J Cardiol 2004 Apr; 43（4）: 179 – 183

閉塞性動脈硬化症に基づく進行性の下肢虚血に対して 自己骨髄単核球細胞移植による血管新生治療が奏効した 1 例

Therapeutic Angiogenesis byAutologous Transplantation ofBone-Marrow Cells in a PatientWith Progressive Limb Ischemia
Due to Arteriosclerosis Obliterans:
A Case Report

長谷部秀幸

Hideyuki HASEBE, MD

長 田満

Mitsuru

OSADA, MD兒玉康史

Yasushi

KODAMA, MD

藤岡大祐

Daisuke

FUJIOKA, MD

佐野圭太

Keita

中村貴光

Takamitsu

NAKAMURA, MD

三 森徹

Tohru

MITSUMORI, MD中村和人

Kazuto

NAKAMURA, MD

橘田吉信

Yoshinobu

KITTA, MD

一木美英

YoshihideICHIKI, MD

尾畑純栄

Jyunei

OBATA, MD

川端健一

Kenichi KAWABATA, MD

柳光 章

Mitsuaki

YANAGI, MD

佐野壮一

Sohichi

SANO, MD高 野一Hajime

TAKANO, MD

梅 谷健

Ken

UMETANI, MD

久木山清貴

Kiyotaka

SANO, MDKUGIYAMA, MD, FJCC

Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
A 78-year-old woman with arteriosclerosis obliterans was admitted with complaints of progressive
ischemic change and resting pain of the left leg. She had severe ischemic limb in stage Ⅳ of the Fontaine
classification. Angiography showed total occlusion of the three main arteries with poor collateral flow at
the left crus. Autologous transplantation of bone-marrow mononuclear cell to her left leg was performed toachieve therapeutic angiogenesis. One month later, follow-up angiography showed excellent angiogenesisof collateral vessels at the left crus. Her pain was relieved and leg amputation was not necessary. Recently,
the TACT study in Japan showed the efficacy of angiogenesis by autologous bone-marrow transplantation
for peripheral artery disease. This case illustrates the efficacy of this therapy.
─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────J Cardiol 2004 Apr ; 43（4）: 179−183

Key Words
Angiogenesis

Arteriosclerosis

Transplantation bone-marrow cells──────────────────────────────────────────────
山梨大学医学部附属病院 第二内科 : 〒 409−3898 山梨県中巨摩郡玉穂町下河東 1110
The Second Department of Internal Medicine, Yamanashi University School of Medicine, Yamanashi
Address for correspondence : KUGIYAMA K, MD, FJCC, The Second Department of Internal Medicine, Yamanashi University
School of Medicine, Shimokatoh 1110, Tamaho-cho, Nakakoma-gun, Yamanashi 409−3898
Manuscript received October 20, 2003 ; revised November 25, 2003 ; accepted November 25, 2003

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長谷部・長田・兒玉 ほか

はじめに単純 X 線写真所見 : 心胸郭比は 62%，肺野に異常陰影はなく，腹部に異常ガス像は認められなかった．

骨髄細胞には心血管系構成細胞の幹細胞が含まれ，

一般検査所見 : WBC 36,730/μl，RBC 368 × 104/μl，

さらに骨髄細胞自身が強力な血管新生因子である血管Hb 11.1 g/dl，Ht 34.5%，Plt 19.8 × 104/μl，TP 7.0 g/dl，形成誘導因子（vascular endothelial growth factor : VEGF）

Alb 3.0 g/dl，ChE 152 IU/l，AST 21 IU/l，ALT 19 IU/l，

や塩基性線維芽細胞増殖因子（basic fibroblast growth

ALP 236 IU/l，γ-GTP 48 IU/l，BUN 36 mg/dl，Crfactor : bFGF）を分泌する．このことを利用し近年，我0.97 mg/dl，Na 142 mEq/l，K 3.3 mEq/l，Cl 103 mEq/l，が国においては重症末梢性血管疾患（閉塞性動脈硬化

CRP 26.9 mg/dl，Fib 750 mg/dl，FDP-DD 3.3μg/ml，症，Buerger 病）の患者に対して内皮前駆細胞を含む自RA（−），VEGF 197 pg/ml，HGF 1,732 pg/ml，bFGF

己骨髄単核球細胞の虚血骨格筋内注射による移植が行

38.6 pg/ml，検尿に異常所見はなかった．

われるようになり，有効な治療法として認識されてき入院後経過 : 入院後も下肢の虚血は日単位で進行ている．今回，同治療により明らかな臨床症状の改善し，約 2 週間で左第 2−5 趾に壊死が及んだ．下肢動脈と著明な血管新生が認められた 1 例を経験したので報造影では，左総腸骨動脈に 90% 狭窄が認められ，ま告する．

