17/01/29	

本日の講演内容	

間違いだらけの脾臓腫瘤〜 『2/3ルール』の嘘 〜• 脾臓腫瘤の鑑別診断• 脾臓腫瘤の疑問
1.
2.
3.

『2/3ルール』，『ﬁfty-ﬁfty rule』とは？
良性腫瘤の血腹の割合
良性腫瘤は悪性腫瘤より大型？

• 脾臓腫瘤の治療戦略（退院させるコツ）– 手術のタイミング– 脾臓腫瘤とDIC– 脾臓腫瘤と不整脈
埼玉動物医療センター 腫瘍科 林宝謙治	

犬の脾臓腫瘤の鑑別診断	
• 悪性

脾臓腫瘤の疑問：その１• 良性– 血管肉腫
– 組織球性肉腫– 起源不明の肉腫– 線維組織球結節･GⅢ– 脂肪肉腫– リンパ腫– 転移性腫瘍 	

– 結節性過形成– 血腫– 髄外造血– 骨髄脂肪腫
– 線維組織球性結節･GⅠ，Ⅱ	Ø『2/3の法則』『ﬁfty-ﬁfty rule』
Øこの法則は本当？	

犬の脾臓腫瘤の法則	
組織学的な過去の報告

脾臓腫瘤の過去の報告（海外）	
悪性（%）

良性（%） HSAの割合（%）

n数

文献

5941	  	  	  	  	  73100Johnson	  KA,	  	  JVIM	  1989	

4357	  	  	  	  	  57500Spangler	  WL,JVIM1997	

5842	  	  	  	  	  8024WENDY	  D,Vet	  Radiol	  Ultra	  2004	

6238	  	  	  	  	  7565Mallinckrodt	  MJ,	  JAVMA,	  2011	  	5347	  	  	  	  	  74249Eberle	  N	  Tierärztliche	  Praxis	  2012	  	• 2/3ルール– 脾臓腫瘤の2/3は悪性，悪性腫瘍の2/3が血管肉腫
Johnson KA, J Vet Intern Med.1989	

• ﬁfty-ﬁfty rule– 脾臓腫瘤の50%は腫瘍，腫瘍の50％が血管肉腫	

Spangler WL, J Vet Intern Med .1997	

悪性の比率：43−62%
悪性の中のHSAの比率:57−80%	

1	

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脾臓腫瘤の過去の報告	  (国内口頭発表）	

疑問
悪性がそんなに多いかなあ？？？
この法則は米国の2次診療施設のデータ
１次診療の実状とは異なるのでは？
日米では違うのでは？

悪性%

良性%

HSA÷悪性%

n数

文献

4654

7072

関,麻酔外科
Proc	  2012	

55

4555

20

山城，動臨研Proc,2012	

4357

7730

久楽,動臨研Proc,2012	

4753

7254

原,麻酔外科
Proc	  2011	

52486656

阪口,麻酔外科
Proc	  2013	

43575765

渡邊,麻酔外科
Proc	  2010	

524857467

水野,動臨研Proc,2007	

材料および方法
犬の脾臓腫瘤185例における多施設間研究林宝謙治1)，平林美幸1)，石川勇一1)，入江充洋2)，大竹祐蔵2)，生川幹洋3)，
福田知記3)

1)埼玉動物医療センター
2)四国動物医療センター
3)三重動物医療センター

材料および方法n調査項目– 年齢,犬種, 術前の体重– 腹腔内出血の有無– 組織学的診断– 初診時の転移の有無

Ø 研究デザイン：回顧的研究
Ø 調査対象Ø 2006年1月-2013年9月に国内3施設で脾臓原発の腫瘤が発見され，摘出手術を受けた犬185例
Ø埼玉動物医療センター
Ø四国動物医療センター
Ø三重動物医療センター

