第 30 号
2021 年度

活動報告（2023 年 9 ⽉ 25 ⽇ ⼀部追加）⻑崎⼤学

原爆後障害医療研究所

放射線リスク制御部⾨ 放射線災害医療学研究分野（原研医療）
放射線分⼦疫学研究分野（原研疫学）

緒⾔2021 年度も 1 年を通してコロナ禍が続きました。変異株、特に重症者を多く出したデルタ株の出現がありましたが、ワクチンの普及、治療⽅法の開発、またウイルスの弱毒化もあり、少しずつではありますが、落ち着いてきている印象です。当研究室では実験を停⽌する必要もなく、オンラインでの講義や学会、ミーティングにもある程度慣れ、概して研究活動は順調であったかと思います。
しかし、教室にとっての最⼤の出来事といえば、まだ最終的にどれくらいの影響が出るか不明ですが、2022 年 2 ⽉ 24 ⽇に開始されたロシアによるウクライナ侵攻でしょう。ウクライ
ナのキーウから来られていたタチアナ・ボグダノワ教授は 2021 年度末に帰国される予定でしたが、それが可能な状況ではなく、特任研究員として 2022 年度も残って仕事をしていただいています。これまでロシア、ベラルーシ、ウクライナ各国の共同研究者と⻑年にわたって関係を築き、チョルノービリ原発事故後の放射線誘発甲状腺癌に関連する共同研究を推進してきたわけですが、今後の状況は不明なままです。個⼈的には、設定した学術的な疑問を明らかにするために必要な共同研究は、可能な範囲で粛々と進めたいと考えております。
教室の研究は、引き続き、私と鈴⽊先⽣、サエンコ先⽣グループが独⽴しつつも重なり合って進められています。現在進⾏中の各グループのプロジェクトが円滑に進められるよう配慮しつつ、チョルノービリ関連の仕事の⽅向性を⾒極めていきたいと思います。関係各位には、今後ともご指導、ご⽀援のほど、よろしくお願い申し上げます。
2022 年 6 ⽉
光武 範吏

研究活動報告
甲状腺癌研究グループ
光武 範吏
本グループは、主として甲状腺癌の発症・進展、特に悪性度や予後を規定する分⼦病態を明らかにすることを⽬標としている。さらにそれを通して、放射線による甲状腺癌発症の分⼦機序、散発性との違いにも着⽬した研究を⾏っている。引き続き、臨床科から受け⼊れた⼤学院⽣のテーマとしては、臨床試料を⽤いた研究を推進している。近年の⼤規模・網羅的ゲノム解析からがんゲノム医療の臨床現場への導⼊により、診断⼿法の開発には⼀息ついた感がある。
今⼀度、起きている現象の機序の解明に⽴ち戻る必要があると考えている。2021 年度より、⼤学院⽣として新しく鄭（中華⼈⺠共和国、瀋陽出⾝）が加わった。中尾（第⼀内科）は、博⼠論⽂が受理され、無事修了した。以下、2021 年度の研究内容をテーマごとに概説する。
1. 甲状腺癌の進⾏・悪性化メカニズムの解明
超⾳波診断技術の進歩により⼩さな甲状腺癌が⾼頻度で発⾒されるようになってきたが、その中にはそれ以上進⾏しない経過観察可能なものと、増⼤・リンパ節転移等を来して進⾏するものが含まれる。また、甲状腺分化癌にも治療抵抗性・難治性となる悪性度の⾼いもの、さらには悪性度が極めて⾼い未分化癌へと未分化転化するものがある。これらの腫瘍の違いを遺伝
⼦変異や発現の違いを中⼼とした分⼦レベルで明らかにし、新たな診断・治療法の開発に資することを研究の⽬的としている。
これまで、我々を含む多数の研究グループより報告されたように、TERT プロモーター変異
は、甲状腺癌の悪性度・予後を規定する最も有⼒な分⼦マーカーである。この変異により TERT
遺伝⼦のプロモーター領域に転写因⼦の結合領域が作られ、TERT の転写を促進すると考えられている。ただし、この TERT プロモーター変異は、⾼齢者でしか⾒られない。これまでの我々の研究成果として、この TERT プロモーター変異のない甲状腺乳頭癌、特に⽐較的若い症例で
TERT 発現が亢進しているものがあり、これらも有意に再発率が⾼いことを明らかにしていた。
しかし、この TERT プロモーター変異による発現上昇例と変異なし発現上昇例とでは、臨床病
理学的な悪性度や予後が⼤きく異なっており、なぜこの違いがあるのかが不明であった。⼤学
院⽣の酒匂は、TERT プロモーター変異の有無で、発現する TERT mRNA のスプライシングバ
リアントの⽐率が異なることを⾒出した。TERT プロモーター変異なし腫瘍で発現が増加しているバリアントに、癌の⾼度悪性化を抑える効果があることを⽰唆するデータが得られ、その最終確認作業を⾏っている。本研究成果は、第 64 回⽇本甲状腺学会学術集会で⾒事ロシュ若
⼿奨励賞に選出された。また同学会では、近年当研究室が⾏ってきた TERT プロモーター変異を中⼼とする甲状腺癌悪性度に関連する⼀連の研究が認められ、松瀬がヤマサ基礎医学研究助
成賞を頂き、ダブル受賞となった。

