ミトコンドリア病に対する5-アミノレブリン酸/クエン酸第1鉄 医師主導治験
埼玉医科大学 小児科
大竹 明
埼玉医科大学ゲノム医学研究センター
岡崎康司
千葉県こども病院 代謝科
村山 圭

ミトコンドリア病研究・患者公開フォーラム 2016.1.23 TKP品川カンファレンスセンターミトコンドリア病●

ミトコンドリア病とはミトコンドリアの働きが低下することが原因で起こる病気の総称■ いかなる症状、いかなる臓器・組織、何歳でも、いかなる遺伝形式でも発病し得る■ エネルギー代謝系（ミトコンドリア呼吸鎖）の先天代謝異常症である■ 出生 5,000人に 1人の割合で発症する■ 特に幼少時期発症例は症状が多彩で重篤致死の症例が多い■ 幼小児期の3大症状 ① 脳筋症状、② 消化器・肝症状、③ 心筋症状
■ 根治的治療法がなく、対症的治療法にとどまる
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代表的なミトコンドリア病
ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群

赤色ぼろ繊維・ミ
オクローヌスてんかん症候群

リー脳症

レーバー遺伝性視神経委縮症

英文略語

MELAS

MERRF

LeighLHON

mtDNA変異3243, 3271,13513変異など

8344変異など

8993, 9176,13513変異など

11778変異など

核DNA変異POLGなどPOLGなどSURF1, PDHA1など

ー

遺伝形式

主に母系遺伝

主に母系遺伝

母系遺伝は3割のみ

母系遺伝

発症年齢

小児～成人

小児～成人

乳児～小児

若年成人

主な症状

脳卒中様症状（けいれん, 意識障害, 半盲・視野狭窄, 運動麻痺など）, 繰り返す頭痛,嘔吐発作, 精神症状

ミオクローヌス,てんかん, 小脳症状

精神運動発達遅滞,けいれん, 嚥下困難など

時にジストニアなどの神経症状を合併

血中乳酸値

中等度～高度に上昇

中等度～高度に上昇

高度に上昇

正常～軽度上昇3

【参考】核DNA変異による呼吸鎖複合体I欠損症患者の予後は極めて悪く半数以上が2歳未満で死亡
・呼吸鎖複合体I欠損の殆どの症例は、リー脳症、白質脳症に移行する
・ミトコンドリアDNA変異による呼吸鎖複合体I欠損症も半数は3歳未満で死亡
呼吸鎖複合体欠損症患者の生存率（変異位置別）（アセンブリー遺伝子・構造遺伝子）

2歳（コアサブユニット・非コアサブユニット）

2歳

J Inherit Metab Dis. (2012) 35: 737-47 改

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ミトコンドリア病の治療① 適切なエネルギー源、水分、電解質の摂取② 糖質制限と脂質優先摂取
P:F:C＝10-15%：50%：35-40% 脂質1-2g/kg/day③ 消費エネルギー抑制：発熱、けいれんの処置④ L-カルニチン 50-100mg/kg/day⑤ ビタミンカクテル

体重10kgの小児への経口投与量

・アリナミンF (Vit B1) 100ｍｇ ・シナール（Vit C） 1g
・ビオチン (Vit H) 5ｍｇ ・ユベラ (Vit E) 100mg
・ノイキノン (CoQ) 50mg

⑥ ミトコンドリア毒を避けるi) バルプロ酸, ii)テトラサイクリン, iii) クロラムフェニコール など

いずれも対症療法のみで根治療法には成り得ない
5ミトコンドリア病治療薬開発状況
国内
アルギニン：MELASに投与することによって、血管内皮機能の改善による脳卒中様発作の軽減を図る。神経細胞の直接障害による症状には無効。
⇒ 医師主導治験が終了(MELAS)

ピルビン酸Na：乳酸／ピルビン酸比（L/P比）が高い状態において、ピルビン酸Naを補充することによって、細胞内のNADHからNADを再生し、解糖系によるATP産生を回復。
⇒ 医師主導治験準備中（MELAS)

海外
EPI743 (alpha-trocotrienol quinone) ：NQO1 cofactor 1；抗酸化作用⇒ Edison Pharmaceuticalsが欧米で治験中（リー脳症）、日本でも大日本住友製薬が治験中（Edison Pharma と提携）
SRT501 (レスベラトロール）： SIRT1 activator ミトコンドリア機能の活性化⇒ Sirtris Pharmceuticals (GSK) 治験中止（腎臓の副作用）

治験進行中の化合物はいずれも根治療法薬ではない！
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ミトコンドリア= 生体内の発電所

原料- 脂肪-糖- タンパク質I

III IVVエネルギー(ATP)II“ミトコンドリア病” = 呼吸鎖異常症
OXPHOS (酸化的リン酸化)病
少なくとも5000人に1人（Skaldal D et al. : Brain 2003）

ミトコンドリア病は呼吸鎖異常症です

従って呼吸鎖の活性を上げることが根本治療法に繋がります85-アミノレブリン酸（ALA）について
5-ALA(5- Amino Levulinic Acid)

