精神医学のフロンティア

精神病ハイリスク群における視覚 P300 の縦断的評価：事象関連電位研究
織部直弥1,2），平野羊嗣2），上野雄文1,2），鬼塚俊明2）
Naoya Oribe, Yoji Hirano, Takefumi Ueno, Toshiaki Onitsuka【目的】われわれはこれまでに，初発統合失調症患者において，視覚オッドボール課題
における P300 と N200 の異常と，1 年間の追跡調査で P300 振幅の進行性の低下を報告してきた．ハイリスク群（CHR）の対象者でも P300 の振幅減少と正常な P1／N1 が観察されたが，これらの成分が経時的に変化するかどうかは不明である．本研究では，CHR における視覚 P300，P1，N1，N200 を縦断的に評価した．
【方法】CHR（n＝19）と健常対照群（HC，n＝28）を対象に，ベースライン時と 1 年後のフォローアップ時の 2 回，視覚事象関連電位（ERP）を記録した．参加者は 64 チャンネルの脳波を記録しながら，ス
クリーン上に呈示された標準刺激（‘y’）のうち，頻度の低い標的刺激（‘x’）を無言で数えた．
【結果】本研究では，ベースライン時から 1 年後のフォローアップ時までに統合失調症を発症した CHR はいなかった．両時点で CHR では，HC と比較して視覚 P300 振幅が減少し，潜時が有意に遅延していた．さらに，陽性症状のより増悪していた CHR 被験者では，両時点で振幅の低下が認められた．P1，N1，N200 は群間で差がなかった．
【結論】CHR では視覚刺激に対する P300 振幅の低下が認められた．なお，この所見は，1 年
後のフォローアップ時までには精神病に移行しなかった被験者におけるものである．視覚
P300 振幅と症状が関連しているということは，視覚 P300 が，CHR の臨床症状の背景にある病態生理学的障害を反映する重要な指標である可能性を示唆している．

索引用語

ハイリスク群，脳波，縦断研究，P300，統合失調症

研究は，初期の感覚処理や後期の作業記憶過程を含む，統は じ め に合失調症の早期段階における神経生理学的変化を評価するために重要だろう．感覚誘発成分である P1 と N1 は主に知統合失調症に関する最近の研究では，特に統合失調症の覚処理の初期段階の指標とされており，統合失調症におけ初発エピソードを経験した患者だけでなく，臨床症状や遺るそれらの異常は P300 の異常とは独立してみられる54）．

伝的なリスクの高さから統合失調症を発症するリスクが高

視覚 N200 はタスクに関連した刺激によって惹起され，刺いと考えられる患者の早期発見に焦点があてられてい激の確率や分類の指標になるとされている39,48）．視覚

る57）．重要なことは，精神病を発症するリスクが高い人

N200 は統合失調症患者では，P300 としばしば独立して異は，すでに何らかの精神症状に悩まされており，その症状常がみられることが報告されている11,18,19,47,62）．

を緩和するために治療を受けることが多いということである

24,25）．事象関連電位（event related potential：ERP）のP300 は，標的刺激の呈示後約 300～500 ms 後にピークを迎えるが，被験者が頻繁に呈示される標準刺激と稀に呈著者所属：1）国立病院機構肥前精神医療センター 2）九州大学大学院医学研究院精神病態医学
本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文43）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．
精神神経学雑誌

第 123 巻 第 10 号（2021） 629—639 頁

629示される標的刺激を識別するオッドボール・パラダイムで院，Brigham and Women’s Hospital，マサチューセッツ総誘発される．聴覚 P300 は，作業記憶や注意力などの複雑合病院，および退役軍人局ボストン医療システムの倫理審

46）

，統合失調

査委員会によって承認された．すべての研究参加者（18 歳症患者では異常がみられることが繰り返し報告されてい未満の場合は法定後見人）は，研究参加前に書面によるイる8）．聴覚 P300 の障害は，ハイリスク群（clinical highンフォームド・コンセントを行い，参加費の支払いを受けな認知機能を反映していると考えられており．Fusar‒Poli, P.

）
た．先行研究41（n＝24）のすべての HC が本研究に参加

らは CHR を対象に聴覚 P300 を縦断的に評価したが，し，さらに 4 名の HC が新たに募集され，ベースラインと

risk：CHR）でも報告されている

9,14,21,44,59）

23）

フォローアップの両方の評価を受けた．また，先行研究の27,38,60）や陰性症状や一般症状の改善の予測因子

23 名の CHR 被験者のうち，15 名の CHR が本研究に参加

34）．前者の研究の著者らも 18 ヵ月後の ERP をした40）．前回の研究から 8 名の CHR が今回の研究に参加測定したが，精神病に移行した被験者においても P300 のしなかった理由は，①ドロップアウト（n＝5），②測定間P300 欠損は経時的に変化しなかった ．聴覚 P300 は精神
病への移行
となりうる

