●肥満の科学!!［ IV ］肥満治療のサイエンス

1．肥満症治療のアプローチ吉松

博信＊

肥満症治療の目的は過剰な脂肪蓄積を是正し，代謝動態を正常化することによって，糖尿病などの合併症を予防改善することにある．そのため，脂肪蓄積の原因であるエ
ネルギー収支のアンバランスを修復することが必要になる．具体的には，食事と運動が主たる治療手段になる．しかし，その治療遂行にあたっては，いくつかの阻害要因が存在する．
一つは肥満症患者の食行動特性である．これには食行動調節におけるヒトの脳の情報処理機構が関与している．食行動は基本的に視床下部の食行動調節神経ネットワー
クによって制御されている．同部へ入力する代謝産物やホルモンなどの液性情報，肝臓や消化管からもたらされる求心性神経情報が，その神経ネットワークを駆動する．
生体の恒常性維持という側面から考えると，これら末梢由来の情報によって食行動が調節されている限り，エネルギー摂取過剰による肥満発症は少ないと思われる．問題は視床下部へ入力してくる他の情報である．視床下部には大脳皮質連合野や海馬といった高次脳機能に関する脳部位からの情報入力がある．食行動の動機づけや記憶といった情報である．ヒト特に肥満症患者では，この高次脳機能由来の情報による食行動調節が，末梢由来情報による調節を凌駕していると考えられる．肥満症の発症や治療に行動療法的アプローチが求められるのには，このような生物学的背景がある．
他の一つは，摂取エネルギー制限などに対する生体の応答性の問題である．食事誘導性熱産生によるエネルギー消費，あるいはそれを調節する β3 受容体の遺伝子多型などがその主要因となる．生体の応答性についてはレプチン抵抗性，消化管から分泌されるグレリンの脂肪蓄積作用，アディポネクチンの抗肥満作用なども考慮する必要がある．
このような背景のもとに今回は，肥満症治療における行動療法の重要性について解説するとともに，最近明らかにされてきたエネルギー代謝調節物質や調節機構の肥満症治療における位置づけを考察し，新たな肥満症治療戦略の可能性について議論した
い．

Therapeutic approaches to obesity
HIRONOBU YOSHIMATSU Department of Internal Medicine 1, Faculty of Medicine, Oita University

よしまつ・ひろのぶ：大分大学医学部第一内科教授．昭和58年九州大学大学院医学研究科修了．昭和61年九州大学医学部附属病院第一内科助手．昭和62年米国南カリ
フォルニア大学医学部留学．平成11年大分医科大学医学部第一内科助教授．平成14年現職．主研究
領域／内科学．内分泌代謝学．神経生理学．
＊

124 第 124 回日本医学会シンポジウム

Key words

肥満症
視床下部
食行動
神経ヒスタミンなく，その下流に存在する摂食調節物質や受はじめに容体が肥満症治療のターゲットとして注目さ肥満症治療において，食事療法と運動療法れるようになった．

は必須の治療手段である．しかし，その治療

1）神経ヒスタミンの抗肥満作用

遂行は容易ではなく，それらを補強する新た視床下部に存在する神経ヒスタミンは摂食な治療戦略が必要である．食行動は，基本的抑制作用，交感神経系を介する白色脂肪組織に視床下部の食行動調節神経ネットワークに

脂肪分解作用，褐色脂肪組織（BAT）の un-

よって制御されている．同部へ入力する代謝

coupling protein 1（UCP1）発現亢進を介する産物やホルモンなどの液性情報，肝臓や消化エネルギー消費作用を有している1,3）．神経ヒ管からもたらされる求心性神経情報が，そのスタミンは，レプチンによってその合成と放神経ネットワークを駆動する．そこで，この

1）
出が促進される（図 1A）．レプチンによる摂視床下部機能にアプローチすることが治療戦食抑制作用は，ヒスタミン合成酵素阻害薬で略の一つとなる．一方，視床下部には大脳皮ある α-fluoromethylhistidine（FMH）の前処置

質連合野や海馬といった，高次脳機能に関すによりヒスタミンを枯渇させたラット（図 1

る脳部位からの情報入力がある．食行動の動

1）
B），あ る い は ヒ ス タ ミ ン H1 受 容 体 欠 損

機づけや記憶といった情報でヒト，特に肥満

4）（H1KO）マウスでは減弱される（図 1C）．レ症患者ではこの高次脳機能由来の情報が食行

プチンの投与による脂肪蓄積量の減少や，動調節系を支配するようになる．
したがって，BAT UCP1 発現量増加も H1KO マウスでは減ここには行動療法など高次脳機能からのアプ

