ビタミンビE の相反
反する効果－呼吸吸器疾患患を悪化ささせる γγ-tocophe
erol と緩緩和する αα-tocoph
herol－
東京理科大学
東学大学院薬薬学研究科 修士課程
程 2 年 小野野田淳人

The vvitamin E isoform
ms α-tocopherol and γ-toocopherol have op
ppositeassociaations withh spiromeetric param
he CARDIA study.
meters: thMarchesse ME, Kum
mar R, Colanngelo LA, ett al.
Respir RRes. 15:31. (2014)(mg tocopherol / 100 g oil

抗酸化化剤としてて有名なビタ
タミン E のの摂取に関すする臨床研究
究には、一一見すると相相反する結果が示示されていいるものが存存在する。イタリアややフィンランンドなどででの研究は、ビタミン E の摂取が呼吸吸器の炎症やや喘息、アアテローム性性動脈硬化症症の症状をを軽減させたたと報告している（Tabak C.
C et al., 19999, Smit H. AA. et al., 19999）。それにに対して、アメリカややオラン
ダでの研研究は、ビビタミン E の摂取は呼の呼吸器や循環環器関連の疾疾患に効果果が見られなないことを示してている（Smmit H. A. et al.,a 1999, W
Wesis S. T. et al., 1997, Trroisi R. J. ett al., 1995）。筆者らは、これれらの矛盾盾が生じる原原因として、、ビタミンン E の構造類類似体の違違いに着目しした。
ビタミン E にはは様々な構構造類似体がが存在する。
。なか、γ-toocopherol（（γ-T）の 2 種類は種でも α-ttocopherol（α-T）
食材や生生体組織にに多量に含ままれているたため、生体作作用を検証する必要性がが高い構造類類似体である。α-T、γγ-T のの違いはメチル基の有有無だけであり、物理化化学的構造上の特性の差差異はほと
とんどないたため、生体にに与える影響響も酷似していいると考ええられているる（図 1）。
性質がが酷似してているにも関関わらず、筆筆者らが構造造類似体に着目した理由
由は、摂取すする油の地域域差にあるる。ビタミンン E の有効効な効果が確確認されたイタリアなどでではオリーブブオイルを中心に消費費し、ビタミミン E の効効果が確認でできなかメリカなど
どでは大豆油油を主に消費費しているる。そして、オリーブ
ブオイルは α-T
α の含ったアメ（図 2：Cookk-Mills et al., 2013）。
有比が高高く、大豆油油には γ-T が多量に含が含まれているるのである
以上かから、筆者
者らは α-T と γ-T は、呼吸器の炎炎症や疾患にに対して異異なる影響をを及ぼすと仮説をを立てた。
筆筆者らは、
マウスを用いマいた in vivoo 実験系で上上記仮説をを検証し（Beerdnikovs
S et al., 2009）、そのの後、ヒト血血漿サンプ
プルとコホーート研究の結結果を用い
いて α-T と γ-T
γ がヒトの呼吸吸器機能にに引き起こすす影響を評価価した（MMarchese ME
E et al., 20144）。
α‐ttocopherol
BALB
B/c 成獣マ
マウスにオボボアルブミンとミョウ
ウバン
50
γ‐ttocopherolを腹腔内内投与したた後、α-T、γγ-T、α-T・γγ-T の両方、、溶媒40のみ（対対照群）をを 8 日間皮下下投与（2 mmg/day）した
た。そ30の後、オオボアルブ
ブミンを点鼻鼻投与（150 µg/回）すするこ
20とで喘息息様の呼吸吸器炎症を誘誘発させた。
。最後のオボボアル
10ブミン投投与から 244 時間後、気管支肺胞
気胞洗浄液（BAALF）0を採取し、各リンンパ球数を定定量評価した
た。その結果
果、対大豆
豆油
オリーブオイル
照群と比比較して α-T
α の投与
与により好中中球数と単球球数の
図 各油中のtoccopherol量
図2.

