●アレルギー・アトピー性疾患――［ II ］アレルギー性疾患とサイトカイン!転写因子

1．サイトカインとアレルギー性疾患―IL-18 とアレルギー―
善本

知広＊

アレルギー性疾患は，従来アレルゲン!
IgE!
Th2 サイトカイン（IL-4，IL-5，IL-9，IL-13）の協調作用で誘導されると考えられてきた．一方，Th1 サイトカインの IFN-γは，Th2 に拮抗してアレルギーを抑制すると考えられた．しかし近年，アレルギー性疾患患者の中には Th1 優位な免疫応答を示す症例も混在することが報告されるに至り，アレルギーの発症における Th1!
Th2 バランス説に対して疑問が投げかけられている．
IL-18 はマクロファージ内で前駆体として産生され，グラム陰性菌の細胞壁の主成分であるリポ多糖体（LPS）の刺激を受けて活性化された caspase-1 によって切断され，活性型となって分泌される．発見当初，IL-18 は IFN-γ 誘導因子として，IL-18による抗アレルギー作用が注目された．しかしその後の研究で，IL-18 は従来と全く異なるメカニズムでアレルギー性疾患の発症に関与することが明らかとなった．
1．IL-18 による Th1 細胞型気管支喘息の発症：IL-18 は抗原存在下に Th1 細胞を刺激して IFN-γ 産生を誘導するのみならず，Th2 サイトカイン及びケモカインの産生を誘導することが明らかとなった．さらに，生体内に抗原特異的メモリー Th1 細胞を樹立したマウスに抗原と IL-18 を吸入させると，肺に著明な好酸球増多を特徴とする炎症性変化と気道抵抗の上昇を伴った気管支喘息を発症した．以上の結果から，Th1細胞型気管支喘息の発症に IL-18 が関与していることが示唆された．
2．IL-18 による自然型アトピーの発症：IL-18 を抗原刺激なしにマウス生体内に投与すると，T 細胞を刺激して IL-4 産生と T 細胞上の CD40 リガンド発現を増強し，IgE 産生を誘導する．また，IL-18 は FcεR を介さずに IL-3 と相乗的に好塩基球やマスト細胞に作用して IL-4!
IL-13 とヒスタミン産生を誘導する．さらに，皮膚ケラチノサ
イト特異的に IL-18 を発現させたマウスは無菌状態で飼育しているにもかかわらず，
高 IgE 血症を伴うアトピー性皮膚炎を発症する．以上の結果から，アレルギー性炎症にはアレルゲンが関与する 獲得型アトピー と関与しない 自然型アトピー が存在し，IL-18 は 自然型アトピー の誘導因子であると考えた．
アレルギー性疾患は感染を契機として増悪することが知られている．一方，病原体成分が皮膚ケラチノサイトや気道上皮細胞を刺激して IL-18 を産生することも明らかとなっている．以上の結果を踏まえ，IL-18 を中心とした全く新しいアレルギー性疾患発症機序の解明と治療法の開発が期待される．

Cytokines and allergic diseases―IL-18 and Allergy―
TOMOHIRO YOSHIMOTO Department of Immunology and Medical Zoology, Hyogo College of Medicine
よしもと・ともひろ：兵庫医科大学免疫学・医動物学助教授．昭和59年兵庫医科大学医学部卒業．同年兵庫医科大学医学部第三内科．
平成３年 同 免 疫 学・医 動 物 学 助
手．平成８年同講師．平成10年現職．主研究領域／免疫学．アレル
ギー学．寄生虫免疫学．
＊

28 第 126 回日本医学会シンポジウム

Key wordsTh1!
Th2
サイトカイン
インターロイキン 18（IL-18）
Ig
E産生
気管支喘息
アトピー性皮膚炎

IL-9，IL-13 である．IL-4 は IgE 産生の誘導にはじめに必須である．さらに IL-13 もヒト B 細胞に作アレルギー性炎症は，誘導相と効果相に分用して IgE 産生を誘導したり，杯細胞を刺激けると理解しやすい（図 1）．まず誘導相で!

