Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : July 26, 2022
Accepted : August 14, 2022
Published online : September 30, 2022
doi:10.24659/gsr.9.3_126

Review article

Skin stiffness due to decreased blood vessels induces epidermal
stem cell senescence
Ryo Ichijo
Department of Biosystems Science, Institute for Frontier Life and Medical Science,
Kyoto University, Kyoto, Japan

Glycative Stress Research 2022; 9 (3): 126-128(c) Society for Glycative Stress Research（総説論文：日本語翻訳版）

血管が減少することによる皮膚硬化が表皮幹細胞老化を誘導する
一條 遼
京都大学医生物学研究所生命システム研究部門組織恒常性システム分野

抄録皮膚上皮の大部分を占める角化 細胞（ケラチノサイト）は、表皮幹細胞から分化し、基底膜から上層に移行するにつれて、分化が進み、最後は垢となって剥がれる。表皮幹細胞は皮膚の新陳代謝を担い、創傷治癒や生理的な変化に対して柔軟に変化する。しかし、表皮幹細胞老化に影響する因子については未解明のままである。本研究では、皮膚真皮の“か たさ”を認識して活性化するメカノイオンチャネル Piezo1 に着目し、機械的環境が 表皮幹細胞の老化を誘導する機序を明らかにした。加齢に伴い真皮の線維芽細胞から Ptx3 の発現が上昇し、それが血管減少と真皮の硬化を誘導し、P iezo1を介したカルシウムの長期流入による表皮幹細胞の加齢変容を誘発するという新たな皮膚老化機構が 明らかとなった。本 所見は新しい作用機序「 Ptx3 制御」を有する新規機能性成分の開発に役立つ可能性がある。

KEY WORDS : 表皮幹細胞、皮膚老化、真皮硬化、血管の減少、Ptx3、Piezo1連絡先： 一條 遼
京都大学医生物学研究所
生命システム研究部門組織恒常性システム分野
TEL：075-751- 4040 FAX：075-771-5699
e -mail：richijo@infront.kyoto-u.ac.jp

Glycative Stress Research 2022; 9 (3): 126-128
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress Research（ 1 ）Glycative Stress Research

はじめにウムが持続的に流入することによって、表皮幹細胞の加齢変容が誘発されることが分かった。

皮膚は表皮、真皮、皮下組織から形成される。表皮は分化段階の異なる複数の細胞層から構成されており、上層か加齢に伴う皮膚真皮への影響

ら角質層、顆粒層、有棘層、基底層となる。基底層に存在加齢による真皮硬化の原因の解明を試みた。我々はこれする基底細胞は、基底膜に結合することによって表皮幹細まで、表皮幹細胞の増殖には血管が重要であることを同定

胞としての機能を維持している。表皮幹細胞は恒常的に増していた 9)。そこで、加齢マウスの真皮に存在する血管を殖するとともに分化し、基底膜から剥がれて上層に移行す調べたところ、加齢マウスの真皮の血管が 減少しており、ることによって段階的に分化が進み、最後は垢となって剥

遺伝子改変マウスを用いて人為的に血管を増加させると、がれるという一連の新陳代謝を繰り返す。表皮幹細胞は創加齢に伴う真皮の硬化が抑制され、表皮幹細胞の加齢変容

傷治癒や生理的な変化に対して柔軟に反応し、増殖能を一も抑制されることが 分かった。逆に、若齢マウスにおいて時的に増加させることが 可能である

1- 3)

。

遺伝子改変により血管を減少させたところ、真皮の硬化と表皮幹細胞は加齢によって機能が低下し、基底膜との接着 が 弱くなり、細胞分裂の方向性も異常になることが知られている 4, 5)。この表皮幹細胞の加齢変容は、酸化ストレスなどによって生じる DNA 損傷など細胞内部の変化が要因であることが 報告されている6)。しかし、表皮幹細胞を取りまく周囲の環境の加齢変化やそれが表皮幹細胞に及ぼす影 響については未解明であった。

表皮基底細胞の加齢変容の表現型が誘導された。
次に、加齢に伴う血管減少の原因の同定を試みた。若齢、高齢マウスの皮膚真皮について 1 細胞解析技術（single cellRNA sequence）を行った結果、高齢マウスでは血管新生阻害作用を持つ分泌因子である Pentraxin 3（Ptx3）を高発現する線維芽細胞の割合が 増 加していることを見出した 10)。また、Ptx3ノックアウトマウスでは、加 齢による血管減少が本 研究では、表皮を裏打ちする真皮の“ かたさ”に着目抑制され、真皮の硬化が改善され、表皮幹細胞の加齢変容することで、表皮幹細胞の機械的環境の加齢変容が、表皮も緩和されていた。さらに、ヒトの皮膚サンプルを用いて解7)幹細胞老化を誘導するメカニズムを明らかにした 。

