特集 ロバストネス〜生命システムの打たれ強さ【第 1 部】細胞レベルのロバストネス

タンパク質の発現量の変化に対する細胞システムのロバストネスを測る
Measuring Robustness of The Cellular System against Changes in Protein Expression

守屋央朗
Hisao Moriya

細胞の生命活動は，数千から数万のタンパク質が複雑に相互作用することによって営まれている．それぞれのタンパク質の発現量は 5,000 倍以上も違うが，その量はどれほど厳密でなければならないのだろうか？ 本稿では，細胞内のタンパク質の発現量の変化に対する細胞システム注 1 のロバストネスについて，筆者らが行っている遺伝子綱引き（gTOW）法を用いた解析を紹介する．明らかになってきたのは 化学量不均衡 が細胞システムに脆弱点を作る分子機構であるということだった．一方で，細胞システムにはこの脆弱点を回避するための機構も組み込まれていることがわかってきた．
限界コピー数，化学量不均衡，遺伝子綱引き法，DSG（Dosage Sensitive Gene）

筆者らは，これまでに gTOW 法を用いて出芽酵母と分裂酵母（Schizosaccharomyces pombe）の細胞周期制御のロバ

はじめにストネス解析 9) 〜 11)，ならびに出芽酵母のすべての遺伝子の出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）のゲノムには，タン1)限界コピー数の測定 12) を行ってきた．さらに，コピー数上パク質をコードする遺伝子が 5,820 ある ．これらの遺伝子

昇に伴うタンパク質発現量の上昇についても解析を行ってからそれぞれ発現するタンパク質の量は，1 細胞あたり 100いる 13) ．本稿ではこれらの結果から見えてきた，細胞システコピー以下から 500,000 コピー以上と 5,000 倍以上の開きがムに脆弱性をもたらす 化学量不均衡 と，それを回避するメ2)ある ．特定の培養条件でのそれぞれのタンパク質の発現量カニズムを中心に解説する．

は，細胞が最も効率良く生命機能を営むことができるよう最適化されていると考えられている 3) 〜 5) ．一方で，細胞内のパラメータが多少変動しても細胞の機能はロバストに維持されることがわかっており

6) 〜 8)，これらのタンパク質の発現量にも細胞システムが耐えうる 許容範囲 が存在していると考えられる．

タンパク質の発現量の変化に対するⅠ ロバストネスを測る

特定のタンパク質の細胞内の存在量は，非常に単純化して考えれば，mRNA の合成と分解，ならびにタンパク質の合成

それでは，実際これらのタンパク質の発現量はどれくらいと分解のバランスで決まる．特定のタンパク質の発現量を上変動しても細胞の機能は維持されるのだろうか．また，そのげたり下げたりしたい場合には，これらの速度を制御してや許容範囲はタンパク質の機能やその制御を反映しているのればよい．例えば，プロモーター置換によるタンパク質の過だろうか．筆者らは，酵母においてタンパク質の発現量の剰発現は mRNA の合成速度を人為的に上げる実験であり，上限を評価できる 遺伝子綱引き（genetic Tug Of War；RNAi によるノックダウンは mRNA の分解速度を人為的にgTOW）法 を用いてこれらの疑問にアプローチしている．

上げる実験である．

gTOW は遺伝子のコピー数を上げることで mRNA の合成
注 1 細胞システム
本稿では，様々な生命活動を達成するために細胞に組み込まれた機構を包括的に “ 細胞システム ” と呼ぶ．ここでいう “ 細胞システム ” は，複数の細胞が集まって作り上げる，より高次のシステム（組織など）ではなく，1 つの細胞がその生命活動を営むために持っている内部構造のことを指す．

2

速度を段階的に上げ，タンパク質の発現量を上げる実験手法である（図 1）．発現量の低いロイシン合成酵素のアリル・

leu2d と標的遺伝子との 選択圧の綱引き を利用して， 標的のタンパク質をどこまで過剰に発現したら細胞システムが破綻するか（細胞が死ぬか） を，その遺伝子のコピー数（限細胞工学

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①標的の遺伝子をネイティブなプロモーターごとプラスミドに組み込む．

