総説

睡眠・概日リズム機構が気分調節に及ぼす影響とその神経基盤
元村祐貴)
国立精神・神経医療研究センター精神保健研究所精神生理研究部

現代の社会では、夜型生活、労働時間の延長、

２.睡眠不足、不眠と気分調節

様々な社会心理的ストレスの増加、交代勤務などに睡眠時間と抑うつの関連は我が国において兼板らよる生活状況の変化により引き起こされた不規則なの調査によって示唆されている[2]。この調査では

生活リズムや睡眠問題が増加している。睡眠や概日

24686名 を 対 象 に、 睡 眠 時 間 と 抑 う つ 尺 度Center

リズム機構の不調は気分調節機能の障害と強く関連

for Epidemilogic Studies Depression scale(CES-D)することが近年報告されている。睡眠不足はイライの関連が調査された。5時間未満の睡眠しかとって

ラ感や気分の低下などの情動的不安定性を増加さいない個人は高い抑うつを示し、7,8時間の睡眠をせ、不眠や概日リズム障害は気分障害発症リスクをとっている個人が最も低い抑うつ得点を示したこと高める。近年になり、機能的MRI を用いた研究にが報告されている。2004-2007年にアメリカで行わより短時間睡眠時に生じる気分低下の発症メカニズ

れた大規模調査では、睡眠時間が5時間以下の者はムが明らかにされ始めているほか、概日リズム障害

抑うつが強く、7,8時間でもっとも抑うつが小さくに伴う気分調節以上の機序として時計遺伝子の関与なるという同様の傾向が示されている。

が示唆されている。本稿では、睡眠・概日リズム機

近年の脳機能画像研究により、睡眠不足が気分調

構と気分調節の機能的な連関について調査した近年

節機能の低下をもたらすメカニズムの一端が明らかの研究について概説する。

にされてきている。著者らは、日常生活でしばしば体験する平日5日間程度の睡眠負債が脳神経活動に

１.はじめに与える影響を検討した[3]。14名の健常若年男性は、

現代の社会では、生活の夜型化、短時間睡眠、交5日間の睡眠負債セッション（4時間睡眠）と充足睡

代勤務、時差飛行、不規則な食事時刻など睡眠・生

眠セッション（8時間睡眠）にそれぞれ参加し、各活リズムを撹乱させる生活要因が多く存在し、睡眠セッションの最終日に恐怖や幸せの顔表情画像を観不足、不眠や過眠、不規則な睡眠覚醒サイクルなどた時の脳活動をfMRIで測定された。その結果、睡の睡眠・生活リズムに関する問題を抱える人が増加

眠負債時には充足睡眠時と比較して恐怖表情を呈示している[1]。近年、睡眠や概日リズム機構の障害した際の扁桃体活動の亢進が認められ、さらに前頭が気分調節に影響を与えることが示されており、う葉 の 内 側 領 域 に あ る 腹 側 前 帯 状 皮 質(ventral

つ病、不安障害の発症や日中の抑うつのリスク要因

anterior cingulate cortex; vACC)と扁桃体間の機能としても注目されている。その背景には生活要因や的な連関を示す指標（機能的結合）が有意に低下し生体リズム異常に起因する「睡眠の不調の影響」ていた（図１）。扁桃体は情動中枢の一つであり、と、「生体リズム異常そのものの影響」の二つの要

情動認知や負の情動発現に重要な役割を担う領域で因が重なっていると考えられる。本総説では、気分ある。また前頭前野の内側領域と扁桃体は神経接続

調節や情動機能と、睡眠・概日リズム機構のそれぞを持ち、その機能的な相互作用は気分調節に重要なれとの関連について調査した研究をレビューし、睡役割を果たしているといわれている[4]。さらにこ眠・リズムの問題と情動障害の発症脆弱性に関わるの２領域間の機能的結合の低下は、うつ病や社会不生理学的・神経科学的機序に関する近年の研究動向

