Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received: February 6, 2018
Accepted : March 1, 2018
Published online : March 31, 2018

Review article

Glycative stress and anti-aging:
7. Glycative stress and skin aging
Masayuki Yagi, Yoshikazu Yonei
Anti-Aging Medical Research Center and Glycative Stress Research Center, Faculty of Life and Medical Sciences,
Doshisha University, Kyoto, Japan
Glycative Stress Research 2018; 5 (1): 050-054(c) Society for Glycative Stress Research（総説論文：日本語翻訳版）

糖化ストレスとアンチエイジング
７．糖化ストレスと皮膚老化
八木雅之、米井嘉一
同志社大学生命医科学部アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター

抄録
皮膚は生体の最外層に位置し、生体内部を衝撃、温度、紫外線、化学物質などの外部環境から保護している組織である。また皮膚の変化は視認されやすいため、見た目の老化に関与する。見た目年齢の低下要因には、キメ（texture）の低下、シワ（wrinkle）の増加、クスミ（dull aspect）の増加、ハリ（firmness）・ 弾力 （elasticity）の低下、皮膚機能の低下などがある。糖化による皮膚の老化は、コラーゲンやエラスチンなどの半減期が長い蛋白に影響が現れやすい。糖化によって皮膚蛋白は褐変化し、糖化最終生成物（advanced glycation endproducts; AGEs）が蓄積する。ペントシジン（pentosidine）などの架橋性 AGEs の生成蓄積は、無秩序な蛋白架橋の形成による物理的障害の要因になる。このため皮膚蛋白の糖化は線維組織の安定性維持に影響をおよぼす。
また非架橋性の AGEs である N ε-carboxymethyllysine（CML）の蓄積は、RAGE（receptor for AGE）を介して線維芽細胞にアポトーシスを誘導する。コラーゲンの CML 化は、表皮に存在する角化細胞（keratinocyte）の遊走やコラーゲンへの接着能を低下させる。また、さらに皮膚組織に蓄積した様々な AGEs は AGEs 受容体と結合し、細胞内シグナル伝達により炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）の分泌を亢進する。これらのため、皮膚での AGEs 蓄積は組織に対する物理的かつ生理的障害を与える。糖化ストレスによる皮膚の糖化は、ミクロな変化だけでなく、マクロなレベルでも影響するため、見た目の老化として現れやすい。

連絡先： 教授 八木雅之
同志社大学大生命医科学部アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター〒610- 0394 京都府京田辺市多々羅都谷 1- 3
電話＆ FAX：0774-65-6394 メール：myagi@mail.doshisha.ac.jp
共著者 : 米井嘉一 yyonei@mail.doshisha.ac.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2018; 5 (1): 050-054
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

KEY WORDS: 糖化最終生成物（advanced glycation end products：AGEs）、皮膚老化、見た目

１．はじめに皮膚の構造と機能

皮膚は生体の最外層に位置し、生体内部を衝撃、温度、紫外線、化学物質などの外部環境から保護している組織で角層は核の消失した細胞が約 10 層重なった膜状の組織で、順次、表層から「 垢（scurf ）」として剥がれ落ちる。

ある。皮膚は外側から表皮（epidermis）、真皮（dermis）、角層は角化細胞が産生するケラチンや脂質などの物質から

表皮は皮膚の最も外側にある組織で、平均 0.2 mm の産生しながら分化、成熟し、上層へと移行する。基底細胞

皮下脂肪組織（subcutaneous fat tissue）の 3 層からなる 1)。

構成されている。角化細胞は基底膜で分裂し、ケラチンを層をなしている。表皮は 4 つの層からなり、外側から角ではケラチン 5（keratin 5 ）とケラチン 14 、有棘層や顆粒棘層（prickle cell layer）、基底層（basal cell layer）に区

