●糖尿病と動脈硬化――［ II ］脂質代謝とアディポサイトカイン

1．糖尿病における血清脂質のコントロール
寺本民生＊

20 世紀後半の動脈硬化研究の進歩は目覚しく，高血圧，高脂血症，糖尿病などの危険因子の介入試験による心血管イベントの抑制というエビデンスが示された．
とくに，LDL 低下薬である HMG-CoA 還元酵素阻害薬（スタチン）の出現は，この介入試験の主役をなし，LDL-コレステロール（LDL-C）低下が虚血性心疾患の抑制のみならず，総死亡率の抑制効果をもたらすという画期的なエビデンスが示された．21 世紀になって，スタチンによる治療は，ハイリスクの患者においては，必ずしも高脂血症でなくても治療効果がある，脳卒中にも有効であるという事実を示すにいたっており，一見万能薬のようである．このハイリスクという定義に，糖尿病が含まれている．欧米では，Finnish study の結果に基づいて糖尿病を最も冠リスクの高い疾病と認識している．わが国では，それほどではなく，現状では比較的リスクの高いカテゴリー B3 にランクしている．いずれにしても他の危険因子に比較して高いレベルのリスクであるという認識に変わりはない．その要因として，糖尿病に伴う脂質異常があげられる．中性脂肪が高く，HDL-C が低く，レムナントが高く，small dense LDL が多いというような動脈硬化惹起性の異常が伴うからである．しかし，このような脂質異常を引き起こしている統合的な基盤としてインスリン抵抗性という状態像があることは十分認識しておくべきである．21 世紀になって行われた糖尿病を対象とした大規模脂質介入試
験では LDL-C の低下療法の有効性が如実に示されている．これらの試験では，LDL-Cの治療目標値をより低くするという議論もなされている．しかし，先にも触れたように，糖尿病における脂質異常はインスリン抵抗性を基盤にしており，それなりの治療概念もある．糖尿病の脂質異常は中性脂肪や HDL-C の量的コントロールに加えてレムナントや small dense LDL などの質的コントロールも重要であり，総合的管理が重要である．

Management of dyslipidemin observed in diabetes
TAMIO TERAMOTO Internal Medicine, Teikyo University School of Medicine
てらもと・たみお：帝京大学医学部内科教授．昭和48年東京大学医学部卒業．同年同附属病院研修医．
昭和55年米国シカゴ大学．平成３年帝京大学医学部第一内科助教授．平成９年現職．主研究領域／動脈硬化．肥質代謝．糖尿病．
＊26 第 128 回日本医学会シンポジウム

Key words

ハイリスクsmalldenseLDL
レムナント
インスリン抵抗性

はじめに

LDL-C の 低 下 の 程 度 が 15％ 未 満 で あ り，
CHD の予防はできても総死亡の抑制効果を

1970 年代に LDL 受容体が発見され，ほぼ示すことはできなかった．そこで行われたの同時期に HMG-CoA 還元酵素阻害薬（スタチが4S（Scandinavian Simvastatin Survival Study）ン）が発見され，高脂血症診療の飛躍的な発という試験である．きわめてリスクの高い二展を見た．一方，高脂血症とくに高 LDL 血症次予防患者で，スタチンで LDL-C を約 30％が冠動脈疾患（CHD）の重要な危険因子であ低下させ，総死亡の抑制効果を示した試験でり，糖尿病，高血圧の合併はさらにその危険ある．その後は，リスクが若干低めの患者に度を増すという疫学的研究も同時並行して進対する試験が続々と行われ，LDL-C が高い一められた．これら多くの疫学研究は欧米のも次予防試験，LDL-C がほぼ正常の二次予防試のが多いのであるが，最近になり，わが国の験，さらに LDL-C がほぼ正常の一次予防試験

1 万人を超える 15 年以上の追跡調査が発表という順序で試験が行われ，すべて CHD のされ，欧米の事実がわが国でも確認されてき予防効果があることが示されたのである．ている．
また，スタチンの発見は，LDL 受容体の制御により，LDL を低下させ，それによる CHDの抑制をもたらすという臨床的エビデンスの形成に大いに貢献した．

