日大歯学 , Nihon Univ Dent J, 92, 61-66, 2018

第 70 回日本大学歯学会特別講演寄稿「最新の口腔悪性腫瘍治療についての検討」
金子忠良

日本大学歯学部口腔外科学講座

要旨：がんは日本人の国民病と言われ，現在一生のうちに 2 人に 1 人が何らかのがんを発症するとされている。
8 人に 1 人が 75 歳以上を占める超高齢化社会に入り，80 歳以上の高齢者数が 1000 万人の大台を超えた。がんの最大のリスクファクターは加齢である。病気死亡率は 1981 年よりがんが原因のトップになり現在に至っている。
1980 年代の口腔がん治療は，術前化学療法後に腫瘍を外科的に切除し，術後に放射線療法を施行する。または，手術療法に先行して放射線療法を施行するなど，がんの進展状態により治療法を選択決定して行っていた。最近はエビデンスに基づいた標準治療を施行するためのガイドラインが作成されるようになった。口腔がん診療ガイドラインによる治療の標準化が進んでいる。
光線力学的療法（Photodynamic therapy：PDT）における最大の特徴は低侵襲で臓器温存が可能なことである。
そのため超高齢化社会における理想的な治療法として期待されている。がんに対する PDT は腫瘍親和性の高い光感受性薬剤を投与後，腫瘍組織に低エネルギーレーザー光の照射を行い，腫瘍組織のみを選択的に破壊する治療法である。正常細胞をほとんど傷害しないことが放射線治療と大きく異なる。口腔は咀嚼・嚥下・構音などの機能を有し，これらの機能低下を最小限にがんを殺滅するかが重要であり，PDT は口腔がんに対して最適な治療法と考える。
キーワード：がん，口腔癌，口腔癌診断，周術期治療，PDT②増殖抑制シグナルの回避：がん細胞は増殖抑制シグナ

はじめにルには反応しない。③免疫系による破壊からの回避：が日本のがん対策は，国が 2006 年に「がん対策基本法」

ん細胞は免疫応答を引き起こさないか，免疫応答を妨害を制定し，がん対策推進基本計画を打ち出した。都道府するかして，免疫系による破壊から免れる。④無制限増

県も「都道府県がん対策推進法」を策定し，がんの予防お殖能：がん細胞は自身のテロメア長を維持する。⑤腫瘍

よび早期発見の推進，がん医療の均霑化の促進，研究の促進性の炎症：ほとんどすべての腫瘍は炎症性の免疫細推進等が掲げられた。2013 年 12 月に「がん登録等の推進胞を含んでいる。⑥浸潤と転移：がん細胞の移動はがんに関する法律」が成立し，2016 年 1 月に全国がん登録が死の主な原因であり，ゲノムの変化は浸潤にかかわる酵開始され，届出が義務化された。日本における本格的な素活性に影響し，細胞間および細胞と細胞外基質の接着

がん対策は段階的目標設定の時期にあり，今後さまざまに影響する。⑦血管新生：がん細胞は血管新生を誘導し，なプランが加速化して策定される予定である 1）。したがっ新生血管の増殖はがんの生存と拡大に必要である。⑧ゲて，現在の日本はまさに本格的ながん対策を講じるス

ノムの不安定と変異：DNA 修復経路の誤りはゲノム不タートラインに立った段階である。

安定性に寄与することがある。⑨細胞死からの回避：が「がんとは一体何か？」，がんとは制御されない細胞のん細胞はアポトーシスシグナルを回避する。⑩エネル増殖であり，原発部位から身体の他の部位に細胞が浸潤

ギー代謝の再構成：がん細胞は酸素下に解糖を行い，解（再発）と拡散（転移）を示す病の一群であり，このことが糖系の中間体は生合成経路で使われる。また，これらの悪性腫瘍の所以となっている。がんがどの組織から発生特徴は癌治療法開発の標的経路となりうると考えられてしたかによって，その性格や特徴が異なる。がんの約いる。

