＊2023年 7 月改訂（第 2 版）承継に伴う改訂

活性型VD3尋常性乾癬治療剤

2021年 2 月改訂（第 1 版）

日本薬局方

日本薬局方

貯法：室温保存有効期間：3 年

タカルシトールローション

劇薬処方箋医薬品注）

承認番号販売開始注）注意―医師等の処方箋により使用すること

本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者

3. 組成・性状3.1 組成ボンアルファハイ
ボンアルファハイ
軟膏20μg/g
ローション20μg/g
名称
日局 タカルシトール水和物
有効成分 含量
20.87μg（1g中） （タカルシトールとして20μg: 0.002%）
白色ワセリン、流動パ トコフェロール、ステラフィン、その他1成 アリルアルコール、ポ
リオキシエチレン硬化分
ヒマシ油60、モノステ
アリン酸グリセリン、
プロピレングリコー
ル、パラオキシ安息香
添加剤
酸メチル、パラオキシ
安息香酸プロピル、クエン酸ナトリウム、キサンタンガム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、その他6成分
販売名

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.2 腎機能障害患者
血清カルシウム値を上昇させる可能性がある。［8.1 参照］
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
使用が過度にならないよう注意すること。一般に生理機能が低下している。

3.2 製剤の性状

剤形
pH
色調・性状

ボンアルファハイ
軟膏20μg/g
軟膏－
白色～微黄色・無臭・軟膏

軟膏
ローション
21400AMZ00525 21800AMZ10239
2002年10月
2006年 6 月に伴い、腎機能が低下する可能性があるので、以下のような場合には、血清カルシウムや尿中カルシウム及び腎機能（クレアチニン、BUN等）の検査を定期的（使用開始2～4週後に1回、その後は医師の判断により必要に応じて適宜）に行い、これらの検査値に異常が認められた場合には使用を中止し経過を観察すること。
・‌皮 疹が広範囲にある等の理由により、本剤を1日に10g近く使用する場合や皮疹重症度が高く、皮膚のバリア機能が低下して本剤の経皮吸収が増加する可能性のある患者に使用する場合
・‌腎機能が低下している患者に使用する場合
・‌本剤との相互作用が懸念される薬剤を投与している患者に使用する場合や本剤の使用開始前にシクロスポリンによる治療が行われた患者に使用する場合［9.2、10.2、11.1.1、13.1 参照］
8.2 本剤の密封療法（ODT）における安全性は確立していない。皮膚刺激があらわれやすく、単純塗布に比べて皮膚からの吸収が助長され、全身性の副作用が発現しやすくなる可能性がある。

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

販売名

日本標準商品分類番号872691

タカルシトール軟膏

ボンアルファハイ
ローション20μg/g
ローション
7.0～8.0
白色・
乳剤性ローション

4. 効能又は効果
尋常性乾癬

6. 用法及び用量

通常1日1回適量を患部に塗布する。

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 1日の使用量は本剤として10gまでとする。ただし、他のタカルシトール水和物外用剤と併用する場合には、1日の投与量はタカルシトールとして200μgまでとする。
7.2 本剤は、通常、投与後6週目までに効果が認められているので、治療にあたっては経過を十分に観察し、症状の改善がみられない場合には、使用を中止すること。

10. 相互作用

10.2 併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等
臨床症状・措置方法 機序・危険因子
サイアザイド系利 血清カルシウム値 サイアザイド系利尿剤が上昇する可能性 尿剤は尿中カルシ［8.1 参照］がある。その場合 ウムの排泄を減少には直ちに本剤の させ、血清カルシ塗布を中止し、経 ウム値を上昇させ過を観察すること。る可能性がある。

8. 重要な基本的注意

8.1 本剤は活性型ビタミンD3製剤であり、血清カルシウム値が上昇する可能性がある。また、高カルシウム血症－1－痛、頭痛、めまい、筋肉痛、筋力低下等である。［8.1、11.1.1 参照］
13.2 処置
直ちに使用を中止すること。血清カルシウム、尿中カルシウム等の生化学的検査を行い、必要に応じて輸液等の処置を行うこと。［11.1.1 参照］

