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浦上財団研究報告書

Vol.18（2011）＜平成 21 年度助成＞

食行動を調節する嗜好性および嫌悪性情動発現の脳機構
志村剛（大阪大学大学院人間科学研究科）

1.

研究成果を踏まえて、扁桃体とその関連部位に着はじめに目し（図１）、代謝性および情動性の摂食調節に扁

食行動は、体内の栄養状態を一定に保つために、桃体内の異なる細胞集団（基底外側核と中心核）

基本的には脳の視床下部を中心とした神経機構にが別々に働いている可能性を検討するとともに、より代謝性に調節されている。一方、食物のもつ味の報酬性に基づく摂取行動、嫌悪性に基づく忌報酬性・嫌悪性の情動的情報は食物選択や摂取量避行動を媒介する神経回路の検索を行った。

決定といった面で食行動に重要な役割を果たす。

2.

とくに食物のおいしさは食行動の引き金として強実験１

力に作用するため、時には必要以上のエネルギー自発的な高嗜好性食物摂取における扁桃体の役割摂取をもたらし、それが肥満やメタボリック・シ【目的】 扁桃体は古くから不安や恐怖などの負ンドロームなどの健康問題の一因となっている。の情動の発現に重要な部位だと考えられてきた

しかし、味の快・不快などの情動性味覚情報処理が 2）、同部位の広範な破壊実験から、扁桃体は食の神経機構に関しては未解明の点が多く、国際的物摂取行動にも関与することがわかってきた 3）。にも関心が高まっている課題である 1）。本研究で扁桃体は形態・機能の面からいくつかの亜核に分は、口腔内から脳に上行する味覚入力に、どのよ類されるが、中でも中心核と基底外側核は、味覚うな過程を経て報酬性あるいは嫌悪性の情動的情情報処理や食物摂取に関わることが示唆されてい報が付加され、それに基づいた摂取あるいは回避る 4）。これらの亜核は、脳内報酬系の主要部位で行動が選択されるのかという点を明らかにするこある側坐核と連携して高嗜好性の食物摂取に関与とを目的とした。具体的には、我々のこれまでのしている可能性が高いが 5）、その生理的機構を調図1

摂食行動に関与する脳内報酬系回路（左）とラット扁桃体の亜核（赤：中心核、青：基底外側核）（右）食行動を調節する嗜好性および嫌悪性情動発現の脳機構

べた研究は少ない。そこで本実験では、扁桃体中111投与した場合には、摂取量の変化はなかった。

心核と基底外側核が嗜好性味刺激の自発的摂取行

中心核への GABA 作動薬投与時には、捕食者動にどのように関与しているかを検討するためと遭遇した時にラットが示す前肢を交互に繰り出に、γ−アミノ酪酸（GABA）受容体の作動薬を投す行動（forepaw treading）の発現が用量依存的に与してこれらの部位を一時的に不活性化し、高嗜増加した。また、排尿・脱糞の回数も用量依存的好性の流動食であるエンシュア・リキッドの摂取に増加した。

量ならびに摂取時の表出行動がどのように変化す以上の行動変化が見られた扁桃体中心核へのムるかを調べた。

シモール注入により、側坐核殻部、外側中隔、中脳【方法】 ラットを対象とし、扁桃体基底外側核ま

水道周囲灰白質、結合腕傍核、孤束核の各部位にたは中心核に薬物注入のためのガイドカニューレおいて、対照の溶媒のみ注入の場合と比べて、有を植え込む手術を行った。これらのラットは、飼意に多数の Fos 様免疫反応陽性細胞が観察された。

料・水とも自由摂取の条件下で飼育し、毎日定刻

本実験の結果、自発的な嗜好性摂取行動にはにエンシュア・リキッドを与えて、その摂取量を扁桃体基底外側核はほとんど関与せず、中心核測定した。エンシュア・リキッドは、医療現場でが選択的に働くことが示唆された。中心核の不患者に経口あるいは経胃で投与して栄養補給を行活性化は防御行動の一つと考えられる forepaw

うために用いられる完全栄養の流動食である。動treading 7）を誘発するとともに、不安関連行動の物を対象にしたいくつかの先行研究では、このエ排尿・脱糞 8）を頻発させたことから、通常の生理ンシュア・リキッドがテスト刺激として用いられ的状態では、扁桃体中心核は不安行動や防御反応ており、ラットはこの流動食に高い嗜好性を示すが起こらないように持続的に抑制をかけており、6）ことが明らかにされている 。薬物注入実験時に摂取行動の発現を保障するような情動状態の維持は、GABA 作動薬のムシモール、バクロフェン、に関与していると推察される。また、Fos タンパまたは溶媒のみを脳内に微量注入し、その直後かク質の発現を指標とした検索から、扁桃体中心核