85％は上皮細胞から生じる癌腫である。細胞タイプに関発がん物質の多くは DNA 塩基配列に様々な変化と変与する分子レベルの発がんメカニズムや原発部位により異を起こすものである。がんは DNA の変化により発生転移にも違いがあり，当然治療もそれぞれに応じて異なする。がん細胞の DNA は小さな変異から大きな染色体る。発がんでは多くのがんに当てはまる次のような特徴異常の変化まで，多くの変化を含み長時間かけて細胞内がみられる 。①増殖シグナルの自律性：がん細胞は分で変異が蓄積されていく。そのため発がんの基盤となる裂するのに増殖因子による外部シグナルを必要とする。

過程は多段階とされる。長生きにより DNA ががんの原2）（受付：平成 30 年 10 月 15 日）〒 101‒8310 東京都千代田区神田駿河台 1‒8‒1361

人数25
男2070㻌 人

女 35㻌 人151050年齢
図12013 年から 2017 年までの 5 年間に当科において治療を行った口腔癌患者 105 例の年齢階級別分布&#!#

2013 年 1 月から 2017 年 12 月までの 5 年間に当科で治療'#を行った口腔癌患者 105 例における男女比は 2：1 で，年&#!"#$%#

齢階級別分布では 27 歳から 90 歳までにみられ，好発年
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齢は男性が 60 歳代，女性が 70 歳代にピークが認められた（図 1）。その平均年齢は 64.4 歳であった。口腔癌の発生部位は UICC や WHO により以下のように分類されている 4）。①頬粘膜部 a：上・下唇の粘膜面 b：頬の粘膜 c：
臼後部 上下頬歯槽溝（口腔前庭），②上歯槽と歯肉（上歯肉），③下歯槽と歯肉（下歯肉），④硬口蓋，⑤舌 a：有郭乳頭より前の舌背と舌縁（舌前方 2/3） b：舌下面（舌図2腹），⑥口腔底である。口腔癌の好発部位は人種，地域

口腔癌の部位別発生頻度や生活様式によって異なるが，2002 年の日本頭頸部癌学会の集計では，舌 60.0％，歯肉 17.7％（上顎 6.0％，下顎因となる変異に曝される機会が増える。加齢によりがん11.7％），口底 9.7％，頬粘膜 9.3％，硬口蓋 3.1％と報告を引き起こす可能性がある変異が DNA に蓄積するリスされている 5）。当科では舌 46％，歯肉 35％，頬粘膜 7％，クも増える。

口底 7％，硬口蓋 4％，口唇 1％であった（図 2）。その他の報告においても，日本では口腔癌の部位別頻度で最も口腔癌について高いのは舌である 6）。

「口腔がん」とひらがなでがんと書く場合は，顎口腔領口腔癌の発症因子は他領域の癌腫に比較して比較的明域に発生する悪性腫瘍の総称である。口腔がんの約 80％瞭である。発症因子として知られているのは喫煙と飲酒以上は口腔粘膜の扁平上皮由来の扁平上皮癌であり，他であり，頭頸部癌全体の約 80％に関与している。喫煙者に小唾液腺に由来する腺系癌，肉腫，悪性リンパ腫，悪と非喫煙者での死亡比は，喉頭癌で 32.5，咽頭癌で 3.29，性黒色腫などがある。
「 口腔癌」と書く場合は，口腔領域口腔癌で 2.85 と言われている 7）。アルコールも発症因子に発生する上皮性悪性腫瘍である癌腫を指す。この中にとして重要で，とくに中・下咽頭癌，口腔癌，食道癌はは扁平上皮癌と腺系癌が含まれる。

WHO において「飲酒関連癌」とされている。厚労省から口腔癌は全癌の 1 ～ 2％を占め，日本における口腔癌出されている「健康日本 21」の提言では「節度ある適度な患者の男女比は 3：2 と男性に多く，好発年齢は男女共に飲酒」として，1 日平均純アルコールで約 20 g 程度と示

