●糖尿病と動脈硬化――［ II ］脂質代謝とアディポサイトカイン

3．アディポサイトカインと血管障害
船橋

徹＊

糖尿病は慢性高血糖状態が持続し，網膜症，腎症等の細小血管症や心筋梗塞，脳血管障害等の大血管症をきたす疾患群である．適切な血糖コントロールにより細小血管症はかなり予防しうることが明らかになったが，大血管症に対する効率的な予防法は十分確立されていない．成因についても高血糖，インスリン作用不全，インスリン過剰作用などさまざまな面からアプローチされている．
近年，耐糖能異常，高脂血症，高血圧症を個人に合併するメタボリックシンドロー
ムが動脈硬化疾患の common な基盤として注目されている．
私達は上流因子として過栄養，運動不足による内臓脂肪蓄積を考えた．そして発現遺伝子解析から脂肪組織が多彩な生理活性物質を分泌する内分泌機能をもつことを示し，これをアディポサイト
カインと名付けた．この中には血栓形成に関与する PAI-1 や血管平滑筋増殖因子である HB-EGF が含まれた．内臓脂肪蓄積はマルチプルリスクを介するのみでなく，アディポサイトカイン分泌異常による直接的な血管障害機構を伴う．発現遺伝子解析で発見したアディポネクチンは血管内皮の接着分子発現抑制，血管平滑筋細胞増殖抑制，マクロファージのスキャベンジャー受容体発現抑制等多彩な動脈硬化抑制作用を有するが，内臓脂肪蓄積時には血中濃度低下が起こる．低アディポネクチン血症が，心筋梗塞発症のネガティブリスクになることも示されてきた．脂肪細胞が動脈硬化防御因子を分泌していようとは，わずか数年前には予想もし得なかった．
メタボリックシンドロームは糖尿病へ移行する確率も高いと思われる．メタボリッ
クシンドローム型糖尿病では，マルチプルリスクをきちんとコントロールするのみでなく，アディポサイトカイン分泌異常を是正するため内臓脂肪蓄積の解消を積極的に指導すべきと考える．メタボリックシンドローム型糖尿病は欧米に比べると未だ少ないが，動脈硬化疾患予防対策上重要と思われる．

Adipocytokines and Diabetic Angiopathy
TOHRU FUNAHASHI Department of Internal Medicine and Molecular Science, Osaka University, Graduate
School of Medicine＊
ふなはし・とおる：大阪大学大学
院医学系研究科分子制御内科講師．昭和54年金沢大学医学部卒
業．昭和61年大阪大学医学部附属病院医員．平成４年大阪大学医学部助手．平成９年同講師．平成12年現職．主研究領域／内科学．内分泌代謝学．循環器病学．

46 第 128 回日本医学会シンポジウム

Key words

糖尿病大血管症
メタボリックシンド
ローム
アディポサイトカイン
アディポネクチンはじめに要であるという説がある．しかしインスリン抵抗性にしても，血管代謝に対するインスリ心筋梗塞，脳血管障害を初めとする粥状動

ン作用不足が問題とする説と，反応性高イン脈硬化疾患は糖尿病の重要な病態で，これをスリン血症によるインスリン作用過剰が動脈如何に予防するかは糖尿病診療の重要な目標硬化を促進するという説の全く相反する 2であるが，その対策は未だ確立されていない．

つの説があり渾沌としている（図 1）．つまり最近，耐糖能異常，高血圧，高脂血症など

糖尿病における動脈硬化疾患の発症機構は未のリスクを個人に集積する病態がメタボリッ

だ不明である．

クシンドロームとして注目されている．メタ

種々の経口血糖降下剤やインスリン療法のボリックシンドロームの上流因子として過栄普及によって，厳格な血糖値の管理が可能と養，運動不足による腹腔内内臓脂肪蓄積は重なり，これにより有効に腎症，網膜症を予防要であり，マルチプルリスクを合併するのみしうることが示された．しかし糖尿病人口のでなく種々のアディポサイトカイン分泌異常増加はそれを凌駕するものがある．さらに動を伴うため動脈硬化疾患の危険性を高めてい脈硬化疾患については，厳格な血糖値管理がる．糖尿病治療においてもメタボリックシン期待したほどの心筋梗塞予防結果が得られな

