Oct. 2015

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

68―5275（ 19 ）埼玉県における Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes,

Haemophilus inﬂuenzae, Moraxella catarrhalis の抗菌薬感受性サーベイランス
山口敏行 1,10）・橋北義一 2,10）・荻野毅史 3,10）・吉岡浩明 4,10）・
霜島正浩 5,10）・五十里博美 6,10）・野瀬和彦 7,10）・金田光稔 8,10）・
渡辺典之 9,10）・前﨑繁文 1,10）
埼玉医科大学感染症科・感染制御科

1）

埼玉医科大学国際医療センター検査部

2）

済生会川口総合病院臨床検査科

3）

埼玉県立がんセンター臨床検査部

4）（株）ビー・エム・エル総合研究所

5）

越谷市立病院臨床検査科

6）

深谷赤十字病院検査部

7）

浦和医師会メディカルセンター検査部

8）

埼玉医科大学病院中央検査部

9）

埼玉市中感染菌研究会

10）（2015 年 5 月 29 日受付）
今 回 我 々 は，埼 玉 県 内 の 8 施 設 に お い て 検 出 さ れ た Streptococcus pneumoniae,

Streptococcus pyogenes, Haemophilus inﬂuenzae お よ び Moraxella catarrhalis の 計 789
株を対象とし，2007 年から 2010 年までを 3 つの期間に分けて各種抗菌薬に対する薬剤感受性を測定した。S. pneumoniae においては penicillin 感性率が 43.5% から 55.8%へ上昇していた。S. pyogenes においては erythromycin 感性率が 100% から 29.4% へ低下し，azithromycin 感性率も 65.5% から 29.4% へ低下していた。H. inﬂuenzae においてはβ-lactamase-nonproducing ampicillin-resistant（BLNAR）株の割合が 34.9% から17.1% へ 減 少 し て い た も の の， β-lactamase-nonproducing ampicillin-intermediate（BLNAI）株の割合が 19.8% から 29.3% へ増加していた。M. catarrhalis の薬剤感受性は良好で大きな変化は認めなかった。いずれの菌種においてもキノロン系 7 薬剤に対する経年的な感受性低下は認めなかった。

Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes,

表的な原因菌である。これらの菌に対して経口抗H a e m o p h i l u s i n f l u e n z a e および M o r a x e l l a

菌薬を投与した際，しばしば耐性菌の存在により

catarrhalis は市中において感染症を引き起こす代期待した治療効果が得られない場合がある。した276（ 20 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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がって薬剤感受性を経年的に測定することが重要

ciprofloxacin （CPFX）， prulifloxacin （PUFX），であり，これまでに全国規模のサーベイランスもlevofloxacin （LVFX）， gatifloxacin （GFLX），。しかし薬剤感受性成績は地域

moxiﬂoxacin （MFLX）， garenoxacin （GRNX），レベルでの違いも報告されており ，都道府県単

sitaﬂoxacin（STFX）の 13 薬剤を用いた。各薬剤位での成績も臨床上において抗菌薬選択の参考にの 抗 菌 薬 感 性 率 は， Clinical and Laboratoryなると考えられる。今回我々は埼玉県内の複数のStandards Institute（CLSI）5）の定める MIC ブレイ

医療機関から分離された市中感染症の原因菌の薬

ク ポ イ ン ト に 基 づ い て 判 定 し た。た だ し S.

剤感受性を経年的に調査することを目的として

pneumoniae については経口ペニシリンの基準を「埼玉市中感染菌研究会」を発足し，4 菌種の薬剤用い，PCG の MIC が 0.06 µg/mL 以下を penicillin感受性サーベイランスを行ったので報告する。

susceptible S. pneumoniae（PSSP），PCG の MIC が行われている

1〜3）

4）

2 µg/mL 以 上 を penicillin resistant S. pneumoniae

材料および方法（PRSP）， PCG の MIC が 0.125〜1 µg /mL を

penicillin intermediate S. pneumoniae（PISP）と判
埼玉県内の 8 施設において検出された次の 4 菌

定 し た。 ま た H. inﬂuenzae に つ い て は， β-種，S. pneumoniae, S. pyogenes, H. inﬂuenzae, およlactamase を 産 生 せ ず ABPC の MIC が 1 µg/mL以び M. catarrhalis を対象とした。期間を 3 期に分下をβ-lactamase-nonproducing ampicillin-susceptible

