Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : November 8, 2019
Accepted : January 31, 2020
Published online : March 31, 2020
doi:10.24659/gsr.7.1_105

Review article

Melatonin and glucose metabolism.
Kazuki Watanabe 1, 2), Sayaka Katagiri 2), Atsuhiko Hattori 1)
1) Department of Biology, College of Liberal Arts and Sciences, Tokyo Medical and Dental University, Ichikawa, Chiba, Japan
2) Department of Periodontology, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan
Glycative Stress Research 2020; 7 (1): 105-109(c) Society for Glycative Stress Research（総説論文：日本語翻訳版）

メラトニンと糖代謝

渡辺数基 1, 2)、片桐さやか 2)、服部淳彦 1)
1) 東京医科歯科大学・教養部・生物学
2) 東京医科歯科大学大学院・医歯学総合研究科・歯周病学抄録
メラトニン（N-acetyl-5-methoxytryptamine）は夜間に分泌されるホルモンであり、概日リズムの同調因子として知られている。脊椎動物のみならず種を越えて保存されたホルモンであるが、近年エネルギー代謝、特に糖代謝に関して重要な役割を担 っていることが明らかとなってきた。2 型糖尿病モデル動物にメラトニンを投与すると、筋・脂肪組織においてインスリンシグナリングが活性化され、インスリンの作用を増強することが報告されている。一方で筆者達はキンギョの脳の初代培養系において、インスリンを含まない培地でもメラトニンを添加すると、糖の取り込みが有意に増加することを見いだした。夜間のメラトニンがインスリンを介さない機序で脳への糖の取り込みを上げている可能性を示しており、メラトニンの糖代謝への関与における新たな知見であると考えている。本稿では、メラトニンの糖代謝に関する哺乳類を中心とした最近の知見を紹介するとともに、メラトニンの糖代謝における進化を考察する。

KEY WORDS : メラトニン、糖代謝、インスリン、2 型糖尿病、日周変動

連絡先： 教授 服部淳彦
東京医科歯科大学 教養部 生物学〒272-0827 千葉県市川市国府台 2 - 8 - 30
TEL：047- 300- 7126 e-mail：ahattori.las@tmd.ac.jp
共著者：渡辺数基 kwatperi@tmd.ac.jp ; 片桐さやか kataperi@tmd.ac.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2020; 7 (1): 105-109
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

1. 様々な生物種に存在するメラトニンと主な作用体である RORα や RZR もメラトニン受容体の候補に挙げられている。また、カルモジュリンやキノンリダクターゼメラトニン（N-acetyl-5-methoxytryptamine）は夜間に分泌されるアミンに属するホルモンである。主に松果体かなどの蛋白質と結合することや、メラトニン自身がフリーラジカルのスカベンジャー（消去物質）であるなど、多彩な作用機序をもつが、それはおそらくメラトニンが進化学ら分泌されるが、他の組織（網膜や皮膚など）においても的に古い物質であることに起因していると考えられる 4) 。

植物 2) さらには シアノバクテリア 3) にも存在する、種を越げられるが、近年それに加えて様々な作用が明らかになっ産生されることが知られており、脊椎動物、無脊椎動物 1) 、えて保存されたホルモンである。
メラトニンの分泌は、概日時計の存在部位として知られている視交叉上核（suprachiasmatic nucleus: SCN）によっメラトニンの主な作用として概日リズムの同調作用が挙ている。例えば強力な抗酸化作用を示すこと 5) や骨形成の促進 6) 、骨吸収の抑制 7) 、免疫系を賦活化させる作用 8) などが報告されている。またメラトニンは体温の日周リズムて制御されており、明暗サイクルに同調した日周リズムをを制御し 9) 、エネルギー代謝に関しても重要な役割を担っ示す。夜間において分泌されたメラトニンは、夜行性の動ている可能性が報告されている。

物では活動の開始（活発化）のシグナルであり、昼行性の動物では休息（眠り）を誘導する。メラトニンの日周リズ
ムは血中に限らず、脳脊髄液や唾液、卵胞液にも認められ、概日時計からのシグナルがメラトニンの濃度変化を通して全身の細胞へ伝えられていると考えられている。

2. 哺乳類の糖代謝におけるメラトニンの作用

これまでメラトニン受容体の存在は、脊椎動物および無近年数多くの報告により、メラトニンのエネルギー代謝、脊椎動物を含めた多くの種において報告されている。例え特に糖代謝への関与が示唆されている。実は古くからげっば哺乳類においては視交叉上核をはじめ、大脳、網膜、脊髄、歯類において、メラトニンと糖代謝との関連は示唆されて

