原著

高コレステロール血症を有する慢性心不全症例におけるピタバスタチンの有用性
Usefulness of Pitavastatin in Patients with Chronic Heart Failure Associated with Hypercholesterolemia
神田 茂孝 1,*沖重 薫 1

出口 喜昭 2 橋田 匡史 2 藤林 大輔 2 吉岡 公一郎 2 椎名 豊 2 伊苅 裕二 2 田邉 晃久 2

Shigetaka KANDA, MD1,*, Yoshiaki DEGUCHI, MD2, Tadashi HASHIDA, MD2, Daisuke FUJIBAYASHI, MD2,
Koichiro YOSHIOKA, MD, PhD, FJCC2,Yutaka SHIINA, MD, PhD, FJCC2, Yuji IKARI, MD, PhD, FJCC2,Teruhisa TANABE, MD, PhD, FJCC2, Kaoru OKISHIGE, MD, PhD
1要横浜市立みなと赤十字病院循環器科，2 東海大学医学部内科学系循環器内科

約背景と目的 スタチンはコレステロール低下作用とは独立したpleiotropic effectにより，心機能を改善する可能性があることが報告されている．今回，高コレステロール血症を有する慢性心不全症例に対するピタバスタチンの脂質改善作用および心機能への影響を検討した．
方法

脂質異常症もしくはスタチン治療中である，left ventricular ejection fraction（LVEF）65％未満あるいは血漿 brain
natriuretic peptide（BNP）濃度50 pg/ml 以上の慢性心不全患者 21症例を対象とした．ピタバスタチン 2 mg/日を12カ月間投与し，血清脂質および心機能への影響を評価した．心機能は血漿 BNP 濃度と心臓超音波によるLVEFにて評価した．

結果

ピタバスタチン投与によりtotal cholesterol（TC），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C)，triglyceride（TG）の有意な低下，high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）の有意な上昇が認められた．血漿 BNP 濃度は182.5± 132.5から115.1 ± 93.2 pg/mlへの有意な低下，LVEFは 48.6 ± 12.0から56.0 ± 15.4%への有意な改善が認められた．また他のスタチンで効果不十分だった症例においてピタバスタチンに切り替えた8 例を抽出しても，血漿 BNP
濃度は222.8 ± 160.8から164.2 ± 114.5 pg/mlへ，LVEFは51.0 ± 12.0から58.2 ± 22.9%へと改善が認められた．
TC変化率とLVEF 変化率の間に有意な負の相関（p = 0.040）が確認されたが，その他の血清脂質とは相関が見られず，
血漿 BNP 濃度の変化率とはいずれの血清脂質の変化率も相関は確認されなかった．これより，血漿 BNP 濃度およびLVEFの改善は脂質改善作用とは独立した作用であることが示唆された．

結論

虚血性心疾患を有する患者が多く含まれていた慢性心不全症例に対し，ピタバスタチンを投与することにより，血清脂質の改善とは独立したpleiotropic effectによって血漿 BNP 濃度および LVEFの改善が認められ，心機能が改善される可能性が示唆された．

<Keywords> ピタバスタチン
pleiotropic effect
慢性心不全

心機能brain natriuretic peptide (BNP)
left ventricular ejection fraction (LVEF; 左室駆出率)

はじめに

J Cardiol Jpn Ed 2011; 6: 32 – 37

生命を守るだけでなく，労作時呼吸困難，息切れ，尿量減少，心不全は様々な心臓病や心臓以外の臓器障害が原因で起浮腫などの症状を抑え，QOLを改善するという面からも重こる心・循環器疾患の終末像である．心不全治療は患者の要である．そのため心不全の薬物治療としてはβ遮断薬，アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬，アンギオテンシ* 横浜市立みなと赤十字病院循環器科231-8682 横浜市中区新山下 3-12-1
E-mail: s-kanda.card@yokohama.jrc.or.jp
2010年7月12日受付，2010年 8月18日改訂，2010年9月15日受理

