CERI 有 害 性 評 価 書

o-ジクロロベンゼン
o-Dichlorobenzene

CAS 登録番号：95-50-1

http://www.cerij.or.jp

CERI 有害性評価書について
化学物質は、私たちの生活に欠かせないものですが、環境中への排出などに伴い、ヒトの健康のみならず、生態系や地球環境への有害な影響が懸念されています。有害な影響の程度は、有害性及び暴露量を把握することにより知ることができます。暴露量の把握には、実際にモニタリング調査を実施する他に、特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の促進に関する法律 (化学物質排出把握管理促進法) に基づく化学物質の排出量情報の活用などが考えられます。
CERI 有害性評価書は、化学物質評価研究機構 (CERI) の責任において、原版である化学
物質有害性評価書を編集したものです。実際に化学物質を取り扱っている事業者等が、化学物質の有害性について、その全体像を把握する際に利用していただくことを目的としています。
予想することが困難な地球環境問題や新たな問題に対処していくためには、法律による一律の規制を課すだけでは十分な対応が期待できず、事業者自らが率先して化学物質を管理するという考え方が既に国際的に普及しています。こうした考え方の下では、化学物質の取り扱い事業者は、法令の遵守はもとより、法令に規定されていない事項であっても環境影響や健康被害を未然に防止するために必要な措置を自主的に講じることが求められ、自らが取り扱っている化学物質の有害性を正しく認識しておくことが必要になります。このようなときに、CERI 有害性評価書を活用いただければと考えています。
CERI 有害性評価書は、化学物質の有害性の全体像を把握していただく為に編集したものですので、さらに詳細な情報を必要とする場合には、化学物質有害性評価書を読み進まれることをお勧めいたします。また、文献一覧は原版と同じものを用意し、作成時点での重要文献を網羅的に示していますので、独自に調査を進める場合にもお役に立つものと思います。
なお、化学物質有害性評価書は、新エネルギー･産業技術総合開発機構 (NEDO) からの委
託事業である「化学物質総合評価管理プログラム」の中の「化学物質のリスク評価およびリスク評価手法の開発プロジェクト」において作成したものです。

財団法人化学物質評価研究機構
安全性評価技術研究所

ii

目

次

1． 化学物質の同定情報...................................................................................................................... 1
2． 我が国における法規制 .................................................................................................................. 1
3． 物理化学的性状.............................................................................................................................. 14． 製造輸入量・用途情報 .................................................................................................................. 2
5． 環境中運命 ..................................................................................................................................... 2
5.1 大気中での安定性....................................................................................................................... 2
5.2 水中での安定性........................................................................................................................... 2
5.2.1 非生物的分解性.................................................................................................................... 2
5.2.2 生分解性................................................................................................................................ 3
5.3 環境水中での動態....................................................................................................................... 3
5.4 生物濃縮性 .................................................................................................................................. 4
6． 環境中の生物への影響 .................................................................................................................. 4
6.1 水生生物に対する影響 ............................................................................................................... 4
6.1.1 藻類に対する毒性 ................................................................................................................ 4
6.1.2 無脊椎動物に対する毒性 .................................................................................................... 5
6.1.3 魚類に対する毒性 ................................................................................................................ 6
6.2 環境中の生物への影響 (まとめ)............................................................................................... 7
7． ヒト健康への影響.......................................................................................................................... 8
7.1 生体内運命 .................................................................................................................................. 8
7.2 疫学調査及び事例..................................................................................................................... 15
7.3 実験動物に対する毒性 ............................................................................................................. 16
7.3.1 急性毒性.............................................................................................................................. 16
7.3.2 刺激性及び腐食性 .............................................................................................................. 16
7.3.3 感作性 ................................................................................................................................. 16
7.3.4 反復投与毒性...................................................................................................................... 16
7.3.5 生殖・発生毒性.................................................................................................................. 19
7.3.6 遺伝毒性.............................................................................................................................. 20
7.3.7 発がん性.............................................................................................................................. 22
7.4 ヒト健康への影響
文(まとめ) .................................................................................................. 23

献 ............................................................................................................................................... 24

iii

1．化学物質の同定情報
物質名
化学物質排出把握管理促進法
化学物質審査規制法
CAS登録番号
構造式o-ジクロロベンゼン
1,2-ジクロロベンゼン
政令号番号 1-139
官報公示整理番号 3-41
95-50-1
Cl
Cl

C6H4Cl2147.01分子式
分子量2．我が国における法規制
法 律 名
化学物質排出把握管理促進法
化学物質審査規制法
消防法
海洋汚染防止法項
目
第一種指定化学物質
指定化学物質 (第二種監視化学物質)
危険物第四類第二石油類
有害液体物質 B 類

3．物理化学的性状
項
目
外
観
融
点
沸
点
引
火
点
発
火
点
爆 発 限 界比重
蒸 気 密 度蒸気
圧分 配 係 数解 離 定 数土壌吸着係数溶
解性

ヘンリー定数

特 性 値
無色液体-17.3℃
180.5℃
66℃ (密閉式)
648℃
2.2～9.2 vol% (空気中)1.3059 (20℃/4℃)
5.07 (空気 = 1)
160 Pa (20℃)
207 Pa (25℃)
log Kow = 3.43 (測定値)、3.28 (推定値)
解離其なし
Koc = 280、320 (測定値)
水：156 mg/L (25℃)
アルコール、エーテル、
ベンゼン：混和195 Pa･m3/mol (25℃、測定値)

1

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出典
U.S.NLM:HSDB, 2001
Merck, 2001
IPCS, 2000 ; Merck, 2001
IPCS, 1999
IPCS, 1999
IPCS, 1999
Merck, 2001
計算値
IPCS, 1999
Merck, 2001
SRC:KowWin, 2002
U.S.NLM:HSDB, 2001
U.S.NLM:HSDB, 2001
U.S.NLM:HSDB, 2001
SRC:HenryWin, 2002

1 ppm = 6.11 mg/m3
1 mg/m3 = 0.164 ppm

換 算 係 数
(気相、20℃)

4．製造輸入量・用途情報

計算値(表 4-1)

製造・輸入量は、2000 年度は 14,176 トン (経済産業省, 2002）、2001 年度は 13,538 トンと報告されている (経済産業省, 2003)。ただし、ここでの製造量は出荷量を意味し、自家消費分を含んでいない。
また、1998 年の製造量は 14,400 トン、国内使用量は 11,000 トンであったとの報告もある (SRIInternational, 2003)。
表 4-1

用途別使用量の割合の年別推定値
割合(%)

用途

1998 年

2003 年

農薬合成原料4050
溶剤 (トリレンジイソシアネート製
33
32
造など)
防虫剤 (汲み取り便所用など)
189
その他 (染料、顔料、医薬品の合成原
99料、洗浄剤、反応溶媒、熱媒体など)
合計
100
100
出典：SRI International, (2003)、化学物質評価研究機構 (2002a)

1994 年

51
32
8
9
100

5．環境中運命
大気中での安定性5.1(表5-1)

表 5-1
対 象
OH ラジカル
オゾン
硝酸ラジカル

対流圏大気中での反応性

反応速度定数 (cm3/分子/秒)
4.2×10-13 (25℃、測定値)
データなし
データなし

濃

度 (分子/cm3)
5×105～1×106

半減期20～40 日

出典：SRC, AopWin Estimation Software, ver. 1.90. (反応速度定数)

5.2
5.2.1

水中での安定性
非生物的分解性

加水分解を受けやすい化学結合はないので、水環境中では加水分解されない (U.S.NLM:
HSDB, 2002)。
OH ラジカルとの反応速度定数は水中では 3.0×1012. cm3/分子/秒で、水中における OH ラジカ
ル濃度を 5×10-19 分子/ cm3 とし、太陽光の照射時間を 10 時間/日とした時の半減期は 13 日と計算される (GDCh BUA, 1990)。
2

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5.2.2

生分解性

a 好気的生分解性(表 5-2、表 5-3)

表 5-2

化学物質審査規制法に基づく生分解性試験結果
分解率 (%)
03

分解率の測定法
生物化学的酸素消費量 (BOD) 測定
ガスクロマトグラフ (GC) 測定

判定結果
難分解性

被験物質濃度：100 mg/L、活性汚泥濃度：30 mg/L、試 験 期 間 ：4 週間
出典：通商産業省 (1975) 通商産業公報 (1975 年 8 月 27 日)

表 5-3
試験方法

クローズドボトルを用いた生分解性試験
土壌由来の微生物を用いた生分解性試験 (20℃)

その他の生分解性試験結果
被試験物質
濃度

試験期間

分解率

4 mg/L

28 日

93％

100 mg/kg

4日50％(分解半減期)出典

Hoechst, 1985
Verschueren, 2001

b 嫌気的生分解性
メタン発酵条件下 では分解されなかった (Bouwer et al., 1984)。しかし、馴化した嫌気性の河川底質由来の微生物を用いた試験では、分解半減期は 37 日間であった (Masunga et al., 1996)。
嫌気性消化汚泥を用いた試験では、濃度 0.7 mg/L、37℃の条件下では、4 日後には 50％が分解、32 日後には 66％が分解した (Howard, 1989）。
以上のことから、o-ジクロロベンゼンは生分解され難いが、条件が調えば生分解されると推
定される。

