●糖尿病と動脈硬化――［ I ］疫学と病態生理

1．糖尿病と動脈硬化：疫学からの視点
清原裕＊

糖尿病は，細小血管障害とともに大血管障害（心血管病）を引き起こしてさまざまな身体機能や知的機能に障害を残すとともに，脳卒中や虚血性心疾患など主要死因の原因となる．近年わが国では，食生活を含む生活習慣の欧米化にともなって，肥満や高脂血症とともに糖尿病が増加している．一方，心血管病には人種差があり，日本人は脳卒中のリスクが虚血性心疾患に比べ高く，欧米白人はその逆のパターンが認められることが指摘されている．したがって，糖尿病が心血管病に及ぼす影響にも人種差が存在する可能性が高い．つまり，わが国の糖尿病と心血管病との関係は日本人を対象とした疫学調査で検証し，その実態を把握する必要があるといえよう．そこで，本稿では，福岡県久山町で長年にわたり継続中の疫学調査（久山町研究）の成績を中心に，糖尿病が心血管病に与える影響の時代的変化を検証し，最近の集団における両者の関係の特徴を検討した．
1961 年，1974 年，1988 年，2002 年に，40 歳以上の久山町住民を対象に行われた循環器健診の断面調査の成績を比べると，耐糖能異常の有病率は時代とともに増加し，2002 年には男性では 56％，女性では 36％ に達していた．1980 年代初期までの疫学調
査では，わが国の糖尿病有病率は 2〜4％ とする報告が多かったが，最近の地域住民ではその頻度が大幅に上昇していることがうかがえる．さらに，各集団の追跡調査において心血管病発症率を比べると，高血圧治療の影響を反映して脳卒中発症率は着実に時代とともに減少したが，虚血性心疾患発症率には時代的変化はなかった．糖尿病と心血管病の関係を検討すると，時代とともに心血管病に対する高血圧の影響は減少し，代わりに糖尿病の影響が増大していた．また，最近の糖尿病患者では，その背景にあるインスリン抵抗性が心血管病の発生に重要な役割を演じていることが示唆された．

Diabetes mellitus and atherosclerosis : epidemiological perspective
YUTAKA KIYOHARA Department of Medicine and Clinical Science, Graduate School of Medical Sciences,
Kyushu University

きよはら・ゆたか：九州大学大学
院医学研究院病態機能内科学講師．昭和51年ソビエト連邦ロストフ国立医科大学卒業．昭和58年九州歯科大学講師．昭和63年九州大学医学部第二内科助手．平成３年
久山町研究室主任研究員．平成８
年現職．主研究領域／脳卒中，虚血性心疾患，高血圧，糖尿病，老年期痴呆の疫学研究．
＊

6 第 128 回日本医学会シンポジウム

Key words

糖尿病
心血管病
インスリン抵抗性
久山町研究

下と徹底した追跡調査が行われている．さら

はじめにに，各集団の死亡例の約 80％ を剖検し，その糖尿病は，大血管障害および細小血管障害

死因や隠れた疾病の有無を詳細に検討していにまつわる多彩な病態を呈することが知られる．そこで，この久山町 3 集団をそれぞれ 12ている．なかでも脳卒中や虚血性心疾患の心年間追跡した最近の成績より，脳梗塞および血管病は，身体的機能や知的機能の障害をも心筋梗塞発症率の時代的推移を検討してみよ

たらし，生命予後をも悪化させる．心血管病

う．

は加齢とともに増えることから，高齢化社会年齢調整後の脳梗塞発症率（対 1,000 人年）を迎えたわが国では，糖尿病の現状を把握しは，男性では第 1 集団の 8.0 から第 3 集団の予防対策を講じることは重要な国民的課題の1）
3.6 まで一貫して減少傾向を示した（図 1）．

