総説

光回復酵素とクリプトクローム

藤堂剛✉，藤原（石川）智子

大阪大学大学院医学系研究科 ゲノム生物学講座・放射線基礎医学教室

要旨

転写抑制因子として概日リズム形成に重要な役割を

光回復酵素とクリプトクロームは共通の祖先に由果たしている。また、渡り鳥や一部の昆虫において来する兄弟タンパク質であり、一次構造のみならず磁場センサーとしての機能が提唱されている[3]。

高次構造まで両者の類似性は高い。一方機能的に

光回復酵素とクリプトクロームは、一次構造のみなは、光回復酵素は太陽紫外線によるDNA損傷を効らず高次構造の類似性も高く、共通の祖先に由来す率よく修復する酵素であり、クリプトクロームは光るタンパク質であると考えられ、クリプトクロー形態形成あるいは生物時計の必須因子として機能しム・ 光 回 復 酵 素 フ ァ ミ リ ー (Cryptochromeており、両者は極めて異なる生命現象に関与していPhotolyase Family: CPF)と呼ばれている。本ファる。しかしながら、一見全く異なる生命現象に見えミリーの特徴はFlavin Adenine Dinucleotide (FAD)る「DNA修復」と「生物時計」は、いずれも太陽を補酵素として持つ事である。FADの機能的役割

紫外線の脅威に対抗する為に生物が作り出した地球は光回復酵素においてその詳細が明らかにされてい環境変化への適応手段であり、光回復酵素とクリプる。しかしながら、クリプトクロームの多様な機能

トクロームの多様な機能分化は、太陽紫外線に対抗におけるFADの役割については未だ不明な点が多する生命の巧みな戦略を示すものであると考えられい。多様な機能の根底に共通したメカニズムが存在る。一方、多様な機能分化において両者の共通性がするのか、あるいはFADといったミステリアスな果たす役割についてはそれ程理解が進んでいない。

分子の多面性を各々のクリプトクロームが使い分け

本稿では、補酵素や高次構造といった共通性から、ているのか、興味深い点である。本項では、この様クリプトクローム・光回復酵素の反応メカニズムをな視点から本ファミリーの分子機構について現在ま概観したい。

での知見を紹介したい。

はじめに

１．DNA光回復酵素遺伝子

太陽光に含まれる紫外線は生命にとり恒常的な脅

太陽光に含まれる紫外線によりゲノムDNAに損威であり、誘発されるDNA損傷の修復は生存の為傷が生じる。シクロブタン型ピリミジンダイマーに必須である。
「DNA光回復」は、紫外線損傷特異(Cyclobutane Pyrimidine Dimer: CPD)と6-4光 産 物的なDNA修復機構である。DNA光回復酵素 (DNA(6-4pyrimidine Pyrimidone Dimer: 6-4PP) が 主 生

photolyase)と呼ばれる酵素が単一で働く事により成産物である（図1）。光回復酵素は、これら紫外線効率よくDNA修復反応を行なう極めてシンプルな誘発DNA損傷に特異的に作用し、青色光のエネル系であり[1]、生物が最初に獲得したDNA修復機構ギーを利用してそれらを修復するDNA修復酵素でであると考えられている。一方クリプトクロームある。CPDを基質とする酵素（CPD光回復酵素）

は、DNA光回復酵素と一次構造が類似した一群のと6-4PPを基質とする酵素（6-4光回復酵素）の２種タンパク質の総称であり、関与する生理機能は生物類が知られている[1, 4]（図１）。また、CPD光回復種により異なる[2]。植物及び昆虫においては、そ酵 素 は そ の 一 次 構 造 か ら、 原 核 生 物 に 存 在 す る

れぞれ光形態形成あるいは概日リズム制御の光受容Class I CPD光回復酵素と真核生物に存在するClass体として機能している。一方、多くの脊椎動物ではII CPD光回復酵素の２種に分けうる。

