Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : April 18, 2024
Accepted : June 14, 2024
Published online : June 30, 2024
doi:10.24659/gsr.11. 2_79

Original article

From fatty liver to steatohepatitis: Involvement of aldehydes
Yoshikazu Yonei 1), Yoshimasa Saito 2), Masayuki Yagi 1), Mari Ogura 3), Kenji Sato 4)
1) Anti-Aging Medical Research Center/ Glycative Stress Research Center,
Graduate School of Life and Medical Sciences, Doshisha University, Kyoto, Japan
2) Division of Pharmacotherapeutics, Keio University Faculty of Pharmacy, Tokyo, Japan3) Kyoto Bunkyo Junior College, Kyoto, Japan
4) Division of Applied Biosciences, Graduate School of Agriculture, Kyoto University, Kyoto, Japan
Glycative Stress Research 2024; 11 (2): 79-93(c) Society for Glycative Stress Research（原著論文：日本語翻訳版）

単純脂肪肝から脂肪肝炎へ：アルデヒドの関与
米井嘉一 1)、 齋藤義正 2)、 八木雅之 1)、 小椋真理 3)、 佐藤健司 4)
1) 同志社大学大学院生命科学研究科アンチエイジングリサーチセンター／糖化ストレス研究センター
2) 慶應義塾大学薬学部薬物治療学講座
3) 京都文教短期大学食物栄養学科
4) 京都大学大学院農学研究科 応用生物科学抄録
過去 80 年の間に我々は身体活動量の低下、脂肪摂取の増加に伴う摂取カロリーの増大に晒された結果、肥満、2 型糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、脂肪肝／脂肪肝炎といった糖化ストレス（アルデヒド過剰）を伴う疾患が著明に増えた。脂肪肝から枝分かれして脂肪肝炎に進行する過程でアルデヒドはどのように関与するかについて我々の仮説を述べる。なお糖化 ストレスはアルデヒド過剰状態、酸化ストレスはフリーラジカ

ルや活性酸素種（reactive oxygen species: ROS）過剰状態と定義する。体内では糖質由来ならびに脂肪酸由来

アルデヒドが 高血糖や高脂肪食によって過剰に産生され、蛋白・脂質・DNA（シトシン）に糖化修飾を施 すとともに、NAD + や GSH（ glutathione）を消費しながらGAPDH（ glyceraldehyde-3 -phosphate dehydrogenase）、

ALDH（aldehyde dehydrogenase）、GLO（ glyoxalase）に代謝される。酸化ストレスは GSH 低下により強まり、
脂肪酸由来アルデヒドは多くは脂肪酸の酸化によって生じることから、脂肪肝が進行すると脂肪酸由来アルデ
ヒド産生量が増加する。肝細胞内 NADH/ NAD + 比の増加によっての脂肪 β 酸化の減少と脂肪貯留が進行す

連絡先： 教授 米井嘉一
同志社大学大学院生命医科学研究科アンチエイジングリサーチセンター／
糖化ストレス研究センター〒610-0321 京都府京田辺市多々羅都谷 1- 3
TEL & FAX：0774 -65-6394 e -mail：yyonei@mail.doshisha.ac.jp
共著者：齋藤義正 ysaito@keio.jp; 八木雅之 yagi@yonei-labo.com;
小椋真理 m-ogura@po.kbu.ac.jp; 佐藤健司 sato.kenji.7x@kyoto-u.ac.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2024; 11 (2): 79-93
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

る。DNA 修飾は LRP1 遺伝子 のプロモーター 領域を修飾し、LRP1 の発現低下に伴い肝細胞の脂質代謝の異常が起こる。蛋白の糖化産である終末糖化産物（advanced glycation endproducts: AGEs）は、マクロファージやクッパー細胞の RAGE（ receptor for AGEs ）刺激を介して炎症性サイトカイン分 泌を亢進させ、炎症を惹起する。1 型コラーゲンの糖化修飾は伊東細胞（肝星細胞 hepatic stellate cell）を、GSH 低下は線維芽細胞を刺激してコラーゲン産生を増やし、線維化を惹起する。NAD + 不足に陥ると TCA 回路が 不調になりフマル酸が増加、その結果 GAPDH はサクシニル修飾を受けて S- (2-succinyl) cysteine- GAPDH（ 2SC-GAPDH ）に転換され活性が低下、未処理アルデヒドが 増加するという悪循環に陥る。以上より、脂肪肝から脂肪肝炎への岐路
は、アルデヒド過剰による NAD + 不足とそれによる TCA 回路の障害にあると推論している。脂肪肝炎の予防には糖化ストレス（アルデヒド過剰）対策が重要であると考えている。LRP1の関与については今後の課題である。

KEY WORDS : 糖化 ストレス、グリセルアルデヒド、メチルグリオキサール、GAPDH 、ALDH 、		nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)

体 内におけるアルデヒドの過剰生成が 生じた状態である。

はじめにアルデヒドは反応性が 高いため、血中では血清蛋白や血管

我々人類は、数十万年以上の長い間、進化の過程で酸化内皮細胞の細胞膜と反応する。アルデヒドは常に生成と消ストレスとの闘いを続けながら、酸化 ストレス防御システ

失を繰り返し、血中で検出されるアルデヒドは平衡状態にムを構築してきた。そのシステムは他の動物に比較して突ある。さらに、アルデヒドは細胞膜を通過して、細胞内の出した精密さを備えている。一方で、我々が 糖化 ストレス

蛋白や脂質と手あたり次第に反応する。さらに核膜を通過と闘い始めたのはたかだか数十年前からである。交通機関の発達や便利な家電の進歩とともに我々の身体活動量が 減すると DNA 構成塩基（シトシン）と反応する。アルデヒドと蛋白質が反応した生成物は、カルボニル化蛋白を含め終り、飽食の時代を迎えたからである。その結果、肥満、メ末糖化産物（advanced glycation endproducts: AGEs ）と呼た糖化 ストレスが 強い疾患が 著明に増加しつつある。こglycated phosphatidylethanolamine）がある5)。

タボリックシンドローム、2 型糖尿病、脂質異常症といっれは世界的な潮流である。今 回テーマとして 取り上げ た
脂 肪肝は、罹患率の増 加とどまらず、質的な増悪 が 顕 著となり、炎症と線維化が加わった結果、脂肪肝炎に至る例がある。非アルコール 性 脂肪肝（ Nonalcoholic fatty liverdisease: NAFLD）と非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis: NASH）の 10 〜 29 % が 10 年以内に肝硬変を発症し、患者の 4 〜 27 % が 肝細胞癌を発症する1, 2)。脂肪肝炎のリスク因子（肥満、脂質異常症、高血糖、喫煙）には アル デヒドの関与の可能 性がある。今回は脂肪肝が 脂
肪肝炎に進行する過程で何が 起 きているのか、その機 序について糖化ストレスの観点から推論を試みる。単純性脂肪肝に比較して、脂肪肝炎の治療はやっかいである。脂肪ばれる 3, 4)。脂質の糖化産物として Amadori-PE（Amadori一方、 酸 化 ストレスは、 フリーラジカルや活性酸素種（reactive oxygen species: ROS）過剰状態である。酸化反応はビタミン C や E などの抗酸化物質により抑 制されるが、アルデヒドと生体内物質との反応（糖化反応）は抗酸化物質
により抑制できない。
糖化ストレス反応の主役はアルデヒドである。生成経路
別には、糖質由来アルデヒドと脂肪酸由来アルデヒドに大別 できる（ Fig. 1 ）6, 7)。前者は、食後高血糖などの血糖ス
パイクに続発する「連鎖反応的多種アルデヒド生成」により生じる短鎖アルデヒドである8)。我々はこの現象を「アルデヒドスパ ーク」 と呼ぶ 4)。還 元 糖（グルコースやフルク

トースなど）の一部はアルデヒド 基（- CHO ）が 露出した開環型アルデヒドとなり、周囲の物質と反応し血管内皮細胞

肝炎の治療法を確立するための重要な一歩である。

傷害を惹起する。開環型グルコース（炭素数 = 6 ）は他のア

１．糖化ストレスと酸化ストレスの違い

ルデヒド や、酸化ストレス、熱、紫外線の刺激を受けてさはじめに酸化ストレスと糖化ストレスについて、領域と区分の観点から見直してみたい。酸化還元反応を単に電子のやりとりと定義すると混乱するので両者の境界 が 混 沌とする。酸化ストレスと糖化ストレスの両者は、わかりやすい
定義を用いて、明確に分ける必要がある。糖化ストレスは

らに短鎖のアルデヒドが 生成される（炭素数 = 2 〜 4 ）。この中 でグリセルアルデヒド（ glyceraldehyde: GA）か ら 生成される AGEs は 毒性が 最も強く、TAGE（toxic AGE）と
呼 ば れる 9, 10)。一方、後者の脂肪酸由来アルデヒドは脂肪酸の酸化によって生じる。この中でメチルグリオキサール（ 2 ）単純脂肪肝から脂肪肝炎へ：アルデヒドの関与

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Fig. 1. The main characters are aldehyde. Where do they come from?