60 歳代がピークであるが，最近の超高齢化社会を反映しされている。これはビール中瓶 1 本に相当する。その他て，70 歳 代 以 上 が 40％ を 占 め る と 報 告 さ れ て い る 3）。の発症因子としては，ウイルス感染である。ヒト乳頭腫

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最新の口腔悪性腫瘍治療についての検討

ウイルスは頭頸部癌の中では中咽頭癌を中心に関与すされ器官や臓器の機能温存を重視した治療法も実施さる。その他の口腔癌発症因子としては，慢性の機械的・れ，治療後の QOL の維持も考慮されてきた。

物理的刺激（歯の鋭縁，不適合な充填物や補綴物，咬傷，口腔癌では 1983 年から 2011 年にかけては，手術単独歯列不正），口腔内不衛生などが挙げられる。さらに，治療の治療全体に占める割合が 22.3% から 64.8% と著し

前癌病変の日本人の保有率は 2.5％と言われ，白板症のく 増 加 し て い る 一 方， 術 前 照 射 後 の 手 術 は 15.1% か ら

癌化率は観察期間で異なるが 3.1 〜 16.3％である 8）。が0.2% に，放射線照射単独治療は 25.3% から 3.1% に激減

ん発生のリスクを有意に増大させる一般状態と定義されしている 9）（図 3）。ている前癌状態の病変としては，口腔扁平苔癬，梅毒，現在，頭頸部癌に対して，セツキシマブなどの分子標

Plummer-Vinson 症候群などがその代表である。

的薬や免疫チェックポイント阻害薬等による治療も導入され，治療の選択肢が多様化して，根治性と形態・機能頭頸部癌の診断と治療の温存が求められ，このバランスをいかに保ちながら治頭頸部癌治療の変遷と標準化の流れ療を計画実施するかが重要となっている。そのため，実1960 年代から 1970 年代にかけては，外照射と組織内際には外科治療，放射線治療，化学療法を組み合わせた照射による放射線治療が本格的に導入され，手術におい集学的治療が主流となっている。治療後の合併症軽減やてもさまざまな有茎皮弁の開発により拡大手術が可能と治療完遂率向上を目的とした，支持療法も導入されていなった。しかしながら，進行癌に対する根治は難しく，る。

治療後の Quality of life（QOL）の維持も厳しい時代で近年は医療分野や領域によって，エビデンスに基づいあった。

た標準治療を施行するためのガイドラインが作成される

1980 年代から 1990 年代にかけては，外科的には自家ようになってきた。頭頸部癌においては，アメリカの遊離組織移植術の併用により，根治を目指した拡大手術

National Comprehensive Cancer Network（NCCN）でガが可能となった。白金製剤の登場により導入化学療法，イドラインを公表している。さらに日本頭頸部癌学会が超選択的動注療法が行われ，同時化学放射線療法も施行

2009 年に「頭頸部癌診療ガイドライン」を発行した。口腔された。タキサン系薬剤を始めとして，さまざまな抗癌

癌においては，2013 年に日本口腔腫瘍学会と日本口腔外剤が開発導入され，その投与方法も開発された。放射線科学会による「口腔癌診療ガイドライン」が発行されてい治療においても粒子線治療，高精度放射線療法や温熱療

る 10）。これらのガイドラインは未だ，絶対的なものでは法が開発され非外科的治療も目覚ましく普及した。さらないが，口腔癌治療の基本方針として治療の標準化がさに，縮小手術が見直されるとともにレーザー治療も導入らに進んでいくものと考える。

図3

高線量率組織内照射
顎下部より刺入した腎盂穿刺針の外套をガイドにして，口腔内よりアプリケータを挿入。舌背部と顎下部皮膚面にてボタンで固定する。

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口腔癌診断のは難しいとの報告がある 16）。歯科用コーンビーム CT

