Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : August 31, 2023
Accepted : September 20, 2023
Published online : September 30, 2023
doi:10.24659/gsr.10.3_110

Original article

Ocular moisturizing effects of rooster comb degradation productcontaining low-molecular hyaluronic acid and collagen peptides (CRISTA® )in individuals with dry eye-related symptoms: A randomized, double-blind,placebo-controlled, parallel-group study
Masahiko Ayaki 1), Sachio Wakayama 2), Yoshikazu Yonei 3)1) Department of Ophthalmology, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan
2) Laimu Corporation. Yokohama, Kanagawa, Japan3) Anti-Aging Medical Research Center and Glycative Stress Research Center,
Faculty of Life and Medical Sciences, Doshisha University, Kyoto, Japan
Glycative Stress Research 2023; 10 (3): 110-123(c) Society for Glycative Stress Research（原著論文：日本語翻訳版）

高濃度鶏冠分解物（CRISTA®）含有食品の目の潤いに及ぼす効果：
ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験
綾木雅彦 1) 、若山祥夫 2) 、米井嘉一 3)1) 慶應義塾大学医学部眼科学教室
2) 株式会社らいむ
3) 同志社大学生命医科学部アンチエイジングリサーチセンター／糖化ストレス研究センター

抄録［目的］超低分子ヒアルロン酸（hyaluronic acid: HA）およびコラーゲンペプチドを主成分とする高濃度鶏冠

酵素分解産物含有食品試験品（CRISTA®）を摂取した時の自覚症状・他覚症状の変化と安全性を確認するために、ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を施行し、目の潤いに対する有効性および安全性について評価を行った。

［方法］日常的に目の乾燥を自覚し電子画面を見て作業を行う健康な者 30 名を無作為に被験食品摂取群と対照

食品群に 2 群に分け除外基準への抵触が認められた 1 名（被験食品群 1 名）を除く被験食品群 14 名（男性 7 名、
女性 7 名、38.2 ± 3.2 歳）、対照食品群 15 名（男性 8 名、女性 7 名、38.4 ± 2.7 歳）、全 29 名を有効性評価項
目の解析対象とした。

［結果］被験食品の 4 週間の経口摂取により、シルマーテストによる涙液分泌量の有意な増加が 認められ、対照食品群とも有意差 が見られ、被験食品の目の潤いに対する有効性が明らかとなった。ドライアイ QOL 質問票

連絡先： 教授 米井嘉一
同志社大学大学院生命医科学研究科アンチエイジングリサーチセンター／
糖化ストレス研究センター〒610 - 0321 京都府京田辺市多々羅都谷 1- 3
TEL & FAX：0774- 65 - 6394 e -mail：yyonei@mail.doshisha.ac.jp
共著者：綾木雅彦 ayaki@keio.jp; 若山祥夫 s.wakayama@laimu.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2023; 10 (3): 110-123
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research（DEQS）、自覚症状の Visual Analogue Scale, 抗加齢 QOL 共通問診票、涙液層破壊時間、視力、眼圧には両群に差 がなかった。また、4 週間におよぶ連続経口摂取の安全性も明らかとなった。

［結論］本試験品は、眼球の乾燥予防に有効かつ安全な経口機能性食品として期待できると思われる。

KEY WORDS : 無作為化比較試験、低分子ヒアルロン酸、眼の乾燥、シルマー試験、涙液層破壊時間

はじめにいったように、使用手順が煩雑であるだけでなく、開封後の保管条件や有効期限、防腐剤等のアレルギーにも留意す

細胞間マトリックスとは、実細胞の外に存在する様々なる必 要 があり、使用者側の負担が 大きい。従って摂取や分子構造体である。ヒトでは、コラーゲン、プロテオグリカ

保管が 簡便な経口摂取の形態で、眼の状態や乾燥を安全

ン、フィブロネクチンやラミニンといった糖蛋白質やヒアル且つ有効に改善できる製品の開発が望まれる。これまで、

ロン酸、コンド ロイチン硫 酸といったムコ多糖類が 含ま

経口摂取することにより効果的に眼の状態や乾燥を改善でれる。細胞間マトリックスの量的あるいは質的劣化は、肌きると言われる機能性成分はあまり知られていない。

の老化や変形性関節症の発症・進展に深く関わっている1)。
我々の研究室では、これまでに、膝関節および 腰痛に悩む者を対象に、超低分子ヒアルロン酸（ hyaluronic acid:

HA）とコラーゲンペプチドを主成 分とする鶏冠酵素分解
産 物含有食品（ INJUV®）を摂取した時の自覚症状・他覚

これらの背景を踏まえ、日常生活において眼球乾燥を自覚する者を対象として、INJUV® を高濃度に濃縮した試験

食品（CRISTA®）のランダム化プラセボ対照二重盲検並行
群間比較試験を施行した。

症状の変化について無対象試験を行ってきた。その結果、膝関節痛・腰痛改善作用、膝関節可動域の開大効果 が 認

対象と方法

涙液中には HA が 含まれ、眼球の乾燥やドライアイに対し

１ 試験実施体制

予防的に作用することから、次に、目の乾きや疲れ目を自本試験は、試験者の人権および 安全性と試験データの信覚する者を対照に無対象試験を施行した。その結果、涙液頼性の確保を図るため、試験に関与しない第三者で構成さ層破壊時間の有意な改善、眼圧の有意な降下が 認められ、れる、一般社団法人糖化 ストレス研究会「人を対象とするめられたが、同時に、眼精疲労の症状改善が観察された 2)。

眼球の乾燥に対して有効である可能性が示唆された 3)。

研究」に関する倫理審査委員会での審議、承認（承認番号

現代社会では、長時間のパソコン作業やエアコンによる2022-008, 2022 年 12 月 21 日）を経て、2023 年 1 月～ 3 月

乾燥、コンタクトレンズの装着など、眼の状態を悪化させにうえのあさがおクリニック（試験責任医師：院長 中島 温）、る要因に溢れており、眼の乾き、ざらつき、痛み、かすみ、

本郷三丁目眼科（試験分担医師：院長 澁谷 香弥子）にて、視界の不鮮明さなどを訴える患者が増加している。2013 年の Osaka Study によれば、女 性 の 79.5 %、男性の 60.2 %試 験 実 施 計 画 書 に 基 づ き 実 施された（ UMIN 試 験 ID :UMIN000049882 ）。試験実施にあたり、ヘルシンキ宣言

がドライアイと診断されている 4)。2020 年からの Covid -19（ 2013 年 WMAフォルタレザ総会「ブラジル」で修正）およ

こうした眼の状態の悪化は、生活の質を著しく低下させ、（令和 3 年文部科学省・厚生労働省・経済産業省告示第 1 号）

によるパンデミック下 でもドライアイ患者は増えている 5)。
また、その状態を放置して重症化すると、角膜 ・ 結膜に損傷を与えるすることがあり、頭痛や眩暈などの身体の不調にもつながる。そのため、眼の状 態 が 悪 化したときには、早期に処置を行って、改善を図ることが重要になる。
眼の状態を改善する製剤としては、人工涙液、ヒアルロン酸製剤、ムチンの産生または 分泌を促進する薬剤または副腎皮質ステロイド等の抗炎症剤を含有する液状薬剤を眼に直 接投与する点眼剤が一般的である（特許文献：特開201938783 号公報 1 ）。こうした点眼剤の投与は、手を清潔にした状態で、点眼する方の下瞼を下に引き、点眼剤のび人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針に基づく倫理的原則を遵守した。

２ 試験参加者
試験者募集時に試験の説明を行い、試験対象者に該当す

る58 名に対して事前検査を行い、選択基準に該当し、除外基準に抵触せず、試験責任医師、分担医師の判断により試験参加が妥当と判断された者の中より、試験者選択基準に準じ 30 名を本試験へ選抜した。症例数の設定根拠は以下の通りであった。群間比較試験において主要評価項目の群