統計解析
Ø 良性病変（良性）Ø 血管肉腫（HSA)Ø 血管肉腫以外の悪性腫瘍(悪性）の3群を比較Ø 腹腔内出血，初期転移率⇨χ2検定
Ø 年齢，体重⇨t検定
Ø 3群での比較 p＜0.017（ボンフェローニ法）
Ø 2群での比較 p＜0.05

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母集団の特徴Ø 年齢の中央値：11歳齢ü 良性 ：11歳齢
ü HSA ：11歳齢結 果ü 悪性 ：11.5歳齢Ø 体重の中央値：11.2kg
良性 vs HSA p＝0.016
良性 vs 悪性 p＝0.734
HSA vs 悪性 p＝0.088	

ü 良性 ： 10.6 kg
ü HSA ： 22.1 kgü 悪性 ： 10.7 kg※HSA群は，良性病変群と比較して体重が有意に重い	

母集団の特徴

腫瘤の内訳• 紹介症例の割合：23%– 良性 ：16%– HSA：37%
紹介比率は3施設とも同等！
– 悪性：33%

悪性32%(59)27%(38)
良性68%(126)
73%(105)

結節性過形成
87
血腫
16
髄外造血
11
線維組織球性結節（GⅠ,Ⅱ） 3
骨髄脂肪腫
5
脾臓梗塞
2
化膿性肉腫性脾炎1• 臨床症状の有無– 良性 ：20%– HSA：90%– 悪性 ：61%

N＝185※黄色：紹介症例を除いた場合

悪性病変の内訳
N＝59

未分化肉腫
組織球性肉腫線維組織球性結節GⅢ
脂肪肉腫
リンパ腫

934
1
1

HSA以外
31%(18)32%(12)★初期転移率HSA : 42％（17/41）
悪性 ：28%（5/18）※有意差なし(p=0.479)

HSA
69%(41)
68%(26)

考察• 本研究：良性70％，悪性30%（紹介症例：23%）• 従来の報告と逆転• 大学病院と母集団が違う！→2次診療バイアス• 1次診療では良性病変の比率が高いことを示唆※紹介症例を除いても比率に変化なし

3	

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結論	

脾臓腫瘤の疑問その２	  腹腔内出血の割合	Ø『2/3の法則』や『ﬁfty-ﬁfty rule』は，1次診療施設では必ずしも当てはまらない！

脾臓腫瘤における腹腔内出血の割合過去の報告• 血管肉腫：63­80％

脾臓腫瘤の疑問その２	
• 良性病変でそんなに出血してるだろうか？	  
• これも2次診療施設バイアスでは？	

• 良性病変：30­56%
Prymak C,JAVMA,1988	
Hammond TN,JAVMA,2008	
Aronsohn MG, JAAHA, 2009	
Mallinckrodt MJ,JAVMA,2011	

腹腔内出血の割合
犬の脾臓腫瘤185例における多施設間研究

N＝185	
良性	6% (8/126)	
73% (30/41)	

悪性	6% (1/18)	

有意差	血管肉腫	
林宝謙治1)，平林美幸1)，石川勇一1)，入江充洋2)，大竹祐蔵2)，生川幹洋3)，
福田知記3)

1)埼玉動物医療センター
2)四国動物医療センター
3)三重動物医療センター

HSA vs 良性 p＜0.001
HSA vs 悪性 p＜0.001
良性 VS 悪性 p＝1.000	

※HSAは他の2群と比較して腹腔内出血の割合が有意に高い

4	

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結論：腹腔内出血の割合• 血管肉腫は破裂しやすい！
本研究 73% vs 63〜80%• 良性病変の出血の割合は過去の報告より著しく低い
本研究 6% vs 30〜56%１次診療と2次診療の母集団の違い– いつ診断されて，いつ手術しているか

脾臓腫瘤の疑問その３	

• 血管肉腫と比較して，脾臓の良性病変は大型 ?	