Aldehydes produced in the body are mainly derived from carbohydrates and fatty acids. Trace amounts of formaldehyde are produced withthe demethylation of DNA and histone proteins. Exogenous aldehydes come from drinking alcohol and smoking. HFD, high fat diet; TG,
triglyceride; LDL, low-density lipoprotein; 3DG, 3-deoxyglucosone; AGEs, advanced glycation endproducts,（methylglyoxal: MGO）は糖質ならびに脂肪産から生成されるアルデヒド であり、生体内の様々な疾病形成に関わっ
ている。

19)
グリオキサラーゼ（ glyoxalase: GLO）
による代謝の際に多くの補因子 GSH が消費されたためと推測できる。

糖化ストレスの研究は、食品におけるメイラード反応にエピゲノム変化における脱メチル化過程で、遊離したメ

端を発している。糖化反応における初期反応は、開環型グ

健康な人の血液中には、生理的に 0.05 〜 0.1 mM のホルム

チドのアミノ基（- NH 2）が 反 応してシフ塩基（化学式は想チル基からホルムアルデヒドが 生成される11-14)。そのため、アルデヒドが 検出される。水俣病の原因となる有機水銀（メチル化水銀）は、肝臓で脱メチル化されてホルムアルデヒドを生成すると言われている15)。当然、DNAもヒストン蛋白もアルデヒド によって修飾される。

脂肪酸由来短鎖アルデヒドはこれまで血中の測定が困難
6)

ルコースの露出したアルデヒド基（- CHO）と蛋白質／ペプ

定されているが、一過性にできると考えられ、生成された物質は存在しない）を形成するカルボニル化反応から始まる。本論文 では、アルデヒド基とアミノ基の反応をカルボニ
ル 化と呼び、その後の 一連の反応を含めて糖化反応と呼ぶことにする。

であったため、表舞台に登場する機会は少なかった 。脂

腸内細菌叢を構成する相利共生菌が腸管内で生成する短質が豊富な脳組織や骨（特に骨髄）では脂肪酸由来アルデ鎖脂肪酸（酢酸、酪酸、プロピオン酸など ）は脂肪肝の進展

ヒド が 疾病形成に深く関わっている。脂肪酸由来アルデ
ヒドは酸化ストレス下の生体内で生じ、様々な生体影響をもたらす。4-hydroxynonenal（4HNE）や malondialdehyde（MDA）はアルコール性肝障害などの原因とされてきた 16, 17)。
正常な肝細胞には脂肪的にわずかに分布する程度であるが、予防に貢献 すると考えられる20-23)。短鎖脂肪酸は in vitro作用であるAGEs 生成抑制作用（蛋白質のカル ボニル 化を抑 制）を有するほか 、in vivo 作用として 特異的受容体を介した基礎代謝を高める作用がある24)。但し短鎖脂肪酸の経口投与は無効と思われる25)。

脂肪肝の状態になると、脂肪酸由来アルデヒドの増加リス

そ の他の経路として 嗜好品由来アルデヒドが ある。一クが 高まる。NASH モデルマウスにオメガ 3 系不飽和脂肪

つはアルコール摂取によるアセトアルデヒド であり、もう一た結果、肝組織中グルタチオン（glutathione; GSH ）は不足

は酸化ストレスが 強い印象があるが、実際はタバコの煙は酸である eicosapentaenoic acid（EPA）を対照として投与しまたは 枯 渇し、肝 臓の線維化は増 悪 を示した 18)。この現象も過剰に生成した脂肪酸由来アルデヒドが 原因であり、つは喫煙由来アルデヒド（Table 1）である。一般的に喫煙
多 種 類のアルデヒドを含有しており、喫煙者の SAF（skinautofluorescence）値は 高 い（Fig. 2）26)。米国では喫煙者の（ 3 ）Glycative Stress Research

Table 1. Toxic substances contained in cigarette smoke.
acetaldehydechromiumlead

N-nitrosomethylethylamine

acetamide

chrysene

MeA-a-C(2-amino-3-methyl-9H- pyridoindole)

N-nitrosomorpholine (NMOR)

acetonecobaltMercury

N-nitrosonornicotine ( NNN)

acroleincoumarinmethyl ethyl ketone

N-nitrosopiperidine ( NPIP)

acrylamide

cresol5- methyl chrysene

N-nitrosopyrrolidine (NPYR)

acrylonitrile

croton aldehyde

4 - (methylnitrosamino) -1(3-pyridyl) -1-butanone (NNK)N- nitrososarcosine ( NSAR)

aflatoxin B

cyclopentapyrene

naphthalene

nornicotine

3-aminobiphenyl

dibenzanthracene

nickelphenolammonia

dibenzopyrene

nicotine

PhIP (2-amino-1-methyl-6phenylimidazo pyridine)anabasine

2,6 - dimethylaniline

nitric oxide ( NOx)polonium 210

o‐anisidine

ethyl carbamate (urethane)

nitrobenzene

propionaldehydearsenicum

ethylbenzene

nitrogen monoxid

propylene oxide

A- α - C

ethylene oxide

nitromethane

pyridinebenzaldehyde

formaldehyde

2-nitropropa vinyl acetate

quinoline

benzanthracenefuran

N-nitrosoanatabine(NAB)

resorcinolbenzeneGlu-P-1(2-amino-6-methyl pyrrolidone)

N- nitrosoanatabine( NAT)

selenium

benzofuran

Glu-P-2(2-aminodipyrrolid )N- nitrosodiethanolamine( NDELA)styrenebenzopyrene

glycidaldehyde

N-nitrosodiethylamine 2

o-toluidine

beryllium

glycidolN-nitrosodimethylamine( NDMA)

toluene1, 3- butadiene

hydrazine

N-nitrosomethylethylamine

Trp-P-1 (3-amino-1,4dimethyl -5H- pyridoindole)

butylaldehydehydrogen cyanide

N- nitrosomorpholine( NMOR)

Trp-P-2 (1-methyl-3amino-5H- pyridoindole)

cadmiumhydroquinone 3

N-nitrosonornicotine( NNN)

uranium 235

carbon monoxide

indenopyrene

N- nitrosopiperidine( NPIP)uranium 238

catechol

IQ(2-amino-3-methylimidazole)N-nitrosopyrrolidine( NPYR)

vinyl acetate

chlorinated dioxin /furan

isoprene

N-nitrososarcosine( NSAR)

vinyl chloride

Red letters indicate aldehydes. Not only carcinogens and oxidation-inducing substances, but also diverse aldehydes are contained.

（ 4 ）単純脂肪肝から脂肪肝炎へ：アルデヒドの関与

a)

b)
3.5

Smoking Group
Non-Smoking Group

†

*

2.5

Smoking

SAF**
Nonsmoking

1.5
0.0

0.5

1.0

2.0

3.0

SA F
Teens

20s

30 s

40 s

(Age: 20 ~ 59 years old)

50 s

Age Group

Fig. 2. Aging trends in SAF and the impacts of smoking.

The results are expressed as mean ± standard deviation, † p < 0.1, *p < 0.05, **p < 0.01m Mann-Whitney’s U-test. a) n = 244,b) Subject’s ages between 10 to 59. Smoking group, n = 33; Non-smoking group, n = 177. SAF, skin autofluorescence measured
by AGE Reader (DiagnOptics, The Netherlands). The figures are created based on reference 26).

EnzymesMaterials

Organs/Cells /Organelles【Aldehyde metabolism】
GAPDH
ALDH
Glyoxalase I &II【Aldehyde trapping】
amino acids【AGE breaking】
OPH【AGE generation control】
short chain fatty acids【Soluble RAGE】【AGE breaking】
melatonin【Phagocytosis】
fibroblasts・glial cells
reticuloendothelial cells
macrophage・monocyte【Organelles】
RAGE
scavenger receptors for AGEs
lysosome・proteasome【Excretion organs】
liver ( hepatocyte)
kidney (podocyte)

Fig. 3. Anti-glycation system in human.

Glycation products are processed through various cells/intracellular organelles, metabolized and subsequently eliminated by the liverand kidneys. Hepatocytes are rich in aldehyde metabolizing enzymes, i.e., GAPDH, ALDH, and GLO, while the AGEs metabolizing
enzyme OPH is expressed in skin and various tissues in addition to the liver. Various materials are involved in the anti-glycation system.
Representative endogenous substances are shown in parentheses. Amino acids trap aldehyde, short-chain fatty acids derived from intestinalbacteria inhibit AGEs formation, and melatonin promotes AGE cleaving as well as its antioxidant effect. GAPDH, glyceraldehyde-3phosphate dehydrogenase; ALDH, Aldehyde dehydrogenase; GLO, glyoxalase; OPH, oxidized protein hydrolase; AGEs, advanced glycation
endproducts; RAGE, receptor for AGEs.

死亡率が 非喫煙者の 2 倍近く、脂肪肝患者でも同様に死亡（glyceraldehyde -3-phosphate dehydrogenase: GAPDH）、となり、肝臓の硬化 が Fibro Scan ® で確認され28)、悪性腫酵素（aldehyde dehydrogenase: ALDH ）が豊富に存在する率が 増 加する27)。さらに喫 煙により肝 臓の 線 維化 が 顕著
瘍の発生頻度が 高まる 29)。こうして飲酒や喫煙習慣を有す
る者はさらに糖化 ストレスが 強まることになる。

グリオキサラーゼ（ glyoxalase: GLO）、アルデヒド 脱水素（ Fig. 4 ）。

・GAPDH（glyceraldehyde-3-phosphate
dehydrogenase）

２．糖化 ストレス防御機構としての肝臓身体には抗糖化システムが備わっている（ Fig. 3）。その中で肝臓は要としての役割を担う。肝細胞内にはアルデヒドに対する防御としてグリセルアルデヒド 3 リン酸脱水素酵素

GAPDH は肝細胞質内の蛋白質の20 % 近くを占め、生体内に最も多く酵素であり、糖化ストレス防御の要である30, 31)。

（ 5 ）GAPDHは細胞質内で四量体を形成して解糖系酵素とし

Glycative Stress Research

Fig. 4. Glucose metabolic pathway and involvement of aldehydes in hepatocytes.

