ゲノム研究におけるオントロジーの開発と利用

東大 情報理工 高井貴子

ゲノム研究おけるオントロジーの開発と利用
 生物学およびゲノム研究
 計算機科学におけるオントロジー
 ゲノム研究とオントロジー

ゲノム研究おけるオントロジーの開発と利用
 生物学およびゲノム研究
 計算機科学におけるオントロジー
 ゲノム研究とオントロジー

Conceptual Biology

Nature, 416, 373 (2002)

ゲノム研究における知識処理研究Conceptual Biology


概念の生成から概念の解析へ
既存の多量の概念を解析し、仮説を立て、それを実証できる能力が必要

Nature, 416, 373 (2002)

Transportation of Smad3 to nucleus.

概念の獲得
核移行

事実知識の獲得
実験データの解釈

生物学
実験の考案、実験手法の開発、
実験の施行

解釈!

実験データ

J Biol Chem. 2000;275(31):23425-8

ゲノム研究がもたらしたパラダイムシフト







データの解釈、概念の獲得、概念の利用は、専門家の頭の中で行われてきたゲノム研究の登場により、概念が爆発的に増加し、人間の頭だけでは追いつかなくなりつつある
概念の処理にも、計算機の助けが必要

ゲノム研究




遺伝子(遺伝子産物)の全セットから生命現象を理解
細胞内の全遺伝子を考察の対象とし、全分子の協調作用として生命現象を解析する

データの解釈とは？


解釈：データを背景知識に照合して、事実知識を獲得する過程
Transportation of Smad3 to nucleus = Smad3 [機能ファミリー] + transportation [状態変化] + nucleus [細胞内局在]

背景知識

背景知識
細胞内局在

背景知識
状態変化
背景知識
機能ファミリー

解釈!
事実知識

J Biol Chem. 2000;275(31):23425-8

ゲノム研究は計算機が解釈を行うことを要求する

オントロジー：背景知識を計算機と人間が可読なように形式化
したもの

背景知識

オントロジー
状態変化

オントロジー
細胞内局在
解釈!

オントロジー
機能ファミリー事実知識ゲノム研究おけるオントロジーの開発と利用
 生物学およびゲノム研究
 計算機科学におけるオントロジー
 ゲノム研究とオントロジー

オントロジー Ontology
 哲学の定義
 存在に関する体系的な理論（存在論）
 アリストテレスが祖

オントロジー Ontology
 人工知能の定義
 概念化の明示的な記述（Gruber, 92）
 概念化：対象とする世界に存在する概念とそれらの間に成立する関係を言う モデル構築者が対象とする世界をどのように「眺めたか」、言い換えるとその世界には「何が存在しているか」を明示化したもの
 暗黙的な背景知識を人間と計算機に可読としたもの
 それを基に対象とする世界を計算機上に再構築できるもの
溝口,オントロジーと知識処理. Bit 1999.

ブロックワールド
ロボットハンドを使って初期状態の配置をゴール状態の配置に積み替えること。その他の一切の作業も物体も存在しない。

A
C
初期状態

B

C
B
A
ゴール状態
溝口,オントロジーと知識処理. Bit 1999.

概念化1
オブジェクト 関係
block A
on(X,Y)
block B
above(X,Y)
block C
clear(X)table A
holding(X)hand A
handEmpty

概念化2
オブジェクト 関係
block A
on(X,Y)
block B
above(X,Y)
block ConTable(X)hand A
clear(X)holding(X)handEmpty

テーブルAの存在をオブジェクトとして認識するか、関係として認識するか?
溝口,オントロジーと知識処理. Bit 1999.

概念化1に基づくオントロジー

Tentity
table

block

relation

handtableA blockA
handA
blockBinstances
blockC
概念化2に基づくオントロジー
entityblock

instanceshandblockA
handA
blockB
blockCis-a relation

binaryunary

handEmpty

on aboveclear

holdingT
relationbinaryon above

is-a relation
unary

handEmpty

onTable clear

holding

溝口,オントロジーと知識処理. Bit 1999.

なぜオントロジーが必要か ブロックワールドを実行するプログラムを他人が理解できるか？
 テーブルAをオブジェクトとして概念化せず、関係として概念化した モデル構築者が対象とする世界をどのように「眺めたか」、その世界には「何が存在しているか」と捉えたか これをオントロジーは明示化する
溝口,オントロジーと知識処理. Bit 1999.

オントロジーで使われる関係 is-a関係
 概念間の特殊汎化関係
 例：齧歯類 is-a ほ乳類, ほ乳類 is-a 脊椎動物

 part-of関係
 概念間の部分全体関係
 例：爪 part-of 指, 指 part-of 手 instance-of関係
 概念とインスタンスの間の関係（インスタンス化）

オントロジーの種類
 ドメインオントロジー
 対象とする世界がこの世の一部

 トップレベルオントロジー
 対象とする世界がこの世全体

Sowaのトップレベルオントロジー

存在一般の体系（哲学オントロジー）
Sowa JF, Knowledge representation: logical, philosophical and computational foundations, Brooks/Cole Publishing Co. (2000)

ドメインオントロジーの例
- 乗り物
- 陸上車
-車
- 4輪車
- 乗用車
- トラック- オートバイ
- 汽車
-船
- 飛行機

溝口,オントロジーと知識処理. Bit 1999.

- 乗り物（世界）
- 種類
- 陸上車
-船
- 飛行機
- 機能
- 人を運ぶ- 荷物を運ぶ
- 属性
- 馬力
- 大きさ
- 構成物
- エンジン- 車体- 交通システム・・・・・

オントロジーに類似したもの
 語彙集合（辞書等） Vocabulary 処理の対象とする用語の集合 語彙（用語）は概念を表現するための「ラベル」 概念階層 タキソノミー
 概念の「種類」という性質のみに注目して、階層的に概念を分類したものという すべてオントロジーに含めることも多い
溝口,池田, オントロジー工学序説. 人工知能学会誌, Vol. 12,No. 4, pp. 559-569, 1997.

- 乗り物
- 陸上車
-車
- 4輪車
- 乗用車
- トラック- オートバイ
- 汽車
-船
- 飛行機

タキソノミー

溝口,オントロジーと知識処理. Bit 1999.