間比較および摂取前後の比較において統計学的検定および容器の先がまつ毛やまぶたに触れないように注意しつつ、推定を実施できる例数を 13 名 / 群と推測した。社会情勢やや皮膚について余分な点眼液をティッシュ等でふき取ると試験者の選択基準は、以下の通りであった。①試験参加

薬液を 1 滴程度目に垂らして軽く目を閉じた後、眼のふち

中止・脱落を考慮し、必要症例数を 15 名 / 群と設定した。

（ 2 ）超低分子ヒアルロン酸・コラーゲンペプチド含有食品と目の潤い：RCTの同意取得時点での年齢が 20 歳以上 60 歳未満の男女、②3 試験者の選抜、ランダム化と盲検化

健康な者で、眼・皮膚疾患を含む、慢性身体疾患がない者、摂取前の事前検査において選択基準に該当し、除外基準③日常生活においてドライアイ様症状（目が 疲れる、目がに抵触しておらず、試験責任医師、分担医師（眼科医師）の判ゴロゴロする、目が 乾いた感じがする、目に不快感がある、

断により試験参加が妥当と判断された者の中より、ドライアイ

目がヒリヒリ痛い、目が 赤い、朝、目が 開けにくい、目がくしゃくしゃするなど）を自覚する者、④日常生活において、VDT（ Visual Display Terminals）作業を週に 5 日、週に20 時間以上行っている者（テレビゲーム、パソコンや 携帯
電話の操作時間を含む）、⑤ 矯正視力が 両眼視力 1. 0 以上
で、コンタクトレンズを使用していない者、または試験期間中に眼鏡に変更できる者、⑥本試験の目的、内容について十分な説明を受け、同意能力があり、よく理解した上で自発的に参加を志願し、書面で本試験参加に同意できる者、⑦指定された検査日に来所でき、検査を受けることのできる者、⑧試験責任医師が本試験への参加を適当と認めた者であった。
除外基準は、① 現在、何らかの疾患を患い薬物治療を受けている者、② 過去 1ヶ月において、疾患治療を目的と

QOL 質問票（DEQS）においての QOL スコア高値順に 30 名を本試験 へ選 抜した。なお、選抜の際には試験者背景ならびに他指標に関しても考慮した（ Fig. 1）。

性 別、事 前 検 査における年 齢、DEQS においての QOL

スコアを層 別 因 子とし、 層 別ブ ロック化ランダマイズ 法（Stratified Block Randomization）にて 2 グループに無作為に割り付けた後、最終的に割 付グループ間に有意差がない
ことを確認した。
試 験 食 品は被 験 食 品（ 高 濃 度 鶏 冠 分 解 物 含 有食 品）（CRISTA®）ならびに対照食品（対照として高濃度鶏冠分解物非含有食品、ヒアルロン酸・コラーゲンを含まないもの）の 2 種とした。試 験 委 託 者は、それぞれ外見上識別できないようにし、該当する識別記号を試験食品に印字し、識別記号を厳封して割付責任者に送付した。割付責任者は、試験した、薬物の摂取、塗布習慣のある者（頭痛、月経痛、感食品製造者から送付された各試験食品の外観や臭いで試験冒などの頓服歴は除く）、③精神疾患、睡眠障害、高血圧、食品の識別不能性を確認した。識別不能性の確認後、割付

糖尿病、脂質異常症や重篤な疾患の既往歴・現病歴のある責任者は、被験食品ならびに対照食品を別の試験食品管理者、④肝、腎、心、肺、血液等の重篤な障害の既往歴・現記号に置き換え盲検化し、試験食品管理者へ渡した。試験

病歴のある者、⑤ 消化器官に併存疾患および重篤な既往歴

食品管理記号は対応表とともに厳封し開錠まで割付責任者のある者、⑥日常において、人工涙液（点眼剤）を 1 日 6 回
以上使用している者、⑦ 老眼と診断された者、または老眼を自覚している者、⑧眼疾患、眼瞼内反症、睫毛乱生症のある者、⑨ドライアイ確定診断をされた者、⑩ 眼疾患治療のために点眼薬を使用している者、⑪屈折異常があり、適切な矯正を行っていない者、⑫レーシック視力回復手術を受けた者、⑬ 強度乱視がある者、⑭目の疲れの原因が、神経症等、調節機能障害にあると思われる者、⑮体格指数（ BMI ）が 30.0 kg/m2 以上の者、⑯薬物および食品アレル
ギーを有する者、⑰ 現在 、ならびに過去 3 ヶ月以内において眼関連機能改善を標榜する、機能性表示食品、健康食品、が保管した。

4 試験食品試 験食品は、1 日の摂取量 4 カプセルあたり400 mg の高濃度鶏冠分 解物を含むカプセルであり、1日 2 回、1 回 2 カプ
セルずつを水またはぬるま湯と共に 4 週間摂取させた。試験
食品の全成分は、Table 1 に記した。無添加食品販売協同組

合検査センターの分析では、1 カプセル（100 mg）には、HAが総量として 2.375 mg、コラーゲンが 総 量として 43.6 mg 含

まれる（一日用量として HA 9.5 mg、コラーゲン174.4 mg ）ことが 確認されている。

サプリメント類の継続的な摂取習慣のある者、また試験期間中に摂取予定のある者、⑱ 現在、ならびに過去 3 ヶ月以

Table 1. Total composition and content of test food(250 mg/1 capsule).

ン、エラスチン、またはそれらの前駆体を含有した健康食

Ingredient name

Test foodPlacebo food

INJUV® (mg)

10 0

−

Vegetable oil (mg)

135

250

Other excipients (mg)15−内において鶏冠分解物、HA 、コラーゲン、プロテオグリカ
品などの継続的な摂取習慣のある者、また試験期間中に摂取予定のある者、⑲日常的な飲酒量が 純アルコール換算で平均 60 g /日を超える者、⑳通年性アレルギー、または試験期間中に花粉症など 季節性アレルギー症状を発症する恐れがある者、㉑試験期間中、生活習慣を変更する可能性のある者、㉒夜間勤務者、㉓妊娠中、授乳中あるいは妊娠の可能性のある者、㉔現在、他ヒト臨床試験に参加している者、他ヒト臨床試験参加後、3ヶ月間が 経過していない者、㉕本人または家族が健康・機能性食品および化粧品を開発・製造もしくは販売する企業に従事している者、㉖その他、試験責任医師、分担医師が本試験の対象として不適当と判断した者であった。

5 試験デザイン
本試験は、ランダム化プラセボ 対照二重盲検 並行群間比較試験にて行われた。

主要評価項目は、DEQS、自覚症状に関する体感 VASアン

ケート（ Visual Analogue Scale: VAS）
、涙液層破壊時間検査（Tear film break-up time: BUT）
、シルマーテスト（Schirmer's（ 3 ）Glycative Stress Research

Assessed for eligibility(SCR &Visit -1)(n = 58)

Excluded (n = 28)
Not meeting inclusion criteria (n = 22)
Other reasons (n = 6 )Randomized (n = 30)

Test food group (n = 15)

Placebo food group (n = 15)

Inspection 4 weeks after intake(Visit -2) (n = 15)

Inspection 4 weeks after intake(Visit -2) (n = 15)

Lost to the follow (n = 0)

Lost to the follow (n = 0)

Analyzed (PPS) (n = 14)

Analyzed (PPS) (n = 15)

Excluded Analyzed (PPS) (n = 1)
• Not meeting inclusion criteria(n = 1)

Fig. 1. Flow of analysis from subject enrollment.
PPS, Per Protocol Set.