⼤学院⽣の原川は、引き続き⽶国の The Cancer Genome Atlas という多数の甲状腺乳頭癌を対象とした網羅的遺伝⼦解析の公開データを⽤いたドライ解析を⾏っている。本データのうち、遺伝⼦発現、いわゆる RNA-seq データを解析対象としているが、設定した群間の発現変動
遺伝⼦の計算⼿法について、使⽤するデータによっては頻⽤されている⼀般的な⼿法には問題があることを指摘し、可能な限りそれを回避する⽅法を模索している。
⼤学院⽣の中路は、⾎漿中の腫瘍由来 cell-free DNA における遺伝⼦変異の検出法の確⽴を⾏っている。この研究は、リキッドバイオプシーのひとつとして、腫瘍の再発、転移、治療前後など経時的に結果を追跡できる利点があり、診断⼿法のみならず、そういった⾼度進展時の病態や機序解明にもつながるものと期待される。また、それと関連して、放射性ヨウ素治療抵
抗性と関連する遺伝⼦異常の研究も⾏っている。
2021 年 10 ⽉より参加した鄭は、The Cancer Genome Atlas の公開データのドライ解析⼿法
とともに、様々なウェット実験⼿法の習得に取り組んだ。
2. 放射線ゲノム刻印
引き続き、ゲノム上の放射線の痕跡、いわゆる放射線刻印と呼べるものがないか、ショート
リードとロングリードの次世代シークエンシングを組み合わせた解析を⾏っている。HPRT 変
異クローンの解析、特に⽋失を中⼼とした解析に注⼒している。放射線⽣物グループの鈴⽊・河村と共に、原研遺伝の吉浦・三嶋先⽣、放影研の内村先⽣、名古屋⼤の荻先⽣にも協⼒していただいている。
2021 年度もコロナ禍の中にあり、内分泌学会はまだオンラインであったが、内分泌外科学
会と甲状腺学会は感染状況がやや落ち着いた中、ハイブリッド形式で⾏われ、光武は現地参加することができた。甲状腺癌におけるドライバー変異を対象とした分⼦標的薬は臨床導⼊⽬前であり、そのための診断⼿法も、利便性は別として整備されつつある。冒頭でも述べたが、遺伝⼦異常を分⼦マーカーとしてだけではなく、その分⼦機序を解明していく必要があると感じている。

放射線⽣物学研究グループ
鈴⽊ 啓司
【概要】
放射線⽣物学研究グループでは、放射線⽣物作⽤の分⼦・細胞基盤を明らかにする事により、放射線影響の真の理解を⽬指している。このため、幅広い⼿法を⽤いた研究を多⾯的に推進する事により、放射線被ばくによる健康影響を統合的に理解する研究を推進している。特に、低線量率・低線量放射線の健康影響の解明のために、発がんモデル動物を⽤いた組織反応解明に注⼒し、放射線と⽼化、⽣活習慣との相互作⽤の研究を重点的に推進してきた。また、放射線
発がんにおける放射線の役割を解明するために、発がん変異に残る放射線分⼦痕跡の解析を進めるとともに、放射線発がんの新モデルを検証するために、発がんにおける放射線の役割を、正常細胞とがん細胞との細胞競合モデルを応⽤して研究を進めている。さらに、放射線により誘導される⽼化をリプログラムする事により放射線影響を軽減する試みや、新しい⽣物学的線量評価法の開発、より効率的ながん放射線治療を⽬指して、放射線被ばくによる障害を修飾する低分⼦化合物のスクリーニングなども⾏っている。
1．放射線被ばくによる健康影響に対する⽼化や⽣活要因との係わりの解明
低線量率・低線量放射線被ばくの影響を評価するための共同研究プロジェクトとして、動物
発がんモデルを応⽤した研究を、環境科学技術研究所、電⼒中央研究所、放射線医学総合研究
所、原爆放射線医科学研究所、および⼤分県⽴看護科学⼤学との共同研究により推進している。
特に、発がんに寄与する要因の中でも、⽼化と⽣活習慣は主要な要因であり、放射線への暴露がこれら要因にどのような作⽤をするかを明らかにする事が重要である。たとえば、環境研で⾏われた⻑期の低線量・低線量率放射線照射実験による寿命の短縮は、⽼化の早期化であるとの仮説が⽰されている。また、原爆被爆者における免疫⽼化の可能性も指摘されている事を鑑みると、放射線が⽼化の早期化を誘導し、それをもって、放射線発がんなどの晩発性影響の発症の早期化を促していると考えられる。もしそうであれば、放射線発がんは、これまで解釈されてきた”誘発”ではなく、”早期化”ということになり、低線量・低線量率放射線被ばくによる影響の評価にも⼤きな影響を与える。
そこで、発がんモデル動物中に蓄積する⽼化細胞を検出する事により、組織⽼化を評価する研究を進めている。特に、組織⽼化の促進が発がんリスクを上昇させる可能性がある、肝臓、肺、胸腺、脾臓、および⾻髄を中⼼に解析を進めており、数年以内に結果がまとめられると期待している。⼀⽅、昨今のゲノム医科学研究の進展により、個体の⽼化をゲノム修飾変化と結びつける研究も進んでいる。具体的には、⽼化に連関したエピジェネティックマークの研究である。すでに、先駆的な研究から、複数遺伝⼦周辺のメチル化解析から、その個体の寿命が、かなりの精度を持って推定できるようになってきている。そこで、全ゲノムのメチル化シーケ
ンス（WGBS）により⽼化の早期化を評価する実験系を⽴ち上げ、放射線発がんの代表例とし

