CERI 有 害 性 評 価 書

p-ニトロクロロベンゼン
p-Nitrochlorobenzene

CAS 登録番号：100-00-5

http://www.cerij.or.jp

CERI 有害性評価書について
化学物質は、私たちの生活に欠かせないものですが、環境中への排出などに伴い、ヒトの健康のみならず、生態系や地球環境への有害な影響が懸念されています。有害な影響の程度は、有害性及び暴露量を把握することにより知ることができます。暴露量の把握には、実際にモニタリング調査を実施する他に、特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の促進に関する法律 (化学物質排出把握管理促進法) に基づく化学物質の排出量情報の活用などが考えられます。
CERI 有害性評価書は、化学物質評価研究機構 (CERI) の責任において、原版である化学
物質有害性評価書を編集したものです。実際に化学物質を取り扱っている事業者等が、化学物質の有害性について、その全体像を把握する際に利用していただくことを目的としています。
予想することが困難な地球環境問題や新たな問題に対処していくためには、法律による一律の規制を課すだけでは十分な対応が期待できず、事業者自らが率先して化学物質を管理するという考え方が既に国際的に普及しています。こうした考え方の下では、化学物質の取り扱い事業者は、法令の遵守はもとより、法令に規定されていない事項であっても環境影響や健康被害を未然に防止するために必要な措置を自主的に講じることが求められ、自らが取り扱っている化学物質の有害性を正しく認識しておくことが必要になります。このようなときに、CERI 有害性評価書を活用いただければと考えています。
CERI 有害性評価書は、化学物質の有害性の全体像を把握していただく為に編集したものですので、さらに詳細な情報を必要とする場合には、化学物質有害性評価書を読み進まれることをお勧めいたします。また、文献一覧は原版と同じものを用意し、作成時点での重要文献を網羅的に示していますので、独自に調査を進める場合にもお役に立つものと思います。
なお、化学物質有害性評価書は、新エネルギー･産業技術総合開発機構 (NEDO) からの委
託事業である「化学物質総合評価管理プログラム」の中の「化学物質のリスク評価およびリスク評価手法の開発プロジェクト」において作成したものです。

財団法人化学物質評価研究機構
安全性評価技術研究所

ii

目

次

1． 化学物質の同定情報...................................................................................................................... 1
2． 我が国における法規制 .................................................................................................................. 1
3． 物理化学的性状.............................................................................................................................. 14． 製造輸入量・用途情報 .................................................................................................................. 2
5． 環境中運命 ..................................................................................................................................... 2
5.1 大気中での安定性....................................................................................................................... 2
5.2 水中での安定性........................................................................................................................... 2
5.2.1 非生物的分解性.................................................................................................................... 2
5.2.2 生分解性................................................................................................................................ 3
5.3 環境水中での動態....................................................................................................................... 3
5.4 生物濃縮性 .................................................................................................................................. 4
6． 環境中の生物への影響 .................................................................................................................. 4
6.1 水生生物に対する影響 ............................................................................................................... 4
6.1.1 藻類に対する毒性 ................................................................................................................ 4
6.1.2 無脊椎動物に対する毒性 .................................................................................................... 4
6.1.3 魚類に対する毒性 ................................................................................................................ 5
6.2 環境中の生物への影響 (まとめ)............................................................................................... 6
7． ヒト健康への影響.......................................................................................................................... 7
7.1 生体内運命 .................................................................................................................................. 7
7.2 疫学調査及び事例....................................................................................................................... 7
7.3 実験動物に対する毒性 ............................................................................................................... 8
7.3.1 急性毒性................................................................................................................................ 8
7.3.2 刺激性及び腐食性 ................................................................................................................ 8
7.3.3 感作性 ................................................................................................................................... 9
7.3.4 反復投与毒性........................................................................................................................ 9
7.3.5 生殖・発生毒性.................................................................................................................. 13
7.3.6 遺伝毒性.............................................................................................................................. 13
7.3.7 発がん性.............................................................................................................................. 14
7.3.8 その他の影響（免疫毒性） .............................................................................................. 16
7.4 ヒト健康への影響
文(まとめ) .................................................................................................. 16

献 ............................................................................................................................................... 18iii

1．化学物質の同定情報
物質名
化学物質排出把握管理促進法
化学物質審査規制法
CAS登録番号
構造式

p-ニトロクロロベンゼン
1-クロロ-4-ニトロベンゼン
政令号番号 1-237
官報公示整理番号 3-442
100-00-5

Cl
分子式
分子量

NO2

C6H4ClNO2
157.56

2．我が国における法規制
法 律 名
化学物質排出把握管理促進法
化学物質審査規制法
労働基本法
労働安全衛生法

船舶安全法
航空法
港則法

項
目
第一種指定化学物質
指定化学物質 (第二種監視化学物質)
疾病化学物質特定化学物質等第二類物質
名称等を表示すべき有害物
名称等を通知すべき有害物指針を公表した化学物質
変異原性が認められた既存化学物質
管理濃度 1 mg/m3
毒物類
毒物
毒物類

3．物理化学的性状
項
外
融
沸
引
発
爆
比
蒸
蒸
分
解

目

火
火
発 限
気 密
気
配 係
離 定

観
点
点
点
点
界
重
度
圧
数
数

特 性 値
黄色固体
82～84℃
242℃
127℃ (密閉式)
510℃
1.5～9.6 vol% (空気中、156℃)
1.52 (詳細不明)
5.43 (空気 = 1)
20 Pa (30℃)
log Kow = 2.39 (測定値)、2.46 (推定値)
解離基なし

1

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出典
Merck, 2001
Merck, 2001
Merck, 2001
NFPA, 2002
EU:IUCLID, 2000
EU:IUCLID, 2000
Merck, 2001
計算値
IPCS, 1999
SRC:KowWin, 2002

土壌吸着係数
溶
解性

Koc = 310 (推定値)
水：225 mg/L (20℃)
冷アルコール：難溶
沸騰したアルコール、エーテル、二硫
化炭素：混和0.495 Pa･m3/mol (25℃、測定値)
1 ppm = 6.55 mg/m3
1 mg/m3 = 0.153 ppm
強力な酸化剤であり、可燃性物質や還元性物質と激しく反応する