test ）であった。副次評価項目は、視力検査、眼圧検査、抗加 齢 QOL 共通問診票（AAQOL）であった。安全性に関しは使用することを禁止とした。試験参加前より健康維持を目ては、眼底検査、細隙灯顕微鏡検査、屈折検査、血圧 / 脈

更せず継続して使用することとした。やむを得ず使用する場

拍、医師による問診、副作用の発現有無 / 有害事象判定の合や使用した場合は、使用した商品名およびメーカー名・使項目が 実施された。

用理由を試験者日誌に記録させた。

的とした健康食品等を常用している場合は、用法・用量を変試 験者となった時点から試 験終了まで他ヒト臨床試験の試 験者には検査前日の飲酒、過度の運動を禁止とし、十分な睡眠をとることとした。また検査当日は検査終了まで人工涙液（点眼剤）の使用を禁止とした。
また試 験期間中は、コンタクトレンズの使用を禁止とした。

参加を禁止とした。

6 検査項目

日常生活においての VDT（Visual Display Terminals）作業

ドライアイQOL 質問票（DEQS）を維持させた。現在使用中のドライアイ対策を目的とした点

目と「日常生活への影響」に関する 9 項目の全 15 項目につ時間（量）に関しては、試 験期間中も同様な作業時間（量）
眼剤使用に関して、検査当日以外の制限は設けなかったが、試験期間中の商品の変更は禁止とした。やむを得ず変更した場合は、詳細を試験者日誌に記録させた。なお、HAを含有した点眼剤の使用は禁止とした。

睡眠不足や暴飲暴食など、不規則な生活を避け、食事、運動、睡眠に関して、本試験開始前と同様な量・質を維持する

既報の如く3)、DEQS では、「目の自覚症状」に関する 6 項

いて、試験者はまずその症状の頻度を尋ねた質問に回答した後（A 欄）、その症状が少しでもあったと答えた試験者に対しては症状が 気になったか、どの程度困ったかという回答（ B 欄）を記載し、B 欄スコア合計/ 有効回答数 *25 で「QOLスコア」を計 算し、ドライアイの症 状の重症度や日常生活への影響、精神面への影響を調査した。

ようにした。
医薬品（外用剤を含む）、医薬部外品および漢方薬の使用は原則として禁止とした。やむを得ず使用する場合や使用した場合は、相談窓口に連絡を入れ、使用した商品名およびメーカー名・使用理由を試験者日誌に記録させた。また新たに、機能性表示食品、健康食品、サプリメント類の摂取また自覚症状に関する体感 VASアンケート（VAS）

既報の如く3)、VASでは、「眼の乾き」「眼のざらつき」「眼の痛み」「眼のかすみ」「眼の疲れ」「視界の鮮明さ」「肩こり」「頭痛」「眠りの深さ」について過去 1 週間の程度について、左端を最も良い状態（症状なし）、右端を最も悪い状態（過（ 4 ）超低分子ヒアルロン酸・コラーゲンペプチド含有食品と目の潤い：RCT

去最大の症状）とし、VAS 法を用い 100 mm の線分上で回答を傾向とした。算出したデータの表への記載ならびにグラさせた。

フ化の場合は平均値 ± 標準誤差で示した。

抗加齢 QOL 共通問診票（AAQOL）

対照食品群の比較を対応のない t 検定で統計解析を行った。

（ 33 問）、心の症状（ 21 問）を「1 . 全くなし」「2. ほとんどなし」と仮定した P 値を採用した。DEQS、AAQOL より得られ群間比較の解析データは、各検査時の被験食品摂取群と自覚症状の評価は AAQOL 6, 7) を使用した。身体の状態「 3. 少しあり」「 4. 中程度あり」「 5. 高度にあり」の 5 段階で回答、生活習慣（ 6 問）を数値にて回答させた。

なお、対応のない t 検定については、すべて等分散性あり
るスコアは、ノンパラメトリックとして取り扱い、群間での比較には Mann-Whitney の U 検定を行った。

群内比較の解析データは、摂取前と以降の各観察期と以下眼検査については、優位眼判定を実施し、いずれの項目も優位眼値、非優位眼値及び左右平均値、全眼平均にて集計した。すべての眼検査は医療機関で実施し眼科専門医が判定した。

の比較を対応のある t 検定で統計解析を行った。DEQS、

AAQOL より得られるスコアは、ノンパラメトリックとして取り扱い、群内での比較には Wilcoxon の符号付順位検定を行った。

涙液層破壊時間検査（BUT）

既報の如く 3)、試験者には瞬きを我慢させ、涙液層の破綻（涙が角膜上を覆っていない部分が出現し、次第に拡大してゆく現象）されるまでの時間「涙液層破壊時間」を秒単位で結果
試験者の分類と内容

本試験は計 30 名で試験を開始し､ 中止症例なく全 30 名

測 定した。

にて試験終了となった。試験後の症例検討会において下記
シルマーテスト（Schirmer's test）の試験者を解析対象とした。

み、5 分間でどのくらいの長さまで濡れるかを判定（計測 /でも試 験食品を摂取した試験者、被験食品群 15 名、対照

視力検査

解析集団から除外基準への抵触が認められた 1 名（被験食

右眼、左眼での裸眼視力、矯正視力を測定した。

38.2 ± 3.2 歳）、対照食品群 15 名（男性 8 名、女性 7 名、38.4 ± 2.7 歳）、全 29 名を有効性評価項目の解析対象とした。試験者の解析フローは Fig. 1 に、試験者背景を Table 2に示した。市販の点眼薬使用者は被験食品群 3 名、対照食品群 3 名であり、いずれも医薬品成分は微量なので実験へ

既報の如く3)、試験者に対して規定の濾紙を下眼瞼にはさmm）した。

安全性評価 / Intention to Treat（ITT）解析集団は、一度

食品群 15 名、全 30 名を安全性評価項目の解析対象とした。
有効性評価 / Per Protocol Set（PPS）解析集団は、I T T

NIDEK ssc-370 TypeD スペースセイビングチャートにて

眼圧検査

TOMEY MR-6000 マルチファンクションレフラクトメー

ターにて右眼、左眼ともに 3 回の測定を実施した。なお、瞬目などにより外れ値が出た場合は再測定を行った。採用値は外れ値を除く 3 回の眼圧平均値とした。

その他、眼底検査（NEITZ 充電式ブライトスコープ BSⅢ

LED を使用）、細隙灯顕微鏡検 査（ TAKAGI スリットラン
プ マイクロスコープ 700GL 0814040 を使用）、 屈折検 査（TOMEY MR-6000 マルチファンクションレフラクトメーターを使用）を実施し、異常所見の有無を調べた。

統計解析
基本統計量として平均値、標準偏差、標準誤差、最大値、最小値を算出した。検査結果数値は Microsoft Office

Excel 2016（Microsoft Corp. 製）を用いて累計表に集計し、品群 1 名）を除く被験食品群 14 名（男性 7 名、女性 7 名、の影響はないと考えられた。

ドライアイQOL 質問票（DEQS）

DEQS の結果推移を Table 3 に示した。 DEQS の「目の自覚症状に関する項目」（6 項目）について改善を示した項
目は、被験食品群で摂取前と比較して摂取 2 週後において、A 欄の「目が 乾く」（ p < 0.05）、「目が 疲れる」
（ p < 0.01）の 2 項目、B 欄の「目が 乾く」（ p < 0.01 ）、摂取 4 週後において、A 欄の「目が 乾く」（ p < 0.01）、「目が 疲れる」
（p <0.01）、「まぶたが 重たい」
（ p < 0.05）、「目が 赤くなる」（p< 0.05）の 4 項目、B 欄の「目が 乾く」（ p < 0.05）、「目が 疲
れる」（ p < 0.05）の 2 項目であったが、いずれの項目も両群間に有意差は認められなかった。