してムチン産生を亢進したりする．また，IL-9

抗原提示細胞による抗原（アレルゲン）
提示，は マ ス ト 細 胞 を 増 殖 す る．こ れ ら IL-4，" T 細胞の抗原ペプチド認識，# T 細胞の分IL-9，IL-13 は活性化されたマスト細胞や好極 化（Th1，Th2 細 胞）と CD40 リ ガ ン ド

塩基球からも産生される．IL-5 は好酸球の増（CD40L）の 発 現 お よ び イ ン タ ー ロ イ キ ン

殖分化因子であり，IL-5 で活性化された好酸（IL）-4 産生，そして$ B 細胞の IgE 抗体産生

球はさまざまな物質を産生し，炎症を誘導すまでの過程がおこる．次に効果相では，マスる．一方，Th1 細胞が産生する IFN-γ やマクロト細胞，好塩基球，好酸球からのさまざまなファージが産生する IL-12 は，Th2 細胞の機化学伝達物質の産生と，それに続いて炎症と能を抑制する結果，アレルギー性炎症を抑制

組織傷害がおこる．
前者は抗原特異的な相で，する．

後者は抗原非特異的な相である．そしていずIL-18 は IFN-γ 誘導因子として兵庫医科大れの相でも，種々のサイトカインが関与し，学で発見，クローニングされたインターロイ反応は増大されていく．特に重要なサイトカキンである1）．IL-18 はマクロファージ内で前イ ン が，Th2 細 胞 が 産 生 す る IL-4，IL-5，駆体として産生され，LPS 刺激を受けて活性

Th1
アレルゲン

IFN-γ

NKT細胞
＋

CD4 T

抑制
IL-4

CD40 クラススイッチ

誘導相

B

Th2
CD40L

抗原提示細胞

IL-4
IL-5

IL-4
IL-13

IgE抗体

アレルゲン
IgE抗体

FcεRⅠ

好塩基球 マスト細胞 好酸球

ケミカルメディエーター

効果相アレルギー性炎症/組織傷害

図1

アレルギー炎症の発症機序

アレルギー・アトピー性疾患 29

化された caspase-1 によって切断され，活性2）にナイーブ T 細胞に作用して，IFN-γ の産生型となって分泌される ．発見当初は IFN-γを誘導することが明らかとなった3）．さらに誘導因子として抗アレルギー作用が注目されIL-18＋IL-12 は，IFN-γ を産生しないと考えらた3,4）．しかしその後のわれわれの研究で，IL-れていた抗体産生細胞である B 細胞4）や，自18 は従来と全く異なるメカニズムでアレル然免疫の担い手であるマクロファージ，樹状ギー性疾患の発症に関与することが明らかと細胞，あるいはるナチュラルキラー（NK）細2）なった ．

胞にも作用して強力 に IFN-γ 産 生 を 誘 導 する2）
（図 2）
．実際，IL-12 と IL-18 を 4 日間連続マウスに腹腔内投与すると，血清中に高濃度

1．IL-18 による Th1 型免疫応答の誘導の IFN-γ 産 生 が 誘 導 さ れ る5）．そ こ で IL-12―抗アレルギー作用と IL-18 の生 体 内 投 与 に よ っ て 誘 導 さ れ る

IL-18 は，抗原刺激を受けた Th1 細胞に作IFN-γ が IgE 産 生 を 抑 制 す る か 否 か 検 討 し用して著明に IFN-γ 産生を誘導する因子とした．マ ウ ス に 線 虫 Nippostrongylus brasil-1,2）．しかしその後の研究から，