弱している4）．以上より，神経ヒスタミンはローチが求められる．さらに，脂肪沈着やエ

視床下部におけるレプチンの主要ターゲット

ネルギー消費を既定する因子など，末梢エネの一つとして，その抗肥満作用に関与していルギー代謝に対するアプローチも必要であると結論される．

る．

レプチン受容体異常を有する db!
db マウ

今回，肥満症治療における視床下部機能，スにおいて，ヒスタミンの脳室内連続投与は高次脳機能，末梢エネルギー代謝からのアプ

摂食量，体重，蓄積脂肪量を有意に減少させ

ローチについて解説し，新たな肥満症治療戦

3）
る（図 2A，B）．特に内臓脂肪の蓄積を特異

略の可能性について議論したい．

的に抑制し，
皮下脂肪には影響を与えない
（図
3）
2B）
．また，BAT UCP 1 の発現増加も認めら
3）
れる（図 2C）．すなわちヒスタミンは，レプ

1．視床下部機能からのアプローチ

チン抵抗性を示す肥満動物モデルにおいて脂肪組織から分泌されるレプチンは視床下も，摂食抑制作用とエネルギー消費亢進作用部に運ばれ，レプチン受容体を介して食行動の両機能によって抗肥満作用を発揮していを調節する神経ネットワークを駆動し，抗肥る．結果的に，db!
db マウスの糖尿病やイン．した

3）
スリン抵抗性の改善も認められる（図 2D）．

がってレプチンは，視床下部レベルで作用す

これらの効果は，食餌誘導性肥満マウスなど

る肥満症治療薬の最有力候補である．
しかし，他の肥満動物モデルを用いても同様であ動物およびヒトの肥満症にはレプチン抵抗性る3,5）．以上のように，神経ヒスタミンは抗肥があり，レプチンはその威力を発揮すること満物質として有効であることが示唆される．

ができない．そこで，レプチンそのものでは

しかし，末梢投与したヒスタミンは脳血液関

満作用や抗糖尿病作用を発揮する

1,2）

肥満の科学 125A（nmol/g）
10

B

6
4
2
PBS Leptin
Histamine

PBS Leptin
t -MH
C

図1

Food intake difference from initial intake

0（g/day）
30
25
20
15
10
0
pre2

ip
icv

Daily food intake

＊

8

（%）
10

pre1 post1 post2
（day）
Time

icv
WT-Cont0H1KO-Cont

†

−10

†

−20

†

−30

H1KO-Lep
WT-Lep

0
1
2
3
（day）
Treatment time course

レプチンの脳内ターゲットとしての視床下部ヒスタミン1，4）

A．レプチンの脳室内投与（icv）により神経ヒスタミンの代謝回転が亢進する．B．レプチン（icv）の摂食抑制作用（■）は FMH 前処置（ip）による神経ヒスタミンの枯渇化によって減弱する（●）．対照（▲）．C．レプチン（icv）の摂食抑制作用（○）はヒスタミン H 1 受容体欠損マウス（●）では減弱する．対照（□，■）．

門を通過できず，視床下部性の抗肥満作用をら，神経ヒスタミンの活性化には食物が消化発揮できない．したがって，肥満症治療にこ吸収されることではなく，経口摂取されるこの調節系を応用するためには，ヒスタミンそとが必要であることがわかる．すなわち経口のものを用いるのではなく，視床下部に存在摂取の過程で，咀嚼などによって生じる口腔する内因性ヒスタミンを活性化させる必要が

内固有感覚が，神経ヒスタミンの駆動信号とある．これらの観点から，咀嚼とヒスチジン

して機能していると考えられる．歯根膜や筋の負荷は内因性ヒスタミンの活性化に最も有紡錘から発する口腔内固有感覚情報は，三叉用な方法と考えられる．

神経および三叉神経中脳路核を介して，神経2）咀嚼機能と神経ヒスタミン

ヒスタミンの細胞体が存在する視床下部の結視床下部神経ヒスタミンは一回の食事の摂節乳頭核に運ばれる．その結果，放出された

食中に上昇しはじめ，食事終了時に高値を示

神経ヒスタミンは，満腹情報として食事を終

6）

す ．すなわち，神経ヒスタミンは満腹物質了させる機能を果たすことになる．

として機能している．この食事に伴う神経ヒ

われわれは咀嚼による満腹感促進作用を利スタミンの増加は，通常飼料の経口摂取時だ用して，「咀嚼法」として肥満症治療に用いてけに認められ，通常飼料と同カロリーの液体

いる7）．咀嚼法は，肥満症患者に特徴的な早飼料の胃チューブによる投与，同量の水分の喰いの是正，食物本来の歯ごたえや味覚の自6）覚，満腹感覚の修復に有効である．早喰いの投 与 で は 変 化 が な い ．以 上 の 実 験 結 果 か
126 第 124 回日本医学会シンポジウム

