42

浦上財団研究報告書

Vol.19（2012）＜平成 21 年度助成＞

胃に棲む発ガン細菌であるピロリ菌ときょうしんか東アジア食文化との共進化：全ゲノム配列による解析
小

林

一

三

（東京大学大学院新領域創成科学研究科）

アメリンド（アメリカ先住民）型・東アジア型など、

１. は じ め に

地域的に多様化してきました。日本、韓国、中国

我が国の人口の半ばが胃に住みつかせているピなど東アジアに、胃ガンが頻発する一因は、東ア

ロリ菌は、胃炎潰瘍胃ガンを起こすだけでなく、ジアの食文化の東アジア型ピロリ菌への作用によ

食生活に重要な関わりをもっている可能性がありるのかもしれません。

ます。胃ガンの起こりやすさが、高い塩分など食

私たちの研究の究極の目標は、「東アジア型食

生活と関連することが、早くから疫学的データか

文化との相互作用が、長い時間スケールでは、東ら示唆されてきました。ピロリ菌の除菌によってアジア型高発ガン・ピロリ菌の進化をもたらし、味覚が変わって肥満が起こることは、ピロリ菌が短い時間スケールでは、ピロリ菌による胃ガンを食に大きな影響を持つことを示唆しています。ピ

もたらす」という可能性を検討する事です。そのロリ菌は、私たちの祖先と共に数万年前にアフリために我が国で得られたピロリ菌複数株の全ゲノ

カを出、ヒトの多様化に並行して、ヨーロッパ型・

ム配列を、諸外国のピロリ菌のものと比較しまし

表1

ピロリ菌日本株と他のゲノム比較

菌株

疾患

集団 /
亜集団型

F57

Gastric cancer

hpEastAsia / hspEAsia

1609006

38.7

1521

1402

ABD

s1a-m1-i1

F32

Gastric cancer

hpEastAsia / hspEAsia

1578824, 2637

38.9

1492

1385

ABD

s1a-m1-i1

F30

Duodenal ulcer

hpEastAsia / hspEAsia

1570564, 9129

38.8

1485

1385

ABD

s1a-m1-i1

F16

Gastritis

hpEastAsia / hspEAsia

1575399

38.9

1500

1402

ABD

s1a-m1-i1

51

Duodenal ulcer

hpEastAsia / hspEAsia

1589954

38.8

1509

1424

ABD

s1a-m1-i1

52?

hpEastAsia / hspEAsia

1568826

38.9

1496

1383

(A/B)(D/B)D(s1a)-m1-i1

Shi470Gastritis

hpEastAsia / hspAmerind

1608548

38.9

1517

1401

AB(D/C),CC

s1b-m1-i1

v225d

Gastritis

hpEastAsia / hspAmerind

1588278, 7326

39.0

1506

1377

AB(C/D)(C/D), (tr)s1a-m1-i1

Cuz20

?

hpEastAsia / hspAmerind

1635449

38.9

1527

1364

AB(D/C) x 5(tr)s1a-m2-i2

Sat464?

hpEastAsia / hspAmerind

1629557, 8712

38.9

1465

1376

AB(D/C)s1b-m1-i1

PeCan4

Gastric cancer

hpEastAsia / hspAmerind

1560342, 7228

39.1

1525

1388

A(B/A)BC

s1a-m1-i1

26695

Gastritis

hpEurope

1667867

38.9

1575

1411

ABC

s1a-m1-i1

HPAG1

Gastritis

hpEurope

1596366, 9370

39.1

1492

1394

A(B/A)C

s1b-m1-i1

G27?

hpEurope

1652982, 10031

38.9

1560

1400

ABCC

s1b-m1-i1

P12

Duodenal ulcer

hpEurope

1673813, 10225

38.8

1593

1396

ABCC

s1a-m1-i1

B38

MALT lymphoma

hpEurope

1576758

39.2

1493

1388

-

s2-m1-i2

B8

Gastric ulcer ( i )hpEurope

16673997, 6032

38.8

1578

1385

ABC

s1a-m2-i2

Gastritis

hpEurope?

1658051

38.9

1515

1381

ABC

s1b-m1-i1

J99

Duodenal ulcer

hpAfrical / hspWAfrica

1643831

39.2

1502

1383

(A/B)Cs1b-m1-i1

908

Duodenal ulcer

hpAfrical / hspWAfrica

1549666

39.3

1503

1393

ABC

-s1b-(-)-i1

SJM180・a)はじめの数字が染色体。次の数字がプラスミド（居る場合）。
・文献 2より改変。

長さ(塩基対）a

GC含有
（％）

遺伝子数

コア
遺伝子数

cagA 型

vacA 型きょうしんか

胃に棲む発ガン細菌であるピロリ菌と東アジア食文化との共進化：全ゲノム配列による解析

43

SJM180

P12

B8

B38
HPAG1

26695

PeCan4

G27

Sat464
Shi470
v225d
Cuz20

908

51
52
F30 F57
F32

J99

F16

0.01
!"#+,"-$"(,!"#$%&'()*!#+,"-$"(,!"#.,/'(!"#0,!12!#$"(,6
1)32,""(4(&*5$"(,!#+1'/#&!#7+$4'(3,図 1 ７つの遺伝子に基づく、世界のピロリ菌の系統樹
ピロリ菌の MLST データベースで使われている７つの遺伝子(atpA, efp, mutY, ppa, trpC, ureI, yphC) の部分配列を繋げて、NJ 法を用いて作りました。文献 2 より改変。

!"#9$4'(3,!"#0$4'(3,!#$4'(3,8!#$4'(3,6た。より具体的には、塩類、糖、脂質、アミノ酸、でも紹介されました。その後、この夏から秋にタンパク質、核酸など、「食」に密接に関係する

かけて、SMBE2011、CHRO2011、IUMS2011、

遺伝子群に、東アジア株独自の特徴を探索しま

EHSG2011 という国際学会と日本の諸学会でもした。

講演の機会を頂きました。

私たちのチーム（東大新領域、東大医科研、基ここでは、それらをもとにして、「東西のピロリ

礎生物学研、神戸大医、久留米大医）によるピロ菌の違いで食に関連する事として浮かび上がってきリ菌日本株のゲノム解読と比較解析からの、東たのは何か」を、なるべくわかりやすくご報告しよアジア株のユニークな特徴と新しい進化機構のうと思います。詳細については、オープンアクセス発見という成果は、今年の初めから幾つかの原著になっている原著論文をご参照頂ければ幸いです。

論文として刊行され始め、１，２，３，４）Nature 誌など

方法・結果・意義・先行研究など詳細については、

44

浦上財団研究報告書

Vol.19（2012）

hspEAsia

図2

世界のピロリ菌 20 株のコア遺伝子に基づく系統樹

N J 法によるものです。数は、ブーツストラップ値を示します。スケールは、ヌクレオチドサイ
トあたりの変化数です。型（hsp）の帰属は MLST 法によっています。文献 2 より改変。

日本語での解説数編も執筆しております。5, 6, 7, 8）

常に確かなものが得られました（図 2）。西アフリ

一言で申しますと、東アジアのピロリ菌は、人カ型とヨーロッパ型が分かれ、さらにそこからアとの相互作用だけでなく、代謝の根本である電子メリンド（アメリカ・インディアン、アメリカ先の流れ（酸化還元）から始まって、ヨーロッパの住民）型の祖先と東アジア型の祖先が別れるのがピロリ菌とは、基本的な点で大きく違っているこ

分かります。日本の 4 株と韓国の 2 株は混じり合っとがわかりました。

て東アジア型を作っています。

私たちは、日本株４株を解読し、公開されていモリブデン関連遺伝子の崩壊：代謝の基本である電子の流れ（酸化還元反応）の大きな違い 2）

る世界各地のピロリ菌ゲノム 16 本と細かく比較

次に、これらのゲノムで遺伝子の有無を比べましました（表１）。まず、殆どのゲノムで共通で繋した。このとき、遺伝子丸ごとだけでなく、そのがりも保存されている「コア」を取り出しました。

部分（ドメイン）単位で細かく調べました。「遺伝それらの DNA 配列を繋げて系統樹を描くと、従子の有り無し」を比べて驚いたことは、東アジア

来の７遺伝子に基づくもの（図 1）に比べると、非株だけでのモリブデン関連の遺伝子の大規模な崩2.

