−論文−●フェノール系化合物の合成と5‐リポキシゲナーゼ活性阻害効果
新事業企画開発部 探索グループ（つくば駐在） 加藤 久豊 山口 修平

1）フェルラ酸を出発物質として、ショウガオール類縁体ならびにフラン環に共役したフェノール化合物の合成を行ない、これらの化合物のラット好塩基性白血病細胞（RBL‐1）由来の5‐リポキシゲナーゼ活性に対する阻害効果を検討した。ショウガオール類縁体の中では、側鎖アルキル末端にカルボキシル基を導入した誘導体の阻害活性が低下した以外は、側鎖アルキル基中の官能基の違いによる阻害活性への影響はほとんど観察されず、各誘導体は[6]‐ショウガオールと同等の阻害活性を示すことがわかった。一方、フラン環に共役したフェノール化合物の阻害活性はショウガオール類よりも高く、ノルジヒドログアイアレ
チン酸の阻害活性に匹敵することがわかった。フラン環に共役したフェノール化合物は、シクロオキシゲ
ナーゼに対する阻害活性も有しており、アラキドン酸代謝系に関連する酵素阻害剤としての可能性が示唆
された。

1

緒

言

呼吸器疾患などの原因と考えられている。
このように5‐リポキシゲナーゼは、関節炎、乾癬、アレルギー、喘細胞膜の構成成分の一つであるアラキドン酸は、ホスホリパー

息および炎症等の関連物質の生合成に重要な役割を演じており、ゼの作用により細胞膜中のリン脂質から遊離した後、シクロオキ

5‐リポキシゲナーゼの活性を阻害する薬剤は、
これらLTが関与す

シゲナーゼまたはリポキシゲナーゼが関与する代謝系によって、そる疾病の治療に有用であることが知られている。

れぞれプロスタグランジンまたはロイコトリエン（以下、LTと略す）
などの代謝産物に変換される。
リポキシゲナーゼには5‐リポキシゲナーゼ、8‐リポキシゲナーゼ、
12‐リポキシゲナーゼなど、複数のリポキシゲナーゼが存在することが知られており、LTの合成経路においては5‐リポキシゲナーゼが関与する2）。すなわち、
アラキドン酸に5‐リポキシゲナーゼが作用すると5‐ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（以下、5‐HPETEと略す）が生成される。5‐HPETEはさらに5‐リポキシゲナーゼの触媒作用を受けてロイコトリエンA（以下、4
LTA 4と略し、他のロイ
コトリエンについても同様に略記する）に変換される。また、5‐
HPETEは別経路で5‐ヒドロキシエイコサテトラエン酸（以下、5‐
HETEと略す）にも変換される。LTA 4は他のLTの共通中間体となり、LTB 4 へ、
あるいは、LTC 4からLTD 4、LTE 4 へと代謝される（Fig.1）。
LTは、炎症や免疫反応の化学伝達物質として、あるいは神経系や神経内分泌のシステムの中でも重要な役割を果たしており2）、
気道抵抗上昇作用、気管粘膜分泌促進作用、血管透過性亢進
作用や白血球遊走作用などの様々な作用が知られている3）〜5）。
LTC 4、LTD 4、LTE 4などのアナフィラキシー緩反応性物質（slow

また、動脈硬化においては、従来12‐あるいは15‐リポキシゲナー

reacting substance of anaphylaxis, 略号SRS‐A）は、気管支喘ゼが関与すると考えられてきたが、最近、動脈硬化巣に存在する

息などのアレルギー性疾患の発現に関与するとされ、また、LTB 4

リポキシゲナーゼは、5‐リポキシゲナーゼが大部分であることが報の作用は、リューマチ、脊椎関節炎、痛風、乾癬、潰瘍性大腸炎、告され、5‐リポキシゲナーゼの阻害により動脈硬化が抑制できる東亞合成グループ研究年報

26

TREND 2007 第10号

可能性が示唆されている6）7）。

160mmol）
を滴下した。室温で16時間攪拌後、
飽和食塩水（100ml）
で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧

