657

シ ンポジ ウム :認知症 をめ ぐる今 日的課題

第102回日本精神神経学会総会

回E]
回回B]
回
BPSD に対する抗精神病薬療法
工 藤喬 (大阪大学大学院医学系研究科精神医学教室)

1. Be
havi
ora
land Ps
ycholoicga
lSymptomofDementia(BPSD) とはな り,錐体外路症状の発生 を減少 させることがで認知症 の中核症状 と言 うべきものは記憶障害やとなったクロザピンの特性 を踏襲す ることにより認知障害などであるが,その他 に幻覚 ･妄想 とい実現 されている.最近発売 された ドパ ミンパ ーシった精神症状や俳掴 ･暴力 といった周辺症状が伴ャ ルアゴニス トであるア リピプラゾ‑ルは, ドパうことをしばしば経験する. これ ら周辺症状 は,ミン神経の遮断ではな く伝達調整 による薬理機序

中核症状 より介護者の負担 にむしろなる事実や,にて働 くとされ,副作用発現の減少が期待 され る.

中核症状 に対する有効な治療法がない現状で, こ

以下 に非定型抗精神病薬の薬理特性 についての仮れらには比較的対応が可能であるという事実か ら,説 を示す.

きた. この薬理特性 は,非定型抗精神病薬の雛形

1995年国際老年精神 医学会 (IPA)は これ らのhavioralandPsychologic
alSymptom
症状 を Be① TheSerotonin‑Dopami
neHypot
hesisofDementia(BPSD) として積極的に対応 して

タロザ ピンは ドパ ミン D2受容体遮断作用 の他

い くことを提言 した. その提言の中で,薬物療法にセロ トニ ン 5‑HT2受容体遮断作用 を併せ持 つ的な対応 は抗精神病薬や抗 うつ薬 を使用するもの

Serot
onin‑Dopami
neAntagonist(SDA) といであるが,近年に開発 された非定型抗精神病薬 は,う特徴がある. この特徴 は非定型抗精神病薬 にも高齢者である認知症患者への使用に対 し,副作用踏襲 され, ドパ ミン受容体遮断作用の他 にセロ トの少なさか ら期待が集 まっている.

ニ ン受容体遮断作用 を各薬剤 とも持 っている.
異質線条体 ドパ ミン系路のシナプスは特殊 な構

2. 非定型抗精神病薬の薬理特性

造 として,前 シナプスにセロ トニン神経が投射 し定型抗精神病薬の薬理機序 は ドパ ミン神経の遮ていて, これは ドパ ミン放出を抑制的に制御 して断であるが,幻覚 ･妄想 を起 こす とされる中脳辺い るとされる (図 1a,b).非定型抗精神病薬 を縁系の ドパ ミン神経以外の全ての ドパ ミン神経 をセロ トニン受容体遮断が ドパ ミン受容体遮断 よりも遮断してしまうため,それに伴 う副作用が問題

相対的に強い濃度で使用すると,セロ トニ ン神経であった.即 ち,異質線条体系の遮断による錐体による抑制が解除され, ドパ ミン放出が促進 され外路症状や漏斗下垂体系の遮断による高プロラクる. ドパ ミン受容体の遮断は相対的 に低いので,チン血症 な どの犠牲のうえに抗幻覚 ･妄想作用をドパ ミンは遮断をす り抜 け伝達 され,錐体外路症発揮 していた.それに対 し,非定型抗精神病薬 は状 は起 きない (図 1C,d).一方, この シナプス

