CERI 有 害 性 評 価 書

1,4-ジオキサン
1,4-Dioxane

CAS 登録番号：123-91-1

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CERI 有害性評価書について
化学物質は、私たちの生活に欠かせないものですが、環境中への排出などに伴い、ヒトの健康のみならず、生態系や地球環境への有害な影響が懸念されています。有害な影響の程度は、有害性及び暴露量を把握することにより知ることができます。暴露量の把握には、実際にモニタリング調査を実施する他に、特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の促進に関する法律 (化学物質排出把握管理促進法) に基づく化学物質の排出量情報の活用などが考えられます。
CERI 有害性評価書は、化学物質評価研究機構 (CERI) の責任において、原版である化学
物質有害性評価書を編集したものです。実際に化学物質を取り扱っている事業者等が、化学物質の有害性について、その全体像を把握する際に利用していただくことを目的としています。
予想することが困難な地球環境問題や新たな問題に対処していくためには、法律による一律の規制を課すだけでは十分な対応が期待できず、事業者自らが率先して化学物質を管理するという考え方が既に国際的に普及しています。こうした考え方の下では、化学物質の取り扱い事業者は、法令の遵守はもとより、法令に規定されていない事項であっても環境影響や健康被害を未然に防止するために必要な措置を自主的に講じることが求められ、自らが取り扱っている化学物質の有害性を正しく認識しておくことが必要になります。このようなときに、CERI 有害性評価書を活用いただければと考えています。
CERI 有害性評価書は、化学物質の有害性の全体像を把握していただく為に編集したものですので、さらに詳細な情報を必要とする場合には、化学物質有害性評価書を読み進まれることをお勧めいたします。また、文献一覧は原版と同じものを用意し、作成時点での重要文献を網羅的に示していますので、独自に調査を進める場合にもお役に立つものと思います。
なお、化学物質有害性評価書は、新エネルギー･産業技術総合開発機構 (NEDO) からの委
託事業である「化学物質総合評価管理プログラム」の中の「化学物質のリスク評価およびリスク評価手法の開発プロジェクト」において作成したものです。

財団法人化学物質評価研究機構
安全性評価技術研究所

ii

目

次

1． 化学物質の同定情報...................................................................................................................... 1
2． 我が国における法規制 .................................................................................................................. 1
3． 物理化学的性状.............................................................................................................................. 14． 製造輸入量・用途情報 .................................................................................................................. 2
5． 環境中運命 ..................................................................................................................................... 3
5.1 大気中での安定性....................................................................................................................... 3
5.2 水中での安定性........................................................................................................................... 3
5.2.1 非生物的分解性.................................................................................................................... 3
5.2.2 生分解性................................................................................................................................ 3
5.3 環境水中での動態....................................................................................................................... 4
5.4 生物濃縮性 .................................................................................................................................. 4
6． 環境中の生物への影響 .................................................................................................................. 4
6.1 水生生物に対する影響 ............................................................................................................... 4
6.1.1 藻類に対する毒性 ................................................................................................................ 4
6.1.2 無脊椎動物に対する毒性 .................................................................................................... 5
6.1.3 魚類に対する毒性 ................................................................................................................ 6
6.2 環境中の生物への影響 (まとめ)............................................................................................... 6
7． ヒト健康への影響.......................................................................................................................... 7
7.1 生体内運命 .................................................................................................................................. 7
7.2 疫学調査及び事例......................................................................................................................11
7.3 実験動物に対する毒性 ............................................................................................................. 13
7.3.1 急性毒性.............................................................................................................................. 13
7.3.2 刺激性及び腐食性 .............................................................................................................. 13
7.3.3 感作性 ................................................................................................................................. 13
7.3.4 反復投与毒性...................................................................................................................... 13
7.3.5 生殖・発生毒性.................................................................................................................. 15
7.3.6 遺伝毒性.............................................................................................................................. 15
7.3.7 発がん性.............................................................................................................................. 19
7.4 ヒト健康への影響
文(まとめ) .................................................................................................. 23

献 ............................................................................................................................................... 25

iii

1．化学物質の同定情報
物質名

化学物質排出把握管理促進法
化学物質審査規制法
CAS登録番号
構造式

1,4-ジオキサン
p-ジオキサン、1,4-ジエチレンジオキシド、
1,4-ジオキサシクロヘキサン、ジエチレン
エーテル、ジオキシエチレンエーテル
政令号番号 1-113
官報公示整理番号 5-839
123-91-1

OO
C4H 8O 2
88.11

分子式
分子量

2．我が国における法規制
法 律 名
化学物質排出把握管理促進法
化学物質審査規制法
消防法
労働安全衛生法項
目
第一種指定化学物質
指定化学物質 (第二種監視化学物質)
危険物第四類第一石油類
危険物引火性の物
第二種有機溶媒名称等を表示すべき有害物
名称等を通知すべき有害物指針を公表した化学物質等
水質基準 0.05 mg/L
有害液体物質 D 類
引火性液体類
引火性液体
引火性液体類

水道法
海洋汚染防止法
船舶安全法
航空法
港則法

3．物理化学的性状
項
目
外
融
沸
引
火
発
火
爆 発 限

特
観
点
点
点
点
界

性

値

出
典
U.S. NLM:HSDB, 2001
Merck, 2001
Merck, 2001 ; IPCS, 1999
NFPA, 2002
IPCS, 1999 ; NFPA, 2002
IPCS, 1999

無色液体
11.80℃
101.1℃
12℃ (密閉式)
180℃
2～22.5 vol％ (空気中)1

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比重蒸 気 密 度蒸気
圧分 配 係 数解 離 定 数土壌吸着係数溶
解性
ヘンリー定数換 算 係 数
(気相、20℃)

U.S. NLM:HSDB, 2001
計算値
Verschueren, 2001

1.0337 (20℃/4℃)
3.30 (空気 = 1)
4.0 kPa (20℃)、4.9 kPa (25℃)、
6.7 kPa (30℃)
log Kow = -0.27 (測定値)、-0.32 (推定値)
解離基なし
Koc= 1.23 (推定値)
水：混和
一般的な有機溶媒：混和
0.486 Pa･m3/mol (25℃、測定値)
1 ppm = 3.66 mg/m3
1 mg/m3 = 0.273 ppm

4．製造輸入量・用途情報

SRC:KowWin, 2002
U.S.NLM: HSDB, 2001
U.S. NLM:HSDB, 2001
U.S. NLM:HSDB, 2001
SRC:HenryWin, 2002
計算値

(表 4-1、表 4-2)
表 4-1

製造・輸入量等 (トン)

年
1996
1997
1998
1999
2000
2001
製造及び輸入量
5,954
5,333
4,294
5,095
4,405
4,833
輸出量注 )
965
864
696
825
714
783
国内供給量
4,989
4,469
3,598
4,270
3,691
4,050
出典：通商産業省 (1997-2000)、経済産業省 (2002-2003)
注：2000 年度の製造及び輸入量に対する輸出割合 16.2%を用いた (製品評価技術基盤機構, 2002)。

表 4-2

用途別使用量の割合
割合
(%)

用途
抽出用溶剤、反応用溶剤(セルロースエステル類及びセルロー
スエーテル類の溶剤、有機合成反応・抽出溶剤、合成皮革用溶剤、、繊維処
理・染色・印刷時の分散・潤滑剤、パルプ精製時の溶剤など)
塩素系有機溶剤の安定剤
洗浄用溶剤(トランジスター用溶剤、洗浄剤の調
整用溶剤)
その他
(塗料・医薬品の合成原料、試薬)
合計
出典：製品評価技術基盤機構 (2002)

86.7

2.5
0.01
10.8
100

過去には、塩素系溶剤、特に 1,1,1-トリクロロエタンの安定剤として 2%程度添加されて多量に使用されてきたが、モントリオール議定書及び我が国のオゾン層保護法に基づく 1996 年からの不可欠用途を除いた 1,1,1-トリクロロエタンの製造及び使用の全廃により、1,4-ジオキサンの用途は減少している。
2

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5．環境中運命
大気中での安定性5.1(表 5-1)
表 5-1