- 乗り物（世界）
- 種類
- 陸上車
-船
- 飛行機
- 機能
- 人を運ぶ- 荷物を運ぶ
- 属性
- 馬力
- 大きさ
- 構成物
- エンジン- 車体- 交通システム・・・・・

オントロジーNCBI Taxonomy

-- 細胞内の働き
細胞内の働き-- 代謝系
代謝系-- Carbohydrate
Carbohydrate Metabolism
Metabolism-- TCA
TCA cycle
cycle-- Glycolysis
Glycolysis-- Energy
Energy Metabolism
Metabolism....................
....................
-- シグナル伝達系
シグナル伝達系-- Receptor
Receptor Tyrosine
Tyrosine Pathway
Pathway-- EGF
EGF Pathway
Pathway-- PDGF
PDGF Pathway
Pathway-- GPCRGPCR Pathway
Pathway..................
..................
-- 細胞骨格系
細胞骨格系-- 輸送・分泌系
輸送・分泌系-- 転写翻訳系
転写翻訳系-- タンパク質分解系
タンパク質分解系

タキソノミー-- 細胞内の働き（世界）
細胞内の働き（世界）-- 種類
種類-- 代謝系
代謝系-- シグナル伝達系
シグナル伝達系-- 細胞骨格系
細胞骨格系-- 輸送・分泌系
輸送・分泌系-- 転写翻訳系
転写翻訳系-- タンパク質分解系
タンパク質分解系-- 機能
機能-- 変換する
変換する
Why EGF-- 化合物の構造を変換する
化合物の構造を変換する
Pathway is a-- 反応を起こす力を変換する反応を起こす力を変換する
Cell Signaling-- 移動する
移動する
-- 属性
属性
Pathway?
-- 構造の種類
構造の種類-- 力の種類
力の種類-- 構成物
構成物-- 対象物
対象物
-- 装置
装置
-- 媒体
媒体
オントロジー....................
....................

タキソノミーとオントロジー
 解釈を計算機可読に 事実として可読

タキソノミー(的)細胞内の働きには代謝系とシグナル伝達系がある
 ルールとして可読

オントロジー(的)代謝系：連鎖した反応の間に「化学構造の変化」が伝わる系
シグナル伝達系：連鎖した反応の間に「反応を起こす活性」が伝わる系
Takai-Igarashi, T. and Mizoguchi, R. (2004) Cell signaling networks ontology., In Silico Biol. 4, 81-87.

PLC

単独の反応

PIP2

IP3

反応の連鎖（代謝系）
inosinetriphosphatase

PLC

PIP2

I(1,4)P2

IP3化合物の構造変化が連続して伝わる

Takai-Igarashi, T. and Mizoguchi, R. (2004), In Silico Biol. 4, 81-87.

PLC

単独の反応

PIP2

IP3
反応の連鎖（シグナル伝達系系）

PLC
反応を起こす活性が連続して伝わる

PIP2

IP3
IP3R

Takai-Igarashi, T. and Mizoguchi,
R. (2004), In Silico Biol. 4, 81-87.

Ca(II)-ER

Ca(II)-cytosol

-- 細胞内の働き
細胞内の働き-- 代謝系
代謝系-- Carbohydrate
Carbohydrate Metabolism
Metabolism-- TCA
TCA cycle
cycle-- Glycolysis
Glycolysis-- Energy
Energy Metabolism
Metabolism....................
....................
-- シグナル伝達系
シグナル伝達系-- Receptor
Receptor Tyrosine
Tyrosine Pathway
Pathway-- EGF
EGF Pathway
Pathway-- PDGF
PDGF Pathway
Pathway-- GPCRGPCR Pathway
Pathway..................
..................
-- 細胞骨格系
細胞骨格系-- 輸送・分泌系
輸送・分泌系-- 転写翻訳系
転写翻訳系-- タンパク質分解系
タンパク質分解系

タキソノミー-- 細胞内の働き（世界）
細胞内の働き（世界）-- 種類
種類-- 代謝系
代謝系-- シグナル伝達系
シグナル伝達系-- 細胞骨格系
細胞骨格系-- 輸送・分泌系
輸送・分泌系-- 転写翻訳系
転写翻訳系-- タンパク質分解系
タンパク質分解系-- 機能
機能-- 変換する
変換する
Why EGF-- 化合物の構造を変換する
化合物の構造を変換する
Pathway is a-- 反応を起こす力を変換する反応を起こす力を変換する
Cell Signaling-- 移動する
移動する
-- 属性
属性
Pathway?
-- 構造の種類
構造の種類-- 力の種類
力の種類-- 構成物
構成物-- 対象物
対象物
-- 装置
装置
-- 媒体
媒体
オントロジー....................
....................

知識 Knowledge
9 事実知識（ファクト Fact）
DNA配列、アミノ酸配列、糖脂質の修飾、細胞内局在、機能、発現量、相互作用分子、、、
9 推論的知識（ルール Rule）¾塩基はリン酸結合で連結されている¾ArgはTrpよりLysにより置換され易い¾糖鎖が付くアミノ酸配列はAsn-X-Ser/Thr¾etc. …

タキソノミー：事実知識の背景知識を構成する
知識 Knowledge
概念を階層化
9 事実知識（ファクト Fact）
DNA配列、アミノ酸配列、糖脂質の修飾、細胞内局在、機能、発現量、相互作用分子、、、
9 推論的知識（ルール Rule）¾塩基はリン酸結合で連結されている¾ArgはTrpよりLysにより置換され易い¾糖鎖が付くアミノ酸配列はAsn-X-Ser/Thr¾etc. …
オントロジー：推論的知識の背景知識を構成する概念とその構造を明示化

タキソノミー：事実知識の背景知識を構成する
知識 Knowledge
概念を階層化
9 事実知識（ファクト Fact）
一致および類似性で判断する
DNA配列、アミノ酸配列、糖脂質の修飾、細胞内局在、機能、発現量、相互作用分子、、、
9 推論的知識（ルール Rule）
人間は死ぬ¾塩基はリン酸結合で連結されている
ソクラテスは人間である¾Arg-TrpよりArg-Lysは置換され易い
ソクラテスは死ぬ¾糖鎖が付くアミノ酸配列はAsn-X-Ser/Thr
論理的に推論し判断する¾etc. …
オントロジー：推論的知識の背景知識を構成する概念とその構造を明示化

