I

はじめに

抗HIV治療ガイドラインは、わが国におけるHIV診療を世界の標準レベルに維持することを目的に平成10年度に初めて発行された。その作成は、厚生労働科学研究（旧厚生科学研究）の一環として下記の研究班が担当し、年1回のアップデートを実施してきた。
平成10年度：「我が国におけるHIV診療ガイドラインの開発に関する研究」班（岩本愛吉班長）
平成11年度：「日本におけるHIV診療支援ネットワークの確立に関する研究」班（秋山昌範班長）
平成12〜14年度：「HIV感染症の治療に関する研究」班（岡慎一班長）
平成15〜17年度：「HIV感染症の医療体制の整備に関する研究」班（木村哲班長）
平成18〜20年度：「服薬アドヒアランスの向上･維持に関する研究」班（白阪琢磨班長）
平成21年度〜令和2年度：厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業/エイズ対策政策研究事業「HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究」班（白阪琢磨班長）

I
は
じ
め
に

令和3年度からは厚生労働行政推進調査事業費補助金エイズ対策政策研究事業「HIV感染症および血友病におけるチーム医療の構築と医療水準の向上を目指した研究」班（渡邊大班長）が本
ガイドラインのアップデートを担当している。同研究班では、現場での具体的手順を提示する「HIV診療における外来チーム医療マニュアル」も担当しており、最新のエビデンスに基づいて科学的に適切な治療指針を提示する本ガイドラインと補完しあって、国内のHIV診療に役立ててもらえるよう意図した。
国内のHIV感染者総数は年々増加しており、もはや少数のエキスパートだけで治療を担える時代ではなくなってきている。一方、HIV感染症の治療は日進月歩であり、診療経験の少ない医師が個別にその進歩をフォローすることは容易ではない。本ガイドラインは、現場でHIV診療に当たられる先生方が熟読することにより治療方針の意思決定が出来るように配慮した。最新のエビデンスに基づくとともに、わが国の実状にも合った的確な指針を作成するというガイドラインの目的を達成するために、ご尽力いただいた改訂委員の先生方に感謝申し上げる。監修いただいた
渡邊大班長にもあらためて深謝の意を表したい。
本ガイドラインが、わが国におけるHIV感染症診療の一助となるよう、委員一同で願っている。
＜ガイドライン改訂委員（敬称略、アイウエオ順）＞
遠藤 知之（北海道大学）
古西満（奈良県立医科大学）
田中 瑞恵（国立国際医療研究センター病院）
塚田 訓久（国立病院機構東埼玉病院）
照屋 勝治（国立国際医療研究センター病院）
永井 英明（国立病院機構東京病院）
増田 純一（国立国際医療研究センター病院）
南留美（国立病院機構九州医療センター)
村松崇（東京医科大学）
四本美保子（東京医科大学)
四柳宏（東京大学医科学研究所）
渡邊大（国立病院機構大阪医療センター)
研究分担者

2024年3月
四本 美保子
1

I

はじめに

II

2024年3月版の主な変更点

7．治療変更に関する補足事項 .................................................38（1）HBV感染 .....................................................................38（2）1クラス以上の薬剤耐性を保有する場合やウイルス学的
治療失敗歴がある場合 .................................................38（3）ウイルス学的抑制の期間...............................................38.........................................................................................4

VII 治療失敗時の薬剤変更

1．HIV感染症の自然経過 ..........................................................6
2．HIV感染症の病状を把握するためのパラメーター ..................8（1）CD4陽性Tリンパ球数 .....................................................8（2）血中HIV RNA量..............................................................8
3．血中HIV RNA量（ウイルス量）が検出限界未満（あるいは200コピー/mL未満）の臨床的意義について ..........94．HIV感染症治療の目的 ..........................................................9

1．「治療失敗」の定義 ............................................................42
2．「治療失敗」の原因 ............................................................43（1）薬剤耐性ウイルスによる感染 ........................................43（2）服薬率 .........................................................................44（3）血中薬物動態 ...............................................................453．薬剤耐性検査（遺伝子型）の解釈と治療薬の変更 ................45（1）薬剤耐性検査（遺伝子型）の基礎知識 ...........................45（2）薬剤耐性検査（遺伝子型）の結果に基づく抗HIV療法の変更 ..........................................................454．薬剤耐性症例に対するSalvage療法 ....................................49

IV 抗HIV治療の開始時期（成人、慢性期）

VIII 抗HIV薬の作用機序と薬物動態

1．治療開始時期と治療成績 ....................................................12（1）治療開始時期の参考となるパラメーター ........................12（2）未治療で経過観察した場合のHIV感染者のエイズ発症率 ..12（3）ARTを開始した場合のHIV感染者の生命予後 ...................13（4）予防としての治療 ........................................................15
2．本ガイドラインが提唱する治療開始時期基準と日本における状況 ..............................................................15

1．抗HIV薬の作用機序 ...........................................................52（1）HIVの増殖サイクル ......................................................52（2）核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI） .................................52（3）非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI） ...........................53（4）プロテアーゼ阻害剤（PI） ............................................54（5）インテグラーゼ阻害剤（INSTI） ....................................54（6）侵入阻害剤（CCR5阻害剤） .........................................54（7）カプシド阻害剤（CAI） ...............................................55
2．抗HIV薬の投与量・投与方法 ..............................................55
3．抗HIV薬の代謝と薬物相互作用 ...........................................66（1）核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI） .................................66（2）非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI） ...........................66（3）プロテアーゼ阻害剤（PI） ............................................67（4）インテグラーゼ阻害剤（INSTI） ....................................67（5）侵入阻害剤（CCR5阻害剤） .........................................67（6）カプシド阻害剤（CAI） ...............................................68
4．抗HIV薬の血中薬物濃度測定（TDM） ...............................68（1）血中濃度測定方法 ........................................................69（2）血中濃度測定が可能な抗HIV薬 ......................................69（3）核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI） .................................69（4）非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI） ...........................69（5）プロテアーゼ阻害剤（PI） ............................................69（6）インテグラーゼ阻害剤（INSTI） ....................................70（7）侵入阻害剤（CCR5阻害剤） .........................................70（8）目標（参考）とする血中濃度 ........................................71

III 抗HIV治療の基礎知識

I
は
じ
め
に

V

初回治療に用いる抗HIV薬の選び方

1．抗HIV薬選択の基本 ...........................................................18
2．初回治療として選択すべき薬剤の組み合わせ ......................20（1）推奨薬 .........................................................................20（2）代替薬 .........................................................................25
3．副作用に関する配慮 ..........................................................27
4．薬物相互作用に関する配慮 .................................................27
5．内服しやすさ（服薬率の維持）への配慮 .............................27
6．わが国で実際に使用されている抗HIV薬の組み合わせ ..........29
7．妊娠の可能性のある女性及び妊婦に対する抗HIV薬の選択について ....................................................29
8．薬剤耐性検査について .......................................................29
9．曝露前予防を行っていてHIV感染症に感染した場合について .......................................................30
10. COVID-19について ..........................................................30

VI ウイルス学的抑制が長期に安定して得られている患者での薬剤変更
1．治療の変更の目的とその意義 .............................................34
2．「ウイルス学的抑制が長期に安定して得られている患者」の定義 .............................................................................34
3．対象患者の絞り込み ..........................................................35
4．旧来の薬剤を長期内服している患者での治療変更 ................35
5．具体的な薬剤変更の方法 ....................................................35
6．どの組み合わせに変更するのか ..........................................35（1）3剤療法への変更 ..........................................................36（2）2剤療法への変更 ..........................................................36（3）単剤療法への変更 ........................................................382

IX 抗HIV薬の副作用
1．代謝異常と動脈硬化性疾患 .................................................74
2．肝機能障害........................................................................76
3．腎障害 ..............................................................................77
4．薬疹 .................................................................................78
5．骨壊死、骨減少症 ..............................................................78
6．中枢神経症状、精神症状 ....................................................79
7．ミトコンドリア障害 ..........................................................79
8．体重増加 ...........................................................................81
9．その他注意すべき薬剤について ..........................................82
10. 抗HIV薬と他剤の併用について ..........................................83

X

免疫再構築症候群

1．概念・診断........................................................................88
2．リスク評価........................................................................90
3．免疫再構築症候群の疫学 ....................................................904．対応方法 ...........................................................................92（1）抗HIV治療開始前の対応 ................................................92（2）免疫再構築症候群への対処 ...........................................95

9．ARTのHCV感染症に対する影響 .......................................117
10. ARTと薬剤性肝障害 ........................................................117
11. HIV/HCV共感染症の抗HCV療法にあたっての原則 ............118
12. HIV/HCV共感染症の抗HCV療法 DAA併用療法 ..............118（1）Genotype1,2の治療 ...................................................118（2）Genotype 3の治療 .....................................................119（3）pangenotypic DAA....................................................119
13．免疫再構築症候群 ...........................................................120
14．DAA投与中のHBV再活性化 ............................................120
15．DAAによるHCV排除後のフォローアップ ........................120
16．DAAによるHCV排除の肝臓以外への影響 ........................121

XIV 急性HIV感染症とその治療
1．病態 ...............................................................................128
2．臨床経過 .........................................................................128
3．治療 ...............................................................................129

I
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じ
め
に

XV 小児、青少年期における抗HIV療法

XI 結核合併症例での抗HIV療法
1．疫学 ...............................................................................100
2．ARTがきわめて有効な時代におけるAIDSと結核 ...............100
3．HIV感染症合併結核の治療上の問題点 ...............................100
4．HIV感染症合併結核の治療 ...............................................102
5．ARTの開始時期 ...............................................................103
6．潜在性結核感染症（LTBI）の治療 ....................................103

1．小児の抗HIV治療において考慮すべき重要項目 ..................132
2．小児におけるHIV感染症の診断 .........................................133
3．小児におけるHIV感染症のモニタリング............................133
4．抗HIV療法の開始時期 ......................................................134
5．治療薬の選択 ..................................................................136
6．抗HIV療法の変更 ............................................................141
7．変更する治療薬の内容 .....................................................141
8．思春期における抗HIV療法 ...............................................142

XVI 医療従事者におけるHIVの曝露対策
XII HIV/HBV共感染者での抗HIV療法
1．疫学 ...............................................................................106
2．HIV/HBV共感染におけるHBV Genotype A（Ae）の役割 ..106
3．HIV感染がHBV肝炎に与える影響 .....................................107
4．スクリーニング検査 ........................................................107
5．抗HBV薬の種類 ..............................................................107
6．HIV未確認者におけるHBV単剤治療は不可 ........................108
7．HIV/HBV共感染におけるB型慢性肝炎の治療適応と治療薬の選択 ..................................................................108
8．HIV/HBV共感染におけるB型慢性肝炎治療時の問題点と対応......................................................................109
9．HIV感染者におけるHBVワクチン、HAVワクチンの推奨 ...110
10. HBV 再活性化 ................................................................112

1．職業上曝露によるHIV感染のリスク ..................................144
2．血液・体液曝露の防止 .....................................................145
3．血液・体液曝露時の直後の対応 ........................................146
4．抗HIV薬の予防内服開始について .....................................146
5．曝露事象から予防内服開始までの時間的猶予 ....................148
6．曝露後の抗HIV薬内服（表XVI-1） ..................................148
7．曝露後の抗HIV薬の予防内服期間 .....................................151
8．曝露後の抗HIV薬予防内服の効果 .....................................151
9．曝露後の予防内服に関する説明 ........................................152
10. HIV曝露後の経過観察 .....................................................152
11. 各医療機関での確認事項 ..................................................153

XVII 薬剤の添付文書ほか治療に際して参考となるwebサイトの紹介................................................................................156

XIII HIV/HCV共感染者での抗HIV療法
1．疫学 ...............................................................................114
2．自然経過 .........................................................................115（1）急性肝炎 ...................................................................115（2）慢性肝炎 ...................................................................115
3．HIV/HCV共感染症と肝細胞の脂肪化 ................................115
4．HIV感染症がHCV感染症の自然経過に及ぼす影響 ..............115
5．HIV感染症が肝発癌に及ぼす影響 .....................................116
6．HCV感染症がHIV感染症の自然経過に及ぼす影響 ..............116
7．HIV/HCV共感染症における肝線維化の評価 .......................116
8．ALT値が正常の場合の考え方............................................1173

II

2024年3月版の主な変更点

前年度版から変更した主要な箇所には黄色のマーカーを付してある。以下に、2024年3月版で変更・追記した
主要なポイントを挙げる：被災時など抗HIV薬がどうしても手に入らない場合には、通常通りの内服後、一定期間休薬した方が 1 日
おきなど飛び飛びに内服して長持ちさせるよりも薬剤耐性ウイルスを誘導しにくいことをあらかじめ患者に伝えておくことは重要である。
多剤耐性症例に対してはレナカパビルの併用も選択肢となりうるが、機能的単剤療法（レナカパビル以外に有効な薬剤がレジメンに含まれていない、あるいは併用薬の内服アドヒアランスが不良）となった場合
は、レナカパビルの耐性化により将来の治療選択肢をさらに狭める可能性があることに注意する。
標準的な曝露後予防の第 1 推奨薬は RAL（アイセントレス® 400mg 錠 1 日 2 回）+TAF/FTC（デシコビ®配合錠）HT or TDF/FTC（ツルバダ®配合錠）である。飲みやすさや耐性バリアの高さなどを考慮して、DTG（テビケイ）+ TAF/FTC（デシコビ®配合錠 ）HT or TDF/FTC（ツルバダ®配合錠 ）、BIC/TAF/FTC（ビクタルビ®配合錠）も第 2 推奨薬として位置づける。

II
主
な
変
更
点

その他の章にも適宜加筆・修正を行ない、内容をアップデートしている。
＜付＞「推奨の強さ」と「推奨のエビデンスの質」をそれぞれA〜C、I〜IIIの三段階に分け、推奨評価の基準を記載した。
推奨の強さ
A：強く推奨B：中程度の推奨
C：任意

推奨のエビデンスの質
I： 臨床的エンドポイントおよび/または妥当性確認済みの検査評価項目を設定した無作為化臨床試験が1件以上
II： 適切にデザインされた非無作為化試験、長期の臨床成績を追跡した観察コ
ホート研究、相対的生物学的利用能・同等性試験、もしくは無作為化された
薬剤変更比較試験からのデータ
III：専門家の見解

XV章の「小児、青少年期における抗HIV療法」における推奨評価基準の内容は成人と異なる（下表）。
推奨の強さ

推奨のエビデンスの質
I： 小児で臨床的エンドポイントおよび/または妥当性確認済みの検査評価項目

A：強く推奨B：中程度の推奨を設定した無作為化臨床試験が1件以上
I ： 成人で臨床的エンドポイントおよび/または妥当性確認済みの検査評価項目を設定した無作為化臨床試験が1件以上あり、小児でも無作為化比較試験、またはコホート研究が1つ以上
II： 小児で長期的な臨床的エンドポイントを設定した、適切にデザインされた*

非無作為化臨床試験または観察コホート研究が1件以上
II ：成人で長期的な臨床的エンドポイントを設定した、適切にデザインされた
非無作為化臨床試験または観察コホート研究が1件以上あり、小児でも（小規模の）非無作為化比較試験、またはコホート研究が1つ以上
III：専門家の見解*

C：任意

ガイドライン使用上の注意
抗HIV治療ガイドラインは2024年3月現在の情報に基づいて記載されている。本ガイドラインは、医療者がHIV感染症の診療を行う場合の指針であり、最終的に診療をどのように行うかは個別の症例で病態を把握し、患者への利益を考えた上での判断が優先される。
追訴されるべき法的論拠を本ガイドラインが提供するものでは決してない。
4

＜付＞本ガイドラインで頻繁に用いられる略語
ART
NRTI

: antiretroviral therapy、抗レトロウイルス療法: nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor、
核酸系（ヌクレオシド/ヌクレオチド）逆転写酵素阻害剤
NNRTI: non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor、非核酸系逆転写酵素阻害剤
PI: protease inhibitor、プロテアーゼ阻害剤
unboosted PI : rtv（リトナビル）もしくはcobi（コビシスタット）を併用しないPI
boosted PI: rtvもしくはcobiを併用するPI
INSTI: integrase strand transfer inhibitor、インテグラーゼ阻害剤
薬剤名は原則としてアルファベット3文字略称で示した（表V-1）参照。

利益相反の申告各改訂委員には、下記の基準で利益相反状況の申告を得た（内科系14学会によって作成された「臨床研究の利益相反（COI）に関する共通指針」による）。
1. 臨床研究に関連する企業・組織や団体の役員、顧問職については、1つの企業・組織や団体からの報酬額
が年間100万円以上とする。
2. 株式の保有については、1つの企業についての1年間の株式による利益が100万円以上の場合、あるいは当該全株式の5％以上を所有する場合とする。
3. 企業・組織や団体からの特許権使用料については、1つの権利使用料が年間100万円以上とする。
4. 企業・組織や団体から、会議の出席（発表）に対して支払われた日当（講演料など）については、一つの企

II
主
な
変
更
点

業・団体からの年間の講演料が合計50万円以上とする。
5. 企業・組織や団体がパンフレットなどの執筆に対して支払った原稿料については、1つの企業・組織や団体からの年間の原稿料が合計50万円以上とする。
6. 企業・組織や団体が提供する研究費については、1つの企業・団体から臨床研究（受託研究費、共同研究費など）に対して支払われた総額が年間200万円以上とする。
7. 企業・組織や団体が提供する奨学（奨励）寄付金については、1つの企業・組織や団体から、申告者個人
または申告者が所属する部局（講座・分野）あるいは研究室の代表者に支払われた総額が年間200万円以上の場合とする。
8. 企業・組織や団体が提供する寄付講座に申告者らが所属している場合とする。
9. その他、研究とは直接無関係な旅行、贈答品などの提供については、1つの企業・組織や団体から受けた総額が年間5万円以上とする。但し、6、7については、筆頭発表者個人か、筆頭発表者が所属する部局（講座、分野）あるいは研究室などへ研究成果の発表に関連し、開示すべきCOI関係にある企業や団体などからの研究経費、奨学寄付金などの提供があった場合に申告する必要がある。
上記の基準に基づいて得た申告内容は以下の通りである。
照屋勝治は、塩野義製薬株式会社、ヴィーブヘルスケア株式会社から講演料を受けている。
永井英明は、グラクソ・スミスクライン株式会社、MSD株式会社、塩野義製薬株式会社から講演料を受けている。
南 留美は、ヴィーブヘルスケア株式会社、ギリアド・サイエンシズ株式会社から講演料を受けている。
村松 崇は、シミック株式会社から研究費を受けている。
四本美保子は、シミック株式会社から研究費を受けている。
渡邊 大は、シミック株式会社から研究費を受けている。
遠藤知之、古西 満、田中瑞恵、塚田訓久、増田純一、四柳 宏は申告すべきものなし。

5

III

抗HIV治療の基礎知識

要約• HIV感染症は大きく3つの病期（急性感染期、無症候期、AIDS期）に分けることができる。AIDS期には日和見疾患に罹患する危険が生じるが、初感染からAIDS期に至るまでの時間は症例により異なる。

• HIV感染症をモニターする上では、免疫状態の指標となるCD4陽性Tリンパ球数および抗ウイルス療法の治療効果の指標となる血中 HIV RNA量が重要なパラメーターである。

• 現在、標準的に行われている抗レトロウイルス療法（ART）は、HIVの増殖を効果的に抑制し感染者のAIDS進行を防止することができる。しかし、ARTにより体内からウイ

III
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
基
礎
知
識

ルスを駆逐するためには少なくとも数十年間の治療が必要と考えられており、事実上治癒は困難である。

• 効果的なARTにより血中HIV RNA量を200コピー/mL未満に持続的に抑制することにより性的パートナーへのHIVの感染を防止できる（Undetectable = Untransmittable;
U=U）。医療従事者はこれをHIV陽性者に伝える必要がある。
新規に診断されたHIV陽性者のみならず、すでに服薬しているHIV陽性者に対しても

U=Uについて情報提供することが必要である。

1．HIV 感染症の自然経過
HIVは主としてCD4陽性Tリンパ球とマクロファージ系の細胞に感染するレトロウイルスである。感染したHIVはリンパ組織の中で急速に増殖し、感染後1〜2週の間に100万（1×106）コピー/mLを超えるウイルス血症を呈する。約半数の患者は、この時期に発熱、発疹、リンパ節腫脹などの急性感染症状を呈する。HIVに対する特異的な免疫反応が立ち上がってくるとウイルスは減少す
るが、完全には排除されない。やがて活発に増殖するウイルスとそれを抑え込もうとする免疫系が拮抗し、慢性感染状態へと移行する。慢性感染状態における血中のHIV RNA量は個々人で比較的安定した値に保たれ、この値をウイルス学的「セットポイント」と呼ぶ（図III-1）。血中HIV RNA
量とHIV感染症の進行速度（CD4陽性Tリンパ球の減少速度）との間には緩やかな相関関係があるが、患者ごとで大きなばらつきがあることに注意する必要がある1, 2）。
患者の免疫機構とHIVが拮抗した状態は、これまで平均10年くらい持続するといわれてきた。
この間、感染者は、ほとんど症状なく経過する（無症候期）。近年、米国では新たに感染した患者のうち36％が1年以内に後天性免疫不全症候群（AIDS:Acquired Immunodeficiency Syndrome）を発症したという3）。この要因として以前に比べてウイルス学的「セットポイント」が上昇している4）、5）CD4陽性Tリンパ球数（以下、CD4数）の減少が早い 、といった報告があり、HIVの病原性が変化した可能性が示唆されている。しかしその一方で、これらの臨床的指標は変化しておらずHIVの病原性変化を示唆する所見はないとする報告もあり6, 7）、一定の見解は得られていない。いずれにせよ、無症候期の間もHIVは増殖し続け、HIVの主要な標的細胞であるCD4陽性Tリンパ球はほとんどの感染者で減少していくが、減少の速度は個人差が大きい。CD4陽性Tリンパ球は、正常な免疫能を維持するために必要な細胞であり、その数が200/mLを下回るようになると細胞性免疫不全の状態を呈し、表III-1に示すような種々の日和見感染症、日和見腫瘍（AIDS指標疾患）を併発
し や す く な る 。AIDS指 標 疾 患 を 発 症 す る と 、後 天 性 免 疫 不 全 症 候 群 （AIDS:Acquired
6

Immunodeficiency Syndrome）である。抗HIV療法が行われない場合、AIDS発症後死亡にいたるま
での期間は約2年程度であるとされている。
以上のように、HIV感染症は大きく3つの病期（急性感染期、無症候期、AIDS期）に分けることができる。急性感染期とAIDS期の長さには比較的個体差が少なく、無症候期の長さに大きな個体差がある。

図III-1

HIV感染症の臨床経過

CD4陽性Tリンパ球数(CD4数)

ウイルス学的セットポイント

III

血中HIV RNA量

2

4

6 週

2

3

4

急性感染期

表III-1

2)

3)
4)

6

7

8

9

10 年

AIDS期

AIDS指標疾患

A. 真菌症

1. カンジダ症（食道、気管、気管支、肺）2. クリプトコッカス症（肺以外）3. コクシジオイデス症 1)
4. ヒストプラズマ症 1)
5. ニューモシスチス肺炎

B. 原虫症

6. トキソプラズマ脳症（生後1ヶ月以後）
7. クリプトスポリジウム症（1ヶ月以上続く下痢を伴ったもの）
8. イソスポラ症（1ヶ月以上続く下痢を伴ったもの）

C. 細菌感染症

9. 化膿性細菌感染症 2)
10. サルモネラ菌血症（再発を繰り返すもので、チフス菌によるものを除く）
11. 活動性結核（肺結核又は肺外結核）3)
12. 非結核性抗酸菌症1)

D. ウイルス感染症

13. サイトメガロウイルス感染症（生後1ヶ月以後で、肝、脾、リンパ節以外）14. 単純ヘルペスウイルス感染症 4)
15. 進行性多巣性白質脳症

E. 腫

16. カポジ肉腫
17. 原発性脳リンパ腫
18. 非ホジキンリンパ腫
19. 浸潤性子宮頸癌 3)

瘍F. その他

1)

5

無症候期

抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
基
礎
知
識

20. 反復性肺炎
21. リンパ性間質性肺炎／肺リンパ過形成：LIP/PLH complex（13歳未満）
22. HIV脳症（認知症又は亜急性脳炎）
23. HIV消耗性症候群（全身衰弱又はスリム病）

a: 全身に播種したもの、
b: 肺、
頸部、
肺門リンパ節以外の部位に起こったもの
13歳未満で、ヘモフィルス、連鎖球菌等の化膿性細菌により以下のいずれかが2年以内に、2つ以上多発あるいは繰り返して起こったもの
a: 敗血症、
b: 肺炎、
c: 髄膜炎、d: 骨関節炎、
e: 中耳・皮膚粘膜以外の部位や深在臓器の膿瘍
C11活動性結核のうち肺結核、およびE19浸潤性子宮頸癌については、
HIVによる免疫不全を示唆する所見がみられる場合に限る
a:1ヵ月以上持続する粘膜、皮膚の潰瘍を呈するもの
b: 生後1ヵ月以後で気管支炎、肺炎、食道炎を併発するもの（厚生労働省 サーベイランスのためのHIV感染症/AIDS診断基準）7

2．HIV 感染症の病状を把握するためのパラメーター（1）CD4陽性 Tリンパ球数
CD4数は、HIV感染症により障害をうけた患者の免疫力を反映する重要な指標となる。健常者のCD4数は500〜1,000/mLで、感染者において200/mL未満となると日和見疾患のリスクが高まる。
測定ごとの変動が大きいので、複数回（通常は2〜3回）の検査での判定が必要となる。有効なART
によりCD4数が正常値まで回復した場合でも数ヵ月の休薬が生じた場合にはCD4数は再び低値となるため、治療の継続が必須である。

（2）血中HIV RNA量
わが国では血中HIV RNA量の測定は2008年以降、一般的にリアルタイムPCR法（TaqMan PCR法）が用いられており、主要な外注検査会社で実施することができる。2011年9月からは、プライ
マーやDNAプローブのミスマッチなどが原因で生じる低反応性を解決するためにコバス
TaqMan HIV-1「オート」v2.0法への移行が開始された。従来のv1.0はgag領域のみに対するプライ
マーやDNAプローブを使用していたが、v2.0はgagに加えLTR領域内も標的配列としており、検出感度も20コピー/mLへと改良されている。
血中HIV RNA量が検出限界以下となっても、体内からウイルスが消失したことにはならない。
中断すればHIVは再増殖し治療前の状態に戻ってしまう。測定ごとのばらつきの大きな検査で3倍（0.5 log）以下の違いは有意な変化と考えないので、複数回の検査で判断する必要がある。な

III
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
治
療
の
基
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知
識

お、治療後に血中HIV RNA量をどの程度まで低下させればよいのか、薬剤耐性ウイルスの出現を抑制できる血中HIV RNA量の閾値はいくつか、などについてはまだ明確な結論が出ていない。血中HIV RNA量が200コピー/mLを超える状態が続くと薬剤耐性ウイルスが生じやすくなるという
報告8-10）などから、DHHSガイドラインではウイルス学的失敗（virologic failure）を「血中HIV RNA
量が200コピー/mL未満を維持できない状態」と定義している11）。
抗HIV療法を行なう際には、血中HIV RNA量が治療効果判定のための最も重要な指標となる。
また、血中HIV RNA量はHIV感染症の進行の早さ、すなわちCD4数の減少速度とある程度の相関傾向があることがわかっているが、この相関には患者ごとのばらつきが非常に大きいことに注意
図 III-2

年間CD4陽性Tリンパ球数の減少速度と血中HIV RNA量の関係

HIV RNA <500 (n=176)
0.25

HIV RNA: 501〜2,000 (n=157)
0.25

ΔCD4=-37.3/year

HIV RNA: 2,001〜10,000 (n=308)
0.25

ΔCD4=-42.8/year

0.20

0.20

0.20

0.15

0.15

0.15

0.10

0.10

0.10

0.05

0.05

0.05

0

0
-200

-150

-100

-50

0

50

0.25

0
-200

HIV RNA: 10,001〜40,000 (n=318)

-150

-100

-50

0

50

0.25

ΔCD4=-48.9/year

0.15

0.15

0.10

0.10

0.05

0.05

0
-50

0

0

50

-100

-50

0

50

ΔCD4=-52.2/year

0
-100

-150

頻度

0.20

-150

-200

HIV RNA >40,000 (n=330)

0.20

-200

ΔCD4=-45.8/year

50

-200

-150

-100

-50

CD4数の年間減少速度(cells/μL)

無治療のHIV感染者を血中HIV RNA量（コピー/mL）
ごとにグループ分けし、CD4陽性Tリンパ球数の年間減少速度の分布を比較した。平均値（ΔCD4）で比較すると血中HIV RNA量が多いグループで年間減少速度が大きい傾向があるが、患者ごとのばらつ
きがきわめて大きいことがわかる。Rodriguez et al., JAMA 296: 1498, 2006より作成。

8

が必要である。図III-2は、無治療のHIV感染者を血中HIV RNA量ごとにグループ分けし、CD4数の年間減少速度の分布を比較したものである2）。平均値（グラフ中のΔCD4）で比較すると血中
HIV RNA量が多いグループで減少が速い傾向があるのは確かであるが、患者ごとのばらつきがきわめて大きいことがわかる。例えば、血中HIV RNA量が500コピー/mL未満のグループではCD4
陽性Tリンパ球の減少がほとんど見られない患者がいる一方で、年間100/mL以上減少する患者もいる。未治療患者における血中HIV RNA量はあくまでもHIV感染症の進行の速さを予測するための因子の一つにすぎず、定期的にCD4数を測定して個々の症例ごとに評価をすることが重要である。

3．血中 HIV RNA 量（ウイルス量）が検出限界未満（あるいは 200コピー/mL未満）の臨床的意義について
効果的なARTにより血中HIV RNA量を200コピー/mL未満に持続的に抑制することにより性的パートナーへのHIVの感染を防止できる（Undetectable = Untransmittable; U=U）11-14）ことが臨床試
験により示されている15, 16）。これは従来より「予防としての治療」（Treatment as prevention; TasP）と呼ばれていた考え方をさらに一歩進めたものと言える。該当する治療状況のHIV陽性者から性行為によってHIV陰性の性的パートナーへの感染リスクは「ゼロである」とCDCは宣言した。
・ 医師はHIV陽性者に『良好な服薬アドヒアランスを維持することにより血中HIV RNA量を200コピー/mL未満に持続的に抑制することによって性的パートナーへのHIVの感染リスクはゼロである（AII）』というメッセージを伝える必要がある。
・予防のためには高い服薬アドヒアランスを維持することが必要である（AIII）。服薬アドヒ
アランスの低下している期間や治療中断の間には性感染がありうる（AIII）ことをHIV陽性者に知らせなければならない。
・ARTにより血中HIV RNA量を200コピー/mL未満に持続的に抑制しても、他の性感染症の感染は防げない（AII）ことも併せてHIV陽性者に伝える必要がある11）。
・医療資源の限られた国を中心としたシステマティックレビューにより、血中HIV RNA量を1,000コピー/mL未満に持続的に抑制することにより性的パートナーへのHIVの感染をほとんど防止できることも報告された17）。
U=Uについて医療従事者から伝えられたHIV陽性者では伝えられていない陽性者に比べ健康

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アウトカムが有意に良好であり、医療従事者以外から情報を得た場合よりも良好であった 18）と報告されている。新規に診断されたHIV陽性者のみならず、すでに服薬しているHIV陽性者に対してもU=Uについて情報提供することが必要である。

4．HIV感染症治療の目的
無症候期においてもHIVは活発に増殖し、CD4陽性Tリンパ球をはじめとする免疫系を破壊し続けている19, 20）。抗HIV療法によりHIVの増殖を十分に抑制すると、胸腺から新たにナイーブTリ
ンパ球が供給されCD4数が増加し、日和見感染症の減少およびAIDSによる死亡者数の減少につながる。現在用いられている抗HIV薬は、HIVの増殖サイクルを阻害する薬剤であり、その効果判定は血中HIV RNA量を測定することにより行われる。一方、HIVの増殖阻害によってどの程度免疫力が回復したかは、CD4数が指標となる。
現在標準的に行われる抗レトロウイルス療法（ART）は、強力にHIVの増殖を抑制し患者の免疫能を回復させることが出来る。そのおかげでHIV感染者の生命予後は著しく改善されたが、ARTをもってしてもHIVを感染者の体内から駆逐することは容易ではない。その主な理由は、HIVの一部がメモリーTリンパ球と呼ばれる寿命の長い細胞に潜伏感染していることにある 21）。
HIVの駆逐のためにはこの感染細胞が消滅するまでARTを継続する必要があり、そのために要す
る期間は平均73.4年と推定されている（表III-2）。このことは、ARTを開始したHIV感染者は事実上生涯治療を継続する必要があることを意味する。100％に近い内服率を守りながら長期間の薬
9

剤の内服を続けることは、患者のQOLの低下、経済的負担、長期毒性の危険性など様々な問題を惹起する。現行の抗HIV治療でHIVを駆逐する（治癒させる）ことが事実上困難であるという背景のもと、ARTの開始は、それ以上ART開始を遅らせると患者の生命予後に影響を与える時期まで待つのが2000年代前半の流れであった。しかし近年になって、治療開始がHIVの2次感染の予防にもなること、HIV感染者自身に対しても早期の治療がAIDSや非AIDS悪性腫瘍の発生を抑制することが明確に示された。そのため、CD4数にかかわらず早期にARTを開始することが現在の世界の標準となっている（次章で詳説する）。
表III-2 HIVが潜伏感染している細胞を排除するのに要する期間 文献21)
患者
全症例

症例数

ARTの期間潜伏感染細胞の半減期

潜伏感染細胞の排除に要する期間1)59人

45.4ヵ月44.2ヵ月

73.4年

Blip (+)

2)

21人

53.0ヵ月57.7ヵ月

95.8年

Blip (‒)

2)

18人

62.1ヵ月30.8ヵ月

51.2年

1) HIVの潜伏感染細胞はおおよそ106個存在すると考えられる。
これが1未満になるまでの期間
2) 10回の連続した測定で測定感度（50コピー/mL）以上のウイルス量が検出された症例をBlip (+) 、検出されなかった症例をBlip (‒)とする

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文献
1. Mellors JW, Rinaldo CR, Gupta P, et al. Prognosis in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 272:116770. 1996.
2. Rodriguez B, Sethi AK, Cheruvu VK, et al. Predictive value of plasma HIV RNA level on rate of CD4 T-cell decline in untreated HIV
infection. JAMA 296:1498-506. 2006.
3. CDC; Cases of HIV Infection and AIDS in the United States and Dependent Areas, 2007.
(https://www.cdc.gov/hiv/pdf/library/reports/surveillance/cdc-hiv-surveillance-report-2007-vol-19.pdf)
4. Gras L, Jurriaans S, Bakker M, et al. Viral load levels measured at set-point have risen over the last decade of the HIV epidemic in the
Netherlands. PLoS One 4:e7365. 2009.
5. Crum-Cianflone N, Eberly L, Zhang Y, et al. Is HIV becoming more virulent? Initial CD4 cell counts among HIV seroconverters during
the course of the HIV epidemic: 1985-2007. Clin Infect Dis 48:1285-92. 2009.
6. Herbeck JT, Gottlieb GS, Li X, et al. Lack of evidence for changing virulence of HIV-1 in North America. PLoS One 3:e1525. 2008.
7. Troude P. Chaix ML, Tran L, et al. No evidence of a change in HIV-1 virulence since 1996 in France. AIDS 23:1261-7. 2009.
8. Aleman S, Soderbarg K, Visco-Comandini U, et al. Drug resistance at low viraemia in HIV-1-infected patients with antiretroviral
combination therapy. AIDS. 16:1039-44. 2002.
9. Boillat-Blanco N, Darling KE, Schoni-Affolter F, et al. Virological outcome and management of persistent low-level viraemia in HIV-1infected patients: 11 years of the Swiss HIV Cohort Study. Antivir Ther. 2014.
10. Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Impact of low-level viremia on clinical and virological outcomes in treated HIV-1infected patients. AIDS 29:373-83. 2015.
11. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV (米国DHHS, Feb 27,2024).
https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/hiv-clinical-guidelines-adult-and-adolescent-arv/whats-new-guidelines
12. NIH; https://www.nih.gov/news-events/news-releases/science-clear-hiv-undetectable-equals-untransmittable
13. NIAID; https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/treatment-prevention
14. Executive director of the Prevention Access Campaign Bruce Richman ; https://www.youtube.com/watch?v=PmBLCFDvmts
15. Rodger AJ, Cambiano V, Bruun T, et al. ; PARTNER Study Group. Sexual Activity Without Condoms and Risk of HIV Transmission in
Serodifferent Couples When the HIV-Positive Partner Is Using Suppressive Antiretroviral Therapy. JAMA. 2016 Jul 12;316(2):171-81.
16. Bavinton BR, Pinto AN, Phanuphak N, et al. Viral suppression and HIV transmission in serodiscordant male couples: an international,
prospective, observational, cohort study. Lancet HIV. 2018 Aug;5(8):e438-e447.
17. Broyles LN, Luo R, Boeras D, et al. The risk of sexual transmission of HIV in individuals with low-level HIV viremia: a systematic review.
Lancet 402: 464–71. 2023.
18. Okoli C, Velde de NV, Richman B, et al. Undetectable equals untransmittable (U=U): Awareness and associations with healthoutcomes among people living with HIV in 25 countries. Sex Transm Infect 97(1), 18-26,2021.
19. Wei X, Ghosh SK, Taylor ME, et al. Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection. Nature 373:117-22. 1995.
20. Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, et al. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 373:1236. 1995.
21. Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D, et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+
T cells. Nat Med 9:727-8. 2003.

10

IV

抗HIV治療の開始時期（成人、慢性期）

本章は、慢性期の成人 HIV 感染者に対する初回治療の開始時期について記述している。急性 HIV 感染症については第 XIV 章を参照されたい。
要約• CD4数に関わらずすべてのHIV感染者に抗HIV治療の開始を推奨する（AI）。
• 治療開始にあたっては、服薬遵守の重要性を教育することや医療費減免のための社会資源の活用方法などについても詳しく説明しておかなければならない。早期の治療開始が推奨される近年においてはこれらの点への対応が以前にも増して重要となっている。

IV
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Ｉ
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始
時
期
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︶

1．治療開始時期と治療成績前章で述べたように、現在の抗HIV薬による治療ではHIVを駆逐するためには数十年間治療を継続する必要があると考えられており（表III-2）、それ以前に治療を中断すればHIVは再増殖し治療前の状態に戻ってしまう。このことは、患者はほぼ生涯にわたって治療を継続する必要があることを意味し、それに伴うQOLの低下、経済的負担、治療薬による副作用など様々な問題が生じる。したがって、いつ治療を開始すべきかについては、 治療効果 という正の側面と 長期毒性などの負の側面とのバランスをどのように考えるかにより決定されねばならない。治療効果 の指標となるのは、AIDS発症阻止と生命予後の改善である。以下にこの2点に関して、過去の臨床統計から明らかとなったエビデンスを示す。

（1）治療開始時期の参考となるパラメーター
慢性期の無症候性 HIV 感染症患者に対して治療開始時期を決める重要なパラメーターは、
CD4 陽性 T リンパ球数（以下、CD4 数）と血中 HIV RNA 量であった。前章で解説したように、
血中 HIV RNA 量と CD4 数の減少速度はある程度の相関はあるが、患者ごとのばらつきが大きい（図III-2）。
HIV 感染症の病態が「CD4 陽性 T リンパ球を中心とする免疫の破綻」であることから、開始基準としては CD4 数がより重要視されてきた。海外のガイドライン（DHHSガイドライン 1）、European AIDS Clinical Society（EACS）ガイドライン 2）、International AIDS Society （IAS）-USA
Panelガイドライン 3））でも過去には第一のパラメーターとしてはCD4数が指標となってきた。
治療開始時の血中 HIV RNA 量について、10 万コピー/mL 以上の群は 10 万コピー/mL 未満の群に比較して治療後の生命予後が低下することが 3 つのグループから報告されている 4-6）。しかしながら、患者を治療開始時の CD4 数によって 200/mL 以上の群に限定すれば、血中 HIV RNA 量が 10 万コピー/mL 以上と未満の群の生命予後に統計学的な有意差は得られていない 7）。この報
告では、血中 HIV RNA 量を 5 万コピー/mL および 20 万コピー/mL でも分けて解析しているが、いずれも生命予後に有意差は認められていない。

（2）未治療で経過観察した場合の HIV 感染者のエイズ発症率
Mellorsらは、抗HIV療法を行っていないHIV感染者が3年後にAIDSを発症（AIDS指標疾患発症、表III-1参照）する頻度を、フォローアップ開始時のCD4数と血中HIV RNA量ごとに分けて解析し12

ている8）。表IV-1に示すように、3年後のAIDS発症リスクはCD4数が少ないほど高く、血中HIV
RNA量が多いほど高い。3年後のAIDS発症リスクが30％を超えるのは、CD4数が350/mL以下、あるいは血中HIV RNA量55,000コピー/mL以上の患者群である。
表IV-1

未治療患者が3年後にAIDSを発症する頻度（％）
CD4陽性Tリンパ球数（/µL）

ウイルス量

＞750

750-501500-351

350-201

≦200

ND

3.7

ND

ND

ND
ND

＜1.5K
1.5K-7K

2

2

2

ND

7K-20K

3.2

8.1

8.1

8.1

ND

20K-55K

9.5

16.1

16.1

40.1

40.1

＞55K

32.6

32.6

42.9

64.4

85.5

ND：データなし、
ウイルス量：RT-PCR法（103コピー/mL）
ピンクの欄はAIDS発症率 が 30%以上の組み合わせを示す

Mellors et al. Science 272: 1167, 1996より作成（3）ARTを開始した場合のHIV 感染者の生命予後

IV

治療開始後の生命予後を左右する要因の一つとして、ART後のCD4数の回復の程度が挙げられる。Mooreらによれば、治療開始後のCD4数の回復は、開始前のCD4数が350/mL以上と未満の群とで明確な差異があり、CD4数が349/mL以下で治療を開始した症例では、CD4数が正常域まで回復。7年間のARTを行った患者を対象としたデータでも、治療することは期待できない（図IV-1）9）
前のCD4数がその後のCD4数の回復に大きく影響することが示されている10）。
図 IV-1

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ART開始時のCD4数と治療後のCD4数の推移
900
800

ＣＤ４陽性Ｔリンパ球数（/µL）

ART開始時のCD4陽性Tリンパ球数700< 200/µL
201-350/µL> 350/µL

600
500
400
300
200
100
0
0

1

2

3

4

5

6

ARTの期間（年）1年以上ARTを行いウイルス量が400コピー/mL未満の280症例を平均1,430日（366-3,500日）
フォローした。
Moore et al. Clin. Inf. Dis. 44: 441, 2007より作成。

治療開始基準となるCD4数を決めるための初の無作為比較試験の結果は2010年に発表された11）。しかし、CD4数200/mL未満群と200〜350/mL群との比較試験であったため、現在の開始基準に大きな影響を与えることはなかった。200/mL未満で治療開始した群では死亡率が有意に高く（ハザード比4.0、p=0.0011）、この試験は予定していた観察期間を待たずに中止されている。
無作為化された比較研究ではないものの、対照群を設定した国際共同コホート研究（NAACCORD）の解析が2009年に報告され12）、CD4数が351〜500/mLの時点で治療開始した群と、CD4数が350/mL以下になるまで治療開始を遅らせた群とを比較したところ、後者のほうが死亡率が高かった（相対危険度：1.69、95％CI：1.26 - 2.26）。別のコホート研究（ART-CC）を解析した報告
でも13）、治療開始をCD4数が251〜350/mLになるまで遅らせた群は、351〜450/mLで治療開始した群よりもAIDS発症率および死亡率が高かった（相対危険度：1.28、95％CI：1.04-1.57）。より高い
CD4数を持つ患者を対象としたコホート研究（CASCADE, 対象患者はCD4数800/mL未満）によると14）、CD4数が500/mL以上の場合では治療開始のメリットは認められなかったが、CD4数が350〜
13499/mLでは、治療を開始する方が遅らせるよりもAIDS発症および死亡のリスクが低下することが示された（調整ハザード比は0.75、95％CI：0.49-1.14）。
注目すべきことは、上述の海外のコホート研究から明らかになった死亡原因の大部分が、肝疾
患、腎疾患、心疾患やAIDS指標疾患ではない悪性腫瘍など、いわゆる非AIDS関連疾患であったことである。この結果は、HIV感染者の生命予後を改善するためにはAIDS発症を阻止するだけでは不十分であることを示唆する。これを支持する証拠としてこれまでAIDSとの関連が明らかでなかった悪性腫瘍の発生がHIV感染者で健常人より多く発生し、比較的高いCD4数においてもこれが当てはまることを示す報告がある15-17）。その中には肛門癌や肝癌のようにウイルス感染が病態に密接に関連する腫瘍ばかりでなく、ウイルス感染とは無関係と考えられている肺癌、胃癌、腎癌、メラノーマ、白血病、ホジキン病なども含まれていた。さらに、HIV感染者では肝疾患、虚血性心疾患、腎疾患の合併またはそれに起因する死亡が健常者よりも多く見られ、その頻度がCD4数200〜350/mLの患者ではCD4数350/mL以上の患者よりも有意に高いことが4つの大規模なコホートにおいて証明されている18-23）。なかでも、SMART試験18）は、無作為割付の前向き臨床試
験だったことから、有意な差が証明されたことが重視されている。これらの事実から、ARTは以
前よりは早期に（多いCD4数で）開始し、より高いCD4数を保つことやHIVの増殖を抑えておく
ことが患者の長期予後にとって好ましいであろうと考えられるようになってきた24, 25）。
2015年に大規模な無作為比較試験の結果が発表された（START試験、TEMPRANO試験）。
START試験はCD4数が500/mLを超える未治療患者4,685人を対象とし、観察期間（中央値）は3年、試験参加国は35か国に及ぶ26）。直ちに治療を行う群（早期開始群）とCD4数が350/mL未満になるまで治療を行わない群（治療待機群）に分けて比較したところ、主要評価項目である「重篤なAIDS
または非AIDS疾患の発症、または死亡」は、早期開始群で42人（1.8％、0.6件/100人・年）であったのに対し、治療待機群では96人（4.1％、1.38件/100人・年）であり（ハザード比：0.43、95％CI：0.30-0.62、P<0.001）、早期治療の利点を裏付ける結果となった。このSTART試験の長期

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図 IV-2 ART開始時のCD4数と生存率（2010年4月以降に治療開始した症例）
100

95

生存率

90

Log rank test p=0.000
DF=4％
治療開始時CD4数
500以上(n=942)
350以上500未満(n=963)
200以上350未満(n=1279)
100以上200未満(n=557)
100未満(n=976)

85

治療開始時CD4数

Log rank test

500未満 vs 500以上
350未満 vs 350以上
200未満 vs 200以上
100未満 vs 100以上

p=0.008
p=0.003
p=0.000
p=0.000

80
0

1

2

3
4
生存年数(年)

5

6

7

8

治療開始時のCD4数が不明の症例は除外した。
本解析では、群毎の患者背景（前治療歴の有無など）や治療内容（2剤以下の抗HIV療法の構成比など）
による影響は考慮していない。
治療開始時CD4数別の生存者数
治療開始時
生存者数
CD4数
0年
1年
2年
3年
4年
5年
6年
7年
8年
＜100
976
866
758
652
541
437
282
204
155
＜200
557
502
458
387
322
269
180
124
97
＜350
1279 1153 1022 886
732
573
377
243
190
＜500
963
858
738
659
567
477
309
190
127
500≦
942
858
776
721
631
544
343
168
99

14

成績27）が2023年に発表された。2016年時点でCD4数中央値648/mLの早期開始群2160例とCD4数中
央値460/mLの治療待機群2141例についての2016〜2021年の5年間の観察期間の報告である。
「重篤なAIDSまたは非AIDS疾患の発症、または死亡」は、早期開始群では89人（0.73件/100人・年）に対し治療待機群では113例(0.93件/100人・年)であり、ハザード比は0.79であった。治療待機群の早期開始群に対する超過リスクは、差が縮まっているものの長期成績においても持続していた。
TEMPRANO試験はコートジボアールで行われた無作為比較試験で、CD4数が800/mL未満の未治療患者を対象としている28）。すぐに治療を開始する群（早期開始群；CD4数の中央値は651/mL）とWHOの基準に従って治療する群（治療待機群；治療開始時のCD4数の中央値は408/mL）に分け、さらにそれぞれの群をイソニアジド（INH）予防内服の有無で2群に分けた。合計2000人以上の患者が対象となり、観察期間の中央値は30ヶ月であった。主要評価項目は「死亡、AIDS発症、
非AIDS悪性腫瘍、非AIDS関連の浸潤性細菌感染症」である。その結果、これら臨床的イベントの発生リスクは早期開始群で低かった（ハザード比：0.56、95％CI：0.33-0.94）。
この点に関する日本のデータとしては、毎年HRD共同調査が行っているデータがある（HRD共同調査 2023年報告書、シミック株式会社）29）。2010年4月以降に治療開始した4,717名における治療開始時のCD4数別生存率をみると（図IV-2）、CD4数が500/mL以上で治療を開始した群は、500/mL未満で開始した群に比べ有意に生存率が高かった。

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（4）予防としての治療
2011年に2次感染予防のための大規模な無作為比較試験（HPTN052）の結果が報告された 30）。
対象者は「CD4 数 350〜550/mL の HIV 陽性者と、陰性者のカップル」であった。総数 1763 組
を、直ちに抗 HIV 治療を行う群と、CD4 数が 250/mL 以下もしくは AIDS 発症するまで治療を行
わない群に分けて比較したところ、すぐに治療を開始した群ではパートナーへの感染が 96％減
少していた。この試験によって「抗 HIV 治療は感染拡大の予防にもなる」ことが明確に示され、2016 年に発表された最終結果でも 93％の予防効果が示された 31） 。2014 年には血中 HIV
RNA 量 200 コピー/mL 未満の HIV 陽性者と陰性者のカップル（ヘテロセクシャル 548 組、MSM
340 組）におけるコンドーム不使用の性行動でカップル間での感染が認められなかったという
前向き観察研究（PARTNER 試験）の結果が報告された 32） 。2017 年には、HIV 陽性者の血中HIV が抑制されており HIV 陰性者が PrEP（曝露前予防：pre-exposure prophylaxis）を用いない状
況下においてコンドーム不使用の MSM の間で関連する HIV 感染は認められなかったことが報告された（Opposite Attract試験）33）。

2．本ガイドラインが提唱する治療開始時期基準と日本における状況
上記のこれまでのエビデンスとDHHSのガイドライン1）、EACSガイドライン2）、WHOガイドラ
34）
イン を参考にして、表IV-2に本ガイドラインが提唱する抗HIV治療の開始の目安を示す。CD4
数に関わらずすべてのHIV感染者に治療開始を推奨する（AI）。
DHHSのガイドライン1）では、ARTの内服率の向上、ケアへのつながりの向上、ウイルス抑制までの期間の短縮、ウイルス学的抑制を達成するHIV陽性者の比率の向上のために、HIV感染症
診断後、即時（もしくは可及的速やかな）治療開始を推奨している（AII）。
日本においては身体障害者手帳や自立支援医療などの利用に関して一定の条件を満たした上で申請可能となり、HIV陽性の診断から制度の利用が可能となるまでにも1ヶ月以上の期間を要する。長期的な治療の継続のためには制度の取得は必要であり、開始前には十分に検討することを忘れてはならず、注意を促す文章を記した（表IV-2）。
（参 考 ：HIVに よ る 免 疫 の 機 能 の 障 害 に 係 る 身 体 障 害 認 定 基 準 は 、厚 生 労 働 省 HP内(https://www.mhlw.go.jp/www1/shingi/s1216-3.html)からも参照できる。）

15

表IV-2抗HIV薬治療の開始時期の目安

CD4数に関わらず、すべてのHIV感染者に治療開始を推奨する（AI）
注1：抗HIV療法は健康保険の適応のみでは自己負担は高額であり、医療費助成制度（身体障害者手帳）を利用する場合が多い。主治医は医療費助成制度（身体障害者手帳）の適応を念頭に置き、必要であれば治療開始前にソーシャルワーカー等に相談するなど、十分な準備を行うことが求められる。
注2：エイズ指標疾患が重篤な場合は、その治療を優先する場合がある。
注3：免疫再構築症候群が危惧される場合は、エイズ指標疾患の治療を優先させる。

HIV感染症の診断時にAIDSを発症している症例でも抗HIV治療を開始する（AI）。しかしながらニューモシスチス肺炎やクリプトコックス髄膜炎など重篤なエイズ指標疾患を合併する症例では、その治療を優先させる必要がある。急性の日和見感染症合併例についてもできるだけ早期の治療開始が好ましいとする報告もあり35）、この点の判断は専門医の意見を参考にすることが望ましい。免疫再構築症候群については第X章を参照。
治療開始に際しては、服薬遵守の重要性を教育することや医療費減免のための社会資源の活用方法などについても詳しく説明しておく必要がある。早期の治療開始が推奨されようになった近年はこれらへの配慮が以前にも増して重要となっている。この点に関する情報は、厚生労働行政推進調査事業費補助金 エイズ対策政策研究事業「HIV感染症および血友病におけるチーム医療の構築と医療水準の向上を目指した研究」班が作成した「HIV診療における外来チーム医療マニュアル」36）、新潟大学医歯学総合病院が作成している「制度のてびき」37）が参考になる。ともにホームページからダウンロード可能であるので参照されたい。

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文献
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16

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37. 新潟大学医歯学総合病院 制度のてびき：https://www.med.niigata-u.ac.jp/ifc/tebiki/tebiki.html

