日本臨床内科医会

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脂質異常症とCKD
執筆者

庄司 哲雄 先生
（大阪市立大学大学院医学研究科 血管病態制御学）

Q&A

大谷 晴久 先生（医療法人博文会 紀泉KDクリニック 院長）

はじめに
CKDとは3ヵ月以 上 持 続する腎 機 能 低 値（通 常eGFR＜60mL/min/1.73m2で評価）あるいは腎障害

庄司先生

大谷先生

（大動脈脈波伝播速度：PWV）6）や動脈壁肥厚（頸動脈内膜中膜複合体厚：IMT）7）と正の関連が示されている。脂質異常症は動脈硬化を進展させASCVDの（kidney injury：通常蛋白尿・血尿で評価）で定義され「発症」を促進する危険因子である。の予備軍であるのみならず、脳心血管病（CVD）の高リトカムとの関連は、かなり様相が異なる。米国の透析の関心アウトカムは動脈硬化に基づくCVD（ASCVD）

U-shapeの関係にあり、炎症・低栄養が効果修飾因子る病態であり、透析療法や腎移植を要する末期腎臓病スク病態とされる。CKDの脂質異常症を考える場合である。本稿ではこの点に関する情報を要約する。

CKDでCVD死亡リスクが高い原因
一般住民に比較し、血液透析患者ではCVD発症リ

スクが数倍高く、またCVD発症後の致死リスクも数倍

これに対して、海外の透析患者の脂質と心血管アウ

患 者 では 総コレステロールとCVD死 亡 の 関 係 はになっている8）。未透析CKDにおける脂質とCVD発症リスクの関係を示したカナダの大規模疫学研究9）がある。
即ち、LDL-Cが高いとCVD発症リスクが高いという関連が認められるものの、eGFRが低い群ほどその関連は弱まっており、eGFR 15では有意ではないという高い。これらが相乗的に作用して、CVD死亡の相対リ（図1）。少なくとも海外のCKD患者では、末期腎臓病

eGFRが低い群ほどCVD発症リスクは高く 、心筋ということになる。

スクは20〜30となる1）。未 透 析 のCKDにおいて、
2）梗塞発症後の致死リスクも高い3）。経時的な追跡調査はないが、おそらくeGFRの低下に伴いCVD発症リスクに至るとLDL-CはもはやCVDの危険因子ではなくなる
それでは、進んだステージのCKDでは、脂質の関与が減弱するにも関わらず、CVD発症リスクが高まるのはも致死リスクも透析患者のレベルに近づいていくもの

なぜか？CKDに伴う骨ミネラル代謝異常（CKD-MBD）

CKDのCVDに脂質異常症はどう関係するかがある10）。と考えられる。

血清総コレステロールはHDLコレステロール（HDL-C）

が非粥状動脈硬化性CVD（例えば血管石灰化、弁膜石灰化、心肥大、心臓突然死など）に関与する可能性とHDL以外の分画のコレステロール（Non-HDL-C）CKDにおける脂質介入によるCVDリスクの抑制と、Non-HDL-C高値は血液透析患者のCVD死亡リ

ム化比較試験のうち、CKD患者を対象としたものは4D

正の関連を示している 。一方、CVD発症後の致死リである。これら以外に参考にできるものとして、大規模に分けて評価することができる。日本からの報告による
スク4）、心筋梗塞発症や脳梗塞の発症リスクと有意な5）

脂質低下薬を用いCVDリスク抑制を検討したランダ試験11）、AURORA試験12）、SHARP試験13）の3つだけ

スクにはNon-HDL-CもHDL-Cも有意な関連を示さ

ランダム化比較試験の対象のうちCKD G3に該当する報告されている 。横断研究ではあるが、保存期CKD

わが国にはMEGA試験のサブグループ解析14）がある。

ず、高齢、高CRP、低BMIが独立した予測因子であると5）および透析患者において、Non-HDL-Cは動脈壁硬化
後援：日本医師会、日本慢性腎臓病対策協議会

症例を抽出した後付けサブグループ解析が複数あり、多くはスタチンを用いているが、SHARP試験ではスタデザインになっており、異なる管理目標値を設定してチンとエゼチミブの併用の効果をプラセボと比較してCVDリスクの差を検出する臨床試験がないことによる。