薬理特性 として ドパ ミン神経遮断に選択性 を持た構造 を持たない中脳辺縁系 ドパ ミン系路での ドパせた と言 える.特 に,異質線条体系の遮断を起 こ

ミン受容体遮断は起 き,抗精神病作用は保障 されさずに中脳辺縁系を遮断することができるようにる. しか し,用量 を上げてい くとセロ トニ ン受容658

相 神 経誌 (2007)10
9巻 7号

図 1 TheSerotoni
n‑DopamineHypot
hesis
鵜野線条体 ドパ ミン系路 の シナプスは特殊 な構造 として,前 シナプスにセ ロ トニ ン神経が投射 していて, これ は ドパミン放 出 を抑flir
J的 に制御 してい る とされ る (a,b).非定型抗精神病薬 をセ ロ トニ ン受容体遮断が ドパ ミン受容体遮断 よ り相対的 に強 い脱皮 で便mす ると, セロ トニ ン神 経 による抑制 が解除 され, ドパ ミン放 出が促進 され る. ドパ ミン受容体 の遮断 は相対的 に低 いので, ドパ ミンは遮断 をす り抜 け伝達 され,錐体外路症状 は起 きない (C,d).

体遮断 と ドパ ミン受容体遮断の相対的関係が崩れ,異質線条体 ドパ ミン系の遮断が生 じ,錐体外路症状が出現 して くる.従 って, この仮説 をふ まえれ② The Loose Bindillg Hypot
hesis〔TheFastoff) Hy‑Tr
ansi
ent D2 0ccupancy (pothesis〕

ば,非定型抗精神病薬 は,セロ トニ ン受容体遮断

クロザ ピンは内在性 の ドパ ミンに比較 して D2が ドパ ミン受容体遮断 よ り強 い用丑で使用すべ き受容体 に対す る親和性が低 い とされている.従 っことがわかる. この性質 を色濃 く持 つ薬物 として,て, クロザ ピンは受容体 に結合 して も即座 に離れリスペ リドン,ペ ロス ピロンがある.

る性質 を持 つが,抗精神病作 用 の発現 に薬物 の659シ ンポ ジ ウム :認知症 をめ ぐる今 日的課題

図2 TheLooseBindlngHypothesis
異質線条体 ドパ ミン系路 には内在性の ドパ ミンがJ
a苗 にあ り,薬物 と置 き換 わ ることで ドパ ミン伝達が で き,雛体外路降雪 を起 こさない とされている.

D2 受容体 占有率 は 70% 程度 で十分 とされ4),中3. BPSI)に対する非定型抗精神病薬の効果

脳辺縁系 ドパ ミン系路 では充分抗精神病作用 を発

リスペ リドン,オ ランザ ピン, クエチア ピン等

揮 す る とされ てい る (図2)
. また,異質線 条体の非定型抗精神病薬 は,定型抗精神病薬 に比べ錐ドパ ミン系路 には内在性の ドパ ミンが豊富 にあ り,体外路症状 な どの副作用発現が少 な く,高齢者 に薬物 と置 き換わ ることで ドパ ミン伝達がで き,錐も使 用 しやす い.従 って,認 知症 の BPSD に対体外路 障害 を起 こさない とされ てい る (図 2).

して非定型抗精神病薬の臨床治験がい くつかなさ

この性質 を持つ薬剤 として, クエチア ピンがあ り,れ て きた (表 1). これ らの成績 よ り,各薬剤 の錐体外路症状 の発現率 は極 めて少ない.

使用立 は常用立 の 1/2以下 あるいは 1/
3以下 に抑え られてい るが,概 ね各薬剤 は BPSD に有意 な@ Dopami neRecept
orPartialAgonist効果があ り,かつ認知症の中核症状 を悪化 させ る

ドパ ミン D2受容体パー シャルアゴニス トは,ことはない ことが示 されている.只,残念 な こと

ドパ ミン D2受容体 に対 して親和性 を有 し,そのは, これ らの研究では定型抗精神病薬 との効果 あ

固有活性 は内在性 のフルアゴニス トである ドパ ミ

るいは副作用の比較が殆 どなされていない ことでンに比 して小 さい物質 と定義 され る.ア リピプラある. また,非定型薬間での比較検討のデー タもゾ‑ル は ドパ ミン D2 受容体 に対 し内在性 ドパ ミ少ない.

