消化器がん
高精度放射線治療の進歩
青森労災病院・放射線治療科/がん診療センター
真里谷 靖
2024年2月3日
弘前大学大学院保健学研究科
生体応答科学研究センター
弘前市民講演会(開催場所：弘前大学創立50周年記念会館)

青森労災病院
 地域医療支援病院
 青森県がん診療連携推進病院
 がん診療センター
 がん患者の治療就労両立支援 当院がん臨床研究センターと弘前大学大学院保健学研究科/被ばく医療総合研究所との共同研究が進められている。

はじめに
近年のがん診療は、ゲノム医療（検査・薬物療法）、免疫療法、ロボット手術、高精度放射線治療などを始めとして、日進月歩の進化を遂げている。
既に日常診療に取り入れられている新たな治療法も多いが、具体的内容は一般に認識されてはいない。
今回は、未だ臨床的有用性が知られていない、消化器がん領域における高精度放射線治療の進歩についてお話したい。

高精度放射線治療
近年の放射線治療は、嘗て想像した以上の飛躍的な進歩を遂げている。
高エネルギーX線治療についてもこれは当てはまり、定位的放射線治療や強度変調放射線治療など照射技術の発達は、放射線生物学の見地から新たな展開を創り出した。
危険臓器への照射を回避し標的（腫瘍）に適切な線量を集中することで、線量分割の選択自由度が増し、がんの制御を目指したアプローチが可能となっている。

体幹部定位放射線治療（SBRT：原発性肺癌）
Ⅰ、Ⅱ期肺癌や限局性前立腺癌では、既に高精度放射線治療の技術が確立され、良好な治療成績が期待できます。

治療開始前

SBRT
ピンポイントで大線量照射CT

治療後３年（腫瘍消失）
その後も再発なし

原発性肺癌に対する体幹部定位放射線療法（SBRT）と分子標的薬（イレッサ）の併用
SBRT

がん性胸水出現治療前
左肺腺癌、EGFR遺伝子変異＋＋分子標的治療（イレッサ）

４ヶ月後、局所完全寛解
胸水消失

ドライバー遺伝子変異の有無に基づく分子標的治療（ゲノム医療）の併用が奏功

免疫放射線療法（1-1）
左腎細胞がん、術後再発。
両肺転移。右肺転移は小病変。
既に免疫ﾁｪｯｸﾎﾟｲﾝﾄ阻害剤（ｷｲﾄﾙ-ﾀﾞ）
単独で治療されてきたが無効、増悪。
先ず左肺転移のみSBRT（ﾋﾟﾝﾎﾟｲﾝﾄ照射）で治療し、経過観察用ｳｨﾝﾄﾞｳとして右肺転移の反応をみる方針とした。
ｷｲﾄﾙ-ﾀﾞ投与は継続。
標的外の遠隔効果（ｱﾌﾞｺﾊﾟﾙ効果）あるいは“がん免疫”獲得が評価できる。

免疫放射線療法（1-2）
ｷｲﾄﾙ-ﾀﾞ投与は継続

左肺転移にのみピンポイント照射（SBRT）

右肺転移は小病変で待機可能。
ｱﾌﾞｽｺﾊﾟﾙ効果（ “がん免疫”獲得）をみるためのｳｨﾝﾄﾞｳとした。

免疫放射線療法（1-3）
放射線照射が免疫原性をつくり出す

ｱﾌﾞｽｺﾊﾟﾙ効果/がん免疫獲得
SBRT後３ヶ月で照射した腫瘍は消失、瘢痕化標的外の右肺腫瘍も瘢痕化したことを確認

特異的ながん免疫を獲得するということが、がん治療としては最強のものといえるかもしれません。

免疫放射線療法（２）
放射線照射が免疫原性をつくり出す
免疫療法（ニボルマブ）
同時併用
照射部位

放射線治療前

MRI

放射線治療終了時

胃がん進行例（肝、骨、リンパ節転移）に対してニボルマブを投与したが単独では無効。
同剤継続のまま胃原発巣、肝転移の一部へ限局放射線照射。治療終了時には照射野外の肝、骨、リンパ節転移にも著明な改善あり。併用治療の効果（遠隔効果/ｱﾌﾞｺﾊﾟﾙ効果）。

分子標的薬や免疫ﾁｪｯｸﾎﾟｲﾝﾄ阻害剤、放射線治療の進歩が驚くべき治療効果を生み出し始めている。

消化器がん高精度放射線治療の進歩
先進的局所治療で大きな役割

１. 肝細胞癌体幹部定位放射線治療
２. 転移性肝腫瘍への定位放射線治療
３. 局所進行膵癌に対する放射線治療の進歩
一般にまだ馴染みがないと思われる消化器がんへの高精度放射線治療の適用についてお話したいと思います。
何れも現在当科で治療を行っている対象です。（医療関係者も一部の方しかご存じないかもしれません。）