いる。これらの試験の報告を要約すると図2のようになる。すなわち、CKDステージG3では脂質低下療法によるCVDリスク抑制効果が大きいが、ステージが進んわが国のガイドライン

化時点ですでに透析治療を受けていた症例ではもはやガイドラインには、日本腎臓学会の「エビデンスに基づくだCKD患者ほど相対リスク低下が小さくなり、ランダム

現在わが国で用いられているCKD患者の脂質管理有意なリスク低下は認められていない。前述のカナダ

CKD診療ガイドライン」17）と日本透析医学会の「血液の疫学と合致する現象である。

透析患者における心血管合併症の評価と治療に関するガイドライン」18）がある。これらはいずれも日本動脈

CKDの脂質管理に関する国際診療ガイドライン

硬化学会の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」19）（現在2017年版）をCKD患者に対して適用したものであり、上記のエビデンスに基づき、国際腎臓ガイドライン（KDIGO）では脂質管理についてのガイドライン

CVD発症リスクは、未透析CKD患者も血液透析患者を15）

2012年11月に提案し、日本語訳16）も出版されている。

も糖尿病患者と同等かそれ以上であることに基づき、3点になる。①未透析CKDを有する成人は（脂質レベの管理目標値が設定されている。

ブの併用療法を行うことを推奨する。②血液透析患者リポ蛋白だけでは語れない脂質異常症

LDL-C＜120 mg/dL, Non-HDL-C＜150 mg/dL

未透析CKDと血液透析患者におけるポイントは次のルに関わらず）スタチン単独、あるいはスタチン・エゼチミ

ではスタチン単独、あるいはスタチン・エゼチミブの併用

これまで述べてきた脂質異常症は、特定のリポ蛋白による脂質低下療法を新たに開始しないことを推奨すの増減をもって論じられているが、リポ蛋白レベルだけでる。③すでにスタチン単独、あるいはスタチン・エゼチミは語れない血液中の脂質の異常というものがある。

が透析導入になった場合、これらの治療を継続すること

透析患者ではn-6系多価不飽和脂肪酸であるアラキドンブの併用による脂質低下療法がおこなわれている症例

一つは脂肪酸プロフィールの問題であり、少なくともが望ましい。③の理由は、SHARP試験ではランダム化酸（AA）との比でみたEPAやDHAというn-3多価不飽和された時点で未透析であった症例は観察期間中に透析

脂肪酸レベルは健常群より低値を示し、（EPA+DHA）/

ためであり、透析導入後に中止する根拠はないという因子である20）。また、ともにn-6系多価不飽和脂肪酸で導入されているが、その患者を含めて解析されている

AA比低値は透析患者のCVD発症の独立した予測考え方による。

あるAAとジホモガンマリノレン酸（DGLA）の比（AA/ンでは、CKDステージで治療方針の変更を求めること予測因子となっている21）。

CKDにおける脂質管理に関するKDIGOガイドライ

DGLA比）は透析患者で高く、CVD発症や総死亡のと並び、管理目標値の設定がないことが特徴である。

もうひとつはコレステロール合成・吸収の問題である。

それは、多くの臨床試験ではプラセボ（あるいは低用量）

血液透析患者では小腸からのコレステロール吸収がと実薬（あるいは高用量）で介入効果の差を検出する高まっている22）と考えられ、糖尿病患者でもeGFRの図1. eGFR別にみたLDL-CとCVD発症リスクとの関係

CVD発症ハザード比

20

eGFR=9020

eGFR=6020eGFR=4520eGFR=302010101010105555522222111110.50.50.50.50.50 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8

