ミトコンドリア病研究・患者公開フォーラム
日時： 2016年1月23日（土） １３：３０-１７：００

診療マニュアルの策定について
自治医科大学小児科学

小坂仁マニュアル策定のねらい
主治医
適切に早期に診断をしたい
適切な治療・生活指導をしたい
患者
適切に早期に診断してほしい
適切な治療・生活指導をしてほしいミトコンドリア病診療マニュアル 対象；診療に携わる医療従事者
 解説文＋文献で構成。“専門家の推奨”方式

 冊子体；診断と治療社。売上はミトコンドリア学会に
 pdfにして、学会のホームページに掲載

ひとのからだ; 細胞からできている
細胞膜

ペルオキシゾーム

ゴルジ体

小胞体
ライソジーム核

ミトコンドリアミトコンドリア内代謝
核DNA/mtDNA;

36/7

4/0

10/1

10/3

14/2

外膜
2H+

膜間スペース

4H+
2e-

内膜

I

II

eNADH2

IIICytC

コハク酸

TCA cycle

ピルビン酸
乳酸
2ADP+2Pi→2ATPV

H2O
34ADP+34Pi →34ATPピルビン酸
脱水素酵素複合体

ピルビン酸

IV

e-

ﾌﾏﾙ酸
O2

アセチル-CoA

3H+e-NAD+2

CoQ

e-

2e-

2H+

b酸化

脂肪酸

遊離脂肪酸

ミトコンドリア; エネルギー工場
核染色体（遺伝子）24種類
31億文字（塩基）2~3万個

ミトコンドリア遺伝子
1種類
1.6万文字

34個

エネルギー工場; 電子伝達系

ﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ病；全身性疾患
けいれん、ミオク
ローヌス、失調、脳卒中様症状、知能低下、偏頭痛、精神症状、視神経萎縮、 感音性難聴
外眼筋麻痺、
網膜色素変性伝導障害、肝機能障害、肝不全
WPW 症候群、心筋症

筋力低下、易疲労性下痢、便秘

ファンコニー症候群、尿細管機能障害、糸球体病変、ミオグロビン尿貧血、汎血球減少症

診療マニュアル担当者
項目

小児委員長；小坂成人委員長；米田

総論・概論

小坂，古賀，大竹，山崎，三牧、梶、武田、伊藤、八ッ賀、須藤、小川、志村、長友、和田，秋山

米田，飯塚，高嶋

MELAS
MERRF
CPEO/KSS
Leigh脳症
肝症
心筋症

和田，須藤，八ッ賀，池田

飯塚，北村
金田，米田、井川
高嶋，岡本、中川

新生児

三牧，小坂，内野，小川，宮内梶，村山，志村，熊谷，伏見、田鹿武田，池田，山澤，南、小垣、阿部、今井
伊藤，長友，中島，矢田、大曽根
佐古、三重野診療マニュアル総論
村山 圭
古賀 靖敏
大竹 明
米田 誠
髙嶋 博
飯塚 高浩
金田 大太
小坂 仁
長友 太郎
三牧 正和
武田 充人
梶 俊策
伊藤 哲哉
後藤 雄一
須藤 章
和田 敬仁
秋山 奈々

千葉県こども病院代謝科、千葉県がんセンター研究所
久留米大学大学院医学研究科小児科
埼玉医科大学小児科
福井県立大学看護福祉学部
鹿児島大学大学大学院医歯学総合研究科神経内科
北里大学医学部神経内科学
大阪赤十字病院神経内科
自治医科大学小児科
愛媛県立中央病院新生児内科
帝京大学医学部附属病院小児科
北海道大学大学院医学研究科
津山中央病院小児科
藤田保健衛生大学医学部小児科
国立精神・神経医療研究センター神経研究部疾病研究第二部
社会福祉法人楡の会 こどもクリニック
京都大学医学部医療倫理学・遺伝医療学分野
千葉県こども病院ミトコンドリア病の疾患概念
ミトコンドリア病でみられる臨床症状

小坂・大竹 2000-3000字
村山・小坂 2000-3000字

ミトコンドリア病の診断方法
大竹・伊藤 2000-3000字（高乳酸血症、鑑別疾患、バイオマーカー）
ミトコンドリア病の全般的な治療法
古賀・梶 2000-3000字（治療薬について、注意すべき薬剤、栄養法について）＊栄養法の部分
梶・古賀 1000字程度

