第 31 号
2022 年度

⻑崎⼤学

活動報告

原爆後障害医療研究所

放射線リスク制御部⾨ 放射線災害医療学研究分野（原研医療）
放射線分⼦疫学研究分野（原研疫学）

緒⾔2022 年度は、やっとコロナ禍の出⼝が⾒えてきた印象でした。当研究室でも感染者がある程度出ましたが、幸いなことに⼤事には⾄りませんでした。
しかし不幸なことは、ロシアによるウクライナ侵攻は終わる気配がなく、悲惨な状況が続いていることです。ウクライナのキーウから来られていたタチアナ・ボグダノワ教授は、2022 年度末まで研究員として残っていただきました。ボグダノワ先⽣は、この難しい状況の中、ロシア、ベラルーシ出⾝の研究者とも精⼒的に解析を進めていただき、チョルノービ
リ原発事故後の放射線誘発甲状腺癌のうち、微⼩乳頭癌に関する論⽂を 2 編まとめていただきました。このように学術研究を継続できたこと、⼤変嬉しく思うと同時に、関係各位に感謝申し上げます。しかし、これまで継続していたロシアやベラルーシとの共同研究は、ほとんど進めることができない状況が続いています。留学⽣の受け⼊れもできなくなりました。今後、できるだけ早期に状況が落ち着くことを祈念しています。
教室としては、全体的には多くのプロジェクトが進⾏中で、鈴⽊先⽣とサエンコ先⽣には強い指導⼒を発揮していただいています。引き続き、これらが円滑に⾏われ、実りある成果を発表できるよう尽⼒してまいります。関係各位には、今後ともご指導、ご⽀援のほど、よろしくお願い申し上げます。
2023 年 9 ⽉
光武 範吏

研究活動報告
甲状腺癌研究グループ
光武 範吏
本グループは、主として甲状腺癌の発症・進展、特に悪性度や予後を規定する分⼦病態を明らかにすることを⽬標としている。さらにそれを通して、放射線による甲状腺癌発症の分⼦機序、散発性との違いにも着⽬した研究を⾏っている。引き続き、臨床科から受け⼊れた⼤学院⽣のテーマとしては、主として臨床試料を⽤いた研究を推進している。臨床現場では、RET や NTRK に対する分⼦標的薬が使⽤可能となり、遺伝⼦パネルを⽤いたコンパニ
オン診断も始まった。甲状腺癌分野でも癌ゲノム医療が始まっている。昨年も書いたが、当グループとしては、診断⼿法の開発から、癌の⾼度悪性化や治療抵抗性機序の解明にシフト
していこうと考えている。2022 年度には、当グループが主体となった論⽂を発表できなかったが、各プロジェクトは進んでおり、次年度にまとめて投稿できると考えている。2022
年度より、災害・被ばく医療科学共同専攻（修⼠課程）の⼤学院⽣として Khalitova（カザフスタン、セメイ出⾝）が加わった。当グループでは初めての修⼠課程の学⽣である。以下、2022 年度の研究内容を研究テーマごとに概説する。
1. 甲状腺癌の進⾏・悪性化メカニズムの解明
甲状腺癌の悪性度は極めて幅広く、経過観察が可能なものから、治療抵抗性・難治性となる悪性度の⾼いもの、さらには予後が極めて悪い未分化癌へと未分化転化するものがある。
これらの腫瘍の違いを遺伝⼦変異や発現の違いを中⼼とした分⼦レベルで明らかにし、新たな診断・治療法の開発に資することを研究の⽬的としている。
これまで我々を含む多数の研究グループより報告されたように、TERT プロモーター変異
は、現時点で甲状腺癌の悪性度・予後を規定する最も有⼒な分⼦マーカーである。この変異により TERT 遺伝⼦のプロモーター領域に転写因⼦の結合領域が作られ、TERT の転写を促進すると考えられている。ただし、この TERT プロモーター変異は、⾼齢者でしか⾒られない。これまでの我々の研究成果として、この TERT プロモーター変異のない甲状腺乳頭癌、特に⽐較的若い症例で TERT 発現が亢進しているものがあり、これらも再発率が⾼いことを明らかにしていた。しかし、この TERT プロモーター変異による発現上昇例と変異なし発現上昇例とでは、臨床病理学的な悪性度や予後が⼤きく異なっており、なぜこの違いがあるのかが不明であった。松瀬助教と⼤学院⽣の酒匂は、TERT プロモーター変異の有無で、発現する TERT mRNA のスプライシングバリアントの⽐率が異なることを⾒出した。
さらに TERT
プロモーター変異なし腫瘍で発現が増加しているバリアントを甲状腺癌細胞株で強制発現させたところ、細胞増殖抑制・コロニー形成能の低下・浸潤能の低下等が観察され、癌の⾼度悪性化を抑える効果があることが確認された。現在、これらの結果については、論⽂投稿準備の最終段階である。