17V

初回治療に用いる抗HIV薬の選び方

本章は、慢性期の成人 HIV 陽性者に対する初回治療について記述している。ウイルス学的抑制が長期に安定して得られている患者での薬剤変更については VI 章、治療失敗例については第 VII 章を、急性 HIV 感染症については第 XIV 章を参照されたい。
要約• NRTI 2剤＋INSTI 1剤、NRTI 1剤(3TC)＋INSTI 1剤(DTG)の2剤療法、NRTI 2剤＋PI 1剤（少量のrtvもしくはコビシスタット(cobi)併用）、NRTI 2剤＋NNRTI 1剤のいずれかの組み合わせを選択する。併存疾患、副作用、薬物相互作用、アドヒアランスの予測、食事との関連、錠剤数、薬剤の大きさ、患者のライフスタイル・希望などの点から患者にV最も適したものを選び、服薬率100％を目指す。

• 本章では、日本のHIV感染症の専門医たちが実際にどのような抗HIV薬およびその組み

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合わせを選択しているかについて最新の情報を記載した。診療経験の少ない医師は、専門医がどのような薬剤を選択しているかを理解し、自身での選択の参考にしていただ
きたい。

• 妊娠の可能性がある女性では治療開始前に挙児希望の有無と妊娠の有無について確認する必要がある。HIV陽性の全ての妊婦は可及的速やかに抗HIV薬を開始すべきである。妊娠の可能性のある女性及び妊婦に対する抗HIV薬の選択について、各ガイドラインにおける推奨を示した。

• 被災時など抗HIV薬がどうしても手に入らない場合には、通常通りの内服後、一定期間休薬した方が1日おきなど飛び飛びに内服して長持ちさせるよりも薬剤耐性ウイルスを誘導しにくいことをあらかじめ患者に伝えておく事は重要である。

1．抗HIV 薬選択の基本
2024 年 3 月の時点で、日本で使用可能な抗HIV薬を表V-1 に示す。作用機序により核酸系逆転写酵
素阻害剤（NRTI）、非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）、プロテアーゼ阻害剤（PI）、インテグラー
ゼ阻害剤（INSTI）、侵入阻害剤（CCR5 阻害剤）、カプシド阻害剤（CAI）に分類される。これらの抗ウイルス薬を組み合わせて治療する抗レトロウイルス療法（ART）が治療の標準である。抗HIV薬の中でHIVを抑制する効果がより強力な薬剤を「キードラッグ」、キードラッグを補足しウイルス抑制効果を高める役割をもつ薬剤を「バックボーン」と呼ぶ。バックボーンをNRTI2 剤とし、キードラッグを 1 剤（薬剤によっては rtv もしくは cobi を併用）とする組み合わせが一般的である。初回治療として INSTI 1 剤（DTG）＋NRTI 1 剤（3TC）の 2 剤療法の使用もエビデンスから支持される。
Bartlett らは、1994〜2004 年に結果が公開されたART の臨床試験で、参加者が初回治療患者に限定され、1 つの治療レジメンに 30 名以上が参加し、24 週以上フォローアップが行われたものの治療成績を集計した 1）。ART 開始後 48 週目の血中HIV RNA量が 50 コピー/mL 未満となる患者の割合が高かったのは、キードラッグがNNRTI か、rtv を併用した PI（boosted PI）を含むART であった。その後、新たに登場したキードラッグである INSTI もNNRTI や PI との比較試験の結果、優れた抗ウイル
ス効果が証明されている（後述）。

18

表V-1 日本で承認されている抗HIV薬（2024年3月現在）
一般名

商品名

略称

承認時期

ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）
ジドブジン

レトロビルカプセル

AZT（またはZDV）

1987年11月

ラミブジン

エピビル錠

3TC

1997年 2月

ジドブジンとラミブジンの合剤

コンビビル錠AZT/3TC（またはCBV）

1999年 6月

アバカビル

ザイアジェン錠ABC

1999年 9月

テノホビルジソプロキシルフマル酸塩

ビリアード錠TDF

2004年 3月

アバカビルとラミブジンの合剤

エプジコム錠ABC/3TC (またはEPZ)

2004年12月

FTC

2005年 3月

エムトリシタビン
エムトリシタビンとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の合剤

ツルバダ錠

TDF/FTC (またはTVD)

2005年 3月

エムトリシタビンとテノホビルアラフェナミドの合剤

デシコビ配合錠LT・HT

TAF/FTC（またはDVY )2016年12月

非ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）
ネビラピン

ビラミューン錠

NVP

1998年11月

リルピビリン

エジュラント錠RPV

2012年 5月

リルピビリン

リカムビス水懸筋注

RPV注

2022年 5月

リルピビリン、エムトリシタビン、
テノホビルアラフェナミドの合剤

オデフシィ配合錠

RPV/TAF/FTC(またはODF)2018年 8月

ドラビリン

ピフェルトロ錠

DOR

2020年1月

ノービア錠

rtv

2011年 2月
2000年12月

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注：ウイルス学的抑制が長期に安定して得られている抗HIV薬既治療患者に使用

プロテアーゼ阻害剤（PI）
リトナビル
ロピナビル（少量リトナビル含有）

カレトラ錠／リキッド

LPV/rtv

ダルナビル

プリジスタ錠 (600mg)

DRV

2014年12月

ダルナビルとコビシスタットの合剤

プレジコビックス配合錠

DRV/cob（i またはPCX)

2016年11月

ダルナビル、
コビシスタット、エムトリシタビン、
テノホビルアラフェナミドの合剤

シムツーザ配合錠

DRV/cobi/TAF/FTC(またはSMT)2019年 6月

ラルテグラビル

アイセントレス400㎎錠、
アイセントレス600㎎錠

RAL

2008年 6月
2018年 5月

エルビテグラビル、エムトリシタビン、
テノホビルアラフェナミド、
コビシスタットの合剤

ゲンボイヤ配合錠

EVG/cobi/TAF/FTC（またはGEN）

2016年 6月

ドルテグラビル

テビケイ錠

DTG

2014年 3月

ドルテグラビル、
アバカビル、
ラミブジンの合剤

トリーメク配合錠

DTG/ABC/3TC(またはTRI)

2015年 3月

ジャルカ配合錠

DTG/RPV

2018年11月

インテグラーゼ阻害剤（INSTI）

ドルテグラビルとリルピビリンの合剤

注：ウイルス学的抑制が長期に安定して得られている抗HIV薬既治療患者に使用

ビクテグラビル、
エムトリシタビン、
テノホビルアラフェナミドの合剤

ビクタルビ配合錠

BIC/TAF/FTC（またはBVY）

ドルテグラビルとラミブジンの合剤

ドウベイト配合錠

DTG/3TC

カボテグラビル

ボカブリア錠CAB

カボテグラビル

ボカブリア水懸筋注

CAB注

2019年 3月
2020年 1月
2022年 5月

注：CAB+RPV注の経口導入および代替投与

2022年 5月

注：ウイルス学的抑制が長期に安定して得られている抗HIV薬既治療患者に使用

侵入阻害剤（CCR5阻害剤）
マラビロク

シーエルセントリ錠

MVC

2008年12月

LEN

2023年 8月

カプシド阻害剤（CAI）
レナカパビルシュンレンカ錠

レナカパビルシュンレンカ皮下注

注：LEN注の経口導入として多剤耐性HIV-1感染症患者に使用

LEN注

2023年 8月
注：多剤耐性HIV-1感染症患者に使用

19

また、NRTI を使用せずに、キードラッグである LPV/rtv と EFV（販売中止）の 2 剤のみを投与した臨床試験が報告されている 2）。これによれば「LPV/rtv＋EFVの 2 剤」群のウイルス抑制効果は「NRTI 2 剤＋EFV」群と同等であったが薬剤耐性ウイルスの出現率が高く、結果としてキードラッグ
2 剤併用をもってしても、従来の「NRTI2 剤＋キードラッグ 1 剤」群を凌駕することはできなかった。
しかしその後、長期療養時代に入った現在のHIV感染症診療では医療費抑制の観点からも 2 剤併用
療法は選択肢の一つと考えられるようになり、海外のガイドラインでも初回治療としていくつかの条件つきではあるもののDTG/3TC が推奨されており 3, 4）、個別化治療としての選択肢を増やした 5）。

2．初回治療として選択すべき薬剤の組み合わせ(1) 推奨薬
現時点の初回治療として推奨されるARTは「NRTI 2剤＋INSTI 1剤」、
「NRTI 1剤（3TC）＋INSTI 1剤（DTG）の2剤療法」、「NRTI 2剤＋rtv（cobi）を併用したPI 1剤」、
「NRTI 2剤＋NNRTI 1剤」のいずれかとなる。表V-2に本ガイドラインが提唱する初回治療として選択すべき抗HIV薬の組み合わせを示す。
「大部分のHIV感染者に推奨される組み合わせ」と「状況によって推奨される組み合わせ」に分けて記載した。後者は、臨床試験でのエビデンスはあるものの海外を含め実臨床での実績の少な
いもの、および効果や薬物相互作用の点から「大部分のHIV感染者に推奨される組み合わせ」と比較した場合やや劣るものである。しかし併存疾患、副作用、薬物相互作用、アドヒアランスの予測、患

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表V-2

初回治療として選択すべき抗HIV薬の組み合わせ

大部分のHIV感染者に推奨される組み合わせ

INSTI

状況によって推奨される組み合わせ
INSTI
RAL*4 + TAF/FTC (HT) (BII)

BIC/TAF/FTC (AI)DTG/ABC *1/3TC*2 (AI)PI

DTG + TAF/FTC (HT) (AI)DRV/cobi/TAF/FTC(BI)DTG/3TC*3(AI)☆キードラッグが同じクラス内では推奨順とし、推奨レベルが同じ場合は、アルファベット順とした。
☆薬剤の略称は表Ｖ-1を参照。

DOR+TAF/FTC(HT)(BIII)＊1 HLA B*5701を有する患者（日本人では稀）ではABCの過敏症に注意を要する。ABC投与により心筋伷塞の発症リスクが高まるという報告がある。
＊2 DTG/ABC/3TCはB型肝炎の合併がない患者にのみ推奨。
＊3 DTG/3TCはB型肝炎の合併がなく、血中HIV RNA量が50万コピー/
mL未満、
薬剤耐性検査で3TC, DTGに耐性のない患者にのみ推奨。
＊4 RALはRAL 600mg錠の2錠（1200mg）
を1日1回内服か、
RAL400mg１錠を１日2回内服が可能。
＊5 RPVは血中HIV RNA量が10万コピー/mL未満の患者にのみ推奨。
RPVはプロトンポンプ阻害剤内服者には使用しない。

注1) RAL 400mg錠以外はすべてQD（1日1回）。
RAL 600mg錠は、1200mgを1日1回。
注2) cobi は CYP阻害作用を有するので、薬物相互作用に注意が必要（詳細は添付文書を参照）。
注3) 配合剤が入手困難な場合は個別の薬剤の組み合わせでもよい。

表V-3

RPV *5/TAF/FTC (BI)

初回治療において大部分のHIV感染者に推奨される組み合わせのイメージ

組み合わせ

20

NNRTI

服薬回数 服薬のタイミング 1日の錠剤数

BIC/T/TAF/FTC

1

制限なし

1

DTG/ABC/3TC

1

制限なし

1

DTG + TAF/FTC

1

制限なし

2

DTG/3TC

1

制限なし

1

１日に内服する錠剤（HT）

者のライフスタイル・希望などの何らかの理由で、「大部分のHIV感染者に推奨される組み合わせ」が使用できない（または使用が好ましくない）状況では治療の個別化が重要であり、安心して投与して良い。推奨の根拠となる各臨床試験の要約は「HIV感染症および血友病におけるチーム医療の構
築と医療水準の向上を目指した研究」班のホームページ（https://osaka-hiv.jp/index.htm）の「推奨処方のエビデンスとなる臨床試験」で見ることができる。初回治療において大部分のHIV感染者に推奨される組み合わせのイメージを表V-3に示す。うち、1日1回1錠の合剤（STR）が3処方であり全てが1日1回で食事の制限のない組み合わせである。
INSTI（インテグラーゼ阻害剤）
推奨されるINSTIはRAL、DTG、BICである。
RAL（ラルテグラビル、アイセントレス®）は最初に開発されたINSTIであり、CYP3A4による代謝を受けず薬物相互作用がINSTIの中で最も少ないことが大きな特徴であり、食事と関係なく内服できる。EFV群との5年間の比較試験の結果、EFV群よりも有意に優れたウイルス抑制効果を示した6）。
またRAL群、ATV（販売中止）+rtv群、DRV+rtv群の96週の無作為化比較試験（ACTG A5257試験）7）
では、ウイルス抑制効果と忍容性の複合解析においてPI群より有意に優れていた。1日1回内服（QD）
でよい600mg錠は2018年5月に承認された。海外での未治療患者に対する比較臨床試験（ONCEMRK試験）では、1200mg（600mg×2）1日1回投与のウイルス学的有効性は400mg1日2回投与に対して劣らなかった8）。48週時点でのHIV RNA 40コピー/mL未満の達成率は、1200mg1日1回投与群が88.9％、400mg1

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日2回投与群が88.3％であった。薬剤に関連する有害事象の総数は両群とも同等で、有害事象の内訳も同様であった。その後に発表された96週の結果でも、48週の結果と同様の結論であった9）。比較的耐性変異が生じやすく（耐性バリアが低く）またSTR（single tablet regimen: 1日1回1錠の合剤）がな
く錠剤数が多くなることなどよりRAL+TAF/FTCを「状況によって推奨される組み合わせ」（BII）とした。併用薬の薬物相互作用がある場合にはよい選択肢である。
DTG（ドルテグラビル、テビケイ錠50mg）は、2014年3月末に日本で承認された。2NRTIs＋RAL
群との無作為化比較試験（Phase III）ではRAL群に対する非劣性が示され10）、TDF/FTC/EFV群および
2NRTIs＋DRV＋ rtv群との無作為化比較試験（Phase III）においては、それぞれの群に対する優越性が示されている11, 12）。主にUGT1A1の基質であり、CYP3A4でもわずかに代謝される。食事とは関係なく服用可能である。耐性変異は生じにくい（耐性バリアは高い）。未治療患者およびインテグラー
ゼ阻害剤以外の治療経験のある患者に対しては50mgを1日1回投与であるが、インテグラーゼ阻害剤
に対する耐性を有する患者には、50mgを1日2回投与する点に注意が必要である。2015年3月には、合剤であるDTG/ABC/3TC（トリーメク配合錠）が承認された。
DTG/3TC（ドウベイト配合錠）は日本では2020年1月に承認された。未治療患者におけるDTG+TDF/FTCとの比較試験において48週時点での50コピー/mL未満の割合はDTG/3TC群で91％ 、
DTG+TDF/FTC群で93％であり、ウイルス学的有効性はDTG+ TDF/FTC群に対して劣らなかった。腎および骨への有害事象はDTG/3TC群の方が少なかった13）。96週14）および144週15）時点でも血中HIV
RNA量50コピー/mL未満達成率はDTG/3TC群はDTG+TDF/FTC 群に対し非劣性が証明された。また、48週データのアドヒアランス別サブ解析が行われ、DTG/3TC群かDTG+TDF/FTC 群かにかかわらず、アドヒアランス90％未満の群では50コピー/mL未満達成率が低く、アドヒアランス90％以上の群では50コピー/mL未満達成率がSnapshot解析でDTG+3TC群 93％、DTG+TDF/FTC群 96％と同程度であり、内服率がDTG+3TC群およびDTG+TDF/FTC群の参加者のウイルス学的成功に与える影響は同程度で治療成功率に差がないことが示された16）。この試験ではHIV RNA量 50万コピー/mL以上・関連する薬剤耐性変異あり・HBV感染合併を除外している。そのためDHHS3）では「HIV RNA量 50万
コピー/mL未満・HBV共感染なし・治療開始前に逆転写酵素阻害剤の耐性検査結果やHBV関連検査
結果が得られている場合」にのみ限定した推奨（AI）となっている。EACS4）においても「HBs抗原
陰性・HIV RNA量 50万コピー/mL未満」の場合に限定した推奨となっている。なお、初回治療としてDTG/3TCとDTG+TAF/FTCとの比較試験は行われていない。海外において実臨床での報告17-19）が増
えてきている。
「大部分のHIV感染者に推奨される組み合わせ」（AI）とし、B型肝炎の合併がなく、血中HIV RNA量が50万コピー/mL未満、薬剤耐性検査でDTGと3TCに耐性のない患者にのみ推奨と21

した。DTG/3TCを用いた診断後即治療のパイロット試験の19例20, 21）および実臨床の22例22）において血中HIV RNA量が50万コピー/mL以上の症例において良好なウイルス学的抑制を得たことが報告されているが、DHHSもEACSもDTG/3TCの適応となるHIV RNA量は50万コピー/mL未満である。治療変更の場合において臨床家はDTG/3TCをアドヒアランス不良の背景のある患者には選択しにくいことが報告されており23）、直接のエビデンスはないものの初回治療においても、治療開始前の受診中断例や依存症を合併した患者などアドヒアランス不良が予測される場合には積極的には推奨しない。
BIC（ビクテグラビル）はBIC/TAF/FTCの合剤（ビクタルビ®配合錠）として2019年3月に日本で承認された。未治療患者に対して二つの大規模な無作為化比較試験（Phase III）の結果が発表されている。DTG+TAF/FTC群との比較試験（GS-US-380-1490）において、48週時点での50コピー/mL未満達成率はBIC群で89％、DTG群で93％であり、ウイルス学的有効性はDTG群に対して劣らなかった（P=0.12）24）。DTG/ABC/3TC群との比較試験（GS-US-380-1489）でも非劣性が示され25）、48週時点での50コピー/mL未満達成率はBIC/TAF/FTC群で92.4％、DTG/ABC/3TC群で93％であった（P=0.78）。有
害事象の頻度と重症度は、いずれの試験においても対象群と同様であった。1489試験と1490試験の144週までのウイルス学的有効性はDTG群に対して非劣性が示され、胃腸系有害事象はBIC群の方が少なかった26-28）。144週以降、オープンラベルに移行した5年間（240週）の評価では、ウイルス学的達成率は高く、薬剤耐性変異の出現は全く認められなかった。有害事象による中止はまれで、予測どおりのeGFRの変化であり、総コレステロール/LDL比と骨密度への影響はわずかであった29）。また、50歳以上のHIV陽性日本人男性10例におけるBICの薬物動態の検討がされており、全てのPKパラ
メーターはHIV陰性若年日本人における既知のデータと類似していてBICの薬物動態は年齢の影響を受けなかった30）。BIC/TAF/FTC合剤は食事と関係なく服用可能である。耐性変異は生じにくい（耐性バリアは高い）。
INSTIを含む初回治療ではNNRTIやPIを含むレジメンよりも体重増加が大きいと報告されている31-33）。詳細は第IX章を参照。

V
初
回
治
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用
い
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抗
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Ｉ
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薬
の
選
び
方

PI（プロテアーゼ阻害剤）
推奨されるPIはDRVである。CYP3A4阻害薬と併用して血中濃度を上昇させる方法（boosted PI）が推奨される。初回治療患者に対するウイルス抑制効果は、LPV/rtv群との無作為化比較試験の結果、
LPV/rtv群に対する非劣性が報告されている（ARTEMIS試験）34）。1日1回の内服（QD）で良いが、食中・食直後の内服が必要である。ただし、抗HIV薬の治療歴があり少なくとも1つのDRV耐性関連変異がある感染者には、600mg錠を1日2回投与する。DRVの血中濃度を上昇させる方法（boosted PI）としてはrtv 100mg錠との併用に加えて、2016年11月にCYP3A阻害作用を持つcobi 150mgを含む合剤（プレジコビックス®配合錠）が承認された。約300人を対象としたsingle-armの試験結果が報告されている35）。併用NRTIの96％がTDF/FTC、対象患者の94％が初回治療という状況下で、48週時点でのHIV
RNA量 50コピー/mL未満達成率は81％であった。最も多い有害事象は下痢（27％）
、次いで嘔気（23％）であった。DRV+rtv からDRV/cobiに変更した場合に中性脂肪が有意に低下したという報告が。2019年6月にはDRV/cobi/TAF/FTCの合剤（シムツーザ®配合錠）が承認された。未治療患者ある36）に対する比較臨床試験では、DRV/cobi/TAF/FTC のウイルス学的有効性はDRV/cobi配合剤とTDF/FTC 配合剤との併用に対して劣らなかった37）。主要評価項目である48週時点でのHIV RNA 50
コピー/mL未満の達成率は、DRV/cobi/TAF/FTC 投与群が91.4 ％、DRV/cobi配合剤とTDF/FTC配合剤との併用群で88.4 ％でDRV/cobi/TAF/FTC は非劣性であり、腎および骨への安全性は上回っていた。
ブーストしたPIとTDF/FTC 配合剤の併用投与によりウイルス学的抑制が得られている既治療患者を対象に治療継続と本剤に割り付けた比較臨床試験では、主要評価項目を48週までのウイルス学的リバウンド（HIV RNA 50コピー/mL以上）の割合とし、DRV/cobi/TAF/FTC 群で2.5 ％、治療継続群
で2.1 ％でDRV/cobi/TAF/FTC は非劣性であった38）。DRVは耐性変異が最も生じにくい（耐性バリアが最も高い）ことが大きな特徴であるが、CYP3Aの阻害薬であるrtvやcobiの併用が必要であるため
薬物相互作用に注意が必要であること、食中・食直後の内服が必要であることなどから当ガイドラ
インでは、DRV/cobi/TAF/FTC を「状況によって推奨される組み合わせ」（BI）とした。アドヒアラ
ンス不良と予測される場合にはよい選択肢である。
22

NNRTI（非核酸系逆転写酵素阻害剤）
推奨されるNNRTIはRPV、DORである。1日1回1錠のRPV/TAF/FTC（オデフシィ®配合錠2018年8月承認）が使用できる。未治療患者に対するEFVとの無作為化比較試験においてEFVに対する非劣性が示さ
れ39, 40）、ふらつきなどの中枢神経系の副作用は有意にRPV群の方が少なかった。食中・食直後の内服が必要である。前述の比較試験では治療前のウイルス量が10万コピー/mLを超える症例ではウイルス学的失敗率が高いことが報告されている。プロトンポンプ阻害剤（PPI）との併用は禁忌である。また、
QT延長を来す可能性が示唆され、その恐れのある薬剤と併用する場合には注意を払わねばならない。
また、RPVは半減期が長いためアドヒアランス不良の患者においては耐性ウイルスが誘導されるリス
クが高いことに注意が必要である。
2020年1月に承認されたDOR（ドラビリン、ピフェルトロ®）は既存のNNRTIに対する耐性をもつ場合にも有効で薬物相互作用や中枢神経系への副作用が少ないという特徴を持つ。未治療患者に対する
DRV+rtvとの無作為化比較試験において48週時点での50コピー/mL未満の割合はDOR群84％、DRV+rtv
群80％であり、DORのDRV+rtvに対する非劣性が示された41）。96週時点での50コピー/mL未満の割合は
DOR群73％、DRV+rtv群66％とDOR群の方が高い割合であった42）。また、未治療患者に対するEFVとの無作為化比較試験において48週時点での50コピー/mL未満の割合はDOR群84％、EFV群81％であり、DORのEFVに対する非劣性が示された43）。96週時点でも非劣性であった44）。これら2試験の96週以降オープンラベルに移行した192週までの評価において、効果と安全性が維持され、脂質や体重など代謝系
プ ロ フ ァ イ ル が 優 れ て い た 45）。INSTIと の 比 較 試 験 は ま だ 結 果 が 報 告 さ れ て い な い た め 、
DOR+TAF/FTCを「状況によって推奨される組み合わせ」（BIII）とした。

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び
方

NRTI（核酸系逆転写酵素阻害剤）
キードラッグと併用するNRTIはTAF/FTC（デシコビ®配合錠）、ABC/3TC（エプジコム配合錠、ラバミコム®配合錠）を推奨する。ABC/3TC、TAF/FTC、TDF/FTC（ツルバダ®配合錠）それぞれの特徴について表V-4に示す。選択を左右する最も重要な要素はHBV共感染の有無である。詳細は第XII章を参照。
TDF/FTCは尿細管障害などの腎機能障害が生じることがある46, 47）。TDF投与と腎機能障害に関する報告では、GallantらがTDF投与群と他のNRTI服用群を24ヵ月まで比較し、GFRの減少には有意差がなかった48）。一方で、別のほぼ同期間の観察においては、TDF投与群の方が有意にGFRが低下したと報告されている 49）。日本人63人を対象とした報告では、96週の観察でTDF投与群ではGFRが2
17mL/min/1.73m 減少し、他のNRTI使用群との差は有意であった50）。また、日本人のTDF使用では特51）に低体重の者で腎障害が見られやすい 。もともと腎機能障害を有する患者、腎機能障害をもたらす
薬剤を併用しなければならない患者、腎機能障害を生じうる合併疾患を有する場合には、TDFの投与

表V-4

NRTIの合剤の比較
ABC/3TC

TAF/FTC

TDF/FTC

抗HBV効果を有するのは3TCのみ

TAF、FTCどちらも
抗HBV効果を有する

TDF、FTCどちらも
抗HBV効果を有する

虚血性心疾患が増加する
可能性

腎障害、尿細管障害(TDFよりまれ)

腎障害、尿細管障害

骨密度低下(TDFよりまれ、ABCと同程度)

骨密度低下（特に低体重で）

TDF/FTC使用時と比較してLDL-C上昇がみられる場合あり(臨床的意義は不明)
体重増加の可能性
10万コピー/mL以上で抗ウイルス効果が劣る可能性

RFP・RBTと併用は推奨されない

ABCによる過敏症の可能性(特にHLA B*5701保有者)
Ccr＜30mL/minでは推奨しない

Ccr＜30mL/minでは推奨しない

Ccr 30-49mL/minでは48時間ごと
Ccr<30mL/minでは推奨しない
米国DHHSガイドラインより一部改変

23

に関して十分な注意が必要である。骨への影響に関しては、TDF/FTCとABC/3TCを比較した2つの試験においてTDF/FTC群ではABC/3TC群と比較して有意に骨密度の低下がみられた52, 53）。
TAF（tenofovir alafenamide）は、TDFのこれらの副作用を軽減する。EVG/cobi/TDF/FTC（スタリビルド®配合錠）（販売中止）とEVG/cobi/TAF/FTC（ゲンボイヤ®配合錠）との比較試験では54, 55）、骨密度やeGFRの低下はTAF使用群の方が軽微であった。TAF/FTC合剤の日本人に対する使用実績が蓄積し効果や安全性が確立したため、本ガイドラインではTDF/FTCを推奨薬剤表からは削除している。なお、TAF/FTC合剤はTAFの含有量によって2製剤があり、cobiまたはrtvと併用する際にはTAF
含有量の少ないLT製剤（10mg）を用い、それ以外ではHT製剤（25mg）を使用する。TDF/FTCから
TAF/FTCへの変更後に、LDL-Cなどの脂質マーカーが上昇する場合があり、テノホビルの持つ脂質低下作用の関与が示唆されているが、総コレステロール/HDL-C比に変化はなく、臨床的意義は明らかではない56）。
TAFが使用できない状況でTDFが使用できるのは• TAFで消化器症状などの副作用が出現する場合• 薬物相互作用：リファマイシン系抗菌薬(DHHSの日和見感染症ガイドライン57）ではリファン
ピシン：RFPとの併用は「注意深い使用」、リファブチン：RBTとの併用は、「推奨できない」と記載されている）、フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン• 透析症例（海外ではTAFの投与は可）
また、TAFを用いたレジメンではTDFを用いたレジメンよりも体重増加が大きいという報告がある31, 58）。詳細は第IX章を参照。
DHHSやEACSなど海外のガイドラインでは、ABCが推奨薬から外れていた時期があり、その主な理由は以下の3つである。
（1）TDF/FTCと比較して抗ウイルス効果が劣る可能性（特に治療前のウイ
ルス量が10万コピー/mL以上の場合）、（2）虚血性心疾患が増加する可能性、（3）重篤な過敏症が生じうる可能性、である。
ABC/3TC群とTDF/FTC群を比較したACTG 5202試験では、治療前のウイルス量10万コピー/mL以上の患者ではABC/3TC群の方がTDF/FTC群よりもウイルス学的治療失敗に至るまでの期間が有意に短いことが報告された59）。同試験において治療前のウイルス量10万コピー/mL未満の患者では、ウ
イルス学的治療失敗に至るまでの期間は同等であった 60）。別の報告（HEAT試験）では、治療前のウ
イルス量10万コピー/mL以上と未満の患者群間で96週時点でのウイルス量50コピー/mL未満達成率に有意差はなかった 61）。しかし、別な報告（ASSERT試験）によると62）、48週時点でウイルス量が50
コピー/mL未満達成率はABC/3TC群では59％であったのに対し、TDF/FTC群では71％であった。これ
らの結果の解釈にあたっては、各試験の主要評価項目が異なること、併用薬が異なること（ACTG
5202試験ではEFVまたはATV＋rtv、HEAT試験ではLPV/rtv、ASSERT試験ではEFV）、などを勘案する必要がある。日本からは、ウイルス量10万コピー/mL以上の患者80名を対象としてTDF/FTC＋
DRV＋ rtv群とABC/3TC＋DRV＋rtv群とを比較した48週までの観察研究があり、ウイルス学的失敗までの期間には差がなかったことが示されている63）。
ABCの使用により虚血性心疾患が増加する可能性については、2008年に発表されたD:A:D試験で、より長期にわたる解析でも増加することが報告された 65）。ACTG
心筋梗塞との関連が指摘され 64）5202試験やHEAT試験では、TDF/FTCとの比較において明らかな虚血性心疾患の増加は指摘されておらず、FDA（The US Food and Drug Administration）が行ったメタ解析の結果においても心筋梗塞とABCの使用との間には有意な相関はみられていない 66）。しかし、現代のARTにおいて直近6ヵ月以内のABCの使用は心血管疾患リスクを40％増加させることが29,340例のRESPONDコホートの解析にて報告された 67）。
欧米ではABC内服患者の数％にHLA B*5701との間に強い相関関係がある過敏症がみられるため、米国DHHSガイドラインにおいては、ABC/3TC合剤の使用に当たってはあらかじめ患者のHLAを調べ、HLA B*5701陽性者にはこれを使用しないことを推奨している。HLA B*5701のアレル頻度は欧米において2〜8％と高いが、東アジアでは1％以下（日本人は0.1％ 68））と頻度が低く、日本人を含

V
初
回
治
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い
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抗
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薬
の
選
び
方

む東アジア人では過去に報告されたABC過敏症は全てHLA B*5701陰性と報告されており69-71）、あらかじめHLA B*5701の有無を調べておいてもABC過敏症の頻度を減らすことは困難と推測される。

24

以上の事実から、本ガイドラインでは、日本人の場合はABC過敏症の危険が低いと判断する。外国人患者の場合にはHLA B*5701の有無の結果に基づいて薬剤を選択する（第IX章参照）。

(2) 代替薬
以前に「初回治療として選択すべき組み合わせ」であったDRV/cobi＋ABC/3TC、RAL＋ABC/3TC
は、2018年3月版以降のガイドラインでは選択すべき薬剤の組み合わせに入れていない。十分な臨床データの蓄積がないことなどがその理由である。しかし、TAF/FTCとTDF/FTCのどちらも使用できない状況では考慮する組み合わせとなる。TAF/FTCはTDF/FTCと比較して抗ウイルス効果は劣らず
腎機能や骨密度に対する影響が少ないことが示されており54, 55）日本人に対する効果や安全性が確立したため、2020年3月より本ガイドラインではTDF/FTCを選択すべき薬剤の組み合わせに入れていない。また、EVG（エルビテグラビル）はTAF/FTCとの合剤EVG/cobi/TAF/FTC（ゲンボイヤ®配合錠）が使用可能であるが、CYP3Aの阻害薬であるcobiを含むため薬物相互作用に注意が必要であること、
食中・食直後の内服が必要であること、比較的耐性変異が生じやすく（耐性バリアが低く）他のINSTIと交叉耐性があるため、2021年3月より選択すべき薬剤の組み合わせに入れていない。
侵入阻害剤（CCR5阻害剤）のマラビロクは、2011年8月に日本国内でも初回治療薬として使用可能となった。MERIT study 72）（併用薬はAZT/3TC）では、EFV群に対して非劣性が証明されている。
患者がCCR5指向性ウイルスを有する場合にのみ有効であるため、使用時には指向性検査を行うことが必要である。初回治療に使用する意義は少ないと考えられる。

V
初
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選
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方

まとめ
処方経験の少ない医師は、初回治療として表V-2の中の「大部分のHIV感染者に推奨される組み合
わせ」のいずれかを処方するのがよい。表V-3は「大部分のHIV感染者に推奨される組み合わせ」を合剤の使用を前提としたイメージで示したものであり、処方選択の参考にしていただきたい。副作
用に関して表V-6を、服薬率の維持に関して表V-7を参照の上、個々の患者に最適と思われるものを選択することになる。もし、表V-2以外の組み合わせを選択せざるを得ない場合でも、少なくとも表V-5に示す治療は行ってはならない。

表V-5

初回治療として行ってはならない抗HIV療法
推奨できない抗HIV治療
治

理

療

由

DTG/RPV

初回治療レジメンとしてのデータがない
他レジメンでウイルス学的抑制が得られた患者のみに対する適応

CAB＋RPV持効性注射剤

初回治療レジメンとしてのデータがない
他レジメンでウイルス学的抑制が得られた患者のみに対する適応

単剤治療、NRTI2剤または3剤による治療

抗ウイルス作用が劣る

処方の一部に含めるべきでない抗HIV薬の組み合わせ
治

療

NVP、
ブーストなしのPI、LPV/rtv、MVC、LEN

理

由抗ウイルス作用が劣る、初回治療レジメンとしてのデータ不十分
またはデータがない、毒性の発現率が高い、指向性検査を要するなど
米国DHHSガイドラインより一部改変

25

表V-6

主な抗HIV薬の副作用
抗HIV薬

比較的頻度の多い副作用

稀（または頻度不明）だが重篤な副作用（注1）目安として5％以上。詳細は添付文書を参照。
（注2）悪心・嘔気は徐々に軽減することが多い。

3TC

下痢、脂質異常、肝機能障害

乳酸アシドーシス

ABC

脂質異常、悪心、皮疹

過敏症、乳酸アシドーシス

AZT

嘔気、頭痛、食欲不振、骨髄抑制

乳酸アシドーシス

FTC

下痢、悪心、めまい

乳酸アシドーシス

TDF

悪心、下痢、頭痛、CPK上昇、脂質異常

乳酸アシドーシス、腎障害、骨粗鬆症

悪心、下痢、頭痛

乳酸アシドーシス

NVP

皮疹、嘔気、血圧上昇

肝障害

RPV

頭痛、悪心、不眠、めまい、皮疹

肝障害、QT延長

TAF/FTC

DOR

頭痛、悪心、下痢、めまい

LPV/rtv

高脂血症、下痢、悪心

DRV

下痢、悪心、頭痛、皮疹、脂質異常

V

DRV/cobi

初
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EVG/cobi/TAF/FTC

悪心、下痢、頭痛

DTG

悪心、下痢、頭痛

BIC

悪心、下痢、頭痛

MVC

悪心、頭痛

LEN

嘔気

下痢、悪心、頭痛、皮疹、アミラーゼ上昇、脂質異常
CPK上昇

RAL

過敏症

米国DHHSガイドラインや添付文書などを参考にした。

表V-7

服薬率を保つための工夫＜服薬開始前〜開始後1ヵ月＞
1.
2.
3.
4.

無症候であっても早期に治療開始することの重要性、服薬率の重要性、通院・服薬中断のリスクを説明する
1日に内服する薬剤の実物を見せ、錠剤数・回数・食事制限を考慮して本人と一緒に薬剤を選択する
予測される副作用の種類、出現時期、経過を説明する
体調がおかしければいつでも電話で相談可能であることを教える＜服薬開始後1ヵ月以上してから＞
1. 受診ごとに何回飲み忘れ、あるいは時間のずれがどのぐらいあったかを聞く
by 医師、看護師、薬剤師
2. 副作用に関する問診
QOLに影響するようなら他剤への変更を考える
3. 飲み忘れる原因を分析し、工夫を考える・外出時薬を持って行くのを忘れる
・飲酒して帰宅すると、内服するのを忘れて寝てしまう
・内服したかどうかわからなくなる
・休日昼まで寝ていて朝の薬が飲めない、など
4. どうしても薬が手に入らない場合(震災など)には通常通りの内服後、一定期間中断した方が1日おきに内服して長持ちさせるよりも薬剤耐性ウイルスを誘導しにくいことを伝える

26

3. 副作用に関する配慮
近年に開発された薬剤は副作用の頻度は格段に減少した。個々の患者の臨床症状、検査所見、性格、職業、体質を考慮し、それらが予想される副作用とバッティングしない組み合わせを選ぶ。表V-6に
主な抗HIV薬について、発生頻度の比較的高い副作用と稀だが重篤な副作用に分けてまとめた。個々の薬剤の副作用の詳細については、各薬剤の添付文書を参照していただきたい。
副作用が生じた場合に外来で頻繁に相談できる体制をとった上でARTを開始することが望ましい。開始後早期に強くても徐々に軽減する副作用もあることを説明しておく。それでも副作用が軽減しない場合は積極的に他の薬剤への変更を考慮し、服薬率の低下を防ぐことも必要である。

4. 薬物相互作用に関する配慮
cobiやrtvはCYP3A阻害作用を有するので、薬物相互作用に注意が必要である。特に併用薬の多い
高齢者のレジメンを選択する場合には留意されたい。INSTI共通の薬物相互作用として2価金属イオ
ンとのキレートがある。詳細は第VIII章を参照。また、リファマイシン系薬剤との併用に関しては第XI章 表XI-1を参照。

V
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方

5. 内服しやすさ（服薬率の維持）への配慮
PatersonらはARTを開始した症例で血中HIV RNA量が400コピー/mL未満を達成できたか否かを服薬率ごとに検討した結果で、服薬率が95％を下回ると十分な治療成績が得られないことを示している（図V-1-1）73）。しかし、この報告の対象者は新規に治療を開始した者ばかりではなく、また現在では標準的でないrtvを併用しないPI（unboosted PI）を含む組み合わせに限定されている。より最近のARTにおいては血中HIV RNA量が200コピー/mL未満の達成率は、服薬率が90％以上で98.9％、服薬率80〜90％では96.5％であったと報告されている（図V-1-2）74）。ウイルス抑制に求められるアド75）
ヒアランスはレジメンによって異なるという報告もある 。個々の症例において100％の服薬率を目指すべきであるが、従来よりも耐性バリアの高い薬剤が主流に使用されるようになっており、95％以上の服薬率を強調するよりも後述のように飛び飛びの中途半端な内服をしないことを強調することが重要になってきている。
服薬率を維持するためのポイントは、患者のライフスタイルに合わせた薬を一緒に選ぶことである。関連する要素としては錠剤数、内服回数、食事の制限がある。1日の内服錠数が少ないほど服薬率とウイルス抑制率が高いというデータ76）の一方で、初回治療においてSTR（1日1回1錠）でも1日1回2錠でもウイルス学的効果は類似という最近の報告もある77）。質の高いエビデンスはないが、STRは一般的に推奨され、患者とのシェアド・ディスィジョン・メイキングが重要である3）。食事時間がまちまちな場合には食事の制限のない薬剤のほうが服薬アドヒアランスを保ちやすい。
現在はSTRで初回治療が開始される割合が高くなり服薬率維持はより容易になったが、本人のモチベーションなくしては治療は成功しないため、ART開始にあたっては、無症状でも治療することの意義、服薬率の維持・通院の維持の重要性について患者に理解してもらえるよう説明する。U=U（第III章参照）についても治療開始までに伝えるとよい。被災時にも治療の中断は避けるべきもしくは最短期間であるべき79）なのはいうまでもないが、薬がどうしても手に入らない場合には、通常通りの内服後、一定期間休薬した方が1日おきなど飛び飛びに内服して長持ちさせるよりも薬剤耐性ウ
イルスを誘導しにくいことをあらかじめ患者に伝えておくことは重要である。服薬率を維持するために重要と思われるポイントを表V-7に箇条書きにした。厚生労働行政推進調査事業費補助金エイズ対策政策研究事業「HIV感染症および血友病におけるチーム医療の構築と医療水準の向上を目指した研究」班では、「HIV診療における外来チーム医療マニュアル」を作成して服薬率維持のために医療従事者に必要なポイントを提供している78）。

27

図V-1-1

服薬率と抗HIV療法の成功率の関係

100

新規治療および治療経験者を含む 81 症例で、rtv を併用しないプロテアーゼ阻害剤を含む
ART を行った場合の治療成功率（開始 4 ヵ月
目に HIV RNA 量が 400 コピー /mL 未満）と服薬率の関係をみたもの。

78.3%
治療 成 功 率

75

45.4%

50

Paterson et al. Ann Intern Med. 133: 21, 2000 より作成。

33.3%

(%)

28.6%

25

17.9%

0
≧ 95%

90%-94.9%

80%-89.9%

70%-79.9%

< 70%

服薬率

V

図V-1-2

服薬率と抗HIV療法の成功率の関係

100

治療成功率

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薬
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方

75
98.9%

96.5%

50

1915 症例で ART(FTC/TDF/EFV, FTC/TDF +RAL,
FTC/TDF+DRV/rtv, FTC/TDF+ATV/rtv) を行った
場合の治療成功率（開始 12-18 ヵ月目に HIV
RNA 量が 2 回連続 200 コピー /mL 以上を失敗と定義）と服薬率の関係をみたもの。

(%)

Cordon LL, et al. AIDS Patient Care STDs 2015 Jul:29(7);384
より作成。

25

0
90%以上

図V-2

服薬率

80-90%

新規処方における組み合わせ頻度 2019〜2023−

100％

その他 1.5％

その他 7.9％

その他 2.2％

その他 0.6％

TAF+FTC+DOR
3TC+DTG

その他 1.4％

3TC+DTG

TAF+FTC+BIC

TAF+FTC+BIC

TAF+FTC+BIC

TAF+FTC+DOR
3TC+DTG

ABC+3TC+DTG
80％

−

60％ −

TDF/TAF+FTC+DTG

TAF+FTC+BIC

TAF+FTC+EVG+
cobi

ABC+3TC+DTG

TDF/TAF+FTC+
DRV+rtv/PCX

TDF/TAF+FTC+DTG

40％ ー

20％

−

TDF/TAF+FTC+
RAL

0％

−

2019年
n=397

TDF/TAF+FTC+
DRV+rtv/PCX
TDF/TAF+FTC+
RAL
2020年
n=420

ABC+3TC+DTG
TDF/TAF+FTC+DTG
TDF/TAF+FTC+RAL
2021年
n=448

ABC+3TC+DTG
TDF/TAF+FTC+DTG
TDF/TAF+FTC+
ABC+3TC+DTG
DRV+rtv/PCX
TDF/TAF+FTC+DTG
TDF/TAF+FTC+RAL
2022年
2023年
n=313
n=279

澤田ら
「抗HIV療法と服薬援助の為の基礎的調査」（2023年 日本エイズ学会、抄録番号O32-1）
より作成

28

6．わが国で実際に使用されている抗HIV薬の組み合わせ
HIV診療の経験のある医師が実際にどのような薬剤を選択しているかについて、わが国の実態を紹介する。図V-2は、澤田らが毎年行っている「服薬援助のための基礎的調査」からのデータで、初回治療に処方された抗HIV薬の組み合わせを示している80）。ある程度まとまった症例数の処方状況として提示できる最新のものであるがこれすらも2023年3月までのデータであり、既に過去であることを認識して頂きたい。
「ガイドライン」とは現段階で最も良いと思われる治療方針を示すもので、より良い治療法の開発や新しい副作用の懸念の出現により推奨薬剤は頻繁に変更されており、処方薬
剤は時代によって大きな変動がある。一方において、ガイドラインにおける初回治療推奨薬が変わったとしても患者のアドヒアランスが良好でHIV RNAが抑制されており問題となる副作用も生じておらず患者が変更を希望しない場合には今までの治療を当面継続することは間違いではない。

7．妊娠の可能性のある女性及び妊婦に対する抗HIV薬の選択についてV

妊娠の可能性のある女性に抗HIV薬を開始する前には、挙児希望の有無と妊娠の有無について確認する。抗HIV薬開始前には、本人が決定できるようにカウンセリングが適切に提供されるべきであ
る81）。HIV陽性の全ての妊婦は可及的速やかに抗HIV薬を開始すべきである3）。母子感染予防に関して
は「HIV感染者の妊娠・出産・予後に関するコホート調査を含む疫学研究と情報の普及啓発方法の開発ならびに診療体制の整備と均てん化のための研究」班発行の「HIV母子感染予防対策マニュアル」第9版（https://hivboshi.org/manual/manual/manual9.pdf）に詳述されている。
• DTGについて
受胎時にDTGを内服していた女性において出生異常（神経管欠損）のリスクが高まる可能性82）が2018年に報告され、最終的にはDTG以外の抗HIV薬を内服していた場合と比較してやや高率であるものの統計学的有意差がないという結論に達した83）。DHHS81）、 EACS4）ともに挙児希望のある場合を含んだすべての時期の妊婦にDTGを推奨している。
• TAFについて
DHHS81） 、EACS4）ともにTAF を推奨薬として位置付けている。
• ABCについて
DHHS81）では推奨薬 、EACS4）では代替薬としてABC を位置付けている。
• RALについて
DHHS81）では代替薬 、EACS4）では推奨薬としてRAL（400mg1日2回投与）を位置付けている。
• BICについて
DHHS81）では代替薬としてBIC を位置付けている。
• DRVについて
DHHS81）では代替薬 、EACS4）では推奨薬としてDRVを位置付けている。

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• 妊婦において推奨されるのはTAF/FTC、TDF/FTC 、ABC/3TC、にDTG、DRV+rtv（1日2回投与）、薬物相互作用のリスクが高い場合にはRAL（400mg1日2回投与）を組み合わせた治療である4, 81）。

8. 薬剤耐性検査について
抗HIV薬開始前には薬剤耐性検査を行うことが推奨される（AII）。日本ではRT領域、PI領域、IN領
域の薬剤耐性検査（遺伝子型）を同時に依頼することが可能である。検査を依頼してから結果が得られるまでには4週程度を要するため、診療の早いタイミングで検査を依頼することが望ましい。
医療費助成の制度取得前のタイミングで検査を依頼したい場合には「国内流行HIV及びその薬剤耐性株の長期的動向把握に関する研究」班84）に依頼することが可能である。耐性バリアの高い抗HIV薬を選択する場合は薬剤耐性検査を待たずに抗HIV薬を開始してもよい。薬剤耐性変異が検出された場合には結果をもとに治療薬を再考する3）。
29

9. 曝露前予防を行なっていて HIV感染症に感染した場合について
2022年11月、「日本におけるHIV感染予防のための曝露前予防（PreExposure Prophylaxis）利用の手引き」85）が日本エイズ学会から発行された。日本では2024年3月現在TDF/FTCやTAF/FTCはHIVの予防を目的としての薬事承認が得られていない。PrEP開始前のHIVスクリーニング検査を適切に受検していない場合、開始時にウインドウ期でスクリーニング検査陰性の場合、PrEPのアドヒアランス
不良などの場合には、HIVに感染後もTDF/FTCやTAF/FTCなどの治療としては不十分な2剤を気付
かずに内服していることとなり、それによる抗HIV治療開始前の薬剤耐性変異獲得が本邦でも報告されている。PrEPを内服していてHIVに感染した場合には、抗HIV治療開始前に上述の薬剤耐性検査
を迅速に必ず行う。結果が判明する前に医療費助成の制度が取得できて抗HIV治療を開始する場合には、サルベージ療法を考慮する（第VII章参照）。TAF（またはTDF）とFTC（または3TC）に、DTG
またはBICまたはブーストされたDRVの組み合わせも考慮可能な選択肢であるが、薬剤耐性の結果が判明してから必要に応じて専門医療機関に相談して治療薬を再考する。
また、日本では2024年3月現在カボテグラビル(CAB)注はHIVの予防を目的としての薬事承認が得られていないが海外などでCAB注によるPrEPを受けていてHIVに感染した場合には、インテグラー
ゼ阻害剤に対する薬剤耐性変異を獲得している可能性がある。抗HIV治療開始前に上述の薬剤耐性検査を迅速に必ず行い、結果が判明する前に医療費助成の制度が取得できて抗HIV治療を開始する
場合にはTAF（またはTDF）とFTC（または3TC）にブーストされたDRVの組み合わせを選択するこ。
ととなる3, 4）

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10. COVID-19について
いかなる抗HIV薬もCOVID-19への有効性が証明されなかったためこの予防の目的で抗HIV薬の選択が左右されることはない86）。予定通りの受診ができなくなることも想定して手持ちの抗HIV薬に余裕をもつように受診タイミングを調整することが勧められる。

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ウイルス学的抑制が長期に安定して得られている患者での薬剤変更
要約• 薬剤変更の原則は、将来の治療の選択肢を狭めることなくウイルス抑制を維持しながらクオリティオブライフの向上をもたらすことである。薬剤変更による利益が不利益を上回る時に、薬剤変更が推奨される。

• ウイルス学的抑制が長期に安定して得られている患者とは、変更前6ヵ月間以上においてウイルス学的抑制（血中HIV RNA量が50コピー/mL未満）が得られている患者である。
• 変更の理由として、1日の服用回数や内服する錠剤数を減らすことによる利便性の向上、食事の条件の排除、毒性の軽減や副作用の回避、薬物相互作用の予防もしくは回避

VIなどがあげられる。持効性注射剤への変更については、利便性の向上や飲み忘れがない

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変更理由としてあげられる。

ことに対する安心感に加え、毎日の服薬に関連するスティグマやプライバシーなども• 変更前には、過去に投与した抗HIV薬の薬歴、血中HIV RNA量の推移や抗ウイルス効果の評価、過去のすべての薬剤耐性検査結果、過去の抗HIV薬の副作用などを十分に評価する（AI）。特に、ウイルス学的治療失敗歴の有無と新たに処方を考えている抗HIV薬
に対する耐性関連変異の有無について注意する。

• 薬剤耐性変異の獲得がある症例や、ウイルス学的治療失敗歴があり薬剤耐性獲得の可能性がある症例を除外すると、初回抗HIV治療として推奨されている3剤もしくは2剤療法への変更については変更後のウイルス学的治療失敗の危険性は極めて少ない（AIIII）。持効性注射剤による治療（AI）やその他の推奨される組み合わせに含まれていな
い2剤療法（BI-CIII）への変更は、適切な症例を選択すれば治療変更の選択肢として十分考慮できる。

1．治療の変更の目的とその意義
抗HIV治療の進歩に伴い、国内の多くのHIV感染者ではウイルス学的抑制を維持できるようになった。日本で抗HIV治療をうけている人の90％以上はウイルス学的抑制を達成している1, 2）。長期療養を考慮すると、ウイルス学的抑制のみでは不十分であり、副作用の軽減や内服の利便性の改善などによるクオリティオブライフ（QOL）の向上にも注意を払う3）。持効性注射剤の登場や抗HIV薬の薬剤変更に関する第III相臨床試験のエビデンスの蓄積などもあり、薬剤変更による利益が不利益を上回る時は薬剤変更が推奨されるようになった。薬剤変更には種々の理由が存在す
るが、切り替えの原則は、将来の治療の選択肢を狭めることなくウイルス抑制を維持しながらQOLの向上をもたらすことである。治療失敗に伴い薬剤耐性変異が出現すれば、治療はより複雑になる。

2．「ウイルス学的抑制が長期に安定して得られている患者」の定義
本ガイドラインでは「ウイルス学的抑制が長期に安定して得られている患者」は、「血中HIV
RNA量が50コピー/mL未満で6ヵ月以上に渡って持続している患者」と定義する。薬剤変更の主たる対象は、DTG/3TC・DTG/RPV・RPV/TAF/FTCの添付文書の記載のように、ウイルス学的治療
失敗の経験がなく、切り替え前6ヵ月間以上においてウイルス学的抑制（血中HIV RNA量が50コ
34ピー/mL未満）が得られており、有効成分に対する耐性関連変異を持たず、切り替えが適切であると判断される患者である。変更前の患者背景や、変更する新規組み合わせによっては、
BIC/TAF/FTCへの変更のように短期間（3ヵ月以上）のウイルス学的抑制で変更できることもある。

3．対象患者の絞り込み
抗HIV治療の変更によりどのような恩恵が得られるのかを考慮して、対象患者を絞り込む。薬
剤変更の理由として、1日の服用回数や内服する錠剤数を減らすことによる利便性の向上、食事の条件の排除、毒性の軽減や副作用の回避、薬物相互作用の予防もしくは回避、妊娠への影響、コストの軽減、薬剤耐性に対するバリア（耐性バリア）の強化などがあげられる。持効性注射剤への変更については、利便性の向上や飲み忘れがないことに対する安心感に加え、毎日の服薬に関連するスティグマやプライバシー、嚥下困難なども変更理由としてあげられる。患者や医師が、現在起こっている副作用に気付かないか、それを過小評価している可能性にも注意する。この場合は、治療変更後に副作用があったことを自覚することもある。変更に伴う利益が、新規の薬剤による新たな副作用の出現やウイルス学的治療失敗に伴う薬剤耐性獲得といった不利益を上回るかどうかを慎重に判断する。

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4．旧来の薬剤を長期内服している患者での治療変更
旧来の薬剤の中には、近年の薬剤と比較して副作用が多いものや、抗ウイルス効果が劣るものもある。たとえば以下の薬剤は、副作用の有無や患者背景（薬剤耐性ウイルスの有無、併用薬との相互作用など）を確認の上、状況によっては薬剤変更も検討する。
• AZT: ミトコンドリア障害のリスクがある。貧血を来すことがある。
• LPV/rtv: 脂質代謝異常を生じることがある。内服錠数が多い（4錠/日）。薬剤相互作用。
なお、抗HIV薬の副作用の詳細については第IX章を参照。

5．具体的な薬剤変更の方法
薬剤変更前には、過去に投与した抗HIV薬の薬歴、血中HIV RNA量の推移や抗ウイルス効果の評価、過去のすべての薬剤耐性検査、過去の抗HIV薬の副作用、服薬アドヒアランス、合併症、併用薬剤との薬物相互作用、妊娠の有無や可能性などを確認する（AI）。特に、ウイルス学的治療
失敗歴の有無と新たに処方を考えている抗HIV薬に対する耐性関連変異の有無について注意する。変更する薬剤によっては、HBV感染の状態や指向性検査とHLA B*5701の有無の確認も必要になる。