け，I 期が 2007 年 11 月から 2008 年 4 月，第 II 期が （BLNAS），β-lactamase を産生せず ABPC の MIC

2008 年 11 月 か ら 2009 年 7 月，第 III 期が 2009 年が 2 µg/mL をβ-lactamase-nonproducing ampicillin-

12 月から 2010 年 4 月とした。期間別の菌の分離

intermediate （BLNAI）， β-lactamase を 産 生 せ ず数は，S. pneumoniae が I 期：69 株，II 期：115 株，IIIABPC の MIC が 4 µg/mL 以 上 をβ-lactamase-期：43 株，S. pyogenes が I 期：58 株，II 期：73 株，III

nonproducing ampicillin-resistant （ BLNAR ），期：17 株， H. inﬂuenzae が I 期：86 株， II 期：93

β-lactamase を 産 生 し ABPC の MIC が 4 µg/mL 以株，III 期：41 株，M. catarrhalis が I 期：83 株，II上を β-lactamase-producing ampicillin-resistant

期：85 株，III 期：26 株であり，4 菌種合計 789 株 （BLPAR）と定義した。
（I 期：296 株，II 期：366 株，III 期：127 株）を用いた。

8 施設で分離された菌株はマイクロバンク（イH. inﬂuenzae および M. catarrhalis においては，β- ラクタマーゼ産生の有無をニトロセフィン法によるβ- ラクタマーゼ定性試験を行い確認した。

ワキ株式会社）で−80°C にて保存したあと株式会

結果社ビー・エム・エル（BML, 埼玉）へ送付し，再同定後に薬剤感受性を測定した。薬剤感受性検査
は日本化学療法学会標準法における微量液体希釈

今回測定した菌種と材料を Table 1 に示す。S.

法に従い，抗菌薬を含有したフローズンプレート

pneumoniae では鼻分泌物 119 株（52.4%），喀痰 63

ʻ 栄研 ʼ（栄研化学株式会社）を用いて最小発育阻株（27.8%）， S. pyogenes で は 咽 頭 分 泌 物 53 株

止濃度（MIC）を測定した。

（35.8%）， H. inﬂuenzae で は 鼻 分 泌 物 80 株

対象薬剤は benzylpenicillin（PCG），ampicillin （36.4%），喀痰 76 株（34.5%），M. catarrhalis では（ABPC），cefditoren（CDTR），cefotaxime（CTX）， 鼻分泌物 121 株（62.4%），喀痰 46 株（23.7%）でerythromycin （ EM ）， azithromycin （ AZM ）， 多く認められた。

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68―5277（ 21 ）Table 1. The number of isolates

S. pneumoniae の 12 薬 剤 に 対 す る 感 受 性 をあり，経年的な上昇は認めなかった。I 期，II 期，Table 2 に示す。MIC90 は EM および AZM におい

III 期でそれぞれ BLNAS の分離株数（頻度）は 34て I 期から III 期のすべてで＞16 µg/mL であった。 株 （39.5%）， 39 株 （41.9%）， 19 株 （46.3%），

MIC50 で も EM は 8〜16 µg/mL, AZM は 16〜BLNAR の分離株数（頻度）は 30 株（34.9%），24＞16 µg/mL であった。I 期，II 期，III 期でそれぞ株（25.8%），7 株（17.1%），BLNAI の 分 離 株 数

れ PSSP の 分 離 株 数（頻 度）は 30 株（43.5%）， （頻 度）は 17 株（19.8%），25 株（26.9%），12 株

50 株（43.5%），24 株（55.8%），PISP の分離株数 （29.3%）， BLPAR の 分 離 株 数（頻 度）は 5 株（頻 度）は 34 株（49.3%），47 株（40.9%），15 株 （5.8%）， 4 株 （4.3%）， 2 株 （4.9%） で あ り，（34.9%），PRSP の分離株数（頻度）は 5 株（7.2%）， BLNAR の分離頻度は経年的に低下していたが18 株（15.7%），4 株（9.3%）であり，PSSP の分BLNAS と BLNAI の分離頻度は経年的に上昇し，離頻度は経年的に上昇していた。キノロン系 7 薬