脾臓、胸腺、下垂体、副腎、腎臓、肝臓、膵臓、小腸、心臓、皮膚、肺、精巣、卵巣、筋、脂肪、血管、リンパ球および骨芽細胞といったほぼ全身の器官や細胞において発現していることが知られている（Fig. 1）。哺乳類においては

M T1 、M T2 の G 蛋白共役型膜受容体が存在し、核内受容きた。例えば、1960 年代の研究において、松果体除去により耐糖能異常および グリコーゲン合成の阻害が起きることが示され 10)、近年では、グルコース不耐性や末梢組織（肝臓・脂肪・筋）におけるインスリン抵抗性が増悪することが報告されている11) 。一方、メラトニンの投与により、
9Figure 1

Fig. 1. Distribution of membrane receptors (MT1/MT2) in body of mammals including humans.
Membrane receptors for melatonin exist in the tissues of almost whole body.

（ 2 ）メラトニンと糖代謝糖尿病モデル動物の糖代謝障害やインスリン抵抗性が改善されることが報告され 12) 、メラトニンが糖尿病の病態改善に寄与する可能性が示唆されてきた。ヒトにおいても加齢やシフト勤務、夜間の光暴露などによる血中メラトニン濃度が減少した状態では、インスリン抵抗性やグルコース不13)耐性の増悪などの代謝異常が報告されている 。また、メラトニンの血中濃度が低い人は、その後に 2 型糖尿病になるリスクが高いこと14) や MT2 の多型の中には 2 型糖尿病のリスクを高める例などが報告され

15)、ヒトにおいてもメラトニンが糖尿病に関与する可能性が示唆されている。の一連の反応はメラトニン受容体のアンタゴニストにより阻害される。さらに、メラトニンを投与すると、脂肪組織において、IRS-1 のチロシンリン酸化や PI3 キナーゼの活性化によって引き起こされる Akt のリン酸化を介し、GLUT4 を介した糖の細胞内輸送が観察される18)。また
PDK-1 や Akt の下流に位置する Fox O1 や P G C1a を抑制することにより、糖新生系の遺伝子発現の不活性化にも影響していることが示唆されている。以上のことから、メラトニンは、糖尿病モデル動物においては、インスリンの作用を増強することにより、糖の取り込みを促進することが最近の研究では、松果体除去により誘導されるインスリン抵抗性やグルコース不耐性は、インスリンによる細胞内示唆されている（ Fig. 2）。

情報伝達系の異常によるものであると考えられている。松果体除去によるメラトニン低下動物のインスリン感受性組織（ 脂 肪、 筋 ）に お け る 糖 輸 送 体 4（ glucose transporter:GLUT4）の mRNA 発現は、対照群と比較して有意に減少

3. 夜間に分泌されるメラトニンの糖代謝に関わる生理学的な意味し、メラトニンの補充投与で改善される16) 。一方、糖尿病

メラトニンは夜間に松果体から分泌されるが、糖代謝にモデル動物におけるインスリンシグナルの異常（低下）における生理的意義はどこにあるのであろうか？これまでの関しては、メラトニンの添加により、一過性にインスリンげっ歯類やヒトにおける報告を見ると、メラトニン分泌量受容体の チロシンリン酸化活性の増加、続いて I RS-1 のチロシンリン酸化、それへの P I3 キナーゼや SHP-2 の結17)合を介してインスリンシグナリングが活性化される。こが多い夜間において、血中インスリンレベルは低いことが明らかにされている19, 20)。幾つかの報告では、メラトニン添加により膵臓からのインスリン分泌が抑制されることが10

Figure 2

Fig. 2. Abnormity of insulin signal in type 2 diabetic animal models and melatonin improving it.

Signaling by melatonin is cross talking with insulin signal. “ Red ” shows the pathways promoted by melatonin and “ blue”
shows those inhibited by melatonin. (But some pathways are speculated mechanisms by the authors based on recent reports.)（ 3 ）Glycative Stress Research

示されている21)。また、MT2 欠損マウスでは対照群と比較しインスリン分泌は増加した。この生理的な意義として

4. 下等な生物におけるエネルギー代謝へのメラトニンの関与ン分泌を抑制し、夜間における筋細胞や脂肪細胞への糖のシアノバクテリアから存在するメラトニンに関して、生は、夜間に分泌されたメラトニンが β 細胞からのインスリ取り込みを制限している可能性が考えられる。

最近我々は GLUT4 （代表的なインスリン依存性グルコーストランスポーター）を持たないゼブラフィッシュの近縁であるキンギョを用いて、以下の結果を得た。脳の初代培養系において、インスリンを含まない培地においてメラトニンを添加すると、糖（実際には 2- デオキシグルコー