6．どの組み合わせに変更するのか
これまでの初回抗HIV治療として推奨されている組み合わせの多くは、核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）2剤にキードラッグを1剤追加した3剤療法であった。ウイルス学的抑制が長期に安定して得られている患者での薬剤変更では、QOLの向上や長期的な有害事象の軽減、医療費の抑制といった観点も重視され、2剤療法のエビデンスが蓄積してきている。さらには、2剤療法の1つとして持効性注射剤であるCAB＋RPV注による治療も登場した。ここでは、3剤療法・2剤療法・単剤療法に分類して概説する。

35

(1) 3 剤療法への変更
薬剤耐性変異の獲得がある症例や、ウイルス学的治療失敗歴があり薬剤耐性獲得の可能性がある症例を除外すると、初回抗HIV治療として推奨されている3剤療法への変更については変更後のウイルス学的治療失敗の危険性は極めて少ない（AI-III）。ウイルス学的に抑制された症例を対象としたスイッチ試験の多くでは、前治療に対する被験薬（現在の初回治療の推奨の組み合わせ）の非劣性が証明されている。以下にエビデンスとなった代表的な第III相臨床試験の結果を紹介する。
BIC/TAF/FTCについては、複数のスイッチ試験が行われた。ブーストしたATVまたはDRVを含む前治療からBIC/TAF/FTCへのスイッチ試験（1878試験）では、6ヵ月以上のウイルス学的抑制が得られた患者が対象になった 4）。主要評価項目である48週における血中HIV RNA量が50コピー/mL以上の症例の割合はBIC/TAF/FTC群が2％、前治療継続群が2％であり、非劣性が証明された。1844試験は、DTG/ABC/3TCからのスイッチ試験である5）。3ヵ月以上のウイルス学的抑制が得られた患者が対象になった。この試験は、他の多くのスイッチ試験と異なり、二重盲検試験として実施された。スイッチ（BIC/TAF/FTC）群と前治療を継続する（DTG/ABC/3TC）群に1:1で無作為に割り付けられた。主要評価項目はFDA snapshot解析による投与48週における血中HIV RNA
量が50コピー/mL以上の症例の割合であった。血中HIV RNA量が50コピー/mL以上の症例の割合
はBIC/TAF/FTC群で1％、DTG/ABC/3TC群で1％未満であり、BIC/TAF/FTCの非劣性が示された。
患者報告アウトカムを検討した報告では、悪心・嘔吐やめまい・ふらつきといった不快な症状の頻度がDTG/ABC/3TC 群と比較するとBIC/TAF/FTC群で有意に少なかった6）。
RAL（400mg錠・1日2回）を被験薬とした第III相臨床試験にはSWITCHMRK試験がある7）。LPV
ベースの治療によりウイルス学的抑制が3ヶ月以上観察された症例が対象となった。RALの非劣性を証明するための二重盲検化試験として計画された。24週におけるウイルス学的治療成功率
は、RAL群で84.4％、前治療継続群で90.6％であった。その差（-6.2％）の95％信頼区間（-11.2から-1.3）の上限が0を下回ったため、LPVに対するRALの劣性が示された。過去のウイルス学的治療失敗歴がある症例で、RALにスイッチ後の治療失敗のリスクが高いことが示された。この試験の結果は、耐性バリアの低い薬剤に変更する時には、過去の治療失敗歴や薬剤耐性獲得の確認の必要性を意味している。RAL（600mg錠・1日1回）については薬剤変更に関する第III相臨床試験は実施されていない。
上記に加え、DTG/ABC/3TC（STRIIVING試験）8）、RPV/TAF/FTC（1216試験と1160試験）9, 10）、11）
DRV/cobi/TAF/FTC（EMERALD試験） 、DOR/TDF/3TC（DRIVE-SHIFT試験）12）を被験薬としたスイッチ試験が行われており、いずれもスイッチ前の治療に対する非劣性が示された。

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(2) 2 剤療法への変更
2剤療法には、キードラッグ1剤とNRTI 1剤の組み合わせと、キードラッグ2剤の組み合わせがある。初回抗HIV治療として推奨されているDTG/3TCや第III相臨床試験でのエビデンスがある
DTG/RPV・CAB+RPV注への変更は、適切な症例を選択すれば、治療変更の選択肢として十分考慮できる。DTG+3TCについては34の実臨床データの報告における5017例を解析したシステミッ
ク・レビューが、DTG+RPVについては10の実臨床データの報告における1578例を解析したメタ。しかし、それら以外のアナリシスが発表され、第III相臨床試験と同様の有効性が示された13, 14）15）
2剤療法の実臨床データは限られている 。
キードラッグ1剤とNRTI1剤の組み合わせ
NRTI 1剤とINSTIを併用した組み合わせとしては、DTG/3TCが挙げられる。3剤療法からDTG/3TCにスイッチした大規模臨床試験には、TANGO試験がある16）。この試験は、TAFベースの3剤療法により6ヵ月以上ウイルス学的抑制となった症例が対象となり、前治療を継続する群とDTG/3TCの合剤にスイッチする群に1:1に無作為に割り付けられた。ウイルス学的治療失敗歴のある症例や、薬剤耐性の症例、B型肝炎を合併した症例（HBs抗原陽性・血中HBV DNA陽性のいずれかを満たす症例）が除外された。投与48週における血中HIV RNA量が50コピー/mL以上の割合

36

は、DTG/3TC群で0.3％、3剤治療継続群で0.5％であり、3剤療法に対するDTG/3TCの非劣性が示された。また、DTG/3TC群で薬剤耐性を獲得した症例は報告されなかった。この結果から、DTG/3TCへの変更はウイルス学的治療失敗歴がなく、DTGと3TCに対して耐性を認めず、B型肝炎合併がない症例については考慮すべき選択肢である（AI）。
NRTI 1剤とPIを併用した組み合わせとしては、ATV（販売中止）+rtv+3TC、DRV+rtv+3TC、
LPV/rtv+3TCなどのスイッチ試験の報告がある17–20）。TDF、TAF、ABCが使用できない場合など、
DRV/cobi+3TC（CIII）が妥当な選択肢になる可能性がある。
キードラッグ2 剤の組み合わせ
キードラッグ2剤の組み合わせは、臨床試験でエビデンスが示されたものは少ないものの、さま
ざまな組み合わせが存在する。Ccr30mL/分未満の腎機能低下がある場合、NRTIは用量調整が必要となり、NRTI含有の配合錠は使用できない。臨床の現場では、腎機能低下の他にもさまざまな理
由でキードラッグ2剤の組み合わせが選択肢になる可能性がある。
第III相臨床試験として、CAB＋RPV注へのスイッチ試験とDTG+RPVへのスイッチ試験（SWORD-1/2試験）、DTG+DRV+rtvへのスイッチ試験（DUALIS試験）が行われた。
CAB＋RPV注については4つのスイッチ試験が行われた。ATLAS試験は経口3剤療法でウイル
ス学的抑制が達成された症例が対象となり、経口治療の継続群とCAB＋RPV注の4週間隔投与へのスイッチ群との比較が行われた 21）。FLAIR試験は治療未経験者を対象に初回治療として。ウイルス学的抑制を確認した後に、DTG/ABC/3TCを継続
DTG/ABC/3TCが20週間投与された22）する群とCAB+RPV注の4週間隔投与にスイッチする群に無作為に割り付けられた。両試験ともに、経口治療に対するCAB+RPV注の非劣性が示された。ATLAS-2M試験は、CAB+RPV注の4週間隔投与に対する8週間隔投与の非劣性を証明するために計画された23）。投与48週における血中HIV RNA量が50コピー/mL以上の割合は、4週間隔投与群で1.0％、8週間隔投与群で1.7％であり、4週間隔投与に対する8週間隔投与の非劣性が示された。SOLAR試験は、BIC/TAF/FTCでウイルス学的抑制が得られた症例が対象となり、BIC/TAF/FTCに対するCAB＋RPV注の2ヵ月間隔投与の非劣性を証明するために計画された。投与11〜12ヶ月における血中HIV RNA量が50コピー/mL以上の割合は、CAB＋RPV注群が1.1％、BIC/TAF/FTC群が0.4％であり、CAB＋RPV注の非劣性が示。
された 24）
これらの結果から、持効性注射剤であるボカブリア水懸筋注とリカムビス®水懸筋注の併用が1ヵ月間隔投与と2ヵ月間隔投与の用法で承認された。ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前
6ヵ月間以上においてウイルス学的抑制が得られており、CAB及びRPVに対する耐性変異を持たず、通院アドヒアランスが良好でB型肝炎の合併がない既治療患者については考慮すべき選択肢である（1ヵ月間隔投与、2ヵ月間隔投与ともにAI）。
上記の臨床試験では、通院スケジュールを守り薬剤血中濃度が保たれていても少数例でウイル
ス学的失敗に伴う薬剤耐性が出現し、SOLAR試験では12ヶ月で0.4％（447例中2例）が薬剤耐性を獲得した。通院のアドヒアランスが良好でも耐性獲得のリスクには留意する。ウイルス学的治
療 失 敗 に 関 連 す る ベ ー ス ラ イ ン 因 子 と し て RPV耐 性 関 連 変 異 ・サ ブ タ イ プ A6/A1感 染 ・。これらを2つ以上保有するとウイルス学的治療失敗のリスクが高BMI≥30kg/m2が報告された25）
まった。また、規定の通院スケジュールを守れない場合や、経口の代替投与を繰り返す場合には、
CAB＋RPV注の継続が適切かどうかを再評価する。特に、アドヒアランス不良患者で本治療を行った場合には、投与予定日に投与できず容易に薬剤耐性を獲得する懸念がある。一方で、臨床試
験の参加者はこの治療を希望しており参加者の満足度は高かった。つまり、CAB＋RPV注の耐性
バリアは経口治療よりも優れたものではなく、疼痛を主とする注射部位反応も存在するが、服薬疲れなどの毎日の服薬に関連するさまざまな問題点からの回避といったQOLの向上が期待できる。医療スタッフの負担に関しては経口治療よりも大きく、筋肉注射の技術の習得など治療の導入にあたり事前の準備が必要である。

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SWORD-1/2試験 26）とDUALIS試験 27）は、それぞれDTG＋RPVとDTG+DRV+rtv を被験薬としたスイッチ試験である。両試験とも前治療の継続に対して非劣性が示された。ウイルス学的抑制が得られた患者では、DTG/RPVへの変更も考慮すべき選択肢の一つである（BI）。また、他に選択肢がない場合にはDTG+DRV/cobi（CIII）も考慮することができる選択肢である。

(3) 単剤療法への変更
単剤療法は第2世代INSTIであるDTGや薬物動態学的ブースター併用のPIのいずれにおいても推奨できない（AI）。DTGの単剤療法（保険適用外）の評価を目的とした複数のスイッチ試験が報告されている28）。スイッチした多くの症例でウイルス抑制は持続したものの、治療失敗に伴いインテグラーゼ領域の薬剤耐性変異が容易に出現していた。薬物動態学的ブースター併用のPIによる単剤療法（LPV/rtv以外は保険適用外）も、複数のスイッチ試験の報告がある。2016年に報告された13の無作為化比較試験のメタアナリシスでは、3剤療法と比較するとPIの単剤療法で血中HIV RNA量が50コピー/mL以上となるリスクが高かった29）。

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7．治療変更に関する補足事項

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(1) HBV感染
B型肝炎を合併するHIV感染者の場合の抗HIV治療の変更は、初回治療と同様にHIVとHBV双方に抗ウイルス効果のあるテノホビル（TAFもしくはTDF）と、FTCもしくは3TCを含めた組み合
わせが原則である（AII）。そのため、B型肝炎を合併する患者（HBs抗原もしくは血中HBV DNA
陽性）ではDTG/3TCやDTG/RPVなどの2剤療法は使用すべきではない。TAFとTDFの使い分けに関しては第V章を参照。HIV/HBV共感染者での抗HIV療法に関しては第XII章を参照。
キードラッグ2剤による2剤療法は抗HBV活性に欠け、B型肝炎感染の予防効果がない30）。これらの組み合わせに変更する場合は、変更前にB型肝炎の抗体価（HBs抗体とHBc抗体）を確認し、B型急性肝炎（新規感染）とB型肝炎の再活性化のリスクの評価を行い、必要に応じてB型肝炎ワ
クチンを接種する。

(2) 1クラス以上の薬剤耐性を保有する場合やウイルス学的治療失敗歴がある場合
薬剤耐性変異を保有する症例やウイルス学的治療失敗歴がある症例では、治療変更後に治療失敗となるリスクが高くなることがある7）。最近の多くの薬剤変更に関する第III相臨床試験では、このような症例は除外されている。耐性バリアの高いキードラッグを使用した時にNRTIの薬剤耐性変異の保有を許容したスイッチ試験の報告も存在するが11, 31, 32）、このような症例での薬剤変更は慎重に判断し、治療失敗時に準じて薬剤変更を行う（第VII章参照）か、経験のある専門家に相談することも検討すべきである（BIII）。

(3) ウイルス学的抑制の期間
治療薬変更前のウイルス学的抑制の期間は3〜6ヵ月以上とされているが、第III相臨床試験に組み込まれた症例ではより長期の治療が行われていた。例えば、BIC/TAF/FTCを被験薬とした1844
試験では切り替え前の抗HIV薬が約1.1年、1878試験では約5.5年投与されていた5, 6）。
ウイルス学的抑制の期間が6ヵ月で十分なのかというクリニカルクエスチョンが存在する。
CAB＋RPV注の第III相臨床試験であるFLAIR試験では、6(2)に記載した通り初回治療からスイッチまでの期間は20週であった。少なくともCAB＋RPV注の4週間隔投与への変更は、ウイルス学的抑制の期間は6ヵ月で十分であった。

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VI
ウ
イ
ル
ス
学
的
抑
制
が
長
期
に
安
定
し
て
得
ら
れ
て
い
る
患
者
で
の
薬
剤
変
更

39

26. Llibre JM, Hung CC, Brinson C et al. Efficacy, safety, and tolerability of dolutegravir-rilpivirine for the maintenance of virologicalsuppression in adults with HIV-1: phase 3, randomised, non-inferiority SWORD-1 and SWORD-2 studies. Lancet. 391:839-49. 2018.
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VI
ウ
イ
ル
ス
学
的
抑
制
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長
期
に
安
定
し
て
得
ら
れ
て
い
る
患
者
で
の
薬
剤
変
更

40

VII

治療失敗時の薬剤変更
要約• 抗HIV療法（ART）の効果が十分かどうかを判断する際に最も重要な指標は血中HIV
RNA量である。
• ART開始後に血中HIV RNA量が200 コピー/mL未満で安定しない場合や、安定していたHIV RNA量が再上昇する場合には、治療失敗と判断される。ただし、間欠的な低レベルの増加（Blip）が観察される場合に、それが薬剤耐性変異につながるかについては結論がでていない。

• 血中HIV RNA量が200コピー/mLを超えるウイルス学的失敗例では薬剤耐性検査を実施する（HIV-RNA量 >1000コピー/mLの場合AI、501〜1000コピー/mLの場合AIII、201〜500コピー/mLの場合CIII）。同時に、服薬状況を丁寧に問診し正確に把握することが

VII
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更

重要である。

• 薬剤耐性検査の結果が薬剤耐性変異による治療失敗と判断される症例では、薬剤耐性検査の結果をもとに治療変更（Salvage治療）を考慮する（AI）。その際には、服薬の実態の把握が重要である。服薬が適切でなかった症例では、その原因を明らかにし、変更
薬剤の選択でも考慮に入れる。

• 薬剤耐性症例に対する治療変更に際しては、感受性が保たれた抗HIV薬を少なくとも2剤、できれば3剤併用し、このうち1剤は耐性バリアの高い薬剤（ブーストしたダルナビ
ル、あるいはドルテグラビル・ビクテグラビル）とすることが望ましい。

• 多剤耐性症例に対してはレナカパビルの併用も選択肢となりうるが、機能的単剤療法（レナカパビル以外に有効な薬剤がレジメンに含まれていない、あるいは併用薬の内服
アドヒアランスが不良）となった場合は、レナカパビルの耐性化により将来の治療選択
肢をさらに狭める可能性があることに注意する。

• 多剤耐性症例に対してSalvage療法を導入する場合は、専門医療機関に相談することが望ましい。

1．「治療失敗」の定義
抗HIV療法（ART）の効果が十分かどうかを判断する際に最も重要な指標は、血中HIV RNA量である。ART開始後に血中HIV RNA量が200 コピー/mL未満で安定しない場合や、安定していた
HIV RNA量が再上昇する場合には、治療失敗と判断される。
ARTの治療目標は、一般的には血中HIV RNA量を測定感度（現時点の商業ベースの血中HIV
RNA量では20コピー/mL）未満に維持すること（ウイルス学的抑制）とされてきた。しかし、実際のART施行例では毎回の検査において常に測定感度未満を維持する症例ばかりとは限らず、間欠的な低レベルの血中HIV RNA量の増加が少なからず見られる。良好な治療経過中にみられる
このような一過性で低いレベル（典型的には200コピー/mL未満）のウイルス血症は「Blip」と呼ばれている。Blipは血中HIV RNA量のさらなる増加や薬剤耐性変異の出現に結びつくとする報告1-4）と、関連がないとする報告 5-7）が混在している。Blipの存在は必ずしも「薬剤耐性変異につながること」を意味するわけでなく、20〜200コピー/mLの比較的小さなBlipが時々みられる程度であれば、服薬率を確認しながら同じ治療の続行を選択して良いと考えられるが、200コピー/mL
以上のHIV RNA量が続く場合はしばしば薬剤耐性変異の出現と蓄積につながるため、薬剤耐性42

検査を実施すべきである。2011年版以降のDHHSガイドラインでは、ウイルス学的失敗（virologic
failure）を「血中HIV RNA量が200コピー/mL未満を維持できない状態」と定義している 8）。耐性検査に関しては、従来は血中HIV RNA量が500コピー/mLを越えた場合に推奨していたが、2021年
以降は200コピー/mLを超える場合に推奨しており、本ガイドラインもそれに準拠した（HIV-RNA
量 >1000コピー/mLの場合AI、501-1000コピー/mLの場合AIII、201-500コピー/mLの場合CIII）。薬
剤耐性検査（遺伝子型）は保険収載されており外注検査として実施できるが、保険点数が6,000点（60,000円）と高額であること、また算定は3ヵ月に1回が限度であることに注意する。
CD4 陽性 T リンパ球数（以下、CD4 数）は抗 HIV 療法の開始後、最初の 1 年間で平均約150/mL 増加するとされるが、個人差が大きく高齢者ほど増加速度は緩やかである 9）。患者によっては治療の早期に CD4 数が増加するものの、その後の上昇が鈍化する場合もあるが、その場合、血中HIV RNA 量が十分にコントロールされていれば同じ治療を継続して良い。
図VII-1 血中HIV RNA量が検出感度以上の時の対応の目安
VL < 500

VL 500 〜1,000

VL > 1,000

耐性検査を考慮

耐性検査を推奨

耐性なし

耐性あり

服薬指導・経過観察

VL: 血中HIV RNA量

VII
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更

治療変更・服薬指導
文献19）「HIV薬剤耐性検査ガイドライン ver.10, 2017年2月改訂版」
より

2．「治療失敗」の原因
初回治療例で、服薬開始後6ヵ月以上経過しても血中HIV RNA量が200コピー/mL未満にまで低下しない場合や、一旦測定感度付近まで低下した血中HIV RNA量が再び増加する場合、その原因として以下の3点について考慮する必要がある。

（1）薬剤耐性ウイルスによる感染
細菌と抗菌薬の関係と同様に、抗HIV薬の使用が拡大するにつれて薬剤耐性HIVの増加が懸念されている。耐性HIVに感染した症例に対して、その情報を考慮せずに抗HIV薬を選択しその薬剤に耐性であった場合、十分な抗ウイルス効果は期待できず治療失敗に結びつく。米国で1998年
から2004年に診断された感染早期の未治療症例の調査では、19.7％の症例で何らかの薬剤耐性変異を有していたと報告された10）。同様に、ヨーロッパで1996年から2001年に診断されたもののうち、感染早期の症例の13.5％、慢性感染期の症例の8.7％に薬剤耐性変異が見られた（ともに未治療症例）11）。薬剤耐性HIV株は野生株に比べ増殖スピードが遅く、感染後時間を経るにつれて血中での割合が相対的に低下する。ヨーロッパの報告で慢性感染期の変異率が低いのは、現在の薬剤耐性検査では主要な株しか検出できないため頻度の低下した変異株が検出されなくなるためと考えられる。したがって、感染早期の症例の耐性HIV保有率が、その時点で流行しているHIVのより正確な耐性頻度と言える。
わが国の薬剤耐性HIVの頻度に関しては、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）感染症実用化研究事業エイズ対策実用化研究事業「国内流行HIV及びその薬剤耐性株の長期的動向把握に関する研究」班による調査がある。2003 年〜2020 年に診断された未治療10,115 例（INSTI
43

については2012年以降の5,078 例）の薬剤耐性遺伝子変異保有率は8.6％であり、薬剤のクラス別
では、NRTI 関連が4.8％と最も多く、NNRTI 関連が1.2％、PI 関連が2.7％、INSTI 関連が0.4％であった（表VII-1）12）。2021 年時点で初回治療時に頻用されているINSTI やTAF/FTC の高度耐性に関与する変異の頻度はいずれも1％未満と低かったが、逆転写酵素領域のM184V 変異がみられた
症例ではHBV 重複感染率が高く、HBV 重複感染が確認された全例で先行するHBV 治療が行われていたとの報告があり13）、B 型肝炎の治療歴を有する症例では耐性の可能性を念頭におく必要がある。
表VII-1

日本の新規感染者における薬剤耐性変異保有率（％）＊
NRTI (%)

VII
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更

NNRTI (%)

PI (%)INSTI (%)

Any

4.8

Any

1.2

Any

2.7

Any

0.4

M41L
K65R
D67N/G/E
T69D
69ins
K70R/E
L74V/I
V75A/M
Y115F
F116Y
M184V/I
L210W
T215X
K219Q/E/N/R

0.4
0.0
0.2
0.2
0.0
0.1
0.0
0.1
0.0
0.0
0.4
0.3
3.5
0.3

L100I
K101E
K103N
V106A/M
Y181C/I/V
G190E/A
P225H
M230L

0.0
0.2
0.7
0.0
0.1
0.1
0.1
0.0

L23I
L24I
D30N
V32I
M46I/L
I47V/A
G48V
I50V
I54V/T
G73S
V82A/L/C
N83D
I84V
I85V
N88D/S
L90M

0.0
0.0
0.3
0.1
1.9
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.1
0.0
0.0
0.2
0.3
0.1

T66I
G140S
Q148H
R263K
E138K/A/T

0.0
0.0
0.0
0.0
0.4

総計

8.6

＊ 2003年-2020年の国内未治療HIV感染者10,115例。
INについては2012年以降の5,078例。

サーベイランスのための薬剤耐性変異(Bennett et al 2009 Plos One e0004724, Tzou et al 2020 J Antimicrob Chemother 170)にリストされた薬剤耐性変異のみを集計。
国内流行HIV及びその薬剤耐性株の長期的動向把握に関する研究班, 薬剤耐性HIVインフォメーションセンター 調査結果、
https://www.hiv-resistance.jp/research03.htm（2）服薬率ARTにおける服薬率は、抗HIV治療の成否を分けるきわめて重要な因子であると同時に、その正確な把握がなかなか困難な因子でもある。患者は医師に「服薬忘れ」があることを告げるのに躊躇する場合が多いので、他の職種の医療従事者（看護師、薬剤師、カウンセラーなど）の関与
により正確な服薬率の把握に努めなくてはならない。
服薬率が低下し血中薬物濃度が標的トラフ値を下回れば、HIVが再増殖し治療失敗につながるが、同じ治療失敗にも薬剤耐性HIVを伴う場合とそうでない場合の2つのパターンがある。服薬率が軽度に低下し抗HIV薬の血中濃度が低下するとHIVが再増殖し、その中に薬剤耐性HIVがある
頻度で出現する。この条件下では、不十分ながらある程度抗HIV薬の血中濃度が保たれるので、野生株HIVは増殖できず耐性HIVが選択的に増殖し、患者体内の野生株HIVが耐性HIVに置き換わっていく。一方、服薬率が高度に低下している場合は薬物選択圧がかからないため野生株HIVも増殖が可能で、しかもその増殖スピードは耐性HIVよりも早いため患者体内では野生株HIVが増殖し、耐性HIVはほとんど出現しない。すなわち、軽度の服薬率の低下は耐性HIVの増殖を許し治療失敗となるのに対し、服薬がほとんどできてない場合には野生株HIVの増殖が続き治療無効となる14）。いずれも治療失敗に見えるが、前者の場合は、服薬指導をして服薬率を向上させても同じ薬剤では耐性HIVのコントロールは困難で、多くは治療変更を余儀なくされるだろう。この場合でも、服薬状況の改善が出来れば、処方変更後に治療効果が期待できる。一方、後者の場合
は服薬率の改善が重要であり、服薬率が改善すれば同じ処方のARTで理論的にはコントロールできる。しかし現実には、ART開始前から服薬率の重要性を説明しているにも関わらず、結果として高度に服薬率が低下している症例では、その服薬行動を阻止する要因の解明がなされない限り有効な治療効果は得られないだろう。この服薬率の維持に関しては、厚生労働行政推進調査事業

44

費補助金エイズ対策政策研究事業「HIV感染症および血友病におけるチーム医療の構築と医療水準の向上を目指した研究」班による「HIV診療における外来チーム医療マニュアル」が参考になる15）。

（3）血中薬物動態
薬剤耐性変異がなく服薬率も良好と思われるにもかかわらず血中HIV RNA量のコントロールが不良な症例では、何らかの原因により抗HIV薬の血中濃度が治療目標に達していない可能性について考慮する必要がある。併用している薬剤（抗HIV薬およびその他の薬剤）との相互作用、吸収に影響を与える因子（食事と服用時間の関係、特定の食品、制酸剤）、抗HIV薬の代謝に影響を与える遺伝的背景などがある。詳細は第VIII章の3「抗HIV薬の代謝と薬物相互作用」を参照のこと。

3．薬剤耐性検査（遺伝子型）の解釈と治療薬の変更

VII

薬剤耐性検査には、ウイルス遺伝子の塩基配列を調べて変異アミノ酸を見つける遺伝子型解析（genotypic assay）と抗ウイルス薬の存在下でウイルスの増殖をみる表現型解析（phenotypic assay）
がある。現在日本で保険収載されている耐性検査（HIV-1ジェノタイプ薬剤耐性検査）は遺伝子型解析であり、本ガイドラインでは遺伝子型の耐性検査についてのみ言及する。

治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更

（1）薬剤耐性検査（遺伝子型）の基礎知識
抗HIV薬を内服している（はずの）患者において血中HIV RNA量のコントロールが不良な場合
は、薬剤耐性HIVの出現の可能性を念頭におき薬剤耐性検査を行う必要がある。耐性検査により治療失敗の原因を明らかにすることが出来るし、ARTレジメンを変更する際の重要な情報となる。薬剤耐性検査を行う際には、以下の2点を念頭におく必要がある。
・耐性検査は原則として薬剤服用中に実施しなくてはならない
・耐性HIVが患者体内のHIVの30％程度以上を占めないと検出されない
耐性HIVを有する患者体内には野生型HIVも共存している。ウイルスの増殖スピードの点から見ると、薬剤の作用部分に変異が生じている耐性株の増殖スピードは、野生型のそれより劣ることが多いため、薬剤中断後には野生型HIVが耐性HIVを凌駕して増殖する。そのため、治療中断
後は耐性HIVの頻度は次第に低下していくことになる。耐性検査（遺伝子型）では野生株も耐性株もまとめて遺伝子配列を決定するため、患者体内のHIVのうち耐性HIV株が約30％以上にならなければ薬剤耐性変異株を検出することができない。そのため、治療中止後、つまり抗HIV薬の血中濃度が低下し野生型の増殖が回復した状態で耐性検査を行い薬剤耐性変異が検出されなくとも、本当に耐性を生じていなかったのか、耐性HIVの比率が減少したため検出されなかったのかは判断できない。逆に、血中HIV RNA量がコントロールできていない症例の治療中の検体で薬剤耐性変異が検出されない場合は、その患者が薬剤を内服していなかったことが強く疑われる。

（2）薬剤耐性検査（遺伝子型）の結果に基づく抗HIV 療法の変更
治療失敗時に、薬剤耐性検査の結果を参考にして薬剤変更した群と過去の治療歴の情報のみを参考にして薬剤変更した群との比較では、前者で有意に良好な成績が得られており16）（図VII-2）、治療変更を考える際に耐性検査は必須である（AI）。
耐性検査（遺伝子型）では、HIV逆転写酵素、プロテアーゼ、インテグラーゼ、およびカプシドのどのアミノ酸部位に変異が起きているかという結果が表示される（図VII-3-1）。また、これまでの耐性HIV株の薬剤感受性のデータの蓄積から、これらのアミノ酸変異と各薬剤の耐性の程度の間には図VII-3-2に示すような関係が明らかになっており17）、この情報から耐性検査結果を解釈することになる。以下に耐性変異とその解釈の例をあげる。
45

図VII-2

Salvage治療の効果と耐性検査
80
週でウイルス量４００未満の割合

24

治療失敗時に、耐性検査（遺伝子型）の結果をもとに Salvage 治療レジメンを決定した症例と、検査結果なしに決定した症例の 24 週後の治療成績を比較した。

p<0.0560

Tural et al. AIDS. 16: 209, 2002 より。

40

20

（％）
0
(＋)

24

(−)

耐性検査

VII
図VII-3-1

治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更

薬剤耐性変異RT領域

PI領域

INSTI領域：Major mutation
薬剤投与後最初に出現することが多い変異であり、かつ薬剤感受性に大きく影響を及ぼすもの。
それ以外の耐性変異はminor mutationと呼ばれ、major mutationと組み合わさることにより、耐性レベルを上げる。
2022 Update of the Drug Resistance Mutations in HIV-1.
Top Antivir Med 2022.30(4)をもとに作成。

CAI領域

46

＜例1＞逆転写酵素の41番のアミノ酸がL（ロイシン）に変異→ AZTに軽度の耐性、ABC、3TC、TDF、FTCは影響を受けない＜例2＞逆転写酵素の184番のアミノ酸がV（バリン）に変異→ 3TCとFTCに対しては高度の耐性となるが、AZTとTDFに対してはむしろ感受性が増強する＜例3＞逆転写酵素の103番のアミノ酸がN（アスパラギン）に変異→ EFV（販売中止）に対して高度耐性、ETR（販売中止）、RPV、DORは影響を受けない＜例4＞プロテアーゼの50番のアミノ酸がL（ロイシン）に変異→ ATV（販売中止）に高度耐性となるが、LPV/rとDRVに対してはむしろ感受性が増強する

図VII-3-2

それぞれの薬剤耐性変異の感受性への影響

核酸系逆転写酵素阻害剤(NRTI)

非核酸系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)

プロテアーゼ阻害剤(PI)インテグラーゼ阻害剤(INSTI)

VII
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更

高度耐性
中等度耐性
軽度耐性
耐性に寄与
耐性なし
感受性増加

カプシド阻害剤(CAI)

パネル左端に示すアミノ酸変異が生じた 場 合 に、パネ ル 上 端 の 抗HIV薬に対してどのような耐性が生
じるかを色別に表したもの。
Stanford大学のHIV Drug
resistance databaseをもとに作成。

47

遺伝子型耐性検査のやっかいな点は、アミノ酸変異が蓄積するにつれて個々の変異の耐性を表示した図VII-3-2からだけでは各薬剤の耐性の程度を読み取ることが次第に難しくなることである。特に、NRTI耐性に関連した変異の中には、ある薬剤への耐性変異が他の薬剤に対する感受性を増加させるものがあり、その解釈をさらに複雑にさせている。簡便な方法として、種々のアミノ酸変異をもつ臨床分離HIV株の表現型耐性検査の結果がデータベース上で公開されており、それを参照することで遺伝子型耐性検査の結果を表現型（IC50）に置き換えることが出来る（IC50とは、HIVの増殖を50％抑制するのに必要な抗HIV薬の濃度である）。表VII-2に、変異が蓄積すると耐性の程度がどのように変化するかについての一例を示す。表中の数字は、野生株のIC50を1とした場合の患者由来HIV株のIC50の相対比（IC50比）である。したがって1未満であれば感受性が増強していることを示し、1を超えてIC50比が増加するほど薬剤耐性が増すことになる。ただし、NRTIの場合薬物血中濃度よりも細胞内濃度の方が抗ウイルス活性に重要であると考えられ、表現型検査で得られるIC50比が必ずしもin vivoの効果を反映しない可能性がある。また、PIの場合は少量rtvをCYP3A4阻害剤として用い高いトラフ値を得ることができるため（いわゆるboosted
PI）、IC50比が上昇しても臨床的に抗ウイルス効果が持続する。この傾向はLPV/rtvで最も顕著で、
LPV/rtvのトラフ値はLPV単剤のIC50の70倍以上にも達する18）。そのため、LPV耐性変異の中でIC50比が70倍までの変異を持つHIVにはLPV/rtvの抗ウイルス効果が期待できることになる。一方、
NNRTIのうちNVPやEFVに対する耐性変異の多くは1つのアミノ酸置換で高度耐性となることが多く、その解釈は比較的容易である。
獲得した変異のパターンから薬剤耐性のレベルを評価する方法に関しては、いくつかの研究グループが独自のアルゴリズムを公開している。
1. スタンフォード薬剤耐性データベース（https://hivdb.stanford.edu/）
2. The Agence Nationale de Recherche sur le SIDA（ANRS）薬剤耐性評価（ https://hivfrenchresistance.org/）
3. Rega Institute in Leuven, Belgium の研究グループが開発したものなどである。

VII
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更

これらの中で、比較的簡便で広く用いられているスタンフォード薬剤耐性データベースの使い方について述べる。
手順 1 https://hivdb.stanford.edu/にアクセスする。トップページ右上の「HIVdb Program」をクリックすると、薬剤耐性解析のページに切り替わる。
手順 2 アミノ酸配列のプルダウンメニューを操作して、どのアミノ酸がどのように変化したかを入力する。
手順 3 画面右下にある「Analyze」をクリックすると、どの薬剤に耐性でどの薬剤に感受性があるかを表示する結果画面が現れる。
（薬剤耐性検査の詳細については、日本医療研究開発機構 エイズ対策実用化研究事業「国内流行HIV及びその薬剤耐性株の長期的動向把握に関する研究」班による「HIV薬剤耐性検査ガイド
ラインver.10」19）も参照していただくとよい。https://www.hiv-resistance.jp/resistance04.htmからダウンロード可能）表 VII-2変異の蓄積による表現型耐性検査結果（IC50 比）
の変化の例

NRTI
184V
65R
65R, 184V
41L, 215Y
41L, 215Y, 184V
41L, 215Y, 210W
41L, 215Y, 210W, 184V

48

AZT
0.5
0.5
0.4
12
6.0
164
18

TDF
0.5
1.8
1.2
1.3
1.1
3.1
1.6

ABC
3.1
2.4
8.4
2.0
5.1
3.1
6.5

3TC
200
8.7
200
2.0
200
2.8
200

Stanford大学のHIV Drug resistance databaseをもとに作成（https://hivdb.stanford.edu/）。

以上のことを参考に、耐性検査の結果から効果が期待できる複数の抗HIV薬を選択しSalvage治療を行うことになる。抗ウイルス効果を優先させた選択になるので、Salvage治療で選択される
ARTレジメンは、同時代における推奨初回レジメンに比べ飲みにくい組み合わせにならざるを得ない。耐性HIVが出現する背景には服薬率の低下が密接に関連しているので、高い服薬率が得られる確信がなければ安易にSalvage治療に変更すべきでない。ただし、新しい世代の薬剤は、有害事象や錠剤数・大きさの観点で服用がより容易となっているものが多いことから、適切な組み合
わせを選択することにより服薬率の向上につなげられる可能性もある。その判断にはある程度の経験と知識が必要であり、自信を持った選択が出来ない場合は経験豊富な医師と相談しつつ決定するのがよい。

4．薬剤耐性症例に対するSalvage 療法
薬剤耐性症例に対する治療変更に際しては、感受性が保たれた抗HIV薬を少なくとも2剤、できれば3剤併用し、このうち1剤は耐性バリアの高い薬剤（ブーストしたDRV、あるいはDTG・BIC）とすることが望ましい。NNRTIと2剤のNRTIによる初回治療に失敗した症例を対象とするサルベージ試験 20）では、87％の症例がNRTIとNNRTIに対する耐性を保有していたが、NTRIのうち少な
くとも1剤の感受性は残っており、DTGとNRTI 2剤の組み合わせはLPV/rtvとNRTI 2剤の組み合わせより高い有効性・安全性を示した。NNRTIとTDFを含む2剤のNRTIによる初回治療に失敗した症例を対象とする別のサルベーシ試験 21）では、NRTIの感受性が残っていない症例も組み込まれており、DTGはDRVに対して非劣性であったが優越性は示されなかった。DRVよりDTGで耐性獲得が多く（96週でDTGは235例中9例、DRVは229例中0例）、TDF+3TCを維持する方がAZT+3TCに変更するより96週での治療成功率が高かった。
多剤併用抗HIV 療法の臨床導入以前に単剤投与による治療歴がある症例や、度重なる治療失敗歴を有する症例には、新規薬剤による治療が必要となる場合がある。特に、既存の抗HIV 薬に対し多剤耐性を獲得したHIV に対しては、新薬を取り入れたSalvage療法が唯一の選択肢となりうる。
2023 年 8 月、カプシド阻害剤として初の薬剤であるレナカパビル（LEN）が「多剤耐性 HIV1 感染症」を効能又は効果として承認された。LENは「過去の治療において、LEN を含まない既存の抗レトロウイルス療法による適切な治療を行なってもウイルス学的抑制が得られなかった患者」かつ「薬剤耐性検査を実施し、LENを含まない複数の抗 HIV 薬に耐性を示す患者」が対象の長期作用型抗 HIV 薬である。多剤耐性HIV-1に感染し400 コピー/mL以上のウイルス血症がみられている72例を対象とした第 II/III 相臨床試験22）では、LENあるいはプラセボと最適バックグ

VII
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更

ラウンドレジメン（Optimized Background Regimen, OBR）を併用したところ、52週時点でHIV-1
RNA 量が 50コピー/mL 未満である患者の割合は78％であり、OBR の中の完全に有効な薬剤の数に関わらず類似した効果が認められた23）。
新規薬剤を用いたSalvage 療法においても複数の有効な薬剤を組み合わせることが肝要で、有効な薬剤を一剤だけ追加した治療を行ってしまうと、追加した薬剤に対する耐性の出現を招いて治療の選択肢を狭める結果となりかねないことに注意を要する。前述のLENのサルベージ試験では、52 週までに 31％（22/72）の参加者がウイルス学的失敗の基準に合致し、そのうち 9 例ではLEN 関連カプシド耐性変異が認められているが、うち4 例では OBR の中に有効な薬剤がなく、他の 5 例では OBR の内服アドヒアランス不良が示唆され、好ましくない機能的単剤治療となっていた23, 24）。
感受性を維持している抗HIV 薬の選択肢がほとんどない多剤耐性症例においては、専門医療機関に相談することが望ましい。LENの添付文書（第1版）およびインタビューフォーム（第3版）には、「本剤による治療は、抗 HIV 療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること」「本製剤の投与開始に当たっては、直近の薬剤耐性検査の実施年月日及び薬剤耐性が認められた全ての抗HIV 薬の品名を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。」と記載されている。

49

LENを併用したサルベージ療法を行っても十分な抗ウイルス効果が得られない場合には、カプシド領域の薬剤耐性検査を考慮する。外注検査25）および日本医療研究開発機構 エイズ対策実用化研究事業「国内流行HIV及びその薬剤耐性株の長期的動向把握に関する研究」班26）に依頼することが可能である。
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www.kobal.co.jp/medical/medreq.php?jken2=HIV関連検査
26.「国内流行HIV及びその薬剤耐性株の長期的動向把握に関する研究」班(https://www.hiv-resistance.jp/howto02.htm)

VII
治
療
失
敗
時
の
薬
剤
変
更

50

VIII

抗HIV 薬の作用機序と薬物動態

1．抗HIV薬の作用機序（1）HIVの増殖サイクル
HIVはRNAウイルスである。HIV粒子はレセプターを介して宿主細胞（主にCD4陽性Tリンパ球とマクロファージ）に侵入し、宿主細胞内でHIV自身の逆転写酵素によってRNAからDNAに逆転写される。逆転写されたDNAは宿主細胞の核内でHIV自身のインテグラーゼによって宿主DNAに組み込まれる。宿主細胞に組み込まれたウイルスDNAをもとに、転写・翻訳を経て様々なウイルスの構成要素（RNAゲノム、宿主細胞由来のtRNA、Envタンパク質、Gagポリタンパク質、ウイルスプロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼなど）が形成され、細胞膜上に集合してウイ
ルス粒子を放出する。放出されたウイルス粒子はプロテアーゼ（タンパク分解酵素）により複合タンパクが切断されて、カプシドコアなどを形成し、成熟したHIV粒子となる（図VIII-1）。
HIVの増殖サイクルを中断させる薬剤はすべて抗HIV作用を持つことになるが、正常細胞の増殖に必須のステップ（転写・翻訳など）に影響を与える薬剤は治療薬として使用することはできない。現在国内で承認されている抗HIV薬の作用点としては、HIV粒子と細胞表面レセプターとの結合・膜融合、逆転写、核内移行、逆転写産物の宿主DNAへの組み込み、ウイルス粒子の形成と放出、プロテアーゼによる切断、カプシドコアの形成である。逆転写を阻害する逆転写酵素阻
害剤は、さらに核酸系逆転写酵素阻害剤と非核酸系逆転写酵素阻害剤に大別される。

VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

図VIII-1 HIVの増殖サイクル
HIV(RNAウイルス)①レセプター（CD4、CCR5、CXCR4）への吸着

カプシドコア

感染細胞（CD4陽性Tリンパ球など）

HIV RNA④感染細胞DNAへの取り込み

mRNA
取り込み
⑤ウイルス
蛋白質合成

逆転写酵素

核
③核内移行

インテグラーゼ
HIV RNA②RNAからDNAへ逆転写

HIV DNA

染色体DNA

プロテアーゼ⑥粒子形成⑦放出⑧カプシドコアの形成（2）核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）
ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤は、五炭糖の3'部分の水酸基を欠いた修飾ヌクレオシドである。本系統の薬剤は細胞内でリン酸化酵素によりリン酸基が付加され活性型であるヌクレオチド型となる。これが逆転写酵素により伸張しつつあるHIVのDNA鎖内に正常のヌクレオチドの代わりに組み込まれるが、五炭糖の3'部分の水酸基を欠いているため、次に結合すべきヌクレオチド
52

が結合できなくなり、ウイルスDNAはそれ以上伸長することができなくなる。ジドブジン（AZT）
を例として作用機序の模式図を示す（図VIII-2）1）。2024年3月現在、ジドブジン（Zidovudine: AZT（ZDV）, 商品名レトロビル）、ラミブジン（Lamivudine: 3TC, 商品名エピビル）、アバカビル（Abacavir: ABC, 商品名ザイアジェン）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Tenofovir
disoproxil fumarate: TDF, 商品名ビリアード®）、エムトリシタビン（Emtricitabine: FTC）が国内において承認されている。NRTI配合剤としては、AZT/3TCの合剤（商品名コンビビル）、ABC/3TCの合剤（商品名 先発品エプジコム、後発品 ラバミコム®）、TDF/FTCの合剤（商品名ツルバダ®）、
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（Tenofovir alafenamide fumarate: TAF）／FTCの合剤（商品名デシコビ®）が承認されている。TDF、TAF共にテノホビル（Tenofovir: TFV）のプロドラッグ
ではあるが、TAFはTDFと比較して効率的に標的細胞内に移行するため、低用量でTDFと同等の抗HIV活性を示す。
宿主のミトコンドリアDNA合成を担当するDNAポリメラーゼgは、核酸系逆転写酵素阻害剤を基質として取り込む傾向を持つので、本薬剤によりミトコンドリアの増殖が障害されることがある。NRTIの副作用である貧血や末梢神経障害・乳酸アシドーシスは、ミトコンドリア障害によるものと考えられている。なお、TDFおよびTAFは、ヌクレオシドがすでに1リン酸化された修飾ヌ
クレオチド構造を持ち、同様に逆転写酵素阻害作用を有する。構造から厳密にはヌクレオチド系に属するが便宜上、本薬剤も核酸系逆転写酵素阻害剤に分類されている。
図VIII-2

VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

ジドブジン(AZT)の作用機序

AZT

AZT-MP

AZT-DP

O

O

O

CH33

HN
HN

N

O
HO

N3

リン酸化

N3

リン酸化

N3

N

O
P P P O

O

リン酸化

CH3

HN

N

O
P P O

O

O
CH3

HN

N

O
P O

O

CH3

HN

AZT-TP

O

N3三リン酸化されたAZT（AZT-TP）はDNA鎖に取り込まれるとその部分
より先のDNA鎖の合成が停止する

DNA

RNA

（3）非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）
自然界に存在する物質や合成化合物の中には、上記とは異なるメカニズムで逆転写酵素阻害活性を持つものがある。化学構造や作用機序に共通点があり、一括して非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）と呼ばれている。本系統の薬剤はヌクレオシドの基本骨格を持たず、逆転写酵素の活性中心の近傍に結合してアロステリックに酵素活性を阻害するという共通の特徴がある。2024年3月現在、ネビラピン（Nevirapine: NVP, 商品名ビラミューン®）、リルピビリン（Rilpivirine: RPV,
商品名エジュラント®、リカムビス®）、ドラビリン（Doravirine: DOR, 商品名ピフェルトロ®）が承認されている。RPVの経口剤はTAF/FTCとの合剤（商品名オデフシィ®）が承認されている。RPVの持効性懸濁注射液であるリカムビス®水懸筋注は、半減期が60.7日と長時間作用型の製剤であるため2）、後述のカボテグラビル筋注製剤と併用して1ヵ月または2ヵ月毎に筋注する。

53

1つの薬剤に対して耐性を獲得したHIVは、他の薬剤に対しても交叉耐性を示すことがある。
DORは、既知のNNRTIの主な耐性変異部位であるK103およびY181における変異の影響を受けにくい構造を有している。そのため、NNRTI耐性ウイルスに対して高い活性を示すNNRTIであり、
NRTI2剤と併用して、1日1回の経口投与で食事の有無に関わらず使用できる。

（4）プロテアーゼ阻害剤（PI）
HIVの機能タンパクは、まず複合タンパクとして産生され、HIV自身のプロテアーゼによって特定の部位で切断されてはじめて機能を発揮する。プロテアーゼ阻害剤（PI）は、プロテアーゼの酵素活性部位に結合し、その活性を消失させる。その結果ウイルスは完成型となれず、感染力を失う。2024年3月現在、リトナビル（Ritonavir: rtv, 商品名ノービア®）、ロピナビル／リトナビル
配合剤（Lopinavir/Ritonavir: LPV/rtv, 商品名カレトラ®）、ダルナビル（Darunavir: DRV, 商品名プリジスタ ®）およびダルナビルとブースターであるコビシスタット（Cobicistat: cobi）との合剤（Darunavir/Cobicistat: PCX, 商品名プレジコビックス® ）が承認されている。PIのシングルタブレッ
トレジメン（STR）としては、DRV/cobi/TAF/FTCの合剤（商品名シムツーザ®）が承認されている。
PIには吸収の悪い薬剤や、溶解性や溶出性を高めるために比較的多めの添加物を使用した薬剤がある。服用すべき錠剤の数が多いものもあるが、近年はSTRの発売など服薬負担が軽減されている。PIの多くは肝臓や小腸粘膜にあるCYP3A4などの代謝酵素の活性を抑制し、他の薬剤の血中濃度に大きな影響を及ぼす。このため、PIを含むARTを行う際には、患者の服用しているすべての薬剤を（健康食品を含め）把握する必要がある。

VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

（5）インテグラーゼ阻害剤（INSTI）
HIVインテグラーゼは、HIV遺伝子にコードされたウイルス複製に必要な酵素であり、インテ
グラーゼ阻害剤（INSTI）は、HIVインテグラーゼの触媒活性を阻害する3）。インテグラーゼはHIVの複製に欠かせない酵素の一つとされ、HIV遺伝子断端を組み込み反応の基質として活性化処理
する3'プロセッシング活性と組み込み酵素活性の、少なくとも2つの酵素活性があるとされている4）。2024年3月現在、ラルテグラビル（Raltegravir: RAL, 商品名アイセントレス®）、エルビテグラ
ビル（Elvitegravir: EVG）、ドルテグラビル（Dolutegravir: DTG）、ビクテグラビル（Bictegravir: BIC）、
カボテグラビル（Cabotegravir: CAB、商品名ボカブリア）が使用可能である。EVGはEVGの血中濃度を上昇させる働きを持つcobiとTAF、FTCとの合剤（商品名ゲンボイヤ®）が承認されている。
BICはTAF、FTCの合剤（商品名ビクタルビ®）が承認されている。
DTGはドルテグラビル単剤（商品名テビケイ）、DTGとABC、3TCの合剤（商品名トリーメク）に加え、DTGとRPVの合剤（商品名ジャルカ）が承認されている。また、長期服用に伴う副作用
軽減等の回避として、2剤併用療法のDTGと3TCの合剤（商品名ドウベイト）が承認されている。
CABは内服薬のボカブリア錠と長時間作用型注射剤のボカブリア水懸筋注が承認されている。CAB30mgを単回経口投与した時の半減期は37〜41時間であるが、持効性懸濁注射液のCAB筋
注製剤の半減期は38.3日と長時間であるため5）、RPV筋注製剤と併用して1ヵ月または2ヵ月毎の投与が可能である。

（6）侵入阻害剤（CCR5阻害剤）
CCR5阻害剤は、HIVが細胞に侵入する際に利用する補受容体のC-Cケモカイン受容体5（C-C
chemokine receptor 5: CCR5）を阻害する薬剤である。HIV-1がCD4陽性細胞に侵入する際、まずHIV-1エンベロープ糖蛋白のgp120がCD4と結合する。続いて、gp120-CD4複合体がCD4陽性細胞の細胞膜上にあるヒトケモカイン受容体のCCR5またはCXCR4に選択的に結合し、それによってHIV-1エンベロープ糖蛋白のgp41の反応を引き起こす。その結果、HIV-1エンベロープとCD4陽性細胞の細胞膜が融合し、HIV-1内容物がCD4陽性細胞に侵入する。CCR5阻害剤はCCR5に選択的に54

結合してその立体構造を変化させ、gp120-CD4複合体とCCR5の結合を阻害することで、CCR5指
向性HIV-1の細胞内への侵入を阻害する。2024年3月現在、マラビロク（Maraviroc: MVC, 商品名
シーエルセントリ®）が承認されている。MVCはCXCR4指向性およびCCR5/CXCR4二重指向性
HIV-1の細胞内への侵入は阻害しない6）。従って、患者の持つウイルスの指向性を検査したうえで使用する必要がある。

（7）カプシド阻害剤（CAI）
HIVのゲノム（RNA）は円錐形の殻（カプシドコア）の中に収められている。このカプシドはタンパク質で構成され、RNAを保護するとともに、感染先細胞にRNAを運ぶ役割を担っている。
カプシド阻害剤（CAI）のレナカパビル（Lenacapavir：LEN, 商品名シュンレンカ®）は、HIV-1のカプシド蛋白単量体間の界面に直接結合し、HIV-1プロウイルスDNAのカプシド介在性核内移行を阻害する。また、ウイルスの形成・放出段階において、細胞膜に集合するカプシド前駆体タン
パク質に結合して不安定化することによって、ウイルス形成と放出を阻害する。さらにカプシドコアの形成を阻害することによりHIV粒子の成熟を阻害する。このようにLENはウイルス複製に関与する HIV-1カプシドタンパクの機能を阻害することによりHIVの増殖を抑える7）。LENは内服薬のシュンレンカ錠と長時間作用型注射剤のシュンレンカ皮下注が承認されている。
LENを経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティは約6〜10％と低いが、皮下投与では完全に吸収される。半減期は長く、経口剤では10.1日、皮下注では80.8日である。

VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

2．抗HIV薬の投与量・投与方法
抗HIV薬は単剤投与を行わず、併用療法が原則である（例外：母子感染予防の際のAZT投与など）。表VIII-1-1からVIII-1-7に示した用法・用量は成人に併用療法を行う際の標準的なものであるが、腎機能障害・肝機能障害のある場合には減量が必要となる場合がある。PI 2剤あるいはPIとNNRTIの併用を行う場合、組み合わせによっては相互作用のため投与量の調節が必要となる。
特にrtvは他のPIの代謝を遅らせる作用が強く、rtvを併用する事によりPIの1日1回または2回投与が可能となる。標準的な経口剤以外に、薬剤によっては液状製剤があり、小児への投与の際や意識障害時の経管投与にも有用である。本邦で承認されている液剤はLPV/rtv合剤のみである。治療上、国内承認薬以外の剤形の製剤が必要な場合には、ジドブジン注射薬およびシロップ、ラミブ
ジン液剤、アバカビル液剤、ネビラピン液剤、ラルテグラビル液剤、ドルテグラビル内用懸濁錠（5mg/T）が、厚生労働省エイズ治療薬研究班（https://www.aidsdrugmhlw.jp/aidsdrugmhlw/portal）から入手可能である。
CAB、RPVの持効性注射剤は、本邦初の抗HIV薬の注射製剤である。CAB、RPVの持効性注射
剤は、経口製剤を1ヵ月間（少なくとも28日間）投与し、各薬剤の忍容性を確認した後に導入する。
持効性注射剤は1ヵ月、2ヵ月投与で投与量が異なるため注意が必要である。持効性注射剤は、臀部の外側上部に筋注し、CABとRPVは同日に臀部の筋肉の異なる部位（左右異なる側又は2cm以上間隔をあける）に投与する。投与の際は21〜23ゲージの注射針を用いてZ-track法にて投与する。
注射針の長さは、BMIを考慮し、臀部の筋肉に到達するものを使用することが推奨される。米国
では23G・3.8cmの長さの注射針が薬剤と一緒に梱包されている。BMI> 30で注射針が短いと血中濃度が低下するため、DHHSガイドラインでは5cmの長さの注射針を用いることが推奨されている 8, 9）。また、投与予定日の7日後までに持効性注射剤を投与できないことが予定されている場合
は、代替としてCABとRPVの経口剤を投与する（最大2ヵ月間まで）。
LENは経口剤による2週間の負荷投与で忍容性を確認後、皮下注（腹部）投与に移行し、その後は6ヵ月に1回皮下投与する。LENは多剤耐性HIV-1感染症に対して使用し、投与の際は必ず他の抗HIV薬と併用する。