一方、5‐リポキシゲナーゼに対して阻害作用を示す化合物とし
8）ては、ノルジヒドログアイアレチン酸 （以下、NDGAと略す）、エス

下で濃縮することで、化合物4の粗生成物を得た。つぎに、得ら

クレチン、[6]‐ショウガオールおよびコーヒー酸などのフェノール系

れた化合物4の粗生成物をテトラヒドロフラン（270ml）およびメタ化合物が知られている9）。

ノール（90ml）に溶解し、p‐
トルエンスルフィン酸ナトリウム（15.7g,

筆者らはフェノール系化合物の抗酸化性に着目し、側鎖構造

87.9mmol）
およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（0）
（923

が異なるいくつかのフェノール系化合物を合成するとともに、活mg, 0.799mmol）
を加えて加熱還流した。4時間反応後、蒸留性酸素消去能、チロシナーゼ活性阻害能、シクロオキシゲナーゼ

水（90ml）
を加えて攪拌し、4℃で放置した。生成した結晶を濾活性阻害能等10）〜14）の検討を行ってきた。その一環として徳島

別し回収した。濾液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル（200ml）

文理大学薬学部生薬学教室の協力を得て、5‐リポキシゲナーゼで抽出し、有機層を蒸留水（100ml）で洗浄した。有機層を無水活性阻害能の検討を行った結果

15）16）

硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルとn‐について報告する。

ヘキサンとの混合溶媒から再結晶を行った。得られた結晶を前

2

実

験

述の結晶と合わせ、無色柱状結晶の化合物5（20.3g, 収率63%）
を得た。

2．
1

試薬

m.p. : 172‐174 ℃.
1

無水テトラヒドロフラン、無水1, 3‐ジメチル‐2‐イミダゾリジノンお

H‐NMR :δ1.36（9H, s）,2.43（3H, s）,3.80（3H, s）,3.92（2H, d,

よび無水アセトニトリルはそれぞれ特級試薬をモレキュラーシーブ

J=7.6Hz）, 6.06（1H, dt, J=7.6, 15.6Hz）, 6.33（1H, d, J=15.6Hz）,

ス4A上で乾燥したものを、窒素雰囲気下で使用した。シリカゲル

6.82‐6.94（3H, m）,7.33（2H, d, J=8.0Hz）,7.75（2H, d, J=8.0Hz）.

カラムクロマトグラフィーにはMerck社製のシリカゲル60（ 70‐230メ

IR（cm‐1）: 2980, 1747, 1600, 1508, 1480, 1465, 1420, 1399, 1343,ッシュ）、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーにはAldrich社

1314, 1304, 1289, 1269.

製のTLCアルミニウムシート（シリカゲル60F254, 20cm×20cm）
を
2．
3．
2

用いた。

化合物6aの調製

3‐メトキシ‐4‐ヒドロキシシンナミルアルコール（化合物3）はフェ化合物5（4.45g, 7.45mmol）の無水テトラヒドロフラン（50ml）

ルラ酸を水素化リチウムアルミニウムで還元することで調製した。

および無水1,3‐ジメチル‐2‐イミダゾリジノン（10ml）溶液に、‐78 ℃

t‐ブチルリチウム／ペンタン溶液は関東化学社から購入した。化で1.60Mのt‐ブチルリチウム／ペンタン溶液（7.40ml, 11.8mmol）

合物1bは化合物1aと同様の方法で合成した。化合物9a‐9c、を滴下した。同温で5分間攪拌後、
プロピオンアルデヒド（0.87ml,

化合物11、[6]‐ショウガオール（化合物18）、6‐O‐メチル‐ [6]‐ジ

12.1mmol）
を滴下した。同温で10分間攪拌した後、徐々に昇温

ンゲロール（化合物19）、
ならびに、6‐O‐メチル‐ [6]‐ジンゲジオー

した。反応溶液の温度が‐30℃になったところで、5%クエン酸／メル（化合物20）は既報10）に従って合成した。

タノール溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に飽

ラット好塩基性白血病細胞（以下、RBL‐1と略す）は大日本製

和食塩水（60ml）、蒸留水（20ml）、
および酢酸エチル （20ml）

薬社、5‐HETEはSigma‐Aldrich Japan社、
アラキドン酸およびを加えて攪拌後、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（20ml）