ドロームに類する病態は，動脈硬化疾患予防かったという UKPDS 33 の報告があり1），血上重要である．

糖値の管理のみでは動脈硬化疾患予防は十分でないと考えられるようになった．これを1．糖尿病における動脈硬化疾患予防

もって血糖値管理は糖尿病の動脈硬化疾患予防に必要でないという乱暴な考えは論外であ

糖尿病の一側面はいうまでもなく血糖値がるが，未だ確立した予防法がないのも現状で高いことである．しかしこれだけでは糖尿病ある．糖尿病そのものが複数の成因による病性昏睡のような著しい事態をのぞき患者さん態であるため，どのようなタイプをどのようは苦しまない．糖尿病が病気であるのは，腎に診療すべきかをきめ細やかに考えていく必症，網膜症のような細小血管症により，尿毒要があると思われる．

症や失明に至ったり，心筋梗塞，脳血管障害を初めとする大血管障害により生命を絶たれたり，生活に大きな支障をきたすからである．

2．メタボリックシンドロームとはつまり糖尿病は血管病である．これは糖尿病

メタボリックシンドロームとは，個人に耐の定義にも謳われていることでありいうまで糖能異常，高血圧，高脂血症が合併する動脈もないが，合併症と呼ぶにはあまりにも重い硬化危険状態である．米国のコレステロールものがある．

教育プログラムでは，高コレステロール血症

現在，糖尿病による動脈硬化の成因として，治療により，どの程度冠動脈疾患が予防しう

過 血 糖 に よ り 生 成 さ れ た 変 性 LDL や Ad-るかが，ほぼ明らかにされてきたことを受け，vanced Glycation Endoproduct，またさらに最高コレステロール血症に次ぐ戦略目標として近では酸化ストレス生成物が血管に作用し動メタボリックシンドロームを挙げている2）．

脈硬化を促進するという説や，冠動脈疾患患

メタボリックシンドロームは単にリスクが偶者にしばしばインスリンに対する血糖恒常性然重なった状態ではなく，リスクの上流に共異常があることから，インスリン抵抗性が重通の発症基盤を想定している．過栄養，運動
糖尿病と動脈硬化 47

インスリン抵抗性

高血糖

インスリン作用不足

LDL変性
グリケーション産物
酸化ストレスインスリン作用過剰

PAI-1
接着分子
血管内皮機能異常

サイトカイン分泌マクロファージ泡沫化

図1

血管平滑筋遊走・増殖

糖尿病大血管症のメカニズム仮説

糖尿病大血管症のメカニズムとして，過血糖により変性 LDL や AGE のような物質が生成されること，インスリン抵抗性によるインスリン作用不全，逆に反応性高インスリン血症によるインスリン作用過剰が血管傷害に関与すること等が考えられている．さらに血栓形成にはたらく PAI-1 が増加したり，血管内皮の接着分子発現が増強していることが報告されている．

不足による肥満は，耐糖能異常，高血圧，高め糖尿病の前段階としても重要である．そし脂血症を合併しやすい状態であるけれども，て糖尿病の中でもマルチプルリスクを伴ったわが国において BMI（body mass index）が 30

粥状動脈硬化疾患易発症状態として注意が必を超える肥満は未だそう多くはなく，わが国要である．膵ベーター細胞の一義的破壊によを含め東アジアでは 2〜3％ とされている．

る 1 型糖尿病でも動脈硬化の進行が報告さこれは欧米の 20〜30％ に比べ少ない．しかれており，インスリン分泌予備能の低下によし糖尿病や高脂血症が増加している現状を考り持続する高血糖そのものが動脈硬化疾患のえると，わが国では BMI 30 以上の肥満が少要因となっていることも十分考えられ，きちないから安心なのではなく，少しの負荷によんとタイプ分類して動脈硬化疾患の予防対策