て、放射線誘発肝腫瘍を対象にして、WGBS を進めている。
加えて、⽣活習慣、中でも、カロリー摂取過多による”⾃然”発がんリスクの上昇は広く知られた事実であり、多くのタイプのがん、たとえば甲状腺がんにおいても発がんリスクの増加が明確に⽰されている。しかしながらその⼀⽅で、カロリー摂取過多が放射線発がんリスクにおよぼす影響は体系的に調べられている例は極めて乏しく、特に、低線量放射線被ばくによる発がんに限れば、カロリー摂取過多の影響を評価する科学的知⾒は皆無である。そこで、動物発がんモデルを⽤いた⾼カロリー⾷による⼀時的な肥満（Diet-induced obesity; DIO）の実験系を確⽴し、『カロリー摂取過多により惹起される全⾝性の炎症性細胞の活性化と炎症性サイトカ
インの分泌が、臓器・組織の炎症反応を引き起こすことにより放射線発がんリスクを上昇させる』との仮説を提唱して、⼩児期、あるいは成体期に⼀時的な肥満を誘導して、その影響を評価した。その結果、放射線被ばくによる肝臓の⼀時的な脂肪性肝障害の誘発は観察したものの、その効果は発がんリスクには関係しない事を⾒出した。
興味深い事に、放射線照射の初期影響は、肝細胞には明らかに顕在するような変化としては認められるものはないが、肝臓を構成している個別の細胞の解析から、特に類洞周辺に存在する細胞の変化が認められる事が明らかになり、晩発影響に繋がる、初期の組織反応の⼀端が紐解かれようとしている。
2．放射線による甲状腺がん発症プロセスの研究
チェルノブイリ原発事故後の⼩児甲状腺がんの発症に係わる疫学調査でも明らかなように、放射線被ばくと甲状腺がんの誘発との因果関係は極めて明確であるが、未だにその背景にあるメカニズムは明確ではない。⼀般的には、放射線が DNA ⼆重鎖切断（DSB）を誘発する事か
ら、放射線による DSB の誘発が発がん Driver 変異である遺伝⼦融合変異を誘発する事によりがんを発⽣させると考えられているが、この仮説はいまだに検証が必要であると考えている。
このため、正常ヒト甲状腺濾胞由来細胞を⽤いて、放射線照射により誘発されるゲノムシグネ
チャーを、放射線による分⼦構造変化という視点で詳細に解析する研究を進めている。
⼀⽅、初期のがん細胞の発⽣過程における細胞競合の意義が広く議論されるようになってきた。初期のがん細胞は周囲を正常細胞に囲まれた状態にある。甲状腺がんでは、⻑期間にわたり甲状腺内にそのまま留まる無症候性の潜在がんの存在が知られているため、なぜ、がん細胞の増殖が抑制された状態が維持されるのか、そのメカニズムの解明は急務である。
そこで、細胞共培養系を⽤いたユニークな実験系により、正常ヒト甲状腺濾胞細胞による細胞競合が、がん細胞増殖の抑制効果を発揮する事を明らかにした。⼀般的に上⽪細胞の構築された組織構造の中では、個々の細胞の三次元的形態に揺らぎが存在し、その動的なダイナミク
スが許容される事によって組織の可塑性が維持されている。しかし、異なる揺らぎ構造を有する細胞（例えばがん細胞）が存在すると、そのダイナミクスに変化が⽣じ、これが引きがねとなって、普段は細胞増殖に関連する ERK1/2 キナーゼが領域特異的に活性され、細胞競合が起こる事を明らかにした。つまり、甲状腺組織内に⽣み出された初期のがん細胞は、正常細胞の三次元構築の中ではその増殖が制限され、このため、⻑期にわたって顕在化するがん細胞として増殖しないということができる。逆にいえば、放射線照射による組織障害が、正常細胞による細胞競合を損なうような程度である場合には、初期がんの増殖を許容してしまう状況が⽣まれるという事である。加えて、放射線照射による⽼化（様）細胞の誘導は、⽼化細胞特異的な分泌形質により、周辺の組織微⼩環境を変化させるような影響をもたらす。これらの組織反応が発がんに繋がる、そのような可能性が提唱できるようになった。
3．放射線被ばく線量の⽣物学的評価に資する画期的バイオドジメトリーの開発
放射線災害時の初期対応では、被ばく線量評価が極めて重要になる。放射線測定機器などによる物理学的な線量評価が困難である場合には、⽣物学的線量評価が⽤いられるが、現時点では、ギムザ液で染⾊された染⾊体標本において、⼆動原体染⾊体（1 本の染⾊体上に 2 つの動原体がある染⾊体で、切断された染⾊体同⼠の誤修復により誘発される。Dic とも呼ばれる）の頻度を観察するのが標準的な⼿法である。しかしながら、染⾊体標本上での Dic の検出には経験が必要で、バイオドジメトリー技術の⼀般化を阻んでいる。
最近、動原体に局在する⼀群のタンパク質（CENP）が数多く同定され、特異的な抗体が樹⽴されている。そこで、これらの抗体を応⽤して、簡便かつ鋭敏な Dic 検出法の開発をおこなってきた。その結果、CENP-C に対する抗体を⽤いる事によって、蛍光染⾊法による Dic の可視化に成功し、従来の⽅法で染⾊された染⾊体では検出が困難であった末端部の動原体も感度よく検出できる事を⽰し、本検出系が新たな染⾊体解析⼿法として有⽤であることが⽰された。
さらに、ギムザ染⾊液による従来の Dic 解析結果との⽐較も進めることによって、新たに開発した技術により評価した Dic 誘発の線量依存性等が従来の⼿法をも凌駕する感度と精度を持ったものである事が検証され、新たな染⾊体線量評価法の技術確⽴に成功した。同⼿法が広く流布し、放射線災害等の緊急時に、有⽤なバイオドジメトリーとして採⽤される事を期待している。
4．放射線障害の修飾をめざした先端創薬スクリーニング
放射線には、⻑期的な健康影響を引き起こす負の側⾯があると同時に、病気の診断や癌の治療等に広く⽤いられるなど、多くの利点をも合わせ持つ。ここ数年、⻑崎⼤学では、先端創薬拠点としての活動を推進してきており、感染症と放射線障害を 2 つの柱とする重点課題を看板に掲げ、事業を戦略的に進めているが、放射線障害部⾨では、全国の主要な放射線研究施設を結ぶネットワークを⽴ち上げ、放射線障害の修飾に係わる創薬研究⽀援態勢を整備し、同創薬スクリーニング事業が AMED の⽀援事業としても採択されたことから、DNA 損傷応答経路を遮断する低分⼦化合物のスクリーニングを精⼒的に⾏っている。これまでに、10,000 種を超える化合物のスクリーングを終了し、遮断効果が認められた有⽤な化合物を特定し、その構造の解析と共に、⼆次スクリーニングに着⼿している。この創薬スクリーニング事業を介して、

