● Clinical Updates ｜変わる心不全の薬物治療〜エキスパートが解説

慢性心不全治療の変遷
桑原宏一郎

Koichiro Kuwahara

信州大学医学部循環器内科

はじめに
慢性心不全は予後不良の疾患症候群であり，治療薬の開発によるその予後改善が求められている。近年，アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬・アンジオテンシン II 受容体拮抗薬（ARB），β 遮断薬，
MRA：mineralocorticoid receptor
antagonist

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）に加えて新規作用機序を有する心不全治療薬が開発され，今後の心不全薬物治療はさらに変化していくことが予想される。
本特集ではそうした新規心不全治療薬についてそれぞれのエキスパートから概説いただくが，まず本稿では現在までの心不全薬物治療の変遷について概説する。

利尿薬，ジギタリス製剤，経口強心薬
1970 〜 80 年代ごろまでの心不全の薬物治療はサイアザイド系あるいはループ利尿薬などの利尿薬とジギタリス製剤が中心であり，その治療効果は限定的なものであった。その後，血行動態解析手法の進歩に伴い，強心薬や血管拡張薬の心不全における血行動態改善作用が注目され，心筋収縮力に重要な働きをする β アドレナリン受容体シグナルを活性化し強心作用を有する経口薬が開発され，期待が持たれた。しかし，これら経口強心薬は一時的に症状を改善するものの，長期的な生命予後の改善につながらず，かえって悪化させることが 1990 年代に行われた複数の二重盲検ランダム化試験により明らかとなり，慢性心不全の治療薬としての使用は限定的なものとなるに至った。

イソソルビド，ヒドララジン
一方で血管拡張薬に関しては，静脈拡張作用のある二硝酸イソソルビドと動脈拡張作用のあるヒドララジンを用いて，左室駆出率のHFrEF：heart failure with reduced
ejection fraction
V – HEFT I：Vasodilator – Heart Failure
Trial I

低下した心不全（HFrEF）に対し前負荷と後負荷を軽減することによる予後改善効果をプラセボと比較した V – HEFT I 試験が行われ，ヒドララジン＋二硝酸イソソルビドによる血管拡張療法が生命予後を改善することが示された 1）。
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ACE 阻害薬
また，静脈・動脈を同時に拡張する ACE 阻害薬であるエナラプリ
ルの重症慢性心不全（NYHA 心機能分類 IV 度）に対する予後改善効
CONSENSUS：Cooperative North
Scandinavian Enalapril Survival Study

V – HEFT II：Vasodilator – Heart
Failure Trial II

果を検討する CONSENSUS 試験で，エナラプリルにより死亡が抑制されることが示された 2）。さらに軽症から中等症（NYHA 心機能分類II 〜 III度）の慢性心不全に対してヒドララジン＋二硝酸イソソルビ
ドとエナラプリルの予後改善効果を比較検討した V – HEFT II 試験では，エナラプリルのほうがより生命予後を改善することが示され 3），同時期に行われた NYHA 心機能分類 II 〜 III度の HFrEF を主な対象

SOLVD：Studies of Left VentricularDysfunctionとした SOLVD 試験でもプラセボと比較しエナラプリルの有効性が確認された 4）。これら 1990 年前後に行われた臨床試験とそれに引き続くいくつかの臨床試験の結果より，ACE 阻害薬の HFrEF 治療薬としての有効性が確立された。その有効性の機序として，単なる血管拡張によるもののみならずレニン・アンジオテンシン（RA）系を阻害することの重要性が認識されるに至った。

ARB
その後 ARB が開発され，HFrEF に対する予後や症状の改善効
果を ACE 阻害薬であるカプトプリルやエナラプリルと比較する
ELITE II：Evaluation of Losartan in
the Elderly Study II
RESOLVD：Randomized Evaluation ofStrategies for Left Ventricular Dysfunction
Val – HeFT：Valsartan Heart Failure
Trial
CHARM – Added：Candesartan inHeart Failure – Assessment of Reduction
in Mortality and Morbidity – Added

