Organ Biology

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冷保存臓器の 2 次温阻血防止に関する製品開発の動向
1）2）

1）東京慈恵会医科大学

虎井真司，小林英司

1）

腎臓再生医学講座，2）株式会社 SCREEN ホールディングス

TOPICSThe global trend for development of organ protection device to reduce secondary warm ischemicinjury1）Department of Kidney Regenerative Medicine, Jikei University School of Medicine
2）
SCREEN Holdings Co., Ltd.
Shinji Torai1），2）, Eiji Kobayashi1）〔Abstract〕 The issue of cold-stored donor kidneys falling into a secondary warm
ischemic state during vascular anastomosis in the recipient body has been alongstanding problem since the beginning of organ transplantation therapy. The
authors have successfully developed an organ protector that suppresses secondary
warm ischemia in cold-stored kidneys by using insulating materials based on polymer
chemistry and thermodynamics. In this review, we introduced the development process
and the functions of the product, Organ Pocket, the world's first organ protector forkidney transplantation, which was successfully developed through the realization ofmedical-industrial collaboration.
［要旨］ 冷保存されたドナー腎臓がレシピエント体内で血管吻合時に二次的温虚血状態に陥る課題については臓器移植治療が始まってからの長い間の問題であった．著者らは，高分子化学と熱力学を応用した断熱材料を用いることで冷保存された腎臓の二次温虚血を抑制する臓器保護具の開発に成功した．本稿では，医工連携の実現により世界で初めて開発に成功した腎臓移植用の臓器保護具である「オーガンポケット」の開発経緯と最終製品としての機能について紹介した．

はじめにされているが，一旦体内にこの臓器が持ち込まれれば，血行再建が終了し血液の再循環が開始され臓器移植の萌芽期より，レシピエント体内におるまで二次的温虚血状態に曝される．したがってける血管吻合中の二次的温虚血障害が，ドナー臓移植外科医は血管吻合技術を磨き上げ，迅速に手器の術後機能に悪影響を与えることはよく知られ技を行うことに注力してきた．レシピエント手術てきた．1912 年，「血管縫合および血管と臓器のは，低侵襲化が図られ，鏡視下手術やロボット手移植に関する研究」でノーベル生理学・医学賞を術が臓器移植の世界でも注目されるようになって受賞した Alexis Carrel が目指したことは，ドナーきた．それでも血管吻合は極めて時間を要するた

臓器の血管吻合を迅速に終え，できるだけ早く血め前述の二次的温虚血障害をどのように低減する液を再循環させることであった．取り出された移かが大きな課題であった．

植用臓器は自己代謝による劣化を防ぐため冷保存
Corresponding author；小林英司
E-mail；qqhr7ct9k@river.ocn.ne.jp
受付；2021 年 11 月 9 日
受理；2021 年 11 月 24 日

先に小林らは，取り出した臓器の循環を保ちな40Organ Biology

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図 1 遮熱効果を有する臓器保護シートの開発初期
A．日常的にある材料で考えたシート．内面はヒートテック® の布，外面はサランラップ®
で包んだ．B．試作タイプ．内部をポリエチレン，外部をシリコンシートで作出．C．ブ
タ肝移植でのテスト．

がら血管吻合を行う外科技術を他に先駆けて研究のテストも行っていた．

開発してきた ．SCREEN ホールディングス社は，これらの臓器保護具は，会社戦略を踏まえ，知2015 年より新規開拓分野として医療機器事業を財申請を行いながら袋状に臓器を包む巾着型など考え，国産の臓器還流・培養装置を研究開発してを開発した．図 2 に特許に関わる資料をまとめた．

きた．さらに産学連携研究としてその周辺機器開最終的に 2020 年と 2021 年に摘出臓器の収容容器発に取り組み始めていた．その研究成果として，としての知財戦略を展開していった．

1,2）

世界初となる移植臓器の二次温虚血防止効果を有するオーガンポケットの開発に成功した．
本稿では，この製品開発中に経験した世界との世界の競合競争の経過も踏まえ，産学連携から上市に成功し2018 年 1 月の American Journal of Transplantation

