CQ10-1 詳細版
CQ10-1：薬剤抵抗性てんかんにおいて迷走神経刺激 (VNS) を薬物療法に加えて行うべきか？

推奨：薬剤抵抗性てんかんにおいて迷走神経刺激を薬物療法に加えて行うことを提案する(GRADE 2C，推奨の強さ「弱い推奨」／エビデンスの確実性「低」)●付帯事項：迷走神経刺激は，原則的に根治的開頭手術の適応がない症例に考慮される．迷走神経刺激装置の植え込みは，植え込み実施施設で全身麻酔での手術が必要である．植え込み後は，植え込み実施施設ないし指導管理施設でのフォロー・アップが必要となる．
1. 背景，この問題の優先度
適切な 2 種類の抗てんかん薬を使用しても発作が抑制できない薬剤抵抗性てんかんでは，
さらに薬剤を追加しても，効果は限定的である．迷走神経刺激は，抗てんかん薬に上乗せして，発作頻度を低下させる効果が期待されている．開頭での脳外科手術と比較すると発作抑制効果は低いが，低侵襲であり，根治的開頭手術の適応がない場合の治療オプションの一つとして選択されることがある．
2. 解説
エビデンスの要約
薬剤抵抗性てんかんを対象として迷走神経刺激の有効性を検討したランダム化比較試験(randomized controlled trial; RCT) は，1 件 1) のみであった．そのため観察研究を用いることも検討したが，発作頻度減少や気分の変化といったアウトカムがプラセボ効果を受けやすいものであったため，1 件の RCT を優先することとした．
効果について，発作頻度 50%低下に対する相対リスクは 1.34（95%信頼区間 0.59～3.04）
であり，NNT (Number needed to treat の略で，1 人のアウトカムを達成するために何人が治療を受ける必要があるかという指標) は 25 であった．気分の変化については，評価ス
ケール QOLIE-89 (89-item Quality of Life in Epilepsy Inventory)，CES-D (Centre for
Epidemiologic studies Depression scale)，NDDI-E (Neurological Disorders Depression
Inventory in Epilepsy scale) において，介入群と対照群で有意差はなかった．気分の変化に関して CGI-I (Clinical Global Impression of Impression Important scale) という 7 段
階の評価スケールでは唯一統計学的な有意差があったものの，その差は 0.5 (95%信頼区間
0.99~0.01) と効果は小さかった．重篤な有害事象について，介入群でのみみられた声帯麻痺，短時間の呼吸停止は一過性であり，後遺症を残さなかった．発声障害の有害事象は，介入群と対照群で有意差はなかった．

注意点として，選択された RCT は，割り付けに対する患者の強い希望を反映して参加者が集まらず，スポンサーの意向により早期打ち切りとなったものであった．そのため，アウ
トカムの検出力が不足している可能性がある．
3. パネル会議
3-1. アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか？
集まった研究はバイアスのリスクが全体的に高く，全てのアウトカムにおいて serious と判定して 1 段階グレードダウンした．結果の非一貫性は研究が 1 件しかなかったのでグレードダウンしなかった．非直接性も問題なく not serious とした．不精確さはいずれの検討においても信頼区間が臨床判断閾値をまたぐものが多く，1 段階または 2 段階グレードダウ
ンすることにした．出版バイアスについては，研究が 1 件しかなかったため，グレードダウ
ンしなかった．このため，各アウトカムのエビデンスの確実性は，発作頻度 50%以下，重篤な有害事象，発声障害が「非常に低」，それ以外のアウトカムが「低」であり，全体的なエ
ビデンスの確実性は，「非常に低」とした．
3-2. 利益と害のバランスはどうか？
RCT が 1 件しかなかったため，効果推定値の確実性が低く，利益と害のバランスを考えるのが困難であった．
3-3. 患者の価値観や好みはどうか？
個人個人で，アウトカムの重要度のおき方に違いがあり，おそらく多様性がある．発作頻度の減少を重視する患者もいれば，副作用のリスクを重視する患者もいることに留意する必要がある．
3-4. 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか？
植え込み実施施設で，全身麻酔での手術となる．迷走神経刺激は保険適用となっており，
植え込み術は 24,350 点，交換術は 4,800 点である (2018 年 1 月 11 日現在)．また，バッ
テリー消費に伴うジェネレーターの交換が数年に一度必要であり，再手術を要する．難治性てんかんに対する効果とこれらを勘案し，中等度のコストと判断した．
3-5. 推奨のグレーディング
パネル会議での話し合いでは，負担，コストについては中等度であり，他に治療の選択肢が多くないことを考えると，害や負担，コストを負っても効果を期待して行うことは妥当ということで，「薬剤抵抗性てんかんに対して，迷走神経刺激を行うことを提案する」とする
ことに全会一致で決定した．なお付加的な考慮事項として，パネル会議において，患者家族
から「社会的な制約の克服の望みがある．何か方法があれば選択肢の一つにしてほしい」と

