総説

冠疾患誌 2008; 14: 66-74

DES の安全性と有効性および解決すべき問題
浅野

竜太，住吉

徹哉

Asano R, Sumiyoshi T: Safety, efficacy and remaining problems on first generation drugeluting stents. J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 66-74（MI）発症については BMS と差がなく，標的病変再血行再I．はじめに

建（target lesion revascularization; TLR）は有意に少ないと

冠 イ ン タ ー ベ ン シ ョ ン（percutaneous coronary inter-

いう結果であった 1）．また，日常臨床における PCI では無vention; PCI）が臨床応用されてから 30 年が経過したが，作為比較試験と異なり様々な複雑病変に対しても DES がPCI は初期成功率向上と再狭窄率の低下を目標として発展使用されており，再狭窄の問題は完全に解決されたわけでしてきた．バルーン（plain old balloon angioplasty; POBA）

はなく DES にも限界があることがわかってきている．近のみでは初期成功を得ることすら困難であり，慢性期再狭年はこのような real world における DES の成績が報告さ

窄率は非複雑病変を対象としても 30％を超えていた（図れ始めている．2007 年にはこれまでに行われた臨床試験

1）．ベアメタルステント（bare metal stent; BMS）は急性冠のメタ解析結果が複数報告されたが（表 1）2-4），それらも閉塞の治療あるいは予防手段として極めて有効で，緊急DES の遠隔期成績は死亡，MI 発生については BMS と同CABG を激減させ PCI の安全性は飛躍的に高まったが，そ等であり，再血行再建率は低下させるというものである．

の再狭窄低減効果に限界があった．その後 2004 年に薬剤SES と PES の比較では死亡および MI 発症に差はなく，溶出性ステント（drug-eluting stent; DES）が認可されるとTLR の減少は SES においてより顕著であるとされてい長年の課題であった再狭窄の問題は解決に向けて大きく前る．また，ステント血栓症（stent thrombosis; ST）につい進した．昨年からはシロリムス溶出性ステント（sirolimus-ては SES のほうが少ないという報告がある（表 1）．

eluting stent; SES, Cypher®）に加えて抗がん剤であるパク

III．複雑病変に対する DES の成績

リタキセルがコーティングされた paclitaxel-eluting stent;
PES（Taxus®）も認可され，現在は実臨床における様々な

1．びまん性病変

複雑病変に対しても DES を用いることで良好な結果を得

BMS の時代にはステント長が長くなるほど再狭窄が高ることが可能となってきた．しかし経験を積むに従い，超率となることが明らかにされており5，6），ステントは必要

遅発性ステント血栓症（very late stent thrombosis; VLST）

な部位に最小限に挿入するべきとされてきたが，DES 時や遠隔期のステント圧着不良（late incomplete malapposi-

代となり病変を完全に被覆する概念が定着し，30 mm をtion）
，stent fracture などが指摘されるようになった．こ超えるような長い狭窄も比較的容易に治療可能となった．

れらは PCI 導入期に抱えていた問題と比べると頻度の低い

表 2 にびまん性病変に対するステントの遠隔期成績に関すものであるが（図 1），今後解決されるべき課題であること

る報告を示したが，DES 時代には対象とする病変長がに変わりはない．本稿では現在用いられている第一世代

BMS とは比較にならないほど長いものとなっているにも

DES の有効性と安全性について解説するとともに残されかかわらず，その再治療率は低い．しかし，われわれの関た問題点についても考えてみたい．

連施設で行った HIJC（Heart Institute Japan Cardiology）
DES レジストリーにおける 30 mm 以上の単独病変に対すII．DES と BMS の遠隔期成績の比較

る治療成績は 30 mm 未満の単独病変と比較するとステン

SES と BMS を比較した 4 つの無作為試験（RAVEL，

ト内再狭窄率が 11.6％ vs 3.1％（p<0.001），TLR が 8.2％ vsSIRIUS，E-SIRIUS，C-SIRIUS，計 1748 例）と PES と BMS