ヘンリー定数換 算 係 数
(気相、20℃)
その他

4．製造輸入量・用途情報

SRC:PcKocWin, 2002
SRC:PhysProp, 2002
Merck, 2001

SRC:PhysProp, 2002
計算値
化学物質評価研究機構, 2002

(表 4-1)
表 4-1

製造・輸出量等 (トン)

年
1997
1998
製造量
15,59814,178
輸入量
データなし
データなし
輸出量
7,000
7,000
国内供給量
8,598
7,178
出典：製品評価技術基盤機構 (2003)

1999
10,465
データなし
7,000
3,465

2000
14,501
データなし
7,000
7,501

2001
0
3,500-5,000
データなし
3,500-5,000

p-ニトロクロロベンゼンはアゾ染料、硫化染料、医薬品等の原料である p-フェニレンジアミン、p-ニトロアニリン、p-アニシジン、2-クロロ-p-アニシジン、3-ニトロ-p-アニシジン、p-ア
ミノフェノール、p-クロロアニリン、2,5-ジアミノ-1-ニトロベンゼン等の合成原料として使用される (化学工業日報社, 2004)。

5．環境中運命
大気中での安定性5.1(表 5-1)
表 5-1

対 象
OH ラジカル
オゾン
硝酸ラジカル

対流圏大気中での反応性

反応速度定数 (cm3/分子/秒)
1.7×10-13 (25℃、推定値)
データなし
データなし

濃

度 (分子/cm3)
5×105～1×106

半減期
2～3 か月

出典：SRC, AopWin Estimation Software, ver. 1.90. (反応速度定数)

5.2
5.2.1

水中での安定性
非生物的分解性

水中での光分解半減期は、緯度 50 度における夏季の晴天下の条件では 17 日と計算されている (GDCh BUA, 1992)。
2

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5.2.2

生分解性

a 好気的生分解性(表 5-2、表 5-3)

表 5-2

化学物質審査規制法に基づく生分解性試験結果

分解率の測定法
生物化学的酸素消費量 (BOD) 測定
ガスクロマトグラフ (GC) 測定
吸光光度測定分解率 (%)
0
5
4

判定結果
難分解性

被験物質濃度：100 mg/L、活性汚泥濃度：30 mg/L、試 験 期 間 ：2 週間
出典：通商産業省 (1976) 通商産業公報 (1976 年 5 月 28 日)

表 5-3

その他の生分解性試験結果

試験方法

被試験物質
濃度

1 年間馴化した菌を用いた生分解性試験
6 ヶ月以上馴化した菌を用いた生分解性試験

不明
100 mg/L

試験期間

分解率

出

典

不明

90％以上

Voelskow, 1984

159 日

99％以上

Jakobczyk et al., 1984b 嫌気的生分解性
嫌気条件下での生分解性実験では、直接的な測定でｐ-ニトロクロロベンゼンが 40 mg/L から
0.05 mg/L にまで生分解されたことが報告されている (Gvozdyak, 1982)。
以上のことから、ｐ-ニトロクロロベンゼンの生分解には分解酵素系を誘導するための比較的長期間に亘る微生物の馴化が必要であることが示唆される。

5.3

環境水中での動態

ヘンリー定数を基にした水中から大気中への揮散については、水深 1 m、流速 1 m/秒、風速
3 m/秒のモデル河川での半減期は 33.5 時間と推算される (Lyman et al., 1982)。土壌吸着係数 Kocの値 310 から、水中の懸濁物質及び汚泥にはある程度吸着されると推定される。水に対する溶
解度は 225 mg/L (23.5℃)、蒸気圧は 20 Pa (30℃)、ヘンリー定数は 0.495 Pa･m3/mol (25℃) である。
以上のことなどから、環境水中に 1,2-ジクロロプロパンが排出された場合は、ある程度底質に吸着する。容易には生分解されるとは考えにくいが、馴化などの特定の条件が調った場合には、生分解による除去の可能性もある。

3

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生物濃縮性5.4(表 5-4)

表 5-4
生物種
コイ

化学物質審査規制法に基づく濃縮性試験結果
濃度 (mg/L)
0.15
0.015

試験期間 (週間)8

濃縮倍率
5.8～20.9
7.5～18.1

判定結果
濃縮性がない又は低い

出典：通商産業省 (1976) 通商産業公報 (1979 年 5 月 28 日)

6．環境中の生物への影響
水生生物に対する影響

6.1
6.1.1

藻類に対する毒性 (表6-1)

クロレラ、セネデスムスに対する生長阻害試験結果がある。クロレラの 96 時間 EC50 は 4.9
mg/L (Mass-Diepeveen and van Leeuwen, 1986)、セネデスムスの 48 時間 EC50 は、8 mg/L (バイオマス) 及び 16 mg/L (生長速度)、48 時間 EC10 の 2.2 mg/L (バイオマス) 及び 4.9 mg/L (生長速度)であった (Kuhn and Pattard, 1990)。
表 6-1
生物種

p-ニトロクロロベンゼンの藻類に対する毒性試験結果
試験法/
方式

温度
(℃)

淡水
Chlorella pyrenoidosa(緑藻、ｸﾛﾚﾗ)

止水

ND

Scenedesmus
subspicatus(緑藻、ｾﾈﾃﾞｽﾑｽ)

DIN1)
38413-9止水

24

エンドポイント

96 時間 EC50

48 時間 EC50
48 時間 EC10

生長阻害

生長阻害
ﾊﾞｲｵﾏｽ
生長速度
ﾊﾞｲｵﾏｽ
生長速度

濃度(mg/L)

文献

4.9
(n)

Maas-Diepeveen &van Leeuwen,
1986
Kuhn & Pattard,
1990

8
16
2.2
4.9
(n)

ND: データなし、(n): 設定濃度
1) ドイツ規格協会 (Deutsches Institut fur Normung) テストガイドライン

6.1.2

無脊椎動物に対する毒性 (表 6-2)甲殻類のオオミジンコ及びコウライエビに対する急性毒性が報告されている。オオミジンコに対する最小の毒性値は、遊泳阻害を指標とした 48 時間 EC50 の 2.7 mg/L (Canton et al., 1985) であった。また、コウライエビでは、96 時間 LC50 が 2.14 mg/L であった (Yin and Lu, 1993)。
長期毒性の最小値は、オオミジンコの繁殖阻害を指標とした 21 日間 NOEC の 0.19 mg/L であった (Kuhn et al, 1989)。他にオオミジンコの繁殖阻害を指標とした 21 日間 NOEC が 0.16 mg/Lという報告 (Bayer, 1986) もあるが、これは企業実施試験データのため、原著が入手できず、試験条件等の詳細は不明であった。そのため、試験条件等の判明している、実質上ほぼ同等の数値と考えられる､オオミジンコの繁殖を指標とした 21 日間 NOEC の 0.19 mg/L (Kuhn et al,1989) を甲殻類の長期毒性の最小値と判断する｡
4

