カテーテル接着を引き起こさない
新たな脳血管内塞栓物質
北海道大学病院 脳神経外科
講師 長内 俊也
2023年12月14日

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塞栓物質による脳血管疾患の治療
塞栓物質• 液状塞栓物質の適応疾患

離脱式コイル– 脳動静脈奇形• 有病率 1人/10万人

液状塞栓物質粒子– 硬膜動静脈瘻• 有病率 0.3人/10万人→いずれの疾患も脳出血の原因となる
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従来の液状塞栓物質• Onyx• NBCA• PHILL（本邦未発売）
液状塞栓物質マイクロカテーテル

病的な血管経皮的（大腿動脈経由）にマイクロカテーテルから液状塞栓物質を投与
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従来の液状塞栓物質とその問題点１
Onyx、NBCA、PHILL（本邦未発売）すべての問題点
液状塞栓物質マイクロカテーテル

病的な血管マイクロカテーテルが塞栓物質と接着し抜けなくなる
4従来の液状塞栓物質とその問題点２
Onyx、PHIL（本邦未発売）の問題点• 溶媒のジメチルスルフォキシド（dimethyl sulfoxide：DMSO）による神経毒性により使用量の制限がある

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新技術の特徴・従来技術との比較• 従来塞栓物質の問題点であった、カテーテル接着を全く起こさない塞栓物質を開発した• 新規塞栓物質は水溶性であるので、DMSOによる神経毒性は皆無である。そのため、使用量の制限が理論上ない6

実証データ：塞栓物質と血液凝固メカニズム
P(ATAC-adj-PEA)
OO

N
Cl

OOO

• カチオン性基と芳香族基が交互配列した
コポリマー• 静電的に血液をゲル化
7実証データ：血栓性方法

結果

塞栓物質濃度30mg/mL以上＆添加１分後には安定な血液ゲル形成8実証データ：血栓性結果

方法

P(ATAC-adj-PEA) 水溶液
500 μL クエン酸血Mass of agglomerate (g)0.200.150.10
0.050.00

形成された血液ゲルの重量測定

30 mg/mL
40 mg/mL
50 mg/mL

0100200300

Volume of polymer solution (µL)

塞栓物質濃度30mg/mL以上＆100μL
以上の注入で血液ゲル形成が飽和
9実証データ：血栓ゲルの機械的性状
結果

方法
P(ATAC-adj-PEA)
水溶液

CaCl2

クエン酸血

血液とポリマーの混合物は柔らかく
粘弾性があり安定10

実証データ：注入力の測定（注射針）結果

方法

10P(ATAC-adj-PEA)
aqueous solution
30 mg/ml
40 mg/ml
50 mg/ml
SalineSize of Needles
32G Needles
I.D. 0.26mm

Force (N)Samples

1.5 mL/min

8650 mg/mL
40 mg/mL
30 mg/mL
normal saline

4200102030

4050

Time (s)Injection Speed
1 ml/min
1.5 ml/min

Injection Volume
1 ml

ポリマー水溶液は、比較的小さな力でスムーズに注入できた
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実証データ：注入力の測定（マイクロカテーテル）
結果

方法

20Samples

Size of Microcatheter
I.D. 0.017 inch (0.43mm)
Length 150cm

Injection Speed
1 ml/min7s injection, 3s stop
repeat 4 times

15Force (N)P(ATAC-adj-PEA)
aqueous solution
30 mg/ml
40 mg/ml
50 mg/ml
Onyx

40 mg/mL
Onyx 181050010203040

Time (s)ポリマー水溶液をマイクロカテーテルでスムーズに注入できた

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実証データ：引っ張り力の測定
結果

方法
Samples

Traction Speed
1.0mm/mL

Inner Diameter and Length of Tube
External I.D.1.0mm
Internal I.D. 0.28mm

Volume of Blood and Samples
0.1 mL

Reaction time
30 min0.5Onyx 1840 mg/mL
normal saline

50 mg/mL
30 mg/mL

0.30.2

***

0.3
0.2
0.1

0.1
0.00.4Force (N)0.4

Force (N)P (ATAC – adj – PEA)
aqueous solution
30 mg/mL
40 mg/mL
50 mg/mL
OnyxSaline

Max Traction Force0510Time (s)15200.0saline

30mg/mL

40mg/mL

50
Onyx 18mg/mL

血液と反応させたポリマー水溶液の牽引力は、生理食塩水とほぼ同レベルであった
13実証データ：生体への安全性結果

方法

Blood Biochemistry Test
24120

 Sprague Dawley Rats
 8 - Week Old Male20IU/Lmg/dL

80control
Day 3Day 7Day 2840P (ATAC – adj – PEA)
Aqueous Solution0P (ATAC – adi – PEA)
Hydrogel