55

表VIII-1-1 抗HIV薬の用法・用量
核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）
商品名

一般名

略名

製剤写真

含有量

用法・用量

食事の影響

レトロビル

ジドブジン

AZT
（ZDV）

100mg

500〜600mgを2〜6回に分けて投与

なし

エピビル

ラミブジン

3TC

150mg

/
300mg/分1または300mg/分2
/

なし

300mg

VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

ザイアジェン アバカビル

ABC

300mg

600mg/分2

なし

コンビビル

ジドブジン
ラミブジン
+ラミブジン

AZT/3TCT(CBV)

AZT 300mg
g/
3TC 150mg
g

2錠/分2

なし

エプジコム

アバカビル
+ラミブジン

ABC/3TC(EPZ)

ABC 600mg
g/
3TC 300mg
g

1錠/分1

なし

ラバミコム

アバカビル
+ラミブジン

ABC/3TC(EPZ)

ABC 600mg
g/
3TC 300mg
g

1錠/分1

なし

ビリアード

テノホビルジソプロ
キシルフマル酸塩

300mg

300mg/分1なし

ツルバダ

テノホビルジソプロ TDF/FTC
キシルフマル酸塩(TVD)+エムトリシタビン

TDF 300mg
g/
FTC 200mg
g

1錠/分1

なし

デシコビ

テノホビルアラフェ TAF/FTC
(DVY)
ナミド
+エムトリシタビン

LT: TAF 10m
mg/ 1錠/分1
FTC 200
0mg
HT: TAF 25m
mg/
FTC 200
0mg

なし

TDF

LT
HT
注）実物のサイズ比は異なる

56

生物学的
利用率

血漿中
半減期

細胞内
半減期

CYPへの
影響

備考

60％

1.1h

7h

なし

「重度」腎障害（Ccr＜15mL/miin）の場合、または透析実施後に投与する場合：100mg1日3回またはは300mg1日1回

86％

5-7h

18-22hなし

Ccr（mL/min）30-49：150mg24時間ごと、15-29：150mgを1回その後100mgを24時間ごと、5-14：150mgを1回その後50mgを24時間ごと、＜5：50mgを1回その後225mgを24時間ごと、透析日に投与する場合は透析後投与

83％

1.5h

12-26hなし

は不要
腎機能障害の場合：用量調節は

−

−

−

なし

Ccr＜30mL/min：推奨しない

−

−

−

なし

Ccr＜30mL/min：推奨しない

−

−

−

なし

Ccr＜30mL/min：推奨しない。エプジコムⓇの後発医薬品

空腹時25％
高脂肪食
摂取時39％

17h

＞60h

なし

Ccr（mL/min）30-49：300mg4
48時間ごと、10-29：300mg週2回、末期腎疾患：300mg7日ごと、透析析日に投与する場合は透析後投与

−

−

−

なし

Ccr（mL/min）30-49：1錠48時間
間ごと、＜30：推奨しない

−

−

−

CYP3Aの
基質

VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

リトナビ ル 又 はコ ビシスタットと併 用 する場 合（ L T 錠 ）：T A F
10mg/FTC 200mg：TAF
リトナビル又はコビシスタッ
ットと併用しない場合（HT錠）
25mg/FTC 200mg
であることを確認
投与開始時: Ccr≧30mL/minで「−」：No Data57

表VIII-1-2

抗HIV薬の用法・用量

非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）
商品名

一般名

略名

製剤写真

含有量

用法・用量

食事の影響

ビラミューン

ネビラピン

NVP

200mg

400mg/分2なし
なピフェルトロ

ドラビリン

DOR

100mg

100mg/分1なし
なエジュラントリルピビリン

RPV

25mg

経口
25mg/分1

食中・食直後リカムビス

リルピビリン

RPV

600mg/2mLL

筋注〈1ヵ月間隔投与〉
初回900mg、2回目
以降は1ヵ月毎に600mg筋注〈2ヵ月間隔投与〉
初回900mg、2回目は1ヵ月後に900mg、以降は2ヵ月毎に900
mg筋注

VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

900mg/3mLL

60
00mg

900mg

注）実物のサイズ比は異なる
実

58

−

生物学的
利用率

血漿中
半減期

細胞内
半減期

＞90％

25-30h−CYP450の基質、中等度の肝機能障害（Child- Pugh分類B）、重度の肝障害患者（Child-Pugh分類C）には本剤を3A誘導を投与しない

64%

15h

−

CYP3Aの基質

リファブチンと併用投与する場合は、100mgを約12時間の間隔を空けて1日2回に増量する。なおお、リファブチンの併用を中止した
場合は、100mgを1日1回に減量量する。
Child-Pugh分類AまたはBの場
場合、用量調節不要
Child-Pugh分類Cの患者に関すする検討は行われていない

−

43h

−

CYP3A4の基質

本剤75mgを空腹時に単回投与
与したときのAUCは、食直後と比較して約40％低下
高蛋白栄養飲料摂取後に本剤剤75mgを空腹時に単回投与したと
きのAUCは、食直後（標準食）とと比較して50％低下
胃内のpH上昇により吸収が低下下するため、
プロトンポンプインヒ
ビターは併用禁忌、H2受容体拮拮抗剤は併用注意Child-Pugh分類AまたはBの場
場合、用量調節不要
Child-Pugh分類Cの患者に関すする検討は行われていない−

60.7days（600mg）

−

CYPへの
影響

CYP3A4の
基質

備考

VIII

カボテグラビルと併用すること
ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前6ヵ月間以上においてウイルス学的抑制（HIV-1 RN
NA＜50copies/mL）、
リルピビリン
ず、切り替えが及びカボテグラビルに対する耐耐性関連変異を持たず、薬既治療患者に使用適切であると判断される抗HIV薬
リルピビリンとカボテグラビルを注射剤切替え前に、経口剤のリ目安に経口投与し、忍容性を確認
1ヵ月間（少なくとも28日間）を目場合、用量調節不要
Child-Pugh分類AまたはBの場
する検討は行われていない
Child-Pugh分類Cの患者に関す

抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

「−」
：No Data59表VIII-1-3 抗HIV薬の用法・用量
プロテアーゼ阻害剤（PI）
商品名

一般名

略名

ノービア

リトナビル

カレトラ

プリジスタ

製剤写真

含有量

用法・用量

食事の影響

rtv

100mg

1200mg/分2

食後後

ロピナビル+
リトナビル

V/
LPV/
rtv

LPV 200mg/
rtv 50mg

4錠/分2
4錠/分1

なし
し

ダルナビル

DRV

600mg

DRV1200mg+rtv200mg/分2

中
食中
直後
食直

1錠/分1

中
食中
直後
食直

VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

プレジコビックス ダルナビル+
V/cobiDRV/
コビシスタット(PCX)

DRV 800mg/
cobi 150mg

注）実物のサイズ比は異なる

60

生物学的
利用率

血漿中
半減期

代謝・排泄

−

3-5h

糞中:86.4％
尿中:11.3％

平均的な食事（857kcal、カロリーのの37%が脂肪由来）や高脂肪食
CYP3A4＞由来）の摂取後にリトナビルの錠
2D6の基質 （907kcal、カロリーの52%が脂肪由
空腹時投与と比較してリトナビル
強力な3A4、 剤100mgを単回投与したところ、空のAUCとCmaxは平均20〜23%低下し2D6の阻害した作用あり
副作用を軽減するため、食後の服薬薬が望ましい肝機能障害患者に対する投与についいては他のPIの項を参照

−

5-6h

糞中:82.6％
尿中:10.4％

CYP3A4の阻害、基質本剤の単回投与における薬物動態を食後投与(高脂肪食、872kcal、56%が脂肪由来)と空腹時投与とで比比較したところ、CmaxおよびAUC∞で有意差は認められなかったなし 慎重に投与
肝機能障害患者に対する推奨用量な

DRV600mg:
37%
DRV600mg+rtv100mg:
82%

15h
(rtv
併用時)

糞中:79.5%
尿中:13.9%

CYP3A4の阻害、基質DRV/rtv:400/100mgを食事と共に投与したときのDRVのCmax及びAUCは、空腹時投与と比較して約300％増加
検討した食事の範囲内(総カロリーはは240〜928Kcal)では、食事の内
容によるDRVのCmax及びAUCに差ははみられなかった
軽度から中等度の肝機能障害がある
る場合は用量調節不要
与しない
高度な肝機能障害がある場合は投与

−

6.7h
（DRV、
単回投
与時）

DRV:同上cobi：
糞中：86.2%
尿中：8
2%
8.2

CYPへの
影響

備考

VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

ダ
（AUC∞）は、空DRV: CYP3A4 高脂肪食の食事と共に投与した結果、ダルナビルの曝露量
シスタットの曝露量（AUC∞）は、空腹の阻害，基質 腹時投与と比較して1.7倍増加し、コビシ
cobi:3A 2D6 時投与と同程度であったは食事の内容による影響は認められ
なお、ダルナビルの曝露量（AUC∞）にはの基質の基質、阻害 なおなかった
作用投与するときには本剤の用量を調整
軽度及び中等度肝障害患者に本剤を投
は慎重に投与する必要はないが、重度肝機能障害には「−」：No Data61

表VIII-1-4

抗HIV薬の用法・用量

インテグラーゼ阻害剤(INSTI)
商品名

一般名

略名

製剤写真

含有量

用法・用量

食事の影響

アイセントレス

ラルテグラビル

RAL

400mg
600mg

800mg/分2
1200mg/分1

なし

テビケイ

ドルテグラビル

DTG

50mg

50mg/分1100mg/分2

なし

ボカブリア

カボテグラビル

CAB

30mg

経口
30mg/分1なし

400mg/2mL

筋注〈1ヵ月間隔投与〉
初回600mg、2回目
以降は1ヵ月毎に400mg筋注〈2ヵ月間隔投与〉
初回600mg、2回目
は1ヵ月後に600mg、以降は2ヵ月毎に600
mg筋注

−

VIII

600mg/3ｍL

抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

400mg

600mg

注）実物のサイズ比は異なる

表VIII-1-5抗HIV薬の用法・用量

侵入阻害剤(CCR5阻害剤)
商品名

一般名

略名

シーエルセントリ マラビロク

MVC

製剤写真

150mg

注）実物のサイズ比は異なる

62

含有量

用法・用量
600mg/分2

食事の影響
なし

生物学的
利用率

血漿中
半減期

代謝・排泄

CYPへの
影響

−

-9h

UGT1A1
糞中:51%
尿中:32%なし−

14-15hUGT1A1(僅かに
CYP3A)
糞中：53.1%
尿中：31.6%

影響なし、 低、中及び高脂肪食（それぞれ7％脂肪/300kcal、30％脂肪/600kcal 及び53
％脂肪/870kcal）を摂取後に本剤50mg を単回経口投与した場合、血漿中
僅かに
CYP3Aで ドルテグラビルのAUC0-inf は絶食下と比較してそれぞれ33、41 及び66％増代謝される 加し、Cmax はそれぞれ46、52 及び67％増加した
未治療患者、インテグラーゼ阻害剤以外の抗HIV薬による治療経験のある患者:50mg/分1
インテグラーゼ阻害剤に対する耐性を有する患者:100mg/分2
Child-Pugh分類AまたはBの場合、用量調節不要。
Child-Pugh分類Cの患者に関する検討は行われていない

UGT1A1：67％ 1％未満
UGT1A9：33％
糞中：59％
尿中：27％

76％

37-41h−38.3days UGT1A1：67％ 1％未満
(400mg) UGT1A9：33％

備考
本剤400mgを高脂肪食摂取後に単回投与したところ、空腹時投与に比べて本剤のAUCは約19%増加した。高脂肪食摂取により吸収速度は遅くなり、Cmaxは約34%減少したが、C12hrは8.5倍増加し、Tmaxは遅延した
肝・腎機能障害のある患者に投与する場合、用量調節不要
リファンピシンを併用する場合、日本の添付文書では併用注意（参考：DHHSガイドラインでは本剤を1600mg/分2に増量することが推奨されて
いる）

VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

リルピビリンと併用すること
経口剤：食後（高脂肪食：53％脂肪/870kcal）にCAB 30 mgを単回経口投与
したとき、空腹時と比べて血漿中CABのAUC（0−t）及びCmaxはいずれも14％増加
注射剤：ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前6ヵ月間以上においてウイルス学的抑制（HIV-1 RNA＜50copies/mL）、
リルピビリン及びカボテ
グラビルに対する耐性関連変異を持たず、切り替えが適切であると判断される抗HIV薬既治療患者に使用
注射剤切替え前に、経口剤のリルピビリンとカボテグラビルを1ヵ月間（少なくとも28日間）を目安に経口投与し、忍容性を確認
Child-Pugh分類Cの患者に関する検討は行われていない「−」：No Data

生物学的
利用率

血漿中
半減期

代謝・排泄

CYPへの
影響

23-33%

14-18h

糞中:76%
尿中:20%CYP3A4の
基質

備考
MVCはCYP3A4とPgPの基質であり、併用する薬剤によって本剤の薬物動態が変化する可能性がある。CYP3A阻害剤又はCYP3A誘導剤と併用する場
合、
MVCの用量調整を行う
本剤は in vitro において、
CYP3A4の活性を阻害・誘導せず、PgPを阻害する
本剤300mgを高脂肪食と共に投与したとき、Cmax及びAUCは33%低下した
Ccr<80mL/minの場合
強力なCYP3A4阻害剤を併用しない場合：600mg/分2
強力なCYP3A4阻害剤を併用時：150mgを24時間毎「−」：No Data

63表 VIII-1-6

抗HIV薬の用法・用量

カプシド阻害剤(CAI)
商 品名

一般名

略名

シュンレンカレナカパビル

L EN

含有量

用法・用量

食事の影響

300mg

経口
投与1日目及び
2日目に2錠、
8日目に1錠なし

463.5mg

皮下注
LEN経口剤の投与
開始後15日目に927mg投与以降は、927mgを6ヵ月に1回投与ー

製剤写真注）実物のサイズ比は異なる

VIII

表VIII-1--7 抗HIV薬の用法・用量
1日1回1錠剤(STR)

抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

商品名

一般名

略名

製剤写真

用法・用量

食事の影響

トリーメク

ドルテグラビル+アバカビル+ラミブジン

DTG/
ABC/
3TC
(TRI)

DTG 50mg/
D
ABC 600mg/
A
3TC 300mg
3

1錠/分1

なし

ゲンボイヤ

エルビテグラビル+コビシスタット+テノホビルアラフェ
ナミド+エムトリシタビン

EVG/
cobi/
TAF/
FTC
(GEN)

EVG 150mg/
E
ccobi 150mg/
TAF 10mg/
T
FTC 200mg
F

1錠/分1

食後

ビクタルビ

ビクテグラビル＋テノホビルアラフェ
ナミド＋エムトリシタビン

BIC/
TAF/
FTC/
(BVY)

BIC
B 50mg/
TAF
25mg/
T
FTC
F 200mg

1錠/分1

なし

INSTI
+1NRTI
（2DR）

ドウベイト

ドルテグラビル+ラミブジン

DTG/3TC

DTG
50mg/
D
3TC
300mg
3

1錠/分1

なし

INSTI
+NNRTI（2DR）

ジャルカ

ドルテグラビル+リルピビリン

DTG/RPV

DTG
D 50mg/
RPV
R 25mg

1錠/分1

食後

NNRTI
+2NRTI

オデフシィ

リルピビリン+テノホビルアラフェ
ナミド+エムトリシタビン

V/
RPV/
TAF/
FTC
(ODF)

RPV
25mg/
R
TAF
25mg/
T
FTC
F 200mg

1錠/分1

食後

PI
+2NRTI

シムツーザ

ダルナビル
+コビシスタット+テノホビルアラフェ
ナミド+エムトリシタビン

DRV/
V/
cobi/
TAF/
FTC
(SMT)

DRV
D 800mg/cobi
150mg/c
TAF
T 10mg/FTC
F 200mg

1錠/分1

食中
食直後

INSTI
+2NRTI

注）実物のサイズ比は異なる

64

含有量

生物学的
利用率

血漿中
半減期

代謝・排泄

CYPへの
影響

6-10%

10daysCYP3A、
UGT1A1
糞中：76％
尿中：0.2％CYP3A、
OA
ATP1B1の阻害ー81days

備考
必ず他の抗HIV薬と併用すること
経口剤は注射剤の投与に先立つ導入としてのみ使用
過去の治療において、本剤を含まない既存の抗レトロウイルス療法による適切な治療を行ってもウイルス学的抑制が得られなかった患者、薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を実施し、本剤を含まない複数の抗HIV薬に耐性を示す患者、LEN皮下注製剤の投与の前にLEN経口剤を投与し、LENに対する忍容性が確認された患者に使用
Ccr＜15ｍL/min〜30ｍL/minにLEN300mgを単回経口投与したとき、AU C
腎機能正常被験者と比べて、それぞれ84%及び162%増加
及びCmaxは、
中等度肝機能障害（Child-Pugh分類B）にLEN300mgを単回経口投与した
とき、A U C 及 び C m a x は 、肝 機 能 正 常 被 験 者と比 べて、そ れ ぞ れ 4 7 % 及 び
161%増加
「−」：No Data

生物学的
利用率

血漿中
半減期

各薬剤を
参照

各薬剤を 各薬剤を CYP3Aの基質(僅か
か)
参照
参照

代謝・排泄

CYPへの
影響

VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

備考
Ccr＜30mL/minの場合は個別の製剤を用いるのリファンピシンを併用する場合はドルテグラビル製剤を与
本剤投与12時間後に50mg1日1回を併用

ー

ー

ー

投与開始時：Ccr≧30mL/minであることを確認
TAF：CYP3Aの基質
質
EVG：CYP3Aの基質
質、 投与開始後：Ccr＜30mL/minに低下した場合は投与の中止を考2C9に対する弱い誘誘導 慮作用
cobi：3A、2D6の基質
質、
阻害作用

ー

ー

ー

BIC：CYP3AおよびUGT1A1の基質

投与開始時：Ccr≧30mL/minであることを確認
投与開始後：Ccr＜30mL/minに低下した場合は投与中止

各薬剤を
参照

各薬剤を 各薬剤を 3TC影響なし
DTG僅かにCYP3Aで
参照
参照
代謝される

Ccr＜30mL/min：推奨しない

各薬剤を
参照

各薬剤を 各薬剤を RPV：CYP3A4の基質
参照
参照
DTG：CYP3Aの基質(僅か)リファブチン併用時を除き他の抗HIV薬と併用しない
リファブチン併用時にはリルピビリン製剤を併用する

各薬剤を
参照

各薬剤を 各薬剤を RPV：CYP3A4の基質
参照
参照

投与開始時：Ccr≧30mL/minであることを確認
投与開始後：Ccr＜30mL/minに低下した場合は投与中止

各薬剤を
参照

各薬剤を 各薬剤を DRV：CYP3A4の阻害、 投与開始時：Ccr≧30mL/minであることを確認
参照
参照
基質
投与開始後：Ccr＜30mL/minに低下した場合は投与中止
cobi：3A、2D6の基質、
阻害作用

「−」
：No Data65

3．抗HIV薬の代謝と薬物相互作用
PIやNNRTIは、チトクロームP450（CYP）の基質であると同時にその活性を抑制（時に促進）する作用がある。従って、CYPで代謝される他の薬剤との相互作用が生じる（抗HIV薬同士の相互作用については前述）。そのため、PIおよびNNRTIと併用禁忌または注意とされる薬剤には、抗痙攣薬、抗不整脈薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、ワルファリンカリウム、ベンゾジアゼピン系薬など多くのものがある。リファマイシン系薬剤との併用に関しては第XI章 表XI-1を参照。
抗HIV薬の相互作用の確認は、最新の添付文書とともに海外薬物相互作用データベース（HIV/HCV Medication Guide, University of Liverpool HIV Interactions など）の活用が有用である（表VIII-2）。
また、抗HIV薬に関しては、血中濃度測定が可能なものは適宜測定して薬剤濃度が治療域にあることを確認することが望ましい（4．抗HIV薬のTDMを参照）。健康食品や漢方薬として市販されているものの中にも相互作用を有するものがあり（セイヨウオトギリソウSt. John's Wortが代表的）、注意を要する。

VIII

表VIII-2

HIV治療で有用な薬物相互作用情報

添付文書（PMDA）

https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/

DHHSガイドライン（CLINICAL Info） https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/hiv-clinical-guidelines-adult-and-adolescentarv/whats-new
University of Liverpool

https://www.hiv-druginteractions.org/

HIV/HCV Medication Guide

https://www.hivmedicationguide.com/

HIV/HCV DRUG THERAPY GUIDE https://hivclinic.ca/wp-content/plugins/php/app.php
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

The Body Pro

https://www.thebodypro.com/article/anti-hiv-drug-interactions

EACS DDIs & Prescribing Issues

https://eacs.sanfordguide.com/drug-drug-interactions-other-prescribing-issues（1）核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）
本剤の代謝物あるいは未変化体は主に腎臓より排泄されるため、腎機能障害を有する患者や腎機能が低下している高齢者や糖尿病患者では、高い血中濃度が持続する可能性がある。表VIII-11に各薬剤の特徴と、成人の腎機能障害時に対する各NRTIの減量の標準的目安を示す。TAFは、カ
テプシンA、CYP3A、P糖蛋白（P-gp）の基質であるため、rtvやcobiを併用する際は低用量の製剤（デシコビ®LT）を選択する必要があり、同様にP-gpおよびCYP3Aを阻害または誘導する薬剤と併用する場合には、注意を払う必要がある。TAFとリファンピシン（RFP）やリファブチン（RBT）との併用では、これらのP-gp誘導作用により、TAFの血中濃度が低下する可能性があり、DHHSガ
イドラインでは併用を避けるとしている10）。

（2）非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）
NNRTIはいずれもCYPにより代謝を受ける。NVPはCYP3A4を誘導する。RPV、DORはCYP3A4で代謝されるため、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、RFPなどのCYP3A4の誘導剤との併用により血中濃度が著しく低下するため併用禁忌である。また、DORはRBTを併用投与する場合は、DOR100mgを約12時間の間隔を空けて1日2回に増量し、RBTの併用を中止した
場合は、DOR100mgを1日1回に減量する（表VIII-1-2）。後述するPI等CYPによって代謝される薬剤と併用した場合、薬剤によっては組み合わせた相手の薬剤の血中濃度を低下もしくは上昇させる可能性があるため注意が必要である。RPV経口剤は胃内のpH上昇により吸収が低下するため、プ
ロトンポンプインヒビターは併用禁忌である。また、H2受容体拮抗剤や制酸剤（乾燥水酸化アル
ミニウムゲル、沈降炭酸カルシウム等）の併用も血中濃度が低下するため、これらの薬剤と併用する際は服用時間を空けるなど投与間隔の調整が必要となる。
66

（3）プロテアーゼ阻害剤（PI）
PIは主にCYPを阻害する働きを持ち、その主な対象となる分子種はCYP3A4である。PIの中で最も強くCYP3A4を阻害する働きを持つ薬剤はrtvである。LPVの半減期は5〜6時間と短いため、rtvの強力なCYP3A4阻害作用を利用し、長時間高い血中濃度を保つことで、1日1回投与を可能としている（boosted PI）。また、CYP3A4はイトラコナゾール、クラリスロマイシン、ニフェジピン、
カルバマゼピン、ジアゼパムなど多くの薬剤の酸化的代謝に関与する酵素である。PIを使用した
場合、同じ分子種で代謝される併用薬の血中濃度が上昇する可能性があるため注意を要する。rtv
は現在国内で使用されている医薬品の中で、CYP3A4に対する阻害作用が最も強い薬剤と考えられることから、その相互作用には、特に注意を払う必要がある。また、PIは血漿蛋白結合率も高く、P-gpの基質にもなることから注意が必要である。PCX（プレジコビックス®）に含まれるcobi
はCYP3A4を選択的に阻害する作用を有していることから、rtv同様、相互作用には注意を払う必
要がある。

VIII

（4）インテグラーゼ阻害剤（INSTI）

抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

RAL は CYP により代謝を受ける可能性は低く（in vitro）、主に UDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）1A1 により代謝を受ける（in vitro, in vivo） 11）。PI や NNRTI とは異なり薬物相互作用の問題は少ない。EVG は主に CYP3A4 で代謝される 12）。EVG の配合錠である GEN（ゲンボイヤ®）に含まれる cobi は CYP3A4 を選択的に阻害する作用を有していることから、rtv 同様、相互作用には注意を払う必要がある。また、DTG は主に UGT1A1 で代謝されるが、一部は CYP3A4を介し代謝される。DTG は CYP3A4 及び UGT1A1 を誘導する薬剤（NVP、抗てんかん薬など）と併用する場合は、DTG を 50mg1 日 2 回に増量する。BIC は CYP3A4 と UGT1A の両者で代謝される 8）。CAB は UGT（UGT1A1：67％、UGT1A9：33％）で代謝される 5）。RFP や抗てんかん薬（カルバマゼピン、フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール）は CYP、UGT、P-gpを誘導するため、BICおよびCABは併用禁忌である。
INSTI は HIV ウイルス DNA の宿主ゲノムへの酵素的挿入に必要な Mg2+イオンをキレート化することにより、抗ウイルス活性を発揮する 13）。そのため、INSTI 経口剤は 2 価金属（Mg, Al, Fe,
Ca, Zn）などの多価陽イオンを含む薬物、食品、またはサプリメントと相互作用を引き起こして INSTI の吸収が低下する可能性がある。多価陽イオンとの併用は、INSTI の食後服用の確認や服用間隔を空けるなどの注意が必要である。
ト ラ ン ス ポ ー タ ー へ の 影 響 と し て は 、 BIC、 DTG は 有 機 カ チ オ ン ト ラ ン ス ポ ー タ ー 2（OCT2）及び Multidrug and Toxin Extrusion 1（MATE1）阻害作用を有するが、CAB は有機アニ
オントランスポーター（OAT1、OAT3）阻害作用を有するため、これらのトランスポーターを介した相互作用を考慮する必要がある。

（5）侵入阻害剤（CCR5阻害剤）
MVCはCYP3A4及びP-gpの基質であり、in vitroでP-gpを阻害する（IC50：183M）。ヒトにおける試験及びヒト肝ミクロソームと発現酵素系ミクロソームにおけるin vitro 試験から、MVCは主にCYPを介し、HIV-1に対する効果を持たない代謝物に変換されることが示されている。また、invitro 試験から、MVCの主な代謝酵素はCYP3A4であり、遺伝的多型を示すCYP2C9、CYP2D6、及びCYP2C19の代謝への寄与は小さいことが示されている。本剤はCYP3A4及びP-gpの基質であり、これらの酵素もしくはトランスポーターを阻害する薬剤及び誘導する薬剤の併用によりMVCの薬物動態が変化する可能性がある。CYP3A4又は、CYP3A4及びP-gpを阻害する薬剤のケト
コナゾール、rtv、LPV/rtv及びDRVは、いずれもMVCのCmax及びAUCを増大させた。CYP3A4誘導
薬剤のRFPはMVCのCmax及びAUCを低下させた。MVCをCYP3A阻害剤又はCYP3A誘導剤と併用する場合には、用量調整が必要である6）。
67

（6）カプシド阻害剤（CAI）
LENはCYP3A、P-gp及びUGT1A1の基質であり、主にCYP3A及びUGT1A1を介する酸化、N-脱アルキル化、水素化、アミド加水分解、グルクロン酸抱合、ヘキソース抱合、ペントース抱合及びグルタチオン抱合により代謝される。そのため、CYP3A、P-gp及びUGT1A1を誘導するRFPや
抗てんかん薬などとの併用により、血漿中濃度が低下する可能性があるため併用禁忌である。誘導剤の中止後も誘導作用が持続するため、LENの投与開始前に少なくとも2週間（中等度の誘導剤）または4週間（強力な誘導剤）のwashoutが推奨される。一方で、LENはCYP3Aの中程度の阻害作用があるため、メチルエルゴメトリン、エルゴタミンと併用するとこれらの薬剤の代謝が阻
害され、血漿中濃度が上昇する可能性があるため併用禁忌となっている。注射製剤は半減期が長いため、阻害効果は持続する可能性があり、LENの最終皮下投与後9ヶ月以内に開始された
CYP3A4の寄与率が高い基質や治療濃度範囲が狭い薬剤の曝露に影響を及ぼす可能性がある14）。

VIII

4．抗HIV薬の血中薬物濃度測定（TDM）

抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

近年、第一選択薬として使用される抗HIV薬は、いくつかの組み合わせに集約される傾向にあるものの、抗HIV療法と日和見感染症治療を同時に施行する場合や、サルベージ治療に用いられる抗HIV薬の組み合わせは多様である。抗HIV薬の中でもNNRTIとPIはその薬物動態が相反しており、相互作用の強さは薬剤の組み合わせだけでなく、個体間によってもその動態が大きく変動する可能性がある。血中濃度測定の第一番目の意義は、治療効果の確認である。服薬アドヒアラ
ンスが十分であるにも関わらず血中HIV RNA量の再上昇があった場合、服薬開始後に血中HIV
RNA量の十分な低下や低下速度に問題がある場合等があげられる。副作用等の有害事象が出現した場合も血中薬物濃度測定の対象となる。
抗HIV療法では多剤併用療法が行われることに加え、他の薬剤を併用する機会も数多く見られることから、治療効果はもちろんのこと、安全性の面からも、個々の薬物動態を十分に把握し、相互作用を理解しておくことが重要である。治療の失敗が許されないARTの特性を考えあわせると、治療は慎重に行われるべきであり、治療をより確実なものとするためにも、血中濃度測定を治療の選択肢として考慮すべき場合がある。
図VIII-3

依頼から検査結果報告までの流れ
ID/パスワード申込

各病院

1

PSAJ
HP（サーバー）

依頼確認、ID/パスワード発行

2

申込メール受信

国立国際医療研究センター

2（事務局）

測定依頼の受信測定依頼画面から送信

4

3

測定薬剤
CAB、BIC、DTG 、
EVG、RAL、TFV

7
5
6

検体送付

臨床検査センター（(株)SRL）

採血管送付依頼

5
検体搬送

結果報告

採血管等送付

結果報告名古屋医療センター

2024年3月現在

68

測定薬剤
DRV、COBI、
RPV、NVP、
MVC、DOR

（1）血中濃度測定方法
抗HIV薬の血中濃度測定については、日本医療研究開発機構エイズ対策実用化研究事業「抗HIV薬が薬剤耐性に与える影響についての研究（https://www.psaj.com/）」では研究班を経由して費用の負担なしで測定を依頼することができる。ホームページにアクセスし、ID・パスワードを取得後、必要事項と測定希望薬剤を入力する（図VIII -3）。
臨床現場において、抗HIV薬の血中濃度測定を検討する際の参考資料には、抗HIV薬血中濃度
測定マニュアル（第3版）15）がある（PSAJホームページ）。

（2）血中濃度測定が可能な抗 HIV薬
2024年3月現在、NRTIのTFV、PIのDRV、ブースター剤のcobi、NNRTIのNVP、RPV、DOR、INSTIのRAL、EVG、DTG、BIC、CAB、CCR5阻害剤のMVCの血中薬物濃度測定が可能である。

VIII（3）核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）

抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

NRTIの治療効果は活性型の細胞内濃度と相関する事が明らかであるが、治療効果と血中濃度との関連については、未だ明らかではない。NRTIは細胞内に入ってリン酸化された後に効果を発揮する一種のプロドラッグである。細胞側のリン酸化酵素によって三リン酸化体に変換され抗ウ
イルス効果を示すため、細胞内リン酸化酵素活性によってその効果が左右されることになる。細胞内における三リン酸化体の細胞内濃度について臨床的に応用する試みは行われていない。TDF
およびTAFは腸管から吸収後、TDFは殆どが、TAFはその一部がテノホビル（TFV）として血漿中に存在する。TFVは腎臓の尿細管において細胞障害を引き起こすことがあり、尿細管の機能障害を来している場合、尿細管の機能が正常な場合と比較して、TFV濃度が高値を示すことが示唆されている16）。

（4）非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）
CAB＋RPV注射剤において、第Ⅲ相試験であるATLAS試験、FLAIR試験、ATLAS-2M試験を併合したCAB＋RPVの投与歴のないHIV感染症患者の事後解析におけるリスク増加に関連した共変量は、プロウイルスのRPV耐性関連変異（RAM）、HIV-1サブタイプA6/A1（インテグラーゼ L74I
多型と関連）、BMI≧30 kg/m2以上（CABトラフ濃度と関連）及び注射初回投与4週後の RPVトラ
フ濃度の低下が挙げられている。このうち、ベースラインで認識しうる因子（RPV RAM、HIV1 サブタイプ A6/A1 又は BMI≧30 kg/m2）の2つ以上の組み合わせは、ウイルス学的治療失敗（CVF）リスクの増加との関連が報告されている17）。
初期CABおよびRPVのトラフ濃度を追加因子として含めた解析モデルでは、CVFのリスク上昇と関連し、CVFの予測はわずかに改善した。PK濃度を追加因子として考慮することは、リスクの減少につながる可能性がある18）。日常の臨床でのTDMの有用性は高くないが、患者背景を考慮してTDMを活用することが望まれる。

（5）プロテアーゼ阻害剤（PI）
現在の抗HIV療法では、rtvおよびcobiのCYP3A4およびP-gpに対する強力な阻害作用を積極的に利用し、併用するPIの血中濃度を高め、しかも長く持続させるためのブースターとして、少量のrtv（100 mg程度）もしくはcobi（150 mg）を併用する方法が用いられている。ブースターを用いることで、併用するPIの治療効果を高め、血中濃度を長く維持できるので、投与量や服用回数を減らすことが可能となる。

69

あらかじめrtvが配合されている薬剤にカレトラ®（LPV/rtv）、cobiが配合されている薬剤にプレジコビックス®（PCX）、シムツーザ®（SMT）がある。PIの血中濃度と薬剤耐性との関連について
は、血中濃度と抗ウイルス効果によって規定されるIQ（Inhibitory Quotient = Ctrough / IC50）値が大きいほど抗ウイルス効果は強く、長期に渡って効果が持続するとされている。しかし、血中濃度が高いと副作用の問題も発生するため、すべてのPIの血中濃度を高く保つことは不可能である。
LPVはrtvと併用することによって血中濃度を比較的高く保っても副作用が発現しにくいとされ、IQ値を一定のレベル以上で保つことが出来る薬剤である。

（6）インテグラーゼ阻害剤（INSTI）
RALの臨床試験（フェーズII、III）において、RALの血中濃度が治療効果に及ぼす影響は少なかったとされているが19）、in vitroにおいて濃度相関を示したとする報告もある20）。また、DTGについては実臨床において、血中濃度高値と精神神経系の有害事象の関連が示唆されている21）。

VIII（7）侵入阻害剤（CCR5阻害剤）

抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

MVCをCYP3A阻害剤又はCYP3A誘導剤と併用する場合は、用量調整が必要とされている。例
えばPI、イトラコナゾール、クラリスロマイシン等の強力なCYP3A阻害剤と併用する場合、MVCの用量は150mgを1日2回へ減量する。NVPやNRTIと併用する場合MVCの用量は300mgを1日2回とする。RFP等の強力なCYP3A誘導剤と併用する場合MVCの用量は600mgを1日2回へ増量することとされている。MVCは併用薬の影響を大きく受ける薬剤であり、日本人での薬物動態は不明である。本剤を投与する場合は血中濃度をモニタリングすることが望ましい。

表VIII-3-1 HIV-1野生株に対する目標トラフ濃度

表VIII-3-2 過去の臨床試験で測定されたトラフ濃度の中央値(範囲)

薬剤名

濃度(ng/mL)

薬剤名濃度(ng/mL)

LPV

1,000

DRV(1200mg/分2)

3,539(1,255 - 7,368)

RTV

2,100

RAL

72(29-118)

NVP

3,000

MVC

＞50

表VIII-3-3 日本人を対象とした検討で報告されているトラフ濃度の中央値
薬剤名

症例数

RPV（経口）33

中央値(ng/mL)
66

DOR

11

626

DRV(800mg/分1)

70

1,587
170

RAL

114

EVG

50

410

DTG(50mg/分1)

107

1,060

BIC

44

3,750

表VIII-3-4 日本人を対象とした検討で報告されているトラフ濃度の中央値
薬剤名・投与方法70

症例数

中央値(範囲)(ng/mL)

CAB＋RPV（注射・2か月投与）
12週

4

CAB：644（392-2,162）
RPV：46（31-84）

CAB＋RPV（注射・2か月投与）
44週

5

CAB：1,504（796-2,365）
RPV：51（36-103）

（8）目標（参考）とする血中濃度
HIV-1野生株に対する目標トラフ濃度を表VIII-3-1に、DRV（1200mg 分2）、RALについては、過去の臨床試験で測定されたトラフ濃度の中央値を表VIII-3-2に示す 22, 23）。また、RPV（経口）、DOR、DRV（800mg 分1）、RAL、EVG、DTG（50mg 分1）、BICおよびCAB＋RPV（注射）については、報告されている日本人HIV-1感染者を対象としたトラフ濃度の中央値 24-31）を表VIII-3-3、VIII-3-4に示す。
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VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

71

28. Yagura H, Watanabe D, Kushida H, et al. Impact of UGT1A1 gene polymorphisms on plasma dolutegravir trough concentrations andneuropsychiatric adverse events in Japanese individuals infected with HIV-1. BMC Infect Dis. 17:622. 2017.
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VIII
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
作
用
機
序
と
薬
物
動
態

72

IX

抗HIV薬の副作用要約• HIV感染症に対する治療として多剤併用療法が行われるようになり、HIV感染症の予後は劇的に改善した。しかし、一部の抗HIV薬には副作用や薬物相互作用の強いものがあり、その使用にあたっては細心の注意が必要である。

• スイスにおける抗 HIV療法を受けた 1,000例以上の報告では臨床症状の出現が 45％で、検査値の異常が23％あったと報告されている1）。本報告がなされたのは2007年であり、その後もより副作用の少ない薬剤の開発承認がすすめられてきている。しかし、一方では抗HIV薬の長期内服に伴う副作用が後になって分かってくることもある。ま

IXた、薬剤変更後に副作用があったことに初めて気が付く場合もあるため、現在でも治療開始および経過観察にあたっては慎重な観察が必要である。

抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用

• 抗HIV療法によって予後が改善してきた一方で、様々な長期合併症が新たな問題となってきた。心血管疾患、慢性腎臓病、骨関連疾患、精神・神経疾患、糖・脂質代謝障害、体重増加などは、抗HIV薬による副作用の影響を受ける可能性があり、必要に応じて薬剤変更なども考慮しなければならない。

• 抗HIV薬を初めて使用する場合には各薬剤の添付文書を必ず確認していただきたい。独
立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA；Pharmaceuticals and Medical Devices
Agency ）の ホ ー ム ペ ー ジ に ア ク セ ス す る こ と で （ https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/）、その時点で最新の添付文書を見ることができる。実際には各薬剤は併用して投与するので、選択した薬剤の副作用頻度について第V章 表V-6を参照されたい。

1．代謝異常と動脈硬化性疾患
抗HIV薬の脂質代謝への影響は、薬剤によって異なる。非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）の中でDORは、初回治療におけるEFV（販売中止)との比較、あるいはEFVからDORへの変更においてEFVよりも脂質に関する有害事象が少なかった。同様のことはプロテアーゼ阻害剤（PI）であるDRV+rtvとDORの比較試験でも報告されている 2）。NNRTIであるRPVも脂質異常に関して、EFVやrtvブーストのPIと比較して良好な安全性プロファイルを持っている3）。PIは一般的に脂質代謝異常を起こしやすいが、DRV+rtvは脂質代謝への影響が少ない 4, 5）。また、DRV+rtv からDRV/cobiへの変更に伴い、TGおよびTC、 LDL-Cが低下したとの報告がある 6）。インテグラーゼ阻害剤（INSTI）はPIに比べ、脂質代謝異常を起こしにくいことが知られている 7）。INSTIの中では
EVG/cobiでTG増加、LDL増加、HDL増加が認められる。一方、核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）
は脂質代謝異常の副作用は少ない。TAFは慢性B型肝炎患者に単独で用いた場合、脂質代謝に影。またTDFは、ABC、TAFと比べ、むしろ脂質を低下させるこ
響がなかったと報告されている 8）9-11）とが報告されている。抗HIV薬が脂質代謝異常を起こす分子生物学的機序は不明であるが、現象としてはapolipoprotein B、apolipoprotein C-III、apolipoprotein E、VLDLの増加がみられることが知られている12）。
ART施行中の患者では、インスリン抵抗性の増大に伴い糖代謝異常の頻度が増加することも知られている9）。これは、各種薬剤によるミトコンドリア機能障害やインスリンシグナル伝達の異常9）、脂肪細胞のPPARγ発現量がNRTIにより低下すること、glucose transporter 4を介した糖の膜74

輸送がPIにより障害されることなどが関与していると考えられている12）。最近、INSTI使用（初回治療および治療変更）34,398例のデータベースの解析においてINSTIの使用ではINSTI以外と比較
して糖尿病および高血糖の発生が多く、INSTIの中ではDTGで最も顕著でRALでは関連が認められなかったことが報告されている13）。特にINSTIへ変更後の早期の体重増加がインスリン抵抗性14）に関与していたと報告されている 。
また、TAFベースレジメンからDTG/3TCの2剤療法への変更では144週の時点で脂質の改善が認められたがHOMA-IRによるインスリン抵抗性は両群で差を認めなかった15）。
ARTをほぼ生涯にわたって継続しなくてはならない現状を考えると、これらの代謝異常症の合併は虚血性心疾患や脳血管障害などの動脈硬化を基盤とする生活習慣病のリスクを増加させる。
D:A:D（Data collection on Adverse events of anti-HIV Drugs）調査グループの報告では、ARTの施行期間が長いほど虚血性心疾患と脳血管障害の頻度が増加し、1年のARTへの曝露で年間発生率が26％増加することを示している16, 17）（図IX-1）。また、NNRTIに比べPIにおいて、心筋梗塞の発生
18, 19）率が高いことも示している（図IX-2）。DRV+rtvとATV（販売中止）+rtvを比較したコホート試験においては、DRV+rtvの累積使用でわずかではあるが、5年間で59％と徐々に心血管疾患（CVD）リスクを高めることが報告された20）。さらに、心筋梗塞とNRTIとの関連性については、
D:A:D調査グループ及びSMART/INSIGHT調査グループで検討されており21, 22, 25）、ABCがリスクを増大する可能性が示唆された。一方で、52の臨床試験における14,174例についての解析ではABCによる心筋梗塞リスク増加が認められなかったこと23）や、U.S. FDAによる26の無作為化比較試験のメタ解析では、ABCの使用と心筋梗塞のリスク上昇に相関を認めなかったことが報告されている24）。D:A:D調査グループは、その後もより長期にわたり大規模コホートの解析を継続し、ART全体によるリスクとともにABC使用による心筋梗塞の関連性を再び指摘した 25）。CVDとINSTIの関連では、ナイーヴの症例にINSTIおよびINSTI以外を使用し各々CVDの発生頻度を比較した試験において、INSTI使用例では8年間の観察期間にて6.94％, INSTI以外では2.61％と差を認めたが多変量解析では両群の発生頻度に差を認めなかった26）。HIV感染者においては、HIV感染ま
たはHIVそのものが脂質代謝や血管内皮機能に影響を与えているとする報告もあり27, 28）、心血管系に影響を及ぼす因子は非常に多いことからも、現時点では特定の薬剤が原因となる確定的な結論は出ていない状況である。これに関しては、さらなる大規模調査による検討が必要である。HIV
感染症における長期治療経過において発症するリスクの高い合併症のひとつとして、背景に存在する糖・脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、肥満、そして喫煙などの危険因子をコントロール
していくことも重要である。
ART開始にあたっては代謝異常のリスクファクターを評価し、禁煙や肥満の是正などの適切な生活指導を行うとともに、PIの中では代謝異常を起こす頻度の少ないDRVを選択すること、ブースターではrtvではなくcobiを選択すること、RALやDTG、BICなどのINSTIの使用、NNRTIの中ではRPVやDORを選択することなどの工夫が必要である。スタチン系またはフィブラート系の薬剤の投与も検討する。
「REPRIEVE試験」では、CVDリスクが低〜中等度の40〜75歳のART中のHIV感染者において、ピタバスタチンはプラセボと比較し、追跡期間中央値5.1年で主要有害心血管イベントのリスクを低下することが示された29）。スタチン系薬剤は、CYP3A4によって代謝されるので、PIやcobiを含むレジメンとの併用には注意が必要であり、一部のスタチン系薬剤は、これらの薬剤と併用禁忌となっているので実際に使用する際は添付文書で確認する。NNRTIとの併用時には、スタチン系薬剤の増量が必要な場合がある。一方、フィブラート系薬剤は、CYP3A4
ではなくCYP4Aによって代謝されるので、抗HIV薬との相互作用は問題とならない。なお、高脂血症を含むHIV感染症に合併する疾患のプライマリケアについては、米国においてIDSAのガイ
ドラインが出されており、その対応について理解する上での参考となる30）
。

IX
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用

75

図IX-1

ARTの期間と心・脳血管障害の発生頻度
12
10
8
6
4
2
0
なし

IX

図IX-2

抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用

＜1年

1−2年
2−3年
ARTの期間

3−4年

4年

D'Arminio et al. AIDS. 18:1811, 2004.より作成

NNRTI及びPI投与期間と心筋伷塞の発生頻度
10

A
incidence per 1000 Person-Yr

9
8

PI
NNRTI

7
6
5
4
3
2
1
0
0

＜1

1−2

33
21,623

21
8,410

136
59
42,013 15,866

2−3
3−4
Exposure(yr)

4−5

5−6

＞6

33
57
10,947 13,616

64
57
13,742 10,734

33
7,576

47
7,821

345
94,46942
47
13,476 10,204

37
6,739

−
−

−
−

345
94,469Total

PI
No. of events
No. of person-yr

NNRTI
No. of events
No. of person-yr

24
6,172

8.0

Adjusted Relative Rate

B

PI
NNRTI

4.0

2.0

1.0

0.5
0

＜1

1−2

2−3
3−4
Exposure(yr)

4−5

5−6

＞6
N EngI J Med. 356:1723-35, 2007

2．肝機能障害すべての抗HIV薬において肝機能障害を起こす可能性がある。無症候性の場合には投与継続しても自然に改善することがあるが、トランスアミナーゼが上昇してきた初期には注意観察をすべきである。
ミトコンドリア障害をきたすNRTIの使用にて肝臓の脂肪変性を伴う肝機能障害を生じ、さらにこれらの肝障害は薬剤中止後も持続する可能性がある31）。また、前項で述べた糖・脂質代謝障害を背景に起こるmetabolic dysfunction-associated steatotic liver disease（MASLD）も肝硬変、肝癌
76

へ進行することが言われており注意が必要である32, 33）。スイスのコホート研究では、ART中のHIV患者の間で脂肪肝の有病率が高いこと、確立された危険因子（年齢・BMI）に加えて、TAFの使用が脂肪肝と関連していたことが報告されている。一方INSTIは脂肪肝と関連していなかった34）。
B型肝炎を合併するHIV感染者に、HBVに対する治療薬としても有効な3TC、FTC、TDF あるいはTAFなどの投与を開始した後、これらの薬剤を中止すると重篤な肝障害を引き起こしてしまう場合がある。またHBVやHCVとの重複感染者では薬剤の肝毒性が高まるため注意が必要である。
ddI（現在は販売中止）の長期曝露が食道静脈瘤を伴う非肝硬変性門脈圧亢進症と関連することが報告されており、長期投与を受けていた例には注意が必要である35）。

3．腎障害
TDFでは尿細管障害が問題となり、Fanconi症候群や腎性尿崩症の報告もある。リスク因子には、血清クレアチニン高値、腎毒性のある薬剤の使用、低体重、高齢、CD4陽性リンパ球数（以下、CD4数）低値および糖尿病などが報告されている36, 37）。また一部の報告では、PIと組み合わせて使用した場合に腎機能障害のリスクが高くなることが示唆されている38, 39）。TDFの腎障害を観察する指標としては、血清クレアチニンやリン酸塩、尿糖、尿蛋白に加え、尿中のb2ミクログ
ロブリンの有用性があげられている40, 41）。テノホビル（TFV）のプロドラッグであるTAFを含む配合剤が2016年以降本邦で承認された（EVG/cobi/TAF/FTC、TAF/FTC、RPV/TAF/FTC、
BIC/TAF/FTC、DRV/cobi/TAF/FTC）。TAFは、TDFと比較して血漿中での安定性が高く、HIV標的細胞内に移行したあとにTFVに代謝され抗HIV効果を発揮する42）。そのため、抗HIV効果はTDF同様に維持しつつ、血漿中TFV濃度を低く保てることから、TDFで問題となっていた尿細管障害や骨密度低下を軽減できる可能性がある。第Ⅲ相臨床試験では、TDFを含有するレジメンからの切り替えにおいて、b2ミクログロブリンやレチノール結合蛋白といった尿細管マーカーの改善が示された 43, 44）。腎機能低下例（eGFR 30〜69mL/min）を対象にした臨床試験においても、同様の傾向が認められている45）。また、ART未経験者においてもTDFを含有するレジメンと比較して、上記マーカーの変化が軽微であることや血清クレアチニン値の上昇が小さいことが示された 46, 47）。
日本人においてもTDFからTAFへの切り替えにおいて腎機能マーカーの改善が報告されている 48, 49）。一方、累積的なTDF使用は近位尿細管障害との関連性が強く、2年以上TDFを使用した

IX
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用

場合、TDFの中止後もTDF関連の近位尿細管障害が持続する可能性があることが報告されている50）。なお、DHHSガイドラインでは、TDFからTAFへの切り替えが、尿蛋白や腎のバイオマーカ
ーの改善に関連するものの、近位尿細管障害を含む腎疾患の既往がある患者への長期的な影響は明らかではないため、注意深いモニタリングが推奨されると記載されている51）。EACSガイドライ
ンには、TDFからnon-tenofovir drugまたはTAFに切り替えるべき具体的な指標として、eGFR≦60
mL / min、UP / C（尿蛋白/クレアチニン比）>50 mg / mmol、腎毒性のある薬剤との併用、TDF毒性の既往（近位尿細管障害）をあげている52）。TDFやTAFが継続使用できない場合にはABCに変
更、もしくはNRTI-sparingレジメンやDTG/3TCも考慮できる。ABC/3TCを含むARTにてコントロール良好な患者においてTAF/FTC変更群とABC/3TC継続群でその後のeGFRに差がなかったことが報告されている53）。HIV腎症などで腎機能障害がすでに指摘されている場合、合併疾患にて腎毒性のある他の薬剤を使用している場合、あるいは糖尿病などで腎障害の進行が予想されるような場合には、TDFの投与を避けるほうがよく、やむをえず投与する際にはより注意深く経過観察をすべきである。
また、長期的な治療に伴う慢性期合併症の一つとして、HIV感染者のCKDが問題視される。日
本人のHIV感染者におけるCKD有病率は12.9〜15.4％と一般人に比べ高いことが報告された54, 55）。
また、HIV感染者におけるCKD関連因子としては、一般的に言われている加齢、糖尿病、高血圧
以外にもCD4数低値や血中HIV RNA量高値、TDFやLPV/rtvの使用などが報告されている56, 57）。また、欧米人に比べ体格の小さい日本人では、TDF長期使用による経時的な腎機能の低下も確認されている 58）。CKDを合併しているHIV感染者においては、様々なリスクを念頭においた上で長期77

予後改善を得ることが重要となる。また、腎機能低下により、使用中止もしく投与量の調整が必
要な抗HIV薬（3TC、FTC、TDF、TAFを含む薬剤）があるため、添付文書を確認する必要がある。
cobi、rtv、RPV、DTG、BICは、トランスポーターを阻害することにより尿細管からのクレアチ
ニン分泌を抑制するため、投与直後に血清クレアチニンの上昇とクレアチニンクリアランスの低下が認められることがある。実際cobiおよびDTGでは真の糸球体濾過率（actual GFR: aGFR）に変化を与えないことが確認されている 59, 60）。シスタチンCは阻害因子の影響を受けないため、これらの薬剤を使用する際の腎機能のモニタリングに有用である61）。

4．薬疹
NVP、ABC、RPV、DRV、EFV（販売中止）などでの報告が多い。軽度から中等度の皮疹で悪化傾向が急速でなければ、原因となる抗HIV薬を継続し、必要に応じて抗ヒスタミン薬などの対症療法を行うことで軽快することも多い。
しかし、発疹が熱を伴い重篤な場合、粘膜疹を伴っている場合には、原因と思われる薬剤を即座に中止し、中止後も注意観察を続ける必要がある。RALでも重症の皮膚反応として、スティー
ブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死融解症が稀に報告されており、発疹を伴う全身性HSRと肝炎を伴う全身症状も報告されている。稀ではあるが、DTGにも薬剤性過敏症症候群として遅発性の重篤な過敏症状の報告がある62）。
ABCは過敏反応が問題となり、ときに重篤で致死的となる可能性もあるため、投与開始後の副作用症状には十分に気をつける必要がある。本剤で過敏反応が強く疑われた場合（過敏反応を疑う基準は添付文書を必ず参照すること）には投与を中止すべきである。過敏反応が出現した例への再投与例において、数時間以内に致死的な反応を起こす可能性も指摘されているため、過敏反応での中止後の再投与は行ってはならない。このABCにおける過敏反応についてはHLA B*5701と高い相関があり、このHLA B*5701の発現率に人種差があるため63）、欧米人と比較して日本人では過敏反応の出現率が低いことがわかっている。
（日本人でのABCによる過敏症発現率は1.3％であったとの報告がある64）
。）

