細胞のタンパク質発現リソース配分とタンパク質発現キャパシティ
守屋央朗

化学と生物●

日本農芸化学会【解説】

細胞の機能は数千種類のタンパク質が協調的に働くことで達成 さ れ る． そ れ ぞ れ の タ ン パ ク 質 の 発 現 量 は ど の よ う に 決まっているのだろうか，またその量が変化したときに何が起きるのだろうか？

本稿では，主に酵母を対象として，近年のオーミックスデータや筆者らのタンパク質発現限界のシステマティックな測定結果などを通じて，細胞がタンパク質発た (2)．この研究では，酵母のそれぞれのタンパク質がTandem Aﬃnity Puriﬁcation（TAP）-tag との融合タンパク質として発現する酵母株を作製し，ウエスタンブロッティングによりそれぞれのタンパク質の発現量を定量 し た． 驚 く べ き 労 力 を 使 っ た で あ ろ う Ghaem-

現リソースをどのように配分しているのか，細胞がどれくら

maghami らの仕事である．この定量結果は長い間，ほいのタンパク質発現のキャパシティをもっているのかというかのさまざまな研究で利用されるタンパク質発現量デー視点で細胞を眺めてみたい．なお，本稿のデータや図の一部
は， 最 近 筆 者 が 執 筆 し た 文 献 1 か ら 引 用 し て い る． 詳 細 な 内
容についてはそれも合わせて参照していただきたい．

細胞内のタンパク質の発現量
細胞内で働くタンパク質それぞれの発現量は大きく異タの「ゴールドスタンダード」であった．最近，質量分
析 の 技 術 が 大 き く 発 達 し， 遂 に Ghaemmaghami ら のデータの網羅性と精度を超えた．現在の酵母のタンパク質発現量のスタンダードとしては，Kulak らの質量分析のデータ (3) を用いるのが良いだろうと筆者は考えており，本稿の以下の議論ではこのデータを用いる．

なっている．これは当たり前のように思われるが，細胞ちなみに，さまざまな生物におけるタンパク質発現量

内のすべてのタンパク質（プロテオーム）の発現量が正のデータは，PaxDb というデータベースに集められて確にわかるようになったのは比較的最近のことである．

いる (4)．ここでは，タンパク質複合体の構成要素の化学

出芽酵母を用いて細胞内のすべてのタンパク質の発現量量がデータセット内でどれくらいそろっているかを指標を組織的に解析しようとした試みは 2003 年に発表されにして，そのデータセットの信頼性を評価している（スResource Allocation and Capacity of Protein Expression in a
Yeast Cell
Hisao MORIYA, 岡山大学異分野融合先端研究コア

化学と生物 Vol. 54, No. 8, 2016

コアの高いものほど信頼性が高い）．ちなみに，Ghaemmaghami らの TAP-tag による定量では 4.71，質量分析
デスコアの高いものは 22 以上となっており，Ghaem-555

日本農芸化学会●

化学と生物maghami らのデータの信頼性はそれほど高くないことしているかがよくわかる．増殖中の酵母のほとんどのタがわかる．各タンパク質の C 末に TAP-tag を付けたこ

ンパク質は，代謝とタンパク質の合成に割り当てられてとによる発現の変化がこの原因の一つであろう．

いる．

プロテオマップによりタンパク質発現リソースの配タンパク質合成は細胞にとって最もエネルギーを必分を可視化する要とするプロセスである

プロテオーム解析によって得られた数千のタンパク質

上記のように，プロテオマップを用いてタンパク質発の発現量を単にテーブル（あるいはデータベース）とし現量という指標で酵母細胞を眺めると，代謝とタンパクて眺めていても，データのもつ生物学的な意義を直感的質合成に最も大きなリソースを配分していることがわに理解することは難しい．たとえば，それぞれの研究者かった．それでは，エネルギーという点では細胞はどのが自分に興味のあるタンパク質の発現量について知るたようなプロセスに最も大きな配分をしているのだろう