進行性変化は認められなかった

61）

隔が短すぎる（n＝2），③脳波データにおける過剰なアー．

最近では，Hamilton, H. K. らが多施設共同研究で，聴覚チファクト/ノイズ（n＝1）であった．さらに 4 名の CHR

P300 振幅が小さいほど精神病発症までの時間が短くなる

被験者が新たに募集され，ベースラインとフォローアップ

ことを報告している27）．

の両方の評価を受けた．本研究の CHR 被験者 13 名と HC

ほとんどの P300 研究は聴覚に焦点をあてているが，視被験者 23 名は，われわれの以前の研究にも含まれている覚刺激に対する P300 も研究されている．視覚 P300 は統合ことに注意されたい42）．すべての被験者の除外基準は次の失調症の「state」に対してより敏感であることが示唆されとおりである：筋障害，難聴，または矯正されていない視ているが，聴覚 P300 は「trait」に対してより敏感であるこ

覚障害などの感覚運動障害，神経学的障害，神経認知機能

17,36）．われわれの先行研究でも，を著しく損なう医学的疾患，知的障害の診断，18 歳未満の初発エピソードの統合失調症患者では視覚 P300 振幅が場合は小学 5 年生未満，18 歳以上の場合は中学 3 年生未満とが明らかにされている

41）

．CHR

の教育を受けていない，英語が流暢ではない，過去 1 ヵ月

．初回エピソー間の DSM‒Ⅳ物質乱用，過去 3 ヵ月間のニコチンを除く

ドの統合失調症患者では，視覚オッドボール課題で P300

DSM‒Ⅳ物質依存症，現在の自殺行為，CHR では過去 5 年と N200 の異常が認められ，1 年後の追跡調査で P300 振幅以内に電気けいれん療法を受けたことがあり，HC では電徐々に低下していることが明らかになっている
での視覚 P300 の報告は限定的である

35,40）の低下が進行していることがわかった

40,41）．さらに，CHR

気けいれん療法を受けたことがある，および他の家族によ

では，P1 と N1 の異常はないことに加えて，視覚 P300 のる試験参加．さらに，測定間隔が 6 ヵ月未満であり，アー

振幅が減少し，潜時が延びていることが報告されていチファクト除去処理後においても脳波上に過剰なアーチる

40）．しかし，これらの ERP 成分が CHR で経時的に変化

ファクト/ノイズがみられた被験者（除外された被験者の数するかどうかについては，まだ明らかになっていない．以については上記を参照）は，以後の解析から除外された．

下では，CHR における視覚 P300，および P1，N1，N200

物質使用は，DSM‒Ⅳ‒TR の精神科診断面接マニュアルの経時的評価を 1 年間の追跡調査で行った結果を報告する．

（Structured Clinical Interview for DSM‒Ⅳ‒TR Axis Ⅰ

Disorders：SCID）の物質使用障害モジュールとわれわれ

Ⅰ．研究の方法および結果のグループが開発した質問紙を用いて評価した．われわれは，物質使用と前駆症状の時間的関係を調べ，物質使用が1．対象者

原因となっていると思われるかどうかを（他の精神症状とサンプルは，19 名の CHR と 28 名の健常対照者（HC）
7）

同様に）判断した．

で構成された．被験者の募集は，Boston CIDAR Study の

CHR は，Scale of Prodromal Symptoms〔SOPS, Struc-

一部として行われた．CHR は臨床医からの紹介，または地

tured Interview for Prodromal Syndromes（SIPS）のなか

元の病院や診療所を通じて，HC は新聞やウェブサイトのに含まれる〕で評価された37）．CHR 群の除外基準は，広告を通じて募集した．本研究は，ハーバード大学医学部，

DSM‒Ⅳによる精神病性障害の診断，および物質誘発性まBeth Israel Deaconess Medical Center，ケンブリッジ病

たはその他の医学的に誘発された進行性症状の存在とし

630

精神経誌（2021）第 123 巻 第 10 号

た．参加者のうち 1 名を除く全員が減弱陽性症状（attenuat-

Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence の Vocabulary

ed positive symptoms：APS）の基準を満たし，1 名の参加

and Block Design サブテストを用いて推定した63）．親の社

者が遺伝的リスク（genetic risk and deterioration syn-会経済指標は，Hollingshead の 2 要素指数を用いて評価しdrome：GRD）の基準を満たしていた．APS の基準を満たた30）．すべての被験者は，Global Assessment of Function-

