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第8回日本医薬品情報学会 学術大会 から大規模臨床試験の落とし穴、ファーマコビジランスに関する話題
2005年6月11〜12日、福井商工会議所にて、「医薬品情報とファーマコビジランス」をテーマに、第8回日本医薬品情報学会 総会・学術大会（大会長：政田幹夫・福井大学医学部教授/附属病院薬剤部長、学会会長：山崎幹夫・新潟薬科大学学長）が開催され、一般口演、シンポジウム、講演等が行われた。その中から、大規模臨床試験の結果を日常臨床に適応する場合の留意点を述べた講演と、ファーマコビジランスをテーマにしたシンポジウムの基調講演を紹介する。

大規模臨床試験と日常臨床―どこまで信じ、いかに活用するか―
住吉 徹哉

氾濫するEBM

榊原記念病院 副病院長

方が実薬の違反群より死亡率が低

こうした現象を交絡（confounding）

Evidence-based medicine（EBM）かった。世に出た論文は通常、いという。最初に、臨床試験で比較の重要性が強調され始めた20年ほずれの群に割り付けられた人もする患者群の背景に差がないか確

ど前に比べ、現在では大規模臨床「薬をきちんと服用している」こと認しないと、誤った結果を導くこ試験の数が桁違いに増えている。

を前提とし、人間の自然治癒力やとになる。

そこで、虚血性心疾患に使われる心理的効果は排除して真の薬効を薬を俎上にのせて吟味したい。

調べようとするものだが、この報● エンドポイントの内容に注目する

告は受療態度が薬効に影響を及ぼ

イギリスで行われたIONA試験

臨床研究の評価では、内部妥当性（internal validity）、外部妥当性す興味深い例だと思う。

（Impact of Nicorandil in Angina 、（external validity）を吟味する。い日本循環器学会などが中心とし2002年）は、安定狭心症患者約5,000

わば前者は研究の結果そのものがて作成したガイドラインで、「状態例をニコランジル投与群とプラセ正しいか、後者は結果が正しいとの落ち着いている心筋梗塞慢性期

ボ投与群に割り付けて行われ、実してそれが自分の患者の診療に役の患者に対する硝酸薬の漫然とし薬投与群の方が予後が良いとの結立つかを問うものだ。

た投与」はクラスⅢ（手技・治療果を得た。
「冠動脈疾患による死亡」、が有効・有用でなく、時に有害で「心筋梗塞の発症」という ハード

内部妥当性の検証ある可能性がある。あるいは有害な● 隠された 交絡 に気をつけるとの見解が広く一致している）とる予定外入院」という ソフトな

米国医師会雑誌（ JAMA ）に発表されている。その根拠のうち日本

エンドポイントを加えた複合エンされたBHAT試験（β-blocker Heartの論文を見ると、硝酸薬を処方さドポイントで判定した結果で、 ハ

Attack Trial、1982年［論文発表年れた患者は処方されていない患者

ードな以下同］）は、心筋梗塞の再発予防に比べ、心血管イベント発生率が2は両群で差がない。

に対するプロプラノロールの効果倍とある。

エンドポイントに「胸痛によエンドポイントについて大規模臨床試験の結果を目の前

しかし、硝酸薬を処方された患の患者に適用するためには、有意者の詳細を見ると、対照群より平差の出たイベントは何かを確認し『BHAT試験
その8年後 Lancet に、均年齢が高く、病変の数や再発経ないと、「すべて改善した」というにおける服薬状況と死亡率』

験の数も多い。その後、行われた誤解を生む。

（Horowitz、1990年）と題する論文

プロスペクティブ研究でも一見同が発表された。実薬、プラセボと様の結果が出たが、年齢その他の外部妥当性の検証も75％以上服薬した人を服薬励行因子を補正したところ、両群の心● 数字のひとり歩きに注意する群、75％未満の人を服薬違反群と血管イベント発生率に差がないこしたところ、プラセボの励行群のとがわかった。

を検証したプラセボ対照二重盲検多施設ランダム化試験である。

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スコットランドで行われたWOS試験（West of Scotland Coronary

TOPICSPrevention Study）は、冠動脈疾患集積し、全体としての結論を導く行再建手術を強く勧める」と結論のない人にプラバスタチンを投与手法で、エビデンスのレベルとしづけた。ところが細かくみると、75して、心筋梗塞の発症や冠動脈疾ては、非常に高いとされている。