2.2％（p=0.001）であり，非びまん性病変と比べるとその成を 比 較 し た 5 つ の 無 作 為 試 験（TAXUS I，II，IV，V，

績は劣ることが明らかであった．また，長い狭窄に対して

VI，計 3513 例）をそれぞれ 4 年間追跡し集計した結果を図 2

複数の SES を留置する際には stent fracture にも注意するに示した．SES，PES いずれも死亡，非致死的心筋梗塞

必要がある14）．
2．小血管
小血管を対象とした SES の臨床成績を図 3 に示した．

榊原記念病院循環器内科（〒 183-0003 府中市朝日町 3-16-1）― 66 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 66-74
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SES(6.7%)㵤
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PES(7.0%)㵤
P=0.66

BMS(6.2%)㵤

BMS(6.3%)㵤

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図 1 PCI の変遷
POBA 時代前期には初期成功を得て再狭窄を免れる確率は極めて低いものであった．それに比較して現在は PCI 後の初期から遠隔期まで含め，そのイベント発生は低率である．今日注目されている超遅発性ステント血栓症（very late stent thrombosis;
VLST）
は重要な問題であるが，PCI 変遷の歴史のなかでみると，その議論の対象が微細な点に及んできたということがわかる．
（Baim D: FDA Panel Meeting December 2006 より改変引用）

BMS(23.6%)㵤
P<0.001
SES(7.8%)㵤

BMS(20.0%)㵤
PES(10.1%)㵤

図 2 DES の代表的無作為比較試験からみた 4 年間の心事故4 つの SES と BMS の無作為比較試験（RAVEL，SIRIUS，ESIRIUS，C-SIRIUS，計 1748 例）と 5 つの PES と BMS の無作為比較試験（TAXUS I，II，IV，V，VI，計 3513 例）の 4 年間の集計データによる Kaplan-Meier 曲線を示した．SES，PES いずれも死亡，心筋梗塞発症については BMS と差がなく，TLR は有意に少ない．
（文献 1 より改変引用）

表 1 2007 年に報告された DES に関するメタ解析
2）

Kastrati
SES vs BMS
14-Trial Meta-Analysis
4,958 例

Stettler 3）（Network Meta-Analysis）
SES vs PES vs BMS
38-Trial Meta-Analysis
18,023 例

Schömig 4）
SES vs PES
16-Trial Meta-Analysis
8,695 例RAVEL, SIRIUS
E-SIRIUS, C-SIRIUS
DIABETES, DECODE
SCORPIUS, PRISON II
SCANDSTENTTYPHOON, SESAMISTRATEGY, Pache et al
BASKETRAVEL, SIRIUS
E-SIRIUS, C-SIRIUS
DIABETES, DECODE
SCORPIUS, PRISON II
SCANDSTENTTYPHOON, SESAMI
Pache et al
BASKET
Cervinka et al, CORPAL
Han et al, ISAR-DESIREISAR-DIABETES, ISAR-SMART 3
Long DES II, Petronio et al
PROSIT, REALITYSIRTAX, SORT OUT II, TAXI
Zhang et al, PASSIONHAAMU-STENT, SES-SMARTRRISC, MISSION, Ortolani et al
TAXUX I, II, IV, V, VI

BASKET
Cervinka et al, CORPALDi Lorenzo et al
Han et al, ISAR-DESIREISAR-DIABETES, ISAR-SMART 3
Long DES II, Petronio et al, PROSITREALITY
SIRTAX, SORT OUT II, TAXI
Zhang et al

SES と BMS の比較
死亡，MI 発症に差はない
再血行再建は BMS で多い
VLST は SES に多い

死亡率は 3 群で差はない
MI は SES で有意に低率
TLR は BMS>PES>SESST に差はないが，LST，VLST は PES>SESSES と PES の比較
死亡，MI 発症に差はない
再血行再建と ST は PES で多い