薬剤名等
臨床症状・措置方法 機序・危険因子
カルシウム含有製 血清カルシウム値 本剤は腸管でのカ剤が上昇する可能性 ルシウム吸収を促
乳 酸 カ ル シ ウ ム がある。その場合 進させる。
水和物には直ちに本剤の沈 降 炭 酸 カ ル シ 塗布を中止し、経ウム等過を観察すること。
［8.1 参照］
ビ タ ミ ン D 及 び そ 血清カルシウム値 相加作用の誘導体が上昇する可能性
ア ル フ ァ カ ル シ がある。その場合ドールには直ちに本剤のカ ル シ ト リ オ ー 塗布を中止し、経ル過を観察すること。
カルシポトリオール
マキサカルシトール等［8.1 参照］
シクロスポリン
血清カルシウム値 シクロスポリンに［8.1 参照］が上昇する可能性 よる腎機能の低下がある。その場合 により、血清カルには直ちに本剤の シウム値を上昇さ塗布を中止し、経 せる可能性がある。
過を観察すること。

14. 適用上の注意

14.1 薬剤交付時の注意
14.1.1 使用時（1）眼科用として角膜、結膜に使用しないこと。
（2）本剤に触れた手で表皮の欠損個所に触れないよう注意すること。

16. 薬物動態16.1 血中濃度
16.1.1 健康成人男子
健康成人男子に軟膏（8～24μg/g）をタカルシトールとして120、160及び200μg/日を単回及び5日間反復塗布したとき（単回18例、反復6例）、血清中の未変化体濃度はすべて定量限界注1）未満であった1）。
16.1.2 尋常性乾癬患者
尋常性乾癬患者に軟膏（20μg/g）をタカルシトールとして140及び200μg/日を28日間反復塗布したとき、7例中5例及び7例中4例で塗布後4時間に血清中に未変化体が検出されたが、いずれの投与量も塗布
後24時間で定量限界 注2）値または定量限界 注2）未満であった2）。
尋常性乾癬患者に軟膏（20μg/g）又はローション（20μg/g）をタカルシトールとして200μg/日、8日間反復塗布し、両剤の血中移行性について比較検討を行った。ローションでは、8例中1例で塗布後12時間の血清中に未変化体が検出され、軟膏では、7例中4例で塗布後4時間に、あるいは塗布後4及び12時間に検出された。なお、塗布開始日及び塗布8日目における塗布後24時間の血清中未変化体濃度はローショ
ン及び軟膏ともに定量限界注3）未満であった3）。

11. 副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1 重大な副作用
11.1.1 高カルシウム血症（頻度不明）
高カルシウム血症及び高カルシウム血症によると考えられる臨床症状（倦怠感、食欲不振等）があらわれることがある。異常が認められた場合には、使用を中止し、血清カルシウム値、尿中カルシウム値等の生化学的検査を行い、必要に応じて輸液等の処置を行うこと。［8.1、13.1、13.2 参照］
11.2 その他の副作用
頻度種類
精神神経系
皮膚

肝臓

電解質内分泌
腎臓
血液1%以上1%未満

注1）‌定量限界: タカルシトールとして血清中25pg/mL
注2）‌定量限界: タカルシトールとして血清中15pg/mL
注3）‌定量限界: タカルシトール水和物として血清中15pg/mL