ミトコンドリア病の日常生活
須藤・三牧 1000-2000字（シックデイの対応、リハビリテーションについて）
その他何かあれば取りあげてください ex.外出等で留意すること遺伝カウンセリング・家族スクリーニング
和田・秋山＞後藤・大竹 2000-3000字
その他
全身麻酔や鎮静の際に注意すること

トランジッション（成人科移行）問題の現状

武田・長友 1000-2000字

三牧・米田 1000-2000字

ミトコンドリア病の患者会・役立つホームページ 梶＞村山・古賀 1000字

ミトコンドリア病の日常生活
須藤・三牧（シックデイの対応、リハビリテーションについて）
ミトコンドリア機能の低下と疲労に関連あることが多くの報告で確かめられている1)。また、ミトコンドリア病の代表的な病型であるMELAS では脳卒中様発作が神経細胞のエネルギー不全を反映していると考えられている2)。それゆえ、ミトコンドリア病患者では、ミトコンドリアに負担をかけないように規則正しい生活を行い、過労をさけ、十分な休養と睡眠を取る事が日常生活上重要である。食事は栄養のバランスを考えて糖質に偏らず、かつ過食を避けるのがよい。ミトコ
ンドリア機能を高める酵素として働くビタミンB やC を初めとしたビタミン類の豊富な食事を摂取することを心がけるとよい。

MELAS；ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群
和田 敬仁 京都大学医学部医療倫理学・遺伝医療学
須藤 章 社会福祉法人楡の会 こどもクリニック
八ツ賀秀一 久留米大学大学院医学研究科小児科
飯塚 高浩 北里大学医学部神経内科学
池田尚広 自治医科大学小児科
須藤章 社会福祉法人楡の会 こどもクリニック

クリニカルクエスチョン; 質問
MELASとはどのような疾患か？(和田)MELASの症状は？(和田)MELASの診断の進め方は？ (須藤)MELASに特異的な治療は？ (八ッ賀)
脳卒中様発作の病態はどのように考えられているか？
（飯塚）
MELASではどのような遺伝子変異が知られているか？
（北村・飯塚）MELAS患者に、生活指導や学校指導は必要か？ (池田)MELASの長期予後はどのくらいと考えられているか (須藤)

生活指導や学校指導は必要か
A：必要である。学校へは運動負荷に対する指導管理区分を決め、過度の運動を避ける。就業している場合も過度の筋力を使う作業を避けるよう指導する。疾患のために運動耐用性が低いことの理解を得る。また、脳卒中発作などへの対応を事前に指示する。ただ、適度な有酸素運動は安全に運動耐用性を向上させるため、すべての運動を制限すべきではない。
患者毎に運動負荷に対する許容範囲が異なることが予想される。また、患者や家族の疾患に対する考え方も尊重されるべきである。そのため、特に学校行事（持久走，運動会，修学旅行）などについては，その都度、患者の状態（心不全，筋力、運動耐用性）を考慮し，主治医と患者や家族との検討が必要である。職場においても同様で，過度の筋力を使う作業はできるだけ避ける。

診療マニュアルMERRF
金田大太 東京都健康長寿医療センター 神経内科

井川正道 福井大学医学部附属病院 神経内科
米田 誠 福井県立大学 看護福祉学部

MERRFとはどういう病気か• ミトコンドリア病の中で進行性ミオクローヌスてんかんの臨床像を呈する疾患をいう。
• ミトコンドリア遺伝子（mtDNA）のリジン転移RNA領域における点突然変異（A8344G）が80%に認められる。
• 母系遺伝形式をとり、血液中・髄液中の乳酸・ピルビン酸の増加、頭部MRIやCTで小脳・脳幹や大脳皮質の萎縮、生検骨格筋で、RRFやシトクロームC（CCO）活性低下線維を認める。

診療マニュアルCPEO/KSS中川正法
京都府立医科大学附属北部医療センター
京都府立医科大学大学院 医学研究科
髙嶋 博、岡本裕嗣、平松 有

鹿児島大学医歯学総合研究科 神経内科・老年病学

1.CPEO/KSSとはどういう病気か？
• ミトコンドリア病の中で外眼筋の麻痺による眼球運動制限を伴う疾患を慢性進行性外眼筋麻痺(chronic progressiveexternal ophthalmoplegia:CPEO)もしくは進行性外眼筋麻痺(progressive external ophthalmoplegia:PEO)という。
• そのうち、網膜色素変性症、心伝導障害などを伴うものをKearns-Sayre症候群(Kearns-Sayre syndrome:KSS)と呼ぶ。
• KSSの診断としては、20歳以下の発症で進行性外眼筋麻痺、網膜色素変性を有し、1)心伝導障害 2)失調 3)髄液蛋白の上昇 (>100mg/dl) のいずれか一つを伴うものとするものが広く用いられている。

