プレアボイド広場

重篤副作用疾患別対応マニュアルを活用した
プレアボイド報告
医薬情報委員会プレアボイド報告評価小委員会担当委員 舟越亮寛（亀田総合病院）

日頃会員の皆様方には，プレアボイド活動を積極的に報告いただき深謝申し上げます。今回のプレアボイド広場では，重篤副作用疾患別対応マニュアルを活用したプレアボイドを紹介致します。重篤副作用疾患別対応マニュアルは，2005～2010年に75疾患，2016年から改訂作業が行われ，2023年現在も新薬で新たな重篤副作用について新規作成が行われています1）。重篤副作用疾患別対応マニュアルは，重篤度等から判断して必要性の高いと考えられる副作用について，臨床現場の医師，薬剤師等が活用する治療法，判別法等を包括的にまとめたものと，一般国民向けの情報提供資材の作成を開始し，一層の活用を推進するため関係学会等の協力を得ながら，最新の知見を踏まえた改訂・更新や新規作成をしたものです。
平成29年～令和３年に報告された重篤化回避事例である様式１で重篤副作用疾患別対応マニュアルを活用したプレアボイド報告が毎年数件報告されています。今回のプレアボイド広場では，実際に重篤副作用疾患別対応マニュアルをどのように活用されたかについて，アロプリノールによる薬剤性過敏症症候群，柴苓湯による肝機能障害を事例紹介します。
◆事例１

生活の支障はなかったため気にしていなかった。Day

アロプリノールによる薬剤性過敏症症候群

56頃より皮膚掻痒感の増悪や腫脹を認め，翌日（Day57）も症状改善はみられず，Day 58には発熱を認めた【患者情報】

ため受診した。外来診療前に薬剤師が患者の訴えを聴き50歳代，男性取り，遅発性の薬剤関連の副作用を疑った。「重篤副作【既往歴】
高尿酸血症，常染色体優性多発性のう胞腎，不眠症，

2）
用疾患別対応マニュアル：薬剤性過敏症症候群」のア

高血圧症

ロプリノール錠による薬剤性過敏症症候群の可能性を考

【処方】

えた。

アロプリノール錠100 mg

１日３錠

１日３回毎食後（Day１－58）

薬剤師面談後の医師の外来受診時に情報提供し，内服薬の中止と生化学検査の提案を行い，医師は薬剤師の提フェブキソスタット錠10 mg

１日１錠

１日１回朝案を受け入れ生化学検査を実施した。白血球22,800

食後 （Day 72－）/µL（好中球52.5％，リンパ球4.5％，単球3.5％，好酸【併用薬】

球23.5％，好塩基球0.0％），アスパラギン酸-アミノト

エスゾピクロン錠２mg

１日１錠

１日１回１回１錠，１日１回就寝前（Day１以前１年前から）トルバプタン錠30 mg

１日４錠

１日２回朝夕食後（朝90 mg，夕30 mg）

AST）99 U/L， ア ラ ニ ン ア ミ ノ ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ（alanine aminotransferase：以下，ALT）180 U/L，γグルタミルトランスペプチダーゼ（γ-glutamyl-trans-１回１本，（Day１以前１年前から）
オルメサルタン メドキソミル錠10 mg

ランスフェラーゼ（aspartate aminotransferase：以下，peptidase：以下，γ-GTP）490 U/L，乳酸脱水素酵素
１日１錠（lactate dehydrogenase：LDH）577 U/L，Amy 83 U/L，１日１回朝食後C反 応 性 蛋 白（C-reactive protein：CRP）5.0 mg/dLに（Day１以前１年前から）より入院，薬剤の内服を中止し，プレドニゾロン40【臨床経過と薬剤師の対応】

mg/日の内服で軽快しDay 72に退院時高尿酸血症治療

当院腎臓内科に通院している多発性のう胞腎の患者。

は薬剤師が中止されていたアロプリノール錠からフェブ

腎臓内科外来受診前に薬剤師面談で相談を受けた。尿酸

キソスタット錠へ薬剤変更の提案し，医師が受け入れ処値高いためアロプリノール服用が開始，Day５頃より皮方された。ほかの治療薬も退院時再開し，その後の外来膚掻痒感を感じていたが眠れない，集中できないなどの受診においても再燃はない。

