精神経誌（2011）113 巻 1 号

60特集 OCD の病態仮説と治療理論

OCD の行動療法・薬物療法と脳の変化
中尾智博

強迫性障害（OCD）に対して，行動療法と SSRI による薬物療法が有効であることが知られているが，これらの治療がどのような機序で症状の改善をもたらすのかについてはまだ不明な点が多い．しかし近年大きな発展を遂げた脳画像研究によって，これらの治療法による脳の変化を調べ る こ と が 可 能 と な り，OCD の 病 態 の 解 明 に つ な が る こ と が 期 待 さ れ て い る．PET，SPECT，fM RI をはじめとした機能的脳画像によって，薬物療法，行動療法はともに脳の活動にも影響を与え，前頭眼窩面，尾状核といった部位の過剰な賦活が症状改善後に正常化することがわかってきた．薬物療法と行動療法による改善メカニズムの違いについては未だ不明な点が多いが，今後，治療前の脳機能測定により各治療法への治療反応性の予測が可能になることが期待される．
脳画像研究の結果は，OCD の病態に関与する脳部位の神経連絡を考慮に入れた OCD‑loop 仮説へと結実し，新しい知見を取り入れながら現在もその検証が繰り返されている．当初考えられた前頭葉‑皮質下領域に限定されず，辺縁系，頭頂後頭葉，小脳などを加えた広範な神経ネットワークの異常が OCD の情動，認知の障害に関与していることが推測されている．今後は，疾患内における病態の多様性を考慮した神経ネットワークモデルの構築が必要となってくると思われる．最後に，脳画像研究は歴史の浅い分野であり，そこから見出された結果がどの程度，疾患，症状，心理といったものの本質を示しているかについてはまだわからない点も多い．私たちはこのことを心に留めつつ，疾患の本質的な理解と治療法の発展のために今後の研究を進めていかなければならないと思われる．
索引用語：強迫性障害（OCD），行動療法，薬物療法，機能的脳画像

は じ め にを改善するのか，またその際，脳にはどのような強 迫 性 障 害（Obsessive‑Compulsive Disor-変化が起こっているのか，本論ではこれまでに明der；OCD）は従来きわめて難治とされてきた疾らかになった知見をもとに OCD の行動療法・薬患であるが，行動療法と選択的セロトニン再取込物療法と脳の変化について述べ，脳画像研究の意

み阻害薬（SSRI）を中心とする治療戦略が発展

義と今後の課題について議論したい．

した現在，適切な治療が行われればかなりの改善が見込めるようになっている．一方，近年の脳画

OCD の治療概略

像を中心とした生物学的研究は OCD の病態に関現在の OCD 治療の礎になったのは，1970年代

与する脳のメカニズムの解明に大きく役立ってい以降，曝露反応妨害法の登場によってもたらされる．病態の解明は臨床的に実証された治療法の理た 行 動 療 法（BT）の 発 展 で あ ろ う．次 い で論的な裏付けとなり，そのさらなる発展に寄与す

1970〜80年代には三環系抗うつ薬である clomi-ると考えられる．OCD に有効とされる行動療法，pramine の有効性が示され，SSRI を中心とするSSRI による薬物療法は，どのような機序で症状薬物治療戦略の基礎となった．これらの治療法が

著者所属：九州大学大学院医学研究院精神病態医学，ロンドン大学精神医学研究所

特集

中尾：OCD の行動療法・薬物療法と脳の変化

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発展し，現在の SSRI と認知行動療法（CBT）行い，本療法は治療抵抗性 OCD の 3分の 1に有を柱とした治療戦略が構築されている．

効でありその効果は比 的早期に発現すること，

OCD に対する行動療法の中心的な技法となる

そして前治療としての SSRI 投与が十分量，十分曝露反応妨害法は，患者が強迫観念と不安や恐怖期間行われているか否かが強化療法の有効性に影の出現を恐れ回避している刺激状況に対し，あえ響することなどを示している．て自らを曝し（曝露），その際不安が高まってもそれを無理に抑え込むための強迫行為をとらず

OCD の画像研究にみる治療効果（反応妨害）にいると，時間経過につれて不安が1）画像研究が行われるようになった背景とそ

自然に収まってくることを繰り返し体験することの意義で，それまでの不適切な不安の学習を解除する方OCD は不安障害の中でも特に生物学的素因が法である．簡便かつ少ないセッションでも治療効注目されてきた疾患であるが，その背景として，果が上がることが実際の臨床で証明され，目下OCD に特有の症状構成要素，すなわち不安や恐OCD 治療の中心的役割を担うようになっている．