2．糖尿病を対象とした大規模臨床試験
CHD 予防に，LDL-C 低下療法が有効であることが判明すると，どの程度の治療が必要な21 世紀になって， スタチンによる治療は，のかという問題が出てくる．そこで，ガイド糖尿病などのハイリスクの患者においては，ラインでは管理目標値が設定され，リスクが必ずしも著明な高脂血症でなくても治療効果高いほど，厳しい LDL-C の目標値を設定してがある，脳卒中にも有効であるという事実をいる．

示すにいたっている．

2 型糖尿病（DM）患者の場合はきわめてリ

このように，LDL-C の管理が十分できるよ

スクが高く，Finnish study1）のデータをもとうになると，CHD 抑制にはどこまで LDL-Cに，米国のガイドラ イ ン で あ る NCEP-ATPを下げるべきかという現実的な疑問がわく．

! （ National cholesterol education program

本稿では，21 世紀以降に発表された，糖尿Adult treatment panel !）では CHD 既往と同病などのハイリスク患者の大規模予防試験を様の冠リスクとするとしている2）．また，DM中心に，血清脂質のコントロールについて私ではいったん CHD を発症すると，図 1 に示見を含めてまとめてみたい．

すようにその予後が悪いということが知られており3），その予防という意味での治療が重1．高脂血症の大規模臨床試験のまとめ要である．わが国では，それほどではなく，現状では中等度にリスクの高いカテゴリー B

これまでに発表された大規模臨床試験によ3 にランクしている．いずれにしても他の危り，LDL 低下療法の意義がほぼ完璧に確立さ険因子に比較して高いレベルのリスクである

れ，その経過は論理だっており，近年の EBMという認識に変わりはない．

を理解するうえで重要な方向性を示している．
スタチン以前の大規模臨床試験では

しかし，DM における LDL-C 治療効果を示すデータがなかった．HPS（Heart ProtectionStudy）は LDL-C はほぼ正常の DM を含めた糖尿病と動脈硬化 27

ハイリスク患者（CHD，他の動脈硬化性疾患，試 験5）が 最 近 発 表 さ れ た．ベ ー ス ラ イ ン の高血圧など）に対して LDL-C 低下療法を検討

LDL-C は 159 mg!
dl 以下（平均 117.0 mg!
dl ）

4）

した試験である ．結果的には，ハイリスクであり，網膜症，微量アルブミン尿，高血圧，であれば LDL-C の値に関係なくスタチンを喫煙のいずれか一つ以上のリスクを合併する使用して LDL-C を低下させることが有効で患者が対象となっている．一次エンドポインあるとして物議を醸した試験である．

トは CHD，脳梗塞の発症，冠動脈再建術のいCARDS（Collaborative Atorvastatin Diabetes

ずれかとした．その結果，図 2 に示すようにStudy）という 2 型 DM を対象とした大規模両群間の差が明らかであることより，予定よMortality Rate（%）
40
Non-Diabetic35.9%

Diabetic

302017.9%1000 30days 6months 12345Years in Study

6789Non-Diabetic
N Remaining 1833 1798 1787 1770 1736 1705 1663 1626 1574 1502 1428
Cum. Event Rate .007 .012 .021 .035 .050 .066 .084 .102 .134 .157 .179
Events121016252729323255
4035Diabetic
N Remaining
281 267 261 257 249 246 231 223 210 198 180
Cum. Event Rate .036 .058 .072 .097 .105 .159 .185 .218 .259 .319 .359
Events1064721579111610Circulation 1996 ; 94 : 1821.