いう意見が出された．
4. 関連する他の診療ガイドラインの記載
本邦では，2012 年に日本てんかん学会から「てんかんに対する迷走神経刺激療法の実施
ガイドライン」2) が公表され，「VNS は薬剤抵抗性てんかん発作に対して緩和効果がある．
【推奨度 A】」とされている．また，2013 年には米国神経学会から「てんかん治療のための迷走神経刺激」3) と題されたガイドライン・アップデートが公開され，迷走神経刺激が数年の時間経過と共に効果的になってくる可能性があることや，小児における効果 (50%を超える発作減少のアウトカム達成が 55% (95%信頼区間 50~59%))，小児では成人に比べて感染リスクが増すこと (オッズ比 3.4 (95%信頼区間 1.0~11.2)) などが記載されている．
迷走神経刺激の適応は，国内外のガイドラインならびに国際てんかん連盟からの推奨において，原則的に根治的開頭手術の非適応例とされている 2-4)．
5. 治療のモニタリングと評価
迷走神経刺激の実施に際しては，刺激条件の調整，合併症への対応，機器トラブルへの対処ができる態勢が必要である．モニタリングと評価は，専門の医師ないしはその指導を受けた医師が専門的知識にもとづき行う．
6. 今後の研究の可能性
本 CQ で対象とした RCT は，バイアスのリスクが高く，より質の高い RCT が望まれる．
また，どのような患者に効果があるのかといった good responder (反応良好者) の抽出や発作重積への効果に着目した研究も今後の研究課題である．
7. 本 CQ で対象とした RCT 論文
Ryvlin 20141)
8. 資料一覧 後出
資料 CQ10-1-01 フローダイアグラムと文献検索式
資料 CQ10-1-02 アブストラクトテーブル
資料 CQ10-1-03 Risk of bias テーブル
資料 CQ10-1-04 Risk of bias サマリー
資料 CQ10-1-05 Risk of bias グラフ
資料 CQ10-1-06 Forest plot
資料 CQ10-1-07 Summary of findings (SoF) テーブル
資料 CQ10-1-08 エビデンスプロファイル
資料 CQ10-1-09 Evidence-to-Decision テーブル

参考文献
1. Ryvlin P, Gilliam FG, Nguyen DK, et al. The long-term effect of vagus nerve
stimulation on quality of life in patients with pharmacoresistant focal epilepsy: the
PuLsE (Open Prospective Randomized Long-term Effectiveness) trial. Epilepsia
2014 ; 55(6) : 893-900.
2. 川合謙介, 須貝研司, 赤松直樹, 他 (日本てんかん学会ガイドライン作成委員会). てん
かんに対する迷走神経刺激療法の実施ガイドライン. てんかん研. 2012 ; 30(1) : 68-72.
3. Morris GL 3rd, Gloss D, Buchhalter J, et al. Evidence-based guideline update: vagus
nerve stimulation for the treatment of epilepsy: report of the Guideline Development
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2013 ; 81(16) :1453-1459.
4. Cross JH, Jayakar P, Nordli D, et al. Proposed criteria for referral and evaluation ofchildren for epilepsy surgery: recommendations of the Subcommission for PediatricEpilepsy Surgery. Epilepsia. 2006 ; 47(6) : 952-959.

資料 CQ10-1-01:フローダイアグラムと文献検索式
文献検索
PICO
P: 薬剤抵抗性てんかん患者 (subgroup として小児) に
I: 迷走神経刺激を行うと
C: 薬物療法のみの場合に比べてO: 発作は抑制されるか (25, 50, 75%)
治療継続率は低下するか
発声障害・嗄声は増えるか
咳は増えるか疼痛は増えるか
Mood は改善するか (=mood change)
検索式
PubMed 検索：2016 年 9 月 28 日
#1 Search (("drug resistant epilepsy"[mesh] OR ((epilepsy OR seizures OR convulsions) AND (intractable OR
refractory))))#2 Search ("vagus nerve stimulation"[mesh] OR ("vagal nerve" AND stimulation) OR ("vagus nerve" AND"electric stimulation therapy"))#3 Search (randomized controlled trial[pt] OR meta-analysis[pt] OR randomized OR blind OR observation* OR
cohort OR "follow-up" OR cross OR case OR series OR prospective OR retrospective OR placebo OR trial)#4 (#1 AND #2 AND #3)
Cochrane CENTRAL:2016 年 9 月 28 日
(epilepsy OR seizures) AND vagus nerve stimulation

1

CQ10-1-01 文献検索フローダイアグラム（PRISMA 2009 改変）

データベース検索で同定された研究

同定Medline（PubMed）

361 件

Cochrane CENTRAL

83 件

検索で同定された研究

ス
ク
リ
｜
ニ
ン
グ

n=444
重複研究
n=35
重複研究を除外した研究
n=409

タイトル・アブストラクトスクリーニ
ングで除外基準に該当した研究
n=378

適
格
性

フルテキストで適格性を評価した研究
n=31
除外基準に該当した研究
n=30

組
み
入
れ

対象患者（疾患）が異なる

1件

介入が異なる

3件

対照が異なる

7件

研究デザインが異なる

19 件

メタアナリシスに組み入れた研究
n=1
発作頻度 50%以下

1件

気分 (mood) ：QOLIE-89 mental health score の変化

1件

気分 (mood) ：CES-D の変化

1件

気分 (mood) ：NDDI-E の変化

1件

気分 (mood) ：CGI-I の変化

1件

重篤な有害事象

1件

発声障害

1件
2

資料 CQ10-1-02: アブストラクトテーブル

Ryvlin 2014（PuLsE）

著者名 発表年 （Forest plot表示）

著者名

Ryvlin P, Gilliam FG, Nguyen DK, Colicchio G, Iudice A, Tinuper P, Zamponi N, Aguglia U, Wagner L, Minotti L, Stefan H,
Boon P, Sadler M, Benna P, Raman P, Perucca E

タイトル

The long-term effect of vagus nerve stimulation on quality of life in patients with pharmacoresistant focal epilepsy: the
PuLsE (Open Prospective Randomized Long-term Effectiveness) trial.

書誌情報
citation

Epilepsia. 2014 ; 55(6) : 893-900.

