薬物動態学会の過去・現在・未来
東京薬科大学名誉教授
粟津莊司（2005，Oct. 22）
マウイ島にて1

1950s
1957
1962
1969

薬物代謝、吸収の研究
pH分配仮説 （Schanker, Shore, Brodie, Hogben)
P-450の発見 命名 （大村、佐藤）
薬物代謝と薬効・毒性シンポジウム (薬学会主催）
第 1回 宮木、北川
第 2回 掛見：第23回 （1992) まで毎年開催

1972

安定同位体元素研究会 （→談話会） 発足
在京 ８社 北川、馬場1967

医薬品の製造承認等に関する基本方針（厚生省局長通知）
臨床試験データの公表 （データの信頼性確保）1975

新医薬品の製造承認等に際しての留意事項 （厚生省）
動態データの必要性の具体化
企業における動態研究、試験の活性化

1985 12月14日 日本薬物動態学会設立2

1985 12月14日 日本薬物動態学会設立
1986 薬物動態 発刊
1986
1991

第一回 年会（富山）

薬効毒性シンポと連続開催

薬物動態試験ガイドライン （厚生省通知）

1991 テルフェナジン＋ケトコナゾール による心毒性 (米国）
テルフェナジン → カルボン酸型テルフェナジン
３A4 による酸化を抗真菌薬が阻害
1993 ソリブジンによる薬害発生
ソリブジン → BVU → BVUーDPD DPD活性消失
フルオロウラシール系抗ガン薬の代謝速度低下
9月 発売
11月 製品回収
1994
HAB協議会設立
1996
トキシコキネティクスに関するガイダンス
反復投与組織分布試験ガイダンス
ヒト肝ミクロソームの国内販売開始

3

1998

◎

非臨床薬物動態試験ガイドライン
ヒトでの代謝に関する酵素の明確化

外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因についての指針 （ブリッジング）◎ ヒト組織を用いた研究開発の在り方について◎医薬品の研究開発を中心に （答申）1998

テルフェナジン 市場から撤退

（米国）

1999

臨床試験データ公表制度の廃止（厚労省通知）

2001

医薬品の臨床薬物動態試験について薬物相互作用の検討方法について
ヒトDNA の全塩基配列の決定 （2月）2004

放射線障害の防止に関する法律の改正

2005

医療法施行規則の一部を改正
4

動態誌の原報数の変遷 ( Vol. 1 (1)〜Vol. 20 (3) )80 ʼ86

ʼ00

ʼ05

ʼ95

論文
数

706050403020100

論文数の変遷

ʼ90

12345(%)
120678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

動物を対象とした論文割合の変遷
ʼ86

ʼ90

ʼ95

ʼ00

ʼ05

1008060
4020012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

巻 (Volume)

論文の減少は動物研究の現象にある。

5

ヒト論文が増えた(%)
60

ヒト論文/全論文の割合
ʼ86

ʼ90

ʼ95

ʼ00

ʼ05

5040302010012345678 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
巻 (Volume)6ヒト論文の何が増えたのか
ヒトin vivo論文/全論文の割合(%)

25 ʼ86ʼ90ʼ00ʼ05

ʼ952015105012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

ヒトin vitro論文/全論文の割合(%)
50 ʼ86ʼ90

ʼ95ʼ00ʼ0540302010012345678910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

巻 (Volume)

ヒト資料によるin vitro研究が増加した。

7

薬物動態研究の内容と動向
薬物動態： 吸収・分布・排泄・代謝 (ADME)
物質変化： 代謝
物質移動： キネティクス
設立当初からしばらくの間： かなりかけ離れた存在
最近： 両者が融合してきた手法の共通性： かっては分析手段
現在は分子生物学的手法
共通の言葉： 遺伝子、ゲノム
共通の目的（目的の共有）：
新薬の創成（創薬）： 創薬の科学化 8

目的の共有： 新薬の創成の科学化
新薬の発見： 経験、偶然を出発点とした。
科学的に新薬を作る（創薬）：
物質と受容体、標的タンパク質との相互作用
疾病関連遺伝子、疾病の分子生物学的解明
オミックスによる病態の解明
物質と病気との関係の解明による薬を作るための標的の明確化
動態学の重要性の認識 ：昔： 申請のため
今： 探索、臨床開発で必要 （創薬）
薬の適正使用（育薬）

9

意識の共有創薬には何が必要かと言う意識の共有

アカデミアー企業

動態学（動態学会）に関する共通の価値観10薬物動態学のあり方• ヒトにおける薬の動態を知る。
動物 → ヒト （種差がある）
ラットよりサルがベター ？
ヒト試料の利用
組織（手術、脳死）？
酵素、トランスポーターの発現系
キメラ動物、遺伝子導入動物
質の安定性、信頼性、供給の保証、経済性
これらの研究も課題
11外挿の方法 （ in vitro → in vivo)
代表的化合物による相関
クリアランス

酵素活性PBPKによる外挿（生理学的モデルに基づき外挿する）
酵素キネティクスよるin vitro 固有クリアランスからのin vivo 固有クリアランスの算出（比例計算）
酵素反応トランスポーター ？
12外挿の検討課題• 代謝： ミクロソーム反応系は細胞内をモデル化しているか合っているからよい（現状)
病的状態への外挿が可能か？

• 膜透過： 細胞系の構造や酵素、トランスポーターの発現は、in vivo を反映しているか？
試験系により膜構造が異なる。
13•

外挿の問題（ in vitro → in vivo) (2)トランスポーター・酵素よりも難しい
・よいin vitro系が未だ少ない。
・両側に発現させる必要がある。
・膜表面積を知ることは困難。
・細胞間の接着・in vivo における機能が見え難いことがある。
14

外挿の問題（ in vitro → in vivo) (3)吸収の場合： 難しい・代謝、分布、排泄は溶液系
・吸収は不均一系
崩壊 → 溶解 → 単分子 → 膜透過
・溶解： 胆汁による溶解促進
脂質との混合ミセル、ミセルへの可溶化
ミセルからの放出・溶解の場と膜透過の場が異なる
・吸収経路が複数： 細胞内経路 細胞間経路
受動輸送 トランスポーター
15

動態の予測は目的ではない
目的は薬効、副作用の予測
PKPDが重要：「創薬から臨床開発を強力に推進するPK/PDアプローチ」 薬物動態学会 ワークショップ（2004）
薬理学的、生理学的もしくは生化学的 PKPD
（連続的測定値に対するPKPD)
効果発現機構に関連する可能性大エンドポイントを指標とするPK/PD
観測値が離散的な場合のPKPD
参考：中出 進. Pk/PD の有用性 DMPK 20 (3), 43

16

PK
PKPD
臨床（サロゲート）エンドポイント(現象論の色彩が濃い)
シミレーション
仮想的臨床試験
PPK解析による患者側の要因
遺伝子情報（動態、感受性）
患者行動

能率的臨床試験の設定
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動態のシステムバイオロジーへの融合、あるいは応用• 遺伝子情報（酵素、トランスポーター、受容体）• タンパク質の量的、質的変化• 細胞内の物質動態

これらの結果としての薬物動態
薬の動態の結果としての生体システムの変化
薬の効果、副作用、毒性の発現18

創薬と育薬
創薬

開発
申請

薬物動態

育薬

探索、創薬

ヒト動態の予測（動物試験 in vitro in silico）
遺伝子解析
PKPD
PPKによる要因解析
相互作用 医薬品情報
薬の有効、安全な使用
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