In hepatocytes, aldehyde excess activates GAPDH, ALDH2, and glyoalase, while glucose excess activates the polyol pathway. Whenaldehydes enter the cell, they are promptly phosphorylated and retained inside the cell to be metabolized by enzymes. Much NAD + and
GSH are consumed as compensation for enzymatic activity. The influence extends to mitochondrial function. GLUT2, glucose transporter
2; AL, aldehydes; GA, glyceraldehyde; MGO, methylglyoxal; GAPDH, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase; ALDH, aldehyde
dehydrogenase, SDH, sorbitol dehydrogenase; LDH, lactate dehydrogenase; G6P, glucose-6-phosphate; F1P, fructose 1-phosphate; F6P,
fructose 6-phosphate; G3P, glyceraldehyde-3-phosphate; 3PG, 3-phosphoglycerate.

て機能する。GAPDH は GAの代謝に関わる。肝細胞内に移

象はアポトーシシの引き金と考えられている30)。GAPDHにより強力にリン酸化され、細胞膜を通過できない GAP に

促進蛋白質として機能する 39-41)。細胞質内 GAPDH は、小行あるいは生成した GA はトリオキナーゼ（triokinase）

32, 33)

転換される。GAP は、補因子 NAD +（nicotinamide adenine

dinucleotide）の補助を受けて GAPDH により代謝され、3PG（3-phosphoglycerate）に転換される（Fig. 5）。肝細胞内です
べての GAを代謝し、GA から身体を保護しようする使命を感じる。GAPDH は解糖系に位置するが、その量の多さから律速酵素ではない。GA 大量生成という万 が 一の事態に備えているのであろう。

GAPDH に副業的作用を有する副業蛋白質（moonlighting
protein）である。例えば GAPDH は DNAとの親和性が高く、一 量体はウラシル -DNA グリコシラーゼとして機能することで DNA 修復酵素として働く 34, 35)。
糖化 ストレスが 強く、細胞内アルデヒドが 過 剰となり、が核移行して単量体や二量体を形成すると、アポトーシス

胞体 Ca 2+ ポンプなどの内在性膜蛋白質に結合して、細胞質の Ca 2+ 取り込みを増加させる42, 43)。その結果、細胞はアポトーシスに至る。

・アルデヒド脱水素酵素（ALDH）

ALDH スーパーファミリーはヒトでは 19 種のアイソザイ

ムがあり、生体機能維持に重要な役割を果たしている44, 45)。
その中で LDH 2 は、飲酒によって発生するアセトアルデヒドに対し高い親和性を持つ解毒酵素である 46)。肝臓や腎臓に多く発現しており、細胞内ではミトコンドリアマトリック

スに発現する。ALDH はアセトアルデヒドをはじめ多種類のアルデヒドを分解する（Fig. 5）47-50)。グリオキサール

細胞質内蛋白が アルデヒド修飾を受けて生成した異常蛋白（glyoxal）や MGO などのアルデヒド類も ALDH2 の基質でムの処理能力も及ばない「細胞死の手前の状態」に至る。

ルデヒドも代謝することがわかっている 52-54)。ALDH が 酵が 増えると、小胞体（ER）ストレスが 増え、プロテアソー
その状態になると、それまで守護神的役割を果たしてきたGAPDHが 一 転してアポトーシスを促進する挙動に出る 。
GAPDH はミトコンドリア内に移行して、内膜の透過性亢
進、膜貫通電位の喪失、アポトーシス誘導因子（apoptosisinducing factor: AIF）の放出を惹起する37, 38)。これらの現36)

ある 51)。ALDH2 は 4HNE や MDAといった脂肪酸由来ア

素反応を発揮するためには、補因子 NAD + が 必須である。
そのため糖化ストレスが 強い状 態、すなわちアルデヒド過剰産生の状態では NAD + を大量に消費する。

GAPDH、ALDH による代 謝の過程で NAD + を必要とするため、アルデヒド過剰状態では、大量の NAD + 消費を（ 6 ）単純脂肪肝から脂肪肝炎へ：アルデヒドの関与

ALDH
Acetaldehyde

Acetic acid

Glycolaldehyde

Glycolic acid

Methylglyoxal

Pyruvic acid

Glyceraldehyde

Glyceric acid

Phosphorylation

NAD +NAD H + H +GAPDHGlyceraldehyde-3-phosphate

1, 3-bisphosphoglyceric acidNAD +NAD H + H +Fig. 5. Aldehyde metabolizing enzyme that utilizes the cofactor NAD +.

NAD + is consumed as a cofactor, glycative stress with aldehyde excess condition leads to NAD + deficiency. NAD +,nicotinamide adenine dinucleotide; NADH, nicotinamide adenine dinucleotide (reduced form).

消費し、NAD + 不足や枯渇に陥る。アルコール飲用者（エる。D- 乳 酸は最 終 的にピルビン酸に代 謝される。MGO

ゲナーゼによってアセトアルデヒドに変 換されるときにも糖化ストレス関連疾患の発症・進展に関与している。従っタノールの過剰摂取）は、エタノールがアルコールデヒドロ

NAD + が 消費されるため、さらに注意 が 必 要 です。

細胞内に余分なグルコースが 増えるとポリオール経路が活発化する。これは、解糖系経路だけでは処理しきれなくなったグルコースを、解糖系を通さずに、フルクトースなどに代 謝する迂回経路である、グルコールはアルドース還元

酵素（aldose reductase）によってソルビトールに転換され、さらに SDH（ソルビトール脱水素酵素）によってフルクトー

スに転 換され る。しかし SDH の媒 介 反 応 で NAD + が 消
費され、またフルクトースの一部は GAに転 換され GA 増加につながる。NAD + 不足や枯渇を助長することになる。
これは一種の悪循環である。

ミトコンドリアの TCAサイクルでは反応の 3 か所で NAD +を必要とするため、NAD + 不足に陥るとサイクルが円滑に回らず、ATP 産生が低下する（Fig. 6）。TCAサイクル機能障害により NADH + や FADH2 産生が 減って電子伝達系への供給が 減 少 すると、電子伝達系におけるATP 産生も低下する。その結果、ミトコンドリアのエネルギー産生不足をきたし、肝細胞における種々の機能 が 低下する。

は糖質および脂肪酸の双方に由来して生じるため、様々なて、MGO を代 謝する酵素は糖化ストレス防御機能における重要な役割を果たしている。

MGO 産生が 増加し、GLO への負荷が過剰になると、GSH 不足状態に陥る。これは進行した脂肪肝や脂肪肝炎
ではしばしば 観 察される所見である。反対に GSH 枯渇状
態は重篤な肝障害を惹起する。例として、アセトアミノフェンの過剰摂取による肝障害がある56)。GSH 不足状態になるとグリオキサラーゼが稼働せず、MGO が 著明に増加することが原因である。
・酸化蛋白分解酵素（OPH）
OPH は、セリンプロテアーゼの一種であり、蛋白質の N

末 端アシル 化 アミノ酸を遊離するアシルペプチドヒドロラーゼ（Acylpeptide hydrolase：ACPH ）と同一であり57)、
また、アシルアミノ酸遊離酵素（Acylamino-acid- releasing

enzyme: AARE ）とも呼ばれている58)。 OPH は、ヒト赤血球をはじめ、肝臓、腎 臓、脳および 心 臓等の種々の組織に存在し、前記酸化蛋白質および 前記糖化蛋白質を優先的に分解する 59)。

・グリオキサレース（GLO）

グリオキサラーゼはグリオキサラーゼ I（GLO1）、グリ

オキサラーゼ II（GL O2 ）が あり、グリオキサラーゼシス
テムを作っている 55)。肝 臓や腎臓をはじめ多くの細胞で発現している。MGO は、補因子として触媒的に働く GSHと結合した GLO1 によって、Sd- ラクトイルグルタチオンに変換され、さらに GLO2 を介し D - 乳酸塩に加水分解され

3. エピゲノム変化と糖化ストレス
エピゲノム変化とは、遺伝子のオン、オフを制御するために DNA に起こる化学的な修飾が 起こることです。制御された生理的な修飾を受けた場合、塩基配列は変わらずの細胞の個性として記憶され、遺伝として引き継がれる。
生理的な DNAメチル 化 は、メチル基転移酵素（ DNA メチ（ 7 ）Glycative Stress Research

Fig. 6. TCA cycle.