歳未満の比較的若い層、男性、心患による死亡がどのくらい減るか、利点は、対象数が増えるので検筋梗塞再発例では、確かに手術し一次予防効果を検討したものだが、出力が高まること、類似の研究のた方が予後が良いが、75歳以上のNew England Journal of Medicine に発表された論文（1995年）のサマリーでは、投与群は対照群に比べ死亡率が32％低下した、とある。
こうした場合、論文サマリーに記載されているのは相対リスク減少（RRR）であることが多い〈表2〉。
しかし、演者は治療必要数（NNT）が現実の感覚に近いのではないかと思う。
例えば、イタリアでアスピリンによる心血管イベントの一次予防効果を検討したPPP試験（PrimaryPrevention Project Study、2001年）の結果は、絶対リスク減少（ARR）が0.6％、RRRが43％、NNTが167人である。これを「1人の心血管死を予防するのに167人の服薬が必要である」と言えば、臨床の感覚に近い。
数字のひとり歩きに注意し、治療効果をどの指標で表しているのか、必ず確認する必要がある。

統合により再現性を検証できるこ

高齢者、女性、心筋梗塞初発例でとである。一方、注意すべき点は、は差がなかった。

個々の論文の対象の質や試験デザ

演者は、大規模臨床試験を目のインが異なると結論の方向が違う前の患者に適用するかどうか考え一部の論文の影響で全体の解析結る場合には、全体の結果よりサブ果が左右される場合があること、グループ間の比較の方が参考にな不都合な結果の研究は論文化されると考えている。
また、米国で病気を複数もった患ず解析対象に含まれないこと（publication bias）などである。

者にバルーンと冠動脈バイパス手術のどちらが適しているかを検討する● 層別解析の方がEAST 試 験 （ Emory Angioplasty

目の前の患者に役立つSurgery Trial）が行われた（1997

米国で、急性心筋梗塞発症後36時年）が、両群で、死亡率、心筋梗間以内の心原性ショック患者302例

塞発症率、狭心症残存率に差はなを、心臓バイパス手術（血行再建手かった。この研究者はさらに、ラ術）またはカテコラミンなどの薬物

ンダム化過程で、医師の判断によ治療に無作為に割り付けたSHOCK

り無作為割り付けでなくいずれか

試 験 （ Should We Emergentlyが適切と思われ除外した症例、本Revascularize Occluded Coronaries

人の希望で除外した症例も、追跡for Cardiogenic Shock Trial、 1999した。その結果、無作為割り付け年）では、30日死亡率には両群で群全体より、医師の判断で治療法有意差がみられなかったが、6か月を決めた群全体の方が、予後が良死亡率は手術群の方が有意に低かかった。臨床に携わる者にとってったことから、著者は「早期の血は、納得できる結果である。

● メタアナリシスにも問題が多い
1995年、米国の臨床疫学者 CurtFurburg が「中〜高用量のジヒドロピリジン系短時間作用型Ca拮抗薬（ニフェジピン）を服用すると、

表2

例：対照群（プラセボ投与群）では100人中10人死亡したが（死亡率10％［0.1］）、実薬投与群の死亡は100人中5人（死亡率5％［0.05］）だった場合●

絶対リスク減少●

相対リスク減少●

治療必要数かえって総死亡率を上げる」として、論争の引き金を引いた。2000年のヨーロッパ心臓学会では、「長時間作用型Ca拮抗薬でも、他の降圧薬より成績が劣る」として、さらなる論争を巻き起こした。その根拠となったのは、16件の論文のメ

表3

タアナリシスだが、個々の報告を見ると、対象が急性心筋梗塞の論文もあればそうでない冠動脈疾患のものもあり、追跡期間もまちまちであった。
メタアナリシスとは、あるテーマに関し、これまでの研究結果を

治療効果の指標

absolute risk reduction（ARR）
0.1− 0.05＝0.05（5％）

relative risk reduction（RRR）（0.1−0.05）/0.1＝0.5（50％）
number needed to treat（NNT）
1/ARR＝1/0.05＝20（人）

