平成３０年度厚生労働省
老人保健事業推進費等補助金（老人保健健康増進等事業分）

海外の認知症予防等ガイドラインの整理に関する調査研究事業報告書

2019 年 3 月 31 日

ヘルスケア・ウェルネス事業本部

目次
1. 調査の概要 ............................................................................................................................ 1
1.1 調査の背景、目的 ........................................................................................................ 1
1.2 事業内容 ....................................................................................................................... 1
1.2.1 検討委員会の設置・運営....................................................................................... 1
1.2.2 海外参考文献の抽出・翻訳・内容の整理 ............................................................. 1
2. 検討にあたっての留意事項................................................................................................... 2
3. 調査結果 ................................................................................................................................ 4
3.1 各文献における重要点の整理 ...................................................................................... 4(1) Dementia prevention, intervention, and care....................................................................... 4(2) PREVENTING COGNITIVE DECLINE AND DEMENTIA -A WAY FORWARD- .... 11
3.2 日本において認知症予防に関する手引き等を作成する際の留意点、論点、問題点の整理 ........................................................................................................................... 16(1) Dementia prevention, intervention, and care..................................................................... 16(2) PREVENTING COGNITIVE DECLINE AND DEMENTIA -A WAY FORWARD- .... 25
3.3 参考論文の抽出 .......................................................................................................... 41
4. 有識者検討会の設置と運営................................................................................................. 45
4.1 検討会委員会の設置................................................................................................... 45
4.2 検討委員会の開催 ...................................................................................................... 45
5. まとめ.................................................................................................................................. 46

略 称 の一 覧
本報告書では、以下のとおり略称の統一を図る。
本報告書での表記
BPSD
NSAIDs
AD
MCI
FTD
ARCD
RCTs
CATD

AHRQ
IOM
AARP
ADL
PAF

正式名称・意味など
Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia
認知症の行動・心理症状
non-steroidal anti-inflammatory drug
非ステロイド性消炎鎮痛薬
Alzheimer’s disease
Alzheimer 病
Mild Cognitive Impairment
軽度認知機能障害
frontotemporal dementia
前頭側頭型認知症
Age-related cognitive decline
加齢に伴う認知機能低下
randomized controlled trials
ランダム化比較試験
Clinical Alzheimer’s-type dementia
臨床診断にもとづく Alzheimer 型認知症
Agency for Healthcare Research and Quality
米国医療研究・品質調査機構
Institute of Medicine（米国）医学研究所
米国の高齢者関連の無党派 NPO。旧 American Association of
Retired Person（全米退職者協会）、現在は AARP が正式名称。
Activities of Daily Living
日常生活動作
Population Attributable Fraction
人口寄与危険割合

平成３０年度老人保健健康増進等事業
海外の認知症予防等ガイドラインの整理に関する調査研究事業（株）三菱総合研究所
海外における認知症予防に関するエビデンスを科学的に評価する動きを踏まえ、海外のレ
ポートやレビュー等の関連文献の知見を把握、整理した上で、我が国においてそれらのエビデンスがどの程度普遍性を持つのかを評価することを目的とし、本研究事業を行った。
海外における認知症予防に関するエビデンスを科学的に評価している参考文献として、本研究事業では以下の 2 文献を対象にした。


Dementia prevention, intervention, and care （ Livingston et al., 2017 The Lancet.

390(10113):2673-2734）
Preventing Cognitive Decline and Dementia: A Way Forward (National Academies of Sciences,
Engineering, and Medicine, 2017, National Academies Press,）

認知症に関連する国内 6 学会（日本神経学会、日本神経治療学会、日本精神神経学会、日本認知症学会、日本老年医学会、日本老年精神医学会）から推薦された専門家からなる検討委員会を設置し、海外における認知症予防に関するエビデンスが我が国においてどの程度の普遍性を持つものか検討を行い、今後日本で認知症予防に関する施策等の検討を進める際の留意点等を整理した。検討委員会における議論の結果、以下の論点および留意点が挙げられた。
海外における認知症予防に関するエビデンスをわが国の施策等に取り入れる際には、エビデンスが得られた背景および条件を明確にすることが重要である。また、得られたエビデン
スを活用する際には、研究デザインによる制約条件やエビデンスレベルの違いを正しく理解しておく必要がある。
さらに、どのレベルで何を「予防」するのかという視点も重要である。加齢に伴う認知機能低下（age-related cognitive decline (ARCD)）を遅延させること、ヘテロな集団である軽度認
知機能障害（Mild Cognitive Impairment(MCI)）を一塊として捉えて MCI の状態になることを予防・遅延させること、Alzheimer 病等の疾患が原因で前駆期～MCI～認知症と進行していく
場合の認知症を予防・遅延させること、という３つは全く異なることである。
その他、肥満、難聴、血圧、運動、抑うつ、食事、飲酒、喫煙等と認知症予防との関係についてはまだ明らかになっていないことも多いにもかかわらず、今回検討した海外文献では大きく取り上げられている。一方、糖尿病と睡眠障害の認知症への影響についてはあまり触れられていないが、さらに研究を進める必要がある分野であると考えられる。
上記を踏まえ、今後日本において認知症予防の検討を進めるためには、認知症を予防する
こととは何か、共通認識を作る必要がある。また、認知症予防施策を進めることで何を達成したいのか、目標を明確にする必要がある。早期発見およびその後の対応に関する施策の充実、重症化予防や共生についても検討する必要があり、各段階に応じた問題点の整理が必要である。
認知症の人の生活をどのように担保していくか、社会状況に応じた施策が求められる。また、認知症予防に取り組む担い手（かかりつけ医、専門医、訪問看護・保健師他の専門職、基礎研究者
等）とその役割についても整理する必要がある。

1. 調査の概要
1.1 調査の背景、目的
海外における認知症予防に関するエビデンスを科学的に評価する動きを踏まえ、海外のレポートやレビュー等の関連文献を把握、整理した上で、我が国においてそれらのエビデン
スがどの程度普遍性を持つのかを評価することを目的とした。
1.2 事業内容
1.2.1 検討委員会の設置・運営
認知症に関連する国内 6 学会（日本神経学会、日本神経治療学会、日本精神神経学会、日本認知症学会、日本老年医学会、日本老年精神医学会）から推薦された専門家からなる検討委員会を設置して、2 回検討委員会を開催し、検討を行った。
1.2.2 海外参考文献の抽出・翻訳・内容の整理
海外における認知症予防に関するエビデンスを科学的に評価している参考文献として、以下の 2 文献を対象とした。検討委員会にて、各文献で示されている知見のうち、重要と考えられる点を整理した。また、当該 2 文献の整理の過程において、今後参照すべき参考文献等について抽出を行った。さらに、海外における認知症予防に関するエビデンスが、我が国においてどの程度の普遍性を持つものかについて検討を行い、今後日本で認知症予防施策の検討を進める際の留意点等を整理した。


Dementia prevention, intervention, and care （ Livingston et al., 2017 The Lancet.
390(10113):2673-2734）
doi: 10.1016/S0140-6736(17)31363-6
https://www.researchgate.net/publication/318566181_Dementia_prevention_intervention_an
d_carePreventing Cognitive Decline and Dementia: A Way Forward (National Academies of
Sciences, Engineering, and Medicine, 2017, National Academies Press,）
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK436397/

12. 検討にあたっての留意事項
本研究事業で参考資料として取り上げた 2 論文では、認知症の危険因子を検討するための疫学的手法である観察研究（前向き追跡研究）と介入研究の結果がそれぞれ述べられている。しかし、性質の異なる 2 つの手法を（しばしば読者にわかりやすく区別することなく）併記する形で紹介しているうえ、観察研究で認められた関連が介入研究で認められなかったという報告が多く、これまでの観察研究で抽出された危険因子への介入を行えばそれがただちに認知症予防につながるという誤解を惹起する恐れが高い。そこで、認知症の疫学研
究自体の問題点、本研究事業で参照されている疫学的手法、および認知症予防のための介入
研究の問題点について概説する。


認知症の疫学研究自体の問題点


認知症者ほど調査には参加しない（疾患への偏見は未だに強い）。



認知症疾患では一般的に発病から発症に至るまでに 10-20 年要するため、長期間の追跡が必要。

認知症を正確に診断できる医師で疫学研究に精通している者はかなり少ない。

認知症のみで病院を受診する高齢者はまだまだ少ない。そのため、診療録や介護保険情報のみで認知症の発症者を同定すると真の関係を過小評価してしまう。



観察研究（前向き追跡研究）と介入研究の違い
観察研究（前向き追跡研究）と介入研究の違いを下記の表に整理した。
表 2-1 観察研究（前向き追跡研究）と介入研究の違い
観察研究（前向き追跡研究）

調査開始時の認知機
能の状態
調査方法

介入研究

認知症ではない認知症ではない認知症ではない集団を追跡して認知症ではない集団を危険因子

追跡開始時に測定した危険因子について治療を行った介入群とレベルと追跡期間中の認知症発行わなかった非介入群とに分け症との関係を検討するて追跡し、介入群と非介入群における認知症発症を比較する

対象者の特性

健常者からハイリスク者まで多健康志向の高い集団（高学歴、若彩な地域一般住民い、適応の良い）が集まりやすい

追跡期間

長い（10 年前後）

短い（半年-数年）

治療介入

なし

あり

アウトカム

認知症発症

認知症発症

比較的高い

最も高い

1 億円前後

3-5 億円

因果関係の証明についての信頼性毎年の研究費用11観察研究であれば 10,000 人、介入研究であれば 1,000 人の対象者と想定した場合

2

認知症の介入研究における問題点


健康志向の高い（認知症を発症しにくい）集団が集まりやすい。



莫大な研究費用と標準化された技能を有するマンパワーが必要。



追跡期間が半年から数年と極めて短いため、結果が過小評価されてしまう。



非介入群における認知症発症に対する倫理的対応が必要。



ほとんどの研究が上記問題を克服できないため、おそらく介入の適不適とは別に十分な研究成果が得られていない。

このような背景のため、本報告書が示すように観察研究で認められた関係が介入研究で認められないという結果の乖離が生じやすいことをご理解頂きたい。

3

3. 調査結果
海外における認知症予防に関するエビデンスを科学的に評価している参考文献として以下の 2 文献を対象として、特に重要と思われる点、日本において今後認知症予防に関する手引き等を作成する際の留意点、論点、問題点を整理した。また、参照すべき参考論文を抽出
した。




Dementia prevention, intervention, and care （ Livingston et al., 2017 The Lancet.
390(10113):2673-2734）
doi: 10.1016/S0140-6736(17)31363-6
https://www.researchgate.net/publication/318566181_Dementia_prevention_intervention_an
d_carePreventing Cognitive Decline and Dementia: A Way Forward (National Academies of
Sciences, Engineering, and Medicine, 2017, National Academies Press,）
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK436397/

3.1 各文献における重要点の整理(1) Dementia prevention, intervention, and care
1) “Executive summary”(P1-P2)


