Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : September 30, 2023
Accepted : October 20, 2023
Published online : December 31, 2023
doi:10.24659/gsr.10.4_145

Original article

Glycative stress: Molecular impacts and defense mechanisms
Yoshikazu Yonei 1), Masayuki Yagi 1), Kenji Sato 2), Mari Ogura 1, 3)
1) Anti-Aging Medical Research Center / Glycative Stress Research Center,
Graduate School of Life and Medical Sciences, Doshisha University, 1-3 TataraMiyakodani, Kyoto 610-0394, Japan
2) Division of Applied Biosciences, Graduate School of Agriculture, Kyoto University, Kyoto, Japan
3) Department of Food and Nutrition, Kyoto Bunkyo Junior College, Kyoto, Japan
Glycative Stress Research 2023; 10 (4): 145 -158(c) Society for Glycative Stress Research（原著論文：日本語翻訳版）

糖化ストレス：分子レベルの影響とその防御機構
米井嘉一 1) 、八木雅之 1) 、佐藤健司 2) 、小椋真理 1, 3)1) 同志社大学大学生命医科学部アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター
2) 京都大学大学院農学研究科 応用生物科学
3) 京都文教短期大学食物栄養学科

抄録
糖化 ストレスが身体の様々な領域に影響を及ぼし、ヒトの健康維持と加齢関連疾患の予防に深く関わることが近年注目されている。糖化 ストレスとは、還元糖、脂質、アルコールに由来する炭水化物由来アルデ
ヒド や脂肪酸由来アルデヒドが 生体内で過剰に生成する状態を意味する。これらのアルデヒドは 細胞内外の、さらには細胞内小器官の様々な物質（蛋白質、脂質、塩基）に分 子レベルでの衝撃を与える。身体内の蛋白質は非酵素的修飾を受け、異常蛋白質（カルボルニル化蛋白質、終末糖化産物 [advanced glycation

endproducts: AGEs] ）を生成、組織のみならず細胞内に貯留し、小胞体（endoplasmic reticulum: ER ）ストレスは増加するため細胞機能は低下する。炎症性脂肪表面に発現した Receptor for AGEs（RAGE）に AGEs が結合すると、炎症性サイトカイン生成が 刺激され、炎症惹起の契機となる。身体はアルデヒドに対する防御として glyceraldehyde-3 -phosphate dehydrogenase（GAPDH）、glyoxalase, aldehyde dehydrogenase（ALDH）を備えているが、代謝の過程で補酵素 nicotinamide adenine dinucleotide（NAD）を大量に消費する。その結果、NAD を必要とするミトコンドリア 内の TCA サイクルが 円滑に回らなくなり、フマル 酸の上昇、重要な蛋白（GAPDH やアディポネクチン）のサクシニル化が生じ、機能性蛋白の機能低下が惹起される。

連絡先： 教授 米井嘉一
同志社大学大学院生命医科学研究科アンチエイジングリサーチセンター・
糖化ストレス研究センター〒 610- 0321 京都府京田辺市多々羅都谷 1- 3
TEL & FAX：07 74 - 65- 639 4 e -mail：yyonei@mail.doshisha.ac.jp
共著者：八木雅之 myagi@mail.doshisha.ac.jp; 佐藤健司 sato.kenji.7x@kyoto-u.ac.jp;
小椋真理 m-ogura@po.kbu.ac.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2023; 10 (4): 145-158
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

本論文では、膵臓 β 細胞におけるインスリン分 泌および アルツハイマー型認知症（Alzheimer's dementia :AD）への糖 化ストレスの関与について概説した。脳に豊富に存在する脂質過酸化を防ぐこと、アミロイド βやタウ蛋白の糖化修飾を防ぐことは重要です。抗 糖化に関するさらなる広範な研究が行われ、より深い理解とより多くの参加が 促進されることを願っています。 今後、抗糖化研究が深化して、多くの方々が 理解し参画することで、実学として社会実装されることを切に望んでいる。

KEY WORDS : 糖化ストレス、炭水化物由来アルデヒド、脂肪酸由来アルデヒド、NAD、GAPDH、
		

インスリン抵抗性、アミロイド β クリアランス、メラトニン、運動抵抗性

1. はじめに炭水化物と脂肪酸の両者から生成する。脂質が豊富な臓器や器官では脂肪酸由来アルデヒドが病態形成に深く関与し糖化ストレスとは、還元糖、脂質、アルコールに由来す
る様々なアルデヒドが 生体内で過剰に生成する状 態を意味する。これらのアルデヒドは様々な物質（蛋白質、脂質、塩基）に分子レベルでの衝撃を与える。蛋白質に対して反ている可能性がある。糖化ストレスによる分子レベルでの影響について Fig. 1 に示した。

2.2. 高脂肪食（HFD）と脂肪酸由来アルデヒド

HFD 投与マウスでは脂肪肝が 形 成され、酸 化 ストレ

応すると、生体内でカルボルニル化蛋白や終末糖化産物（advanced glycation endproducts: AGEs）を生成、さらにスによる過酸化脂質の増加とシステインの低下が惹起さ産生し、退行性変化や組織障害を惹起する 1- 3)。本 論文でヒド - 3 - リン 酸 脱水素酵素（ glyceraldehyde - 3 -phosphate

