第 126 回日本医学会シンポジウム!!●アレルギー・アトピー性疾患

総合討論（司会）小川奥村
山本▲小川奥村秀興

秀興（順天堂大・学長）
康（順天堂大・免疫学）
一彦（東大・アレルギー・リウマチ学）

▲奥村康

▲山本一彦

私は今日のシンポジウムを聞きまし

レンジを行い，そして赤ちゃんが生まれると，て，日本アレルギー学会でもこういう会を開

またその赤ちゃんマウスにもどんどん抗原催していただきたいと思いました．今日の演チャレンジを行うというものです．そうする

者の先生方はみなさん生物学のバックグラウと，抗原チャレンジを行ったマウスは，行わンドが広く，それを基にアレルギーとアトなかったマウスに比べて気道の過敏性が非常ピーに絞ってお話し下さいました．医師でもに亢進していました．遺伝子配列はそうすぐあり，また研究者でもある方々にお集まりいには変化しないと思いますが，三次元構造をただきまして，大変深遠なお話をうかがうこ含めた DNA の structure は，お母さんマウスとができました．厚くお礼申し上げます．に抗原チャレンジを行うことによって変化私自身が勉強をさせていただいたのです

し，それが子供に伝わる，それも卵子の遺伝が，斎藤先生のお話の中で，アレルギーやア子の三次元構造の変化が子供に伝わるのではトピーに関連してさまざまな遺伝子が話題とないかと考えられ，これは一部の人たちの間なりました．
今日はお話が出ませんでしたが，でトピックスになっています．

anti-cancer（制癌）の話になりますと，今一番私はこれに非常に興味を持ちまして，そうの流行は RNA 干渉（RNAi）です．RNAi を行いう遺伝子を追いかけようとしております．

うためには，横綱的な遺伝子から，大関，小それが細胞の分化を調節したり，アレルギー結と順番をつけて，まず横綱的な遺伝子から単独，あるいは癌を抑制したりなど，深いとと誰もが考えるわけですが，先生がお考えのころに関係しているので，どうもそういうも遺伝子群の中で，横綱的なもの，大関，小結，のをいじると，癌になったり，不老不死ではあるいはそれら同士の interaction について，なく逆に早老症になってしまったりなど，そ簡単に要約していただきますでしょうか．

ういうところにも関係しているようなので斎藤博久（国立成育医療セ研） ちょっとずす．こうなるとアレルギーもなかなか奥の深れるかもしれませんが，私がいま興味を持っいものだと，しみじみ思っております．一つ，ていますのは，1 年ほど前の論文にありまし二つ挙げるのもなかなかむずかしいのです

た，妊娠する前のマウスにどんどん抗原チャが，たとえば BMI-1 のような分化に関係 すアレルギー・アトピー性疾患 81

る，DNA の三次元構造に関係するような遺伝得られている基礎での知見を基にそのター子が面白いのではないかと思います．

ゲッティングをして一つ一つ検討するという実際に，アレルギーの患者さんとそうでなことがあります．今実際にいわれていますのい患者さんで DNA の比較をしますと，やはが IL-4 や IL-5，それから IL-12 です．
それらのりクロマチンのリモデリングに関係するよう臨床結果はあまり芳しくはありませんでし

な遺伝子群が喘息発症に関係していた，といた．ただ，今は製品化されたものとしては抗う 報 告 も つ い 最 近 出 て い ま す（オ ッ ク ス

IgE 抗体もありますから，やはりその特定のフ ォ ー ド 大 学 の Cockson ら の 発 表）
．そ うターゲットよりも少し拡げた形で，さまざまいったところが面白いのかなとも思います

な抑制を多面的に起こすような，そういう分が，実際に生物学的には面白くても，治療に子標的がさらにみつかってくれば，より喘息はほとんど結びつかないのではないかとも思の制御につながってくるのではないかと考えいます．ています．

奥村

奥村

続いて大田先生にうかがいます．ア先生はマウスの実験で最先端の仕事レルギー，アトピーといいますと，学生に教をしておられますが，斎藤先生の，マウスとえるときには，クームスの分野などがいまだヒトの相関性の図は，大変役に立ちました．に国家試験などにも出ていますので，I 型とマウスでわかったことをそのまま応用できるして教えるのですが，今日のお話を聞いていものと，マウスとヒトで全然違うものというますと，I 型だけでは説明がつかず，Th1 やことで，私は大変感銘しました．