BLPAR の分離頻度に変化は認めなかった。キノ剤の MIC90 は 0.06〜2 µg/mL の範囲であり経年的

ロン系 7 薬剤の MIC90 は≦0.03〜0.06 µg/mL の範な上昇は認めなかった。

囲であり経年的な上昇は認めなかった。

S. pyogenes の 12 薬剤に対する感受性を Table 3

M. catarrhalis の 12 薬剤に対する感受性を Tableに示す。MIC90 は EM では I 期のみ≦0.125 µg/mL

5 に 示 す。β- ラ ク タ マ ー ゼ 産 生 株 は I 期，II 期，であったものの，II 期および III 期では＞16 µg/mL

III 期でそれぞれ 81 株（97.6%），83 株（97.6%），で あ っ た。 AZM は I 期 か ら III 期 の す べ て で26 株（100%）であった。MIC90 でみると PCG は＞16 µg/mL であった。MIC50 でみると I 期，II 期， ＞8 µg/mL, ABPC は 4〜16 µg/mL, CDTR は 0.5〜

III 期 で そ れ ぞ れ EM は≦0.125 µg/mL, 2 µg/mL,1 µg/mL, EM は 0.5 µg/mL, AZM は≦0.25 〜

16 µg/mL, AZM は≦0.25 µg/mL, 8 µg/mL, 16 µg/0.25 µg/mL であった。キノロン系 7 薬剤の MIC90mL と上昇していた。キノロン系 7 薬剤の MIC90

は≦0.03〜0.125 µg/mL の範囲であり経年的な上は 0.06〜2 µg/mL の範囲であり経年的な上昇は認昇は認めなかった。

めなかった。

H. inﬂuenzae の 11 薬剤に対する感受性を Table

考察4 に示す。MIC90 は ABPC では I 期のみ＞16 µg/mL
であったものの II 期および III 期では 8 µg/mL で

S. pneumoniae の薬剤感受性をみると，PISP お278（ 22 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 2. In vitro activities of antibacterial agents against clinical isolates of S. pneumoniae

よび PRSP の分離頻度に経年的な上昇を認めず， 様の結果であった 1〜3, 6）。一方，マクロライド系薬
キノロン系 7 薬剤においても MIC90 は 0.06〜2 µg/に お い て は MIC50 で EM は 8〜16 µg/mL, AZM はmL の範囲で経年的な上昇を認めていなかった。 16〜＞16 µg/mL と高度耐性であり，経年的な変化
これは同時期の全国レベルのサーベイランスと同は認めていないものの，治療薬としてマクロライ

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68―5279（ 23 ）Table 3. In vitro activities of antibacterial agents against clinical isolates of S. pyogenes

ド系薬は選択できないと判断される。しかしマクる 7）。実際にマクロライド耐性肺炎球菌による肺ロライド系薬の中でも AZM は気道上皮被覆液や炎の治療において AZM が有効であることが報告

肺胞マクロファージへの移行性に優れるため，血されており 8），AZM の臨床効果判定に微量液体希清中濃度よりも高い細胞内濃度が得られるとされ釈法を用いた薬剤感受性結果が参考とならない可280（ 24 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 4. In vitro activities of antibacterial agents against clinical isolates of H. inﬂuenzae

能性が考えられ，結果の解釈に注意が必要と思わ経年的な上昇を認めなかった。これは同時期の全れる。

国レベルのサーベイランスと同様の結果 1〜3, 6）でS. pyogenes の薬剤感受性は，MIC50 でみると 3あった。S. pyogenes におけるマクロライド耐性菌

年間におけるマクロライド系薬の急速な耐性化がは M 蛋 白 遺 伝 子 emm の う ち 特 定 の タ イ プ

確認されたが，キノロン系薬は MIC50 で≦0.03〜 （emm1）に多く報告されているが，emm タイプと0.5 µg/mL, MIC90 で 0.06〜2 µg/mL の範囲でありキノロン耐性との関連は示されておらず 9），マクOct. 2015

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68―5281（ 25 ）Table 5. In vitro activities of antibacterial agents against clinical isolates of M. catarrhalis