RAGE（receptor for AGEs）に結合して炎症性サイトカイン
は、糖化ストレスの分子レベルでの影 響とそれに対する防御機構について概説する。

2. 糖化ストレスの影響

2.1. 原因と機序

アルデヒド過剰生成を起こす要因として、大きく①血糖

れる 8)。さらに重要な事項は、肝におけるグリセルアルデ

dehydrogenase: GAPDH ）蛋白レベルが 低下することである。GAPDH は、解糖系においてグリセルアルデヒド 3 -リン酸（ glyceraldehyde - 3 - phosphate; G3P ）にもう 一 つのリン酸基を与え、D-1, 3 - ビスホスホグリセリン酸（ D-1, 3diphosphonooxypropanoic acid: 1, 3-BPG ）に変 換する活性を有 する。 GAPDH の活 性 低下により、血中の GA および MGO が 増加することである 7)。

酸化 ストレスにより脂質が 酸化されて過酸化脂質が生成

スパイク（糖尿病・耐糖能異常・インスリン抵抗性）、② 高すると、同時に、脂肪酸由来アルデヒド生成が 惹 起されグルコースやフルクトースなどの還元糖は、99 % 以上が 環

移行し、さらにミトコンドリア内膜を透過する。蛋白質の脂肪食（ high fat diet: HFD）、③ 過 剰飲酒に分けられる。
状 型を示すが、一部は開環して直鎖型となりアルデヒド基（- CHO ）やケト基（- C = O ）が 露出する。その結果、反応性が高まり、血糖スパイク時には連鎖反応的に多種類のアる 9 - 11)。アルデヒドは容易に細胞膜を通過し、肝細胞内にカル ボ ニル化、AGEs 化、サクシニル化（ 2SC 化 ）12-14) など非生理的翻訳後修飾を起こした異常蛋白質が 増え、小胞体（endoplasmic reticulum: ER ）ストレスが 増加する。

GA）、3- デオキシグルコソン（3-deoxyglucosone: 3DG）、グリオキ サ ール（ glyoxal: GO）、 メ チ ル グ リ オ キ サ ール
（ methylglyoxal: MGO）は炭水化物由来アルデヒドである7)。

AGEs が Kupffer 細胞やマクロファージに発現する RAGEに結合すると、AGEs/RAGE シグナルが活性化して炎症性
サイトカインが生成され、炎症反応が惹起される1)。AGEs/
RAGE シグナル活性化により、炎症性サイトカイン（ IL - 1[interleukin 1]，IL - 6，TNF- α [tumor necrosis factor - α]など ）、 ケ モ カ イ ン（MCP- 1 [monocyte chemoattractant
protein 1] など ）、 細胞接着因子（ ICAM -1 [ intercellularadhesion molecule -1] など）、マトリックスメタロプロテアー

ンジアルデヒド（ malondialdehyde: MDA ）、ヒドロキシノ

すなわち、単純性脂肪肝に炎症が加わることで、脂肪肝炎

ルデヒドが生成する（アルデヒドスパ ーク）4-6)。

アルデヒドは反応性が高いため、蛋白質、脂質、DNA 塩基と容易に反応を起こし、構造変化と機能変化を惹起する。飲酒によって生じるアセトアルデヒド（acetaldehyde: AA）、食後
高血糖によって生じるグリセルアルデヒド（ glyceraldehyde:

脂質の酸化によって生じる脂肪酸由来アルデヒドにはマロ
ネナール、アクロレイン（Acro）、MGO がある。MGO はゼなどの様々な炎症関連因子の発現亢進を惹起される15, 16)。に進行する機序が予測される。

（ 2 ）

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Fig. 1. Impacts of glycative stress.

HFD, high fat diet; HAFD, high animal-fat diet; DM. diabetes mellitus; NAD, nicotinamide adenine dinucleotide; GA, glyceraldehyde;
GAPDH, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase; ALDH, aldehyde dehydrogenase; MDA, malondialdehyde; HNE, hydroxynonenal; Acro,acrolein; MGO, methylglyoxal; 3DG, 3-deoxyglucosone; GO, glyoxal; AA, acetaldehyde; AGEs, advanced glycation endproducts; RAGE,
Receptor for AGEs; WBC, white blood cell; Aβ, amyloid β; 2SC,S-(2-succinyl)cysteine; ER, endoplasmic reticulum; TCA, tricarboxylic acid.

RAGE に結合する AGEs リガンドはすべての分子種ではなく、N ε -(carboxymethyl) lysine (CML)、そして GA およ遊走が進行し、やがて脳が炎症状態に陥る20)。脳組織に豊とが 明らかにされている17)。

飾を起こしやすくなり、その結果、脳神経細胞に ERストレ

富に含まれる脂質は、酸化 ストレスによって脂肪酸由来アびグリコールアルデヒドによって修飾されたものであるこ

ルデヒド産生が 亢進し、アルデヒド供給源となり、蛋白修

HFD の中でも、特に動物性脂肪の過剰摂取（ high animalfat diet: HAFD）が依存症の観点から近年注目されている。
HAFD は脂肪細胞由来ホルモンのレプチンの作用を減弱さスを惹起するのではないかと、我々は推測している。

