2024 年 7 月(第 2 版）
日本標準商品分類番号 872655

医薬品インタビューフォーム
日本病院薬剤師会のＩＦ記載要領 2018（2019 年更新版）に準処して作成

外用抗真菌剤

ニゾラール®ローション 2％
Nizoral Lotion 2％
日本薬局方 ケトコナゾールローション

剤

形

ローション剤製剤の規制区分

該当しない

規格・含量

１g 中 日本薬局方ケトコナゾール 20mg（2%）一

和名：ケトコナゾール（JAN）
洋名：ketoconazole（JAN,INN）

般

名製 造 販 売 承 認年 月 日
薬 価 基 準 収 載年 月 日
販 売 開 始 年 月 日
製造販売(輸入)・提携
・販売会社名製 造 販 売 承 認年 月 日
薬 価 基 準 収 載年 月 日
販 売 開 始 年 月 日：2 0 0 3 年 3 月 1 2 日：2 0 0 3 年 7 月 4 日：2 0 0 3 年 7 月 1 4 日

製造販売元：岩城製薬株式会社

担当者の連絡先・
電話番号・ FAX 番号

問い合わせ窓口

学術部 TEL 03-3668-1574 FAX 03-3668-5282
受付時間：土、日、祝日を除く 9:00～17:00
医療関係者向けホームページ https://www.iwakiseiyaku.co.jp/medical.html

本ＩＦは 2022 年 4 月改訂の添付文書の記載に基づき作成した。
最新の情報は、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。 https://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/0001.html

医薬品インタビューフォーム利用の手引きの概要 －日本病院薬剤師会－（2020 年 4 月改訂）

１．医薬品インタビューフォーム作成の経緯
医療用医薬品の基本的な要約情報として，医療用医薬品添付文書（以下，添付文書）がある．医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には，添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合があり，製薬企業の医薬情報担当者（以下，ＭＲ）等への情報の追加請求や質疑により情報を補完してきている．この際に必要な情報を網羅的に入手するための項目リストとして医薬品インタビューフォーム（以下，ＩＦと略す）が誕生した．
1988 年に日本病院薬剤師会（以下，日病薬）学術第２小委員会がＩＦの位置付け，ＩＦ記載様式，ＩＦ
記載要領を策定し，その後 1998 年に日病薬学術第３小委員会が，2008 年，2013 年に日病薬医薬情報委員会がＩＦ記載要領の改訂を行ってきた．
ＩＦ記載要領 2008 以降，ＩＦはＰＤＦ等の電子的データとして提供することが原則となった．これにより，添付文書の主要な改訂があった場合に改訂の根拠データを追加したＩＦが速やかに提供されることとなった．最新版のＩＦは，医薬品医療機器総合機構（以下，ＰＭＤＡ）の医療用医薬品情報検索のページ（http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/）にて公開されている．日病薬では，2009 年
より新医薬品のＩＦの情報を検討する組織として「インタビューフォーム検討会」を設置し，個々のＩＦが添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討している．
2019 年の添付文書記載要領の変更に合わせ，「ＩＦ記載要領 2018」が公表され，今般「医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン」に関連する情報整備のため，その更新版を策定した．
２．ＩＦとはＩＦは「添付文書等の情報を補完し，医師・薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な，医薬品の品質管理のための情報，処方設計のための情報，調剤のための情報，医薬品の適正使用のための情報，薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として，
日病薬が記載要領を策定し，薬剤師等のために当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる．
ＩＦに記載する項目配列は日病薬が策定したＩＦ記載要領に準拠し，一部の例外を除き承認の範囲内の情報が記載される．ただし，製薬企業の機密等に関わるもの及び利用者自らが評価・判断・提供すべき事項等はＩＦの記載事項とはならない．言い換えると，製薬企業から提供されたＩＦは，利用者自らが評価・判断・臨床適用するとともに，必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている．

ＩＦの提供は電子データを基本とし，製薬企業での製本は必須ではない．
３．ＩＦの利用にあたって
電子媒体のＩＦは，ＰＭＤＡの医療用医薬品情報検索のページに掲載場所が設定されている．
製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従ってＩＦを作成・提供するが，ＩＦの原点を踏まえ，医療現場に不足している情報やＩＦ作成時に記載し難い情報等については製薬企業のＭ
Ｒ等へのインタビューにより利用者自らが内容を充実させ，ＩＦの利用性を高める必要がある．また，随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては，ＩＦが改訂されるまでの間は，製薬企業が提供する改訂内容を明らかにした文書等，あるいは各種の医薬品情報提供サービス等により薬剤師等
自らが整備するとともに，ＩＦの使用にあたっては，最新の添付文書をＰＭＤＡの医薬品医療機器情報検索のページで確認する必要がある．
なお，適正使用や安全性の確保の点から記載されている「Ⅴ.５．臨床成績」や「XII．参考資料」，「XIII．備考」に関する項目等は承認を受けていない情報が含まれることがあり，その取り扱いには十分留意すべきである．
４．利用に際しての留意点
ＩＦを日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用していただきたい．ＩＦは日病薬の要請を受けて，当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業が作成・提供する，医薬品適正使用のための学術資料であるとの位置づけだが，記載・表現には医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律の広告規則や販売情報提供活動ガイドライン，製薬協コード・オブ・プラクティス等の制約を一定程度受けざるを得ない。販売情報提供活動ガイドラインでは，未承認薬や承認外の用法等に関する情報提供について，製薬企業が医療従事者からの求めに応じて行うことは差し支えないとされており，ＭＲ等へのインタビューや自らの文献調査などにより，利用者自らがＩＦの内容を充実させるべきものであることを認識しておかなければならない．製薬企業から得られる情報の科学的根拠を確認し，その客観性を見抜き，医療現場における適正使用を確保することは薬剤師の本務であり，ＩＦを利用して日常業務を更に価値あるものにしていただきたい．

目

次Ⅰ．概要に関する項目 .......................................................... 1
１．開発の経緯............................................................... 1
２．製品の治療学的特性 ....................................................... 1
３．製品の製剤学的特性 ....................................................... 1
４．適正使用に関して周知すべき特性 ............................................ 1
５．承認条件及び流通・使用上の制限事項 ........................................ 1
６．RMP の概要 ............................................................... 2
Ⅱ．名称に関する項目 .......................................................... 2
１．販売名 .................................................................. 2
２．一般名 .................................................................. 2３．構造式又は示性式 ......................................................... 2４．分子式及び分子量 ......................................................... 2５．化学名(命名法） ........................................................... 2
６．慣用名,別名,略号,記号番号 ................................................ 2
Ⅲ．有効成分に関する項目 ....................................................... 3
１．物理化学的性質 ........................................................... 3
２．有効成分の各種条件下における安定性 ........................................ 3
３．有効成分の確認試験法、定量法 .............................................. 4
Ⅳ．製剤に関する項目 .......................................................... 5１．剤形 .................................................................... 5２．製剤の組成............................................................... 5３．添付溶解液の組成及び容量 ................................................. 5
４．力価 .................................................................... 5５．混入する可能性のある夾雑物 ................................................ 5６．製剤の各種条件下における安定性 ............................................ 6
７．調製法及び溶解後の安定性 ................................................. 6
８．他剤との配合変化（物理化学的変化） .......................................... 6
９．溶出性 .................................................................. 6
１０．容器・包装 .............................................................. 6
１１．別途提供される資材類 .................................................... 7
１２．その他 ................................................................. 7
Ⅴ．治療に関する項目 .......................................................... 8
１．効能又は効果 ............................................................. 8
２．効能又は効果に関連する注意 ............................................... 8
３．用法及び用量 ............................................................. 8
４．用法及び用量に関連する注意................................................ 8５．臨床成績 ................................................................ 8
Ⅵ．薬効薬理に関する項目 ...................................................... 11
１．薬理学的に関連のある化合物又は化合物群 ................................... 11
２．薬理作用 ............................................................... 11
Ⅶ．薬物動態に関する項目 ...................................................... 18
１．血中濃度の推移 .......................................................... 18
２．薬物速度論的パラメータ ................................................... 18
３．母集団（ポピュレーション）解析 .............................................. 18
４．吸収 ................................................................... 18５．分布 ................................................................... 19

