特集中村･他：動物と人間の社会性行動発達とその神経基盤

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動物と人間の社会性行動発達とその神経基盤
中村俊 ，狩野源太 ，妹尾綾 ，三村 喬生 ，白川 由佳 ，山崎 和行 ，福嶋 勇太 ，

小原早綾 ，関原仁美 ，小澤晋平 ，油井邦雄 ，小柴満美子

社会的コミュニケーション行動の神経基盤を解明するために，コミュニケーション場面の動画像から行動学的パラメータを抽出し，多変量解析によって情動の状態を判別するための統計科学的方法を開発した（Bouquet 法）．この方法を用いて，個別飼育あるいは集団飼育を行ったモデル動物（家禽ヒヨコおよび小型霊長類コモンマーモセット）の行動発達を解析し，他個体に対する親和的行動は，高感受性期における他個体との社会的相互作用を通じて発達する可能性が示された．家禽モデルの神経基盤解析では，扁桃体亜核の細胞構築，中脳辺縁系領域の脳容積（MRI），側坐核におけるトリプトファン水酸化酵素などの遺伝子発現パターンに群間の差異が認 め ら れ た．個 別 飼 育 を 行 っ た 個 体 で も，SSRI SNRI あ る い は ユ ビ キ ノ ー ル（還 元 型CoQ 10）を摂取し，感受性期以後に社会的相互作用を体験した場合には，行動の改善が認められた．さらに，発達臨床の場面に，Bouquet 法を適用し，アスペルガー障害児の社会的コミュニケーション行動の質を判別することが可能であった．
索引用語：社会親和性行動，環境制御，生体リズム，行動解析，ユビキノール

は じ め にものとなっている可能性，また環境汚染などによ自閉症スペクトラム障害（autism spectrum

る胎児期のエピジェネティックな変化という形で，disorder: ASD）は，社会的コミュニケーション遺伝的リスク因子自体が増えている可能性も考えの困難さと常同的行動 限局した興味を特徴とす

られる．日本では早産，低体重（出生体重 2,500

る発達の障害で，この 20年間に診断件数が 25倍，g 未満）で生まれる子どもは 1割に達しているが，2005年では 1％に達している ．この増加はいくと く に 極・超 低 体 重 児（1,000g〜1,500g，つかの理由が考えられる．すなわち，ASD の病

1,000g 未 満）は 0.8％ い て，そ の 3〜5割 が 発態が幅のあるスペクトルとしてとらえられるよう達障害にいたるとする試算もある ．胎児は，25になったこと，ASD が医療・教育関係者の間で週までに寝返り，四つ這い，下肢キック・支持，広く認知され，受診者が増えていること，成人も手指をしゃぶる，あくび，笑顔などの行動を発現含め，アスペルガー症候群，非定型 ASD，軽度し，誕生までに運動感覚をさらに発達させている．の ASD な ど，autism spectrum condition と 呼したがって，安静管理が絶対に必要とされている，ぶべき状態も ASD という診断に含まれているこ

胎生 24週以前に生まれた子どもの体外環境は人となどが挙げられる．さらに，子どもをとりまく，類が経験したことのないものである．

近年のさまざまな発達環境は，遺伝学的に ASD胚発生から誕生，その後思春期にいたる発達ののリスク因子をかかえている者が，発症しやすい

各ステージで環境とかかわりながら身体機能，神著者所属：1）東京農工大学大学院工学研究院
2）芦屋大学臨床教育学部

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経系が質的な成長をとげる．遺伝子と環境のかかてもそのあとを追う．この行動は，カメラのシャわりにおけるどのようなつまずきが，ASD の病ッターをきって撮影するように，一瞬目にした対態を生み出すのだろうか？

ASD を，ヒトであ象 に，長 く な つ く よ う に な る た め，刷 り 込 み

れば誰もが発達させる共感性（empathizing）と（imprinting）学習と呼ばれた．家禽のヒヨコにシステム性（systemizing）機能の特異的な表現も同様な刷り込み学習機構が備わっている型であるととらえるとして ，その神経基盤はい