せ、レプチン抵抗性を惹起し、個体は減量困難な体質に変わる18-21)。食欲中枢視床下部においては、弓状核が主たる管制塔となってホルモン・自律神経系が 担う食欲の恒常性維持を統御している。これはメタボリック・ハンガー調節系

3. 糖化ストレスの分子的影響3.1. インスリンへの影響

膵臓の β 細胞では、プレプロインスリン、プロインスリンをと呼ばれる 。一方、HAFD は視床下部の炎症や ER ストレ

経て、インスリンが合成される（Fig. 2）3)。プロインスリンはせ、個体は必要な摂取カロリーを脳が正しく判断出来ない

convertase）の作用により、インスリン B 鎖と C ペプチドをつなぐ Arg 31-Arg 32 、ならびに C ペプチドと A 鎖をつな
ぐ Lys 64-Arg 65 の C 端側で切断される。次に、これら塩
基 性アミノ酸（Arg, Lys ）はカルボキシペプチダーゼ E の作用により取り除かれ 、インスリンと C ペプチドが作られる。
糖化 ストレス亢進時には、血中短鎖アルデヒドが 増えて βスを惹起し、メタボリック・ハンガー調節系の機能を麻痺さ19)状態に陥る 。個体は動物性脂肪を欲するようになるだけ
でなく、あたかも怠け者になったように運動を嫌うようになる。

HAFD 投与マウスでは、視床下部に炎症惹起性の活性化

ミクログリアが短期間うちに浸潤し、脳のダメージと白血球分 泌 顆 粒 内においてプ ロホル モン変 換 酵 素（ proprotein（ 3 ）Glycative Stress Research;*1"-#$)"-;*%9:*1"-#$)"-?:4/4,-6/.9(2'"-

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Fig. 2. Insulin synthesis in pancreatic β cells.

The figure quoted from Reference 3. The values of IRI (immunoreactive insulin), which we usually use in clinical sites, are measured
using antigenicity against specific parts of insulin peptide. Immunological cross-reactivity is shown. There are cross-reactions inproinsulin and intermediate products in biosynthesis systems, and the obtained measurement values do not represent only insulin.

細胞内に移行、アルデヒドがプロインスリンを攻撃して、カルボルニル化プロインスリンが 生成する。アミノ基（-NH 2 ）を 2 個有する Arg, Lys はカルボニル化修飾を受けやすく、切断部位に構造変化 が 生じた結果、カルボキシペプチダーゼ

E に対して抵抗性が生じ、インスリン生成量が低下する22-27)。
β 細胞に貯蔵されたインスリンの一部は、N末端（ Phe）やArg, Lys 残基もアミノ基（-NH2 ）が 糖化修飾を受け糖化
インスリンとなり、グルコース刺激により（非糖化）インスリ

スリンにおける糖化修飾の比率が減る。その結果、IRI 値が 減るにも関わらず、インスリン活性 が 増加し、インスリン抵抗性が 改善すると推測される。この仮説を証明するためには、IRI における糖化・非糖化のインスリン、プロインス
リンを測定する必要がある。これは今後の課題である。

3.2. アルツハイマー型認知症（AD）への関与

AD 患者脳の神経病理学的な特徴には、脳萎縮、老人斑、ンとともに分 泌される 27)。

神経原線維変化がある。老人斑は Aβ で構成される。Aβ は

値は、インスリンペプチド特定部位に対する抗原性を利用し

ペ プ チド（Aβ4 0 , Aβ42）である。Aβ は β - 及 び γ - セクレ

我々が 臨床現場で通常用いるIRI（immunoreactive insulin）て測定しているので、免疫学的交叉反応性を示し、プロイン
スリンやインスリン生合成系の中間産物にも一部交差反応があり、得られる測定値はインスリンのみを表すものではない。

IRI には、インスリン（糖化・非糖化）、プロインスリン（糖化・非糖化）が含まれる。健常人の空腹時プロインスリン量は 0.05 〜 0.4 ng/mL で、IRI 値 に 対 する割 合 は 5 〜 48 %である 。糖尿病患者ではインスリンの 9 % が 糖化 インス
28)

リンと報告されている25)。糖化ストレス亢進時には、IRI の構成比が 変化 する。糖化インスリンの比率が増し、活性を有するインスリンは減少する。反対に、 運動負荷などにより、糖化ストレスが 軽減すれば、β 細胞内の糖化プロイン
スリンや糖化インスリンが減 少して、その結果、インスリン生成量が増え、構成比は糖化インスリンが 減り、インス

約 40 個のアミノ酸 で 構成される分 子 量 4,300 ～ 4,500 の
ターゼの働きによりアミロイド 前駆体蛋白質（amyloid-beta

precursor protein: APP）から切り出される（Fig. 4 ）30)。
脳は脂質が豊富であるため、AD 患者の脳では Aβ 沈着部
位には脂肪酸由来アルデヒド（Acro や MGO）と結合した蛋白が 認められる 31-41)。

Aβ はグルコース存在下でアルデヒドと反応させると糖化し AGE 化 する（AGE-Aβ）。Aβ のアミノ酸配列中には 16 と28 番目にリジン残 基（ Lys; K）、5 番目にアルギニン残基（Arg; R）を有し、これらのアミノ酸配列部位が 糖化に関与している。また Aβ はグルコース存在下でインキュベートす
ると凝集するため、AGE-Aβ が Aβ の凝集を促進する「シード」として関与している可能性がある 42)。