5.3

環境水中での動態

ヘンリー定数を基にした水中から大気中への揮散については、水深 1 m、流速 1 m/秒、風速
3 m/秒のモデル河川での半減期は 4 時間で、水深 1 m、流速 0.05 m/秒、風速 0.5 m/秒のモデル
湖水での半減期は 5 日と推算される (Lyman et al., 1990)。ヘンリー定数は 195 Pa･m3/mol (25℃)と大きく、水環境から大気への揮散が推定される。また、土壌吸着係数 Koc が 280 及び 320 であることから、環境水中の懸濁物質に吸着して底質に移行することが推定される。
以上のことなどから、環境水に o-ジクロロベンゼンが排出された場合は、主に揮散により除去されると推定される。一部は底質へ移行し、そこで生分解されると推定される。

3

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5.4

生物濃縮性

(表 5-4)

表 5-4

化学物質審査規制法に基づく濃縮性試験結果

濃度 (mg/L)
0.1
0.01

生物種
コイ

試験期間 (週間)8

濃縮倍率
150～230
90～260

判定結果
濃縮性がない又は低い

出典：通商産業省 (1975) 通商産業公報 (1975 年 8 月 27 日)

6．環境中の生物への影響
6.1
6.1.1

水生生物に対する影響
藻類に対する毒性 (表6-1)

淡水緑藻のセレナストラム及びセネデスムスに対する生長阻害試験について報告されている。
48～96 時間の EC50 (生長阻害) は、2.2～14 mg/L の範囲であった。長期毒性とみなされる NOEC
は、OECD テストガイドラインに準じたセレナストラムを用いた試験において生長阻害 (バイオマス) を指標として 1.8 mg/L と報告されている (環境庁, 1996) が、この試験では助剤として界面活性剤が使われている。
海産藻類では、珪藻 (スケレトネマ) に対する 96 時間 EC50 が 44.1 mg/L と報告されている (U.S.
EPA, 1978)。
表 6-1
生物種
淡水
Selenastrum
capricornutum1)(緑藻、ｾﾚﾅｽﾄﾗﾑ)

Scenedesmus
subspicatus(緑藻、ｾﾈﾃﾞｽﾑｽ)

o-ジクロロベンゼンの藻類に対する毒性試験結果

試験法/
方式

温度
(℃)

U.S. EPA
止水
閉鎖系

ND

OECD
201
GLP
止水
助剤 2)

22.823.5DIN3)38412-9
止水
閉鎖系

24±1

エンドポイント

96 時間 EC50

72 時間 EC50
24-48 時間 EC50
24-72 時間 EC50
72 時間 NOEC
24-48 時間 NOEC
24-72 時間 NOEC
48 時間 EC50

生長阻害

生長阻害
ﾊﾞｲｵﾏｽ
生長速度
生長速度

ﾊﾞｲｵﾏｽ
生長速度
生長速度

生長阻害
ﾊﾞｲｵﾏｽ
生長速度

濃度(mg/L)

文献

2.2(a, n)Calamarial.,1983

et環境庁, 1996
6.9
9.9
8.3
1.8
5.6
5.6
(a, n)
14
13.5(n)Kuhn &
Pattard, 1990

海水
ND
44.1
U.S. EPA,
止水
96 時間 EC50
生長阻害
Skeletonema
1978
costatum(珪藻、ｽｹﾚﾄﾈﾏ)
ND: データなし、(a, n): 被験物質の測定濃度が設定値の±20%以内であったので設定濃度により表示、(n): 設定濃度、閉鎖系: 試験容器や水槽にフタ等をしているが、ヘッドスペースはある状態
1) 現学名: Pseudokirchneriella subcapitata、2) エタノール (75 mg/L)+硬化ヒマシ油 (HCO-40、25 mg/L)、
3) ドイツ規格協会 (Deutsches Institut fur Normung) テストガイドライン

4

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6.1.2無脊椎動物に対する毒性 (表6-2)無脊椎動物に対する o-ジクロロベンゼンの急性毒性について、ミジンコ類の 24～48 時間 LC50
あるいは EC50 (遊泳阻害) は、0.66～3.8mg/L の範囲であった。
長期毒性としては、OECD テストガイドラインなどに準じたオオミジンコでの 21 日間繁殖試
験の NOEC が 0.10 mg/L 未満 (環境庁, 1996) 及び 0.63 mg/L (Kuhn et al., 1989)、14 日間繁殖試験の EC50 が 0.55 mg/L (Calamari et al., 1983) の報告がある。このうち環境庁（1996）では、o-ジク
ロロベンゼン自体の試験からは NOEC は 0.10 mg/L 未満であるとしか分からないものの、p-ジクロロベンゼン等の類似物質でのオオミジンコ繁殖試験結果から NOEC を類推すれば 0.03
mg/L 前後であろうと推測している。なお、この試験では助剤として界面活性剤が使われている。
海水種としては、甲殻類のグラスシュリンプ、ミシッドシュリンプ、ブラインシュリンプの報告があり、そのうち最小の急性毒性はミシッドシュリンプでの 96 時間 LC50 の 1.97 mg/L (U.S.
EPA, 1978) である。その感受性はミジンコ類 (LC50) と同程度であると考えられる。

生物種
淡水
Daphniamagna( 甲 殻類、ｵｵﾐｼﾞﾝｺ)

Ceriodaphnia
dubia( 甲 殻類、ﾈｺｾﾞﾐｼﾞﾝ
ｺ属の一種)

表 6-2o-ジクロロベンゼンの無脊椎動物に対する毒性試験結果

大きさ/成
長段階

試験法/方
式

温度
(℃)

硬度 (mg

生後 24 時
間以内

NEN1)
止水
U.S. EPA
止水
閉鎖系
AFNOR2)止水
AFNOR2)
半止水
密閉
止水
閉鎖系
UBA3)
半止水
閉鎖系
OECD202
GLP
半止水
密閉
助剤 4)
OECD
202
GLP
半止水
密閉系
助剤 5)
U.S. EPA
止水
閉鎖系
助剤 6)

22±1

生後 24 時間以内

pH

エンドポイント

濃度(mg/L)

文献

100

ND

3.8
(a, n)

Hermens etal., 1984

22±1

72

6.78.1

48 時間 EC50
遊泳阻害
24 時間 LC50
48 時間 LC50

2.4
2.4
(n)

LeBlanc, 1980

ND

ND

ND

0.78
(n)

Calamari et al.,
1983

20

ND

ND

24 時間 EC50
遊泳阻害
14 日間 EC50
繁殖

23±2

ND

ND

48 時間 LC50

2.35
(n)

Abernethy,al., 1986

et

25±1

ND

8.0±
0.2

21 日間 NOEC
繁殖

0.63
(n)

Kuhn
al.,1989

et19.420.6

71.8

8.18.324 時間 EC50
48 時間 EC50
遊泳阻害

1.8
1.4
(a, n)

環境庁, 1996

19.720.8

71.8

7.68.421 日間 NOEC
21 日間 LOEC
繁殖

< 0.10≦0.10(a, n)

25

65.2

7.7

48 時間 EC50
遊泳阻害

0.66
(m)

CaCO3/L)5

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0.55(a, n)

Rose et al.,
1998

生物種

大きさ/成
長段階

試験法/方
式

温度
(℃)

硬度 (mgpH

エンドポイント

CaCO3/L)

濃度(mg/L)

文献

海水
Palaemonetes
22±1 塩分濃度:
8.3- 96 時間 LC50
9.4
Curtis et al.,
稚エビ
止水
pugio
8.7
(n)
1979
閉鎖系
25±1‰
(甲殻類、
ｸﾞﾗｽｼｭﾘﾝﾌﾟ、
ﾃﾅｶﾞｴﾋﾞ科)
Americamysis
ND
ND
ND
ND 96 時間 LC50
1.97
U.S. EPA, 1978
止水
bahia
(甲殻類、
ﾐｼｯﾄﾞｼｭﾘﾝﾌﾟ)
Artemia
20±1
ND
ND 24 時間 LC50
15
Abernethy et
ふ化幼生
止水salina(n)al., 1986
閉鎖系(甲殻類、
ﾌﾞﾗｲﾝｼｭﾘﾝﾌﾟ)
ND: データなし、(a, n): 被験物質の測定濃度が設定値の±20%以内であったので設定濃度により表示、(m): 測定濃度、(n): 設定濃度、閉鎖系: 試験容器や水槽にフタ等をしているが、ヘッドスペースはある状態、
密閉: 試験容器上端まで試験液を満たしてヘッドスペースはない状態
1) オランダ規格協会(Netherlands Normalistie Institut) テストガイドライン、2) フランス規格協会 (Association
francaise de normalization) テストガイドライン、3) ドイツ環境庁 (Umweltbundesamt) テストガイドライン、
4) エタノール (11 mg/L)+硬化ヒマシ油 (HCO-40、17 mg/L)、5) エタノール (3.6 mg/L)+硬化ヒマシ油 (HCO-40、5.4 mg/L)、6) アセトン