PMID

24754318

研究デザイン
study design

randomized trial

国ヨーロッパ，カナダ

人数

介入群 48名, 対照群 48名

年齢16～75歳組み入れ基準inclusion criteria

難治性てんかん (部分発作の既往が 2年以上あり，抗てんかん薬で十分にコントロールできない患者．さらに (1) 過去に少なくとも 3剤の抗てんかん薬でコントロールできなかった，(2) 介入の前少なくとも 1ヶ月以上，定常状態である抗てんかん薬で治療されている，(3) 試験参加前 2ヶ月間に，運動性の要素がある部分発作を月 1回以上起こしている)

除外基準
exclusion criteria

心因性非てんかん発作，遺伝性全般性てんかん

患者
Patients（Participants,
Problems）

組み入れ期間その他
介入1
intervention1

2006年2月～2008年7月
当初の目標 (362名) ほど参加者が集まらず，スポンサーの意向により早期中止された．その結果，介入群 85% (46/54), 対照群 81% (47/58) が途中で脱落することとなった．

迷走神経刺激＋抗てんかん薬

介入2intervention2
介入／比較Interventions/Comparisons（Exposure/Contols/Comparators）

アウトカム
Outcomes

介入3
intervention3
介入4
intervention4
比較
comparison

抗てんかん薬観察期間

ベースライン 期間 8週間, 治療期間としてランダム化後 104週間

outcome1

12か月の発作 50%以上減少 (ベースラインと比較)

outcome2

12か月後の気分 (mood) ：QOLIE-89 (89-item Quality of Life in Epilepsy Inventory) mental health score の変化

outcome3

12か月後の気分 (mood) ：CES-D (Centre for Epidemiologic studies Depression scale) の変化

outcome4

12か月後の気分 (mood) ：NDDI-E (Neurological Disorders Depression Inventory in Epilepsy scale) の変化

outcome5

12か月後の気分 (mood) ：CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement scale) の変化

outcome6

重篤な有害事象

outcome7

発声障害
治療からの脱落というアウトカムについては，試験打ち切りのため評価困難．発作の 50%以上減少は両群間で差はない．気分 (mood) においては，CGI-Iスコアで有意差があったものの，他のスケールでは有意差はなかった．

結論
Conclusion

資料 CQ10-1-03: Risk of biasテーブル
Outcome

12か月の発作50%減少

risk of bias判定

serious (-1)
risk of bias評価番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Ryvlin 2014番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Ryvlin 2014

ブラインド
blinding
ランダム割付順番
不完全なアウトカ 選択されたアウトカ
研究内でのrisk of
割り付けの隠蔽化
その他のバイアス
の生成
ムデータ
ムの報告
bias
allocation
Other sources of
研究参加者と治療
random sequence
incomplete
selective outcome
Risk of bias withinconcealment
bias
提供者
アウトカム評価者
generation
outcome datareportinga study
participants and outcome assessors
personnel
Low risk

Low risk

High risk

High risk

High risk

Low risk

High risk

risk of biasコメント

中央音声サービス

中央音声サービス

オープンラベルオープンラベル介入群 2名，対象群 7名
デバイスの会社がスポンが早期打ち切りにより脱 プロトコールに定められたサーであり，試験に介入し落．対照群 1名が治療効 ものが報告されているている．
果不十分のため脱落．

Unclear risk

資料 CQ10-1-03: Risk of biasテーブル

Outcome12か月後の気分 (mood) ：QOLIE-89(89-item Quality of Life in Epilepsy
Inventory) mental health score の変化

risk of bias判定

serious (-1)

risk of bias評価番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Ryvlin 2014番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Ryvlin 2014

ブラインド
blinding

ランダム割付順番
不完全なアウトカ 選択されたアウトカ
研究内でのrisk of
割り付けの隠蔽化
その他のバイアス
の生成
ムデータ
ムの報告
bias
allocation
Other sources of
研究参加者と治療
random sequence
incomplete
selective outcome
Risk of bias withinconcealment
bias
提供者
アウトカム評価者
generation
outcome datareportinga study
participants and outcome assessors
personnel
Low risk

Low risk

High risk

High risk

High risk

Low risk

High risk

risk of biasコメント

中央音声サービス

中央音声サービス

オープンラベルオープンラベル介入群 2名，対象群 7名
デバイスの会社がスポンが早期打ち切りにより脱 プロトコールに定められたサーであり，試験に介入し落．対照群 1名が治療効 ものが報告されているている．
果不十分のため脱落．

Unclear risk

資料 CQ10-1-03: Risk of biasテーブル

Outcome12か月後の気分 (mood) ：CES-D(Centre for Epidemiologic studies
Depression scale) の変化

risk of bias判定

serious (-1)

risk of bias評価番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Ryvlin 2014番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Ryvlin 2014

ブラインド
blinding
ランダム割付順番
不完全なアウトカ 選択されたアウトカ
研究内でのrisk of
割り付けの隠蔽化
その他のバイアス
の生成
ムデータ
ムの報告
bias
allocation
Other sources of
研究参加者と治療
random sequence
incomplete
selective outcome
Risk of bias withinconcealment
bias
提供者
アウトカム評価者
generation
outcome datareportinga study
participants and outcome assessors
personnel
Low risk

Low risk

High risk

High risk

High risk

Low risk

High risk

risk of biasコメント

中央音声サービス

中央音声サービス

オープンラベルオープンラベル介入群 2名，対象群 7名
デバイスの会社がスポンが早期打ち切りにより脱 プロトコールに定められたサーであり，試験に介入し落．対照群 1名が治療効 ものが報告されているている．
果不十分のため脱落．

Unclear risk

資料 CQ10-1-03: Risk of biasテーブル

Outcome12か月後の気分 (mood) ：NDDI-E(Neurological Disorders Depression
Inventory in Epilepsy scale) の変化

risk of bias判定

serious (-1)

risk of bias評価番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Ryvlin 2014番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Ryvlin 2014

ブラインド
blinding
ランダム割付順番
不完全なアウトカ 選択されたアウトカ
研究内でのrisk of
割り付けの隠蔽化
その他のバイアス
の生成
ムデータ
ムの報告
bias
allocation
Other sources of
研究参加者と治療
random sequence
incomplete
selective outcome
Risk of bias withinconcealment
bias
提供者
アウトカム評価者
generation
outcome datareportinga study
participants and outcome assessors
personnel
Low risk

Low risk

High risk

High risk

High risk

Low risk

High risk

risk of biasコメント

中央音声サービス

中央音声サービス

オープンラベルオープンラベル介入群 2名，対象群 7名
デバイスの会社がスポンが早期打ち切りにより脱 プロトコールに定められたサーであり，試験に介入し落．対照群 1名が治療効 ものが報告されているている．
果不十分のため脱落．