iensis（Nb）を感染させると Th2 細胞が誘導

IL-18 は抗原刺激がなくても IL-12 の存在下され，著明に IgE 産生が誘導される．しかし，て発見された

LPS刺激
活性化マクロファージ
IL-18前駆体
成熟型IL-18

Th2

Th1

IL-12

Caspase-1

IL-18＋IL-2

IL-18 ＋IL-3

T細胞

好塩基球

CD40L

マスト細胞

Ag
Th0
NK細胞 細胞IL-18RαCD8B細胞
Ag
Th1細胞 マクロファージ
樹状細胞

IL-18RαB細胞
IL-4，IL-9，IL-13

IFN-γ
IL-9
IL-13
GM-CSFRANTESMIP-1αIFN-γCounter Regulation

IgE抗体産生
アレルギー性炎症

抗アレルギー作用マクロファージの活性化
臓器障害

図2

Th1型気管支喘息の誘導

IL-18 による免疫制御機構

IL-18 は抗原刺激なしに IL-12 の存在下で種々の細胞に作用して IFN-γ 産生を誘導し，Th1 型免疫応答を誘導する．一方，IL-18 は抗原刺激なしに IL-2 の存在下で T 細胞を，IL-3 の存在下で好塩基球!
マスト細胞に作用して IL-4，IL-9，IL-13 産生を誘導し，Th2 型免疫応答を誘導する．しかし，抗原と IL-18 で刺激された Th1 細胞は Th1，Th2 両サイトカインを産生し，Th1型気管支喘息の発症に関与する．

30 第 126 回日本医学会シンポジウム

Nb 感 染 直 後 か ら IL-12 と IL-18 を 同 時 に 投

トピー性皮膚炎を発症した．一方，この Tg

与すると，IgE と Th2 細胞の誘導は完全に抑マウスから IL-18 を欠損させると，アトピー制された．ところが，IFN-γ 遺伝子欠損マウス

性皮膚炎は発症しなかった6）．以上の結果かに IL-12 と IL-18 を投与しても IgE 産生は抑ら，IL-18 によって誘導される IL-4 の作用で制されないばかりか，むしろ増強される．以IgE 抗体産生が誘導されること，また IgE 非上の結果から，IgE 産生の抑制は IL-12 と IL-依存的にアトピー性皮膚炎が発症することが18 の生体内投与によって 誘 導 さ れ た IFN-γ明らかとなった．

4）の作用であることが明らかとなった ．この

2）IL-18 による T 細胞，好塩基球・マストように，IL-12 と IL-18 の同時投与は強い抗ア細胞からの Th2 サイトカイン産生誘導
caspase-1 Tg マウスの結果から IL-18 によレルギー作用を発揮する．

る Th2 サイトカイン産生誘導作用を検討し2．IL-18 による Th2 型免疫応答の誘導―アレルギー誘導作用た．その結果，CD4＋T 細胞を IL-2 あるいはIL-18 で 刺 激 し て も お こ ら な い が，IL-2 とIL-18 で刺激すると細胞表面上の CD40L 発現

1）皮 膚 特 異 的 caspase-1 ト ラ ン ス ジ ェニックマウスが増強されるとともに，Th2 サイトカインである IL-4，IL-9，そして IL-13 の産生が著明にIL-18 の生理作用を明らかにする目的で，皮膚特異的に IL-18 を過剰発現するマウスが作誘導されるこ と が 明 ら か と な っ た（図 2，7,8）
3）．

製された6）．IL-18 は生理活性を欠く前駆体とさらに，アレルギー性炎症の中心的な細胞して細胞内に作られ，caspase-1 の酵素作用でである好塩基球とマスト細胞に対しても，成熟型 IL-18 に変換されて細胞外に分泌されIL-18 は Th2 サ イ ト カ イ ン の 産 生 を 誘 導 す

る．し た が っ て，皮 膚 ケ ラ チ ノ サ イ ト にる．マウス骨髄細胞を IL-3 とともに培養する

caspase-1 を発現させたトランスジェニックと，FcεR＋c-kit−の好塩基球と FcεR＋c-kit＋のマ（Tg）マウスは，出生初期から血清 IL-18 は高スト細胞が分化増殖する．それぞれの細胞集値を示す．このマウスにニキビの原因菌であ団を分離し，IL-18 受容体の発現を調べると，る Propionibacterium acnes（P. acnes）を投

好塩基球は強く，マスト細胞は弱く発現して与すると，マクロファージは P. acnes を貪食いた．次に，これら細胞を IL-3 とともに IL-し IL-12 を産生する．その結果，予期した通り18 で刺激すると，前者からは大量の IL-4，IL-IL-18 と IL-12 の作用で Th1 反応が誘導され，13 が，後者からは中程度の IL-13 の産生が観致死的な劇症肝炎を発症してマウスは死亡す9）察された（図 2，3）．

