Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : September 3, 2020
Accepted : September 17, 2020
Published online : September 30, 2020
doi:10.24659/gsr.7. 3_240

Review article

Glycative stress and the inner ear disorder
Junko Tsuda, Kazuma Sugahara, Hiroshi Yamashita
Department of Otolaryngology, Yamaguchi University Graduate School of Medicine, Yamaguchi, Japan

Glycative Stress Research 2020; 7 (3): 240-247(c) Society for Glycative Stress Research（総説論文：日本語翻訳版）

糖化ストレスと内耳障害
津田潤子、菅原一真、山下裕司
山口大学大学院医学系研究科

耳鼻咽喉科学抄録
糖尿病患者に感音難聴が合併する割合が高いことは多く報告されているが、合併症として広く認識されるには至っていない。腎障害は糖尿病 3 大合併症として周知の通りであるが、腎糸球体と内耳蝸牛血管条は組織学的に類似性を有している。アミノ配糖体系抗生物質や白金系抗悪性腫瘍剤投与における聴器毒性と腎毒性が共通の有害事象であることはよく知られており、内耳疾患と腎疾患の関連は以前より指摘されている。我々は糖尿病における難聴発症の機序の解明を目的に、2 型糖尿病モデルマウスである Tsumura Suzuki Obese Diabetes（TSOD）

マウスを用いて検討を行った。 TSOD マウスは対照に比較すると、早期より難聴を発症することが確認され、また病理組織学的には内耳蝸牛血管条において毛細血管密度の有意な減少を認めた。これは内耳における糖尿病

性細小血管障害の所見であると考える。糖尿病に起因する難聴の予防のために、
カロリー制限および漢方製剤（防風通聖散と大柴胡湯）投与を行ったところ、聴力低下は有意に抑制され、蝸牛の血流も維持されていた。一 方
アンチエイジング領域で注目されるメトホルミン投与を行ったところ、TSOD マウスでは効果が得られなかった

ものの、老人性難聴モデル DBA/2 においては早期より聴力低下が抑制され、興味深い結果となった。糖尿病は背景に内臓脂肪の過剰蓄積に起因するメタボリックシンドロームが関与することが多く、様々な因子が関与する
ため複雑な病態といえ、機序の解明にはさらなる検討が必要である。

連絡先： 教授 山下裕司
山口大学大学院医学系研究科 耳鼻咽喉科学〒755-8505 山口県宇部市南小串 1-1-1
TEL：0836 -22- 2281 e-mail：hiro-shi@yamaguchi-u.ac.jp
共著者：津田潤子 tjunko@yamaguchi-u.ac.jp;
菅原一真 kazuma@yamaguchi-u.ac.jp

Glycative Stress Research 2020; 7 (3): 240-247
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress Research（ 1 ）ure 1Glycative Stress Research

KEY WORDS : 糖尿病、聴覚障害、聴性脳幹反応（auditory brain stem response）、蝸牛（cochlea）、
血管条（stria vascularis）メトホルミン

		

かたつむりのような形の構造をもつ。蝸牛を断面でみるとはじめに三つの区画にわけられ、中央の区画は蝸牛管とよばれ、中食事や運動など生活習慣の変化から、わが国では糖尿病
人口は増加の一途であるが、糖尿病合併症として感音難聴については現時点で広くは認識されていない。糖尿病に起因した難聴は、過去の疫学調査から若年で発症し、会話に重要な低中音域も障害されるため、生活の質（quality oflife: QOL）を著しく低下させる。また高齢者においても難に内リンパ液をいれ、外側の前庭階と鼓室階には外リンパ液をいれる。外リンパ液の組成は細胞外液と同様の高++Na ・低 K 濃度であるのに対し、内リンパ液は細胞内液と++同じく高 K ・低 Na と組成が異なっている。
空気振動として外耳に入力された音は、中耳の鼓膜と耳小骨を振動させ、内耳蝸牛においては内耳液を振動さ聴が認知症発症のリスクとなることが近年多数報告された

