学術奨励賞受賞論文

時間生物学の実験と理論のはざま
伊藤 浩史✉
九州大学 芸術工学研究院
受賞者論文に何を書くべきだろうか。論文と言うは急速に自信を無くした。環八そばのアパートに向かからにはわたしがこれまでやってきたシアノバクテってとぼとぼと歩きながら、生物系に鞍替えすることリア時計研究のレビューを書くべきだろう。しかしを考えた。幸い2年生から学科所属だったので、そう最近の時間生物学会誌にシアノの時計の本質にせまいう方向転換もまだ可能だったのである。

ったレビューがある1, 2。私の行ったささやかな研究*をこれらに追加することはあまり気が進まない。

1年生の生物学の授業は木曜1限で本川達夫先生だ

今回「温度と概日リズムに関する理論的研究」といった。本川先生は生物学を歌で教えることでも有名でうタイトルで賞をいただいた。理論と実験の双方に関ある3。ある時「生き物は円柱形」という歌をいきなり心があるわたしがいかにしてできあがったのか、につ歌われた。もちろん学生達はぽかんとしている。先生

いて書く方が昼夜サンプリングに忙しい時間生物学

は手拍子がない、これだから東工大生はノリが悪い、、者の息抜きになり、間接的に時間生物学に貢献するかと私たちを叱った。歌詞の内容は要するに、どんな生もしれない。以下時間生物学を学び始める少し前からき物の形も円柱でできているということである。叱ら今にいたるまで局所的なエピソードを思い当たるまれたことに反発する気持ちに加えて、なんてナイーブま書くことにする。過去の研究の話は必要最小限に留な歌なんだ、と思った。そんなことは子供でもわかるめて、参考文献を見て頂くことにする。学会員のみなし、大学で時間をかけて学ぶようなことではない、と。

さまの寛大なお許しを請いたい。

評判の本川先生の著書「ぞうの時間、ねずみの時間4」*も読んでみたけれど、ピンと来なかった。

生まれは静岡で、高校までのんびりと育った。ベー

木曜2限は力学だった。ビリヤードでは手玉の上側

シックマガジンのプログラムを親のおさがりのPC98

をつくと前回転(押し玉)し、下側をつくと後ろ回転(引機に書き写して遊ぶことが趣味だった。大学受験に必き玉)する。ではどの高さでつくと前回転も後ろ回転要の無い生物学の勉強が一番好きだった。

もせず床を滑るのか、という話題だった。面白いこと*に、これは玉がビー玉なのかバレーボールなのか、玉東工大の電気情報系に入学した。インターネットとや床の材質が何でできているのか、そこが地球上なのいうものが面白いらしいということにみなが気づきか月面なのか、ということと全く無関係で、玉の直径始めた頃である。これからは計算機の時代だ、と田舎の7割の高さの地点をつけば良い、と剛体の運動方程の少年は思っていたし、子供の頃から計算機に触れて式からわかる5。これは直感ではとても答えにたどりきた、という自負もあったからだ。でも入学して周り着かない、鉛筆を走らせて初めてわかる普遍的な事実を見まわしたら、自分の知識の浅さを思い知らされた。

である。力学の美しさは、生物に行こうと思っていた

そこには真のオタクたちがいた。彼らはインターネッ

私を思いのほか感動させた。一人暮らしの大学生にあトに以前から親しんでおり、ソフトウェア・ハードウりがちな睡眠相後退症候群の気もあった私は、木曜はェア双方の知識をもっていて、ある人はアセンブラを2限から行くことにした。

書いてマイコンを自在にあやつり、ある人はプログラ*

ミングコンテストに出場して腕を磨いていた。今から制御工学という分野を2年生から学ぶことにした。

思えば、他人と比較している時点でだめなのだが、入これは一言で言えばロボットを動かすための数学を学直後に本物のオタクを見たショックで田舎の少年学ぶ学問である。システムのモデル化、線形安定性解✉hito@design.kyushu-u.ac.jp
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Vol . 25, No. 1 ( 2019)析、フィードバック、なんて単語を学んだ。