口腔は直視，直達が可能な部位であり，視診や触診でが顎骨浸潤の診断には有用との報告もある 18）。腫瘍増殖腫瘍を把握できるため，的確な診断が得られることが多と骨吸収に関しては，原発腫瘍の大きさが増すと骨吸収い。腫瘍の発育形態は表在型，隆起型，内向型，潰瘍型，を呈する症例は増加するとの報告 11）や，原発腫瘍の増大混合型に分類されるが，いかなる腫瘍形態であっても顎と顎骨浸潤は相関がないとする報告もある 12）。但し，顎骨内進展に対する画像診断は欠かせない。口腔内に発生骨浸潤部の腫瘍増殖は腫瘍により活性化された破骨細胞

した癌腫は，その解剖学的特徴から多くの症例が比較的が骨浸潤先端部で骨破壊することで生じるとされる 19）。

早期に顎骨に進展し，速やかに顎骨浸潤を呈する。癌の我々の検討結果でも，術前の骨吸収の検査では単純 X 線，進展様式は，その腫瘍の生物学的性質や宿主の抵抗性なCT，MRI でも顎骨浸潤を診断することが困難であった

どのさまざまな要因により異なるが，予後に大きな影響症例が存在したことから，今後は原発腫瘍の大きさに捉を及ぼすことは間違いのない事実である。したがって，われずに歯科用 CT，核シンチグラフィーおよび FDG-治療に際しては顎骨浸潤の有無と進展範囲を正確に把握

PET 等を含めた複数の撮影法による骨吸収の診断と顎骨することが重要である。口腔癌の顎骨浸潤の診断におい浸潤状態に関する検討が必要と考える。ては，通常は単純 X 線写真や CT を用い，必要に応じて骨シンチグラフィーを行う。口腔軟組織の進展状態の把口腔悪性腫瘍周術期治療

握には MRI や超音波検査が有用である。腫瘍の転移の「周術期」とは，入院，麻酔，手術，回復といった手術有無や，その部位の診断には放射線同位元素（RI）検査が前後の期間，つまり術前，術中，術後を含めた一連の期施行されてきたが，最近は FDG-PET により診断を行う間である。この期間に関連各科の担当医が行う管理を周ようになってきた。最終的な確定診断は腫瘍から採取し術期管理と呼ぶ。口腔癌患者では，その解剖学的特徴かた生検組織における病理組織学検査によって行う。

ら術後に構音，咀嚼，嚥下等の機能障害や整容的障害が画像検査から得られた癌の浸潤範囲を正確に把握する生じる可能性が高い。そのため当科での口腔癌患者におことで，手術時の適切な切除ラインの設定が可能とないては，術後に発生が予想される障害を最小限にする目る的で，局部床義歯科（顎顔面補綴科），摂食機能療法科と。適切な癌切除は術後再発率の減少だけでなく機11-13）能的，整容的な観点からも極めて重要である。画像検査連携して周術期治療を行っている。

で腫瘍の進展範囲を把握し，臨床的所見と病理組織学的上 顎 悪 性 腫 瘍 患 者 に 対 し て， 術 中 に Immediate

検査結果とを併せて癌腫の性質が評価できると予後予測

Surgical Obturator（ISO）を装着した 20 症例に関して，が出来るため，最終的には治癒率の向上に繋がる。

術後経口摂取開始日ならびに摂食状態について検討を口腔癌において予後を左右する最大の因子は転移であ行った。経口摂取は術後平均 5.4 日で開始され，術後はる。転移は大きく領域リンパ節転移と遠隔転移に分類さ創部の治癒状態に応じて ISO 調整を施行することで，手れる。この予後に大きく相関するのが原発巣の進展度で術前の摂食機能と同等の回復が早期に図れることが確認あり，その程度を決定するのが，深達度と浸潤様式であされた。さらに，舌癌手術における術中からのスプリンる 13-17）。我々も上顎癌や下顎癌における顎骨浸潤の特性

