Prog.Med.
35：1945〜1964, 2015

原著

2 型糖尿病患者におけるリナグリプチン（トラゼンタ®）の腎保護効果の検討−尿中アルブミン排泄量の減少効果を中心に−

Saito Takehiro

斉藤

丈洋

Takegoshi So

竹越聡

Miyata Yuki

宮田由紀

Ogata Nobuyuki

小片

展之＊

要
約
当院に外来通院中でDPP─4阻害薬を投与されたことがない糖尿病性腎症第 2 期（微量アルブミン尿期）以下の 2 型糖尿病患者を対象に，既存の治療薬にリナグリプチンを追加または切り替え投
与した151例について，アルブミン尿に対する影響を検討した．その結果，リナグリプチン投与前のUACR（Urine Albumin to Creatinine Ratio：尿中アルブミン/血清クレアチニン比）
64.1±17.9
mg/g・Cre（Mean±SE）であ っ たのが，12カ月後にUACR 41.2±9.2 mg/g・Cre（p＝0.030）と約36％も有意な減少を認めた．最近になり，リナグリプチンは糖尿病性腎症の発症・進展抑制効果を有することがわかってきており，GLP─1を介さない機序であることから他のDPP─4阻害薬とは明確な違いがあると考えられる．現在，本邦では腎機能低下時にリナグリプチンが選択されることが多いが，最新の知見から早期よりリナグリプチンを導入することによって，腎予後を大幅に改善させることが大いに期待できることがわかってきている．したがって，今後DPP─4阻害薬はリナグリプチンとその他のDPP─4阻害薬に分類されることが妥当であり，血糖降下作用だけでなく，多面的な効果を有するリナグリプチンはDPP─4阻害薬の中で第一選択薬になっていくべきであると考える．

緒

必要がなく安全に処方できるという点で，他のDPP─4

言阻害薬と大きな違いがある2）．初期のDPP─4阻害薬は2009年12月に国内で初めてシタグリプチンが上市さ

DPP─4を基として創製されており，類縁酵素である

れて以降，順次 7 種類ものDPP─4阻害薬が発売され，そDPP─8やDPP─9にどうしても類似した構造になってしの確実な血糖降下作用，体重に影響を与えないこと，まったため，DPP─4のみに選択性を高めるのは技術的

SU薬およびインスリン製剤との併用を除けば低血糖に非常に困難であった．そればかりか，特許の問題かがほとんどないことから，現在国内の経口糖尿病治療

ら自由に理想的な化合物を創製できないという大きな薬の約70％を占めるまでに広く処方されている．多く制約があった．しかし，リナグリプチンの創薬アプローのDPP─4阻害薬の排泄経路は腎臓であるが，2011年 9

チは全く異なる．50万もの膨大な化合物ライブラリー

月に国内第 4 番目に発売されたリナグリプチンは肝臓の中からキサンチン骨格を有する化合物を選別し，そではほとんど代謝されず未変化体のまま胆汁中へ排泄のうえDPP─4活性をより強力に阻害するように構造をされることから，唯一の胆汁排泄型選択的DPP─4阻害

最適化させた理想的なDPP─4阻害薬とな っ ている3）．

薬となっている1）．その結果，重度腎機能障害およびしたがって，リナグリプチンはDPP─8やDPP─9などの重度肝機能障害においてもリナグリプチンは減量する類縁酵素には影響を与えず，DPP─4に対する選択性が非常に高くなっており，そればかりでなく既存のDPP─

医療法人社団明芳会イムス記念病院糖尿病・腎不全・透析セン
ター＊4阻害薬の中でIC50が最も低いことからベストなプロ
フィールとなっている4，5）．

──127（1945）──Progress in Medicine Vol.35 No.12 2015.12

表1

患者背景（151例）

表2

年齢64.7±13.5歳
高齢者（65歳以上） 82例（54.3％）
男性
80例（53.0％）
高血圧
76例（50.3％）
脂質代謝異常症
52例（34.4％）
高尿酸血症
20例（13.2％）

糖尿病治療薬およびその他の薬剤（151例）

糖尿病治療薬（重複あり）
DPP─4阻害薬
インスリン製剤
ビグアナイド薬
SU薬
速効型インスリン分泌促進薬
α─グルコシダーゼ阻害薬

Mean±SD.

高血圧治療薬（重複あり）
ARB
Ca拮抗薬
利尿薬
ACE阻害薬
αβ遮断薬

2 型糖尿病で糖尿病性腎症を有するのは30～40％といわれており，1998年以降では新規透析導入患者の原疾患は糖尿病性腎症が最も多くなっている6）．2013年の透析導入となった原疾患では43.8％が糖尿病性腎症

α遮断薬

であり，第 2 位の慢性糸球体腎炎（18.8％）を大きく上回っている．2011年末からは透析を行っている患者実数においても糖尿病性腎症が最も多くな っ ており，
2013年末の時点で全体の37.6％を占めている．本邦では糖尿病性腎症から末期腎不全に至る患者を減らすべ
く，2012年 4 月より糖尿病透析予防指導管理料を新規に算定し，透析患者の増加に対して本格的に介入する

151例（100.0％）42例（27.8％）
41例（27.2％）
32例（21.2％）
22例（14.6％）
10例（6.6％）
66例（43.7％）
35例（23.2％）
16例（10.6％）
10例（6.6％）
7例（4.6％）0 例（ 0 ％）β遮断薬
脂質代謝異常症治療薬
スタチン
フィブラート0 例（ 0 ％）52例（34.4％）
0例（0.0％）

高尿酸血症治療薬
抗血小板薬
抗凝固薬

20例
（13.2％）
39例（25.8％）
3例（2.0％）

こととなった．糖尿病性腎症の発症・進展を抑制する
ためには早期からの厳格な血糖コントロールが重要なに 従 い，最 終 的 に は151例 を 解 析 し た．評 価 項目 はのはいうまでもないが，それと同時にACE阻害薬/

HbA1c，eGFR，体重，収縮期および拡張期血圧，尿ARBを主体とした厳格な血圧コントロ ー ルが重要で中アルブミン排泄量（UACR）とし，投与開始時（0カある．ACE阻害薬/ARBによる蛋白尿減少効果および月）， 3 カ月， 6 カ月， 9 カ月，12カ月後（尿中アルブ

糖尿病性腎症の発症・進展抑制効果についてはCollab-

ミン排泄量のみ開始時と12カ月後）について検討を

orative Study，RENNALなどのランダム化大規模前向行った．DPP─4阻害薬以外の併用しているすべての治き臨床試験で既に明らかとなっている

療薬については原則用量を変更しないで12カ月間治療．現在，メカ7，
8）

ニズムについては完全には明らかにはなっていないがDPP─4阻害薬であるリナグリプチンは，アルブミン尿を継続した．
統計処理はソフトウエアとしてSPSS Statistics22を使用し，統計学的有意差はpaired t─testを用いて検定を大幅に減少させる効果が報告されている ．
9）今回，われわれはDPP─4阻害薬を投与されたことがし，p＜0.05で有意差があると判定した．

ない糖尿病性腎症第 2 期（微量アルブミン尿期）
以下の2 型糖尿病患者を対象に，既存の治療薬にリナグリプ
チンを追加または切り替え投与した151例について，12カ月間でのアルブミン尿に対する影響を検討した．

結果

患者背景について 表 1 に示す．年齢は64.7±13.5歳（Mean±SD），高齢者の比率は54.3％，男性の比率は53.0％であった．併存疾患の保有率は高血圧（50.3％）
が

対象と方法

最も高く，次いで脂質代謝異常症（34.4％）などであっ当院に外来通院しているDPP─4阻害薬を投与された

た．

ことがない糖尿病性腎症第 2 期以下の 2 型糖尿病患者

併用している糖尿病治療薬，およびその他の薬剤をを対象とし，患者の同意を得てからリナグリプチン

表 2 に示す．併用している糖尿病治療薬はインスリン5 mg/日の追加または切り替え投与を行った．登録し製 剤（27.8％）が 最 も 多 く，次 い で ビ グ ア ナ イ ト 薬た患者から除外基準（透析患者，アドヒアランス不良（27.2％），SU 薬（21.2％），イ ン ス リ ン 分 泌 促 進 薬群，HbA1c 10％以上の血糖コントロール不良群など）（14.6％）などであ っ た．高血圧治療薬としてはARB

──128（1946）──原

B

HbA1c（％）

8

＊

＊

＊

7
＊

：p<0.001（vs 0カ月）
paired t－test（Mean±SE）

6
C

＊

0カ月

3カ月

6カ月

9カ月

100

eGFR
（mL/min/1.73 m2）

A

50

0

12カ月
D

80

著

（Mean±SE）
0カ月

3カ月

6カ月

9カ月

12カ月

150

血圧（mmHg）

体重（kg）

収縮期
70

60

拡張期
50

（Mean±SE）

50

0カ月

3カ月

6カ月

9カ月

図2

100
尿中アルブミン排泄量（mg/g・Cre）

100

0

12カ月

（Mean±SE）
0カ月

3カ月

6カ月

9カ月

12カ月

HbA1c，eGFR，体重，血圧の推移（Mean±SE）
p＝0.030に低下した（図 2 Ａ）．
eGFRはベースラインの72.4±2.0 mL/min/1.73 m2か

36％減少
50

2
ら 3 カ月後には72.3±1.8 mL/min/1.73 m（n.s.），6カ
2
月後には72.5±1.5 mL/min/1.73 m（n.s.）， 9 カ月後に2
は72.1±1.8 mL/min/1.73 m（n.s.），12カ月後には72.1
2±1.8 mL/min/1.73 m（n.s.）と推移し，有意な変化は認めなかった（図 2 Ｂ）
．
0

0カ月

図1

体重はベ ー スラインの67.5±1.3 kgから 3 カ月後に12カ月

は67.3±1.3 kg（n.s.）， 6 カ月後には67.4±1.3 kg（n.s.），

尿中アルブミン排泄量（UACR）

9 カ月後には67.2±1.3 kg（n.s.），
12カ月後には67.2±1.3（43.7％）
が最も多く，次いでCa拮抗薬（23.2％），利尿薬

kg（n.s.）と推移し，有意な変化は認めなかった（図 2 Ｃ）．

（10.6％），ACE阻害薬（6.6％）などであった．また，脂収縮期血圧はベースラインの142.4±1.8 mmHgから質代謝異常症治療薬としてはすべてスタチンであった．