認知症患者数は今後も増加することが予測されている。



生活習慣病や生活習慣の是正に取り組めば、認知症のリスクを 35％減少できる。



個別化したケアの提供と家族の介護負担軽減が必要。



認知症高齢者の終末期医療のあり方。

＜概説＞
世界中の認知症患者数は今後も急増することが予測されている。認知症の進展を食い止めることが出来る疾患修飾薬が存在しない状況において、認知症の社会的負担を軽減する
ためには、認知症の予防と良質な介護の提供が必要である。
認知症の危険因子とされているものの中には、修正を加えられない因子（例：遺伝的危険因子である APOE-ε4）や修正可能な因子（喫煙などのライフスタイル）がある。また、修正可能なライフスタイルに関連した因子であっても誰もがそれを実行できるとは限らない。
しかし、それでもライフスタイルの改善、つまり日常生活における行動変容を、一生のそれ
ぞれ適切な時期に実行することができれば、今より多くの人が認知症になる前に人生の終わりに達することができるようになる。また、誰でも同様の効果を得られる、というわけではなくても、認知症に至るまでの期間を何年か長くするだけでも、人口全体としてとらえれば認知症の患者数を減らすことが可能である。本文献で取り上げた 9 つの危険因子について、生活習慣病の予防・是正やライフスタイルの変容に取り組めば、認知症のリスクを 35％低下させることが出来る可能性がある。
また、既に認知症を発症した人については、重症化の抑制が Key point となる。具体的には、薬物療法や非薬物療法を通じて残存する認知機能を十分に引き出し、適切な介護を提供することで認知症に伴う精神・行動の障害を最小化して、本人と家族の QOL（生活の質）4

改善を図ることにある。そのためには、認知症患者だけでなく介護する家族への介入を常に考慮できる社会づくりが必要である。
2) “Key messages”(P1)
表 3-1 が、本文献における重要なメッセージ（Key Messages）である。この Key Messagesについて概説する。
表 3-1 重要なメッセージ（Key Messages）
引用元）Dementia prevention, intervention, and care（THE LANCET July 20, 2017）2
P1

Key Messages（三菱総合研究所にて翻訳）

重要なメッセージ
1 認知症のある人の数は世界的に増加している。しかし、一部の国では、認知症の発症率が低下している。
2 予防に対して意欲的であること
我々は、認知症発症率を低下させるため、認知症のない中年（45〜65 歳）および高齢者（65 歳超）における高血圧症の積極的な治療を推奨する。（幼小時期の）より高いレベ
ルの教育、（成人した後の）運動、社会参加の維持、喫煙量の削減、そして、難聴、うつ、
糖尿病、および肥満の管理を含む危険因子に対する介入は、認知症症例の 1/3 を発症遅延又は予防できる可能性がある。
3 認知症状の治療
その人の残存認知機能を最大に引き出すため、Alzheimer 病又は Lewy 小体型認知症患者に対しては、進行の段階にかかわらずコリンエステラーゼ阻害剤、あるいは重度認知症の場合にはメマンチンを投与すべきである。コリンエステラーゼ阻害剤は、軽度認知機能障害に対しては有効でない。
4 個別化された認知症ケア
優れた認知症ケアは、メディカルケア、ソーシャルケア、そしてサポーティブケアにわたる；それは個々の特徴および文化的ニーズ、嗜好、そして優先度に合わせて調整し、かつ、
介護する家族に対するサポートを含めるべきである。
5 介護する家族に対するケア
家族介護者は、うつ病のハイリスク群である。「親族のための戦略（STrAtegies for
RelaTives；START）」又は「Alzheimer 病介護者の健康のための介入を向上するためのリソース（Resources for Enhancing Alzheimer's Caregiver Health intervention；REACH）」を含
む効果的な介入は、うつ病のリスクを軽減し、またその症状を治療するものであり、提供すべきである。
6 将来の計画
認知症患者およびその家族は、将来、そして、判断する法定代理人の可能性についての話
し合いを重視している。臨床医は、認知症の診断時に、患者とその家族がどこまで様々な種類の判断を下すことができるのかについて考慮すべきである。

2

URL: https://www.researchgate.net/publication/318566181_Dementia_prevention_intervention_and_care（閲覧日：2019 年 3 月 22 日）

5

7 認知症患者の保護
認知症患者および社会には、セルフ・ネグレクト、（搾取を含む）脆弱性、金銭の管理、運転、あるいは武器の使用を含む病態に関連する潜在的なリスクからの保護が必要である。疾患のすべての段階においてリスクの評価と管理は不可欠であるが、個人の自律性に関する権利とのバランスを考慮すべきである。
8 神経精神症状の管理
焦燥、気分の落ち込み、又は精神病症状を含む認知症の神経精神症状の管理は、通常、心理学的、社会的、そして環境的に行うよう努めるべきであり、薬物による管理は、より重度の症状が認められる個人に限定される。
9 終末期についての考慮
高齢者の 1/3 は、死亡時に認知症を発症しており、自身のケアおよび治療に関して判断できない、あるいは自身の要求や希望を表現することができない可能性があるため、終末期ケアを行う専門家が患者の認知症の有無について考慮することが不可欠である。
10 技術
新たな技術を用いた介入はケアの提供を改善させる可能性があるが、認知症の人や家族と社会とのつながりを代替すべきではない。

a. 「Key Messages 1 認知症の患者数について」2015 年の時点で世界の認知症患者は 4,700 万人と推計される。今後は発展途上国における認知症患者の急増が予想されており、その数は 2050 年には 1 億 3,100 万人に達すると予想されている。先進国の中には、認知症発症の遅延に成功している国もある。なお、全世界で認知症の発症を 1 年遅らせることが出来ると 2050 年には患者数を 900 万人にまで減らすことができると推計されている。
b. 「Key Messages 2 認知症の予防」
認知症の予防には、ライフスタイルの改善という日常生活における「行動変容」の実行が鍵となる。本文献では、これまでの疫学研究から認知症の危険因子として、以下の 9 因子を取り上げており、この 9 因子が認知症発症の 35％寄与すると述べている。


幼小時期の教育

中年期の高血圧

中年期の肥満

中年期の聴力低下



老年期の糖尿病



老年期の喫煙

老年期のうつ病

老年期の運動不足



老年期の社会的孤独

つまり、認知症の予防には、幼少期からの教育、中年期からの血圧・体重の管理、中年期における聴力低下への対応、老年期の糖尿病とうつ病の予防・管理、運動（の継続）、社会6

への関与（の継続）、および禁煙の推進に取り組む、つまりライフスタイルにおける「行動変容」が重要である。これらを実行できた場合は認知症発症の予防、又は認知症発症の遅延に寄与する可能性がある。
しかし、本文献で取り上げられていない認知症の危険因子・防御因子は多数あることに留意頂く必要がある（食事性因子、睡眠、嗅覚、頭部外傷など）。
c. 「Key Messages 3 抗認知症薬」
Alzheimer 病（AD）の治療薬であるコリンエステラーゼ阻害剤は AD の全 stage で有効である。一方、本文献では、認知症の前段階である軽度認知機能障害（MCI）で同剤を服用す
ることは、MCI から認知症への移行を予防できないと述べている。しかし、実臨床、および
文献報告において、MCI 患者にコリンエステラーゼ阻害剤を投与して認知機能の改善が認められることがあるという点には留意が必要である。
d. 「Key Messages 4 適切な介護」
本文献では、認知症患者に適切なケアを提供することの重要さを述べている。認知症患者の人生、文化的背景、好みは個人で異なるため、適切な介護を提供するためには個人の特徴や優先度を把握することが必須である。また、認知症者を介護する家族の肉体的・精神的な負担は大きいため、介護者への支援も重要である。
e. 「Key Messages 5 介護する家族へのケア」
認知症者を介護する家族の肉体的・精神的な負担は相当なものである。そのため、介護を行う家族は精神的に追い詰められて抑うつ的になりやすいため、介護者に対するケアと適切な治療介入が必要である。
f. 「Key Messages 6 将来の計画」
認知症患者とその家族は将来について考え、何かを決める場合の代理人についても検討しておくことが望ましい。医師は認知症の診断にあたって、人生における様々な決定・決断の中で、認知症患者がその時点ではどのような決定・決断を適切に行うことが可能かを考えるべきである。
g. 「Key Messages 7 認知症患者の保護」
認知症の人を様々な危険（セルフ・ネグレクト、詐取を含む様々なことへの脆弱性、金銭管理、運転、武器の使用）から守る必要がある。Risk の評価と管理は疾患の全ての stage で行われることが必要だが、認知症患者の自律性や権利とのバランスを考慮しなければならない。
h. 「Key Messages 8 認知症に伴う行動・心理症状の障害（BPSD）のコントロール」
適切な介護を提供できると認知症患者の BPSD（不安・抑うつ・興奮など）を最小限化す
7

ることができ、認知症患者とその家族の QOL（生活の質）を更に向上できる。そのためには、認知症患者の把握だけでなく、その介護者への教育が重要であり、薬物療法による BPSD
対応は症状が重度の場合に限るべきである。
i. 「Key Messages 9 終末期について」
3 分の 1 もの高齢者が、認知症を発症した状態で死亡するという現実がある。終末期の医療やケアに携わる者は認知症の有無についての配慮が必要である。具体的には、介護や治療についての意思決定が困難である場合や患者自身の要望や希望を適切に表現できない場合などが挙げられる。
j. 「Key Messages 10 技術」
認知症のケアにおいて、新しい技術の導入は新たな改善をもたらす可能性がある。しかし、認知症になっても社会性は保たれることが多いため、人間同士の社会的な交流は必須である。
3) “Introduction”(P2-P3)


全世界の認知症にかかる費用は年間 8,180 億円であり、その患者数は 2050 年には 1 億
3100 万人に達する。



現時点では、認知症の疾患修飾は難しいが、良いケアを提供することでその経過は改善
することができる。



Dementia という疾病名の由来、偏見。DSM-5 から”major neurocognitive disorder”と名称変更されたこと。



介入研究に参加する者は、適応がよい、若年、男性、高学歴という健康度の高い集団である傾向があるうえ、追跡期間も比較的短い（半年から数年）ために研究結果が弱められている可能性がある。



本委員会では、勧告の策定にあたり、入手可能な最高のエビデンスを使用している。エビデンスが不完全な場合には、エビデンスのバランスについて要約し、エビデンスの強みおよび限界について説明している。全体的な限界としては、エビデンスが、一般に、高所得国で行われ得られたものであるということであり、中低所得国からのエビデン
スは少ないことである。

4) “Prevention of dementia”(P3-P5)


認知症の患者数は発展途上国における患者数の増加もあり、今後も増え続けることが想定されている。

認知症の発症リスクは生活習慣や生活習慣病の是正により低下できる。

認知症の病理学変化が顕著であっても認知症を発症しない人がいる。認知症の病理学的変化に対抗できる手段として、認知機能保持に注力することが必要である。

8

5) “Modifiable risk factors for dementia”(P5-P11)


疾患修飾薬が使用可能になっても生活習慣や生活習慣病の是正は必要である。



幼小時期の教育、中年期の難聴、高血圧、肥満、および老年期の喫煙、糖尿病、うつ、運動、社会的孤独を是正すると認知症の発症リスクは 35％減少できる。低教育歴を含め上記 9 つのリスクの認知症への（認知症疾患への，ではない）寄与が 35%である。



これらは観察研究のメタ解析であるため、真の関係を導くためには無作為介入試験が必要。



食事性因子、飲酒、頭部外傷、視力低下、睡眠、バイリンガルなどについては今後の検
討が必要。



認知症の発症リスクを 10％減少できたら全世界の認知症患者は 100 万人減る、又は認知症の発症を 1 年遅らせることが出来ると 2050 年までに患者数は 900 万人にまで減ると推計される。