安障害、統合失調症など気分調節に障害を持つ精神を概説する。

疾患でも認められる[5,6,7]。この結果は、わずか5日)motomura@ncnp.go.jp
時間生物学─12 ─

Vo l . 22 , No . 1（ 2 0 1 6 ）間の睡眠不足によって上記の精神疾患と類似した気様々な生理指標（体温、メラトニン、コルチゾール

分調節機能の低下が生じる可能性を示唆している。

分泌など）の位相や振幅に健常者との差異を認めた

一方で、睡眠不足はポジティブな情動反応をも増加

報告が複数ある。Wehrらはうつ病患者において生させる。Gujarらは、被験者を一晩の全断眠を行う

体リズム指標の位相が健常者に比較して前進していグループと、通常睡眠をとるグループにランダムにることを明らかにし、さらにその理論をもとに、睡割り付け、国際的に標準化された画像セットから選

眠開始時間を数時間早めることで、うつ症状が軽減定されたポジティブな情動刺激画像を呈示して評価することを報告している[15]。Lewyらは季節性感情（快・不快の程度）を行わせ、その際の脳活動を障害（SAD）患者では健常者と比較してdim lightfMRIにより計測した[8]。その結果、全断眠後の被melatonin onset: DLMOが遅れており、光照射によ験者は通常睡眠後の被験者に比較して同じ画像をよる治療が有効であったことを報告している[16]。まりポジティブと判断する傾向が見られ、扁桃体・島た、気分障害患者では位相だけでなく生体リズム指皮質に加えて、腹側被蓋野や被殻などの報酬系の活標の振幅が低下していることも報告されている。双動が亢進することが示された。興味深いことに、前極性障害では深部体温リズムおよびコルチゾールな述の研究と同様、前頭葉領域（内側前頭前皮質、眼どのホルモン分泌リズムの振幅が低下しており窩前頭前野など）と報酬系領域間の機能的結合の低[17]、うつ患者、うつが寛解した患者、健常者につ下が認められている。睡眠不足は情動の正負にかかいて、体温コルチゾール、メラトニンを連続測定しわらず、ヒトの前頭葉の制御機能を低下させ、情動た研究では、いずれの指標においてもうつ患者での反応性を増加させると推察される。

振幅が低く、うつが寛解した患者では健常者と同等

一方、不眠と気分調節にも深い関連がある。不眠になること[18]が報告されている。またHichieらは

は気分障害の症状の一つでもあるが、慢性的な不眠

複数の生体リズム指標や睡眠覚醒サイクルがずれてがうつ病や不安障害などの精神疾患への罹患や再発しまう「内的脱同調」が抑うつ気分や認知機能の障[9,10]、ひいては自殺[11]のリスクを高めることが示

害を引き起こすことを提唱した[19]。 重症のうつ患されている。2013年のこれまでの報告のメタ解析に者ではDLMO、深部体温、ノルアドレナリンなど

おいてうつ病リスクが2.1倍であることが示されたの生体リズム指標が脱同調を起こしており、ハミル

ことから[12] 、慢性不眠がうつ病の発症リスク要因

トンうつ病評価尺度やアンヘドニアのスコアと脱同であることは確定している。不眠に関して気分調節

調の大きさが関連していたことが報告されているに関連する脳機能を調査した研究は非常に少ない[20]健常者においても、持続的な内的脱同調によっが、健常者と異なる扁桃体の活動ネットワークを示て抑うつが強まることが指摘されている[21]。近年