3 カ 月 後 に は141.8±2.0 mmHg（n.s.）， 6 カ 月 後 に は

また，ビグアナイド薬から10例，SU薬から 5 例，イン141.3 ± 1.6 mmHg（n.s.）， 9 カ 月 後 に は 142.5 ± 1.7

スリン分泌促進薬から 3 例をリナグリプチンへの切りmmHg（n.s.），12カ月後には141.9±1.6 mmHg（n.s.）と推替えを行った．

移し，有意な変化は認めなかった（図 2 Ｄ）．

尿中アルブミン排泄量はベースラインのUACR 64.1

拡張期血圧はベ ー スラインの81.4±1.1 mmHgから±17.9 mg/g・Cre（Mean±SE）であったのが，12カ月

3 カ月後には80.4±1.0 mmHg
（n.s.），6 カ月後には80.8

後にUACR 41.2±9.2 mg/g・Cre（ｐ＝0.030）と約36％±1.0 mmHg（n.s.），9 カ月後には80.8±1.1 mmHg
（n.s.），

も有意な減少を認めた（図 1 ）．

12カ月後には80.6±1.0 mmHg（n.s.）と推移し，有意なHbA1cはベ ー スラインの7.70±0.10％（Mean±SE）

変化は認めなかった（図 2 Ｄ）

から 3 カ月後には7.07±0.08％（p＜0.001）， 6 カ月後にリナグリプチンを追加および切り替え投与してからは7.06±0.08％（p＜0.001），9 カ月後には7.13±0.09％（pの12カ月間に，臨床上問題となる有害事象，薬剤関連の＜0.001），12カ月後には7.18±0.09％（p＜0.001）と有意有害事象は認められず，重症低血糖も発現しなかった．

──129（1947）──Progress in Medicine Vol.35 No.12 2015.12

考腎機能低下が27.4％）を認める 2 型糖尿病に対して，シ察

タグリプチンとSU薬であるグリピジドを投与し，54週

今回，糖尿病性腎症第 2 期以下の 2 型糖尿病患者に間でその有効性と安全性について検討した14）．この試

対するリナグリプチンのアルブミン尿に対する影響に

験では両剤ともに腎排泄性であるため，eGFRの低下

ついて検討した．その結果，リナグリプチンを投与すにしたがって薬剤の投与量を適切に減量した．その結ることによって，アルブミン尿が約36％の大幅な減少

果，HbA1cの低下効果に関しては両群で差はなかったを認めたため，リナグリプチンの腎保護効果が実臨床

が，低血糖はシタグリプチン群の方が有意に少なかっで証明された．また，HbA1cはリナグリプチン投与後た．しかし，シタグリプチン群ではアルブミン尿の増12カ月間にわた っ て有意に低下を認め，最終的には加を認め，かつ54週後のeGFRについてはグリピジド

0.52％低下した．一方，その他のパラメーターである群で3.3 mL/min/1.73 m2の低下であ っ たのに対して，

eGFR，体重，収縮期および拡張期血圧は有意な変化をシタグリプチン群は3.9 mL/min/1.73 ｍ2とさらに低下認めなかった．

を認めた．この結果から，腎機能低下時ではシタグリ

腎排泄型DPP─4阻害薬は腎機能が低下すると急激にプチンを適切に減量したとしても腎機能が悪化する，

血中薬物濃度─時間曲線下面積（AUC：area under the

つまりシタグリプチンに腎毒性があることが明らかとblood concentration time）が増加，つまり体内での薬剤なった．このことは，現在本邦で腎機能低下例に対しの曝露量が非常に増加するため必ず適切に減量しなくてシタグリプチンは減量して処方されているが，たとてはならない ．しかし，Meyersらは中等度から高度

えそのように適切に減量しても腎臓に対する安全性がの腎機能障害を有する 2 型糖尿病患者において，腎排担保されていないことを意味する．

10）

泄型DPP─4阻害薬であるシタグリプチンはわずか約

McGillらは，重度腎機能障害（30 mL/min/1.73 m2＜

15％しか推奨された減量が行われていない，すなわちeGFR ＜50 mL/min/1.73 m2の 中 等 度 腎 機 能 低 下 が約85％ が過量投与されていることを報告している11）．

7.4％，eGFR≦30 mL/min/1.73 m2の重度腎機能低下が同様に，本邦においても宮田らはシタグリプチンおよ

92.6％）を認める 2 型糖尿病に対して，リナグリプチン

びビルダグリプチンは腎機能低下にしたがって適切にとプラセボを投与し，52週間でその有効性と安全性に減量がなされていないことを指摘している ．また，シついて検討した15）．この試験ではリナグリプチンは胆タグリプチンのインタビューフォームにおいて，腎機

汁排泄型であるため重度腎機能障害でも減量せずに投能が低下した 2 型糖尿病患者に対して適切に減量がな与を行った．その結果，リナグリプチン群はHbA1cをされていなかったため，市販後に腎機能が悪化した副有意に低下させ，さらに52週後のeGFRの低下ついて作用が報告されていることをメルク社は公表していはプラセボ群は2.2 mL/min/1.73 ｍ2であったのに対し

る13）．本邦においては糖尿病外来患者の約35％がCKDて，リナグリプチン群は0.8 mL/min/1.73 m2であった．

を合併しており，糖尿病患者は潜在的に腎機能が低下

したがって，リナグリプチンは糖尿病性腎症においてしていることがわかっている ．このことは米国におeGFRの低下を強力に抑制しており，リナグリプチン

いても同様であり，344,770人の 2 型糖尿病患者を調査には腎保護効果があることが明らかとなった．

12）

12）

し た と こ ろ eGFR ＜60 mL/min/1.73 m の CKD はKothny ら は 中 等 度 以 上 の 腎 機 能 低 下（30 mL/

121,395人も存在しており，その割合は35.2％に達して

min/1.73 m2＜eGFR＜50 mL/min/1.73 m2の中等度腎いる11）．ゆえに， 2 型糖尿病患者は潜在的に腎機能が機能低下が56.5％，eGFR≦30 mL/min/1.73 m2の重度低下していることを十分に考慮し，腎排泄型DPP─4阻

腎機能低下が43.5％）を認める 2 型糖尿病に対して，ビ

害薬を投与する際には必ず腎機能に注意し，腎機能低ルダグリプチンとプラセボを投与し，52週間でその有下にしたがって適切に減量しなければならない．

効性と安全性について検討した16）．この試験ではビル

2

各DPP─4阻害薬は，中等度以上腎機能が低下した患

ダグリプチンは腎排泄型であるため，通常の投与量の者に対する有効性および安全性には大きな違いがある

半分である50 mgを 1 日 1 回投与とした．その結果，ビことがわかっている．

ルダグリプチン群はHbA1cを有意に低下させ，52週後

Arjona ら は 中 等 度 以 上 の 腎 機 能 低 下（30 mL/のeGFRの低下については中等度腎機能低下でビルダ

min/1.73 m ＜eGFR＜50 mL/min/1.73 m の中等度腎グリプチン群は1.62 mL/min/1.73 m2，プラセボ群は機能低下が72.6％，eGFR≦30 mL/min/1.73 m2の重度

1.80 mL/min/1.73 m2，重度腎機能低下でビルダグリプ

22──130（1948）──

原

表3

著

腎機能低下時での各DPP−4阻害薬による影響

リナグリプチン15）

シタグリプチン14）

ビルダグリプチン16）

組み入れ基準eGFR＜30 mL/min/1.73 m2

eGFR＜50 mL/min/1.73 m2

eGFR＜50 mL/min/1.73 m2

開始時のeGFR

重度 92.6％
中等度 7.4％

重度 27.4％
中等度 72.6％

重度 43.5％
中等度 56.5％

投与量

5 mg

30≦eGFR＜50 50 mg
eGFR＜30 25 mg（mL/min/1.73 m2）

50 mg

試験期間

52週

54週

52週

HbA1cの低下（ベースラインから）

0.71％

0.80％

0.7％
（重度）
0.4％
（中等度）

eGFRの低下（mL/min/1.73 m2）

0.8（リナグリプチン）
2.2（プラセボ）

3.9（シタグリプチン）
3.3（グリピジド）1.98（ビルダグリプチン）
（重度）
2.44
（プラセボ）（重度）
1.62（ビルダグリプチン）
（中等度）
1.80
（プラセボ）（中等度）

重度腎機能障害 eGFR＜30 mL/min/1.73 m2．
中等度腎機能障害 30 mL/min/1.73 m2≦eGFR＜50 mL/min/1.73 m2．

チン群は1.98 mL/min/1.73 m2，プラセボ群は2.44 mL/

各DPP─4阻害薬の糖尿病性腎症に対するエビデンス

min/1.73 m であった．したがって，自然経過で予想さにも大きな違いがあることが明らかとなってきている．

れるeGFRの低下とほぼ同等であり，ビルダグリプチ

2014年10月にDPP─4阻害薬の糖尿病性腎症に対する影ンは腎機能低下にしたがって適切に減量すれば腎機能響についてDiabetes Care誌に掲載された18）．その中に影響を与えないと推測された．

で，各DPP─4阻害薬の尿中アルブミン排泄量に対する2

腎機能が中等度以上低下した 2 型糖尿病患者に対す影響ついて記載がされているが，採用されているのはるDPP─4阻害薬のランダム化前向き臨床試験をまとめ

シタグリプチン36例，ビルダグリプチン47例，アログたものを表 3 に示す．リナグリプチンは腎機能低下時

リプチン12例の非ランダム化臨床試験であり，いずれでも用量調節が不要であり，さらにeGFRの低下を強も日本からの報告である19─21）．残念ながら非常に症例力に抑制することが証明され，優れた腎保護効果を有数が少なく，さらに非ランダム化臨床試験であるため，することがわかる．一方，ビルダグリプチンは適切にエビデンスレベルが十分であるとはいえない．しかし，減量すれば腎機能には影響を与えない．しかし，シタ

逆に考えてみれば，それだけこれらの薬剤が腎臓に対グリプチンはたとえ適切に減量したとしても腎機能をするエビデンスが立証できていないということである．

悪化させることが明らかである．以上より，リナグリ

サキサグリプチンについてはSAVOR─TIMI53のサブプチンは腎機能が中等度以上低下した 2 型糖尿病患者解析が採用されているが，この解析は尿中アルブミンに対しても腎保護効果があり，シタグリプチンおよび排泄量を直接比較したものではなく非常に問題があ

