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キノロン系抗菌薬の各種臨床分離株に対する抗菌力とPK-PD 理論を用いたその有効性について
中村竜也・清水千裕・平川要・乾佐知子・奥田和之・中田千代・

藤本弘子・大倉ひろ枝・植村芳子・高橋伯夫
関西医科大学附属枚方病院臨床検査部（2008 年 12 月 2 日受付）

当院にて臨床材料より分離された Streptococcus pneumoniae，Haemophilus inﬂuenzae，Streptococcus agalactiae，Streptococcus pyogenes，基質拡張型 b -ラクタマーゼ (ESBL) 産
生 Klebsiella pneumoniae，methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (MSSA) を対象とし，キノロン系薬 ciproﬂoxacin (CPFX)，gatiﬂoxacin (GFLX)，garenoxacin (GRNX)，lev-

oﬂoxacin (LVFX)， moxiﬂoxacin (MFLX)， norﬂoxacin (NFLX)， pruliﬂoxacin (PUFX)，
tosuﬂoxacin (TFLX) の抗菌力を比較した。また，Pharmacokinetics-Pharmacodynamics 理論を用い，常用投与量における area under the curve (AUC) と MIC 値の比がグラム陰性菌
では 120 以上を，グラム陽性菌では 30 以上を示す確率を，Monte Carlo simulation (MCS)を使用して算出し，有効性として評価した。S. pneumoniae に対しては，MIC50/MIC90 ともに GRNX が最も低値であり，0.03/0.06 m g/ml と優れた抗菌力を示した。S. pneumoniae
以外のグラム陽性菌 (S. agalactiae，S. pyogenes，MSSA) に対しても，GRNX の抗菌力が最も優れていた。H. inﬂuenzae に対しては，CPFX の抗菌力が最も強く，MIC50/MIC90
で 0.016/0.016 m g/ml であったが，他の薬剤の MIC50/MIC90 も優れていた。 ESBL 産生 K.

pneumoniae に対しては PUFX が最も優れた抗菌力を示し， MIC50/MIC90 は 0.06/1 m g/mlであった。
常用投与量における MCS を用いた有効性評価では，S. pneumoniae および S. pyogenes
で は GRNX， GFLX， MFLX が 90% 以 上 の 達 成 確 率 を 示 し た 。 S. agalactiae で は ，

GRNX，MFLX，GFLX の達成確率が 60% 台であった。ESBL 産生 K. pneumoniae では，
どの薬剤の達成確率も低く，最も高いものでも PUFX の 43.63% であった。MSSA では，

GRNX，MFLX，GFLX，LVFX の達成確率が 90% 以上を示した。また，S. pneumoniae
において耐性化抑制のターゲット値 AUC/MIC⬎200 に対する達成確率が最も高かったのは GRNX の 95.05% で，GRNX は AUC/MIC が 250 でも同様の達成確率であった。
近年，キノロン系薬剤の耐性化はその繁用に伴って増加している。今後は治療効果の増大と耐性化抑制の観点から見た抗菌薬選択を行い，最適な投与量・投与方法を選択する必要があると考えられた。

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現在，セフェム系やキノロン系薬を代表とするた。使用菌株はスキムミルクで ⫺80°C にて保存

多くの経口抗菌薬が開発され，服用や処方の手軽

し，使用時に 5% 羊血液寒天培地（日本 BD ：東

さから市中感染症では頻繁に用いられている。一京）およびチョコレート寒天培地（日水製薬：東方でその繁用から様々な菌種で耐性菌が増加し問京）にて ESBL 産生 K. pneumoniae および MSSA

題となっている。特にキノロン系薬は，グラム陰は room air 37°C 24 時間，それ以外の菌種は 5%性菌から陽性菌まで幅広い抗菌活性を有するた

CO2 37°C 24 時間培養後に使用した。

め，様々な感染症に使用されている。そのため，
キノロン耐性菌の増加や有効率の低下などが問題
1,2)

2．薬剤感受性試験

。近年，抗菌薬治療には体内動

最小発育阻止濃度 (MIC) の測定は Clinical and態 (Pharmacokinetics: PK) と薬力学 (Pharmacody-

Laboratory Standards Institute (CLSI)7)の微量液体

namics: PD) を組み合わせて考える PK-PD 理論に希釈法に準じたオプトパネル極東（極東製薬工視されている3)