１. 肝細胞癌体幹部定位放射線治療
２. 転移性肝腫瘍への定位放射線治療
３. 局所進行膵癌に対する放射線治療の進歩

肝細胞癌
肝細胞がんの発生には、肝炎ウイルス（B型、C型）感染、アルコール性肝障害、非アルコール性脂肪肝炎などによる、肝臓の慢性的な炎症や肝硬変が影響している。
2018年の罹患者数は38,312 人（男：26,163人，女：12,148人）で、悪性新生物の中 では第7位（男：5位，女：10位）。
2019年 の死亡者数は25,264人（男：16,750人，女：8,514人）
で悪性新生物の中では第5位（男：5位，女：7位）。
5年生存率は、全体で45.1%、Ⅰ期63.0％、Ⅱ期45.2％、Ⅲ期16.0％（2014-2015年）。
治療法としては、手術、穿刺局所療法（ラジオ波焼灼療法）、肝動脈塞栓療法、薬物療法、放射線治療などがある。
肝がん白書令和4年度、肝がん診療ガイドライン2021年版、国立がん研究センターがん情報サービスより引用

肝細胞癌（HCC）に対する局所治療としての体幹部定位放射線治療（SBRT）の臨床的有用性は、現時点でも国内で十分認識されているとは言い難い。
SBRTを施行したHCCの治療についてお示しする。

HCC・SBRTのﾋﾞｰﾑﾚｲｱｳﾄ/線量分布図（1）RRA

単発病変では腫瘍（標的）に線量集中させ、標的外正常肝組織へのダメージを小さくする工夫が重要。HCCでは通常肝硬変を合併しており、腫瘍以外の肝臓は正常よりも脆弱であることを考慮する。

HCC・SBRTのﾋﾞｰﾑﾚｲｱｳﾄ/線量分布図（2）標的病変が3つで、近接したケース。
相互のビームの重なりを敢えて利用し、近接した３病変をカバーしたレイアウト。
非照射正常肝体積をできるだけ大きくする工夫。

HCC・SBRTのﾋﾞｰﾑﾚｲｱｳﾄ/線量分布図（3）離れた３病変がみられるケース。
相互のビーム干渉を回避する形でカバーするレイアウト。
非照射正常肝体積をできるだけ大きくする。

局所制御、全生存率
局所制御率

HCC T1-T3AN0M0、35例
n=45

２年局所制御率94±0.4% (平均±標準誤差)

全生存率
n=35

２年全生存 92±0.6%)
他病死2例（肺炎、腎不全）。

months

局所制御率と全生存率は何れも良好です。

months無増悪生存無増悪生存率

２年無増悪生存率
53±10.4% (平均±標準誤差)
n=35months

無増悪生存中央値
29M (95%CI: 17-41M)
増悪の原因
局所再発：３例
肝内新病変（転移ないし多中心性病変）：11例

無増悪生存率は時間経過と共に低下がみられます。増悪した14例中11例は、肝内に出現した標的外新病変でした。このような増悪の仕方は肝細胞癌では特徴的です。

治療例（1）

MRI

治療開始前

SBRT・6M後/完全寛解、限局性炎症

単発例で完全寛解と判定されたケースです。腫瘍は消失。周囲に放射線による軽度の限局性炎症あり。

治療例（2）
MRI & Angiography

治療開始前

6M後/完全緩解

6M後/新病変（複数病変）

救済治療/
抗癌剤持続動注

SBRT後標的病変は“完全緩解”だったが、肝内新病変が複数出現。
救済治療として5-FU持続動注を開始、その後新病変の軽快をみた。
救済治療法としては、SBRT反復、動脈塞栓術なども有用。

SBRT後の肝機能（AST、ALT）の変化
肝機能/時期

治療前

治療後３M

治療後６M

AST（13-30 U/L）

38.4 ±25.1

37.2±17.936.8±18.2
mean±SD

ALT（10-42 U/L）

31.0±25.7

28.2±15.2

30.7±26.0

ALP、γ-GTP、BILを含め、Grade 3 (CTCAE v.5.0）以上の有害事象を認めなかった。
綿密な技術的工夫により、SBRTによる肝ダメージは大きな問題とはなりません。

まとめ
HCCに対するSBRTの治療効果（局所制御）は良好であり、局所治療として優れていると判断された。
SBRTによる肝機能への影響は目立たなかった。
HCCでは、高頻度の肝内新病変出現が問題。SBRT反復や動注化学療法などの救済治療もよく奏功した。
全身的治療としての分子標的薬などの貢献が期待される。

