● Clinical Updates ｜変わる心不全の薬物治療〜エキスパートが解説

ベルイシグアト田中寿一

Toshikazu Tanaka

東京慈恵会医科大学 循環器内科

はじめにLVEF：left ventricular ejection fraction
HFrEF：heart failure with reducedejection fraction

左室駆出率（LVEF）の低下した心不全（HFrEF）に対しエビデンスを有する心不全薬物治療としては，これまでアンジオテンシン変換酵素阻害薬（またはアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬），β 遮断薬，ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の 3 クラスの薬剤がその地位を占めてきた。しかし，2014 年以降，HFrEF に対する大規模臨床試験において有効性と安全性を示す薬剤が次々と登場した。

sGC：soluble guanylate cyclase
VICTORIA：Vericiguat Global Study inSubjects with Heart Failure withReduced Ejection Fraction

本稿では，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬（sGC）であるベルイシグアトについて，主要臨床試験である VICTORIA 試験を中心に概要を述べる。

薬剤開発の背景と経緯
2001 年にバイエル社の Stasch らにより，sGC の α サブユニットの調節部位に結合する経口可溶性 sGC 刺激薬 BAY 41 – 2272 の開発が初めて報告された 1）。2003年には大動物の心不全モデルにおいて，BAY 41 – 2272 が全身および腎血管拡張作用を介して血圧を低下させ，心拍出量を上昇させる作用を有することが報告された 2）。その後，研究と開発を経て，可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬として初の経口薬である「リオシグアト」が誕生することとなり，肺高血圧症の治療薬として正式に承認された。
一方，2013 年から 2015 年にかけて欧州，北米，アジアを中心に，経口可溶性 sGC 刺激薬の別の薬剤である「ベルイシグアト」の，臨床SOCRATES – REDUCED：SolubleGuanylate Cyclase Stimulator in Heart
Failure with Reduced Ejection Fraction

的に安定した心不全患者に対する有効性を検証すべく，ランダム化比較試験（第Ⅱ相）である SOCRATES – REDUCED 試験が実施された 3）。結果，主要評価項目であるベースラインから 12 週にかけてのNT – proBNP 値の変化に関して，ベルイシグアト群はプラセボ群と比較して有意な低下が認められなかったものの，サブ解析において高用量のベルイシグアト群で NT – proBNP 値が低下傾向であることが認められたため，用量依存的な効果が示唆された（図 1）。
この SOCRATES – REDUCED 試験の結果を受け，Armstrong らは

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ベルイシグアト

NT–proBNP幾何平均値のベースラインからの変化の比（ベルイシグアト群 vs プラセボ群）

p ＜0.02＊
1.3
1.2
1.1

p ＜0.05†

1.0
0.9
0.8
0.7
0.60.51.25 mg群

2.5 mg群

5 mg群

10 mg群 2.5/5/10 mg群

ベルイシグアト群
図 1 ベルイシグアト各用量群における NT – proBNP のベースラインからの変化

データは，ベースラインから 12 週時までの幾何平均値の変化の，プラセボ群の値に対する各用量群の値の比（90％信頼区間）
y 軸 1.0 は差がないことを示す
症例数：プラセボ群 69，1.25 mg 群 69，2.5 mg 群 73，5 mg 群 67，10 mg 群 73，2.5/5/10 mg 群 213＊
ベルイシグアト各用量群間の低下の傾きの解析†10 mg 群 vs プラセボ群（片側，ペアワイズ検定）（文献 3）Gheorghiade M, et al. JAMA 2015;314:2251 – 62 より）

HFrEF 患者に対するベルイシグアトの有効性と安全性を検証すべ
く，第 III 相のグローバル試験である VICTORIA 試験の立案に至ったのである 4）。

作用機序
NO：nitric oxidecGMP：cyclic guanosinemonophosphate

ベルイシグアトは，sGC を一酸化窒素（NO）非依存的に直接刺激すると同時に，sGC の内因性 NO に対する感受性を増強させる作用をもち，慢性心不全で低下している cGMP を補強することにより心4）筋および血管障害を抑制する作用を有する（図 2）。

心不全では，酸化ストレスや炎症に伴い内皮機能が障害されることにより，NO の bioavailability（生体利用効率）が減少する。その結果 sGC の活性が低下し，cGMP が欠如することで心筋および血管障害がもたらされる（図 2 左）。ベルイシグアトは，NO 非依存的に sGCを直接刺激し，sGC の内因性 NO に対する感受性を増強させる（図 2右）。

VICTORIA 試験
ベルイシグアトの主要臨床試験である VICTORIA 試験 5）について概説する。
対象は，LVEF が低下（＜ 45％）し，ナトリウム利尿ペプチド値のTherapeutic Research vol. 42 no. 3 2021

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酸化ストレス

内皮機能障害NO合成酵素
NO感受性増加ONO

ベルイシグアトsGC刺激

sGC
GTPN炎症

sGC
cGMP

GTP

cGMP欠乏cGMP
cGMP産生心筋障害、血管障害など
図 2 心不全の新たなターゲットとしての sGC – cGMP シグナル
（文献 4）Armstrong PW, et al. JACC: Heart Failure 2018;6:96 – 104. Copyright（2018）
The Authors., with permission from Elsevier on behalf of the American College ofCardiology Foundation.）

上昇＊，心不全増悪が認められる NYHA 心機能分類Ⅱ〜Ⅳ度の慢性心不全患者 5050 例。除外基準は，収縮期血圧＜ 100 mmHg，長時間作用型硝酸薬 /sGC 刺激薬 /PDE5 阻害薬のいずれかの投与を予定している患者，強心薬を静脈内投与中の患者，植込型左室補助人工心臓装着患者などとされた。
＊

