日大歯学 , Nihon Univ Dent J, 90, 9-14, 2016

咽頭部の侵害入力を受ける延髄ニューロンの分布様式
北梢

日本大学大学院歯学研究科歯学専攻（指導：岩田 幸一 教授，篠田 雅路 准教授，片桐 綾乃 助教）

要旨：咽頭部の侵害情報処理機構の一端を解明するために麻酔下で SD ラットの咽頭粘膜下に capsaicin を微量
投 与 し 延 髄 に お け る pERK-IR 陽 性 細 胞 の 発 現 様 式 を 解 析 し た。 延 髄 の Vc 背 側 部 と RF，Pa5 お よ び NTS に
pERK-IR 陽性細胞発現を認めた。Capsaicin および vehicle 投与ラットともに，Vc および Pa5 において刺激と同側で多くの pERK-IR 陽性細胞発現を認めたのに対し，NTS および RF においては，発現数において左右差は認められなかった。Capsaicin 投与群および vehicle 投与群のどちらも，pERK-IR 陽性細胞は capsaicin 投与と同側において，obex から 150μm と obex から−300μm の部位にピークを示す 2 峰性の分布を示していた。また，その分布範囲は obex から約 750μm から−600μm の範囲に広がっていた。Vc および Pa5 において検出された pERK-IR 陽性細胞は同側において，capsaicin 注入群の方が vehicle 注入群より有意に多かった。以上の結果から，咽頭粘膜の侵害入力を受ける Vc の侵害受容ニューロンは咽頭部の痛みを，NTS および Pa5 の侵害受容ニューロンは嚥下反射調節以外に，咽頭の侵害情報処理にも関与する可能性が示された。
キーワード：咽頭痛，三叉神経脊髄路核尾側亜核，2 次ニューロン，リン酸化 ERK，capsaicin

緒る 7, 8）。口腔の侵害情報を受ける Vc および C1-C2 領域

言の侵害受容ニューロンは，顔面からの侵害情報を受ける

口腔に取り入れられた食物は咀嚼され食塊となって咽侵害受容ニューロンに比べると，両側性で広い領域に分頭へと運ばれ，嚥下される。このような一連の咀嚼・嚥布し，広い受容野を有し，体部位局在性がはっきりしな下過程が円滑に行なわれるためには，口腔や咽頭からのいと報告されている 8）。これに対し，嚥下機能調節に重感覚情報が重要な働きを有することが知られており，口要と考えられている咽頭部粘膜からの侵害情報に関して腔や咽頭の感覚と運動出力である咀嚼・嚥下との機能連は全く報告がなされておらず，咽頭部の痛みがどのよう関の重要性が報告されるようになってきた

1-3）な神経機構で嚥下反射調節に関与するかについては全く。特に咽頭明らかにされていない。

部は食塊が通過する非常に狭い部位であるため，この部

そこで本研究では，自由神経終末に存在する transient位の粘膜に感覚障害が引き起こされると，円滑な嚥下運動が阻害されて QOL が著しく低下すると考えられていreceptor potential vanilloid receptor 1（TRPV1）のリガる 4）。しかし，咽頭粘膜の感覚障害がいかなるメカニズンドとして知られている capsaicin を麻酔下でラットのムで咀嚼・嚥下運動に影響を及ぼすか，あるいは咽頭粘咽頭粘膜下に注入することによって C 線維を活性化さ膜の侵害情報が運動制御にどのように関与するかについせ，咽頭部に分布する C 線維の刺激によって活性化されては明らかにされていない。咽頭粘膜からの侵害情報にる延髄ニューロンの分布様式を解析した。 本研究では，よる咀嚼・嚥下運動制御機構を明らかにすることによっ

侵害刺激によって活動するニューロンを視覚化する手段て，咀嚼・嚥下障害の正確な診断あるいは適切な治療のの一つとして，マップキナーゼファミリーの一つとして裏付けを得ることができる。

知 ら れ て い る extracellular signal-regulated kinase咀嚼・嚥下運動を司る中枢神経領域は三叉神経運動核（ERK）の リ ン 酸 化 を 組 織 学 的 に 検 出 す る 方 法 を 用 いと疑核であることが報告されている 5）。これらの神経核た 9）。 口 腔 顔 面 領 域 の 侵 害 刺 激 に よ っ て Vc お よ びには咀嚼・嚥下に関与する筋を支配する運動ニューロン