ピロリ菌の系統 ２）3.

きょうしんか45

胃に棲む発ガン細菌であるピロリ菌と東アジア食文化との共進化：全ゲノム配列による解析

図3

東アジア株でのモリブデン関係の遺伝子の崩壊

白でない矢印がモリブデン関係の遺伝子です。河合幹彦博士（現 JAMSTEC）によるものを改変。

表2
型

東アジア型
hspEAsia

株名F57

モリブデン関連遺伝子群の東アジア株での崩壊
アメリンド型
hspAmerind

F32

F30

F16

51

ヨーロッパ型
hpEurope

西アフリカ型
hspWAfrica

52

(a)

(b)

P12

(c)

モリブデン 酸 ( MoO4 2 • ) 輸送

modA

x

x

x

+

+

x

+

+

+

+

modB

x

+

+

+

x

x

+

+

+

+

modC

x

x

x

x

x

+

+

+

+

+

x
+
+
+
+
x
x
+

x
+
+
+
+
x
x
+

+
+
+
+
+
x
x
+

x
+
+
+
+
+
x
x

+
+
+
+
+
+
+
+

+
+
+
+
+
+
+
+

+
+
+
x
+
+
+
+

+
+
+
+
+
+
+
+

x

x

x

x

+

+

+

+

モリブデン・コファクターの合成

moaA
moaC
moaE
moaD
moeB
mogA
moeA
mobA

x
x
x
+
+
x
x
+

x
+
+
x
+
+
x
+

モリブデン・コファクターを持つ酵素

bisC

x

x

+, あり ; x, 崩壊（DNA配列は残る）.
a) 株名：Shi470, v225d, Cuz20, Sat464 and PeCan4.

b) 株名：26695, HPAG1, G27, B38, B8 and SJM180.

C) 株名：J99 and 908.

文献 2より改変。

壊でした（図 3, 表 2）。

因子 (MoCo) の合成」、「モリブデン補因子（MoCo）

モリブデン（Mo）は、人を含む殆ど全ての生きを含む酵素」の 3 つのグループの遺伝子が、揃っ物で必須なレアメタルで、例えば肥料にはいっててずたずたに壊れていました（図 3）。関係なさそいます。細胞にモリブデン酸のかたちで取り込まうに見える複数の突然変異が起きていることかれて、特定の酵素の補因子に取り込まれます。こら、モリブデンの使用に対するマイナスの選択がれらの酵素の中で、モリブデンは、電子を一つで働いた事が推測されます。ヨーロッパ株の一株をなく二つ動かす激しい酸化還元反応を触媒しま

除く残りの株すべてでは、これらの遺伝子は無傷す。東アジア株に限って、そして全ての東アジアのように見えます（表 2）。

株で、「モリブデンの取り込み」、「モリブデン補モリブデン関係の遺伝子は、アタバスカン族の46

浦上財団研究報告書

Vol.19（2012）

アメリカ原住民からの 3 株で検出できないという報告がありました。私たちの調べたアメリンド型
5 株（表 1）は、これら 3 株とは違うことになります。これは、アタバスカン族が、アメリカに移住したのが遅かったという仮説と関係するかもしれません。
モリブデン関連の遺伝子は、ピロリ菌が酸にさらされて適応する時に、発現抑制されることが知られています。ピロリ菌の住むのは、酸性の強い
私たちの胃の中です。
唯一モリブデン補因子（MoCo）を含む酵素として検出された BisC タンパク質は、メチオニンというアミノ酸の酸化損傷を修復することが、他の細菌ではわかっています。そこから推測すると、東アジアのピロリ菌では、酸化メチオニンができないか、他の経路で修復されるようになったかして、この酵素を使う必要が無くなってしまったのかもしれません。

図4

日本株でだけ保存されていた代謝の中心と酢酸とをつなぐ二つの経路。河合幹彦博士（現 JAMSTEC）によるものを改変。

様です（図 4）。中間代謝で出来たアセチル CoA は、

この仮説の真偽は今後の検証を待たなければな

嫌気的な状態（酸素の無い状態）では、ATP を創りませんが、いずれにしても、東アジア型のピロり出す反応で酢酸に変えられるでしょう。この酢

リ菌では、代謝の基本中の基本である電子の流れ

酸は菌体外にも出るでしょう。酢酸は、好気的（酸化還元反応）が、大きく変わっていることがな状態（酸素がある状態）では、別の経路で ATP

推測できます。

を使ってアセチル CoA に戻ります。

4．酢酸（酢）の代謝の違い

日本の 4 株中 3 株では、アセチル CoA と酢酸の間の二つの経路の両方の遺伝子を持っていま

遺伝子の有無での東西の違いのもう一つは、有す。それ以外の株は、どちらかの遺伝子しか持っ機酸の生成に関連します。細菌が増えると周囲にていません。アフリカ株は第１の経路だけ、ヨー

酢酸（酢）などの有機酸が出ます。腐った食べ物

ロッパ株は第 2 の経路だけです（ 図 4）。図には、が酸っぱいのはそのせいです。人などの動物がありませんが、アメリンド型では、株によってこ

酸っぱさを感じる味覚があるのは、腐ったものをのどちらかになっています 2 ) 。

検出する事がより良い生存に繋がったからだという推測があります。

ピロリ菌は、微好気性つまり僅かな酸素があるところで増えます。酸素が多い状態では生きられませ様々な物質代謝の中心に位置する中間体であるん。二つの経路を備えていることは、例えば、酸化

アセチル CoA は、酢酸が高エネルギー状態で活的ストレスへの応答に関係するかもしれません。

性化された形の化合物と言えます。日本のピロリ

この酢酸（酢）の違いが、東西の食文化の違い

菌株 4 つのうち 3 つでは、このアセチル CoA かと関係するのかどうか、今は、想像するしかあり

ら酢酸への二つの経路を司る遺伝子が共に無傷のません。

きょうしんか

胃に棲む発ガン細菌であるピロリ菌と東アジア食文化との共進化：全ゲノム配列による解析

5.

47

アルド‐ケト還元酵素 Aldo-keto reductase とアミノ酸利用などの酸化還元酵素

い う 大 フ ァ ミ リ ー は、 カ ル ボ ニ ル 基（C=O）のアフリカ型の J99 株にある jhp0585 という番代謝に関わる NAD（P）依存の酸化還元酵素群を号の遺伝子がヨーロッパ型の 26695 株に無いこと

主メンバーとしています。その一つをコードすが知られていました。この遺伝子は他のヨーロッ

る、tas 遺伝子（HP1193）は、一株（HPAG1）をパ型 6 株ともう一つのアフリカ株にはありました除く全てのヨーロッパ株に有りますが、東アジア

が、東アジア型とアメリンド型にはありませんで

株、アメリンド株にはありません。その意味は不した。

明です。出アフリカ前にピロリ菌が、人からネ

このタンパク質は、分岐型アミノ酸であるバコ科の大型動物（ライオン、チータなど）に、ホ

リンを分解する酵素などのベータ・ヒドロキシストのジャンプを行って成立した種（Helicobacter

酸 脱 水 素 酵 素 beta-hydroxyacid dehydrogenase

achinonychis）では、この遺伝子が断片化していま（COG2084）に似ています。これも酸化還元酵素した。

です。ピロリ菌の主な栄養源は、人が胃に送り込
むアミノ酸です。とくに、ピロリ菌は分岐型アミ6.