りこのような病態が起こりやすいと考えられを考えることが重要と思われる．

る．こうした状況で肥満を十把一からげにとらえるのでは不十分である．

メタボリックシンドローム型の糖尿病は欧米と比較すると少ないと考えられる．私達の腹腔内内臓脂肪蓄積は耐糖能異常，高血圧，調査では入院糖尿病患者の 2/3 であった．こ

高脂血症を伴う動脈硬化疾患のハイリスク状のようなタイプは，内臓脂肪蓄積を減少させ，態で，メタボリックシンドロームの上流因子血糖値のみでなく他のリスクもよりきちんととして重要である．内臓脂肪蓄積をベースにコントロールし，さらに定期的に運動負荷心したメタボリックシンドロームは，耐糖能異電図など動脈硬化病変の検索を行うことで，常の段階から直接，動脈硬化疾患に至る場合動脈硬化疾患の発症を減少しうる可能性があが多いが，一部は糖尿病に移行する．そのたる．また耐糖能異常段階では，糖尿病への移48 第 128 回日本医学会シンポジウム

行も抑制しうる可能性があるので，きちんとムシークエンスという方法でとられたため機診断し，保健指導をおこなうことが大切である．

能は全く不明であったが，二つの大きな特徴を有した．一つ目は，脂肪組織特異的な分泌蛋白でありながら，その血中濃度は BMI とは3．アディポサイトカインの重要性逆相関し，特に内臓脂肪蓄積とともに血中濃

では内臓脂肪が蓄積するとなぜメタボリッ度が低下する，ということである．もう一つ

クシンドロームのような複合病態が起き，さは固相化したコラーゲン，特に血管内膜に存らに動脈硬化疾患の危険性が高いのであろう

在するコラーゲン I，III，V との接着性が高く，か．そもそも脂肪組織はどのような遺伝子を傷害血管壁に集積することである．
そこで「脂発現し，どのような機能を担っているのであ肪細胞から分泌される粘着性をもった分子」

ろうか．
このような単純な疑問に答えるため，という意味でアディポネクチンと名付けた．

脂肪組織大規模発現遺伝子が行われた．そのでは障害血管に集まり，内臓脂肪が蓄積する

結果，これまで余剰エネルギーをため込むだと血中濃度が低下するこの物質は，どのようけと信じられていた脂肪組織が，多彩な生理な役割を担っているのであろうか．そこで血活性物質を分泌する内分泌臓器としての機能管壁構成細胞に対するアディポネクチンの作を持つことが明らかになり，私達はこれをア用を検討した．

3）

アディポネクチンは，血管内皮細胞に対しディポサイトカインと名づけた ．
アディポサイトカインには血管に直接作用ては接着分子発現の誘導抑制，血管平滑筋細するようなさまざまな因子が含まれていた．

胞に対しては，PDGF，HB-EGF 等の増殖因子

たとえば線溶系調節因子である PAI-1（Plas-より誘導される増殖反応を抑制し，単球・マ

minogen activator inhibitor-1）
は，肥満形成時クロファージに対しては，クラス A スキャベに特に内臓脂肪での発現が著明に上昇し，血ンジャー受容体発現を抑制して泡沫化を抑制

4）栓性疾患の発症にかかわると考えられた ．

したり，炎症性サイトカインのうち TNF-αつまり内臓脂肪蓄積はマルチプルリスクを介発現・分泌を著明に低下させた．つまりアするのみでなく，直接分泌されるアディポサ

ディポネクチンは，いわゆる抗動脈硬化作用

イトカインが過剰になり，動脈硬化疾患発症を有している可能性が考えられた5〜7）．実際にかかわる可能性が生まれたのである．

冠動脈疾患ではアディポネクチン濃度は低下しており，アポ E 欠損バックグラウンドにア4．アディポネクチンの発見

ディポネクチンを欠損するマウスを作成すると，ヒトの粥状動脈硬化に極めて類似した病

私達の教室は動脈硬化研究を中心に行って変が形成された．逆にアディポネクチンを過いたので，動脈硬化にかかわる未知のアディ剰発現させると，脂肪線条の進展を抑制し，ポサイトカイン探索に取り組んだ．この中でこのとき血管壁のクラスAスキャベン