ゲノム研究おけるオントロジーの開発と利用
 生物学およびゲノム研究
 計算機科学におけるオントロジー
 ゲノム研究とオントロジー

G2
/M
T

reg
ula
t

ion

?

ran
sitio
n

lc
l
ce

le
c
y

ある領域の概念の階層構造をつくりそれを利用する

l
rt o
n
o
c

オントロジーの利用法

t
s
e
r
r
a
e
l
cell cyc
n
o
i
t
i
s
n
ra
T
n
S
o
/
i
t
1
i
G
ns c
a
r
ell cyT1cl e ch
M/G
eckpo
int
of
CD
K

生物機能の概念

ある領域の概念を収集

組織/器官の概念
e
n
i
t
s
e
t
in

live
r
Lange
rhans

?

h
c
a
m
sto

islet

e
t
y
c
to
a
p
e
h

colon

m
e
t
ys
s
e
v
i
t
s

e
s
g
i
a
d
re
c
n
gastropa
intestpancr
inal tr
act
eatic
alpha
cell

cell cycle control

regulation of CDK

人間は概念を概念間の関係で理解している

特殊化関係

cell cycle arrest
cell cycle checkpoint

M/G1 Transition
G1/S Transition

オントロジー
概念と概念の関係の定義
一貫した関係に基づく階層分類
組織/器官の概念

G2/M Transition

生物機能の概念
A point in eukaryotic cell cycle
processes where the processes
can be halted until all the required
factors are fulfilled for entering to
the next process.

概念の定義
語彙の統制（別名）：starting point

部分関係

digestive systemliverhepatocyte

pancreas

gastrointestinal tract
stomachLangerhans
islet
intestine
pancreatic alpha cell
colon

G2

reg

?
/M

T ra

u la
t io
no

ns i

tion

lc
l
ce

y

cle

c

オントロジーlrt ooncell cycle controlfC
r r es t
a
e
l
c
y
c
DK
cell
tion
i
s
an
r
n
T
o
iti
/S
s
1
n
G
Tra
c
1
e
ll cycl
e che
M /G
ckpoi
nt

生物機能の概念

regulation of
CDKcell cycle arrest
cell cycle checkpoint

M/G1 Transition
G1/S Transition
G2/M Transition
生物機能の概念

概念を計算機で計算可能とする
計算する
A=B
A>B
|A-B|

等しいかどうか？
順番つけができる
距離が定義できるオントロジーに基づくデータベース統合
cell cycle control

regulation of CDK

データ間のさまざまな関係つけ
データベースＡ
データベースＡ
ProteinProtein X
X
AC:P02034（配列）
AC:P02034（配列）組織：
組織： pancreas
pancreas
生命現象：
生命現象： M/G1
M/G1 Transition
Transition

cell cycle arrest
cell cycle checkpoint

M/G1 Transition
G1/S Transition
G2/M Transition た

生物機能の概念類

データベースB
データベースB
ProteinProtein Y
Y
AC:P00815（配列）
AC:P00815（配列）組織：
組織： Langerhans
Langerhans islet
islet
生命現象：
生命現象： cell
cell cycle
cycle checkpoint
checkpoint

オントロジーの利用

似

関

係

組織/器官の概念

しdigestive systemliverhepatocyte

pancreas

gastrointestinal tract
stomachLangerhans
islet
intestine
pancreatic alpha cellcolon

オントロジーの利用
オントロジーを用いた検索条件拡張

A: 小腸粘膜で 細胞増殖制御に関与しSosが含まれるパスウェイ

Q: 小腸粘膜上皮で細胞増殖阻害に関与しSosが含まれるパスウェイ
器官

生物機能

分子

オントロジーの概念間の計算概念の汎化特殊化関係 is-a関係
cellular function
cell-level functionbody-level function

cell cycle control

immune response

regulation of CDK

cell cycle arrest
cell cycle checkpoint

M/G1 Transition
G1/S Transition
G2/M Transition

T cell activation
B cell activation

オントロジーの概念間の計算
cellular function
cell-level functionbody-level function

cell cycle control

immune response

regulation of CDK

cell cycle arrest
cell cycle checkpoint

M/G1 Transition
G1/S Transition
G2/M Transition

T cell activation
B cell activation

オントロジーの概念間の計算
cellular function
cell-level functionbody-level function

cell cycle control

immune response

regulation of CDK

cell cycle arrest
cell cycle checkpoint

M/G1 Transition
G1/S Transition
G2/M Transition

T cell activation
B cell activation

オントロジーの概念間の計算
cellular function
cell-level functionbody-level function

cell cycle control

immune response

regulation of CDK

cell cycle arrest
cell cycle checkpoint

M/G1 Transition
G1/S Transition
G2/M Transition

T cell activation
B cell activation

オントロジーの概念間の計算
cellular function
cell-level functionbody-level function

cell cycle control

immune response

distance=3

regulation of CDK

distance=7cell cycle arrest
cell cycle checkpoint

M/G1 Transition
G1/S Transition
distance=2

G2/M Transition

T cell activation
B cell activation

生物学を対象としたオントロジー
TAMBIS（Transparent Access to Multiple Biological
Information Sources Ontology）, UK
MBO(Molecular Biology Ontology), Germany• 生命学世界全体を対象とした、生物学のトップレ
ベルオントロジーTAMBIS-- Entity
Entity-- Generalized
Generalized Structure
Structure-- Abstract
Abstract Structure
Structure-- protocol
protocol-- method
method-- classification
classification-- reaction
reaction-- pathway
pathway-- Information
Information source
source-- PhysicalPhysical Structure
Structure-- solid
solid structure
structure-- biomolecularbiomolecular structure
structure-- component
component ofof biomolecularbiomolecular struct.
struct.
-- chemicalchemical-- Generalised
Generalised Substance
Substance-- Body
Body Substance
Substance-- body
body fluid
fluid-- tissue
tissue-- Cellular
Cellular Substance
Substance-- Generalised
Generalised Process
Process-- Biological
Biological Process
Process-- body
body processprocess-- biomolecularbiomolecular processprocess-- Entity
Entity (continued)(continued)-- Generalised
Generalised Function
Function-- Biological
Biological Function
Function-- Molecular
Molecular Modification
Modification-- Binding
Binding-- DNADNA Replication
Replication andand Repair
Repair-- Transport
Transport-- Maintenance
Maintenance ofof Structure
Structure-- Cellular
Cellular Growth
Growth andand Proliferation
Proliferation-- Signal
Signal Transduction
Transduction-- Enzymic
Enzymic Function,
Function, Receptor,
Receptor,
Hormone,Hormone, Toxin,
Toxin,
Inhibitor,
Inhibitor, Targeting,Targeting, StressStress-- Modifier
Modifier Concept
Concept-- Aspect
Aspect-- Collection
Collection

Bioinformatics. 1999 Jun;15(6):510-20.

