日腎会誌 2020；62（7）：711‒716．

日本腎臓学会HIF-PH 阻害薬適正使用に関する recommendation
2020 年 9 月 29 日版

1 ．HIF-PH 阻害薬総論：内田内田啓子 （委員長：東京女子医科大学）

南学

正臣 （副委員長：東京大学）

阿部雅紀 （日本大学）

岡田浩一 （埼玉医科大学）

武田憲彦 （自治医科大学）

花房規男 （東京女子医科大学）

濱野高行 （名古屋市立大学）

矢尾正祐 （横浜市立大学）

脇野修 （慶應義塾大学）

啓子，南学

正臣

2 ．推奨
1 ）どのような患者に使用することが望ましいか：岡田2 ）鉄補充をどうすることが望ましいか：濱野
3 ．注意点高行1 ）悪性腫瘍：矢尾正祐

2 ）糖尿病網膜症，加齢黄斑変性症：花房3 ）肝機能異常：花房4 ）高血圧：阿部規男

雅紀5 ）高カリウム血症：阿部6 ）血栓塞栓症：濱野高行7 ）血管石灰化：武田憲彦

雅紀8 ）肺高血圧症/心不全：武田9 ）囊胞の増大：矢尾憲彦

正祐10）糖・脂質代謝への影響：脇野修

規男

浩一

日本腎臓学会

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HIF-PH 阻害薬適正使用に関する recommendation

1 ．HIF-PH 阻害薬総論

グロビンは 11～13 g╱dL，透析期 CKD のターゲットヘモ
グロビンは 10～12╱dL を参考値として，個々の症例の病低酸素誘導因子（hypoxia-inducible factor：HIF）は，低酸素態に応じた目標 Hb 値を定め治療する。ESA と HIF-PH 阻に対する防御機構を担う重要な転写因子である。その発現

害薬の選択は，個々の患者の状態や嗜好，通院頻度，ポ量 は， 酸 素 依 存 性 に 活 性 を 持 つ HIF-prolyl hydroxylase

リファーマシーや服薬アドヒアランス等に応じて，医師（HIF-PH）により調節されており，代表的なターゲット分子が判断する。

として赤血球を増加させることで臓器に対する酸素供給をHIF-PH 阻害薬を使用する際は，事前に悪性腫瘍，網膜病増やすエリスロポエチンや，血管新生を促すことで酸素供変の検査を行い，合併がないか，適切な治療がなされて給を助ける vascular endothelial growth factor（VEGF）などがいるかを確認したうえで開始すべきである。上記の合併ある。HIF-PH 阻害薬は，この低酸素応答機構がエリスロポ症が管理不十分な場合，長期の安全性が確認されていなエチン産生を調節することを利用した，全く新しい機序のいため，そのリスクを評価したうえで適応の可否を特に腎性貧血治療薬であり，その根本となる低酸素応答機構の慎重に判断する。

解明の功績により Gregg Semenza，Peter Ratcliffe，William

添付文書上に血栓塞栓症の警告がなされていることを鑑Kaelin Jr. が 2019 年のノーベル生理学・医学賞を受賞してみ，虚血性心疾患，脳血管障害や末梢血管病（閉塞性動脈いる。

硬化症や深部静脈血栓症など）のある患者については，わが国では世界に先駆けて HIF-PH 阻害薬が透析患者のそのリスクを評価したうえで適応の可否を慎重に判断す

腎性貧血の治療薬として 2019 年 11 月 20 日に発売され，る。

2020 年 8 月 26 日には別の HIF-PH 阻害薬 2 剤が保存期の慢通常用量の ESA を投与しても貧血の治療目標を達成で性腎臓病患者の腎性貧血治療薬として最初の薬価収載を受きない場合，まず ESA 抵抗性の原因を検索すべきであけている。今後も，次々に HIF-PH 阻害薬が臨床現場に出る。その際，腎臓・透析専門医，専門医療機関へのコンてくることが見込まれている。

