題名
難治性潰瘍性口内炎を契機に判明した急性リンパ性白血病の 1 例

著者所属
岡山赤十字病院 耳鼻咽喉科 1) 皮膚科 2) 病理診断科 3) 血液内科 4)岡山大学病院 卒後臨床研修センター5)
国立病院機構 四国がんセンター頭頸科 6)

著者
岩川明日香 1)5) 假谷 彰文 1) 石原 久司 1)
田村麻衣子 3)

秋定 直樹 1)6) 藤 さやか 1) 赤木 成子 1)

馬屋原孝恒 2)

竹内 誠 4) 竹内 彩子 1)

抄録
症例は難治性潰瘍性口内炎を契機に判明した急性リンパ性白血病の 1 例である．患者は 60 歳台，女性．下口唇に難治性潰瘍を認め紹介となった．血液検査にて汎血球減少を認めたため，血液疾患を疑った．骨髄検査にて，
Ph 染色体陰性急性 B 細胞性リンパ性白血病と診断され，初診の 4 日後からステロイド療法が開始された．なお，
下口唇生検の病理組織には明らかな白血病細胞の浸潤は認めなかった．口腔症状が白血病の初発症状となることがあり，これを主訴に受診した白血病患者を早期診断することは大変重要である．しかし，口腔病変の原因は多彩であり，さまざまな科が対応することが多く，各科が連携して診療にあたることが重要と考える．

キーワード oral manifestations, leukemia, oral ulcer, initial symptoms, otolaryngology

TitleA case report on refractory ulcerative stomatitis associated with acute lymphoblastic leukemia
Author
Asuka Iwakawa1)5), Akifumi Kariya1), Hisashi Ishihara1), Naoki Akisada1)6), Sayaka Fuji1), Seiko Akagi1),
Takatsune Umayahara2), Maiko Tamura3), Makoto Takeuchi4), Ayako Takeuchi1)1)Departmentof Otolaryngology, 2)Department of Dermatology, 3)Department of Pathological Diagnosis,4)Department of Hematology, Japanese Red Cross Okayama Hospital5)Center for Graduate Medical Education, Okayama University Hospital6)Department of Head and Neck Surgery, Shikoku Cancer Center

Abstract
We herein report a case on refractory ulcerative stomatitis associated with acute lymphoblastic leukemia.
The female patient in her 60s showed refractory ulcer on her lower lip ; and the referral was made. Sincepancytopenia was found by a blood test, hematologic disease was suspected. Bone marrow examination
presented the diagnosis of Philadelphia chromosome-negative B-cell acute lymphoblastic leukemia. Basedon this diagnosis, steroid therapy had been initiated from four days after the first visit. On biopsy of lower
lip, the pathological tissue did not show obvious infiltration of leukemia cells. Since oral manifestation may
sometimes be an initial symptom of leukemia, an early diagnosis on leukemia patient with main complaintof oral symptom is critically important. Oral lesions, however, have various causes, and it thus often
requires care of various clinical department. Based on this, it is considered to be important to implement
treatment with cooperation among each clinical department.

はじめに口内炎はしばしば遭遇する耳鼻咽喉科疾患である．口内炎の多くは自然に治癒するが，中には難治性の潰瘍性病変を呈することがあり，口腔の隣接部位である咽頭にも生じることから口腔咽頭潰瘍とも呼ばれる．口腔咽頭潰瘍の原因は多様であり，ベーチェット病や天疱瘡，悪性腫瘍，性感染症，炎症性腸疾患などが挙げられる．急性リンパ性白血病（ALL）や急性骨髄性白血病（AML）のような血液疾患も鑑別疾患の一つである．耳鼻咽喉科疾患（症候）が全身疾患の初発症状になり，または確定診断の決め手になることは少なくなく 1)，これまでにも筆者らは頭頸部領域の症状を初発とする後天性血友病 A2)3)や特発性血小板減少性紫斑病 4)，尋常性天疱瘡 5)，
梅毒 6)，HIV7)，オスラー病 8)などを報告してきた．このように，直接治療する機会が無くとも，これらの全身性疾患の認識と理解は耳鼻咽喉科医にとって重要な課題である 1)．
今回われわれは下口唇の難治性潰瘍性口内炎を契機に判明した急性リンパ性白血病の 1 例を経験したので報告する．