これまで TERT プロモーター変異・TERT 発現についての研究を⾏ってきたが、現時点では優れた分⼦マーカーではあるものの、機序については不明な点もある。テロメアを伸⻑するというテロメラーゼの機能で、甲状腺癌に⾼度悪性化・治療抵抗性を引き起こすことができるのかが疑問である。これまで、テロメア伸⻑以外の機能もいくつか報告されてきたが、甲状腺癌でどのような機序が働いているのか明らかではない。
⼤学院⽣の中路は、
TERT と放射性ヨウ素治療抵抗性との関連を研究している。
これまで、
⻑崎⼤学病院、⻑崎医療センターから組織検体と臨床情報を収集し、解析を進⾏中である。
また、⾎漿中の腫瘍由来 cell-free DNA における遺伝⼦変異の検出法の確⽴も⾏っている。
⼤学院⽣の鄭は、The Cancer Genome Atlas の公開データのドライ解析結果から、Cancerassociated fibroblasts (CAFs)の細胞分画に着⽬し、TERT プロモーター変異と CAFs、DNA 損
傷応答に関するウエット実験を開始した。これらの研究より、TERT が⾼度悪性化・治療抵
抗性を引き起こす機序に迫りたい。
⼤学院⽣の原川は、これまで⾏ってきた⽶国 The Cancer Genome Atlas のデータに加え、チョルノービリ原発事故後に発症した⼩児・若年者甲状腺癌の公開データのドライ解析を⾏っている。チョルノービリ⼩児・若年者甲状腺癌については、網羅的解析結果が 2021 年に Science 誌に報告されたが、我々は解析対象をさらに絞り、より放射線被ばくの有無に関連した遺伝⼦発現の同定とモデル化を試みている。
⼤学院⽣の Khalitova は、福島県の甲状腺検査で発⾒された⼩児・若年者甲状腺癌の遺伝⼦発現解析を開始した。
2. 放射線ゲノム刻印
引き続き、ゲノム上の放射線の痕跡、いわゆる放射線刻印と呼べるものがないか、ショー
トリードとロングリードの次世代シークエンシングを組み合わせた解析を⾏っている。DNA
の⼀塩基置換や⽋失の解析はほぼ終了した。この結果は、⽇本放射線影響学会第 65 会⼤会で報告した。現在、DNA メチル化の解析を⾏なっている。放射線⽣物グループの鈴⽊・河村と共に、原研遺伝の吉浦・三嶋先⽣、放影研の内村先⽣、名古屋⼤の荻先⽣にも協⼒していただいている。

放射線⽣物学研究グループ
鈴⽊ 啓司
【概要】
放射線⽣物学研究グループでは、放射線⽣物作⽤の分⼦・細胞基盤を明らかにする事により、放射線健康影響の真の理解を⽬指している。このため、幅広い⼿法を⽤いた研究を多⾯的に推進することにより、放射線被ばくによる組織反応や晩発影響を統合的に理解する研究を推進している。特に、低線量率・低線量放射線の健康影響の解明のために、発がんモデ
ル動物を⽤いた組織反応解明に注⼒し、放射線と⽼化、⽣活習慣との相互作⽤の研究を重点的に推進してきた。また、放射線発がんにおける放射線の役割を解明するために、発がん変
異に残る放射線分⼦痕跡の解析を進めるとともに、放射線発がんの新モデルを検証するた
めに、発がんにおける放射線の役割を、組織微⼩環境の変化の観点から研究を進めている。
さらに、放射線により誘導される⽼化をリプログラムする事により放射線影響を軽減する
試みや、新しい⽣物学的線量評価法の開発、より効率的ながん放射線治療を⽬指して、放射線被ばくによる障害を修飾する低分⼦化合物のスクリーニングなども⾏っている。
1．放射線被ばくによる健康影響に対する⽼化や⽣活要因との係わりの解明
低線量率・低線量放射線被ばくの影響を評価するための共同研究プロジェクトとして、動物発がんモデルを応⽤した研究を、環境科学技術研究所、電⼒中央研究所、放射線医学研究所、原爆放射線医科学研究所、および⼤分県⽴看護科学⼤学との共同研究により推進している。
特に、発がんに寄与する要因の中でも、⽼化と⽣活習慣は主要な要因であり、放射線への暴露がこれら要因にどのような作⽤をするかを明らかにする事が重要である。たとえば、環境研で⾏われた⻑期の低線量・低線量率放射線照射実験により観察された寿命の短縮は、⽼化の早期化であるとの仮説につながっている。また、原爆被爆者における免疫⽼化の可能性も指摘されている事を鑑みると、放射線が個体⽼化の早期化を誘導し、それをもって、⽼化に関連する疾病の発症を早期化し、これが、放射線発がんなどの放射線晩発性影響発症のリ
スクにつながっていると考えることができる。もしそうであれば、放射線発がんは、これまで理解されてきた”誘発”ではなく、”早期化”ということになり、発がんリスクの線量依存性の再考につながり、低線量・低線量率放射線被ばくによる影響の評価にも⼤きな影響を与えることになる。
そこで、発がんモデル動物中に蓄積する⽼化細胞を検出する事により、組織⽼化を評価する研究を進めている。特に、組織⽼化の促進が発がんリスクを上昇させる可能性がある、肝臓、肺、胸腺、脾臓、および⾻髄を中⼼に解析を進めており、多様な組織反応が組織⽼化につながっている可能性を⾒いだしてきた。
⼀⽅、昨今のゲノム医科学研究の進展により、個体の⽼化をゲノム修飾変化と結びつける研究も進んでいる。具体的には、⽼化に連関したエピジェネティックマークの研究である。