注）＜PAF（人口寄与割合）について＞
PAF とは、ある危険因子について、認知症の○○％（PAF 値）はその危険因子によって生じているということを意味する。つまり、この章で取り上げられている計 9 つの危険因子（低学歴や中年期の高血圧など）による PAF の合計値が 35％ということは、計 9 つの危険因子が認知症の発症において 35％寄与しているという解釈となる。

6) “Interventions to prevent dementia”(P11-P13)


介入研究の多くが失敗しているが、降圧薬の服用は防御因子といえる可能性が高い。



NSAIDs、ホルモン補充療法、地中海式食、認知刺激療法、運動、社会参加の予防効果
についてはエビデンスが不十分であり、更なる検討が必要である。

7) “Studies using combination strategies to prevent dementia”(P13-P14)


欧米で進行中の複数の危険因子をターゲットとした介入研究（FINGER study, preDIVA
study, MAPT trial）の紹介



介入研究の問題点（何を、いつ、どれくらいの期間、誰のために）を論じている。



FINGER (Finnish Geriatric intervention) studyフィンランドで実施された介入研究。



認知機能は年齢相応の範囲であるが認知機能低下のリスクを持つ 60 歳以上の1,260 名を対象とし、介入群（631 名）は食事、運動、認知トレーニング、血管リスクの管理を実施、2 年間に 200 回、計 300 時間の会合を行った。

対照群（629 名）には一般的な健康上のアドバイスが行われた。



2 年間追跡した結果、介入群は実行機能、処理速度で対照群と比べ有意に高い数字を示したが，記憶力の低下では両者に差を認めなかった。

9Prevention of Dementia by Intensive Vascular Care (preDIVA) trial

オランダで実施された介入研究。

1,890 名の介入群（積極的な喫煙、食事、運動、体重、および血圧のコントロールを対象とし、必要時は、血糖・脂質の測定と治療）と 1,636 名の対照群（通常の治療介入）に分けて平均 6.7 年追跡して認知症発症との関連を検討したが、介入群と非介入群における認知症発症率に差は認めなかった。

Multidomain Alzheimer Preventive Trial (MAPT) trial

フランスで実施された介入研究。

70 歳以上で何らかの認知機能低下のリスクのある地域住民 1,525 人を対象とし、対象者を multi-domain intervention（運動、認知トレーニング、栄養指導をグループ
セッションとして実施）＋ω3 多価不飽和脂肪酸を投与群（374 名）、multi-domainintervention のみ群（390 名）、ω3 多価不飽和脂肪酸投与のみ群（381 名）、プラ
セボ投与のみ群（380 名）の 4 群に無作為に分類し、3 年間追跡した。



その結果、認知機能低下のリスクはプラセボ群と比較していずれの群も明らかな差を認めなかった。

8) “Early detection of preclinical Alzheimer’s disease”(P14-P15)


アミロイド沈着は重要な MCI/AD 発症の危険因子であるが、その予測能は十分な結論が得られていない。



コリンエステラーゼ阻害薬はコンバージョン抑制に無効

9) “Mild cognitive impairment”(P15-P18)


初期診療での認知症診断率は 2-5 割にすぎず、特に低所得国で低い。



海外の多くの国で神経画像検査ができないが、わが国では脳ドックをはじめ画像機器の普及が進んでいる。



米国で AD/FTD の鑑別に FDG-PET が保険適用であるが、わが国では認められていない。



FTD 変異遺伝子で C9ORF72 の関与はわが国ではほとんどない。わが国で見られる遺伝性 FTD の大半が FTDP-17 と呼ばれている MAPT（タウ遺伝子）変異例である。欧米でしばしば認められる GRN（プログラニュリン）変異も我が国では非常に稀である．これらの遺伝背景の違いから，欧米では本邦より FTD の家族性発症がはるかに多い。

10) “Conclusions”(P46)

認知症の予防におけるエビデンスは不完全であり、我々は現段階で得られるエビデン
スをできるだけ正確に示した上で結論を引き出したつもりである。



認知症の予防や治療についての情報を人々に提供することがまず優先事項であり，さらに、利用可能なエビデンスの範囲で介入活動を用意し、人々が利用できるようにする必要がある。



介入活動は容易に参加できること、長期間継続できること、そして楽しみながら行え
10

るものでなくてはならない。
(2) PREVENTING COGNITIVE DECLINE AND DEMENTIA -A WAY FORWARD1) “SUMMARY”（P1-P15）


システマティックレビューは、認知トレーニング、高血圧患者における血圧管理、身体活動増加の 3 つの介入について、決定的なエビデンスではないが推奨している。今後の研究は、特にこれらを補強するために行われることが望ましい。



認知トレーニングの有用性は、ARCD を遅らせるための観察研究データによって補強された低強度から中強度の RCT エビデンスによって裏付けられている。血圧管理および身体活動の増加に関する RCT のエビデンスは弱いが、血圧管理は特に中年期（35〜
65 歳）において CATD の予防や遅延に役立ち、身体活動の増加は ARCD の遅延に役立つとしている。



研究の方法論の改善として、下記の内容が推奨されている。


認知機能低下や認知症のリスクが高い個人を特定し、それに応じて介入を調整する。



介入の有効性を研究するために、過小評価集団の参加を増やす。



より若い年齢でより多くの介入を開始し、より長い追跡期間を持つ

プーリングを可能にするために、試験間で一貫した認知機能評価を使用する。



他の主要な目的を持つ試験に、確立した認知機能評価の尺度を統合する



中間結果としてバイオマーカーを含める（介入に対する反応を追跡し、長期的な結果を予測するために使用する）



広範で日常的な臨床診療又は地域社会における介入の有効性をテストすることを目的とした、大規模試験を実施する。

2) “1 INTRODUCTION”(P17-P37)


AHRQ(Agency for Healthcare Research and Quality; 米国医療研究・品質調査機構)が委託した委員会からの指示でシステマチィックレビューが実施された。

予防への介入試験の検索方法について記載されている。

3) “2 COMMUNICATING WITH THE PUBLIC ABOUT INTERVENTIONS TO PREVENTCOGNITIVE DECLINE AND DEMENTIA(P37-P77)
a. 認知訓練

認知訓練には推理（問題解決課題），記憶，処理速度（スクリーン上の視覚情報を同定する速度など）がある。



認知訓練が MCI や Alzheimer 型認知症の発症を予防あるいは遅らせるという RCT によるエビデンスはない。



いくつかの RCT や観察コホート研究では，認知訓練は認知機能テストで評価する加齢11

関連の認知機能低下（ARCD）を遅らせる。最も強いエビデンスは加齢関連の認知機能低下（ARCD）に関する ACTIVE 試験の結果である。


認知訓練には有害事象はないが，訓練時間と商業用アプリケーションの購入費等が必要となる。

b. 高血圧管理

加齢関連の認知機能低下（ARCD），MCI あるいは Alzheimer 型認知症の発症を予防するという RCT による強いエビデンスはない。一つの RCT（Syst-Euro 試験）では，高血圧管理が認知症予防に良い影響を与えた結果が報告されている。



観察研究では，高血圧の人に対する血圧管理（特に中年期）は Alzheimer 型認知症の発症を予防あるいは遅らせ，血圧管理と Alzheimer 型認知症の発症には一定した因果関係が認められる。



高血圧治療の安全性は十分に検討されており，有害事象による脱落率は 3－6％程度ある。高血圧治療は死亡や心血管リスク軽減し，費用対効果も高い。

c. 身体活動

身体活動には有酸素運動（例えばウォーキング，ダンス），抵抗運動（例えばウエイト
リフティング），ストレッチ・トレーニング・バランストレーニング（例えばヨーガ，
太極拳）および，複合要素の運動が介入に用いられている。



身体活動の介入により MCI や Alzheimer 型認知症の発症を予防あるいは遅らせる十分な RCT エビデンスはない。



いくつかの RCT では，身体活動の介入により MCI 者の認知機能低下を遅らせると報告
されている



加齢関連の認知機能低下（ARCD）に関する RCT では，介入結果は一定しない。最も大規模な LIFE 試験では，身体活動介入よる有益な結果は得られなかった。しかし，著しく身体機能に制限がある者や糖尿病を有している者などのサブグループにおいては有益であった。



観察研究では身体活動の増加は加齢関連の認知機能低下を遅らせる。



どの運動が認知機能低下や認知症発症予防に対して特に効果があるかは，十分なエビ
デンスはない。



身体活動は，運動機能，ADL 自立のみならず，抑うつ，高血圧，関節炎，メタボリッ
クシンドローム，糖尿病，脳卒中，冠動脈疾患，転倒に対しても利益がある。身体活動
により筋骨格系の外傷と入院にリスクはあるが，多くの高齢者にとって不利益より利益がまさる。費用は運動の種別により異なるが，高齢期の認知機能の維持に効果的である。ウォーキングは安価で，導入しやすい。

12

d. 提言の決定について


認知訓練に関する提言は AHRQ システマティックレビューを基に作成した．血圧管理と身体活動に関する提言は，様々な限界により AHRQ システマティックレビューによらず Bradford Hill 基準を適用した。

Bradford Hill 基準は非 RCT 研究などのエビデンス総体を調べるのに使用され，関連の強固さ，関連の時間性，関連の一貫性，生物学的説得性，現時点の知識との整合性，量反応関係，類似性，実験的証拠により評価している。

e. まとめ

3 つの介入の予防効果を明確にすべきである。すなわち，認知訓練は加齢関連の認知機能低下（ARCD），血圧管理は Alzheimer 型認知症発症，身体活動は加齢関連の認知機能低下（ARCD）に効果がある。



公衆衛生キャンペーンを正当化するほどの強い試験的エビデンスは不十分であるが，3つの介入に関するに認知機能における影響について正しい情報をウェブサイトなどで提供することが望ましい。



公衆衛生従事者および医療提供者が，予防又は他の疾患および状態の管理のために，これらの介入採用を促進する際には，潜在的な認知機能上の利点についての言及を含めることも適切である。

4) “3 METHODOLOGICAL IMPROVEMENTS”(P77-P95)


これまで報告された介入研究の問題点を整理し、これから介入研究を開始するにあた
り計画・方法の改善点についての説明と推奨している。

5) “4 PRIORITIES FOR FUTURE RESEARCH”(P95-P141)