症例
患者：60 歳台 女性．
主訴：下口唇の潰瘍．
現病歴：下口唇に潰瘍を認め，近医で軟膏を処方されていたが，2 週間以上経過しても改善しないことから精査目的に当院耳鼻咽喉科紹介となった．初診時に口唇の生検を施行し，難治性潰瘍性口内炎として天疱瘡などの皮膚疾患鑑別のために皮膚科に紹介し血液検査が実施された．血液検査にて好中球や血小板の血球減少を認めたた
め，血液疾患の存在が疑われ血液内科に紹介となった．
既往歴：甲状腺機能亢進症，脳梗塞．
家族歴：血液疾患の家族歴なし．

身体所見：下口唇に潰瘍あり（図 1）．左上歯肉に小びらん 2 ヵ所あり．歯肉に腫脹なし．その他，咽喉頭に特記事項なし．頸部触診に特記事項なし．
血液検査所見：WBC 1840 /μL, RBC 352 万/μL, Hb 11.6 g/dL, Ht 32.8 %, Plt 9.8 万 /μL（WBC 分画：Neut
24.5 %, Ly 72.3 %, Mo 1.1 %, Eo 1.6 %, Ba 0.5%），TP 7.1 g/dL, Alb 3.8 g/dL, AST 34 U/L, ALT 41 U/L, ALP
198 U/L, LDH 254 U/L, γ-GTP 186 U/L, T.Bil 0.7 mg/dl, BUN 9.2 mg/dL, Cre 0.81 mg/dL, UA 6.9 mg/dL,
FBS 126 mg/dL, CRP 0.27 mg/dL, Na 142 mEq/L, K 4.0 mEq/L, Cl 107 mEq/L
経過：下口唇潰瘍の病理組織はヘマトキシリン・エオジン染色(HE 染色)では重層扁平上皮に覆われた粘膜で，間質に形質細胞主体の炎症細胞浸潤を認めるも，天疱瘡などの水疱性疾患を疑う所見はみられなかった（図 2a,b）．
血液内科にて骨髄検査が行われ，MPO 染色陰性の芽球を 67.8%認め，急性白血病と診断された．また，フローサイトメトリーの結果は，CD10 陽性，CD19 陽性，CD5 陰性，CD13 陰性，CD22 陽性，CD34 陽性，MPO 陰性，TdT 陽性であり，キメラ遺伝子スクリーニングでは特異的な遺伝子異常の検出がなかったことから，Ph 染色体陰性急性 B 細胞性リンパ性白血病と診断された．この結果をうけて下口唇の病理組織を追加で検討したとこ
ろ， CD10 陽性かつ CD79a 陽性を示す細胞は指摘できなかった（図 2c,d）．この所見から粘膜潰瘍には白血病細胞の明らかな浸潤は認めないと判断した．初診から 4 日目にステロイド療法を開始し，12 日目より寛解導入
療法として，ビンクリスチン，ダウノマイシン，シクロホスファミド，プレドニゾロン，L-アスパラギナーゼによる多剤併用化学療法が開始された．なお，口唇の潰瘍については，初診より 9 日目（ステロイド開始 6 日目）には病変範囲は縮小しており，初診から 15 日目（ステロイド開始 12 日目）には発赤が残存するのみまでに改善した．

考察
白血病の口腔病変は歯肉出血，潰瘍，びまん性もしくは局所の歯肉腫脹などがあり，これらが白血病の初発症状となることもある 9)．Hou ら 10)の報告によると，口腔病変は全てのタイプの白血病でおきうるが，慢性よりは急性白血病で，リンパ性よりは骨髄性白血病でおきやすいとされており，初期症状として口腔出血は ALL の28.6%，AML の 43.2%，歯肉腫脹は ALL の 7.7%，AML の 26.3%と，どちらの口腔症状も AML で多く見られたと報告している．しかし，同じ報告で口腔潰瘍は ALL の 27.5%，AML の 27.1%とほぼ同じ割合であったとも述べている．本症例は初期症状として歯肉腫脹ではなく，下口唇潰瘍を認め，既報と合致するものであった．
白血病における粘膜潰瘍には，腫瘍細胞の粘膜浸潤でおきるもの，好中球減少などによる免疫機能障害でおきるもの，そして化学療法によって引き起こされるものがある 11)．白血病細胞による粘膜浸潤は，急性単球性白血病および急性骨髄単球性白血病で最も頻繁に発生する 12)．本症例では，粘膜潰瘍の生検組織に白血病細胞浸潤は認めず，免疫機能障害によって生じた潰瘍と思われる．また，ステロイド開始 6 日目には潰瘍は改善傾向であったが，これはステロイドの抗腫瘍作用ではなく抗炎症作用の結果と考えている．なお，免疫機能障害は，カンジダ症，単純ヘルペスウイルス感染などのさまざまな二次的な口腔合併症を引き起こすことがあり 12)注意を要する．
前述のとおり歯肉出血などの口腔症状が白血病の初発症状のことがある. これらを主訴として耳鼻咽喉科を受診した白血病の患者を早期に診断することは大変重要である.しかし，口腔病変の原因は多彩であり，また多様な原因が類似した所見を示すことも多く，それゆえに，舌癌など我々が日常的に治療する口腔疾患を除くと，耳・鼻疾患と比較して口腔の粘膜病変の診断・治療は耳鼻咽喉科医にとって必ずしも得意といえるものではない．口
腔病変の診断と治療には皮膚科，内科，小児科，さらには歯科口腔外科なども対応していることが多く，典型的な境界領域となっているため適切に診断・治療をすすめていくことは，どの科においても必ずしも容易ではない
13)．本症例も内科での診断に至るまでに耳鼻咽喉科と皮膚科で診察をうけており，それが早期診断につながった．

