プレアボイド広場

抗凝固療法における薬学的管理
医薬情報委員会プレアボイド報告評価小委員会担当委員

田尻優吏亜（日本赤十字社医療センター薬剤部）

１）によると抗凝固薬の薬学的管理指導は服薬アドヒアランスの確ハイリスク薬に関する業務ガイドライン（ver2.1）

認・服薬管理の徹底（検査，手術前の服薬中止など）をはじめ併用薬や食事，健康食品等との相互作用の指導，過量投与の徴候（あざ，歯茎からの出血等）の確認と対策，定期的な血液検査結果による副作用のモニタリングなどと多岐にわたっており，薬剤師の果たすべき役割は非常に重要です。
近年，非ビタミンK阻害抗凝固薬（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants：以下，NOAC）と呼ばれる新しい抗凝固薬が次々と上市され，ワルファリンに代わる薬剤として注目されています。心房細動そして静脈血栓塞栓症の抗凝固療法においては薬剤の選択肢が広がる一方，NOACにはそれぞれ異なった特徴があり，個々の患者に応じた適正使用が求められます。
今回のプレアボイド広場では，各抗凝固薬の特性を十分に把握した薬学的管理により，出血事象などによる副作用またはその重篤化を回避した事例について紹介します。
◆事例１が現れていることと，大出血のリスク因子である高血圧

薬剤師のアプローチ：を合併していることから重篤な出血を回避するため，厳患者の訴えと症状に基づき腎機能に応じた用量に減量

密な投与量の調整が必要であった。主治医にリバーロキしたことから重篤な出血を回避した。

サバン10mg１日１回に減量するよう提案した。

回避した不利益：

1/18

リバーロキサバン錠

重篤な出血

1/23

鼻出血の発現なし。

1/28

その後も鼻出血は認められず退院となる。

患者情報：70歳代，男性
肝機能障害（－），腎機能障害（＋），アレルギー歴（－），

10mg/日《薬剤師のケア》
患者の初期症状と訴えから腎機能障害や高血圧などの副作用歴（－）
原疾患：心房細動，高血圧，心不全，糖尿病

出血のリスク因子を評価し，腎機能に応じた用量に減量

処方情報：したことから重篤な出血を回避した事例です。
2013/９〜

鼻出血はリバーロキサバンの国内第Ⅲ相試験においてリバーロキサバン錠

15mg/日カンデサルタン錠

８mg/日

最も多くみられている副作用であり，重篤な出血を回避

カルベジロール錠

12.5mg/日

するうえで重要な初期症状でもあります。その他患者のシタグリプチン錠

50mg/日

訴えや症状から過剰投与を見極めるには，皮下出血（あ臨床経過：ざ），歯肉出血，血尿，喀血，血便，貧血などのモニタ

1/17

リングが必要となってきます。

入院時，持参薬を確認していたところ「２週間ほど前より鼻血が出ており，ドロッとした血の一方，リバーロキサバンは生物学的利用率がほぼ100塊のようなものが幾つも出る」と患者より訴え％であり，活性代謝物の腎排泄率が投与量の1/3であるがあった。持参薬ではリバーロキサバン15mg

ため，腎機能に応じた投与量の調整が必要になります２）。

を１日１回服用していた。

日本人を対象としたリバーロキサバンのJ-ROCKT AF試【薬剤師】
腎機能を確認したところ，クレアチニンクリアランス（creatinine clearance：以下，CCr）：48.7mL/minと，中等験 に お け る 大 出 血 の 頻 度 は，CCr：50mL/min以 上 で2.47％，50mL/min未満で5.09％と，腎機能低下例で増加しています３）。

度の腎障害が認められた。リバーロキサバンはCCr：

また本事例において血圧のコントロールは不明ですが，30〜49mL/minの患者には10mg１日１回に減量する

リバーロキサバンのROCKET AF試験（国際共同試験）必要があった。減量基準の境界ではあるが鼻出血の症状のサブ解析では，拡張期血圧≧90mmHgは大出血の独Vol.52 No.1 2016 日本病院薬剤師会雑誌39プレアボイド

