最 近 の ト ピ ッ ク ス

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最 近 の ト ピ ッ ク ス

MMP-1 遺伝子プロモーター領域多型が示す口腔扁平上皮癌若年発症との関わりについて
Association between matrix
metalloproteinase 1 promoter
polymorphism and susceptibility toyoung oral squamous cell carcinoma
新潟大学大学院医歯学総合研究科
顎顔面口腔外科学分野

西澤

理史歩 , 永田 昌毅 , 藤田
星名 秀行 , 高木一,律男【対象および方法】
対象は新潟大学医歯学総合病院口腔外科（顎外科診療室，再建外科診療室 *，画像診断診療室 *），歯周病診療室 *，信州大学歯科口腔外科 *，長岡赤十字病院歯科口腔外科 * を受診した OSCC 患者 170 名（男性 107 名，女性 63 名，平均年齢 56.4 歳）および対照群として悪性腫瘍の既往のない健常者 188 名（男性 115 名，女性 73 名，平均年齢 49.3 歳）とした。本研究計画は新潟大学歯学部倫理委員会の承認を受け（承認番号 61），すべての対象者に対しインフォームドコンセントを得たうえで遂行された。

Division of Oral and Maxillofacial Surgery,

OSCC 患 者 お よ び 健 常 者 か ら 採 取 し た 末 梢 血 よNiigata University Graduate School ofり DNA を 抽 出， 続 い て MMP- １ の SNP に 特 異 的 な

Medical and Dental Sciences

primer と probe を設定し PCR 反応を行った。PCR 反

Rishiho Nishizawa, Masaki Nagata, Hajime Fujita,
Hideyuki Hoshina, Ritsuo Takagi

応中の probe 分解時に生じる蛍光を検出することにより
MMP- １の SNP 型を検索した [ABI PRISM

7900HT

Sequence Detection System（Applied Biosystems）]。
MMP- １ SNP と OSCC の関連についてカイ２乗検定，フィッシャー直接確率法，オッズ比，多重ロジスティッ
ク回帰分析にて統計学的に解析した。

【はじめに】【結果】

癌の発生は環境要因と遺伝要因が複雑に関与すると考えられ，遺伝要因の解明は死亡原因の高位を占める癌のOSCC 群と健常者群の MMP- １の遺伝子型分布の比制御において重要な意義を有する。今回検討した MMP

較では高転写レベルを示す２G allele を有する２G/ ２G（Matrix Metalloproteinase）遺伝子は，細胞外基質を構または １G/ ２G の遺伝子型が OSCC 群において健常者成するコラーゲンの特異的分解に関与し，癌細胞の浸潤・群より有意に高頻度を示す一方で，１G/ １G 型が健常転移に関与する。さらに最近では上皮異形成などの前癌者群に比べ有意に少なかった（P ＝０.032）（Table １）。

病変から癌へ移行する過程に関わるとの報告もあり，初期の腫瘍悪性転化から癌細胞の増殖・浸潤・転移に至る一連の癌進展過程への関与も示唆されている。これまでに，MMP- １遺伝子のプロモーター領域内の一塩基多型

Table １ MMP-1 MMP-3 遺伝子型分布P -value
OSCC（％） Cotrols（％）

MMP-1
2G/2G
1G/2G
1G/1G

（SNP: Single Nucleotide Polymorphism）が遺伝子発現レベルに影響し，大腸癌，卵巣癌，子宮頸癌などにおいて易罹病性との関連が報告されている。一方で私たちが行った遺伝子発現解析の結果で MMP 遺伝子群の発現様77（45）
79（47）
14 （8）

74（39）
81（43）
33（18）

0.032

3 （2）
50（29）
117（69）8 （4）64（34）
116（62）

0.129

MMP-35A/5A
5A/6A
6A/6A

相が口腔扁平上皮癌（OSCC）の臨床像に密接に関わることが示された。私たちは OSCC の発症から進展にいたる過程で MMP 遺伝子が広く関わる可能性を予想し，MMP- １ 遺伝子多型にもとづく１G/ １G，１G/ ２G，MMP- １の遺伝子多型と OSCC 罹患状況の関連につい２G/ ２G 遺伝子型ごとの年齢分布の比較では（Figure）て検討を行った。

