●糖尿病と動脈硬化――［ I ］疫学と病態生理

3．糖尿病による動脈硬化の機序
齋藤康＊

糖尿病では，より広範なそしてより進展した動脈硬化病変をみることは臨床的にも病理学的にも確かめられている．動脈硬化の診療ガイドラインにおいても糖尿病は海外では二次予防として考え，日本でも強い危険因子としての位置づけがなされている．この病変は糖尿病でない人の動脈硬化病変と基本的には同じで，異なった成分や細胞が存在することは認められていないというのが一般的な考えかたである．このような病変がなぜ起こるかということについてはさまざまな要素が考えられる．一つは糖尿病が起こる背景としての肥満やインスリン抵抗性などの病態は，それ自体が動脈硬化の危険因子である．脂肪組織からのサイトカインの分泌，インスリン抵抗性によるインスリン作用の不足から起こること，あるいは高インスリン血症による障害などが挙げられる．このような病態では，さまざまな危険因子が同時に一人のヒトに起こるいわゆる metabolic syndrome も危険因子である．さらに糖尿病では血液粘度，高脂血症，高血圧などの危険因子もさらに高度になることが問題にされている．このような危険因子から考えることに加えて，血管の細胞生物学的研究から動脈硬化をおこしやすい血管平滑筋細胞の形質が獲得されていることが明らかにされている．すなわ
ち糖尿病状態では動脈硬化が形成される以前から内膜肥厚を促進する細胞増殖が高く，それには PDGF 受容体や TGFβ 受容体の高発現を伴っていることが明らかにされている．以上のような機序について述べたい．

Machanism of atherosclerosis in Diabetes mellitus
YASUSHI SAITO Department of clinical cell biology, graduate school of medicine, Chiba University
さいとう・やすし：千葉大学大学
院医学研究院細胞治療学教授．昭和43年新潟大学医学部卒業．昭和50年千葉大学医学部内科学第二講座助手．平成５年山形大学医学部臨床検査医学講座教授．平成７年千葉大学医学部内科学第二講座教授．平成13年現職．主研究領域／動脈硬化，脂質代謝，肥満．
＊20 第 128 回日本医学会シンポジウム

Key words

糖尿病
動脈硬化
インスリン抵抗性肥満症

な危険因子が併発することがみられる．そしはじめにて糖尿病では，それらの危険因子が同時に重糖尿病では，血管撮影や病理組織学的所見なって起こることによって，Multiple risk fac-においてもより高度な，そして広範囲な動脈

tor syndrome ともいわれるが，より進んだ動硬化がみられることはよく知られている．さ

脈硬化をもたらすということが知られていらに PTCA などの治療を行った場合でも，そる．このように，糖尿病では危険因子が多くの後の予後は糖尿病でない人に比べて 5 年発生することが，動脈硬化を起こしやすいとで 約 30％ 生 存 率 が 悪 い こ と も 知 ら れ て いいう原因の一つかもしれない．このことに加る．心筋梗塞の発症は既往歴がある場合にはえて糖尿病を引き起こす背景ともいうべき，その頻度が高いことが知られているが，糖尿インスリン抵抗性，高インスリン血症，肥満病の場合にはそれに匹敵するような発症頻度等が直接動脈硬化巣形成に関与することも考1）をもつことが報告されている ．以上のよう慮されなければならない．以上のような糖尿に，どのような角度からみても糖尿病は動脈病の成り立ちと糖尿病からおこる危険因子と硬化のきわめて重い危険因子であるといえる動脈硬化の成り立ちについて一般論として考のである．このような病変を作る糖尿病の動えてみると，過食や運動不足等は肥満症やイ脈硬化とは，どのような様相を呈するのであンスリン抵抗性をもたらし，これは糖尿病をろうか．結論的には，広範なそして進展した引き起こしそこから多くの危険因子をもたら病巣を持つという以外には，糖尿病でない人し，動脈硬化をもたらすという経路があり，のそれと比較して際立った違いは見られない

そしてそれ以外に脂肪細胞からは直接血管にというのが多くの報告である．このことは通作用するサイトカイン等を分泌して，あるい常の動脈硬化と近似する成立機序を持ちながはインスリン抵抗性をもたらすなどをして動ら，それらが強く作用していると解釈できる脈硬化をもたらすというものである（図 1）．

かもしれない．

このような考え方の一つには，メタボリックシンドロームといわれるようなある病態，疾患をひとまとめにして診断し，動脈硬化のリ1．糖尿病と動脈硬化の危険因子スク性を考えるというとらえ方である．これ