対 象
OH ラジカル
オゾン
硝酸ラジカル

対流圏大気中での反応性

反応速度定数 (cm3/分子/秒)
1.09×10-11 (25℃、測定値)
データなし
データなし

濃

度 (分子/cm3)
5×105～1×106

半減期
1～2 日

出典：SRC, AopWin Estimation Software, ver. 1.90. (反応速度定数)

OH ラジカルとの反応による生成物はアルデヒドとケトンが考えられる (U.S.NLM: HSDB,
2001)。
1,4-ジオキサンと一酸化窒素の混合物に米国テキサス州の夏季における太陽光の約 2.65 倍の強度をもつ紫外線を 27℃で照射すると 3.4 時間後には 50%が分解されるとの報告がある(U.S.NLM: HSDB, 2001)。

5.2
5.2.1

水中での安定性
非生物的分解性

加水分解を受けやすい化学結合はない (U.S.NLM: HSDB, 2001) ので水環境中では加水分解されない。しかし、水中の OH ラジカルにより光酸化を受け、pH 7 での光酸化による半減期は336 日である (U.S.NLM: HSDB, 2001)。

5.2.2

生分解性

a 好気的生分解性(表 5-2、表 5-3)

表 5-2

化学物質審査規制法に基づく生分解性試験結果
分解率 (%)
01

分解率の測定法
生物化学的酸素消費量 (BOD) 測定
ガスクロマトグラフ (GC) 測定

判定結果
難分解性

被験物質濃度：100 mg/L、活性汚泥濃度：30 mg/L、試 験 期 間 ：2 週間
出典：通商産業省 (1976) 通商産業公報 (1976 年 5 月 28 日)

3http://www.cerij.or.jp

表 5-3

その他の生分解性試験結果

試験方法

未馴化の工場廃水処理用活性汚泥を用いた試験

被試験物質
濃度

試験期間

分解率

400 mg/L

10 日

40％

出

典

Verschueren, 2001

b 嫌気的生分解性調査した範囲内では、嫌気的生分解性に関する報告は得られていない。
環境水中での動態

5.3

水に混和するが、蒸気圧が 4.0 kPa (20℃) であり、ヘンリー定数が 0.486 Pa･m3/mol (25℃) であることからある程度の揮散が推定される。
以上のことなどから、環境水中に 1,4-ジオキサンが排出された場合は、生分解され難いと推定されるが、揮散によりゆっくりと除去されると推定される。
生物濃縮性

5.4

(表 5-4)

表 5-4
生物種
コイ

化学物質審査規制法に基づく濃縮性試験結果
濃度 (mg/L)
10
1

試験期間 (週間)6

濃縮倍率
0.2～0.6
0.3～0.7

判定結果
濃縮性がない又は低い

出典：通商産業省 (1976) 通商産業公報 (1976 年 5 月 28 日)

6．環境中の生物への影響
水生生物に対する影響

6.1
6.1.1

藻類に対する毒性 (表 6-1)藻類としては、淡水緑藻のセレナストラムを用いた生長阻害を評価した試験結果が報告されている。生長阻害濃度は580 mg/Lであった。長期毒性とみなされるNOECは、OECDテストガイ
ドラインに準じたセレナストラムを用いた72時間試験での生長阻害を指標とした580 mg/L (バイオマス)と1,000 mg/L (生長速度) である (環境庁, 1996)。
海産藻類に対する毒性については、調査した範囲内では報告されていない。

4

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表 6-1生物種

1,4-ジオキサンの藻類に対する毒性試験結果

試験法/
方式

温度
(℃)

OECD
201
GLP
止水

22.923.1

淡水
Selenastrum
capricornutum1)(緑藻、ｾﾚﾅｽﾄﾗﾑ)

エンドポイント

72 時間 EC50
24-48 時間 EC50
24-72 時間 EC50
72 時間 NOEC
24-48 時間 NOEC
24-72 時間 NOEC

濃度(mg/L)

生長阻害
ﾊﾞｲｵﾏｽ
生長速度
生長速度

文献

環境庁, 1996> 1,000> 1,000> 1,000

580
580
1,000
(a, n)(a, n): 被験物質の測定濃度が設定値の±20%以内であったので設定濃度により表示
1) 現学名: Pseudokirchneriella subcapitata

6.1.2

ﾊﾞｲｵﾏｽ

生長速度
生長速度

無脊椎動物に対する毒性 (表 6-2)無脊椎動物に対する1,4-ジオキサンの急性毒性について、甲殻類の毒性値 (LC50 あるいはEC50) はいずれも1,000 mg/L以上であった。最も信頼のおける値は、OECDテストガイドラインに準じた試験でのオオミジンコ48時間EC50の1,000 mg/L超である (環境庁、1996)。
長期毒性としては、OECDテストガイドラインに準じたオオミジンコ21日間繁殖試験やネコ
ゼミジンコ7日間繁殖試験の報告があり、NOECはそれぞれ1,000 mg/L以上 (環境庁、1996) 及
び625 mg/Lである (Dow, 1995)。また、海産種に対する毒性については、調査した範囲内では報告されていない。

生物種
淡水
Daphnia magna(甲殻類、
ｵｵﾐｼﾞﾝｺ)

表 6-2

1,4-ジオキサンの無脊椎動物に対する毒性試験結果

大きさ/
成長段階

試験法/
方式

温度
(℃)

(mg CaCO3/L)

生後 24
時間以内

止水

20-22

止水
OECD
202
GLP
半止水
OECD
202
GLP
半止水
ND

pH

エンドポイント

濃度(mg/L)

文献

286

7.67.724 時間 LC50

4,700
(n)

Bringmann &Kuhn, 1977b

20

ND

8.0±
0.2

86

7.67.88450(n)> 1,000> 1,000(a, n)

Bringmann &Kuhn, 1982

19.620.6

24 時間 EC50
遊泳阻害
24 時間 EC50
48 時間 EC50
遊泳阻害19.120.5

86

7.28.621 日間 NOEC
21 日間 LOEC
繁殖

≧1,000> 1,000(a, n)

硬度

環境庁、1996

Ceriodaphnia
ND
ND
ND
ND 7 日間 NOEC
Dow, 1995
625
dubia
7 日間 LOEC
1,250
(甲殻類、
(n)
繁殖
ﾈｺｾﾞﾐｼﾞﾝｺ属の一種)
ND: データなし、(a, n): 被験物質の測定濃度が設定値の±20%以内であったので設定濃度により表示、(n): 設定濃度5

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6.1.3魚類に対する毒性 (表 6-3)淡水魚としては、ファットヘッドミノー、メダカ、ニジマス及びアメリカナマズに関する信
頼できる急性毒性データがある。その96時間LC50の確定値は6,155～9,850 mg/Lの範囲にあった。
その中で最小値は、アメリカナマズに対する6,155 mg/Lである (U.S. EPA, 1996)。
長期毒性としては、ファットヘッドミノーの32日間の初期生活段階毒性試験において、生存率や成長を指標としたNOECが145 mg/L以上 (Dill et al., 1989)、ふ化後4日齢のメダカを28日間飼育した試験における成長や生存を指標としたNOECが1,870～3,536 mg/L (Johnson et al., 1993)、
体重0.16 gのメダカの21日間の飼育試験における成長を指標としたNOECが100 mg/L以上 (環境庁, 1996) の報告がある。また、海産種に対する毒性については、調査した範囲内では報告され
ていない。
表 6-3
生物種
淡水
Pimephales
promelas(ﾌｧｯﾄﾍｯﾄﾞﾐﾉｰ)

Oryzias latipes(ﾒﾀﾞｶ)

1,4-ジオキサンの魚類に対する毒性試験結果
pH

エンドポイント

濃度(mg/L)

文献

50.2

7.3

96 時間 LC50

23.825.3

ND

7.28.232 日間 NOEC
生存率、成長等

9,850
(ｍ)
≧145
(m)

Geiger et al.,1990
Dill et al.,
1989

25

ND

ND

28 日間 NOEC
成長
28 日間 NOEC
生存
96 時間 LC50

1,870

Johnson etal., 1993

大きさ/
生長段階

試験法/
方式

温度
(℃)