外膜タンパク質レパートリーの大きな違い

2）ノ酸を増殖に要求します。この酵素がどのような外膜タンパク質（OMP, outer membrane protein）

化合物をどのような化合物に変えるのか、分かっには、東西でレパートリーに大きな差がありましていません。東アジア株に無いことが、どういう。外膜タンパク質は、外膜にあって、ヒた（表 3）

生物学的な意味をもっているのか、食とどう関係

トなどホスト細胞への付着や免疫反応の惹起にかするのか、今のところ、分かりません。

かわったり、いろいろな物質のポリン（通過孔）、

表3

外膜タンパク質のレパートリーの違い

遺伝子座
型

東アジア型

株

oipA / oipA-2

hopM/N

babA/B/C

sabA/B

vacA-2

F57
F32
F30
F16

A/A
A/x
A/A
A/A

+/–
+/–
+/–
+/–

A/B/–
A/B(tr)/–
A/B/–
A/B/–

A/–
A/–
A/–
A/–

x
x
x
x

51
52
Shi470, v225d,
Cuz20,

A/A
A/A

+/–
+/–

A/B/–
A/B/–

A/–
A/A

+
x

Sat464PeCan4
26695
HPAG1
G27
P12
B38
B8
SJM180
J99

A/x
A/A
A/–
A/–
A/–
A/–
A/–
A/–
A/–
A/–

+/–
+/–
+/+
x/+
+/x
+/+
+/+
+/+
+/+
+/+

A/B/–
A/B/–
B/A/C
A/C/B
C/B/A
A/B/B(tr)A/A(tr)/–
A/A/–
B/C/A
A/B(tr)/–

A/–
A/B
A/A
A/B
A/B
B/B
A/A/Q
A/B
A/B

+
+
+
+
+
+
+
+
+
+

日本

韓国

アメリンド型
ヨーロッパ型

西アフリカ型/で、複数の遺伝子座を区別しています。例えば、26695株では、babA 座に babB 対立遺伝子配列、

babB 座に babA 対立遺伝子、babC 座に babC 対立遺伝子配列が、それぞれ入っています。
tr : 遺伝子はあるが、一部欠けています。x : DNA 配列は残っています。
文献 2より改変。

48

浦上財団研究報告書

Vol.19（2012）

受容体、くみ出しポンプとして働いているタンパ

子座は殆どの東の株では一つに減っていました。

ク質グループで、ピロリ菌でも多数のファミリー

vacA-2 という遺伝子は、東アジア株のほとんどでを作っています。

壊れていました（表 3）。horA 遺伝子は、東アジア

西（ヨーロッパ型と西アフリカ型）の株には株ではずたずたに壊れていました。外膜と内膜の一つしかない oipA という外膜タンパク質遺伝子間（ペリプラスム）にある NucG エンドヌクレア

が、東（東アジア型とアメリンド型）では、二つーゼの遺伝子も、東アジア株では壊れていました。

になっていました。逆に、西では 2 つの座にあるピロリ菌が他の動物に住み着くとき（ホストhopM / N ファミリーの遺伝子が、東では、1 カ所

ジャンプ）でも、外膜タンパク質が壊れることがだけになっていました。

分かっています。上の変化は、東アジア人への適応である可能性があります。外膜タンパク質の作

babABC ファミリーの遺伝子座が二つという特用の研究はまだわずかしかありませんので、適応徴 が あ り ま す（ 表 3）。sabAB フ ァ ミ リ ー の 遺 伝のしくみは今のところ謎です。

A

db

B

0.1

その他に、東アジア型とアメリンド型では、

dazone 1zone 3(e) (f)2 × da*
da*

0.01

C
(a) cheY

0.01(b) fixQ

0.001
1e-04

hspEAsia
hpEuropeda0.01(a) (b)zone 2(c) (d)0.001(c) sotA

0.005 0.01 0.02 0.05 0.1 0.2db*db(e) cagA

0.01
0.01

(d) vacA(f) HP1250

0.01

0.01
0.01

図5

東アジア株とヨーロッパ株で配列の違いの大きな遺伝子を系統樹によって探す(A) 定義。それぞれの遺伝子について系統樹を描きます。ヨーロッパ株７つ（濃緑）の共通祖先（青点）と東
アジア株６つ（薄緑）の共通祖先（赤点）の間の長さを da とします。東アジア株とヨーロッパ株でどれだ
け違っているかのめやすです。別に、東アジア株６つの枝の長さを db とします。こちらは、東アジア株の間でどれだけ違っているかのめやすです。
(B) 遺伝子の系統樹を、縦軸 da（東アジア型とヨーロッパ型での配列の違いの大きさ）、横軸 db（東アジア型
相互での配列の違いの大きさ）でプロットしたもの。緑の点（db*, da*）とそれにつながるボックスは、コアの系統樹です。コアに比べて東西の差が倍以上の遺伝子（da> 2da* である遺伝子）を、さらに東アジ
ア内での多様度によって、ゾーン１（多様度小）、ゾーン２（コア程度），ゾーン３（多様度大）に分けました。
(C) 各ゾーンの遺伝子系統樹の例。東アジア株の共通祖先が赤点、ヨーロッパ株の共通祖先が青点。

きょうしんか

胃に棲む発ガン細菌であるピロリ菌と東アジア食文化との共進化：全ゲノム配列による解析

7.

型によって有無に違いのあるその他の遺伝子

49

伝子を分類しました。この中には、vacA, cagA,
tipalpha, hcpD という、病原因子として知られて以上の遺伝子は、東アジア型対ヨーロッパ型でいるものが入っていました（表 4 A）。

有り無しに大きなコントラストがあるものでした。

(ii) 外膜タンパク質（表 4B1）

その他にも型によって分布の違う遺伝子は幾つか

外膜タンパク質（OMP）には東西で有り無しに

2）。ここでは、2 つだけを紹介します。

大きな違いがありましたが、ここでも、多くの

fecA-2 遺伝子の殆どはアメリンド株では欠け

外膜タンパク質が現れてきました。上に述べたていました。fecA-2 遺伝子は、fecA 遺伝子と似

hopMN 遺伝子ファミリーについては、東アジアています。fecA 遺伝子産物は、鉄（III）二クエン

型特異的な配列が C 端に見付かりました。これ

酸の輸送を行い、好気条件で重要です。鉄の代謝

ら外膜タンパク質の配列の違いは、おそらくホス

は酸化ストレスと深く関わっています。

トである人との相互作用による進化（共進化）をありました

trl 遺伝子は、全ての東アジア株と全てのアメ反映しているのでしょう。

リンド株、そして 7 株中 2 株のヨーロッパ株にあ(iii) リポ多糖合成（表 4B2）

りました。この遺伝子は、アミノ酸グリシンをタ

細胞表面にあってヒトのルイス抗原を擬態する

ンパク質にくみこむ転移 RNA の遺伝子とアミノ

リポ多糖の合成では、フコースという糖を転移す

酸ロイシンの転移 RNA の間にあって、グリシン

るフコシル・トランスフェラーゼ酵素産物が重要の転移 RNA と一緒に転写されます。

です。この酵素（futA / futB）にも、大きな違いがこれらの差異の生物学的意義は不明です。
8.