SIRIUS 試験における BMS コントロールの小血管病変（対と，SES の成績は良好であるが，非小血管と比べるとその照血管径平均 2.42 mm）に対する再狭窄率 39％と比べる

再狭窄率は高く，SVELTE 以外は 10％もしくはそれ以上― 67 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 66-74
表2

びまん性病変に対するステントの長期成績（1 年での TLR，TVR および心事故）
症例数

総ステント長
（mm）

TLR
（TVR）
（％）

心血管事故
（1 年）
（％）

7）
Koronowski（2000）

117

28±5

14.5

18.7

8）

145

26.1±7.7（17.9）

23.4

71

35±11

23

27

Degertekin（2004）
）10）

96

61±21

4.2
（6.2）

8.3

Tsagalou（2005）11）

66

80±20

（15）

─

Aoki
（2005）12）

122

79

（7.5）

18.0

13）
Kim
（SES）
（2006）

184

44.4±16.7

3.8

13.0

HIJC
（2007）

146

病変長>308.2

16.4＊

Cypher PMS（2007）197

病変長>30

8.6

12.3

報告

（年）

BMS 時代ADVANCE（2002）

9）
TULIP angio（2003）DES 時代TVR: target vessel revascularization
HIJC: Heart Institute Japan Cardiology
Cypher PMS: Cypher post marketing survey＊心不全，心室性不整脈を含む
(%)㵤
㪈㪏
㪈㪍
㪈㪋
㪈㪉
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㪏
㪍
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㪉
㪇

(%)㵤

㪈㪍㪅㪐
BMS

㪈㪋㪅㪏
㪈㪈㪅㪋

㪐㪅㪏

DES

㪐㪅㪍

2.20
13.0
19%

2.44
12.9
0%

2.40
17.0
27%

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19)

ේ

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18)

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17)

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T
SM

SM
SE
S

ኻᾖⴊ▤ᓘ (mm) 2.37
∛ᄌ㐳 (mm) 14.8
♧ዩ∛䈱Ყ₸ (%) 27%

16)

IS
AR

AR
T

15)

SV
E

LT
E

㪍㪅㪊

2.07
12.1
40%

2.3
17.4
39%

䋲䋱)㵤

図 3 小血管を対象とした SES の遠隔期再狭窄
小血管を対象とした場合は非小血管と比べてその再狭窄率は高
く SVELTE 以外は 10％前後もしくはそれ以上である．特に糖尿病合併例の比率が高い SIRIUS 2.25 および当院における再狭窄が高率である．

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図 4 CTO に対する PCI の慢性期再狭窄率（instent restenosis）の再狭窄率が比較的高い 20）．また，複雑なステント手技である15-18）．特に糖尿病症例の比率が高い SIRIUS 2.25 試
19）はステント血栓症のリスクも高率になることが予想され，．小血管を現行のデバイスでは可能であれば本管 1 ステントの手技で対象としたわれわれの検討では糖尿病合併例のオッズ比は終了するほうが望ましいと思われる．このように他の病変6 であり，極めて強い再狭窄予測因子であった．また，再と比べ分岐部に対する DES の治療成績は十分満足のいく

狭窄例は血管内超音波で計測したステント断端のプラークものではなく，現在分岐部病変治療を目標としたデバイス

面積（％ plaque area）
が有意に大きく，糖尿病合併例にお開発が進められている．

験や自験例における再狭窄は高率であった

ける病変完全被覆の困難さが推測された．糖尿病症例の小4．慢性完全閉塞

血管病変に対する治療成績改善は今後の課題である．

慢性完全閉塞（chronic total occlusion; CTO）
病変はバ

3．分岐部病変ルーンのみによる拡張では再狭窄や再閉塞率が極めて高分岐部病変に対するステント留置手技としては，側枝ス

く，BMS を留置しても再狭窄率は 32〜55％と高率であっテントを本管ステントで圧迫拡張する Crush ステント，2

たが 21-24），最近 CTO 病変に対する DES の遠隔期成績が報ステントを同時拡張する kissing ステント，側枝入口部に告されており25-27），それによると再狭窄率は 10％未満と低ステントを留置し本管のステントと T 字状にする T ステ率になっている（図 4）．CTO 病変は冠動脈病変を有する症