7

一日摂食量

ヒスタミン脳室内投与

6db/db -PBS

5

db/db -HA

4
3

−2 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10（日）

B
（%）
120

db/db -HA
db/db -PBS
db/db -Pair-fed

白色脂肪重量

100

＊

＊

＊＊†

80

＊
＊†

＊＊†

C
（%）
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0

60
40

20

20

＊＊p＜0.01 vs PBS

腸間膜

後腹膜

＊p＜0.05 vs PBS

精巣周囲

＊†

PBS
PBS-H1R（−）
HA
HA-H1R（−）＊＊p＜0.01 vs PBS＊p＜0.05 vs PBS†p＜0.05 vs WT

db/db

db/db の血糖値・インスリン値に対する中枢性ヒスタミンの関与（%）
PBS-icv
120
HA-icv＊
100＊p＜0.05
＊
80

40

皮下

＊＊

D

60

0

褐色脂肪組織UCP1mRNA発現量A（g/day）

0

血糖値

インスリン値†p＜0.05 vs pair-fed

図2ヒスタミンの抗肥満作用3）

A．ヒスタミン脳室内投与により db!
db マウスの摂食量が低下する．B．ヒスタミン脳室内投与は内臓脂肪量を特異的に減少させる．C．ヒスタミン脳室内投与により褐色脂肪組織 UCP1発現が増加する．D．ヒスタミン脳室内投与により db!
db マウスの高血糖，高インスリン血症が改善される．

ため機能していなかった消化管の機械的刺激増加させ，摂食抑制，白色脂肪組織脂肪分解

や吸収後の代謝産物等による満腹情報も，咀

反応，体重減少作用を誘起する8,9）．今回，高脂嚼による満腹感形成と食事時間の延長によ肪食負荷による肥満マウスを用い，ヒスチジ

り，本来の機能を発揮できるようになる．満ン経口摂取の効果を調べた．5％ のヒスチジ腹感が促進されることで，超低エネルギー食

ン含有食を高脂肪食に添加すると，高脂肪食

治療中の飢餓感の克服にも有用である．
また，による肥満発症が大きく抑えられる．
摂食量，長期の減量や減量体重の維持にも役立つこと

体重ともに有意な減少が認められる．FMH

も確かめられている．

の脳室内投与によってヒスチジンからヒスタ

3）ヒスチジンの抗肥満作用

ミンへの合成を阻害したマウスや H1KO マ

必須アミノ酸の一つであるヒスチジンは，ウスで同様の実験を行うと，ヒスチジンの抗ヒスタミンの前駆物質である．脳に運ばれた肥満作用は消失する．これらのことは，ヒスヒスチジンはヒスタミン神経に取り込まれ，チジンの抗肥満作用がヒスチジン自体ではな

histidine decarboxylase という酵素 に よ っ てく，ヒスチジンが脳内でヒスタミンに変換さヒスタミンへと合成される．事実，ヒスチジ

れ，しかも放出されたヒスタミンが H1 受容体ンの末梢投与は視床下部ヒスタミン含有量をに作用することで発揮されることを示すもの
肥満の科学 127

A

B

大脳皮質
認知性調節
満腹中枢
（VMH）
摂食中枢
（LHA）

代謝性調節

グレリン
糖

胃

インスリン レプチン

肝臓

野生動物

ヒト

肥満症

連合野

連合野

連合野

視床下部

視床下部

視床下部

末梢代謝

末梢代謝

末梢代謝

膵臓

脂肪細胞

図3

食行動の認知性調節と代謝性調節である．ヒスチジンは必須アミノ酸として通この傾向がさらに強くなり，情報の出力源が常の食事中にも含まれ，特にイワシなどの海液性情報や内臓感覚情報など，自分自身の生産物に多いアミノ酸成分である．今後，食事

体内感覚ではなくなってくる．
「おいしそうな

療法や薬物療法への応用が期待される．

食べ物」といったような，外在性の感覚情報が調節駆動系の主力を占めるようになる（図7）3B）．われわれは，この調節系のアンバラン

2．高次脳機能からのアプローチ

スによって生じた肥満症患者の特異的な食行

1）食行動の認知性調節と代謝性調節

動を，食行動の「ずれ」と「くせ」と呼んで食行動の調節系には，レプチンなど末梢のいる7）．ずれとは，「水を飲んでも肥る」とい

液性情報によって視床下部が駆動される代謝

う認識のずれ，「お腹いっぱいでも，好きなも性調節と，食物の認知や記憶といった高次脳のなら別のところに入る」という満腹感覚の7）機能が関与する認知性調節がある（図 3A）．

ずれ，たくさん食べているにもかかわらず，

肥満症患者の問題食行動は，これら二つの調

自分の食べ量は「それほどでもない」と答え

節系のアンバランスに起因している．動物でる摂食量に対するずれである．肥満症患者がは大脳皮質―視床下部―末梢代謝の系で，遠持っているこの「ずれ」は，食事内容だけに心性および求心性の情報伝達がバランスよく限ったことではない．日常生活，あるいは思行われている．動物に比べ，ヒトでは連合野考様式にまで広がっている．
「くせ」とは「目の役割が飛躍的に増してくる．高次中枢が関の前に食べ物があれば，つい手が出てしま与する嗜好，経験，欲求，報酬，価値観，記う」「いらいらするとつい食べてしまう」と，憶といった認知性調節の機構が優位になっていった食行動の悪いくせである．いずれも患くるからである．
調節系は上から下へ向かう，

者が意識していないところが問題で，そのた

一方向性の支配に偏位してくる．肥満症ではめ日常生活と密着して繰り返され，病態を悪128 第 124 回日本医学会シンポジウム

1週目

3週目

12週目

50週目

（kg）2日 3日 4日 5日 6日 7日 8日 （kg）16日 17日 18日 19日 20日 21日 22日 （kg）19日 20日 21日 22日 23日 24日 25日 （kg）10日 11日 12日 13日 14日 15日 16日
88
87
86
85
84
83
82
81
80
79