標的遺伝子

綱引きで決まるコピー数

leu2d

URA3

増殖速度

プラスミド

leu2d2μORI

標的遺伝子

1

遺伝子コピー数100③細胞をロイシンのない培地に移してプラスミドのコピー数を上げる．

②プラスミドを細胞に導入しロイシンのある培地で培養する．
④プラスミドのコピー数・細胞の増殖速度を測定する．

■図 1 遺伝子綱引き（gTOW）法の概略

gTOW 法では①〜④の 4 つのステップにより標的遺伝子の 過剰発現の限界コピー数 を評価する．限界コピー数の決定に重要なのは専用のプラスミドにある
2 μ ORI とleu2d である．2 μ ORI の性質により，細胞内に導入されたプラスミドは多コピーとなり，細胞集団内でのコピー数がばらつく．leu2d はロイシン合成酵素をコードするLEU2 の低発現型アリルであり，コピー数が高いほど多くのロイシンを合成できる．これがロイシンのない培地でより高いプラスミドコピー数を持つ細胞を選択する選択圧として働く（➡）．ロイシンのない培地でインサートを持たない空ベクターのコピー数は 1 細胞あたり 150 程度まで上がる．標的遺伝子の限界コピー数が 100 以下の場合，プラスミドのコピー数はその限界よりも低くなければならない．これがプラスミドのコピー数を下げ．結果として生じる標的遺伝子とleu2d の 綱引き が，ロイシンのない培地で培養された細胞内のプラスミドのコピー数を決める．
る選択圧として働く（➡）
このコピー数は標的遺伝子の限界コピー数に近い値となる．プラスミドのコピー数はリアルタイム PCR により決定し，増殖速度はマイクロプレートリーダーにより測定する．URA3 ；ウラシル合成酵素遺伝子．②での選択に用いる．Moriya H, et al: Mol Biosyst (2012) 8: 2513-2522 より改変．

界コピー数）として評価する．gTOW のポイントは，ネイティ

はロバストネスが低く（脆弱であり），後者の過剰に対して細ブなプロモーターを持つ遺伝子の限界コピー数を測定するこ胞システムはロバストネスが高い（ロバストである），と言うとである．理想的には，ネイティブなプロモーターを持つ遺こともできる．

伝子のコピー数が上がれば，その分だけ ネイティブな発現量から何倍 という形でタンパク質の過剰発現が起こる．つまり gTOW で測れる限界コピー数は 標的タンパク質がネ

化学量不均衡：

イティブなレベルから何倍増えたら細胞システムが破綻する

Ⅱ 細胞システムに脆弱点を生む機構

か を反映している．

筆者らは最近，gTOW 法を用いて出芽酵母のすべての遺例えば，ある遺伝子の限界コピー数が 2 であった場合，そ伝子（約 5,800）の限界コピー数の測定を行った 12) ．その結の遺伝子がコードするタンパク質が元のレベルから 2 倍過剰

果，80％以上の遺伝子は 100 以上の限界コピー数を持っていになっただけで細胞システムが破綻することを意味し，あるることがわかり，酵母の細胞システムは，タンパク質の過剰遺伝子の限界コピー数が 100 以上である場合，その遺伝子がに対して一般的にロバストであることが示された．一方，わコードするタンパク質が元のレベルから 100 倍過剰になってずか 10 以下の限界コピー数を持つ遺伝子も 115 存在した．

も細胞システムが破綻しないということを意味している．

筆者らは限界コピー数が 10 以下のこれらの遺伝子を特にgTOW では， 特定のタンパク質の過剰（という擾乱）に対すDSG（Dosage Sensitive Gene）と 呼 ん で い る． こ れ ら のる，細胞システムのロバストネス を測っているとも言える．

DSG には，細胞骨格や細胞内輸送などに関わる構造タンパ

例えば，上記前者のタンパク質の過剰に対して細胞システムク質をコードするものが多く含まれていた．

細胞工学

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3

A

B

A：B＝1：1

C

A：B＝2：1

遺伝子A

遺伝子A

遺伝子B

遺伝子B

A：B＝2：2

遺伝子A

遺伝子A
遺伝子B

発現

発現

遺伝子B
発現

外部刺激

酵素遺伝子A

A
A
A

A

B
制御因子

B

A

A
A

B

Aの活性は制御されている

A

B
B

B
B

Aは常に活性化し，細胞システムが破綻する

細胞システムの破綻が避けられる■図 2 化学量不均衡の概念図
ここでは酵素とその制御因子を例に化学量不均衡について解説する．

A：通常の状態．遺伝子 A は酵素を，遺伝子 B はその制御因子をコードしている．遺伝子 A と遺伝子 B が同じコピー数存在するとき，酵素 A と制御因子 B はバ
ランスのとれた量比で合成されている．このような状態のとき，外部刺激による B の解離によって酵素 A が活性化するという制御が成り立ち，細胞システムは正常に維持される．

