Leigh脳症
ECHS1異常症における食事療法の試み
第３回ミトコンドリア病研究患者公開フォーラム
2018年2月24日(土）
日本大学病院小児科

小川えりか

はじめに
• Leigh（リー）脳症は、小児期にみられるミトコンドリア障害のなかで、MELASとともに多くみられる病型です• 乳幼児期に発症し、徐々に退行が進む、慢性進行性の難治性疾患です• 頭部MRIで脳幹や大脳基底核に左右対称性の病変を呈しますLeigh脳症155人の内訳
臨床診断のみ
33 (21%)核遺伝子の変異39 (25%)酵素活性の低下のみ
42 (27%)

ミトコンドリア遺伝子の変異
41 (27%)

遺伝子変異が分かっているのは約半数

Leigh脳症の原因となる核遺伝子
変異
NDUFAF6 7人

臨床診断のみ33(21%)
酵素活性の低下のみ
42 (27%)

ミトコンドリア遺伝子の変異 41(27%)

SURF1 7人
核遺伝子の変異39 (25%)

ECHS1 8 人
BOLA3 2人
SLC19A3 2人

その他 13人

NDUFA1 NDUFS4NDUFS6 NDUFV2
COQ4 COX15
DNM1L GTPBP3
NARS2 SCO2ECHS1ってなんですか?
• ECHS1遺伝子は、「バリン」というアミノ酸の代謝に関係している遺伝子です• 2014年以降、Leigh脳症の原因遺伝子として注目されています食事たんぱくアミノ酸• わたしたちの栄養は、たんぱく質、脂肪、炭水化物からなっています• たんぱく質は、アミノ酸が集まってできています• アミノ酸は２０種類あり、「バリン」はそのひとつです• 食事から摂取されたたんぱく質は体内でアミノ酸に分解され、アミノ酸はさらに様々なほかの物質に分解（代謝）されますバリンとECHS1• ECHS1遺伝子は、「バリン」を代謝する際に必要となる酵素のひとつ、エノイル-CoA ヒドラターゼ（Enoyl-CoA hydratase,short chain 1）の遺伝子です• ECHS1異常症では、バリンの分解が途中段階で止まってしまい、ミトコンドリアを障害する代謝産物が体にたまると考えられますサクシニルCoAバリン↓

S-(2-ｶﾙﾎﾞｷｼﾌﾟﾛﾋﾟﾙ)-L-ｼｽﾃｲﾝ
S-(2-ｶﾙﾎﾞｷｼﾌﾟﾛﾋﾟﾙ)ｼｽﾃｱﾐﾝ↑
L-ﾒﾁﾙﾏﾛﾆﾙCoA↑

2-ケトイソ吉草酸

D-ﾒﾁﾙﾏﾛﾆﾙCoA↓↑

イソブチリルCoA

プロピオニルCoA↓↓

メタクリリルCoA
ECHS1 ↓↑
3-ﾋﾄﾞﾛｷｼｲｿﾌﾞﾁﾘﾙCoA

アクリロイルCoA↓↑ ECHS1
3-ﾋﾄﾞﾛｷｼﾌﾟﾛﾋﾟｵﾆﾙCoA↑↓

3-ﾋﾄﾞﾛｷｼｲｿ酪酸

3-ﾋﾄﾞﾛｷｼﾌﾟﾛﾋﾟｵﾝ酸↓↓

ﾒﾁﾙﾏﾛﾝ酸ｾﾐｱﾙﾃﾞﾋﾄﾞ

S-(2-ｶﾙﾎﾞｷｼｴﾁﾙ)-L-ｼｽﾃｲﾝ
S-(2-ｶﾙﾎﾞｷｼｴﾁﾙ)ｼｽﾃｱﾐﾝ
2-ﾒﾁﾙ-2,3-ｼﾞﾋﾄﾞﾛｷｼ酪酸?