東西で多様化の著しい遺伝子たち 2）ありました。東西で差があるだけでなく、東アジ
ア株どうしでも大きな違いがありました。この進化の速さは、ホストの免疫機構との共進化を反映

以上前半は、株の間での、遺伝子の有り無しのしているのでしょう。

比較でした。次に私たちは、世界の株に共通な(iv) 輸送（表 4 B 3）1000 を超える遺伝子のそれぞれについて系統樹

さ ら に、 輸 送 タ ン パ ク 質、sotB, comH, cvpA,を描き、東西で配列の違いが大きい遺伝子を探し

yajC, secG がありました。

ました（ 図 5）。 図 5B は、遺伝子系統樹を、東ア

sotB 遺伝子産物は、「糖の運び出しタンパク質」

ジア株とヨーロッパ株の違いを縦軸、東アジア株や「多くの薬剤を運び出してしまい多剤薬剤耐性での横軸にとって、プロットしたものです。コア

を与えるタンパク質」と似ています。secG 遺伝子

遺伝子よりも、2 倍以上多様性の高い遺伝子を取産物は、細胞膜を横切ってタンパク質前駆体を輸り出しました。さらにそれらを東アジア株内での送するタンパク質と似ています。YajC もタンパ

多様性によって、ゾーン 1（東アジア株内多様性

ク質前駆体を輸送するタンパク質と似ています。

小），ゾーン 2，ゾーン 3（東アジア株内多様性大）ComH は、自然形質転換（DNA の取り込み）に必に分けました。図 5 C には、それぞれの系統樹の須です。CvpA は、大腸菌では、少なくともコリ

例を示します。コアの系統樹（小ボックス）に比シンというタンパク質の生産分泌に必要とされてべて、これらの遺伝子の進化の速さが大きいこといます。

が分かります。
(i) 病原因子
表 4 には、機能などによってこれら多様な遺(v) 運動と走化性（表 4 B 4）
東西で違いの大きな遺伝子には、fliT, fliK, maf,
cheY という運動と走化性に関与するものがあり

50

浦上財団研究報告書
表4

東アジア株とヨーロッパ株で配列の違いが大きい遺伝子グループ

グループ

A

既知の病原因子B

ホストとの相互作用・菌表層Vol.19（2012）

小分類

遺伝子

vacA, tipα, cagA, hcpD
B1 外膜タンパク質（OMP）

oipA / oipA-2, vacA, vacA-4, hpaA-2,
homC, hopJ / hopK, horIB2 リポ多糖（LPS）合成

agt, futA / futB

（ヒト Lewis 抗原擬態）

C

酸化還元・電子伝達D

ゲノム・プロテオーム維持

B3

輸送

secG, sotB, comH, cvpA, ya j C

B4

運動と走化性cheY, maf, fliT, fliK
fixQ, hypD, frxA, pgl, nuoF, fixS, hydE

D1
D2
E

ゲノム維持ヌクレアーゼ
プロテオーム維持

抗生物質の標的

rnhA, addA, rnhB, hsdRdef, prmA, tilS, miaAdef, frxA, ftsA

文献 2 より改変。

ました。FliT は、鞭毛シャペロンです。FliK は鞭

FrxA 遺伝子産物は、電子伝達で重要なフラビ毛の根元にあるフックと呼ばれるものの長さをきンという補酵素を酸化還元する酵素です。還元型

めています。Maf は、鞭毛の形成に関与する遺伝のフラビンは、鉄（III）錯体や鉄タンパクという子のファミリーに属しています。

酸化還元ポテンシャルの低いものを還元出来ま

CheYは、2 因子シグナル伝達に関与する応答制す。ピロリ菌が、メトロニダゾールという薬剤（正御因子です。他の応答制御因子と違って、転写を確には、プロ・ドラッグ）に感受性を持つように制御するのではなく、鞭毛を動かすモーターに働なるのは、FrxA などの酵素の働きによります。

いて、鞭毛の回転の向きを逆転させて、それまで

HydD, HydE は、水素酸化に関与します。

の直進運動を止めさせる事で作用します。このタ

Pgl は、ペントース燐酸経路のはじめの方にはンパク質の多様性が、ヨーロッパ株内、東アジア

たらいて、NADPH という形の還元力を産み出し

株内では少ないのは興味あることです。

ます。このことが、活性酸素種による酸化ストレ(vi) 酸化還元（表 4 C ）また、電子伝達など酸化還元にかかわるタンパ

スに対する防御に働いています。
(vii) ゲノム・プロテオーム維持（表 4 D ）ク質 7 つ fixQ, fixS, frxA, hypD, hydE, pgl, nuoF に、

もうひとつ、予想外だったのは、ゲノムの維持

東西の大きな違いがありました。これも、上のモとプロテオームの維持に働く遺伝子が東西で違っ

リブデン関係遺伝子の場合と同様に、東西で、電ていたことです。addA と言う遺伝子の産物は大子の流れに大きな差があることを示唆します。

腸菌の RecBCD 酵素に対応します。この酵素は、FixQ と FixS は、電子伝達の最後のシトクロム

制限酵素による切断などで作られた DNA 断端か

オキシダーゼの成分です。好気呼吸（酸素がある

ら DNA を分解していきますが、ゲノムの ID 配列

時の呼吸）では、この酵素の段階で有害なスーパに出会うと、組換え修復にスイッチします。ゲノーオキシドができ、細胞死をおこします。FixQムの ID 配列は、細菌の種類によって違っていま

配列が東アジア株内ではそっくりであることが注す。「自己」ゲノムと「非自己」ゲノムを見分ける

目されます。

ゲノム維持には中心的な酵素です。

きょうしんか

胃に棲む発ガン細菌であるピロリ菌と東アジア食文化との共進化：全ゲノム配列による解析

他にもたんぱく合成の正確さを決める遺伝子

51(viii) 抗生物質の標的（表 4 E ）などタンパク合成に関わる遺伝子がありました。

抗生物質の標的とされているタンパク質をコー「ゲノムにとってのあるべき自己」「プロテオーム

ドする遺伝子が、東西で差の大きな遺伝子の中ににとってのあるべき自己」が、少しずつ変わってあったのも意外でした。

いくことが、進化の基本にあるのかもしれないという想像を誘います。「我が集団のアイデンティ

表 5 には、東西の違いの大きな遺伝子の全リス

トを示します。

ティー」という一見保守的なコンセプトが実は歴(ix) 適応的変化の検出

史の中で変わっていくという人間の歴史を思い起これらの変化は、東西の胃の環境、そして例えば食の違いと関係して、適応進化した結果でしょ

こします。
表5
遺伝子

記述

ピロリ菌東アジア株とヨーロッパ株で配列の違いの大きな遺伝子

db ゾーン (a)HpaA paralog
Cag pathogenicity island protein
Bacterial SH3 domain
α-(1,3)-fucosyltransferase
futA, futB
sotB
Sugar efflux transporter
vacA
Vacuolating cytotoxin A
miaAtRNA delta(2)-isopentenylpyrophosphate transferase
Hypothetical protein
hcpD
Cysteine-rich protein, SLR(Sel1-like repeat) protein
yajC
Preprotein translocase subunit YajC
β-1.3-N-acetyl-glucosaminyl transferase
agt
rnhB
Ribonuclease H II
fliKFlagellar hook length control
hαmC
Putative outer membrane protein
hαpJ,hopK Outer membrane protein
frxA
NAD(P)H-flavin oxidoreductase
secG
Preprotein translocase subunit SecG
Hypothetical proteintipα
Tumor necrosis factor alpha-inducing protein
hydE
Membrane-bound, nickel containing, hydrogen uptake hydrogenase
tilS
tRNA( I le) lysidine synthase
comH
Periplasmic competence protein
def
Peptide deformylase
vacA-4
Putative vacuolating cytotoxin-like protein
hypD
Hydrogenase expression/formation protein
addA
Helicase
hsdRType I restriction enzyme, R protein
Hypothetical protein
oipA, oipA-2 Outer membrane protein OipA
prmA
Ribosomal protein L11 methyltransferase
maf
Maf family (motility accessory family of flagellin-associated proteins) homolog
Hypothetical protein
Hypothetical protein
cvpA
Membrane protein required for colicin V production and secretionpgl
6-phosphogluconolactonase
hor I
Outer membrane protein HorlfixQ
cbb3-type cytochrome c oxidase subunit Q
Hypothetical protein
cheY
Chemotaxis effector
fliT
Flagellar chaperone
ftsA
Cell division protein
rnhA
Ribonuclease H
ilvE
Branched-chain amino acid aminotransferase
fixS
Cation transport subunit for cbb3-type oxidase
nuoF
NADH-ubiquinone oxidoreductase chain F
Putative thiol:disulfide interchange protein
Hypothetical protein
hpaA-2
cagA