IX
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用

5．骨壊死、骨減少症
骨壊死は、CD4数低値、副腎皮質ホルモン薬使用 65）、脂質異常症、アルコール等 66）がリスク要因と報告されている。ARTとの関連ではTDFの使用 65) および初期に承認されたPIとの関連がいわれているものの詳細についてはまだ不明な点が多い。部位については大腿骨頭に発生する頻度が高い。
骨密度低下は、HIV感染症患者では非感染者に比べ頻度が高く、10年早く発症リスクが高まるといわれている。また、骨密度の低下は、HIV増殖時および抗HIV薬開始時の免疫再構築の時期に進行しやすい67）。その発現率は患者集団にも大きく影響するが、骨減少症で20〜54％、骨粗鬆症で2〜27％と報告されている68, 69）。一般的には、年齢、性別、人種、低体重、喫煙・飲酒および副腎皮質ホルモン薬の使用などがリスク因子としてあげられるが、HIV感染者に特有の要因としてHIV感染自体の影響 70）、CD4数低値、HIV感染期間および抗HIV薬との関連が報告されている。
骨密度低下を検討したメタ解析によると、抗HIV治療群は未治療群に比べ骨密度低下リスクが2.5倍であった 68）。またSMART試験にて、抗HIV治療をCD4数に応じて中断または延期した場合に比べ、治療を継続した場合で骨密度低下との有意な関連性が報告された 71）。
抗HIV薬による骨密度への影響は薬剤により異なる。PI剤ではLPVによって骨芽細胞への分化が抑制されることにより骨密度が低下する 72）。NRTIのTDFでは尿細管障害による血清アルカリ
ホスファターゼ上昇、尿中カルシウム排泄の増加および尿細管リン再吸収率低下が認められており73, 74）これらが骨代謝に影響していることが示唆されている。TAFは尿細管障害との関連が軽微であり、骨密度低下についても軽減できる可能性がある。第Ⅲ相臨床試験においては、TDFを含78

むレジメンからの切り替えにより、腰椎及び大腿骨頸部ともに骨密度の改善が認められた 43, 44）。
腎機能低下例（eGFR 30〜69mL/min）を対象にした臨床試験においても、同様の傾向が認められた 45）。また、ART未経験者においてもTDFを含むレジメンと比較して骨密度低下が軽微であることが示された 46, 47）。なお、DHHSガイドラインでは、TAFはTDFより骨密度の低下が少なく、TDF
からの切り替えでは骨密度（BMD）の改善がみられるが、骨減少症や骨粗鬆症の既往のある患者への長期的な影響については明らかではないため、注意深いモニタリングが推奨されると記載されている 51）。EACSガイドラインには、TDFからnon-tenofovir drugに切り替えるべき具体的な指標として、骨粗鬆症、進行性の骨減少、病的骨折の既往をあげている 52）。

6．中枢神経症状、精神症状
NNRTIおよびINSTIでは中枢神経症状、精神症状に注意する。
NNRTIでは特にEFVによるめまい、悪夢、抑うつ症状75）など中枢神経系症状、精神症状が重要である。RPV、DORはEFVより精神系の有害事象が少ないことが報告されている76, 77）。
DHHSガイドラインでは、精神疾患系の既往のある患者においてINSTIを使用した際に、稀ではあるが不眠や鬱、自殺企図といった報告があると記載されている51）。特にDTGは国内外で中枢神経系の副作用が報告されている。Boerらによると、ABCとの併用時に特にDTGの継続率が低かったことが示されている78）。DTG投与時の中枢神経系副作用による中止は、開始後1年以内が92.2％
79）とほとんどを占め 、特に女性や高齢者（> 60歳）で高かったという結果が得られている 80）。また、
国内では矢倉らにより、代謝酵素であるUGT1A1における遺伝子多型とDTGの血中濃度の相関が示されている 81）。BIC/TAF/FTCとDTG/ABC/3TCの比較試験ではBIC/TAF/FTCの方が中枢神経系の副作用が少なかったと報告されている 82）。いずれも限られた範囲内での報告であり、明確な要因もわかっていないためINSTIと中枢神経系の副作用の関連については、今後さらなるデータの蓄積が必要である。

IX
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用

7．ミトコンドリア障害
抗HIV薬の副作用の中には、薬剤による細胞のミトコンドリア障害と関連があるものがある。
HIV感染者では非感染者に比べ、薬剤によるミトコンドリア障害の影響を強く受ける83）。NRTIによるDNAポリメラーゼ-g阻害が、抗HIV薬によるミトコンドリア障害の潜在的な原因であるが84）、DNAポリメラーゼ-g活性を阻害しないNNRTI、PI、およびINSTIもミトコンドリア障害と関連しており、様々な機序が報告されている85, 86）。ミトコンドリア障害との関連が報告されている副作用
として乳酸アシドーシスやリポジストロフィー、末梢神経障害がある。
乳酸アシドーシスは時に致死的となる代謝障害で、NRTIがミトコンドリアのDNAポリメラー
ゼg活性を阻害するために発症すると考えられる。図IX-3に示すように比較的強いミトコンドリ
ア障害を起こすddC、ddI、d4T（いずれも販売中止）87）が使用されていた時代でも乳酸アシドーシ
スは1000患者・年あたり1.3人程度とまれな合併症である。現在ではさらに発症率は低いと考えられるが、乳酸アシドーシスを誘発しうるリスク因子（HBV/HCV共感染、肝疾患、CD4数低値、
妊娠、女性、肥満）がある場合や薬剤（メトホルミン・リバビリン等）との併用時には注意が必要である。
表IX-1に、文献的に報告された90例の乳酸アシドーシスの臨床症状を示す 88）。これからわかる
ように、主な症状は悪心、嘔吐、腹痛などの非特異的なものが多く、軽〜中等度の肝機能障害を高率に認める。乳酸値が高度に上昇していれば（5mmol/L以上）直ちにARTを中止することも考慮する。ただし、乳酸値が5mmol/L未満でも乳酸アシドーシスの発症はあり得る。
治療は、ARTの中断と対症療法である。thiamine、riboflavin、coenzyme Q10、vitamins C、L-carnitineなどの投与を行ったとする報告があるが、有効性は明確でない 89）。回復後にARTを再開する場合
は、比較的ミトコンドリア障害が少ないNRTIとされるABC、TDF、TAF、3TC、FTCなどを選択し慎重に経過を観察するか、あるいはNRTIを含まない多剤併用療法を検討する。
79

図IX-3 NRTIのミトコンドリアに対する影響
140
ddC

120

ddI

ミトコンドリアDNA (%)

100

d4T

80

AZT

d4T
60

3TC

ddI
ddC

40

ABC

20

TDF

0
0.3

0.1

3

30

300

NRTI濃度（μM）

IX

In vitro において骨格筋細胞に NRTI 各薬剤を投与し、ミトコンドリア DNA に及ぼす影響を検討したもの。
（McComsey et al. J Acquir Immune Deﬁc Syndr. 37:S30, 2004 より作成）
。

抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用

表IX-1

乳酸アシドーシス患者90例の臨床所見
中央値

範

囲

正常値

乳酸（mmol/L）

10.5

2.4−168.5

0.7−1.2ｐＨ

7.2

6.67−7.42

7.35−7.45

Bicarbonate (mmol/L)

8

1.2−26

24−29

Anion gap (mEq/L)

25.5

10.0−42.0

8.0−12.0

症

状

人

数

吐き気

45 (53%)嘔吐44 (52%)

腹痛

38 (45%)体重減少

19 (22%)

脱力感

19 (22%)

不眠

19 (22%)

食欲不振

16 (19%)多呼吸

13 (15%)下痢

18 (19%)倦怠感

17 (18%)

腹部膨満感

15 (16%)意識障害

12 (12%)

その他

18 (19%)軽〜中等度の肝機能障害(%)

65%(UNL 1.5−10.7)
Arenas-Pinto et al. Sex Transm Infect. 79:340, 2003より作成

抗HIV薬を長期間内服している患者で、リポジストロフィーと呼ばれる体脂肪の分布異常（腹部内臓脂肪の増加と、手足・顔面の皮下脂肪の減少）が生ずることが報告されている 90）。明確な原因は不明であるが、脂肪細胞のミトコンドリアDNA量の減少が認められることからNRTI（ZDV, d4T）によるミトコンドリアDNAポリメラーゼg活性阻害が一因と推測されているが、PIの使用との関連も示唆されている90）。ART開始後数ヶ月ほど経てから徐々に明らかとなり、糖・脂質代謝異常を来すとともに頬のやせた特有の顔貌になり、美容上の観点から患者には苦痛となる。その結果、QOLの低下、服薬アドヒアランスに影響をもたらす。予防・対応として、チミジ
ンアナログを回避し、ABCもしくはTDFやTAFを使用するかNRTIを使用しない組み合わせを選択することが勧められている 51）。一方、ABCまたはTDFを含むART開始後にもリポジストロフィー
91）の発症が報告されている 。また、薬剤の変更により、四肢の皮下脂肪は回復するが内臓脂肪の80

増加は改善しにくいとされている 92）。
HIV感染者では、無症候性のものも含め、末梢神経障害を合併している頻度が高い。脱髄性炎
症性ニューロパチー、単神経障害、血管炎性ニューロパチー、自律神経障害、遠位感覚性多発ニューロパチーを呈する。特に感覚性ニューロパチーの形で現れることが多い。発症にはHIVウイ
ルスタンパクやNRTIによるミトコンドリア障害が関連している93）。不可逆的になる場合もあり、
ddI、ddC、d4Tの使用歴がある患者に末梢神経障害を認めた場合は薬剤性神経障害を疑う。

8．体重増加
HRD共同調査による日本人における治療開始後の体重の推移を図IX-4に示す94）。
図IX-4

日本人における治療開始・変更後の体重の推移＜調査対象全症例における治療開始後の体重の推移＞
体重の推移（インテグラーゼ阻害剤の有無別）（調査期間：1997年8月から2022年3月）†
治療経験が無い患者（naïve患者）

%
30

SD

25

平均

IX
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用

1) Non INSTI Treatment Naïve
2) INSTI Treatment Naïve

20
15
体重の変化

10
5

n=1121

0

0

1068

750

459

281

137

47

8

1130

824

619

425

241

115

51

9

12

24

84

96

36

48

60

72

120

n=1188

-5
-10

1

投与後月数

-15
1) 治療経験が無く（naïve）かつINSTIを投与がない患者
2) 治療経験が無く（naïve）かつINSTIを投与がある患者† 本調査の登録時に抗HIV薬処方歴が無の症例（抗HIV薬併用療法の薬剤うち1剤でも変更された時点で脱落とし、experencedに移行）※0ヵ月のベースラインはINSTIを問わず抗HIV薬の治療開始時点とした。
†
治療経験が有る患者（experienced 患者）

30SD3) Non INSTI-Treatment Experienced

平均

25
20

4) INSTI - Treatment Experienced

15
体重の変化

10

n=1272760 572 417 321
1139 1105 884

5
0
-5

0

199 138

118

95

80

71

59

49

37

29

29

24

21

13

9

7

12
24 36
48
60
72 84
96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 2 228 240 252 264 276 288
11240 1057 866 702 538 439 322 227 161 100 72 38
25
21 17 1022300

n=1348

-10
投与後月数

-15
3) 治療経験が有り（experienced）かつ本調査前及び本調査期間中においてINSTIの投与がない患者
4) 治療経験が有り（experienced）かつ本調査前及び本調査期間中においてINSTIの投与がある患者† 本調査の登録時に抗HIV薬処方歴が有の症例または、naïveの患者において抗HIV薬併用療法の薬剤が１剤でも変更された症例※0ヵ月のベースラインはINSTIを問わず抗HIV薬の治療開始時点または、初めて併用療法の薬剤が１剤でも変更された時点

81

INSTIを含む初回治療ではNNRTIやPIを含むレジメンよりも体重増加が大きいと報告されている 95-100）。INSTI間の比較では初回治療の無作為化臨床試験において、ベースラインからの平均体重増加はBICとDTGでは同等でEVG/cobiよりは大きかった 95）。しかしながら、臨床コホートにおいて体重増加にはINSTI間の差は認められなかったという報告も出ている101）。FLAIR試験において持効性注射製剤CAB+RPVと経口薬DTG/ABC/3TCの比較では体重変化に差を認めなかった102）。NNRTIの中ではRPVの方がEFVよりも体重増加が大きい 95）。DORベース治療、DRV+rtvベース治療、EFVベース治療の3つの初回治療の臨床試験の解析（男性85％。白人63％、黒人20％）
では96週での体重増加の平均値はそれぞれ2.4kg、1.8kg、1.6kgと類似の結果であった103）。NRTIでは、TAFを用いた初回治療ではTDFを用いたレジメンよりも体重増加が大きいという報告がある
95, 96）。HIV非感染MSM（白人84％、黒人9％、アジア人4％）を対象としたPrEP（曝露前予防:preexposure prophylaxis）に関する研究において、96週後にはTDFでは0.5kg、TAFでは1.7kgの体重増加が認められた104）。TDFでは体重増加抑制効果が認められるのに比較してTAFでは一般人口の体重増加に近い変化であるとする論文もある 95）。
薬剤変更に伴う体重変化に関しては、EFVからEVG/cobi への変更、EVG/cobiからDTG もしくはBICへの変更により体重増加を認めたが、DTGもしくはブースト PIから BICへの変更では有意な体重変化は見られなかったと報告されている105）。前述のREPRIEVE試験の参加者を対象とした解析では、INSTIの使用は、最初の2年間はBMI増加と関連していたが、それ以降は関連が認められなかった106）。TDFからTAFに変更した場合、特にINSTIとの組み合わせの場合に体重増加が大きく107）、また、変更後9ヵ月間での体重増加が大きいという報告がある108）。逆にTAFからTDFへの

IX
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用

変更にて、体重増加が抑制されたとする報告がある109, 110）。
経口薬（BIC/FTC/TAF）から持効性注射製剤であるCAB+RPV注へ変更した際の体重変化は、
SOLAR試験の48週における解析において注射剤変更群で-0.40 kg、BIC/FTC/TAF継続群では0.05
kgの体重増加であった。同様に、胴囲、ウエストとヒップの比率、およびインスリン抵抗性の変化は、2群間で類似していた111）。
抗HIV薬関連の体重増加は、治療開始時のCD4数低値、血中HIV RNA量高値、女性、人種（黒人とヒスパニック系）が関与する 95, 96, 100, 112, 113）
。そのメカニズムとしては、治療開始時の "returnto health"の概念も含め 様々な機序が想定されている114）。INSTIは脂肪細胞に直接作用し、脂肪細115, 116）胞の分化・代謝に影響することが報告されている。
ADVANCE試験（年齢中央値31歳）で最も体重増加の大きかったTAF/FTC+DTG群では
QDIABETESを用いた概算による10年後の糖尿病発症リスクは上昇すると予測され、QRISKを用いた概算では心血管リスクは上昇しないと予測された 117）
。D:A:D試験においては、BMI増加に伴
118）
い糖尿病は増加したが心血管疾患は増加しなかった 。ARTによる体重増加がCVD発症や生命予後に与える影響については対象者の背景やARTの種類によっても異なり、今後、長期にわたり経過を観察していく必要がある。

9．その他注意すべき薬剤について
CAB＋RPV注では77〜83％に注射部位反応（疼痛、結節、硬結，腫脹等）を認めたが99％がgrade1〜2であった。症状持続期間の中央値は3日、症状出現の頻度は経過とともに徐々に低下し投与開始48週以降、20％前後で経過している119）。
LPV/rtvは、頻度不明であるが、徐脈性不整脈（洞徐脈、洞停止、房室ブロック）が発現することが報告されている120）。
スルホンアミド基を有するDRVの使用においては、スルホンアミド系薬剤（例えばST合剤等）に過敏症の既往歴のある患者で交叉過敏症があらわれる可能性があり注意が必要である。
RAL、DTG投与例では、クレアチニンキナーゼ上昇、ミオパチー、横紋筋融解症が報告されている 51, 121, 122）
。急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には直ちに投与を中止することが必要となる。

82

ボツワナにおける観察研究から得られたデータにより受胎時にDTGを内服していた女性において出生異常（神経管欠損）のリスクが高まる可能性 123）が2018年に報告されたが、最終的にはDTG以外の抗HIV薬を内服していた場合と比較してやや高率であるものの統計学的有意差がな
いという結論に達した124-126）。DHHS、 EACSともに挙児希望のある場合を含んだすべての時期の
52, 127）
妊婦にDTGを推奨している。

10．抗HIV薬と他剤の併用について
AIDS合併疾患の治療を行っている状況で、抗HIV薬を開始する場合には、両者の相互作用とともに、副作用の重複についても注意が必要である。例えば、ガンシクロビルやST合剤をAZTと併用した場合の骨髄抑制、ホスカルネットやペンタミジン、アムホテリシンBなどにTDFを投与した場合の腎障害などは毒性の重複する代表的な組み合わせである。このような場合には、必要に応じて選択薬を変更、もしくは投与後に注意深い経過観察が必要とされる。
また、rtvやcobiを含有する配合剤（LPV/rtv、DRV/cobi、DRV/cobi/TAF/FTC、EVG/cobi/TAF/FTC等）はCYP3A4の阻害作用により他剤の血中濃度を上昇させ副作用を惹起する可能性があり、併用禁忌や併用注意薬が多いため投与時に確認が必要である。

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IX
抗
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Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用

86

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IX
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
薬
の
副
作
用

87

X

免疫再構築症候群
要約

1. 免疫再構築症候群に関するエビデンスは、集積しつつあるが、ガイドラインとして推奨できる項目は未だ限られている。

2. 免疫不全のあるHIV感染者に対して有効な抗HIV治療を開始後、数ヵ月以内に日和見感染症などの疾患が発症、再発、再増悪した場合には免疫再構築症候群と考えて対応する。この期間は、特に免疫不全が進行した症例では免疫再構築症候群を意識した経過観察が必要である。

3. CD4陽性Tリンパ球数が50/mL以下、血中HIV RNA量が10万コピー/mL以上の症例では抗HIV治療時に免疫再構築症候群の発症に注意すべきである。

X

4. わが国における免疫再構築症候群の発症頻度は、抗HIV治療例全体で8.0％前後である

免
疫
再
構
築
症
候
群

が、施設によって異なる。わが国で頻度の高い疾患は、帯状疱疹、非結核性抗酸菌症、
サイトメガロウイルス感染症、ニューモシスチス肺炎、結核症、カポジ肉腫などであり、
最近はB型肝炎、進行性多巣性白質脳症が増加傾向である。

5. 免疫不全の進行した症例に抗HIV治療を開始する前には、日和見合併症の有無を評価し、必要な日和見感染症の予防を開始しておく。

6. 海外から日和見感染症治療開始後早期に抗HIV治療を開始することの意義が報告されている。特に結核症については、DHHSガイドラインでCD4陽性Tリンパ球数が50/mL未満の場合には抗結核治療開始2週以内、50/mL以上の場合も8週以内に抗HIV治療を始めることを推奨している。しかし、実際は症例の状況に応じて抗HIV治療導入時期を判断するが、導入時期が遅くなり過ぎないように注意することが重要である。

7. 抗HIV治療開始時にプレドニゾロンを併用することで、結核によるparadoxical IRISの発症率を低下させる可能性がある。

8. 免疫再構築症候群への対処方法には、抗微生物薬の継続・開始・追加・変更、NSAIDs
や副腎皮質ステロイド薬の投与がある。生命を脅かす場合や副腎皮質ステロイド薬が無効な場合などには、抗HIV治療の中止を考慮する。

1．概念・診断
免疫不全が進行した状態で抗HIV治療を開始した後に、日和見感染症などが発症、再発、再増悪することを経験する1）。抗HIV治療を行なうと急速にHIV RNA量が減少し、HIV感染症により機能不全に陥っていた単球・マクロファージ・NK細胞などの機能が回復することやCD4陽性Tリ
ンパ球が増加してくることなどで患者の免疫能が改善するが、制御性T細胞活性の低下は持続している。そのため、体内に存在する病原微生物などに対する免疫応答が過剰に誘導されるために起こると考えられている2）。このような機序が想定されていることから、抗HIV治療開始後に認める日和見感染症などの発症、再発、再増悪は「免疫再構築症候群（immune reconstitution syndrome：
IRSやimmune reconstitution inflammatory syndrome：IRISなど）」と呼ばれている。過剰な免疫応答を起こす対象抗原によって免疫再構築症候群の分類が行なわれている（表X-1）3）。感染性（unmasking）とは無治療の感染症が抗HIV治療後に 顕在化してくる場合であり、感染性（paradoxical）とは治療によって改善・治癒していた感染症が抗HIV治療後に再増悪してくる場合である。
88しかし、免疫再構築症候群の確定した診断基準は未だ存在しない。表X-2には、Shelburneら4）が提案した免疫再構築症候群の診断基準を示す。これも免疫再構築症候群の概念を理解する上では役立つが、4番目の「新たな感染症、既に認識されている感染症の予測されうる臨床経過や治療の副作用では説明できない」という項目を臨床的に確定することは意外に難しいこともあると考える。また、日和見感染症に限定されたものではなく、自己免疫疾患などさまざまなものが免疫再構築症候群と関連づけて報告されており5）（表X-3）、今後は免疫再構築症候群の診断基準を確立することが重要な課題である。
表X-1

免疫再構築症候群の病態に関わる分類
分

対象となる抗原類

感染性（unmasking）
感染性（paradoxical）
自己免疫
悪性腫瘍
その他の炎症

増殖している微生物
死滅している微生物
宿主の抗原
腫瘍/発癌病原体
さまざま

実

例

クリプトコックス髄膜炎の顕在化
治療中の結核症の悪化
グレーヴス病
カポジ肉腫
刺青の過敏症、サルコイドーシス

X

Dhasmana et al. Drugs 68: 191, 2008より引用

表X-2

免疫再構築症候群の診断基準

免
疫
再
構
築
症
候
群

1）HIV感染2）ARTを実施● 治療前値よりも血中HIV-1 RNA量減少● 治療前値よりもCD4数増加

3）炎症反応に矛盾しない症候
4）臨床経過が以下のことで説明できないこと● 既に診断されている日和見感染症の予測される経過● 新たに診断された日和見感染症の予測される経過● 薬剤の副反応
Shelburne et al. J Antimicrob Chemother 57: 167, 2006より引用

表X-3

免疫再構築症候群として報告されている疾患

■ 抗酸菌
結核症
非結核性抗酸菌症■ ヘルペスウイルス
サイトメガロウイルス感染症
単純ヘルペス帯状疱疹EBウイルス感染症
カポジ肉腫■ 肝炎ウイルス
B型肝炎
C型肝炎■ 進行性多巣性白質脳症■ その他のウイルス
パピローマウイルスパルボウイルスB19
BKウイルス■ 原虫・真菌感染
トキソプラズマ症
ミクロスポリジウム症
リーシュマニア症
クリプトコックス症
ニューモシスチス肺炎
ヒストプラスマ症■ その他の感染症
バルトネラ・ヘンゼレ
クラミジア・トラコマチス■ 皮膚疾患
疣贅
好酸球性毛嚢炎■ 腹腔内感染症
虫垂炎
胆嚢炎
脾臓炎
■ ギラン‐バレー症候群■ 自己免疫疾患
SLE
血管炎
ライター症候群
関節リウマチ多発性筋炎
グレーヴス病
全身性脱毛症■ アレルギー反応
刺青の過敏症■ 新生物
カポジ肉腫
悪性リンパ腫非定型リンパ増殖性疾患■ その他
無菌性骨壊死（？）
女性化乳房（？）
サルコイドーシス
動脈硬化（？）
Stoll et al. Curr Infect Dis Rep 5: 266, 2003を改変

89

現時点では、免疫不全のあるHIV感染者に対して新規に抗HIV治療を開始後、もしくは効果不十分な治療を有効な抗HIV治療に変更後、数ヵ月以内に日和見感染症などの疾患が発症、再発、再増悪した場合には免疫再構築症候群と考えて対応するのが妥当である。この際も、抗HIV治療が有効であることを確認すること（血中HIV RNA量の低下）や抗HIV薬などの副作用を除外することが必要である。しかし免疫再構築症候群としてのグレーヴス病（甲状腺機能亢進症）は、抗HIV治療開始12〜36ヵ月後と遅れて発症する6）ことを知っておく必要がある。

2．リスク評価
抗HIV治療を開始する前に免疫再構築症候群の発症リスクを把握できることは、抗HIV治療中の経過管理にとって有益な情報の一つとなる。Frenchら7）は、免疫再構築症候群を起こした症例は起こしていない症例に比べ、抗HIV治療開始時のCD4陽性Tリンパ球数（以下、CD4数）が低く（88 vs 237/mL、P=0.0001）、血中HIV RNA量が高い（5.36 vs 4.88 log10コピー/mL、P=0.007）と報告している。厚生労働省「HAART時代の日和見合併症に関する研究」班（主任研究者：安岡 彰）
もCD4数が50/mL以下で、血中HIV RNA量が10万コピー/mL以上の症例では抗HIV治療時に免疫再構築症候群の発症に注意すべきである8）としている。
表X-4には、Walkerら9）の総説に記載されている免疫再構築症候群の危険因子を示す。今後のさらなるデータ集積が求められるが、表に掲げたような因子をもつ症例に抗HIV治療を始める場合には、免疫再構築症候群の発症に注意しながら経過をみていく必要がある。また、Dutertreら10）はインテグラーゼ阻害剤をベースとする抗HIV治療では入院を要する重篤な免疫再構築症候群を発症するリスクが高いと報告している。Wijtingら11）はATHENA（AIDS Therapy Evaluation in the
Netherlands）コホートを後方視的に解析し、インテグラーゼ阻害剤を含む抗HIV治療は免疫再構
築症候群の発症リスク（オッズ比 2.43、95％CI：1.45-4.07）であるが、入院率や死亡率を増やす
ことはなかったと報告している。一方でKityoら12）は、キードラッグをラルテグラビルと非核酸系逆転写酵素阻害剤の2群に分け比較した無作為試験では免疫再構築症候群の発症率に有意差を認めなかったと報告している。しかし、その後もインテグラーゼ阻害剤が免疫再構築症候群の発症リスクであるという報告とそうでないという報告とがあり13-16）、まだ確定的な結論には至っていない。抗HIV治療の選択薬剤が免疫再構築症候群発症のリスクに関連するのかどうかは今後のデータ集積を待つ必要があると考える。

X
免
疫
再
構
築
症
候
群

表X-4 免疫再構築症候群の発症に関連した危険因子

宿主要因● 抗HIV治療開始時の低CD4数（<50/μL）● 抗HIV治療開始前に日和見感染症の発症● 遺伝的素因（HLA-B44,HLA-DR4,TNF-α-308*I, IL-6-174*G など）● 日和見感染症診断時の乏しい免疫反応

病原体要因● 病原体抗原量（播種性感染、くすぶり感染）● 高HIV-RNA量（≧10万コピー/mL）

治療要因● 日和見感染症治療後短期間での抗HIV治療開始● 抗HIV治療後の血中HIV-RNA量の急速な減少
Walker NF et al: HIV/AIDS（Auckl）7: 49-64, 2015 一部改変

3．免疫再構築症候群の疫学
Müllerら 17）は54のコホート研究をメタ解析した結果、抗HIV治療を開始した患者13,103名中
1,699名（13.0％）に免疫再構築症候群を発症したと報告している。免疫再構築症候群の疾患別の発症率も解析しており、表X-5に示す通りである。Seretiら18）はCD4数が100/mL未満のHIV感染者
における免疫再構築症候群の発症率を米国、タイ、ケニアの3か国で前方視的に調査した。全体では506名中97名（19.2％）で免疫再構築症候群を発症し、3か国の発症率に差はなかったが発症疾患には違いがあったと報告している。
90

わが国では、1997〜2003年、2007〜2011年および2012〜2016年に抗HIV治療を受けた症例における免疫再構築症候群の発症率に関する調査が行われ、それぞれ8.7％、7.6％、7.1％と徐々に発症率の低下傾向がみられている19）（表X-6）。2012〜2016年に抗HIV治療を受けた症例での発症率
は施設によって1.9〜18.4％と差があり（図X-1）、診療している症例背景の違いなどが影響する可能性がある。例えば、日和見感染症を起こした症例に限って免疫再構築症候群の発症率をみると、2〜63％と高率になる17, 20-26）。また、抗HIV治療を受けた症例全体における免疫再構築症候群の発症率には国によって差があり（表X-7）9, 27, 28）、わが国の発症率は先進国と近いものである。
わが国で頻度の高い免疫再構築症候群としての疾患は、帯状疱疹、非結核性抗酸菌症、サイト
メガロウイルス感染症、ニューモシスチス肺炎、結核症、カポジ肉腫などであり、最近ではB型
肝炎や進行性多巣性白質脳症が増加傾向を示している（図X-2）。
表X-5

免疫再構築症候群の発症率に関するメタ解析結果

IRISの種類

発症率

観察症例数

IRIS発症率（95％CrI＊)

結核症

2〜43％

17〜1731例

15.7％（ 9.7-24.5）

クリプトコックス髄膜炎

2〜50％

10〜412例

19.5％（ 6.7-44.8）

サイトメガロウイルス網膜炎

18〜63％

10〜43例

37.7％（26.6-49.4）

帯状疱疹

12％

115例

12.2％（ 6.8-19.6）

カポジ肉腫

7％

29〜150例

6.4％（ 1.2-24.7）

進行性多巣性白質脳症

8〜23％

12〜53例

16.7％（ 2.3-50.7）

何らかのIRIS

4〜39％

23〜2330例

16.1％（11.1-22.9）

Mülle M et al: Lancet Infect Dis 10: 251 2010

表X-6

X
免
疫
再
構
築
症
候
群

＊95％CrI：95％信用区間

改変

わが国における免疫再構築症候群の発症率
1997〜2003年調査（安岡班）

2007〜2011年調査（照屋班）

2012〜2016年調査
（照屋班）

8施設
2,018件
176件
8.7％(2.0〜15.4)

12施設
3,216件
246件
7.6％(0〜21.3)

15施設
3,866件
276件
7.1％(1.9〜18.4)

調査施設数
ART症例数IRIS症例数
IRIS発症率()：施設毎の発症率の最小〜最大

図X-1 施設別にみた免疫再構築症候群の発症率
ART症例数
906

9.5

施設A

738

3.8

施設B

8.1

施設C

540
396

5.3

施設D
施設E

280

3.6
9.3

施設F

172
160

1.9

施設G

2.9

施設H

140
133

14.3

施設 I
施設J

132

3.8

施設K

18.4

71

9.9

施設L
施設M

56

14.3

施設N

43

2.3
8.7

施設O

23

7.1

平均
0

76

5

3,866
10

15

20(％)

IRIS発症率91表X-7

各国での免疫再構築症候群の発症率

調査国
アメリカ
アメリカ
スペイン
インド
インド
メキシコ
モザンビーク
南アフリカ

調査期間

調査患者数

発症率

1996-2008年
1996-2007年
1998-2014年
2000-2005年
2012-2014年
2001-2007年
2006-2008年
2006-2007年

196名
2,610名
611名
97名
599名
390名
136名
498名

11％
10.6％
8％
35.1％
31.4％
27％
26.5％
22.9％

備考
paradoxical IRISのみ
unmasking IRISのみ
自国生まれ（5％）＜移民（18％）
前向き調査
IRIS死亡率が1.3％
unmasking IRISが81％
unmasking IRISが69.4％
unmasking IRISが64％

Walker NF, et al. HIV/AIDS-Research and Palliative Care 7: 49, 2015

図X-2

改変

わが国で免疫再構築症候群としてみられた疾患比率の変化
帯状疱疹X

ニューモシスチス肺炎
非結核性抗酸菌症

免
疫
再
構
築
症
候
群

サイトメガロウイルス感染症
結核
B型肝炎
進行性多巣性白質脳症
カポジ肉腫

疾患数
97〜03年
07〜11年
12〜16年

自己免疫疾患
クリプトコックス感染症

176
251
289

単純ヘルペス
0

5

10

15
疾患比率

20

25

30 (％)

4．対応方法
免疫再構築症候群を回避するための方法や免疫再構築症候群の発症時の対処方法は、未だに全てが確立したものとはなっていない。したがって、以下にはこれまでのエビデンスや経験から考えられる対応方法について述べる。

（1）抗HIV治療開始前の対応
抗HIV治療開始前には、日和見合併症の有無を評価しておくことが重要である。有症状時には見逃すことは少ないと思われるが、免疫再構築症候群として認める疾患は必ずしも事前に把握できていないこともあり8）（図X-3）、注意が必要である。胸部画像でみられた結節影が肺非結核性抗酸菌症や肺クリプトコックス症だと後日判明する症例を時に経験する。したがって、免疫不全の進行した症例、特にCD4数が50/mL未満の症例に抗HIV治療を開始する前には、眼底検査、胸部
X線写真、脳MRI、血清診断としてb-Dグルカン、クリプトコックス抗原、サイトメガロウイルス
抗原（もしくは血中CMV-DNA定量）およびインターフェロンg遊離試験（IGRA）などを検査しておくと良い。Elliottら 29）は抗HIV治療開始前にIGRAが陽性である場合には結核のunmasking
92

IRIS発症の予測に役立つと報告し、Jarvisら30）は抗HIV治療開始前の血漿クリプトコックス抗原が陽性の場合には抗HIV治療開始後1年以内のクリプトコックス髄膜炎発症を予測すると報告しており、抗HIV治療開始前の抗原検査など有用性が示されている。
また、日和見感染症を未発症の場合でもCD4数が50/mL未満で抗HIV治療を開始していない症
例には非結核性抗酸菌（Mycobacterium avium complex）症31）、200/mL未満の症例にはニューモシス
チス肺炎の予防をすることで、病原体抗原量を減少させ、免疫再構築症候群の発症リスクを減らすことができる可能性がある。
抗HIV治療開始前に発症した日和見合併症の治療後、いつから抗HIV治療を始めるかについてもはっきりした結論は出ていない。免疫再構築症候群を回避するためには、体内の病原体の抗原量を十分に減らしてから抗HIV治療を開始することが望ましいが、免疫不全の進行した症例で抗HIV治療開始をいたずらに遅らせることは、日和見合併症の発症リスクがあり、悩ましい問題である2）。わが国においては現在のところ、ニューモシスチス肺炎、サイトメガロウイルス感染症の場合は3週間の治療終了後、非結核性抗酸菌症、結核症の場合は、1〜2ヵ月間の治療後に抗HIV治療を始める傾向にある。一方、進行性多巣性白質脳症やカポジ肉腫などでは、早期に抗HIV治療を導入する。しかし、進行性多巣性白質脳症では免疫再構築症候群が起こり易いので、副腎皮質ステロイド薬を併用しながら抗HIV治療を開始する試みが始められている32）。Tanら33）は進行性多巣性白質脳症の免疫再構築症候群症例では副腎皮質ステロイド薬を早期に開始し、緩徐に減量することが有用であると報告している。中枢気道にカポジ肉腫病変が存在する症例では、免疫再構
築症候群を発症した場合致死的な危険性を生じる可能性もあり、慎重な判断が求められる34）。
海外からは日和見感染症を発症した症例においても早期に抗HIV治療を開始することの意義が報告されている。Zolopaら35）は、日和見感染症治療開始後14日以内に抗HIV治療を開始する早期導入群の方が抗HIV治療を遅らせて始める群に比べ新たなAIDS指標疾患の発症や死亡が有意に少なく、免疫再構築症候群の発症率に差がないことを報告している（ACTG A5164 study）。
Abayら36）は、結核合併AIDS症例の抗HIV治療開始時期に関する6つの臨床試験をメタ解析し、抗結核治療開始後早期に抗HIV治療を始めることで免疫再構築症候群の発症率は高くなるが、全死亡を有意に減少させ、特にその傾向はCD4数が50/mL未満症例で顕著であることを報告している（表X-8）。Liら37）のメタ解析結果では、抗結核治療開始後早期に抗HIV治療を始めることで免疫再構築症候群の発症率、全死亡ともに増加させたと報告されている。
図X-3

X
免
疫
再
構
築
症
候
群

免疫再構築症候群を起こした疾患の既往の有無
帯状疱疹

既往あり

既往なし

NTM感染症
CMV感染症
PC肺炎
結核症
0

20

40

60

80

100％

「HAART時代の日和見合併症に関する研究」班平成16年度報告書から引用

表X-8

結核治療とART開始時期に関する比較試験のメタ解析結果

結

果

早期治療群

待機治療群

リスク比

95％信頼区間

全死亡

117 / 1153

145 / 1119

0.78

0.63-0.98

結核の治癒

396 / 634

376 / 606

0.99

0.92-1.08

TB-IRIS*の発症

231 / 1153

103 / 1119

2.19

1.77-2.70

TB-IRISによる死亡

9 / 1153

0 / 1119

6.94

1.26-38.22

薬物の副反応575 / 1153

571 / 1119

1.00

0.93-1.08

新たなAIDS疾患の発症

54 / 707

64 / 678

0.84

0.60-1.18＊TB-IRIS: 結核による免疫再構築症候群

Abay SM et al: J Int Assoc Provid AIDS Care 14: 560-570, 2015

改変93

クリプトコックス髄膜炎合併AIDS症例では、Makadzangeら38）が早期に抗HIV治療を導入すると死亡率が高く、生存期間が短いと報告し、その原因として免疫再構築症候群発症の関与を考察している。Boulwareら39）は抗HIV治療早期群と待機群で免疫再構築症候群の発症率には有意差はな
いが、26週までの死亡率は早期群の方が有意に高いと報告している。クリプトコックス髄膜炎合併症例における抗HIV治療導入時期についてのシステマティックレビューでは、クリプトコック
ス髄膜炎の治療開始後4週以内の抗HIV治療導入群では死亡リスクが高いが、免疫再構築症候群
がその要因であるかは明確にはなっていない40）。
41）
DHHSガイドライン では、結核症でCD4数が50/mL未満の場合は結核治療後2週以内に抗HIV治療を開始することを強く推奨し（AⅠ）、50/mL以上の場合は8週以内に抗HIV治療を開始することを勧めている（AⅠ）。また、IAS-USA Panelガイドラインでも日和見感染症合併症例では出来れば2週以内の早期に抗HIV治療を導入することを勧め（AⅠ）、結核合併症例についてはDHHSガイド
ラインとほぼ同様の内容となっている（AⅠ）。ただし、クリプトコックス髄膜炎、結核性髄膜炎の症例では慎重に対応することが記載されている42）。実臨床では推奨期間に抗HIV治療を開始す
43）
ることが困難なことも多い。渡邉ら はCD4数が50/mL未満のHIV感染症合併結核患者18例で2週以内に抗HIV治療を開始できた症例は3例（16％）であったが、抗HIV治療が遅れても予後への影
響は少なかったと報告している。また抗HIV治療が遅れる原因は抗結核薬の副作用が最も多かったと指摘している。2019年にはトキソプラズマ症とニューモシスチス肺炎発症例を対象にした無作為・前向き研究が報告され、日和見感染症治療開始後7日以内に抗HIV治療を開始する早期導入群と日和見感染症治療終了後に抗HIV治療を開始する待機群では免疫再構築症候群や他の合併症の発症率、免疫学的およびウイルス学的治療効果に有意差はないと記されている44）
。また、
45）
46）
TEMPRANO試験 やSTART試験 ではCD4数が500/mL超のHIV感染者で抗HIV治療を早期実施
群と待機群に分け活動性結核の発症を比較したところ、早期実施群が待機群より結核発症が抑制されたことを報告している。早期の抗HIV治療導入は、CD4数が高くても起こる合併症の発症を予防する効果があることを示唆するもので、免疫再構築症候群の予防にも有利にはたらくと思われる。わが国のHIV診療医は日和見感染症の病状が安定した後に抗HIV治療を開始する傾向にあるが、2週以内を治療開始時期であると考える者も増えてきている（図X-4）。
表X-9には、米国の日和見感染症ガイドライン41）に記載されている主な合併症発症時の抗HIV治療開始時期を示すが、まだ推奨レベルの低いものもあるので今後のエビデンスの集積が待たれる。
Meintjesら47）は、結核によるparadoxical IRISに対するプレドニゾロンの予防効果を無作為二重盲検試験（対照はプラセボ）で評価し、相対リスクは0.70（95％ CI：0.51-0.96、p＝0.03）と予防効果を認め、重篤な感染症やがんの増加もみられなかったと報告している。ただし、神経系および心膜炎症例は除外している。このようにparadoxical IRISの予防法にかかわる試みが始められて
いる。

X
免
疫
再
構
築
症
候
群

図X-4 HIV診療医93名の抗HIV治療導入時期に関する考え方
早
速やかに

期

〜2週

待
2〜4週

1〜2ヵ月

機

2ヵ月〜

病状安定後

無回答

非結核性抗酸菌症
CMV感染症ニューモシスチス肺炎
結核症
クリプトコックス症
カポジ肉腫
0％

20％

40％

60％

80％

100％

ART導入時期の回答率「ART早期化と長期化に伴う日和見感染症への対処に関する研究」班

94

平成29年度調査結果から

表X-9

日和見感染症発症時の抗HIV治療開始時期

日和見感染症

抗HIV治療開始時期

推奨レベル
AⅠ
AⅠ

播種性MAC症
CMV感染症
クリプトコックス髄膜炎

2週以内
CD4＜50/μL：2週以内
CD4≧50/μL：8週以内
早期（可能なら同時に開始）
1〜2週以内
4〜6週

他のクリプトコックス症
トキソプラズマ脳炎
進行性多巣性白質脳症

2週
2〜3週以内できるだけ早期に

BⅢ
CⅢ
AⅡ

カポジ肉腫

早期に

AⅡ

ニューモシスチス肺炎
結核症

備

考

呼吸不全例のデータは不足
低CD4数の髄膜炎症例では慎重に、
薬物相互作用に注意
薬物相互作用に注意
早期開始ではIRISのリスクは上昇
低細胞数(5 cells/μL)の症例は注意
開始時の培養陰性でIRISのリスク低下
最適な開始時期は不明
データ不足
IRISにはステロイド治療を行うが、最適な投与量・投与期間は未確立
データ不足

CⅢ
CⅢ
AⅠ

「Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV」から抜粋（2）免疫再構築症候群への対処

X

免疫再構築症候群を発症した場合も、有効な抗HIV治療をできる限り継続するように対応することが基本である。図X-5には、HIV感染者に炎症性病態の増悪をみた場合の考え方、対応をフローチャートで示す 5）。
免疫再構築症候群への対処方法には、その疾患自身に対する治療と過剰な炎症のコントロールとがある。疾患が感染症である場合には、病原体の増殖がなければ、抗微生物薬の投与は不要とする考え方もある 48）。しかし、臨床的に病原体の増殖がないことを証明することは難し
く、免疫再構築症候群の病態が軽症で経過をみることができる場合を除けば、抗微生物薬の継続や開始が必要であり、治療経過によっては抗微生物薬の追加・変更を考慮する場合もある。
炎症のコントロールの方法には、NSAIDs や副腎皮質ステロイド薬の投与がある。副腎皮質ス
テロイド薬は、臓器の機能障害が重篤な場合、生命の危機がある場合、他の方法が無効な場合などに考慮する。副腎皮質ステロイド薬の投与方法も決まったものはないが、プレドニゾロン
1〜2mg/kg/日相当で 1〜2週継続後に週から月単位で減量する方法などがある（BⅡ）49-51）。
図X-5

免
疫
再
構
築
症
候
群

免疫再構築症候群に関連した対応のアルゴリズム
日和見感染症または炎症性疾患の併発

ART開始前IRISの可能性なし（典型的な日和見感染）・日和見感染症の治療
・明らかな日和見感染症の治療終了までARTを開始しないことも
考慮（IRISによる症状の悪化を防ぐため）

ART開始後
数週〜数ヵ月ART開始後1年以上経過ARTのウイルス学的・免疫学的効果あり

ARTのウイルス学的・免疫学的効果あり

Yes

No

Yes

IRISの可能性あり（特に日和見感染にしては臨床症状が典型でない場合）

ART失敗の理由は？
・アドヒアランス？
・PK？
・薬剤耐性？

IRISの可能性は低い（特に明らかに非典型
的または自己免疫的な発症様式では）・日和見感染症の治療（治療は通常の内容
で行う）

・日和見感染症の治療

・ART失敗を考慮

・ARTレジメンの改善
または変更

・日和見感染症の治療
・ARTレジメンの変更
を考慮

・ARTは続行・NSAIDsや免疫抑制剤の使用・併用を考慮

Stoll et al. Curr Infect Dis Rep 5: 266, 2003から引用

95

免疫再構築症候群のために抗HIV治療を中止せざる得ないこともあるが、その基準も決まっていない。現時点では、抗HIV治療を継続することで免疫再構築症候群の病態が生命を脅かす場合や副腎皮質ステロイド薬が無効な場合などに、抗HIV治療の中止を考慮する（AIII）。
Haddowら52）は抗HIV治療を開始した成人498名を24週間フォローする前向き調査を実施したと
ころ、114名（22.9％）で免疫再構築症候群を発症した。フォロー期間の死亡例25名中6名（24％）、
抗HIV治療薬の変更・中断例35名中10名（29％）、入院例65名中13名（20％）は免疫再構築症候群
が原因であった（図X-6）。
少し古い検討ではあるが、免疫再構築症候群が入院、抗HIV治療の中断や死亡につながることもあるので、そのマネジメントは臨床上重要な課題となる。
図X-6 抗HIV治療後24週以内にみられた有害事象とその原因
IRIS

新規感染

副作用

既存疾患

その他

死亡（n=25）

X

抗HIV治療の変更/
中断（n=35）

免
疫
再
構
築
症
候
群

入院（n=65）
0

20

40
発生件数

60

80

Haddow et al. PLOS ONE 7, 2012から引用

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X
免
疫
再
構
築
症
候
群

97

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X
免
疫
再
構
築
症
候
群

98

XI

結核合併症例での抗HIV療法
要約• HIV感染症では結核の合併リスクが高い。結核患者ではHIV検査は必須であり、HIV初診
者では結核感染の有無を調べるべきである。

• 結核合併例の治療では、（1）薬剤の副作用（2）リファマイシン系薬剤と抗HIV薬の相互作用（3）免疫再構築症候群の合併の3点に注意が必要である。

XI• 結核の治療開始後、早期にARTを開始することにより、死亡が減少するとの報告から、ARTの開始時期は早まっている。

結
核
合
併
症
例
で
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法

1．疫学
細胞性免疫は結核の感染防御を担っており、この機能が著しく低下するHIV感染症では結核の感染・発病のリスクは極めて高い。日本の結核罹患率は2021年に人口10万対9.2と10を切り、ようやく低蔓延国の仲間入りをし、2022年には8.2とさらに低下した。しかし、欧米では罹患率が5以下の国もあり、日本の結核罹患率は先進国の中では依然として高い。HIV感染者数は減少傾向が見られるが、HIV感染症合併結核の症例に遭遇する機会は常にある。
結核患者におけるHIV感染症の合併頻度についての全国レベルのデータはないが、2007〜2020年の間の結核病床を多く抱える国立病院機構病院においては、結核患者の年間のHIV陽性率は、0.15〜0.46％（平均0.33％）とほぼ一定であった1）。AIDS拠点病院に対する泉川らの調査では、結2）
核合併例の減少傾向が見られる 。

2．ARTがきわめて有効な時代におけるAIDSと結核
ARTが導入されてからHIV感染症の予後は著明に改善し、AIDS関連疾患の減少とHIV感染者の死亡率の減少が認められている。ARTはHIV感染症における活動性結核の合併リスクを著明に減少させたという報告が多いが、一般人口と同じレベルの結核罹患率までは低下していない3-7）。

3．HIV 感染症合併結核の治療上の問題点
HIV感染症合併結核の治療を行う上で注意すべき点としては、主に以下の3点が挙げられるが、両者の治療を並行して行う場合の薬剤の多さが患者の負担になる場合もある。

（1）薬剤の副作用が起こりやすい
HIV感染症では薬剤の副作用が起こりやすく、細心の注意を払う必要がある。特に、抗結核薬
では皮疹と肝障害の副作用が多い。抗結核薬と抗HIV薬を同時に内服する場合は両者の副作用を生じる可能性が高く、原因薬剤の同定が困難となるだけでなく、すべての治療を中断せざるを得ない状況に追い込まれることがある。
100

（2）リファマイシン系薬剤と抗 HIV薬との間に薬剤相互作用がある
リファマイシン系薬剤（リファンピシン（RFP）、リファブチン（RBT）、リファペンチン）は肝臓においてチトクローム P450（CYP3A4）の誘導作用が強い。CYP3A4により代謝されるプロ
テアーゼ阻害剤（PI）や非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）の血中濃度は、リファマイシン系
薬剤と併用することにより著しく低下し、抗HIV作用は低下する。したがって、抗HIV薬とリファマイシン系薬剤との併用は注意が必要である。
結核の治療中に抗HIV薬を開始する場合は、RFPよりもCYP3A4の誘導が弱いRBTを用いるほうが抗HIV薬の選択肢は多い。エファビレンツ（EFV）（販売中止）はRFPとの併用が可能である
8, 9）（AⅡ） 。RFPをベースにした結核治療にEFVをベースにしたARTを行った場合、副作用も少な
く、HIVの十分な抑制が可能である10）。体重が60kg以上ではEFVを800mg/日に増量すべきであるという意見があったが、その後の研究ではRFPの影響は見られずEFVの投与量は600mg/日でよいとされている9, 10）。
RFPをPIと併用するとPIの血中濃度は90％以上低下してしまうので、両者の併用は原則禁忌である。RBTをPIと併用した場合、リトナビルブーストPIではPIの血中濃度はほとんど影響を受けないが、RBTの血中濃度が上昇し、RBTの副作用（ぶどう膜炎、好中球減少、肝機能障害）が起
こりやすくなる。そこでRBTを150mg/日に減量する（AI）10）。しかし、RBTの副作用については注意深い経過観察を行わなければならない。
インテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビル（RAL）は主にUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）
1A1によるグルクロン酸抱合によって代謝される。RFPは強力なUGT1A1誘導剤であり、併用するとRALの血中濃度が低下する可能性がある。RFPと併用する場合、RALを倍量すなわち800mg 1日
2回投与にするとAUC、Cmaxは維持されるので併用禁忌とはならないが、トラフ値が低値となる可能性があることを知っておかなければならない（BI）。RBTとRALの併用は可能であり、RALは常用量でよい（BII）。同様にドルテグラビル（DTG）もRFPと併用の際には、50mg 1日2回投与に増量し（AI）、RBTとの併用時には常用量である50mg 1日1回投与である（AII）。RFPおよびRBTはエルビテグラビル（EVG）の血中濃度を低下させてしまうので、原則併用禁忌である。
テノホビルアラフェナミド（TAF）はP糖タンパク（P-gp）の基質であり、P-gpの誘導作用をもつ薬剤との併用により吸収が阻害されるので注意が必要である。TAFは米国保健福祉省（DHHS）
ガイドラインではRFP、RBTとの併用を勧めていないが、B型肝炎治療薬としてのTAF（ベムリディ®
錠）は添付文書上はRFPは併用禁忌、RBTは併用注意となっている。TAF/FTCは添付文書ではRFPもRBTも併用注意である。
リファマイシン系薬剤と抗HIV薬の併用については、表XI-1にまとめたが、DHHSの推奨と添付文書のコメントに相違が見られるので注意が必要である。

（3）免疫再構築症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome: IRIS）
が起こることがある
結核治療中に早期にARTを開始した場合、結核の一時的悪化をみることがある11）。症状・所見としては高熱、リンパ節腫脹、胸部X線所見の悪化（肺野病変および胸水の増悪）などが見られる。
この反応は細胞性免疫能が回復し、生体側の反応が強くなったために引き起こされると考えられている。IRISはCD4陽性リンパ球数（以下、CD4数）が低いほど、ARTの開始が早いほど発症しやすく、結核の治療を開始後、2ヵ月以内にARTを始めた場合に高率に見られる12）。
IRISと診断された場合は抗結核薬の変更は必要ないが、症状が強い場合は抗炎症剤や短期の副腎皮質ステロイドの投与を行い、重症例では抗HIV薬の中止が必要になることがある。
IRISの予防としてステロイドを先行投与する方法が提唱された13）。IRISのハイリスク患者（CD4
数100/mL以下で、結核治療開始後30日以内にARTを開始する者）に対して、プレドニゾロン40mg/
日を2週間、その後20mg/日を2週間投与する群とプラシーボ群で前向きに検討した。対象除外者
はRFP耐性、神経系の結核、カポジ肉腫、HBs抗原陽性、結核の治療に反応の悪い者である。IRIS

101

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法

発症率はプラシーボ群47％、プレドニゾロン投与群33％（RR=0.70, 95％ CI, 0.51-0.96）とプレド
ニゾロン投与群で有意に低率であった。重篤な感染症やがんの増加は特別無かった。すべての症例にこれを行うべきかは今後の検討課題である。
表XI-1

抗HIV薬とリファマイシン系薬剤との併用

プロテアーゼ
阻害剤
（PI）

抗HIV薬

リファブチン (RBT) との併用

DRV+rtv

DHHSではRBT 150mg 1日1回、添付文書では併用注意（必要に応じてRBTの量を減量）

DHHSでは不可、
添付文書では併用注意（併用はなるべく避ける）

LPV/rtv

DHHSではRBT 150mg 1日1回、添付文書では併用注意（RBTの副作用が発現しやすくなるおそれがある）

DHHSでは不可、
添付文書では併用注意（併用はなるべく避ける）

DRV/cobi

DHHSでは不可、添付文書では併用注意（必要に応じて両者の量を調節）

EFV（販売中止）
非核酸系
逆転写酵素
阻害剤
（NNRTI）

XI
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インテグラーゼ阻害剤（INSTI）

NVP
経口

RPV

核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）
カプシド阻害剤（CAI）

不可

RBT 450mg-600mg 1日1回

EFV 600mg 1日1回、添付文書では800mg

NVPおよびRBTの投与量調整する必要なし

DHHSでは不可, 添付文書では併用注意（併用はなるべく避ける）

RPV 50mg 1日1回

不可

不可

不可

DOR

DOR 100mg 1日2回

不可

RAL

RALおよびRBTの投与量調整する必要なし

EVG/cobi

DHHSでは不可、これを含む合剤の添付文書では併用注意

不可

DTG

DTGおよびRBTの投与量調整する必要なし

DTG 50mg 1日2回

BIC

DHHSでは不可、
BIC/TAF/FTCの添付文書では併用注意

不可

CABおよびRBTの投与量調整する必要なし

不可

筋注

CAB
侵入阻害剤
（CCR5阻害剤）

リファンピシン
（RFP）
との併用

経口
筋注

不可（RPV筋注は不可のため）

RAL 800mg 1日2回, 添付文書では併用注意
RAL 1200mg(600mgx2) 1日1回はDHHSでは併用不可、添付文書では併用注意

不可

MVC

強力なCYP3A4 阻害薬と併用しないときは、 強力なCYP3A4 阻害薬と併用しないときは、
MVC 600mg 1日2回
MVC 300mg 1日2回、併用時は他の抗HIV薬か抗結核薬を検討
併用時は, MVC 150mg 1日2回

TAF

DHHSではベネフィットがリスクを上回らな
ければ不可
TAF/FTCの添付文書では併用注意

LEN

DHHSでは不可、添付文書では併用注意（推奨されない）

DHHSではベネフィットがリスクを上回らな
ければ不可
TAF/FTCの添付文書では併用注意
不可（文献8、9、10より引用、一部改変）

4．HIV 感染症合併結核の治療感受性菌であれば、非HIV感染者における結核と同様に抗結核薬によく反応する。治療法としては、イソニアジド（INH）、RFP、ピラジナミド（PZA）、エタンブトール（EB）（あるいはスト
レプトマイシン）の4剤を2ヵ月間投与し、その後INH、RFPの2剤を4ヵ月継続して、全治療期間を6ヵ月とする、いわゆる標準短期療法でよいとされている9）。しかし、6ヵ月治療では再発率が高く、治療期間を延長した方がよいという報告があり14）、適切な治療期間については議論がある。臨
床的に効果の遅い症例や3ヵ月以上結核菌の喀痰培養が陽性の症例では治療期間を3ヵ月間延長
すべきである9）。
多剤耐性菌の場合は予後不良であり、感受性の残った薬剤とフルオロキノロン製剤などを用
い、長期の治療が必要となる。
しかし、多剤耐性結核に対するベダキリン、プレトマニド（本邦未承認薬）、リネゾリドの新治療法では、HIV陽性者と陰性者の間で、治癒率、重篤な副作用、死亡率に差がなかったという報告がある15）。

102

5．ARTの開始時期
結核の診断がついたときに、すでに以前よりARTを行っている患者では、ARTがウイルス学的に有効であれば抗HIV薬はそのまま継続し、結核の治療を開始する。ただし、ARTの内容により、リファマイシン系薬との相互作用に注意する。ARTがウイルス学的に有効でなければ中止し、結核の治療を優先する。
結核の診断がついた時点で抗HIV薬の投与を行っていない症例については、結核の治療を優先する。結核の治療を失敗した場合、死に至る可能性があるためだけでなく、周囲への二次感染を引き起こし、多剤耐性結核菌の出現をもたらす可能性があるからである。
結核の治療開始後に新たにARTを開始する場合は、【3．HIV感染症合併結核の治療上の問題点】
で示した3点についての配慮が必要であり、いつからARTを開始すべきか悩む症例が多い。
2011年10月にARTの開始時期について3つの論文（randomized controlled trial）16-18）が発表され、それらの結果を受けてDHHSは以下のようなART開始時期についての指針を出している10）。
（1）CD4数<50/mL：結核治療開始後2週間以内にARTを開始する（AI）。
（2）CD4数≧50/mL：結核治療開始後8週間以内にARTを開始する（AⅢ）。
しかし、CD4数<50/mLではIRISを高率に合併する。結核性髄膜炎、結核性心膜炎、呼吸不全を呈する肺結核などの重症結核ではIRISを起こした場合、致命的になる可能性が高いので、ARTの早期開始は慎重に検討すべきである19）。早期開始群では副作用によりARTの薬剤変更を行った例
が有意に多かったという指摘もあり18）、結核薬4剤、ART3剤、日和見感染症予防薬等の多剤を服薬せざるを得ない状況ではやはり副作用には注意が必要である。多剤耐性結核菌や耐性HIVの場
合は、薬剤の選択がさらに複雑になり、慎重な判断が求められる。ARTの開始時期については上
記基準を一律に当てはめることはせずに、症例ごとにベネフィットとリスクを検討すべきである。

6．潜在性結核感染症（Latent Tuberculosis Infection: LTBI）の治療
米国ではHIV感染者に対しては全例に結核感染診断検査を行ない、陽性の場合は活動性結核を合併しているかどうかを精査し、活動性結核がない場合はLTBIの治療としてINH 300mg/日＋
RFP 600mg/日の3ヵ月間投与あるいはINH＋リファペンチン（本邦未承認薬）週1回の12週間投与を推奨している9）（INHの6〜9ヵ月投与は代替療法の位置づけ）。LTBIの検査では、日本ではBCGの施行例が多く、HIV感染者におけるツベルクリン反応の評価は難しいので、インターフェロン
g遊離測定法（Interferon-Gamma Release Assay： IGRA）が普及している。現在、クオンティフェ
ロン®-TBゴールドプラスとT-スポット® TBが使用されている。免疫機能が著しく低下した症例では陽性コントロールにも反応しなくなり判定不可例が出る可能性があるが、後者のほうが感度が高いという報告が多い。CD4が200/mL未満の症例では、結核感染診断検査の感度が低下するので、ARTによりCD4が200/mL以上になってから、検査をすべきであるとされている9）。
なお、日本ではHIV陽性者の初診時にルーチンとしてIGRAがどの程度行われているかについて、AIDS拠点病院にアンケート調査を行ったが、IGRAを行っている施設は回答のあった224施設
中80施設（35.7％）と少なく、啓発が必要である20）。
文献
1. 日本医療研究開発機構感染症実用化研究事業（新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業）「難治性・多剤耐性結核に対する革新的治療法の開発とその提供体制に関する総合的研究」(露口班) 「国立病院機構病院におけるHIV合併多剤耐性結核の実態調査（永井英明）」2022年.
2. 日本医療研究開発機構エイズ対策実用化研究事業「ART早期化と長期化に伴う日和見感染症への対処に関する研究」（照屋班）「アンケート結果 日本におけるHIV感染症に伴う日和見合併症の動向−2021年症例分解析−（泉川公一）」2022年 http://after-art.umin.jp/enq_hiyorimi.html
3. del Amo J, Moreno S, Bucher HC, et al. Impact of antiretroviral therapy on tuberculosisincidence among HIV-positive patients inhigh-income countries. Clin Infect Dis. 54:1364-72, 2012.

