Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received: November 11, 2017
Accepted : January 10, 2018
Published online : March 31, 2018

Review article

Hyaluronic acid and articular cartilage
Mari Ogura 1, 2), Wakako Takabe 1), Masayuki Yagi 1), Yoshikazu Yonei 1)
1) Anti-Aging Medical Research Center and Glycative Stress Research Center, Faculty of Life and Medical Sciences,
Doshisha University, Kyoto, Japan2) Kyoto Bunkyo Junior College, Kyoto, Japan
Glycative Stress Research 2018; 5 (1): 012-020(c) Society for Glycative Stress Research（総説論文－ 日本語翻訳版）

ヒアルロン酸と関節軟骨
小椋真理 1, 2)、高部稚子 1)、八木雅之 1)、米井嘉一 1)
1) 同志社大学大学院生命医科学研究科アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター、京都
2) 京都文教短期大学食物栄養学科、京都

抄録
ロコモティブシンドロームの代表的原因疾患である変形性関節症（osteoarthritis：OA）は「関節軟骨の変性や物理的摩耗の影響によって惹起される二次性滑膜炎および軟骨・骨の新生増殖性変化などに基づく進行性の関節変性疾患」と定義される。OA の発症には加齢、機械的ストレス、酸化ストレスによる軟骨基質マトリックスの

組成変化、それに伴って誘導される軟骨基質マトリックスの障害が惹起されることが明らかにされてきた。本総説では OA 発症初期に生じる関節軟骨組織に障害が生じる機序について、マトリックス構成因子ヒアルロン酸（hyaluronic acid：HA）に焦点を当てて概説する。OA 患者あるいは OA モデル動物では早期の段階から HA の断片化、軟骨の組織の遊出が生じること、HA により抑えられてマトリックス分解酵素が活性化することが示されており、その結果として関節基質マトリックスに障害を生じる。外来 HA 投与がこれらの反応を一部緩和することが示されているが、障害を受けた軟骨は炎症性サイトカインを放出し、HA 分解酵素、アグリカン分解酵素などマトリックス分解酵素が誘導されるが、外来性 HA はマトリックス分解系酵素誘導に対し抑制的に作用し、軟骨からのマトリックス遊離（HA やアグリカンの喪失）を緩和し、関節保護的に作用すると考えられる。しかし米国整形外科学会（American Academy of Orthopaedic Surgeons：AAOS）は HA 関節内腔投与を推奨しない方針を掲げた。OA 予防のためには、軟骨基質マトリックスの障害機序を明らかにし、初期兆候を早期に見極め、早い段階から OA への進展を阻止する対策を施行することが重要である。

連絡先： 教授 米井嘉一
同志社大学大学院生命医科学研究科アンチエイジングリサーチセンター／
糖化ストレス研究センター〒 610-0321 京都府京田辺市多々羅都谷 1-3
電話＆ FAX：0774-65-6394 メール：yyonei@mail.doshisha.ac.jp
共著者 : 小椋真理 m-ogura@po.kbu.ac.jp、高部稚子 wtakabe@mail.doshisha.ac.jp、
八木雅之 yagi@yonei-labo.com（ 1 ）Glycative Stress Research 2018; 5 (1): 012-020
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

KEY WORDS: ヒアルロン酸（hyaluronic acid）、ヒアルロナン（hyaluronan）、関節軟骨変性、変形性関節症（osteoarthritis）、アグリカン（aggrecan）

はじめに
我々の研究室は SIP（戦略的イノベーション創造プログラム）に参画している。これは日本を代表する複数の食品企業が有望な食品成分を提供、あるいは技術的な参加をすることにより、産官学からなる研究班を作り上げ、身体ロコモーション機能維持効果を持つ次世代機能性農林水産
物・食品を開発することを目的とする。
背景には、高齢化の進展が著しい我が国において、高齢