すでに、先駆的な研究により、複数遺伝⼦周辺のメチル化解析から、その個体の寿命が、かなりの精度を持って推定できるようになってきている。そこで、全ゲノムのメチル化シーケ
ンス（WGBS）により⽼化の早期化を評価する実験系を⽴ち上げ、放射線発がんの代表例として、放射線誘発肝腫瘍を対象にして、WGBS による解析を進めている。その結果、いくつかの特徴的なメチル化パターンを抽出しており、これらが⽼化のメチル化クロックにどのように関連するかの考察を加えている。
加えて、⽣活習慣、中でも、カロリー摂取過多による”⾃然”発がんリスクの上昇は広く知られた事実であり、多くのタイプのがん、たとえば甲状腺がんにおいても発がんリスクの増加が明確に⽰されている。しかしながらその⼀⽅で、カロリー摂取過多が放射線発がんリス
クにおよぼす影響は、体系的に調べられている例は極めて乏しく、特に、低線量放射線被ば
くによる発がんに限れば、カロリー摂取過多の影響を評価する科学的知⾒は皆無である。そこで、動物発がんモデルを⽤いた実験系を確⽴し、『放射線誘発組織障害により惹起される
全⾝性の炎症性細胞の活性化と炎症性サイトカインの分泌が、臓器・組織の炎症反応を引き起こすことにより放射線発がんリスクを上昇させる』との仮説を提唱して、⼩児期、あるいは成体期の放射線被ばくによる肝臓の組織反応を詳細に解析している。その結果、放射線照
射は、顕著な脂肪性肝障害の誘発を早期化することが判明し、放射線照射による組織⽼化の早期化の新たなモデルとして着⽬している。
興味深い事に、放射線照射の初期影響は、肝細胞には明らかに顕在するような変化としては認められるものはないが、肝臓を構成している個別の細胞の解析から、特に類洞周辺に存在する細胞の変化が認められる事が明らかになり、消化管から供給される、代謝物の遺漏が晩発影響に繋がるという、初期の組織反応の⼀端を紐解いている。
2．放射線による甲状腺がん発症プロセスの研究
チェルノブイリ原発事故後の⼩児甲状腺がんの発症に係わる疫学調査でも明らかなように、放射線被ばくと甲状腺がんの誘発との因果関係は極めて明確であるが、未だにその背景にあるメカニズムは明確ではない。⼀般的には、放射線が DNA ⼆重鎖切断（DSB）を誘発する事から、放射線による DSB の誘発が発がん driver 変異である遺伝⼦融合変異を誘発する事によりがんを発⽣させると考えることが多いが、この仮説はその線量依存性に疑問があり、さらなる検証が必要であると考えている。このため、正常ヒト甲状腺濾胞由来細胞および甲状腺乳頭がん細胞を⽤いて、放射線照射により誘発される細胞応答を詳細に解析する研究を進めている。
たとえば、初期のがん細胞の発⽣過程における細胞競合の意義が広く議論されているが、初期のがん細胞は周囲を正常細胞に囲まれた状態にあり、甲状腺がんでは、⻑期間にわたり甲状腺内にそのまま留まる無症候性の【潜在がん】の存在が知られているため、なぜ、がん細胞の増殖が抑制された状態が維持されるのか、そのメカニズムの解明は急務である。
そこで、細胞共培養系を⽤いたユニークな実験系により、正常ヒト甲状腺濾胞細胞による細胞競合が、がん細胞増殖の抑制効果を発揮する事を明らかにし、論⽂でも発表してきた。

⼀般的に上⽪細胞により構築された組織構造の中では、個々の細胞の三次元的形態に揺らぎが存在し、その動的なダイナミクスが許容される事によって組織の可塑性が維持されている。しかし、異なる揺らぎ構造を有する細胞（例えばがん細胞）が存在すると、そのダイナミクスに変化が⽣じ、これが引きがねとなって、普段は細胞増殖に関連する ERK1/2 キナーゼが領域特異的に活性され、細胞増殖制御性の細胞競合が起こる事を明らかにしたのである。
つまり、甲状腺組織内に⽣み出された初期のがん細胞は、正常細胞の三次元構築の中ではその増殖が制限され、このため、もし多少の増殖によって微⼩なクラスターを形成するまでに⾄っても、それ以上の増殖は抑制され、⻑期にわたって顕在化するがん細胞として増殖しないという状態が⽣み出されるのである。逆にいえば、放射線照射による組織障害が、正常細胞による細胞競合を損なうような程度である場合には、初期がんの増殖を許容してしまう状況が⽣まれるという事であり、事実、正常甲状腺濾胞細胞への放射線照射は、細胞競合によるがん細胞の増殖抑制効果を顕著に低減させることを確認した。
以上の結果から、放射線による甲状腺がんの発症には、放射線の正常細胞への影響が関与しているという仮説が成り⽴ち、甲状腺の組織反応の視点から、発がんを紐解く必要があると考えている。加えて、放射線照射による⽼化（様）細胞の誘導は、⽼化細胞特異的な分泌形質により、周辺の組織微⼩環境を変化させるような影響をもたらす。組織微⼩環境の変化には、サイトカインの分泌による炎症反応の惹起や、増殖因⼦の分泌による細胞増殖や脱分化の促進、さらには、Matrix remodeling factor の分泌による基質分解などが含まれ、本来は、
これらはいずれも、組織障害の修復に必要な組織反応である。しかしながら、過剰な放射線被ばくにより、⽼化様死細胞が多くなると、過剰な組織反応が持続し、また、その結果組織のエピジェネティクスの変化が招来され、これらの組織反応が発がんに繋がる、このような可能性が提唱できるようになった。
3．放射線被ばく線量の⽣物学的評価に資する画期的バイオドジメトリーの開発
放射線災害時の初期対応では、被ばく線量評価が極めて重要になる。放射線測定機器など
による物理学的な線量評価に制限がある場合には、⽣物学的線量評価が⽤いられるが、現時点では、ギムザ液で染⾊された染⾊体標本において、⼆動原体染⾊体（1 本の染⾊体上に 2つの動原体がある染⾊体で、切断された染⾊体同⼠の誤修復により誘発される、Dic と呼ばれる）の頻度を観察するのがゴールドスタンダードである。しかしながら、染⾊体標本上での Dic の検出には⻑年の経験が必要で、これが、バイオドジメトリー技術の⼀般化を阻んでいる最⼤の要因になっている。
最近、動原体に局在する⼀群のタンパク質（CENP）が数多く同定され、特異的な抗体が樹⽴されている。そこで、上述した問題を克服するため、昨年度、⼤学院博⼠課程を修了した⽒家⾥紗が中⼼となって、これらの抗体を応⽤した、簡便かつ鋭敏な Dic 検出法の開発を実施した。その結果、CENP-C に対する特異的抗体を⽤いる事によって、蛍光染⾊法によるDic の可視化に成功し、従来のギムザ染⾊された染⾊体では検出が困難であった末端部の動原体も、感度よく検出できる事を⽰し、本検出系が新たな染⾊体解析⼿法として有⽤である
ことを⽰した。
さらに、ギムザ染⾊液による従来の Dic 解析結果との⽐較も進めることによって、新たに開発した技術により評価した Dic 誘発の線量依存性等が、従来の⼿法を凌駕する感度と精度を持ったものである事が検証され、新たな染⾊体線量評価技術の確⽴に成功した。ギムザ染⾊法による Dic 検出は、毎年毎年、その技術維持のための訓練が必要になるが、染⾊体の初⼼者でも解析が可能な同⼿法が広く流布し、放射線災害等の緊急時に、有⽤なバイオドジメ
トリーとして採⽤される事を⼼より願っている。
4．放射線障害の修飾をめざした先端創薬スクリーニング
放射線には、⻑期的な健康影響を引き起こす負の側⾯があると同時に、病気の診断やがんの治療等に広く⽤いられるなど、多くの利点をも合わせ持つ。ここ数年、⻑崎⼤学では、先端創薬拠点としての活動を推進してきており、感染症と放射線障害を 2 つの柱とする重点
課題を看板に掲げ、事業を戦略的に進めているが、放射線障害部⾨では、全国の主要な放射線研究施設を結ぶネットワークを⽴ち上げ、放射線障害の修飾に係わる創薬研究⽀援態勢を整備し、同創薬スクリーニング事業が AMED の⽀援事業としても採択されたことから、
DNA 損傷応答経路を遮断する低分⼦化合物のスクリーニングを精⼒的に⾏っている。これまでに、京都⼤学から供与を受けた、10,000 種を超える低分⼦化合物のスクリーングを終了し、遮断効果が認められた有⽤な化合物を特定し、その構造の解析と共に、⼆次スクリー
ニングを進めている。さらに、東京⼤学創薬機構から、中分⼦化合物の提供を受け、これらのスクリーニングを進めている。この創薬スクリーニング事業を介して、放射線障害の増感剤だけでなく、防護剤や緩和剤も合わせて⾒出される事が期待されている。
5．これまでとこれから
放射線影響研究の新機軸を提供すべく、⽼化と組織反応をキーワードに国内外の研究者との共同研究を積極的に進めてきている。その成果は、JRR 誌に発表した 2 報のレビュー論⽂としてもまとめ、広く国⺠への還元にも努めている。さらに、ここ数年は、このような共同研究の中から論⽂化にまで進むような業績が多数⽣み出されるようになってきており、
放射線健康影響の真の理解に向けて、⼈的交流も含めて、広く国内の放射線影響共同研究の牽引役として更に研究を進めていく。同時に、国内の放射線影響研究者が、協働してお互いの専⾨分野を補完するような全⽇本の研究体制に向けて引き続き尽⼒する。このような努⼒がいつか実る事を夢⾒つつ、多くの同⼠と共に、この分野の研究の活性化に努めていきた
いと思う。

