第５回ミトコンドリア病研究公開フォーラム

治療開発の現状

タウリン
川崎医科大学神経内科学
砂田芳秀

１月23日2021年

タウリン
l 1827年ウシの胆汁中に発見された
含硫アミノ酸l 生体内で最も豊富な遊離アミノ酸
l ヒトでは体重の0.1%
l 多様な生理機能l 食品として摂取l ヒトでは生合成経路あり

ネコにとってタウリンは必須アミノ酸
ネコの体内タウリン合成能は極めて低く、食餌からのタウリン摂取が必要

タウリン不足の影響

MELASの症状に類似！

・成長障害

・不妊・網膜変性・心筋症

タウリン

なぜミトコンドリア病治療にタウリンを使うのか

遺伝暗号から蛋⽩質の合成へ①蛋白質の設計図（遺伝子）は4文字のアルファベットで書かれているDNA

GTA CTA GA G CATT CT②RNAへ転写される

RNAH is④転移RNAが特定のアミノ酸を運搬する③3文字の配列(コドン)が特定のアミノ酸に対応している⑤アミノ酸が指定された順番につながって蛋白質ができる

tRNAアンチコドンのタウリン修飾
ロイシン

タウリン
AAU
UU AUUG

Yasukawa, Ohta et al. EMBO J 20: 4794, 2001

MELAS変異ではタウリン修飾が欠損
ロイシン

3243A>G変異
3243A>Gタウリン修飾欠損

AAU
UU A

UUG

ミトコンドリア蛋白合成障害
Yasukawa, Ohta et al. EMBO J 20: 4794, 2001

タウリン療法の原理
ロイシン

タウリン大量ロイシン

3243A>G

3243A>G

AAU
UU A

UUG

AAU
UU A

UUG

MELASとはl 希少疾患ミトコンドリア脳筋症のなかで最も多い
l 多彩な臨床症状：
Myopathy (ミオパチー）：易疲労性、筋力低下、筋萎縮
Encephalopathy (脳症）：頭痛、けいれん
Lactic Acidosis (乳酸アシドーシス)：嘔吐
Stroke-like episodes (脳卒中様発作)：視覚異常、片麻痺、失語など

l くり返す脳卒中様発作は最も予後に影響する！

タウリン療法によるMELAS脳卒中様発作の再発抑制効果
Pt. 1
Pt. 2
Pt. 3
Pt. 4
Pt. 5
Pt. 6
Pt. 7
Pt. 8
Pt. 9
Pt. 10-78wk0-52wk
Pre-administration

100% レスポンダー率
50% レスポンダー率52wk

administration

60%

95%CI: 26.2 – 87.8
80%

95%CI: 44.4 – 97.5

タウリン補充療法によるタウリン修飾率の変化*

80

タウリン修飾率 (%)

0w
60＊ P < 0.0552w**Pt. 9Pt. 10

**

40

200
Pt. 1

Pt. 2

Pt. 3

Pt. 4

患

Pt. 5者

Pt. 6

Pt. 8

m.3243A>G変異：多彩なミトコンドリア病の原因
MELAS

• 網膜症
• 眼瞼下垂• 外眼筋麻痺3243A>G• 筋萎縮• 筋力低下
• 易疲労性ミオパチー
ヒトmtDNA
16,569 bp

眼症状
中枢神経症状tRNALeu(UUR)• 頭痛• てんかん発作• 脳卒中様発作• 難聴

m.3243A>G変異• 乳酸アシドーシス

心筋症状

ミトコンドリア心筋症

代謝内分泌症状

ミトコンドリア腎症

UAAMIDD（糖尿病+難聴）Ａ3243Ｇ 耐糖能障害 (ミトコンドリア糖尿病)

l 遺伝性糖尿病としては最多：全糖尿病患者の 1-1.5%l 非肥満l 平均発症年齢：32歳
l 急性発症・進行性：多くはインスリン依存性となり、予後不良
l 難聴の合併 (92%)、心筋症 (30%)
l MELASと異なり脳卒中様発作なし
⽇本の糖尿病患者 700 万⼈

川崎医科大学・タウリン 12 g/日/6カ月間投与
Ａ3243Ｇミトコンドリア糖尿病に有効【症例1】 46歳、女性【症例２】 63歳、男性

インスリン 12単位→9単位
HbA1c 7.7%→6.9%

インスリン 18単位→6単位
HbA1c 7.2%→7.2%

HbA1c (%)

147.6

12107.48
7.264

7.0
26.80

前

後

18167.8
14

HbA1c (%)