ビルダグリプチンと比較し，優れたプロフ ィ ー ルのる22）．尿中アルブミン排泄量を独自に 3 つのカテゴ

DPP─4阻害薬であると結論付けられる．日本腎臓学会

リーに分類し，そのカテゴリー間での変化の割合をみが公表しているCKD診療ガイドでは，腎機能低下時にているが，結局実数で検討すると試験期間中では尿中は腎排泄性の薬物は血中濃度が上昇して薬効の増強やアルブミン排泄量が悪化した例の絶対数が増加してい副作用の頻度が増大するため，CKDでは原則として腎るため，アルブミン尿を減少させたとは評価はできな

排泄性の薬物を避けて非腎排泄性の代替薬を選択する

い．一方，リナグリプチンはアルブミン尿の減少効果ことが望ましいとしている ．このことからも，DPP─

について確立したエビデンスが存在する． 4 つのラン4阻害薬において非腎排泄型のリナグリプチンがある

ダム化臨床試験のプール解析で，GroopらはDPP─4阻ため，CKDを合併した 2 型糖尿病患者に対してあえて害薬以外の経口糖尿病治療薬を処方され，かつACE阻

腎排泄型DPP─4阻害薬を選択することは患者に対して

害薬/ARBを既に投与され安定しており，さらに腎症不利益であるため絶対に避けるべきである．

を合併している217例の 2 型糖尿病患者に対して，
リナ

17）──131（1949）──Progress in Medicine Vol.35 No.12 2015.12

グリプチンとプラセボを追加投与しアルブミン尿への改善，CARMELINAでは進行期糖尿病性腎症の進展抑影響を検討した ．その結果，リナグリプチンは12週制を検討しており，この結果からわれわれの糖尿病性後で29％および24週後で32％のアルブミン尿の大幅な腎症に対する治療が大きく変わる可能性が高い．つま減少を非常に短期間で認めた．その中でアルブミン尿り，血糖コントロールとは関係なく糖尿病性腎症の発の減少効果は血圧，人種，血糖コントロールとは関係症・進展を抑制させることが証明できれば，ACE阻害がなく独立していることが示され，リナグリプチンの薬/ARBに次いでリナグリプチンは「糖尿病性腎症に腎保護効果が明らかとなった．ACE阻害薬/ARBの単対する治療薬」になる可能性が高く，この点においても独でもアルブミン尿を減少させる効果が認められるこ

他のDPP─4阻害薬とは全く異なる．

9）とは広く知られているが，リナグリプチンを上乗せ投

さらに最近になり，リナグリプチンの腎保護効果の与することによって，さらにアルブミン尿を約30％もメカニズムが解明されてきている．ここで重要なのは減少させたことは非常に有意義である．この結果のエGLP─1を介さない機序であるため，リナグリプチンに

ビデンスレベルをさらに高めるために，head to head

のみ認められる特異的なメカニズムであると考えられのランダム化前向き臨床試験であるMALINA─T2Dていることである．DPP─4には細胞膜の表面にある（Efficacy, Safety & Modification of Albuminuria in「膜結合型」とN末端から39番目のセリンが切断され血Type 2 Diabetes Subjects with Renal Disease with

液中に存在する「可溶型」の 2 種類が存在する．膜結合

LINAgliptin）が現在進行中である23）．MALINA─T2D

型は腎臓，腸絨毛，肝臓，血管内皮，免疫系細胞（Ｔ細の結果が明らかになることによって，リナグリプチン

胞，Ｂ細胞，NK細胞）においては細胞膜の膜蛋白としの腎保護効果のエビデンスがさらに確実なものとなる

存在している．リナグリプチンの腎保護効果のメカニことが期待される．

ズムは膜結合型DPP─4に対して主に内皮間葉移行を引

ところで近年，アルブミン尿を減少させることが糖き起こすTGF─β2のシグナルをブロ ッ クすることに尿病性腎症の腎予後を改善させることが明らかとなっ

よって，一方，可溶型DPP─4に対してはAGEs─RAGEてきている．糖尿病性腎症に対するARBの腎保護作用のシグナルをブロックすることによって，最終的に糸を検討したRENNALでは，ARB投与により末期腎不球体足細胞への障害抑制，アルブミン尿の減少，腎臓全への移行を抑制したが，この効果は血圧とは関係な線維化の抑制をもたらすと考えられている23）．ストレくアルブミン尿を減少させたことによるものであ っ

プトゾトシンを投与し膵β細胞を破壊したCD─1マウ

た8，24，25）．さらに，21のランダム化大規模前向き臨床試ス（ 1 型糖尿病モデル）は，糖尿病発症24週で腎線維化

験のメタ解析によって，アルブミン尿を30％減少させ

およびDPP─4に対する強い免疫応答反応を示すが，糖ると末期腎不全への移行が23.7％も抑制できることが尿病発症20週目から 4 週間リナグリプチンを投与する

明らかとなった ．つまり，糖尿病性腎症の発症・進ことによって，血糖コントロールとは独立して腎線維展抑制にはアルブミン尿を減少させることがサロゲー化の改善とDPP─4の発現が抑制されることをKanasa-

トマーカーになる．以上より，アルブミン尿を大幅にkiらは証明した28）．さらに，Kanasakiらは内皮細胞が減少させることができるリナグリプチンは，他のDPP─

間葉系細胞（線維芽細胞）へ移行（内皮間葉移行）するこ

4阻害薬との明確な違いがあるといえるだろう．

とをリナグリプチンがブロックするというメカニズム26）

また，糖尿病性腎症に対してランダム化大規模前向を明らかにした28，29）．高血糖状態ではDPP─4の発現がき臨床試験を行っているDPP─4阻害薬はリナグリプチ増加するため，その発現を調節するmicroRNA29sが不ンのみである．この意義は非常に大きいことはいうま足してしまう．この結果，発現が増加したDPP─4とイでもない．早期糖尿病性腎症に対してMALINA─T2D，

ンテグリンβ1が反応し，この複合体がリン酸化され活

進行期糖尿病性腎症に対してCARMELINA（Cardio-性化される．引き続き，DPP─4とインテグリンβ1複合

vascular and Renal Microvascular Outcome Study

体がTGF─β2の存在下でTGF receptorを活性化させwith Linagliptin）
が現在進行中であるることで，内皮間葉移行が引き起こされる．その結果，．この 2 つの23，
27）

head to headの臨床試験によって，リナグリプチンの内皮細胞が線維芽細胞に転換することによって，最終早期から進行期までの糖尿病性腎症に対する有効性お的に腎臓は線維化に至る．また，リン酸化されたDPP─

よび安全性が証明されることが期待されている．MA-

4とインテグリンβ1複合体によりVEGF receptor 1がLINA─T2Dでは早期糖尿病性腎症の進展抑制および増加することによって，この経路でも内皮間葉移行が──132（1950）──原著

引き起こされることがわかっている．リナグリプチン者の規模が約1/3であること，登録した全例が急性冠症

はDPP─4とインテグリンβ1の反応を直接ブロックす

候群で非常に心血管ハイリスクな患者集団であることることにより，内皮間葉移行を抑制することが明らか

がSAVOR─TIMI53との大きな違いである．その結果，

となった．
以上より，
リナグリプチンは血糖コントロー

3P ─ MACE に つ い て は 非 劣 性 が 証 明 さ れ た が，ルおよびGLP─1とは独立した腎保護効果のメカニズム

SAVOR─TIMI53で問題とな っ た「心不全による入院」が解明され，他のDPP─4阻害薬との大きな違いが明確について，全例が急性冠症候群であるにもかかわらずとなった．

EXAMINEでは設定をしていなか っ た．そのため，

最近，DPP─4阻害薬の心血管アウトカム試験の結果

SAVOR─TIMI53の結果によって明らかとなった「心不が相次いで公表されてきている．2013年10月にサキサ

全による入院」のサキサグリプチン群での増加についグリプチンのSAVOR─TIMI53（Saxagliptin and cardio-て，DPP─4阻害薬によるClass effectなのか，サキサグ

vascular outcomes in patients with type 2 diabetes

リプチンに特異的なDrug effectなのか論争が起こ っmellitus）とアログリプチンのEXAMINE（Alogliptin af-

た．その後，EXAMINEの「心不全による入院」に対す

ter Acute Coronary Syndrome in Patients with Typeる追加解析の公表が遅れていたが，2015年 3 月によう

2 Diabetes），2015年 7 月にシタグリプチンのTECOS

やくpost─hoc analysisが公表された．この結果から，全（Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in

体では「心不全による入院」は有意に増加していなかっType 2 Diabetes）の 結 果 が 明 ら か と な っ た22，30，31）．

たが，心不全の既往のない患者において76％も有意に

2007年にロシグリタゾンがメタ解析で心血管イベント「心不全による入院」が増加していることが明らかとを増加させることが明らかにされて以降，FDA（米国なった34）．興味深いことにSAVOR─TIMI53とEXAM-

食品医薬品局）は2008年12月以降に発売される新規のINEの「心不全による入院」について非常に結果が似てい糖尿病治療薬について心血管に対する安全性を証明することがわかった．SAVOR─TIMI53では全体でハザーることを製薬メーカーに義務付けた ．その結果，最ド比1.27（95％信頼区間 1.07─1.50）p＝0.007と27％も有初に行われた臨床試験がサキサグリプチンのSAVOR─

意にサキサグリプチン群で「心不全による入院」が増加

TIMI53とアログリプチンのEXAMINEである．サキサ

している．しかし，心不全の既往のある患者ではハザー

32）

グリプチンのSAVOR─TIMI53は40歳以上で心血管疾

ド比1.23（95％信頼区間 0.94─1.59）p＝0.13と非劣性で患の既往のある 2 型糖尿病患者と55歳以上で心血管疾

あ っ たが，心不全の既往がない患者ではハザ ー ド比

患の既往はないが複数の心血管リスクファクターを有1.30（95％ 信頼区間 1.03─1.65）p＝0.03と30％ も有意にする 2 型糖尿病患者の合計16,942例に対して，サキサ

