2022年２月５日

第６回ミトコンドリア病研究公開フォーラム

ミトコンドリア腎症（発表２０分）国立病院機構 千葉東病院
腎臓内科/臨床研究部腎ミトコンドリア研究室

今澤 俊之

腎で血液をろ過し尿を作り出すフィルターの役割を果たす“たこ足細胞”

Mitochondria stretch their body to the foot processes

Rat kidney(8-week-old)

Imasawa T, Rossignol R. 2013 Int J Biochem Cell Biol (2013;45:2109-18)

（慈恵小児・病理）

Mitochondrial encephalomyopathies preceded by de-Toni-DebréFanconi syndrome or focal segmental glomerulosclerosis.
Mochizuki H, Joh K, Kawame H, Imadachi A, Nozaki H,Ohashi T, Usui N, Eto Y, Kanetsuna Y, Aizawa S.

Clin Nephrol. 1996;46:347-52.

巣状分節性糸球体硬化

遠位尿細管の異常ミトコンドリア集積

血管平滑筋の異常ミトコンドリア集積

巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）と診断されている症例中にミトコンドリア病症例が潜んでいる可能性がある

腎生検で診断された発症原因不明のFSGS症例 7例に対して
m.3243A>G変異の有無を検討したところ、同変異を4例において検出した。

この4例では、筋症、脳症、脳卒中用発作、乳酸アシドーシス等は認めなかった。
やはり、FSGS中にミトコンドリア病は潜んでいた！
しかも、腎臓に限局し発症するミトコンドリア病もある。
Hotta O, et.al. Kidney Int 2001; 59: 1236-1243

ミトコンドリア（Mt）腎症の報告の変遷
報告 変異DNA

遺伝子変異

腎病理像
近位尿細管に異常ミトコンドリア

1985

？

?

1990

Mt

mtDNA 7.5Kbp欠失

1992

Mt

MT-TI

tRNAIle (AUU/C)

m.4269 A>GFSGS

1996

Mt

MT-TL1tRNALeu(UUR)

m.3243 A>G

FSGS、尿細管間質障害

2001

Mt

MT-TF

tRNAPhe (UUU/C)

m.608 A>G

尿細管間質障害

2003

Mt

MT-TY

tRNATyr (UAU/C)

m.5843 A>GFSGS

2006

Mt

MT-TN

tRNAAsn (AAU/C)

m.5728 A>GFSGS

2006

核PDSS2

CoQ10合成

FSGS

2007

核RRM2B

-PT

2007

核COQ2

CoQ10合成

FSGS

2011

核COQ6

CoQ10合成

FSGS

2013

核COQ8B

CoQ10合成

FSGS

2018

Mt

MT-ATP6

FSGS,尿細管間質障害

2019

Mt

MT-CO1

Complex V subunit m.8993 T>GComplex IV subunit m.6145 G>A

2020

Mt

MT-ND5Complex I subunit

尿細管間質障害-FSGS, 近位尿細管障害

m.13513 G>A

尿細管間質障害ADCK4 (COQ8b)変異は青年期（中央値14.1歳）に腎限局的発症をし、CoQ10投与後の尿蛋白量(mg/mmolCre)

末期腎不全に至っていない割合

診断時においてネフローゼを呈するのは44％

投与後経過（週）年齢

Korkmaz E, et.al. J Am Soc Nephrol 2016;27:63-58

早期診断し、有効なCoQ10投与を開始しなければ！

Imasawa T et.al. Ren Fail 2014;36:1461

Kobayashi A, Goto Y, Nagata M, Yamaguchi Y. Am J Surg Pathol 2010;34:262

GSECsは潜在するミトコンドリア腎症を診断へと結びつける武器となるかもしれない

mtDNA(m.7501 T>A):tRNASer

mtDNA(m.6145 G>A):MT-CO1

GSECsは潜在するミトコンドリア腎症を診断へと結びつける武器となった

ⅠⅡⅢⅣⅤ

現況：遺伝子解析技術の進歩とともにミトコンドリア腎症の診断数も増え、新たな原因遺伝子も次々に報告されてきている

課題：希少疾患であるミトコンドリア腎症について大規模な臨床研究が行われてきておらず、その臨床像・病理像・予後は明らかになっていない
そもそも、ミトコンドリア腎症（mitochondrial nephropathy）という疾患定義、疾患カテゴリーが定められていない。。。