上田さんはすぐインタビューをしてくださったが、制御理論は面白かったが、ちょうどそのころホンダ数理系の研究者はその時必要とはされていないようからASIMOというロボットが発表された6。ASIMOだった。落ちこんで帰京した私を気にかけてくださっがきびきびと歩く映像をみて、大学のロボット研究はた上田さんは、私の携帯に電話をかけて名大理学部に何をやっているのか、と思った。大学で学んだ倒立振近藤孝男先生という方がいるよ、と紹介してくださっ子とASIMOにはギャップがあるように思うし、そのた。そこにいる岩崎秀雄(現：早稲田大)さんがマイク

最先端のASIMOだって人のように走ったり跳ねたりロアレイの解析を始めているし、計算機が使えそうなできないではないか。驚くべきは(とても高度な数学人は必要とされるはず、と。

を使っていると思えない)生物が自在に動いているこ*との方ではないか。理論は面白いけれど、いまいち金東京から転がりこんできた正体不明の学生をあり属のかたまりをどう動かすかということには興味をがたく近藤先生は受け入れてくださり、博士課程学生持てない、などと友人と議論したりしていた。

として名大理学部に移った。正確には入試には間に合あるとき制御工学から進学できる研究室リストのわなかったので身分は外研生だった。近藤研ではあた中に生物っぽいことをやっている山村雅幸先生(現：りまえだが上から下までみな概日リズムの研究をし東工大情報理工学院)の名前を見つけた。当時山村研ていた。それにスタッフ・ポスドク・博士課程学生がはDNAコンピュータを起点として、情報と生物学をたくさんだった。尊敬できるプロの研究者に囲まれた組み合わせた研究をやっていた。ロボットから抜け出生活は初めてでありがたく、本当の研究生活が始まっすチャンスだと思って、修士課程で山村研に入れて頂た！と嬉しかった。しかし、ゼミはちんぷんかんぷんいた。山村先生の教育方針は「放牧」すなわちテーマだった。
「trcで弱くkaiBCを誘導した際の発光リズムを自分で見つけてくる必要があった。ある時神保町のとKaiC リン酸化リズムの関係を調べています」と聞

本屋で北野宏明さんのシステムバイオロジーの本7をいても、意図も意味も不明だった。あこがれの概日リ見つけた。そこには制御工学と分子生物学の話が書かズム研究者に囲まれた生活ではあるが、ただ席が近いれていて、びっくりした。あなたもこれから生物学はだけで、遠い存在に思えた。時を同じくして近藤研にじめてもいいんだよ、と背中を押されている気がした。

来た同級生の高井直樹君(現：横浜市大)は着々と実験その本を読む限りはリズムがおもしろそうだった。

を進めて、わずか数ヶ月で時計がなくなる変異体をみ山村先生に相談したら、生物のリズムと言えば、体内つけたらしかった。私はといえば、岩崎さんらラボメ時計と細胞周期がある、あなたはどちらにしますか？

ンバーに習い続ける毎日だった。日付も変わろうかとと私に聞かれた。生物時計と書かれている教科書 8をいう時刻にクリーンベンチで当時修士課程の村山依買って読んでみると、フィードバックなどと書いてあ子さんの指導を受けていた私は申し訳ない気持ちでる。制御工学で親しんだ言葉が載っているこっちの方いっぱいになった。正真正銘学部生以下の無力なD1がよいかな、と思った。これは人生最良の選択だった。

