米国の開発状況を踏まえた今後の開発の方向性について
ノーベルファーマ株式会社
代表取締役社長 塩村 仁
平成24年4月8日

第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム

1N-アセチルノイラミン酸（シアル酸）の開発の経緯～2008 国立精神・神経医療研究センター、モデルマウスで有効性確認

2009
2009

2009

3 患者会、国立精神・神経医療研究センターからの開発要請
4-5 開発方法を検討（食品か医薬品か、研究開発の資金）

8

新エネルギー・産業技術総合開発機構（ＮＥＤＯ）

イノベーション実用化助成事業に採択

2009 7-10 厚労省と面談、医薬品としての開発を決断
2009

8 NEDO助成事業の推進（助成金計1.5億円、企業負担1.46億円） ⇒3頁

2011原薬・製剤開発（医薬品GMP準拠による製造、安定性試験）
動物での安全性試験（ラット26週、イヌ39週、ラット生殖、安全性薬理）2 臨床第Ⅰ相試験開始：東北大学、医師主導治験（2010/11-2011/6）

2011

52011

9

科学技術振興機構（JST）
A-step 研究成果展開事業（研究成果最適展開支援プログラム）に申請A-step：本格研究開発 「ハイリスク挑戦タイプ」に採択 0.2億円
課題名：『シアル酸周辺化合物の難病治療薬での開発』⇒7頁
第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム2

治験薬製造（GMP準拠による製造）
 原薬：
サンヨーファイン 安定性試験継続中

 製剤：アルフレッサファーマ
 安定性試験継続中

医師主導治験で使用した錠剤（100mg、50mg）
第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム

3

毒性試験
試験

投与
経路

投与量（mg/kg/日）

ラット単回投与

経口

4000

ラット（雌）・2週

経口250, 500, 1000

死亡例はなく、一般状態、体重及び摂餌量の推移、剖検に異常はなかった。

ラット・2週

混餌

2.5w/w%
5.0w/w%

死亡例はなく、一般状態、体重及び摂餌量の推移、摂餌効率に異常はなかった。

ラット・26週毒性

経口200, 600, 2000

死亡例はなく、一般状態、体重及び摂餌量の推移、剖検、病理組織検査において特に問題はなかった。

イヌ・39週毒性

経口200, 600, 2000

投与終了。死亡例はなく、中用量以上で軟便・水様便が散見以外に、一般状態、体重及び摂餌量に特に問題ない。

ラット・生殖（ICH study3）

経口200, 600, 2000

母動物、胚胎児への影響は認められなかった。

安全性薬理（中枢、呼吸・循環器、hERGﾁｬﾈﾙへの影響）

経口
in vitro

200, 600, 2000
～6x10-3mol/L

復帰突然変異ネズミチフス菌
大腸菌

in vitro

313～5000
μ g/plate

染色体異常
CHL細胞

in vitro775～3100
μ g/mL:NEDOの助成を受けて実施

結果概要
死亡例はなく、一般状態及び剖検所見に異常はなかった。

被験物質の作用は認められなかった。

突然変異誘発性なし

染色体異常誘発性なし:原薬製造企業より無償提供

第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム

4N-アセチルノイラミン酸の開発の歴史（費用負担）
単位：千円
項目
原薬・製剤の製造法開発
原薬
製剤
薬物濃度測定法の確立
毒性試験用原薬
ラット26週試験
イヌ39週試験
ラット生殖毒性試験
安全性薬理試験
薬物動態試験
医師主導薬物動態試験
共同研究、他
当社労務費
合計
NEDO助成金
当社負担

22年度まで 23年度以降 21年度後 22年度前 22年度後 23年度前 23年度後
21,70036,417
11,35016,65036,51025,0007,000
11,9705,000
23,765
3,034
40,635
239,031150,32288,709

1,650
3,600
330
6,140
100
36,0009,945
22,95957,765057,765：NEDO助成事業

1.46億円：助成を受けても開発は容易ではない

第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム

5課題

その1 シアル酸の低吸収率
その2 有効性評価系の確立
その３ 国際的開発
その４ 資金第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム

次 頁
8 頁
10 頁
11 頁

6

課題その1：シアル酸の低吸収率解決方法：ラット薬物動態試験 ← JST-A step
目的：筋肉への取り込み量の確認
助成金額： 0.2億円
 14C-Neu5Acの合成(H23.12～H24.3)
 14C-Neu5Acのラット薬物動態の検討(H24.4-8)

動物：SD系雄ラット、3匹/群
投与薬物：14C-標識シアル酸
血清中放射能の測定
組織、器官への分布放射能の測定
骨格筋（胸鎖乳突筋、骨間筋（手） 、前脛骨筋、腓腹筋、大腿二頭筋、大腿四頭筋）、他

