Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : July 29, 2020
Accepted : August 27, 2020
Published online : September 30, 2020
doi:10.24659/gsr.7. 3_232

Original article

Why are people with glycative stress so susceptible to
COVID-19 infection?
Kyle Haasbroek, Masayuki Yagi, Yoshikazu Yonei
Anti-Aging Medical Research Center/Glycative Stress Research Center, Graduate School of Life and Medical Sciences,
Doshisha University, Kyoto, Japan

Glycative Stress Research 2020; 7 (3): 232-239(c) Society for Glycative Stress Research（原著論文：日本語翻訳版）

なぜ糖化 ストレスがあるとCOVID-19にかかりやすいのか？
Haasbroek Kyle 、八木雅之 、米井嘉一
同志社大学大学院生命医科学研究科アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター

抄録
糖尿病患者では、SARS-CoV-2 に対する感受性の増大、肺炎罹患率の増加、臨床転帰の悪化がみられる。糖尿病は糖化ストレスの強い代表的疾患である。本論文では、糖尿病患者における治療予後の違いを説明するため、糖化ストレスと COVID-19 感染の相互作用について文献的考察を試みた。

糖化ストレスは免疫機能を直接的抑制し、身体の感染症に対処する能力を低下させる。皮膚では糖化 ストレスによって病原性細菌コロニーの増加が惹起され、特に黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）が優勢となり、

COVID -19 感染時の負の転帰につながる。皮膚に存在する黄色ブドウ球菌は、皮膚のバリア機能を弱め、皮膚を介した感染症のリスクを高める可能性がある。さらに、ウイルスが細胞内に侵入するために必要な蛋白分解活性は、黄色ブドウ球菌に曝露された組織だけでなく、細菌自身が分泌するプロテアーゼによって増強される可能性がある。

結論として、黄色ブドウ球菌への感染は、COVID-19 の一次感染時に二次性細菌性肺炎を発症する危険因子であると考えられる。感染や重篤な疾患転帰を回避するためには、糖尿病患者（疑いを含む）は厳格な血糖管理を実施し、食後の高血糖を避け、ウイルス曝露を避けるための対策を講じることが重要である。

連絡先： 教授 米井嘉一
同志社大学大学院生命医科学研究科アンチエイジングリサーチセンター／
糖化ストレス研究センター〒610 -0394 京都府京田辺市多々羅都谷 1- 3
TEL＆FAX：0774-65-6394 e-mail：yyonei@mail.doshisha.ac.jp
共著者：Haasbroek Kyle, cygd2001@mail4.doshisha.ac.jp;
八木雅之 myagi@mail.doshisha.ac.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2020; 7 (3): 232-239
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

KEY WORDS : SARS-CoV-2、糖尿病、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、バイオフィルム、
肺炎、糖化ストレス、糖化最終生成物（advanced glycaton endproducts: AGEs）

		高い 6)。したがって、糖尿病患者は厳格な血糖管理を行い、はじめに食後高血糖を回避し、感染症にならないように慎重かつ自発的に予防する必要がある。

糖化ストレスが 強い代表的な疾病である糖尿病を有す

る人は、新型コロナウイルス（COVID-19）肺炎を発症しやすく、肺炎が重症化しやすいと言われている1- 4)。まだま

免疫機能の低下だ解明されていない課題ではあるが、我々はこの問題につ糖尿病の人はなぜ感染症にかかりやすいのだろうか。人いての文献的考察を行った。

糖尿病患者の死因について大規模な調査（45,000 例）が間は体内に侵入しようとするウイルスや細菌から常に攻撃

瘍が 38 %、次いで肺炎などの感染症が 17 % であった 5)。

わっている。しかし、糖尿病はこの感染に対する防御機構を受けているため、感染症に対する高度な防御機構が備

愛知医科大学で実施された。その結果、死因として悪性腫
糖尿病患者は非糖尿病患者と比べて約 1.8 倍肺炎にかかりを減弱させる。
身体における最も重要な防御機構は免疫機能であり、様々やすくなることが報告されており、日本では糖尿病の合併症としての感染症は肺炎（呼吸器感染症）が約 40 %、尿路な種類の免疫細胞が協力しながら、細菌やウイルス、癌細ている。

化ストレスが強い状態になると、個々の免疫細胞が影響を

感染症が約 25 %、皮膚・軟部組織感染症が約 20 % を占め胞といった外敵と戦っている。しかし、糖尿病のような糖受けるため免疫機能が低下する。

またひとくくりに糖尿病言っても、症例にはさまざまな糖化ストレスによって免疫細胞の機能が低下する機序に要因が絡んでくる。きちんと治療を受けていて血糖管理がは主に 2 つの経路がある（Fig. 1）。第一はミトコンドリアの良好な人、治療を受けているが血糖管理が不十分な人、高機能低下、第二は糖化ストレスにより生じる AGEs（糖化最血糖を放置している人では状況が大きく異なる。当然なが終生成物）が細胞内に取り込まれて異物処理の負担が増大

ら重度の高血糖を有する患者は 肺炎リスクが 高く、死亡率もT2DM, etc.