DEQS の「日常生活への影響に関する項目」（ 9 項目）について改善を示した項目は、被験食品群で摂取前と比較し解析に用いる数値は実測値ならびに摂取前よりの変化量とて摂取 2 週後において、A 欄の「テレビを見ている時、パ

Statistics 26（ IBM 製）の統計解析ソフトを用いて実施し、全ての検定について有意水準は両側検定で 5 % とし、10 %（ p < 0.05）、「目の症状のため集中力が低下する」（ p < 0.01）、

した。統計解析は、SAS 9.4（SAS Institute Inc. 製）、SPSS

ソコン・ケータイを使 っている時に目の症 状 が 悪くなる」「目の症状のため仕事・家事・勉強に差し障りが ある」
（p

（ 5 ）

Glycative Stress Research< 0.05 ）の 3 項目、 B 欄の「目の症状のため集中力が 低下する」（ p < 0.05）、摂取 4 週後において、A 欄の「テレビを食品群で摂取前 5.4 ± 0.3 秒から摂取 4 週後では 6.8 ± 0.6が 悪くなる」（ p < 0.05）、「目の症状のため集中力が 低下す認められなかった。

見ている時、パソコン・ケータイを使っている時に目の症状る」（ p < 0.01 ）、「目の症状のため 仕事・家事・勉強に差秒 へ と有意に 改善した（ p < 0.05）。対照食品群について
はいずれも有意な差は認められず、両群間での有意な差もし 障りが ある」（ p < 0.05）の 3 項目、B 欄の「目の症状のシルマーテスト（Schirmer's test）

項目も両群間に有意差は認められなかった。

した。シルマーテストによる涙液分泌量について、被験食B 欄（程度）スコアを用いて計算した QOL スコアは、被験食品群で摂取前 46.3 ± 3.5 、摂取 2 週後 29.8 ± 5.0 、摂取
4 週後 26.4 ± 4.7と有意に改善した（摂取 2 週後、4 週後ともに p < 0.01）。対照食品群でも摂取前 51. 3 ± 4.8 、摂取 2
週後 30. 5 ± 4.2 、 摂取 4 週後 26.5 ± 4.4 と有意に改善した（摂取 2 週後、4 週後ともに p < 0.01）。摂取 2 週後、4 週後

15.1 ± 2. 9 mm へ（ p < 0.05）、非優位眼で摂取前では 7. 9
± 1. 2 mm から 摂 取 4 週 後 13. 6 ± 2.8 mm へ（ p < 0.05）、
左右眼平均値で 7.86 ± 1.07 mm から摂取 4 週後 14.39 ±2.78 mm へ（ p < 0.05）、全眼で 摂取前 7. 9 ± 0.8 mm から摂取 4 週後 14.4 ± 2.0 mm へ（ p < 0.01）、涙液分泌量のため集中力が 低下する」（ p < 0.05）であったが、いずれのシルマーテストによる涙液分泌量の推移を Table 6 に示品群において優位眼で摂取前 7.8 ± 1. 3 mm から摂取 4 週後

測定全項目について有意に改善した。全眼による比較ではともに両群間に有意差は認められなかった。

被験食品群が 対照食品群に対して、摂取 4 週後で有意に高自覚症状に関する体感 VAS アンケート（Visual Analogue Scale: VAS）

副次評価項目値を示した（ p = 0.030）。

VASの推移を Table 4 に示した。VAS（ 9 項目）について、改善を示した項目は、被験食品群で摂取前と比較して摂取

1 週後において、「眼の乾き」（ p < 0.01）、「 眼の疲れ」（p <0.01 ）、「肩こり」（ p < 0.05）、「頭痛」（ p < 0.05）の 4 項目、摂取 2 週後において、「眼の乾き」（ p < 0.05）、「眼の疲れ」（ p < 0.01）、「 肩 こり」（ p < 0.01）、「 頭 痛 」（ p < 0.01）の
4 項目、摂 取 3 週後において、被験食品群で「眼の乾き」（ p < 0.01）、「 眼のかすみ」（ p < 0.05）、「眼の疲れ」（p <0.01）、「肩こり」（ p < 0.01）、「 頭痛」（ p < 0.05）の 5 項目、摂取 4 週後において、「眼の乾き」（ p < 0.01）、「 眼のざらつき」（ p < 0.05 ）、「 眼のかすみ」（ p < 0.05）、「眼の疲れ」（ p < 0.01 ）、「 肩こり」
（ p < 0.01 ）、「 頭痛」（ p < 0.01）、「 眠りの深さ」（ p < 0.05 ）の 7 項目であったが、いずれの項

視力検査、眼圧検査について、被験食品群と対照食品群の群間で有意差は認められなかった。

AAQOL について、摂取前と比較して摂取 4 週後において、有意に改善した項目は被験食品群で「目が疲れる」「肩がこる」「筋肉痛・こり」（いずれも p < 0.05）の 3 項目、対照食品群で「目が疲れる」（p < 0.01）「目がかすむ」（p < 0.05）「肩がこる」（p < 0.01）「肌の不調」（p < 0.05）「胃痛」（p< 0.05）の 5 項目であった。また「肌の不調」「風邪をひきやすい」の変化量の 2 項目で対照食品群が 被験食品群に対して摂取 4 週後、有意に低値を示した（ p < 0.05）。

安全性の評価
安全性評価項目において、被験食品群、対照食品群とも目も両群間に有意差は認められなかった。

に異常となる所見は認められなかった。その他、有害事象

BUT（Tear film break up time）涙液層破壊時間検査

胃のシクシク感）されたが、いずれも軽度な症状で、試 験 食

BUT の推移を Table 5 に 示した。涙液層破壊時間（非優位眼）について、被験食品群で摂取前と比較して摂取前 5.6± 0.4 秒から摂取 4 週後では 7.3 ± 0.7 秒へと有意に改善した（ p < 0.05）。涙液層破壊時間（全 眼）についても、被験調査において 4 例確認（目の痒み、右目充血、鼻炎症状、品との因果関係ありと判定されたものは認められなかった。
以上のことから、試験食品の 4 週間にわたる摂取の安全性が 確認された。

Table2. Profiles of subjects (PPS).
Group
Test foodPlacebo foodnAge
QOL Score (-)
nAge
QOL Score (-)

Total

Male

Female14
38. 2 ± 3.2
46. 3 ± 3. 5

7
4 4. 3 ± 4.4
43. 4 ± 3. 9

732.1 ± 3. 8
49.1 ± 5. 9

15
38. 4 ± 2.7
51. 3 ± 4.8

Data are shown as the mean ± SEM.

（ 6 ）

8
4 0.5 ± 4.2
45.0 ± 6.0

736.0 ± 3. 3
58.4 ± 7. 0

（ 7 ）

9) Sensitivity to bright light( Column A )8) Blurred vision when watchingsomething ( Column B )8) Blurred vision when watchingsomething ( Column A )7) Difficulty opening eyes
( Column B )7) Difficulty opening eyes
( Column A )6) Redness in eyes
( Column B)

6) Redness in eyes
( Column A )5) Heavy sensation in eyelids( Column B)

5) Heavy sensation in eyelids( Column A )4) Ocular fatigue( Column B)

4) Ocular fatigue( Column A )3) Painful or sore eyes
( Column B)

3) Painful or sore eyes
( Column A )2) Dry sensation in eyes
( Column B)

2) Dry sensation in eyes
( Column A )1) Foreign body sensation( Column B)

1.9 ± 0.3

Placebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test food

1.7 ± 0.3

2.6 ± 0.2
1.4 ± 0.3

1.9 ± 0.2
2.5 ± 0.2

2.4 ± 0.3
1.9 ± 0.3

1. 5 ± 0.3
2.3 ± 0.3

1.9 ± 0.3
0.9 ± 0.2

1.1 ± 0.2
1.7 ± 0.3

2. 5 ± 0.2
1. 5 ± 0.3

2.1 ± 0.4
2.3 ± 0.3

3.4 ± 0.2
2.1 ± 0.3

3.4 ± 0.2
2.8 ± 0.3

3.0 ± 0.3
3.4 ± 0.2

1.3 ± 0.3
2.2 ± 0.3

3.3 ± 0.2
1.4 ± 0.3

2.9 ± 0.3
2.9 ± 0.2

2. 5 ± 0.3
2.9 ± 0.1

2.1 ± 0.2
2.3 ± 0.2

Test food1) Foreign body sensation( Column A )Placebo

Before

Group

Item

Table 3. Results of item (DEQS).

