精 神 経 誌（2018）120 巻 7 号

564特集

向精神薬による不眠治療にエビデンスはあるか？―現状と課題―

統合失調症の不眠治療―抗精神病薬は不眠治療に有用か―稲田

健

統合失調症において，不眠は頻繁にみられる．不眠を統合失調症の症状の一部として考えるな
らば抗精神病薬を，不眠が統合失調症とは独立したものと考えるならば睡眠薬が治療薬となる．
これらを用いるか否かは，有益性（有効性）とリスク（副作用）のバランスで決定される．抗精神病薬の睡眠への影響は，受容体への結合プロファイルによりある程度予測されており，ドパミン受容体，セロトニン 1A，2A，2C 受容体，α受容体，ヒスタミン H1受容体などとされる．ほ

とんどの抗精神病薬は総睡眠時間の延長，入眠潜時の短縮，中途覚醒の減少，深睡眠の増加など，不眠に対しては改善する方向に作用する．抗精神病薬のリスクとしては，日中の持ち越し，眠気，錐体外路症状や遅発性ジスキネジア，レストレスレッグス症候群の発症，認知機能障害を生じ得，転倒の可能性につながる．食欲亢進，体重増加，脂質や糖代謝の障害は，肥満へとつながり，肥満は睡眠時無呼吸症候群のリスクである．睡眠薬の代表はベンゾジアゼピン受容体作動薬（BZRAs）である．BZ RAs の統合失調症に対する効果については，ごく短時間の鎮静には有効である．睡眠薬としては，統合失調症の不眠症状を改善する効果があるとする報告とないとする報告があるが，小規模な試験にとどまり，結論に至っていない．BZ RAs のリスクは，日中の眠気，認知機能障害，転倒や骨折，交通事故，せん妄発生，睡眠時無呼吸の悪化，離脱症状などが知られている．統合失調症の不眠を治療する場合には，抗精神病薬と睡眠薬を適正に使用し，有効性とリスクのバランスを個別に判断すべきである．
＜索引用語：統合失調症，不眠，睡眠薬，抗精神病薬，ベンゾジアゼピン＞

は じ め にのバランスで決定される．生命に直結するような統合失調症において，不眠は頻繁にみられる症重篤な病態において，有効性の優れる治療介入を状である．この不眠への治療戦略を考える場合に行う場合には，一定のリスクも許容される．重篤は，不眠を統合失調症の症状の一部として考えるではない病態に対する治療介入は，リスクがよりものと，不眠は統合失調症とは独立した不眠症と小さなものであることが求められる．近年の，新いう疾患が併存していると考えるものの，2 つの規睡眠薬の開発状況を鑑みても，より副作用の少考え方ができる．前者においては，統合失調症のない薬が評価されて，上市されている．一方で，治療薬である抗精神病薬を積極的に用いること

統合失調症患者において，不眠を再発・再燃の前が，後者においては不眠症の治療薬である睡眠薬駆症状や悪化要因と考え，薬物療法が不眠を強力を積極的に用いることが治療戦略となる．に改善するとすれば，統合失調症の不眠の治療にある治療介入（治療法，治療薬）が有用であるか，否かは，有益性（有効性）とリスク（副作用）著者所属：東京女子医科大学医学部精神医学講座

おいては，ある程度のリスクも許容されうる．
有益性とリスクの判断は臨床試験の報告（エビ特集

稲田：抗精神病薬を用いた統合失調症の不眠治療

有効性評価

565

短期間の無作為割り付け二重盲検比較試験
条件の整った症例少数例）期間 12 週間，症例数 100 例
リスク評価
長期間の症例研究
合併症，多剤併用
膨大な症例数例）期間 数年間，症例数数万例

図 1 有効性は短期，リスク（副作用）は長期で評価される
短期の無作為割り付け二重盲検比較試験においては，安全性と有効性が強調される結果であっても，臨床経験の蓄積によって，新たな危険性が指摘されうる．

デンス）に基づいてなされる．エビデンス評価にファイルによりある程度予測される．

おいては，複数の無作為割り付け二重盲検比較試Roth, B. L.ら9）は各抗精神病薬の各種受容体へ験のメタ解析が最も強いエビデンスとされる．有の結合親和性をまとめて，レビューしている．ド

効性の評価においては，条件の整った少数例を対パミン D2受容体への結合親和性は，主に抗精神病象に，比較的短期間の無作為割り付け二重盲検比

効果とドパミン遮断性の副作用と関連する．睡眠較試験で評価される．他方，リスクは，短期間のと関連するのは，ドパミン受容体のほか，セロト試験では検出されにくく，長期間多数症例を観察