Under the condition with NAD + deficiency, the circuit does not run smoothly and ATP production decreases. Subsequently, fumaricacid increases. When fumaric acid binds to GAPDH (succinylation), its activity is attenuated. AcetylCoA. acetyl coenzyme A; NAD +,nicotinamide adenine dinucleotide; NADH, nicotinamide adenine dinucleotide (reduced form); FAD +, flavin adenine dinucleotideadenine
dinucleotide; FADH2, flavin adenine dinucleotideadenine dinucleotide (reduced form); ATP, adenosine triphosphate; ADP, adenosine
diphosphate; GTP, guanosine triphosphate; GDP, guanosine diphosphate; GAPDH, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase; ALDH,
aldehyde dehydrogenase; SDH, sorbitol dehydrogenase; LDH ( H ), lactate dehydrogenase ( H type); 2(SC), S- (2-succinyl)cysteine; GA,
glyceraldehyde.

ルトランスフェラーゼ）によって CpG 配列のシトシン塩基の化ストレスが 強い状 態ではメチル 化年齢の老化が 促進す換される。その結果、遺伝子の発 現が 影響を受け、発現的刺激が DNA メチル化を助長するという成績は大変興味

5 位の炭素にメチル基が付加されて、5-メチルシトシンに転抑制が 生じることが ある。脱メチル化酵素によってメチル基が遊離して、シトシンに戻ると、遺伝子発現が元に戻る。
メチル化年齢とは、DNAのメチル化の程度を評価して、細胞の老化度を評価する試みである。方法を概略すると、ることが 示された 62, 63)。グルコースと脂質の反復スパイク
深い 64)。アルデヒド過剰によって、非生理的にシトシンのカルボニル化 が 生じたと推測できる。このように糖化ストレスはエピゲノム変化に対して強い影響を及ぼ すのである。

初めにバイサルファイト処 理を行うことで、DNA中のメ

4 ．脂肪肝から脂肪肝炎に至る過程。

健常な肝細胞の細胞質にはグリコーゲン顆粒と脂肪滴が一方、メチル化や他の修飾を受けているシトシンは変換さ認められ、エネルギー貯蔵の役 割を担う。脂肪滴は肝細れずに、シトシンのまま残る。従って、バイサルファイト処

胞や脂肪細胞だけでなく、全身の細胞に存在する細胞内小チル化されていないシトシンはウラシルに変換される

60, 61)

理後には、塩基配列が異なる DNA が できる。DNAシーク

器官（オルガネラ）である。脂肪滴は過剰な脂質や毒性のあエンサーでその違いを解析することによって、メチル化のる脂質を貯蔵し、細胞内の脂肪毒性を防ぐ働きがある65)。

部位や程度（頻度）がわかる。ただし、メチル化年齢と呼健常者では脂肪滴は細胞質に限局しているが、脂肪肝炎で称されるこの方法は、純粋にメチル化したシトシンを抽出

は脂肪滴が核内にも認められる。その原因は不明である。

単純性脂肪肝（simple fatty liver）は肝細胞内に（大滴性）

しているわけではない。メチル 化以外にも、ジメチル化、トリメチル化、カルボニル化 、アルキル化といった様々な脂肪滴が貯留した状態である。脂肪滴は主にトリアシルグ

非生理的修飾が 含まれている。

リセロール（トリアシルグリセロール）とコレステロールエ

メチル 化 年 齢 測 定 によって、様々なことが わ か った。
老化とともにメチル化年齢が 老化すること、糖尿病など 糖ステルの核（コア）を包む単層リン脂質（小胞体膜）として構成される66)。単純性脂肪肝の予後は良好で、脂肪貯留（ 8 ）単純脂肪肝から脂肪肝炎へ：アルデヒドの関与が 顕著になった例でも、肝硬変や肝癌の発症はない。我々は脂肪肝炎に伴う脂肪滴には Amadori-PE が豊富に含まれていると推測している。

脂肪肝に細胞変性、壊死、炎症、線維化 が加わった病態ない症例 から肝硬変まで幅広く、予後は線維化の進行度
で 決まる。脂肪肝炎性肝硬変の肝細胞には脂肪滴がわずかあるいは消失していることが 多い。

が脂肪肝炎である（ Fig. 7 ）。飲酒（エタノール摂取）が あ る・炎症

ノール／アセトアルデヒド代 謝により、NAD + が 消費され、クロファージ、クッパー細胞も認められる。これらの細胞のが生成される。NADH 過剰状態は、肝細胞の脂肪酸合成を（TNFα [tumor necrosis factor α] や I L6 [interleukin- 6]）

肝 が 進行 する 。NAD + は 種々の酵素反応の補因子とし起される。

とアルコール脱水素酵素とそれに続くALDHを介したエタ

還元型のニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド（NADH）
刺激し、NADH により脂肪酸の酸化を阻止されるため脂肪67)て作用し、それぞ れ が 重要な反 応である。従って、糖化ストレス（アルデヒド過剰）に起因する NAD + / NADHの均衡の乱れ（比率の低下）が、単純性脂肪肝として留まるか、
脂肪肝炎 への道を進み始めるかの境界であると推測している。この状態の脂肪肝に炎症性細胞（主に好中球、マク
ロファージ、クッパー細胞）の浸潤とともに炎症性変化加わった状態が脂肪肝炎（steatohepatitis）である。脂肪肝炎が進行 すると線維化が 進 み 肝硬変に至り、肝臓癌の発生母地となる。診断時点での脂肪肝炎は、線維化をほとんど 認め

脂肪肝炎に見られる炎症性細胞は好中球が優勢で、マ発 現する RAGE は、AGEs と結合して炎症性 サイトカイン
を分 泌して、炎 症を惹 起する。その結果、組織障害が惹

Leung Cらは糖化ストレスが 脂肪肝炎を増悪させることを実験的に示している68, 69)。実 験 では、6 週間メチオニン
コリン欠乏（MCD）食をラットに与えた後、6 週間高 AGEs
を含 む MCD 食を投与して、脂肪肝炎が 進行することを示した 68)。高 AGEs MCD 食は、MCD 単独食と比較して、肝臓 AGEs 含有量を増加させ、トリグリセリド、NADPH 依存
性 ROS 産生、HNE 付加物、脂肪変性、炎症性サイトカインおよび 線 維症 指 標（α-SMA [α-smooth muscle actin]、
CTGF [connective tissue growth factor]、COL1A、ピクロ

Fig. 7. From fatty liver to steatohepatitis.

Excess aldehydes cause proteins, lipids, and DNA to undergo glycation modifications. This places a strain on aldehyde metabolic
enzymes, which consume and decrease NAD + and GSH. Fibrosis progresses in fibroblasts and Ito cells. RAGE in immune response
cells is stimulated, releasing inflammatory cytokines. Amadori-PE increases in lipid droplets. The combined effects of these changes
lead to steatohepatitis. The involvement of LRP1 remains to be determined. HFD, high fat diet; ROS, reactive oxygen species; GA,
glutaraldehyde; 4HNE, 4 - hydroxynonenal; AGEs, advanced glycation endproducts; RAGE, receptor for AGEs; Amadori-PE, Amadoriglycated phosphatidylethanolamine; GAPDH, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase; NAD +, nicotinamide adenine dinucleotide;
GSH, glutathione; LRP1, low-density lipoprotein receptor related protein 1; 2(SC), S-(2-succinyl) cysteine; NADPH, nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate (reduced form); NADH, nicotinamide adenine dinucleotide (reduced form); NFκB, nuclear factor κB; Ito cell,
hepatic stellate cell.

（ 9 ）Glycative Stress Research

シリウス [picrosirius] ）を上昇させた。これらのデータは害時に活性化され、筋線維芽細胞様の形態を呈し、コラーが 結合して、炎症性サイトカイン分泌を介して、炎症が亢

AGEs が 伊東細胞の活性化と増殖を促進し、ROSの産生に肝組織マクロファージやクッパー細胞上の RAGE に AGEs
進した可能性を示 唆している。

マウスに高脂肪、高果糖、高コレステロール（HFHC）

ゲン産生が亢進する。また肝硬変の成因にも深く関わる。
つながる68)。

未修飾のプロペプチドは、濃度依存的に伊東細胞による食を 33 週間与えた結果、線維化を伴う脂肪肝炎が発症しコラーゲン合成を阻害する。しかし。プロコラーゲンのカ

線維化の指標である α- SMAと 1 型コラーゲンの遺伝子発現修飾されると、伊東細胞が正常プロコラーゲンと認識できた 69)。脂肪酸由来アルデヒド である4HNE 含有量の増加、ルボキシル末端プロペプチドが アセトアルデヒド によってが増加した。このモデルでは果糖の過剰摂取に由来する糖なくなり、フィードバック制御からはずれ、コラーゲン産生質由来アルデヒド生成 が 先行して連鎖反応的に起こり、身が増加する。アルコール依存症者の肝臓ではプロコラーゲ

体の蛋白からAGEs が生成される。RAGEを介して ROS 産
生が 亢進し、さらに高脂肪食によって生じた脂肪酸が 酸化されて、脂肪酸由来アルデヒドが 加わり、肝臓組織でア
ルデヒド過剰状態になることが 脂肪肝炎に至る悪性サイクルを形成している。この実験では、AGEsを多く含む食事だけでは、脂肪肝や脂肪性肝炎を引き起こさなかったことが 記載されている 69)。

ンと関連物質が形成され、線維化が進行する。伊東細胞内の GSH 含有量が 減 少 すると、1 型コラーゲン mRNA 発現
量とコラーゲン蛋白質の産生が 増加する70)。アセトアルデ

ヒド 以 外 でも、4HNE などの脂肪酸由来アルデヒドが肝

線維芽細胞におけるコラーゲン生成を刺激し、線維化が促進される 67)。

・インスリン抵抗性・線維化

脂肪肝炎には必ずインスリン抵抗性が 随伴している。我々

アルコール性肝障害の成因として、アセトアルデヒドが肝線維化を助長することがこれまでも知られている。肝臓におけるコラーゲン産生細胞の代表は線維芽細胞の一種でが IRI（ immuno-reactive insulin）として測定しているインスリン値を基準にした時のインスリン抵抗性は、アルデヒ
ド過 剰の関与が 最も寄 与度が 高い。何故ならば、過剰アある伊東細胞（肝星細胞とも呼ばれる）である。伊東細胞

ルデヒドは膵臓 β 細胞内でインスリン生合成の段階から衝撃細胞と類洞内皮細胞の間隙に存在する。伊東細胞は、肝傷

プロインスリンを経て、インスリンが合成される（Fig. 8）4)。

はビタミンAを貯蔵し、肝臓内のディッセ 腔と呼ばれる肝を与えているからである。 β 細胞では、プレプロインスリン、Fig. 8. Glycative modification in the stage of insulin biosynthesis.