基づいた適正な使用が望まれている 。キノロン業 ） を 使 用 し た 。 測 定 薬 剤 は ， ciprofloxacin

系抗菌薬も多くの研究がされており，臨床効果は(CPFX)，

AUC/MIC や Peak/MIC に相関すると考えられてい(GRNX)， levoﬂoxacin (LVFX)， moxiﬂoxacin

4)

gatiﬂoxacin (GFLX)，

garenoxacin

る 。一方で，耐性菌の出現を防ぐ抗菌薬の用法(MFLX)， norﬂoxacin (NFLX)， pruliﬂoxacin

用量を考える上で，MPC (Mutant prevention con-

(PUFX)， tosuﬂoxacin (TFLX) の計 8 薬剤で，抗centration) および MSW (Mutant selection window)

菌力の比較として MIC50 および MIC90 を算出しという概念が提唱されている 。キノロン系薬のた。測定濃度は全ての薬剤で 0.008⬃16 m g/ml の耐性機序は標的酵素（ DNA gyrase および Topo-

12 段階とした。

5)

6)

isomerase IV）の変化 による耐性が最も多く，それらの変化は MPC との関係があることも判って
おり 5)，耐性菌出現の観点からも適切な投与設計

3．PK-PD 理論による Monte Carlo simulation(MCS) を用いた有効性評価は重要である。そこで，キノロン系薬の呼吸器感

各薬剤の第 I 相臨床試験における健常人の各種染症における主要菌種に対する抗菌力と Monte

薬物動態パラメータ (Table 1)8⬃15)と，今回測定しCarlo simulation (MCS) を用いた PK-PD 理論に基た各菌種に対する MIC 値を用いて，MCS を用いづく有効性を検討したので報告する。

た PK-PD 理論に基づく有効性の評価を行った。今回用いた各薬剤の投与方法は MFLX， GRNX が対象および方法

400 mg⫻1/day， NFLX， GFLX， CPFX， LVFX
が 200 mg⫻2/day ， TFLX が 300 mg⫻2/day ，

1．使用菌株PUFX が 263 mg⫻2/day とした。MCS は「Crystal

2007 年 4 月⬃10 月にかけて当院にて臨床材料よball 2000®」により 10,000 回のシミュレーション

り 分 離 さ れ た Streptococcus pneumoniae 97 株 ，を実施した。 PK-PD パラメータは AUC*f/MIC

Haemophilus inﬂuenzae 27 株 ， Streptococcus （f ：非蛋白結合率）を使用し，ターゲット値におagalactiae 35 株 ， Streptococcus pyogenes 15 株 ， ける各薬剤の達成確率を算出し，予測有効率を比
基質拡張型 b -ラクタマーゼ (ESBL) 産生 Kleb-

較検討した。ターゲット値はグラム陽性菌に対し

siella pneumoniae 20 株 ， methicillin-susceptibleては⬎30，グラム陰性菌では⬎120 と設定した 4)。

Staphylococcus aureus (MSSA) 20 株 を 対 象 と し

また S. pneumoniae については，S. aureus におけ196 ( 18 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 1. Pharmacokinetic parameters for the Monte Carlo simulation.

る耐性菌抑制の指標となるターゲット値であるあり，0.03/0.06 m g/ml であった。次いで MFLX⬍

AUC*f/MIC⬎200 を目安として各薬剤の達成確率

GFLX⫽TFLX⬍LVFX の順であった。グラム陰性を比較検討した。方法は上記にて行った MCS の桿 菌 で あ る ESBL 産 生 K. pneumoniae で は ，結果から AUC*f/MIC のターゲット値を 30⬃250

MIC 50/MIC 90 ともに PUFX が最も低値であり，まで変化させ，それぞれのターゲット値における0.06/1 m g/ml であった。次いで GFLX ⬍LVFX⬍

各薬剤の達成確率を算出し求めた。

M F L X の 順 で あ っ た 。 LV F X 耐 性 株 （ M I C
値： ⬎16 m g/ml）に対して， GRNX の MIC 値が結果

0.5 m g/ml と 最 も 低 く ， 次 い で MFLX 2 m g/ml，
GFLX 4 m g/ml であった。

1．薬剤感受性試験結果
薬剤感受性試験の結果を Table 2 に示した。 S.

