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D型アミノ酸の生体内における生理機能の解析〈平成17年度〉

D型アミノ酸の生体内における生理機能の解析
山本祐

司（東京農業大学応用生物科学部生物応用化学科准教授）

Ⅰ

研究背景化に関わっていると考えられている。また，D型
Aspの生理作用として，内分泌腺における内分泌

長年にわたり，D型アミノ酸は「非天然型」と調節を精巣ではテストステロンの合成に関与してして考えられてきた。D型アミノ酸は約30年前いる。この他，食品成分として自然界に存在するに，細胞壁のペプチドグリカンやペプチド性抗生

D型アミノ酸には，微生物由来の発酵食品，パン，物質に見つかり，その存在が初めて確認された。

ワイン，しょうゆ，味噌，納豆などに含まれる。

しかしこの段階では，D型アミノ酸は非タンパク

これらの食品は，遊離型のD型Ala，D型Asp，D性アミノ酸とみなされていた為，研究の発展には型Gluを多量に含む。また納豆の粘性成分である，つながらなかった。その後，哺乳類の生体内におポリ-グルタミン酸（Glu）の成分の70％以上がDいて，歯のエナメル質・目の水晶体・脳のタンパ型Gluであり，熟成につれてD型の濃度が上昇す

ク質中のL型アミノ酸が老化と共にD型アミノ酸る１）。にラセミ化される事や，血液・小脳・脳下垂体・副腎・脾臓・睾丸にD型アミノ酸が遊離で存在す

Ⅱ 研究目的る事が確認された。さらに哺乳類から，D型アミ生体内において，D型アミノ酸の存在には何らノ酸ラセマ̶ゼやD型アミノ酸酸化酵素が発見さかの意義があり，L型アミノ酸だけではまかないれ，D型アミノ酸生合成や分解機構も解明しつつきれない機能を持つのではないかと考えられる。

ある。一方，ラットの生体内のD型アミノ酸は，しかし実際のところ，D型アミノ酸の生理作用は成長につれて増加・減少傾向がみられる。脳内にほとんど解明されていない。そして研究分野も限存在すると知られているD型アミノ酸には，D型られており，現在のところ医学，薬学的な視点のセリン（Ser）・D型アラニン（Ala）・D型アスパものが中心となっている。しかし，生物体内にＤラギン酸（Asp）
・D型ロイシン（Leu）などがあ型アミノ酸が発見されるということは，食品中にる。D型Serは小脳，延髄を除く脳全体に分布し，もＤ型アミノ酸が含まれていると容易に考えられ加齢による影響は受けない。その他，脳内のD型る。摂取したD型アミノ酸が生体内においてどのAla・D型Asp・D型Leuは，成長により濃度が変ような作用をもたらすかというテ̶マは非常に興化する。D型Aspは各臓器で確認されるが，ほぼ味深い。

全ての臓器で一過性に出現し，濃度がピ̶クに達

動物実験より，D型アミノ酸の過剰な投与は成成する時期も臓器によって異なる。なお，濃度が長阻害や，その他の障害を引き起こす可能性が示

ピ̶クに達成する時期が臓器の機能的及び形態的唆されているが，一方では鎮痛作用など有益な生に成熟する時期が一致するため，細胞の増殖や分理機能も知られている。一般にヒトが利用できる

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浦上財団研究報告書

D型アミノ酸は少ないといわれているが，こうして体内に取りこまれたD型アミノ酸が，私達の健康にどのように影響するのかを調べる事も重要と言える。

Vol.15（2007）

Kit（Histamine EIA KITSPI BIO（SPB）社）

血清中遊離脂肪酸：遊離脂肪酸測定用 NEFA
C テストワコー（和光純薬工業）
血清中亜鉛：三菱ＢＣＬに委託（原子吸光法にアミノ酸であるL型ヒスチジン（His）は体内より測定）に摂取されると血液脳関門を通過し，部視床下部⑵

動物実験の結節乳頭核（TMN）に局在するヒスタミン細①14日間の長期投与試験

胞体でHis脱炭酸酵素（histidine decarboxylase：Ｗister系４週齢オス（東京実験動物株式会社）以下HDC）により脱炭酸されて神経ヒスタミンを５群（コントロール群，0.5％・１％・５％D型となる。脳内に存在する神経ヒスタミンによる抗His群，５％L型His群）に分け予備飼育５日間の肥満作用があり，エネルギー代謝において①食欲のち本飼育14日間行った。本飼育期間はＡＩＮ93

