研究論文

鳥取県産業技術センター研究報告 No.15 (2012)

N-アセチル-D-グルコサミン誘導体の合成とその性質
Synthesis of Glucosamine Derivatives and These Properties

吉田晋一・木村伸一
Shinichi Yoshida and Shinichi Kimura
電子・有機素材研究所 有機材料科

キチン・キトサンから工業的に製造される N-アセチル-D-グルコサミンの新たな用途開発を目的として、新規誘導体を合成し、有機溶媒に対する溶解性や熱的性質について調べた。N-アセチル-D-グルコサミンの1 位にアルキル鎖を入れた化合物では、鎖が長くなるにつれ水溶性が低下した。また、クロロホルムや酢酸エチルなど水と混和しない溶剤へは溶解しなかった。一方、フッ素鎖の結合したアルキル（セミパーフ
ルオロアルキル）鎖を結合した化合物ではエタノールに対する溶解性が若干良くなるものの、アルキル鎖の場合とほぼ同様の傾向を示した。熱重量分析（TG）分析から、１位にアルキル鎖を結合させた N-アセチ
ル-D-グルコサミン誘導体はアルキルグルコース誘導体よりも分解温度が低かったが、アルキル鎖をセミパーフルオロアルキル鎖に変えることで分解温度が上昇することが分かった。偏光顕微鏡を用いて１位にパーフルオロアルキル鎖を入れた N-アセチル-D-グルコサミン誘導体を加熱しながら観察したところ、いくつかの化合物で液晶状態が認められ、サーモトロピック液晶としての可能性が示唆された。この結果は、示差走査熱量測定（DSC）による分析結果とも矛盾しなかった。しかしながら、これらの化合物では、液晶発現温度が高いこと（156℃＜）、また繰り返し測定をおこなうと褐変を引き起こし、液晶発現の再現性がないことが分かった。熱安定性の改善が今後の課題であることが示された。
To develop new application of N-acetyl-D-glucosamine industrially produced by the hydrolysis of chitin and chitosan,
novel derivatives of N-acetyl-D-glucosamine were synthesized and the solubility and thermal properties areinvestigated.

The water solubility of alkyl 2-acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosides decreased with increase of thechain length of alkyl chain.

The alkylated compounds showed no solubility for the water-immiscible solvents, such as

chloroform and ethyl acetate.

Semiperfluoroalkyl 2-acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosides showed similarsolubility as alkylated compounds, although the ethanol solubility of the semiperfluoroalkylated compounds wereslightly better than that of the alkylated compounds.

Analysis of the compounds by thermogravimetry (TG) showedthat decomposition temperature of alkyl 2-acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosides was lower than that of alkyl
β-D-glucopyranosides, indicating that alkyl 2-acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosides are thermally-unstable.
Semiperfluoroalkylation was found to modify thermal stability of N-acetyl-D-glucosamine.

Several of

semiperfluoloalkyl 2-acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosides was found to have thermotropic liquid crystalline
properties from the observation by thermal polarized light microscopy.
from the analysis by differential scanning calorimetry (DSC).

These results also supported by the results

However, the heating temperature reaching liquid

crystalline phase was very high (156C ˚<) and the compounds thermally decomposed during repeated heating cycle.

These results suggested that no semiperfluoloalkyl 2-acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosides have enough thermal
stability, and we are currently under investigation to improve thermal stability.

1.

はじめに鳥取県で水揚げされ、加工された後に排出されるを原料としてさらに D-グルコサミンが製造され、主ベニズワイガニの殻のうち、脚の部分のほとんどがとして健康食品として利用されている。D-グルコサ

キチン・キトサンの製造に使われる。また、キチンミンはアミノ単糖であり、様々な生理活性が報告さ11れている。例えば、関節軟骨の再生効果１）、ヒアルロン酸合成効果２）、美肌効果３）などである。カニ殻OH

OH
O

HO
HO

は鳥取県としての重要なバイオマス資源であり、そNHAc

O

NHAc

チン･キトサンそのものの利用よりも、D-グルコサ

NHAc上がっている。また、D-グルコサミンと類似の性質を持つとされる N-アセチル-D-グルコサミンも工業的にキチンから製造されており４）、本研究では、D-NHAc