Vol.59 No.9 2023 日本病院薬剤師会雑誌1041

プレアボイド広場【アウトカム】
外来診療前に薬剤師が患者の相談，症状より被疑薬のデノタス®チュアブル

１回２錠

１日１回朝食後中止並びに生化学検査を提案し，薬剤性過敏症症候群に

フェブキソスタット錠20 mg

よる肝機能障害，中枢神経障害の重篤化，回復後の原疾



１回１錠

１日１回朝食後患治療継続のための高尿酸血症治療薬の処方変更を提案

アムロジピン錠５mg

１回１錠

１日１回朝食後することができた。

レボチロキシンナトリウム水和物錠75 µg【委員のコメント】

薬剤性過敏症症候群は，重症の薬疹であり，高熱（38１回１錠

１日１回朝食後【臨床経過と薬剤師の対応】℃以上）を伴って，全身に赤い斑点がみられ，さらに全

X年よりカルボプラチン＋ナブパクリタキセル＋ペム

身のリンパ節（首，わきの下，股の付け根など）がはれ

ブロリズマブ併用療法４コース終了し，その後ペムブロたり，肝機能障害など，血液検査値の異常がみられたりリズマブ維持療法を継続していた。

します。通常の薬疹とは異なり，原因医薬品の投与後す

X＋２年６月25日に倦怠感と体調不良を自覚し予定外ぐには発症せずに２週間以上経ってから発症することが受診。採血にてAST 278 U/L，ALT 275 U/L，総ビリル多く，また原因医薬品を中止した後も何週間も続き，軽ビ ン（total bilirubin： 以 下，T-Bil）1.6 mg/dLと 肝 機快するまで１ヵ月以上の経過を要することがしばしば認能障害が指摘された。ペムブロリズマブによるirAEsもめられます。薬剤性過敏症症候群の発生頻度は，原因医疑われたため緊急入院が推奨されたが患者都合により当薬品を使用している1,000人～１万人に１人と推定され

日緊急入院は難しく，肝庇護薬を処方され当日は帰宅。ていますが，原因と考えられる医薬品は比較的限られて７月1日に精査・加療目的で入院となった。

おり，カルバマゼピン，フェニトイン，フェノバルビター

入院時の採血ではAST 259 U/L，ALT 264 U/L，T-Bil

ル，ゾニサミド，アロプリノール，サラゾスルファピリ

1.4 mg/dLとほぼ横ばいであった。病棟薬剤師が入院時

ジン，ジアフェニルスルホン，メキシレチン，ミノサイの持参薬確認を行った際，慢性硬膜下水腫の治療目的でクリンなどがあります。

他院より継続内服していた五苓散が６月11日から柴苓

アロプリノールは副作用として皮疹が知られています

湯に変更されていることを発見した。病棟薬剤師は「重が，この事例のように比較的遅くに症状がでた際，患者3）
篤副作用疾患別対応マニュアル：肝機能障害」
より柴の自覚症状並びに体温などから薬剤性過敏症症候群を疑苓湯による肝機能障害は漢方薬のなかで第２位（2004

うことも必要です。さらにアロプリノールは薬剤性肝障～2013年で69件）と報告されている，また薬剤性肝障害も知られていることから，肝機能のみでなく白血球等害の好発時期は２～６週間程度と報告されている，柴苓の検査値も把握しての薬剤性過敏症症候群の疑いに至り湯が肝機能障害の被疑薬である可能性を医師へ情報提供ました。重篤副作用には患者の自覚症状が同じような症と中止提案し，入院後より柴苓湯は中止となった。

状も多く，因果推論評価については客観的指標もあわせて評価することが重要です。
なお，本事例のように単に中止ではなく，薬剤性過敏症症候群のリスクの少ない同種同効薬を退院までに選定し，原疾患等の治療を継続することもあわせて検討する

柴苓湯中止後，肝庇護薬内服継続のみにてASL，ALT低下傾向となり，７月14日にはAST 58 U/L，ALT 92U/Lに改善し，７月15日に退院となった。
【アウトカム】
持参薬の変更と臨床検査値の挙動を評価し，重篤副作ことは薬剤師の積極的な関与が求められています。

用疾患別対応マニュアルを活用したことで早期に肝機能◆事例２

障害に気が付き，医師に投与中止の提案を行ったことで，柴苓湯による肝機能障害【患者情報】
50歳代，男性【既往歴】

重篤化を回避することができた。
【委員のコメント】
薬物性肝障害（肝細胞障害型薬物性肝障害，胆汁うっ滞型薬物性肝障害，混合型薬物性肝障害，急性肝不全，右肺扁平上皮がん（cT4aN3M1），免疫関連有害事象（以薬物起因のほかの肝疾患）は，肝障害の表現型としては，下，irAEs）による甲状腺機能低下症，慢性硬膜下水腫