ランダム化 30 日前の BNP 値が洞調律時 300 pg/mL，心房細動時には500 pg/mL の患者，または NT – proBNP 値が洞調律時 1000 pg/mL，心房細動時には 1600 pg/mL の患者

対象を，ガイドラインに基づく心不全の薬物治療にベルイシグアトを追加投与する群（2526 例）と，プラセボを追加投与する群（2524例）に割付け。ベルイシグアト群では 1 日 1 回 2.5 mg から開始し，最終目標の 1 日 1 回 10 mg まで増量した。
主要評価項目である心血管死または心不全による初回入院の複合エンドポイントの発現は，ベルイシグアト群 897 例（35.5％）vs プ
ラセボ群 972 例（38.5％）（HR 0.90，95％CI 0.82 〜 0.98，p ＝ 0.02）であり（図 3A），主要評価項目を構成する各イベントの発現は，心血管死がベルイシグアト群 206 例（8.2％）vs プラセボ群 225 例（8.9％）（図3B），心不全入院がベルイシグアト群 691 例（27.4％）vs プラセボ群
747 例（29.6％）（図 3C）であった。
副次評価項目である全死亡または心不全による初回入院の複合の発現は，ベルイシグアト群 957 例（37.9％）vs プラセボ群 1032 例（40.9％）（HR 0.90，95％CI 0.83 〜 0.98，p ＝ 0.02）であった（図 3D）。
有害事象の発現率は，重篤な有害事象がベルイシグアト群 32.8％
vs プラセボ群 34.8％（以下同順），症候性低血圧が 9.1％ vs 7.9％
（p190

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図 3 主要評価項目と副次評価項目の累積発現率（文献 5）Armstrong PW, et al. N Engl J Med 2020;382:1883 – 93 より）＝ 0.12），失神が 4.0％ vs 3.5％
（p ＝ 0.30）であった。
以上の結果から，LVEF の低下した（＜ 45％）慢性心不全患者に対し，ガイドラインに基づく心不全の薬物治療にベルイシグアトを追加投与することで，心血管死と心不全入院から構成される主要評価項目が有意に減少し，安全性に関しても許容範囲であることが明らかになった。

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使用における注意点
ベルイシグアトの副作用として，その作用機序から血管拡張作用による低血圧の出現が懸念されたが，VICTORIA 試験においてプラセボ群と比較して症候性低血圧と失神がより多く認められたものの有意差はなく，許容範囲と考えられた。また，肺高血圧治療薬のリオシグアトと同様，わずかに貧血傾向を認めたことも指摘されている。

用法・用量
本稿作成時（2020 年 12 月時点），わが国においてベルイシグアトは心不全治療薬として未承認であるため，現時点において正式な用法や用量は不詳である。ただし，VICTORIA 試験において高用量ベルイシグアト（10 mg/ 日）の内服でポジティブな結果が得られたことから，心不全増悪を認める HFrEF 患者に対し，従来の心不全治療薬に加え，経口ベルイシグアト 10 mg 1 日 1 回を投与することにより効果が期待できると考えられる。本薬剤が適応を取得した後の，用法・用量を含めた詳細な報告が待たれる。

本薬剤に対する期待sGC 刺激薬であるリオシグアトが肺高血圧症（肺動脈性肺高血圧症）治療薬として正式に承認され現場で安全に使用されていることから，同じクラスの薬剤であるベルイシグアトも，肺高血圧合併のHFrEF 症例に対し，少なからず肺高血圧改善効果を有することが期待される。また，肺高血圧を合併した HFrEF は患者数も多く，かつ臨床的に不安定な病態であるため，ベルイシグアトの肺高血圧改善効果への期待はさらに高まっている。残念ながら今回の VICTORIA
試験において肺高血圧合併例に対する具体的な検証はなされなかったが，本試験の主任研究員らもこの点は重要な課題と位置づけておまとめり，今後さらなる検証が必要である 6）。

最近の臨床研究から，sGC 刺激薬であるベルイシグアトの，心不全増悪を認める HFrEF 患者に対する標準心不全治療薬への上乗せ効果が示された。投与のタイミングや他の心不全治療薬との組み合わせなどさらなる検証が必要な点もあるが，ベルイシグアトは今後HFrEF に対する新たな標準治療薬の 1 つとして，心不全治療へ貢献することが期待される。

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文献1） Stasch JP, Becker EM, Alonso – Alija C, et al. NO – independent regulatorysite on soluble guanylate cyclase. Nature 2001;410:212 – 15.
2） Boerrigter G, Costello – Boerrigter LC, Cataliotti A, et al. Cardiorenal and humoral properties of a novel direct soluble guanylate cyclase stimulator BAY
41 – 2272 in experimental congestive heart failure. Circulation 2003;107:686 –89.
3） Gheorghiade M, Greene SJ, Butler J, et al. Effect of Vericiguat, a Soluble
Guanylate Cyclase Stimulator, on Natriuretic Peptide Levels in Patients With
Worsening Chronic Hear t Failure and Reduced Ejection Fraction: TheSOCRATES – REDUCED Randomized Trial. JAMA 2015;314:2251 – 62.
4） Armstrong PW, Roessig L, Patel MJ, et al. A Multicenter, Randomized, Double – Blind, Placebo – Controlled Trial of the Efficacy and Safety of the Oral
Soluble Guanylate Cyclase Stimulator: The VICTORIA Trial. JACC: Heart
Failure 2018;6:96 – 104.
5） Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in Patients with Heart
Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2020;382:1883 – 93.
6） Ryan JJ, Maron BA. Vericiguat in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2020;383:1497.

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