たわが国発，世界初の移植用臓器保護医療機器誌に著者らが考えていた遮熱シートのなかでも能ʻ オーガンポケット（クラスʼI）を紹介する．

動的にシート内を冷やす方式の製品について，ブタ腎移植モデルを用いた非臨床試験の結果が報告

開発のきっかけ3）された（図 3）
．アイデアはまさに時代の要求に合わせたロボット手術を想定したもので，臓器を2015 年の開発当初は，二次温虚血を防ぐ目的

包むシートの内面には冷エタノールが還流されるで，遮熱効果を持った「臓器保護用シート」を考えアクティブクーリング機能を持つものであった．

た（図 1）．医療機器開発で多くのアカデミアは，著者らは，当初このアイデアの具現化までは，材料や設計を最初に考え，新しいアイデアのテス

学会発表や論文投稿をせずに製品化を考えていた

トが遅れがちになるが，われわれは当初日常目にが，世界の競争力に驚きを覚えた．そしてこの論する物品を用いて手作りで試行を繰り返した．同文に対して Transplantation Direct 誌に Letter とし時に遮熱シート内を冷水で冷やす Active coolingて，バック式でも臓器に冷保存液を流しながら長Organ Biology

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図 2 遮熱効果を有する臓器保護シートの知財戦略
シリコンならびにエラストマーを用いた臓器保護具に関する特許戦略の一部を記載．保護シートに関する知財は特許登録されており，その他 3 つの特許出願は公開されている．

図 3 MEIER らによる腹腔内冷却システムに関する報告
ロボット補助腎臓移植における温虚血障害を抑制するために，エタノールを冷媒液として能動的に循環させることで臓器を冷却させるシステム．腎臓移植時の温度や病理解析，MRI による血流確認を行った結果，システム適応例において従来法よりも血流再開後の腎機能保護の効果があることが示唆されることが示されている（参考文献 3 Meier RPH et al. 2018 より）．Adapted from
Meier RPH et al. Intra-Abdominal Cooling System Limits Ischemia-Reperfusion Injury During
Robot-Assisted Renal Transplantation. Am J Transplant 2018；18（1）：53-62. 2017（DOI：10.1111/ajt.14399）, Figs. 1, 2. Copyright© 2017 The Authors. Used under the Creative Commons
Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International Public License （https：//creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）

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図 4 医療用グレードのシリコンで作られた腎臓収容器
腹腔鏡下で移植腎の腎動静脈吻合を行うとき使用した写真． シ リ コ ン 収 容 器 の 上 方 が 開 い て い る と こ ろ よ り
チューブで冷保存液を滴下する（参考文献 4 Kobayashi E,
Torai S. 2019 より）．Adapted from Kobayashi E, Torai
S et al. Intra-abdominal Cooling System for theTransplanted Kidney. Transplant Direct 2019；5（4）：e438. DOI：10.1097/TXD.0000000000000882 （Intraabdominal Cooling System for the Transplanted
Kidney： Transplantation Direct （lww.com） Fig. 1.
Copyright © 2019 The Authors.

時間血管吻合ができるとするシリコン製の臓器固

アの Khan らも行っていたことが最近わかった7）．

定器具を紹介した（図 4）4）．その後，このグルー彼らも二次的温虚血障害を抑制するために臓器保プからはさらに開腹手術時におけるデバイスの使護器具（Jacket と命名）をブタ腎臓に装着し，その用効果を示す論文が報告されている（図 5）5）．

断熱効果を Ex-vivo にて検証を行っていた．Khan

著者らはこの臓器固定器具の材質を臨床腎移植

らは，3D プリンターを用いてシリコン製とウレ治療に応用可能とすべくブタ腎移植モデルを用いタン製の臓器固定器具を試作して試験を実施して研究開発を進めた（図 6）6）．当初，臨床移植にた．その結果，従来法と比較して 30 分後のドナー用いるため，生体適合性と断熱機能を持ったシリ腎臓の温度を約 13℃（従来法；約 25℃，装着例；