32

J Cardiol Jpn Ed Vol. 6 No. 1 2011

ン Ⅱ 受容体拮抗薬，血管拡張薬などがエビデンスに基づいて使用されており，それらは確固たる地位を築いている1–5）．
心不全における生化学的マーカーについては様々な研究報

慢性心不全症例におけるピタバスタチンの有用性

告 が なされて い るが， 中 でもbrain natriuretic peptide

表1

患者背景と併用薬剤．

（BNP）は最も鋭敏な心不全の生化学的マーカーとして知ら

患者総数

21

れ て お り， 血 漿 BNP 濃 度 は left ventricular ejection

年齢（歳）70.7 ± 10.1

fraction（LVEF）と逆相関して心不全の重症度を反映するこ

性別（男 / 女）とが 報 告されている 6）． 一方， 心 不 全 の 病 態とは ReninAngiotensin-Aldosterone System（RAAS）の 賦 活 化 や，Interleukin-6（IL-6）などの炎症性サイトカインの血中濃度

14/7

収縮期血圧 (mmHg)

144.6 ± 30.5

拡張期血圧 (mmHg)

76.9 ± 18.0

高血圧症

17 (81)糖尿病

5 (24)高尿酸血症

2 (10)A reductase inhibitor（statin）であるピタバスタチンは強力

脳血管障害

3 (14)

なtotal cholesterol（TC）低下作用，low-density lipoprotein

心不全の病因（虚血 / 非虚血）

17/4

cholesterol（LDL-C）低下作用，triglyceride（TG）低下作

併用薬剤
抗血小板薬
β遮断薬

上昇のみでなく，酸化ストレスの上昇も知られており，これらを抑制することにより心不全の病態の改善も期待される．
日本で開発された3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme

用と優れた high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）
7）上昇作用が確認されている ．さらに心不全に対する効果とCa 拮抗薬

しても，右室高頻度ペーシングにて作成したイヌ心不全モデ

利尿薬

ルにおけるスーパーオキシドアニオンの産生抑制，内皮型一アンジオテンシン II 受容体拮抗薬
アンジオテンシン変換酵素阻害薬

酸化化窒素合成酵素（eNOS）の活性化など抗酸化作用が8）報告されている ．また，Dahl 心不全モデルラットの心機能および生存率の改善と心筋の線維化を抑制したとの報告もあり 9），ピタバスタチンの心不全に対する改善効果が期待される．

20 (95)16 (76)15 (71)8 (38)
7 (33)
4 (19)

特別な記載がない限り，データは人数（%）で表示されている．連続変数は平均±標準偏差で示されている．

結果

本研究では高コレステロール血症を伴う慢性心不全患者

対象患者の背景を表 1に示す．患者総数は 21例で，平均へピタバスタチンを投与し，投与前後のLVEF，血漿 BNP

年齢は 70.7 ± 10.1 歳であった．他のスタチンによる前治療を濃度をそれぞれ測定することにより，臨床におけるピタバス

受 け て い た 症 例 は 8 例（38.1 ％）で（ プ ラバ ス タ チン

タチンの心機能改善効果を検討した．

< 10 mg > 5 例，アトルバスタチン < 10 mg > 3 例），いずれ

方法

脂質異常症もしくはスタチン治療中である慢性心不全患者で比較的病態の安定している21例（LVEF65%未満あるもピタバスタチンへ変更した．収縮期血圧は投与前の144.6± 30.5から127.9 ± 22.1 mmHg，拡張期血 圧は投与前の76.9 ± 18.0 から67.7 ± 14.2 mmHgと低下傾向を認めたが有意な変動は認めなかった．