生物学を対象としたオントロジー
ImMunoGeneTics (IMGT), U Montpellier
Gene Ontology (GO), USA and EU
INERACTIONS Ontology, SRI
PharmGKB, NIGMS• 対象領域を限定したドメインオントロジー
IMGT,免疫系の構造と機能
GO, 遺伝子産物の機能
INTERACTIONS, 代謝反応
PharmGKB, 医薬品の作用生物学を対象としたオントロジー
Mouse Anatomical Dictionary, Jackson Lab.
Digital Anatomical Foundation Model (FMA), U
Washington
CYTOMER, U Goettingen• 対象領域を限定したドメインオントロジー
Mouse Anatomical Dictionary, マウスの発生における組織と器官
FMA, ヒトの組織と器官
CYTOMER, ヒトの組織と器官

is-a and part-whole relationships in tissue/organhierarchy

Hand

Nail
part-ofFinger part-of is-a
Finger-nailis-aThumb part-of is-a
Thumb-nailOntology for Tissues / Organs

S. Schulz and U. Hahn. Int J Med Inf. 64, 207-221 (2001).

GO, Gene Ontology


5ゲノムデータベースチームの共同プロジェクト
ショウジョウバエ、酵母、マウス、シロイヌナズナ、線虫

真核モデル生物に共通な遺伝子産物の機能について定義 真核生物の遺伝子機能の比較のため(比較ゲノム学)
Gene Ontologyが対象とする概念
機能
Molecular Function：単独分子の機能
Biological Process：複数分子により制御される機能
Cellular Component：分子が働く細胞内の場所
構造

The Gene Ontology Consortium. 2001. Genome Res 11: 1425-1433.

生物学を対象としたオントロジー
ImMunoGeneTics (IMGT), U Montpellier
Gene Ontology (GO), USA and EU
INERACTIONS Ontology, SRI
PharmGKB, NIGMS• 対象領域を限定したドメインオントロジー
IMGT,免疫系の構造と機能
GO, 遺伝子産物の機能
INTERACTIONS, 代謝反応
PharmGKB, 医薬品の作用機能生物学を対象としたオントロジー
Mouse Anatomical Dictionary, Jackson Lab.
Digital Anatomical Foundation Model (FMA), U
Washington
CYTOMER, U Goettingen• 対象領域を限定したドメインオントロジー
Mouse Anatomical Dictionary, マウスの発生における組織と器官構造
FMA, ヒトの組織と器官
CYTOMER, ヒトの組織と器官

機能概念はどの知識ドメインでも主張な対象


機能とは、対象物の属性の変化を、目的の下で解釈したもの



椅子のリクライニング機能

NFkBの転写活性機能








椅子の「背もたれの角度」の変化を、「人間が使用してくつろぐ」という目的の下で解釈した結果

NFkBの「染色体の特定の位置に結合」する変化を、「転写というプロセスを開始する」という目的の下で解釈した結果

機能の定義（解析）は目的を達成する方法を定義（解析）する
鍵となる
生物学の目的のひとつは、生物がもつ多種多様な機能の原
理を知ること機能概念はどの知識ドメインでも主張な対象


機能とは、対象物の属性の変化を、目的の下で解釈したもの



椅子のリクライニング機能

椅子の「背もたれの角度」の変化を、「人間が使用してくつろぐ」という目的の下で解釈した結果

NFkBの転写活性機能


NFkBの「染色体の特定の位置に結合」する変化を、「転写というプロセスを開始する」という目的の下で解釈した結果

構造は機能の説明に必要となる

Molecular function

Biological process

Cellular component

associated-gene
Gene
Gene Ontologyが考える遺伝子産物の機能の世界http://www.geneontology.org/

遺伝子にアノテーションされる機能概念の標準化と計算機可読化
http://www.geneontology.org/

Molecular function

Biological process

Cellular component

associated-gene
Gene
Gene Ontologyが考える遺伝子産物の機能の世界

生物種

遺伝子数

酵母

6K

ハエ
線虫

14K
20K

ヒト

35K

http://www.geneontology.org/

Gene Ontologyは厳密にはオントロジーと言えない
 機能と構造概念のタキソノミーである
概念の定義はプレーンテキストであり計算機可読でない
Biological

Process, Molecular Function, Cellular
Componentの概念間の関係が定義されていない
 各概念はassociated-gene関係で遺伝子に関連つけられているのみ 機能と構造の本質的な関係を明示化することがオントロジーに求められる（暗黙的概念の明示化）
 part-of関係の定義があいまい
part-of in GO ::= made-of | belongs-to | physical-part-of |conceptual-part-of | subprocess-of | controls | causes |activates | inhibits | enclosed-by | binds-to
S. Schulze-Kremer, Ontologies for Molecular Biology and Bioinformatics, In Silico Biology, 173-177, 2002

inflammatoryの機能達成のメカニズム（ルール）
遺伝子IL_13_HUMAN (associated-gene) chemokine activity [MF]
遺伝子IL_13_HUMAN (associated-gene) inflammatory response [BP]遺伝子IL_13_HUMAN (associated-gene) soluble fraction [CC]

Gene Ontologyを用いた自動アノテーション研究
 文献や遺伝子発現データ等のOMICSデータを用いたアノテーション支援への期待 これまでの方法では1/3の遺伝子は機能アノテーションが付かない？

ゲノムのアノテーション
 DNA配列に生物学の情報を追加する
 遺伝子の位置（エキソン、イントロン）
 繰り返し配列、CpG、遺伝子多型
 機能
遺伝子の機能遺伝子産物の機能
発現場所
タンパク質の機能
二次代謝産物の機能

ゲノム配列データの解析から機能解析実験から

The Sequence of the Human Genome
Science 291, 1304-1351
J. Craig Venter, et al.

