最 近 の ト ピ ッ ク ス

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最 近 の ト ピ ッ ク ス「視床下部由来のシグナルを介する骨代謝制御」"Hypothalamic regulation of bonemetabolism"

胞数，機能ともに増加しているのに加えて，破骨細胞数が減少し，骨吸収が低下していることが示された。このような現象は，骨芽細胞の活性発現に必須でかつ骨芽細胞に特異的に発現している CREB ファミリータンパクである ATF ４の活性化に続く Rankl の転写活性促進を介して惹起されることが明らかにされた 2）。一方，レプ

新潟大学医歯学総合研究科
細胞機能制御学分野

川島博行

Division of Cell Biology and Molecular Pharmacology
Niigata University

チンの下流にある神経ペプチド CART を欠損しているマウス（Cart-/- ）では骨量が減少しており，破骨細胞数および骨吸収面の増加が確認されたが，骨芽細胞は正常であった。さらに，メラノコルチン４受容体欠損マウ

Graduate School of Medical and Dental Sciencesス（Mc ４r-/- ）でも破骨細胞数は著明に減少し骨量がHiroyuki Kawashima

増加していること，骨芽細胞数は正常であることが確認された 2,3）。これらの事実から，レプチンは交感神経を介して骨芽細胞の分化や活性を促進することに加え骨芽

骨組織には神経線維が豊富に分布しているにもかかわ細胞からの RANKL の分泌を亢進して破骨細胞の分化・らず，いわゆるカルシウム調節ホルモンや性ホルモンに活性を低下させるシグナルと視床下部で CART を増加比べると，その骨代謝調節における意義については，ごすることにより交感神経系とは異なる神経経路を介してく最近まで注目されて来なかった。本稿では，骨代謝にRANKL の分泌を抑制し骨吸収を抑制する方向に働くとおける視床下部由来のホルモンと神経系を介する骨代謝いうモデルが提唱されている 2）。Mc ４r-/- では，Cart調節について最近の知見を紹介する。

が過剰に発現しており，これが骨量増加の原因と考えられている 4）。

１）レプチンおよびニューロペプチドＹ中枢性の骨代謝調節機構の存在が広く注目されるきっ

一方，レプチン濃度が減少すると増加する神経ペプチ

かけとなったのは，遺伝的肥満マウス，ob/ob マウスのド，ニューロペプチド Y（NPY）には５つの受容体サ骨密度が同腹の正常マウスよりも高い，という報告であブタイプが知られているが，NPY 欠損マウスでは骨量ろう 1）。この報告が驚きをもって迎えられたのは，①繁は正常であるのに対し，NPY ２受容体欠損マウス（Npy

殖能力がなく（hypogonadism），かつ，②高グルココル

２r-/- ）では骨量の高いことが明らかにされている 5）。

チコイド血症である，という通常低骨密度や骨粗鬆症の発症を来たす条件を満たしているにもかかわらず，このまた，カプサイシン投与により知覚神経ニューロンをマウスでは骨密度が高いという事実によるものである。

傷害すると体重および筋肉量，運動機能には変化が認めこの報告では，レプチンが中枢性に働いて骨量を減少すられないが，坐骨神経中のサブスタンスＰや CGRP なること，この効果は，骨芽細胞の数および機能を低下す

どペプチド性の神経伝達物質の含量が低下し，破骨細胞ることにより発揮されていること，さらに，交感神経の増加，骨芽細胞の活性および骨形成の減少が顕著に経由で骨芽細胞膜上のβ₂受容体を介する作用であるこなり，やがて骨量の減少を来たす 6）。CGRP 欠損マウスと，神経伝達物質であるノルエピネフリン合成酵素であ（Cgrp-/- ）では骨形成が減少し骨萎縮が生じることとる dopamine β -hydroxylase 欠 損 マ ウ ス（Dbh-/- ） でも一致する 7）。これに対して，カルシトニン（CT）とはレプチンの骨量低下効果は発現しないが，抗肥満効果

CGRP の両方を欠損したマウス（Calca-/- ）では，骨量は正常に発現すること，等が示された。 同グループはは増加し，卵巣摘除（OVX）後もその骨量は維持される 8）。