0.457

0.704

0.926

0.631

0.179

0.370

0.347

0.628

0.875

0.078 §

0.884

0.054 §

0.735

0.089 §

0.450

0.379

0.404

p value( between-groupcomparison)

0.7 ± 0.3

2.3 ± 0.2
0.9 ± 0.3

1.0 ± 0.2
1.9 ± 0.2

2.3 ± 0.4
1.5 ± 0.3

0.9 ± 0.3
1.8 ± 0.3

1.3 ± 0.3
0.6 ± 0.2

0.4 ± 0.2
1.5 ± 0.2

2.1 ± 0.3
0.8 ± 0.3

1.1 ± 0.3
1.7 ± 0.3

2.3 ± 0.2
1.4 ± 0.3

2.5 ± 0.3
2.3 ± 0.2

2.0 ± 0.3
2.2 ± 0.3

0.9 ± 0.2
2.1 ± 0.3

2.2 ± 0.2
0.9 ± 0.3

2.1 ± 0.2
1.9 ± 0.2

1.6 ± 0.2
1.9 ± 0.3

1.3 ± 0.2

0.9 ± 0.2
1.9 ± 0.22 weeks

0.011 *

0.121

0.096 †

0.096 †

0.010 *

0.328

0.317

0.083 †

0.011 *

0.103

0.317

0.458

0.041 *

0.067 †

0.257

0.086 †

0.012 *

0.093 †

0.003 **

0.124

0.004 **

0.003 **

0.066 †

1.000

0.164

0.107

0.005 **

0.005 **

0.032 *

0.011 *

0.003 **

0.236

0.101

0.002 **

0.981

0.239

0.169

0.389

0.595

0.453

0.352

0.278

0.437

0.825

0.617

0.713

0.816

0.389

0.475

0.348

0.273

p valuep value( between-group(vs. Before)
comparison)

0.5 ± 0.2

2.0 ± 0.3
0.8 ± 0.2

1.2 ± 0.3
2.1 ± 0.3

2.2 ± 0.4
1.3 ± 0.3

0.7 ± 0.3
1.8 ± 0.4

1.6 ± 0.3
0.4 ± 0.2

0.6 ± 0.2
1.6 ± 0.4

2.0 ± 0.4
0.6 ± 0.3

0.9 ± 0.3
1.8 ± 0.3

2.1 ± 0.3
1.2 ± 0.3

2.1 ± 0.3
2.0 ± 0.3

2.0 ± 0.2
2.1 ± 0.3

0.8 ± 0.3
2.0 ± 0.4

1.9 ± 0.2
0.9 ± 0.3

1.7 ± 0.3
1.7 ± 0.2

1.9 ± 0.2
1.6 ± 0.3

1.1 ± 0.3

1.0 ± 0.2
1.9 ± 0.3

4 weeks

0.007 **

0.146

0.075 †

0.180

0.038 *

0.146

0.103

0.257

0.008 **

0.083 †

0.564

0.157

0.071 †

0.026 *

0.103

0.121

0.006 **

0.016 *

0.003 **

0.039 *

0.002 **

0.004 **

0.046 *

0.414

0.203

0.114

0.003 **

0.012 *

0.004 **

0.004 **

0.014 *

0.317

0.087 †

0.003 **

p value(vs. Before)

0.362

0.781

0.801

0.546

0.631

1.000

0.805

0.778

0.342

0.699

0.892

1.000

0.868

0.659

0.874

0.927

0.819
超低分子ヒアルロン酸・コラーゲンペプチド含有食品と目の潤い：RCT

（ 8 ）
3.0

Placebo

Placebo

QOL score

46.3 ± 3.5
51.3 ± 4.8

0.678

0.791

0.129

0.317

1.000

0.219

0.598

0.742

0.504

0.185

0.470

0.707

0.716

0.547

0.457

0.704

0.926

0.631

29.8 ± 5.0
30.5 ± 4.2

1.8 ± 0.2
2.3 ± 0.4

1.0 ± 0.3
0.8 ± 0.3

2.0

0.1 ± 0.1
0.0 ± 0.0

2.4 ± 0.3
1.7 ± 0.2

1.0 ± 0.3
0.9 ± 0.2

2.4 ± 0.2
2.2 ± 0.3

1.3 ± 0.3
1.3 ± 0.3

1.9 ± 0.2
2.4 ± 0.2

1.6 ± 0.3
1.8 ± 0.3

1.9 ± 0.3
2.1 ± 0.2

0.9 ± 0.3
1.1 ± 0.3

1.8 ± 0.4
1.6 ± 0.3

0.9 ± 0.3
0.7 ± 0.3

1.9 ± 0.2
2.3 ± 0.2

1.5 ± 0.3
1.0 ± 0.2

1.8 ± 0.3
2.3 ± 0.4

Data are shown as the mean ± SEM※ Comparisons with "before" were made using Wilcoxon's test; †p < 0.10, *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001.
※ Comparisons between groups at each time point were made by Mann-Whitney's U test; §p < 0.10, # p < 0.05.

Test foodPlacebo

Test food

2.2 ± 0.4
2.3 ± 0.3

0.7 ± 0.3
1.3 ± 0.3

Test foodPlacebo2.0

Test foodPlacebo

0.1 ± 0.1
0.1 ± 0.1

2.4 ± 0.3
2.8 ± 0.2

1.9 ± 0.3
1.6 ± 0.3

2.7 ± 0.2
2.8 ± 0.2

2.4 ± 0.2
1.9 ± 0.3

2.4 ± 0.2
2.9 ± 0.3

2.5 ± 0.2
2.7 ± 0.3

2.3 ± 0.3
2.5 ± 0.3

1.6 ± 0.3
1.7 ± 0.3

2.3 ± 0.4
2.1 ± 0.2

1.4 ± 0.3
1.7 ± 0.3

2.5 ± 0.2
2.6 ± 0.2

1.9 ± 0.3
1.9 ± 0.2

2.3 ± 0.3
2.4 ± 0.3

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test food15) Feeling depressed because ofeye symptoms ( Column B )15) Feeling depressed because ofeye symptoms ( Column A )14) Not feeling like going out becauseof eye symptoms ( Column B )14) Not feeling like going out becauseof eye symptoms ( Column A )13) Eye symptoms affect work
( Column B )13) Eye symptoms affect work
( Column A )12) Feeling distracted because ofeye symptoms ( Column B )12) Feeling distracted because ofeye symptoms ( Column A )10) Problems with eyes whenreading ( Column B )11) Problems with eyes when watching
television or looking at a computeror cell phone (Column A)11) Problems with eyes when watching
television or looking at a computeror cell phone (Column B)

10) Problems with eyes whenreading ( Column A )9) Sensitivity to bright light( Column B )9) Sensitivity to bright light( Column A )8) Blurred vision when watchingsomething ( Column B )8) Blurred vision when watchingsomething ( Column A )7) Difficulty opening eyes
( Column B )0.001 ***

