日本臨床内科医会vol.

8

CKD-MBDに関するトピックス
執筆者

Q&A

稲熊 大城 先生
（藤田医科大学医学部腎臓内科学）
日本臨床内科医会 腎・電解質班

磯﨑 泰介 先生

（いそざきファミリークリニック院長）

稲熊先生

はじめに磯﨑先生

MGP（matrix Gla protein）ならびにフェチュイン

慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常（CKD-

Aレベルが腎不全環境下で抑制されていることでMBD）は、CKDの代表的な合併症であり、腎代替石灰化が進行する。しかしながら、内膜と中膜の1）療法が必要となる以前の保存期から発症する 。

石灰化は独立して発生するわけではなく、粥状動脈

腎性骨異栄養症は、CKDに伴う骨の成長障害ある硬化による慢性炎症が引き金となり、CKD発症

いは代謝障害を示した概念であるのに対し、CKD-から進行に至る一連の過程が血管に反映されてMBDは血管石灰化などの病態を介した生命予後いると理解できる。また最近注目されているのが、に関連する全身疾患としての概念であることから、CKD患者に合併する大動脈弁狭窄症であり、透析臨床的に看過できない点で注目される。本稿では、患者の透析困難症さらには生命予後に関連する。

保存期におけるCKD-MBDの病態ならびに管理を大動脈弁狭窄症の主病態は弁膜の石灰化であり、中心に概説する。

血管石灰化に類似した機序で発症する。この場合、弁膜の間質線維芽細胞が骨芽細胞様に形質転換

異所性石灰化の発生機序することが報告されている 3）。以上、血管あるいは異所性石灰化とは文字通り本来石灰化していない

心臓弁膜の石灰化は、CKD患者の生命予後を規定部分が石灰化することであり、特にCKD-MBDにする重要な因子の一つであり、今後これらの予防関連する石灰化は、血管、心臓弁膜ならびに軟部あるいは進行抑制が大きな課題であるといえる。

組織の石灰化である。これらの中で、特に臨床上問題となるのは、前2者であり、心血管イベントある

CKDにおけるFGF23とビタミンD

いは生命予後に直結する重大な病態である。動脈

腎機能低下による体内へのリン負荷の刺激で硬化のリスク因子である高血圧、脂質異常症、糖尿FGF23（線維芽細胞増殖因子23: Fibroblast Growth病ならびに喫煙などが原因である血管石灰化は、Factor 23）は骨/骨芽細胞から分泌され、尿細管の主として血管内膜に発生する。一方、MBD特にナトリウム依存性リン酸トランスポーター（NaPiⅡa）

高リン血症に起因する血管石灰化は中膜に発生を抑制することでリン利尿が促される。FGF23はする 。中膜に存在する平滑筋細胞が、高リン環境リンの貯留を抑制する重要な生理機能を担って下において形質転換を起こし、骨芽細胞様に変化いるが、腎不全環境下で過剰に分泌されたFGF23することに加え、血管石灰化を抑制する因子であるは、心肥大あるいは炎症に関連する可能性がある。

2）

後援：日本医師会、NPO法人日本腎臓病協会

また同時に尿細管におけるビタミンDの1α位水酸化るが、カルシウム負荷による異所性石灰化のリスク酵素活性を抑制し、血清活性型ビタミンDレベルをとなり得る。したがって、基本的にはカルシウム非低下させる。活性型ビタミンDレベルの低下は腸管含有リン吸着剤を使用する。どの時点からリンからのカルシウム吸収抑制に働き、血清PTH濃度を吸着剤を使用するべきかに関して、まだ一定の上昇させる。これはCKD-MBDの代表的病態である

見解はないが、血清リン濃度が正常域からの使用二次性副甲状腺機能亢進症の発症機序であるが、はかえって血管石灰化を進行させるという報告がリン貯留が引き金となっている。リン貯留ならびあるので 4）、実臨床においては、リンの摂取制限をにPTH上昇は、先述した血管あるいは心臓弁膜の実施しても血清リン濃度が正常上限を上回った場合石灰化に深く関与している。リン貯留はこの他、とするのが良いと考える。

直接的に血管内皮機能障害を引き起こす可能性も2017年 版 のKDIGOの ガイドライン に よ る と、示唆されている。一方、活性型ビタミンDは血管VDRAは保存期CKD患者へのルーチン的な投与は石灰化の抑制因子であるMGPやα-Klothoレベルを避けるべきであると示されている 5）。これまで活性上昇させるが、過剰となれば血清カルシウムならび型ビタミンDの多面的作用（心肥大抑制・レニンにリン上昇を招き血管石灰化を進行させる可能性

アンギオテンシン系抑制・インスリン抵抗性改善・がある。

抗炎症作用など）をベースに様々な研究結果が報告されているが、CKD患者に関しては観察研究

保存期におけるCKD-MBD治療の考え方が主であった 6）。心肥大抑制効果を検証する目的で

CKD-MBDは生命予後に関わる病態であること

計画実施された2つのランダム化比較試験の結果、から、必然的に管理ならびに治療の目的は、生命VDRAの効果は証明できなかったことが、KDIGO予後の改善である。治療を考える上で、日常臨床ガイドラインに反映されている 7, 8）。したがって、で用いられる血清マーカーは血清リン、カルシウムPTHの高い症例に限定して使用することが現実的ならびにPTHであり、これらの推移を観察しながらなプラクティスであるが、PTHがどれくらいから管理していくのが現状である。当然のことながら、使用が望ましいのかに関しては、明確な答えはない。

