J Cardiol 2003 Jan; 41（1）: 21 – 27

び漫性左室肥大から拡張相へと進展したミトコンドリア DNA
A3243G 点変異を伴う心筋症の 1 例

Cardiomyopathy Showing Progression From Diffuse Left Ventricular
Hypertrophy to Dilated Phase
Associated With Mitochondrial DNA
Point Mutation A3243G : A Case
ReportNaoki OHMOTO, MD＊1

大本直樹＊ 1

藤原慶正

Yoshimasa FUJIWARA, MD

鬼 平

聡

Satoshi KIBIRA, MD
Masao

KOBAYASHI, MD＊2

崇Takashi

SAITO, MD, FJCC

傅Mamoru

MIURA, MD, FJCC

小林政雄

斉 藤三 浦＊2Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
A 44-year-old man was admitted to our hospital because of congestive heart failure. He had various
symptoms caused by insulin-dependent diabetes mellitus, sensorineural deafness, Wolff-Parkinson-White
syndrome and cardiomyopathy associated with mitochondrial DNA point mutation A3243G.
Echocardiography had showed symmetrical hypertrophy of the left ventricular wall and normal cardiac
function（ejection fraction 55%）
at age 32 years. However, echocardiography showed cardiac transformation, consisting of posterior wall thinning and significantly reduced cardiac function（ejection fraction11%）, at age 44 years. Electrocardiography showed lowered R-wave in the chest leads and QRS widening.
Both lactic acid and pyruvate serum levels were increased. Mitochondrial respiratory enzyme analysis in
gastrocnemius muscle tissue indicated a partial deficiency of rotenone-sensitive NADH cytochrome C（30 mg/day）. He
reductase. He was discharged from our hospital, and medically treated with coenzyme Q10
had no progression of cardiomyopathy or congestive heart failure. However, he suddenly died of lactic acidosis at age 47 years.
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────J Cardiol 2003 Jan ; 41（1）: 21−27

Key Words
Cardiomyopathies, other mitochondrial
Diabetes mellitus insulin-dependentDrug administration coenzyme Q10
Gene expression
Enzymes rotenone-sensitive NADH cytochrome C reductase

はじめに称されるが，近年では糖尿病，難聴，心筋症などの合併例が報告され，それらの発症にミトコンドリアにおミトコンドリア DNA（mitochondrial deoxyribonucleic

けるエネルギー産生障害の関与が推定されている．今a c i d : m t D N A ）， A 3 2 4 3 G 点 変 異 は m i t o c h o n d r i a l

回我々はインスリン依存型糖尿病（insulin-dependentencephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodediabetes mellitus : IDDM），感音性難聴，乳酸アシドー（MELAS）症例で多く認められ，MELAS mutation ともシス，Wolff-Parkinson-White（WPW）症候群を合併し，──────────────────────────────────────────────
1
秋田大学医学部 内科学第二 : 〒 010−8543 秋田県秋田市本道 1−1−1 ; ＊（現）
比内町立扇田病院 内科 : 〒 018−5701 秋田県
北秋田郡比内町扇田字本道端 7−1 ; ＊ 2 秋田大学 保健管理センター，秋田
1
Department of Internal
The Second Department of Internal Medicine, Akita University School of Medicine, Akita ; ＊（present）＊2Medicine, Hinai Municipal Ougita Hospital, Akita ; Health Administration Center, Akita University, Akita
Address for correspondence : OHMOTO N, MD, Department of Internal Medicine, Hinai Municipal Ougita Hospital, Hondoubata 7−
1, Hinai, Kitaakita-gun, Akita 018−5701
Manuscript received April 30, 2002 ; revised October 8, 2002 ; accepted October 25, 2002

21

22

大本・藤原・鬼平 ほか

Fig. 1 Chest roentgenograms on admission（left）
showing bilateral pleural effusion and marked cardiomegaly, and in the recovery stage（right）
showing disappearance of cardiomegaly andpleural effusion

び漫性左室肥大から拡張相へと進展したミトコンドリ

入院時現症 : 身長 162.0 cm，体重 52.0 kg（平常時よりア心筋症例を経験した．

症性増悪と診断され，当科に紹介入院となった．

例症例

主訴 : 呼吸困難，起坐呼吸，浮腫．

44 歳，男性，無職

8 kg 増），体温 36.0 °C，血圧 110/78 mmHg，脈拍 84/min，意識明瞭なるも苦悶状の顔貌．頸静脈怒張あり．心音異常なし．肺野に副雑音を聴取せず，肝脾は触知しなかった．両下腿から足背に中等度の浮腫を認めた．