167.88.0

7.612107.4
8
7.264

7.0
26.80

前

後

インスリン投与量(単位/日)

18インスリン投与量(単位/日)

8.0多施設共同・二重盲検・プラセボ対照無作為化比較･試験- 3 ヶ月前観察期間＜患者登録のための臨床研究＞
A3243Gミトコンドリア糖尿病の多施設患者調査（IRB: 2018/7/24：承認）

6 ヶ月

0

同意
中核施設へ送付

登録

試験薬投与期間

ランダム化
投与前検査

検査

選択・除外基準

主な選択基準40症例以上ランダム化：割付因子設定
実薬群：
20症例登録偽薬群：20症例登録

l 同意取得から試験薬投与までの前観察期間（ > 3ヶ月）にわたって、糖尿病治療薬を、新たに使用開始していない患者、または用量の変更（増量）をしていない患者

lHbA1c 6.5%以上、10.0%未満
主な除外基準試験薬投与量体

重用量（食後分３）

40kg

12g

＜40kg

9g

l 前観察期間で糖尿病治療薬を、新たに使用開始、または用量の変更（増量）をしている患者
l A3243G-MELAS【主要評価項目】
l 有効性：HbA1c ベースライン(投与前)からの変化量l 安全性：低血糖発作/低血糖発作以外の有害事象【重要な副次評価項目】
l インスリン1日投与量l 血糖降下薬（インスリンを除く）1日投与量【その他の副次評価項目】
1. 平均聴力レベル
2. 12誘導心電図数値・心エコー数値
3. 末梢血白血球ミトコンドリアtRNALeu(UUR)
タウリン修飾率
4. 末梢血白血球ミトコンドリアND6蛋白質量
5. 末梢血白血球ミトコンドリア ヘテロプラス
ミー全実施医療機関
2021.1.5. 現在
旭川医科大学附属病院
東京大学医学部附属病院
神戸大学医学部附属病院
岡山大学病院
島根大学医学部附属病院

東京女子医科大学病院
東京慈恵会医科大学
附属病院
東京慈恵会医科大学
附属柏病院
順天堂大学医学部附属順天堂医院
虎の門病院

川崎医科大学附属病院

朝日生命成人病研究所
附属医院
17

ミトコンドリア⼼筋症
核 DNA変異

ミトコンドリア DNA変異3243A>Gも原因

ミトコンドリア心筋症の治療
心不全治療• CoQ10補充療法• 急性憎悪に対しミトコンドリアカクテル療法• 慢性心不全：レニン・アンギオテンシン系阻害薬やβ遮断薬の予後改善効果は知られていない

不整脈治療• 早期ペースメーカー導入

心臓移植
タウリン療法

薬剤名

投与量（分３） / 日

ビタミン B1100 mg

ビタミン C

1g

ビオチン

5 mg

ビタミン E100 mg

CoQ1050 mg

カルニチン

300 mg症例１：61歳、男性
3243A>Gミトコンドリア糖尿病に心筋症を合併。タウリン療法により心不全が劇的に改善した。
2012. 5. 16

2012. 4. 14

タウリン
12g/日

CTR 67%

CTR 56%

LVEF 18.3%

LVEF 24.9%

症例 ２：56歳、女性• 29歳頃から感音性難聴あり、その後糖尿病と診断された。
• 48歳時に人工内耳埋め込み術• その術前検査にて心不全（EF 37%）を認め、心筋生検・ミトコンドリア遺伝子検査にてm.3243A>G変異によるミトコンドリア心筋症と診断された。
• カルベジロール 2.5mg ＋ ロサルタン 12.5mg 内服治療を継続• 49歳時、MELASの中枢神経症状はなかったが、神経内科を紹介され、タウリン療法が導入された。

LVEFの推移(%) 7060504030
タウリン 12g/⽇

20

カルベジロール 2.5mg/⽇
ロサルタン 12.5mg/⽇

100 2012/8/1

8/12

3/132013/8/1

2014/8/1

8/14

2015/8/1

4/162016/8/1

2017/8/1

4/182018/8/1 3/19 2019/8/1

2020/8/1
9/20

Take Home Messages
l m.3243A>G変異はミトコンドリア蛋白の翻訳が障害されるtRNA修飾欠損を惹起する.
l タウリンに「MELASにおける脳卒中様発作の抑制」という適用が追加承認された.
l m.3243A>G変異によるミトコンドリア糖尿病・心筋症においてもタウリン療法の効果が期待され、現在医師主導治験が進行中である。