ある特定の病院においてのみ GM の経口薬が存在し，入院加療のみならず外来で特にMIC 上昇が認められている状況ではなかったた

15），（2）アミノめアウトブレイクとは考えにくく，今後の遺伝子

グ リ コ シ ド 系 抗 菌 薬，ポ リ ペ プ チ ド 系 抗 菌 薬

学的探索が課題と思われた。尿検体において GM（CL）は外来，入院ともにȕ-ラクタム系抗菌薬との MIC 上昇が大きく認められないのは，尿中へア

比較して使用量がそもそも多くない，点が考えら

ミノグリコシド系抗菌薬が非常に高濃度で移行す

れ，外来・入院間の抗菌薬の使用量の差がそれぞるため，耐性を獲得した菌株の選択が起こりにく

れのクラスの抗菌薬の MIC の分布に影響していいためと推測された。

尿路感染症に対し頻用されている

るものと思われた。

呼吸器系検体由来と尿検体由来の緑膿菌株の検体別の解析では，呼吸器系検体由来の緑膿菌

MIC を比較すると，既報 7, 8, 14）ではいずれも尿由株においてȕ-ラクタム系抗菌薬，GM, キノロン系

来の菌株における各種抗菌薬の MIC は呼吸器系抗菌薬の MIC の上昇が，尿由来の緑膿菌株におい検体由来の菌株の MIC を上回ると報告されていてȕ-ラクタム系抗菌薬，キノロン系抗菌薬の MICる。この傾向は，腎排泄の薬剤の尿中濃度がよりの上昇が，外科系検体由来の緑膿菌株において高くなることで耐性菌が選択されやすくなるから

GM の MIC の上昇がそれぞれ顕著に認められた。 と議論されている 17）が，本研究ではキノロン系抗緑膿菌が気道において病原性を示す病態は，急性菌薬に関しては尿由来と呼吸器系検体由来の菌株感染症に抗菌薬治療を行った後に菌交代症としてで同程度の MIC 上昇であったが，ȕ- ラクタム系抗出現するものや，気管支拡張症や慢性気管支炎な菌薬と GM についてはむしろ呼吸器系検体由来のどの慢性呼吸器疾患の急性増悪によるものが知ら菌株で顕著に MIC が上昇しており，既報とは異れている。同様に緑膿菌が尿路において病原性をなっていた。考えうる説明としては，（1）呼吸器示す病態は，尿路閉塞や留置器具を伴う複雑性尿系検体から緑膿菌を検出した患者群に，既報と比Aug. 2013

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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223（ 35 ）較して抗菌薬曝露の著しい慢性呼吸器疾患を持つ以上常時検出される施設でのみ行える方法とな患者が多く含まれていた，（2）尿検体から緑膿菌

り，実行可能な施設が限りなく限られてしまうとを検出した患者群で，既報と比較してȕ-ラクタム

思われた。それに対する解決方法として，このよ

系抗菌薬の曝露が少なかった，などが考えられる

うな限られた地域のサーベイランスを行うことにが，抗菌薬の前投与歴，基礎疾患について検討さより，ある一定期間に自らの診療圏で検出されたれておらず，今回の考察で結論を出すのは困難と緑膿菌の動向をある程度まとまった菌株数で評価思われた。

することが可能となる。サーベイランスの継続性

一方，血液由来の菌株ではいずれの抗菌薬におについては，なるべく負担がかからないよう，いても MIC の上昇は認められなかった。今回の菌JANIS と同様に各施設における測定結果を集計す

株収集は 1 症例 1 検体としていたため，血液由来

る方法で行うことが今後重要になると思われた。

の菌株を提出した患者においては他部位からの緑

日本の全国サーベイランスである JANIS は，膿菌を検出していたかどうか，緑膿菌を検出して様々な規模や特徴をもつ参加施設からの情報を全いた際に各薬剤の MIC が血液由来の菌株と同等て統合することで，全国レベルでどのような菌がであったかどうかの評価がなされておらず断定は検出されているかを俯瞰できるように運用されてできないものの，（1）血流に侵入する緑膿菌の菌いる。しかし，限られた地域でのサーベイランス

株の毒力が MIC の上昇している菌株よりも強い， である今回の研究の結果，緑膿菌の感性率は検出（2）血流への侵入が治療経過の初期に起こっておした検体別に大きく異なること，既報と比較する

り，抗菌薬の曝露が少ない状態で起こっている， ことにより地域間で感性率や耐性菌の出現率に差などの理由が考えられた。しかし（1）についてはが存在することが判明し，サーベイランスデータ

それを肯定する報告はなく，現時点では（2）が原を日常臨床に活かすという意味では，地域におけ因と推測している。

るサーベイランスは JANIS などの全国サーベイ

臨床において起炎菌の菌名および起炎菌の感受性が判明する前に投与する抗菌薬を選択する際にランスと施設内サーベイランスの足りない部分を補う有用性があるものと考えられた。