Mallinckrodt MJ,JAVMA,2011	

– 2次診療施設に紹介される良性病変は重症が多い– 出血しているから紹介される	

Prymak C,JAVMA,1988	
Hammond TN,JAVMA,2008	
Aronsohn MG, JAAHA, 2009	
Mallinckrodt MJ,JAVMA,2011	

Mallinckrodt MJ,JAVMA,2011

Mallinckrodt MJ,JAVMA,2011
この研究の問題点• 良性病変の「腫瘤：脾臓体積比」および「脾臓重量：体重比」 は血管肉腫よりも有意に高い（p= 0.004, p= 0.022）

Ø「腫瘤体積：脾臓体積比」＆「脾臓重量：体重比」
Ø 術後にしか算出できず，臨床的な方法ではない
Ø 母集団のバイアス（2次診療バイアス）• 血管肉腫と比較して，脾臓の良性病変は大型Ø殆どが腹腔内出血，胃腸障害などを理由に紹介（63/65)

Ø腹腔内出血の割合Ø血管肉腫80%，その他の悪性病変20%，良性病変56％

Mallinckrodt MJ,JAVMA,2011

この論文に対する疑問	• 血腹の症例では確かに血管肉腫より良性病
変は大型の印象	  • しかし，出血していない場合は必ずしも良性が大型とは限らないのでは？	

多施設研究：185頭
腫瘤最長径の比較（出血あり）
出血あり	  最長径中央値
（㎝）
範囲

血管肉腫群
30頭

良性群
8頭

5.5

9.75

2.5-­‐15.0

6.8-­‐15.0

n＝38	p値<0.001（U検定）

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腫瘤最長径の比較（出血なし）

出血なし		  最長径中央値
（㎝） 	
範囲	

血管肉腫群	 良性群	
11頭	
118頭	

悪性群	
17頭	

4.2	

2.3	

5.1	

2.5-­‐10.0	

0.5-­‐22.0	

1.2-­‐34.0	結論：脾臓腫瘤の大きさ• 良性病変が大型とは限らない！
• おそらく臨床症状を示す良性病変は大型
良性病変は大型になるまで症状を示さない！

n＝146	

² 出血なし群における腫瘤最長径• 良性群はその他の2群と比較して腫瘤が有意に小さい

良性 vs HSA p=0.010
良性 vs 悪性 p=0.003
悪性 vs HSA p=1.000

脾臓脂肪肉腫の腫瘤の大きさ	
犬の脾臓脂肪肉腫13例
2002-2012	
Krista	  L.	  A.	  Gower,	  DVM;	  Julius	  M.	  Liptak,	  BVSc,	  MVetClinStud;	  William	  T.	  
N.	  Culp,	  DVM;	  Lina	  Bravo,	  DVM;	  Barbara	  Powers,	  DVM,	  PhD;	  Stephen	  J.	  
Withrow,	  DVM	  	  	  JAVMA	  2015	

• 13頭中，11頭で腹部エコー実施• 腫瘤の大きさ– 5-10㎝ ：２頭– 10-15㎝：３頭– 15-20㎝：３頭– >20㎝ ：３頭※偶発的発見は1頭のみ！
※約半数で貧血（7/13)

脾臓脂肪肉腫	  	脾臓の脂肪肉腫	• 悪性でも脂肪肉腫は，巨大になるまで臨床症状が発現しない事が多い？

6	

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脾臓腫瘤の治療戦略

では，実際の脾臓腫瘤の対応は？	

パターン1：腹腔内出血または消化器症などで来院• 慌てて手術しない！
– 全身状態の把握とステージング• 輸血の準備なしに手術しない！
• DICの診断，治療を行わずに手術は禁忌！
• 必ず，心臓への転移もエコーで確認• 不整脈の診断もお忘れなく1. 手術のタイミング
2. DICの対策
3. 不整脈

脾臓の血管肉腫とDIC• 血管肉腫の犬の約50%がDICを発症• 血管肉腫の犬の25%が血液凝固異常で死亡

Hammer AS, JVIM, 1991
Maruyama H, J Vet Med Sci, 2004	犬の脾臓腫瘤のDICの発生率と周術期死亡率：多施設間研究96例