Gene Ontologyを用いた自動アノテーション研究
 文献や遺伝子発現データ等のOMICSデータを用いたアノテーション支援への期待 これまでの方法では1/3の遺伝子は機能アノテーショ

ンが付かない？
 これまでの機能アノテーションは
 既存のデータベースに格納された情報の使い回し
 文献や、網羅的実験データ（OMICSデータ）から機能情報を導出する計算機技術が必要

GOを正確学習集合とする文献データのクラスタリング
cell growth

機能（概念）

growth hormone response
文献集合cell cycle regulation
遺伝子

chromatin remodeling
ゲノム解析

Gene Ontology は 文献 - 機能（概念） - 遺伝子 を結んでいる!

Gene Ontoly は 文献 - 機能（概念） - 遺伝子 を結んでいる

cellular functionbody-level function

cell-level function
機能T cell activationを表す文献集合

immune response

GOと文献を用いた機能情報の自動抽出

cell cycle control
cell cycle checkpoint

T cell activation
cell cycle arrest

機能G2/M transitionを表す文献集合B cell activation
T cell activation
G2/M Transition
gene E
gene C gene B
gene D
G1/S Transition
gene A{amino acid, taste, receptor, mammal, sugar, acid,toxic substance, metabolic, g protein coupled}

機能未知の遺伝子Aを報告する文献集合{amino acid, taste, receptor, mammal, sugar, acid,toxic substance, metabolic, g protein coupled}

G2/M transition

T cell activation

cellular functionbody-level function
機能T cell activationを表す文献集合

immune response

GOと文献を用いた機能情報の自動抽出
cell-level function

cell cycle control
cell cycle checkpoint

T cell activation
cell cycle arrest

機能G2/M transitionを表す文献集合B cell activation
T cell activation
G2/M Transition
gene E
gene C gene B
gene D
G1/S Transition
gene A{amino acid, taste, receptor, mammal, sugar, acid,toxic substance, metabolic, g protein coupled}文献の類似性を計算するには？
NatureNature 2002
2002 MarMar 14;416(6877):199-202
14;416(6877):199-202
AnAn amino-acidamino-acid taste
taste receptor.
receptor.
The
The sense
sense ofof tastetaste provides
provides animals
animals with
with valuablevaluable information
information about
about thethe nature
nature andand quality
quality ofof food.
food.
Mammals
Mammals cancan recognize
recognize andand respond
respond toto aa diverse
diverse repertoire
repertoire ofof chemicalchemical entities,
entities, including
including sugars,
sugars, salts,
salts,
acids
acids andand aa wide
wide range
range ofof toxic
toxic substances.
substances. This
This isis noteworthy
noteworthy because
because L-amino
L-amino acids
acids function
function asas thethebuildingbuilding blocks
blocks ofof proteins,proteins, as
as biosynthetic
biosynthetic precursors
precursors ofof many
many biologicallybiologically relevant
relevant small
small molecules,
molecules, andandasas metabolic
metabolic fuel.
fuel. Thus,
Thus, having
having aa taste
taste pathway
pathway dedicateddedicated toto theirtheir detection
detection probably
probably had
had significant
significant
evolutionary
evolutionary implications.
implications. Here
Here we
we identify
identify andand characterizecharacterize aa mammalianmammalian amino-acidamino-acid taste
taste receptor.
receptor. ThisThis
receptor,
receptor, T1R1+3,
T1R1+3, isis aa heteromer
heteromer ofof thethe taste-specifictaste-specific T1R1
T1R1 andand T1R3
T1R3 G-protein-coupled
G-protein-coupled receptors.
receptors. We
Wedemonstratedemonstrate thatthat T1R1
T1R1 andand T1R3
T1R3 combine
combine toto function
function asas aa broadly
broadly tuned
tuned L-amino-acidL-amino-acid sensor
sensor responding
respondingtoto mostmost ofof thethe 2020 standard
standard amino
amino acids,
acids, but
but not
not toto theirtheir D-enantiomers
D-enantiomers oror otherother compounds.
compounds. We
We also
also show
show
thatthat sequence
sequence differences
differences inin T1RT1R receptors
receptors within
within andand between
between species
species (human(human andand mouse)mouse) can
can
Cell.
Oct
significantly
influence
Cell. 2003
2003
Oct 31;115(3):255-66.
31;115(3):255-66.
significantly
influence thethe selectivity
selectivity andand specificity
specificity ofof tastetaste responses.
responses.
The
The receptors
receptors forfor mammalianmammalian sweet
sweet andand umami
umami taste
taste ..
The
The taste
taste perception
perception ofof monosodium
monosodium glutamate
glutamate (MSG)(MSG) isis termed
termed 'umami'.
'umami'. Two
Two putative
putative taste
taste receptors
receptors for
for
glutamateglutamate have
have been
been identified,
identified, aa truncatedtruncated form
form ofof mGluR4
mGluR4 (taste-mGluR4)(taste-mGluR4) andand thethe presumed
presumed heterodimer
heterodimer T1R1
T1R1 ++
T1R3.
T1R3. Both
Both receptors
receptors respond
respond toto glutamate
glutamate when
when expressed
expressed inin heterologous
heterologous cells,
cells, but
but thethe G
G proteinprotein involved
involved isis notnotknown.
known. Galpha-Gustducin
Galpha-Gustducin mediates
mediates thethe transduction
transduction ofof several
several bitter
bitter andand sweet
sweet compounds;
compounds; however,
however, its
its role
role ininumami
umami has
has not
not been
been determined.
determined. We
We usedused standard
standard two-bottle
two-bottle preference
preference tests
tests onon alpha-gustducinalpha-gustducin knockout
knockout (KO)(KO)
andwildtype
(WT)
mice
to
comparepreferencesfor
ascendingconcentrations
of
MSG
and
MSG
+
5'-inosine
and wildtype (WT) mice to compare preferences for ascending concentrations of MSG and MSG + 5'-inosine
monophosphatemonophosphate (IMP).
(IMP). A
A Latin
Latin Square
Square waswas used
used toto assign
assign thethe orderorder ofof tastants
tastants presented
presented toto eacheach mouse.
mouse. Statistical
Statisticalcomparisonscomparisons between
between KO
KO andand WTWT micemice revealed
revealed thatthat whereas
whereas WT
WT micemice preferred
preferred solutions
solutions ofof MSGMSG andand MSGMSG ++IMP
IMP overover water,water, KO
KO micemice showed
showed little
little preference
preference forfor these
these stimuli.
stimuli. Denatonium
Denatonium andand sucrose
sucrose served
served as
as control
controlstimulistimuli and,
and, asas shown
shown previously,
previously, WT
WT micemice preferred
preferred sucrose
sucrose andand avoided
avoided denatonium
denatonium significantly
significantly more
more than
than did
didKO
KO mice.
mice. Naive
Naive mice
mice were
were also
also tested,
tested, andand while
while priorprior exposure
exposure toto tastetaste stimuli
stimuli influenced
influenced thethe magnitude
magnitude ofof thethepreferences,preferences, experience
experience did
did not
not changechange thethe overall
overall patternpattern ofof intake.
intake. These
These data
data suggest
suggest thatthat alpha-gustducinalpha-gustducin plays
plays aarolerole inin glutamate
glutamate taste.
taste.