Activities of the Radiation Molecular Epidemiology Group in FY2022
Vladimir Saenko
Summary
The Radiation Molecular Epidemiology lab is focusing on studies of radiation healtheffects in populations, mostly on thyroid cancer. Despite the coronavirus pandemic outbreak andthe extremely difficult political situation, we strive to maintain international cooperation, as wellas collaboration with colleagues in Japan. Thanks to joint works with our dear colleague andfriend from Ukraine, Professor Tetiana Bogdanova of V.P.Komisarenko

Institute of

Endocrinology and Metabolism in Kyiv, who worked as a Visiting Professor in our Department
during the year, we were able to perform two studies on thyroid papillary microcarcinoma
exposed to the Chornobyl radiation and non-exposed patients from Ukraine. Here, I summarize
the findings of these projects and the progress of the gene-environmental interaction study.
1. Thyroid papillary microcarcinoma studies
1. 1. The high degree of similarity in histopathological and clinical characteristics between
radiogenic and sporadic papillary thyroid microcarcinomas in young patients
The potential overtreatment of patients with papillary thyroid microcarcinoma (MPTC)
has been an important clinical problem in endocrine oncology over the recent years. The
worldwide increase in thyroid cancer incidence during the last few decades is largely due tomore frequent detection of papillary thyroid carcinoma and particularly of MPTCs. On the other
hand, current clinical guidelines tend to consider a history of prior radiation exposure as acontraindication to less extensive surgery, even for low-risk thyroid carcinomas, at least in
adults. Our previous data showed histopathological differences between the radiation-related
and sporadic PTCs, indicative of a more aggressive behavior of tumors from patients exposed to
Chornobyl fallouts, especially of childhood and adolescent age. However, whether this holds true
for MPTCs in young patients exposed to radiation remained unclear. Therefore, we undertook astudy to investigate the differences between MPTCs from patients exposed or not exposed to the
Chornobyl radiation.
We found no evidence of more aggressive clinical and histopathological behavior ofradiogenic MPTCs as compared to sporadic tumors for basic structural and invasive
characteristics, treatment options, and postoperative follow-up results in patients aged up to 30
years. Moreover, radiogenic MPTCs were characterized by the lower frequencies of oncocyticchanges, nodal disease, and more frequent complete remission (excellent response) after
postoperative radioiodine therapy. These results strongly suggested that internal irradiation did
not worsen prognosis in pediatric or young adult patients with MPTC and implied that radiation