eGFR=150 1 2 3 4 5 6 7 8

LDL-C（mmol/L）
カナダのアルバータ州における836,060人の疫学の結果 9）を改変して引用。追跡期間48ヵ月（中央値）

日本 臨 床 内 科 医 会

低い患者ほどコレステロール吸収マーカーが高値で合成

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文献1）‌Foley RN, et al：Am J Kidney Dis. 32：S112-119, 1998
2）Go AS, et al：N Engl J Med. 351：1296-1305, 20043）Smith GL, et al：J Am Soc Nephrol. 19：141-150, 20084）Nishizawa Y, et al：Kidney Int Suppl.S117-120, 2003
5）Shoji T, et al：Clin J Am Soc Nephrol. 6：1112-1120, 20116）Shoji T, et al：J Am Soc Nephrol. 9：1277-1284, 1998
7）Shoji T, et al：Kidney Int. 61：2187-2192, 2002
8）Liu Y, et al：JAMA. 291：451-459, 20049）Tonelli M, et al：J Am Soc Nephrol. 24：979-986, 201310）Wanner C, et al：Lancet. 388：276-284, 201611）Wanner C, et al：N Engl J Med. 353：238-248, 200512）Fellstrom BC, et al：N Engl J Med. 360：1395-1407, 200913）Baigent C, et al：Lancet. 377：2181-2192, 201114）Nakamura H, et al：Atherosclerosis. 206：512-517, 200915）Tonelli M, et al：Ann Intern Med. 201316）慢 性腎臓病の脂質管理のためのKDIGO診療ガイドライン. 東京： 東京医学社;
2014.
17）日腎誌. 55：151-156, 201318）透析会誌. 44：337-425, 201119）動脈硬化性疾患予防ガイドライン. 200720）Shoji T, et al：Am J Kidney Dis. 62：568-576, 201321）Kuwamura Y, et al：J Ren Nutr. 28：54-63, 201822）Rogacev KS, et al：Clin J Am Soc Nephrol. 7：943-948, 201223）Sonoda M, et al：J Atheroscler Thromb. 21：346-354, 2014

マーカーが低値を示している23）。透析患者ではコレステ

ロール吸収マーカーが高い群で死亡リスクが高い22）。

現時点で介入研究によるエビデンスはないものの、これらの異常は少なくとも観察研究ではCVDと関連するため、CKDに伴うdyslipidemiaと呼んでよいと個人的には考えている。

おわりに
CKDにおける脂質異常とCVDとの関連、および診療ガイドラインについて概説した。CKD早期からの適切な脂質管理によって血管を健康に保つことができれば、透析導入後の健康寿命の延伸にも役立つことができると期待している。

図2. CKDにおける脂質低下薬を用いたランダム化比較試験
介入試験
MEGA

SHARP
4D
AURORA

対象・サブグループ
全体
CKDなし
CKDあり
（stage 3）
全体
保存期
透析患者
糖尿病透析患者
透析患者

相対リスク低下
33%
13%
48%
17%
20%
10%
8%
4%
010203040

介入はMEGAではプラバスタチン
10〜20mg、SHARPではシンバスタチン20mg・エゼチミブ10mg
併 用、4Dではアトルバスタチン20mg、AURORAではロスバスタ
チン10mg。主要評価項目は試験によって異なる点に注意。

50 （%）

著者作図

Q&A
CKD患者さんの高コレステロールの治療はQ1 どうすれば良いのですか？
CKD患者は心血管病（CVD）発症のリスクが高い

A 1 ことから脂質低下療法が推奨されます。脂質管理

目標は、冠動脈疾患一次予防ではLDL-C120mg/dL未満またはnon-HDL-C150mg/dL未満、二次予防ではLDL-C100mg/dL未満またはnon-HDL-C130mg/dL未満が推奨されています。生活習慣是正によっても、脂質の改善が不十分であれば、薬物療法を実施することになりますが、薬物療法としては、有効性と安全性のエビデンスが高いスタチンの使用が第一選択となります。スタチンの使用はCVD
発症予防だけではなく、蛋白尿を減少させ、腎機能(GFR)を保持あるいは改善するというデータも報告1）、2)されています。

CKD患者さんの高トリグリセリド（TG）血症のQ2 治療はどうすれば良いのですか？

CKD患者の腎機能低下が進行し腎不全状態とな

A2 ると、高TG血症を伴いやすくなります。高TG血症によく使用されるフィブラート系薬剤は、腎不全ではクリノフィブラート以外は禁忌となるので注意が必要です。そのため、薬剤としては、やはりスタチンが第一選択として推奨されます。スタチンはコレステロール低下作用が主体ですが、弱いTG低下作用もあります。その他の薬剤として
は、EPA製剤がTG低下効果は弱いものの、JELIS研究においてスタチンに併用することによりCVD発症をさらに抑制したとの報告3）があり、安全性を考慮し、CKD患者にも使用を考慮してもよいでしょう。
文献 1）Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2：1131-9, 2007
2）Kimura K, et al. J Atheroscler Thromb. 17：601-9, 20103）Yokoyama M, et al. Lancet. 369：1090-8, 2007