広場立危険因子として報告されています４）。国内では，血圧《薬剤師のケア》の管理が不十分であったと考えられる高血圧合併の患者初回面談時に副作用症状を発見し，早期に抗凝固能において，脳出血を発症しその後死亡に至った事例が４（PT-INR）を確認して対処したことにより重篤な出血を例報告され，2012年９月に製薬企業より，出血リスク回避した事例です。外来で継続されていたワルファリン軽減のためには十分な血圧管理が必要であるとする「適カリウムですが，病態の変化（肝機能障害）により抗凝正使用のお願い」が発出されました５）。

固能（PT-INR）が変動したものと推測しています。

Xa因子阻害薬においては現在のところ出血リスクをワルファリンカリウムは肝臓におけるビタミンK依存正確に評価できる指標が確立されていません。本事例の性凝固因子の産生を阻害することによって抗凝固作用をようにXa因子阻害薬投与中は出血や貧血などの徴候を発揮します。本事例において肝機能の数値は不明ですが，十分に観察しながら出血リスク因子を評価し，適正使用肝機能低下時にはビタミンK依存性凝固因子の産生も減に努めることが重篤な出血回避に繋がると考えられます。

少しており，ワルファリンカリウムの感受性が増加して出血のリスクが高い状態になっていると考えられます。

◆事例２

また，ワルファリンカリウムは肝臓で代謝されるため，薬剤師のアプローチ：

肝機能低下時にはワルファリンカリウムの代謝が遅延す

患者の症状と病態の変化から早期にプロトロンビン時ることも考慮する必要があります。

間国際標準比（prothrombin time-international normal-

ワルファリンカリウムにはPT-INRという抗凝固能にized ratio：以下，PT-INR）を確認し対処したことによおける明確な指標がある一方，適正用量において個体間り重篤な出血を回避した。の変動が大きく多くの因子の影響を受けやすいため，定回避した不利益：

期的な血液検査によるモニタリングが必須となってきます。

重篤な出血
患者情報：70歳代，女性
肝機能障害（＋），腎機能障害（－），アレルギー歴（－），

薬剤師のアプローチ：

副作用歴（－）
原疾患：肺血栓塞栓症，全身性エリテマトーデス（SLE），出血のリスク因子を適正に評価し服薬アドヒアランスを考慮した処方提案により未然に出血事象の副作用を回胆管炎避した。

処方情報：
ワルファリンカリウム錠

２mg/日

ランソプラゾール錠

20mg/日プレドニゾロン錠

10mg/日アレンドロン酸ナトリウム錠

35mg/週

回避した不利益：
出血事象の副作用，服薬アドヒアランスの低下
患者情報：90歳代，女性
肝機能障害（－），腎機能障害（＋），アレルギー歴（－），副作用歴（－）

臨床経過：
9/1

◆事例３

外来でワルファリンカリウム錠

２mg/日→2.5mg/日に増量。PT-INR：1.19。

原疾患：心原性脳塞栓症，心不全
処方情報：

9/15

PT-INR：1.79。

ダビガトランカプセル

220mg/日

9/29

PT-INR：1.91。

エナラプリル錠

５mg/日

10/25

胆管炎によるステント交換のため入院。

カルベジロール錠

12.5mg/日

フロセミド錠10mg/日【薬剤師】
入院時，皮下出血と眼底出血を認めており，また肝機臨床経過：能障害がみられたことから医師にPT-INRの測定を依頼

4/11

左下肢急性動脈閉塞にて入院。血栓除去術施行。

した。PT-INR：4.81と延長していたため，ワルファリ

4/12

術後抗凝固療法としてダビガトランカプセル
220mg/日

ンカリウムを中止し，メナテトレノン10mgを静注した。

40

４/12〜

10/26

PT-INR：1.43。

4/14

10/27

ステント交換実施し，出血等なく経過。

【薬剤師】

10/28

転棟。

開始。

初回面談。

初回面談時，患者より「ダビガトランのカプセルは大プレアボイド広場きくて飲み込みづらい」との訴えがあった。また腎機能スクを高めます。そのためNOAC服用時においては服薬を確認したところCCr：32.1mL/minと，中等度の腎障アドヒアランスの向上に努める必要があります。

害が認められた。ダビガトランはCCr：30mL/min未満の患者には禁忌の薬剤であるが，90歳と高齢でもある◆事例４ことから出血のリスクを懸念し他剤への変更を検討する

