' 訂正 とお詫び '（電子版 /PDF 版は訂正内容を反映した最新版となります）

本誌，第 12 巻第 5 号（2022 年 11 月発行）の下記におきまして，本来は敬体（です・ます調）の文体であるべきところを，常体（だ・である調）に編集して掲載しており，執筆者の意図に反した内容となっておりました．
訂正した全文を次頁に掲載しますとともに，著者および読者の皆様に深くお詫び申し上げます．
『消化器・肝臓内科』編集部
p. 547「おわりに（AIH-ALF をはじめとする難治性肝炎を診療していく若い先生方へ）」の段落すべて

Gastroenterology &12（
消化器・肝臓内科，Hepatology5）：541 - 549,
Nov.2022
2022

特集 II

12：541

急性肝不全と ACLF

自己免疫性肝炎と急性肝不全 *Key Words : autoimmune hepatitis, acute liver failure,insidious clinical onset, heterogeneity

藤 原 慶 一 **加 藤 直 也 **るが，CS の長期投与はさらに感染症の合併を助長する可能性がある．
本稿では難治性肝炎の中でも診断・治療が特はじめに急性肝不全（acute liver failure；ALF）を含む急性肝炎像を呈する自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis；AIH）は，わが国の全国調査 1）に困難な AIH-ALF について publications をもとにして述べる．

AIH-ALF の診断における問題点
急性発症する AIH-ALF 症例では，病初期にはにおいても増加してきてい抗核抗体陰性例や IgG 正常例も含まれ，AIH とる．米国急性肝不全研究グループ（US-ALF study

して非典型的であるため診断が困難である．病group；US-ALFSG）は，ALF の成因の 6.9％ が期が進行して肝再生不全に陥ると，免疫抑制療

AIH，12.0％が成因不明であり 4），成因不明のう法にも抵抗性となり，劇症化すると HBV キャリ

ち 58％は組織学的に AIH であろうと報告していア発症例に次いで予後不良で，人工肝補助を含る 5）．このように AIH は ALF の主たる成因の一めた内科的治療では救命困難な状態となり，救つであることが世界共通の認識となっている．

命率は 20％に満たない．

においても自験例

2）3）

AIH の 25～75％ は急性発症し，その一部が1999 年の AIH scoring system（revised original

ALF に進展する． その多くが亜急性の経過をcriteria）6）の提唱以来，（本来の for research pur-とり，脳症をきたした場合には非移植生存率はpose という趣旨とは異なるかもしれないが）それ20％以下と予後不良であることも世界共通の認を臨床利用することで，従来成因不明とされてい識である．

た症例の中に，AIH と診断されるものが何割か存

自己免疫性急性肝不全（AIH-ALF）に対するス

在することがわかってきた 2）3）．しかし，scoringテロイド（cor ticosteroid；CS）の効果について

system では急性発症する AIH（acute onset AIH；はさまざまな報告があるが（奏効率 20～100％），A-AIH），特に発症早期の非重症例では低スコアデータが限られているため，最近の報告においてとなるものも多い．

もその効果については明らかではないのが実情で

A-AIH の診断のための gold standard が今なおある．また，ALF 自体が免疫不全を伴うため，そ存在しないことが，AIH-ALF の診療における最大の経過中に細菌感染や真菌感染を高率に合併すの問題点である．これを克服するためには，診断* Autoimmune acute liver failure.
** Keiichi FUJIWARA, M.D., Ph.D. & Naoya KATO, M.D., Ph.D.: 千葉大学大学院消化器内科学〔0260-0856 千葉
県千葉市中央区亥鼻 1-8-1〕; Department of Gastroenterology, Graduate School of Medicine, Chiba University,
Chiba 260-0856, JAPAN消化器・肝臓内科 第 12 巻 第 5 号

12：542ACBD

図1

Acute onset AIH の臨床的特徴の前提となる「A-AIH を疑う」さらなる臨床知見観察できた非重症 A-AIH 症例を解析すると高度を収集，検証し，積み重ねていくことが重要であの肝障害が長期間持続することが確認された（図る．