(mg CaCO3/L)

27-33 日齢

流水

22.1

受精後
24 時間
以内の卵
ふ化
4 日齢

流水

流水

2.1 cm0.16 g
2.2 cm0.16 gND

半止水
半止水

23.224.2
23.924.9
ND

硬度

82
75-82

7.27.97.17.8ND

21 日間 NOEC
成長
96 時間 LC50

3,536
(m)
> 100
(a, n)≧100(a, n)
7,961

環境庁、
1996

Oncorhynchus
U.S. EPA,
流水
ND
mykiss1996(ﾆｼﾞﾏｽ)
Ictalurus
6,155 U.S. EPA,
ND
流水
ND
ND
ND 96 時間 LC50
punctatus
1996(ｱﾒﾘｶﾅﾏｽﾞ)
ND: データなし、(a, n): 被験物質の測定濃度が設定値の±20%以内であったので設定濃度により表示、(ｍ): 測定濃度、(n): 設定濃度6.2

環境中の生物への影響 (まとめ)
環境中の生物に対する1,4-ジオキサンの影響については、比較的多くのデータがある。
藻類の生長阻害試験では、生長阻害のEC50は、セレナストラム及びセネデスムスでの報告があり、1,000超～5,600 mg/Lの範囲である。これらの値はGHS急性毒性有害性区分に該当しない。
また、長期毒性とみなされる生長阻害に関する最小のNOECは、セレナストラムでの580 mg/L
である。
無脊椎動物に対する急性毒性は、甲殻類のミジンコ類や昆虫類のネッタイシマカ幼生での報告があり、いずれもLC50は1,000 mg/L以上である (甲殻類についてはGHS急性毒性有害性区分に
6

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該当しない)。長期毒性としては、ネコゼミジンコの繁殖試験でのNOECが625 mg/Lの報告がある。
魚類の96時間LC50は100超～9,850 mg/Lの範囲にあり、GHS急性毒性有害性区分に該当しない。
長期毒性としては、ファットヘッドミノーの32日間の初期生活段階毒性試験において、生存率や成長を指標としたNOECが145 mg/L以上、メダカの成長や生存を指標とした試験でのNOECが100～3,536 mg/Lの報告がある。
以上から、1,4-ジオキサンの水生生物に対する急性毒性は、GHS急性毒性有害性区分に該当せず、藻類、甲殻類及び魚類のいずれに対しても有害性を示す可能性は小さいと判断する。
得られた毒性データのうち水生生物に対する最小値は、藻類であるセレナストラムの生長阻害を指標した 72 時間 NOEC (バイオマス) 及び 24-48 時間 NOEC (生長速度) の 580 mg/L である。

7．ヒト健康への影響
7.1

生体内運命（表 7-1）
1,4-ジオキサンは、経口、吸入ともに速やかに吸収され、サルでの経皮経路でも中毒の発生

する量が吸収される。ラットに 14C-1,4-ジオキサンを反復強制経口投与した実験で、投与量の95％が消化管から吸収された (DeRosa et al., 1996)。ラットに6時間吸入暴露した実験では、48時間後の尿中にジオキサンとβ-ヒドロキシエトキシ酢酸（HEAA）が検出され、ほぼ完全に吸収された (DeRosa et al., 1996)。14Cで標識した1,4-ジオキサン (メタノール溶液、又はスキンローション溶液) をサルの前腕部皮膚に24時間開放適用し､5日間尿中の14Cを回収分析した試験で､最初の24時間以内の皮膚透過率はメタノール溶液の場合､2.3±0.4%、スキンローション溶液の場合、3.4±2.4%で、尿への排泄のピークは適用後4時間以内であった (Marzulli et al., 1981)。
ラットに、1,4-ジオキサンを腹腔内投与した実験で、主に血液、肝臓、腎臓、脾臓、結腸に分布するが、徐々に排泄される。肝臓への分布は吸入よりも経口投与の方が多い。また、肝臓での巨大分子との結合はないことが報告されている (DeRosa et al., 1996)。ラットにラベルした
1,4-ジオキサンのを単回経口投与した実験では、それぞれ大部分がが尿中に排泄されており、他に少量が呼気中や糞中に排泄された(Young et al., 1978)。
1,4-ジオキサンの代謝産物はほとんどがHEAAで、他の代謝産物としてジグリコール酸、シュウ酸である (Young et al., 1978)。

7

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表 7-1
動物種
ラット
SD
ラット

サル(アカ
ゲ)
雌雄
成獣
ラット
SD
雄
95-130 gヒト

1,4-ジオキサンの生体内運命

投与条件
強制経口
17日間
吸入
単回

投与量
結
果
文献
DeRosa et
10、100、1,000
95％が消化管から吸収.
al., 1996
mg/kg/日
50 ppm
吸収：48 時間後の尿中に 7μg のジオキサンと 21 mg DeRosa et
6時間のβ-ヒドロキシエトキシ酢酸（HEAA）が検出さ al., 1996
れた。吸収率はほぼ 100%.
14
Marzulli et
吸収：媒体がメタノールの場合：
Cで標識4μg/ cm2
al., 1981
皮膚浸透率 (%) 2.3±0.4。
経皮(前腕部) (皮膚接触面積は3– 15 cm2)
媒体がスキンローションの場合：皮膚浸透率 (%) 3.4±2.4。
排泄：尿への排泄ピークは適用後 4 時間以内。
Woo et al.,100、200、300、 尿中に変化せずに排泄されたジオキサンの量
腹腔内
1977
400 mg/100g
投与量 (mg/100g) 100 200
300
400
一部の実験で14
Cで標識
排泄量 (%)
2.9, 6.8, 10.8, 10.8
50μCi
300 mg/100g の無標識ジオキサン＋50μCi の 14C 標
単回投与
識ジオキサンの投与
放射能の 40-60%が 48 時間以内の尿中から回収、尿中に存在する 14C 標識した化合物の 73-86%がp-dioxane-2-one、残りは主にジオキサンとして回収
代謝物の排泄は投与後20から28時間後で最大、48
時間後に不検出1.6 ppm
吸入
暴 露 後 の 尿 中 の β - ヒ ド ロ キ シ エ ト キ シ 酢 酸 Young et al.,1976
(全身暴露)(HEAA)とジオキサンの濃度
7.5時間

それぞれ、414±216μmol/L と 3.5±1.2μmol/L
1.6 ppmのジオキサン気体では、ヒト体内で速やかにHEAAに代謝され、代謝の飽和は起こらない。

8

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動物種
ヒト
男性
平均年齢
44±5才
平均体重
84.1±11.8kg
平均身長
178.3±5.1
cm

投与条件
吸入
(全身暴露)
6時間

投与量50 ppm結果文献
Young et al.,
吸収、分布：
1977
6時間の暴露で吸収されたジオキサン量5.4±1.1 mg/kg、又は76.1±15.1 mg/時間
血漿中のジオキサン濃度曲線
暴露開始後に急騰し、2時間後にはほぼ平坦、暴露終了後は検出限界まで直線的に減少
血漿中のジオキサン濃度
半減値は59±7分
血漿中の HEAA 濃度
約 7 時間でピーク、その後、明らかな直線性で減少、 暴露後の HEAA 濃度はジオキサンの濃度より高い
代謝、排泄：
排泄全ジオキサンの90％が暴露中(0-6時間)の尿中に回収、12時間後に不検出
尿中のジオキサンの半減値は48±17分
全投与量の 99%以上が HEAA として尿中に排泄、
全 HEAA の 47%が 0-6 時間に排泄、24 時間後に不検出、尿中の HEAA の半減値は 2.7±0.5 時間
糸球体ろ過速度の平均としてのたクレアチニン・
クリアランスは 124 mL/min
HEAA の腎クリアランスは 121 mL/分、ジオキサンの腎クリアランスは 0.34 mL/分
ジオキサンの代謝クリアランスは 75 mL/分

ラット
SD
雄
約250g
ラット
SD
雄
95-130 g

―

14

Cで標識
単回経口
(強制)