ヒヨコは刷り込み以外に，predisposition と呼ばかなるものであろうか？

この問いに答えることれるほとんど先天的な仕組みにより同種の個体にができれば，ASD の病態をよりよく理解するこ

なつく ．我々が見出した社会性学習は，孵化後と，早期に的確に診断し，個性にあった療育的な5日位から 9日位までの間（高感受性期）に獲得かかわりをより工夫することができるようになり，される同種同年齢個体に対する親和性行動である．

彼らが生きやすい社会環境を整える力になる．そ数羽の個体とともに群飼育された個体は，群れかの社会はどの子どもにとっても生きやすい環境でら離され，となりのケージに入れられると，群れあると期待される．のいる側に向かって行き，仕切りに沿って行き来．

する．一方，個別飼育された個体は，同様な他個．動物モデル

体との対面場面で，すくむ，あるいは逃避するとヒトとそれ以外の動物では，脳は異なった進化いう行動を見せる．我々は社会的環境によって発をとげている．そのため，発達障害や精神疾患の達が異なる，この親和的社会性行動に着目し，神動物モデルには当然限界がある．それでも疾患の経基盤の解明に取り組んでいる．社会性行動が親中間表現型に着目すれば，動物モデルによる研究和的であるとか，逃避的であるとか，定性的な議から有用な知見が得られる ．中間表現型として論をしていたのでは研究がすすまない．そこで，

脳画像，遺 伝 子 型・遺 伝 子 発 現 パ タ ー ン

客観的な行動指標を得るために，対面場面をビデ（SNP，CNV，microRNA など） ，および行動オ撮影し，テストケージに座標系を定め，個体の（行動薬理学を含む）が主要なものである．幸い

頭部，嘴の位置を 2次元座標の値として表示した．

社会的コミュニケーションは，非言語コミュニケ

1秒ごとの座標値から，移動速度，視野の向き，ーションまで拡張すれば，ヒト以外の動物にも普頭部の回転速度，他個体との距離などを計算でも遍的な行動である ．そこで我々は，ヒトと同様とめ，さらに，鳴き声についてはソノグラフの解に昼行性で，可聴域も似ている音声コミュニケー

析 から，特定の声（call）の頻度を算出した．

ションが豊富な鳥類（家禽ヒヨコ gallus gallus

このようにして，2分間の対面場面の一個体の行domesticus）および小型霊長類コモンマーモセッ

動が，算出したパラメータを要素（m 個）とす

ト（Callithrix jacchus）をモデルに社会親和性行る m 次元ベクトルの時系列情報として表現され動発達に関する研究を行った．まず，家禽ヒヨコ

る．群 飼 育 の 個 体（n＝6），個 別 飼 育 の 個 体の研究結果を述べ，ついで，コモンマーモセット（n＝6）を孵化後 14日目（P 14）で行動テストし，について述べる．

個体数分のベクトルが得られたところで，ベクトルを主成分分析し，特徴空間上のベクトルに変換

1．家禽ヒヨコする．主成分分析は，ベクトルの分散が最大とな

1）主成分分析による行動解析

る主成分ベクトルを設定し，吸収しきれない分散

鳥類の社会親和性行動の研究では，動物行動学量を順次，直交基底ベクトルを構成することで，者ローレンツ（1973年ノーベル賞）の「刷り込全分散量を吸収した主成分を算出する．通常，分み学習」がよく知られている．孵化したハイイロ

散量を最大に表現している軸と，2番目の軸で構ガンの雛は，目にした生物になつき，成体になっ成した特徴平面に，ベクトルをプロットする．個特集

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体の発達（P 3，P 7）をおって，同様な解析を行飼育で有意に高かった．このように，飼育の社会い，発達日齢を縦軸とする 3次元特徴空間にデー的環境により，細胞構築，脳容積，遺伝子発現にタをプロットすると，群ごとの発達曲線が得られ変化が生じることが明らかにされた．

る．孵化後 P 14では，群間の行動は，有意に異3）行動薬理学的解析とあらたな療育法の開発なっているが，P 7では，行動が似通っているよ以上のようなヒヨコの行動学的特徴が，ASDうに見える．別の一連の実験から，P 5から P 9の中間表現型としてどのような意味をもっているの間に，発達の社会的環境にたいする高感受性期かを明らかにするために，ASD においても社会があることが明らかにされている．P 3でも，刷的適応を改善するとされている選択的セロトニン