Unclear risk

資料 CQ10-1-03: Risk of biasテーブル

Outcome12か月後の気分 (mood) ：CGI-I(Clinical Global Impression of
Improvement scale) の変化

risk of bias判定

serious (-1)
risk of bias評価番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Ryvlin 2014番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Ryvlin 2014

ブラインド
blinding
ランダム割付順番
不完全なアウトカ 選択されたアウトカ
研究内でのrisk of
割り付けの隠蔽化
その他のバイアス
の生成
ムデータ
ムの報告
bias
allocation
Other sources of
研究参加者と治療
random sequence
incomplete
selective outcome
Risk of bias withinconcealment
bias
提供者
アウトカム評価者
generation
outcome datareportinga study
participants and outcome assessors
personnel
Low risk

Low risk

High risk

High risk

High risk

Low risk

High risk

risk of biasコメント

中央音声サービス

中央音声サービス

オープンラベルオープンラベル介入群 2名，対象群 7名
デバイスの会社がスポンが早期打ち切りにより脱 プロトコールに定められたサーであり，試験に介入し落．対照群 1名が治療効 ものが報告されているている．
果不十分のため脱落．

Unclear risk

資料 CQ10-1-03: Risk of biasテーブル
Outcome

重篤な有害事象

risk of bias判定

very serious (-2)
risk of bias評価番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Ryvlin 2014番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Ryvlin 2014

ブラインド
blinding
ランダム割付順番
不完全なアウトカ 選択されたアウトカ
研究内でのrisk of
割り付けの隠蔽化
その他のバイアス
の生成
ムデータ
ムの報告
bias
allocation
Other sources of
研究参加者と治療
random sequence
incomplete
selective outcome
Risk of bias withinconcealment
bias
提供者
アウトカム評価者
generation
outcome datareportinga study
participants and outcome assessors
personnel
Low risk

Low risk

High risk

High risk

High risk

Unclear risk

High risk

risk of biasコメント

中央音声サービス

中央音声サービス

オープンラベルオープンラベル介入群 2名，対象群 7名
重篤な有害事象の定義が デバイスの会社がスポンが早期打ち切りにより脱プロトコルに記されていな サーであり，試験に介入し落．対照群 1名が治療効い．
ている．
果不十分のため脱落．

Unclear risk

資料 CQ10-1-03: Risk of biasテーブル
Outcomerisk of bias判定

発声障害

very serious (-2)
risk of bias評価番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Ryvlin 2014番号

著者名 発表年（Forest plot表示）

1

Ryvlin 2014

ブラインド
blinding
ランダム割付順番
不完全なアウトカ 選択されたアウトカ
研究内でのrisk of
割り付けの隠蔽化
その他のバイアス
の生成
ムデータ
ムの報告
bias
allocation
Other sources of
研究参加者と治療
random sequence
incomplete
selective outcome
Risk of bias withinconcealment
bias
提供者
アウトカム評価者
generation
outcome datareportinga study
participants and outcome assessors
personnel
Low risk

Low risk

High risk

High risk

High risk

Unclear risk

High risk

risk of biasコメント

中央音声サービス

中央音声サービス

オープンラベルオープンラベル介入群 2名，対象群 7名
が早期打ち切りにより脱 合併症の定義がプロトコ
落．対照群 1名が治療効 ルに記されていない．
果不十分のため脱落．

デバイスの会社がスポンサーであり，試験に介入している．

Unclear risk

資料 CQ10-1-04,05 Risk of bias サマリー, Risk of bias グラフ

12か月の発作 50%減少

Random sequence generation (selection bias)：ランダム割り付け順番の生成 (選択バイアス)
Allocation concealment (selection bias)：割り付けの隠蔽化 (選択バイアス)
Blinding of participants and personnel (performance bias)：研究参加者と治療提供者のマスキング (施行バイアス)
Blinding of outcome assessment (detection bias)：アウトカム評価者のマスキング (検出バイアス)
Incomplete outcome data (attrition bias)：不完全なアウトカムデータ (症例減少バイアス)
Selective reporting (reporting bias)：選択されたアウトカムの報告 (報告バイアス)
Other bias：その他のバイアス

資料 CQ10-1-04,05 Risk of bias サマリー, Risk of bias グラフ
12か月後の気分 (mood) ：QOLIE-89(89-item Quality of Life in Epilepsy
Inventory) mental health score の変化

資料 CQ10-1-04,05 Risk of bias サマリー, Risk of bias グラフ
12か月後の気分 (mood) ：CES-D(Centre for Epidemiologic studies
Depression scale) の変化

資料 CQ10-1-04,05 Risk of bias サマリー, Risk of bias グラフ
12か月後の気分 (mood) ：NDDI-E(Neurological Disorders Depression
Inventory in Epilepsy scale) の変化

資料 CQ10-1-04,05 Risk of bias サマリー, Risk of bias グラフ
12か月後の気分 (mood) ：CGI-I(Clinical Global Impression of
Improvement scale) の変化

資料 CQ10-1-04,05 Risk of bias サマリー, Risk of bias グラフ

重篤な有害事象

資料 CQ10-1-04,05 Risk of bias サマリー, Risk of bias グラフ

発声障害

資料 CQ10-1-06: Forest plot
アウトカム 10-1-1：12 か月の発作頻度 50%以下 (ベースラインと比較)

アウトカム 10-1-2：12 か月後の気分 (mood) ：QOLIE-89 (89-item Quality of Life in Epilepsy Inventory)
mental health score の変化

アウトカム 10-1-3：12 か月後の気分 (mood) ：CES-D (Centre for Epidemiologic studies Depression scale)の変化

アウトカム 10-1-4：12 か月後の気分 (mood) ：NDDI-E (Neurological Disorders Depression Inventory in
Epilepsy scale) の変化

