進行期パーキンソン病の治療

パーキンソン病の症状は黒質の神経細胞が２５％以下になって出現する

症状出現時期DA Receptors

線条体ＤＡ
線条体ＤＡ
分解産物量
残存黒質神経細胞数

PD 障害度線条体 DA量量Years after manifestation of synptoms
Clarke CE, Parkinson’s Disease in Practice: Royal Society of Medicine Press Ltd, 2001

Parkinson’s Disability %% changes from normal
Neurotransmitter and phathologicalchanges in PD

症状出現前

進行期パーキンソン病の症状と病態
パーキンソン病
パーキンソン病で障害される
障害される神経される神経は神経は黒質の黒質のドーパミン神経
ドーパミン神経だけではない神経だけではない
１．ドーパミン神経
ドーパミン神経は神経は黒質以外にもあり黒質以外にもあり
２．ドーパミン以外ドーパミン以外の以外の神経も神経も障害される
障害される；
される；パーキンソン病
パーキンソン病ではチロシン
ではチロシン水酸化酵素活性チロシン水酸化酵素活性が水酸化酵素活性が低下し低下し、この酵素この酵素を酵素を持つ神経に神経に早期から早期からレビーからレビー小体
レビー小体
が出現する
出現する
３．一部の一部の神経が神経が死滅すると死滅すると、すると、この神経この神経と神経と関連する関連する神経する神経が変性・変性・死滅する
死滅する (Transneuronal death)
４．内服を内服を中止したり中止したり向精神病薬したり向精神病薬を向精神病薬を併用した併用した際した際に、悪性症候群を症候群を呈する

進行期パーキンソン病
既に レボドパを十分使用して、さらに治療上の諸問題が起きた状態のパーキンソン病（多くは治療開始5年前後）
Ａ．黒質線条体系の神経障害が進行した症状
１．薬効減弱（薬効減弱（wearing off)：off)：切れの良れの良い効果がなくなる
効果がなくなる（がなくなる（4年で３０％）
３０％）
２．日内変動：日内変動：一日の一日の内で調子の調子の良い時間と時間と悪い時間（時間（５年で４４％）４４％）
３．onon-off現象
off現象：
現象：突然症状が突然症状が悪化、悪化、休息すると休息すると突然回復
すると突然回復（突然回復（6年で１０％）１０％）
４．ジスキネジア：
ジスキネジア：手足が手足が勝手に勝手に動いてしまう（いてしまう（5年で６０％）６０％）

Ｂ．変性が他の神経系に及び出現する症状
１．自律神経症状：
自律神経症状：起立性低血圧、起立性低血圧、便秘（
便秘（５０，５０，９０％；９０％；Visser Ｍ、Mov Disorde 2004、１9, １３０６ ）２．うつ症状うつ症状、症状、意欲減退（意欲減退（約４０％）
４０％）
３．遂行機能障害：
遂行機能障害：物事をする
物事をする手順をする手順が手順が悪くなる（くなる（約１２．
１２．１％）
４．認知障害：認知障害：記憶形成障害や記憶形成障害や見当識障害（見当識障害（約２０２０-４０％）４０％）
５．幻覚、幻覚、妄想（
妄想（３０％；３０％；Wint DP, J Geriatr Psychiatry Neurol 2004; 17:127）
６．疼痛（疼痛（５０％；５０％；Sage JI、Curr Treat Options Neurol. 2004 May;6(3):191)
７．睡眠障害（睡眠障害（レム睡眠行動異常症
レム睡眠行動異常症、睡眠行動異常症、restless legs syndrome ;10;10-20%）
20%）
８．悪性症候群

ドーパミン・ノルエピネフリン産生経路

エピネフリンチロシン

ノルエピネフリン（ＮＥ）
ノルエピネフリン（ＮＥ）

チロシン水産化酵素
チロシン水産化酵素

ドーパミン（ＤＡ）

ドーパミン神経が少なくなると、残存ドーパミン神経とその受容体に変化が起き、レボドパに対する反応が変わってくるＡ．黒質線条体系の神経障害が進行した症状
１．薬効減弱（wearing off)：切れの良い効果がなくなる
・ドーパミン神経
ドーパミン神経が神経が少なくなり、なくなり、レボドパをレボドパを内服しても内服しても十分しても十分なドーパミンがドーパミンが産生できず産生できず、できず、分泌も分泌も少なくなった．
なくなった．
・残存ドーパミン
残存ドーパミン神経
ドーパミン神経に神経に続く、次の神経にある神経にあるドーパミンにあるドーパミン受
ドーパミン受容体の容体の活動性が活動性が低下する低下する（する（同じ神経を神経を使っていると数っていると数が少なくなる、なくなる、down regulation)
２．日内変動：日内変動：一日の一日の内で調子の調子の良い時間と時間と悪い時間
・ドーパミン神経
ドーパミン神経が神経が弱り、ドーパミンをドーパミンを大量に大量に作り貯えることが出来なくなるので出来なくなるので、なくなるので、効果の効果の持続が持続が短くなり、くなり、効果がある
効果がある
時間帯とない時間帯とない時間帯とない時間帯が時間帯が現れる．
れる．