3）IL-18 による IgE 産生誘導

る．
ところが，予想に反してこの Tg マウスは成熟 B 細胞は，IL-4 刺激と細胞 表 面 上 の無菌状態（アレルゲンも存在しない環境）でCD40 の活性化という 2 つのシグナル受けて飼育されているにもかかわらず，高 IgE 血症初めて IgE 抗体産生細胞へと分化する．IL-186,7）を伴うアトピー性皮膚炎を発症する．そこ

刺激を受けた T 細胞は CD40L 発現と IL-4 産で次に，IL-4 の細胞内シグナル伝達に必須の生を増強するため，このような T 細胞は B転写因子である stat6 を欠損させた stat6 欠細胞を刺激して IgE 産生を誘導することが予損 caspase-1 Tg マウスを作製すると，このマ想された．実際，IL-18 を抗原刺激なしにマウウスは IgE 産生能を欠如するが，同程度のアスに腹腔内投与すると，投与量に依存して T
アレルギー・アトピー性疾患 31自然型アトピー

獲得型アトピー抗原（アレルゲン，蠕虫感染）

IgE
IL-18

樹状細胞
CD40L CD40
Th2細胞
B細胞
IL-4R
IL-4

Th2-like細胞

CD40L CD40
B細胞
IL-4R

IgE

IL-4FcεRⅠ

IL-3

マスト細胞 好塩基球

IL-18好塩基球

ヒスタミン

サイトカイン/化学伝達物質

図3

IL-3R

獲得型アトピーと自然型アトピー

細胞上の CD40L 発現は増強し，血中に IL-4て，われわれは生体内におけるアトピー反応産生が誘導され，それに続いて血清 IgE 値がには，アレルゲンが関与する7,8）上昇した（図 3）．一方，IL-4 遺伝子欠損マピー＋と，関与しない獲得型アト自然型アトピーがウスあるいはCD4 T細胞を除去したBALB!
cあり，IL-18 は 自然型アトピー の誘導因子

マウスに IL-18 を投与しても，IgE 産生は誘導であると考えるに至った（図 3）．

7）

されない ．以上の結果から，IL-18 は抗原刺激を介さずに，CD4＋T 細胞上の CD40L 発現と IL-4 産生を誘導し，B 細胞を IgE 産生細胞へ分化誘導すると考えられた．
4）IL-18 による自然型アトピーの誘導

3．IL-18 に よ る Th1 細 胞 か ら の Th2
サイトカインの誘導
IL-18 は抗原刺激を受けた Th1 細胞に作用

伝統的な考え方では，アレルギー炎症の誘して著明に IFN-γ 産生を増強するが，Th2 細導は，アレルゲンによる IgE 分子の架橋に起胞に作用して Th2 サイトカイン産生を増強

因する好塩基球!
マスト細胞の活性化を中心しない．その理由は，IL-18Rα 鎖が選択的にに論じられている．この概念では，アレルゲTh1 細胞に強く発現しているからである．そン と IgE は 必 須 の 分 子 で あ る．と こ ろ が，の意味では，IL-18Rα 鎖は有効な Th1 細胞のIL-18 は FcεR を介さずに IL-3 と相乗的に作識 別 マ ー カ ー と な る3）．最 近 わ れ わ れ は，用して，好塩基球やマスト細胞からアレル

IL-18Rα 鎖を強く発現する Th1 細胞に対するギー誘導因子である IL-4!
IL-13 とヒスタミン

IL-18 のサイトカイン産生誘導能を再検討しの産生を誘導する9）．さらに，IL-18 は抗原刺た．その結果，IL-18 が抗原存在下に Th1 細胞

激 な し に T 細 胞 に 作 用 し て IL-4 産 生 と CDを刺激すると，IFN-γ 産生を増強するだけで40L 発現を誘導し，B 細胞を刺激して IgE 産なく，驚くことに Th2 サイトカイン（IL-9，7,8）生を誘導する．このような研究結果を通じ