図1PTCA 後 9 年間の死亡曲線

相対リスクの減少率37%（95%CI：17-52）（%）
15プラセボ群
累127イベント積p＝0.001
イ 10
ベン
ト
発 5生
アトルバスタチン群率83イベント
012344.75（年）
01,351
1,306
1,022651
305
プラセボ群 1,410
1,392
1,361
1,074
694
328
アトルバスタチン群 1,428

図2

28 第 128 回日本医学会シンポジウム

CARDS の一次エンドポイント

り早く中止命令がでた．CHD は 36％，脳梗塞

きわめて動脈硬化惹起性の高いリポ蛋白であは 48％，冠動脈再建術は 31％ の減少が観察る．これらの存在を認識し，その脂質異常をされ，DM というハイリスク患者では LDL-C改善することが，動脈硬化予防上重要である．

がそれほど高くなくてもスタチン投与がイベ

現状では sd LDL の判定は，保険では認めらント抑制に有効であることを証明したといえれていない．そこで，われわれは一般的指標る．

である TG や HDL-C でその存在を推定できないか検討した．図 3 に示したように，LDL
サイズは TG が高いほど，HDL-C が低いほど3．糖尿病における血清脂質異常小さくなる．そこで，TG!
HDL-C で表現する

DM では，CHD の発症リスクが高く，かつと，きわめてよい相関が得られる6）．絶対値

CHD 発症後の予後が悪いが，その要因のひととしては，必ずしも合致しないこともあるが，つとして，DM に伴う脂質異常が上げられる．

個々の患者のフォローには有効な指標である

その特徴は，高トリグリセリド（TG）血症とと考えている．

低 HDL-C 血症である．このような脂質異常の一方，食後高脂血症の指標であるが，レム

背景には，インスリン抵抗性が強くかかわっ

ナントの検査法として RLP-C という検査法て お り，そ の 基 盤 の も と に small denseが保険でも収載されている．RLP-C は確か（sd）
LDL が高くなったり，食後高脂血症の指に，レムナントの動態を知るうえでよい指標標であるレムナントが高くなったりする．sdであるが，レムナント自体ではない．われわ

LDL は，直径 25.5 nm 以下の小さな粒子であれはレムナントに特有のアポ蛋白 B48 の測り，血管壁への侵入が容易であるとともに，定系を開発した．表 1 に示したように，耐糖酸化を受けやすいことが知られている．周知

能異常を示すメタボリックシンドロームではのように酸化 LDL や，レムナントはマクロ有意に高いことが実証され，今後食後高脂血ファージに取り込まれて，コレステロールエ症の指標になるものと期待している．

ステル（CE）の蓄積をもたらすという意味で，

26

LDL particle size（nm）

25.5
2524.5240 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5
Triglyceride（mmol/l）

図3C
y＝−0.776x＋26.262
y＝1.170x＋23.900
27R＝0.644
R＝0.486p＝0.0001
p＝0.0017
26.5

25.5
2524.5240.6 1 1.4 1.8 2.2
HDL-C（mmol/l）

LDL particle size （nm）

26

LDL particle size （nm）

26.5

B
y＝−0.585x＋26.262
27
R＝0.545p＝0.0003
26.5

A
272625.5
2524.524

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
TG/HDL-C

LDL サイズの決定因子

糖尿病と動脈硬化 29

表1

メタボリックシンドロームと食後関連因子MS（−）（n ＝ 67）MS（＋）（n ＝ 17）TC（mg/dl）

198.1 ± 38.1

199.8 ± 37.60.876

TG（mg/dl）

109 ± 43.4184.7 ± 71.5

＜ 0.0001

HDL-C（mg/dl）

48.2 ± 10.7

36.8 ± 7.40.0001

LDL-C（mg/dl）

P

128.2 ± 33.9

126.1 ± 32.5

0.819

TG/HDL-C（mg/dl）

2.4 ± 1.2

5.2 ± 2.4

＜ 0.0001

LDL size（nm）

25.6 ± 0.4

25.0 ± 0.60.0003

RLP-C（mg/dl）

4.2 ± 1.6

7.0 ± 3.1

＜ 0.0001

LP（a）（mg/dl）

24.7 ± 17.8

36.8 ± 29.1

0.036

ApoB486.2 ± 2.48

9.2 ± 4.60.0007

MDA-LDL（U/l）

99.9 ± 33.6

128.8 ± 35.20.003

表2

生活療法および薬物療法による LDL-C の治療目標値（ATPÁ report）
最新のエビデンスに基づく一部改変

LDL-C 治療目標値

TLC 開始LDL-C 値

薬物療法を考慮する
LDL-C 値

ハイリスク：CHD または CHD と同リスク（10-year risk ＞ 20%）＜ 100mg/dl（optional goal：＜ 70mg/dl）≧ 100mg/dl≧ 100mg/dl（＜ 100mg/dl：
consider drug options）