HA）やグルコサミンが商品化されている。関節リウマチ（rheumatoid arthritis: RA）や OA の発症機序として糖化
ストレスの関与が近年報告され 1- 5）、HA との関連も示唆されている。本論文では HA と OA に関する情報について解説する。欧米では hyaluronic acid の名称よりも足場としての hyaluronan の名称が好んで用いられるが、本論文では 双方とも HA として記載する。

者を含む国民の生活の質（QOL）の維持・向上は、社会全体の活力維持に必要不可欠であることが挙げられる。高齢者においては、日常生活動作（身体ロコモーション）機能が低下し、自立して生活を送るのが難しい要介護認定者が関節におけるアグリカン
関節軟骨の構造を Fig. 1 に示す。細胞間間隙はプロテオ急増していることから、身体ロコモーション機能低下の原

グリカンファミリーの一員であるアグリカンに満たされて因を探り、その予防策を講じることが必要である。

変形性関節症（osteoarthritis: OA ）はロコモーティブいる。アグリカンは糖と蛋白の複合体で、一般に分子量はび関節基質マトリックスに生じる初期兆候を見極め、OA

軟骨における主成分である。アグリカンは、コラーゲンや

シンドローム（ロコモ）の要因の一つである。関節軟骨及発症に至るまでの段階で進行を阻止することは予防の観点から重要である。腰痛や OA に伴う膝関節痛に焦点をあてた機能性食品としてヒアルロン酸（hyaluronic acid:

数十万ダルトン以上、生体成分として多様な機能性を持ち、HA（Fig. 2）とマトリックスを作ることで軟骨をはじめとする関節組織を維持している（Fig. 3）。これらの成分は、組織形成や伝達物質としての役割など、組織維持修復に

Fig. 1. Schema of cartilage tissues.

Cartilage tissues areresilientfibrous connective tissues and consist of cartilage cells, cartilage matrix ofintercellular substances and perichondrium covering cartilage.

（ 2 ）ヒアルロン酸と関節軟骨Fig. 2. Structure of hyaluronic acid.

HA has thestructure of bound disaccharide unit of N-acetylglucosamine and D-glucuronic acid, with a high molecular weight, of more thanseveral hundred thousand, often reaching millions. HA, hyaluronic acid.

Fig. 3. Configuration of articular cartilage matrix..

Aggrecan is a cartilage-specific proteoglycan core protein or chondroitin sulfate proteoglycan/keratan sulfate proteoglycan with a molecularweight of 2,500 kDa. Aggrecan is formed in a manner where core protein binds with keratan sulfate/chondroitin sulfate. Aggrecan bindswith
hyaluronic acid through HAPLN1/Link protein1.Hyaluronic acid functions as scaffoldingfor thematrix and binds to cartilage tissues throughCD44. Hyaluronic acid, also through integrin and ICAM-1, binds to cartilage tissues. Normal hyaline cartilage consists of type Ⅱ collagenmicrofibril and aggrecan. HAPLN1, hyaluronan and proteoglycan link protein 1; ICAM-1, intercellular adhesion molecule-1.

関係する機能性成分である。アグリカンの多糖類部分であるはグリコサミノグリカンと呼ばれ、コンドロイチン硫酸、
ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸がこれに相
当する

6-8)

。

HA は主に表面細胞間および血管周囲腔の結合組織、コンドロイチン硫酸は高度に線維性な部分および血管周囲結合組織、デルマタン硫酸は表面間質および血管内皮細胞、ヘパラン硫酸は血管内皮細胞の部分に分布する 7)。

RA や OA に伴う関節の炎症や加齢による退行性変化に
よりアグリカンや HA の局在ならびに量的・質的な変化をきたす。アグリカンにはコンドロイチン硫酸に富むものとケラタン硫酸に富むものがあり、後者は加齢とともに増加
し、HA との会合状態も変化する 9)。