今後実施され介入研究に関する重要なポイント


分野横断的介入を組み合わせることで、単一介入を超えた認知的改善を得られるか？


分野横断的介入について

公表データのうち最も期待が持てるのは、「認知機能障害の予防に関するフィンランド高齢者介入研究（FINGER）」（Ngandu et al., 2015）


対象：心血管疾患のリスクを有する成人集団。



管理要素：身体活動、栄養カウンセリング、認知トレーニング、心血管危険因子。

結果：認知症発症率に及ぼす介入の効果は評価されなかったが、24 ヵ月
後に介入群の認知機能テストの結果は対照群と比較して有意な改善。



認知機能に対する効果を最大化するための、最適介入量、スケジュール、介入期間、タイミングはいかに？


最適介入量、スケジュール、介入期間、タイミングについて介入の遵守はどのように最適化し、その遵守をどのように測定するか13



介入の遵守について

特定の介入の重要性に関する一般市民とのコミュニケーションを策定する計画

具体的な方法として注意喚起する、治療計画を簡素化する、必要に応じて家族の協力を求めるがあげられている。



Nahum-Shani らの研究3

今後、研究をすべき最も優先順位の高い３つの介入：まだ結論が出ていない

認知トレーニング

ARCD に最大の影響を及ぼす可能性が高い認知トレーニング活動。



認知能力に対して肯定的かつ長期的に影響を与える介入の特定の要素又は要素の組み合わせ。



認知トレーニングによって、ARCD を遅らせることに加え、MCI および CATDの発症を予防する、遅らせる又は進行を遅らせることも可能か。



認知トレーニング介入の一環としての社会参加の役割。

コンピュータ化認知トレーニングアプリケーションには、コンピュータゲー
ムに関する文献でよく記載されているものと同様の有害作用があるか。



血圧管理


血圧管理から最大の便益を得られる集団。



治療効果が加齢に関連して不均一である事実を考慮し、様々な年齢期（中年期、高齢期、超高齢期等）で最適な血圧管理方法。



認知アウトカムに対する至適治療レベル（血圧目標値）。



異なる種類の高血圧治療薬の比較と効果。



他の心血管危険因子と切り離して血圧管理のみに重点を置くと、認知アウト
カムへの影響が限定されるか。



身体活動の増加

認知機能への効果が最も得られる身体活動。



特定の特徴を持つ集団による身体活動の有益な効果の差。



介入中止後の身体活動による認知機能への効果の持続性。

どのような組み合わせが最もよいかも重要な課題。

他の介入候補：現時点ではエビデンスは低いが、今後、単独、あるいは組み合わせることで効果を検証するサポートをすべき研究


発症を遅らせる又は疾患進行を遅らせることができる新たな抗認知症治療薬



糖尿病の治療

米国のほぼ 175,000 例の Alzheimer 病症例が糖尿病に起因している。糖尿病有病率が 25％低下していれば、40,000 例の Alzheimer 病症例を予防できていた可能性がある（Barnes and Yaffe, 2011）。しかし、糖尿病（および肥満）有病率は上昇しており、一部の高所得国で低下している認知症有病率が再び上昇する可能性がある（Larson et al., 2013）。

3

Nahum-Shani, I., S. N. Smith, B. J. Spring, L. M. Collins, K. Witkiewitz, A. Tewari, and S. A. Murphy. 2016. Justin-Time Adaptive Interventions (JITAIs) in mobile health: Key components and design principles for ongoinghealth behavior support. Annals of Behavioral Medicine3 doi: https://doi.org/10.1007/S12160-016-9830-8.

14

糖尿病治療の効果と MCI 又は CATD との相関を報告した研究はなかった。



認知機能が正常と推定される中年期糖尿病患者の認知能力に対して、強化血糖コントロール療法と標準的血糖コントロール療法の間に有意差はないことを示すエビデンスは弱い。





うつの治療



食事介入



脂質低下療法／スタチン



睡眠の質を改善するための介入

社会参加に関する介入ビタミン B12 と葉酸の補給効果が無いことを示す少数のエビデンスがある研究；研究の優先度は低い

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 (AChEI) 抗認知症薬



非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)



イチョウ



ビタミン E15

3.2 日本において認知症予防に関する手引き等を作成する際の留意点、論点、問題点の整理(1) Dementia prevention, intervention, and care
ページ

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1

1

2

2

3

4

原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

16Interventions for other risk factors including more childhood Executive summary にも記載したように、老年期はやせが危険
education, exercise, maintaining social engagement, reducing 因子であるため、この点の誤解が生じないようにすることが必smoking, and management of hearing loss, depression, 要。
diabetes, and obesity might have the potential to delay or
prevent a third of dementia cases.
An increase in childhood education and exercise, maintaining 老年期の肥満が認知症の発症リスクを高めるという論文はな
social engagements, reducing or stopping smoking, and く、むしろ老年期のやせが危険因子であるため、この点の誤解がmanagement of hearing loss, depression, diabetes, 生じないようにすることが必要。
hypertension, and obesity could all contribute to prevention ordelay of dementia.
As predicted, cumulative and dose-related exposure to 前向き追跡研究において運動習慣の有益性は認められている
reserve-enhancing factors, namely physical exercise, が、この後に続く介入研究のセクションで運動や知的活動は認
intellectual stimulation, or leisure activities, over the lifespan 知機能低下の予防に無効であったとコメントしている。両研究
was associated with reduced risk of dementia in late life, even は全く異なるものであり、結果の乖離には、介入研究における研among individuals with genetic predisposition to dementia.50 究デザインが原因している可能性が高いため、誤解を生じさせないよう注意が必要。

4

5-6

PAF for modifiable risk factors

5

7

We do not yet know whether education after secondary school 教育歴はライフスタイルのマーカーになっている可能性がある
is additionally protective.
ため、この点は今後の検討が必要。

PAF の計算式

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No.
8

7

8

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8

9

9

17

6

原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

Experimental evidence on whether hearing aid use might 難聴が危険因子と述べている一方で、補聴器の使用については、
alleviate some of these negative effects is not available. Any 予防効果を論ずるレベルまでの事実が揃っていない。
intervention would require greater complexity than merely
suggesting to people that they use a hearing aid because only
a minority of people with hearing loss are either diagnosed ortreated,97 and when hearing aids are prescribed many people
do not use them.98
Physical exercise leads to benefits in older people without 運動の利点は述べているが、どれくらいの強度や時間をかけて
dementia, such as improving balance and reducing falls,106 運動すれば良いかは議論されていない。
improving mood,107 reducing mortality, and improving
function.108
Diabetes, hypertension, and obesity
中年期の肥満は糖尿病や高血圧などのリスクを高めて認知症発Among the vascular risk factors, hypertension had the highest 症ということは書いているが、中年期の肥満が認知症発症にもPAF, but all had PAFs below 5%.109 Obesity is linked to pre- たらす直接的な作用やその根拠（機序）について一切述べられて
diabetes and metabolic syndrome, which is characterised by いない。
insulin resistance and high concentrations of peripheral
insulin. Peripheral insulin anomalies are thought to cause adecrease in brain insulin production, which can impair
amyloid clearance.110 An increase in inflammation and highblood glucose concentrations could also be mechanisms bywhich diabetes impairs cognition.111
Antidepressant prescriptions have increased in the past three 抗うつ薬が認知症発症にもたらす影響についてはその知見がま
decades and this increase is hypothesised to affect dementia だ不十分である。
incidence since animal data suggest that some
antidepressants, including citalopram, decrease amyloid
production.117–119

ページ

No.

原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

109We do not have data to include dietary factors and alcohol in 本論文において食事や飲酒に関しての議論は一切なされておら
our calculations, but we believe that they could be important. ず、不十分な点と言える。

11

8

Exercise and physical activity

軽度認知機能障害か MMSE が 24 点～28 点の 65 歳以上の高齢者に対する 14 のランダム化比較試験の 1695 人を対象としたメタ解析では運動介入により言語流暢性の有意な改善が認められたが，遂行機能，記憶，情報処理においては有意な改善は認めていない。
Gates N, Fiatarone Singh MA, Sachdev PS, Valenzuela M. The
effect of exercise training on cognitive function in older adults
with mild cognitive impairment: a meta-analysis ofrandomized controlled trials. Am J Geriatr Psychiatry
2013;21(11):1086-97.

18

ページ

No.
12

8

原文
Diabetes, hypertension, and obesity

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点
中年期の高血圧は高齢期の認知症や認知機能低下の危険因子であるため、認知症予防の観点から積極的な治療が推奨される。
Elias MF, Goodell AL, Dore GA. Hypertension and cognitive
functioning: a perspective in historical context. Hypertension.
2012; 60(2): 260-8.

19

13

9

久山町研究
Ohara T, Doi Y, Ninomiya T, et al. Glucose tolerance status
and risk of dementia in the community: the Hisayama study.
Neurology 2011; 77: 1126-1134.
中年期の肥満 は認知症のリスクが高 くなる(Risk Ratio; RR
1.41) 、一方で 65 歳以上では逆にリスクは低下する(RR 0.83)。
Pedditizi E, Peters R, Beckett N. The risk ofoverweight/obesity in mid-life and late life for the developmentof dementia: a systematic review and meta-analysis of
longitudinal studies. Age Ageing. 2016; 45: 14-21
We do not have data to include dietary factors and alcohol in 本論文において食事や飲酒に関しての議論は一切なされておら
our calculations, but we believe that they could be important. ず、不十分な点と言える。

ページ

No.
14

8

原文
Exercise and physical activity

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点
軽度認知機能障害か MMSE が 24 点～28 点の 65 歳以上の高齢者に対する 14 のランダム化比較試験の 1695 人を対象としたメタ解析では運動介入により言語流暢性の有意な改善が認められたが，遂行機能，記憶，情報処理においては有意な改善は認めていない。
Gates N, Fiatarone Singh MA, Sachdev PS, Valenzuela M. The
effect of exercise training on cognitive function in older adults
with mild cognitive impairment: a meta-analysis ofrandomized controlled trials. Am J Geriatr Psychiatry
2013;21(11):1086-97.

15

8Diabetes, hypertension, and obesity

中年期の高血圧は高齢期の認知症や認知機能低下の危険因子であるため、認知症予防の観点から積極的な治療が推奨される。
Elias MF, Goodell AL, Dore GA. Hypertension and cognitive
functioning: a perspective in historical context. Hypertension.
2012; 60(2): 260-8.

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久山町研究
Ohara T, Doi Y, Ninomiya T, et al. Glucose tolerance status
and risk of dementia in the community: the Hisayama study.
Neurology 2011; 77: 1126-1134.
中年期の肥満 は認知症のリスクが高 くなる(Risk Ratio; RR
1.41) 、一方で 65 歳以上では逆にリスクは低下する(RR 0.83)。
Pedditizi E, Peters R, Beckett N. The risk ofoverweight/obesity in mid-life and late life for the developmentof dementia: a systematic review and meta-analysis of
longitudinal studies. Age Ageing. 2016; 45: 14-21

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No.
16

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原文
smoking

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点
37 の大規模試験の結果、喫煙は認知症(Risk ratio; RR 1.30)、血管性認知症(RR 1.38)、Alzheimer 型認知症 (RR 1.40)を悪化させる。
Zhong G, Wang Y, Zhang Y, Guo JJ, Zhao Y. Smoking is
associated with an increased risk of dementia: a meta-analysis
of prospective cohort studies with investigation of potential
effect modifiers. PLoS One. 2015; 10(3): e0118333.

17

9

食事性因子

Rotterdam Study では、抗酸化物質と認知症に関しての報告があり、ビタミン E を多く含む食物を摂取すると長期間では認知症のリスクが軽度軽減される。一方、ビタミン C、ベータカロチ
ン、フラボノイドは認知症のリスクと関連しなかった。また魚および omega-3 脂肪酸摂取と認知症のリスクは関連しなかった。
Devore EE, Grodstein F, van Rooij FJ, Hofman A, Rosner B,
Stampfer MJ, Witteman JC, Breteler MM. Dietary intake of

21fish and omega-3 fatty acids in relation to long-term
dementia risk. Am. J Clin Nutr. 2009; 90(1): 170-6.
Devore EE, Grodstein F, van Rooij FJ, Hofman A, Stampfer
MJ, Witteman JC, Breteler MM. Dietary antioxidants andlong-term risk of dementia. Arch Neurol. 2010; 67(7): 819-25.

