標的タンパク質分解誘導
2022年12月9日 R&Dミーティング注意事項
この資料に記載されている現在の計画、予想、戦略、想定に関する記述およびその他の過去の事実ではない記述は、アステラス製薬の業績等に関する将来の見通しです。これらの記述は経営陣の現在入手可能な情報に基づく見積りや想定によるものであり、既知および未知リスクと不確実な要素を含んでいます。様々な要因によって、これら将来の見通しは実際の結果と大きく異なる可能性があります。その要因としては、（i）医薬品市場における事業環境の変化および関係法規制の改正、（ii）為替レートの変動、（iii）新製品発売の遅延、（iv）新製品および既存品の販売活動において期待した成果を得られない可能性、（v）競争力のある新薬を継続的に生み出すことができない可能性、（vi）第三者による知的財産の侵害等がありますが、これらに限定されるものではありません。また、この資料に含まれている医薬品（開発中のものを含む）に関する情報は、宣伝広告、医学的アドバイスを目的としているものではありません。開発中の化合物に関する情報は、その化合物の確立された安全性や有効性を示唆するものではなく、開発中の化合物が承認を受けることや、開発中の用途で上市されることを保証するものでもありません。

2

アジェンダイントロダクションI

安川 健司
代表取締役社長CEO

標的タンパク質分解誘導におけるリーディングポジションの確立
II早川 昌彦
プロテインデグレーダー部門長

クロージングIII

志鷹 義嗣
研究担当（Chief Scientific Officer）

3

イントロダクション

安川 健司
代表取締役社長CEO新規Primary Focus 「標的タンパク質分解誘導」
確立した競争力のある技術プラットフォームから継続的にプログラムを創出するために、積極的に経営資源を投入
異常タンパク質に起因するがん

Primary Focus 「標的タンパク質分解誘導」
以下の基準を満たし、新たにPrimary Focusに選定• 科学的妥当性：
新しいモダリティであるタンパク質分解誘導剤の技術プラット
フォームを確立

標的タンパク質分解誘導• 実行可能性：
長年培ってきた低分子化合物の合成・製造ケイパビリティ、およびがん領域での開発ケイパビリティを活用• リードプログラムの同定と後続プログラムの可能性：
タンパク質分解

タンパク質分解誘導剤

ASP3082に加え、複数の後続プログラムを創出

5

本日の発表内容

6

標的タンパク質分解誘導におけるリーディングポジションの確立

Undruggable標的へのアクセスを可能とする
技術プラットフォーム

ASP3082の製品ポテンシャル

新規プログラムを継続的に創出する
ケイパビリティPrimary Focusの応用展開性

早川 昌彦
プロテインデグレーダー部門長

標的タンパク質分解誘導におけるリーディングポジションの確立

早川 昌彦
プロテインデグレーダー部門長

KEY POINTS

8

Undruggable標的へのアクセスを可能とする
技術プラットフォーム

ASP3082の製品ポテンシャル

新規プログラムを継続的に創出する
ケイパビリティPrimary Focusの応用展開性

KEY POINTS

9

Undruggable標的へのアクセスを可能とする
技術プラットフォーム

ASP3082の製品ポテンシャル

新規プログラムを継続的に創出する
ケイパビリティPrimary Focusの応用展開性

技術プラットフォーム‘Undruggable’標的

Druggable標的

10

Undruggable標的の例

Undruggable標的

活性部位
化合物

化合物

活性部位への結合や構造変化など
により、機能制御が可能

明確な活性部位がないなどの要因により、結合するだけでは十分に機能制御できない
ため、薬のターゲットになりにくいと考えられている

低分子化合物による阻害に適した活性結合部位（深いポケット）を有しているのは、疾患関連タンパク質の約20％である1

残りの約80%は、結合ポケットが浅く、undruggableとされている1

1. Verdine G.L. Harvey Lect 102:1-15 (2006)
GTP：guanosine triphosphate、KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue、NRAS：Neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene

低分子GTPase（例：KRAS、NRAS)

