令和元年 5 月 10 日

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ドライアイ診療ガイドライン
ドライアイ研究会診療ガイドライン作成委員会†

ドライアイ診療ガイドラインの読み方
ドライアイ研究会より，診療ガイドラインをお届けすることができ，大変嬉しく思います．

連情報を提供すること｣ を目的として厚生労働省の委託を受けて，公益財団法人日本医療機能評価機構が運営す診療ガイドラインとは，｢診療上の重要度の高い医療る事業です(https:／／minds.jcqhc.or.jp／s／about_us_over／／／ ／行為について，エビデンスのあるシステマティックレview)．日本で公開された診療ガイドラインを収集し，ビューとその総体評価，益と害のバランスなどを考慮し評価選定を行い ｢ガイドラインライブラリ｣ としてウェて，患者と医療者の意思決定を支援するために最適と考ブ上で発表するとともに(https:／／minds.jcqhc.or.jp／)，／／／

えられる推奨を提示する文書｣ と定義されます(福井次

ガイドライン作成の手引きを発表して，望ましい診療ガ

矢・山口直人監修『Minds 診療ガイドライン作成の手

イドライン作成の手助けをしています．その特徴の一つ

引 2014』，医学書院，2014)．これまでもドライアイ研

は，診療上の重要課題(クリニカルクエスチョン：CQ)

究会では，3 回にわたってドライアイの定義と診断基準を決めて，それに対する推奨を提示する形式をとっていを発表し，診療および研究に寄与してきました．日本

ることです．今回はこの形式に沿って，国内外の信用のは，世界の中でもドライアイ診療の先進国といえます．

おける(エビデンスレベルの高い)論文に基づいた推奨を

多くの優れた研究が本邦より発信され，また他に類をみ提示することを心掛けました．

ない多くの治療オプションを持ったことで，この流れは

しかしながら，この形式は基本的に治療方針の決定にさらに加速しています．こうした中で，本邦初のドライ

最も適しているものの，エビデンスレベルが高い論文のアイ診療ガイドラインが作成されたことには大きな意義

少ない診断や検査などでは適用が難しいといえます．まがあると思われます．

た，全身疾患に比べてドライアイでは，治療効果の指標

諸外国に目を向けますと，ドライアイ診療に関する数(アウトカム)の設定に決まったものがないことも難しい

多くの指針が出されていますが，そのほとんどは専門家

点の一つです．そのため推奨提示で示すことができないによる話し合いで決定されています(CQ1 参照)．今回

重要な課題も ｢総説｣ や ｢トピックス｣，｢患者さんから

我々は，そうした½authority-basedÈではなく，きちんの質問｣ といった形で取り上げました．そのため，厳密とした½evidence-basedÈの診療ガイドラインを作成すな整合性の面では議論となる部分が残っていますが，診ることが一層の診療レベルの向上につながると考え，こ療ガイドラインは ｢教科書や決まりごとを示すのが目的のプロジェクトを立ち上げました．その目的で今回は，ではなく，あくまで診療の手助けになること｣ が本来の｢Minds 形式に沿ったガイドライン作成｣ を行っていま目的であると考えての結果とご理解いただければと思いす．Minds (Medical Information Network Distribution

ます．

Service)は，｢質の高い医療の実現を目指して，患者と診療ガイドラインは，一度作成したらおしまい，とい

医療者の双方を支援するために，診療ガイドラインと関うものではありません．事実，このガイドラインの作成†：ドライアイ研究会診療ガイドライン作成委員会
委 員 長：島﨑潤(東京歯科大学市川総合病院眼科)
統 括 委 員：島﨑潤(東京歯科大学市川総合病院眼科)
坪田 一男(慶應義塾大学医学部眼科学教室)
横井 則彦(京都府立医科大学眼科学教室)
渡辺仁(関西ろうさい病院眼科)
委員：本文参照転載問合先：ドライアイ研究会事務局代行
107-0062 東京都港区南青山 2―26―35―8 階
E-mail：inquiry@dryeye.ne.jp
利 益 相 反：島﨑 潤(カテゴリー F：参天製薬，大塚製薬)，坪田一男(カテゴリー F：大塚製薬，興和創薬，参天製薬，カテゴリー I：坪田ラボ)，横井則彦(カテゴリー P)，海道美奈子(カテゴリー P)

490

日眼会誌

123 巻

5号

過程においても重要な論文が次々に発表されています．

る必要があります．本ガイドラインが，ドライアイにか本ガイドラインは，現時点(2017 年末)での推奨，と捉かわる皆様の診療，教育，研究の一助となれば，作成にえていただければと思います．継続的にアップデートすかかわったものとしてこれ以上の幸せはありません．
ドライアイ研究会診療ガイドライン作成担当
東京歯科大学市川病院眼科 島﨑潤令和元年 5 月 10 日

ドライアイ診療ガイドライン

491

執筆者一覧
診療ガイドライン作成委員会：

谷口＊紗織(東京歯科大学水道橋病院眼科 ／慶應義塾大／学医学部眼科学教室)

●委員長

戸田

島﨑

永原裕紀子(大阪大学医学部眼科学教室)

潤(東京歯科大学市川総合病院眼科)

郁子(南青山アイクリニック)＊

秦

未稀(慶應義塾大学医学部眼科学教室 ／国立病院／

福井正樹(国立病院機構東京医療センター眼科 ／慶應／機構東京医療センター眼科)●統括委員(五十音順)＊

島﨑潤(東京歯科大学市川総合病院眼科)

坪田一男(慶應義塾大学医学部眼科学教室)

義塾大学医学部眼科学教室／南青山アイクリ／

横井則彦(京都府立医科大学眼科学教室)

ニック)

渡辺

仁(関西ろうさい病院眼科)●委員(五十音順)

大矢裕一(東邦大学医療センター大森病院眼科)

水野嘉信(国立病院機構東京医療センター眼科)

三橋 純子(東京女子医科大学医学部眼科学教室)( )内は班研究時の所属，＊は現在の所属
井手

堀

＊

村戸ドール(慶應義塾大学医学部眼科学教室 ／東京歯科／＊大学市川総合病院眼科)

武(東京ビジョンアイクリニック阿佐ヶ谷 ／南／青山アイクリニック)

山口

昌彦(愛媛県立中央病院眼科)＊

山田昌和(杏林大学医学部眼科学教室)

史香(大阪労災病院眼科 ／関西ろうさい病院眼
／
科)

岡島

行伸(東邦大学医療センター大森病院眼科)●外部評価委員小川葉子(慶應義塾大学医学部眼科学教室)

小林

海道美奈子(和田眼科医院／慶應義塾大学医学部眼科学教
／

眼科)

室)
柿栖

顕(金沢大学附属病院眼科)佐々木香る(地域医療機能推進機構星ヶ丘医療センター＊

康二(東邦大学医療センター大森病院眼科 ／東京／

田村寛(京都大学国際高等教育院附属データ科学イ
ノベーション教育研究センター(医学研究歯科大学市川総合病院眼科)加藤弘明(京都府立医科大学眼科学教室)

鎌尾科・医学部兼担))

知行(愛媛大学医学部眼科学教室)

平塚

義宗(順天堂大学医学部附属順天堂医院眼科)

木全奈都子(東京女子医科大学医学部眼科学教室)

鈴木一作(鈴木眼科)高

静花(大阪大学医学部眼科学教室)

高英美(医療法人社団晃成会はな眼科クリニック)

小島隆司(慶應義塾大学医学部眼科学教室 ／岐阜赤十／住田孝之(筑波大学医学医療系内科(膠原病・リウマ＊

チ・アレルギー))

字病院眼科)
小室＊

青(四条烏丸眼科小室クリニック ／京都府立医
／

斎藤

＊

西條裕美子(三鷹通り眼科 ／慶應義塾大学医学部眼科学／

医療情報部／東京女子医科大学医学部衛生学
／

教室)
坂根

一郎(鶴見大学歯学部病理学講座)

小島原典子(公益財団法人日本医療機能評価機構 EBM科大学眼科学教室)

公衆衛生学(公衆衛生学分野))

由梨(愛媛大学医学部眼科学教室)

當間八千代(日本シェーグレン症候群患者の会会員)

重安

千花(杏林大学医学部眼科学教室)

川上篠崎和美(東京女子医科大学医学部眼科学教室)

長谷川容子(日本シェーグレン症候群患者の会会員)＊

薗村有紀子(京都山城総合医療センター眼科 ／京都府立／冨井道江(日本シェーグレン症候群患者の会会員)
尚美(日本シェーグレン症候群患者の会会員)

医科大学病院眼科)
高村悦子(東京女子医科大学医学部眼科学教室)●承認学会：田尻晶子(東京女子医科大学医学部眼科学教室)

日本眼科学会，日本角膜学会

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ドライアイ診療ガイドライン

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ガイドラインサマリー
CQ
番号

CQ

サマリーおよび推奨提示1

ドライアイ診断基準，分類にはどのようなものがあるか？

これまで発表された定義，診断基準，分類は，目的によってさまざまな観点から述べられている．各々互いに矛盾するところは少ないが，特徴を理解して，目的に応じて取捨選択されるべきである．

2

ドライアイの有病率はどの ドライアイの有病率はドライアイの定義によって研究ごとに異なるが，日本での 40 歳 以 上 の 住 民 を 対 象 に し た 大 規 模 疫 学 調 査 (Koumi Study) で は 男 性
くらいか？
12.5％，女性 21.6％であった．

3

ドライアイ発症に及ぼす， 人種間の差については白人の女性よりもヒスパニック系およびアジア系の女性外的因子(地域，人種，年 では有病率が高く，季節に関しては冬から春にかけて有病率が高いことが報告
齢，季節，性別など)は？
されている．性別に関しては女性の有病率が高いことが，また年齢に関しては加齢が危険因子であることが報告されている．

4

ドライアイ発症に及ぼす， 喫煙はドライアイ発症の危険因子である．また長時間の visual display termiライフスタイルの影響(喫 nals(VDT)作業，オメガ 3 脂肪酸に対してオメガ 6 脂肪酸の摂取量が多いこ
煙，VDT 作業，コンタク とがドライアイ発症の危険因子になる．コンタクトレンズ装用はドライアイ症
トレンズ装用)は？
状を呈するリスクを高めるが，ドライアイ発症の危険因子となるかどうかは不
明である．

5

自覚症状の聴取法は？(どの質問票が有用か)

通常は質問票が用いられる．単なるアンケートとは異なり，尺度として信頼性，妥当性，反応性などを満たすように作成されている必要がある．

6

各種診断法(検査)の感度・特異度は？

さまざまな装置を用いた検査法が開発され，その有用性についても報告されている．現段階における知見を整理した．

7

ドライアイの視機能への影 ドライアイでは正常眼に比較し視機能が低下する．涙液の安定性の影響評価に響を調べるうえで有用なも は連続測定機能を備えた動的検査である実用視力，波面収差解析(連続測定)，のはどれか？
角膜中央部の上皮障害による影響評価には，角膜形状解析，波面収差解析が有用である．ただし，重症度との相関，自覚症状との相関についてはさらなる検討が必要である．

8

人工涙液点眼は効果がある 人工涙液点眼は，自覚症状を改善し，治療の選択肢として提案する．ヒアルロのか？ヒアルロン酸点眼は ン酸点眼は，自覚症状，涙液の安定性，角膜障害を改善し，治療の選択肢として推奨する．
効果があるのか？

人 工 涙 液 点 眼 は，｢実 施 す る｣ こ と を提案する．
ヒアルロン酸点眼
は，｢実 施 す る｣ ことを推奨する9

副腎皮質ステロイド点眼の有効性は？

副腎皮質ステロイド点眼は，自覚症状，涙液の安定性を改善し，治療の選択肢として提案するが，有害事象として頻度は少ないものの眼圧上昇には留意が必要である．

｢実 施 す る｣ こ と を
提案する

10

非ステロイド性抗炎症薬点 非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)点眼は，自覚症状，涙液の安定性，上皮障
眼の有効性は？
害の改善に対し有効と判断する根拠はなく，治療の選択肢として行わないことを提案する．

｢実 施 し な い｣ こ と
を提案する

11

シクロスポリン点眼の有効性は？

抗炎症点眼療法としてシクロスポリン(CsA)点眼は，自覚症状と上皮障害を改善する．しかしながら，本邦では保険適用外であることを考慮して，治療の選択肢としては実施しないことを提案する．

｢実 施 し な い｣ こ と
を提案する

12

ジクアホソルナトリウム点眼は効果があるか？

ジクアホソルナトリウム点眼は従来の点眼治療(人工涙液・ヒアルロン酸)に比
べて自覚症状，上皮障害を有意に改善させ，治療の選択肢として推奨する．

｢実 施 す る｣ こ と を
推奨する

13

レバミピド点眼は効果があるか？

レバミピド点眼は従来の点眼治療(人工涙液・ヒアルロン酸)に比べて自覚症
状，上皮障害を有意に改善させ，治療の選択肢として推奨する．

｢実 施 す る｣ こ と を
推奨する

14

血清点眼の有効性は？

血清点眼は，涙液の安定性ならびに上皮障害の改善に対する効果は明らかでな ｢実 施 し な い｣ こ といが，自覚症状を改善する．自家調剤であるため，すべての施設で使用するこ を推奨するとはできず，使用施設においても汚染に対する対策や費用徴収などで特別の考慮が必要である．

15

オメガ 3 脂肪酸内服治療の オメガ 3 脂肪酸内服は，自覚症状ならびに涙液層の安定性を改善すると考えら ｢実 施 す る｣ こ と をれるが，対象，投与量および内容，投与期間など未確定の部分も多い，また， 提案する有効性は？
本邦では，いわゆるサプリメントとして位置づけられ，保険適用外であることを考慮に入れる必要がある．

16

涙点プラグは有効か？

涙点プラグは従来の点眼治療(人工涙液・ヒアルロン酸)に比べて自覚症状，涙液安定性，上皮障害を有意に改善させ，治療の選択肢として推奨する．

推奨の強さ｢実 施 す る｣ こ と を
推奨する

494
CQ
番号

日眼会誌

CQ

サマリーおよび推奨提示

123 巻

5号

推奨の強さ

17

Sjögren 症候群に伴うドラ ．レバミピド点眼は，角結膜上皮障害，自覚症状を改善し，治療の選択肢とイアイの治療として有効なして提案する．
ものは何か？
．ジクアホソルナトリウム点眼は，涙液安定性，角結膜上皮障害，自覚症状を改善し，治療の選択肢として推奨する．
．ヒアルロン酸点眼は角結膜上皮障害，自覚症状を改善し，治療の選択肢として提案する．
．副腎皮質ステロイド点眼は，角結膜上皮障害，涙液安定性，自覚症状を改善し，治療の選択肢として提案する．
．涙点プラグは，涙液安定性，角結膜上皮障害，自覚症状を改善し，治療の選択肢として推奨する．
．セビメリン内服，ピロカルピン内服は，涙液安定性，角結膜上皮障害，自覚症状を改善し，治療の選択肢として提案する．

推奨：2，5
提案：1，3，4，6

18

ドライアイの治療では，塩化ベンザルコニウム無添加の点眼を用いるべきか？

塩化ベンザルコニウム無添加の点眼が症状，所見の改善を促す場合があり，治療の選択肢として提案する．

｢実 施 す る｣ こ と を
提案する

19

コンタクトレンズ装用者の 人工涙液の使用を提案する．また，レンズ素材・レンズケア材の変更，内服をドライアイはどう治療すべ 治療の選択肢として提案する．
きか？

人工涙液の使用，レ
ンズ素材，レンズケ
ア材改善，内服治療を ｢実 施 す る｣ こ と
を提案する

20

ドライアイと全身疾患(糖尿病，うつ病，顔面神経麻痺，眼瞼けいれん，C 型肝炎，慢性関節リウマチ，甲状腺疾患)との関係は？

21

全身疾患治療(内服薬，手 頭頸部放射線治療で 16.34 倍，骨髄移植で 4.06 倍とリスクが高かった．その術)とドライアイとの関係 他の調査された各薬物や治療ではオッズ比は 1〜2 倍程度となった．
は？

22

眼科手術のドライアイに及ぼす影響は？

角膜上皮障害と涙液層破壊時間(BUT)の低下は，眼内外の前眼部手術全般によって誘発される可能性が高いことが示唆された．涙液分泌量は角膜切開または切除を行う手術〔白内障，laser in situ keratomileusis(LASIK)〕で低下することが示唆された．

23

ドライアイに対する屈折矯
正手 術 の 有 用性と 安全性
は？

ドライアイ患者に対する LASIK は，その有用性と安全性に関して非ドライア
イ患者に対するものと同等と考えられる．術前にドライアイの患者は LASIK
後も非ドライアイ患者に比較してドライアイの程度が強いことが示唆された．

免疫(膠原病)が関連する疾患がドライアイのリスクを上げる一方，肥満，糖尿病，高血圧などいわゆる成人病のドライアとの関連は明らかでなかった．また，B 型肝炎はドライアイのリスクを上げないが，C 型肝炎ではドライアイのリスクを上げる．

令和元年 5 月 10 日

ドライアイ診療ガイドライン

495

重要用語の解説ઃ．BUT 短縮型ドライアイ
涙液層破壊時間(BUT)は，涙液層の安定性の指標として知られている．特に，フルオレセイン染色液を用いて測定するフルオレセイン BUT は，臨床で広く用いられ，多くのドライアイ診断基準でも取り上げられている．BUT の短縮は，Schirmer 試験などと同じ涙液異常の指標の一つであり，古典的な角結膜上皮障害を伴うドライアイでも BUT 短縮がみられると考えられてきた．
しかし近年のドライアイ研究の進歩により，BUT 短縮
以外の異常を伴わない症例がしばしばみられ，しかもその一群が角結膜上皮障害を伴うドライアイと同様の自覚症状や視機能異常を呈することが主に本邦より相次いで
報告された

1)〜6)

．そのため，少なくても臨床的にはこのタイプのドライアイは，角結膜上皮障害を伴うドライア
イと同様に治療を行うべきと考えられるに至り，｢BUT
短縮型ドライアイ｣ と名付けられ，研究対象として取り上げられるようになった．従来の報告では，½unstable
tear film type of dry eyeÈなどとも表現され，欧米の基準に合わせる形で evaporative dry eye の一型と記載し6)7)たものもある．

BUT 短縮型ドライアイの定義をエビデンスに基づいて明確に記載した報告はないが，一般に以下の基準を満たすものと考えられている．
① 眼不快感や視機能異常などの自覚症状を有する② フルオレセイン BUT 5 秒以下③ 角結膜上皮障害を認めないか，基準以下(9 点満点
で 2 点以下とするものが多い)
BUT 短縮型ドライアイは，一般診療で遭遇する機会が多く，近年では日本のみならずアジアの各国でもその重要性が認識され，ドライアイの定義や診断基準にも反映されるようになってきた．
一方で BUT 短縮型ドライアイという用語を用いるにSevere symptoms of short tear break-up time dry
eye are associated with accommodative microfluctuations. Clin Ophthalmol 11：861-869, 2017.
2) Shimazaki-Den S, Dogru M, Higa K, Shimazaki
J：Symptoms, visual function, and mucin expressionof eyes with tear film instability. Cornea 32：12111218, 2013.
3) Toda I, Shimazaki J, Tsubota K：Dry eye with
only decreased tear break-up time is sometimes
associated with allergic conjunctivitis. Ophthalmology 102：302-309, 1995.
4) Yokoi N, Uchino M, Uchino Y, Dogru M,
Kawashima M, Komuro A, et al：Importance oftear film instability in dry eye disease in office
workers using visual display terminals：the Osaka
study. Am J Ophthalmol 159：748-754, 2015.
5) Uchino M, Yokoi N, Uchino Y, Dogru M,
Kawashima M, Komuro A, et al：Prevalence ofdry eye disease and its risk factors in visual display
terminal users：the Osaka study. Am J Ophthalmol
156：759-766, 2013.
6) Koh S, Tung C, Aquavella J, Yadav R, Zavislan J,
Yoon G：Simultaneous measurement of tear film
dynamics using wavefront sensor and opticalcoherence tomography. Invest Ophthalmol Vis Sci
51：3441-3448, 2010.
7) Kim YH, Kang YS, Lee HS, Choi W, You IC,
Yoon KC：Effectiveness of combined tear film
therapy in patients with evaporative dry eye withshort tear film breakup time. J Ocul Pharmacol Ther
33：635-643, 2017.
8) 島﨑 潤；ドライアイ研究会：2006 年ドライアイ
診断基準. あたらしい眼科 24：181-184, 2007.
9) 島﨑 潤, 横井則彦, 渡辺 仁, 天野史郎, 大橋裕一, 木下 茂, 他；ドライアイ研究会：日本のドラ
イアイの定義と診断基準の改訂(2016 年版). あた
らしい眼科 34：309-313, 2017.

至った背景には，｢従来の考えではドライアイとはされ઄．マイボーム腺機能不全に伴うドライアイ

なかったが，同様に重要な一群を見逃すべきでない｣ とマイボーム腺機能不全(MGD)は，ドライアイの原因いう発想があった．事実，2006 年のドライアイ研究会の一つとして広く認識され，ドライアイ患者の過半数での定義では，BUT 短縮型ドライアイは ｢ドライアイ疑

MGD が み ら れ る と い う 報 告 も あ る．し か し な が ら8)い｣ とされていた ．2016 年の診断基準の改訂により，

MGD とドライアイのかかわりについては，未だ不明なすべてのドライアイでは BUT の短縮を伴うとされるに点が多く，広く研究者のコンセンサスを得ているとは言9)至った ．そのため，BUT 短縮型ドライアイという用語の使用法については，今後議論していく必要があるとい難い．その要因としては，① 広く受け入れられている MGD の診断基準がない．

思われる．しかしながら本ガイドラインでは，上記の歴

これまでの調査で用いられている MGD の診断に史的背景を踏まえて ｢BUT 短縮型ドライアイ｣ という用は，眼瞼縁の血管拡張のみを根拠としているもの

語を使用している．

もある一方，マイボーム腺開口部の閉塞所見や解剖学的特徴を取り入れているもの，瞼板圧迫時の文

献1) Kaido M, Kawashima M, Ishida R, Tsubota K：

マイボーム腺内容物の圧出状態をみているもの，
マイボグラフィーなどの他覚的所見を取り入れて

496

日眼会誌

いるものなどさまざまであり，この多様さが疫学的検討も含めた研究の発展の妨げとなっている

1)〜10)．本 邦 で は，ド ラ イ ア イ 研 究 会 が 中 心 となって作成した MGD の診断基準があり，今後広く用いられるようになれば研究の進歩に寄与する11)と考えられる ．
② 一般に MGD は蒸発亢進型ドライアイの主要な原因と考えられているが，この裏付けも十分とはいえない．MGD 対象患者の組入れ基準のばらつきに加えて，涙液蒸発量測定機器の精度やバリエー
ション，ドライアイの判定基準のばらつきなどが十分討議されているとはいえない．
近年，微量サンプルの解析技術，涙液膜の物理学的解
析の進歩などにより，MGD と涙液油層，ドライアイとの関連が明らかとなりつつある．MGD が臨床的に重要な疾患であることは間違いなく，ドライアイ診療を考えるうえでも欠かすことができない(トピックス 1 を参照)．一方で，エビデンスに立脚した診療ガイドライン
として MGD を取り上げるのは時期尚早と考え，本ガイ
ドラインでの取り扱いは限定的とした．
文

献1) Hom MM, Martinson JR, Knapp LL, Paugh JR：
Prevalence of Meibomian gland dysfunction. Optom
Vis Sci 67：710-712, 1990.
2) Horwath-Winter J, Berghold A, Schmut O,
Floegel I, Solhdju V, Bodner E, et al：Evaluationof the clinical course of dry eye syndrome. Arch

123 巻

5号

Ophthalmol 121：1364-1368, 2003.
3) Jie Y, Xu L, Wu YY, Jonas JB：Prevalence of dry
eye among adult Chinese in the Beijing Eye Study.
Eye(Lond) 23：688-693, 2009.
4) Lekhanont K, Rojanaporn D, Chuck RS, Vongthongsri A：Prevalence of dry eye in Bangkok,
Thailand. Cornea 25：1162-1167, 2006.
5) Lin PY, Tsai SY, Cheng CY, Liu JH, Chou P, Hsu
WM：Prevalence of dry eye among an elderly
Chinese population in Taiwan：the Shihpai Eye
Study. Ophthalmology 110：1096-1101, 2003.
6) McCarty CA, Bansal AK, Livingston PM, Stanislavsky YL, Taylor HR：The epidemiology of dry
eye in Melbourne, Australia. Ophthalmology 105：1114-1119, 1998.
7) Ong BL：Relation between contact lens wear andMeibomian gland dysfunction. Optom Vis Sci 73：
208-210, 1996.
8) Ong BL, Larke JR：Meibomian gland dysfunction：some clinical, biochemical and physical observations. Ophthalmic Physiol Opt 10：144-148, 1990.
9) Shimazaki J, Goto E, Ono M, Shimmura S,
Tsubota K：Meibomian gland dysfunction in patients with Sjögren syndrome. Ophthalmology 105：1485-1488, 1998.
10) Uchino M, Dogru M, Yagi Y, Goto E, Tomita M,
Kon T, et al：The features of dry eye disease in a
Japanese elderly population. Optom Vis Sci 83：
797-802, 2006.
11) 天野史郎；マイボーム腺機能不全ワーキンググルー
プ：マイボーム腺機能不全の定義と診断基準. あた
らしい眼科 27：627-631, 2010.

令和元年 5 月 10 日

ドライアイ診療ガイドライン

略語一覧
正式名称

略語名
ALA

a-linolenic acid(a-リノレン酸)

BAK

benzalkonium chloride(塩化ベンザルコニウム)

BUT

tear film break-up time(涙液層破壊時間)

CQ

clinical question(クリニカル・クエスチョン)

CsA

cyclosporin A(シクロスポリン)

DEWS

dry eye work shop(世界ドライアイワークショップ)

DHA

docosahexaenoic acid(ドコサヘキサエン酸)

EGF

epidermal growth factor(上皮増殖因子)

EPA

eicosapentaenoic acid(エイコサペンタエン酸)

GLA

gamma linolenic acid(g-リノレン酸)

GVHD

graft versus host disease(移植片対宿主病)

HRQL

health-related QOL(健康関連 QOL)：QOL は下記参照

LASIK

laser in situ keratomileusis(レーシック)LTleukotriene(ロイコトリエン)

LWE

lid-wiper epitheliopathy

MGD

meibomian gland dysfunction(マイボーム腺機能不全)

NIBUT

non-invastive tear film break-up time(非侵襲的涙液層破壊時間)

NSAID

nonsteroidal anti-inflammatory drug(非ステロイド性抗炎症薬)

OSDI

ocular surface disease index

OSS

ocular staining score(角膜染色検査スコア)

PG

prostaglandin(プロスタグランジン)

PRK

photorefractive keratectomy

QOL

quality of life(生活の質)

RCT

randomized controlled trial(無作為化比較試験)

SAI

surface asymmetry index

SJS

Stevens-Johnson syndrome(スティーブンス・ジョンソン症候群)

SLKsuperior limbic keratoconjunctivits(上輪部角結膜炎)

SMILE

small incision lenticule extraction

SPK

superficial punctate keratopathy(点状表層角膜症)

SRsystematic review(システマティックレビュー)

SRI

surface regularity index

SS

Sjögren syndrome(シェーグレン症候群)

TFI

tear function index

TFOD

tear film oriented diagnosis(眼表面の層別診断)

TFOT

tear film oriented therapy(眼表面の層別治療)

VDT

visual display terminals

497

498

日眼会誌

123 巻

5号

推奨と解説の読み方
ガイドライン全体を通じて
本ガイドラインでは，可能な限り Medical Information Network Distribution Service(Minds)形式に基づいたエビデンスレベルの高い推奨提示を目指しており，可能なものはクリニカルクエスチョンの形で取り上げ，システマティックレビューに基づいた推奨を提示した(後述参照)．それ以外のシステマティックレビューにそぐ
わない重要な課題は，できる限り文献検索に基づいた形での総説として提示し，さらに診療上重要な個々のポイントについては ｢トピックス｣ として取り上げた．最後には ｢患者さんからの質問｣ への答えを示すことで，より臨床に役立つ内容とすることを目指した．

●エビデンスレベルを記載
アウトカムごとに評価されたエビデンスの強さ(エビデンス総体)を統合して，CQ に対するエビデンス
総体の総括を提示した．
●CQ に対するエビデンスの強さ(重大なアウトカム全般に関する全体的なエビデン
スの強さ)
・Ａ(強)：

効果の推定値に強く確信がある

・Ｂ(中)：

効果の推定値に中等度の確信がある

・Ｃ(弱)：

効果の推定値に対する確信は限定的である・Ｄ(非常に弱い)：効果の推定値がほとんど確信できない●クリニカルクエスチョン(CQ)
クリニカルクエスチョンとは，本診療ガイドライン●推奨作成の経過で取り上げる重要臨床課題に基づいて，疑問の形で表CQ をもとに，推奨提示に至った経過とサマリーを現したものである．本診療ガイドラインでは，病態，記載した．作成に利用した論文の範囲をも記載した．

疫学・危険因子，診断・検査，治療，日常生活・全身

取 り 上 げ た 論 文 は，原 則 と し て 無 作 為 化 比 較 試 験

疾患との関連の 5 つの項目に分け，全体で 23 の CQ

(RCT)とし，必要に応じてその他の論文も取り入れを設定した．

た．

●推奨提示●SR レポートのまとめ

推奨文は，CQ に答える形で作成した．推奨文は，

SR で取り上げた論文のエビデンスレベル，バイア

システマティックレビュー(SR)の結果をもとに，アスリスクを解説し，エビデンス総体の強さを評価しウトカムに関するエビデンスの強さに加えて，益と害た．治療に関しては，｢自覚症状の改善｣，｢涙液安定のバランスを参考にして作成した．また，｢患者価値性の改善｣，｢上皮障害の改善｣，｢有害事象｣ の 4 項目

観の多様性｣，｢経済的な視点｣ も考慮された．ドライに分けて記載した．

アイ治療においては，｢自覚症状の改善｣，｢涙液安定性の改善｣，｢上皮障害の改善｣，｢有害事象｣ の 4 つを重大アウトカムとした．
●推奨の強さ
推奨の強さは，ガイドライン作成委員会によって決定された．原則として，以下の 4 つのカテゴリとして記載した．
強い：実施することを推奨する
弱い：実施することを提案する
弱い：実施しないことを提案する
強い：実施しないことを推奨する●文献
SR に用いた引用文献を掲載した．

令和元年 5 月 10 日

499

第1章

作成経過

作成経過
項目

ઃ

઄

3

作成方針

本文
これまでもドライアイ研究会では，3 回にわたりドライアイの定義，診断基準を作成し，これらは本邦におけるドライア
イ診療，研究の進歩に寄与してきた．近年，ドライアイ研究は大きく進歩し，それに伴い諸外国でもより学術的な信頼性(エビデンスレベル)の高い診療ガイドラインの作成が試みられている．ドライアイ研究会ではこうした流れを受け，本邦固有の制限や使用薬剤の状況も加味しつつ，世界的に通用するエビデンスに基づいた診療ガイドラインを作成することでドライアイ診療の標準化を図ることを決定した．

Medical Information Network Distribution Service(Minds)による診療ガイドラインの定義は ｢診療上の重要度の高い医療行為について，エビデンスのシステマティックレビュー(SR)とその総体評価，益と害のバランスなどを考慮して，患者と医療者の意思決定を支援するために最適と考えられる推奨を提示する文書｣ とされている．
本診療ガイドラインの適用に関しては，実際の診療にあたる医療従事者の判断によるものであり，医療現場の裁量を制限するような強制力を持つものではない．つまり臨床現場においての最終的な判断は，主治医が患者と協働して行わなければならない．① 医療現場の実情(人的・物的環境，実臨床の状況など)，② ガイドラインをそのまま適用するのは当該患使用上の者の症状にそぐわないこと(具体的な症状・所見)，③ 該当医師の特性，④ 当該施設の特性，⑤ 保険制度の制約，などが注意
実際の診療における判断の際に考慮される．本診療ガイドラインの治療に関する推奨では，本邦で保険適用外の治療法に関しても扱っているが，実際に施行にあたっては，患者・家族のインフォームド・コンセントに加えて，当該施設の状況により倫理委員会の承認も含めた慎重な判断が必要である．
また，ドライアイの診療に関しては，現時点では医学的な知見が確立していない分野も多く，流動的ではあるが，現時点でのエビデンス評価に基づき，診療の参考とするために，本ガイドラインを作成した．本ガイドラインで取り上げた論文
は 2017 年までのものであり，したがって，本ガイドラインの内容に関しては，今後継続的な検討が必要である．

利益相反ガイドライン作成委員会委員の自己申告により，企業や営利を目的とする団体との利益相反状態について確認した．申告機関は，2013 年 4 月 1 日より 2016 年 3 月 31 日まで，申告対象は次のとおりである．
・委員および委員の配偶者，一親等内の親族または収入・財産を共有する者と，関連する企業や営利を目的とする団体との利益相反状態・申告基準は以下の日本眼科学会の基準に準じた＜クラス 1＞■F(Financial Support)経済的支援：
勤務先組織をとおして，研究費，または無償で研究材料(含む，装置)もしくは役務提供(含む，検体測定)の形で企＊＊
業 から支援を受けている場合( ：企業とは関係企業または競合企業の両者を指す．以下，すべて同じ．)■I(Personal Financial Interest)個人的な経済利益：
薬品・器材(含む，装置)，役務提供に関連する企業への投資者である場合■E(Employee)：
利害に関係のある企業の従業員である場合■C(Consultant)：
現在または過去 3 年以内において，利害に関連する企業のコンサルタントを勤めている場合■P(Patent)：
特許権を有する場合，または特許を申請中の場合■R(Recipient)：＊
薬品・器材(含む，装置)，役務提供に関連する企業から報酬 ，旅費支弁を受けている場合＊〔 ：報酬の対象としては，給与，旅費，知的財産権，ロイヤリティ，謝金，株式，ストックオプション，コンサル
タント料，講演料，アドバイザリーコミッティまたは調査会(Review panel)に関する委員に対する費用，などを含む．〕■N(No Commercial Relationship)：
上記カテゴリのすべてに該当しない場合＜クラス 2＞
Ⅰ：0 円／Ⅱ：1／
円〜50 万円未満／Ⅲ：50／
万円〜500 万円／Ⅳ：500／
万円超
確認した結果，申告された企業は次のとおりである．
企業名(50 音順)：株式会社アールテックウエノ，アラガン・ジャパン株式会社，エイエムオー・ジャパン株式会社，大塚製薬株式会社，キッセイ薬品工業株式会社，クーパービジョン・ジャパン株式会社，グラクソ・スミスクライン株式会
社，興和製薬株式会社，興和創薬株式会社，参天製薬株式会社，ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社，千寿製薬株
式会社，株式会社坪田ラボ，電気化学工業株式会社，株式会社ニデック，日本アルコン株式会社，株式会社日本点眼薬研究所，ハウス食品株式会社，ファイザー製薬株式会社，ボシュロム・ジャパン株式会社，株式会社ホワイトメディカル，
株式会社メニコン，ロート製薬株式会社

આ

作成資金

ドライアイ研究会の研究・啓発活動費
ガイドライン統括委員会

ઇ

組織編成

ドライアイ研究会の世話人 4 名(すべて眼科医)で編成し，2015 年 6 月 19 日に東京で第 1 回ドライアイガイドライン作成
委員会が開催された．
ガイドライン作成グループ
ドライアイガイドライン統括委員会により選定されたドライアイを専門とする医師 13 名，ガイドライン作成にかかわる専門家 1 名で編成された．

500

日眼会誌
項目

123 巻

5号

本文
SR チームઇ

組織編成 ガイドライン作成グループとは独立したチームとして，統括委員会の指示で編成され，SR 作成の十分な経験を持つメン
バー 28 名により編成された．ガイドライン作成グループと同じ部署から選出することで，専門性の強化と内容の質の高さを担保した．
準備2015 年 6 月 19 日 第 1 回ドライアイガイドライン作成委員会(東京)・診療ガイドラインの定義，作成するうえでの注意事項の確認
・ガイドライン統括委員，作成委員の決定と SR メンバーの選定方法の決定，各委員の役割の決定・スケジュールの検討
スコープ
2015 年 10 月 24 日 第 2 回ドライアイガイドライン作成委員会(名古屋)・スコープのクリニカルクエスチョン(CQ)の確定と割り振り，SR 担当の決定
・日本医学図書協会との契約
・SR 担当，作成委員，統括委員より利益相反を収集(事務局で後日回収)
SR2015 年 2 月 20 日 第 3 回ドライアイガイドライン作成委員会(軽井沢)・事前にメールにて収集した SR の内容の確認
・実際に SR をした際に生じた疑問・不明点の抽出とそれに基づく CQ の変更
・PICO の明確化
・SR は基本的に Human Study が対象であることの認識共有

ઈ

作成工程

2016 年 7 月 2 日 第 4 回ドライアイガイドライン作成委員会(東京)・各 CQ における質問事項の解明→治療に関する CQ のアウトカム項目の決定，病態／疫学・危険因子／診断・検査に関す／／
る CQ の書き方の決定，日常生活・全身疾患との関連についての CQ のまとめ方の決定
推奨作成2017 年 5 月 27 日 第 5 回ドライアイガイドライン作成委員会(東京)・事前にメールで提出された推奨文案における疑問や問題点を，ガイドライン作成グループにて協議，解決案を決定
・推奨文案のフォーマット形式を決定・決定したフォーマットに添い推奨文を作成し，メールにて提出．疑問点や不明点はメール会議にて解消
2017 年 7 月 14 日 第 6 回ドライアイガイドライン作成委員会(大阪)・推奨文案のフォーマットを再検討，より見やすい形式に改善・各 CQ に対する推奨度を ｢ドライアイガイドライン推奨一覧｣ をもとに確認・推奨文を修正提出し，メール上で作成委員会において回覧，疑問点などを共有・解決
最終化2017 年 10 月 12 日 ドライアイガイドライン統括委員会(東京)・事前にメール上で作成した推奨の内容確認
・外部評価委員の選定・依頼，パブリックコメントの募集
・Minds による確認・修正案の提供
・ガイドライン最終案の承認
公開令和元年 5 月 10 日

501

第2章

スコープ
集めている病態であり，上皮膜型ムチンの発現低下の関Ⅰ 臨床的特徴

与が推測されているが，未だ裏づけが十分とはいえな

ઃ．病態生理い．蒸発亢進型ドライアイは，20 年以上前から涙液減

ドライアイの病態には未だ不明な点が多い．最近の考少を伴わないドライアイの代表として捉えられており，え方によればドライアイのコア・メカニズムは，｢涙液マイボーム腺機能不全(MGD)などによる涙液油層の機層の不安定化｣ および ｢瞬目時の摩擦亢進｣ にある(第 3