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4. Gupta A, Wood R, Kaplan R, et al. Tuberculosis incidence rates during 8 years of follow-up of an antiretroviral treatment cohort inSouth Africa: comparison with rates in the community. PLoS One. 7:e34156. 2012.
5. Saito S, Mpofu P, Carter EJ, et al. Declining Tuberculosis Incidence among People Receiving HIV Care and Treatment Services in East
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N Engl J Med. 373(9):795-807, 2015.
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Available at https://stacks.cdc.gov/view/cdc/25866
9. Guidelines for The Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV (Update, September 25,2023). https://clinicalinfo.hiv.gov/sites/default/files/guidelines/documents/adult-adolescent-oi/guidelines-adult-adolescent-oi.pdf
10. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV (Update, Feb 27,2024).
https://clinicalinfo.hiv.gov/sites/default/files/guidelines/documents/adult-adolescent-arv/guidelines-adult-adolescent-arv.pdf
11. Narita M, Ashkin D, Hollender ES, et al. Paradoxical worsening of tuberculosis following antiretroviral therapy in patients with AIDS.
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20. 日本医療研究開発機構感染症実用化研究事業（新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業）「難治性・多剤耐性結核に対する革新的治療法の開発とその提供体制に関する総合的研究」(露口班) 「HIV陽性者の初診時におけるIGRA施行についての探索的研究（永井英明）」2022年.

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XII

HIV/HBV共感染者での抗HIV療法

要約

1. HIV感染者がHBVに共感染した場合、HBV感染症の病期進展は速やかとなり、肝硬変、肝癌への進展が早いことが判明している。このためHBV単独感染よりも早期のHBV治療が求められる。

2. HIVとHBVに対する抗ウイルス療法薬には、双方に対して抗ウイルス効果を示す薬剤がある。そのため双方の疾患の病態を把握せず、不用意にそれぞれの疾患に対する単一薬剤による治療を開始すると、HIVあるいはHBVの耐性株を招来する可能性がある。HIV

XII

感染症が判明し、抗HIV療法を開始する際には、必ずHBs抗原、HBs抗体、HBc抗体をチェックしB型肝炎の合併の有無・既往を確かめる必要がある（AIII）。また、HBc抗体の

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みが陽性の場合には、血中 HBV DNA量を測定し occult HBV感染の確認をしておく（BIII）。

3. HIV/HBV共感染の場合のARTレジメンはHIVとHBV双方に効果のある2剤を含めた組み合わせを原則とする（AI）。
4. HIV/HBV共感染患者もしくはHBV既往感染者に対して免疫抑制・化学療法もしくはHCV重複感染治療をおこなう際には、HBVの再活性化に十分注意する。

1．疫学
世界的には、HIV/HBVの共感染者はHIV感染者の10％に存在すると推定されている1）。国内では、かつては、2001年に大阪で行われたMSM（men who have sex with men）向けイベントで、受検者401名中、単独HIV感染率が3.3％で単独HBs抗原陽性率は1.5％に過ぎなかった2）。ところが、同じ大阪での2006年の調査で、小島らは大阪府下のHIV抗体陽性者97例のうち9例（9.2％）がHBs
抗原陽性であり、その全例がgenotype Aeと報告している3）。西田らは、2006年時においてHIV感染
者中のHBs抗原陽性率を6.5％と報告している4）。また小池らによる2007年の全国調査では、HIV感
染者のHBV感染合併率は6.3％であり、そのうちMSMでは8.3％がHBVに共感染しているとされている5）。これらのことから、国内においても（特に都市部では）HIV/HBV共感染者は少なくとも6〜10％前後であろうと推定され、HIV感染者の増加に伴ってその総数は増え続けていると考えられる。我が国では、HIV感染者におけるHBVワクチンの接種率は非常に低いため、今後も増加し続ける可能性が高い。

2．HIV/HBV共感染における HBV genotype A（Ae）の役割
HBVは、HBV遺伝子の全塩基配列の8％以上の相違に基づいてgenotypeが規定され、A-Jまでの10種類が報告されている。HBVのgenotypeにより病態に違いがあり、その国際的・国内的分布に地域差が認められる。本邦では従来genotype BとCによる垂直感染、水平感染が主体であった。折戸らによる1999〜2000年の調査では、B型慢性肝炎におけるHBVのgenotype A，B，Cの割合はそれぞれ1.7％，12.2％，84.7％でありそれを裏付けていた6）。ところが近年になってHBV感染の水平感染はgenotype A、特に欧米に多いA2（Aeともよぶ）が主体となってきている。山田らは、首都106

圏におけるB型急性肝炎でのgenotype Aの比率は、1998年から2001年では35.3％、2002年から2005
年では41.5％であったのに対し、2006年から2008年では73.0％と急増していることを報告している7）。元来、HBVのgenotype Aでは、B型急性肝炎の肝障害の程度はgenotype Cと比較して軽いが、HBs抗原の消失までの期間は長く、慢性化率はgenotype Cと比較して高くなる傾向にあることが知られてきた。加えて、HIVによる免疫異常は、HIV/HBV共感染者での慢性化率を23％にまで高めるとも報告されている8）。本邦におけるHIV/HBV共感染者のHBV genotypeはAが主体であることは、2001年に鯉渕らが報告しており9）、前述の小島らの報告 3）もこれを裏付けるものである。
HBVのgenotype A〜Dについては、2010年11月よりEIA法を用いた判定法が保険収載されたので参考指標となり得るであろう。
MSMでのB型急性肝炎罹患は、HIV感染後にも頻繁におきる可能性があり、水平感染であっても慢性化する可能性が十分あることを念頭に置くことが重要である。

3．HIV感染が HBV 肝炎に与える影響
HIV感染は、HBV肝炎の病期に著しい影響を与えることが知られている。すなわちHIV/HBV共感染者では、前項に述べたようにB型慢性肝炎への移行率が高く、HBVは高ウイルス血症となりやすく、肝硬変、肝癌への進展率が高い10, 11）。HIV/HBV共感染者における肝臓関連疾患での死亡率は、HIV単独感染者の約8倍、HBV単独感染者の約19倍高いとの報告もある12）。こうした背景を踏まえ米国DHHSの抗HIV療法ガイドラインにおいても、HIV/HBV共感染者に対しては、HBV、HIV双方に効果のある2剤を含む抗HIV療法を選択すべきであると推奨している13-17）。

4．スクリーニング検査
HIV感染症が判明し、抗HIV療法を開始する際には、必ずHBs抗原、HBs抗体、HBc抗体をチェ
ックしB型肝炎の合併の有無・既往を確かめる必要がある（AIII）13-15）。また、HBc抗体のみが陽性の場合には、血中HBV DNA量を測定しoccult HBV感染の可能性を否定しておくことが必要である（BIII）13-16）。

5．抗HBV 薬の種類
本邦で使用可能な抗HBV活性を有する核酸系抗ウイルス薬は表XII-1に示すようにラミブジン（LAM、3TC）、エンテカビル（ETV）、エムトリシタビン（FTC）、テノホビル（TDF、TAF）
がある 18, 19）。抗HIV薬としても使用されている薬剤は3TC、FTC、TDF、TAFで、ETVも抗HIV作用を有する13-15, 19）。共感染者に対し不用意に単剤による治療を行うと、HIV、HBV双方が薬剤耐性を獲得するおそれがあるため、両疾患の治療開始適応を見極めながら慎重な薬剤選択が必要となる13-17）。

表XII-1

HBV治療に有用な核酸系抗ウイルス薬
Drugs

Wild-typeHepatitis B Virus

YMDD
MutationHIV治療での使用

ラミブジン(LAM,3TC)

有効

無効

あり

エンテカビル(ETV)

有効(0.5mg)

有効(1mg)なし

エムトリシタビン(FTC)

有効

無効

あり

テノホビル(TDF,TAF)

有効

有効

あり

すべてのHBV治療薬において、十分なHIV抑制作用を持つ抗HIV治療を併用しないで単独で、抗HBV治療をするとHIVに薬剤耐性を誘導するリスクがある13, 14）。 Peters MG, Top HIV Med．2007；15(5)；163-16519）より一部改変

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法

6． HIV 未確認者における HBV 単剤治療は不可；エンテカビルを含む全ての核酸系
抗ウイルス薬は単独使用できない（AII）
国内におけるHBV治療薬の承認は、2000年のラミブジン：LAM（ゼフィックス®）に始まり、2004
年にアデホビル：ADV（ヘプセラ®）（2022年に販売中止）、2006年にはエンテカビル：ETV（バラ®
クルード ）が使用可能となった。2011年にはペグインターフェロン（Peg-IFN）a-2a（ペガシス®）が慢性B型肝炎治療薬として効能・効果を追加承認された。2014年にテノホビル・ジソプロキシフ
マル酸塩：TDF（テノゼット®）、2017年2月にテノホビル・アラフェナミドフマル酸塩：TAF（ベ®
ムリディ ）が慢性B型肝炎に対する使用を承認された18）。
Peg-IFNと核酸アナログ製剤はその特性が大きく異なる治療薬であり、その優劣を単純に比較することはできない。HBe 抗原陽性例・陰性例のいずれにおいても、長期目標である HBs 抗原陰性
化率はPeg-IFNの方が優れているが、短期目標である ALT 持続正常化率、HBV DNA 増殖抑制率は
核酸アナログ製剤の方が良好である。B 型肝炎症例の治療に当たっては、B 型肝炎の自然経過、および Peg-IFN と核酸アナログ製剤の薬剤特性をよく理解し、個々の症例の病態に応じた方針を決定する必要がある（BIII）18）。
日本肝臓学会のB型肝炎治療ガイドラインによると単独HBV慢性肝炎の場合には「慢性肝炎に対する初回治療では、HBe抗原陽性・陰性やHBVゲノタイプにかかわらず、原則としてPeg-IFN単独治療を第一に検討する。特に、若年者や挙児希望者など、核酸アナログ製剤の長期継続投与を回避したい症例ではPeg-IFNが第一選択となる（BIII）。一方、忍容性などによる Peg-IFN不適応症例、線維化が進展し肝硬変に至っている可能性が高い症例などでは、長期寛解維持を目的として初回から核酸アナログ（ETV、TDF、TAF）による治療を行う。Peg-IFN 不適応症例には、忍容性により Peg-IFN治療を施行し得ない症例に加え、薬剤特性を理解した上で同治療を希望しない症例も含まれる（BIII）。
」としている18）。Peg-IFNの認可は2011年であり、2000年〜2006年にすでにラミブジ
ン、アデホビル、エンテカビルが認可されていたため、忍容性の高い経口剤による治療が選択される機会が多かった。すなわち2006年以前には、HIVの共感染を見落としたまま、ラミブジンを単独投与してしまうという事例が数多くみられた。そのため、HIVのラミブジン耐性変異であるM184Vを多く生じさせ、HIV治療の大きな柱を失うこととなった。HBV耐性変異M204V/I（YMDD変異）もラミブジン2年間の使用で40％、4年間の使用で90％に生じると予測されている20, 21）。このため新規にHIV感染者を診療する場合には、過去のHBV治療歴を詳しく聴取する必要がある。また2007年には、B型慢性肝炎治療に最も使用頻度が高いエンテカビルで、抗HIV効果を有しHIVの耐性変異（M184V）を生じ得ることが報告されており22）、HIV感染の有無を未確認下でエンテカビルを単独使
13-15）
用することはあってはならないことである。
初回治療として推奨されるARTレジメンにはドルテグラビル（DTG）/アバカビル（ABC）/3TC
や（AI）、2剤療法でDTG/3TCも推奨されるレジメンに加わり（AI）、代替療法にはNRTIフリーのレ
ジメンがあることは、HIV/HBV共感染者の薬剤選択においては注意が必要な点である13）。また、アジア、アフリカなどでの比較的安価なHIV薬の合剤（d4T/3TC/NVP、AZT/3TC/EFVなど）の投与により、共感染しているHBVの耐性化例が報告されており、これらの地域からのHBV耐性株の蔓延が危惧されるところである23）
。

XII
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Ｉ
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／
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感
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で
の
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Ｉ
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療
法

7．HIV/HBV共感染における B型慢性肝炎の治療適応と治療薬の選択
HIVまたはHBV感染症に対する治療適応がある場合には2剤以上の抗HBV活性を有する多剤併用抗HIV療法を始めることとなる（表XII-2）13-15）。DHHSのガイドラインにおいてCD4数に限らずHIV治療開始を推奨する（AI）ことから、HIV/HBV共感染者に対する治療もCD4数や血中HBV
DNA量に関係なくテノホビル（TDFもしくはTAF）と、エムトリシタビン（FTC）もしくはラミ
ブジン（3TC）の2剤を含むARTレジメンで治療することが推奨される（AI）13, 14）。抗HBV作用薬
13, 14）が3TCもしくはFTCだけの治療は推奨されない（AII）。また、ARTレジメンを変更する際も
13, 14）
抗HBV活性のある薬剤を継続するべきである（AII）。テノホビルはwild-typeのHBVやラミブ
108ジン耐性HBVに対しても有効である13, 14）。TAFはTDFよりも腎・骨への悪影響が少ないといわれ、HIV/HBV共感染例のSwitch studyではTDFを含むレジメンからEVG/cobi/TAF/FTCに変更してもHBV抑制は維持・達成され推算糸球体濾過量（eGFR）や骨マーカーは改善した24）。HIV/HBV共感染例で初回治療にTAF/FTC/BICとTDF+FTC+DTG の2群でHBV関連マーカーの経過をみたランダム化比較試験（ALLIANCE試験）では、96週の観察期間におけるHBe抗原のセロクリアラン
ス率およびセロコンバージョン率はTAF 群で有意に高かったことが示されている25）。単独HBV
慢性肝炎における研究ではこのようなTAF群とTDF群の有意差は報告されておらず、今後の長期成績が注目されている。
「B型肝炎のみに治療適応がありHIV感染症に治療適応がない・あるいは治療を望まない」という状況は非常に稀であるものの、2009年以降の抗HIV治療ガイドライン上では、このような場合には、Peg-IFNの使用が考慮される（CIII）13, 14）が、肝硬変の場合には使用できない。HIV/HBV
共感染者に多いHBV genotype Aは他の遺伝子型に比べてインターフェロン製剤の効果が高いことが知られている。
表XII-2XII

HIV/HBV共感染患者に対するHIV治療の考え方
治療薬

推奨● NRTIとしてTDF/FTC,TAF/FTCまたはTDF+3TCを使用
（AⅠ）。

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療
法

● HBVの薬剤耐性化を防ぐために、
3TC, TDF, TAF, FTCを単一の抗HBV薬として使用しない。
●「TDFまたはTAF」の使用が好ましくない場合は、ETVを抗HBV薬として使用し、同時に十分なHIV抑制作

代替用を持つ抗HIV治療を併用する（AⅠ
Ⅰ）。
● 3TC耐性のHBVを有する(または疑われる)患者では、ETVを0.5mg/日から1.0mg/日へ増量する。
● HBVだけを治療する場合にはペグインターフェロンを検討する
（CⅠ
Ⅰ
Ⅰ）。

TDF：テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩、FTC：エムトリシタビン、TAF:テノホビル アラフェナミドフマル酸塩
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV13)を一部改変
3TC：ラミブジン、ETV：エンテカビル

8．HIV/HBV 共感染における B型慢性肝炎治療時の問題点と対応①HBV治療を兼ねたART開始による免疫再構築
HBV感染による肝障害の機序は主に細胞性免疫を介したものであるため、ART開始後に免疫再構築の結果として一過性のトランスアミナーゼ上昇がみられることがある。トランスアミナー
ゼが基準値の5〜10倍を越える場合には、治療の中止も考慮するとされている。しかしこの一過性の肝障害は、HBe抗原からHBe抗体へのセロコンバージョン期にあたっている場合もあり、トラ
ンスアミナーゼ値が1000 IU/mLを越えずT-bil値の上昇やPTの延長が見られなければ、諸種肝炎マーカーを慎重にモニターしながら、治療を継続する方が望ましいと思われる（BIII）13, 14）。
②ART レジメンとしてテノホビル（TDFまたはTAF）が使用できない場合
副作用やウイルス学的治療失敗の理由でテノホビルが使用できない場合には、テノホビルを含
まないARTレジメンにエンテカビルを併用する（AII）13-15）。この際、ラミブジン耐性HBVの場合にはエンテカビルは通常量の0.5 mg/dayではなく、倍量の1 mg/dayで投与し（CIII）、さらに3か月ごとにHBV DNAを検査し、ブレイクスルーに注意する13, 14）。エンテカビルが使用できない場合にはPeg-IFNの投与を検討するが、非代償性肝硬変の状態では使用できない（CII）13, 14）。
③治療のゴールが不明確である
HBV治療の当初の目標は、血中HBV DNA量を検出感度未満に低下させること、次いでHBe抗原
陽性からHBe抗体陽性へのセロコンバージョン、更にHBs抗原陽性からHBs抗体陽性へのセロク
リアランスである。しかしながら最も強力な組み合わせの一つであるTDF+3TCを用いたARTを
129週施行した研究においても、HBe抗原陽性からHBe抗体陽性へのセロコンバージョン率は36％、HBs抗原陽性からHBs抗体陽性へのセロクリアランス率は4％にすぎず26）、HBVは肝細胞核

109

内に共有結合性閉環状DNA（Hepatitis B virus covalently closed circular DNA（HBV cccDNA））という形で遺伝子情報を残すため、現状では核酸アナログによる抗HBV療法は長期間を要し中途で終了することはできないと考えられる（AIII）16, 17）。治療のゴールとして肝関連合併症を防ぐことが挙げられるが、大規模コホート研究から、ART開始時のHBVウイルス血症の持続や血中HBV
DNA量高値は、その後のHCC発症リスクの上昇に関連することが示されており、血中HBV DNA
量の抑制がHCCリスクを低下（1年以上抑制することにより58％削減）させることが示されている27）。テノホビルを含む治療を行ったHIV/HBV共感染例の研究では、PAGE-Bスコア（年齢，性別，血小板数により算出）が10未満の場合のHCC発症の陰性的中率は99.4％であり、PAGE-Bスコ
ア高値の場合はHCC発症により注意する必要がある28）。
④HIV/HBV共感染者で腎障害があるときの対応
クレアチニン・クリアランス（Ccr）が50mL/min以上であれば、TDF/FTCもしくはTAF/FTCの投与が可能であるが、Ccrが30から50mL/minまでの場合はTAF/FTCを選択することになる。Ccrが30mL/min未満の場合には腎障害調節量でのエンテカビルの使用を検討する（BIII）13, 14）
。エンテ

XII

カビルは、Ccrが30mL/min以上50mL/min未満では通常用量0.5mgを2日に1回、ラミブジン不応患者
では1mgを2日に1回、Ccrが10mL/min以上30mL/min未満では通常用量0.5mgを3日に1回、ラミブジ
ン不応患者では1mgを3日に1回、Ccrが10mL/min未満では通常用量0.5mgを7日に1回、ラミブジン
不応患者では1mgを7日に1回、血液透析又は持続携行式腹膜透析（CAPD）患者に対しては通常用
量0.5mgを7日に1回、ラミブジン不応患者では1mgを7日に1回（血液透析日は透析後に投与）の投与である（バラクルード®添付文書より）。Ccrが15〜30mL/minまでの場合はTAF 25mgが腎障害調
節量なしに使用可能であるが、DHHSのガイドラインではCcrが30mL/min未満での場合のガイダ
ンスは確立されていないとされている14）。Ccrが30mL/min未満では腎障害調節量でのTDF（血液透析の場合を含む）や3TC（透析の場合は含まない）も使用可能である。TDFは回復の見込みのない腎機能低下の場合にのみ使用し、腎機能を慎重にモニタリングする。いずれの場合も3TCを単独で投与してはいけない。
Reijnders JGらは、TDFをバックボーンにした抗HIV/HBV療法を5年間使用した症例において、ウ
イルス学的な経過は良好であるものの腎障害が問題となることを指摘している29）。TDFによる腎障
害は不可逆性になることも経験されているため、eGFRが60未満となる以前、あるいはリン再吸収率（％TRP）が70％未満となる以前にTAFへの薬剤変更を考慮すべきであろう（BIII）30）
。

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で
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法

9．HIV 感染者における HBVワクチン、HAVワクチンの推奨
HBV感染の拡がりが深刻となりつつある現在、HIV感染者で、HBV感染の既往がない場合ある
いは既往があってもHBs抗体が低値（< 10mIU/mL）の場合には、HBVワクチンの投与が推奨される（AII）14）。
DHHSではHBs抗体陽性・HBc抗体陽性の場合にはワクチンの投与は必要ないが、HBs抗体陰性・HBc抗体陽性・HBV DNA陰性の場合には、ワクチンを1回接種して1〜2ヵ月後に検査し、HBs抗体>100mIU/mLであれば追加接種せず、HBs抗体< 100mIU/mLであれば、通常のシリーズを完遂することが薦められている（BII）14）。
CD4数が低値の場合には、ワクチンによるHBs抗体獲得率が低くなるため、CD4数が350/mLを下回る前にワクチン接種することが望ましいとされているが（AII）14）、CD4数が低い場合でも接種により免疫を獲得することもあるので、ART導入後にCD4数が350/mL以上になるまで接種を遅らせる必要はないという（AII）14）。西田らの報告4）では、HIV感染者でのHBVワクチン標準投与（0, 1, 6ヵ月の3回投与）におけるHBs抗体獲得率は約40％に過ぎなかった。なお、同グループのHBs抗体未獲得者にHBVワクチンの2倍量投与を3回施行することにより約70％程度の症例で抗体獲得が得られたため31）、費用面で問題がなければHBVワクチン投与を積極的に施行すべきであろう。またHIV/HBV共感染者でHAV感染の既往が無い場合にはHAVワクチンの投与も強く推奨される（AIII）13-15）。
110

図XII-1

免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン
スクリーニング（全例） 注 1）
HBs 抗原

HBs 抗原 (＋)

HBs 抗原 (−)

注 2）

HBc 抗体、HBs 抗体注 3）

HBe 抗原、HBe 抗体、
HBV DNA 定量

HBc抗体(＋) または HBs抗体(＋)
HBV DNA 定量
20IU/mL(1.3 LogIU/mL) 以上

注 4）

核酸アナログ投与

通常の対応

20IU/mL(1.3 LogIU/mL) 未満

XII

注 5）a, b, c

注 6）

注 2), 8),9), 10)

HBc抗体(−) かつ HBs抗体(−)

モニタリングHBV DNA 定量 1 回 /1〜3 か月
AST/ALT 1 回 /1〜3 か月（治療内容を考慮して間隔・期間を検討する）

注 6）

注 7）

20IU/mL(1.3 LogIU/mL) 以上

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で
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法

20IU/mL(1.3 LogIU/mL) 未満

補足：血液悪性疾患に対する強力な化学療法中あるいは終了後に、HBs 抗原陽性あるいは HBs 抗原陰性例の一部において HBV 再活性化により B 型肝炎が発症し、その中には劇症化する症例があり、注意が必要である。また、血液悪性疾患または固形癌に対する通常の化学療法およびリウマチ性疾患・膠原病などの自己免疫疾患に対する免疫抑制療法においても HBV 再活性化のリスクを考慮して対応する必要がある。通常の化学療法および 免疫 抑制療法においては、HBV 再活性化、肝炎の発症、劇症化の頻度は明らかでなく、ガイドラインに関するエビデンスは十分ではない。また、核酸アナログ投与による劇症化予防効果を完全に保証するものではない。
注 1) 免疫抑制・化学療法前に、HBV キャリアおよび既往感染者をスクリーニングする。HBs 抗原、HBc 抗体および HBs 抗体を測定し、HBs 抗原が陽性のキャリアか、HBs 抗原が陰性で HBs 抗体、HBc 抗体のいずれか、あるいは両者が陽性の既往感染かを判断する。HBs 抗原・HBc 抗体および HBs 抗体の測定は、高感度の測定法を用いて検査することが望ましい。また、HBs 抗体単独 陽性（HBs 抗原陰性かつ HBc 抗体陰性）例においても、HBV
再活性化は報告されており、ワクチン接種歴が明らかである場合を除き、ガイドラインに従った対応が望ましい。
注 2) HBs 抗原陽性例は肝臓専門医にコンサルトすること。また、すべ ての症例において核酸アナログの投与開始ならびに終了にあたって肝臓専門医にコンサルトするのが望ましい。
注 3) 初回化学療法開始時に HBc 抗体、HBs 抗体未測定の再治療例および既に免疫抑制療法が開始されている例では、抗体価が低下している場合があり、HBV DNA 定量検査などによる精査が望ましい。
注 4) 既往感染者の場合は、リアルタイム PCR 法により HBV DNA をスクリーニングする。
注 5)
a. リツキシマブ・オビヌツズマブ（± ステロイド）、フルダラビンを用いる化学療法および造血幹細胞移植 : 既往感染者からの HBV 再活性化の高リスクであり、注意が必要である。治療中および治療終了後少なくとも 12 か月の間、HBV DNA を月 1 回モニタリングする。造血幹細胞移植例は、移植後長期間のモニタリングが必要である。
b. 通常の化学療法および免疫作用を有する分子標的治療薬を併用する場合 : 頻度は少ないながら、HBV 再活性化のリスクがある。HBV DNA 量のモニ
タリングは 1〜3 か月ごとを目安とし、治療内容を考慮して間隔および期間を検討する。血液悪性疾患においては慎重な対応が望ましい。
c. 副腎皮質ステロイド 薬 、免疫抑制薬、免疫抑制作用あるいは免疫修飾作用を有する分子標的治療薬による免疫抑制療法 : HBV 再活性化のリスクがある。免疫抑制療法では、治療開始後および治療内容の変更後（中止を含む）少なくとも 6 か月間は、月 1 回の HBV DNA 量のモニタリングが望ましい。なお、6 か月以降は 3 か月ごとの HBV DNA 量測定を推奨するが、治療内容に応じて迅速診断に対応可能な高感度 HBs 抗原測定（感度0.005 IU/mL）あるいは高感度 HB コア関連抗原測定（感度 2.1 log U/mL）で代用することは可能である。
注 6) 免疫抑制・化学療法を開始する前 、できるだけ早期に核酸アナログ投与を開始する。ことに、ウイルス量が多い HBs 抗原陽性例においては、核酸
アナログ予防投与中であっても劇症肝炎による死亡例が報告されており、免疫抑制・化学療法を開始する前にウイルス量を低下させておくことが望ましい。
注 7) 免疫抑制・化学療法中あるいは治療終了後に、HBV DNA 量が 20 IU/ mL（1.3 LogIU/ mL ）以上になった時点で直ちに核酸アナログ投与を開始する（ 20 IU/ mL 未満陽性の場合は、別のポイントでの再検査を推奨する）。また、高感度 HBs 抗原モニタリングにおいて 1 IU/mL 未満陽性（低値陽性）
あるいは高感度 HB コア関連抗原陽性の場合は、HBV DNA を追加測定して 20 IU/ mL 以上であることを確認した上で核酸アナログ投与を開始する。
免疫抑制・化学療法中の場合、免疫抑制薬や免疫抑制作用のある抗腫瘍薬は直ちに投与を中止するのではなく、対応を肝臓専門医と相談する。
注 8) 核酸アナログは 薬剤耐性の少ない ETV 、TDF 、TAF の使用を推奨する。
注 9) 下記の①か②の条件を満たす場合には核酸アナログ投与の終 了が可能であるが、その決定については肝臓専門医と相談した上で行う。
①スクリーニング時に HBs 抗原陽性だった症例では、B 型慢性肝炎における核酸アナログ投与終了基準を満たしていること。②スクリーニング時にHBc 抗体陽性または HBs 抗体陽性だった症例では、(1) 免疫抑制・化学療法終了後、少なくとも 12 か月間は投与を継続すること。(2) この継続期間
中に ALT(GPT) が正常化していること（ただし HBV 以外に ALT 異常の原因がある場合は除く）。(3) この継続期間中に HBV DNA が持続陰性化していること。(4)HBs 抗原および HB コア関連抗原も持続陰性化することが望ましい。
注10) 核酸アナログ投与終了後少なくとも 12 か月間は、HBV DNA モニタリングを含めて厳重に経過観察する。経過観察方法は各核酸アナログの使用上の注意に基づく。経過観察中に HBV DNA 量が 20 IU/ mL (1.3 LogIU/mL) 以上になった時点で直ちに投与を再開する。
日本肝臓学会 B 型肝炎治療ガイドライン 18) より引用

111

10．HBV 再活性化
①免疫抑制・化学療法時
HIV/HBV共感染に限らずHBV感染患者において免疫抑制・化学療法などにより HBV が再増殖することがある。これはHBV 再活性化と称し、各肝臓疾患ガイドライン16-18）において重要事項と位置付けられており、日本肝臓学会B型肝炎治療ガイドライン18）から引用して本章に掲載する。
HBV再活性化はキャリアからの再活性化と既往感染者（HBs 抗原陰性、かつ HBc 抗体または HBs
抗体陽性）からの再活性化に分類される。既往感染者からの再活性化による肝炎は、「 de novo B型肝炎」と称される。 HBV 再活性化による肝炎は重症化しやすいだけでなく、肝炎の発症により原疾患の治療を困難にさせるため、発症そのものを阻止することが最も重要である。免疫抑制・化学療法を行う際には図XII-1にそった対策をとる必要がある。この対策は厚生労働省研究班による「免疫抑制・化学療法により発症するB 型肝炎対策ガイドライン（改訂版）」32, 33）に基づいている18）。なお、DHHSガイドラインでは、免疫抑制・化学療法を開始する前にHBs抗原陽性であれば、TDF もしくは TAF と 3TC もしくは FTCをバックボーンにしたARTを開始しておくとしている14）。また、HBc抗体単独陽性の場合には、エビデンスはないが同様に抗HBV作用のある2剤を含むARTを開始しておくことが賢明であるとしている（BIII）14）。何らかの理由でTDFもし
くはTAFが使用できない場合には、それらを含まないARTレジメンにエンテカビルを併用して開始しておくか、モニタリングでHBV DNAが検出されるなどの再活性化の兆候が見られた時点で。適切な治療期間に関する研究は行われていないが、AASLD 2018
エンテカビルを併用する 14）
Hepatitis B Guidanceでは、免疫抑制療法中止後6ヵ月間、抗CD20抗体薬の場合は中止後12ヵ月間治療を継続するよう推奨している（BIII）16）。日本肝臓学会B型肝炎治療ガイドラインにはHBV再活性化について注意喚起のある薬剤が掲載されているが、新規薬剤に関する HBV 再活性化に関する情報は、医薬品医療機器総合機構による副作用情報（https://www.pmda.go.jp/safety/infoservices/drugs/adr-info/0001.html）などで確認していただきたい18）
。

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法

②HCV治療時
HIV/HBV/HCV重複感染者において肝線維化の進行が加速しHCCのリスクが高くなるため 34-36）、両方の肝炎ウイルスの治療をすることが薦められる 13,14）。直接作用型抗ウイルス薬（DAAs）によるHCV治療中にHBVの再活性化がおきることがあるため 37-40）、抗HBV活性を含む
ARTレジメンで治療をしておく（AIII）13,14）。
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HIV/HCV共感染者での抗HIV療法
要約

HCV 単独感染症の治療は DAA 併用療法 が標準療法として定着した。HIV 合併例に関しても HCV 単独感染例同様高い治療効果が得られることが明らかにされている。
HCV 排除後の長期予後、再感染の予防が重要になっている。

1．疫学

XIII

HIV感染症は非経口的に感染する。中でも性交渉による感染が多い。これに対してHCVは性交
渉での感染は起こりにくい。従ってこの二つの合併が起こるのはHIV、HCVに汚染された血液製剤（輸血を含む）を使用した場合が多い。他に、静注薬物使用者、MSM（men who have sex withmen）においても重複感染を起こしうる1）。特に静注薬物を使用するMSMでは使用歴のないMSM
2）に比べてHCVの感染率が高い 。MSMでのHCV感染はHIV陽性者に多いことが知られているが、HIV陽性者では直腸粘膜のラングハンス細胞がHCVに感染し、次いで肝臓への感染を起こす可能性が報告されている3）。
HIV陰性MSMを対象としたコホート研究がヨーロッパで行われ、対象350人中14人（100人年あたり2.3人）がHCVに感染しているという高い値が示された 4）。この研究の対象はPrEP（preexposure prophylaxis; 曝露前予防）を受けている人であり、コンドームなしの性交渉が高い感染率につながっていると考えられる。HIV陽性・陰性両方を含むHCV感染MSMを対象にした別のコホート研究によれば、Chemsex、粘膜損傷を伴う性行為によりHIV陽性者から陰性者への伝播が起きることが示唆されている5）。これはHIV/HCV共感染者を対象に行われたMolecular Network解析が示した、 多数のパートナーを有するMSM・静注薬物使用者 がHCV感染の起点となっている
こと6）、MSMにおけるHCV感染は、ハイリスクの性交渉が大きな要因と考えられること7）とも合致する成績である。血清HCV RNAが105 IU/mL以上の重複感染者の85％で精液中のHCV RNAが陽性で性交渉後の腸液中HCV RNAが陽性である8）。日本においてもMSMにおけるC型肝炎が問題になっているが 9）、多数のパートナーを持つ重複感染者が起点となっている可能性が報告された 10）。2020年の報告によればHPTN-078試験にリクルートされたMSMのうち、HIV感染者の20％、非感染者の17％がHCV抗体陽性であり、HCVの感染率に関しては今後も注意が必要である11）。
2006年に厚生労働省の研究班が行った全国調査によれば4877人のHIV感染者のうち930名（19.2％）がHCV抗体陽性でそのうち780名（83.9％）がHCV RNA陽性であった。血液製剤による感染者でのHCV抗体陽性率は96.9％、MSMでのHCV抗体陽性率は4.2％、静注薬物使用者では45％であった12）。これはいずれも一般人口におけるHCV感染率（1％弱と推定される）に比べて高13）率である 。血液凝固異常の患者におけるHIV感染症の合併の実態に関しては別の研究班でもまとめられており、HIV感染例の98％がHCVに合併感染していると報告されている14）。
本邦からも重複感染症の疫学に関するコホート研究、データベース研究が発表された。HIV感
染者におけるHCV感染率は2010年時点で4％であった 15）。HCVの感染はHIVに遅れて発見されることが多く、他の性感染症の罹患、静注薬物使用、東京に住んでいることなどが危険因子であった 16）。
C型肝炎はウイルス表面のエンベロープ領域が多様性に富むため、急性肝炎の治癒後に中和抗体ができてもウイルスの再感染を防げないことが多い。欧米では静注薬物使用者やMSMにおける再感染が問題となっている17- 20）。DAA併用療法後の再感染も最近の話題であり、sofosbuvirを含んだDAA併用療法を受けた3004人中7人が再感染、5人が再燃したと報告された21）。

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2．自然経過（1）急性肝炎
C型肝炎ウイルスに感染した場合、20〜40％（平均25％）は自然治癒するが、残りは慢性肝炎となる22）。HIV感染症にC型急性肝炎を合併した場合のHCV排除率は4〜26％と報告による差が大
きいが、HIV非合併例に比べて低率である23-25）。細胞性免疫不全がその大きな原因と考えられてい26）
る 。急性肝炎後のHCV排除にはNK細胞のIFN-g産生能が影響を及ぼすことが報告されている27）。

（2）慢性肝炎
慢性HCV感染者の臨床経過は個人差が大きいが、16％が活動期を経て平均20年で肝硬変を発症し、その多くが肝癌を合併するとされている28）。一方少ないながら自然経過でHCVを排除できる症例もある。こういう症例はIL28B（IFN-l3：肝細胞におけるInterferon Stimulated Geneの転写に大きな影響を及ぼす）のプロモーター領域にあるSNPが野生型であり、IL28Bの産生量が多い29）。
30）ARTの導入例でも同様の報告がある 。
我が国のHIV感染例の死因は、日和見感染症から非AIDS関連疾患、特にC型慢性肝炎とその合併症へと変化してきた。本邦の血友病患者のサーベイランス結果によれば、1997年以前の肝疾患による死亡率は14％であるが、1997年以降では肝疾患による死亡率は29％に増えていることが報告されている。また、2006年の調査ではHIVとHCVが共感染した血液凝固異常患者の死因はその9割以上（120/129）が肝硬変、肝細胞癌であることが確認されている14）。
現在血液凝固異常患者の死因としては非AIDS指標悪性腫瘍、心血管疾患、自殺などが問題になってきているものの、現在も年間数名が肝硬変・肝細胞癌で亡くなっている。

3．HIV/HCV共感染症と肝細胞の脂肪化
C型肝炎の特徴に肝細胞の脂肪化（steatosis）が挙げられる。Genotype 3の場合に多く認められるが、本邦に多いGenotype 1bを含めた他のGenotypeでも脂肪化は認められる。脂肪化のメカニズ
ムとしてHCVコア蛋白によるミトコンドリア電子伝達系の障害と引き続いて起こる脂肪酸のb酸化の障害が重要な役割を果たしているとされている31）。HCV単独感染の場合、脂肪化の存在は肝線維化の進展、発癌と密接な関係があることが知られているが、重複感染症の場合も脂肪化の存在は進展した線維化と密接な関連があることがわかってきた32, 33）。CD4数が少ない場合、HCV
特異的CD8陽性リンパ球の割合が少なく、ウイルス増殖を抑制できない34）ために、肝組織中でのウイルス量が多く、肝細胞の脂肪化や炎症を経て線維化が進展することが一つの理由だと考えら。
れる。また、HIVの感染そのものも肝細胞の脂肪化を促進することが最近報告された35）
HIV/HCV共感染者における肝脂肪化のリスク因子としては飲酒、肥満があげられる。また、d4Tのようにミトコンドリア機能を阻害する薬剤により、肝脂肪化が進展する危険性がある。その一方、ARTによりCD4数が十分増えた症例では脂肪化が軽減することが示されており、注目される36）。

4．HIV感染症が HCV 感染症の自然経過に及ぼす影響
慢性HCV感染患者は単独感染の場合に比べて重複感染の方が線維化の進行が速いことが知られている。Benhamouらによれば、HIVの重複感染があると約1.5倍の速度で線維化が進展するとしている37）。また、平均2.9年間隔で2度の肝生検を行ったSulkowskiらによれば、24％に明らかな線維化の進展が観察されたという38）。線維化進展の危険因子としてはアルコール摂取、年齢、CD439）
数が200/mL未満 、ビタミン25(OH)D3の血清濃度が報告されている40）。線維化亢進のメカニズムは複雑であるが、HIVがHCVの複製を亢進させ、この際にTGF-bの活性化を伴うこと41）、HIVが肝
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臓の星細胞に感染してコラーゲンなどの合成を亢進させること42）、腸管のCD4陽性T細胞の枯渇
により吸収されやすくなったLipopolysaccharide（LPS）が肝臓のKupffer細胞からのTGF-b等の分
泌を亢進させること43）などが明らかにされている。末梢血のCD163がHIVの共感染があると活性化され、肝線維化進展に関与することも報告された44）。また、血漿中のfibroblast growth factor 2(FGF-basic)、sCD14も重複感染例における肝線維化と関連している可能性があることが報告され
た45）。線維化の進展予測の方法として7つのmiRNAが有用であることも最近報告された46）。
また、共感染例では、HCV単独感染に比べHCV RNA量が、平均して0.5〜1 log高いことも知られている36）。ただし、共感染例におけるC型慢性肝炎の進行が速いことと、HCV RNA量が多いことの間に関連性が存在するかどうかは明らかではない。

5．HIV 感染症が肝発癌に及ぼす影響
HCV感染症で最も大きい問題は肝細胞癌の合併である。米国とカナダの大規模HIVコホートの解析結果によれば肝細胞癌はHIV単独感染者やHIV/HBV共感染者よりもHIV/HCV共感染者に多く、MSMよりも静注薬物使用者に多いこと、その中では血中HIV RNA量が多くCD4数が少ない人
がよりハイリスクであることが報告されている47）。肝細胞癌に関しても共感染例は単独感染例に比べて感染から発癌までの時間が短く、より若年齢で発症することが確認されている48）。肝硬変
合併例では、インスリン抵抗性を有する場合に発癌リスクが高い49）
。

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6．HCV 感染症が HIV感染症の自然経過に及ぼす影響
HCV感染がHIV感染症の進行を速めるとする報告が認められるのに対して 50-53）、HCV感染は54-57）
HIV感染症の進行に対して影響を与えないとする報告も同様に認められる。これらの報告は、それぞれの例数も少なく、また後ろ向き調査であることもあり、充分に信頼できるデータとなっていない。HCV感染症のHIV感染症に対する影響については、はっきり結論は出ていないといえるが、少なくとも大きな影響はなさそうである。
HIV単独感染者とHIV/HCV共感染者とで合併症を比較した研究結果が報告された 58）。HCVが感染することにより肝疾患によるイベント・死亡率が高まることは当然であるが、腎疾患によるイベントや骨粗鬆症の危険性も増す。またIFN療法によるHCV排除が不成功の場合、糖尿病の合併率が高くなる。また、AIDS指標疾患以外の悪性腫瘍や感染症の合併率 59）、死亡率 60）が高いという報告もある。さらにHCVの共感染は動脈硬化の増加 61）、骨密度の減少 62）とも関連がある。

7．HIV/HCV共感染症における肝線維化の評価
肝線維化の評価には肝生検が必要だが、侵襲的な検査であり、血液凝固異常の合併例や進展した肝疾患を有する例では合併症の可能性が高い。このため、非侵襲的な検査による肝線維化の評価が試みられてきた。APRI（aspartate transaminase to platelets ratio index）は肝硬変を除外するのには有用だが、肝硬変の診断には不十分である63）。これを改善したのがFIB-4（年齢×AST値/血小板数×ALT値1/2）である。
画像で肝線維化の評価を行う方法として広く行われているのがTransient Elastography（商品名Fibroscan）と呼ばれる超音波検査である。線維化のある組織では超音波の伝導速度が速いことを利用して行う検査であり、C型慢性肝炎では肝組織の線維化を反映するとされ、特に進展した肝線維化の診断には有用である。Transient ElastographyはHIV/HCV共感染症においても有用な検査と考えられる。検査が導入された当初は、約80％の確率で進展した線維化が予測できると報告されていた 64）。APRIやFIB-4を含めた4つの指標をTransient Elastographyと比較した結果でもTransient Elastographyが最も優れており、HIV/HCV共感染症で進展した肝線維化を95％以上の確率で除外できると報告されている65）。非侵襲的検査のみで肝線維化を診断することには限界があ116

るものの、信頼に足る成績が得られつつあると言えよう。また、HIV/HCV共感染症では非肝硬変状態でも門脈圧亢進症が認められることがしばしばあるが、この診断にもTransient Elastography
が有用であることが示されている66）。
現在Transient Elastgraphyと並び肝硬度診断で大きな役割を果たすようになっているのがMRIを用いた肝硬度測定である。Magnetic Resonance Elastography（MRE）と呼ばれる検査は高感度で肝線維化の診断が可能であり67）、同時に脂肪化の診断も可能である。HIV/HCV共感染者においてもその有用性が報告されている68）。

8．ALT値が正常の場合の考え方
HCV単独感染のALT正常例においては、ほとんどの症例の肝組織において肝炎が認められ、血小板数が15万未満の症例では進展した肝線維化が認められることがある69）。HIV/HCVの共感染例
70, 71）でもその7〜9％はALT正常であるが、そのほぼすべての症例に肝線維化があり、3割の症例に中程度以上の線維化、5％の症例では肝硬変を合併していた。HIV感染症は年齢とともに進展した
肝線維化の独立した危険因子であった。

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9．ARTの HCV 感染症に対する影響
ARTが慢性肝炎の自然経過に及ぼす影響は、HIV/HCV共感染患者の予後を考える上で重要な問題である。ART導入前後の肝組織標本の検討結果が最近報告された。これによるとART開始後にNKおよびNKT細胞が増え、それに伴って肝内HCV量が減少する72）。
ARTの肝線維化に及ぼす影響に関して以前は弱い肝線維化抑制効果しかないとする報告が多かったが 28, 73）、ARTによってHIV RNA量とCD4数が十分にコントロールされている場合、肝線維化の進展はHIV非合併例と同様であるという報告が複数あり74-79）、ARTが肝線維化の進展を遅らせることは間違いなさそうである。最終的にEnd-Stage-Liver-Disease（ESLD）への進行を止めることはできない80）という報告と、ARTを継続することにより、肝疾患による死亡を減らすことができる81）という報告が混在する。
一方、HCV共感染例であっても、ARTの継続期間が生命予後と関連のあること82, 83）も報告されており、HIV/HCV共感染症においてもARTが優先することに間違いはない。Mehtaらの報告によれ
ば、HIV/HCV共感染症においては、50歳以上・女性・アルコール多飲歴・ALTが正常上限の2.5倍以上を持続すること・肝組織の壊死炎症及び脂肪化が強いことがF3以上の線維化の独立した危険因子として挙げられており、ARTは少なくとも悪化因子ではないとしている84）。C型肝炎に対するARTが重要であることが改めて示されているといえる。

10．ARTと薬剤性肝障害
HIV/HCV共感染例では、ART施行時に薬剤性肝障害の頻度が高い。PIと旧来のNNRTI（NVP、EFVなど）はトランスアミナーゼ上昇をきたす確率が高い。
ART使用時の肝障害はHCV共感染例で増加することも明らかにされている。例えば、肝障害発
生率は、HIV/HCV共感染例では54％であったのに対して、HIV感染のみの例では39％であった85）。
一般にはrtvを含む処方で肝障害が多いが、共感染例ではrtv以外のPIを含むARTで重症肝障害が多いという矛盾したデータも出ている（共感染例では9.4％であったのに対して、HIV感染のみの例では2.7％であった）。NNRTIは一般に肝障害が比較的少ないが、NVPで最大20％の共感染例でALT上昇（5〜10倍）の報告があり86）、HCVあるいはHBVの共感染例やPIの同時使用で頻度が多い
87）とされている 。INSTI、DORなどの新しいNNRTIが処方されるようになり薬剤性肝障害の頻度は減少してきている。線維化の進展速度もバックボーンにNRTIを選択した方が緩やかであるという報告もされている88）。
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ART施行後肝障害が出現・軽度増悪した場合でも、ARTを必ずしも中断する必要はない。肝障
害はART継続下でも軽快する場合も多いとされているからである89）。しかしながら、ART施行後の肝障害は肝線維化の進展した症例ほど高頻度に出現するため90）、特に肝硬変の症例に対して
ARTを行う際には肝機能のモニタリングを頻繁に行い、肝障害の出現・増悪時にはARTの中断・薬剤の変更を行う必要がある。ALTが正常上限の5〜10倍を示した場合は、被疑薬を中止する。ただし、投与中止前に肝機能検査値上昇の原因を探る必要がある。後述の免疫再構築症候群の場合
は、薬剤を中止せずに投与を続けることが望ましいからである。