O

NHAc
OH

O

O

HO
HO

O

O

O

グルコサミン誘導体の合成を行い、それらの諸性質

O
F

13

F

O

O

F

NHAc

O
NHAc

F

N-アセチル-D-グルコサミン誘導体の合成

F
F

F
F

F

F

F

O

HO
HO

NHAc

F

F

F

F

O

F

F

F

F
F

F
F

F
F

F
F

F
F

F
F

F

F

O

F HOHOF

F
F

F

NHAc

O
F

F

17F
F

F

F

F

F
F

F

F

F
F

F
F

F
F

F
F

F

F

18F
F

F
F

F
F

F

O

F

NHAc５)

O
F

19OH

F
F

F
F

F
F

F
F

F
F

F
F

F

F

F

F

F
F

O

HO
HO

NHAc

F

O

Si

20OH

O
NHAc

O

O

HO
HO

Si

O
NHAc

21

物からオキサゾリン誘導体を合成し、対応するアルコー

22

ル（2，2，2-トリフルオロエタノール、2，2，3，3，3-ペンタ

図１

合成した化合物
OAc

OH

OAc
O

3-（トリメチルシリル）-1-プロパノール、1H,1H-パーフルO

Ac2O

HO

H,OH

HO

オロ-1-オクタノール、1H,1H,2H,2H-パーフルオロ-1-オ

NHAc

Pyridine,
r.t.

OAcO
AcO

TMSOTf

OAc

AcO
AcO
O

CH2ClCH2Cl,50 ºC

NHAc

N

クタノール、1H,1H,2H,2H-パーフルオロ-1-デカノール、

OH

OAc

1H,1H,2H,2H- パ ー フ ル オ ロ -1- ド デ カ ノ ー ル 、

R-OH
CAS,90ºC

1H,1H,2H,2H,3H,3H- パ ー フ ル オ ロ -1- ノ ナ ノ ー ル 、

O
AcO
AcO

O

NaOMe/MeOH
HOOR

r.t.
NHAc

OR

HO
NHAc

図２ 合成ルート

1H,1H,2H,2H,3H,3H-パーフルオロ-1-ウンデカノール、
エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリ
コールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノメ
2.2

チルエーテル、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノー

水および有機溶剤に対する溶解性試験

ル、n-ペンタノール、n-ヘキサノール、n-オクタノール、n-合成した化合物 1 mg を精秤し、1 mL の水、メタデカノール、n-ドデカノール、コレステロール）を用いて１ノール、エタノール、クロロホルム、酢酸エチル、位をアルコキシドに変え、O-アセチル基を脱保護するこアセトンを加え、目視で評価した。溶解性は以下のとでそれぞれの化合物を得た。合成した化合物の化学４段階として表示した：◎，良く溶ける；○，少し

１１３

構造は、 H-NMR、 C-NMR により確認した。n-オクチ

時間がかかるが溶ける；△，一部溶け残りあり；×，

ル-β-グルコシドは市販のものを用いた。

不溶。

12FFFOH

HOHO

フルオロ-1-プロパノール、(トリメチルシリル)メタノール、FF

FO

FOH

わち、N-アセチル-D-グルコサミンのパーアセチル化

F16FHOHOOOHHOHOは、Nishimura らの方法 を参考に合成した（図２）。すなF

NHAc

15N-アセチル-D-グルコサミン誘導体（１－22、図１）

F

14
F

OH

2.1

F

OH

O

HO
HO

実験方法

O

12

F

F

2.