表皮層の内側には、皮膚の色を濃くする色素を作る色素層（stratum corneum）、顆粒層（granular cell layer）、有分される（ Fig. 1 ）。最も外側に位置する角層は、水をはじき、細菌やウイルスなどが体内に侵入するのを防ぐと共に、体の内側にある筋肉や神経、血管などの器官を外傷から守る働きをもつ。このため生体保持には角層が最も重要な役割を果たす。また、表皮を構成する細胞の 95 % は角化細胞（keratinocyte）で、表皮の最下層で分裂し、成熟に伴って表層へ移行する。基底細胞が分裂し、娘細胞が生まれて表皮表面で脱落するまでの期間はターンオーバー時間（turnover time）と呼ばれ、40 ～ 56 日間を要する

2, 3)

層ではケラチン 1 とケラチン 10 が形成される。

細胞（melanocytes）や皮膚の免疫機能にかかわるランゲルハンス細胞（langerhans cell）、感覚受容細胞であるメルケル細胞（merkel cell）がある。

真皮は表皮の下にあり、表皮と基底膜によって隔たれた 2.0 ～ 3.0 mm の層状の組織である。解剖学的に真皮は、 乳 頭 層（ papillary layer）、 乳 頭 下 層（subpapillarylayer）、網状層（reticular layer）の 3 層構造をとっている。
真皮は皮膚に弾力性と強さを与えている。真皮を構成する成分としては線維性組織を構成する間質成分（細胞外マト。

1. Structures of the skin.
Fig. 1. Structures Figureof the skin.

The figure is adapted from adapted from Ref 1

The figure is adapted from adapted from Reference 1).

（ 2 ）糖化ストレスと皮膚老化リックス）と、その産生細胞などがある。間質成分の主成分は膠原繊維（主に Ⅰ と Ⅲ 型コラーゲン）であり、その他面や首などにおけるシワの発生には、筋肉の動きや紫外線の暴露が関係する。皮膚組織は日光に含まれる紫外線にに弾性線維（エラスチン線維）、プロテオグリカン（ヒアよって線維の断裂を起こし、柔軟性を失い、変形に対するルロン酸、コンドロイチン硫酸など）などである。

復元力が低下する。

（firmness）を与えている。一方、1 ～ 2 % を占めるエラス

クスミの増加与えている。プロテオグリカンは多量の水分を抱えるゲルヘモグロビン（赤～青みを帯びた紅色）で決まる。さらに真皮の乾燥重量の 70 % はコラーゲンで皮膚に「ハリ」

チンは架橋構造を持ち、皮膚の「弾力性」（elasticity）をを形成し、皮膚に「潤い」（moisture）を与えている。その皮膚の色調は主にメラニン（褐色）、カロチン（黄色）、角層の厚さや表面状態（キメ、シワ）などによる光の反射、他、真皮内には触感、心地良さ、温度を感じる神経終末、吸収によっても左右される。加齢に伴う色調の変化では、体温調節や皮膚に潤いを与え、柔軟な状態に保つ働きを保

赤みの減少、黄みの増加、明度の低下が見られ、結果としつための分泌腺（汗腺、皮脂腺）、毛包、血管などがある。
皮下組織は真皮の下にある数 mm の脂肪層で、体の部分によってその厚みが異なる。体を外気の熱や寒さから守ると共に衝撃に対するクッションの役割を担っている。また皮下組織中の脂肪細胞には脂肪が蓄えられ、エネルギーて皮膚の色調がくすむ 6)。クスミの要因は色素沈着、血流の低下、角層の肥厚、皮膚蛋白の糖化や酸化、カルボニル化などが関与している 7)。

ハリ、弾力の低下
皮膚のハリや弾力に関与している真皮中のコラーゲンや貯蔵部位としての役割を果たしている。

エラスチンは糖化によって変性すると、無秩序な架橋構造が形成されて硬化し、弾力が失われる。

２．皮膚の老化

皮膚機能の低下

皮膚の変化は視認されやすいため、見た目の老化に関与する。美容的な観点からみた見た目年齢の低下には、キメ

表皮は加齢と共に基底細胞の増殖が低下するため薄くなり、ターンオーバー時間が延長する 8)。真皮の線維芽細胞（texture）の低下、シワ（wrinkle）の増加、クスミ（dullでは増殖機能やマトリックス成分の合成能力が低下する。