サルトも考慮すべきである。ESA 抵抗性の原因が不明も本薬剤は全く新しい作用機序を有する腎性貧血治療薬でしくは対応が困難な場合（鉄利用障害など）には，HIF-PHあり，従来の造血系に特異的に作用する注射薬である阻害薬への変更を考慮してもよい。

erythropoiesis stimulating agents（ESA）と異なり，経口薬で全高用量の ESA からの切り替え直後にヘモグロビン値の身性の作用も伴う可能性がある。理論上は低酸素に対する低下が認められることがあり，ヘモグロビン値の推移を防御機構を誘導することによる生体保護効果が期待できる十分に観察して HIF-PH 阻害薬の用量を調節すべきであ

一方，癌や網膜疾患など血管新生が疾患の増悪に働くようる。

な病態では HIF による防御機構の発動に起因する副作用のESA と HIF-PH 阻害薬の併用は想定されておらず，行う可能性も懸念されている。これらの理論的懸念に加え，治べきではない。

験において報告された有害事象もある。これらについて理2 ）鉄補充をどうすることが望ましいか解をした上で HIF-PH 阻害薬を適正使用し，腎性貧血に悩HIF-PH 阻害薬投与においては，鉄が十分補充されていむ患者に最大の利益をもたらすことが我々の責務であるとることが肝要である。十分かどうかは，貯蔵鉄の指標と考え，以下の recommendation を専門家による expert opinion

なりうるフェリチンと，循環している鉄の指標になるとして出させて頂くこととした。

TSAT＊の両者で判断する。（＊：略語項参照）

なお，今後臨床現場におけるエビデンスが蓄積するとともに，本 recommendation は適宜改定を行う予定である。

HIF-PH 阻害薬自体によって鉄の利用障害が改善される
ため，フェリチン＜100 ng╱mL または TSAT＜20 % を
HIF-PH 阻害薬使用中の鉄補充のカットオフに設定する

2 ．治療に関する推奨
1 ）どのような患者に使用することが望ましいか（ESAからの切り替えも含め）ことが妥当と考えられる。
HIF-PH 阻害薬の添付文章上に血栓塞栓症の警告がなされていること，および鉄欠乏が血栓症と関連することを鑑み，HIF-PH 阻害薬投与中はフェリチン＜100 ng╱mL ま腎性貧血は十分な鉄補充の後，ESA もしくは HIF-PH 阻たは TSAT＜20 % の状態になれば，速やかな鉄補充療法害薬を用いて管理する。保存期 CKD のターゲットヘモを推奨する。特に血液透析患者ではフェリチン＜100 ng╱

内田啓子

他8名

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mL または TSAT＜20 % の状態にならないように鉄補充係が示されている。細胞の悪性転化についてはこれに決定療法を調節する。

的に働くドライバー遺伝子変異の蓄積が必要であり，この目標ヘモグロビンに到達しない場合，HIF-PH 阻害薬の過程を HIF-PH 阻害薬が促進するエビデンスは現時点では増量よりも鉄欠乏状体を評価したうえで鉄補充を優先すないと考えられる。一方，癌化した細胞の分裂や転移，遊る。

走能といった事象については HIF 活性化の影響は上記の理HIF-PH 阻害薬開始時に急激に造血が亢進することで，由から十分予測される。これらを十分念頭に置いて患者診

TSAT やフェリチンが著しく低下する症例があるため，療にあたるとともに，最もリスクの高い腎臓においては薬剤開始 1 カ月後には，再度これらのマーカーを評価し，HIF-PH 阻害薬投与前と，投与開始後は定期的に，少なくと鉄欠乏があれば鉄を補充する。

も年に 1 回程度は，MRI，造影 CT，超音波などの適切な画HIF-PH 阻害薬投与中は，消化管からの鉄の吸収が改善

像検査を用いて評価，経過観察を行うことが必要と考えらするために経口鉄の効果が従来よりも期待できる。したれる。

がって，経静脈的な鉄補充の必要性は慎重に判断する。

2 ）糖尿病網膜症，加齢黄斑変性症

しかし重症心不全やプロトンポンプ阻害薬投与中など経【Recommendation】

口鉄の吸収がよくない場合や，経口投与では副作用やア網膜出血を発現するリスクが高い患者（増殖糖尿病網膜ドヒアランスの点で心配がある場合などには，経静脈投症，黄斑浮腫，滲出性加齢黄斑変性症，網膜静脈閉塞症等