頻度不明

頭痛
刺激感、そう 腫脹、色素沈痒 、 ヒ リ ヒ リ 着、接触皮膚炎感、発赤ALT上昇
AST上昇、LDH上昇、ALP上昇
尿中カルシウム 血清カルシウム上昇
上昇、血清リンの低下
intact PTH低下
尿たん白陽性、血清クレアチニン上昇
白血球の増多16.2 吸収16.2.1 本剤は、既に臨床で使用されているボンアルファ軟膏2μg/g、ボンアルファローション2μg/gの有効成分であるタカルシトール水和物のみが10倍増量された高濃度製剤であり、基剤等の処方については変更されていない。タカルシトール水和物の濃度を変えた軟膏製剤を調製し、ラットにおける吸収及び代謝について検討した結果、軟膏中のタカルシトール水和物濃度に依存的な薬物動態パラメータが得られた。
このことより、本剤の吸収以降の体内動態（分布、代謝及び排泄）は、ボンアルファ軟膏2μg/gのそれと同様であると考えられた。［16.3、16.4、16.5.3 参照］
16.2.2 ラットに主薬を 3 H標識した軟膏を経皮投与したとき、血漿中放射能濃度は塗布開始後2時間で最高値に達し、経時的に減少した4）。
また、ラットに主薬を 3 H標識した軟膏（タカルシトール水和物として2～40μg/g）を経皮投与したとき、未変化体の最高血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度・時間曲線下面積（AUC）は製剤中濃度に依存して増加した5）。

13. 過量投与13.1 症状
本剤を1日10g（タカルシトールとして200μg/日）を超えて塗布することにより高カルシウム血症があらわれる可能性がある。高カルシウム血症の主な症状は倦怠感、脱力感、食欲不振、嘔気、嘔吐、腹部膨満感、腹－2－16.3 分布
ラットに主薬を3H標識した軟膏を経皮投与（24時間塗布）したとき、投与部位の皮膚中に未変化体が高濃度に認められた。また、肝臓、小腸組織に比較的高い放射能濃度が認められた4）。［16.2.1 参照］
16.4 代謝
ラット及びイヌに3H標識したタカルシトール水和物を皮下投与、又はラットに主薬を3H標識した軟膏を経皮投与（24時間塗布）したとき、血漿中には未変化体及び4）,6）,7）。
代謝物1α,24（R）,25-（OH）
3D3が認められた3
また、ラットに主薬を H標識した軟膏（タカルシトール水和物として2～40μg/g）を経皮投与したとき、各製剤間で代謝に差異はみられなかった 5）。［16.2.1 参照］
16.5 排泄16.5.1 健康成人男子
健康成人男子に軟膏（8～24μg/g）をタカルシトールとして120、160及び200μg/日を単回及び5日間反復塗布したとき（単回18例、反復6例）、尿中の未変化体濃度はすべて定量限界注4）未満であった1）。
16.5.2 尋常性乾癬患者
尋常性乾癬患者に軟膏（20μg/g）をタカルシトールとして140及び200μg/日を28日間反復塗布したとき、尿中未変化体濃度はすべて定量限界 注5）未満であった2）。
16.5.3 非臨床試験
ラット及びイヌに3H標識したタカルシトール水和物を皮下投与したとき、それぞれ10日及び11日までに約15%は尿中に、約80%は糞中に排泄された6）,7）。
また、ラットに主薬を3H標識した軟膏を単回（24時間塗布）及び7日間反復経皮投与したとき、それぞれ単回塗布後11日及び最終塗布終了後6日までの尿糞中への排泄は約30%であり、皮下投与と同様に糞中排泄が主であった4）。［16.2.1 参照］

17.1.3 国内第Ⅲ相試験（難治性乾癬皮疹に対するローション（20μg/g）比較試験）
他の外用療法を4週間実施しても十分な効果が得られなかった尋常性乾癬の難治性皮疹あるいは、過去の治療歴、皮疹の程度等から尋常性乾癬の難治性皮疹と判断された皮疹を対象に、30施設で実施したボン
アルファハイローション20μg/gとボンアルファハ
イ軟膏20μg/gとの比較試験において、全般改善度が「かなり軽快」以上を有効とした場合の有効率はそれぞれ71.9%（41例/57例）及び73.0%（46例/63例）であり、両剤の有効性は同程度であった10）。
安全性については、ローション（20μg/g）は安全性解析対象68例中、局所性副作用は6例（8.8%）7件で認められ、その内訳は刺激感及びヒリヒリ感各2件、そう痒、発赤及び色素沈着各1件であった。一方、軟膏（20μg/g）は安全性解析対象70例中、局所性副作用は5例（7.1%）6件で認められ、その内訳はヒリヒリ感4件、そう痒及び発赤各1件であった。両剤とも局所性副作用を除く副作用及び副作用とされた臨床検査値の変動はなかった。
17.1.4 国内一般臨床試験
治療歴、皮疹の程度等から尋常性乾癬の非難治性皮疹と判断された皮疹を対象に9施設で実施したボンア
ルファハイ軟膏20μg/g一般臨床試験において、有効率は91.2%（62例/68例）であった11）。
本試験における安全性解析対象72例中、副作用は認められなかった。また、本剤との関連性が否定できない臨床検査値の異常変動は、無機リン低下1例（1.4%）1件であった。