だった。気軽に名古屋に来たが、闇夜へのジャンプだ*ったのだと気づいた。

修論のテーマは概日リズムの分子ネットワークの*推定にすることにした。結果をそろそろまとめようか

ある時背中合わせに座っていたポスドクの中嶋正という頃になると、物足りなさを感じるようになった。

人(現：近畿大)さんと話をした。研究内容を聞くとこの研究は誰のためにやっているのか、ということでKaiCのリン酸化反応というものを調べているらしい。

ある。まわり概日リズムの研究者の知り合いがいない

同時に中嶋さんに借りた生化学の速度反応論の教科ので、これが本当に役に立つのかはよくわからない。

書を読んでみると微分方程式のオンパレードで、実験

そもそも私は誰かの為に研究をするよりは、何か真理とモデルの整合性が取れている進んだ分野であるこを探りたいのだ、と気づいた（こういう営みにサイエとを知った。練習問題としてKaiCのリン酸化反応のンスという名前がつけられていることは工学育ちのモデルを考えはじめてみたり、中嶋さんから実験を教私には気づけなかった）。博士号をちゃんと取るためわったりした。には、修論の結果をまず早めに論文としてまとめるこ

あるとき速度反応論の教科書で学んだBZ反応といとだと思うが、気力がわかなかった。修論提出が間近う振動する化学反応の話をしていた中嶋さんと私はにせまった大みそかの夕方、ラボから理研の上田泰己

KaiA, KaiB, KaiCの混合でリズムが出せないかとい先生(現：東大)にメールを送った。

う話になった。というのも、冨田淳さん(現：名市大)

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が転写翻訳のない暗条件でもKaiCのリン酸化リズム○生物時計 Arthur T. Winfree 15が見られる9と研究室内のプログレスで発表していた位相特異点現象を、数式なしで説明しようという挑からである。北山陽子さんが少し前に発表した結果10戦的な本。リズムの数学的な構造に興味を持っているをみるとリズムがおきそうな気配もある。しかしたか研究者がそれほど昔からいたことに驚いた。

が3因子といえど濃度を𝑛種類振ったら組み合わせは*

𝑛3 のオーダーで爆発する。同時期にリン酸化リズムに博士号の元手になる論文 13が出版されほっとした

興味を持っていた西脇妙子さん(現：名大農学部)、今ころ、北海道で開かれたとあるリズムの理論の研究会

井圭子さん(現：関西医大)と相談して覚悟して実験をに参加した。というのも、当時温度サイクルによる始めたらあっさりリズムが見つかってしまった。

KaiCリン酸化リズムの同調現象に興味をもっていた

かくして私のpublication listはScience11からスタためだ。位相応答を使って同調を説明するモデルを考ートする。これが宝くじを1枚買ったらそれが1等だっえ、そのモデルが定量的にも実験によくフィットするたような幸運だということは、インパクトファクターことがわかった16。しかし近藤先生は私の仕事を見るも時間生物学もよく知らない当時の私にはわからななり、位相応答を使った同調のモデルは半世紀前にかった。

Colin Pittendrighの作ったモデルであってノンパラ*

メトリックモデルと名前がついていますよ、と指摘さ岩崎さんとのマイクロアレイの仕事は脇においやれた。私は車輪の再発明をしたようだった。さらに調り、私はこのKaiCリン酸化リズムの虜になった(ちなべてみれば、Pittendrighの学生だったWinfreeが位相みに岩崎さんとの仕事は、だいぶ後になって出版されモデルという名前で数理の分野として花開かせ、そのた12。研究そのものよりも科学のこと芸術のことを話精神を受け継いで理論物理の分野で大量かつ精密なすのに多くの時間を使った)。席が隣かつ同じ夜型の仕事をしたのが蔵本由紀先生(京大名誉教授)らしい。

小山時隆さん(現：京大)には、KaiCリン酸化リズムのその研究会はその蔵本研に近い関係者が集まって同期現象の論文13を書き上げる過程で、論文の書き方リズムや同期の研究の話をしていた。同じリズム研究から良い生物学のあり方まで大事なことを学んだ。近なのに紙と鉛筆(コンピュータも使っていないようにくでラボを構えていらした八木田和弘先生(現：京都みえた)で研究をしている人達がいること、どうやら府立医大)からはのろのろと研究している私をみかね