せ、神経の活動電位という電気エネルギーに変換され、蝸ことから社会的関心が高まっており、聴力低下への対応に

牛神経から中枢へと伝わる。変換する際に必要となるエネ

加えて予防も注目されている。本稿では、我々がおこなってきた 2 型糖尿病モデルマウスを用いた検討から、糖尿病

ルギーを供給しているのが血管条（stria vascularis）と呼ばれる部位である。血管条は豊富な毛 細血管を有しており、の予防について解説する。

蝸牛管の外側壁にあり蝸牛をらせん状に取り巻き、＋80 ～＋90 mVの内リンパ電位を生成している（Fig. 1）1)。

内耳の解剖

内耳蝸牛血管条と腎糸球体との類似性に起因する聴力障害における内耳変化、および聴力低下

腎臓はネフロンという約 100 万個の構成単位からなり、耳の構造は、外耳、中耳、内耳から構成され、内耳には聴覚をつかさどる蝸牛と平衡感覚をつかさどる前庭・半規管がある。蝸牛は聴覚の末梢感覚器官であり、2 回転半のネフロンは糸球体と尿細管から構成される。糸球体は、糸玉のような構造の毛細血管とまわりにボウマン嚢というThe lateral wall of the cochlea(Scala vestibule)(Scala media)

Stria vascularis

Tectorial membrane

Inner spiral tunnel
InnertunnelBasilar membrane

Hair cells
Cochlear nerve(Scala tympani)Fig. 1. Cross section of cochlear.

The stria vascularis is located on the lateral wall of the cochlea and is involved in endolymph production and maintenanceof electric potential. It is rich in capillaries and composed of three types of cells: marginal cells, intermediate cells, andbasal cells. Quoted from reference 1).

（ 2 ）糖化ストレスと内耳障害袋が取り巻き、毛細血管の血液はろ過され、ボウマン嚢がよるメタアナリシスでは、三つの研究からいずれも聴力低生成された尿を受け止める。糸球体から近位尿細管にお下が認知症リスク要因であると有意に示され、統合相対リ

2+

いて NaC l や Ca 、Mg
2+2+

再吸収、遠位尿細管で NaCl や+

Ca 、水の再吸収、さらに集合管へとつらなり、Na 、水++再吸収、K 、H 分泌が行われる。
+
血管条も K チャネルや Na, Cl, K 共輸送体など多くの+
イオントランスポーターを有している。内リンパ液の K は+リサイクルされており、有毛細胞に流入した K は血管条

（ 95 % CI : 1.38 ～ 2.73）と高いことを報告した 6)。
スク 1.942017 年に同委員会は、難聴を医学的介入により認知症発症を予防できる要因の筆頭としたことから、世界中で急速に注目されることとなった。2019 年 WHO ガイドライン“ Risk reduction of cognitive decline and dementia ”においても、難聴への早期からの対応が推奨されている 7)。

糖尿病を有する患者に難聴が合併することは、2008 年

から再び内リンパ腔に循環するとされる。

米国大規模疫学調査をはじめとして多数報告されている。
同報告では糖尿病成人では聴力障害の有病率が有意に高
く、また高音域の障害だけでなく中低音域においても難聴

内耳疾患と腎疾患の関係リスクが高いという 8)。国内では 2010 年に国立長寿医療

内耳疾患と腎疾患の関連は以前から指摘されている。ア研究センターで大規模疫学調査が施行され、中高年齢の地変異が病因とされる進行性遺伝性腎炎をきたす疾患であれ、糖尿病は聴力に有意な負の影響を及ぼし、その効果はルポート症候群は腎糸球体基底膜の 4 型コラーゲン遺伝子域住民 2,306 人において糖尿病と聴力障害の関係が調査さり、しばしば進行性両側感音難聴を合併することが知られ高齢者より中年齢者の方に顕著に現れると報告された 9)。

ている。また、アミノ配糖体系抗生物質や白金系抗悪性腫

つまり、糖尿病による難聴は若年より発症し、会話に重要瘍剤を投与した際に聴器毒性と腎毒性は共通の有害事象であることも良く知られており、内耳と腎には類似性がみらである低中音域も障害されるため、QOL を著しく低下させることが示唆される。

糖尿病による内耳蝸牛の形態学的変化は、これまでヒトれることがかねてより報告されている。

病理学的には、Quick CA ら2) はラットとモルモットにお側頭骨や動物モデルを用いて研究されてきているが、いま体基底膜抗体と内耳血管条、らせん靭帯毛細血管が反応すFukushima H ら10) は、ヒト側頭骨病理を検討し、2 型