✉todo@radbio.med.osaka-u.ac.jp
時間生物学

─ 2 ─

Vo l . 23 , No . 1（ 2 0 1 7 ）は多くの業績の中でも重要なものとして高く評価さ
CPD光回復酵素れている。一方、高等動物のCPD光回復酵素遺伝子は1992年にクローニングされ[6]、Class II CPD光回復酵素と分類された。6-4光回復酵素は、1993年（6-4）光回復酵素にショウジョウバエにおいて酵素活性が同定されシクロブタン型ピリミジンダイマー（CPD)[7]、1996年にその遺伝子がクローニングされた[8]。
同定された6-4光回復酵素の一次構造はClass I CPD
光回復酵素と部分的に高いホモロジーを示すものの、全体としてのホモロジーはそれ程高くなく、系統樹においては別のCladeに分類される（図2A）。

(6-4)光産物

また、6-4光回復酵素遺伝子はほとんどの高等植物・Dewar型光異性体動物に存在する。

図１．紫外線によって生じるDNA損傷と光回復酵素による修復。短波長紫外線(UVC:波長200-280nm)
及 び 中 波 長 紫 外 線(UVB:波 長208-315nm)に より、ピリミジンが並んでいる配列に生じるDNA損傷を示している。

２．クリプトクローム遺伝子
植物の芽生えは光に応答して伸長を停め、葉緑体合成等の光形態形成を開始する。クリプトクロームは、青色光による芽生え伸長阻害を示さなくなった

Class I CPD光回復酵素は古くから知られたDNA

図１．紫外線誘発DNA損傷
シロイヌナズナ変異体(hy4)の原因遺伝子として、修復酵素であり、その遺伝子はAzizSancarにより1978年に大腸菌からクローニングされ[5]、リコン

Cashmoreのグループにより1993年にクローニング

ビナントタンパクを用い詳細な反応メカニズムが明さ れ た[9]。 そ の 一 次 構 造 が、 青 色 光 を 受 容 す るらかにされてきた。Aziz Sancar は2015年度ノーベ

Class I CPD光回復酵素とそっくりであった為、芽ル化学賞を受賞したが、光回復酵素の反応機構解明

生え伸長阻害を誘導する青色光受容体として機能しOl(6-4)PL

B.

A.

Dm(6-4)PL

6-4PP
光回復酵素

OlCry1-1
OlCry1-3
HsCRY1MmCRY1
OlCry1-2動物
クリプトクローム

HsCRY2MmCRY2
OlCry2At(6-4)PL
DmCRY
AtCry1
AtCry2
AtCPDPL
OlCPDPL植物
クリプトクローム
Class II CPD
光回復酵素

DmCPDPL
EcCPDPL
ScCPDPLAtCryDASH

図２．光回復酵素・クリプトクローム蛋白質ファミリー

OlCryDASHClass I CPD
光回復酵素
クリプトクロームDASH

図２．光回復酵素・クリプトクロームタンパク質ファミリー。(A) 光回復酵素・クリプトクロームタンパク質ファミ
リーの系統樹。(B) 6-4光回復酵素の結晶構造。全てのCPFタンパク質は同様な構造をしている。
時間生物学

Vo l . 23 , No . 1（ 2 0 1 7 ）─ 3 ─

励起された還元型FAD* MeRN

N

MeN
H

O

還元型FAD（活性型）
RN

MeO

hv

NH

（青色光）

MeN

NH

NH

O

FADH -

FADH -*RN

MeNe
Me4-membered ring formation
O6O

N5'電子移動NH

MeOH4MeNOONNO

電子移動O

MeHN

O HNMe3'eO
MeHNONH

electron transferO

HNOO

O

NO

HN

MeN

Me MeOHNONHONO

NN(6-4) photoproduct
6-4PP

O

Me MeNN

5'3'

Me MeO

HNNH

HNO

OOO

O

CPDO
NH

NN

O

Me MeO

HNO

NH
N

N

O

yclobutane Pyr imidine Dimer

図３．光回復酵素による修復反応。

図3．光回復酵素による修復 ．ていると類推されクリプトクロームと名付けられ失っており、動物クリプトクロームは概日リズム形た。

成に重要な役割を果たしている事が明らかになった動物のクリプトクロ−ム遺伝子は6-4光回復酵素[13, 14]。その後動物クリプトクロームは転写抑制のホモログとして同定された[8]。ヒトESTデータ