家族歴 : 母はインスリン非依存型糖尿病（non-insulin

血液検査成績 : 末梢血は白血球数 8,200/μl，赤血球

dependent diabetes mellitus : NIDDM）があり，69 歳時に数 480 × 10 4 /μl と正常．血液生化学検査ではγ-GTP

胃癌で死亡した．母の姉には脳卒中の既往がある．姉

52 U/l，LDH 577 U/l，C 反応性蛋白 1.8 mg/dl と軽度上とその子供は健康である．本人は未婚で子供はない．

昇を認めた．食欲不振から低血糖発作が頻発していた

既往歴 : 1973 年（20 歳時）に初めて糖尿病を指摘さが，ヘモグロビン A1c は 7.6% と高値を示し，血糖値がれ，以後 IDDM の診断で近医に通院し，インスリン自不安定であったことが推定された．血中心房性 Na 利

己注射療法を施行していたが，ヘモグロビン A1c で 8%尿ペプチド濃度は 797 pg/dl（＜ 40）と著明な高値を示しを上回っている時期が長く，コントロール状態は良好た．安静時血中乳酸値は 18.1 mg/dl（4.0−16.0 mg/dl），でなかった．白内障による視力障害のため 1984 年に同じくピルビン酸値は 1.30 mg/dl（0.30−0.90 mg/dl）と左眼，1986 年に右眼の手術を施行した．以前から難いずれも高値を示した．抗インスリン抗体陽性，尿中聴が指摘されていたが，1992 年に補聴器の使用を開C 反応性蛋白は 7.1μg/dl と低値で，クレアチニンクリ始した．

アランスも 26.2 l/day と低値であった．

現病歴 : 1997 年 2 月に全身倦怠感，体重増加，下腿入院時胸部単純 X 線写真所見（Fig. 1−左）: 著明な心の浮腫が出現し，近医を受診した．うっ血性心不全と陰影の拡大（心胸郭比 74%）と多量の両側性胸水貯留を診断され，入院して利尿薬などの薬物療法で改善した．

認めた．

同年 4 月頃から食欲不振が出現し，インスリン過量に心電図所見 : 1994 年 5 月 18 日の心電図（Fig. 2−左）でよる低血糖発作が頻発していたが，入院加療を拒否しは心拍数 77/min，左軸偏位，PQ 間隔は 0.08 秒と短縮，自宅療養を続けていた．同年 5 月 23 日，全身の浮腫，Δ波を認め A 型 WPW 症候群の所見を認めている．そ

呼吸困難のため近医を再受診し，うっ血性心不全の急

れ に 対 し て 入 院 時 の 心 電 図（ Fig. 2−右 ）は 心 拍 数
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び漫性肥大から拡張相へ進展したミトコンドリア心筋症

23Fig. 2 Electrocardiograms taken 3 years before admission（left）
showing delta wave and PQ interval（0.08 sec）
shortening due to Wolff-Parkinson-White syndrome, and on admission（right）
showing lowered R-wave in the chest leads and QRS widening（0.12 sec）

83/min，胸部誘導で R 波は著しく減高して QRS 間隔は

純 X 線写真（Fig. 1−右）に示すように心胸郭比が低下

0.12 秒と延長し，心室内伝導障害を認めた．Δ波は不し胸水も消失した．血中心房性 Na 利尿ペプチド濃度明瞭となり，PQ 間隔は 0.10 秒と 1994 年時より若干延も 797 から 66 pg/ml へと著しく低下した．IDDM，感長したが，依然として短縮が認められている．

音性難聴，WPW 症候群などの多彩な臨床像からミト

心エコー図所見 : 1986 年 4 月 21 日に記録された心エコンドリア異常症を疑い，末梢血と腓腹筋生検組織をコー図（Fig. 3−A）では左室前壁 15 mm，後壁 15 mm と用いて mtDNA 解析を行った．結果はいずれの検体に均一な肥大を示し，左室拡張末期径 46 mm，駆出率

おいても mtDNA の polymerase chain reaction（PCR）産物55% と正常下限であった．しかし 1997 年 5 月 25 日に（294 bp）は，制限酵素 Apa1 を用いた消化により 181 bp記録された心エコー図（Fig. 3−B）では前壁 20 mm に対と 113 bp の 2 本の断片へと消化され mtDNA の A3243Gして後壁は 8 mm と菲薄化した特異な形態を示した．

点変異が存在することが確認された（Fig. 4）．同時に壁厚が減少した心室中隔から後壁にかけては無収縮で腓腹筋生検組織を用いてミトコンドリア酵素活性あり，その他の部位でも広範に壁運動の障害がみられ，（Table 1）を測定したところ，rotenone-sensitive reduced