老人斑を有する前頭葉組織蛋白中のAGEs 量は、健康なリンの割合が 増えると推測されている。 Fig. 3 に糖化 スト

高齢者と比べてAD 患者で 3 倍多いことが 報告されている。身体運 動により、IRI におけるプ ロインスリン

ミノグアニジンを添加して反応するとAβ の凝集形成が抑制

レス亢進時と改善時における I RI の変化を推測した模式図
を示 す

29)

の比 率 が 減り、I RI 値が 減 少 する。プロインスリン、イン

43)。一方 Aβ - グルコース反応系に糖化反応阻害剤であるア

された 43)。老人斑中にはペントシジン、ピラリン、CML な（ 4 ）糖化 ストレス：分子レベルの影響とその防御機構

IRI

Glycative
stress

Gly

＋～＋＋

Gly

ActiveExercise－～±
Proinsulin

InsulinFig. 3. IRI compositional changes by exercise (speculated schematic).

If physical exercise decreases glycative stress, expectedly insulin action would increase despite the decrease in
IRI. IRI, immune reactive insulin; Gly, glycated proinsulin or insulin. The figure quoted from Reference 29.

Fig 3

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Fig. 4. Aβ cascade: Impacts of glycative stress and protection by sleep quality/melatonin.
The figure based on data from Reference 30. Aβ, amyloid β; APP, amyloid-βprecursor protein.

（ 5 ）Glycative Stress Research

どのAGEs の存在が 認められている 44, 45)。糖化による Aβ

不溶性の線維を形成して沈着する 48, 49)。特に糖化ストレスとして関係する可能性がある。

て異常なAβ 重合体ができる。異常Aβ 重合体の形成は難分のAGE 化は蛋白架橋の形成、Aβ の凝集を促進 する因子

AD 患者の 脳から得られた PHF 中のタウ蛋白には AGE化がみられる。一方、非 AD 患者または認知症のない脳から得られた可溶性のタウ蛋白は AGE 化がみられない。タウ蛋白のアミノ酸配列中には 13 個のリジン残基があり、このうち 6 個が 糖化しているとの報告がある45)。タウ蛋白の糖化部位は微小管との結合部位にあたるため、結合機能が障害される。糖化したタウ蛋白は活性酸素、IL- 6 などの酸化46)

ストレスを誘導し、神経細胞機能にダメージを与える 。

タウ蛋白の in vitro 実験系では、糖化したタウ蛋白が PHF

様の線維を形成するが糖化していないタウ蛋白は線維を形成しないことが 示されている 。PHF 中にはペントシジン、
47)

ピラリン、CML などのAGEs が 認められる。糖化したタウによって蛋白同士が架橋形成されると、Aβ 同士が 結合し解性、神経毒性の増強、Aβクリアランスの低下を惹起する。
さらに、Aβ 排出されずに脳に蓄積され沈着すると、Aβ 老人斑（アミロイド 病理 ）を形成する。神経毒性の強い異常Aβ が、それまで健康な神経細胞の周囲にまとわりつくと、神経細胞にも影響を及ぼ す。これが 契機となって、微小管

結合蛋白質の一つであるタウ蛋白質が、細胞質中で線維化・凝集する神経原線維変化を形成する。その結果、脳の委縮が 徐々に進み、アルツハイマー型認知症が進行する。これ
が「アミロイドカスケード仮説」に糖化ストレスを加味した概念 である 50-52)。この概念の中では Aβクリアランスの重要性が強調されている。

我々は、ミクログリアの初代培養細胞を用いて、ミクログ

蛋白は APPとAβ の生成を誘導する。細胞はタウ蛋白のリンリア貪食能 への糖化ストレスと睡眠の質の影響について検に分 泌できなくなる。その結果 APP は細胞内に蓄積する。

糖化ストレスによる分子レベルの衝撃の 1 例である。その酸化や糖化により細胞内輸送能が 低下し、APP を細胞外Aβ やタウ蛋白の糖化は Aβ の沈着・凝集に促進的に作用す
ると同時に、タウ蛋白の沈着を亢進する。

証した（Fig. 5 ）30)。 糖化 Aβ は MGO 処理により作成した。
結果、糖化 Aβ に対しては貪食能が 著明に低下することを見出した。対照的に、睡眠の質に関わるホルモンであるメAβ は、通常、脳内の遺物として短期間で分解、排出される（ Aβ クリアランス）。しかし、酸化 ストレスや糖化ストレスによりAβ の構造が修飾され、異常なAβ が 生成されると、ラトニンを添加した結果、Aβ 貪食能が増強した。

Aβ カスケード においては、Aβ クリアランスの重要性が近年高まっており、今回の発見は「糖 化ストレスが Aβ ク

リアランスを低下させ、睡眠の質向上に伴うメラトニンが

%

6

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Fig. 5. Aβ phagocytosis by microglia: Fluorescence microscopy image.
a ) Aβ phagocytosis, b) Glycated-Aβ phagocytosis, c ) Aβ phagocytosis with melatonin (100 μM ). Images (x 100) of cultured cells 10 days"-D$J

after seeding (8 days after addition of Aβ). The bar indicates 200 μm. Fluorescence-labelled Aβ ( TAMRA-Aβ, Cosmo Bio, Japan) and ratderived microglia primary culture cells (Cosmo Bio, Japan) were used. Red color portions indicate Aβ-derived fluorescence uptaken by
microglia. Note that Aβ phagocytosis was inhibited by Aβ glycation and accelerated by the addition of melatonin. Glycated-Aβ was prepared by
MGO treatment (10 mM, one day). Figures quoted from Reference 30. Aβ, amyloid β; MGO, methylglyoxal.