1000 mg/kg

一部の実験で14
Cで標識
2.18 mCi/mmol
腹腔内
単回投与

3 g/kg

PB-PKモデル計
算

―

その他：
50 ppm ジオキサンを 8 時間/日で反復暴露した場合の血漿中ジオキサン濃度をシミュレーション
血漿中ジオキサンの最大濃度は単回暴露後の 2.165
μg/mL、最小濃度は次の暴露直前の 0.00013μg/mL
血漿中HEAA濃度の最大値と最小値は実験開始後
8.5時間と24時間、それらのHEAA濃度は単回暴露の後で、それぞれ10.08と0.27μg/mL、反復暴露の後では10.11と0.27μg/mL
従って、シミュレーション結果より、ジオキサンも
HEAAも反復暴露で蓄積されない
24時間の尿中代謝物
Braun ＆
約85%はHEAAで、その他には未変化のジオキサン Young, 1977の検出
ラットに PB やを投与後､3 g/kg のジオキサンを腹腔 Woo et al.,1978
内投与
尿の代謝排泄物 (p-dioxane-2-one) の量が顕著に増加
この結果はジオキサンの代謝に P448 より P450 シ
トクロムが優勢に関与していると考察
3タイプの誘発物質はPB、PCB、MCの順で効果大
Reitz et al.,
PB-PKモデルによる計算
空 気 中 で 740-3,700 ppb 、 ま た は 飲 料 水 で 1990
20,000-120,000 ppbのジオキサン連続摂取は、発が
ん率が増加

9

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動物種
ラット
SD
雄
200 – 285g

投与条件
強制経口
単回、

投与量
結
果
文献
単回経口投与 主要な排出ルートは尿、その他にジオキサンや二酸化 Young et al.,
量：10、100、1000 炭素 (14CO2) の形で呼気に排出、排出量は尿よりか 1978
mg/kg
なり少なく、糞よりは大1)単回経口投与
10 mg/kg
14
反復(24時間間
反復経口投与C の回収率：98.74%、
隔で17日間投 量：10、1000 mg/kg
呼気中のジオキサン：14C の回収率 0.43%
与)100 mg/kg
14
C の回収率： 85.52%、
呼気中のジオキサン：14C の回収率 4.69%
1000 mg/kg
14
C の回収率：75.74%
呼気中のジオキサン：14C の回収率 25.2%
2)反復経口投与
10 mg/kg
尿中の 14C の回収率: 98.87%
呼気中のジオキサンの回収率: 1.33%
呼気中の 14CO2: 4.17%
100 mg/kg
尿中の 14C の回収率: 82.32%
呼気中のジオキサンの回収率: 8.86%
呼気中の 14CO2: 6.95%

ラット
SD
雄
200 – 285g

静脈内注射
単回

3、10、30、100、 3 mg/kg
血漿濃度-時間曲線は直線性、半減値は 1.1 時間
300、1,000 mg/kg
血漿クリアランス: 3.33 mL/分
10 mg/kg
血漿濃度-時間曲線は直線性、半減値は 1.1 時間
血漿クリアランス: 2.88 mL/分
腎臓クリアランス: 0.032 mL/分、
肺クリアランス: 0.032 mL/分
代謝クリアランス: 2.82 mL/分1000 mg/kg
血漿クリアランス: 0.25 mL/分
腎臓クリアランス: 0.029 mL/分
肺クリアランス: 0.055 mL/分
代謝クリアランス: 0.17 mL/分
血漿クリアランスと肺と腎臓のクリアランスの差から計算した代謝クリアランスの減少はジオキサ
ンを HEAA に代謝する許容量の飽和による。
尿中に排泄されたジオキサンは 10 mg/kg 投与で4.0%、1000 mg/kg 投与で 10.8%
尿 と 呼 気 に 排 泄 さ れ た ジ オ キ サ ン の 全 量 は 10
mg/kg 投与で 5.0%、1000 mg/kg 投与で 38%
10 mg/kg の投与で 92%が、1000 mg/kg の投与では60%が尿中に HEAA として排泄。

10

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Young et al.,
1978

動物種
ラット
SD
雄
200 – 285g

投与条件
Cで標識
吸入暴露
(頭部)
6時間

14

投与量
50 ppm結果
暴露中 (0-6 時間) の尿への排泄量
ジオキサン: 5.1±1.9μg、HEAA: 7613±3540μg
暴露後 (6-48 時間) の尿への排泄量
ジオキサン: 1.7±1.3μg、HEAA: 13659±7071μg

文献
Young et al.,1978

血漿中のジオキサン濃度
暴露終了直後 (6 時間) : 7.3±20μg/mL、
8 時間後: 2.2±0.7μg/mL
10 時間後: 0.48±0.12μg/mL
11 時間後: 不検出
計算による消失速度定数 0.6838±0.1040/時間、半減値 1.01±0.15 時間
尿中に排泄されたジオキサンと HEAA の量から、暴露中にラットが吸収したジオキサンの量は少なく
とも 71.9±13.6mg/kg と推定
吸収：100％肺から吸収されたと仮定するなら、毎分呼吸量 (換気量) は0.238 l/分と計算

7.2

疫学調査及び事例（表 7-2）
1,4-ジオキサンは、ヒトの皮膚、眼、気道粘膜に対し刺激性を有する。1,4-ジオキサンの中毒事例としては、男性が本物質で手を洗浄し (期間不明)、死亡した例が報告されており、死因は脳、肝臓、腎臓の障害で本物質との関連があるとされている (Rutherford, 1959)。
1,4-ジオキサンの職業暴露としては、1,4-ジオキサン使用の作業者で、死亡した男性に (暴露量、期間不明)、剖検により出血性腎炎が、組織学的には腎臓の出血と壊死、肝臓の壊死がみられている (Barebar, 1934)。ジオキサン製造部門とジオキサン処理部門の男性についての死因調査を行った結果、本物質による暴露期間とがんによる死亡率との相関性は認められなかったと報告されている (Patricia et al., 1978)。

11

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表 7-2
対象集団
性別・人数
男女合わ
せて12名
化学工業
会社、5名

1,4-ジオキサンの疫学調査及び事例

暴露状況

暴露量

結

果

文献

15分間

200 ppm

被験者の目、鼻、喉に刺激性

7.5時間

1.6 ppm

被験者の尿中のジオキサンとβ-ヒドロキシエトキ Young et al.,1976
シ酢酸（HEAA）の比率: 118対1
ラットに比べその代謝は非常に速く、この濃度では毒性が現われるとされる飽和状態にはならない
尿中にはβ-エトキシ酢酸が代謝物として排泄され Young et al.,（99.3%）、代謝が飽和状態に達すると未変化体が排 1977
泄される(0.7%)。

Leslie et al.,1946

53.9ppm (0.19
化学工業
6時間
mg/m3)
会社、健康
な白人男
性、4名
1,4-ジオキ
不明
不明
死亡原因は、出血性腎炎。組織学的検査では腎臓の Bareber,
1934
サン使用
出血と壊死、肝臓の壊死
の作業者、
死亡した
男性、5名
(29、33、29、
38及び30歳)
メキシコ 液体ジオキサ 部屋の平均濃度 アルコールの飲酒歴があるが、アルコール中毒はみ Rutherford,
470ppm
生まれ、 ンを手の洗浄られておらず、死因としてジオキサン暴露と結論 1959
(208-650ppm) ジオキサンは脳と肝臓及び腎臓の障害に関与
男、21歳
に使用
Patricia et<25 ppm
化学工業 ジオキサン製
1954 年から 1975 年の間、会社、ジオ 造部門；52.8
ジオキサン製造部門で死亡した全 7 例の死因の内訳 al., 1978
キサン製 か月（死亡例
造部門100 50.6か月）、ジ
名、ジオキ オキサン処理
サン処理 部門；61.1か部門65名 月（死亡例（全165
25.0か月）名中161 （どちらも平
名；白人、
均値）
3名；黒人、
1名；東洋人）、男性(重複を含む)胃がん 1 例、肺がん 1 例、胃の出血 1 例、心血管性不全 3 例、心不全 1 例、心筋梗塞 2 例、肝硬変
1例
ジオキサン処理部門で死亡したは全 5 例の死因の内訳(重複を含む)
心筋梗塞 1 例、事故死 1 例、感電による心停止 1例、悪性縦隔腫瘍 1 例、腎の尿細管壊死 1 例。
本物質の当該条件における暴露による、暴露期間とがんによる死亡率との相関性は認められない。