抑制，②脂肪分解促進，③熱産生亢進といった３Ｇを基本組成としたえさ組成を用いた。本試験でつの働きにより，抗肥満作用を発揮する。事実，は飼料中のカゼイン量の一部を，添加するHis量

L型Hisを摂取すると食欲が抑制されることから，で置換することで調整した。

ヒスタミンが生成されて抗肥満作用をもたらすと２）②

経口投与による短期試験

考えられている 。しかし，このヒスタミンを合Ｗister系５週齢オス東京実験動物株式会社）を成するHisはＬ型のみである。よって，D型Hisを３ 群 に 分 け（ コ ン ト ロ ー ル 群，D型His群，L型摂取してもヒスタミンが生成しないため，抗肥満His群）た。各群１匹ずつはマイクロダイアリシ作用は見られない。あるいは，D型Hisの一部がス法を用いた解析に用いた。なお，各投与量：ラセミ化してできたL型Hisが，ヒスタミンとなっHis 40mgを生理食塩水に溶解したものを投与して抗肥満作用を若干もたらすのではないかというた。

仮説が立てられる。
しかし，D型アミノ酸ということで，推測とは⑶マイクロダイアリシス法による脳内神経物質の測定異なる作用を起こすことも予想される。L型His

ドーパミン・セロトニンは，脳内微小管透析法を投与した時には見られない作用をD型Hisが持（以下マイクロダイアリシス法と記す：エイコム社）つ可能性もあると推察されることから，本実験でと高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いは，生化学的な視点において，外因性D型アミノて調べた（表１）。

酸の生体内に及ぼす作用の解析を目的とする端緒として，特に今回の実験系では食欲抑制因子としてのヒスチジン作用に焦点をあて，合わせてD型アミノ酸新規生理作用の探索およびそのメカニズムの解析を試みた。
Ⅲ

実験方法

⑴

各種因子の測定方法

ヒ ス タ ミ ン：Histamine Enzyme Imunoassay

表１
分析カラム
プレカラム
移動層
流速
分析温度
設定過電圧
作用電極
ガスケット

分析条件

EICOMPAK CA-5ODS 2.1mmφ×150mm
EICOM PREPAKSET-CA 3.0mmφ×4mm
80% 0.1M リン酸緩衝液（Na＋）pH6.00.23mL/min
25℃＋450mV vs Ag/AgCl
グラファイト電極 WE-3G
GS-25

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D型アミノ酸の生体内における生理機能の解析た。その結果，５％L型His群と0.5％D型His群にⅣ

実験結果

⑴

His摂取による抗肥満作用への影響の解析

おいて差が見られた（グラフ２）。なお，グラフ内の表記はグラフ１と同様である。

実験背景でも述べたように，５％L型His投与により食欲抑制されるとの報告より，まずはその再現性の確認と，Ｄ型のHisにも同様の効果が有以上をまとめたものが次の表２である⑵

長期His摂取による脳内ヒスタミン濃度の変化るのか否かを調べる目的で，14日間の飼育期間中Hisは摂取された後に脳内に存在する酵素の作に異なる量のHisを含む餌組成の飼料を給餌した。

用によりヒスタミンに変換されることが知られてその結果，５％L型His群は報告の通り体重増加いる。そこで，摂食量の変化がヒスタミン合成量抑制効果を示した。また，D型His群において体の変化によるものか検証を行った。その結果，５％重増加量に差が出たが，その効果は0.5％が最大のL型Hisを投与した群で有意に高い（P＜0.01）

