平成２９年度

研究最前線講演会
要 旨 集

日 時: 平成２９年４月２１日（金）午後１時より
場 所: 大阪大学会館（豊中キャンパス内）
主 催: 日本化学会近畿支部〒550-0004 大阪市西区靱本町1-8-4 大阪科学技術センター6F
Tel:06-6441-5531 Fax:06-6443-6685 e-mail:csjkinki@kinka.or.jp

研究最前線講演会の目的以外の使用ならびに無断で複製・転載することを固く禁じますプログラム講 演 会 (13:00～16:30)
１）「次世代型水溶性熱可塑性樹脂G-Polymerの用途開発---３Ｄプリンターサポートフィラメントの開発---」（13:05-13:50）
酒井 紀人 氏 （日本合成化学工業株式会社中央研究所 応用樹脂研究室担当課長）２）「高一級水酸基比率ポリエーテルポリオールの開発とその応用例」（13:55-14:40）
薮田 尚士 氏 （三洋化成工業株式会社 事業研究本部ウレタン原料研究部 ユニットマネージャー）
休憩３）「医薬品製造における実践的な酸化方法の開発」（14:55-15:40）
池本 朋己 氏 （武田薬品工業株式会社ファーマシューティカル･サイエンス プロセスケミストリー 主席研究員）
４）「創薬を目指す糖タンパク質精密化学合成」（15:45-16:30）
梶原 康宏 氏 （大阪大学大学院理学研究科 教授）

講演者を囲む会 (16:45～)

次世代型水溶性熱可塑性樹脂 G-Polymer の用途開発－－－３Ｄプリンターサポートフィラメントの開発－－－
日本合成化学工業株式会社

中央研究所

応用樹脂研究室酒井 紀人

Nichigo G-Polymer は、非晶部の凝集力と結晶性を自在に制御できる、革新的な次世代ビニルアルコール系樹脂であり、優れた透明性や耐溶剤性に加え、「低結晶性と高い水素結合力」という相反する機能を兼ね備えたことにより「低融点・高延伸性・高ガスバリア性」「低発泡性・水溶液安定性・乳化性」など従来の PVOH では実現できなかった機能を発揮する新素材樹脂である。（図１）に Nichigo G-Polymer の開発コンセプトを示す。
「成形加工」分野での開発においては、Nichigo G-Polymer の特長は、その結晶のラメラサイズを小さくすることで①低融点化を実現し、熱分解温度との差を拡大することが可能となった。その結果、成形可能温度範囲が広がり、溶融成形加工が容易となったのである。そして Nichigo G-Polymer
は、高い水素結合力を有していることから、従来のビニルアルコール系樹脂では、ほとんど不可能であった、②高い溶融張力を必要とする長繊維不織布、複合繊維を溶融紡糸製造することが可能となった。また、③延伸性、④透明性に優れ、延伸フィルムや透明容器といった成形加工品の品質も大幅に向上させることが可能となった。
この G-Polymer の良好な成形性と高い水溶解性を生かして、新分野への開発展開を検討し、ＦＤＭ型３Ｄプリンターの水溶性サポートフィラメント用途への展開を試みた。
サポートフィラメントは、３Ｄ造形後除去し、複雑形状や空洞等を実現するのであるが、溶剤やアルカリでの除去が大半で、温水で容易に安全に除去できるサポート樹脂がほとんどなかった。G-Polymer の「溶融成形性」・「高水溶解性」・「メイン樹脂との接着性」・「耐湿性」等が良好なことにより、高性能の水溶性サポートフィラメント用樹脂 OKS-8164P を開発するに至った。この G-Polymer 樹脂をフィラメント化し、自社ブランド“MELFIL”としても販売を実施している。

以上述べてきたように Nichigo G-Polymer は、ユニークな特長・機能を持っており、これらを複合化することで、ここに述べた以外にも食品関係・化粧品関係・エネルギー関連等と様々な用途に展開できる可能性を持っている樹脂であると考えている。これからもユーザーの皆様と共に新規用途への拡大展開を推し進めて行きたいと思っている。