The process of insulin biosynthesis in pancreatic β cells is affected by glycation stress (excess aldehydes). When the residues of Arg or Lysof the proinsulin B chain are glycated, it becomes protease resistant and the C chain cannot be cleaved. This increases the rate of proinsulin
secretion and increases the I RI value, which cross-recognizes proinsulin and insulin. Glycated insulin has no insulin activity, so the rate ofactive insulin in the I RI decreases. AL, aldehyde; I RI. immuno-reactive insulin.

（ 10 ）

単純脂肪肝から脂肪肝炎へ：アルデヒドの関与

インスリン B 鎖と C ペプチドをつなぐ Arg 31-Arg 32 、ななど種々の循環分子の除去などの、多くの生理学的プロセ

修飾を受けると、C 端側におけるプロプロテイン変換酵素

よび HDL 値の低下との関連 78, 79)、メタボリックシンドロー

らび に C ペプチドと A 鎖をつなぐ Lys 64-Arg 65 が 糖化
（proprotein convertase）による切断が困難になる。そのため細部内プロインスリン／インスリンの比率が高まる。グルコース刺激に応答して、この比率を保ったままプロインス

リンとインスリン分泌される。一方我々が 測定するIRI はプ
ロインスリンとインスリンの両者を含む値である。糖尿病患者ではインスリンの 9 % が 糖化修飾を受けており 、糖71)

スで機能している。LRP1 多型 がトリグリセリド の上昇おム発症リスク80)と関連することが 指摘されている。LRP1に ついては、in vitro 細胞培養実験や組織特異的 L RP1 欠損の条件付きノックアウトマウスを用いた様々な in vivo 研
究がある。これらの研究成果より、ヒトにおける単純性脂肪肝から脂肪肝炎に至るメカニズムに LRP1 機能不全が関与してる可能性は高い。

アルデヒド 過剰状態では、I RI に占める活性型無傷インス

LRP1 は非生理的エピゲノム変化を起こす。遺伝子のプ
ロモーター（ DNAの転写が 開始される領域）の位置関係や実態である。

なる。LRP1 遺伝子のプロモーターは特にエピゲノム変化を・ミトコンドリアの機能障害はエピゲノム因子に敏感であると指摘している81)。メチル

化インスリンはもは やインスリン活性を持たない（Fig. 8）。
リンの比率は著明に低下する。これがインスリン抵抗性の環境によって非生理的エピゲノム変化の起こしやすさは異起こしやすいと予想され、Barić N はRAGE に比べて LRP1

アルデヒド過 剰に対し肝細胞は防御の要となる。GAPDH、

ALDH、グリオキサレースはフル活動を強いられ NAD +とGSH を 消 費 する。GSH が 不 足すると ROS 消去 が 手 薄 になり、肝細胞内脂肪滴に含まれる脂肪酸の酸化が進み、脂肪酸由来アルデヒド がさらに 増えるという悪循環に陥る。
一方、NAD + 不足はミトコンドリアの TCA 回路に影 響を及ぼ し、回路 がうまく回らなくなる。その 結 果、AT P 産
72-74)

生 の低下に加えて、フマル酸量が 増 加する（Fig. 6 ）化部位が増えることにより、その遺伝子（位置 12q13.3）は転写の低下とともに発現が抑制され、その多くの機能、例えば 脳からの有害で有毒な高分子の排出に関連する機能、が障害される。LRP1 遺伝子プロモーターの DNA メチル化がライフサイクル中に進行し 続 けることは、多くのプロセス
を弱体化させる決定的な要因である。

ここで、「多くの論文で DNAメチル化と称してる現象に。

はカルボニル化、アルキル化など多彩な修飾が含まれていン残 基（ - SH ）と反応して、S-(2-succinyl) cysteine（ 2SC）

は CpG アイランドが豊富で含まれており、DNAメチル化感

フマル 酸（ fumaric acid ）は蛋 白／ペプチド のシステイを生 成 する。これも蛋白質翻訳後修飾の一 形 態である。
ミトコンドリア で 生じたフ マル酸は GAPDH とも反 応して 2SC- GAPDH を生成、その結果 GAPDH の酵素活性は72)低下する 。その結果、糖質由来アルデヒドとして生じる

GA、解糖系で生じるGA、ポリオール経路で生じる GA に対する代謝能力が 著しく低下する事態に陥る。

高脂肪食を与えて作製した肝障害モデルマウスでは、肝組織 GAPDH の 蛋 白レベルの 低 下、血漿中の GA、MGO
上 昇を認 めている 7, 75)。機 序として、高脂肪食に誘発された脂肪酸由来アルデヒド 過 剰に対応するため GAPDH や

ALDH が フル稼働となり NAD + を消 費、TCAサイクル機能異常で生じたフマル酸により2SC- GAPDH が 生じて酵素活性低下をきたし、血漿 GA 増加に至ったと推測している。GAの反応性は極めて高いため、周囲の単糖類や脂肪酸と反応して、連鎖反応的に種々の短鎖アルデヒドを生成する。糖質や脂肪酸からも生じる MGO の血漿中濃度は空腹時 300 〜 400 nmol/L で、75 g グルコース経口摂取 30 分

後に 30 〜 40 % 上昇 する 8)。

・LRP1の非生理的エピゲノム変化

LDL 受容体関連蛋白質 1 ( LRP1 ) は、カイロミクロンお
よび VLDL レムナントリポ 蛋白質の血漿クリアランスにおること」を思いだす必要がある。LRP1 遺伝子プロモーター
受性が高い。すなわち糖化ストレス（アルデヒド過剰）といったエピジェネティックイベントにより、非生理的な DNA のカルボニル化修飾が 起こりやすい部位である。DNA メチ
ル化だけでなくDNAカルボニル化修飾のレベル上昇に関連

し、LRP1 転写活性が低下し、CpG 部位 が 完 全にメチル化されると転写活性が 完全に消失し、LRP1 の発現が停止するのである82)。

高脂肪食は、脂肪肝炎だけでなく、肝硬変や肝癌の主な危険因子である83)。肝細胞における LRP1の発現は、高脂肪食起因性脂肪肝や脂肪肝炎に対する防御機構として重要ある84-86)。反対に、L RP1 の発現が低下すれば、脂肪肝炎のリスクは高まる。LRP1 レベルの低下は、肝細胞癌の予後不良とも関連している87)。肝細胞における LRP1 不活性化は、HF 食誘発性肥満、耐糖能障害、インスリン抵抗性、および 脂肪肝を悪化させる84)。肝臓 LRP1 不活性化は、食事性コレステロールと相乗効果を及ぼし、肝疾患から脂肪性肝炎への進行を加速させる85, 86)。LPR1 の高度な発現低下は肝細胞の変性を誘発 する88)。

LRP1 不活性化の原因については、高脂肪食に起因する脂肪酸由来アルデヒドが LRP1 遺伝子プロモーター領域の
シトシンのカルボニル化修飾を惹起して、LRP1 発現が低下したという機序が想定できる。

エピゲノム変化はヒストンにも生じる11)。特にヒストン

いて重要な役割を担っており、その機能障害は、肥満、糖尿病、脂肪肝疾患と関連している76, 77)。LRP1は肝臓で多蛋白のリジン残基、アルギニン残基のアセチル化／脱アセン酵素複合体、キロミクロンレムナントや活性化凝固因子

移酵素（histone acetyltransferase: HAT）によりアセチル化

く発現しており、プロテイナーゼ阻害物質複合体、セルピ

チル化 が 生理的な修飾部位である。ヒストンアセチル基転（ 11 ）Glycative Stress Researchされる転写は活性化され、ヒストン脱アセチル化酵素によ

しかし、脂肪肝とは無縁と考えられていたアスリートにり脱アセチル化されると転写に抑制がかかる。一方でヒス脂肪肝炎が発症する場合 がある。その場合は運動負荷 がトン蛋白のこの部位は、メチル化、リン酸化、ユビキチン

極めて大きく、酸化傷害が 顕著である。一般健常者と運動化、シトルリン化 、クロトニル化修飾を受ける。非生理的負荷の極めて強いアスリート集団（ある大学の体育会駅伝部学生部員）を対象とした臨床試験の成績を示す（Table 2、には、アルデヒドによってリン酸化や糖化修飾（カルボニル化修飾）が起こる。