した被験者のうち，1 名の被験者が GRD の基準を，もう 1

ing Scale（GAF）で評価された．また，行動的視覚的作業

名の被験者がスキゾイドパーソナリティ障害の基準を満た

記 憶 検 査 で あ る Wechsler Memory Scale‒Ⅲ の Spatial

していた．本研究の対象となった初回脳波測定時から 1 年

Span サブテストも施行した．さらに，CHR 症状は SOPS

以内に統合失調症を発症した CHR 被験者はいなかった．

で評価した．すべてのデモグラフィックおよび臨床的デー

CHR には，ベースライン時に大うつ病性障害（n＝6），大タを表 1 にまとめた．脳波は，ベースライン時とフォロー

うつ病性障害と注意欠如・多動性障害（n＝1），Ⅱ型双極アップ時に同じ実験パラダイムとプロトコルで測定した．

性障害（n＝3），Ⅱ型双極性障害と摂食障害（n＝1），およびフォローアップ時に以下の診断が追加されていた．大う

2．実験パラダイム

つ病性障害（n＝6），Ⅱ型双極性障害（n＝2），Ⅱ型双極性

被験者には，標準刺激（文字‘Y’，1.8×2.0 cm，総数

障害および摂食障害（n＝1），大麻乱用（n＝1）．HC は144）に混ざって呈示される，頻度の低い（20％）標的刺CHR と同じ地域から抽出され，年齢，性別，人種および民激（文字‘X’，1.8×2.0 cm，総数 36）を無言で数えるよ

族性，手の不自由さ，および親の社会経済指標についてはうに指示した．文字は白で，被験者の目から約 100 cm 離同等の値を示した．現在の主要な DSM‒Ⅳ‒TR 第 1 軸障れた黒いコンピュータ画面の中央に表示された．刺激時間

害，または精神病，大うつ病（再発），双極性障害，強迫性は 82 ms，刺激間隔は 976 ms であった（SuperLab 4.2，

障害，心的外傷後ストレス障害，または発達障害の既往歴

Cedrus Corporation，San Pedro，USA）．

を有する HC は除外された．HC はまた，精神科入院歴，増悪症状，統合失調型パーソナリティ障害または他のクラ

3．脳波データの取得と処理

スター A パーソナリティ障害，精神病の第一度近親者，ま脳 波 は，6 4 チ ャ ン ネ ル の A c t ive‒Tw o シ ス テ ム

たは現在または過去に抗精神病薬を使用していた場合も除（BIOSEMI B. V.，Amsterdam，オランダ）を用いて，特外された．その他の過去の向精神薬の使用は許容された

注の電極キャップを使用して記録した．脳波は，512 Hz のが，睡眠薬や抗不安薬などの頓服薬を除き，被験者は研究

デジタル化速度で取得され，DC‒100 Hz のバンドパスでに参加する前に少なくとも 6 ヵ月間は休薬していなければ保存された．瞬きおよび眼球運動は，左右の目の外側およならなかった．

び左目の上下に配置された電極を介してモニターされた．

ベースライン時，CHR 19 名中 5 名が非定型抗精神病薬

脳波データは，Brain Vision Analyzer パッケージ（Brainを投薬されており，クロルプロマジン等価換算量は 80.7±

Products，Gilching，ドイツ）を用いてオフラインで処理

56,65）．他の向精

され，オフラインで左右の乳様突起の平均値をリファレン

神薬を投与された被験者の数は以下の通りである：気分安スとした．刺激の開始 100 ms 前から開始し，刺激の開始

定薬＝2，抗うつ薬＝7，抗不安薬＝6．フォローアップ時

後 900 ms 後に終了するようにエポックを切り取った．瞬には，CHR の 4/19 名が非定型抗精神病薬を投薬されておきと眼球運動のアーチファクトは，グラットン，コルズ，り，クロルプロマジン等価換算量は 84.2±123.1 mg（範囲およびドンチン法によって補正した26）．±100μV 以上の

6.7～266.7 mg）であった．他の向精神薬を投与された患者

筋電図などの活動を含むエポックは，加算平均の前に取りは以下の数であった：気分安定薬＝2，抗うつ薬＝6，抗不除いた．加算平均は，刺激前 100 ms の値でベースライン

安薬＝5．薬物投与量は 2 つの時点間で差がなかった（t＝補正をした後，標的刺激と標準刺激を別々に計算した．

1.36，P＝0.19）．

P300 と N200 は標的刺激に対する反応，N1 と P1 は標準106.9 mg（範囲 6.7～266.7 mg）であった

利き手は，Annett Handedness Questionnaire を用いて評
1）

価した ．

刺激に対する反応から計算をした．P300 ピークの振幅および潜時は，350～650 ms の間の最も正の値が大きいデー

64）

病前の知的能力は Wide Range Achievement Test‒4のタポイントとして，N200 は 190～380 ms の刺激後の間のReading サブテストを用いて推定し，現在の知的能力は最も負の値が大きいデータポイントとして同定された．P1

精神医学のフロンティア：精神病ハイリスク群における視覚 P300 の縦断的評価

631

表1

背景情報
HC

CHR

15／13

ベースライン時年齢（歳）統計2t or χ

df

P

13／6

1.04

1

0.31

20.0±3.8

21.0±4.1

－0.96

45

0.35

フォローアップ時年齢（歳）21.0±3.822.1±4.1

－0.94

45

0.35

測定間隔（月）12.5±3.8

10.6±2.2

4.03

45

0.05＊

利き手a

1.1±3.1

1.1±2.9

－0.37

45

0.97

教育年数

13.6±2.6

13.1±2.1

0.64

45

0.52

親の社会経済指標b

1.7±0.90

2.1±0.9

－1.44

45

0.16

117.8±23.0

116.3±13.4

0.25

45

0.81

116.3±16.7111.2±16.4

1.05

45

0.3

ベースライン

83.4±8.549.1±9.8

12.78

45

＜0.001＊＊

フォローアップ

83.2±9.1

54.5±10.0

9.78

42

＜0.001＊＊性別（男／女）

検査時 IQcd

推定病前 IQ
GAF

SOPS 陽性症状尺度

SOPS 陰性症状尺度

ベースライン

12.5±4.5

フォローアップ

9.2±6.0

ベースライン

12.8±7.6

フォローアップ

11.2±7.9

Spatial Span subtest of the ベースライン
Wechsler Memory Scale
フォローアップ
薬剤量（クロルプロマジン換算：
mg）12.5±3.0