老 化 促 進 モ デ ル マ ウ ス（SAMP8 お よ び SAMR1）の顎関節下顎頭軟骨では、加齢により I 型コラーゲンおよび

HA 結合蛋白（HA-binding protein: HABP）の染色性低下、II 型および X 型コラーゲン染色性の増加がみられる 10)。
OA における関節軟骨破壊の過程にはアグリカンマト
リックスの分解が関わる。軟骨細胞外マトリックスは HAアグリカンネットワークと II 型コラーゲン線維が相互作用により高次構造を形成している 11)。HA はアグリカンと結合して関節軟骨を荷重から保護すると共に軟骨表面で潤滑化作用を発揮する 12)。関節軟骨破壊では、HA- アグ

リカンネットワークが分解され、次いでコラーゲン線維

分解へと進行する。細胞外マトリックスの分解には MMP（matrix metalloproteinase）と ADAMTS（a disintegrin and（ 3 ）Glycative Stress Researchmetalloproteinase with thrombospondin motifs）遺 伝 子

マトリカインと呼ばれ、基質分解酵素を誘導して関節軟骨

初期 の ア グ リ カ ン 分 解 に は ア グ リ カ ナ ー ゼ と 呼 ばれる

は OA、RA の病的軟骨に浸潤して、軟骨細胞表面の HAファミリー分子が重要な役割を果たす 11)。関節軟骨破壊

ADAMTS4 や ADAMTS5 が 主 役 を 演 じ、HA 分 解 には HY BI D（ hyaluronan-binding protein involved inhyaluronan depolymerization: KIAA1199）が重要である。
このように骨軟骨代謝はマトリックス生成と分解のバラ

ンスの上に成り立っている。機械的ストレスや酸化ストレス、炎症は分解系酵素を誘導し、高回転型の軟骨質の劣化を生じる。

ヒアルロン酸HA は全身臓器に分布するが、関節では関節滑膜から産生されて関節液の主成分となっている他、関節軟骨アグ

リカンの構成成分である 13)。HA は保水性 14-16)、関節の潤

滑 12, 17-21)、細胞間接着 22, 23)、免疫調整作用 24) に重要な役割を有する。

HA ではヒトの血中にも存在し、臨床的には関節疾患  
（OA、RA など）、肝線維化の指標として用いられている。
血中 HA 濃度は松浦らでは健常者：30.1 ± 16 ng/mL 、RA
患者：220 ± 204 ng/mL 、OA 患者：55.3 ± 31 ng/mL 25)、
中園らでは健常者：42.2 ± 45.6 ng/mL 、RA 患者：372.5± 401.2 ng/mL 26)、山田らでは健常者：33.7 ± 24.2 ng/
mL 、RA 患 者：350.7 ± 689.5 ng/mL 27) で あ り、RA 患者で高値である。血中 HA 濃度は CRP、WBC、進行ステー
ジと相関がある。OA では疼痛症状や病期の進行に伴って
血清 HA 濃度が上昇、RA では関節破壊の進行に伴って血清 HA 濃度が上昇する 13)。
関節液中 HA 濃度は健常者（平均 27.5 歳）3.4 ng/mL である 28)。関節液中 HA 濃度は健常者では加齢に伴い減少す
るが、OA 患者では加齢による変化はみられない 29-31)。
OA では健常者に比べ関節液中 HA 濃度は低くなる傾向があり、特に関節液量が多いほど HA 濃度は低値となる32, 33)。
OAでは軟骨の破壊による HA 産生低下が原因と推察される。
RAでは OA よりも関節液中 HA 濃度が低値を示すことがある 34)。滑膜組織抽出液における HA 濃度は RA の方が OA より高値を示し、RA により増殖した滑膜細胞における HA 産生亢進が原因である 35, 36)。RA 患者では初期例
や活動期例の滑膜細胞では HA を分解するヒアルロニダー
ゼ（hyaluronidase）産生が高まり、関節液中のヒアルロ
ニダーゼ活性が高い症例では、HA はヒアルロニダーゼによって分解されてその量・濃度の低下が生じ、関節液粘度は減少する 37)。

