原著

冠疾患誌 2006; 12: 17-23

有意狭窄のない冠動脈における冠攣縮性と冠予備能：
アセチルコリン負荷試験の影響
小谷英太郎，大塚
宮地

俊昭，石井

秀樹，雪吹

健輔，吉田

周生，草間

博史，時田

芳樹，新

祐吉

博次

冠予備能は心筋微小循環障害の指標として各種心疾患との関連が報告されているが，冠攣縮性狭心症における検討は少ない．今回，有意狭窄のない冠動脈の冠攣縮性と冠予備能の関係を検討した．【対象と方法】狭心症またはその疑いで冠動脈造影を行い，冠動脈に有意狭窄を認めなかった 90 例（57±10 歳）を対象とし，58
例ではアセチルコリン（ACh）負荷試験施行後ドップラーガイドワイヤーを用いて冠予備能を測定，32 例の
ACh 負荷未施行群では冠予備能のみ測定した．【結果】ACh 負荷施行群の冠予備能は冠攣縮陰性例と陽性例との間に差はなく（3.7±1.1 vs. 3.6±1.1, NS），測定枝に限らず同様であった．また，ACh 負荷施行群の冠予備
能は未施行群に比し有意に高値（3.6±1.1 vs. 3.1±0.8, p＝0.003）であった．【結語】有意狭窄のない心外膜冠動脈の攣縮性と微小循環障害の存在は相関しないと考えられた．また，心外膜冠動脈の攣縮性に関わらず，
ACh によりアデノシンによる血流増加反応が増強する可能性が示唆された．

KEY WORDS: angina pectoris, coronary artery spasm, coronary flow reserve, acetylcholine
Kodani E, Otsuka T, Ishii K, Yoshida H, Tokita Y, Miyachi H, Ibuki C, Kusama Y, Atarashi H:
Coronary spasticity and flow reserve in the patients without organic coronary arterystenosis: influence of acetylcholine provocation test. J Jpn Coron Assoc 2006; 12: 17-23

臓病学会（AHA）分類5）で 75％ 以上の器質的狭窄を有す

I．は じ め にる例，陳旧性心筋梗塞例は除外した．また，回旋枝におけ

冠予備能は心筋微小循環障害の指標として各種心疾患との関連が報告されているが，冠攣縮性狭心症における冠予る冠予備能測定は症例が少ないため今回の検討からは除外した．

備能の検討は少ない．

通常の冠危険因子のほかに，左室肥大および左室壁運動

1）

Akasaka ら は，びまん性冠攣縮を来す症例では冠予備低下は冠動脈硬化の危険因子ではないが，冠予備能を低下

能が有意に低下し，Mohri ら2）は冠攣縮性狭心症患者で微させうる病態と考え危険因子として加えた．左室肥大は心3）小血管障害が存在すると報告しているが，Hasdai ら や臓超音波検査にて心室中隔厚と左室後壁厚のいずれかがSueda ら4）の報告では，冠予備能は心外膜冠動脈の攣縮性12 mm 以上の場合を「左室肥大あり」とし，左室壁運動は1）には依存しない．また同じ Akasaka ら の報告において，

左室造影または心臓超音波検査にて冠予備能測定枝の支配

部分的冠攣縮を来す症例では冠予備能は正常である．今回

領域に壁運動低下を認めた場合を「左室壁運動低下あり」

われわれは，冠動脈造影上心外膜冠動脈に有意狭窄のないとした．心電図上の ST 変化は，冠動脈造影前に施行した冠動脈の冠攣縮性と冠予備能の関係を検討し，さらに，冠安静胸痛発作時または運動負荷試験時の心電図，ホルター

攣縮誘発試験に用いるアセチルコリン（ACh）そのものが心電図のいずれかによる ST 変化とした．
2．冠攣縮誘発（ACh 負荷）試験

冠予備能に与える影響につき検討した．

左右冠動脈の対照造影，および 12 誘導心電図を記録したII．対象と方法

後 ACh 負荷試験6, 7）を施行した．その際，5F の一時的ペー

1．対象

シングカテーテルを右心室内に挿入し，ACh 冠注時の徐脈

1995 年 11 月から 2000 年 3 月までに胸痛や心電図変化にに対し VVI モード（心拍数 50〜60 bpm）で一時的ペーシ

より狭心症またはその疑いのため当院に入院し，冠動脈造ングを行った．ACh（オビソート注射用，第一製薬）は生影を施行された例のうち，冠動脈造影上，心外膜冠動脈に理食塩水で 20μg/mL に溶解し，右冠動脈に 20〜50μg，左有意狭窄を認めなかった 90 例を対象とした．アメリカ心冠動脈に 50〜100μg 冠注後，AHA 分類5）で 90％ 以上の冠攣縮が誘発され，胸部症状または心電図変化を伴った例を