文献の類似性を計算するには？
NatureNature 2002
2002 MarMar 14;416(6877):199-202
14;416(6877):199-202
AnAn amino-acidamino-acid taste
taste receptor.
receptor.
The
The sense
sense ofof tastetaste provides
provides animals
animals with
with valuablevaluable information
information about
about thethe nature
nature andand quality
quality ofof food.
food.
Mammals
Mammals cancan recognize
recognize andand respond
respond toto aa diverse
diverse repertoire
repertoire ofof chemicalchemical entities,
entities, including
including sugars,
sugars, salts,
salts,
acids
acids andand aa wide
wide range
range ofof toxic
toxic substances.
substances. This
This isis noteworthy
noteworthy because
because L-amino
L-amino acids
acids function
function asas thethebuildingbuilding blocks
blocks ofof proteins,proteins, as
as biosynthetic
biosynthetic precursors
precursors ofof many
many biologicallybiologically relevant
relevant small
small molecules,
molecules, andandasas metabolic
metabolic fuel.
fuel. Thus,
Thus, having
having aa taste
taste pathway
pathway dedicateddedicated toto theirtheir detection
detection probably
probably had
had significant
significant
evolutionary
evolutionary implications.
implications. Here
Here we
we identify
identify andand characterizecharacterize aa mammalianmammalian amino-acidamino-acid taste
taste receptor.
receptor. ThisThis
receptor,
receptor, T1R1+3,
T1R1+3, isis aa heteromer
heteromer ofof thethe taste-specifictaste-specific T1R1
T1R1 andand T1R3
T1R3 G-protein-coupled
G-protein-coupled receptors.
receptors. We
Wedemonstratedemonstrate thatthat T1R1
T1R1 andand T1R3
T1R3 combine
combine toto function
function asas aa broadly
broadly tuned
tuned L-amino-acidL-amino-acid sensor
sensor responding
respondingtoto mostmost ofof thethe 2020 standard
standard amino
amino acids,
acids, but
but not
not toto theirtheir D-enantiomers
D-enantiomers oror otherother compounds.
compounds. We
We also
also show
show
thatthat sequence
sequence differences
differences inin T1RT1R receptors
receptors within
within andand between
between species
species (human(human andand mouse)mouse) can
can
Cell.
Oct
significantly
influence
Cell. 2003
2003
Oct 31;115(3):255-66.
31;115(3):255-66.
significantly
influence thethe selectivity
selectivity andand specificity
specificity ofof tastetaste responses.
responses.
The
The receptors
receptors forfor mammalianmammalian sweet
sweet andand umami
umami taste
taste ..

{amino acid, taste, receptor, mammal, sugar, acid,toxic substance, metabolic, g protein coupled}

特徴語集合の類似性に置き換えて計算

The
The taste
taste perception
perception ofof monosodium
monosodium glutamate
glutamate (MSG)(MSG) isis termed
termed 'umami'.
'umami'. Two
Two putative
putative taste
taste receptors
receptors for
for
glutamateglutamate have
have been
been identified,
identified, aa truncatedtruncated form
form ofof mGluR4
mGluR4 (taste-mGluR4)(taste-mGluR4) andand thethe presumed
presumed heterodimer
heterodimer T1R1
T1R1 ++
T1R3.
T1R3. Both
Both receptors
receptors respond
respond toto glutamate
glutamate when
when expressed
expressed inin heterologous
heterologous cells,
cells, but
but thethe G
G proteinprotein involved
involved isis notnotknown.
known. Galpha-Gustducin
Galpha-Gustducin mediates
mediates thethe transduction
transduction ofof several
several bitter
bitter andand sweet
sweet compounds;
compounds; however,
however, its
its role
role ininumami
umami has
has not
not been
been determined.
determined. We
We usedused standard
standard two-bottle
two-bottle preference
preference tests
tests onon alpha-gustducinalpha-gustducin knockout
knockout (KO)(KO)
andwildtype
(WT)
mice
to
comparepreferencesfor
ascendingconcentrations
of
MSG
and
MSG
+
5'-inosine
and wildtype (WT) mice to compare preferences for ascending concentrations of MSG and MSG + 5'-inosine
monophosphatemonophosphate (IMP).
(IMP). A
A Latin
Latin Square
Square waswas used
used toto assign
assign thethe orderorder ofof tastants
tastants presented
presented toto eacheach mouse.
mouse. Statistical
Statisticalcomparisonscomparisons between
between KO
KO andand WTWT micemice revealed
revealed thatthat whereas
whereas WT
WT micemice preferred
preferred solutions
solutions ofof MSGMSG andand MSGMSG ++IMP
IMP overover water,water, KO
KO micemice showed
showed little
little preference
preference forfor these
these stimuli.
stimuli. Denatonium
Denatonium andand sucrose
sucrose served
served as
as control
controlstimulistimuli and,
and, asas shown
shown previously,
previously, WT
WT micemice preferred
preferred sucrose
sucrose andand avoided
avoided denatonium
denatonium significantly
significantly more
more than
than did
didKO
KO mice.
mice. Naive
Naive mice
mice were
were also
also tested,
tested, andand while
while priorprior exposure
exposure toto tastetaste stimuli
stimuli influenced
influenced thethe magnitude
magnitude ofof thethepreferences,preferences, experience
experience did
did not
not changechange thethe overall
overall patternpattern ofof intake.
intake. These
These data
data suggest
suggest thatthat alpha-gustducinalpha-gustducin plays
plays aarolerole inin glutamate
glutamate taste.
taste.

