感染症の数理
稲葉 寿（東京大学大学院数理科学研究科）
２００９年３月１８日
日本アクチュアリー会平成20年度第7回例会
研究集会「医療とアクチュアリー」
駒場エミナス

感染症の数理モデル
 数理疫学の起源は１８世紀のダニエル・ベルヌーイによる天然痘死亡率の寿命への影響に関する研究に遡る。
 数理モデルによる流行現象の解明と制御方策の研究は、理論的に興味深いだけでなく、社会的意義も大きい。欧米では非常に厚い研究の蓄積があるが、日本の研究体制は非常に遅れているのが現状。

感染症の流行ー現代社会最大のリスク要因ー １９１８年のパンデミックインフルエンザ（スペイン風邪）は４０００万以上の死者
 ２００７年のＨＩＶ感染者は３３２０万、新規感染者２５０万、エイズによる死者２１０万
 マラリアは、全世界で年間に3億～5億人の患者、150万人～270万人の死者（90％はアフリカ熱帯地方）
 新興感染症（ＳＡＲＳ，ＢＳＥ（ｖＣＪＤ）,高病原性鳥インフルエンザなど）、再興感染症（結核、性的感染症、薬剤耐性の進化 etc.）などによって、感染症撲滅に関する１９８０年代までの楽観論は消滅。人口増加、都市集中、環境破壊などによって、感染症流行リスクはますます増大。

死亡率の増加（不幸な人口レギュレーション）
最もエイズの影響を受けている７ヶ国の人口

http://www.un.org/esa/population/publications/
WPP2004/World_Population_2004_chart.pdf

感染症の流行は感染人口のNonlinear Population Dynamics
 感染人口の再生産過程は人口学的モデルでよく記述される。ただし、初期侵入相を過ぎると変動する感受性人口との接触という非線形現象が効果を現す。
 一般の人口問題とは異なり、介入（ワクチン接種、隔離、接触制限など）によって「感染性」人口を絶滅させる（感染源にならないようにする）ことが目標になる。

感染症数理疫学の基本的問題
 侵入条件：感受性集団に感染者が発生した場合に、流行（感染人口の持続的拡大）が始まるか否か。
 最終規模：初期人口のどれくらいの割合が罹患するか。
 常在性条件：感受性人口の補充がある場合、流行が定着するか否か。
 根絶条件：ワクチン、隔離、接触制限などの政策によって根絶するにはどうすればよいか。

基本再生産数 Ｒ０
 なんらかの病原体(ウイルスや細菌など）に対してすべてが感受性(susceptible)を有する個体からなるホスト(宿主）人口（個体群）集団において典型的な１人の感染者が、その全感染期間において再生産する２次感染者の期待数を基本再生産数(basic reproduction number)とよび、R0で表す。
 感染人口を世代毎にみて、1次(初期）感染者(primarycases)、2次感染者(secondary cases)、3次感染者等を継続的に考えた場合、R0は等比級数的に変化する各世代の感染者サイズの公比である。

Ｒ０の推定値例

閾値原理：侵入条件と常在性
 ある時点での感染者の人口は重なり合う疫学的な世代の和であるが、R0>1であれば感染者人口の成長率は正になり、流行は拡大していくが、R0<1であれば感染者人口の成長率は負であって流行は自然に消滅すると予期される。
 閾値原理（Threshold Principle)：「R0>1であれば流行（感染者数の拡大再生産）がおきるが、R0<1であれば流行はおきない。」「感受性人口の補充があれば、R0>1のとき、エンデミックな定常状態がある。」

SIRモデル(Kermack-McKendrickmodel)による例題
 S:感受性人口、I:感染（性）人口、R:回復・隔離人口、β: 伝達係数、γ: 回復・隔離率（１／γ＝平均感染性期間）

侵入のモデル（線形化） 感染人口の初期成長（マルサス法則）：

 感染人口の初期成長率：
 世代時間Ｔ（二次感染までの平均待機時間）：
 侵入条件(invasion threshold)流行初期の感染人口のマルサス的成長の例１：(Spanish influenza in Maryland,1918)

流行曲線（dR/dtの曲線）の例１：
ボンベイ（現ムンバイ）のペスト 1905-06

流行曲線（ＳとI）の例２：
ある寄宿学校のインフルエンザ in 1978

流行の終焉（最終規模方程式）
感受性人口の補充がなければ流行は自然に終わる
 Final size equation
 p=p(∞)

流行強度（最終規模）のＲ０応答多状態感染人口のR0
 Kij=j-状態（種）の新規感染者がその全感染性期間に生産するi-状態（種）の平均新規二次感染者数。
 行列 K=(Kij) の正固有値（スペクトル半径）r(K)を基本再生産数R0とする。
 R0<1ならば（大）流行はおきないし、多くの場合エンデミックな状態もない。
 すべての種の感受性人口を一様に免疫化できるのであれば、eを免疫化割合とするときの根絶条件は、
 臨界免疫化割合は1-1/R0で与えられるが、部分集団しか免疫化できない場合が現実的。

多状態モデルでは、Ｒ０=r(K)となる
 Ｘｎ＝n世代目の感染者人口ベクトル
 Ｋ＝次世代作用素（行列） r(K)=Kのスペクトル半径（正固有値）

多状態モデルの例題
2状態ＳＥＩＲ（インフルエンザ）モデル
 ホスト人口を、明らかに最終規模の異なる二つの集団（学童とそれ以外）に分割してＳＥＩＲモデルを適用
 状態１＝学童、
 状態２＝それ以外
 潜伏期間、感染性期間は同一と仮定