日本医科大学付属多摩永山病院内科・循環器内科（〒206-8512
東京都多摩市永山 1-7-1）（本論文の要旨は第 18 回日本冠疾患学会学術集会，2004 年 12 月・熊本で発表した）（2005.5.16 受付，2005.9.17 受理）

陽性と判定した．ACh 負荷試験を施行し得なかった例は，
ACh 負荷未施行群として検討に加えた．ACh 負荷試験を施行しなかった理由は，ST 上昇が既に確認されているた― 17 ―J Jpn Coron Assoc 2006; 12: 17-23

め（11 枝），対側枝で ACh 負荷陽性（冠攣縮）が確認され者背景およびデータの比較には，Student-t 検定，χ2 検定をているため（7 枝），カテーテル挿入のみで冠攣縮が誘発さ

用い，年齢と冠予備能の関係は，年齢を共変量（covariate）れたため（6 枝），血管拡張薬（硝酸薬，カルシウム拮抗薬，として共分散分析（ANCOVA）を用いた．p＜0.05 の場合ニコランジル）投与中であったため（28 枝），その他（2を有意差ありと判定した．

枝）であった．

III．結3．冠予備能測定

果

右冠動脈（#2）および左前下行枝（#7）に 0.014 インチ，

全対象患者 90 例（男 56 例，女 34 例，57±10 歳）のう

15 MHz のドップラーガイドワイヤー（Flowire, Cardiomet-

ち，ACh 負荷試験は 58 例に施行され（ACh 負荷施行群），

rics, Inc., Mountain View, USA）を留置後，ニトログリセ

32 例は ACh 負荷試験を施行し得なかった（ACh 負荷未施

リン（ミリスロール，日本化薬）を冠注（右 0.5 mg，左行群）．両群の患者背景を表 1 に示す．ACh 負荷施行群に1.0 mg）し，心外膜冠動脈の最大拡張を得た上で，生理食おいて，
年齢と女性の割合が ACh 負荷未施行群に比し有意塩水で 20 μg/mL に溶解したアデノシン三リン酸（ATP，アに 高 値 で あ っ た（年 齢：61±9 vs. 55±10，p＝0.003，男/

デホス-L4 号，興和）を 20〜50μg 冠注した．冠注後の最女：31/27 vs. 25/7，p＝0.037）．危険因子，検査前の安静胸大増加時（max）と冠注前（pre）の平均最大流速（APV）の痛発作時，または運動負荷心電図，ホルター心電図におけ

3, 4, 8）．

比より冠予備能（＝APVmax/APVpre）を算出した

る ST 変化に差は認められなかった．

4．統計解析

また，同一患者で右冠動脈（x）と左前下行枝（y）とも得られたデータは平均値±標準偏差（SD）で表した．患に冠予備能を測定し得た例は 66 例
（ACh 負荷施行群 45 例，
ACh 負荷未施行群 21 例）あり，両枝の冠予備能には有意な相関が認められた（y＝0.40x＋1.9，R2＝0.16，p＝0.001）．

表 1 患者背景
ACh 施行群 ACh 未施行群
症例数，n
58
年齢，歳
61±9
性別（男/女），n
31/27
危険因子
高血圧，n（％）
21（36.2）
糖尿病，n（％）
9（15.5）高脂血症，n（％）
36（62.1）
喫 煙，n（％）
33（56.9）
左室肥大，n（％）
10（17.2）
左室壁運動低下，n（％） 4（ 7.0）
心電図 ST 変化
ST 上昇，n（％）
6（10.3）
ST 下降，n（％）
34（58.6）

1．ACh 負荷施行群

p

32
55±10
25/7

0.003
0.037

19（59.4）
5（15.6）15（46.9）22（68.8）8（25.0）4（12.5）

NS
NS
NS
NS
NS
NS

ACh 負荷施行群全 103 枝の冠予備能は 3.6±1.1 で，測定
枝別，性別，危険因子の有無による差は認められなかった（表 2）．ACh 負荷試験の結果は 46 枝が陰性，57 枝が陽性であったが，両者の冠予備能に差はなかった（3.7±1.1 vs.
3.6±1.1，NS）（図 1）．左前下行枝（53 枝）の陰性例（21枝，3.4±1.0）と 陽 性 例（32 枝，3.6±1.1），右 冠 動 脈（50枝）の陰性例（25 枝，3.9±1.2）と陽性例（25 枝，3.5±1.1）も同様に ACh 負荷試験の結果による冠予備能の差は認められなかった（図 1）．
APVpre（12±6 vs. 13±5 cm/s，NS），APVmax（39±8（25.0）17（53.1）NSNS

