MCIとプレクリニカル・アルツ八イマー病︽2MClとプレクリニカルAD概念の「いかがわしさ」

臨聯抄

録

軽度認知障害（MCI）は，正常加齢一MGI一アルツハイマー型認知症という連続性を考えるとき，それぞれの境界をどのように設定するのかがきわめて曖昧となることをもってその概念の妥当性を疑い，プレクリニカルADでは，バイオマーカーとなるAβ，タウタンパク，神経細胞障害がアルツハイマー型認知症に特異的所見でなく，脳の老化現象を示す所見にすぎないことをもって，その概念のいかがわしいことを指摘した．

Key

words：アルツハイマー型認知症，MCI，プレクリニカルAD，バイオマーカー
老年精神医学雑誌27：660−665，2016

崖者にとってきわめて重要なアルツハイマー型認知言症をどのように理解するかという，本質的な疾病

本稿は，特集企画《MCIとプレクリニカル・ア論に密接にかかわっていると筆者は考えている．

ルッハイマー病》中のひとつとして執筆依頼を受その意味では，本論考を特集で取り上げるのはあけた論考である．企画趣旨として，「アルッハイながち見当違いでもなさそうである．

マー病の前臨床期に関して，MCIとともに，MCI

11

MCI概念への疑義に至る以前にアルツハイマー病バイオマーカーの変化を検出できるが認知機能は正常な時期，すな

筆者6）はかつて，「MCIの意義について；MCI

わちプレクリニカル・アルツハイマー病が提唱さ概念の功罪」と題して，MCI概念への疑義を提出れているが，本特集では，MCIとプレクリニカしたことがある．限られた紙幅のなかでの論で，ル・アルツハイマー病の疫学や神経心理評価，各今振り返って読み直すと，論の進め方に疎漏が目種バイオマーカーの進歩や現在と近未来の介入手立つが，そこで述べたこと，あるいはそこで述べ段を展望する」ことが謳われている．

たかったことをまとめると，以下のごとくであっだとするならば，筆者の論考はその趣旨にはなた．

（1）MCI概念を問題にする場合，対象となる疾じまない．

しかし，以下に論じるように，この2つの概念患はアルツハイマー型認知症であること．の「いかがわしさ」を指摘すること，つまりこの（2）アルツハイマー型認知症の臨床に携わる者

2つの概念の基底にある「ものの考え方」を批判にとって，初期症状，あるいは初発症状の理解とすることは，高齢者の精神科医療に携わっている把握，つまり正常からアルツハイマー型認知症の発症に至る境界を明らかにすることが重要である

Masaakiが，MCI概念により，新たに，

Matsushita：東京大学名誉教授

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MCIとアルツハイ

老年精神医学雑誌
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2016．

6

□特集

マー型認知症の境界を明らかにするという作業が（dementia）という用語が廃止され，新たにNeu−加わったこと．

rocognitive（3）さらに，MCI概念の提出によって，正常Disorder（NCD）という概念が提出された．

→MCI→アルツハイマー型認知症という過程が想定されているが，この場合，正常とMCIとの一 つはMajor

境界をどのように定めるのかという問題が生じる

mentiaに相当し，邦訳も認知症とされた），他はことになったこと．

Mild

それによると，NCDには2つのタイプがあり，NCD（内容的にみて，従来のde−NCD（軽度認知障害と訳されることになった）で，後者のMld（4）したがって，MCI概念を提唱することにNCDがこれまでのMCIとほ

よって，アルツハイマー型認知症の理解は，臨床ぼ同一の概念とされることになった．つまり，的にかえって複雑になったこと，である．

DSM−5によって，MCIに関するこれまでの症候

この考えは今でも変わらない．

論的見方が，診断論的見方に変わってきたのでなお，実際の認知症診療の場をみていると，アあった．

ルツハイマー型認知症の疑い例をMCIの概念でさらには，この2つのNCDは，種々の疾患別置き換えている印象を受ける．臨床家の務めとしに分けて診断されることになった．「アルツハイては，臨床症状を詳しく観察することによって，マー病による認知症」と「アルツハイマー病によアルツハイマー型認知症と診断するのか，あるいる軽度認知障害」，「前頭側頭型認知症」と「前頭は「疑い」とするのかという疑問を抱くことが大側頭型軽度認知障害」，「レビー小体を伴う認知事であり，そのような疑問を深く検討・考察する症」と「レビー小体病を伴う軽度認知障害」等々

ことこそが臨床経験の豊かさにつながっていくとの診断名が公認されることになった．これは，筆者は考えているが，疑い例＝MCIと決めつけMCI概念が，診断論的見方を超え，疾病論的見方て一件落着といったようなMCIの安易な使われにまで変貌したことを意味している．