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No.
18

9

原文
飲酒

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点
健康的なライフスタイル（低・適度の飲酒を含む）を送っている
人々の観察研究によれば、低・適度の飲酒では認知機能低下ない
し認知症のオッズ比が低下する。
Elwood P, Galante J, Pickering J, Palmer S, Bayer A, BenShlomo Y, Longley M, Gallacher J. Healthy lifestyles reducethe incidence of chronic diseases and dementia: evidence fromthe Caerphilly cohort study. PLoS One. 2013; 8(12): e81877.

22

No.

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19

14

原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

23

Key points and recommendations
このセクションは現在進行中の研究を紹介しているため、介入
Prevention or delay of dementia onset is a public health 研究によって想定される良い結果について述べている。しかし、priority with potential to reduce not only the disability of 実際は予想されたような成果がもたらされていないため、ここindividuals but also the associated societal and economic でも何故、介入研究がうまくいかないのかという研究デザイン
burden. In many countries dementia is already being delayed に関する問題点（適応がよい、若年、男性、高学歴という健康度
for years. Thus, while results of trials, which by their natureの高い集団である傾向があるうえ、追跡期間も半年から数年とare relatively short and include a smaller number of people,
比較的短い）について改めて論じた方が良いと考える。
have been disappointing, results from risk factor modification
for whole populations or high-risk populations have been more
promising.
Dementia might constitute the terminal stage of disease
processes beginning decades earlier, and lifestyle changes
targeting these processes might sometimes prevent or delay
dementia onset. There is good evidence that treatment ofhypertension reduces dementia incidence and preliminary
evidence that modification of several risk factors has abeneficial effect on cognition. The interventions most likely tobe beneficial (increasing education in early life, increasing
physical activity and social engagement, reducing smoking,treating hypertension, diabetes, and hearing impairment) aresafe and confer other health benefits.

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20

14

原文
Social engagement

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点
多くの報告においてうつ病の既往が老年期における認知症の発症リスクを高めると報告されている。
da Silva J1, Gonçalves-Pereira M, Xavier M, MukaetovaLadinska EB. Affective disorders and risk of developing
dementia: systematic review. Br J Psychiatry. 2013
Mar;202(3):177-86. doi: 10.1192/bjp.bp.111.101931.
Barnes DE1, Yaffe K, Byers AL, McCormick M, Schaefer C,
Whitmer RA. Midlife vs late-life depressive symptoms andrisk of dementia: differential effects for Alzheimer disease andvascular dementia. Arch Gen Psychiatry. 2012 May;69(5):4938.

24

(2) PREVENTING COGNITIVE DECLINE AND DEMENTIA -A WAY FORWARDNo.

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1

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原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

As noted above, there is variability in the terms anddefinitions used for these conditions in the field. Furthermore,
the conditions noted above are heterogeneous, and it is notpossible at present to draw clear lines among them.

ARCD、MCI、CATD を明確に区別することが難しいという課題がある。また、日本では、ARCD（Age-related cognitive
decline）という表現はあまり使われず、正常加齢などと呼称
し 、 CATD（ Clinical Alzheimer’s-type dementia） も 単 に
Alzheimer 型認知症（Alzheimer’s disease: AD）と呼称する
事が多い。

2

25

3

3, 11

3

-It is important to note, however, that given the overall
paucity of data in this domain, the committee’s conclusions
may be due to a lack of evidence rather than a true difference.
- Foremost among the recommended methodologicalimprovements is ensuring that interventions are evaluated ina diverse set of populations with variation across racial andethnic backgrounds, socioeconomic status, age at time ofintervention initiation, and risk of dementia.
A final consideration is that interventions may result in shortterm improved performance on specific cognitive tests (e.g.,memory or speed of processing) as compared with baseline.
This improvement may be inherently valuable to some people,
but it is not clear whether or how this short-term, specific benefit translates to general delaying or slowing of ARCD overthe long term or to preventing, delaying, or slowing MCI and
CATD.

世界的にデータは不足しているとされているが、日本でのエビデンスも少なく、また、人種や社会経済的背景も考慮する様にと記載されているため、米国の報告書の内容がそのまま日本人に適応できるかは疑問である。

短期間の特定の認知機能テスト改善による評価のみでは、長期的な評価は分からず、ARCD、MCI、CATD の予防、遅延につながるかどうかは不明である。

No.

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原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

It is well documented that physical activity has many healthbenefits, and some of these benefits (e.g., stroke prevention)
are causally related to brain health.

WHO、米国とも成人が取り組むべき身体活動の基準値は中強度身体活動を週 150 分、1 日あたり 30 分としているが、我が国の平均的身体活動量がすでに WHO や米国の基準値である
1 日 30 分を上回っているため、1 日 60 分以上を身体活動量の基準値とするなど、日本は身体活動量が諸外国に比べて既に多いことが示唆されている。

5

6

14

17-37

For example, the potential benefits of higher levels of
education and socioeconomic well-being may have effects
throughout the life course, from birth through the longprocess of brain aging, but these effects cannot be evaluatedin an RCT.

教育水準や社会経済的幸福度が長期的な認知機能の変化に影

1 INTRODUCTION

予防への介入試験の検索方法について記載されているがこの響を及ぼす可能性がある。日本は、OECD 加盟国内でも教育水準が高い国（学歴の高さは 38 国中 2 位, 2017）であるが、人生満足度は低い（30 位）国であり、諸外国の結果をそのまま適応することは出来ないかも知れない。426

ような研究では、selection bias が生じ得ることを常に考慮する必要がある。
認知症の病型（AD 又は VaD）や MCI の背景病理の相違によって、予防に対する効果にも違いが起こりうる可能性があることに留意する必要がある。また、観察研究と介入試験の結果には相違が生じ得ることを理解した解釈が必要である。

4

参考 Better Life Index - Edition 2017, OECD.Stat (OECD ウェブサイト) （2019 年 2 月 19 日閲覧）https://stats.oecd.org/Index.aspx?DataSetCode=BLI

No.

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7

39

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原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

the term cognitive training is used to denote a broad set ofinterventions, including those aimed at enhancing reasoning(e.g., problem solving), memory, and speed of processing (e.g.,
speed of identifying visual information on a screen). Suchstructured training exercises may or may not be computer
based. Cognitively stimulating activities, for the purposes ofthis report, include such interventions as learning a new
language and increasing proficiency in daily activities, such as
playing bridge and doing crossword puzzles.
The Advanced Cognitive Training for Independent and Vital
Elderly (ACTIVE) trial provided the strongest and mostcomprehensive design to assess the effect of cognitive training
on cognitive performance for older adults with normal
cognition. Its results provide moderate-strength evidence at 2
years (but low strength at 5 and 10 years) that cognitive
training can improve cognitive function in the domain trained,
but transfer to other domains was rare.

研究等で使用されている認知訓練はコンピュータソフトやア
プリケーションを使用した多面的な訓練である．
しかし．わが国では書店等で市販されている漢字ドリル，計算ドリル，数独，クロスワードパズル，塗り絵などの紙媒体によるものが主体となっており，多様性に欠け刺激（訓練）する認知領域が限定される可能性がある．
商品化されたアプリケーションも複数あるが，その品質の管理も課題である。
最も強いエビデンスである ACTIVE 試験では，訓練した領域の機能は改善することができるが，その他の領域までは良い
影響を及ぼすことができなかった事が示されており，複数の認知領域を幅広く訓練するようなアプリケーションやソフト等を用いたツールが必要となる。

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今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

None of the published RCTs on cognitive training
interventions reviewed by the committee found adverse
effects, and there is little empirical evidence to suggest thatparticipating in these activities has negative consequences.
One consideration, however, that should feed into decision
making for individuals interested in taking up activities that
may help maintain cognitive function and reduce risk ofdementia is cost. Opportunity cost is the time and money that
could have been used for engaging in other activities (e.g.,physical activity), some of which may also benefit cognitionand have other positive health effects (e.g., reduced risk ofcardiovascular disease). Commercially marketed cognitive
training applications generally entail a purchase or
subscription cost, which varies across manufacturers

認知訓練の有害事象は少ない．わが国においても商業的なツールは市販されているものの，一般には広まっていない．導入のための費用や環境の未整備（ネット，Wifi など，指導者）など，ハードおよびソフト面での課題がある。

28

CONCLUSION: There is no RCT evidence at this time that 認知訓練により MCI や Alzheimer 型認知症の発症を予防し
cognitive training will prevent, delay, or slow MCI or CATD.
得たと結論付けた RCT はない。
認知訓練を推奨する場合には，高齢者の認知機能を高めることと認知症発症の予防を区別して考えた時，この点を混同せず啓発活動しなければならない。

11

50

The review identified four placebo-controlled trials of
antihypertensive medications in adults with normal cognition
that measured incident dementia as a secondary outcome. Of
these, only the Syst-Eur trial showed beneficial effects ondementia incidence (Forette et al., 1998), raising thepossibility of a chance effectAHRQ システマティックレビューでは，4 つの RCT が検討されているが，これらの試験は，認知機能や認知症の発症を主要効果として検討している試験ではなく，副次評価項目として評価している試験であるため，エビデンスはやや弱い。

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14

56

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原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

Results of these hypertension trials are further complicated by
the potential for heterogeneity of treatment effects acrossdifferent subpopulations, particularly across age strata. For
example, the focus of prior trials on late-life hypertension
treatment may have resulted in study populations at high riskof treatment-related harm (Protogerou et al., 2007). In theoldest old, for instance, late-life hypertension is associatedwith a reduced risk of dementia (Corrada et al., 2017). Low
diastolic blood pressure may in fact lead to declining cognitive
performance through hemodynamic mechanisms in a
population with more preexisting small vessel disease.
Comorbid conditions that themselves may be dementia risk
factors, such as diabetes (Poblador-Plou et al., 2014), pose
additional challenges to intervention studies targeting
dementia risk reduction through blood pressure management.

高齢者の低血圧は有害な事象を引き起こす可能性もある点，Blood pressure management for people with hypertension,
particularly during midlife, is supported by encouraging but
inconclusive evidence for preventing, delaying, and slowing
CATD.

高血圧管理により臨床的な Alzheimer 型認知症発症を抑制す

Physical activity encompasses a diverse set of behaviors, alone
or in combination, including aerobic activity (e.g., walking,dancing); resistance training (e.g., weightlifting); andstretching, toning, and balance (e.g., yoga, tai chi).

運動の種類は複数のあり，介入試験では一つのみならず複数

90 歳以上では高血圧の方が，むしろ認知症発症が少なかったという観察研究もあり，過度の血圧管理（低下）には注意が必要なのかもしれない。
現時点では，認知症発症のため至適な血圧は不明であり，年代ごとに異なる可能性もある。

るという結論は，主に観察研究から導き出された結論のため
エビデンスは弱い。また，高血圧治療が Alzheimer 病の病態そのものの発症を予防しているかは不明である。
の要素の運動が使用されている。
有酸素運動として代表的なウォーキングは日常生活の中で比較的導入しやすい。しかし，抵抗運動やヨガや太極拳などには，費用，指導員などの環境整備が必要である。運動療法の導入にあたって地域差があるかもしれない。

No.