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表 6-2生物種
急性毒性 淡水
Daphnia magna(甲殻類、
ｵｵﾐｼﾞﾝｺ)

p-ニトロクロロベンゼンの無脊椎動物に対する毒性試験結果

大きさ/
成長段階

試験法/
方式

温度
(℃)

(mg CaCO3/L)

ND

止水

ND

ND

24 時間
以内

半止水

24 時間
以内

UBA,
19841)
止水
止水

24 時間
以内
ND

ND
Penaeuschinensis(甲殻類、
ｺｳﾗｲｴﾋﾞ)
長期毒性 淡水
Daphnia magna(甲殻類、
ｵｵﾐｼﾞﾝｺ)

ND

24 時間
以内
ND

ND

20
25

20

硬度

250
ND

250

pH

エンドポイント

濃度(mg/L)

文献

ND

24 時間 EC50
遊泳阻害

13

Trenel & Kuhn,
1982

(n)

8.08.1

48 時間 EC50
遊泳阻害

≧7

24 時間 EC50
遊泳阻害

(n)

48 時間 LC50

6.7

8.2

2.7
(m)
15

止水
ND

ND

ND
23–27

ND

ND

ND

(n)
6

Knie et al., 1983

8.9

24 時間 EC50
遊泳阻害

(n)

7.53
8.95

96 時間 LC50

2.14

ND

ND

48 時間 LC50

Kuhn et al.,1989
Maas-Diepeveen& van Leeuwen,
1986
Canton et al.,
1985

(n)
止水

Canton et al.,
1985

(n)

Yin & Lu,
1993

UBA,
19841)
半止水
半止水

20

ND

8.0
±0.2

21 日間 NOEC
繁殖

0.19
(m)

Kuhn et al.,
1989

20

250

8.2

21 日間 LC50
21 日間 NOEC
繁殖

3.2
1.8
(n)

Maas-Diepeveen& van Leeuwen,
1986

OECD
202

ND

ND

ND

21 日間 EC50
21 日間 NOEC
繁殖

1.58
0.16

Bayer, 1986

ND: データなし、(n): 設定濃度、(m): 測定濃度
1) ドイツ環境庁 (Umweltbundesamt) テストガイドライン

6.1.3

魚類に対する毒性 (表 6-3)淡水魚では、ゼブラフィッシュ、ブルーギル、ファトヘッドミノー、グッピー、ニジマスなどの試験が実施されている。試験法が判明している急性毒性の最小値は、コイ科の一種(Leuciscus idus) の 48 時間 LC50 の 2 mg/L であった (Knie et al., 1983)。また急性毒性ではないが、グッピーに対する 14 日間 LC50 が 6.6 mg/L (Mass-Diepeveen and van Leeuwen, 1986)と報告されている。

5

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表 6-3生物種
淡水Danio rerio(ｾﾞﾌﾞﾗﾌｨｼｭ)

Lepomismacrochirus(ﾌﾞﾙｰｷﾞﾙ)
Pimephales
promelas(ﾌｧｯﾄﾍｯﾄﾞﾐﾉｰ)
Poecilia
reticulata(ｸﾞｯﾋﾟｰ)Oncorhynchus
mykiss(ﾆｼﾞﾏｽ)
Leuciscus idus
(ｺｲ科の一種)

p-ニトロクロロベンゼンの魚類に対する毒性試験結果

大きさ/
成長段階

試験法/
方式

温度
(℃)

(mg CaCO3/L)

ｐH

エンドポイント

濃度(mg/L)

ND

流水

23

ND

8.15

96 時間 LC50

25

250

8.2

7 日間 EC50
7 日間 LC50

ND

ND

ND

ND

Maas-Diepeveen& van Leeuwen,
1986
Uberlegungen,
1985

ND

ND

ND

ND

ND

96 時間 LC50
96 時間 NOEC
致死
96 時間 LC50

15
(n)
14
45
(n)
8.3
3.2

ふ化直後

止水

ND

26.7

U.S. EPA, 1983

3-4 週齢

ND

25

250

8.2

14 日間 LC50

6.6
(n)

ND

ND

ND

ND

ND

96 時間 LC50

6(n)

Maas-Diepeveen& van Leeuwen,
1986
Uberlegungen,
1985

ND

ND

ND

48 時間 LC50

2(n)

DIN 38412
part 15
ND: データなし、(n): 設定濃度

6.2

ND

硬度

文献

Roderer, 1990

Knie et al., 1983

環境中の生物への影響 (まとめ)p-ニトロクロロベンゼンの藻類に対する毒性では、急性毒性として、クロレラの生長阻害を指標とした 96 時間 EC50 が 4.9 mg/L であり、この値は GHS 急性毒性有害性区分 II に相当し、強い有害性を示す。
無脊椎動物では、急性毒性の最小値は、コウライエビの致死を指標とした 96 時間 LC50 の 2.14
mg/L であり、この値は GHS 急性毒性有害性区分 II に相当し､強い有害性を示す。また､長期毒性については、オオミジンコの繁殖試験が報告されており、21 日間 EC50 が 1.58 mg/L、NOEC
が 0.19 mg/L であった。
魚類では、最小の LC50 値は、コイ科の一種 (Leuciscus idus) の 48 時間 LC50 の 2 mg/L であり、この値は GHS 急性毒性有害性区分 II に相当し､強い有害性を示す。
以上から､ p-ニトロクロロベンゼンの水生生物に対する急性毒性は、藻類、甲殻類、魚類に対して GHS 急性毒性有害性区分 II に相当し、強い有害性を示す。長期毒性の最小値は、甲殻類のオオミジンコの繁殖を指標とした 21 日間 NOEC の 0.19 mg/L である。
得られた毒性データのうち水生生物に対する最小値は、甲殻類のオオミジンコの繁殖を指標とした 21 日間 NOEC の 0.19 mg/L である。