ンよ り強い親和性 を有す ることが特徴である.幻覚 ･妄想症状 を呈 しているような中脳辺縁系 ドパ

4. 米国食品医薬品局 (FDA)の発表

ミン系路で は,過剰 な内在性 ドパ ミンに置 き換わ

上記のような治験成績 を踏 まえて,非定型抗精ってア リピプラゾ‑ ルが受容体 に結合す ることに

神病薬 は BPSD に対 し期待 を持 って使用 が開始

よ り,活性の低下 をはか りアンタゴニス ト様 に振された. しか し,200
5年, その動 向 に水 を差 する舞 う.一方,内在性 ドパ ミンが正常な異質線条

よ うな 出来 事 が起 こった.米 国食 品 医 薬 品局

体系や漏斗下垂体系等では,ア リピプラゾ‑ルは(FDA) は,認知症 を有 す る高齢者 の行動障害即ドパ ミン受容体 に結合 し,安定 した神経伝達 をも

ち BPSD に対す る 1
7件の臨床試験 を再検討 した

た らす と考 えられ,錐体外路症状や高 プロラクチ

ところ,以下 のような結論 を得た と発表 した.1)

ン血症等の副作用 を回避す ると考 えられている.

認知症 を有 す る高齢者 での行動障害 に対 す る 17精神 経誌 (2007)10
9巻 7号

D2受容体0

ドパミ ン 刺激反応率 (%)

5010･
10 10‑
910‑
8 101710･
6 10･
5

薬物濃度
図 3 Dopami
neReceptorParti
alAgonist
ドパ ミン D2受容体パーシャルアゴニス トであるア リピプラゾ‑ル は, ドパ ミン (過剰)存在下 (図では ドパ ミン+ア リピプラゾ‑ル と表記)ではアンタゴニス ト様 に振 る舞い, ドパミンが定常状態 (図ではア リピプラゾ‑ル単独 と表記)ではアゴニス トとして安定 した ドパミン神経の伝達 を行 う. ドパ ミン刺激反応率 とは, ファルスコリン刺激によって蓄積 されたc
AMP量 を 100% として,薬 剤 に よる c
AMPの残存率 を逆数 に して示 してい る. (小山司 :日精協誌,23,別冊 ;322‑
326,2004を一部改変)の臨床試験 において実薬投与群での死亡率がプラ病薬で も同様 に予想 されるが,データが少な く現セボ投与患者 に比較 して約 1.
6‑1.
7倍高かった.

在検討中である.
｣ とも発表 している. しか し,

2) 死因 は様々であったが,主 に心臓 障害 (心不この部分が欠落 して伝わ り,恰 も非定型抗精神病

全,突然死等),感染症 (肺炎)等であった.3)

薬のみが リスクを高めるかの如 く誤解 され, このFDAは,上記 リスクに関する Bo
xwarningを米警告は定型抗精神病薬の添付文書 には掲載 されて国添付文書 に追加すること,認知症 を有す る高齢いないので,BPSD に関 しては定型抗精神病薬者の行動障害の治療薬 としては許可 されていないに回帰するといった奇妙な現象 も見 られ,臨床現ことの注意喚起 を要請.4)今 回の FDAの要請

場 に混乱が広が った. この混乱 は,1)BPSD のを受 けたのはアリピプラゾ‑ル,オランザ ピン,効果及び副作用についての非定型抗精神病薬 と定クエチアピン, リスペ リドン, タロザピン等であ型抗精神病薬の比較検討のデータに乏 しいこと,

る.5) この作用はおそらく全ての非定型 (新規)2) 非定型抗精神病薬及 び定型抗 精神病薬 共 に抗精神病薬共通の薬理作用 に関連す る.F
DAのBPSD に関 しては適応外使 用である ことの 2点

発表 を受 けて,厚生労働省 も非定型抗精神病薬 のに元凶があると考 えられる.