Glycative
stress

AGEs
Scavenger
receptor

RAGE

Hyperglycemia

Mitochondria
dysfunction

AGEs↑

TCA disorder
Fumarate↑
Succinylation↑

ER stress↑

Succinylated
protein

Cytokineproduction

Inflammatory cytokine
releaseCytokine storm↑

Immune cell function↓
Phagocytosis↓
Chemotaxi↓
Immunoglobulin production↓
Cooperation↓

Fig. 1. Glycative stress and the function of immune cells.

AGEs, advanced glycation endproducts; RAGE, receptor for AGEs; T2DM, type 2 diabetes mellitus; TCA,
tricarboxylic acid; ER, endoplasmic reticulum.

（ 2 ）糖化 ストレスと COVID-19 感染

し、ER ストレスを引き起こす経路である。これによって細胞機能が著明に低下する。

抗体産生能の低下
抗体は B リンパ 球で産生される免疫グロブリンと呼ばれ第一のメカニズム：高血糖や AGEs はミトコンドリアのる蛋白質のことである。抗体は細菌やウイルスと結合してと呼ばれるエネルギー生産経路があり、T CAサイクルの障ラジカルやサイトカイン（腫瘍壊死因子 - α [ TNF-α] など）

この状態ではフマル酸が増加し、蛋白質と反応してサクシ

しかし糖化ストレスが強いとこれらの物質の産生・分泌機能障害を引き起こす。ミトコンドリアには TCA サイクル

害によりエネルギー生産が低下し、細胞機能が低下する。
ニル化蛋白（ 2SC 蛋白）が生成される 。重要な酵素蛋白7)が 2SC 修飾により変性すると、その酵素の機能が損なわ

外敵を倒す働きを担う。他には好中球や NK 細胞がフリーを産生することで殺菌作用や殺ウイルス作用を発揮する。
が低下するため、これらの病原体に対する殺傷力が減弱
する 15-18)。

れ、関連する機能が低下する。

第二のメカニズム：AGEs は細胞表面のスカベンジャー

受容体を介して細胞内に取り込まれる8, 9)。スカベンジャーとは掃除人を意味し、異物（この場合は AGEs ）を処理する

免疫細胞間の協調作用の低下
免疫細胞は互いに連携してそれぞれの役割を果たしていための受容体である。細胞内に AGEs が増加すると、異物る。細胞は互いにシグナルを出し合うことで、時には殺菌

この状態を ER ストレスという。ER は小胞体という細胞内トレスが強いとこのシグナル応答に不具合が生じ、細胞同処理機能に対する負担が増え、細胞の機能が低下する10)。

の小器官で、ここで蛋白質の処理や合成が行われる。

能力を高め、時には炎症を制御している。しかし、糖化ス
士の協調性が 損なわれる。その結果、ウイルスや細菌に対する防御力や殺菌力が低下し、感染症を起こしやすくなる。
また、AGEs が RAGE に結合すると、炎症を惹起する

糖化ストレスによって免疫細胞の機能に障害が生じる。
免疫細胞を構成する白血球には、好中球 、マクロファージ（単球が進化した細胞）、リンパ球 、ナチュラルキラー（NK）細胞などがあるが、AGEs はこれらの細胞の正常な機能を様々な様式で阻害する。

サイトカインの産生が増加する。炎症性 サイトカインは一般にインスリン作用を阻害するため、血糖値の上昇をきた
し、血糖管理はさらに悪化する。稀に炎症性サイトカイン

が過剰に分泌される場合がある。これは サイトカインストー
ムと呼ばれ、新型コロナウイルス肺炎を重症化させる大きな要因となっている 19)。

貪食機能の低下ウイルスや細菌が体内に入ると、好中球やマクロファー
ジがそれらを細胞内に取り込み、分解する。この機能が貪

皮膚・粘膜の防御機構への影響

食（ファゴサイトーシス）である。この機能が低下すると、

COVID-19 の感染経路は、主に飛沫感染と接触感染で食細胞が病原体を殺す力が弱くなる。糖尿病患者では貪ある。飛沫感染の場合は、咳嗽から飛沫を吸い込んで気管食活性が著しく低下しており、 さらに AGEs にはマクロ11)