やるべきことはまだたくさんあるらしいこと、に衝撃て大学そばの焼き鳥屋で論文書かなあかんでと叱咤を受けた。それから時間生物学の実験研究者はサンプ激励いただいた。近藤先生は、私が数理の話に夢中にリングと解析で毎日よれよれでくたびれているのに、なると、ひとしきり静かに聞かれた後に、伊藤君まぁ彼らは何てさわやかなのだろう、と思えた(これは隣それはいいけど実験ですよ、とにこにこ私をたしなめの芝生を見たことによる誤りで、理論研究者もしばした。先生が言われていた「機械は止めるな」というおばくたびれているのはすぐ後に知る)。

叱りの言葉は私のお気に入りで、無許可で自分で書いこの研究会の中でずいぶんと概日リズムに詳しいて居室に貼ってある。おりおりに先生が発せられる時方がいらした。当時北大でポスドクをされていた郡宏

計研究の昔話を聞くのが何よりためになった。私は門さんだった。

前の小僧として時間生物学を学んでいった。

**

運良く採用された学振PDはお茶大に開設された郡

時間が今よりあったあのころ、お気に入りだった時研で受け入れて頂いた。郡研や近隣のラボのメンバー

間生物学の本。

は紙と鉛筆で仕事をしてきたプロの理論物理学者た○時間生物学ハンドブック14

ちである。私は再度B4以下の状況に戻ってしまうこ

昆虫・軟体動物・魚類・鳥類・哺乳類の時計の生理とに気づいた。普通の概日リズム研究者よりは数理の学的解析が平等のページ数を割かれて書かれている。

知識はあると思っていたが、彼らの積み上げてきた知数理解析、ヒトへの臨床応用、導入されはじめたばか識と比較したら無視できる微小量である。ラボメンバ

りの分子生物学も盛り込まれており、時計研究の勃興ーが何を言っているかがわからなかったので、議論を期の興奮を伝えてくれる本。時計がなにものかはっき盗み聞いて、調べるということを続けた。例の門前のりとわからない時代にどのようにアプローチしてい小僧方式である。位相モデルは奥深く美しい理論だっったのか、まるで物語を読んでいるような気分になった。何しろ時間生物学者が日夜格闘しているリズムを𝜃̇ = 𝜔という1つの式であらわしてしまうのだから、た。

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身も蓋もない。位相というバーチャルな量を使ってい安尾しのぶさんと企画している17。参加者の研究内容るのに強い説得力があり、まるで抽象絵画のようだともモチベーションもバラバラなのに、刺激をいつも受思った。ただし、実験は調べれば何が得られるのか比けている。

較的すぐわかるのに対して(もちろんわかっても実験*ができるようにはならない)、物理の単語は勉強を始

最近フランス・Universite Grenoble AlpesのIrina

めると芋づる式に多数のことを学ぶ羽目になるといMihalcescuさんの研究室に断続的に8ヶ月ほど滞在うことだった。数式飛び交うラボミーティングに青息した。彼女は2004年に世界で初めてシングルセルレ

吐息の時は近くの早稲田に駆け込み岩崎さんやそこベルで概日リズムを見た物理学者である19。期せずしに集うアーティストとのおしゃべりを楽しんだ。てPIになってしまった私が青春を取り戻すための遅*い留学だった。時間生物学の会議で見かけない彼女のある時間生物学会の大会で同世代の研究者であるところに行ったのは、時計＋物理＋シアノというきわ

北大本間研の西出真也さん(現：北海道医療大学)東大

めて稀な組み合わせで研究をしていて馬が合ったこ

深田研の吉種光さんと立ち話をした。スター研究者のと、人生の中でヨーロッパに、それもごはんのおいし輝かしい話を学会で聞くのもよいが、もっとリズムのい地域に、住んでみたいという理由だった。実際研究話を若者同士でしたいですよね、と。この雑談が今で生活は苦手な英語で四苦八苦し、フランス語の単語もも続く生物リズム若手研究者の集いとなった17。第一