ヒト脂肪組織遺伝子ライブラリーに最も頻回ジャー受容体発現，VCAM-1 発現は抑制されに出現した遺伝子が未知のものだった．それており，in vitro の結果に合致した．これらアほど脂肪組織は誰も注目していなかった．私ディポネクチンの作用は，外的な刺激に対し達にとって幸運だったのはこの遺伝子が分泌防御的，抑制的に働くものである．そこでア蛋白をコードしていたことで，アディポサイ

ディポネクチンにより発現が上昇する遺伝子トカイン探しの一つの候補となった．ランダを gene tip 解析により検討した．一つの候補
糖尿病と動脈硬化 49

遺伝子がマクロファージの tissue inhibitor of8）

り，最終的な心血管イベント，側副血行路の発達不足，心不全など，糖尿病と心血管疾患

metalloprotease-1（TIMP-1）であった ．
動脈硬化疾患は単に血管が硬化しているのみでなく，形成された粥状プラークに炎症がの双方のリスクを少しずつ高めている可能性がある．

おこり，マトリックスの破壊がおこることにより破綻し，局所に血栓形成がおこって血管が完全閉塞することによって臓器障害にいた
る．TIMP-1 はマトリックスメタロプロテアー
ゼの働きを抑制し，プラークを安定化する作

5．メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム を タ ー
ゲットとした糖尿病動脈硬化疾患の予防用をもつ．実際マクロファージにアディポネ

メタボリックシンドロームのような病態でクチンを添加すると TIMP-1 発現が著明に誘は，リスクを総合的に評価しコントロールす導された．アディポネクチンはプラーク形成ることが重要である．あるリスクがあるときのみならず安定化にもかかわっており，そのに他方をより強くコントロールすればそれで血中濃度低下が心血管イベントに繋がると考よいというものではない．リスクとともにアえられた．最近，18,000 例を超える米国男性

ディポサイトカインの是正ということを考えのケースコントロール研究で，血中アディポると，さらに上流にある内臓脂肪蓄積に対しネクチン濃度は，BMI など他の冠危険因子と根気強く患者さんとともに取り組む必要があ

は 独 立 し た，心筋梗塞発症のリスクファクる．生活習慣病対策にライフスタイル改善が9）ターとなりうることが臨床的にも示された ．

重要であることは長く叫ばれているが，減少糖尿病の動脈硬化疾患の特徴の一つとしどころか頭打ちにもなっていないのが現状でて，側副血行路の発育不全があげられる．こある．明確な数値目標がないというのも理由

れには血管新生という減少が関与している．の一つであろう．肥満の人をいきなり理想体

最近，血管新生に Akt という PI 3 kinase 下流重にすることは困難であるが，1 kg 体重が減のシグナル伝達分子が関与することが明らか少するだけで複数のリスクが改善されることになってきた．アディポネクチンは培養血管は実地医家がよく経験することである．どの内皮細胞において血管新生を促進し，この経体重でどの程度リスクが改善されたかを患者

路に Akt と AMP kinase が関与することが明さんにデータとしてフィードバックすることらかになった．さらに in vivo においても，アが重要であろう．その人がどのような家族構

ディポネクチン欠損マウスは下肢阻血に対し成で，どのような食事をし，どのような好み血管新生が遅延していることが示された10）．

があるかを知り医療を行うことも，一つのもう一つ糖尿病の心血管障害で問題となるのオーダーメード医療ではないだろうか．

は，心機能の障害である．アディポネクチン

私達はメタボリックシンドローム減少の数欠損マウスは心臓後負荷に対し著明な求心性値目標として，内臓脂肪量の簡易的な測定と肥大をきたし，心不全のために死に至ること

血中アディポネクチン濃度を候補として考え

11）が明らかになった ．ている．内臓脂肪量の簡易的測定法として腹糖尿病の心血管障害がすべてアディポネク

部インピーダンスを用いた測定器を開発中でチンで説明しうることでは当然ないが，血中ある12）．血中アディポネクチン濃度測定につアディポネクチン濃度の低下は糖尿病そのもいては保険医療で認められ検診で用いることのの発症にも繋がることが示されてきておができれば，もっと普及するかも知れない．