いて抗蝸牛抗体と腎尿細管上皮が反応し、さらに抗腎糸球

だに未明な点が多く共通した結論には至っていない。

ることを報告した。Arnold Wら3) は、ラットにおいて抗基

糖尿病症例の蝸牛では非糖尿病症例に比較すると、血管条底膜抗体を用いて糸球体腎炎モデルを作成したところ、内毛細血管の血管壁が有意に肥厚していることを指摘してい耳血管条と腎糸球体ともに基底膜と内皮細胞の障害されてる。これは蝸牛における糖尿病性細小血管障害の所見であいることを証明した。内耳の特に血管条と腎糸球体は類似ると結論した。

動物モデルでは、Smith TL ら11) は、ストレプトゾシンをの抗原性を有していることが考えられる。
糖尿病性腎症における典型的な組織変化は糸球体基底投与して作成したラットを用いて検討したところ、糖尿病

膜肥厚、メサンギウム拡大、尿細管基底膜肥厚、間質拡大、性細小血管障害と関与していると考えられる血管条毛細血

細小血管滲出性病変であるが、糸球体毛細血管、尿細管
周囲毛細血管、細動脈などの微小循環の内皮細胞が持続的に高血糖に暴露されることが要因となっているとの報告が4)ある 。
内耳蝸牛血管条は上皮細胞と毛細血管とからなる構造をしており、毛細血管を豊富に有するため、脈管構造に影響

管の基底膜肥厚を報告した。 2 型糖尿病モデルとされるレプ チン遺 伝 子欠損 マウス ob/ob mice では、Lee H-S ら 12)
が聴覚について検討をおこない、対照群と比較して早期より聴性脳幹反応（auditory brain stem response：ABR）の閾値が上昇し、組織学的には外有毛細胞の変性および、
らせん神経節細胞の消失を指摘した。

を与える因子があると障害されやすい部位といえる。

このように多くの研究で、糖尿病は加齢に伴い早期から難聴をきたし、内耳蝸牛では細小血管障害が生じていることが示唆される。ただ、糖尿病には多くの因子が関与する

糖尿病と難聴ため、聴覚評価や内耳の組織学的変化は、モデルや報告者

本邦における糖尿病人口は増加しており、2017 年の厚によって一定しておらず、様々な所見が混在する複雑な病態といえる。

生労働省による「国民健康・栄養調査」の結果によると本邦における糖尿病有病率は男性 18.1%、女性 10. 5 % であり、推計約 1,000 万人と報告されており、1997 年以降増加の一途である 5)。糖尿病三大合併症として網膜症、神経障害、腎症は周知されているものの、感音難聴は主要な合併症としては認識されていない。難聴が実際には過少評価されていることが示唆される。Lancet 国際委員会チームに2 型糖尿病モデル TSODマウスと難聴の検討
我々が用いた TSOD（ Tsumura Suzuki Obese Diabetes）

マウスは、肥満と糖尿病を呈する、ddY 系雄マウスの兄妹交配により確立された 2 型糖尿病モデルマウスである 13)。

（ 3 ）

Glycative Stress Research

過食、高度肥満、高血糖、高インスリン血症、高脂血症が認められ、糖尿病合併症である末梢神経障害も報告されて血管障害による影響を受けやすい部位と考えられる。1970

年代に Schuknecht 15) が老人性難聴を蝸牛病理所見から、ステロール高値であることが確認されている。C T 画像の、②神経細胞型（Neural①感覚細胞型（Sensory presbycusis）、③血管条型（Strial presbycusis）、④ 蝸牛伝導presbycusis）の四つに分類した。
障害型（Cochlear conductive presbycusis）
TSOD マウスはこの中の ③ 血管条型（Strial presbycusis）

な蓄積を認めており、内臓脂肪型肥満、耐糖能異常、高脂牛外側壁は内耳のイオン濃度の恒常性を保つ機能を有して血症、高血圧症を伴うことから、メタボリックシンドロー

おり、障害されると有毛細胞は正常に機能できず感音難聴

ムモデルマウスといえる。

を生じると考えられている。

いる。腎臓には糸球体係蹄壁肥厚やメサンギウム領域拡大・結節形成が報告されている。脂質異常症も確認され、総コレステロール値およびトリグリセリド値の上昇、LDL コレ
検討から、皮下脂肪は比較的少ないものの内臓脂肪の過剰