3
3
3
3
2
2
3
3
3
3
2
3
3
3
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
1
2
1
2
2
2
2
3
2
2
3

遺伝子番号（代表）HP0492HP0547HP1250HP0379, HP0651
HP1185HP0887
mHP1415HPAG1 0619
HP0160HP1551
HP1105
mHP1323
HP0906
HP0373HP0477, HP0923
HP0642
mHP1255
HP0384HP0596HP0635HP0728HP1527HP0793
HP0922HP0898HP1553
mHP1402
mHP0174
HP0638HP1068HP0465HP0097
HP1143mHP0181
HP1102
HP1113mHP0146
HP0150HP1067HP0754
HP0978HP0661
HP1468HP1163
HP1265HP0861
HP0806a ) 東 アジア株 間 での 多 様 性による分 類（ゾーン3 >ゾーン2 >ゾーン1 ）。図 5 Bを参 照 。文 献 2より改 変 。

52

浦上財団研究報告書

Vol.19（2012）

うか？これら東西で差の大きなタンパク質につい分が、逆向きに重複する。それに重複サイトともて、適応に関係したアミノ酸変化を推定して、立とのサイトの間の逆位が伴うというしくみです。

体構造が出ている場合にはそれにマップ（位置づ

遺伝子を含む DNA 部分が重複して遺伝子（oipA）

け）して、それぞれの意義を考えました 2 ）。

が誕生（重複）するだけでなく、重複遺伝子に跳9.

新しい遺伝子の誕生と崩壊のしくみ
これらの解析の副産物として、新しい進化の機

構を二つ発見しました。
上に述べた東アジア株での oipA 遺伝子の重複び込まれて遺伝子（hopN）が崩壊する場合もあるというわけです。（この発見は、The birth of agene として、Nature 誌に紹介されました。）
10. ゲノム DNA のメチル化と「ドメイン移動」3）と hopMN 遺伝子の崩壊をゲノム上に位置づける

世界のピロリ菌のゲノム配列比較から、新しいと、図 6 A のようになります。上がヨーロッパ型、

ゲノム再編のしくみをもう一つ発見しました。こ下が東アジア型です。これらのゲノムについてグ

れは、一つのタンパク質のある位置から、別の位

ローバルな構造を比較すると、逆位（inversion,

置に、アミノ酸配列が移動するというしくみでひっくり返ること）が起こったのがわかります。

す（ 図 7 A）。「ドメイン移動」Domain Movement

増減した遺伝子は、ちょうど逆位の端に位置して（DoMo）と名付けました。その元にあるのは、そいることがわかりました。

の遺伝子の組換えです。動く配列の両脇に共通の

これらの組換え点を詳細に検討した結果、 図配列があり、その間の配列の類似性による組換え

6 B にある新しい遺伝子重複のしくみが見つかで挟まれた部分が移動します。これは、これまでり、それを「逆位を伴う重複」DNA Duplication

知られていなかった新しいタンパク質の多様化のAssociated with Inversion、略して DDAI と名づしくみです。（SMBE2011 で分子進化の教科書をけました。図 6 B にある上のゲノムの黒い矢印部

書いている方々に、確認しました。）これは、構造・図 6 「逆位を伴う重複 (DDAI) 」による遺伝子の誕生（重複）と死（崩壊）A. oipA 外膜タンパク質遺伝子の重複と、hopN 外膜タンパク質遺伝子の崩壊の、ヨー
ロッパ型のゲノムと東アジア型のゲノムを並べてわかる逆位への、連鎖。hopN’‘dpnA fusion: hopN 遺伝子の N 側と dpnA 遺伝子の C 側の融合。文献 1 より改変。
B. 逆位を伴う重複 (DDAI)。上のゲノムの黒い矢印部分が、逆向きに重複します。それに重複サイトともとのサイトの間の逆位が伴います。東京大学学術情報記者発表
http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_230113_j.html より改変。

きょうしんか

胃に棲む発ガン細菌であるピロリ菌と東アジア食文化との共進化：全ゲノム配列による解析

機能の単位であるドメインが、移動の単位でもあることを表しています。

53

A

この反応が起きていたのは、ある制限修飾系の DNA 配列を認識するタンパク質でした。制限修飾系（ 図 7 C）は、特定の DNA 配列をメチル（‐CH3 ）化する修飾酵素と、その配列がメチル化されていない DNA を切断する制限酵素からできています。最も単純な「自己」「非自己」の識別系と言えるでしょう。このメチル化は、エピジェネティックな DNA メチル化です。（つまり、ATGC の配列そのものではないが、DNA の複製

Bに伴って子孫細胞に伝わっていくメチル化です。
それは、DNA 複製後に修飾酵素がメチル基を特定の配列に付けるからです。）DNA のエピジェネ
ティックなメチル化は、遺伝子の発現に影響する
ことは、動植物でも細菌でも同じです。ある修飾
酵素のオン・オフによって、ゲノムの多数の遺伝子の発現がいっせいに切り替わることが、別の細菌では知られていました。制限修飾系が発見されたのは、外から侵入するファージ（ウイルス）
DNA の切断からです（図 7 C 下 ）が、時には自分Cのいる細胞の染色体をも切断します。制限修飾系
自身も、ウイルス・ゲノムのような「動く遺伝子」
としての性質を持っています。
I 型 に 分 類 さ れ る 制 限 修 飾 系 で は、S と 呼 ばれ る タ ン パ ク 質 が DNA 配 列 を 認 識 し ま す（ 図7 B）。このタンパク質の二つの標的認識ドメイン（target recognition domain）で あ る、TRD1 とTRD2 が、それぞれ DNA 認識配列の 5 ’部分と 3 ’
部分を認識します。TRD1 と TRD2 には、それぞれ多数のレパートリーがあって、それらの組み合
わせによって認識配列の多様性が実現されます。
私たちは、TRD1 と TRD2 の間で、ドメイン移動過程を発見しました。
この S タンパク質で起きていた「ドメイン移動」には、大きな生物学的意義が考えられます。まず、
それは、上の説明（ 図 7 A , B）から明らかなよう

図7

ドメイン移動 (DoMo) による DNA 配列認識の変換

A. ドメイン移動 (DoMo)。同じタンパク質（ゲノムの同じ座にある遺伝子からできるタンパク質）内で、特定の位置のドメインのアミノ酸配列が、別の位置のドメインに移動します。その機構は、二つのドメインで共通のドメインを挟む配列（模様を着けた部分）
での、DNA レベルでの組換えです。
文献 3 より改変。
B. I 型制限修飾系による DNA 配列認識。TRD: target recognition domain（標的配列認識ドメイン）。
N = A, T, G or C.
C. 制限修飾系。

54

浦上財団研究報告書

Vol.19（2012）に、制限修飾系の認識配列の変換をもたらすと予酸は違うのか？それは食の違いがもたらしたもの

想されます。TRD1, TRD2 配列のプールからの、か？」「外膜タンパク質の変化とヒトの遺伝子型

ドメイン移動を含めた、組換えによる様々な組みの関係は？物質輸送との関係は？」これらの問い

合わせによって、一つの座の S 遺伝子は、多様なの先に、「胃に住む細菌との関連での食文化の理

DNA 配列（のうちの一つ）を認識するようになる解」があるでしょう。

でしょう。一つのピロリ菌のゲノムでは、このよ

次から次へと湧いて出てくる疑問を解くには、

うな S 遺伝子が４つの異なる座にあるので、10 のゲノムに基づいたオーミクス解析、とりわけトラ

12 乗もの異なるゲノム DNA パターンが実現する

ンスクリプトーム、プロテオーム、メタボロームと想像されます。このように多様な DNA メチル解析が重要でしょう。それは、もちろん、ピロリ

化パターンは、他の細菌での結果から見ると、多菌だけではなく、ホストのヒト細胞との相互作用

様なグローバルな遺伝子発現パターンに対応するまで含めたものに、拡張されることになるでしょのでは無いかと推測できます。それら箇々のグう。一方では、このようなゲノムワイドな解析を