ント，僅かに crush させる modified T ステント，2 つのス

例の 20〜38％に存在するが，実際に PCI の標的として治テントを Y 字状に留置する culottes ステントなど様々な留療が試みられるのは 10％程度と少ないといわれている．

置方法が試みられてきたが，DES を用いても側枝入口部

また，冠血行再建法として CABG が選択される場合の理― 68 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 66-74

由として治療困難な CTO 病変の存在は大きい．さらに，

た 34-38）．分岐部を含まない ULMT 入口部および体部病変

長い距離にわたる偽腔成腔や冠動脈穿孔など CTO 治療にについては多施設による 147 例（SES 107 例，PES 40 例）の特徴的な合併症にも注意しなければならない．初期成功率

レジストリーの成績が報告されている39）．それによると急の 向 上 を め ざ し て 近 年 本 邦 で CART
（controlled ante-

性期の結果は肺炎による院内死亡 1 例（0.7％）
のみで，Q 波grade and retrograde subintimal tracking）
法などの新し梗 塞 な し，待 機 的 CABG 1 例（0.7％）
で あ り，平 均 フ ォい技法が開発されており28），今後の発展が期待される．

ローアップ期間 886 日における遠隔期成績は心臓死 4 例

5．左主幹部病変（2.7％），Q 波梗塞なし，TVR 7 例（4.7％）と極めて良好で

非保護左主幹部（unprotected left main trunk; ULMT）にある．

対する薬物治療の予後は不良で，CABG は薬物治療と比較

IV．多枝病変に対する冠血行再建（PCI vs. CABG）

して生命予後を改善することが明らかにされており，
ULMT 病変例に対するゴールドスタンダードの治療とさ本邦における虚血性心疾患治療の特徴として，冠血行れてきた 29）．一方，近年の技術的進歩により，本邦のガ再 建 に お け る PCI の 比 率 が 高 い こ と（2000 年 の 調 査 でイドラインでは ULMT 病変例を PCI の絶対的禁忌ではな

PTCA/CABG=6.23）や施設間における治療選択の較差が大30），ULMT 病変に対する BMS 時

きいことが以前より指摘されており，このことは循環器内代の短期および中期成績の結果は満足できるものではな

科医と心臓外科医の間でしばしば議論されてきた．POBA

く原則禁忌としているが31-33）．ULMT 病変の約 60％は左前下行枝と左回旋時代に行われた大規模無作為比較試験から最近の DES の枝の分岐部にあり，ここはステントを用いても比較的高率

成績まで含めた多枝病変に対するこれら 2 つの治療の遠隔な再狭窄を生じる部分であるため分岐部病変をいかに治療期成績の比較を表 4 に示した．これら試験に共通した結果

するかが今後の重要な課題である．表 3 に ULMT 病変には死亡，心筋梗塞発症には差はないが，再血行再建率で対する DES を用いた治療成績に関する最近の報告を示し