Leigh脳症

三牧 正和 帝京大学医学部附属病院小児科
内野 俊平 都立神経病院神経小児科
小川えりか 日本大学病院/千葉県こども病院
小坂仁/宮内 彰彦 自治医科大学小児科

総論担当

Leigh脳症とはどのような疾患か？

三牧（内野）

Leigh脳症の症状は？
Leigh脳症と鑑別すべき疾患はなにか

小坂（宮内）

Leigh脳症の診断の進め方は？
遺伝子診断の意義は何か
各論
高乳酸血症がなければ否定できますか

小坂（小川）
宮内（小坂）
内野（三牧）
担当
宮内（小坂）

診断のために呼吸鎖酵素活性測定は有用ですか 小川（三牧）
診断のために筋生検は必要ですか

三牧（小川）

特異的な治療はありますか

小坂（宮内）

小児肝症
小児栄養消化器肝臓学会（JSPGHAN）から、下記の8名を、「ミトコンドリア肝症のガイドライン」作成委員として推薦――――――――――――――――――――――――――――――――――――
日本小児栄養消化器肝臓学会から、以下の8名を推薦させて頂きます。
大竹明 埼玉医科大学小児科教授
笠原群生 国立成育医療研究センター臓器移植センター長須磨崎亮 筑波大学大学院人間総合科学研究科小児内科教授
村山圭 千葉県こども病院代謝科部長
梶俊策 津山中央病院小児科部長
志村優 千葉県こども病院代謝科
伏見拓矢 千葉県こども病院代謝科
熊谷秀規 自治医科大学小児科准教授―――――――――――――――――――――――――――――――――――――
田鹿 牧子 千葉県こども病院代謝科

■肝症の各論
CQ1. ミトコンドリア病肝症とはどのような疾患か？
CQ1-1 概念と分類
CQ1-2 疫学
CQ1-3 予後

（解説）

梶⇒村山

CQ2. ミトコンドリア肝症の症状は？
伏見・田鹿⇒志村CQ2-1どんな患者さんでミトコンドリア肝症を疑ったらよいですか？
CQ３．鑑別すべき疾患は？
CQ４-1ミトコンドリア肝症の診断の進め方は？
CQ４-2：ミトコンドリア肝症の診断に肝生検は必要ですか？
皮膚や筋生検で代用できますか？

志村⇒梶志村⇒村山

CQ5. ミトコンドリア肝症に特異的な治療は？
CQ6： 肝移植は有効な治療法か？

熊谷⇒村山
熊谷⇒梶

■ミトコンドリア肝症・腸症

関連文献の検索（１）医学中央雑誌： 検索式は会議録を除くこととして①②③④⑤

ミトコンドリア病（病、異常症、呼吸鎖異常症、呼吸鎖欠損症）肝症（肝障害、肝不全、肝硬変、肝機能異常症）
腸症（吸収不全、難治性下痢、絨毛萎縮症候群、MNGIE）
遺伝子異常（POLG1、DGUOK、MPV17、SCO1、BCS１、C10orf2、Twinkle）
特殊な症候群（新生児肝不全、Navajo、Pearson、Alpers、MTDPS、ETF及びETF脱水素酵素欠損症）を検索し（① and ②） or (① and ③) or ④ or ⑤ としています。