一つといえよう．そこで本稿では，福岡県久女性の発症率は第 1 集団の 4.5 から第 2 集団

山町において長年にわたり継続中の疫学調査の 3.0 まで 33％ 減少したものの，第 3 集団の（久山町研究）の成績より，一般社会における発症率は 2.6 と第 2 集団に比べその減少率は糖尿病と心血管病の関係について分析し，そ13％ にとどまり，減少傾向は鈍化した．一方，の現状をさぐる．

男 性 の 心 筋 梗 塞 発 症 率 は 第 1 集 団 2.1，第2集 団 2.4，
第 3 集 団 1.5，
女性ではそれぞれ0.7，0.9，0.9 と，有意な時代的変化は認められ1．心血管疾患発症率の時代的変化なかった．

久山町では，1961 年，1974 年，1988 年の循
環器健診を受けた 40 歳以上の住民からそれぞ れ 第 1 集 団（1,618 名），第 2 集 団（2,038

2．心血管疾患危険因子の時代的推移名），第 3 集団（2,673 名）を創設し，ほぼ同このような心血管病の時代的変化をもたらじ方法で追跡している．いずれの集団も受診した要因を探るために，この 3 集団と 2002

率は 80％ を越え，各集団の脱落例は 2 名以年に設定した第 4 集団のうち 40〜79 歳の年

男

女

性対1,000人年

対1,000人年

1010＊：ｐ＜0.05 vs. 第1集団†：ｐ＜0.05 vs. 第2集団

8
発 6症
率 4脳梗塞
心筋梗塞

86＊
＊†

4＊

＊

220性

1961〜1973

図11974〜19861988年〜200001961〜1973

1974〜1986

1988
年
〜2000

脳梗塞および急性心筋梗塞発症率の時代的変化
久山町 3 集団，追跡各 12 年，年齢調整

糖尿病と動脈硬化 7

（%）
60

1961年
1974年
1988年
2002年

40
頻度

26
2070＊

＊
56

p＜0.01 for trend
39

＊
30

＊
28 26
131211 123
肥満

高コレステロール血症

耐糖能異常

2

肥満： body mass index［BMI］≧25.0 kg/m
高コレステロール血症：総コレステロール≧220 mg/dlまたは高脂血症薬服用

図2

代謝異常の頻度の時代的推移

久山町 4 集団の断面調査，40〜79 歳男性，年齢調整

齢層で健診成績を比較し，心血管病の危険因が，2002 年には 30％ まで着実に増加した（図子の時代的変動を検討した．

2）．同様に，高コレステロール血症（総コレ1）高血圧

ステロール≧220 mg!
dl ）も 1961 年の 3％ か心血管病の最強の危険因子である高血圧

ら 1988 年の 28％ へ 9 倍増えて，2002 年には（血圧≧140!
90 mmHg または降圧薬服用）の26％ と横 ば い 状 態 と な っ た．糖 尿 病 と im-

頻度の時代的変化をみると，男性では 1961

paired glucose tolerance（IGT）にほぼ対応す

年の 38％ から 2002 年の 41％ までほとんどる耐糖能異常も時代とともに増加し，とくに変 化 な く，女 性 の 頻 度 も こ の 間 34％ か ら

1988 年と 2002 年の健診では受診者の大多数30％ に若干減少傾向を示したのみであった．に 75 g 経口糖負荷試験を行って耐糖能異常

一方，高血圧者に占める降圧薬服用者の割合の有無を正確に調べた結果，その頻度は 1961は 1961 年では男性 5％，女性 6％ と低かった

年の 11％ から 2002 年には 56％ まで著しくが，2002 年にはそれぞれ 41％，50％ まで著し上昇していることが明らかとなった．女性でく増えた．その結果，高血圧者の血圧平均値もほぼ同様の変化が認められ，耐糖能異常はは，1961 年の男性 161!
91 mmHg，女性 163!