B：遺伝子 A のコピー数が増えてしまった状態．B に対して過剰に生産された A は常に活性化してしまい，細胞システムは破綻する．
C：化学量不均衡を確かめるテスト．遺伝子 A と遺伝子 B のコピー数を同時に増やす．酵素 A と酵素 B が化学量の均衡関係にあるなら，細胞システムの破綻は避けられるはずである．

それでは，わずかに発現を上げただけで細胞システムを破綻させる 脆弱点 はどのような分子機構によって生じているのだろうか？
今はっきりと見えてきているのは， 化学量不均衡 であ可欠であることである．
実際に化学量不均衡によりこれら DSG の低い限界コピー数が生まれているのかどうかは，図 2C に示したような概念の実験により検証できる．すなわち，DSG と同時に，DSGる．細胞内ではたくさんのタンパク質が協調的に働くが，そと均衡関係にある パートナー 遺伝子のコピー数を上げ，細こには常に量のバランスがある．最も理解しやすい例は，図胞システムの破綻が回避されるかを調べてやればよい．

1 に示したような酵素とその制御因子の関係である．ある酵

出芽酵母の M 期ホスファターゼ Cdc14 をコードする遺伝素の活性がその制御因子により化学量論的に制御されている

子は，2 以下という非常に低い限界コピー数を持つ 10) ．筆者場合を想定する．酵素と制御因子が 1：1 の化学量で存在すらは，この原因が制御因子 Net1 との化学量不均衡に起因するとき，外部刺激による制御因子の解離の制御が成立するるのではないかと考えた（図 3A）．これを検証するために，．一方，酵素が制御因子に対して過剰になると酵素（図 2A）

CDC14 と NET1 を同時に酵母に導入したところ，CDC14は常に活性化してしまい，制御が成立せず細胞システムが破のコピー数を上げても細胞が生存できること（図 3B），生存綻する（図 2B）．

できた細胞内の CDC14 と NET1 のコピー数が均衡している

ゲノムワイド解析で見つかってきた DSG には複合体の構こと（図 3C）を確認することができた．なお，この結果は出成成分が多く含まれていた．さらに，上記のサブユニットに芽酵母の細胞周期の 統合的数理モデル 注 2 によるシミュ

よ り 制 御 を 受 け る 酵 素（cAMP 依 存 性 キ ナ ー ゼ，Cdc14・Ppz1 ホスファターゼ），複数のサブユニットからなる構造タンパク質（チューブリンやアクチン，ミオシンなど），低分子量 G タ ン パ ク 質 と GTPase 活 性 化 タ ン パ ク 質（GAP）・

GDP-GTP 交換因子（GEF）が含まれていた 12) ．これらすべてのタンパク質に共通しているのは，化学量のバランスが不4

注 2 統合的数理モデル
バージニア工科大学の John Tyson らによって構築された，出芽酵母の細胞周期の統合的数理モデル（Chen KC, et al: Mol
Biol Cell (2004) 15: 3841-3862）．約 30 のタンパク質の相互作用の知見を微分方程式で記述し，遺伝子破壊や過剰発現の表現型をできるだけ再現できるようにパラメータを設定した数理モデルである．