6

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7．ヒト健康への影響
7.1

生体内運命（図 7-1）

p-ニトロクロロベンゼンは皮膚、肺、腸管から容易に吸収される。体内では大部分は脂肪に存在し、次いで血液、腎臓、肝臓及び脾臓である。p-ニトロクロロベンゼンは急速に代謝される。ヒトでの最も重要な代謝経路はグルタチオン抱合であり､その結果、N-アセチル-S- (4-ニト
ロフェニル) –L–システインとなり、最終的にはメルカプツール酸として主に尿中に排泄される。

NH2

NO2

OH
(2b)

OH
Cl

NH2

NO2

(Ⅱ)

Cl

(2b)

(Ⅵ)

(3)

NHCOCH3
OH

Cl

(2)
NO2

(1)

(Ⅷ)

(2a)

Cl

Cl

(Ⅰ)

(Ⅳ)

NHCOCH3(2c)
NH2
SCH2C(NHCOCH3)HCOOH

(2a)

Cl

NHCOCOOH

Cl

(Ⅲ)

(Ⅶ)

図 7-1

Cl

Cl

(Ⅴ)

(Ⅸ)

p-ニトロクロロベンゼンの代謝経路図 (Yoshida et al., 1992, 1993)

I：p-ニトロクロロベンゼン、II：2-クロロ-5-ニトロフェノール、III：N-アセチル-S-(4-ニトロフェニル)-L-シス
テイン、IV：4-クロロアニリン、V：2,4-ジクロロアニリン、VI：2-アミノ-5-クロロフェノール、
VII：4-クロロアセトアニリド、VIII：4-クロロ-2-ヒドロキシアセトアニリド
IX：4-クロロフェニルオキサミン酸
注）体内で VII の水酸化で VIII が生成するかどうかは明確ではない。

7.2

疫学調査及び事例

ヒトに対する p-ニトロクロロベンゼンの高濃度暴露による急性毒性はメトヘモグロビン形成に起因する溶血性貧血のほか、悪心、嘔吐、頭痛などの自覚症状が発現する。中毒事例では頭重、頭痛、食欲不振、悪心、めまい、息苦しさ等を自覚症状とし、重篤なチアノーゼが認められ､メトヘモグロビン濃度の著しい上昇があった (田淵ら, 1985)。慢性影響についての十分な報
告はない。

7

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7.3

実験動物に対する毒性

7.3.1

急性毒性（表 7-1）

動物の急性毒性はラット､マウスの経口 LD50 で 200～1,410 mg/kg であった。経皮ではウサギの LD50 が 2,000～3,160 mg/kg と報告されている。
実験動物に対する毒性症状としては､チアノーゼ､血尿、呼吸障害がみられる。ウサギへの 0.5～500 mg/kg の皮下投与は、ハインツ小体生成の増加とメトヘモグロビン濃度の上昇をもたらした (Ishizu et al., 1973)。ウサギへの 50～200 mg/kg の皮下投与は、ハインツ小体生成の増加、メトヘモグロビン濃度の上昇、赤血球浸透圧抵抗の低下がみられた (Nishida et al., 1982)。
表 7-1

p-ニトロクロロベンゼンの急性毒性試験結果
マウス

ラット

ウサギ

経口LD50650-1,410
200-810(mg/kg)
吸入
ND
4時間致死濃度; 16,100(mg/m3)
経皮LD50ND
750(mg/kg)
皮下LD50ND
ND(mg/kg)
ND: データなし
出典：ACGIH, 2001; GDCh BUA, 1992; U.S. NTP, 1993

7.3.2

ND
ND
2,000-3,160
500-1,500

刺激性及び腐食性（表 7-2）

p-ニトロクロロベンゼンの刺激性は、皮膚刺激性、眼刺激性ともに軽微または認められなか
った。
表 7-2

p-ニトロクロロベンゼンの刺激性及び腐食性試験結果

動物種
等
ウサギ

試験法

投与期間

投与量

結果

皮膚一次刺激性試験

不明

不明

刺激性あり

Schreiber, 1980

ウサギ

皮膚一次刺激性試験

不明

不明

刺激性なし

Dastur, 1983

ウサギ

眼粘膜刺激性試験

不明

不明

刺激性なし

Schreiber, 1980

ウサギ

眼粘膜一次刺激性試験

不明

不明

Dastur, 1983

ウサギ
2匹

眼粘膜一次刺激性試験

投与後 1、 結 膜 嚢 に 10
4 時間、 mg 投与
及び 1、2、 1.洗眼せず
3 日に観 2. 洗 眼 ： 投 与
20 秒後、流察
水で 1 分間
洗浄

わずかな、一時的な角膜の混濁
洗眼せず
刺激性なし、角膜、結膜
に影響なし
洗眼実施
角膜の一時的混濁、結膜への影響なし、刺激性なし。投与後 4 時間後に正常に回復

8

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文献

Du
Pont
Specialty
Chemicals,
1994

7.3.3

感作性（表 7-3）

p-ニトロクロロベンゼンの感作性に関して､現在の基準で評価できる試験報告はない。
表 7-3
動物種等
モルモッ
ト

マウス 3T3
線維芽細胞、及びヒ
ト AG1522
皮膚線維
芽細胞
モルモッ
ト
ラット

7.3.4

p-ニトロクロロベンゼンの感作性試験結果

試験法
背部の皮膚に注入、日を
おい て 繰 り返 し､注入 日に腹部皮膚に注入または貼付で確認
マウス 3T3 線維芽細胞、100μM (15.8μg/mL)
中で培養
ヒト AG1522 皮膚線維芽細胞
40μM (6.3μg/mL) 中
で培養
皮膚に塗布
吸入