11.2±2.7

1.47

41

0.15

12.3±2.6

11.0±3.0

1.56

41

0.12

ベースライン

80.7±106.9

フォローアップ

84.1±123.1

特に示していなければ平均±標準偏差で表す．
HC：健常対照群，CHR：ハイリスク群，GAF：Global Assessment of Functioning，SOPS：Scale of Prodromal
SymptomsaAnnett Handedness Questionnaire に基づく．
b
Hollingshead method に基づく．点数が高いほど社会的地位が低いことを示す．
cWechsler Abbreviated Scale of Intelligence の Vocabulary and Block Design サブテストより推定．
dWide Range Achievement Test—4（WRAT—4）Reading サブテストより推定．
＊
測定間隔は CHR が有意に短い．
＊＊
GAF はいずれの測定時にも CHR で有意に低い．
（文献 43 より和訳して引用）

ピークは，60～200 ms の間の最も正の値が大きいデータ

時とフォローアップ時のいずれにおいても群間で有意差はポイントとして，N1 は，刺激開始後 75～260 ms の間の最なく
（t＜1.41，P＞0.16），それぞれ約 35 回と 139 回であっも負の値が大きいデータポイントとして同定された．時間

た．

41）

枠の選択は，先の研究と同様であり，個々の ERP 平均とグランド平均データの慎重な目視検査によって決定され4．統計解析

た．これらのピークは，それらが最大となった電極部位

性別，年齢，利き手，測定間隔，教育年数，親の社会経（P300：Cz，Pz；N200：Fz，Cz；P1：PO3/ PO4，O1/

済指標，推定病前 IQ，検査時 IQ および GAF（表 1）におO2；N1：P7/P8，PO7/PO8）で測定した．

ける群間差を評価するために独立 t 検定が用いられた．

解析に含める被験者の最小試行数は 75％（標的刺激：27

ERP は，Group（HC または CHR）を被験者間因子，電極試行，標準刺激：108 試行）とした．すべての被験者がこおよび Time（ベースラインまたはフォローアップ）を被験の基準を満たしていた．個々の平均値を構築するために使者内因子とした反復測定分散分析を用いて分析した．

用された標的刺激と標準刺激の平均回数は，ベースライン
632

精神経誌（2021）第 123 巻 第 10 号

5．相関分析
以前に，視覚 P300 振幅と SOPS 陽性症状スコアとの間

O1に相関関係があることを見いだしていたため40），ベースラ
μV

イン時とフォローアップ時の CHR の Pz における P300 振幅と SOPS 陽性症状スコアとの相関関係を，スピアマンのベースライン

10
5

5

P1

0

0

10

10

5

5

0

0

ρを用いて別々に調べた．
P8

6．結

果
μV

1）デモグラフィック，神経心理学的変数
両群間では，性別，年齢，利き手，教育年数，親の社会経済指標，推定病前 IQ，または検査時 IQ に有意差はな
かった．CHR では，ベースライン時とフォローアップ時の両方において，HC と比較して GAF スコアが統計学的に有フォローアップ
10

N1
Fz

N1
15

10

10

的長かった（30 ヵ月）ため，測定間隔も CHR で有意に短

5

5

μV

15

意に低かった（表 1）．HC のなかの 1 人の測定間隔が比較かった．なお，以下に報告する統計結果は，この HC の被

0

0
N200

験者を除外しても同じであったことに注意されたい．
標的刺激のカウント数については，両時点での両群とも90％ 以 上 の 精 度 が あ り， 群 間 差 は 認 め ら れ な か っ た

Pz

P300

15

N200

15
10

た標的を含むエポックの影響を受けている可能性は低いと

5

5

0

0

μV

（t＜0.15，P＞0.38）ため，以下の結果は，誤って認識され10考えられる．CHR の SOPS 陽性症状スコアは時間の経過

P1

P300

とともに改善したが（t＝2.4，P＝0.03），SOPS 陰性症状
スコアは改善しなかった（t＝1.5，P＝0.15）．

0 200 400 600 800
Time（ms)