培養細胞実験
HA に関するこれまでの研究報告を培養細胞実験、動物

実験、臨床試験に分けて記述する。軟骨基質分解産物はが破壊、その結果、関節機能障害が生じる。高分子 HA
受容体と結合し、サイトカイン、マトリカインの異化作

用を抑制することで、軟骨破壊を防止する薬理作用を有す
る 38)。

培養軟骨細胞に刺激を加えて、OA を再現する実験が行われてきた。軟骨細胞は酸化ストレス（例： oxygen-derived free radical [ODFR]）、炎症、炎症性サイトカイン（ IL-1α, IL-1β, TNFα ） に よ る 刺 激、 組 織 破 壊 に由来するコラーゲン断片や RA 関節液により刺激を受けて、様々な細胞応答を示す。これらの刺激は p38 MAP キ
ナーゼの活性化を起こし、核因子κB（NF - κB）の活性化、
リ ン 酸 化 お よ び 核 移 行 を 促 し、MMP（MMP-1, MMP3, MMP-13）産生、細胞外への分泌を増大させる 39-41)。
IL-1α 刺激により生成される物質として、C-C ケモカインの一種である RANTES 42)、アグリカン分解活性を有する
ADAMTS4 43)、prostromelysin がある 44)。軟骨保護的に作用 す る TIMP-1（ tissue inhibitors of metalloproteinases）の産生は抑制される 44)。

I L-1β は軟骨基質の破壊を促進する。I L-1β は軟骨細胞の RHAMM mRNA 発現をアップレギュレーションさせ 45)、
コラーゲン産生に関わる α2（VI ）, α1（II ）, α1（IX ）および α2（XI）コラーゲン遺伝子発現遺伝子の発現を低下させる 46, 47)。一方で、軟骨細胞に作用して CD44 発現量を増加させる 48, 49)。

C 末ヘパリン結合部位を含むフィブロネクチンフラグメ

ント（HBFN-f ）で刺激すると、軟骨細胞は誘導性 NO 合成酵素（iNOS）が誘導され、酸化窒素（NO）産生は増加する 50)。これらの反応には細胞内カルシウムイオン濃度（[C a 2+]i ）変化が関与する 51)。これらの反応に対し HA
はおおむね抑制的に作用する。

正常軟骨では HA 軟骨表層と親和性が強く軟骨組織内には取り込まれないが、OA 軟骨では軟骨深部にも取り込まれる 52)。

HA は軟骨細胞のアグリカン合成にはほとんど影響しないが 53, 54)、軟骨組織からのアグリカン遊出を抑制する

52, 54, 55)。鶏冠由来 HA についてもアグリカン遊出抑制作用が確認されている 54)。

HA は、軟骨細胞表面における HA の主要な受容体である
CD44 を介して、アグリカン遊離、MMP 産生を抑制する 39)。
軟骨細胞において細胞間接着因子（ICAM ）-1 は HA 受容体と考えられており、コラーゲン断片起因性 MMP 産生に対する HA の抑制効果は ICA M-1 を介する 56)。
HA は TIMP -1 の産生を促進する 57)。HA はストロマ
リ シ ン（stromelysin）活 性 を 増 強 す る が、stromelysin/
TIMP-1 分率は減少する 57)。HA は軟骨細胞からのフィブ

ロネクチン遊離を抑制する 58)。

外来 HA は、軟骨細胞 IL-1α 刺激による ADAMTS4 産生を抑制し 43)、I L-1β 刺激による α 2（VI）VI 型コラーゲ（ 4 ）ヒアルロン酸と関節軟骨ン遺伝子発現の低下を抑制することが示されている 46, 47)。