与が選択される。

を合併する患者）に対しては特に注意して投与することをクエン酸第二鉄やスクロオキシ水酸化鉄などの鉄含有リ推奨する。本薬剤を開始後には，定期的に眼科で網膜の状ン吸着薬によっても鉄が補充されることを考慮する。

態について評価を受けることを推奨する。
【注意点】

3 ．注意点1 ）悪性腫瘍

糖尿病網膜症および加齢黄斑変性症（AMD）は，その発症・進展に HIF︱1αと HIF︱1αにより誘導された VEGF が深く関連している。HIF-PH 阻害薬は HIF の活性化を介し【Recommendation】て，VEGF の発現を亢進，血管新生が亢進する可能性があ投与開始前には悪性腫瘍の精査を行うことを推奨する。

り，HIF の安定化による網膜病変の増悪，特に透析患者に悪性腫瘍の治療中もしくは治療後で再発リスクが考えらおいて合併が多い糖尿病網膜症への影響が懸念される。しれる患者においては，HIF-PH 阻害薬の利点と欠点を慎重かしながら，現在まで報告されている臨床研究では，網膜に考慮し投与決定を行うことを推奨する。また投与中にお症の増悪に関連するものはなく，治験時の結果からは，いいては注意深い患者診察とともに，特に腎では適切な画像ずれの薬剤においても，網膜出血は HIF-PH 阻害薬群と対検査による投与前，および投与中の定期的な経過観察を行象薬（ESA）と同等の頻度であったとされている。しかしなうことを推奨する。

がら，VEGF が網膜局所で発現し，autocrine，paracrine 的【注意点】に作用する可能性や，エリスロポエチン自体が網膜症と関HIF-PH 阻害薬のこれまでの臨床試験ならびに動物実験連する可能性も示唆されている。さらに，多くの臨床試験の結果から，本薬剤が腎癌やその他の悪性腫瘍の発生頻度

では，網膜出血のリスクが高い患者が除外されていたことを増加させるというエビデンスはない。一方で，すでに悪などから，HIF-PH 阻害薬使用中は，網膜症の増悪がみられ性転化した細胞の増殖や浸潤能，転移能については，ないか，特に，すでに網膜症が存在する患者では注意を払

HIF-PH 阻害薬による HIF の活性化が促進的に作用する可う必要がある。

能性は否定しきれない。
大部分の淡明細胞型腎癌では，VHL 癌抑制遺伝子の変3 ）肝機能異常【Recommendation】

異・不活性化が起きておりその結果，転写因子である HIF

HIF-PH 阻害薬の投与開始前には肝機能障害の有無，程の活性化とさらにその下流で転写調節される癌細胞の増度を評価することを推奨する。投与開始後は，肝機能障害

殖，浸潤や転移にかかわる多数の遺伝子群の発現亢進が起の有無について定期的に評価を行い，基準値を大きく逸脱きている。また腎癌以外にも多くの固形癌において，HIF︱した場合には，薬剤の中止を検討する。

1αたんぱくの発現亢進と癌の進行・転移との正の相関関

中等度以上の肝機能障害（Child-Pugh 分類 B）を認める患

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日本腎臓学会HIF-PH 阻害薬適正使用に関する recommendation

者では，減量を考慮することを推奨する。

り（personal communication），現時点で HIF-PH 阻害薬が高【注意点】

カリウム血症を引き起こすかどうかは結論付けることがで治験では，HIF-PH 阻害薬と対照群との間で肝機能障害きない。しかし，腎性貧血患者は高カリウム血症のリスクの頻度に差がみられなかったことが報告されている。しかが高いため，定期的な血清カリウム濃度の測定を推奨する。

し，わが国の HIF-PH 阻害薬の非臨床試験および臨床試験6 ）血栓塞栓症の双方において，肝機能障害の発現（AST，ALT の上昇）を【Recommendation】示唆する結果が認められ，海外の臨床試験においては，薬血栓塞栓症（深部静脈血栓症，肺塞栓，心筋梗塞，脳梗剤の中止により回復し，劇症肝炎・死亡にいたった例はな