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ApTOW-CDC14B

Cdc14Cdc14
P Net1

CDC14 NET1

致死生存？

RENT複合体

ベクター NET1 ベクター NET1

ロイシンなしロイシンあり染色体上の遺伝子C

ベクター ベクター CDC14 CDC14Net1

pRS423-NET1
CDC14 NET1

pTOWpRS423-

プラスミド

異常な染色体分離

D 120

80

M期停止

CDC14＋ベクター
CDC14＋NET1100

NET1の発現上昇（倍）ベクター＋NET160

NET1コピー数

ベクター＋ベクター

402080生存60402000020406080

100

G1期停止
020406080

100

120

CDC14の発現上昇（倍）CDC14コピー数■図 3 CDC14 と NET1 の間に見られる化学量の均衡
A：Cdc14 はその制御因子 Net1 と結合しているときは不活性で，離れると活性化することが知られている．CDC14 のコピー数を単独で増やすと致死になる．
もし Cdc14 と Net1 の化学量不均衡が CDC14 制御の脆弱性を生んでいるのだとすれば，CDC14 のコピー数と NET1 のコピー数を同時に増やしたときに，CDC14 のコピー数上昇に伴う致死性が回避されるかどうかを調べればよい．pTOW，pRS423；出芽酵母用のプラスミド．
B：CDC14 のコピー数を単独で上げようとすると細胞は増殖できないが（CDC14 とベクター・ロイシンなし），CDC14 と NET1 を同時に入れると，CDC14 のコピー数を上げても細胞は生育できる（CDC14 と NET1・ロイシンなしの条件）．
C：B で増殖してきた細胞が持つプラスミドのコピー数を測定すると，CDC14 と NET1 のプラスミドコピー数が均衡していることがわかる．
D：このような 生育のための CDC14 と NET1 の均衡 は数理モデルによるシミュレーションの予測と一致していた．
Kaizu K, et al: PLoS Genet (2010) 6: e1000919 より改変．

レーションによる予測ととてもよく一致する（図 3D）．
分裂酵母の細胞分裂に関わる低分子量 G タンパク質のⅢ 化学量不均衡を避けるには？

Spg1 をコードする遺伝子も，2 以下の限界コピー数を持っている 11) ．筆者らはこの原因が，Spg1 の GAP である Byr4 と上述のように 化学量不均衡 が細胞システムの脆弱点との化学量の不均衡であると考え，上記と同様の実験を行い，なることがわかった．一方で，限界コピー数が 10 以下のspg1 と byr4 が均衡関係にあることを確認した

11)．

DSG は 全 遺 伝 子 の 2 ％ 程 度 し か な く，先 に 述 べ た よ う に

さらに出芽酵母で見つかってきた上記の DSG についても80 ％以上の遺伝子は 100 コピー以上に上げても細胞システ

このような均衡関係が見いだされるかを調べ，先の CDC14-ムは破綻しない．これらコピー数の高い遺伝子がコードする

NET1 と合わせて 14 の均衡関係を同定した（表 1）．パート

タンパク質は，いずれも図 2A のような化学量論的な制御をナーが見つかった遺伝子は DSG の中でも特に限界コピー数受けないタンパク質なのだろうか？

が低いものが多い．このことから，タンパク質の発現量に乱じつは限界コピー数が 100 以上の遺伝子が作るタンパク質れが生じたとき真っ先に露呈する細胞システムの脆弱性は，で，まさに図 2A のような化学量論的な制御を受けることが化学量不均衡に起因するのだろうと筆者らは考えている．

知られているものがある．それは姉妹染色体分配に関わるプロテアーゼ・セパレースである．出芽酵母のセパレース

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■表 1：均衡関係にある DSG とそのパートナー
DSG

限界コピー数＊1

パートナー

DSGとパートナーがコードするタンパク質の機能

BFA13.5

TEM1

低分子量Gタンパク質とそのGAP

CDC14GLN3

＊20.9

NET1

プロテインホスファターゼとその制御因子

1.5

URE2

転写因子とその制御因子

MYO1

6.5

MLC1

ミオシン重鎖と軽鎖

MYO2

12.1

MLC1

ミオシン重鎖と軽鎖

MYO4

6.5

MLC1

ミオシン重鎖と軽鎖

PPZ1

0.3＊2

SIS2

プロテインホスファターゼとその制御因子

PPZ1

0.3＊2

PPZ2

9.3

VHS3

プロテインホスファターゼとその制御因子

SIS2

プロテインホスファターゼとその制御因子

SEC4

5.2

SEC2

低分子量Gタンパク質とそのGEF

TPK1

0.9＊2

BCY1

プロテインキナーゼの触媒サブユニットと制御サブユニット

TPK2

2.1

BCY1

プロテインキナーゼの触媒サブユニットと制御サブユニット

TPK3

0.6

TUB2

2.7＊2

BCY1

プロテインキナーゼの触媒サブユニットと制御サブユニット

RBL2βチューブリンとそのシャペロン＊ 1：測定されたプラスミドのコピー数（細胞集団における平均）．半数体の酵母細胞を用いているので，遺伝子は染色体上にもう 1 コピーある．
＊ 2：限界コピー数が非常に低いため，プラスミドを脱落した細胞が細胞集団に混ざり，細胞集団におけるプラスミドコピー数の平均が 1 より小さくなったものと考えられる．