32 第 126 回日本医学会シンポジウムIL-13），GM-CSF 及びケモカイン（RANTES，

A

PBS

IL-18OVA

OVA＋IL-18

気道抵抗

BALF中の細胞構成（×104）40
Eosinophils
Lymphocytes
30
Neutrophils
Monocytes
20＊

ナイーブマウス

メモリー
Th1マウスB

メモリー
Th1マウス% Increase

400

PBS
OVA
OVA＋IL-18OVA＋IL-18＋sIL-13Rα2300
200
100

Cells/BALF

メモリー
Th2マウス

10000

5 10 15 20（mg/ml）
β-methacholine

PBS

IL-18 OVA OVA
OVA＋IL-18＋IL-18 ＋sIL-13Rα240300

30

Cells/BALF

メモリーTh2マウス% Increase（×104）
400

200
10020

＊100005 10 15 20（mg/ml）
β-methacholine

図4PBS

IL-18 OVA OVA
OVA＋IL-18＋IL-18 ＋sIL-13Rα2

IL-18 による Th1 型気管支喘息の誘導

卵白アルブミン（OVA）特異的メモリー Th1，Th2 マウスに OVA と IL-18 を種々の組み合わせで吸入し，（A）肺の組織学的所見と（B）メサコリン吸入に対する気道抵抗及び BALF 中の細胞構成を検討した．

アレルギー・アトピー性疾患 33

IL-18とアレルギー性炎症

病原因子（細菌，ウイルス etc）
（Pathogen-associated molecular pattern; PAMPs）①
caspase-1阻害薬：
IL-18産生を阻害
皮膚ケラチノサイト 気道上皮細胞②
抗IL-18抗体：
IL-18の不活化

IL-18
アレルゲン（−）
IL-18R

アレルゲン（＋）
IL-18R

T細胞

マスト細胞

③

抗IL-18R抗体：
IL-18のシグナル抑制

Th1細胞

好塩基球

● アトピー性皮膚炎

IL-4，IL-9，IL-13● 気管支喘息

図5

IFN-γ，IL-9，IL-13
GM-CSF，ケモカイン

IL-18 とアレルギー性炎症

MIP-1α）産生を誘導することが明らかとなっ10）

サイトカイ ン の IFN-γ は Th2 に 拮 抗 し て 気た（図 2） ．Th1!
Th2 細胞のサイトカイン産管支喘息を抑制すると考えられた．しかし近生パターンは厳密なもので，その細胞染色体

年，Th1 細胞は好中球を活性化することで気の ク ロ マ チ ン 構 造 か ら IFN-γ 産 生 性 の Th1

管支喘息を誘発するとの結果や，喘息患者の細胞が IL-9 や IL-13 を産生することはないと中には Th1 優位な免疫応答を示す症例も混考えられている．その意味で，IL-18 による在することが報告されるに至り，気管支喘息

Th1 細 胞 か ら の Th2 サ イ ト カ イ ン 産 生 誘の発症における Th1!
Th2 細胞のバランス説

導に対して疑問が投げかけられている．という発見は免疫学的に非常にユニークな現象である．

わ れ わ れ は，抗 原＋IL-18 刺 激 を 受 け た
Th1 細胞が IL-9!
IL-13，GM-CSF 及びケモ カ

4．IL-18 で誘導される Th1 型気管支喘
息の誘導インを産生誘導するという興味ある実験結果に促されて，次に IL-18 が Th1 型気管支を誘導するか実験した．図 4 に示すように，宿アレルギー性気管支喘息は，アレルゲン!

主 T 細胞の影響を排除する目的で卵白アルIgE!
Th2 細胞の協調作用で誘導され，可逆性ブミン（OVA）特異的 Th1 または Th2 細胞をの気道閉塞を特徴とした，いわゆる Th2 病の正常マウスに移入後，約 2 カ月間宿主マウス代表である．
特に IL-5 は好酸球の浸潤を，IL-9を無刺激状態にすることで移入した細胞をメと IL-13 は杯細胞を刺激してムチン産生の亢モリー Th1 または Th2 細胞に戻した．ここで進を，IL-13 は気管支平滑筋を刺激して気道過は Th1 または Th2 細胞で構築されたマウス