因子として働く生物時計本体である事、しかもこのベースの検索から、ショウジョウバエ6-4光回復酵

転写抑制活性自体は光に依存しない事がReppertの素ホモログ遺伝子がヒトゲノムに２つ存在する事がグループにより明らかにされた[15]。

分かった。ヒトでは光回復酵素活性は検出できない事が定説となっていた為、この発見は驚きであっ３．光回復酵素の光反応た。実際、この遺伝子産物にはDNA修復活性は検ClassI, ClassII CPD光回復酵素及び6-4光回復酵素

出 さ れ な か っ た[10]。 更 に、 シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エの３種類の光回復酵素は、いずれも極めて類似した

cDNAのスクリーニングにより、6-4光回復酵素遺高次構造をとっている事が結晶構造解析から明らか

伝子以外にヒトホモログのオーソログと考えられるにされている（図２B）。また、CPD光回復酵素、もう一つのハエホモログが同定された[11]。その後6-4光回復酵素は異なる基質に作用するものの、そショウジョウバエでは、概日リズムの光応答がおかの反応様式や修復の基本原理は同じであると考えらしくなった変異体の原因遺伝子がHallのグループにれている[1]。光回復酵素は、損傷を認識し損傷塩よりクローニングされ、ヒト6-4光回復酵素ホモロ基に強固に結合する。この状態で青色光を受容し、グのハエオーソログである事が明らかとなり、昆虫そのエネルギーを利用してDNA損傷を修復する。

クリプトクロームと呼ばれるようになった[12]。一太陽光に含まれる紫外線によって生じる損傷を、同方、ヒト6-4光回復酵素ホモログについては、機能じく太陽光に含まれる青色光を利用し修復するとい解析の為に２つの遺伝子のノックアウトマウスが作う極めて合理的な酵素である。光回復酵素の修復反成された。３グループからノックアウトマウスがえ応を図３に示す。光回復酵素は補酵素として持つられたが、いずれのマウスも行動の概日リズムを

FADを 介 し 光 受 容 を 行 っ て い る。 還 元 型FAD

時間生物学

─ 4 ─Vo l . 23 , No . 1（ 2 0 1 7 ）（FADH− ）が修復反応においては活性型であり、（FADH*, FAD*-）、還元型（FADH-）の３つの酸化青色光を吸収する事により励起される。この励起エ還元状態をとる事が可能であり、吸収スペクトルにネルギーが電子移動の形でDNA損傷に付与される

よ り そ れ ぞ れ を 判 別 す る 事 が 可 能 で あ る（ 図 ４事により、損傷が自動的に修復される。光回復酵素B）。精製された光回復酵素のFADは暗所では酸化には、酵素の真ん中にcavityが存在しており、その型をとるが、青色光照射によりラジカル型を形成

cavityの底にFADが存在している（図２B）。通常し、このラジカル型は更に光を吸収する事により還DNAは二重らせん構造を取っており、塩基は二重元型となる。また、暗所に戻す事により、このラジらせんの内側に存在している。ところが、損傷を持カル型も還元型も熱的に再び酸化型へと回帰する。

つDNAに光回復酵素が接触する事により、損傷がこの現象は光還元反応（Photo-Reduction）と呼ば生じた塩基はこの二重らせんから外側にフリップアれており[16]、光励起されたFADが近接するアポタウトし、光回復酵素の穴に入り込む。その結果、損ンパク中のトリプトファンから電子を引き抜く事に傷塩基は酵素内部の、光受容体であるFADに近接より開始される。アポタンパク中に３つのトリプトして存在するようになり、上記電子授与反応を効率ファンが、電子を伝達できるよう配位されておりよく起こせるようになる。

（Trp-Triad）、最終的に外側に位置するトリプト以上の修復反応に加え、光回復酵素内でFADがファンが溶媒から電子を受け取る（図４C）。光回青色光により還元される事が知られている（図４