ローバルな遺伝子発現パターンが、特定の形質の背景として、浮かび上がってきた個別の遺伝子の組み合わせをもたらし、自然選択の単位になって、解析が重要でしょう。私たちは、ヒト細胞に注入

適応進化を進めるのではないでしょうか。実際に、される発がん遺伝子 cagA から、それを始めたと

制限修飾系とピロリ菌による病態が関係することころです 4 ）。

を示唆する報告もあります。「エピジェネティッ

さらに、より多数の東アジアピロリ菌ゲノムをクな進化モデル」とも言うべき新しい進化モデル

解読し、ここで発見した違いの進化の一こま一が、ピロリ菌ではじめて実証できるかも知れま

こまを詳細に明らかにする方向が必然でしょう。

せん。

私たちが発見したゲノム再編進化の新しいしく

11．お わ り にみ、「逆位を伴う重複」DDAI と「ドメイン移動」
DoMo も、手がかりになるでしょう。おそらく、

以上、ピロリ菌日本株ゲノムの解読と世界の株

ゲノムのメチル化状態まで含めた理解が重要でしとのゲノム比較から、ピロリ菌東アジア株がヨーょう。私たちは、「胃が悪くなったら、まずピロ

ロッパ株と大きく違うことがわかりました。代謝リ菌を取ってゲノムを読んで、それにもとづいての基本中の基本である酸化還元反応つまり電子の医療を進める」という「パーソナル・ピロリ菌ゲ

流れが違うことが示唆されました。菌の表面にノム医療」をめざしています。数百万本のゲノムある外膜タンパク質、酢酸（酢）、アミノ酸代謝、配列を並べたときに、何が見えてくるでしょうか。

輸送タンパク、運動性走化性などに著しい違いがありました。

謝辞

これらの変化は、東アジアのヒト進化・食文化ご紹介したのは、次の方々との共同研究の成果とどう関わるのでしょうか。多くのゲノム論文とです。深く感謝します。河合幹彦先生、矢原耕史

同じように、私たちの結果は、解いたよりも多く

先生、古田芳一先生、鶴剛史先生、高橋規子先生、の疑問を産み出したようです。「酸化還元の違い

半田直史先生、吉田優先生、大島健志朗先生、内とはどういうことか？」「東西でピロリ菌が胃に

山郁夫先生、東健先生、服部正平先生。本研究は、出す酢酸はどう違うのか？それは食嗜好にどう影

浦上食品・食文化振興財団の支援によって行われ響するのか？」「東西のピロリ菌で食べるアミノました。財団に深く感謝致します。

きょうしんか

胃に棲む発ガン細菌であるピロリ菌と東アジア食文化との共進化：全ゲノム配列による解析
研究成果発表〔論文〕

1) Furuta Y*, Kawai M*, Yahara K et al:. Birth and death ofgenes linked to chromosomal inversion. Proc. Nat. Acad.
Sci. USA 108: 1501-1506, 2011 (*: Equal contribution).
http://www.pnas.org/content/108/4/1501.long
2) Kawai M, Furuta Y, Yahara K et al: Evolution in an
oncogenic bacterial species with extreme genome plasticity:
Helicobacter pylori East Asian genomes. BMC Microbiology
11:104, 2011
http://www.biomedcentral.com/1471-2180/11/104/,
3) Furuta Y, Kawai M, Uchiyama I et al: Domain movement
within a gene: a novel evolutionary mechanism for protein
diversification. PLoS ONE 6: e18819, 2011
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2
Fjournal.pone.0018819,
4) Furuta Y, Yahara K, Hatakeyama M, Kobayashi I. Evolutionof cagA oncogene of Helicobacter pylori through recombination. PLoS ONE 6: e23499, 2011
http://www.plosone.org/article/ info%3Adoi%2F10.1371%2
Fjournal.pone.0023499
5) 小 林一三、河合 幹彦、矢 原 耕史、古田芳 一、鶴剛史、
高橋規子、半田直史、吉田優、大島健志朗、内山郁夫、
東健、服部正平 : 日本分離ピロリ菌４株の全ゲノム解読と種内比較解析についてのプログレス・レポート。日本ヘリコバクター学会誌 Vol.11, No.2 : 31-38 (2010)6) 小林一三、古田芳一、河合幹彦 : 遺伝子の誕生と崩壊の新しい仕 組み：逆位を伴う重複 . 細胞 工学、Vol.31,
No.1 : 90-97 (2011)7) 古田芳一、河合幹彦、内山郁夫、小林一三 : ピロリ菌エピ
ジェネティックス遺伝子の東西比較から発見された「遺伝子内ドメイン移動によるタンパク多様化」。日本ヘリコバク
ター学会誌、Vol.13, No.2 : 36-39 (2012)8) 古田芳一、小林一三 : タンパク質のドメイン間での配列の移動 (DoMo): 新しい遺伝子多様化機構とエピゲノム単位の進化。細胞工学, 刊行中, (2012)［招待講演］

１．Mikihiko Kawai, Koji Yahara, Yoshikazu Furuta, Takeshi
Tsuru, Naofumi Handa, Noriko Takahashi, Kenshiro Oshima,
Masaru Yoshida, Takeshi Azuma, Masahira Hattori, Ikuo
Uchiyama, Ichizo Kobayashi. East Asian Helicobacter pylori
Genomes: Co-evolution with their Human Host. Global COE
Workshop on Bioinformatics in the Era of “Genome Information Big Bang”. November 5th-8th, 2009, Shenzhen, China.
2. 小林一三 . 種内多数全ゲノム配列比較から明らかになる
ゲノム進化のダイナミックス . 2009 年 12 月 17 日（木）信州
大学、遺伝子実験部門講演会、長野県上田市。
3. 小林一三 .「発ガン細菌ゲノム：ピロリ菌日本 株４株の全ゲノム解読解 析と種内比較」第８３回日本細菌学会
総会 W12「超高速ゲノム解読時代における細菌学研究」
March 28, 2010. 横浜。

55

4. Mikihiko Kawai, Koji Yahara, Yoshikazu Furuta, Takeshi
Tsuru, Naofumi Handa, Noriko Takahashi, Kenshiro
Oshima, Masaru Yoshida, Takeshi Azuma, Masahira Hattori,
Ikuo Uchiyama, Ichizo Kobayashi. H. pylori evolution: clues
from Japanese isolates' genomes. August 6, 2010, Hannover
Medical School, Hannover, Germany.
5. Ichizo Kobayashi, Genome dynamics and evolution.
OIST Summer School on Quantitative Evolutionary andComparative Genomics, May 28, 2011, Okinawa, Japan.
6. Ichizo Kobayashi, Biology of restriction-modification systems. Nucleic Acid Enzymes & Enzymes in Human Disease,
June 21, 2011, Nankai University, Tianjin, China.
7. 小林一三、ピロリ菌日本株ゲノム：超悪玉細菌（？）の素顔。第 17 回日本ヘリコバクター学会学術集会、2011 年
6 月 24 日、富山国際会議場、富山。
8. Ichizo Kobayashi, DNA duplication associated with inversion(DDAI) and domain movement (DoMo): two novel genome
rearrangement mechanisms discovered through genome
comparison. SMBE2011 (Society for Molecular Biology and
Evolution meeting), July 27, 2011, Kyoto, Japan.
9. Ichizo Kobayashi, Evolutionary genome dynamics revealedby comparison of Japanese and other Helicobacter pylori
complete genomes. International Union of MicrobiologicalSocieties 2011 Congress (IUMS2011), September 6, 2011,
Sapporo, Japan.
10. Yoshikazu Furuta, Mikihiko Kawai, Koji Yahara, Takeshi
Tsuru, Noriko Takahashi, Naofumi Handa, Kenshiro
Oshima, Masahira Hattori, Masaru Yoshida, Takeshi
Azuma, Ikuo Uchiyama, Ichizo Kobayashi: Novel genome
rearrangement mechanisms detected by Helicobacter pylori
genome comparison, International Union of MicrobiologicalSocieties 2011 Congress, September 9, 2011, Sapporo, Japan
11. Ichizo Kobayashi, Genome comparison of Helicobacter
pylori strains from the West and the Far East. XXIV thInternational Workshop of the European Helicobacter Study
Group, September 11-13, 2011, Dublin, Ireland.
12. 小林一三、近縁ゲノム比較からのゲノム進化機構の発見、
日本遺伝学会第 83 回大会（ワークショップ 16：ゲノム微生物学から遺伝学へのインパクト）、2011 年 9 月 22 日、京都。
13. 小林一三、ゲノム進化とゲノム工学・Evolutionary genome
dynamics and engineering. 2011 年 10 月 4 日、慶應義塾大学先端生命科学研究所、山形県鶴岡市。
14. Ichizo Kobayashi, Evolutionary genome dynamics revealed
through close genome comparison. November 21, 2011, Max
Planck Institute for Evolutionary Anthropology, Leipzig,
Germany.
15. 小 林 一 三、Evolutionary genome dynamics revealedby microbial genome comparison、東京農業大学国際シンポジウム“Genome Research: Current Challenges
and Future Directions”、2012 年 1 月 21 日、東京、品川コクヨホール。