ALTASTcontrol
Day 3Day 7
Day 28160.40.3
0.20.10.0

CREA

BUN

素材を皮下植え込み後、血液検査上の異常は見られなかった

Timeline

Histological Test

Surgery

Blood Biochemistry Test
Liver Function:
ALTAST

Kidney Function: Creatinine BUNHistological Analyses

移植後に炎症反応は認められなかった 14

実証データ：ラット血管への投与結果方法
 Sprague Dawley Rats
 8 - Week Old
 Male40 mg/mL P (ATAC – adj – PEA)
Aqueous Solution

Skin Color & Surface Temperature
Control (Saline)
Skin Color

Control (Normal)

5 min after surgery•••

Surface Temperature
Skin Color
Histological Analyses

H&E Staining
 tissue observation
Acid Blue Staining  polymer observation

5 min after Injection

5 min after Injection

SurfaceTemperature

注入後5分以内に皮膚色の変化と表面温度の低下を認めた
15実証データ：ラット血管への投与
結果方法

Histological Analyses
 Sprague Dawley Rats
 8 - Week Old
 MaleH&E Staining

Acid Blue Staining

40 mg/mL P (ATAC – adj – PEA)
Aqueous Solution

5 min after surgery•••

Surface Temperature
Skin Color
Histological Analyses

H&E Staining
 tissue observation
Acid Blue Staining  polymer observation

Arrows: the Nuclei of whit cells stained by Hematoxylin

H&E染色では血液とポリマーによって塞栓が形成されたことを示唆した

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実証データ：ラット血管への投与結果

方法
P (ATAC – adj –PEA) AqueousSolution

 Radiolucent

0.1mL

2-3μL

Tantalum Powders(0.25g/mL)were used

Rats’ Femoral Artery Injection

CT• ポリマー水溶液は、造影剤(Tantal粉末)と混合した後X線検査で検出することができた• P(ATAC-adj-PEA)水溶液は良好な浸透性を示した• 塞栓効果はポリマーの注入量に影響された
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想定される用途• 新規塞栓物質の特徴を生かすためには、脳血管領域やその他の血管内塞栓物質としての使用が最も適している• 上記以外に、新たに外科的止血剤や接着剤の効果が得られることも期待• また、達成された生体適合性に着目すると皮膚欠損用創傷被覆剤としての用途に展開することも可能

18実用化に向けた課題• 今後、新規医療機器開発にむけて、設計開発を行っていく。
その際にQMS下で製品の規格化のための条件設定を行う。
• 実用化に向けて、大量生産の技術、製造方法を確立する• ごく少量（低濃度）ポリマー混合時での血液凝固時間、凝固の程度の確認• ポリマー血中注入初期時の血液凝固の状況確認• 下流、上流域への漏出の可能性の検証• 血液ゲルもしくは弾性率増加ゲルの流出の可能性の検証• 血流存在下でのポリマーの挙動、注入部位からの移動可能性の検証
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課題解決に向けた実験• 使用方法に係る評価– 臨床用マイクロカテーテルから塞栓物質をブタ血管内に注入し、その操作性について検証を行う• 塞栓に係る評価– 新規塞栓物質によりブタ血管を閉塞させ、短期間での塞栓血管の状況を確認し、さらに長期間の健康状態の把握並びに再開通の有無を確認する

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企業への期待• 血管内治療用デバイスの開発・認証・販売実績を持つ、企業との共同研究を希望→未解決の課題については、ブタを使用した実証実験を計画中• 止血剤や皮膚欠損用創傷被覆剤の開発に興味ある企業との協業による本技術の社会実装

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本技術に関する知的財産権••••

発明の名称：塞栓剤及び血管塞栓用キット
出願番号 ：特願2022-030098, PCT/JP2023/007042
出願人：国立大学法人北海道大学
発明者：范 海竜、長内 俊也、金 芝萍、黒川 孝幸、野々山 貴行

22産学連携の経歴• 2021年-2022年 K社と共同研究実施（再生医療）23

お問い合わせ先北海道大学 産学・地域協働推進機構
産学協働マネージャー 星 聡
産学・地域協働推進機構 ワンストップ窓口
https://www.mcip.hokudai.ac.jp/about/onestop.html

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