糖尿病には高血圧，高脂血症などさまざまは偶然にこれらのリスクが重積するというの

過食・運動不足
肥満症
脂肪組織インスリン抵抗性
高インスリン血症
糖尿病
高血糖，関連する危険因子
動脈硬化症

図1

肥満症と動脈硬化

糖尿病と動脈硬化 21

ではなく，ある背景が強く関与して一連のリ作用して動脈硬化に関与するといわれるスクを生じさせているというもので，これら

VEGF 等3）を検討すると，内臓脂肪量に依存しをあわせて危険性をもたらしていると考えらて血中濃度が上昇することがみられ，皮下でれているのである．

はそのような関連性がみられなかった．このようなことがどのようにして起こるかということを知る目的で，脂肪細胞を培養して，こ2．脂肪細胞の役割れを内臓と皮下に移植してその機能を検討し肥満は脂肪の蓄積がその原因であるが，そた．それでは内臓に移植したときに，高インこには脂肪の分布がその機能の相違をもたらスリン血症をもたらし，インスリン抵抗性がしていることが知られている．
ウエスト!
ヒッ

みられ，中性脂肪が高く，血中 TNFα の上昇プ比で表したり，腹部周囲長，あるいは皮下，がみられ，移植された脂肪組織での TNFα，内臓への蓄積ということで表現したりするもVEGF の mRNA の発現が上昇していた．こののである．脂肪細胞はさまざまなサイトカイことは，内臓には脂肪細胞にさまざまな動脈ンを分泌し，臨床的には脂肪の分布により合硬化の危険因子を生じさせるような，いわば併症の頻度や重症度の異なることが報告され環境を生みだしているともいえるのであろうている．内臓と皮下の脂肪量を CT スキャン

（図 2）
．

で測定して，血中の中性脂肪あるいはインスリン抵抗性をもたらす TNFα2）や，血管に直接3．糖尿病における血管細胞の動態
動脈硬化巣の基本的な像は，内膜の肥厚で移植内臓あり，そこには平滑筋細胞の増殖像，マクロインスリン抵抗性（＋）

ファージなどに由来する泡沫細胞の蓄積，繊培養脂肪細胞維成分の増性，石灰化など多彩な病巣を呈す
皮下るのである．そのようなことを考えると，内（−）

皮細胞，平滑筋細胞，マクロファージ等が糖図2

尿病でどのような変化をしているのかを知る

脂肪細胞の機能TGF-βPDGF（↑）

TGF-β-À-R（↑）
Fibronectin

PDGF-R細胞増殖亢進
（

図322 第 128 回日本医学会シンポジウム

糖尿病で発現が亢進）

糖尿病平滑筋細胞のフェノタイプ

ことは重要である．ここでは平滑筋細胞につ膜肥厚をみると明らかに抑制された．このこいて述べる．とは，この機序が明らかに作用していること

正常な動脈にバルーンによる内皮障害をもたらしたあとに内膜肥厚が起こってくる．これは障害反応説からも説明されているようを示しているのである．

おわりにに，創傷治癒機転の一つとして起こる現象で糖尿病では明らかに動脈硬化が進展していある．糖尿病状態ではこの反応がいっそう強ることが確かめられている．しかし臨床的に

4）

く，内膜の肥厚が高度になるのである ．こ

糖尿病が起こる以前の IGT の状態で明らかれは臨床的にも PTCA 後の再狭窄の頻度がに動脈硬化の進展が見られるということを考

糖尿病では高いということでもわかることでえると，糖尿病が起こってくる背景が動脈硬ある．この主体を占めるのは平滑筋細胞であ化の発症に大きな貢献をしているであろうとり，ここに糖尿病特有の変化が起こっているいうことを考えざるを得ない．もちろん糖尿ことを示唆するのである．そこで細胞増殖能病が起こってからの働きは他言を要しない．

を検討すると糖尿病から採取した平滑筋細胞血管細胞にいろいろな危険因子が作用するとは継代しても増殖能が高いという性質を保持いうことは確かであるがそれは単に作用してし続けている．すなわち糖尿病状態ではこの機能の変化を起こさせているというのではな