添付文書 に認知症 を有する高齢患者 に対す る警告を掲載す るように指示 した.F
DAは更 に付 け加,

えて ｢この死亡率上昇 は従来型 (定型)抗精神用量(mg/[平均]day)

[1.
1]

OLZ

5‑10試験 デザイン効果

副作用等

HPD [1.
2] 3H
3P
4D名の認知症患者,placeboを二に重R
盲Ⅰ
S検, RIⅠ
Sは BEHAVE‑
AD攻撃性評点
合計 点 で 30で%以HP上D減よ少.
り減法で 13週間投与.
少.RI
Sは Ⅰi
PD よりEPSの重症度少.

報告者/
報告論文

報告年度

DNeDeuroelyong,py,5.
3p(.
,e5)t:a9L4/6 1999‑
955‑

丑(8間投与.
を対照2.
58,1歳に二重盲検法で固定用,2を0,1呈065す例)
mg
るに/AdpD()
lを
ac
平6eb
週
均o15は焦5mmgg
燥感
群でおよび群では有意な改善の有意は幻覚10mな改g.妄想群では総合計点で有意善の有意は認められなかった.
を認 めた.高な改善,1用0量な改善,mのgO
群Lで
Z 歩行障害,眠気B
PS
D

OLZ modeldo
se:5‑8
週可変用量で投与.
用3.
量4歳(5,1を呈005,1す例)
5
るにmAg6/D(過d)平固,1定均8A
有意NPlzh
Ⅰ/に改善.
eNHimerス'ss
コcoアre,Bs,BPaRrnSe,CsAG
kaltSheaVsei
asritcy‑oreosfが‑眠気,不慮の怪我,発疹 G
J(aSeimuripaept,llrPS.
)
Ss.
:
,
yS6ecthi
2aa‑It̲7r/0yln,t1J
6 2001BPSD

至適用量 :5‑8Bを対照に二重盲検法で固定用
3P.
2SD歳,1を呈65す例)
るにApD(lac平eb均o幻覚のない患者の場合症があ り,既 に幻覚のある患者で,placeboで有意は,plな幻覚の発aceboで幻 歩行障害,眠気Cl
ark,W.
S.
,etal
ノJClin 2001塁間投与.
(5,10,15mg/d)を 6週 党な効果の差の悪化 をみた.妄想は見 られなかった.に関 しては placeboと有意Psychiatr
y,62:43‑
40AD
16solz:suhog
1ecl2ia8meas‑t,
1erD3dW.
0SiDs"eeisaosrtaeadernls.
d/, 2002OLZSG96te
8rne‑
e9t7,
P6Js.
ySc.
h,eiattaryl.
/,A5rc7h: 2000QTP

50‑150‑歳oB
pP,MMSeSnD‑
1aをbe
E1呈lで8す.
172る±週間投与.
1A,D(107例)
6±2にa
意な変化なし.
Ng
PitⅠ
atidoenlususbiosncalseuの有意な改善.
bscale,NPⅠ aAgDgrAeSss‑
icoongは有and噂眠状態,体重増加

QTP[58](PD),[69](DLB)‑

精神症状読,87例)を伴及 びうDPLD
B((平平均均77精神症状の部分的或いは完全消失あ り(PDで80%, 運動機 能 悪 化 (PDで 32H
C
51lu
3ibn
‑
e5r
1t5P,Hsyc.
hFi"eatrtay,61,3/J: 2002
読14,ケ月投与.
11例)に open‑1abelで DLBで 90%).
%,DLBで 27%)

RⅠ
S

[0.
95±0.
03]

‑3を対照
37名認知症患者に二重盲検に法で
pla1c2eb
週oCtHoMAAtaVlnEIt‑oAontD‑
aalaggtogrtegasrl(seisospnio<ns.
u0sb0cs1ac)
la,pel(e(ps<.
ypch<0o0.
t10i)
c0,C2)
s,ByMAmEpⅠ‑眠気,尿路感染間投与.

t(opms<.
0s0u1)
bがscaRlⅠe
Sで改善.
(p‑.
004)
,CGⅠ‑S,CGⅠ‑CClBroidnatyP,HリsycheitatarlノyJ, 200364(2):134‑143RⅠSOLZ