いは血漿 BNP 濃度 50 pg/ml 以上）に対し本試験への同意

血清脂質の変化を表 2 に示す．投与前と比べて投与後でを取得し，対象症例とした．ピタバスタチン 2 mg/日を12カ

は TCは 203.4 ± 27.9 から172.0 ± 34.9 mg/dl（ p = 0.0035），

月間 投 与し， 投 与 前 後 に お いて各 種 血 清 脂 質（TC，LDL-C は123.0 ± 28.0 か ら95.9 ± 29.3 mg/dl（ p = 0.0035）

LDL-C，TG，HDL-C）や血漿 BNPなどの生化学マーカーとそれぞれ有意に低下し，TG は175.0 ± 120.7から136.0 ±の測定を行った．また心機能効果の検討のため，心臓超音84.4 mg/dl（ p = 0.0871）と低下傾向であった．また HDL-C波検査（長軸断面・M-mode）によりLVEFを測定した．

は49.5 ± 9.5から55.3 ± 11.6 mg/dl（ p = 0.0064）と有意に統計解析は，ピタバスタチン投与前値を基準とした評価上昇した．

項目の変化量の一標本 t 検定により解析を行った．なお有意LVEFと血漿 BNP 濃度の変化を図 1，図 2 に示す．LVEF

水 準は両 側 5 %とした． また， すべての 結果は mean ±は投与前48.6 ± 12.0 から投与後 56.0 ± 15.4％（p = 0.0405）

standard deviation（SD）で示した．

へと有 意に上昇した． 血 漿 BNP 濃 度は 投与前 182.5 ±Vol. 6 No. 1 2011 J Cardiol Jpn Ed33表2

ベースラインとピタバスタチン投与後の血清脂質値の変化．

(n)

ベースライン (mg/dl)

投与後 (mg/dl)

変化率 (%)

pTC21203.4 ± 27.9

172.0 ± 34.9

-14.0 ± 21.30.0035LDL-C20

123.0 ± 28.0

95.9 ± 29.3

-18.7 ± 30.20.0035

HDL-C

2049.5 ± 9.5

55.3 ± 11.6

12.8 ± 16.10.0064

TG21175.0 ± 120.7

136.0 ± 84.4

-2.0 ± 74.60.0871

値は平均±標準偏差または指示されている通り示されている．統計解析はベースラインと投与後の比較で行った．
TC： 総コレステロール，LDL-C ： 低比重リポタンパクコレステロール，HDL-C：高比重リポタンパクコレステロール，TG：中性脂肪．

p = 0.0405
p = 0.0007

ベースライン
投与後

n = 21n = 16

図 1 ベースラインからのピタバスタチン投与後の LVEF の変化．
統計解析はベースラインと投与後の比較で行った．

図 2 ベースラインからのピタバスタチン投与後の血漿 BNP 値の変化．
統計解析はベースラインと投与後の比較で行った．

132.5から投与後 115.1 ± 93.2 pg/ml（ p = 0.0007）へと有意考察に低下した．ピタバスタチン投与前に他のスタチンを服薬し心不全患者においてスタチン未使用の症例と比較してスタていた切り替え例では，切り替え前のLVEF が 51.0 ± 12.0，チン使用症例の死亡，入院リスクが低いことが Goらによっ

投 与 後 58.2 ± 22.9 ％（p = 0.4372）， 切り 替 え 前 の 血 漿て報告されており，スタチンの投与により心筋リモデリングやBNP 濃 度 が 222.8 ± 160.8， 投 与 後 164.2 ± 114.5 pg/ml

心不全が改善することが期待されている10）．TNT 試験では（p = 0.1372）であり，改善傾向を認めた．LVEF 変化率とアトルバスタチン 80 mg/日を服用した冠動脈疾患患者で各血清脂質変化率の相関を図 3，血漿 BNP 濃度変化率とは，アトルバスタチン 10 mg/日を服用した患者に比べて心各血清脂質変化率の相関を図 4 に示す．TC 変化率とLVEF不全により入院するリスクが低減することが示されている11）．