すこと[13]特に不眠に関連したネガティブな刺激にの研究で、夜型クロノタイプも大うつ病の新たなリ

おいて強い扁桃体活動を示すこと[14]が今までに報スク要因として指摘されているが、夜型の個人では告されている。

朝型の個人に比べて深部体温やメラトニンリズム位

通常相が後退しており[22,23]、その結果、睡眠覚醒サイ

睡眠負債

クルに対して生体リズムが相対的に後退し、内的脱同調が生じることが示唆されている[24,25]。持続す

抑制

抑制低下で
扁桃体賦活

る内的脱同調は夜型で抑うつが強い一因となっている可能性がある。北村らは一般成人1170名を対象とした調査研究を実施し、睡眠不足度(睡眠負債)、睡扁桃体

前頭前野の内側領域

扁桃体

前頭前野の内側領域

図１：睡眠負債時の気分調節機能低下メカニズム

眠時間、睡眠の質、および睡眠のタイミングなどの睡眠に関するパラメータを調整したうえで夜型指向性と抑うつとの関連を検討した。その結果、睡眠パ

３.概日リズム機構と気分調節

ラメータの影響を調整しても、強い夜型であること

多くの気分障害患者には不眠などの睡眠障害ととは抑うつ状態の存在と正の関連を示し（オッズ比

もに、睡眠覚醒パターンの障害が生じることが知ら=1.926）夜型クロノタイプは睡眠不足や睡眠の質とれており、気分障害の病態生理の基盤に概日リズム

独立して抑うつと関連することを示した[26]。同様機構の異常が関与することが指摘されている。たとの内的脱同調を生じる状態として夜勤を含む交代勤

えば、気分障害患者において、概日リズムをもつ

務があるが、一般労働者に比較して交代勤務者が抑時間生物学

Vo l . 22 , No . 1（ 2 0 1 6 ）─13 ─

うつを生じやすいことも報告されている[27]逆に、連しており[41] 、さらにCry2はうつ発症リスクと生体リズムを操作することで抑うつ症状が改善する

関連[42]、これらすべての遺伝子多型は双極性障ことが知られている。うつ病患者に毎朝もしくは毎害、リチウムへの反応性と関連していたことが報告

晩、同時刻のルーチンを繰り返させることでうつ症されている[43]。双極性障害患者や大うつ病患者も状が軽減されたことが報告されており、毎日の習慣

同様にこれらの時計遺伝子の多型が健常者と異なるが体内時計を整えたためではないかと考えられてい傾向を示すことがいくつか報告されている。これまる[28]。SAD患者は朝に強い光を浴びて生物時計のでに、双極性障害患者はBMAL1、PER3の特定の位相を前進させることで症状が改善することは前にハプロタイプ[44]、BMAL1、Timeless遺伝子の多も述べた。[29]。また興味深いことに、うつ病患者型[45]に 連 鎖 不 均 衡 が み ら れ る こ と、Clockのに断眠をさせると、強力な抗うつ効果を発揮するこT3111C多型を持つ患者で再発率が高いこと[46]、大とが知られている（断眠療法）[30,31]。一般的に抗うつ病患者2名で健常被験者が持たない稀なClockのうつ薬を用いた薬物療法では抗うつ効果が発現する

多型が認められたこと[47]、生物時計のモジュレーまで2週間程度かかるが、断眠療法では断眠中（夜タの一つであり、リチウムのターゲット遺伝子と考間）に抗うつ効果がすぐに現れるなど即効性があえ ら れ て い るGSK3β(glycogen synthase kinase

る。有意な抗うつ効果が認められるのは患者の約3-beta)のT-50C多型が双極性障害の晩発性と断眠療60％とされ、これは抗うつ薬に対する治療反応性と法への反応性[48]やリチウムの長期有効性と関連がほぼ同値である。断眠療法は前頭葉からの抑制機能あったこと[49] が報告されており、時計遺伝子が制の低下[8]、辺縁系のドーパミン回路の活動を介し御する概日リズム機構と、気分調節障害との間にはてうつ症状を改善している可能性が示唆されている

機能的連関が存在することを示唆している。

[32]。また、体内時計の位相を変えることでも効果

気分障害との関連が示唆されているセロトニン、を発揮しているとも予想されている[33]。先にも触ノルアドレナリン、ドーパミンなどのモノアミンはれたように高照度光による光照射も抗うつ効果を持

