●肥満の科学!!［ III ］脂肪細胞のバイオロジー

3．脂肪細胞の機能と制御―アディポサイトカインと転写因子―
下村伊一郎＊

脂肪組織は，生理状況に応じて種々の内分泌因子（アディポサイトカイン）を産生・分泌し，糖・脂質代謝，動脈壁の恒常性維持に重要な役割を果たしている．肥満・脂肪蓄積によるアディポサイトカインの産生異常が，糖尿病，高脂血症，高血圧，動脈硬化症を引き起こす．
アディポネクチンは，ヒト脂肪組織より同定した脂肪組織特異的に産生されるアディポサイトカインである．血中濃度は肥満，糖尿病，虚血性心疾患において低下する．ヒト，サル，マウスを用いた検討により，高カロリー摂取・脂肪蓄積により引き起こされる低アディポネクチン血症が，インスリン抵抗性・動脈硬化を引き起こしていることが示された．今後，アディポネクチンの機能を上昇させることが未来医療として考えられる．その意味で，アディポネクチンの遺伝子転写制御は重要であり，われわれはリガンド依存性に活性が調節される核内受容体型転写因子の制御下にアディポネクチンの産生・分泌が調節される機構を明らかとした．本成果を利用して，今後アディポネクチンの産生・分泌を制御する薬剤の同定・開発が期待される．
ビスファチンは，ヒト内臓脂肪と皮下脂肪に対して differential display 法を行い，ヒト内臓脂肪（Visceral fat）に多く発現している遺伝子産物として同定したアディポサイトカインである．ヒト・マウスにおいて，内臓脂肪の蓄積に伴い内臓脂肪での発現・産生が亢進し，その血中濃度は内臓脂肪蓄積と強く相関した．今後，その血中濃度は内臓脂肪蓄積マーカーとしての利用が考えられる．生理作用として，前駆脂肪細胞から成熟脂肪細胞への分化誘導作用および成熟脂肪細胞での中性脂肪蓄積作用を有していた．つまりビスファチンは，肥大化した脂肪細胞から産生・分泌され，他の脂肪細胞の分化・肥大化を促進する因子と考えられる．今後，肥満症・内臓脂肪型肥満の各種病態への関与が推察され，治療応用が期待される．かつ将来，分化度・脂肪蓄積度といった脂肪細胞そのものの性質を制御することを考えるうえで重要な因子となる可能性が高く，未来の肥満治療薬開発への期待がかかる．

Adipocytokines and Transcriptional FactorsIICHIRO SHIMOMURA Department of Medicine and Pathophysiology , Graduate School of Frontier Bioscience, Graduate School of Medicine, Osaka University

しもむら・いいちろう：大阪大学
大学院生命機能研究科病態医科学教授．平成５年大阪大学大学院修了．同年市立豊中病院内科．平成11年テキサス大学サウスウエス
タンメディカルセンター助教授．
平成13年大阪大学医学部分子制御内科学学振特別研究員．平成14年現職．主研究領域／内分泌代謝学．分子細胞生物学．
＊Key words

アディポネクチン
PPAR
γL
RH-1
ビスファチン

肥満の科学 101

運動不足

1．アディポネクチン

遺伝性素因

肥満・内臓脂肪蓄積

われわれは，脂肪組織がさまざまな生理活

低アディポネクチン血症

性因子を産生・分泌し，全身の代謝・動脈壁の恒常性維持にかかわることを示し，このような脂肪細胞に由来する生理活性因子をア

過食・飽食

インスリン抵抗性高脂血症

糖尿病

高血圧

ディポサイトカインとして総称し，概念化し動脈硬化症・心筋梗塞

た1,2）．アディポネクチンは，ヒト脂肪組織に最も豊富に発現する遺伝子としてわれわれが図1同定した3）．アディポネクチンは脂肪組織特生活習慣病の病態異的に生産，分泌され，血中に豊富に存在する．アディポネクチンは抗糖尿病，抗動脈硬化作用を有するホルモンであり4〜8），代謝疾蓄積により早期に起こる低アディポネクチン血症が，そのインスリン感受性機能の低下によるインスリン抵抗性症候群（糖尿病，高脂血症，高血圧）の発症，および動脈壁への直接的な抗動脈効果の低下により，全身的なメタボリックシンドローム・動脈硬化症の発症(µg/mL)
15
Plasma Adiponectin