は当該施設におけるアンチバイオグラムを参考にされたい。通常アンチバイオグラムは菌種ごとの引用文献

感性率を報告しているが，今回の研究の結果を考

1）金山明子，貴田美寿々，伊与田貴子，他：血慮すれば，緑膿菌においては検体別，少なくとも

液およびその他の臨床材料から分離された緑呼吸器系検体と尿検体に由来する菌株はそれぞれ。日
膿菌の薬剤感受性推移（2007 〜 2008 年）

別に感性率を報告したほうがよいと思われた。こ本化学療法学会雑誌 58: 7〜13，2010

れについては戸島ら 18）も同様の結論に達している。しかし，単施設で検体別アンチバイオグラムの作成を試みた場合各検体別の菌株数が著しく減少する。CLSI の推奨 19）では感性率の正確な算出における望ましい菌株数を同一患者からの検出を除いて 30 株以上，また，アンチバイオグラムの更新は最低 1 年ごとを推奨している。これらを遵守
すれば，この方法は緑膿菌が検体別で年間 30 株2）厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業（JANIS）サーベイランスデータ（http://www.
nih-janis.jp/report/open_report/2011/3/1/ken_
Open_Report_201100.pdf）
3）Clinical and Laboratory Standards Institute.
Methods for Dilution Antimicrobial
Susceptibility Tests for Bacteria That Grow
Aerobically; Approved Standard — Eighth
Edition. CLSI document M07-A8. Clinical and224（ 36 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

Laboratory Standards Institute, Pennsylvania,
20084）Clinical and Laboratory Standards Institute.
Performance Standards for Antimicrobial
Susceptibility Testing; Twenty-Second
Informational Supplement. CLSI document
M100-S21. Clinical and Laboratory Standards
Institute, Pennsylvania, 20115）Clinical and Laboratory Standards Institute.
Performance Standards for Antimicrobial
Susceptibility Testing; Twenty-Second
Informational Supplement. CLSI document
M100-S22. Clinical and Laboratory Standards
Institute, Pennsylvania, 20126） MOORE, N. M. & M. L. FLAWS: Epidemiology
and pathogenesis of Pseudomonas aeruginosa
infections. Clin. Lab. Sci. 24: 43〜46, 20117）桑原正雄，草野展周，清水英治，他：中国地方において分離された緑膿菌の疫学的検討と抗菌薬感受性成績。Jpn. J. Antibiotics 64: 97〜
108, 20118）三鴨廣繁，田中香お里，渡邉邦友，他：岐阜
県下において分離された緑膿菌に関する疫学的 検 討 2004 年。 Jpn. J. Antibiotics 59: 355〜
363, 2006
9）厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業（JANIS）サーベイランスデータ（http://www.
nih-janis.jp/report/open_report/2009/3/1/ken_
Open_Report_200900.pdf）
10）日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイド
ライン作成委員会編：日本呼吸器学会「呼吸器感染症に関するガイドライン」成人院内肺炎診療ガイドライン，杏林舎，東京，pp. 45〜
47, 2008
11） L ISTER, P. D.: Beta-lactamase inhibitor
FRPELQDWLRQV ZLWK H[WHQGHGVSHFWUXPSHQLFLOOLQV )DFWRUV LQÀXHQFLQJ DQWLEDFWHULDO

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Aug. 2013activity against Enterobacteriaceae andPseudomonas aeruginosa. Pharmacother. 20:
213S〜218S, 2000
12）東 谷 房 広，三 橋 進，井 上 松 久，他：
Tazobactam/Piperacillin の併用による抗菌作用と至適配合比の検討。Chemotherapy（Tokyo）
42（Suppl. 2）: 26〜33, 1994
13）柴 孝 也：Tazobactam/piperacillin （配 合 比
1 : 8 製剤）の第 I 相試験。日本化学療法学会雑誌 58（Suppl. 1）: 1〜10, 201014）藤原将祐，水永真吾，野村伸彦，他：岐阜県及び愛知県下において分離された緑膿菌の各種抗菌薬に対する感受性サーベイランス（2008 年）
。Jpn. J. Antibiotics 65: 15〜26, 201215）日本感染症学会，日本化学療法学会編：抗菌薬使用のガイドライン，協和企画，東京，pp.
138〜140, 2005
16）PIER, G. B. & R. RAMPHAL: Pseudomonas
aeruginosa. In MANDELL, G. L.; J. E. BENNET &R. DOLIN（ed.）, Mandell, Douglas, and Bennetʼsprinciples and practice of infectious diseases, 7thed., Churchill Livingstone, Philadelphia, 2835〜
2860, 201017）石井良和，大野 章，岩田守弘，村上日奈子，
他：下気道感染由来および尿路感染由来緑膿菌の薬剤感受性（2004 年〜2005 年）。日本化学療法学会雑誌 55: 278〜285, 200718）戸島洋一，服部万里子，坂本拓也，他：診療科別・検体種類別アンチバイオグラムは必要
か―緑膿菌での検討―。日本環境感染学会誌
26: 161〜166, 201119）Clinical and Laboratory Standards Institute:
Analysis and Presentation of Cumulative
Antimicrobial Susceptibility test data; Approved
Guideline —Third Edition. CLSI document
M39-A3. Clinical and Laboratory Standards
Institute, Pennsylvania, 2009