ヒストン脱アセチル化酵素（histone deacetylase: HDAC）と 転 写 因 子 SREBP（ sterol regulatory element -binding

protein）は肝臓の脂質代謝の恒常性を維持する上で重要な役割を果たす。HDAC3 はエストロゲン関連受容体 α を活性化し、脂質トランスポーター遺伝子 Cd36 の転写を誘導し、脂質吸収と肥満を促進する89)。一方、HDAC3 欠損マウス
では、脂肪生成の亢進し、脂肪酸由来アルデヒド 結合物質の蓄積と ATP 産生低下がみられ、肝細胞障害により致死的な表現型を示す90)

未発表データ）。8-OHdG（ 8-hydroxy-deoxyguanosine）
はDNA（構成塩基グアニン）の酸化損傷、イソプラスタンは脂肪酸の酸化損傷の指標とされている。アスリート集団ではこれらの指標が 一 般健 常者に比べ 8-OHdG が 10 〜 20倍、イソプランスタンが 20 〜 40 倍高かった。アスリート集
団の検査日は合宿初日であったが、4 週間後もこの値はほぼ変わらなかった。アスリート集団は極めて酸化ストレス

損傷の度合いが高く、ROS やフリーラジカルが過剰状態にあることがわかる。

。従って、ヒストンのアセチル 化／脱ア

アスリートの肝細胞にも、貯蔵エネルギーを確保するたセチル化は厳格に統御されなくてはならない。ヒストン蛋

めに脂肪滴が認められる。細胞内グリコーゲン枯渇後の白が過剰のアルデヒトにより修飾を受けると、HDAC が 作用できずに、脂質代謝異常と肝細胞障害を起こすと予想される。
高 脂 肪 高 果 糖 食 を 与 え ら れ た ラットの 脂 肪 肝 炎 で はHDAC3 の発現増加がみられる91)。この現象は脂質由来および 糖質由来アルデヒドの過剰が原因で、ヒストンの糖化修飾が増加、転写活性 が亢進したため、応答反応として

HDAC3 の発現 が 増加したと考えられる。

により ROS 産生が 過 剰になると、肝細胞内脂肪滴から脂肪酸由来アルデヒド産生が著明に更新する。MGO の増加

により GLO への負荷が 増し GSH が 大 量に消費され、抗酸化 防御能は低下する。蛋白修飾の結果生成された大量

AGEs が、マクロファージやクッパー細胞の RAGE を刺激し炎症性サイトカインを放出、炎症が惹起される。並行して、糖化修飾されたコラーゲンにより刺激を受けた線維芽細胞や肝傷害刺激によって活性化して筋線維芽細胞様に変化し

6. 酸化ストレスの関与

細胞レベルでは、AGEsは RAGE を介して、NADPH オキ

シダーゼを活性化して ROS を誘発することが 92)、NASH

発症の重要なメカニズムとなっている 。AGEs が 伊東細93)

胞の活性化し ROS 産生を増加させる68)。クッパー細胞もAGEsを添加すると RAGE を介して、ROS 産生を増加させる69)。ROS による過酸化脂質の生成や酸化傷害もある程度は肝障害に影響するが、通常レベルでの糖化ストレス状態
では、脂肪酸の酸化による脂肪酸由来アルデヒド生成の衝撃はさらに大きいと考えらる。

エネルギー源として重要である。しかし、強度な運動負荷

た伊東細胞からコラーゲン産生が増え、線維化が進む。脂肪肝に炎症と線維化が合わさって脂肪肝炎に至ると考えられる。
さらにアスリート特有の事情が加わる。アスリートは強い運動強度がかかり、筋肉によりグルコースの使用が増加
し、肝臓において糖新生系が亢進することが知られている。
例えば、アラニンはアラニンアミノトランスフェラーゼに

よってピルビン酸に変換され、グルコース 6リン酸（glucose

6 -phosphate: G6P）が生成される。しかし、2024 年の抗加齢医学総会で「マウスにおいて急激な糖新生は肝臓での短Table 2. Urinary oxidative stress indicators: Comparison between healthy subjects and hard-training athletes.
Subjcets

Healthy subjects

Athletes with hard training

Number23

19

Sex
Age (year)(year)BMI
8-OHdG generation rate

(ng/kg/hr）

15-Isoprostane generation rate

(ng/kg/hr)

8- OHdG/Cre(ng/mg Cre)

15-Isoprostane/Cre(ng/mg Cre)

M: 11, F :12

M : 1944.7 ± 7.9
23.0 ± 2.1
11.3 ± 6.5± 71.021.8 ± 7.0
119.0 ± 54.0

4.3 ± 2.8
11.0 ± 3.8
4.1 ± 1.9

85.6 ± 56.2
206.6 ± 57.8
1675.9 ± 1246.9

19.8

Results are expressed as mean ± standard deviation. Note that oxidative stress markers are extremely high in the athletes (members of university EkidenClub) in season. Ekiden, long distance relay. Unpublished data.

（ 12 ）

単純脂肪肝から脂肪肝炎へ：アルデヒドの関与

鎖アルデヒドであるMGO を増加させる」ことを発表した 94)。

の不足や枯渇の有無と TCA 回路の異常の有無が決定要因

デヒドの生成は今後注目する必要 がある。

のフマル酸修飾を惹起し、さらなるアルデヒド増加をきた

ヒトでの検証が今後必要であるが、糖新生による短鎖アル
もう一つの事情は運動後の飲料である。いわゆるスポー

ツ飲料にはミネラルに加えて、エネルギー源としてグルコー
ス単独 ではなく異性化 糖（フルクトース 70 % 以上）が 使用であると推測している。特に TCA 回路の異常は GAPDH

す悪循 環につな が る。もう一 つの 鍵はエピゲノム変化への糖化修飾であろう。我々は LTP1 遺伝子に着目しているが、この点については今後の課題である。

されている場合が多い。大量に飲用するとフルクトースの糖化ストレス対策（糖化ケア）によってアルデヒドの過過剰摂取につながる。フルクトースが解糖系に入るために剰状態を回避することが重要である。第一段階は、炭水化

は、フルクトキナーゼにより生成するフルクトース 1 リン酸（fructose-1-phosphate: F1P）
、またはヘキソキナーゼにより物、脂肪酸、嗜好品であるアルコールや喫煙に由来するアルデヒド生成を抑制することでる。第二段階は、体内物質生成 するフルクート 6 リン酸（fructose-6-phosphate: F6P）

（蛋白質、脂質、DNA）の糖化修飾を阻害すること、第三GA が生成される。実際に、マウスへ のフルクトース投与
で、小 腸においてかなりの量の GA が生成することが 前述ある。糖化ストレスが脂肪肝から脂肪肝炎への進展過程にを経る必要があるが、F 1P からは短鎖アルデヒド で あるの学会で報告した

94)。肝臓において短鎖アルデヒドが増加

段階は、糖化産物（AGEs）の分解・排泄を促進することで及ぼす影響について十分に理解し、糖化ケアを実践することが重要である。

し、アルデヒドと反応しアルデヒド の解毒に関わるシステ
インが 枯渇すると肝炎 が 生じることが 報告されている6)。

上記の習慣を組み合わさると、アルデヒド負荷が 強まり、アスリートの脂肪肝炎のリスクがさらに高まる。

謝辞
本論文の骨子は 2024 年第 28 回糖化ストレス研究会（東京）にて発表した。

おわりに脂肪肝炎の予防と治療
治療法についてはさまざまな議論があるが、脂肪肝炎を研究助成
本研究は科研費（ JSPS Kakenhi 23K10882）より研究助抑制する治療法は確立されていない。脂肪肝と言われたら放置せず、進行を予防する必要がある。基本的な方法は食成を受けた。

事療法と運動療法である。背景に肥満、糖尿病、脂質異常症、高血圧症がある場合は、厳格な管理を行うべきである。
脂肪肝炎の発症と進行には糖化ストレス（アルデヒド過剰状態）が大きく関与している。脂肪肝と脂肪肝炎がどの時利益相反申告点で別れるかは不明である。アルデヒド過剰による NAD +本研究に関して該当事項はない。

参考文献
1) Argo CK, Caldwell SH. Epidemiology and natural history

of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis. 2009; 13:
511-531.
2) Starley BQ, Calcagno CJ, Harrison SA. Nonalcoholic fatty
liver disease and hepatocellular carcinoma: A weighty
connection. Hepatology. 2010; 51: 1820-1832.
3) Yagi M, Yonei Y. Glycative stress and anti-aging: 1.
What is glycative stress? Glycative Stress Res. 2016; 3:
152-155.
4) Yonei Y, Yagi M, Sato K, et al Glycative stress:
Molecular impacts and defense mechanisms. Glycative
Stress Res. 2023; 10: 145-158.
5) Sookwong P, Nakagawa K, Fujita I, et al. Amadoriglycated phosphatidylethanolamine, a potential marker for
hyperglycemia, in streptozotocin-induced diabetic rats.
Lipids. 2011; 46: 943-952.