ウシ圧迫ストレス OA モデルの関節では、ROS 産生が正常軟骨と OA 軟骨を比べると、HBFN-f による NO

増加し II 型コラーゲンやアグリカンの遺伝子発現が抑制。HA は CD44 との相互作用を介して NO

生を抑制すること 77)、基質合成調節因子 SOX9 が圧迫負軟 骨 細 胞 で は IL-1β お よ び TNF-α に よ り RHAMM

圧迫負荷によりリン酸化 p38 、MMP-13 発現が亢進し HA

産生は OA で亢進しており、CD44 がアップレギュレート
されている

59)

産生亢進を抑制する。

されること 76)、抑制 HA が抗酸化作用を発揮して ROS 産

荷により発現量が減少し HA 添加により回復すること 76)、

（receptor for hyaluronan-mediated motility）mRNA 発現

添加により抑制されること 76) が示されている。軟骨細胞

織における HA 受容体 CD44 と RHAMM について検討しン酸化を引き起こし、それぞれ基質合成抑制と MMP13 産がアップレギュレーションされる

60)。OA 患者の膝滑膜組

た成績では、進行 OA 患者組織の方が健常者より強く染色され、ウエスタンブロット法では CD44 および RHAMMの発現は双方とも OA 患者で強かった 61)。これは OA の発症および進行に HA 結合蛋白レベルで変化が生じていることを示す所見である。

HA は軟骨細胞の分化・成熟にも影響を及ぼす 62)。適量であれば軟骨への分化が促進されるが、高濃度 HA 添加など条件によっては分化が抑制される。HA は、軟骨幹細胞から軟骨細胞への分化の過程において、アグリカンやSox9 等の軟骨分化に関する遺伝子発現が上昇し、CD44 、
TGF-β1、ヒアルロン酸合成酵素 2 遺伝子発現も上昇して、培養上清中の HA 量や GAG 量が増大させる 63)。外来 HAはオートクリン、パラクリンのメカニズムにより HA 産生を促進し、軟骨分化に促進的に働くと考えられている。

Hyaluronidase 処理による HA の断片化は、MMP の発現増強と CD44 のアップレギュレーションを伴い、軟骨破壊をもたらす 64)。HA の断片化は活性酸素種（reactive

oxygen species: ROS）であるヒドロキシラジカルによっても生じる 65)。すなわち酸化ストレスが強い状態を放置した時やヒアルロニダーゼ活性亢進時には、外来性に投与された HA が断片化して有害事象を惹起する可能性が考えらに対する機械的ストレスは ROS 合成亢進と p38 MAPK リ

生促進を介して、最終的に軟骨変性を惹起する。これに対して HA はその受容体である CD44 を介して ROS 産生抑制および p38 MAPK リン酸化抑制を来すことより、軟骨保護作用を発揮する機序が想定されている 76)。

ウ サ ギ OA モ デ ル で は、VEGF お よ び VEGFR-2mRNA 発 現 は 増 加 す る が、HA 関 節 腔 内 注 入 は VEGF
mRNA 発現への影響は少ないものの VEGFR-2 mRNA 発
現を抑制すること 78)、HA 投与により PGE2 産生、MMP産生が抑制されること 79)、プロテオグリカン、II 型コラー
ゲン、HA の残量が減り、アポトーシス細胞陽性率、アグ
リカン分解物が増加するが、高分子 HA 節腔内注入はこれらの変化を是正すること 80) が報告されている。

ヨード酢酸起因性 OA ラット軟骨細胞における HA 応答

遺伝子 DNA microarray 解析の結果、OA により IV, IX,
XI 型コラーゲン、アドレノメデュリン（ adrenomedullin）の遺伝子発現が低下し、高分子 HA 関節腔内投与により回復すること、OA により炎症関連因子（phospholipase
A2、Toll-like receptor 8 など ）の発現が亢進し、高分子
HA 投与はこれを抑制することが示された 81)。
OA 軟骨において、高分子 HA の関節内注射は、コラー
ゲン、抗炎症因子、炎症関連因子などの遺伝子発現を制御することにより病態に影響することが示唆された 81)。