C1-C2 に分布するニューロンにおいて ERK のリン酸化が存在するが，この運動ニューロンは口腔内や咽頭部かが誘導され，このリン酸化は刺激後数分以内に始まるとら様々な感覚情報を受け，ニューロン活動が調節されて報告されている 8）。また，抗リン酸化 ERK（pERK）抗体いる 6）。一方，口腔や顔面領域からの侵害情報は三叉神に対して免疫陽性を示す細胞（pERK-IR 陽性細胞）数は刺経脊髄路核尾側亜核（Vc）および上部頸髄（C1-C2）に投射激強度依存的に増加することが明らかにされている 10）。

し，これらの領域に存在する侵害受容ニューロン活動がこのような結果から，pERK-IR 陽性細胞は侵害入力を受亢 進 さ れ， 最 終 的 に 口 腔 顔 面 領 域 の 痛 み が 認 知 さ れけて興奮したニューロンである可能性が高いとされ，侵（受付：平成 27 年 11 月 13 日）〒 101 8310 東京都千代田区神田駿河台 1 8 139

ミクロトーム（Leica）を用いて三叉神経脊髄路核を含む害受容ニューロンの興奮性マーカーとして用いることが8, 9）。

延髄の連続切片標本（厚さ 50μm）を作製して 3 切片毎にそこで本研究では，pERK を神経興奮のマーカーとし1 切片を取り出し，以下の方法によって nickel-cobalt 加て用い，咽頭粘膜の侵害刺激によって発現する pERK-IR

3.3ʼ-diaminobenzidine tetra hydrochloride（DAB, 東京陽性細胞の延髄における分布様式を検索し，咽頭の侵害化成）染色を施した。まず，厚さ 50μm の切片を，0.3%情報処理機構の一端を明らかにした。

H 2 O2 に 30 分間浸漬し，内因性ペルオキシダーゼを不活できると考えられている

性化した後，0.01 M PBS にて 5 分間の洗浄を 3 回行っ材料および方法た。洗浄終了後，0.3% Triton X 100/5% normal goat

本 研 究 は， 日 本 大 学 歯 学 部 実 験 動 物 委 員 会 の 承 認

serum（NGS）-PBS に 1 時間浸漬し，ブロッキングを行っ（AP14 D001-2）を得て，国際疼痛学会の基準に従って行た。 そ の 後，4℃ で 一 次 抗 体 で あ る rabbit anti

われた11）

phospho-p44/42 MAP kinase antibody（1: 1000）に 3 日。実験には Sprague-Dawley 系雄性ラット 10匹を用いた。

間浸漬し，0.01 M PBS にて 10 分間の洗浄を 3 回行った。

1.

次 い で 切 片 を 二 次 抗 体 で あ る biotinylated goat anti-Capsaicin 投与
2% isoflurane にて麻酔し，さらに Sodium pentobar-rabbit IgG（H+L）（1: 600; Vector laboratories）に室温でbital（50 mg/kg, i.p.）で深く麻酔したラットをウォーム2 時間浸漬した。その後 ABC kit（Vector laboratories）

マット上に仰臥位で寝かせた状態で開口器を用いて開口を用いて室温で 1 時間，酵素抗体反応を行った。0.01 Mさせ，左側咽頭粘膜に 300μM capsaicin 溶液（10μl，和PBS に よ る 10 分 間 の 洗 浄 を 3 回 繰 り 返 し た 後，0.01%

光 ）を 静 か に 注 入 し た（ 第 1 図 の 矢 印 で 示 し た 部 位 ）。

hydrogen peroxide 加 DAB を用いて反応産物を可視化

Capsaicin は 100% エタノールと 7% Tween 80 で溶解し た。 次 い で， 切 片 を 0.01 M PBS に て 洗 浄 し，したものを生理的食塩液で希釈し 300μM とした。また，

MAS-GP（Matsunami）でコートしたスライドガラスに貼vehicle として capsaicin の溶媒（100% エタノール，7%り付け，室温にて乾燥させた後，アルコールとキシレン

Tween 80 および生理食塩液の混合液）を同量，左側咽頭により脱水・透徹を行い，封入剤（Thermo Scientiﬁc）を粘 膜 下 に 注 入 し， こ の ラ ッ ト を コ ン ト ロ ー ル と し た。

用いて封入した。また，pERK-IR 陽性細胞を DAB 反応

Capsaicin 注入 5 分後，ラットを再度 sodium pentobar-

さ せ た 切 片 を 光 学 顕 微 鏡 下 で 観 察 し，Neuro-Lucidabital（80 mg/kg, i.p.）で深く麻酔し，500 ml 生理食塩液（Micro Bright Field）を用いて描画し，分布状態およびにて脱血後，0.1 M phosphate buffer にて希釈した 4%pERK-IR 陽性細胞数の解析を行った。

paraformaldehyde 溶液（pH7.4, 4℃）500 ml を用いて灌流固定を行った。灌流固定終了後に延髄を含む全脳部位を摘出し，同様の固定液で 4℃ 2 日間，後固定を行った。
2.