であり，むしろ５％，１％D型His群はコントロー

ものの，D型Hisを投与したいずれの群でも変化

ル群より若干体重が減少したにとどまった。そこは観察されなかった。これらの結果から，食欲抑で， ５ ％L型His群（L），0.5 ％D型His群（D0.5）

制効果がD型とL型で異なるものと推察された（グおよびコントロール群（C）体重増加の結果を示

ラフ３）。

す。
（グラフ１）

なお，
グラフ内の表記はコントロール群
（C）
，
５％

次に，これら体重増加量の差が摂食量の差によるものかを検証する目的で，餌の摂食量を解析し

グラフ１

L型His群（L5％），0.5％D型His群（D0.5％），１％
D型His群（D１％），５％D型His群（D5％）

グラフ２

体重増加量

表２

摂食量の変化

体重増加量，体重増加率，期間中食べた餌の良の比較

body weight gain
（g/14days）

body weightgain（ g/days）

food intake（g/14days）

food intake（g/days）

food efficiency

C116.38（ 100％）±12.99

8.31±0.93

289.20（ 100％）±25.58

20.66±1.83

0.40（ 100％）±0.01

L5%61.94（ 53.2％）± 7.54

4.42±0.54

229.95（ 79.5％）±27.87

16.42±1.990.27（ 67.5％）±0.01

D0.5%

78.4（ 67.2％）± 2.87

5.6±0.20

232.95（ 80.5％）±15.18

16.64±1.080.34（ 85％）±0.02

D1%92.15（ 79.2％）±19.94

6.58±1.42

253.08（ 87.5％）±33.01

18.08±2.36

0.36（ 90％）±0.03

D5%95.01（ 81.6％）±11.54

6.79±0.82

276.47（ 95.6％）±16.25

19.75±1.160.34（ 85％）±0.02

Food Efficiency＝（最終日の体重−本飼育初日の体重）÷14日間で食べた餌

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Vol.15（2007）

られたが，D型His投与群そそれと比較してその効果は小さいものであった。これらの結果から，Hisの長期投与同様，L型，D型で食欲抑制効果が観察されたことから，Hisの効果は短時間で発揮されるものと推察された。また。そこで，これらの効果が短時間で現れる脳内のヒスタミン量の変化によるものか否かについて解析を試みた。
⑷
グラフ３

⑶

脳内ヒスタミン量

脳内ヒスタミン濃度

経口投与後，脳を取り出し，脳内のヒスタミンヒスチジンの強制経口投与による抗肥満作量を測定した。脳を採取後直ちに，ホモジナイザー用への影響の解析

にて組織を均一化した後，遠心分離により得た上長期の飼育による結果では，His投与による摂食量の抑制およびそれに起因した体重増加量の減清を試料とした。なお，グラフ内の表記はグラフ３と同様である。

少が観察されたものの，D型ではヒスタミン量にその結果，短期間のHis投与を行ったところ，大きな変化は観察されなかった。そこで，これら

L,D型His両群で差はあるものの摂食量が低下しHisの効果が長期投与で発揮されるものか，またいるにもかかわらず，特にL型His群で有意であっは短期によってもその効果が現るかについて実験た（グラフ５）。しかし，両群ともに脳内ヒスタを試みた。

ミン濃度は上昇しておらず，ヒスタミンを介した本実験系ではゾンデを用いた強制経口投与によ食欲抑制効果によるものではないと推察される。

るHisの投与による影響を解析した。まずは，摂一方，L型His-が血清中で亜鉛と結合して複合体食量の変化を観察した。下図（グラフ４）は前日を形成することで，血清中亜鉛濃度を低下させるの摂食量を100％としたときの翌日の摂食量を割という報告がある。そこで，次に脳内神経伝達物合いで示している。

質濃度，血清中遊離脂肪酸濃度，血清中亜鉛濃度

なおグラフ内の表記は生理食塩水投与群（C）
L型His投与群（L），D型His投与群（D）を測定し，摂食量の低下の原因を探った。
⑸

血清中遊離脂肪酸濃度の測定

その結果，L型His投与群では（L群），生理食脂肪細胞からの脂肪の分解を促す要因の一つ塩投与群（C群）と比べて，摂食量に減少が見に，交感神経の刺激があげられる。交感神経が活

グラフ４

His経口投与による摂食量の変化

グラフ５

脳内ヒスタミン量37

D型アミノ酸の生体内における生理機能の解析

発になると，全身が活性化され体はエネルギーを検討するために，血清中の亜鉛濃度の測定を三菱多く作り出そうとする。この交感神経を刺激するＢＣＬに委託して行った。なお，グラフ内の表記

物質としては，コーヒーに入っているカフェインはグラフ３と同様である。

や唐辛子の辛味成分であるカプサイシンなどが有名である。

14日間の飼育終了時の血清を解析したもののL型,D型-His長期投与による血中亜鉛濃度の差は観L型Hisから作り出されるヒスタミンも交感神察されなかった（グラフ７）。そこで，短期の投経刺激物質の一つなので，H1受容体を介して脂与実験に用いたラットの血清の中の亜鉛濃度を解肪細胞からの脂肪の分解を促し，血液中の遊離脂析した。