ト装着管理による創部の安静と創部への機械的刺激の遮について臨床病理学的な検討を行った。当科において，断効果についても，摂食機能や入院期間の短縮等の周術

2012 年 4 月 か ら 2017 年 9 月 ま で の 5.5 年 間 に 顎 骨 切 除期管理評価を今後はさらに症例数を増やして行い，口腔を行った 43 症例（下顎 30 症例，上顎 13 症例）を対象に悪性腫瘍周術期管理を充実させる必要がある。

検討した。画像検査（オルソパントモ X 線，CT，MRI）

切らない口腔がん治療

で下顎の吸収がみられた症例は 47％で，その吸収型を口腔癌診療ガイドライン 10）に準拠した骨吸収様式分類で評

光線力学的療法（Photodynamic therapy：PDT）は極価すると平滑型 20％，中間型 17％，虫食い型 10％であっ

めて腫瘍親和性の高い光感受性薬剤を投与し，腫瘍局所た。上顎の吸収は 100％にみられた。さらに病理組織学に特定波長の低出力レーザー光を照射することで，活性的に顎骨浸潤がみられた症例は下顎では 36.7％，上顎は酸素が発生し癌細胞を殺滅する治療法である。欧米では76.9％であった。しかしながら，下顎において画像検査

光線力学療法をすでに口腔癌症例に施行し，その有用性で骨吸収がみられなかった症例の 3.3％に顎骨浸潤が認と安全性はおおむね確立されている。しかし，日本ではめられた。下顎癌における X 線的骨吸収がみられる割合

現在のところ光感受性薬剤が口腔癌に保険適応されていは 56 〜 83.9% で，報告者における骨吸収率の違いは症ないため，未だ本療法を採り入れる施設がほとんどない。

例内容の違いと撮影法による影響によることから，少な

本療法は口腔表在癌や早期癌に対して低エネルギーで病

くとも 2 種類以上の撮影法を用いることが必要との報告

変部のみを治療することから，口腔組織の温存につなががある 11）。また，CT では初期の軽度骨浸潤を診断するり患者に極めて低侵襲的な治療法である。

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最新の口腔悪性腫瘍治療についての検討

PDT 抗腫瘍効果の作用機序

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PDT の臨床応用
PDT は現在，早期肺癌，原発性悪性脳腫瘍，化学放射線療法または放射線療法後の局所遺残再発食道癌のみに保険適応されている。PDT は正常組織にダメージを与えることなく癌組織のみを選択的に殺滅するため，臓器，器官の温存が可能であるため機能障害の発生が最小限となる。超高齢化社会においては大変有用は治療法のひとつになると考えている。今後は頭頸部領域においても適応拡大ができるように，基礎ならびに臨床的研究を推進していきたいと考えている。
本論文に開示すべき利益相反状態はない。

㻼㻰㼀の抗腫瘍効果㻌
一重項酸素
（活性酸素）
レーザ光0.65~0.7μm

エネルギー
0.67~0.72μm 赤色蛍光

光感受性物質ポルフィリン化合物

ＬＤＬリセプター活性亢進㻌 㻌
リンパ系未発達

腫瘍細胞

腫瘍血管㻌

溶存酸素
腫瘍血流阻害癌
腫瘍集積性

腫瘍組織の壊死㻌

一重項酸素が腫瘍細胞及び腫瘍血管を障害し、抗腫瘍効果を発現
図4

光線力学療法（Photodynamic therapy）の抗腫瘍効果
光感受性物質を静脈注射にて投与後，ダイオードレーザー装置により 650 ～ 700 nm のレーザー光を癌に照射すると，癌組織内の溶存酸素が一重項酸素に変換され，癌細胞を直接傷害するとともに，癌に栄養を供給する栄養血管の血流阻害の両作用により癌細胞を破壊する。

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