敏性の亢進を誘導する．初期の研究では，Th1をメモリー Th1，メモリー Th2 マウスと呼称

34 第 126 回日本医学会シンポジウム

する．次に，これらのマウスに OVA と IL-18

刺激すると IL-18 産生が誘導されることを，を吸入投 与 し た．そ の 結 果，メ モ リ ー Th2

われわれはすでに見いだしている．ゆえに，マウスは OVA の吸入のみで好酸球増多を特IL-18 の産生や生理作用をコントロールする徴とする肺の炎症所見と気道抵抗（AHR）のことは，さまざまなアレルギー性疾患に対す上昇を伴った気管支喘息を誘発した．一方，る新規治療薬の開発に結びつくものと期待で

メモリー Th1 マウスは OVA の単独吸入ではきる．

軽度の炎症所見を認めるのみであった．しかし，OVA とともに IL-18 を吸入させると，好酸〔文献〕

球増多と好中球増多を特徴とする肺の炎症性

1）Okamura H, Tsutsi H, Komatsu T, et al : Cloning of a
new cytokine that induces IFN-γ production by Tcells. Nature 1995 ; 378 : 88―91.
2） Nakanishi K , Yoshimoto T , Tsutsui H , et al :Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses.
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Proc Natl Acad Sci USA 2002 ; 99 : 11340―11345.
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8）Yoshimoto T, Min B, Sugimoto T, et al : Nonredundant roles for CD1d-restricted natural killer T cells
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9）Yoshimoto T, Tsutsui H, Tominaga K, et al : Interleukin-18（IL-18）, although anti-allergic when administered with IL-12, stimulates IL-4 and histamine release by basophils. Proc Natl Acad Sci USA 1999 ;96 : 13962―13966.
10）Sugimoto T, Ishikawa Y, Yoshimoto T, et al : IL-18
acts on memory Th1 cells to induce airway inflammation and hyperresponsiveness in a naive host mouse. JExp Med 2004 ; 199 : 535―545.

変化と AHR の上昇を伴った気管支喘息を発10）症した（図 4）．このメモリー Th1 マウスにおける OVA＋IL-18 による気管支喘息の発症が，IL-18 刺激によって Th1 細胞から産生された IL-13 に依存するか否かを検討する目的で，可溶化 IL-13Rα2 を点鼻し IL-13 を中和した．その結果，メモリー Th2 マウスに OVAの吸入のみで認められた好酸球増多と AHRの上昇はともに，可溶化 IL-13Rα2 によって抑制された．
これは従来の報告の通りである．
一方，メモリー Th1 マウスに OVA＋IL-18 の吸入で認められた好酸球増多は IL-13 の中和によって抑制されたが，好中球増多と AHR10）の上昇は抑制されなかった（図 4）．以上の結果から，メモリー Th1 マウスに IL-18 の吸入で誘導された好酸球増多は IL-13 依存的であるのに対し，好中球増多と AHR の上昇はIL-13 以外の IFN-γ，IL-9，GM-CSF またはケモカインが関与していることが示唆された10）．

おわりにアレルギー性疾患は感染を契機に増悪することが知られている．この現象は，おそらく感染病原体成分がその受容体である Toll-likereceptor（TLR）を介して気道上皮細胞や皮膚ケラチノサイトを刺激し，内因性 IL-18 を誘導し，気管支喘息やアトピー性皮膚炎の発症!
増悪を誘導しているものと考えられる（図5）．実際，気管上皮細胞を各種病原体成分でアレルギー・アトピー性疾患 35

IL-18 によって好酸球も出てきて，非常に人間質

疑応

答の喘息に近いということでした．さまざまなevidence は，喘息の人で biopsy をすると，Th座長（山本） どうもありがとうございまし2 が major であることが多いのですが，もした．IL-18 を中心として，従来の Th1，Th2 と普通の喘息の場合， その Th1 が絡んだもの，いったパラダイムに対する新しいコンセプト

つまり Th1+IL-18 で起きている喘 息 が あ るをお話しいただいたと同時に，われわれの頭としたら，どのようなところで見つけていくの中にこびりついている抗原特異的な獲得免か，何かアイディアがありましたら教えて下