肪酸を増加させるはずである。そこで，ラット血その結果L型，D型-His投与の両群で，コント清中に含まれる遊離脂肪酸の濃度を測定し，L型ロール群と比較して有意（P＜0.05）に減少してHisのヒスタミンへの変換を確認すると共に，Dいた（グラフ８）。このことは，一過性に上昇し型Hisがヒスタミンに変化しているのかを調べた。

た血中Hisが亜鉛と結合し，食欲減少に関与した

なお，グラフ内の表記はグラフ３と同様である。

ものと考えられた。

５％L型His群では，コントロール群より有意に増加しているが，D群全般では差がみられない。

⑺

D型・L型His摂取時の脳内モノアミン放出量への影響４）

これらの結果から，L型ではヒスタミンによる中マイクロダイアリシス法（Maicrodialysis）は性脂肪の分解による遊離脂肪酸の増加が観察され細胞外液中の物質動態をモニタリングする方法とたものと推察された。一方，D型については，ヒして，神経科学領域において広く用いられている。

スタミン量が変化していなっかたことから，遊離脂肪酸の増加が観察されなかったものと考えられた（グラフ６）。
⑹

血清中亜鉛濃度の測定

L型Hisは，血清中で亜鉛と結合し複合体を作ることで亜鉛濃度を下げ，味覚障害を引き起こすという報告がある３）。Ｌ型・Ｄ型-Hisの食欲抑制効果が，ヒスタミンを介した経路だけではなく，亜鉛の不足による味覚障害にも起因するか否かを

グラフ６血中遊離脂肪酸濃度

グラフ７

血中亜鉛濃度グラフ８

血中亜鉛濃度

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マイクロダイアリシス法は，1972年Delgadoらにコントロール群も解析の対象とした。さらに短期よって開発された。その後，probeの小型化などの投与による影響についてもあわせて解析を試みの改良が加えられ，現在のマイクロダイアリシスた。

法に至った。
方法は，半透膜からなる微小なプロー

14日間長期飼育をしたラットを用いて解析をブを用いて生体組織の細胞外液に含まれている物行った。セロトニン量の経時的変化を解析した結質を抽出する。このプローブを脳の特定部位に挿果，コントロール食を給餌したラット（コントロー入し，人工脳脊髄液で灌流する。このことにより，ル）では3時間目において一過性にピークの上昇

組織中の神経伝達物質が透析膜を介したプローブが見られたがその後，低値を示した。0.5％D型

内外の濃度勾配にしたがい，回収でき分析を行え

Hisを含むえさを給餌したラット（0.5％D型His）る。マイクロダイアリシスの優れている点は，同ではセロとニンの上昇は見られなかった。一方，一の個体で神経伝達物質の経時的な変化が追える

L型コントロールは，13時間目，25時間目とにピーことである。つまり，動物を拘束せずに実験を行クを認めた（5％L型His）。このように。脳内のうことができるので動物の脳内神経伝達物質の変セロトニンの経時変化，異なるパターンを示した化をin vivoの状態・生きた個体の状態で計測でき（グラフ９）。
次に，ドーパミンの経時的変化を示す。

るため，同時に行動の変化も観察できることが挙D型，L型，コントロール群間で脳内ドーパミげられる。

ン量に大きな差は見られなかった（グラフ10）。

本研究結果で得られたD型Hisの食欲抑制効果

したがって，食欲増進に作用するドーパミン量は，どの様な経路で作用しているのかは不明であに変化はなかったものと推察された。次に，経口る。そのため，食欲に関係している脳内神経物質投与による短期のHisの影響を解析した。はじめのドーパミン・セロトニンの変動から検索を試みにセロトニンの解析結果を示す。なお，検出は1た。脳内神経物質のドーパミン・セロトニンは，時間毎に行い，①〜⑥は１時間〜６時間に該当す

マイクロダイアリシス法と高速液体クロマトグラ

る。

フィー（HPLC）を用いて調べた。

L型-His投与（L）によりセロトニン量は上昇しはじめに長期間飼育を行ったラットを用いた。

た。一方，生理食塩水を投与されたラット（C）

特に0.5％D型His と５％L型His に食欲抑制効果の脳内セロトニン量は変化しなかった。D型Hisがみられた二群の比較を試みた。なお参考として投与ラット（D）においても同様の結果が得られ