Makanae K, et al: Genome Res (2013) 23: 300-311 より改変．

Esp1 は，そのプロテアーゼ活性を負に制御する Pds1 と結合げても，それがタンパク質の発現上昇に結びつくとは限らなした状態では不活性で，Pds1 の分解により引き起こされるいのではないか？ と思った方もおられるだろう．これは筆

Esp1 の解離により活性化し，姉妹染色体分配を誘導するこ

者らが gTOW について発表したときにほぼ 100 ％尋ねられ

14)．先に述べた細胞周期の数理モデルはる質問である．出芽酵母では，遺伝子量の変化に対するタンこの知見に基づいて作られており，その化学量不均衡のせいパク質の 量補正 は一般的には働かないとされ，遺伝子コで，モデルの Esp1 の発現を 2 倍上昇させただけで細胞周期ピー数とタンパク質の発現量には正の相関があることが知らとがわかっている

システムは破綻する

10)．

れているが，すべてのタンパク質にこれが当てはまるわけで

gTOW で測られた ESP1 の限界コピー数は 100 を超えてはない 16) 〜 18) ．もし細胞システムに コピー数上昇をタンパ

いる 10) ．このことから，筆者らは Esp1 の化学量論的な制御

ク質の発現上昇に結びつかせない機構 があるとすれば，そが内在的に持つ脆弱性が，何らかの付加的な制御により回避れは化学量不均衡を回避するために積極的に働いている可能されているのではないかと考えた．いくつかの解析の結果，性もある．

Pds1 がサイクリン依存性キナーゼ CDK によるリン酸化に

そこで筆者らは最近，分裂酵母の細胞周期制御因子についより安定化し，Esp1 よりも大過剰存在する ことが，Esp1 がて，コピー数を上げたときにそれがタンパク質の発現量上昇

単独で過剰になっても活性化しない機構として働いているこに結びつくかを調べた 13) ．調査した 20 個の遺伝子の大半でとが明らかとなった 9) ．この Pds1 のリン酸化は，Esp1 の時は，遺伝子コピー数の増加に伴ってタンパク質の発現量も増期尚早な活性化を避けて，染色体分配に同期性を生むために加しており，一般的な量補正は存在しないという出芽酵母で15)．この機構は同時に，の知見が再確認された．一方，cdc16 と sid2 では，コピー数Esp1 の化学量論的な制御の持つ脆弱性を回避するためにもを上昇させてもタンパク質の発現上昇がほとんど起こらない役立っているようだ．

ことがわかった．これらのケースでは mRNA の発現量は上必要な機構であると考えられている

上記のケースは，化学量不均衡を避けるために Esp1 の制昇していたことから，タンパク質の合成や分解の段階で何ら御に固有に埋め込まれた機構である．それでは，化学量不均かの量補正が行われているものと思われる．Cdc16 と Sid2

衡を回避するより一般的な機構はないのだろうか？

は分裂酵母の細胞質分裂を制御する SIN パスウェイの構成

ところで，読者の中には gTOW 法で遺伝子コピー数を上6因子で，タンパク質の複合体を形成していることがわかって
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いる．筆者らは，これらのタンパク質の発現を単独で上げた化学量不均衡を生じさせるため，細胞システムは破綻し子孫場合に生じる単量体タンパク質が，積極的に分解されるのでは残らない．現在のほとんどの生物で染色体数が安定に維持はないかと考えている．

されるのは，染色体複製を正確に行う分子機構もさることな

実際，複合体の構成成分であるリボソームタンパク質 L25やαチューブリン，ヒストン H3 の発現を単独で上げようとがら，DSG とそのパートナーが互いを拘束するこのネットワークのせいなのかもしれない．

すると，急速に分解され，タンパク質の量に反映されないことが知られている 19) 〜 21) ．複合体を形成できなかったタンパク質の積極的な分解は，化学量不均衡を回避する一般的な機