６．代謝 ................................................................... 19
７．排泄 ................................................................... 20
8．トランスポーターに関する情報 ............................................... 20
９．透析等による除去率 ...................................................... 21
10．特定の背景を有する患者 .................................................. 21
１１．その他 ................................................................ 21
Ⅷ．安全性(使用上の注意等）に関する項目 ........................................ 22
１．警告内容とその理由 ...................................................... 22
２．禁忌内容とその理由 ...................................................... 22
３．効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由.............................. 22
４．用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由 .............................. 22
５．重要な基本的注意とその理由 ............................................... 22
６．特定の背景を有する患者に関する注意 ....................................... 22
７．相互作用 ............................................................... 23８．副作用 ................................................................. 23
９．臨床検査結果に及ぼす影響 ................................................ 24
10．過量投与 ............................................................... 24
１１．適用上の注意 .......................................................... 24
12．その他の注意 ........................................................... 24
Ⅸ．非臨床試験に関する項目 .................................................... 25
１．薬理試験 ............................................................... 25
２．毒性試験 ............................................................... 25
Ⅹ．管理的事項に関する項目 .................................................... 28
１．規制区分 ............................................................... 28
２．有効期間 ............................................................... 28
３．包装状態での貯法 ........................................................ 28
４．取り扱い上の注意 ........................................................ 28
５．患者向け資材 ............................................................ 28
６．同一成分・同効薬 ......................................................... 28
７．国際誕生年月日 .......................................................... 28
８．製造販売承認年月日及び承認番号、薬価基準収載年月日、販売開始年月日 ........ 28
９．効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 .............. 28
10．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容 ............................. 28
１１．再審査期間 ............................................................ 28
１２．投薬期間制限に関する情報 ............................................... 29
１３．各種コード ............................................................. 29
１４．保険給付上の注意 ...................................................... 29
ⅩⅠ．文献 ................................................................... 30
１．引用文献 ............................................................... 30
２．その他の参考文献 ........................................................ 30
ⅩⅡ．参考資料 ............................................................... 30
１．主な外国での発売状況 .................................................... 30
２．海外における臨床支援情報................................................. 30
ⅩⅢ．備考 ................................................................... 31
１．調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報 .................... 31
２．その他の関連資料 ........................................................ 31

Ⅰ．概要に関する項目
１．開発の経緯
ケトコナゾールは、1976 年にベルギー ヤンセン社で合成されたイミダゾール系抗真菌剤である。ニゾ
ラール®クリームは、この高い抗真菌活性を有するケトコナゾールを外用製剤として開発されたクリーム剤であり、角質層への浸透性及び親和性に優れている。本邦においても、1988 年より臨床試験が実施
され、白癬、皮膚カンジダ症及び癜風に対して 1 日 1 回塗布で高い臨床効果が認められ、1993 年 10月に承認された。
また、好脂性の癜風菌である Pityrosporum 属（Malassezia furfur）は、脂漏性皮膚炎の発症に関与していると考えられ、海外では 1980 年代半ばよりケトコナゾールの外用製剤による臨床試験が実施
され、脂漏性皮膚炎に対する効能効果が承認されている。本邦においても、1992 年よりニゾラール®ク
リームの脂漏性皮膚炎に対する臨床試験が実施され、1997 年 7 月に効能効果が追加承認された。
その後、水に難溶性であるケトコナゾールを製剤的に工夫することにより、被髪頭部に適用しやすいローション剤（商品名：ニゾラール®ローション 2％）を開発した。ニゾラール®ローション 2％は、1999 年より臨床試験が実施され、白癬、皮膚カンジダ症、癜風及び脂漏性皮膚炎の適応症で 2003 年 3 月に承認された。ニゾラール®クリーム及びニゾラール®ローション 2％は、外用抗真菌剤として初めて脂漏性皮膚炎の適応を取得した薬剤である。
2022 年 4 月よりニゾラール®ローション 2％はヤンセンファーマ株式会社より岩城製薬株式会社へ承継された。
２．製品の治療学的特性(1)脂漏性皮膚炎に適応を有する初めての外用抗真菌剤である。
(2)高い抗真菌活性により、白癬、皮膚カンジダ症、癜風に優れた臨床効果を示す。
（「Ⅴ. 治療に関する項目 5. 臨床成績」の項参照）(3)角質層へ良好な移行と貯留性を示す。
（「Ⅶ. 薬物動態に関する項目 4. 吸収」の項参照）(4) ニゾラール®ローション2％は、被髪頭部等にも適用しやすい製剤である。
(5)副作用（「Ⅷ. 安全性（使用上の注意等）に関する項目 8. 副作用」の項参照）
脂漏性皮膚炎に対する臨床試験における安全性評価対象例69例中、副作用は11例（15.9％）に計16件が認められた。内訳は、刺激感8件（11.6％）、そう痒3件（4.3％）、尿蛋白陽性2件（2.9％）、接触皮膚炎1件（1.4％）、紅斑1件（1.4％）、小水疱1件（1.4％）であった。（承認時）
３．製品の製剤学的特性(1)白癬、皮膚カンジダ症、癜風に対しては、1 日 1 回患部に塗布する。
脂漏性皮膚炎に対しては、1 日 2 回患部に塗布する。［Ⅴ．治療に関する項目］(2)本品は白色の O/W のローション剤である。［Ⅳ.製剤に関する項目］
４．適正使用に関して周知すべき特性
適正使用に関する資材、最適使用推進ガイドライン等
RMP
追加のリスク最小化活動として作成されている資材
最適使用推進ガイドライン
保険適用上の留意事項通知
５．承認条件及び流通・使用上の制限事項(1)承認条件
該当しない
1

周知状況
該当しない
該当しない
該当しない
該当しない

(2)流通・使用上の制限事項
該当しない
６．RMP の概要
該当しない

Ⅱ．名称に関する項目
１．販売名(1)和名：ニゾラール®ローション 2％(2)洋名：Nizoral® Lotion 2%(3)名称の由来：外国での販売名に準じた。
２．一般名(1)和名(命名法）：ケトコナゾール(JAN)(2)洋名(命名法）：ketoconazole (JAN,INN)(3)ステム：全身抗真菌薬（ミコナゾール誘導体）：-conazole
３．構造式又は示性式

４．分子式及び分子量
分子式：C26H28Cl2N4O4
分子量：531.43
５．化学名(命名法）
1-Acetyl-4-（4-｛［（2RS,4SR）-2-（2,4-dichlorophenyl）-2-（1H-imidazol-1-ylmethyl）-1,3dioxolan-4-yl］methoxy｝phenyl）piperazine（IUPAC）
６．慣用名,別名,略号,記号番号
R41400（ヤンセン社の化合物番号）2

Ⅲ．有効成分に関する項目
１．物理化学的性質(1)外観・性状
白色〜淡黄白色の粉末で、においはない。
(2)溶解性
溶媒
1g を溶解するのに要する溶媒量（mL）
酢酸（100）2（溶けやすい）クロロホルム2（溶けやすい）メタノール
14.6（やや溶けやすい）
エタノール（99.5）45.8（やや溶けにくい）
アセトン
226（溶けにくい）2-プロパノール
662（溶けにくい）ジエチルエーテル＞10,000（ほとんど溶けない）
水＞10,000（ほとんど溶けない）(3)吸湿性
ほとんど吸湿性を示さない。
(4)融点(分解点),沸点,凝固点
融点：148～152℃(5)酸塩基解離定数
pKa'1=3.03（ピペラジン部分） pKa'2=6.19（イミダゾール環）(6)分配係数オクタノール／水：log P=3.78(7)その他の主な示性値
旋光度：2 個の不斉炭素があるが光学異性体の等量混合物であり、旋光性は示さない。
２．有効成分の各種条件下における安定性(1)各種条件下における安定性
試験項目
保存条件
長期保存試験
室温
苛
酷
試
験