18. 薬効薬理18.1 作用機序
表皮細胞の1α,25-（OH）2D3に特異的なたん白受容体（レセプター）を介し、皮膚における抗炎症作用、表皮細胞に対する増殖抑制作用・分化誘導作用により効果を発揮する。
18.2 皮膚における抗炎症作用
培養ヒト表皮細胞を用いた検討において、タカルシ
トールは炎症性サイトカインであるIL-8の産生を濃度依存的に抑制した 12）。TPA（12-O-テトラデカノイルフォルボール-13-アセテート）塗布により炎症を惹起したヘアレスマウス皮膚において、タカルシトールはミエロペルオキシダーゼ（MPO）活性を指標とした好中球浸潤を抑制した 13）。軟膏（タカルシトールとして20μg/g）も同様の作用を示した14）。
ヘアレスマウスにおいて、軟膏（タカルシトールとして20μg/g）は、TPA塗布により惹起される皮膚の炎症性変化を有意に改善した14）。
18.3 表皮細胞に対する増殖抑制作用マウス培養表皮細胞及び正常あるいは乾癬病巣部由来のヒト培養表皮細胞において、タカルシトールはDNA合成及び細胞増殖を抑制した15）,16）。
TPA塗布により細胞増殖を刺激したヘアレスマウス表皮において、タカルシトールは細胞増殖の指標であるオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）活性を抑制した。軟膏（タカルシトールとして20μg/g）も同様の作用を示した14）。
なお、ODC活性の抑制作用において軟膏とローションは同等であった17）。
また、乾癬患者にボンアルファ軟膏2μg/gを4週間塗布することにより、DNA合成及び細胞分裂が抑制され、S期細胞が減少し、表皮細胞の増殖が抑制された18）。

注4）‌定量限界: タカルシトールとして尿中25pg/mL
注5）‌定量限界: タカルシトールとして尿中20pg/mL

17. 臨床成績

17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第Ⅲ相試験（二重盲検左右比較試験）
ボンアルファ軟膏2μg/gを4週間投与しても十分な効果が得られなかった尋常性乾癬の難治性皮疹を対象に、34施設で実施したボンアルファ軟膏2μg/gとボンアルファハイ軟膏20μg/gの比較試験において、全般改善度が「かなり軽快」以上を有効とした場合の有効率は86.4%（51例/59例）であった8）。
本試験における安全性解析対象59例中、局所性副作用、全身性副作用及び本剤との関連性が否定できない臨床検査値の異常変動は認められなかった。
17.1.2 国内第Ⅲ相試験（ステロイド外用剤難治部位に対する臨床試験）
ステロイド外用剤を3週間投与しても十分な効果が得られなかった尋常性乾癬の難治性皮疹を対象に31施設で実施したステロイド難治部位に対する臨床試験において、有効率は88.9%（48例/54例）であった9）。
本試験における安全性解析対象80例中、局所性副作用は3例（3.8%）5件で認められ、その内訳はそう痒及び刺激感各2件、発赤1件であった。全身性副作用の発現は認められなかった。また、本剤との関連性が否定できない臨床検査値の異常変動は尿たん白陽性1例（1.3%）1件であった。
－3－3）社内報告: 薬物動態（尋常性乾癬患者）. 2005.
4）太田知裕ほか.: 薬物動態. 1990; 5（1）: 39-52.
5）社内報告: 血中濃度推移（ラット）. 2002.（2002年7月5日承認、申請資料概要ヘ.2.（1））
6）太田知裕ほか.: 薬物動態. 1990; 5（1）: 3-23.
7）太田知裕ほか.: 薬物動態. 1990; 5（1）: 63-9.
8）高濃度TV-02軟膏乾癬研究会.: 西日本皮膚科. 2002; 64（1）: 105-19.
9）高濃度TV-02軟膏乾癬研究会.: Eur J Dermatol. 2002;
12（6）: 553-7.
10）高濃度TV-02ローション乾癬研究会.: 西日本皮膚科.
2006; 68（4）: 426-44.
11）社内報告: 一般臨床試験（尋常性乾癬患者）. 2007.
12）社内報告: IL-8産生に対する作用（正常ヒト表皮細胞）.
1999.（2002年7月5日承認、申請資料概要ホ.1.（2）.1））
13）社内報告: 抗炎症作用（TPA塗布ヘアレスマウス）. 2000.
（2002年7月5日承認、申請資料概要ホ.1.（2）.1））
14）Sato H, et al.: J Dermatol. 2003; 30（7）: 510-24.
15）Matsunaga T, et al.: J Dermatol. 1990; 17（3）: 13542.
16）Matsumoto K, et al.: J Dermatol. 1990; 17（2）: 97103.
17）社内報告: 表皮細胞増殖抑制作用（TPA塗布ヘアレスマウ
ス）. 2003.
18）川原 繁ほか.: 日本皮膚科学会雑誌. 1989; 99（13）:1407-8.
19）Kobayashi T, et al.: J Dermatol. 1990; 17（11）: 7079.
20）上田恵一ほか.: 皮膚科紀要. 1989; 84（3）: 341-58.

