vol.

日本臨床内科医会

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腎性貧血とCKD
執筆者

鶴屋 和彦 先生
（奈良県立医科大学腎臓内科学）

Q&A

日本臨床内科医会 腎・電解質班
宇都宮 保典 先生（医療法人社団 保谷病院）

はじめに

鶴屋先生

宇都宮先生

慢性腎臓病（CKD）
における貧血治療に関しては、

2）わが国のエビデンス
近年わが国でも目標Hb値の異なる2群のRCT

海外で行われた大規模無作為化試験（RCT）1）-4）が行われ、海外と異なり高Hb群で良好な成績がにおいて高ヘモグロビン（Hb）値を目標とした群の得られた。Akizawaら 9） は、321例の保存期CKD優越性がみられず、むしろ脳卒中を発症させるリス

患者を高Hb値群（11.0-13.0 g/dL、161例）と低Hbクが上昇することから、赤血球造血刺激因子製剤値群（9.0-11.0 g/dL、160例）に無作為に割付けし、（ESA）の過剰投与が問題視されるようになった。

48週間の心血管疾患（CVD）発症、左室重量指数

2012年にKDIGOガイドライン が作成・発表され（LVMI）の変化、生活の質（QOL）について比較検討

5）たが、これまでのガイドライン と比較してESA投6）

与について極めて慎重になったのに対し、積極的な鉄剤投与が推奨され、わが国の実臨床とかけ離れている内容であった。そのようななかで、わが国では、2008年に発表された腎性貧血治療ガイドライン（2008年版GL） の改訂作業が行われ、2015年版
7）

慢性腎臓病患者における腎性貧血治療ガイドライン（2015年版GL） が発表された。
8）

本稿では、保存期CKD患者における腎性貧血について、2015年版GLの内容を中心に概説する。

I. 保存期CKD患者における目標Hb値とESA開始基準
1）海外のエビデンス
ESAによる腎性貧血治療では、適切な治療開始基準と是正目標の策定が重要である。これまでに行われた観察研究の多くは、Hb値の上昇に伴う生命予後の改善が認められたが、無作為化比較対照試験した。CVD発症に有意差はなかったが、QOLおよびLVMI減少度については 高Hb群で有意な改善を認めた。Tsubakiharaら10） は、同じ症例をさらに長期間（144週間）観察して腎予後を検討した。
主要評価項目の腎イベント発症率（血清クレアチニン値の倍化、透析導入、腎移植、死亡）は、低Hb値群で32.4%、高Hb値群で39.9%という結果だった（log-rank test, p＝0.111）。また、Cox 比例回帰分析では、積極的なESA治療により腎死のリスクを29%低下させたことを報告した（図1）。CVDの
図1. Cox比例ハザード分析による腎生存に及ぼす多変量解析の結果

年齢1.02

女性

0.95（/年）（vs 男性）高Hb群0.71

Hb基準値0.69（RCT）の結果、正常値近くまでの是正（Hb値 >13g/dL）による予後改善は期待できず、むしろ脳卒中（per 1 g/dL）

後援：日本医師会、NPO法人日本腎臓病協会

1.1合併症としての糖尿病（Yes vs No）（vs 低Hb群）のリスクが上昇する可能性が示唆された 1）-4）。

1.67

血清Cr基準値（per 1 mg/dL）

0.0

0.5

1.0

1.5

HR（95％CI）

2.0

2.53.0

文献10より引用

発症は両群間で有意差はなく（3.1% vs. 4.4%）、抵抗性指数（ERI）で3群に分け、4年の観察期間に脳卒中に関しても両群ともに4例と同数であった。

おける総死亡とCVD発症をアウトカムとし、ERIとまた、この試験のサブ解析が行われ、高Hb値群のの関係を検討した結果、ERI高値群（ESA低反応群）

腎保護作用はCKDステージ5の非糖尿病例において、有意に認められたことが報告されている 11）。の 予 後 は 有 意 に 不 良 であった 14）。また、保 存 期