能低下との関連が推測されているが，涙液蒸発量の測定

章の総説を参照)．さらに涙液層の不安定化を来す要因

が一般化していないこともあり，未知の部分が多い．

としては，｢涙液量の減少｣，｢眼表面上皮の水濡れ性低઄．臨床分類下｣，｢涙液蒸発量の亢進｣ が推測されている．

これまでいくつかのドライアイ分類が提唱されてい涙液量の減少によるドライアイ(涙液減少型ドライア

る．1995 年の Lemp らによる報告では，ドライアイをイ)は，｢乾性角結膜炎｣ という名称が一般的であった時｢涙液分泌低下型｣ と ｢蒸発亢進型｣ に分けている ．前代から，ドライアイの典型的な病態と考えられてきた．

者はさらに SS と非 SS，後者は油層減少，眼瞼異常，コ

涙液減少型ドライアイはさらに，涙腺の器質的異常を伴ンタクトレンズ装用，眼表面疾患に分けられた．2006

うタイプ〔いわゆる Sjögren 症候群(SS)タイプ〕と，明

年に発表された Tear Film and Ocular Surface Society

らかな組織異常を伴わないタイプ(非 SS タイプ)に分けによる Dry Eye WorkShop(DEWS)でもこの分類は引きられる．SS の病因には，遺伝的素因，内分泌異常，免継がれた(蒸発亢進型ドライアイを ｢内因性｣ と ｢外因疫異常，Epstein-Barr virus やヒト T 細胞白血病ウイル性｣ に分けるなど細分類には多少の変化があった (図ス 1 型(human T-cell leukemia virus type 1：HTLV-1)

1)．2017 年に発表された改訂版(DEWS Ⅱ)では，知覚などのウイルス感染などの関与が示唆されているが，未と自覚症状の関与に注目した考えを取り入れてはいるだ明らかでない点が多い．非 SS タイプの病因はそれ以が，基本的には ｢涙液分泌低下型｣ と ｢蒸発亢進型｣ に分上に解明されておらず，涙液分泌と神経，免疫異常や炎けるという形式に大きな変化はなく，両者の合併型が一症，ホルモンの関与などが研究されている．上皮の水濡つのサブタイプとして明記されたのが目を引くくらいでれ性低下によるドライアイは，近年本邦を中心に注目を

ある ．

1)

2)

3)

ドライアイ

涙液分泌低下型

Sjögren
症候群

原発性

蒸発亢進型

内因性

マイボーム腺
油脂欠乏

二次性

非Sjögren
症候群

眼瞼異常

瞬目減少
涙腺機能低下Accutaneなどの薬剤

涙腺開口閉塞

外因性

ビタミンA欠乏

点眼剤・防腐剤
コンタクト
レンズ装用
アレルギーなどの眼表面疾患

反射経路不全全身投与薬剤

図 1

2)

Dry Eye WorkShop(DEWS)におけるドライアイ分類(文献 2 より転載のうえ和訳改変)

502

日眼会誌

123 巻

5号

スペインの Murube を中心とするヨーロッパのグに示していない．しかし，眼表面の層別治療(TFOT)のループは，2005 年にユニークなドライアイ分類を発表

考えに沿って，涙液層のどこに主な異常があるかによっしている．その報告では，｢病因による分類｣，｢障害さて対処するアプローチが提唱されており，実質上の分類れた組織による分類｣，｢重症度分類｣ の 3 つによってドとなっているともいえる．

ライアイを分類することを提唱している．病因による分અ．定義・診断基準4)

ドライアイの定義と診断基準に関しては，第 3 章の類には 10 のサブカテゴリーを挙げた (表 1)．

CQ1 を参照のこと．

一方，米，英，西，独，伊のメディカルドクター 17
名のグループの報告では，ドライアイを=dysfunctional

Ⅱ 疫学的特徴

tear syndrome>と呼ぶことを提唱，分類として ｢瞼縁の異常を伴うもの｣，｢涙液分布障害｣，｢瞼縁の異常を伴本邦における疫学調査によれば，40 歳以上の男性

わないもの｣ の 3 つを挙げた(図 2)．それぞれのタイプ

12.5％，女 性 21.6％ が 罹 患 し て お り，visual display

はさらに細分類され，各々望ましい治療法が挙げられて

terminals(VDT)作業，コンタクトレンズ装用，加齢なおり，病因というよりは治療アルゴリズムの作成を目指

どが危険因子として知られている ．

6)

5)

したものといえる ．

地域的には，欧米に比べてアジア地域で罹患率が高い
ことが報告されている．

日本のドライアイ研究会では，ドライアイ分類を明確

ドライアイの有病率，発症に関連する因子については，第 3 章の CQ2〜4 を参照のこと．
表 1

Ⅲ 診療の全体的な流れ

Murube らによるドライアイの病因別分類

ドライアイ患者のほとんどは，眼不快感や視機能異常

ઃ．加齢性
઄．ホルモン関連
અ．薬剤性
આ．免疫関連ઇ．低栄養性ઈ．異発生性
ઉ．感染性，アレルギー性
ઊ．外傷性
ઋ．神経因性10．非涙液減少性(tantalic)などの自覚症状を訴えて来院する．患者の多くは，眼科を受診する前に市販の点眼薬を購入し，満足な結果が得られないときに医療機関を訪れる．眼科では，問診の後，視力・眼圧などの一般的な検査を行う．ドライアイ
は，自覚症状に加えて細隙灯顕微鏡による他覚的所見をもとに診断が下される．涙液検査や角結膜上皮の他覚的検査が診断の補助として用いられる．ドライアイ治療の主体は点眼治療であり，一部で内服薬や外科的治療が行(文献 4 より転載のうえ和訳改変)

Dysfunctional Tear Syndrome

瞼縁の異常を伴うもの

前部瞼縁
の異常

瞼縁の異常を伴わないもの涙液分布障害後部瞼縁の異常
重症度グレード1

重症度グレード2

結膜弛緩症
眼瞼・睫毛の位置異常

重症度グレード3

眼表面の
隆起性病変

重症度グレード4

瞬目減少・
不完全瞬目
その他

図 2

Behrens らによるドライアイ分類(文献 5 より転載のうえ和訳改変)

令和元年 5 月 10 日

第2章

スコープ

503

われる．治療後の自覚症状や他覚所見の変化をもとに治઄．エビデンスの検索

療方針の変更が検討される．

ઃ) 検索した電子的データベース，エビデンスの情報
源：PudMed，医 中 誌 Web，The Cochrane Li-

Ⅳ 診療ガイドラインがカバーする
内容に関する事項
ઃ．タイトルbrary(CDSR CCTR)઄) 検索対象期間：2002 年〜2015 年અ) エビデンスタイプ：無作為化比較試験(RCT)を

ドライアイ診療ガイドライン

基本とする．ただし，RCT が少なく，他に重要઄．目的な非無作為化比較試験が存在する場合は，ガイド

ドライアイ診療において，患者と医療従事者の意思決ライン作成委員会で討議のうえ，賛同が得られた定を助けるために，エビデンスに基づいた望ましい推奨を提示する．

ものについては選択した．
અ．文献の選択基準，除外基準

અ．トピック

条件を満たす RCT が存在する場合は第一優先とす

ドライアイ

る．条件を満たすものがない，あるいは非常に少ない場

આ．想定される利用者

合には非無作為化試験，特に介入前後の比較試験を採用

一般眼科医，ドライアイ専門家，関連する医療従事

した．

者，患者

આ．エビデンスの評価と統合の方法

ઇ．既存ガイドラインとの関係
既存のガイドラインは本邦には存在しない．DEWS

エビデンス総体の強さの評価は，｢Minds 診療ガイド
ライン作成の手引 2014｣ の方法に基づいて行った．

より発表されているが，疫学，診断，検査，治療，研究

Ⅵ 推奨作成から最終化，など広範囲に及ぶ総説と呼ぶべき内容であり，十分なエ

公開までに関する事項

ビデンスに基づいた診療ガイドラインとはいえない．
ઈ．重要臨床課題

ઃ．推奨作成の基本方針

ઃ) ドライアイの病態，疫学的特徴，診断のポイント

SR チームが作成したエビデンス総体の報告をもとに，を明らかにする．
઄) ドライアイの治療薬の有効性と安全性を理解する．この際，｢自覚症状に対する効果｣，｢涙液安ガイドライン作成委員も加わって CQ に対するエビデン
ス総体の総括を提示した．推奨決定のためのアウトカム
全般のエビデンスの強さは，以下の 4 段階に分けた．

定性に対する効果｣，｢角結膜上皮障害に対する効

Ａ

(強)：

効果の推定値に強く確信がある．

果｣ の 3 項目について検討する．

Ｂ

(中)：

効果の推定値に中等度の確信がある．

અ) ドライアイ関連疾患の診断と治療はどのように行われるべきかを明らかにする．

Ｃ

(弱)：

すべてのドライアイ患者

効果の推定値に対する確信は限定的である．

ઉ．ガイドラインがカバーする範囲
Ｄ(非常に弱い)：効果の推定値がほとんど確信できない．

ઊ．CQ リスト
当初，ガイドライン統括委員およびガイドライン作成

推奨の強さの決定は，ガイドライン作成委員による討グループメンバーより案を募り，それをもとにエビデン

議を経て，統括委員による評価を受けた．また推奨の強スに基づく評価が可能と考えられたものを選択した．診さには，エビデンスの強さに加えて，｢益と害のバラン断や臨床的特徴などシステマティックレビュー(SR)にス｣，｢患者の視点｣，｢医療経済的視点｣ も考慮して決定適さない項目のうち，有用性が高いと判断されたものにされた．

関しては，十分な文献検索を伴う総説として記載した．

઄．最終化

その他，臨床的に重要な小項目に関しては，｢トピック日本角膜学会，日本眼科学会，日本眼科医会，SS 専ス｣ として扱った．最終的に取り上げた CQ については門家，ガイドライン専門家，患者代表からのパブリック別記参照のこと．

コメントを募集して，最終版に反映させた．

Ⅴ SR に関する事項

અ．外部評価の具体的方法
上記パブリックコメントに対して，ガイドライン作成

ઃ．実施スケジュール

委員会および統括委員は，診療ガイドラインを変更する

文献検索：2015 年 12 月〜2016 年 2 月

必要について討議し，対応を決定した．

文献スクリーニング：2016 年 2 月〜7 月
エビデンス総体の評価と統合：2016 年 2 月〜7 月

外部評価委員の人数，専門性，所属：人数＝13 名，
専門性＝眼科・内科・歯学，所属＝詳細以下小林顕

金沢大学附属病院眼科

504

日眼会誌

佐々木香る

地域医療機能推進機構星ヶ丘医療センター
眼科

田村

寛

京都大学国際高等教育院附属データ科学
イノベーション教育研究センター(医学研究科・医学部兼担)

平塚義宗

順天堂大学医学部附属順天堂医院眼科

鈴木

一作

鈴木眼科

高

英美

医療法人社団晃成会はな眼科クリニック

住田孝之

筑波大学医学医療系内科(膠原病・リウ
マチ・アレルギー)

斎藤

一郎

小島原典子

鶴見大学歯学部病理学講座
公益財団法人日本医療機能評価機構 EBM
医療情報部／東京女子医科大学医学部衛／生学公衆衛生学(公衆衛生学分野)

當間八千代

日本シェーグレン症候群患者の会会員

川上道江

日本シェーグレン症候群患者の会会員

長谷川容子

日本シェーグレン症候群患者の会会員

冨井

日本シェーグレン症候群患者の会会員

尚美

આ．公開の予定
パブリックコメントに対する対応を経てから統括委員会が公開を最終決定する．

文

123 巻

5号

献

1) Lemp MA：Report of the National Eye Institute／／
Industry workshop on Clinical Trials in Dry Eyes.
CLAO J 21：221-232, 1995.
2) The definition and classification of dry eye disease：report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop(2007). Ocul Surf 5：75-92, 2007.
3) Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, Caffery B, Dua
HS, Joo CK, et al：TFOS DEWS Ⅱ Definition andClassification Report. Ocul Surf 15：276-283, 2017.
4) Murube J, Németh J, Höh H, Kaynak-Hekimhan
P, Horwath-Winther J, Agarwal A, et al：The
triple classification of dry eye for practical clinicaluse. Eur J Ophthalmol 15：660-667, 2005.
5) Behrens A, Doyle JJ, Stern L, Chuck RS,
McDonnell PJ, Azar DT, et al：Dysfunctional tear
syndrome：a Delphi approach to treatment recommendations. Cornea 25：900-907, 2006.
6) Uchino M, Nishiwaki Y, Michikawa T, Shirakawa
K, Kuwahara E, Yamada M, et al：Prevalence andrisk factors of dry eye disease in Japan：Koumi
study. Ophthalmology 118：2361-2367, 2011.

令和元年 5 月 10 日

505

第3章
―病

推

奨

態―
ドライアイという用語が文献に散見されるようになった

総説のは比較的最近のことであり，1975 年以降からその使用頻度は高くなってきている．一方，本邦では，ドライ｢ドライアイの病態生理はどう考えられているか？｣
(横井

則彦，加藤

アイを表現する用語として，以前は乾性角結膜炎(kera-

弘明)

toconjunctivitis sicca)，眼(球)乾燥症(xerosis，xerophthalmia)，涙液分泌減少症が用いられていたが，ドライⅠ

アイという用語が，実際に使われるようになったのははじめに1990 年頃からとされ，1995 年には世界に先がけてドラ
3)

ドライアイの病態生理の考え方は，時代とともに変化

イアイの定義と診断基準が作成された ．表 1 には，本し，今なお進化し続けている．ドライアイ検査の代表と邦におけるドライアイの定義，診断基準の変遷を示したもいえた Schirmer 試験が考案されたのは 1903 年であが，1995 年にドライアイは ｢涙液(層)の質的または量的

1)

り ，ドライアイを伴う代表的な疾患である Sjögren 症
2)候群(SS)が報告されたのが 1933 年である ．しかし，

表 1
版

1995 年

2006 年な異常により引き起こされた角結膜上皮障害｣ と定義され，涙液の量だけでなく質の異常もドライアイの原因とドライアイの定義・診断基準の変遷

定義

診断基準

涙液(層)の質的または量的な異常により引き起こされた角結膜上皮障害

．涙液(層)の質的および量的異常① Schirmer 試験Ⅰ法にて 5 mm 以下② 綿糸法にて 10 mm 以下③ 涙液層破壊時間(BUT)5 秒以下①，②，③ のいずれかを満たすものを陽性とする
．角結膜上皮障害(1 以外の明らかな原因のあるものは除く)① フルオレセイン染色スコア 3 点以上② ローズベンガル染色スコア 3 点以上①，② のいずれかを満たすものを陽性とする
1 および 2 のあるもの ⇒ ドライアイ確定例
1 または 2 のあるもの ⇒ ドライアイ疑い例

様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり，眼不快感や視機能異常を伴う

．自覚症状．涙液(層)の質的および量的異常① Schirmer 試験Ⅰ法にて 5 mm 以下② 涙液層破壊時間(BUT)5 秒以下①，② のいずれかを満たすものを陽性とする
．角結膜上皮障害① フルオレセイン染色スコア 3 点以上② ローズベンガル染色スコア 3 点以上③ リサミングリーン染色スコア 3 点以上①，②，③ のいずれかを満たすものを陽性とする
．自覚症状○○×○

．涙液異常○○○×

．角結膜上皮障害

○

×

○

○

ドライアイの診断

確定

疑い

疑い

疑い

＊涙液の異常を認めない角結膜上皮障害の場合は，ドライア
イ以外の原因検索を行うことを基本とする
2016 年

様々な要因により涙液層の安定性 ．眼不快感・視機能異常などの自覚症状が低下する疾患であり，眼不快感
．BUT 5 秒以下
や視機能異常を生じ，眼表面の障1 および 2 を有するものをドライアイとする
害を伴うことがある

506

日眼会誌
MGD

123 巻

5号

結膜弛緩症

涙液分泌䫩少クリアランス低下

炎症

低湿度

瞬目減少

涙液層の安定性低下

ストレス

知覚低下

ドライアイのコア・メカニズム

CL装用

開瞼困難

角結膜上皮障害

点眼薬
内服薬

手術
糖尿病

輪部機能低下外傷

睫毛乱生

図 1 2006 年におけるドライアイのコア・メカニズムに流れ込む上流の要因．
涙液層の安定性の低下と角結膜上皮障害の間に悪循環(コア・メカニズム)が形成されており，上流にさまざ
まな因子(リスクファクター)が存在する．
(文献 5 より転載のうえ改変)

あらゆる涙液異常

涙液層の
安定性低下
涙液層

悪循環
上皮の水濡れ性低下
炎症
角結膜上皮

角結膜上皮障害

図 2 2006 年におけるドライアイのコア・メカニズム．
上流のさまざまなリスクファクターによって涙液層の安定性が低下すると，乾燥ストレスによる角結膜の上皮障害を生じ，その結果，上皮表面にあるムチンが障害されて水濡れ性が低下することで，さらに涙液層の安定性が低下するという悪循環(コア・メカニズム)が生じる．さらにこの悪循環が結果として，炎症を引き起こし，上皮障害を助長する．
(文献 8 より転載のうえ改変)
5)

なりうること，そして，単に涙液(層)の異常のみならクター)があり (図 1)，それが涙液層の安定性を低下さず，角結膜上皮障害を伴う疾患であることが明確に示させることで乾燥による角結膜の上皮障害を生じ，その結れた．この定義は，2006 年に改訂され，ドライアイは果，上皮表面の水濡れ性が低下し，さらに涙液層の安定｢様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患で性が低下するという悪循環(コア・メカニズム)の考え方あり，眼不快感や視機能異常を伴う｣ と定義され

4)5)

，ド

が取り入れられた．そして，この悪循環が炎症を引き起ライアイの疾患概念はより広くなり，定義に自覚症状がこして上皮障害を助長するという考え方に変化した含まれるようになった．また，ドライアイの病態生理(図 2)．

6)

は，1995 年の定義では，涙液の異常が角結膜上皮障害

ここからさらに 10 年の歳月が経過し，さらに多くのを引き起こすという一方通行的なものであったのが，研究成果が蓄積された．その中でも特に，世界に先駆け2006 年の定義では，上流にさまざまな要因(リスクファて本邦に登場した 2 種類の点眼液(ジクアホソルナトリ

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

507

ウム，レバミピド)に関連する研究が進んだことで，ド内因性，外因性の各種のリスクファクター

ライアイの疾患概念は大きく変化した．2016 年には，
ドライアイの定義と診断基準がさらに改訂され，ドライ
アイは ｢様々な要因により涙液層の安定性が低下する疾患であり，眼不快感や視機能異常を生じ，眼表面の障害

開瞼維持時の「涙液層の安定性低下」

瞬目時の「摩擦亢進」

涙液層の安定性低下（Lid wiper epitheliopathy）

7)を伴うことがある｣ と定義された ．この定義は，2006
年の定義と比較して，｢涙液層の安定性低下｣ によりフォーカスされたものとなっており，これには本邦で行眼瞼結膜上皮障害
涙液（油層を欠く）8)9)

われた疫学研究の貢献が大きい．以 下 に は，こ の

悪循環

悪循環

角結膜上皮障害

眼球表面上皮障害

コア・メカニズム①

コア・メカニズム②2016 年版のドライアイの定義と診断基準を含めながら，
ドライアイの病態生理が現在どのように考えられているのかについての最新の知見を述べる．

Ⅱ

現在のドライアイの病態生理の考え方

ઃ．コア・メカニズムの新しい考え方
表 1 において，2006 年版と 2016 年版のドライアイの診断基準を比較すると，2016 年版では涙液の量的異常

図 3 現在におけるドライアイの病態生理の考え方．
ドライアイでは，上流のさまざまなリスクファクターによって，開瞼維持時の ｢涙液層の安定性低下｣ という悪循環(メカニズム ①)と瞬目時の ｢摩擦亢進｣ という悪循環(メカニズム ②)が生じるとする考え方．
(文献 12 より転載のうえ改変)(Shirmer Ⅰ法値)や角結膜上皮障害が除外され，｢涙液層の安定性低下｣ に大きなウェイトが置かれた点が 2006

から防ぐ働きと，潤滑剤として過剰な摩擦を防ぐ働きを

年版と大きく異なっている．その理由として，Schirm-

持つことを考えると理解しやすい．瞬目時の ｢摩擦亢er Ⅰ法値の低値は涙液層破壊時間(BUT)に反映される進｣ の悪循環は，眼瞼結膜上皮と眼球表面上皮が瞬目時

うえに，ドライアイ診断における感度が必ずしも高くなに相互作用する(涙液を介して擦れ合う)ことによって引

8)9)

いこと

，また，角結膜上皮障害を認めなくても，涙き起こされ，涙液の水分量の減少や，分泌型あるいは膜
13)〜16)

液層の安定性低下があるだけで，角結膜上皮障害を有す型ムチンの減少や質的異常がその背景となる

るドライアイと同程度の症状を呈しうることが分かってして，これは開瞼維持時の ｢涙液層の安定性低下｣ とはきたこと

8)〜10)．そが挙げられる．2006 年版の診断基準では，明らかに異なるメカニズムといえ，涙液減少型ドライア

BUT の異常とドライアイ症状だけを示す BUT 短縮型

イで特にその関与が大きいと考えられる．したがって，

11)

ドライアイ は，ドライアイ疑いと診断されて，ドライ

ドライアイの病態形成に大きくかかわり，症状の原因とアイの確定診断がなされないために，治療対象とはなっなりうる瞬目時の ｢摩擦亢進｣ のメカニズムも 2016 年版ていなかった可能性があるが，2016 年版の診断基準にのドライアイの定義・診断基準に盛り込まれるべきで

よ っ て 確 定 診 断 さ れ る よ う に な っ た．こ の こ と は，あったが，｢涙液層の安定性低下｣ の評価には BUT の測

BUT 短縮型ドライアイの診断において大きな進歩をも定という，ある程度，定量性があり，かつ比較的感度のたらしたといえるが，2016 年版のドライアイの病態生高い指標があるのに対し，瞬目時の ｢摩擦亢進｣ の評価

理の考え方が，2006 年時と大きく変わったことを意味には未だ適当なものがないため，2016 年の改訂では見しているわけではない．すなわち，2006 年版の眼表面

送らざるを得なかった事情が推察される．

の悪循環の考え方(図 2)においても，涙液層の安定性の

しかし，ドライアイの病態生理の中に，瞬目時の ｢摩低下が，サブクリニカルな上皮障害である上皮の水濡れ

擦亢進｣ というメカニズムを導入できると，異物感とい性低下を介して，涙液の安定性の低下に拍車をかけるとう症状を説明できるだけでなく，大きな利点がある．そいう考え方がなされており，そこには，顕性の上皮障害

れは，ドライアイ関連疾患として位置づけられてきた，を必ずしも必要としていないからである．しかし，2006

lid-wiper epitheliopathy(LWE)17)〜19)20)〜22)23)24)(図 4)，上輪部角結年版の考え方において，異物感などの瞬目時の ｢摩擦亢膜炎進｣ に起因する症状を説明できないという問題があり，弛緩症

現在では，図 3 に示すように，上流にある内因性・外因これらの疾患の治療がより明確になるからである．これ性のリスクファクターが，開瞼維持時の ｢涙液層の安定

らの疾患には，それぞれ独立した疾患概念があるが，ド性低下｣ という悪循環と，瞬目時の ｢摩擦亢進｣ というライアイに合併することが多く，病態生理に瞬目時の摩悪循環という 2 つのメカニズムを介して症状を引き起こ

擦亢進が関与するという共通点を持つ．瞬目時に眼球表12)(図 5)，糸状角膜炎(図 6)，および，結膜25)26)(図 7)とドライアイの関係がより明確となり，すとする考え方 が提唱され，次第に受け入れられつつ面と摩擦を生じる眼瞼結膜の部位は，Korb らによってある．これは，涙液がその安定性によって眼表面を乾燥

lid wiper と名付けられ，瞼板下溝前方の眼瞼結膜に位

17)

508

日眼会誌

図 4 Lid-wiper epitheliopathy(LWE)．
上眼瞼縁の lid-wiper の部位に，リサミングリーン染色にて帯状の上皮の障害領域がみられる．

123 巻

5号

図 6 糸状角膜炎．
フルオレセイン染色にて角膜全体に角膜糸状物を伴う高度の上皮障害がみられる．

図 7 結膜弛緩症．
下方の涙液メニスカスに沿って，鄒壁状になった眼球結膜を認める．

カニズムが関与しうる疾患である．そして，これら 2 つ
図 5 上輪部角結膜炎．
上方結膜に充血と，リサミングリーンで染色される上皮障害がみられる．

のメカニズムによって，反射性の涙液分泌が引き起こされて，その流れが弛緩した結膜によって遮断されると流涙症状の原因にもなる．特に，瞬目によって下方涙液メ
ニスカスに見え隠れする弛緩結膜がみられる場合や，鼻置する．この部位と角膜表面との摩擦が亢進すると，側・耳側球結膜に高度の弛緩結膜がみられる場合は，瞬lid wiper の上皮障害(lid-wiper epitheliopathy)や，それ

目時の ｢摩擦亢進｣ のメカニズムが作用しやすく，角結と対面する角膜上皮障害を生じて，悪循環が形成され，膜上皮障害を生じやすくなる．

慢性の眼不快感の原因となる．一方，lid wiper から後開瞼維持時の ｢涙液層の安定性低下｣ のメカニズムに方の眼瞼結膜とそれと対面する角結膜との間には，瞬目

おいても，瞬目時の ｢摩擦亢進｣ のメカニズムにおいて

27)28)

時に健常眼では摩擦を生じにくい Kessing spaceとも，結果として生じた炎症が上皮障害を助長すると考え呼ばれる間隙が存在するが，上方の結膜が強膜と離開すられる．本邦では，炎症は 2 つの悪循環の結果として捉る加齢性の結膜弛緩症や，上輪部角結膜炎においては，

えられているが，諸外国(特に米国)では，この炎症こそKessing space においても瞬目時の ｢摩擦亢進｣ が生じてがドライアイのコア・メカニズムであるとする説が主流

眼瞼結膜と球結膜の両者に上皮障害や炎症が生じうる．

となっている．図 8 に諸外国(特に米国)におけるドライ

また，糸状角膜炎は角膜表面に糸状の構造物(角膜糸状アイのコア・メカニズムを示すが，本邦の ｢涙液層の安物)が付着する慢性の角膜疾患であり，瞬目時にそれに定性低下｣ をコア・メカニズムとする考え方(図 2)と比連なる知覚神経が刺激されて眼痛・異物感の原因となる

較するとかなり複雑な印象を受けるかもしれない．ドラが，角膜糸状物は角膜上皮細胞由来の成分を芯として，イアイには T 細胞を介した眼表面炎症が関与している周囲を結膜上皮細胞，ムチンなどが取り囲んだ構造をしとされ，実験モデルでは，乾燥環境下でドライアイを発ており，その形成に慢性的な角膜上皮障害と瞬目時の症させたマウスの CD4 陽性 T 細胞を T 細胞欠損マウス

24)｢摩擦亢進｣ が関与しているとされる ．さらに，結膜に移植すると，乾燥状態に置かなくてもドライアイが生

弛緩症は，他のドライアイ関連疾患と少し異なり，｢涙じることが示されており ，ヒトを対象とした研究で液層の安定性低下｣ と瞬目時の ｢摩擦亢進｣ の両方のメ

も，SS 患者および非 SS 患者の結膜における浸潤細胞の29)

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

内訳をみると，CD4 陽性 T 細胞が最も多いことが知ら

509
涙腺障害
マイボーム腺障害30)

れている ．さらに CD4 陽性 T 細胞から分泌されるイ
ンターフェロン g は結膜杯細胞を減少させ，角結膜上皮

水分減少細胞のアポトーシスを促進することで，角結膜上皮障害

蒸発亢進

31)

の原因になるとされる ．米国においては，T 細胞のカ
ルシニューリンを阻害することで免疫抑制作用を発揮す

涙液層の
安定性低下

涙液層

浸透圧上昇

るシクロスポリンや，T 細胞のインテグリンとマクロ
ファージのインテグリンリガンド(intercellular adhesion

悪循環

molecule-1：ICAM-1)が結合するのを抑制することで T32)〜34)細胞の活性化を阻害するリフィテグラスト

が，ドライアイに対する治療薬として処方されており，このこ

杯細胞䫩少
角結膜上皮

方に大きく関与している．このように処方しうる点眼液の違いがドライアイの病態の考え方の違いや，その後の病態の考え方の発展に大きく関係していることは，注目に値する．一方，眼表面炎症を引き起こす原因として，
米国では，従来から蒸発による涙液浸透圧上昇が重視されており，涙液浸透圧測定が感度・特異度ともに高いド35)

ライアイ診断法とする報告がある ．その他に涙液中のmatrix metalloproteinase 9(MMP 9)の測定がドライア
36)

イの診断に有用とする報告があり ，涙液中の MMP 9を測定するキット(InflammaDry®
)も市販されている．
しかし涙液浸透圧については，点眼治療による自覚症

炎症

角結膜上皮障害とが，ドライアイのコア・メカニズムを炎症とする考え

図 8 諸外国(特に米国)におけるドライアイのコア・メ
カニズムの考え方．
ドライアイでは，涙液の水分減少や蒸発亢進によって涙液層の安定性が低下すると涙液の浸透圧が上昇して炎症が生じ，この炎症が涙腺やマイボーム腺に波及することでさらなる水分減少や蒸発亢進を招いて，結果として炎症を増悪させることで悪循環(コア・メカニズム)が生まれるとする考え方．また，炎症は角結膜上皮障害の原因ともなり，炎症によって結膜杯細胞が減少すると，ムチン分泌の低下によって涙液層の安定性が低下し，先に述べた経路で炎症を助長すると考えられる．
(文献 8 より転載のうえ改変)状・角膜染色所見の変化と涙液浸透圧の変化に有意な相37)

関がないとする報告 があることや，BUT 短縮型ドラ
イアイに果たして炎症がどれほど関与しているのかと制メカニズムが注目されることが多いが，近年，涙液油いった疑問があり，浸透圧上昇や炎症をドライアイのコ層の主な構成成分であるマイボーム腺由来の油脂(mei-ア・メカニズムとするドライアイの診断法には，まだ議bum)は水分蒸発を 4〜6％ しか抑制しない といった論の余地があると考えられる．

meibum による蒸発抑制に疑問を投げかける報告がみら

41)

઄．病因別分類の新しい考え方れるようになってきており，meibum の機能に再考が必1995 年の Lemp による報告 以降，ドライアイは病

38)

要となってきている．それに関して，meibum の持つ物

因別に ｢涙液減少型｣ と ｢蒸発亢進型｣ の 2 つに分類され理学的特性(弾性)が，涙液層の破壊に抗する力となり，ている．涙液減少型ドライアイを来す原因として，加結果として涙液層の安定性を保つ働きにつながるのでは

齢，SS，移植片対宿主病(GVHD)，抗コリン作用薬内

ないかという報告もある ．涙液油層は，MGD

42)47)48)

43)〜46)や服などによる涙液分泌不全，Stevens-Johnson 症候群

防腐剤〔塩化ベンザルコニウム(BAK) 〕(SJS)や眼類天疱瘡などの炎症性眼表面疾患による涙腺害されうるが，涙液油層の障害が，蒸発亢進を本当に引導管閉塞，b 遮断薬・糖尿病・手術などによる反射性涙

き起こしうるのか，蒸発亢進型ドライアイの病態生理の液分泌経路(reflex loop)の障害が挙げられているが，近根本ともいえる問題に関して，現在も熱い議論が交わさ

39)年，メタボリック症候群と涙腺機能との関連 や visualdisplay terminals(VDT)作業時間の増加と涙腺機能低下
40)

によって障

れている．
また，近年，本邦において，ドライアイの新しい病型との関係 が報告されており，涙液分泌と生活環境／生／として，従来の ｢涙液減少型｣ と ｢蒸発亢進型｣ に加え活習慣といった，新しい視点からの研究も進められていて，角膜上皮の水濡れ性が低下する ｢水濡れ性低下型｣

る．また，蒸発亢進型ドライアイを来す原因は内因性のが提唱されている

10)49)．水濡れ性とは，主として固体表ものと外因性のものに分類されるが，内因性のものとし面に対する水の親和性(付着しやすさ)を表す用語であて，マイボーム腺機能不全(MGD)，兎眼などの眼瞼異り，水濡れ性の良さを表す場合には親水性，悪さを表す

常，瞬目回数低下が，外因性のものとして，ビタミン

場合には疎水性とも表現される．水濡れ性低下型ドライ

A 欠乏，(点眼剤に含まれる)防腐剤，コンタクトレン

アイは，涙液の貯留量や蒸発量が正常範囲内にある場合

ズ装用，アレルギー性結膜炎が挙げられている．蒸発亢

でも，眼表面に水分が保持されにくい状況を意味するた

進型ドライアイの病態生理では，涙液油層による蒸発抑めに，涙液層の破壊を生じやすいドライアイと考えられ

510

日眼会誌

123 巻

5号

る．眼表面の水濡れ性にはムチンが関連しているとされが軽微である割には自覚症状が強いという特徴を持つ．

るが，眼表面に存在するムチンは，涙液液層中に分布す

BUT 短縮型ドライアイの概念は，1995 年に Toda らにる分泌型ムチン(MUC2，MUC5AC)と，角結膜表層上より最初に提唱されたが ，そこには，水濡れ性低下型

皮細胞の表面に発現する膜型ムチン(MUC1，MUC4，

ドライアイや蒸発亢進型ドライアイなどが含まれると考

50)

11)

MUC16)に分けられる ．分泌型ムチンは，涙液をゲルえられる．BUT 短縮型ドライアイは，従来から使用さ状に保つことで涙液への機械的ストレスに抗する働きをれていた人工涙液やヒアルロン酸点眼では効果が乏しく

51)

持ち ，膜型ムチンは，角結膜上皮細胞の最表面に発現

難治なドライアイを構成するが，ムチン産生を増やす点

して眼表面のバリア機能に貢献し，瞬目時の摩擦を軽減眼薬であるジクアホソルナトリウム(ジクアス®)と，レする役割を果たすとともに，上皮表面の水濡れ性を向上
50)52)させるとされる．ドライアイでは眼表面ムチンにもバミピド(ムコスタ®)によって改善することが報告さ
63)64)

れ，これらの点眼が角膜表面の膜型ムチンの発現を異常がみられることが知られており，中等症〜重症のド改善して水濡れ性を向上させることで，症状や所見を改ラ イ ア イ 患 者 の 結 膜 で，膜 型 ム チ ン で あ る MUC1，

善した可能性が考えられる．角膜表面の水濡れ性低下を

MUC4，分泌型ムチンである MUC2，MUC5AC の mRNA

来す原因については，SJS，GVHD，眼類天疱瘡といっ53)

レベルでの発現が低下していること や，SS 患者におた重症の炎症性眼表面疾患における眼表面上皮の角化

いて涙液中の MUC5AC が健常人と比較して有意に減少(すなわち眼表面上皮の膜型ムチンの障害)が取り上げら54)

していること ，また，通常は角結膜上皮の微絨毛かられてきたが，水濡れ性低下型ドライアイに想定されるよ突出する形で分布している膜型ムチン(MUC1，MUC4，

うに角化を来さないまでも角膜表面の水濡れ性が低下しMUC16)が，ドライアイ患者では，炎症で生じる好中球ていることが考えられ，その解明のために，さらなる研エラスターゼ，matrix metalloproteinase 7(MMP 7)，

究の進歩が待たれる．

tumor necrosis factor(TNF) a によって分解され，膜型
55)

ムチンの細胞外ドメインが涙液中で増加すること が報告されている．水濡れ性低下型ドライアイは，何らかの

Ⅲ

今後の展望

原 因 に よ っ て 膜 型 ム チ ン (特 に 最 も 分 子 長 が 長 い

ドライアイの病態生理の解明と歩調を合わせるよう

MUC16)の発現が低下し，角膜表面の水濡れ性が低下すに，ドライアイの診断・治療法においても，大きな進歩

10)49)

ることで生じるのではないかと考えられている．眼がみられる．ドライアイのメカニズムの一つである，開表面ムチンの異常を改善しうる点眼液として，ジクアホ

瞼維持時の ｢涙液層の安定性低下｣ については，その原

ソルナトリウム(ジクアス®
)とレバミピド(ムコスタ®)因となる眼表面の不足成分を補うことで，涙液層の安定が，世界に先駆けて本邦で使用できるようになった．ジ

性を高めてドライアイを治療しようとする新しい概念，

クアホソルナトリウムは結膜上皮細胞から水分を分泌さすなわち，眼表面の層別治療(TFOT)(図 9)が提唱され56)せる作用 に加えて，結膜杯細胞からの分泌型ムチン57)58)(MUC5AC) 分 泌 の 促 進10)65)〜67)

た．しかし，その概念が成り立つためには，眼，膜 型 ム チ ン (MUC1，

表面の不足成分を看破する方法が必要であり，フルオレ

MUC4，MUC16)の発現を増加させる作用 を有し，レ59)

セイン染色下で角膜上の涙液層の破壊パターンを鑑別す

バミピドは，詳細なメカニズムは未だ不明な点が多いもる方法が開発された．そして，その破壊パターンに基づのの，結膜杯細胞数を増加させることによる分泌型ムチ

けば，それによって，眼表面の不足成分を油層，液層，60)

表層上皮に分けて層別に知ることができるという．このン(MUC5AC)の分泌促進 と，膜型ムチン(MUC1，61)62)を有する．

ド ラ イ ア イ の 新 し い 診 断 法 は，眼 表 面 の 層 別 診 断

これらの点眼液が登場するまでは，ドライアイの病態生(TFOD)(図 10)と呼ばれ，2016 年版のドライアイの診

MUC4，MUC16)の発現を増加させる作用

理で紹介したように角膜表面の膜型ムチンの異常と涙液

断基準で欠けていたドライアイのサブタイプ分類(涙液層の安定性の低下との関連は想定されていたものの，ム減少型，水濡れ性低下型，および蒸発亢進型)を可能に

チンの異常がドライアイの病態生理にどう関与している

するとともに，眼表面の不足成分の層別看破，ならびにかを検証する方法がなかった．しかし，膜型ムチンに作TFOT における眼局所治療の選択を可能にするもので用するこれらの画期的な点眼液が登場したことで，ドラあり，今後，徐々に日常診療の中に浸透していくものとイアイの病態と膜型ムチンの異常との関連も徐々に明ら思われる．ただ，先に述べたように，ドライアイのメカ

63)

かにされてきており ，さらなる検証が基礎と臨床の両ニズムは，開瞼維持時の ｢涙液層の安定性低下｣ と瞬目

面から続けられている．

時の ｢摩擦亢進｣ の 2 つからなるため，TFOD・TFOT

先に述べたように，ドライアイの定義や診断基準の改のアプローチだけでは，不十分であり，今後は，｢摩擦訂によって，BUT 短縮型ドライアイが徐々に市民権を

亢進｣ に対する診断・治療についての進歩も必要であ得つつある．BUT 短縮型ドライアイは，BUT が短縮しる．現時点では，瞬目時の ｢摩擦亢進｣ の評価方法としているが，涙液分泌能は正常であり，眼表面の上皮障害て，それに関連する他覚所見(lid-wiper epitheliopathy，