1アウトカム 10-1-5：12 か月後の気分 (mood) ：CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement scale) の変化

アウトカム 10-1-6：重篤な有害事象

アウトカム 10-1-7：発声障害

2

資料 CQ10-1-07 Summary of findings (SoF) table:
CQ10-1：薬剤抵抗性てんかんにおいて迷走神経刺激（VNS）を薬物療法に加えて行うべきか？
患者: 薬剤抵抗性てんかん
介入: 迷走神経刺激 (VNS) ＋薬物療法
比較: 薬物療法
アウトカム

期待される絶対効果* (95%信頼区間)
薬物療法のリスク

12 か月の発作頻度 50%以下

相対効果：
リスク比 RR(95%信頼区間)

患者数
(研究数)

エビデンスの質(GRADE)

RR 1.34(0.59~3.04)

60(1 RCT)⨁◯◯◯

迷走神経刺激＋薬物療法における気分 (QOLIE-89) の変化の平均
は薬物療法群より 1.3 高い(1.56 低い~4.16 高い)-

60(1 RCT)⨁⨁◯◯

迷走神経刺激＋薬物療法における気分 (CES-D) の変化の平均は薬物療法群より 2.7 低い(6.54 低い~1.14 高い)-

60(1 RCT)⨁⨁◯◯

迷走神経刺激＋薬物療法における気分 (NDDI-E) の変化の平均は薬物療法群より 0.8 低い(2.26 低い~0.66 高い)-

60(1 RCT)⨁⨁◯◯

迷走神経刺激＋薬物療法における気分 (NDDI-E) の変化の平均は薬物療法群より 0.5 低い(0.99 低い~0.01 低い)-

60(1 RCT)⨁⨁◯◯

RR 1.79(0.45~7.13)

112(1 RCT)⨁◯◯◯

RR 4.69(0.23~93.70)

60(1 RCT)⨁◯◯◯

迷走神経刺激＋薬物療法のリス
ク
研究対象母集団323 (1,000 人中)(142~734)

241 (1,000 人中)

コメント

非常に低 a,b

リスクの低い母集団

161 (1,000 人中)(71~365)120 (1,000 人中)
リスクの高い母集団

643 (1,000 人中)(283~1,000)

480 (1,000 人中)

12 か月後の気分 (mood) ：QOLIE-89 (89-item Quality of Lifein Epilepsy Inventory) mental healthscore の変化
(QOLIE-89 の範囲: 0~100)

気分 (QOLIE-89) の変化 0

12 か月後の気分 (mood) ：CES-D (Centre for Epidemiologic
studies Depression scale) の変化(CES-D の範囲: 0~60)

気分 (CES-D) の変化 0

12 か月後の気分 (mood) ：NDDI-E (Neurological Disorders
Depression Inventory in Epilepsy
scale) の変化(NDDI-E の範囲: 6~24)

気分 (NDDI-E) の変化 0

12 か月後の気分 (mood) ：CGI-I (Clinical Global Impression of
Improvement scale) の変化(CGI-I の範囲: 1~7)

気分 (CGI-I) の変化 0

重篤な有害事象

研究対象母集団52 (1,000 人中)

93 (1,000 人中)(23~369)

低 a,c

低 a,d

低 a,c

低 a,c

非常に低 a,b

リスクの低い母集団
25 (1,000 人中)

45 (1,000 人中)(11~178)

リスクの高い母集団

発声障害

100 (1,000 人中)

179 (1,000 人中)(45~713)0 per 1,000

0 per 1,000(0 to 0)

非常に低 a,b*介入群のリスク (およびその 95％信頼区間) は，コントロール群におけるリスクと介入による効果 (およびその 95％信頼区間) にもとづいて推定した．

資料 CQ10-1-07 Summary of findings (SoF) table:
CQ10-1：薬剤抵抗性てんかんにおいて迷走神経刺激（VNS）を薬物療法に加えて行うべきか？
患者: 薬剤抵抗性てんかん
介入: 迷走神経刺激 (VNS) ＋薬物療法
比較: 薬物療法
アウトカム

期待される絶対効果* (95%信頼区間)
薬物療法のリスク

迷走神経刺激＋薬物療法のリスク

相対効果：
リスク比 RR(95%信頼区間)

患者数
(研究数)

エビデンスの質(GRADE)

コメント

GRADE ワーキンググループによるエビデンスの質のグレード
高：効果推定値の確信性が高く，真の効果は効果推定値の近くにある．
中：効果推定値の確信性が中程度である．効果推定値は真の効果に近いと思われるが，今後の研究によって効果推定値が変わる可能性がある．
低：効果推定値の確信性には限界がある．効果推定値は真の効果に近いが，今後の研究によって効果推定値が変わる可能性が非常に高い．
非常に低：効果推定値の確信性は非常に低い．真の効果は効果推定値と異なる可能性が高い．
a. マスキングがされておらず，アウトカムの評価に影響が及ぶため
b. 効果推定値の信頼区間が相当な利益と相当な害の双方の臨床決断閾値をまたぐため
c. 効果推定値の信頼区間が相当な利益と相当な害の双方の臨床決断閾値をまたがないが，最小情報量（OIS）基準を満たしていないため
d. 効果推定値の信頼区間が相当な利益の臨床決断閾値をまたぐが，相当な害の離床決断閾値はまたがないため

資料 CQ10-1-08 エビデンスプロファイル
Quality assessment№ ofstudies

Study design

Risk of
bias№ of patients

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other
considerations

迷走神経刺
＋薬物療法

not serious

not serious

very serious

none

10/31 (32.3%)

Effect

薬物療法

Relative(95% CI)

Absolute(95% CI)

7/29(24.1%)

RR 1.34(0.59 to 3.04)

82 more per
1,000(from 99 fewer
to 492 more)

Quality

Importance

12 か月の発作頻度 50%以下
1

randomized
trialsserious 1

2

12.0%

41 more per
1,000(from 49 fewer
to 245 more)