DICの発生率0% (0/63)	

血管肉腫	

22% (5/23)	

悪性	10% (1/10)	

有意差	良性	林宝謙治1)，平林美幸1)，石川勇一1)，入江充洋2)，大竹祐蔵2)，生川幹洋3)，福田知記3)

1)埼玉動物医療センター
2)四国動物医療センター
3)三重動物医療センター

HSA vs 良性 p＝0.001
HSA vs 悪性 p＝0.755
良性 vs 悪性 p＝0.288	

血管肉腫は良性病変と比較して有意にDICの発生率が高い

7	

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術後2週間以内の死亡率

6項目中2項目以上の異常の割合
HSA vs 良性 p＜0.001
HSA vs 悪性 p＝0.084
良性 vs 悪性 p＝0.432	

血小板，PT, APTT, Fib, FDP, AT	

14% (9/63)	

血管肉腫	 

70% (16/23)	

悪性	 30% (３/10)	
2項目以上	

多変量解析

ロジステック回帰モデル

オッズ比 (95%CI)
0.258	  (0.031	  -­‐	  2.134)	  1.433	  (0.217	  -­‐	  9.458)	  0.677	  (0.052	  -­‐	  8.779)	  12.030	  (1.304	  -­‐	  111.019)	  1.180	  (0.182	  -­‐	  7.649)	  	  p値p=0.209
p=0.709
p=0.765
p=0.028p=0.862

Pre-DICの有無が予後因子！	

DIC治療の実際
母集団：国内の動物病院（n＝53）	
27	

15	26	

38	

46

39	

44	

20	

60%	  0%	  有意差なし	

HSA	  vs	  悪性HSA	  vs	  良性悪性 vs	  良性P＝0.987

P＝0.254

P＝1.000

獣医学領域でのDICの治療	
1. ヘパリン（低分子ヘパリン）2. 合成プロテアーゼインヒビター• メシル酸ナファモスタット（フサン）• メシル酸ガベキセート（FOY）

3. 血漿輸血
4. 全血輸血（人では重度の貧血がなければ行わない）

人医でのその他の治療	
2. 血液製剤• アンチトロンビン濃縮製剤• フィブリノゲン製剤

3. 遺伝子組み換えトロンボモジュリン製剤
4. 新規経口抗凝固薬

40%	  20%	  – HSA：17% (4/23)– 悪性 ：10% (1/10)– 良性 ： 6% (4/63)

1. トラネキサム酸（極度の線溶亢進型DICのみ）

100%	  80%	  • 全体 ：9% (9/96)

1項目以下	

周術期（術後2週間以内）の死亡率に対する予後因子

貧血
輸血
DIC
2項目以上
HSA

有意
差	良性	 (n＝96)

7	
ヘパリン	
低分子	
フサン	

14	FOY	  9	血漿	33	

• ダビガトラン（抗トロンビン）• リバーロキサバン（抗Xa）

5. 濃厚血小板輸血

全血	8	

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リバーロキサバン	
• 新規経口抗凝固薬のひとつ（Novel Oral Anti ‒ Coagulation：NOAC）• AT非依存性にXa因子を直接阻害– Xa因子はプロトロンビンをトロンビンに変換– 低分子ヘパリンはAT依存性にXaとトロンビンを阻害• トロンビンは阻害しない• 出血の副作用が少ない• 近年，犬猫でも報告

DICの凝固反応と抗凝固薬	
組織因子（TF）
サイトカイン	

リバーロキサバン	

凝固カスケード活性化	

低分子ヘパリン	

X因子	

Lang D, , Drug Metab Dispos, 2009
Weinz C, Drug Metab Dispos, 2009
Conversy B,Vet J,2013
Morassi A , J Vet Emerg Crit Care, 2016
Yang VK, J Vet Emerg Crit Care, 2016
Dixon-Jimenez , J Vet Emerg Crit Care, 2016Xa因子	