12

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7.3

実験動物に対する毒性

7.3.1

急性毒性（表 7-3）

実験動物に対する1,4-ジオキサンの経口投与によるLD50は、ラットで5,170～7,300mg/kg、マウスでは5,700 mg/kgであった。毒性症状としては、肝障害を中心としたもので、肝臓重量の増
加と肝臓のオルニチンデカルボキシラーゼ活性の増加、シトクロムP450量の増加などがみられ
ている。
表 7-3

1,4-ジオキサンの急性毒性試験結果

経口LD50
吸入LC50マウス
5,700 mg/kg
18,000 ppm (65,000mg/m3)/2h

経皮LD50
皮下 LDLo> 8,000 mg/kg
ND

ラット
5,170 - 7,300 mg/kg
12,780 ppm (46,000
mg/m3)/2h2,100 mg/kg
ND

ウサギ
2,000 mg/kg
ND
7,600 mg/kg
1,500 mg/kg

ND：データなし
出典：Argus et al., 1973; Kitchin et al., 1990; Pawar et al., 1978

7.3.2

刺激性及び腐食性

ウサギの皮膚に515 mgの1,4-ジオキサンを適用した開放ドレイズ試験で中等度の刺激性がみられるが、ラットでは8,300 mg/kgの用量でも刺激性は見られていない(Clark et al., 1984)。
また、ウサギ及びモルモットに対し、1,4-ジオキサンは眼刺激性を有することが報告されている。
さらに、2,000 ppm以上の吸入実験で、マウス、モルモット、ネコに対し、1,4-ジオキサンは鼻、肺に刺激性を有する (ACGIH, 1991)。

7.3.3

感作性

試験の詳細は不明であるが、モルモットを用いたマキシマイゼーション試験で1,4-ジオキサンは陰性と報告されている。

7.3.4

反復投与毒性 (表 7-4)

1,4-ジオキサンの経口、腹腔内、経皮投与及び吸入暴露により反復投与した試験などでの主要な標的器官は、肝臓、腎臓及び肺である。
最も信頼できる長期の経口投与（飲水）による試験としては、6～8週齢のShermanラットに1,4-ジオキサンの0、0.01、0.1、1.0% (雄：0、9.6、94、1,015 mg/kg/日相当、雌：0、19、148、
1,599 mg/kg/日相当) を2年間飲水投与した試験で、0.01%群では影響はみられないが、0.1%以上の群で肝細胞の変性及び壊死、肝細胞過形成、尿細管上皮の変性、再生が、1%群の雌雄では、試験開始4か月間での生存率が有意に減少し、試験開始2日間で体重が有意に低値を示し、投与期間中に体重増加抑制、肝臓の絶対･相対重量が有意に増加している。よって、本実験でのNOAELは 雌雄とも0.01 % (9.6 mg/kg/日相当) とされている (Kociba et al., 1974)。
13

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表 7-4動物種

1,4-ジオキサンの反復投与毒性試験結果

投与方
法・
飲水

投与期間

投与量

11 週

10、1,000 mg/kg/
日

ラット
Sherman
雌雄
6-8 週齢60 匹/群

飲水

2 年間

ラット
Wistar
雌雄
週齢不明
288 匹
(対照群は
192 匹)
モルモット
雄
週齢不明
22 匹
(対照群は 10
匹)

吸入

2 年間
７時間/日
5 日間/週0、111 ppm
(0.4 mg/L)

飲水

23 か月間無処置対照群
0.5-2% (総投与量588-635 g)

マウス
A/J
雌雄
6-8 週齢16 匹/群(無処置対照群は雄 136匹、雌 131 匹)

腹腔内
または
経口

8 週間
3 回/週

総投与量
腹腔内：0(媒体対照)、4,800、12,000、24,000mg/kg
経口：0 (無処置対照)、24,000 mg/kg

マウス
A/J
雄
6-8 週齢30 匹/群

腹腔内

8 週間
3 回/週

総投与量
0(媒体対照、無処置対照)、400、
1,000、2,000 mg/kg

マウス
Swiss

経皮

60 週間
3 回/週

0.2 mg

ラット

結

果

文献

Stott et al.,
10 mg/kg: 影響なし
1,000mg/kg: 肝臓相対重量の増加、S 1981
期肝細胞の増加
Kociba et al.,0、0.01、0.1、1.0% 0.01%:
1974
影響なし
(雄：0、9.6、94、
0.1%以上:1,015 mg/kg/日相
肝細胞の変性と壊死、肝細胞
当、過形成、尿細管上皮の変性及び再雌：0、19、148、
生
1,599 mg/kg/日相
1%:
当)
雌雄:
試験開始 4 か月間で生存率が有意に減少、試験開始 2 日間で体重が有意に減少(低値を示した)、
投与期間中に体重増加抑制
肝臓の絶対･相対重量が有意に増加
NOAEL: 0.01 %（9.6 mg/kg/日相当）
111 ppm:
Torkelson etal., 1974
雄: 影響なし
雌: 影響なし

無処置対照群:雄: 1 例で 肺の気 管支上 皮過形
成、4 例で肺胞の細胞浸潤
投与群:
雄: 9 例で肺の気管支周囲及び気管支内上皮過形成と炎症、細胞浸潤
腹腔内：
4,800 mg/kg:
雄: 影響なし
雌: 影響なし
12,000 mg/kg:
雄:影響な
雌: 影響なし
24,000 mg/kg:
雄: 影響なし
雌: 影響なし
経口：24,000 mg/kg:
雄: 影響なし
雌: 影響なし
400 mg/kg:
雄: 影響なし
1,000 mg/kg:
雄: 影響なし
2,000 mg/kg:
雄: 影響なし
0.2 mg/kg:
雄: 影響なし

14

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Hoch-Ligeti& Argus,1970

Stoner et al.,
1986

Maronpot etal., 1986

King et al.,
1973

動物種

投与方
法・

投与期間

投与量

結

Webster
雌雄
週齢不明
30 匹

7.3.5

雌:

果

文献

影響なし

生殖・発生毒性 (表 7-5）生殖・発生毒性に関する1,4-ジオキサンの報告は少なく、雌ラットに妊娠6日目から15日目まで10日間強制経口投与した試験で、最高用量のみで母体重の増加及び胎児の体重減少、胸骨骨化率の低下がみられたが、奇形は認められていない。本実験でのNOAELは、親動物及び児動物
とも516 mg/kg/日と判断した。
表 7-5
動物種
ラット
雌

1,4-ジオキサンの生殖・発生毒性試験結果

投与方法 投与期間
投与量
結強制経口 妊娠6～15日 0、0.25、0.5、1.0 F 0 :mL/kg/日(0、258、0.25 mg/kg/日:
516、1,033 mg/kg/ 影響なし
日)
0.5 mg/kg/日:
影響なし
1.0 mL/kg/日:
体重増加抑制果文献
Giavini etal., 1985

LOAEL: 1.0 mL/kg/日 (1,033 mg/kg/日)
NOAEL: 0.5 mL/kg/日 (516 mg/kg/日)（本評価書の判断）F1 :0.25 mg/kg/日:
影響なし
0.5 mg/kg/日:
影響なし
1.0 mL/kg/日:
生存胎児体重の減少、胸骨の化骨遅延
LOAEL: 1.0 mL/kg/日 (1,033 mg/kg/日)
NOAEL: 0.5 mL/kg/日 (516 mg/kg/日) （本評価書の判断）7.3.6