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

511

TFOT（Tear Film Oriented Therapy）

Ver.1【眼表面の層別治療】
治療対象
油層

温罨法，眼瞼清拭
少量眼軟膏，
ある種のOTC
ジクアホソルナトリウム＊

水分人工涙液，涙点プラグ
ヒアルロン酸ナトリウム
ジクアホソルナトリウム

分泌型
ムチン

ジクアホソルナトリウム
レバミピド

膜型ムチン

ジクアホソルナトリウム
レバミピド

液層

上皮

眼局所治療

上皮細胞 自己血清（杯細胞）（レバミピド）

眼表面炎症

ステロイド
レバミピド＊＊＊

ジクアホソルナトリウムは，脂質分泌や水分分泌を介した油層伸展促進により涙液油層機能を高める可能性がある
レバミピドは抗炎症作用によりドライアイの眼表面炎症を抑える可能性がある＊＊

監修：ドライアイ研究会

図 9 眼表面の層別治療(TFOT)の概念図．
(ドライアイ研究会ホームページ http:／／www.dryeye.ne.jp／tfot／index.html
／／
／
／
より転載)

Area BreakSpot BreakLine BreakDimple BreakRandom Break・水分の塗り付け過程で生じるブレイク
アップ・開瞼後のフルオレ
セインの上方移動がみられないか，下方に限局している・上皮障害も涙液減
少も高度・水分の塗り付け過程で生じるブレイク
アップ
・開瞼直後に円型〜
類円形のブレイクがみられる・上皮障害はないか，
ほとんどみられない
・涙液量はほぼ正常・角膜表面の水濡れ性低下が関与・涙液油層の上方伸
展途中に生じるブレ
イクアップ
・フルオレセインの
上方移動時に角膜下方で線状のブレイク
アップがみられる・涙液減少と上皮障
害は軽度〜中等度

・涙液油層の上方伸
展途中に生じるブレ
イクアップ
・フルオレセインの
上方移動時に角膜中央付近で線状〜不定型のブレイクがみられる・上皮障害はないか，
ほとんどみられない
・涙液量はほぼ正常・角膜表面の水濡れ性低下が関与・涙液油層の上方伸展後に（涙液層が完全に完成してから）生じるブレイクアップ・フルオレセインの上方移動後に開瞼維持していると，形も部位もランダムにブレイクがみられる・上皮障害は軽微・蒸発亢進が関与

図 10

眼表面の層別診断(TFOD)．
(文献 65 より転載のうえ改変)

上輪部角結膜炎，糸状角膜炎，結膜弛緩症など)の有無

光を浴びつつある．角膜知覚を支配する三叉神経線維や程度から，それを定性的に評価するしかないが，最近は，角膜周辺部から角膜中央に向かって網目状に走行しになって眼表面の摩擦を定量化しようとする試みも始て角膜上皮細胞層内で終わっており(自由神経終末)，こ19)68)〜70)

まっておりの神経線維の末端がさまざまな刺激を受けると，その刺，今後の発展が期待される．

ドライアイは，乾燥感以外に，異物感，霧視，羞明，

激は三叉神経節を経由して中枢へと伝えられる．この神眼疲労感，眼重感，眼痛，開瞼困難，充血，流涙，眼掻経線維の末端には，機械刺激に反応する機械受容器，機10)71)，

械・化学・温刺激に反応するポリモーダル侵害受容器，自覚症状と他覚所見の間にしばしば乖離がみられること

冷刺激に反応する冷受容器の 3 つの異なる受容器があるが知られている．ドライアイの病態生理に，開瞼維持時とされる ．角膜においては，transient receptor poten-の ｢涙液層の安定性低下｣ だけでなく，瞬目時の ｢摩擦tial Ankyrin 1 (TRPA1)，transient receptor potential

亢進｣ を加えることで，その乖離を減らすことができる

V1(TRPV1)，acid-sensing ion channel(ASIC)などのレ

痒感，眼脂など，実にさまざまな症状を呈するが72)可能性があるが，それでもなお乖離のある例も存在す

セプター・チャネルがポリモーダル侵害受容器に存在る．それを埋めるべく，新しい開拓領域として，ドライ

し，その応答が不快感や疼痛を引き起こすとされる ．

アイと角膜知覚の関連の研究が進められており，今，脚なかでも TRPV1 は ｢痛み｣ に関与する代表的なレセプ

73)

512

日眼会誌

ターとして知られており，ブラジキニン・ヒスタミン・
ATP などの炎症メディエータの存在下では熱活性化閾
値温度が低下し，結果として痛覚過敏を引き起こすとさ74)

れる ．一方でドライアイの角膜知覚に関する臨床研究においては，ドライアイでは知覚過敏を生じるとする報告75)〜78)と，知覚鈍麻が生じるとする報告79)80)の両方がみられ，ドライアイで角膜知覚がどのように変化するのか，今のところ決着はついていない．しかし，ドライア
イのサブタイプや罹患期間などが，知覚過敏が生じるか
知覚鈍麻が生じるかを決定づけている可能性があると考えられ，今後のこの領域の発展にも関心が寄せられている．
現時点でドライアイの重要なメカニズムとなりうる，
開瞼維持時の ｢涙液層の安定性低下｣，瞬目時の ｢摩擦亢進｣ に，今後，｢角膜知覚の異常｣ が加わることで，ドライアイの病態生理と臨床との関連はより明確になる可能性があり，TFOD・TFOT の概念のように，ドライア
イの病態生理と臨床が深く結びついた理論が構築されることで，ドライアイの診断・治療にさらなる進歩が訪れることを期待したい．
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令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

515

③ 報告は，北米，ヨーロッパ，アジアから出されてCQ1おり，その他の地域からの報告はない．
④ 診断として，自覚症状，角結膜染色スコア，涙液｢ドライアイ診断基準，分類にはどのようなものが

層破壊時間(BUT)，Schirmer 値をもとに判定してあるか？｣いるものが多い．
(島﨑

ઃ．定

潤)

義

ドライアイの定義を明らかにしているのは，日本，韓国，世界的な合意を目的とした Tear Film & Ocular Sur-

推奨提示

face Society (TFOS) に よ る Dry Eye WorkShop

ドライアイ診断にとって，定義，診断基準，重症度分(DEWS)，東 ア ジ ア の 意 見 を ま と め た Asia Dry Eye類は有用であり，一方で治療を考えるうえでは，重症度

Society(ADES)からの 4 つである．本邦の 2006 年版の分類と推奨治療アルゴリズムが有用である．また，有病

定義は，｢様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢率などの疫学調査や治療効果の比較などの研究面でも診性疾患であり，眼不快感や視機能異常を伴う｣ とされ，断基準の統一はきわめて重要である．これまで発表され涙液と眼表面の異常が相互干渉的な関係にあること，自た定義，診断基準，分類は，目的によってさまざまな観覚症状とともに視機能異常が含まれていることが特徴で点から述べられている．各々互いに矛盾するところは少あ る ．DEWS の 定 義 は，Dry eye is a multifactorial

ないが，特徴を理解して，目的に応じて取捨選択される

disease of the tears and ocular surface that results in

べきである．

symptoms of discomfort，visual disturbance，and tear1)

film instability with potential damage to the the ocularsurface．It is appompanied by increased osmolarity of

解説

the tear film and inflammation of the ocular surfaceとこれまで報告されているドライアイの定義，診断基あり，本邦の 2006 年版の定義と近いが，後半に涙液浸

準，分類，治療アルゴリズムに関する報告を表 1 に示

透圧の上昇と炎症の関与を明記しているのが特徴であす．特徴として，る ．一 方 韓 国 で は，
a disease of the ocular surface

2)① いずれも専門家による合議によって決められておthat is associated with tear film abnormalitiesとシンプ

り，厳密な意味でエビデンスに基づいているもの

ルに記述している ．最近出された ADES の報告では，はない．

Dry eye is a multifactorial chronic disease character-3)② 報告によって，定義を定めているもの，具体的なized by unstable tear film causing a variety of symptoms

診断基準を定めているもの，重症度や分類を定め

and／or／ visual impairment，potentially accompanied byているもの，治療アルゴリズムを策定しているも

ocular surface damageと定義された ．本邦でもこれの な ど，目 的 や 内 容 に 違 い が あ る．そ の た め，に呼応する形で定義の改訂が行われ，2016 年版では ｢ド各々を比較することにはあまり意味がない．

ライアイは，様々な要因により涙液層の安定性が低下す

表 1
文献
11)

Murube J

Behrens A
島﨑

潤

7)

1)

4)

ドライアイの定義，診断基準，重症度分類，治療アルゴリズムに関する報告

Journal

発行年

European J Ophthalmol

2005

分類

Cornea2006

治療アルゴリズムあたらしい眼科

2007

定義，診断基準

主な目的

国，地域

定義

診断
分類
基準

重症
度

治療

ヨーロッパ

×

×

○

○

×

ア メ リ カ，ヨ ー
ロッパ

×

×

○

○

○

日本

○

○

×

×

×

○

×

○

○

○

Ocular Surface

2007

定義，分類，重症度

ア ジ ア，ア メ リ
カ，ヨーロッパ

Jackson BW

Can J Ophthalmol

2009

診断基準と重症度別

カナダ

×

×

×

○

○

坪田一男

あたらしい眼科2014

2006 年版診断基準の改訂

日本

×

○

×

×

×

Br J Ophthalmol

2014

治療アルゴリズム

ヨーロッパ

×

○

×

×

×

Korean J Ophthalmol

2014

重症ドライアイの診断基準

韓国

○

×

×

○

○

4)

Ocular Surface

2016

重症度別の推奨治療法

韓国，中国，日本

○

○

×

×

×

6)10)12)

Ocular Surface

2017

定義，分類，重症度

アジア，ヨーロッパ，ア メ リ カ，
オーストラリア

○

×

○

○

○

DEWS

2)

8)

9)

Baudouin C
3)

Hyon JY

Tsubota K
DEWS Ⅱ516

日眼会誌

る疾患であり，眼不快感や視機能異常を生じ，眼表面の

表 2

123 巻

5号

2016 年版ドライアイの定義と診断基準

5)

障害を伴うことがある｣ と定義された (表 2)．日本および ADES の定義の特徴は，涙液の安定性低下がドラ

定義

イアイの本質であることを明確にした点にある．DEWS
も時を同じくして以下のように定義を変更した(DEWS
Ⅱ)．Dry eye is a multifactorial disease of the ocular

診断基準

ドライアイは，様々な要因により涙液層の安定性が低下する疾患であり，眼不快感や視機能異常を生じ，眼表面の障害を伴うことがある．
以下の 1，2 を有するものをドライアイとする
．眼不快感，視機能異常などの自覚症状
．涙液層破壊時間(BUT)が 5 秒以下

surface characterized by a loss of homeostasis of the tearfilm，and accompanied by ocular symptoms，in whichtear film instability and hyperosmolarity，ocular surface

10)を挙げている ．

inflammation and damage，and neurosensory abnormal-

અ．分類

ities play etiological roles．
この定義では，ドライアイ

Murube らのグループは，International Society of Da-

は ｢涙液の恒常性を阻害するもの(loss of homeostasis ofcryology and Dry Eye のメンバーで構成されており，ドthe tear film)｣ と位置づけられていること，およびドラ

ライアイの分類を目的としている．彼らの報告では，ドイアイに伴う異常の一つにneurosensory abnormali-

ライアイを病態に基づく分類(age-related，hormonal，ties(神経感覚異常)が含まれたことが主な変更点であpharmacologic，immunopathic，hyponutritional，dys-

6)

る ．他の報告では定義の記載はないが，Behrens ら，

genetic，infections／inflammatory，traumatic，neuro／

Jackson の 報 告 で は dry eye の 代 わりに dysfunctional

logic，tantalic)と，障害組織に基づく分類(aquo-serous

tear syndrome という用語を使用しており，ドライアイ

deficiency，lipodeficiency，mucodeficiency，epitheliop-

7)8)に対する考え方を反映している

athy，non-lacrimal affected exocrine glands)の 2 つの面．

઄．診 断 基 準で論じており，臨床で用いるというよりも学術的な面を日本，ADES に加え，ヨーロッパの報告で診断基準重視しているといえる ．一方で Behrens らはドライが示されている．日本の 2006 年版の診断基準は，自覚

アイのタイプと重症度から治療アルゴリズムを作ること

症状，涙液異常，角結膜障害の 3 つの異常をすべて持つを目的としており，きわめて臨床的である ．彼らはドものを ｢ドライアイ確定｣，2 つの異常にとどまるものを

ライアイを，｢lid margin の変化のあるもの｣，｢分布異

1)

11)

7)

｢ドライアイ疑い｣ としていることが特徴的である ．

常のあるもの｣，｢いずれもないもの｣ の 3 つに分類し，2016 年改訂版では，BUT の短縮と自覚症状を有するもlid margin 変化のあるものはanteriorとposterior

のがドライアイとされ，確定例，疑い例の区別はなくに，分 布 異 常 はconjunctivochalasis，lid and lash5)

なった (表 2)．Baudouin らによるヨーロッパからの報

malpositions，elevated surface lesions，reduced or

告は，重症ドライアイの診断基準を示したもので，ocu-

incomplete blinking，othersの 5 つに分類している．

lar surface disease index(OSDI)が 33 点以上で角膜フル

DEWS の 分 類 は，ド ラ イ ア イ を 大 き く aqueous-

オレセインスコアが 3 点以上のものが当てはまるとし

deficient と evaporative に分け，その下に多くのサブカ

9)

2)6)

た ．ADES の基準は，前述のように涙液安定性の低下

テゴリーを置くという考えを採用しているを前面に出しており，自覚症状と BUT 5 秒以下のもの

分類については ｢第 2 章

をドライアイとしている点は本邦の 2016 年版と同じで．なお，スコープ｣ も参照のこと．

આ．重症度と治療アルゴリズム

4)ある ．一方で DEWS では診断基準についての明らか

Murube らの報告を除いて，重症度分類と治療アルゴ

な言及はないが，DEWS Ⅱでは推奨される検査の進めリズムは組み合わせとして述べられている．重症度は自方として，覚症状と角結膜障害をもとに決められているものが多い

．スクリーニング

が，DEWS の報告では，Level Ⅰ〜Ⅳまで自覚症状と角) 自覚症状の聴取〔5-Item Dry Eye Questionnaire

結膜障害，Schirmer 値，BUT のすべての尺度を入れて(DEQ-5)6 点以上，または OSDI 13 点以上〕決め て お り，韓国 の 分類も 基 本 的 に こ れ に従っ て い．涙液および角結膜検査

る

3)12)

．Behrens らの報告は，重症度とともにドライア

) non-invasive BUT(10 秒未満)

イのカテゴリ別の治療アルゴリズムを提示しており，よ) 涙液浸透圧(308 mOsm／L／ 以上，または左右眼り病態に即した治療を目指したものとなっている ．

で 8 mOsm／L／ 以上の差)7)

個々の治療内容は，各グループのドライアイの病態を反) 生体染色検査〔角膜染色(＞5 ポイント)，結膜

映した内容となっており，例えば炎症や免疫学的機序を染色(＞9 ポイント)，または，瞼縁染色(長さ 2重視した Jackson ，および Behrens ら の報告では抗mm 以上で幅 25％ 以上)〕

炎症治療を多く取り入れている．また，当然ながら国や．涙液減少型か蒸発亢進型かの診断

地域によって用いることができる薬剤が異なり，治療内．重症度の判定

8)

容もそれに従って異なっている．

7)

令和元年 5 月 10 日

第3章

問題点(バイアス)
．企業が資金提供しているものが多い．報告内容に直接関与した証拠はないが，議論の方向性に影響した可能性は考えられる．
．報告されている地域が限定されており，人種・地域による違いが配慮されていない可能性がある．
．国や地域によって使用可能な薬剤が異なることで違いが出る可能性がある．

今後の課題と方向性
日本やアジアの報告は，定義や診断基準の面では世界的にも先端を行っている．今後は，分類，重症度，治療
アルゴリズムなどを整備していくとより完成度の高いものになると考えられる．現在広く提唱されている眼表面の層別治療(TFOT)の考えは，病態に基づいた治療を目指しており，上記の方向性と一致していると期待される．
文献1) 島﨑 潤；ドライアイ研究会：2006 年ドライアイ
診断基準. あたらしい眼科 24：181-184, 2007.
2) The definition and classification of dry eye disease：report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop(2007). Ocul Surf 5：75-92, 2007.
3) Hyon JY, Kim HM, Lee D, Chung ES, Song JS,
Choi CY, et al；Korean Corneal Disease Study
Group：Korean guidelines for the diagnosis andmanagement of dry eye：development and validation of clinical efficacy. Korean J Ophthalmol 28：
197-206, 2014.
4) Tsubota K, Yokoi N, Shimazaki J, Watanabe H,

推

奨

517

Dogru M, Yamada M, et al；Asia Dry EyeSociety：New perspectives on dry eye definitionand diagnosis：a consensus report by the Asia Dry
Eye Society. Ocul Surf 15：65-76, 2016.
5) 島﨑 潤, 横井則彦, 渡辺 仁, 天野史郎, 大橋裕一, 木下 茂, 他；ドライアイ研究会：日本のドラ
イアイの定義と診断基準の改訂(2016 年版). あた
らしい眼科 34：309-313, 2017.
6) Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, Caffery B, Dua
HS, Joo CK, et al：TFOS DEWS Ⅱ Definition andClassification report. Ocul Surf 15：276-283, 2017.
7) Behrens A, Doyle JJ, Stern L, Chuck RS,
McDonnell PJ, Azar DT, et al；Dysfunctional
Tear Syndrome Study Group：Dysfunctional tear
syndrome：a Delphi approach to treatment recommendations. Cornea 25：900-907, 2006.
8) Jackson WB：Management of dysfunctional tear
syndrome：a Canadian consensus. Can J Ophthalmol 44：385-394, 2009.
9) Baudouin C, Aragona P, Van Setten G, Rolando
M, Irkeç M, Benítez del Castillo J, et al；
ODISSEY European Consensus Group members：
Diagnosing the severity of dry eye：a clear andpractical algorithm. Br J Ophthalmol 98：11681176, 2014.
10) Wolffsohn JS, Arita R, Chalmers R, Djalilian A,
Dogru M, Dumbleton K, et al：TFOS DEWS Ⅱ
Diagnostic Methodology report. Ocul Surf 15：539574, 2017.
11) Murube J, Németh J, Höh H, Kaynak-Hekimhan
P, Horwath-Winter J, Agarwal A, et al：The
triple classification of dry eye for practical clinicaluse. Eur J Ophthalmol 15：660-667, 2005.
12) Management and therapy of dry eye disease：report of the Management and Therapy Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop(2007).
Ocul Surf 5：163-178, 2007.

518

日眼会誌

123 巻

5号

―疫学・危険因子―てドライアイの診断を行っている．このような規模で実CQ2際に対象者を検査した研究は世界でも例がなく，この結果によると男性 8.0％，女性 18.7％ がドライアイと診｢ドライアイの有病率はどのくらいか？｣(村戸ドール，小島

断された．
隆司)
問題点(バイアス)

推奨提示

表 1 に示されたように，ドライアイの有病率は研究に

ドライアイの有病率はドライアイの定義によって研究

よってばらつきが認められる．ドライアイの定義や概念ごとに異なるが，日本での 40 歳以上の住民を対象にしが研究時期，研究が行われた国，地域などによって異なた大規模疫学調査(Koumi Study)では男性 12.5％，女り，行われた質問票も異なっているため，これらが大き性 21.6％ であった．

く影響していると思われた．また，実際にドライアイ診
断基準に基づいてドライアイを定義している研究においても，行われている検査が異なる場合があり，結果に影

解説

響を及ぼしている可能性がある．またこのような研究でドライアイの有病率に関しては，表 1 に示すように数多くの population based study が，さまざまな国から報は症状のみから判断する大規模疫学研究よりも，ドライ
アイの有病率は低くなる可能性がある．

告 さ れ て い る．有 病 率 が 3.3％ か ら 48.0％ と 報 告 によって大きく異なるのは，対象における年齢，性別などの相違，ドライアイの定義の相違に起因すると思われ
1)

今後の課題と方向性

る ．大規模な疫学研究においては，ドライアイを症状

今後，新しく疫学研究を開始する際は過去に行われたもしくは過去にドライアイと診断されたことがあるかど研究を調査し，ドライアイの定義について入念に検討しうかという質問によって定義している一方，中規模の疫てから開始する必要がある．また，ドライアイでは症状

学研究では問診に加えて，眼表面および涙液機能検査にと検査結果の乖離が認められる場合もあり，質問票のみてドライアイを定義しているものがある．

でドライアイを定義するのは限界があると思われる．今日 本 に お け る ド ライアイの疫学研究に つ いて は，

後日本でドライアイ検査を用いる場合は，ドライアイ診

Shimmura らの 1999 年にファックスを用いたアンケー

断基準(2016 年版)に基づいて診断を行うことが望まし

トによるドライアイ症状調査で有病率は 33.0％ との報い．

2)

告がある ．その後，日本で最も大規模な住民票ベース
3)の疫学研究(Koumi Study)が行われた ．この研究では，
40 歳以上の 3,294 名の小海市住人を対象とし，ドライ
アイを重症ドライアイ症状もしくは過去のドライアイ診断があることと定義している．この結果，ドライアイの
有病率は男性 12.5％，女性 21.6％ と報告されている．
次に日本の高校生 3,443 名を対象にした疫学調査では，
過去にドライアイと診断された割合が男性 4.3％，女性
4)

8.0％ であった ．またこのうち重症ドライアイの割合
4)

は男性 21.0％，女性 24.4％ であった ．日本のオフィ
スワーカー 4,393 名を対象にした疫学研究では，過去にドライアイと診断されたのは男性 10.1％，女性 21.5％
で，そのうち重症ドライアイの割合は男性 26.9％，女
5)

性 48.0％ であった ．
実際に眼表面および涙液機能を調査した研究で最大規6)模のものとして Osaka Study がある ．1 つの企業の従業員 672 名を対象にアンケート，眼表面および涙液機能検査を行い，2006 年版のドライアイ診断基準に基づい

文

献1) The epidemiology of dry eye disease：report of the
Epidemiology Subcommittee of the International
Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf 5：93-107,
2007.
2) Shimmura S, Shimazaki J, Tsubota K：Results ofa population-based questionnaire on the symptoms
and lifestyles associated with dry eye. Cornea 18：
408-411, 1999.
3) Uchino M, Nishiwaki Y, Michikawa T, Shirakawa
K, Kuwahara E, Yamada M, et al：Prevalence andrisk factors of dry eye disease in Japan：Koumi
study. Ophthalmology 118：2361-2367, 2011.
4) Uchino M, Dogru M, Uchino Y, Fukagawa K,
Shimmura S, Takebayashi T, et al：Japan Ministry of Health study on prevalence of dry eye disease
among Japanese high school students. Am J Ophthalmol 146：925-929, 2008.
5) Uchino M, Schaumberg DA, Dogru M, Uchino Y,

令和元年 5 月 10 日

第3章

表 1

推

奨

519

過去のドライアイの有病率に関する報告
対象

有病率

発行年

国

Salisbury Eye Study

1997

アメリカ

2,420 名，65 歳以上

6 つのうち少なくとも 1 つ以上のドライアイ質問で陽性(｢時々もしくは 14.6％
いつも｣ と回答)

Melbourne Visual Impaire8)
ment Project

1998

オースト
ラリア

926 名，40 歳 以 上，平 均
59.2 歳，男性 46.8％

6 つのドライアイ症状のうち少なく
5.5％
とも 1 つが重症

1999

日本

2,500 名の一般人(20 歳〜
49 歳が 86.0％)，平均年齢
35.2 歳

質問票による自己申告

33.0％

2000

アメリカ

3,722 名，48 歳以上，平均
年齢 65 歳，43.0％ が男性

ドライアイ症状の有無

14.4％

2002

インドネ
シア

21 歳以上6 つのドライアイ症状のうち少なくとも 1 つを満たしている(｢時々もし 27.5％
くはいつも｣ と回答)

2003

アメリカ

36,995 名，49 歳以上女性

3 つのドライアイ質問のうち 2 つが陽 性 (｢時々 も し く は い つ も｣ と 回
答)

2003

オースト
ラリア

1,075 名，50 歳以上

4 つのドライアイ症状のうち重症度
1 症状(16.6％)，
は関係なく 2 つ以上陽性，もしくは
3 つ以上の症状
少なくとも中等から重症の症状が 1(15.3％)
つ以上陽性

2003

台湾

2,045 名，65 歳以上，平均 6 つのドライアイ症状のうち少なく
年齢 72.2 歳，60.4％ が男 とも 1 つを満たしている(｢時々もし 33.7％
性
くはいつも｣ と回答)

Uchino M, et al

2008

日本

4,393 名 の オ フ ィ ス ワ ー
カ ー， 22 歳〜66 歳 で63.0％ は 22 歳〜39 歳

過去のドライアイ診断(A)もしくは
重症ドライアイ症状(B)A は男性 10.1％，
女 性 21.5％，B
は 男 性 26.9％，
女性 48.0％

Uchino M. et al(High school
4)
student Study)

2008

日本

3,443 名の高校生

過去のドライアイ診断(A)もしくは
重症ドライアイ症状(B)A は男性 4.3％，
女 性 8.0％，B は
男 性 21.0％，女性 24.4％

スペイン

654 名，平 均 63.6 歳 (40
歳〜96 歳)，37.2％ 男性，
62.8％ 女性

6 つのドライアイ症状の質問に対して，少なくとも 1 つの陽性(｢時々もしくはいつも｣ と回答)，かつ少な 11％(男性 9.0％，
くとも 1 つの他覚所見あり(BUT， 女性 11.9％)
麻酔あり Schirmer，フルオレセイ
ン染色，ローズベンガル染色)

2009

アメリカ

Physicialnsʼ health studies
Ⅰ(18,596 名)，studies Ⅱ(6,848 名) の デ ー タ を 使用，50 歳以上の男性について解析

過去のドライアイ診断もしくは重症
ドライアイ症状4.3％ (50 歳 か ら
54 歳は 3.9％，80
歳以上は 7.7％)

Uchino M, et al
3)(Koumi Study)

2011

日本

3,294 名の小海市住人，40
歳以上

過去のドライアイ診断もしくは重症
ドライアイ症状

男 性 12.5％，女性 21.6％

Uchino M, et al
6)(Osaka Study)

2013

日本

672 名の 1 会社従業員，30
歳から 49 歳が 68.8％，男性 68.8％，女性 33.3％

2006 年版ドライアイ診断基準(ドライアイ研究会)

男性 8.0％，女性
18.7％

2013

イラン

Ocular surface disease index(OSDI)
1,008 名，40 歳から 64 歳，と少なくとも 1 つの他覚所見あり
平 均 年 齢 51.1 歳 (41％ 男(BUT，Schirmer，フルオレセイン
性，59％ 女性)
染色，ローズベンガル染色)

8.7％

2014

韓国

11,666 名，19 歳 以 上，平均年齢 49.9 歳

過去のドライアイ診断(A)もしくは
ドライアイ症状(B)16.0％(A は 8.0％，Bは 14.4％)

18)

2014

イギリス

3,824 名，20 歳〜87 歳 の
女性

過去のドライアイ診断があり，人工涙液やゲルなどを使用している

9.6％

Tan LL, et al

19)

2014

シンガ
ポール

1,004 名，15 歳〜83 歳

5 つのドライアイ症状のうち少なく
12.3％
とも 1 つを満たしている

Kawashima M, et al
20)(Moriguchi Study)

2015

日本

369 名のオフィスワーカー(平 均 年 齢 44.4 歳，男 性
331 名，女性 38 名)

2006 年版ドライアイ診断基準(ドライアイ研究会)文献
7)

Shimmura S, et al

2)

Beaver Dam Study
Lee AJ, et al

9)

10)

11)

Womenʼs Health StudyBlue Mountains Eye Study

12)

13)

Shihpai Eye Study

5)

14)

Salnes Eye Study

Schaumberg DA, et al

Hashemi H, et al

2009

15)

16)

The Korea National Healthand Nutrition Examination
17)
Survey 2010-2011
Vehof J, et al

ドライアイ診断基準

7.8％

男性 3.3％，女性
7.9％

520

Fukagawa K, Shimmura S, et al：Prevalence ofdry eye disease among Japanese visual display
terminal users. Ophthalmology 115：1982-1988,
2008.
6) Uchino M, Uchino Y, Dogru M, Kawashima M,
Yokoi N, Komuro A, et al：Dry eye disease andwork productivity loss in visual display users：the
Osaka study. Am J Ophthalmol 157：294-300, 2014.
7) Schein OD, Muñoz B, Tielsch JM, Bandeen-Roche
K, West S：Prevalence of dry eye among theelderly. Am J Ophthalmol 124：723-728, 1997.
8) McCarty CA, Bansal AK, Livingston PM, Stanislavsky YL, Taylor HR：The epidemiology of dry
eye in Melbourne, Australia. Ophthalmology 105：1114-1119, 1998.
9) Moss SE, Klein R, Klein BE：Prevalence of andrisk factors for dry eye syndrome. Arch Ophthalmol 118：1264-1268, 2000.
10) Lee AJ, Lee J, Saw SM, Gazzard G, Koh D,
Widjaja D, et al：Prevalence and risk factors
associated with dry eye symptoms：a population
based study in Indonesia. Br J Ophthalmol 86：
1347-1351, 2002.
11) Schaumberg DA, Sullivan DA, Buring JE, Dana
MR：Prevalence of dry eye syndrome among US
women. Am J Ophthalmol 136：318-326, 2003.
12) Chia EM, Mitchell P, Rochtchina E, Lee AJ,
Maroun R, Wang JJ：Prevalence and associationsof dry eye syndrome in an older population：theBlue Mountains Eye Study. Clin Exp Ophthalmol
31：229-232, 2003.
13) Lin PY, Tsai SY, Cheng CY, Liu JH, Chou P, Hsu
WM：Prevalence of dry eye among an elderly
Chinese population in Taiwan：the Shihpai Eye

日眼会誌

123 巻

5号

Study. Ophthalmology 110：1096-1101, 2003.
14) Viso E, Rodriguez-Ares MT, Gude F：Prevalenceof and associated factors for dry eye in a Spanish
adult population (the Salnes Eye Study). Ophthalmic Epidemiol 16：15-21, 2009.
15) Schaumberg DA, Dana R, Buring JE, Sullivan
DA：Prevalence of dry eye disease among US
men：estimates from the Physiciansʼ Health Studies. Arch Ophthalmol 127：763-768, 2009.
16) Hashemi H, Khabazkhoob M, Kheirkhah A,
Emamian MH, Mehravaran S, Shariati M, et al：
Prevalence of dry eye syndrome in an adult
population. Clin Exp Ophthalmol 42：242-248, 2014.
17) Ahn JM, Lee SH, Rim TH, Park RJ, Yang HS,
Kim TI, et al；Epidemiologic Survey Committeeof the Korean Ophthalmological Society：Prevalence of and risk factors associated with dry eye：the Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2010-2011. Am J Ophthalmol 158：
1205-1214, 2014.
18) Vehof J, Kozareva D, Hysi PG, Hammond CJ：
Prevalence and risk factors of dry eye disease in a
British female cohort. Br J Ophthalmol 98：17121717, 2014.
19) Tan LL, Morgan P, Cai ZQ, Straughan RA：
Prevalence of and risk factors for symptomatic dryeye disease in Singapore. Clin Exp Optom 98：4553, 2015.
20) Kawashima M, Yamatsuji M, Yokoi N, Fukui M,
Ichihashi Y, Kato H, et al：Screening of dry eye
disease in visual display terminal workers during
occupational health examinations：The Moriguchi
study. J Occup Health 57：253-258, 2015.

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

521

季節に関する報告は少ないが，米国で退役軍人を対象

CQ3として行われた多数例の疫学研究では，ドライアイの有｢ドライアイ発症に及ぼす，外的因子(地域，人種，
年齢，季節，性別など)は？｣(村戸ドール，小島隆司)

病率は冬から春にかけて高く，最も低いのは夏で，最も6)高かった月は 4 月と報告されている ．

問題点(バイアス)
低湿度の地域ではドライアイの有病率が高まると思わ

推奨提示

れるが，地理的および気候要因以外にも住民の教育レベ

地域差に関しては明確なエビデンスがないが，人種間

ル，食事内容，生活環境なども影響するため，解釈が難の差については白人の女性よりもヒスパニック系およびしい．人種差に関しては Womenʼs Health Study で傾向

アジア系の女性では有病率が高く，季節に関しては冬かが示されているが，男性での報告はない．季節差に関すら春にかけて有病率が高いことが報告されている．性別る論文も乏しく，米国の退役軍人を対象にした研究も，に関しては女性の有病率が高いことが，また年齢に関し対象者の居住地域が全米にまたがっており，季節変動以ては加齢が危険因子であることが多くの疫学調査で報告

外の要因が関与している可能性もある．

されている．
今後の課題と方向性
解説

日本では地域差を検討した研究がなく，国内のドライ

ドライアイ発症に及ぼす危険因子に関してはさまざま

アイ有病率を検討する際の基礎データとして今後必要でな報告が認められるが，ドライアイの定義が研究ごとにあると思われる．その際には複数の地域での疫学研究を異なり，また対象となる年齢，性別比率が異なるため，同一プロトコールにて行うことが必要である．

ドライアイの有病率と同様に，研究によって有意な差を文認めた危険因子も異なっている．
地域差を検討した研究は少ないが，韓国で行われた研1)

究 では都市部の住人で有病率が高いことが報告されて2)いる．しかしその一方，インドで行われた研究 では地方部の住人のほうがドライアイの有病率が高いことが報告されている．中国で行われた研究におけるメタ解析では，北部および西部の住人で発症率が高いことが報告さ
3)

れ，地理的な低湿度による影響が指摘されている ．
人種差に関しては Womenʼs Health Study において白人の女性に比較してヒスパニック系とアジア系の女性は重症なドライアイ症状を呈しやすいことが報告されてい4)

る ．
年齢に関しては，多くの研究において加齢が危険因子であることが報告されている(CQ4 の表 1 を参照)．
Womenʼs Health Study では 49 歳以下の女性に比較して75 歳以上ではドライアイのリスクが 1.87 倍と報告され4)ている ．性別に関しては，女性が危険因子として多くの研究で報告されている．日本で行われた Osaka Study
では，女性は男性に比べてドライアイと診断されるリス
5)

クは 2 倍であった ．

献1) Han SB, Hyon JY, Woo SJ, Lee JJ, Kim TH, Kim
KW：Prevalence of dry eye disease in an elderly
Korean population. Arch Ophthalmol 129：633-638,
2011.
2) Sahai A, Malik P：Dry eye：prevalence andattributable risk factors in a hospital-based population. Indian J Ophthalmol 53：87-91, 2005.
3) Liu NN, Liu L, Li J, Sun YZ：Prevalence of andrisk factors for dry eye symptom in mainland
china：a systematic review and meta-analysis. J
Ophthalmol 2014：748654, 2014.
4) Schaumberg DA, Sullivan DA, Buring JE, Dana
MR：Prevalence of dry eye syndrome among US
women. Am J Ophthalmol 136：318-326, 2003.
5) Uchino M, Uchino Y, Dogru M, Kawashima M,
Yokoi N, Komuro A, et al：Dry eye disease andwork productivity loss in visual display users：the
Osaka study. Am J Ophthalmol 157：294-300, 2014.
6) Kumar N, Feuer W, Lanza NL, Galor A：Seasonalvariation in dry eye. Ophthalmology 122：17271729, 2015.