患の発症，進展に深く関与する．肥満・脂肪プラセボ
15

トログリタゾン
400 mg/day
P＜0.001＊＊

101055につながると考えられる（図 1）．その意味で，

00before

低アディポネクチン血症を伴う代謝異常症候

after

beforeafter

群の患者の血漿アディポネクチン濃度を上昇
図2させる治療が重要となる．

PPARγ ア ゴ ニ ス ト 治 療 に よ る 血 中 ア
ディポネクチン濃度の上昇

われわれは，PPARγ アゴニストであるチアゾリジンジオン誘導体が，ヒトにおいて血中アディポネクチン濃度を顕著に上昇させる作9）

ンが PPARγ の直接のターゲット，つまりア用があることを見いだした ．糖尿病患者へ

ディポネクチン遺伝子プロモーター領域上にの 1 日 400 mg のトログリタゾン治療（2 カ月

PPARγ response element（PPRE）が存在する間）は，血 中 ア デ ィ ポ ネ ク チ ン 濃 度 を 約 4ことが考えられた．しかしながら，われわれ倍に上昇させた（図 2）．サル・マウスにおいそして他の研究者らも，アディポネクチン遺ても PPARγ アゴニストによる血中アディポ伝子のプロモーター領域内に PPRE などのネクチン濃度の上昇，脂肪組織アディポネク発現促進にかかわるレギュレーター配列を同チン遺伝子発現量の上昇がみられた．
さらに，定することができず，チアゾリジンジオン誘

3T3-L1 脂肪細胞への PPARγ アゴニスト添加

導体によるアディポネクチン上昇作用は，アによっても，アディポネクチン遺伝子発現のディポネクチン遺伝子に対する直接的な作用上昇に引き続いて培養上清への分泌増強がみなのか，それとも脂肪細胞分化促進あるいはられた．これらの事実より，アディポネクチ他の標的遺伝子の誘導を介した間接的なもの

102 第 124 回日本医学会シンポジウム

であるのか，その分子メカニズムは長い間不LRH-1 の 発 現 を 認 め た．LRH-1 の 働 き と し明であった．て，それそのものでは転写活性可能を有さな

われわれは，ヒトアディポネクチン遺伝子

いが，LXR!
RXR 複合体および FXR!
RXR 複合5 上流のプロモーター領域の詳細な解析を体といった，RXR を含むヘテロダイマー型の10）行った ．アディポネクチン遺伝子プロモー

転写因子による転写活性化を補助的に増強す

ター上流域の−908 bp を含むルシフェラーる作用が知られていた．そこで，アディポネゼコンストラクトを作成し，核内受容体であクチンプロモーター活性増強におけるる PPARγ!
RXR の二量体によって活性化されPPARγ と LRH-1 の相互連関を調べるために，ることを検討した．ヘルペスウイルス蛋白質

PPARγ!
RXR，LRH-1 発現ベクター，アディポVP 16 の転写活性化領域と核内受容体 PPARγ

ネクチンプロモーターのルシフェラーゼコンおよび RXRα を結合させたキメラ蛋白質 VP

ストラクト，および LRH-RE に変異の入った

16-PPARγ と VP 16-RXRα の両発現プラスミ

アディポネクチンプロモーターのルシフェドを用いて，リポーターコンストラクトの転ラーゼコンストラクトを用いてリポーター写活性を追った．欠失変異，点変異体を用いアッセイを行った（図 3）．PPARγ!
RXR の発現て，ヒトアディポネクチンプロモーター領域

によりアディポネクチンプロモーター活性はの−286 bp か ら−267 bp の 間 に，PPARγ!