0.002 **

0.713

0.157

0.021 *

0.234

N/A

1.000

0.317

1.000

0.008 **

0.103

0.026 *

0.020 *

0.039 *

0.034 *

0.104

0.002 **

0.046 *

0.167

0.006 **

0.015 *

0.129

0.578

0.040 *

0.079 †

0.084 †

0.180

0.011 *

0.121

0.096 †

0.096 †

0.010 *

0.328

0.317

0.083 †

0.810

0.310

0.539

N/A

0.301

0.038 #

0.926

0.438

0.909

0.145

0.704

0.494

0.691

0.637

0.981

0.239

0.169

0.389

26.4 ± 4.7
26.5 ± 4.4

2.3 ± 0.5
1.9 ± 0.3

0.5 ± 0.3
0.7 ± 0.2

1.0 ± 0.0

0.1 ± 0.1
0.0 ± 0.0

1.9 ± 0.4
2.0 ± 0.5

0.9 ± 0.3
0.5 ± 0.2

2.1 ± 0.1
2.0 ± 0.4

1.0 ± 0.3
0.9 ± 0.2

2.1 ± 0.2
1.8 ± 0.2

1.6 ± 0.3
1.5 ± 0.3

1.7 ± 0.3
2.1 ± 0.3

0.9 ± 0.3
0.9 ± 0.3

2.0 ± 0.4
1.6 ± 0.4

0.8 ± 0.2
0.5 ± 0.2

2.1 ± 0.3
2.0 ± 0.3

1.3 ± 0.3
1.2 ± 0.3

1.8 ± 0.4
2.2 ± 0.4

0.001 ***

0.004 **

0.257

0.706

0.020 *

0.450

N/A

0.317

0.317

0.317

0.257

0.063 †

0.006 **

0.014 *

0.020 *

0.034 *

0.024 *

0.003 **

0.017 *

0.527

0.004 **

0.022 *

0.198

0.083 †

0.018 *

0.098 †

0.194

0.180

0.007 **

0.146

0.075 †

0.180

0.038 *

0.146

0.103

0.257

0.948

0.418

0.419

N/A

0.136

0.937

0.153

0.302

0.677

0.370

0.822

0.325

0.981

0.478

0.362

0.781

0.801

0.546

Glycative Stress Research（ 9 ）

Placebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test foodPlacebo

Test food51.1 ± 7.2

55.4 ± 7.2

51.1 ± 8.3

56.9 ± 7.2

61. 3 ± 8.9

73.1 ± 4.5

60.8 ± 5.0

50.0 ± 7.3

84.1 ± 4.8

73.4 ± 3.5

64.0 ± 6.6

59.1 ± 6.0

42.8 ± 9.3

37.6 ± 6.7

50.1 ± 6. 2

53.4 ± 5. 3

0.677

0.604

0.257

0.229

0.083 §

0.591

0.661

0.698

0.280

p value( betweengroupcomparison)

33. 5 ± 6. 2

55. 5 ± 4.8

32.6 ± 6. 5

37.9 ± 7. 1

4 7.9 ± 8. 1

64.4 ± 5.0

43.1 ± 6.0

49.6 ± 5.1

64.9 ± 6.4

57.0 ± 5.0

53. 5 ± 5.6

52.1 ± 5.3

40. 3 ± 7.0

33.7 ± 6.4

32.7 ± 5.8

48.4 ± 4.9

0.045 *

0.981

0.002 **

0.024 *

0.029 *

0.042 *

0.006 **

0.953

0.002 **

0.006 **

0.088 †

0.269

0.719

0.629

0.003 **

0.511

0.020 *

0.001 **

48.9 ± 3.8

54.7 ± 4.9

p value(vs. Before)

1 week

0.010 §

0.586

0.099 §

0.412

0.348

0.858

0.493

0.049 #

0.357

p value( betweengroupcomparison)

Data are shown as the mean ± SEM.
※ Comparisons with "before" were made with a paird t-test; †p < 0.10, *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001.
※ Comparisons between groups at each time point were made with an unpaired t-test; §p < 0.10, #p < 0.05.

9. Sleep depth

8. Headache

7. Stiff shoulders

6. Visual clarity

5. Eye fatigue

4. Blurred vision

3. Eye pain

2. Eye irritation

65.7 ± 2.8

71.3 ± 4.1

Test food

1. Eye dryness

Placebo

Before

Group

Item

Table 4. Visual analogue scale.

33.3 ± 7.0

48.9 ± 4.9

32.9 ± 6.7

34.4 ± 7.3

38.4 ± 8.3

59.0 ± 5.5

41.5 ± 6.4

44.5 ± 5.5

60.4 ± 5.7

50.8 ± 6.0

52.8 ± 4.8

47.4 ± 6.4

38.2 ± 6.9

31.9 ± 7.2

34.5 ± 5.0

44.2 ± 5.7

48.1 ± 5.7

52.2 ± 7.1

2 week

0.017 *

0.323

0.022 *

0.003 **

0.010 *

0.008 **

0.002 **

0.371

0.001 **

0.003 **

0.188

0.095 †

0.599

0.527

0.012 *

0.178

0.025 *

0.011 *

p value(vs. Before)

0.085 §

0.887

0.050 §

0.731

0.256

0.503

0.532

0.207

0.663

p value( betweengroupcomparison)

29.1 ± 6.6

37. 9 ± 7. 3

25. 9 ± 8.0

31.1 ± 7.2

32.8 ± 8.5

50.6 ± 6.4

34.4 ± 5.4

41. 3 ± 6. 3

53. 0 ± 6.2

45. 9 ± 6.1

43. 3 ± 5.9

42. 9 ± 6. 5

35. 3 ± 6.8

29.8 ± 7.2

35.9 ± 6.6

43.4 ± 6.2

4 1.1 ± 5.1

4 9. 9 ± 7.2

3 week

0.024 *

0.107

0.003 **

0.021 *

0.005 **

0.003 **

0.0 02 **0.213

0.001 ***

0.003 **

0.022 *

0.029 *

0.4 47

0.4 010.04 5 *0.241

0.012 *

0.001 **

p value(vs. Before)

0.382

0.638

0.109

0.411

0.422

0.963

0.581

0.417

0.336

p value( betweengroupcomparison)

24.3 ± 7.7

35.6 ± 6.7

23.9 ± 8.0

28.6 ± 8.4

38. 5 ± 8.9

53.2 ± 7.1

28.7 ± 6.6

39.7 ± 7. 4

47.1 ± 7. 3

44.8 ± 7. 5

31.9 ± 6.8

39. 2 ± 7. 5

23.1 ± 5.6

24.4 ± 7.0

25. 5 ± 5. 5

33.1 ± 7.6

43. 5 ± 7. 0

4 4.2 ± 6.1

4 week

0.008 **

0.041 *

0.002 **

0.009 **

0.019 *

0.005 **

0.000 ***

0.153

0.000 ***

0.005 **

0.000 ***

0.029 *

0.011 *

0.154

0.000 ***

0.045 *

0.000 ***

0.009 **

p value(vs. Before)

0.276

0.687

0.211

0.279

0.824

0.473

0.885

0.419

0.940

p value( betweengroupcomparison)

超低分子ヒアルロン酸・コラーゲンペプチド含有食品と目の潤い：RCTGlycative Stress Research

Table 5. BUT (Tear film break-up time)

4 weekp value(vs. Before)

p value(betweengroupcomparison)
0. 752

Item

Unit

Group

Beforep value(betweengroupcomparison)