ス）の取り込みが有意に増加することがわかった。2 - デオ

キシグルコースは、グルコースと同様に細胞内へ取り込まれた後に解糖系による代謝を受けないため、糖の取り込み実験によく用いられる。キンギョの脳では GLUT 2 が発現しており、GLUT2 を介した機序でインスリンを介さな物のエネルギー代謝への関わりの変遷を考えてみる。シアノバクテリアの中にはグルコースを栄養素とすることができるものがおり（ Synechocystis sp. PCC 6803）、そのグルコース輸送体である膜蛋白（GlcP）の構造は哺乳類のGLUTと高度に類似しており22) 、 Escherichia coli に発現する XylE とも高い相同性を示すことが知られている23)。
また線虫において発現している主な糖輸送蛋白質であるFGT-1 （ mammalian GLUT2-like facilitative glucosetransporter）も GLU T と高い相同性を持つことが知られ 24) 、糖輸送体は脊椎動物以前の動物種においても広く存在が確認されている。さらにグルコーストランスポーターの分子い独立した糖の取り込み機構が存在する可能性が示唆され進化を調べると、細菌から哺乳類に至るまで高度に保存さ泌を抑制した上で、インスリンを介さない機序で脳への糖ら存在するホルモン（物質）である。これらの下等生物にの取り込みを上げて、夜間における脳機能の維持（例えばおいても、メラトニンが糖代謝に何らかの形で関与してい記憶形成など）に関与している可能性を示しており、メラれば、非常に興味深いことである。

た（ Fig. 3）。これは夜間のメラトニンが、インスリンの分れている（ Fig. 4 ）。一方、メラトニンは進化学的に古くかトニンの糖代謝への関与における新たな知見であると考えている。

生命機能の安定した持続には恒常的なエネルギーが必要であるが、脊椎動物においてはエネルギー媒体としてグル11Figure 3

Fig. 3. Physiological significance of glucose metabolism by melatonin at night.

It is reported that melatonin inhibits the secretion of insulin from β-cells of the pancreas. Meanwhile, it is also reported that theuptake of glucose in the brain significantly increases at night when the level of melatonin is high compared with that in daytime.
Melatonin treatment significantly increased glucose uptake in the primary culture of brain cells in insulin-free culture medium, sothat it is considered that melatonin at night inhibits the uptake of glucose to peripheral tissues (muscle and liver) and that increases
the uptake of glucose into the brain via insulin independent action.

（ 4 ）メラトニンと糖代謝

12Figure 4Fig. 4. Molecular evolution of glucose transporter.

Glucose transporter has been highly preserved from prokaryote and it exists in bacteria (Escherichia coli) and cyanobacteria(Synechocystis sp. PCC 6803). Glut2 diverged at an early stage among typical four kinds of glucose transports (1-4) in humans.

コースが存在するのに対して、昆虫の体液では高濃度のトレハロースが溶存しており、植物の維管束では主にスクロースが転流している。しかしこれらは必ずしもエネル

利益相反申告本研究については利益相反に該当する事項はない。

ギー源として存在しているのではない。水生生物が陸上へ進出した際、直面した問題は乾燥を防ぐことであった。特にトレハロースとスクロースは、乾燥や凍結に対する防御機能を果たしていると考えられている。また、トレハロー
スやスクロースは、一部の昆虫や植物においてはグルコースへと変換され、エネルギー源として利用されていることも知られている

25)

。

謝辞
本研究を遂行するにあたり科研費助成（18K11016）を受けた。本研究の概要は第 11 回抗加齢内分泌研究会／第 18回糖化ストレス研究会（2019 年 9 月 1 日、京都）にて発表した。