ﾏﾛﾝ酸ｾﾐｱﾙﾃﾞﾋﾄﾞ
Peters et al (2015) Mol Genet Metabol食事療法の考え方• バリンは必須アミノ酸のため、体には必要なアミノ酸です• とらないわけにはいきませんが、とりすぎると代謝できず、ミトコンドリアを傷める中毒物質がたまります• このため、バリンの摂取量を体に必要な最低限の量に制限し、余分にとりすぎないようにするのが、食事療法の考え方です類似疾患におけるバリン制限の有効性（HIBCH欠損症）
バリン↓
2-ケトイソ吉草酸↓

イソブチリルCoAS-(2-ｶﾙﾎﾞｷｼﾌﾟﾛﾋﾟﾙ)-L-ｼｽﾃｲﾝ
S-(2-ｶﾙﾎﾞｷｼﾌﾟﾛﾋﾟﾙ)ｼｽﾃｱﾐﾝ↓

メタクリリルCoA
ECHS1 ↓↑
3-ﾋﾄﾞﾛｷｼｲｿﾌﾞﾁﾘﾙCoA
HIBCH ↑
3-ﾋﾄﾞﾛｷｼｲｿ酪酸↓

ﾒﾁﾙﾏﾛﾝ酸ｾﾐｱﾙﾃﾞﾋﾄﾞ

Leigh脳症の女児(HIBCH遺伝子変異）
全般的な発達遅滞（生後13か月時
ハイハイ可 座位可 発語あり）
13か月 上気道炎で入院。
筋緊張低下、眼振が出現、退行→ハイハイ不可、発語なくなる
4歳 バリン制限食開始

4歳10か月 筋緊張改善、体幹保持・頚定の改善 つかまり立ち可
バイバイができる 眼振が減少
Soler-Alfonso et al (2015)Pediatric Neurology

バリンが入ってない食べ物ってあるの？
• 多くの食品にたんぱく質が含まれ、どのたんぱく質にもバリンが含まれます• このため、普通の食品でバリンだけを制限するのは不可能です• バリン、ロイシン、イソロイシンという3種類のアミノ酸を代謝できない体質「メープルシロップ尿症」の患者さんのために、この3種類のアミノ酸を除去した治療ミルクがあります• この治療ミルクを用いたバリン制限食事療法を試みています体重あたりのバリン摂取量約1/3に開始前

低たんぱく食開始

低たんぱく食②

治療ミルク導入

月齢

1歳2か月

1歳3か月

1歳5か月

1歳6か月

体重8.9kg

9.6kg

9.7kg

10.1kg

食事内容

離乳食
低たんぱく離乳食
普通ミルク
普通ミルク200ml
200～500ml

低たんぱく離乳食
普通ミルク220ml

MCTオイル15g

低たんぱく離乳食
普通ミルク140ml
除去ミルク140ml
ロイシン、イソロ
イシン補充
MCTオイル10g

カロリー

770~800kcal

550-590kcal

800~820kcal

750kcal

たんぱく30g（3.4g/kg/日）

11~12g（1.2~1.3g/kg/日）

14g（1.4~1.5g/kg/日）

14.4g（1.4g/kg/日）

自然たんぱく30g

11~12g14g

11.3g（1.1g/kg/day）

除去ミルクからのたんぱく

---

3.1g
（0.3g/kg/day)

8:29:64

7:41:51

7.5:34.5:58

P:F:C
P:F:C

たんぱく、脂質、炭水化物のカロリーベースの比率

低たんぱく食開始後の変化• 寝返りが盛んになった• 体幹を支えられるようになった• 頭部MRIの変化が改善した• MRSの乳酸ピークが消失した→ 低たんぱく食との因果関係は不明
尿中の毒性物質を測定中

食事療法による検査値の変化
開始前(8-9か月)

低たんぱく食開始 低たんぱく食②

治療ミルク導入たんぱく

14g
11~12g14.4g（1.2~1.3g/kg/日） （1.4~1.5g/kg/日） （1.4g/kg/日）

P:F:C

8:29:64

7:41:51

7.5:34.5:58

Hbg/dl

13.9

13.2

14.2

14.3

Alb g/dl

5.0

5.1

5.0

4.7

Ca mg/dl

10.7

9.6

9.7

9.6

バリンnmol/ml（N:147.8-307.0）

127.2

145.4

152.2

85.4↓

ロイシンnmol/ml（N:76.6-171.3）

66.5

70.3

78.2

73.9

ｲｿﾛｲｼﾝnmol/ml（N:43.0-112.8）

44.4

43.8

52.8

49.5

乳酸

14.8

36.3

33.6

14.0

365

477mg/dl

中性脂肪mg/dl

バリン制限食の可能性• 低たんぱく食によりバリン負荷を下げることで、ECHS1異常症によるLeigh脳症の症状が緩和される可能性• バリン負荷を下げつつ、成長に必要なたんぱくやカロリーを確保するには、通常の食品（経腸栄養剤を含む）だけでは難しく、治療ミルクや不足するほかのアミノ酸を補うためのアミノ酸製剤が必要

Leigh脳症の診断（診療ﾏﾆｭｱﾙ2017)
A.