6.1.3

魚類に対する毒性 (表6-3)

淡水魚としては、ゼブラフィッシュ、ファットヘッドミノー、メダカ、グッピー及びニジマ
スに関する信頼できる急性毒性データ（48 時間～6 日間）がある。その LC50 は 1.54～9.47 mg/Lの範囲にあった。その中で最小の LC50 値（6 日間）は、試験液中の o-ジクロロベンゼンの平均測定濃度で示したニジマス対する 1.54 mg/L である (Call et al., 1983)。
長期毒性としては、メダカの成長を指標とした 21 日間 NOEC が 1.7 mg/L（環境庁、1996）、
ニジマス受精卵からふ化 4 日目まで 27 日間暴露した試験で LC50 が 3.01 mg/L (Black et al., 1982)の報告がある。なお、前者の試験では助剤として界面活性剤が使われている。
海水魚としては、ヌマガレイ類の一種やヨーロッパソールに対する急性毒性があり、その 96
時間 LC50 は 4.2～4.6 mg/L の範囲にあった (Furay and Smith, 1995)。
表 6-3
生物種
淡水
Danio rerio(ｾﾞﾌﾞﾗﾌｨｯｼｭ)Pimephales
promelas(ﾌｧｯﾄﾍｯﾄﾞﾐﾉｰ)
Oryzias latipes(ﾒﾀﾞｶ)

o-ジクロロベンゼンの魚類に対する毒性試験結果
pH

エンドポイント

濃度(mg/L)

文献

320

7.4

48 時間 LC50

26.2

46.8

7.80

96 時間 LC50

6.8
(a, n)
9.47(m)

Calamari
et al., 1983
Geiger et al.,1986

23.423.8

72

7.27.996 時間 LC50

3.8
(m)

環境庁,
1996

大きさ/
成長段階

試験法/
方式

温度
(℃)

(mg CaCO3/L)

ND

止水
閉鎖系
流水

23

32 日齢

2.2 cm0.17 g

OECD
203
GLP
流水
助剤 1)

硬度

6

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生物種

大きさ/
成長段階
2.1cm
0.14 g

Poecilia
reticulata(ｸﾞｯﾋﾟｰ)

2-3 か月齢

Oncorhynchus
mykiss(ﾆｼﾞﾏｽ)

受精後30 分以内の卵5.6±0.8cm
2.69±1.24g
ND

海水
Platichthys
flesus(ﾇﾏｶﾞﾚｲ類、ｶﾚ
ｲ科)
Solea solea(ﾖｰﾛｯﾊﾟｿｰﾙ、
ｻｻｳｼﾉｼﾀ科)

56.2±2.5
g

試験法/
方式
OECD
204
GLP
流水
助剤 1)
半止水
閉鎖系
助剤 2)
流水
閉鎖系

pH

エンドポイント72

7.78.121 日間 NOEC
成長

22±1

25

ND

13.1±
0.1

96.0±0.3

7.8
±0.01

温度
(℃)
23.524.4

硬度

濃度(mg/L)
1.7(m)

文献

7 日間 LC50

5.9(n)Konemann,
1981

3.01

Black et al.,1982

(mg CaCO3/L)

流水

12.0±
0.2

47.3±0.1

7.5±0.1

23 日間 LC50
(ふ化 0 日目)
27 日間 LC50
(ふ化 4 日目)
96 時間 LC50
6 日間 LC50

止水
閉鎖系

15

320

7.4

48 時間 LC50

2.3
(a, n)Calamari
et al., 1983

半止水
閉鎖系
助剤 3)

6

塩分濃度:
5‰

ND

96 時間 LC50

4.6
(a, n)

Furay &
Smith, 1995

3.01
(m)
1.58
1.54
(m)

Call et al.,
1983

半止水
6
塩分濃度:
ND
96 時間 LC50
4.2
閉鎖系
22‰
(a, n)
助剤 3)
ND: データなし、(a, n): 被験物質の測定濃度が設定値の±20%以内であったので設定濃度により表示、(m): 測定濃度、(n): 設定濃度、閉鎖系: 試験容器や水槽にフタ等をしているが、ヘッドスペースはある状態
1) エタノール (34 mg/L)+硬化ヒマシ油 (HCO-40、51 mg/L)、2) 有機溶剤、3) アセトン

6.245.0±2.5g

環境中の生物への影響 (まとめ)o-ジクロロベンゼンの環境中の生物に対する毒性については、比較的多くのデータがあり、致死、遊泳阻害、生長阻害、繁殖などを指標に検討が行われている。
藻類の生長阻害試験では、セレナストラム、セネデスムス及びスケレトネマに対する報告があり、48～96 時間の EC50 (生長阻害) は 2.2～44.1 mg/L の範囲である。このうちセレナストラ
ムに対する値は、GHS 急性毒性有害性区分 II に相当し、強い有害性を示す。
無脊椎動物では、ミジンコ類に対する急性毒性 (24～48 時間 LC50 あるいは EC50) は、0.66～
3.8 mg/L の範囲であり、最小値は GHS 急性毒性有害性区分 I に相当し、極めて強い有害性を示す。長期毒性としては、オオミジンコの繁殖試験の報告があり、値の確定した NOEC の最小値
は 0.55 mg/L であった。
魚類の急性毒性データ (48 時間～6 日間 LC50) は 1.54～9.47 mg/L の範囲にあり、これらの値
は GHS 急性毒性有害性区分 II に相当し、強い有害性を示す。長期毒性としては、ニジマス受
精卵からふ化 4 日目まで 27 日間暴露した試験での LC50 が 3.01 mg/L の報告がある。
以上から、o-ジクロロベンゼンの水生生物に対する急性毒性は、甲殻類に対して GHS 急性毒7

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性有害性区分 I に相当し、極めて強い有害性を示す。
得られた毒性データのうち水生生物に対する最小値は、甲殻類であるオオミジンコの繁殖を指標とした 14 日間 NOEC の 0.55 mg/L である。

7．.ヒト健康への影響
7.1

生体内運命（表 7-1）o-ジクロロベンゼンは比較的脂溶性が高いことから、膜透過性が高く、肺、胃腸管、皮膚から吸収される (ACGIH, 1996)。ラットに o-ジクロロベンゼンを腹腔内投与した実験で、血液、肝臓、腎臓における o-ジクロロベンゼン濃度は投与後急激に減少した。、また 6 時間以内の脂肪組織における濃度は、血液、肝臓及び腎臓に比べて高いことが示されている (Kato and Kimura,1997)。
o-ジクロロベンゼンの主要な代謝経路は酸化的水酸化や還元的脱塩素化である。
化学工場に勤務している男性から採取した尿試料すべてから、2,3-及び 3,4-ジクロロフェノー
ル、3,4-及び 4,5-ジクロロカテコールが検出された (Kumagai and Matsunaga, 1995)。
ウサギに o-ジクロロベンゼンを強制経口投与した実験で、3,4-ジクロロフェノール、2,3-ジク
ロロフェノール、3,4-及び 4,5-ジクロロカテコールへと代謝された。副代謝物として 3,4-ジクロロフェニルメルカプツール酸も生じた (投与量の 5%) (Azouz et al., 1955)。ラットに o-ジクロロ
ベンゼンを経口投与した実験で、尿中に 2,3-及び 3,4-ジクロロフェニルメチルスルファイド等の 6 つの含硫代謝物が同定された (Kato and Kimura, 1997)。
o-ジクロロベンゼンのジクロロフェノール、2,3-ジクロロヒドロキノン及びジクロロカテコー
ルへの代謝は、ラットの肝臓ミクロソームにより確認されている (Den Besten et al., 1992)。また、14C で標識した o-ジクロロベンゼンはラットの肝臓によってグルクロン酸抱合体、硫酸抱
合体、グルタチオン/システイン抱合体、未同定の水溶性代謝物に代謝された (Fisher et al., 1995)。
o-ジクロロベンゼンはラット及びヒトの CYP2E1、CYP1A2 によって代謝されることが示されている (Bogaards et al., 1995; Nedelcheva et al., 1998)。
o-ジクロロベンゼンの投与後に観察される肝及び腎毒性はフェノバルビタールの前投与で促進されることから、o-ジクロロベンゼンによるこれら毒性は代謝活性化を介して生じることが示唆されている (Reid et al., 1973; Reid and Krishna, 1973; Valentovic et al., 1993)。

8

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表 7-1
動物種等
ラット
Wistar雄
体重200-250 g

投与条件
経口(隔日5回)

腹腔内(無処置)

o-ジクロロベンゼンの生体内運命の試験結果

投与量
結
果
文献
0、500 mg/ｋｇ 代謝：o-ジクロロベンゼンを経口投与したラットの Kato &Kimura,尿中より、2,3-及び3,4-dichlorophenyl methyl
sulfide(DCPSMe)、2,3-及び3,4-dichlorophenyl methyl 1997