た下腿動脈 3 分枝以下が途絶し，側副血行路の発達も症

例不良であった．以上より，バイパス術による血行再建は適応外となり，自己骨髄単核球細胞移植による血管症

例

主訴 : 左下肢の安静時痛，左下肢の壊死化．

虚血および炎症・壊死化の進行を最小限に抑えるた

現病歴 : 1997 年頃より左下肢の間欠性跛行が出現めに，前医より継続して抗血小板薬，プロスタグランし，徐々に増悪してきた．2003 年 2 月中旬より左足のジン E 1 製剤の静注のほか，各種抗生物質の投与を行皮膚病変が出現し，その後チアノーゼ，冷感の増悪をうとともに，左総腸骨動脈の狭窄に対してのステントきたし安静時痛も加わり，血管内エコー法により閉塞留置術および左第 2− 5 趾壊死に対しての部分切除術性動脈硬化症（Fontaine Ⅳ度）と診断された．各種薬物を施行した．術後も左下肢の壊死化は中枢側へ進行し，療法（アルプロスタジルアルファデクス 40μg/day，ベ可及的早期に血管新生治療を行うため術前準備を進め

ラプロストナトリウム 120μg/day，シロスタゾールた．

78 歳，女性

新生治療の適応と判断した．

200 mg/day）が開始されたが，その後も左下肢虚血は2003 年 4 月 30 日，自己骨髄単核球細胞移植術を施さらに進行し，全体的に冷感が強く，左第 4 趾は黒色行した．全身麻酔下で約 500 ml の骨髄液を採取し，骨化，壊死し，疼痛のため歩行不能となった．2003 年 3

髄単核球を濃縮分離したのち（容量約 40 ml，含有単核

月 28 日，自己骨髄単核球細胞移植による血管新生治

球細胞約 2.0 × 109 個），これを虚血部左下肢骨格筋に療の適応検討を含め，精査加療目的で当科に入院と50ヵ所に分けて注入した．術後の経過は良好で，術なった．

後 5 日目より左足の温和感を自覚するようになり，安入院時現症 : 身長 150 cm，体重 60.0 kg，体温 37.7 °C，静時疼痛も軽減化傾向を呈した．また，術前に認めら

血圧は右上肢が 153/90 mmHg，右下肢が 141/72 mmHg，れた壊死部の進行は免れた．サーモグラフィー上も著左上肢が 156/83 mmHg，左下肢は疼痛が強く測定不能，明な改善を示し（Fig. 1），移植術 1 ヵ月後の下肢動脈

脈拍 93/min，心音および呼吸音は正常，意識清明．貧造影では，下腿動脈 3 分枝以下に著明な血管新生が認

血・黄疸・甲状腺腫大なし．血管雑音を聴取せず，右められ（Fig. 2），臨床症状の明らかな改善と併せて，下腹部および正中線上に虫垂炎・子宮後屈の手術瘢痕

閉塞性動脈硬化症に対する自己骨髄単核球細胞移植術あり，左第 4−5 趾は壊死化，左足背は蒼白・冷感あの成功が確認された．

り，左大腿動脈触知は微弱，膝窩動脈・後脛骨動脈・足背動脈は触知しなかった．
心電図所見 : 正常洞調律で，虚血性変化は認められず．

考察

我が国の閉塞性動脈硬化症の患者数は年々増加の傾向にある．従来より治療法の主流は薬物療法や外科的J Cardiol 2004 Apr; 43（4）: 179 – 183

閉塞性動脈硬化症の血管新生治療

Fig. 1 Thermography of the legs
Images were taken from the rear of the patient.
Left : Before therapeutic angiogenesis. Right : Two weeks after bone-marrow transplantation.

Fig. 2 Angiograms of the left leg
Left : Before therapeutic angiogenesis. Right : One month after bone-marrow transplantation.