[1.
47]
[6.
65]

‑3投与.
興否状態
9名 に二重盲検法でを呈する認知症愚者
1
4日間 両剤 とも CGⅠや NPⅠのスコアの改善が有意 にみ ら 眠が出現す
気,転るもの倒.軽もあっ度 EPたSC
7F2loi6n‑t7a3i
P0nsey,
cCh.
iSa.
t,
reyta,6lノ4J: 2003れ,両剤間の差 はなかった.
が,最終的には有意でなかった.
はQTP[185]‑病怠者
精神症状(69を伴.
4±うパーキンソン8.
6歳,35例)な改善
Parkin(s1o1nP0msgyで幻覚消滅chosisRat,2ingS
65mcalgeで妄想消滅)
スコアの有意.一過性の眠気にopen‑
1abelで12ケ月投与.MMSEの変化なし.

PER

8‑12‑

72‑76Be
have‑
ADの著名 な改善.MMSEの変化 は少 な 軽度ふ らつ き,動作緩慢 佐 藤 ら/精 神 医 学,46: 2004BPSDを呈 す る AD(ClFrianncNesecuar,M.
opha,rematacol.
l/, 200427:3
3‑37⁚肖 苫 前 畔 昏 (+か ゆE
j写対園RⅠS[平均r対象薬物nかday]ヾ 鵠 ℃ 寸 卜薬物で

表 1 非定型抗精神病薬の BPSDへの効果

662

精神 経誌

(2007)10
9巻 7号

図 4 抗精神病薬 による脳血管性副作用 (CVAEs)

5. 非定型抗精神病薬 ととも非定型抗精神病薬投与時 と同等以上の リスク定型抗精神病薬の リスク比較があることが示 され,FDA の警告 に対応 して非認知症 を有する高齢患者の死亡 リスクに対する定型抗精神病薬 を中止 した として も,その代替品

非定型抗精神病薬 と定型抗精神病薬 を比較 した論として定型抗精神病薬 を使用すべ きではないこと

文 はまだ まだ少ない.Wongらは,ペ ンシルバニが強調 されている.

ア州高齢者保険給付 プログラムのデータを元 に,FDA の報告 は死亡原因 として心臓障害 を挙 げ

非定型抗精神病薬 もしくは従来型の抗精神病薬 をているが,米国 6州のナーシングホームにおいて,服用 した 65歳以上の高齢患者 22,890人の死亡 リ入院を必要 とするような心室性不整脈や心停止なスクについて,レ トロスペクティプコホー ト解析

どの重篤な心臓障害の発現頻度についてケースコを行 った5).抗精神病薬投与開始 1
80日以 内の死

ン トロールスタデ ィが行われた2).定型抗精神病

亡率 は非定型抗精神病薬 で 1
4.
6%,定型抗精神薬の使用は,心室性不整脈あるいは心停止などで病薬で 1
7.
9% とな り,定型抗精神病薬で有意 に入院を余儀 な くされるリスクを 2倍に上昇 させ る高い結果 となった. また,投与開始後 180日以内,が,非定型抗精神病薬ではそのような リスクの上40日未 満,40‑79日,80‑180日,それ ぞれ の昇 は観察 されなかった. この心臓障害の リスクは,期間での死亡 リスクについて検討 した結果, どの心疾患を元々持っている高齢者に定型抗精神病薬

期間において も定型抗精神病薬の死亡 リスクは非を使用 した ときに最 も高 くなったが,心疾患の発定型抗精神病薬に比べ有意に高い ことが示 された.