サキサグリプチン群で「心不全による入院」
を増加させグリプチンとプラセボに 1 対 1 で割り付け，観察期間ていた．その結果，SAVOR─TIMI53では心不全の既往の中央値2.1年で3P─MACE（心血管死，非致死性心筋梗のない患者の入院増加によって，全体として有意に「心塞，
非致死性脳梗塞）について心血管アウトカムを検討不全による入院」を増加させた．EXAMINEでは全体した．その結果，3P─MACEについては非劣性が証明でハザード比1.19（95％信頼区間 0.90─1.58）p＝0.220でされたが，サキサグリプチン群はプラセボ群に対して非劣性であった．しかし，心不全の既往のある患者で27％も有意に「心不全による入院」を増加させてしまっはハザード比1.00（95％信頼区間 0.71─1.42）p＝0.996とた．その後公表されたサブ解析において，サキサグリ

非劣性であったが，心不全の既往のない患者でハザー

プチン群での「心不全による入院」のリスクは投与開始

ド比1.76（95％信頼区間 1.07─2.90）p＝0.026と76％も有

後 6 カ月以内が最も高く，①腎機能障害を有する患者，

意にアログリプチン群で「心不全による入院」が増加し②尿中アルブミン排泄量が多い患者，③心不全の既往ていた．その結果，EXAMINEでも心不全の既往のなのある患者（有意差があったのは心不全のない患者），

い患者の入院が増加したが，全体としては「心不全によ④開始時のNT─proBNPが高値の患者でリスクが高いる入院」については非劣性であった．したがって，両試ことが明らかとなった ．同時に公表されたアログリ

験ともに心不全の既往のない患者で「心不全による入プチンのEXAMINEは15日から90日以内に発症した急院」が増加している大きな共通点を認めることとなっ性冠症候群の5,380例をアログリプチンとプラセボにた（表 4 ）．

33）

1 対 1 で 割 り 付 け，観 察 期 間 の 中 央 値1.5年 で3P─

これらのことを検討するために，2015年 4 月にFDA

MACEについて心血管アウトカムを検討した．登録患

内分泌・代謝薬諮問委員会（EMDAC）
が開催され，サ──133（1951）──Progress in Medicine Vol.35 No.12 2015.12

表4

SAVOR−TIMI53とEXAMINEの心不全による入院について

Trial

全体

心不全の既往あり

心不全の既往なし

SAVOR─TIMI53

HR 1.27
HR 1.23
95％CI（1.07─1.50） 95％CI（0.94─1.59）
p＝0.007p＝0.1395％CI（1.03─1.65）
p＝0.03

EXAMINE

HR 1.19
HR 1.00
95％CI（0.90─1.58） 95％CI（0.71─1.42）
p＝0.220
p＝0.99695％CI（1.07─2.90）
p＝0.026

HR 1.30

HR 1.76

HR：hazard ratio, CI：confidence interval.

キサグリプチンは統計学的に有意に，アログリプチンなることが多くなるが，糖尿病罹病期間11.6年にもかは統計学的に有意ではないが「心不全による入院」を増かわらず糖尿病治療薬の単独療法が44.7％と非常に多加させることが指摘された．その結果，FDA内分泌・い35，36）．糖尿病患者では約35％がCKDを有しているこ

代謝薬諮問委員会はFDAに対して両薬剤のラベル（添とを考えると，このTECOSに登録された患者はわれわ

付文書）に「心不全のリスクの上昇」を記載するようにれが日常遭遇する糖尿病患者とはかけ離れているとい勧告した．

わざるを得ず，
非常にバイアスがかかっている．
SAVOR─

そして，2015年 7 月に世界で最も処方されている

TIMI53およびEXAMINEは腎機能低下例も登録されDPP─4阻害薬であるシタグリプチンのTECOSの結果ており，実臨床に即しているということがTECOSとのが公表された ．TECOSは50歳以上で心血管疾患の既大きな違いである．シタグリプチンは添付文書におい往を有する比較的コントロール良好な 2 型糖尿病患者て，重症・末期腎不全（クレアチニンクリアランス＜30

14,671例に対して，シタグリプチンとプラセボに 1 対

mL/min）に対しては減量して使用できるとの記載が1 で割り付け，観察期間の中央値3.0年で4P─MACE（心

されているが，シタグリプチンの安全性も検討する

血管死，非致死性心筋梗塞，非致死性脳梗塞，不安定TECOSにおいて慢性腎不全の患者を理由の説明もな

狭心症による入院）について心血管アウトカムを検討く除外したことは添付文書との整合性がとれていない．

31）

した．TECOSではSAVOR─TIMI53およびEXAMINE

つまり，シタグリプチンは慢性腎不全に対しては安全と 異 な り，不 安 定 狭 心 症 に よ る 入 院 を 加 え て4P─性が担保できていないことが明らかであり，このこと

MACEで検討している．その理由は登録された患者のについて強い注意喚起が必要である．

心血管リスクが高くなく，3P─MACEでは試験終了ま

シタグリプチンは2006年に米国で発売されているたでに時間がかかるためイベント数を獲得する目的でめ，必ずしも2008年のFDAの製薬企業向けのガイダン

4P─MACEにしたと考える．さらに，エンドポイント

スに従う必要がない．つまり，TECOSは必ずしも行わを増やすことによって，イベント数が増加するためになくてもよい臨床試験であった．しかし，世界で最も処

統計学的に優越性を示しやすくなることも重要な点で方されているDPP─4阻害薬であるため，その責任からある．しかし，その結果はprimary endpointである4P─

心血管アウトカム試験を行ったことは高く評価できる．

MACEでは非劣性が証明され，かつ心不全による入院

FDAのガイダンスでは進行した病期の患者，高齢者，についても非劣性であった．ところで，TECOSでは登腎機能障害を有する患者を含めた心血管アウトカムの録された患者背景においてeGFR＜30 mL/min/1.73

検討を求めている．しかし，TECOSは FDAのガイダン

m2の慢性腎不全患者が理由の説明もなく最初から除スに従う必要がなく，良好な結果を求めるあまりに腎外されており，そのうえ30 mL/min/1.73 m ≦eGFR＜

機能障害を有する患者（eGFR＜30 mL/min/1.73 m2）

50 mL/min/1.73 m2もわずか10％未満で，ほとんど正を除外し，有利になるような条件設定をした．さらに，常腎機能の患者しか登録がされていなかった．
また，心心血管アウトカムおよび腎アウトカムのマーカーであ血管疾患の既往があるにもかかわらず尿中アルブミン

るアルブミン尿を認める患者もほとんど組み入れられ排泄量がシタグリプチン群でUACR 10.3 mg/g・Cre，ていない．このような良い結果が得られるような操作

プラセボ群で11.4 mg/g・Creとほぼ正常であったことは大きな問題であるが，臨床試験では暗黙の了解にもは，われわれの実臨床での経験とは大きな違いがある．

なっている．登録患者数が増加するほど統計学的にはさらに， 2 型糖尿病は約 3 年で糖尿病治療薬は併用に有意差（臨床的に意味がある有意差であるかは別問題）

2──134（1952）──原著を示しやすくなり，TECOSは心血管アウトカムにつチンの心血管に対する安全性や有効性が証明されたわ

いて優越性が証明されることが期待されていた．しかけではない．SAVOR─TIMI53で「心不全による入院」

しながら，シタグリプチンはプラセボに対してPrima-のハイリスク群として挙げられた①腎機能障害を有す

ry endpointは非劣性であり，優越性を示すことができる患者と②尿中アルブミン排泄量が多い患者がなかった．4P─MACEはハザード比 0.98
（95％信頼区間

TECOSにはそもそも組み入れがされていないことか

0.89─1.08）
p＝0.65，心血管死はハザード比1.03（95％信ら，TECOSにおいて「心不全による入院」が増加せず

頼区間 0.89─1.19）
p＝0.71，全死亡はハザ ー ド比1.01に非劣性であったことは当然の結果である．ゆえに，（95％信頼区間 0.90─1.14）
p＝0.88，心不全による入院は

TECOSでは限定された患者集団でのシタグリプチン

ハザ ー ド比1.00（95％ 信頼区間 0.83─1.20）
p＝0.98とほの有効性と安全性を検討しただけに過ぎず，この結果

とんどのエンドポイントにおいてハザード比はほぼ 1

はわれわれの実臨床においては有益なエビデンスにはであり，あまりにもきれいな結果であった．臨床試験なり得ない．

において結果がきれい過ぎる場合は疑ってかからなくてはならないことはいうまでもない．

ところで，DPP─4阻害薬の関与が疑われている副作用の急性膵炎ついては，TECOSにおいてプラセボ群

さらに，TECOSはほぼ正常腎機能の患者を登録しに対してシタグリプチン群は非劣性であると公表されたにもかかわらず，試験期間中においてプラセボ群よた．しかし，シタグリプチンの急性膵炎のハザード比

りもシタグリプチン群は有意にeGFRの低下を認めた．

は1.93（95％信頼区間 0.98─3.88）p＝0.065であった．こ

つまり，TECOSの心血管アウトカムの結果が非劣性

れは「シタグリプチン群とプラセボ群において，急性膵であるにもかかわらず，副作用として腎機能を悪化さ炎の発症が同じである確率が6.5％である」ことを意味せてしまったことになった．非劣性試験において副作

し，言い換えれば「シタグリプチン群とプラセボ群にお用が増加することは決して許されない．最近，日本人

いて，急性膵炎の発症に違いがある確率が93.5％であにおいてUmezawaらはシタグリプチンを831名の 2 型る」ことになる．したがって，95％信頼区間において急糖尿病患者に 2 年間投与し，その有効性および安全性性膵炎が増加する方向に非常に偏っていることを考慮を検討した ．その結果，HbA1c，空腹時血糖値，食し，シタグリプチンは急性膵炎に関与する傾向がある

後血糖値は有意に低下させたが，血清Creの有意な上と考える方が妥当である．さらに，重症膵炎はシタグ昇を認め，TECOSにより明らかとなったシタグリプ

リプチン群のみで認められたことも関係性を強く示唆

チンの腎毒性は日本人においても証明された．

している．

37）

また，最近心血管疾患患者における腎機能障害を有リ ナ グ リ プ チ ン の 心 血 管 ア ウ ト カ ム 試 験 であ るする割合が上昇してきているため，腎機能障害を有す

CAROLINAは2018年 9 月に終了予定であり，結果が公る患者の心血管疾患に対するエビデンスが非常に重要表されるまでにしばらく時間がかかる．このCAROLI-になってきている．しかし，Konstantinidisらは2006年