Leigh脳症の臨床所見①

進行性の中枢神経症状を有する②

脳幹および（あるいは）大脳基底核の症状を呈する（不随意運動、哺乳嚥下障害、呼吸障害、眼球運動障害、運動失調など）③

画像あるいは病理検査にて脳幹および（あるいは）大脳基底核の対称性壊死性病変

B. ミトコンドリア異常の根拠①

血清または髄液の乳酸値が繰り返して高い、またはMRSで乳酸ピークを認める②

生化学的異常（酵素活性の低下、酵素の量的・質的異常、酸素消費量の低下など）③

病理学的異常（筋生検でミトコンドリア異常を示唆する所見がある）④

遺伝子異常（Leigh脳症関連の既知変異など病因となる遺伝子変異を認める）

Aのすべて＋Bのいずれか➡診断確実例

Aのすべて

➡疑い例

ミトコンドリア病に関連する遺伝子

Mayrs (2015) J Inherit Metab Dis

Leigh脳症は「症候群」• 同じミトコンドリア障害でも、原因はさまざま• 一人一人の体質（ミトコンドリア障害の原因）にあった治療や食事療法を行っていくために、遺伝子のレベルでしっかりと診断をつけていくことがとても重要

原因遺伝子により治療法のある時代に
疾患名
原因遺伝子
Brown-Vialetto-Van Laere 症候群/ Fazio- SLC52A2, SLC52A3,Londe症候群（難聴など）(SLC52A1)a
ビオチン反応性基底核症 (Leigh)

SLC19A3

ビオチニダーゼ欠損症 (脳筋症)
BTD
ホロカルボキシラーゼ合成酵素欠損
HLCS症（新生児Mito）
チアミンピロホスホキナーゼ欠損症
TPK1（脳症）
ACAD9欠損症 （脳筋症）
ACAD9
マルチプルアシルCoA脱水素酵素欠損 ETFA, ETFB, ETFDH,症 (乳児Mito)
SLC25A32, FLAD1
チアミン反応性PDHC欠損症 (Leigh)

PDHA1

治療

治療効果

リボフラビン (経口: 10–50 mg/kg/day)

良好

チアミン (経口: 10–20 mg/kg/day), ビオチン(経口:10–15 mg/kg/day)
ビオチン (経口: 5–10 mg/kg/day)
ビオチン (経口: 10–20 mg/kg/day)

良好
良好
不安定だが良好

リボフラビン (経口: 10–20 mg/kg/day)

不安定 (これまで１０名以上に投与)
不安定

リボフラビン (経口: 10 mg/kg/day)良好

リボフラビン (経口: 30–40 mg/kg/day)

不安定

チアミン (経口: 20 mg/kg/day)

PDSS1, PDSS2,コエンザイムQ10欠損症 (腎症、脳筋 COQ2,COQ4, COQ6,
とても不安定（異常がコエンザイムQ10 (経口: 10–30 mg/kg/day)症)
なにかに依る）
COQ7, ADCK3, ADCK4,
COQ9
ヒスチジン銅 (投与量不明; 500 mgの皮下注 不明, SCO2異常症一名
チトクロムc酸化酵素欠損症 (Leigh 他) SCO2, COA6射が提案されている)のみに投与
タイプAのモリブデン
環状ピラノプテリンモノホスファート (静モリブデン補酵素欠損症 (新生児Mito) MOCS1, MOCS2, GPHN
補酵素欠損症に対して
脈注射: 80–320 mg/kg/day)
良好
3-ヒドロキシイソ酪酸-CoA加水分解
バリン制限食不明, 数名にのみ投与
HIBCH
酵素欠損症 (Leigh)エノイルCoAヒドラターゼ欠損症
バリン制限食不明, 数名にのみ投与
ECHS1(Leigh)
明らかに良好（患者はチオレドキシン2欠損症 （脳症）
抗酸化療法(例： イデベノン 20 mg/kg/day)
TXN2
一名のみ）
メトロニダゾール, N-アセチル-システイン
エチルマロン酸脳症 （新生児Mito） ETHE1
不安定(グルタチオン前駆体), 肝臓移植

DistelmaierらBrain 2017の論文より引用

希少疾患における治療法の開発• 患者数が少なく、治験は困難• 国内外のひとりひとりの経験を積み重ねていくことが重要➡ドイツでも同様の考え方によるバリン制限食が試されている• 病気についての新しい知識・経験は、世界中で日々増えています• これらの知見を少しでも早く取り入れ、また日本の経験を世界の患者さんとshareすることが重要