522

日眼会誌

CQ4

123 巻

5号

問題点(バイアス)｢ドライアイ発症に及ぼす，ライフスタイルの影響(喫煙，VDT 作業，コンタクトレンズ装用)は？｣(村戸ドール，小島隆司)

食事に関してはオメガ 6 脂肪酸摂取量が心血管系疾患の危険因子となるため，質問票に設けられていたが，その他の因子に関しては検討がなされていないため，他の交絡因子が関与している可能性も否定できない．VDT
作業は，仕事中の VDT 作業を主体に質問票が作成されており，現在では自宅でのパソコンやスマートフォン使

推奨提示

用による影響も無視できないが，質問票にはそれが反映

喫煙はドライアイ発症の危険因子である．また長時間されていない．コンタクトレンズは，最近の素材の変化の visual display terminals(VDT)作業，オメガ 3 脂肪酸(シリコーンハイドロゲル製ソフトコンタクトレンズへに対してオメガ 6 脂肪酸の摂取量が多いことがドライアの移行)によって状況が変化しており，研究時期によりイ発症の危険因子になる．コンタクトレンズ装用はドラコンタクトレンズの種類が異なることによる影響が大きイアイ症状を呈するリスクを高めるが，ドライアイ発症い可能性がある．

の危険因子となるかどうかは不明である．
今後の課題と方向性
解説

コンタクトレンズ装用者の中で定期的に眼科医の喫煙に関しては，海外で行われた研究でドライアイの危険因子であることが報告されている

1)〜4)(表 1)．Bea-

ver Dam Study では喫煙者は非喫煙者に比較してドライ
アイの有病率が過去に喫煙歴があると 1.22 倍，現在の
2)

喫煙で 1.82 倍になることが報告されている ．
多くの疫学研究においてコンタクトレンズの使用がドライアイ発症の危険因子であることが報告されてい5)〜10)

るで，コンタクトレンズ装用がドライアイの発症にどのように影響するのかは今後検討が必要である．
オメガ 3 脂肪酸摂取の影響に関しては，米国と中国における報告のみで日本では大規模な調査はされていな
い．食事内容は国，地域によって大きく異なるため，今後日本でも調査が必要と思われる．

が，実際にドライアイ診断基準に基づいた診断を用いた Osaka Study では有意な危険因子とはなってい11)ない ．コンタクトレンズはドライアイ症状を引き起こす原因とはなり得るが，ドライアイの診断に至る状態を引き起こすものではないと考えられる．
VDT 作業に関しては，複数の報告でドライアイの危険因子であることが報告されている

6)8)10)〜12)．日本で行

われた Koumi Study では，女性における VDT 作業者
は非 VDT 作業者に比較してドライアイである割合は
8)

2.33 倍と報告されている ．Osaka Study では 1 日 8 時
間を超える VDT 作業者の，ドライアイ発症のリスクは
11)

1.94 倍と報告されている ．
食事に関しては，Womenʼs Health Study の対象女性に食事についてアンケートを行った研究で，オメガ 3 脂
肪酸の摂取が 1 g 増えることでドライアイの発症リスク
が 30％ 低下し，オメガ 3 脂肪酸に対してオメガ 6 脂肪酸の摂取量が多いとドライアイ発症のリスクを高めると報告されている．またマグロの摂取量が多い女性は，ド13)

ライアイの発症率が低いことが報告されている ．
その他のライフスタイルの影響としては，睡眠の質が悪いとドライアイを発症しやすくなることが報告されているチェックを受けていない場合があり，そのような状況

14)15)．

文献1) Sahai A, Malik P：Dry eye：prevalence andattributable risk factors in a hospital-based population. Indian J Ophthalmol 53：87-91, 2005.
2) Moss SE, Klein R, Klein BE：Prevalence of andrisk factors for dry eye syndrome. Arch Ophthalmol 118：1264-1268, 2000.
3) Lee AJ, Lee J, Saw SM, Gazzard G, Koh D,
Widjaja D, et al：Prevalence and risk factors
associated with dry eye symptoms：a population
based study in Indonesia. Br J Ophthalmol 86：
1347-1351, 2002.
4) Bukhari A, Ajlan R, Alsaggaf H：Prevalence ofdry eye in the normal population in Jeddah, Saudi
Arabia. Orbit 28：392-397, 2009.
5) Uchino M, Dogru M, Uchino Y, Fukagawa K,
Shimmura S, Takebayashi T：Japan Ministry of
Health study on prevalence of dry eye disease
among Japanese high school students. Am J Ophthalmol 146：925-929, 2008.
6) González-Méijome JM, Parafita MA, YebraPimentel E, Almeida JB：Symptoms in a population of contact lens and noncontact lens wearers
under different environmental conditions. Optom
Vis Sci 84：296-302, 2007.
7) Paulsen AJ, Cruickshanks KJ, Fischer ME,

令和元年 5 月 10 日

第3章

表 1
文献

発行年

Salisbury
16)
Study

Eye

国

推

奨

523

ドライアイ発症の危険因子に関する報告
対象

危険因子

ドライアイ診断基準

6 つのうち少なくとも 1 つ以上の 年齢，性別，人種間で差はない．マイドライアイ質問で陽性(時々もし ボーム腺機能不全(MGD)所見が危険因子
くはいつもと回答)

1997

アメリカ 2,420 名，65 歳以上

Doughty MJ, et al

1997

カナダ

Melbourne Visual
Impairement
17)
Project

1998

オースト 926 名，40 歳以上，平均 6 つのドライアイ症状のうち少な
女性，関節炎(自己申告)
ラリア 59.2 歳，男性 46.8％
くとも 1 つが重症

9)Shimmura S, et al

Albietz JM

2000

3,722 名，48 歳以上，平アメリカ 均年齢 65 歳，43％ が男 ドライアイ症状の有無
性

喫煙，関節炎の既往，カフェインの服用，甲状腺疾患の既往，痛風の既往，
糖尿病，マルチビタミンの接種

2000

カナダ

オ プ ト メ ト リ ス ト ク リ McMonnies 質問票，涙液層破壊
ニックを受診した 1,584 時間(BUT)10 秒未満，ローズベ 女性，40 歳以上
名ンガル染色スコア 1 点以上

2002

インド
ネシア

21 歳以上2003

高齢者(75 歳以上)，白人に比較してヒスパニック系とアジア系の女性は重3 つのドライアイ質問のうち 2 つ36,995 名，49 歳以 上 女症のドライアイ症状を有しやすい．よアメリカが陽性(時々もしくはいつもと回性り高い教育を受けた女性はドライアイ
答)になりやすい．南部出身の女性が最もドライアイの有病率が高かった．

2005

オメガ 3 脂肪酸に対してオメガ 6 脂肪
Womenʼ s Health Study
3 つのドライアイ質問のうち 2 つ 酸の摂取が多い女性はドライアイの発対象の患者のうち食事にアメリカが陽性(時々もしくはいつもと回 症リスクが高い．マグロの摂取量とドついての情報を提供した
答)ライアイの有病率は負の相関があっ
32,470 名
た．

2003

オースト
1,075 名，50 歳以上
ラリア

2)

3)

Lee AJ, et al

Womenʼs Health
20)
Study

13)

Miljanović B, et alBlue Mountains Eye
21)
Study

Shihpai Eye Study

Sahai A, et alコンタクトレンズ使用，アレルギー性結 膜 炎，visual display terminals(VDT)作業

1999

19)

22)

1)

2003

2005

González-Méijome
6)
JM, et alコンタクトレンズ使用，アレルギー，
ドライマウス，眼瞼の問題

598 名の一般人(20 歳〜
49 歳が 86％)，平均年齢 質問票による自己申告
35.2 歳

18)

Beaver Dam Study

オプトメトリストクリ
ニ ッ ク を 受 診 し た 質問票による診断
13,517 名

日本

台湾

インド

6 つのドライアイ症状のうち少な
くとも 1 つを満たしている(時々 翼状片，喫煙者
もしくはいつもと回答)

4 つのドライアイ症状のうち重症関節炎や痛風の既往，副腎皮質ステロ
度は関係なく 2 つ以上陽性，もしイドの使用，抗うつ薬の使用，ホルモ
くは少なくとも中等〜重症の症状
ン補充療法
が 1 つ以上陽性

2,045 名，65 歳以上，平 6 つのドライアイ症状のうち少な
均 年 齢 72.2 歳，60.4％ くとも 1 つを満たしている(時々 女性
が男性
もしくはいつもと回答)

眼科を受診した 500 名

2007 スペイン 大学生 334 名

問診と診察〔症状スコア 3 点以
上，リサミングリーン染色 3 点以 女性，高齢，田舎在住，風に当たる，
上，Schirmer Ⅰ法 5 mm 以下， 直射日光に当たる，喫煙，点眼薬や内BUT 10 秒未満，上記の 3 つ以上 服薬の使用陽性で診断〕
ドライアイ質問票

ソフトコンタクトレンズ使用，長時間の VDT 作業2008

日本

4,393 名のオフィスワー
過去のドライアイ診断(A)もしく 4 時間以上の VDT 作業，コンタクト
カ ー，22 歳〜66 歳 では重症ドライアイ症状(B)レンズ使用
63％ は 22 歳〜39 歳

Uchino M. et al(High school stu- 20085)dent study)

日本

3,443 名の高校生

Uchino M, et al

12)

Bukhari A, et al

4)

Salnes Eye Study

23)

過去のドライアイ診断(A)もしく
女性，コンタクトレンズ使用は重症ドライアイ症状(B)2008

ドライアイ症状と少なくとも 1 つサウジア 病 院 に 一 緒 に 来 院 し た の他覚所見あり(BUT 10 秒以下，高齢者，女性，眼瞼炎，喫煙者
ラビア 251 名
Schirmer 法 5 mm 以下，フルオ
レセイン染色グレード 1 以上)

2009

6 つのドライアイ症状の質問に対し て，少 な く と も 1 つ の 陽 性
654 名，平均 63.6 歳(40 (時々もしくはいつもと回答)，か
スペイン 歳〜96 歳)， 37.2％ 男 つ少なくとも 1 つの他覚所見あり 高齢，女性，酒皶性皮膚炎性，62.8％ 女性(BUT，麻酔あり Schirmer，フルオレセイン染色，ローズベンガ
ル染色)

Schaumberg DA, et
2009
24)
al

Physicialnsʼ health stud高 齢，高 血 圧，前 立 腺 肥 大，抗 う つ
ies Ⅰ(18,596 名)，stud過去のドライアイ診断もしくは重薬，抗ヒスタミン薬，前立腺肥大の治
アメリカ ies Ⅱ (6,848 名) の デ ー症ドライアイ症状療薬
タ を 使 用，50 歳 以 上 の男性について解析

524

日眼会誌

表 1
文献

発行年

5号

つづき
ドライアイ診断基準

対象

国

123 巻

危険因子

2011

日本

男性：low body mass index，コンタ
クトレンズ使用，高血圧が危険因子
3,294 名の小海市住人， 過去のドライアイ診断もしくは重 女性：VDT 作業，コンタクトレンズ
40 歳以上症ドライアイ症状
使用，心筋梗塞もしくは狭心症の既往が危険因子，high body mass index は予防因子

Han SB, et al(Yongin
Aging 201125)
Study の一部)

韓国

65 歳以上の 657 名

Uchino M, et al
8)(Koumi Study)

1 つ以上のドライアイ症状が時々女性，都市部の住人
もしくはいつもあると回答
女 性，糖 尿 病，高 血 圧，脂 質 代 謝 異常，脳血管障害，精神疾患，心的外傷
後ストレス障害(PTSD)，うつ病，ア
ルコール依存症，薬物依存症，自己免
疫疾患，痛風，甲状腺，前立腺肥大，抗うつ薬の内服，抗不安薬の内服，前立腺肥大の治療薬の内服，睡眠時無呼吸症候群，酒皶，HIV 感染，緑内障

26)

2011

14)

2012

中国

高校生 1,902 名

2013

日本

672 名の 1 会社従業員，
30 歳〜49 歳が 68.8％， 2006 年版ドライアイ診断基準(ド 女性，30 歳以上，1 日 8 時間以上の男 性 68.8％， 女 性 ライアイ研究会)
VDT 作業
33.3％

2013

イラン

OSDI と少なくとも 1 つの他覚所
1,008 名，40 歳〜64 歳，
見あり(BUT，Schirmer，フルオ
平均年齢 51.1 歳
女性
レセイン染色，ローズベンガル染(41％ 男性，59％ 女性)
色)

The Korea National
Health and Nutri2014
tion Examination
15)
Survey 2010-2011

韓国

高齢，女性，眼手術既往，ストレス，
11,666 名，19 歳 以 上， 過去のドライアイ診断もしくはド甲状腺疾患，脂質異常症，高学歴，睡平均年齢 49.9 歳
ライアイ症状眠時間

Galor A, et al

Zhang Y, et al

Uchino M, et al
27)(Osaka Study)

Hashemi H, et al28)

アメリカ 退役軍人 16,862 名

ICD-9 の情報

過去のドライアイ診断もしくは重屈折矯正が不十分，睡眠の質が悪い症ドライアイ症状

年齢，喘息，湿疹，アレルギー疾患の3,824 名，20 歳〜87 歳 過去のドライアイ診断があり，人 存在，白内障手術既往，リウマチ性関の女性
工涙液やゲルなどを使用している 節 炎，変 形 性 関 節 症，偏 頭 痛，う つ病，骨盤痛，過敏性腸症候群

29)2014 イギリス

30)

2014

シンガ
ポール

1,004 名，15 歳〜83 歳

2014

中国

4 時 間 以 上 の VDT 作 業，閉 経，運病院へ受診した 20 歳以 2006 年版ドライアイ診断基準(ド転，MGD，コンタクトレンズ使用，上の連続患者 6,657 名
ライアイ研究会)
喫煙，Sjögren 症候群(SS)

2014

アメリカ

2014

アメリカ 3,275 名

32)

2014

イギリス

33)

2014

Vehof J, et al

Tan LL, et al
10)

Li J, et al

Galor A, et al

31)

Beaver Dam Off7)
spring Study

Vehof J, et al

Liu NN, et al

大気汚染と気圧．湿度とドライアイ発症の危険因子とは負の相関

症状が中等度から重症と回答，も 女性，コンタクトレンズ使用，アレル
しくは現在少なくとも 1 日 1 回以 ギー疾患，関節炎，甲状腺疾患，抗ヒ上ドライアイの点眼薬を使用して スタミン薬使用，抗うつ薬の使用，副いる
腎皮質ステロイドの使用
ドライアイ症状は 29％ 遺伝の関与あり．過去の医師によるドライアイ診断
は 41％ に遺伝の関与あり→ドライア
イは中等度遺伝の関与あり

中国

メタ解析

60 歳以上，糖尿病，北部および西部
に住む女性

中国

糖尿病，C 型肝炎，膠原病，前立腺肥) ドライアイ症状があり，かつ 大，酒皶，心的外傷後ストレス障害，
Schirmer Ⅰ法 5 mm 以下もしく 造血幹細胞移植後，頭頸部への放射新ドライアイと診断されたは BUT 5 秒以下
治療，閉経後のエストロゲン治療，抗789 名の患者と，ドライ) ドライアイ症状があり，かつ ヒスタミン薬の内服，コンタクトレン
アイ症状のないその家族
Schirmer Ⅰ 法 10 mm 以 下， ズ 使 用，1 日 6 時 間 以 上 の VDT 作
1,119 名を対照とする
BUT 10 秒以下でかつ角結膜にフ 業，予防的作用のある因子はオメガ 3
ルオレセイン染色陽性
脂肪酸が豊富な食事摂取とビタミンのサプリメント摂取

2015

35)

2015 アメリカ

Kumar N, et al

退役軍人向けの眼科を受ICD-9診した 341 万人

3,930 名 の 1 卵 性 双 生
児，2 卵性双生児

34)

Yang WJ, et al

5 つのドライアイ症状のうち少な コンタクトレンズ使用，高血圧薬の内くとも 1 つを満たしている服

ドライアイと診断された
ICD-9 の情報
退役軍人 16,862 名

ドライアイは冬から春にかけて多い，最も少ないのは夏(最もドライアイ発症が多かった月は 4 月)

令和元年 5 月 10 日

第3章

Huang GH, Klein BE, Klein R, et al：Dry eye inthe beaver dam offspring study：prevalence, risk
factors, and health-related quality of life. Am J Ophthalmol 157：799-806, 2014.
8) Uchino M, Nishiwaki Y, Michikawa T, Shirakawa
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10) Li J, Zheng K, Deng Z, Zheng J, Ma H, Sun L, etal：Prevalence and risk factors of dry eye disease
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15) Ahn JM, Lee SH, Rim TH, Park RJ, Yang HS,
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推

奨

525

363, 2000.
20) Schaumberg DA, Sullivan DA, Buring JE, Dana
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22) Lin PY, Tsai SY, Cheng CY, Liu JH, Chou P, Hsu
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27) Uchino M, Yokoi N, Uchino Y, Dogru M,
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28) Hashemi H, Khabazkhoob M, Kheirkhah A,
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日眼会誌

123 巻

5号

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令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

527

―診断・検査―を投与し続けると，遷延性角膜上皮欠損に至り，角膜上トピックス 1

1)

皮修復は非常に困難となる ．原因となる点眼薬としては，角膜知覚を低下させる交感神経 b 遮断薬や非ステ｢ドライアイ関連疾患の診断ポイント｣

ロイド性抗炎症薬(NSAID)，点眼薬に含まれる防腐剤，
(山口

昌彦)

特に塩化ベンザルコニウム(BAK)などが挙げられる．

ドライアイでは，涙液層安定性低下をコア・メカニズ

薬剤性角膜上皮障害が疑われる場合は，使用中の点眼ムとして，慢性化，重症化の過程において角結膜上皮障薬，含有されている BAK の有無や濃度を確認し，原因害が顕著となり，さまざまな自覚症状を生む．点状表層と考えられる点眼薬を一度すべて中止する．

角膜症(SPK)や結膜上皮障害を主徴とする眼表面疾患は多く，ドライアイとの鑑別あるいはドライアイとの合併を見極めることが重要である．
ઃ．薬剤性角膜上皮障害
薬剤性角膜上皮障害とは，眼局所治療という観点からみた場合，点眼薬の毒性や点眼薬に対するアレルギーによる角膜上皮障害と定義することができる．薬剤性角膜
上皮障害は，ドライアイと類似した SPK 所見を呈する
ことから臨床上鑑別が必要になるが，ドライアイ，特に涙液減少型ドライアイとは異なり，瞼裂間の結膜上皮障
害がほとんど認められず，角膜に限局した SPK 主体であることが多い(図 1)．病期が進むと，いわゆるハリ
ケーン角膜症(hurricane keratopathy)と呼ばれる渦巻き状 の SPK を 認 め，さ ら に 進 行 す る と epithelial crackline(角膜上皮のひび割れ線，図 2)が出現し，角膜上皮
基底細胞レベルでの増殖異常がうかがわれる．Epithelial crack line の段階で異常に気づかずに漫然と点眼薬

図 2 Epithelial crack line．
薬剤性角膜上皮障害が進行すると，角膜上皮基底細胞レ
ベルでの増殖が抑制され，ハリケーン状の角膜上皮障害(hurricane ketatopathy) と と も に epithelial crack line
(角膜上皮のひび割れ線)がみられるようになる．

図 1 ドライアイ(上)と薬剤性角膜上皮障害(下)．
ドライアイでは，瞼裂間の結膜上皮障害(黄色点線囲み)が角膜上皮障害よりも優位であるのに対し，ドライ
アイを合併していない薬剤性角膜上皮障害では，結膜上皮障害はほとんどみられない．

528

日眼会誌

123 巻

5号

図 3 マイボーム腺炎角結膜上皮症(meibomitis-related keratoconjunctivitis)．
角膜への血管侵入や多発する浸潤病巣(左)がみられ，フルオレセイン染色を行うと角膜全面にびまん性の点状表層角膜症(SPK)が観察される．このような所見を認めた場合，マイボーム腺炎の合併について精査する必要がある．

図 4 上輪部角結膜炎．
限局性の上輪部結膜充血と生体染色(本例ではローズベ
ンガル染色)陽性所見を認める．慢性化，重症化すると角膜輪部に ridge を認めるようになる．上方の角膜糸状物を認めることもある．

図 5 結膜弛緩症．
涙液減少型ドライアイに結膜弛緩症が合併している状態
であるが，下方涙液メニスカスの形成不全による涙液安定性低下と弛緩結膜の摩擦亢進によって，下方に限局した SPK が認められる．

઄．マイボーム腺機能不全とする(図 4)．上輪部における限局的な摩擦亢進が原因

マイボーム腺機能不全(MGD)は蒸発亢進型ドライア

であり，甲状腺眼症の眼球突出，上方結膜弛緩症，ドラ

2)

イの原因とされており ，特に分泌減少型 MGD によるイアイ(涙液減少症)などの関与が示唆されている．下方

涙液油層の障害は，ドライアイと同様の SPK 所見を呈視させ上限瞼を引き上げて上輪部を観察することによするため，難治性の SPK をみた場合は，MGD 診断基り，SLK の診断が容易になる．

3)

準 を参考にしながら MGD の有無，程度を評価する．

આ．神経麻痺性角膜症

また，マイボーム腺炎に伴うマイボーム腺炎角結膜上皮

脳外科手術後，角膜ヘルペス罹患後などに三叉神経第症 (meibomian-related keratoconjunctivitis，図 3) は，Ⅰ枝が障害され，reflex loop 涙腺システムの障害によっ

角膜全面あるいは上下眼瞼縁に沿った部分に集中してて涙液分泌能が低下し，さらに栄養障害性の要因も加SPK が認められ，ドライアイによる SPK と鑑別を要す

わって遷延性角膜上皮障害が生じる．軽症例ではドライることがある．若年女性に好発し，主に Propionibacte-

アイに対する治療にある程度反応するものの，遷延してrium acnes による感染アレルギーが病態とされてい角膜潰瘍に至るケースもある．角膜全面の SPK を認め

4)るも，結膜上皮障害は軽微である．角膜知覚や Schirm-

અ．上輪部角結膜炎

er 試験による涙液分泌を測定し，健側と比較すること

上輪部角結膜炎(SLK)は Theodore によって報告されで診断を確定する．近年，生体共焦点顕微鏡を用いて角

る ．

5)

た疾患概念 であり，限局性の上輪部角結膜上皮障害，
上輪部結膜充血，上眼瞼結膜充血と乳頭増殖を主要所見

6)

膜神経障害の程度を確認できるようになった ．

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

529

図 6 Lid-wiper epitheliopathy(LWE)．
生体染色にて容易に観察される(本例はフルオレセイン染色のブルーフリーフィルターによる)．重度な例(左)では上下眼瞼縁の耳側から鼻側にかけて幅広い染色領域が認められる(白矢印)．棘状に染色されて観察される場合(右の黄矢印)もあり，瞬目時の摩擦が推測される所見である．

文

ઇ．糸状角膜炎
糸状角膜炎は，時に中等症〜重症の涙液減少型ドライ
アイや角膜移植後に合併するが，難治性の糸状角膜炎に遭遇した場合は，眼瞼形状，特に眼瞼下垂や眼瞼内反症の合併に留意する必要がある．糸状角膜炎は，近年の免7)

疫組織学的検討 などにより，眼瞼縁，lid-wiper，眼瞼
結膜，眼球結膜，角膜上皮で形成されたコンパートメン
トにおける特殊な涙液環境と眼表面摩擦の亢進が病態で8)はないかと推察されている ．
ઈ．結膜弛緩症
弛緩結膜は，涙液メニスカスを占拠して正常な涙液クリアランスを障害するとともに，眼表面への涙液分配不9)

全を起こして涙液層の不安定化を招く原因となる (図5)．また，上下の角膜輪部付近では，瞬目時の眼表面摩擦を亢進させ，SLK や下方角膜輪部結膜上皮障害の一因になると考えられている．
ઉ．lid-wiper epitheliopathy(図 6)
Lid-wiper epitheliopathy(LWE)とは，
lid-wiperと命名された瞬目時に眼球表面との間で摩擦を受ける瞼板
下溝から皮膚粘膜移行部までの領域に生じる結膜上皮障害であり，ドライアイ症状を有するソフトコンタクトレ
ンズ装用者に LWE が高率に認められることが報告され10)ている ．LWE は，ドライアイ確定例の 18.7％，非ドライアイ例の 10.0％ に認められ，かつ LWE 発症頻度と涙液諸検査結果との間に有意な相関がみられなかった
ため，LWE とドライアイの因果関係は不明とされてい11)

る ．また，下眼瞼縁内側にも高頻度に LWE 様病変

11)が認められるため，LWE は上下眼瞼縁における眼表面
摩擦亢進の結果として生じると考えられる．

献1) 大橋裕一, 木下 茂, 細谷比左志, 李 三榮, 荒木
かおる, 切通 彰, 他：角膜上皮障害の新しい病態―Epithelial Crack Line―. 臨 眼 46：1539-1543,
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530

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11) 白石 敦, 山西茂喜, 山本康明, 山口昌彦, 大橋裕

日眼会誌

123 巻

5号

一：ドライアイ症状患者における lid-wiper epitheliopathy の発現頻度. 日眼会誌 113：596-600, 2009.

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

531

である．12 項目で構成されており，自覚症状・日常生

CQ5

活への影響・環境因子の 3 つの下位尺度がある．ドライ
アイの診断と重症度の分類にも有用であるとされてお｢自覚症状の聴取法は？(どの質問票が有用か)｣
(山口

昌彦，坂根

り，簡便で使用しやすい．ただし，質問項目を作成した
由梨)

際に，患者へのインタビューがされていないため，項目内容が不十分である可能性があると指摘されることがあ
る．

推奨提示

અ．Impact of Dry Eye on Everyday Life(IDEEL)

ドライアイの自覚症状はさまざまで個人差があり，他

アメリカ食品医薬品局の推奨に従って開発されてお覚的検査所見と相関しないことが以前から多数報告されり，臨床試験の第Ⅲ相や市販後調査でも使用されていて い る．ま た，自 覚 症 状 は，健 康 関 連 quality of life

る．ドライアイの症状，日常生活への影響，視機能への(HRQL)にも負の影響を及ぼすといわれている．ドライ

影響，治療に対する満足度など，ドライアイ患者に関す

アイの症状や HRQL に及ぼす影響を評価するには，患る HRQL のほとんどすべての領域を包括的にカバーし者の主観的な要素(patient reported outcome：PRO)をている．しかし，項目数が 57 と多く，回答に時間がか

いかに的確に測定・把握するかが重要であり，通常は質かるため，日常の診療で手軽に使用するのは難しい．ま問票(questionnaire)が用いられる．これは主観的評価をた，使用料が必要であるため，コストがかかる．

数値として表すもので，いくつかの質問で構成された質

આ．NEI-VFQ25

問票に本人が直接回答することで，その回答を数値化す

視覚に関連した HRQL 質問票であり，正式に日本語る．単なるアンケートとは異なり，尺度(scale)として版が開発されており，計量心理学的に信頼性と妥当性も

計量心理学的特性，すなわち信頼性(正確な数値が測定確認されている．眼科疾患全般で使用できるため，白内できているか)，妥当性(測定したい概念が測れている

障・加齢黄斑変性・緑内障などでも利用されている．ドか)，反応性(経時的な変化を捉えているか)などを満たライアイでもその有用性は報告されているが，疾患特異すように作成されている必要がある．

的ではないため，治療による変化などに対してはドライ
アイ特異的な質問票と比べると反応が鈍い可能性がある．

解説ઇ．Dry Eye-related Quality of Life Score

ドライアイの質問票に関する文献検索を行い，スクQuestionnaire(DEQS)

リーニングの結果，現在さまざまなドライアイ調査で使開発プロセスが論文になっており，計量心理学的に信用されている複数の質問票に対して各自の特徴や計量心頼性と妥当性が検証されている．眼の症状に関する 6 項

1)〜4)

，視覚に

目と日常生活への支障に関する 9 項目で構成されてい関 連 し た HRQL 尺 度 National Eye Institute Visual

る．治療による症状や QOL の変化を評価するのに有用

Function Questionnaire-25(NEI-VFQ25)のドライアイにであるが，診断や重症度判定に関してはデータがない．

理学的特性などをレビューした論文が 4 篇

5)6)

おける使用に関する論文 2 篇，ドライアイ質問票の開発と計量心理学的特性に関する論文 3 篇

7)〜9)

を検討し

た．

日本語のみでの使用．
ઈ．University of North Carolina Dry Eye
Management Scale(UNC DEMS)

論文でレビューされた質問票の主なものを表 1 に示

ドライアイの症状の程度とそれが日常生活へどれぐらす．症状のみを評価するものと，HRQL も含めて評価

い影響したかを 10 段階で回答する，ユニークな構成のするものがみられた．計量心理学的特性は，併存的妥当質問票である．開発プロセスが論文になっており，計量性や分別妥当性，再テスト信頼性など一部のみ検証され心理学的に信頼性と妥当性が検証されている．最近開発ているものや，詳細が不明なものが多くみられた．計量

されたばかりで，まだ臨床での使用経験は少ない．

心理学的検証も含めて開発プロセスが論文として判明している質問票は 6 つみられた．
ઃ．Ocular Comfort Index(OCI)

今後の課題と方向性

開発プロセスが論文になっており，計量心理学的に信複 数 の 質 問 票 を レ ビ ュ ー し た 論 文 で は，OSDI と頼性と妥当性が検証されている．使用した臨床研究や，

IDEEL を推奨するものが多かった．この 2 つの質問票

他のドライアイ質問票との比較検討の報告はまだ少な

は多くのドライアイ研究で使用された実績があり，計量い．

心理学的にも信頼性と妥当性が検証されている．しか઄．Ocular Surface Disease Index(OSDI)

し，言語や文化が異なるため，日本で臨床研究に使用す多くのドライアイ研究で最も広く使われている質問票

るには，日本語への翻訳とその妥当性を検証することが

532

日眼会誌

表 1

5号

質問票一覧

項目数 評価内容

名称

123 巻

計量心理
学的特性

McMonnies Questionnaire

7

症状

△

さまざまなスタディで広く使用されている

Dry Eye Questionnaire(DEQ)

21

症状

△

DEQ-5 という短縮版もある

Contact Lens Dry Eye Questionnnaire(CLDEQ)

36

症状

△

DEQ から派生．CLDEQ-8 という短縮版もある
開発プロセスの論文があり，計量心理学的に検証されている

Ocular Comfort Index(OCI)

12

症状

○

Dry Eye Screening Questionnaire for Dry Eye
Epidemiology Projects(DEEP)

19

症状

不明

Schein Questionnaire

6

症状

不明

Canadian DryEye Epidemiology Study (CANDEES)

13

症状

不明

Texas Eye Research and Technology Center Dry
Eye Questionnaire(TERT-DEQ)

28

症状
HRQL

△

Womenʼs Health Study Questionnaire

3

症状

△

乾燥感，刺激症状，ドライアイと診断された既往があるかの 3 項目

Symptom Assessment in Dry Eye(SANDE)

2

症状

△

症状の頻度と重症度を評価する 2 つの visual analogue
スケール

Standard Patient Evaluation of Eye Dryness
Questionnaire(SPEED)

20

症状

△

Ocular Surface Disease Index(OSDI)

12

症状
HRQL

○

最も広く使用されているドライアイ質問票．重症度の評価も可能

Impact of Dry Eye on Everyday Life(IDEEL)

57

症状
HRQL

○

アメリカ食品医薬品局の推奨に従って開発されており，ドライアイに関連する HRQL について広く網羅している

National Eye Institute Visual Function
Questionnaire-25(NEI-VFQ25)

25

HRQL

○

正式な日本語版がある．ドライアイ特異的ではない
が，視覚に関連した HRQL の評価が可能

Ocular Surface Disease(OSD)

80

症状
HRQL

△

Quality of life に関する要素のみ計量心理学的検討がされている

11-Question Dry Eye Syndrome Questionnaire

11

HRQL

不明

ドライアイが日常生活に及ぼす負の影響を評価

Dry Eye-related Quality of Life Score Questionnaire(DEQS)

15

症状
HRQL

○

開発プロセスの論文あり．日本語のみでの使用

University of North Carolina Dry Eye Management Scale(UNC DEMS)

1

症状
HRQL

○

ドライアイ症状の不快度と日常生活への影響を 10 段
階で評価

HRQL：健康関連 quality of life．

望ましい．日本語で妥当性が検証されているものとしては，DEQS と NEI-VFQ25 が挙げられた．NEI-VFQ25
は，疾患特異的ではないため感度の面でやや劣る可能性があるがドライアイでの HRQL 評価に有用であることが報告されている．
文献1) Guillemin I, Begley C, Chalmers R, Baudouin C,
Arnould B：Appraisal of patient-reported outcome
instruments available for randomized clinical trials
in dry eye：revisiting the standards. Ocul Surf 10：
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2) Grubbs JR Jr, Tolleson-Rinehart S, Huynh K,
Davis RM：A review of quality of life measures indry eye questionnaires. Cornea 33：215-218, 2014. .
3) Nichols KK：Patient-reported symptoms in dry
dye disease. Ocul Surf 4：137-145, 2006.

4) Khadka J, McAlinden C, Pesudovs K：Quality
assessment of ophthalmic questionnaires：review
and recommendations. Optom Vis Sci 90：720-744,
2013.
5) Vitale S, Goodman LA, Reed GF, Smith JA：
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6) Nichols KK, Mitchell GL, Zadnik K：Performanceand repeatability of the NEI-VFQ-25 in patients withdry eye. Cornea 21：578-583, 2002.
7) Abetz L, Rajagopalan K, Mertzanis P, Begley C,
Barnes R, Chalmers R；Impact of Dry Eye on
Everyday Life (IDEEL) Study Group：Development and validation of the impact of dry eye on
everyday life (IDEEL) questionnaire, a patientreported outcomes (PRO) measure for the assessment of the burden of dry eye on patients. Health令和元年 5 月 10 日

第3章

Qual Life Outcomes 9：111, 2011.
8) Sakane Y, Yamaguchi M, Yokoi N, Uchino M,
Dogru M, Oishi T, et al：Development andvalidation of the Dry Eye-Related Quality-of-Life
Score questionnaire. JAMA Ophthalmol 131：1331-

推

奨

533

1338, 2013.
9) Grubbs J Jr, Huynh K, Tolleson-Rinehart S,
Weaver MA, Williamson J, Lefebvre C, et al：
Instrument development of the UNC Dry Eye
Management Scale. Cornea 33：1186-1192, 2014.

534

日眼会誌

123 巻

5号

Ocular Surface Disease Index(OSDI)と Schirmer 試験，

CQ6

34)

BUT の複合で感度 100％，特異度 95％ であった ．しかし，ドライアイ群は Sjögren 症候群または移植片対宿｢各種診断法(検査)の感度・特異度は？｣(山口

主病，バセドウ病眼症，顔面神経麻痺，糖尿病，緑内障

昌彦，鎌尾

知行)

点眼による薬剤毒性のいずれかであり，一般的なドライ
アイ患者とは対象が異なること，診断基準が OSDI＞
20，Schirmer 試験＜10，BUT＜6，生体染色＞3，涙液

推奨提示

浸透圧＞310 mOsm のいずれかを満たすものであり，日さまざまな装置を用いたドライアイ検査法が開発さ本のものと異なることを考慮すると，日本のドライアイ

れ，その有用性について報告されている．そのため ｢各診断の感度，特異度を反映しているとはいえない．日本

種診断法の感度・特異度は？｣ という CQ を挙げ，現段の感度，特異度を反映していると考えられるのは 2006

階における知見を整理した．ドライアイ検査としては，

年版診断基準でドライアイ確定診断を対象としている 51)2)

dry eye questionnaire3)，涙液層破壊時間(BUT) ／非侵／4)〜7)

襲的涙液層破壊時間(NIBUT)8)〜14)，涙液メニスカス15)〜18)3)19)3)22)23)

液浸透圧，Schirmer 検査，涙20)21)

9)30)31)とドライアイ疑い症例も含めた 3 報告である．その中で最も Youden index が高かったものは，2006 年 に 報 告 さ れ た strip meniscometry で，感 度，蒸発量 などが報告さ86％，特異度 96％ であった ．ただ，この検査は同グ，strip meniscometry

生体染色 ，thermography

5)8)20)〜22)

篇

12)

21)

れており，その単一または複合したものが検討されていループが 2011 年にも同様の報告をしているがその時のるが，2006 年版のドライアイ診断基準を満たす最も感

感度 83.52％，特異度 58.16％ とばらつきがある ．そ度・特異度が高い検査は strip meniscometry(カットオの他の報告の感度と特異度はそれぞれ，NIBUT：84.1，

フ 値 4 mm 未 満) で，感 度 86％，特 異 度 96％ で あ っ75.6％ ，OCT lower tear meniscus height：67，81％ ，

21)

20)

5)

8)

9)

た ．2016 年にドライアイ診断基準が改訂されたため，DR-1 meniscus height：84.1，90.9％ ，thermogra-

参考値であることを付記する．

phy：83，80％ ，実 用 視 力 と 症 状 (Osaka Study)：

22)

30)

85.9，45.6％ ，実用視力と症状(Moriguchi Study)：
31)

93.1，43.7％ である．

解説
｢眼球乾燥症候群またはドライアイ｣ かつ ｢診断または試験，検査，テスト｣ かつ ｢感度と特異度または感度，

問題点

特異度，結果再現性，精度｣ というキーワードに該当す

日本のドライアイ診断基準が 2016 年に改訂された．

る 1996 年〜2015 年の文献を医中誌で検索し，27 篇が一

日本では涙液層の安定性の低下がドライアイの本質であ

次スクリーニングの対象となった．そのうち 1 篇が二次ることが認識され，2006 年版のドライアイ診断基準か

9)

スクリーニングの対象となった ．

ら涙液分泌量，角結膜上皮障害の項目が外され，自覚症｢Dry eye syndrome／diagnosis／
or dry eye｣ かつ ｢diag-

状と BUT の 2 項目のみとなった．つまり 2006 年診断

nostic techniques or test，tool，methodology｣ か つ

基準の確定診断と疑いの一部が含まれるため，ドライア｢sensitivity and specificity or reproducibility，accura-

イの適応症例は増加していると考えられ，過去の研究結

cy，sensitivity，specificity｣ いうキーワードに該当する果をそのまま適用できない．また，欧米ではドライアイ

1996〜2015 年の文献を PubMed で検索し，90 篇が一次の本質は炎症と涙液浸透圧亢進と考えられており，欧米スクリーニングの対象となった．そのうち 34 篇(一次スと日本ではドライアイの population が異なることが示

クリーニングから 28 篇＋個別検索 6 篇)が二次スクリー

唆されており，欧米の研究結果の解釈にも十分注意する

ニングの対象となった

1)〜8)10)〜35)．

必要がある．

最終的に基準を満たした文献は 30 篇であり，そのう
15)

ち 2 篇 (osmolarity が 1 篇 ，tear turnover rate と12)

evaporation が 1 篇 )はメタ解析であった．

今後の課題と方向性

それぞれの文献から検査方法や研究デザイン，対象，

ドライアイ診断基準が改訂されてからまだ日が浅く，

感度・特異度を抜粋したものを表 1 にまとめた．検査に

新基準に対する研究が進展することによって，有用なドよ り 症 状，涙 液 (BUT／NIBUT，tear／meniscus，osmo-

ライアイ検査が明らかになると考えられる．涙液の不安

larity，Schirmer／strip／
meniscometry)，眼 表 面 (vital

定化がドライアイの本質であることから，涙液安定性を

staining)，その他，複合に分類した．検査精度の高さは評価する検査の発展が望まれる．

Youden index(感度＋特異度−1 が 1 に近いほど精度が高い)を用いて計算した．Youden index が最も高いのはtear film osmolarity

osmolarity

fluorescein meniscus
test

meniscusclearancetear film osmolarity

TTR

meniscusclearance

osmolarity

tear turnover ratemeniscusclearancetear film osmolarity

TTR

meniscusclearance

osmolarity

tear turnover rate
(TTR)

meniscusclearancetear film osmolarity

TM radius of curvature

meniscusparameterosmolarity

tear function index

meniscusparametermeta analysis

Dry Eye WorkShop severity scale＞1

25

21

105

15

224

62
(RA)

41

41

41

15

41

44
(疑い含む)

イタリア

英国

米国，
ヨーロッパ

英国

英国

英国

英国

オースト
ラリア

英国

日本

日本

日本

オースト
ラリア

≧316 mOsm＞305 mOsm＞316 mOsm＞311 mOsm≧200 秒＜12％／分
／≦12.9≧22 grade≧17.9％／分／≦0.35 mm≧240 grade≦0.22 mm＜0.30 mm≦5

block feature tearfilm surface quality＜2.65 秒shortest tear film
surface quality≦12.1 秒

不明

69

43.97

73

72.8

0.61

0.3997

96
92

0.63

0.648

0.85

0.52

0.481

0.18

0.31

0.667

0.23

0.75

0.48

0.6

0.63

0.597

0.759

0.4539

0.75

0.71

15)

16)

17)

18)

14)

13)

12)

10)

10)

11)

10)

9)

8)

7)

6)

5)

4)

3)

2)

1)

Youden index
文献
感度＋特異度-1

90

92

100

72

80
85

73.6

40

60

86.7

40

90.9

81

62.5

71

75.6

94.4

64.96

100

81

特異度

74.5

78

71

80

83

84.1

67

97.5

92

84.1

81.5

80.43

75

90

感度

奨

NIBUT＜10, Schirmer＜575prospective, Dry Eye WorkShop severiobservational ty scale＞1
multicenter

32
51

Schirmer,

15

15

15

15

McMonnis dry eye questionnaire

controlled

symptom,
TBUT

NIBUT＜10, interferometry grade 1, 2, 5

NIBUT＜10, interferometry grade 1, 2, 5rose bengal≧1 and phenol
red≦10NIBUT＜10, interferometry grade 1, 2, 5

22

24

46

34
27

12

22

中国

オースト
ラリア

インド

≧32.29≧6

カットオフ値推meta analysis

case control

DR-1 meniscus height

meniscusparameter

2006 年診断基準

prospective 2006 年診断基準
controlled

dry eye symptom

McMoonis test＞14, TBUT
＜10, stain score＞3

OCT lower tear meniscus height(TMH)

topographic modelingsystem(TMS)-BUT

NIBUT

retrospective

meniscusparameter

dynamic area highspeed videokeratoscopy

NIBUT

44

28

216

米国

米国

検査施設

第3章

osmolarity

tear meniscus
(TM)

NIBUT

41

17

dry eye：OSDI＞18, tearosmolarity＞316, BUT＜10control：OSDI＜12, tearosmolarity＜308

prospective
cross sectional

automated tear film
surface quality BUT

prospective 2006 年診断基準
case-control

140

dry eye symptom 1 以上

case control

tear film BUT(TBUT)