ニン 1A 受容体，セロトニン 2A 受容体，セロトし検証される．このような特徴から，短期の無作

ニン 2C 受容体，α受容体，ヒスタミン H1受容体

為割り付け試験においては，有効性と安全性が強などとされる．

調される結果であっても，臨床経験の蓄積によって，新たな危険性が指摘されうる（図 1）．
本稿では，統合失調症の不眠に対する抗精神病薬と睡眠薬の有効性とリスクから考察する．

Roth らのレビューにあるような受容体機能についての知見は，向精神薬の薬理作用から考察されている．例えば，ドパミン D2受容体遮断作用とセロトニン 5 HT2受容体拮抗作用をもったリスペリドンは，ハロペリドール単独よりも徐波睡眠をⅠ．抗精神病薬増加させる12）．ドパミン D2受容体遮断作用をもた抗精神病薬とは，統合失調症の治療薬のことでずに，セロトニン 5 HT2受容体拮抗作用のみをもあり，現時点においては，すべてドパミン D2受容つ ritanserin（日本未発売）は，単独では抗精神体神経伝達の調整が薬理作用である．第一世代病薬としての効果を示さないが，睡眠に対しては（定型）と第二世代（非定型）に分類されており，徐波睡眠を増加させた3）．これらから考えると，その差は副作用である錐体外路症状の発現の程度

セロトニン 5 HT2受容体拮抗作用は，睡眠に影響にある．統合失調症の治療効果としては，第二世することが推察される．Adrien, J.1）は，薬理作用代薬のほうが第一世代薬よりも，治療継続率などのほか，遺伝子改変動物を用いた実験から得られの点において優れているとされる．効果や副作用た知見をまとめて，セロトニン受容体と睡眠の関の発現頻度，度合いにおいては，薬剤間の差より係性をレビューしている．これによれば，セロトも個体差が大きく，薬剤選択は，効果の差と副作ニン受容体にはさまざまなサブタイプが存在して用の発現程度を考慮して行われる ．副作用の発おり，このうち，セロトニン 5 HT2受容体拮抗作

現頻度やプロファイルは，受容体への結合プロ

用 は 徐 波 睡 眠 を 増 加 さ せ る が， セ ロ ト ニ ン 58）

精 神 経 誌（2018）120 巻 7 号

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HT1A受容体作動作用は覚醒を促し不眠を生じる．

ミン受容体やセロトニン受容体への作用を有する

Krystal, A. D.ら は，抗精神病薬の睡眠に与え薬では，少なくない頻度で生じる副作用である．

る影響についてレビューしている．これによる体重増加は肥満へとつながり，肥満は睡眠時無呼と，リスペリドン，クエチアピン，オランザピン，吸症候群の危険因子であり，持ち越し効果と合わ

クロザピンといった第二世代抗精神病薬も，ハロせて，日中の眠気を生じる．

6）

ペリドールなどの第一世代抗精神病薬も睡眠に影

抗精神病薬のうち，抗コリン作用を有するもの

響を与える．ほとんどは，総睡眠時間の延長，入では，中断時にコリンリバウンドを生じ，離脱症

眠潜時の短縮，中途覚醒の減少，深睡眠の増加と状を生じることになり，中止困難となることがあいった影響があり，不眠に対しては改善する方向

る．に作用する．

一部の抗精神病薬では，心電図上の QT 延長や不整脈を生じるものがある．

Ⅱ．抗精神病薬のリスク

これらの副作用の生じ方は，個人差が非常に大抗精神病薬は，統合失調症に対する有効性とときく，すべての患者に生じるわけでもなければ，もに，さまざまな副作用を生じうることが知られすべての時期に同様に生じるわけではない．リスており，複合的に服用者の生活の質（quality ofクの評価においては，有効性，必要性とのバラン

life：QOL）を低下させうる．

スを常に意識する必要がある（図 2）．

多くの抗精神病薬は，鎮静作用を有しており，眠気を生じる．夜間の不眠に対して改善方向の作

Ⅲ．睡眠薬用となるが，日中に持ち越すと，眠気を生じて生睡眠薬は不眠症の治療薬である．現時点におい活に支障をきたすことがある．ては，ベンゾジアゼピン受容体作動薬（benzodiaz-錐体外路症状や遅発性ジスキネジアは，第二世

epine receptor agonists：BZ RAs），メラトニン

代抗精神病薬では第一世代よりも頻度や程度が軽受容体作動薬，オレキシン受容体拮抗薬がある．

くなったものの，高用量では生じる．これらの不BZ RAs は，ベンゾジアゼピン系薬と，化学構造

随意運動は，眠気や認知機能障害とともに，転倒式としてベンゾジアゼピン骨格をもたず，受容体のリスクにつながる．

サブユニットへの親和性がやや異なる Z drug に抗精神病薬のドパミン D2受容体遮断作用は，ア分類される．

カシジアの誘発や，レストレスレッグス症候群睡眠薬の統合失調症の不眠に対する効果は，（restless legs syndrome：RLS）の誘発，悪化因

BZ RAs についての検討はなされているが，メラ子となる．

トニン受容体作動薬やオレキシン受容体拮抗薬に統合失調症の認知機能障害は，適正用量の第二世代抗精神病薬によりある程度の改善が期待できついては検討が少なく，議論に耐えうる十分なエビデンスはない．