塞，バスキュラーアクセス血栓等）の既往のある患者ではいものの，中等度から重篤な肝機能障害が認められたこと

血栓塞栓症のリスクが高いため，本薬剤の投与の是非を慎が報告されている。

重に考慮するとともに，血栓塞栓症を思わせる症状が以上のことから，HIF-PH 阻害薬投与開始時および投与

HIF-PH 阻害薬投与中にみられた場合には，HIF-PH 阻害薬開始後には肝機能障害の有無を定期的に評価し，基準値をを中止することを推奨する。

大きく超える AST，ALT の上昇がみられた場合には，中止【注意点】

を検討することが推奨される。

血栓塞栓症は血液が急激に粘稠になることでも惹起されさらに，中等度以上の肝機能障害が存在する場合には，うるので，ヘモグロビン値の上昇速度が 0.5 g╱dL╱week を

HIF-PH の血中濃度における Cmax（最高血漿中濃度）および上回らないようにする。そのために，HIF-PH 阻害薬の増量AUCinf（血中濃度︱時間曲線下面積）の上昇が示されておは各薬剤の添付文書に従い，適切な増量間隔をあけたうえり，こうした患者では，投与量の減量を考慮する。なお，で徐々に増量する。

いずれの HIF-PH 阻害薬も Child-Pugh 分類 C の高度肝機能障害を認める患者における検討は行われていない。
4 ）高血圧【Recommendation】
HIF-PH 阻害薬投与中は高血圧関連事象の発現状況に注鉄欠乏自体が血栓塞栓症のリスクであるという報告があるため，鉄欠乏にならないように管理する（鉄補充の項を参照）。
投与中に血栓塞栓症が疑われる徴候や症状の発現に注意する。具体的に疑われる症状は，下腿浮腫の著しい左右差意することを推奨する。

（深部静脈血栓症の疑い），バスキュラーアクセスの脱血不【注意点】

良（バスキュラーアクセス閉塞の前兆），一過性脳虚血発作

HIF-PH 阻害薬は ESA と比較して高血圧または血圧上昇（脳梗塞の前兆），突然生じる急激な視力低下やかすみ目が臨床上問題となる可能性は低い。ただし，ESA の添付文（網膜静脈閉塞症の疑い）などがある。このような症状が出書では，血圧上昇を認める場合があり，血圧の推移に注意現した場合は，その際のヘモグロビン値の評価に加え，そしながら投与する旨を注意喚起している。また，ESA では

れぞれ FDP の評価，バスキュラーアクセスエコー，脳血圧上昇に伴う高血圧性脳症の発現が報告されていること

MRI，眼科での評価などを早急に行い，速やかに対応する。

から，HIF-PH 阻害薬でも高血圧関連事象の発現状況につこれらの症状が，HIF-PH 阻害薬開始後に明らかに増えた

いては注意する必要がある。

場合は，HIF-PH 阻害薬を中止する。

5 ）高カリウム血症7 ）血管石灰化【Recommendation】【Recommendation】

HIF-PH 阻害薬投与前および投与中は定期的な血清カリ

HIF-PH 阻害薬を投与する際は，血管石灰化をモニタリウム濃度の測定を行うことを推奨する。

ングすることを推奨する。

【注意点】

【注意点】

詳細な機序は不明であるが，第Ⅱ相試験および第Ⅲ相試

血管の石灰化は CKD や糖尿病症例にしばしば認められ験の一部において HIF-PH 阻害薬により高カリウム血症のる合併症である。これまでの基礎研究から，HIF-PH 阻害薬発現率が高いことが報告されたが，ESA と比較して大きなが血管平滑筋細胞の石灰化病態を増悪させる危険性が指摘差は認められなかったとする報告もある。また，HIF-PH 阻されている。HIF-PH 阻害薬を投与する際は，血管の理学的害薬で高カリウム血症の発現率が高いことを報告した研究

診察を丁寧に行うとともに，必要に応じて血管超音波検においても中央測定の値には差がなかったとするものもあ

査，CAVI╱ABI や CT 検査を併用し，慎重に経過観察する。

内田啓子8 ）肺高血圧症/心不全

他8名

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低下によりすでに腎臓局所の HIF の活性化が起きていると【Recommendation】