NAの基となったのが2012年 8 月に公表されたリナグから2013年に主要医学雑誌に掲載された心血管疾患領

リプチンとグリメピリドとのランダム化前向き臨床試

域の臨床試験を検討した結果，半数以上（57.1％）の試験であり，CAROLINAは検出力をア ッ プするために

験において腎機能障害を有する患者が組み入れから除この試験の約 4 倍である6,000名に規模を拡大して現外されていることを報告し，大きな問題であることを在進行中である39）．この試験では，リナグリプチンと指摘している38）．腎機能障害を有する患者は心血管ハ

グリメピリドを104週間で検討した．その結果，HbA1c

イリスク群であり，特に糖尿病においては糖尿病性腎の低下効果は両群で同等であったが，低血糖はリナグ症による腎機能障害を有する患者が多いため，試験かリプチンが圧倒的に少なかった．この臨床試験は心血ら除外することによって，実臨床における真の結果が管アウトカムを検討するものではないが，リナグリプ

得られなくなる．つまり，腎機能障害を有さない患者

チンが心血管イベントの相対リスク0.46（95％ 信頼区の治療成績を有する患者に当てはめることでエビデン

間 0.23─0.91）p＝0.02，つまり54％もリスクを抑制した．

スの信頼性が損なわれ，質の高いエビデンスとはなら

以上より，リナグリプチンはCAROLINAによりDPP─

ないことを意味する．まさにTECOSは腎機能障害を有4阻害薬で初めて心血管アウトカムで優越性を証明すする 2 型糖尿病患者を除外した心血管アウトカム試験

ることが期待されている．

であり，この結果をもって実臨床におけるシタグリプ

ところで，テネリグリプチンがリナグリプチンとよ──135（1953）──Progress in Medicine Vol.35 No.12 2015.12

く似たプロフィールであるということを聞く機会があじて，めまい，失神などの脳虚血症状や突然死を来るが，これには全く同意できない．テネリグリプチンす43）．一次性と二次性に分類され，一次性は遺伝性，特は腎機能低下に対して減量は必要ないが，これは肝代発性であり，二次性は薬剤誘発性，電解質異常，徐脈謝，肝および腎排泄だからである．つまり，腎臓にお性不整脈，心疾患，中枢神経疾患，代謝異常などがあいてテネリグリプチンの排泄に関与する割合が他の腎る．国際基準では標準投与量の20倍量を投与しても排泄型DPP─4阻害薬よりも少なく，その分を肝臓からQT延長しないことを証明することが求められているの排泄が補っている ．リナグリプチンは肝臓ではほが，リナグリプチンは 5 mgでも20倍量の100 mgでもとんど代謝されず，そのほとんどが胆汁から糞便へ排QT延長を認めないことが実証されている44）．一方，テ

泄されるため，テネリグリプチンとは代謝・排泄が全ネリグリプチンはQT延長を起こす対照薬であるモキく異なる．そのうえ，テネリグリプチンは心臓に対す

シフロキサシン塩酸塩（アベロックス®）とわずか 4 倍

る重大な副作用であるQT延長症候群を認め，添付文

量で同等のQT延長を起こしてしまう40，41）．また，糖尿書でも注意喚起が行われている41）．テネリグリプチン

病患者は重症低血糖を起こすとQT延長していくことの添付文書において，「QT延長を起こしやすい患者が知られており，2006年 1 月から2012年 3 月までに国（重度の徐脈等の不整脈又はその既往歴のある患者，

立国際医療研究センター病院へ重症低血糖で搬送されうっ血性心不全等の心疾患のある患者，低カリウム血た326例の 2 型糖尿病患者を解析したところ，来院時の症の患者等）」に対して慎重投与するように注意喚起さ心電図でQTc≧0.44sが59.9％，QTc≧0.50sが14.4％ とれており，このことについてわれわれは非常に深刻に非常に多くの患者にQT延長を認めた45，46）．糖尿病患者受け止めなければならない．医療過誤における過失とはQT延長の基礎疾患である心疾患が多いことなどもは，簡単にいえば，不注意，すなわち注意義務に違反考慮すると，テネリグリプチンはさらにQT延長のリしたことをいう．医薬品の使用方法に関しては，当該

スクを高めるため，その投与には十分な注意が必要で医薬品の添付文書（能書）に「使用上の注意事項」などとある．また，テネリグリプチンは国内と一部アジアでして記載されている内容が，医療水準として注意義務の展開しかしていないため，心血管への安全性を証明

違反の基準となる．すなわち，添付文書
（能書）
の記載

する大規模前向き臨床試験が行われておらず，残念な内容は，法的には当該医薬品を使用する医療従事者ががら今後も心血管に対する有効性および安全性のエビ

従わなくてはならない
「行為
（行動）
規範」
としての意味デンスが出てこない．さらに，テネリグリプチンは欧をもつ42）．最 3 小判平成 8 年 1 月23日では，「医師が医米で展開していないこともあり，その他のエビデンス

薬品を使用するに当たって右文書（添付文書）に記載さも非常に乏しいといわざるを得ない．ところで，DPP─

れた使用上の注意事項に従わず，それによって医療事

4阻害薬の最大血糖降下作用はDPP─4活性を80％以上故が発生した場合には，これに従わなかったことにつの阻害で最大に達するため，90％，100％を阻害する必き合理的理由がない限り，当該医師の過失が推定され要はないが，安定して80％ 以上を長時間にわたりブる」としている．この場合，合理的理由が存在することロックすることが重要である．リナグリプチンはDPP─

を医師が証明しないかぎり，過失の存在が認定される

4活性を80％ 阻害するIC80は5nMであり， 5 mgの投与ことになる．つまり，法的には医師の裁量権よりも添で約48時間も安定的にDPP─4活性を80％ 以上阻害す付文書が上位にあるということである．
したがって，法る47，48）．一 方，テ ネ リ グ リ プ チ ン は20 mg の 投 与 で的に医師は添付文書の内容を遵守しなくてはならず，

DPP─4活性を80％以上阻害できるのはわずか 3 時間程

添付文書を逸脱した医療によって生じた医療事故にお度であり，リナグリプチンとの明確な違いがある40）．リ

いては合理的説明ができない限り，医療側の過失が認

ナグリプチンは 5 mgでも10 mgでも血糖降下作用が定されるということである．要するに，法的には医師同等であるため，5 mgで十分なDPP─4活性の阻害が可は添付文書に記載されている内容を十分に理解して，能である49）．一方，テネリグリプチンは効果不十分例

医療を行わなくてはならない．それだけ，添付文書のでは40 mgへの増量が可能となっている40，41）．このこ

記載は医師にとって非常に重要である．

とはテネリグリプチンを40 mgまで増量すれば，さら40）QT延長症候群（long QT syndrome）
は，心電図にQTに血糖降下を認めることを示しており，20 mgでは十延長を認め，torsade de pointesと呼ばれる特殊な心室分にDPP─4活性を阻害できていないことを示唆してい頻拍，あるいは心室細動などの重症心室性不整脈を生る．また，Kutohらはテネリグリプチンは日本人にお──136（1954）──原

著

いて尿酸値を上昇させることを報告しており，尿酸値

2000年以降に行われた臨床試験は抗血小板薬，スタチの上昇は心血管アウトカムを悪化させるため注意が必ン，ACE阻害薬/ARBなどが組み入れられた患者に対要である

して高い割合であらかじめ投与されているため，糖尿

．

50，
51）

テネリグリプチンの添付文書に記載されている副作病治療薬はこの状況下において心血管アウトカムは少用であるQT延長症候群については知らなかったからなくとも短期間では優越性を証明することは不可能ででは済まされず，このことで不幸にも医療事故に至っあると考えられていた．それが，観察期間の中央値3.1てしまった場合には医療側で合理的説明が必要とされ年，治療期間の中央値2.6年という非常に短期間で心血る．しかし，テネリグリプチンしか使用できないケー

管アウトカムについて優越性を証明したEMPA─REG

スは想定できないため，合理的説明は不可能である．以OUTCOMEの結果は驚嘆に値する．

上より，リナグリプチンとテネリグリプチンは全く異

EMPA─REG OUTCOMEではエンパグリフロジンはなるプロフィールであることは明確であり，改めてリ

3P─MACEをハザード比0.86（95％信頼区間 0.74─0.99）p

ナグリプチンの優れたプロフィールに気付かされる．

＝0.04と有意に14％抑制した．しかし，それよりも重要

最近，糖尿病治療薬のSGLT2阻害薬であるエンパグ

なことはエンパグリフロジンが心血管死をハザード比リ フ ロ ジ ン は 大 規 模 前 向 き 臨 床 試 験（EMPA─REG

0.62（95％ 信頼区間 0.49─0.77）
p＜0.001と38％ も大幅に

OUTCOME）において，糖尿病治療薬で初めて心血管抑制し，さらには全死亡をハザード比0.68（95％信頼区

アウトカム（3P─MACE）
で優越性が証明された52）．こ間 0.57─0.82）
p＜0.001と32％も抑制，心不全による入院の結果は，糖尿病に関わる多くの医師に大きな衝撃ををハザ ー ド比0.65（95％ 信頼区間 0.50─0.85）
p＝0.002と与えた．2000年代に行われたACCORD，ADVANCE，35％も抑制と驚くべき良好な結果であったことである．

VADTにおいて，短期間血糖コントロールを厳格にし特筆すべきことは，これらの結果はエンパグリフロジても糖尿病性大血管障害は抑制できないことは明らか

ンの投与開始後早期に認められた点である．体重減少となっていた．しかし，2000年以前に行われたUK-と血圧の低下は開始後 6 カ月前後で定状状態になってPDS33，UKPDS34，熊本スタディ，さらに強化療法のしまうが，リスク低下はそれ以降もプラセボ群に対し長期の影響をみたDCCT/EDICとUKPDS80から，2009てエンパグリフロジン群は優越性を保持しつつ，さら年 1 月に米国糖尿病学会，米国心臓病学会，米国心臓に差が開いていく．したがって，この効果は体重減少