加温試験
加湿試験
ばっ光試験

40℃
60℃
25℃、75%RH
40℃、75%RH
室内散光（1,000Lux）
キセノンランプ（約 120,000Lux）

保存容器
褐色びん
（気密状態）
褐色びん（気密状態）
褐色びん（開放状態）
無色びん（気密状態）

保存期間
6、12、18、24、
30、36、42 ヵ月
6 ヵ月
30 日間
6 ヵ月
3 ヵ月
3 ヵ月

結果
変化なし
変化なし
変化なし
変化なし
変化なし
変化なし

外観にわずかな黄褐色化を認めたが、その他の項目には変化を認めなかった。
加湿試験
25℃
褐色アンプル
3
日間
変化なし
注
性
溶
pH2 で外観黄褐色化、含量
（密封）
40℃
3 日間
液
低下及び分解物を認めた。
状
pH2 でわずかに黄褐色化及褐色アンプル 3 日間
態 ばっ光試験 室内散光でび わ ず か な分 解 物 を 認 め（1,000Lux）（密封）のた。ここでの分解物は、加水安定
分解によりアセチル基の離性脱したものであった。
注）pH2、4、6 及び 8 に調整した 10mg/mL の溶液又は懸濁液について検討した（本品はアルカリ水に溶けないので pH8 までとした）。

3 ヵ月

)

(2)強制分解による生成物
3

本品に 1N HCl、水あるいは 1N NaOH を加えて、それぞれ 10mg/mL としてアンプルに封入し、100℃
で 4〜24 時間加熱を行った。酸性条件では、まず分解物Ⅰが生成し、ついで分解物Ⅱが生成した。一方、塩基性条件では分解物Ⅰが少量生成し、水懸濁液ではほとんど分解物を認めなかった。

３．有効成分の確認試験法、定量法(1)確認試験法
1) 3 級アミンのクエン酸・酢酸試液による呈色反応2) 紫外吸収スペクトル3) 赤外吸収スペクトル4) 炎色反応による Cl の確認(2)定量法1) 0.1N 過塩素酸による非水滴法
2) 液体クロマトグラフ法

4Ⅳ．製剤に関する項目
１．剤形(1)剤型の区別
ローション剤(2)製剤の外観及び性状
色・剤形：白色のローション剤(3)識別コード該当しない(4)製剤の物性
該当資料なし本剤は無菌製剤ではない(5)その他該当しない
２．製剤の組成(1)有効成分(活性成分)の含量及び添加剤
含量
1g 中日局ケトコナゾール 20mg を含有する（2%）
添加剤
基剤： ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリルアルコール、スクワラン、
1,3-ブチレングリコール
乳 化 剤： モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60、ポリオキシエチレンセチルエーテル
抗酸化剤： 酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン
防 腐 剤： パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル
粘 稠 剤： キサンタンガム(2)電解質などの濃度
該当資料なし(3)熱量
該当資料なし３．添付溶解液の組成及び容量
該当しない
４．力価
化合物全体による
５．混入する可能性のある夾雑物なし

5６．製剤の各種条件下における安定性
試験項目
保存条件
長期保存試験
25℃/60%RH

保存容器
ポリエチレン製容器（密栓）正立、横倒
ポリエチレン製容器（密栓）正立、横倒

保存期間
3､6、9、12、
18、24 ヵ月
2、4、6 ヵ月結果
特記すべき経時的変化は認められなかった。
加速試験
40℃/75%RH
4 ヵ月より着色が認められ、6 ヵ月で液の層分離が認められた。また、pH、粘度及び抗菌性保存剤含量の低下が認められた。
中間的試験
30℃/60%RH
ポリエチレン製容器
3 、6 、9 、12 特記すべき経時的変化は（密栓）正立、横倒 ヵ月
認められなかった。
加温試験
50℃
ポリエチレン製容器
1、2、3
ヵ月
1
ヵ月で微赤白色を呈し、
苛
酷（密栓）正立白色のワックス様の凝集物試を認めた。また、粘度、pH験
及び抗菌性保存剤含量の低下を認め 、類縁 物質及び含量の増加を認めた。
注
サイク ル試 験
1、2、3 サイ 特記すべき経時的変化は
1)
クル
認められなかった。
加湿試験
25℃/90%RH
ポリエチレン製容器
1、2、3 ヵ月 特記すべき経時的変化は（密栓）正立認められなかった。
25℃/11%RH
ばっ光試験 25±2℃
ポリエチレン製容器
3、6 週
特記すべき経時的変化は
1,000Lux 注 2)
認められなかった。
（密栓）正立※試験項目：性状（外観）、確認試験、pH、粘度、純度試験（類縁物質）、抗菌性保存剤含量、定量法、質量変化（確認試験は試験開始時、12 ヵ月、24 ヵ月及び終了時のみ実施、質量変化は
湿度条件のみ実施）注 1）－30℃ 1 週/25℃ 1 週を 1 サイクルで実施
注 2）D65 ランプにより、総照度 120 万 Lux･hr 以上の光に曝露

７．調製法及び溶解後の安定性
該当しない
８．他剤との配合変化（物理化学的変化）
該当資料なし９．溶出性
該当しない
１０．容器・包装(1)注意が必要な容器・包装、外観が特殊な容器・包装に関する情報
該当しない
(2)包装
10g×10(3)予備容量該当しない(4)容器の材質
ポリエチレン6

１１．別途提供される資材類
該当しない
１２．その他
該当資料なし7

Ⅴ．治療に関する項目
１．効能又は効果
下記の皮膚真菌症の治療〇白癬：足白癬、体部白癬、股部白癬
〇皮膚カンジダ症：指間糜爛症、間擦疹（乳児寄生菌性紅斑を含む）〇癜風〇脂漏性皮膚炎
２．効能又は効果に関連する注意
該当しない
３．用法及び用量(1)用法及び用量の解説〈白癬、皮膚カンジダ症、癜風〉
白癬、皮膚カンジダ症、癜風に対しては、1日1回患部に塗布する。
〈脂漏性皮膚炎〉
脂漏性皮膚炎に対しては、1日2回患部に塗布する。
(2)用法及び用量の設定経緯・根拠
臨床試験による（５．臨床成績の(4)用量反応探索試験の項参照）
４．用法及び用量に関連する注意
該当しない
５．臨床成績
(1)臨床データパッケージ（2009 年 4 月以降承認品目）
該当しない(2)臨床効果〈脂漏性皮膚炎〉
国内第Ⅲ相試験 ローション剤 61 例、クリーム剤 63 例において以下の臨床効果が示された 1）。
（ローション）（クリーム）
疾患名
改善率
改善率（改善以上症例数/症例数）（改善以上症例数/症例数）
73.8%
71.4%
脂漏性皮膚炎（45/61）（45/63）
ニゾラール®ローション 2%における安全性評価対象例 69 例中、副作用は 11 例（15.9%）に計 16 件が認められた。内訳は、刺激感 8 件（11.6%）、そう痒 3 件（4.3%）、尿蛋白陽性 2 件（2.9%）、接触皮膚炎 1 件（1.4%）、紅斑 1 件（1.4%）、小水疱 1 件（1.4%）であった。

