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2011
㠽ข⥃ᐥ⑼ቇ 4(1), 79-84,Forschungstrends bei klinischen Versuchen betreffs neurotrophischer Faktoren
für Alzheimer Krankheit
Miho Yoshida Yamakawa1), Yoshihiro Konishi1)*䎃䎃1) Forschungseinheit für Alzheimers Krankheit, Abteilung für Klinische Forschung,Staatliches Organisation Tottori Medizinisches Zentrum* Korrespondenz: ykonishi@tottori-iryo.hosp.go.jp
Zusammenfassung
Cholinergische Neuronen im Vorderhirn sind in den Gehirnen von Alzheimer Patienten beeinträchtigt. DerNervenwachstumsfaktor (NWF), einer neuronales Überleben, Entwicklung und Funktion regulierenden
Neurotrophine sowie der Rezeptor TrkA sind Berichten zufolge im Gehirn bei der Alzheimer Krankheit (AK)verändert. Einige Forschungsgruppen unternahmen klinische Versuche die AK mit NWF zu behandeln.
Therapeutische Strategien für AK mit NWF neigen zu Verabreichung von ex-vivo NWF Genen durch direkter
Injektion von NWF-Protein. Tottori J. Clin. Res. 4(1), 79-84, 2011
Schlüsselwörter: Alzheimer Krankheit (AK), cholinergische Neuronen, Nervenwachstumsfaktor (NWF),
Gentherapie
Einführung
AK ist eine neurodegenerative Erkrankung mit
progressiven Gedächtnisstörungen, kognitiven
Störungen und Verschlechterung der höheren
mentalen Funktion. Pathologische Befunde imGehirn von AK Patienten umfassen extrazelluläre
AblagerungenvonAmyloidablagerungen,intrazelluläre neurofibrilläre Bündel und neuronalen
Tod in Hirnrinde und Hippocampus. Eine Störung
der Versorung mit cholinergischen Neuronen aus
dem Nucleus Basalis von Meynert zur Hirnrinde
und zum Hippocampus im AK Gehirn ist jetzt auchaufgezeigt worden1, 2). Donepezil ist ein für dieSymptomederAKwirksamer
Acetylcholinesterase-Hemmer, der die Spaltung vonAcetylcholin hemmt3). Darüber hinaus erwähnen
manche Berichte, dass AcetylcholinesteraseHemmer nicht nur die Symptome lindern, sondern
auch den biologischen Fortschritt der Erkrankung
verzögern können4). Daher scheint die Verhinderung
von Verlusten cholinergischer Neuronen imVorderhirn eine wirksame Behandlung für AK zusein4).
Neurotrophischen Faktoren und ihre Rezeptoren
Neurotrophische Faktoren sind neuronalesÜberleben, Entwicklung und Funktion regulierendeProteine5). NWF (Wachstumsfaktor NGF), vomGehirn
stammenderneurotropher
Faktor(Wachstumsfaktor BDNF), Neurotrophin-3 (NT-3),
Neurotrophin-4/5 (NT-4/5), aus der Gliazelllinie
stammender neurotropher Faktor (Wachstumsfaktor

GDNF), konservierter dopaminerger neurotropher
Faktor(WachstumsfaktorCDNF)
undmesencephaler
Astrozyten-abgeleiteterneurotropher Faktor (Wachstumsfaktor MANF)
wurden als neurotrophische Faktoren in Säugetieren
gefunden 5-8). Die NWF, BDNF, NT-3 und NT-4/5
gehören zu einer Proteinfamilie, die Neurotrophinegenannt werden, weil sie in Sequenz und Strukturähnlich sind. Im Folgenden werden die
Neurotrohine näher beschrieben. Die Neurotrophinewerden
alsVorläufer(Proneurotrophine)synthetisiert und verarbeitet, um reife Proteine zuerhalten. Es gibt vier Rezeptoren für die
Neurotrophine:
p75
Neurotrophin-Rezeptor(p75NTR) und die drei Mitglieder der
Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (Trk)-Familie derRezeptor-Tyrosinkinasen (TrkA, TrkB und TrkC).
Alle Proneurotrophine binden p75NTR, aber nicht
die drei Trk-Rezeptoren; allerdings zeigen reife,
durch Proteolyse aus Proneurotrophin erhaltene
Neurotrophine mehr spezifische Interaktionen mit
den Rezeptoren Trk, obwohl sie p75NTR auchbinden können: NWF hat hohe Spezifität für TrkA,
BDNF und NT-4/5 aktivieren TrkB, und NT-3
bindet TrkA und TrkC. Der p75NTR ist ein
Mitglied der Tumornekrosefaktor Rezeptorfamilie
und an der Induktion von Apoptose oderZellüberleben durch NF-B, Akt und JNK beteiligt.
Die Trk-Rezeptoren regulieren Zellwachstum undZellüberleben über die Ras, PI3-K und PLC-Wege9).