E3リガーゼ

転写因子（例：c-Myc、β-catenin）

足場タンパク質

アダプタータンパク質

技術プラットフォーム

タンパク質分解誘導剤は細胞内Undruggable標的へのアクセスを可能とする重要なモダリティである

11

タンパク質分解誘導剤は、生体内のタンパク質分解プロセスであるユビキチン・プロテアソーム系を利用する標識されたタンパク質は分解される。一方、タンパク質分解誘導剤は遊離し、このプロセスが繰り返される
タンパク質分解誘導剤

標的タンパク質

ユビキチン
E3

プロテアソームタンパク質分解誘導剤は、標的タンパク質バインダー、E3リガーゼバインダー、および両者を繋ぐリンカーから構成されている
ユビキチン化プロセスを触媒する
ため、標的タンパク質への強力な結合親和性を必要としない

タンパク質分解誘導剤は、標的タンパク質とE3リガーゼを隣接させ、分解するための標識となるユビキチンを、標的タンパク質に付加する

分解

技術プラットフォーム

他のモダリティに対するタンパク質分解誘導剤の利点

12
細胞外標的

細胞内標的

分子量

共有結合型薬物

中分子

核酸医薬

タンパク質医薬（例：環状ペプチド）（例：siRNA）（例：抗体）

タンパク質分解誘導剤（例：不可逆的結合型低分子化合物）

タンパク質分解誘導剤の利点

Undruggable標的へのアクセス

生体バリア透過性

特異性

深いポケットを必要としないため、最大80%のタンパク質がタンパク質分解誘導剤の標的になり得る（vs. 従来の低分子化合物）

細胞膜や血液脳関門を通過することができ、分子量の大きいモダリティよりも固形がんにおける浸透性が優れていると考えられる（vs. 抗体）

三者複合体を形成することにより、特定の標的を選択的に分解できる多機能性分子である（vs. 従来の低分子化合物）。
疾患/組織特異的なE3リガーゼを活用することで、特定の臓器で選択的に作用させることができる（vs. 環状ペプチド）siRNA：small interfering ribonucleic acid

技術プラットフォーム

タンパク質分解誘導剤の開発状況

13
IRAK4

BTK
（B細胞リンパ腫、自己免疫疾患）

KT-474

NX-2127

NX-5948（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、自己免疫疾患）
KT-413

第Ⅰ相
KT-333
血液および固形がん
標的：STAT3

第Ⅱ相
第Ⅲ相

KRAS

上市

ASP3082
標的：KRAS G12D

（がん）

DT2216
血液および固形がん
標的：BCL-xL

その他の標的FHD-609
滑膜肉腫
標的：BRD9
ARV-471

ARV-110

ARV-766

エストロゲン受容体（乳がん）AC682

アンドロゲン受容体CC-94676（前立腺がん）

参照：Békés M., Langley D.R., Crews C.M. Nat Rev Drug Discov 21:181-200 (2022)
BTK：Bruton’s tyrosine kinase、KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue、IRAK4：interleukin-1 receptor-associated kinase 4、STAT3：signal transducer and activator of transcription 3、BCL-xL：B cell lymphoma-extra large,
BRD9：bromodomain-containing protein 9