1961 年 の 5％ か ら 2002 年 の 36％ に 大 幅 に88 mmHg か ら 2002 年 に は そ れ ぞ れ 148!
90増えた．すなわち，現代では成人の約半数がmmHg，149!
86 mmHg まで大幅に低下した．

何らかの耐糖能異常を有していると推定され

つまり，1960 年代からおよそ 40 年間に，高血る．

圧頻度そのものには大きな変化はなかった

以上の成績より，この 40 年間に，高血圧治が，高血圧治療の普及によって高血圧者の血療の普及により脳梗塞発症率は着実に減少し圧レベルが大幅に低下したことがうかがえ

たが，糖尿病をはじめとする代謝異常の大幅る．

な増加によって虚血性心疾患は脳卒中ほど減2）代謝性疾患
一方，男性の肥満（body mass index［BMI］≧
25.0 kg!
m2）
は，1961 年では 7％ に認められた
8 第 128 回日本医学会シンポジウム

少しなかったと考えられる．

は 1 時間以内の心臓突然死）発症に関連する

3．耐糖能異常と心血管病の関係の時代的変化

危険因子の多変量解析を行うと，年齢，高血圧，高血圧性変化を示す心電図異常が脳梗塞および虚血性心疾患の共通した有意な危険因心血管病とその危険因子の関係の時代的変子となった．さらに脳梗塞には耐糖能異常と化についてさらに詳しく調べるために，心血男性が，虚血性心疾患には BMI と喫煙が有意管病発症にかかわる危険因子を第 1 集団とな危険因子となった．つまり 1960 年代の集第 3 集団の追跡調査で比較した．

団では，高血圧が最も重要な心血管病の危険

第 1 集団を 13 年間追跡した成績より，脳因子であったと考えられる．同様の検討を最梗塞および虚血性心疾患（心筋梗塞発症また近の第 3 集団で行うと，年齢，喫煙とともに糖尿病が脳梗塞および虚血性心疾患の共通し表

脳梗塞および虚血性心疾患発症の危険因子の相対危険た危険因子となり，加えて脳梗塞には心電図異常と BMI が，虚血性心疾患には男性が有意

久山町第 3 集団 2,424 名，40 〜 79 歳 , 追跡 11 年

な危険因子となった（表）．しかし，心血管病（1988 〜 99 年），多変量解析

危険因子

脳梗塞

虚血性心疾患の最大の危険因子である高血圧は両者の有意

年齢 a）
高血圧
心電図異常糖尿病BMIa）
喫煙
男性
血清コレステロール
飲酒

2.4 ＊＊
1.51.7 ＊
1.9 ＊
1.3 ＊
1.7 ＊
1.1
1.0
0.9

2.8 ＊＊
1.7
1.2
2.1 ＊
1.2
2.4 ＊＊
2.6 ＊＊
1.00.9な危険因子とならなかった．高血圧管理が普及した最近の集団では，心血管病に対する高血圧の影響が大幅に減弱し，代わって糖尿病の影響が増大したことが明らかである．

4．最近の集団における糖尿病と心血管病の関係

Cox 比例ハザードモデル，＊＊ p ＜ 0.01，＊ p ＜ 0.05，a）1 標準偏差上昇のリスク，心電図異常：左室肥大または ST 低下

最近の集団において耐糖能レベルと心血管対1,000人年
30
男性
女性
20
発症
率
10

＊21.2

＊p＜0.05 vs 正常† p＜0.10

7.6

＊13.4
†
7.9

8.2
5.6

4.9

4.1

0（n）
（607）
（923）
正 常（134）（85）（67） （192）（260） （156）
IFG
IGT
糖尿病
耐糖能レベルIFG : impaired fasting glycemia, IGT : impaired glucose tolerance