CKD患者を対象にした研究でも、eGFRの 30%3）わが国のガイドラインの推奨について
わが国では、2012年より、2008年に発表された

低 下 あるいは透析導入をアウトカムとした場合、腎性貧血治療ガイドライン（2008年版GL） の改訂あった（図2）15）。

作業が行われ、2016年2月に、2015年版慢性腎臓2. ESA低反応性に対する対策

病患者における腎性貧血治療ガイドライン（2015年版GL）8）が発表された。目標Hb値と開始基準につ

1）ペントキシフィリン
以前、脳循環改善薬としてわが国でも使用されていては、上記のエビデンスより（特に、わが国のいたペントキシフィリン（1999年に有効性再評価にエビデンスが重視され）、2015年版GLでは、保存より承認が取り消された）が、抗炎症作用を介して期CKD患者におけるESAの投与開始は、複数回のESA低反応性を改善させることが報告されてい7）

検査でHb値11 g/dL未満となった時点、目標Hb値

ESA低反応性は腎予後不良の独立した危険因子でる 16）。最近、Johnsonらはその有効性をRCTで検討し、ERIの低下傾向と有意なHb上昇作用を認めたとして11-13 g/dLを推奨している。

ことを報告した 17）。

II. ESA低反応性への対応
1. ESA低反応性と予後
欧米で行われた大規模RCTでは、高Hb値を目指

2）ビタミンD
ビタミンDは、ESA低反応性や貧血を改善する作用を有することが報告されている 18）。炎症性サイすことの優位性が認められず、むしろ脳卒中リストカインを抑制し、ヘプシジンを抑制する機序に加クの上昇が認められた。しかし、二次解析の結果

えて、ビタミンD自体がヘプシジンを転写レベルででは、いずれの試験においても高Hb値自体ではな直接阻害する作用も報告されている 19）。

く、高Hb値を目指しても反応性が不良で、高用量のESAを投与した場合にイベント発生が高まる

III. 鉄剤の使用について可能性が示唆された 12）,13）。われわれが行った血液透析患者のコホート研究（Qコホート研究）でも、

1. フェリチンと生命予後
高フェリチン血症は、生命予後不良のリスク因子

ESA維持投与期における反応性の指標であるESAであることが報告されており、常にフェリチン値<100 ng/mLの患者群で最も予後良好であったことが報告されている 20）。一方、海外では、さまざまな交絡因子を調整した場合、フェリチン値が1000

図2. ESA反応性と腎予後の関係ng/mLまでは死亡リスクが上昇しないことも報告されており 21）、ESAの医療費包括化の影響もあり、

1.0

腎生存率

透析患者のフェリチン値は年々上昇し、現在、800ng/mLを超えるまで上昇している 22）。CRP 0.3 mg/0.8dLで層別すると関係性が異なることも報告されており 23）、明らかなカットオフ値は確立していない。

0.6
ESA反応良好群
ESA低反応良群

0.40306090120 150 180 200 240 270 300

経過（日数）

文献15より引用

2. 鉄剤の使用基準
近年、相対的鉄欠乏状態の心不全患者を対象に静注鉄剤の有用性を検討したRCT 24）が行われ、鉄補充療法により心不全患者の症状やQOLが改善

日本 臨 床 内 科 医 会vol.

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したことが報告された。また、わが国の透析患者の治験が行われている。HIF-PHIはESA低反応性例データにおいても、フェリチン値にかかわらずトランにも有効である可能性があり、今後の臨床応用がスフェリン飽和度（transferrin saturation; TSAT）期待される。

が 30%までは、TSAT上 昇 にともなってESAの反応性が上昇することが報告されている 25）。これらの報告より、2015年版ガイドラインでは以下のような記載が追加され、鉄剤使用について緩和された。
ESA投与下で目標Hb値が維持できない症例において，以下の条件を満たす場合には鉄補充療法を提案する（2D）．
・‌鉄利用率を低下させる病態が認められない場合
・‌血清フェリチン値が100 ng/mL未満またはTSATが20%未満の場合
フェリチン値が300 ng/mL以上となる鉄補充療法は推奨しない（2D）．