ページ

15

58

原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

To date, no RCTs have demonstrated that physical activity can
reduce the incidence of MCI or CATD, despite associations
reported in observational studies

運動介入により認知症の発症を抑制したとする RCT はない。
しかし，MCI や健常高齢者において，運動介入による認知テ
ストスコアの改善効果は複数報告されている。しかし，これらの試験は研究期間が短いため，認知症の発症の有無を主要評価としていない。

16

59

30
17

65

The largest physical activity trial, the Lifestyle Interventions
and Independence for Elders (LIFE) study, featured amulticomponent intervention focused on walking, resistancetraining, and flexibility exercises targeting preservation ofmobility in sedentary individuals aged 70-89 who had
functional limitations (Pahor et al., 2014). Cognitive function,
which was a preplanned secondary outcome for the trial, was
not improved across 2 years, overall (Sink et al., 2015),
although exploratory analyses provided some evidence forbenefit among individuals who were relatively older, who hadgreater physical limitations, or who had diabetes (Espeland etal., 2017; Sink et al., 2015).

高齢者に対する運動介入の大規模試験（LIFE）試験では，運While uncommon, it has been reported that physical activity
may result in musculoskeletal injury and hospitalization inolder adults (Marsh et al., 2016), although these risks in older
adults do not appear to be greater than those for other age
groups (Little et al., 2013), and for most individuals, thebenefits are likely to far outweigh the risk of harm.

すでにサルコペニアやロコモティブ症候群を有しフレイル状

動介入の有益な結果は得られていない。本試験のサブ解析では，身体機能が低下，あるいは糖尿病を有しているサブグル
ープでは，運動介入の有益な結果が得られている。積極的な介入集団を選定する上での目安になるかもしれない。

態となっている高齢者も多く，身体活動増加による筋骨格系
等の有害事象発現に注意しなければならず，安全面の対策も必要である。また，運動機能低下している高齢者用のプログ
ラム作成も必要と思われるが，低用量の運動負荷に効果があるかは不明である。

No.

ページ

18

67

原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

There is insufficient high-strength experimental evidence tojustify a public health information campaign, per se, thatwould encourage the adoption of specific interventions toprevent these conditions. Nonetheless, it is appropriate for the
National Institutes of Health and others to provide accurate
information about the potential impact of these threeintervention classes on cognitive outcomes in a place where
people can access it (e.g., websites).

科学的エビデンスが不十分な状況であるなか，認知症の予防に関する情報を正確に伝えることは重要で，科学的エビデンスの事実を分かりやすく表現する必要がある。「健常高齢者の認知機能の維持，改善する効果」と「認知症発症の予防効
果」の異同，「認知症のリスク低減」と「運動や認知訓練等のような介入」の異同なども周知されるべきである。さらには，
Alzheimer 型 認 知 症 の 臨 床 症 状 と し て 症 状 の 発 症 予 防（Alzheimer's dementia prevention）と Alzheimer 病の病態の発症予防（Alzheimer's disease prevention）関するエビデンスについても医療関係者は正しく理解していく必要がある。
公表する適切な方法（WEB サイト等）を検討する必要があ
る。

19

67

31
20

77-78

It also is appropriate for public health practitioners and healthcare providers to include mention of the potential cognitive
benefits of these interventions when promoting their adoption
for the prevention or control of other diseases and conditions
One approach is to work toward common standards andprotocols that might be applied across trials funded by the
National Institute on Aging (NIA) and other institutes andinterested organizations to make them more comparable. This
chapter presents the committee’s perspective on cross-cutting
methodological modifications that would improve the utility of
future research on preventing cognitive decline and dementia.

高血圧管理や身体活動介入には，身体的あるいは精神的健康に対する多面的な効果あり，公衆衛生面で有益である。これ
らの介入の認知機能への効果は，メインなものでなく，多くの効果の一つとして期待される。
共通の標準とプロトコルを用いることにより、種々の基金による多くの介入研究の比較や治療法の同時評価が行えるようになる。
この章では、認知機能の低下や認知症の予防に関する将来の介入研究の有用性を向上させるための、横断的な方法論的修
正に関する委員会の視点を紹介する。

No.

ページ

原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

21

77-78

One approach is to work toward common standards and protocols
that might be applied across trials funded by the National Instituteon Aging (NIA) and other institutes and interested organizations
to make them more comparable. This chapter presents thecommittee’s perspective on cross-cutting methodologicalmodifications that would improve the utility of future research on
preventing cognitive decline and dementia.
IDENTIFY INDIVIDUALS WHO ARE AT HIGHER RISK OF
COGNITIVE DECLINE AND DEMENTIA
Thus, it may be useful in future studies to target interventions tohigher-risk populations that may not be affected by these seculartrends—specifically, individuals who face the highest burden of
disease and those for whom an intervention could have the greatest
effect (e.g., APOE-4 positive individuals, people with a strong
family history of dementia, those at high risk of vascular disease).
Identifying and targeting interventions to high-risk populations
may increase the likelihood of detecting a beneficial effect of anintervention and provide a more accurate assessment of its
efficacy.
INCREASE PARTICIPATION OF UNDERREPRESENTEDPOPULATIONS IN INTERVENTION TRIALS
Recruiting study populations that better reflect the distributions ofrace, ethnicity, education, and socioeconomic status in the general
population would help ensure the generalizability of clinical trial
results to traditionally underrepresented populations.

共通の標準とプロトコルを用いることにより、種々の基

22

78-80

32
23

80-81

金による多くの介入研究の比較や治療法の同時評価が行えるようになる。
この章では、認知機能の低下や認知症の予防に関する将来の介入研究の有用性を向上させるための、横断的な方
法論的修正に関する委員会の視点を紹介する。
認知症のリスクの高い集団を対象とした介入研究は、有益な効果を検出する可能性を高め、その有効性をより適正に評価できる可能性がある。

人種、民族、教育、社会経済的状態の差などを考慮して、幅広い集団を調査対象とする事が必要で、それにより研究結果の普遍化に役立つであろう。

No.

ページ

原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

24

81-83

BEGIN MORE INTERVENTIONS AT YOUNGER AGES ANDHAVE LONGER FOLLOW-UP PERIODS
Starting interventions at younger ages and lengthening study
follow-up periods may increase the likelihood of detecting abeneficial effect on preventing cognitive decline and dementia in
future studies, as well as aid in identifying interventions that are
not helpful.
USE CONSISTENT COGNITIVE OUTCOME MEASURESACROSS TRIALS TO ENABLE POOLING
The development and use of consistent cognitive outcome measureswould enable comparison across studies and pooling of data inmeta-analyses. Routine collection of baseline data using suchmeasures is needed to properly assess the effectiveness ofinterventions.
INTEGRATE ROBUST COGNITIVE OUTCOME MEASURESINTO TRIALS WITH OTHER PRIMARY PURPOSES
Integrating cognitive outcome measures into trials with otherprimary purposes is a cost-effective means of evaluating the effects
of some interventions for preventing cognitive decline anddementia, but it is important to design such studies carefully apriori.

より若い世代を対象として介入研究を開始し、長期間追

25

26

84-85

85-86

跡することは、将来の試験において認知機能低下および認知症の予防に有効な効果を見つける可能性が高くなる。

標準化した認知機能検査を開発しそれを介入研究で用いることにより、研究間の比較とメタアナリシスにおける
データのプールを可能にすることが出来る。介入研究の有効性を適切に評価するには、そのような検査を使用したベースラインデータの定期的な収集が必要。

認知検査を他の介入研究（例；高血圧、虚血性心疾患、

33

糖尿病などの介入研究）に組み込むことは、認知機能低下および認知症を予防するためのいくつかの介入の効果を評価するのに費用対効果の高い手段であるが、そのような研究を慎重に計画することが重要である。

No.

ページ

原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

27

86-87

INCLUDE BIOMARKERS AS INTERMEDIATE OUTCOMESThe inclusion of biomarkers as intermediate outcomes has thepotential to reduce significantly the length and cost of future
clinical trials for interventions to prevent cognitive decline anddementia. However, this approach requires further development ofa set of biomarkers that are useful for tracking response to anintervention or for predicting longer-term outcomes.

認知機能低下および認知症を予測する中間結果としてのバイオマーカー（例、脳容量、脳アミロイド蓄積）の同定および使用は、認知機能低下および認知症を予防するための将来の臨床試験の期間および費用を大幅に削減できる可能性がある。しかし、このアプローチでは、介入に対する効果を追跡したり、長期的な結果を予測したりするのに役立つ一連のバイオマーカーをさらに開発する必要がある。

28

34

29

88-89

89

CONDUCT LARGE TRIALS IN ROUTINE CLINICALPRACTICES OR COMMUNITY SETTINGS
Large trials designed to test the effectiveness of an intervention inbroad, routine clinical practices or community settings may be
more cost effective than traditional RCTs for comparative
effectiveness research for interventions that have already beenshown to have beneficial effects on cognition.
RECOMMENDATIONCONCLUSION: The absence of high-strength evidence supporting
beneficial effects on cognitive decline and dementia forinterventions included in the AHRQ systematic review likely
results in part from methodological limitations of past intervention
studies. Recognizing the limited pool of resources available forresearch on ARCD, MCI, and CATD, future research investments
will have the greatest impact if directed to a limited number ofwell-designed trials of sufficient power and duration.

電子医療記録を含む既存の臨床ケア基盤を活用すること
で、対象の選定およびフォローアップにおいて経済的効率が高くなる。さらに、これらの試験はより包括的なコ
ホートで実施されているため、それらの結果は伝統的なRCT よりも一般化が可能であると期待できる。

これまでの介入研究の方法では十分な確証のあるデータが得られていない。限られたソースを十分に練られた計画で介入研究を行う必要がある。

No.

ページ

30

95

原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

This underscores the need for further research on interventions
that can delay or slow age-related cognitive decline (ARCD) andprevent, delay, or slow the development of mild cognitive
impairment (MCI) and clinical Alzheimer’s-type dementia (CATD)(referred to throughout this report by the shorthand “prevent
cognitive decline and dementia”).

加齢に伴う認知機能低下（age-related cognitive decline(ARCD)） を遅延させること、MCI になることを予防・遅延させること、Alzheimer 病が原因の認知症を予防・遅延させると いう３つのことは異な ることである。
ARCD の 遅 延 は 可 能 で あ ろ う 。 MCI も 進 行 性 のAlzheimer 病やレビー小体病などが原因でない脳血管障
害、うつ病などが原因の MCI であれば予防・遅延は十分可能である。Alzheimer 病が原因の認知症を予防・遅延させることは難しいと思う。

31

99

One final cross-cutting consideration for future intervention
research studies is the challenge of promoting adherence tointerventions, as lack of adherence may reduce the observed effectof an intervention on cognitive outcomes.

この点はその通りである。介入が（プロトコル通り）遵
守されているかをモニターすることはとても重要なことであり、また難しいことである。このどれくらい介入がなされているかを多くの対象者で簡易にモニターする方法の確立は、我が国においても重要な課題で、モニター

35

方法の確立自体が重要な研究テーマである。そのためには、介入の重要性を国民に正しく啓発する方法の確立も必要である。
32

100

The three classes of interventions discussed in Chapter 2—
cognitive training, blood pressure management for people withhypertension, and increased physical activity—are supported byencouraging but inconclusive evidence.