１. 肝細胞癌体幹部定位放射線治療
２. 転移性肝腫瘍への定位放射線治療
３. 局所進行膵癌に対する放射線治療の進歩分子標的治療、免疫チェックポイント阻害剤など薬物療法の進歩によるがん患者の生命予後改善を背景に、再発がんで肺や肝に少数個（オリゴ）転移が存在する場合の局所強化治療（local consolidation: LC）の臨床的意義が注目されている。
我々は、肝のみにオリゴ転移を有する根治手術後再発がん症例へのLCとして体幹部定位放射線治療(SBRT)を用いている。臨床的有用性についてお示しする。

原発巣根治手術後に少数個の肝転移が出現し、術後原発巣を含めた他部位に再発・転移がない肝オリゴ転移がん患者に体幹部定位放射線治療（SBRT）を加えた。
15例、17病変。転移個数 1､2 個が各々13、2例。原発部位は、直腸 4、上行結腸 3、S状結腸 2、直腸-S状結腸 2、上行結腸および胃 1、膵 1、乳房 2。
SBRTはHCCと同様に実施。全身化学療法が併用されたが、合併症のため化学療法が併用されない場合あり。

局所制御率および全生存率
15例17病変n=17２年局所制御率 85±10%
現在までに２例(２病変)で局所再発

n=15

2年全生存率 100%
50Mで永眠1例

所制御および全生存はいずれも良好です。

膵癌術後再発・肝転移・SBRT施行例
画像上腫瘍は消失し、5年間再発なし。全身化学療法併用。
周囲正常肝組織へのダメージを特に認めず。
完全寛解

再発なし

CT

治療開始前

SBRT後6M

SBRT後36M

無増悪生存率
2年無増悪生存率: 30±13%
平均無増悪生存期間
24 M （95％ CI:12-36）
n=15

 がんの増悪が15例中9例にみられた。９例中7例は、肝内新病変も含めた標的外転移であった。
 しかしSBRT反復も含めた救済治療が奏功し、全生存率は保持されていた。
 高齢で合併症がある患者では、敢えてSBRT反復のみで対応したケースもあった(50M生存）。

時間経過と共に肝内外の標的外転移が出現し、無増悪生存率はどんどん落ちていきます。新出病変に対する再度のSBRTも有効です。全身的な薬物療法の進歩に期待したいと思います。

70代後半上行結腸癌、術後再発（多発性肝転移）
体幹部定位放射線治療・反復例 (1) 腎機能低下のため化学療法は不可と判断。

肝R

MRI肝右葉、左葉の多発性転移2病変同時のSBRT注目していただきたい症例です。腎機能低下のために化学療法は全経過を通じて行わず、再発後の抗がん治療はSBRTのみを用いたケースです。初回、肝転移二つにSBRTを加えました。

70代後半上行結腸癌、術後再発（多発性肝転移）
体幹部定位放射線治療・反復例 (2)CR肝CR

1年後、肝左葉内側区の新規病変

SBRT・2回目

1回目SBRTの標的である腫瘍2病変は消失しました。しかし、新たな転移が肝内に出現、２回目のSBRTを加えました。

70代後半上行結腸癌、術後再発（多発性肝転移）
体幹部定位放射線治療・反復例 (3)CR

肝

1年9ヶ月後、肝左葉外側区の新規病変

SBRT・3回目

２期目標的病変（腫瘍）も消失したのですが、外側区に新たな腫瘍が出現、これにもSBRTを加えました。

70代後半上行結腸癌、術後再発（多発性肝転移）
体幹部定位放射線治療・反復例 (4)PR

肝骨盤肝転移、3ヶ月後MRI左葉の新たな転移は縮小

しかし左卵巣転移が出現、さらに放射線治療を加え奏功した。
残念ながら腹膜播種への移行を認め、永眠された。

オリゴ肝転移に対する初回SBRTから50ヶ月生存。
その間の抗がん治療は放射線照射の反復のみ。

早期有害事象
60代女性、
乳がん術後再発
TTD 54Gy/9fr

治療開始前

SBRT後3M

SBRTにより肝転移巣は不明瞭化しているが、標的付近のCT値がやや低下している。しかし、肝機能低下は特に認めず。

晩期有害事象
局所的な肝実質の萎縮はあり。
60代女性、
乳がん術後再発

治療開始前

SBRT後26M

TTD 54Gy/9fr

SBRT26ケ月後のCT（右）。局所再発を認めず。標的付近のCT値低下が目立たなくなる共に、局所的な肝萎縮あり。肝機能は治療開始前と比べ著変なし。肝のダメージが小さく余力があり、SBRT反復が可能となる。

まとめ
肝のみにオリゴ転移を有する術後再発例に対するSBRTは、局所制御に優れていた。
しかし、再発/転移が15例中9例にみられ、多くが標的外転移であった。救済治療としてもSBRTは有用であった。併用薬物療法の今後の進歩に期待する。
全身的治療が出来ないケースへのSBRT反復は有用。
SBRTの有害事象は許容範囲内と考えられた。