F

NHAc

OH

を調べたので報告する。

O

O

O

HO
HOF

O

10HO
HO

OH
F

NHAc

O

O

HO
HO

O

11OH

さらなる用途開発を目指して、新規 N-アセチル-D-

NHAc

8OH

O

グルコサミンまたは N-アセチル-D-グルコサミンのO

9OH
HO
HO

6

HO
HO

O
NHAc

O

NHAc

7OH
HO
HO

O

OH

O

O

4HO
HO

O
NHAc

NHAc

OH

O

5

HO
HO

O

HO
HO

O

OH

ミンの需要が増えており、全国的にもその知名度は

2O

3

OH
HO
HO

O

OH

O

HO
HO

重視されなければならない。近年の傾向として、キNHAc

1OHの有効活用の開拓は地域産業の活性化の観点からもOHOHO

2.3

N-アセチル-D-グルコサミンの 1 位にアルキル鎖

顕微鏡による観察

合成した化合物を加熱ステージに載せ、10℃/分でを入れたアルキル２-アセトアミド-２-デオキシ-β

温度をかけながら偏光顕微鏡による観察を行った。

-D-グルコピラノシド（化合物 1-8）では、鎖が長くなるにつれ水溶性が低下した。メタノールに対する2.4

合成した化合物の熱分析

溶解性は良好であった。水と混和しないクロロホル合成した化合物について、熱重量分析（TG）およムや酢酸エチルに対しては全く溶解しなかった。一び熱分析（示差走査熱量測定（DSC））を行った。

方、フッ素鎖の結合したアルキル鎖（パーフルオロTG については試料 2.0 mg を用いて、10℃/分で昇温アルキル鎖）を入れたセミパーフルオロアルキル２-しながら窒素雰囲気下で測定した。DSC については、

アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グルコピラノシド

試料 5.0 mg を精秤し、15℃/分で昇温または冷却し（化合物 12-18）もほぼ同様の傾向を示したが、エながら同様に窒素雰囲気下において測定した。

タノールに対する溶解性が若干良くなった。
アルキル鎖を結合させたもの、フッ素鎖を結合さ3.

結果と考察せたものどちらも両親媒性を持つものはなく、溶解3.１

溶解性試験の結果

性試験の結果からは、界面活性剤としての有効性はキチン・キトサンを原料に製造される N-アセチル見いだせなかった。合成した化合物のうち、水溶性-D-グルコサミンの新たな用途開発を目的として、新を示すものについては、N-アセチル-D-グルコサミン規誘導体を合成し、新たな機能性を持つ界面活性剤そのものよりもヒト表皮角化細胞にたいするヒアルや生理活性物質としての基礎的なデータとして各種ロン酸生合成能促進効果があること見出しており６）、有機溶媒に対する溶解性試験を行った（表１）。

これについてはすでに報告している。

表１

合成した化合物の溶解性

側鎖化合物

3.2

溶媒CF

水

MeOH化合物１２０◎◎◎××△

TG 解析の結果から、１位にアルキル鎖を結合さ化合物２３０◎

◎

○××

△

せたアルキル２-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グ化合物３４０◎◎○××△化合物４５０○◎○××△化合物５６０△◎○××△化合物６８０×◎○××△

Me2CO化合物７１００×◎○×××化合物８１２０×◎○×××化合物９--◎◎△×××化合物１０--

◎◎

◎

×××

化合物１１--◎◎◎×××化合物１２１１◎◎◎××

ルコピラノシドは、同じ長さの鎖長のアルキル鎖を持つグルコース誘導体よりも分解温度が低く、熱に対する安定性が良くなかった。アルキル鎖をセミパ
OH-20１２◎◎◎××○

化合物１４１７×◎◎×△◎

OH

O

O

HO
HO

F

NHAc

O
F

F

OH

20△化合物１３OH

O

HO
HO

0TG (%)

EtOH CH3Cl EtOAc

偏光顕微鏡観察及び熱分析結果

CH

O

HO
HO

NHAc

OH
O

HO
HO

4060

F

NHAc

O
F

O

Si

F

OH
F

HO
HO

OH
HO
HO

F

O
NHAc

O

O

F
F

F
F

F
F

F
F

F

F

F
F

F

O

化合物１５２６×◎◎××○化合物１６２８×◎○××△化合物１７２１０×○△×××化合物１８３６×◎○×××化合物１９３８×○△××○化合物２０--◎○△××△

化合物２１--○◎◎×△△化合物２２--××△△△×

ーフルオロアルキル鎖やシリカの結合したものに変1 mg/mLの溶液で目視で評価．
◎，良く溶ける；○，少し時間がかかるが溶ける；△，一部溶け残りあり；×，不溶．

えることで分解の始まる温度が上昇することが分か

NHAc

801000100200300
温度 (ºC)