18.4 表皮細胞に対する分化誘導作用
マウス培養表皮細胞において、タカルシトールは角化に必要な細胞内不溶性膜（コーニファイドエンベロウプ）の形成を促進し、トランスグルタミナーゼ（TGase）活性を上昇させた15）。
正常ヒト培養表皮細胞において、タカルシトールは細胞内不溶性膜の前駆たん白質インボルクリンの合成を促進した19）。
ヘアレスマウスの表皮において、軟膏（タカルシトールとして20μg/g）はTGase活性を上昇させた14）。
また、ボンアルファ軟膏2μg/gを塗布後の乾癬患者病
巣部皮膚の電子顕微鏡所見において、角質層のケラチンパターンの形成及びケラトヒヤリンを有する顆粒層の形成など角化を正常化する傾向が認められた20）。
18.5 表皮細胞の1α,25-（OH）2D3に特異的なたん白受容体（レセプター）に対する親和性
マウス及び正常ヒト表皮細胞中のレセプターに対して、タカルシトールは強い親和性を示した15）,16）。

19. 有効成分に関する理化学的知見

一般的名称
タカルシトール水和物（Tacalcitol Hydrate）
化学名（1S,3R,5Z,7E,24R）-9,10-Secocholesta5,7,10（19）-triene-1,3,24-triol monohydrate
分子式C27H44O3・H2O
分子量434.65
性 状
白色の結晶又は結晶性の粉末である。メタノール又はエタノール（99.5）に極めて溶けやすく、水にほとんど溶けない。光によって分解する。
化学構造式＊24. 文献請求先及び問い合わせ先
岩城製薬株式会社 マーケティング部 学術グループ〒103-8434 東京都中央区日本橋本町4-8-2
TEL 03-6626-6251 FAX 03-6626-6261＊26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元

融点
約100℃

20. 取扱い上の注意〈ローション〉
プラスチック容器入り包装において、外箱開封後は遮光して保存すること。

22. 包装〈ボンアルファハイ軟膏20μg/g〉
10g×1、10g×10（アルミチューブ入り）〈ボンアルファハイローション20μg/g〉
10g×1、10g×10（プラスチック容器入り）

23. 主要文献1）社内報告: 安全性確認試験（健康成人）. 2001.（2002年7月5日承認、申請資料概要ヘ.3.（1）、ヘ.3.（2）、ト.1.（2）、ト.1.（3））2）高濃度TV-02軟膏乾癬研究会.: 西日本皮膚科. 2002; 64（2）: 237-52.
－4－A30702