概 日 リ ズ ム を 呈 す る こ と が 示 さ れ て お り[50,51]

つことが知られ、体内時計の位相への作用がその一[52]、これらの神経伝達物質回路の概日リズム異常

因と考えられている[34]。光療法は薬物療法と同様

が気分障害の神経基盤に関連しているかもしれなに効果が表れるまで2-4週間を要する。代表的な抗い。さらに動物実験の知見において、時計遺伝子はうつ薬であるセロトニン再取り込阻害剤（SSRI）

脳の多くの領域で発現しており、上記の項においてと光照射は、両者とも時計の位相を前進させることも情動関連の処理に重要であることに触れた前頭前がラットの研究において報告されている[35]。生物

野、扁桃体、腹側被蓋野、線条体に含まれる側坐核

時計位相の前進は親時計である視交叉上核、メラトにおいても時計遺伝子の発現が見られることが示さ

ニン、セロトニンシステムに何らかの作用を及ぼしれている[36]。

ていることが予想される[36]。また光には、認知機

多くの時計遺伝子変異マウスは躁に類似した行動

能や情動機能への直接的な情報伝達経路が存在するを呈することから、報酬系やポジティブな気分に関ことも示唆されており、特に青色光はそれらの機能連するといわれる中脳腹側被蓋野、側坐核のドーパに強い影響を与える[37,38]。SAD患者においては青ミン作動性神経における時計遺伝子発現がその動態

色光がセロトニンの起始核である青斑核を作動させに影響している可能性が示唆されている。例えば、たことが脳画像研究で報告されている[39] 。 一方

CLOCK遺伝子を変異させたマウスは強制水泳テス

で、双極性障害治療薬であるリチウムはほかの療法

トでの過剰な動作を示し、双極性障害の治療薬リチとは異なり、生物時計の位相を遅らせる方向に働く

ウムによってその症状が改善する[53]。リチウムは[40]。この機序については明らかにされておらず、

GSK3βを抑制するが[54]、このGSK3βを過剰発現

さらなる検討が必要である。

させたトランスジェニックマウスはCLOCK変異マ
ウスと似た躁行動を呈することも示されている。

４.時計遺伝子と気分調節メカニズム

ドーパミンは側坐核において概日リズムを示すが、概日リズム機構が気分障害と関連するメカニズム

ドーパミン合成に必要なチロシンヒドロキナーゼは明らかにされていないが、その候補として時計遺[55]、 逆 に 分 解 に 必 要 な モ ノ ア ミ ン 酸 化 酵 素：伝子の関与が推察される。疫学研究の結果、時計遺MAO-Aも同様に概日リズムを示すことが明らかに

伝子PER2、NPAS2、BMAL1はSADのリスクと関されている[52]。さらに同一の研究において、Maoa

時間生物学─14 ─

Vo l . 22 , No . 1（ 2 0 1 6 ）遺伝子はBMAL1、NPAS2、PER2などの時計遺伝

1. 厚生労働省  平成23年度患者調査. (2011)

子に直接制御されており、生物時計の制御下におい2. Kaneita Y, Ohida T, Uchiyama M, Takemura S,てドーパミンの概日リズムをもたらしている可能性

Kawahara K, et al. J Clin Psychiatry The

が示されている。
PER2変異マウスでは側坐核のドー

relationship between depression and sleep

パミンレベルの増加とともにMAO-Aの減少が認め

disturbances: a Japanese nationwide general

られ、同様の躁に類似した行動を示したことが報告

population survey. 67: 196-203. (2006)
3. Motomura Y, Kitamura S, Oba K, Terasawa Y,

されている[52] 。
さらに近年の研究で、ヒトを対象としたPET、

Enomoto M, et al. PLoS One Sleep debt elicits

fMRI研究においても、報酬系の活動が時刻によっ

negative emotional reaction through diminishedて変化し、午前に比べて午後にドーパミン神経系を

amygdala-anterior cingulate functional含む線条体の活動が高まる概日リズムを示すこと、

connectivity. 8: e56578. (2013)