2）ERP 変数0 200400 600 800
Time（ms)
CHR

HC

図 1 は，各グループにおける視覚的な ERP のグランド
アベレージを示している．各成分の値は表 2 にまとめた．

3）P300 のピーク振幅と潜時
Group の主効果は，F（1，45）＝6.43，P＝0.02，η2＝

図1

視覚刺激に対する事象関連電位

P1 は O1，N1 は P8，N200 は Fz，P300 は Pz で測定．
（文献 43 より和訳して引用）

0.13 であり，両時点での P300 振幅は HC より CHR のほ
うが小さかったことを示唆していた．

Ps＞0.07）．

P300 振幅には Time の主効果があり，F（1，45）＝7.08，

N200 潜時は，両群とも前頭部よりも中心部のほうが有P＝0.01，η2＝0.14 であったが，これは両群とも時間の経意に短かったが〔F（1，45）＝38.77，P＜0.001〕，群間差は過とともに P300 振幅の減少を示す傾向を反映していた．

なかった〔F（1，45）＝0.30，P＝0.59〕．他の有意な主効果

他の相互作用は有意ではなかった（Fs＜0.90，Ps＞0.35）．

または相互作用は認められなかった（Fs＜3.58，Ps＞0.07）．

P300 ピーク潜時は両時点で CHR では遅くなっており，

5）P1 ピーク振幅と潜時

F（1，45）＝5.70，P＝0.02，η ＝0.11 であった．他に有意P1 の振幅および潜時は，群間で差がなかった（Fs＜2.17，

な主効果や相互作用は認められなかった（Fs＜1.62，Ps＞

Ps＜0.15）．有意な相互作用は認められなかった（Fs＜2.39，

0.21）．

Ps＞0.13）．

24）N200 ピーク振幅と潜時

6）N1 ピーク振幅と潜時

N200 振幅は群間で差がなく，F（1，45）＝0.18，P＝0.67

N1 の振幅と潜時は群間で差がなかった（Fs＜2.56，であった．有意な相互作用は認められなかった（Fs＜3.43，

P＜0.12）．有意な相互作用は認められなかった（Fs＜0.94，

精神医学のフロンティア：精神病ハイリスク群における視覚 P300 の縦断的評価

633

表2
HC
振幅
P300

N200

P1

N1

ベースライン

各所における P300／N200／P1／N1 の平均振幅と潜時
再テスト信頼性

フォローアップ

CHR

再テスト信頼性

ピアソンの相関級内相関係数

ベースライン

フォローアップ

ピアソンの相関級内相関係数Pz

19.7±6.5

18.2±6.5

r＝0.72，P ＜0.001

r＝0.84，P ＜0.001

16.1±6.7

13.1±5.6

r＝0.41，P ＝0.07

r＝0.58，P ＝0.04

Cz

17.4±6.8

16.1±6.1

r＝0.48，P ＝0.01

r＝0.65，P ＝0.004

14.6±6.0

11.6±4.9

r＝0.49，P ＝0.03

r＝0.65，P ＝0.01

Fz－3.4±4.7－2.6±4.9

r＝0.53，P ＝0.003

r＝0.70，P ＝0.001－2.3±4.5－4.1±5.2

r＝0.56，P ＝0.01

r＝0.71，P ＝0.006

Cz－0.4±4.2－0.9±4.4

r＝0.33，P ＝0.08

r＝0.50，P ＝0.04－0.8±4.5－2.1±4.0

r＝0.67，P ＝0.002

r＝0.8，P ＝0.001

PO3

4.2±2.8

3.5±2.6

r＝0.65，P ＜0.001

r＝0.79，P ＜0.001

2.4±2.0

3.1±2.9

r＝0.29，P ＝0.22

r＝0.43，P ＝0.12PO4

4.0±3.0

3.5±2.2

r＝0.49，P ＝0.008

r＝0.63，P ＝0.005

2.8±1.8

3.3±2.7

r＝0.36，P ＝0.12

r＝0.50，P ＝0.07

O1

5.0±3.3

4.0±2.5

r＝0.65，P ＜0.001

r＝0.77，P ＜0.001

3.5±2.4

3.8±2.7

r＝0.55，P ＝0.01

r＝0.71，P ＝0.006

O2

4.2±3.0

3.4±2.2

r＝0.55，P ＝0.002

r＝0.69，P ＝0.002

3.0±1.8

2.7±2.4

r＝0.40，P ＝0.08

r＝0.56，P ＝0.05

P7－2.0±1.7－2.0±1.9

r＝0.63，P ＜0.001

r＝0.77，P ＜0.001－1.7±2.6－1.3±2.4

r＝0.61，P ＝0.005

r＝0.76，P ＝0.002

P8－3.2±2.7－2.6±2.4

r＝0.65，P ＜0.001

r＝0.79，P ＜0.001－1.8±2.0－1.6±2.8

r＝0.74，P ＜0.001

r＝0.82，P ＜0.001

PO7－2.6±2.2－2.2±2.6

r＝0.64，P ＜0.001

r＝0.78，P ＜0.001－2.2±3.4－1.6±3.1

r＝0.72，P ＝0.001

r＝0.83，P ＜0.001
r＝0.85，P ＜0.001

PO8潜時－3.5±3.3－3.0±3.2

r＝0.67，P ＜0.001