(((((MPV17/AL) and (PT=会議録除く)) or ((POLG/AL) and (PT=会議録除く)) or ((DGUOK/AL) and (PT=会議録除く)) or ((SCO1/AL) and (PT=会議録除く)) or ((BCS1/AL) and(PT=会議録除く))) or (((ミトコンドリアDNA枯渇/AL) and (PT=会議録除く)) or (((MNGIE/TH or MNGIE/AL)) and (PT=会議録除く)) or ((Alpers/AL and Huttenlocher/AL) and(PT=会議録除く)) or (((脳硬化症-びまん性/TH or alpers症候群/AL)) and (PT=会議録除く)) or (((Pearson症候群/TH or pearson症候群/AL)) and (PT=会議録除く)) or (((電子/THor electron/AL) and (学習転移/TH or transfer/AL) and (Flavoproteins/TH or flavoprotein/AL)) and (PT=会議録除く)) or ((Navajo/AL) and (PT=会議録除く)) or ((新生児肝不全/AL) and (PT=会議録除く))) or (((((((ミトコンドリア病/TH or ミトコンドリア病/AL)) or ((ミトコンドリア病/TH or ミトコンドリア異常症/AL)) or (ミトコンドリア呼吸鎖異常症/AL) or (ミトコンドリア呼吸鎖欠損症/AL)))) and (PT=会議録除く)) and (((肝症/AL) and (PT=会議録除く)) or (((肝臓疾患/TH or 肝障害/AL)) and (PT=会議録除く)) or (((肝機能障害/TH or 肝機能障害/AL)) and (PT=会議録除く)) or (((肝不全/TH or 肝不全/AL)) and (PT=会議録除く)) or (((肝硬変/TH or 肝硬変/AL)) and (PT=会議録除く)) or ((ミトコンドリア肝症/AL) and (PT=会議録除く)))) or (((((((ミトコンドリア病/TH or ミトコンドリア病/AL)) or ((ミトコンドリア病/TH or ミトコンドリア異常症/AL)) or (ミトコン
ドリア呼吸鎖異常症/AL) or (ミトコンドリア呼吸鎖欠損症/AL)))) and (PT=会議録除く)) and (((ミトコンドリア腸症/AL) and (PT=会議録除く)) or ((吸収障害/AL) and (PT=会議録除く)) or ((難治性下痢/AL) and (PT=会議録除く)) or ((絨毛萎縮症候群/AL) and (PT=会議録除く)) or ((慢性下痢/AL) and (PT=会議録除く))))) or ((Twinkle/AL) and (PT=会議録除く)))

結果 ：上記検索式で ３７１件。
＊前方視的研究論文なし（RCT含め）＊後方視的研究論文は４件 → ミトコンドリア肝症に関連するものは３件＊症例報告は２３件→（内肝症・腸症と思われるものは１４件）
研究論文は以下の３つ①Molecular diagnosis of mitochondrial respiratory chain disorders in Japan:
Focusing on mitochondrial DNA depletion syndrome
Yamazaki Taro, et.al
埼玉医科大学国際医療センター Pediatrics International②ミトコンドリア呼吸鎖複合体異常症における消化器症状についての検討
川内 恵美, 他
佐賀大学医学部附属病院 小児科 日小栄養消化器肝臓誌③ミトコンドリア呼吸鎖複合体異常症における肝疾患の現状
藤浪 綾子,他
千葉県こども病院 代謝科 日小児栄養消化器肝臓誌
志村先生が取り寄せてくれたPDFをGoogle drive にupし共有

2014.04
2013.112011.12ミトコンドリア心筋症武田 充人 北海道大学小児科
山澤 弘州 北海道大学小児科
南 孝臣 自治医科大学小児科
池田 善彦 国立循環器病研究センター臨床病理科
阿部 二郎 北海道大学小児科
今井 敦子 大阪大学循環器内科
小垣 滋豊 大阪大学小児科
アドバイザー
村山 圭、大竹 明、岡崎 康司

クリニカルクエスチョン
1. ミトコンドリア心筋症とはどのような疾患か?
2. ミトコンドリア心筋症の症状は？
3. ミトコンドリア心筋症の診断の進め方は？
必要な臨床検査は何か（画像診断、生理学的検査）
ミトコンドリア心筋症の確定診断はどのように行うか？
（酵素診断、病理診断、遺伝子）
4．鑑別すべき疾患は？
5．ミトコンドリア心筋症の治療は？
（薬物治療・不整脈治療・心臓移植）
6．ミトコンドリア心筋症に心筋生検は必要かミトコンドリア心筋症班のこれまでの活動
2015.3月 心筋症レジストリシート作成・提出マニュアル作成委員会① 2015.4.25 大阪
武田、池田、南、山澤、村山、岡崎、今井「確定診断のための３つの柱」 ：遺伝子、病理、組織生化学「Mesh Termsを用いたPubmed検索」「心筋ミトコンドリア電顕像の検討」② 2015.7.16 東京
武田、池田、南、村山、志村、田鹿、大竹、岡崎、今井、阿部「診断フローチャート」「ミトコンドリア心筋症・症例検討」「ミトコンドリア創薬研究」「MDS研究」「フラックスアナライザー」