0、200 mg/匹

sulfoxide(DCPSOMe)、2,3-及び3,4-dichlorophenyl
methyl sulfone (DCPSO2Me)の6つの含硫代謝物を同定。
分布：o-ジクロロベンゼンを腹腔内投与した実験で、血液、肝臓、腎臓におけるo-ジクロロベンゼン濃度は早い段階で減少し、12時間以内にほぼ急激に減少。この時のα相の半減期は、それぞれ0.08、
0.04及び0.02 hr。6時間以内の脂肪組織におけるoジクロロベンゼン濃度は、血液、肝臓及び腎臓の場合より有意に高かった。
代謝・分布：代謝物2,3-DCPSOMe及び2,3-DCPSO2Me
は、投与後24時間において、血液、肝臓及び脂肪組織中に全く検出されないか、ほとんど検出されなかったが、腎臓中でのみ、共に濃度の増加を確認。また、3,4-DCPSOMeは、血液、肝臓、腎臓及び脂肪組織中にかなりの低濃度で存在するか、検出されず。3,4-DCPSO2Meは、投与後24時間で、血液、肝臓、腎臓及び脂肪組織中において最高濃度に達し、それから穏やかに減少したが、72時間後
もなお、いずれの部位に残存。この時の消失速度
定数は、血液、肝臓、腎臓及び脂肪組織の順にそれぞれ0.010、0.020、0.029及び0.023 hr-1(t1/2 = 66.2、
33.8、23.7及び30.3 hr)。

腹腔内(胆管カニュ
ーレ前処置)

腹腔内(抗生物質前処置)

200 mg/匹

その他：薬物代謝酵素活性及びラット肝ミクロソー
ムのチトクロム含有量に対するo-ジクロロベンゼ
ンの影響は次の通り。aminopyrine N-demethylase
活性及びチトクロムP450含有量は、12-24時間後に約20%減少し、48時間後に通常まで回復。anilinehydroxylase活性は、6時間後にわずかに増加し、また元に戻り、24時間後に約30%減少。チトクロムb5の含有量は投与後も変化が全く認められず。
代謝・分布：o-ジクロロベンゼンを腹腔内投与した実験で、2,3-及び3,4-DCPSO2Meは、血液、肝臓、腎臓及び脂肪組織中に存在しないか、もしくは無処置ラットの場合より際立って低い濃度で存在。
その他：aminopyrine N-demethylase活性及びチトクロ
ムP450含有量は有意に減少したが、酵素活性の減
少度は無処置ラットの場合よりわずかに大きく、チトクロム含有量の減少度はほとんど同じ。
aniline hydroxylase活性に対するo-ジクロロベンゼ
ンの阻害効果は消失。

9

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動物種等

ウサギ
Chinchilla
性別不明
週齢不明
3匹/1群

投与条件

経口
(強制)

ヒト
化学工場勤務男性
年齢不明
3人
ラット肝 肝ミクロソー
Wistarム(フェノバ雄
ルビタール前300 g
処置、3-メチ
ルコラントレン前処置、イソサフロール
前処置、デキサメタゾン前処置の4種類)をインキュベート
ラット肝 肝スライスをSD
2時間及び6時
雄間インキュベ
週齢不明 ート4匹
ラット肝Fischer 344
雄
週齢不明
4匹
ヒト肝

投与量
200 mg/匹

0.5 g/kgｇ

1-4 ppm

結果
代謝・分布：o-ジクロロベンゼンを腹腔内投与した実験で、2,3-及び3,4-DCPSO2Meは、血液、肝臓、腎臓及び脂肪組織中に存在しないか、もしくは無処置ラットの場合より際立って低い濃度で存在。

文献

その他：aminopyrine N-demethylase及びanilinehydroxylase活性と、チトクロムP450及びb5含有量は有意に減少し、これらに対するo-ジクロロベン
ゼンの阻害効果は、無処置ラットの場合より大きかった。
代謝：o-ジクロロベンゼンの尿中の主代謝物はグル Azouz et al.,
クロン酸及び硫酸を含む O-抱合体 (投与後 6 日間 1955
でそれぞれ投与量の 48%、21%の計 69%)。このO-抱合体を酸加水分解すると、主代謝物として
3,4-ジクロロフェノール (投与量の 30%)、副代謝物として 2,3-ジクロロフェノール (投与量の8.9%)、3,4-及び 4,5-ジクロロカテコール (カテコール類として投与量の 3.9%)。、3,4-ジクロロフェ
ニルメルカプツール酸 (投与量の 5%)。
排泄：o-ジクロロベンゼンの代謝物3,4-ジクロロフ
ェノールの排泄は投与後1日目で、2,3-ジクロロフ
ェノールの排泄は2日目でそれぞれピークに達し、6日目で共に完全に消失。一方、3,4-及び4,5-ジク
ロロカテコールの排泄は投与後1日目でピークに達し、3日目で完全に消失。また、3,4-ジクロロフェニルメルカプツール酸の排泄は投与後1日目でピークに達し、5日目で完全に消失。
代謝及び排泄：採取した3人の尿試料すべてから、 Kumagai &2,3-及び3,4-ジクロロフェノール、3,4-及び4,5-ジク Matsunaga,
1995
ロロカテコールを検出。

不明

代謝：o-ジクロロベンゼンの主代謝物としてジクロ Den Besten
ロ フ ェ ノ ー ル (DICP) (2,3-DICP>>3,4-DICP) 及 び et al., 1992
2,3-ジクロロヒドロキノン(2,3-DICHQ)を、副代謝物 と し て 、 ジ ク ロ ロ カ テ コ ー ル (DICC)(3,4-DICC>4,5-DICC) をそれぞれ検出。極性のジヒドロジオール類及びタンパク結合代謝物も形成
され、タンパク質濃度の増加と共に総代謝物に対するタンパク結合代謝物及び 2,3-DICHQ の割合も増加したが、DICP の割合は減少。また、タンパク
結合代謝物の生成は還元剤のアスコルビン酸によって抑制。

147 mg

代謝：o-ジクロロベンゼンはグルクロン酸抱合体、 Fisher et al.,
硫酸抱合体、グルタチオン/システイン抱合体、未 1995
同定の水溶性代謝物に代謝され、また、反応性中間体の共有結合を形成。
o-ジクロロベンゼンの代謝能、グルクロン酸抱合体
生成、硫酸抱合体生成及びグルタチオン/システイ
ン抱合体生成は、2時間及び6時間ともに、ヒト肝>Fischer 344ラット肝>SDラット肝の順。なお、グ
ルクロン酸抱合体生成の場合、ヒト肝は2種のラット肝のほぼ10倍。
反応性中間体の共有結合力は、2時間の場合、F344
ラット肝>ヒト肝>SDラット肝の順であり、6時間の場合、ヒト肝>F344ラット肝>SDラット肝の順。

10

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動物種等
投与条件
投与量
結
果
文献
性別不明
21-46歳7人
14.7 mg
ラット肝 肝ミクロソー
代謝：o-ジクロロベンゼンは主にラット及びヒトの Nedelcheva
et al., 1998
0-22 mg (キネテ CYP2E1 によって代謝。
Wistarム
雌雄
ィクスのみ)
o-ジクロロベンゼンから水溶性代謝物への酸化は性週齢不明差を示した(未処置雌ラットミクロソーム>未処置雄(220-350 g)
ラットミクロソーム、未処置雄マウスミクロソーム>未処置雌マウスミクロソーム)。また、この酸化はラットよりマウスで 7 倍高く、種属差は雄でより明白。
o-ジクロロベンゼンの代謝速度は、ヒト肝ミクロソームにおけるCYP2E1免疫化学的濃度、及びCYP2E1
基質の代謝速度とそれぞれ関連。

マウス肝
B6C3F1
雌雄
週齢不明(25-30 g)
ヒト肝
性別不明
年齢不明
ヒト肝 ミクロソーム
性別不明 をインキュベ
年齢不明 ート
人数不明

不明

14

ラット
SD, F344
Wistar雄
9-10週齢
ヒト

Cで標識、肝ミクロソームとインキュ
ベーション

2.2 mg /L

ラット
雄

14
Cで標識
単回腹腔内

73.5 μg/ｋｇ

ラット フェノバルビ
SD
タールのみ、雄
フェノバルビ
週齢不明 タ ー ル +SKF
(160-200 g) 525-A を そ れぞれ前処置
後、腹腔内投与 (単回)