history may not be a pivotal factor for determining treatment strategy in such patients.
1.2. The relationship of the clinicopathological characteristics and treatment results of postChornobyl papillary thyroid microcarcinomas with the latency period and radiation exposure
In view of recent clinical recommendations to reduce the extent of surgery for low-risk
thyroid cancer, which intrinsically include MPTC, and still existing uncertainty about the impact
of previous radiation exposure that leads to the caution not to reduce the extent of surgicaltreatment of patients with low-risk PTC with a history of radiation exposure, clinical andhistopathological studies that would advocate such a warning have not been performed until
now. We therefore aimed to investigate whether clinicopathological characteristics andprognosis of MPTCs in radiation-exposed patients from Ukraine aged up to 50 years at surgery
changed with increasing latency period (i.e., the period between the Chornobyl accident andoperation), probability of causation (POC) of a tumor due to radiation, and tumor size.
We found that latency period was statistically significantly associated with the reductionof the POC level, tumor size, and the frequency of fully encapsulated MPTCs. In contrast, thefrequency of oncocytic changes and the BRAFV600E mutation increased. Invasive properties andclinical follow-up results did not depend on latency, except for a lower frequency of complete
remission after postsurgical radioiodine therapy. The POC level was associated with more
frequent extrathyroidal extension and lymphatic/vascular invasion, less frequent oncocyticchanges, and BRAFV600E, and was not associated with any clinical indicator. Tumor size wasnegatively associated with the latency period and BRAFV600E and had a statistically significant
effect on the invasive properties of MPTCs: the larger size increased the frequencies oflymphatic/vascular invasion, extrathyroidal extension, and lymph node metastases. The
frequency of total thyroidectomy, neck lymph node dissection, and radioiodine therapy also
increased with the larger tumor size. The duration of the latency period, the POC level, or tumor
size did not associate with the chance of disease recurrence.
Thus, we did not observe overall worsening of the clinicopathological features ortreatment results of radiogenic MPTCs that could be associated with the latency period or the
POC level, suggesting that radiation history did not strongly affect those in radiation-exposed
patients with MPTC. However, the increase in the invasive properties with tumor size indicatesthe need for individual risk stratification for each MPTC patient, regardless of radiation history,
for treatment decision-making.
2. Environmental exposures of the participants of the genome-wide study of postChornobyl thyroid cancer in Belarus
Both the genetic and environmental factors are thought to contribute to the etiologyof thyroid cancer. After the Chernobyl accident, there has been a sharp increase in thyroid cancer

incidence in the general population. Several radiation epidemiology studies found compelling
evidence for a causative association between the excess of thyroid cancer and exposure toiodine-131 from the accident fallout. However, the increase in incidence of thyroid cancer in
Belarus affected by the Chornobyl accident appeared to be region-specific. As a possible
explanation, it was proposed that besides the radiation and iodine deficiency, otherenvironmental factors might have played a role. One of such factors was suggested to be nitrate
in drinking water.
Although the international collaboration with our colleagues from Belarus wasseverely compromised due to coronavirus pandemic and then the armed conflict between
Russia and Ukraine, we managed to collect the information on soil iodine content and nitratelevels for the participants of our genome-wide association study of thyroid cancer. Individual
radiation doses were estimated in our previous study.
Usage of this information in combination with the genetic data is expected to help us
in getting insights into the impact of gene-environmental interactions and joint effects of thegenetic predisposition and environmental exposures in the development of thyroid cancer.

教室メンバー【放射線リスク制御部⾨ 放射線災害医療学研究分野（原研医療）】
教授：

光武 範吏

准教授：

鈴⽊ 啓司

助教：

柿元（松瀬） 美智⼦
中⼭ 貴⽂（原研病理）名誉教授：

⼭下 俊⼀（福島県⽴医科⼤学）

研究員：

Tatiana ROGOUNOVITCH
河村 ⾹寿美⼤学院⽣：

今村 禎伸（形成外科）
⽒家 ⾥紗
酒匂 あやか（第⼀内科）
原川 康太郎
中路 啓太（第⼀内科）
鄭 博元Ramiya KHALITOVA（修⼠課程）

学部⽣：

加形 滉章

技能補佐員

⻄川 綾⼦
⼭本 深雪

事務補佐員：

横⼭ 弘⼦【放射線リスク制御部⾨ 放射線分⼦疫学研究分野（原研疫学）】
客員教授：

Tetiana BOGDANOVA

准教授：

Vladimir SAENKO

事務補佐員：

坂⼝ 知世

業績
論⽂など
【欧⽂】
Suzuki K, Kawamura K, Ujiie R, Nakayama T, Mitsutake N: Characterization of radiation-induced
micronuclei associated with premature senescence, and their selective removal by senolytic
drug, ABT-263.
Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen. 2022 Apr-May;876-877:503448. doi: 10.1016/
j.mrgentox.2022.503448. Epub 2022 Jan 15.
PMID: 35483779 （うらかみ 30 号掲載済み）
Zurnadzhy L, Bogdanova T, Rogounovitch TI, Ito M, Tronko M, Yamashita S, Mitsutake N, Bolgov
M, Chernyshov S, Masiuk S, Saenko VA: Clinicopathological Implications of the BRAF V600E
Mutation in Papillary Thyroid Carcinoma of Ukrainian Patients Exposed to the Chernobyl
Radiation in Childhood: A Study for 30 Years After the Accident.
Front Med (Lausanne). 2022 Apr 26;9:882727. doi: 10.3389/fmed.2022.882727.
PMID: 35665338
Satoh H, Ochi S, Mizuno K, Saga Y, Ujita S, Toyoda M, Nishiyama Y, Tada K, Matsushita Y, Deguchi
Y, Suzuki K, Tanaka Y, Ueda H, Inaba T, Hosoi Y, Morita A, Aoki S: Design, synthesis and biologicalevaluation of 2-pyrrolone derivatives as radioprotectors.
Bioorg Med Chem. 2022 Aug 1;67:116764. doi: 10.1016/j.bmc.2022.116764. Epub 2022 May 9.
PMID: 35635928
Imamura Y, Suzuki K, Saijo H, Tanaka K: Longitudinal physiological remoulding of lower limb
skin as a cause of diabetic foot ulcer: a histopathological examination.
J Wound Care. 2022 Aug 1;31(Sup8):S29-S35. doi: 10.12968/jowc.2022.31.Sup8.S29.
PMID: 36004943
Bogdanova T, Chernyshov S, Zurnadzhy L, Rogounovitch TI, Mitsutake N, Tronko M, Ito M, Bolgov
M, Masiuk S, Yamashita S, Saenko VA: The high degree of similarity in histopathological andclinical characteristics between radiogenic and sporadic papillary thyroid microcarcinomas inyoung patients.
Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Aug 19;13:970682. doi: 10.3389/fendo.2022.970682.
PMID: 36060986