pneumoniae では， MIC50/MIC90 ともに GRNX が2．PK-PD 理論による Monte Carlo simulation(MCS) を用いた有効性評価

最も低値であり，0.03/0.06 m g/ml であった。次いMCS にて AUC*f/MIC のターゲット値への達成

で MFLX⬎TFLX⬎GFLX の 順 で あ っ た 。 H. in-

確率を菌種ごとに比較した結果を Table 3 に示し

fluenzae で は ， CPFX の 抗 菌 力 が 最 も 強 く ， た 。 S. pneumoniae で は ， GRNX の 達 成 確 率 がMIC50/MIC90 で 0.016/0.016 m g/ml であった。他の99.73% と最も高値を示した。 次いで MFLX⬎

薬剤の MIC50/MIC90 も低値であった。 S. agalac-

GFLX⬎TFLX の順であった。 H. inﬂuenzae では，tiae では MIC50/MIC90 ともに GRNX が最も低値でNFLX および PUFX 以外は 90% 以上の達成確率をあり， 0.12/4 m g/ml であった。他のグラム陽性菌

示し， GFLX の達成確率が 99.94% と最も高値をよりも MIC90 は高く，GRNX，MFLX，GFLX 以

示 し た 。 S. agalactiae で は ， GRNX， MFLX，外の薬剤では⬎16 m g/ml であった。S. pyogenes で

GFLX の達成確率が 60% 台であり，他の陽性球菌

は， MIC50/MIC90 ともに GRNX が最も低値であと比較し，どの薬剤においても低値を示した。S.

り， 0.12/0.25 m g/ml であった。次いで MFLX⬍

pyogenes では，MFLX の達成確率が 100% と最も

GFLX⬍TFLX⫽PUFX の順であった。MSSA に対高値を示した。次いで GRNX⬎GFLX の順であっしても，MIC50/MIC90 ともに GRNX が最も低値でた。 MSSA では LVFX の達成確率が 90.22% と最June 2009

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Table 2. Antibacterial activities of the quinolones against clinical isolates.

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Table 3. Monte Carlo simulation for oral quinolones.

Fig. 1. Achievement probability to AUC*f/MIC of the quinolones against S. pneumoniae.

も 高 値 を 示 し た 。 次 い で G R N X ⬎G F L X ⬎を AUC*f/MIC 値， 縦軸を達成確率として， S.

MFLX⬎TFLX の順であった。ESBL 産生 K. pneu-

pneumoniae における AUC*f/MIC 値ごとの各薬剤

moniae では，どの薬剤の達成確率も低く，最も高の達成確率を示した (Fig. 1)。 AUC*f/MIC 値がいもので PUFX の 43.63% であった。次に，横軸

200 までは，GRNX と MFLX の達成確率は，わずJune 2009

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199 ( 21 )かに GRNX が上回るものの大きな差は認められなをしている。その結果から AUC/MIC が⬎30 ではかった。しかし， GRNX は AUC*f/MIC 値 250 で⫺4 log の減少率があったがそれ以下では効果は低の達成確率が 90% を上回るのに対し， MFLX でく，再増殖が見られたとしている。 LISTER ら 2)もは 210 を越えると急激に達成確率が低下した。

S. pneumoniae の in vitro における感染モデルでAUC/MIC が 32⬃44 で最大であったとしている。

考察

また， PRESTON ら 19)は LVFX を用いた 134 例を対象にして臨床効果と AUC/MIC との相関をとった

現在，セフェム系やキノロン系薬を代表とする

結果， AUC/MIC⬎25 で臨床的にも細菌学的にも多くの経口抗菌薬が開発され，服用や処方の手軽効果が良好であったとしている。これらのデータ

さから市中感染症では頻繁に用いられている。そからグラム陽性菌に対するターゲット値は 30 とさこで，日本で発売されている経口キノロン系薬剤れている。グラム陰性菌に対するターゲット値に8 剤について呼吸器感染症の原因菌を中心に抗菌ついては F ORREST ら 20)が最初に報告している。

力や有効性について評価を行った。抗菌力の比較

CPFX のグラム陰性菌に対する細菌学的効果は，

では，グラム陽性球菌に対しては GRNX が最も優

AUC/MIC が ⬍125 で 28% で あ っ た の に 対 しれていた。これは，メシル酸ガレノキサシン水和て ， ⬎1 2 5 で は 8 2 % の 効 果 を 認 め 有 意 差

物が独自の化学構造を有するキノロン系抗菌薬で(p⬉0.001) が認められたと報告している。そこであり DNA gyrase および Topoisomerase IV を阻害

これらのデータを使用し，PK-PD 理論に基づく評する dual inhibitor であるために強い抗菌活性があ価を行った結果，それぞれの菌種で特徴的な結果

16)。しかし， S. agalactiae ではとなった。呼吸器感染症の最も主要な菌種である

MIC90 において高値を示す薬剤が多かった。 S.