健常者群において１G/ １G，１G/ ２G，２G/ ２G の３つの遺伝子型の間に年齢分布の偏りが見られないのに対− 65 −

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新潟歯学会誌

36（1）
：2006

し，OSCC 群においては１G/ １G 型の頻度が全般に低く，子多型に関する所見は，今後進むであろう同様の遺伝子特に若年層では分布の消失が見られた。

多型に関する知識の蓄積につれ，腫瘍の分野にとどまら年齢との関わりを調べるために今回の対象の若年発ず医療全般に多角的に関与することが予想される。

症群として識別できる年齢の最適なカットオフ値を受診【参考文献】

者動作特性（ROC）曲線により解析し，45 歳をカットオフ値として算定した。実際に 45 歳で区切りその上下で OSCC との関連を検定・評価したところ 45 歳以上が１）Rutter JL, Mitchell TI, Buttice G, et al. A

OSCC 発症と有意に関連することが示された（p<0.001,single nucleotide polymorphism in the matrix

OR=3.29, 95％ CI=2.01-5.41）。

metalloproteinase-1 promoter creates Ets binding

多変量解析として OSCC の有無を目的変数とした多site and augments transcription. Cancer Res 1998;

重ロジスティック回帰分析の結果（Table ２）では，年

58: 5321- ５.

齢 に つ い て は P<0.001，OR=3.222，95 ％ CI=1.96-5.30，

２）Jordan RCK, Macabeo-Ong M, Shiboski CH, et

２ G+ の 因 子 に つ い て は P=0.022，OR=2.228，95 ％al. Overexpression of matrix metalloproteinase-1

CI=1.13-4.41 で関連性が検出された。これは高年齢と２and-9 mRNA is associated with progression of

G ＋という２つの因子がそれぞれ独立して OSCC 発症

oral dysplasia to cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:と強い因果関係を有することを示唆している。

6460-5.
３）Itagaki M, Kubota T, Tai H, et al. Matrix

Table ２ 多重ロジスティック回帰分析
変数

偏回帰係数 標準誤差 P -value

metalloproteinase-1 and -3 gene promoterOR（ 95％ CI ）Age1.1700.254<0.001 3.22（1.96 5.30）

2G+0.801

0.348<0.022 2.23（1.13 4.41）

polymorphisms in Japanese patients withperiodontitis. J Clin Periodontol 2004; 31: 764-9.
４）Zhu Y, Spitz MR, Lei L, et al. A single nucleotide
polymorphism in the matrix metalloproteinase-1【考察とまとめ】

promoter enhances lung cancer susceptibility.
Cancer Res 2001; 61: 7825-9.

本研究により MMP- １ 遺伝子 SNP が OSCC 易罹病（謝性に関与する可能性が示唆されたが，従来と異なる新た辞）な知見として MMP- １遺伝子型が特に若年発症例において強い影響を持つという点である。多変量解析で示さ

本研究は研究対象の項で * で示した各施設から資料の提れた OSCC 発症における加齢と２G allele 保有のそれぞ供をいただくと共に，新潟大学歯周診断・再建学分野のれ独立した関与に対する一つの解釈として，OSCC 高齢板垣真奈美先生，久保田健彦先生，吉江弘正先生，他学

発症例では加齢に伴い遺伝子変化や環境要因の蓄積が関内外の先生方のご協力をいただいて遂行できたことに心与する割合が増加する一方で，環境要因への暴露期間より感謝いたしますの少ない若年発症例では結果として OSCC の発症における遺伝的要因の占める割合が相対的に高いという理解ができるであろう。私たちの解析結果においては 45 歳未満の OSCC 症例の 32 人中 31 人（96.9％）までが２Gallele 保有であり，実際の症例群で加齢という要因の小さい若年発症で相対的に２G allele の関与が大きくなる事実を反映している。
今回示された MMP- １遺伝子型と OSCC 発症のかか
わりは悪性腫瘍の若年発症に関わる遺伝的因子として，従来の APC 遺伝子や PTC 遺伝子といった癌抑制遺伝子上に生じた変異以外では，遺伝子多型による世界的にも初めての事例として位置づけることができる。限られた家系あるいは個人にのみ見られる遺伝子変異とは対照的に，一般集団に広く分布する SNP と悪性腫瘍易罹病性の関連は将来の癌診断と予防を考える上でさまざまな意義を有している。今回私たちが示した MMP- １遺伝

Figure MMP-1 遺伝子型別年齢分布
A：腫瘍群の MMP-1 遺伝子型別の発症年齢分布；45 歳以下の 1G/1G 保有者がほとんどみられないことがわかる B: 健常
者群の MMP-1 遺伝子型別の年齢分布ではどの SNP 型においても分布に偏りが見られない。

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