48.0%

163 more per
1,000(from 197 fewer
to 979 more)⨁◯◯◯

CRITICAL

VERY LOW

12 か月後の気分 (mood) ：QOLIE-89 (89-item Quality of Life in Epilepsy Inventory) mental health score の変化 (Scale from: 0 to 100)1

randomized
trialsserious 1

not serious

not serious

serious 3

none

31

29

-

MD 1.3 higher(1.56 lower to
4.16 higher)⨁⨁◯◯

MD 2.7 lower(6.54 lower to
1.14 higher)⨁⨁◯◯

MD 0.8 lower(2.26 lower to0.66 higher)⨁⨁◯◯

MD 0.5 lower(0.99 lower to0.01 lower)⨁⨁◯◯

41 more per
1,000(from 28 fewer
to 317 more)⨁◯◯◯

CRITICAL

LOW

12 か月後の気分 (mood) ：CES-D (Centre for Epidemiologic studies Depression scale) の変化 (Scale from: 0 to 60)
1

randomized
trialsserious 1

not serious

not serious

serious 4

none

31

29

-

CRITICAL

LOW

12 か月後の気分 (mood) ：NDDI-E (Neurological Disorders Depression Inventory in Epilepsy scale) の変化 (Scale from: 6 to 24)
1

randomized
trialsserious 1

not serious

not serious

serious 3

none

31

29

-

CRITICAL

LOW

12 か月後の気分 (mood) ：CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement scale) の変化 (Scale from: 1 to 7)
1

randomized
trialsserious 1

not serious

not serious

serious 3

none

31

29

-

CRITICAL

LOW

重篤な有害事象1

randomized
trialsserious 1

not serious

not serious

very serious

none

5/54 (9.3%)

3/58 (5.2%)

2

RR 1.79(0.45 to 7.13)

2.5%

20 more per
1,000(from 14 fewer
to 153 more)

10.0%

79 more per
1,000(from 55 fewer
to 613 more)

CRITICAL

VERY LOW

発声障害
1

randomized
trialsserious 1

not serious

not serious

very serious
2

none

2/31 (6.5%)

0/29 (0.0%)

RR 4.69(0.23 to 93.70)

0 fewer per
1,000(from 0 fewer to
0 fewer)⨁◯◯◯
VERY LOW

CI: Confidence interval; RR: Risk ratio; MD: Mean difference
1.
2.
3.
4.

マスキングがされておらず，アウトカムの評価に影響が及ぶため効果推定値の信頼区間が相当な利益と相当な害の双方の臨床決断閾値をまたぐため
効果推定値の信頼区間が相当な利益と相当な害の双方の臨床決断閾値をまたがないが，最小情報量（OIS）基準を満たしていないため
効果推定値の信頼区間が相当な利益の臨床決断閾値をまたぐが，相当な害の臨床決断閾値はまたがないため

CRITICAL

資料 CQ１0-1-09：Evidence-to-Dicision テーブル
推奨判断基準の評価テーブル
CQ10-1：薬剤抵抗性てんかんにおいて迷走神経刺激（VNS）を薬物療法に加えて行うべきか？
集団：薬剤抵抗性てんかん
介入：迷走神経刺激基準

判定

リサーチエビデンス

CRITERIAJUDGEMENTSRESEARCH EVIDENCE

問題
望ましい効果DESIRABLE EFFECTS
UNDESIRABLE EFFECTS

望ましくない効果
エビデンスの確実性

CERTAINTY OF THE EVIDENCEVALUES

価値

PROBLEM

その問題は優先
順位が高いですか？
Is the problem apriority?

より重篤な問題や緊急性のある問
題は，より優先順
位が高くなる予想される望ましい効果はどれくらい意義がありますか？
How substantial are
the desirable
anticipated effects?

予想される望ましくない効果はどれくらいですか？
How substantial are
the undesirable
anticipated effects?

全体的なエビデンスの確実性はど
れですか？

◯いいえ◯おそらくいいえ●おそらくはい○はい-----------------◯一概には言えな
い◯わからない適切な 2 種類の抗てんかん薬を使用しても発作が抑制できない薬剤抵抗

◯ささいな
◯小さい
●中程度
◯大きい
-----------------◯一概には言えな
い◯わからない関 心 の あ る 主 要 ア ウ ト カ ム の 相 対 的 な 重 要 性 や 価 値 （ The relative 介 入 に よ る 発 作 頻 度
importance or values of the main outcomes of interest）:
50%以下への相対リス
Certainty of the クは 1.34 (0.59~3.04)
Relative
Outcomeevidence
で，NNT は 25 である．
importance(GRADE)
気 分 (mood) の 変 化発作頻度 50%以下
CRITICAL⨁◯◯◯
は，いずれのスケール
VERY LOW
でも ，効 果 が 小 さか った．
気 分 (mood) ： QOLIE-89 (89-item CRITICAL
⨁⨁◯◯

◯大きい
○中程度
●小さい
◯ささいな
-----------------◯一概には言えな
い◯わからない

●非常に低
◯低
◯中
◯高
-----------------◯研究がない

What is the overallcertainty of theevidence of effects?

◯重要な不確実性
や多様性がある
主要なアウトカム ●たぶん重要な不にどれだけの人
確実性や多様性がが価値を置くか， ある
大きな不確実性◯たぶん重要な不や多様性がありま 確実性や多様性がすか？
ない
Is there important◯重要な不確実性
uncertainty about orvariability in how much や多様性がない
people value the main
outcomes?