TSOD マウスおよび対照系統である TSNO（Tsumura
Suzuki Non-obesity）マウスを用いて、体重、血糖値、および聴覚の評価として聴性脳幹反応（ABR）を経時的に測と考えられる。先に述べたように、血管条を主体とする蝸

また TSOD マウス（12 か月齢）の内臓脂肪の遺伝子発現

解析では炎症性サイトカインである TNF- α や IL- 6 が高発現していることが報告されている 16)。我々も TSOD マウス。また各々の側頭骨を摘出し、病理組織学的に検（14 か月齢）の内耳蝸牛における遺伝子発現解析をおこしい増加を認め、TSNO に比較して有意に高い値を示し低下（ n = 3, p < 0.01, 発現比 > 1. 5 [= Log2 ratio > 0.585]

定した

14)

討した。TSOD マウスでは体重と血糖値は 2 か月齢から著た（Fig. 2）。聴覚の評価である ABR 閾値は TSOD マウス

なったところ、176 の遺伝子発現増加、3 45 の遺伝子発現

および発現比 < 0.66 [ = Log2 ratio < 0.585] ）を認めた。

加すると TSNOと比較して有意に血管密度が減少している

Igf1をはじめとした、Igf bp6, Tgf b2, Fgfr 2, Fgfr2, Ctgf,
Fgf 7, Fgf 12 な ど 多 く の 成 長 因 子 や 受 容 体 の 発 現 低 下、I L1a, Icam4 など多数の炎症性サイトカインの発現増加を認めた。以上より、2 型糖尿病モデルマウス TSOD ではる糖尿病性細小血管障害と考えられ、糖尿病内耳において骨標本と同様に糖尿病性細小血管障害による慢性的な血流は慢性的な血流低下が示唆される。先にのべたように、血不全が確認された。遺伝子網羅解析からは内耳蝸牛におい管条は豊富な毛細血管で構成されるため、形態学的に細小ても、慢性炎症が関与している可能性が示唆された。

で 8 か月齢より有意な上昇を認め、早期に難聴をきたした（Fig. 3）。病理組織学的には TSOD マウスでは蝸牛側壁の血管条毛細血管内腔の狭小化を認め、さらに血管染色を追ことを確認した（Fig. 4）。これらの所見は内耳蝸牛におけ

加齢に伴い早期より難聴をきたし、内耳蝸牛ではヒト側頭

a)

b)

70

**

**

300

**

50
40
30
20
10
0

2

5

**

*

**

250

Glucose (mg/dL)

Body weight (g)

60

**

**

7

10

200
150
100
50
0

13

2

5

Months of age

7

10

13

Months of age
TSOD

TSNO (control)

Fig. 2. Changes in body weight and blood glucose level in TSOD and TSNO mice.

a) Body weight. Diabetic model TSOD mice showed significant weight gain from 2 months of age, and exhibited severe
obesity of more than 60 g at 5 to 10 months of age. Significant weight gain was observed compared to control TSNO mice.

b) Diabetes model TSOD mice showed a blood glucose level of over 200 mg/dL from 2 months of age, and hyperglycemia

persisted up to 10 months of age. Results are expressed as mean ± SEM, * p < 0.05, ** p < 0.01 vs. TSNO (control), n = 5.
TSOD, Tsumura Suzuki Obese Diabetes; TSNO, Tsumura Suzuki Non-obesity = control for TSOD; SEM, standard error
mean. Quoted from reference 14).

（ 4 ）

糖化ストレスと内耳障害

TSOD
0

ABR threshold (dBSPL)

20

40

*
60

*

80
TSOD
TSNO (control)

100
120
0

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14Months of Age

Fig. 3. Auditory evaluation in TSOD and TSNO mice.

Auditory sense was evaluated by measuring the threshold of auditory brainstem response (ABR) at 8 kHz. Diabetes model
TSOD mice showed a significant threshold increase from 10 months of age, and hearing loss occurred with aging earlier
compared with control TSNO mice. Results are expressed as mean ± SEM, * p < 0.05 vs. TSNO (control), n = 5. TSOD,
Tsumura Suzuki Obese Diabetes; TSNO, Tsumura Suzuki Non-obesity = control for TSOD; SEM, standard error mean.
Quoted from reference 14).