怖といった情動反応を伴う反復的な思考，行動の薬物療法に関して，抗うつ薬のひとつである出現とその制御の障害には，脳の機能障害との関SSRI が OCD に対して有効であることは多くの連が強く示唆されていたことが挙げられる．さら統制的な研究で実証されている．薬物療法の効果には，前頭葉領域（特に前頭眼窩面）や基底核領はうつ病をはじめとする他の疾患と比べやや異な域の損傷や変性による OCD 症状の出現（パーキる特徴を示し，SSRI 以外の抗うつ薬や抗不安薬

ンソン，トゥレット etc），あるいは神経心理学では十分な効果が期待できないこと，効果発現に的手法によって OCD における遂行障害，注意障は比的 高 用 量 の SSRI を 必 要 と す る こ と，害，記憶障害といった高次認知機能障害が指摘さ

SSRI による治療にも 30〜50％の患者は反応しれたことも，OCD における生物学的素因の強いないこと，などが指摘されている ．

関与を示唆したといえる．OCD に対する画像研

行動療法，SSRI による薬物療法，さらにその究はこのような背景の下 1980年代に 始 ま り，併用などにより，OCD の治療成績は向上してい

PET・SPECT で後述する特徴的な所見が繰り返ることは確かであるが，それでもなお治療抵抗性し再現された後，この 10年余は fMRI，VBM ，を示す OCD は少なくない．近年は，治療抵抗例

DTI，などの手法も加わり，極めて精力的に行わに対し非定型抗精神病薬による強化療法，DBSれている．

（深部脳刺激）などの新しい治療が試みられるよ脳画像は，単に脳形態や脳機能を測定し異常のうになっている．治療抵抗性 OCD については，有無を確認する評価ツールとしての役割だけではチックやトゥレットの合併が多いこと，hoard-なく，治療が脳にもたらす変化をみる治療マーカ

ing や primary slowness といった特殊な亜型のーとしての役割を期待されている．つまりこれま症状が主体であることなど，臨床的な多因子とのでは，主観的な改善感（患者自身の体験，心理的関連性が示唆されている．このような治療抵抗性な変化，言語化），あるいは心理・認知機能，行OCD 患者に risperidone や haloperidol といった動・社会機能の評価といった測定可能な心理社会抗精神病薬の少量付加による強化療法が有効であ的指標に限られていた評価法に，改善が得られるることが示唆されており，OCD の病態にはセロ前後の脳機能を画像技術によって可視化し，改善トニン神経系・ドパミン神経系が複雑に関与するに伴う脳の生物学的な変化を定量評価するというと考えられている．Bloch ら は抗精神病薬によ新しい評価基準が加えられたのである．このためる SSRI の強化療法の効果を RCT（無作為割付有効とされる治療は脳にどのような影響を与える試験）によって評価した 9つの論文のメタ解析をのか，薬物療法と行動療法で症状改善のメカニズ

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62Stroop課題

症状誘発課題Pre TxPost Tx

図 1 治療前後における OCD の fM RI 画像の比
Fluvoxamine 投与または行動療法によって，前頭眼窩面の活性低下と，頭頂葉小脳の活性増加が認められた（文献 9より引用)

ムに差があるのか，あるいは行動や心理の変化と示す群）では，前頭眼窩面，尾状核の治療後の代脳の変化にはどの程度の相関性があるのか，など謝量低下がより顕著であったことを報告しており，を知ることが可能になりつつある．

特に前頭眼窩面の治療前活性は OCD の薬物治療への反応性の指標となる可能性が示唆されている．

2）機能的脳画像による治療効果の検証

一方，著者らのグループは，症状誘発課題によるBaxter ら が PET を用いて前頭眼窩面や 尾fM RI 撮影を実施した後 ﬂuvoxamine による 12状核の代謝亢進を報告したのを嚆矢として，多く週間の治療を行い，その前後での Y‑BOCS 減少の報告で，前頭葉や前帯状回，尾状核，視床とい率と脳賦活の相関を解析した．その結果，治療前った領域の機能異常が報告されている．OCD にに右小脳と左上側頭回の賦活が高いほど，その後特徴的な所見として前頭眼窩面と尾状核の過剰なの ﬂuvoxamine による治療に反応しやすいとの賦活が生じていることが多くの研究で示されてお所見が得られている ．この所見は，側頭葉や小り，さらに，有効な治療によって症状が改善する

脳の活動性も治療反応性となんらかの相関を持つとともにこれらの過活動は収束することも確認さ可能性を示している．

れている （図 1）．

さらに，分子イメージングを用いて，OCD の薬物療法によって，脳にどのような変化が生じ病態における神経伝達物質の作用を調べる研究もるかについて機能画像を用いて観察，評価するこ行われている．M oresco ら は，ドパミン D 受とには大きな関心が持たれている．Saxena ら