放射線障害の増感剤だけでなく、防護剤や緩和剤も合わせて⾒出される事が期待されている。
5．これまでとこれから
放射線影響研究の新機軸を提供すべく、常に、組織反応をキーワードに国内外の研究者との共同研究を積極的に進めてきている。ここ数年は、このような共同研究の中かから論⽂化にまで進むような業績が多数⽣み出されるようになってきており、今後、更に、放射線影響学分野
でのプレゼンスを⾼めるため、⼈的交流も含めて、広く国内の放射線影響共同研究の牽引役として更に研究を進めていく。同時に、国内の放射線影響研究者が、協働してお互いの専⾨分野を補完するような全⽇本の研究体制に向けて引き続き尽⼒する。このような努⼒がいつか実る
事を夢⾒つつ、多くの同⼠と共に、この分野の研究の活性化に努めていく。

Activities of the Radiation Molecular Epidemiology Group
Vladimir Saenko
Summary
The Radiation Molecular Epidemiology lab performs broad range of studies of radiation
health effects in the populations. We essentially rely on the international cooperation, and on thecollaboration with colleagues in Japan. Here, I describe several projects performed in the
Chornobyl regions during the last year aimed at advancing our understanding of thyroid cancer in
exposed and non-exposed individuals.

1. Post-Chornobyl thyroid cancer in Ukraine
1.1. The BRAFV600E mutation is not a risk factor for more aggressive tumor behavior in radiogenic andsporadic papillary thyroid carcinoma at a young age
Clinicopathological and molecular characteristics of the Chornobyl thyroid cancer,
principally the papillary thyroid carcinoma (PTC), evolve with time. Tumors developing after the
shorter latency were frequently more aggressive, especially in children and adolescents, and manytumors had solid growth pattern. In contrast, PTCs diagnosed after 20-30 years displayed lessaggressive phenotype, and the dominant papillary morphology was more common. The timedependent changes in clinicopathological characteristics of the Chornobyl thyroid cancer wereparalleled by corresponding changes in the genetic events underlying PTC: fusion genes becameless frequent while the prevalence of point mutations, mostly BRAFV600E, was growing.
We found that the BRAFV600E mutation was more frequent in sporadic than in radiogenic
PTCs in the childhood, adolescent, and young adult age groups of patients, and that mutationalfrequency was increasing with patients’ age in both radiogenic and sporadic PTC. The thyroid
radiation dose in patients with the BRAFV600E-positive PTC was significantly lower, and the periodof latency was significantly longer than in exposed patients with the BRAFV600E-negative PTC. The
BRAFV600E-positive PTCs displayed similar clinicopathological association patterns in theradiogenic and sporadic series including a higher frequency of microcarcinomas, dominant
papillary growth pattern, higher Ki67 labeling index, and the presence of oncocytic changes intumor epithelial cells. The BRAFV600E-positive PTCs were characterized by the lower or comparable
invasive properties to those in the BRAFV600E-negative tumors in both radiogenic and sporadic
series indicating that the BRAFV600E mutation was not associated with more aggressive tumor

behavior in patients of young age regardless of PTC etiology.
1.2. Clinicopathological implications of the BRAFV600E mutation in papillary thyroid carcinoma of
Ukrainian patients exposed to the Chornobyl radiation in childhood: a study for 30 years after theaccident
We demonstrated that the BRAFV600E mutation increases in frequency over time after
exposure to radiation in the group of patients whose oldest age was approaching to 50. Patientsdiagnosed during 30 years after the Chornobyl accident with the BRAFV600E-positive PTC were ofolder age at exposure and at surgery, were diagnosed after a longer period of latency, had lower
radiation doses to the thyroid and lower probability of causation (POC) of tumor due to radiation.
The BRAFV600E-positive PTCs were smaller in size and were strongly associated with more frequent
oncocytic changes, multifocality and dominant papillary growth pattern. There was no evidence
that BRAFV600E positivity conferred more aggressive tumor phenotype, and clinicopathologicalcharacteristics of the BRAFV600E-positive PTCs did not change with POC level. However, BRAFV600E
had the prognostic impact on disease-free survival and, of importance, likely increased the chanceof radioiodine-resistant recurrence. We concluded that determination the BRAF status may bebeneficial for middle-aged patients with radiogenic PTC considered for radioiodine therapy andsuggested more careful follow-up of patients with the BRAFV600E-positive tumors.