尿・糞への排泄放射能の測定

第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム

7課題その2：有効性評価系の確立
解決方法： 海外第Ⅰ相試験
対象

18～70歳の縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーの患者（GNE遺伝子の変異を確認できているもの）

投与量

単回投与：650mg、1,950mg、2,925mg、4,875mg、6,000mg（空腹時及び食後）7日間投与：1,950mg、2,925mg、4,875mg、6,000mg（/日、分3）

例数

第1段階：各6例
第2段階：各8例（6,000mgのみ6例）

製剤

徐放製剤（375mg、500mg）評価

安全性、血清中濃度、尿中排泄量（遊離シアル酸の測定）

期間

平成23年8月～平成24年2月

実施場所

米国（NY,LAのPI 受託機関）
第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム

8課題その2 ：有効性評価系の確立
解決方法： 海外第Ⅱ相試験


試験計画
目標: 第Ⅲ相の用量、薬動力学的及び 6カ月、プラセボ対照無作為化
臨床評価指標の設定
二重盲検試験
 用量3,000mg及び6,000mg
3,000mg/day
3,000mg/day(n=15)(n=23)
 45例のHIBM患者
 米及びそれ以外、多施設
PlaceboRandamisze placebo
Screeningto drug 外来及び入院(n=15)
 実薬のみの追加6カ月試験

Randamization

評価 血清及び筋肉のシアリル化
 筋肉への生理的効果

6,000mg/day(n=15)

6,000mg/day(n=22)

24 Weeks

24 Weeks

2012年4 ～2013年4月実施予定
第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム

9課題その3：国際的開発 ⇒ 解決可能
 国際共同治験への参加
米、イスラエルとの共同治験
有効性・安全性に影響する要因（人種、地域、患者背景など）の事前検討、併用薬・併用療法の違いを考慮
同一試験計画（英文）での実施（和訳）英語での電子データ入力（EDC）、マネジメント
安全性情報の交換（和訳、英訳）
治験薬の輸入血液、尿検体の検査施設（米）への搬送
助成金使用時期の制約（開始時期、年度単位）

 同時申請ドラッグ・ラグの解消
第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム

10課題その4：資金⇒

解決方法？
経費（当社試算）

公的助成が必要
徐放製剤の導入（薬剤費、開発費含む）
東北大学での追加第Ⅰ相試験の実施
海外第Ⅲ相試験への参加（2013/2Q）
追加非臨床試験の実施
がん原性試験、生殖毒性試験• 要否、実施時期検討のうえ実施

計7.4億円
0.8億円

3.5億円

3.0億円

原薬
• 製造法最適化の検討• 安定性試験の継続実施
第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム

0.1億円
11

米国国立衛生研究所予算（２０１１年度）
約3兆円

National Cancer Institute総額32,247百万＄

National Institute of Allergy
and Infectious Diseases
National Heart, Lung andBlood institute

5,265（百万＄）11,463

4,977
3,188

1,540
1,681

2,008

2,125

National Institute of General
Medcal Sciences
National Institute of
Diabetes & Digestive &Kidney Diseases
National Institute of
Neurological Disorders andStroke
National Institete of MentalHealthOthers

第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム

12日本の臨床研究予算は20億円/年程度
日米ライフサイエンス関連予算
百億円(1＄=120円）

350

米： １兆円超

300
250

日： 20億円

200

2.0兆円

150
100

2,900億円
500

2007年8月7日 経済産業省
第1回官民対話ベンチャーワーキンググループ資料より作成
第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム

米国

日本

基礎研究・その他

応用研究

13

今後のスケジュール
2012
1Q

2Q

国内臨床試験
(東北大学、他)★

海外臨床試験（UPI Pharma)

FDA相談

2013

3Q

4Q

1Q

2Q

3Q

2014
4Q

★
追加第Ⅰ相

1Q

2Q

3Q

第Ⅲ相

★

第Ⅲ相

★

4Q

2015
1Q
NDA

★
第Ⅱ相

第Ⅰ相

FDA相談

NDA

ラット薬物動態試験

ラット薬物動態試験（標識化合物）

標識化合物の合成

39 週イヌ毒性試験
PMDA 相談◎★

◎◎★:判断・海外第Ⅲ相試験への参加が現実的（徐放製剤）・追加第Ⅰ相試験実施が必要と思われる
第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム

14まとめ： 難病治療薬の開発は、関係者が協力して患者治験協力

治験協力

情報収集

アカデミア

営利 企業
共同開発

研究資金

公費助成

政府
第4回 遠位型ミオパチーシンポジウム

国民の理解15