めにこのテーブルを利用することはできるだろう．しかか？

し，そのような作業からはプロテオームの全体像をイ較的最近のことである．2012 年にマイコプラズマの全メージすることはできない．図 1A はそれぞれのタンパ細胞の数理モデル（シミュレーター）が完成した (6)．こク質を発現量の高い順に並べたものである．それぞれのの数理モデルにより，細胞内でのさまざまなプロセスがタンパク質はログスケールで発現量が異なるということ統合的に理解できるようになり，細胞内のどのようなプはわかるが，これでも全体像をイメージすることにはつロセスでどれくらいのエネルギーが作られ，消費されてながらない．大規模データは，人間の直感で理解できるいるかの全体像がわかるようになり，最もエネルギーをようにうまく可視化することが重要だ．

多く使っているプロセスはタンパク質合成であり，実に(5)「プロテオマップ（proteomap）」は，近年開発されたプロテオームを可視化するための方法である（実際にこれがはっきりと議論できるようになったのも比ATP と GTP の 44％以上がタンパク質合成に使われていることがわかった．

はトランスクリプトームにも適応できる）．プロテオ

このことから，細胞は，細胞中により多く存在するタ

マップは，それぞれのタンパク質の発現量をポリゴンのンパク質が働くプロセスに対してより多くのリソースを面積として表す．さらに，それぞれのタンパク質を機能投資し，そのプロセスから投資に見合うさらなるリソー

カテゴリーと関連づけ，機能が近いタンパク質を隣接しスを得ていると考えられる．増殖のためのエネルギーをたポリゴンとして同じ色彩で表示する．表示の階層は 5取り出すために大量の解糖系酵素を用意し，タンパク質段階に別れており，最も下の階層がタンパク質名での表を次々と作り出すために大量のリボソームタンパク質を示，それ以上の階層が機能カテゴリーの詳細度の異なる準備している酵母細胞は，「自らの使命は自身の維持と階層となっている．図 1B はプロテオマップを用いて可増殖のためにある」と語っているようですらある．

視化した Kulak らの酵母のプロテオームデータである

なお，この「細胞像」は，細胞種により異なると考え（階層レベル 3 とレベル 1）．このように可視化すると，られる．細胞の機能が分化した多細胞生物の細胞では，細胞が自身のリソースをどのような細胞プロセスに配分大きく異なる像が浮かび上がるだろう．たとえば，ヒト

図 1 ■ 出芽酵母（）の各タンパク質の発現量

A. 発現量の低いものから高いものへと順番に並べ，それぞれのタンパク質の細胞あたりの分子数を示したグラフ．タンパク質の発現量はログスケールで異なっていることがわかる．発現量の高い解糖系酵素を丸で示している．B. タンパク質の発現量のプロテオマップによる表示．左がプロテオマップレイヤーレベル 3, 右がレベル 1 での表示．細胞のリソースがどのように割り当てられているかがわかる．文献 1より引用．

556

化学と生物 Vol. 54, No. 8, 2016

の培養細胞では代謝に割り当てられるリソースは酵母ほ響を受ける運命にあることがわかる．さらに，個体間でど大きくなく，代わりに細胞の運動や結合に用いられるの遺伝子配列の多様性もタンパク質の発現量や活性に影細胞骨格関連タンパク質に多くのリソースが割り当てら響を与えるだろう．細胞老化は細胞内のプロセスがス(5)れている ．

ムーズに働くことを妨げるだろう．タンパク質発現は綺麗事ではなく，さまざまな要因によってかき乱されるの

日本農芸化学会

タンパク質の量は発現レベルで最適化されている●「摂動（せつどう）や擾乱（じょうらん）」と呼ぶ（英語タンパク質発現が細胞にリソースを要求することを考では perturbation）．これは先に挙げた生産工場を再びえると，タンパク質は細胞内で，「必要なときに必要なたとえ話として用いることができる．生産ラインをいく量」発現すべきであると考えられる．先に述べたプロテら高度に最適化しても，想定内・想定外のエラーによりオームの信頼度を評価する指標ともなっているように，完全に狙った数の製品を作れるとは限らない．

複合体の構成要素の化学量は，おおむねそろっている．

生産の現場ではこのようなエラーに対応するシステム

たとえば，図 1B で示したようにリボソームを構成するを作り上げているが，細胞も同じように摂動にもかかわタンパク質の発現量はおおむねそろっている．また，同らず細胞の機能を維持しようとするシステムを作り上げ一のパスウェイで働く酵素群の発現量も互いに近い量とている．摂動の影響があってもタンパク質発現が乱れななっている．近年開発されたリボソームプロファイリン