8

(3)臨床薬理試験：忍容性試験
1） 健康成人に対する単回塗布試験＜クリーム＞2）
健康成人 6 例に対して、ケトコナゾールクリーム 5g を背部の皮膚に塗布し、ガーゼで被覆し 12時間放置した時、皮膚症状及び臨床検査所見において、特に問題となる所見は認められなかった。
2）皮膚刺激性＜ローション＞3）
皮膚刺激性を検討するため、健康成人 30 例に対して、クローズドパッチテスト及び光パッチテストを実施した。その結果、クローズドパッチテストでは、ケトコナゾールローションにより軽い紅斑が4 件に認められ、皮膚刺激指数は 6.7 であった。また、光過敏反応は認められなかった。
(4)用量反応探索試験＜クリーム＞4）
白癬、皮膚カンジダ症、癜風を対象とし、1％及び 2％ケトコナゾールクリームによる至適濃度設
定試験を実施した。投与期間は、手・足白癬は 4 週間、生毛部白癬、皮膚カンジダ症、癜風は 2週間とした。その結果、真菌学的効果では同等であり、皮膚症状改善度及び総合臨床効果では2％クリームが優れていた。特に、白癬の効果判定に最適とされる生毛部白癬において 2％クリームが有意に優れていた。また、2％クリームでは副作用がみられなかった。更に、海外において2％クリームの有用性が認められ臨床に用いられていることを総合的に考慮し、2％クリームが至適濃度であると考えられた。
＜クリーム＞5）
脂漏性皮膚炎を対象とし、1 日 1 回塗布と 1 日 2 回塗布による至適塗布回数設定試験を二重盲検左右比較試験により実施した。その結果、最終全般改善度は同等であったが、1 週後及び2 週後における改善度では、2 回群が有意に優れていた。このことより、2 回群の方が早期改善が期待できる。また、副作用は両群とも同一の症状であり、用量依存的な傾向は認められなかった。更に、海外において脂漏性皮膚炎に対する塗布回数が主に 1 日 2 回であることを考慮し、1
日 2 回が適切な用法であると考えられた。
(5)検証的試験
1) 有効性検証試験
該当資料なし2) 安全性試験＜クリーム＞6）7）
脂漏性皮膚炎に対し、ニゾラール®クリーム 2％1 日 2 回塗布、8 週間投与による長期投与試
験を実施した。その結果、最終全般改善度において、4 週後の改善率よりも高い治癒・改善率が得られ、治療が長期に及ぶ場合にも有効であることが示された。また、長期投与によっても安全性が示された。
(6)患者・病態別試験
該当資料なし(7)治療的使用
1) 使用成績調査（一般使用成績調査・特定使用成績調査・使用成績比較調査）、製造販売後データベース調査、製造販売後臨床試験の内容
該当資料なし2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した調査・試験の概要
該当しない(8)その他
9該当資料なし

10

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
１．薬理学的に関連のある化合物又は化合物群
イミダゾール系化合物（ミコナゾール、ビホナゾール、クロトリマゾールなど）
トリアゾール系化合物（イトラコナゾール、フルコナゾール）
２．薬理作用(1)作用部位・作用機序 8)1)作用部位真菌の細胞膜の主要構成脂質であるエルゴステロールの生合成酵素（チトクローム P450）2)作用機序
真菌細胞膜の主要構成成分であるエルゴステロールはその前駆体であるラノステロールの酸化的脱メチル反応によって合成される。真菌のチトクローム P450 はこの反応を触媒する酵素である。ケトコナゾールは、このチトクローム P450 の酵素結合部位を遮断することにより、エルゴステロールの欠乏が生じ る結 果、細胞 膜の正 常な機能が 失われ、これが真菌 発育 阻止 をもたらす 。

(2)薬効を裏付ける試験成績
1）抗真菌活性（in vitro）①各種病原真菌に対する抗真菌活性 9)
真菌種

試験
株数

感受性を示した菌株数(μg/mL)
0.1

1

幾何平均
MIC
（㎍/mL）

10

100

Trichophyton rubrum
197
68
128
1
Trichophyton mentagrophytes
69
17
30
22
Microsporum canis
22
0
4
18
Epidermophyton floccosum
4
4
―
―
酵母状真菌
Candida albicans
181
31
40
106
注）
Pityrosporum ovale
1
1――
Pityrosporum pachydermatis
66――培地：サブロー培地（pH5.6）
注）enriched 培地
幾何平均 MIC：MIC（最小発育阻止濃度）の幾何平均をとったもの

―
―
―
―

0.46
1.18
6.58
0.10

4
―
―

2.87
0.10
0.10

皮膚糸状菌

11

②各種抗真菌剤の皮膚糸状菌及び酵母に対する抗真菌活性の比較 10）（幾何平均 MIC，㎍/mL）
接種菌量
真菌種
菌株数
（c.f.u.）
KCZ
MCZ
BFZ
2
Trichophyton spp.
16
4.3×10
0.34
0.57
0.22
Microsporum spp.
12
91
0.33
0.45
0.35
Epidermophyton floccosum6
1.3×102
0.44
0.11
0.08
Candida albicans
17
5.6×102
2.63
0.58
1.04
培地：Kimmig 寒天培地
KCZ：ケトコナゾール、MCZ：ミコナゾール、BFZ：ビホナゾール③各種抗真菌剤の Malassezia furfur に対する抗真菌活性の比較 11）
抗真菌活性
MIC50
MIC90
薬剤
ケトコナゾール
0.8
1.6
ビホナゾール
6.3
50
ミコナゾール6.3
100
クロトリマゾール
13100
培地：Dixon 寒天培地（37℃、4 日間培養）
試験株数：23（臨床分離株）

幾何平均 MIC(㎍／mL)
0.51
8.1
14
15

2) 感染治療実験（モルモット）＜クリーム＞①各種実験的真菌感染モデルに対する濃度別治療効果 9）
T. mentagrophytes 及び M.canis を感染させたモルモット、C.albicans を感染させた糖尿病
モルモットに 0.125〜2％含有するケトコナゾール外用製剤を投与したところ、2％製剤では
T. mentagrophytes に対して 12 例中 12 例で治癒が、M. canis に対して 12 例中 10 例で治癒が認められ、C. albicans に対しては 6 例中 5 例で治癒が認められた。
ケトコナゾー
ル濃度（%）

正常モルモット

糖尿病モルモット

T. mentagrophytes
M.canisC.albicans
例数 治癒 改善 例数 治癒 改善 例数 治癒 改善
対照
16
0
0
23
0
0
12
0
0
プラセボ
52
0
0
68
0
0
26
0
0
0.125
12
6
3
12
0
2
5
4
0
0.25
10
7
3
12
0
4
12
8
2
0.5
12
9
3
12
6
0
10
9
1
1
―
―
―
8
8
0
―
―
―
2
12
12
0
12
10
2
6
5
1
薬剤投与：実験的皮膚糸状菌症及び実験的皮膚カンジダ症に対して感染 3 日後より 1
日 1 回 1g14 日間経皮投与。

12

②実験的白癬モデル（ミクロスポルム感染）に対する治療効果 12）
モルモット実験的ミクロスポルム症モデルに対し、2％ケトコナゾールクリームは 1％ビホナゾ
ールクリームより有意な差をもって治療効果が得られた（Kruskal-Wallis 検定、p＜0.01）。

③実験的白癬モデル（トリコフィトン感染）に対する治療効果 12）
モルモット実験的白癬モデルに対し、2％ケトコナゾールクリームと 1％ビホナゾールクリー
ムはケトコナゾールクリーム基剤より有意な差をもって治療効果が得られた（Kruskal-Wallis
検定、p＜0.01）。

④実験的皮膚カンジダ症モデルに対する治療効果 12）
モルモット実験的皮膚カンジダ症モデルに対し、2％ケトコナゾールクリームはすべてに治癒あるいはほぼ治癒が認められ、1％ビホナゾールクリームより有意な差をもって治療効果が得られた（Kruskal-Wallis 検定、p＜0.01）。