容体の選択的 antagonist である［ C］
raclopride

は，paroxetine による OCD の治療前後に PETを用い，ﬂuvoxamine による治療前後で OCD 患撮影を行い，レスポンダー（治療に良好な反応を者に PET 撮影を実施し，OCD 患者のドパミン

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63受容体結合能は治療後に健常対照に近づくことを野外側部と後頭葉，頭頂葉，小脳から尾状核，視示した．SSRI による治療効果は，5‑HT 受容体

床下核を経由して黒質，淡蒼球，視床に至る空間だけではなく，D 受容体の利用率向上とも関連

認知や注意に関与する認知 loop の複合ネットワすることを示した報告である．

ークモデル仮説を提唱している．

一方，心理療法と脳の変化の関連についてはまだ報告は少ない．心理療法が脳にもたらす変化に

2）行動療法・薬物療法と脳の変化

ついて，OCD を含む不安障害，大うつ病に関すOCD の病態への関与が推定される複雑な神経る脳画像研究をレビューした Linden によれば，ネットワークに薬物療法，行動療法がどのようなOCD では前頭眼窩面，尾状核，視床の賦活が行経路で介入し，修復を行うかについては，まだ不動療法による治療後には低下するというのが共通明な点も多い．Goldapple ら は大うつ病に対すした所見ではあるが，薬物療法による変化との間る認知行動療法（CBT），SSRI による治療の前に差は見いだせず，心理療法に固有の神経メカニ

後で PET 撮影を行い，治療後 CBT では，前頭ズムは未だ見出されていないと述べている．一方頭頂葉の代謝が減少し，海馬では増えるのに対し，

で近年，Saxena らは，曝露反応妨害法によるparoxetine による改善群では，前頭前野での代治療後に生じた脳の変化のうち，視床の代謝活性謝増加と海馬や帯状回での代謝減少が見られるこ低下は，治療法による違いのない，いわば治療反とを示し，CBT は皮質領域に作用しトップダウ応性のマーカーであるのに対し，前帯状回の活性ンの制御が起こるのに対し，SSRI では，線条体増加は，同部位が扁桃体への投射を介して負の感に対する作用を主体とするボトムアップの制御が情処理能力に関与することから，この回復こそが行われていると推測している．

CBT に特異的なものである，という興味深い報告を行っている．

OCD に関しては，前項で示したように薬物療法と精神療法間での明確な脳機能変化の特徴はまだ示されていない．しかしながら，これまで，精OCD の病態仮説

神療法は心理的な改善を，薬物療法は脳機能の改1）OCD‑loop 仮説

善を主なターゲットとして治療を進め，正常な精機能画像研究は，治療による脳の変化を可視化

神状態への回復を指向していると考えられていた

するとともに，OCD の病態を構築する神経ネッものが，近年の画像研究により，二つの治療法は，トワークの解明に大きな貢献をした．前述したよアプローチは違うものの，ともに，脳・心理の双うに多くの報告によって前頭葉・基底核領域の機方に影響・変化をもたらすことがわかってきた．

能異常が示唆され，それらの領域の相互の神経連方向性として，心理療法が心理・認知機能の変化絡を考慮して提唱されたのが，いわゆる OCD‑からトップダウン的に脳の変化をもたらすのに対

loop 仮説である．本仮説によると，OCD の症し，薬物はまず脳に作用してボトムアップ的に心状発現状態においては，前頭眼窩面，前帯状回，理的改善をもたらす，という違いはあるものの，尾状核，視床といった領域の神経物質レベルでの治療による効果はこころと脳に同時進行的に起こ促進，抑制の相互調節機構のバランスが崩れ，こっているといえよう（図 2）．

れらの領域の神経回路が連続的発火現象を起こし，過活性状態に陥っているとされる．

3）OCD の異種性の問題

さらに近年，fMRI を主とする新しい画像撮影

OCD の病態を論じるとき見逃せないもう一つ法によって得られた結果をもとに，M enzies らの問題が，OCD の異種性と脳病態の関連である．

は従来の OCD‑loop 仮説を発展させ，前帯状回，OCD には，汚染・洗浄，加害・確認，対称性・海馬，扁桃体を加えた情動 loop，さらに前頭前順序，ため込み（hoarding），といった多様な症

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じている可能性がある．
まとめと今後の課題
治療前後の脳活動測定により，治療の効果に対応して脳機能にも変化が生じることがわかり，その変化は OCD の病態に関わる神経基盤に関連の強い部位を中心に得られていた．精神療法と薬物療法が脳に及ぼす変化のメカニズムの差異については，トップダウン，ボトムアップの仮説がある
図 2 精神療法・薬物療法による回復過程
心理療法が心理・認知機能に作用してトップダウン的に脳の変化をもたらすのに対し，薬物はまず脳に作用してボトムアップ的に心理的改善をもたらす．ともに，治療の効果はこころと脳の両方に生じているといえる．