NDGAはナカライテスク社製の試薬をそれぞれ使用した。

で抽出し、合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精

2．
2

実験装置

製を行い、淡黄色の高粘度液状の化合物6a（3.72g, 収率73%）を得た。

融点（m.p.）はヤナコ機器開発研究所製MP‐500Dを用いて測定した。核磁気共鳴（ 1 H‐NMR）スペクトルは、
日本電子社製1

JNM‐EX400核磁気共鳴測定装置を用い、重クロロホルム中で3.71（1H, t, J=9.6Hz）,3.80（3H, s）,4.30‐4.32（1H, m）,5.72（1H,測定した。赤外線吸収（IR）スペクトルは、日本分光製FT／IR‐

dd, J=10.0 and 16.0Hz）,6.16（1H, d, J=5.6Hz）,6.78‐6.80（2H, m）,

7300を用い、KBrペレット法により測定した。質量分析（FAB‐MS）

6.93（1H, dd, J=4.0 and 4.4Hz）, 7.31（2H, d, J=8.4Hz）, 7.71（2H,は日本電子社製JMS‐AX505HAを用いて行なった。

dd, J=8.4 and 10.0Hz）.

H‐NMR :δ0.97‐1.01（3H, m）,1.24‐1.44（11H, m）,2.43（3H, s）,

IR（cm‐1）: 3511, 2972, 1753, 1598, 1509, 1268, 1124.
2．
3

方法

2．
3．
1

化合物5の調製

2．
3．
3

化合物7aの調製

化合物3（11.4 g, 79.9mmol）の無水テトラヒドロフラン（350ml）

化合物6a（9.03g, 19.6mmol）の無水アセトニトリル（50ml）溶

溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（22.3ml, 160mmol）、N,N‐ジ

液に、モレキュラーシーブス3A（2g）およびフェニルセレニルクロリ

メチルアミノピリジン（976mg, 7.99mmol）、塩化ピバロイル（19.7ml,

ド（4.36g, 22.8mmol）
を加え、室温で2時間攪拌した。この反応東亞合成グループ研究年報

27

TREND 2007 第10号

混合物を飽和食塩水（100ml）で2回洗浄し、得られた有機層をに供することで、淡黄色液状の化合物10（719mg, 収率40%）を

無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣得た。

をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色液状の1

化合物7a（10.9g, 収率88%）を得た。

1.61（2H, m）,2.19（2H, m）,2.29（3H, t, J=7.2Hz）,2.85（4H, m）,

1

H‐NMR :δ1.07‐1.11（3H, m）,1.24‐1.38（11H, m）,2.37（3H, s）,

3.87（3H, s）, 4.12（2H, q, J=7.2Hz）, 5.52（1H, s）, 6.08（1H, d,3.50（1H, dd）, 3.73（1H, dd）, 3.79‐3.89（4H, m）, 4.68（1H, d）,

J=16.0Hz）,6.70（2H, m）,6.79（2H, m）.

H‐NMR : δ1.25（3H, t, J=7.2Hz）, 1.32（4H, m）, 1.44（2H, m）,

6.87‐7.55（12H, m）
IR（cm‐1）: 2971, 1754, 1598, 1509, 1478, 1463, 1274, 1118.

2．
3．
7

+

化合物12の合成

化合物9b（R:ピバロイル基, 594mg, 1.33mmol）のテトラヒドロ

FAB‐MS m/z: 617（M + H）

フラン
（40ml）溶液に、氷冷下で、水素化リチウムアルミニウム（202mg,2．
3．
4

化合物8aの調製

5.32mmol）
を加えた。室温で1時間攪拌後、反応混合物に1N塩

化合物7a（9.93g, 16.1mmol）のジクロロメタン（200ml）溶液

酸を加えて反応を停止した。次に蒸留水（15ml）を加え、酢酸エに、氷冷下で0.48Mの3‐クロロ過安息香酸（以下、mCPBAと略す）

チル（20ml）による抽出を2回行った。合わせた有機層を無水硫／ジクロロメタン溶液（50.0ml, 24.0mmol）溶液を滴下した。同酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残温で30分間攪拌後、反応混合物に10％チオ硫酸ナトリウム水溶渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色中粘度液（200ml）
を加えて分配した。有機層を分取し無水硫酸マグネ

液状の化合物12（315mg, 収率73%）を得た。

シウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラ

1

ムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色液状の化合物8a（7.26g,

3.61（2H, t）, 3.84（3H, s）, 4.04（1H, dd）, 5.45‐5.49（1H, m）,

収率98%）を得た。

5.58‐5.66（1H, m）,6.65‐6.67（2H, m）,6.79（1H, d）.

