信州医誌，66⑶：221～223，2018

リンチ症候群のスクリーニング
信州大学尖鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所
信州大学医学部分子病理学教室

山ノ井Ｉ

はじめに近年の分子生物学的な検索手法の発達により，腫瘍発生のメカニズムが分子レベルで明らかになってきた。
その結果，腫瘍の多くは，ヒトが生きていく過程で引一裕

これはいわば，がんを抑制する２つのブレーキのうち１つが壊れたまま人生をスタートしているので，一般の人よりも高率にがんに罹患してしまう（図１）。
Ⅱ

リンチ症候群とはき起こされる遺伝子の変異（体細胞変異）に起因するリンチ症候群は，最も頻度の高い遺伝性腫瘍の１つことが分かってきたが，一部の腫瘍は，生まれ持ったで，大腸がんの若年発症，異時性あるいは同時性の大遺伝子の変異（生殖細胞系列の変異）に起因すること

腸多発がん，および，子宮内膜，卵巣，胃，小腸，肝も明らかになった。これらの腫瘍は遺伝性腫瘍と呼ば胆道系，腎盂・尿管がんなどの多臓器がんの発症が特れ，さらに同一家系内において高率に同種の腫瘍が発徴である 1）。 欧米のデータでは， 全大腸がんの３-生することから，家族性腫瘍とも呼ばれている。

５％程度が本症候群と考えられている1）。リンチ症候

遺伝性腫瘍の原因遺伝子はがん抑制遺伝子であるこ群の原因は，生殖細胞系列における，ミスマッチ修復とが多く，常染色体優性遺伝の形式にてその子孫に伝遺伝子（MSH2，MLH1，MSH6，PMS2）の変異で搬される。がん抑制遺伝子は，他の遺伝子と同じく，ある1）。これらの遺伝子変異をもつ人の約80 ％が生涯個々の細胞に，父性由来と母性由来のものが合わせての間に大腸がんを発症すると報告されている。また，２個ずつ入っている。一般の人であれば，生まれてき女性では20-60 ％が生涯に子宮内膜がんを発症するとた段階では，がんを抑制する２個のブレーキを持った

報告されている 2）。ただし，本症候群の早期診断と，状態で人生をスタートするので，仮にその後２つある

3）
その後の入念な定期検査を行えば（表１），当該症ブレーキの片方が壊れても，もう１つのブレーキが機候群の患者であっても，早期にがんの治療が行われ，能しているため，細胞はがんにならない。しかし，遺がんによる死亡のリスクを減らせると考えられる。

伝性腫瘍の患者では，生まれつき体中の細胞がそれぞれ持つ２個のがん抑制遺伝子のうち片方に変異がある。

● 一般の人の体の細胞
図１● 遺伝性腫瘍の患者の体の細胞No. 3, 2018

がん抑制遺伝子の変異と細胞のがん化
一般の人の体の細胞では，２つあるがん抑制遺伝子の片方に変異が起きてもまだがん化は起きず，両方とも変異が起きるとようやく細胞ががん化する。
しかし，遺伝性腫瘍の患者の体では，生まれてきた時点でがん抑制遺伝子の片方に変異があるため，もう片方の遺伝子に変異が起きるとすぐに細胞ががん化してしまう。

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最新のトピックス
表１

リンチ症候群の定期検査のためのガイドライン

部位

方法

開始年齢

間隔

大腸

大腸内視鏡

20-25歳２年ごと

25-30歳１年-２年ごと

婦人科検診
子宮内膜・経膣超音波検査
卵巣CA-125測定
胃胃内視鏡

30-35歳１年-２年ごと

尿路超音波検査
尿検査

30-35歳１年-２年ごとⅢ

リンチ症候群の診断

リンチ症候群をスクリーニングするにあたって，３つの段階により診断を行うことが推奨されている 4）。

表２

１．50歳以前に診断された大腸がん患者
２．年齢に関係なく，同時性もしくは異時性の大腸がん
もしくはリンチ症候群関連腫瘍⑴の発症がある方
３．60歳以前に診断され MSI-high 組織所見⑵を示す大腸がん
４．一度近親者に50歳未満で大腸がん若しくはリンチ症候群関連腫瘍を発症した患者がいる大腸がん患者
５．年齢に関係なく大腸がんと診断された者が一度近親者および二度近親者のうちに２名以上いる大腸がん患者⑴

大腸直腸がん，子宮内膜がん，胃がん，卵巣がん，膵がん，腎盂尿管がん，胆管がん，脳腫瘍⑵ 腫瘍浸潤リンパ球の存在，クローン様リンパ球反応，粘液性 / 印環がん分化，髄様増殖像