Tanaka K, Suzuki K, Miyashita K, Wakasa K, Kawano M, Nakatsu Y, Tsumura H, Yoshida MA, Oda
S: Activation of recombinational repair in Ewing sarcoma cells carrying EWS-FLI1 fusion geneby chromosome translocation.
Sci Rep. 2022 Aug 30;12(1):14764. doi: 10.1038/s41598-022-19164-x.
PMID: 36042341
Senju C, Nakazawa Y, Shimada M, Iwata D, Matsuse M, Tanaka K, Miyazaki Y, Moriwaki S,
Mitsutake N, Ogi T: Aicardi-Goutiè res syndrome with SAMHD1 deficiency can be diagnosed byunscheduled DNA synthesis test.
Front Pediatr. 2022 Nov 4;10:1048002. doi: 10.3389/fped.2022.1048002.
PMID: 36405817
Bogdanova T, Chernyshov S, Zurnadzhy L, Rogounovitch TI, Mitsutake N, Tronko M, Ito M, Bolgov
M, Masiuk S, Yamashita S, Saenko VA: The relationship of the clinicopathological characteristics
and treatment results of post-Chornobyl papillary thyroid microcarcinomas with the latency
period and radiation exposure.
Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Dec 14;13:1078258. doi: 10.3389/fendo.2022.1078258.
PMID: 36589808
Kawamura K, Suzuki K, Mitsutake N: Technical Report: A Simple and Robust Real-Time
Quantitative PCR Method for the Detection of Radiation-Induced Multiple Exon Deletions of the
Human HPRT Gene.
Radiat Res. 2023 Jan 1;199(1):83-88. doi: 10.1667/RADE-21-00047.1.
PMID: 34143221 （うらかみ 30 号掲載済み）
Ujiie R, Kawamura K, Yamashita S, Mitsutake N, Suzuki K: Anti-CENP-C Antibody-Based
Immunofluorescence Dicentric Assay: Radiation Dose-Response, Validation Studies, andRadiation Dose-Dependency on Sister Centromere Fluorescence.
Radiat Res. 2023 Jan 1;199(1):74-82. doi: 10.1667/RADE-22-00050.1.
PMID: 36442049
Kurashige T, Shimamura M, Hamada K, Matsuse M, Mitsutake N, Nagayama Y: Characterizationof metabolic reprogramming by metabolomics in the oncocytic thyroid cancer cell line XTC.UC1.
Sci Rep. 2023 Jan 4;13(1):149. doi: 10.1038/s41598-023-27461-2.
PMID: 36599897
Nakayama T, Sunaoshi M, Shang Y, Takahashi M, Saito T, Blyth BJ, Amasaki Y, Daino K, Shimada Y,

Tachibana A, Kakinuma S: Calorie restriction alters the mechanisms of radiation-induced mousethymic lymphomagenesis.
PLoS One. 2023 Jan 20;18(1):e0280560. doi: 10.1371/journal.pone.0280560. eCollection 2023.
PMID: 36662808
Okuyama K, Suzuki K, Yanamoto S: Relationship between Tumor Budding and Partial EpithelialMesenchymal Transition in Head and Neck Cancer.
Cancers (Basel). 2023 Feb 9;15(4):1111. doi: 10.3390/cancers15041111
PMID: 36831453
Le HT, Nguyen TPX, Hirokawa M, Katoh R, Mitsutake N, Matsuse M, Sako A, Kondo T, Vasan N, Kim
YM, Liu Y, Hassell L, Kakudo K, Vuong HG: Primary Thyroid Mucoepidermoid Carcinoma (MEC)Is Clinically, Prognostically, and Molecularly Different from Sclerosing MEC with Eosinophilia: A
Multicenter and Integrated Study.
Endocr Pathol. 2023 Mar;34(1):100-111. doi: 10.1007/s12022-022-09741-1. Epub 2022 Nov
17.
PMID: 36394696
Hirose E, Yokoya A, Kawamura K, Suzuki K: Analysis of differentially expressed genes on human
X chromosome harboring large deletion induced by X-rays.
J Radiat Res. 2023 Mar 23;64(2):300-303. doi: 10.1093/jrr/rrac093.
PMID: 36617210
Suzuki K, Imaoka T, Tomita M, Sasatani M, Doi K, Tanaka S, Kai M, Yamada Y, Kakinuma S:
Molecular and cellular basis of the dose-rate-dependent adverse effects of radiation exposure inanimal models. Part I: Mammary gland and digestive tract.
J Radiat Res. 2023 Mar 23;64(2):210-227. doi: 10.1093/jrr/rrad002.
PMID: 36773323
Suzuki K, Imaoka T, Tomita M, Sasatani M, Doi K, Tanaka S, Kai M, Yamada Y, Kakinuma S:
Molecular and cellular basis of the dose-rate-dependent adverse effects of radiation exposure inanimal models. Part II: Hematopoietic system, lung and liver.
J Radiat Res. 2023 Mar 23;64(2):228-249. doi: 10.1093/jrr/rrad003.
PMID: 36773331
Okada K, Sato H, Kumazawa T, Mori Y, Permata TBM, Uchihara Y, Noda SE, Suzuki K, Ikota H,
Yokoo H, Gondhowiardjo S, Nakano T, Ohno T, Shibata A: Calreticulin Upregulation in CervicalCancer Tissues From Patients After 10 Gy Radiation Therapy.
Adv Radiat Oncol. 2023 May-Jun;8(3):101159. doi: 10.1016/j.adro.2022.101159. Epub 2022
Dec 27.
PMID: 36793509【和⽂】
光武 範吏: これからの原爆後障害研究：これからの甲状腺癌研究
広島医学 75(4), 184-187, 2022-04
鈴⽊ 啓司: 特集 DNA 修復による⽣体恒常性の維持 Ⅲ.⽣体恒常性維持における DNA 損傷
応答 DNA 損傷応答とゲノム恒常性維持
⽣体の科学 73(2), 148-153, 2022-04-15
光武 範吏: 甲状腺乳頭がん
糖尿病・内分泌代謝科 55(1), 25-29, 2022-07
光武 範吏: 術後分⼦⽣物学的予後因⼦
⽇本内分泌外科学会雑誌 39(3), 190-193, 2022-09
doi: 10.11226/jaesjsts.39.3_190.
光武 範吏: ⼩児・若年者甲状腺癌の遺伝⼦解析
⽇本臨床内科医会会誌 37(2), 165-168, 2022-09
鈴⽊ 啓司, 河村 ⾹寿美: 放射線照射による発がん遺伝⼦変異シグネチャー
放射線⽣物研究会機関誌 57(3), 202-227, 2022-09
光武 範吏: 甲状腺癌の遺伝⼦異常
⽇本内分泌外科学会雑誌 40(1), 24-28, 2023-03