CABG に軍配が上がるというものであった．DES を用いかった

表 3 DES を用いた非保護左主幹部病変（ULMT）の遠隔期治療成績
報告者（年）

心臓死
アンギオ F/U
6〜12 m（％）
（％）

再狭窄
（％）

TLR/TVR（％）

症例数

分岐部（％）

Park（2005）34）

102

72

0

84.3

7.0

2

Chieffo（2006）35）

85

81

3.5

─

14.1

19.6

Valgimigli（2005）36）

95

65

11＊

─

─

6.3

Lee
（2006）

50

60

4

42

─

10

38）
Price
（2006）

50

50

2

98

44

38

37）

＊対象に急性心筋梗塞症例を含む

表 4 多枝病変に対する CABG と PCI の遠隔期成績を比較した臨床試験
試験名

観察期間

症例数

死亡/MI

狭心症改善

再血行再建

RITA
（1993）40）

2.5 年

1,011

同等

CABG

CABG

GABI
（1994）41）

1年

359

PCI

PCI

CABG

42）
EAST
（1994）

3年

292

同等

CABG

CABG

CABRI
（1995）

1年

1,054

同等

CABG

CABG

BARI
（1995）44）

10 年

1,829

同等

同等

CABG

ERACI
（1996）45）
ステント時代

3年

127

同等

CABG

CABG

2年

988

CABG
（死亡率）

CABG

CABG

AWESOME（2002）

5年

454

同等

同等

CABG

48）
ERACI-2（2005）
49）
ARTS（2005）

5年
5年

450
1,205

同等
同等

同等
CABG

CABG
CABG

50）
MASS-2（2007）

5年

408

CABG
（MI）

─

CABG

3年

1,209

同等

─

CABG

POB 時代43）

SoS（2002）46）47）

DES 時代ARTS II― 69 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 66-74

ることにより再血行再建においても両者の差がなくなるこて，本邦から世界をリードする成績が明らかにされることと が 期 待 さ れ た が，ARTS（Arterial Revascularization

を期待したい．

Therapies Study）
II 試験の 3 年目の再血行再建回避率はV．ステント血栓症

CABG 群 93.4％，ARTS II（SES）85.5％ で あ り，有 意 に
CABG 群で良好であった（p<0.001）．現在 PES を用いた

既に多くの試験で報告されているように SES および

PCI と CABG の比較試験（SYNTAX 試験）や糖尿病を有す

PES のステント血栓症発生率はいずれも 2％未満であり，る多枝冠動脈疾患を対象とした FREEDOM 試験や CAR-BMS と比較して高率というわけではない．しかし，図 5

DIA 試験が進行中でありその結果が待たれる．

に示したように 1 年以降の VLST は BMS と比較して明ら

Orlic らは 155 例（573 病変）の多枝疾患患者を SES によりかに DES において高率であることは否定できない 1）．抗血治療した（1 例あたりの平均使用本数 3.3±1.3 本，全病変の栓薬に関しては欧米人と日本人の反応にかなりの違いがみ87％に留置）6 カ月の遠隔期成績を報告しており，主要心

られ，国内でのエビデンス確立が重要であるが，日本人に事故は 22.3％（死亡 2.7％，非致死的 Q 波心筋梗塞 3.6％，

おける ST の頻度は j-Cypher レジストリーの成績では 1 年

TVR 16.1％）
であったとしている

51）．無作為比較試験の成で 0.62％，また VLST については 1 年から 2 年にかけて

績と比較すると TVR 施行例が高率であるが，1 病変あた

0.11％であったとしており，これは Daemen らの報告にありの TLR は 6.7％に抑えられている．つまり単一病変の再る年率 0.6％という結果と比べると低率である52）．抗血小狭窄率は低くても多枝を治療することによって患者あたり

板薬中止後に遅発性ステント血栓症（late stent thrombo-の再治療率は当然のことながら増加してしまうことが示さ

sis; LST）を生じたという報告や DES に使用されているポれている．また，本研究で SES が留置された病変は以前

リマーに対する反応（hypersensitivity）
で巨細胞や好酸球に報告されている ARTS 試験や SoS（stent or surgery）
試の浸潤が認められ，そのことが LST 発生に関与している

験よりも多くの複雑病変（長い狭窄 32％，小血管 39％なのではないかという報告もある．ステント血栓症は抗血小ど）を含み，TVR に至った再狭窄はすべて DES の留置部

板薬の早期中断例に多く 2 剤併用の抗血小板薬服用の重要位であったことからすると real world で多くの複雑な多枝性が強調されている．またステントの血管壁への圧着不良

病変が治療対象となると TVR は思ったほど減少しないこ（incomplete stent apposition; ISA）
は LST の発生や冠動脈とが懸念される．多枝病変治療の限界を克服するために