88
87
86
85
84
83
82
81
80
79

83
82
81
80
79
78
77
76
75
74

66
65
64
63
62
61
60
59
58
57

起朝 夕就
床食 食寝
直直 直直
後後 後前

起朝 夕就
床食 食寝
直直 直直
後後 後前

起朝 夕就
床食 食寝
直直 直直
後後 後前

起朝 夕就
床食 食寝
直直 直直
後後 後前

問題行動の抽出

問題行動の修正

体重減少＝報酬

適正行動の強化と維持

自己管理

図4

グラフ化体重日記による行動修正療法

化させる要因になる．

ろに，行動療法としての意義が存在する．

2）肥満症の行動療法
疾患の予後を説明し，栄養学的な教育を施すこと，すなわち患者の知識量を増加させる

3．エネルギー代謝からのアプローチ

ことで，上述した食行動の問題点を克服する

入院下で同様の減量治療を施行されたにもことは難しい．知識そのものが「ずれ」と「くかかわらず，15 kg の減量を認める患者もいせ」に取り込まれ，患者の行動変容には結びれば 5〜6 kg の減量にとどまる患者もいる．

つかないからである．そこで，患者みずから

このような体重の増減の個人差は，臨床上よが自分の食行動の問題点を把握し，それを修く経験される．
しかもそれは，摂取エネルギー

正していくという行動療法的アプローチが必や運動による消費エネルギーの違いによるも要になってくる．グラフ化体重日記は，こののではない．現在のところ，この摂取エネル

食行動の「ずれ」と「くせ」の修正に最も有ギー非依存性の体重変動要因として，食事誘7）

用な方法である ．グラフ化体重日記とは，

導性熱産生によるエネルギー消費，あるいは

体重測定を起床直後，朝食直後，夕食直後，それを調節する β3 受容体の遺伝子多型など

それに就寝直前の 1 日 4 回行い，その体重変の可能性がある．さらに，この調節系に影響動をグラフ化したものである．患者の食行動を与える因子としてアディポネクチンやグレやライフスタイルの問題点が体重のグラフ波

リンなどがあり，肥満症治療における重要な形として示され，治療経過における変化も確

ターゲットと考えられる．

認できる．食行動やライフスタイルの問題点

1）アディポネクチンの抗肥満作用10）の抽出，問題行動の修正，結果として得られアディポネクチンを末梢投与すると，食行

る体重減少という報酬，報酬による修正行動

動が変化しないにもかかわらず，体重の減少の強化，この繰り返しが動機水準の向上とそ作用が認められる（図 5 A）．これに対し，その長期的維持を可能にする（図 4）．また，その中枢投与は食行動や体重に影響しない（図れらが患者の自己管理によって行われるとこ

5 B）．体重減少は主に脂肪組織の蓄積脂肪量
肥満の科学 129

A

C

末梢投与
（g/W）
3
（g/W）
40
2.5
35
2
30
体
摂 25
重 1.5
食 20
変
量 15
1
化
10
＊＊
0.5
5
0
0
CONT AD IP
CONT AD IP
N.S.

中枢投与
B

N.S.
（g）
40
35
30
摂 25
食 20
量 15
10
5
0
対照 AD ICV

N.S.
（g/W）
2.25
2
体 1.751.5
重変 1.251
化 0.750.5
0.25
0対照 AD ICV

図5

＊

＊

C
A eD fa
e t
C -fa
A r- tD fa
C r- tA m fat
D -f
m at
A C h fatD a
C h rtA Ki eaD d rt
K ne
id y
ne
y

（g）
4
3.5
＊
3
組 2.5
2
織
重 1.5
1
量
0.5
0

D

対照

AD IP

WAT

LIVER

アディポネクチンの抗肥満作用

A．アディポネクチンの末梢投与は摂食量に影響せずに，体重を減少させる．B．アディポネク
チンの中枢投与は摂食量や体重に影響しない．C．アディポネクチンの末梢投与により脂肪組
織重量が低下する．D．アディポネクチンの末梢投与により白色脂肪組織や肝臓の蓄積脂肪が減少する．

の減少によるもので（図 5 C），特に白色脂肪るもので，BAT UCP1 の発現低下も認められ組織や肝臓の脂肪が減少する（図 5 D）．また，る．すなわち，グレリンにはアディポネクチ