r＝0.81，P ＜0.001－2.2±3.3－2.0±2.7

r＝0.75，P ＜0.001

ベースライン

フォローアップ

ピアソンの相関級内相関係数

ベースライン

フォローアップ

ピアソンの相関級内相関係数r＝0.58，P ＝0.04

P300

Pz

424.6±33.4

424.3±33.2

r＝0.50，P ＝0.006

r＝0.67，P ＝0.003

442.3±29.2

440.8±32.3

r＝0.41，P ＝0.08

Cz

420.5±30.4

423.1±25.9

r＝0.49，P ＝0.008

r＝0.65，P ＝0.004

438.4±30.9442.5±29.2

r＝0.42，P ＝0.07

r＝0.59，P ＝0.03

N200

Fz

317.3±31.4

318.8±27.3

r＝0.66，P ＜0.001

r＝0.80，P ＜0.001

321.1±38.8316.3±30.9

r＝0.59，P ＝0.008

r＝0.73，P ＝0.004

Cz

301.0±29.3

297.6±28.9

r＝0.37，P ＝0.05

r＝0.54，P ＝0.03

305.7±44.3

309.3±30.7

r＝0.61，P ＝0.005

r＝0.73，P ＝0.004

PO3

143.6±24.6

139.6±25.9

r＝0.30，P ＝0.11

r＝0.47，P ＝0.06

129.9±22.2

137.7±27.3

r＝0.51，P ＝0.03

r＝0.67，P ＝0.01

PO4

141.0±20.7

134.0±22.4

r＝0.10，P ＝0.61

r＝0.18，P ＝0.30

132.0±22.9

136.8±27.5

r＝0.72，P ＝0.001

r＝0.82，P ＜0.001

O1

141.3±21.9139.0±24.1

r＝0.32，P ＝0.09

r＝0.49，P ＝0.05

133.5±23.1132.7±32.8

r＝0.17，P ＝0.47

r＝0.28，P ＝0.24

O2

133.9±25.5132.7±23.7

r＝0.22，P ＝0.25

r＝0.36，P ＝0.12

133.1±21.0

135.5±25.2

r＝0.39，P ＝0.10

r＝0.55，P ＝0.05

P7

171.5±40.0

169.1±43.5

r＝0.46，P ＝0.01

r＝0.63，P ＝0.007

178.5±17.0

181.2±11.0

r＝0.64，P ＝0.003

r＝0.74，P ＝0.003

P8

171.7±32.8171.5±32.0

r＝0.54，P ＝0.003

r＝0.70，P ＝0.001

179.7±15.2

177.0±24.8

r＝0.34，P ＝0.15

r＝0.47，P ＝0.09

PO7

163.8±36.7

164.9±45.8

r＝0.41，P ＝0.03

r＝0.57，P ＝0.02

180.3±17.5178.1±13.2

r＝0.46，P ＝0.04

r＝0.62，P ＝0.03

PO8

163.8±34.1

168.5±33.9

r＝0.59，P ＝0.001

r＝0.75，P ＜0.001

181.1±16.2

177.6±24.4

r＝0.22，P ＝0.4

r＝0.34，P ＝0.20

P1N1

平均±標準偏差で表す．
HC：健常対照群，CHR：ハイリスク群（文献 43 より和訳して引用）

Ps＞0.42）．

有意な相関はみられなかった．

7）各時点における P300 と臨床変数との相関関係
ベースライン時の P300 ピーク振幅と SOPS 陽性症状ス

Ⅱ．考察

コアとの間には有意な負の相関が認められた（ρ＝－0.73，

P＜0.001，図 2 上段）．P300 振幅変化スコア（ベースライ

CHR と HC の視覚オッドボール課題における P300 ERP

ン時‒フォローアップ時）は，SOPS 陽性症状スコア変化ス

成分を縦断的に調査し，CHR では P300 と症状との相関をコア（ベースライン時‒フォローアップ時）と負の相関を示調べた．CHR では HC に比べて両時点で P300 振幅が小さしたが，有意にはならなかった（ρ＝－0.46，P＝0.07）．

く，P300 潜時が延長していた．われわれの先行研究で報告

探索的解析では，P300 値と SPAN 合計スコアとの相関をした時間の経過とともに P300 振幅の漸進的な減少を示し調べたが，有意な相関は認められなかった（－0.12＜ρ＜

た初発統合失調症患者とは異なり，CHR では HC と比較し0.11，0.62＜P＜0.66）．

て進行性の変化はみられなかった．

すべての CHR 症例（－0.28＜ρ＜0.12，0.15＜P＜0.79）

CHR に焦点をあてた研究では，精神病の発症が予測でで計算した場合も，薬を投与された被験者のみ（－0.08＜

きるかどうかという問題が大きな注目を集めている．いくρ＜0.03，0.87＜P＜0.98）で計算した場合も，いずれの時

つかの神経生理学的指標のなかで，ミスマッチ陰性電位点でも，P300 値とクロルプロマジン等価換算量との間に（mismatch negativity：MMN）が最も研究され，CHR で634

