●血管新生の基礎と臨床!!［III］血管新生の臨床応用

9．薬物による血管新生療法
佐田政隆＊，永井良三＊＊

血管新生療法が注目されているが，虚血性心疾患の臨床においては虚血領域への側副血行路が自然に発達することが経験される．この生理的反応を増強する薬物療法の可能性について検討した．
野生型マウスの右大腿動脈を切離し，下肢虚血モデルを作成した．HMG-CoA 還元酵素阻害薬であるスタチンの投与は虚血肢への血流回復を著明に増強した．虚血側大腿筋の毛細血管密度はスタチン治療群で有意に増加していた．マウス大動脈標本の内皮依存性弛緩反応はスタチン投与により有意に増強していた．内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）欠損マウスに下肢虚血を作成したところスタチンの血流改善効果は認められなかった．以上の結果より，スタチンによる血流改善効果は eNOS の活性化を介した毛細血管の拡張に起因すると考えられた．
スタチンは虚血肢の血流は改善するものの，動脈硬化やがんの成長は増強しなかった．
高脂血症治療薬であるスタチン系薬剤が，eNOS の活性化を介して側副血行路の発達を促進し虚血を改善する一方，他の増殖因子のように生体にとって好ましくない血管新生を促進する作用はないと思われる．
肥満，高血圧，高脂血症，糖尿病などの危険因子をもった症例では VEGF を用いた治療への反応性が不良である．シンドローム X のモデルマウスでは虚血肢への血流回復が低下していた．また，インスリン感受性改善薬は糖尿病に合併した血管新生能の障害を改善した．インスリン抵抗性は血管新生能を障害する因子であることが明らかになった．
薬物による側副血行路形成促進作用は，スタチンなどの予後改善効果の一因であるのかもしれない．
薬物による血管新生促進効果に関する今後の臨床的検討が期待される．

Pharmacotherapeutics to promote collateral growth to ischemic
tissues
MASATAKA SATA Department of Cardiovascular Medicine, University of Tokyo Graduate School of Medicine
さた・まさたか：東京大学大学院医学系研究科循環器内科学．昭和63年
東京大学医学部卒業．昭和63年同附属病院入局．平成２年関東逓信病院循
環器内科．平成８年タフツ大学心血管研究所留学．平成11年東京大学大学
院医学系研究科修了．平成11年現職．
主研究領域／循環器内科，特に動脈硬化，心力学．
＊＊
ながい・りょうぞう：東京大学大学院医学系研究科内科学教授（循環器内科）．
＊

68 第 120 回日本医学会シンポジウム

Key words

血管新生
スタチン
一酸化窒素
インスリン抵抗性

検討した．

1．虚血臓器における側副血行路の発達
2．スタチンの側副血行路発達促進作用

虚血性疾患に対する新規治療法として，側1）スタチン系薬剤のコレステロール低下以副血行路の発達を促す「治療的血管新生」
が注1）

外の薬理作用目されている ．血管内皮細胞に対する増殖
2）

因子を蛋白もしくは遺伝子 として投与する

3 - hydroxy - 3 - methylglutaryl - coenzyme A

方法や，内皮前駆細胞を補充する方法が考案（HMG-CoA）
還元酵素阻害薬（スタチン）
は効され，重症例に対して良好な臨床成績が報告

果的な高脂血症治療薬で，世界で最も多く処

3）されている ．一方，無治療の症例において方されている薬剤の一つである．その作用機も，自然に側副血行路が発達し，閉塞血管支序は肝臓におけるコレステロールの生合成の配領域の梗塞を免れることは，虚血性心疾患阻害である4）．各種の大規模臨床試験で有意の臨床においてはしばしば見受けられる．生に心血管イベントの発生を抑制することが明

体には虚血に応答して血管を新生させる作用らかとなった．注目すべきことには，スタチが元来内在していると考えられる．この生理ンによる予後改善効果は正常―低脂質レベル的反応を増強する薬物療法の可能性についての患者にも認められる5）．このことから，スa

生食

スタチン

d

生食

スタチン

虚血手術後

5週後
bec1.2＊

虚血肢血流1.00.8

＊＊＊

スタチン
＊

0.60.4

生食0.20前後1週

2週

5週

毛細血管密度（/mm2）

1,500

1,000

5000

3週

4週

生食

図1

スタチンによる側副血流促進効果

スタチン

a―スタチンは虚血肢（右側）の血流回復を促進した．b―生食治療群では虚血肢の自然切断がみられた．c―スタチンは虚血肢への血流回復を促進した．d，e―スタチン投与により虚血肢の毛細血管密度が増加した．

血管新生の基礎と臨床 69タチンのコレステロール低下以外の薬理効果

HMG-CoA 還元酵素阻害薬セリバスタチンのが想定された．その裏づけとして，内皮細胞投与は，虚血肢への血流改善を著明に増強し一酸化窒素合成酵素（eNOS）の発現亢進と内た（図 1）．
対照群では虚血肢の壊疽や自然切皮依存性血管弛緩反応改善，組織プラスミ断が生じたが，スタチン投与群では認められノーゲン活性化因子発現促進，骨の増強となかった．5 週目に採取した虚血側大腿筋のいった作用が報告された．大変興味深いこと