ような形質の変換をしているといえるのであく，ある時点から形質の変化を介した病因をる．これを引き起こしている要因は何か，こ考える必要のあることを述べた．のような形質はどのような機序によるのかということが問題になる．この因子は単純ではないと思われるが，検討した中では，糖尿病状態を作成した時点で，動脈硬化がないときにすでに，中膜において血小板由来因子受容体（PDGFR），TGF-β-!受 容 体（TGF-β type!R），オステオポンチン（OPN）などの発現が亢進していることが見られた．これらが何らかの連携を持ち，増殖能や遊走能の亢進に寄 与 し て い る で あ ろ う と も 考 え ら れ る．
PDGFR と TGF-β type !R で 検 討 し て み ると，後者の亢進は TGF の作用を高め，それはフ ィ ブ ロ ネ ク チ ン の 産 生 を 高 め，こ れ はPDGFR の発現を亢進させることが明らかになった．これを介して増殖能は亢進していくと考えられるのである．このような受容体の〔文献〕
1）Haffner S, et al : Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without priormyocardial infarction. N Engl J Med 1998 ; 330 : 229―234.
2）Shibasaki M, Takahashi K, Itou T, et al : Alterations ofinsulin sensitivity by the implantation of 3T3-L1 cells
in nude mice. A role for TNF-α? Diabetologia 2002 ;45 : 518―526.
3）Takahashi K, Bujo H, Hashimoto N, et al : Elevatedserum vascular endothelial growth factor is associatedwith visceral fat accumulation in human obese subjects. Diabetologia 2003 ; 46 : 1483―1488.
4）Takahashi K, Bujo H, Hashimoto N, et al : Increased
atherogenesis in Otsuka Long-Evans Tokushima fatty
rats before the onset of diabetes mellitus : association
with overexpression of PDGF β-receptors in aortic
smooth muscle cells . Atherosclerosis 2000 ; 149 :351―358.

発現亢進が糖尿病の状態における形質変換の表現の一つであろうと考えるのである（図3）．これをさらに確かめるために，TGFBRの変異体を遺伝子操作の手法で作成し動脈の細胞に導入し，そこにおけるバルーン後の内糖尿病と動脈硬化 23

るということではないだろうと思っていま

質疑応答す．
座長

先生の脂肪細胞の移植の仕事は非常

座長（春日） どうもありがとうございましに面白く拝聴したのですが，あの場合に，内た．私は，糖尿病による動脈硬化の機序とい臓に移植した場合にはどうもインスリン抵抗

うのは非常に複雑で，解析するのがなかなか性が生じるだろうということで，先生の仮説難しい領域と理解していますが，この非常にとしては，皮下と違って，内臓に移植された難しい問題について，先生ご自身の教室の成脂肪細胞ではさまざまな生理活性物質の発現

績を含め非常にわかりやすくお話をしていたが変わっているかもしれないということでしだけたと思います．

たが，実際に皮下に移植された場合と内臓にお話の後半の部分ですが，糖尿病が動脈硬移植された場合では，先生は先ほど TNF-α化の局所病変にさまざまな影響を及ぼしていと VEGF でお示しになりましたが，それら以るだろうということでしたが，その中で先生外に発現レベルが大分違っているような分子は平滑筋細胞の増殖について成績を示されまはあるのでしょうか．

したが，その場合の糖尿病というのは，いわ齋藤

それほど多くは行っていませんが，ゆるインスリン抵抗性が強い肥満タイプのマ

たとえば皮下の脂肪組織を内臓に植える，あウスなどのもので起こってくるのか，あるい

るいは内臓の脂肪組織を皮下に移植すること

はストレプトゾトシンのような血中のインスによっても，同じ皮下の細胞でありながら，リンレベルもむしろ下がっているようなもの

内臓に移植すると同じような病態を生じさせなのか，それとも両方でも同じようになるのるということがわかっています．

か，そのあたりはいかがでしょうか．
齋藤

それから内臓に移植した細胞のサイズをい

正確な比較を行ったことはないのでくつか検討して，小さい細胞のほうが，そのすが，ストレプトゾトシンやアロキサンなど，ようなことは起こさないだろうと一般的にいそれから!型を呈するようなラットなど，いわれていると思うのですが，皮下と内臓とで，くつか検討してみましたが，いずれも高血糖同じようなサイズで合わせて TNF-α の発現状態になって糖尿病と確認されますと，大なや，VEGF の発現であるなど，その他いくつかり小なりあのような形質を獲得します．その行ってみましたが，サイズで合わせても，や後インスリンで血糖を 4 週間厳密にコント

はり内臓のほうがよりこのような病態に関与ロールしても，やはり一度獲得したそのようするということがわかりました．
したがって，な形質は元には戻っていません．半分くらい

サイズの影響というのは当然あるのだろうとの増殖能にはなりますが，正常と同じように思いますが，よりこのような病態に寄与するはならないということで，何かがトリガーに環境が，内臓では生まれているのだろうと考なって形質を獲得しているのだろうと思われえています．

ますが，あの病態では必ずしもインスリン抵抗性だけがそのようなことを引き起こしてい24 第 128 回日本医学会シンポジウム

座長

どうもありがとうございました．