約 2 倍増強し，PPARγ アゴニストであるピオRXR 二量体が作用するレギュレーター配列

グリタゾン添加により約 3 倍に増強した．

PPRE が存在することを推定し，−273 bp かLRH-1 単独の発現でアディポネクチンプロ

ら−285 bp までの間に非典型的な DR1 type

モーター活性は全く変化しなかったが，LRH-の PPRE を同定，さらに gel shift assay で本領

1 の発現下では PPARγ!
RXR の発現はアディ域への PPARγ!
RXR の二量体の結合を証明しポネクチンプロモーター活性を著明に上昇さた．

せた．このさらなる増強は，LRH-RE に変異のさらに，ヒトアディポネクチンプロモー入ったアディポネクチンプロモーターのルシ

ター領域に PPRE 以外のレギュレーター配フェラーゼコンストラクトではみられなかっ列が存在しないか，その塩基配列を詳細に解た．この結果は，LRH-1 がアディポネクチン析したところ，LRH-1（Liver Recepter Homo-のプロモーターに対し，PPARγ!
RXR によるlogue-1）と呼ばれる別のオーファン核内受容転写活性化を補助的に増強することを示して体が結合する レ ギ ュ レ ー タ ー 配 列 LRH-REいる．

（LRH-1 responsive element）と推定される配LRH-1 による RXR を含むヘテロダイマー

列 が，上 述 の PPRE と 転 写 開 始 点 の 間 の型の転写因子による転写活性化増強作用が，−237 bp か ら−229 bp ま で に 存 在 し た．

いかなるメカニズムで起こるのかについて詳LRH-1 発現プラスミドを用いて，本領 域 が細な検討はなされていない．おそらく RXR

LRH-1 により認識結合され，転写活性化が起を含むヘテロダイマー型の転写因子を含む，こることを示した．

複数の転写共役因子とともに形成される転写

LRH-1 は，主に肝臓，副腎に発現している因子・共役因子複合体に LRH-1 が加わるこことが知られていたが，われわれはラット副とで，複合体としての転写活性可能が上昇す

睾丸周囲脂肪組織からコラゲナーゼ消化によると考えられる．PPARγ アゴニストにはインり得られた成熟脂肪細胞，および分化したスリン感受性増強という薬効以外に，浮腫，3T3-L1 脂肪細胞において，PPARγ とともに脂肪蓄積，肝障害といった複数の副作用の発肥満の科学 103

HEK293細胞

20対照群
ピオグリタゾン
処理群

ルシ 15フェラーゼ 10活性︵相対 5値︶
0−

PPARγ/RXRα
LRH-1
レポーター−−p（−908）/LUC

レーン

図3＋123＋−＋−＋＋−

野生型

LRH-RE 変異体

45＋678PPARγ と LRH-1 によるアディポネクチンプロモーター制御現がみられる．今後，アディポネクチンの産現の多いアディポサイトカインがあるとの仮生 増 強 剤 を ス ク リ ー ニ ン グ す る う え で，説を立て，複数のヒト皮下脂肪と内臓脂肪をPPARγ!
RXR ヘテロダイマーおよび LRH-1 を用いて，それぞれ cDNA ライブラリーを作成

含む転写因子・共役因子複合体をターゲットし，differential display 法 を 行 い，約 8,000にすることは，より効果的・選択的にアディ個のクローンを解析し，最終的に内臓脂肪でポネクチンの転写活性化をおこなう薬剤を探発現の多い 6 つのクローンを得た．その中のしだせる可能性を提供する（図 4）．

一つであるクローンは，ヒト内臓脂肪で皮下脂肪の約 10 倍の発現量がみられ，内臓脂肪2．ビスファチン由来因子ビスファチンと命名した．ビスファチン全長 cDNA を単離したところ，アミノ末肥満の合併症である糖尿病，高脂血症，高端にシグナルシーケンスを有し，分泌蛋白で血圧症は，全身の脂肪量および皮下脂肪蓄積ある可能性を示唆した．抗体を作成し，ヒト，量よりも腹腔内内臓脂肪の蓄積量と強く相関

