日病薬誌

第48巻3号（301 304）2012年

腎臓病患者への薬物療法マネジメント
医薬情報委員会プレアボイド報告評価小委員会担当委員

大野能之（東京大学医学部附属病院薬剤部）

末期腎不全による慢性維持透析患者は毎年約１万人ずつ増加し2009年末で290,675人に達し，また年間の新規透析導入患者も37,573人と増加傾向にあり，国民医療費の増加要因にもなっています。しかし，透析患者は慢性腎臓病（chronic kidney disease：以下，CKD）患者の氷山の一角であり，その背後に約1,330万人のCKD患者の存在が推定されています1)。すなわち，成人の８人に１人がCKD患者ということになり，CKDはcommon disease（国民病）です。さらに，CKDは末期腎不全のみならず，心不全や心筋梗塞，脳卒中などの心血管疾患（caridovascular disease：CVD）の強力な発症危険因子でもあります。このような状況のなか，薬剤師は，腎機能低下患者への薬物適正使用・中毒性副作用の未然防止，適切な服薬指導による腎機能悪化防止・心血管合併症の予防，透析患者の合併症に対する最適な薬物治療の提供，腎毒性薬物・腎虚血誘引薬物による薬剤性腎障害の防止，などにかかわることが重要です。
そこで，今回のプレアボイド広場では，腎臓病患者への薬物療法マネジメントの事例を紹介します。
◆事例２（酸化マグネシムによる高マグネシウム血症）

腎排泄型薬剤の適正使用の事例◆事例１（シベンゾリンによる低血糖）

70歳代男性，神経膠腫にて開頭腫瘍摘出術後の放射80歳代男性，肺炎のため近医より紹介され，抗菌薬線治療中であった。経過中，慢性腎不全（推定糸球体濾の点滴投与を目的として入院加療となる。絶食で服用し過量（eGFR）25-30mL/min程度）による高カリウム血ていた持参薬は中止となり，メシル酸パズフロキサシン症に対してポリスチレンスルホン酸カルシウム散15g/点滴静注液500mg/dayが開始となる。

dayが開始となった。元々，便通はビサコジル坐剤10mg

翌日の早朝に意識レベルの低下があり，低血糖と発汗とピコスルファートナトリウム水和物液10-15滴でコン過多を認めた。昼より食事開始となり全量摂取可能となトロールされていたが，ポリスチレンスルホン酸カルシるが，度々低血糖症状を認めた。担当薬剤師は入院時のウム散服用２週間後より酸化マグネシウム錠1,500mg/

血清クレアチニン値が2.06mg/dLであることから，入院dayが開始となった。

日まで服用していたシベンゾリンコハク酸塩錠300mg/

担当薬剤師は腎機能低下に伴う高マグネシウム血症にdayの過量投与による副作用を疑い，主治医と協議して注意が必要であることを主治医に情報提供し，血清マグ血中濃度測定（外注）を依頼した。メシル酸パズフロキネシウム値（以下，血清Mg値）の測定を依頼すると共サシン点滴静注液の副作用による低血糖の可能性も考えにD-ソルビトールやラクツロースでの対処を依頼した。

られたが，血糖の厳格なモニターを行うことにより治療

血清Mg値は2.9mg/dLと軽度高値であり，心筋肥大症を継続した。翌日も低血糖が認められ，ブドウ糖投与にの既往もあり電解質コントロールが重要なため酸化マグより対処したが，メシル酸パズフロキサシン点滴静注液

ネシウム錠は中止となり，ラクツロース20-30mL（便を継続しても入院４日目には低血糖は改善し，７日目に秘時）の追加にて排便コントールされた。酸化マグネシは肺炎症状の改善を認めたためメシル酸パズフロキサシ

ウム錠中止後，血清Mg値は1.7mg/dLに低下した。

ン点滴静注液は投与終了となった。

《薬剤師のケア》

入院10日目，入院時のシベンゾリンコハク酸塩の血事例１は腎排泄型の抗不整脈薬であるシベンゾリンコ中濃度の検査結果が報告され，1,333.3ng/mL（基準トハク酸塩が腎機能低下患者に高用量投与されていました。