37

52

questionnaire

212

48

Texas Eye Research
and Technology Center Dry Eye Questionnaire (TERTC-DEQ,
42item)

NIBUT

対象眼数
ドライアイ

正常

questionnaire

診断基準

observational self assesment of dry eye
cross-sectional

研究デザイン

5-item dry eye questionnaire

検査名

ドライアイの各種診断法の感度・特異度

questionnaire

検査種類

涙液
BUT
break-up time(BUT)／non／invasive BUT NIBUT(NIBUT)

症状

検査

表 1

令和元年 5 月 10 日
535

検査種類

検査名

xerosis meterxerosis meter複合

comparative positive symptom andcross section- Schirmer＜5 or BUT＜10alsymptom＞3 and Schirmer＜5 or BUT＜10meta analysis

evaporation

evaporation

Schirmer,

32

41

英国

＞0.4

DE ： probability
prediction＞85％
NDE：probability
prediction＜45％

P＝1／(1＋Exp／［L］)＞1 line≧40 ng／mL
／

93

100

88

95

43.7

45.6

85.9
93.1

100

72.2

80.7

80.2

89.9

83

80

64.17

96

58.16

53

68.5

特異度

82.5

98.4

86.11

≧38.9 k`

51.1
85.7

gcm

84

83

63.73

86

83.52

80

65.69

感度

≧35 Kohm≧22.0×10−7Temperature difference value andvompactness value≧0.13℃

不明

＜4 mm

＜4 mm

≦5 mm

不明

カットオフ値

0.81

0.95

0.368

0.315

0.825

0.706

0.6681

0.659

0.41

0.67

0.63

0.279

0.82

0.41680.33

0.3419Youden index
感度＋特異度-1

13)

34)

31)

30)

28)

25)

32)

33)

12)

23)

22)

3)

21)

20)

19)

3)

文献

123 巻

symptom,
TBUT

ブラジル

日本

日本

米国

米国

インド

インド

台湾

日本

インド

日本

日本

日本

インド

検査施設

日眼会誌

TTR／evaporation／os／／
molarity

consecutive

OSDI／Schirmer／
／
／
TBUT

218

24 125(SS,
GVHD,
Graves, Facial palsy,DM, drugtoxicity)

151

prospective 2006 年診断基準確定＋疑cross-sectional い(2 項目)
Moriguchi
Study

Discriminant analysis(FVA＋symptom)

320

40

40

36

160

76

30

216

100

107

146

171

OSDI＞20, Schirmer＜10,
TBUT＜6, staining＞3 orosmolarity＞310

216
60(SS)

91

2006 年診断基準確定＋疑い(2 項目)

Functional visual acui- prospectivety(FVA)＋symptom
Osaka Study

prospective

tear film normalization test

OSDI＞4, SPK＋, BUT＜
10, TM＜0.1

prospective, DED severity grading 1 以
masked
上 OSDI＞13, TBUT＜10,
Staining＞1 or Schirmer＜
10

matrix
metalloproteinase-9

114

470

47

Schirmer≦5 and BUT≦10

thermography

30

140

80

68

40(Sjögren
症 候 群：
SS)

140

正常

対象眼数
ドライアイ

つづき

2006 年診断基準

thermography

prospective,
controlled

ocular surface thermographer

thermography

dry eye symptom 1 以上

2006 年診断基準

その他

case control

prospective,
controlled2006 年診断基準

1995 年診断基準

dry eye symptom 1 以上

診断基準

vital stain- rose bengal staining
ing

SM

SM

prospective,
controlledcase control

研究デザイン

眼表面

SM

Schirmer 1

SchirmerSM

Schirmer
Schirmer／strip／
meniscometry
Schirmer
(SM)

検査

表 1

536
5号

令和元年 5 月 10 日

第3章

文

献

1) Chalmers RL, Begley CG, Caffery B：Validationof the 5-Item Dry Eye Questionnaire (DEQ-5)：
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推

奨

537

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令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

539

すると，刺激による反射性流涙を生じ，涙液の状態の正トピックス 2

確な情報を得ることができないので，注意が必要であ｢フルオレセイン BUT と break-up pattern の観察の最も良い方法は？｣る．
染色後数回瞬目させ，フルオレセインを眼表面にまん
べんなく拡散させるとともに，瞬目ごとの涙液の上方へ

青)の動きの速さを観察する．涙液量が十分にあると，伸展フルオレセイン染色は，眼表面および涙液の観察にお速度は早く，涙液量が少ないと，伸展速度が遅くなり，

(小室

2)3)

いて非常に重要であり，ドライアイの診断に欠かせない

伸展も上方まで十分に伸展しないものである．染色法には，フルオレセイン試験紙(フ観察するが，break-up の部位と形に注目して観察する．

ローレス試験紙)を用いる方法，マイクロピペットでフBreak-up pattern を観察するポイントは，患者に ｢目をルオレセイン溶液を点眼する方法，フルオレセイン点

軽く閉じて下さい．ぱっと目を開けて，そのまま目を開眼，硝子棒の先にフルオレセイン溶液をつけて投与する

けたままにしてください｣ と指示し，軽い閉瞼と早い開方法など，さまざまな方法があるが，フルオレセイン

瞼 を 促 す こ と で あ る．こ う す る こ と で 再 現 性 よ くを，涙液貯留量を変化させることなく投与する必要があ

break-up pattern を観察することができる．涙液層破壊

る．侵襲が少なく(反射性涙液分泌を起こさない)，簡便

時間(BUT)の測定の場合には，軽い閉瞼の後，開瞼をに外来で行える方法は，以下のとおりである．フルオレ

維持させる．Dark spot が瞼裂部の角膜全体のどこかにセイン試験紙に点眼液を 2 滴垂らし，試験紙をよく振っ出現するまでの時間を電子メトロノームやストップて水分を十分に切り，試験紙を下眼瞼のメニスカスのウォッチを用いて正確に測定し，3 回測定して平均をとエッジに軽く触れて染色する(図 1)．この染色法では，る．観察時には，反射性涙液分泌を避けるために，観察

染色前後の涙液メニスカスの高さの変化が最も少ないこ

光や開瞼維持による刺激が起こらないように注意する．

1)．次に break-up をとを金谷らが報告している ．フルオレセイン溶液が入Break-up pattern の分類については，横井によって詳りすぎ濃くなりすぎると，クエンチング(蛍光強度の減細な報告がなされており，area break，spot break，line少)といった現象が生じ，涙液の break-up および微細なbreak，dimple break，random break の 5 つに分類され上皮障害の観察や，涙液量の目安である涙液メニスカス

る

3)4)

(図 3)．Break-up pattern を 観 察 す る 場 合 に は，の高さの正確な評価が困難となる(図 2)．フルオレセイ

breakup の起こるタイミング(開瞼直後，フルオレセイ

ン入り点眼による染色も外来でよく用いられている方法

ンの上方移動中，フルオレセインの上方移動終了後＝涙であるが，余剰な水分が入ってしまうため，正確な涙液液層の完成後)，break-up の起こる部位，形状(円形，の break-up の把握には不向きである．またフルオレセ

線状)，break-up の広がりなどに留意する．Break-up

イン試験紙を用いる方法でも，試験紙が結膜に強く接触

pattern を観察することによって，表層上皮の水濡れ性

図 1 フルオレセイン試験紙での染色法．
Ａ：フルオレセイン試験紙に点眼液を 2 滴垂らす．
Ｂ：試験紙をよく振って，水分を十分に切る．
Ｃ：下眼瞼を軽く翻転し，フルオレセイン試験紙を眼瞼縁に軽く接触させ染色する．

540

日眼会誌

123 巻

図 2 フルオレセイン染色法による違い．
左：フルオレセイン試験紙による染色．
右：フルオレセイン入り点眼による染色．
フルオレセイン入り点眼による染色では，涙液量が増え，メニスカスが高くなるとともに，涙液の安定性も変化し break-up や微細な上皮障害が観察できない．

A

B

D

E

C

図 3 Break-up 分類．
A：Area break，B：Spot break，C：Line break，D：Dimple break，E：Random break．
(文献 4 より許可を得て転載)

図 4 ブルーフリーフィルター(BFF)の有用性．
フルオレセイン染色では，BFF を用いることによって，コントラストが強くなり，break-up pattern が観察しやすくなる．
左：フルオレセイン染色．
右：フルオレセイン染色＋BFF．

5号

令和元年 5 月 10 日

第3章が低下している BUT 短縮型ドライアイ(spot break，
dimple break)，涙 液 減 少 型 ド ラ イ ア イ (line break，
area break)，蒸発亢進型ドライアイ(random break)に大きく分類することができる．観察時には，ブルーフ
5)

リーフィルターを用いるとコントラストが強くなり ，涙液層の動態や break-up pattern の観察も容易になる(図 4)．
文献1) 金谷芳明, 堀 裕一, 村松理奈, 出口雄三, 柴友明, 前野貴俊：フルオレセイン染色法の違いによる
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推

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542

日眼会誌

123 巻

5号

2)

ドライアイは正常眼と比べて差がなかった という報告

CQ7もある)．重症度との関連については前述のごとく報告｢ドライアイの視機能への影響を調べるうえで有用なものはどれか？｣が分かれている．自覚症状との関係は知られていない．
અ．実 用 視 力
実用視力は視力を一定時間内に連続測定したその平均(高静花，海道美奈子)

値であり，ドライアイの眼表面の涙液動態の変化に伴う視力変動を評価できる．涙液減少型ドライアイでは実用
6)〜9)

視力が低下し推奨提示，角膜上皮障害の重症度に応じて実用

視力は低下する．また涙液層破壊時間(BUT)短縮型ドドライアイでは正常眼に比較し視機能が低下する．涙

ライアイでは実用視力が低下する傾向にあり，視力維持

液の安定性の影響評価には連続測定機能を備えた動的検率が低下する ．BUT 短縮型ドライアイに対する点眼

10)11)12)

13)

査である実用視力，波面収差解析(連続測定)，角膜中央治療部の上皮障害による影響評価には，角膜形状解析，波面(LASIK)後ドライアイ

収差解析が有用である．ただし，重症度との相関，自覚後についても報告されており，治療効果判定において有症状との相関についてはさらなる検討が必要である．

用である可能性が示されている．なお，重症度，自覚症，ド ラ イ ア イ や laser in situ keratomileusis14)〜16)に対する涙点プラグ治療前状との関係は知られていない．
આ．角膜形状解析

解説

パラメーターとして Surface Regularity Index(SRI)，

かつてドライアイにおいては，主として涙液や角膜上Surface Asymmetry Index(SAI)が用いられ，ドライア
5)17)18)

皮障害に関するものが解析され，その光学的特性に関し

イでは経時的に SRI，SAI が高値を示してはほとんど知られていなかった．しかし，各種検査機

Schirmer 値，角膜上皮障害(重症度)に相関する ．

器の発展によりドライアイは視機能異常を伴うというこ

SRI，SAI は ｢見 え に く さ｣ の 自 覚 症 状 と の 相 関 が 高とが明らかになり，日本のドライアイ研究会(2006 年)，

く ，また，涙点プラグ治療により SRI，SAI が低下すDry Eye WorkShop(DEWS：2007 年)のドライアイの定

る ．

，BUT，
18)

18)

16)

義に含まれるようになった．視機能検査はカスタムメイ

ઇ．波面収差解析

ド，ラボ使用のものから市販製品までさまざまなものがドライアイでは正常眼に比べて眼球高次収差が高値をある．今回の検討においては，市販されている視機能検示す ．高次収差の連続測定により，BUT 短縮型ドラ

査装置を対象とし，視力検査(特殊視力検査を含む)，コ

イアイでは瞬目後に高次収差が増加傾向を示す のに対ントラスト感度，実用視力検査，角膜形状解析，波面収し，涙液減少型ドライアイでは増減傾向はみられず ｢高差解析，散乱測定に分類した．各検査について，有用性

値安定型｣ を示すの指標と考えられる再現性および測定誤差，ドライアイ

エーションがあり ，また角膜上皮障害の重症度と高次重症度との関係，自覚症状との関係について検討した．

収差は相関する ．

19)

20)

21)22)．ドライアイでは収差変化にバリ

22)

8)

また，慢性疾患であるドライアイにおいて視機能の客観

自覚症状は，角膜高次収差の変化率が Ocular Surface

的評価は治療効果判定のうえで重要と考えられるので，Disease Index(OSDI)の ｢視覚｣ に関係する自覚症状ス

治療効果判定に用いられた場合はそれも検討した．

コア や，運転時の反応時間と関係する ．BUT 短縮

23)

24)

11)

25)

ઃ．視力検査(特殊視力検査を含む)

型ドライアイ ，涙液減少型ドライアイ に対する点眼

瞬目抑制下で最高視力を維持できる時間を測定して視治療，LASIK 後ドライアイに対する涙点プラグ治療機 能 を 評 価 す る 方 法 (interblink interval visual acuityの治療前後での報告もなされており，治療効果判定にお1)

decay：IVAD) や，一定の文章や文字，コントラストのある文字で書かれた文章を読ませ，その単語を読む速
2)3)

26)

いて有用である可能性が示されている．
ઈ．散 乱 測 定を用

散乱は前方散乱と後方散乱に大別されるが，視機能にいた研究によれば，正常眼と比較しドライアイでは低下より直結するものとして前方散乱に関するものについてし，またドライアイの重症度に伴って低下する．自覚症

述べる．ドライアイでは正常眼に比べて眼球前方散乱が状との関係は知られていない．

増大する

度で視機能を評価する方法(sentence-based test)．また，眼球前方散乱の変化率は BUT

28)

29)

઄．コントラスト感度や角膜上皮障害の重症度と関係する ほか，OSDI の自角膜上皮障害を伴うドライアイでは正常眼に比べてコントラスト感度が低下すると一致している一方で27)〜29)4)5)覚症状スコアとも関係する

28)29)．また BUT 短縮型ドラ

30)，

イアイ ，角膜屈折矯正手術後ドライアイに対する涙点

角膜上皮障害を伴わないドライアイでは正常眼と比べてプラグ治療 の治療前後での報告がなされており，治療4)5)｢低下｣ と，｢差がない｣ と結論が異なっている(一方で31)

効果判定における有用性が示されている．

令和元年 5 月 10 日

第3章

問題点(バイアス)
再現性，測定誤差を検討したものはなく，治療評価判定に用いられたものも含めてすべて観察研究であり無作為化比較試験(RCT)は含まれず，大規模研究はなかった．また，いずれの研究も単施設の横断研究，症例対象研究であった．さらに，用いられているドライアイの診
断基準がまちまちであるため，同じ ｢ドライアイ｣ といってもカットオフ値がまったく異なるので，比較検討が困難である．

今後の課題と方向性
いずれの検査方法においても概ね，ドライアイは正常眼に比較し，視機能が低下しているとの報告が多かった．重症度との相関，自覚症状との相関については，報告によって異なっており，ドライアイ診断基準，用いた検査装置，人種による違いが影響していることは否めない．従来の視力検査以外で視機能を定量化しドライアイ
が与える影響を評価できるようになったことは以前に比べて著明な発展であるが，今後国際的にも同じ診断基準に基づいたドライアイでの評価が必要だと思われる．
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令和元年 5 月 10 日

第3章

―治

推

奨

545

療―
12)

粘性剤どうしを比較 したのがそれぞれ 1 篇であった．

CQ8

こ れ ら に つ き 自 覚 症 状，涙 液 安 定 性 (BUT お よ び｢人工涙液点眼は効果があるのか？ヒアルロン酸点眼は効果があるのか？｣

Schirmer 値)，上皮障害および有害事象につき SR を行った．
2)11)13)14)

各 報 告 の ヒ ア ル ロ ン 酸 の 濃 度 は 0.1％
(山田

昌和，重安

千花)

1)5)8)％

3)4)6)7)，0.18％〜0.15

9)，0.4％ とさまざまであり，点眼回

数，期間も異なっている．またヒアルロン酸はヨーロッパやアジア諸国ではドライアイ治療薬として認可されて推奨提示いるものの，米国では人工涙液に分類され，ドライアイ

人工涙液は，自覚症状を改善し，治療の選択肢としての処方薬となっていない．各研究における試験対象の組提案する．ヒアルロン酸点眼は，自覚症状，涙液の安定

み入れ基準が統一されておらず，重症な Sjögren 症候群性，角膜障害を改善し，治療の選択肢として推奨する．

(SS)のみを対象としたものから，比較的軽症例を含むものまで多岐にわたる．対象は日本の診断基準と異なっており，日本のドライアイ患者にそのまま適用できるか推奨の強さ不明である．
ドライアイ患者への人工涙液点眼は，自覚症状を改善

人工涙液：弱い：｢実施する｣ ことを提案する

するが，治療の選択肢としては提案にとどめた．重大なヒアルロン酸：強い：｢実施する｣ ことを推奨する

有害事象はないものの，眼表面の滞留時間が短く，頻回に点眼が必要になることから眼表面への影響や患者負担

CQ に対するエビデンスの強さ
□A(強)

✓B(中)
□

を考慮した．
またドライアイ患者へのヒアルロン酸点眼は，自覚症□C(弱) □D(非常に弱い)状，涙液の安定性，角膜障害を改善するため，治療の選択肢として推奨する．重大な有害事象はないものの，涙推奨作成の経過

液安定性への効果は軽微であり，また高濃度の製剤では従来からドライアイ患者に対して，ヒアルロン酸点眼と人工涙液点眼を用いた治療が行われているが，日本に粘稠度が高くなるため，さし心地に影響をもたらすこともあり，低濃度のものから試みることが望ましい．

おける総合的な治療効果の評価はされていない．今回，
ドライアイ患者に対する人工涙液点眼・ヒアルロン酸点眼の効果についてシステマティックレビュー(SR)を行った．ドライアイ患者における治療効果として最も重SR レポートのまとめ
1)〜4)6)〜11)13)自覚症状の改善には，11 篇の RCT

と1篇

14)

要なアウトカムは自覚症状の改善である．検査所見で考の crossover 試験 を採用した．自覚症状の改善にヒア

慮すべきアウトカムは，涙液安定性の指標である涙液層

ルロン酸と人工涙液は有効であり，ヒアルロン酸のほう

破壊時間(BUT)の延長と角結膜上皮障害の軽減である．

が効果は高いと判断される．ただし，利益相反に伴うバ

有害事象の発症は臨床上重要であるが，ヒアルロン酸点

イアスリスクの存在が否定できず，アウトカムに重大な眼ならびに人工涙液点眼に際しては重大な有害事象の発影響を与えている可能性があると考えられる．

症の可能性は非常に低く，評価を行ううえでは副次的な

涙 液 安 定 性 の 改 善 に つ い て は，涙 液 検 査 (BUT，
1)〜10)12)13)

Shirmer 値)の評価に関した 12 篇の RCTものと考える．

と1篇

14)

ドライアイ患者に対するヒアルロン酸や人工涙液の有の crossover 試験 を採用した．ヒアルロン酸は，人工効性に関して系統的文献検索を行った結果，13 篇の無涙液と比較して BUT 延長効果が高いとする報告が多い

1)〜13)

作為化比較試験(RCT)14)と 1 つの crossover 試験 をものの，その差は軽微であり，Shirmer 値の改善には結採用した．このうちヒアルロン酸と基剤または粘性剤を果が分かれている．利益相反に伴うバイアスリスクの存

4)8)11)

含まない人工涙液と比較した試験は RCT 3 篇と14)

crossover 試験 1 篇 ．ヒアルロン酸と粘性剤(carboxy2)3)5)〜

methylcellulose など)と比較した試験は RCT 7 篇
7)10)13)．ヒアルロン酸どうしで浸透圧が異なるものを比9)1)較 ，あるいはアミノ酸混合物を添加したものと比較 ，

在が否定できず，アウトカムにも重大な影響を与えている可能性があると考えられる．
1)〜13)

上皮障害の改善については 13 篇の RCTと 1 篇の14)

crossover 試験 を採用した．ヒアルロン酸は，人工涙液よりも効果が高いとする報告が多いものの，利益相反

546

日眼会誌

に伴うバイアスリスクの存在が否定できず，アウトカムにも重大な影響を与えている可能性があると考えられ
る．
1)〜5)8)11)13)

有害事象については，9 篇の RCTと 1 篇の14)

crossover 試験 を採用した．人工涙液，ヒアルロン酸の有害事象は頻度が少なく，程度も重篤なものはないと結論づける．
以上よりドライアイ患者への人工涙液は，自覚症状を改善するが，治療の選択肢としては提案にとどめた．重大な有害事象はないものの，眼表面の滞留時間が短く，頻回に点眼が必要になることから眼表面への影響や患者負担を考慮した．またドライアイ患者へのヒアルロン酸
点眼は，自覚症状，涙液の安定性，角膜障害を改善し，治療の選択肢として推奨する．重大な有害事象はないものの，涙液安定性への効果は軽微であり，また高濃度の製剤では粘稠度が高くなるため，患者の好みに影響をもたらすこともあり，低濃度のものから試みることが望ま
しい．
文

献

1) Aragona P, Rania L, Roszkowska AM, Spinella
R, Postorino E, Puzzolo D, et al：Effects of aminoacids enriched tears substitutes on the cornea ofpatients with dysfunctional tear syndrome. Acta
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123 巻

5号

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83：1121-1124, 1999.

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

547
5)

いる ．しかしながら山口らは，一般的にヒアルロン酸

トピックス 3ナトリウム点眼薬は 0.1％，0.3％ ともに点眼後 2 時間

｢ヒアルロン酸製剤は高濃度のほうが低濃度より効果があるのか？｣(堀にわたり涙液の安定性を改善する効果があり，濃度の差
6)による有意差はないと論じている ．
このようにヒアルロン酸ナトリウム点眼薬は 0.1％，

裕一，岡島 行伸，柿栖康二)

0.3％ ともに涙液の安定性の改善に効果はあるものの濃度の違いによる差はなかった．よって高濃度のほうが低Answer：高濃度のほうが低濃度より効果があるとはい濃度より効果があるとはいえない．

えない．
文
ヒアルロン酸ナトリウムはフィブロネクチンと結合し，その作用を介して上皮細胞の接着，伸展を促進すると考えられる

1)2)．また，その分子内に多数の水分子を3)保持することによって優れた保水性を示す といわれている．
日本においては現在 0.1％ ならびに 0.3％ ヒアルロン
4)酸ナトリウム点眼薬が市販されている．Hamano らは
ヒアルロン酸ナトリウム点眼薬の濃度による涙液の安定性に関して論じており，ヒアルロン酸ナトリウム点眼薬の最も有効な濃度を決定するために，ヒアルロン酸ナト
リウム点眼薬の濃度依存性の影響を，涙液層破壊時間(BUT)で検討した．4 つの異なる濃度のヒアルロン酸ナ
ト リ ウ ム 点 眼 薬 を 投 与 し た (0，0.05，0.1 お よ び
0.3％)．その結果，少なくとも 0.1％ ヒアルロン酸ナト
リウム点眼薬は涙液層の安定性に影響することが確認された．0.1％ と 0.3％ ヒアルロン酸ナトリウム点眼薬には有意差がなかった．
一方で Johnson らは 0.1％ と 0.3％ ヒアルロン酸ナ
トリウム点眼薬の比較を中等度ドライアイ患者で比較検討したところ点眼開始から 6 時間までは有意差がなかったものの，6 時間後に両者に有意差があったと報告して

献

1) Nakamura M, Mishima H, Nishida T, Otori T：
Binding of hyaluronan to plasma fibronectin increases the attachment of corneal epithelial cells to afibronectin matrix. J Cell Physiol 159：415-422,
1994.
2) Nakamura M, Nishida T, Hikida M, Otori T：
Combined effects of hyaluronan and fibronectin on
corneal epithelial wound closure of rabbit in vivo.
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3) Nakamura M, Hikida M, Nakano T, Ito S,
Hamano T, Kinoshita S：Characterization ofwater retentive properties of hyaluronan. Cornea
12：433-436, 1993.
4) Hamano T, Horimoto K, Lee M, Komemushi S：
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5) Johnson ME, Murphy PJ, Boulton M：Effectiveness of sodium hyaluronate eyedrops in the treatment of dry eye. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol
244：109-112, 2006.
6) 山口昌彦, 忽那実紀, 圓尾浩久, 原 祐子, 宇野敏彦, 片岡 永, 他：Tear Stability Analysis Systemを用いたヒアルロン酸点眼液の涙液安定性に対する持続効果の検討. 日眼会誌 115：134-141, 2011.

548

日眼会誌

123 巻

5号

副腎皮質ステロイド点眼では自覚症状の改善について

CQ9

1)〜4)

は 4 篇の試験は，自覚症状の改善に有効であるが，利益相反に伴うバ｢副腎皮質ステロイド点眼の有効性は？｣
(山田

昌和，重安

が該当した．副腎皮質ステロイド点眼

イアスリスクの存在が否定できず，アウトカムにも重大
千花)

な影響を与えている可能性がある．
涙液の安定性の改善については BUT での評価が 1
4)

1)〜4)

篇 ，Schirmer 値での評価が 4 篇

推奨提示該当した．副腎皮質ステロイド点眼は涙液安定性に対して有効と判断する

抗炎症点眼療法として，副腎皮質ステロイド点眼は，根拠は確立されていない．利益相反に伴うバイアスリス

自覚症状，涙液の安定性を改善し，治療の選択肢としてクの存在が否定できず，アウトカムにも重大な影響を与提案するが，有害事象として，頻度は少ないものの眼圧えている可能性があると考えられる．
1)〜3)

上皮障害の改善は 3 篇の RCT

上昇には留意が必要である．

が該当した．副腎皮質ステロイドは有効と判断するが，利益相反に伴うバ
イアスリスクの存在が否定できず，アウトカムにも重大推奨の強さな影響を与えている可能性があると考えられる．
1)〜3)

有害事象については，3 篇が該当した

弱い：｢実施する｣ ことを提案する．本検討においてはいずれも眼圧の上昇を報告するものはないが，副腎皮質ステロイド点眼は頻度が少ないものの，眼圧上CQ に対するエビデンスの強さ
□A(強)

✓B(中)
□

昇を来し視機能に影響する可能性は否定できず，留意が□C(弱) □D(非常に弱い)必要である．
以上，ドライアイ患者への副腎皮質ステロイド点眼
は，自覚症状および上皮障害には有効と考えるが，その推奨作成の経過

一方で涙液安定性には有効とはいえない．また，副腎皮ドライアイ患者に対する抗炎症療法は，｢炎症｣ をコ質ステロイドの種類および濃度による効果の差は明らか

ア・メカニズムとしている欧米諸国において治療の中心ではない．眼圧上昇などの有害事象の発症を踏まえたうとなっており，シクロスポリン(CsA)点眼，副腎皮質ス

えで，低力価の副腎皮質ステロイド点眼は全般的に治療

テロイド点眼，非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)点眼

上有効と結論づける．

が使用されている．日本においては ｢涙液層不安定化｣に対する治療が中心であるが，随伴する ｢炎症｣ に対しては，低濃度ステロイド点眼が用いられることが多い．
ドライアイ患者における治療効果として最も重要なアウトカムは，重篤な有害事象がないことを踏まえたうえ
で，自覚症状の改善である．検査所見で考慮すべきアウ
トカ ム は，涙 液 安定性の指標である涙液層破壊 時 間(BUT)の延長と角結膜上皮障害の軽減を重要視した．
ドライアイ患者に対する抗炎症療法としての副腎皮質ステロイドの有効性に関する系統的文献検索を行った結
1)〜4)

果，4 篇の無作為化比較試験(RCT)を採用した．

ドライアイ患者への副腎皮質ステロイド点眼は自覚症
状，涙液の安定性を改善することから，治療の選択肢として提案する．副腎皮質ステロイド点眼は有害事象として頻度は少ないものの眼圧上昇には留意が必要であり，提案とした．

SR レポートのまとめ
ドライアイ患者に対する抗炎症療法としての副腎皮質ステロイドの有効性に関する系統的文献検索を行った結
1)〜4)

果，4 篇の RCTを採用した．

文献1) Pflugfelder SC, Maskin SL, Anderson B, ChodoshJ, Holland EJ, De Paiva CS：A randomized,
double-masked, placebo-controlled, multicenter comparison of loteprednol etabonate ophthalmic suspension, 0.5％, and placebo for treatment of keratoconjunctivitis sicca in patients with delayed tearclearance. Am J Ophthalmol 138：444-457, 2004.
2) Sheppard JD, Donnenfeld ED, Holland EJ, Slonim
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3) Avunduk AM, Avunduk MC, Varnell ED, Kaufman HE：The comparison of efficacies of topicalcorticosteroids and nonsteroidal anti-inflammatory
drops on dry eye patients：a clinical and immunocytochemical study. Am J Ophthalmol 136：593-602,
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4) Lee HK, Ryu IH, Seo KY, Hong S, Kim HC, Kim
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growth factor expression in keratoconjunctivitis
sicca patients. Ophthalmology 113：198-205, 2006.

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

549

点眼は各報告における比較対象が異なるため，非直接性CQ10が生じており，その有用性は不明である．
涙 液 安 定 性 の 改 善 に つ い て は，涙 液 層 破 壊 時 間｢非ステロイド性抗炎症薬点眼の有効性は？｣
(山田

昌和，重安

(BUT)の評価をしたものが 3 篇
千花)

2)3)

価2篇

2)〜4)

，Schirmer 値の評が該当した．NSAID は涙液安定性に対して有効と判断する根拠は確立されていない．利益相反に伴うバイアスリスクの存在が否定できず，アウトカムにも重推奨提示

大な影響を与えている可能性があると考えられる．

抗 炎 症 点 眼 療 法 と し て，非 ス テ ロ イ ド 性 抗 炎 症 薬(NSAID)点眼は，自覚症状，涙液の安定性，上皮障害

上皮障害の改善については，NSAID をヒアルロン酸と比較した RCT 2 篇

2)3)

4)

，NSAID どうしの比較 1 篇 がの改善に対し有効と判断する根拠はなく，治療の選択肢該当した．NSAID 点眼は有効とはいえないと判断しとして行わないことを提案する．

た．
1)2)4)

有害事象の報告は 3 篇が該当した．NSAID 点眼における有害事象の頻度は少ないものの，角膜知覚の低推奨の強さ

下を引き起こす可能性がある．

弱い：｢実施しない｣ ことを提案する

以上，ドライアイ患者への NSAID 点眼は，自覚症状に対する有効性は不明であり，涙液安定性，上皮障害には有効とはいえない．また頻度は少ないものの，角膜知

CQ に対するエビデンスの強さ
□A(強)

□B(中)

覚低下などの有害事象の発症を踏まえたうえで全般的に✓C(弱) □D(非常に弱い)□文

推奨作成の経過ドライアイ患者に対する抗炎症療法としての NSAIDの有効性に関する系統的文献検索を行った結果，4 篇の無作為化比較試験(RCT)1)〜4)を採用した．

今回検討した項目について NSAID 点眼は有効と判断できる根拠はなく，また有害事象として角膜知覚の低下がみられることもあり，治療の選択肢として行わないことを提案した．

SR レポートのまとめ
ドライアイ患者に対する抗炎症療法としての NSAIDの有効性に関する系統的文献検索を行った結果，4 篇の
RCT

1)〜4)

を採用した．

NSAID 点眼では自覚症状を NSAID 点眼とヒアルロン酸点眼で比較した RCT 2 篇
4)は治療効果は少ないと結論づける．

2)3)，NSAID どうしの比1)

較 1 篇 ，食塩軟膏との比較 1 篇 が該当した．NSAID

献1) Avisar R, Robinson A, Appel I, Yassur Y,
Weinberger D：Diclofenac sodium, 0.1％(Voltaren
Ophtha), versus sodium chloride, 5％, in thetreatment of filamentary keratitis. Cornea 19：145147, 2000.
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3) Liu X, Wang S, Kao AA, Long Q：The effect of
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Effects of the topical treatment with NSAIDs on
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syndrome patients. Eye(Lond)19：535-539, 2005.

550

日眼会誌

123 巻

5号

の存在が否定できず，アウトカムにも重大な影響を与えCQ11ている可能性がある．
涙 液 安 定 性 の 改 善 に つ い て は，涙 液 層 破 壊 時 間｢シクロスポリン点眼の有効性は？｣(山田(BUT)を CsA と人工涙液(粘性剤：カルボキシメチル

昌和，重安

千花)

セルロースなど)で比較した 7 篇の試験

1)〜7)

で評価，

Schirmer 値については CsA と人工涙液を比較した 9 篇
1)〜9)

の試験

推奨提示

が該当した．涙液安定性の改善について結果が分かれており，利益相反に伴うバイアスリスクの存在

抗炎症点眼療法としてシクロスポリン(CsA)点眼は，自覚症状と上皮障害を改善する．しかしながら，本邦では保険適用外であることを考慮して，治療の選択肢としが否定できず，アウトカムにも重大な影響を与えている可能性があると考えられる．
上皮障害については CsA と人工涙液の比較は 9 篇の
1)〜9)

試験

ては実施しないことを提案する．

が該当した．CsA 点眼は上皮障害を改善するという報告が多いものの，利益相反に伴うバイアスリスクの存在が否定できず，アウトカムにも重大な影響を与え推奨の強さている可能性がある．
有害事象の報告は，8 篇の報告

弱い：｢実施しない｣ ことを提案する

1)3)〜5)7)〜10)が該当した．

CsA の有害事象は，軽微であるが，利益相反に伴うバ
イアスリスクの存在が否定できず，アウトカムにも重大

Q に対するエビデンスの強さ
□A(強)

✓B(中)
□

な影響を与えている可能性があると考えられる．
以上，ドライアイ患者への CsA 点眼は，自覚症状に□C(弱) □D(非常に弱い)は有効，涙液安定性には結果が分かれており，上皮障害には有効と考える．軽微な有害事象の発症を踏まえたう

推奨作成の経過えで全般的には治療効果は有効と結論づける．

ドライアイ患者に対する抗炎症療法としての CsA の有効性に関する系統的文献検索を行った結果，10 篇の1)〜10)

無作為化比較試験(RCT)を採用した．このうち CsA1)〜9)と基剤または人工涙液を比較した RCT が 9 篇，
10)CsA と副腎皮質ステロイドを比較した RCT が 1 篇
あった．

ドライアイ患者への CsA 点眼は，自覚症状には有効，
涙液安定性には結果が分かれており，上皮障害には有効と考える．軽微な有害事象の発症を踏まえたうえで全般
的には治療効果は有効と考えられる．しかしながらドラ
イアイに対し CsA は欧米諸国では認可されているために有効性を示す報告は多いものの，日本では認可されておらず保険適用がないため，ベネフィットの評価に至らないことから推奨しないことを提案するにとどめた．

SR レポートのまとめ
ドライアイ患者に対する抗炎症療法としての CsA の有効性に関する系統的文献検索を行った結果，10 篇の1)〜10)

RCTを採用した．このうち CsA と基剤または人工涙液を比較した試験は RCT 9 篇1)〜9)，CsA と副腎皮質10)ステロイドを比較した RCT が 1 篇 あった．
自覚症状の改善については，CsA 点眼と基剤または
1)〜9)

人工涙液を比較した RCT 9 篇，CsA と副腎皮質ス

10)テロイドを比較した RCT 1 篇 が該当した．自覚症状の改善に有効であるが，利益相反に伴うバイアスリスク

文献1) Rao SN：Reversibility of dry eye deceleration after
topical cyclosporine 0.05％ withdrawal. J Ocul
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6) Jain AK, Sukhija J, Dwedi S, Sood A：Effect of
topical cyclosporine on tear functions in tear-令和元年 5 月 10 日

第3章

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An evaluation of the efficacy of a cyclosporinebased dry eye therapy when used with marketed
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8) Stevenson D, Tauber J, Reis BL：Efficacy andsafety of cyclosporin A ophthalmic emulsion in thetreatment of moderate-to-severe dry eye disease：a
dose-ranging, randomized trial. The Cyclosporin A

推

奨

551

Phase 2 Study Group. Ophthalmology 107：967-974,
2000.
9) Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, Reis BL：
Two multicenter, randomized studies of the efficacy
and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion inmoderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3
Study Group. Ophthalmology 107：631-639, 2000.
10) Lin T, Gong L：Topical fluorometholone treatment
for ocular dryness in patients with Sjögren syndrome：a randomized clinical trial in China. Medicine 94：e551, 2015.

552

日眼会誌

123 巻

5号

上皮障害を悪化させうる．こうした状況では，CsA 点

トピックス 4眼による抗炎症作用が治療効果を生じさせることが期待｢抗炎症治療のドライアイ治療の中での位置づけ
は？｣

できる．
以上を考慮すると，抗炎症薬，副腎皮質ステロイドもしくは米国でドライアイ薬として知られている CsA

仁)

0.05％ 点眼薬および近年発売された lifitegrast(Xiida®
，

日本において ｢ドライアイは，様々な要因により涙液

Shire 社)はこうした眼表面の炎症を軽減させることか層の安定性が低下する疾患であり，眼不快感や視機能異ら結果的に自覚症状，他覚所見が軽減されることは報告

常を生じ，眼表面の障害を伴うことがある｣ と 2016 年

されるものの，未だ日本での保険収載がないことから，

(渡辺

1)

に新たに定義された ．これは現在では日本ばかりでな

本点眼薬をドライアイ治療に加えることは推奨できない

く，韓国，中国を中心とした Asia Dry Eye Society でコのが実情である．

2)

ンセンサスを得ている ．このように，アジアでは涙液層の安定性の低下がドライアイの本質と認識されている．
一方，米国ではドライアイは炎症により発症するとされており，その炎症説の中で涙液での浸透圧の上昇が3)

キーメカニズムとなっているが ，ドライアイ患者での涙液の浸透圧は，必ずしも上昇していないという報告もあり，こうした炎症説の発症機序は大きく揺らいでいると考えられる．
米国で点眼治療としては 0.05％ シクロスポリン(CsA)
点眼薬である Restasis®(Allergan 社)があり，その有効4)性が報告されている ，ただ，日本においてドライアイ
患者に抗アレルギー点眼として使用が可能な 0.1％ CsA
点眼を追加した場合に，一部角膜上皮障害の軽減がスコアされても，根本のドライアイの改善はみられない例も少なくない．例えば，涙液量が非常に低下した例では，
涙液，眼表面上皮内の炎症性サイトカインは上昇する．
炎症性サイトカインの上昇は，さらにドライアイによる文

献1) 島﨑 潤, 横井則彦, 渡辺 仁, 天野史郎, 大橋裕一, 木下 茂, 他；ドライアイ研究会：日本のドラ
イアイの定義と診断基準の改訂(2016 年版). あた
らしい眼科 34：309-313, 2017.
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Dogru M, Yamada M, et al：Asia Dry EyeSociety：New perspectives on dry eye definitionand diagnosis：a consensus report by the Asia Dry
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review and meta-analysis. Ocul Surf 13：213-225,2015.