1-C，D）9）．除外診断がなされたとき，ALT 高値

A-AIH の臨床的特徴が長期間持続する亜急性の経過は A-AIH を考慮する特徴の一つになりうると考えている．

AIH-ALF の前段階である非重症 A-AIH の特徴

AIH-ALF では発症前の長期経過が観察されるを知ることは AIH-ALF の特徴を知る上で必要不ことは珍しいが，図 2，3 にそのような症例を提可欠である．まず自験例について非重症 A-AIH

示する 10）．症例は 38 歳女性で C 型慢性肝炎にの発症時症状について検討してみると，無症状が対して，X 市大病院にて PEG-IFN と ribavirin の69％を占め，60％は健診での肝障害であった（図併用療法が開始された．治療前の自己免疫マー1-A）7）．このように A-AIH は発症時の自覚症状

カーは陰性で組織学的に明らかな AIH を疑う所に乏しいため，多くの症例で肝障害指摘時や黄見は認めなかった（F1A2）．RVR を得られ HCV-疸発現時を発症ポイントと判断され，実際の発症RNA 陰性を持続していた．20 週時に橋本病を発よりも遅れた時期を発症ポイントとせざるを得な症．途中 ribavirin の減量を要したため治療期間いことがわかる．それを考慮した上でも A-AIH のを延長する方針となり，その後 C 県へ転居となっ発症から診断までの平均期間は 30 日以上となるた．50 週時に肝障害を認め，その後増悪し併用ことが確認されている（図 1-B）8）．つまり潜伏性療法は中止となった．56 週時に黄疸・凝固障害に長期の経過で推移する．

を認め前医に入院，58 週時に肝性脳症を発症しまた，治療前に 4 週間以上の生化学的データを当科へ転院となった．転院時，肝性脳症 II 度，

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図212：543

発症前の長期経過が観察できた AIH-ALF 症例（経過）（Yasui, Fujiwara, et al. Dig Liver Dis 2011 改変）

PT 16％，T-BIL 12 mg/dl，抗核抗体 320 倍，IgGを測定し，上昇が認められれば IFN によって AIH2,546 mg/dl，他成因なし．画像所見にて hetero-が惹起された病態を疑い，速やかに組織学的検geneity あり．IFN により惹起された A-AIH の劇索を行うべきである．非重症の時期であれば，通症化が疑われた．ステロイド・パルス，人工肝補常の prednisolone（PSL）投与により急速に改善

助，その他集学治療を開始したが肝再生能の改するが，重症化すると PSL 抵抗性となり，劇症化善を認めず，18 病日に生体部分肝移植を施行（図した場合には内科的救命率は 20％となり，本症2）．摘出肝は画像通りで，右葉は全体が広範壊例のように内科治療開始と並行して移植準備を死，左葉は不十分な再生結節，残存肝細胞の所する必要がある．

見であった（図 3）．AIH スコアは組織所見を含めこの症例は非重症 A-AIH 発症から AIH-ALF へ17 点となった．術後は順調に回復し 65 病日に退6 週間かけて進展し，さらにその 2 週間後に劇症院となった．本症例は基礎に C 型慢性肝炎があ化した．自験例で昏睡に至った A-AIH は全例がり純粋なわが国の定義による AIH-ALF とはややALF 亜急性型か遅発性肝不全（late onset hepatic

異なるが，IFN によって A-AIH が惹起され，それfailure；LOHF）である 11）．つまり，昏睡に陥るが劇症化したと考えられ，画像的には急性肝炎，前に内科医が治療介入する余地があることが多HCV 治療前の fibrosis も F1 であったので，AIH-い．