ラフ濃度70-250ng/mL）と異常高値であったことがわ

シベンゾリンコハク酸塩はすでに前日に中止されていまかった。

したが，薬剤師が副作用による低血糖の可能性を疑い，入院13日目，全身状態も安定し退院予定となるが，シベンゾリンコハク酸塩の血中濃度測定を依頼し，異常シベンゾリンコハク酸塩錠の再投与は行わず不整脈治療高値であったことを確認できたことにより，シベンゾリは再評価することとなった。

ンコハク酸塩の副作用だった可能性がより高いと判断されました。そのため，退院時のシベンゾリンコハク酸塩の再開はしないことになった事例です。
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◆事例４（リン吸着薬のマネジメント２）

Vaughan Williams分類でClassⅠaの抗不整脈薬は低血糖の副作用に注意が必要であり，過去のプレアボイド広40歳代男性，血液透析施行中の患者。閉塞性動脈硬場（ 第45巻 ９ 号（1191-1194）2009）でも紹介 さ れ化症（arteriosclerosis obliterans：ASO）の手術目的にていますのでご参照下さい。また，抗不整脈薬は主要なて入院。入院時，炭酸ランタン水和物錠750mg/dayを消失経路が腎排泄の薬物と肝代謝の薬物が存在するので，服用中であるが，血清P値は7.2mg/dLと高値であった。
担当薬剤師が炭酸ランタン水和物錠の服用方法を確認

それらの代謝排泄経路を把握して注意することが極めてしたところ，噛み砕かずに服用していたこと，食後しば重要です。
持参薬チェックは単なる薬剤鑑別や用法用量チェック

らくしてからほかの薬剤と一緒に服用していたことが判ではなく，入院を契機に適正な薬物療法がなされている明した。患者によく噛み砕いて食直後に服用しないと効かを評価する最初の段階の重要な業務であることを再認果が得られないこと，血管が脆くならないようにするた識する必要がある事例ともいえます。

めにもリンのコントロールが重要なことを説明し，以後

事例２は医薬品医療機器等安全性情報No.252でも注必ず噛み砕いて食直後に服用することの理解が得られた。

意喚起されている内容です。酸化マグネシウムによる高また，その旨を主治医に報告して，薬剤の追加や変更はマグネシウム血症については，以前から知られており，せずに経過観察することになった。その後，入院中の血腎 障 害 の あ る 患 者 は 慎 重 投 与 と な っ て い ま し た が，清P値は良好な値で推移し，退院時に再度服用方法の説2005年４月〜2008年８月に酸化マグネシウムとの因果明をすると共に，管理栄養士から食事療法の指導も受け関係が否定できない高マグネシウム血症が15例（死亡退院となった。

例２例）報告されたことから，添付文書の「重大な副作《薬剤師のケア》

用」の項に高マグネシウム血症およびその初期症状（悪CKDでは骨病変が起こるだけでなく，血管を含んだ全心・嘔吐，口渇，血圧低下，徐脈，皮膚紅潮，筋力低下，身の石灰化を介して生命予後に影響することが明らかと傾眠等）が追記され，また「重要な基本的注意」の項になり，近年，全身疾患としてのCKD-mineral and boneは長期投与する場合には定期的に血清マグネシウム濃度disorder（以下，MBD）という概念が提唱されています。

を測定するなど特に注意することと追記されました。

CKD-MBDの病態には，低カルシウム血症，高リン血症

酸化マグネシウムは長期にわたり漫然と処方される可や腎臓でのビタミンD活性化障害が複雑に絡んでいます。

能性もある薬剤であり，腎機能低下時の血清Mg値に着CKDの進行とともに血清カルシウム値（以下，血清Ca値）目した薬剤師のかかわりが評価できる事例です。

は低下し，血清P値は上昇し，副甲状腺ホルモン（以下，PTH）が上昇します。CKD-MBDの概念から，生命予後

CKD治療薬のマネジメント事例を第１と考えた場合，血清P値，血清Ca値，PTHの順に◆事例３（リン吸着薬のマネジメント１）寄与度が高いと考えられています。

70歳代男性，血液透析施行中の患者。高リン血症の本邦ではリン値が高い場合には低たんぱく質食でリン治療として沈降炭酸カルシウム錠1,500mg/dayおよびのコントロールを図り，効果不十分であれば炭酸カルシ