KEY POINTS

14

Undruggable標的へのアクセスを可能とする技術プラットフォーム

ASP3082の製品ポテンシャル

新規プログラムを継続的に創出する
ケイパビリティPrimary Focusの応用展開性

ASP3082

RAS遺伝子変異：主要ながん発症要因

15
KRAS-GDP（非活性型）RAF

PI3K

MEK

AKT

ERK

mTOR

PI3K経路RAS遺伝子変異は主要ながん発症要因の一つであり、KRAS、NRAS、HRASが主に関与する

KRAS-GTP（活性型）

MAPK経路RASタンパク質はシグナル伝達経路やその他の相互作用を制御す
るGTPaseである

KRAS遺伝子変異により、細胞の増殖スイッチが「on」のまま持続する

細胞増殖
KRAS遺伝子変異による制御不能な細胞増殖

KRAS変異には複数の種類が存在する

12番目のアミノ酸

野生型KRAS

G

A

G

G

V

KRAS G12C

GA

C

G

V

KRAS G12D

GA

D

G

V

「G12C」、「G12D」という表記は、12番目のアミノ酸がG（グリシン）からC（システイン）やD（アスパラギン酸）に置き換わっていることを意味する

RAS：rat sarcoma virus、KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue、NRAS：Neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene、HRAS：Harvey rat sarcoma viral oncogene、GDP：guanosine diphosphate、GTP：guanosine triphosphate、
MAPK：mitogen-activated protein kinase、RAF：rapidly accelerated fibrosarcoma、MEK：mitogen-activated protein kinase kinase、ERK：extracellular signal-regulated protein kinase、PI3K：phosphatidylinositol 3-kinase、AKT：protein Kinase B、
mTOR：mammalian target of rapamycin

ASP3082

KRAS変異は、がんのアンメットメディカルニーズの充足を目指す上で取り組むべき重要な標的である
KRAS G12C阻害剤が上市され、KRAS変異を標的とすることの妥当性が示されている

1614.1%
No approved drugs
KRAS (non-G12C)

11.6%

米国で新たに診断されたがん症例のうち、21万件（11.6%）でKRAS変異が認められた 1
G12C以外のKRAS変異については依然として大きなアンメットメディカルニーズが存在する

新規がん症例（米国、2020年）

74.2%

承認された薬剤のある標的 2

KRAS G12CPIK3CA
BRCA1/2
BRAFV600E

ERBB2
FGFR1/2/3
Other

年間の新規がん患者：180万人（米国） 3
1. Hofmann M.H. Cancer Discov 12:924-37 (2022)、2. 薬剤：FDA（米国食品医薬品局）承認済みの分子標的薬、3. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures (2020).
KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue、PIK3CA：phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha、BRCA：breast cancer gene、BRAF：v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1、ERBB2：Erb-B2 receptor tyrosine kinase 2、FGFR：fibroblast growth factor receptor

ASP3082

主要なKRAS変異のアンメットメディカルニーズ：標的としての重要性

17

最も頻度の高いKRAS変異はG12D、G12V、G12C
KRAS G12D変異* （各がん種における発生割合）

KRAS G12V変異* （各がん種における発生割合）

KRAS G12C変異* （各がん種における発生割合）

膵管腺がん21,301(37.0%)

16,254大腸がん

18,548(28.2%)(12.5%)

未分化子宮体がん659
12,503(8.5%)

4,065(1.1%)(2.7%)

1,120 (1.7%)
5,257(8.0%)

4,089(6.2%)

4,525(4.9%)

5,435(5.9%)

肺腺がん

総数（他のがん種を含む）

51,309*米国における年間新規症例数

参照：Hofmann M.H. Cancer Discov 12:924-37 (2022)
KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue

39,28912,492

18,666(13.6%)

ASP3082

KRAS G12Dは最も重要かつアプローチの困難な変異の一つである

KRASは、阻害剤が結合するポケットが浅いために機能を阻害することが難しく、新しい治療アプローチが求められている
KRAS G12Cと比較して、KRAS G12Dを阻害することはより困難である••