ALF に近い病態として提示した．C 型慢性肝炎があったため発症前の長期経過を観察できたものである．

A-AIH の組織学的・画像的特徴
組織学的特徴は，ミクロでは centrilobular ne-

かつて PEG-IFN 投与時には HCV-RNA 持続陰crosis/collapse（＋plasma cell infiltration）であ性でも肝障害を生じる症例を散見したが，他成る 3）12）～15）．マクロでは heterogeneity が特徴で因の関与が否定的な場合には，抗核抗体や IgGあり，超音波や CT などの画像所見に反映され消化器・肝臓内科 第 12 巻 第 5 号

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図3

発症前の長期経過が観察できた AIH-ALF 症例（画像，組織所見）（Yasui, Fujiwara, et al. Dig Liver Dis 2011 改変）る．自験の非重症例では，画像的に heteroge-「Hepatologist が A-AIH を疑った場合 」に組

neity を認める場合には複数箇所の針生検を行織学的特徴 6）19）を検討する． ミクロ所見（cen-い，また，剖検例・移植例でも複数箇所の検討

trilobular necrosis/collapse＋/－plasma cellを行ってきた結果，組織学的に massive necrosis

infiltration）については認知されてきたが，これはの部位は単純 CT では hypoattenuation（ 超音波特異的な所見ではない．通常の診断手順とは逆では low echoic lesion）を呈することを確認しに，こうした組織像から AIH の診断がなされたた 3）9）～11）13）16）～18）．Transjugular biopsy では採取のではないかと思われる症例を見聞することがあできる部位・組織量が限定されるため，hetero-る．Hepatologist は治療のために診断を行っていgeneity を呈することが多い AIH-ALF では診断をるが，自ら組織像を読まないこともあるかもしれ誤る可能性があることに注意すべきである．まない．誤った適用が蓄積していくことで，現実のた，組織像における壊死・再生形態では，ALF 急

治療そのもの，A-AIH の本質の理解に影響を与え性型で多くみられる肝臓全体が massive necrosisてしまうことが危惧される．に陥った症例は AIH-ALF では認めなかった 11）16）．

A-AIH の診断

また 本 年，A-AIH を 含 む AIH の 組 織 判 定 基
準について欧州の International AIH Pathology
Group による見直しが行われている 20）．この論臨床的，画像的に急性肝障害であるときに必要文で議論されていることは現在の臨床を反映し十分な鑑別・除外診断を行い，その上で A-AIHているもので，賛同するところが多い 7）．今後もを疑う．1999 年の revised original criteria6）のほ

hepatopathologists と hepatologists の間の情報

かに上記に示したような，潜伏性の発症，高度肝の共有，組織の読み合わせが重要である．

障害の長期間持続，画像的な heterogeneity など

そして，Scoring system は AIH を疑う場合にが A-AIH を疑う臨床知見として参考になると考用い，simplified criteria（2008）19）ではなく，re-える．

vised original criteria（1999）6）を用いる 3）21）22）．

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図4

AIH-ALF に対するステロイド治療

AIH-ALF では IgG，抗核抗体が低値で，非典型的benefit を否定している 26）．ただ，この報告では組織像（急性肝炎）を呈することが多いため，前CS の投与法は各施設に任されており，規定され者では低スコアとなるためである．結局のとこたものではないことを知っておく必要がある．特ろ，AIH の診断は臨床・生化学・免疫・組織所に適切な時期（病早期）に投与されているかどう

見と除外診断を合わせた総合診断である．AIH-かが問題である．

ALF で出血性合併症などのため組織学的評価がこのように，AIH-ALF に対する CS 治療の効果困難な場合には，revised original criteria に前述については，最近の報告においてもコンセンサスしたような画像的 heterogeneity を組み合わせてが得られておらず 27），また最新の American Asso-

実臨床に対応することも有用であることをわれわ

ciation for the Study of Liver Diseases（AASLD）

れは提案している

ガイドラインにおいても CS 不応時の Second-line23）．

AIH-ALF の治療
AIH-ALF に対する CS 治療の効果について，AIH の第一人者である Czaja は review においてその有効性を報告し，2 週間で改善がみられなが確立していないのが実情である（図 4-A）28）．