２状態SEIRモデル

線形化から次世代行列へ
線形化システム次世代行列(next generation matrix)
 kij=j状態で発生した１感染者がその全感染性期間に生産するi状態の二次感染者数
 βij=j状態の感染者とi状態感受性者の間の接触による感染成功率と接触頻度の積 1/γ=平均感染性期間
 基本再生産数Ｒ０＝Ｋの正固有値

数値例（西浦 2009）
 比例混合モデル

 WAIFW行列

抗ウィルス薬による感染性制御（I-コントロール）
 学童以外の感染者は学童感染者なしでは自己再生産できない（k２２＜１）。
 感染学童だけに抗ウィルス薬を投与して、感染率を低下させ、回復率を上げることで流行を防げるはず。
 抗ウィルス薬の投与のよる再生産数の低下効果をeとす
れば、投与後の次世代行列は

 Kwの正固有値が１より小さくなるようにeをきめればよい

が、r(Ke)とeの関係は一般に複雑。（2次元の場合は２次方程式を解けばいいが）タイプ別（状態別）再生産数
 T=average number of secondary infection ofa specific host type produced by a primarycase of the same host type, during its entire
period of infectiousness,
 状態別（タイプ別）再生産数の計算では、直接再生産された同一状態二次感染者だけでなく、他状態を経由して（初めて）再生産された二次感染者をすべてカウントする。
 考えている状態をはずした多状態系の再生産数が１より小さければ、T<∞であり、R0<1 とT<1が同値になる。

タイプ別再生産数による根絶条件の定式化
 投与前の学童（1状態）のタイプ別再生産数をＴ１とすれば、

 投与後の学童のタイプ別再生産数をT1wとすれば

人口学的モデルの有効性：
ＨＩＶ／ＡＩＤＳの経験
Time course of a HIV infection

ＨＩＶ／ＡＩＤＳの流行特性
 潜伏期間が非常に長く、その間に感染性が時間的に大きく変動する。そこで感染齢(感染からの経過時間）の導入が必要。非線形効果のない流行初期は安定人口モデルが適用できる。
 症候期になると治療困難。日和見感染により高死亡率となる。
 長期の流行に関しては、超過死亡によるホストの人口学的構造変動を考慮する必要がある。
 感染は体液の交換によっておきる。感染経路によって異なる相互作用を考える必要がある。

流行初期の感染人口のマルサス的成長のHIV in Japan, 1989-1994

日本のＨＩＶ／ＡＩＤＳ ２００７

ＨＩＶ感染規模の推定問題
 通常、感染者数は直接観測できない。観測されるのは発症者数。
 感染期間が短い場合は、発症者数は感染者数に非常に近いが、ＨＩＶのように１０年以上の潜伏期間があると、両者は全く違う。
 AIDS患者数から、HIV感染者数を推定する必要がある。
 AIDS発症は、感染齢が高い感染者に集中的に発生する。
感染者集団の齢構造が異なれば、エイズの粗発生率は全く異なりうる。

ＡＩＤＳ発症までの生残率

Back-calculationの原理
 D(t):=累積AIDS患者数
 F(t):=発症待機時間の分布関数
 B(t):=新規HIV感染者数
 A(t):=AIDS発症者数

ＨＩＶ／ＡＩＤＳ制圧の難しさ
 抗エイズ治療は有効になってきたが、発症遅延治療が容易に行われるようになると、致命的病から慢性病に近くなり、Ｒ０は大きくなる可能性がある。
 いまのところワクチンがない。ウィルス変異が急速で薬剤耐性も急速に進化しやすい。
 無症候感染が大部分で、症候性患者隔離は、流行抑止にほとんど役立たない。
 性的接触構造がスケールフリーネットワークに近く、基本再生産数Ｒ０が大きくなりやすい。

アメリカ合衆国でのエイズ初期流行：
異質性の高い人口（べき分布）の例

Scale-free network実効再生産数Rと介入方法
 ホストのすべては感受性とは限らない場合、あるいは感受性ホストが定常状態ではない場合の特定の時刻における平均的な1感染者が、その全感染性期間に再生産する2次感染者総数を実効再生産数(effective reproduction number)とよぶ（control reproduction numberという呼び方もある）。Ｒ＜１が制御目標
 集団ワクチン → 感受性人口（Ｓ）の減少政策
 隔離 → 感染性人口（Ｉ）の減少政策
 接触履歴調査 → 感染経路の解明と抑制

R＜1は根絶の十分条件か？
 Ｎｏ！ 劣臨界R<1においても感染人口が定着する可能性はある。後退分岐の場合、少数例の侵入はＲ＜１によって防げても安定共存解(endemic steady state)がある。
 その場合、一度流行がエンデミックになっていると、Ｒ＜１としただけでは根絶できない。
 後退分岐は実効再生産数が流行の進展とともに単調には減少しない場合におきる（HIV/AIDS,ベクター感染など）。

エンデミック定常解の分岐図

おわりに
 疫学における基本的概念は数理モデルを抜きにしては理解できない。感染者動態というものがNonlinear Population Dynamicsに従っていて、単なる静的・統計的対象ではないからである。
 感染症に関しては、いまだにワクチンや有効な治療方法が無いものが多く、数理モデルによって様々な介入行為の評価をおこなって、社会的に防御することが重要。
 実践的な防疫体制とともに、数学・医学・生物学との連携のもとで、感染症疫学の教育・研究体制を根本的に強化する必要がある。