13

＜ローション・クリーム＞①実験的白癬モデルに対する治療効果 13)
モルモット実験的白癬モデルに対して、2％ケトコナゾールローション及び 2％ケトコナゾール
クリームは菌接種後 9 日目（被験薬剤塗布 3 日目）以降、無処置対照群と比較して有意に皮膚病変の増悪を抑制した（p≦0.0006 及び p≦0.0006、Mann-Whitney の U 検定）。ローション剤とクリーム剤の間に統計学的に有意な差は認められなかった（p≧0.1704、Mann-Wh
itney の U 検定）。
感染方法：
薬剤投与：

効果判定：

皮 膚 角 質 層 上 部 を 剝 離 し た モ ル モ ッ ト 背 部 に 菌 液 （ Trichophyton
mentagrophytes）を 接 種 。
菌接種後 7 日目から 20 日目まで、4 部位のそれぞれにローション剤、クリーム剤及びローション基剤を 1 部位あたり 0.3g、1 日 1 回塗布し、残りの 1
部位は無処置対照とした。
肉眼的観察は毎日、被験薬剤塗布前に行い、感染局所の病変をスコア 0〜+4 の 5 段階で評価・判定した。

≪病変評価スコア≫
0： 局所病変が全く認められない状態+1： 少数個の小紅斑又は紅斑性小丘疹が島状に散在して認められる状態又は病変が軽快し新しい体毛が発育してきた状態+2： 紅斑が感染部位全体に広がり、表皮の剝離を伴う状態+3: 部分的に強い発赤、腫脹などの炎症症状がみられ、豊富に鱗屑が生じる状態+4: 肥厚した痂皮の形成、出血性糜爛又は潰瘍がみられる状態

注） ： 7 日目の皮膚病変を観察した後に被験薬剤の塗布を開始＊ ： p＜0.05、＊＊： p＜0.01 vs 無処置対照（Mann-Whitney の U 検定）
N.S.：有意差なし（p≧0.05, Mann-Whitney の U 検定）、各観察日の皮膚病変スコアのローション剤とクリーム剤間における検定14

②実験的カンジダ症モデルに対する治療効果 14)
モルモット実験的カンジダ症モデルに対して、2％ケトコナゾールローション及び 2％ケトコナ
ゾールクリームは菌接種後 8 日目（被験薬剤塗布 4 日目）以降、無処置対照群と比較して有意に皮膚病変の増悪を抑制した（p≦0.0033 及び p≦0.0058、Mann-Whitney の U 検定）。ローション剤とクリーム剤の間に統計学的に有意な差は認められなかった（p≧0.2548、Mann-Whitney の U 検定）。
感染方法：
皮膚角質層上部を剝離したアロキサンにより免疫抑制したモルモット背部に菌液（Candida albicans）を接種。
薬剤投与：
菌接種後 5 日目から 14 日目まで、4 部位のそれぞれにローション剤、クリーム剤及びローション基剤を 1 部位あたり 0.3g、1 日 1 回塗布し、残りの 1
部位は無処置対照とした。
効果判定：
肉眼的観察は毎日、被験薬剤塗布前に行い、感染局所の病変をスコア 0〜+4 の 5 段階で評価判定した。
≪病変評価スコア≫
0： 局所病変が全く認められない状態+1： 少数個の小紅斑又は紅斑性小丘疹が島状に散在して認められる状態又は病変が軽快し新しい体毛が発育してきた状態+2： 紅斑が感染部位全体に広がり、表皮の剝離を伴う状態+3: 部分的に強い発赤、腫脹などの炎症症状がみられ、豊富に鱗屑が生じる状態+4: 肥厚した痂皮の形成、出血性糜爛又は潰瘍がみられる状態

注）： 5 日目の皮膚病変を観察した後に被験薬剤の塗布を開始＊＊：p＜0.01 vs 無処置対照（Mann-Whitney の U 検定）
N.S.：有意差なし（p≧0.05, Mann-Whitney の U 検定）、各観察日の皮膚病変スコアのローション剤とクリーム剤間における検定153) 実験的脂漏性皮膚炎モデル（Malassezia furfur 塗布）に対する治療効果（モルモット）15)＜クリーム＞
モルモットにおける Malassezia furfur 死菌塗布皮膚炎に対し、2％ケトコナゾールクリームは0.1％酪酸ヒドロコルチゾンクリームと同様な皮膚炎症状の抑制が認められ、組織所見における表皮内炎症性浸潤細胞数の減少がみられた。
実験方法：ヘアレスモルモットの背部を 4 部位に区分し、1％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液で皮膚表面を洗浄し、脱脂綿で拭き落とし皮膚が乾燥した後に、それぞれの部位（3×3cm）に加熱殺菌した M. furfur の死菌浮遊液（滅菌蒸留水中 33％の容量
比で懸濁）約 0.75mL を 8 時間間隔で 1 日 2 回 8 日間塗布した。毎日 1 回目の死菌浮遊液塗布から 4 時間後に、被験薬剤（2％及び 1％ケトコナゾールクリー
ム、ケトコナゾールクリーム基剤、0.1％酪酸ヒドロコルチゾンクリーム）を背部 4 部
位に各々1 日 1 回 8 日間塗布した。
① 皮膚炎症に対する治療効果② 表皮内への炎症細胞の浸潤に対する抑制作用16

(3）作用発現時間・持続時間＜クリーム＞
1）抗真菌作用の持続効果（モルモット）16）
モルモット実験的皮膚糸状菌症モデルに対し、2％ケトコナゾールクリームと 1％ビホナゾールクリ
ームの抗真菌作用の持続効果を検討するため、薬剤塗布 72 時間後に試験菌株を接種し、21日後に各部位での非治療部位に対する感染面積の減少率を算出したところ、ミクロスポルム感
染では 2％ケトコナゾールクリーム群は 47%、1％ビホナゾールクリーム群は 23%の感染面積の減少が認められた。同様にトリコフィトン感染では 2％ケトコナゾールクリーム群は 40%、1％ビホナゾ
ールクリーム群は 11%の感染面積の減少が認められた。
実験方法：モルモットの非損傷背部を 4 部位に区分し、3 ヵ所には各々0.3g の被験薬剤（2％ケ
トコナゾールクリーム、1％ビホナゾールクリーム、ケトコナゾールクリーム基剤）を 1 回塗布した。被験薬剤塗布 24、48、72 時間後に試験菌株を接種し、接種後 12、18、21
日目に各部位での非治療部位に対する感染面積の減少率を算出し比較した。
① 実験的白癬モデル（ミクロスポルム感染）に対する持続効果
治療部位の非治療部位に対する感染面積減少率（%、10 匹の平均値）
接種後 12 日目
接種後 18 日目
接種後 21 日目
薬剤
48h
72h
24h
48h
72h
24h
48h
72h
24h
注)

非治療
0
ケトコナゾール
0
クリーム基剤
2%ケトコナゾー49
ルクリーム
1% ビ ホ ナ ゾ ー28
ルクリーム注）薬剤塗布後経過時間
感染菌：M. canis

注)

注)

注)

注)

注)

注)

注)

注)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

36

31

50

45

45

63

65

47

33

31

46

29

18

55

40

23

② 実験的白癬モデル（トリコフィトン感染）に対する持続効果
治療部位の非治療部位に対する感染面積減少率（%、10 匹の平均値）
接種後 12 日目
接種後 18 日目
接種後 21 日目
薬剤
48h
72h
24h
48h
72h
24h
48h
72h
24h
注)

注)

非治療
0
0
ケトコナゾール00クリーム基剤
2%ケトコナゾー
43
45
ルクリーム
1% ビ ホ ナ ゾ ー
19
19
ルクリーム
注）薬剤塗布後経過時間
感染菌：T. mentagrophytes

注)

注)