図3

耐糖能レベル別にみた心血管病発症率

久山町第 3 集団 2,424 名，40〜79 歳，1988〜1999 年，年齢調整

糖尿病と動脈硬化 9

病の関係を正確に検討するために，第 3 集団

別にその後 11 年間の脳梗塞および虚血性心のうち，75 g 経口糖負荷試験を受けた 40〜79

疾患の発症リスクを，年齢，性，心電図異常，歳の対象者 2,424 名を 11 年間追跡した成績

血清コレステロール，HDL-コレステロール，より，耐糖能レベル別（WHO 基準）に心血管BMI，飲酒，喫煙を調整した多変量解析で検討

病発症率を年齢調整して比較した．
その結果，した．

男女とも糖尿病群の発症率が正常群に比べ有虚血性心疾患発症のリスクは高血圧を有す意に高かった（図 3）．さらに男性で は IGTる糖尿病群で最も高く，その相対危険は高血群における発症率が有意に高く，女性では圧のない正常耐糖能群に比べ 3.2 倍有意に高impaired fasting glycemia（IFG）群の発症率もかったが，高血圧を合併しない糖尿病群の相高かったが対象者数が少なく有意差は得られ

対危険は 1.2 と有意な関連はみなかった．脳なかった．病型別に見ると，この女性の IFG梗塞についても同様の傾向が認められた．

群では脳梗塞発症率が有意に高かった．以上

高血圧を合併した糖尿病群では，高血圧のより，糖尿病に至らない軽度の耐糖能異常もない糖尿病群に比べ肥満，高中性脂肪血症，心血管病のリスクを上昇させると考えられHOMA-R 高値の頻度が高かったが，空腹時血る．

糖値，ヘモグロビン A1c，血清コレステロール値，飲酒・喫煙頻度は必ずしも高くはなかっ

5．糖尿病と高血圧の合併と心血管病た．また，高血圧と糖尿病の合併群における血圧レベルは，糖尿病を合併しない他の高血糖尿病は高血圧と密接に関連する．
そこで，圧群に比べても高くなかった．つまり，この高血圧との合併が糖尿病と心血管病の関係に高血圧と糖尿病の合併群は高血圧，喫煙，高どのように影響を与えるのかを検討した．前

コレステロール血症，高血糖など古典的な危述の第 3 集団 2,424 名を高血圧の有無で 2 群

険因子をある程度十分に管理していることがに分けて，さらに WHO 基準の耐糖能レベルうかがえる．そして，この群で心血管病のリ54相
対
危
険

＊3.7

＊p＜0.01 vs 集積数0群

3
基準

2.02
1.0

10（n）
（843）
00.8（744）
1集

1.2（495）
2
積数（233）3（109）
4〜5

危険因子：高インスリン血症，高血圧，脂質代謝異常，耐糖能異常，肥満調整因子：年齢，性，血清コレステロール，喫煙，飲酒

図4

危険因子の集積数と虚血性心疾患発症の相対危険

久山町第 3 集団 2,424 名，40〜79 歳，1988〜2000 年，多変量調整

10 第 128 回日本医学会シンポジウム

スクが高い原因の一つとしてインスリン抵抗た．久山町の貴重な疫学的データから最近の性の亢進が示唆される．

心血管イベントと耐糖能異常の関係について，非常にわかりやすくご講演いただきまし6．メタボリック症候群と心血管病た．
以前，心血管イベントの最大のリスクファクターと考えられた高血圧から，現在は糖尿

そこで，この第 3 集団を，高インスリン血病がそれに代わりつつあるというデータ，そ症，高血圧，脂質代謝異常，耐糖能異常，肥れからさらに一つだけではなく，高血圧と糖満の 5 つのメタボリック症候群の構成因子

尿病が合併すると，そういう心血管イベントの合併数で層別して，虚血性心疾患発症の相の発症が非常に増えるということ，糖尿病と対危険を年齢，性，血清コレステロール，喫いってもその前段階である IGT，IFG の段階