Th2 タイプに分類すると，どちらかというと大田

私も同感でして，ヒトのサンプルで，Th1 が重要な働きをしていること，またそれ同 じ よ う な up-regulation や down-regulationに関連して TGF の重要性を示唆していただが実際に起きているかということは，常に自きました．先生の分野から，今後の方向性な分たちのできる範囲のことは行うようにしてどをお聞かせ願えればと思います．

います．それから他の人のデータであれば，

健（帝京大） 今日いただいたテーマ

それをしっかり検証した上で，自分たちのマの，気道壁のリモデリングという点は，アレ

大田

ウスのデータがどういう位置づけにあるかとルギーの結果として起きた生体反応の部分ないうことは，常に意識しなければいけないとのですが，これはさまざまな分野で共通性を思っております．

持ったものではないかととらえています．私山本

第 2 のセッションでは，その原因の自身も，呼吸器疾患の中で肺線維症にも興味

遺伝子を背景としながら，病態としてどういがありまして，線維化ということに関して申うものが関与しているか，とくにサイトカイしますと，動脈硬化も含めて，非常に幅広いン，ケモカインについてお話しいただきまし

範囲の中でレギュレーションすべき一つの生た．善本先生は，今までの Th1，Th2 のパラダ体内のできごとであるという考え方を持ってイムとはまったく違うものがあるかもしれなおりまして，そういったことに結びつくかとい，それは IL-18 を中心としたものであり，そいうことが一つの大きな関心事であります．

して IL-18 が中心となって働くものが自然型

技術的には，治療に結びつくための一つののアレルギーであるという，新しいお考えを方法として，現在ヒト化抗体の作成が可能，提唱されたわけですが，その先生の提唱されかつ容易になっているという側面があります

る IL-18 が，喘息の中でどれほどのメジャーので，そういった背景を利用して，今までにを占めていて，たとえば IL-18 を潰したらど82 第 126 回日本医学会シンポジウム

うなるか，簡単にお話しいただけますか．

ことは，ある病原菌が入ったときに，IL-12善本知広（兵庫医大） 今日のお話では喘息も IL-18 も同時に産生されるのか，あるいはモデルマウスを提唱させていただきました

IL-12 は出なくて IL-18 だけが産出されるかが，これは喘息患者さんの生理的病態に非常ということではないでしょうか．私たちの教に近いメモリー Th1／Th2 細胞を移入したマ室は免疫・寄生虫の教室ですので，そういうウスを使った系です．今回は卵白アルブミン

サイトカインの産生パターンに住み分けがあ（OVA）と IL-18 を吸入させましたが，現在メるかについて，さまざまな in vivo のモデル

モリー Th1 マウスに OVA と病原体（実際にを使って検証しています．IL-12 は出なくては微生物の成分）を吸入させ，内因性の IL-18

IL-18 だけが出るという系があれば，これはまを誘導して喘息を起こすモデルを作製し，そさにアレルギーといえるのではないでしょう

こに IL-18 の抗体を入れると抑制するか否かか．

実験中です．おそらく病原体によって誘導さただ大事なことは，今日はお話ししません

れる内因性の IL-18 が Th1 型の喘息発症に関でしたが，T 細胞も好塩基球から IL-18 で誘係しているのであろうと考えています．

導されます IL-13 や IL-4 の産生ですが，これそれと，これがヒトに応用できるかが非常は IL-12 が存在しても抑制されないのです．に大事なことです．
今日お話しした，Th1 細胞その系は逆にインターフェロンと Th2 サイに抗原とともに IL-18 を振りかけると，IL-13トカインの両方が出れば，今日お話しましたと IL-9 とケモカインを誘導するという結果

Th1 型喘息のように，非常に悪いアレルギーは，実はヒトの Th1 細胞を使いましても確認を誘導する可能性もあるのではないかと考えしています．ヒトの Th1 細胞を抗原と IL-18ています．