50 第 128 回日本医学会シンポジウム

メタボリックシンドローム

内臓脂肪蓄積アディポサイトカイン
インスリン抵抗性

アディポネクチン
TNF-α
高脂血症

糖尿病

PAI-1

高血圧
炎症
血栓心血管疾患

図2

メタボリックシンドロームにおけるアディポネクチンの役割

内臓脂肪蓄積はマルチプルリスク発症と関連するのみでなく，さまざまなアディポサイトカイン分泌異常を伴うため動脈硬化惹起性が高いと考えられる．

そのときに単にメタボリックシンドロームのマーカーとしてだけでなく13），この分子の特徴からも，実際低アディポネクチン血症を改善することにより動脈硬化疾患が予防しうるというエビデンスを蓄積していく必要がある．

おわりに以上述べてきたように，糖尿病の動脈硬化疾患の成立機転は未だ不明であるが，メタボ
リックシンドロームは過栄養，運動不足による腹腔内内臓脂肪蓄積を上流因子として，マルチプルリスクを合併するのみでなく種々のアディポサイトカイン分泌異常を伴う動脈硬化疾患易発症状態であり，糖尿病の動脈硬化疾患を考える上でも重要と思われる（図 2）．
この病態は専門医のみでなく，むしろ産業医，保健師，栄養士が，その重要性を認識し，糖尿病そのものや動脈硬化疾患の減少を目指していかなければならない．

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して本当に内臓脂肪と皮下脂肪を区別して測ることができるのか，その点も含めてもう少し検討したいと思っています．
村上和春（玉島中央病院） 先生が示されたアディポネクチンをノックアウトしておいて，それからストレスをかけたというものに非常に興味があったのですが，あれはモデルとしては糖尿病と高血圧を合併した，非常にハイリスクグループという考え方でよいのでしょうか．
あのようにストレスをかけたとき，もちろん血圧の問題があると思うのですが，何か血管作働性物質でとらえられるとした
ら，BNP などと何か関連を持つのかをお聞きしたいのですが．
船橋

質

疑応答

BNP との関連については，私はよくわかりません．
座長

先生は最後にアディポネクチンの座長（岩本） どうもありがとうございましenhancer と し て PPARγ あ る い は RAS 系 のた．船橋先生にはアディポネクチンの発見の薬剤，SU 薬などを含めましたが，たとえば先経緯も含めて詳細なデータをご発表いただきほどの門脇先生のお話とも関連するのですました．

が，アディポネクチンを増やすようなもの，

浦田武義（昭和大） バイオインピーダンス

あるいはアディポネクチンの receptor を介は今まで体脂肪計と内臓脂肪計とあり，あれして抗動脈硬化作用が期待できるようなもは裸足で乗って対極側を両手で把握するといの，たとえば食物について，お考えがありまう方法でしたが，今日お話のものは全然違うしたらお願いいたします．ということですね．現在市販されているので私たちは receptor の こ と は よ く わ

からないのですが，私たちが調べた中では，すか．
船橋

船橋

まだ開発途上ですので，そこまでは大豆蛋白の製品がそういう作用を持っている行っておりません．ようやく論文にまでなっことが動物実験では示されています．ただ大たという段階で，できるだけ早く皆さんのお豆蛋白というのは非常に粗精製物ですので，手元に届けられるようになればと考えています．

ご存じのように，イソフラボンなどさまざま

浦田

確か今までの体脂肪計，内臓脂肪計な物質が含まれていますので，その中のどれの精度には，男女の差がある，特に女性の場が作用を持っているのかわかりません．しか合には CT との相関が悪いということを聞いしとにかく脂肪細胞のさまざまな発現遺伝子ているのですが，今回の開発品の CT との相には影響を与えるようです．

関等についてはいかがでしょうか．
船橋座長

まだご質問もあろうかと思います

少なくとも腹部 CT で撮ったものとが，総合討論のところでご質問，ご討論をいの相関はかなりよいと考えています．ただただきたいと思います．どうもありがとうご

もっと massive な肥満になった場合に，果たざいました．

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