2018/2/20

研究概要

⽇本医療研究開発機構（AMED)採択課題①研究課題
ミトコンドリア病に合併する⾼乳酸⾎症に対するピルビン酸ナトリウム治療法の開発研究―試薬からの希少疾病治療薬開発の試み―②研究開発代表者
古賀靖敏、久留⽶⼤学・医学部・⼩児科・教授
2015-2020年に渡る研究となります③対象疾患名ミトコンドリア病（MELAS、Leigh脳症、 Kearns-Sayre症候群など)④対象患者数︓国内約2000⼈、全世界で約50万⼈⑤疾患の概要ミトコンドリア病は、遺伝的異常により⽣命維持に必要なATPを充分作ることが出来ず、種々の臓器障害を来す希少難病である。有効な治療法開発は未だ世界でも成功していない。
Nat Rev Dis Primers. 2016 Oct 20;2:16080.

研究概要 （２）ピルビン酸ナトリウムの作⽤機序⑥研究の⽬的NADH/NAD>25.6
乳酸/ピルビン酸・⽐βOHB/アセト酢酸・⽐ ピルビン酸ナトリウムの創薬研究（⾼乳酸⾎症治療薬開発）⑦期待される成果
 ミトコンドリア病の病気の進⾏を抑制、医療費削減

AMED

契約

総括
治験実施・データ提供

共同開発
医学⽣物学研究所（MBL）：
GDF15測定試薬（Latex）開発

キット化・保険収載・
世界販売③診断・治療アルゴリズム作成① 創薬事業≪協力企業・機関≫◎ノーベルファーマ株式会社「薬事申請」
・国⽴成育医療研究センター
中村秀文「臨床薬理専門家」
・株式会社CTD
小林史明「薬事担当者・治験調整事務局」
・聖マリアンナ医科大学
井上永介「生物統計家」
・イーピーエス株式会社「統計解析・総括報告書作成支援・監査」
・EPクルーズ株式会社「データセンター・モニタリング」
・塩野香料/塩野フィネス株式会社「GMP原薬製造・保管」
・SRLメディサーチ「治験検体回収・測定」

Phase 2以後の治験に関する相談記録② GDF15の体外診断薬開発

課題「ミトコンドリア病に合併する高乳酸血症に対するピルビン酸ナトリウム治療法の開発研究 ―試薬からの希少疾病治療薬開発の試み―」

ミトコンドリア病政策研究班：後藤班
診療の質を上げる研究班：村山班

研究開発代表者
久留米大学医学部小児科
古賀靖敏契約

相談項⽬

Phase2試験治験前
相談

班員全員
MELAS/MELAに対するPhase3試験（⻑期試験）の実施≪研究開発代表者≫
・久留米大学医学部・小児科
古賀靖敏≪研究開発分担者≫
・千葉大学医学部・小児科
藤井克則
・筑波大学医学部・神経内科
石井亜紀子
・信州大学医学部新生児学・療育学講座
本林光雄
・福井大学医学部・小児科
畑郁江

Leigh脳症に対するPhase2試験およびPhase3試験（⻑期試験）の実施≪研究開発分担者≫
・千葉県こども病院・代謝科
村山圭・名古屋市立大学医学部・小児科
齋藤伸治
・千葉大学医学部・小児科
藤井克則
・筑波大学医学部・神経内科
石井亜紀子
・信州大学医学部新生児学・療育学講座
本林光雄
・大阪母子医療センター・小児神経科
最上友紀子

事前⾯談

Phase2試験のデザ
2014年12⽉
インに関する事前相
26⽇
談

PMDA
対⾯助⾔

相談事項

⾮臨床試験、第Ⅰ相試験の終了により、患者対象の医師主導治験を計画しているが、いくつかの治験デザインを検討中であり、本研究について現状を説明しPMDAの意⾒を求める⽬的で事前⾯談を実施した。
1)相談事項1︓試験デザインの妥当性
戦2015年6⽉ 2)相談事項2︓対象疾患と選択・除外基準の妥当性
P3591
12⽇
3)相談事項3︓主要・副次的評価項⽬の妥当性
最初に24WのRCT、その後に検証試験を⾏う事。
4)相談事項4︓塩分負荷に対する追加治療についての妥当性
MELAS以外の病型でも治験実施する事。

Phase 2
(MELAS/MELA)の治験前相談（PLA002）

戦P214

1)相談事項1︓対象集団の妥当性
2016年3⽉ 2)相談事項2︓投与期間の妥当性
3)相談事項3︓有効性の主要評価項⽬の妥当性
14⽇
4)相談事項4︓承認申請時のデータパッケージ案
最初に24WのRCT、その後に検証試験を⾏う事。

Phase 2（Leigh脳症)の治験前相談（PLA003）

戦P243

1)相談事項１︓⾮盲検⾮対照試験とする適切性について
2)相談事項2．被験者の選択基準について
2016年9⽉5 3)相談事項3．投与量について⽇
4)相談事項4．投与期間について
5)相談事項5．⽬標被験者数について
6)相談事項6．主要評価項⽬について1