400500

図３ TG による分析結果った（図３）。特に、フッ素の存在は熱安定性の向上

13に効果的であると考えられた。

17、19 では、溶解し始めてから完全に透明になるま

キトサンのオリゴ糖であるキトビオースとキトトでの温度に幅があるものはっきりとした液晶像が観リオースの O-および N-アシル化誘導体は、サーモ察されなかったため、液晶性を持つ化合物とは断定

トロピック液晶になることが分かっている７）本研究できなかった。また、加熱中における褐変も観察さで合成した一連の化合物も液晶性がないかどうかをれた。１位にコレステロールを結合させた化合物 22

調べるために、偏光顕微鏡による観察と示差走査熱も液晶とはならなかった。

量測定（DSC）を行った（表２、図４）。

OHHOHO

N-アセチル-D-グルコサミン誘導体の熱特性

表２側鎖長（炭素数）CH2 CH3 CF2 CF3910011100106120512071209130513071-化合物
化合物７
化合物８
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物22OOHO

R1

R1 = (CH2)6CH3 (化合物23)(CH2)7CH3 (化合物24)(CH2)8CH3 (化合物25)(CH2)9CH3 (化合物26)(CH2)11CH3 (化合物27)(CH2)2(CF2)5CF3 (化合物28)(CH2)2(CF2)7CF3 (化合物29)(CH2)3(CF2)5CF3 (化合物30)(CH2)3(CF2)7CF3 (化合物31)(CH2)3(CF2)9CF3 (化合物32)(CH2)4(CF2)3CF3 (化合物33)(CH2)4(CF2)5CF3 (化合物34)(CH2)5(CF2)3CF3 (化合物35)(CH2)5(CF2)5CF3 (化合物36)(CH2)6(CF2)3CF3 (化合物37)(CH2)6(CF2)5CF3 (化合物38)

温度域（℃）
178-181 （融点）189
（融点）180-200 （液晶）156-198 （液晶）
186（融点)
180-195 （融点）195-206 （液晶?）
185
（融点)
250
（融点）

１位にフッ素鎖を持つセミパーフルオロアルキル
２-アセトアミド-２-デオキシ-β-D-グルコピラノシ
ドの一つである化合物 14 では、180℃で溶解し明るい結晶状の模様が観察され、200℃で完全に溶解し液体となった。化合物 15 では、156℃から溶解し結晶

図５

D-グルコ-ス誘導体の化学構造（既報物質）状の模様が観察され 198℃で完全に溶解した。これ

グルコースの誘導体であるアルキルβ-D-グルコ

らの現象は、DSC の結果におけるピークとも対応しピラノシドやフッ素の結合したセミパーフルオロアており、これらの温度間で液晶状態が観察されていルキルβ-D-グルコピラノシド（図５）では、サーモるものと考えられ、この二つの化合物はサーモトロ

トロピック液晶としての報告が多数なされている８)ピック液晶としての可能性を持つことが示唆された。

～１１）

しかしながら、詳細な相構造（ネマチック、スメス

アルキル２-デオキシ-β-D-グルコピラノシドにつチック等）までの同定には至らなかった。

いてサーモトロピック液晶が観察された報告がある
１２）

78 (ºC)

加熱（１回目）3000。D-グルコース誘導体、D-グルコサミン誘導体

加熱（２回目）についてそれぞれ報告されている文献値を表３、４

DSC (mW)

1000にまとめた。

-1000
冷却（１回目）-3000

冷却（２回目）

本研究で合成された N-アセチル-D-グルコサミン

130 (ºC)系誘導体について、同じ長さのアルキル鎖およびセ-5000
OH-7000。さらに、D-グルコサミン誘導体（図６）でも、

HO
HO

O
O
NHAc

F
F

F
F

F
FF
FFF

F

156 (ºC) 198 (ºC)

ミパーフルオロアルキル鎖を持つ誘導体で比較してF
F-9000-50

図４050100150200

みると（例えば、化合物７と 26 と 41、化合物 15 と250

温度 (ºC)28）、アルキル鎖を持つ N-アセチル-D-グルコサミン

DSC による分析結果（化合物 14）系の誘導体ではグルコース系誘導体と同じアルキルその他の化合物では一度溶けると透明な液体とな鎖長でも液晶を示さなかった。セミパーフルオロア