1

HNMR δ
: 0.91‐0.96（3H, m）, 1.24‐1.38（9H, m）, 1.60‐1.80（1H, m）,

IR（cm‐1）: 3349, 2930, 1666, 1602, 1516, 1464, 1453, 1431, 1368,

1.90‐2.01（1H, m）, 2.46（3H, s）,3.73 and 3.78（3H, two s）, 4.90‐5.00

1273, 1236, 1154, 1036.

H‐NMR :δ1.23‐1.83（12H, m）,2.02（2H, m）,2.56‐2.69（2H, m）,

and 5.08‐5.15（1H, two m）, 5.79 and 5.86（1H, two d, J=2.0 and
3.2Hz）, 6.67（1H, d, J=8.0Hz）, 6.75（1H, d, J=8.0Hz）, 6.82‐6.99

2．
3．
8

（2H, m）,7.36（2H, d, J=8.0Hz）,7.80（2H, d, J=8.0Hz）.

トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（11 μl, 0.061mmol）、‐1

IR（cm ）: 2973, 1754, 1508, 1458, 1321, 1304, 1283.

化合物13の調製

および1, 2‐ビストリメチルシロキシエタン（0.90ml, 3.7mmol）のジ
クロロメタン（6ml）溶液に、氷冷下で、化合物9c（R:イソブチロイ

2．
3．
5

化合物1aの合成

ル基, 133mg, 0.307mmol）のジクロロメタン（1ml）溶液を滴下し化合物8a（1.49g, 3.25mmol）のt‐ブチルアルコール（30ml）

た。50分間攪拌後、反応混合物にトリエチルアミンを加え反応を溶液に、0.49Mの水素化ナトリウム／t‐ブチルアルコール溶液停止させた。次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml）およびク（20.0mL, 9.80mmol）
を滴下した。40℃にて2時間攪拌後1N塩

ロロホルム
（5ml）
を加え分配した。有機層を分取し、無水硫酸マ酸を加え反応を停止させた。溶媒を減圧下で留去した後、酢酸グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をエチル（100ml）
を加え、飽和食塩水（50ml）で2回洗浄した後、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液

有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留状の化合物13（114mg, 収率78%）を得た。

去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄

1

H‐NMR : δ1.23‐1.64（17H, m）, 1.98‐2.06（4H, m）, 2.28（2H, t）,

色液状の化合物1a（420mg, 収率59%）を得た。

2.67‐2.71（2H, m）,2.80‐2.84（1H, m）,3.79（3H, s）,3.91‐3.98（4H,

1m）,4.12（2H, q）,5.38（1H, d）,5.81（1H, dt）,6.74‐6.78（2H, m）,

H‐NMR : δ1.27（3H, t, J=7.6Hz）, 2.70（2H, q, J=7.6Hz）, 3.92

（3H, s）,5.65（1H, s）,6.02（1H, d, J=3.0Hz）,6.39（1H, d, J=3.0Hz）,6.89（1H, d）.

6.90（1H, d, J=8.0Hz）,7.12‐7.16（2H, m）.

IR（cm‐1）: 2924, 1758, 1737, 1608, 1510, 1466, 1420, 1127, 1042.