減少、一方の γ-T の投与により好中球数、好酸球数、単球数、総リンパ球数の増加が確認された。好酸球をはじめとした BALF 中の各リンパ球数は、慢性気道炎症や気道過敏性などの呼吸器炎症の指標である。つまり、α-T は呼吸器の炎症応答を抑制し、γ-T は増悪させる可能性が示された。さらに、免疫組織化学法を用いた組織学的解析などの結果から、γ-T 投与による BALF 中の好酸球数増大は、肺の血管から肺組織内への浸潤および肺組織から細気管支周辺への遊走の促進に起因していることが示された。
α-T と γ-T は、呼吸器の炎症応答に対して異なる影響を示すことが確認されたため、呼吸器機能に関しても同様の違いが生じることが予想された。筆者らは、副交感神経刺激薬のメタコリンを投与し、喘息様マウスの気管支狭窄の度合いを測定した。その結果、γ-T群の喘息様マウスでは深刻な気管支狭窄が引き起こされたのに対し、α-T 群では、非喘息マウスと同程度の気管支狭窄しか確認されなかった。この結果から、α-T は喘息発作時の気管支狭窄を緩和し、対照的に γ-T は喘息発作を悪化させる可能性を示した。
動物実験の結果を受けて、筆者らはヒトでも同様の効果が見られるのか検証を行った。
健常人の血液サンプル（n = 4526）を用いて、血中 tocopherol 含有量と呼吸器機能（努力肺活量、一秒量）の相関性を算出した。その結果、血中 α-T 量が 10 µM 高くなるごとに、努力肺活量が 31.3 mL（P < 0.01）上昇し、血中 γ-T 量が 10 µM 高くなるごとに、努力肺活量が 97.0 mL（P < 0.005）低下、一秒量が 73.7 mL（P < 0.01）低下することが認められた。この結果は、血中 α-T 量と呼吸器機能は正の相関関係にあり、血中 γ-T 量は負の相関関係にあることを示している。したがって、ヒトにおいても α-T と γ-T は呼吸器機能に対して相反する効果を発揮することが明らかとなり、α-T は喘息等の呼吸器疾患を改善させ、γ-T は著しく悪化させる可能性が示唆された。
表１. α-tocopherol （α-T） または γ-tocopherol （γ-T）が呼吸器に及ぼす影響

肺リンパ球数

努力肺活量

1秒量

α-tocopherol（α-T）↓*1気管支狭窄*3↓↓↑↑－γ-tocopherol（γ-T）

↑↑*2

↑↓↓

↓↓

*1：気管支肺胞洗浄液中の好酸球、単球が減少。
*2：気管支肺胞洗浄液中総リンパ球、好中球、好酸球、単球が上昇。肺胞血管から細気管支への好酸球浸潤を確認。
*3：副交感神経が亢進した時の気管支狭窄の度合い。

γ‐tocopherol (µM)

以上、マウスでの in vivo 実験及びヒトコホート研究の結果から、ビタミン E の構造類似体、α-T と γ-T は呼吸器機能に関して相反する効果を持つことが明らかになり、γ-T は呼吸器疾患の症状を悪化させ、α-T は呼吸器疾患の症状を緩和する可能性が示された。
また、これまでのビタミン E の臨床研究で矛盾した結果が得られた理由として、地域差による血中 γ-T 量の違いによることが分かった。アメリカやオランダで行われたビタミ
ン E 投与の研究で、呼吸器や循環器関連の疾患に改善する効果が見られなかったのは、この地域の人々の血中 γ-T が高く（図大豆油の使用量が多い国
53）、投与した α-T が血中の γ-T と競合
オリーブオイルの使用量が多い国
4
して、十分な改善効果が発揮されなか3ったためではないかと考えられる。こ2
れらの知見は、ビタミン等の栄養に関1する研究を行う際における、構造類似体の作用の違いを考慮することの重要
0アメリカ オランダ フランス イタリア イギリス スペイン性を示唆している。
図3. 各国の血中γ-tocopherol量 （µM）