BAT UCP1 の発現亢進を伴っており，アディンとは逆に，エネルギー消費抑制による脂肪ポネクチンの抗肥満作用が中枢レベルではな

蓄積作用があると考えられる．グレリンは毎く，末梢作用によって発揮されること，さら回の食事摂取に対応して胃から分泌されるたにエネルギー摂取への影響ではなく，エネル

め，末梢における脂肪沈着を規定する要因とギー消費亢進によるものであることが示唆さして肥満治療の面からも重要視する必要があ

れる．

る．

2）グレリンの脂肪蓄積作用3）リズムの重要性

グレリンは強力な摂食促進物質であるた

上述したように，末梢エネルギー代謝にはめ，グレリンの投与によって体重が増加する．

摂取エネルギーとは独立して脂肪沈着を規定したがって，グレリンの末梢作用を解析する

する因子が存在する．その治療手段として β3ために，摂食量に影響しない少用量のグレリ

アゴニストなどの薬物療法，外科手術によるンを投与し，体重変動や蓄積脂肪量への効果

分泌グレリンの低下などが議論されている．

を調べた．グレリンの少量投与は，摂食量にわれわれは，この末梢エネルギー消費に対す影響しないにもかかわらず体重を増加させる治療的アプローチとして，食行動やライフる．体重増加は白色脂肪組織の重量増加によ

スタイルのリズムに注目している．肥満動物

130 第 124 回日本医学会シンポジウム

には食行動の概日リズムの破綻が認められるけを問題にするのではなく，食行動調節系のが，そのリズムの修正は摂取エネルギーには

空間的アンバランスの是正，さらにその時間影響せずに減量効果を発揮する．ヒトの食事的役割分担にも注目したアプローチが必要で誘導性エネルギー消費は朝から夜へと低下しあると考える．

てくる．それにもかかわらず，ヒトでは朝食の欠食や夜遅い時間の夕食，夜間の間食など〔文献〕が増え，夜型のライフスタイルが定着しつつ

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feeding behavior. Diabetes 1999 ; 48 : 2286―2291.
2）Hidaka S, Yoshimatsu H, Kondou S, et al : Chronic
central leptin infusion restores hyperglycemia independently of food intake and insulin level instreptozotocin-induced diabetic rats. FASEB J 2002 ;16 : 509―518.
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Diabetes 2001 ; 50 : 376―384.
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8）Yoshimatsu H, Chiba S , Tajima D , et al : Histidine
Suppresses Food Intake through Its Conversion into
Neuronal Histamine. Exp Biol Med 2002 ; 227 : 63―
68.
9）Yoshimatsu H, Tsuda K, Niijima A, et al : Histidine induces lipolysis through sympathetic nerve in white
adipose tissue. Eur J Clin Invest 2002 ; 32 : 236―
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10）Masaki T, Chiba S, Yasuda T, et al : Peripheral, but
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Diabetes 2003 ; 52（9）: 2266―2273.

ある．すなわち，このリズムの破綻がエネル
ギー消費系とのアンバランスを生み，肥満を助長すると考えられる．事実，グラフ化体重
日記による解析では波形すなわち食行動リズ
ムの規則化と体重減少には有意の相関がある．

おわりに食行動の問題は，実際の食事摂取の場面だけで解決できるものではない．ヒトの食行動の流れを考えると，食物の存在，環境要因など認知性調節が関与する食事前の時期，実際の食事時期，代謝産物や内臓感覚を情報源として，代謝性調節によって満腹感が形成される食事終了時期がある．肥満症患者では，各時期に調節系の異常が浮かび上がってくる．
「スーパーマーケットでおいしそうなものを見たら，つい買いすぎた」という肥満症患者の訴えは，治療すべき問題点が実際の食行動
以前に存在することを教えてくれる．すなわ
ち高次脳機能からのアプローチが必要である．食行動を開始すれば摂取カロリー量，栄養バランスなど食事内容自体が問題となる
し，早喰いなどの食べ方の問題も出てくる．
ここには視床下部機能からのアプローチが対応している．
そして食後には，
摂取エネルギーはどのように消費されるか，余剰エネルギーはどのように脂肪沈着へ向かうかという問題が生じ，ここでは末梢エネルギー代謝からのアプローチが必要である．
このように，今後の肥満症治療にあたっては，食事や運動によるエネルギーバランスだ

肥満の科学 131

あれもヒスタミンの効果だと思います．拒食

質

疑

応

答

症の患者さんで食べない方が試験の成績が非常に上がったりします．
また，集中力が上がっ座長（門脇） どうもありがとうございまして不眠になったりもします．これらも，神経た．非常に新しい，しかもみなさんが非常にヒスタミンがエネルギー欠乏状態で上昇する

納得できる考え方を説得力ある語りでいただ

ことから考えると，ヒスタミンによる作用だ

きました．

と思われます．また，オレキシンにもそのよ斉藤昌之（北海道大） 咀嚼のことで質問させていただきます．私どもは以前全く同じ液

うな効果があると思います．
座長

大リーグのピッチャーなどもガムを体飼料をラットに，ガストリックチューブで噛んでいることが多いのですが，意味がある

直接胃内に投与した場合と，口から通常に投ことかもしれませんね．

与した場合で，2 週間飼育すると，口をバイパ

井村裕夫（日本医学会幹事） 摂食の問題をスしたほうが褐色脂肪での交感神経の活動が研究するときには，先生も指摘されたことで落ち，褐色脂肪のさまざまな代謝機能が落ち，すが，動物と人間で大きく違います．もちろ