復酵素に限らずクリプトクロームにおいてもこの３A）。FADは、 酸 化 型（FADox），ラジカル型個のトリプトファンが保存されており、FADは光図４．FADの光還元反応。 (A) FADのイソアロキシザンリングの変化を示す。 (B) 光還元反応に伴うスペクトラム変化。
酸化型FADは450-480nm付近に、ラジカル型FADは500nmより長波長に吸光を示すが，還元型FADではこれらは消失する。図では、青色光照射により酸化型FADの450-480nm吸収が消失するとともに、ラジカル型FADの500-700nm吸収が増加していき、更に照射を続けることにより還元型FADに遷移し、この500-700nm吸収が消失する反応を示す。差し込み図は、500-700nm領域の拡大図を示す。(C)Triad-Trp。各々のトリプトファン(W)は、上から大腸菌のCPD光回復酵素、ショウジョウバエの6-4光回復酵素、シロイヌナズナCry3の場所を示す。
時間生物学

Vo l . 23 , No . 1（ 2 0 1 7 ）─ 5 ─

還元される。ただし、このトリプトファンに変異を

容 の 初 期 反 応 はFADの 還 元 で あ り、 ラ ジ カ ル 型

導入しても大腸菌CPD光回復酵素のin vivo DNA修FADが 活 性 型 で あ る と 提 唱 さ れ た。 し か し な が復活性には影響が顕われず、光回復酵素活性におけら、この緑色光効果は、他のグル−プでは再現される役割は不明である[17]。ていない[24]。また、光還元に必要なトリプトファンを全て潰し，in vitroでの光還元が起きなくなっ４．クリプトクロームの機能たAtCRY2はin vivoで正常な青色光に対する応答を光回復酵素とクリプトクロームは、タンパクの大示す[25]。in vitroでみられるTriad-Trpを介した光部分を占めるN端側ドメイン（PHRドメイン）とC還元は、in vivoでのCRYの光受容過程に直接関与末Extension（Cryptochrome C-Terminalしているわけではないようである。

Extension Domain: CCT）から構成されている。前

一般的に、生物時計における光の作用はタンパク者は両者に共通したホモロジーの高いドメインであ質のdegradationであると考えられている。ショウ

るが、後者は各メンバーにより長さが異なり、またジョウバエの概日時計においては、光により転写抑配列にも高い類似性は見られない。基本的にはキッ制因子 TIMの急速なdegradation が誘発される。

チリとした高次構造を取っていないと考えられていD-CRYは光照射に依存してTIMと結合し[26, 27]、る。CCTドメインは各クリプトクロームにおけるTIMのdegradation を促進するが、自らもゆっくり多様な機能に重要な役割をはたしている。PHRドとdegradationさ れ る。 各 々 のdegradationに は、メインには光受容体であるFADが結合しており、Jetlag [28]及びBRWD3 [29] E3-Ubiquitin Ligase 複

光受容によるPHR ドメインの構造変化、それによ合体が関与している。D-CRYのC末をdeleteするとり誘発されるCCTドメインとの相互作用の変化が恒 常 的 にTIMと 結 合 す る よ う に な り、TIMのシグナル伝達には重要となる。

degradationが お こ る[30, 31]。D-CRYのC末 は 暗 条

シロイヌナズナには２つのクリプトクローム遺伝

件ではTIMとの相互作用を阻害しているが、光に子(AtCry1, AtCry2)が存在しているが、いずれもそより構造変化が誘発され、D-CRYがTIMに結合すれぞれでホモダイマーを形成する事が知られている

るようになり[32]、その後D-CRYを目印にJetlagが[18, 19]。COP1はユビキチン化酵素活性を持つ核タTIMに結合すると考えられている。

ンパク質で，光形態形成を正に制御する転写因子の精製リコンビナント D-CRYのFADは酸化されて分解を促進するが、光活性化されたクリプトクローおり，光照射によりアニオンセミキノン型に還元さムはCCTを通じてCOP1の活性を抑制する事によりれる[33]。培養細胞内で高発現させたCRYでも還元

光 形 態 形 成 を 進 め る。AtCryのCCTは、GUS (β反応が起こりうる[34]。また、Chemical reduction-glucuronidase) との融合タンパクとして高発現さしたD-CRYでも構造変化が起こり活性化される事