最近上市されたKRAS G12C阻害剤は、システイン残基を利用して不可逆的な共有結合を可能にしている

KRAS G12C変異

KRAS G12D変異

12番目のアミノ酸12番目のアミノ酸

GA

CGGV

システインへの変異：
化合物を共有結合させることが可能

ADGV

アスパラギン酸への変異：
強固な結合は困難

KRAS G12DE3G12Dを含む他のKRAS変異体にはシステイン残基がなく、結合しても簡単に遊離する

ASP3082はKRAS G12DとE3リガーゼに結合して隣接させ、ユビキチン・プロテアソーム系を介した分解を触媒する
ASP3082

KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue

18

ASP3082

ASP3082は阻害剤と比較して優れた抗腫瘍効果を示す（前臨床試験データ）

19

KRAS G12D変異を有するヒト膵臓がん細胞異種移植マウスモデル
PK-59細胞（KRAS G12D変異陽性）

KRAS
阻害剤
（経口）

がん細胞
移植

腫瘍体積（mm3）

1500
対照（溶媒）
1000

阻害剤@30 mg/kg 経口
2回/日

500

KRAS

分解誘導剤
（ASP3082）

分解誘導剤
（静脈内）

00510Days

ASP3082

KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue

15@30 mg/kg 静脈内2回/週

KEY POINTS

20

Undruggable標的へのアクセスを可能とする技術プラットフォーム

ASP3082の製品ポテンシャル

新規プログラムを継続的に創出する
ケイパビリティPrimary Focusの応用展開性

ケイパビリティ

アステラスにおけるKRAS G12Dを標的とするタンパク質分解誘導剤の研究の経緯

21

積み上げてきた独自のバインダーのアセットとケイパビリティを有効活用し、ファーストインクラスを目指す
タンパク質分解誘導剤の創出を加速
2010年代

2019年

2020年

Primary Focus候補

2021年

2022年

2020年8月

2022年1月

ASP3082を同定

IND提出 Primary Focus

KRAS変異体阻害剤の研究開始
アステラスが培ってきた低分子化合物合成のケイパビリティを活かし、独自のKRAS変異体バインダーを創出

タンパク質分解誘導剤の研究開始

タンパク質分解誘導剤の創薬を行うための、複数の技術に基づく競合優位なケイパビリティを構築

1. IND/臨床開発に向けた準備段階に入った治験薬候補
KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue、IND：治験許可申請

2020年3月

2021年1月

2022年6月

KRAS G12D
分解誘導剤の研究を開始

ASP3082を新薬候補 1に選定最初の症例への投与

ケイパビリティ

独自のバインダーと複数の技術を組み合わせることで競合優位性を確立し、Undruggable標的を制御可能なタンパク質分解誘導剤の創薬を推進

独自の標的タンパク質およびE3バインダー

標的タンパク質バインダー

E3バインダー• KRAS変異体• 複数のE3バインダー

22• 他のターゲット

課題

課題

結合
Undruggable標的に特異的に結合する化合物を創製することが技術的に困難複数の技術の組み合わせ

有効性
E3バインダー

標的タンパク質バインダーが創製できたとしても、機能の阻害が困難• 化学合成の専門家• 最先端のモデリング技術• ロボティクス

• 高効率な分子合成• AIアルゴリズム

KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue、AI：人工知能

標的タンパク質バインダー

ケイパビリティ

短期間でタンパク質分解活性を向上させ、新薬候補を創出した効率的な最適化プロセス
反発β-actin
細胞株：AsPC1
反応時間：24時間

KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue、DMSO：ジメチルスルホキシド

10倍

5-10倍(μM)