中等度ハイリスク：
危険因子 2 個以上（10-year risk 10% to 20%）

＜ 130mg/dl（optional goal：＜ 100mg/dl）≧ 130mg/dl≧ 130mg/dl（＜ 100-129mg/dl：
consider drug options）

中等度リスク：
危険因子 2 個以上（10-year risk ＜ 10%）＜ 130mg/dl≧ 130mg/dl≧ 160mg/dl

低リスク：
危険因子 0 〜 1 個＜ 160mg/dl≧ 160mg/dl≧ 190mg/dl（160-189mg/dl：LDL-lowering drug optional）
Circulation 2004 ; 110 : 227―239.

では，DM を最もリスクの高い群として，その4．高脂血症治療の実際治療目標値について，最近の大規模臨床試験をもとに改変した．表 2 に示したように，

DM が CHD のハイリスクであり，ハイリス

LDL-C を 70 mg!
dl 未 満 に も っ て い く こ とク患者の治療としてのスタチンの意義は十分も，選択肢の一つであるとしている7）．これ明らかにされている．ではいったい LDL-C

は，欧米の試験に基づくものであり，わが国はどの程度まで低下させるべきなのかというでの対応については，慎重であるべきであろ基本的な疑問が生ずる．NCEP-ATP! reportう．むしろわが国では，DM を含むカテゴリー

30 第 128 回日本医学会シンポジウム

B3 の管理目標値達成率が 50％ と十分ではなるだけ厳密な脂質管理をするという概念が重い．その意味では，ガイドラインが示した管要であり，少なくともわが国で設定された目理目標値の達成率を上げることが先決であ標値を目指して治療をすることが重要である．

る．薬剤の選択であるが，LDL-C が高いタイ

これまで，LDL-C の抑制効果を述 べ て き

プの DM 患者ではやはりスタチンが第一選択た．しかし，すでに触れたように DM におけとなろう．これは多くのエビデンスが示すとる脂質異常の特徴は高 TG 症と低 HDL-C 血ころであるからである．しかし，高 TG 血症や症であり，それに伴う sd LDL やレムナント

低 HDL-C 血症を主体とする場合には，フィブの出現である．これらの脂質異常改善に有効

ラートによる脂質異常の改善は大いに期待でな の は フ ィ ブ ラ ー ト で あ る が，Bezafibrateきるところである．

を用いた大規模予防試験である BIP（Bezafibrate Infarction Prevention Trial）試験8）では有意 な 効 果 を 示 し て い な い．TG：200 mg!
dl以上に絞ったサブ解析で初めて有効性が示されているが，459 例のデータということになる．一方，DM を対象とした SENDCAP（St.
Mary s，Ealing，Northwick Park Diabetes Cardiovascular Disease Prevention）試 験9）で は 2型 DM を対象とした試験であり，イベントの抑制効果は示されたという試験である．しかし，その一次エンドポイントは動脈硬化の進展に対する 効 果 に お い て お り，対 象 は 164
例と症例数が少ないという難点がある．
また，
DAIS（ Diabetes Atherosclerosis InterventionStudy）という試験10）も同様，fenofibrate を用いた動脈硬化進展予防を見た試験で 418 例の 2 型 DM を対象としている．この試験でもイベント抑制が見られているが，やはり大規模とは言いがたい．2005 年には FIELD（Fenofibrate Intervention and Event Lowering inDiabetes）という fenofibrate を用いた大規模な試験が発表される予定であり，本格的なエビデンスというのはそこまで待つ必要があるであろう．