遺伝毒性 (表 7-6)

in vitro試験としては、ネズミチフス菌での復帰突然変異試験、CHO細胞を用いた染色体異常試験、マウスリンフォーマ試験、大腸菌を用いたDNA修復試験で代謝活性化の有無にかかわらず陰性と報告されている。CHO細胞を用いた姉妹染色分体交換試験では、代謝活性化した場合は陰性で、活性化しない場合に弱い陽性を示すと報告されている。また、肝臓の初代培養細胞を用いた不定期DNA合成 (UDS) 試験でも陰性である。BALB 3T3細胞を用いた形質転換試験では、代謝活性化しない場合に陽性の結果が報告されている。
15

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in vivo試験では、マウスを用いた小核試験で結果に相違がみられている。雄のC57BL-6マウ
スに900-3,600 mg/kgを経口投与した場合、陽性の結果が得られている。しかし、同様の二つの小核試験では陰性と報告されている。また、雄のF344ラットを用いたUDS試験、ショウジョウ
バエを用いた伴性劣性致死試験ではいずれも陰性の結果が報告されている。SDラットを用いた
DNA合成、DNA修復試験では高用量 (1,000 mg/kg) で陽性と報告されている。以上のデータか
ら1,4-ジオキサンは遺伝毒性を示さないと判断する。
表 7-6
試験系
in vitro

復帰突然変異試験

不 定 期 DNA
合成試験
酵母を用いた
異数性の検出

1,4-ジオキサンの遺伝毒性試験結果

試験材料

処理条件

ネズミチフス菌TA98
TA100
TA1530TA1535
TA1537

Fluctuation test

ネズミチフス菌TA98
TA100
TA1535
TA1537

プレインキュベ
ーション法(ラット及びハムスターS9)

ネズミチフス菌TA1535TA100
TA98
TA1538TA1537

ND

ネズミチフス菌TA98
TA100
TA1535
TA1537大腸菌
WP2(pKM101)
WP2uvrA(pKM10
１)ラット初代肝細胞プレート法及び
プレインキュベ
ーション法

Saccharomyces
cerevisiae, D61.M

用量 (µg/plate)

100-10,000
100-10,000
100-10,000
100-10,000
5.17-103
5.17-103
5.17-103
5.17-103
5.17-103
156-5,000
156-5,000
156-5,000
156-5,000
156-5,000
156-5,000

ND

28 ,4h 処理し、氷中で 17h 保存
し、28 ,4-5h 振とう処理。

結果 a), b)
- S9
+S9
－
－
－
－
－

－
－
－
－
－

－
－
－
－

－
－
－
－

－
－
－
－
－

－
－
－
－
－

－
－
－
－

－
－
－
－

－
－

－
－

10-8-1 M－

1.48-4.75－

16

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文献
Khudoley etal., 1987

Haworth etal., 1983

Stott et al.,
1981

Morita &Hayashi,1998

Stott et al.,
1981
Zimmermann
et al.,
1985

試験系

試験材料

形質転換試験BALB/3T3 ク ロ ー
ン A31-1-1

処理条件

用量 (µg/plate)

結果 a), b)- S9+S9

48 時間処理、1 回
目
48 時間処理、2 回
目
48 時間処理、3 回目
13 日間処理0.25-2.0+(2mg/mL)+(2 及び3mg/mL)+(2 及び4mg/mL)+(0.5 及び2mg/mL)

0.5-4.0
0.5-4.0
0.25-2.0
1,250-5,000

染色体異常試験CHO-W-B1 細胞-S9mix10.5h 処理1,050-10,500+S9mix
2h 処理

1,050-10,500

CHO-K1 細胞SCE 試験

DNA 修 復 試
験

マウスリンフォーマ tk 試験

5 時間処理-18 時
間回復
20 時間処理-24 時
間回復
44 時間処理-0 時
間回復
5 時間処理-18 時
間回復
5 時間処理-42 時
間回復-S9mixCHO-W-B1 細胞
約 25h 処理+S9mix
2h 処理
CHO-K1 細胞
3 時間処理-23 時
間回復
26 時間処理E. coli K-12 343/113 343/636 とに由来した菌株で、 343/591 株培養液
343/636 株のの 1:10 での混合
genotype は、液を、試験菌と
uvrB+/recA+/lac- とし、試験物質 100
343/591 株
μL、菌液 100μuvrB-/recA-/lac+
L、S9mix、500μ(genotype)を使用しL、37℃で 90 分ている。(Mohn et
インキューベーal., 1984)
トし、ラクト―ス
検出用培地でコ
ロニー形成
L5178Y 細胞
4 時間処理4 時間処理－－1,250-5,000－

1,250-5,000－

1,250-5,000～ 1,150

1,250 ～
5,000(µg/mL)
1,250 ～ 5,000

17

http://www.cerij.or.jp

Morita &Hayashi,
1998－

1,250-5,000

1,050～10,500
1,250 ～
5,000(µg/mL)
1,250 ～ 5,000

Sheu et al.,
1998

Galloway etal., 1987－

1,250-5,000(µg/mL)

1,050～10,500

文献－+(10,500)

Galloway et
al.,
1987
－

－

Morita &Hayashi,1998－

Hellmer &Bolcsfoldi,
1992

－

－
－

－

－

McGregor etal., 1991

試験系

in vitro 小核試験

in vivo

試験材料

処理条件

L5178Y 細胞

3 時間処理CHO-K1 細胞

24 時間処理3 時間処理-2%S9濃度
3 時間処理-5%S9濃度
5 時間処理-42 時
間回復
44 時間処理-0 時
間回復
5 時間処理-42 時
間回復

マウスの肝臓を用いた小核試験

雄、CD-1 マウス(7週齢)の肝細胞マ ウ ス の骨 髄
細 胞 を 用い た
小核試験

マウス、CBA の雄C57Bl6 の雄

1 回強制経口投与
後 24 時間目に塗抹標本を作製
4 日間連続強制経口投与後 24、48
時間目に塗抹標
本を作製

マウス C57BL6 の
雌雄

マウス BALB/c の雄
マ ウ ス の骨 髄
細 胞 を 用い た
小核試験

マウスに経口投
与し、投与 1 日目に肝臓の 2/3 を切除し、投与 6 日目に肝細胞を採取する
1 回強制経口投与
後 -24 時 間 目 に塗抹標本を作製

マウス、雄、B6C3F1

1 回強制経口投与
後 -24 時 間 目 に塗抹標本を作製
腹腔内投与、単回投与、三日間連続投与

マ ウ ス の末 梢
血 を 用 いた 小
核試験

ICR マウス(雄)強制経口投与後24-48 時間目に塗抹標本を作製伴性劣性致死ショウジョウバエ

給餌

用量 (µg/plate)
1,250 ～
5,000(µg/mL)
1,250 ～ 5,000
1,250 ～ 5,000

結果 a), b)
- S9
+S9
－
－

－

1,250 ～
5,000(µg/mL)
1,250 ～ 5,000

Morita &Hayashi,
1998－－

1,250 ～ 5,000－

1,000～ 3,000mg/kg+(2,000mg/kg 以
上)

ギムザ染色
1,800mg/kg
アクリジンオレン
ジ染色1,800mg/kg
アクリジンオレン
ジ染色3,600mg/kg
24 時間解剖、雄900～3,600 mg/kg－

48 時間解剖、雄3,600mg/kg
24 時間解剖、雌5,000 mg/kg
48 時間解剖、雌5,000 mg/kg
24 時間解剖、雄3,600 mg/kg
5,000 mg/kg

Morita &Hayashi,
1998－

1,250 ～ 5,000

48 時間解剖、雄3,600 mg/kg
24 時間解剖、雄450～3,600mg/kg

文献

Morita &Hayashi,1998

Tinwell &Ashby, 1994－－＋
(900 ～ 3,600
mg/kg)＋(3,600mg/kg)＋(900～3,600
mg/kg)＋(3,600 mg/kg)＋(5,000 mg/kg)＋(5,000 mg/kg)＋(3,600 mg/kg)－

三 日 間 連 続 投 与 後 Tren
24 時間解剖 0、500、 d
1,000、 2,000 mg/kg test
(daily dose)
－

Paire
wise

Mirkova,
1994

McFee et al.,1994－

0 、 1,000 、 2,000 、3,000 mg/kg－

Morita &Hayashi,
1998

35,000 (ppm)－

Yoon et al.,18

http://www.cerij.or.jp

試験系
試験
ラ ッ ト の肝 での DNA 損 傷
(アルカリ溶出法)
DNA 合成試験材料

処理条件

用量 (µg/plate)
50,000 (ppm)