マウス血中に本蛋白が存在していることを確することが，多数の臨床研究により証明され認した．脂肪細胞分化過程で，本遺伝子発現ている．近年概念づけられている糖尿病，高量の著明な増強が見られ，かつ本因子のメ脂血症，高血圧などの動脈硬化症の危険因子ディウム中への分泌がみられた．
したがって，が，合併した状態であるメタボリックシンド

本因子が成熟脂肪細胞より分泌され，かつ血ロームの病態の源流に内臓脂肪蓄積が存在し液へ分泌されるアディポサイトカインであるていることを今や疑う者はいない．

ことがわかった．

われわれは，皮下脂肪に比し内臓脂肪で発104 第 124 回日本医学会シンポジウム

さらにヒトの検討で，内臓脂肪蓄積ととも

Drug Target
PPARγ
LigandPlasmaAdiponectin

LRH-1
RXR PPARγPPRE

LRH-RE

Adiponectin

Adiponectin Promoter

Diabetes
Atherosclerosis

Adipocyte

図4

PPARγ と LRH-1 によるアディポネクチン転写制御

ビスファチン

分化誘導

前駆脂肪細胞

脂質蓄積

成熟脂肪細胞図5肥大脂肪細胞

ビスファチンの脂肪細胞への作用に，内臓脂肪でのビスファチン遺伝子発現量て，糖輸送の上昇，糖から中性脂肪合成の増の上昇がみられ，かつ血中ビスファチン濃度強を起こすことがわかっている．ビスファチの上昇がみられた．このような現象は，皮下ンは，肥大化した脂肪細胞から産生・分泌さ脂肪蓄積ではみられなかった．今後，その血れ，他の脂肪細胞の分化・肥大化を促進する

中濃度は内臓脂肪蓄積マーカーとしての利用因子と考えられる．ビスファチンは，以前かが考えられる．

ら培養細胞レベルでその存在が推察されてい生理作用として，前駆脂肪細胞から成熟脂た成熟脂肪細胞から分泌される脂肪細胞分化肪細胞への分化誘導作用および成熟脂肪細胞誘導因子であると考えられる．今後，脂肪細での中性脂肪蓄積作用を有していた（図 5）．

胞以外の他の臓器・細胞への生理作用も考え

特に成熟脂肪細胞での中性脂肪蓄積作用に関られ，肥満症・内臓脂肪型肥満の各種病態にしては，IRS-1 蛋白のチロシンリン酸化，PIどのように貢献しているかが注目される．そ3 キナーゼの活性化，Akt のリン酸化を介しの関与が明らかにされれば，ビスファチンを肥満の科学 105

ターゲットにした生活習慣病への新たな治療

2003 ; 52 : 1655―1663.

法を開発することが期待される．
さらに将来，分化度・脂肪蓄積度といった脂肪細胞そのものの性質を制御することを考えるうえで重要質な因子となる可能性が高く，未来の抗肥満治疑応