0、73.5 mg/ｋｇ

代謝：ヒト CYP2E1 は、o-ジクロロベンゼンから 2,3- Bogaards et及び 3,4-ジクロロフェノールを形成する際に関与 al., 1995
する主酵素。また、ヒト CYP1A2 も o-ジクロロベ
ンゼンに対する活性ありを。o-ジクロロベンゼンの CYP2E1 による総酸化速度は 3100 pmol･min-1･
nmol P450-1、CYP1A1/CYP1A2 による総酸化速度は 300 pmol･min-1･nmol P450-1。
o-ジクロロベンゼンの主代謝物は 3,4-ジクロロフェ
ノールであり、その形成速度は 2,3-ジクロロフェ
ノールの約 3 倍の高さ。また、これらの形成速度はクロルゾキサゾン(CYP2E1 特異的基質)の 6-水酸化と高い相関性。o-ジクロロベンゼンはアセト
ン(CYP2E1 阻害剤)存在下で、広範囲に代謝を阻害。
代謝：ラット及びヒトミクロソームと 1,2-DCB を Hissink et
MADPH 存在下でインキュベーションすると代謝 al., 1996
物としてエポキシドのグルタチオン抱合体、ジヒ
ドロジオール、2,3-ジクロロフェノール、3,4-ジク
ロロフェノールを検出。代謝物への転位速度はヒトの方がラットよりも速く、ミクロソームタンパ
クと共有結合した代謝物はラットの方が多い。
従ってヒトはラットと比較して 1,2-DCB が誘導する
肝毒性に対して感受性が低いことを示唆。
代謝：14C で放射標識した o-ジクロロベンゼンをラ Reid et al.,ットに腹腔内投与した実験で、フェノバルビター 1973
ル前処置により尿中代謝物の増加、肝臓中未変化
体濃度の減少、肝臓のタンパクとの結合の増加。
これらの促進作用は SKF525-A によって阻害。
代謝：o-ジクロロベンゼンをラットに腹腔内投与し Reid &た実験で、フェノバルビタールを前処置すると、o- Krishna,
ジクロロベンゼンは肝臓から速やかに消失し、尿中 1973の代謝物が増加。この効果は SKF 525-A を前処置すると阻害。このことから、フェノバルビタールは oジクロロベンゼンの代謝速度を増加させ、SKF
525-A は減少させることを示唆。

11

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動物種等
ラット
F344
雄
週齢不明

投与条件
腹腔内投与
(単回)

投与量
結
果
文献
0、294、441 mg 代謝：o-ジクロロベンゼンを腹腔内投与した実験で、Valentovic etal., 1993/kg
血漿アラニンアミノ-トランスアミナーゼ(ALT/GPT)が用量-依存で増加。フェノバルビター
ル(PB)、β-ナフトフラボン(BNF)もしくはピリジン(PYR)を前処置すると、肝重量が 24 時間以内に増加。これらの増加は肝毒性による。
o-ジクロロベンゼンを腹腔内投与した実験で、24 時間以内に腎変性。o-ジクロロベンゼン 3 mmol/kgを投与後 24 時間で、血中の尿素窒素(BUN)濃度は変化し、p-aminohippurate(PAH)の腎皮質へのわず
かな蓄積が減少。PB、BNF もしくは PYR を前処置すると、腎毒性が増加。
P450阻害剤であるピペロニルブトキシド(PiBx)を前処置すると、o-ジクロロベンゼンの肝及び腎毒性はわずかに減少。このことは腎臓がo-ジクロロベ
ンゼンの毒性の標的器官であり、近位尿細管はそのダメージ部位であることを示す。また、P450ア
イソザイムの誘導はo-ジクロロベンゼンの肝及び腎毒性を増加。

12

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動物種等
投与条件
ヒト肝ミ インキュベー
クロソー
ション
ム
性別不明
年齢不明
5人

投与量
不明

結
果
文献
その他：ラットにおける o-ジクロロベンゼンについ Hissink etて開発された生理学的根拠のあるファーマコキネ al., 1997
ティク(PB-PK)モデルを、in vitro でのヒト・パラ
メータ(ヒトミクロソームで定められる Vmax 及びKm を含む)を用いて、ヒトの場合に適応させた(ヒトの場合、in vitro で得られたパラメータを確認するために利用できる in vivo のデータは皆無のため)。比較のために、ラットの Vmax 及び Km を、ヒトの場合に対し相対成長的に評価。このモデルを
次の 2 つの方法で使用。
(1) 急性肝毒性は in vitro で形成される反応性代謝物(エポキシド体)の量に関係。ラットの場合、毒性
用量(250 mg/kg bw)に暴露後、in vivo での肝臓中エ
ポキシド代謝物濃度は in vitro でのパラメータを用いて予測され、ヒトの場合、ラットと同じ毒性のある肝臓中反応性代謝物濃度を得るために必要な用量は、肝臓における濃度-作用関係を仮定する
ことで予測。結論として、ヒトの場合、酸化ステ
ップの誘導後でさえ、この濃度に到達できず、これは飽和した酸化及びラットよりヒトの方が脂肪含有量が高いことによる o-ジクロロベンゼンの蓄積のためであると考えられる。
(2) 肝毒性は肝臓中グルタチオン(GSH)の枯渇に関係した。PB-PK モデルにおいて、代謝による肝臓
中 GSH の消費(in vivo 及び in vitro のデータに基づく)及び通常の代謝回転を表した。In vivo でのバリデーションは、PB-PK モデルの予測を 2 つの用量(50 及び 250 mg/kg bw)で行われた GSH 枯渇実験の結果と比較することで実施。その後、o-ジクロロ
ベンゼン代謝物による GSH 消費は、in vitro での
ヒト代謝データを用いてヒトの場合に評価。ヒト肝における GSH 代謝回転は、ラットの場合と同じであると仮定。用量 250 mg/kg で、肝臓中 GSH はヒトの場合、10 時間後に完全に枯渇するのに対し、ラットの場合、15 時間後に最大枯渇の 75%であると予測。
したがって、PB-PKモデルは、2つの異なる毒性のシナリオ(反応性代謝物の共有結合及びGSH枯渇)について、ヒトのリスクを評価するための数量化手段を提供する。
ラット肝 肝スライスを 0、147、294、441 分布：o-ジクロロベンゼンを肝スライスと共にイン Sipes et al.,Fischer 344 0、3及び6 hイmg
キュベートした実験で、1.0、2.0 及び 3.0 mM のす 1987雄
ンキュベート
べてにおいて、肝毒性の指標である細胞内 K+含有
週齢不明
量の著しい枯渇及びタンパク合成阻害を確認。
各3匹

13

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動物種等
投与条件
投与量
結
果
文献
ヒト
ヒト肝スライ 0、147、294 mg その他：o-ジクロロベンゼンをヒト肝スライスに添 Fisher et al.,
男/女
スをインキュ
加し、Waymouth’s medium 中で 2、4 及び 6 時間イ 1991
男: 13-71歳 ベート
ンキュベートした実験で、1 mM 添加の場合、全女: 20-65歳
く影響は認められなかったが、2 mM 添加の場合、各5人
細胞内 K+含有量及び乳酸脱水素酵素(LDH)の実質的減少、及びタンパク合成阻害を確認(4 及び 6 時
間でコントロール群に対し有意差あり)。
また、Krebs-Henseleit buffer 中で 2、4 及び 6 時間
インキュベートした実験では、0.1 及び 1 mM 添加の場合、細胞内 K+含有量及び LDH の実質的減少、及びタンパク合成阻害を確認。0.1 mM 添加の場合、6 時間でコントロール群に対しすべてにおいて有意差が認められ、1 mM 添加の場合、2、4 及
び 6 時間で細胞内 K+含有量の実質的減少において、4 及び 6 時間で LDH の実質的減少及びタンパ
ク合成阻害において、それぞれコントロール群に対し有意差を確認。
P450阻害剤であるメチラポン(0.5 mM)を前処置後、o-ジクロロベンゼン2 mMを添加し、Waymouth’s
medium中で4 時間インキュベートした実験で、細胞内K+含有量及びLDHの実質的減少、及びタンパ
ク合成阻害をすべてブロック。
3排泄：暴露後36時間採取した尿試料より、2,3-及び Zenser et al.,
ヒト
通常勤務をシ 30-300 mg/m
性別不明 ミュレートし (ドイツの許容濃 3,4-ジクロロフェニルメルカプツール酸(DCPMA) 1997を確認。この尿中DCPMA濃度(mg/g クレアチニ
年齢不明 た状態で、昼 度の 10-100%)ン)/1,2-ジクロロベンゼン(DCB)暴露時間のプロッ
8名
休み(45 分)を含み 4 時間で 一 部 につ3い て は トはともに指数的減少を示し、一次排泄キネティ
540 mg/mクを表す。生物学的半減期は2,3-DCPMAにおいて
2 回暴露。
暴露期間中、 (ドイツの許容濃 5.3±3.0時間、3,4-DCPMAにおいて5.9±1.7時間。また、尿中DCPMA濃度(mg/g クレアチニン)
自転車で毎時 度の180%)/1,2-DCB暴露濃度 (mg/m3) の間には線形相関を
10 分間の運動(75 W)。
確認。したがって、2,3-及び3,4-DCPMAは、1,2-DCBに対する職業暴露のモニタリング用バイオマーカ
ーとして適切。
ヒト
職業暴露
不明
代謝：大気中のo-ジクロロベンゼンに対する暴露と4 Kumagai &Matsunaga,
男性
暴露時間：8つの尿中代謝物、3,4-ジクロロカテコール
38-60歳 時 間 (8 時 -17(3,4-DCC)、4,5-ジクロロカテコール(4,5-DCC)、1997(平均51.7 時 、 昼 休 み 1
2,3-ジクロロフェノール(2,3-DCP)及び3,4-ジ
歳
時間を除く)
クロロフェノール(3,4-DCP)の濃度との関係をSD6.4歳)調査した実験で、3,4-DCCen、4,5-DCCen、
2,3-DCPen及び3,4-DCPenはo-ジクロロベンゼンの8-hr TWA値にほぼ比例し、これらの尿中濃度(mg/g クレアチニン)はo-ジクロロベンゼン
に対する1日平均暴露の良好な生物学的指標。
一方、3,4-DCCpm、4,5-DCCpm、2,3-DCPpm及び
3,4-DCPpmはo-ジクロロベンゼンの8-hr TWA値と良好な相関性を示し、これらの尿中濃度(mg/g クレアチニン)はo-ジクロロベンゼンに対する暴露の良好な生物学的指標。4つの尿中の代謝物濃度(mg/g クレアチニン)は類似パターンで経時的に変化することから、尿中の4,5-DCC濃度(mg/g クレアチニン)はo-ジクロ
ロベンゼンに対する暴露の生物学的指標として、より適切。しかし、本実験の分析方法を
日常の生物学的モニタリングに用いる場合、
3,4-DCPの定量のほうが分析時間の短さから、
4,5-DCCよりも効果的であると予想。