発表
【国際】
Takafumi Nakayama and Keiji Suzuki
Analysis of successive changes in autophagy-related proteins in the liver of radiation-exposed
mice after calorie restriction. （ポスター）
第 7 回 放射線災害・医科学研究拠点 国際シンポジウム
2023 年 2 ⽉ 20 ⽇ 広島（広島⼤学 広仁会館）

【国内】
光武 範吏
放射線と甲状腺
第 6 回 放射線災害・医科学研究拠点カンファランス
2022 年 6 ⽉ 4 ⽇（オンライン開催）
中島 正洋, 鈴⽊ 啓司
甲状腺がん未分化転化に⾄る形態学的構造の分⼦病理学的 in situ 解析
第 6 回 放射線災害・医科学研究拠点カンファランス
2022 年 6 ⽉ 4 ⽇（オンライン開催）
光武 範吏
甲状腺乳頭癌における穿刺吸引細胞診検体を⽤いた術前遺伝⼦解析
第 34 回⽇本内分泌外科学会総会（シンポジウム）
2022 年 6 ⽉ 24 ⽇ 茨城（つくば国際会議場）（ハイブリッド開催）
中⼭ 貴⽂, 尚 奕, 髙橋 みずき, 砂押 正章, 齋藤 崇仁, Benjamin J. Blyth, ⽢崎 佳⼦, 臺野
和広, 島⽥ 義也, ⽴花 章, 柿沼 志津⼦
カロリー制限が放射線誘発胸腺リンパ腫の発⽣メカニズムに与える影響（ポスター）
第 29 回⽇本がん予防学会（がん予防学術⼤会 2022 京都）
2022 年 7 ⽉ 1 ⽇〜2 ⽇ 京都（京都学・歴彩館）
光武 範吏, 鈴⽊ 啓司, 河村 ⾹寿美, 三嶋 博之, 吉浦 孝⼀郎
放射線照射による HPRT 変異クローンのロングリード解析
⽇本放射線影響学会第 65 回⼤会（ワークショップ）

2022 年 9 ⽉ 15 ⽇〜17 ⽇ ⼤阪（⼤阪公⽴⼤学）
鈴⽊ 啓司
ゲノムサイエンスの進展による放射線誘発ゲノム構造変化の解明
⽇本放射線影響学会第 65 回⼤会（ワークショップ）
2022 年 9 ⽉ 15 ⽇ ⼤阪（⼤阪公⽴⼤学）
中⼭ 貴⽂, 鈴⽊ 啓司
放射線被ばくマウスにおけるカロリー制限後のオートファジー誘導と酸化ストレス応答解
析（ポスター）
⽇本放射線影響学会第 65 回⼤会
2022 年 9 ⽉ 15 ⽇〜17 ⽇ ⼤阪（⼤阪公⽴⼤学）
河村 ⾹寿美, ⽒家 ⾥紗, 鈴⽊ 啓司
放射線照射ヒトハプロイド HAP1 細胞におけるゲノム変異シグネチャー（ポスター）
⽇本放射線影響学会第 65 回⼤会
2022 年 9 ⽉ 15 ⽇〜17 ⽇ ⼤阪（⼤阪公⽴⼤学）
⽒家 ⾥紗, 河村 ⾹寿美, 鈴⽊ 啓司
チラミドシグナル増幅を応⽤した染⾊体上の放射線トラックの検出（ポスター）
⽇本放射線影響学会第 65 回⼤会
2022 年 9 ⽉ 15 ⽇〜17 ⽇ ⼤阪（⼤阪公⽴⼤学）
鈴⽊ 啓司
Biological Mechanisms of Radiation Effects: Jo-Ha-Ku 放射線影響メカニズムの序破急
第 124 回⽇本医学物理学会学術⼤会（特別講演）
2022 年 9 ⽉ 17 ⽇ ⻑崎（⻑崎ブリックホール）
⾹崎 正宙, 鈴⽊ 啓司
加齢に伴う C57BL/6 マウスの p53 活性化は低線量放射線によって誘発される寿命を延⻑す
る適応応答反応を減弱させる（ポスター）
第 81 回⽇本癌学会学術総会
2022 年 9 ⽉ 29 ⽇〜10 ⽉ 1 ⽇ 神奈川（パシフィコ横浜）
河村 ⾹寿美, ⽒家 ⾥紗, 鈴⽊ 啓司
ヒトハプロイド HAP1 細胞における放射線感受性とゲノム変異（ポスター）
第 45 回⽇本分⼦⽣物学会年会

2022 年 11 ⽉ 30 ⽇ 千葉（幕張メッセ）（⼀部ハイブリッド開催）
鈴⽊ 啓司
低線量率・低線量放射線被ばくによるゲノム変異の分⼦機序解明
放射線災害・医科学研究拠点 第４回ワークショップ
2023 年 2 ⽉ 21 ⽇ 広島⼤学
松瀬 美智⼦
福島における⼩児・若年者甲状腺乳頭癌の遺伝⼦解析
⽂科省と附置研センターとの定例ランチミーティング第 38 回
2023 年 3 ⽉ 10 ⽇（Zoom ミーティング）