薬剤師のアプローチ：必要があった。主治医には服薬アドヒアランスの維持と薬物間相互作用を回避した適切な処方提案により，抗出血のリスクを回避するため，小型の錠剤で腎排泄率が凝固薬による出血事象などの副作用を未然に回避した。

低いアピキサバンへの処方変更を提案した。

回避した不利益：

4/15

ダビガトラン中止。アピキサバン錠５mg/日

4/16
4/22

出血事象などによる副作用
患者情報：70歳代，男性開始。
患者より「錠剤が小さくて飲みやすい」との声

肝機能障害（－），腎機能障害（－），アレルギー歴（－），があった。

副作用歴（－）

服薬アドヒアランスは良好。副作用症状はなし。

原疾患：心房細動，悪性リンパ腫《薬剤師のケア》

処方情報：
ワルファリンカリウム錠

３mg/日

ことから未然に出血事象による副作用を回避できた事例

フルコナゾール錠

200mg/日です。また患者の服薬状況から，服薬アドヒアランスをアシクロビル錠

200mg/日考慮した処方提案により，抗凝固療法が継続できた事例

ランソプラゾール錠

15mg/日フェブキソスタット錠

20mg/日出血のリスク因子を適正に評価し代替え薬を提案したでもあります。
ダビガトランは腎排泄率が約80％と高いため，CCr：30mL/min未満の患者には禁忌となっています。RE-LY

臨床経過：5/7

ワルファリンカリウムを中止。メナテトレノン試験（ダビガトラン）の出血事象のサブ解析では，年齢，10mgを静注。

腎機能障害，アスピリンの併用が大出血の独立因子として指摘されています。特に高齢者で消化管出血のリスク

入 院 時，PT-INR：5.07と 高 値 を 示 し て い た。

【薬剤師】が高いと報告されています６）。国内においては2011年

併用薬を確認したところフルコナゾールによる肝薬物３月14日の発売時から2011年８月11日までの間に重篤代謝酵素（CYP２C９）阻害によりワルファリンの作用な出血性の副作用による死亡例が５例認められたことかが増強していると考えられた。主治医にその旨を報告しら，腎機能障害などの出血リスク因子を有する患者に対た。

しては投与量および投与の適否を慎重に判断する必要が5/11７）あるとするブルーレターが発出されました 。死亡症例のほとんどは腎機能障害を合併した高齢者でした。
一方，アピキサバンの腎排泄率は約27％とNOACのな
か で は 腎 排 泄 へ の 依 存 が 最 も 低 く，CCrに お い て は

PT-INR：1.56。

【医師】
PT-INRの測定が必要のないリバーロキサバン錠
15mg/日を処方した。
【薬剤師】

15mL/min未満の患者で禁忌となっています。ARISTO-

リバーロキサバンもフルコナゾールによる肝薬物代謝TLE試験（アピキサバン）の結果を年齢別，腎機能別に酵素（CYP3A4）阻害の影響を受ける報告があるため，みたサブ解析では，アピキサバン群はワルファリン群に肝薬物代謝酵素（CYP）による代謝を受けないダビガト

対してどちらも大出血におけるリスクが低い結果となっランへの処方変更を主治医に提案した。ています8，9）。本事例では年齢や腎機能といった出血の５/12

リスク因子を適正に評価し，高齢者や腎機能低下例にお【薬剤師】

ダビガトランカプセル220mg/日開始。

いても比較的安全性が高いアピキサバンへの処方変更を患者には胸やけや吐き気，むかつきなどが現れること提案しています。またアピキサバンの剤型は小型の錠剤があると説明し，予防策として，速やかに胃に到達させであり，高齢者では服薬アドヒアランスの向上が期待でるために多めの水とともに服用するように服薬指導をしきます。NOACはワルファリンに比べて半減期が短い薬た。

剤であり，服薬アドヒアランスの低下は塞栓症の発症リ

5/17

副作用症状なし。

Vol.52 No.1 2016 日本病院薬剤師会雑誌41

プレアボイド広場《薬剤師のケア》

抗凝固療法をより安全で有効な治療法へと導いていく

薬物間相互作用を回避し，薬物動態を十分に把握したには，薬剤師の職能を十分に発揮したきめ細かい薬学的処方提案により，抗凝固薬による出血事象などの副作用管理が必要不可欠であり，これらを実践できるのは，日を未然に回避した事例です。