IR（cm‐1）: 3510, 2974, 2362, 1506, 1254, 1209.
2．
3．
8
2．
3．
6

化合物10の合成

化合物14の合成

化合物13（159mg, 0.334mmol）のテトラヒドロフラン（6ml）溶化合物9a（R:メトキシメチル基, 1.94g, 5.02mmol）のジクロロ

液に、氷冷下で、水素化リチウムアルミニウム（50.0mg, 1.33mmol）

メタン（ 5 0 m l ）溶 液に、文 献 記 載 の 方 法に従って調 製したを加えた。室温にて1時間攪拌後、反応混合物に1N塩酸を加え

NaHSO 4／SiO 218）19）（1.00g）
を加え、室温で攪拌した。18時間て反応を停止させた。次に飽和食塩水（5ml）を加え、酢酸エチ

後、シリカゲルを濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液

ル（5ml）で3回抽出を行った。合わせた有機層を無水硫酸マグ

を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシ東亞合成グループ研究年報

28

TREND 2007 第10号

リカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色シロップを得た。

2．
3．
12

5‐リポキシゲナーゼ阻害活性の測定得られたシロップのアセトン（2ml）／蒸留水（2ml）混合溶液に、p‐5‐リポキシゲナーゼ阻害活性の測定は徳島文理大学薬学部

トルエンスルホン酸ピリジニウム（8.4mg, 0.034mmol）を加えた。

生薬学教室に依頼し、Blackhamらの方法17）を参考に実施した。

この反応溶液を3時間加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温ま

5‐リポキシゲナーゼ源としてラット好塩基性白血病細胞（RBL‐1）で放冷した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和食塩水（5ml）を使用し、これによるアラキドン酸から5‐HETEへの転換率を酵素を加え、酢酸エチル（5ml）で3回抽出を行った。合わせた有機層活性として算出した。活性測定は、以下のように行った。

を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣

ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した被検試料（5μl）に、をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度

200mM塩化カルシウム水溶液（10μl）と20mg/mlのアラキドン酸

液状の化合物14（85.2mg, 収率80%）得た。

のメタノール溶液（10μl）
を加え、37℃で5分間プレインキュベーショ

1

ンした。これに、0 . 2 5 Mスクロース、1 . 0 m MのE D T A 水 溶 液、

H‐NMR :δ1.30‐1.58（10H, m）,2.17（2H, dd）,2.81‐2.86（4H, m）,

3.63（2H, t）, 3.86（3H, s）, 5.73（1H, s）, 6.08（1H, dt）, 6.67‐6.71

2mMのグルタチオンを含有する50mMリン酸緩衝液（pH7.4）中（2H, m）,6.78‐6.83（2H, m）.

に1.5 × 107cell/mlで分散させたRBL‐1細胞懸濁液（475μl）
をIR（cm‐1）: 3336, 2928, 2336, 1664, 1624, 1516, 1452, 1431, 1365,

添加して攪拌し、
37 ℃で3分間反応させた。その後、
メタノール
（500

1274, 1239.

μl）
を加えて反応を停止し、この溶液を4 ℃、4000rpmで20分間
遠 心した。この上 清 4 0 0μlを分 取してH P L C 分 析を行った。

2．
3．
9

化合物15の調製

HPLC分析は、
日立製作所製ポンプL6200、
日立製作所製検出化合物9c（161mg, 0.379mmol）のエタノール（5ml）溶液に、

器L4000UV、およびナカライテスク社製カラムcosmosil 5C18‐

10%パラジウムカーボン（16mg）を加えた。反応系内を水素雰囲

MS（内径4.6×長さ150mm）を用いて、0.04％の酢酸を含む60

気下として2時間攪拌した後、反応液をセライト濾過し、パラジウム％アセトニトリル‐水溶液で展開し、検出波長235nmでピーク面

カーボンを濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の中粘度積を測定した。
また、対照としてジメチルスルホキシド水溶液に溶解した[6]‐ショ

液状の化合物15（148mg, 収率91%）を得た。
1

H‐NMR : δ1.23‐1.71（21H, m）, 2.28（2H, t）, 2.38（2H, t）,

ウガオール、
またはNDGAを被検試料の代わりに用いた。被検試

2.43‐2.45（1H, m）, 2.72（2H, t）, 2.87（2H, t）, 3.79（3H, s）, 4.12

料無添加の場合のピーク面積と比較して、
アラキドン酸から5‐（2H, q）,6.72‐6.78（2H, m）,6.90（1H, d）.

HETEへの転換率を算出した。
｛100％‐転換率（%）｝
を転換阻害

‐1

IR（cm ）: 2930, 1760, 1730, 1639, 1511, 1452, 1419, 1369, 1267,

率（ %）とした。転換阻害率と被検試料濃度との関係から、5‐

1183, 1126, 1098, 1029, 1015.