せると恒常的活性型の表現型を示す[21, 21]。暗条が示されている[35]。しかしながら、AtCRY同様、件ではPHRドメインがCCTの活性を抑制している

Trp-Triadへの変異によりin vitroでの光還元反応がが、光によりPHRドメインの構造変化が誘発されできなくなった変異型D-CRYでもin vivoでの光にCCTがactive formに 変 換 さ れ る と 考 え ら れ て い

依存したTIM及びCRYのdegradationは起こる[36]。

る。実際、青色光により構造変化が誘発される事

動物クリプトクロームは、PERとヘテロダイマーが、transient grating spectroscopyにより示されてを形成し転写抑制因子として概日時計のネガティブいる[22]。この構造変化がどのようにして引き起こフィードバックループの重要因子として機能していされているのかは興味深い点である。上に述べたよる。転写抑制活性自体は光に依存しないので、光還うに光還元反応は全てのCPFに共通にみられる反応元は起こりえず、転写抑制活性におけるFADの役であり、この経路のクリプトクローム機能への関与割はそれ程重視されていなかった。しかしながら、は魅力的な仮説である。精製されたリコンビナント

FADのダイナミックな挙動を示唆する結果がいく

AtCRY2中のFADは酸化型であり、青色光によりつか報告され、FADのクリプトクローム安定性へラジカル型FADが産生される。ラジカル型FADはの関与が明らかになってきた。ネガティブフィード

緑色光領域に吸収を持つ為（図４B）、この光によバックループによる２４時間周期の遺伝子発現制御

りラジカル型FAD量は減少する。緑色光照射によには、時計構成因子の安定性制御が重要である。マりAtCRY2のdegradationや芽生え伸長阻害等の青ウ スCRY(mCRY1, mCRY2)の 安 定 性 はSkip1-Cul1-

色光の効果が減弱する事が報告され[23]、青色光受

F-boxタンパク質であるFBXL3及びFBXL21の２種

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─ 6 ─

Vo l . 23 , No . 1（ 2 0 1 7 ）類のE3-Ubiquitin Ligase により制御されている[37-体として機能するクリプトクロームにおいては、

41]。前者は核内において、後者は細胞質内においTriad-Trpのトリプトファン経路の阻害はin vivoでてCRYの ユ ビ キ チ ン 化 を 行 う。 興 味 深 い 事 に、の活性に影響を与えない。今後、in vitro とin vivo

FBXL3はmCRY2のFAD結 合 ポ ケ ッ ト にFADに 置の違い、Triad-Trp経路の意義について明らかにさき換わって結合している事が報告されている[42]。

れなければならない。また、生物種によりneutral

一方、CRYの活性を修飾する低分子化合物のスク型、 ア ニ オ ン 型 のFADラ ジ カ ル が 観 察 さ れ て い

リーニングが行われ、KL001が同定された[43, 44]。

る。両者はどの様に使い分けされているのかが今後

KL001はCRYのFAD結 合 ポ ケ ッ ト に 入 り 込 み、の問題点である。一方、転写抑制活性においては、FBXL3と競合する事によりCRYの分解を阻害して何故CPFでなければならなかったのか？といった疑いる事が示された。CPD光回復酵素では、FADを問に対する解答がこれまでは不明であった。FAD除去すると、DNA修復活性はもとよりDNA結合活のダイナミックな挙動により、FADの意義と構造性まで失われる事から、FADはDNA修復活性に必上の特徴が説明できる事が示唆されており、今後の須のコンポーネントであるだけではなく、タンパク研究の進展が期待される。

高次構造を保持するのにも重要な役割を果たしており、CPFのcavity内に安定に保持されているとこれ参考文献

まで信じられていた。しかしながら、以上の報告

1)Sancar A: Chem Rev 103:2203-2237 (2003)は、FADは他の分子と置き換え可能でありダイナ

2)

Lin C, Todo T: Genome Biol 6:220 (2005)

ミックな挙動をしている事を示唆している。多くの

3)

Gegear RJ, Casselman A, Waddell S, Reppert
SM: Nature 454:1014-1018 (2008)