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

553

Schirmer 値の改善については 3 つの RCT が該当しCQ12

た．3 篇中 2 篇でジクアホソルナトリウムあるいはヒア｢ジクアホソルナトリウム点眼は効果があるか？｣(渡辺仁，永原裕紀子，大矢史香)

ルロン酸とジクアホソルナトリウムの併用で Schirmer
値の有意な改善を認めたと報告しているが，1 篇では有意差を認めなかったと報告されている．重大なバイアスリスクを有しており，アウトカムも一貫していない．
よってジクアホソルナトリウムが従来治療と比較して推奨提示

Schirmer 値の改善において有効か否かは判断不能とし

ジクアホソルナトリウム(ジクアス®
)は従来の点眼治た．

療(人工涙液・ヒアルロン酸)に比べて自覚症状，上皮障総括として，ジクアホソルナトリウムは従来治療と比害を有意に改善させ，治療の選択肢として推奨する．

べて涙液安定性の改善に有効な治療法とはいえないと判断した．
上皮障害の改善については 6 つの RCT が該当した．

推奨の強さ

6 篇中 4 篇でジクアホソルナトリウムは 0.1％ ヒアルロ

強い：｢実施する｣ ことを推奨する

ン酸あるいはプラセボに比べて上皮障害の有意な改善を認めている．よってジクアホソルナトリウムは 0.1％ ヒ

Q に対するエビデンスの強さ
□A(強)

✓B(中)
□

□C(弱) □D(非常に弱い)

アルロン酸あるいはプラセボに比較して上皮障害の改善に有効な治療法であると判断した．さらに，0.1％ ヒア
ルロン酸との併用においてその効果が高まる可能性がある．6 篇中 2 篇ではジクアホソルナトリウムは人工涙推奨作成の経過液，0.3％ ヒアルロン酸に比べてフルオレセイン染色ス
コアの改善に有意差を認めなかったとしている．ただ，

本 CQ のアウトカムとして自覚症状・涙液安定性・上

これらの RCT の対象は BUT 短縮型ドライアイや laser

皮障害の改善，有害事象の有無についてシステマティッ

in situ keratomileusis(LASIK)後ドライアイに限定されクレビュー(SR)を行った．

ており，他の文献と比べて対象が大きく異なっているこ

ジクアホソルナトリウムは日本および周辺アジア諸国とからアウトカムにも重大な影響を与えていると考えらでのみ保険適用となっているため，今回 SR した文献もれる．よって総括として，ジクアホソルナトリウムは従

すべてアジアで行われたものである．欧米での研究報告

来治療に比べて上皮障害の改善に有効な治療法であるとがないためジクアホソルナトリウムの効果に人種差があ判断した．

る可能性は否定できない．しかし，今回 SR した文献の有害事象については 3 つの RCT が該当した．すべて

エビデンスレベルは比較的高く，本邦におけるドライアの文献で，頻度の高いものとして眼刺激感が報告されてイ診療において有効であると判断した．

お り，そ の 発 生 頻 度 は 文 献 に よ る 差 は あ る が 2.8〜
12.5％ であった．その他は異物感，眼痛，眼脂，結膜SR レポートのまとめ
6 つの無作為化比較試験(RCT)を対象に SR を実施し
た

1)〜6)

充血，掻痒感などが報告されていた．いずれの報告においても重大な副作用は認めず，ほとんどが軽症であった．

．

自覚症状の改善については 6 つの RCT が該当した．
6 篇中 5 篇で対照群と比較し，自覚症状の有意な改善が報告されており，ジクアホソルナトリウムは従来治療に比べて自覚症状の改善に有効な治療法であると判断した．
涙液安定性の改善については涙液層破壊時間(BUT)と Schirmer 値をアウトカムとして検討した．BUT の改善については 6 つの RCT が該当した．6 篇中 4 篇でジクアホソルナトリウムは BUT の延長において対照と有意差がなく，1 篇では群間比較がされていない．よって，ジクアホソルナトリウムは従来治療に比べて BUTの改善に有効な治療法とはいえないと判断した．

文

献1) Takamura E, Tsubota K, Watanabe H, Ohashi
Y；Diquafosol Ophthalmic Solution Phase 3
Study Group：A randomised, double-masked comparison study of diquafosol versus sodium hyaluronate ophthalmic solutions in dry eye patients. Br J
Ophthalmol 96：1310-1315, 2012.
2) Gong L, Sun X, Ma Z, Wang Q, Xu X, Chen X, etal：A randomised, parallel-group comparison studyof diquafosol ophthalmic solution in patients withdry eye in China and Singapore. Br J Ophthalmol
99：903-908, 2015.
3) Matsumoto Y, Ohashi Y, Watanabe H, Tsubota

554

K；Diquafosol Ophthalmic Solution Phase 2
Study Group：Efficacy and safety of diquafosol
ophthalmic solution in patients with dry eye
syndrome：a Japanese phase 2 clinical trial. Ophthalmology 119：1954-1960, 2012.
4) Shimazaki-Den S, Iseda H, Dogru M, Shimazaki
J：Effects of diquafosol sodium eye drops on tearfilm stability in short BUT type of dry eye. Cornea
32：1120-1125, 2013.

日眼会誌

123 巻

5号

5) Hwang HS, Sung YM, Lee WS, Kim EC：Additive
Effect of preservative-free sodium hyaluronate
0.1％ in treatment of dry eye syndrome withdiquafosol 3％ eye drops. Cornea 33：935-941, 2014.
6) Toda I, Ide T, Fukumoto T, Ichihashi Y, Tsubota
K：Combination therapy with diquafosol tetrasodium and sodium hyaluronate in patients with dry eye
after laser in situ keratomileusis. Am J Ophthalmol
157：616-622, 2014.

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

555

については 2 つの無作為化比較研究，1 つの比較臨床研

CQ13究が該当した．3 篇中 2 篇はレバミピド群で有意な改善を認め，1 篇では有意差はなかったと報告されている．

｢レバミピド点眼は効果があるか？｣(渡辺

対照が異なるためアウトカムが一貫しておらず，レバミ

仁，永原裕紀子，大矢史香)

ピドが従来治療に比べて BUT の改善に有効か否かは判断不能と考えられた．
Schirmer 値の改善については 2 つの RCT，1 つの比

推奨提示較臨床研究が該当した．すべての文献においてレバミピ

レバミピド(ムコスタ®
)は従来の点眼治療(人工涙液・ド群と対照群の Schirmer 値の改善に有意差はないとい

ヒアルロン酸)に比べて自覚症状，上皮障害を有意に改う報告であり，レバミピドは従来治療に比べて Schirm-

善させ，治療の選択肢として推奨する．

er 値の改善において有効な治療法とはいえないと判断した．
総括として，レバミピドは従来治療と比べて涙液安定

推奨の強さ性の改善に有効な治療法とはいえないと判断した．
上皮障害の改善については 2 つの RCT，1 つの比較

強い：｢実施する｣ ことを推奨する

臨床研究が該当した．すべての文献においてレバミピド
は対照と比べて，上皮障害の有意な改善を認めているた

Q に対するエビデンスの強さ
□A(強)

✓B(中)
□

め，レバミピドは従来治療に比較して上皮障害の改善に□C(弱) □D(非常に弱い)

有効な治療法であると判断した．
有害事象については 2 つの RCT が該当した．どちらの報告でも，頻度の高いものとして味覚異常(苦味)が報

推奨作成の経過1)

2)

告されており，その発生頻度は 15.7％ ，9.7％ であっ

本 CQ のアウトカムとして自覚症状・涙液安定性・上た．また，涙囊炎の発症に関与したとの報告があり，留皮障害の改善，有害事象の有無についてシステマティッ

意が必要である．その他の有害事象として眼刺激感，眼クレビュー(SR)を行った．

瞼炎，結膜充血，掻痒感，鼻咽頭炎などが報告されていレバミピドは日本でのみ保険適用となっているため，
今回 SR した文献もすべて日本で行われたものである．

た．いずれの報告においても重大な副作用は認めず，ほとんどが軽症であった．

他国での研究報告がないためレバミピドの効果に人種差がある可能性は否定できない．しかし，今回 SR した文
献のエビデンスレベルは比較的高く，本邦におけるドラ
イアイ診療において有効であると判断した．

SR レポートのまとめ
3 つの介入研究〔2 つの無作為化比較試験(RCT)，1
つの比較臨床研究〕を対象に SR を実施した

1)〜3)

．

自覚症状の改善については 2 つの RCT，1 つの比較臨床研究が該当した．すべての文献において対照群と比べて，自覚症状の有意な改善，あるいは改善傾向を認めているため，レバミピドは従来治療に比較して自覚症状の改善に有効な治療法であると判断した．
涙液安定性の改善については涙液層破壊時間(BUT)と Schirmer 値をアウトカムに検討した．BUT の改善

文献1) Kinoshita S, Awamura S, Oshiden K, Nakamichi
N, Suzuki H, Yokoi N：Rebamipide(OPC-12759)in
the treatment of dry eye：a randomized, doublemasked, multicenter, placebo-controlled phase Ⅱ
study. Ophthalmology 119：2471-2478, 2012.
2) Kinoshita S, Oshiden K, Awamura S, Suzuki H,
Nakamichi N, Yokoi N；Rebamipide Ophthalmic
Suspension Phase 3 Study Group：A randomized,
multicenter phase 3 study comparing 2％ rebamipide(OPC-12759)with 0.1％ sodium hyaluronate in
the treatment of dry eye. Ophthalmology 120：
1158-1165, 2013.
3) 井上 康, 越智進太郎, 高 静花：ドライアイ症例に 対 す る 白 内 障 周 術 期 に お け る ム コ ス タ 点眼液
UD2％ の 効 果. あ た ら し い 眼 科 33：1363-1368,
2016.

556

日眼会誌

123 巻

5号

は，ジクアホソルナトリウムとレバミピドいずれも膜型

トピックス 510)11)

ムチンの発現が上昇することが報告されている｢ジクアホソルナトリウムとレバミピドの使い分け
は？｣．それらを総合的に考えると，ジクアホソルナトリウムにも膜型ムチンの発現亢進機能はあるものの，大きな効果としては涙液量の増加，分泌型ムチンの増加，つまり涙液仁)側の改善についてより優れている．一方，レバミピドに

ドライアイへの点眼治療として，従来の人工涙液，ヒも 2 週間以上の点眼継続で杯細胞の増加があることからアルロン酸と比べ有効性の高いジクアホソルナトリウム

涙液での改善効果はあるものの，膜型ムチンの発現亢(ジクアス®)とレバミピド(ムコスタ®
)が使用可能となっ進，タイトジャンクション，微絨毛の機能亢進といった

(渡辺

1)〜4)

た

．いずれもムチン分泌促進薬として発売されたが，基礎的な研究に加え，ここ 6〜7 年ほどの臨床効果

上皮の分化促進効果が高く，上皮側の改善が，涙液安定性向上の必要な症例ではより優れている．

をみてみると，この両者の薬理効果には違いがあり，そのことから 2 つの点眼を使い分けるということも考えて治療することも可能となってきている．
ジクアホソルナトリウムは P2Y2 受容体アゴニストであり，その受容体に結合することにより，最終的に杯細胞からは点眼後 5 分ほどでムチンが分泌促進され，また−−Cl チャンネルにより Cl イオンの移動と同時に水分が結膜上皮下から眼表面に移動し，涙液量が増加すること
5)が基礎データとして報告されている ．臨床研究でも涙液量が点眼後 5〜30 分で有意に増加し，眼表面での涙液量が増加し，点眼後 5〜30 分までその効果が有意に継続
6)されることが明らかになっている ．このようにジクア
ホソルナトリウムでは涙液量が増加し，分泌型ムチンが分泌促進されることから，特に涙液量が低下しているような症例には最も良い治療法であるといえる．ただ，
Sjögren 症候群(SS)患者でみられるような著明に涙液量が低下した症例では，ジクアホソルナトリウムでは十分な涙液量増加には至らないことから，シリコーン製の涙点プラグが必要になる例が多い．
レバミピドは，基礎データからも 2 週間以上点眼治療を続けると，杯細胞数が増加し眼表面への分泌型ムチン
7)が増加されることが報告されている ．さらに角膜上皮
創傷モデルにおいても対照群に比較し，レバミピド群では上皮修復の際，微絨毛の回復も促進され，また上皮細胞間のタイトジャンクションも早期に回復することが示
され，角膜上皮の分化促進に有効であることが示されて
8)

いる ．臨床でもレバミピドの長期投与により涙液量の増加はみられないものの，角膜上の涙液層の安定性が増9)加し，角膜上皮障害も軽減されるという報告が多い ．
さらにレバミピドでは，点眼治療後，異物感，乾燥感，羞明，眼痛，霧視といったドライアイでの自覚症状が有9)意に改善されることが分かっている ．
ドライアイの新しい定義からも涙液層の安定性が重要視されているが，その涙液層の安定性は角膜上皮上の涙液の安定性で判定される．その涙液層の安定性を規定するものは主として涙液量と角膜上皮の涙液保持力によっている．その角膜上皮での涙液保持については，角膜上皮でのムチン発現が大きく影響するが，それについて

文

献1) Takamura E, Tsubota K, Watanabe H, Ohashi
Y：Diquafosol Ophthalmic Solution Phase 3 Study
Group. A randomised, double-masked comparison
study of diquafosol versus sodium hyaluronate ophthalmic solutions in dry eye patients. Br J Ophthalmol 96：1310-1315, 2012.
2) Yamaguchi M, Nishijima T, Shimazaki J, Takamura E, Yokoi N, Watanabe H, et al：Clinicalusefulness of diquafosol for real-world dry eyepatients ： a prospective, open-label, noninterventional, observational study. Adv Ther 31：
1169-1181, 2014.
3) Kinoshita S, Awamura S, Oshiden K, Nakamichi
N, Suzuki H, Yokoi N：Rebamipide(OPC-12759)in
the treatment of dry eye：a randomized, doublemasked, multicenter, placebo-controlled phase Ⅱ
study. Ophthalmology 119：2471-2478, 2012.
4) Kinoshita S, Oshiden K, Awamura S, Suzuki H,
Nakamichi N, Yokoi N；Rebamipide Ophthalmic
Suspension Phase 3 Study Group：A randomized,
multicenter phase 3 study comparing 2％ rebamipide(OPC-12759)with 0.1％ sodium hyaluronate in
the treatment of dry eye. Ophthalmology 120：
1158-1165, 2013.
5) Li Y, Kuang K, Yerxa B, Wen Q, Rosskothen H,
Fischbarg J：Rabbit conjunctival epithelium transports fluid, and P2Y2(2)receptor agonists stimulateCl(−)and fluid secretion. Am J Physiol Cell Physiol
281：C595-C602, 2001.
6) Yokoi N, Kato H, Kinoshita S：Facilitation of tearfluid secretion by 3％ diquafosol ophthalmic solution
in normal human eyes. Am J Ophthalmol 157：8592, 2014.
7) Takeji Y, Urashima H, Aoki A, Shinohara H：
Rebamipide increases the mucin-like glycoprotein
production in corneal epithelial cells. J Ocul Pharmacol Ther 28：259-263, 2012.
8) Kimura K, Morita Y, Orita T, Haruta J, Takeji
Y, Sonoda KH：Protection of human corneal
epithelial cells from TNF-a-induced disruption of
barrier function by rebamipide. Invest Ophthalmol
Vis Sci 54：2572-2760, 2013.

令和元年 5 月 10 日

第3章

9) Kinoshita S, Awamura S, Nakamichi N, Suzuki H,
Oshiden K Yokoi N：Rebamipide Ophthalmic
Suspension Long-term Study Group. A multicenter,
open-label, 52-week study of 2％ rebamipide(OPC12759) ophthalmic suspension in patients with dryeye. Am J Ophthalmol 157：576-583, 2014.

推

奨

557

10) 坂元明日香, 中村雅胤：膜結合型ムチンに対するジ
クアホゾルの効果. BIO Clinica 4(別冊)：114-117,
2015.
11) Itoh S, Itoh K, Shinohara H：Regulation of humancorneal epithelial mucins by rebamipide. Curr Eye
Res 39：133-141, 2014.

558

日眼会誌

123 巻

5号

層破壊時間(BUT)5 秒以下，Schirmer 試験 5 mm 以下

CQ14であったものの，Sjögren 症候群(SS)などの二次性ドラ
イアイを含むか，含まないかに関しては，統一性はなか｢血清点眼の有効性は？｣(堀った．

裕一，岡島 行伸，柿栖

康二)

2)

無作為化方法はこれら RCT 2 篇のうち 1 篇 で記載
2)があり，盲検化についても 1 篇 で記載があった．利益
相反に関しては記載されていなかった．

推奨提示

自覚症状の改善について，スコアとして両者ともに

血清点眼は，涙液の安定性ならびに上皮障害の改善に

Ocular Surface Disease Index (OSDI) を 用 い て い た．

対する効果は明らかでないが，自覚症状を改善する．自Celebi ら は，血清点眼では人工涙液に比べ OSDI の有家調剤であるため，すべての施設で使用することはでき

意な改善が認められたと報告した．一方，Urzua らず，使用施設においても汚染に対する対策や費用徴収なは，血清点眼と人工涙液の間に OSDI の有意な改善が認どで特別の考慮が必要である．

められなかったと報告している．また OSDI 以外に痛み

3)

2)

1)

のスコア化を用いた報告が 1 篇 ，主症状のスコア化を2)用いたものが 1 篇 あり，両者ともに有意な改善を示し

推奨の強さ

2)

た．そのうち 1 篇 は無作為化に関しても詳細に明記されていた．

強い：｢実施しないこと｣ を推奨する

RCT の 3 篇は症例数が 12〜20 名の小規模スタディが多く，自覚症状の改善を OSDI では判断できないもの

Q に対するエビデンスの強さ
□A(強)

□B(中)

の，OSDI 以外の方法では有意な改善があり，自覚症状は改善すると思われる．

✓C(弱) □D(非常に弱い)□

涙液安定性の改善について，BUT に関しては，Cele3)

1)bi ら ，Kojima ら は，血清点眼では人工涙液に比べ推奨作成の経過

BUT の有意な改善が認められたと報告しているものの，
2)

本 CQ では，ドライアイにおける血清点眼治療の有効

一方で Urzua ら は，血清点眼と人工涙液の間に BUT

性について自覚症状の改善，涙液安定性の改善，上皮障の有意な改善が認められなかったと報告している．ま

害の改善，有害事象についてシステマティックレビュー

た，Schirmer 値に関しては，Celebi ら ，Kojima ら が1)〜3)(SR)が行われた．3 篇の無作為化比較試験(RCT)

な

4)

3)

1)

血清点眼は人工涙液に比べ Schirmer 値の有意な改善はみられなかったと報告している．

らびに観察研究 1 篇 が該当した．
5)

自己血清点眼は 1975 年に初めて Ralph ら により報告された．血清中のフィブロネクチン，上皮増殖因子

以上の結果より，血清点眼治療の涙液異常に対する改善作用は明らかでないと考えられた．

(EGF)，インターロイキン 6，サイトカイン，a2 マク上皮障害の改善についてはフルオレセイン染色スコア

ログロブリン，プラスミノゲンアクチベータインヒビを用いた．Kojima ら は，フルオレセイン染色スコアは

ター，ビタミン A，ムチンなどの作用により角結膜上有意な改善を認められると報告しているものの Urzua

皮細胞の成長や再生機能に働きかけ，角膜上皮障害の治

ら ，Celebi ら は，有意な改善が認めらなかったと報癒に働くと考えられている．しかしながら血清点眼は血告している．

液を介した感染症や細菌汚染のリスクがあるため，その取り扱いには十分な注意が必要であること，また自家調

1)

2)

3)

以上の結果より，血清点眼治療の上皮障害に対する改善作用は明らかでないと考えた．

剤のためすべての施設で処方できるわけではないことも有害事象については認められなかった．Tananuvat

含めて，現時点では標準治療としては確立していない．

ら の観察研究では，自家製剤であるために点眼瓶の汚4)染が確認されたと報告している．
SR レポートのまとめ
RCT の 2 篇

2)3)で介入に用いた血清点眼濃度は両者と以上より，血清点眼治療は有害事象こそないが，点眼瓶の汚染が生じる可能性があると考えられ，作製方法や保存方法に留意する必要があると思われた．

もに 20％，点眼回数は 1 日 4 回であった．対照として
は人工涙液が用いられ，1 篇ではシングルユース人工涙液であった．また観察期間，ウォッシュアウトの期間それ ぞ れ に 差 が あ っ た．参 加 対 象 と し て，両 者 と も に
Dry Eye WorkShop(DEWS)の基準を用いていた．涙液

文献1) Kojima T, Ishida R, Dogru M, Goto E, Matsumoto Y, Kaido M, et al：The effect of autologous
serum eyedrops in the treatment of severe dry eye令和元年 5 月 10 日

第3章

disease：a prospective randomized case-control
study. Am J Ophthalmol 139：242-246, 2005.
2) Urzua CA, Vasquez DH, Huidobro A, Hernandez
H, Alfaro J：Randomized double-blind clinical trialof autologous serum versus artificial tears in dry eye
syndrome. Curr Eye Res 37：684-688, 2012.
3) Celebi AR, Ulusoy C, Mirza GE：The efficacy ofautologous serum eye drops for severe dry eye
syndrome：a randomized double-blind crossover

推

奨

559

study. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 252：619-626, 2014.
4) Tananuvat N, Daniell M, Sullivan LJ, Yi Q,
McKelvie P, McCarty DJ, et al：Controlled studyof the use of autologous serum in dry eye patients.
Cornea 20：802-806, 2001.
5) Ralph RA, Doane MG, Dohlman CH：Clinicalexperience with a mobile ocular perfusion pump.
Arch Ophthalmol 93：1039-1043, 1975.

560

日眼会誌

123 巻

5号

RCT の 3 篇は観察期間が 1〜6 か月，オメガ 3 脂肪酸

CQ15

内服薬〔エイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエン酸(DHA)〕それぞれの含有量の違い，プラセボが｢オメガ 3 脂肪酸内服治療の有効性は？｣(堀裕一，岡島 行伸，柿栖

統一されていないこと，ドライアイ患者のリクルート方康二)

法 の 違 い な ど が あ っ た．ま た 無 作 為 化 に 関 し て は 2
篇2)3)で明記され，盲検化に関しても同様に 2 篇で記載されていた．利益相反については記載されていなかっ

推奨提示

た．
2)

オメガ 3 脂肪酸内服は，自覚症状ならびに涙液層の安OSDI を用いた研究では，1 篇 で有意な改善を認めた

定性を改善すると考えられるが，対象，投与量および内と報告されており，有意な改善が認められないものの，容，投与期間など未確定の部分も多い，また，本邦でOSDI スコアの改善が認められたものが 1 篇 あった．

は，いわゆるサプリメントとして位置づけられ，保険適用外であることを考慮に入れる必要がある．

1)以上の結果より，オメガ 3 脂肪酸内服治療により自覚症状の改善が認められると考えられた．
涙液安定性の改善についてを検討した RCT 論文に
1)

4)

2)

は，Wojtowicz ら ，Kawakita ら ，Kangari ら ，

推奨の強さ

3)

Bhargava ら の 4 篇があった．
RCT の 4 篇は観察期間が 1〜6 か月，オメガ 3 脂肪酸

弱い：｢実施する｣ ことを提案する

内服薬(EPA と DHA)それぞれの含有量の違い，プラセ
ボが統一されていないこと，ウォッシュアウト期間の有

Q に対するエビデンスの強さ
□A(強)

□B(中)

無，ドライアイ患者のリクルート方法の違いなどがあっ□C(弱) □
✓D(非常に弱い)

た．無作為化方法に関しては 2 篇

2)3)で明記され，盲検化に関しても同様に 2 篇で記載されていた．利益相反については記載されていなかった．

推奨作成の経過2)

Schirmer 値に関しては，Kangari ら は 1 か月内服後

本 CQ では，ドライアイにおけるオメガ 3 脂肪酸内服の Schirmer 値は有意に改善したと報告している．Ka-

治療の有効性について自覚症状の改善，涙液安定性の改

wakita ら ，Bhargava ら ，Wojtowicz ら によると内善，上皮障害の改善，有害事象についてシステマティッ

服後 Schirmer 値は内服前と有意差がなかったと報告さ

クレビュー(SR)が行われ，4 篇

1)〜4)の無作為化比較試験

4)

3)

1)

4)

3)

れている．しかし Kawakita ら ，Bhargava ら ，Woj1)(RCT)が該当した．

towicz ら の 報 告 で は，有 意 な 改 善 は な い も の の

オメガ 3 脂肪酸とは，メチル基端から 3 番目の炭素結合間に初めて不飽和結合が出現する脂肪酸で，エイコサ

Schirmer 値は増加しており，Schirmer 値の増加は期待できると考えられた．
4)

ペンタエン酸(EPA)やドコサヘキサエン酸(DHA)など

涙液層破壊時間(BUT)に関しては，Kawakita ら ，が代表的なものである．EPA は抗高脂血症，抗動脈硬Kangari ら ，Bhargava ら は，内服後 BUT は有意に化薬として臨床的に用いられている．

延長したと報告した．

オメガ 3 脂肪酸は，a-リノレン酸(ALA)から EPA

2)

3)

以上の結果より，オメガ 3 脂肪酸内服治療は Schirm-が産生され，さらに EPA からは DHA が産生され，プ

er 値の改善については結論が得られていないものの，

ロスタグランジン(PG)，ロイコトリエン(LT)などが抗BUT の改善は認められるため，涙液安定性の改善が得

炎症作用を示す．またオメガ 6 脂肪酸から産生されるられると考えた．

g-リノレン酸(GLA)から合成されるアラキドン酸，

上皮障害の改善について検討した RCT 論文には，PGE2，LTB4，トロンボキサン A2(TXA2)など，炎症Kawakita ら ，Kangari ら の 2 篇がみられた．RCT の性脂質メディエータの合成を抑制し，抗炎症作用に働く

2 篇は，観察期間が 1〜3 か月，オメガ 3 脂肪酸内服薬といわれている．

(EPA と DHA)それぞれの含有量の違い，プラセボが統4)

3)

一されていないこと，ウォッシュアウト期間の有無，ドライアイ患者のリクルート方法の違いなどがあった．そSR レポートのまとめ

れぞれ無作為化方法の記載はなく，盲検化についても記自覚症状の改善について Ocular Surface Disease Index(OSDI)を検討した RCT の論文として 2011 年 Woj1)

2)

towicz ら ，2013 年 Kangari ら ，2015 年 Bhargava
3)

ら の 3 篇が見受けられた．

載がなかった．また利益相反についても報告はなかった．
上皮障害の改善スコアとしてフルオレセイン染色を用いた研究では，有意な改善が認められず，オメガ 3 脂肪

令和元年 5 月 10 日

第3章

酸内服治療により上皮障害の改善は認めないと考えられた．
1)

有害事象について検討した論文は，Wojtowicz ら ，
4)

2)

3)

Kawakita ら ，Kangari ら ，Bhargava ら の 4 篇がみられたが，有害事象の記載はなかった．
RCT の 4 篇は，観察期間が 1〜6 か月，オメガ 3 脂肪酸内服薬(EPA と DHA)それぞれの含有量の違い，プラ
セボが統一されていないこと，ドライアイ患者のリクルート方法の違いなどが認められた．RCT 4 篇中，2
2)3)

篇

で無作為化方法の記載があり，また盲検化についても記載があった．しかし利益相反についての報告は記載されていなかった．
文

献1) Wojtowicz JC, Butovich I, Uchiyama E, Arono-

推

奨

561

wicz J, Agee S, McCulley JP, et al：Pilot,
prospective, randomized, double-masked, placebocontrolled clinical trial of an omega-3 supplement fordry eye. Cornea 30：308-314, 2011.
2) Kangari H, Eftekhari MH, Sardari S, Hashemi H,
Salamzadeh J, Ghassemi-Broumand M, et al：
Short-term consumption of oral omega-3 and dry eye
syndrome. Ophthalmology 120：2191-2196, 2013.
3) Bhargava R, Kumar P, Kumar M, Mehra N,
Mishra A：A randomized controlled trial of omega3 fatty acids in dry eye syndrome. Int J Ophthalmol
6：811-816, 2013.
4) Kawakita T, Kawabata F, Tsuji T, Kawashima
M, Shimmura S, Tsubota K：Effects of dietary
supplementation with fish oil on dry eye syndrome
subjects：randomized controlled trial. Biomed Res
34：215-220, 2013.

562

日眼会誌

123 巻

5号

を改善させ，眼乾燥症状，涙液油層厚，涙液層破壊時間

トピックス 6(BUT)，マイボーム腺脂質圧出度グレーディングが有3)

意に改善したと報告されている ．

｢眼軟膏治療は有効か？｣(堀以上のことから，ドライアイを眼軟膏のみで治療する

裕一，岡島 行伸，柿栖康二)

眼表面は油層と液層からなる涙液層と表層上皮から構ことは難しいと考え，何らかの水分の補充が必要であると考えられる．

成される．油層はマイボーム腺の油脂からなり，液層は
文

水分と分泌型ムチンによりゲル構造をなす．
ドライアイの原因には液層の異常のみならず，油層の異常によっても引き起こされると考えられている．油層1)2)の異常改善目的として Di Pascuale ら や Solomon ら は
市販の油性点眼液 Refresh Endura®(Allergan 社)を用いて，マイボーム腺機能不全(MGD)を合併したドライア
イ患者における涙液油層の改善を報告した．
日本においては，油性点眼液は市販されておらず，
2006 年 Goto らは，眼表面局所への適正な油成分投与法の試みとして，市販の眼軟膏を使用した極少量眼軟膏の眼瞼縁投法を提案した．投与した油性分の涙液上での伸展を考慮して，極性脂質含有の眼軟膏でもあるオフロキ
サシン眼軟膏が選択された．水分がないと油膜形成されないため，人工涙液なども併せて使用することで MGD

献1) Di Pascuale MA, Goto E, Tseng SC：Sequentialchanges of lipid tear film after the instillation of asingle drop of a new emulsion eye drop in dry eyepatients. Ophthalmology 111：783-791, 2004.
2) Solomon R, Perry HD, Donnenfeld ED, Greenman
HE：Slitlamp biomicroscopy of the tear film of
patients using topical Restasis and Refresh Endura.
J Cataract Refract Surg 31：661-663, 2005.
3) Goto E, Dogru M, Fukagawa K, Uchino M,
Matsumoto Y, Saiki M, et al：Successful tear lipid
layer treatment for refractory dry eye in office
workers by low-dose lipid application on the fulllength eyelid margin. Am J Ophthalmol 142：264270, 2006.

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

563

おいて対照群と比較し，自覚症状の有意な改善が報告さCQ16れており，涙点プラグは点眼治療に比べて自覚症状の改善に有効な治療法であると判断した．

｢涙点プラグは有効か？｣(渡辺

涙液安定性の改善については涙液層破壊時間(BUT)仁，永原裕紀子，大矢史香)と Schirmer 値をアウトカムに検討した．BUT の改善については 3 つの比較臨床試験，1 つの比較試験が該当した．4 篇中 2 篇でプラグ群において有意な BUT の改

推奨提示

5)6)

善を認めている．一方，有意差なしとした 2 篇

は la-

涙点プラグは従来の点眼治療(人工涙液・ヒアルロン

ser in situ keratomileusis(LASIK)後ドライアイを対象酸)に比べて自覚症状，涙液安定性，上皮障害を有意ににしており，アウトカムに重大な影響を与えた可能性を改善させ，治療の選択肢として推奨する．

否定できない．以上より，涙点プラグは点眼治療に比べて BUT の改善に有効な治療法であると判断した．
Schirmer 値の改善については 1 つの RCT，3 つの比

推奨の強さ

較臨床試験，1 つの比較試験が該当した．5 篇中 3 篇で点眼治療に比べてプラグ群において有意な Schirmer 値

強い：｢実施する｣ ことを推奨するの改善が報告されている．一方，有意差なしとした 25)6)篇

Q に対するエビデンスの強さ
□A(強)

✓B(中)
□

は LASIK 後ドライアイを対象にしており，アウト

カムに重大な影響を与えた可能性を否定できない．よっ□C(弱) □D(非常に弱い)て，涙点プラグは点眼治療に比べて Schirmer 値の改善に有効な治療法であると判断した．
総括として，涙点プラグは点眼治療と比べて涙液安定

推奨作成の経過性の改善に有効な治療法であると判断した．

本 CQ においては日本のドライアイ診断基準(2006 年

上皮障害の改善については 2 つの RCT，3 つの比較

版)を満たすと考えられるドライアイ患者を対象とした．

臨床試験，1 つの比較試験が該当した．6 篇中 3 篇で人

ただし，Sjögren 症候群(SS)に対する治療は CQ17，コ

工涙液・ヒアルロン酸点眼±疑似操作群よりプラグ群でンタクトレンズ装用者のドライアイに対する治療はの有意な上皮障害の改善が報告されている．一方，人工CQ19 で検討しているため，SS のみ，あるいはコンタ

涙液・ヒアルロン酸点眼群と比較して有意差なしとした

クトレンズ装用者のドライアイのみを対象とした文献は2篇

本 CQ のシステマティックレビュー(SR)から除外した．

トカムに重大な影響を与えた可能性を否定できない．シ

5)6)は LASIK 後ドライアイを対象にしており，アウ

本 CQ における介入は涙点プラグとした．日本で使用

クロスポリン(CsA)点眼群とは上皮障害の改善においてできる涙道閉鎖のデバイスとしては，涙点プラグ，アテ

有意差を認めなかった．以上より，涙点プラグは人工涙

ロコラーゲンプラグ，涙点閉鎖術があるが，それぞれを液やヒアルロン酸点眼に比較して上皮障害の改善に有効介入とした文献は少なく，涙点閉鎖術の無作為化比較試であり，0.05％ CsA 点眼と比較して上皮障害の改善に

験(RCT)の文献は存在しなかった．また，日本では使有効か否かは判断不能である，と判断した．

用できないものの，涙小管プラグや hypromellose を介

有害事象については 2 つの RCT，1 つの比較臨床試

入とした文献も存在した．使用しているデバイスは異な験，1 つの比較試験が該当した．1 つの RCT では，流るものの，いずれにおいても，治療の目的は涙道を閉塞

涙を 1 例に認めたと報告されている．また 1 つの比較試

させ，自身の涙液を眼表面に貯留させることである．そ験 でも軽度の流涙を 14％ に認めた．もう 1 つの RCT

こで今回の CQ ではデバイスごとに分けずに介入を一括

では，プラグによる不快感を 1 例に認めた．1 つの比較

して ｢涙点プラグ｣ として SR を行った．使用するデバ

臨床試験 では，有害事象を認めなかった．涙点プラグ

イスごとに効果の差があるか否かは，今後検討が必要でによる有害事象の発生頻度は少なく，発生しても症状はある．

軽度であった．

2)

6 つの介入研究(2 つの RCT，3 つの比較臨床試験，1
1)〜6)

．

自覚症状の改善については 1 つの RCT，3 つの比較臨床試験，1 つの比較試験が該当した．すべての研究に

3)

4)

文

SR レポートのまとめ

つの比較試験)を対象に SR を実施した

1)

献1) Nava-Castaneda A, Tovilla-Canales JL, Rodriguez L, Tovilla Y Pomar JL, Jones CE：Effects oflacrimal occlusion with collagen and silicone plugs
on patients with conjunctivitis associated with dryeye. Cornea 22：10-14, 2003.

564

2) Guzey M, Ozardali I, Kilic A, Basar E, Dogan Z,
Satici A, et al：The treatment of severe trachomatous dry eye with canalicular silicone plugs. Eye(Lond)15：297-303, 2001.
3) Roberts CW, Carniglia PE, Brazzo BG：Comparison of topical cyclosporine, punctal occlusion, and a
combination for the treatment of dry eye. Cornea
26：805-809, 2007.
4) Capita L, Chalita MR, dos Santos-Neto LL：
Prospective evaluation of hypromellose 2％ for

日眼会誌

123 巻

5号

punctal occlusion in patients with dry eye. Cornea
34：188-192, 2015.
5) Alfawaz AM, Algehedan S, Jastaneiah SS, AlMansouri S, Mousa A, Al-Assiri A：Efficacy ofpunctal occlusion in management of dry eyes afterlaser in situ keratomileusis for myopia. Curr Eye
Res 39：257-262, 2014.
6) Yung YH, Toda I, Sakai C, Yoshida A, Tsubota
K：Punctal plugs for treatment of post-LASIK dryeye. Jpn J Ophthalmol 56：208-213, 2012.

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

565

もある．

トピックス 7

シリコーン製のプラグ以外にもアテロコラーゲンによ｢涙点プラグ，涙点閉鎖にはどのような種類がある
か｣る涙点閉鎖という選択もある．アテロコラーゲン製プラ
グは涙小管内に留置し，涙小管が閉鎖されることにより眼表面の涙液量を増加させるのはシリコーン製のプラグ

仁)と同様である．ただし，アテロコラーゲンによる涙点，点眼治療による回復が困難な場合，涙点閉鎖による治

涙小管の閉鎖性はシリコーン製のものほど高くなく，ま療が選択となる．一般的に長期的に涙点を閉鎖させるにた，アテロコラーゲンは 1 か月ほどで融解するため，そ

(渡辺

1)

は，まずシリコーン製のプラグが選択される ．これの効果も 1 か月程度であり，継続的な治療を要するドラ

は，シリコーン製プラグが涙点の閉鎖に優れており，長イアイ患者には効果が不十分である．そのうえ，アテロ

期的な効果が期待できるからである．

コラーゲンの留置を確認できないことから，涙液メニス

現在，シリコーン製の涙点プラグで保険による利用がカスの上昇が継続されているかどうかによって判断する

可能なプラグは，表 1 の 6 種類がある．ただ，涙点径にこととなる．それゆえ，治療対象としては laser in situ

応じてこの中から適切なプラグを選択しなければ脱落しkeratomileusis(LASIK)後や白内障術後などの一時的なやすいため，実際の治療では涙点径に応じた選択も重要

ドライアイが最もよい適応で，また涙液減少が軽度であとなる．

る症例が適している．

シリコーン製の涙点プラグでは眼表面での涙液量増加

基本的にこうしたシリコーン製のプラグで十分な効果が期待されるが，一般的には上下両涙点をプラグで閉鎖が得られないとき，手術による涙点閉鎖を行う．手術のしなければ，その効果は少ない．その一方，上下両涙点

時点で上下涙点が閉鎖されたときにどれほどの効果が得を閉鎖すると，場合により流涙が生じ，そうした副作用られるかはすでにプラグで確認されているので，それをを訴える場合もある．ただ，一方のプラグだけでは治療

もとに適応を判断する．

効果は高くないため通常上下に挿入し，流涙による不自由を，上下涙点施行前の自覚症状と比較してどちらが症状として良いかで，一方の涙点を抜去するか否かの判断を行う．この際，一方のプラグを抜去した後，留置・抜去の過程から涙道が狭細化する症例があり，それにより涙点の閉塞作用が一部強まり，自覚所見が軽快する場合
表 1

文

献

1) Jehangir N, Bever G, Mahmood SM, Moshirfar
M：Comprehensive review of the literature on
existing punctal plugs for the management of dry
eye disease. J Ophthalmol 2016：9312340, 2016.