HA による OA 進行抑制の作用機序には VEGF mRNAれる。

HA は主に滑膜細胞にて産生される。OA, RA では滑膜細胞のサイトカインが増加する

38)。滑膜細胞由来サイトカ

インの一つにペリオスチンがある。OA における炎症、軟骨変性の鍵分子であると考えられていれる。ペリオスチン

は関節組織の細胞に対し NO 産生の亢進を促し、炎症性サ
イトカイン、MMP の発現を上昇させる。ペリオスチン依存性 NO 産生は HA が濃度依存的に抑制する 66)。 I L-13

発現抑制が部分的に関与していると考えられている 79)。

このような成績があるにも関わらず、2 013 年 6 月米国整形外科学会（American Academy of Orthopaedic Surgeons:「 HA 関AAOS）は膝 OA に関するガイドラインを改訂し、節内注入は膝 OA 治療法として推奨されない（推奨度：強）」としている。また国際変形性 関節症学会 Osteoarthritis
Research Society International（OARSI）でも HA 関節内注入に否定的な見解となっている。

刺激は滑膜細胞におけるペリオスチン産生能を増加させ、

HA はこれを抑制する作用がある 67)。

臨床試験
経口 HA の疼痛軽減作用についてはいくつかの臨床試験

動物実験
動物実験では高分子 HA 関節腔内投与により疼痛抑制が報告されている 68-75)。高分子量 HA 特有の立体分子構造がで示されている。膝 OA 患者 4 0 例を対象に低分子化 HAを含む鶏冠抽出物加工食品を摂取した無作為化二重盲検比
較試験において、J OA 評価基準の 5 つのサブスケールのう大きく関与していることが考えられ、1) HA が滑膜などのち「疼痛・歩行能」、「疼痛・階段昇降能」および各スコア

する、といった疼痛抑制機序が想定されている 68)。

対象とした低分子化 HA を含む鶏冠抽出物加工食品を摂取

組織の痛覚受容体を被覆する、2) 内因性の発痛物質を捕捉の「合計」が有意に改善した 82, 83)。サッカー選手 66 名を（ 5 ）Glycative Stress Research

した無作為化二重盲検比較試験において、足関節の圧迫時疼痛が改善傾向を示し、股関節の運動時疼痛が有意に改善受容体を介して炎症を惹起すると考えられている 96) 。ウ

サ ギ OA モ デ ル に お け る 血 清 マ ロ ン ジ ア ル デ ヒ ド 濃 度。膝関節に軽度の疼痛やこわばり、違和感を有するの 検討では、対照群（無処置）：2.05 ± 0.37 nmol/mL 、摂取した無作為化二重盲検比較試験において、階段昇降時

単独群：1.98 ± 0.37 nmol/mL 、両者併用群：1.55 ± 0.41

した

84)

者 67 例を対象に N-アセチルグルコサミン配合調製豆乳をおよび安静時の膝関節の疼痛が有意に改善した 85)。OA 患者 46 名および RA 患者 22 名を対象にグルコサミン - コン

ドロイチン - ケルセチングルコシドを摂取した試験では、

OA 患者では疼痛の改善がみられたが、RA では疼痛改善は認められなかった 86)。

これらの臨床試験結果は OA 由来の関節疼痛に対し比較

ヒアルノナン単独群：1.94 ± 0.54 nmol/mL 、コルチゾン

nmol/mL で、 無 処 置 群 に 比 べ 両 者 併 用 群 で は 有 意 に 低
かった 97) 。マ ロ ン ジアルデヒドは AGEs 生成の過程で中間体として作用し、AGEs 生成を亢進させる作用がある。
従って本所見は HA と糖化 ストレスを関連付ける点で興味深い。