るが，高用量の抗精神病薬では認知機能障害を生BZ RAs の統合失調症に対する効果についてじる．認知機能障害や統合失調症の陰性症状は，は，研究はなされているものの，不眠に注目した活動性低下を生じ，肥満と体重増加につながるこものはほとんどない．それでも複数の無作為割りとがある．

付け二重盲検比較試験が行われており，メタ解析

ヒスタミン受容体やセロトニン受容体の遮断作が公表されている2）．主な研究成果は BZ RAs の用と関連すると考えられる食欲亢進，体重増加，精神症状への効果を，ごく短期間（1〜12 時間程脂質や糖代謝の障害は，第二世代抗精神病薬が汎度）について検討したもので，BZ RAs はプラセ用されるに従って，注目されるようになった副作ボや抗精神病薬との単剤比較，あるいは抗精神病用である．ただし，第一世代であっても，ヒスタ薬との併用において，効果に大きな差はない．つ特集

稲田：抗精神病薬を用いた統合失調症の不眠治療

567

転倒

日中の眠気
錐体外路症状遅発性ジスキネジア

RLS
認知機能障害QO
Lの低下活動性低下

意欲低下
肥満

睡眠時無呼吸離脱症状

中止困難

不整脈
図2

QO
Lを睡低眠下をさ改せ善てさしせまる
うにリしスてク も，がある

抗精神病薬を睡眠薬として使用する場合に生じうる副作用と問題

日中の眠気転倒骨折
交通事故

認知機能障害パフォーマンス低下
せん妄

筋弛緩作用

睡眠時無呼吸離脱症状

中止困難
図3

QO
Lの低下QOLを睡低眠下をさ改せ善てさしせまる
うにリしスてク も，がある

BZ RAs 睡眠薬を使用する場合に生じうる副作用と問題

まり，BZ RAs は短時間の鎮静効果においては有したが，統合失調症症状への効果は認められな効であり，急速な鎮静を要する統合失調症患者にかった．これら 2 つの研究からは，統合失調症のは投与を検討しうる．しかし，これまでの研究は，不眠症状を改善する効果はあると考えられる．一

試験期間がごく短時間であり，長期間にわたって方で，Wamsley, E. J.ら11）によれば，エスゾピクロのリスクについての評価は不十分である．

ンの追加投与は，睡眠尺度についてプラセボと比BZ RAs のうち Z drug に限った効果について較しても有意差は認められなかった．さらに，はどうであろうか．統合失調症に対する Z drug

Huang, Y.ら4）によれば，エスゾピクロンは鍼治療の 効 果 を 調 べ た 研 究 は 4 本 あ る5）．Minervini,と比較して，睡眠尺度，精神症状尺度ともに有意M. G.ら7）によれば，alpidem（日本未発売の Z差をもっての有効性は示されなかった．これら 2drug）はプラセボよりも，統合失調症症状，不つの研究からは，エスゾピクロンは統合失調症の安，不眠尺度を改善した．Tek, C.ら によれば，不眠症状を改善しないと考えられる．

10）

エスゾピクロンはプラセボよりも不眠症状を改善

以上のように，これまでの 4 つの二重盲検比較

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568

試験からは，相反する結果が得られている．いずれも症例数の少ない小規模な試験であり，結論を得るにはより多くの研究を要すると考えられる．
Ⅳ．BZ⊖RAs のリスク
BZ RAs も抗精神病薬と同じように副作用の危険性が指摘されている．日中の眠気や認知機能障
害は，転倒や骨折，交通事故，せん妄発生のリスクとなる．筋弛緩作用は睡眠時無呼吸の悪化要因

文

献1）Adrien, J.：Neurobiological bases for the relation
between sleep and depression. Sleep Med Rev, 6（5）；341 351, 2002
2）Dold, M., Li, C., Tardy, M., et al.：Benzodiazepines for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev,11；CD006391, 20123）Grant, S., Fitton, A.：Risperidone. A review of its
pharmacology and therapeutic potential in the treatmentof schizophrenia. Drugs, 48（2）；253 273, 1994