るだけであり、液晶状態を示さなかった。化合物 16、ルキル鎖を結合した場合は液晶性を示す化合物も見14

ロアルキル鎖とアルキル鎖の比率による液晶性の違られた（化合物 14、15）が、その温度域は高かった。
表３いについても考察をしてみたが、単に融点を示すだ

D-グルコ-ス誘導体の熱特性（文献値）

けの化合物もあり、液晶化温度とフッ素の量との相表３ D-グルコース誘導体の液晶形成能および温度域
化合物
化合物23a)
化合物24a)
化合物25a)
化合物26a)
化合物27b)
化合物28c)
化合物29c)
化合物30d)化合物31d)化合物32d)化合物33c)
化合物34c)
化合物35c)
化合物36c)
化合物37c)
化合物38c)

側鎖長（炭素数）CH2 CH3 CF2 CF361007100810091001110020512071305130713091403140515031505160316051

温度域（℃）

関関係を見いだすことはできなかった。また、糖部

59-69 （液晶）68-110 （液晶）68-113 （液晶）72-133 （液晶）80-143 （液晶）138-197 （液晶）148-219 （液晶）155-180 （液晶）164-204 （液晶)175-219 （液晶)104-148 （液晶）118-179 （液晶）114-147 （液晶)124-176 （液晶）91-155 （液晶）76-149 （液晶）分の構造にかかわらず、フッ素の存在は液晶化温度の低下につながらず、むしろ温度域を引き上げる結果となった。アルキル化した化合物で、例えば化合物７と 26 と 41 の液晶温度域を比較してみると、化合物７だけが高い液晶温度域を示しており、液晶発現温度には N-アセチル基の存在も関与している可能性が推定された。今後、これらの点も含めて検討していく予定である。

4.

注）a)文献８、b)文献９、c)文献10、d)文献11からのデータ．温度は、原著論文の値を四捨五入して整数値として表記した．

おわりにD-グルコサミンは様々な生理作用が報告され、健また、本研究で合成した化合物では、昇温・冷却

康食品としての重要性が増し、鳥取県内での製造量を繰り返しながら、液晶挙動を顕微鏡で観察したとも増えている。一方、N-アセチル-D-グルコサミンの生理効果も報告されつつあり、どちらの化合物も関OH
HOHOO
NH2O心を集めている。本研究では、これら化合物を健康

R2

食品以外にも利用できないかと考えて、N-アセチル

R2 = (CH2)7CH3 (化合物39)(CH2)8CH3 (化合物40)(CH2)9CH3 (化合物41)(CH2)11CH3 (化合物42)(CH2)13CH3 (化合物43)(CH2)17CH3 (化合物44)
図６-D-グルコサミンの種々の誘導体を合成し、溶解性や熱的特性について調べた。特に、フッ素の結合した化合物を合成することで、界面活性剤や液晶などとして新しい性質を持った化合物が得られないかについて検討を加えた。その結果、両親媒性を示す誘導

D-グルコサミン誘導体の化学構造（既報物質）

ころ、２回目以降では液晶は観察されず、褐変が観体を見いだすことはできず、界面活性剤として利用察された。このことは DSC の結果とも一致しておりするにはさらに検討が必要と考えられた。また、フ（図４）、
本研究で合成した化合物類の熱安定性の改ッ素を結合させることで熱分解の開始温度が上昇す善が今後の課題であることが示された。

ることを見出し、いくつかの化合物では液晶挙動を

表４側鎖長（炭素数）CH2 CH3 CF2 CF3化合物39a) 7100化合物40a) 8100100化合物41a) 9化合物42a) 11100化合物43a) 13100100化合物44a) 17化合物示すことが分かった。しかしながら、フッ素の存在

D-グルコサミン誘導体の熱特性（文献値）によりその温度域がさらに上昇する結果となった。

温度域（℃）

界面活性剤や液晶としての利用には依然として問題

93-118 （液晶）98-118 （液晶）95-119 （液晶）98-125 （液晶）80-125 （液晶）100-119 （液晶）点が多いが、基礎的な知見が得られたと考えている。
今後は、これらの結果を基にさらに改善を進め、また別の用途開発についても検討していく予定である。

注）a)文献12からのデータ．温度は、原著論文の値を四捨五入して整数値として表記した．

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