いようにする機構は，安全工学の言葉を借りればフールグによる研究から，複合体の構成因子の発現量はタンパプルーフであり，摂動の影響でタンパク質の発現量が乱ク質合成の段階で厳密に最適化されていることがわかっれても細胞の機能を全体として維持させる機構はフェイ(7)

化学と生物だ．このような乱れを生む内的・外的な要因のことをており ，このことからもタンパク質の発現量は「必要ルセーフという言葉で表される．これら両者を合わせなときに必要な量発現する」という原理が働いているこて，摂動にもかかわらず機能を維持する特性「ロバストとがわかる．以上のように，細胞は合成速度を最適化すネス（頑健性）」という言葉で表される．ロバストネス

ることで必要なときに必要な量のタンパク質を作り，最という言葉が生物学で頻繁に使われるようになったのはも効率的に無駄なく細胞の機能を営んでいるのである．

1990 年代の後半で，細胞のさまざまな機能が分子レベトヨタ自動車が経済効率を高めるために作り上げた生産ルから一貫したシステムとして理解されるようになって技術，「ジャストインタイム生産システム」を見ているからだ．生命システムを数理モデルにより解析しているかのようだ．

最中に，タンパク質の発現量が多少変動してもその機能を維持できることがさまざまな生命システムで見つか細胞システムのロバストネス

り，ロバストネスが普遍的な現象であることが認知され始めた．現在は，ロバストネスを高めることが細胞シス

ここまでは，「精巧に最適化されたシステム」としてテムの設計原理の一つであるという考え方が定着していの細胞像を紹介しててきた．しかし，細胞が置かれた環る (8, 9)．これは，淘汰圧という摂動にさらされながら細境やタンパク質発現のプロセス，それぞれのタンパク質胞システムが進化し続けてきたという事実を考えると，の特性や機能する細胞内の場所などを考えると，設計どごく当然のことかもしれない．

おりの量でうまくタンパク質を発現することの難しさが想像できる．
あるタンパク質の発現量は基本的に合成と分解のバラ

細胞はタンパク質発現量の変動をどれくらい許容するか？

ンスで決まっている．合成は mRNA の合成（転写）とここまでの話をまとめると，「細胞内のタンパク質のタンパク質の合成（翻訳）に分けられ，分解は mRNA

発現量は必要なときに必要な分だけ発現するように最適の分解とタンパク質の分解に分けられる．これらのプロ化されていて，それが細胞にとって最も好ましい．しかセスはさらに，mRNA の核外輸送やシャペロンによるし，摂動の影響でなかなか設計どおりにはならない．だタンパク質のフォールディング，タンパク質の細胞内輸から細胞システムは摂動に対応できるようにシステムを送，自然に起きるタンパク質の不活性化やプロテアソー構築し，多少の発現量の乱れがあっても全体としての機ムによる分解，オートファジーによる分解などに細かく能を破綻させないようにしている」，ということになる．

分けられる．これらすべてが生化学反応で行われるた

それでは，それぞれのタンパク質の発現量は，どれくらめ，タンパク質発現は，温度や pH，分子の揺らぎの影

い乱れても細胞の機能は正常に維持されるのだろうか？

化学と生物 Vol. 54, No. 8, 2016557

けではない．実際，私たちはコピー数の上昇がタンパク質発現の上昇に結びつかないタンパク質を発見している．これは上記のフールプルーフ機構と言え，私たちはこの機構についても研究を行っているが本稿では割愛する．
私たちは gTOW 法を用いて出芽酵母がもつ約 6,000 すべての遺伝子についてコピー数限界を調べた (11)．その結果，全体の 80％以上の遺伝子では，それぞれ 100 以上にコピー数を上げても細胞の機能が維持されることがわかった．すなわち，酵母の細胞システムは，一般的にタ

日本農芸化学会

図 2 ■ gTOW 実験により解糖系酵素を限界まで発現させる
A. gTOW 用プラスミドの構造．gTOW 実験では，ネイティブなプロモーターをもつ標的遺伝子を組み込んだ多コピープラスミドのコピー数を栄養要求性マーカー（）の選択圧を用いて上げ，標的遺伝子の「コピー数限界」を測る．B. gTOW 実験で解糖系酵素遺伝子をコピー数限界まで上げたときの各タンパク質の発現量．細胞抽出液を LDS‒ポリアクリルアミド電気泳動により分離した．各タンパク質が大量に細胞内に発現していることがわ
かる．