保険による利用が可能なシリコーン製の涙点プラグ(2017 年時点)

商品名

フレックスプラグ スーパーフレック
スプラグ

スーパーイーグル
プラグ

イーグルプラグONE

パンクタルプラグ

パンクタルプラグ F

メーカー

イーグルビジョン イーグルビジョン

イーグルビジョンイーグルビジョン

FCI

FCI

素材

シリコーン

シリコーン

シリコーン

シリコーン

シリコーン

シリコーン

サイズ選択

あり

あり

あり

なし

あり

なし

挿入の容易さ

容易

容易

容易

容易

やや難

容易

挿入時の迷入

多い

多い

少ない

少ない

少ない

少ない

自然脱落

多い

多い

やや少ない

少ない

少ない

少ない

肉芽形成

少ない

少ない

やや多い

少ない

多い

少ない

欠点

脱落多い

脱落多い

サイズ選択必要長期予後不明バイオフィルム形
成やや多い

バイオフィルム形成
やや多い

566

日眼会誌

123 巻

5号

全体：C(弱)CQ17｢Sjögren 症候群に伴うドライアイの治療として有効なものは何か？｣

推奨作成の経過
現在日本でドライアイの治療薬として保険適用で用い(高村悦子，篠崎 和美，木全奈都子，田尻 晶子，られているレバミピド，ジクアホソルナトリウム，ヒア

三橋

純子)

ルロン酸点眼，副腎皮質ステロイド点眼，涙点プラグ，
また，ドライマウスの治療薬として保険適用されている
セビメリン内服，ピロカルピン内服について，涙液減少

推奨提示型ドライアイを呈する Sjögren 症候群(SS)において，ド．レバミピドは，角結膜上皮障害，自覚症状を改善

ライアイの自覚症状，涙液安定性，上皮障害の改善，有害事象をアウトカムとしてシステマティックレビュー

し，治療の選択肢として提案する．
．ジクアホソルナトリウムは，涙液安定性，角結膜(SR)が行われた．この推奨を作成するにあたり，根本

上皮障害，自覚症状を改善し，治療の選択肢とし的な治療法が確立されていない SS 患者にとって，ドラて推奨する．

イアイの治療の選択肢が広がることを重要視した．

．ヒアルロン酸点眼は角結膜上皮障害，自覚症状を改善し，治療の選択肢として提案する．

SR の結果，これらの治療法の SS のドライアイに対するエビデンスの総括はエビデンスの強さ C(弱)であっ．副腎皮質ステロイド点眼は，角結膜上皮障害，涙液安定性，自覚症状を改善し，治療の選択肢とした．
SS のドライアイに対し，ジクアホソルナトリウム，
涙点プラグは，涙液安定性，上皮障害，自覚症状のいずて提案する．
．涙点プラグは，涙液安定性，角結膜上皮障害，自れも改善する．一方，涙点プラグには，自然脱落，涙点覚症状を改善し，治療の選択肢として推奨する．

の肉芽形成が起こることがあるが，SS 以外のドライア

．セビメリン内服，ピロカルピン内服は，涙液安定イ(非 SS)と同程度であり，重大な報告はみられていな性，角結膜上皮障害，自覚症状を改善し，治療のい．患者の価値観や好みのばらつきは少ないと考え，治選択肢として提案する．

療の選択肢として推奨することとした．しかし，涙点プ
ラグは，外科的治療であり，施行できない施設(設備，技術の差)があるといった問題が残る．

推奨の強さ

一方，レバミピド，ヒアルロン酸点眼は，検討された項目については改善を認めているが，SS のドライアイ

．レバミピド
弱い：｢実施する｣ ことを提案する．
．ジクアホソルナトリウムの治療としては提案にとどめた．副腎皮質ステロイド点眼は短期間での症状の改善を経験する一方，眼圧上昇，

強い：｢実施する｣ ことを推奨する．
．ヒアルロン酸点眼

感染症といったドライアイ以外の副作用のモニターが必要であり，通院回数などの患者の負担を考え提案とし

弱い：｢実施する｣ ことを提案する．
．副腎皮質ステロイド点眼

た．
セビメリン内服，ピロカルピン内服は唾液分泌同様，

弱い：｢実施する｣ ことを提案する．
．涙点プラグ

涙液分泌の可能性もあるものの，ドライアイに対し保険適用されていない．適応禁忌の見極め，全身的な副作用

強い：｢実施する｣ ことを推奨する．

を生じる可能性があることを考え，提案とした．

．セビメリン内服，ピロカルピン内服
弱い：｢実施する｣ ことを提案する．

SR レポートのまとめ
SS のドライアイに対する治療の有効性について，8

CQ に対するエビデンスの強さ

1)〜8)

篇の介入研究9〜14)，6 篇の観察研究

を対象に SR を．レバミピド：C

行った．メタアナリシスに該当する研究はなかった．今．ジクアホソルナトリウム：B

回の検討では，SS のドライアイを対象とした論文を選．ヒアルロン酸点眼：C択したが，診断基準はさまざまであり，厚生省改訂診断：C基準(1999 年)により診断された SS を対象とした論文は

．涙点プラグ：B

2篇

．セビメリン内服，ピロカルピン内服：C．副腎皮質ステロイド点眼4)12)のみである．

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

567

した(D)．有害事象はヒアルロン酸点眼使用時にも認めઃ．レバミピド9)

1 つの観察研究 が該当した．自覚症状は，4 週間で有意な改善を認めた．エビデンスレベルは D と判断したが，重篤なものはなかった(D)．
以上の結果から，エビデンスは非常に弱いが，ヒアルロン酸点眼は，1.4％ ポリビニルアルコールに比べ，灼た．
上皮障害は，フルオレセイン角膜染色(9 点満点)，リ
サミングリーン結膜染色(6 点満点)とも治療 2 週後から熱感の軽減，角結膜上皮障害の改善が示された．涙液安定性については有意な改善を認めなかった．

有意なスコアの減少を示した(D)．一方，レバミピド単આ．副腎皮質ステロイド点眼

独では涙液層破壊時間(BUT)の改善はみられず，涙液

RCT 2 篇2)3)が基準を満たした．自覚症状については，安定性への効果は明らかではない(D)．有害事象は検討

0.1％ フルオロメトロン(FML)1 日 4 回と 0.5％ シクロ

されていない．

スポリン(CsA)1 日 2 回との比較 で，いずれの点眼後2)以上の結果から，いずれもエビデンスは非常に弱いにおいても Ocular Surface Disease Index(OSDI)の有意が，ドライアイの自覚症状，角結膜上皮障害を改善させな改善がみられた．群間比較では，FML 群で CsA 群にる可能性が示された．一方，有害事象については，この比べ治療 2 週後から有意な改善がみられた．0.1％ 酪酸

論文からは不明である．

クロベタゾン 1 日 2 回をプラセボと比較した報告 で3)

઄．ジクアホソルナトリウム2 つの観察研究10)11)

は，治療 30 日後にプラセボに比較し有意な改善がみらが該当した．1 篇のコホート研究

10)

れている．これらの介入研究のエビデンスレベルは B
2)は，人工涙液，ヒアルロン酸の代用として長期間の有用と判断した．涙液安定性については，1 つの介入研究性を検討したものであった．もう 1 篇の後ろ向きコホーで 8 週後の BUT が有意に改善したが，Schirmer 試験

11)

3)

ト研究 は，人工涙液治療に反応しなかったドライアイ

で有意差はみられなかった．もう 1 つの介入研究 でに対し，ジクアホソルナトリウムへ変更または追加した

は，15 日後に BUT の有意な改善がみられている．これ

10)検討である．自覚症状は，1 篇 で有意な改善がみられ11)たが(C)，もう 1 篇 では改善はみられていない(C)．
涙液安定性については BUT は点眼後に10)11)

らの介入研究のエビデンスレベルは B と判断した．上2)

皮障害について 1 つの介入研究 では，FML 群では，また非 SSCsA 群に比べ 2 週後にフルオレセイン角膜染色の有意に比べ，有意な改善を認めている ．しかし，Schirmer

な改善がみられている．もう 1 つの介入研究 でも，フ

11)

11)

値は SS のドライアイでは改善はみられていない ．上10)

3)

ルオレセイン角膜染色，リサミングリーン結膜染色とも皮障害について，1 つの観察研究 では，角膜上皮障害

15 日目には有意な改善がみられている．これらの介入

スコア(NEI scoring system：15 点満点)は 3 か月後に，研究のエビデンスレベルは B と判断した．2 篇とも眼圧

結膜上皮染色スコア(van Bijsterveld scoring system：6

上昇を含めたが，重篤な有害事象はみられていない．こ点満点)は 12 か月後に，それぞれ点眼開始時に比べ有意

れらの介入研究のエビデンスレベルは C と判断した．

な改善を示した(C)．一方，角膜染色検査スコア〔OSS

以上の結果から，中等度のエビデンスに基づき，副腎(角膜 6 点，結膜 6 点)〕で角結膜上皮スコアを評価した

皮質ステロイドは SS のドライアイの自覚症状，角結膜11)

もう 1 つの観察研究 では，非 SS で，角結膜および結上皮障害の改善効果が示され，涙液安定性について，膜上皮障害の有意な改善を認めたが，SS では改善はみ

BUT は有意な改善を示したが，Schirmer 試験では有意られなかった(C)．長期間の観察においても有害事象はな改善はみられていなかった．一方，エビデンスは弱い

10)

みられなかった (C)．

が，眼圧上昇を含めた有害事象は生じにくい可能性が示

以上の結果から，いずれもエビデンスは弱いがジクア

唆された．

ホソルナトリウムは，SS のドライアイにおいて自覚症

ઇ．セビメリン内服，ピロカルピン内服状，BUT，角結膜上皮障害を改善する可能性が示され) セビメリン内服た．有害事象として重篤なものは認めなかった．

2 つの介入研究અ．ヒアルロン酸点眼

4)5)が基準を満たした．ドライアイの自覚症状を眼の疲れ，眼乾燥感，眼の痛みと併用点眼回数
1)4)

無作為化比較試験(RCT)1 篇 が基準を満たした．自から評価した 1 つの介入研究 では，20 mg を 1 日 3 回覚症状については，burning(灼熱感)と grittiness(ざら4 週間内服した群はプラセボに比較し ｢著明改善｣ の比つき)が検討されていた，0.1％ ヒアルロン酸は 1.4％率が多く，有意な改善がみられた．もう 1 つの介入研

ポリビニルアルコール(Refresh®
)に比べ，burning(灼熱究 では，Global evaluation(worse，no change，better)感)のみが有意に改善した(D)．涙液安定性について，で評価し，30 mg を 1 日 3 回内服した群はプラセボに比Schirmer 試験，涙液クリアランス，tear function index

べ ｢better｣ が有意に多い結果となっている(B)．

5)

4)(TFI)，BUT，涙液メニスカスが検討されたが，いず

涙液安定性についての 1 つの介入研究 では，BUT

れも有意な改善はみられなかった(D)．上皮障害についは有意に上昇したが，Schirmer 試験では有意差は認めて，ローズベンガルスコアはヒアルロン酸で有意に改善られなかった．TFI では 20 mg 群で 2 週後に有意な上

568

日眼会誌
5)

123 巻

5号

昇がみられている．もう 1 つの介入研究 では，15 mg，改善がみられている．ただし，群間での比較は示されて

1 日 3 回投与群でプラセボに比べ Schirmer 試験変法Ⅰいない(C)．1 つの観察研究 では，涙点プラグ挿入に法で有意な上昇がみられている．これらの介入研究のエより有意な改善がみられている(D)．涙液安定性についビデンスレベルは B と判断した．上皮障害について，1て，1 つの介入研究 では，Schirmer 試験変法Ⅰ法，

4)

13)

8)

つの介入研究 では，フルオレセイン角膜染色スコアがBUT とも治療後に有意な改善を認め，また，涙点プラ

2 週後に 20 mg 群で有意な低下，ローズベンガル角結膜

グ群が人工涙液群に比べより改善したことが示されてい染色スコアは，2 週後に 20 mg 群，30 mg 群とも有意なる(B)．SS と非 SS を比較した 1 つの観察研究におい低下がみられ，4 週後は，30 mg 群で有意な低下がみらて ，Schirmer 試験変法Ⅰ法は治療後に有意な改善がれた．これらの介入研究のエビデンスレベルは B と判みられなかったが，これは非 SS 患者においても同様で

4)

12)

13)

断した．有害事象について，1 つの介入研究 では，プあることが示されている．また，もう 1 つの観察研究

ラセボに比べ有意ではないが，unsafe の比率が 30 mg

では，Schirmer 試験変法Ⅰ法の改善が示されているが，でやや多く，頭痛，発汗，腹痛，嘔気がみられた．もうBUT の記載はない．いずれの観察研究も比較する群の5)

1 つの介入研究 では，薬剤に関連した有害事象として，

背景因子の記載に乏しく，バイアスリスクが高い論文で30 mg 群で，嘔気が多かった．セビメリン内服は，薬剤あった(D)．涙点焼灼の効果を検討した，1 つの観察研の作用に関連する有害事象が認められ，30 mg 群で多究 では，Schirmer 試験変法Ⅰ法は 6 か月後有意に改かった．これらの介入研究のエビデンスレベルは C と善し，2 年後にも効果が維持されていることが示され，

判断した．

14)

BUT についても同様であった(D)．上皮障害について，
8)以上の結果から，中等度のエビデンスに基づき，セビ1 つの介入研究 では，フルオレセイン角膜染色(12 点

メリン内服は SS のドライアイの自覚症状，涙液安定満点)の評価により治療後に有意な改善を示したが，群性，角結膜上皮障害の改善効果が示された．一方，エビ間での比較は示されていない．また，結膜染色スコアに

デンスは弱いがセビメリン内服により有害事象として嘔ついての検討はされていない(C)．1 つの観察研究 で気の生じやすさが示された．

フルオレセイン角膜染色(3 点満点)，ローズベンガル角) ピロカルピン内服

結膜染色(9 点満点)とも治療後有意な改善がみられてい

6)7)

2 つの介入研究が基準を満たした．自覚症状につい12)るが，スコアの平均値は非 SS のほうが SS より改善して，ピロカルピン 5 mg を 1 日 4 回(1 日 20 mg)，6 週ていることが示されている．一方，もう 1 つの観察研

後 7.5 mg を 1 日 4 回(1 日 30 mg)継続後 6 週の計 12

究 では，フルオレセイン角膜染色(9 点満点)，ローズ

6)

7)

13)

週 と，5 mg を 1 日 2 回 (1 日 10 mg) 12 週 ，1 日 20

ベンガル角結膜染色(9 点満点)とも涙点プラグ施行後 1

mg を 6 週，のいずれもプラセボに比べ，ドライアイの

週 か ら 1 か 月，3 か 月 と 有 意 な 改 善 が み ら れ て い る

症状は有意に改善した(B)．涙液安定性について，1 つ(D)．もう 1 つの観察研究 では，涙点焼灼で，若林

7)

14)

13)

の介入研究 では，人工涙液群，下涙点閉鎖群に比べ，ら と同様な方法で〔フルオレセイン角膜染色(9 点満Schirmer 値の有意な改善はみられていない(C)．上皮点)，ローズベンガル角結膜染色(9 点満点)〕いずれの障害について，ローズベンガル角結膜染色スコアによりスコアも 6 か月後には有意な改善を認め，2 年後はさら7)比較した 1 つの介入研究 では，人工涙液群，下涙点閉に改善していることが示されている．有害事象につい鎖群に比べ有意なスコアの減少がみられている(C)．有て，1 つの観察研究 では，肉芽形成，涙点感染症が記

6)

12)

害事象について，1 つの介入研究 では，発汗，頻尿，

載されているが，SS についての詳細は不明である．も顔面紅潮，唾液分泌量の増加がプラセボに比べピロカル

う 1 つの観察研究 では，流涙，肉芽，プラグの涙小管

ピン内服で有意に多い結果となっている．1 つの介入研

内への埋没，眼脂，掻痒感が認められているが，いずれ

7)

13)

究 では，頭痛，吐き気，嘔吐を認めたが，治療を中断も重篤ではなく，経過観察，点眼治療にて短期間に改善するほどの副作用は認められていない(B)．

したことが記載されている(D)．一方，涙点焼灼 で以上の結果から，中等度のエビデンスに基づき，ピロ

14)

は，有害事象がなかったと記載されている(D)．

カルピン内服は SS のドライアイの自覚症状を改善し，以上の結果から，中等度のエビデンスの強さにより，またエビデンスは弱いが，涙液安定性，角結膜上皮障害

涙点プラグは SS のドライアイの自覚症状の改善，涙液を改善する効果が示された．一方，中等度のエビデンス

安定性の改善効果が示された．エビデンスは弱いが角結に基づき，ピロカルピン内服により有害事象として発膜上皮障害の改善が示された．一方，エビデンスは弱い汗，頻尿が生じやすい可能性が示唆された．

ものの，涙点プラグによる有害事象としては肉芽形成，感染症が生じるが，SS のドライアイについての詳細は

ઈ．涙点プラグ8)

RCT 1 篇 ，観察研究 3 篇12)〜14)が基準を満たした．自8)

覚症状は，1 つの介入研究 で涙点プラグと人工涙液の両群とも治療 3 か月後の OSDI による自覚症状は有意な不明である．

令和元年 5 月 10 日

第3章

文

献

1) McDonald CC, Kaye SB, Figueiredo FC, Macintosh G, Lockett C：A randomised, crossover,multicenter study to compare the performance of0.1％(w／v)／ sodium hyaluronate with 1.4％(w／v)／
polyvinyl alcohol in the alleviation of symptoms
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2) Lin T, Gong L：Topical fluorometholone treatment
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3) Aragona P, Spinella R, Rania L, Postorino E,
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7) Tsifetaki N, Kitsos G, Paschides CA, Alamanos
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推

奨

569

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week controlled study. Ann Rheum Dis 62：12041207, 2003.
8) Qiu W, Liu Z, Ao M, Li X, Wang W：Punctal plugs
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9) Arimoto A, Kitagawa K, Mita N, Takahashi Y,
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10) Yokoi N, Sonomura Y, Kato H, Komuro H,
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Eye Res 36：507-512, 2011.

570

日眼会誌

123 巻

5号
13)

例に，自己血清点眼が有効であるとの報告がある (現トピックス 8

在，本邦ではドライアイに対して，保険適用となってい｢慢性移植片対宿主病に伴うドライアイの特徴と治療について｣ない)．
) 副腎皮質ステロイド点眼
8)

瘢痕性結膜 GVHD に有効であるとの報告がある ．
(小川 葉子，西條裕美子，谷口紗織)

結膜の免疫反応を抑制するために有効な治療法と考えら

ઃ．慢性移植片対宿主病(GVHD)

れるが，すでに全身 GVHD の予防として，全身投与が造血幹細胞移植後の合併症である慢性 GVHD は，移行われているため，白内障，緑内障，感染症などの副作

植後後期の生命予後および quality of life の低下に関与用の点から眼局所療法としての使用は極力短期間，低力

する最も重要な病態である．慢性 GVHD の臨床像は多価での使用とする．

彩で Sjögren 症候群(SS)や全身性硬化症といった自己免
疫疾患類似の症状が多臓器，多部位に出現し，全身性の1)) シクロスポリン(CsA)点眼
炎症を抑制し，結膜上皮の再生による結膜杯細胞密度の上昇および粘液分泌の増加により，眼表面の状態を改炎症と線維化を特徴とする ．

14)

઄．慢性 GVHD における眼合併症

善するとの報告がある (現在，本邦ではドライアイに

慢 性 GVHD 患 者 の 60〜90％ に，眼 合 併 症 を 認 め

対して，保険適用となっていない)．

る

2)〜5)

．眼粘膜免疫機構である眼粘膜関連リンパ装置が) トラニラスト点眼

存在する部位が慢性 GVHD による眼合併症の好発部位

初期の軽症ドライアイに対して，重症化を抑制する効となると考えられる．主に角結膜や涙腺などの前眼部が果があるとの報告がある (現在，本邦ではドライアイ

障害され，ドライアイ，慢性結膜炎，偽膜性結膜炎，乾に対して，保険適用となっていない)．

性角結膜炎，マイボーム腺機能不全(MGD)，瘢痕性兎5)〜7)眼症，ぶどう膜炎を来す

15)) タクロリムス眼軟膏
長期の使用でも安全に，眼表面局所での炎症を抑制す．

16)

અ．慢性 GVHD におけるドライアイの特徴

る効果があるとの報告がある (現在，本邦ではドライドライアイは慢性 GVHD の主要な症状であり，同種

アイに対して，保険適用となっていない)．

造血幹細胞移植後，約半数の症例に認められ，その約半) ジクアホソルナトリウム，レバミピド

5)

数が急速に進行する ．臨床所見では，結膜の線維化所

軽症〜中等症のドライアイに，長期併用投与が有効で見が特徴的であり，重症例では，涙点自然閉鎖，結膜囊あったとの症例報告がある ．レトロスペクティブ研究

8)9)

短縮，瞼球癒着などを認める．また，病理所見では，眼表面の分泌腺の炎症と高度な線維化が特徴的である．
マイボーム腺の共焦点顕微鏡では，萎縮した腺房周囲の
10)

17)

で平均 12 か月のジクアホソルナトリウム点眼長期投与
18)が有効であったとの 10 例の報告がある ．
!) 涙点プラグ

炎症細胞の浸潤と高度な線維化を認める ．涙腺の病理

あらゆるドライアイ点眼治療に抵抗性を示す症例に，組織では，中等度の導管周囲に炎症細胞の浸潤と広範囲

涙点プラグが奏効すると報告されている．しかし，繰りな線維化を認め，線維化の程度とドライアイの重症度に返すプラグの脱落が課題となっている ．

11)は相関が認められる ．
આ．ドライアイの治療
慢性 GVHD によるドライアイは約半数が急激に重症化し，既存のドライアイ治療に抵抗する難治性ドライア
12)イを生じる場合が多い ．病態には過剰な免疫応答と病的線維化が深く関与しており，まだ根本的な治療法はな
いため，人工涙液やヒアルロン酸点眼による基礎療法に，所見と症状の重症度に合わせて治療を追加せざるを得ないのが現状である．
) 人工涙液，ヒアルロン酸

19)") 涙点焼灼術
涙点焼灼術は，涙点プラグの脱落を繰り返す症例が適応となっている．手持ち焼灼器による焼灼にて，涙点の20)

再開を認めなかったとの報告がある ．
10) 羊膜移植
難治性の眼表面炎症および高度な線維化を来す重症例
に対し，羊膜移植が行われることがある

12)21)．

11) 治療用コンタクトレンズ
治療用コンタクトレンズは疼痛緩和，瞼球癒着の進行22)防止のために有用との報告がある ．

初期のドライアイが経過中に重症化しない場合でも，防腐剤抜きが好ましく，防腐剤入りを使用する場合は点眼回数を指定したうえで使用する．ドライアイの乾燥感が強く点眼回数を増やす必要がある症例や中等症〜重症の症例には防腐剤抜きとしている．
) 血清点眼
人工涙液やヒアルロン酸点眼のみで効果が不十分な症文

献1) Baird K, Steinberg SM, Grkovic L, Pulanic D,
Cowen EW, Mitchell SA, et al：National Institutesof Health chronic graft-versus-host disease staging
in severely affected patients：organ and global
scoring correlate with established indicators of令和元年 5 月 10 日

第3章

disease severity and prognosis. Biol Blood Marrow
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3) Espana EM, Shah S, Santhiago MR, Singh AD：
Graft versus host disease：clinical evaluation,
diagnosis and management. Graefes Arch Clin Exp
Ophthalmol 251：1257-1266, 2013.
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5) Ogawa Y, Okamoto S, Wakui M, Watanabe R,
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10) Ban Y, Ogawa Y, Ibrahim OM, Tatematsu Y,
Kamoi M, Uchino M, et al：Morphologic evaluationof meibomian glands in chronic graft-versus-hostdisease using in vivo laser confocal microscopy. Mol
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11) Ogawa Y, Yamazaki K, Kuwana M, Mashima Y,
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12) Ogawa Y, Shimmura S, Dogru M, Tsubota K：
Immune processes and pathogenic fibrosiss inocular chronic graft-versus-host disease and clinicalmanifestations after allogeneic hematopoietic stem

推

奨

571

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2010.
13) Ogawa Y, Okamoto S, Mori T, Yamada M,
Mashima Y, Watanabe R, et al：Autologous serum
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Bone Marrow Transplant 31：579-583, 2003.
14) Wang Y, Ogawa Y, Dogru M, Kawai M, Tatematsu Y, Uchino M, et al：Ocular surface and tearfunctions after topical cyclosporine treatment in dry
eye patients with chronic graft-versus-host disease.
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15) Ogawa Y, Dogru M, Uchino M, Tatematsu Y,
Kamoi M, Yamamoto Y, et al：Topical tranilast
for treatment of the early stage of mild dry eye
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16) Jung JW, Lee YJ, Yoon SC, Kim TI, Kim EK, Seo
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17) Yamane M, Ogawa Y, Fukui M, Kamoi M, SaijoBan Y, Yaguchi S, et al：Long-term rebamipide
and diquafosol in two cases of immune-mediated dryeye. Optom Vis Sci 92(4 Suppl 1)：S25-S32, 2015.
18) Yamane M, Ogawa Y, Fukui M, Kamoi M, Uchino
M, Saijo-Ban Y, et al：Long-term topical diquafosol
tetrasodium treatment of dry eye disease caused bychronic graft-versus-host disease：a retrospective
study. Eye Contact Lens 44 (Suppl 2)：S215-S220,
2018.
19) Sabti S, Halter JP, Braun Fränkl BC, Goldblum
D：Punctal occlusion is safe and efficient for thetreatment of keratoconjunctivitis sicca in patientswith ocular GvHD. Bone Marrow Transplant 47：
981-984, 2012.
20) Yaguchi S, Ogawa Y, Kamoi M, Uchino M,
Tatematsu Y, Ban Y, et al：Surgical managementof lacrimal punctal cauterization in chronic GVHDrelated dry eye with recurrent punctal plug
extrusion. Bone Marrow Transplant 47：1465-1469,
2012.
21) Tung CI：Current approaches to treatment ofocular graft-versus-host disease. Int Ophthalmol Clin
57：65-88, 2017.
22) Inamoto Y, Sun YC, Flowers ME, Carpenter PA,
Martin PJ, Li P, et al：Bandage Soft Contact
Lenses for Ocular Graft-versus-Host Disease. Biol
Blood Marrow Transplant 21：2002-2007, 2015.

572

日眼会誌

123 巻

5号

SR の結果，ドライアイ治療には BAK 無添加の点眼

CQ18を治療の選択肢として提案することとした．

｢ドライアイの治療では，塩化ベンザルコニウム無添加の点眼を用いるべきか？｣(小室

ドライアイでは点眼回数が多くなり，また高度な涙液分泌減少を伴う場合は涙液クリアランス低下のため防腐剤の影響を受けやすく，特に BAK を含まない点眼を選

青，薗村有紀子)

択する必要があると思われる．
BAK を含まない人工涙液は安価であり，また現在ドライアイ点眼として保険適用で使用可能なジクアホソル

推奨提示ナトリウム，レバミピド，ヒアルロン酸では BAK を含

塩化ベンザルコニウム(BAK)無添加の点眼が症状，まないものがあるためコストに見合う利益はある．その所見の改善を促す場合があり，治療の選択肢として提案

ため，患者の選択肢は確保でき，価値観や好みの差は反する．

映できると思われる．

推奨の強さ

SR レポートのまとめ

弱い：｢実施する｣ ことを提案する

自覚症状の改善については 3 篇とも Ocular Surface
Disease Index(OSDI)を用いて検討されている．防腐剤を含まない点眼を含む治療では，防腐剤を含む点眼を含Q に対するエビデンスの強さ
□A(強)

□B(中)

む治療と比べて自覚症状の改善を認め，1 篇のエビデン
スレベルは D(非常に弱い)，あと 2 篇は C(弱)とした．

✓C(弱) □D(非常に弱い)□

涙液の安定性の改善については 3 篇とも涙液層破壊時間(BUT)，Schirmer 試験Ⅰ法変法について検討されて推奨作成の経過いる．防腐剤を含まない点眼を含む治療では，防腐剤を本 CQ では，ドライアイでは点眼回数が多くなるた含む点眼を含む治療と比べて BUT，Schirmer 試験Ⅰ法

め，点眼に含まれる BAK による眼表面への影響を確認

変法の改善を認め，1 篇のエビデンスレベルは D(非常する必要があることから角膜上皮障害，有害事象の有無に弱い)，あと 2 篇は C(弱)とした．
上皮障害の改善については防腐剤を含まない点眼を含を重要視した．
ドライアイ患者に対し BAK を含む点眼と含まない点

む治療では防腐剤を含む点眼を含む治療と比べて上皮障

眼の比較を行った文献を検索し，アウトカムの自覚症状害の改善を認め，1 篇のエビデンスレベルは D(非常にの改善，涙液安定性の改善，上皮障害の改善，有害事象

弱い)，あと 2 篇は C(弱)とした．

の有無についてシステマティックレビュー(SR)を行っ
た．3 篇の無作為化比較試験(RCT)が該当した

1)〜3)

．1

篇ではドライアイ患者を 3 グループに分類し，防腐剤あ

有害事象については 1 篇では記載があるが 2 篇では記載がなく，重要な報告はなかった．エビデンスレベルはC(弱)とした．

りヒアルロン酸，ジクアホソルナトリウム，ジクアホソ
ルナトリウム＋防腐剤なしヒアルロン酸を使用し，比較検討している．もう 1 篇は防腐剤なしヒアルロン酸，フルオロメトロン(1 か月)→防腐剤なしヒアルロン酸，シクロスポリン〔CsA(2 か月)〕使用群と防腐剤ありヒア
ルロン酸に置き換えた群を比較検討している．1 篇ではドライアイ＋白内障患者を 2 群に分け，白内障術後に 1群は防腐剤なしヒアルロン酸，フルオロメトロン 4 回／／日(1 か月)→2 回／日(1／か月)，もう 1 群は同様の点眼を防腐剤ありに変更して比較検討している．対象が一定でなく，介入，対照の直接性が低いものの，防腐剤を含まない点眼を中心とした治療では防腐剤を含む点眼治療と比べて自覚症状，涙液安定性，上皮障害の改善を認め，防腐剤の有無に関連があると思われる有害事象は認めな
かった．

文

献

1) Hwang HS, Sung Y, Lee WS, Kim EC：Additiveeffect of preservative-free sodium hyaluronate
0.1％ in treatment of dry eye syndrome withdiquafosol 3％ eye drops. Cornea 33：935-941, 2014.
2) Jee D, Park SH, Kim MS, Kim EC：Antioxidant
and inflammatory cytokine in tears of patients withdry eye syndrome treated with preservative-freeversus preserved eye drops. Invest Ophthalmol Vis
Sci 55：5081-5089, 2014.
3) Jee D, Park M, Lee HJ, Kim MS, Kim EC：
Comparison of treatment with preservativefreeversus preserved sodium hyaluronate 0.1％
and fluorometholone 0.1％ eyedrops after cataract
surgery in patients with preexisting dry-eye syndrome. J Cataract Refract Surg 41：756-763, 2015.

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

573

善あり，1 篇は改善なしと結果が一定せず，また涙点プ

CQ19

ラグ(片プラグ)に関する 2 篇も 1 篇は症状改善効果あ｢コンタクトレンズ装用者のドライアイはどう治療すべきか？｣

り，1 篇は効果なしと結果は一定していない．SR の結果，コンタクトレンズ装用によるドライアイ治療には人工涙液点眼治療，レンズ素材・レンズケア材の変更を治(小室青，薗村有紀子)

療の選択肢として推奨することとした．現在のところドライアイ治療点眼薬として人工涙液は安価で多種存在しており，患者の選択肢は確保でき，価値観や好みの差は推奨提示反映できると思われる．レンズ素材，レンズケア材の変コンタクトレンズ装用者のドライアイには人工涙液の使用を提案する．また，患者の好みに応じレンズ素材・
レンズケア材の変更，内服を治療の選択肢として提案す更についても多種存在し，患者の選択肢は確保できると思われる．
内服，特にオメガ 3 脂肪酸については効果がある可能性があるが，保険診療では行えないためサプリメントとる．

しての選択肢となり，コストが利益に見合うかどうか不明であるが，今回は治療の選択肢として提案をした．今推奨の強さ

後の検討を要すると思われる．

弱い：｢実施する｣ ことを提案する
SR レポートのまとめ
Q に対するエビデンスの強さ
□A(強)

□B(中)

自覚症状の改善については全篇で記載はあったが，評価方法がそれぞれ異なっていた．自覚症状の改善を認め✓C(弱) □D(非常に弱い)□たのが点眼(人工涙液，アジスロマイシン，CsA)に関す
る 4 篇，内服 2 篇，レンズ素材 2 篇，レンズケア材 1

推奨作成の経過篇，涙点プラグ 1 篇であり，点眼 2 篇，涙点プラグ 1 篇

本 CQ ではコンタクトレンズ装用によるドライアイに対する治療の選択肢とその効果について症状，涙液安定では改善を認めなかった．エビデンスレベルは C(弱)とした．
涙液の安定性の改善について，アウトカムの涙液安定性を重要視し検討した．
コンタクトレンズ装用によるドライアイに対する治療性の指標である BUT，Schirmer 試験の両方評価されての有無の比較を行った文献を検索し，アウトカムの自覚いるものが 2 篇，BUT のみ評価されているものが 4 篇

症状の改善，涙液安定性の改善，上皮障害の改善，有害であった．そのうち BUT の改善を認めているのがオメ

事象の有無についてシステマティックレビュー(SR)をガ 3 脂肪酸内服を評価した 1 篇のみであった．エビデン

行った．

スレベルは C(弱)とした．

13 篇の無作為化比較試験(RCT)が該当した

1)〜13)．対上皮障害の改善について認めているものが人工涙液を

象は，コンタクトレンズ装用者，ドライアイ症状のある評価した 1 篇であった．エビデンスレベルは C(弱)としコンタクトレンズ装用者，ドライアイと診断されたコン

た．

タクトレンズ装用者と統一がされておらず，介入方法

有害事象について明らかに記載されているのが 4 篇のは，点眼が 6 篇，内服が 2 篇，レンズ素材が 2 篇，レンみであった．そのうち深刻な有害事象を報告しているもズケア材が 1 篇，涙点プラグが 2 篇とさまざまであり，のはなかった．エビデンスレベルは C(弱)とした．

アウトカムの評価方法も一定ではないため，エビデンス
レベルは低い．
自覚症状の改善を認めたのが点眼〔人工涙液，アジス
ロマイシン，シクロスポリン(CsA)〕に関する 4 篇，内服(オメガ 3 脂肪酸，オメガ 6 脂肪酸)2 篇，レンズ素材
2 篇，レンズケア材 1 篇，涙点プラグ 1 篇であった．涙液安定性では涙液層破壊時間(BUT)の改善を認めているのがオメガ 3 脂肪酸内服を評価した 1 篇と，上皮障害の改善を認めているのが人工涙液を評価した 1 篇であった．
点眼のうち，CsA に関する 2 篇のうち 1 篇は症状改

文献1) Bhargava R, Kumar P：Oral omega-3 fatty acidtreatment for dry eye in contact lens wearers.
Cornea 34：413-420, 2015.
2) McDonald M, Schachet JL, Lievens CW, Kern
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topical azithromycin ophthalmic solution 1.0＋

574

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8) Peterson RC, Wolffsohn JS, Nick J, Winterton L,
Lally J：Clinical performance of daily disposable
soft contact lenses using sustained release technolo-

日眼会誌

123 巻

5号

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9) Hom MM：Use of cyclosporine 0.05％ ophthalmic
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Conditioning of hydrogel lenses by a multipurpose
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13) Virtanen T, Huotari K, Härkönen M, Tervo T：
Lacrimal plugs as a therapy for contact lens
intolerance. Eye(Lond)10：727-731, 1996.