追加事項
ADDITIONALCONSIDERATIONS

性てんかんでは，さらに薬剤を追加しても，効果は限定的である．迷走神経刺激は，抗てんかん薬に上乗せして，発作頻度を低下させる効果が期待されている．開頭での脳外科手術と比較すると低侵襲であり，治療オプションの一つとして選択されることがある．

QualityofLifeinEpilepsy
Inventory) mental health score の変化

LOW

気 分 (mood) ： CES-D (Centre for
Epidemiologic studies Depression
scale) の変化

CRITICAL

⨁⨁◯◯
LOW

気 分
(mood)： NDDI-E(Neurological Disorders Depression
Inventory in Epilepsy scale) の変化

CRITICAL⨁⨁◯◯
LOW

気分 (mood) ：CGI-I (Clinical Global
Impression of Improvement scale)の変化

CRITICAL⨁⨁◯◯
LOW

重篤な有害事象

CRITICAL⨁◯◯◯
VERY LOW

発声障害

CRITICAL⨁◯◯◯
VERY LOW

介入群 (31 人) での重篤な有害事象の 5 人中
2 人 (40%) は一過性の声帯麻痺であり，1人 (20%) は短時間の呼吸停止であった．いずれも完全に回復した．そのため，実際の臨床現場で問題視される望ましくない効果は，
RCT により得られた相対リスク 1.79 (0.45～
7.13) よりも小さいと推定される．

Summary of findings:
Outcome
発作頻度 50%以下

迷走神経刺
Difference
薬物療法 激（VNS）(95% CI)＋薬物療法

Relative
effect (RR)
(95% CI)

241
per
1,000

323 per
1,000(142 to
734)

82
more
per 1,000(from99
fewer to 492
more)

RR 1.34
(0.59
to
3.04)

120
per
1,000

161 per
1,000
(71
to
365)

41
more
per 1,000(from49
fewer to 245
more)

643 per
1,000(283 to1,000)

163 moreper 1,000(from 197
fewer to 979
more)

480
per
1,000

気 分
(mood) ：QOLIE-89 (89-item
Quality of Life in
Epilepsy Inventory)
mental health score
の変化

1

MD
1.3
higher
(1.56 lower
to
4.16
higher)

個人個人で，アウトカムの重要度の置き方に違いがある．発作頻度の減少を重視する患者も-いれば，副作用のリスクを重視する患者もいる．

◯対照のほうが優れる◯たぶん対照のほうが優れる◯介入と対照のどちらも優れていない○たぶん介入のほ
うが優れる◯介入のほうが優れる○一概には言えな
い●わからない気分 (mood) ：CES-D(Centrefor
Epidemiologic
studies
Depression
scale) の変化

MD
2.7
lower
(6.54 lower
to
1.14
higher)-気 分(mood) ：NDDI-E(Neurological
Disorders Depression
Inventory in Epilepsy
scale) の変化

MD
0.8
lower
(2.26 lower
to0.66
higher)-気 分 (mood) ： CGI-I(Clinical
GlobalImpressionofImprovement scale)
の変化

MD
0.5
lower
(0.99 lower
to0.01
lower)-

RR 1.79
(0.45
to
7.13)

効果のバランス

BALANCE OF EFFECTS

重篤な有害事象

望ましい効果と望ましくない効果のバランスは介入と対照のどちらで優れますか？
Does the balance
between desirable andundesirable effects
favor the intervention
or the comparison?

発声障害

52 per
1,000

93 per
1,000
(23
to
369)

41
more
per 1,000(from28
fewer to 317
more)

25 per1,000

45 per
1,000
(11
to
178)

20
more
per 1,000(from
14
fewer to 153
more)

100
per
1,000

179 per
1,000
(45
to
713)

79
more
per 1,000(from
55
fewer to 613
more)

0 per
1,000

0
per
1,000
(0 to 0)0
fewer
per 1,000(from0
fewer to 0
fewer)

RR 4.69(0.23
to93.70)

コストとリソース受け入れ

ACCEPTABILITYFEASIBILITY

実現可能性

COST AND RESOURCE

要約： RCT は 1 件が該当したが，割り付けに対する患者の強い希望を反映して参加者が集まらず，スポンサーの意向により早期打ち切りとなった．
そのため，アウトカムの検出力が不足している可能性がある．発作頻度50% 低 下 に つ い て は 相 対 リ ス ク 1.34 (0.59 ～ 3.04) で あ っ た ． 気 分(mood) の変化 につ いては ， それぞれ QOLIE-89 1.3 (-1.56 ～ 4.16),
CES-D -2.7 (-6.54～1.14), NDDI-E 0.8 (-2.26～0.66), CGI-I -0.5 (-0.99～0.01) であった．
重篤な有害事象は相対リスク 1.79（0.45～7.13）と有意差は見られないものの増える可能性が示唆された．ただし，介入群でのみみられた声帯麻痺，短時間の呼吸停止は，一過性であった．

必要とされるリソースやコストはど
れくらい大きいですか？
How large are theresource
requirements (cost)?

その選択肢は主要なステークホル
ダーに受け入れられますか？
Is the option
acceptable to key
stakeholders?

その選択肢をとる
ことは現実的に可能ですか？
Is the option feasible toimplement?

◯大きなコス●中程度のコスト◯無視できる程度◯中程度の節約◯大きな節約○一概には言えな
い◯わからない全身麻酔での手術となる．迷走神経刺激は保険適用となっており，植え込み術は 24,350 点，交換術は 4,800 点である (2018 年 1 月 11 日現在)．また，
バッテリー消費に伴うジェネレーターの交換が数年に一度必要であり，再手術を要する．交換に要するコストは約 200 万円 (保険適用) である◯いいえ○たぶんいいえ◯たぶんはい◯はい-----------------●一概には言えな
い◯わからない◯いいえ○たぶんいいえ●たぶんはい◯はい-----------------○一概には言えな
い◯わからないかつては迷走神経刺激装置の植え込み実施施設や指導管理施設がない 施行可能な施設の一覧
都道府県が複数あり，地域によってはアクセスが不良であった．しかし現在 を学会サイトに掲載すでは，調節医の基準が緩和され，アクセスは改善されている．
迷走神経刺激装置の植え込み実施施設や指導管理施設へのアクセスが容易な環境であれば，刺激条件の調整は可能である．