常臨床において患者の安全対策や質の高い医療への貢献

フルコナゾールが肝薬物代謝酵素（CYP2C9）を阻害が大きい我々薬剤師しかいないものと思っています。

することによりワルファリンの作用が増強した報告は数多くあります10）。消化管出血のリスクを検討した研究で

引用文献

は，フルコナゾールのオッズ比（odds ratio：OR）は

１）日本病院薬剤師会：ハイリスク薬に関する業務ガイドライン（ver2.1）．
http://www.jshp.or.jp/cont/13/0327-1.pdf
２）バイエル薬品株式会社：イグザレルト®錠インタビュー
フォーム（2015年９月）．
３）M. Hori et al. : J-ROCKET AF study investigators. Safety
and efficacy of adjusted dose of rivaroxaban in Japanesepatients with non-valvular atrial fibrillation, Circ. J., 77,632-638 (2013).
４）S.G. Goodman et al. : ROCKET AF Investigators : Factorsassociated with major bleeding events : insights from theROCKET AF trial（Rivaroxaban Once-daily oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism
for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation）, J. Am. Coll. Cardiol., 63, 891-900 (2014).
５）バイエル薬品株式会社：「イグザレルト錠」についての適正使用のお願い（2012年９月）．
https://www.bayer-hv.jp/hv/files/pdf.php/xar_proper.pdf
６）J.W. Eikelboom et al. : Risk of bleeding with ２ doses ofdabigatran compared with warfarin in older and younger
patients with atrial fibrillation : an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy（RELY）trial, Circulation, 123, 2363-2372 (2011).
７）日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社：「安全性速報（ブルーレター）：プラザキサ®カプセルによる重篤な出2.09（95％信頼区間（confidence interval：CI）：1.343.26）と有意な増加があったと報告されています11）。リ
バーロキサバンにおいてはフルコナゾールが肝薬物代謝酵素（CYP3A4）を阻害することによりリバーロキサバンの血中濃度が上昇するといった報告があります。外国人健康成人男性13例を対象にリバーロキサバンとフルコナゾールを併用したところ，リバーロキサバンのAUCが1.4倍，最高血中濃度（maximum concentration：Cmax）が1.3倍に上昇したことが確認されています２）。
一方，ダビガトランは肝薬物代謝酵素（CYP）による代謝を受けません。しかしダビガトランはP-糖蛋白の基質であるためP-糖蛋白の阻害作用・誘導作用のある薬剤との併用においては十分な注意が必要です。抗凝固薬をより安全に有効に投与するためには，本事例のように薬剤師が薬物間相互作用を見極め，適切な処方支援をすることが大切です。
またダビガトラン服用中は胸やけや吐き気，むかつきなどといったディスペプシア症状が現れることがあり，服薬アドヒアランス低下の一因となっています。添加物として含まれている酒石酸が原因ではないかと考えられています。本事例においてはプロトンポンプ阻害薬をすでに服用していたこともありますが，事前にこれらの症状が発現する可能性を伝え，予防するための服薬指導を行ったことによりディスペプシア症状の副作用も回避できていると推測できます。
おわりに今後，深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症への適応拡大に伴い，NOACの使用はますます増えることが予想されます。NOACは主に薬物動態の差異や大規模臨床試験の結果により，禁忌や併用注意，減量基準などが異なってきます。そして抗凝固薬には出血性合併症といった重大で見逃せない副作用が存在します。

42血について」（2011年８月）．
８）S. Halvorsen et al. : Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation : observations from the ARISTOTLE trial, Eur. Heart J., 35, 1864-1872 (2014).
９）S.H. Hohnloser et al. : Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation : insights from the ARISTOTLE
trial, Eur. Heart J., 33, 2821-2830 (2012).
10）青﨑正彦ほか 監：Warfarin適正使用情報，第３版，エーザイ株式会社 (2006)．
11）E. Nutescu et al. : Drug and dietary interaction of warfarin and novel oral anticoagulants : an update, J. Thromb.
Thrombolysis, 31, 326-343 (2011).