答

療薬開発への可能性に対しても期待がかかる．

座長（永井） ありがとうございました．ご質問がありましたらお願いいたします．

〔文献〕
1）Shimomura I, Funahashi T, Takahashi M, et al : Enhanced expression of PAI-1 in visceral fat : Possible
contributor to vascular disease in obesity . NatureMedicine 1996 ; 2 : 800―803.
2）Maeda K, Okubo K, Shimomura I, et al : Analysis of anexpression profile of genes in the human adipose tissue. Gene 1997 ; 190 : 227―235.
3）Maeda K, Okubo K, Shimomura I, et al : cDNA cloning
and expression of a novel adipose specific collagenlike factor, apM 1（AdiPose Most Abundant Gene transcript 1 ）. Biochim Biophys Res Communi 1996 ;
221 : 286―289.
4）Hotta K, Funahashi T, Arita Y, et al : Plasma concentrations of a novel , adipose-specific protein , adiponectin , in type 2 diabetic patients . Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2000 ; 20 : 1595―1599.
5）Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al : Novel modulator forendothelial adhesion molecules : adipocyte-derived
plasma protein adiponectin. Circulation 1999 ; 100 :2473―2476.
6）Kondo H, Shimomura I, Matsukawa Y, et al : Association of adiponectin!ACRP 30!AdipoQ mutation with
type 2 diabetes mellitus. A candidate gene for the insulin resistance syndrome . Diabetes 2002 ; 51 :2325―2328.
7）Maeda N, Shimomura I, Kishida K, et al : Diet-induced
insulin resistance in mice lacking adiponectin!ACRP
30. Nature Medicine 2002 ; 8 : 731―737.
8）Matsuda M, Shimomura I, Sata M, et al : Role of adiponectin in preventing vascular stenosis―the missing
link of adipo-vascular axis―. J Biol Chem 2002 ; 277 :37487―37491.
9）Maeda N, Takahashi M, Funahashi T, et al : PPAR
gamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin , an adipose-derived protein. Diabetes 2001 ; 50 : 2094―2099.
10）Iwaki M, Matsuda M, Maeda N, et al : Induction of Adiponectin , a Fat-Derived Anti-Diabetic and AntiAtherogenic Factor, by Nuclear Receptors. Diabetes

岸本忠三（日本医学会副会長） 前半のアディポネクチンのことで聞きたいのですが，プロモーター領域にミューテーションを入れて創薬のスクリーニングをするという話です．その前段階としてもっと重要なことは，朝にも聞きましたが，なぜ脂肪細胞から出るものが，脂肪細胞が増えたらレベルが下がるのか．大量に mg!
dL のオーダーで血中にあるものをノックアウトしても，ドラマチックな効果が何も出ない．プロモーターにミューテーションを入れたら何か引っついてくるというのは大学院の実習の実験ですが，それより前にそのようなことの解決を考えたほうがよいのではないか．そうでないと薬にはつながっていかないと思います．
下村

たしかにおっしゃるとおりで，脂肪組織が増えたときに，なぜアディポネクチンの血中濃度が下がるかということに関しては，今日私は話しませんでしたが，一部メカニズムを詰めています．脂肪細胞が肥大してくるときに産生が上昇する TNF-α によって，アディポネクチンの転写，産生・分泌が抑制されることを見いだしております．脂肪が肥大したときには，悪玉のアディポサイトカインの一つと考えられる TNF-α の産生・分泌が上昇し，パラクラインあるいはオートクライン的に作用して，脂肪細胞からのアディポネクチンの産生・分泌が抑制されることが，少なくとも一つのメカニズムだと考えています．
しかし，この肥大脂肪細胞でいったいどの

106 第 124 回日本医学会シンポジウム

ようなことが起こってくるのかが中心的な疑中尾

もう一つはビスファチンのほうです

問だと思いますが，まだ必ずしも解明できてが，先生は今日述べておられないのですが，いません．たとえば転写因子のうちどの転写僕の記憶が正しければ，ビスファチンは内臓活性が増強するのか，あるいは抑制されるの脂肪以外のところでも発現している．そうしかということはあまり調べられていません．

ますと，内臓脂肪が容積を持って増えている

あるいは，さまざまなシグナルトランスダク方，絶対的な量が多い方ではたしかに血中濃ションに関しても，どのような経路が肥大脂度は比例するかもしれない．それはおそらく肪細胞で修飾されるのかということは調べら

内臓脂肪から由来するものがメジャーであろれていません．私どもは調べようと思っていう．だから比例するというのはよくわかりまますが，系として難しく，十分調べられていす．機能的には，ほかの組織での機能とトーない部分があります．