1.3. Major oncogenic drivers and their clinicopathological correlations in papillary thyroid carcinoma
from children born after the Chornobyl accident in BelarusChildhood papillary thyroid carcinomas detected after the Chornobyl accident were
genetically characterized by a high prevalence of fusion genes and low frequency of point
mutations. However, no reports on genetic alterations in sporadic childhood PTCs from the
Chornobyl-affected regions were available so far. We investigated a series of childhood PTCs from
Belarus born after the Chornobyl accident and found that fusion genes were also significantly moreprevalent than point mutations in these tumors. Clinicopathologically, RET/PTC3 was associatedwith the solid growth pattern and higher tumor aggressiveness, BRAFV600E and RET/PTC1 wereassociated with classic papillary morphology and mild clinical phenotype, and ETV6ex4/NTRK3
with follicular-patterned PTC and reduced aggressiveness. In the course of this study, two novel
gene rearrangements were discovered by RNA-seq, TNIP1/RET and TBL1XR1/RET, providing
additional knowledge on the family of RET fusion genes in PTC. We concluded that the spectrum ofdriver mutations in sporadic childhood PTC largely parallels that in Chornobyl PTC, although the
distribution of oncogene types suggests less aggressive clinical presentation of sporadic PTC,
especially than that of early-onset radiation-related PTC.
2. Reconstruction of radiation doses for genome-wide study of post-Chornobyl
thyroid cancer in Belarus
About a decade ago, we had performed an international genome-wide association studyof thyroid cancer in the Belarusian individuals exposed to 131I after the Chornobyl accident.
However, the radiation thyroid doses to the study participants were not available at the time ofthat work. To facilitate further research into the gene-environment and phenotype-environment
complexities, we reconstructed individual doses from 131I to the thyroid of the study participants.
The dosimetry involved the assessment of radiation thyroid doses for the study participants who(i) resided at the time of exposure across the entire Belarus in the areas with high and low
radioactive contamination; (ii) were exposed at different ages; and (iii) had different degrees of
informational details on residential history, consumptions of locally produced cow milk, dairy
products and leafy vegetables as well as administration of stable iodine during the first two months
after the accident.
This study was based on the international cooperation and involved interactions withthe dosimetric team in Minsk, Belarus, supervised by a representative of the NCI/NIH in the USA,with the International Agency for Research on Cancer in Lyon and other institutions. The
dosimetry model used in the study represented an environmental transfer approach, considering
a multicompartment process of 131I activity transfer to the thyroid gland from airborne 131I and 131I
ground depositions with adjustment of the model-based thyroid doses.
Overall, thyroid doses estimated in the current study were in reasonable agreementwith those from previous post-Chornobyl dosimetric and epidemiological studies. These obtained
doses will be used in the genome-wide association study of thyroid cancer in persons exposed in
Belarus to 131I after the Chornobyl accident, particularly focusing on gene-environment andphenotype-environment interactions.

教室メンバー【放射線リスク制御部⾨ 放射線災害医療学研究分野（原研医療）】
教授：

光武 範吏

准教授：

鈴⽊ 啓司

助教：

柿元（松瀬） 美智⼦
中⼭ 貴⽂（原研分⼦）

名誉教授：

⼭下 俊⼀（福島県⽴医科⼤学）

研究員：

Tatiana ROGOUNOVITCH
河村 ⾹寿美⼤学院⽣：

中尾 朋恵（第⼀内科）
今村 禎伸（形成外科）
Aidana AMRENOVA
⽒家 ⾥紗
酒匂 あやか（第⼀内科）
原川 康太郎
中路 啓太（第⼀内科）

学部⽣：

加形 滉章

技能補佐員

⻄川 綾⼦
⼭本 深雪

事務補佐員：

横⼭ 弘⼦【放射線リスク制御部⾨ 放射線分⼦疫学研究分野（原研疫学）】
客員教授：

Tetiana BOGDANOVA

准教授：

Vladimir SAENKO

事務補佐員：

坂⼝ 知世

業績
論⽂など
【欧⽂】
Amrenova A, Suzuki K, Saenko V, Yamashita S, Mitsutake N: Cell competition between anaplastic
thyroid cancer and normal thyroid follicular cells exerts reciprocal stress response defining tumor
suppressive effects of normal epithelial tissue.
PLoS One. 2021 Apr 1;16(4):e0249059. doi: 10.1371/journal.pone.0249059.
PMID:33793628
Suzuki K, Amrenova A, Mitsutake N: Recent advances in radiobiology with respect to pleiotropic
aspects of tissue reaction.
J Radiat Res. 2021 May 5;62(Supplement_1):i30-i35. doi: 10.1093/jrr/rraa086.
PMID:33978178
Mitsutake N, Saenko V: Molecular pathogenesis of pediatric thyroid carcinoma.
J Radiat Res. 2021 May 5;62(Supplement_1):i71-i77. doi: 10.1093/jrr/rraa096.
PMID:33978172
Kurohama H, Matsuda K, Kishino M, Yoshino M, Yamaguchi Y, Matsuu-Matsuyama M, Kondo H,
Mitsutake N, Kinoshita A, Yoshiura KI, Nakashima M: Comprehensive analysis for detecting
radiation-specific molecules expressed during radiation-induced rat thyroid carcinogenesis.
J Radiat Res. 2021 May 5;62(Supplement_1):i78-i87. doi: 10.1093/jrr/rraa139.
PMID:33978177
Hirose E, Suzuki K, Yokoya A: Molecular Configuration of Human Genome Neighboring MegabaseSized Large Deletions Induced by X-Ray Irradiation.
Radiat Res. 2021 Jun 1;195(6):561-567. doi: 10.1667/RR15229.1.
PMID:33826740
Mori Y, Sato H, Kumazawa T, Permata TBM, Yoshimoto Y, Murata K, Noda SE, Kaminuma T, Ando K,
Oike T, Okonogi N, Okada K, Kakoti S, Suzuki K, Ikota H, Yokoo H, Nakano T, Ohno T, Shibata A:
Analysis of radiotherapy-induced alteration of CD8+ T cells and PD-L1 expression in patients withuterine cervical squamous cell carcinoma.