56

浦上財団研究報告書

16. 小林一三、「Evolutionary genome dynamics revealed throughanalysis of H. pylori strains ・東西のピロリ菌のゲノム比較からみるゲノム進化のダイナミクス」。第 85 回日本細菌学会総会（ワークショップ 4：近縁ゲノム比較からの発見）、
2012 年 3 月 27 日、長崎市長崎新聞文化ホール。
［学会発表（口頭発表）］

1. 河合幹彦、矢原耕史、古田芳一、鶴剛史、半田直史、
高 橋 規子、 大 島 健 志 朗、 服 部正平、 吉田 優、 東健、
内山郁夫、小林一三：多数株の種内比較によるゲノム
進化ダイナミクス解 析、第 4 回ゲノム微 生物学会年会、
P-020、福岡、2010 年 3 月 7 日、
2. 河合幹彦、古田芳一、矢原耕史、鶴剛史、高橋規子、
半田 直 史、 大 島 健 志 朗、 服 部正平、 吉田 優、 東健、
内山郁夫、小林一三：ピロリ菌１０株のゲノム比較によるゲノム再編の検出、第 12 回日本進化学会大会、OP4-8、東京、2010 年 8 月 4 日、
3. Yoshikazu Furuta, Mikihiko Kawai, Koji Yahara, Takeshi
Tsuru, Noriko Takahashi, Naofumi Handa, Kenshiro
Oshima, Masahira Hattori, Masaru Yoshida, Takeshi Azuma,
Ikuo Uchiyama, Ichizo Kobayashi: Genome rearrangements
revealed through comparison of four complete genomesof Japanese Helicobacter pylori, XXIIIrd International
Workshop on Helicobacter and related bacteria in chronic
digestive inflammation and gastric cancer, September 2010,
Rotterdam, The Netherlands.
4. 小林一三、古田芳一、河合幹彦、矢原耕史、高橋規子、
半田直史、鶴剛史、大島健志朗、吉田優、東健、服部正平、内山郁夫：ゲノム DNA の逆位に伴った遺伝子の重複と崩壊、日本遺伝学会第 82 回大会、1A-02、北海道、2010 年 9 月 20 日、
5. 小林一三、古田芳一、河合幹彦、矢原耕史、高橋規子、
半田直史、鶴剛史、大島健志朗、吉田優、東健、服部正平、
内山郁夫：ゲノム DNA の逆位に伴った遺伝子の重複と崩壊、第 33 回日本分子生物学会年会・第 83 回日本生化学会大会合同大会、1T8-9、兵庫、2010 年 12 月 7 日、
6. 古田芳一 *、河合幹彦 *、矢原耕史、高橋規子、半田直史、
鶴剛史、大島健志朗、吉田優、東健、服部正平、内山郁夫、
小林一三 (*: equal contribution)：ゲノム DNA の逆位に伴った遺伝子の重複と崩壊、第 5 回日本ゲノム微生物学会年会、O-35・P-026、仙台市東北学院大学、2011 年 3
月 16 日、Vol.19（2012）
10. 古田芳一、河合幹彦、内山郁夫、小林一三：遺伝子内ドメイン移動、日本進化学会第 13 回大会、京都、2011 年
7 月 31 日
11. Ichizo Kobayashi, Novel evolutionary dynamics revealed
through comparison of East Asian and other H. pylori
complete genomes. The 16th International Workshop on
Campylobacter, Helicobacter, and Related Organisms(CHRO 2011), August, 2011, Vancouver, Canada.
12. 古田芳一、河合幹彦、内山郁夫、小林一三：遺伝子内ドメイン移動、日本遺伝学会第 83 回大会、京都、2011 年
9 月 21 日
13. 古田芳一、河合幹彦、内山郁夫、小林一三：タンパク遺伝子内でのドメイン配列移動 (Domo)、第 84 回日本生化学会大会、京都、2011 年 9 月 23 日
14. 古田芳一、河合幹彦、内山郁夫、小林一三：遺伝子内ドメイン移動 (DoMo)：エピジェネティック DNA メチル化遺伝子で発見されたタンパク質多様化の新しいしくみ、パシフィコ横浜、2011 年 12 月 14 日、第 34 回日本分子生物学会年会
15. 古田芳一、矢原耕史、畠山昌則、小林一三：ピロリ菌
cagA 癌遺伝子の組換えによる進化 . 第 6 回日本ゲノム微生物学会年会 . 2012 年 3 月 10 日 . 立教大学池袋キャンパ
ス . 東京。
16. 古田芳一、河合幹彦、内山郁夫、小林一三：遺伝子内でのドメイン配列移動 (DoMo) : タンパク質の構造機能変換の新しい機構 . 日本農芸化学会 2012 年度京都大会。
2012 年 3 月 25 日、京都女子大学、京都。
［学会発表（ポスター発表）］

1. 河合幹彦、内山郁夫、矢原耕史、古田芳一、鶴剛史、
半田直史、高橋規子、大島健志朗、服部正平、吉田優、東健、小林一三、Helicobacter pylori isolated fromJapan: genome sequences of 4 strains characterized bycomparison with others、第 32 回日本分子生物学会年会、
横浜市パシフィコ横浜、2009 年 12 月 10 日

2. 古田芳一、河合幹彦、矢原耕史、大島健志朗、高橋規子、
半田直史、吉田優、東健、服部正平、内山郁夫、小林
一三：ピロリ菌 10 株のゲノム比較によるゲノム再編の検出、第 32 回日本分子生物学会年会、2009 年 12 月、横浜

7. 古田芳一、河合幹彦、内山郁夫、小林一三：遺伝子内ドメイン移動、第 5 回日本ゲノム微生物学会年会、仙台
市東北学院大学、2011 年 3 月 16 日、

3. Yoshikazu Furuta, Kentaro Abe, Mikihiko Kawai, Ichizo
Kobayashi. Restriction-modification-linked Genome
Rearrangements and Novel Mobile Elements Revealed by
Systematic Genome Comparison. 第 32 回日本分子生物学
会年会、2009 年 12 月、横浜

8. 古田芳一、河合幹彦、矢原耕史、高橋規子、半田直史、
鶴剛史、大島健志朗、吉田優、東健、服部正平、内山郁夫、
小林一三：ゲノム DNA の逆位に伴った遺伝子の重複と崩壊、日本農芸化学会 2011 年度大会、2C28s09、京都市京都女子大学、2011 年 3 月 26 日、