ELITE II 試験および RESOLVD 試験が行われたが，生命予後や症状改善効果において ACE 阻害薬と同等ではあるが，それを上回る有効性は示せなかった 5, 6）。
また，HFrEF に対し ACE 阻害薬にさらに ARB を上乗せ投与した場合の有効性をプラセボと比較検討する試験として，Val – HeFT 試
験および CHARM – Added 試験が行われた。前者では死亡率の有意な減少は認めなかったが，死亡率と心不全悪化イベントの複合エンドポイントの発現率は低下し 7），後者では心血管死亡と心不全入院からなる複合エンドポイントの発現率の低下が認められた 8）。さらに，ACE 阻害薬に不忍容で服用できない HFrEF に対し，ARB であCHARM – Alternate：Candesartan inHeart Failure – Assessment of Reductionin Mortality and Morbidity – Alternate

るカンデサルタンとプラセボの予後改善効果を比較した CHARM –Alternate 試験では，心血管死と心不全入院の複合エンドポイントが有意に抑制された 9）。
これら 2000 年前後に行われた臨床試験の結果から，現在日米欧それぞれの心不全ガイドラインにおいて ARB は ACE 阻害薬に忍容性のない HFrEF に投与することが推奨されている。

β 遮断薬
前述したように，心不全では心拍出量の低下がみられることから，その治療薬として一時期経口強心薬に期待が持たれたが，β アドレナリン受容体シグナルを活性化する経口強心薬の慢性投与はむ
しろ心不全患者の生命予後を悪化させることが明らかとなった。
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一方で，β アドレナリン受容体を遮断し心機能を低下させる作用を持つ β 遮断薬は，心不全には長らく禁忌とされてきたが，1970 年
代後半にスウェーデンのグループより，少数例ではあるが，拡張型心筋症患者に少量から投与することで生命予後が改善する可能性が報告された。その後のいくつかの臨床試験を経て，1990 年代後半以降，重症心不全も含めた HFrEF に対し β 遮断薬を少量から徐々に増量することで生命予後が改善することが，複数の臨床試験で明らかとなった 10〜13）。
これらの結果から，ACE 阻害薬（忍容性がない場合 ARB）の投与に加えて β 遮断薬を投与することが HFrEF の標準的治療として推奨された。同時に HFrEF において，RA 系の抑制に加え，過剰に活性化した交感神経系を抑制することの重要性が認識されるに至った。

MRA
前述のように ACE 阻害薬，ARB が HFrEF に対して有効であることが示され，慢性心不全において RA 系阻害の重要性が認識される中で，RA 系の下流に位置するホルモンであるアルドステロンの心筋リモデリングにおける重要性を示唆する基礎的研究が，1990 年代初頭より報告されていた。しかし，アルドステロンの作用を阻害する MRA であるスピロノラクトンは，降圧作用とカリウム保持性の利尿作用を有する薬剤として使用されてはいたものの，HFrEF の長期予後に及ぼす意義は明らかでなかった。
そこで，中等症から重症（NYHA 心機能分類 III 〜 IV度）で ACE 阻
害薬や利尿薬などの治療薬をすでに投与されている HFrEF に，さらにスピロノラクトンを上乗せすることによる予後改善効果を検RALES：Randomized Aldactone
Evaluation Study

証する RALES 試験が行われ，スピロノラクトンによる HFrEF の死亡抑制効果が示された 14）。また，ミネラルコルチコイド受容体に対する選択性がより高いエプレレノンを用いて，左室機能不全あるいは心不全を合併した心筋梗塞患者（75％以上で ACE 阻害薬 /ARBおよび β 遮断薬をすでに服用中）に対して死亡および合併症抑制

EPHESUS：Eplerenone Post – Acute
Myocardial Infarction Heart Failure
Efficacy and Survival Study

EMPHASIS – HF：Eplerenone in Mild
Patients Hospitalization and Survival
Study in Heart Failure

効果を検証した EPHESUS 試験でも，死亡および合併症の抑制が示された 15）。さらに，より軽症である NYHA 心機能分類 II度の HFrEF
でかつ 90％前後が ACE 阻害薬 /ARB および β 遮断薬を服用している患者を対象として，エプレレノンの予後改善効果を検証した
EMPHASIS – HF 試験でも，心血管死および心不全の初回入院からなる主要評価項目に加え，全死亡も抑制された 16）。
これらの結果から，軽症から重症まで幅広い HFrEF において，ACE 阻害薬 /ARB および β 遮断薬にさらに MRA を上乗せすることにより予後改善が得られることが明らかとなり，各国のガイドラインにおいて，NYHA 心機能分類 II 度以上の症状がある場合，あるいは心機能が改善しない場合に ACE 阻害薬（忍容性がない場合 ARB）
お
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よび β 遮断薬に加えて MRA を投与することが推奨されるに至った。