最終的には体脂肪が 10％ 増えるというデー

ん動物実験で再現できる部分も相当あると思タを出しています．その場合は咀嚼といういますが，人間の場合には大脳が関与していファクターは入ってきませんが，味覚の役割て非常に難しいところもあると思います．誰が非常に大きいのではないか，つまりおいし

かが言っていましたが，「食う」と「食べる」はいから食べるということと同時に，おいしい

違う．
「食う」は命を維持するために摂食する

ものは褐色脂肪を活性化してエネルギー消費

もので，動物はすべてそうである．人間もかも増やすのではないかと提案しました．そのつてはそうであった．ところが「食べる」は中にさらに咀嚼が加わると，たとえば味のよ

人間の一つの文化になっていて，その点ではいガムをいつも噛んでいるとやせに通じるの

大きく違うというものでした．

かという話に進むのではないかと思います

みんなで食事をして，楽しくてずいぶん飲が，それについてのお考えは何かありますか．

んでしまったというのは人間だけで，ほかの吉松

結論からいいますと，先生 が お っ

動物ではそういった行動はみられない．そうしゃるように咀嚼によってヒスタミンが上昇いう意味で人間の摂食の研究では，大脳皮質し，摂食抑制作用やエネルギー消費亢進作用をどう攻めていくのかは非常に大きな問題でを介して抗肥満作用を示すことを考えておりはないかと思います．

ます．ただあのデータは最終的に味覚のこと

先生のところは行動科学的なことをされてをネグレクトしていません．しかし神経のパおり，肥満者の食行動が一部出ましたが，嗜スウェイから考えると，咀嚼の可能性が高い

好の変化についてもかなりあるでしょうか．

と考えられます．先生がおっしゃるように，

たとえば甘いものが好きだ，油っこいものが咀嚼の効果を一番見やすいのはガムを噛んだ

好きだということが肥満者にはあるのでしょ

ときの覚醒レベルです．神経ヒスタミンにはうか．

覚醒調節作用があり，ガムを噛むことで眠気

吉松

先生のおっしゃるとおりで，私の三を覚ますのは，私はヒスタミンの効果だとつのテーマ中でサイエンスが比較的薄いのは思っています．100 m 走の選手が出走前にガ大脳皮質など高次脳機能のことです．ヒトをムを噛んだりして集中力を高めていますが，使って脳のことを研究するのは非常に難しい

132 第 124 回日本医学会シンポジウム

ことです．脳科学の領域がほかのモレキュ

モチベーションに属する脳機能を，いまのレラーの領域から遅れているのも，そういうこ

ベルでディテクトするのは非常に難しいこととが原因だろうと思っています．

だと思います．しかしだんだんそういうレベ

肥満のことに関していえば先生のおっしゃるとおりで，肥満症患者に非常に特徴的なこルに近づいてはきているところです．
井村

食べさせると運動機能のほうに出てとがあります．しかし重要なことは，従来のしまいますが，空腹にしておいて，食物を見医者なり，看護師なり，栄養士が，太っていせることによって大脳のどの部分が興奮する

る人は食べすぎだ，運動不足だと決めつけてのかというあたりはおもしろいのではないか

いたのは必ずしも正しくないということでと思います．

す．運動をしっかり行っても太る人は太ると吉松

心を脳で解明するのは，脳を研究さころがあります．先生がおっしゃった，甘いれている伊藤正男先生（理化学研究所）やみものが好きだというのはかなり多いパターン

なさんの夢ですから研究が進んでいますが，ですが，患者全員がそうだと決めつけては治かなりよいところへ行っているけれども，や療には入れません．患者さんそれぞれ固有のはり心は難しいですね．

ずれ，特性を見つけることが私どもの方法論

座長

たとえば味覚や嗅覚は G 蛋白共役

で，そこでディスカッションしながらやせさ型受容体がたくさんの種類があって成り立っせるようにしています．

ているという考え方が出てきて，そのような井村

一概には言えなくて，非常に多様性

がある．
吉松

一概に言わないようにしています．

ところから中枢への投射が相当わかりつつあるとは思います．
吉松

食行動に関して脳内の調節物質や受食べすぎだ，甘いものが好きだというのは，容体のメカニズムは，昨日中尾先生がおっ

こちらはなるべく言わない．患者さんがそれしゃったとおりかなりわかっています．僕らに気づくかどうかです．

が大学院時代に摂食中枢，満腹中枢と簡単に井村

たしかに人間で調べるのは難しいの言っていた時代から比べると驚くほどの進歩ですが，最近ファンクショナル MRI など，画だと思います．ただ問題はいま井村先生が像的には大脳にアプローチできるようになっおっしゃったことで，ヒトの場合は視床下部てきています．こういった摂食行動の異常との制御ではないところが肥満症を生む．ここ