である．BZ RAs は長期服用後に離脱症状を生じ

4）Huang, Y., Zheng, Y.：Sleep disorder of schizo-ることはよく知られた事実であり，離脱症状のた

phrenia treated with shallow needling：a randomized

めに中止困難となる．
これらのリスクをまとめると，1 つ 1 つの事象は頻度が低く，程度も軽いものかもしれないが，無視できるほどの軽いリスクともいえない（図 3）．
お わ り に統合失調症の不眠を治療する場合には，抗精神controlled trial. Zhongguo Zhen Jiu, 35（9）；869 873, 20155）Kishi, T., Inada, K., Matsui, Y., et al.：Z drug forschizophrenia：a systematic review and meta analysis.
Psychiatry Res, 256；365 370, 20176）Krystal, A. D., Goforth, H. W., Roth, T.：Effects ofantipsychotic medications on sleep in schizophrenia. Int
Clin Psychopharmacol, 23（3）；150 160, 2008
7）Minervini, M. G., Priore, P., Farolfi, A., et al.：病薬と睡眠薬を適正に使用し，有効性とリスクのDouble blind, controlled study of the efficacy and safety

バランスを個別に判断すべきである．抗精神病薬of alpidem in the treatment of anxiety in schizophrenic

を，統合失調症ではない不眠症に対して用いることは，適応外使用となる．リスクは相対的に増大すると考えられ，使用するか否かについてはより慎重な判断，患者への十分な説明と同意が求められる．
COI 開示・2016〜2017 年に以下の企業より講演料などの謝礼もし
くは執筆などの原稿料（1 円以上）を受領：エーザイ株
式会社，MSD 株式会社，大塚製薬株式会社，塩野義製薬

in patients. Pharmacopsychiatry, 23（2）；102 106, 1990
8）日本神経精神薬理学会編：統合失調症薬物治療ガ
イドライン．医学書院，東京，2016
9）Roth, B. L., Sheffler, D. J., Kroeze, W. K.：Magic
shotguns versus magic bullets：selectively non selective
drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat Rev
Drug Discov, 3；353 359, 2004.
10）Tek, C., Palmese, L. B., Krystal, A. D., et al.：Theimpact of eszopiclone on sleep and cognition in patientswith schizophrenia and insomnia：a double blind, ran-株 式会 社， 大 日 本 住友製薬株式会社，ノバルティス

domized, placebo controlled trial. Schizophr Res, 160（1ファーマ株式会社，ファイザー株式会社，Meiji Seika

3）；180 185, 2014

ファルマ株式会社，メビックス株式会社，持田製薬株式会社，吉富薬品株式会社
・2016〜2017 年に以下の企業より奨学寄附金を受領：
MSD 株式会社，田辺三菱製薬株式会社

11）Wamsley, E. J., Shinn, A. K., Tucker, M. A., etal.：The effects of eszopiclone on sleep spindles andmemory consolidation in schizophrenia：a randomized
placebo controlled trial. Sleep, 36（9）；1369 1376, 201312）Yamashita, H., Morinobu, S., Yamawaki, S., etal.：Effect of risperidone on sleep in schizophrenia：acomparison with haloperidol. Psychiatry Res, 109；137142, 2002

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特集

稲田：抗精神病薬を用いた統合失調症の不眠治療

569

The Treatment of Insomnia in Schizophrenia：
Are Antipsychotics Useful for Insomnia?

Ken INADA

Insomnia is a common symptom in schizophrenia. When insomnia is considered to be asymptom of schizophrenia, it is treated with antipsychotics. When it is considered to be anindependent issue, it is treated with hypnotics. Physicians should weigh the risks and benefits
associated with each type of medication when deciding on the course of treatment.
Most antipsychotics help improve insomnia by prolonging total sleep time, reducing sleep
latency, decreasing sleep interruptions, and increasing slow wave sleep.
The risks of antipsychotics include

hangover,drowsiness, extrapyramidal symptoms,

restless legs syndrome, and cognitive deficits. Moreover, they are associated with increase inappetite and body weight, and the ensuing metabolic disturbance induce obesity, and obesity
promotes sleep apnea.
The most commonly prescribed hypnotics are the benzodiazepine receptor agonists（BZRAs）. The results of studies on the efficacy of BZ RAs as hypnotics are controversial. The
risks of BZ RAs include drowsiness, cognitive deficits, falls and subsequent bone fractures,
traffic accidents, delirium, worsening sleep apnea, and withdrawal symptoms.
The use of antipsychotics or hypnotics depends on the physicianʼs personal judgement toweigh the associated risks and benefits when treating a patient with insomnia and schizophrenia.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：schizophrenia, insomnia, hypnotics, antipsychotics, benzodiazepine＞