駆出率 11% と著しい低下を示した．左室拡張末期径

nicotinamide adenine dinucleotide（NADH）cytochrome Cも 56 mm と拡大し，心臓周囲には約 400 ml と推定されreductase の活性低下が認められた．

る心膜液が貯留していた．

本例は当科を退院後，利尿薬などで心不全の管理を入院後経過 : 心不全に対しては酸素吸入，利尿薬，行いながら，一部の症例で有効との報告1,2）もある補硝酸薬などの薬物治療で病状は徐々に改善し，胸部単酵素 Q10（30 mg/day）の内服も併用した．インスリン療

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24

大本・藤原・鬼平 ほか

A

Diastole

SystoleB

Diastole

Systole21 / Ⅳ / 86

25 / Ⅴ / 97

Fig. 3 Echocardiograms taken 11 years before admission（A）showing symmetrical hypertrophy ofthe left ventricular wall and normal cardiac function, and on admission（B）
showing thinningand akinesis of the posterior wall and significantly reduced cardiac function
A : Anterior wall thickness 15 mm, posterior wall thickness 15 mm, end-diastolic diameter of left ventricular cavity 46 mm, ejection fraction 55%.
B : Anterior wall thickness 20 mm, posterior wall thickness 8 mm, end-diastolic diameter of left ventricularcavity 56 mm, ejection fraction 11%.

法も継続的に行ったが，高血糖と低血糖を反復して血糖値管理は困難を極めた．1999 年からは乳酸アシ考案

ドーシス性（非ケトン性）昏睡での入退院を繰り返してミトコンドリア異常症は主要な症候が神経筋症候でいたが，心形態には大きな変化は認められず，心不全あるためミトコンドリア脳筋症とも呼称され，1967も代償されていた．2000 年 7 月（47 歳時），乳酸アシ

年に Shy ら3）によって初めてミトコンドリア異常の存ドーシス性昏睡で入院した翌朝に，急性循環不全によ在が報告された疾患は，現在では Kearns-Sayre 症候群り急死した．

として認識されている．以後，MELAS4），MERRF5）といった症候群型の疾患群がつぎつぎに報告されたが，それらの表現型（phenotype）には多くの変異や移行がJ Cardiol 2003 Jan; 41（1）: 21 – 27

び漫性肥大から拡張相へ進展したミトコンドリア心筋症

Table 125

Mitochondrial respiratory enzyme analysis inskeletal muscle

Respiratory enzyme

Result Reference range（μmol/min/g tissue）

Cytochrome C oxidase2.93＞1.41

Succinate-cytochrome C reductase 0.89

＞0.35

Rotenone-sensitive NADH
cytochrome C reductase
NADH dehydrogenase0.44＞0.52

20.51＞14.22

NADH＝reduced nicotinamide adenine dinucleotide.

積されやすいという組織偏在性を示し6），細胞内に存在する変異した mtDNA の割合がある閾値以上になると機能障害が生じるとされている7）．つまり特定の遺伝子型（genotype）が特定の表現型と結びつくのではな
く，mtDNA 変異に伴う各組織でのエネルギー産生の低下の程度によって多彩な表現型が形作られると考えられる．
ミトコンドリア心筋症例の遺伝子型についても，
A 3 2 4 3 G を は じ め と し て C 3 0 9 3 G 8 ）， A 4 2 6 9 G 9 ），Fig. 4 Analysis pattern of the Apa1-digested mtDNA
fragments from gastrocnemius muscle biopsy
tissueA8348G10），G12192A11），T12297C12）などの点変異がつLane 1 : molecular weight marker, Lane 2 : mtDNA（polymerase chain reaction products）, Lane 3 : mtDNA（Apa1-digested）.
Two abnormal bands are seen in Lane 3, indicating thepresence of A3243G point mutation.
bp ＝ base pair ; M. W.＝ molecular weight ; mtDNA ＝mitochondrial deoxyribonucleic acid ; PCR ＝ polymerase chain reaction.

は拡張型心筋症のどちらにも類似した形態をとりうるぎつぎに報告されている．その心形態は肥大型あるいが1），肥大型から拡張相への移行を示した例の報告もある 10,13）．Momiyama ら 13）は A3243G 点変異を有し，49−54 歳の 5 年間で左室肥大を生じ，その後，急速に左室の拡大と収縮低下をきたした糖尿病症例を報告している．この症例では左室壁厚の菲薄化は認めていな
いが，Terasaki ら10）は A8348G 点変異を有し左室肥大から 26 年の経過で徐々に左室の拡大，壁厚の菲薄化，みられ，一つの疾患単位としては理解しにくい側面が収縮力の低下へと進展した 46 歳の症例を観察していあった．本例の場合も MELAS 症例の多くに認められる．