１. 肝細胞癌体幹部定位放射線治療
２. 転移性肝腫瘍への定位放射線治療
３. 局所進行膵癌に対する放射線治療の進歩

本県で実施された膵がん術中照射：1998年 論文

演者は以前から膵癌との関りが深く、90年代には東北地方では限られた施設でしか実施されなかった術中照射（開創照射）に携わっていました。

術中照射専用手術室にて全麻下開創

画像評価の上で全身麻酔下で開創、触診で腫瘍を確認しマーキング。
十二指腸など危険臓器へのブロックも加える。

隣接照射室に移動、ガイド設置、電子線照射

照射中はモニタリング

腫瘍部に合わせた適切なガイドを設置し、遠隔モニタリングのもと電子線を照射します。

膵がん術中(開創)照射の著明な効果
60代女性
膵頭部癌、cT3N1M0、cStage Ⅲ
開創下電子線照射 20Gy およびX線照射（3D-CRT）39.6Gy/22fr
同時併用化学療法なし
18.5ヶ月生存（局所制御、15ヶ月はsymptom-free）
その後、有効な抗がん剤開発があり、侵襲性の高さも相俟って術中照射は次第に用いられなくなった。

局所進行膵癌の放射線治療：最近の進歩
化学放射線療法
同時併用薬剤：TS-1、GEMなど
強度変調放射線療法 (IMRT, VMAT)
Simultaneous integrated boost：SIB-VMAT法
ないしDose painting 法
局所進行膵癌治療における最近の進歩としては、化学放射線療法による予後改善がトピックです。
しかし放射線治療医にとっては、強度変調放射線療法の応用はこれに匹敵するトピックといえます。
なかでも、simultaneous integrated boost(SIB)法ないしdose painting法が重要な照射技術です。

Simultaneous Integrated BoostSIB-VMAT（1）
MRI

治療前

SIBの線量分布

治療後6ヶ月膵体部癌。cT4N0M0。腫瘍辺縁部に凡そ50㏉、腫瘍中心部に凡そ66㏉投与したところ、疼痛軽快と共に著明な抗腫瘍効果を認めた。経口抗がん剤同時併用。22ヶ月生存しているが、残念ながら標的外病変出現（再発）あり。

Simultaneous Integrated Boost(SIB-VMAT)（2）
MRI

治療前

SIBの線量分布図

治療後6ヶ月膵頭部癌、cT2N0M0。腫瘍辺縁部に凡そ50㏉、腫瘍中心部凡そ60㏉投与したところ、疼痛軽快と共に著明な抗腫瘍効果を認めた。経口抗がん剤同時併用。現在14ヶ月目でさらに縮小あり。手術追加を検討へ。

適応型放射線治療
MRI

SIB: 1ｓｔ and2nd plans
治療前

治療後6ヶ月膵頭部癌、cT3N0M0。照射途中にCBCTで腫瘍縮小に気付き、標的縮小・術式変更(2 step SIB-VMAT)。これにより良好な抗腫瘍効果。経口抗がん剤同時併用。最大線量は72Gy 。12ヶ月目でさらに縮小。手術追加を検討へ。

SIB-VMAT導入と局所進行膵癌生存率全例（n=15）

SIB-VMAT群 (n=6)
Logrank test:
p=0.174(SIB-VMAT導入前後) 全症例の1年全生存率 83±7%
２年全生存率 50±17%

3D-CRT群 (n=9)

SIB-VMAT導入による“切除不能”膵癌の予後改善が期待される。
症例数が少なく観察期間も短いのですが、私の労災病院着任後の、局所進行膵癌の化学放射線療法治療成績です。
旧来の3D-CRTも決して悪くはないのですが、症例でお見せしたようにSIB法の治療成績には期待が持てます。

まとめ
局所進行膵癌に対するSIB-VMATの適用による腫瘍線量増加、抗腫瘍効果増強は大いに期待が持てる。
化学療法とSIB-VMATの併用により、“切除不能”膵癌でのconversion surgery 移行例増加や非切除例の予後改善を期待。
腫瘍縮小に伴う適応型放射線治療の活用による隣接臓器の有害事象軽減は、投与線量upや成績改善に繋がる可能性大。

総括
消化器がんの高精度放射線治療は急速に進歩し、局所治療は強化されている。
ゲノム医療や免疫療法の進歩が加わることでさらなる治療成績改善が期待される。
薬物療法には、耐性化の問題、腫瘍内不均一性の問題があり、未だ克服されてはいない。強力な局所治療は必要であり、高精度放射線治療は重要。

ご清聴ありがとうございました。