変化率の間に有意な負の相関（p = 0.040）が確認されたが，一方，ロスバスタチン 10 mg/日を虚血性心不全患者に投与

その他の血清脂質とは相関が見られず，血漿 BNP 濃度の変した CORONAでは，複合心血管イベント（心血管死，非致化率とはいずれの血清脂質の変化率も相関は確認されな死性心筋梗塞，非致死性脳卒中）がプラセボ群と比較してかった．

有意な低下は認められず 12），その後発表された非虚血性心臨床検査値では，AST，ALT，γ-GTP，CK，SCrは投不全を含む心不全患者へロスバスタチン 10 mg/日を投与し与前後で変化を認めず，ピタバスタチン投与期間中に臨床上た GISSI-HF でも，一次エンドポイント（全死亡と全死亡お問題となる所見は認められなかった．また，ピタバスタチン

よび心血管疾患による入院）でプラセボ群に対して有意な低投与期間を通じて副作用は認められなかった．

下は確認されなかった 13）．このように，スタチンの心不全に

34

J Cardiol Jpn Ed Vol. 6 No. 1 2011

慢性心不全症例におけるピタバスタチンの有用性

(A)

(B)

(C)

(D)

図3

LVEF 変化率と TC（A），LDL-C（B），HDL-C（C），TG（D）の各血清値の変化率との相関．

対する有効性は明らかになっていない．

いないことから，スタチンのコレステロール低下作用とは独立

本検討では，ピタバスタチン 2 mg/日の投与によりLVEFのしたレニン・アンジオテンシン系の抑制，抗炎症作用，抗酸有意な上昇と血漿 BNP 濃 度の有意な低下が 認められた．

化作用，内皮機能障害改善作用などのいわゆるpleiotropic

2008 年にAoyagiらによって報告された虚血性・非虚血性心不effect が慢性心不全の病態を改善した可能性が考えられる．

全患者に対するピタバスタチンの効果検討においても，LVEF

各スタチンの pleiotropic effectに関しては，基礎および臨の有意な上昇と血漿 BNP 濃度の有意な低下が確認されてい床において報告がなされている．ピタバスタチンに関しても，

14）

る ．両研究の対象患者はCORONA，GISSI-HFと比較して，tumor necrosis factor（TNF）-α刺激によるnuclear factor

心不全の程度としては軽症であった．これより，比較的心機能（NF）-κB 活性化抑制やIL-6 産生抑制が基礎研究においの維持された慢性心不全症例に対しピタバスタチンを投与するて 報 告 されて い る15）． また， 最 近 で は high-sensitivity

ことにより，心機能を改善できる可能性が示唆された．

C-reactive protein（hs-CRP）の低下など，臨床でもピタバ

また本検討において，TC 変化率とLVEF 変化率の間にスタチンの抗炎症作用が報告されている16）．その他，ピタバ有意な負の相関（p = 0.040）が確認されたものの，その他スタチンの抗酸化作用，内皮機能障害改善作用について基の血清脂質変化率とLVEF 変化率の間には相関が確認され礎および臨床での報告がなされている10,17,18）．

ず，血漿 BNP 濃度変化率とはいずれの血清脂質の変化率も今回，他のスタチンからの切替え例では症例数が 8 例と少相関が 確 認され なかった．Aoyagiらの 報 告においてもなく有意な変動は認められなかったが，ピタバスタチン投与

LVEF 変化率と各血清脂質の変化率には相関が確認されてにより血漿 BNP 濃度は低下，LVEFに関しては上昇の傾向

Vol. 6 No. 1 2011 J Cardiol Jpn Ed

35

(A)

(B)

(C)

(D)