HETEへの転換を50%阻害する濃度（IC50）を算出した。

2．
3．
10

3

化合物16の調製

結果と考察

化合物15を原料として、化合物13の調製法と同様の操作を行うことで、淡黄色中粘度液状の化合物16（ 200mg, 78%）を得

3．
1 フェノール系化合物の合成た。

筆者らは、生薬成分またはその代謝物の構造を参考にすると

1

H‐NMR : δ1.23‐1.35（22H, m）, 1.59‐1.64（4H, m）, 1.90‐1.94

ともに、入手容易なフェルラ酸から合成可能な化合物として、
フラ（2H, m）, 2.28（2H, t）, 2.64‐2.68（2H, m）, 3.78（3H, s）, 3.98ン環に共役したフェノール類（化合物1）
ならびにショウガオール類（4H, s）, 4.12（2H, q）, 6.74‐6.78（2H, m）, 6.88（1H, d）.

（化合物2）の合成を検討した（Fig.2）。

‐1

IR（cm ）: 2936, 1755, 1735, 1606, 1511, 1464, 1418, 1266,
3．
1．
1 フラン環に共役したフェノール類の合成

1203, 1117, 1036.

はじめに、
フェルラ酸を水素化リチウムアルミニウムで還元するこ
2．
3．
11

化合物17の合成とで調製した3‐メトキシ‐4‐ヒドロキシシンナミルアルコール（化合化合物16を原料として、化合物14の調製法と同様の操作を

物3）の水酸基ならびにフェノール性水酸基を常法に従ってピバ行うことで、無色薄片状結晶の化合物17（120mg, 99%）を得た。

ロイル化することで化合物4を調製した。化合物4の側鎖はアリル

m.p.（crude）: 63.2‐64.5 ℃.

アシレート構造であるため、0価のパラジウム触媒の作用によりπ‐1アリル錯体経由でp‐
トルエンスルホニル基（以下、Tsと略す）
を

H‐NMR : δ1.20‐1.51（14H, m）, 2.29（2H, t）, 2.62（2H, t）, 2.75

（2H, t）, 3.59（2H, t）, 3.81（3H, s）, 5.47（1H, s）, 6.64‐6.67（2H,

導入することができた。得られた化合物5のTs基のα炭素をt‐ブm）,6.80（1H, d）.

チルリチウムの作用でアニオン化した後、アルデヒドをIR（cm‐1）: 3415, 2920, 1705, 1611, 1520, 1463, 1455, 1365, 1278,

反応させることで、化合物6aおよび6bを得た（Fig.3）。
つぎに、上記の方法で調製したホモアリルアルコール化合物

1236, 1151, 1122, 1064, 1028.

東亞合成グループ研究年報

29

TREND 2007 第10号

ラン前駆体8aおよび8bが高収率で得られた（Fig.4）。得られたフラン前駆体
は1H‐NMRならびにNOE差スペクトルの 結 果 から、い ず れ の 化 合 物とも
syn:anti=6:4の異性体の混合物である
ことがわかった。つぎに、化合物8aおよび8bにアルコール溶媒中で水素化ナ
トリウムを作用させることで、Ts基をp‐トの環化反応を検討した。すなわち、親電子試薬により活性化された二重結合部分に対して、分子内の水酸基が5員環を形成す
るように環化する反応である。親電子試薬としてフェニルセレニ
ルクロリドまたはジメチルチオメチルスルホニウムテトラフルオロボ
レートを用いて条件検討を行った。その結果、フェニルセレニルク
ロリドとモレキュラーシーブス3Aとを用いた場合に良好な収率で目的物が得られることがわかった。一方、プロトンスカベンジャーとして3級アミンを用いた場合は反応はまったく進行せず、また、親電子試薬としてジメチルチオメチルスルホニウムテトラフルオロボレー
トを用いた場 合は 低 収 率 でしか目的 物 は 得られなかった。
（Table1）。