14

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7.2

疫学調査及び事例（表 7-2）o-ジクロロベンゼンは皮膚に対して、蒸気は眼及び上部気道に対して刺激性を有し、高濃度暴露において、麻酔性は弱いものの中枢神経抑制作用を示すことが報告されている (後藤ら編,
1994)。経口摂取した場合は嘔気、嘔吐、下痢等の症状を呈し、中毒性肝炎や腎炎を起こすとされる (後藤ら編, 1994)。また、o-ジクロロベンゼン蒸気 暴露で末梢血における染色体異常の増加が認められている (Carmen et al., 1982)。
一方、慢性影響としては、o-ジクロロベンゼンに暴露された労働者に、瞳孔の縮小、悪心、嘔吐、かすみ目、筋肉の虚弱化、疲労、流涎、塩素ざ瘡、チアノーゼ、皮膚の刺激がみられたとの報告や(Morse and Baker, 1979)o-ジクロロベンゼンに暴露された9名の男性において、皮脂腺及びやマイボーム腺ののう胞及び大小の面庖、結膜炎、多発性神経障害、肝障害が高脂血症がみられたと報告されている (Vazquez et al., 1996)。
表 7-2o-ジクロロベンゼンの疫学調査及び事例

対象集団
暴露状況
暴露量
結
果
文献
性別・人数
工場労働者
4日間
推定 100 ppm o-ジクロロベンゼンの蒸気に暴露された被験者の臨 Carmen
男性 8 人（8時間/日）以上
床学的兆候として、全員が粘膜（目、鼻、のど）の et al.,
女性 18 人
刺激、10人が頭痛、倦怠感、めまい、悪心、1人が 1982
平均年齢 34.67 歳
部分的な顔面浮腫。
（24-60 歳)
健常者の染色体異常が2.02%であったのに対して、試験に使用した末被験者では8.92%。主な変異は健常者では１本鎖切梢血細胞 1,345 個
断が0.92%、2本鎖切断が1.06%に対して、被験者で追加試験；男性 5は1本鎖切断が6.25%、2本鎖切断が6.39%。
人、女性 10 人、さらに、6か月後に追加試験を行なった再検査にお平均年齢 35.67 歳
いて、被験者中15人に明らかな染色体異常を確認。
（25-60 歳）
ND
工場労働者
作業環境中濃 定期健康診断では、影響はみとめられていない。 Hollings
worth et度：1～44 ppm
al., 1958(6～269mg/m3)
平均濃度：
15 ppm(92 mg/m3)
ND
殺虫剤製造工場勤 平均就労時間
務者 102 人
24か月(男性：98 人、
女性：4 人、92 名は白人)
平均年齢 28.7 歳
15 ppm男性 9 人24.1年
平均年齢 54.1 歳 （13-35年）（32-66 歳）

プロパニル製造過程の開始時点に用いられるo-ジク Morse &
ロロベンゼンに暴露された労働者に、瞳孔の縮小、 Baker,
悪心、嘔吐、かすみ目、筋肉の虚弱化、疲労、流涎、 1979
塩素痤瘡、チアノーゼ、皮膚の刺激。

o-ジクロロベンゼンに暴露された9名の患者におい Vazquezて、皮脂腺やマイボーム腺ののう胞及び大小の面 et al.,
庖、また全員が結膜炎、7人が眼のマイボーム腺の 1996
のう胞、さらに全員が多発性神経障害と肝障害、7人が高脂血症。

ND: データなし

15

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7.3

実験動物に対する毒性

7.3.1

急性毒性（表7-3）

毒 性 症 状 と し て 、 マ ウ ス 及 び ラ ッ ト に 吸 入 暴 露 し た 試 験 で 衰 弱 が み ら れ (Cameron andThomas, 1937)、ラットに腹腔内投与した試験で体重減少がみられた (Den Besten et al., 1991;
Valentovic et al., 1993)。
表 7-3o-ジクロロベンゼンの急性毒性試験結果

マウス
ND
1,236 ppm (6時間)

経口LD50
吸入LC50ラット
1,516 - 2,138 mg/kg
961 (7 時間) - 1,532 (6時間)ppm
1.04 - 1.72 mg/kg

モルモット
LD100 ＜ 2,000 mg/kg
ND

ND
ND
腹腔内LD50
ND: データなし
出典：Bonnet et al., 1979; Dura et al., 1985; Hollingsworth et al., 1958; Kulkarni et al., 1996; Murakami & Fukami,
1986

7.3.2

刺激性及び腐食性（表7-4）

マウスに対する吸入暴露による気管及び肺への影響はみられなかった (Zissu, 1995) が、ウサギを用いた実験で眼に軽度の結膜刺激を示した (Hollingsworth et al., 1958)。なお、調査した範囲内では実験動物に対する o-ジクロロベンゼンの腐食性に関する報告はない。
表 7-4
動物種等
マウス
不明
週齢不明
ウサギ
不明
週齢不明

o-ジクロロベンゼンの刺激性試験結果

試験法
投与方法
吸入

投与期間

投与量

ND

ND

点眼

単回

原液を2滴

結

果

気管及び肺に影響なし

点眼後、軽度の結膜刺激を示す。

文献
Zissu, 1995

Hollingsworth
et al., 1958

ND: データなし

7.3.3

感作性

調査した範囲内では o-ジクロロベンゼンの実験動物に対する感作性に関する報告はない。

7.3.4

反復投与毒性 (表7-5)o-ジクロロベンゼンは経口投与試験で、肝臓、腎臓を中心に影響がみられている。以下に経口経路の NOAEL を決定する際に重要な試験報告を記載する。
ラットに o-ジクロロベンゼン 0、30、60、125、250、500 mg/kg/日を 5 日/週、13 週間強制経口投与した実験では、30 mg/kg/日以上の雄に血清コレステロールの増加、雌に血清総タンパク
及び血糖の増加、60mg/kg/日以上の雌に血小板数の増加、125 mg/kg/日以上の雌雄に体重増加抑16

http://www.cerij.or.jp

制、肝臓の重量増加、肝細胞壊死、250 mg/kg/日以上の雄に肝臓のヘモジデリン沈着、500 mg/kg/
日の雌雄に貧血がみられ、平均赤血球容積の減少、尿中ウロポルフィリン及びコプロポルフィ
リン濃度の増加等がみられた (U.S.NTP, 1985)。
したがって、経口投与による NOAEL は得られず、反復投与毒性試験における LOAEL は、
マウス及びラットに対する米国 NTP の 13 週間強制経口投与試験の 30 mg/kg/日である。なお、吸入暴露では、信頼性のある試験報告が得られていない。
表 7-5
動物種等
マウス
B6C3F1雌雄
4-5 週齢5 匹/群マウス
B6C3F1雌雄
4-5 週齢10 匹/群

投与
方法
強制
経口

強制
経口

マウス
B6C3F1雌雄
4-5 週齢50 匹/群

強制
経口

ラット
F344/N
雌雄
6 週齢
5 匹/群

強制
経口

投与期間

o-ジクロロベンゼンの反復投与毒性試験結果
投与量

結

果

14 日間

0、30、60、 500 mg/kg/日：
125、250、
雌雄：死亡、肝臓の肝細胞変性及び壊死
500 mg/kg/
日

13 週間
5 日/週

0、30、60、 30 mg/kg/日以上：
125、250、雌：脾臓の相対重量減少
500 mg/kg/
250 mg/kg/日以上：日
雄：死亡、肝臓の肝細胞の変性及び壊死、ヘモジデリン沈着、500 mg/kg/日：
雌雄：体重増加抑制、肝臓の相対重量増加、心臓の心筋の鉱質沈着及び壊死、骨格筋の鉱質沈着、胸腺及び脾臓のリンパ球減少