{receptor, taste, glutamate, cell, g protein, sucrose,transduction, bitter, sweet, mouse, stimulus}

機能と発現量の相関解析
 GOアノテーションありの284遺伝子を機械学習し、機能と発現量プロフィールの相関ルールを取り出す
 ルールを用いてGOアノテーションなしの遺伝子を機能に関連つける
 機械学習の精度を保証するために、各GO概念に少なくとも４遺伝子が付いていることが必要
 GOのis-a階層に基づき23の上位概念にまとめた

機能と発現量の相関解析
Predicting Gene Ontology Biological Process
From Temporal Gene Expression Patterns
Astrid Lægreid, Torgeir R. Hvidsten, Herman Midelfart, Jan
Komorowski and Arne K. Sandvik

Genome Research, Vol 13, 965-979, 2003.

Ion homeostasis
Protein targeting
Blood coagulation
DNA metabolism
Intracellular signaling cascade
Energy pathways
Cell cycle
Oncogenesis
Circulation
Cell death
Developmental processes
Transcription
Defense (immune) response
Cell adhesion
Stress response
Protein metabolism and modification
Cell motility
Cell surface receptor linked signal transduction
Lipid metabolism
Transport
Cell organization and biogenesis
Cell proliferation
Amino acid and derivative metabolism

Genome Research, Vol 13, 965-979, 2003.

各機能ごとの発現量プロフィール

Genome Research, Vol 13,
965-979, 2003.

機能と発現量の相関解析
 GOの23機能について相関ルールを抽出 （変数を減らすために）プロフィールを3-4タイムポ

イント区間の"増加", "減少", "一定"の組み合わせで表現
 ラフ集合論を用いたルール抽出

Genome Research, Vol 13, 965-979, 2003.

相関ルール(association rule)
A,B,C, ... をあるデータベースの離散値属性とするとき(A = a) => (C = c)
(A = a) AND (B = b) => (C = c)...............
という形をした規則

transcriptionの相関ルール
30MIN – 4H(Constant) AND 1H – 8H(Decreasing) AND 16H –24H(Increasing)Process(transcription)
0MIN – 1H(Constant) AND 30MIN – 4H(Increasing) AND 8H – 16H(Decreasing) AND
16H – 24H(Decreasing)Process(transcription)
15MIN – 1H(Decreasing) AND 30MIN – 4H(Constant) AND 6H –24H(Increasing)Process(transcription)

Genome Research, Vol 13, 965-979, 2003.

Process

Annotate
genes

Reclassifications for known genes (correct)

Classifications for unknown
genes

Ion homeostasis

4

4 (4)

4

Protein targeting

6

8 (6)

2

Blood coagulation10

13 (10)34

DNA metabolism

19

33 (19)28

Intracellular signaling cascade26

39 (25)

14

Energy pathways

6

6 (6)

0

Cell cycle47

66 (44)38

Oncogenesis

17

41 (17)31

Circulation15

17 (15)

3

Cell death16

22 (16)26

Developmental processes15

23 (15)21

Transcription52

61 (47)

88

Defense (immune) response37

44 (32)20

Cell adhesion30

32 (29)19

Stress response17

26 (17)22

Protein metabolism and modification33

45 (33)35

Cell motility

32

40 (29)21

Cell surface receptor linked signal transduction27

38 (26)34

Lipid metabolism

26

44 (25)45

Transport

22

30 (22)19

Cell organization and biogenesis

33

40 (30)13

Cell proliferation

53

60 (46)30

Amino acid and derivative metabolism

6

6 (6)

2
Genome Research, Vol 13,
965-979, 2003.

Symbol (GenBank
accession number)Gene name

Molecular function

Comment

Reference(PMID)

CCNG1 (R45687)

Cyclin G1

CDK kinase regulator

p53 target

11327114

CDKN1C (R81336)

Cyclin-dependent kinase inhibitor
1C

Cyclin-dependent protein
kinase inhibitor

Tumor
suppressor

7729684

CAT (W89002)

Catalase

Oxidoreductase

Tumor
progression

8513880,
11597785

ALDH3A2 (H63779)

Aldehyde dehydrogenase 10

Aldehyde dehydrogenase

Tumor
progression

92393980

ADD3 (AA054129)

Adducin 3 (gamma)

Membrane-cytoskeletonassociated protein

Tumor
progression

9607561

TFDP2 (W46792)

Transcription factor Dp-2 (E2F
dimerization partner 2)

Transcription cofactor

Cell cycle
regulation

7784053

ATRX (N22858)

Thalassemia/mental
retardation syndrome

DNA helicase

Transcription and
DNA repair

10362365,
10630641

EPS15 (N78949)

Epidermal growth factor receptor
pathway substrate 15

Kinase substrate

Growthregulation

93361014

EGR1 (H27557)

Early growth response 1

Transcription factor

Tumor
suppressor

9109500

NR4A2 (N22386)

Nuclear receptor subfam 4, groupA, m2 (Nurr1, Not)

Ligand-dependent nuclear
receptor

Proto-oncogene

9592180

NR4A3 (W42606)

Nuclear receptor subfam 4, group
A, m 3 (Nor1)

Ligand-dependent nuclear
receptor

Proto-oncogene

9592180

False Positive for oncogenesis: Missing Annotation
Genome Research, Vol 13, 965-979, 2003.