抗 pERK 抗体による免疫染色方法
取り出した脳脊髄標本を 0.01 M phosphate bufferedsaline（PBS）にて希釈した 20% スクロース溶液（w/v）に移し換え，2 日間，4℃に保存した。
一昼夜 4℃で保存した脳標本をドライアイスで凍結し，第2図

第1図

中咽頭部における capsaicin 注入部位，エバンスブル―を混ぜた 300 mM capsaicin を粘膜下に注入し，確認された注入部位

10pERK-IR 細胞が検出された延髄領域の顕微鏡写真
A: capsaicin 投 与 と 同 側 の 三 叉 神 経 脊 髄 路 核 尾 側 亜 核（Vc），B: capsaicin 投与と対側の Vc，C: vehicle 投与と同側の Vc，D: capsaicin 投与と対側の孤束核（NTS），E:capsaicin 投与と同側の網様体（RF），F: capsaicin 投与と同 側 の 三 叉 神 経 上 核（Pa5），G: capsaicin 投 与 と 対 側 のPa5, cc：中心管

咽頭部痛に関与する延髄侵害受容ニューロン

3.

および核が黒色に濃染された細胞を免疫陽性細胞として統計学的解析
デ ー タ は 平 均 ± 標 準 誤 差 で 表 し， 有 意 差 検 定 に は判断して顕微鏡下で検出し，Neuro-Lucida で描画しパーStudentʼs -test を用いた。また，有意水準は ＜ 0.05 とソナルコンピュータ上に表して pERK-IR 陽性細胞数をした。

算出した。第 4 図に Neuro-Lucida にて切片を描画した

結分 布 図 を 示 し た。 こ の 分 布 図 か ら 明 ら か な よ う に，果capsaicin および vehicle 投与ラットともに，Vc および

麻 酔 ラ ッ ト 咽 頭 部 粘 膜 下 に capsaicin を 投 与 し（ 第 1Pa5 において両側性に分布していたが，同側においてよ図），延髄領域に発現する pERK-IR 陽性細胞の分布様式

り 多 く の pERK-IR 陽 性 細 胞 発 現 を 認 め た の に 対 し，を詳細に検討した。

NTS および Vc 腹側部の RF においては全く左右差は認1.

められなかった。

延髄における pERK-IR 陽性細胞発現2.

第 2 図には，咽頭粘膜下に capsaicin あるいは vehicle

Vc における pERK-IR 陽性細胞の吻尾側方向の広がりを微量投与し 5 分経過したラットの延髄において，Vc

本研究ではさらに，有意に多くの pERK-IR 陽性細胞の背側部（capsaicin 投与，A：投与と同側，B：投与の発現を認めた Vc で，吻尾側的な pERK-IR 陽性細胞数の反対側；vehicle 投与，C：投与と同側），Vc 腹側部の網分布様式について解析を行った。第 5 図に示したように，様体領域（RF，E：投与と同側），孤束核（NTS，D：投capsaicin 投 与 群 お よ び vehicle 投 与 群 の ど ち ら も，与と同側）および三叉神経上核（Pa5，F：投与と同側，G：pERK-IR 陽 性 細 胞 は capsaicin 投 与 と 同 側 に お い て，投与と対側）で観察された pERK-IR 陽性細胞の代表例をobex から 150μm 吻側部（150μm）と obex から 300μm示した。pERK-IR 陽性細胞数は Vc と Pa5 に多く，他の尾側（−300μm）の部位にピークを示す 2 峰性の分布を示領域においては少数であった。また，本研究で観察されし て い た（ 第 5 図 A の 矢 印 ）。 ま た， そ の 分 布 範 囲 はた pERK-IR 陽性細胞は細胞質および核が共に黒色に濃obex から約 750μm 吻側，600μm 尾側部に広がってい染 さ れ た ド ッ ト 状 を 成 し て い た。Vc で 検 出 さ れ た

た。これまでの研究に従うと，pERK-IR 陽性細胞数が最pERK-IR 陽性細胞は第 2 図の顕微鏡写真では黒色のドッも多く発現した obex 付近は Vc 領域と三叉神経脊髄路核ト状の構造物として観察されたが，より強拡大で観察す中間亜核との移行部領域である Vi/Vc に相当すると考えると直径約 20μm 程度の卵型の細胞体と多くの線維を有ら れ る。 さ ら に， ピ ー ク を 示 し た 領 域 付 近 に お い て，するニューロンの形状を有しており（第 3 図），分布領域

capsaicin 投与群で vehicle 投与群よりも有意に多くのが異なっていても，その形態に違いは認められなかった。

pERK-IR 陽性細胞発現を認めた。また，このような分布

また，濃染された線維には小さな膨瑠を有するものが多様式は刺激と対側においても認められた（第 5 図 B）。

数認められ，線維上に連続的に観察されることから，こ3.