で刺激しますと，インターフェロンと同時に石川博通（慶大） 先生が提唱された

自然

IL-13 とケモカインの IL-8 を著明に誘導しま型アトピー という概念は画期的ですね．LPS

す．ヒトへの応用はなかなかむずかしいのでが B 細 胞 mitogen で あ る こ と や PHA やすが，実験レベルで IL-18 のそういう新しい

concanavalin A が T 細 胞 mitogen で あ る こ作用を確認しています（論文印刷中）．とはよく知られていますよね．さらにそれぞ山本

caspase-1 は IL-18 に 特 異 的 と 考 えてよろしいのでしょうか．

れは polyclonal に抗体 産 生 B 細 胞 や キ ラ ー
T 細胞まで分化させますよね．自然型アト善本IL-1 も誘導します．

ピー発症において中心的な役割を演ずる IL-山本

そうすると，caspase-1 の阻害薬は18 は誰がどうやって産生するのですか．最初

IL-18 に特異的とはならないということですの引き金としてアレルゲンなどによる抗原特ね．

異的炎症があり，その結果 IL-18 がつくり出

久保允人（理研） もともと IL-18 は，IL-12との synergy で γ-インターフェロンの産生をされるのでしょうか．
善本

先ほどお話ししたように，LPS 刺激コントロールするかたちでスタートしたサイによって活 性 化 し た cascase-1 に よ っ て IL-

トカインだと思うのですが，実質的に IL-1818 は誘導されます．抗原特異的ではなく，ま単独と，IL-18 プラス IL-12 というかたちで働さに微生物を介した刺激によって cascase-1いたとき，生体ではどちらがメジャーに働くを活性化して IL-18 が出てくるというのが，とお考えでしょうか．

IL-18 産生のパターンの第一歩です．抗原は善本

メジャーに働くというよりも大事なまったくいらないといってよいと思います．
アレルギー・アトピー性疾患 83

石川

た と え ば さ ま ざ ま な specificity の出る可能性がありますので，やはり末梢のIgE がマスト細胞や好塩基球に結合している

CCR3 がまず試みられるべきではないでしょとします．
そこにたとえばダニが入ってきて，うか．

ダニ特異的な IgE が結合しているマスト細胞

山本

先ほど，レセプターを発現しているを中心とした炎症が起きますと，何らかの機細胞をトキシンで殺すことをいっておられま

序で IL-18 が分泌されて，すべてのマスト細した．

胞や好塩基球からもヒスタミンその他が分泌

平井

それは松島先生のところです．

山本

一般的には，サイトカインであればされるというようなストーリーでしょうか．
善本

マスト細胞からダニ特異的な IL-18が出るような物質ということでしょうか．
石川

そうではなく，マスト細胞や好塩基球 上 の IgE 抗 体 が 特 異 抗 原 に よ っ て cross-

空中戦で中和してしまうこともあると思うのですが，ケモカインの場合はそういう手法はあまり有効ではないのでしょうか．
平井

CCR3 に関しては低分子アンタゴニ

link されますと，各種の mediator が放出されストによる blockade なのですが，CCR4 に関て炎症が引き起こされますよね．その結果としては，リジンをつけた，toxin-binding 抗体して，IL-18 が産生されて IgE 抗体の抗原特異です．

性の如何にかかわらず，大多数のマスト細胞山本

久保先生のお話は細胞内シグナル伝や好塩基球からの脱顆粒が誘導されるので達とアレルギー疾患ですが，これが最終的にしょうか．自然型アトピーが近年増加傾向に

は SOCS3 というものが ま た Th1，Th2 に 関あるとしても，IL-18 の供給源や産生機序はよ与しているという，今までのわれわれの考えくわかっていませんよね．

を一段進めたシグナル伝達であったかと思い山本

IgE の濃度を上げれば IgE のレセプます．やはり最終的には治療まで持って行きターも上がってくるという，positive feedback

たいとお考えだと思うのですが，SOCS3 は治もありますので，おそらくそういうところに療のターゲットとなりうるとお考えですか．

も効いているかもしれませんし，今回善本先

久保

基本的には治療のターゲットになり生が抗原非特異的なアレルギー状態を提唱さ得ればと考えています．私たちが考えているれたことは，ある意味では免疫学にとって非コンセプトとしては，あまり極端に免疫反応常にインパクトがあると考えてよいと思いまを Th1，Th2 に傾けたりすることは，必ずしす．

も生体にとってよくはないだろう，というも平井先生にはケモカインのお話をいただきのがあります．その意味では，SOCS3 などがました．ケモカインは最終的な effector phase

発現して Th のほうに坂道をどんどん転がっに非常によく効いておりますが，将来的な治てきたものを，SOCS3 のその働きを抑えるよ療のターゲットとして，平井先生はケモカイうな手段があれば，それによって止めることンについてどのようにお考えですかはできるだろう，そして最終的には治療に導平井浩一（東大） 標的ケモカイン受容体とけるだろう，ある程度マイルドな治療としてして好酸球，好塩基球はCCR3，Th2にはCCR4使えるのではないかと考えております．このという同意は得られているようです．その場合，抗原特異性などはまったく無視した状

blockade に関しては，やはり有効なのは上流態で治療に向かえるのではと考えています．にある Th2 のもつ CCR4 だろうと思います．
ただ上流になりますと，副作用がさまざまに
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斎藤