Gene
symbolGene name

GenBank accession
numberPredictions for the 23 broad cellular processes used forlearning

LOC80298

Transcription termination factor-like protein

W95909Cell surface receptor-linked signal transduction, cell cycle

AA044605

Protein metabolism and modification, developmental processes

AA059077

Cell proliferation, protein metabolism and modification, cell motility,
developmental processes

AA035657

Protein metabolism and modification, developmental processes

KIAA0455 gene product

H19324Cell death, blood coagulation

Homo sapiens cDNA FLJ13545 fis, clone PLACE1006867

W89018

Lipid metabolism

KIAA1391 protein

H28360Cell surface receptor-linked signal transduction, transcription

ESTs

H16592Cell motility, cell death

ESTs

W78151

Cell death, blood coagulation

H14500Cell death

Homo sapiens clone 23645 mRNA sequence

N75026

Cell death, blood coagulation

Homo sapiens cDNA: FLJ21482 fis, clone COL05135

R87731

Cell death, blood coagulation

H61274Cell death, blood coagulation

Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp761K2024 (from clone
DKFZp761K2024)

N63445Cell death, blood coagulation

Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp564L0822 (from clone
DKFZp564L0822)

W69445Cell surface receptor-linked signal transduction, cell death, blood
coagulation

Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp586I1823 (from clone
DKFZp586I1823)

R60336, H15535

Lipid metabolism, transcription

KIAA1628 protein

N53427

Lipid metabolism transcription

ESTs

R60731

Lipid metabolism transcription

FLJ20643

Hypothetical protein FLJ20643

AA018444

Cell death, blood coagulation, oncogenesis

KIAA0993

KIAA0993 protein

AA031778

Cell surface receptor-linked signal transduction, transcription,
oncogenesis

EST,unclus
tered
ESTs
EST,
unclustered
KIAA0455

KIAA1391

EST,unclus
tered

EST,
unclustered

KIAA1628

Genome Research, Vol 13, 965-979, 2003.

Classification of Uncharacterized Genes

機能と発現量の相関解析
 1/3は機能アノテーションできない問題を克服 Gene Ontologyはタキソノミーとして利用
 類似性
 実験データの特徴を記号化

計算可能 機械学習でルールを抽出

機能を計算可能

ベイズ推定（最大エントロピー法）
ニューラルネットワーク
決定木Support Vector Machine...........

機能と発現量の相関解析
 1/3は機能アノテーションできない問題を克服 Gene Ontologyはタキソノミーとして利用
 類似性
 実験データの特徴を記号化

計算可能 機械学習でルールを抽出


機能を計算可能

ベイズ推定（最大エントロピー法）
ニューラルネットワーク
決定木Support Vector Machine

機能以外の生物概念のオントロジー（タキソノミー）開発
ルール知識の利用方法の開発へ

-- 細胞内の働き（世界）
細胞内の働き（世界）-- 種類
種類-- 代謝系
代謝系-- シグナル伝達系
シグナル伝達系-- 細胞骨格系
細胞骨格系-- 輸送・分泌系
輸送・分泌系-- 転写翻訳系
転写翻訳系-- タンパク質分解系
タンパク質分解系-- 機能
機能-- 変換する
変換する
Why EGF-- 化合物の構造を変換する
化合物の構造を変換する
Pathway is a-- 反応を起こす力を変換する反応を起こす力を変換する
Cell Signaling-- 移動する
移動する
-- 属性
属性
Pathway?
-- 構造の種類
構造の種類-- 力の種類
力の種類-- 構成物
構成物
タキソノミー-- 対象物
対象物-- 装置
装置
ルール知識の利用方法の開発へ -- 媒体
媒体
オントロジー....................
....................
-- 細胞内の働き
細胞内の働き-- 代謝系
代謝系-- Carbohydrate
Carbohydrate Metabolism
Metabolism-- TCA
TCA cycle
cycle-- Glycolysis
Glycolysis-- Energy
Energy Metabolism
Metabolism....................
....................
-- シグナル伝達系
シグナル伝達系-- Receptor
Receptor Tyrosine
Tyrosine Pathway
Pathway-- EGF
EGF Pathway
Pathway-- PDGF
PDGF Pathway
Pathway-- GPCRGPCR Pathway
Pathway..................
..................
-- 細胞骨格系
細胞骨格系-- 輸送・分泌系
輸送・分泌系-- 転写翻訳系
転写翻訳系-- タンパク質分解系
タンパク質分解系

人工知能研究 Artificial Intelligence 人工的な知能を作ることを目標とする
 ある問題に対して知的に振る舞うシステムを作るための理論と技術に関する研究
 知能を計算可能とする研究
 形式指向研究と内容指向研究 形式：知識をどのように記述し（計算）処理するか
 内容：そもそも知識とは何か？

溝口,形式と内容, 人工知能学会誌 Vol. 11,No. 1, pp. 50-59, 1996

人工知能研究 Artificial Intelligence 内容指向研究 与えられた問題を解決するためには、どのような知識を用意すれば良いか？
 そもそも知識とは何か？
 我々は認識をどのように構成し、知識の具体的内
容はどういう構造と性質を持っているのか？

溝口,形式と内容, 人工知能学会誌 Vol. 11,No. 1, pp. 50-59, 1996

オントロジーと生物学ドメイン
 生物学ドメインの概念の特徴
 学問であるため、宣言性、共有性が高い
 ゲノム解析の進展により、ドメインのエレメントが掌握されている

生物学

人工知能研究生物オント
ゲノム科学 ロジー研究 オントロジー

オントロジーと生物学ドメイン
 生物学ドメインの概念の特徴
 学問であるため、宣言性、共有性が高い
 ゲノム解析の進展により、ドメインのエレメントが掌握されている

生物学

人工知能研究生物オント
ゲノム科学 ロジー研究 オントロジー

参考になる文献
 溝口, オントロジーと知識処理, Bit,1999.
 溝口, 池田, 来村, オントロジー工学基礎論 －意味リンク，クラス，関係，ロールのオントロジー的意味論－,人工知能学会誌, Vol.14, pp.1019-1032,
1999
生物学の機能概念オントロジー, 人工知能学会誌, Vol.19, pp.137143, 2003

 高井,

 武田, 上位オントロジー, 人工知能学会誌, Vol.19, pp.172-178, 2003
 岡田

光弘. オントロジーの哲学的・論理学的背景. 人工知能学会誌
2002;17:224-231.

 長尾 真. 知識と推論. 岩波書店. 1998.

参考になる文献
 S. Schulze-Kremer, Ontologies for Molecular Biology and Bioinformatics,

In Silico Biology, 173-177, 2002
 P. Karp, Science, 2001, vol 293, pp.2040.
 MV

Blagosklonny and AB Pardee, Unearthing the gems -Conceptual
Biology-, Nature, 416, 373 (2002)

 The

Gene Ontology Consortium. Creating the gene ontology resource:
design and implementation. Genome Res 2001;11(8):1425-33.

 The

Gene Ontology Consortium. 2004. The Gene Ontology (GO)database and informatics resource. Nucleic Acids Res 32: D258-D261.

 www.geneontology.org