注)

注)

注)

注)

注)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

23

57

36

30

64

60

40

19

38

28

14

53

33

11

17

Ⅶ．薬物動態に関する項目
１．血中濃度の推移(1)治療上有効な血中濃度
該当しない2)(2)臨床試験で確認された血中濃度
ケトコナゾールクリーム 5g（ケトコナゾールとして 100mg）を 6 例の健康成人男子の背部に 12 時間塗
布し、経時的に血漿中未変化体濃度及び尿中未変化体濃度を測定した。血漿中濃度は全被験者におけるすべての検体において検出限界（1ng/mL）以下であった。
(3)中毒域
該当資料なし(4)食事・併用薬の影響
該当資料なし２．薬物速度論的パラメータ(1)解析方法(2)吸収速度定数(3)消失速度定数(4)クリアランス(5)分布容積(6)その他

該当資料なし該当資料なし該当資料なし該当資料なし該当資料なし該当資料なし３．母集団（ポピュレーション）解析(1)解析方法(2)パラメーター変動要因

該当資料なし該当資料なし４．吸収
吸収部位：投与部位（皮膚）からはほとんど吸収されない。
（1）皮膚角質中濃度（海外データ）17）3
H-ケトコナゾールの 2％クリームを外科的手術により採取したヒトの皮膚切片に静かに擦り込み、投与後 1 及び 16 時間の各々の接触時間における放射能濃度を測定し、皮膚内の分布について検討した。浸透性は速やかで、角質層及び角質層と顆粒層の境界部で高い放射能濃度が認められたが、それより下層ではほとんど検出されなかった（下図）。また角質層の浸透動態は接触
時間にほとんど影響されておらず、長時間の接触においても高い角質親和性を示している。
ヒト皮膚に 3H-ケトコナゾール塗布後のミクロオートラジオグラム〈参考〉ケトコナゾールローションの皮膚角質中濃度（モルモット）18）
Hartley 系雄モルモットを用いて、2％ケトコナゾールローション及び 2％ケトコナゾールクリームの皮
18膚角質中濃度を測定した結果、ローション剤とクリーム剤のモルモット表皮内への浸透性に差がな
いと考えられた。

試験動物：Hartley 系雄モルモット（ｎ=3）
試験方法：モルモット背部を剪毛し、2％ケトコナゾールローション 0.3mL 又は 2％ケトコナゾールク
リーム 0.3g を塗布後、8、12 及び 24 時間にサージカルテープを薬剤塗布部位に貼付・剝離し、皮膚角質を採取した。皮膚角質の採取は各部位、各時点につき 11 回繰り返し、各検体のケトコナゾール濃度を測定した。なお、1 及び 2 回目のテープ中濃度はバラツキが大きいため除外した。
検定法：Welsh 法、二標本 t 検定（2）血漿中濃度 2）
ケトコナゾールクリーム 5g（ケトコナゾールとして 100mg）を 6 例の健康成人男子の背部に 12 時間塗布した試験では、血漿中濃度はすべて検出限界（1ng/mL）以下であった。塗布クリームの回収率は 87.5〜97.5％であり、残り 2.5〜12.5％が生体内に移行したと考えられたが、主に角質層に貯留しているものと推察された。
５．分布(1)血液―脳関門通過性
該当資料なし〈参考〉ラットヘの経口投与で通過性が認められている。
(2)血液―胎盤関門通過性
該当資料なし〈参考〉ラットヘの経口投与で移行性が認められている。
(3)乳汁への移行性
該当資料なし〈参考〉イヌヘの経口投与で移行性が認められている。
(4)髄液への移行性
該当資料なし注）〈参考〉クリプトコックス髄膜炎患者に対し、400mg1 回の経口投与 を行った際の髄液中濃度は投与 4 時間後に 0.24μg/mL であったという報告がある 19）。
注）：本剤の効能又は効果は「下記の皮膚真菌症の治療 ○白癬：足白癬、体部白癬、股部白癬 ○皮膚カンジダ症：指間糜爛症、間擦疹（乳児寄生菌性紅斑を含む） ○癜風 ○脂漏性皮膚炎」であり、経口剤は国内未承認である。

(5)その他の組織への移行性(6)血漿蛋白結合率
６．代謝(1)代謝部位及び代謝経路

該当資料なし
98.9％（平衡透析法）
該当資料なし経皮投与における代謝については、該当資料なし
19

〈参考〉経口投与
ヒトに経口投与した場合ケトコナゾールは肝臓にて代謝され、イミダゾール環の酸化・開裂が起こり、主に次の代謝物がみられる。

(2)代謝に関与する酵素(CYP 等)の分子種、寄与率(3)初回通過効果の有無及びその割合(4)代謝物の活性の有無及び活性比、存在比率

チトクローム P450 3A4
該当しない
代謝物には抗真菌活性はない。（局所投与の外用剤であり問題とならない。）

７．排泄(1)排泄部位及び経路
該当資料なし2）(2)排泄率ケトコナゾールクリーム 5g（ケトコナゾールとして 100mg）を 6 例の健康成人男子の背部に 12 時間塗
布し、経時的に尿中未変化体濃度を測定したところいずれも検出限界以下であり、また排泄率は投与量の 0.01％未満であった。
(3)排泄速度
該当資料なし8．トランスポーターに関する情報
該当資料なし20

９．透析等による除去率
該当しない
10．特定の背景を有する患者
該当資料なし１１．その他
該当資料なし21

Ⅷ．安全性(使用上の注意等）に関する項目
１．警告内容とその理由設定されていない
２．禁忌内容とその理由
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者（解説）本剤の使用により過敏症を引き起こしたことのある患者では、本剤の投与により再び過敏症を発現する可能性が考えられることから、外国での添付文書に基づいて、本剤の成分に対し過敏な患者に対しては投与を行わないよう禁忌とした。
３．効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由設定されていない
４．用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由設定されていない
５．重要な基本的注意とその理由設定されていない
６．特定の背景を有する患者に関する注意(1)合併症・既往歴等のある患者設定されていない(2)腎機能障害患者
設定されていない(3)肝機能障害患者
設定されていない(4)生殖能を有する者
設定されていない(5)妊婦
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。 2%ケトコナゾールクリームは、皮膚からはほとんど吸収されないが、経口投与における動物実験で催奇形作用が報告されている 20）。
（解説）妊娠中の使用に関する安全性は確立していない。なお、2％ケトコナゾールクリーム 5g を健康成人の背部に単純塗布した時、ケトコナゾールの血中濃度は検出限界（1ng/mL）以下であったという報告 2）があり、皮膚からはほとんど吸収されないが、ラットでの経口投与試験では、80 ㎎/㎏群で催奇形作用が報告 20）されている。
(6)授乳婦9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
（解説）授乳中の使用に関する安全性は確立していない。なお、2％ケトコナゾールクリーム 5g を健康
成人の背部に単純塗布した時、ケトコナゾールの血中濃度は検出限界（1ng/mL）以下であったという報告 2）があり、皮膚からはほとんど吸収されない。

22

(7)小児等
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
（解説）ニゾラール®クリームの国内第Ⅱ相臨床試験 4） 並びに第Ⅲ相臨床試験 21） では、安全性評価
症例として 0 歳から 9 歳までの症例が 14 例、10 歳から 19 歳までの症例が 18 例入っていたが、いずれの症例でも副作用は認められなかった。（注：第Ⅱ相臨床試験では、1%クリーム投与例も含む）(8)高齢者設定されていない
７．相互作用(1)併用禁忌とその理由設定されていない(2)併用注意とその理由設定されていない
８．副作用
11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
(1) 重大な副作用と初期症状設定されていない(2)その他の副作用
11.2 その他の副作用
5%以上
0.1～5%未満
頻度不明
皮膚
刺激感
そ う 痒 、接 触 皮 膚 炎 、紅 皮膚灼熱感、発疹、皮膚斑、水疱剥脱、皮膚のべとつき感、蕁 麻 疹 、糜 爛 、亀 裂 、疼痛
全身障害及び投与局
適用部位 反応（出 血、不所様態
快 感 、乾 燥 、炎 症 、錯 感
覚、浮腫）
免疫系障害
過敏症
その他
尿蛋白陽性