ファージのフ貪食能を直接抑制する作用がある 。また、

マクロファージへの AGEs の取り込みがアポトーシスを引き起こすため、糖化 ストレスが大きい状態は生存可能なマ
クロファージの数を減少させることも示されている12)。

支粘膜に付着したり、飛沫が直接的に鼻や目の粘膜に付着することで感染する。接触感染の場合は、患者への接触や病原体のついたドアノブ・食物などを介して手指の皮膚に付着した後、目や鼻腔、口腔内粘膜から感染する。つまり

COVID-19 は粘膜から侵入しやすい特徴がある。中でも口腔内粘膜は糖化ストレスの影響を最も受けやすい特徴がある。
血糖が上昇すると、唾液中の糖濃度（唾液糖）が上昇す

好中球の走化性低下る。そのため糖尿病のある人では、歯周病菌やう歯（虫歯）走化性とは、好中球が炎症部位に向かって移動する機菌が 増殖し口腔内の衛生状態が不良となり、歯周病やう蝕能である。好中球は、病原体の侵入や炎症部位に最初に集（虫歯）に罹患しやすくなる。これらの病原菌は仲間同士がまり、感染時の初期反応に重要な役割を果たす。しかし糖集まって、バイオフィルムという膜を形成し、その内部で尿病ドナー血清に曝露された好中球は、化学シグナルに反繁殖する。

応して遊走性する機能が低下する 。また、AGEs によるRAGE（Receptor for AGEs：AGEs 受容体）の活性化はコ13)ラーゲンとの結合性を増加させるため、細胞外マトリック

歯周病菌やう歯菌は、このバイオフィルムにより外敵から身を守るだけでなく、血球の貪食作用や抗体やサイトカ
インといった免疫学的攻撃から免れることができる。歯垢スにおける好中球走化性を低下させる 14)。好中球の遊走速（プラーク）には無数のバ イオフィルムが存在し、多種の度が低下すると、免疫応答が遅延する。

病原菌が内在するため、誤嚥性肺炎の原因になる。バイオ（ 3 ）Glycative Stress Research

フィルムと COVID-19 との関連性は未解明ではあるが、何感染しやすいと言われている。そのため今回の COVI D-19

つことは新型コロナ肺炎の予防のために重要である。

の使用、個人防護具の長時間使用は、皮膚の損傷や乾燥を

SARS-CoV-2の感染メカニ ズム

う変化や糖化ストレスによる影響について研究を実施しらかの関連性が疑われる。従って、口腔内の衛生状態を保のパンデミックに対する過度な手洗いやアルコール除菌剤
増加させるため、皮膚の脆弱性をさらに助長させている 29)。
我 々 の 研 究 室 で は、 皮 膚 常 在 菌 に 着 目 し、 老 化 に 伴ている。皮膚には主に表皮ブドウ球菌や黄色ブドウ球菌

細胞表面には、COVID-19 が効率よく侵入するための分（Staphylococcus aureus）が存在しており、前者は「美肌菌」て ACE2（アンジオテンシン変換酵素 2 ）受容体を標的とし、在的なプロバイオティクスである。一方で高齢者や糖尿病

子機構が存在する。ウイルスは、細胞への「入り口」とし蛋白分解酵素である「 TMPRSS2」および「furin」を利用する 20)。ウイルスのスパイク蛋白は、ACE2 に結合した後、細胞膜上の「TMPRSS2」と「furin」が適切な位置で蛋白を切断することで、ウイルスと細胞膜の融合を助長する 21)。
ウイルスが細胞内に侵入し遺伝物質である RNA が注入さとも呼ばれ、若い人に多いが、加齢や糖尿病で減少する潜患者では、黄色ブドウ球菌が増加し、バイオフィルムの形成が目立つようになる。我々の研究室では、AGEs がバイ
オフィルム形成を促進することを確認している（現在出版準備中）。グルコースとケラチンから形成された AGEs は、ケラチン 0.1 ～ 1 mg/mL の投与量で黄色ブドウ球菌のバ