ルエンスルフィン酸として脱離させるとともにピバロイル基の除去を行い、フラン環に結合したフェノール化合物1aおよび1bを調製した。
本反応（Table2）において、求核性が低いt‐ブチルアルコールを溶媒として用いると目的物のみが生成するの対して、
メタノール
またはイソプロピルアルコールを溶媒とした場合は化合物8bのオ
レフィン部 分にアルコールが 付 加した副 生 成 物が 生 成した（Table2,run3‐4）。また、使用した化合物8bは前述のように
syn:anti=6:4の異性体の混合物であるが、未反応で回収されたものはanti体のみであり、syn体は消失していることがわかった。
化合物8bの混合物は、シリカゲル薄層クロマトグラフィーによる分離が可能なため、分取したsyn体とanti体をそれぞれrun3の条件で反応させたところ、syn体からは目的物のみが、anti体からは目的物とアルコール付加体が約1:1の比で得られた。
以上のことから、本反応の機構は次のように推定される（Fig.5）。
すなわち、化合物8aおよび8bのsyn体は、二重結合の転位、オキ
ソニウムイオン形成にともなうTs基の脱離、さらには、
オキソニウム上記のように調製した環化生成物7aおよび7bをmCPBAで酸化合物からの水素原子の脱離反応を経て、化合物1に変換される。

化したところ、酸化反応と同時にセレノシドの脱離反応が進行しフ

一方、化合物8aおよび8bのanti体からも同様に化合物1が生成さ東亞合成グループ研究年報

30

TREND 2007 第10号

れる。
しかし、anti体から二重結合が転位した中間体のコンフォメー

合物について、RBL‐1由来の5‐リポキシゲナーゼ活性に対するションにおいてはTs基とアルキル置換基Rとの間の立体障害が大阻害効果を検討した（Table3）。

きい。このことから二重結合の転位反応が進行しにくくなり、
アルコールの付加反応との選択性が低下したものと考えられる。

3．
1．
2 ショウガオール類の合成
筆者らは、生姜の主要成分であるショウガオールやジンゲロー
ルの周辺化合物の合成に際し、フェルラ酸から調製した末端カ
ルボキシエチルショウガオールを中間体とする各種類縁体の合成法等を検討した。既報にしたがって調製した化合物9a‐cから、[6]‐ショウガオール（化合物18）は、既存薬として知られるエスク

各種の官能基変換反応を行い、化合物10‐12、14および17をラチンと同様にRBL‐1由来の5‐リポキシゲナーゼ活性を抑制し、合成した（Fig.6）。

その効果（IC 50）は、[6]‐ショウガオールが1.6μM、エスクラチンが4.0μMと報告されている20）。今回活性評価を行ったショウガオー

3．
2 合成フェノール類の5‐リポキシゲナーゼに対する活ル類縁体10‐12、14、17、19‐20のIC 50を比較した場合、側鎖末性阻害効果

端に親水性のカルボキシル基を導入した化合物11において例

上述のように合成した側鎖構造が異なる10種のフェノール化東亞合成グループ研究年報

外的な阻害能低下が見られた以外は、アルキル側鎖上の官能

31

TREND 2007 第10号

基の違いによる5‐リポキシゲナーゼ活性阻害効果の差はそれほ測定していただいた徳島文理大学薬学部衛生化学教室松本仁

ど大きくはなかった。また、
もう一 つの陽 性 対 照として用いた助教授（現、
日本薬科大学教授）に感謝いたします。

NDGAに匹敵する効果を示す化合物は[6]‐ショウガオールを含

引用文献

めて見られなかった。一方、フラン環に共役したフェノール化合物
1aではNDGAに匹敵する活性が認められ、化合物1bの効果もショウガオール類縁体に比べ高いものであった21）。

1） 現、名古屋工場第二製造部所属.

フェノール系化合物が5‐リポキシゲナーゼ活性を抑制する際の2） 清水孝雄, 蛋白質 核酸 酵素 臨時増刊, 36, 388-397（1991）.

機構は、5‐リポキシゲナーゼの作用により生成した脂質ラジカル

3） G. K. Adams, L. M. Lichtenstein, J. Immunol., 122, 55-562の消去によるものと考えられている。フェノール部分と共役したフ（1979）.

ラン環を有することにより、脂質ラジカル消去の際に発生するフェ

4） S. Watanabe-Kohno, K. Yasui, T. Nabe, H. Yamamura, M.

ノキシラジカルがより安定な共鳴構造をとることができる化合物1

Horiba, K. Ohata, Jpn. J. Pharmacol., 60, 209-216（1992）.