終わりにメラトニンは様々な作用を持つ非常に興味深いホルモンである。今後はメラトニンの糖代謝・糖尿病への関与がより詳細に解明されていくものと期待している。

（ 5 ）Glycative Stress Research

参考文献
1) Migliori ML, Romanowski A, Simonetta SH, et al. Daily

variation in melatonin synthesis and arylalkylamine
N-acetyltransferase activity in the nematode Caenorhabditis
elegans. J Pineal Res. 2012; 53: 38-46.
2) Hattori A, Migitaka H, Iigo M, et al. Identification ofmelatonin in plants and its effects on plasma melatoninlevels and binding to melatonin receptors in vertebrates.
Biochem Mol Biol Int. 1995; 35: 627-634.
3) Manchester LC, Coto-Montes A, Boga JA, et al. Melatonin:
An ancient molecule that makes oxygen metabolicallytolerable. J Pineal Res. 2015; 59: 403-419.
4) 服部淳彦. 自然界におけるメラトニンの分布. メラトニン研究の最近の進歩, メラトニン研究会編 , 星和書店, 東京 , 2004;
pp17-33.
5) Reiter RJ, Tan DX, Osuna C, et al. Actions of melatoninin the reduction of oxidative stress. A review. J Biomed
Sci. 2000; 7: 444-458.
6) Satomura K, Tobiume S, Tokuyama R, et al. Melatonin
at pharmacological doses enhances human osteoblastic
differentiation in vitro and promotes mouse cortical boneformation in vivo. J Pineal Res. 2007; 42: 231-239.
7) Suzuki N, Hattori A. Melatonin suppresses osteoclastic andosteoblastic activities in the scales of goldfish. J Pineal Res.
2002; 33: 253-258.
8) Carrillo-Vico A, Lardone PJ, Alvarez-Sánchez N, et al.
Melatonin: Buffering the immune system. Int J Mol Sci.
2013; 14: 8638-8683.
9) Saarela S, Reiter RJ. Function of melatonin inthermoregulatory processes. Life Sci. 1994; 54: 295-311.
10) Milcu I, Nanu L, Marcean R, et al. The action of pineal
extract and epiphysectomy on hepatic and muscularglycogen after prolonged infusion of glucose. Stud Cercet
Endocrinol. 1963; 14: 651-655.
11) Lima FB, Machado UF, Bartol I, et al. Pinealectomy
causes glucose intolerance and decreases adipose cell
responsiveness to insulin in rats. Am J Physiol. 1998; 275:
E934-E941.
12) Agil A, Rosado I, Ruiz R, et al. Melatonin improves
glucose homeostasis in young Zucker diabetic fatty rats.
J Pineal Res. 2012; 52: 203-210.
13) Karlsson B, Knutsson A, Lindahl B. Is there an association
between shift work and having a metabolic syndrome?
Results from a population based study of 27,485 people.
Occup Environ Med. 2001; 58: 747-752.
14) McMullan C J, Schernhammer ES, Rimm EB, et al.
Melatonin secretion and the incidence of type 2 diabetes.
JAMA 2013; 309: 1388-1396.
15) Karamitri A, Plouffe B, Bonnefond A, et al. Type 2 diabetesassociated variants of the MT2 melatonin receptor affectdistinct modes of signaling. Sci Signal. 2018; 11: eaan6622.
16) Zanquetta MM, Seraphim PM, Sumida DH, et al. Calorie
restriction reduces pinealectomy-induced insulin resistanceby improving GLUT4 gene expression and its
translocation to the plasma membrane. J Pineal Res. 2003;
35: 141-148.
17) Ha E, Yim SV, Chung JH, et al. Melatonin stimulates glucose
transport via insulin receptor substrate-1/phosphatidylinositol
3-kinase pathway in C2C12 murine skeletal muscle cells.
J Pineal Res. 2006; 41: 67-72.

18) Jiménez-Aranda A, Fernández-Vázquez G, Campos D, etal. Melatonin induces browning of inguinal white adipose
tissue in Zucker diabetic fatty rats. J Pineal Res. 2013; 55:
416-423.
19) Kalsbeek A, Strubbe JH. Circadian control of insulin
secretion is independent of the temporal distribution offeeding. Physiol Behav. 1998; 63: 553-558.
20) Boden G, Ruiz J, Urbain JL, et al. Evidence for a circadianrhythm of insulin secretion. Am J Physiol. 1996; 271:
E246-E252.
21) Tuomi T, Nagorny CLF, Singh P, et al. Increased
melatonin signaling is a risk factor for type 2 diabetes.
Cell Metab. 2016; 23: 1067-1077.
22) Zhang CC, Durand MC, Jeanjean R, et al. Molecular andgenetical analysis of the fructose-glucose transport systemin the cyanobacterium Synechocystis PCC6803. MolMicrobiol. 1989; 3: 1221-1229.
23) Sun L, Zeng X, Yan C, et al. Crystal structure of a bacterial
homologue of glucose transporters GLUT1- 4. Nature.
2012; 490(7420): 361-366.
24) Feng Y, Williams BG, Koumanov F, et al. FGT-1 is themajor glucose transporter in C. elegans and is central toaging pathways. Biochem J. 2013; 456: 219-229.
25) Dus M, Min S, Keene AC, et al. Taste-independent
detection of the caloric content of sugar in Drosophila.
Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 11644-11649.

（ 6 ）