103 週間
5 日/週

14日間

0、60、120mg/kg/日文献
U.S.NTP,1985

NOAEL（雄）：125 mg/kg/日
LOAEL（雌）：30 mg/kg/日
120 mg/kg/日：
雄：尿細管の再生像増加傾向（対照群、60mg/kg 群、120 mg/kg 群：17％、24％、35％）

NOAEL（雄）：60 mg/kg/日
NOAEL（雌）：120 mg/kg/日
0、60、125、 500 mg/kg/日以上：
250、500、
雄：体重増加抑制
1,000
1,000 mg/kg/日：
mg/kg/日
雌雄：死亡（全例）17

http://www.cerij.or.jp

U.S.NTP,
1985

動物種等
ラット
F344/N雌雄
6 週齢
10 匹/群

投与
方法
強制
経口

投与期間

投与量

結

果

13 週間
5 日/週

0、30、 60、 30 mg/kg/日 以上：
125、250、
雄：血清コレステロールの増加
500 mg/kg/
雌：血清総タンパク及び血糖の増加
日60 mg/kg/日以上：
雌：血小板数の増加
125 mg/kg/日以上：
雌雄：体重増加抑制、肝臓重量増加、肝細胞壊死
雌：血小板数の増加、血清コレステロールの増加
250 mg/kg/日以上：
雄：血清総タンパクの増加、肝臓のヘモジデ
リン沈着
雌：血清トリグリセライドの減少、肝臓のヘモジデリン沈着500 mg/kg/日：
雌雄：貧血、平均赤血球容積の減少、尿中ウロポルフィリン及びコプロポルフィリン濃度の増加、死亡例で小葉中心性肝細胞
壊死、生存例で小葉中心性肝細胞変性及び壊死
雄：胸腺の絶対及び相対重量減少、肺、腎臓及び脳の相対重量増加、ヘマトクリット
値、ヘモグロビン濃度、赤血球数の減少、リンパ球数比率の減少及び分節核好中球比率の増加、血清トリグリセライドの減少、尿量の増加、尿細管変性、胸腺のリ
ンパ球減少
雌：網状赤血球数の増加
LOAEL(雌雄)：30 mg/kg/日
120 mg/kg/日：
雄：体重増加抑制、死亡率増加（投与による影響でなし）

ラット
F344/N雌雄
7 週齢50 匹/群ラット
Albino
雄
週齢不明
3 匹/群
ラット
系統不明
雌
週齢不明
10 匹/群強制
経口

103 週間
5 日/週

0、60、120mg/kg/日

強制
経口

15 日間

最大用量
455 mg/kg/
日

強制
経口

192 日間(投与回数 138)

0、18.8、188、 188 mg/kg/日以上：
376 mg/kg/
肝臓及び腎臓重量増加
日376 mg/kg/日：
脾臓重量減少、肝臓の混濁腫脹

マウス
系統不明
雌雄
週齢不明
10 匹/群ラット
Wistar雌雄
40 匹/群吸入

192 日間
7 時間/日5 日間/週

0、49 ppm(295
mg/m3)

192 日間4 時間/日5 日間/週

0、20、100
mg/m3

吸入

文献

NOAEL（雌雄）：120 mg/kg/日 （本評価書判断）
体重増加抑制、食欲減退、肝臓の壊死、脂肪変 Rimington &Zeigler, 1963
性Hollingsworth
et al., 1958NOAEL：18.8 mg/kg/日
雌雄共に影響なし
NOAEL：49 ppm

20 mg/m3 以上：
血小板の減少、コリンエステラーゼの活性低下、肺炎
100 mg/m3：

18

http://www.cerij.or.jp

Czajkowska,
1970

動物種等

投与
方法

投与期間

投与量

結

果

文献

体重増加抑制、好酸球増多症

ラット
系統不明
雌雄
週齢不明
20 匹/群
モルモッ
ト
系統不明
雌雄
週齢不明
8 匹/群
ウサギ
系統不明
雌雄
週齢不明
2 匹/群
サル
系統不明
雌
週齢不明
2 匹/群

7.3.5

吸入

吸入

吸入

吸入

192 日間
7 時間/日5 日間/週

192 日間
7 時間/日5 日間/週

0、49、93ppm（0、295、560 mg/m3）
0、49、93ppm（0、295、560 mg/m3）

LOAEL：20 mg/m3
93 ppm：雄：体重減少Hollingsworth
et al., 1958NOAEL（雄）：49 ppm
LOAEL（雌）：93 ppm
93 ppm：雄：脾臓重量の減少
NOAEL（雄）：49 ppm
NOAEL（雌）：93 ppm

192 日間
7 時間/日5 日間/週

0、49、93ppm（0、295、560 mg/m3）

雌雄共に影響なし

192 日間
7 時間/日5 日間/週0、93 ppm（0、560mg/m3）

影響なし

NOAEL：93 ppm

NOAEL：93 ppm

生殖・発生毒性 (表7-6)

ラット及びウサギに対する発生毒性データから吸入においてのみ母動物に対しては 100 ppm(611 mg/m3) 以上の投与で体重増加抑制等の影響がみられているが、胎児には影響がみられて
いない。
表 7-6
動物種・
性別・週齢
ラット
SD
雌
週齢不明
ラット
F344
雌
30 - 32匹/群
週齢不明

o-ジクロロベンゼンの生殖・発生毒性試験結果

投与方法

投与期間

投与量

結

果

経口

妊娠6-15日

0、50、100、200
mg/kg

吸入

妊娠6-15日 0、100、200、400 F0：100 ppm以上：
帝王切開21日 ppm（0、611、1,222、
妊振6-20日の体重増加抑制
6時間/日
2,444 mg/m3）
400 ppm:
肝臓重量の増加文献

F0 、F1 共にいずれの群でも影響はみ Ruddick etal., 1983
られていないNOAEL：200 mg/kg

F1 ：いずれの群でも影響はみられていな
い
LOAEL：100 ppm

19

http://www.cerij.or.jp

Hayes et al.,
1985

動物種・
投与方法
投与期間
投与量
結
果
性別・週齢
ウサギ
吸入
妊娠6-18日 0、100、200、400 F0：
New Zealand
100 ppm以上：
帝王切開29日 ppm
White（0、601、1202、
妊振6-8日の体重増加抑制
6時間/日
雌2404 mg/m3）
28 - 30匹/群
F1 ：いずれの群でも影響はみられて
週齢不明
いない

文献

LOAEL：100 ppm

7.3.6

遺伝毒性 (表 7-7)

in vitro での遺伝子突然変異の試験で陰性の結果が得られているが、姉妹染色分体交換試験やマウスリンフォーマー試験では S9 添加で陽性の結果が得られており、遺伝毒性の有無については明確に判断できない。
表 7-7

in
vitro

o-ジクロロベンゼンの遺伝毒性試験結果
用量

試験系

試験材料

処理条件

復帰突然
変異
復帰突然
変異

ネズミチフス菌(菌株不明)
ネズミチフス菌TA98
TA100
TA1535
TA1537
TA1538ネズミチフス菌TA98
TA100
TA1535
TA1537
TA1538WP2
ネズミチフス菌TA98
TA100
TA1535
TA1537
TA1538ネズミチフス菌TA98
TA100
TA1537
TA1538ネズミチフス菌TA98
TA100
TA2637

プレート法

ND

プレート法

ND

復帰突然
変異

復帰突然
変異

復帰突然
変異

復帰突然
変異

最低

最高

結果 a), b)
－S9
＋S9
－

－
－
－
－
－
ND

プレート法

プレインキ
ュベーショ
ン法

プレインキ
ュベーショ
ン法

－
－
－
－
－

μL
0.02 - 2.56
0.02 - 2.56
0.02 - 2.56
0.02 - 2.56
0.02 – 2.56μg/plate
1.0 - 100μg/plate
5.0 - 500

プレインキ
ュベーショ
ン法

20

http://www.cerij.or.jp

－
－
－
－
－
－

－
－
－
－
－
－

－
－
－
－
－

－
－
－
－
－

－
－
－
－

－
－
－
－

－
－
－

－
－
－

文献
Anderson et al.,1972
Lawlor et al.,
1979

Waters et al.,
1982

Simizu et al.,
1983

Haworth et al.,
1983

Nohmi et al.,1985

結果 a), b)
－S9
＋S9

試験材料

処理条件

復帰突然
変異

ネズミチフス菌TA98
TA100
TA1535
TA1537
TA1538
Saccharemyces
cerevisiae strain
D4
ネズミチフス菌TA1535/pSK1002