いう報告もあり，多発性囊胞腎患者において HIF-PH 阻害

HIF-PH 阻害薬の投与により肺高血圧症を発症する危険薬によりさらに HIF の活性化が誘導されるかはわかってい性に十分注意し，HIF-PH 阻害薬の投与に際しては運動耐ない。多発性囊胞腎患者を含む治験において囊胞の増大は容能の低下がないかを丁寧に問診し，右室負荷所見の有無認められていないが，治験の期間は短いため，影響についをチェックし，必要に応じ循環器内科への紹介を検討するての判断にはさらに長期的な評価をすることが必要と考えことを推奨する。特に，すでに肺高血圧症を発症しているられる。

症例への HIF-PH 阻害薬投与については，きわめて慎重に②後天性腎囊胞（ACDK）について判断すべきと考える。

【Recommendation】【注意点】

投与開始前の画像評価で，囊胞壁の肥厚や腫瘤様の所見

HIF 関連遺伝子に変異を有する症例や，モデル動物を用がみられた場合には，腎癌の初期病変の可能性を念頭においた研究で，HIF シグナルの恒常的な活性化が肺高血圧症

き，悪性腫瘍に準じて HIF-PH 阻害薬の投与の可否を決定を増悪させる可能性が指摘されている。酸素環境に対するすることを推奨する。腎囊胞のみで癌の疑いがない場合に肺血管反応の特性を考えると，HIF-PH 阻害薬の投与によも，投与中は少なくとも年に 1 回は画像検査による経過観り肺高血圧症を発症する危険性に十分注意する必要がある。

察を行うことを推奨する。

HIF-PH 阻害薬の投与に際しては運動耐容能の低下がな【注意点】

いか，丁寧に問診を行う。また，定期的に心電図検査およ慢性腎不全および透析患者では，正常腎組織の変性，脱び心臓超音波検査を施行し，右室負荷所見の有無をチェッ落ととともにいわゆる後天性腎囊胞（acquired cystic diseaseクする。特に三尖弁逆流ピーク血流速が 3.4 m╱秒以上にof the kidney：ACDK）を伴うことが多く，その中に腺腫やなった場合には，循環器内科への紹介を検討する。また，腎癌の発生，また上皮の過形成，囊胞，腺腫，癌と段階的すでに肺高血圧症を発症している症例への HIF-PH 阻害薬に移行するような像もみられる。

投与については，きわめて慎重に判断すべきと考えられる。

ACDK に対する HIF-PH 阻害薬の影響は全くわかってい現時点で日本人における HIF-PH 阻害薬と心血管系事象ない。したがって，腎囊胞壁の肥厚や不整，腫瘤形成が疑との関連性は明らかではないが，動物実験において HIF シ

われる透析を含む CKD 患者への HIF-PH 阻害薬の投与は悪グナルの恒常的な活性化が心不全を引き起こすとの報告が性腫瘍に準じて慎重に決定し，投与中の腎の定期的な画像なされていることに留意する必要がある。

による経過観察も，同様に注意深く進めることが必要と考HIF-PH 阻害薬の投与に際しては，定期的に胸部 X 線撮えられる。

影および心臓超音波検査を施行することを推奨する。この

10）糖・脂質代謝への影響

際，血中 BNP 値については腎機能だけでなく，HIF-PH 阻【Recommendation】

害薬の投与により直接的にその発現が誘導される可能性が

HIF-PH 阻害薬によるコレステロール低下に伴う心血管あることに注意する。
9 ）囊胞の増大①多発性囊胞腎（polycystic kidney disease）
について系合併症への影響や，インスリン抵抗性や脂肪肝に対する影響は，今後の検討課題と考える。
HIF-PH 阻害薬の種類によっては，スタチンとの併用に【Recommendation】

注意が必要なものがあるので注意する。

多発性囊胞腎患者に HIF-PH 阻害薬を投与する場合は，【注意点】

投与中は少なくとも年に 1 回は画像検査による経過観察を動物実験により，HIF-PH 阻害薬が全身の脂質代謝，さら行うことを推奨する。にインスリン抵抗性などのエネルギー代謝に影響を及ぼす【注意点】