コン材料を主原料とした臓器固定器具を開発し約 12℃）低く維持できていることが確認された．

た．開発品の効果を検証するため，30 分の循環

この結果は著者らが行った結果とも酷似するもの

停止ドナー腎を用いたブタ腎臓移植モデルにおいであった．て血管吻合中のドナー腎臓の表面温度と 7 日間生存時の生化学値を評価した．固定具を使用しない
従来法と臓器固定器具を装着した例を比較した結世界初の移植臓器保護バックの製品化に向けて果，血管吻合完了の 30 分後において約 9℃の差があった（装着例；21℃，従来法；30℃）．7 日間

シリコン材料は生体適合性が高いため多くの医の生存評価では，従来法で 1 例が 1 日目に prima-療機器に応用されているが , 硬度が高く伸縮率がry non-function（PNF）で死亡してしまったのに対低いため臓器に損傷を与える危険性がある．そこ

し，臓器固定器具装着例では 7 日後まで生存し，で著者らは高い断熱性を維持したまま生体に適合

血清 BUN，クレアチニンも正常値まで戻った．

し , 臓器に損傷を与えることなく保護するために驚くべきことに同様の取り組みをオーストラリ

独自に材料としてエラストマー系ゲル材料を用いOrgan Biology

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図 5 血管吻合時の移植腎臓の 2 次温阻血を防止するデバイス開発
各国における血管吻合中の温虚血障害低減に向けた研究報告を時系列で記載．

図 6 血管吻合中の温虚血障害に対する臓器保護具の効果
ブタモデルにおいて，腎動脈遮断後 30 分経過したドナー腎臓を移植した際に，臓器保護具を適応した例としなかった例を比較したところ，術中の腎臓表面温度の上昇を抑制でき，予後については適応例において改善された（参考文献 6 Torai S et al. 2019 より）．Reprinted from Transplant Proc 2019；51（5）. ToraiS, et al, Reduction of Warm Ischemia Using a Thermal Barrier Bag in Kidney Transplantation： Studyin a Pig Model, P.1442-1450（DOI： 10.1016/j.transproceed.2019.01.136.）. Fig. 2, 4. Copyright ©（2019）,with permission from Elsevier.

た．硬度は人の腹腔内と同等の柔らかさで，可逆トが持つ断熱効果や腎機能の保護効果に以下の実的な伸縮性を持たせることに成功した．さらに世験を行った．4℃に冷却されたドナー腎を臓器保界中のドナー腎へ対応するために各国の CT や存液から取り出し，腹腔内を想定して 37℃に温MRI データで腎臓のサイズに関する報告を調査調されたステンレスバットの上に静置した．ドし , 成人の腎臓の平均サイズを算出し , 大小 2 種

ナー腎の温度変化を測定するために，尿管から腎類の商品名「オーガンポケット」を製品化した（図盂に向けて熱電対を挿入し，30 分間 37℃環境下7）．

にて加温を行った後，腎動脈へカニューレを挿入

ブタ腎臓を用いて，新開発したオーガンポケッ

し，ドナーブタから採血した全血をチュービング

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図 7 世界初の臓器保護具 ʻOrgan Pocketʼ と性能試験
A．超軟質エラストマーを用いたオーガンポケットの概要図．透明かつ生体適合性を示した断熱材を主原料として，腎臓に適した形状に設計されたオーガンポケットの俯瞰図．B．オーガンポケットの使用時の様子．オーガンポケットは超軟質材料を用いているため，臓器を挿入する際にはわずかな力で口元を開き着脱することができる．C．オーガンポケットを用いた際の血管吻合中の温度変化．オーガンポケットを適応した例と適応しなかった例のドナー腎臓の表面温度の測定結果．