投与期間
不明

投与量
1% オ リ ー ブ
溶液 0.1mL

不明

不明

不明

5 か月

0.008 mg/m3

結果
感作性はなかった。

文献
Landsteiner& Jacobs,
1935

感作 性物 質が 示す 細胞 の微細構造に変化なし

Leung etal., 1990

わずかな感作性
詳細不明
試験後、感作影響がみられた。
詳細不明

Rusakov etal., 1973
Rusakov etal., 1973

反復投与毒性 (表 7-4)

p-ニトロクロロベンゼンの反復投与毒性は､経口 (混餌、強制) 投与及び吸入暴露で実施されており､いずれも血液・造血系、及び肝臓への影響がみられている。また精子及び雌の性周期に影響を及ぼすことが報告されている。以下に重要なデータを示す。
雌雄 SD ラット (各 60 匹/群) に p-ニトロクロロベンゼンの 0、0.1、0.7、5 mg/kg/日を 2 年間
強制経口投与した試験で､ 0.7 mg/kg/日投与群で、ごく軽度の貧血がみられた。また、0.7 mg/kg/
日以上の投与群で、血液のメトヘモグロビン濃度が投与 10 か月以降有意に上昇した。投与に関する唯一の病理組織学的変化は、5 mg/kg/日投与群における脾臓の褐色色素沈着であった。本
評価書では、本試験の NOAEL をメトヘモグロビン濃度の有意な上昇を指標に､0.1 mg/kg/日と判断した (Monsanto, 1990)。
雌雄 SD ラット (各 10 匹/群) に p-ニトロクロロベンゼンの 0、0.9、2.9、7 ppm (0、5、15、45 mg/m3) を 6 時間/日、5 日/週、4 週間吸入暴露した試験で、雌雄に結膜及び鼻のチアノーゼ
が全ての用量で発生し用量依存性があった｡2.9 ppm 以上では雌雄に全身チアノーゼが発生した。
また、赤血球数、ヘマトクリット値、ヘモグロビン値の減少がみられ、雌では白血球数が増加
し、メトヘモグロビン濃度が上昇した。7 ppm では、雄に白血球数が増加しメトヘモグロビン
濃度も有意に上昇した。病理組織学的検査では、7 ppm で雌雄の脾臓重量増加と腫大及びうっ血、脾臓の髄外造血とヘモジデリン沈着がみられた。また、雄では肝臓の重量増加もみられた(Nair et al., 1986)。本評価書では、この試験の LOAEL を結膜、鼻のチアノーゼの発生を指標とした 0.9 ppm (5 mg/m3) と判断した。
雌雄 F344 ラット (各 10 匹/群) に p-ニトロクロロベンゼンの 0、1.5、3、6、12、24 ppm (0、9

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9.8、19.7、39.3、78.6、157.2 mg/m3) を 6 時間/日、5 日/週、13 週間吸入暴露した試験で、1.5 ppm
以上で雌雄に有意なメトヘモグロビン濃度の上昇がみられた｡3 ppm 以上では､雌雄に肝臓及び脾臓の重量増加がみられた｡6 ppm では雄に脾臓の腫大と暗色化がみられ､12 ppm では雌雄の脾
臓に造血亢進があった｡24 ppm では雌雄の腎臓近位尿細管への影響があり､雌の脾臓に主題と暗色化がみられた (U.S. NTP, 1993; Travlos et al., 1996)｡本評価書では、この試験における
LOAEL をメトヘモグロビン濃度の有意な上昇を指標に 1.5 ppm と判断した。
よって、p-ニトロクロロベンゼンの経口投与試験での最小を示す NOAEL は、Monsanto (1990)のラットを用いた 2 年間投与試験で、血液のメトヘモグロビン濃度の有意な上昇を指標とした
NOAEL 0.1 mg/kg/日である。吸入暴露試験は、Nair ら (1986) のラットを用いた 4 週間の試験、及び U.S. NTP, 1993 のラットを用いた 13 週間の試験であり、いずれも NOAEL は得られていな
いが､その LOAEL は Nair (1986) では、結膜・鼻のチアノーゼ及び血液 (メトヘモグロビン値)への影響を指標とした 0.9 ppm (5 mg/m3) であり、U.S. NTP (1993) では、同じくメトヘモグロ
ビン値の変化を指標とし、1.5 ppm (9.8 mg/m3)である。
表 7-4

p-ニトロクロロベンゼンの反復投与毒性試験結果

動物種等

投与方法

投与期間

投与量

結

マウス
BDF1
雌雄
各10匹/群

経口投与
(混餌)

13週間

0、74.1、222、677、2,000、4,000 ppm

ラット
F344
雌雄
各10匹/群

経口投与
(混餌)

13週間

0、24.7、74.1、222、677、2,000 ppm

ラット
雌雄(系統不明)

経口投与
(強制経
口)

90 日

0、3、10、30
mg/kg/日果雄
677 ppm以上
脾臓のうっ血、髄外造血の亢進
2,000 ppm以上
脾臓のヘモジデリン沈着
雌677 ppm以上
脾臓のうっ血、髄外造血の亢進、
ヘモジデリン沈着雄
74.1 ppm以上
脾臓のうっ血、ヘモジデリン沈着
222 ppm以上
脾臓の髄外造血の亢進、皮膜の肥厚
雌24.7 ppm以上
脾臓のヘモジデリン沈着
74.1 ppm以上
脾臓のうっ血222 ppm以上
脾臓の髄外造血の亢進、皮膜の肥厚
NOAEL 24.7 ppm (2.5 mg/kg/日相当) (本評価書の判断)3 mg/kg/日以上 (雌雄)相対脾臓重量の増加
メトヘモグロビン濃度増加、ヘモグ
ロビン・ヘマトクリット値・赤血球数・ウロビリノーゲン値の減少、10 mg/kg/日以上 (雌雄)腎臓・肝臓のヘモジデリン沈着、肝臓の髄外造血10

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文献
櫻ら,
1995

櫻ら,
1995

Nair,
1986

動物種等

投与方法

投与期間

投与量

結

ラット
SD
雌雄
各 60 匹/群

経口投与
(強制経
口)

2年

マウス
B6C3F1
雌雄各 5 匹/群

吸入暴露

2 週間
6 時間/日
5 日/週

0、1.5、3、6、12、24 ppm(0、9.8、19.7、39.3、
78.6、157.2 mg/m3)

マウス
B6C3F1
雌雄各 10 匹/群

吸入暴露

13 週間
6 時間/日
5 日/週

0、1.5、3、6、12、24 ppm(0、9.8、19.7、39.3、
78.6、157.2 mg/m3)

マウス
B6C3F1雌雄各10匹/群

吸入暴露

13週間
6+α時間
/日

0、6、12、24 ppm(0、39.3、78.6、157.2
mg/m3)