ミトコンドリア心筋症班のこれまでの学術活動
国際学会
2015.5.20 49th Annual Meeting of the Association for European Paediatric and Congenital
Cardiology (AEPC) (Prague, Czech Republic)
・Cardiac mitochondrial ultrastructure and respiratory chain enzymatic activities in patientswith pediatric hypertrophic cardiomyopathy
国内シンポジウム
2015.7.4 日本心筋症研究会 (東京)・心筋症の診断〜イメージングとバイオマーカーでどこまで迫れるのか「ミトコンドリア機能は、イメージングとバイオマーカーで把握できるか」
2015.7.16 日本小児循環器学会 (東京)・心筋症の分子メカニズムと治療法「小児心筋症におけるミトコンドリア形態異常と機能障害」

J-mit 2015
・Clinical manifestations of infantile cardiomyopathy in a Japanese patient withmitochondrial m.8528 T>C mutation
・心筋生検におけるミトコンドリア心筋症疑診例の超微形態像に関する検討

心筋症があり臨床的にミトコンドリア病が疑われる場合【common mutation】
MELAS
MERRF
LHON
MIDD
NARP
CPEO
MNGIE

原因不明の心筋症で侵襲的な検査／処置／治療を計画されている場合●心筋生検／筋生検●体外式補助循環装置●心臓移植

新生児・乳児の肥大型心筋症
左室心筋緻密化障害

検査結果が陰性でさらなる検査が必要

遺伝子検査
ミトコンドリア病候補遺伝子パネル
mtDNA sequencing
Whole exome seqencing【鑑別疾患】
Pompe病
Noonan症候群
Barth症候群
脂肪酸代謝異常症
有機酸代謝異常症
サルコメア遺伝子異常

心筋生検 骨格筋生検

皮膚生検

心筋・骨格筋病理検査

組織生化学検査

電子顕微鏡
異常ミトコンドリアの増殖
異常クリスタ形態呼吸鎖酵素活性（心筋、骨格筋、線維芽細胞）
皮膚線維芽細胞酸素消費速度

筋病理
Ragged-red fiber
チトクロームC酸化酵素欠損線維異常あり

新生児ミトコンドリア病
伊藤 哲哉 藤田保健衛生大学医学部小児科
長友 太郎 愛媛県立中央病院新生児内科
中島 葉子 藤田保健衛生大学小児科
矢田 ゆかり 自治医科大学小児科
大曽根 義輝 君津中央病院新生児科

新生児ミトコンドリア病• CQ1 ミトコンドリア病を疑う産科歴にはどのようなものがありますか？
• CQ2どのような家族歴があるときにミトコンドリア病を疑いますか？
• CQ3 新生児期に実施できる検査で診断に有用なものはありますか？
• CQ4 新生児ミトコンドリア病は致死率が高いですか？
• CQ5 死亡時に診断のためにできることは何ですか？
• CQ6 ミトコンドリア病はSIDSの原因のひとつと考えられますか？

ミトコンドリア病を疑う産科歴にはどのようなものがありますか？
ミトコンドリア病に典型的な産科合併症はありません
が、後方視的研究ではミトコンドリア病の出生前兆候
として早産と胎児発育遅滞がそれぞれ約2～3割程度に認められています1)2)3)。
さらに胎児発育遅滞に羊水過多・過少、胎動減少、胎児不整脈などの兆候や肥大型心筋症、胎児水腫など胎児の先天異常を合併する場合はミトコンドリア病に注意すべきとされています1)4)。
いっぽうで約半数以では妊娠経過に異常を伴わないため、妊娠分娩歴が正常であるからと言って新生児ミトコンドリア病の可能性を否定することはできません。

現在進行中の臨床治験
 希少難治性疾患に対する新たな医薬品等医療技術の実用化に関する研究（ステップ２）
ミトコンドリア病に合併する高乳酸血症に対するピルビン酸ナトリウム治療法の開発研究 ―試薬からの希少疾病治療薬開発の試み―
古賀 靖敏 久留米大学医学部小児科
タウリンによるMELAS脳卒中様発作再発抑制療法の実用化 砂田
芳秀 川崎医科大学
 公益社団法人 日本医師会 治験促進センター
5-アミノレブリンン酸(5-ALA)大竹 明 埼玉医科大学小児科
 大日本住友製薬
EPI-743

診療マニュアル
共通言語 医療関係者
教育関係者

患者・家族

研究者
製薬企業

厚労省
文科省

適切な診断・治療・教育・研究開発