S. pneumoniae では GRNX が最も良く，MFLX やagalactiae は婦人科や尿路感染症でとりわけ問題

GFLX も良好な結果であった。一方で，LVFX にとなる菌であり，そのような背景から耐性化が進

ついては 14.74% と低値であった。しかし，LVFX

んでいるものと考えられる。唯一，小児に適応がは MSSA には最も達成確率が高い結果となった。

ある NFLX は H. inﬂuenzae 以外は MIC 値が高く，現在までにその臨床効果から LVFX は広く使用さ臨床治療に使用できるレベルではない。小児感染れてきた。成人の細菌感染症における原因菌との症から分離される菌ではセフェム系やマクロライ

関係から臨床治療において大きな成果があったと

ド系などの小児で繁用される薬剤の耐性化が進んも考えられる。また，キノロン系薬剤を必要とすると考えられる

17)，小児に使用できるキノロン系薬剤の開る感染症患者の多くは高齢者であり，腎機能低下

発は急務であると考えられる一方で，菌に対するから健常人よりも AUC が大きくなり，臨床効果

抗菌力だけでなく体内動態も考慮して有効性を評が認められたと考えられる。しかし，現在におけ価する PK-PD 理論が提唱され実践されつつある。

る耐性菌増加の現状から，より有効に作用するまキノロン系薬剤もその一つであり，抗菌薬の中ででには至っていなかった可能性も考えられる。

でおりは解析の進んだ系統の一つでもある。キノロン系

キノロン系薬剤の耐性化は，外来治療において薬のグラム陽性菌に対するターゲット値についてその抗菌スペクトラムの広さから経口キノロン薬

は，S. pneumoniae でいくつかの報告が存在する。

は繁用され，特に市中感染症の原因菌となる菌種

18)

LACY ら は in vitro で感染モデルを作成し，LVFX

で問題となっている 1)。尿路感染症の原因菌であと CPFX を使用して S. pneumoniae の菌量の検討

る Escherichia coli や Neisseria gonorrhoeae はその200 ( 22 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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代表でもあり，高率に耐性を獲得している 21,22)。

により GRNX にも耐性化することが予想されるこ

一方で呼吸器感染症の原因菌に対しても問題となとより慎重な投与が必要であると考えられる。さりつつあり，特に S. pneumoniae の耐性化は最もらに排出蛋白による薬剤の汲み出しや qnr 遺伝子

重要視されている。 R EINERT ら

23)の報告では，

ヨーロッパにおける LVFX 耐性は 0.8% であったとによる耐性も存在し 28)，これらを同時に獲得した場合の考慮も今後必要になると思われる。

報告している。中でもイタリアやスペインなどは1% を越える状況にある。一方，HO らの報告では香港における耐性は 13.3% と高率である 24)。日本

文献

有効である可能性が示唆された。しかし，LVFX

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耐性株はすでに変異が存在するため，更なる変異

ルボン酸系抗菌剤トシル酸トスフロキサシン

においては 1999⬃2000 年における Protekt の成績
では，肺炎球菌のレボフロキサシン耐性率は 1.3%であったと報告されている 25)。また，60 歳以上では 15% との報告もある 26)今回，測定した S. pneu-