0.003

0.01

0.03

0.1

0.01

0.03

0.1

0.3

1310

タンパク質の検出

KRAS G12D

0.3

38thタンパク質分解誘導剤
ASP3082

8thタンパク質分解誘導剤
DMSO

有効濃度

0.01

0.03

0.1

0.3

1310DMSO

1stタンパク質分解誘導剤

1

反発DMSO

化合物最適化には、研究者の専門性とコンピューターによるモデリングを統合した効果の高いシステムを用い、わずか5ヶ月でASP3082を創出した

構造の微調整（リンカー、バインダー）

23

KEY POINTS

24

Undruggable標的へのアクセスを可能とする
技術プラットフォーム

ASP3082の製品ポテンシャル

新規プログラムを継続的に創出するケイパビリティ

Primary Focusの応用展開性

応用展開性タンパク質分解誘導剤の様々な疾患における可能性

25
がん

応用展開

免疫系疾患

中枢神経系

標的タンパク質バインダーを他の標的にアクセスできるように変換することで、複数の適応症や疾患領域への展開が可能になる
GTPase

機能強化

転写因子

代謝疾患

E3リガーゼE3バインダーを他のE3リガーゼにアクセスできるように変換することで、タンパク質分解誘導剤の特徴を最大限に発揮することができる

タンパク質
分解誘導剤

足場タンパク質

パートナリング

アダプター
タンパク質

多種多様な標的

血液疾患

消化器疾患

外部のケイパビリティを積極的に獲得し、社内の専門性と融合させる
多種多様な疾患
GTP：guanosine triphosphate

感染症

感覚器疾患

応用展開性

革新的なパートナーとの協働により、技術プラットフォームの展開を加速

応用展開

26

FIMECS社との提携によりRaPPIDS™技術を活用：

機能強化• 効率的なタンパク質分解誘導剤合成プラットフォーム• がん選択的E3バインダー

標的タンパク質バインダー：
Undruggableとされてきた標的に対する独自のバインダー+New partner

様々な疾患に関連する標的タンパク質

RaPPIDS：Rapid Protein Proteolysis Inducer Discovery System

標的タンパク質バインダー

E3バインダーE3バインダー：
特異性、作用持続、知財性+New partner

次世代のタンパク質分解誘導剤

応用展開性PRIMARY FOCUS 「標的タンパク質分解誘導」の今後の展開

27

1ST WAVE

2ND WAVE

3RD WAVE

変異KRASKRAS以外のがん関連標的

がん以外の標的（例：免疫関連標的）

ASP3082
pan KRAS分解誘導剤

KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue

××

次世代
タンパク質分解誘導技術

次世代
タンパク質分解誘導技術

応用展開性

パイプライン： Undruggable標的を対象とした、差別化された分解誘導剤とそのバックアップ化合物で構成
標的
タンパク質

対象疾患

ASP3082

KRAS G12D

KRAS G12D+
固形がん

ASP3082バックアップ

KRAS G12D

KRAS G12D+
固形がんpan KRAS分解誘導剤

pan KRASKRAS変異+固形がん

pan KRASバックアップ

pan KRASKRAS変異+固形がん

非開示プログラム

非開示

固形がん

提携プログラム非開示

がん

提携プログラム

非開示

がん探索プログラム

非開示

がん以外の疾患プログラム

KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue、IND：治験許可申請

ヒット
化合物同定

最適化

IND
Enabling

第Ⅰ相

マイルストン
単剤・用量漸増
パート完了：FY23

IND：FY23

28
パートナー

クロージング志鷹 義嗣
研究担当（Chief Scientific Officer）

研究組織改編の成果

30
現場での意思決定研究組織を機能別・階層型から目的別・アジャイル型へ改編

トップダウンではなく、研究室で専門家による最適かつ迅速な意思決定

カルチャー・行動の変容

Primary Focusの創出・組織成長の加速化
リードプログラムASP3082のIND（KRAS G12Dを標的として世界初）、堅牢な後続パイプライン構築に繋がり、競合優位性を確保できるタイミングでPrimary Focusに選定
戦略ステージ

加速化

実行組織

フラットな組織の中、研究者の独創的な発想や意欲的な計画が恐れなく共有され、研究方針に反映

マインドセットの変革が研究から製造・開発部門に波及し、記録的な短期間で臨床試験入りを達成

研究トップによるタイムリーな投資判断

目的別にトップレベルの研究者を配置

研究目標

Primary Focus

Primary Focus候補

推進力を強化ベンチャーユニット
がん原遺伝子変異

リサーチエンジン
プロテインデグレーダー部門

リードプログラムの創出

開発候補品の創出
複数のプログラムの創出

実行組織がベンチャーユニットからリサーチエンジンに成長・独立し、より大きく権限委譲
本Primary Focusの領域に積極的に投資し、成長モメンタムを維持して継続的にプログラムを創出

投資効果が目的別に可視化されたことで、成果に応じたタイムリーな投資強化が可能に

IND：治験許可申請、KRAS：Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue変化する医療の最先端へ