12 vs. 42±13 cm/s，NS）も，ACh 負荷試験の陰性例と陽性例との間に差は認められなかった．

ACh: acetylcholine

表 2 ACh 負荷施行群の冠予備能
測定枝別
性

別

危険因子
高血圧
糖尿病
高脂血症
喫 煙
左室肥大
左室壁運動低下
心電図 ST 変化
ST 上昇
ST 下降

LAD
（53 枝）3.5±1.0
男（53 枝）3.6±1.2あり（34 枝）3.7±1.2（16 枝）3.7±1.4（64 枝）3.7±1.2（16 枝）3.4±1.4（19 枝）3.2±1.3（20 枝）3.9±1.0

RCA（50 枝）3.7±1.2
女（50 枝）3.7±1.0
なし（69 枝）3.5±0.9（87 枝）3.6±1.0（39 枝）3.5±1.0（45 枝）3.5±1.0（84 枝）3.7±1.0（81 枝）3.5±1.1

NS
NS
NS
NS
NS（0.065）
NS（10 枝）3.4±1.1（61 枝）3.6±1.1（32 枝）3.6±1.1（32 枝）3.6±1.1

NSNS

ACh: acetylcholine, LAD: left anterior descending artery, RCA: right coronary artery― 18 ―p
NSNSJ Jpn Coron Assoc 2006; 12: 17-23

2．ACh 負荷未施行群
ACh 負荷未施行群全 54 枝の冠予備能は 3.1±0.8 で，測定枝別，危険因子の有無による差は認められなかったが，性別で女性の冠予備能が男性に比し有意に低値であった（3.2±0.7 vs. 2.7±0.7，p＝0.033）（表 3）．また，血管拡張薬服用中のため ACh 負荷試験を施行しなかった例とそれ以外の理由による例（血管拡張薬中止例）との間に APVpre（12±4 vs. 11±5 cm/s，NS），APVmax（36±13 vs. 35±11cm/s，NS），および冠予備能（3.0±0.7 vs. 3.3±0.8，NS）の差は認めなかった．
3．ACh 負荷施行の有無による比較
図 1 ACh 負荷試験の結果による冠予備能（−）：ACh 負荷試験陰性例，（＋）：ACh 負荷試験陽性例
ACh: acetylcholine, CFR: coronary flow reserve

ACh 負荷施行群の冠予備能は ACh 負荷未施行群に比べ有意に高値であった（3.6±1.1 vs. 3.1±0.8，p＝0.003，図 2
左）．ACh 負荷施行群中の ACh 負荷陰性例（3.7±1.1）また は ACh 負 荷 陽 性 例（3.6±0.8）と ACh 負 荷 未 施 行 群（3.1±1.1）とを比較した場合も，同様に ACh 負荷試験の結能に差がなかった（1.9±0.3 vs. 2.0±0.3，NS）．

果にかかわらず ACh 負荷施行群における冠予備能が有意5．冠予備能と年齢の関係に高値であった（それぞれ p＝0.004，p＝0.013）．

冠予備能（y）と年齢（x）は，
ACh 負荷施行群（y＝−0.032x

APVpre は両群とも同等で差がなかったが（12±5 vs.

＋5.3，R2＝0.080，p＝0.004），ACh 負荷未施行群（y＝−0.033x12±4 cm/s，NS），APVmax は ACh 負荷施行群で ACh 負＋5.1，R2＝0.15，p＝0.004）いずれも有意な相関を認め，加荷未施行群に比べ有意に高値であった（40±12 vs. 35±12

齢とともに冠予備能の低下を認めた（図 3）．ACh 負荷施

cm/s，p＝0.004，図 2 右）．

行群では，ACh 負荷未施行群に比べ，冠予備能が高値の傾向を認めた（図 3，p＝0.091，ANCOVA）．

4．微小循環障害の有無による検討
微小循環障害の存在が示唆された冠予備能 2.5 以下の冠IV．考動脈枝は，ACh 負荷陰性例，
陽性例において，それぞれ 7/46