先 生 が お っ し ゃ い ま し た，SOCS3のノックアウトマウスが胎生致死になること

ですが，私が興味を持っていますのは，それプロモーターでは 組 織 特 異 性 や Th specificはどのような具合で胎生致死になるかというな発現，マスト細胞の発現などは，コントローことです．SOCS3 か SOCS1 でしょうか，stem

ルされていない，特異性は決まっていないこ

cell の self-renewal を抑制することがいわれとがわかっていますので，おそらくマスト細ていますが，分化の系統が抑制されてしまい，胞での IgE 受容体の発現など も，そ の プ ロ

self-renewal ばかりどんどん起こして，手足のモーター以外の部分での組織特異的発現コンない胎児ができたりなどが起きたのかなとトロールを考えられるのではないかと思うの思ったりもしたのですが，それはどのようにですが，何かご意見がありましたらお聞かせ死んでしまうのでしょうか．

下さい．

久保

SOCS3 の 場 合 は，一 般 的 に は GP-

西山

今日お話ししたようなごく短いプロ

130 と呼ばれる，LIF（白血病抑制因子）や IL-モーター領域だけでは転写は決まらないこと

6 受容体のコンポーネントと特異的にかなりはよく報告されており，私どもも IgE 受容体

強い affinity で結合して抑制活性を示しましに関して遺伝子を広範囲にわたって調べ，プた．そのために LIF シグナルを抑制してしまロモーター外にも制御領域を同定しておりまいます．その結果，手足がなくなるというもす．また，今度はゲノムを直接 integrate するのでなく，それ以前の生まれる前の段階で死ような細胞や個体レベルでの解析も必要だとに至ります．

思います．ただ GATA-1 と PU.1 に関しまし山本

久保先生のお話は転写因子の側でしては，最近ノックアウトマウスのマスト細胞たが，西山先生は転写因子がつく DNA 側，特の解析で，PU.1 も GATA-1 もマスト細胞へのに IgE 受容体についてお話しいただき，特に分化や特異的遺伝子発現に非常に重要だといアレルギーの原因遺伝子を単離したといえるう報告が出てきて お り ま す の で，こ れ ら 2ほどのデータをご紹介いただきました．これつの因子が特異的遺伝子発現を制御しているを治療のターゲットとしてどのように考えたことは，さまざまな角度から確認されつつあらよいか，一言お願いいたします．

るといえます．

西山千春（順天堂大アトピー疾患研セ） 発

小川

このたび日本医学会でこのアレル表の中でも申しましたが，非常に特異的なプ

ギーとアトピー性疾患を取り上げていただ

ロモーターですので，それをスクリーニング

き，本当にありがたかったと思います．これ

系で使って，たとえばプロモーター活性を抑は医学の分野，あるいは学際領域としても進えるような天然物，あるいは化合物をみつけ歩の著しい部門ですので，山本先生と奥村先るといったアプローチがあると思います．ま生と 3 人で，どう organize するか，かなりのた，これもお話ししましたが，転写調節因子知恵を絞りました．まず遺伝子の問題，そしの立体構造，さらにはそれが DNA に結合してサイトカイン，転写因子，そして最後に治た状態の全体の構造が決定されることによっ療の展望という流れを考えました．そして遺て，人工的にこうした物質を設計することも伝子の話，あるいはサイトカインや転写因子可能かと考えております．の話をしながら，それぞれの頭の中でイマジ

久保西山先生はプロモーターに着目されネーションされるであろうと思っていましたて解析をしておられますが，私たちも同じよが，その通りになったと大変うれしく思ってうなアプローチで，IL-4 遺伝子などに対しております．

行っています．IL-4 遺伝子の場合はたまたま治療の将来展望は最も話しにくいところ
アレルギー・アトピー性疾患 85

で，議論百出するところです．まずバリア機という予防的なことにもなるということです

能ですが，周りはいくら汚くても，侵入するか．

門戸がしっかりしていれば大丈夫ではないか

光石

はい．ベースはそうです．そして今という考えに基づいて，光石先生にあえて非日の話のエッセンスは，アレルゲン自体が，常に有名なダニ抗原について，免疫学的な側アレルギーになりやすさを助長するというこ面はあまり述べないで欲しいとお願いしましとですので，やはりアレルゲンの制御が臨床た．そして，抗原の，免疫学的な展開よりも，的に大事であるというお話をしたつもりで

なぜこのように汚いもの，抗原，ハプテン類す．

が皮内そして体内に入るのか，外界にはもと小川

私は皮膚科の学者として常々疑問にもと沢山いるのになぜ近年バリア機能が落ち思っていることがあります．ステロイド軟膏てきたのかを少し論及していただきました．

を多量に使うことの目的は，ステロイドをとこれは皮膚科の領域では，スキンケアのやりにかく皮膚の中に押し込もうとすることです

すぎ，また石川先生のお話にも続いてくるのが，これは治療薬も抗原も一緒に押し込んでですが，あまりにも生活環境が違って，きれいるのではないかという思いがあり，そういいにしすぎているのではないかということもうアプローチもあるかなと考えました．