れると、細胞は「工場」となり、大量のウイルスを自己複イオフィルム形成を対照群と比較して約 10 倍増加させた。

新たに 4 つのアミノ酸挿入がされており、SARS-CoV-1のバイオフィルム形成に理想的である。皮膚病変と結合し製できるようになる。SARS-CoV-2 は、スパイク蛋白によりも容易に、そしてより広範にわたり宿主プロテアー

ゼによってプライミングされることができる 22)。furin お

よび TMPRSS2 に加えて、P C 1（ prohormone processing

enzymes-1）、トリプシン、T TSP matriptase、およびカテ
プシン B および L などの他のプロテアーゼもまたウイルスのスパイク蛋白を活性化する能力が示されている。

糖尿病患者の皮膚は AGEs 含有量が高く、黄色ブドウ球菌
た場合、黄色ブドウ球菌およびそのバイオフィルムが豊富に存在すると、脆弱な皮膚をさらに破壊し創傷治癒を遅らせるだけでなく、さらに皮膚のバリア機能を損傷させ炎症を引き起こす可能性がある。さらに皮膚だけでなく鼻腔も、
黄色ブドウ球菌の温床となっている。

皮膚自体には RNA および DNA 分解酵素が豊富に存在しているため、これらの酵素はウイルス RNAを分解し、皮膚表面での生存時間を短縮する可能性がある 30, 31)。細菌のバイオフィルムは、細胞外 DNA から部分的に構成されACE2 発現マウスモデル（心血管 ACE2）23) やヒト研究（腎ACE2）24)によると、長期糖尿病患者では ACE 2 の発現が低下してており 32)、リボヌクレアーゼによって分解される33-35)。しかしこれらの酵素は安定したバイオフィルムの環境下では減少するため SARS-CoV-2 は素肌での分解から保護され、おり、一見すると逆説的である。しかし ACE 阻害薬によ

皮膚表面上でより長く生存することが可能となる。

る。つまりACE 阻害薬は ACE1 発現を下方制御する（ダウている場合に COVID-19 を悪化させる他の潜在的なメカニる治療を受けている糖尿病患者は、逆の効果が示されていンレギュレート）が、そのために ACE 2 上方制御（アップ25-27)

レギュレーション）が惹起される。このような潜在的

これらの要因を考慮し、我々は黄色ブドウ球菌を保菌しズムについて文献調査を実施した。その結果、黄色ブドウ球菌およびそのプロテアーゼの存在が、SARS-CoV-2 へなリスクがあるにもかかわらず、実際に ACE 阻害薬を使の感受性を高める潜在的な役割を果たしうることが明らか

COVID-19 による死亡率が減少している 28)。このように
ACE2 発現、糖尿病そして COVID-19 のシステムの相互作を促進する手段としては主に 2 つの経路があり、第一に宿主のプロテアーゼ活性を調節する方法、第二にウイルスを用は複雑であるため、予測が困難である。

自身の細菌性プロテアーゼでプライミングする方法がある

用例について解析すると、阻害薬を服用している患者ではとなった。黄色ブドウ球菌が COVID-19 に対する感受性（Fig. 2 ）。

黄色ブドウ球菌への曝露は、ヒト角化細胞（ケアチノサ

皮膚の防御機構に対する糖化 ストレスの影響

イト）におけるセリンプロテアーゼ活性の増加を誘発する。

COVID -19 は健康な皮膚からは感染しない。しかし、糖のプロテアーゼ発現は in vitro で増加することが示され、in vivo マウスモデルでも黄色ブドウ球菌に曝露した後の皮尿病を患っていると、多くの人が肌荒れや乾燥肌、掻痒感

ヒト角化細胞におけるトリプシンおよび KLK ファミリーなどの症状を自覚するようになる。さらに病状が進むと、膚においてセリンプロテアーゼ活性の増加が示された 36)。

白癬（水虫）やカンジダ症などの皮膚感染症にかかる可能

また、アトピー性皮膚炎の皮膚病変における黄色ブドウ球

性が高くなり、時には皮膚の糜爛（びらん）につながるこ菌に関する別の研究では、病変部をコロニー化した黄色ブともある。そのような状況下では、ウイルスが皮膚から侵ドウ球菌株は、基準株と比較して蛋白分解活性が増加して入することもあり、特に唇や陰部など皮膚の薄い部分からいることが示された 37)。この作用がみられた組織ではより（ 4 ）

糖化 ストレスと COVID-19 感染

Diabetes, etc.