察枝（15.2％），9/57 枝（12.3％）であり，その率は ACh 負

今回われわれは，冠動脈造影上心外膜冠動脈に有意狭窄

荷試験の結果によらず差はなく，また ACh 負荷未施行群にがない冠動脈例に対し，ACh 冠動脈内投与による冠攣縮誘

おいても 11/54 枝（13.2％）であった．冠予備能＞2.5 の例

発試験を行い，その後の冠予備能を検討した．対象患者はのみにおいて検討した場合，ACh 負荷陰性例と陽性例の冠

全例，冠動脈造影検査前に，症状または心電図変化より狭予備能に差はなく（4.0±1.0 vs. 3.9±0.8，NS），ACh 負荷施心症を疑われた例である．ACh 負荷試験の結果，陽性例は行群の冠予備能は ACh 負荷未施行群に比べ有意に高値

冠攣縮性狭心症と診断できたが，陰性例では冠攣縮性狭心（3.9±0.9 vs. 3.4±0.6，p＜0.001）であった．一方，冠予備能症の確定診断をし得なかった例や，冠予備能の値より従来≦2.5 の例のみでは，ACh 負荷施行群と未施行群の冠予備

Syndrome X9, 10）と称されていた微小血管性狭心症（micro-

表 3 ACh 負荷未施行群の冠予備能
測定枝別
性

別

危険因子
高血圧
糖尿病
高脂血症
喫煙
左室肥大
左室壁運動低下
心電図 ST 変化
ST 上昇
ST 下降

LAD
（25 枝）3.1±0.9
男（43 枝）3.2±0.7あり（33 枝）3.0±0.8（10 枝）3.1±0.8（24 枝）2.9±0.8（37 枝）3.0±0.8（15 枝）2.8±0.7（ 8 枝）3.3±0.5

RCA（29 枝）3.2±0.7
女（13 枝）2.7±0.7
なし（23 枝）3.2±0.8（46 枝）3.1±0.8（32 枝）3.2±0.8（19 枝）3.2±0.8（41 枝）3.2±0.8（48 枝）3.1±0.8

NSNS
NS（0.079）ns
NS（0.069）NS（15 枝）2.9±0.6（30 枝）3.2±0.8（11 枝）3.1±0.8（11 枝）3.1±0.8

NSNS

ACh: acetylcholine, LAD: left anterior descending artery, RCA: right coronary artery― 19 ―p
NS0.033

J Jpn Coron Assoc 2006; 12: 17-23

図 2 ACh 負荷施行の有無による冠予備能（左）と平均最大流速（右）ACh: acetylcholine, CFR: coronary flow reserve, APV: average peak velocity（平均最大流速），APVpre：アデノシン三リン酸冠注前の平均最大流速，APVmax：アデノシン
三リン酸冠注後最大増加時の平均最大流速

表 2 および表 3 に示した冠予備能は，ACh 負荷施行群，ACh 負荷未施行群とも測定枝による差は認めなかった．
同一患者で右冠動脈と左前下行枝ともに冠予備能を測定し得た例では，両枝の冠予備能に有意な相関が認められた．
左右冠動脈における冠予備能は必ずしも全例で一致するわけではないが，両枝の冠予備能に相関を認めたことは，微小循環障害が部分的なものではなく微小冠動脈全体にわたるものであることを示唆する．
ACh 負荷未施行群において，女性の冠予備能が有意に低値であった（表 3）．ACh 負荷未施行群の女性数が少なく（表 1），この要因を今回の結果のみから説明することは困難であるが，いわゆる Syndrome X や胸痛を伴わない運動

図 3 冠予備能と年齢の関係
ACh 負荷施行群：y＝−0.032x＋5.3，R2＝0.080，p＝0.004
ACh 負荷未施行群：y＝−0.033x＋5.1，R2＝0.149，p＝0.004
ACh: acetylcholine, CFR: coronary flow reserve

負荷による ST 下降（exercise-induced ST depression）が女性に多い12）という報告に一致する．実際，ACh 負荷未施
行群中，冠予備能が 2.5 以下の例は全 54 枝中 11 枝（左前下行枝 7 枝，右冠動脈 4 枝）であったが，その中の 6 枝が

11）vascular angina）と診断した例も含まれる．また，既に女性例であった．

心電図上 ST 上昇が捕らえられた例や，冠攣縮が証明され危険因子の中では，有意差はないものの，両群においてているなどの理由で ACh 負荷試験を行わなかった例も左室肥大が存在する例で冠予備能が低値の傾向があった．