夜型の原発性不眠症患者は線条体の活動の振幅が小4. Kim MJ, Loucks RA, Palmer AL, Brown AC,さく、位相が後退していること [56]が明らかにな

Solomon KM, et al. Behavioural Brain Research

り、気分障害と概日リズム機構が関連する機序を説The structural and functional connectivity of

明する要因の一つとして、ドーパミン神経系の関与

the amygdala: From normal emotion toが示唆されている[57]。

pathological anxiety. 223: 403-410. (2011)

Albrechtはそのレビューにおいて、それぞれの

5. Anticevic A, Repovs G, Barch DM Schizophr

時計遺伝子はおそらく異なった気分調節機構と関連

Bull Emotion Effects on Attention, Amygdala

しており、それらの機能はおそらく親時計である視Activation, and Functional Connectivity in

交叉上核に作用しているというよりはむしろ、それ

Schizophrenia. (2011)

ぞれの情動関連領域や抹消の生物時計と関連してい

6. Hahn A, Stein P, Windischberger C,

るであろうと述べている[36]。しかしながら、時計

Weissenbacher A, Spindelegger C, et al.

遺伝子と気分調節の関連研究は未だ萌芽的な段階にNeuroImage Reduced resting-state functionalあり、上記の知見は気分調節機能の一部を説明した

connectivity between amygdala andに過ぎない。これからの知見の積み重ねが重要であ

orbitofrontal cortex in social anxiety disorder.

ろう。

56: 881-889. (2011)
7. Pezawas L, Meyer-Lindenberg A, Drabant EM,

５.おわりにVerchinski BA, Munoz KE, et al. Nat Neurosci

本稿では睡眠不足や不眠が気分調節機能や精神疾

5-HTTLPR polymorphism impacts human

患の発症に及ぼす影響とそのメカニズム、さらに概cingulate-amygdala interactions: a genetic

日リズム機構と気分調節の連関メカニズムに関して

susceptibility mechanism for depression. 8: 828-

現在までに得られている知見を概説した。本稿にて834. (2005)

レビューした知見を脳の模式図上にまとめた(図8. Gujar N, Yoo SS, Hu P, Walker MP J Neurosci2)。この総説が本領域に関心を持つ方々の今後の研Sleep deprivation amplifies reactivity of brain
reward networks, biasing the appraisal of

究に役立てば幸いである。

positive emotional experiences. 31: 4466-4474.
ドーパミン神経系（報酬系）
中脳腹側被蓋野

ドーパミン神経系（報酬系）
側坐核（腹側線条体）

セロトニン神経系
縫線核

扁桃体・前頭前野•••

Pigeon WR, et al. Behav Sleep Med Insomnia asa risk factor for onset of depression in the

断眠時の抑制低下により賦活断眠療法の作用機序と関連
時計遺伝子変異マウスにおいてドー
パミン上昇に伴う気分調節の異常
脳活動の概日リズムをfMRIで確認

セロトニン神経系••

前頭前野の内側領域

9. Perlis ML, Smith LJ, Lyness JM, Matteson SR,

ドーパミン神経系（報酬系）

うつ病患者で活動低下
SAD患者への青色光照射により賦活

ノルアドレナリン神経系
扁桃体(2011)••••

ノルアドレナリン神経系
青斑核

睡眠負債時における機能的結合低下
により扁桃体が賦活
気分障害患者で機能的結合が低下
睡眠負債時における気分調節機能の
低下と関連

•
•

うつ病患者で活動低下
うつ病患者で概日リズム異常

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図２：睡眠・概日リズム機構と気分調節の連関メカ

Psychiatry Sleep disturbances and suicidal

ニズムへの関与が示唆される脳領域

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時間生物学

Vo l . 22 , No . 1（ 2 0 1 6 ）─15 ─

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