Oncol Lett. 2021 Jun;21(6):446. doi:10.3892/ol.2021.12707. Epub 2021 Apr 6.
PMID:33868484
Rogounovitch TI, Mankovskaya SV, Fridman MV, Leonova TA, Kondratovitch VA, Konoplya NE,
Yamashita S, Mitsutake N, Saenko VA: Major Oncogenic Drivers and Their Clinicopathological
Correlations in Sporadic Childhood Papillary Thyroid Carcinoma in Belarus.
Cancers. 2021 Jul 5;13(13):3374. doi: 10.3390/cancers13133374
PMID:34282777
Horiguchi K, Yoshida Y, Iwaku K, Emoto N, Kasahara T, Sato J, Shimura H, Shindo H, Suzuki S, Nagano
H, Furuya F, Makita N, Matsumoto F, Manaka K, Mitsutake N, Miyakawa M, Yokoya S, Sugitani I:
Position paper from the Japan Thyroid Association task force on the management of low-risk
papillary thyroid microcarcinoma (T1aN0M0) in adults.
Endocr J. 2021 Jul 28;68(7):763-780. doi: 10.1507/endocrj.EJ20-0692. Epub 2021 Mar 23.
PMID:33762511 （うらかみ 29 号掲載済み）
Bogdanova TI, Saenko VA, Hashimoto Y, Hirokawa M, Zurnadzhy LY, Hayashi T, Ito M, Iwadate M,
Mitsutake N, Rogounovitch T, Sakamoto A, Naganuma H, Miyauchi A, Tronko MD, Thomas G,
Yamashita S, Suzuki S: Papillary thyroid carcinoma in Ukraine after Chernobyl and in Japan after
Fukushima: different histopathological scenarios
Thyroid. 2021 Sep;31(9):1322-1334.doi: 10.1089/thy.2020.0308. Epub 2020 Dec 3.
PMID:33143557 （うらかみ 29 号掲載済み）
Permata TBM, Sato H, Gu W, Kakoti S, Uchihara Y, Yoshimatsu Y, Sato I, Kato R, Yamauchi M, Suzuki
K, Oike T, Tsushima Y, Gondhowiardjo S, Ohno T, Yasuhara T, Shibata A: High linear energy transfer
carbon-ion irradiation upregulates PD-L1 expression more significantly than X-rays in humanosteosarcoma U2OS cells.
J Radiat Res. 2021 Sep 13;62(5):773-781. doi: 10.1093/jrr/rrab050.
PMID:34196706
Morita A, Ochi S, Satoh H, Ujita S, Matsushita Y, Tada K, Toyoda M, Nishiyama Y, Mizuno K, Deguchi
Y, Suzuki K, Tanaka Y, Ueda H, Inaba T, Hosoi Y, Aoki S: A Novel RNA Synthesis Inhibitor, STK160830,
Has Negligible DNA-Intercalating Activity for Triggering A p53 Response, and Can Inhibit p53Dependent Apoptosis.
Life (Basel). 2021 Oct 15;11(10):1087. doi: 10.3390/life11101087.
PMID:34685458

Nakao T, Matsuse M, Saenko V, Rogounovitch T, Tanaka A, Suzuki K, Higuchi M, Sasai H, Sano T,
Hirokawa M, Miyauchi A, Kawakami A, Mitsutake N: Preoperative detection of the TERT promoter
mutations in papillary thyroid carcinomas.
Clin Endocrinol (Oxf). 2021 Nov;95(5):790-799. doi: 10.1111/cen.14567. Epub 2021 Jul 28.
PMID:34322882
Zurnadzhy L, Bogdanova T, Rogounovitch TI, Ito M, Tronko M, Yamashita S, Mitsutake N,
Chernyshov S, Masiuk S, Saenko VA: The BRAF V600E Mutation Is Not a Risk Factor for More
Aggressive Tumor Behavior in Radiogenic and Sporadic Papillary Thyroid Carcinoma at a Young
Age.
Cancers (Basel). 2021 Nov 30;13(23):6038. doi: 10.3390/cancers13236038.
PMID:34885148
Kumazawa T, Mori Y, Sato H, Permata TBM, Uchihara Y, Noda SE, Okada K, Kakoti S, Suzuki K, Ikota
H, Yokoo H, Gondhowiardjo S, Nakano T, Ohno T, Shibata A: Expression of non-homologous end
joining factor, Ku80, is negatively correlated with PD-L1 expression in cancer cells after X-ray
irradiation.
Oncol Lett. 2022 Jan;23(1):29. doi: 10.3892/ol.2021.13147. Epub 2021 Nov 23.
PMID:34868366
Suzuki K, Kawamura K, Ujiie R, Nakayama T, Mitsutake N: Characterization of radiation-induced
micronuclei associated with premature senescence, and their selective removal by senolytic drug,
ABT-263.
Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen. 2022 Apr-May;876-877:503448. doi: 10.1016/
j.mrgentox.2022.503448. Epub 2022 Jan 15.
PMID: 35483779
Kawamura K, Suzuki K, Mitsutake N: Technical Report: A Simple and Robust Real-Time Quantitative
PCR Method for the Detection of Radiation-Induced Multiple Exon Deletions of the Human HPRT
Gene.
Radiat Res. 2021 Jun 18. doi: 10.1667/RADE-21-00047.1. Online ahead of print.
PMID:34143221
Drozdovitch V, Minenko V, Kukhta T, Viarenich K, Trofimik S, Rogounovitch T, Nakayama T, Drozd V,
Veyalkin I, Mitsutake N, Ostroumova E, Saenko V: Thyroid dose estimates for the genome-wide
association study of thyroid cancer in persons exposed in Belarus to 131I after the Chernobyl

accident.
Radiat Res. 2021 Sep 17;rrab082. doi: 10.1093/jrr/rrab082. Online ahead of print.
PMID:34536956【和⽂】
光武 範吏: 甲状腺癌の最近の話題
⻑崎市医師会報 55(4), 35-37, 2021-4
光武 範吏: 乳頭癌の遺伝⼦異常
⽇本内分泌・甲状腺外科学会雑誌 38(1), 2-5, 2021-05
光武 範吏: 甲状腺がんの悪性度と関連する遺伝⼦異常 : TERT プロモーター変異について
糖尿病・内分泌代謝科編集委員会編 53(5), 583-586, 2021-11
光武 範吏: [甲状腺疾患 甲状腺診療の最新知⾒] 知っておきたい甲状腺腫瘍の最近の話題
甲状腺癌の遺伝⼦変異と特徴
Medical Practice 39(1), 93-96, 2022-01