高一級水酸基比率ポリエーテルポリオールの開発とその応用例
三洋化成工業株式会社 事業研究本部 ウレタン原料研究部
薮田 尚士
分子中に２つ以上の水酸基を有する多価アルコールを出発物質として、酸化プロピレン(PO)や酸化エチレン(EO)を開環重合して得られるポリエーテルポリオールは、界面活性剤や樹脂原料として使用されている。ポリエーテルポリオールの水酸基は、イソシアネートと容易に反応してウレタン結合を生成するため、ポリウレタンの重要な構成原料として使用されており、全世界で年間約 800 万トンが生産されている。三洋化成工業は、PO の開環重合によって得られるポリプロピレングリコール(PPG)を 1960 年に日本国内で最初に工業化に成功して以降、そのシーズ技術から派生した各種ポリウレタン用原料及び製品を開発してきた。
従来のポリエーテルポリオールは、アルカリ触媒下で PO を開環付加して製造されるが、末端基の大部分が低活性の二級水酸基となり、反応性向上が課題とされてきた。反応性を高める従来技術として、EO を末端にブロック付加する変性手法が用いられるが、得られる樹脂の耐湿性が悪化する。ポリウレタン業界では、高耐久化や省資源化など、ますます高度化する消費者ニーズに対応するため、高反応性と疎水性を両立する新技術が望まれていた。
ポリエーテルポリオールの一級水酸基比率を高めるには、PO 開環時にα開裂を優先させる必要があるが、この選択性は重合機構や触媒の種類に大きく左右される。一般に用いられる水酸化カリウムやその他アニオン重合触媒では立体障害の小さいβ開裂が支配的（95%以上）となる一方、典型的なルイス酸である三フッ化ホウ素を用いるとα開裂とβ開裂が同程度の割合で進行することが知られていた。三洋化成工業では触媒の化学的安定性や取り扱いの容易さからホウ素含有ルイス酸触媒系に照準を定め、嵩高さや酸性度に着目した構造最適化を検討した結果、トリス（ペンタフルオロフェニル）ボランの使用によりα開裂の選択性を約 70%に高められることを見出し、高一級水酸基比率ポリエーテルポリオールの合成反応を確立した。また、新触媒は、その極めて高い活性（従来の KOH の約 2000 倍）から極少量で機能し、後除去を必要としない利点も有する。
開発品は、EO を付加することなく、もしくは少量付加するだけで、高反応性を示す。
その特長から、ウレタンフォーム分野（自動車シート、寝具等）では高耐久化や低密度化、ウレタンエラストマー分野（防水材、合成皮革等）では硬化速度向上や高耐久化、高強度化など、各用途で高性能が認められ、採用を伸ばしている。
1) T. Miyajima, et al. Polymer Journal 47, 771-778 (2015)
CH3
ROH + H2C

CH

CH3

 cleavage

R O CHCH2OH

B(C6F5)3O(Primary hydroxyl : 70%)

CH3
R O CH2 CHOH (Secondary hydroxyl : 30%)

cleavage

Scheme 1 Selective propoxylation reaction mediated by tris(pentafluorophenyl)borane.
R‐OH

+

+

F

F
F

F

O

F

F

F

B

F

F FF
FFF

 cleavage

30%

FF

F

+F
FF
F

Electonicallyfavorable

+B

FFO

CH3R‐OH+

+Large sterichinderanceFF

CH3CH3

 cleavage
F F70%F
FFFFFFOF

Small sterichinderance

FFBFFFF FFFF

Figure 1 Plausible transition states for propoxylation mediated by tris(pentafluorophenyl)borane.