脳の画像的なアプローチはかなり研究が進んのアプローチはなかなか難しいことです．

でいますか．
吉松

座長

井村先生のご質問とも関係します

私が九州大学にいたころにそのようが，私どもも坂田利家先生（中村学園大），吉なアプローチの話もありましたが，この 10

松先生にご指導いただいて，食行動質問票と年，ほとんど進んでいないと言ったほうがよ

1 日 4 回体重測定法を肥満の患者全員に実施

ろしいと思います．たとえば食べるときに脳して非常によいと思っています．しかし一つのいろいろな画像を撮ると，運動機能の場所わからないのは，食行動質問票の中で「水をが光ります．しかし視床下部ではほとんど活飲んでも太る体質」という項目に，多くの肥動性の変化がディテクトできません．脳神経満者がイエスとつけますが，それは明らかにの運動機能による活動性の変化が相対的に著ずれであり，くせです．こちらから見ると合明であったということです．そこが非常に難理的でないようなずれやくせに対して，どのしいところです．ましてや心理学的な嗜好やようなアプローチをして是正をしたらよいの
肥満の科学 133

か．そこが実践的に難しいことがあります．
吉松

タミンはブラッドブレインバリアの物質の透長年患者さんを診ていますと，患者

過性，ヒスチジンの透過性などを制御していさんの考え方を無理に是正するというよりるという話がありまして，それはそれでおもは，なるべく放っておくことが重要ではない

しろい話です．現時点での実験結果から考えかと考えるようになりました．患者さんがやますと，ヒスタミンによる db/db マウスの抗せるわりには，私だけが太っている感じです

肥満作用はレプチン抵抗性を改善しているこが，私の患者では 50 kg とか 40 kg，すごく落とによるものではないと理解しています．神ちる人がいます．あなたはなぜそんなに落ち

経ヒスタミンはレプチンの下流ですから，レ

ましたかと聞きますと，「先生が何も教えてく

プチンが効こうが効くまいがヒスタミンは独れないから」とおっしゃる．これは耳が痛い

立して食べることを抑制し，脂肪分解を促進のですが，医者としてははっと気づかされまさせます．したがって，レプチン抵抗性とはした．

独立した現象だと考えています．

座長

ガミガミ言ってやせることはまずな

いですね．
吉松

そういうことです．まさしく患者さ

中尾

レプチン抵抗性がある状態でも起こりうるということですね．
吉松

そうです．db!
db でも，食餌誘導性

んによる自己管理がうまくいっているというの肥満マウスモデルでヒスタミンを投与してことです．私がワーワー言っているようなも，同じようなことが起こります．

ケースでは患者さんはやせていない．やせた中尾

咀嚼法は，実際に患者さんに行う場

人は，私がよかったよかったと言って，いつ合，顎関節症や歯の健康に悪影響をおよぼさもニコニコしているという感じです．要する

ないかという点での先生のご経験はいかがでに患者さんが自分自身でどう行動を変化させすか．

るか，そのための動機づけをどう高めていく

吉松

かが重要です．
座長

質問に自分が答えている間に，そういうことを患者さんが考えるみたいですね．
吉松

私どもから指図をすればするほどや

いまのところ顎関節症の経験はあまりありません．
中尾

先生が咀嚼法を普及されたあと，増えたということはないですか．
吉松

それはないと思います．私どもが小せない．何も言わなければやせる．どうもそさいときから，親によく噛めと言われていた

ういう感じかなと，
このごろは思っています．

のは本当だなと実感しています．

中尾一和（京都大） db!
db マウスを使っ中尾

満 腹 感 で す が，メ ラ ノ コ ル チ ン 4て実験しておられて，ヒスタミンの有効性が受容体欠損の患者さん，リポジストロフィーあるということは，少なくともレセプターまの患者さんを診ていますと，患者さんの空腹での異常に伴うレプチン抵抗性はヒスタミン感の訴えは非常に強いのですが，すべてが夜で改善される．
すなわち脳血管関門の通過性，間の空腹感です．この患者さんの病態に夜間あるいはレセプターレベルの段階の機能絡みの空腹感が大きく絡んでいるだろうというこのところで抵抗性が起こっているとすれば，とはわかります．先生がお見せになった朝食

ヒスタミンはレプチン抵抗性の状態でも効き前，夕食前の肥満者の満腹感ですが，食後のうると，先生の動物実験のデータからは言え満腹感は健常者と肥満者で差があるのです

ますか．

か，ないのですか．

吉松

非常におもしろいお話ですが，ヒス

134 第 124 回日本医学会シンポジウム

吉松

あのような調査法では調べておりまらないと思います．

せん．
中尾

できないということですか．

吉松

これは冗談ですけど，僕は先生を見て，ス

可能とは思いますが，満腹感覚もず

マートな先生には肥満治療は向いていないな

れていると思います．この調査法は定量的なと思います．患者の独特の感覚は太った人間

ものはなく，スケールにポンと線を入れるもでないとわからないところがありまして，たのです．食後の問題についてはいろいろとば

ぶん先生が説明されても，患者さんはちんぷ

らつきがあり，
評価しにくいように思います．

んかんぷんです．まあ，これは私がよく使う

中尾

最後に，ヒスタミンは SSRI（セロト

言い訳と思って聞いてください．

ニン再取り込み阻害薬）や SNRI（セロトニ

山内敏正（東京大） 中尾先生のご質問とも

ン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）と関連しますが，レプチン抵抗性をいかにバイいう薬剤は可能なのでしょうか．つまり再取パスするかというのは非常に大事だと思いま