発表
【国際】
Keiji Suzuki
Global One Health effects of low-level radiation on human healthONE HEALTH, ONE WORLD DAY 2021
2021 年 11 ⽉ 3 ⽇ アメリカ（ミシガン州⽴⼤学オンライン開催）
Risa Ujiie, Kasumi Kawamura, Keiji Suzuki, Shunichi Yamashita, Norisato Mitsutake
An innovative fluorometric method for dicentric chromosome assay using anti-CENP-C antibody（ポスター）
第６回 放射線災害・医科学研究拠点 国際シンポジウム
2022 年 2 ⽉ 7 ⽇ ⽇本（福島県⽴医科⼤学オンライン開催）
Takafumi Nakayama, Keiji Suzuki
Analysis of autophagy-related factor responses after calorie restriction in mouse liver exposed toradiation（ポスター）
第６回 放射線災害・医科学研究拠点 国際シンポジウム
2022 年 2 ⽉ 7 ⽇ ⽇本（福島県⽴医科⼤学オンライン開催）
Vladimir Saenko
研修⽣の現状NASHIM 設⽴ 30 周年記念シンポジウム
2022 年 2 ⽉ 20 ⽇ （オンライン開催）
Risa Ujiie, Kasumi Kawamura, Shunichi Yamashita, Norisato Mitsutake, Keiji Suzuki
A Novel fluorometric method for dicentric chromosome assay using anti-CENP-C antibody（ポスター）EPR BioDose 2022
2022 年 3 ⽉ 28 ⽇〜30 ⽇ ⽇本（岡⼭理科⼤学オンライン開催）

【国内】
光武 範吏
甲状腺未分化癌の遺伝⼦異常
第 121 回 ⽇本外科学会定期学術集会（ワークショップ）
2021 年 4 ⽉ 9 ⽇（オンライン開催）
光武 範吏
TERT と甲状腺癌の⾼度悪性化
第 94 回 ⽇本内分泌学会学術総会（特別シンポジウム）
2021 年 4 ⽉ 22 ⽇〜24 ⽇（オンライン開催）
光武 範吏
明⽇から役⽴つ：甲状腺癌の遺伝⼦異常とがんゲノム医療の基礎第 33 回 ⽇本内分泌外科学会総会イブニングセミナー
2021 年 6 ⽉ 3 ⽇ ⻑野（軽井沢プリンスホテル）
光武 範吏
これからの原爆後障害研究
第 61 回 原⼦爆弾後障害研究会（シンポジウム）
2021 年 6 ⽉ 6 ⽇ （オンライン開催）
光武 範吏, 松瀬 美智⼦, 岩館 学, サエンコ ウラジミール, 鈴⽊ 眞⼀, ⼭下 俊⼀
⼩児・若年者甲状腺癌の遺伝⼦解析
第 34 回 ⽇本臨床内科医学会
2021 年 9 ⽉ 19 ⽇ （オンライン開催）
鈴⽊ 啓司
核内ゲノム構造と放射線トラック⾶跡
⽇本放射線影響学会 第 64 回⼤会
2021 年 9 ⽉ 22 ⽇〜24 ⽇ （オンライン開催）
河村 ⾹寿美, 鈴⽊ 啓司, 光武 範吏
新しい HPRT 変異解析法を⽤いた Exon 変異解析と周辺ゲノム構造の変化
⽇本放射線影響学会 第 64 回⼤会
2021 年 9 ⽉ 22 ⽇〜24 ⽇ （オンライン開催）

廣瀬 エリ, 鈴⽊ 啓司, 横⾕ 明徳
ゲノム不安定性の要因となる DNA ⽋失パターンの解析
⽇本放射線影響学会 第 64 回⼤会
2021 年 9 ⽉ 22 ⽇〜24 ⽇ （オンライン開催）
中⼭ 貴⽂, 鈴⽊ 啓司
カロリー制限は放射線被ばくマウスにおいてオートファジーの誘導を増強する
⽇本放射線影響学会 第 64 回⼤会
2021 年 9 ⽉ 22 ⽇〜24 ⽇ （オンライン開催）
光武 範吏
福島県で発⾒された若年者甲状腺癌の遺伝⼦異常
第 58 回 放射線影響懇話会
2021 年 11 ⽉ 6 ⽇ （オンライン開催）
鈴⽊ 啓司
4R の温故知新、⾼線量放射線に対する DNA 損傷応答と細胞周期規制
⽇本放射線腫瘍学会 第 34 回⼤会
2021 年 11 ⽉ 12 ⽇〜14 ⽇ ⼭形（オンライン開催）
酒匂 あやか, 松瀬 美智⼦, サエンコ ウラジミール, ⻄原 永潤, 廣川 満良, 宮内 昭,
川上 純, 光武 範吏
甲状腺乳頭癌における TERT mRNA のスプライシングバリアントと TERT プロモーター変異・
臨床病理学的指標との関連
第 64 回 ⽇本甲状腺学会学術集会（「ロシュ若⼿奨励賞」受賞講演）
2021 年 11 ⽉ 19 ⽇ 東京（ハイブリッド開催）
松瀬 美智⼦, 酒匂 あやか, サエンコ ウラジミール, ⼭下 俊⼀, 光武 範吏
TERT の転写制御の違いと甲状腺癌悪性度との関連
第 64 回 ⽇本甲状腺学会学術集会（「ヤマサ基礎医学研究助成」受賞講演）
2021 年 11 ⽉ 20 ⽇ 東京（ハイブリッド開催）
河村 ⾹寿美, 鈴⽊ 啓司, 光武 範吏
HPRT 突然変異アッセイによる Exon 変異解析と周辺ゲノム構造の変化（ポスター）
第 44 回 ⽇本分⼦⽣物学会年会
2021 年 12 ⽉ 1 ⽇〜3 ⽇ 神奈川（パシフィコ横浜）

