博士（医学）横井久卓
学 位 論 文 題 名

心筋Na゛チャネル遺伝子変異は無症候性Br
ugada症候群に お ける 突 然 死リ ス クの 予 測 因子と なりうるか
学位論文内容の要旨

背景基礎疾患の合併なしに心室細動(Ventricularfibrillation:VF)をきたす特発性心室細動のうち， 心電図Vl‑3のST上昇を特徴とする一群はBr
ugada症候群と呼ばれ最近注目されている．Bru
gada症候群患者の一部には心筋Na
゛チャネルQサブュニッ卜(SCN5 4）の遺伝子変異が報告されており，「心筋Na゛チャネル病」という疾患概念のーつと考えられている．
そ の変 異チ ャネ ルの 多 くは 電流 の低 下を きた す機能異常(loss‑of‑function)を示す．
Brug
ada様心電図はこのような致死性不整脈の原因となるB
rugada症候群だけに見られるのではなく，健常者の約0.
1 ‑0.7％にもみられることが知られている（無症候性B
rugada症候群）．無症候性B
rugada症候群は一般に予後は良好と考えられているが，必ずしも良好ではないとする報告もある．確かに無症候性B
rug
ada症候群のなかには，症例数は多くはないものの，経 過観察中に突然死する症例があり，予後不良の一群があることは事実である，
また有症候性Br
ugada症候群の治療法は，植え込み型除細動器(Implantableca
rdioverterdefi
brillator:ICD)の植え込みである．しかし無症候性Brugada
症候群には，病的意義に関しても突然死 予防方法にも関しても統一した見解がなく，リスクを階層化するための非侵襲的で効率的 な方法論の確立が望まれている．現在電気生理学的検査におけるプ口グラム電気刺激(ProgrammedElectricalStimulation:PES)
は不整脈の重症度判定や，治療法を決定するための非常に有効な不整脈診断法であるが，PESによる致死性不整脈の誘発性が無症候性
Brugada症候群の予後を推定しうるか否かについては一定した見解がない．B
rugadaらは致死性不整脈の誘発性が予後不良の予測因子となると報告しているが，逆にPriori
らはその有用性に疑問を投げかけている．
対象 と方 法我 々は ， 無症 候性 Brugada症候 群の少なくとも一 部には不顕性のS
CN5A変異を有するものがあり，その変異の存在は突然死のりスクの予測因子となりえると推測し，無症候性Brugada症候群患者の遺伝子ス クリーニングをPCR‑SSCP法およびシークエンシングにて施行 した．無症候性Brugada
症候 群40例中1例に心筋N
a゛チャネル遺伝子｜SCN
5Aの―604―新しい変異（2つのミスセンス変異(
K1527R十A1569P: KR/AP)）を認めた，この症例は失神等の症状および家族歴はないものの右心室流出路二連発プ口グラム電気刺激で致死性不整脈が誘発され，Na゛チャネル遮断薬負荷試験も陽性であった．この変異Na
゛チャネルの機能を，tsA‑
201細胞を用いた一過性トランスフェクションの後パッチクランプ法で解析すると，不活性化の膜電位依存性が過分極方向 へ偏移し，また遅い不活性化（Intermediateinactivation:IM)が亢進していた．結果，これまで報告されてきた有症候性B
rugada症候群の 機 能 異 常 (loss・ of‑ function)と 同 等 の 機 能 異 常 を 有 す る こ と が 判 明 し た ．
結語 無症 候性 Brugad
a症 候群 の少 なく とも 一部には，有症候性Bru
gada症候群と同様のNa゛チャネル機能異常を潜在的に有する症例がある．S
CN5A
遺伝子スクリーニングおよびその機能解析は，無症候性B
ruga
da症候群における非侵襲的なルスクの予測因子として役立っ可能性があり，loss‑of‑functionをしめす．S
CN5A
遺伝子変異の存在は，予防的な植え込み型
除細動器植え込みの判断基準の1っになる可能性がある．