患者の利益のためには，さまざまな科が連携して各々の得意分野を生かして診断・治療にあたることが重要と考えた．
結語
・難治性潰瘍性口内炎を契機に診断された急性リンパ性白血病の 1 例を経験した．
・白血病は口腔症状が初発となることがある．
・口腔粘膜病変の診断においては多くの診療科の連携が重要である．

本論分内容に関連する著者の利益相反：なし

文献1) 小川郁 : 全身性疾患と関連する耳鼻咽喉科疾患. 日本耳鼻咽喉科学会会報 117(9) : 1221, 2014.
2）秋定直樹, 石原久司, 他 : 鼻出血を契機に判明した後天性血友病 A の 1 例. 耳鼻と臨床 65(3) : 87-91, 2019.
3) 秋 定 直 樹 ,門田伸也, 他 : セツキシマブ併用放射線療法後に発症した後天性血友病. 頭頸部外科30(3),2020. 印刷中
4) 假谷彰文, 石原久司, 他 : 鼻出血を契機に判明した特発性血小板減少性紫斑病例, 耳鼻咽喉科臨床 印刷中
5）平井悠, 妹尾一範, 他 : 喉頭浮腫を来たした尋常性天疱瘡の 1 例. 口腔・咽頭科 24(2) : 191-197, 2011.
6) 秋定直樹, 石原久司, 他 : 頸部腫瘤を契機に判明した梅毒の 2 例. 日本耳鼻咽喉科学会会報 122(5): 770-776,
2019.
7) 假谷彰文, 石原久司, 他 :口蓋扁桃摘出術後の創傷治癒遅延を契機に判明した HIV 感染症の 1 例. 耳鼻と臨床67(1) , 2021. 印刷中

8) 假谷彰文, 石原久司, 他 : ポリドカノール硬化療法が有効であった遺伝性出血性末梢血管拡張症 (オスラー病) による難治性鼻出血の 2 例. 岡山赤十字病院医学雑誌 30 : 59-65, 2019.
9) Chi A C, Neville B W, et al : Oral manifestations of systemic disease. American family physician. 82(11) :1381-1388, 2010.
10) Hou G, L Huang, et al : Analysis of oral manifestations of leukemia: a retrospective study. Oral diseases.
3(1) : 31-38, 1997.
11) Schlosser B J, Pirigyi M, et al : Oral manifestations of hematologic and nutritional diseases.

Otolaryngologic Clinics of North America. 44(1) : 183-203, 2011.
12) Dreizen S, McCredie K B, et al : Malignant gingival and skin “infiltrates” in adult leukemia. OralSurgery, Oral Medicine, Oral Pathology. 55(6) : 572-579, 1983.
13) 池田 稔, 丹羽秀夫 : 口腔病変の診断と治療, 日本耳鼻咽喉科学会会報 115(6) : 612-617, 2012.

図 1 初診時下口唇下口唇に潰瘍を認める．歯肉に腫脹は認めない．

図 2 下口唇生検組織
間質に形質細胞やリンパ球等の炎症細胞浸潤あり(a,b)．CD10 陽性細胞と CD79a 陽性細胞の局在は一致せず，明らかな白血病細胞の浸潤は認めない(c,d)．

abcda: HE 染色（×10）, b:HE 染色（×20）, c:CD10 染色, d:CD79a 染色