6) Zheng Y, Martin-Morales A, Wang J, et al. Phenethylamine

in chlorella alleviates high-fat diet-induced mouse liver
damage by regulating generation of methylglyoxal. NPJ
Sci Food. 2021; 5: 22.
7) Sato K, Zheng Y, Martin-Morales A, et al. Generation ofshort chain aldehydes and glyceraldehyde 3-phosphate
dehydrogenase (GAPDH). Glycative Stress Res, 2022; 9:129-134.
8) Maessen DE, Hanssen NM, Scheijen JL, et al. Postglucose load plasma α-dicarbonyl concentrations are
increased in individuals with Impaired glucose metabolism
and type 2 diabetes: The CODAM study. Diabetes Care.
2015; 38: 913-920.
9) Takeuchi M, Sakasai-Sakai A, Takata T, et al. Intracellular
toxic AGEs ( TAGE ) triggers numerous types of cell
damage. Biomolecules. 2021; 11: 387.

（ 13 ）Glycative Stress Research10) Takeuchi M, Sakasai-Sakai A, Takata T, et al. Effects of

toxic AGEs (TAGE) on human health. Cells, 2022; 11:
2178.
11) Tsukada Y, Fang J, Erdjument-Bromage H, et al. Histone
demethylation by a family of JmjC domain-containing
proteins. Nature. 2006; 439(7078): 811- 816.
12) Kalász H. Biological role of formaldehyde, and cycles
related to methylation, demethylation, and formaldehyde
production. Mini Rev Med Chem. 2003; 3: 175-192.
13) He R, Lu J, Miao J. Formaldehyde stress. Sci China Life
Sci. 2010; 53: 1399 -1404.
14) Zhang Y, Yang Y, He X, et al. The cellular function andmolecular mechanism of formaldehyde in cardiovasculardisease and heart development. J Cell Mol Med. 2021; 25:5358-5371.
15) Uchikawa T, Kanno T, Maruyama I, et al. Demethylationof methylmercury and the enhanced production offormaldehyde in mouse liver. J Toxicol Sci. 2016; 41: 479487.
16) Esterbauer H, Schaur R J, Zollner H. Chemistry andbiochemistry of 4 -hydroxynonenal, malonaldehyde andrelated aldehydes. Free Radic Biol Med. 1991; 11: 81128.
17) Dey A, Cederbaum AI. Alcohol and oxidative liver injury.
Hepatology. 2006; 43(2 Suppl 1): S63-S74.
18) Fraser DA, Wang X, Lund J, et al. A structurally
engineered fatty acid, icosabutate, suppresses liver
inflammation and fibrosis in NASH. J Hepatol. 2022; 76:
800- 811.
19) Inagi R. Glycative stress and glyoxalase in kidney disease
and aging. Biochem Soc Trans. 2014; 42: 457- 460.
20) Hong Y, Sheng L, Zhong J, et al. Desulfovibrio vulgaris,
a potent acetic acid-producing bacterium, attenuates
nonalcoholic fatty liver disease in mice. Gut Microbes.
2021; 13: 1-20.
21) Ramos Meyers G, Samouda H, Bohn T. Short chain fatty
acid metabolism in relation to gut microbiota and genetic
variability. Nutrients. 2022; 14: 5361.
22) Leung C, Rivera L, Furness JB, et al. The role of the gut
microbiota in NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.
2016; 13: 412- 425.
23) Coppola S, Avagliano C, Calignano A, et al. The protectiverole of butyrate against obesity and obesity-relateddiseases. Molecules. 2021; 26: 682.
24) Shimizu H, Ohue-Kitano R, Kimura I. Regulation of hostenergy metabolism by gut microbiota-derived short-chain
fatty acids. Glycative Stress Res. 2019; 6: 181-191.
25) Shashni B, Tajika Y, Ikeda Y, et al. Self-assembling
polymer-based short chain fatty acid prodrugs ameliorate
non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis. Biomaterials.
2023; 295: 122047.
26) Nomoto K, Yagi M, Arita S, et al. Skin accumulation ofadvanced glycation end products and lifestyle behaviors inJapanese. Anti-Aging Medicine. 2012; 9: 165-173.
27) Wijarnpreecha K, Scribani M, Kim D, et al. The interactionof nonalcoholic fatty liver disease and smoking on mortality
among adults in the United States. Liver Int. 2019; 39:1202 -1206.
28) Ou H, Fu Y, Liao W, et al. Association between smoking
and liver fibrosis among patients with nonalcoholic fatty
liver disease. Can J Gastroenterol Hepatol. 2019; 2019:6028952.

29) Mumtaz H, Hameed M, Sangah AB, et al. Association

between smoking and non-alcoholic fatty liver disease inSoutheast Asia. Front Public Health. 2022; 10: 1008878.
30) Butterfield DA, Hardas SS, Lange ML. Oxidatively
modified glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase(GAPDH) and Alzheimer's disease: Many pathways toneurodegeneration. J Alzheimers Dis. 2010; 20: 369-393.
31) 原田直樹, 三谷塁一, 山地亮一 . 多機能性を持つ Moonlighting
Proteins. 生化学. 2015; 87: 279-285.
32) Veneziale CM. Regulation of d-triokinase and NADlinked glycerol-dehydrogenase activities in rat liver.
European Journal of Biochemistry. 1972; 31: 59-62.
33) Feraudi M, Kohlmeier M, Glaser W, et al. Mechanism ofaction of D-glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase.
Acta Biochim Biophys Acad Sci Hung. 1977; 12: 317-327.
34) Meyer-Siegler K, Mauro DJ, Seal G, et al. A humannuclear uracil DNA glycosylase is the 37-kDa subunit ofglyceraldehyde -3 - phosphate dehydrogenase. Proc Natl
Acad Sci US A. 1991; 88: 8460-8464.
35) Sirover MA. New insights into an old protein: Thefunctional diversity of mammalian glyceraldehyde- 3 phosphate dehydrogenase. Biochim Biophys Acta. 1999;
1432: 159 -184.
36) Chuang DM, Hough C, Senatorov VV. Glyceraldehyde -3phosphate dehydrogenase, apoptosis, and neurodegenerative
diseases. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005; 45: 269-290.
37) Tarze A, Deniaud A, Le Bras M, et al. GAPDH, a novel
regulator of the pro-apoptotic mitochondrial membrane
permeabilization. Oncogene. 2007; 26: 2606-2620.
38) Ryzlak MT, Pietruszko R. Heterogeneity of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase from human brain. Biochim
Biophys Acta. 1988; 954: 309-324.
39) Ishitani R, Chuang DM. Glyceraldehyde-3 -phosphate
dehydrogenase antisense oligodeoxynucleotides protect
against cytosine arabinonucleoside-induced apoptosis incultured cerebellar neurons. Proc Natl Acad Sci U S A.
1996; 93: 9937-9941.
40) Ishitani R, Kimura M, Sunaga K, et al. An antisense
oligodeoxynucleotide to glyceraldehyde-3 -phosphate
dehydrogenase blocks age-induced apoptosis of mature
cerebrocortical neurons in culture. J Pharmacol Exp Ther.
1996; 278: 447- 454.
41) Sawa A, Khan AA, Hester LD, et al. Glyceraldehyde3-phosphate dehydrogenase: Nuclear translocation
participates in neuronal and non-neuronal cell death. Proc
Natl Acad Sci U S A. 1997; 94: 11669-11674.
42) Patterson RL, van Rossum DB, Kaplin AI, et al. Inositol
1, 4, 5-trisphosphate receptor/GAPDH complex augments
Ca 2 + release via locally derived NADH. Proc Natl Acad
Sci U S A. 2005; 102: 1357-1359.
43) Xu KY, Becker L C. Ultrastructural localization of
glycolytic enzymes on sarcoplasmic reticulum vesicles.
J Histochem Cytochem. 1998; 46: 419-427.
44) Vasiliou V, Bairoch A, Tipton KF, et al. Eukaryotic
aldehyde dehydrogenase (ALDH) genes: Human polymor
phisms, and recommended nomenclature based on divergent
evolution and chromosomal mapping. Pharmacogenetics.
1999; 9: 421-434.
45) Jackson B, Brocker C, Thompson DC, et al. Update on thealdehyde dehydrogenase gene (ALDH) superfamily. Hum
Genomics. 2011; 5: 283-303.
46) Yoshida A, Hsu LC, Yasunami M. Genetics of humanalcohol-metabolizing enzymes. Prog Nucleic Acid Res
Mol Biol. 1991; 40: 255-287.