少しは覚えておかねば素敵なレストランであっても回に前述の蔵本先生をお呼びした。素晴らしい講演を食べ物が選べない。でも、この気分は思い当たる節が終えて帰られる蔵本先生の背中越しに「概日リズムのあった。近藤研・郡研にいったときと同じだった。あ実験研究者にリズムの理論は役に立つのでしょうか」

れは留学だったと考えれば、言葉で苦労したこと耳学と理論の大家に無遠慮なことを聞いた。蔵本先生はく

問を通してゆっくりその文化になじんでいったこと

るっと振り返るや「理論は実験のガイドになると思いもうなずける。フランス語を学ぶには私の能力も滞在ます。」とだけおっしゃり「では」と去られた。私の時間も足りなかったが、少しの研究成果と物理と生物その後の経験と照らし合わせてもバランスの取れたのはざまで私同様にもがいている何人かのフランスまことに正しい指摘に思える。時間生物の実験家の理人研究者の知己を得たこと、紅茶派のわたしが仕事前論に対する態度はしばしば過大評価もしくは過小評のコーヒーのおいしさに目覚めたことが収穫だった。

価のどちらかに偏りがちな気がする。
**
いくつかのラボに”留学”し、そのたびに落ちこぼれ、よくある時間生物学若手の悩み：リズム研究を続け九州に漂着した私は、学問的に無国籍になっていった

たいけれどポストが無い。リズムをやりたければ国外ようだ。その証拠に、しばしば理論研究者には実験のも含めて探すしかないのかなと思っていた頃に、縁も人ですね、実験研究者には理論の人ですね、なんて言ゆかりもない現職の九大の芸術工学というところでわれて寂しい思いをしている。しかし私の考えでは、助教のポストを得た。ここには人生で出会ったことの時間生物学の巨人たちは、例外なく実験理論両方に関ない文系の先生方が多数おられた。また文系文化では心があった。いま自分の向かう方向はサイエンスとしスタッフが複数いる研究室はなく、助教から教授までて意味があるのか、と自問する時に、似た疑問を巨人

大学スタッフは常に一人で研究をやるものらしい。こたちの論文の一節に見いだして勇気づけられた経験の原則はサイエンス育ちの私にも適用された。つまりはいくたびもある。そういう意味で時間生物学は寄る意図せずいきなりPIになってしまった。スペース、設辺ない私が頼りにする安息の場所である。

備、資金、人材、あらゆる面で日本最弱の時間生物学研究室がこっそり福岡に誕生した。

今回そんな難民である私に賞を与えて下さった事は大きな励ましだった。今回の受賞に関して、選考委ともあれリズム研究をあきらめずにすんだことは員会の先生方のご尽力に感謝申し上げる。私をここま幸運だった。幸い人材の面では一緒にラボで研究してで導いてくださった指導教員の先生方・山村雅幸先生、下さるプロの時間生物学者(村山依子さん、関元秀さ近藤孝男先生、郡宏さんに感謝申しあげる。本文中にん)や学生さんが少しずつ増えてきて心強い。論文も名前を出せなかった方にも多数お世話になっている。

少しずつ出始めて 18ようやく理論と実験のはざまに

特にこれまでのラボメンバーに感謝申し上げる。時間

自分の時間生物学を見いだしつつある。また九州山口

生物学という大変楽しい研究分野を作ってくださっ

沖縄リズム研究会というのをここ数年九大農学部のた過去の時間生物学者たち、そして学会として今なお時間生物学

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支えてくださっている理事会ならびに会員の皆様に

circadian rhythm of KaiC phosphorylation.

感謝申し上げる。

Science 307, 251–254 (2005).