り込み学習により，群間の行動学的差異が存在し再 取 り 込 み 阻 害 薬（SSRI；パ ロ キ セ チ ン，ているが，P 7では行動要素（移動速度，他個体0.4〜3mg kgwt）あるいはセロトニン・ノルアに対する社会的注視など）の組み換えが起こり，ドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI；ミルナシより安定した社会性行動パターンが確立される時

プラン，5〜25mg kgwt）をヒヨコに投与し，行期（感受性期）であると考えられる．

動を改善するかについて検討を行った．個別飼育

2）神経基盤個体に対し，投薬は高感受性期から始め，感受性社会的環境による行動発達の神経基盤を明らか期終了後，P 12〜14に社会性行動のトレーニンにするために，3つのラインで研究を進めた．1

グ（1日 10分間，他個体と一緒に餌を食べる）

つは，社会性行動を制御する神経ネットワークのを行ったところ，どちらの投薬でも，群飼育個体発達について扁桃体の細胞構築の変化を解析した．の行動パターンに近づいた．大切な点は，投薬のその結果，中心亜核におけるニッスル染色される

みでも，行動トレーニングのみでも行動は改善し細胞の径が 20〜30μm と比的大きめの細胞集ないことである．診断がつかない段階で，しかも団の数が，群飼育において有意に多かった．扁桃

幼児に副作用のある向精神薬を用いることはでき

体の中心体からは，中脳水道灰白質の逃避・すくない．そこで，栄養補助食品であるユビキノール

みなどの行動制御核に興奮性の出力が送られる．

（還元型 CoQ 10）を餌にまぶして摂取させ，同様一方，基底外側核からは，側坐核への出力があるに感受性期以後に，行動トレーニングを行ったとことが知られている．中心亜核の機能，細胞径のころ，行動の改善が認められた（図 1）．還元型

相違がもつ機能的意味の解析は今後の課題である．

CoQ 10は，ミトコンドリアの補酵素であり，エ第二に，M RI による脳容積の計測を行った．2T

ネルギー生産を高める一方，膜結合型の抗酸化作

小形動物用永久磁石 M RI を用い，同一個体の発用があり，酸化ストレスに対する神経保護作用が達をおって側坐核を含む矢状断面の高さを指標に知られている．作用機構解明は今後の課題だが，脳容積を計測した．その結果，個別飼育個体では，診断がつかない段階でも摂取でき，他の療育と組P 8で，有意に減少していることが観察され，み合わせることで社会親和性行動を改善する可能P 16では，差異はなかった．最後に遺伝子発現性が示された．

を解析した．脳の正中領域，すなわち，内側前頭野，前帯状回，視床下部，扁桃体，中脳内側を含2．小形霊長類マーモセット

む領域の遺伝子発現パターンを DNA マクロア

コモンマーモセットは，biological motion のレイで解析した．その結果，セロトニン合成の律

認識 ，音声など豊富な社会的コミュニケーショ

速酵素であるトリプトファン水酸化酵素

ン行動，家族の絆が強く父親も育児に参加するこ（TPH）の遺伝子などを含む数百の遺伝子の発現と ，利他的行動を行うこと などが知られていが，P 2から群間で異なっており，定量 PCR でる．さらに，トランスジェニック技術が開発さも脳型の TPH 2遺伝子の発現が P 5において群れ ，霊長類でありながら，社会的コミュニケー

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Freeze（A）

joyvehicle

activeReduced CoQ10（B）

distress

MutualInteraction（MI）
＠ SCHOOL
Antioxidant
Supplementin Food

図 1 社会的コミュニケーション行動障害に対するユビキノール（還元型 CoQ 10）の改善効果
還元型 CoQ 10を摂取した個体は，個別飼育個体（Iso）に比べ，生後 21日（P 21）における行動が有意に群飼育個体の行動に近くなっていた．上段の左パネルで，CP は臨界期（高感受性期 critical period），MI は社会的相互作用を体験した時期（P 13〜15）を示す．M I の概要は，下段右パネルに示した．主成分分析で得られた特徴平面上での 3群の分散楕円を左パネル右側に示した．一方，還元型 CoQ 10を溶かした食用コーンオイルのみ（vehicle）では，このような行動変化は生じなかった．主成分分析で得られた特徴平面は，行動パラメータの因子負荷量ベクトルによって情動の解釈が可能になる（下段 A）．また，還元型 CoQ 10を高濃度（1,200mg kgwt）で摂取した個体と，低濃度（200mg kgwt）摂取では，行動パターンに差異が生じた（下段 B）．