（ 6 ）糖化 ストレス：分子レベルの影響とその防御機構

Aβ クリアランスを促進する」可能性を示唆する重要な所見である。さらに、糖化ストレスが Aβ クリアランスを低下させる機 序の 一 つが、糖化 Aβ に対するミクログリア貪食の肝臓と腎臓は糖化ストレス防御の要であり、肝細胞、腎

糸球体臓側上皮細胞（podocyte）には GAPDH が 特に多い。
この酵素が阻害されると、細胞内外で GA が増加し、細胞低下であることが 示された。

壊死に陥り、アルデヒドに対する防御機能が低下し、血中GA 濃度が上昇する（ Fig. 6 ）7)。GAPDH 活性を高める成分の探索が始まっている。クロレラ抽出物の GAPDH 活性増強作用が報告されている58)。

4. 糖化ストレスに対する防御機構

グリオキサラーゼ 系 は、還元型 グルタチオン（reduced

4.1. 防御機構

glutathione: GSH ）の補助を受けて、MGOを乳酸に代謝す

身体には糖 化 ストレスに対処する防御機構が 備 わってる作用を有する。肝臓、腎臓に多く含まれ、糖化ストレス

いる。しかし、一度 AGEs が 生成されると、プロテアーゼ

防御に重要である59, 60)。

AGEs に対する個別対応が 困難となることから、AGEs に

ALDH は 19 種のアイソザイムが知られ、ALDH2 の発現量がもっとも多く、肝臓に多く含まれる61, 62)。ALDH2 はテアーゼの一種 である酸化蛋白分解酵素（oxidized protein

デヒドに対し解毒作用を有する。例えば、GAはグリセリン

やプロテオソームに対し難分解性を示すこと、多様性ある
対する分解・排除機構は決して強力ではない。セリンプロ

アセトアルデヒドを酢酸に代謝するだけでなく、多種アルhydrolase: OPH ）のAGEs 分解活性が報告されている 53-55)。
OPH 活性を強化する成分についても探索が 行われている56)。

酸へ 、グリコールアルデヒドはグリコール酸へ、MGO はピルビン酸へ代謝される。ALDH2 活性は低活性型、中活性

生体内ではアルデヒドの段階での防御が主体となってお型、高活性型に分けられるが、高活性型者では糖化ストレ

り、ALDH、glyoxalase、GAPDH が その代表である。

ス防御機能が強い。

GAPDH は細胞質内蛋白の10 % ～ 20 % を占めるほど大量に存在し、解糖系では、NAD を補酵素として、グリセル
アルデヒド 3 - リン酸（ glyceraldehyde-3-phosphate; G3P ）を 1, 3-BPG に変換する 7, 57)。この反応には補酵素 NAD からNADH（ nicotinamide adenine dinucleotide）への還元反

我々は、血糖スパイクによりアルデヒドスパークが 生じやすい人と生じにくい人が存在する現象に注目している。
アルデヒドと反応しやすいアルデヒドトラップ物質が血中に多く存在すれば、アルデヒドが 無害化されやすい。例えば、抗甲状腺剤チアマゾールによる肝障害発症機序には

GO の関与があり、GOトラップにより予 防できる可能 性

In cell60

Glyceraldehyde (nmol/mL)

Glyceraldehyde(nmol/initial cell number)

応から得られるエネルギーが必 要である。

50
40
30
20
10
0

0

20

40

60

80

100

3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5

120

K A (μM )KA: 0 μM

Medium

4

0

0

20

40

60

80

100

120

K A (μM)

20 μM

Fig. 6. Effect of KA on HCT116 cell intracellular and medium GA.

100 μM

HCT116 cells (1 x 10 5 ) were inoculated on a 24 well plate and incubated in a high glucose DMEM medium containing antibiotics and 10%
fetal bovine serum. KA was added to the medium one day after inoculation. Cells were harvested 7 days after inoculation and washed with themedium. Intracellular GA was extracted with 75% ethanol. The intracellular ( a ) and medium ( b ) GA was quantified by the method of MartinMorales et al. (Reference 8). Cells after 6- day incubation with KA ( c : 0 μM, d : 20 μM, and e : 100 μM ) were photographed (lower). Figures
quoted from Reference 7. KA, koningin acid; GA, glyceraldehyde.