23

◆項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧■副作用発現状況一覧
調査施設数
調査症例数
副作用発現症例数
副作用発現件数
副作用発現症例率（％）
副作用の種類
皮膚・皮膚付属器障害
紅斑
小水疱
接触（性）皮膚炎
そう痒（症）眼瞼そう痒感中枢・末梢神経系障害
皮膚刺激感
適用部位障害
投与部位刺激感■臨床検査値異常発現状況一覧
調査施設数
調査症例数
臨床検査値異常発現症例数
臨床検査値異常発現件数
臨床検査値異常発現症例率（％）
臨床検査値異常の種類
泌尿器系障害
尿蛋白陽性

17
69
10
14
14.5
副作用の種類別発現症例(件数)率（%）
4例
1(1.4%)
1(1.4%)
1(1.4%)
2（2.9%）
1（1.4%）
1例
1（1.4%）
7例
7（10.1%）

17
69
2
2
2.9
臨床検査値異常の種類別発現症例(件数)率（%）
2例
2（2.9%）

９．臨床検査結果に及ぼす影響

設定されていない
10．過量投与設定されていない
１１．適用上の注意
14. 適用上の注意
14.1 薬剤投与時の注意
14.1.1 よく振って使用すること。
14.1.2 眼科用として角膜、結膜に使用しないこと。
14.1.3 著しい糜爛面には使用しないこと。
12．その他の注意(1)臨床使用に基づく情報
設定されていない(2)非臨床試験に基づく情報
設定されていない24

Ⅸ．非臨床試験に関する項目
１．薬理試験
(1)薬効薬理試験（「Ⅵ. 薬効薬理に関する項目」参照）(2)安全性薬理試験 22）
ケトコナゾールの安全性薬理試験をマウス、ラット、モルモット、ウサギ、ネコ及びイヌを用いて行った。投与量は経口投与で 25〜400mg/kg、静脈内投与では 10mg/kg を主たる用量とした。
1）中枢神経系に対する作用
ケトコナゾールはマウスに 400mg/kg 経口投与した場合、有意な作用として自発運動量の減少、催眠時間の延長、体温下降及びレセルピンによる体温下降の増強を認めた。また、100mg/kg 経口投与ではレセルピンによる体温下降の増強を認めたが、25mg/kg 経口投与ではこれらの作用は認められなかった。
2)呼吸及び循環器系に対する作用
ケトコナゾールはイヌに 3mg/kg 以上を静脈内投与すると、一過性の血圧下降、後肢血流量増加及び持続性の心拍数低下が認められたが、ウサギに 100mg/kg 経口投与した場合には心拍数の低下は認められなかった。また、ノルアドレナリン等によるイヌ血圧反応に対しては 10mg/kg
静脈内投与でもほとんど影響を与えなかった。
3）末梢自律神経系に対する作用
ケトコナゾールは静脈内投与によりネコ瞬膜を用量依存的に収縮させ、またアドレナリンによる瞬膜収縮を増強した。
4）平滑筋に対する作用
ケトコナゾールは高濃度で各種摘出平滑筋の各アゴニストによる収縮を非特異的に抑制し、また各種摘出平滑筋の自動運動を抑制したが、マウス腸管移送能に対しては 400mg/kg 経口投与でも影響を与えなかった。
5）運動神経—骨格筋に対する作用
ケトコナゾールはラット摘出横隔膜標本の電気刺激による収縮を増強したが、ウサギ前脛骨標本においては 10mg/kg 静脈内投与まで前脛骨筋の収縮に対しほとんど影響を与えなかった。
6）内分泌系へ及ぼす影響
ステロイドホルモン合成抑制作用のあることが知られており、これはチトクローム P450 依存性の酵素であるコレステロール側鎖切断酵素、17α-hydroxylase、C17-20lyase、11β- hydroxylase、
18-hydroxylase の阻害に基づく もの と報 告され てい る。特に 強く抑 制され る反 応系は C1720lyase、11β-hydroxylase 等であり、動物あるいはヒトに高用量を投与すると、血中のテストステロ
ン、コルチゾールの低下、17-OH-プロゲステロンの上昇及び性ホルモンの低下に伴うフィードバック現象として黄体化ホルモンが上昇する。
7）その他
ケトコナゾールは用量依存的にラット尿量及び尿中電解質排泄量を減少させた。
(3)その他の薬理試験

該当資料なし２．毒性試験
(1)単回投与毒性試験 23)
LD50 値（mg／kg）
動物種
投与経路
マウス注 1)s.c.

雄

雌＞4,00025＞4,000（ICR 系）

p.o.
i.p.
i.v.
ラット注 1)s.c.
（Wister 系）
p.o.
i.p.
i.v.
イヌ注 2)
p.o.
（雑種）
i.v.
注 1）Litchfield and Wilcoxon 法
注 2）probit 法

1,675
3,656
120
>2,400
607
2,446
108
937
42.4

1,277
2,937
91
>2,400
374
1,474
111
＞640
56.3

(2)反復投与毒性試験
1）亜急性毒性 24）
New Zealand White ウサギの背部に損傷皮膚及び非損傷皮膚を作成し、ケトコナゾールクリー
ムを用い、適用可能な最大用量であるクリーム 2g/kg、1g/kg、0.5g/kg（ケトコナゾールとして40mg/kg、20mg/kg、10mg/kg に相当）を 28 日間塗布した。その結果死亡例は認められず、体重、摂餌量、一般状態及び皮膚に対する影響並びに一般血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査に対する影響も認められなかった。病理学的検査及び組織学的検査においても何ら影響は認められなかった。
2）慢性毒性（経口投与での試験）23）
ケトコナゾールの慢性毒性試験は、経口投与による試験が行われている。その所見としては、主として肝臓、内分泌系、消化器系に対する毒性が明らかになっている。
(3)遺伝毒性試験(4)がん原性試験

該当資料なし該当資料なし(5)生殖発生毒性試験（経口投与での試験）20）
ラットの妊娠前・妊娠初期、胎児の器官形成期、周産期・授乳期に 1 日 10、20、40、80mg/kg 経口投与したところ、40mg/kg 以上の投与群で交尾率、受胎率の低下、口蓋裂、切歯孔開存等の催奇形作用、新生児死亡等が認められた。本試験での最大無影響量は 10mg/kg と推察された。
(6)局所刺激性試験
1）皮膚一次刺激性試験 25）＜ローション＞
日本白色種雄ウサギに 2％ケトコナゾールローション 0.5mL を塗布し、24、48 及び 72 時間後に皮膚一次刺激性を検討したところ、24 時間後から「軽度の紅斑」が認められたが、この皮膚反応は 6 例中 3 例の健常皮膚及び 6 例中 2 例の損傷皮膚では適用 48 又は 72 時間後に消失した。適用部位に浮腫は認められなかった。