新規心不全治療薬の登場
上記の ACE 阻害薬・ARB，β 遮断薬，MRA に加えて，近年，過分HCN：hyperpolarization – activatedcyclic nucleotide – gated
ARNI：angiotensin receptor –neprilysin inhibitor

極活性化環状ヌクレオチド依存性（HCN）チャネル阻害薬であるイ
バブラジン，アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）
であるサクビトリルバルサルタン，ナトリウム・グルコース共輸送

SGLT2：sodium glucose cotransporter 2体2（SGLT2）阻害薬であるダパグリフロジンとエンパグリフロジン，

sGC：soluble guanylate cyclase

可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬であるベルイシグアトなど新規作用機序を有する薬剤の HFrEF に対する予後改善効果が次々と明らかとなった（図）。

図160

心不全治療薬の臨床試験
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本特集ではこれら新規機序の心不全治療薬について概説する。これらの薬剤の登場により，HFrEF に対する薬物治療の選択肢が大きく広がるとともに，その予後のさらなる改善が期待される状況となっている。これまではその臨床的エビデンスが確立した時間軸に沿う形で，まず ACE 阻害薬 /ARB と β 遮断薬を導入し忍容性をみながら目標用量まで増量した後，MRA の投与を考慮するアプロー
チが一般的に取られてきたが，この投与アプローチに確固たるエビデンスがあるわけではなく，今後作用機序がそれぞれ異なる各心不全治療薬をどのタイミングでどのように導入していくか議論されることになるであろう。本特集がそうした新しい心不全薬物治療アプローチの構築に少しでも役に立てば幸いである。
（付表わが国で慢性心不全の治療に用いられる新規治療薬と従来の標準治療薬，p.163 参照）
文献

1） Cohn JN, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy onmortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1986;314:1547 – 52.
2） Group CTS. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study（CONSENSUS）. N Engl J Med 1987;316:1429 – 35.
3） Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine – isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure.
N Engl J Med 1991;325:303 – 10.
4） Investigators S, Yusuf S, Pitt B, et al. Effect of enalapril on survival in patientswith reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. NEngl J Med 1991;325:293 – 302.
5） Pitt B, Poole – Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised
trial – – the Losartan Heart Failure Sur vival Study ELITE II. Lancet 2000;
355:1582 – 7.
6） McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, et al. Comparison of candesartan, enalapril,
and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of（RESOLVD）pilot study. The
strategies for left ventricular dysfunction
RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation 1999;100:1056 – 64.
7） Cohn JN, Tognoni G. Valsartan Heart Failure Trial I. A randomized trial of
the angiotensin – receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J
Med 2001;345:1667 – 75.
8） McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al.: Investigators C and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced
left – ventricular systolic function taking angiotensin – converting – enzyme
inhibitors: the CHARM – Added trial. Lancet 2003;362:767 – 71.
9） Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, et al. Investigators C and Committees.
Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced
left – ventricular systolic function intolerant to angiotensin – converting –enzyme inhibitors: the CHARM – Alternative trial. Lancet 2003;362:772 – 6.
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10） Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity
and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol HeartFailure Study Group. N Engl J Med 1996;334:1349 – 55.
11） Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL
Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure（MERIT – HF）.
Lancet 1999;353:2001 – 7.
（CIBIS – II）: a randomised trial.
12） The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II
Lancet 1999;353:9 – 13.
13） Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Carvedilol Prospective Randomized
Cumulative Survival Study G. Effect of carvedilol on survival in severe chronic
heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651 – 8.
14） Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity
and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone
Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341:709 – 17.
15） Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone Post – Acute Myocardial Infarction Heart Failure E and Survival Study I. Eplerenone, a selective aldosterone
blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309 – 21.
16） Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al.: Group E – HS. Eplerenone in patientswith systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11 – 21.

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