ら２時間にわたってエンシュア・リキッドの摂取の不活性化による摂取行動の抑制には側坐核殻部量を測定するとともに、ラットが示すさまざまなが、防御反応の発現にはおもに中脳水道周囲灰白情動関連行動の出現頻度を計数した。

質や外側中隔が関与していることが示唆された。

また、このような扁桃体亜核の一時的不活性化による行動の変化が、他のどの脳部位におけるニューロン活動変化と関連するものなのかを明らかにするため、ニューロン活性のマーカーである
Fos タンパク質発現数を免疫組織化学的に検出して調べた。
【結果と考察】 連日の訓練で自発的にエンシュア・リキッドを安定して摂取するようになったラットの扁桃体中心核に GABA 作動薬のムシモールまたはバクロフェンを投与すると、図 2 のように、用量依存的にエンシュア・リキッドの摂取量が減少した。一方、基底外側核に GABA 作動薬を微量

図2

扁桃体中心核へのムシモールおよびバクロフェン投与がエンシュア・リキッド摂取量に及ぼす影響

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浦上財団研究報告書

Vol.18（2011）

実験 2

対照群ではテスト１のサッカリン摂取量が著明に味覚嫌悪学習の想起における扁桃体基底外側核の GABA 伝達の関与減少し、味覚嫌悪が獲得された。しかし、テスト【目的】 はじめて口にする飲食物を摂取した後にン摂取量が対照群より有意に多く、味覚嫌悪の想内臓不快感を経験すると、その味に対する嫌悪が起が阻害された。翌日に行ったテスト 2 では、両記憶される。これは味覚嫌悪学習と呼ばれ、味覚群とも溶媒のみ投与条件でサッカリン摂取を調べ刺激と内臓不快感の連合学習の一種である。味覚たが、実験群ではテスト 1 よりも摂取量が少なく、嫌悪学習は有害物を誤って摂取するのを未然に防条件づけの効果が維持されていると判断できる。

ぐ役割を持ち、ヒトや動物にとって不可欠であり、本実験の結果、扁桃体基底外側核は、実験１のこの学習に関与する脳部位の検索が進められていような自発的な嗜好性味刺激摂取よりもむしろ、る。中でも扁桃体はこの学習に主要な役割を演じ経験による学習性の味覚情報処理に深く関与するていることが示唆されているものの 9）、その機能ことが示唆された。

は十分に明らかにされていない。扁桃体基底外側

4.

3.

核の GABA は恐怖学習に重要な役割を果たしていることが明らかにされているので 10）、本実験
では GABAA 受容体作動薬のムシモールを基底外１でムシモール投与を受けた実験群ではサッカリ

実験３
味覚嫌悪学習の想起によって活性化する
扁桃体基底外側核の遠心性投射路：
マンガン造影 MRI 法による解析

側核に局所投与して神経活動を一時的に不活性化【目的】 従来の諸家の研究や上述の実験２の結果し、味覚嫌悪学習の想起にどのような影響が生じから、扁桃体は味覚嫌悪学習の記憶想起に必須でるかを調べた。

あると考えられる。扁桃体の亜核である基底外側【方法】 あらかじめ基底外側核にガイドカニュー

核と中心核は味覚情報と内臓感覚情報の両方を、レを装着したラットにサッカリンを条件刺激とし直接あるいは間接的に受けるて 20 分間与え、その直後に 0.15 M 塩化リチウム

におけるこれらの亜核の機能的役割の差異についを腹腔内投与して内臓不快感を誘発した。この条ては不明な点が多く、特に亜核間の情報伝達に関件づけ処置の２日後にムシモールまたは溶媒を微してはほとんど明らかにされていない。そこで本量投与してから条件刺激のサッカリンを与え、そ実験では、味覚嫌悪学習の記憶想起時に基底外側の摂取量を測定した。

核から中心核への投射経路が活性化するかどうか【結果と考察】 図 3 に示したように、溶媒投与のを、マンガン造影 MRI 法を用いて検討した。マ。味覚嫌悪学習

ンガン造影 MRI 法は、マンガンが活性化した細16

サッカリン摂取量（g )11）対照群（n = 4）対照群（n = 9）＊12胞内に取り込まれた後、軸索内を神経終末に向かって順行性に移動する活動依存性神経トレーサーとしての性質を持つという特性を生かした新規な

8

非侵襲的脳機能計測法の一つである12）。
【方法】 あらかじめ基底外側核にマンガン注入の4ためのガイドカニューレの留置、および味溶液呈0veh

条件づけ

図3mus

テスト1vehveh

テスト2

味覚嫌悪条件づけ時、ムシモール（mus）または溶媒（veh）を投与したテスト 1、溶媒を投与したテスト 2 におけるサッカリン摂取量示用の口腔内カニューレを留置する手術を行ったラットを用いた。手術後６日目に、サッカリン溶液（条件刺激）を 10 分間呈示し、直後に 0.15 M

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塩化リチウム（実験群）あるいは生理食塩水（対照中心核領域への輝度上昇の拡大は実験群のみで見群）を腹腔内に注射した（無条件刺激）。2 日後のられたため、味覚嫌悪学習の記憶想起によって基テストでは、塩化マンガンを基底外側核に注入し、底外側核から中心核への神経投射が活性化し、そ30 分後にサッカリン溶液を 10 分間呈示した。マれによって忌避行動が生じることが示唆された。

ンガン注入終了から 60 分後に麻酔し、11.7 T 実
験動物用 MR 装置を用いて冠状断画像を、マンガン投与 1 時間後および２時間後に撮像した。

5.