肝細胞障害が主体でAST，ALTの上昇が特徴的な「肝細【処方】胞障害型」，ビリルビン値やアルカリフォスファターゼ

柴苓湯

1042

【併用薬】

2021年６月11～27日間（alkaline phosphatase：ALP），γ-GTPな ど 胆 道 系 酵 素プレアボイド

広場が上昇する「胆汁うっ滞型」，両者の特徴をもつ「混合型」

かれてきましたが，現在は従来型に加えて，リスク管理に，従来から分類されてきた。肝細胞障害型が持続する計画の通り，未知の副作用等である潜在されたリスクやと，引き続いて胆道系酵素とビリルビンが上昇するので，重要な不足情報として特定の背景を有する患者群に使用

肝障害の発見が遅くなると「混合型」と診断される場合された場合の副作用にも目を向けたうえで，因果関係評もあります。起因薬投与開始から症状出現（発症）まで

価には症候性の症状としての評価，医学的妥当性判断もの期間についての注意点として，発症機序によっては，考慮するにあたり，診療ガイドライン等も参考にする時１回の内服で発症したり，２年以上の継続投与した後に代になりました。

発症したりする症例もあります。このため服薬期間の長

副作用は，原疾患とは異なる臓器で発生することがあ短で，薬物性ではないと判断することはできません。薬

り得ること，重篤な副作用は一般に発生頻度が低く，臨物性肝障害の発症機序からみた開始から発症までの期間

床現場において医療関係者が遭遇する機会が少ないものの特徴として，特異体質性のうちアレルギー性の場合にもあることなどから，場合によっては副作用の発見が遅は，投与薬物に対してアレルギーをすでに獲得しているれ，重篤化することがあります。

場合には１回の投与で発症することがある。しかし，初今回の事例を参考に重篤副作用疾患別対応マニュアル

めての薬物では，投与開始後にアレルギーを獲得し，そも１つの情報源として活用4）したプレアボイドの報告にの結果発症するため，肝機能異常が出現するまでに，２もご協力いただければと思います。

～６週の期間を要する場合が多いとされています。
この事例のようにペムブロリズマブによるirAEsでの肝機能障害も検討されますし，「免疫チェックポイント阻害薬（以下，ICI）による免疫関連有害事象対策マニュ
アル」の活用もペムブロリズマブをはじめとするPD-1/PD-L1阻害薬による肝障害はCTLA-4阻害薬より頻度が低く，１～２%程度である。ICIを２剤併用（イピリムマブ＋ニボルマブ）したり，ICIとほかの化学療法薬と併用したりすると，薬物性肝障害の頻度は上昇する。さらに，肝以外のirAEsが出現した患者では，薬物性肝障害の頻度も高いことが知られている。肝障害のパターンは肝細胞障害型が多く，柴苓湯も肝細胞障害型が80%，胆汁うっ滞型が20%の報告があり，まさに服用開始時期との因果関係を評価することが重要なポイントかと思われます。
おわりに従来のプレアボイド活動は医薬品の添付文書やインタビューフォームからの被疑薬の評価することに重点が置

引用文献
１）医薬品医療機器総合機構 : 重篤副作用疾患別対応マニュ
アル (医療関係者向け).
https://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/adrinfo/manuals-for-hc-pro/0001.html, 2023年７月１日参照
２）厚生労働省 : 重篤副作用疾患別対応マニュアル, 薬剤性過敏症症候群, 平成19年６月 (令和４年２月時点修正).
https://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122-1a
09.pdf, 2023年７月１日参照
３）厚生労働省 : 重篤副作用疾患別対応マニュアル, 薬物性肝障害 (肝細胞障害型薬物性肝障害, 胆汁うっ滞型薬物性肝障害, 混合型薬物性肝障害, 急性肝不全, 薬物起因の他の肝疾患), 平成20年４月 (令和元年９月改定).
https://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122-1i
01_r01.pdf, 2023年７月１日参照
４）医薬品医療機器総合機構 : 令和４年度医療機関等における医薬品安全性情報の入手・伝達・活用状況に関する調査結果.
https://www.pmda.go.jp/safety/surveillance-analysis/0010.html, 2023年７月１日参照

本号掲載広告社一覧
2023年Vol.59 No.9

表紙

住友ファーマ（ロナセンテープ/ラツーダ錠）…………… 表紙2記

事

中マルホ（ラピフォート）………………………………… P. 1004
扶桑薬品工業（ミオテクター冠血管注）……………… P. 1004

Vol.59 No.9 2023 日本病院薬剤師会雑誌1043