ンパク質の過剰に対してロバストであると言える．一方で，100 程度の遺伝子では，コピー数を 10 以下に上げただけで細胞の機能が破綻することもわかった．つまり，あらゆるタンパク質の過剰に対して細胞システムはロバストなわけではなく，非常にロバストネスの低い（脆弱な）部分も併せ持っているのだ．

化学量不均衡が細胞システムに脆弱性を生む

化学と生物●細胞システムはタンパク質発現の乱れに対してどれくらいロバストなのだろうか？

コピー数限界の低い一群のタンパク質がもつ特徴，す

私たちはこの疑問に答えるために，酵母細胞内でそれなわちタンパク質の発現変動が細胞システムに対して強ぞれの遺伝子のコピー数を上げ，何コピーまで上げたらい悪影響を与える部分の特徴とはどのようなものだろう

細胞の機能が破綻するのか（細胞増殖が阻害されるのか？

か）を調べている．このために用いた実験系を，「遺伝スの乱れ，「化学量不均衡」である（図 3A）．コピー数子つなひき（gTOW）法」と私たちは呼んでいる．詳

限界の低い一群のタンパク質には，複合体のサブユニッを参照していただきたいが，トが有意に多く含まれていた (11)．また，コピー数限界

簡単に説明すると，図 2A に示したような多コピープラの低いタンパク質のいくつかでは，その複合体パートスミドに標的遺伝子をネイティブなプロモーターごと組ナーをともに過剰に発現させてやることで，コピー数限み込み，このプラスミドの細胞内でのコピー数を栄養要界を上げることができた (11)．

細は筆者のウェブサイト

求性マーカー(10)

現在明確に見えているのは，複合体の構成バランの選択圧を用いて上昇させる．標的

先に述べたように，タンパク質複合体の構成因子の発遺伝子をもたないプラスミドであれば，約 150 コピー程現量は，かなり正確にそろえられている．これは，構成度までコピー数が上がる．標的遺伝子の過剰発現が細胞因子の発現量のバランスが乱れることが細胞にとって好増殖を阻害する場合，プラスミドのコピー数は標的遺伝ましくないということを表している．余剰に作られた構子の過剰で細胞増殖が阻害される「コピー数限界」に近

成因子は細胞にとって無駄なだけでなく，異常な活性化い値となる．ネイティブなプロモーターをもつ標的遺伝を起こしたり，本来相互作用しないタンパク質と相互作子のコピー数を上げた場合，染色体にある標的遺伝子の用したりして，細胞の機能に深刻なダメージを与えるこ発現量（すなわちネイティブな発現量）からコピー数倍とがある (1)．化学量不均衡は，タンパク質複合体がさまだけ過剰にタンパク質が発現すると期待される．このよ

ざまな機能を担う細胞というシステムならではの脆弱性

うに，gTOW 法ではコピー数限界を測ることで，間接だと筆者は当初考えていたが，これも生産工場の例が使的にタンパク質の過剰発現の限界をネイティブな発現量える．必要のない部品は工場内のスペースを圧迫するだからの倍数として測ることができる．たとえば，ある標けでなく，部品の性質によっては工場内で働く労働者の的遺伝子のコピー数限界が 100 である場合，その標的遺健康を害してしまうということになる．したがって，部伝子から発現するタンパク質の過剰発現の限界はネイ

品の生産はなるべく必要なときに必要な量作るべきであティブなレベルから 100 倍であると期待される．ただり，余った部品はなるべく迅速に処分すべきだといえし，これは必ずしもすべてのタンパク質にあてはまるわる．

558

化学と生物 Vol. 54, No. 8, 2016

日本農芸化学会●

化学と生物図 3 ■ タンパク質の過剰発現による増殖阻害の主要な原因
タンパク質を過剰発現した際に起きる細胞増殖阻害の主要な原因は大きく 4 つに分類できる．A. 化学量不均衡：複合体の構成因子間の量のバランスが乱れることにより細胞機能に悪影響を及ぼす．B. リソース過負荷：タンパク質の発現や局在化などに使われるリソースが過剰発現したタンパク質に奪われ，ほかの重要なタンパク質に対するリソースが枯渇する．C. 乱雑な相互作用：本来起きない相互作用が増強されることで細胞機能に悪影響を及ぼす．D. パスウェイ修飾：制御タンパク質の過剰により，ネイティブな状態では起きない条件でパスウェイの活性化・不活性化が起きる．文献 1 より改変．