主催セミナー
第 171 回 原研研究集会（第 74 回⼤学院セミナー）
講師：Vladimir Drozdovitch（Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Institute,
NIH, DHHS, Bethesda, MD, USA）
演題：Reconstruction of the individual thyroid doses for the participants of the genome-wide
association study of thyroid cancer exposed to 131I after the Chernobyl accident」
⽇時：2023 年 3 ⽉ 9 ⽇ ⻑崎⼤学オンライン開催
第 172 回 原研研究集会（第 78 回⼤学院セミナー）
講師：浦野 健（島根⼤学医学部⽣化学講座病態⽣化学分野・教授 / 株式会社・mAbProtein
代表取締役）
演題：元外科医の基礎研究者が趣味が⾼じて、モノクローナル抗体作成のベンチャーを作ったってよ
⽇時：2023 年 3 ⽉ 10 ⽇ ⻑崎⼤学良順会館
第 176 回 原研研究集会
講師：光武 範吏
演題：甲状腺癌の⾼度悪性化を規定する TERT mRNA のスプライシング
⽇時：2023 年 3 ⽉ 22 ⽇ ⻑崎⼤学オンライン開催

2022 年度競争的研究資⾦獲得状況
光武 範吏
【代表】
• ⽇本学術振興会 国際共同研究加速基⾦（国際共同研究強化 B）｢チェルノブイリ放射線誘発甲状腺がんの遺伝⼦バンク設⽴と分⼦遺伝疫学国際共同研究｣（2020~2023 年度）• ⽇本学術振興会 挑戦的研究（萌芽）｢ロングリード配列決定法による放射線被ばく刻印の同定」（2020~2022 年度）• ⽇本学術振興会 挑戦的研究（萌芽）｢細胞腫によって放射線被ばく刻印は異なるのか？」（2022~2023 年度）• 環境省 放射線の健康影響に係る研究調査事業 ｢ロングリード解析を⽤いた放射線刻印の同定と福島⼩児甲状腺癌への応⽤」（2020~2022 年度）【分担】• ⽇本医療研究開発機構 難治性疾患実⽤化研究事業「ゲノム不安定性疾患群を中⼼とした
希少難治性疾患の次世代マルチオミクス診断拠点構築」（2020~2022 年度）• ⽇本学術振興会 基盤研究 A（⼀般）｢環境ストレス応答・ゲノム修復システムの破綻により発症する疾患の病態解明」（2020~2022 年度）• ⽇本学術振興会 基盤 C ｢放射線誘発甲状腺癌の発症リスクを⾼める遺伝的素因はあるのか？」（2021~2023 年度）• ⽇本学術振興会 基盤 C ｢甲状腺濾胞性腫瘍の術前細胞診断を可能とする 53BP1 発現型の定量解析」（2022~2025 年度）

鈴⽊ 啓司
【代表】
• ⽇本学術振興会 基盤研究 C ｢scRNA-Seq 解析による放射線誘発ゲノム不安定性のトラ
ンスクリプトーム解析」（2022~2024 年度）• 環境省 原⼦⼒災害影響調査等事業（放射線の健康影響に係る研究調査事業）「ゲノム変異シグネチャー解析で紐解く低線量放射線の発がん寄与割合とメカニズム」（2021~2023 年度）• 環境省 原⼦⼒災害影響調査等事業(放射線の健康影響に係る研究調査事業）（若⼿加速事業）｢メチル化シグネチャー解析による放射線の発がん寄与割合評価」（2021~2023 年度）• ⻑崎⼤学原爆後障害医療研究所研究助成「組織反応を基軸とした放射線発がん初期イベ
ントの解明」（2022 年度）
【分担】
• ⽇本医療研究開発機構 創薬等ライフサイエンス研究⽀援基盤事業「多発性嚢胞腎に対する新規治療剤の探索」（2022~2022 年度）• ⽇本学術振興会 基盤研究 C ｢物理学的⼿法と⽣物学的⼿法の併⽤による腫瘍核医学の

効果最⼤化とリスク最⼩化」（2020~2022 年度）
サエンコ ウラジミール【代表】• ⽇本学術振興会 国際共同研究加速基⾦（国際共同研究強化 B）｢Genome-wide geneenvironmental interaction analysis of exposures to radiation and nitrates as modifiers of therisk for thyroid cancer in the Chernobyl region」（2019~2022 年度）• ⽇本学術振興会 基盤 C ｢放射線誘発甲状腺癌の発症リスクを⾼める遺伝的素因はあるのか？」（2021~2023 年度）• ⻑崎⼤学原爆後障害医療研究所研究助成｢Gene-environment interactions in the internally
irradiated patients with thyroid cancer from Chernobyl areas」（2022 年）
【分担】• ⽇本学術振興会 基盤 C ｢放射線誘発若年者甲状腺がんの分⼦疫学的研究」（2019~2024
年度）
松瀬 美智⼦【代表】• ⽇本学術振興会 基盤 C ｢甲状腺乳頭癌における放射線ヨウ素治療抵抗性メカニズムの解明」（2022~2024 年度）• ⻑崎⼤学原爆後障害医療研究所研究助成｢甲状腺乳頭癌の悪性度・予後を決定する分⼦
マーカー及び、微⼩癌の⼿術適応を推定できる分⼦マーカーの検索」
中⼭ 貴⽂
【分担】
• ⽇本学術振興会 国際共同研究加速基⾦（国際共同研究強化 B）「Genome-wide geneenvironmental interaction analysis of exposures to radiation and nitrates as modifiers of therisk for thyroid cancer in the Chernobyl region」（2019~2022 年度）

河村 ⾹寿美【代表】• ⻑崎⼤学原爆後障害医療研究所研究助成「放射線照射 HAP１細胞」（2022 年度）
ログノビッチ タチアナ
【代表】• ⻑崎⼤学原爆後障害医療研究所研究助成「CRISPR/Cas9-mediated promoter activity
tagging for detection of thyroid cancer-specific oncogene activation in single cell」（2022 年度）