ションにかかわる神経回路発達を遺伝子レベルで工保育した個体同士を定期的に社会接触させ（餌解析できる．また，年 2回，毎回 2〜3頭の幼獣や遊具のある遊び場用のケージで 10分間程度，が生まれ，ほぼ 1年で繁殖可能となる点も動物モともに過ごす），社会的コミュニケーション行動デルとしてのメリットが高い．家禽ヒヨコの同年の発達を解析した．対照として，生みの親が育て齢間コミュニケーションの発達研究と並行して，た個体も，行動テストした．通常，1ペアから 2マーモセットにおいても，乳幼児期からの同年齢頭が生まれ，両親が交代でおぶって養育するが，間コミュニケーション行動の発達を目標に，研究1頭の場合もある．そこで，2頭の場合と 1頭でを行った．マーモセットのつがいとその仔は，家育った場合の行動発達も比族ごとに異なるケージで飼育されていて，親の異場合と同様の行動パラメータを抽出し，主成分分なる仔ども同士を，実験のために，10分間程度析を行うと，2頭で育った個体の行動発達は，3した．家禽ヒヨコの身体接触させた後で，親のいるケージに戻すと，次元の特徴空間上で，生後 100日（P 100）位に異なる家族のにおいのためか，仔どもが親から攻屈曲点をもつ曲線で近似することができた．これ撃をうけ，死にいたる場合もある．そのため，人に対し， ひとりっこの場合は，P 90〜120に

特集

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かけ，この曲線から大きく乖離する行動が現れた．

た．この差異は，P 280頃でも保たれていたため，一方，人工保育した個体の行動は，P 40〜70にマーモセットにおいても，社会的環境による行動かけ，乖離した． ひとりっこの行動が，兄弟発達への影響には感受性期があることが示唆され姉妹がいる場合と異なることから，マーモセットた．社会性環境以外に，照明環境が社会性行動にの仔どもは全てを親から学ぶのではなく，仔ども与える影響についても研究を行っていて，誕生後同士でも学んでいることがわかる．人工保育仔は，から常時明環境に 100日以上継続して置かれた個対面場面において多動（他個体への接近速度，首体は，対面場面では，多動で警戒的な行動をとるを回す速度，垂直方向への移動速度などが速いなことを報告している ．以上のように，誕生からど）で，親和性を表現する call を頻発するなど成体に達するまでの環境を制御することによる社の特徴がある．

会的コミュニケーション発達をモデル化できたた

人工保育仔は 1頭で飼育されているため，複数め，今後，発達のバイオマーカーの探索，さらに個体いる場合には困難な 24時間の行動観察を行エピジェネティカルな研究の発展が期待される．

うことができる．夜間での活動も記録するために，赤外線熱画像カメラを用い，in house のソフトを．発達臨床における行動・生理学的解析共同開発して，24時間，通年の観察を試みた．

⎜⎜アスペルガー症候群の行動特性の判別⎜⎜

赤外線熱画像カメラは，生体の表面温度も同時に以上のように，対面場面における行動の動画像計測できる．誕生 1週間後から継続的に計測を行から多変量解析によって行動の特徴を抽出し，発うと，12時間の明暗照明のもとでは，だいたい達の質を判別する方法の有効性が示されたので，P 25位から夜間の活動量が減り，サーカディア

これを Bouquet 法（Behavior output analysis

ンリズムが形成される．体温のリズムもほぼ同じ

for quantiﬁcation of emotional state transla-

時期に昼夜の 2交代になる．ASD の発症過程にtion） ，と名付け，発達臨床におけるアスペルおいて，睡眠‑覚醒リズムの形成障害，筋緊張のガー症候群の児童の行動特性を定量評価すること消失を REM 期に限局させる仕組み（抗重力筋のを試みた．Bouquet 法の特徴は，血中分子の動発達の 1ステップ）の不全などが報告されている