― 605ー

学位論文審査の要 旨
主査
副査
副査

教授
教授
教授

北畠顕

丸藤哲

佐々木秀直

学 位 論 文 題 名

心 筋 Na+チ ャ ネ ル 遺 伝 子 変 異 は 無 症 候 性Brugada症候 群にお ける突然死リスクの予測因子となりうるか
基礎 疾患の合 併なしに心室細動(Ventricular. fibrillation: VF)を きたす特発性心室細動のうち ， 心 電 図 Vl‑3の ST上 昇 を 特 徴 と す る 一 群 は Brugada症 候 群 と 呼 ぱ れ る ． Brugada症 候 群
患者 の一 部に は 心筋 Na゛ チャ ネル ロ サプ ユニ ット (SCN5A）の 遺伝 子変 異 が報 告されており，「心 筋Na゛チ ャ ネル 病」 とい う疾 患 概念 のー っと 考 えら れて いる ．そ の 変異 チャネルの多く
は 電 流 の 低 下を き たす 機能 異常 (loss‑of‑function)を示 す ．Brugada様 心電 図は この よ うな
致 死 性 不 整 脈 の 原 因 と な る Brugada症 候 群 だ け に 見 ら れ る の で は な く ， 健 常 者 の 約 0.1 ‑
0.7％ に も み ら れる こと が知 ら れて いる （無 症 候性 Brugada症候 群） ．無 症 候性 Brugada症候群 は 一 般 に 予 後 は 良 好 と 考 え ら れ て い るが ， 予後 不良 の一 群が あ るこ とは 事実 であ る ，有症候性Brugada症候群の治 療法は，植え込み型除細動器(Implantablecardioverter defibnl
lator:ICD)の 植 え 込 み で あ る ． し か し 無 症 候 性 Brugada症 候 群 に は ， 病 的意 義に 関し ても 突 然死
予 防 方 法 に も 関 し て も 統 一 し た 見 解 が なく ， リス クを 階層 化す る ため の非 侵襲 的で 効 率的な 方 法 論 の 確立 が 望ま れて いる ．我 々 は， 無症 候性 Brugada症候 群 の少 なく とも 一部 に は不顕 性 の SCN5A変 異 を 有 す る も の が あ り ， そ の 変 異 の 存 在 は 突 然 死 のり スク の予 測因 子 となり え る と 推 測 し ， 無 症 候 性 Brugada症 候 群 患 者 の 遺 伝 子 ス ク リ ー ニン グを PCR‑SSCP法 およぴ シ ー ク エ ン シ ン グ に て 施 行 し た ． 無 症 候 性 Brugada症 候 群 40例 中 1例 に 心 筋 Na゛ チ ャ ネル遺伝子，sc，〃．Mの新 しい変異（2つのミスセンス 変異（K1527R十A1569P：心t′Aめ）を認めた． この 変異 Na゛チ ャネ ルの 機能 を ，tsA― 201細 胞 を用 いた 一過 性ト ラ ンス フウクションの後 バ ッ チ ク ラ ン プ 法 で 解 析 す る と ， 不 活性 化 の膜 電位 依存 性が 過 分極 方向 ヘ偏 移し ， また遅い 不活性化 （Intermediateinactivation：k）が亢進していた．結 果，これまで報告されてきた有 症候性Brugada症候群の機能異常（loss‐of‐んnction）と同等 の機能異常を有することが判 明 し た ． 無 症 候 性 Bmgada症 候 群 の 少 な く と も 一 部 に は ， 有 症候 性Brugada症 候群 と 同様―606―

のNa
゛チャネル機能異常を潜在的に有する症例がある．SC
N5A
遺伝子スクリーニングおよびその機能解析は，無症候性Brugada
症候群における非侵襲的なりスクの予測因子として役立つ可能性があり，将来的にはloss‑of‑functionをしめす，S
C
N5A
遺伝子変異の存在は，予防的な植え 込み型除 細動器植え込みの判断基準の1っになる可能性がある．口頭発表に際し副査の佐 々木教授 からL
T
QSは様々な遺伝子の変異が報告されているが，Brugada症候群に関与する遺伝子変異はNa+チャネル変異以外に何が考えられるか．またこの症例はミス変異が二重にあったのですが，それはCompo
undHeterozygosity
ではなかったか．の大きく分けてその2点の質問がなされた．次いで副査の丸藤教授から無症候性Brugada症候群のりスク評価とし て心筋Na+チャネルの機能異常を報告したが，既存の検査(
EPSなど）と較べてこの遺伝子 スクリー ニングが優位である点，またItoなどの他の心電図S
T上昇に関与する電流につい ての検討 はしなくてよかったのかの2点について質問がなされた．最後に主査の北畠教授 からBr
ugada症候群 には30%でNa+チャネル遺伝子変異が認められるがその他の70%につい てはなに が関与しているか，また心筋Na+チャネル変異の位置によって心電図ST上昇の形 態学的な 変化はあるかどうか，の2点について質問がなされた．いずれの質問に対しても，申請者は研究結果に基づぃて，あるいは文献的知識により，概ね適切な回答を行った．
この論 文は無症候性B
rugada症候群の予後予測因子について新たな知見を提言した有意義な研究として評価され，審査員一同は，これらの成果を高く評価し，大学院課程における研鑚や取得単位なども併せ申請者が博士（医学）の学位を受けるのに充分な資格を有するものと判定した．

ー 607―