プロトロンビン	

トロンビン	

フィブリノゲン	AT	

フィブリン血栓		

リバーロキサバン	• 犬の血栓塞栓症（4頭）の報告

AT濃縮製剤• 医学領域– AT活性の低下を伴うDIC症例においてAT濃縮製剤の投与がルーチンに行われている• 獣医学領域– 0.5-1.1mg/kg SID– 出血の副作用なし• IMHAの犬（24頭）の報告– 血栓に対する予防的投与– 0.51-1.19mg/kg SID– アスピリンやクロビトグレルと比較– 出血，血栓形成に有意差なし• 健康猫への投与（6頭）– 1.25mg/cat，2.5mg/cat，5mg/catで投与– 出血などの重大な副作用なし– 投与量に依存して第Xa因子を抑制
Morassi A , J Vet Emerg Crit Care, 2016
Yang VK, J Vet Emerg Crit Care, 2016
Dixon-Jimenez , J Vet Emerg Crit Care, 2016– 獣医学領域ではAT活性が低下したDIC症例に血漿輸注が行われているが理想的な治療とは言えない– 血漿の確保も容易ではない– 犬の誘発性DICモデル35頭において人AT製剤の安全性と有効性が報告– 但し，獣医学領域でのAT製剤の臨床での報告はない
Hauptman et al. Circulatory Shock.1988	
– 埼玉動物医療センターで臨床研究中

脾臓腫瘤と不整脈
脾臓腫瘤と不整脈	

回顧的研究：犬73頭	
• 73頭中17頭（23%）でVPCが確認– 血管肉腫59頭中14頭（24%）– 血腫12頭頭中3頭– 血管腫2頭中０頭
Keyes ML,J Vet Emerg Crit Care, 1993	

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不整脈の発生率脾臓腫瘤に伴う不整脈の原因	

埼玉動物医療センター
脾臓腫瘤65例	

• DICなし63%(10/16) あり37%(6/16)– 血栓形成• 貧血	  – 心筋への酸素供給の減少	  – 心拍数の増加（心室の仕事量増加）	  – 脾臓内出血→微小血管障害性溶血性貧血• カテコラミンの遊離
ＨＳＡ（n=16）※不整脈は全てVPC※良性病変，HSA以外の悪性腫瘍には，不整脈の発生なし※HSAは良性と比較して有意に不整脈の発生が多い（p＜0.001）

脾臓腫瘤に伴う不整脈の治療	

– 循環血液量減少性ショック• 心筋への障害– 心筋壊死→血栓が関与？
– 心筋への転移（人では証明されている）	

脾臓脂肪肉腫	  裕次郎，10歳，雄，L.R	  、、	• 抗不整脈薬は，あまり効かない？	  
• DICに対する治療を優先させる	  • 重度の貧血を伴う症例では輸血	  • 脾臓摘出による原因の除去	

初診時（DIC）	

DIC治療開始翌日の心電図	

10	

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脾臓の血管肉腫（Pre-DIC）
アル：7歳齢 雌 G.R	

初診時

DIC治療→術後3日	

パターン2：偶発的な発見• 臨床症状がなく，小型，転移所見，出血およびDICの疑いがない– 1-2ヶ月後エコー再検査– 小型の定義はない（1㎝未満？）• 1㎝未満の腫瘤は直ぐに手術をすすめない
ことが多い• 拡大傾向がある場合– 手術– 細胞診まとめ	• 1次診療の現場：脾臓腫瘤は良性の比率が高い	  • 血腹の場合は，血管肉腫を第一に考える	  – より詳しくステージングが必要	  • 脾臓腫瘤のステージングには心エコーは必須	  • 周術期のDICの管理は極めて重要	  • 不整脈にも要注意	  – 抗不整脈薬よりDICの治療を優先11