タルのボディから考えたら，それほど多くなですから私は TNF-α だけでなく，大きくいところでもワークしている可能性がある．

なった脂肪細胞でどのような転写因子のカス細胞当たりの発現量，組織当たりの発現量がケードの変化が起こるのか，あるいはシグナ

内臓脂肪と同じくらいの組織もあったようなルトランスダクションの変化が起こるのかを気がします．それを考えますと，たしかに体さらに詰めることが，アディポネクチンの産脂肪量が非常に多いボリュームを占めている

生・分泌抑制のメカニズムを詰めることにつので血中濃度にも反映されますが，機能的にながると考えています．

いまの発想だけを続けていったら危険ではな

中尾一和（京都大） アディポネクチンのプロモーター解析の点で一つだけ確認しておきたいのは，先生が新しくアディポネクチンのいでしょうか．
下村

たしかにビスファチンは内臓脂肪だ

けでなく肝臓にも少し発現があります．

プロモーター領域に見つけられた PPRE で中尾肝臓だけでしたか．

す．PPRE があって，それから LRH-RE があ

下村

肝臓と腎臓にも少しあったと思いまる．この二つがセットになっていることがどす．大事なことは，たとえば肥満が起こる過れだけ一般化できるかという問題です．たま程で，発現誘導，発現増強がかかるのは内臓たまここにあるという組み合わせなのか，従脂肪がほぼスペシフィックです．皮下脂肪も来ないもので，これがあって初めてワークす

少しかかりますが，内臓脂肪が非常に上がりるというかたちで，ほかのプロモーターにもます．ほかの臓器はそうした変動がほとんどある可能性が高いとお考えなのでしょうか．
下村

起こりません．私たちは以前，PAI-1 というアそれは非常に大事な点だと思っていディポサイトカインは肥満の形成過程においます．この部分をターゲットにして，アディて内臓脂肪ではどんどん上がる，皮下脂肪でポネクチンの選択的な産生増強が起こるかとはあまり上がらない，肝臓でもほとんど動かいうことに関しては，先生がいまおっしゃらない，それが血中レベルと相関するというれたように，ほかに PPRE か LRH-RE を持っデータを出しています．ビスファチンもイている遺伝子があるかということが大事だとメージとしては PAI-1 に近いアディポサイト思います．私たちが調べた限りでは，PPARγカインではないかと考えています．のターゲットで，同じようにプロモーターに中尾

脂肪だけを考えていたら，おそらくLRH-RE を持っているのはアディポネクチン

そのストーリーでよいでしょう．しかし生体だけでした．の中でたまたまアップレギュレーションを受
肥満の科学 107

けるかどうかというのは，肥満にかかわったる．あるいはインスリンのセンシティビティところだけをみている可能性がある．それ以を落とすような病態が起こる．そのときに初外のところで，そのレギュレーションがかかめて必要になる．ノックアウトして僕らは最らないとはいえないと思います．

初がっかりしましたが，負荷して非常に悪く下村

ビスファチンの生理的な調節に関しなるというのはまさしく生活習慣病のすばらては，私たちもあまりデータを持っていませしいモデルだと考えています．ですから，こん．

れから攻撃因子も同時に明らかにしていきた

松澤佑次（住友病院） 岸本先生のコメントや中尾先生の話もそうですが，基本的にはわいと思っています．
岸本

僕が言いたいのは，脂肪を貯めていれわれが対応している生活習慣病，少なくとるだけだと思っていた脂肪細胞がさまざまなも動脈硬化にフォーカスした糖尿病その他のものをつくっているというのは，ロマンのあものは，過栄養というか脂肪細胞が一番反応るおもしろい話だし，非常に大事だと思いまして起こっている病態だと思います．だからす．しかし，その次のステップとして転写因中尾先生のご質問でも，下村先生もお答えし子がどうの，プロモーターにミューテーショたように，ほかの細胞にも普遍的にあるとしンを入れてゲルシフトでどうの，それは製薬ても，運動不足で飽食の時代に脂肪細胞の機会社の研究所が行えばよいことです．大学は能が破綻してきた病態である．そういう意味