0、0.1、0.7、5mg/kg/日果

30 mg/kg/日
雄：骨髄の過形成、精巣萎縮
0.7 mg/kg/日 (雌雄)ごく軽度な貧血
0.7 mg/kg/日以上 (雌雄)メトヘモグロビン濃度の上昇
5 mg/kg/日 (雌雄)脾臓細網内皮細胞の褐色色素沈着
NOAEL: 0.1 mg/kg/日 (本評価書の判断)
1.5 ppm 以上 (雌雄)絶対及び相対肝臓､脾臓の重量増加
12 ppm 以上 (雌雄)脾臓の造血細胞の増加と色素沈着
24 ppm (雌雄)脾臓の腫大と暗色化
12 ppm 以上 (雌雄)脾臓の絶対及び相対重量の有意な増加
肝臓の絶対重量の有意な増加
脾臓の造血細胞の増加と色素沈着
骨髄の造血亢進とヘモジデリン沈着
24 ppm
雌雄：肝臓の相対重量の有意な増加
雌：前胃の扁平上皮過形成
NOAEL 6 ppm
24 ppm
雌：性周期の延長

文献

Monsanto, 1990U.S. NTP,
1993

U.S. NTP,
1993;
Travlos etal., 1996

U.S. NTP,
1993(α：15-18
分)

5日/週
ラット
F344
雌雄
各 5 匹/群

吸入暴露

2 週間
6 時間/日
5 日/週

0、1.5、3、6、12、24 ppm(0、9.8、19.7、39.3、
78.6、157.2 mg/m3)

ラット
系統、雌雄
不明
16 匹/群

吸入暴露
(頭部)

2 週間
6 時間/日
5 日/週

0、50、290、640 mg/m3(0、7.6、44.3、97.8 ppm)

1.5 ppm 以上
雌雄：肝臓､脾臓の絶対及び相対重量増加
雄 ：脾臓の腫大と暗色化、
6 ppm 以上
雌雄：脾臓に造血細胞増加と色素沈
着12 ppm 以上
雄 ：腎臓近位曲尿細菅の硝子滴腎症
雌 ：脾臓の腫大と暗色化、腎臓近位曲尿細管のヘモジデ
リン沈着
24 ppm
雌雄：心臓の絶対及び相対重量の増加
腎臓の相対重量の増加
雄 ：胸腺の絶対及び相対重量の減少
50 mg/m3 (7.6 ppm) 以上
メトヘモグロビン血症、脾臓の重量増加
290 mg/m3 (44.3 ppm) 以上
精巣重量の減少
290 mg/m3 (44.3 ppm)
精細管の変性、精巣上体中の異常精子含有率増加、脾臓、骨髄､腎臓の変11

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U.S. NTP,
1993

Nair,
1986

動物種等

投与方法

投与期間

投与量

結

果

文献

性
640 mg/m3 (97.8 ppm)
肝臓重量の増加ラット
SD
雌雄各 10 匹/群

吸入暴露

4 週間
6 時間/日
5 日/週

0、5、15、45 mg/m3(0、0.9、2.9、7.0 ppm)

ラット
F344
雌雄
各 10 匹/群

吸入暴露

13 週間
6 時間/日
5 日/週

0、1.5、3、6、12、24 ppm(0、9.8、19.7、39.3、
78.6、157.2 mg/m3)

ラット
F344/N
雌雄各10匹/群

吸入暴露

13週間
6+α時間
/日

0、6、12、24 ppm(0、39.3、78.6、157.2
mg/m3)(α：15-18
分)

5 mg/m3 (0.9 ppm) 以上
雌雄：結膜、鼻のチアノーゼ
雄 ：メトヘモグロビン濃度わずかに上昇
15 mg/m3 (2.9 ppm) 以上
雌雄：全身のチアノーゼ
赤血球数、ヘマトクリット値の減少
ヘモグロビン値の減少
雌：白血球数の増加
メトヘモグロビン濃度の有意な 上 昇 (メ ト ヘ モ グ ロ ビ ン症)
45 mg/m3 (7.0 ppm)
雌雄：脾臓の絶対、相対重量増加、脾臓の腫大、うっ血、髄外造血、ヘモジデリン沈着
雄：白血球数の増加
メトヘモグロビン濃度の有意な上昇 (メトヘモグロビン症)
肝臓の平均重量増加
LOAEL: 0.9 ppm (5 mg/m3) (本評価書の判断)
1.5 ppm 以上
雌雄；メトヘモグロビン濃度の有意な上昇
3 ppm 以上
雌雄：絶対及び相対肝臓､脾臓の重量
増加、
6 ppm
雄 ：脾臓の腫大と暗色化、12 ppm 以上
雌雄：脾臓に造血亢進
24 ppm
雄：腎臓近位尿細管の硝子滴腎症
雌：脾臓の腫大と暗色化、腎臓近位尿細管のヘモジデリ
ン沈着
LOAEL: 1.5 ppm (9.8 mg/m3) (本評価書の判断)6 ppm以上
雌：性周期の短縮
24 ppm
雄：精子細胞数、精子濃度、精子運動性の減少、精細管の萎縮

5日/週

12

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Nair etal., 1986

U.S. NTP,
1993
Travlos
et al.,
1996

U.S. NTP,
1993

7.3.5生殖・発生毒性 (表 7-5)

生殖毒性としては､マウスへ 250 mg/kg/日を強制経口投与した NTP 連続交配プロトコールによる試験 (U.S. NTP, 1993) で、ペア動物による受胎率が有意に減少した結果から、本評価書では生殖毒性に関する NOAEL を 125 mg/kg/日と判断した｡発生毒性は母体の影響が出ない濃度では暴露の影響はなかった。
表 7-5
動物種等
マウス
ICR
雌雄
各20匹/群

投与方法
経口投与
(強制経
口)

p-ニトロクロロベンゼンの生殖・発生毒性試験結果
投与期間
同居前7日
同居後98日投与量
結果
文献
0、62.5、125、 各投与ともF1、F2児の体重が対照に比べ U.S. NTP,
1993
250 mg/kg/日 低値
受胎率 (妊娠ペア/同居ペア) mg/kg/日
対照
62.5
125
250
受胎 1 35/35 16/16 19/19 14/14
2 35/35 16/16 19/19 13/14
3 35/35 16/16 19/19 12/14*
4 35/35 16/16 18/19 11/14*
5 28/35 11/16 12/19
8/14*
ペアあたりの平均同腹児数
対照
62.5
125

250

平均数 4.8±0.1 4.7±0.1 4.6±0.1 4.1±0.3

ラット
SD
雄15匹/群
雌30匹/群

経口投与
F0、F1とも(強制経
交配前14日間
口)交配中､授乳中ラット
SD
雌24匹/群

経口投与
(強制経
口)