2018/2/20

2018年度申請について－⻑期治験研究の意義－

PLA002試験及びPLA002-Ex試験⽬的ミトコンドリア病に対してピルビン酸Naの有効性及び安全性を検討する。

デザイン

プラセボ対照ランダム化⼆重盲検並⾏群間⽐較試験（のちにオープン試験へ） ミトコンドリア病は難治性の疾患であり、短期間で顕著なADL⼜はQOLの改善が得にくい。かつ、今までの本剤の医師主導治験の結果(PLA002及びPLA002Ex、PLA003及びPLA003Ex)から、病状が徐々に改善されることがわかってきた。

対象集団

臨床・病理・遺伝学的にMELAS⼜はMELAの診断が確定した患者

治験薬

被験薬︓ピルビン酸Na
全例実薬へ変更対照薬︓プラセボ
被験薬と対照薬は1:1の⽐でランダムに割付ける。

 プラセボ⽐較試験で悪化傾向にあるプラセボ群の患者について、本剤を1年を超えて投与することで悪化の進⾏を抑制、⼜は改善傾向の発現がさらに認められることが⼗分に予想される。

⽤法・⽤量

被験薬の投与量は0.5g/kg/dayとし，1⽇3回に分けて⾷後に経⼝投与する（1回投与量0.17g/kg）。
対照薬の投与量は，0.17g/kg/dayとし，1⽇3回に分けて⾷後に経⼝投与する。
治験薬は投与直前に⽔に溶解し，⽔溶液として投与する。

投与期間

薬事承認まで治験薬投与期︓24週間
治験薬継続投与期︓24週投与終了後〜⻑期投与試験開始時まで

有効性主要評価項⽬ミトコンドリア病重症度スコアのセクション1・2の合計点の変化量（治験薬投与期24週投与終了時－投与開始前）

被験者数
試験期間

15名
2018年4⽉〜2021年3⽉

したがって、6ヶ⽉のプラセボ⽐較試験と1年の⻑期投与試験後、さらに3年間の治療 (⻑期治験) を実施することで、本剤の改善効果及び安全性の検証をしたい。

PLA003試験及びPLA003-Ex試験⽬的

Leigh脳症に対するピルビン酸Naの有効性及び安全性を⽐較する

デザイン

プラセボ対照、ランダム化、⼆重盲検並⾏群間⽐較試験（のちにオープン試験へ）

対象集団

Leigh脳症患者

治験薬

被験薬︓ピルビン酸Na
全例実薬へ変更対照薬︓プラセボ
被験薬と対照薬は1︓1の⽐でランダムに割付ける

⽤法・⽤量

被験薬の投与量は0.5 g/kg/dayとし、TIDもしくは経管投与対照薬の投与量は0.17 g/kg/dayとし、TIDもしくは経管投与
治験薬は投与直前に⽔に溶解し、⽔溶液として投与する。

投与期間

薬剤承認まで治験薬投与期︓24週間
治験薬継続投与期︓24週投与終了後〜⻑期投与試験開始時まで

主要評価項⽬

被験者毎のNMDPSのセクションI〜IIIの合計点の変化量（治験薬投与期24週投与終了時－投与開始前）

⽬標被験者数10名

実施医療機関数
試験期間

6施設
2018年4⽉〜2021年3⽉

連携する学会、厚労省政策研究班、国際学会との連携
学会名、政策研究班名

本研究開発提案において連携する内容

⽇本ミトコンドリア学会

ピルビン酸治療薬の早期承認、診断・治療アルゴリズムの策定

⽇本⼩児科学会

ピルビン酸治療薬の早期承認、診断・治療アルゴリズムの策定

⽇本⼩児神経学会

ピルビン酸治療薬の早期承認、診断・治療アルゴリズムの策定

⽇本神経学会

ピルビン酸治療薬の早期承認、診断・治療アルゴリズムの策定

⽇本先天代謝異常学会

ピルビン酸治療薬の早期承認、診断・治療アルゴリズムの策定

厚⽣労働科学研究 難治性疾患等政策研究事
業：ミトコンドリア病の診断と治療に関する調査研究（後藤雄⼀班⻑）診断・治療アルゴリズムの策定

AMED 難治性疾患実⽤化研究事業：ミトコン
ドリア病診療マニュアルの改定を⾒据えた、 診断・治療アルゴリズムの策定、Newcastcle Mitochondrial
診療に直結させるミトコンドリア病・各臨床 Rating Scaleの⽇本語版配布
病型のエビデンス創出研究（村⼭圭班⻑）Global Mitochondria Consortium

Diagnostic algorithm for suspected mitochondrial diseases.

NIH Common Date Elements

New Biomarker for Mitochondrial Disease

Asian Society of Mitochondrial Research andMedicine

Diagnostic algorithm for suspected mitochondrial diseases.
New Biomarker for Mitochondrial Disease

今後の展望

1.ピルビン酸ナトリウムの創薬研究2020年度内に承認申請が可能
国際展開(Global Clinical Trial)︖
2. ミトコンドリア病の診断・治療アルゴリズム
他の創薬事業と連動して進める。

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