方をみていると，現在垣間見られる認知症診療のこれらの種々の認知症性精神疾患における二分浅薄さもまたMCI概念の出現による結果ではな

法的疾病論についてのコメントはここでは述べないが，本論考の対象であるアルツハイマー型認知いかとも思ってしまう．

症に限定していえば，DSM−5にみる「アルツハ

MCIその後：DSM−5における「Mild・姪Neur・c・gniti・eイマー病による認知症」と「アルツハイマー病にDis・rder」（軽度認知よる軽度認知障害」という疾病論的思考は，いっ障害）たいなにを意味するのだろうか．とくに後者の状態はなにを意味するのかという疑問が生じるので筆者は，自らの臨床ではMCIと診断することはきわめて少ないが，種々の問題点があるにしてあった．

も，アルツハイマー型認知症と正常加齢現象との定義によれば，「アルツハイマー型認知症によ間に位置する状態像として，とくに記憶障害のみる軽度認知障害」は，脳の老化現象によって，複が目立つ状態をMCIとしてとらえる見方，つま雑性注意，実行機能，学習と記憶，言語，知覚一り症候論的な見方であれば，ひとまずは許せるか運動，社会的認知という認知機能が軽度に冒されと内心思っていた．

るが，日常生活や職業生活などには支障をきたさない状態のことをいうとされる．

その矢先の2013年5月，アメリカ精神医学会
より，「DiagnosticandStatisticalManualof

一方，一般社会では，歳をとり，脳が老化してMen−dition」が刊行された1）．いきて，種々のもの忘れがみられるものの，日常生わゆるDSM−5であるが，そこで，従来の認知症

活はこれまでと同様なに不自由なく暮らし続ける

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ことを脳の病気とみなさず，正常加齢現象のひと失②全脳つと位置づけている．この，一般社会では正常現とくに前頭葉・側頭葉・頭頂葉大脳皮質の萎縮③海馬海馬傍回等の大脳辺縁系の象と思われている軽度の認知障害を呈する人が，萎縮ということをもって特徴づけられる．

DSM−5では，アルツハイマー型認知症による軽一方，ではこれらの神経病理学的所見がアルツ度認知障害と診断され，場合によっては，治療やハイマー型認知症において特異的なものであるかケアの対象となりうるとされるようになったのでというと，まったくそうではないということも，ある．

アルツハイマー型認知症論での基本的な考えとしつまり，社会的常識によれば正常と思われる人て理解しておかねばならない．つまり，これらのが，精神医学の世界では病的と診断され，病名が所見は，正常の脳の老化過程に必然的に伴うものつけられる．いわゆる，ささいな精神異常状態をであり，しかもこれらの神経病理所見は，正常のもすべて病気化するというDSM−5の基本的な姿

脳においては，加齢に並行してその量的拡大が生勢が，認知症領域にまで広がってきたのである．

じ，90〜100歳高齢者での脳変化はアルツハイ

この姿勢に対して，アメリカの著名な精神科医たマー型認知症の脳病変と区別することがむずかし

ちは異論を唱えているが4），筆者もまた，MCI概

いほど高度になる5・7）．

念，あるいはその後継である軽度認知障害概念が，すなわち，アルツハイマー型認知症にみられる一 般高齢社会での精神的正常という通常の考え方

Aβ蓄積・リン酸化タウの貯留・神経細胞の変を崩壊，駆逐させている状況に，わかりやすくい性・消失を基本とする神経病理学的所見は脳の生えば，巷の多くの高齢者がたまたま精神科医療に理的老化現象に伴ってみられる変化，いわゆる脳遭遇すると，ただちに軽度認知障害と診断されての老化性変化であること，アルツハイマー型認知しまう状況に，ある意味での危機感を抱いている．

症における脳変化と正常高齢者にみられる脳変化との間には質的差異はなく，ただあるのは，量的8認㌶蓮蒙認知症とはな差異であること（アルッハイマー型認知症におMCI概念の提唱に引き続き，1990年代より，高度であることは事実）がアルツハイマー型認知いては正常老化脳に比して，その病変ははるかに
preclinicalclinicalstagesof

Alzheimer

Alzhejmers

disease（以下，プレクリニカs症の疾病論の中核にあることを忘れてはならない．

diseaseやpre−

しかも，多数の高齢者の脳を検討すると，正常高ルAD）という概念が提唱されるようになってき齢者脳とアルツハイマー型認知症脳との間には，た．この概念についての考察は後述するとして，神経病理学的所見の多寡に連続性があることがわ

プレクリニカルADを考えるにあたっては，まず，かっている（図1）．

アルッハイマー型認知症とはどのような状態のこすなわち，アルツハイマー型認知症と称されるとをいうのかという，いわゆるアルツハイマー型状態は，脳に大小の梗塞巣が生じることをもって認知症の疾患論についてふれておかねばならない．