図4

血漿 BNP 値変化率と TC（A），LDL-C（B），HDL-C（C），TG（D）の各血清値の変化率との相関．

をそれぞれ示した．これより，ピタバスタチンはコレステロー

現在ピタバスタチンでは 2 年間にわたる心不全の予後を前ル低下作用の強さだけでなく，心不全に対する効果も他のス向きに日本人で検討しているPEARL Study が実施されておタチンに比べ期待でき，薬剤の差別化が心不全に影響するり，数年後には我々は新しい心不全に対する治療手段を獲可能性が示唆された．今回はすべてピタバスタチン 2 mg/得しているかもしれない．

日への変更であったが，さらに増量することで心不全に対してさらなる効果があるのか否かは今後の検討課題である．

結論

また 基 礎 研 究において個々のスタチンによるpleiotropic

虚血性心疾患を有する患者が多く含まれていた慢性心不effectの強さの違いが示されており19），心不全に対する治療

全患者群に対してピタバスタチン 2 mg/日を12カ月間投与す方針としてpleiotropic effectも意識した上でのスタチンの選ることにより， 血 清脂質の改善とは 独 立した pleiotropic

択が必要と考えられる．

effectにより心機能を改善させる可能性が示唆された．

本検討では比較的少数例での検討であること，対照群をおいていないこと，NYHA等の症状について検討していな
いこと，炎症マーカーや酸化マーカーなどを測定していないことなど，不十分な点が多い．ピタバスタチンの pleiotropic
effect が心不全に与える影響については不明なことがまだ多く存在し，さらなる研究・検討が必要である．

36J Cardiol Jpn Ed Vol. 6 No. 1 2011

文献1） Maeda K, Tsutamoto T, Wada A, Mabuchi N, Hayashi
M, Tsutsui T, Ohnishi M, Sawaki M, Fujii M, Matsumoto T, Kinoshita M. High levels of plasma brain natriuretic peptide and interleukin-6 after optimized treatment for heart failure are independent risk factors for慢性心不全症例におけるピタバスタチンの有用性

morbidity and mortality in patients with congestive
heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1587–1593.
2） Tsutamoto T, Hisanaga T, Wada A, Maeda K, Ohnishi
M, Fukai D, Mabuchi N, Sawaki M, Kinoshita M. Interleukin-6 spillover in the peripheral circulation increases with the severity of heart failure, and the high plasma
level of interleukin-6 is an important prognostic predictor in patients with congestive heart failure. J Am CollCardiol 1998; 31: 391–398.
3） Køber L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, Bagger H, Eliasen P, Lyngborg K, Videbaek J, Cole DS, Auclert L, Pauly NC. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left
ventricular dysfunction after myocardial infarction.
Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study
Group. N Engl J Med 1995; 333: 1670–1676.
4） Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H,Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Castaigne A, Roecker EB, Schultz MK, DeMets DL; Carvedilol Prospective
Randomized Cumulative Survival Study Group. Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival StudyGroup. Effect of carvedilol on survival in severe chronicheart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651–1658.
5） Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson EL, Olofsson B, Ostergren J, Yusuf S,
Pocock S; CHARM Investigators and Committees.
CHARM Investigators and Committees: Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients withchronic heart failure: the CHARM-Overall programme.
Lancet 2003; 362: 759 –766.
6） Yasue H, Yoshimura M, Sumida H, Kikuta K, Kugiyama K, Jougasaki M, Ogawa H, Okumura K, Mukoyama
M, Nakao K. Localization and mechanism of secretionof B-type natriuretic peptide in comparison with thoseof A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation 1994; 90: 195–203.
7） Hayashi T, Yokote K, Saito Y, Iguchi A. Pitavastatin: efﬁcacy and safety in intensive lipid lowering. Expert Opin
Pharmacother 2007; 8: 2315–2327.
8） Takayama T, Wada A, Tsutamoto T, Ohnishi M, FujiiM, Isono T, Horie M. Contribution of vascular NAD (P)H oxidase to endothelial dysfunction in heart failure andthe therapeutic effects of HMG-CoA reductase inhibitor. Circ J 2004; 68: 1067–1075.
9） Saka M, Obata K, Ichihara S, Cheng XW, Kimata H,
Nishizawa T, Noda A, Izawa H, Nagata K, Murohara T,Yokota M.. Pitavastatin improves cardiac function andsurvival in association with suppression of the myocardial endothelin system in a rat model of hypertensive
heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 47: 770–779.
10）Go AS, Lee WY, Yang J, Lo JC, Gurwitz JH. Statin
therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure. JAMA 2006; 296: 2105–2111.
11）Khush KK, Waters DD, Bittner V, Deedwania PC,Kastelein JJ, Lewis SJ, Wenger NK. Effect of high-dose