Vc における pERK-IR 陽性細胞数の比較

れらはブートンである可能性が高いと考えられる（第 3Vc において検出された pERK-IR 陽性細胞数の違いを図の矢印）。本研究では，第 3 図に示したような細胞質第 6 図に示した。Vc において検出された pERK-IR 陽性

第3図Capsaicin 投与と同側の Vc で観察された pERK-IR 細胞の強拡大顕微鏡写真
白抜き矢印はブートンと考えられる膨瑠である。

第4図

11

pERK-IR 細胞が検出された切片のニューロルシーダ描画図

第5図

Vc において検出された pERK-IR 細胞の吻尾側方向における分布： ＜ 0.05＊

第6図

Capsaicin 投与ラットおよび vehicle 投与ラットにおいて，Vc において検出された pERK-IR 細胞数の比較＊： ＜ 0.05

第7図Capsaicin 投与ラットおよび vehicle 投与ラットにおいて，Pa5 で検出された pERK-IR 細胞数の比較＊： ＜ 0.05

細胞は，capsaicin 注入と同側において，capsaicin 注入

入 の 対 側 に お い て も Vc で 観 察 さ れ た の と 同 様 に

群 の 方 が vehicle 注 入 群 よ り 有 意 に 多 か っ た。 ま た，

capsaicin 投与群においてやや多い傾向を認めたが，有意capsaicin 注入の対側においても capsaicin 投与群におい差は認められなかった。てやや多い傾向を認めたが，有意差は認められなかった。
4.

考Pa5 における pERK-IR 陽性細胞数の比較
Pa5 において検出された pERK-IR 陽性細胞数の違い

1.

察

咽頭侵害情報処理に対する Vc ニューロンの働きを第 7 図に示した。Pa5 で検出された pERK-IR 陽性細従来の研究から Vc には口腔顔面領域からの侵害情報胞 は， 注 入 と 同 側 に お い て capsaicin 注 入 群 の 方 がが強く投射すると報告されている 12）。また，口腔顔面領vehicle 注入群より有意に多かった。また，capsaicin 注域から侵害情報を受ける Vc および C1-C2 ニューロンの12咽頭部痛に関与する延髄侵害受容ニューロン

害情報処理というよりも，その刺激によって引き起こさ分布様式を，pERK-IR 陽性細胞を指標に解析した研究結果が報告されている

12, 13）れた自律神経応答による間接的な反応を反映している可。それによると，顔面皮膚の侵害刺激によって発現する pERK-IR 陽性細胞は刺激と同能性があると考えられる。

側に比較的限局して検出されるのに対して口腔内の侵害3.

RF の咽頭侵害情報処理に対する役割

情報を受けるニューロンは Vc および C1-C2 において，本研究では Vc の腹側部に位置する RF に少数ではあ両側性に分布していた。口腔内では，舌への capsaicin

るが pERK-IR 陽性細胞発現が認められた。RF に関して投与によって検出された pERK-IR 陽性細胞は Vc の背側は，特徴的な機能があるという報告がない。そのため，部に限局しているのに対して三叉神経第Ⅱ枝支配領域でこの領域に存在するニューロンが侵害受容に対していかある硬口蓋への capsaicin 注入によって発現する pERK-なる機能を担っているかははっきりしていない。過去のIR 陽性細胞は C1-C2 領域の中央部から腹側部にかけた論文で Vc の腹側部から内側部の RF に存在する侵害受13）。しかし，これらの分布は移行的容ニューロンの応答性に関する報告がなされたが，受容で境界は不明瞭であった。本研究で咽頭部への capsaicin野特性や侵害刺激に対する応答性などは，帯状回や島皮注入によって検出された pERK-IR 陽性細胞は Vc におい質などの辺縁皮質から記録される侵害受容ニューロンにては背側部に限局していた。また，この発現は舌への類似しているといわれている 16）。しかし，本研究結果か

capsaicin 注入において認められる分布に類似していた。

らこの領域に存在する侵害受容ニューロンが口腔顔面領このような結果を勘案すると，咽頭部の侵害情報処理に域の侵害情報処理に対してなんらからの関与を有する可関与する Vc 領域は舌の侵害情報処理に関与する領域と能性は否定できない。

オーバーラップしており，Vc の背側部領域に存在する4.