時計なんてもうほとんどわかっちゃったでしょ

10. Kitayama, Y., Iwasaki, H., Nishiwaki, T., &う、なんて意地の悪く分野外の人に言われることもあ

Kondo, T. KaiB functions as an attenuator ofる。いいえ生物学一不思議なことがありますよ、と間KaiC phosphorylation in the cyanobacterial

髪入れず言い返すことにしているのは、私なりの分野

circadian clock system. EMBO J. 22, 2127–への恩返しである。それにこれまでの時間生物学会で2134 (2003).の観察によれば、このような気分は決して私だけの特11. Nakajima, M. et al. Reconstitution of circadian

殊事情ではなさそうだ。時間生物学はヒトの情熱をかoscillation

きたてる、と思う。

phosphorylation in vitro. Science 308, 414–415*ofcyanobacterialKaiC(2005).

最近大阪への出張の際に博多駅の本屋で「ゾウの時12. Ito, H. et al. Cyanobacterial daily life with Kai-間ネズミの時間」の新装版を見つけた。新幹線の中でbased circadian and diurnal genome-wide

読み始めたら、20年前とは違い染みいるように本川先

transcriptional

生の気持ちがわかった。この本は要するに有象無象のelongatus. PNAS 106, 14168–14173 (2009).

生命現象の中にひそむ普遍的規則を見つけようとい

13. Ito, H. et al. Autonomous synchronization of

う試みなのである。それはナイーブどころか、私の現the circadian KaiC phosphorylation rhythm.

在の研究方針そのものだった。胸を熱くして窓の外をAutonomous synchronization of the circadian

みたら、新幹線はちょうど新大阪駅を出発し京都へ向KaiC phosphorylation rhythm. Nat. Struct.って動きはじめたところだった。

Mol. Biol. 14, 1084–1088 (2007).

controlinSynechococcus

14. 時間生物学ハンドブック (千葉喜彦 & 高橋清久 編). 朝倉書店 (1991).

参考文献
1.

伊藤（三輪）久美子. シアノバクテリアの概日時

15. Winfree, AT. 生物時計 (SAライブラリー) (鈴計タンパク質KaiCが1日を計る仕組み. 時間生木善次, 鈴木良次訳) 東京化学同人 (1992).

物学会誌「時間生物学」 24, 23-29 (2018)2.

3.

一 著 者 ), Kageyama, H., & Kondo, T.

時計研究のかたち. 時間生物学会誌「時間生物Nonparametric entrainment of the in vitro

学」 24, 92-99 (2018).

circadian

本川達夫.

歌う生物学 必修編 阪急コミュニケーションズ (2002).
4.

本川達夫. ゾウの時間 ネズミの時間 中央公論社 (1992).

5.
6.

ofcyanobacterial KaiC by temperature cycle.

PNAS 106, 1648–1653 (2009).
17. 西出真也, 伊藤浩史, 小川雪乃, 小野ひろ子, 中道範人, 吉種 光. 生物リズム夏の学校世話人より お礼と報告. 時間生物学会誌「時間生物学」 16, 14-16 (2010).

Sakagami, Y., R. Watanabe, C., Aoyama, S.,

18. 伊藤浩史, 安尾しのぶ. 九州山口リズム研究会

Matsunaga, N. Higaki, and Fujimura K., Proc.

第二回開催報告 . 時間生物学会誌「時間生物学」 19, 53-56 (2013).
19. Mihalcescu, I., Hsing, W. & Leibler, S.

北野宏明 システムバイオロジー―生命をシステ

Resilient circadian oscillator revealed in

ムとして理解する 秀潤社 (2001).

individual cyanobacteria. Nature 430, 81–85

石田直理雄 生物時計のはなし―サーカディアン(2004).

リズムと時計遺伝子 羊土社 (2000).
9.

rhythm(1982).

Systems (IROS’02), 2478–2483 (2002).

8.

phosphorylation

戸田 盛和 力学 (物理入門コース1) 岩波書店

IEEE/RSJ Int. Conf. on Intelligent Robots and7.

16. Yoshida, T*., Murayama, Y*., Ito, H*.(共同第秋山修二, 古池美彦, 向山淳. 変化し続ける概日

Tomita, J., Nakajima, M., Kondo, T., & Iwasaki,
H. No transcription-translation feedback in

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