がある。

細胞機能の低下は、ホルモンや増殖因子などが皮膚細胞にaspect）の増加、ハリ・弾力の低下、皮膚機能の低下など

このため真皮が萎縮して、ハリのない皮膚へと変化する。
対して十分に反応しなくなることが要因のひとつになる。

見た目の年齢の低下

皮膚の機能変化は角層のバリア機能回復遅延、水分保持機

人は見た目で人の年齢を推定する。このとき皮膚のシワ、ハリ、タルミ（sagging）、色調、艶（radiance）、肌のキメ
4)などは推定の有力な情報源になる 。見た目の年齢は必ず能の低下（乾燥）、性ホルモンの分泌変化に伴う皮脂分泌量の変化、皮膚血流量の低下、脂質や糖質の代謝変化などが要因になる。

しも実年齢と一致しているわけでなく、実年齢が同じ人であっても生活環境、生活習慣、食習慣などによって見た目の年齢は大きく異なる。顔のように露出の多い部位では変化（老化）が現れ易い。

３．皮膚の糖化と老化
皮 膚 の 糖 化 は さ ま ざ ま な 皮 膚 老 化 に 関 与 す る。 加 齢

キメの低下

や糖化ストレスによる皮膚蛋白の糖化や糖化最終生成物

皮膚表面には毛穴（毛孔）（follicles）を中心に縦横、放射（advanced glycation end products; AGEs）の蓄積は、皮膚（crista）からできる皮野（sulcus cutis）が作られている。

真皮の主成分であるコラーゲンやエラスチンなどの蛋白状に走る皮溝（sulcus cutis）と、それによって囲まれる皮丘の色調を黄色化してクスミの原因になる。

若年者の皮紋は、細かく、凹凸が鮮明で形状が整っており、は、半減期が長いため糖化の影響を受けやすい 9, 10)。コラー

皮膚に緻密な質感、すなわち「キメ」を形成する。しかし、ゲンやエラスチンは組織中の線維形成過程にリジンやヒド

皮膚は加齢と共に皮溝が浅く不鮮明になり、毛孔の大きさロキシリジン残基を介した線維化架橋を形成する。一方、が大きくなって皮野が変化し、キメが低下する。この状態の皮膚は粗いざらざらした質感になり、老けて見えるように

ペントシジンなどの架橋性 AGEs の生成は、無秩序な蛋白架橋を形成し、蛋白を硬化させる。このため皮膚蛋白の糖なる。

化は線維組織の安定性に維持に関与し、ハリ、弾力の低下

シワの増加

種である N ε - carboxymethyllysine（CML）が蓄積したエなど物理的な障害の要因になる。また非架橋性 AGEs の一「シワ」は「キメ」よりもマクロなレベルで生じる皮膚の形態変化で、30 歳頃から目や口の周辺、額、首などに5)現れる 。またシワは加齢と共に数や深さが増加する。顔ラスチンは、好中球エラスターゼによって分解されにくく、凝集能の亢進、線維径の増加、弾性率や伸長率の低下を起こす。同様に AGEs が蓄積した蛋白は架橋形成が進むため、（ 3 ）Glycative Stress Research

プロテアーゼによる分解を受けにくくなる。これらにより皮膚ではターンオーバーが遅延する。

健常者の顔面皮膚組織を抗 CML 抗体で染色すると、

AGEs の蓄積は真皮よりもターンオーバーが短い表皮にも見られる。表皮に含まれるケラチン 10 には CML が蓄積する 19)。さらに皮膚最外層に位置する角層にも CML

弾性繊維には CML の蓄積が 30 ～ 40 歳代から見られ、高の蓄積が見られる。CML の蓄積量が多い角層は肌のキコラーゲンは 20 ～ 80 歳までに 33% が CML 化するの 等 方 性（isotropy） 低 下、 皮 膚 表 面 の 算 術 的 粗 さ 指 数