（ 7 ）Glycative Stress Researchがある。我々は血中のアミノ酸に注目し、「総アミノ酸濃度の高値者ではアルデヒドスパークが 生じにくい」のではな
いかと仮説を抱き、検証を進めている。

4.2. NAD の関与

高血糖／高アルデヒド状態では、ミトコンドリアの T CA

サイクル障害が 起こり、フマル酸が増加、ペプチドを構成するシステインのチオール基（-SH ）がサクシニル化（ S- (2-succinyl) cysteine [2SC] formation ）が 惹起される

12-14)。

これは蛋白質の非生理的翻訳後修飾の一形 態 である。

ミトコンドリアでは、TCAサイクルの 3 箇所の反応で NADが関与している。高血糖／高アルデヒド状態では、アルデ代謝機能が 衰えている。NMN 補給により、ミトコンドリ

ア内の NAD が 十 分 量に達し TCA サイクルの円滑化し、

GAPDH やアディポネクチンのサクシニル化が 緩和された可能性がある。NAD 不足時には、NMN の補給が有効であることを示唆する所見である。

4. 3.「 睡眠の質」向上の意義
糖化ストレス対策は食事療法と運動療法、そして「睡眠の質」が 鍵となる。食事療法は、段階別に①血糖スパイ

ク抑制・アルデヒドトラップ、② AGEs 生成抑制、③ AGEs
分 解 促 進に分けられる。我々はこれらの作用を有する食材の効率的な摂取を推奨している。全カロリー摂取量の約てアルデヒドを代謝するため、アルデヒド過剰時には NAD

60 %を占める炭水化物については、全粒穀物の摂取を推奨している。玄米に含まれるγ オリザノールの活用 21, 68-70) は、と考えられている。

「睡眠の質」と耐糖能は双方向性に影響を及ぼし合う。糖

ヒド 代 謝 酵素のうち GAPDH とALDH が、NAD を利用し不足に陥る。そのためサイクルが 円滑に回転できなくなる
サクシニル化蛋白の例として、2SC-GAPDH、2SCアディポネクチン11)、2SC-heat shock protein（2SC-HSP）
10)64)、kelch-like ECH-associated protein 1（ KEAP1）、ミトコ
ドリアアコニターゼ（mitochondrial aconitase: ACO2）64) の13, 63)報告があり、細胞内の代謝に大きな影響を与えることが 明
らか にされている。

T CA サイクル 障 害より 2SC- GAPDH が 形 成 されると、
GA 代謝活性が 失われるため、血中の GA 濃度が 益々上昇
する

7, 13, 63)。このことは、糖化 ストレスによる高アルデヒド

状態を放置すると、GAPDH 活性が 低下して、さらにアルデヒドが 増えるという悪循環サイクルが 存在することを示3)している 。

内臓脂肪では、TCAサイクル 障害により 2 SC - アディポ

ネクチン
（ 3 量体）が 形成される。アディポネクチン（ 3 量体）の Cys-39 チオール基（ -SH ）が サクシニル化 すると、ジス
ルフィド 結合が 形成できず、膜透過性の高い 6 量体が形成されないため、高分子型アディポネクチン（6 量体）の血中
11)濃度が 低下する 。アディポネクチンはインスリン抵抗性を改善する作用があるが、糖化ストレスが 強い時には血中
アディポネクチン濃度が 低下するため、インスリン抵抗性が亢進し、耐糖能が 低下、益々糖化ストレスが増悪するという悪性サイクルを形成する。
以上の所見は、糖化ストレス起因性疾患の発症と進展防止のためには、早期の段階から糖化ストレス対策による介動物性脂肪依存症に対策として有効な可能性がある。

化 ストレスが 強い糖 尿 病患者 では約 40 % が 睡眠障害を合併している。 睡眠の質が 低下した睡眠時無呼吸症候群（sleep apnea syndrome: SAS）では、肥満や糖尿病を合併する頻度が高い 71)。糖化ストレス指標の SAF は睡眠時間の長短に影 響を受け、睡眠時間の短い者では SAF 値の年齢推移が上方に偏移（シフト）する 72)。糖化ストレスを軽減するためには、糖代謝異常と睡眠障害それぞれの予防と治療を並行して考慮することが重要である。
「 睡眠の質」と耐糖能を結ぶ鍵として、近年もっとも注目されているのがメラトニンの糖代謝への作用である73)。メ
ラトニンは AGEs の生成抑制作用を持たないが 74)、AGEs
分解促進作用を有する75)。前夜にメラトニンを服用すると翌朝の食後高血糖が 緩和される。これらの総合作用により糖化ストレスが減少する。
メラトニンが 糖脂質代謝を改善し、糖化ストレスを軽減する機序を Fig. 7 にまとめた 76)。

第一にメラトニンは抗酸化作用を有する77-87)。これは活性酸素種（reactive oxygen species: ROS）を消去する直接作用と抗酸化酵素（例：superoxide dismutase（SOD）, gluthatione

peroxidase）の活性を上げる作用の両者に基づく88, 89)。また
N-acetyl-N-formyl-5 -methoxykynuramine（AFMK）、N1acetyl-5-methoxykynuramine（AMK）などの代謝産物も抗酸化作用を有する。

第二にメラトニンは AGEs 分解促進作用を有する 90)。糖入が 必 要であることを示している。

尿病など 糖代謝異常時には膵島 β 細胞の ER ストレスが 亢

55.0 歳）を被検者とし、NAD の前駆体である nicotinamidemononucleotide（NMN ）300 mg/ 日を 8 週間、経口投与しER ストレスを増大させ、インスリン産生、分泌を低下させる 92)。AGEs が 分 解により減 少 すれば ER ストレスが 軽減