発症する血管性認知症，レビー小体と称される封アルツハイマー型認知症の本態にとって最も基入体が全脳の神経細胞胞体内に貯留するレビー小本的なことは，この疾患における神経病理学的所体型認知症，前頭葉や側頭葉に限局した脳萎縮が見であるということを改めて確認しておく必要がみられる前頭側頭型認知症のように，正常加齢脳ある．その神経病理学的所見は，①全脳には存在しない脳変化が特徴である他の認知症，とくに灰白質における，アミロイドβタンパク（amy−あるいは，悪性腫瘍や肝硬変，慢性腎臓病など正loidβ一protein；Aβ）の蓄積神経細胞胞体内のリ常の人体では存在しない変化が生じることによっン酸化タウタンパクの貯留，神経細胞の変性・消て発症する内科的疾患等とはまったく病態のあり
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アミロイドβタンパク沈

強着・神経原線維変化・神経細胞消失の3つの脳病変は，↑加齢とともに増加してくる・出現←増加の程度がある閾値を超えると認知症が出現する．

少・弱しかし，正常加齢と病的加齢との境界は個人差があり，不明確である．

経過年数

10年

20年

30年

年齢

70歳

80歳

90歳

図1

正常高齢者脳とアルツハイマー型認知症脳の連続性：神経病理学的所見の多寡方を異にするものであるということを正確に理解を述べてみたい．

しておかねばならない（このような意味では，ア

アメリカの国立加齢研究所（NationalInstituteルツハイマー型認知症は「病気」ではなく，生理onAging；NIA）とアメリカ・アルツハイマー病的現象が年齢相当以上に過剰に出現した状態であ協会（Alzheirnerり，したがって，筆者8）がしばしば，「アルツハループによって公表された論文9）によれば，プレsAssociation；AA）のワークグイマー型認知症は病気ではない」と主張している

クリニカルAD概念は，文字どおり，認知機能障背景にある考え方である）．

害の症状はまったく存在しない状況で，種々のちなみに，アルツハイマー型認知症と正常加齢ADバイオマーカーで異常がみられる状態のこと現象との間には連続性があり，両者を質的に区別をいうとされる．したがって，この概念の位置づすることはできないことを筆者と同様に主張してけは，図式的にいえば，正常→プレクリニカル

いるのは，アメリカのWhitehouse一派で，man2）は，その根拠として，①アルッハイマー型

AD→MCI→アルツハイマー型認知症とされ，いわゆるMCIの前段階であり，正常とMCIの中間認知症は加齢と並行して指数関数的に増加する，型であるとされる．

Dill−②平均寿命が長くなればなるほど，その社会ではNIA−AAワークグループによって提案されたプ

アルツハイマー型認知症は増加する，③アルツハ

レクリニカルAD概念における種々のcriteriaは，イマー型認知症でみられる認知症症状は超高齢者

あくまでも研究用であって，現時点では，臨床的，でもみられ，その頻度は年齢に比例する，④アルあるいは診断的な有用性をもつわけではないとさツハイマー型認知症の神経病理学的所見は年齢依れた9）．つまり，このようなプレクリニカルAD存的である，⑤臨床的に，正常加齢とアルツハイ概念が生み出された背景には，1990年代以降の，マー型認知症との区別は恣意的である，の5つのアルツハイマー型認知症におけるバイオマーカー

項目を挙げている8）．

研究の成果3）があり，今後バイオマーカーの研究によっては，プレクリニカルAD概念における4．ii．プレクリニカルADをめぐってcriteriaも変更される可能性があることが示唆さ
さて，以上のアルツハイマー型認知症の本質をれている．

踏まえ，プレクリニカルAD概念について，私見ではなぜ，臨床症状もなく，医療の場に現れる
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表1

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プレクリニカルAD研究のための時期カテゴリー
名

神経細胞障害単称（画像髄液）

第1期
無症候性脳アミロイドーシス（タウ，FDG−PET，十一

十十認知機能sMRI）『

第2期
無症候性アミロイドーシス＋神経変性

十第3期アミロイドーシス＋神経細胞障害＋微小な認知障害（SperhngRA，AisenPS，

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ことのない，あるいは現れる必要のない高齢者をは，Aβもタウも神経細胞変性も実は，アルツハ

対象にプレクリニカルAD概念が生み出されたのイマー型認知症という疾患に特異的なバイオマー

カーではなく，脳の老化現象を示すバイオマー

か．

NIA−AAワークグループが明確に述べているよ

カーにすぎない．そのことを明確に理解しないと，うに9），アルツハイマー型認知症の治療は早期にプレクリニカルAD概念の意味が不明となるので行うほうがよりその効果があり，MCIや認知症発はないかというのが筆者の批判的考察の基本であ症後での治療ではすでに遅すぎて，それ以前からる．すなわち，ワークグループのいう，prechni−治療を行うことが必要であるという理由（筆者にcalstagesof