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血行再建であったが，重症虚血肢に対しては有効な治細胞の増殖に必要不可欠である．

療法がなく，下肢切断も余儀なく行われてきた．こう本症例の場合，入院時に血管新生因子として VEGF，した重症虚血肢症例に対し，血管新生・側副血行路を肝細胞増殖因子，bFGF を測定したが，いずれも対照誘導することにより血流改善を促す血管新生療法は，群の平均値を下回っていた（自験例）．このことは本症新しい治療法として最近注目を集めている．

例の虚血肢において，末梢の側副血行の発達が乏し

これは大きく 2 つの方法に分類され，1 つが遺伝子かった原因の 1 つといえるのかもしれない．一方，移治療に基づくものであり，もう 1 つが細胞移植による植後に極めて豊富な血管新生が発現したという事実血管新生療法である．後者においては，我が国から，は，骨髄中の血管内皮前駆細胞とともに，局所におけJapan trial of Therapeutic Angiogenesis by Cell

る血管新生因子産生細胞の果たす役割も，治療を成功

Transplantation（TACT）study により極めて良好な成績させるうえでの重要な要因となっていると思われる．

が報告され，ヒト虚血肢に対する自己骨髄単核球細胞

近年，血管新生療法は，遺伝子導入を用いた方法で1）も飛躍的な進歩を遂げており，実際に VEGF 発現遺伝

本症例も TACT study と同様のプロトコルを用い，子などの注入により虚血肢に血管新生が起きることも重症虚血肢に対する血管新生に成功した．本症例の場

臨床上確かめられている5,6）．これにより，末梢血中合，細胞移植に先立ち患側総腸骨動脈の狭窄に対しての CD34 陽性細胞のみでも，十分な血管新生因子の存経皮的血管形成術（ステント留置）が施行された．これ

在下では有効な血管新生が起きることが示された．たは患肢末梢の急速な虚血・壊死化に対して，その進行だし，適切な治療遺伝子の選択や高い安全性と発現効を可能な限り抑制しようとの意図からであった．しか率を兼ね備えたベクターの開発，有効な発現量の決定しながら，血管形成術後も病状は悪化の一途を辿り，など検討していくべき課題も多く残されている．した

本手技が必ずしも合目的的であったとはいいがたい．

がって，こうした課題を解決していく中で，より侵襲

実際，虚血肢中枢血管の有意狭窄の有無にかかわらず，が少ない形での遺伝子導入による血管新生療法が期待

患肢末梢の虚血に対しての自己骨髄単核球細胞移植はされるところである．

移植の有効性が確認された ．

有効であるとする意見もあり，我々の今回のケースも示唆に富む結果であったといえる．

これに対して自己骨髄単核球細胞移植による血管新生療法は，全身麻酔を必要とし，個体への侵襲もある

既知のように，血管新生は大きく 2 つのタイプに分程度避けることはできないが，利点としては自家移植けられる．すなわち，血管内皮前駆細胞が未分化のまのため免疫系の副作用の心配はなく，また臨床応用がまその場所にたどり着き，増殖・分化することで血管容易なことが挙げられる．幸い本症例においても，を構築する（vasculogenesis）タイプと，すでに存在する78 歳という比較的高齢者ではあったが，極めて有効

血管系からの内皮細胞の増殖および遊走を基本としてな血管新生療法に成功し，TACT study の良好な成績

新しく娘血管枝が形成される（angiogenesis）タイプでを追認する形となった．今後は，効果が得られる細胞ある．細胞移植に基づく血管新生には vasculogenesis

数はどの程度なのか，どのような症例がより適していタイプが大きく関与しており，血管内皮前駆細胞が，るのか，あるいは注入部位の問題など，さらなる症例VEGF などの血管新生因子の存在下で血管内皮細胞をの積み重ねと検討が必要であると思われる．また本症形成していく2,3）．この血管内皮前駆細胞が含まれる

例の場合，虚血肢中枢側の狭窄血管に対する血管形成

CD34 陽性細胞は，通常の末梢血中には骨髄の約 1/10術を施行したが，その必要性の是非や，当施設においの 0.05% しか存在せず，このため骨髄由来単核球移植て移植術を施行するまでの術前検査期間の短縮化など

4）のほうがより有用な血管新生が期待されている ．まの個別の詳細な検討も重要であり，示唆に富んだ症例

た，VEGF をはじめとする血管新生因子は，血管内皮であったといえる．

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閉塞性動脈硬化症の血管新生治療要183約症例は 78 歳，女性で，急速に進行する左下肢チアノーゼおよび安静時痛を主訴とした閉塞性動脈硬化症（Fontaine Ⅳ度）の患者である．入院後も日単位に病状は悪化し，血管造影上，左下腿動脈3 分枝以下が途絶し，側副血行路の発達も不良であった．この症例に自己骨髄単核球細胞移植を施行し，血管新生に成功し，1 ヵ月後に明らかな臨床上の改善が認められた．最近まで重症虚血肢に対する治療法は有効なものがなく，切断も余儀なくされてきたが，我が国からの TACT study により，ヒト虚血肢に対する自己骨髄単核球細胞移植による血管新生療法の有用性が示され，この分野に注目が集まっている．今回，同治療の有効例を報告した．

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