病協会は合同でステ ー トメントを公表した35，36，56─59）．

と 血 圧 低 下 だ け で は 全 く 説 明 が で き な い．ま た，

このステ ー トメントは「強化療法による血糖コント

SGLT2阻害薬の利尿作用は少量のサイアザイド系利ロールでは標準療法に対して，心血管イベントを抑制

尿薬よりも非常に弱いことがわか っ ている60）．ALL-できなかった」
ことと，その一方「DCCTやUKPDSから

HAT（Antihypertensive and Lipid ─ Lowering Treat-

長期間にわたる良好な血糖コントロールは大血管障害

ment to Prevent Heart Attack Trial）のサブ解析では，を抑制できる」という内容であった．ところが，これを高血圧症を合併した 2 型糖尿病患者において，Ca拮抗

いとも簡単に覆してしまったのがエンパグリフロジン

薬およびACE阻害薬とサイアザイド系利尿薬の合併のEMPA─REG OUTCOMEである．

症抑制効果を比較検討した61）．その結果，Ca拮抗薬お53─55）

EMPA─REG OUTCOMEは未治療または糖尿病治

よびACE阻害薬に対するサイアザイド系利尿薬の心療薬でコントロ ー ル不良な7,020例をエンパグリフロ

血管アウトカムは，心不全についてCa拮抗薬よりもサ

ジン10 mg，25 mg，プラセボに 1 ： 1 ： 1 で割り付け，

イアザイド系利尿薬が相対リスクを減少させた以外は既存の糖尿病治療薬は減量せずに（ランダム化の12週

非劣性であった．このことを考慮すると，利尿効果だ

間前まではインスリンのみ10％ 以内の調節は可としけではEMPA─REG OUTCOMEの結果を説明するこた），観察期間の中央値3.1年で3P─MACEなどについてとは到底できないことは明らかである．

検討した．この患者背景において開始時に心血管イベ

3P─MACEについて詳しく検討すると，EMPA─REG

ントに対して抑制効果が確立している抗血小板薬，ス

OUTCOMEは心血管死，非致死性心筋梗塞，非致死性タチン，ACE阻害薬/ARBが既に80％前後，β─ブロッ

脳卒中で結果が大きく異なる．つまり，心血管死はハカ ー が65％ 前後投与されていた．さらに，本邦ではザード比0.62（95％信頼区間 0.49─0.77）p＜0.001，非致

SGLT2阻害薬と原則併用禁忌とされている利尿薬が死性心筋梗塞はハザ ー ド比0.87（95％ 信頼区間 0.70─

約40％も投与されていたことが注目すべき点である．

1.09）p＝0.22，非致死性脳卒中はハザード比1.24（95％──137（1955）──Progress in Medicine Vol.35 No.12 2015.12

信頼区間 0.92─1.67）
p＝0.16と非致死性心筋梗塞と非致mgを推奨すべきであり，エンパグリフロジン10 mgで死性脳卒中は非劣性であ っ たが，EMPA─REG OUT-

あれば非致死性心筋梗塞に対しても良い結果をもたら

COMEは心血管死を大幅に抑制することによって3P─している．残念ながら過去の臨床試験を考慮しても，現MACEを最終的に14％抑制したと解釈できる．2008年

時点ではエンパグリフロジン25 mgを積極的に推奨すにFDAが製薬メーカーに向けた新規の糖尿病治療薬

る根拠は乏しいといわざるを得ない．

の心血管に対する安全性を証明することを義務付けた

非致死性脳卒中については脱落者を除外せず最初のガイダンスにおいて，3P─MACEおよび4P─MACEつい

割り付けられた治療に基づくmodified ITT（intention─

て規定がされている．しかし，よく考えてみれば心血

to─treat）解析では，ハザード比1.24（95％信頼区間 0.92

管死，非致死性心筋梗塞，非致死性脳卒中を同列に扱

─1.67）p＝0.16と非劣性であったが，95％信頼区間はや

うことは適切ではない ．心血管死と非致死性心筋梗や増加する方向に偏りがみられた．さらに詳細に検討

塞および非致死性脳卒中は患者が死亡しているか生存するため，非致死性脳卒中について他の解析手法もしているかが全く異なるため，本来なら重み付けをす行っている．脱落者を解析に含めず実際に行われた治るべきである．当然，心血管死の結果に重きが置かれ療に基づくon treatment解析で，解析のルールに基づるべきであり，このEMPA─REG OUTCOMEは「究極

いて30日間以上治験薬を内服した患者で終了後30日間のアウトカム」
である心血管死および全死亡を大幅にのイベントまで組み入れると，ハザード比1.10（95％信抑制したことを特に評価すべきであろう．

頼区間 0.81─1.50）p＝0.54であり，95％信頼区間の偏り

32）

非致死性心筋梗塞についての原因は明らかではないは減少する．ここで注意しなくてはならないことは，脳が，エンパグリフロジン10 mg，25 mgで全く結果が異卒中については脳梗塞，脳出血，クモ膜下出血を合算

な る．プ ラ セ ボ 群（2,333例）の イ ベ ン ト 数 は121回していることである．現時点で脳梗塞，脳出血，クモ（5.2％）であり，エンパグリフロジン25 mg群（2,342例）

膜下出血の割合については公表されていないため，本のイベント数は117回（5.0％）
でハザード比0.95（95％信

邦で最も懸念されている脳梗塞については正確な判断

頼区間 0.74─1.23）
p＝0.71と非劣性であった．しかし，エができない．ところで，この結果について別の角度か

ンパグリフロジン10 mg群（2345例）のイベント数は96

ら検討してみたい．EMPA─REG OUTCOMEにおい回（4.1％）と明らかに抑制しているが，ハザード比0.79て，脳卒中は発症しても生存していれば非致死性脳卒（95％ 信頼区間 0.60─1.03）
p＝0.08と残念ながらぎりぎ中に，死亡すれば心血管死に分類される．また，心血り優越性を示せなかった．しかし，この結果は「エンパ

管死における脳卒中は，エンパグリプロジン群0.3％，

グリフロジン10 mg群とプラセボ群において，非致死プラセボ群0.5％であり，エンパグリフロジン群の方が性心筋梗塞の発症に違いがある確率が92％である」
こ

死亡は少なくなっている．エンパグリフロジン群が脳とを意味している．したがって，エンパグリフロジン

卒中の発症が多ければ，当然死亡が増加するはずであ

10 mgは非致死性心筋梗塞を大幅に抑制する傾向があ

るが結果は異なっている．エンパグリフロジンは脳卒ると考えるのが妥当であろう．以上から，エンパグリ中の発症を抑制する効果はないが，エンパグリフロジ

フロジン10 mgは全死亡を30％，心血管死を35％，心ン投与によって脳卒中を起こしても死亡を抑制する効不全による入院を38％も有意に抑制し，さらに非致死果があるとすれば，この結果は矛盾しない．つまり，エ

性心筋梗塞は21％も抑制する傾向があるといえる．一

ンパグリフロジンは心血管死を大幅に抑制するが，そ方，エンパグリフロジン25 mgはEMPA─REG OUT-の結果として脳卒中を起こしても死に至らないのであCOMEにおいて10 mgよりも評価できる点は少なく，

れば，エンパグリフロジン群では非致死性脳卒中がプ

特に心不全による入院が25 mgよりも10 mgの方が抑ラセボ群よりも増加することが理解できる．事実，脳制している．しかし，心不全による入院についてプラ

卒中発症患者における死亡率はエンパグリフロジン群

セボ群は95回（4.1％），エンパグリフロジン10 mg群はで8.5％，プラセボ群で13.0％であり，エンパグリフロ

60回（2.6％），エ ン パ グ リ フ ロ ジ ン25 mg 群 は66回ジン投与によって脳卒中による死亡を抑制している．

（2.8％）であり，エンパグリフロジン10 mgと25 mgはさらに，EMPA─REG OUTCOMEではエンパグリフ

実数での差はわずか 6 回であるため，実臨床では大き

ロジン群の体液量減少（脱水）はプラセボに対して同等な問題にはならないと考える．以上のことを考慮するであったが，そもそも通常脱水で脳梗塞を引き起こすと費用対効果から現時点ではエンパグリフロジンは10というエビデンスはない62，63）．以上より，脳卒中に関──138（1956）──原著

しては解析の結果どおり非劣性であり，この結果から

ではこれらの懸念についてもEMPA─REG OUTCOME

脳梗塞に対する危険性を声高に指摘することは倫理的で払拭されたと考える65，66）．

であるとはいえない．

ところで，メトホルミン存在下でDPP─4阻害薬とまた，試験期間中は両群とも血糖コントロールは良SGLT2阻害薬を併用することによって，メカニズムは好ではなく，206週後でHbA1cはエンパグリフロジン

明らかでないがSGLT2阻害薬の副作用である性器感群で7.81％，プラセボ群で8.16％であった．リスク低下

染症が減少する可能性が指摘されている67─69）．このメが早期から認められたことと，試験期間中は両群で血トホルミン，DPP─4阻害薬，SGLT2阻害薬によるTrip-

糖コントロールが不良であったことを考慮すると，今

let therapyはお互いの薬剤の欠点を補い，低血糖，体回の結果は血糖コントロールとは全く関係がない．つ重増加を起こさない究極のコンビネーションとされてまり，EMPA─REG OUTCOMEは短期間の血糖コント

いる．SGLT2阻害薬はグルコースを積極的に尿中に排ロールと大血管障害が直接関係ないことを証明したと泄させる結果，カロリーはロスさせるが反応性にグルもいえる．

カゴンを上昇させてしまい糖新生を促進するのが欠点

そのうえ，EMPA─REG OUTCOMEではエンパグリ

である．一方，DPP─4阻害薬はグルカゴン分泌を強力

フロジンのNNT（Number Needed to Treat）
は39といに抑制することによって，メトホルミンは，①肝臓内う驚くべき結果であった．このことは，エンパグリフ

で糖新生に必要なGlucose─6─ phosphataseとPEPCK

ロジンを投与して39人を治療すれば，そのうち 1 人の（ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ）の転患者の死亡を減らせることを意味する．
われわれは，ス

写阻害，②肝臓内でセカンドメッセンジャーであるア

タチンの有効性について既に十分に実臨床で経験してデニル酸シクラーゼを阻害，③十二指腸内で求心性迷いるが，このEMPA─REG OUTCOMEの結果は4S（the

走神経を活性化し，Gut─Brain─Liver Neuronal axisをScandinavian Simvastatin Survival Study）
でのシンバ