析したところ、高齢者の皮膚では若齢者の皮膚よりも Ptx3が真皮に多く蓄積していることが分かった。

若齢皮膚と高齢皮膚の違い
若齢、高齢マウス足底部表皮の違いに着目し、両者の違いについて検討したところ、高齢マウスの表皮幹細胞では、基底膜との接着を支えるヘミデスモソームの減弱化、基底膜に対 する縦分裂の増加、分 化 マーカーの異所性発現といった加齢変容が 確認された。この加齢変容の原因を同定するため、表皮幹細胞の遺伝子発現を若齢マウスと高齢マウスで比較したところ、高齢マウスで発現が上昇していた遺伝子群には、カルシウムシグナルに関する遺伝子が有意に 濃 縮して いた。カルシウムはケラチノサイトの分 化 やヘミデスモソームの乖離を誘導することが培養細胞を用いた研究で報告されている 8)。

結論

血管の減少と真皮の硬化以上の結果から、加齢に伴い真皮に存在する線維芽細胞から Ptx3 の発現が上昇し、それが血管の減少と真皮の硬化を誘導し、Piezo1を介したカルシウムの長期流入による表皮幹細胞の加齢変容を誘発するという新たな皮膚老化機。本 所見は、Ptx3 制御といっ構が明らかとなった（Fig. 1）
た新しい作用機序を持つ薬剤や化粧品の開発に役立つ可能性がある。

そこで、生体マウスの足底部表皮幹細胞のカルシウムイメージングを実施したところ、高齢マウスでは若齢マウスに比べて、20 秒以上の長期にわたるカルシウムパルスが頻発していることを見出した。この原因として、細胞にかかる力学変化を感知して活性化するイオンチャネルが関わっているのではないかと考え、組織の「かたさ」が 変化している可能性について検討したところ、高齢マウスでは若齢マウスよりも真皮が 硬くなっていることが 明らかとなった。
次に、基質の「かたさ」を認識して活性化 するメカノイオンチャネルである Piezo1に着目した 8)。Piezo1を表皮特異的にノックアウトしたところ、加齢で誘発される長期カルシウムパルスが 抑 制されるとともに、表皮幹細胞の加齢変容も抑制されていた。従って、加齢による真皮の硬化が表皮基底細胞での Piezo1 の持続的活性化を誘導し、カルシ（ 2 ）Fig. 1. Schematic of the mechanism of age-associated
IFESC
Fig. 1. dysregulation.
Schematic of the mechanism of age-associated血管減少による皮膚硬化と表皮幹細胞老化

利益相反申告著者らは、本研究に関して申告すべき利益相反はない。

謝辞
本 研 究は、日本学術振興会科研費番号 21K16209 の支援を受けて実施した。

参考文献
1) Hsu YC, Li L, Fuch E. Emerging interactions between

skin stem cells and their niches. Nat Med. 2014; 20: 847856.
2) Aragona M, Dekoninck S, Rulands S, et al. Defining stem
cell dynamics and migration during wound healing inmouse skin epidermis. Nat Commun. 2017; 8: 14684.
3) Ichijo R, Kobayashi H, Yoneda S, et al. Tbx3-dependent
amplifying stem cell progeny drives interfollicularepidermal expansion during pregnancy and regeneration.
Nat Commun. 2017; 8: 508.
4) Watanabe M, Natsuga K, Nishie W, et al. Type XVII
collagen coordinates proliferation in the interfollicularepidermis. Elife. 2017; 6: e26635.
5) Liu N, Matsumura H, Kato T, et al. Stem cell competition
orchestrates skin homeostasis and ageing. Nature. 2019;568(7752): 344-350.
6) Behrens A, van Deursen JM, Rudolph KL, et al. Impactof genomic damage and ageing on stem cell function. Nat
Cell Biol. 2014; 16: 201-207.
7) Ichijo R, Maki K, Kabata M, et al. Vasculature atrophycauses a stiffened microenvironment that augments
epidermal stem cell differentiation in aged skin. Nat Aging.
2022; 2: 592-600.
8) Bikle DD, Xie Z, T u CL. Calcium regulation ofkeratinocyte differentiation. Expert Rev Endocrinol Metab.
2012; 7: 461-472.
9) Ichijo R, Kabata M, Kidoya H, et al. Vasculature-driven
stem cell population coordinates tissue scaling in dynamicorgans. Sci Adv. 2021; 7: eabd2575.
10) Rusnati M, Camozzi M, Moroni E, et al. Selective
recognition of fibroblast growth factor-2 by the longpentraxin PTX3 inhibits angiogenesis. Blood. 2014; 104:92-99.

（ 3 ）