Vascular area in the lateral wall of the cochleaa)b)

TSNO (control)
9 months of age****

17 months of age

TSOD
9 months of age

17 months of age

Vascular area (%)

50
40
30
TSOD

20

TSNO

10
0

9
17
Months of age

Fig. 4. Evaluation of blood vessel area of outer wall of cochlea by blood vessel staining (India ink) in TSNO
and TSOD mice.

a) At 9 and 17 months of age, capillaries in the cochlear stria vascularis were observed by blood vessel staining. In TSOD
mice, a decrease in the distribution density of capillaries was observed. b) When the blood vessel area was evaluatedusing the image processing software “ImageJ,” the TSOD mice showed a significant reduction in the vessel area at any
age compared to the TSNO mice. Results are expressed as mean ± SEM, ** p < 0.01 vs. TSNO (control), n = 2. TSOD,
Tsumura Suzuki Obese Diabetes; TSNO, Tsumura Suzuki Non-obesity = control for TSOD; SEM, standard error mean.
Quoted from reference 14).

（ 5 ）

Glycative Stress Research

界中で広く使用されてきたが、寿命効果や抗腫瘍効果が近内耳のアンチエイジングの試み

年数多く報告されており、アンチエイジング効果が注目さ

2 型糖尿病モデルマウス TSOD の難聴に対する内耳保護れている。C57BL/6 マウスにメトホルミン混合飼料を長期投与すると、対照群に比較し 5.83% の寿命延長効果をの試みとして、我々はカロリー制限および漢方製剤（防風。実験動物を 4 群に分認めたとの報告 18) や、メトホルミンで治療された糖尿病患を与えた。カロリー制限群では、固形飼料を隔日投与とし低下したとの報告がある19)。そこで、2 型糖尿病モデルマ

通聖散、大柴胡湯）投与を行った

17)

けた。対照群では、TSOD マウスに無制限に通常の固形食者 78, 241 人は、非糖尿病 90,463 人に比べ死亡率が 15 %た。防風通聖散群および大柴胡湯群は、各々 3 % 含む固形

ウス TSOD に対してメトホルミン混合飼料を 4 週齢から 30

飼料を自由に摂取させた。各群 10 匹とした。聴覚の評 価

週齢まで長期投与し、対照群と比較検討した。また、老として定期的に ABR 検査を行い、内耳蝸牛を摘出し病理

人性難聴モデルマウス C57BL/6 J および DBA/2 にも同様に投与を行った。結果は、2 型糖尿病 TSOD マウスではメ

組織学的に検討した。結果は、体重増加はカロリー制限群

トホルミン群と対照群で ABR 閾値に有意差は認められなで有意に抑制され、血糖値はカロリー制限群および漢方薬かった。ところが、老人性難聴モデル C57BL/6 マウスに（防風通聖散群、大柴胡湯）群で低下した。対照群と比較し、カロリー制限群および漢方薬群では ABR 閾値上昇が 抑制

おいて、メトホルミン群では有意差は得られなかったもの

牛の組織学的検査でも同様に、対照群に比較し、カロリー低下する傾向にあった。さらに老人性難聴モデル DBA/2の、10 週齢と早期より対照群に比較して ABR 閾値上昇はされ、加齢にともなう聴力低下レベルを抑制した。内耳蝸

マウスでは、メトホルミン群では 11 週齢から ABR 閾値は制限群および漢方薬群では蝸牛外側壁の毛 細血管の血管密度は保たれており、糖尿病による内耳の血流不全が改善し有意に低く内耳保護効果を示した（Fig. 6）。有意差が得ら

また、糖尿病治療薬メトホルミンを用いた検討も行った。

ところ、メトホルミン群ではらせん神経節細胞および外有れた DBA/2 マウスで内耳蝸牛の組織学的検討を追加した

たことが 示唆された（Fig. 5）。

メトホルミンは 2 型糖尿病治療薬として 1950 年代から世

毛細胞がコントロール群に比較して保たれていることが 確

DBA/2

100
90

TSOD
0

Control

ABR threshold (dBSPL)

Bofutsushosan

20

Daisaikoto

40
60
80

*

*

ABR thresold (dBSPL)

80
70

**

60

**

50
40
30

Control
Control

20

100

Metformin
Metformin

10

120

0
6

7

8

9

10

11

5

11

15

19

Weeks of Age

Months of age

Fig. 5. Auditory evaluation of Kampo administration to
TSOD mice.