atorvastatin on hospitalizations for heart failure: subgroup analysis of the Treating to New Targets (TNT)
study. Circulation 2007; 115: 576–583.
12）Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JG,Cornel JH, Dunselman P, Fonseca C, Goudev A,Grande P, Gullestad L, Hjalmarson A, Hradec J, Jánosi
A, Kamenský G, Komajda M, Korewicki J, Kuusi T,Mach F, Mareev V, McMurray JJ, Ranjith N, Schaufelberger M, Vanhaecke J, van Veldhuisen DJ, Waagstein F,Wedel H, Wikstrand J; CORONA Group. Rosuvastatin
in older patients with Systolic Heart Failure. N Engl JMed 2007; 357: 2248–2261.
13）Gissi-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G. Effect of rosuvastatinin patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Lancet 2008; 372: 1231–1239.
14）Aoyagi T, Nakamura F, Tomaru T, Toyo-Oka T. Beneﬁcial effects of pitavastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme a reductase inhibitor, on cardiac function inischemic and nonischemic heart failure. Int Heart J 2008;
49: 49 –58.
15）Wang J, Tokoro T, Higa S, Kitajima I. Anti-inﬂammatory effect of pitavastatin on NF- κ B activated by TNF-αin hepatocellular carcinoma cells. Biol Pharm Bull 2006;
29: 634–639.
16）Koshiyama H, Taniguchi A, Tanaka K, Kagimoto S,Fujioka Y, Hirata K, Nakamura Y, Iwakura A, Hara K,Yamamoto T, Kuroe A, Ohya M, Fujimoto S, Hamamoto Y, Honjo S, Ikeda H, Nabe K, Tsuda K, Inagaki N,Seino Y, Kume N; Kansai Investigation of Statin for Hyperlipidemic Intervention in Metabolism and Endocrinology Investigators. Effects of pitavastatin on lipid proﬁles and high-sensitivity CRP in Japanese subjects withhypercholesterolemia: Kansai Investigation of Statin for
Hyperlipidemic Intervention in Metabolism and Endocrinology (KISHIMEN) investigatars. J Atheroscler
Thromb 2008; 15: 345–350.
17）Hayashi T, Rani P JA, Fukatsu A, Matsui-Hirai H, Osawa M, Miyazaki A, Tsunekawa T, Kano-Hayashi H,Iguchi A, Sumi D, Ignarro LJ. A new HMG-CoA reductase inhibitor, pitavastatin remarkably retards theprogression of high cholesterol induced atherosclerosis
in rabbits. Atherosclerosis 2004; 176: 255–263.
18）Tokoro T, Wang J, Kitajima I. The novel HMG-CoA reductase inhibitor, Pitavastatin, induces a protective action
in vascular endothelial cells through the production ofnitric oxide (NO). Yakugaku Zasshi 2004; 124: 121–126.
19）Kitahara M, Kanaki T, Toyoda K, Miyakoshi C, TanakaS, Tamaki T, Saito Y. NK-104, a newly developed HMGCoA reductase inhibitor, suppresses neointimal thickening by inhibiting smooth muscle cell growth and fibronectin production in balloon-injured rabbit carotid
artery. Jpn J Pharmacol 1998; 77: 117–128.

Vol. 6 No. 1 2011 J Cardiol Jpn Ed37