態，ADI‑R（autism diagnostic interview‑

ため ，夜間の活動や，体表面温度のリズムなどrevised）などの診断スコア，異常行動チェック

を発達の初期から，長期にわたり観察することはリスト日本語版（ABC‑J），social responsive-

情動・認知発達の評価のために重要な意味がある

ness scale（SRS）などの離散値をもつスコアもと思われる．我々は，さらに，社会的接触の効果標準化して解析に加えられる点である．また，たについて検討を行った．すなわち，P 40頃からだ漫然と観察しているのではなく，対面場面で情定期的に社会的接触を体験させると，体験した直動変化を引き出すための社会的文脈づくりも重要

後，あるいは，3〜5日後に夜間の活動が不規則であり，介入的観察を意識した場面設定を行った．に起こり，早朝の体温が上昇するという生体リズ

すなわち，スタートでは診察室の区切られた一角ムの変化が生じた．社会的接触を体験した個体とで机にむかって TV ゲームをしているが，順次そのような体験を持たなかった個体の行動発達を，交代で，見知らぬ成人女性，見知らぬ成人男性，上記と同様な方法で比解 析 す る と，主治医，最後に母親が仕切りのドアをあけて廊下

P 40〜160（P 200までの個体も含む）に社会的側から入ってくる．また，女性と主治医は，定型

接 触 を 体 験 し た 個 体 群 で は ，的な質問を行うが，見知らぬ男性はぶっきらぼう

P 160〜280（P 200〜230の 個 体 も 含 む）に 体 験に振る舞い，TV ゲームのスキルをけなしたりした個体に比べ，対面場面において，多動で警戒（negative emotion），ほ め た り す る（positive的な鳴き声を頻発し，後者は，すくみがちであっemotion）．この時の生体情報の変化をビデオカ

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メラ動画像，赤外線熱画像，脳波などを用いて計（1）; 40‑49, 2008

測した．今回の臨床研究は，アスペルガー症候群

4）Bolhuis,J.: Development of perceptual mecha-と診断された 6〜15歳の男子 5名，女子 2名，おnisms in birds: predispositions and imprinting.Chapter

よびこれらの症例の同胞健常者で 7〜15歳の男子2名，女子 4名を対象にした．まず，ビデオカメラの動画像解析から行動パラメータを抽出し，多13. The Development of Animal Behavior: A Reader（ed. by Bolhuis, J.J., Hogan, J.A,）. Blackwell, Oxford
19995）Brown, J., G. Kaplan, G., Rogers, L.J., et al.:

変量解析を行って群間のパラメータの相関構造

Perception of biological motion in common marmosets（因子負荷量の解析および群内のデータ分散の楕（Callithrix jacchus）: by females only. Anim Cogn, 13円近似）を比（3）; 555‑564, 2010

したところ，アスペルガー症候群の児童は，対面場面間で，ほとんど相関構造が変6）Burkart, J.M., Fehr, E., Eﬀerson, C., et al.:

化しなかったのに対し，その兄弟姉妹では，場面Other‑regarding preferences in a non‑human primate:ごとに対応を変化させており，特に，見知らぬ男

common marmosets provision food altruistically.

性に対する応答が有意に異なっていた．今後，赤PNAS, 104; 19762‑19766, 2007

外線熱画像による頭部，顔面表面温度，脳波などの生理学的パラメータの相関構造についても解析を行い，ASD のスクリーニング，診断の支援ツ7）Domschke, K., Dannlowski, U.: Imaginggenetics of anxiety disorders.Neuroimage,53（3）; 822‑
831, 20108）Ebstein, R.P., Israel, S., Chew, S.H, et al.:ールとして有用な技術に仕上げていきたい．疾患

Genetics of human social behavior.Neuron,65（6）; 831‑

特異性，誤差精度を担保することに加え，同一の844, 2010

個人を縦断的に観察し，発達の個性的特徴に則し

9）木原秀樹，中野尚子：早産・低出生体重児のよりた判別，それにもとづく個別適合的な支援法の開良い発達を支援するために．ベビーサイエンス，vol.9,発が目標である．

200910）Hinde, R.A.: Non‑verbal Communication.
謝辞

Cambridge University Press, London, 197211）Horn, G.: Pathways of the past : the imprint