タンパク質発現量を変動させたときに第一に現れる脆のプロテオームのデータを見ているとあることに気づ弱性が化学量不均衡であることは自明であるとも考えらく．ネイティブに大量に発現しているタンパク質は，れる．なぜならば，細胞内のタンパク質の発現量は，そgTOW では膨大なタンパク質を細胞中に作ることになもそも何らかのバランスにより決まっているからだ．複るのではないか？

合体の構成要素の量はその複合体を作る別の構成要素と

図 1B で見えるように，細胞内でそもそも大量に発現のバランスにより決まる．ある複合体の量は，その複合している一群のタンパク質は解糖系の酵素群である．ま体が働くプロセスのほかの複合体とのバランスにより決た，酵母のプロテオーム中で最も大量に発現しているタまる．各細胞内プロセスで使われるリソースはほかのリンパク質は Tdh3 であり，1 細胞当たり 100 万分子以上ソースとのバランスにより決まる．タンパク質の発現量ある．これは，酵母で発現している全タンパク質の分子がバランスの結果決まっている以上，発現の乱れが最も数を足し合わせた数の 3.3％に当たる．gTOW で測定し強く悪影響を及ぼすのは，バランスの乱れにより生じるた部分だろう．

り，単純に計算すると gTOW 実験下での Tdh3 の発現量のコピー数限界は細胞当たり 4.3 コピーであち な み に 酵 母 細 胞 が も つ タ ン パ ク 質 の 約 30％（約は，3.3％×4.3＝14.2％となる．Tdh3 が細胞内の全タン2,000）は複合体の構成因子である．上記のようにコパク質の 14％程度になったときに細胞の増殖が阻害さ

ピー数限界の低いタンパク質には複合体の構成因子が多れるのだ．そのほか 2 つの解糖系酵素についても同様なく含まれていたが，複合体の構成因子だからといって必計算をしてみると，Tpi1 では分子数として全プロテずしもコピー数限界が低いわけではない．多くの複合体オームの 56.5％に及ぶことがわかる．実際にこの状態のの構成因子では，バランスの乱れが生じたときにこれを酵母細胞の抽出液をポリアクリルアミド電気泳動で解析回避するメカニズムがあるのかもしれない．

してみると，膨大な量の解糖系酵素が発現していることがわかる（図 2B）．筆者はこれまで出芽酵母がこれほど酵母細胞のタンパク質発現キャパシティ
先に述べたように，gTOW 法の特徴は，ネイティブな発現量からコピー数分だけ標的のタンパク質を過剰発現させることである．この特徴を踏まえながら，図 1B

化学と生物 Vol. 54, No. 8, 2016

大量のタンパク質を作る能力があるとは思っていなかったため，この像を見たときに驚いた．それと同時に，この結果から酵母にはそれだけのタンパク質を作るキャパシティがあるのだということを認識した．
上記の計算はタンパク質の分子数であった．タンパク559

表 1 ■ gTOW 実験下でのタンパク質発現レベルの推定 *遺伝子名

全プロテオーム

一細胞あたりの分子数（全プロテオームに対する割合）（#1）

コピー数
限界（#2）

タンパク質大きさ（アミノ酸）（#3）#1×#2 分子数
（全プロテオームに対する割合）#1×#2×#3 アミノ酸
（全プロテオームに対する割合）

1575311（3.3％）561265（1.2％）
395237（0.8％）265169（0.6％）
258298（0.5％）
47,900,214

4.3
22.0
68.5
6.2
6.2̶

332
416
248
191
143
̶

6801949（14.2％）
12358595（25.8％）27054398（56.5％）
1642828 （3.4％）
1611136 （3.4％）
̶2258246952（14.0％）
5141175549（31.9％）6709490697（41.6％）
313780172 （1.9％）230392526 （1.4％）
16,130,396,439* 文献 1 より改変