おわりに：gTOW によるロバストネス測定の今後構として働いているのかもしれない．
筆者らの遺伝子の限界コピー数の測定によるロバストネス解析は，化学量不均衡という脆弱点に辿りついた．たくさん

化学量不均衡による脆弱性はⅣ なぜ残されているのか？のタンパク質が相互作用しながら営まれる細胞システムにお最後に浮かぶ疑問は，ロバストネスの生物学的意義に関すうに思える．だがこの事実は，細胞システムが 化学量バラるものである．生命は淘汰圧をかいくぐりながら進化し，今ンスの乱れ の危険に常に（当たり前に）曝されているというの状態に落ち着いている．細胞システムが生じた頃にあったことを意味しており，そうであれば細胞システムはそれを回脆弱性は，進化の過程で様々な方法で回避され，最終的に現避するための多大なコストを払っているに違いない．

いて，化学量のバランスが重要であることは 当たり前 のよ在のロバストな細胞システムができあがってきたのだと考え複合体に組み入れられなかったタンパク質の積極的な分解られる．それでは筆者らが見つけた DSG の化学量不均衡のはその 1 つだと考えられる．上述したように，酵母の大半の脆弱性は，なぜそのまま残されたのだろうか？ これは細胞シタンパク質は 100 以上の限界コピー数を持つ．これらの中にステムにとって何か重要な機能の トレードオフ なのかもは脆弱性を回避する積極的な機構によって高い限界コピー数しれない．現在筆者らは，この 重要な機能 として 2 つを考（すなわちシステムの高いロバストネス）が保障されているえている．

ものも多く含まれるだろう．筆者らの目標はそれらの機構を1 つはダイナミクスとのトレードオフである．これは図 2すべて明らかにすることである．

で示したような酵素の活性制御を例にするとわかりやすい．

筆者らは，酵母をモデルシステムとして，人工的に遺伝子のこの酵素の制御は，時間やエネルギーが必要となるタンパクコピー数を変動させ，タンパク質の発現量を上げている．遺伝

質の合成や分解を必要とせず，迅速にかつ可逆性になされる子のコピー数が変化してしまうという事態は，私たちに身近なだろう．ここにもし化学量のバランスが乱れたときにタンパ

例で言えば，がんやダウン症候群などの染色体異常を伴う疾患

ク質分解により回避する機構があると，サブユニットが解離で起こる．このような疾患の細胞では，特定の遺伝子のコピーした状態（図 2 では活性化状態）で酵素や制御因子が分解さ数が増えたことによりタンパク質の化学量不均衡が起こってれてしまい，サブユニットが結合した不活性状態に容易に戻いる 22) ．一方，進行したがん細胞では，化学量不均衡による不れなくなってしまう．細胞の生命活動のある局面で，このよ具合が何らかの方法により回避されているらしい 23) ．筆者らうなダイナミックな活性制御が必須であるために，化学量不は酵母を用いた解析が，がん細胞が獲得した化学量不均衡を回均衡を生じやすいこのような危険な制御が残らざるをえな避する機構の解明にもつながるだろうと考えている．

かったのではないだろうか．
もう 1 つは化学量の均衡を使った 染色体構成の拘束 で守屋央朗ある．DSG とそのパートナーは化学量の均衡を保つため互■ 岡山大学異分野融合先端研究コア 准教授■ E-mail：hisaom@cc.okayama-u.ac.jp■ 趣味：ポタリング，ちょっとした読書いの遺伝子数を 1：1 に拘束する．複数の DSG とそのパートナーが染色体上に分散して存在すれば，互いの数を拘束するネットワークが作られる．もし細胞周期の異常により異数体が生じてしまったら，DSG とそのパートナーの遺伝子数に不均衡が生じる．これは両遺伝子から発現するタンパク質の細胞工学

Vol.33 No.1 2014神戸大学大学院博士課程修了後，三菱化学生命科学研究所（特別研究員），ワシントン大学メディカルスクール（リサーチ・アソシエート），科学技術振興機構 ERATO-SORST 北野共生システムプロジェクト（研究員），科学技術振興機構（さきがけ研究者），岡山大学異分野融合先端研究コア（テニュアトラック助教）などを経て 2013 年 4 月より現職．

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