ACh 負荷未施行群として検討に加えた．

これは，Nemes ら13）や Youn ら14）よる左室肥大例で冠予備

今回の検討における要点は以下の 3 点である．1）冠動脈能が低下する報告を支持するものである．今回の検討では造影上有意狭窄を認めない冠動脈例において，ACh 負荷施

左室肥大の有無のみで，その程度を評価していないこと，

行群では，ACh 負荷試験の結果にかかわらず冠予備能は同症例数，とくに「左室肥大有り」の例が少なかったことが等であった．2）ACh 負荷施行群における冠予備能は，ACh有意に至らなかった一因と考えられる．また，ACh 負荷未

負荷未施行群に比べ有意に高値であった．3）冠予備能は施行群においては，有意には至らないものの高脂血症が存年齢と相関し，加齢とともに低下していた．これらについ在する例において冠予備能が低値の傾向が認められた．高て若干の考察を加えたい．

コレステロール血症例で内皮依存性の冠拡張反応障害が存

表 1 に示した患者背景の中で，
ACh 負荷施行群において，在する15），また，コレステロール低下療法により内皮依存

年齢と女性の割合が ACh 負荷未施行群に比し有意に高値

性 の 冠 拡 張 反 応 や 安 静 時 ジ ピ リ ダ モ ー ル 負 荷 positronであった．これは，今回の検討が後ろ向き検討であるた

emission tomography（PET）に よ る 虚 血 所 見 が 改 善 すめ，結果的に差が有意となったが，本来は，年齢，性別をる16, 17）という報告に類似し，高脂血症例で心外膜冠動脈の合致させた 2 群間での検討が望ましい．この年齢の差が，みならず，微小冠循環障害が存在する可能性を示唆する．

後述するように，ACh 負荷施行の有無による冠予備能の差

しかし，今回の検討で，ACh 負荷施行群において高脂血症が ACh による影響と断定できない理由である．

の有無，両群において高血圧，糖尿病，喫煙の有無による― 20 ―J Jpn Coron Assoc 2006; 12: 17-23

冠予備能の差は認められなかった．

ACh は心外膜冠動脈および微小冠血管いずれにも内皮

1．ACh 負荷試験の結果による比較

依存性に作用することが知られているが22），一般的に心外

今回の検討において，図 1 に示すごとく，ACh 負荷試験

膜冠動脈に対する ACh 負荷による攣縮反応は数分で消失の結果にかかわらず冠予備能には差が認められなかった．

し，ACh の効果持続時間は短いと考えられている．末田

測定枝別に検討した場合も同様に，ACh 負荷試験の結果に

冠攣縮陰性例では約 3 分後，陽性例であっら23）の報告では，かかわらず冠予備能は同等であった．これは Sueda らのグても約 5 分後には，ACh 前投与の影響は認めにくくなると4）

ループによる左前下行枝における検討 ，および右冠動脈

いわれている．ACh 投与後冠予備能測定までは通常 5〜10における検討18）の結果に一致する．これらの中で，左前下分以上経過しており，冠予備能測定前に投与した ACh が行枝については狭心症の罹患期間が冠予備能に相関し，罹効果を持続していたのかは定かではない．しかし，ACh 負

患期間が長いほど冠予備能が低下することを報告してい荷施行群と未施行群の APVpre に差を認めなかったこと，る．しかし今回は，狭心症の罹患期間について後ろ向き調

ACh の半減期が短いことから，ACh 自体が血中から消失

査にて正確な情報取得が困難であったため検討に加えなした後に，ACh 投与によって得られた微小血管におけるかった．

内皮依存性拡張反応が持続していた可能性は低いと考えら

ACh 負荷試験の結果にかかわらず ACh 負荷施行群の冠れた．
ACh 投与終了後の遅延反応に関しては，Takeuchi ら24），

予備能が同等であったことから，心外膜冠動脈の攣縮性とKaku ら25）が報告しているが，いずれも ACh の内皮依存性

微小循環障害の存在は相関しないことが示された．
2．ACh 負荷施行の有無による比較

反応のみならず，内皮非依存性の血管平滑筋への直接作用

今回われわれは，ACh 負荷施行群のみならず，ACh 負の重要性を論じている．なぜ，ACh 前投与により ATP の荷未施行群についても検討し両群を比較した．その結果，血流増加反応が増強するか，今回の検討からその機序を明