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

575

―日常生活・全身疾患との関連―
અ．研究の評価

CQ20

結果は表 1，表 2，図 1 のとおりである．傾向として｢ドライアイと全身疾患(糖尿病，うつ病，顔面神経麻痺，眼瞼けいれん，C 型肝炎，慢性関節リウマ
チ，甲状腺疾患)との関係は？｣

は免疫(膠原病)が関連する疾患がドライアイのリスクを上げている．一方，肥満，糖尿病，高血圧などいわゆる生活習慣病とドライアイの関連は明らかでなかった．また，B 型肝炎はドライアイのリスクを上げないが，C 型(福井 正樹，水野 嘉信，秦未稀)

肝炎ではドライアイのリスクを上げる結果となり，肝炎でも違いがあることを示す興味深い結果となった．今回の論文以外でも C 型肝炎とドライアイや Sjögren 症候

推奨提示10)〜15)群との関連を示唆する文献を認め

ドライアイはさまざまな要因で発症する．その中には全身疾患と関連するものが報告されている．今回我々は，一致する結果といえる．
その他，今回の横断研究に入らないが，論文として認16)〜18)

CQ として ｢ドライアイと全身疾患(糖尿病，うつ病，顔めたものにはビタミン A 欠乏症とドライアイ

面神経麻痺，眼瞼けいれん，C 型肝炎，慢性関節リウマ

ト T 細胞白血病ウイルス 1 型(human T-cell leukemia，ヒチ，甲状腺疾患)との関係は？｣ を挙げ，分析疫学的研究の一つ，横断研究を主としてさまざまな全身疾患によ表 1

対象文献のメタアナリシスの結果

るドライアイのオッズ比を統合分析した．詳細は解説にMeta-analysis

譲るが，傾向としては免疫(膠原病)が関連する疾患がドライアイに罹患するリスクを挙げている．一方，肥満，糖尿病，高血圧などいわゆる生活習慣病とドライアイの関連は明らかでなかった．また，B 型肝炎はドライアイのリスクを上げないが，C 型肝炎ではドライアイのリス
クを上げる結果となった．ただし，今回は疫学調査の文献を中心に検索・解析を進めたため，対象論文数が少な
いこと，それによる被験者の背景が異なることが問題であり，今後背景を調整した結果が期待される．また，性別や年齢ごとの各疾患のドライアイの関連の解析が臨床現場での活用につながると考えられる．

OR

95％ CI

Alcohol dependence

1.00 0.98

1.02

Allergy

1.31

1.05

1.64

Arthritis

2.48

2.44

2.52

Autoimmune disease

2.19

2.16

2.23

Benign prostatic hypertrophy(BPH)

2.04

2.01 2.07

Depression

1.44

1.42

1.46

Diabetes mellitus(DM)

1.14

1.12

1.16

Drug dependence

1.00

0.98 1.02

Fracture history

1.40

1.13

1.72

Gout

1.68

1.65 1.72

Hepatitis B virus(HBV)

0.80

0.49

1.31

Hepatitis C virus(HCV)

2.23

1.19

4.18

Human immunodeficiency virus(HIV)

1.01

0.92

1.10

Hypertension(HT)

2.25

2.19

2.30

身疾患の罹患によるドライアイのリスクが上がる疾患がHypercholesterolemia

1.89

1.85

1.92

調べられている．今回我々は CQ として ｢ドライアイとMyocardial infarction or angina

1.84

1.82

1.87

全身疾患(糖尿病，うつ病，顔面神経麻痺，眼瞼けいれ

Obesity

0.51

0.42

0.62

ん，C 型肝炎，慢性関節リウマチ，甲状腺疾患)との関

Osteoporosis

1.95

1.34

2.83

係は？｣ を挙げ，分析疫学的研究の一つ，横断研究を主

Prostate cancer

1.68

1.65

1.72

としてさまざまな全身疾患によるドライアイのオッズ比

Psychiatric illness

1.66

1.64

1.68

を統合分析した．

Post traumatic stress disorder(PTSD)

1.44

1.42

1.46

઄．文献検索とスクリーニング

Rosacea

2.67

2.59 2.75のべ 336 篇の文献が一次スクリーニングの対象となっSleep apnea

2.24

2.18

た．そのうち 86 篇が二次スクリーニングの対象となり，

Sleep poorly

1.41

1.10 1.80

Stroke

1.99

1.96

2.02

Thyroid disease

1.90

1.85

1.95

解説
ઃ．背

景

ドライアイはさまざまな要因で発症する．その中で全

1)〜9)

最終的に基準を満たした文献の 9 篇研究であった．

は，すべて横断

OR：オッズ比，CI：信頼区間．

2.30

95％ CI
95％ CIOR

95％ CI

95％ CI

95％ CIOR
95％ CI

6)

Galor A, 2011

1.44 1.42 1.46 1.90 1.42 2.54
2.68 2.60 2.75 1.93 1.08 3.46
2.24 2.19 2.30 2.02 1.55 2.64

1.56 1.17 2.07

2.12 1.29 3.48

1.66 1.14 2.42

Post traumatic stress disorder(PTSD)

Rosacea

1.27 0.84 1.93

1.39 0.96 2.03 0.44 0.10 1.85

Thyroid disease

95％ CI

1.92 1.86 1.97 1.96 1.21 3.16

95％ CIOR

95％ CI

9)

Moss SE, 2000

1.54 1.17 2.03 1.58 1.24 2.03

1.95 1.34 2.83

1.43 1.06 1.92

1.40 1.13 1.72

1.19 0.84 1.70 1.35 1.02 1.79

5.70 4.37 7.51 2.02 1.67 2.43

1.31 1.05 1.64

OR

8)

日眼会誌

StrokeSleep poorly

1.99 1.96 2.03 1.10 0.83 1.47

1.66 1.63 1.68 2.08 1.59 2.72

Sleep apnea

1.68 1.65 1.72 1.19 0.77 1.85

Prostate cancer

Psychiatric illness

1.62 0.91 2.87 1.48 0.89 2.48

1.29 0.87 1.91 0.73 0.51 1.03

Obesity

Osteoporosis

1.89 1.85 1.93 1.34 0.99 1.83
1.84 1.82 1.87 1.10 0.83 1.47

0.26 0.19 0.34

OR4)

Uchino M, 2011 Moss SE, 20082.28 2.23 2.34 1.34 0.97 1.84 0.75 0.34 1.65

1.22 0.62 2.36 2.39 1.46 3.90

1.34 0.94 1.90 0.85 0.64 1.11

1.00 0.91 1.10 1.38 0.70 2.76

1.68 1.65 1.72 1.30 0.82 2.07

Myocardial infarction or angina

1.30 1.05 1.61

1.14 1.12 1.16 0.68 0.51 0.91
1.00 0.98 1.02 1.10 0.83 1.45

Hypercholesterolemia

Hypertension(HT)Human immunodeficiency virus(HIV)

0.80 0.49 1.31

2.23 1.19 4.18

Hepatits B virus(HBV)

Hapatitis C virus(HCV)

Gout

Fracture history

2.32 1.55 3.45

1.54 1.19 1.99

Diabetes mellitus(DM)Drug dependence

1.44 1.42 1.46 1.84 1.42 2.39

2.34 1.42 3.86

2.48 2.44 2.52 2.35 1.81 3.06

1.00 0.98 1.02 1.27 0.85 1.91

OR

5)

Depression

1.41 0.89 2.48

OR

Galor A, 20122.04 2.01 2.07 1.54 1.17 2.01

0.99 0.57 1.70 0.95 0.58 1.57

OR

7)

Zhang Y, 20122.75 1.96 3.88

1.76 0.98 3.16

OR

3)

Uchino M, 2013
(WOMEN)

Benign prostatic hypertrophy(BPH)

95％ CI3)

Uchino M, 2013(MEN)

2.19 2.16 2.23 2.04 1.53 2.70

OR

2)

Tan LL, 2015

メタアナリシスに用いた各文献データ

Autoimmune disease

Arthritis

Allergy

Alcohol dependence

1)

Yang WJ, 2015

表 2

576
123 巻
5号

令和元年 5 月 10 日

第3章

図 1

推

奨

対象文献のメタアナリシスでの forest plot．

577

578

日眼会誌

図 1

つづき．

123 巻

5号

令和元年 5 月 10 日

virus type 1：HTLV-1)とドライアイ19)〜22)

第3章

推

図 1

つづき．

の関連性を述べるものがあった．また，国内からはドライアイ診断基準(2006 年版)で判定を行うと眼瞼けいれん患者がドライアイと判定されてしまうことへの注意を喚起する報23)

告 もあった．
આ．まとめ

以上より，ドライアイと関連する全身疾患が判明しつつある．ただし，報告数が少ないこと，また，報告間で対象が異なることからさらなる検討や報告が待たれる．

問題点(バイアス)
今回，バイアスをなるべく排除するために多項目の横断研究である疫学調査を中心とした論文検索を行ったが，対象論文数が少なく，年齢，対照，性別，人種が揃っていない．また，観察数にばらつきがあり，特に対象者数が多い研究にメタ解析の結果が大きく左右される結果になっている．また，次の CQ21 にも関連するが，全身疾患に伴うドライアイは全身疾患そのものがドライ
アイの危険因子になるのか，それとも治療薬によりドラ
イアイのリスクが高くなっているのかは判断が難しく，
この検討もさらに必要と考える．

今後の課題と方向性
今後，疫学調査の報告の増加とともに背景を調整した
結果が期待される．
また，各疾患が疾患自体でリスクが上がるのか，治療に伴いリスクが上がるのかで医療現場での対応が変わると考えられ，これらを区別した研究が進むことが期待される．
さらに，性別や年齢ごとの各疾患とドライアイの関連の解析が臨床現場での活用につながると考えられる．
文献1) Yang WJ, Yang YN, Cao J, Man ZH, Yuan J, Xiao

奨

579

X, Xing YQ：Risk factors for dry eye syndrome：aretrospective case-control study. Optom Vis Sci 92：
e199-e205, 2015.
2) Tan LL, Morgan P, Cai ZQ, Straughan RA：
Prevalence of and risk factors for symptomatic dryeye disease in Singapore. Clin Exp Optom 98：4553, 2015.
3) Uchino M, Yokoi N, Uchino Y, Dogru M,
Kawashima M, Komuro A, et al：Prevalence ofdry eye disease and its risk factors in visual display
terminal users：the Osaka study. Am J Ophthalmol
156：759-766, 2013.
4) Uchino M, Nishiwaki Y, Michikawa T, Shirakawa
K, Kuwahara E, Yamada M, et al：Prevalence andrisk factors of dry eye disease in Japan：Koumi
study. Ophthalmology 118：2361-2367, 2011.
5) Galor A, Feuer W, Lee DJ, Florez H, Faler AL,
Zann KL, et al：Depression, post-traumatic stressdisorder, and dry eye syndrome：a study utilizing
the national United States Veterans Affairs administrative database. Am J Ophthalmol 154：340-346,
2012.
6) Galor A, Feuer W, Lee DJ, Florez H, Carter D,
Pouyeh B, et al：Prevalence and risk factors of dryeye syndrome in a United States veterans affairs
population. Am J Ophthalmol 152：377-384, 2011.
7) Zhang Y, Chen H, Wu X：Prevalence and risk
factors associated with dry eye syndrome among
senior high school students in a county of Shandong
Province, China. Ophthalmic Epidemiol 19：226230, 2012.
8) Moss SE, Klein R, Klein BE：Long-term incidenceof dry eye in an older population. Optom Vis Sci 85：
668-674, 2008.
9) Moss SE, Klein R, Klein BE：Prevalence of andrisk factors for dry eye syndrome. Arch Ophthalmol 118：1264-1268, 2000.
10) 奥瀬 千：全身感染症としての HCV 感染. 聖マリアンナ医科大学雑誌 43：1-8, 2015.
11) Alves M, Angerami RN, Rocha EM：Dry eye
disease caused by viral infection：review. Arq Bras
Oftalmol 76：129-132, 2013.

58012) Gumus K, Yurci A, Mirza E, Arda H, Oner A,
Topaktas D, et al：Evaluation of ocular surface
damage and dry eye status in chronic hepatitis C atdifferent stages of hepatic fibrosis. Cornea 28：9971002, 2009.
13) Jacobi C, Wenkel H, Jacobi A, Korn K, Cursiefen
C, Kruse FE：Hepatitis C and ocular surface
disease. Am J Ophthalmol 144：705-711, 2007.
14) Jorgensen C, Legouffe MC, Perney P, Coste J,
Tissot B, Segarra C, et al：Sicca syndrome
associated with hepatitis C virus infection. Arthritis
Rheum 39：1166-1171, 1996.
15) Smyth CM, McKiernan SM, Hagan R, Pilkington
R, OʼRegan M, Lawlor E, et al：Chronic hepatitis
C infection and sicca syndrome：a clear association＊
with HLA DQB1 02. Eur J Gastroenterol Hepatol19：493-498, 2007.
16) Dole K, Gilbert C, Deshpande M, Khandekar R：
Prevalence and determinants of xerophthalmia inpreschool children in urban slums, Pune, India―apreliminary assessment. Ophthalmic Epidemiol 16：
8-14, 2009.
17) Mathenge W, Kuper H, Myatt M, Foster A,
Gilbert C：Vitamin A deficiency in a Kenyan
prison. Trop Med Int Health 12：269-273, 2007.
18) Sachdeva S, Alam S, Beig FK, Khan Z, Khalique
N：Determinants of vitamin A deficiency amongst
children in Aligarh District, Uttar Pradesh. Indian

日眼会誌

123 巻

5号

Pediatr 48：861-866, 2011.
19) Ferraz-Chaoui AK, Atta AM, Atta ML, GalvãoCastro B, Santiago MB：Study of autoantibodies inpatients with keratoconjunctivitis sicca infected by
the human T cell lymphotropic virus type 1.
Rheumatol Int 30：775-778, 2010.
20) Merle H, Cabre P, Olindo S, Merle S, Smadja D：
Ocular lesions in 200 patients infected by the humanT-cell lymphotropic virus type 1 in martinique(French West Indies). Am J Ophthalmol 134：190195, 2002.
21) Pinheiro SR, Martins-Filho OA, Ribas JG,
Catalan-Soares BC, Proietti FA, Namen-Lopes S,
et al；GIPH (Interdisciplinary HTLV-Ⅰ／Ⅱ／
Research Group)：Immunologic markers, uveitis, andkeratoconjunctivitis sicca associated with human Tcell lymphotropic virus type 1. Am J Ophthalmol
142：811-815, 2006.
22) Rathsam-Pinheiro RH, Boa-Sorte N, CastroLima-Vargens C, Pinheiro CA, Castro-Lima H,
Galvao-Castro B：Ocular lesions in HTLV-1 infected patients from Salvador, State of Bahia：the citywith the highest prevalence of this infection in
Brazil. Rev Soc Bras Med Trop 42：633-637, 2009.
23) 若倉雅登, 井上治郎：眼瞼けいれん患者における2006 年ドライアイ診断基準の適用. 臨眼 62：857860, 2008.

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

581

઄．文献検索とスクリーニング

CQ21

161 篇の文献が一次スクリーニングの対象となった．

｢全身疾患治療(内服薬，手術)とドライアイとの関係は？｣そのうち 31 篇が二次スクリーニングの対象となり，最終的に採用された 6 篇は，すべて観察研究であった．う
ち 1 篇は統計解析における元データが示されていなかっ(福井 正樹，水野 嘉信，秦

未稀)

1)〜4)6)たため，残りの 5 篇において，全身疾患の治療とドライアイに関してメタ解析を行った．その 5 篇は観察研究のうち症例対照研究が 1 篇，横断研究が 1 篇，コ

推奨提示

ホート研究が 3 篇であった．論文中のオッズ比と我々のドライアイの発症要因の中には，全身疾患と関連する

行った統計(Mantel-Haenszel 法)で数値が異なってくる

ものが報告されている．今回我々は CQ として ｢全身疾のは統合されたオッズ比を表しているためと考える．

患治療(内服薬，手術)とドライアイとの関係は？｣ を挙અ．観察研究の評価

げ，横断研究を主としてさまざまな全身疾患治療によるアウトカムに関しては各論文で対象薬物が異なっておドライアイのオッズ比を統合分析した．突出した危険因り，下記の表 1，図 1 のようにまとめられた．各薬物や子としては頭頸部放射線治療で 16.34 倍，骨髄移植で治療でオッズ比は 1〜2 倍程度と，おおむね全身治療に4.06 倍とリスクが高かった．その他の調査された各薬よりドライアイに罹患するリスク，あるいは増悪リスク

物や治療ではオッズ比は 1〜2 倍程度となった．また，があると考えられた．ただし，なかには放射線治療(頭ドライアイのリスクを下げることが期待できる摂取物と頸部)では 16.34 倍，骨髄移植では 4.06 倍とリスクが高してビタミン剤内服はリスク抑制効果がなく，オメガ脂

くなるデータも出た ．一方，ドライアイのリスクを下

肪酸はリスク抑制効果があるという結果となった(CQ15

げることが期待できる摂取物としてビタミン剤内服はドを参照)．ただし，今回は疫学調査の文献を中心に検ライアイ発症を抑える効果がなく，オメガ脂肪酸はドラ

索・解析を進めたため，対象論文数が少ないこと，まイアイ発症を抑える効果が期待できる ことがメタ解析

た，原因疾患によりドライアイリスクが上がるのか，そより評価された(CQ15 を参照)．ただし，これらの項目の治療によりリスクが上がるのかが検討されておらず，に関しては 1 篇の論文からの検討でしかなく，多数での今後さらなる検討が必要と考えられる．

報告が待たれる．

解説
ઃ．背

1)

1)

問題点(バイアス)景今回，バイアスをなるべく排除するために多項目の横ドライアイはさまざまな病態を含んだ症候群であり，断研究である疫学調査を中心とした論文検索を行った

原因も多種多様である．涙液分泌減少や涙液蒸発亢進なが，対象論文数が少なかった．また，観察数にばらつき

どの局所的な要因や空調・仕事などの環境要因のほかがあり，特に対象者数が多い研究にメタ解析の結果が大に，眼病変以外の疾患，それに対する内服治療や手術なきく左右される結果になっている．また，全身疾患に伴どによって影響される報告がみられる．それらのうちドうドライアイは全身疾患そのものがドライアイの危険因

ライアイは抗うつ薬，抗不安薬などの精神疾患の治療に子になるのか，それとも治療薬によりドライアイのリス

関連があるという報告が目立っていた

1)〜7)．また，Par-kinson 病の患者に抗コリン薬の服用後重篤なドライア

クが高くなっているのかは判断が難しく，この検討もさらに必要と考える．

イを起こし，それをきっかけに Sjögren 症候群(SS)が見8)

つかった報告もある ．抗コリン薬を休薬したことによりドライアイ症状は軽快した．ほかに，交感神経 b 遮断薬，Ca チャネルブロッカー，アンジオテンシン変換酵素阻害薬，アンジオテンシンⅡ拮抗薬，エストロゲン

今後の課題と方向性
今後，全身治療に関する疫学調査の報告の増加が期待される．

などがドライアイに関連していた．手術療法では若年性また，各治療が対象疾患の罹患によりリスクが上がる

鼻咽頭血管線維腫の手術によってドライアイが生じたとのか，治療自体でリスクが上がるのかで医療現場での対いう報告があった

9)10)．

上記のように症例報告などの記述研究のほかに，疫学応が変わると考えられ，これらを区別した研究が進むことが期待される．

研究も散見されたが，今回我々は全身疾患治療(内服薬，手術)とドライアイとの関係についてそれら疫学研究をもとに分析した．

文

献1) Yang WJ, Yang YN, Cao J, Man ZH, Yuan J, Xiao

2.25
1.22
1.89 1.86
1.84
1.83 1.75
1.99
2.09

Antihistamines

Aspirin usage

Beta blockers

Calcium channel blockers

Chemotherapy

Cholesterol lowering medications

Diuretics

1.59
2.46
1.33

0.96
1.05
1.02

1.23
1.60
1.16

Postmenopausal estrogen therapy

Steroid

Vitamin supplements

0.70 0.54

1.72 1.10

0.47 0.32

0.70

0.32

0.47

1.52

Omega-3 fatty acids

3.74

1.38

1.55

1.53

1.21

4.06

1.80

2.66

2.07

1.79

0.90

2.70

0.70

10.86

71.27

2.35

4.58

2.81

2.64

95％ CI

16.34

71.27

2.12

2.03

1.91

1.87

2.28

1.82

2.34

1.97

OR

Yang WJ, 2015

1)

6)

2.09

2.00

1.83

1.84

1.89

2.25

1.79

2.31

1.94

1.77

1.69

OR

2.06

1.96

1.75

1.82

1.86

2.22

1.76

2.28

1.91

1.74

1.67
1.30

1.00

OR

2.12

2.04

1.91

1.87

1.92

2.28

1.82

2.35

1.30

1.09

1.31

1.10

2.54

1.84

1.53

1.91

1.31

0.91

OR

0.95

0.83

1.00

0.84

1.97

1.42

1.18

1.78

1.43

1.71

1.43

3.27

2.38

1.99

0.97

0.76

0.97

1.06

1.39 1.09

1.60 1.05

1.24

1.07

1.34

1.64

1.15

0.66

1.77

2.46

1.58

1.51

1.85

2.53

2.29

1.24

95％ CI

4)

Moss SE, 2008

1.28 2.13 1.62

0.89

0.77

95％ CI

3)

Galor A, 20111.97 1.65

1.80

1.72

95％ CI

Galor A, 2012

対象文献のメタアナリシスの結果

10.86

1.52

4.06

3.74

2.05

1.96

1.81

2.22

1.76

2.28

Hematopoietic stem cell transplantation

16.34

1.91

1.79

AntidepressantsHead and neck radiotherapy

1.50

0.99

2.31

Anti-benign prostatic hyperplasia(BPH)

1.91

1.80

1.94

Antianxiety drugs

1.74

1.77

Angiotensin receptor antagonists

1.71

1.69 1.66

95％ CIACE inhibitors

OR

Meta-analysis

表 1

1.50

1.06

0.84

1.22

1.56

OR

1.17

1.50

2.23

1.19 1.89

0.77 1.44

0.61

0.99

1.09

95％ CI

2)

Moss SE, 2000

582
日眼会誌
123 巻
5号

令和元年 5 月 10 日

第3章

図 1

推

奨

対象文献のメタアナリシスでの forest plot．

583

584

日眼会誌

図 1
X, et al：Risk Factors for Dry Eye Syndrome：A
Retrospective Case-Control Study. Optom Vis Sci
92：e199-e205, 2015.
2) Moss SE, Klein R, Klein BE：Prevalence of andrisk factors for dry eye syndrome. Arch Ophthalmol 118：1264-1268, 2000.
3) Galor A, Feuer W, Lee DJ, Florez H, Carter D,
Pouyeh B, et al：Prevalence and risk factors of dryeye syndrome in a United States veterans affairs
population. Am J Ophthalmol 152：377-384, 2011.
4) Moss SE, Klein R, Klein BE：Long-term incidenceof dry eye in an older population. Optom Vis Sci 85：
668-674, 2008.
5) Paulsen AJ, Cruickshanks KJ, Fischer ME,
Huang GH, Klein BE, Klein R, et al：Dry eye inthe beaver dam offspring study：prevalence, risk
factors, and health-related quality of life. Am J Ophthalmol 157：799-806, 2014.
6) Galor A, Feuer W, Lee DJ, Florez H, Faler AL,
Zann KL, et al：Depression, post-traumatic stressdisorder, and dry eye syndrome：a study utilizing
the national United States Veterans Affairs adminis-

123 巻

5号

つづき．
trative database. Am J Ophthalmol 154：340-346,
2012.
7) Smidt D TL, Torpet LA, Nauntofte B, Heegaard
KM, Pedersen AM：Associations between oral andocular dryness, labial and whole salivary flow rates,
systemic diseases and medications in a sample ofolder people. Community Dent Oral Epidemiol 39：
276-288, 2011.
8) Hashimoto S, Sawada T, Inoue T, Yamamoto K,
Iwata M：Cholinergic-drug induced sicca syndrome in Parkinsonʼs disease：a case report and areview of the literature. Clin Neurol Neurosurg
101：268-270, 1999.
9) Hillel AT, Metzinger RC, Nemechek AJ, Nuss
DW：Loss of reflex tearing：an expected consequence of juvenile nasopharyngeal angiofibroma.
Otolaryngol Head Neck Surg 133：605-610, 2005.
10) Rong Z, Zixiang Y, Chang L, Guoxing X, Sheng Z,
Yuanteng X, et al：Lacrimal hyposecretion：asurgical complication of juvenile nasopharyngeal
angiofibroma. Am J Otolaryngol 29：367-371, 2008.

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

585

スレベルは低いといわざるをえない．また，LASIK に

CQ22関する論文 3 篇においてもドライアイの評価方法や時期が共通しておらず，結果の総合評価が困難である．

｢眼科手術のドライアイに及ぼす影響は？｣(戸田 郁子，井手

手術はある一定の疾患を持つ患者のみを対象とするた武)め，選択バイアスは避けられない．さらに術前後の盲検化は被験者と観察者両方において不可能であるため，情報バイアスも大きい．術前後において手術以外の要因

推奨提示(点眼薬など)が交絡となる可能性がある．

角膜上皮障害(フルオレセイン染色)と涙液層破壊時間(BUT)の低下は，眼内外の前眼部手術全般によって誘発される可能性が高いことが示唆された．涙液分泌量

今後の課題と方向性(Schirmer 値)は角膜切開または切除を行う手術〔(白内上記のように，手術の影響を完全に無作為化比較試験

障，laser in situ keratomileusis(LASIK)〕で低下するこ(RCT)で評価することは困難であるが，多施設においとが示唆された．

て，同術式で術後点眼を両眼で統一し，対眼を対照とした前向きコホート研究が必要と思われる．

解説

文
1)

2)

3)

① 斜 視 (1 篇)，② 白内障 (1 篇)，③ 眼瞼下 垂 (14)〜6)篇)，④ LASIK(3 篇)，⑤ photorefractive keratec-7)

tomy(PRK) (1 篇)の 5 種の手術に関する計 7 篇を選択した．いずれも手術前後比較の症例対照研究であった．
BUT，Schirmer 値，フルオレセイン染色，自覚症状のいずれかの検査を施行している文献である．① では
BUT，フルオレセイン染色，自覚症状が術後 3 か月まで悪化した．② では BUT，Schirmer 値，フルオレセ
イン染色が術後 1 か月まで悪化し，Schirmer 値に関しては 1 か月以降有意差がなかった．③ では Schirmer 値
は有意差がなく，BUT，フルオレセイン染色は未施行，自覚症状は早期(2 週間)で 28％ が悪化，長期(6 か月以上)で 16％ が悪化，13％ が改善した．④ では BUT は 3か月まで悪化(2／3／ 論文)，Schirmer 値は 1 か月まで(1／／3)，3 か月まで(1／3)，1／
年まで(1／3)悪化した．フルオ／
レセイン染色は 1 週まで(1／3)，3／か月まで(1／3)悪化，／未施行(1／3)であった．自覚症状は／16 か月まで(1／3)，3／
か 月 ま で (1／3)／ 悪 化，未 施 行 (1／3)／ で あ っ た．⑤ で は
BUT は 6 か月で 47.8％ が悪化，Schirmer 値は有意差なく，フルオレセイン染色，自覚症状は未施行であった．

問題点(バイアス)LASIK 以外の手術は 1 施設 1 報告であり，エビデン

献1) Jeon S, Park SH, Choi JS, Shin SY：Ocular surfacechanges after lateral rectus muscle recession. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 42：428-433, 2011.
2) Li XM, Hu L, Hu J, Wang W：Investigation of dry
eye disease and analysis of the pathogenic factors inpatients after cataract surgery. Cornea 26(9 Suppl
1)：S16-S20, 2007.
3) Dailey RA, Saulny SM, Sullivan SA：Müller
muscle-conjunctival resection：effect on tear production. Ophthal Plast Reconstr Surg 18：421-425,
2002.
4) Toda I, Asano-Kato N, Hori-Komai Y, Tsubota
K：Laser-assisted in situ keratomileusis for patientswith dry eye. Arch Ophthalmol 120：1024-1028,
2002.
5) Battat L, Macri A, Dursun D, Pflugfelder SC：
Effects of laser in situ keratomileusis on tearproduction, clearance, and the ocular surface Ophthalmology 108：1230-1235, 2001.
6) Shrestha GS, Wagh S, Darak A：Evaluation oftear film stability before and after laser in situ
keratomileusis. Nepal J Ophthalmol 3：140-145,
2011.
7) Hong JW, Kim HM. The changes of tear break uptime after myopic excimer laser photorefractive
keratectomy. Korean J Ophthalmol 11：89-93,
1997.

586

日眼会誌

123 巻

5号

折矯正効果(有用性)と合併症(安全性)には群間差はな

CQ23

かった．

｢ドライアイに対する屈折矯正手術の有用性と安全問題点(バイアス)

性は？｣(戸田 郁子，井手武)

単一施設における単一民族を対象とした後ろ向き試験であり，エビデンスレベルは低いと考えられる．一方，

推奨提示
ドライアイ患者に対する laser in situ keratomileusis

ドライアイ基準に基づいて群間分類を行ったのが調査開始後であり，その点ではドライアイと非ドライアイの割
付の選択バイアスは小さいと考える．

(LASIK)は，その有用性と安全性に関して非ドライア
イ患者に対するものと同等と考えられる．術前にドライ
アイの患者は LASIK 後も非ドライアイ患者に比較してドライアイの程度が強いことが示唆された．

今後の課題と方向性① 多施設，多民族に対する前向き試験，② LASIK 以
外 の 角 膜 屈 折 矯 正 手 術〔photorefractive keratectomy(PRK)，small incision lenticule extraction(SMILE)〕と解説

有水晶体眼内レンズについての検証，③ ドライアイ患

屈折矯正手術を施行し，有用性と安全性を評価した論1)

者に対する LASIK 後のドライアイ自体の長期経過につ

文は 1 篇 (症例対照研究)のみであった．LASIK 施行後

いての検証，が必要と考えられる．厳密には対眼を対照の患者を術前検査結果からドライアイの診断基準に基づ(非手術眼)とした前向き研究も必要であるが，対眼のみき，ドライアイ確定群，ドライアイ疑い群，正常群に分の屈折矯正手術は現実的には施行されない．

け，フ ル オ レ セ イ ン 染 色，涙 液 層 破 壊 時 間 (BUT)，
Schirmer 値，自覚症状，有害事象(合併症)，屈折矯正効果(視力，屈折)を群間で比較検討した．フルオレセイ
ン染色，BUT，Schirmer 値，自覚症状は術後の全観察期間(1，3，6，12 か月)においてドライアイ確定群が正常群に比較して有意に悪い(ドライアイ)値を示した．屈文

献1) Toda I, Hori-Komai Y, Asano-Kato N, Tsubota
K：Laser-assisted in situ keratomileusis for patientswith dry eye. Arch Ophthalmol 120：1024-1028,2002.

令和元年 5 月 10 日

第3章

｢ドライアイに良いサプリメントはありますか？｣(小川 葉子，西條裕美子，谷口紗織)

ドライアイは多因子疾患であり，酸化ストレスや炎症
1)2)なども病態に関与していると考えられます．抗酸化作用や抗炎症作用を持つサプリメントを摂取することにより，ドライアイの改善が期待できると思われます．
オメガ 3 脂肪酸には，抗酸化作用や抗炎症作用があり，薬物としても用いられていますが，サプリメントで摂取することも可能です．オメガ 3 脂肪酸を含んだサプ
リメントを摂取することにより，ドライアイが改善した
2)3)(CQ15 を参照)．

また乳酸菌はアレルギーや生活習慣病，健康維持機能に 関 係 し て い る と 考 え ら れ て い ま す．最 近，乳 酸 菌(Enterococcus faecium WB2000)を含んだ複合サプリメ
ントの摂取により，ドライアイが改善したという報告も4)あります ．

奨587

文

患者さんからの質問(1)という報告があります推献1) Lam H, Bleiden L, de Paiva CS, Farley W, Stern
ME, Pflugfelder SC：Tear cytokine profiles indysfunctional tear syndrome. Am J Ophthalol 147：
198-205, 2009.
2) Pinazo-Durán MD, Galbis-Estrada C, PonsVázquez S, Cantú-Dibildox J, Marco-Ramírez C,
Benítez-del-Castillo J：Effects of a nutraceuticalformulation based on the combination of antioxidants and w-3 essential fatty acids in the expressionof inflammation and immune response mediators intears from patients with dry eye disorders. Clin
Interv Aging 8：139-148, 2013.
3) Galbis-Estrada C, Pinazo-Durán MD, MartínezCastillo S, Morales JM, Monleón D, ZanonMoreno V：A metabolomic approach to dry eye
disorders. The role of oral supplements withantioxidants and omega 3 fatty acids. Mol Vis 21：555-567, 2015.
4) Kawashima M, Nakamura S, Izuta Y, Inoue S,
Tsubota K：Dietary supplementation with a combination of lactoferrin, fish oil, and Enterococcus
faecium WB2000 for treating dry eye：a rat modeland human clinical study. Ocul Surf 14：255-263,
2016.

588

日眼会誌

123 巻

5号

3)

注意が必要です (CQ15 を参照)．

患者さんからの質問(2)文｢ドライアイに良い食べ物はありますか？｣(小川 葉子，西條裕美子，谷口紗織)

オメガ 3 脂肪酸の摂取により，ドライアイの症状が改1)

善したという報告があります ．オメガ 3 脂肪酸には，
エイコサペンタエン酸(EPA)やドコサヘキサエン酸(DHA)などがあります．EPA 製剤の摂取により，脂質異常症患者の心臓病発症の抑制に有用であるという報告
2)があります ．オメガ 3 脂肪酸は体内で合成されない必
須脂肪酸のため，食事などから摂取する必要がありま
す．EPA や DHA を多く含む食品には，青魚，マグロなどがあります．また，サプリメントも発売されています．日本人成人のオメガ 3 脂肪酸摂取目標量は 1.8〜
2.4 g／日とされており，4／g／日以上の摂取は，出血時間／延長，血小板減少を来すことがあるので，摂りすぎには

献1) Kawakita T, Kawabata F, Tsuji T, Kawashima
M, Shimmura S, Tsubota K：Effects of dietary
supplementation with fish oil on dry eye syndrome
subjects：randomized controlled trial. Biomed Res
34：215-220, 2013.
2) Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y, et al：Effects ofeicosapentaenoic acid on major coronary events in
hypercholesterolaemic patients (JELIS)：a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet
369：1090-1098, 2007.
3) 井上佐智子, 川島素子：オメガ 3 脂肪酸って何ですか？ドライアイとの関係について教えてください.
横井則彦(編)：眼科診療クオリファイ 19 ドライ
アイスペシャリストへの道. 中山書店, 東京, 261263, 2013.

令和元年 5 月 10 日

第3章

推

奨

589

ヒアルロン酸は 1 日 5〜6 回，ジクアホソルナトリウ

患者さんからの質問(3)

ムは 1 日 6 回，レバミピドは 1 日 4 回の点眼回数が推奨｢ドライアイの点眼の回数は？継続しても大丈夫ですか？｣されています．
人工涙液，ヒアルロン酸，ジクアホソルナトリウム，
レバミピドは，継続して使用しても問題ありません．

紗織)

自己血清点眼は，1 日 5〜10 回程度使用していただく

ドライアイの点眼は，人工涙液やヒアルロン酸のほかことが多いです．使用してはいけない場合は，感染性の(小川 葉子，西條裕美子，谷口に，ムチン／水分分泌促進薬であるジクアホソルナトリ／

2)

角膜潰瘍がある場合です ．

ウムやムチン産生促進薬であるレバミピドがあります．

ドライアイには炎症性疾患としての側面もあり，副腎また，重症度や症状に応じて抗炎症点眼薬，血清点眼も皮質ステロイドを治療として使用することがあります．

使用されています．

継続して使用する場合には，白内障，眼圧上昇や感染症

ドライアイ治療における人工涙液の頻回点眼は，回数などの副作用に注意する必要があります．

が少ないと水分補充効果が不十分で，回数が多すぎると涙液層の安定性を低下させてしまいます．その結果，ドライアイの悪化を招くこともありうるため，点眼回数に気を配ることが重要です．1 日 10 回点眼するだけで，防腐剤が入っていなくても上皮が障害される可能性が指摘されているため，1 日 7 回程度(多くても 10 回まで)
1)

が適当ではないかと思われます ．

文献1) 横井則彦：点眼治療の種類. 横井則彦(編)：眼科診
療クオリファイ 19 ドライアイスペシャリストへの道. 中山書店, 東京, 243-246, 2013.
2) 松本幸裕, 坪田一男：自己血清点眼. ドライアイ診
療 PPP：203-208, 2002.

590

日眼会誌

123 巻

5号

ン酸を併用する際には，ジクアホソルナトリウムを先に患者さんからの質問(4)

点眼し，5 分以上経ってからヒアルロン酸を点眼したほうがよいと思われます．しかし，ジクアホソルナトリウ｢ドライアイの点眼の順序，間隔は？｣(小川 葉子，西條裕美子，谷口ムによる刺激がある場合には，ヒアルロン酸の点眼後に紗織)

ジクアホソルナトリウムを点眼してください．

ドライアイの点眼は，人工涙液やヒアルロン酸のほか

また，ヒアルロン酸は滞留性が高いため，人工涙液に，近年，ムチン／水分分泌促進薬であるジクアホソル／(水性点眼剤)とヒアルロン酸を併用する場合には，ヒアナトリウムやムチン産生促進薬であるレバミピドがありルロン酸を先に点眼し，後から人工涙液を点眼して保水ます．また，重症度や症状に応じて抗炎症点眼薬，血清させるもの一つの方法と思われます ．

3)

点眼，眼軟膏も使用されています．マイボーム腺機能不全(MGD)を伴うドライアイに対しては，2％ ヒマシ油
1)の効果が認められています (2％ ヒマシ油点眼は市販されておらず，自家調製が必要です)．
点眼薬の使用順序としては，基本的に水性点眼剤→懸濁性点眼剤→油性点眼剤→眼軟膏の順に点眼してください．また，2 剤以上の場合は，各々 5 分間は間隔を空けてください．すぐに点眼すると，先に点眼した液が，後に点眼した液によって洗い流されてしまいます．
ヒアルロン酸は，眼表面ムチンとの相互作用により粘2)度が上昇すると報告されています ．この粘膜付着性に
よって眼表面に長時間滞留し，涙液安定化作用を示すと考えられています．ジクアホソルナトリウムとヒアルロ

文献1) Goto E, Shimazaki J, Monden Y, Takano Y, Yagi
Y, Shimmura S, et al：Low-concentration homogenized castor oil eye drops for noninflamed
obstructive meibomian gland dysfunction. Ophthalmology 109：2030-2035, 2002.
2) 川原めぐみ, 平井慎一郎, 坂本佳代子, 木村章男,
中村雅胤：ヒアルロン酸点眼液の角膜球面不正指数を指標としたウサギ涙液層安定化作用. あたらしい
眼科 21：1561-1564, 2004.
3) 横井則彦：ドライアイ診療のフローチャート. 日本の眼科 68：729-734, 1997.

令和元年 5 月 10 日

第3章

奨

591

しましょう．

患者さんからの質問(5)現在，日本では，ドライアイ治療の考え方として，涙液層と表層上皮からなる眼表面の異常を層別に診断し，｢ドライアイは，治療すれば治りますか？｣(小川 葉子，西條裕美子，谷口推

層別の成分補充で涙液層の安定性を高めるという新しい
紗織)概念が提唱されています．この眼表面の層別診断・層別

現段階では，ドライアイを完治させる治療法はありま治療の考え方は，それぞれ眼表面の層別診断(TFOD)，

せん．これは，ドライアイ発症メカニズムや，発症の危眼表面の層別治療(TFOT)と名付けられ，ドライアイ研

険因子が多岐にわたるため，すべてに効く治療法はない

究会から国内に向けて発信されています

2)3)

．

た め で す．欧 米 で は，2006 年 の Dry Eye WorkShop

現在のドライアイ治療は数年前と比較し飛躍的に進歩(DEWS)の報告に基づき，ドライアイを 4 段階の重症度しているため，今後のさらなる治療法の進歩や，さらにに分け，治療を段階的に行う考えが普及しています．最安全で有効な治療法の開発が見込まれています．

も軽いレベル 1 では，生活習慣・職場環境の変更についての指導，ドライアイの原因になる薬剤の中止，人工涙液点眼，眼瞼縁の清拭が治療指針として挙げられており，レベル 1 の治療が不十分であればレベル 2 の治療を1)加えるとなっています ．このように，軽度ドライアイ
では，ドライアイ発症の危険因子の回避，人工涙液点眼の処方や眼瞼縁の清拭で改善がみられることが多いのですが，改善がみられない場合は，発症メカニズムの解明とメカニズムに基づいた治療法の追加，関与している危険因子の探索が必要となるため，専門の医療機関を受診

文献1) Dogru M, Nakamura M, Shimazaki J, Tsubota
K：Changing trends in the treatment of dry-eye
disease. Expert Opin Investig Drugs 22：1581-1601,
2013.
2) 横井則彦：ドライアイの新しい治療戦略―眼表面の層別治療―. 日本の眼科 83：1318-1322, 2012.
3) 横井則彦：ドライアイの治療方針：TFOT. あたら
しい眼科 32：9-16, 2015.

592

日眼会誌

第4章
Ⅰ

公開後の取り組み
公開後の組織体制

組織名称

公開後の対応ガイドライン統括委員会

解散の予定

ガイドライン作成グループ

解散の予定

SR チーム

解散の予定

Ⅱ 導入
要約版の作成要約版の作成は未定

多様な情報媒体の活用

日本眼科学会雑誌にて掲載する

診療ガイドライン活用の促進要因と阻害要因

関連学会(日本眼科学会，日本角膜学会)を通じて，日常診療への導入と活用促進を図る

Ⅲ

有効性評価

評価方法

具体的方針

関連学会(日本眼科学会，日本
角膜学会)での使用状況の調査

アンケート調査など

Ⅳ 改訂
項目

方針

実施時期

5 年後をめどに加筆する

実施方法

今回の診療ガイドラインに対する評価を受けて決定する

実施体制

ドライアイ研究会で討議のうえ決定する

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