11．HIV/HCV 共感染症の抗HCV療法にあたっての原則
HIV/HCV共感染症の抗HCV療法にあたっては以下のことに注意する必要がある。
（1） 共感染症における抗HCV療法の原則はHCV単独感染症と同じである。
（2） CD4数が低い場合はHCVに対する免疫応答が不良であり、HCVに対するIFNを用いた抗ウイルス療法の効果も低い91）。従ってCD4数が200/mL未満の場合は抗HCV療法に先立ってARTの導入を行うことが現在DHHSから出されているガイドラインにおいても推奨されている。DAA併用療法とARTのどちらを先に行うべきかに関してははっきりした指針はないが、DAAの投与によりPBMCのHIV DNAが増加する症例がある92, 93）こと、DAA併用
療法の効果は線維化進展例でも良好であることを考えると、肝線維化進展例以外では
ARTの導入を先に行うことが理にかなっていると思われる。
（3） 抗HCV療法によってHCVを排除できない症例も少数ではあるが存在する。こうした症例に関しても、ARTの導入を積極的に行うべきである。ARTを導入してもHCV RNA量をコ
ントロールできるわけではないが、CD4数がきちんとコントロールされれば、肝線維化は抑えられるとする報告が多い。
（4） C型急性肝炎の症例は健康保険でDAA併用療法が認可されていないこと、慢性肝炎進展後でもDAA併用療法の効果が極めて高いことを考慮して、慢性化の確認後（急性肝炎発症
6ヶ月以降）にDAAを導入することを原則とする。ただしプロトロンビン時間の延長など重症化が危惧される場合は肝臓専門医に相談の上、DAA併用療法を考慮する。

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12．HIV/HCV 共感染症の抗HCV療法

DAA併用療法

HCV感染症の治療にIFNが使われることは現在基本的にはない。IFN治療に関することは2019年までのガイドラインを参照して頂きたい。また、経口薬のみを用いた治療についても現在行われない治療に関する記載は簡略化した。

（1）Genotype 1,2の治療
本邦でも2014年9月にIFNを使わないDAAのみによる治療（asunaprevir + daclatasvir）が認可された。simeprevirと同じ大環状型のプロテアーゼ阻害薬であるasunaprevirと、NS5Aの阻害薬である
daclatasvirを24週間併用する治療であったが、現在は治療期間が長いこと、薬剤耐性の問題から本
邦では行われることはない。
2015年5月にはGenotype 2の症例に対するsofosbuvir（NS5B阻害薬）とribavirin併用療法が保険認可されたが、現在Genotype 2に対する第一選択は後述する glecaprevir/pibrentasvir併用療法 、
ledipasvir+sofosbuvir 併用療法 、もしくは velpatasvir+sofosbuvir 併用療法 である。
Genotype 1の場合はNS5A阻害薬であるledipasvirとsofosbuvirの12週間併用療法が国内でも臨床試
験として行われており、100％に近いウイルス排除率が得られている94）。同様の高い奏功率が海外
95-97）
でも報告されており、 ledipasvir+sofosbuvir 12週併用療法 は世界的に標準療法となっている。

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HCV/HIV共感染例においても95％以上の高いウイルス排除率が報告されている98, 99）。国内から100, 101）
もHCV/HIV共感染者に対する臨床成績が報告され、高い著効率が得られている。
第二世代プロテアーゼ阻害薬であるgrazoprevirと第二世代NS5A阻害薬であるelbasvirの併用療法も2016年から可能になった。しかしながら後述するpangenotypic DAAに置き換わられ、現在
grazoprevir、elbasvir併用療法は行われていない。
NS5A阻害薬であるLedipasvirに代わりつつあるのがVelpatasvirである。この薬剤を使用した臨床試験は ASTRAL という共通の名前がついているが、Genotype 1, 2, 4, 5, 6で有効性と安全性を示したのが ASTRAL-1 である102）。 もともと薬剤耐性を有する難治例（リバビリン併用）、非代償性肝硬変に対する薬として開発された。治療期間は12週間（前治療失敗例では24週間）であるものの、本邦の臨床試験でも優れた効果・安全性が証明され103, 104）
、引き続いて慢性肝炎に対する適応が認可された。HIV合併例に対しても ASTRAL-5 が行われ、優れた効果と安全性が証明された105）。

（2）Genotype 3の治療

XIII

Genotype 1, Genotype 2は90％を超えるウイルス排除が可能になった。現在残された最大の問題
はGenotype 3の治療である106）。Genotype 3はヨーロッパや南アジアで高頻度に見られる。日本では輸入血液製剤の使用歴のある血液凝固異常の患者を中心に2000〜3000人程度の患者がいると推定される。
、線維化の進展も速い109, 110）ため肝細胞癌のGenotype 3 HCVの症例は高率に脂肪肝を伴い107, 108）
111, 112）
リスクも高い。それにもかかわらずペグインターフェロン・リバビリン併用療法に対する113, 114）
反応も悪い。インターフェロンフリー治療の役割が他のGenotype以上に期待される。
Genotype 3 HCVに対するインターフェロンフリー治療の第一選択薬の一つは後述する
glecaprevir/pibrentasvir 12週間併用療法 になっている。Genotype 1に対する標準療法である
sofosbuvir + ledipasvir 12週間併用療法 のGenotype 3に対する成績も最近公表されたが115）、初回投与例でのSVR12は64％であった。Genotype 3に対してはsofosbuvir + daclatasvir（ledipasvir同様
NS5A阻害薬）による治療が行われ、こちらは初回投与例で90％、再治療例で86％と高いSVR12が得られている。しかしながら肝硬変例に対するSVR12は60％台である116）。本邦では血液凝固因子
製剤によるHIV/HCV共感染例を対象としたsofosbuvir + daclatasvirによる医師主導臨床試験が行われ、高い効果が示されている117）。
上述した velpatasvir+sofosbuvir 併用療法 はGenotype 3に対しても効果と安全性が証明された118）。また、HIV感染例に対する有効性・安全性は"ASTRAL-5"で証明されている。

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（3）pangenotypic DAA
2017年秋にすべてのHCV genotypeに効果のある pangenotypic なレジメンとして第二世代のプロテアーゼ阻害薬であるglecaprevirと第二世代のNS5A阻害薬pibrentasvirとの合剤が発売された。
PIを中心としたいくつかの抗HIV薬との併用には注意が必要だが、効果が高く安全な薬である。
Genotype3を含むGenotype 1-6に高い有効性が示されており119-122）、HIV共感染例にも安全で有効で123）あることが報告されている 。また、これらのDAA併用療法でウイルスが排除できなかった場
合103）、非代償性肝硬変の場合は同じく pangenotypic なレジメンであるsofosbuvir/velpatasvirによる治療も可能である104）。ただしこの治療を前治療不成功例に対して行う際には薬剤耐性の評
価を始め肝臓専門医への相談が強く勧められる。また、非代償性肝硬変の症例に対しても
sofosvuvir/velpatasvirによる12週間の治療を行う際には治療中の食道静脈瘤破裂、感染症の併発、治療後の発癌など細心の注意を払う必要があり、十分に経験のある肝臓専門医に相談の上行うことが強く勧められる。なお、2022年には前述の通りsofosbuvir/velpatasvir治療が慢性肝炎期から可能になった。12週間の治療を基本とし、前治療歴のある場合は24週間投与が基本的なレジメンである。HIV重複感染者に対する有効性・安全性も確立されている105）。
119いずれにしても以上の成績からはDAA併用療法はHIV感染の有無によってSVRに差がないことを示しており、それを支持する成績も出てきている124）。今後はHIV共感染例に対しての独立した臨床試験は不要との議論も出てきている125）。
このような状況でDAAによる抗HCV治療を行う際の最も重要な注意点は、併用薬剤とDAAとの薬物相互作用である。いずれのDAAも多くの併用禁忌薬、併用注意薬を有しており、多くの抗HIV薬がその中に含まれている。
HIV共感染例では、使用されている抗HIV薬との薬物相互作用を確認し、場合によって抗HIV薬を変更したうえで、HCV治療を行う必要がある。また各治療法によりその特徴が異なるため各薬剤の特色を把握したうえで治療薬を選択する必要がある。
なお、sofosbuvirは腎代謝であるため、高度腎機能障害（eGFR<30ml/min/1.73m2）や透析患者では禁忌となっている。抗HIV薬のなかではテノホビルの血中濃度が上昇する場合があるため併用注意となっている。
現時点でのHIV/HCV共感染症に関する治療を（表XIII-1）にまとめた。

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表XIII-1

Ｈ
Ｉ
Ｖ
／
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Ｃ
Ｖ
共
感
染
者
で
の
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法

HIV/HCV共感染例におけるHCV治療※1
Genotype

第一選択

1（1a,1b）

GLE/PIB
SOF/VEL※2
LDV/SOF※2

第二選択

2（2a,2b）

GLE/PIB
SOF/VEL※2
LDV/SOF※2

SOF/RIB（12w）※2

3

GLE/PIB
SOF/VEL※2

SOF/RIB（24w）※2

上記以外

GLE/PIB
SOF/VEL※2

SOF/RIB（24w）
LDV/SOF※2, 3※1

未治療例・既治療例とも原則は同じである。DAA 治療不成功例においては薬剤耐性変異を調べた上で再治療（原則として sofosbuvir/velpatasvir）を行う。肝炎の専門家への相談が必要である。
※2 SOF は eGFR＜30 の CKD に対しては禁忌である。
※3 LDV/SOF は Genotype 1, 2 以外には健康保険は通っていないが、Genotype 1, 4, 5, 6 には有効であることが海外で示されている。
LDV: ledipasvir SOF: sofosbuvir VEL: velpatasvir
GLE: glecaprevir PIB: pibrentasvir RIB: ribavirin

13．免疫再構築症候群
免疫再構築症候群とは、ART開始後から16週程度までにみられる炎症を主体とした病態である。CD4数の増加に伴うことが多く、免疫応答の改善に関連していると考えられる。肝炎の増悪
症状を伴うことがあり、ウイルス肝炎の合併例に関しては診断に迷う場合があるが、C型肝炎の場合ウイルス肝炎の急性増悪とは考えにくい。ARTは極力継続すべきであるが、場合によっては中止を必要とすることもある。

14．DAA投与中の HBV再活性化
HBs抗原陽性例ではDAA投与中にHBVの再活性化が見られることが知られている126, 127）
。従ってHBs抗原陽性例にDAAを投与する場合、抗HBV作用のある薬を2剤含むレジメンでARTを導入
しておくことが望ましい。

15．DAAによる HCV 排除後のフォローアップ
DAAによってHCVの排除が得られると炎症および線維化の改善が期待される。進展した線維化を有するHIV/HCV共感染例においても線維化が改善することが報告されている128, 129）。

120

HCV排除例が増える今後特に問題となるのはSVR後の発癌である。HCV単独感染では肝線維化進展例、高齢者など発癌リスクの高い症例ではインターフェロンによるウイルス排除後にも発癌のリスクは残存することがわかっており130-134）、ウイルス排除後も定期的にフォローアップを行う必要がある。インターフェロン治療後のフォローアップ期間については、未だ一定の見解はないが、症例毎の発癌リスク要因に応じて、SVR後5〜10年間は肝癌のスクリーニングを行うべきと考えられる。
さらに、DAAによるHCVの排除後にIFNと同程度の発癌抑制が得られるかどうかに関しては賛
否両論がある135）。現在のところDAAによるHCVの排除後の予後は肝線維化進展例においても改善されるという報告136）、HCV単独感染例と変わりないという報告137）が出されているが発がん例はゼロではない。従って、DAAによるHCV排除後は、注意深い肝発癌スクリーニングが必要である。ことに、高発癌リスクである高齢かつ線維化進展例においては厳重にフォローアップを行う
ことが推奨される138）。HIVとの共感染例でもDAA併用療法後早期に発癌する症例があり、今後注139）意が必要である 。現在のところDAAによるHCV排除後の肝がんスクリーニングに関するレコ
メンデーションは出されていないが、治療前に行っていたスクリーニング（肝線維化進展例では4〜6ヶ月毎の血液腫瘍マーカー検査＋腹部超音波検査、肝線維化非進展例では年1回の血液腫瘍
マーカー検査＋腹部超音波検査）が行われることが多い。いずれにしてもHCV排除後の生活管理が重要であり、代謝異常の是正・コーヒーの摂取などによる酸化ストレスの軽減、禁煙などが肝臓病死を防ぐ上で重要である140）。
HIV/HCV共感染例でHCVの排除された後でも発癌リスクが残ることも報告されるようになってきた。ヨーロッパからはDAAによるHCV排除後に平均55ヵ月の経過観察期間で中央値22.5ヵ
月の時点で肝細胞癌の発生を約10％の患者で認めたと報告され、長期経過観察の必要性が提起されている。肝細胞癌の既往、Child-Pughスコア高値、HCV Genotype 3などが予測因子であるとされている141）。脂肪肝の合併もリスクとなること142）、生活習慣の改善（減量・節酒・節煙）が大切
143）であること など単独感染例同様の注意点が現在のところ挙げられている。また、HCVの排除後にはコレステロール、特にLDLコレステロールの上昇が見られることにも注意が必要である144）
。

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法

16．DAA による HCV排除の肝臓以外への影響
DAAによるHCV排除は炎症マーカー改善145）、さらには骨密度の改善 62）、血管の炎症の改善146）などHCVの肝外徴候にも効果が認められる。ただし排除後も炎症は残存する147）。HCVの排除が容易に行えることで感染のハイリスク行為を行いやすいことも指摘されている。また、HCVが容易に排除可能になったことで生命予後を規定する因子がHCVから他部位の癌など肝臓以外に変化
してきており、HCV単独感染者と同じ方向に変化してきている148）。HIV/HCV共感染者に対してDAA治療を行った後に活性化CD4細胞は減少するが149）、DAA治療を行った後もメモリーＴ細胞の活性化、それによるサイトカイン応答の低下などの免疫老化は持続する150）ため、肝臓以外の発癌リスクも高い151）。HIV/HCV共感染者に多いのは腎臓、肺、および炎症関連の癌であると報告152）されている 。これらの癌への罹患リスクはHCV排除後も高いままである153）
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感
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者
で
の
抗
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法

126

XIV

急性HIV感染症とその治療
要約

HIV 感染症の急性期（感染後 6 ヵ月以内の早期）に抗 HIV 療法を導入することに関しては、いくつかの臨床試験においてウイルス学的、免疫学的有益性が示唆されている。また、極めてウイルス量が高い急性期に治療することによって他人へのウイルス伝播のリ
スクが低下するという観点からも、急性期においても免疫機能障害者申請の認定基準を満たしたら速やかに治療を開始することを推奨する（AI）。治療開始後は、原則として治療を中断することなく継続する（AIII）。

XIV

1．病態

急
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Ｉ
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感
染
症
と
そ
の
治
療

HIVの感染経路は、性行為、薬物静注や針刺し曝露、母子感染などであるが、多くは性行為により膣や直腸などの粘膜を介して起こる。粘膜面から侵入したウイルス粒子は、CD4陽性Tリンパ球（以下、CD4細胞）やランゲルハンス細胞、マクロファージなどに直接感染しうるが、多くは粘膜内の樹状細胞にトラップされて近隣のリンパ臓器に運ばれる。その後、数日のうちに主に消化管のリンパ網内系組織内のCD4細胞に感染・増殖し、それから全身に広がっていく。このリンパ系組織内で増幅される期間はエクリプス（日蝕）期と呼ばれ、感染曝露のおよそ11日目以前に。なお、諸外国のガイドラインでは、急性感染（acute）
は末梢血中からHIV RNAは検出されない1）とはHIV p24抗原またはHIV RNAが陽性でHIV抗体が陰性である時期を、最近の感染（recent）とは感染後6ヶ月以内を指すのが一般的で、これらの時期をまとめて初感染（primary）ないしは感染早期（early）と定義されている2-5）。本項では、狭義の急性期を含めたHIV感染後6ヶ月以内の病態について記載する。

2．臨床経過HIVに初感染してから、通常1〜6週間（ピークは3週間）の潜伏期の後に、40％〜90％の感染者
は、表XIV-1に示すような非特異的な急性感染徴候を呈する6）。伝染性単核球症やインフルエンザなどと症状や一般検査所見から区別することは困難であるが、他の性感染症（梅毒、淋病、コン
ジローマなど）の既往歴やリスクの高い性交渉（同性間性交、HIV流行地での性行為など）、静注
薬物使用などは、HIV感染症を疑うポイントとして重要である。
急性HIV感染症が疑われる場合、HIV-1抗原（p24）とHIV-1/HIV-2抗体（IgG/IgM）の同時測定
系（第4世代試薬）を用いたHIVスクリーニング検査を実施する2）。本法はHIV感染成立後最短15日〜17日間で検出可能であり7）、RT-PCR法による血中HIV-1 RNA検査のウィンドウピリオド（10〜12日間）とさほど変わらない。HIV-1/HIV-2抗体（IgG/IgM）測定系（第3世代試薬）しか利用できない場合は、ウィンドウピリオドが約1週間程度延長する。HIVスクリーニング検査では約0.1〜0.3％で偽陽性反応がみられることがあるため、確定診断のためには、イムノクロマトグラフ
ィー（IC）法による新規のHIV-1/2抗体確認検査（GeeniusTM HIV 1/2キット）、およびRT-PCR法によるHIV-1 RNA検出などの確認検査が必要である8)。急性感染徴候を呈する時期の血中HIV RNA
量は通常105〜108コピー/mLと著明に増加していることが多い。急性期におけるHIV RNA量のバーストは、通常、感染後2ヶ月頃までには収まってくる2）。抗体陰性（もしくは判定保留）で比較的低量のHIV RNAが検出された場合には、4〜6週間後に抗体検査を再検し、抗体が陽転していることを確認する。その時点で再度陰性（もしくは判定保留）であったとしても、3ヵ月以降には抗128

体が陽転していることを確認する（AI）。IC法による新規のHIV-1/2抗体確認検査法は、従来のWB法と比べ感度、特異度共に高く、ウィンドウピリオドも短くなっている9）。
感染初期に血中のCD4数およびCD8数は共に減少するが、数週間後には両者ともに増加してくる。ただし、CD8細胞の増加率の方が大きいためCD4/CD8比は逆転する6）。
HIVの増殖をコントロールするための重要な因子は、HIVに対するCTL（細胞障害性Tリンパ球）活性である。CTLにより体内のHIV量が減少するが、この間にHIVはすでに中枢神経系やリンパ組織に広範に播種しており、特に消化管のリンパ組織はHIVの増殖および潜伏部位（reservoir）
としての役割を果たす。通常感染後6ヵ月前後に血中HIV RNA量がほぼ一定となり、これを セットポイント と呼ぶ10）。この セットポイント における血中HIV RNA量がその後の患者の予後に関連する。
表XIV-1

急性HIV感染症の主要な臨床症状

発熱リンパ節腫脹
咽頭炎
発疹
筋肉痛・関節痛
血小板減少
白血球減少
下痢
頭痛
嘔気・嘔吐
トランスアミナーゼ上昇
肝脾腫
口腔カンジダ
神経障害
脳症

頻度（％）
96
74
70
70
54
45
38
32
32
27
21
14
12
6
6

XIV
急
性
Ｈ
Ｉ
Ｖ
感
染
症
と
そ
の
治
療

文献6)より引用

3．治療
急性期の症状はまれに長期間持続したり重症化したりする場合もあるが、通常は2〜4週間後に自然に軽快する7）。解熱鎮痛薬などを用いた対症療法が必要となる場合もあるが、ステロイドの有用性は証明されていない7）。
HIV感染症の急性期における早期治療開始によってセットポイントを下げること11）やHIV潜伏感染リザーバー量を減少させること12）、CD4細胞の回復を助けること13）、HIVの変異率を低下させることなどが示唆されており、また、極めてウイルス量が高い急性期に治療することによって他人へのウイルス伝播のリスクが低下するという観点から、急性期における治療開始が強く推奨されている（AI）2）。急性感染症状を軽減するというメリットもある。妊婦においては母子感染を予防するために、できるだけ速やかに抗HIV療法を開始することが推奨される（AI）2）。ただし、治療開始にあたっては患者自身がリスクとベネフィットを十分に理解した上で、良好なアドヒア
ランスが保てることが重要である。急性期に抗HIV療法を開始するリスクとしては、副作用や服薬自体によるQOLの低下、治療が失敗した場合に薬剤耐性ウイルスが出現して将来選択できる治療薬の選択肢を狭める可能性などが挙げられるが、近年における抗HIV薬の進化により、これらの懸念は以前よりは小さくなっている。
米国保健福祉省（DHHS）のガイドライン（2024年2月版）2）、IAS-USA（International Antiviral
3）
Society-USA）ガイドライン（2022年12月版） 、British HIV Association（BHIVA）ガイドライン（2023年interim update版）4）および、European AIDS Clinical Society（EACS）ガイドライン（2023年10月版）5）など海外の主要なHIV治療ガイドラインでは、基本的にすべての急性期（感染後6ヵ月以内の早期）HIV感染症患者に対して治療を開始することが推奨されるようになっている（AI〜BI）。さらに、START試験14）やTEMPRANO試験 15）、HPTN052試験 16）、PARTNER試験 17）などの臨床試験の結果から、CD4数に関わらず早期に治療を開始した方が予後良好であることや、即129

座に治療を開始することによってパートナーへの感染リスクが減ることが明らかとなり、急性期においても早期治療の推奨度は高まりつつある。BHIVAガイドライン4）では、基本的には患者が治療に対する心構えが出来てから開始すべきであるとしながらも、神経障害合併例、エイズ発症
例、CD4数＜350/mL、および、12週間以内のHIV検査陰性の初期感染例については、できるだけ早く治療を開始することを強く推奨している。また、EACSガイドライン5）では、狭義の急性期（HIVp24抗原または血中HIV RNAが陽性でHIV抗体が陰性である時期）の症例、および初期感染例のすべてにおいて治療開始が推奨されている。なお、CD4数が保たれており、急性期で無症状の患者本人が治療開始を遅らせることを決めた場合には、慢性期と同様に定期的なフォローアップが必要である。
本ガイドラインでは、上記の複数のガイドラインに準じて、急性期（感染後6ヵ月以内の早期）における治療開始を推奨する（AI）が、免疫機能障害者申請の認定基準という国内独自の事情を考慮すると狭義の急性期に治療を開始することは現実的に困難なことが多いという問題がある。
抗HIV療法の開始を決定した場合には、血中HIV RNA量を検出限度以下にもっていくことが重要である（AIII）。抗HIV薬に対して耐性変異を有するウイルスが伝播される確率は欧米では数％〜24.1％程度に及ぶと報告されている。日本国内の全国調査において新規未治療症例における薬剤耐性変異ウイルス保有症例は、5〜10％前後で推移している18）。このように、未治療症例においても少なからず薬剤耐性変異ウイルス保有症例が認められることから、治療を開始する前に薬剤耐性検査をおこなうことが推奨される（AIII）2, 19）。急性期において抗HIV薬を選択する際、耐性検査の結果がすでに得られている場合は、慢性HIV感染症の治療で推奨されているものと同様の組み合わせで治療を開始する（AIII）2）。近年のガイドラインでは、初回治療としてDTG/3TCの2剤併用療法も大部分のHIV感染者に推奨されているが 2-3, 5）、急性感染期にDTG/3TCを使用した際の有効性/安全性に関する大規模な報告はない。DTG/3TCを使用できる条件は、血中HIV RNA量が500,000コピー/mL未満、B型肝炎の合併がない場合、3TCとDTGに対する耐性がない場合とされているので、高HIV RNA量のことが多い急性感染期での使用には注意を要する。少なくとも、薬剤耐性検査の結果が判明する前には使用すべきではない 2-3, 5）。治療開始時に耐性検査の結果が得られない場合には、TAF（またはTDF）と、FTC（または3TC）に、インテグラーゼ阻害剤のDTG
またはBIC の組み合わせ（合剤も含む）、もしくは、ブーストしたプロテアーゼ阻害剤のDRVが推奨される（AI〜AIII）2, 5）。
妊娠可能な女性に急性HIV感染症の治療を行う際には、治療開始前に妊娠の有無を確認すべきである（AIII）2）。ボツワナでの臨床試験において、妊娠時にDTGを服用していた女性から生まれた乳児に神経管欠損のリスクが高い（0.94％）という報告が2018年になされたが 20）、その後の同国におけるアップデート調査や米国における大規模コホート研究において、その頻度は他の抗HIV薬と有意差がないことが示された 21, 22）。多施設共同無作為化非盲検第III相試験（IMPAACT
2010/VESTED試験）においても妊婦に対するDTGの有効性が確認されており23）、DHHSでは挙児希望のある場合を含んだすべての時期の妊婦にDTGを推奨している 24）。BICはDHHSでは代替薬。
として推奨されている 24）
本邦ではまだ正式に認可されていないが、個人購入や自由診療として曝露前予防内服（PrEP）
を行っている例が増えてきている。急性HIV感染症の診断前に曝露前予防内服（PrEP）を行っていた場合には、薬剤耐性検査の結果が特に重要となる。TDF/FTCやTAF/FTCによるPrEPを行っていたHIV感染者に対して、薬剤耐性検査の結果が判明する前に治療を開始する場合には、サルベージ療法を考慮する（第VII章参照）。TAF（またはTDF）とFTC （または3TC）に、DTGまたは
BICまたはブーストされたDRVの組み合わせも考慮可能な選択肢であるが、その場合は薬剤耐性の結果が判明してから再考する必要がある2）。また、本邦ではまだ正式に認可されていないが持効性注射剤CAB注によるPrEPを行っていた場合には、治療開始前に薬剤耐性検査を施行すべきである。薬剤耐性検査の結果が判明する前に治療を開始する場合には、結果がでるまでTAF（またはTDF）とFTC （または3TC）に、ブーストされたDRVで治療をおこなう（AIII）2）
。

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治療薬を決定する際には、副作用、薬の数、医療費などを考慮し、さらにウイルス抑制効果が不十分な場合、将来薬剤耐性ウイルスが出現する可能性があることなどを十分理解しておく必要
がある。
130

急性HIV感染症に対して抗HIV療法を開始した場合に、治療を中断できるかについて、これまで多くの議論はあったが、CD4数に関わらずすべてのHIV感染者に対して治療が推奨されるに到った現在においては、急性期に治療を開始した症例においても、特別な理由がなければ治療の中断は実施すべきではないと考えられる（AIII）4, 5）。
文献
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学術集会・総会、抄録番号O15-4. 日本エイズ学会誌. 25: 243, 2023.
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Poster presented at: 11th IAS Conference on HIV Science; July 18-21, 2021.
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23. Lockman S, Brummel SS, Ziemba L, et al. Efficacy and safety of dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide fumarate
or tenofovir disoproxil fumarate, and efavirenz, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate HIV antiretroviral therapy regimens
started in pregnancy (IMPAACT 2010/VESTED): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 397:12761292, 2021.
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the United States. (米国DHHS, Jan 31,2024).
https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/perinatal/whats-new

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131

XV

小児、青少年期における抗HIV療法

本章は小児、青少年期における抗 HIV 療法について記述している。母子感染予防に関しては「 HIV 感染者の妊娠・出産・予後に関する疫学的・コホート的調査研究と情報の普及啓発法の開発ならびに診療体
制 の 整 備 と 均 て ん 化 に 関 す る 研 究 」班 発 行 の 「HIV 感 染 妊 娠 に 関 す る 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 」（http://hivboshi.org/manual/guideline/2021_guideline.pdf）および「HIV 母子感染予防対策マニュアル」
第 9 版（http://hivboshi.org/manual/manual/manual9.pdf）を参照されたい。

要約

XV

1. 新生児・乳児のHIV感染スクリーニングは生後12〜18ヵ月までは母親からの移行抗体の影響を受けるので、核酸増幅法（NAT）を用い、連続して2回NAT陽性であれば感染

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年
期
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け
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抗
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法

と確定する。

2. 小児のCD4数の正常値は年齢によって異なるので、米国疾病管理予防センター（CDC）
が2014年に改訂した年齢別CD4数によるHIV感染症の免疫学的ステージを参照する。
3. 年齢や診断時のCD4数に関わらず、HIV感染症と診断された小児は直ちに治療を開始する。

4. 小児HIV感染症においても、抗HIV薬を3剤併用してウイルス量をしっかり抑え込む治療が基本である。治療開始に当たっては、genotypeによる薬剤耐性試験を行い、小児が服用可能な剤形かどうか、アドヒアランスが維持できるかどうかを、保護者も含めてよく検討しておくことが大切となる。

小児がHIVに感染する経路は、主として周産期の母子感染である。幸い現在までのわが国における母子感染例はきわめて少ないため、わが国での小児HIV感染症の臨床研究は困難であるので、本ガイドラインは原則的に米国保健福祉省の最新ガイドライン（US-DHHS 2024）1）に準拠し、また欧州のPENTA 2）やEACS guideline2023 3）も参考にして作成した。

1．小児の抗HIV 治療において考慮すべき重要項目
小児においてもHIV感染の病態は成人と同様であり、抗HIV治療に際してもウイルス学的・免
疫学的な原則は成人と同様と考えてよい。しかし、以下にあげるような、小児に特有ないくつかの点を考慮しておかねばならない。
• 小児の感染の大部分は周産期に起きる。妊娠女性がHIVに感染しているか否かを早期に発見することが、母子感染をできる限り予防するためにも、感染小児に対する治療を適切に開始するためにも重要である。
• 周産期感染児の多くは、子宮内や出産時/後にAZT（ZDV）等の抗ウイルス薬への曝露を受けている。
• 周産期の感染は免疫系の発達過程において起こるので、免疫・ウイルスマーカーの動きや臨床症状が成人とは異なる部分がある。また、小児のHIV感染症では、発育への影響や神経系の異常にも注意を払う必要がある。

132

• 新生児期から思春期にかけては、成長に応じて薬の体内動態（分布・代謝・排泄）に変化が生じるので、薬の用量や毒性を個々に評価する必要がある。
• 投薬の際には、治療薬の剤形が小児に適切かどうかも考慮する必要がある。
• アドヒアランスの維持には、保護者も含めて十分な教育が必要となる。また、小児の精神的成長がアドヒアランスの変動に影響しやすいことにも注意を要する。

2．小児におけるHIV 感染症の診断
小児のHIV感染はほとんどが周産期に起きるので、妊婦のHIV感染を発見することがまずもって重要である。これにより母子感染の予防を行うことが可能となり、感染児の早期診断・治療も可能になる。
HIVに感染した母から生まれた新生児には、ハイリスク状態（妊娠中の抗HIV薬投与がないか、あっても分娩近くの血中HIV RNA量が1,000コピー/mL以上）では生後48時間以内に、それ以外では生後14〜21日目に核酸増幅法（NAT）を用いたウイルス学的検査を行うべきである。母体血混入の可能性があるので臍帯血を用いて検査を行ってはならない。新生児のウイルス学的検査の中では、サブタイプBを検出するDNA PCRのデータが確立されており、生後48時間以内に約40％の症例でDNA PCRが陽性となり（このため生後すぐに最初の検査を行うという専門家もいる）、1週目の検出率は同レベルにとどまるものの、2週目になると検出率が上昇して、生後14日目には90％以上、生後3から6ヵ月には100％で母子感染の診断が可能となる4, 5）。
（生後すぐに行った検査が陰性だった場合は、生後14〜21日目にも検査を行うことが勧められる）。RT-PCRによるRNA検査も
DNA PCR検査に近い感度があることが示されているので、HIV RNA PCR検査を行ってもよい。
いずれのウイルス学的検査を行うにしても、本ガイドラインでは、生後48時間以内、生後14日〜
21日、1〜2ヵ月、4〜6ヵ月の4ポイントで実施することを推奨する。母子感染のリスクが高い場合
は、上記に加えて生後2〜3ヵ月に検査を行う。また、リスクにかかわらず、予防内服終了後、2〜6週間後に追加検査することが推奨される。
ウイルス学的検査が陽性となった場合は、速やかに2度目の検査を行って確認する必要がある。
HIV感染の可能性が疑われる場合にはニューモシスチス肺炎（PCP）の予防が必要となる（生後4〜6週よりST合剤を開始し、1歳まではCD4数のいかんに関わらず続ける）が、生後14〜21日目
および1ヵ月以降の2回以上の検査が陰性であれば、HIV感染症の可能性はかなり低いと考えて、PCP予防を行わなくてもよい6）。1ヵ月目以降（および多剤ARV予防/HIV予防療法中止後少なくとも2〜6週間後）と4ヵ月目以降の2回のウイルス学的検査が陰性または6ヵ月齢以上で得られた別々の検体からの2回のHIV抗体検査陰性でHIV母子感染を否定できる。
抗体陰性を確認できない場合は、母親からの移行抗体が消失する生後12ヵ月以降に検査を行う
ことが勧められ、12ヵ月でも陽性と出る場合には、さらに15から18ヵ月での検査が勧められている。周産期の母子感染が予防できても、カウンセリング不十分などにより、母乳や口移しの離乳
食で水平感染することがまれに報告されるので、18ヵ月以降の抗HIV抗体陽性はHIV感染を示唆
し、NATでの確認検査が必要である1） 。

3．小児におけるHIV 感染症のモニタリング
小児のCD4数の正常値は年齢によって異なるので、これまで6歳未満では年齢によるばらつきの少ないCD4パーセントを免疫学的マーカーとして用いることが勧められてきた。しかし短期的な病勢予測には6歳以上と同様にCD4数が有用であるとする研究結果が示されたことから7）、1歳以上の小児で治療の開始にあたってCD4の数とパーセントが乖離する場合、免疫学的マーカーとしてより低値のものが重視される。HIV感染小児のケアにおいても、免疫状態の把握が必須であるので、感染が確認されたら直ちにCD4数・パーセントを測定し、その後も3〜4ヵ月おきに測定することが勧められる（1歳未満ではステージの進行が早い傾向にあるため、1〜2ヵ月おきの測定

133

XV
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児
︑
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少
年
期
に
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Ｉ
Ｖ
療
法

を勧める専門家もいる）。米国CDC が2014年に改訂した年齢別CD4数によるHIV感染症の免疫学
8）的ステージ を表XV-1に示した。また、同じくCDCによる小児HIV感染症の臨床分類を表XV-2に示した。
血中HIV RNA量も成人と同様にモニターするが、小児は成人に比して一般に血中HIV RNA量が高い。周産期に感染した場合には、通常、出生時は低いが（＜10,000コピー/mL）、その後生後2ヵ月目まで急速に増加して（多くが10万コピー/mL以上となる）、1歳以後の数年間でゆっくりと低下しセットポイントに落ち着くことが知られている9）。血中HIV RNA量が高い患児のほうが病期の進行が速い傾向にあるが、12ヵ月未満では病期進行リスクを示唆するRNA量の閾値を決めることは難しく、12ヵ月以降では10万コピー/mL以上が高リスクと考えられている10, 11）。
表XV-1 年齢別CD4数＊によるHIV感染症の免疫学的ステージ（CDC, 2014）
免疫学的
ステージ

1歳未満
≧1,500(≧34)
750−1,499(26−33)

1

XV

2

小
児
︑
青
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
療
法

<750
(<26)

3（AIDS）§

CD4数 (/µL)
(%)
1〜5歳

6歳以上

≧1,000(≧30)
500−999(22−29)
<500
(<22)

≧500
(≧26)
200−499(14−25)<200(<14)＊ 絶対数が得られない場合にのみ％で判断する§ AIDSの指標となる日和見感染症が診断されたらCD4数によらずステージ3に分類する

表XV-2

小児(13歳未満) HIV感染症の臨床分類（CDC, 1994）

またはA群の症状の1つがある
N 群（無症候） HIV感染症によると考えられる症候がない、B群またはC群の症状が無く、以下の症状のうちの2つ以上がある
A 群（軽

症）

リンパ節腫脹(対称性を1つに数え、0.5cm以上の2ヵ所)、肝腫大、脾腫大、皮膚炎、耳下腺炎、反復性または持続性の上気道炎・副鼻腔炎・中耳炎
A群の症状の他に、以下の例を含むHIV感染症による症状があるがC群の症状はない

B 群（中等症）

30日超の貧血(<8g/dl)・好中球減少(<1000/µL)・血小板減少(<10万/µL)、細菌性の髄膜炎・肺炎・敗血症、生後6ヵ月以降で2ヵ月超のカンジダ症・鵞口瘡、心筋症、新生児サイトメガロウイルス感染症、慢性下痢、肝炎、反復性単純ヘルペス口内炎、新生児単純ヘルペス性気管支炎・肺炎・食道炎、2回以上または1皮節以上の帯状疱疹、平滑筋肉腫、
リンパ球性間質性肺炎(LIP)、腎症、ノカルジア症、1ヵ月以上続く発熱、新生児トキソプラズマ症、播種性水痘C 群（重 症） AIDS指標疾患(LIPを除く)の症状がある

4．抗HIV療法の開始時期
小児においても、多剤併用治療は効果的であり、ウイルス増殖を抑制し免疫系の破壊を食い止めて、日和見感染や臓器障害のリスクを減少させられる12）。
治療の開始時期については、近年多くの臨床研究で、早期治療が免疫学的、成長、神経学的発達に有用であることが示されたため、年齢や診断時のCD4数に関わらず、HIV感染症と診断された小児は直ちにもしくは、診断から数日以内に治療を開始することを推奨する。ただし、正期産で生後2週未満の新生児や生後4週未満の早産児については、薬物動態的に適切な薬物用量の検討が困難なため、研究的治療となる13）。また、結核等の日和見感染症がある場合は、抗HIV療法の開始時期は専門家に相談し検討する。
早期治療介入の必要の根拠として、生後3ヵ月までに抗HIV療法を開始した64例と待機した26例の比較では、開始群で運動および神経学的発達が優れていたとの報告がある14）。しかしながら、
抗ウイルス薬には短期的あるいは長期的な副作用の問題があり、さらに小児に対する投与量や安全性に関する十分なデータがあるとはいえない。また、治療に当たってはアドヒアランスの維持が確保できることが絶対条件であり、治療薬に対して耐性のウイルスがひとたび出現すれば、将来の治療法の選択が制限されることも認識しておく必要がある。
134

ヨーロッパと米国の8つのコホートと9つの臨床試験（HPPMCS）によるメタアナリシスが報告され15）、4,000人近い小児無治療患者の1年以内のAIDS発症リスクがまとめられている（表XV-3）。
この報告によれば、2歳以上では、CD4パーセントが25％以上であれば1年以内のAIDS発症は10％未満にとどまり、死亡率も2％未満となっている。しかし、2歳未満の乳児のAIDS発症・死亡のリ
スクは、CD4パーセントが25％以上あってもかなり高い。また、すべての年齢層で、CD4パーセ
ントが15〜20％以下となると、AIDS発症リスクが高まることが分かる。
病期進行のリスクは1歳以下の乳児で明らかに高いことが分かっているものの、この年代の乳児の病期進行リスクを判断するための信頼性のある検査値がないのが現状である。CD4数が低く、血中HIV RNA量が高いほど、進行が速い傾向はあるものの、進行群と非進行群との間にはかな
りの重なりが見られることから、これらの検査値から一概にリスクを判断することはできない。

表 XV-3

無治療あるいは AZT 単剤治療を受けた小児が 1 年以内に AIDS を発症するリスクの予測値

CD4 パーセント
40％

齢

5％

10％

15％

20％

25％

30％

6ヵ月

65

51

40

31

25

20

16

年

1歳

56

40

29

21

16

13

9.9

2歳

46

29

18

12

8.8

7.2

5.9

5歳

31

15

7.6

4.7

3.6

3.1

2.9

10歳

20

7.4

3.4

2.2

1.9

1.8

1.7

XV
小
児
︑
青
少
年
期
に
お
け
る
抗
Ｈ
Ｉ
Ｖ
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法

血中HIV RNA量(コピー/mL)
齢

106

105

6ヵ月

24

14

11

1歳

21

11

7.8

2歳

19

8.1

5.3

5歳

17

6.0

3.2

10歳

16

5.1

2.2

年

104

青色は10％以上のAIDS発症率を示す
Dunn D et al. Lancet. 362:1605, 2003より作成＜1 歳未満の乳児に対する抗HIV 治療＞
全体にAIDS発症や死亡のリスクが高いことを考慮して、いずれのガイドライン1-3）も1歳未満の乳児に対しては、臨床症状や免疫学的ステージ、血中HIV RNA量にかかわらず、診断がなされたら直ちに（診断から数日以内に）治療を開始することを強く推奨するとしている。実際、生後3ヵ月未満の乳児では、CD4パーセントが25％以上あって無症候であっても、ARTを開始することで死亡率を4分の1に低下させられるとの報告がある16-18）。
1歳未満で治療を開始し、リスクの高い乳児期を乗り切ったあとに、戦略的な治療中断（STI）が可能かどうかに関しては、現時点ではデータが十分ではない18）。上述したメタアナリシス（表XV3）のデータでは、1歳以降では病期の進行リスクが減少してくるように見えるが、これは乳児期を無治療でも乗り切れた患児についてのデータであり、このデータをもとに1歳以降にSTIを行った場合の予後を判断するわけにはいかず、現在は初期治療の中断は推奨していない。

＜1 歳以上の小児に対する抗HIV 治療＞
CD4数が正常域にあって、かつHIV感染症による症状が無いか軽微であっても、より低年齢かつより高いCD4数でARTを開始する方が免疫回復と発育正常化に益するとの報告19, 20）や、1歳以上であっても上記のように早期抗HIV治療の開始が免疫回復、成長、神経学的発達等の正常化に有用であることが複数の研究で示されたことから、US-DHHS2024 1）とEACS Guidelines 2023 3）では臨床症状や免疫学的ステージ、血中HIV RNA量にかかわらず、診断後直ちに（数日以内に）治療を開始することを推奨している。
135

小児に対する抗HIV療法開始後は、服薬が遵守されているかどうかに細心の注意を払う必要がある。幼小児の服薬は保護者に依存するので、処方内容をよく理解させるため、治療を決定する
プロセスに保護者と患児をいっしょに参加させ、アドヒアランスの重要性をよく説明する。また、治療開始後も頻回に服薬状況を観察する必要がある。

5．治療薬の選択
小児HIV感染症においても抗HIV薬3剤以上の併用療法を行い、ウイルスの複製をできる限り抑え込むのが基本である。ウイルス量が成人よりも高い小児では、4剤併用のほうが3剤併用よりも効果が高い可能性を示唆する報告も以前は散見されたが12, 21）、いずれも症例数が少なく、臨床的な予後改善において現在の抗HIV薬による3剤併用が4剤併用より劣るというエビデンスはない。現在の初回治療の原則は、成人と同様、バックボーンのNRTI 2剤に、INSTI、 NNRTIもしくはrtvでブーストしたPIをキードラッグとして組み合わせる3剤併用療法である（表XV-4、図XV-1, 2）。
バックボーンとして推奨される2NRTIsは、誕生から1ヵ月未満はAZT or ABC＋（3TC or FTC）
（AZTはAI＊、ABCはBIII）、1ヵ月以上はABC＋（3TC or FTC）
（1〜3ヵ月はBIII、3ヵ月以上はAI）である。2歳以上は体重14kg以上でCcr推定値が30mL/min以上あれば、配合剤としてのTAF /FTC
（デシコビ®HT）がINSTIあるいはNNRTIとの組み合わせで推奨され（体重14kg〜25kgで使用できる低容量のTAF/FTCが米国で承認されたが2024年3月現在日本で入手使用できない）、体重35kg以上になればCcr推定値が30mL/min以上でTAF /FTC（デシコビ®LT）がPIとの組み合わせで推奨される（AI＊）。
キードラッグとして推奨されるINSTIは、BIC、DTG、EVG、RAL がFDAに承認されているが、第2世代のINSTIであるBICとDTGは、第1世代のINSTIであるRALやEVGと比較して耐性バリアが高く22, 23）
、また、サブタイプBのHIVに対する活性が高い可能性がある24, 25）。第一選択としては、生直後から4週未満かつ体重2kg以上で、RAL（米国FDAは生直後から使用できる乳幼児用製剤を認可）（AI＊）である。4週以上で体重が3kg以上はDTG（AI＊）が推奨される。2歳以上かつ体重14kg
以上の思春期を含む小児では配合錠BIC/TAF/FTC（ビクタルビ®）としてのBIC（AI＊）も推奨される（体重14kg〜25kgで使用できる低容量のBIC/TAF/FTCが米国で承認されたが2024年3月現在
日本で入手使用できない）。
キードラッグの第一選択として推奨されるNNRTIは、生後2週未満のNVPのみである。NVPは2週以上3歳未満では代替処方に位置付けられ（AI）、2ヵ月以上3歳未満でLPV/rtvと比較した場合の治療失敗率が高かったとする研究があり適応が限られる26）
。

XV
小
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年
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け
る
抗
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Ｖ
療
法

キードラッグの第一選択として推奨されるPIは、修正在胎期間42週以上かつ生後2週以上から4
週未満でLPV/rtvのみである（AI）。
CCR5阻害剤であるMVCは、FDAでは満期産かつ2kg以上の治療経験のある児について適応承認されているが、US-DHHS2024では推奨されていない。
以下に推奨されるキードラッグを年齢順に再掲する。
• 生後2週未満の新生児：ネビラピン(NVP)• 生後4週未満で体重2kg以上の新生児：ラルテグラビル（RAL）• 生後2週以上〜4週未満の新生児：ロピナビル・リトナビル（LPV/r）• 生後4週間以上、体重3kg以上の乳幼児・小児：ドルテグラビル（DTG）• 2歳以上で体重14kg以上の小児：DTGまたはビクテグラビル（BIC）
ただし、BICは配合錠（BIC/TAF/FTC）としてのBIC（体重14kg〜25kgで使用できる低容量のBIC/TAF/FTCが米国で承認されたが2024年3月現在日本では入手使用できない）• 12歳以上かつ性成熟度sexual maturity rating; SMR StageIV-Vの思春期：成人と同様治療開始に当たってはアドヒアランスと耐性の関係を患者と保護者にしっかり説明しておか
ねばならない。低年齢では薬剤の味（リトナビル含有シロップで問題となりやすい）と剤形（パウダー、シロップ、錠剤など）が忍容性に大きく影響する。また最近では、年齢や体重により小児においても1日1回1錠の製剤（STR）が使用可能になってきている。小児で使用可能なSTRを表136

XV-4-5に示す。第一選択薬に推奨されている場合でも流通、剤形の問題で我が国では選択できな
い場合があり、考慮が必要である。
AZTの単剤投与は、HIV感染の有無が不明の生後6週未満の新生児感染予防に限るべきであり、ひとたび感染が確認された場合は、（表ⅩV-4-1〜5と表ⅩV-4-1脚注を参照し）直ちに多剤併用治療を開始すべきである（治療を遅らせる場合でも、AZT単剤投与は中止すべきである）。米国では治療開始前の小児が薬剤耐性ウイルスを持っている頻度が上昇してきており、その耐性パターンは母子感染予防のため母親に投与されていたレジメンから推定するのは困難とされる。現在では、初回治療を開始する前にgenotypeによる薬剤耐性検査を行うことが推奨されている。
（ただし、薬剤耐性検査を行ってから治療するほうが、治療の成功率が高いという明確なデータはまだない）。
図XV-1, 2に現在推奨される年齢別の治療薬の組み合わせ、表XV-4-1〜5に各治療薬の小児用量と留意点をまとめた。小児でのRCTは限られていることから、推奨処方の多くは、成人での臨床試験のデータと、小児でのphase I/II試験における安全性・薬物動態データに基づいて提唱されている。表XV-4-1〜5は米国での薬剤の認可に基づいて作成したが、小児用量は成人におけるほど確立しておらず、新しいデータが出るたびにしばしば変更が加わるので、いつも最新の情報を確認していただくことをお勧めする。新生児・乳児ではとりわけ血中濃度の個人差が大きくなるので、薬剤血中濃度のモニター（TDM）も考慮される。12歳以上で思春期後期（SMR Ⅳ-Ⅴ）の薬
剤選択は成人のガイドラインに準拠する。

図 XV-1 小児の初回治療として選択すべき抗 HIV 薬の組み合わせ（EACS Guidelines2023 および US-DHHS 2024 より作成）
推奨組み合わせ生後2w 4w

3mo

2y

3y

代替組み合わせ6y12y
RAL+2NRTIs

DTG+2NRTIs
BIC/TAF/FTC
EVG/TAF/FTC/cobi
LPV/rtv+2NRTIs
ATV rtv+2NRTIs
BID DRV rtv+2NRTIs

QD DRV rtv+2NRTIs

NVP+2NRTIs
DOR+2NRTIs
RPV+2NRTIs

図 XV-2 小児の初回治療として選択すべき 2NRTIs の組み合わせ（EACS Guidelines2023 および US-DHHS 2024 より作成）
推奨組み合わせ生後2w 4w

3mo

2y

3y

代替組み合わせ6y

12y

AZT＋（3TC or FTC）
ABC＋（3TC or FTC）
TAF/FTC
AZT＋ABC
TDF＋（3TC or FTC）

137

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法

表XV-4-1

小児の主な抗HIV治療薬 （NRTI）（US-DHHS 2024より作成）

薬 剤 名

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法

国内で
利用出来る
小児用剤形

特記事項

小児への投与量ジドブジン(レトロビル)AZT, ZDV

注射薬＊
シロップ＊

在胎37週未満の母子感染 生後4〜6週まで（母子感染のリスクが低い場合＊＊＊は生後2週まハイリスク＊＊ではAZT+で）。母子感染予防量として、それ以降は治療量として用いる。
3TC+NVPまたはAZT+3TC
静脈投与では経口量の75％を用いる。在胎週数別に以下の量を+RALの投与が推奨される。 1日2回投与する。
6週から18歳までの小児で いずれも服薬は生後6〜12時間以内に開始する。
は体重換算の用量調節も （在胎30週未満） 生後4週まで2mg/kg 、以後生後8〜10週まで可で、4-9kgでは12mg/kg
3mg/kg、それ以後12mg/kg。
9-30kgでは9mg/kg（在胎30週以後35週未満） 生後2週まで2mg/kg 、
30kg以上は300mgを1日
以後生後6〜8週まで3mg/kg、それ以後12mg/kg。
2回POとする。
（在胎35週以後） 生後4週まで4mg/kg 、それ以後12mg/kg。
条件が整えばABCあるいは 小児（6週から18歳まで）180〜240ｍg/m2 PO を1日2回。
TAFへ変更する。
体重30kg以上の小児および思春期 300mgを1日2回。

ラミブジン(エピビル)
3TC

液 剤＊

抗HBV作用あり。

ハイリスク母子感染予防量、治療量ともに以下の量を1日2回投与する。在胎週数32週以降の新生児期（生後4週まで） 2mg/kg
生後4週から3ヵ月まで 4mg/kg、生後3ヵ月から3歳まで 5mg/kg（最大150mg）。
3歳以上は 5mg/kg（最大150mg）
を1日2回か、
10mg/kg（最大300mg）
を1日1回。

米国では液剤あり。
抗HBV作用あり。

新生児／乳児（生後3ヵ月まで） 3mg/kgを１日1回
小児（3ヵ月から17歳） 6mg/kgを１日1回（最大240mgまで）
体重33kg以上では200mg cap.1日1回

HLA-B*5701の検査をしてからの使用を米国では推奨。
生後3ヵ月未満の乳児への使用はFDAでは未承認。

乳児（1ヵ月未満） 2mg/kgを1日2回
乳児（1ヵ月以上3ヵ月未満） 4mg/kgを1日2回
小児（3ヵ月以降） 8mg/kg（最大300mg）を１日2回、または16mg/kg（最大600mg）を１日1回＊思春期には300mgを1日2回または600mgを1日1回

エムトリシタビン(エムトリバ)FTC
アバカビル(ザイアジェン)ABC

テノホビル
アラフェナミド
TAF

液 剤＊

抗HBV作用あり。
Ccr <30 mL/minでは使用を控える。
しかし、重症の肝炎がある （DVY）体重14kg以上の児から思春期、成人まで場合には推奨しない。
14kg以上25kg未満 TAF15 mg/FTC120 mgとしてテノホビルのプロドラッグ。 1日1錠（NNRTIかINSTIと合わせて）＊日本未発売
腎機能と骨密度への影響
25kg以上35kg未満 TAF25 mg/FTC200 mgとしてが少ない。
デシコビ®（DVY） 1日1錠（NNRTIかINSTIと合わせて）等の合剤がある。
35kg以上 NNRTIかINSTIと合わせる場合、TAF25 mg/FTC200 mgとして1日1錠
boostedPI(cobiかリトナビル併用)の場合、
TAF10 mg/FTC200 mgとして1日1錠

は厚生労働省・AIDS治療薬研究班より入手可能
母子感染ハイリスクと考えるべき要件と治療
ハイリスクの要件
・ 分娩4週間以内に母体の血中 HIV RNA 量が十分に抑制されていなかった（HIV RNA量が50コピー/mL未満である検査を4週間以上あけて2回以上連続して行うことと定義する）
・ HIV 感染が分娩直前に判明し、母体が分娩中にAZT点滴投与のみ受けた・ HIV 感染が分娩直後に判明し、母体が抗HIV療法を受けていなかった・ 母体が薬剤耐性 HIV に感染している・ 母体が授乳中もしくは妊娠中に急性HIV感染または初感染した（この場合、授乳を直ちに中止すべきである）
ハイリスクの感染を想定した場合および感染が確定した場合の治療
・ 3剤治療：AZT+3TC+NVPまたはAZT+3TC+RAL＊＊＊
母子感染のリスクが低い場合の予防的治療
・1剤治療：AZT
＊