可能性が指摘されている。遺伝子改変動物による実験では動物モデルを用いた実験で，進行した多発性囊胞腎のモHIF の活性化，不活化が肥満や脂肪肝，インスリン抵抗性

デルにおける腎囊胞の増大には HIF1αが関与しているとに及ぼす影響についてのデータは一定ではない。一方，いう報告がある。一方，この動物実験では，軽症の多発性HIF-PH 阻害薬による動物実験では，HIF の遺伝子改変によ囊胞腎のモデルでの腎囊胞の増大は認められなかった。まる影響とは異なり，肥満，インスリン抵抗性を軽減する効た，多発性囊胞腎においては囊胞による圧迫のための血流果がある可能性が示唆されている。HIF-PH 阻害薬による716

日本腎臓学会HIF-PH 阻害薬適正使用に関する recommendation

中性脂肪やインスリン抵抗性については，ヒトに関しては検討がなされていない。実臨床での HIF-PH 阻害薬によるインスリン抵抗性や脂肪肝に対する変化は，長期の効果も含め今後の検討課題と考えられる。
臨床研究においては，薬剤によって血清コレステロール濃度の低下が報告されているものと，コレステロール値の変化は認められなかったとするものがあり，脂質代謝への影響には薬剤間の違いや HIF 誘導の差異が関連するかもしれない。また，HIF-PH 阻害薬によるコレステロール低下に伴う心血管系合併症への影響は現時点では明らかではない。

奨学寄附金：アステラス製薬，小野薬品工業，協和発酵キリン（協和キリン），第一三共，田辺三菱製薬，中外製薬，鳥居薬品，バイエル薬品

岡田浩一

日当・講演料：協和キリン，田辺三菱製薬，鳥居薬品，バイエル薬品

研究費（産学共同研究・受託研究・治験・その他）：協和キリン，鳥居薬品

奨学寄附金：鳥居薬品，アステラス製薬，協和キリン，バイエル薬品，田辺三菱製薬

濱野高行

日当・講演料：中外製薬，鳥居薬品，バイエル薬品，協和発酵キリン（協和キリン），キッセイ薬品工業，アステラス製薬

研究費（産学共同研究・受託研究・治験・その他）：鳥居薬品

略語

奨学寄附金：鳥居薬品，キッセイ薬品工業，アステラス製薬，協和ACDK：acquired cystic disease of the kidney

寄附講座：中外製薬，大塚製薬，鳥居薬品，キッセイ薬品工業，協ABI：ankle-brachial pressure index
CAVI：cardio ankle vascular index
ESA：erythropoiesis stimulating agents
FDP：fibrin degradation product
HIF：hypoxia-inducible factor
HIF-PH：HIF-prolyl hydroxylase
VEGF：vascular endothelial growth factor
TSAT：transferrin saturation
TSAT（%）＝血清鉄（μg/dL）
÷総鉄結合能（μg/dL）×100
HIF-PH 阻害薬適正使用に関する recommendation 策定委員
利益相反（COI）開示（2017～2019 年）：

南学正臣

日当・講演料：協和発酵キリン（協和キリン），アステラス製薬，ア
ストラゼネカ，グラクソスミスクライン，第一三共，田辺三菱製
薬，中外製薬，鳥居薬品，日本たばこ産業
原稿料：協和発酵キリン，アステラス製薬

研究費（産学共同研究・受託研究・治験・その他）：日本たばこ産業，バイエル薬品

キリン

和発酵キリン

花房規男

日当・講演料：バイエル薬品，協和キリン，キッセイ薬品工業，ノーベルファーマ

武田憲彦

研究費（産学共同研究・受託研究・治験・その他）：第一三共，アス
トラゼネカ，バイエル薬品工業，小野薬品

矢尾正祐

日当・講演料：ファイザー

研究費（産学共同研究・受託研究・治験・その他）：武田薬品工業，エーザイ，島津製作所，小野薬品工業

奨学寄附金：小野薬品工業，ファイザー，武田薬品工業，アステラ
ス製薬，公益社団法人武田科学振興財団

阿部雅紀

日当・講演料：協和キリン，鳥居薬品，田辺三菱製薬

研究費（産学共同研究・受託研究・治験・その他）：田辺三菱製薬

奨学寄附金：協和キリン，バイエル薬品，田辺三菱製薬，アステラ
ス製薬，鳥居薬品

脇野修

所属する研究機関の長にかかる COI

研究費（産学共同研究・受託研究・治験・その他）：塩野義製薬