症 と定型抗精神病薬使用の相乗効果は認められな

さらに,定型抗精神病薬 の高用量投与時,およびか った としてい る. また,抗精神病薬 は元来,投与 開始後早期 (40日以 内)での死亡 リスクがTors
adedepointesにつなが る心電図上 の QTc

最 も高い結果 となった.従って,高齢者に対する延長 を起 こす とされているが,非定型抗精神病薬定型抗精神病薬投与時の死亡率の増加 は,少な く

リスペ リドン,オランザピンやクエチアピンは定Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

663

シ ンポジ ウム :認知症 をめ ぐる今 日的課題型抗精神病薬ハロペ リドール と同等あるいはそれイン作成が待たれ るが, 日本神経学会では,中村以下の QTc間隔が計測 されてい る1).

重信氏が中心 とな り BPSD の対応 を も含 めた認

突 然 死 の 原 因 と な る脳 血 管 系 有 害 事 象

知症のガイ ドライ ン作成 を行 っている.その中で,(CVAE) に関 して も,米国 6州 のナー シングホ

BPSD に対す る抗精神病薬 の使用 は適応外使 用ームにおいて,入院 を必要 とするような脳梗塞やであることを患者 ･家族 にインフォーム ドコンセ

一過性脳虚血発作な どの重篤 な脳血管障害の発現

ン トをとることを強調 している.

頻度 につOてケースコン トロールスタディが行わ

BPSD への第‑選択 は非薬物的介入 で あ る.

れた3).入院 を要す るような重篤 な脳血管性障害

こ れ は,IPA の TheBPSD EducationalPackのオ ッズ比 は定型抗精神病薬使用で 1.
24であっにも強調 されてい る.今回の FDA の発表 に際 し,たのに対 し, リスペ リドンで 0.
87,オ ラ ンザ ピ

改めて安易に薬物介入に走 りす ぎていないかを反ンで 1.
32,その他の非定型抗精神病薬 (タロザ省す ることが一番重要なのか もしれない.

ピン,クエチアピン)で 1.
57とな り,非定型抗精神病薬で脳血管障害の リスクが増す とい う結果

文献にはならなかった.抗精神病薬 による CVAE の1)Harrigan,E.
P.
,Miceli,J.
J"Anziano,R.
,etal:

発症機序には色々な要素が考 えられるが, その誘Ar
andomizedevaluationoft
heef
fect
sofs
ixantipsy･

因 としては α1ア ドレナ リン受容体の過剰 な遮断,

chot
i
cage
nt
sonQTc
,int
hea
bsens
eandpresenseof

高プロラクチン血症, あるいは錐体外路症状 による無動が挙 げられ, これ らの全てに対 し非定型抗精神病薬がア ドバ ンテージを持っていることは周,24;62
‑
met
abol
i
ci
nhi
bit
ion.∫ClinPs
ychopharmaco169,20042)Li
perot
i,R.
,Ga
mbas
si,G.
,Lapa
ne,K.
L.
,etal:
Conventionalandatypi
calanti
psyc
hoti
c
sandt
herisk

知の事実である (図 4). このような観点か らも,

ofhos
pi
taliz
ati
onf
orve
nt
r
icul
arar
r
hyt
hmi
asorc
arl

高齢者には非定型抗精神病薬が使いやすい といえ

65;696‑
701,200
5
diacar
r
es
t.Ar
chl
ntem Med,1るのかもしれない.

3)Li
per
ot
i,R.
,Ga
mbas
si,G.
,Lapane,K.
L.
,etal:
Cerebrovas
cul
areventsamong elderlynursinghome

6. 今後の展望
今回示 した成績 はほとん どが レ トロスペ クティ
プな ものであ り,解釈 には若干の問題があるものが多 い.抗精神病薬 の BPSD へ の適用拡大 を も見据 えた大規模なブロスペクティプな非定型抗精神病薬 と定型抗精神病薬の比較臨床試験が待たれるところである.
また,BPSD に対 す る抗精神病薬 のガ イ ドラ

patient
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y,66;1090‑1096,20054)Seeman,P∴Atypicalantipsyc
hotics:mecha‑ry,47;27‑
38,2002nis
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on.Can∫Psychiat5)Wane,P.
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.N Engl∫Med,353;
2335‑
2341,2005