β₂受容体欠損マウス（Adrb ２-/- ）を作成してさらに従って，Cgrp-/- の結果も考慮すると CT 欠損により骨2）検討を進めた 。その結果，Adrb ２-/- では，体重や脂量の増加することがわかる。

肪量は正常だが骨量は ob/ob マウスやβブロッカー投与マウスのそれよりも多いこと，さらに，Dbh-/- の場

２）TSH
レプチンとは異なり神経系を介する作用ではないが，合と同様に，中枢性にレプチンを慢性投与しても骨量は2）減少しないことが確認された 。Adrb ２-/- では骨芽細下垂体から分泌されるホルモンである TSH が直接骨

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新潟歯学会誌

芽細胞や破骨細胞の受容体を介して作用することが報

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：2006

期待される。

9）

告された 。TSH 受容体欠損マウス（Tshr-/- ）では，重篤な骨量の減少と点在性の骨硬化像が認められた。

また，カルシウム調節ホルモンのひとつである CT に

Tshr+/- マウスも同様のフェノタイプを示し，この場合ついても従来知られていなかった役割が示唆される。すには甲状腺機能は正常に保たれることが確認されていなわち，レプチンシグナルの場合と同様に，CT 欠損マる。TSH の骨作用のメカニズムについては次のことがウスにおける高骨密度も OVX の影響を受けないことが明らかにされている。すなわち，TSH は，LANKL お注目される 8）。ただし，このモデル動物では，CT およ

よび TNFαの刺激に応答して起こる JNK および NF B

び CGRP の両方が欠損しており，単に CGRP 欠損マウのシグナル伝達を抑制することにより，破骨細胞の形スのフェノタイプを差し引くのみで説明できるかどうか成および生存を抑制する一方で，骨芽細胞の分化も抑は今後の検討が必要である。若い研究者のこの領域への制すること，後者の作用は Runx2 や osterix とは独立に積極的な参入を期待したい。

Wnt および VEGF のシグナル伝達を抑制することに依るものであることが示された 9）。甲状腺機能亢進症患者

参考

文

献で認められる骨量減少は，甲状腺ホルモン（T ₃）によるフィードバック阻害により血中 TSH レベルが減少す

１）Takeda, S., Elfteriou, F., Levasseur, R., Liu, X.,

るためであるという解釈が成立するかも知れない。同様

Zhao, L., Parker, K.L., Armstrong, D., Ducy, P. andに視床下部・下垂体から分泌されるホルモンの中に骨にKarsenty, G.: Leptin regulats bone formation via

直接作用するものが存在する可能性は否定できない。

the sympathetic nervous system. Cell 111: 305-317,
2002.

３）新しい治療法への応用は可能か？

２）Elfteriou, F., Ahn, J.D., Takeda, S., Starbuck,

これまで知られている骨粗鬆症の治療薬としては，いM., Yang, X., Liu, X., Kondo, H., Richards, W.G.,

わゆるカルシウム調節ホルモン，エストロジェンおよびBannon, T.W., Noda, M., Clement K., Vaisse, C. andSERMs あるいはビスフォスフォネート製剤が知られてKarsenty, G.: Leptin regulation of bone resorptionいる。ここで紹介した新しい骨代謝調節因子の中で神経by the sympathetic nervous system and CART:系を介したシグナル伝達系が医療への応用に関して特にNature 434: 514-520, 2005.

興味深い。

３）Farooqi, I.S., Yeo, G.S., Keogh, J.M., Aminian, S.,

上記１）で述べたように，レプチンの交感神経を介すJebb, S.A., Butler, G, Cheetham, T. and O'Rahilly,

る作用の特徴のひとつは，性腺や副腎の機能の程度にかS.: Dominant and recessive inheritance of morbid

かわらず発現することにある。このことは，いわゆる閉obesity associated with meranocortin ４ receptor

経後骨粗鬆症やステロイド投与による続発性骨粗鬆症

de ciency. J. Clin. Invest. 106: 271-279, 2000.の治療を考える上で重要な示唆を与えてくれる。実際，

４）Cart overexpression is the only identi able cause

Adrb ２-/- マウスでは，OVX 後も骨量は維持されるし 2），of high bone mass in MC ４R de ciency. Ahn, J.D.,

βブロッカーを投与することにより OVX による骨量減

Dubern, B., Lubrano-Berthelier, C., Clement, K. and少は抑制されるのである 1）。また，英国における大規模

Karsenty, G.: Endocrinology: April 13, 2006 as doi:
10.1210/en. 2006-0281.

