オニバイド®（nal-IRI）を使用した膵臓がんの治療
埼玉メディカルセンター 薬剤部
金子 碧

本発表会に関連して開示すべき利益相反はありません膵臓の役割と膵臓がん• 外分泌機能：食物の消化を助ける膵液をつくり分泌する• 内分泌機能：血糖値の調節をするインスリン等、ホルモンをつくり分泌する(c) 国立研究開発法人国立がん研究センター
https://ganjoho.jp/public/cancer/pancreas/about.html• 多くは膵管に発生。ほとんどは腺がん。膵臓がんは小さいうちから膵臓の周りのリンパ節や肝臓に転移しやすく、腹部にがん細胞が散らばって広がる腹膜播種が起こることもある。
• 膵管内乳頭粘液性腫瘍があり、ここから膵臓がんが発生したり、別の部位に膵臓がんが発生することがある。
• 神経内分泌腫瘍

膵臓がんの症状• 早期の状態では自覚症状がほとんどないため、発見が困難。

• 進行して腹痛、食欲不振、腹部膨満感、黄疸、腰や背中の痛み• 急に糖尿病が発症することや悪化することあり（膵癌により膵臓の内分泌機能が落ちて、インスリンの分泌量が低下、糖尿病の悪化）

治療選択• 「切除可能」「切除可能境界」「切除不能」のどの状態であるか調べる。手術できる場合は手術のみまたは手術と化学療法。
• がんが膵臓周辺の大きな血管を巻き込んでいたり、別の臓器に転移して手術ができない場合は、薬物療法や化学放射線療法(c) 国立研究開発法人国立がん研究センター
https://ganjoho.jp/public/cancer/pancreas/treatment.html

〈一次療法〉患者の年齢、PS（ﾊﾟﾌｫｰﾏﾝｽｽﾃｰﾀｽ）で選択• FOLFIRINOX療法⇐骨髄抑制強く出現• GEM＋nab-PTX(ｱﾌﾞﾗｷｻﾝ)併用療法• GEM単独療法• S-1単独療法〈二次療法〉★GEM関連レジメンの後• FF＋nal-IRI（ｵﾆﾊﾞｲﾄﾞ®
• 5-FU関連レジメン• GEM関連レジメン

イリノテカン塩酸塩水和物のリポソーム製剤）★MSI-High（マイクロサテライト不安定性）の場合• ぺムブロリズマブ（ｷｲﾄﾙｰﾀﾞ）単独療法★TMB-High（腫瘍遺伝子変異量が10以上）の場合• ペムブロリズマブ単独療法★NTRK融合遺伝子陽性の場合

膵癌診療ガイドライン2022http://suizou.org/pdf/pancreatic_cancer_cpg-2022.pdf• エヌトレクチニブ単独療法• ラロトレクチニブ単独療法

延命効果※第Ⅲ相試験での比較

・FFのみ（ﾌﾙｵﾛｳﾗｼﾙ+ﾚﾎﾞﾎﾘﾅｰﾄ）
全生存期間中央値：4.２ヶ月
・nal-IRIのみ（ｵﾆﾊﾞｲﾄﾞ®）
全生存期間中央値：4.9ヶ月（ハザード比0.99 ｐ=0.94）
・FF＋nal-IRI
全生存期間中央値：6.1ヶ月（ハザード比0.67 ｐ=0.012)

GEM関連レジメン後の二次化学療法の延命効果はほぼ確実！

＋1.2ヶ月＋1.9ヶ月膵癌診療ガイドライン
2022http://suizou.org/pdf/pancreatic_cancer_cpg-2022.pdf

患者の年齢、PS（ﾊﾟﾌｫｰﾏﾝｽｽﾃｰﾀｽ）で選択
・FOLFIRINOX療法

骨髄抑制が強く出現するため高齢者には適さない。
維持療法として白金製剤（オキサリプラチン）使用しいるのでBRCA遺伝子に変異があり、進行を抑えらている患者はリムパーザ（オラパリブ）使用可能。

・S-１療法内服可能な患者。副作用で重度の下痢が出現の場合、GEM関連レジメンへ変更する場合あり。てれ ・FF＋nal-IRI

GEM関連レジメン後の場合に使用されるため、一次化学療法でゲムシタビンを使用した治療
うことで二次化学療法の選択の幅が増える。

を行オニバイド®（nal-IRI）• 有効成分イリノテカン塩酸塩水和物のリポソーム製剤。
2020年5月20日薬価収載。114410円／瓶→高額医療制度対象

リポソーム：毒性や抗原性が低い。
リン脂質が生体成分であるため生体内で代謝される⇒膵臓がんの高度に繊維化した間質に対処するための設計。早期に活性代謝物であるSN-38へ変換されるのを防ぐ。
（イリノテカンが循環血中から急速に消失するのを防ぐ）

オニバイド®（nal-IRI）• 腫瘍組織の血管は血管透過性が高く、高分子薬剤も透過する。腫瘍組織ではリンパ組織が成熟していないため腫瘍組織内の異物を排除することができず、高分子は腫瘍組織に蓄積する。
（EPR効果）• 腫瘍組織には高濃度のマクロファージが存在し、オニバイド®はこのマクロファージの貪食作用により取り込まれ、リポソームからイリノテカンが放出される。イリノテカンがカルボキシルエステラーゼによりSN-38に代謝される。イリノテカン、SN-38はともにトポイソメラーゼ阻害作用がありDNAを阻害することにより、細胞増殖抑制作用を発現する。SN-38はイリノテカンの1000倍の抗腫瘍活性あり。