毛細血管密度は，スタチン治療群で有意に増には，同じ血管の閉塞により生じる梗塞領域加していた．

が，スタチンによる前処置によって縮小するマウス大動脈標本の内皮依存性弛緩反応ことである6）．このことから，スタチンにはは，スタチン投与により有意に増強していた虚血組織への側副血流を促進する作用がある（図 2）．また，虚血肢毛細血管径を電子顕微鏡のではないかと考えた．また，スタチンが内で観察したところ，スタチン投与群では有意皮細胞のタンパクリン化酵素 Akt の活性によに増大していた．さらに，eNOS 欠損マウスに7）り eNOS を活性化することも報告された ．

下肢虚血を作成したところ，スタチンの血流

2）スタチンによる側副血流の改善改善効果は認められなかった．以上の結果よ野生型マウスの右大腿動脈を切離し下肢虚り，スタチンによる血流改善効果は eNOS の血モデルを作成し，虚血肢への血流回復を活性化を介した毛細血管の拡張に起因すると8）考えられた．

レーザードップラー血流計で測定した ．

ab
アセチルコリン濃度（M）
10−9

10−8

10−7

10−5

コントロール

4060

スタチン

80100

生食

スタチン
前後

1週 2週 3週 4週 5週（/mm2）
1,500c

毛細血管密度

内皮依存性弛緩反応

2010−6

虚血肢血流

01.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0

1,000

500

120
0

図2

生食

スタチン

一酸化窒素を介したスタチンによる血流回復促進作用

スタチンの投与により，内皮依存性の血管弛緩反応が増強した（a）．eNOS 欠損マウスではスタチンによる血流回復の促進（b）や毛細血管の発達促進（c）が認められない．

70 第 120 回日本医学会シンポジウム

3）善玉の血管新生と悪玉の血管新生

高脂血症は治療的血管新生を抑制すること

血管新生は生体にとって生理的な反応であが，モデル動物ならびに臨床治験で報告されるが，生体にとって好ましいものと好ましくている．
高脂血症モデルマウス（ApoE−!
−）

ないものの二面性がある．がんの増殖や糖尿に下肢虚血を作成したところ，セリバスタチ

病性網膜症，動脈硬化の進展には血管新生がンによる血流改善効果が認められた．治療的必須である（悪玉血管新生）．
一方，虚血臓器へ血管新生に最も多く使用される血管内皮増殖の血管新生は虚血を改善する（善玉血管新因子（VEGF）
は，「粥 腫 に お け る 血 管 新 生」や生）．血管新生療法を行う際には，この悪玉血「骨髄からの単球!
マクロファージ系細胞の病管新生による潜在する疾患の病態増悪が常に変への動因」
作用を通じて動脈硬化症を増悪懸念される．しかし，欧米の臨床研究ではスさせることが報告されている．スタチンは単タチン投与によるがんや網膜症の発症頻度の球!
マクロファージ系細胞の動員を阻害し，高増加は報告されていない．

脂血症マウスの病変形成を抑制した．以上よ

4）スタチンの選択血管新生促進作用

り，高脂血症治療薬であるスタチン系薬剤が，著者らは，同一マウスに下肢の虚血を作製

側副血行路の発達を促進し虚血を改善する一

すると同時に背部皮下に大腸がんを移植し，方，他の増殖因子のように生体にとって好ま「虚血に伴う側副血行路の発達」と「がんに伴うしくない血管新生を促進する作用はないと思血管新生」
に対するスタチンの効果を検討し

われる
（図 3）
．

た．スタチンは虚血肢の血流は改善するものの，同時に大腸がんの成長は増強しなかった．

eNOS
メッセンジャーRNA

eNOS
タンパクeNOS

PeNOS

安定化
Ca2＋
Y
スタチン

IRS
インスリン受容体
インスリン

図3NO
NO

PI3K/AktXNO

NOの内皮細胞への効果
・抗アポトーシス
・遊走促進

スタチンやインスリンによる eNOS の活性化

スタチンは eNOS メッセンジャー RNA を安定化させ eNOS タンパクを増加させる．さらに，スタチンやインスリンは Akt!
PI3K を介して eNOS の活性を増強する．産生された一酸化窒素（NO）は，微小血管を拡張させ血流を増加させると同時に，内皮細胞に対して抗アポトーシス作用や遊走促進作用により血管新生を促進する．

血管新生の基礎と臨床 71

ると思われる．このような側副血流の増加作

3．インスリン感受性改善による側副血行発達促進
1）インスリン抵抗性と血管新生能
米国では VEGF を用いた血管新生療法が用は，スタチンなどの薬剤による，虚血性疾患患者の予後改善効果の一因かもしれない．
すでに広く使われている薬剤であるので，血管新生促進効果に関する今後の臨床的評価が期待される．

注目されている．症例数が増え，その著効例が報告されているが3,9），その一方で治療に対する反応性に個人差があることも問題になっている（タフツ大学 Isner 教授との私的交信）．

〔文献〕
1）Freedman S, Isner JM : Therapeutic angiogenesis forischemic cardiovascular disease . J Mol Cell Cardiol
2001 ; 33 : 379―393.