介して肝臓での糖新生を抑制することなどによって糖スタチンのNNT30に匹敵する ．4Sが実施されたのが新生を強力に抑制する70，71）．2009年にDefronzoは米国

1988年 5 月からの約5.4年であり，患者背景として当時

糖尿病学会のBanting lectureにおいて「The ominous

は抗血小板薬，ACE阻害薬/ARB，βブロッカーなど

octet」という概念を提唱した．以前は①膵β細胞機能はほとんど投与されていなかった．このことを考慮す

不全，②肝臓でのインスリン抵抗性，③筋肉でのインると，心臓保護作用を有する薬剤が多く併用されていスリン抵抗性により糖尿病を悪化させると考えられてる状況下で，EMPA─REG OUTCOMEにおいてエンパ

おり，このことを古代ロ ー マ時代の 3 人の有力者にグ リ フ ロ ジ ン は わ ず か 観 察 期 間 の 中 央 値3.1年 でよ っ て行われた三頭政治「The triumvirate」になぞら

NNT39という結果を得たことは，5.4年を要した4Sでえた72）．しかし，最近はさらに④脂肪細胞（脂肪分解をのシンバスタチンの結果を凌駕したといっても過言で促進），⑤腸管（インクレチンの欠乏および抵抗性）
，⑥

はない．

膵α細胞（高グルカゴン血症を引き起こす），⑦腎臓（グ

64）

また，SGLT2阻害薬の副作用として懸念されていルコースの再吸収促進），⑧脳（インスリン抵抗性およた，①尿路感染症，②体液量減少（脱水），③糖尿病性び神経伝達物質の伝達異常）の 5 つの臓器が加わり，
こケトアシドーシス，④骨折に関してはプラセボと同等

れらが手と手を取り合って糖尿病を悪化させているとの発症率であった．さらに，体液量減少はベースに利いう新しい概念を提唱した．これこそlectureのタイト尿薬が約40％に処方されているにもかかわらず増加しルである「From the Triumvirate to the Ominous Oc-ていないことが明らかとなった．体液量減少（脱水）が

tet： A New Paradigm for the Treatment of Type 2

プラセボと同等であったことは，本邦での最も懸念さDiabetes Mellitus」
である．その中で治療の 3 つの原則れていた副作用であったためだけに朗報である．性器として①多くの病的な状況を修復するためには，複数

感染症については予想どおり増加が認められたが，男の糖尿病治療薬を組み合わせて治療することが必要で女合わせた全体では6.4％であり，われわれが予想してある，②HbA1cを単に低下させるだけではなく，現在いたよりも発症は少なかった．FDAはSGLT2阻害薬にわかっている病的な状態を元に戻す治療をすべきであよる糖尿病性ケトアシドーシスに対する注意喚起，カる，③膵β細胞機能不全は耐糖能障害の時期から始ナグリフロジンによる骨粗鬆症および骨密度の低下にまっているため，β細胞機能不全を抑制して進行を遅対する注意喚起を行っていたが，エンパグリフロジン

らせるために早い段階からの治療を開始することが必──139（1957）──Progress in Medicine Vol.35 No.12 2015.12

要であることを示した．したがって，糖尿病治療は単降，本邦では糖尿病学会が中心となって「SGLT2阻害剤療法にこだわる必要はなく，多くの悪い経路をブ

薬の適正使用に関するRecommendation」が繰り返しロックするために併用療法は非常に有効な手段である．

ア ナ ウ ン ス さ れ て き た．そ の 時 点 で 既 に 欧 米 で は

この多くの悪い経路をブロックすることが可能なのは

SGLT2阻害薬は高く評価されており，本邦のみSGLT2

メトホルミン＋DPP─4阻害薬＋SGLT2阻害薬を併用

阻害薬に対するネガティブな意見が主流であったことするTriplet therapyであり，さらにSGLT2阻害薬の最に，正直強い違和感を感じざるを得なかった．実際にも懸念される副作用である性器感染症を減少させる可は確実なエビデンスのない「SGLT2阻害薬による脱水能性が指摘され始めた．われわれも最近，積極的にからの脳梗塞」が独り歩きし，この薬剤に対するイメー

Triplet therapyを多くの患者に対して実践している．

ジをゆがめてしまった．そして，この薬剤の恩恵を受以前なら 2 型糖尿病の初診でHbA1c 10％ 以上の非常けるべき患者が受けられない事態が起きており，このにコントロール不良の患者に対しては，入院させ短期ことについてわれわれは真摯に反省すべきである．そ的にインスリン療法を導入して「膵臓を休める」というして，SGLT2阻害薬が発売されてから 1 年以上混乱し治療をしていた．しかし，短期的にインスリンを投与てきたが，EMPA─REG OUTCOMEという衝撃的なエ

することが本当に「膵臓を休める」
ことになるかについビデンスを突き付けられた以上，ミスリードしてしまったてのエビデンスはなく，結局少量のインスリンにより「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」はこの混

肝臓，骨格筋，脂肪細胞にグルコースを取り込ませ，さ乱ついて今後同じことが起こらないように総括するこらに腎臓での再吸収の域値を超えたグルコースを溢れとが望ましく，その責任がある．

出させることによって血糖値を低下させている．最近

ところで，2015年11月に開催された米国腎臓学会

は，
このような患者は入院させずにメトホルミン（原則

Kidney Week 2015にて，EMPA─REG OUTCOMEの1,000 mg以上で可能なら2,000 mg）＋DPP─4阻害薬＋腎臓に対するサブ解析の結果が公表された．その結果，

SGLT2阻害薬を治療開始時から併用することによ っエンパグリフロジンは腎複合エンドポイント（血清て，入院およびインスリン療法を導入せずに，その後Creが試験開始時の 2 倍になるまでの時間，透析療法も非常に良好な血糖コントロールが維持できることをの開始，腎疾患による死亡）を46％も有意に抑制すると

多 く 経 験 し て い る．こ の Triplet therapy に お い て，いう素晴らしい結果であった．さらに，糖尿病性腎症

SGLT2阻害薬はkey drugであり，血糖コントロールがの新規発症および悪化を39％も有意に抑制し，そのう不良なケースほど効果が期待できるため，初期の血糖え，尿中アルブミン排泄量を大幅に減少させた．eGFR

降下作用はSGLT2阻害薬によるところが大きいと考に関して試験期間中にプラセボ群は自然経過で進行性える．

に低下を認めたが，エンパグリフロジン群は低下を抑EMPA─REG OUTCOMEの結果から心血管アウト

制しており腎保護作用があることが証明された．このカムが良好であったのは，①65歳以上，②アジア人，③ことに関しては，エンパグリフロジンによる糸球体でHbA1c 8.5％以下，④BMI30 kg/m 以下であることがのhyperfiltrationの抑制とtublar─glomerular feedback

明らかとなり，驚くべきことに日本糖尿病学会が中心の 関 与 が 推 測 さ れ て い る．エ ン パ グ リ フ ロ ジ ン はとな っ て啓蒙していたSGLT2阻害薬の適正患者像とEMPA─REG OUTCOMEから心血管アウトカムだけは全く異なり正反対であった．また，「SGLT2阻害薬

でなく，腎アウトカムに関しても驚嘆すべき結果が得の適正使用に関する委員会」
が公表した「SGLT2阻害られた．ここまでくると糖尿病学の歴史において「イン薬の適正使用に関するRecommendation」の中で指摘

スリンの発見・臨床応用」に匹敵する出来事といわざ

した「SGLT2阻害薬と併用する際のインスリンおよびるを得ない．

2

SU薬などのインスリン分泌促進薬の減量」「高齢者へ

われわれの最大の関心は，この結果がSGLT2阻害薬の投与」「脱水，および利尿薬との併用」「SGLT2阻害のClass effectなのかDrug effectなのかであろう．Class

薬による薬疹」
についてはEMPA─REG OUTCOMEのeffectであるということは誰にでも安易に推測できる結果からことごとく否定された ．EMPA─REG OUT-

が証拠がなく，われわれはDrug effectではないかと推COMEから，SGLT2阻害薬はわれわれが診療している論している．つまり，SGLT2選択性が高い薬剤である

多くの 2 型糖尿病患者に対して良好な結果をもたらすからこそ，この結果がもたらされた 1 つの理由であることが強く示唆された．SGLT2阻害薬が発売されて以と推論している．心臓において通常は遊離脂肪酸が主73）

──140（1958）──原著にエネルギー源として利用されるが，糖尿病や心筋虚えなかったが，心血管イベント抑制効果もなかったこ

血などの際にはATPを効率よく産生させるために主とを示しており，EMPA─REG OUTCOMEでエビデンなエネルギー源はグルコースとなる．さらに，糖尿病スを証明したエンパグリフロジンとは決定的な違いと性心筋症や虚血性心疾患では心臓において合目的になっている．

SGLT1が約 3 倍にその数を増加していることが明ら

一方，カナグリフロジンのランダム化大規模前向き

かとなっている74）．SGLT2選択性が低いと合目的に増臨床試験であるCANVAS（Rationale, design, and base-

加したSGLT1をブロックすることによって，心臓に対line characteristics of the Canagliflozin Cardiovascular

して悪影響を引き起こすことが懸念される．また，Assessment Study）
は2009年12月から開始されており，

Kashiwagi ら は マ ウ ス で の 虚 血・再 灌 流 モ デ ル で現時点で最長観察期間72カ月となるため，EMPA─SGLT1をブロ ッ クするためにフロリジンを投与した

REG OUTCOMEの最長観察期間である60カ月を十分群とコントロール群について比較検討した ．その結に超えている79）．つまり，この結果がClass effectなら果，フロリジン群では20分間の虚血後に再灌流をしたば現時点で既に心血管アウトカムにおいて優越性が示ところ，コントロール群と比較して大幅に心筋梗塞のさ れ て い る は ず で あ り，患 者 の 安 全 性 を 考 慮 し て

範囲が増加した．つまり，SGLT1は心筋虚血時に心臓CANVASは予定を待たずして終了すると推測される．

に対して保護的に働くことが明らかとなった．さらに，

今 後 も こ の ま ま CANVAS が 継 続 す る の で あ れ ば，

カナグリフロジン300 mgはSGLT1をブロ ッ クするこ

EMPA─REG OUTCOMEの心血管アウトカムと異なとによって腸管でのグルコースの再吸収を抑制するこる結果であると考えることが妥当である．よって，カとがわかっている ．したがって，カナグリフロジン