り込みのメカニズムがどれだけ貢献している

す．先生がお示しになった必須アミノ酸であか，それはいまある薬の中からどれだけ応用るヒスチジンがヒスタミンに変換され抗肥満ができるかということです．

作用を示したということで，大変興味深い

吉松

ヒスタミンを放出させる神経終末のデータをありがとうございました．コント

プレシナプティックレベルというか，神経のロールよりも体重が減ったというデータを示

作用部位の反対側のレセプターをオートレセ

されましたが，一つは pair-fed にしたときに，プターといいますが，ヒスタミン系には H3

ヒスタミンと同様にエネルギー消費の亢進な受容体があります．H3 受容体に作動する薬はどを介して抗肥満効果などがあったか．
また，

すでにいくつかありますので，ヒスタミンをヒスチジンを 5％ の濃度で今回投与された出す，または止めるということは薬理学的なというデータをお示しいただきました．イワ

方法論としては可能です．うつ病なども覚醒

シや鰹節にヒスチジンが多く含まれていたとレベルに関係していますから，ヒスタミン系

いうことですが，実際の治療に向けて，どれを用いてそのようなアプローチをしている研ぐらいの濃度までヒスチジンの含有量を下げ究者もいます．従来の抗うつ薬の SSRI と似ても効果が認められるか，そのあたりに関したようなレベルでの薬物の開発はできるとて情報がありましたら教えていただきたいと言ってもよろしいと思います．しかし肥満に思います．

対してどうかというアプローチは，世界的に吉松あまりありません．

正常体重といいますか，普通のラットでヒスチジンが UCP にどうかというとこ

永井良三（東京大） 肥満の方は，食を舌やろまでは行いました．それから交感神経活動

歯で味わうのではなく，喉越しで刺激を得てについても効果があることを確かめていまいるということはないのでしょうか．

す．先ほど出したのは最近の肥満動物を用い

吉松

ご覧の通り私も太っていますので，たデータですので，摂食量だけではなく，ヒ

むしろ私がどうかということでお答えしたほスチジンに関して UCP がどう動くかは，これうがよろしいと思いますが，結論からいいまからというところです．少なくともヒスタミ

すと，そうではないですね．一口入れて，噛ンの場合は食べることだけではなく，UCP

んでいる間に次を入れたくなる．それが近い

機能が大きいのは事実です．しかし今日お話

ような気がします．少なくとも私はそういうししたかったのは，末梢のエネルギー消費作

感じです．この感じは太った人でないとわか用の多い少ないというのは結構体重に大きい
肥満の科学 135

影響を与えるということです．食事量だけでないぐらいパターンが違います．そういう意はないなという気がしています．

味では青魚は圧倒的にヒスチジンが多いの

もう 1 点は非常に重要なご指摘で，5％ ので，食事療法に 5％ というのはちょっと多い

ヒスチジンは相当な量です．今日の私の話だのですが，これからはどうにか応用できるのけですと，イワシでも食べておけばやせるかではないかと思っています．

なと思うでしょうが，人間にそのまま換算し座長

江崎先生，魚の摂取が死亡率を 20てよいかどうかわ か り ま せ ん が，イ ワ シ 1％減らすということをおっしゃっていました

匹に 1 g ぐらいのヒスチジンが含まれているが，どういう魚の脂がよいのですか．いまのので，毎食にイワシ 5 匹ぐらいは食べないとヒスチジンの立場からいうと青魚がよさそう

いけないくらいの量になります．

ですが．

魚の話が出ましたので，ついでに申し上げ江崎治（国立健康・栄養研） 疫学スタ

ますが，昨日井村先生が発生学のことをおっ

ディは魚全部を入れているので，魚のどの成しゃいましたが，私は水産庁の共同事業に分が効果を示しているのかはわかりません．

ずっと参加しており，水産関係の先生方から

魚自体にはヒスチジンもタウリンも入っていさまざまなお話をうかがいました．魚の脂やますし，EPA，DHA など総合的に抗肥満に動筋肉のアミノ酸構成は，非常に特有なパター

くような成分が入っています．その機序がそンをしています．遠洋魚と近海魚では脂のつれぞれ違うと思います．その機序をはっきりき方やその構成成分が全然違う．それから魚させていただければよく理解が進むと思っての旬といいますが，あれは脂のことで，季節います．

性がものすごくある．
魚の脂の研究をしたら，座長

ヒトの脂のつき方がだいたいわかるのではな
いかというぐらい，すばらしいデータを水産

青魚に EPA が多く，それが抗肥満作用があるというのはいかがですか．
江崎

青魚（サンマ，イワシ）にも DHA，関係の方はお持ちです．ただメカニズムはよ

EPA は多く含まれていますが， 脂の多い魚，

くわかっていません．

特にトロにより多く含まれています．

その中でヒスチジンの含有量も遠洋魚と近海魚，青魚，赤魚で全く違う．同じ魚と思え

136 第 124 回日本医学会シンポジウム

座長

わかりました．吉松先生，大変おもしろい話をどうもありがとうございました．