0.1、0.7、5mg/kg/日NOAEL: 125 mg/kg/日 (本評価書の判
断)Nair, 1986;
F0
Nair et al.,
5 mg/kg/日
妊娠率、雄の授胎率のわずかな減少 1989
F0、F1
生殖への影響なし

妊娠6 – 19日

ウサギ
経口投与 妊娠7 – 19日
New Zealand (強制経White
口)
雌18匹/群

Nair et al.,
5 mg/kg/日
1985
母体：脾臓重量のわずかな増加
胎児：影響なし
15 mg/kg/日
母体：体重増加の抑制、脾臓重量の増加
胎児：影響なし
45 mg/kg/日
母体：体重増加の抑制、脾臓重量の増加、母体当たりの吸収胚数の増加、
胎児：骨格異常 (主として湾曲肋骨)頻度の増加
Nair et al.,0、5、15、40 5、15 mg/kg/日
1985
mg/kg/日
母体､胎児とも影響なし
奇形の発生なし
40 mg/kg/日
途中8/18死亡のため試験中止

0、5、15、45
mg/kg/日*: 統計学的に有意

7.3.6

遺伝毒性 (表 7-6)

p-ニトロクロロベンゼンは、in vitro で培養細胞を用いた SCE 試験、染色体異常試験、細菌を
13

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用いた復帰突然変異試験で陽性である。in vivo ではショウジョウバエの伴性劣性致死試験、及びチャイニーズハムスター腹腔内投与の染色分体交換試験では陰性であったが､マウス腹腔内投与における骨髄細胞小核試験では陽性であることから、本評価書では、p-ニトロクロロベン
ゼンは遺伝毒性を有すると判断する。
表 7-6
試験系
in
vitro

姉妹染色分体交換試験
復帰突然変異試験

染色体異常試験

p-ニトロクロロベンゼンの遺伝毒性試験結果
試験材料

CHO 細胞処理条件

結果－S9 +S9

文献

S9- : 100-150
S9+: 250-500μg/mL
ネズミチフス菌 プレート法
62.5-2,000μTA100
ハムスターS9 g/plate－+

Galloway etal., 1987－+

Haworth etal., 1983

ネズミチフス菌 プレート法
TA100
ラット S9－w+

ネズミチフス菌 プレインキュ 30-3,000
TA1535ベーション法 μg/plate－－

ネズミチフス菌 プレインキュ 30-3,000
TA1537
ベーション法 μg/plate

－

－

－

－

－

－

w＋

ND

w＋

+

ND

62.5-2,000μg/plate

ネズミチフス菌 プレインキュ 30-3,000
TA98
ベーション法 μg/plate
CHO 細胞
処理時間
50-50010.5 時間μg/mL
処理時間
10.6 時間
処理時間
19 時間

in
vivo

用量
最低
最高

700-900
μg/mL
S9- : 500-700
S9+: 600-900μg/mL
30-1,000
mg/kg

DNA 鎖切断試
験マウス (ICR)

腹腔内

染色分体交換試験

チャイニーズハムスター(雌雄)

腹腔内

0、65、130、260 mg/kg

伴性劣性致死試験

ショウジョウバ
エ(親)

混餌
注入

100 ppm
100 ppm (ピーGalloway etal., 1987

肝臓、腎臓、 Cesarone et
脳の細胞に al., 1983
一本鎖切断
誘発
Herbold,
1992－
Zimmering－
et al., 1985－

ナッツオイル中)

ショウジョウバエ(幼生)混餌80 ppm－Zimmering
et al., 1989

マウス (NMRI)
骨髄細胞+：陽性、－：陰性、w+：弱い陽性

腹腔内

500 mg/kg+

Herbold,
1990

小核試験

7.3.7

発がん性 (表 7-8、7-9)

IARCは、グループ3 (ヒトに対する発がん性については分類できない物質)、ACGIH (2002) ではA3 (ヒトへの関連性は不明であるが、実験動物で発がん性が確認された物質) に分類している。
14

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表 7-8

国際機関等でのp-ニトロクロロベンゼンの発がん性評価

機関/出典

分

類

分

類

基

準

IARC (2002)

グループ 3

ヒトに対する発がん性については分類できない。

ACGIH (2002)

A3

日本産業衛生学会 (2002)―

ヒトヘの関連性は不明であるが、実験動物で発がん性が確認された物質。
2002 年現在発がん性について評価されていない。

U.S. EPA (2002b)―

2002 年現在発がん性について評価されていない。

U.S. NTP (2001)―

2001 年現在発がん性について評価されていない。

p-ニトロクロロベンゼンの発がん性試験は経口投与で実施されており、動物に対する発がん性の有無の結果は交錯していが、労働省は F344 の脾臓、副腎に発がんを認めたことから、動物に対して発がん性があると結論している。
表 7-9
動物種等
マウス
ICR
(雌雄各
25 匹/群)

マウス
BDF1
(雌雄各
50 匹/群)

投与方
法
経口投
与
(混餌)

経口投
与
(混餌)

p-ニトロクロロベンゼンの発がん性試験結果

投与期間

投与量

18 か月間
その後 3
か月間無
添加餌投
与

0、3,000、6,000 ppm

104 週間結果雄
対照 3,000
6,000 ppm
肝細胞がん 0/14
4/14*
1/14
血管腫
0/14
2/14
4/14*

文献
Weisburger etal., 1978

雌
対照 3,000
6,000 ppm
血管腫
0/15
2/20
7/18*
*
:有意差あり0、125、500、各 50 匹中ppm
2,000 ppm
対照 125
500
2,000
雄
リンパ節の
悪性リンパ腫
2
2
1
8
肝細胞がん
1
3
1
6
血管腫 (全臓器)
3
0
1
5
雌
肝血管肉腫
0
1
0
5
肝細胞がん
2
0
2
5

大野ら, 1994,
1995;
労働省, 1994

発生率は低値であることから､BDF1 マウスに対するがん原性は断定できなかった。
ラット
SD(雄各 25
匹/群)

経口投
与
(混餌)

計 20 か
月間
その後 6
か月間無
添加餌投
与

0-3 か月0、2,000、4,000 ppm
4-6 か月0、250、500ppm
7-20 か月
0、500、1,000ppm

投与に関連する腫瘍の発生はなかった。

15

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Weisburger etal., 1978

動物種等
ラット
SD
雌雄
(各 60 匹/
群)