精神経誌（2021）第 123 巻 第 10 号

SOPS Positive Symptom Score at Follow up

SOPS Positive Symptom Score at Baseline

かったが，van Tricht らは，聴覚 P300 が精神病への移行と移行までの時間を予測できることを示しており，ベースラ

20

イン予測バイオマーカーとしての潜在的な役割を示唆して

ρ＝－0.73, P ＜0.001

いる23,61）．われわれの知る限りでは，発症の予測因子とし

15て視覚 P300 を調査した研究はなく，今回の研究では発症者は含まれていなかったので，視覚 P300 の減少が精神病10に移行する者とそうでない者を区別するかどうかを決定す5

るためには，さらなる調査が必要である．
われわれの先行研究では，初回エピソードの統合失調症
01020P300 peak amplitude at Baseline（μV）

患者では SPAN 合計スコアが低下し，視覚 P300 振幅はス

30

コアと正の相関を示した41）．
今回の研究では，CHR 対象者は SPAN 合計スコアの低下を示さなかったため，有意な相関がないことは驚くに値20しない．一方，P300 振幅の低下は，フォローアップ時に症

ρ＝－0.60, P ＝0.01
15

状が改善していても，SOPS 陽性症状尺度で評価される症状の重症度と相関していた．さらに，P300 変化スコアは，

10

トレンドレベルでの陽性症状変化スコアと負の相関を示した．

5

この研究では，両群とも P300 振幅は時間の経過ととも
0

10
20
P300 peak amplitude at Follow up（μV）に減少したが，潜時は変化しなかった．これは，視覚 P30030

振幅は加齢とともに減少するが，潜時は変化しないという

Stige, S. らの報告にあるように55），視覚 P300 の正常な発図2

ベースライン時の P300 ピーク振幅と SOPS 陽性症状の散布図（上段），フォローアップ時の P300 ピー
ク振幅と SOPS 陽性症状の散布図（下段）

Pz における P300 ピーク振幅は，ベースライン時およびフォローアップ時の SOPS 陽性症状スコアと負の相関がみられた．
（文献 43 より引用）

達を反映している可能性がある．被験者の年齢や測定間隔を共変量として加えても，結果はほぼ同じであったが，時間の主効果のみが有意ではなかった．このように，P300 振幅の変化と SOPS 陽性症状の経時変化とのトレンドレベルの相関は，発達性の変化と陽性症状との間の複雑で間接的な関係を反映している可能性があり，臨床的に改善した被は MMN の異常が報告されており

2,5,13,29,31,45,50,51），特に持続時間のずれに対する MMN は転帰の予測因子の 1 つと考6）

験者は経時的に P300 振幅の減少が小さくなったことを示唆していると考えられる．

えられている ．P300 は CHR でも障害されることが報告

CHR では両時点で P300 潜時が有意に延長しており，経さ れ て お り， そ の 多 く は 聴 覚 刺 激 に 対 し て で あ る

時的には有意な変化は認められなかった．拡散テンソルイが9,21,44,59），視覚刺激に対しても障害されることが報告さ

メージング研究では，CHR でのフラクショナル異方性

れている

35）

．例えば，Fusar‒Poli らは，ベースラインから（fractional anisotropy：FA）値が小さいことが報告されて28 ヵ月後に聴覚 P300 を縦断的に評価したところ，CHR でいる4,32,33,49）．さらに，Domen, P. らは，統合失調症患者のは一貫して P300 振幅の低下が認められたが，ベースライ

兄弟の全脳平均 FA 値が 3 年間のフォローアップ期間を通ンとフォローアップの間に差は認められなかったと報告しじて有意に低下することを示した15）．Begré, S. らの報告ている23）．van Tricht, M. J. らは，CHR ではすでに聴覚によると，統合失調症患者では FA 値が P300 潜時と相関

オッドボール課題に対する P300 振幅が減少しており，後していたことから3），今回の研究で P300 潜時が遅れることに精神病に移行した被験者群では，移行しなかった被験者

は，白質障害として現れる可能性のある病態生理学的変化

60）

群に比べて振幅が小さくなっていたと報告している．こが神経細胞の処理を遅らせ，CHR ではすでに存在していれらのサンプルでは進行性の減少は縦断的には観察されなるが，少なくとも本研究の観察期間中には進行していない

精神医学のフロンティア：精神病ハイリスク群における視覚 P300 の縦断的評価

635

ことを示唆しているのかもしれない．Lee, S. Y. らは，CHR では視覚 P300 潜時は正常であると報告している
35）

がピーク振幅の値を採用した．
今回の研究を要約すると，精神病に移行しなかった，CHR における視覚 P300 を調査した唯一の先行研究

CHR の 1 年間のフォローアップ期間を通じて，持続的なであることを考えると，CHR で P300 潜時が延長している

視覚 P300 振幅の低下と潜時の延長が認められた．症状がかどうかはまだ明らかにされていない．

より陽性であった被験者では，両時点で振幅の減少がより早期成分については，ある研究では聴覚ダブルクリック
10）

パラダイムでの N100 抑制障害が報告され顕著であった．しかし，P300 は統合失調症の進行に敏感で，別の研究であるという証拠はあるものの，このサンプルには精神病発