もっとはっとするような方向からのアプロー

で脂肪細胞から出てくるアディポサイトカイチができないかということを，その分野のンは極めて重要だと思っています．

リーダーは考えなくてはいけないと思いま

それと何がよいものか，何が悪いものかとす．

いうのは神のみぞ知るというところがありま

プロモーターにミューテーションを入れてす．特に生活習慣病は，基本的にいま太ってゲルシフトして，創薬のターゲットはそれだ

いることが悪いと言っていますが，先ほど申というよりも，もっとおもしろい問いかけはしましたように 50 年以上前は太っている人いっぱいあるはずではないか．先ほどの人ものほうが元気で，栄養がよいといわれて，病その前の人も，転写因子を消したり入れたり気の質が違ってみんなバタバタ死んでいたわというのはどうなのか．こういう場だからあけです．

えて言っているわけです．みなさんきっちり

たとえばアディポネクチンが非常に大量にしているし，重要なことだとは思いますが，あるのに，ノットアウトしても何も起こらな

そういうことは製薬会社の研究所が行えばよいというのは，おそらく攻撃因子との兼ね合いので，大阪大学の生命機能研究科はもういだと思います．たとえば警察がなくても泥ちょっとロマンのあることをやったらどうか棒がいなければ何とか平穏無事に過ごせる．

なと思います．

火事が起こらなければ消防隊はなくてもよい．アディポネクチンはそういうものに備え下村その部分も行っていますので，もう少しお待ちください．て常に非常に大量につくっている．ひょっと

益崎裕章（京都大） ビスファチンのインスしたら無駄かもしれませんが，つくっている．

リンシグナル増強作用を非常に興味深く聞か

しかし，いま攻撃因子がどんどん増えていせていただきましたが，解釈として内臓脂肪て，タバコを吸えば内皮の異常が起こるし，はインスリンシグナルを増強し，糖取り込み高脂血症なら酸化 LDL が血管をアタックすを促進して，その場ではあまりインスリン抵

108 第 124 回日本医学会シンポジウム

抗性になっていない．むしろ貯まった内臓脂なります．その条件下で，未熟脂肪細胞の脂肪から出てくるアディポサイトカインによっ肪合成が大変高まるということを観察してきて，遠隔臓器のインスリン抵抗性を起こしてました．
その理由がわからなかったのですが，いると解釈してもよいのでしょうか．

先生のご発表でその理由がよくわかりまし下村

それは先ほど松澤先生が言われたアた．

ディポサイトカインが善玉なのか悪玉なのか

もう一つは，インスリンというのは脂肪合という問題に通じますが，それは慢性的に増成作用だけでなく，たとえば無血清培地でも強が続いているのか，あるいはワンポイントインスリンとトランスフェリンと EGF 等ので添加したときにどうかという部分になると成長因子は絶対に必要であるという，細胞に思います．ビスファチンに関しても慢性的にとって不可欠の因子です．脂肪細胞は，そう内臓脂肪から出て，血中の高濃度がずっと続いう基本的な物質を産生していることになりいたときにどのようなフェノタイプになるのます．

かは，もう少しさまざまなことを調べないとも う 一 つ は，Endocrinology（2003 ; 144 :何とも言えないのではないかと思っていま585）に，魚の脂肪細胞でインスリンがつくらす．

れているのではないかという発表があったよ

杉原甫（佐賀大） 大変すばらしい報告でうに思います．あの論文をどのように評価しした．私は内臓あるいは皮下の成熟脂肪細胞ますか．

を培養していますが，成熟脂肪細胞から未熟下村申し訳ありませんが読んでいません．

脂肪細胞が新生されてきますので，結果的に座長どうもありがとうございました．

は成熟脂肪細胞と未熟脂肪細胞の混合培養に肥満の科学 109