疾患の定義を定め、疾患カテゴリーを作る意義
１．症例を収集し解析することで疾患の理解が深まり、診療に役立たせることができる
２．疾患の主たる病態が同一であるため、同一の検査法や同一の治療法が適応できる“ミトコンドリア腎症”（mitochondrial nephropathy）：
mtDNAもしくはnDNA変異を原因としてネフロン構成細胞における呼吸鎖複合体による酸化的リン酸化（OXPHOS）機能が障害され発症する“遺伝性の”腎疾患

Ⅰ

（広義）
ⅡⅢ

ⅣⅤ

エネルギー
（ATP）

ミトコンドリア病の原因遺伝子とし確定されている遺伝子変異を有し、かつ“ミトコンドリア病” ＝呼吸鎖異常症（Mitochondrial Respiratory Chain Disorder: MRCD）＝酸化的リン酸化（OXPHOS）病
蛋白尿、腎機能低下、ファンコニー症候群のいずれかを有する「ミトコンドリア病関連腎疾患の全国調査」（世界初のミトコンドリア腎症の大規模調査）
実施施設：

目的：

日本腎臓学会腎疾患総合レジストリー登録施設（147施設）

ミトコンドリア腎症の日本腎臓学会教育関連施設（667施設）

臨床像・病理像・予後日本小児腎臓病学会代議員在籍施設（約50施設）の実態を把握

実施期間：
平成31年3月~令和2年3月

81例のミトコンドリア腎症の原因遺伝子
変異遺伝子
mtDNA
（69例）
核DNA（12例）

点変異
単欠失
点変異
mtDNA多重欠失

コード
ミトコンドリアtRNA

症例数
65例＊

呼吸鎖複合体サブユニット

1例
3例
6例
3例
3例

―
COQ8b

COQ2/COQ6―腎症発症年齢20 (14-32)歳
4 (2-6)歳
7.5 (6-9)歳1(0-1)歳
39(1-59)歳中央値（4分位）＊63例が、m.3243A＞G
Imasawa T. et.al. Kidney Int Rep. 2022 in press改変m.3243A>G点変異63症例の小児期発症28例と成人期発症35例の臨床像
腎機能低下例
蛋白尿例
ファンコニー症候群
合併症
難聴
糖尿病

心筋症
発達障害
てんかん発作腎限局（他臓器合併無）

小児期発症

成人期発症

60.7%
100%
7.1%

85.7%*
85.7%
0%

78.6%
39.3%

80.0%
68.6%*

28.6%
50.0%
32.1%
7.1%
65.0%

28.6%
25.7%*
11.4%
2.9%
18.5%** p < 0.05

Imasawa T. et.al. Kidney Int Rep. 2022 in press改変m.3243A>G点変異63症例の小児期発症28例と成人期発症35例の病理像
巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）
腎硬化症
糖尿病性腎症尿細管間質障害
MGA（光学顕微鏡で異常なし）
病理診断不明

小児期発症

成人期発症

68.4%
0%
10.5%
5.3%
5.3%
10.5%

32.0%＊
20.0%
20.0%
8.0%
8.0%
12.0%
* p < 0.05

Imasawa T. et.al. Kidney Int Rep. 2022 in press改変m.3243A>G点変異63症例の予後
観察期間中央値11.0（5.0-17.0）年の間に、50.8%で腎代替療法（透析or移植）開始
観察期間中央値12.0（7.0-23.0）年の間に、25.4%で死亡
腎機能（eGFR）低下速度は、年間 5.4 (2.9-9.2) mL/min/1.73 m2