る A3243G 点変異を有し，高乳酸血症や高ピルビン酸

本例ではび漫性の左室肥大が 11 年の経過で心室中血症，乳酸アシドーシス，感音性難聴など部分的には隔から後壁の局所的に菲薄化した心形態へと変化した

MELAS に特徴的な臨床症状を呈していたが，若年発が，これは左室全体の菲薄化へ移行する過程と考える症の脳梗塞様発作やコンピューター断層撮影スキャンことができる．本例は腎障害増悪の懸念により心臓カ上の低吸収域は認められず，古典的な MELAS には分テーテル検査や心筋生検が施行できなかったため，心類できなかった．

形態変化の原因が心筋梗塞などの血管障害に起因する

このような表現型の変異はミトコンドリア遺伝子がものでなく，固有心筋の脱落によるものであると断定

核内遺伝子と異なる特徴を有することに起因していすることは不可能である．しかし，過去に胸痛などのる．ミトコンドリア異常症の細胞内 mtDNA は hetero-

既往がまったくなく，心エコー図上の壁厚菲薄化や左plasmic で心筋や中枢神経系などの分裂終了細胞に蓄室収縮異常が冠動脈の多枝支配領域にわたって広範囲

J Cardiol 2003 Jan; 41（1）: 21 – 2726

大本・藤原・鬼平 ほかに生じていることから，血管障害の可能性は低いと考

drogenase の酵素活性は低下せず，rotenone-sensitive察した．これまでにも A3243G 点変異を有する家系でNADH cytochrome C reductase のみ軽度の低下を示し

WPW 症候群などの伝導障害の合併が報告されている

た．

14）

が ，本例では病初期より A 型 WPW 症候群が認めら

ミトコンドリア異常症の治療法としては補酵素 Q10，れ，心筋障害の進行に伴って心室内伝導障害が顕在化

ジクロール酢酸，クレアチンなど直接あるいは間接的した．にミトコンドリア機能を増強するものやビタミン E な

ミトコンドリア異常に基づく糖尿病に関してはどのフリーラジカルスカベンジャーが試みられている

IDDM，slowly progressive IDDM，NIDDM のいずれのが，現在までに十分に確立されたものはない．本例に病型もとりうるが，slowly progressive IDDM の臨床型

おける補酵素 Q10（30 mg/day）通常量の有効性について

15）をとるものが多いとの報告がある ．本例は IDDM との評価は難しいが，退院後から死亡にいたる 3 年間でして加療されてきたが，発病当初は内服で管理された

心形態は大きな変化を示さず，心不全も薬物療法で代時期があり，インスリン抗体も持続陽性であったこと償されていたことから，心筋症に関してはある程度のなどから slowly progressive IDDM とも考えられる．ま有効性があった可能性がある．ただし用量の設定も含た腎不全，白内障についてはミトコンドリア異常に伴めた有効性の確立には，今後のさらなる検討が必要でう一元的なものなのか，糖尿病に続発した合併症なのある．

か結論づけられなかった．

結ミトコンドリア酵素活性については mtDNA 変異陽語性拡張型心筋症群と変異陰性拡張型心筋症群の比較に左室肥大から拡張相への移行を明らかにしえたミトおいて，陽性群で心筋の cytochrome C oxidase 活性がコンドリア心筋症例の報告は極めて少なく，ここに報著しく低下し，NADH dehydrogenase もわずかに低下告した．本例は mtDNA A3243G 点変異を有し，IDDM，16）したという報告がある ．本例の場合は骨格筋のサン

感音性難聴，WPW 症候群を合併，乳酸アシドーシス

プルではあるが，cytochrome C oxidase と NADH dehy-を反復した後に 47 歳で急死した．

要約症例はうっ血性心不全で入院した 44 歳，男性である．ミトコンドリア DNA，A3243G 点変異を有し，インスリン依存型糖尿病，感音性難聴，Wolff-Parkinson-White 症候群，心筋症などの多彩な臨床症候を伴っていた．32 歳時に記録された心エコー図では対称性左室肥大と正常下限の心機能（駆出率 55%）を示していたが，44 歳入院時には後壁側が菲薄化した心形態を示し，心機能も著しく低下（駆出率 11%）した．心電図上は胸部誘導の R 波が著しく減高して，心室内伝導障害が認められた．
血清乳酸値，ピルビン酸値はいずれも高値を示し，骨格筋組織でのミトコンドリア酵素は rotenonesensitive NADH cytochrome C reductase の活性低下が認められた．当科を退院後，補酵素 Q 10（30 mg/day）の内服を継続して心形態変化や心不全の増悪はなかったが，乳酸アシドーシス性昏睡での入退院を反復した．47 歳時に乳酸アシドーシス性昏睡で入院し，その翌朝に急性循環不全により急死した．

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