炭酸ランタン水和物錠750mg/dayを毎食直後に服用しウムなどのリン吸着薬が投与されます。また，ステージていた。また，カルシトリオールカプセル0.25μg/day5D（透析患者）であれば，セベラマー塩酸塩錠や炭酸も服用していた。血清補正カルシウム値（以下，血清補ランタン水和物錠といったリン吸着薬も適応となります。

正Ca値）が10.9mg/dL，血清リン値（以下，血清P値）

日本透析医学会の「慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代が3.6mg/dLと，血清補正Ca値が高値であり，血清P値

謝異常の診療ガイドライン（案）」（以下，ガイドライン）

が目標値内のため，主治医に沈降炭酸カルシウム錠の中では，原則として，血清P値，血清Ca値を管理したうえで，止を提案した。

血清PTH値を管理目標内に保つよう活性型ビタミンD製

翌日より沈降炭酸カルシウム錠は中止となり，中止２剤もしくはシナカルセト塩酸塩の投与を調整することが日目の血清補正Ca値は10.1mg/dL，血清P値は3.3mg/望ましいとされています。なお，透析患者における管理

dL，中止３日目の血清補正Ca値は9.4mg/dL，血清P値

目標値は血清P値が3.5-6.0mg/dL，血清補正Ca値が8.4-は4.0mg/dLと血清補正Ca値は低下し，血清P値も目標10.0mg/dLであり1)，通常の基準値とは異なることに留値内であった。

意する必要があります。
事例３では血清P値が比較的目標低値域で，血清Ca値が高値であったため，沈降炭酸カルシウム錠を中止して302一方，タモキシフェンはCYP2D6の強力な阻害剤であ経過を観察することは妥当な対応であったと考えられまるパロキセチンの併用により活性代謝物のエンドキシす。
一方，事例４では入院時にリン吸着薬の炭酸ランタン

フェンの血漿中濃度が64％低下することが報告されて水和物錠が処方されていたにもかかわらず血清P値が高います2)，また，タモキシフェン服用患者の乳がん死リ値でコントロールできていなかった症例です。原則とし

スクはパロキセチンの併用により上昇することが，カナて血清P値が高い場合は十分な透析量の確保およびリンダ・オンタリオ州での調査結果（n＝2,430）として報制限の食事指導を基本として薬物療法を検討しますが，告されています3)。このため，添付文書やガイドライン

すでにリン吸着薬を使用している場合にはその服薬アドでは本相互作用について注意喚起されています。本患者ヒアランスを確認することも重要です。炭酸ランタン水の服用していたタモキシフェンもシナカルセトの併用に和物錠に関しては食直後に必ず噛み砕いて服用すること

より，タモキシフェンのCYP2D6の代謝により生成されを徹底することが必要な薬剤です。

る活性代謝物のエンドキフェンのAUCが低下することがリン吸着薬の本事例に限らず，CKD患者では様々な薬考えられますが，シナカルセトとタモキシフェンのいず剤の服用を必要とすることが多く，それらの薬剤の適切れの添付文書にも，これらの相互作用の可能性についてな服薬指導により，腎機能悪化防止と心血管合併症の予記載されていません。予測される相互作用が添付文書で防に寄与することが薬剤師の重要な役割となります。