26

2）眼粘膜刺激性試験 26）＜ローション＞
日本白色種雄ウサギに 2％ケトコナゾールローション 0.1mL を点眼し、1、24、48、72 時間、及び 4､7､10 日後に眼粘膜に対する刺激性を検討したところ、非洗眼群及び洗眼群（点眼後 20～30 秒に微温の生理食塩液で約 1 分間洗眼）では、いずれの観察日にも眼反応は認められなかった。
3）皮膚累積刺激性試験 27）＜クリーム＞
日本白色種雄ウサギに 2％ケトコナゾールクリーム 0.5g を 1 日 1 回、28 日間塗布し皮膚刺激性を検討したところ、塗布期間を通じて 6 例全例に軽度の紅斑が認められた。塗布 4、5、7 日
目に 1 例又は 3 例に軽度の浮腫が認められた。皮膚刺激性評点は塗布 1 日目から 4 日目まで 2 以上（2.00～2.08：moderate）となったが、以降、刺激性評点は 2 未満となった。また、損
傷皮膚の損傷部あるいは損傷皮膚及び非損傷皮膚の塗布部位に出血が、1 日目に 3 例、2日目に 4 例、3 日目に 5 例、4 日目に 2 例、9 日目に 6 例、14 日目に 1 例観察された。
4）劣化品による皮膚一次刺激性試験 28）＜ローション＞
日本白色種雄ウサギに 2％ケトコナゾールローション劣化品（40℃、75％RH で 6 ヵ月間保存）
0.5mL を塗布し、皮膚一次刺激性を検討したところ、健常皮膚及び損傷皮膚には適用 24 時
間後から「軽度の紅斑」がみられたが、この皮膚反応は健常皮膚及び損傷皮膚いずれにおいても 6 例中 4 例の適用部位で適用 48 又は 72 時間後には消失した。
5）劣化品による眼粘膜刺激性試験 29）＜ローション＞
日本白色種雄ウサギに 2％ケトコナゾールローション劣化品（40℃、75％RH で 6 ヵ月間保存）
0.1mL を点眼し、1、24、48、72 時間、及び 4､7､10 日後に眼粘膜に対する刺激性を検討した
ところ、非洗眼群及び洗眼群（点眼後 20～30 秒に微温の生理食塩液で約 1 分間洗眼）では、いずれの観察日にも眼反応は認められなかった。
6）皮膚接触感作性試験 30）＜クリーム＞
雌 Hartley 系モルモットに 4％ケトコナゾールクリーム、陽性対照（2,4-dinitrochlorobenzene）、
陰性対照（無処置）により感作し、皮膚感作性を検討した。ケトコナゾールクリーム群では、誘発 24 時間後に軽度の紅斑が 10 例中 4 例に認められ、48 時間では軽度の紅斑が 1 例に認められた。陰性対照群では 24 及び 48 時間後に 10 例中 2 例に軽度の紅斑が認められた。
両群間の皮膚反応の出現頻度に有意な差は認められなかった（Wilcoxon 順位和検定法）。
(7)その他の特殊毒性

該当資料なし27

Ⅹ．管理的事項に関する項目
１．規制区分(1)製剤
該当しない（処方箋医薬品以外の医薬品である）。
(2)有効成分
該当しない
２．有効期間2年
３．包装状態での貯法
室温保存
４．取り扱い上の注意
20. 取扱い上の注意
小児の手の届かない所に保管すること。
５．患者向け資材
資材種類
RMP
患者向け医薬品ガイド
くすりのしおり
その他の資材

提供内容
該当しない
該当しない
あり
脂漏性皮膚炎指導箋
患者向け使用法指導箋（包装封入）
https://www.iwakiseiyaku.co.jp/guidance_for_patients.html

６．同一成分・同効薬(1)同一有効成分
ニゾラール®クリーム 2%(2)同効薬テルビナフィン、ビホナゾール、ラノコナゾール、ブテナフィン、ネチコナゾール等
７．国際誕生年月日

2003年3月12日
８．製造販売承認年月日及び承認番号、薬価基準収載年月日、販売開始年月日
製造販売承認年月日
承認番号
薬価基準収載年月日
販売開始年月日2003 年 3 月 12 日
21500AMZ00206000
2003 年 7 月 4 日
2003 年 7 月 14 日
2022 年 4 月よりヤンセンファーマ株式会社より岩城製薬株式会社へ承継された。
９．効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容
該当しない
10．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容
該当しない
１１．再審査期間該当しない28

１２．投薬期間制限に関する情報
平成 18 年 3 月 6 日付の厚生労働省告示第 107 号「投与期間に上限が設けられている医薬品」に該当しない。
１３．各種コード

コード

種別
厚生労働省薬価基準収載医薬品コード
個別医薬品コード（YJ コード）
レセプト電算処理システムコード
HOT 番号(9 桁)
GS1 コード（調剤包装単位コード）
GS1 コード（販売包装単位コード）

2655709Q1025
2655709Q1025
620000385
115645402(01)04987020018962(01)14987020018952

１４．保険給付上の注意
該当しない

29

ⅩⅠ．文献１．引用文献1)五十嵐敦之,他：臨床医薬.2003；19,355-369
2)小林孝志,他：薬理と治療.1991；19,1857-1861
3)（社内資料）ニゾラールローション 2%：ヒトにおけるクローズドパッチテスト及び光パッチテスト
4)ＫＣＺクリーム研究班：基礎と臨床.1991；25,2853-2860
5)ＫＣＺクリーム脂漏性皮膚炎研究班：臨床医薬.1994；10,1291-1309
6)HayakawaR,etal.：EnvironDermatol.1994；1,141-146
7)工藤和浩，他：西日本皮膚科.1995；57,566-571
8)VandenBosscheH,etal.：BrJClinPract.1990；44（Suppl.71）,41-46
9)VanCutsemJ,etal.：AmJMed.1983；74（1B）,9-15（PMID：6295158）
10)ShadomyS，etal.：JMedVetMycol.1984；22,7-15
11)VanGervenF，etal.：Mycoses.1995；38,389-393（PMID：8569815）
12)(社内資料)モルモット実験的白癬、カンジダ症モデルを用いた薬効薬理試験
13)（社内資料）角田英信,他：モルモット実験的白癬モデルを用いた薬効薬理試験
14)(社内資料)角田英信,他：モルモット実験的カンジタ症モデルを用いた薬効薬理試験
15)YoshimuraT，etal.：JDermatolTreat.1995；6,113-116
16)(社内資料)モルモット実験的白癬モデルを用いた抗真菌作用の持続性試験
17)CauwenberghG，etal.：AdvancesinTherapy.1987；4,219-224
18)（社内資料)ニゾラールローション 2%：モルモットを用いたケトコナゾールローション剤の皮膚薬物動態試験19)飯田夕，他：感染症学雑誌.1986；60，189-194（PMID:3090171）
20)西川智,他：基礎と臨床.1984；18,1433-1448
21)KCZ クリーム研究班：基礎と臨床.1991；25,4609-4625
22)中村譲治，他：JpnJAntibiotics.1982；35,1629-1648（PMID：6290709）
23)西川智，他：基礎と臨床.1984；18,1401-1425
24)（社内資料）NewZealandWhite ウサギにおける経皮亜慢性毒性試験 試験 No.2310
25)（社内資料）ニゾラールローション 2%：皮膚一次刺激性試験
26)（社内資料）ニゾラールローション 2%：眼粘膜刺激性試験
27)（社内資料）ketoconazole クリームのウサギにおける 28 日間皮膚刺激性試験
28)（社内資料）ニゾラールローション 2%：劣化品による皮膚一次刺激性試験
29)（社内資料）ニゾラールローション 2%：劣化品による眼粘膜刺激性試験
30)（社内資料）ketoconazole クリームのモルモットにおける皮膚接触感作試験
２．その他の参考文献
該当資料なしⅩⅡ．参考資料
１．主な外国での発売状況
ケトコナゾールは局所及び婦人科領域での使用が世界 117 ヵ国で承認されている（2020 年 5 月現在）。外国においては、外用剤としてクリーム、乳濁剤、軟膏、シャンプーが、婦人科用製剤として膣坐剤が承認されている。
２．海外における臨床支援情報
該当資料なし30

ⅩⅢ．備考１．調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報
(1)粉砕
該当しない
(2)崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性
該当しない
２．その他の関連資料
ニゾラールローション 2%をお使いの方へ （下記掲載）31