類の方が、ショウガオール類以上の阻害効果を示したと考えるこ

5） S. J. Coles, K. H. Neill, L. M. Reid, K. F. Austen, Y. Nii, E.

ともできる。
しかし、
アラキドン酸代謝経路上のもう一方の重要酵

J. Corey, R. A. Lewis, Prostaglandins, 25, 155-170（1983）.

素であり、かつ、
フェノール系化合物による阻害作用が基本的に

6） K. Lotzer, A. J. Habenicht, Arterioscler Thromb Vasc Biol.，

22）

23, E32-36（2003）.

は同じラジカル消去作用であると考えられている シクロオキシ
ゲナーゼ（COX‐1およびCOX‐2）に対しては、化合物1a‐bとショ

7） R. Spanbroek, R. Grabner, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

ウガオール類19‐20との間で阻害活性に大きな差は見られなか

100, 1238-1243（2003）.

12）13）った

8） H. Salari, P. Braquet, P. Borgeat, Prostagland. Leuk. Med.,（Table4）。
したがって、化合物1類の5‐リポキシゲナー

13, 53-60（1984）.

ゼ活性阻害効果にはラジカル消去能以外の因子も重要な寄与

9） 油田正樹, 現代東洋医学, 8, 45-50（1987）.

をしているものと考えられる。

10）加藤久豊, 山口修平, Natural Medicines, 58, 266-274（2004）.
11）再表2004‐85373号公報（東亞合成株式会社）.
12）特開2004‐315498号公報（東亞合成株式会社）.
13）特開2005‐41840号公報（東亞合成株式会社）.
14）特開2005‐306829号公報（東亞合成株式会社）.
15）宮本明菜, 高祖和晃, 吉川和子, 播金裕樹, 箕村知子, 湯浅莉絵, 梅山明美, 在原重信, 山口修平, 加藤久豊, 日本薬学会第126年回要旨集P30[R]am‐206（2006）.
16）高祖和晃, 徳島文理大学薬学部修士論文（2006）.

4

まとめ17）A. Blackham, R. J. Griffiths, C. Hallam, J. Mann, P. D.
Mitchell, A. A. Norris, W. T. Simpson, Agents and Actions,30, 3/4, 423-442（1990）.

ショウガオール類縁体ならびにフラン環に結合したフェノール化18）C. Ramesh, N. Ravindranath, B. Das, J. Org. Chem., 68,

合物類の合成法を検討し、いずれもフェルラ酸を出発物質として

7101-7103（2003）.

10数種の化合物を合成した。これらの化合物のRBL‐1由来の5‐リポキシゲナーゼ活性阻害能を検討したところ、化合物1a‐bが高19）G. W. Breton, J. Org. Chem., 62, 8952-8954（1997）.

い阻害活性を有することがわかった。これらの化合物は、5‐リポ

20）末川守, 湯浅和典, 磯野正直, 曽根秀子, 池谷幸信, 榊原巖,

キシゲナーゼ活性阻害効果に加え、アラキドン酸代謝経路上のも油田正樹, 細谷英吉, 日薬理誌, 88, 263-269（1986）.

う一方の重要酵素であるシクロオキシゲナーゼに対する阻害活21）既存の5‐リポキシゲナーゼ活性阻害剤としては、NDGA、
エス性も有しており、今後、医薬分野への展開の可能性を探りたいと

クレチン、
コーヒー酸、トリヒドロキシスチルベン等、
カテコール構考えている。

造を有する化合物が多く知られている。筆者らは、化合物1aおよび1bのメトキシフェノール構造をカテコール構造に変更し謝

辞た化合物を別途合成し、それぞれ0.37 μMおよび0.63 μMで
5‐リポキシゲナーゼ活性を50%阻害することを確認した15）16）。

5‐リポキシゲナーゼ活性阻害効果を測定していただいた徳島

22）原田正敏編, 三川潮, 医薬品の開発

文理大学薬学部生薬学教室の在原重信教授（2006年3月退官）、

質Ⅱ , 廣川書店（1989）pp.302〜327.

吉川和子博士、ならびに、
シクロオキシゲナーゼ活性阻害効果を東亞合成グループ研究年報

32

TREND 2007 第10号

第2巻

薬理活性物