moniae では 1 株が LVFX 耐性であった。現状では100 株に 1 株の割合ではあるが，今後は如何にして耐性菌の発現を抑えるかが重要である。そこで，

PK-PD 理論は臨床効果だけでなく，耐性菌発現の予測にも使用することができるという考えがある。
耐性菌が発現もしくは変異株が選択される濃度

MSW やそれを阻止する濃度 MPC の概念を使用して予測することができる。キノロン系薬の耐性は

DNA gyrase か Topoisomerase IV の変異によるものが多くを占めるが，このような変異株が一定の薬剤濃度範囲で選択されると考えられている。

FIRSOV ら 27)は S. aureus に対してキノロン系薬はAUC/MIC が 200 の場合には MIC 値の増加，いわゆる耐性菌の発現や選択はなかったとしている。
今回の検討において AUC/MIC が 200 の場合に達成確率が 90% 以上を示したのは GRNX と MFLXであった。これら薬剤は S. pneumoniae に対して
キノロン耐性を発現しにくい薬剤と考えられる。
さらに，GRNX は AUC/MIC が 250 においても達
成確率は減少せず，より耐性菌を出現させにくいと考えられた。また，今回検出された LVFX 耐性菌に対して GRNX の MIC 値は 0.5 m g/ml と低く，

GRNX は LVFX 耐性株に対して MIC 値によっては

June 2009

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSの体内動態。化学療法の領域 6: 1694⬃1705,

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Chemotherapy 33: 140⬃169, 1985
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14) 大西明弘，豊城隆明，吉川健一，他：塩酸モ 22)
キシフロキサシン (BAY12-8039) の第 I 相臨
床試験における安全性，薬物動態および腸内細 菌 叢 へ の 影 響 の 検 討 。 薬 理 と 治 療 33:

15)

16)

17)

18)

19)

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202 ( 24 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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June 2009

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Antibacterial activity of quinolones against various clinicallyisolated strains and evaluation of efﬁcacy based on thepharmacokinetics/pharmacodynamics theory
TATSUYA NAKAMURA, CHIHIRO SHIMIZU, KANAME HIRAKAWA, SACHIKO INUI,KAZUYUKI OKUDA, CHIYO NAKATA, HIROKO FUJIMOTO,
HIROE OKURA, YOSHIKO UEMURA and HAKUO TAKAHASHI
Department of Clinical Laboratory,
Kansai Medical University Hirakata Hospital
We compared the antimicrobial activities of oral quinolones, ciproﬂoxacin (CPFX), gatiﬂoxacin(GFLX), garenoxacin (GRNX), levoﬂoxacin (LVFX), moxiﬂoxacin (MFLX), norﬂoxacin (NFLX),
pruliﬂoxacin (PUFX), and tosuﬂoxacin (TFLX) using Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inﬂuenzae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, extended spectrum b -lactamase(ESBL) producing Klebsiella pneumoniae, and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (MSSA) isolated fromclinical materials. Based on the pharmacokinetics-pharmacodynamics theory, the target attainment rate at
the area under the curve (AUC)/MIC of 120 or more for Gram-negative and 30 or more for Gram-positive bacteria was calculated using Monte Carlo simulation (MCS), and was assessed as the efﬁcacy.
GRNX showed the lowest MIC50 and MIC90 values (0.03 and 0.06 m g/ml, respectively) against S. pneumoniae, suggesting its potent antimicrobial activity. GRNX also exhibited the most potent antimicrobialactivity against Gram-positive bacteria (S. agalactiae, S. pyogenes, MSSA) other than S. pneumoniae.
The antimicrobial activity of CPFX against H. inﬂuenzae was most potent. The MIC50 and MIC90 values
were 0.016 m g/ml each. However, the MIC50 and MIC90 values of the other agents were also favorable.
PUFX showed the most potent antimicrobial activity against ESBL-producing K. pneumoniae. Both of
MIC50 and MIC90 values were 0.06 and 1 m g/ml, respectively. On efﬁcacy assessment using MCS,GRNX, GFLX, and MFLX showed a probability of 90% or more against S. pneumoniae and S. pyogenes.
Against S. agalactiae, GRNX, MFLX, and GFLX showed a probability of approximately 60%. All
agents showed a low probability against ESBL-producing K. pneumoniae; PUFX showed a maximum(43.63%). GRNX, MFLX, GFLX, and LVFX showed a probability of 90% or more against MSSA.
Furthermore, we investigated the probability that the target value of resistance inhibition, an AUC/MIC
of more than 200 against S. pneumoniae, is achieved. GRNX showed the highest probability (95.05%).
It also exhibited a similar probability even when the target value was established as 250. Recently,
the widespread use of quinolones has increased the number of quinolone-resistant bacteria. In the future,
antimicrobial agents should be selected with respect to more potent therapeutic effects and resistanceinhibition, and an appropriate dose and administration method must be employed.