Imasawa T. et.al. Kidney Int Rep. 2022 in press改変m.3243A>G点変異症例の病理像による腎予後
巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）21例

腎硬化症
5例

糖尿病性腎症7例

観察期間（年）

14 (8-16)

6 (5-8)13 (5-18)

腎代替療法開始（％）

71.4％

20.0％

42.9％

腎機能低下速度（mL/min/1.73 m2）

8.3 (4.7-13.6)

2.9 (1.7-4.5)

3.3 (0.02-16.4)

中央値（4分位）

Imasawa T. et.al. Kidney Int Rep. 2022 in press

改変今回の論文により、ミトコンドリア腎症の全体像が初めて明らかになったミトコンドリア腎症診断への糸口となる病理像
糸球体上皮内の酸性色素で赤く染まる異常ミトコンドリア(Mit)増加 GSECs

COX IVによる増加Mit確認

酸性色素で赤く染まる
糸球体上皮

Imasawa T et.al. Diagn Pathol 2014;9:181

COX IV染色による増加Mit確認

Imasawa T et.al. Diagn Pathol

年齢不相応な動脈平滑筋細胞の配列不正と大小不同（内膜線維化や硝子化を伴なわない）

岡本先生のCOQ6遺伝子変異症例

血管平滑筋内の異常ミトコンドリア増加

Pt1:25歳女性
20歳時の健診から尿蛋白のみを指摘。潜血は陰性。24歳時腎生検でFSGSと診断。RAS阻害薬開始。25歳時に糖尿病発症【家族歴】 母方 祖母：糖尿病性腎症で維持透析

皮膚線維芽細胞を用いた酵素活性測定：正常m.3243 A>G heteroplasmy率
皮膚血液尿24.2/24.4
32.6/35.6
85.4/82.9

““ミトコンドリア腎症
ミトコンドリア腎症”（mitochondrial”（mitochondrial nephropathy）：
nephropathy）：(腎を構成する細胞の)呼吸鎖におけるOXPHOS経路の障害に伴い発症する遺伝性腎症
呼吸鎖におけるOXPHOS経路の障害に伴い発症する遺伝性腎症

課題：
エネルギーⅠ腎の組織においてOXPHOS機能障害が起きているのかを（ATP）
Ⅴどう証明できるのか？
Ⅱ Ⅲ Ⅳ“ミトコンドリア病” ＝呼吸鎖異常症（Mitochondrial Respiratory Chain Disorder: MRCD）＝酸化的リン酸化（OXPHOS）病CS ratio/Mean (%)

200

14例のコントロール平均値に対する相対比
Error bar: 2SD

180160140120100806040200I

Complex Iの酵素活性低下

IIII+IIICT

Pt1

III

IV

Pt2

第64回日本腎臓学会学術総会一般講演「遺伝」O-187：
非侵襲的な新たなミトコンドリア腎症診断法の確立-培養尿細管細胞の呼吸鎖酵素活性測定-

Pt:34歳女性
32歳妊娠27週より蛋白尿を指摘。出産前には尿蛋白1.2g/日となるが出産後消失。
34歳時 Cr 1.2mg/dl まで上昇し、近医より当院紹介。
尿蛋白は陰性。
腎生検を行い、11の採取糸球体中5個が球状硬化、虚脱糸球体が2個。
皮膚線維芽細胞を用いた酵素活性測定では正常。

eGFR60504030

ΔeGFR 1.52ml/min/year
012345year from 1st kidney biopsy

1st Bx78

あと16年でeGFR７（透析）↓タウリンを開始↓9
約3年経過
2nd Bx ↓ΔeGRR 0.11ml/min/year
球状硬化率(63.2%)

球状硬化率 (45.5%)
経過観察