Glycative
Stress

SARS-CoV-2

Glucose-Keratin

AGEs

Aging

Prolonged
Survival/Buildup

Biofilm

Probiotic Flora (“Beautiful skin bacteria”）

Pathogenic Flora
Roughness
Dryness
Itching

Stratum Corneum

Easier Invasion

Epidermis

Increased Proteolytic Activity
Inflammation

Stratum Basale
DermisFig. 2. Glycative stress and the defense mechanism in skin.
AGEs, advanced glycation endproducts.

多くの宿主プロテアーゼが産生されるため、ウイルスの融も関連がみられている 41, 42) 。黄色ブドウ球菌の存在は、他

合・感染率が増加する可能性がある。鼻粘膜における宿主のウイルス感染症との共感染の危険因子でもあり、黄色ブ

プロテアーゼ反応に関するデータはあまりみられないが、黄色ブドウ球菌および黄色ブドウ球菌によって分泌されるセリンプロテアーゼが鼻腔内に存在すると、鼻上皮細胞にドウ球菌が産生する病原因子であるリパーゼ 1 は、インフルエンザ A ウイルスの複製を増加させることが示されている 43)。このインフルエンザについても、細菌性肺炎や二次免疫調節作用が提示され、サイトカイン産生を増加させる性肺炎につながる二次性肺感染症や細菌性肺炎を引き起こ

SARS-CoV-2 ウイルスス パ イク蛋白と相互作用する細重大な懸念事項であり、同様の機序によって引き起こされことにより炎症が起こることが示されている 38)。

菌プロテアーゼの能力を検討する研究は未だに数少ないが、黄色ブドウ球菌の栄養代謝や生体防御に対する防御機
能は、細菌自身のプロテアーゼ分泌に依存していることが39)

示されている 。黄色ブドウ球菌が分泌するプロテアーゼ

す可能性が示唆されている 44)。COVID -19 では共感染もる可能性がある。COVID -19 患者へのメタ解析 45) により、入院患者の 7 %、ICU 患者の 14 % に細菌の共感染が確認され、死亡リスクが有意に高かったことが示されている。
さらに、COVID -19 の非生存者の 50 % が共感染を呈したには 2 つのシステインプロテアーゼ（スタポパインA と B ）、

例 46) もあり、発熱による体温の上昇は黄色ブドウ球菌のバ

ゼ（ V8）、および 6 つのセリンプロテアーゼ様蛋白（SplA

た、黄色ブドウ球菌のバイオフィルムが鼻腔内に存在する相互作用するヒトプロテアーゼと同じ特異性を有している

二次感染を引き起こす可能性があり、COVID-19 罹患中にメタロプロテアーゼ（アウロライシン）、セリンプロテアー- SplF ）が含まれており、これらのなかに SARS-CoV-2 とものがあると考えられる。さらに黄色ブドウ球菌は好中球
プロテアーゼを特異的に阻害する蛋白を分泌するため、侵イオフィルムの溶解を促進することが示されている 44)。ま場合、高濃度の黄色ブドウ球菌細胞が肺に吸引されるため

黄色ブドウ球菌の肺への二次感染で死亡した例もまた報告されている 47)。

入してきた病原体を排除するという免疫システムの能力を阻害する働きもある 40)。

ここでは、COVID -19と皮膚・粘膜に関する最近の知見を紹介する。

COVID-19 による皮膚感染症
皮膚科に通院中の患者はより容易に COVID -19 に感染するという、皮膚の脆弱性に関する報告もある29, 48)。COVID-

19 の皮膚への感染は理論的には可能である。ACE 2 は肺やCOVID-19 罹患中の黄色ブドウ球菌への二次感染

鼻粘膜で高発現しているが、皮膚を含む全身の多くの組織

黄色ブドウ球菌への感染は、すでに医療現場では潜在的な危険因子となっており、手術部位感染の発生率の増加とで発現している 49, 50)。また、COVID-19 の初期症状として皮膚発疹の報告も増えている。モニタリングアプリを用いた調査（ n = 336, 847 ）では、PCR 検査陽性例では 8.8 %（ 5 ）Glycative Stress Researchの発疹の発生率が報告されている。COVID -19 患者を対性が高いため、血管内皮に広範な損傷を惹起する。初めに症状として発疹を発症、一方で 21% の患者は COVID-19連の微小循環障害により白血球の静脈壁内への遊走、赤血象とした別の調査（ n = 11, 546 ）では、17 % の患者が初期血管壁では白血球のローリングが生じ損傷部位に固着、一に罹患しても発疹以外の症状を発症しなかったことが明ら