ロライド耐性とキノロン耐性との関連もないとさin GyrA）によるキノロン多剤耐性株が報告 10）されている。一方で，海外で 2000 年以降増加が報告れている。今回の検討ではこのようなキノロン多されているキノロン耐性株はわが国では非常に少剤耐性株は認めなかったものの，今後もサーベイないものの，新しいアミノ酸変異（Glu-85 → Ala

ランスが必要である。

282（ 26 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

H. inﬂuenzae の薬剤感受性は，ABPC 感性株で68―5

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式会社から奨学寄附金を，アステラス製薬株式会

あ る BLNAS の 分 離 頻 度 は 低 下 し て お ら ず， 社，第一三共株式会社，ファイザー株式会社，大BLNAR や BLPAR の 分 離 頻 度 も 上 昇 し て い な

正富山医薬品株式会社，杏林製薬株式会社から講かった。一方で BLNAI の分離頻度は経年的な上演料を受けている。

昇を認めており，これは全国レベルのサーベイラ他の著者は，申告すべきものなし。

ン ス で 経 年 的 な BLNAS の 分 離 頻 度 低 下 とBLNAR の分離頻度上昇を認めていることとは異なっていた。 BLNAI と BLNAR の 比 率 は1〜3, 6）

小児よりも成人において低いことが報告されている 11）ことから，検体提出患者の年齢層の違いが影響している可能性が考えられた。

M. catarrhalis はほとんどが BRO β- ラクタマーゼを産生する 12, 13）。今回の検討でもβ- ラクタマーゼ産生株の割合が高いことから PCG と ABPC には耐性を示すものの，それ以外はいずれの薬剤感受性も良好であり経年的な耐性化も進んでいなかった。M. catarrhalis はβ- ラクタマーゼを産生することを前提とした薬剤選択が必要と思われる。
以上，我々は埼玉県内における 4 菌種の薬剤感受性サーベイランスを 3 年間実施し報告した。今回は薬剤に対する耐性メカニズムとしての遺伝子学的検討は行えていないが，いずれの菌種においても全国レベルのサーベイランスと比較して耐性度が高いものはないと考えられた。またキノロン系 7 薬剤に対しても良好な感受性を有していることが確認された。今後も定期的な感受性サーベイランスが必要であると思われる。
利益相反
埼玉市中感染菌研究会は，アステラス製薬株式会社，第一三共株式会社，ファイザー株式会社，

Meiji Seika ファルマ株式会社，大正富山医薬品株
式会社，塩野義製薬株式会社，バイエル薬品株式会社，杏林製薬株式会社から研究費を受けている。
前﨑繁文は，アステラス製薬株式会社，第一三共株式会社，ファイザー株式会社，塩野義製薬株

文献1）NIKI, Y.; H. HANAKI, T. MATSUMOTO, et al.:Nationwide surveillance of bacterial respiratory
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Chemother. 17: 510〜523, 2011
2）WATANABE, A.; K. YANAGIHARA, T. MATSUMOTO,et al.: Nationwide surveillance of bacterial
respiratory pathogens conducted by theSurveillance Committee of Japanese Society ofChemotherapy, Japanese Association for
Infectious Diseases, and Japanese Society for
Clinical Microbiology in 2009: general view ofthe pathogensʼ antibacterial susceptibility. J.
Infect. Chemother. 18: 609〜620, 20123）YANAGIHARA, K.; J. KADOTA, N. AOKI, et al.:Nationwide surveillance of bacterial respiratory
pathogens conducted by the surveillance
committee of Japanese Society of
Chemotherapy, the Japanese Association for
Infectious Diseases, and the Japanese Society
for Clinical Microbiology in 2010: Generalview of the pathogens ʼ antibacterial
susceptibility. J. Infect. Chemother. 21: 410〜420, 20154）OZAWA, D.; H. YANO, H. HIDAKA, et al.: Twelveyear survey（2001–2012）of the antimicrobial
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20: 702〜708, 20145）Clinical and Laboratory Standards Institute:
Performance standards for antimicrobial
susceptibility testing; 17th informational
supplement. M100-S17. Wayne, PA, 20076）山口惠三，大野 章，石井良和，他：2010 年に 全 国 72 施 設 の 臨 床 材 料 か ら 分 離 さ れ たOct. 2015