おわりにCKDにおける腎性貧血治療について、2015年版GLの改訂ポイントを中心に概説した。現在、新規の腎性貧血治療薬の低酸素誘導因子プロリン水酸

文献1）‌Besarab A, et al:N Engl J Med 339: 584-590, 1998
2）‌Drueke TB, et al:N Engl J Med 355: 2071-2084, 2006
3）‌Singh AK, et al:N Engl J Med 355: 2085-2098, 2006
4）‌Pfeffer MA, et al:N Engl J Med 361: 2019-2032, 20095）‌KDIGO Anemia Work Group: Kidney Int Suppl 2: 279-335, 2012
6）‌KDOQI clinical practice guidelines and clinical recommendations
for Anemia in CKD:Am J Kidney Dis 47（Suppl 3）: S9-S145, 20067）‌2008年版「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」．透析会誌
41: 661-716, 20088）‌2015年版「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」．透析会誌
49: 89-158, 2016
9）‌Akizawa T, et al;Ther Apher Dial 15: 431-440, 201110）‌Tsubakihara Y, et al:Ther Apher Dial 16: 529-540, 201211）‌Tsubakihara Y, et al:Ther Apher Dial 19: 457-465, 201512）‌Szczech LA, et al:Kidney Int 74: 791-798, 200813）‌Solomon SD, et al:N Engl J Med 363: 1146-1155, 201014）‌Eriguchi R, et al:J Nephrol 28: 217-225, 201515）‌Tsuruya K, et a:Nephrology（Carlton）22: 769-775, 201716）‌Cooper A, et al:J Am Soc Nephrol 15: 1877-1882, 200417）‌Johnson DW, et al:Am J Kidney Dis 65: 49-57, 201518）‌Icardi A, et al:Nephrol Dial Transplant 28: 1672-1679, 201319）‌Bacchetta J, et al:J Am Soc Nephrol 25: 564-572, 201420）‌Kuragano T, et al:Kidney Int 86: 845-854, 201421）‌Kalantar-Zadeh K, et al:J Am Soc Nephrol 16: 3070-3080, 200522）‌Charytan DM, et al:J Am Soc Nephrol 26: 1238-1247, 201523）‌Shoji T, et al:Clin Exp Nephrol. 2016 Aug 8.［Epub ahead of print］24）‌Anker SD, et al:N Engl J Med 361: 2436-2448, 200925）‌Hamano T, et al:Kidney Int Suppl（2011）5: 23-32, 2015

化酵素阻害薬（HIF-PHI）が開発され、第3相臨床

Q&A

Q1

〈腎性貧血とCKDに関するQ&A〉

腎性貧血の診断はどのようにすべきですか。
CKD5 期 で は 約 6 割 のQ2

腎性貧血の診断に血中エリスロポエチン（EPO）濃度の測定は有用ですか。

Q3

保存期CKD患者さんにおける維持すべき目標Hb値を教えてください。

EPO測定は腎性貧血診断の補成人保存期CKD患者さん分のCKD症例では、血中EPO濃度はを認めます。腎性貧血とは、貧血の主因が腎障害（CKD）以外にHbレベルにかかわらず基準値内に保た求められないものをいいます。 れています。しかし、Hb値<10g/dLの貧血を認めるもののEPO<50mIU/mL
したがって、その診断には貧血であれば腎性貧血として判断できます。
をきたすさまざまな血液疾患を鑑別する必要があります。また、 一方、EPO>50mIU/mLの場合には貧血の診断基準値としてはヘモ貧血をきたす他疾患の存在も検討する
グロビン（Hb）値を用い、年齢や必要があります。EPO値には測定法性別を考慮する必要があります。 （ELISAあるいはCLEIA法）間誤差が存在する可能性があります。

Hb値11g/dL未満となった時点で赤血球造血刺激因子製剤（ESA）治療を開始し、維持すべき目標Hb値は11g/dL以上13g/dL未満とされます。ただし、ESA投与量が過剰にならないよう留意すべきです。

A 1 症例で貧血（Hb<11g/dL） A2 助的検査として有用です。大部 A3 の場 合、複 数回の検 査で