文献
1985

Carton-S 雄 、 Basc,
雌
ラット、雌、SD(CD種)

注射
2 回投与(解剖の21 及び 4 時間前)

0、168、840、2,550、
4,200 mg/kg＋(2,550、
4,200mg/kg)

Kitchin et al.,
1990

ラット、SD、雄強制経口、1 回投与10、100、1,000 mg/kg－

Stott et al.,
1981

飲水、7 日/週,11
週,連続投与、5-6匹

10、1,000 mg/kg＋(1,000mg/kg のみで、溶剤対照と比較し、肝臓の DNA 合成が、有意差を示し 1.5 倍増加)＋
(肝の DNA 修
復は増加)－

Stott et al.,
1981

DNA 修復ラット、SD、雄強制経口、1 回投与1,000 mg/kg

不 定 期 DNA
合成試験

ラット、F344、雄

飲水、8 日間連続

1%溶液

7.3.7

結果 a), b)
- S9
+S9
－

Stott et al.,
1981
Goldsworthy
et al., 1991

発がん性 (表 7-7、7-8)

IARCでは、グループ2B (ヒトに対して発がん性がある可能性がある物質) に分類している。
表 7-7
機関/出典

1,4-ジオキサンの国際機関等での発がん性評価
分

類

分

IARC (2001)

グループ 2B

ACGIH (2001)―

日本産業衛生学会(2001)

第2群B

U.S. EPA (2002)

グループ B2

U.S. NTP (2002)

R

類

基

準

ヒトに対して発がん性を示す可能性がある物質。
ヒトヘの発がん性として分類できない物質。
ヒトに対しておそらく発がん性があると考えられる物質で、証拠が比較的に十分でない物質。
ヒトでは証拠が不十分もしくは証拠がないが、動物で十分な証拠があり、ヒトに対しておそらく発がん性を示す。
合理的にヒトに対して発がん性があることが予想される物
質。

1,4-ジオキサンの発がん性については多くの試験が行われており、BDF1マウスに104週間経
口 (飲水) 投与した実験では、雄で肝細胞腺腫及びがんの発生率が有意に増加し、雌でも生存率の減少傾向、肝細胞腺腫及びがんの発生率が有意に増加している。また、F344ラットに104
週間経口(飲水)投与した実験では、1000 ppm 投与群で雌雄に肝細胞腺腫の発生率が増加し、また、5,000 ppm以上では鼻腔の悪性腫瘍、肝細胞腺腫及びがんの発生率も有意に増加している。
この発がん性は、複数の実験でも同様の結果が得られている。従って1,4-ジオキサンはマウス、ラットに発がん性を示し、その経口投与によるNOAELはラットの肝細胞腺腫の発生率の増加を指標とした200 ppm (雄：26 mg/kg/日、雌：29 mg/kg/日相当) である。
19

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表 7-8動物種

1,4-ジオキサンの発がん性試験結果

投与
方法
飲水

投与期間

マウス
BDF1
雌雄
週齢不明
50 匹/群飲水

104 週間ラット
OsborneMendel
雌雄
5 週齢
35 匹/群飲水

110 週間ラットSD雄
週齢不明(体重 200 g)
8-11 匹/群

強制
経口

部分肝切除の
24 時間後にDENA を 30
mg/kg 腹腔内投与
5 日後から 5 日/週、7 週間

ラット
F344
雌雄
週齢不明
50 匹/群飲水

104 週間マウス
B6C3F1
雌雄
5 週齢
50 匹/群

90 週間

投与量

結

果

文献

NCI. 1978
0、0.5、1.0％ 0.5％以上:(雄：0、720、
雄: 肝細胞腺腫/がんの発生率が830 mg/kg/日
有意に増加
相当、雌：0、
雌: 生存率の減少傾向、肝細胞腺
380、860
腫/がんの発生率が有意に増mg/kg/日相加
当)Yamazaki et
0、500、2,000、 500 ppm:
al., 1994
雄: 影響なし
8,000 ppm
雌: 肝細胞腺腫の発生率が増加、肝細胞がんの発生率が有意に増加
2,000 ppm:
雄: 肝細胞腺腫の発生率が増加
雌: 生存率が有意に減少、肝細胞腺腫の発生率が増加、肝細胞がんの発生率が有意に増加
8,000 ppm:
雄: 肝細胞がんの発生率が有意に増加、鼻腔の鼻腔神経上皮腫(嗅神経芽細胞腫)が 1 例発生
雌: 生存率が有意に減少、肝細胞がんの発生率が有意に増加、鼻腔の腺がんが 1 例発生
0、0.5、1.0％ 0.5％以上:(雄：0、240、
雄: 鼻腔の扁平上皮がんの発生530 mg/kg/日率が有意に増加相当、雌：0、
雌: 鼻腔の扁平上皮がん、肝細胞
350、640
腺腫の発生率が有意に増加
mg/kg/日相当)
0、100、1,000 生理食塩水+ジオキサン 100 mg/kg:
mg/kg/日雄: 影響なし
生 理 食 塩 水 + ジ オ キ サ ン 1,000
mg/kg:
雄: 小葉中心性肝細胞脂肪変性
DENA+ジオキサン 100 mg/kg:
雄: 影響なし
DENA+ジオキサン 1,000 mg/kg:
雄: 再生肝のｶﾞﾝﾏ-GTP 陽性 fociの数及び体積が有意に増加、小葉中心性肝細胞脂肪変性
DENA: ジエチルニトロサミン
0、200、1,000、 ＜腫瘍性病変＞
5,000 ppm
200 ppm:
雄: 影響なし
雌: 影響なし
1,000 ppm:
雄: 肝細胞腺腫の発生率が有意に増加
雌: 肝細胞腺腫の発生率が有意に増加

20

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NCI. 1978

Lundberg etal., 1987

Yamazaki etal., 1994

動物種

投与
方法

投与期間

投与量

結

果

文献

5,000 ppm:
雄: 鼻腔の悪性腫瘍(扁平上皮がん、肉腫、鼻腔神経上皮腫、横紋筋肉腫)、肝細胞がんの発生率が有意に増加、腹膜の中皮腫、皮下の線維腫、乳腺の線維腺腫の発生率が有意に増加
雌: 鼻腔の悪性腫瘍(扁平上皮がん、肉腫、鼻腔神経上皮腫、横紋筋肉腫)肝細胞腺腫とがんの発生率が有意に増加、乳腺の腺腫の発生率が有意に増加＜腫瘍性病変以外の変化＞
200 ppm:
雄: 影響なし
雌: 影響なし
1,000 ppm 以上:
雄: 肝臓の過形成の発生率が増
加
雌: 肝臓の過形成の発生率が増
加5,000 ppm:
雄: 生存率が有意に減少、平均体重が対照群に比し減少、鼻腔の非腫瘍性病変(扁平上皮化
生、扁平上皮過形成、腺過形成)が高率に発生、肝臓の海綿状変性の発生率が増加
雌: 生存率が有意に減少、平均体重が対照群に比し減少、鼻腔の非腫瘍性病変(扁平上皮化
生、扁平上皮過形成、腺過形成)が高率に発生、肝臓の海綿状変性の発生率が増加
NOAEL: 200 ppm (CERI 換算 雄 26
mg/kg/日、雌 29 mg/kg/日相当)ラットSD雄
2-3 月齢30 匹/群飲水

13 か月間ラットSD雄
2-3 月齢28-32 匹/群飲水

13 か月間0、0.75、1.00、 投与群(全群の合計):
1.40、
雄: 120 例中 6 例で鼻腔の扁平上1.80%(総投与
皮がん、このうちの 4 例で肝量 104、142、細胞がんが発生191-198、213-256 g)
0、0.75、1.00、 0.75%:
雄: 4 例で初期肝臓腫瘍が発生
1.40、1.80%
1%:
雄: 9 例で初期肝臓腫瘍が発生
1.4%:
雄: 13 例で初期肝臓腫瘍、3 例で肝細胞がんが発生
1.8%:
雄: 11 例で初期肝臓腫瘍、12 例
で肝細胞がんが発生