大規模臨床試験の日常臨床への応用
大規模臨床試験ある治療法の効果を多数例で平均的に検討● 患者の個体差や病態の差は無視する立場● 結論がいつも全症例に適用できるという確認ではない●

日常臨床への応用試験の結果は知識として知っておく 全体の結論だけでなく対象や結果をきめ細かく読む● 治療の方向性を示す指標として利用する● 個々の患者への適用は個体差を考慮して判断する●

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TOPICS

EBM提唱者による再定義のと考える。提唱者であるSackett

EBMは、大規模臨床試験だけでも、最近この点に鑑み、EBMを臨床に携わる医療関係者は、ぜひなく、医療関係者の臨床における「最善のエビデンスを臨床経験、患大規模臨床試験の結果を、鵜呑み専門的技術との両者で形づくるも者の価値観と統合すること」と再せずに自ら吟味していただきたい。

定義している。

医薬品情報とファーマコビジランス
平山 佳伸

全員参加の安全対策を査の充実、を考えている。

厚生労働省医薬食品局 安全対策課長

くもので、国立成育医療センター

平成14年4月の薬事法等改正は、①の「重篤副作用疾患」のうち今年4月をもってすべての項目が施

例えば、間質性肺炎は 220 成分、行された。学術大会初日の午後、

TEN・SJSは230成分の添付文書に③は、一般の患者が理解できる約2時間半にわたるシンポジウム記載されている。こうした副作用言葉で薬の全体像がわかる説明文「医薬品情報とファーマコビジランを個々の薬の側から捉えると情報書の作成を考えており、ガイドラス」の冒頭、平山氏は、基調講演の範囲が限られるため、疾患の方インを近々公表予定である。

を行い、薬事法改正の最大の柱でから色々なデータを眺める作業を④は、今後予測されるリスクにある市販後安全対策の強化につい進め、その結果をマニュアルとし応じた調査体制の強化を図る必要て概説するとともに、今後への展て公表する予定である。その中にがあるだろう。また、現在は調剤望を述べた。

含まれる診断・治療の部分は医師薬局が市販直後調査の対象から外

市販後安全対策は、今回の改正の副作用対応能力に、初期症状やれ情報が伝わりにくい状況だが、で、規制当局の体制強化（医薬品発生までの期間は服薬指導や患者外来の薬の半分以上が扱われてい医療機器総合機構の創設、収集情自身による早期発見に役立つだろ

ることを考えると、副作用を含む報の拡大）、企業の体制強化（製造う。また、製薬企業であれば、類情報提供の方法を検討していかね業から製造販売業へ）、情報公開

薬の副作用から自社の薬で発生すばならない。

（副作用報告、感染症定期報告などる可能性を予測して対応する、あ行政としては今後、医療現場との公開）といった異なる側面からるいは構造活性相関から新薬の開の連携を強化し、現場に役立つ情強化が図られた。

発時の参考にする、といった活か報の作成と提供を進める。行政、し方があるのではないかと思う。

医療現場、製薬企業がそれぞれ役作用が発生してから対応する「事②は、服薬に関する相談を受け割分担し、全体として日本の安全後対応型」から、発生の可能性がた妊婦のフォローアップを行い、対策のレベルを上げていきたい。

ある薬・患者について対応する

服薬と出産時の情報を蓄積してい【取材・文責安全対策の方向性としては、副から始め、協力病院のネットワークを全国に広げていく。

本誌編集部

本島玲子】

「予測対応型」を経て、今後は発生リスクの高い患者などでの「予防対応型」を目指す。

図

安全対策の方向性

副作用発生

今回の薬事法改正で、安全対策のサイクルの前半部分を充実強化

副作用発見した〈図〉。今後の重点課題は、医早期発見
高リスク患者の注意体制整備

療現場の対応能力の向上で、具体的には、副作用の発見機会や収集情報情報提供の質を向上させていく必要がある。

各層にわかりやすく役立つ情報をそのため、当面の対応として、電子化
拠点医療機関ネットワーク①「重篤副作用疾患別適正対応マニュアル」の作成、②「妊婦とクスリ情報センター」の設置、③服薬指導の充実（患者用説明文書のガイドライン作成）、④市販直後調
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情報収集
効率化
複線化
量・質の向上対応措置決定データ分析

迅速化
的確性の向上早期発見・予防対応・
リスク因子の発見
データマイニング