AIH-ALF における感染症発症時期：
内科的治療から肝移植へ移行するタイミング

い場合には緊急移植が必要であることを経験則

ALF はそれ自体が免疫不全を呈し，感染症を，Ichai らは，CS はほとん合併しやすい．活動性感染症は治療に悪影響をどの AIH-ALF には無効であり，感染合併症を助与え，肝移植を困難なものとする．AIH-ALF の長するため，ただちに肝移植を行うべきとしていようにほぼ全例で CS 療法，特にステロイド・パる 25）．また US-ALFSG は 2014 年の immune-me-ルス療法が行われ，長期的に投与される場合にdiated ALF（AIH，DILI，indeterminate）についは，なお一層感染症を合併しやすくなると考えらての retrospective study において，CS の survival

れる．

から結論しているが24）消化器・肝臓内科 第 12 巻 第 5 号

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AB

図5

AIH-ALF における感染症発症までの期間（Fujiwara, et al. J Gastroenterol 2020 改変）

感染症の発症時期を知ることにより，いつら感染症発症までの期間〔Median（IQR）〕は 18.5までに CS の効果判定を行い，内科治療から肝（11～36）日，ステロイド開始から感染症発症ま移植へ移行すべきかを決定することは重要であでの期間は 17（10.5～36）日であった（図 5）．感る．新たな AASLD ガイドライン

では，acute染症合併例では，病型が進展し（非昏睡型よりもsevere AIH における CS の反応性（biochemical

昏睡型・LOHF が多い）
（P＜0.001），MELD スコresponse）の評価は 1～2 週間以内に行い，反応アが高く（P＜0.01），非移植生存率が低かった（Pがない場合には移植を考慮し，肝性脳症が生じた＜0.001）．また，ステロイド投与は感染症の増場合には緊急移植を考慮するよう提言されている

加，予後の悪化に関連しなかった（P＝1.00，P＝（図 4-A）．従来と同様に，この提言も Czaja の経0.33）29）．

28）

験則による review articles に基づくものである．

われわれはかつて自験例の AIH-ALF におけるそのため，original data に基づく知見は必要不可

感染症について報告したが，60％の症例で感染欠である．特に移植ドナーの不足が著しいわが症を合併しており，ALF 診断から感染症発症，国では，AIH-ALF 昏睡型（劇症肝炎）や LOHF とCS 投与開始から感染症発症までの期間〔Medianして入院してきた症例に対してすぐに肝移植を施（IQR）〕はそれぞれ，15（10～51）日，15（10～41）

行するのは困難であり，客観的データに基づく指日であった 11）．感染症合併率は全国例よりも高針を作成することが重要である．

く（P＝0.004），感染症発症までの期間はやや短そこでわれわれは厚労省「難治性の肝・胆道疾かった（P＝0.26，P＝0.33）． 昏睡例は，全国例

患に関する調査研究」班の急性肝不全全国調査

では 45％であったが，自験例では 75％を占めて（2010-2015）のデータを用いて，ステロイド使用おり，重症度の相違が易感染性の相違の最大の頻度が高い AIH-ALF における感染症に関する解要因と考えられた 29）．

析を行い，感染症発症時期から客観的に，適切全国症例の解析から，CS の効果判定時期（内なステロイド治療の効果判定時期，移植移行時期

科治療を継続するか移植に移行するか）は，感染について探索した 29）．

症の発症時期から勘案して，ALF の診断・CS 投

全 国 症 例 の 解 析 で，AIH-ALF の ほ ぼ 全 例

与開始からせいぜい 2 週間以内が適切と考えられ（97％）に CS が投与されたことが確認された．

たが，昏睡例では感染症発症までの期間は短縮

感染症を合併した症例は 26％で，ALF の診断かすることから，効果判定時期をそれよりも早期にGastroenterology & Hepatology Nov. 2022

12：547

設定し，CS 不応が明らかな症例に対しては判定

hepatitis」と成因に関する記載がされることは原時期までには移植を施行できているように移植準則的になく，criteria に照らし合わせた描写的な備を並行して進めることが重要である．