我々は、基 礎 疾 患 の な い 閉 経 後 女 性 17 名（ 平 均 年 齢た臨床試 験の経験がある。 その 結果、 糖 化 ストレス関連指標はして、 HbA1c と皮膚 AGEs 由来蛍光強度（ skinautofluorescence: SAF ）の有意な低下、 高分子アディポネ
クチンの有意な増加を認めた 65)。SAF は AGE Reader にて
非侵襲的に測定した皮膚の AGEs 由来と推定される蛍光強度であり、糖化 ストレス指標としてしばしば 用いられている

66, 67)。被験者は健常とはいえ、30 歳の若年者に比べて、進しインスリン分 泌が 低下する 91)。AGEs は 膵 β 細胞内のされることにより、低下したインスリン分泌能が 回復すると考えられる 93)。

第三はホルモンを介した作用である。メラトニンは副腎皮質からの糖質コルチコイド（例：cortisol）分泌を低下させる。糖質コルチコイドは蛋白異化の亢進及び 糖新生を促すとともに、インスリン抵抗性を亢進させることで、高血糖が 惹起される。糖質コルチコイド活性の 95 %を cortisol（ 8 ）糖化 ストレス：分子レベルの影響とその防御機構/%)'01-"-

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Fig. 7. Melatonin and glycative stress.

"-D$N

The figure quoted from Reference 77. ROS, reactive oxygen species; AGEs, advanced glycation endproducts; TG,
triglyceride; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol.

が 担うが 脂質代謝に対する直接作用を有する。急性ストレスで 分 泌される cortisol は 脂 質 分 解作用（ lypolysis）を有ンは重要な役割を果たしていることがわかる。メラトニン
を就寝前に摂取すると、翌朝の朝食後血糖上昇が緩和されし、糖質、脂質、アミノ酸のミトコンドリア利用を促進する。

る76)。

（ peroxisome proliferator-activated receptor γ ）を抑制してンスリン作用を介し、他は直接的に糖脂質代謝に作用する。

脳内ホルモンの一種オレキシンは覚 醒 作用を有し、夜域あるいは初期 2 型糖尿病といった高インスリン血症の状態

一方、cortisol の慢性的過剰状態では白色脂肪の PPARγ
脂肪蓄積を惹起する 94)。

以上の 4 つのメラトニン作用経路を挙げたが、一部はイ

膵 β 細胞への作用は決して単純ではないが、糖尿病境界間入眠中は低値を示し、明け方から昼間に分泌される（オではメラトニンは空腹時インスリンを低下させる102)。一方、

レキシン振幅）。オレキシン分泌は血糖により影響を受け、骨格筋ではインスリン作用が 増強されグルコース取り込 み

95-97)

低血糖で分泌促進、高血糖で分泌が抑制される。オレキシン振幅は加齢に伴い減少する。オレキシンと血糖変化
は双方向性に影響しあうため、血糖変化を健常に保つためにはオレキシン振幅を保つことが大切である。メラトニン
は夜間に亢進したオレキシン分泌を低下させることによりが 活発化し 103, 104)、 結 果として HOMA-IR（ homeostasis

model assessment of insulin resistance）は低下することから、インスリン抵抗性は軽減したと判断できる。また、酸化ストレスや糖化ストレスが強い状態では AGEs 生成量が増加し、膵 β 細胞 ER ストレスが 増 大し、インスリン生成と分泌が 低下する。このような状態では抗酸化作用及び 抗オレキシン振幅を回復させる。
第 四 は メ ラ ト ニ ン の 脂 質 代 謝 改 善 作 用 で あ る。 高 脂

糖化作用（AGEs 分解促進）を有するメラトニンは膵 β 細胞血症 を 呈 す る 実 験 動 物 で は メ ラ ト ニ ン 投 与 は 中 性脂肪のインスリン分泌に補助的に作用する。メラトニン分泌低density lipoprotein cholesterol: LDL- C ）を低下させる作

褐色脂肪組織の肥大化と活性化にも関与しており106)、単に（triglyceride: TG）、低比重リポ蛋白コレステロール（ low-

下は 2 型糖尿病発症のリスク因子である 105)。メラトニンは用があり、健常ラットでも高比重リポ 蛋白コレステロール

糖脂質代謝のみならずエネルギー代謝全体の制御に関わっ（high-density lipoprotein cholesterol: HDL-C）上 昇させるていると考えられる。

ことから一部はインスリン作用を介している。松果体切除を高める107)。夜間入眠中に分泌されるメラトニンは抗酸化「睡眠の質」低下と概日リズムの乱れは AD 発症のリスク

98 -100)。メラトニン投与によりインスリン抵抗性も改善する

ラットで はメラトニン分泌が欠如して糖脂質代謝異常を示すことから101)、糖脂質代謝の恒常性を保つためにメラトニ作用 108) と抗糖化作用（AGEs 分解促進作用）90) を有し、入眠中の脳を酸化ストレスや糖化ストレスから保護する役 割（ 9 ）Glycative Stress Researchを果たしている。メラトニンは Aβ の生成抑制 109)、Aβ 凝集
抑制 110, 111)、神経毒性の緩和 112, 113)、Aβ クリアランスの改善
114)、記憶力の維持 115, 116) といった作用の報告がある。メラ

トニンは、セクレターゼの発現制御ネットワークを調節する

ことで、APP のプロセシングとAβ の生成を抑制的に作用する109)。これらのことから「睡眠の質」とAD を結び付ける因子としてメラトニンが 注目されている

117)