齢になるとエラスチン線維全体に蓄積が広がる11)。皮膚12)。

また鼻、眉間、あご、頭頂部など日光を受けやすい部分
では、胸部、背中、大腿部などの非露光部と比べて AGEs13)が増加している（ Fig. 2 ） 。このためコラーゲンやエラスチンなど、弾性繊維の糖化は皮膚のハリ、弾力低下の原因になる。

皮膚への紫外線暴露や酸化ストレスは AGEs の生成を促メが低下している 20)。さらに角層 CML の蓄積は、皮溝（arithmetic roughness index）の低下に関連する。角層での CML 蓄積はキメの低下に関与し、老け顔への変化に影響を与える。また角層 CML の蓄積量は加齢とともに増加する（ Fig. 3 ）21)。

空腹時血糖値が高い人や 22)、皮膚中 AGEs の蓄積量が多い人 23) など、糖化ストレスが強い状態の人は、暦年齢が同進する 14)。日光弾力線維症（solar elastosis）は日光露光部

じ健康な人であっても見た目の年齢が高く見られる。

疾患は皮膚が紫外線に長期間暴露されたことによるエラスでも影響するため、見た目の老化として現れやすい。の真皮に異常エラスチン線維が蓄積する状態を指す。このチンの AGE 化が原因と考えられており、皮膚のシワやタ皮膚の糖化はミクロな変化だけでなく、マクロなレベルルミの形成に関与する。

一方、皮膚中に蓄積した AGEs は細胞表面に存在するRAGE（receptor for AGEs）と結合し、細胞内シグナル伝達により TNF-α 、IL -1、IL - 6 などの炎症性サイトカインの分泌を亢進する 15)。これらの要因によって皮膚での AGEs生成と蓄積は組織への生理的な障害を起こす。CML が蓄積したコラーゲンは、RAGE を介した細胞内シグナル伝達により線維芽細胞にアポトーシスを誘導する 16)。また皮膚謝辞
本 研 究 は 総 合 科 学 技 術・ イ ノ ベ ー シ ョ ン 会 議 の SIP（戦略的イノベーション創造プログラム 研究課題番号14533567 ）「次世代農林水産業創造技術」（農研機構生研センター委託研究）によって実施された組織で糖化が進行すると、蛋白のリジン残基に CML が生成する。コラーゲンの CML 化は、表皮に存在するケラチノサイト（ keratinocyte）の遊走やコラーゲンへの接着能を低下させる 17, 18)。

利益相反申告本論文に関して利益相反に該当する事項はない。

Fig. 2. Expression of advanced glycation end products (AGEs) in normal abdominal human skin.

AGEs were revealed by immunofluorescence in human skin obtained from a 34-year-old (a) and a 65-year-old (b) woman.

FigureFigure2.
2. Expression
Expressionof
ofadvanced
advancedglycation
glycationend
endproducts
products(AGEs)(AGEs)ininnormal
normalabdominal
abdominalhuman
humanskin.
skin.
Immunolocalization was carried out on fresh frozen sections using a monoclonal antibody raised against AGEs. Sections
AGEs
AGEsvisualized
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intense(stars) from
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inyounger skin.
E,woman.
epidermis;Immunolocalization
D, dermis. Scale bar 50 mm.
figure out
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65-year-old
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woman.
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（ 4 ）
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Scalebar
bar50
50mm.
mm.TheThefigurefigureisisadapted
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Ref13.
13.

糖化ストレスと皮膚老化

CML concentration ( μg/μg protein)

0.25

0.20

0.15

0.10Fig. 3.
Relationship of CML in thestratum corneum and age.

0.05

0.00
1020

30

40

50

60

70

Age (year)

80

Subject: n = 52. y = 0.0012x + 0.0378,
R² = 0.079, p < 0.05. CML,N ε -carboxymethyllysine. The figure isadapted from adapted from Reference 21).

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