記述と炎症・繊維化の程度を主体とする記載がわれわれの施設では ALF に対する免疫抑制療法として，methylprednisolone によるステロイ行われます．
伝統的に肝炎を専門分野とする hepatologist

ド・パルスおよび漸減を行っている．そして，は自分で超音波検査を行い，CT 所見を読み，肝CS 投与開始から 10 日を目安にして 7～12 日くら生検を行い，プレパラートを読んで総合診断を行

いで CS の効果を判定し（PT や画像で肝再生能がい，治療方針を立ててきました．

改善傾向にあるか），内科治療を継続するか，移AIH に限らず肝炎を専門分野の一つとする場植へ移行するかの決定を行ってきた（図 4-B） ．

合には，先輩 hepatologists や hepatopathologists

全国症例での結果もこの方針に合致するものとに肝臓病理の読み方の基本を教えてもらい，プ考える．

レパラートの読み合わせを繰り返して研鑚して30）

おわりに（AIH-ALF をはじめとする難治性肝炎を診療していく若い先生方へ）
この特集は専門医を目指す入門者を対象としたものということですので，最も重要なことを最後にまとめておきます．
AIH の診断における gold standard はなく，そいくことが必要です．そうしないと acute onset
AIH のような新しい疾患の本質を知り，診断指針を作成していくときに他の hepatologists やhepatopathologists と情報を共有したり議論した
りすることができません．
内科的救命率はおおよそ，acute AIH（非重症）で 100％，acute severe AIH（AIH-ALF 非昏睡型）
で 67％，AIH-ALF 昏睡型（劇症肝炎）や LOHF での診断自体，挑戦的なものです．AIH は元来，は 20％以下であるので，acute AIH を重症化させ慢性肝炎に属するものとして認識されてきたたない，acute severe AIH を劇症化させないことがめ，急性肝炎像を呈する acute onset AIH（acute肝臓内科医の仕事です．特に長期の経過で病態AIH，acute severe AIH，AIH-ALF）は AIH としが進展する acute onset AIH では，非重症の段階て非典型的なものであり，その診断はさらにいっで診断し治療してしまうことが最も重要です．

そう挑戦的なものとなります．この 20 年ぐらい

どのような臨床経過・検査データ・画像所見の間に肝炎を専門とする多くの先生方が acute（特に超音波検査）の症例に対して，どのようなonset AIH に関する研究を行い論文を蓄積してき評価のもとに，どのような治療を行った結果，どた結果，急性肝炎の一因として認知されるようにのような経過を辿ったか，またその組織像はどうなりました．しかしながら，いまだに確定診断はであったか，を視覚的に脳裏に焼き付けておくと難しく，acute severe AIH，AIH-ALF の治療の成いう経験を積み重ねていけば，肝障害全般を診る

否は肝再生不全の程度に依存し，CS 以外の有効目も自ずと異なってくるはずです．

性が確認された治療薬はないのが実情です．
診断が難しいのは，ウイルス性肝炎のような診（本稿の内容はまだ教科書には記載されていないもの

断マーカーが現時点で存在せず，臨床・生化学・だと思いますので，専門医試験では教科書に従ってく

免疫学・組織所見さらに画像所見からなる総合ださい）

的判断，除外診断のもとに診断が成立するためであると思われます．

文

献最終的に AIH が疑われる場合には肝生検によ1）Takahashi A, Ohira H, Abe K, et al. Increasing

る組織診断が必要不可欠ですが，AIH に特異的

incidence of acute autoimmune hepatitis : a nation-な組織所見はありません（これは肝炎全般にいえwide survey in Japan. Sci Rep 2020 ; 10 : 14250.

ることで AIH に限ったことではありませんが）．

2）Fujiwara K, Yasui S, Tawada A, et al. Autoimmune

そのため病理医による病理診断で「Autoimmunefulminant liver failure in adults. Experience in a

消化器・肝臓内科 第 12 巻 第 5 号

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