すなわち，若年のバージャー病患者は非常に2）Baumgartner I, Pieczek A, Manor O, et al . : Constitu-

反応性がよいが，高齢で肥満，糖尿病，高脂tive expression of phVEGF 165 following intramuscu-血症症例では反応が不良である．近年，このlar gene transfer promotes collateral vessel development in patients with critical limb ischemia. Circula-

ような病態はシンドローム X やマルチプル

tion 1998 ; 97 : 1114―1123.

リスクファクター症候群と呼ばれており，そ3）Vale PR, Losordo DcW, Milliken CE, et al . : Random-の基礎疾患としてインスリン抵抗性の存在がized , single-blind , placebo-controlled pilot study ofcatheter-based myocardial gene transfer for therapeu-

示唆されている10）．臨床的にも，このようなtic angiogenesis using left ventricular electromechani-

危険因子をもつ患者はそうでない患者に比較

cal maping in patients with chronic myocardial ische-

して，同様の冠動脈の閉塞によっても重症化することが多く，虚血に伴う側副血行路の発達の障害が示唆されている．
2）インスリン抵抗性と治療的血管新生
インスリン抵抗性，シンドローム X のモデルであるインスリン受容体基質―1 欠損マウスでは，虚血肢の血管新生能が障害されていた．2 型糖尿病のモデルマウスでは，高度に血管新生能が低下していたが，インスリン抵抗性改善薬の投与によって改善された．
以上は，インスリン抵抗性が自発的血管新生能を障害し，薬物によって是正できる可能性があることを示唆する．

まとめ
生体には，虚血に対して側副血行発達を促

mia. Circulation 2001 ; 103 : 2138―2143.
4）Maron DJ, Fazio S, Linton MF : Current perspectives
on statins. Circulation 2000 ; 101 : 207―213.
5）Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al . : The effect ofpravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels .
Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators.
N Engl J Med 1996 ; 335 : 1001―1009.
6）Laufs U, Endres M, Stagliano N, et al. : Neuroprotection mediated by changes in the endothelial actin cytoskeleton. J Clin Invest 2000 ; 106 : 15―24.
7）Kureishi Y, Luo Z, Shiojima I, et al. : The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein
kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals . Nature Med 2000 ; 6 : 1004―1010.
8）Sata M, Nishimatsu H, Suzuki E, et al. : Endothelial nitric oxide synthase is essential for the HMG-CoA reductase inhibitor cerivastatin to promote collateral
growth in response to ischemia. Faseb J 2001 ; 15 :2530―2532.
9）Vale PR, Losordo DW, Milliken CE, et al. : Left ven-す生理的機能がある．各種の疾患ではその生

tricular electromechanical mapping to assess efficacy

理機能が傷害されていると考えられる．薬物of phVEGF（165）gene transfer for therapeutic angi-

療法によってこの生理的反応を増強すること

ogenesis in chronic myocardial ischemia. Circulation
2000 ; 102 : 965―974.

が可能であると思われる．また，疾患によっ

10） Meigs JB : Invited commentary : insulin resistanceて障害された機能を改善することも可能であ

syndrome ? Syndrome X ? Multiple metabolic syn-72 第 120 回日本医学会シンポジウム

drome? A syndrome at all? Factor analysis reveals patterns in the fabric of correlated metabolic risk factors.

佐田

それはもしかするとあるかもしれな

Am J Epidemiol 2000 ; 152 : 908― 911 ; discussion

いですね．今とりあえず結果が出たところで912.

すが，機序を調べて行きたいと思っています．
座長

それから MAC-1 の細胞の動員を抑えるということですが，お話を聞いていますと，スタチンは骨髄にも作用しているという

質疑

応

答

ことですね．実際にスタチンが骨髄の前駆細胞，あるいは stroma cell に効果を示している

座長（永井） 佐田先生，ありがとうございました．というデータはございますか．
佐田

一つは先ほどちょっと紹介いたしま

最後のチアゾリジンの話ですが，浮腫が出したが，骨髄に作用して血中の内皮前駆細胞るということで最近問題になっていますね．

を増やすということ，そこに AKT の活性化がVEGF を測るとチアゾリジン投与で浮腫の現あるということが報告されていますが，今後れた症例では高値を示すというデータもある

そういったデータが増えて行くのではないか

ようです．シグナルを介する以外にも，VEGFと思います．

を誘導して血管機能を改善しているというこ

座長

どうもありがとうございました．とはないのでしょうか．

血管新生の基礎と臨床 73