Ｂ．変性
Ｂ．変性が変性が他の神経系に神経系に及び出現する
出現する症状する症状
１．自律神経症状：
自律神経症状：起立性低血圧、起立性低血圧、便秘、便秘、発汗・発汗・体温調節障害
交感神経節の交感神経節の神経細胞に神経細胞にレビー小体出現
レビー小体出現、小体出現、アドレナリンを神経伝達物質とする神経伝達物質とする節後線維とする節後線維が節後線維が障害される
障害される
特に食後と食後と入浴時の入浴時の血圧変動に血圧変動に注意
２．うつ症状うつ症状、症状、意欲減退
青斑核の青斑核のノルアドレナリン神経
ノルアドレナリン神経が神経が障害され障害され、され、脳内の脳内のノルアドレナリンがドレナリンが著明に著明に低下する低下する
３．遂行機能障害：
遂行機能障害：物事をする
物事をする手順をする手順が手順が悪くなる
４．認知障害：認知障害：記憶形成障害や記憶形成障害や見当識障害
３，４、両者とも両者とも、とも、腹側被蓋野の腹側被蓋野のドーパミン神経ドーパミン神経が神経が障害され障害され、され、前頭葉や前頭葉や海馬などの海馬などの辺縁系などの辺縁系が辺縁系が障害されたことによる障害されたことによる

５．幻覚、
幻覚、妄想：
妄想：人や動物が動物が見えることが多えることが多い
・中脳性幻覚（中脳性幻覚（ドーパミン神経障害ドーパミン神経障害）；神経障害）；鮮明）；鮮明な鮮明な色彩の色彩の物体が物体が見える、える、また薬剤
また薬剤Ｌ
薬剤Ｌ-ＤＯＰＡでもＤＯＰＡでも誘発でも誘発される
誘発される
・後頭葉障害；
後頭葉障害；人や動物が動物が見えると訴えると訴える
・妄想：
妄想：状況判断の状況判断の誤り、誤認による誤認による認知障害
による認知障害

６．疼痛
・運動障害による運動障害による筋による筋・関節の関節の血流障害
・姿勢異常による姿勢異常による脊椎による脊椎の脊椎の変形・ドーパミン神経
ドーパミン神経の神経の障害による障害による疼痛閾値による疼痛閾値の疼痛閾値の低下（アンフェタミン、アンフェタミン、ヒロポンはヒロポンはドーパミンとドーパミンと同様の同様の作用を作用を示し、疼痛や疼痛や苦痛を苦痛を無くす）
くす）７．睡眠障害（睡眠障害（レム睡眠行動異常症
レム睡眠行動異常症）
睡眠行動異常症）
・脳幹部にある脳幹部にある運動制御中枢にある運動制御中枢（運動制御中枢（まだ不明
まだ不明な不明な点多い点多い）の障害

３．on-off現象：突然症状が悪化、休息すると突然回復
残存ドーパミン
残存ドーパミン神経
ドーパミン神経の神経のドーパ産生機能ドーパ産生機能も産生機能も低下しているので低下しているので、しているので、運動で運動で必要とする必要とするドーパミンとするドーパミンがドーパミンが欠乏し欠乏し症状が症状が突然悪化する
突然悪化する．
する．
暫く休息すると休息すると、すると、神経内の神経内のドーパミン産生ドーパミン産生が産生が必要量に必要量に回復し回復し、突然運動が突然運動が回復する回復する．
する．
４．ジスキネジア：手足が勝手に動いてしまう
ドーパミン神経
ドーパミン神経が神経が減少し減少し、ドーパミンのドーパミンの分泌が分泌が無くなった神経
くなった神経の、後シナプスではシナプスでは少では少しのドーパしのドーパでもドーパでも反応でも反応しようと反応しようと受容体しようと受容体が受容体が増加している．
している．このような状態
このような状態で状態で、Ｌ、Ｌ-ＤＯＰＡのＤＯＰＡの効果が効果が乏しくなったので、たので、投与量を投与量を増やすと、やすと、増加して増加して過敏して過敏となった
過敏となった受容体となった受容体に受容体に作用して作用して不随運動して不随運動が不随運動が起きる．
きる．