（ 14 ）

単純脂肪肝から脂肪肝炎へ：アルデヒドの関与

47) Wang MF, Han C L, Yin SJ. Substrate specificity ofhuman and yeast aldehyde dehydrogenases. Chem Biol
Interact. 2009; 178: 36-39.
48) Wang RS, Nakajima T, Kawamoto T, et al. Effects ofaldehyde dehydrogenase-2 genetic polymorphisms on
metabolism of structurally different aldehydes in humanliver. Drug Metab Dispos. 2002; 30: 69-73.
49) Lassen N, Estey T, Tanguay RL, et al. Molecular cloning,baculovirus expression, and tissue distribution of thezebrafish aldehyde dehydrogenase 2. Drug Metab Dispos.
2005; 33: 649-656.
50) Kitagawa K, Kawamoto T, Kunugita N, et al. Aldehyde
dehydrogenase (ALDH) 2 associates with oxidation of
methoxyacetaldehyde; In vitro analysis with liver subcellular
fraction derived from human and Aldh2 gene targetingmouse. FEBS Lett. 2000; 476: 306-311.
51) Esterbauer H, Schaur R J, Zollner H. Chemistry andbiochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde andrelated aldehydes. Free Radic Biol Med. 1991; 11: 81128.
52) Zhang H, Gong DX, Zhang YJ, et al. Effect of
mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 genotype on
cardioprotection in patients with congenital heart disease.
Eur Heart J. 2012; 33: 1606-1614.
53) Markesbery WR, Lovell MA. Four-hydroxynonenal, aproduct of lipid peroxidation, is increased in the brain in
Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 1998; 19: 33-36.
54) Kwon HJ, Won YS, Park O, e t al. Aldehyde
dehydrogenase 2 deficiency ameliorates alcoholic fatty
liver but worsens liver inflammation and fibrosis in mice.
Hepatology. 2014; 60: 146-157.
55) He Y, Zhou C, Huang M, et al. Glyoxalase system:
A systematic review of its biological activity, relateddiseases, screening methods and small molecule
regulators. Biomed Pharmacother. 2020; 131: 110663.
56) Yamada N, Karasawa T, Kimura H, et al. Ferroptosis
driven by radical oxidation of n-6 polyunsaturated fatty
acids mediates acetaminophen-induced acute liver failure.
Cell Death Dis. 2020; 11: 144.
57) Fujino T, Tada T, Beppu M, et al. Purification andcharacterization of a serine protease in erythrocyte cytosolthat is adherent to oxidized membranes and preferentiallydegrades proteins modified by oxidation and glycation.
J Biochem. 1998; 124: 1077-1085.
58) Yagi M, Ishigami M, Mori R, et al. Reduction effect ofoxidized protein hydrolase (OPH) on advanced glycation
end products and OPH-like activity in human stratum
corneum. Glycative Stress Res. 2017; 4: 184-191.
59) 後藤佐多良, 高橋良哉. 環境因子とタンパク質の変化 . 実験医学 .
1998; 16: 2324-2331.
60) Krueger F, Kreck B, Franke A, et al. DNA methylome
analysis using short bisulfite sequencing data. Nat Methods.
2012; 9: 145-151.
61) Emantoko Dwi Putra S, Martriano Humardani F, Antonius
Y, et al. Epigenetics of diabetes: A bioinformatic
approach. Clin Chim Acta. 2024; 557: 117856.
62) Kho M, Wang YZ, Chaar D, et al. Accelerated DNA
methylation age and medication use among African
Americans. Aging (Albany NY). 2021; 13: 14604-14629.
63) Vetter VM, Spieker J, Sommerer Y, et al. DNA
methylation age acceleration is associated with risk of
diabetes complications. Commun Med (Lond). 2023; 3:21.

64) Horitani K, Iwasaki M, Kishimoto H, et al. Repetitive

spikes of glucose and lipid induce senescence-likephenotypes of bone marrow stem cells through H3K27me3
demethylase-mediated epigenetic regulation. Am J Physiol
Heart Circ Physiol. 2021; 321: H920-H932.
65) Imai N, Ohsaki Y, Cheng J, et al. Distinct features of two
lipid droplets types in cell nuclei from patients with liverdiseases. Sci Rep. 2023; 13: 6851.
66) Penno A, Hackenbroich G, Thiele, C. Phospholipids andlipid droplets. Biochim Biophys Acta. 2013; 1831, 589594.
67) Lieber CS. Alcoholic fatty liver: Its pathogenesis andmechanism of progression to inflammation and fibrosis.
Alcohol. 2004; 34: 9-19.
68) Leung C, Herath CB, Jia Z, et al. Dietary glycotoxins
exacerbate progression of experimental fatty liver disease.
J Hepatol. 2014; 60: 832-838.
69) Leung C, Herath CB, Jia Z, et al. Dietary advanced
glycation end-products aggravate non-alcoholic fatty liverdisease. World J Gastroenterol. 2016; 22: 8026-8040.
70) Liu RM, Liu Y, Forman HJ, et al. Glutathione regulates
transforming growth factor-beta-stimulated collagenproduction in fibroblasts. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol. 2004; 286: L121-L128.
71) Hunter SJ, Boyd AC, O'Harte FP, et al. Demonstrationof glycated insulin in human diabetic plasma anddecreased biological activity assessed by euglycemichyperinsulinemic clamp technique in humans. Diabetes.
2003; 52: 492-498.
72) Alderson NL, Wang Y, Blatnik M, et al. S-(2-Succinyl)
cysteine: A novel chemical modification of tissue proteinsby a Krebs cycle intermediate. Arch Biochem Biophys.
2006; 450: 1-8.
73) Nagai R, Brock JW, Blatnik M, et al. Succination ofprotein thiols during adipocyte maturation: A biomarker
of mitochondrial stress. J Biol Chem. 2007; 282: 3421934228.
74) Frizzell N, Rajesh M, Jepson MJ, et al. Succinationof thiol groups in adipose tissue proteins in diabetes:
Succination inhibits polymerization and secretion of
adiponectin. J Biol Chem. 2009; 284: 25772-25781.
75) Martin-Morales A, Arakawa T, Sato M, et al. Developmentof a method for quantitation of glyceraldehyde in various
body compartments of rodents and humans. J Agric Food
Chem. 2021; 69: 13246 -13254.
76) van de Sluis B, Wijers M, Herz J. News on the molecularregulation and function of hepatic low density lipoprotein
receptor and LDLR-related protein 1. Curr Opin Lipidol.
2017; 28: 241-247.
77) Jaeschke A, Haller A, Cash JG, et al. Mutation in the
distal NPxY motif of LRP1 alleviates dietary cholesterolinduced dyslipidemia and tissue inflammation. J Lipid
Res. 2021; 62: 100012.
78) Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, et al. Biological,
clinical and population relevance of 95 loci for blood
lipids. Nature. 2010; 466: 707-713.
79) Q i Q, Liang L, Doria A, et al. Genetic predisposition todyslipidemia and Type 2 diabetes risk in two prospective
cohorts. Diabetes. 2012; 61: 745-752.
80) Delgado-Lista J, Perez-Martinez P, Solivera J, et al. Top
single nucleotide polymorphisms affecting carbohydrate
metabolism in metabolic syndrome: From the LIPGENE
study. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 99: E384-E389.

（ 15 ）Glycative Stress Research81) Barić N. The role of the low-density lipoprotein receptor

related protein 1 (LRP1) and the receptor for advanced
glycation end products (RAGE) in the ageing process.
Glycative Stress Res. 2024; 11: 7-20.
82) Xing P, Liao Z, Ren Z, et al. Roles of low-density
lipoprotein receptor-related protein 1 in tumors. Chin J
Cancer. 2016; 35: 6.
83) Ioannou GN, Morrow OB, Connole M, et al. Association
between dietary nutrient composition and the incidence of
cirrhosis or liver cancer in the United States population.
Hepatology. 2009; 50: 175-184.
84) Ding Y, Xian X, Holland WL, et al. Low-density lipoprotein
receptor related protein-1 protects against hepatic insulin
resistance and hepatic steatosis. EBioMedicine. 2016; 7:
135-145.
85) Hamlin AN, Basford JE, Jaeschke A, et al. LRP1 protein
deficiency exacerbates palmitate-induced steatosis andtoxicity in hepatocytes. J Biol Chem. 2016; 291: 1661016619.
86) Hamlin AN, Chinnarasu S, Ding Y, et al. Low-density
lipoprotein receptor-related protein -1 dysfunctionsynergizes with dietary cholesterol to accelerate
steatohepatitis progression. J Biol Chem. 2018; 293:
9674-9684.
87) Huang XY, Shi GM, Devbhandari RP, et al. Low level of
low-density lipoprotein receptor related protein 1 predicts
an unfavorable prognosis of hepatocellular carcinoma after
curative resection. PLoS One. 2012; 7.
88) Herz J, Clouthier DE, Hammer RE. LDL receptor related
protein internalizes and degrades uPA-PAI-1 complexes
and is essential for embryo implantation. Cell. 1992; 71:
411- 421.
89) Kuang Z, Wang Y, Li Y, et al. The intestinal microbiota
programs diurnal rhythms in host metabolism throughhistone deacetylase 3. Science. 2019; 365: 1428-1434.
90) Papazyan R, Sun Z, Kim YH, et al. Physiologicalsuppression of lipotoxic liver damage by complementaryactions of HDAC3 and SCAP/SREBP. Cell Metab. 2016;24; 863-874.
91) Witayavanitkul N, Werawatganon D, Chayanupatkul M,
et al. Genistein and exercise treatment reduced NASH
related HDAC3, IL-13 and MMP-12 expressions in
ovariectomized rats fed with high fat high fructose diet.
Tradit Complement Med. 2021; 11: 503-512.
92) Basta G, Schmidt AM, De Caterina R. Advanced glycation
end products and vascular inflammation: Implications foraccelerated atherosclerosis in diabetes. Cardiovasc Res.
2004; 63: 582-592.
93) Santos JC, Valentim IB, de Araújo OR, et al. Developmentof nonalcoholic hepatopathy: Contributions of oxidative
stress and advanced glycation end products. Int J Mol Sci.
2013; 14: 19846-19866.
94) 佐藤健司, 氏原実優. フルクトースの経口投与で生じる短鎖アルデヒド. 第 24 回日本抗加齢医学会総会 (2024 年 5月 31日～
6 月 2 日熊本 ). ( 抄録 )（ 16 ）