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12,866 株の各種抗菌薬に対する感受性サーベ
イランス。 Jpn. J. Antibiotics 65: 181〜206,
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Streptococcus pneumoniae: itʼs all relative. Clin.
Infect. Dis. 38: 99〜103, 2004
8）YANAGIHARA, K.; K. IZUMIKAWA, F. HIGA, et al.:Efﬁcacy of azithromycin in the treatment ofcommunity-acquired pneumonia, including
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Associations of macrolide and ﬂuoroquinolone
resistance with molecular typing in
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Agents 42: 447〜449, 201310）ARAI, K.; Y. HIRAKATA, H. YANO, et al.:Emergence of fluoroquinolone-resistant

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resistance in the pediatric ﬁeld in 2007 and2010: drug sensitivity of Haemophilus
inﬂuenzae in Japan （second report）． J. Infect.
Chemother. 19: 495〜503, 201312）ESEL, D.; Y. AY-ALTINTOP, G. YAGMUR, et al.:Evaluation of susceptibility patterns and BRO
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13: 1023〜1025, 200713）SAITO, R.; S. NONAKA, Y. FUJINAMI, et al.: Thefrequency of BRO β-lactamase and its
relationship to antimicrobial susceptibility andserum resistance in Moraxella catarrhalis. J.
Infect. Chemother. 20: 6〜8, 2014

284（ 28 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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A multicenter study of the antimicrobial susceptibility ofStreptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes,
Haemophilus inﬂuenzae, and Moraxella catarrhalis
from community acquired infections in Saitama, JapanTOSHIYUKI YAMAGUCHI1,10）, GIICHI HASHIKITA2,10）, TAKESHI OGINO3,10）,
HIROAKI YOSHIOKA4,10）, MASAHIRO SHIMOJIMA5,10）, HIROMI IKARI6,10）,
KAZUHIKO NOSE7,10）, MITSUNORI KANEDA8,10）, NORIYUKI WATANABE9,10）
and SHIGEFUMI MAESAKI1,10）
1）Department of Infectious Disease and Infection Control,
Saitama Medical University
2）
Department of Laboratory Medicine, Saitama International Medicine,Saitama Medical University
3）
Department of Clinical Laboratory, Saiseikai Kawaguchi General Hospital
4）
Department of Clinical Laboratory, Saitama Cancer Center
5）
BML Inc.
6）
Department of Clinical Laboratory, Koshigaya Municipal Hospital
7）
Department of Clinical Laboratory, Fukaya Red Cross Hospital
8）
Department of Clinical Laboratory, Medical Diagnostic Center of Urawa
Medical Association
9）
Department of Laboratory Medicine, Saitama Medical University Hospital
10）
Saitama bacterial surveillance network
We examined regional surveillance of antimicrobial susceptibility of community acquiredbacterial pathogens from patients in Saitama, Japan. The fourth-year survey was conducted inthree of the period 2007–2010（period I, 2007–2008; period II, 2008–2009; period III, 2009–2010）. Antimicrobial susceptibility testing was conducted at the central reference laboratory
according to the method recommended by Japanese Society of Chemotherapy using maximum 13
antibacterial agents. Susceptibility testing was evaluable with 789 strains（227 Streptococcus
pneumoniae, 148 Streptococcus pyogenes, 220 Haemophilus influenzae, and 194 Moraxellacatarrhalis）. Ratio of penicillin-susceptible S. pneumoniae（PSSP, MIC of benzylpenicillin≦0.06 µg/mL）was 43.5%（period I）, 43.5%（period II）and 55.8%（period III）, and those oferythromycin-sensitive and azithromycin-sensitive S. pyogenes were 100% and 65.5%（period I）,
47.9% and 47.9%（period II）, 29.4%, and 29.4%（period III）, respectively. Among H. inﬂuenzae,
β-lactamase-nonproducing ampicillin-resistant isolates were 34.9%（period I）, 25.8%（period II）,
and 17.1% （period III）; however, β-lactamase-nonproducing ampicillin-intermediately resistantisolates were 19.8%（period I）, 26.9%（period II）, and 29.3%（period III）. Regarding M.
catarrhalis, macrolides showed potent activities, with MIC90s of ≦0.25〜0.5 µg/mL, andﬂuoroquinolones showed strong activities, with MIC90s≦0.03〜0.125 µg/mL. The result of thissurvey indicated that the trends observed were similar to the results of previous nationwide
surveillance.