煙，飲酒を調整して検討した．その結果，危から心血管イベントが増えるという成績を見

険因子が 1 つもない群を基準にすると，危険せていただきました．先ほどお話がありまし

因子の合併数が 3 つの群から虚血性心疾患

たように，久山町は典型的な日本のスタンのリスクが上昇し始め，とくに危険因子が 4ダードな町ではないかということですので，つ以上の群において相対危険が 3.7 と有意に久山町でこのような成績が得られたというこ高かった（図 4）．つまり，インスリン抵抗性とは，概念的にいわれていたメタボリックシの存在を背景に危険因子が集積し，虚血性心ンドロームの増加が，日本全国のさまざまな疾患の発症リスクを相乗的に増大させているところで現実のものになっているということと考えられる．

を示していると思います．
日本糖尿病学会でも最近少し死因の調査をおわりにしました．1991 年から 2000 年までの最近のわが国では，糖尿病はその頻度の増加とと調査の結果を今，まさにまとめようとしていもに心血管病の最大の危険因子となりつつあるところですが，死因として，心血管イベンる．心血管病予防には，糖尿病患者におけるトが本当に糖尿病の患者さんで増えているか

血糖コントロールを厳格に行うだけでなく，を見てみますと，実際には心血管イベントは合併する危険因子を厳重に管理する必要があ

意外に増えておらず，悪性新生物のほうが増る．とくに危険因子の集積の基盤にあるインえているという成績が出てきました．そのよ

スリン抵抗性の是正が重要といえよう．

うな観点から考えると，糖尿病の方というのは，動脈硬化性のさまざまな疾患で QOL 等が悪化しているが，長命になられるということ〔文献〕
1）Kubo M, Kiyohara Y, et al . : Trends in the incidence,mortality, and survival rate of cardiovascular disease
in a Japanese community. the Hisayama study. Stroke2003 ; 34 : 2349―2354.

も関係があると思うのですが，亡くなられるときは癌のほうが多いのかなという印象を持っています．この点に関して何か久山町の成績があればまた教えていただきたいと思います．
清原質疑

応

答

本日お示ししましたのは全て動脈硬化性疾患に関するデータです．糖尿病は動脈硬化性疾患発症の有意な危険因子であり，時座長（春日） どうもありがとうございまし

代とともに糖尿病が急増して両者の関係が増
糖尿病と動脈硬化 11

大していることをお話ししました．
私どもは，主に虚血性心疾患で早期に死亡していたで糖尿病あるいは耐糖能異常は動脈硬化性疾患しょう．当時は糖尿病の治療法も進歩していによる死亡のリスクも上昇させているであろませんでしたので，糖尿病そのものでも亡くうと考えて，この問題を最近の第 3 集団で検なった方もいたと思います．ところが，1970討しました．しかし，糖尿病と動脈硬化性疾年代の第 2 集団になると，高血圧治療が普及

患死の関係は，その発症ほど明らかではありしはじめました．高血圧を合併した糖尿病のませんでした．そこでさらに詳細に検討する方も高血圧治療を受けるようになり，動脈硬と，この集団の糖尿病群では悪性腫瘍による化性疾患の発症・死亡が抑えられ，糖尿病の死亡率が正常群に比べ有意に上昇していまし

治療技術の進歩によって，糖尿病そのものでた．つまり，糖尿病は悪性腫瘍の危険因子で亡くなる方も減ったと考えられます．
つまり，もあると考えられます．さらに，1960 年代の1970 年代に糖尿病患者の寿命が伸びて，それ第 1 集団と 1970 年代の第 2 集団の追跡デーまで隠れていた糖尿病と悪性腫瘍の関係が浮タを使い，このような関係がいつの時代からかび上がってきて，それ以降時代とともに両認められるようになったのかを検討しまし者の関係が強くなってきたと推測されます．