化学と生物

●

日本農芸化学会

質合成のキャパシティで考えるならば，大きなタンパクことなのかもしれない．

質ほど 1 分子を合成するのに必要なリソースは大きくな

なお，図 1A で示したようにネイティブなタンパク質ると考えらえれる．したがって，上記の最大発現分子数の発現量はログスケールで異なっており，「ネイティブに分子の大きさ（アミノ酸数）を掛けると，アミノ酸数な発現量×限界コピー数」の計算の結果，出芽酵母のタとして発現のキャパシティが計算できる．これはプロテンパク質のほとんどは細胞内のタンパク質の 1％以下にオームデータと gTOW コピー数限界を用いたラフな計しかならない．したがって，コピー数限界の低いタンパ算結果であるが，Tpi1 であれば全プロテオームの 41.6％

ク質の限界を決めている要因はタンパク質発現キャパシという値が出てくる．これらの酵素のコピー数限界を決ティの限界以外の要因によるものであると考えられる．

めている要因が，タンパク質を作りすぎている̶酵母のまた，コピー数限界が 100 以上のタンパク質についてタンパク質発現キャパシティを圧迫している̶のだとす

は，プロモーターを強力なものに置換してからコピー数

れば，ここで計算されたアミノ酸数は，酵母がもつタンを上げて，タンパク質発現キャパシティを圧迫する程度

パク質合成の最大キャパシティであるということになに発現できるのかを調査する必要があるだろう．

る．ただし，これらのタンパク質は解糖系酵素であり，それらの過剰は代謝に悪影響を及ぼす可能性があるので，実は酵母はさらに多くのタンパク質を発現するキャパシティがあるかもしれない．一方で，ここで計算されタンパク質負荷・リソース負荷
タンパク質合成のキャパシティは何によって決まってた限界にはるかに及ばないのに細胞の増殖を阻害するタいるのだろうか？

ンパク質は，タンパク質発現キャパシティの圧迫ではな

タンパク質を過剰にした場合に生じる細胞増殖の遅延はい理由で細胞の機能に悪影響を与えているのだと言え「タンパク質負荷（protein burden/cost）」と呼ばれてる．たとえば，リボソームタンパク質は一般的に発現量いる (12)．タンパク質負荷は，そのタンパク質の合成にの高いタンパク質であるが，Rpl9A や Rps12 などのコ細胞のリソース，特にタンパク質合成のリソース（リボピー数限界が低いタンパク質の発現量は解糖系タンパクソーム）が割かれることが原因であると考えられてい質群のそれよりはるかに低い（表 1）．したがって，リる (13)．工場の生産ラインが，全く役に立たない製品を

ボソームタンパク質の過剰はタンパク質合成キャパシ大量に作らされている状態を想像すればよい．この状態

ティの圧迫以外の理由で細胞の増殖を阻害するのだと考では，本来必要なタンパク質が作られないだけではなえられる．

く，リボソームそのものも作られなくなってしまう．先細胞の機能に何の悪影響も与えない

ところで，ここで得られた結果は，細胞のタンパク質に述べたように細胞がタンパク質合成に膨大なエネル合成は普段フルに使われておらず，数十％程度の「余剰ギーを使う．無駄なものを大量に作らされている酵母はなキャパシティ」をもっていることを示している．これ

さぞかし疲れているだろう．

は何を意味しているのだろうか？

一つの可能性としこのような，リソースに対する過負荷がタンパク質のて，環境が変動したときにタンパク質発現パターンを急

発現限界を決めるということを考えると，それぞれのタ速に変化させる際に，この余剰・余裕が使われるのかも

ンパク質には独自のリソースへの負荷があることが想像しれない．書き入れどきに追加注文が入っても生産が追できる．たとえば，積極的に分解されるタンパク質の過いつくように，工場をフル稼働させていない状態という剰はプロテアソームというリソースを奪うし，フォール560

化学と生物 Vol. 54, No. 8, 2016

ディングが必要なタンパク質はシャペロンというリソーク質の性質を知るためには，細胞リソースのキャパシスを奪う．膜タンパク質は膜面積というリソースを奪ティを知るところから始める必要がある．