＊＊

138

表XV-4-2

小児の主な抗HIV治療薬（NNRTI）

国内で
利用出来る
小児用剤形

薬 剤 名
ネビラピン
(ビラミューン)
NVP

シロップ＊

特記事項

小児への投与量

ハイリスク母子感染予防または治療量として、2歳以上では、
最 初 の 2 週 間 は 半 ・生後１ヵ月未満
量、つまり1日1回で （在胎32週以上34週未満）2mg/kgを1日2回で開始し、生後2週から4mg/kgを 1日2回、生後4週から6mg/kgを1日2回に増量する。
開始し、皮疹などの生後6週以降は、200mg/m2を 1日2回。
副作用がないことを
確 認 後 に1日2 回 の （在胎34週以上37週未満）4mg/kgを1日2回で開始し、生後1週から6mg/kgを1日2回に増量する。
フ ルド ー ズ に 上 げ（在胎37週以上）6mg/kgを1日2回で開始。
る。
2
・生後１ヵ月以上8歳未満 200mg/m（最大200mg）
を 1日2回。
2
・8歳以上 120〜150mg/m（最大200mg）
を1日2回。
HIV RNA量が100,000コピー/mL以下で12歳以上かつ体重35kg以上の思春期から成人まで
RPV25mg/TAF25mg/FTC200mgとして1日1錠。

リルピビリン（エジュラント）
RPV
ピフエルトロ（DOR）
ドラビリン

国内では小児に適応 小児および思春期(体重35kg以上)なし。
DOR100mg 1日1回。

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＊ は厚生労働省・AIDS治療薬研究班より入手可能

表XV-4-3 小児の主な抗HIV治療薬（PI）
薬 剤 名

国内で
利用出来る
小児用剤形

特記事項

小児への投与量/kg換算と/m2換算の投与量調節法があるが、/m2換算の方式を示す。米国には100mgLPV/25mgrtvの小児用錠もある

修正在胎期間42週未満、かつ生後14日未満では毒性が高く、原則として禁忌
乳児（14日以上12ヵ月未満）
2
LPV/rtvで300mg/75mg/m（または16mg/4mg/kg）
を1日２回
小児（12ヵ月以上1８歳以下）
2
LPV/rtvで300mg/75mg/m（最大400mg/100mg）
を1日２回

アタザナビル(レイアタッツ)
ATV

6歳未満の小児への適切な投与量のデータは不十分。
また、3ヵ月未満では高ビリルビン血症のリスクの た め 使 用 す べ きで ない。稀に慢性腎障害。

新生児/乳児 使用を認められていない
米国には3ヵ月以上、体重5kg以上にパウダー製剤もある
小児（6歳以上13歳未満）
では、
カプセル製剤で下記を
1日1回食事とともに15kg以上35kg未満 ATV 200mg + rtv 100mg
35kg以上ATV 300mg + rtv 100mg
小児および思春期（13歳以上および≧40kg） ATV 400mg

ダルナビル(プリジスタ)DRV（3歳以上かつ10kg以上、12歳未満）
では、
下記を
米国には75mg錠と液剤 小児
1日2回食事とともにあり。
10kg以上11kg未満 DRV 200mg + rtv 32mg
3歳未満の小児には禁忌。
11kg以上12kg未満 DRV 220mg + rtv 32mg
cobiとの合剤：12kg以上13kg未満 DRV 240mg + rtv 40mg
プレジコビックス®は13kg以上14kg未満 DRV 260mg + rtv 40mg
小児未適応。
14kg以上15kg未満 DRV 280mg + rtv 48mg
15kg以上30kg未満 DRV 375mg + rtv 48mg
30kg以上40kg未満 DRV 450mg + rtv 100mg
40kg以上DRV 600mg + rtv 100mg
思春期(12歳）
以降では、薬剤耐性変異が無ければ、下記を1日1回食事とともに40kg以上DRV 800mg +rtv 100mg もしくはDRV 800mg /cobi 150mg
思春期以降で治療経験・薬剤耐性変異の有無に関わらず、下記を1日2回食事とともに30kg以上40kg未満 DRV 450mg + rtv 100mg
思春期以降で治療経験と1つ以上の薬剤耐性変異が有る場合、下記を1日2回食事とともに40kg以上DRV 600mg + rtv 100mg

ロピナビル・
リトナビル
配合剤（カレトラ）
LPV/rtv

液 剤

139

表XV-4-4薬剤

小児の主な抗HIV治療薬（INSTI）
名

国内で
利用出来る
小児用剤形

小児への投与量ドルテグラビル（テビケイ）
DTG

内用懸濁錠* 12歳以上かつ体重40kg 未治療あるいはインテグラーゼ阻害剤以外の抗HIV薬による治以上でDTG/3TCの合剤 療経験があり、かつUGT1A1/CYP3A誘導薬剤を用いていない(5mg/T)
ドウベイトの国内適応 場合で、1日1回、食事に関係なく生後4週以上であり。
体重3kgから6kg未満
5mg
睡眠障害などの中枢神
体重6kgから10kg未満
15mg
経症状の出現に注意。
体重10kgから14kg未満 20mg
体重14kgから20kg未満 25mg
体重20kg以上
30mg
小児および思春期で体重20kg以上
50mg（錠剤）
錠剤は半分砕可（ただしすぐに内服すること）

ラルテグラビル（アイセントレス）
RAL

液剤*

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法

特記事項

米 国で は、チュアブル
錠と液剤あり。
早産・低出生体重児を除く母子感染ハイリス
ク児に、NATで感染否定されるまでか生後6週までAZT/3TC/RALを投 与 する 選 択 肢 もあり。

在胎37週以上かつ体重2kg以上の母子感染ハイリスクの予防あるいは治療として、生後1週まで1.5mg/kgの液剤を1日1回、食事に関係なく
生後1ｰ4週まで3mg/kgの液剤を1日2回、食事に関係なく
生後4-6週まで6mg/kgの液剤を1日2回、食事に関係なく生後4週以上、かつ体重3kg以上20kg未満のHIV感染児では6mg/kgの液剤を1日2回、食事に関係なく液剤以外の服用では、チュアブル錠があるが、国内では流通していない。
錠剤は以下の量で使用する。
体重25kg以上
400mgを1日2回
体重40kg以上
1200mg（600mg錠 2錠） 1日1回

エルビテグラビル
EVG

ゲンボイヤ®配合錠とし 6歳以上かつ体重25kg以上で、EVG150mg/cobi150mg/TAF10mg/FTC200mgて使われる。
として1日1錠（Ccr＜30mL/minでは使用を控える）

ビクテグラビル
BIC

ビクタルビ®配合錠とし 2歳以上かつ体重14kg以上25kg未満の児て使われる。
BIC30mg/TAF15mg/FTC 120mgとして1日1錠。＊日本未発売
初回治療失敗例や6歳以上かつ体重25kg以上で、M184V mutationを保有
BIC50mg/TAF25mg/FTC200mgとして1日1錠する例に推奨。
（Ccr＜30mL/minでは使用を控える）
錠剤の分割は可、粉砕は推奨されない（10分以内に全量のむ）*は厚生労働省AIDS治療薬研究班より入手可能

表XV-4-5

小児の主な抗HIV治療薬（STR）

薬剤名（商品名／略名／一般名）

140

特記事項

小児への投与量

ゲンボイヤ
（GEN）
エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタビン

体重25kg以上の児から思春期、成人まで
国内ではEVG150mg/cobi150mg/TAF10mg/FTC200mg
体重25kg以上で適応承認あり。
として1日1錠。
海外では、14kg以上25kg未満で低用量錠剤 （Ccr＜30 mL/minでは使用を控える）
でのデータあり。

オデフシィ
（ODF）
リルピビリン＋テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタビン

12歳以上かつ体重35kg以上の児から思春期、国内では、12歳以上かつ体重35kg以上で適 成人まで
RPV25mg/TAF25mg/FTC200mgとして1日1錠。
応承認あり。

ビクタルビ（BVY）
ビクテグラビル＋テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタビン

初回治療失敗例やM184V
mutationを保有する例に推奨。
国内では、小児に適応承認なし。

シムツーザ
（SMT）
ダルナビル＋コビシスタット＋テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタビン

体重40kg以上で、国内ではDRV800㎎/cobi150mg/TAF10mg/FTC200mg
12歳以上かつ体重40kg以上で適として1日1錠。
応承認あり。
（Ccr<30 mL/minでは使用を控える）

ドウベイト（DTG/3TC）
ドルテグラビル＋ラミブジン

国内では12歳以上かつ40kg以上 12歳以上かつ40kg以上で、で適応承認あり。
DTG50mg/3TC300mgとして1日1錠。
米国FDA、DHHSガイドラインでは
小児や思春期には推奨していない。

2歳以上かつ体重14kg以上25kg未満の児
BIC30mg/TAF15mg/FTC 120mgとして1日1錠。
＊日本未発売体重25kg以上の児から思春期、成人まで
BIC 50mg/TAF 25mg/FTC 200mgとして1日１錠。
（Ccr＜30 mL/minでは使用を控える）

6．抗HIV 療法の変更
治療変更が考慮されるのは、治療の失敗、副作用や服薬困難、他のレジメンの方が現在のレジメンよりも優れているという新しいデータが示された場合、などである。
このうち治療の失敗は、ウイルス学的・免疫学的・臨床的の3つの指標から判断され、通常は、
まずウイルス学的失敗が最初に起き、続いて免疫学的な指標の低下が起きて、最終的に臨床的な失敗へとつながる。しかし、小児では、ウイルス学的失敗の判断が成人以上に難しい。これは、小児（特に乳児）の血中HIV RNA量が成人と比べると高く、ウイルス量の減少に時間を要することと、強力な治療を行っていても血中HIV RNA量を検出感度以下にできないことがしばしばあることによる。血中HIV RNA量が1,000から50,000コピー/mLで検出され続けている治療児でも、高いCD4数を保てて、臨床的によい経過をたどっていることもある。このように生物学的なばらつきがあるため、2歳未満の乳児では0.7 log10コピー/mLを超える差（5倍の差）、2歳以上の小児では0.5 log10コピー/mLを超える差（3倍の差）のみを、臨床的に重要な血漿中ウイルス量の変化とみなすべきである。しかし、ウイルス複製を十分に抑えきれていなければ、耐性変異獲得のリスクは高まると考えられ、どの程度のウイルス量が持続して残存することまでを許容するかに関しては、専門家の間でもまだ議論がある。表XV-5に、現在の米国のガイドラインが提唱する治療失敗の判断指標をまとめた。治療失敗の判断は慎重に行う必要があり、1回の検査値だけで判断することは戒めねばならない。
成 人 同 様 に 小 児 で も 治 療 の 失 敗 と 鑑 別 す べ き 病 態 と し て 免 疫 再 構 築 症 候 群 immune
reconstitution inflammatory syndrome：IRISがある。小児では結核、BCG、水痘帯状疱疹によるIRIS報告が多く、他に非結核性抗酸菌症、単純ヘルペス、クリプトコックス、肺炎球菌敗血症、重症。IRISでは通常治療薬を変更・中止しないが、ステロイドを併用
脂漏性湿疹もあげられている27）
することが多い（X章参照）。
表XV-5

小児HIV感染症において治療変更を考慮する場合

ウイルス 量 による ● 治療によるウイルス量の低下が不十分
治療開始8〜12週後においてもウイルス量がベースラインから 1.0 log10以上減少しないか、
判断（１週間以上の間
治療開始後6ヵ月してもウイルス量が200コピー/mL未満にまで減少しない場合。
隔 を お い た 2 回 以 ● ウイルス量の再上昇
上の検査値を見ていったん検出感度以下にまで減少したHIV RNAが、たびたび検出されるようになった場合。
判断する）
ときに1000コピー/mL未満の低いウイルス量が検出されることはよくあるので、ウイルス学的失敗と考えなくてもよいが、1000コピー/mLを超えるウイルス量が続けて検出されたときはウイルス学的失敗を疑う。
免疫学的側面から ● 治療による免疫の改善が不十分
5歳未満でCD4＜15％の高度の免疫低下がある患児で、最初の1年間の治療でCD4が5％の判断以上改善しない場合。
（１週間以上の間
5歳以上ではCD4＜200/μLの高度の免疫低下がある患児で、絶対数で50/μL以上の改善
隔をおいた2回以が最初の1年で見られない場合。
上の検査値を見て● 免疫低下の持続判断する）
5%以上のCD4陽性Tリンパ球の減少が持続する場合（5歳以上では、CD4陽性Tリンパ球の絶対数が治療前のベースラインよりも低下する場合）。
臨床的側面からの判断● 進行性の神経発達遅延。
● 栄養が十分なのに成長障害（体重増加速度の持続的低下）が認められる場合。
● AIDS指標疾患の再燃・持続や、他の重大な感染症が見られる場合。

7．変更する治療薬の内容
治療が失敗した場合には、アドヒアランスの不良、体内の治療薬濃度が適切な値に達していな
い、使用している薬がウイルスを抑えられなくなっている（薬剤耐性ウイルスの出現）などの原因が考えられ、何が原因なのかをまず検討することが重要である。アドヒアランスの不良は、治療がうまくいかない場合に第一に検討すべき事項であり、最も多い原因でもある。薬の服用歴を詳細に検討し、剤形や内服タイミングが現在の児に合っているか見直しを行う。それ以外に小児
141

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の服薬アドヒアランスに影響しやすい家庭環境の社会心理的な分析が必要となることもある。場合によっては、DOT（directly observed therapy）を行って評価し直してみることも考慮される。また、小児では薬の体内レベルの個人差が大きいことも一因となり得るので、可能ならば、薬剤の血中濃度をモニターすること（TDM）も考慮したい。
副作用や服薬不良が原因で治療薬を変更する際には、異なる副作用の薬剤を選ぶ。
服薬が良好であるにもかかわらず治療効果が十分でないときは、効果が不十分な原因と今までに使われた薬の種類を検討し、薬剤耐性検査を行ったうえで、新たな治療薬を選択することにな
る。新たな処方も、できるかぎり有効な薬剤を併用することで、ウイルス量をしっかり抑えるよ
うにすべきである。ウイルス量を十分に低下させる治療が困難なときは、将来の薬剤選択肢を残すことを考えながら（VII章で解説したように、1剤のみが有効なレジメンではその薬剤に対する耐性を容易に誘導して、将来の治療選択肢を狭めることになる）、免疫学的・臨床的状態を維持できそうな治療を続けることがある。その際には、ウイルス量が抑えられている患児以上に頻回の状態観察が必要となるし、可能な限り早期にウイルス量をしっかり抑えられる治療に持っていけるよう意識しておくべきである。
（場合によっては、小児での使用が承認されていない薬剤の使用を検討することもあり得るが、その際にはHIV感染症の専門家とよく相談する必要がある。）多剤
耐性により治療が困難となり、臨床的な病期も進行している場合には、患児のQOLも考慮して治療内容を話し合うことも必要となる。
治療薬を変更する際には、再度、保護者も含めて処方内容の遵守についてよく話し合う必要がある。また、変更後も頻回に服薬状況を確認する必要がある。

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8．思春期における抗 HIV 療法
薬の投与量は、年齢によって決めるのではなく、SMRのstaging（思春期進度）を考慮し28）、思春期早期（SMR I-III）では小児の用量に従い、それ以降の青少年（SMR IV-V）は成人の用量に従う
方式が従来用いられてきた。ただし、SMRのstagingを用いても実年齢を用いても薬剤動態を正確に予測することは困難とされ、また、周産期に感染した児では思春期が遅延しやすいことにも注意を要する。小児用量から成人用量への移行期には、薬の効果や毒性について慎重に経過を観察する必要がある。必要に応じ、血中の薬剤濃度をモニターすること（TDM）も考慮される。
小児から思春期にかけては、精神的な成長とともにアドヒアランスが急に変動しやすいことも指摘されており、成人以上にアドヒアランスの維持には配慮が必要となる29）。
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142

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XV
小
児
︑
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期
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法

143

XVI

医療従事者におけるHIVの曝露対策
要約• 医療機関ごとに独自の職業上曝露（針刺し・切創・粘膜曝露）対策マニュアルを作成して、その実施も含めて、すべての職員に周知徹底する必要がある。夜間・休日にHIV専門医が不在の状況でも対応できる体制を確立しておく事が望ましい。

• 曝露事故が起こり HIV感染のリスクが考えられる場合は、曝露後に抗 HIV薬の服薬（PEP: post-exposure prophylaxis）をすることが推奨される。服薬する場合には可及的速やかに、予防内服を開始する事が望ましい。

• 予防内服をすべきかどうかについては最終的に被曝露者が判断すべきである。予防内

XVI

服開始にあたっては専門医によるカウンセリングと効果や副作用に関する十分な情報提供が必要であるが、それによって不必要に(例：2時間以上)予防内服開始が遅れない

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対
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よう留意すべきである。状況により1回目の内服を被曝露者の判断で決定して良い。

• 標準的な曝露後予防の第 1 推奨薬は RAL （アイセントレス ® 400mg 錠 1 日 2 回）＋TAF/FTC (デシコビ®配合錠）HT or TDF/FTC（ツルバダ®配合錠）である。飲みやすさ（1日1回）や耐性バリアの高さなどを考慮して、DTG（テビケイ）＋TAF/FTC (デシコ
ビ®配合錠）HT or TDF/FTC（ツルバダ®配合錠）、BIC/TAF/FTC（ビクタルビ®配合錠）も第2推奨薬として位置付ける。曝露後予防の期間は28日間である。
• 薬剤耐性HIVによる曝露後予防は専門医による事例ごとの個別の判断が必要である。
ただし、ただちに（例：2時間以内）専門医のアドバイスが得られない場合には、上記の標準レジメンの初回内服を開始してから、2回目以降についての専門医の判断を仰ぐ。

• 曝露源のHIVスクリーニング検査が後に偽陽性と判明することもある。その場合には、偽陽性と判明した時点で曝露後予防を中止する。

• 血液検査（感染症関連検査、薬剤の副作用評価）等の評価を事象発生時、予防内服開始
後2週目（optional）、曝露後6週目、12週目、6ヵ月目に行う。現在検査方法で頻用されている第4世代HIV抗原抗体検査を使用する場合は6ヵ月目を4ヵ月目まで短くすることも可能である。

• HIV専門医療機関は曝露後予防に関連して近隣の医療機関と事前に連携する必要がある。
• 患者予後の長期化・高齢化によりHIV患者の全医療部門での診療・入院が日常化している。HIV診療に従事する医療従事者には、他部門医療従事者に対して「血液・体液曝
露時の現実的な対応」を確認・指導することが求められている。

1．職業上曝露による HIV 感染のリスク
医療者におけるHIV感染血液による針刺し・切創などの職業上曝露からHIVの感染が成立するリスクは極めて低い。強力な多剤併用抗HIV療法(ART)が行われる以前の1996年までに報告された23個の前向き検討の集計1）では、曝露源の患者の血中ウイルス量は非常に高い事が想定されるにも関わらず、針刺しによる経皮的曝露後の感染事例は6202件中20件で認められたのみであり、感染確率は約0.3％（0.32％, 95％信頼区間= 0.2％〜0.5％）であった。経粘膜曝露では約0.1％
144

（0.09％, 95％信頼区間= 0.006％〜0.5％）に過ぎず、単純な皮膚への血液の直接曝露では2712件中1件の感染例もなかった(0％, 95％信頼区間= 〜0.11％）。上記の経粘膜曝露後の感染確率（0.09％）
は6検討中の1例で感染が確認された事例に基づいているが、これは患者の動脈カテーテル操作中に、皮膚や目、口腔内に大量の患者の血液が飛散した極めて濃厚な曝露事例である事は強調しておきたい2）。この感染率は、B型肝炎ウイルス（曝露源がHBe抗原陽性の場合で約40％、抗HBe抗体陽性の場合は約10％）やC型肝炎ウイルス（約2％）に比べるとはるかに低いと言える。
現在はHIV患者の全例にARTが行われるようになり、治療が成功した患者の血中ウイルス量（<
20コピー/mL）は未治療患者(数万〜数十万コピー/mL)の数千〜数万分の1以下となっている。この曝露源の血中ウイルス量の低下が、各感染経路からの感染リスクの著明な減少につながっている
事が複数の報告で示されている。HIVに関する母子感染のデータでは母親の血中HIV RNA量が500コピー/mL未満では母子感染が成立しなかったとの報告もある3）。米国周産期DHHSガイドラ
4）
イン においては、母親がARTを受けていて血中HIV RNA量が1,000 コピー/mL未満の場合には、出産時のAZT（レトロビル®）追加点滴は不要であるとしている。性行為による感染リスクについても曝露源のウイルス量依存性であり、コンドームなしの性交渉を行っても、曝露源が治療中で血中ウイルス量が検出限界未満（＜200コピー/mL）の場合には、パートナーへの感染が起こらないというエビデンスが集積している（U=U）5）。低レベルのウイルス血症を持つ患者からの性行為による感染リスクに関するsystematic reviewにおいても、解析対象の7762組のうち曝露源が600コ
ピー/mL未満での感染事例は認められず、600-1000コピー/mL未満の場合に2例の感染事例が認められたという結果であった6）。
以上を踏まえ、抗HIV薬を内服中であり、血中HIV RNA量が連続して200コピー/mL未満である患者からの曝露事例においては、多くの専門家は感染リスクは限りなくゼロに近いと考えるようになっている。しかし米国・疾病管理予防センター（米国CDC: Centers for Disease Control andPrevention）のガイドラインは、曝露後の感染確率はゼロではないという立場から、現在でも「曝露源患者の血中HIV RNA量が検出感度未満に維持されている場合でも、曝露後予防を推奨する」
こととしている7）。それに対して、英国の職業上HIV曝露後予防のガイドライン（2008年版の一部を2013年に改訂）では「If the patient (source) is known to have undetectable HIV viral load（<200 copies
HIV RNA/ml）, PEP is not recommended」とし、「曝露源患者の血中HIV RNA量が200 コピー/mL未
満では抗HIV薬の内服は推奨しない」との立場を2013年時点で表明している8）。ただし｢被曝露者が希望する場合には予防内服を行うべきである（PEP should be offered）｣とも付け加えている。
理論的には英国のガイドラインは理にかなっていると言えるが、曝露源患者のウイルス量については、実際には不確定要素が存在しているのも事実である。実臨床においては、継続的に検出限界未満であった患者に、一時的にウイルス量が検出（blip）されたり、服薬アドヒアランスの低下によりウイルス量のリバウンドを起こすことは決して稀ではない。したがって、直近（3ヵ月以内）のウイルス量により予防内服の適応の判断を行う事は一定のリスクを伴っていると考えられるが、このリスクについて、英国のガイドラインは一切考慮がなされていない。
加えて重要な点は、｢曝露後予防とはそもそも約0.3％程度しかない低い感染リスクを、限りな
くゼロに近づけるために行われているものである｣という本質的側面であろう。それを考えれば、曝露源患者のウイルス量の多寡によって曝露後予防内服の適応を判断する事は、決して合理的とは言えないとも考えられる。
以上より、本ガイドラインでは米国CDCガイドラインの基準に従い、「曝露源患者の血中HIV
RNA量が検出感度未満に維持されている場合でも曝露後予防を推奨する」ものとする。

2．血液・体液曝露の防止
曝露予防の基本は標準予防策の遵守である。リキャップと安全装置のない翼状針使用は、可能な限りそれを避ける事により回避可能なリスクであり、また持ち運び可能な針捨てボックスを携帯し、使用後は速やかに廃棄する事によりリスクはさらに低減可能である。安全装置のついた器
材の積極的導入も重要である。
145

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3．血液・体液曝露時の直後の対応
HIVの血液・体液曝露後の適切な対応についての詳細な検討は、その性質上、現在まで非常に少ない。しかしながら後述のように、欧米のガイドラインに基づいた対応により、曝露後の感染成立をほぼ完全に予防しうる可能性が、現在まで蓄積された経験によって示されてきていると言える。曝露後の対応については米国CDCが中心となり1996年に初回のガイドラインが作成され、2013年に4度目の改訂版が出されてきた7）が、現時点ですでに10年以上も全く改定が行われていな
い。本ガイドラインでは、原則として米国CDCのガイドラインを参考としつつ、抗HIV薬の進歩と理論的に期待できる有効性に基づいて推奨を行うものとする。
曝露後の最初の対応は局所洗浄である。血液または体液に曝露された創部または皮膚は石鹸と流水によって十分に洗浄する。ポビドンヨードや消毒用エタノールを使用してもよいが、その効果は確立されていない。粘膜は流水で十分に洗浄すべきである。口腔粘膜の汚染ではポビドンヨ
ード含嗽水によるうがいを追加してもよい。
曝露事象で感染の可能性が高いのは、AIDS、血中HIV RNA量1,500コピー/mL以上、針（器具）が中空（針）、血液・体液が肉眼的に見える、血管内に刺入された後の器具（針）、深い傷の場合があげられる。Cochrane reviewにおいては、感染リスクとして①深い傷（オッズ比15）、②器具に目に見える血液付着（オッズ比6.2）、③AIDS末期（オッズ比5.6）、④血管内に挿入した後の器具（オ9）ッズ比4.3）が示されている 。
曝露源患者のHIVに関する状態が不明な場合には、事情を説明して同意を得た上で、HIVスク
リーニング検査（可能であれば迅速検査）を実施する。曝露源のHIV statusが不明でPEPをすでに開始した場合でも、曝露源のHIVスクリーニング検査を実施する事が望ましい。陰性が確認できれば被曝露者のPEPを中止可能である上に、陽性である場合にはその後に適切な治療を行う事により、曝露源の患者の救命につながる検査となる。検査実施に際しては、｢本人からの同意を取る｣のが原則であるが、意識不明等の状態で本人から同意を得ることが出来ない状況下では、医師の判断により検査を実施する事が認められている10）（資料XVI-1）。
同意が得られないなど、各種の事情で検査が実施出来ない場合には、曝露源の病態や疫学状況からHIV感染リスクを評価した上で個別に予防内服適応を判断する。
曝露源のHIV検査については、通常はHIVスクリーニング検査（Ag/Ab）で十分である。
注：職業的曝露においては、HIVのみでなくHBVやHCVの感染リスクも考慮し、併せて曝露後対応を行う必要がある。HBV、HCV対応はHIVと比較して対応には時間的猶予があるた
め、消化器科医師と相談しながら曝露後対応が可能である。HBV、HCV曝露後の具体的対応については本稿では割愛する。

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4．抗HIV薬の予防内服開始について
2013年の米国CDCガイドラインは、HIV感染のリスクが高い場合には曝露後に抗HIV薬の多剤併用投与を開始し、4週間（28日間）は予防内服を継続することを推奨している7）。HIV曝露後のPEPを実施すべきか否かについては、それぞれの事例について感染成立のリスクを考慮しつつ、専門医と相談の上で最終的には被曝露者が決定する権利を有する。
PEP実施に要する薬剤および検査に要する費用は健康保険の給付対象ではないため自費扱いとなるが、その費用は被曝露者ではなく、一義的には曝露事象が発生した医療機関に負担義務が存在し、PEPに要する費用は基準を満たせば労災保険の給付対象である11, 12）。平成22年9月9日の厚生労働省健康局疾病対策課長通知（健疾発0909第1号）の発出以降、HIVに対するPEPは労災保険の給付対象となったが、一方で実施されたPEP全てが給付対象となるわけではない。通知内ではその給付対象を｢HIVに汚染された血液等｣による曝露事象に限定している（資料XVI-2）。したがって、｢曝露源が最終的にHIV陰性と判明した｣場合や、｢曝露源が不明｣の場合に実施されたPEP費用については給付対象とはならない。国立国際医療研究センターで2015年8月から2017年1月までに実施した17件のPEPのうち7例は給付対象外と判断されていた。うち4例はPEP開始後に曝露源
146

がHIV陰性であったためPEP終了とした例であり、3例は曝露源が特定できなかった事例のPEP完遂例であった。
曝露事象は時間外に発生する場合も多いため、その場合には救急外来もしくは当直医師により、遅滞なく曝露後予防の抗HIV薬を開始できるような体制づくりが必要である。資料XVI-3はそのような場合に、救急科医師、当直医師が緊急対応し、平日日中の感染症外来につなげるためのマニュアルの一案である。これを参考に、各施設に対応可能なマニュアルを作成しておく事が望ましい。
資料XVI-1（文献10より抜粋）

２ 医療機関におけるHIV検査実施について患者に対する検査実施に当たっては以下の点に十分配慮すること。
（１）患者本人の同意を得ること。
観血的処置を行う場合において医療機関内感染防止を主たる目的としてHIV検査を実施する場合にも、患者の同意が必要であること。
患者本人が意識不明である等により同意がとれない状況においては、医師の判断によってHIV検査を実施することも認められる。小児患者に対してHIV検査を実施する場合には、保護者の同意を得て行う。
なお、HIV検査の実施に当たって患者の同意が得られない場合には、HIVに感染している可能性があることを前提として対応する。

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＊下線は執筆者が追加した。

資料XVI-2（文献11より抜粋）

２ エイズについて(3) 労災保険上の取扱い
エイズについては、現在、HIV感染が判明した段階で専門医の管理下に置かれ、定期的な検査とともに、免疫機能の状態をみてHIVの増殖を遅らせる薬剤の投与が行われることから、HIV感染をもって療養を要する状態とみるものである。
したがって、医療従事者等が、HIVの感染源であるHIV保有者の血液等に業務上接触したことに起因してHIVに感染した場合には、業務上疾病として取り扱われるとともに、医学上必要な治療は保険給付の対象となる。
イ 血液等に接触した場合の取扱い(イ) 血液等への接触の機会
医療従事者等が、HIVに汚染された血液等に業務上接触する機会としては、次のような場合が考えられ、これらは業務上の負傷として取り扱われる。
a HIVに汚染された血液等を含む注射針等(感染性廃棄物を含む。)により手指等を受傷したとき。
b 既存の負傷部位(業務外の事由によるものを含む。)、眼球等にHIVに汚染された血液等が付着したとき。
(ロ) 療養の範囲
a 前記(イ)に掲げる血液等への接触(以下、記の2において
「受傷等」
という。)
の後、当該受傷等の部位に洗浄、消毒等の処置が行われた場合には、当該処置は、業務上の負傷に対する治療として取り扱われるものであり、当然、療養の範囲に含まれるものである。
b 受傷等の後に行われたHIV抗体検査等の検査(受傷等の直後に行われる検査を含む。)については、前記1の(3)のイの(ロ)のbと同様に取り扱う。
c 受傷等の後HIV感染の有無が確認されるまでの間に行われた抗HIV薬の投与 は、受傷等に起因して体内に侵入したHIVの増殖を抑制し、感染を防ぐ効果があることから、感染の危険に対し有効であると認められる場合には、療養の範囲として取り扱う。
＊下線は執筆者が追加した。
＊太字斜め部分はPEPを指している。
この2-(3)-イ-(ロ)-cが平成22年の通知で追記されPEPが労災適用となった。

147

資料XVI-3 医療従事者PEPフローチャート（救急科、夜間当直者用）
当院職員□ HIV患者由来の体液曝露（針刺し、粘膜曝露）である事を確認。
□ 事故概要、PEP開始について診療録に記載。
□ 抗HIV薬を院内処方する。
デシコビ®配合錠HT1錠1日1回 +アイセントレス®400mg 1日2回など（平日、感染症科外来日までの日数分）＊採血検査等は不要です。次の通常診療時間帯で採血します。
＊PEPを行うべきか判断に悩む場合は感染症科オンコールへ連絡。
他院職員□ HIV患者由来の体液曝露（針刺し、粘膜曝露）である事を確認。
□ 事故概要、PEP開始について診療録に記載。
□ 抗HIV薬を院内処方する。
デシコビ®配合錠HT1錠1日1回 +アイセントレス®400mg 1日2回など（平日感染症科外来日までの日数分）□ 全額自費。会計窓口で「労災」である旨を伝えるよう説明。

XVI＊採血検査等は不要です。次の通常診療時間帯で採血します。
＊PEPを行うべきか判断に悩む場合は感染症科オンコールへ連絡。

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5．曝露事象から予防内服開始までの時間的猶予
理論的に、最大の予防効果を得るためには曝露から予防内服までの時間は出来るだけ短くすべきである。明確なエビデンスは存在しないが、曝露後から72時間以上が経過した場合には、曝露後予防の効果はほぼ期待できない可能性が高いと考えられている。
複数のガイドラインが曝露後数時間以内の開始を推奨している。米国CDCガイドラインには「PEP should be initiated as soon as possible, preferably within hours of exposure」と記載されており、「可能な限り速やかに。数時間以内には開始」が望ましいとしている7）。米国ニューヨーク州のガイドライン（2022年）には「An HIV exposure is a medical emergency and rapid initiation of PEP—
ideally within 2 hours and no later than 72 hours post exposure—is essential to prevent infection.」と記載され、「2時間以内」の目安が示されている13）。また2008年の英国のガイドラインには「PEP should
be commenced as soon as possible after exposure, allowing for careful risk assessment, ideally within anhour」と記載され、「1時間以内」の目安が示されている14）。2014年の英国の調査では、HIVの予防内服をした者のうち89％（535/598）が24時間以内に内服を開始し、感染事例はなかったと報告されている15）。
理論的に予防内服は｢可能な限り速やかに｣行う必要がある事はほぼ間違いない。したがって、
先述のように夜間や週末を含めたすべての時間帯で、速やかな曝露後予防内服が対応可能な体制を確立する必要がある。
一方、曝露後72時間以降では予防内服の有用性が期待できない可能性があるが、HIV伝播のリ
スクが高く、かつ被曝露者が予防内服を希望する場合には曝露後72時間以降であっても予防内服開始を考慮してよい 7）。
予防内服適応の判断が難しく、かつ専門家への相談がすぐに出来ない場合でも、予防内服開始のタイミングが遅くならないよう被曝露者の同意後に速やかに1回目の内服を実施すべきである。その後に2回目以降の内服を継続するかどうかを専門家に相談する。

6．曝露後の抗 HIV 薬内服（表XVI-1）
内服開始前には、被曝露者について最低限以下の3項目の確認が必要である。
（1）女性：妊娠あるいは妊娠可能性の確認（2）慢性B型肝炎の有無：抗HIV薬の選択において注意が必要である（3）腎機能障害の有無：抗HIV薬の選択において注意が必要である
148

表XVI-1 HIV曝露後予防のレジメン(以下を28日間内服する)（1）第1推奨1）
アイセントレスⓇ（RAL）+デシコビⓇ配合錠HT（TAF/FTC）
2）
アイセントレスⓇ（RAL）+ツルバダⓇ配合錠（TDF/FTC）● アイセントレスⓇは400mgを1日2回内服する（1日2錠）。
なお、
アイセントレスⓇは600mgの錠剤もあり、
1日1回2錠（1200mg）
内服という選択肢もあるが、基本は400mg錠の1日2回内服とする。
● ツルバダⓇ配合錠、デシコビⓇ配合錠HTは1日1回1錠を内服する。
● 上記薬剤は食事とは無関係に開始可能である。
（2）第2推奨1) テビケイ（DTG）+デシコビⓇ配合錠HT（TAF/FTC）
2）テビケイ（DTG）+ツルバダⓇ配合錠（TDF/FTC）3）ビクタルビⓇ配合錠（BIC/TAF/FTC）● テビケイ、
ツルバダⓇ配合錠、デシコビⓇ配合錠HT、ビクタルビⓇ配合錠は1日1回1錠を内服する。
● 上記薬剤は食事とは無関係に開始可能である。
（3）専門家との相談があったときのみ使用して良い抗HIV薬

XVI● ザイアジェン (ABC)
注：トリーメクⓇ配合錠内服の経験蓄積と日本人でのHLA B*5701 対立遺伝子の保有率の低さから、以前より上位の選択肢になりうると考えられる。

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（4）以下の薬剤は、曝露後予防としては禁忌（または推奨されない）。
● ビラミューンⓇ (NVP)

HIV曝露後予防の具体的方法は、2013年のCDCガイドライン 7）では第1推奨薬は以下の2剤に簡素化されている。
（1）アイセントレス® （RAL）1錠400mg、1回1錠、1日2回（2）ツルバダ®配合錠 （TDF/FTC）1錠、1回1錠、1日1回
HIV感染者への治療においては、ツルバダ ® （TDF/FTC）は基本的にはデシコビ ® 配合錠（TAF/FTC）に代替可能と考えられている。しかし、2024年3月時点でも米国CDCのガイドライン
では曝露後予防内服として「ツルバダ®の代替薬としてデシコビ®が使用可能である」との見解は示していない。しかしながら、現実には多くの医療機関では採用薬としてツルバダ®はデシコビ®
に置き換えられている。5000人以上を対象としPrEP（Pre-Exposure Prophylaxis, 曝露前予防）としての有効性をTAF/FTC vs TDF/FTCで比較した二重盲検RCT16）では、全参加者が48週以上、半数が96週の追跡を終了した時点で評価された。8756人年の追跡時点で22人（7人 vs 15人）のHIV感染例が確認され、HIV incidence rate ratio（IRR）は0.47（95％CI 0.19- 1.15）と非劣性マージン1.62
を下回っており、TAF/FTCによるPrEPのTDF/FTCに対する非劣性が示された。PrEPは針刺し曝露
後のPEPとは状況は異なるが、この結果からも理論的には同様に予防効果が期待できると解釈して良いと考えられる。
本ガイドラインでは効果の同等性と各種有害事象の少なさから、デシコビ®も優先的に使用可
能な薬剤として推奨する。デシコビ®配合錠（TAF/FTC）はHTとLTの2種類がある点に注意が必要であり（HTはTAF 25 mg、LTはTAF 10 mgを含有）、アイセントレス®と併用する場合は「デシコビ®配合錠HT」を用いる。デシコビ®はツルバダ®と同じく1日1回1錠であり、食事と無関係に内服可能である。妊婦への安全性も確立している。周産期（もしくは妊婦）に関するDHHSガイド
ライン4）では、TAFはpreferred regimenに位置づけられている。TAFはTDFと比較した時の腎毒性のリスクが明らかに低く、妊娠・出産への影響も少なかった 4, 17）。
ドルテグラビル（DTG：テビケイ）は、多くの治療ガイドラインにおいて第1推奨薬として位置付けられ、治療薬としての効果は確立している。2013年の米国CDCの曝露後予防内服ガイドライン7）の発行時にはDTGは承認されていなかったため記載はないが、2018年5月に追記のupdateが行われ、｢妊娠初期あるいは妊娠可能な女性にはDTG投与を避けるべきである｣としている。一方で、EACSではDTGは曝露後予防内服の選択薬剤として記載されている18）。妊婦におけるDTG使用については、一時新生児の神経管欠損症（neural tube defects：NTD）が増える可能性が報告され149

たが、最終的にはDTG以外の抗HIV薬を内服していた場合と比較してやや高率であるものの統計学的有意差がないという結論に達している19-21）（第V章参照）。DHHS4）、EACS18）ともにDTGを母子感染予防薬として推奨している。以上より、飲みやすさ（1日1回）や耐性バリアの高さなどを考慮して、本ガイドラインにおいてはDTGを第2推奨薬として位置付けることとする。DTGはRALと比較し有害事象による中止例が多い可能性がある22）。日本では、関根らの報告 23）によると269例のDTG使用例において精神神経障害合併8.9％（頭痛3％、迷走神経障害2％、異夢2％、睡眠障害2％）・消化器障害合併7.8％（下痢3％、悪心2％）・肝機能障害合併3.3％であり、副作用による中断は8例=3％（肝機能障害3例、消化器障害2例）であった。しかしHRD共同調査協議会の報
告では、「テビケイ＋ツルバダ®配合錠」940例での精神神経障害合併率は1.7％、「トリーメク」599
24）
例での精神神経障害合併率は1.33％と高頻度ではなかった 。
PEPに用いられるレジメン間の有効性の違いについてのエビデンスは皆無である。一方で、感染者の治療で有効な抗HIV薬レジメンはPEPにおいても有効性が期待できるという仮定は一定の妥当性があると思われ、これに疑問を投げかけるようなPEPによる予防失敗例の報告は現時点ま
で見当たらない。一方で、PEPは薬剤アレルギーや、消化器系有害事象、肝腎機能障害などを起こす事があり、28日間のPEPを完遂できない事が少なくないという問題点があり、有効かつ安全なPEPを実施するためには、PEP時における有害事象の少なさやPEP完遂率が重要ではないかとも考えられる。加えて、PEPレジメンの有効性を期待するためには、薬剤耐性率が低いことが望ましい事は論を待たない。PEPレジメンの第1推奨薬剤であるRALは感染者の治療としても頻用されているが、比較的耐性バリアが低いためアドヒアランス不良により容易にRAL耐性株が選択されうる。そのため、RALを用いた治療が行われている曝露源からの経皮曝露の際にはRAL耐性の可能性が検討されるべきである。日本における未治療患者における伝播性薬剤耐性変異（TDR）の調査では、INSTI関連耐性変異の保有率は0.2％〜1.4％で推移しており、2012年からの10年間でやや増加傾向にある印象がある25）。以上を踏まえると、PEPレジメンもINSTI関連変異に対する耐性バリアが高く、有効性が期待できるDTG、BICへのシフトも今後の方向性として検討されてよ
いと考える。性的曝露後PEPとしてBIC/TAF/FTC（ビクタルビ®）を用いた検討では、安全性と忍容性は良好で従来のPEPレジメンよりも完遂率が高くHIV陽性となった症例はなかった 26）。
EACS18）ではBIC/TAF/FTCは曝露後予防内服の選択薬剤として記載されている。以上より、飲みや す さ （1日 1回 1錠 ）や 耐 性 バ リ ア の 高 さ な ど を 考 慮 し て 、本 ガ イ ド ラ イ ン に お い て は
BIC/TAF/FTCも第2推奨薬として位置付けることとした。DHHS4）では母子感染予防の代替薬としてBIC/TAF/FTC を位置付けている。EACS18）では今のところ母子感染予防薬としては推奨していない。
予防内服薬の選択に当たって、特に専門家への相談が必要な状況を表XVI-2にまとめた。
【被曝露者が慢性B型肝炎患者である場合】
理論的には抗HBV効果のない薬剤が望ましいが（内服終了後にHBVのリバウンドを生じうるため）、それはガイドラインが推奨する「キードラック1剤＋2剤のNRTI」の組み合わせにはならない。専門家との相談が必要である。
【被曝露者に腎機能障害がある場合】専門家との相談が必要である。すぐに連絡がつかない場合には、標準推奨薬で1回目の内服を速やかに行う。
【曝露源患者に薬剤耐性の可能性がある場合】専門家との相談が必要である。すぐに連絡がつかない場合には、標準推奨薬で1回目の内服を速や
かに行う。

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表XVI-2 曝露後の抗HIV薬予防内服時に専門家に相談することが推奨される状況
1

曝露の報告が遅延した場合
遅延した場合には曝露後予防での有効性は不明である。
（例えば72時間以上）

曝露源不明の場合
曝露後予防はケースバイケースで行うこと。曝露の重篤さとHIV曝露の疫学的2 （例えば針捨てボックス内や 起こりやすさを勘案して考えること。針や鋭利物に対してHIV検査を実施するこ
洗濯物内の針）とは米国では推奨されていない。
3

被曝露者に妊娠が明確
または疑われる場合

専門家への相談のために曝露後予防が遅れてはならない。

4

被曝露者における授乳専門家への相談のために曝露後予防が遅れてはならない。

5

曝露源患者ウイルスが曝露後予防で使用される薬剤の1剤以上への耐性が明曝露源ウイルスの薬剤耐性 確である、
または疑われる場合には、曝露源患者ウイルスが耐性がないであろうが明確または疑われる場合 薬剤を選択することが推奨される。
また、曝露源患者ウイルスの耐性検査を待つ
ために曝露後予防が遅れてはならない。

6

曝露後予防開始後の毒性症状（例えば消化器症状やその他症状）の多くは曝露後予防の薬剤を変更する
ことなく対応可能である。症状はしばしば不安により悪化するため、副作用への対応に関するカウンセリングとサポートは非常に重要である。

7

被曝露者における重篤な疾患

背景に重篤な疾患がある場合や被曝露者が既に複数の薬剤を内服している場
合には、薬剤毒性や薬剤相互作用が増える可能性を考慮しなければならない。

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7．曝露後の抗HIV 薬の予防内服期間
曝露後予防の至適服用期間については、根拠となる検討が存在しない。米国CDCガイドライン7）を含む多くのガイドラインが4週間（28日間）の内服を推奨しており、後述のように予防内
服の感染阻止効果は明らかに認められていると考えられる。一方で、投与期間を4週間以下に短縮できるというエビデンスが存在しない事から、本ガイドラインも4週間の予防内服を推奨する。

8．曝露後の抗HIV 薬予防内服の効果
ヒトにおけるHIV曝露後予防の効果を評価した報告は極めて少ない。職業上曝露によるHIV感
染成立の頻度は約0.3％と低く、曝露後予防の効果を確認するための統計学的に有意なデータを得るには数千人に及ぶ曝露事例を登録した前向き研究が必要となる。医療従事者の後ろ向き症例対照研究によると、曝露後予防としてAZT（ZDV）を投与すると、HIV感染成立のリスクは81％（95％信頼区間= 43％〜94％）減少したという報告が1997年になされている27）。Cochrane reviewにおいては、曝露後予防としてAZT使用の有用性は示されたが、2剤以上の有用性を示す研究は認められなかった 9）。しかし、曝露後予防に3剤以上の多剤併用療法が実施されるようになってからは、職業上曝露によるHIV感染はほとんど報告されていない。
ガイドラインに示された曝露後予防対策が徹底されれば、職業上曝露によるHIV罹患リスクは「ほぼゼロ」に出来る可能性が高いと考えられる。米国、イギリスともに職業上曝露によるHIV罹
患は2000年以降報告されていない（図XVI-1）15, 28）（米国の2008年の感染事例は研究室内におけるウイルス培養実験中の曝露事故）。1999年以前には4例の3剤併用予防例の曝露後感染事例が報告されているが、4例中3例では曝露源患者が薬剤耐性をもっていたことが分かっている 7）。したがって、予防に使用する抗HIV薬を選択する際には、患者のHIVの薬剤感受性を考慮することが重
要である。

151

図XVI-1 1985年以降の米国CDCでの職業的HIV罹患例（58例）（2008年の事例は研究室内におけるウイルス培養実験中の曝露事象）
10
MMWR January 9, 2015
（米国CDC homepageでは2019年9月更新時点で新規感染者は報告されていない(https://www.cdc.gov./hiv/workplace/healthcareworkers.html)）

9No. of Conﬁrmed cases

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7
6
5
4
3
2
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1991

1994

1997

2000

2003

2006

2009

2012

Year

9．曝露後の予防内服に関する説明
被曝露者に対して、以下の事項が説明されなければならない7）。
• 曝露後予防を行わなくても感染確率は0.3％程度である• 2000年以降の感染事例はゼロであり曝露後予防の有効性は示唆されている• 短期間の抗HIV薬の投与による副作用は非常に少ないが、曝露後予防を受けた医療従事者に稀に重大な副作用（腎結石、薬疹、肝機能検査値異常、汎血球減少、横紋筋融解、Stevens-Johnson 症候群、劇症肝炎、など）が報告されている7）
対象者が女性の場合は妊娠についての考慮が必要であり、予防失敗で急性HIV感染症を発症した場合には胎児への感染リスクも高くなる点を含め、予防内服の期間を含む一定期間の避妊についても指導しければならない。妊婦に曝露後予防薬を投与した場合の胎児への安全性の懸念は残るも、米国ニューヨーク州のガイドライン 13）には妊娠中の曝露後予防は一般的に先天異常のリス
クを増加させないと記載されている。表XV-1における第1推奨と第2推奨のレジメンはHIV感染
妊婦の母子感染予防薬として推奨されている4）。性別にかかわらずパートナーへの感染リスクを説明する。
曝露後予防開始に際し、専門医との相談が推奨される状況を列挙した（表XVI-2）。ただし、専門医との相談が遅れる事により曝露後予防の開始に遅延があってはならないよう注意すべきである。

10．HIV曝露後の経過観察
曝露後の検査は（1）曝露時ベースラインの検査、（2）曝露後6週目、（3）曝露後12週目、（4）曝
露後6ヵ月目、が推奨される。検査の内容はHIVスクリーニング検査とともに、HIV以外の他の血液媒介感染症の発症も念頭において、CBC・腎機能検査・肝機能検査を行う事が推奨される。
HIV検査は、曝露からの時間に関係なく急性HIV感染症の症状が認められた場合にも施行されるべきである。

152

曝露後予防内服を行った場合には、薬剤の有害事象評価のために、内服開始後2週時点での血液検査を症例に応じて考慮する。内服中に体調変化がある場合にも血液検査の実施を考慮すべきである。
第4世代HIV抗原/抗体（Ag/Ab）検査は、従来の第3世代HIV抗体検査より早くHIV感染を検出することができる。HIVスクリーニング検査に第4世代HIV抗原/抗体（Ag/Ab）検査が使用されていることが確実であれば、2013年に改訂されたCDCガイドラインは（1）曝露時ベースライン、（2）
曝露後6週目、（3）曝露後4ヵ月目に検査を行い、結果が陰性であればフォローアップを中止して良いとしている。なお、米国ニューヨーク州の職業的HIV曝露後対応のガイドラインでは「曝露後の経過観察は12週までで6ヵ月後の検査は不必要」と記載されている 13）。ただし、HIVとHCVに重複感染した患者から曝露後HCVに罹患した医療スタッフの場合には、より長期の経過観察（例えば12ヵ月）が推奨されている 7）。

11．各医療機関での確認事項

XVI

HIV曝露事象発生時のマニュアルは各医療機関の院内感染マニュアルの一部に組み込まれるべきである。曝露後には該当医療従事者が速やかにそのマニュアルを見て、その後の対応に進めるようにする。医療機関ごとに確認しておきたい問題点は以下の2点である。
• 院内にHIV感染症の知識を持つ医師が存在するか？
• 院内に抗HIV薬を処方できる体制があるか？

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被曝露者の対応に関する事項は、「曝露後対応が自施設内で可能な医療機関」と「曝露後対応が自施設内で不可能な医療機関」で異なることとなる。曝露後対応が自施設内で不可能な医療機関の管理者は、曝露事故が発生した場合に、迅速に院外のHIV専門家に相談したり、院外で抗HIV薬を入手できるよう他施設と連携できる体制を準備しておかなければならない。
HIV感染症に慣れない医療機関における曝露事故は「一大事」であるが、被曝露者のプライバ
シーを保持することの重要性を忘れてはならないことを強調しておきたい。医学的対応に必要な範囲を超えて、院内の不必要な多数の関係者に曝露事故が伝わらないように配慮する必要がある。HIV患者数が欧米と比較して少ない日本であっても｢医療従事者のHIV感染が曝露事故を契機に判明する｣可能性は、現実的にありうる事を忘れてはならない。これは曝露事故における被曝
露者のプライバシーを保持することが非常に重要である事の理由の一つである。
文献
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153

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https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=00tb6414&dataType=1&pageNo=1
12. C型肝炎、エイズ及びMRSA感染症に係る労災保険における取扱いについて、厚生労働省労働基準局長通知(基発第619号)、平成5年10月29日
https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=00tc6698&dataType=1&pageNo=1
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9, 2015.

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XVII

薬剤の添付文書ほか治療に際して参考となるwebサイトの紹介▶ 抗 HIV 薬を初めて使用する際には添付文書には必ず目を通していただきたい。独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）がホームページ上に添付文書を公開しているので、その時点での最新バージョンを見ることができる：
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/▶ 以下に、本ガイドラインとの関連性の強いいくつかのサイト（治療に関連した科学的なエビデンスが見られるサイト）を紹介しておく。
▶ 本ガイドライン作成に際しても参照した各国のガイドラインは以下のページで参照でき、それぞれの頁

XVII
薬
剤
の
添
付
文
書
ほ
か
治
療
に
際
し
て
参
考
と
な
る

からガイドライン以外の教育的な情報にもアクセスすることができる：
米国DHHS：https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines
米国IAS-USA：https://www.iasusa.org/resources/guidelines/
英国BHIVA：https://www.bhiva.org/
欧州EACS：https://www.eacsociety.org/▶ 教育的な情報を提供してくれるサイトとしては、下記のようなものもある：

Clinical Care OptionsのHIV関連ページ：https://clinicaloptions.com/CE-CME/hiv
MedscapeのHIV関連ページ：https://www.medscape.com/hiv▶ 国内で本ガイドライン以外に作られている治療ガイドラインとして

HIV感染症治療委員会によるHIV感染症「治療の手引き」：http://www.hivjp.org/▶ 国内未承認薬の情報や入手には（また、検査法に関する最新情報も）エイズ治療薬研究班ホームページ：https://www.aidsdrugmhlw.jp/aidsdrugmhlw/portal▶ HIV感染症治療薬の日本での市販後の使用実態調査の情報はHRD共同調査：https://www.hrd.gr.jp/

サ
イ
ト
の
紹
介

▶ 薬剤の血中濃度測定のほか、体内動態や相互作用の情報は

日本医療研究開発機構「エイズ対策実用化研究事業」に基づく「国内流行HIV及びその薬剤耐性株の長期的動向把握に関する研究」班：https://www.psaj.com/▶ 各種薬剤の情報と薬剤相互作用の検索に有用なのは

HIV/HCV Medication Guide：https://www.hivmedicationguide.com
HIV Drug Interactions（リバプール大）：https://www.hiv-druginteractions.org▶ 薬剤耐性についての情報が得られるサイトとしては下記がある

国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED) 感染症実用化研究事業エイズ対策実用化研究事業『国内流行HIV及びその薬剤耐性株の長期的動向把握に関する研究』班・薬剤耐性HIVインフォメーション
センター：https://www.hiv-resistance.jp＊「HIV薬剤耐性検査ガイドライン」：https://www.hiv-resistance.jp/resistance04.htm
STANFORD UNIVERSITY HIV 薬剤耐性データベース：https://hivdb.stanford.edu/
The Agence Nationale de Recherche sur le SIDA（ANRS）薬剤耐性評価：https://hivfrenchresistance.org/
HIV resistance response database initiative（RDI英国）：https://www.hivrdi.org▶ 最後に本研究班のサイトには、本ガイドラインのほか、「HIV 診療における外来チーム医療マニュア

ル」、各種薬剤の情報 （「おくすりガイド」）や、患者さんに有用な資料なども用意されている
厚生労働行政推進調査事業費補助金（エイズ対策政策研究事業）「HIV感染症および血友病におけるチーム医療の構築と医療水準の向上を目指した研究」班：
https://osaka-hiv.jp/index.htm「抗HIV治療ガイドライン」：https://hiv-guidelines.jp/index.htm
156