HA 含有飼料をラットに摂取させた実験では HA 摂取

的小分子 HA が有効である可能性を示唆している。経口摂により腸内細菌フローラおよび血清コレステロール代謝

収されるか、疼痛を軽減する作用機序に関しては不明な点

験における T C の有意な低下を裏付けるデータである。

取された低分子 HA がどのように消化、分解され体内に吸が多く残されている。

HA の関節可動域に及ぼす影響については膝関節固定ウに有益な影響を与えることが示されている 98)。今回の試

HA と腸内フローラとの関係、HA と糖脂質代謝との関係
は大変興味深く、今後の研究の発展に期待がかかる。

サギ OA モデルによる報告がある。本モデルにおける膝関

節可動域の低下は高分子 HA 関節腔内投与により緩和される 87)。この効果は分子量 202 万の HA の方が 95 万のものよりも大きい。本試験品のように低分子 HA に関する報告

結論
OA の病態を考える上で軟骨基質マトリックスの果たはない。HA の作用機序は明らかではないが、HA によるす役割は重要である。マトリックスの構成成分である HA

めて関節液の機能を回復させる 89) とともに、軟骨組織の化ストレスにより早期の段階から HA の断片化、軟骨の線維化抑制作用、保水作用の関与 88)、関節液の流動性を高構成成分であるグリコサミノグリカンの遊離を抑制し軟骨中グリコサミノグリカン量を回復させ、軟骨変性を抑制する

90-92)

といった機序が推定されている。

関節軟骨細胞は IL-1 や RA 関節液添加などの刺激によりアグリカンの細胞外への遊離を促進し、MMP 合成・分泌を誘導する。これらの反応は HA により促成される 39)。

また、HA はアグリカン合成にはほとんど影響しないが、基質からのアグリカンの遊離を抑制することがウサギ関節
軟骨培養細胞においても確認されている 53)。

N- アセチルグルコサミン配合調製豆乳を用いた二重盲
検並行群間試験においても、関節可動域が摂取 8 週間後以降に有意に改善することが示されている 85)。

に焦点を当てると、機械的ストレス、酸化ストレス、糖組織の遊出が生じること、HA により抑えられてマトリッ
クス分解酵素が活性化することがマトリックス障害の要因となっている。外来 HA はこれらの酵素誘導に対し抑制的に作用し、その結果として軟骨からのマトリックス

遊離（HA やアグリカンの喪失）が緩和される。しかし
HA の分子サイズによる効果の差異などについては未解明のままである。OA 予防のためには、軟骨基質マトリック
スの障害機序を明らかにし、初期兆候の段階から OA への進展を阻止する対策を施行する必要がある。

謝辞
本 研 究 は 総 合 科 学 技 術・ イ ノ ベ ー シ ョ ン 会 議 の SIP（戦略的イノベーション創造プログラム 研究課題番号

糖化ストレスと HA の接点
これまで HA と糖化ストレスの関連についてはほとん

ど関心が持たれていなかった。しかし近年、OA の発症機

14533567）「次世代農林水産業創造技術」（農研機構生研

センター委託研究）によって実施された。

序に 糖 化 ス ト レ ス が 関 与 し て い る こ と が 注 目 されている 93-96)。OA の発症・進展には障害された細胞から関節腔
内 に 放 出 さ れ た DAMPs（damage-associated molecular

利益相反申告patterns）や HMGB-1 が免疫応答細胞上の TLRs（toll-likereceptors）や RAGE（receptor for advanced glycation end
products）を介して炎症性サイトカイン産生を促し、炎症性組織障害を惹起する機序が関与すると想定されている 95)。OA 関 節 腔 内 で は 終 末 糖 化 産 物 AGEs（advanced

glycation end products）が RAGE や他のスカベンジャー（ 6 ）本論文に関して利益相反に該当する事項はない。

ヒアルロン酸と関節軟骨

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