い，オルガネラに局在するタンパク質はオルガネラへの局在マシナリーのリソースを奪う（図 3B）．それぞれのタンパク質の発現量の限界は，リソースをどれだけ奪うか に よ っ て も 決 ま り う る． た と え ば， 近 年 mPOS/UPRam という現象が報告された (14, 15)．これはミトコン
ドリアに輸送されるべきタンパク質を大量に発現させたときに，前駆体タンパク質が細胞質に蓄積することで引き起こされるストレスである．ミトコンドリアへのタンパク質輸送が特殊な輸送体を介して行われることを考え

日本農芸化学会

ると，それらには輸送のキャパシティがあり，輸送されるタンパク質を過剰に発現した場合には輸送体のキャパシティを圧迫し，ミトコンドリア内にタンパク質が輸送できなくなる．

おわりに

●

以上，本稿では特に細胞がタンパク質合成にどのようなリソース割り当てをしていて，それぞれの発現量が変動するとどのようなことが起きるのかについて解説してきた．本稿では，特にバランスの乱れやリソースへの負化学と生物荷といった視点でタンパク質の過剰発現が及ぼす悪影響を見てきた．そのほかにも，それぞれのタンパク質の本来の機能や物性などが引き起こす過剰発現による悪影
響̶乱雑な相互作用（promiscuous interaction）やパスウェイ修飾（pathway modulation）̶も知られている（図 3C と 3D）．この研究の究極のゴールは，あらゆるタンパク質の発現限界を決める要因を知ることである．本
稿で述べたいくつもの知見は，「言われてみれば当たり前」に思えることが多い．しかし，たとえばタンパク質発現のキャパシティを圧迫できるほど大量に発現できるタンパク質̶細胞の機能に悪影響を及ぼさないタンパク質̶ですら，それがどのようなものかほとんどわかっていない．大量発現しようとしたときに，タンパク質が作られない，細胞の増殖が阻害される，そういったタンパ

化学と生物 Vol. 54, No. 8, 2016

文献
1) H. Moriya:, 26, 3932 (2015).
2) S. Ghaemmaghami, W.-K. Huh, K. Bower, R. W. Howson,A. Belle, N. Dephoure, E. K. OʼShea & J. S. Weissman:, 425, 737 (2003).
3) N. A. Kulak, G. Pichler, I. Paron, N. Nagaraj & M. Mann:, 11, 319 (2014).
4) M. Wang: PaxDb, http://pax-db.org/, 2009.
5) W. Liebermeister, E. Noor, A. Flamholz, D. Davidi, J.
Bernhardt & R. Milo:, 111,8488 (2014).
6) J. R. Karr, J. C. Sanghvi, D. N. Macklin, M. V. Gutschow,J. M. Jacobs, B. Bolival Jr., N. Assad-Garcia, J. I. Glass &M. W. Covert:, 150, 389 (2012).
7) G.-W. Li, D. Burkhardt, C. Gross & J. S. Weissman:,157, 624 (2014).
8) H. Kitano:, 5, 826 (2004).
9) 守屋央朗（監修）：細胞工学，33 (2014).
10) H. Moriya: HMʼs website, http://tenure5.vbl.okayama-u.
ac.jp/~hisaom/, 2008.
11) K. Makanae, R. Kintaka, T. Makino, H. Kitano & H. Moriya:, 23, 300 (2013).
12) A. L. Koch:, 19, 455 (1983).
13) I. Shachrai, A. Zaslaver, U. Alon & E. Dekel:,38, 758 (2010).
14) X. Wang & X. J. Chen:, 524, 481 (2015).
15) A. Varabyova, M. Lirski, P. Chroscicki, S. Mroczek, E.
Januszewicz & A. Dziembowski:, 524, 485 (2015).

プロフィール守屋 央朗（Hisao MORIYA）＜略歴＞1998 年神戸大学大学院自然科学研究科博士後期課程修了．三菱化学生命科学研究所，Washington University，科学技術振興機構などを経て，現職＜研究テー
マと抱負＞酵母細胞をモデルとして細胞システムの構築原理を知ること．特に，タンパク質の過剰発現が引き起こす細胞増殖阻
害の原理を明らかにしたい＜趣味＞マラソン＜研究室ホームページ＞http://tenure5.
vbl.okayama-u.ac.jp/
Copyright © 2016 公益社団法人日本農芸化学会
DOI: 10.1271/kagakutoseibutsu.54.555

561