十分に注意喚起できていない原因の１つとして，臨床での相互作用試験などで相互作用の十分なエビデンスがな

CKD患者の相互作用マネジメントの事例いことがあります。しかし，タモキシフェンとシナカル◆事例５（シナカルセトのCYP2D6阻害作用）

セトの相互作用のように，実際に併用される事例が多く40歳代女性，透析施行中であり，乳がん術後の乳房ないと予測されるケースでは相互作用試験を行うことは再建術目的で入院。乳がん術後の再発予防のためタモキ

現実的でなく，またパロキセチンのような大規模な症例シフェンクエン酸塩錠20mg/dayを服用しており，また，数によるレトロスペクティブな調査結果も得られにくい

二次性副甲状腺機能亢進症に対しシナカルセト塩酸塩錠と考えられます。しかし，例え稀なケースであっても予を服用していた。タモキシフェンはcytochrome P-450

測されるアウトカムが重大なケースであると考えられる（以下，CYP）2D6による代謝で活性体になり，CYP2D6場合には個々の症例で適切に対応することが求められまの強力な阻害剤であるパロキセチンの併用では活性体のす。

濃度が低下し，乳がん死のリスクが上昇することが知ら

また，本事例に限らず，CKD患者では多数の薬剤を服れており，ガイドラインでも併用すべきでないとなって用していることが多く，また腎機能の低下により，薬物いる。透析カンファレンスにおいて，本患者が服用しての消失過程における代謝の寄与が相対的に高くなっていいるシナカルセトは添付文書では注意喚起されていないる場合もあることから，薬剤師が相互作用のリスク評価ものの，パロキセチンと同程度のCYP2D6阻害作用があを適切に行うことにより，有効かつ安全な薬物療法のたり，この組み合わせの相互作用の報告はないが，パロキめに患者個別にかかわることが重要です。薬物間相互作セチンと同様の相互作用が生じると予測されるため，シ用は組み合わせの可能性が多く，現在得られている情報ナカルセトの使用は可能であれば避けたほうが良いと薬が不十分なために科学的考察が必要になる場合も生じま剤師から情報提供した。

す。その相互作用に関しての臨床報告がなく，添付文書協議の結果，この患者に関してはシナカルセトの使用でも明確ではない場合でも，相互作用が問題となるCYPを避ける方針とし，退院後の透析クリニックに対しても分子種への薬剤のin vivoでの寄与率あるいは阻害や誘導本内容を情報提供することとなった。の強度などを評価することが重要です4〜6)。

《薬剤師のケア》
事例５は強力なCYP2D6の阻害剤であるシナカルセト

引用文献の相互作用についてマネジメントした事例です。シナカ

１）綿谷博雪, 前島洋平ほか：CKDとその治療管理の歴史とガイドライン, Medical Practice, 28, 972-977 (2011).
２）V. Stearns, M.D. Johnson et al. : Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration oftamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor
paroxetine, J Natl Cancer Inst, 95, 1758-1764 (2003).

ルセトはCYP2D6の典型的な基質であるデキストロメト
ルファンの血中濃度AUCを約11倍にも増加させることから，CYP2D6の基質薬である三環系抗うつ薬やブチロフェノン系抗精神病薬，フレカイニド塩酸塩などは併用注意とされています。
303３）C.M. Kelly, D.N. Juurlink et al. : Selective serotonin reup-５）Y. Ohno, A. Hisaka et al. : General framework for thetake inhibitors and breast cancer mortality in women re-prediction of oral drug interactions caused by CYP3A4 in-ceiving tamoxifen : a population based cohort study, BMJ,

duction from in vivo information, Clinical pharmacokinet-340, c693 (2010).
４）Y. Ohno, A. Hisaka et al. : General framework for thequantitative prediction of CYP3A4-mediated oral drug interactions based on the AUC increase by coadministrationof standard drugs, Clinical pharmacokinetics, 46, 681-696(2007).

ics, 47, 669-680 (2008).
６）A. Hisaka, M. Kusama et al. : A proposal for a pharmacokinetic interaction significance classification system(PISCS) based on predicted drug exposure changes and its
potential application to alert classifications in product labelling, Clin Pharmacokinet, 48, 653-666 (2009).

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