疫以外の自然型のアトピー，つまり抗原特異さい．

性があるかに対するチャレンジングであろう

善本

かと思います．

私自身が以前呼吸器内科にいたのですが，喘息の患者さんは感染症が流行する時

久保允人（理研） 私の記憶が正しければ，期に多くなります．私自身でチェックしておナイーブの T 細胞などは非常に低いレベルりませんが，ある先生が患者さんの集団を追であったように思うのですが，IL-18 に対する跡したところ，時期によって Th1 と Th2 が移レセプターの発現パターンはどのようになっ行する方がおられるとのことでした．それをているのでしょうか．

どこでどのように detect するかは，やはり善本

IL-18 のレセプターの発現に関して，retrospective な実験になりますので私にはわ

先ほど示しました例では好塩基球は非常に強かりませんが，実際には Th1 と Th2 が混在すく発現していますが，久保先生がおっしゃる

る，あるいは Th1 dominant の気管支喘息がようにナイーブの T 細胞は非常に弱いので存在いたします．近年，ステロイド抵抗性のす．今日はお話ししませんでしたが，実は T

重 症 な 喘 息 を 難 治 性 喘 息 ま た は difficult細胞の中でも NK1.1 陽性 T 細胞（NKT 細胞）

asthma といいますが，このような喘息の気道は，IL-18 レセプターを高発現し，IL-18 のターに好酸球と好中球浸潤が増加しているというゲット細胞だったのです．もう 1 点，今日は患者さんがおられます．この difficult asthma

図を示しませんでしたが，実は Th1 細胞はが Th1 優位であるという報告もあります．こIL-18 レセプターを高発現し，Th1 細胞の約ういったカテゴリーは，臨床の先生方のほう98％ が IL-18 レセプター陽性で，Th2 細胞はがご存じなのではないでしょうか．

約 5％ と弱いのです．そう考えますと，好塩佐野

最後に IL-18 をターゲットにする治基球も NKT 細胞も Th1 細胞も，IL-18 レセプ療をお話しされましたが，IL-18 を中和するとターを高発現しています．

Th1 が弱くなって，結果的に喘息が悪化して久保上皮からも IL-18 が産生されるといしまう病例も考えられます．そうするとそのうお話でしたが，その産生される IL-18 は ac-使い分けが微妙になりますので，あらかじめtive form のものでしょうか．

Th1 型か Th2 型かを知っておくことが重要

善本

これは ELISA で detect されるレベかと思ってお聞きしました．

ルですが，かつそれを in vitro でもう 1 度 T

石川博通（慶大） 自然型アトピーという考細胞に IL-12 とともに振りかけて，IFN-γ を誘え方は大変 attractive ですね．私の質問は，先導することで active form であることを確認ほどのケラチノサイトに caspase-1 を発現さしております．

せ，定期的に IL-18 を産生させた結果引き起

佐野公仁夫（東北大） Th1 の喘息の系で，36 第 126 回日本医学会シンポジウム

こされるアトピー性皮膚炎についてです．通常私達の皮膚には厖大な数の表皮ブドウ球菌が誘導されるという evidence がわれわれにが生息しています．したがって，ケラチノサも若干あります．もう一つ，実はヒトの IL-18

イトでは toll-like receptor からの signal が常というのは進化論的に，先生がおっしゃるほに on となっており，ふだんから IL-18 がつくどに大量にはなかなか出ないのです．ただ強り出されていることが十分考えられます．そ烈な感染がある場合，あるいは IL-12 が出た

うすると大多数のヒトがアトピー性皮膚炎をときには逆にインターフェロンを誘導します

患うことになりませんか．

から，そのバランスが重要かと思います．で善本

非常にむずかしいことで，先ほどもすから先生のおっしゃるような，IL-18 が出や話題になりましたが，皮膚を detergent で消すいような状態は，特に皮膚に関しましては，費したときにバクテリアが入るとアトピーを何らかの障害（一つは界面活性剤もいわれて起こしやすいことは，皮膚科の先生方はよくいます）が引き金となって起こるのではない

経験しておられると思います．皮膚に何らかかというのが私の印象です．の障害があって，そこの感染によって IL-18座長

どうもありがとうございました．

アレルギー・アトピー性疾患 37