認知トレーニング、高血圧者に対する血圧管理、身体活動が候補になるが、またその有効性に関して結論は出ていない。本書では、この３つが強く取り上げられているが、我が国の専門家の認識は、ここまで明確とは理解されていない。また糖尿病者に対する治療は、我が国においては認知トレーニング、身体活動と同様、あるいはそれ以上に重要と考えられている。

No.

ページ

33

100

原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

A beneficial effect of cognitive training in delaying age-related
cognitive decline is supported by moderate-strength evidence(Kane et al., 2017).

認知トレーニングが、中等度のエビデンスを持って有効と本書に記載されているのは、「加齢性の認知機能低下」に対してであり、「認知症、あるいはその前駆段階」に対してではないことは留意すべき点である。

34

106

36
35

107

Two substantially larger RCTs—the Outcome Reduction with
Initial Glargine Intervention (ORIGIN) trial (N = 12,537) and theAction to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Memory in
Diabetes (ACCORDMIND) trial (N = 2,977)—compared the effects
of intensive and standard glycemic control methods on cognitive
outcomes in diabetic adults presumed to have normal cognition(Cukierman-Yaffe et al., 2014; Launer et al., 2011; Seaquist et al.,2013). Both were substudies of trials designed with primary
cardiovascular disease outcomes. The ORIGIN study found nodifference in the risk of probable incident cognitive impairment
after 6 years. Neither study found any difference in cognitive
performance between treatment arms. However, less decline inbrain volumes in individuals with intensive glycemic control wasobserved in the ACCORD study (Launer et al., 2011).
For the ORIGIN trial, there was little difference in high glycatedhemoglobin A1c (HbA1c) levels—a measure of glycemic control—
between intensive and standard glycemic control groups (Gerstein
et al., 2012), potentially explaining the lack of observed differencesin cognitive outcomes between the two study arms.

P106 では、２つの大規模研究（ORIGIN と ACCORD）の結果より MCI、AD 認知症の発症に対する効果はないとしている。しかしこれらの研究の主要評価項目は心血管系の病気で、認知機能に関する検証はサブ研究である。
このため研究デザインの観点から、本結果で糖尿病治療に対する効果が無いと直ちには結論付けられないと思われる。また運動、認知トレーニング、高血圧治療の介入よりも有効性の可能性が低いとはするのは不適切に思われる。糖尿病治療も多面的介入の項目としてはどうかと思う。

ORIGIN では糖尿病治療が適切になされていなかった可能性があり、結果の扱いは慎重であるべきである。

No.

ページ

36

107

37

107

37

原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

Of note, however, the intensive glycemic control arm was stopped
prematurely because of increased mortality, which to date has notbeen explained. It is possible that what caused this increased
mortality in the intensive glycemic control arm could also have had
a detrimental effect on cognition, although this possibility is
speculative.
A meta-analysis by Cheng and colleagues (2012) estimates thatthe risk of incident Alzheimer’s disease increases by almost 50
percent in individuals diagnosed with diabetes. Furthermore,
peripheral high insulin levels caused by insulin resistance arecommon in people with obesity, those with prediabetes, and thosewith type 2 diabetes. Peripheral high insulin levels may lead toincreased accumulation of amyloid in the brain, one of the main
pathologies of Alzheimer’s disease (Craft and Watson, 2004). Thus,
it is biologically plausible that a decrease in insulin levels throughpharmacologic (insulin-sensitizing drugs) or nonpharmacologic(diet and exercise leading to weight loss) means could prevent
cognitive decline and dementia (Luchsinger, 2010).

ACCORD では糖尿病強化治療群では死亡率が上昇した
ことは、重大な有害事象として我が国で研究を行う際にも留意すべき点である。また認知面への有害作用の原因となった可能性もある。

糖尿病による Alzheimer 病、Alzheimer 病理促進のエビデンスがかなりあることを述べており、我が国においても糖尿病治療も重要視すべきと考える。

No.

ページ

38

108

39

126

原文
Some studies now under way may help address some of thesequestions. Low-dose pioglitazone（商品名アクトス）, a medication

38

with more powerful insulin-sensitizing and lowering effects
relative to metformin, is being tested to delay onset of MCI due to
Alzheimer’s disease among nearly 3,500 cognitively normal, elderly
individuals (Budur et al., 2015). The Glycemic Reduction
Approaches in Diabetes (GRADE) study (Nathan et al., 2013) iscomparing insulin-sensitizing and other treatments for early
diabetes, and is assessing cognition longitudinally. The committee
identified the following specific areas in which additional research
may lead to a better understanding of the impact of diabetes
treatment on cognitive outcomes:
CONCLUSION: Before public health messaging strongly
encourages adoption of cognitive training, blood pressure
management for people with hypertension, and increased physicalactivity solely for the purpose of maintaining cognitive function,
additional research is needed to further understand and gain
confidence in the effectiveness of these interventions. Emerging
data from multimodal intervention studies suggest there may bevalue to evaluating each of these interventions alone and incombination. Some large studies already under way may help
address these questions.

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点
２つの研究の結果は重要

認知トレーニングと高血圧者の血圧管理と運動療法は一般市民に奨励する前に確認研究が必要であると認識して
いる。

No.

ページ

40

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41

126

39

原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

Recommendation 3: Highest Priorities for Research The National
Institutes of Health and other interested organizations should
support further research to strengthen the evidence base on thefollowing categories of interventions, alone or in combination,
which are supported by encouraging but inconclusive evidence:• cognitive training • blood pressure management • increased
physical activity
There is insufficient evidence with which to assess theeffectiveness of the following interventions in preventing cognitive
decline and dementia: diabetes treatment, dietary interventions,depression treatment, lipid-lowering treatment, sleep quality
interventions, social engagement interventions, and vitamin B12plus folic acid supplementation. Emerging data and/or biologicalarguments suggest that these interventions could be considered,
but additional research is needed before a decision can be made as
to whether they should be included in public health messaging.
Emerging data from multimodal intervention studies suggest there
may be value to evaluating each of these interventions alone andin combination. In addition, it will be important to explore newtargets—beyond amyloid and tau—for antidementia drug
development.

認知トレーニングと高血圧者の血圧管理と運動療法、
個々、又は組み合わせた介入法の効果検証研究が必要。
現在の基礎研究、その他の治験から糖尿病治療も加えるとよい。さらに睡眠状態も加えてもよいように思う

認知機能低下や認知症の予防に対する以下の介入の有効性を示すエビデンスは十分ではない：糖尿病治療、食事療法、うつ治療、高脂血症治療、睡眠の質改善、社会交
流的介入、ビタミン B12 と葉酸の併用。しかし、運動、血圧管理、認知トレーニングとともに、これらを中のい
くつかを組み入れて介入する研究も検討すべきと考え
る。

No.

ページ

42

127

43

127

40

原文

今後の日本版手引きへの留意点もしくは論点

Recommendation 4: Additional Priorities for Research The
National Institutes of Health and other interested organizations
should support research to strengthen the evidence base on thefollowing categories of interventions, alone or in combination, forwhich there is currently insufficient evidence to determine theireffectiveness: •new antidementia treatments that can delay onset
or slow disease progression •diabetes treatment•depression
treatment•
dietaryinterventions•lipid-lowering
treatment/statins • sleep quality interventions •social
engagement interventions • vitamin B12 plus folic acidsupplementation
Potential solutions to these challenges include using evidence fromlife-course epidemiology cohort studies employing the mostrigorous methods possible, and possibly from studies aimed at
improving adherence to and adoption of such treatments as
diabetes management in which the “control” group would be usualcare.

新しい治療薬、糖尿病治療、食事療法、うつ治療、高脂血症治療、睡眠の質改善、社会交流的介入、ビタミン B12と葉酸の併用については、現時点では推奨するエビデン
スは乏しいが、これら単独、あるいは組み合わせた介入の有効性を検証する研究は必要である。

介入を行わない対照群を置くことは、倫理的に不適切であるため、通常治療群を対照として、介入強化群と比較するという研究デザインが適当と考えられる。

3.3 参考論文の抽出
今後わが国の認知症予防について検討する際に参考にすべき資料として、下記の文献が挙げられた。
No.
1

文献情報
宮地元彦、2013

理由
我が国の活動量基準についてのエビ「運動からみた高齢期の健康増進 : 身体

デンスが記載されている。

活動基準 2013 とアクティブガイド」
Geriatric Medicine（老年医学） 51(9):23901-905
Ngandu, T., J. Lehtisalo, A. Solomon, E.
Levalahti, S. Ahtiluoto, R. Antikainen,
L. Backman, T. Hanninen, A. Jula, T.
Laatikainen,J.
Lindstrom,
F.
Mangialasche, T. Paajanen, S. Pajala,
M. Peltonen, R. Rauramaa, A.
Stigsdotter -Neely, T. Strandberg, J.
Tuomilehto, H. Soininen, and M.
Kivipelto. 2015.
A 2 year multidomain intervention of
diet, exercise, cognitive training, andvascular risk monitoring versus control
to prevent cognitive decline in at-riskelderly people (FINGER): A randomised
controlled trial.
The Lancet 385(9984):2255-2263.
Nahum-Shani, I., S. N. Smith, B. J.
Spring, L. M. Collins, K. Witkiewitz, A.
Tewari, and S. A. Murphy. 2016.
Just-in-Time Adaptive Interventions(JITAIs) in mobile health: Keycomponents and design principles forongoing health behavior support.
Annals of Behavioral Medicine
doi: https://doi.org/10.1007/S12160-0169830-8.

41

我が国でも見本にすべき、大規模な分
野横断的介入研究。

just-in-time adaptive intervention(JITAI)とは、
適切な形と量の介入を適切な時期に提供することを目的とした介入デザインで、モバイル技術、センシング技術の進歩により実施しや
すくなっている。ただし JITAI を生かすためには、洗練された健康行動理論
を研究者が構築することが重要であ
る。

No.
4

5

6

7

文献情報
Jobe JB, Smith DM, Ball K, Tennstedt
SL, Marsiske M, Willis SL, Rebok GW,
Morris JN, Helmers KF, Leveck MD,
Kleinman K. 2001
ACTIVE: a cognitive intervention trial
to promote independence in older
adults.
Control Clin Trials. 2001 Aug;22(4):45379.
Kane, R. L., M. Butler, H. A. Fink, M.
Brasure, H. Davila, P. Desai, E.
Jutkowitz, E. McCreedy, V. Nelson, J.
R. McCarten, C. Calvert, E. Ratner, L.
Hemmy, and T. Barclay. 2017.
Interventions to prevent age-related
cognitive decline, mild cognitive
impairment, and clinical Alzheimer’stype dementia.
Comparative effectiveness review 188.
Rockville, MD: Agency for Healthcare
Research and Quality.
Ball, K., D. B. Berch, K. F. Helmers, J.
B. Jobe, M. D. Leveck, M. Marsiske, J.
N. Morris, G. W. Rebok, D. M. Smith, S.
L. Tennstedt, F. W. Unverzagt, and S.
L. Willis. 2002.
Effects
ofcognitive
training
interventions with older adults: A
randomized controlled trial.
Journal of the American Medical
Association 288(18):2271-2281
Corrada, M. M., K. M. Hayden, A.
Paganini-Hill, S. S. Bullain, J. DeMoss,
C. Aguirre, R. Brookmeyer, and C. H.
Kawas. 2017.
Age of onset of hypertension and risk ofdementia in the oldest-old: The 90+
Study. Alzheimer’s & Dementia:
The Journal of the Alzheimer’s
Association 13(2):103-110.