た．その結果，第 1 集団では耐糖能異常と悪座長どうもありがとうございました．糖性腫瘍死には関係はありませんでしたが，第尿病と悪性新生物というのは非常に興味のあ

2 集団では，耐糖能異常群の悪性腫瘍死亡率る研究課題になるだろうと思います．

が耐糖能異常のない群に比べ有意に上昇して村上和春（玉島中央病院） 心血管病のリスいました．そのリスクは約 2 倍でしたが，第クファクターとしては，最近は高血圧はあま3 集団では約 3 倍でしたので，両者の関係はり危険性は増してきていないが，糖尿病の方1970 年代に出現し時代とともに増強していでその危険性が非常に増してきたということることが示唆されます．

で，私たちが考えていた高血圧の概念と，現このような時代的変化の原因として，疫学在の高血圧の概念とは少し変わってきているの分野でいう競合リスクという現象が起こっように思います．それにインスリン抵抗性がた可能性があげられます．この競合リスクと加わってきたのかというあたりで，最初に春は，一つの原因が二つ以上の結果をもたらす日先生が，春日先生の説として出されたので場合（たとえば喫煙は肺癌の罹患率を高めるすが，これまでの動脈硬化の危険因子としてと同時に，虚血性心疾患のリスクも上昇させの高血圧と，現在の動脈硬化の危険因子としる場合などですが），その原因と一つの結果とての高血圧とでは，どうもニュアンスが少しの関係が強いと他の結果が隠れて見えない現変わってきているように思うのですが，疫学象のことです．この現象が動脈硬化性疾患と的な調査から，高血圧の患者さんが様変わり悪性腫瘍との間で起こっていた可能性がありしてきているということはあるのでしょう

ます．1960 年代の第 1 集団では，お話ししたか．

ように高血圧治療がほとんど普及していませ清原

最近の久山町住民で高血圧が動脈硬んでした．糖尿病と高血圧が合併しやすいこ化性疾患の危険因子になっていないのは，高とから，この時代の糖尿病患者の多くは比較

血圧管理が普及して高血圧者の血圧レベルが的若いうちに動脈硬化性疾患にかかって死亡下がったことでその影響が減弱したことによしていたと考えられます．人種差があります

ると考えられますが，治療しなければ高血圧ので，日本人は主に脳梗塞で，欧米の白人はの危険性は今も昔もあまり変わらないのでは

12 第 128 回日本医学会シンポジウム

ないかと思います．血圧が高いこと自体が動してインスリン抵抗性をはじめとする代謝性脈硬化を進めますので，高血圧治療によって因子の比重が大きくなっていることは間違い

何とかその悪影響を抑えているのが久山町のない事実です．高血圧の発症要因はさまざま

現状ではないでしょうか．

ありますが，代謝性因子と密接に関連していしかし，高血圧の発症要因は時代とともにない高血圧は，治療によって血圧レベルを下変化しています．昔の第 1 集団の高血圧者はげると動脈硬化性疾患のリスクも下がります

比較的痩せた方が多い印象があり，食塩の取が，糖尿病の合併で表現されるようなインス

りすぎや多量飲酒が高血圧とより密接に関連

リン抵抗性がその基盤にある高血圧では，血していたと推測されます．一方，最近の住民圧レベルを治療で下げても動脈硬化性疾患のでは，飲酒頻度は以前とあまり変わりないの危険性は残る，というのが今回の久山町の成ですが，食塩摂取量が大幅に減ってその影響績だと思います．そのような視点に立ちます

は昔ほどないと思われます．そして，代わりと，高血圧の病態が時代とともに変化して，に肥満が増えて，高血圧の発症要因としてそ高血圧者における動脈硬化性疾患発症のメカの影響力が増大していると考えられます．最ニズムも変化している可能性があると言える

近の高血圧者の約 4 割に肥満が認められ，40かもしれません．

年前と比べるとその割合は 2〜3 倍増えてい座長

どうもありがとうございました．

ます．そのような訳で，高血圧の発症要因と糖尿病と動脈硬化 13