Dominant eye

secondTest foodPlacebo

5.1 ± 0.5
5.2 ± 0.8

0.951

6.3 ± 1.1
5.9 ± 0.8

0.319
0.552

Nondominant eye

secondTest foodPlacebo

5.6 ± 0.4
6.3 ± 1.0

0. 5247.3 ± 0.7
6.1 ± 0.9

0.039 *

Binocular mean

secondTest foodPlacebo5.36 ± 0.44
5.73 ± 0.80

0. 6896.79 ± 0.87
6.00 ± 0.74

0. 496All eyessecondTest foodPlacebo

5.4 ± 0.3
5.7 ± 0.6

0. 5946.8 ± 0.6
6.0 ± 0.6

0.123
0.782
0.038 *
0.710

0. 378p value(betweengroupcomparison)

0. 351

0.889

Data are shown as the mean ± SEM.
※ Comparisons with "before" were made with a paird t- test.* : p < 0.05
※ Comparisons between groups at each time point were made with an unpaired t-test.
※ all eyes Test food n = 28, Placebo n = 30

Table 6. Schirmer's test.
Item

Unit

Group

Beforep value(betweengroupcomparison)

Dominant eyemm

Test foodPlacebo

7.8 ± 1. 3
7.6 ± 0.7

0.898

15.1 ± 2.9
9.8 ± 2. 0

0.019 *
0.175

0.132

Nondominant eyemm

Test foodPlacebo

7.9 ± 1. 2
7.1 ± 0. 8

0.582

13.6 ± 2. 8
9. 0 ± 1. 3

0.046 *
0.136

0.133

Binocular meanmm

Test foodPlacebo7.86 ± 1. 07
7.37 ± 0.68

0.698

14. 39 ± 2.78
9. 40 ± 1. 54

0.026 *
0.136

0.121

All eyesmm

Test foodPlacebo

7.9 ± 0. 8
7.4 ± 0. 5

0.623

14. 4 ± 2. 0
9. 4 ± 1. 2

0.002 **
0.042 *

0.030 #

4 weekp value(vs. Before)

Data are shown as the mean ± SEM.
※ Comparisons with "before" were made with a paird t-test; *p > 0.05, **p < 0.01.
※ Comparisons between groups at each time point were made with an unpaired t - test; #p < 0.05.
※ All eyes; Test food (n = 28), Placebo (n = 30).

考察

試験の結果、涙液分泌量（全眼）が、対照食品群に比べて被験食品群で有意に増加した（群間有意差 p = 0.030）。

結果の概略
び安全性の検討を目的に、20 歳以上 60 歳未満の日常におBU T（全眼）は、群間有意差はつかなかったが、被験食品群のみで有意に延長した。自覚症状の評価で（ DEQS, VAS,AAQOL ）は、対照食品群における改善効果（プラセボ 効験食品を 4 週間経口摂取することによる目の潤いに関連すストと BUT はドライアイの主要評価項目であり、客観的指本試験は、試 験食品摂取の目の潤いに対する有効性およいて目の渇きや疲れ目を自覚する健康な男女を対象に、試る指 標に及ぼ す効果について明らかにすべく、ランダム化

果）が 観察され、群間有意差はつかなかった。シルマーテ

標であることから、これらの結果は被験食品が 眼球の乾燥

プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験にて実施された。

に対して好影響があることを示唆している。

あり、副次評価項目として視力検査、眼圧検査、AAQOL

眼の渇きの原因

主要評価項目は、DEQS、VAS、BU T 、シルマーテストでであった。

涙は、目の表面の細胞を乾燥から守り、組織に栄養や酸安全性については、眼底検査、細隙灯顕微鏡検査、屈折素を供給し、外界からの異物や菌が侵入するのを防ぐ役割

検査、血圧 / 脈拍、医師問診、有害事象 / 副作用発現有無を担う。また、角膜の表面を滑らかな曲線にすることで、鮮にて確認した。

明な画像を脳に送り届ける。従って、涙液減少や涙液機能（ 10 ）

超低分子ヒアルロン酸・コラーゲンペプチド含有食品と目の潤い：RCTの低下は、実際に見えている視力（1 分間の連続測定値で表される実用視力値）の低下が おこる場合 がある。

涙液は、深部（角膜上皮の表面）からムチン層、水層、油層の三層から構成される。
ムチン層： 結膜のゴブレット細胞より分泌される粘液。ムチン層が 欠 如 すると、涙液が 喪 失しやすい。

水層：涙腺より分泌される涙の主成分。水層は涙の 95 %を占める層で、蛋白質、HA など 様々な成分を含む。

油層：マイボ ーム 腺より分泌され、油成分に富んでいる。
涙液の表面を覆い、涙の蒸発を防ぐ 役割と感染防御の役割を果 た す12)。

これら三層からなる涙液は、瞬目により駆動力を受け、一定方向の流れに従い、眼球表面を潤した後、眼瞼縁内側の上下の涙点へ流入し、上下涙小管、涙嚢、鼻涙管、鼻腔を経由して、流れる。ドライアイ診療ガイドライン 8) によれば、以下の機 序 が 想定されている。

糖化 ストレスが 加 わると、血液中および 皮膚組織中の終末糖化産物（advanced glycation endproducts: AGEs ）が増え、receptor for AGE s（RAGE）刺激を介して炎症性サイ
トカインの産生・分泌が増加、MMP 発現も助長され、その結果コラーゲンや HA 含有量が低下する。これに対し AGEs

分解促進作用を有する機能性成分の経口投与は、AGEs 量を減らし、炎症性サイトカインを減らし、MMP 発現を低下させ、その結果、皮膚のコラーゲン、HA 含有量は増加す
る28)。同様の機序により、糖尿病 などによる糖化 ストレスはド ライアイを増悪させると予想される。

コラーゲンの役割
角膜上皮細胞における内因性コラーゲンは角膜上皮創傷治癒に対し促進的な役割を果たすと考えられている 29)。糖尿病、緑内障、涙液減少症などの基礎疾患をもつ患者では角膜組織が脆弱であると予想され、角膜創傷治癒遷延の可

上 流のさまざまなリスクファクターによって涙液層の安定性が低下すると、乾燥ストレスによる角結膜の上皮障害を生じ、その結果、上皮表面にあるムチンが障害されて水濡れ性が低下することで、さらに涙液層の安定性が低下するという悪循環（コア・メカニズム）が生じる。さらにこの悪循環が結果として、炎症を引き起こし、上皮障害を助長する。

能性があると考えられている。

慢性涙腺炎患者の涙腺細胞外マトリックスは I 型・III 型・

V 型コラーゲンが陽性、ファイブロネクチンは腺房細胞、線維組織で陽性、IV 型コラーゲンは基底膜のみ 陽 性であった 30)。トランスフォーミング成長因子 β（TGFβ）の 投 与により、TGF β1 のみが 腺房細胞、線維組織で陽性となった。
以上より、慢性涙腺炎の細胞外マトリックス産生・沈着には、ヒアルロン酸（HA）の役割

HA は全身臓器に分布するが、関節では関節滑膜から産腺房細胞由来の TGF β1 が 関与している可能性を示唆しされている。

特殊な例であるが、慢性移植片対宿主病（cGVHD）は造生されて関節液の主成分となっている他、関節軟骨アグリカンの構成成分である。HAは保水性

9, 10)、関節の潤滑11)、

細胞間接着 12, 13) があり、涙液中成分として眼球の乾燥予防
14, 15)に重要な役 割を有する。

血 中の HAは、 臨 床 的 に は 関 節 疾 患（ 変 形 性 関 節 症[osteoarthritis: OA] 、 関 節 リウ マ チ [rheumatoid arthritis:

RA ] など）、肝線維化の指標として用いられている。血中H A 濃度は個人差が 比較的大きく、報告では松浦ら 30.1 ±16 ng/mL 16)、中園ら 42.2 ± 45.6 ng/mL 17)、山田ら33.7 ±24.2 ng/mL 18) が あり、OAや RA 患者で高値とある。健常者の関節液中 HA 濃度は 3.4 ng/mLと血中に比べ 低い 19)、
涙液中 HA 濃度は、健常者 18.9 ± 12.6 ng/mg 蛋 白（ 3. 2 〜
45.0 ng/mg 蛋白の範囲）と血中よりやや高い20)。涙液中 HA
濃度は、コンタクトレンズ装着有無による差はないが、加齢に伴い減少することから21)、高齢者の方が 涙が 乾きやす
く、ドライアイのリスクが 高まる可能性が ある。