図 2 左に示すように，ACh 負荷施行群の冠予備能が ACh

確にすることは困難であるが，ACh の前投与により微小血負荷未施行群に比べ有意に高値であった．しかし，冠予備

管レベルにおいて ATP の内皮非依存性拡張反応が何らか

能は ATP 投与前後の APV の比であるため，冠予備能値のの修飾を受けた可能性が示唆された．
3．微小循環障害との関係低下は APVpre の高値，または APVmax の増加不良，いずれの要因でも起こりうる．とくに ACh 負荷未施行群に微小循環障害と診断するための冠予備能のカットオフ値

おいては，検査前に服用していた薬剤により APVpre があをどこに置くかの論議は別の論文26, 27）に譲るが，冠予備能

らかじめ上昇していた可能性が考えられたが，血管拡張薬

2.5 以下で微小循環障害の存在が示唆された例の率は，服用中の例と中止例の間に APVpre，APVmax および冠予ACh 負荷試験の結果によらず同等であった．最終的に，備能の差は認めなかった．さらに，ACh 負荷施行群と未施

ACh 負荷陰性かつ冠予備能 2.5 以下の例は「微小血管性狭行群における APVpre と APVmax の値を検討した結果，心症」，ACh 負荷陽性かつ冠予備能 2.5 より大の例は「冠攣APVpre は両群とも同等であったが，ACh 負荷施行群の縮性狭心症」，ACh 負荷陽性かつ冠予備能 2.5 以下の例はAPVmax は未施行群に比べ有意に高値であった（図 2 右）． 「冠攣縮性＋微小血管性狭心症」という臨床診断名となっこの結果は，ACh 負荷により ATP に対する血流増加反応

たが，この結果は，心外膜冠動脈の攣縮性に関わらず同等が増強された可能性を示唆する．

に微小循環障害が存在することを示している．冠予備能

今回の検討において，ACh 負荷試験後冠予備能測定時に＞2.5 の例のみで検討した場合は ACh 負荷施行群の冠予備は全例ニトログリセリンを冠注し，その後に ATP を投与し能は ACh 負荷未施行群に比べ高値であったが，冠予備能

冠予備能を測定している．ニトログリセリンは血管平滑筋≦2.5 の例のみでは ACh 負荷施行群と未施行群の冠予備能に直接作用し血管拡張をもたらすことが知られているに差がなかった．この結果から，ACh 前投与による ATPが19），微小血管にはニトログリセリンを活性物質である一の血流増加反応は，微小循環障害が軽微な例で認められる酸化窒素（NO）に変換する酵素が欠如しているため，そ反応と考えられた．

の拡張効果は径が 200μm 以上の太い血管に限られ微小血

今回の検討は，同一症例における ACh 投与前後の冠予管では作用しないとされる20）．一方，アデノシンは A2 受

備能測定ではないため断定的なことはいえないものの，心容体を介し内皮非依存性の血管拡張反応を惹起し21），その外膜冠動脈の攣縮性に関わらず，微小血管レベルで内皮非効果は径 150μm 以下の抵抗血管で現れると考えられてい依存性反応が保持されている例が存在する可能性が示唆さ

21）

る ．よって，冠予備能測定時には，心外膜冠動脈は最大れた．

拡張を得られた状態であり，APVpre に差がなく ATP 投

4．冠予備能と年齢の関係

与によって APVmax の上昇が増強されたことは，心外膜血表 1 で示したように，ACh 負荷施行群と未施行群の患者

管レベルではなく，前投与された ACh によって微小血管

背景において，年齢に有意差が存在したため，両群の冠予レベルで ATP に対する血流増加反応が増強されたと考え備能の差の要因として年齢の影響を否定しなければならなられた．