時間をかけて徐々に薬剤を放出し、より長く腫瘍組織に働きかけることが特徴

特定の背景を有する患者に関する注意①合併症・既往歴等のある患者• グルクロン酸抱合異常の患者（Gilbert症候群等）• UGT1A1＊6若しくはUGT1A1＊28のホモ接合体を有する患者• UGT1A1＊6及び UGT1A1＊28のヘテロ接合体を有する患者②腎機能障害患者③肝機能障害患者④生殖能を有する者⑤妊婦、授乳婦⑥小児等

UGT1A1〈UGT1A1とは〉• UGT1A1はビリルビンの代謝に関わっている酵素。働きが弱いと黄疸症状が現れる• イリノテカン薬物代謝を受けてより強い作用をもつ。
• SN‐38は肝臓のなかでグルクロン酸抱合を受け、無毒化されその後便中に 排泄される〈検査方法〉• 3ml程度の血液を採取（1度のみ）• 結果は3-10日間で判明
サンファーマ株式会社イリノテカン治療の手引き「UGT1A1版」より引用

UGT1A1検査〈UGT1A1遺伝子多型検査とは〉• UGT1A1のわずかな構造の違いを調べることにより副作用の出やすさを予測できることができる。
• 副作用がでにくいタイプであっても10人のうち1-2人ほど、副作用が中等度のタイプでも2-3人ほど強い副作用が出ると予測される。

• 副作用が出やすいタイプでは10人のうち8人ほど強い副作用が出ると予測される。
サンファーマ株式会社イリノテカン治療の手引き「UGT1A1版」より引用

〈入院〉ポート作成前に治療可能か末梢より投与する①患者情報
PS（ﾊﾟﾌｫｰﾏﾝｽｽﾃｰﾀｽ）：全身状態の評価
0-4でｽｺｱが高いほど全身状態悪い②遺伝型で副作用が強く現れると見込まれる患者は減量③悪心、嘔吐予防④ｵﾆﾊﾞｲﾄﾞ量と5%Glu
計500mlを90分で投与⑤入院：総投与量を2日に分けて投与
ﾗｲﾝｷｰﾌﾟあり

ﾊﾟﾛﾉｾﾄﾛﾝ⑥制吐薬ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ
（中等度）
★膵癌：
血糖値ｺﾝﾄﾛｰﾙ注意

〈外来〉
①患者情報
PS（ﾊﾟﾌｫｰﾏﾝｽｽﾃｰｽ）：全身状態の評価②遺伝型で副作用が強く現れると見込まれる患者は減量0-4でｽｺｱが高いほど全身状態悪い⑥制吐薬ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ
（中等度）
★膵癌：
血糖値ｺﾝﾄﾛｰﾙ注意③悪心、嘔吐予防④ｵﾆﾊﾞｲﾄﾞ量と5%Glu
計500mlを90分で投与

63⑤46時間(140ml）
ｲﾝﾌｭｰｻﾞｰﾎﾟﾝﾌﾟ使用で持続投与（ﾎﾟｰﾄが必須）

主な副作用• 骨髄抑制（白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血） 投与より16日
白血球減少：易感染（発熱・寒気・倦怠感）
血小板減少：点状・斑状皮下出血、鼻血、歯茎の出血
赤血球現象：貧血、めまい、息切れ
対処法〉
投与後2週間は頻回に血液検査を実施。好中球減少にはG-CSF製剤を使用
生活上の注意〉
手洗い・うがい、歯磨き、歯科治療（虫歯・抜歯）は早めに処置する
シャワーで清潔を保つ、人混みを避ける主な副作用• 下痢 ９日間★好中球減少しているときは重症化しやすいため注意。

対処法〉
ロペラミドや副交感神経遮断剤等の止瀉剤を使用。麻痺性イレウスを引き起こす可能性もあるた
め慢性的にロペラミドは使用しない。必要に応じて適切な補液投与。

生活上の注意〉
水分補給、腹部や下半身の保温、排便後は温水等で洗浄しおさえるように拭く。
温かく消化吸収がよく栄養価の高い食事を少量ずつ数回にわけて摂取。
避けるべき食事• 食物繊維の多い食べ物• 高脂質の食べ物・飲み物• 香辛料• カフェインを多く含む飲み物• アルコール類• 冷たいもの※抗コリン：ブチルスコポラミン等

その他の副作用• 間質性肺炎• 肝機能障害・黄疸• インフュージョンリアクション• 血栓閉塞症• 腸炎、腸閉塞、消化管出血• 藩主性血管内凝固• 急性腎障害• 心筋梗塞・狭心症• 心室性期外収縮• 色素沈着（フルオロウラシル投与による。直射日光避ける）

当院での副作用対策の処方
イリノテカンの活性代謝物ＳＮ-38はグルクロン酸抱合体となり不活化されて胆汁排泄される。一部は腸内細菌により再び活性体のＳＮ-38となり腸肝循環し、腸管細胞を障害して遅発性の下痢を生じる。その対策として、腸管や胆汁のアルカリ化と排便のコントロールを行い、ＳＮ-38の再吸収を遅らせ排泄を促進すると効果的。

• 半夏瀉心湯

2，3 日前から半夏瀉心湯 2.5g 3P3X

▶グルクロニダーゼ阻害作用により腸管内でのSN-38の生成を抑制• 酸化マグネシウム マグミット500mg 4T4X
▶排便によるSN-38の排泄促進• ウルソデオキシコール酸 ウルソデオキシコール酸100mg 3T3X
▶胆汁のアルカリ化、グルクロン酸抱合体の維持• 炭酸水素ナトリウム 炭酸水素ナトリウム 2g 4X▶腸管内のアルカリ化

以上です。
ご清聴ありがとうございました。