医薬品製造における実践的な酸化方法の開発
武田薬品工業株式会社
ＰＳ プロセスケミストリー
池本朋己「酸化・還元反応」は反応の基本であり、天然物を含む生理活性物質や機能性機材等、人間の生活に必要不可欠な様々な有機物質合成に用いられている。しかし、表裏一体な酸化反応と還元反応の実用性は同一ではなく、SciFinder での報告例を見ても酸化反応は還元反応と比較して、約 1/4 に留まっている（Figure 1、2016 年 8 月 3 日時点）。実際、演者が従事している医薬品業界でも医薬品候
2500000
補化合物探索検討時には酸化反応を用いているが、商用生産に向けての製造法 2000000
検討では酸化反応を回避しようと努め1500000
る。なぜ酸化反応は大量合成に適してい系列11000000
系列2ないと考えられているのだろうか。その500000
答えに至る事実として、安全性の保障と0酸化剤で使用する廃棄物の処理による負担が大量生産には大きな負担となることなどが挙げられる。加えて医薬品特有として、人間が服用する医薬品には強い毒性を有する金属の厳しい残留基準が存在する 1。
次亜塩素酸ナトリウム（NaOCl）酸化は副生成物が水と食塩だけのため多くの反応例が報告されている。その場合、NaOCl は有機溶媒への溶解性が低い上に NaOCl 自体の酸化力が弱いため、多くは pH 調整を行うことで活性が強い HOCl に平衡を寄せて酸化反応を実施する。しかし、逆に HOCl は溶液安定性が低く有害な塩素を発生させ易いため、大量で反応を行うには十分な安全性対策が必要となる。
本講演では、演者等が開発したイミドを触媒とした安全性が高い NaOCl の酸化反応（Figure 2、スルフィドからスルフォンとアルコールからアルデヒド/ケトンへの変換）、および医薬品候補化合物への適用例もあわせて報告する 2-5。
参考文献
1. ICH Q3D, https://www.pmda.go.jp/files/000207677.pdf
2. F T. Ikemoto et al. J. Org. Chem., 2010, 75 (13), 4629.
3. T. Ikemoto et al. Synlett, 2013, 24 (11), 1438.
4. T. Ikemoto et al. Tetrahedron Lett., 2015, 56, 3905.
5. T. Ikemoto et.al. Synthesis, 2015, 47, 3467.

創薬を目指す糖タンパク質精密化学合成
大阪大学大学院理学研究科化学専攻 教授
梶原 康宏

近年、糖鎖が結合したタンパク質、すなわち糖タンパク質が薬として利用されるようになったが、糖鎖機能は完全には理解されていない。本発表では、糖タンパク質の精密化学合成を利用し、糖鎖機能を解明する基礎研究から創薬への応用について紹介する。
糖タンパク質の生合成は、小胞体で開始される。リボソームから生産されるペプチドにグルコースが３つ結合したハイマンノース型糖鎖が付加(Figure A:1)し、そしてこの糖鎖が酵素、シャペロンにより構成される糖タンパク質品質管理機構のタグ(Figure A:3, 4)として利用されることで、タンパク質部分が正しくフォールディングするといわれている（5）。
正しくフォールディングした糖タンパク質 5 は、次にゴルジ体に送られ、ハイマンノース型糖鎖(Figure B:8)のプロセッシングおよびシアリル糖鎖(Figure B 10, 11)への再構築を経て完成品 7 となり、細胞膜や細胞外へと分泌されていく。特に、糖タンパク質が、酸性のシアリル糖鎖(Figure B 10, 11)を持つことで、血中に分泌された後、その水溶性の向上や、糖タンパク質の凝集の防止、血中寿命、抗原性が制御されると考えられている。
しかしながら、糖鎖構造が、糖タンパク質の生合成経路ならびに生理活性発現に与える影響を化学的視点で緻密に調べることは困難であった。これは、糖タンパク質がバイオテクノロジー法でしか調製できなかったことと、その際、糖鎖構造を自在に制御して、任意の糖鎖を持つ糖タンパク質を得、様々な基礎研究に応用できなかったことが原因である。
最近、我々の研究室では、貧血治療薬であるエリスロポエチン（EPO：アミノ酸 166 残基）のハイマンノース糖鎖ならびにシアリル糖鎖をもつものを合成することに成功し、糖タンパク質品質管理機構、さらにはが血中で EPO の赤血球増殖活性がどのように制御されているのか考察することができた。また、本発表ではこれら成果に加え、現在検討中である化学法を利用した創薬への展開についても述べる。
Figure A:糖タンパク質の生合成
経路.リボソームから生成したペプチドに G3M9 ハイマンノース型糖鎖が付加し 1、続いてタンパク質部位のフォールディングが実施される。この間でフォールディ
ングセンサー酵素 UGGT がタンパ
ク質の構造を調べ 3、ミスフォー
ルドであればシャペロン CNX/CRTがタンパク質部位の構造を整える 4。完成した糖タンパク質 5 は、ゴルジ装置へ運ばれ、シアリル糖鎖へと変換され(7) 細胞外へ分泌される。
Figure B:小胞体内からゴルジを経由する糖タンパク質の糖鎖構造の変化
References: 1) Unverzagt, C; Kajihara, Y. Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 4408. 2) Kajihara Y. et al. Chem. Rec., 2010, 10,80. 3) Izumi, M., et al. J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 7238. 4) Murakami, M., et al. Science Advances, 2016, 2,e1500678,