4. 河合幹彦、矢原耕史、古田芳一、鶴剛史、半田直史、
高 橋 規子、 大 島 健 志 朗、 服 部正平、 吉田 優、 東健、
内山郁夫、小林一三 . 多数株の種内比較によるゲノム進化ダイナミクス解析 . 第 4 回日本ゲノム微生物学会年会、
福岡、2010 年 3 月

9. 古田芳一、小林一三：ピロリ菌エピジェネティックス遺伝子の東西比較から発見された「遺伝子内ドメイン移動によるタンパク多様化」、第 17 回日本ヘリコバクター学会学術集会、富山、2011 年 6 月 24 日、

5. 河合幹彦、矢原耕史、古田芳一、鶴剛史、半田直史、
高 橋 規子、 大 島 健 志 朗、 服 部正平、 吉田 優、 東健、
内山郁夫、小林一三：ピロリ菌 10 株のゲノム比較によるゲノム再編の検出、第 4 回日本ゲノム微生物学会年会、

きょうしんか

胃に棲む発ガン細菌であるピロリ菌と東アジア食文化との共進化：全ゲノム配列による解析
福岡、2010 年 3 月
6. 河合幹彦、古田芳一、鶴剛史、半田直史、小林一三：ピロリ菌 10 株のゲノム比較によるゲノム再編の検出、第83 回日本細菌学会年会、神奈川、2010 年 3 月 29 日
7. Ichizo Kobayashi, Mikihiko Kawai, Koji Yahara, Yoshikazu
Furuta, Takeshi Tsuru, Naofumi Handa, Noriko Takahashi,
Kenshiro Oshima, Masaru Yoshida, Takeshi Azuma,
Masahira Hattori, Ikuo Uchiyama. Complete genome
sequences of multiple East Asian Helicobacter pylori strains
reveals their co-evolution with human populations. The 10 th
Japan-Korea International Symposium on Microbiology.
March 26, 2010 Yokohama, JAPAN.
8. 古田芳一 , 東健 , 小林一三 .「ピロリ菌１０株のゲノム比較解析」第 16 回日本ヘリコバクター学会学術集会 , 2010 年
6 月 24 日 , 京都
9. Yoshikazu Furuta, Mikihiko Kawai, Koji Yahara, Takeshi
Tsuru, Noriko Takahashi, Naofumi Handa, Kenshiro
Oshima, Masahira Hattori, Masaru Yoshida, Takeshi Azuma,
Ikuo Uchiyama, Ichizo Kobayashi: Comparison of four
complete genomes of Japanese Helicobacter pylori: Genome
rearrangements and genomic islands, Infectious Disease
Genomics & Global Health 2010, 32, September 2010,
Hinxton, UK.
10. 小林一三、古田芳一、河合幹彦、矢原耕史、高橋規子、
半田直史、鶴剛史、大島健志朗、吉田優、東健、服部正平、
内山郁夫：ゲノム DNA の逆位に伴った遺伝子の重複と崩壊、第 33 回日本分子生物学会年会・第 83 回日本生化学会大会合同大会、2P-0452、兵庫、2010 年 12 月
11. 古田芳一 *, 河合幹彦 *, 矢原耕史 , 高橋規子 , 半田直史 ,鶴剛史 , 大島健志朗 , 吉田優 , 東健 , 服部正平 , 内山郁夫 , 小林一三 (*: equal contribution)：ゲノム DNA の逆位に伴った遺伝子の重複と崩壊、「ゲノム微生物学会ワークショップ - ゲノムで繋がる微生物研究の新展開 -」、Ｐ

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13，仙台、2011 年 8 月 20 日～ 21 日
12. 古田芳一 , 河合幹彦 , 内山郁夫 , 小林一三：遺伝子内ドメイン移動、「ゲノム微生物学会ワークショップ - ゲノムで繋がる微生物研究の新展開 -」、Ｐ 14，仙台、2011 年 8 月
20 日～ 21 日
13. Yoshikazu Furuta, Mikihiko Kawai, Koji Yahara, Takeshi
Tsuru, Noriko Takahashi, Naofumi Handa, Kenshiro Oshima,
Masahira Hattori, Masaru Yoshida, Takeshi Azuma, Ikuo
Uchiyama, Ichizo Kobayashi: Novel genome rearrangement
mechanisms detected by H. pylori genome comparison,
Annual Meeting of the Society for Molecular Biology and
Evolution 2011, 84, July 28th 2011, Kyoto, Japan
14. Yoshikazu Furuta, Koji Yahara, Masanori Hatakeyama,
Ichizo Kobayashi. Evolution of cagA oncogene of
Helicobacter pylori through recombination: analysis of all
known cagA variants at the DNA sequence level with thesingle nucleotide resolution, 16 th International Workshop on
Campylobacter, Helicobacter, and Related Organisms, A121,
Augest 29th 2011, Vancouver, Canada
15. 古田芳一、矢原耕史、畠山昌則、小林一三：ピロリ菌
cagA 癌遺伝 子の組 換えによる進化：様々な組 換え機構の関与と、アメリンド型を経ての東アジア型 EPIYA(ABD) の出現、2P-0684、パシフィコ横浜、2011 年 12月 14 日、第 34 回日本分子生物学会年会
16. 河合幹彦、古田芳一、矢原耕史、鶴剛史、大島健志朗、
半田直史、高橋規子、吉田優、東健、服部正平、内山郁夫、
小林一三：ピロリ菌日本株ゲノム：超悪玉（？）発癌細菌の素顔、2P-0683、パシフィコ横浜、2011 年 12 月 14 日、
第 34 回日本分子生物学会年会
17. 古田芳一、矢原耕史、畠山昌則、小林一三：ピロリ菌
cagA 癌 遺 伝 子 の 組 換えによる進 化、P2-167、 長 崎、
2012 年 3 月 29 日、第 85 回 日本細菌学会総会

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浦上財団研究報告書

Vol.19（2012）

Co-evolution between Helicobacter pylori
and East Asian food culture: search through genome comparison
Ichizo Kobayashi
Department of Medical Genome Sciences, Graduate School of Frontier Sciences
Institute of Medical Science
University of Tokyo
Helicobacter pylori infect half the human population and cause gastritis, ulcers
and stomach cancer. Their genome is highly plastic and shows wide phylo geographicaldivergence. The region-specific phenotypes in host-interaction and pathogenesis, suchas the apparently high incidence of stomach cancer in East Asia, might be related to thebacterial genotype. Interaction between H. pylori and East Asian food culture might haveallowed evolution of their East Asian type and may be causing cancer. In order to examine
this possibility, we compared complete genome sequences of global H. pylori strains withthose of Japanese strains. We looked for East Asia type specific features in genes related tofoods and metabolism.
We applied newly developed comparative methods to 20 complete genome sequencesof Japanese, Korean, Amerind, European, and West African strains. A phylogenetic treeof concatenated core genes supported divergence of the East Asian lineage (hspEAsia:
Japanese and Korean) from the European lineage ancestor, and then from the Amerind
lineage ancestor. The East Asian strains appear to differ greatly from the European strains
in host-interactions, redox reactions, genome maintenance, proteome maintenance andepigenetics. More specifically, genes involved in molybdenum metabolism have decayedin East Asian strains. There are some Japanese strains carrying two pathways linking
acetyl 〜 CoA and acetate. There is large EastAsia-Europe sequence divergence in genes
related to lipopolysaccharide synthesis, transport through cytoplasmic membrane, motility
and chemotaxis, and eletron transfer.
Our sequence comparison led to discovery of birth and death of genes through DNA
duplication associated with inversion (DDAI). Sequence comparison of restriction-modification genes led to discovery of domain movement (DoMo), movement of an amino-acidsequence between different domains of a protein, which is mediated by recombination at
DNA sequences flanking the domain sequences. The latter reaction may change sequencespecificity of Type I restriction-modification systems and generate diversity in epigenome
through DNA methylation.