い．そこで，冠予備能と年齢の関係を検討したところ，両― 21 ―J Jpn Coron Assoc 2006; 12: 17-23

群ともに有意な相関を認め，加齢とともに冠予備能の低下を認めた（図 3）．この結果自体は，Sueda らの左前下行枝
両群を ANCOVAにおける検討結果4）に一致する．しかし，により比較した場合，ACh 負荷施行群の冠予備能は，ACh
負荷未施行群に比べ高値の傾向はある（p＝0.091）ものの，有意な差は得られなかった．この結果は，いずれの年齢においても ACh 負荷施行群の冠予備能が高値とはいい切れ
ず，両群間の冠予備能の差の要因として年齢の影響を否定できないことを示唆するものである．
一方，冠危険因子がなく，有意狭窄がない心外膜冠動脈において，加齢とともに ACh による内皮依存性拡張反応が低下するとの報告28）もあるが，ACh 負荷陰性例と陽性例の間に年齢差は認めなかった（54±11 vs. 54±9，NS）こと，
ACh 投与直後には冠動脈血流は測定していないことから，今回の結果からこれに関する検討は困難である．
5．研究の限界
第一に，本研究は後ろ向き研究であり，ACh 負荷施行群と未施行群を無作為に選択していないことが挙げられる．
そのため両群に年齢と性別において有意差を生じ，ACh 負荷施行群の冠予備能高値の要因として年齢の影響を除外できなかった．
第二に，ACh 負荷施行群と未施行群が同一症例における検討でないことが挙げられる．そのため ACh 負荷によって ATP による血流増加反応が連続的に増強したかの判断はできなかった．しかし，実際に同一症例・同一検査内で両者を検討することは困難である．同一検査内で対照の冠予備能測定後に ACh 負荷試験を行う場合は，既にニトログリセリンが投与されているため ACh 負荷試験の目的である冠攣縮誘発の信頼度が下がる．また，同一症例で近接した時期に ACh 負荷非施行で冠予備能測定を再度施行す
ることは倫理的に問題と思われる．
語V．結1）有意狭窄のない冠動脈例において，ACh 負荷試験の結果にかかわらず冠予備能が同等であることから，心外膜
冠動脈の攣縮性と微小循環障害の存在は相関しないと考えられた．
2）ACh 負荷施行群の冠予備能が，ACh 負荷未施行群より高値であることから，
ACh により微小血管レベルで ATPによる血流増加反応が増強する可能性が示唆された．
3）しかし，この増強反応が ACh の効果と判断するには，年齢・性別をマッチさせた前向き検討，または同一症例での検討が必要と考えられた．
文献1）Akasaka T, Yoshida K, Hozumi T, Takagi T, Kawamoto T,
Kaji S, Morioka S, Yoshikawa J: Comparison of coronary
flow reserve between focal and diffuse vasoconstriction
induced by ergonovine in patients with vasospastic angina.
Am J Cardiol 1997; 80: 705-710