あるようです．多くのダニの抗原がプロテ腸管粘膜の免疫といえば石川先生ですが，アーゼである，そしてこれが入ってきたら，大変むずかしい分野をわかりやすくお話しい

そ の 次 の パ タ ー ン と し て，こ れ が chemo-ただきました．常在菌が狂うことによって，attractant，あるいは何かを呼び寄せる，このさまざまなアレルギー性の疾患，またはそれプロテアーゼが免疫細胞を呼び寄せるというに限らずさまざまな病気が起こってくるといようなデータはあるのですか．

うお話でした．将来の夢として，食べ物をう

光石幸市（順天堂大） 今はまだまとめていまく工夫する，腸内細菌をうまくコントローるところなのですが，ダニ抗原をはじめとすルするような治療の展開について，一言お願る，先ほどから話の出ています detergent でいいたします．

あった り，実 験 系 で は tapestripping に よ っ石川

大変難しいご質問です．腸内フローて，いくつかのサイトカインが，形態学的に

ラ の 多 く は 培 養 で き ま せ ん が，最 近，16sはおそらく keatinocyte から発現しているでliposomal RNA を使った腸内細菌の網羅的なあろうことは確認中です．具体的には，いま解析などがみえてきましたので，そういうこ興味を持たれています IL-18 はバリアの破壊とである程度パターンがわかれば，あるアレによって出ていますので，今日は私自身が興

ルギー疾患を起こす方と起こさない方の腸内味を持ってお話をうかがいました．

細菌のパターンがわかるのではないか．そこ小川

Candida albicans のプロテアーゼ，でそれを是正する方向に持って行くような

そ し て そ れ が 抗 原 と し て 働 い て，そ れ がstrategy が 見 つ か れ ば，ア レ ル ギ ー・ア ト

chemo-attractant になる，あるいは Malasse-

ピー性疾患の将来的な治療法，あるいは予防

zia furfur（癜風菌）も環境抗原として定番でもある程度できるようになるのではないか

出 て く る も の で す が，こ れ も ま た chemo-と，抽象的ですが，そのように考えています．

attractant であるというデータが最近出てい小川

私はあえてここで，皮膚の表面のバます．それらのパターン認識ですが，今日のリアの話と，食物によってアレルギーを制御話はとにかく皮膚の表面をあまり荒らさないするという話を持ってきました．免疫反応を

86 第 126 回日本医学会シンポジウム

抑える，高めるという話は大変なことになるているのです．たとえばインフルエンザウイと思いましたが，新しい治療として刮目すべルスや腸内細菌も多く持っていますし，安全きものは，DNA 免疫法によるアレルギー疾患性に関しては，危惧するほどでもないというの治療ということで，佐野先生に明快なお話考えもあります．実際に米国でも，ヒトはマをいただきました．これはたとえばひどい喘ウス以上に安全というデータがあるそうです

息で QOL が非常に損なわれる，あるいは花粉ので，その点今後が楽しみだなと思っていま症で大変なことになっている人に対して非常す．弱点は，抗原がはっきりしないと使いににチャーミングなアプローチだと思うのです

くいところです．そこで抗原がはっきりしてが，これのデメリットや注意すべき点についいるアレルギー性鼻炎から治験が始まったのてはいかがでしょうか．

ではと考えています．

佐野公仁夫（東北大） 先ほども申し上げま小川

細菌の研究で抗原が isolation，cha-したように，この CpG はもともとは細菌がracterization されてきたので，先生の治療の持っている DNA で，生体は細菌が入ったか方向性もこれから伸びて行くのではないかとらがんばろうと反応を起こすわけです．そこ期待しております．

をうまく利用できればよいですが，逆にいえ今日は，アレルギー・アトピー性疾患の，ば生体はそれだけ強い反応を起こすわけです

遺伝子，サイトカイン，転写因子，そして治から，一つ間違えると，Th1 は自己免疫になっ療のさまざまなアプローチの仕方を，現在のたりします．その微妙な，量的な安全性につ時点での進歩を総括し，また将来の夢を語りいてのチェックが非常に重要なポイントに合った会であったと思います．今日はどうもなってくると思います．ただ実際，CpG DNAありがとうございました．

は，ちょっと風邪を引いても絶えず入ってきアレルギー・アトピー性疾患 87