血幹細胞移植の主要な合併症であり、眼症状としてドライ
アイを伴う。治療には、炎症反応の制御に加えて、涙腺におけるコラーゲンタイプ I α1、コラーゲンタイプ IIIα1 、および NF- kB（nuclear factor-k B）のアップレギュレーションが重要であるとしている31)。また、病的環境下で、角膜上皮細胞、角膜実質細胞、炎症細胞などからコラーゲン分解活性を有する MMP が 産生され、涙液中の MMP 発現も亢進している 32)。

眼瞼結膜のアレルギー反応や炎症などさまざまなネット
ワークの破綻が生じると、角膜上皮の傷害や創傷治癒の遅延を引き起こす。角膜上皮という外界に対するバリアーが破壊されると涙液や浸潤細胞からの炎症性サイトカインにより角膜線維芽細胞が活性化され、MMP 活性の亢進、コ
ラーゲンの分解過剰が 生じると考えられている 33)。

近年注目されている治療法として、感温性アテロコラー

ドライアイの治療用点眼薬として HA 含有点眼剤が 繁用

ゲン穿刺プラグ法がある34, 35)。涙腺から分泌される涙の量点が多い。動物実験では、HA 含有点眼剤が 角膜の上皮剥

不足傾向になり、眼球表面が 乾燥しやすくなる。涙点に栓されているが、主成分 HA の作用機序については、不明な
22)

離傷害後の角膜再上皮化能の改善作用の報告がある 。コ

ラーゲン分解酵素の matrix metalloproteinases（ MMP）は様々な病態で角膜の傷害に関与しているが、これに対し HAには MMP 抑制作用を有し 23-26)、涙腺や角膜に対し抗炎症性に作用すると考えられる。日本国内の眼科クリニックにおけるドライアイ患者の診療パターン調査においてもHA含27)

有点眼剤は主要な治療薬に位置 づけられている 。

が少ないのに涙点から涙が排出されると、涙量が減少して（プラグ）をすることで眼球表面に溜まる涙液量が十分に保つことを目的とした治療法である。感温性アテロコラーゲ
ンは、冷温では液状で、体温程度に温めるとゼリー状に固まる性質がある。このコラーゲンを穿刺針にて涙点から続く涙小管へ注入することで、涙の排出量を制御する。
本来ならば、涙腺におけるコラーゲン産生系のアップレ

ギュレーションが重要であることから 31)、涙点の下流に位（ 11 ）Glycative Stress Research

置する涙小管において、コラーゲンなど細胞外マトリック構築に異常が研究限界

本試験では、涙液中の HA およびコラーゲン由来ジペプ

ない状態が 望ましい。

チドの濃度を測定しておらず、被験食品に含まれる機能性作用機序について成分が 実際に涙液中に移行するか否かに関する情報を得㈱らいむが 取得している鶏冠酵素分解産物含有食品試ることはできなかった。今後の検証が必要である。また、

2019-0307788-A1の特許公報によれば、INJUV®を添加しHA には様々サイズが あり、涙液中 HA については高分子型が有効とされているが 14)、超低分子型 HA の作用に関す

維芽細胞増殖作用及びコラーゲン産生促進作用が示されて少ないため、さらに大規模な試験を行って結果を検証する

験品（INJUV®）の 特 許 第 6435072 号 及 び 米 国 特 許 USたヒト腺維芽細胞は、対照群（無添加）に比較して有意な腺いる。In-Vitro の所見ではあるものの、INJUV® に含まれる低分子 HA 及びコラーゲンペプチドが、腸管吸収された

のち、細胞マトリクス内で腺維芽細胞を増殖させ、結果的に生体内における HAやコラーゲンの産生を促進している

る情報はなく、今後の検証が待たれる。本試験は症例数が予定である。統計解析において、全眼でのデータを使用したが、1 名の被験者からの両眼のデータには相関があるので、結果の解釈の際に考慮する必要がある。

ことが示唆されている。

今回の用いた被験食品の主成分は、INJUV®と同じ低分

子 HA とコラーゲンペプチドである。CRISTA® は INJUV®

結語

を高濃度に濃縮した製品であり、被験食品に含まれる

HA が、超低分子化（分子量 380 ～ 5,000）されているのが特徴である。オープンパイロット試験では、自覚症状の改善のみならず、涙液層破壊時間、眼圧検査、視力検査が有意に改善しており、低分子 HA が 体内に吸収されて、腺維芽細胞なんらか の影響（増殖作用及び HA・コラーゲン
合成酵素活性化）を及ぼしたことによると考えられる。HAの効能の作用機序については不明な点が多く、今後さらなる検討を要するが、経口摂取により自他覚症状がともに改善したのは画期的なことである。既報では INJUV® 服用

本試験では、ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験にて被験食品（高濃度鶏冠分解物含有食品：

CRISTA®）摂取の目の潤いに対する有効性および安全性について評価を行った。 被験食品の 4 週間経口摂取により、シルマーテストによる涙液分泌量の有意な増加が認められ、被験食品の目の潤いに対する有効性が明らかとなった。また、4 週間におよぶ連続摂取の安全性も明らかとなった。本試験食品は、眼球の乾燥対策に有効かつ安全な経口機能性食品として期待できると思われる。

により膝と腰の症状が改善しており 3)、同様の経路によって眼部への効果が発現したと推測される。
次に、コラーゲンペプチド がどのように影響するか、最研究費

近の知見について述べる。

本試験実施に関わるすべての費用および試験食品は、㈱コラーゲン加水分解物の摂取によりプロリルヒドロキシプロリン（prolyl-hydroxyproline: Pro-Hyp）とヒドロキシプ
ロリルグリシン（hydroxyprolyl-glycine: Hyp-Gly）は、ヒト

血中に出現し、線維芽細胞の増殖とHA合成を促進する 36, 37)。
その結果、コラーゲン加水分解物を長期間毎日摂取すると、皮膚と関節の状態が改善される38)。Pro-Hyp は、線維芽細胞増殖開始因子として、創傷治癒な重要な役割を果たす

39)。

これらの所見は、被験食品として経口摂取されたコラーゲ
ンが 消化 、吸収されて、血中にコラーゲン由来ジペプチド（Pro-Hyp, Hyp-Gly）として現れ、涙腺周囲の線維芽細胞へ作用する可能性、さらには涙液中 HA 濃度の上昇に貢献

らいむにより提供された。

利益相反
本試験は第三者機関である㈱アンチエイジングバンク（東京）、㈱ TES ホールディングス（東京）により適切に実施された。本試験の著者には、試験食品および試験費用の提供者である㈱らいむの社員が含まれる。それ以外の個人的利益などで申告すべき利益相反はない。

する可能性を示唆している。 HA は MMP 活性の抑制を介して、涙腺組織に対し抗炎症的に作用することから、涙液生成機能にも好影響をもたらすと予想される。コラーゲン

由来ジペプチドによる線維芽細胞のコラーゲンおよび HA
産生促進作用、内因性および外因性 HAによる抗炎症作用（MMP 活性抑制）により涙腺環境の維持、改善により、涙液産生の増加につながった可能性がある。また涙液中 HAの増加により、涙液の保湿能が高まり、涙液の蒸発による減少予防につながった可能性も考えられる。

（ 12 ）

超低分子ヒアルロン酸・コラーゲンペプチド含有食品と目の潤い：RCT

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