2）Mohri M, Koyanagi M, Egashira K, Tagawa H, Ichiki T,
Shimokawa H, Takeshita A: Angina pectoris caused bycoronary microvascular spasm. Lancet 1998; 351: 11651169
3）Hasdai D, Holmes DR Jr, Higano ST, Lerman A: Effect ofbasal epicardial tone on endothelium-independent coronary flow reserve measurement. Cathet Cardiovasc Diagn
1998; 44: 392-396
4）Sueda S, Kohno H, Fukuda H, Uraoka T: Coronary flow
reserve in patients with vasospastic angina: correlation
between coronary flow reserve and age or duration ofangina. Coron Artery Dis 2003; 14: 423-429
5）Austen WG, Edwards JE, Frye RL, Gensini GG, Gott VL,
Griffith LS, McGoon DC, Murphy ML, Roe BB: A reporting
system on patients evaluated for coronary artery disease.
Report of the Ad Hoc Committee for Grading of Coronary
Artery Disease, Council on Cardiovascular Surgery, American Heart Association. Circulation 1975; 51: 5-40
6）Yasue H, Horio Y, Nakamura N, Fujii H, Imoto N, Sonoda
R, Kugiyama K, Obata K, Morikami Y, Kimura T: Induction of coronary artery spasm by acetylcholine in patientswith variant angina: possible role of the parasympathetic
nervous system in the pathogenesis of coronary artery
spasm. Circulation 1986; 74: 955-963
7）Okumura K, Yasue H, Matsuyama K, Goto K, Miyagi H,
Ogawa H, Matsuyama K: Sensitivity and specificity of
intracoronary injection of acetylcholine for the induction ofcoronary artery spasm. J Am Coll Cardiol 1988; 12: 883-888
8）Hasdai D, Cannan CR, Mathew V, Holmes DR Jr, Lerman
A: Evaluation of patients with minimally obstructive coronary artery disease and angina. Int J Cardiol 1996; 53: 203208
9）Kemp HG Jr: Syndrome X revisited. J Am Coll Cardiol
1991; 17: 507-508
10）Kemp HG Jr: Left ventricular function in patients with theanginal syndrome and normal coronary arteriograms. Am
J Cardiol 1973; 32: 375-376
11）Cannon RO 3rd, Epstein SE: “Microvascular angina” as acause of chest pain with angiographically normal coronary
arteries. Am J Cardiol 1988; 61: 1338-1343
12）Likoff W, Segal BL, Kasparian H: Paradox of normal selective coronary arteriograms in patients considered to have
unmistakable coronary heart disease. N Engl J Med 1967;
276: 1063-1066
13）Nemes A, Neu K, Forster T, Kovacs Z, Csanady M: Coronary flow velocity reserve is diminished in hypertensive
left ventricular hypertrophy. Kardiol Pol 2005; 62: 1-5
14）Youn HJ, Lee JM, Park CS, Ihm SH, Cho EJ, Jung HO, Jeon
HK, Oh YS, Chung WS, Kim JH, Choi KB, Hong SJ: The
impaired flow reserve capacity of penetrating intramyocardial coronary arteries in apical hypertrophic cardiomyopathy. J Am Soc Echocardiogr 2005; 18: 128-132
15）Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A, Maruoka Y, Kai
H, Sugimachi M, Suzuki S, Takeshita A: Impaired coronary
blood flow response to acetylcholine in patients with coronary risk factors and proximal atherosclerotic lesions. J
Clin Invest 1993; 91: 29-37
16）Egashira K, Hirooka Y, Kai H, Sugimachi M, Suzuki S, Inou
T, Takeshita A: Reduction in serum cholesterol with pravastatin improves endothelium-dependent coronary vasomotion in patients with hypercholesterolemia. Circulation― 22 ―J Jpn Coron Assoc 2006; 12: 17-23
1994; 89: 2519-2524
17）Gould KL, Martucci JP, Goldberg DI, Hess MJ, Edens RP,
Latifi R, Dudrick SJ: Short-term cholesterol lowering
decreases size and severity of perfusion abnormalities by
positron emission tomography after dipyridamole inpatients with coronary artery disease. A potential noninvasive marker of healing coronary endothelium. Circulation
1994; 89: 1530-1538
18）河野浩明，末田章三，福田 浩：冠攣縮性狭心症（VSA）
における冠予備能（CFR）―右冠動脈での検討．J Cardiol
2004；44（Suppl I）：368
19）Harrison DG, Bates JN: The nitrovasodilators. New ideas
about old drugs. Circulation 1993; 87: 1461-1467
20）Hori M, Kitakaze M: Adenosine, the heart, and coronary
circulation. Hypertension 1991; 18: 565-574
21）Liang BT: Adenosine receptors and cardiovascular function. Trends Cardiovasc Med 1992; 2: 100-108
22）Marcus ML, Chilian WM, Kanatsuka H, Dellsperger KC,
Eastham CL, Lamping KG: Understanding the coronary
circulation through studies at the microvascular level. Circulation 1990; 82: 1-7
23）末田章三，河野浩明，福田 浩：冠動脈内アセチルコリン（ACh）の有効時間―ドップラーガイドワイヤー（DGW）
を用いての検討．J Cardiol 2004；44（Suppl I）：367
24）Takeuchi M, Nohtomi Y, Kuroiwa A: Paradoxical increasein coronary flow velocity after termination of acetylcholine

infusion is a marker of the impaired vasodilatation at coronary microvessels in patients with angina and normal coronary arteries. Catheter Cardiovasc Interv 1999; 48: 170-177
25）Kaku B, Kanaya H, Horita Y, Uno Y, Yamazaki T, Ohka T:
Self-vasodilating ability at the spastic site of patients withvasospastic angina: estimation by acetylcholine delayedphase. Jpn Heart J 2003; 44: 299-311
26）Serruys PW, di Mario C, Piek J, Schroeder E, Vrints C,
Probst P, de Bruyne B, Hanet C, Fleck E, Haude M, Verna
E, Voudris V, Geschwind H, Emanuelsson H, Muhlberger
V, Danzi G, Peels HO, Ford AJ Jr, Boersma E: Prognostic
value of intracoronary flow velocity and diameter stenosis
in assessing the short- and long-term outcomes of coronary
balloon angioplasty: the DEBATE Study（Doppler Endpoints Balloon Angioplasty Trial Europe）. Circulation
1997; 96: 3369-3377
27）Verna E, Ceriani L, Giovanella L, Binaghi G, Garancini S:“False-positive” myocardial perfusion scintigraphy findings in patients with angiographically normal coronary
arteries: insights from intravascular sonography studies. J
Nucl Med 2000; 41: 1935-1940
28）Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Kai H, Sugimachi M, Suzuki
S, Kuga T, Urabe Y, Takeshita A: Effects of age on
endothelium-dependent vasodilation of resistance coronary artery by acetylcholine in humans. Circulation 1993;
88: 77-81― 23 ―