透析を含むCKD患者の治療をする上で、良好な低カルシウム血症はあるが、血清リン濃度が管理栄養状態の維持は基本的なスタンスであり、それができている患者でPTHが上昇傾向を示している

クリアできた段階でのCKD-MBD治療となる。例えば、場合、積極的に使用を検討してもいいと個人的に食事摂取量が不十分で、体重が減少してきているは考える。異所性石灰化を抑制する可能性のある患者に対してのタンパク質やリンの制限はナンセンス

薬剤に、各種カルシミメティクス（シナカルセト・ということである。

エテルカルセチド・エボカルセト）があるが、透析現在CKD-MBDに使用できる薬剤を表に示す。

患者への使用に限定されている。

それぞれの薬剤が各種マーカーをどのように変化させるかを意識した使用が望ましい。しかしながら、おわりに保存期で使用できる薬剤は少なく、炭酸カルシウム、保存期におけるCKD-MBDの病態と治療につき一部のカルシウム非含有リン吸着剤（炭酸ランタン・概説した。CKD-MBDの診療を行うにあたり、心にクエン酸第二鉄・ビキサロマー）、経口のビタミンD

とどめておくべきことは、第一に、本病態は保存期受容体刺激剤（VDRA）に限定される。保存期CKDから始まっていることを認識すること。第二に治療の場合、腎機能の低下に伴い、血清カルシウム濃度の最終的な目的は、血清リン、カルシウムならびにが低下するため、リン吸着剤の使用を考えた場合、PTH濃度を管理目標範囲内に入れることではなく、炭酸カルシウムが理にかなっているように思われその先にある異所性石灰化さらには生命予後を日本 臨 床 内 科 医 会

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見据えながら管理することにある。そのためには、確認しながら、常に修正を重ねることが必要である

個々の患者に実施している個々の薬剤の特徴をと考える。

表. CKD-MBDに使用される薬剤の特徴
分類

特徴

一般名

カルシウム含有

血清Ca

血清P

PTH

FGF23

異所性石灰化

↑↓↓

↓

↑

→

↓→ 〜↓

↓→

↑↑

↓

↑

→ 〜↑

炭酸カルシウム

セベラマー塩酸塩

リン吸着剤

カルシウム非含有

炭酸ランタン水和物
ビキサロマー
クエン酸第二鉄水和物

スクロオキシ水酸化鉄アルファカルシドール
カルシトリオール経口

ファレカルシトリオール

ビタミンD受容体刺激剤

カルシミメティクス

静脈内マキサカルシトール
カルシトリオール→ 〜↑→ 〜↑↓↓↑→ 〜↑経口

シナカルセト塩酸塩
エボカルセト↓↓↓↓

↓

→ 〜↓

静脈内エテルカルセチド塩酸塩

↓↓↓↓↓

→ 〜↓

各種薬剤のMBDマーカーならびに病態に与える影響を示しているが、FGF ならびに異所性石灰化に関しては、まだ十分なエビデンスがなく私見が含まれる。斜体で示された薬剤の使用は透析患者に限定される。

文献1）John GB et al.: Am J Kidney Dis 58: 127-134, 2011
2）Lanzer P et al.: Eur Heart J 35: 1515-1525, 20143）Pawade TA et al.: J Am Coll Cardiol 66: 561-577, 20154）Block GA et al.: J Am Soc Nephrol 23: 1407-1415, 20125）Group KDIGOKC-MUW Kidney Int Suppl 7: 1-59, 20176）Melamed ML et al.: Am J Kidney Dis 72: 834-845, 20187）Thadhani R et al.: JAMA 307: 674-684, 20128）Wang AY et al.: J Am Soc Nephrol 25: 175-186, 2014

Q&A

Q1 CKD-MBDは、どう検査するのでしょうか。
生化学的異常のないステージG3では、一般人同様「骨粗鬆症の予防と治療ガイド
A 1 CKDステージG1・2、ライン（2006年版）」に準じて骨密度検査を行います。血清P・Ca・ALP値は、ステージG3では6-12ヵ月毎、G4では3-6ヵ月毎、G5では1-3ヵ月毎に測定します。PTH値（iPTH）はステージG3でベースライン値を測定し、G4では6-12ヵ月毎、G5では3-6ヵ月毎に行います1）。

Q2 CKD-MBDの管理はどうすべきでしょうか。
P>Ca>PTHの優先順で管理します。管理目標はP値3.5-6.0mg/dL（可能な限り正常範囲に）、Ca値
A 2 8.4-10.0mg/dL、iPTH値60-240pg/mLです。高P血症是正は、食事療法（P制限）→薬物療法→透析（透析患者例）の順で行います。P制限では、たんぱく質制限による栄養障害・サルコペニアに注意します。食品
添加物は腸管での吸収率が高い無機Pを多く含むため、インスタント食品・ファストフード等は控えるよう指導します。保存期で使用可能な薬剤は本文表を参照下さい。Ca非含有P吸着薬はCa含有薬に比べて死亡・血管石灰化進行抑制効果を持つ可能性がありますが、保存期のエビデンスは未だ十分ではありません。活性型ビタミンD
製剤は、高Ca血症・腎機能悪化に注意し少量から始めます2）。
文献

1）日本腎臓学会編, エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018, 第7章 CKD-MBD, p41-46, 2018, 東京医学社
2）特集CKD-MBD, 透析医会誌51（11）: 631-691, 2018