21

http://www.cerij.or.jp

Hoch-Ligeti
et al., 1970

Argus et al.,
1973

動物種

投与
方法

投与期間

投与量

結

果

TD5: 72 g
TD50: 149 g
TD95: 260 g
0、0.01、0.1、 0.01%:
発がん性の影響なし
1.0%(雄：0、9.6、 0.1%以上:
94、1,015
発がん性の影響なし
1%:mg/kg/日相
雌雄: 肝臓腫瘍(肝細胞がん、胆当、管がん、胆管腫)発生率が有意
雌：0、19、148、に増加、鼻腔の扁平上皮がん
1,599 mg/kg/
日相当)
を誘発

ラット
Sherman
雌雄
6-8 週齢60 匹/群

飲水

2 年間

ラット
Wistar
雌雄
週齢不明
288 匹
(対照群は
192 匹)
モルモット
雄
週齢不明
22 匹
(対照群は 10
匹)

吸入

2 年間
７時間/日
5 日間/週0、111 ppm
(0.4 mg/L)

飲水

23 か月間無処置対照群
0.5-2% (総投与量 588-635
g)

マウス
A/J
雌雄
6-8 週齢16 匹/群(無処置対照群は雄 136匹、雌 131 匹)

腹腔内
または
経口

8 週間
3 回/週

マウス
A/J
雄
6-8 週齢30 匹/群

腹腔内

8 週間
3 回/週

マウス
SENCAR
雌
6-8 週齢25 匹以上/群

経口、
皮下、
局所

マウス
Swiss
Webster
雌雄
週齢不明
30 匹

経皮

イニシエーターとして投与後、TPA 1µg
を 3 回/週、20
週間塗布
60 週間
3 回/週

111 ppm:
雄: 影響なし
雌: 影響なし

無処置対照群:雄: 1 例で肺の気管支上皮過形
成、4 例で肺胞の細胞浸潤
投与群:
雄: 9 例で肺の気管支周囲及び気管支内上皮過形成と細胞浸潤、2 例で胆のうがん、3例で肝細胞がん、1 例で腎臓
の腺腫
総投与量
腹腔内：
腹腔内：0 (媒 4,800 mg/kg:
雌雄: 影響なし
体対照)、12,000mg/kg:
4,800、
雄:
肺腫瘍発生率が有意に増加
12,000、
雌: 影響なし
24,000 mg/kg
経口：0 (無処 24,000 mg/kg:
雌雄: 影響なし
置対照)、経口：
24,000 mg/kg
24,000 mg/kg:
雌雄: 影響なし
400 mg/kg:
総投与量
雄: 影響なし
0 (媒体対照、
1,000
mg/kg:
無処置対照)、雄:
影響なし
400、1,000、2,000 mg/kg:
2,000 mg/kg
雄: 担腫瘍動物数及び 1 匹あたりの腫瘍数が有意に増加
1,000 mg/kg
ジオキサン 1,000 mg/kg + TPA:
雌: いずれの経路でも皮膚乳頭腫の発生に有意な増加はみられていない
0.2 mg

0.2 mg/kg:
雌雄: 影響なし

22

http://www.cerij.or.jp

文献

Kociba et al.,
1974

Torkelson etal., 1974

Hoch-Ligeti& Argus.
1970

Stoner et al.,
1986

Maronpot etal., 1986

Bull et al.,
1986

King et al.,
1973

7.4

ヒト健康への影響(まとめ)

ヒトに対する1,4-ジオキサンの影響として、眼、鼻、咽頭に刺激性がみられ、さらに急性中
毒として脳、肝臓、腎臓の障害がみられている。
1,4-ジオキサンは、経口投与、吸入暴露ともに速やかに消化管から吸収され、皮膚投与においても中毒量が速やかに吸収される。代謝産物はほとんどがβ-ヒドロキシエトキシ酢酸である。
実験動物に対する1,4-ジオキサンの経口投与によるLD50は、ラットで5,170～7,300mg/kg、マウスでは5,700 mg/kgであった。毒性症状としては、肝障害を中心としたもので、肝臓重量の増
加と肝臓のオルニチンデカルボキシラーゼ活性の増加、シトクロームP450量の増加などがみられている。
ウサギの皮膚で中等度の刺激性がみられるが、ラットでは刺激性は見られていない。また、ラット及びモルモットに対し眼刺激性を有し、マウス、モルモット、ネコに対し、鼻、肺に刺激性を有する。試験の詳細は不明であるが、モルモットを用いたマキシマイゼーション試験で1,4-ジオキサンは陰性と報告されている。
反復投与毒性試験は、経口、腹腔内、経皮投与及び吸入による結果が報告されており、標的器官は、肝臓、腎臓及び肺である。6～8週齢のShermanラットに2年間飲水投与した試験で、肝細胞の変性、壊死、肝細胞過形成及び尿細管上皮の変性、及び再生がみられている。したがって、経口のNOAELは 雌雄とも0.01 % (9.6 mg/kg/日相当）である。
生殖・発生毒性に関する1,4-ジオキサンの報告は少なく、雌ラットに妊娠6日目から15日目まで10日間強制経口投与した試験で、最高用量のみで母体重の増加及び胎児の体重減少、胸骨骨化率の低下がみられたが、奇形は認められていない。本実験でのNOAELは、親動物及び児動物
とも516 mg/kg/日と判断した。
1,4-ジオキサンの遺伝毒性については、in vitro試験としては、ネズミチフス菌での復帰突然変異試験、CHO細胞を用いた染色体異常試験、マウスリンフォーマ試験、大腸菌を用いたDNA
修復試験で代謝活性化の有無にかかわらず陰性であり、CHO細胞を用いた姉妹染色分体交換試
験では、代謝活性化した場合は陰性で、活性化しない場合に弱い陽性を示す。また、肝臓の初代培養細胞を用いた不定期DNA合成 (UDS) 試験でも陰性である。in vivo試験では、マウスを用いた二つの小核試験では陰性と報告されている。その他、雄のF344ラットを用いたUDS試験、
ショウジョウバエを用いた伴性劣性致死試験ではいずれも陰性の結果が報告されている。これ
らの結果から､1,4-ジオキサンは遺伝毒性を示さないと判断する。
1,4-ジオキサンの発がん性については多くの試験が行われており、BDF1マウスに104週間経
口 (飲水) 投与した実験では、雄で肝細胞腺腫及びがんの発生率が有意に増加し、雌でも生存率の減少傾向、肝細胞腺腫及びがんの発生率が有意に増加している。また、F344ラットに104
週間経口(飲水)投与した実験では、1000 ppm 投与群で雌雄に肝細胞腺腫の発生率が増加し、また、5,000 ppm以上では鼻腔の悪性腫瘍、肝細胞腺腫及びがんの発生率も有意に増加している。
その他、複数の実験で同様の結果が得られている。従って1,4-ジオキサンはマウス、ラットに発がん性を示し、その経口投与によるNOAELはラットの肝細胞腺腫の発生率の増加を指標とし
23

http://www.cerij.or.jp

た200 ppm (雄：26 mg/kg/日、雌：29 mg/kg/日相当) である。
IARCは、グループ2B (ヒトに対して発がん性がある可能性がある物質)に分類している。

24

http://www.cerij.or.jp

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Goldsworthy, T.L., Monticello, T.M., Morgan, K.T., Bermudez, E., Wilson, D.M., Jackh, R. and Butterworth, B.E.

1)

データベースの検索を 2001 年 4 月に実施し、発生源情報等で新たなデータを入手した際には文献を更新した。また、2004 年 4 月に国際機関等による新たなリスク評価書の公開の有無を調査し、キースタディとして採用すべき文献を入手した際には追加した。

25

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(1991) Examination of potential mechanisms of carcinogenicity of 1,4-dioxane in rat nasal epithelial cells andhepatocytes. Arch. Toxicol., 65, 1-9.
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