48-72 時間暴
露2 時間暴露μg/mL
0 、435－

ネズミチフス菌TA1535/pSK1002

ND

μg/mL
100

－

Saccharomyces
cerevisiae strain
D7
コウジカビ(Aspergillus
nidulans)
大腸菌 p3478
枯草菌 M45
S.cerevisiae D3
大腸菌
WP2S(λ)2 時間暴露+S9: 0-4.0 mM++(0.5 -4.0 mM)

Paolini et al.,
1998

プレート法

μg/mL
200

－

Prasad, 1970

ND

ND

復帰突然
変異
(umu test)
復帰突然変異(umu test)
復帰突然
変異
遺伝子突
然変異
DNA 損傷試験
DNA 損傷
試験

in
vivo

用量
最低
最高
μg/plate
0
100

試験系

＋
－
－
－

ND

μM
0-442、146.79

4 時間暴露(予備試験は-S9 で 16 時間
暴露)
18 – 20 時間
培養

μg/mL
-S9: 0-220+S9: 0-180

－

μg/mL
0-13.059

－

3 回暴露

μg/mL
0-652.8

－

μg/mL
0-202

－

変異原性
試験
(HGPRT 試験)
HPC/DNA
修復試験

CHO 細胞

ラット肝
上皮細胞
形質転換
試験
染色体異
常試験

F344 雄ラット初代肝細胞

CHO 細胞

ND

姉妹染色
分体交換
試験

CHO 細胞ND

染色体異
常CHO 細胞

マウスリ
ンフォー
マ試験
小核

マウスリンフォーマ細胞
L5178YNMRI マウス(雄)骨髄細胞

F344 雄ラット初
代肝細胞

－
－
－
－
－
－

μg/mL
-S9:0 -59.0+S9:0-197(2 回目は 0-500)
μg/mL
0-143

ND

4 時間暴露

腹腔内

－
－
－
－
－
－

文献
Rohm & Haas
Co., 1979

Nakamura etal., 1987－

Ono et al., 1992

Waters et al.,
1982
－
－

－

DeMarini et al.,
1992
Bioassay
Systems, 1984

Bioassay
Systems, 1984

Bioassay
Systems, 1984－

Loveday et al.,
1990

－
＋
(59.0-300
μg/mL)－－

Bioassay
System Corp.,
1983

Myhr et al.,
－
＋
nL/mL
1991
(5-60 nL/mL)
S9: 0-100+S9: 0-60
Mohtashamipur
0、187、375、562、+750 mg/kg(187、375、562、 et al., 1987
750 mg/kg)

21

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試験系

試験材料

用量
最低
最高
0 、 50 、 100 、 200
mg/kg（2 回目は 0、150、250 mg/kg）
0 、 0.04 、 0.2 、 1
mg/kg
0 - 17,000 ppm

処理条件

結果 a), b)
－S9
＋S9
－

文献
Shelby et al.,
1993

小核

B6C3F1 マ ウ ス
(雄)

腹腔内

小核

SD ラット(雄)

皮下

伴性劣性
致死

ショウジョウバエ Canton-S(雄)

吸入

伴性劣性
致死
染色体異
常

ショウジョウバ
エ
ヒト

混餌及び皮
下
吸入
(労働条件下)混餌: 1,500 ppm
皮下: 50,000 ppm
ND

－

染色体異
常

SD ラット(雄及び
雌)

腹腔内投与

0 - 600 mg/kg－

DNA 修復合成試験(RDS)
DNA 結合試験

B6C3F1 マ ウ ス
(雄)

強制経口

0 、 1,000 、 2,000
mg/kg

－

BALB/c マ ウ ス(雄)Wistar ラット
ショウジョウバエ(雄)腹腔内127 μCi/kg＋

Colacci et al.,
1990

混餌及び吸
入

混 餌 は 0 、 500 、1,000 ppm
吸入は 0、5 mM＋(5 mM)

Vogel et al.,
1993

眼モザイ
ク試験(eyemosaicassay)－

Rohm & Haas
Co., 1979－

Bioassay
System Corp.,
1983
Foureman et al.,1994＋

ZapataGayon et al.,
1982
Bioassay
System Corp.,
1983
Miyagawa etal., 1995

ND: データなし

7.3.7

発がん性 (表7-8、7-9)

IARC は、グループ 3（ヒトに対する発がん性については分類できない物質）に分類している。
表 7-8
機関 /出典IARC (2001)
ACGIH (2001)
日本産業衛生学会(2001)
U.S. EPA (2002)
U.S.NTP (2000)

o-ジクロロベンゼンの国際機関等での発がん性評価
分類
グループ 3
A4－

評価されていない。

グループ D－

分類基準
ヒトに対する発がん性については分類できない
ヒトヘの発がん性として分類できない物質。

ヒトに対する発がん性については分類できない物質評価されていない。

雌雄の B6C3F1 マウス及び F344 ラットに o-ジクロロベンゼン 0、60、120 mg/kg/日を 5 日/週
で 103 週間強制経口した実験では、どちらの動物種にも投与に関連した腫瘍発生率の増加はみられなかった (U.S.NTP, 1985)。
また、雌雄の SD ラットにジエチルニトロソアミン (DENA) を腹腔内投与し、1 週間及び 5
週間後に各 1 回 o-ジクロロベンゼン 0.5 mmol/kg 投与した実験ではプロモーター作用はみられなかった (Herren-Freund, 1986)。
22

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表 7-9
動物種・
性別・週齢
マウス
B6C3F1雌雄
4-5 週齢50 匹/群
ラット
F344/N雌雄
4 週齢50 匹/群ラット
SD
雌雄各 10 匹

投与
方法
強制
経口

o-ジクロロベンゼンの発がん性試験結果

投与期間

投与量

結

果

文献

103 週間
5 日/週

0、60、120mg/kg/日投与に関連した腫瘍発生率の増加はみられていない。

U.S.NTP
,
1985

強制
経口

103 週間
5 日/週

0、60、120mg/kg/日投与に関連した腫瘍発生率の増加はみられていない。

U.S.NTP
,
1985

腹腔内

DENA 投与後 1 週間
後及び 5 週間後に各1 回投与、最終投与の 2 週間後に屠殺

0.5 mmol/kg(147 mg/kg)

プロモーター作用なし(γ-GTP 陽性 foci 数の増加なし)

HerrenFreund,1986

DENA：ジエチルニトロソアミン

7.4

ヒト健康への影響(まとめ)

o-ジクロロベンゼンは経口、吸入、経皮のいずれの経路からも吸収される。原液は皮膚、蒸気は眼及び上部気道に対して刺激性を有し、高濃度暴露において、麻酔性は弱いものの中枢神経抑制作用を示す。また経口摂取時には嘔気、嘔吐、下痢などの症状を呈し、中毒性肝炎や腎炎も起こすとされる。
実験動物に対するo-ジクロロベンゼンの急性毒性はラットに対する経口投与で、LD50 は1516~2138 mg/kgであった。
ウサギに対する眼刺激性に関しては軽度の結膜刺激を示している。
調査した範囲内では o-ジクロロベンゼンの実験動物に対する感作性に関する報告はない。
反復投与毒性試験において o-ジクロロベンゼンは肝臓、腎臓を中心に影響がみられ、マウス
及びラットに対する 13 週間強制経口投与試験での LOAEL は 30 mg/kg/日である。なお、吸入暴露による適切な反復投与毒性のデータはない。
生殖・発生毒性に関する吸入実験では、ラット及びウサギの母動物に対しては 100 ppm (611
mg/m3 相当) 以上の暴露で体重増加抑制等の影響がみられているが、胎児への影響はみられていない。
遺伝毒性については o-ジクロロベンゼンは、in vitro での遺伝子突然変異の試験で陰性の結果が得られているが、姉妹染色分体交換試験やマウスリンフォーマ試験では S9 添加で陽性の結果が得られており、遺伝毒性の有無については明確に判断できない。
発がん性については、雌雄の B6C3F1 マウス及び F344 ラットに o-ジクロロベンゼンを 103 週間強制経口投与した実験では、120 mg/kg/日までどちらの動物種にも投与に関連した腫瘍発生率の増加はみられていない。ヒトでの発がん性に関しては、十分な証拠がないため、IARC はグループ 3 (ヒトに対する発がん性については分類できない物質) に分類している。
23

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文献（文献検索時期：2001 年 4 月）1)

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two planktonic crustaceans: The key role of organism-water partitioning. Aquatic Toxicol., 8, 163-174.
ACGIH, American Conference of Governmental Industrial Hygienists (1996) Doccumentation of the threshold limit
values and biological exposure indices, Supplement.
ACGIH, American Conference of Governmental Industrial Hygienists (2001) Doccumentation of the threshold limit
values and biological exposure indices, 7th ed.
Allis, J.W., Simmons, J.E., Jouse, D.E., Robinson, B.L.and Berman, E. (1992) The differential hepatotoxicity andcytochrome P450 responses of Fischer-344 rats to the three isomers of dichlorobenzene. Toxicol. J. Biochem.
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CERI 有害性評価書 o-ジクロロベンゼン
平成 18 年 3 月 1 日
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