2

る．

推奨の結論テーブル
CQ10-1：薬剤抵抗性てんかんにおいて迷走神経刺激（VNS）を薬物療法に加えて行うべきか？
推奨のタイプType of recommendation

判定欄

推奨文草案
Recommendation

理由
Justification

介入をしないことを強く推奨する

条件付きで介入をしないことを推奨する条件付きで介入も対 条件付きで介入をす
照も推奨する
ることを推奨する

介入をすることを強く推奨する

Strong recommendation
against the intervention

Conditional
recommendation against
the intervention

Conditional
recommendation for either
the intervention or thecomparison

Conditional
recommendation for theintervention

Strong recommendation for
the intervention

◯

○

○

●

◯

薬剤抵抗性てんかんにおいて迷走神経刺激を薬物療法に加えて行うことを提案する（GRADE2D, 推奨の強さ「弱い推奨」／エビデンスの確実性「非常に低」）疑問（CQ）： 薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激を行うべきか
患者（P）： 薬剤抵抗性てんかん介入（I）： 迷走神経刺激 (薬物療法への上乗せ)
対照（C）： 薬物療法
アウトカム（O）： 発作頻度 50%以下，Mood の改善（QOLIE-89，CES-D，NDDI-E，CGI-I），重篤な有害事象，発声障害
エビデンスの要約： システマティックレビューの結果，1 件（96 人）の RCT が見つかった．発作頻度 50%以下をアウトカムとした場合，介入による相対リスクは 1.34（95%信頼区間 0.59～3.04）であった．気分の変化については，評価ス
ケールにより異なるものの，効果は小さかった．
エビデンスの確実性： 集まった研究はバイアスのリスクが全体的に高く，全てのアウトカムにおいて serious と判定して 1 段階グレードダウンした．結果の非一貫性は研究が 1 件しかなかったのでグレードダウンしなかった．非直接性も問題なく not serious とした．不精確さはいずれの検討においても信頼区間が臨床判断閾値をまたぐものが多く，1 段階
または 2 段階グレードダウンすることにした．出版バイアスについては，研究が 1 件しかなかったため，グレードダウンしなかった．このため，各アウトカムのエビデンスの確実性は，発作頻度 50%以下，重篤な有害事象，発声障害が「非常に低」，それ以外のアウトカムが「低」であり，全体的なエビデンスの確実性は，「非常に低」とした．
利益と害，負担，コストの判定：
1 件の RCT しかなかったため，効果推定値の確実性が低く，利益と害のバランスを考えるのが困難だった．重篤な有害事象のうち，介入群でのみみられた声帯麻痺，短時間の呼吸停止は一過性であり，後遺症を残さなかった．負担，コストについては，中等度であり，他に治療の選択肢が多くないことを考えると，害や負担，コストを負っても効果を期待して行うことは妥当である．
推奨：
薬剤抵抗性てんかんにおいて迷走神経刺激を薬物療法に加えて行うことを提案する (推奨の強さ「弱い推奨」／エビデンスの確実性「非常に低」)．
付加的な考慮事項：
パネル会議では，患者家族から「社会的な制約の克服の望みがある．何か方法があれば選択肢の一つにしてほしい」という意見が出された．

小児において，迷走神経刺激の有無を比較した RCT は見つからなかった．なお，米国神経学会の 2013 年ガイドライ
ン・アップデート (Morris GL 3rd, Gloss D, Buchhalter J, Mack KJ, Nickels K, Harden C. Evidence-based guideline update:
Subgroup considerations
患者集団や介入の内容によって vagus nerve stimulation for the treatment of epilepsy: report of the Guideline Development Subcommittee of the
推奨文が変わる場合には，どのよ American Academy of Neurology. 2013 ; 81(16) : 1453-1459) では，非 RCT14 研究 (481 人) の解析をおこない，発作
うに条件を設定するか検討する
50%以上減少の割合が 55% (95%信頼区間 51～59%)，発作消失率は 7% (95%信頼区間 5～10%) としている．ただし，研究間ごとの異質性は非常に大きかった．同ガイドライン・アップデートにおいては，小児では成人と比較して創感染のリスクが高い (オッズ比 3.4, 95%信頼区間 1.0～11.2) ことが示唆されている．

サブグループの検討事項

実施上の考慮事項
Implementationconsiderations
実際に実施する場合に問題となる実行可能性，忍容性などに問題が生じる

迷走神経刺激装置の植え込み実施施設や指導管理施設へのアクセスが，導入の上で問題となりうる．
実施前に手術が必要である，誰に効くのか事前に予想する方法がない，ということを説明するべきである．
適応判断と刺激装置植込術は，日本てんかん学会専門医ならびに日本脳神経外科学会専門医の両資格を有するてんかん外科治療を専門的におこなっている医師によって，またはその指導の下におこなわれる．
本療法の開始後の刺激条件の調整や，治療効果および有害事象の追跡調査は，日本てんかん学会専門医，ないし日本小児神経学会，日本神経学会，日本精神神経学会，日本脳神経外科学会のいずれかの学会専門医によって，またはその指導の下におこなわれるべきとされている (日本てんかん学会 VNS 資格認定基準（2010 年 1 月 8 日施行，2014 年 7 月 1 日，2016 年 6 月 26 日改定）)．

迷走神経刺激の実施に際しては，刺激条件の調整，合併症への対応，機器トラブルへの対処ができる態勢が必要である．モニタリングと評価は，専門の医師ないしはその指導を受けた医師が専門的知識にもとづき行う．
Monitoring and evaluation
実施する際に必要なモニタリング
は何か．事前に，もしくは公開後に効果についての評価が必要か

モニタリングと評価

研究の可能性Research possibilities
判断に必要な不明確な点で，将来の研究が必要なものは何か

質の高い RCT が望まれる．また，どのような患者に効果があるのかといった good responder の抽出や発作重積への効果に着目した研究も今後の研究課題である．

3