。従って、
「 睡眠

の質」を改 善してメラトニン分泌を高めるための生活指導
は AD の進展予防のため含めるべきである。

factor 5（ Myf 5）および myogenic differentiation 1（ MyoD）の発現低下や、蛋白質合成を促進する役割を持つ insulinlike growth factor 1（ IGF-1）シグナル伝達の減弱が 認められ、筋量の低下が生じた 134, 135)。MGO をマウスに 20 週

間摂取させた実 験では、筋量低下に付随して炎症性サイ
トカインである IL-1β や IL- 6 の遺伝子発 現 が 増加することを確認しており、糖化 ストレスは炎症性シグナルを介して蛋白質の異化作用を惹起する可能性が示唆された 136)。

運動の健康増進効果には個人差があり、特に、糖尿病患者や高齢者では個人差が見られ、5人に 1人程度は十分な

4. 4. 身体運動：

運動効果が得られにくいと言われている137-140)。糖化ストレ

糖化ストレスによる骨格筋への影響と運動抵抗性
身体運動は、2 型糖尿病において、インスリン抵抗性の改善、耐糖能の改善、脂質代謝の改善が認められる。

筋細胞表面のインスリン受容体 にインスリンが 結合すると、細胞質内の glucose transporter 4（GLUT4）が 膜へ移行

し（トランスロケーシン）、グルコースは GLUT4 を介してスにより筋蛋白が 糖化修飾されて、AGEs が蓄積した結果、骨格筋収縮機能を低下させるとともに、筋形成能が低下する。さらには「運動抵抗性（exercise-resistance）」が生じる。
これは運動による有益な効果が得られにくい状態を意味する122)。運動抵抗性が生じる前に、適度な運動習慣を始めることが重要である。

細胞内に取り込まれる。骨格筋運動（ミオシンとアクチンのスライディング）が生じると、GLUT4 の遺伝子発現が増加

し、細胞内の GLUT4 が増加する118)。インスリン刺激時に膜上 GLUT4 数が増えることで、グルコースの取り込み効

5. おわりに

率が 高まる。これは運動によるインスリン抵抗性改善機序

糖化ストレスは頭から足の先まで身体の様々な領域に影の一つである。糖化ストレス対策として極めて有効である

響を及ぼし、ヒトの健康維持と加齢関連疾患の予防に深くことから、2 型糖尿病の治療計画の一部として取り入れられている。

グルコースの約 70 % は骨格筋に取り込まれて利用される。

しかし、通常の日常生活を送る者では年に 1% ずつ筋量が関わる。糖化ストレス対策を実践するうえ重要である生活習慣についても、食育（栄養・機能性食品・時間栄養学）
・
体育（筋肉負荷運動・有酸素運送）
・知育（睡眠・ストレス対策）のなかに重要なヒントが 存在する。重要な点は、糖減少する。 その病的状態が筋委縮症（サルコペニア）であ化 ストレスを放置すると悪性 サイクルにより加齢関連疾患

る。一方、糖尿病患者で骨格筋量が 保たれているのにもかの進展が助長されることであり、骨格筋へ影響により運動かわらず、筋力が 低下しているケースがある。これはダイ抵抗性が惹起され、運動による効果を享受しにくくなるこ

119-121)

ナペ ニアと呼ば れる。筋蛋白（ミオシン、アクチン）が 糖化修飾して、筋収縮機能が障害されているからと考えられる。骨格筋機能を低下させる因子として、糖化スト
レスが最近着目されている 122)。

血中 CML 値の上昇が 筋力や歩行能力低下のリスク因子であることが 報告されたのが 最初である123-125)。その後の中高齢者を対象にした多くの疫学調査によっても、血中AGEs や SAF の上昇が 筋力や運動機能の低下と相関することが 示されている。SAF が高値の若年者では全身持久力やとである。ADを例にあげれば、進行した AD の治療、現状への復帰は困難である。酸化 ストレスによる脳の脂質過酸化を防ぎ、糖化ストレス対策の観点からAβ の糖化を予防するためには、身体運動に加えて、アルデヒド 対策としての栄養療法、「 睡眠の質」向上とメラトニンの意義について目を向けるべきであろう。今後、抗糖化研究が深化して、多くの方々が 理解し参画することで、実学として社会実装
されることを切に望んでいる。

筋力の低下が見られることから、糖化ストレスによる運動機能および 骨格筋機能への影響は年齢に関係なく生じている可能性が 指摘されている 122, 126, 127)。

AGEs 蓄積による運動機能および骨格筋機能の低下が 起こる要因としては、第一に、ミオシンやアクチン、トロポ

ミオシンなどの筋収縮蛋白質自身が糖化修飾を受け収縮研究助成
文部科学省より科学研究助成を受けた（JSPS KAKENHI#26350917, #17K01880, 20K11593）。

機能 が 低下してしまうことが 挙 げられる 128-131)。また、細胞外マトリックス 構造の変化や ATPase 活性の低下 129, 132)、
運動神経伝達機能の低下 133) が 関与することも示 唆されて利益相反申告いる。

マウスに通常の 5 倍程度の AGEs を含む食餌を16 週間摂取させたところ、筋形成を促進する役割を持つ myogenic（ 10 ）

該当なし。

糖化 ストレス：分子レベルの影響とその防御機構

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