ナグリフロジンは心血管アウトカムの優越性をエンパ

は同時に心臓のSGLT1にも作用していると考えるこ

グリフロジンのようには示せていない可能性がある．

とが妥当であり，このことが糖尿病患者において心臓

さらに，CANVASの開始後30日以内では，心血管イベに悪影響を与える可能性がある．以上から，SGLT2選

ントの発症がカナグリフロジン群で13例，プラセボ群

択性により心臓に対する影響に差がある根拠となる．

で 1 例であり，カナグリフロジン群で多かった．その最近，心疾患の既往を有し高血圧を合併している 2

後，ようやく約 9 週以降になって心血管イベントの発型糖尿病患者922例に対して，
ダパグリフロジンとプラ症はプラセボ群よりもカナグリフロジン群が逆転してセボを 1 対 1 で割り付けた52週間のランダム化前向き

低くなる80）．しかし，30日以降においても約550日以降

臨床試験の結果が公表された77）．全例心疾患の既往がは心血管イベントの発症は再びプラセボ群よりカナグ

ある心血管ハイリスク群であり，驚くべきことに患者

リフロジン群が高くなり，このような経過を示す場合

背景や投薬状況などすべてがEMPA─RE OUTCOMEには一般的に優越性は証明できないとされている．こと非常に類似している試験であった．この試験は心血の現象はEMPA─REG OUTCOMEでは認めないため，

管アウトカムを検討するものではないが，全死亡がダ

エンパグリフロジンとの差を示唆する可能性がある．

パグリフロジン群 7 例，プラセボ群 2 例とダパグリフ

また，フェーズ2/3における 9 のカナグリフロジンのロジン群で多く，さらに心臓関連のイベントでは両群臨床試験のメタ解析において，心血管アウトカムは4P間で大きな違いは認めなか っ た．EMPA─REG OUT-

─MACEの検討でハザ ー ド比0.91（95％ 信頼区間 0.68─

COMEではエンパグリフロジン投与後 3 カ月からプ

1.22）と対照薬に対して優越性は証明できず非劣性でラセボ群に対して優越性を示している．
したがって，こあった80）．よって，カナグリフロジンは現時点では心の試験において52週の時点でダパグリフロジン群がプ

血管アウトカムでの良好な結果が得られる傍証はでてラセボ群に対して優越性の傾向が認められなかったこ

きていない．

75）

76）とは，SGLT2選択性の差，つまり薬剤の差が関与して

以上より，少なくとも他のSGLT2阻害薬において，いることが強く示唆される．さらに，フェーズ2b/3に現時点でClass effectを積極的に示唆する事実はなく，おける19のダパグリフロジンの臨床試験のメタ解析に

EMPA─REG OUTCOMEの結果はエンパグリフロジ

おいて，心血管アウトカムは4P─MACEの検討でハンのDrug effectの可能性が高いと考える．これらの傍

ザ ー ド比0.819（95％ 信頼区間 0.583─1.152）と対照薬に証からEMPA─REG OUTCOMEの結果は現時点では対して優越性は証明できず非劣性であった ．このこ

すべてのSGLT2阻害薬に適応できるものではなく，少とは，ダパグリフロジンは心血管に対して悪影響は与なくともダパグリフロジンのSGLT2選択性（SGLT1/78）

──141（1959）──Progress in Medicine Vol.35 No.12 2015.12

SGLT2 1242）を超える選択性が必要であると推測されすであろう．そして，EMPA─REG OUTCOMEによっる．しかし，実際にはカナグリフロジンのCANVAS，て改めてHbA1cは細小血管障害のサロゲートマーカー

ダパグリフロジンのDECLARE─TIMI58の結果によりでしかなく，大血管障害のサロゲートマーカーではな判断されるべきであり，現時点ではEMPA─REG OUT-

いことが明確になった．細小血管障害はHbA1cを指標

COMEはあくまでもエンパグリフロジンの結果であにコントロールできるが，大血管障害については何をり，Class effectという証拠はどこにもない81）．した

指標にすべきか，サロゲートマーカー自体を探さなくがって，SGLT2阻害薬は①高いSGLT2選択性（エンパてはならないであろう．

グリフロジンSGLT2/SGLT1 2680でカナグリフロジ

糖尿病性大血管障害は厳格な血糖コントロールを10ンの17.3倍，ダパグリフロジンの2.2倍），②低い蛋白結

年以上続けることによってようやく抑制されるものと合率（糸球体から尿細管に排泄されることにより，効率考えられてきており，そのことが糖尿病学の常識とよく尿細管腔側からSGLT2に作用する），③SGLT2阻なっていた．しかし，EMPA─REG OUTCOMEからエ害薬で唯一心血管アウトカムについて優越性を証明しンパグリフロジンを投与さえすれば10年以上の厳格なたことから，数あるSGLT2阻害薬の中でエンパグリフ

血糖コントロールに匹敵する，もしかしたら凌駕するロジンを選択しない理由はない．また，この結果が心血管イベント抑制効果を早期から認めたというエビClass effect と 考 え る こ と は CANVAS，DECLARE─

デンスに世界の医療関係者は驚愕した．EMPA─REG

TIMI58の結果がわからない現時点では想像の域を出OUTCOMEは二次予防であるが，おそらく一次予防でないのは明らかである．さらに，現時点でのCANVAS

も効果があると推測される．そうであるならば， 2 型

は2017年 6 月，DECLARE─TIMI58は2019年 4 月の終糖尿病と診断された場合エンパグリフロジンを投与し了予定となっているため，今からCANVASは約 2 年，

さえすれば，10年以上の厳格な血糖コントロ ー ルを

DECLARE─TIMI58は約 4 年も結果が確定するまで時行った以上の恩恵を受けることができることになる．

間を要する．たとえ幸いにもこれらのSGLT2阻害薬が改めて，エンパグリフロジンがもたらしたEMPA─

今後同様な心血管アウトカムの結果が得られたとして

REG OUTCOMEの結果はわれわれの糖尿病学の常識

も，SGLT2選択性や蛋白結合率などのプロフィールかをいとも簡単に覆してしまったことに驚嘆せざるを得らエンパグリフロジンがベストであることは揺るがな

ない．近い将来， 2 型糖尿病と診断された場合，糖尿い．そもそも，エンパグリフロジンが処方できる状況

病性大血管障害の抑制のためにエンパグリフロジンを下で，現時点で心血管に対する影響がわかり得ない他

処方しなくてはならない時代になるであろう．そして，のSGLT2阻害薬について，Class effectかどうかを議論

この結果は血糖コントロールとは関係ないことから，すること自体がナンセンスである．つまり，心血管死

今後エンパグリフロジンは純粋に心不全治療薬としておよび全死亡の抑制を期待してSGLT2阻害薬を処方の臨床応用も期待される．

するのであれば，SGLT2阻害薬はエビデンスがあるエ

血糖コントロールとは関係なく，リナグリプチンのンパグリフロジンを処方するべきである．
以上より，エ

糖尿病性腎症を根本的に改善する可能性とエンパグリ

ンパグリフロジンは他のSGLT2阻害薬とは明確な違フロジンの究極のアウトカムである心血管死および全いがあり，患者のことを最優先に考えれば，少なくと死亡を強力に抑制するエビデンスと腎保護効果のエビも確立されたエビデンスのないSGLT2阻害薬を選択

デンスは，糖尿病学にパラダイムシフトを起こし，今する正当な理由はない．

後糖尿病治療が大きく変革するときに幸運にもわれわ

このような良好な結果が得られた理由については現

れは糖尿病治療に携われている．さらに，Triplet ther-

在のわれわれの知識を超えるものであり，そのメカニ

apyは究極のコンビネーションであるが，その中でもズムは全く想像すらできない．つまり，現時点では全腎臓に対する効果からDPP─4阻害薬はリナグリプチン，

くわからない．特にこれだけ短期間で，かつ開始して心血管と腎臓に対する効果からSGLT2阻害薬はエン

早期に心血管アウトカムに差が現れたことから，われパグリフロジンの組み合わせがベストであることはい

われは糖尿病性大血管障害について全くわかっていな

うまでもない．

いことに改めて気付かされた．われわれが知り得ない

われわれ医師は患者にとって最良の薬剤を選択する

メカニズムでこの結果がもたらされたため，EMPA─

ことこそが最大の役目であり，そこに製薬メーカーは

REG OUTCOMEは糖尿病学にbreakthroughをもたら関係ない．現時点でDPP─4阻害薬もSGLT2阻害薬も発──142（1960）──原

売時期が早い順にシェアが高くなっており，このことについて糖尿病に関わるわれわれ医師は反省すべきである．つまり，各薬剤間の違いについて理解せずに漫
然とバランスをとって処方しているからであり，この姿勢はわれわれを信じている患者に対して誠実であるとは言い難い．ここで一度立ち止まって，患者に最良の治療とは何か考えるべきであろう．
筆者は今の製薬メーカーのMR活動について非常に危機感をもっている．各製薬メーカーは自社製品の良い部分だけを情報提供をし，副作用を含めた負の部分についての情報提供が不十分であるといわざるを得ない．実は，この「負の情報提供」
こそ，患者のためにわれ
われ医師に対して必ず伝えられなければならないことである．今後，「負の情報提供」
ができる製薬メーカー
こそ，われわれ医師から高く評価されるべきである．

結語

今回，糖尿病性腎症第 2 期以下の 2 型糖尿病患者に対するリナグリプチンのアルブミン尿に対する影響について検討した．その結果，リナグリプチンは約36％も尿中アルブミン排泄量を減少させることが明らかとなった．アルブミン尿が減少することによって腎予後が著しく改善することがわかっており，この効果が明確に証明されているDPP─4阻害薬はリナグリプチンのみである．さらに，リナグリプチンの糖尿病性腎症に対する腎保護効果のメカニズムが解明されてきており，
GLP─1を介さない機序であることからリナグリプチンに特異的なDrug effectである可能性が高い．以上をまとめると，リナグリプチンはあらゆる面で他のDPP─4阻害薬とは大きな違いがあり，絶対的な第一選択薬のDPP─4阻害薬であると結論付けることができる．
利益相反
著者の本論文に関して，特に開示すべきCOI（conflicts ofinterest）
はない．

文

献

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Tradjenta/Tradjenta.pdf）
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