グラフ９

脳内セロトニン量の経時的変化

D型アミノ酸の生体内における生理機能の解析

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グラフ10 脳内ドーパミン量の経時的変化

グラフ11 脳内セロトニン濃度の経時的変化

グラフ12 脳内ドーパミン濃度の経時的変化

た（グラフ11）。次にドーパミンの変化についてられている。L型Hisから作り出されるヒスタミの解析結果を示す。

ンは，交感神経刺激物質の一つなので，H1受容セロトニン同様の結果を得た。すなわち，L型体を介して食欲を抑制する。そこで，本研究課題

His投与（L）によりドーパミン量は増加し，生ではD型Hisに同様の効果あるか検討することで，理食塩水（C），D型His投与（D）では量的な変D型アミノ酸の新たな生理作用の解明を目的に実化が見られなかった（グラフ12）。今回のこの結験を行った。その結果，D型Hisでも食欲を抑制し，果は，食欲が抑制されたL型Hisの現象と相反す体重増加を抑制する効果が観察された。一方，そるものであり，今後さらに詳細な検討が要されるの効果はL型Hisの1/10量で効果があったものの，と判断された。

濃度依存的にその効果は減少した。すなわち，DⅤ考察型Hisを0.5％以上添加しても食欲抑制効果は顕著にならず，むしろ観察されにくくなる。これは，食生活の変化に伴い，年齢層を問わず，肥満にひとつに，D型アミノ酸の多くが甘味を呈するこ起因する生活習慣病が大きな社会問題となっていとから，ラットが好んで飼料を食べたものと推察る。肥満の解消のひとつの方法として食欲を抑制される。また，同様にL型アミノ酸の多くが苦味することで摂取カロリー数を選らす方法が考えらを呈することから，食欲抑制効果の一部は味覚にれる。現在も食物繊維などの難消化性多糖が用いよるものと推察される。

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浦上財団研究報告書

Vol.15（2007）

また，今回の長期投与の実験系の結果からL型のことから，短期間のヒスチジン摂取では血中亜His群でのみ脳内ヒスタミン量の増加が観察され，鉛濃度を低下させ，食欲抑制効果を発揮するもの

それに伴い，D群やコントロール群とことなる脳と予想された。

内セロトニン量の経時的変化が観察された。この以上の結果は，D型Hisの抗肥満作用への応用

結果は短期投与実験においても同様の結果が得らの一歩であり，ヒスタミンを介さない新たなメカれたことからL型His投与は体内に吸収された後ニズムの可能性を示唆するものと期待される。な脳内においてヒスタミンに変換され，食欲抑制ホお今回結果として記載しなかったが，長期飼育のルモンのひとつであるセロトニンの分泌を増大さ実験系D型His群のラットの腎臓周囲脂肪組織重せることを明らかにした。一方，D型Hisはヒス量が他の群と比較して低下する傾向を示していた

チジンに変換されず，そのため，脳内のヒスチジことから，今後脂肪の蓄積や燃焼に関係する因子ン量も増加せず，結果的にはセロトニン量の増加の解析もあわせて行う予定である。につながらなかった。このことは，L型HisからまたHisのほかに近年の報告により，脳内でDセロトニンを生合成する酵素がD型Hisに作用し型セリンは，哺乳類の脳に選択的に分布する内在ないことと一致している。一方，ヒスタミンは脂性物質であり，また，N-メチル-Dアスパラギン酸肪細胞からの脂肪の分解を促し，血液中の遊離脂（NMDA）受容体のグリシン結合部位の内在性ア肪酸を増加させることが知られている。本実験でゴニストとして知られている。このことから，Dも，L型His群において遊離脂肪酸が血清中に放型セリンは，グリシン結合部位を介してNMDA出されていた。しかしD型His群は，どの濃度の受容体の機能調整に関与しているのではないかとものもコントロール群と大きく変わらなかった。