投与方
法
経口投
与
(強制
経口)

投与期間

投与量

2年

0、0.1、0.7、5 mg/kg/日

結

果

文献

0.7 mg/kg/日 (雌雄)ごく軽度な貧血
0.7 mg/kg/日以上 (雌雄)メトヘモグロビン濃度の上昇
5 mg/kg/日 (雌雄)軽度の貧血、脾臓細網内皮細胞の褐色化

Monsanto,
1990

腫瘍は対照群、投与群に共にみられ、主な腫瘍は下垂体腺腫、皮膚、乳腺、及び副腎皮質、または髄質細胞の良性、悪性の腫瘍であっ
た。

ラット
F344
(雌雄各
50 匹/群)

経口投
与 (混
餌)

104 週間0、40、200、
1,000 ppm

腫瘍の発生率は雌雄とも、対照と有意差なし。
1,000 ppm
雄雌：死亡率の増加 (主要死因；脾臓腫瘍)
各 50 匹中雄
脾臓線維肉腫脾臓骨肉腫
脾臓肉腫 (NOS)脾臓血管肉腫
脾臓線維腫
副腎褐色細胞腫
雌脾臓線維肉腫脾臓骨肉腫
脾臓血管肉腫
脾臓線維腫
副腎褐色細胞腫

7.3.8

40

200

ppm
1,000

0
0
0
0
0
7

1
0
0
0
0
7

0
0
1
5
1
6

29
11
6
7
15
16

0
0
0
0
3

0
0
0
0
6

0
0
2
1
4

17
3
4
3
16

対照

大野ら, 1994,
1995
労働省, 1994

その他の影響（免疫毒性）

その他の影響として、マウスに対する腹腔内投与で、免疫毒性があることが報告されている。

7.4

ヒト健康への影響(まとめ)

p-ニトロクロロベンゼンは皮膚、肺、腸管から容易に吸収される。ヒトの最も重要な代謝経路はグルタチオン抱合であり､最終的にはメルカプツール酸として排泄される。ヒトの高濃度暴
露による急性影響は､吸入、経口、及び皮膚吸収からのメトヘモグロビン形成による溶血性貧血、悪心、頭痛、めまい等のメトヘモグロビン血症である。ニトロベンゼン、及びその誘導体はア
ニリン、及びその誘導体に比べ体内代謝が遅いので、メトヘモグロビン血症は長期化する。
動物の急性毒性はラット､マウスの経口 LD50 で 200～1,410 mg/kg であった。経皮ではウサギの LD50 が 2,000～3,160 mg/kg と報告されている。
刺激性に関する試験結果は、皮膚刺激性、眼刺激性ともに軽微または認められなかった。
感作性に関して､現在の基準で評価できる試験報告はなかった。
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反復投与では、経口 (混餌、強制経口) と吸入による試験があり､いずれも、血液・造血系、及び肝臓への影響がみられている。また精子、及び雌の性周期に影響がみられている。経口投与による NOAEL は、ラットを用いた 2 年間投与試験の、血液のメトヘモグロビン濃度の有意な上昇を指標とした NOAEL 0.1 mg/kg/日である。吸入暴露による NOAEL は得られていないが､その LOAEL は、ラットを用いた 4 週間の試験による結膜・鼻のチアノーゼ及び血液 (メトヘ
モグロビン値) への影響を指標とした 0.9 ppm (5 mg/m3) 及び、ラットを用いた 13 週間の試験のメトヘモグロビン値の変化を指標とした 1.5 ppm (9.8 mg/m3) である。
生殖毒性は､マウスへ 250 mg/kg/日を同居前 7 日間と同居後 98 日間強制経口投与した NTP 連
続交配プロトコールによる試験で、ペア動物による受胎率が有意に減少し、この試験の結果から､生殖毒性に関する NOAEL は 125 mg/kg/日と判断した｡発生毒性は、母体毒性の出ない濃度では発生しなかった。
遺伝毒性については、in vitro で培養細胞を用いた SCE 試験、染色体異常試験、細菌を用いた復帰突然変異試験で陽性であった。in vivo ではショウジョウバエの伴性劣性致死試験、及びチャイニーズハムスター腹腔内投与の染色分体交換試験では陰性であったが､マウス腹腔内投与における骨髄細胞小核試験では陽性であることから、p-ニトロクロロベンゼンは遺伝毒性を有すると判断した。
発がん性については、マウス、ラットに 104 週間経口 (混餌) 投与した試験で、マウスでは、2,000 ppm 投与で雄に悪性リンパ腫、肝細胞癌、血管腫が、雌で肝臓の血管肉腫､肝細胞がんが発生した。しかし、その発生率は低値であることから､マウスに対するがん原性は断定できなかった。F344 ラットでは､104 週間経口 (混餌) 投与で、1,000 ppm 投与群の雌雄に脾臓の線維腫、線維肉腫、血管肉腫、副腎の褐色細胞腫の発生増加がみられ､雄の 1,000 ppm 投与群では脾臓の肉腫 (NOS) の発生率も増加しており、F344 ラットに対して明らかに発がん性はあったが、SDラットを用いた 2 年間強制経口投与試験では、発がん性はみられていない。
IARC は、人及び実験動物に対する発がん性の証拠は不十分として、グループ 3 (ヒトに対する発がん性については分類できない物質) に分類している。ACGIH では、A3 (ヒトへの関連性は不明であるが、実験動物で発がん性が確認された物質) となっている。なお、労働省は F344
ラットの脾臓､副腎への発がん作用の結果及びその他の文献を考慮し、p-ニトロクロロベンゼン
は動物に発がん性があり、ヒトへの発がんの可能性も否定できないとし、「パラ-ニトロクロル
ベンゼンによる健康障害を防止するための指針」を公表している。
その他の影響として、マウスに対する腹腔内投与で、免疫毒性があることが報告されている。

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1)

データベースの検索を 2002 年 4 月に実施し、発生源情報等で新たなデータを入手した際には文献を更新した。また、2004 年 4 月に国際機関等による新たなリスク評価書の公開の有無を調査し、キースタディとして採用すべき文献を入手した際には追加した。

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CERI 有害性評価書 p-ニトロクロロベンゼン
平成 18 年 3 月 1 日
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