ポンプで 45 分間循環灌流させ血中 BUN とクレ施されている．

アチニンを測定した．ドナー腎臓にオーガンポケットを装着した例（対象群）ならびに装着しない例（コントロール群）を比較した．温度測定の結果

謝辞は，図 7C に示すように，対象群では 30 分後の本稿で紹介した臓器保護具オーガンポケットの腎臓中心部が 16℃であるのに対し，コントロー開発は，株式会社 SCREEN ホールディングスにル群ではわずか 5 分で 37℃に至った．血中 BUNおける医療機器開発に向けた研究成果である．同とクレアチニンにおいてもオーガンポケット使用社の倉内幹太氏をはじめとした開発メンバーに感群で BUN；最大 7.0mg/L，クレアチニン；最大謝申し上げる．また，著者の小林英司は，株式会

1.2mg/L とコントロール群で BUN；最大 8.0mg/L，社 SCREEN ホールディングスの医療機器に関す

ク レ ア チ ニ ン； 最 大 1.6mg/L の 差 異 が 生 じ た．

る社外技術アドバイザーであることを付記する．

これらのことから，血管吻合中における腎臓の加温を抑制することで，血液再灌流後の機能保全効果があることがわかった．

終わりに
現在オーガンポケットは，医療機器申請に求められる基礎評価を完了し，広島大学病院消化器外科・移植外科（大段秀樹教授）にて臨床研究「腎移植レシピエント手術における遮熱バッグ（オーガンポケット）の安全性及び有効性に関する単施設非盲検非対照単群試験（First in human 試験）」が実

文献1）Kobayashi E. “In-Site” Perfusion Technique for Rinse Solution in Liver Transplantation. Transplant Direct 2017;3（4）:e141. doi: 10.1097/TXD.0000000000000656. eCollection 2017 Apr.
2）Kobayashi E, Yoshimoto S. Novel Triangular Tube for Ischemia-free Organ Transplantation. Transplant Direct 2019;5（4）:e435. doi: 10.1097/TXD.0000000000000874. eCollection 2019 Apr.
3）Meier RPH, Piller V, Hagen ME, Joliat C, Buchs JB, Nastasi
A, Ruttimann R, Buchs NC, Moll S, Vallée JP, Lazeyras F,Morel P, Bühler L. Intra-Abdominal Cooling System Limits
Ischemia-Reperfusion Injury During Robot-Assisted Renal
Transplantation. Am J Transplant 2018;18（1）:53-62. doi:
10.1111/ajt.14399. Epub 2017 Jul 24.

Organ Biology4）Kobayashi E, Torai S. Intra-abdominal Cooling System for
the Transplanted Kidney. Transplant Direct 2019;5（4）:e438. doi: 10.1097/TXD.0000000000000882. eCollection 2019 Apr.
5）Longchamp A, Meier RPH, Colucci N, Balaphas A, OrciLA, Nastasi A, Longchamp G, Moll S, Klauser A, Pascual
M, Lazeyras F, Corpataux JM, Bühler L. Impact of an intra-abdominal cooling device during open kidney transplantation in pigs. Swiss Med Wkly. 2019;149:w20143. doi:
10.4414/smw.2019.20143. eCollection 2019 Dec 16.
6）Torai S, Yoshimoto S, Yoshioka M, Nadahara S, Kobayashi E.

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Reduction of Warm Ischemia Using a Thermal Barrier Bag
in Kidney Transplantation: Study in a Pig Model. Transplant
Proc 2019;51（ 5）:1442-1450. doi: 10.1016/j.transproceed.2019.01.136. Epub 2019 May 9.
7）Khan T, Kwarcinski J, Pang T, Hameed A, Boughton P,OʼGrady G, Hawthorne WJ, Rogers NM, Wong G, Pleass
HC. Protection From the Second Warm Ischemic Injury inKidney Transplantation Using an Ex Vivo Porcine Modeland Thermally Insulating Jackets. Transplant Proc 2021;53（2）:750-754. doi: 10.1016/j.transproceed.2021.01.037.
Epub 2021 Feb 11.