臨床試験の解析（遡及試験）により，βブロッカー服用中の患者では骨折頻度が明らかに低いことが確認されて

５）Badlock, P.A., Sainsbury, A., Couzens, M.,

いる 10）。骨粗鬆症患者においても，βブロッカーの投Enriquez, D.F., Thomas, G.P. Gardiner, E.M. and与は骨密度を高め骨折頻度の上昇を来たすことが報告さ

Hderzog, H.: Hypothalamic Y ２ receptors regulateれている11）

bone formation. J. Clin. Invest. 109: 915-921, 2002.

。さらに，尾部懸垂ラットを用いた実験では，加重負荷を除去することにより惹起される骨量低下が，６）O ey, S.C., Guo, T.-Z., Wei, T., Clark J.D., Vogel, H.,βブロッカーにより抑制されることから，メカニカルス

Lindsey, D.P., Jacobs, C.R., Yao, W., Lane N.F. andトレスの骨組織への伝達において交感神経系の役割が示

Kingsry, W.S.: Capsaicin-sensitive sensory neurons

唆されている 12）。このように，視床下部からの神経伝

contribute to the maintenance of trabecular bone達を介するこのような骨代謝制御機構は，いわゆる骨代

integrity. J. Bone Miner. Res. 30: 257-267, 2005.

謝調節ホルモンや末梢組織から分泌されるホルモンによ７）Schinke, T., Liese, S., Priemel, M., Haberland, M.,

る骨代謝制御とは独立の調節機構として働いていると考Schilling, A.S., Lehnen, P.C., Bricharski, D., Rueger,

えられ 2,13），今後の研究の進展により，さらに新しい制J.M., Gagel, R.F.Emerson, R.B. and Amling, M.: J.

御機構が明らかにされるとともに，その応用の可能性がBone Miner. Res. 19: 2049-2056, 2004.

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８）Hoff, A.O., Catala-Lehnen, P., Thomas, P.M.,

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JAMA 292: 1326-1332, 2004.

Priemel, M., Rueger, J.M., Nasonkin, I., Bradley,11）Pasco, J.A., Henry M.J., Sanders, K.M., Kotovicz,A., Hughes, M.R., Ordonez, N., Core, G.J., Amling,M.A., Seeman, E. and Nicholson, G.C.: Beta-M. and Gagel, R.F.: Increased bone mass isadrenergic blockers reduce the risk of fracture

unexpected phenotype associated with deletion ofpartly by increasing bone mineral density: Geelong

the calcitonin gene.

Osteoporosis Study. J. Bone Miner. Res. 19: 19-24,2004.

９）Abe, E., Marians, R.C., Yu, W., Wu, X.-B., Ando, T.,
Li, Y., Igbal, J., Elderly, L., Rajendren, G., Blair, H.C.,

12）Levasseur, R., Sabatier, J.-P., Potrel-Burgot, C.,

Davies, T.F. and Mone Zaidi: TSH is a negative

Lecoq B., Creveuil, C. and Marcelli, C.: Sympathetic

regulator of skeletal remodeling. Cell 115: 151-162,

nervous system as transmitter of mechanicalloading in bone. Joint Bone Spine 70: 515-519, 2003.

2003.
10）Schlienger, R.C., Kraenzlin, M.F., Jick, S.S. and13）Z a i d i , M . : N e u r a l s u r v e i l l a n c e o f s k e l e t a l

Meier, C.R.: Use of -blockers and risk of fractures.

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homeostasis. Cell Metab. 1: 219-221, 2005.