おわりにわが国でも，欧米と同様，DM がとくに高いリスクであることは確認されている．した〔文献〕
1）Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al : Mortality
from coronary heart disease in subjects with type 2
diabetes and in nondiabetic subjects with and without
prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998 ; 339 :229―234.
2）Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program（NCEP）Expert
Panel on Detection , Evaluation , And Treatment ofHigh Blood Cholesterol In Adults（Adult Treatment
Panel III）
. JAMA 2001 ; 285 : 2486―2497.
3）Kip KE, Faxon DP, Detre KM, et al : Coronary angioplasty in diabetic patients . The National Heart ,Lung, and Blood Institute Percutaneous Transluminal
Coronary Angioplasty Registry . Circulation 1996 ;
94 : 1818―1825.
4）MRC!BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals :a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002 ;360 : 7―22.
5）Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al :CARDS investigators . Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in
the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study（ CARDS ）: multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004 ; 364 : 685―696.
6）Maruyama C, Imamura K, Teramoto T : Assessment ofLDL particle size by triglyceride!HDL-cholesterol ratio in non-diabetic , healthy subjects without prominent hyperlipidemia. J Atheroscler Thrombo 2003 ;10 : 186―191.
7）Grundy SM, Cleeman JI, Merz NB, et al : Implicationsof recent trials for the National Cholestreol Education
Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004 ; 110 : 227―239.
8）Secondary prevention by raising HDL cholesterol andがって，このような患者群については，でき
糖尿病と動脈硬化 31

reducing triglycerides in patients with coronary arterydisease : the Bezafibrate Infarction Prevention（BIP）study. Circulation 2000 ; 102 : 21―27.
9）Cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. A doubleblind placebo-controlled study of bezafibrate : the St.
Mary s, Ealing, Northwick Park Diabetes Cardiovascular Disease Prevention（SENDCAP）Study. Diabetes
Care 1998 ; 21 : 641―648.
10）Effect of fenofibrate on progression of coronary-arterydisease in type 2 diabetes : the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study . Lancet
2001 ; 357 : 905―910.

少なくともスタチン系の薬というのは比較的安定した低下効果を示します．ですからおそらく上がってしまうというのは，コンプライアンスが悪い，つまり薬を飲んでいない場合と，食事療法がうまく行っていないケースが考えられます．したがって私どもは，そういう場合には食事のことをもう一度患者さんと相談するということをしていますが，スタチン系の薬は，統計学的には比較的上下をしないケースが多いとは思われます．ですから先生がおっしゃるように，その患者さんによっては上がっている症例の場合には，生活療法質疑応答が十分ではないことが多いのではないかと思います．

座長（岩本） どうもありがとうございまし岩本

先ほど先生から，まだ保険で認めらた．寺本先生には糖尿病の実態調査から始まれていないものも含めて脂質代謝のさまざまり，糖尿病患者における脂質代謝異常を中心な臨床指標についてお話をいただきました．に大規模 study の成績などを報告いただきま

最後のスライドの中で，こういう場合にはこした．

ういう薬剤とお話しいただいたのですが，炎雨森知子（九州医療システム研究機構） ス症のマーカーは実際の臨床では，患者さんをタチン系は使ったり使わなかったりすると，follow up して行くうえでかなり有用なのでかえってコレステロールの合成能力が高まっしょうか．

たりしますね．このコレステロール値の変化

寺 本

最 近 高 感 度 CRP（high sensitiveが激しい患者に対しては，どのような使い方CRP）というのが盛んに用いられていると思をしたらよいのでしょうか．

いますが， 実際に高感度 CRP と冠動脈疾患，寺本極端に下がる場合という意味でしょ係するというようなデータも出ていますのうか．
雨森

また糖尿病自体でも高感度 CRP がかなり関高くなったり，飲まなくてもよい許で，そういう意味で，その患者さんがイベン容範囲の数値になったりするような場合でトを起こしやすい患者さんであるかを判定す