球ルーロー（連銭）形成が生じ、最終的には血小板凝集や51)。これらの発疹・裂傷の発症機序はまだ血栓形成を引き起こす。我々は生体顕微鏡を用いて微小循明らかにされていないが、免疫反応の亢進や血管障害が原環を研究し、胃粘膜でも同様の現象がエタノールやインド

因で発症するのではないかという仮説が立てられている 。

メタシン添加によって引き起こされることを明らかにしてかになっている52)

別の症例研究では、他の疾患系（単純ヘルペス、水痘、帯状疱疹など）による水疱性発疹が一部の患者で認められている 53-55)。しかし研究者らこれらの皮膚疾患において

COVID -19 の RNAを検出することができなかった 53)。研究者らは皮膚 PCR 検査の信頼性の低さについて言及しており、これらの皮膚疾患中のウイルス量が少なかったことが原因で COVID -19 の RNA が検出できなかったのではな

いる 63, 64)。COVID-19 感染の重篤な合併症である血栓症を予防するためには、糖化 ストレスによる内皮障害を可能な限り防ぐことが重要である．

結語
繰り返しとなるが、SARS-CoV-2 はまず手指の皮膚にいかと考えている。また皮膚を介した感染では粘膜感染と付着し、その後に目をこすったり唇を触ったりすることでの整合性がみられる。
皮膚の病変部医を介した感染の危険性は明らかではない

眼球結膜、口腔粘膜、気管支粘膜を経由して体内に侵入すが、感染時には粘膜がウイルスの侵入口となる可能性が高る。その後、感染が成立するか否かは、免疫防御系によりく、特に ACE 2 が 高度に発現している鼻上皮がウイルスの侵入口となる可能性が高いことが示されている 56)。黄色ブ

ドウ球菌のプロテアーゼは、鼻腔と皮膚の両方で SARS-

CoV-2 の病原性に寄与する可能性がある。鼻以外では、手ウイルスが排除できるかどうかにかかっている。糖化スト
レスが強い場合には、皮膚や粘膜の防御機構が弱まり免疫機能が低下するため、新型コロナウイルス肺炎が発症しやすくなる。

や胸部、皮脂腺など粘膜に近い皮膚にプロテアーゼが多く糖化ストレスの進行により黄色ブドウ球菌などの病原性存在するため、いずれにしても黄色ブドウ球菌は宿主組織

細菌が皮膚に増加し、コロニーを形成することにより共感やウイルスと相互作用して感染に対する感受性や重症度を染の危険因子となる。これらの病原性細菌のバイオフィル

高める可能性がある。

ムの存在は、皮膚バリア機能を低下させ蛋白分解酵素活性が亢進することで、ウイルス感染が成立しやすくなる可能性がある。
従って、糖尿病患者（疑いを含む）では厳格な血糖管理

血流の低下と微小循環障害を実施し、糖尿病と診断されてない人は食後高血糖を抑え

高血糖状態になると末梢神経が損傷する。さらに痛みやることを心がける必要がある。

掻痒感を感じる神経も損傷するため、症状が現れにくくなり、皮膚病変に気づきにくくなる。このような気づきにくい皮膚病変は、黄色ブドウ球菌のコロニー化や感染の標的となりやすい場所でもある。

利益相反申告本研究を遂行するにあたり利益相反に該当する事項はまた、高血糖状態では皮膚の細い血管の血流が悪くなる。
このような状態に陥ると、酸素や栄養素が十分に行き渡らない。

ず、免疫細胞が感染部位に集まりにくくなり、免疫細胞の働きが低下する。そのため、病原体による感染が生じやすくなる。

糖化 ストレスが強い状態、すなわち肥満 57) や耐糖能異常・糖尿病 58) は、新型コロナウイルス感染のリスクを高めるだけでなく、血栓形成の頻度を増加させる。血栓形成は疾患重症化の要因となり、死亡率を増加させることが知られている 59-61)。糖化ストレスが血栓形成に影響を与える過程で重要な現象は血管内皮傷害である。我々は、食後高血糖（血糖スパイク）により、露出したアル デ ヒド基を含む
直鎖状のグルコースやフルクトースが増加し、血管内の糖鎖や細胞膜上の糖鎖と連鎖的に反応して無数のアルデヒド
類を同時に産生する可能性を見出している（アルデヒドスパ ーク）62)。アルデヒドは糖鎖だけでなく蛋白質との反応（ 6 ）糖化 ストレスと COVID-19 感染

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