Alzheimer

よれば仮説にすぎないが），また医療経済を考え

prestages

ofagingても，プレクリニカルADの時期から治療をする齢者にみられる老化現象による認知機能の脳の老ことによるコストはMCI以降の時期に始める治化性変化の程度を種々のバイオマーカーによって療コストよりもはるかに少なくて済むという理由推測しているにすぎず，したがって，prestagesからであるという．

ofagingofs（liseaseは，正確には，brainであり，またそれは，高cognitivef皿ctionと称したほうが本質論にかなっているのではないかというのが，MCI

そして，NIA−AAワークグループは，プレクリニカルAD概念に3つの時期カテゴリーがあり，とプレクリニカルAD概念にみる「いかがわしその名称と特徴を表1のように示している9）．

さ」を感じる最大の理由である．

ちなみに，NIA−AAワークグループによるプレワークグループの提言についてはこれ以上本稿

クリニカルAD概念の提唱に応じて，それを用いではふれないが，一体，プレクリニカルAD概念た種々の臨床研究が報告されるようになった．一とは実際なにを意味しているのかを批判的に考察つの例として，Vosら1°）の研究を紹介してみる．

してみたい．

彼らによると，認知障害がなく，まったく正常の65歳以上の在宅高齢者311人を調べたところ，すでに，前節のアルツハイマー型認知症の本質論で指摘したことで自明なように，プレクリニカ129人（41％）が正常群，47人（15％）がプレクリルAD概念の基礎となるバイオマーカーのすべて

ニカルADの第1期群，36人（12％）が第2期群，664

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13人（4％）が第3期群，72人（23％）が非AD群

学会日本語版用語監修，高橋三郎，大野裕監訳，とされた．5年後，Clinical

染矢俊幸，神庭重信，尾崎紀夫，三村將ほか

DementiaRating（CDR）

訳：DSM−5⑭精神疾患の診断・統計マニュアル．
医学書院，東京，2014）

が0．5以上で症状的にADの疑いの症例が，正常群の高齢者の2％，第1期群では11％，第2期群2）Dil㎞an

では26％，第3期群では56％，非AD群では5lessons％にみられたという．したがって，プレクリニカ

DiseaseRJM：Alzhe㎞er

from；Biological，spectives，

ルAD概念は有用で，将来的には，プレクリニカ
ルAD概念は治療的介入のターゲットになりうると述べている．

しかし，筆者からみれば，上述したように，プレクリニカルAD概念におけるバイオマーカーは，

Johnstimore，MD（2000）．

3）Fiandaca

MS，

HJ：Thecriticalin4）Frances

第2期が，第2期よりは第3期の人がADになり

byJF，ofAlzhetmer

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脳の老化の指標にしかすぎないので，第1期よりed．

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Suppl、〕：196−212（2014）．

A：Saving

Norma1．

Conville＆Walsh，Lon−don（2013）．（大野裕監修，青木創訳：〈正常〉を救え；精神医学を混乱させるDSM−5へのやすいのは当然といえば当然で，だから，第3期警告．講談社，東京，2013）にある人にADの治療を行うというのは，人間だ

5）松下正明：生理的老化脳の形態学．神経研究のれでも歳をとると認知症になるから，すべての人進歩，29（4）：564−576（1985）．に治療的介入をしようという暴論に近いことにな

6）松下正明：MCIの意義について；MCI概念の功罪．
老年精神医学雑誌，20（3）：317−319（2009）．（本る．

論文は，表題を多少変更して〈「MCI概念雑感；MCI概念の功罪を考える」〉，拙著「高齢社会と認知症医療」弘文堂，2011年に収録）
7）松下正明：アルツハイマー病研究への期待．（上智大学生命倫理研究所編）脳科学に何が期待できるか；脳と倫理，29−54，上智大学出版，東京

舞鱗りに
Sperlingら9が述べているように，プレクリニ

カルAD概念は，あくまでも研究用である．バイオマーカーの値がどの程度以上だとアルッハイ（2012）．

マー型認知症になりやすいのか，つまり，脳の老8）松下正明：認知症ケアは何をめざしていくべきか；アルツハイマー型認知症の理解と共感．生化がどの程度進めば臨床的に認知症が現れてくるのかというのはきわめて大事なことで，そのよう存科学，26（1）：21−34（2015）．
9）Sperling

なことを解明するために提唱された概念であるとetするならば，筆者も大賛成である．さらにまた，

RA，al．：Toward

創zheimer

臨床的には用いられない概念であることもSper−

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lingらと同意見である．

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（10）：957−965（2013）．

London（2013）．（日本精神神経665

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