す．

る上では，それなりに意味があるのではない

寺本

スタチン系の薬を使っている場合，かと思います．最近ではかなりコマーシャル

いわゆる LDL が高いタイプの患者さんでは，ベースで高感度 CRP が測れるようになっていますので，たとえば通常の CRP を測るより

いわもと・やすひこ：東京女子医科大学糖尿病センター長．昭和46
年東京大学医学部卒業．同年東京大学医学部附属病院内科．昭和53
年米国カリフォルニア大学サンフランシスコ校留学．昭和58年自治医科大学内分泌代謝科講師．平成９年現職．主研究領域／糖尿病．

は若干高くはなりますが，測ることは可能であろうと思います．ただ私どもは，動脈硬化の指標とは，実際問題はそれを測るというよ
りは，むしろ頸動脈エコーなどという形で見ているのが現状です．
岩本

32 第 128 回日本医学会シンポジウム

も う 一 つ う か が い ま す．先 生 は

24,000 例に及ぶ患者のリスクをグループ別じめから求めた試験は残念ながらありませに分けて検討されているということでしたん．ところが 1998 年に発表された AFCAPSが，そういう多数例の中で，スタチンでは何％（Air Force Coronary Atherosclerosis Preven-など，治療目標の達成率のデータはございまtion Study）という試験がありまして，これはすか．

かなり大きな数字なのですが，閉経後の女性

寺本先生もご存じのように，現在高脂血が約 1,000 人近く含まれた試験です．その試症の治療薬というのは 90％ がスタチン系の験で見る限りは，やはりそれらの患者さんで薬が使われていて，フィブラートがなかなかも LDL を下げることによってイベント発症使われていないのが現状なのです．今回の率は下がっているというデータはあります．

ケースでも約 89％ はスタチン系の薬で，ハ

今年発表された British Journal of Pharmacol-

イリスクの患者さんになるとやはり最近の，ogy では，今まで行われたスタチン系の薬をいわゆる強力なスタチン系の薬が多く使われ全部 meta-analysis して，女性（全て閉経後でているということがあります．それにもかかすが）と男性とに分けて見てみますと，女性

わらずやはり達成率は約 50％ 程度しか行かでもやはり下げることによってイベント抑制ないということで，目標値に達することはなは起こります．したがってある程度高コレス

かなか大変なことであろうと思います．そう

テロールであるようなリスクのある方たちいう意味では今後やはりそのような患者さんは，やはり下げるべきであると私は思います．

たちに対する薬の使い方というのが，場合にたとえば先生がおっしゃったような LDL がよ っ て は high dose を 使 わ な く て は な ら な高いだけという患者さんの場合には，私はかい，もしくはレジン系の薬と組み合わせる，なり生活療法で行くべきであろうと思いま

また来年には新しく Ezetimibe という薬が発す．ただ，先ほど申しあげましたように，そ売になると思いますが，そういう薬との併用のような患者さんの中に，耐糖能異常の方なを考えて，もう少し LDL を下げる努力はするどがかなり含まれている可能性があって，おべきであろうと思います．

そらく先ほどの AFCAPS などの試験でも，そ工藤房子（ハイランドクリニック） 先生のういうバックグラウンドがある方たちに効いデータを見せていただきましたが，閉経後のているのだろうと思っています．これはデー女性だけに限ってのデータはあるのでしょう

タがまだないのですが，一般臨床でも，やはか．今患者さんを診察していまして，閉経後り高コレステロール血症がある方たちは，やの 女 性 で，コ レ ス テ ロ ー ル が 約 280 mg!
dl

はり他のリスクがないかをきちんと判断したと高く，HDL も十分あるし，LDL も 160 mg!

上で，そのようなことがあまりなければ，やdl 前後，トリグリセライドも低いし，運動もはり女性の場合にはそれほど強力な治療は必

きちんとしているという方へのデータという要がないと私は考えています．

ものは現在あるのでしょうか．
寺本

岩本

どうもありがとうございました．

そういう方を対象とした，それをは糖尿病と動脈硬化 33