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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225（ 37 ）Multicenter surveillance of Pseudomonas aeruginosa strains for
antimicrobials in Aichi prefecture in 2009
MITSUTAKA IGUCHI, MARIKO MOCHIZUKI, TETSUYA YAGI, HIRONAGA OOKAWA,YUTAKA SHIMAZAKI, YUMIKO OOTSUKA, KAZUYA SATO, ARUFUMI SHIOTA,NAOKI WAKIYAMA, ATSUSHI NAKAMURA, MARIKO KIDONO, YUKI HARA, SACHIE ASAI,
MAKOTO KAWASHIMA, KAZUKO SAKURAGI, JITSUKO ASAHI, HITOSHI MURASE,MITSURU NISHIO, YUKI MIYAKI, KEIJI FUNAHASHI, TETSUO MOURI, YASUYUKI SUGIURA,TAKAKO YAMADA, KONOMI KONDO, KAORI SAHARA, YOSHIKO SUGAKI,
ATSUSHI KAWABATA, YUMI ITOU, YU YAMAMOTO, KEIKO KINOSHITA, IKUO YAMAGUCHI,MASAAKI SASANO, TOMOMI INUKAI, NATSUKO MATSUI, HITOSHI KURAMAE,
MASARU OKUGAWA, HIROKI KAWAI, MOTOHIRO SHIBATA, KAZUHISA INUZUKA,ATSUKO YAMADA, ISAO KOITA, HIROYUKI SUEMATSU, HARUKI SAWAMURA,
YUKA YAMAGISHI and HIROSHIGE MIKAMO
Aichi Antibiogram Study GroupWe investigated the susceptibility to antimicrobials of 204 Pseudomonas aeruginosa strains
isolated from 21 hospitals in Aichi prefecture from September to November 2009. MIC
distributions of various antimicrobials were analyzed in terms of geographic region of isolation,
patient status（outpatient or inpatient）, and type of specimens that the strain was isolated from.
The results were as follows.
1. Although more than 90% of strains were susceptible to all aminoglycosides and colistin, 80–
90% of them were susceptible to ȕ-lactams and fluoroquinolones. MIC distributions of all
DQWLPLFURELDOVPHDVXUHGZHUHQRWVLJQL¿FDQWO\GLIIHUHQWEHWZHHQUHJLRQV
2. Only 1 strain（0.5%）was multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa（MDRP）. Thirteen
strains（6.4%）showed imipenem MIC侒16 ȝg/mL, and 16 strains（7.8%）VKRZHGFLSURÀR[DFLQMIC侒4 ȝg/mL. These strains tended to be more isolated from urine, respiratory tract specimens,or surgical specimens.
3. The MICs of tazobactam/piperacillin, panipenem, meropenem, doripenem, biapenem,
VXOEDFWDPFHIRSHUD]RQH FHIHSLPH DQG D]WUHRQDP ZHUH VLJQL¿FDQWO\ KLJKHU LQ VWUDLQV LVRODWHG
from inpatients than in those from outpatients. MIC distributions of antimicrobials other thanȕODFWDPVZHUHQRWVLJQL¿FDQWO\GLIIHUHQWEHWZHHQVLWXDWLRQVZKHUHVWUDLQVZHUHLVRODWHG
4. MIC distributions of piperacillin, all carbapenems, cefepime, gentamicin, and allÀXRURTXLQRORQHV ZHUH VLJQL¿FDQWO\ GLIIHUHQW DPRQJ VDPSOHV IURP ZKLFK VWUDLQV ZHUH LVRODWHG
The strains isolated from blood showed lower MICs against all antimicrobials than those fromother samples. No difference was found in MIC distributions when categorized according tobacteremic origin. The MICs were apparently elevated against ȕODFWDPVÀXRURTXLQRORQHVDQG
gentamicin in strains isolated from respiratory tract specimens, and against ȕ-lactams, andÀXRURTXLQRORQHVLQVWUDLQVLVRODWHGIURPXULQH
It was suggested that in P. aeruginosa surveillance, the results should be reported bystratifying with patient status, and type of specimens that the strain was isolated from and that
regional surveillance should be useful with such stratification to establish antibiograms for
empirical antimicrobial choice.