Auditory sense was evaluated by measuring the threshold ofauditory brainstem response (ABR) at 8 kHz.
Compared with the control group, the increase in ABRthreshold with age was ameliorated in the group treatedwith Kampo medicine: Bofutsushosan and Daisaikoto.
Results are expressed as mean ± SEM, * p < 0.05 vs.
control (without Kampo medicine), n = 10. TSOD, Tsumura
Suzuki Obese Diabetes; SEM, standard error mean. Quoted
from reference 17).

（ 6 ）Fig. 6. Auditory evaluation of metformin
administration to DBA/2 mice.

Auditory sense was evaluated by measuring thethreshold of auditory brainstem response (ABR) at
8 kHz.
Compared with the control group, the ABRthreshold was significantly lower in the metforminadministered group from 11 weeks of age, indicatinga protective effect. Results are expressed as mean
± SEM, ** p < 0.01 vs. control (without metformin
medicine), n = 5. DBA/2, presbycusis model; SEM,
standard error mean.

糖化ストレスと内耳障害認された。細胞老化マーカーである SA-β-gal 活性を全身諸臓器で観察したところ、肝臓・肺・脳において、対照群まとめに比較するとメトホルミン群で活性低下を認め、細胞老化が抑制されていることが示唆された（Fig. 7）。メトホルミンの抗老化作用の機序として、AMP 活性化プロテイン

キナーゼ（AMPK）を活性化することによって、老化促進シグナルである mTOR（mammalian target of rapamycin）を抑制し、また血管内皮細胞においては eNOS（endothelial

nitric oxide synthase）を活性化させ、NO 産生を増加し血管機能を改善させることが報告されている20)。内耳においても AMPK は外有毛細胞における K チャネルの調節因子

難聴は糖尿病における合併症として広くは認識されていないが、加齢に伴い早期から難聴をきたすことが多く報告されており、また会話に重要である低中音域も障害される
ため、QOL を著しく低下させる。

我々の 2 型糖尿病モデルマウス TSOD の検討から、加齢に伴い早期より聴覚低下をきたし、組織学的には内耳蝸

牛側壁血管条における毛細血管内腔の狭小化を認め、糖尿病性細小血管障害による内耳の慢性的な血流不全が示唆された。漢方製剤（防風通聖散と大柴胡湯）投与およびカロであり、音響障害からの内耳保護に関係していることがリー制限により、加齢にともなう聴力低下は有意に抑制さ報告されている。メトホルミン投与により内耳においてもれ、蝸牛の血流も維持されていた。アンチエイジング効果

AMPK が活性化し保護作用を示した可能性があり、今後の検討課題である。一方、老人性難聴モデルマウスには保が期待されるメトホルミン投与においては、メタボ リック
シンドロームモデルで高度の内耳血管障害をきたす TSOD

護効果を示したが、2 型糖尿病モデルマウスでは効果が得マウスでは効果が得られなかったが、老人性難聴モデル

ク症候群モデルであり、高度の動脈硬化を伴う難聴を抑制

としては内耳蝸牛有毛細胞およびラセン神経節細胞に保護する効果は メトホルミン内服のみでは不十分であった可能

効果を確認した。

られなかった。TSOD マウスは高脂血症を伴うメタボ リッ

DBA/2 においては早期より聴力低下を抑制し、その機序性を考えている。

SA- -gal staining
DBA/2
Kidney

Liver

Lung

Brain

Control-1

Control-2

Metformin-1

Metformin-2

Fig. 7. Histological evaluation of metformin administration to DBA/2 mice by SA-β-gal staining ofvarious organs.

The SA-β-gal activity, a marker of cellular senescence, was observed in various organs throughout the body. The
stained cells turn blue. In the liver, lung, and brain, the findings suggestive of reduced activity in the metformingroup compared with the control group.

（ 7 ）Glycative Stress Research

利益相反申告本論文に関して利益相反に該当する事項はない。

謝辞
本 研 究 は 文 部 科 学 省 研 究 助 成 （#15K1075 お よ び#18K09321）を受けた。本論文の一部は日本抗加齢医学会
講習会にて発表した（ 2019 年 3 月10 日大阪 ）。

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