まず最初に，改訂ベセスダ基準（表２）を満たすか確認する。次にアムステルダム基準Ⅱ（表３）またはリンチ症候群を強く疑う所見があれば，マイクロサテライト不安定性（MSI）検査またはミスマッチ修復遺伝子（MSH2，MLH1，MSH6，PMS2）の免疫組織学的検査を行う。さらにこれで異常が認められれば，リンチ症候群とみなして定期検査を行うことが勧められる4）。なお，確定診断には，ミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列での解析による，病的変異の検出が必要

改訂ベセスダ基準

表３

アムステルダム基準Ⅱ

１．家系内に少なくとも３名のリンチ症候群に関連した腫瘍（大腸がん、子宮がん、小腸がん、尿管あるいは腎盂のがん）が認められること
２．そのうちの１名は他の２名に対して第一度近親者（親子、兄弟）であること
３．少なくとも２世代にわたって発症していること
４．少なくとも１名は50歳未満で診断されていること
５．家族性大腸腺腫症が除外されていること
６．腫瘍の組織学的診断が確認されていることであるが，この遺伝子検査は現状では保険収載されておらず，自己負担か，研究目的にて行うしか術がないのが現状である。
Ⅳ表４

ミスマッチ修復タンパクの免疫染色と疑われる変異遺伝子
免疫染色の発現パターン

免疫組織学的検査の１例

２段階目の検査の１つである免疫組織学的検査は，本症候群の腫瘍組織の大半で，ミスマッチ修復遺伝子である MLH1，MSH2，MSH6，PMS2のいずれかの遺伝子の両アレルに不活化が起きており，そのタンパ

変異遺伝子

MLH1

MSH2

PMS2

MSH6－＋＋＋＋－＋＋－＋－＋＋－＋－

MLH1
MSH2
PMS2
MSH6クの発現が消失することを，直接確認する方法である。
MSI 検査と免疫染色検査の一致率は90 ％と高く，ガイドラインでは，どちらの検査を選択しても構わない
ことになっている4）。なお，免疫染色検査の偽陰性率
5）

Ｖ

おわりに

欧米では，リンチ症候群のスクリーニングが積極的は５～10 ％と報告されている 。MSI 検査に比べた免に行われており，ミスマッチ修復遺伝子の免疫染色も疫染色の最も大きな利点は，原因遺伝子を推定できる

日常の大腸がん症例の病理診断に際して，ルーチンにことである（表４）。また，MSI 検査は多くの市中病行われていると聞く。本邦では，本疾患のスクリーニ院においては外注検査に頼るしかないが，免疫染色検ングへの認識がまだ十分でなく，小生も，日常の病理査は，病理検査室を備えた病院であれば院内でできる診断に際して強く本症候群が疑われても，それ以上の簡便な検査であることも利点である。しかし，MSI検査につながらない症例が多いように感じる。この原検査が保険収載されているにも関わらず，免疫染色検因は，何も医療者側だけの問題でなく，一般市民の遺査は未だ収載されていない点が大きな問題である。

伝病に対するネガティブな捉え方による，遺伝性疾患

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信州医誌

Vol. 66

最新のトピックスの検査への抵抗感も強く反映されている。また，確定救える。本邦においても，本症候群への認知度が高ま診断に必須である遺伝子検査が保険収載されていない

り，保険収載などの制度上のバックアップも得られ，状況も，これに拍車をかけている。しかし，本症候群

積極的なスクリーニングを行える環境になることが今を診断し，その後定期検査を行えば，がんを早期に発後望まれる。また，それに免疫染色をはじめとする病見，治療し，がんによる死を防げるのであるから，む理組織学的検査が貢献できれば望外の喜びである。

しろ積極的な診断によって，より多くの命をがんから文献1） Lynch HT, de la Chapelle A : Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 348 : 919-932, 2003
2） Bonadona V, Bonaiti B, Olschwang S, et al. : Cancer risks associated with germline mutation in MLH1, MSH2 andMSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA 305 : 2304-2310, 20113） The international Collaborative Group on Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC)
http : //www.insight-group.org/
4） 遺伝性大腸癌診療ガイドライン2016年版
http : //www.jsccr.jp/guideline/2016/hereditary_particular.html#no2-55） Shia J, Tang LH, Vakiani E, Guillem JG, Stadler ZK, Soslow RA, Katabi N, Weiser MR, Paty PB, Temple LK, Nash
GM, Wong WD, Offit K, Klimstra DS : Immunohistochemistry as first-line screening for detecting colorectal cancer
patients at risk for hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome : a 2-antibody panel may be as predictive asa 4-antibody panel. Am J Surg Pathol 33 : 1639-1645, 2009

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