植物+ Mg

亜硝酸還元酵素
亜硫酸還元酵素◆ 各種生物に存在する生体内物質◆ タンパク質を構成しないアミノ酸◆ ヘムやクロロフィルの前駆物質

COOH
H2C

葉緑素

シトクロム(ミトコンドリア呼吸鎖)+ Fe

シトクロムP450(解毒作用)
カタラーゼ (過酸化物スカベンジャー）

CH2
O CN

ヘモグロビン
NN
N
N(酸素運搬)CH2
H2N
MW: 131.13

N+ Co動物

NN B
ビタミン129

外部から投与された 5-ALA は ミトコンドリアで生合成された 5-ALA と同じ代謝経路を辿りヘムに代謝され 呼吸鎖複合体の構成要素となる【ミトコンドリア呼吸鎖模式図】

I

CoQ10H2OO2IIIVIIIATPADP【ヘム生合成経路】

VInt Immunopharmacol. 2011; 11(3):358-65.改

cyt cFLVCR

Complex II, III, IV,
cytochrome c はヘム酵素である。
ABCB610

5-ALA+Fe の投与はヘム量を増加させComplex IV活性・ATP量を上昇させる【ウシ肺動脈細胞に0.1 mM 5-ALA, Feを投与】
細胞内ヘム量Control

ALA

Fe【マウスに1週間 100 mg/kg 5-ALAと157 mg/kg Feを投与】
筋ATP量

ALA + Fe

Mingone CJ et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006 Sep;291(3):L337-44.

Control【マウスに15週間 10 mg/kg 5-ALAを投与】

ALA + Fe（SBIファーマ内部データ）

Ogura S et al., BMC Res Notes. 2011 Mar 17;4:66.

肝Complex IV活性Control

ALA

肝ATP量Control

ALA

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5-ALA+Fe の投与により低下したミトコンドリア機能を改善できる
ミトコンドリア病患者由来線維芽細胞へ 5-ALA+Fe 添加後10日目の複合体発現量(BN-PAGE)

発現量

Complex IV
発現量

ALA0µMを1としたときの相対発現量

Complex III

Complex I(Pt. 346)

Complex I(Pt. 25)

呼吸鎖障害部位（患者番号）

Complex I, III(Pt. 113)

Complex III(Pt. 39)691.8

3461.22230.6

100003121.8

3281.22140.6

10000050 1000050 100(mM 5-ALA)

50 100050 100125-ALA+Fe の投与により低下したミトコンドリア機能を改善できる【ミトコンドリア病患者由来線維芽細胞と5-ALA, Feを10日間共培養 (BN-PAGE)】

電子伝達系障害部位 （患者番号）

5-ALA

Complex I(Pt. 25)

Complex I(Pt. 346)

Complex III(Pt. 39)

0 50 100

0 50 100

0 50 100

Complex I, III(Pt. 113)
0 50 100 (mM)

Complex I
Complex II
Complex III
Complex IV13

5-ALA+Fe の投与によりATP産生を増加させる
ミトコンドリア患者皮膚線維芽細胞のATP産生量に対する 5-ALA+Feの効果
pmol/ μg （ATP/protein ratio)

5-ALA+SFC投与10日目

ミトコンドリア患者皮膚線維芽細胞を5-ALA (0, 50 and 100 μM) と100 μM SFC とを含む培地で10日間培養した。
*p<0.05: vs ALA 0pmol/ μg （ATP/protein ratio)

5-ALA+SFC投与10日目

145-ALAによるミトコンドリアの活性化と抗酸化作用
5-ALA

Resveratrol etc.
SIRT1
deacetylation

expression

NRF-1

PEPT-1

Nucleus

PGC-1αNAD+synthesis

UCP-1

ALAS-1

5-ALA

Mitochondrion

Mitochondrial
Functions
Cytoplasm

PPIX

5-ALA

synthesis

CPPIII

Heme
induction

HO-1
Bilirubin

degradation

Biliverdin + Iron + CO

antioxidant, antinitrosative

prooxidant, antioxidant

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5-ALA+Feは根治療法薬に成り得る
呼吸鎖複合体のシトクロムや抗酸化酵素の構成成分であるヘムが合成される• 呼吸鎖複合体活性の上昇によるATP産生の回復• 電子を漏らさず、活性酸素の発生を抑制• HO-1誘導により活性酸素を消去する
ミトコンドリア
呼吸鎖Comp. II

内膜
CoQ10+4H

ROSH+
ROSH++
H

O2

ROS+

cyt b

Comp. I

H+

H+

ADP

H2O

Comp. III

Comp. IVcyt bheme acyt c1heme a3

ROS
4H+

Cyt. C
cytc

ATP

ATP

2H+

Comp. V+

H

3H+

外膜
臨床試験中の他の化合物

ピルビン酸

EPI-743（活性酸素消去）

下流（呼吸鎖）が障害されているのでエネルギー代謝は改善されない。

解糖系

TCAサイクル

活性酸素の発生自体とエネルギー代謝不全は改善しない。

呼吸鎖（障害部位）

ATP 16

臨床開発計画
2014年
101112

2015年
2468

2016年
1012

探索試験
登録期間40週間
観察期間24週間

2468

3月
4-6月
5月末
6月
8月
8月
9月

2017年
10122468

2018年
101224

被験者最終観察解析、報告書ドラフトデータ
PMDA相談申込み
PMDA相談倫理委員会審議、治験届
検証試験開始

探索試験終了後に移行

長期投与試験
検証試験終了後に移行

検証試験
登録期間24週間
観察期間24週間

681012

5-ALA+Feの経口投与はこれまで確実な治療法がなかった
ミトコンドリア病を根本的に治療できる画期的で、しかも生理的に無理のない自然な治療法で、特に子供達に将来を与える事が可能
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