42

理由
Reading、playing cards よりも認知面
へ の 効 果 が 高 か っ た structured
cognitive training interventions が用いられた研究で、cognitive training の内容が参考になる。

Agency Healthcare Research andQuality (AHRQ)による認知症予防介入の全体的なシステマティックレビ
ュー論文。

認知訓練に関する大規模 RCT。

観察研究において，90 歳以上の高齢者における高血圧は認知症発症が少な
かった。

No.
8

9

10

11

文献情報
Barnes, D. E., and K. Yaffe. 2011.
The projected effect of risk factor
reduction on Alzheimer’s diseaseprevalence.
The Lancet Neurology 10(9):819-828.
Chang-Quan, H., W. Hui, W. Chao-min,
W. Zheng-Rong, G. Jun-Wen, L. YongHong, L. Yan-You, and L. Qing-Xiu.
2011.
The association of antihypertensive
medication use with risk of cognitive
decline and dementia: A meta-analysis
of longitudinal studies. International
Journal of Clinical Practice65(12):1295-1305.
Levi Marpillat, N., I. Macquin-Mavier,A. I. Tropeano, A. C. Bachoud-Levi, and
P. Maison. 2013.
Antihypertensive classes, cognitive
decline and incidence of dementia: A
network meta-analysis. Journal ofHypertension
31(6):1073-1082
Sink, K. M., M. A. Espeland, C. M.
Castro, T. Church, R. Cohen, J. A.
Dodson, J. Guralnik, H. C. Hendrie, J.
Jennings, J. Katula, O. L. Lopez, M. M.
McDermott, M. Pahor, K. F. Reid, J.
Rushing, J. Verghese, S. Rapp, and J. D.
Williamson. 2015.
Effect of a 24-month physical activity
intervention vs. health education on
cognitive outcomes in sedentary older
adults: The LIFE randomized trial.
Journal of the American Medical
Association 314(8):781-790.

43

理由
中年期高血圧と認知症発症の関連性を示すメタ解析結果が記載。

高血圧治療と認知症発症抑制を示した観察研究のメタ解析論文。

高血圧治療と認知症発症抑制を示し
たネットワークメタ解析論文
降圧剤の種別には効果の有意差はな
い。

加齢関連の認知機能低下（ARCD）に関する身体活動の大規模 RCTNegative data。80 歳以上，ベースラ
インの身体活動が低下しているサブグループでは遂行機能のスコアが改
善。

No.
12

13

14

15

文献情報
Espeland, M. A., K. Lipska, M. E.
Miller, J. Rushing, R. A. Cohen, J.
Verghese, M. M. McDermott, A. C.
King, E. S. Strotmeyer, S. N. Blair, M.
Pahor, K. Reid., J. Demons, S. B.
Kritchevsky,
and
Life
Study
Investigators. 2017.
Effects of physical activity intervention
on physical and cognitive function insedentary adults with and without
diabetes.
Journals of Gerontology, Series A:
Biological Sciences and Medical
Sciences 72(6):861-866
Blondell, S. J., R. Hammersley-Mather,and J. L. Veerman. 2014.
Does physical activity prevent cognitive
decline and dementia?: A systematic
review
andmeta-analysis
oflongitudinal studies.
BMC Public Health 14:510.
Buchman A, et al.
Body mass index in older persons is
associated with Alzheimer disease
pathology.
Neurology 67:1949-1954, 2006
Pedditizi E et al.
The risk of overweight/obesity in midlife and late life for the development ofdementia: a systematic review andmeta-analysis of longitudinal studies.
Age Aging 45:14-21, 2016

44

理由
LIFE 試験のサブ解析論文：糖尿病を有する群で身体活動介入は加齢関連の認知機能低下（ARCD）に対して有益性を示した論文。

身体活動と認知症発症に関する観察研究のメタ解析論文。

老年期のやせと Alzheimer 型認知症
病理変化の関係を検討している文献。

中年期の肥満と老年期の肥満では関係が逆になることを示している文献。

4. 有識者検討会の設置と運営
4.1 検討会委員会の設置
本事業を実施するにあたり、認知症に関連する国内 6 学会（日本神経学会、日本神経治療学会、日本精神神経学会、日本認知症学会、日本老年医学会、日本老年精神医学会）から推薦された専門家からなる検討委員会を設置して、検討を行った。検討委員会の構成は以下の通りである。
表 4-1 検討委員会委員（敬称略、五十音順）
氏名
秋山治彦

所属、職位
横浜市立脳卒中・神経脊椎センター 臨床研究部部長

※座長
池田学

大阪大学大学院医学系研究科 情報統合医学講座・精神医学分野 教授

小原知之

九州大学大学院医学研究院精神病態医学分野 助教

數井裕光

高知大学医学部 神経精神科学教室 教授

冨本秀和

三重大学大学院医学研究科

神経内科 教授

羽生春夫

東京医科大学 高齢診療科

教授

原英夫

佐賀大学医学部 神経内科 教授

三村將

慶應義塾大学 精神神経科学教室 教授代）菊地俊暁（慶應義塾大学医学部 精神神経科学教室 助教）代）鈴木航太（慶應義塾大学医学部 精神神経科学教室）

和田健二

鳥取大学医学部 脳神経内科 講師

4.2 検討委員会の開催検討委員会は事業実施期間中に 2 回開催した。各回の開催概要を以下に示す。
表 4-2 検討委員会開催概要
回

開催日時・開催場所

主な議事内容第 1 回 日時：2019 年 1 月 27 日（日） 
10 時～12 時
場所：AP 品川

第 2 回検討委員会に向けての作業内容確認

報告書目次案の確認

第 2 回 日時：2019 年 2 月 23 日（土） 
10 時～12 時
場所：AP 品川各委員からの報告各委員からの報告

報告書案の確認

まとめへのご意見45

5. まとめ
本事業では、認知症に関連する国内 6 学会（日本神経学会、日本神経治療学会、日本精神神経学会、日本認知症学会、日本老年医学会、日本老年精神医学会）から推薦された専門家からなる検討委員会を設置し、海外における認知症予防に関するエビデンスが我が国においてどの程度の普遍性を持つものか検討を行い、今後日本で検討を進める際の留意点等を整理した。
海外における認知症予防に関するエビデンスを参考する上では、まず海外と日本の違いについて留意する必要がある。例えば用語の定義は国によって異なり、世界では 65 歳以上を高齢者として定義しているが、最近では WHO でも日本老年学会が提言したように 75 歳
以上を高齢者と定義する見方も受け入れられつつある。また、BMI は海外と日本で平均値が異なり、人種や社会的背景も異なる。医療制度やそれに関係して医療へのアクセスにも違いがあり、例えば血管リスクの管理、認知機能低下に際しての早期診断など、欧米先進国との比較においても状況の違いは大きい。こういった世界と日本の違いを整理し、理解した上で、正確に海外のエビデンスを参考にする必要がある。
次に、今回検討した海外文献は研究デザインに応じた解釈の留意点についてほとんど言及していないが、まずは研究デザインの違いが解釈にどのような違いをもたらすのか、整理が必要である。観察研究と介入研究は異なり、エビデンスとして参照するにあたってはそれらを切り分けて取り扱う必要がある。特に介入研究では、対象集団に偏りがある場合、介入の効果が見えにくく、日本でも参加対象のバイアスについて検討していく必要がある。
また、介入の程度を正確にモニタリングする方法を確立し、実現する必要があり、そのために ICTの活用が必要である。
さらに、加齢に伴う認知機能低下（age-related cognitive decline (ARCD)） を遅延させること、ヘテロな集団である MCI を一塊として捉えて MCI の状態になることを予防・遅延させること、Alzheimer 病等の認知症疾患が原因で前駆期～MCI～認知症と進行していく場合の認知症を予防・遅延させるという３つのことは全く異なることであるにもかかわらず、海外における認知症予防に関するエビデンスにおいてはこの点が明確に区別されていない。日本では明確に分けて議論していくことが重要である。
その他、本報告書の本文にも記載している通り、肥満、難聴、血圧、運動、抗うつ薬、食事、飲酒、喫煙等と認知症予防との関係についてはまだ明らかになっていないことも多いにもかかわらず、大きく取り上げられている。また、糖尿病と睡眠障害の認知症への影響についてはあまり触れられていないが、さらに研究を進める必要がある分野である。
血管リスクの評価を考える時、認知症の背景病理において、高齢になるほど脳血管病変の合併・重症度が増すことに留意する必要がある。一定以上の脳血管病変を合併する人では、主要な認知症原因疾患であるとされた Alzheimer 病あるいはその他の変性疾患から想定される認知機能低下以上に、その人の認知機能が低下している場合が多い。これは認知症予防における血管リスク管理の重要性を意味すると同時に、今後、血管性認知症が減ってゆくと予想される中、変性疾患による認知症が予防の標的として大半を占める状況になった時に、血管リスクの意味を十分慎重かつ科学的に取り扱う必要があることを意味する。血管リスクの管理が Alzheimer 病自体の病態改善に有効であるかどうかは、今後、病理機序の面から証明されるべきことである。常に「認知症」とひとくくりにして議論している現状は，我々の正確な理解の妨げになっていると考えた方が良いかも知れない。
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上記を踏まえて今後日本で認知症予防の検討を進めるためには、まず認知症の予防とはどういうことなのか、共通認識を作る必要がある。認知機能が向上することなのか、認知機能に差がなくても活動性が向上することも予防ととらえてよいのか。そもそもどの程度認知機能が下がったら認知症か、基礎病変としてどう捉えるか、という論点がある。日常生活
で困るという意味での認知症の度合いと、認知機能は異なるものであり、認知症施策においても両者は区別する必要がある。
議論の際には、認知症予防をすることで、達成したい目標を明確にする必要がある。認知症の予防を、認知機能低下の予防ではなく、BPSD や ADL といった「困りごと」の予防としないと、研究上の有意差が出ていても、本人や介護者である家族の実感がない場合がある。
介護者の負担軽減は社会的にも重要であり、介護者の負担となるのは主に BPSD であるた
め、BPSD を減らすことを目標とすることもありうる。
早期発見とその後の対応施策の充実、重症化予防や共生についても検討する必要があり、各段階に応じた問題点の整理が必要である。社会のあり方が変わり、認知症の高齢者を支える環境が変わってきている。例えば、多世代で住んでいる地方部では、都市部に比べ、BPSD
はかなり低い。生活するのに必要な社会機能も、都会は高く、地方は低く済むため、認知機能が下がっていても、MCI 程度で留まる事例もある。認知症の人の生活をどのように担保していくか、社会状況に応じた施策が必要である。
また、認知症予防に取り組む担い手についても今後検討していく必要がある。かかりつけ医、専門医、訪問看護・保健師他の専門職、基礎研究者等が考えられるが、誰が認知症予防のどの事項に取り組む必要があるのかを整理する必要がある。

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