予想される。また，統合失調症患者の血液中のD

これは以上の結果から以下の二つ結論が導かれ型Serが一般の人よりも減少しているという研究た。

報告がされるなど，脳内でのD型アミノ酸研究が①L型Hisは，血清中に遊離脂肪酸を多く放出盛んになっており，今後D型アミノ酸研究が栄養しているためヒスタミンに変換されている。②D学のみならず医学分野でも応用されると期待され型Hisでは，血清中に遊離脂肪酸の増大が見られる。

ないため，ヒスタミンに変換されていない可能性があり，摂食抑制の効果はヒスタミン経由ではな

Ⅳ 要

約い。D型HisをL型Hisにラセミ化する酵素の報告

生体内で利用されるL型アミノ酸のほかに天然は無いものの，ラセマーゼ作用したとしても，Dではその光学異性体であるD型アミノ酸が存在

型Hisにおける摂食抑効果は，ヒスタミン経由でし，食品成分中に少なからず存在する。従って，ある可能性は低いと考えられる。

我々は日常的にD型アミノ酸を摂取しているにもそこで，我々は血中亜鉛濃度に着目した。その関わらず，その生理機能については不明なこと

結果，長期飼育の実験では各群間で差が見られなが多い。そこで，本研究課題では新規のD型アミかったことから，長期のヒスチジン摂取では血中ノ酸の生理作用の解析を目的として，近年，抗肥亜鉛濃度に影響を及ぼさないと言える。一方，短満作用を有すると示唆されているヒスチジンに焦期投与の実験では，血中亜鉛濃度がL，およびD点をあて，D型，L型のヒスチジンを摂取したと型His両群で有意（P＜0.05）に低下していた。こきの抗肥満作用に及ぼす影響について実験を試み

D型アミノ酸の生体内における生理機能の解析

41た。その結果，L型のみならず，D型でも抗肥満協力によるものです。また東京農業大学

生物応作用のひとつである食欲抑制作用を示し，興味深用化学科

いことに，L型の1/10量でも作用を示した。一方，した。最後に本研究をご支援いただいた，財団法

L型ヒスチジンは脳内でヒスタミンに変換される

人浦上食品・食文化振興財団に厚く御礼申し上げ

ことで抗肥満作用を示す結果を得たが，D型はヒます。

田所忠弘教授にも多くの助言を頂きまスタミン経由で作用しない可能性が示された。このことは，D型ヒスチジンが独自の生理作用を有文献しているか，またはヒスタミンを介さないD型，

１）Friedman M., 1999 J. Agric. Food Chem. 47（9）: 3457-79

L型共通の抗肥満作用の経路の可能性が示唆され

２）Kasaoka S., Tuboyama-Kasaoka N., Kawahara Y., Unoueた。

S., Tsuji M., Ezaki O., Kato H., Tsuchiya T., Okuda H.,Nakajima S. 2004 Nutrition 20（11-12）:991-6３）Schechter PJ., Prakash NJ., 1979 Am. J. Clin. Nutr. 32

謝辞

本実験系は山本友紀さん，中元志干帆さん，穴田美佐子さん，鈴木美そらさん，塚本陽子さんの（5）:1011-4４）Nelson DL., Gehlert DR., 2006 Endocrine 29（1）:49-60

42URAKAMI FOUNDATION MEMOIRS

Vol.15（2007）

Analysis of Novel Function of D-Amino Acid in the Body
Yuji Yamamoto（Tokyo University of Agriculture Department of Applied Biology and Chemistry）

Besides the L-amino acid which is used in the body, the D-amino acid, the enantiomer,
exists in nature and can also be detected in the food materials in a great deal. This meansthat we daily intake rather high amount of D-amino acid and this may have a physiology
impact to human which is not yet clear up to date. Thus, in this study we focused on oneof the amino acid, histidine, which is recently suggested to have an anti-fating effect andexamined whether there is a difference between D-histidine and L-histidine. As a ﬁnal goal
we would like to suggest the a novel value of D-amino acid in human health. D-histidineand L-histidine was given to rat and the anti-fatting effect was determined. The gain of boy
weigh was slower in group which was given L-histidine. Interestingly, the D-histidine had asimilar effect with 1/10 amount content of histidine. The anti-fatting effect was due to theconversion of histidine to histamine in the brain which caused suppression of appetite. On
the other hand, D-histidine showed no increase of histamine in brain. Thus, we conclude thatD-histamine can cause appetite suppression either by a pathway independent to L-histidine
or a complete new pathway which is common to D- and L-histamine.