CPFは，FADに加えもう１つ第２の発色団( ２ndク ロ モ フ ォ ア)を 持 っ て い る。 実 際、 ク リ プ ト ク

4)Todo T: Mutat Res 434:89-97 (1999)

ロームの１種であるCRY-Dashにおいて、その精製

5)

Sancar A, Rupert CS: Gene 4:295-308 (1978)

リコンビナントタンパク質はFADを除去しても２6)

Yasuhira S, Yasui A: J Biol Chem 267:2564425647 (1992)

nd クロモフォアが残っていれば、DNA結合活性が保持できる（未発表データ）。この様なFADのダイ

7)

Todo T, et al.: Nature 361:371-374 (1993)

ナ ミ ッ ク な 動 き は、FADのCRY degradationや8)

Todo T, et al.: Science 272:109-112 (1996)

CRY活性に対するこれまでに知られていない役割

9)

Ahmad M, Cashmore AR: Nature 366:162-166を示唆していると考えられる。

(1993)
10) Todo T, et al.: Mutat Res 384:195-204 (1997)

おわりに11) Ishikawa T, et al.: Genes Cells 4:57-65 (1999)

CPFタンパク質の特徴は、FADを補酵素として持ち、そのFADはタンパク質深部に埋もれ存在し

12) Stanewsky R, et al.: Cell 95:681-692 (1998)ているにもかかわらず溶媒から容易にアクセスでき13) van der Horst GT, et al.: Nature 398:627-630

る特殊な高次構造をとっている事である。光回復酵素においては、これまでの研究から、FADが青色光に依存した電子移動の媒体としてDNA修復に(1999)
14) Vitaterna MH, et al.: Proc Natl Acad Sci U S
A 96:12114-12119 (1999)

エッセンシャルな役割を果たしており、しかも特徴

15) Kume K, et al.: Cell 98:193-205 (1999)

的な高次構造はその反応の効率化に適した形態をし16) Kao YT, et al.: J Am Chem Soc 130:7695-7701ている事が示されている。一方、クリプトクローム
においては、この共通特性の意義は充分には解明されていない。光受容過程においては、光受容により(2008)
17) Li YF, Heelis PF, Sancar A: Biochemistry30:6322-6329 (1991)何らかの構造変化が光受容体に誘発されなければな

18) Sang Y, et al.: Plant Cell 17:1569-1584 (2005)

らないが、その実体は不明である。光回復酵素で明19) Yu X, et al.: Proc Natl Acad Sci U S A

らかにされているFADの光還元反応は、光により104:7289-7294 (2007)

FADに起こりうる唯一の反応であり、光受容体の20) Partch CL, Clarkson MW, Ozgur S, Lee AL,

構造変化誘発の要因になっていると考えられていSancar A: Biochemistry 44:3795-3805 (2005)る。しかしながら、本稿で紹介したように、光受容21) Partch CL, Sancar A: Photochem Photobiol

時間生物学

Vo l . 23 , No . 1（ 2 0 1 7 ）─ 7 ─

81:1291-1304 (2005)22) Kondoh M, et al.: J Mol Biol 413:128-137 (2011)23) Bouly JP, et al.: J Biol Chem 282:9383-9391(2007)
24) Li X, et al.: Proc Natl Acad Sci U S A
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27) Rosato E, et al.: Curr Biol 11:909-917 (2001)28) Koh K, Zheng X, Sehgal A: Science 312:18091812 (2006)29) Ozturk N, VanVickle-Chavez SJ, Akileswaran
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Biol Chem 289:4634-4642 (2014)37) Busino L, et al.: Science 316:900-904 (2007)38) Godinho SI, et al.: Science 316:897-900 (2007)39) Siepka SM, et al.: Cell 129:1011-1023 (2007)40) Yoo SH, et al.: Cell 152:1091-1105 (2013)41) Hirano A, et al.: Cell 152:1106-1118 (2013)42) Xing W, et al.: Nature 496:64-68 (2013)43) St John PC, Hirota T, Kay SA, Doyle FJ, 3rd:Proc Natl Acad Sci U S A 111:2040-2045 (2014)44) Hirota T, et al.: Science 337:1094-1097 (2012)

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Vo l . 23 , No . 1（ 2 0 1 7 ）