受賞
松瀬 美智⼦
第 17 回「ヤマサ基礎医学研究助成」
TERT の転写制御の違いと甲状腺癌悪性度との関連
酒匂 あやか
第 18 回「ロシュ若⼿奨励賞」
甲状腺乳頭癌における TERT ｍRNA のスプライシングバリアントと TERT プロモーター
変異・臨床病理学的指標との関連

主催セミナー
第 148 回 原研研究集会（2021 年度 第 7 回 ⼤学院セミナー）
講師・演題
鈴⽊ 啓司
Cell competition between normal thyroid follicular cells and thyroid cancer cells with respect
to carcinogenesis aspects of radiation exposure
Saenko Vladimir
Differences in pathological scenarios of thyroid cancer in Chernobyl and Fukushima
松瀬 美智⼦The profile of genetic alterations in young thyroid cancer cases found in the thyroid screening
program in Fukushima: recent updated data will be presented.
⽇時：2021 年 5 ⽉ 26 ⽇ ⻑崎⼤学オンライン開催
第 157 回 原研研究集会（2021 年度 第 49 回 ⼤学院セミナー）
講師・演題
光武 範吏
「最近の研究進捗について」
Bogdanova Tetiana
Relationship of the BRAF mutational status with PTC characteristics in Ukrainian patients
exposed or not exposed to the Chornobyl radiation
⽇時：2022 年 2 ⽉ 16 ⽇ ⻑崎⼤学オンライン開催
2021 年度 第 53 回 ⼤学院セミナー
講師：浦野 健（島根⼤学医学部 ⽣化学講座《病態⽣化学分野》
・教授/株式会社・
mAbProtein 代表取締役）
演題：島根⼤学で進めている COVID−19 に対するワクチンおよび治療法の研究開発
⽇時：2022 年 2 ⽉ 21 ⽇ ⻑崎⼤学オンライン開催

2021 年度 競争的研究資⾦獲得状況
光武 範吏
【代表】
• ⽇本学術振興会 国際共同研究加速基⾦（国際共同研究強化 B）「チェルノブイリ放射線誘発甲状腺がんの遺伝⼦バンク設⽴と分⼦遺伝疫学国際共同研究」（2020〜2023 年度）• ⽇本学術振興会 挑戦的研究（萌芽）「ロングリード配列決定法による放射線被ばく刻印の同定」（2020~2021 年度）• 環境省 放射線の健康影響に係る研究調査事業「ロングリード解析を⽤いた放射線刻印の同定と福島⼩児甲状腺癌への応⽤」（2020〜2021 年度）【分担】• ⽇本医療研究開発機構 難治性疾患実⽤化研究事業「ゲノム不安定性疾患群を中⼼とした
希少難治性疾患の次世代マルチオミクス診断拠点構築」（2020〜2021 年度）• ⽇本学術振興会 基盤研究 A（⼀般）「環境ストレス応答・ゲノム修復システムの破綻により発症する疾患の病態解明」（2020〜2022 年度）• ⽇本学術振興会 基盤 C「放射線誘発甲状腺癌の発症リスクを⾼める遺伝的素因はあるのか？」（2021〜2023 年度）

鈴⽊ 啓司
【代表】
• ⽇本学術振興会 基盤研究 C「放射線誘発発がん変異のゲノム・エピゲノムシグニチャーの解明」（2019〜2021 年度）• 環境省 原⼦⼒災害影響調査等事業（放射線の健康影響に係る研究調査事業）「成体期の⽣活習慣等の低線量放射線発がんリスクに及ぼす影響とメカニズム解明」（2018〜2021 年度）• 環境省 原⼦⼒災害影響調査等事業（放射線の健康影響に係る研究調査事業）（若⼿加速事業）「組織における放射線障害および組織反応の解析」（2018〜2021 年度）【分担】• ⽇本医療研究開発機構 創薬等ライフサイエンス研究⽀援基盤事業「がん放射線治療の線量⼤幅低減と予後改善に向けた分⼦標的増感剤の探索」（2018〜2021 年度）• ⽇本医療研究開発機構 創薬等ライフサイエンス研究⽀援基盤事業「実践ナレッジとイノベーションで拓くリード創出」（2017〜2021 年度）• ⽇本学術振興会 基盤研究 C「物理学的⼿法と⽣物学的⼿法の併⽤による腫瘍核医学の効
果最⼤化とリスク最⼩化」（2020〜2022 年度）
サエンコ ウラジミール【代表】• ⽇本学術振興会 国際共同研究加速基⾦（国際共同研究強化 B）「Genome-wide geneenvironmental interaction analysis of exposures to radiation and nitrates as modifiers of therisk for thyroid cancer in the Chernobyl region」（2019〜2022 年度）• ⽇本学術振興会 基盤 C「放射線誘発甲状腺癌の発症リスクを⾼める遺伝的素因はあるのか？」（2021〜2023 年度）【分担】• ⽇本学術振興会

基盤 C「放射線誘発若年者甲状腺がんの分⼦疫学的研究」（2019〜2021

年度）
松瀬 美智⼦【代表】• ⽇本学術振興会 基盤 C「増悪する甲状腺乳頭癌を予測できる分⼦マーカー：さらなる⾼精度化と細胞診への応⽤」（2019〜2021 年度）• ⼭⼝内分泌疾患研究振興財団 研究助成⾦（基礎・内科領域）「TERT スプライシングと癌の⾼度悪性化」（2021 年度）
中⼭ 貴⽂
【分担】
• ⽇本学術振興会 国際共同研究加速基⾦（国際共同研究強化 B）「Genome-wide geneenvironmental interaction analysis of exposures to radiation and nitrates as modifiers of therisk for thyroid cancer in the Chernobyl region」（2019〜2022 年度）