おわりに
本研究では、恒常性維持のための視床下部以下【結果および考察】 実験群は条件づけを経験したの摂食実行系の神経回路に対して、前脳の情動性結果、テスト時にはサッカリンに対して嫌悪性味味覚情報機構がいかなる調節機能を果たすかを、覚反応を数多く示し、嫌悪学習を獲得したことが扁桃体の働きに焦点を当てて検討した。扁桃体の確認された。

なかのおもな亜核の一つである中心核は、通常の

図 4 に示すように、1 時間後の撮像では実験群

生理的状態において摂食行動が円滑に生じるようも対照群も基底外側核の輝度が上昇しているが、に、負の情動を抑制する作用を持つことが明らか

実験群の輝度が若干高い傾向が見られた。一方、になった。一方、基底外側核は味覚刺激とそれを２時間後の画像では、実験群においては基底外側摂取したあとの身体への影響とを連合し記憶する核領域の輝度が著明に上昇し、中心核を含む領域過程に深く関与すること、さらに嫌悪記憶の想起にまで達していることが判別できる。対照群でもは基底外側核から中心核への神経投射の活性化に高輝度領域は拡大しているが、実験群ほど明確でよって媒介されることが新規な脳機能計測法からはない。

示唆された。このように、本研究によって食行動

マンガン注入 1 時間後時点で見られた基底外側調節に関わる情動性味覚情報の神経機構の理解を核輝度の群間のわずかな差が、2 時間後の時点で一層深めることができたが、食の問題が山積して拡大したことから、実験群では味覚嫌悪学習の記いる現在、今後もさらに研究を発展させる必要が憶想起によって、基底外側核の尾側から吻側方向ある。

へマンガン移動が促進されたと考えられる。また、

図4

扁桃体吻側部における輝度の経時的変化。塩化マンガン注入から 1 時間後（上）と2 時間後（下）の画像。実験群（A）と対照群（B）。三角が基底外側核、矢印が中心核に相当する領域を示す

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文

浦上財団研究報告書

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Brain mechanisms for hedonic and aversive emotions that regulate feeding behavior

Brain mechanisms for hedonic and aversive emotions
that regulate feeding behavior
Tsuyoshi Shimura
Division of Behavioral Physiology, Graduate School of Human Sciences
Osaka University
The brain mechanisms for regulating the homeostatic drive to eat have been
documented for many years. However, the central mechanisms for the hedonic control offeeding, another important modulation of feeding, remain unclear. In the present study, we
examined the neural, especially amygdalar, mechanisms responsible for both hedonic andaversive emotions that regulate feeding behavior.
While taste palatability is one of the most important positive emotions that facilitate
food intake, negative emotions such as fear and anxiety are also implicated in the regulationof feeding. Recent evidence suggests that the amygdala is involved in the emotional
modulation of feeding behavior. We have shown that the transient inactivation of the central
nucleus of the amygdala (CeA) by microinjecting the GABA (gamma-aminobutyric acid)receptor agonist clearly suppressed the intake of palatable food. In addition, inactivationof the CeA frequently elicited fearful forepaw treadings and anxiety-related behaviors(urination and defecation). Thus, the CeA may normally suppress negative emotions tosustain feeding behavior.
Moreover, the amygdala is involved not only in inherent negative emotions but alsoin acquired fear. Conditioned taste aversion (CTA) is a robust associative learning thatis acquired by only one paired presentation of a conditioned taste stimulus with visceralmalaise. The basolateral amygdala (BLA) is known to be one of the key regions for fear
learning and memory. To elucidate the role of BLA on the retrieval of CTA, we investigatedthe effect of microinjections of muscimol, a GABA A receptor agonist, on the intake ofconditioned stimulus (CS) on the retrieval test. The muscimol-injected group showedsignificantly higher consumption of CS than the vehicle-injected group. These results
suggest that the facilitation of GABA A receptors in the BLA disrupts the retrieval of CTA.
Furthermore, using a manganese-enhanced magnetic resonance imaging technique, wehave shown that significantly more manganese moved from the BLA to CeA in the CTAacquired group than in the other groups in response to the conditioned taste stimulus. It issuggested that a specific BLA–CeA pathway is involved in the retrieval of CTA memory.
Together, these results indicate that the amygdala is a pivotal region for emotional
influences on the regulation of feeding behavior.

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