モデル動物の研究において，東京農工大学「動物実験小委員会」に研究計画を申請し承認を得ており，同規則を遵of memory. Nat Rev Neurosci, 5; 109 ‑121, 2004

守した．人間の研究については，東京農工大学「ヒトを対12）Koshiba, M., Mimura, K., Sugiura, Y., et al.:

象とする研究に関する倫理委員会」の承認を得ており，同

Reading marmoset behavior ʻ
semanticsʼunder particu-

規 則 を 遵 守 し て い る．国 際 的 に は，ア メ リ カ NIH のlar social context by multi‑parameters correlation

ClinicalTrials.gov に臨床研究プロトコルを登録済みである（NLM DES S0002LCR）．リアルタイム PCR に関し

analysis.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,ては，児玉亨先生，田中進先生にご指導いただき，深謝いたします．この研究は，新学術領域研究課題提案型，JST
先端的低炭素化技術開発事業の助成を得て行われた．

35（6）; 1499 ‑1504, 201113）Kozorovitskiy, Y., Hughes, M., Lee, K., et al.:Fatherhood aﬀects dendritic spines and vasopressin V1areceptors in the primate prefrontal cortex.Nat Neurosi,文献

1）Amaral,D.G.,Schumann,C.M .,Nordahl,C.W.:
Neuroanatomy of autism.Trends Neurosci,31（3）; 137‑145, 2008
2）Baron‑Cohen, K.: Autism and Asperger Syndrome. Oxford University Press, New York, 20083）Blakemore, S.J.: Development of the social
brain during adolescence. J Exp Psychol（Hove）, 61

9 ; 1094‑1095, 200614）LaPortea, J. L., Ren‑Pattersona, R. F., Murphya, D. L., et al.: Reﬁning psychiatric genetics: fromʻ
mouse psychiatryʼto understanding complex humandisorders. Behav Pharmacol, 19（5‑6）; 377‑384, 200815）Sasaki, E., Suemizu, H., Shimada, A., et al.:Generation of transgenic non‑human primates withgermline transmission. Nature, 459 （7246）; 523‑527,
2009

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特集

中村･他：動物と人間の社会性行動発達とその神経基盤

16）瀬川昌也，社会技術研究システム・公募型プログ
ラム92717）Senoo, A., Okuya, T., Sugiura, Y., et al.:

研究領域「脳科学と教育」研究課題「神経回路の発Eﬀects of constant daylight exposure during early

達からみた育児と教育の臨海齢の研究」平成 14年 1月

development on marmoset psychosocial behavior.Prog〜平成 16年 12月，研究代表者

Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 35（6）; 1493‑

瀬川昌也（瀬川小児神経学クリニック院長）．2005

1498, 2011

Development and Neural Basis of Social Behavior

Shun NAKAMURA , Genta KARINO , Aya SENOO , Koki MIMURA , Yuka SHIRAKAWA ,Kazuyuki YAMAZAKI , Yuta FUKUSHIMA , Saya OBARA , Hitomi SEKIHARA ,Shinpei OZAWA , Kunio YUI , Mamiko KOSHIBA
1）Tokyo University of Agriculture and Technology2）Ashiya University

We have developed a multi variate analysis of social communication behavior whichallows for discriminating the emotional state of an agent interacting with other agents（Bouquet method）.Domestic chick or common marmoset was reared under socially isolatedconditions, later tested for its development of communication behavior with peers byBouquet,and compared with that of animals reared under grouping conditions.We found theexistence of high sensitive period for social interaction,given less experience,developing lessaﬃliated behavior.From chick model,a couple of neuronal diﬀerence was observed between
two groups,amygdale core central cell size,MRI volumetric measure in mesolimbic area,andgene expression patter including brain type tryptophan hydroxylase in nucleus accumbens.
The isolated chick behavior changed better to be socially aﬃliated by taking SSRI SNRI or
Ubiquinol（the reduced form of CoQ10）together with social interaction experience after thesensitive period. Finally, we could discriminate the behavior of Asperger syndrome children（n＝7）from that of the typically developed siblings（n＝6）during the clinical interview byapplying Bouquet method.
Authorsʼabstract