領域から検出された

Pa5 の咽頭侵害情報処理に対する役割

侵害受容ニューロンは舌と咽頭の両方の侵害情報処理に

Pa5 はこれまでの研究により，迷走神経刺激によって関与している可能性が示された。また，舌の侵害情報を応答性が減弱し，交感神経刺激によって増加すると報告受けるニューロンも咽頭からの侵害情報を受けるニューされ，自律神経系の応答性に強く関与している可能性がロンも両側性の分布を示し，吻尾側的に長い領域に分布示されてきた 17）。本研究でも，Pa5 では多くの pERK-IRしていることから，侵害情報の場所弁別能が弱い可能性陽性細胞が両側性に検出された。しかし，capsaicin 刺激が考えられる。さらに，これまでの研究では口腔顔面領だけでなく vehicle 刺激に対しても多くの pERK-IR 陽性域の侵害刺激によって Vc および C1-C2 領域で検出され細胞発現が認められており，これらのニューロンが咽頭る pERK-IR 陽性細胞は 2 峰性の分布を示すことが報告の侵害刺激以外の要素によって活性化した可能性を否定されている 14）。本研究でも，咽頭への capsaicin 刺激にすることはできない。おそらく，この領域から検出されよって検出された pERK-IR 陽性細胞は同様に 2 峰性のた pERK-IR 陽性細胞のあるものは自律神経系の応答制分布を示していた。また，尾側部のピークを示す pERK-御に，またあるものは咽頭の侵害情報処理に関与する可IR 陽性細胞は刺激強度依存性に発現数の増加を示すこと能性が考えられる。

から，この領域のニューロンは口腔顔面領域の疼痛弁別結に関与する可能性が考えられている 8）。従来の結果と本論研究結果から pERK-IR 陽性細胞の機能を考えると，本麻酔ラットの咽頭粘膜下への capsaicin 投与によって，研究で認められた尾側部でのピークを示す領域に分布す

延髄および上部頸髄における pERK-IR 陽性細胞発現様る pERK-IR 陽性細胞は咽頭部の痛覚弁別に関与する可式について詳細な検討を加え，以下の結論を得た。

能性が高い。

1.

2.

NTS の咽頭侵害情報処理に対する役割

髄では，Vc の背側部と Vc 腹側部の RF，Pa5 およ

これまでの様々な研究から，NTS に存在するニューロび NTS に pERK-IR 陽性細胞発現を認めた。

ンは内臓感覚あるいは嚥下運動制御に関与することが明らかにされている

咽頭粘膜下に capsaicin を微量投与したラットの延

2.

15）

Capsaicin および vehicle 投与ラットともに，Vc お。またこの領域のニューロンは自律よび Pa5 において刺激と同側で多くの pERK-IR 陽神経系の機能制御にも関係していることから，全身に加性細胞発現を認めたのに対し，NTS および RF においては，発現数において左右差は認められなかった。

えられた様々な侵害刺激によって活性化すると考えら
3.

れ，侵害情報処理に関してはいわゆる侵害情報の弁別的Capsaicin 投与群および vehicle 投与群のどちらも，様相を担っておらず，情動的な側面に関与している可能

pERK-IR 陽 性 細 胞 は capsaicin 投 与 と 同 側 に お い性が考えられている 12）。本研究においても，NTS で検て，obex から 150μm と obex から−300μm の部位出された pERK-IR 陽性細胞は vehicle 注入によっても両にピークを示す 2 峰性の分布を示していた。また，側性に多く認められた。このような結果から，本研究でそ の 分 布 範 囲 は obex か ら 約 750μm， −600μm のNTS において観察された pERK-IR 陽性細胞は咽頭の侵範囲に広がっていた。

134.

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Vc および Pa5 において検出された pERK-IR 陽性細胞 数 は 同 側 に お い て，capsaicin 注 入 群 の 方 がvehicle 注入群より有意に多かった。
以上の結果から，咽頭粘膜の侵害入力を受ける Vc の侵害受容ニューロンは咽頭部の痛みを，NTS および Pa5の侵害受容ニューロンは嚥下反射調節以外に，咽頭の侵害情報処理にも関与する可能性が示された。
本研究遂行に当たり，格別なるご指導を賜りました日本大学歯学部生理学講座の岩田幸一教授および篠田雅路准教授に対し心より感謝の意を表します。また，実験遂行に当たり，多大なるご援助を頂きました，生理学講座の先生方に深謝いたします。
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