瘤合併に関連するという懸念がある．DES 留置後の遠隔は，個々の病変に対する再狭窄率をさらにゼロに近づける

期に新たに ISA を認める症例もあるが，その長期予後にことが望まれる．

ついてはいまだ不明な点が多く今後も注意が必要な所見で近年，特に本邦においては体外循環を使用しない off-

ある．

pump bypass（OPCAB）
が広く普及し，より低侵襲に完全

VI．PCI に残された課題

血行再建率を向上させる工夫がなされている．On-pumpと比較して術後死亡率や脳，腎臓の合併症を減らすことが今後解決すべき課題として前述したような CTO をはじ報告されているが，遠隔期の再血行再建率を含む心血管イ

めとした治療困難な病変に対する初期成功率の向上や糖尿

ベントや高次脳機能障害の抑制効果があるのかなどについ病，透析患者，その他複雑病変に対する再狭窄，TLR/

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図 5 DES と BMS におけるステント血栓症発生率の比較
4 年までのステント血栓症発生率はシロリムス溶出性ステント（SES）vs. BMS，パクリタキセル溶出性ス
テント
（PES）
vs. BMS いずれにおいても有意差は認められなかった．しかし 1 年以降の VLST を比較すると SES 0.6％ vs. BMS 0％（p=0.025），PES 0.7％ vs. BMS 0.2％
（p=0.028）であり，DES 群での発生率が有意に高い．（文献 1 より改変引用）― 70 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 66-74
A

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non TLR

TLR

䋨ᐕ䋩

䋨ᐕ䋩

図 6 ステント留置後 10 年間の再血行再建と心血管事故
Ａ：再血行再建発生率．ベアメタルステント留置後 10 年以上経過観察すると，1 年以降の TLR 施行率は低くどどまるのに対して，非標的血管に対する血行再建（non TLR）
は 3 年目以降に増加し，10 年では 41％に達する．
Ｂ：心血管事故回避率．10 年で心臓死，非致死的心筋梗塞（MI），再血行再建を回避する率は 40％未満と極めて低率である．
（文献 53 より改変引用）

TVR のさらなる低減，VLST の確実な予防などの問題がある．その他の重要な課題の一つとして PCI を施行した患者の長期予後改善が挙げられる．図 6 は自施設においてBMS ステント留置後の 10 年間長期予後をみたものである
が，3 年以降に非標的病変に対する再血行再建が増加し，10 年では 40％以上に達している53）．また心臓死，MI，再血行再建を回避できるのは全体の 40％に満たなかった．
近年，COURAGE 試験などで強力な薬物治療下において
PCI は遠隔期心血管事故予防に貢献しないことが報告されているが 54），今後 PCI に携わる医師は個々の患者の長期予後を見据え適切な薬物治療を併用することを忘れてはならない．
VII．おわりに
DES 時代となり今後ますます PCI 適応例が増加することが予想されるが，それのみですべての冠動脈疾患の治療が可能なわけではない．現在でも再狭窄がなくなったわけではないし，CTO をはじめ治療困難な病変も存在する．
また，適応拡大と症例の重症化により PCI の合併症は減少しないどころか増加する可能性があることや医療費の問題など今後も解決へ向けて検討を重ねていかなければならな
いことは多い．DES の長期予後に関するエビデンスは未だ十分ではないものの，心筋梗塞や心臓死の予防という点では従来の BMS と変わらないことが明らかとなっており，今後はスタチンをはじめとした薬物治療の重要性をこれまで以上に意識する必要がある．

文

献1）Stone GW, Moses JW, Ellis SG, Schofer J, Dawkins KD,
Morice MC, Colombo A, Schampaert E, Grube E, Kirtane
AJ, Cutlip DE, Fahy M, Pocock SJ, Mehran R, Leon MB:

Safety and efficacy of sirolimus- and paclitaxel-eluting
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