は CHR で正弦波音に対する N100 振幅の低下が報告され症者がいなかったため，視覚 P300 の異常がその後精神病たが，他の研究では聴覚オッドボール課題での N100 は正に移行する被験者を検出できるかどうかという疑問につい9,60）．後者の研究サンプルでは，ては不明である．視覚 P300 は，前駆症状のバイオマー

CHR では精神病への移行を通じて N100 振幅が減少したカーになる可能性がある．しかし，現段階では，この ERP

61）．われわれの知る限りでは，成分が精神病発症の有無にかかわらず臨床的にハイリスク

われわれの先行研究以外に，CHR における視覚刺激の初者に存在する神経認知障害の指標となるのか，あるいは視期要素を調査した研究はない．今回の研究では，ベースラ

覚 P300 異常が統合失調症発症の予測因子となるのかは不インでもフォローアップでも異常は認められなかった．P1

明である．精神病の発症の生物学的マーカーとしての視覚については，統合失調症では大細胞経路に特化した刺激

P300 の問題については，精神病症状を発症するものを含（低コントラスト・空間周波数）を用いた研究で振幅の低下

む今後の研究が必要である．一方で，精神病のリスクが高常であると報告されたことに留意する必要がある

16,20）

が一貫して報告されているが，小細胞経路に偏った刺い人が呈する臨床症状は，たとえ精神病に移行しなくて激（高コントラスト・空間周波数）や単純な視覚オッドボー

も，減弱精神病症候群を構成していることがわかってきて

ル課題を用いた研究では振幅の低下は認められなかっおり，正式な精神疾患として認められるようになってきて

12,58）．CHR における P1 に選択的に焦点をあてるためにいる．このように，視覚刺激に対する P300 は，この臨床は，大細胞経路を介して処理されるタスクを選択すること状態の背景にある病態生理的変化を反映する重要な指標とが不可欠である．この初期の視覚成分に焦点をあてた神経なりうると思われる．

た

生理学的研究がないため，CHR で P1 が異常であるかどう

お わ り にかのエビデンスが不足している．
53,54）

視覚 N200 は刺激分類の指標と考えられており，統合失調症患者では P300 とはほとんど無関係に低下するこ

今回の研究43）は，統合失調症の発症や進行を多角的，縦とが報告されている11,18,19,47,62）．この研究での N200 は断的に評価するために行われた Boston CIDAR Study に

CHR と HC で有意差はなかったが，CHR で視覚 N200 をよって集積された脳波データのうち，ハイリスク群におけ調査した報告がほかにないことを考えると，この被験者群る視覚オッドボール課題のデータを解析したものである．

で N200 が正常であるという確固たる結論を出すのは早い

よく知られているように，at risk mental state，ultra highだろう．

risk などと抽出された群のなかで，3 年以内に約 20～30％

表 2 に要約されているように，各成分の振幅および潜時が統合失調症などの精神疾患を発症するとされており，ハは，各群のベースラインとフォローアップの間で高い相関

イリスクと判断された段階で発症を予測する指標が求めらを示しており，われわれのデータの信頼性を強化していれている．脳波によって得られる事象関連電位は，精神疾る．しかしながら，初期成分のいくつか（HC では PO4 お患では数少ない客観的な指標の 1 つであり，今後の活用がよび O2 での P1，CHR では O1 での P1 および PO8 での期待される．なかでも P300 は聴覚刺激，視覚刺激のいず

N1）の潜時は，2 つの時点間で相関しなかった．これは，れの場合でも，異常がある場合は精神病の発症までの期間

これらの初期の小成分がアーチファクトの影響を受けやすが短いことや，異常がない場合は将来的に症状が緩和する

いためであろう．ピーク付近の平均値または時間窓内の平ことが予測できると報告されている27,28）．MMN について均値を使用することで，テスト‒再試験の信頼性がある程も，振幅が小さいほど，発症までの期間が短いという報告

度高まるかもしれないが，先行研究との比較可能性から，がある22,45）．本稿にあるように，今回のデータ群では観察636

精神経誌（2021）第 123 巻 第 10 号

期間中に（幸いにして）統合失調症を発症した参加者はいなかった．このことの要因には観察期間の短さなどもあると思うが，このような大規模研究に参加し，心理士などを含めて手厚くフォローされること自体が発症を防いだ可能性もあるかもしれない．
いずれにしても，有病率が人口の 1％といわれる統合失調症の患者のうち，事前にハイリスク群としてとらえられるのはごく一部であり，前駆症状が問題とならずに発症に至るケースが大半である．P300 や MMN は簡易に測定できるため，前駆症状の有無にかかわらず，ある程度大規模
な 10 代の若者の集団などで測定して経過をフォローでき
れば，興味深い知見が得られるかもしれない．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

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精神医学のフロンティア：精神病ハイリスク群における視覚 P300 の縦断的評価

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