ものの OCD に関してはまだ定見が得られていな
い．また前頭葉・基底核を中心とした所見にも研究によってばらつきがあり，OCD 自体が複数の神経ネットワークの異常を有した病態である可能性が示唆されている．
脳画像研究の課題点として，対象サンプル，検状亜型が存在することが知られている．最近の研査手法，心理課題の設定，解析手法などの要因が究によって，これらの症状は 1人 1人の患者にお結果に及ぼす影響が大きいことがあげられる．まいて単独で出現するよりも，複数の症状が併発すた，機能画像が測定しているのは局所の糖代謝量ることの方が圧倒的に多いことがわかってきておや血流量の変化に伴う BOLD 信号の変化でありり，個体別に分類するのではなく，各症状因子が症状そのものや心理的な変化を直接反映している各患者にどの程度の割合で存在するかというとらとは限らない，との指摘もある．さらには脳神経え方，multi‑dimensional model の概念が主流に倫理学といわれる分野からは，マインドリーディ

な っ て い る．M ataix ‑Cols ら は fM RI を 用 い

ングを可能にする脳科学への倫理的・哲学的な批

た OCD 患者の撮像によって，洗浄の誘発課題に判がなされており，ヒトのこころの微細な動きをおいては腹内側前頭前野により強い賦活が，確認すべて脳活動へと帰結することの意義についてもの誘発課題では基底核や背側前頭葉領域に強い賦っと議論されるべきであるとの指摘がされてい活が生じることを示した．この結果は強迫症状のる ．

病態に応じて異なるニューロン回路の機能異常がこころの動きにおいて脳活動はその一部に過ぎ関与している可能性を示しており，OCD の治療ず，他者，社会，歴史，といったものとの関係のと脳との関連を調べていく際に重要な示唆を与えなかでその実体を捉えていくべきなのではないか，るものである．という問いかけは生物学的研究を行う上でつねに特に現在 DSM ‑Ⅴで議論されているテーマの抱いておくべきであろう．そのような見地に立て一 つ で あ り，難 治 性 と い わ れ る hoarding は，ば，脳画像評価は，こころの動きを脳のレベルでOCD の下位症状としてではなく，独立した一つ断面的に描き出したものといえる（図 3）．薬物，の病態として存在する可能性も指摘されており，精神療法はそれぞれがターゲットとするレベルでhoarding 症状の有無で，OCD 患者の内側前頭前回復をめざし，社会機能‑認知・身体・行動の各野の賦活量が有意に異なることが示されている ．

機能‑脳機能が相互に影響を及ぼしあい，結果的本症状を有する患者は，内側前頭葉〜辺縁系に特に直接的あるいは間接的に脳の変化が生じている異的な機能障害を持つ可能性が指摘されており，といえる．画像研究はこれまでの評価軸に新たにこのことによって SSRI への反応性にも影響が生加わった確かさをもった客観的評価手法の一つで

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図 3 行動療法・薬物療法と脳の働きの関連
精神療法・薬物療法が脳の働きを変えることは確からし
いが，それは治療によって脳‑心理‑社会といったシステ
ムにおいて個体が変化する際のダイナミクスの一部分と考えられる．つまりよりマクロな枠組みのなかで，こころが変化する際の表象の一つと捉えることができる．

図 4 OCD の病態モデルと治療選択
OCD では多様な病態がオーバーラップして存在しており，症状亜型・重症度，不合理感の有無，併発精神障害．病
前パーソナリティ傾向，認知機能，脳画像所見などにもとづく病態の把握が重要となる．

あり，それ以上にも以下にも置かず，臨床的な関

mendi, B., et al.: A systematic review: antipsychotic

わりに生かせるようになるのが望ましい．

augmentation with treatment refractoryobsessive‑com-

前述した multi‑dimensional model の概念からもわかるように，OCD という病態を一つの鋳型にはめ込むことは難しい．むしろ OCD という疾患そのものが，中核モデル（古典的神経症モデ

pulsive disorder. Mol Psychiatry, 11; 622‑632, 20064）Goldapple, K., Segal, Z., Garson, C., et al.:M odulation of cortical‑limbic pathways in major depression : treatment‑speciﬁc eﬀects of cognitive behavior therapy. Arch Gen Psychiatry, 61; 34‑41, 2004

ル）の周辺に，発達障害や精神病性障害など他の

5）Linden, D.E.: How psychotherapy changes the

疾患の dimension を有したモデルが複数存在し，brain―the contribution of functional neuroimaging.

オーバーラップしていると考えた方が臨床的な妥

M ol Psychiatry, 11; 528‑538, 2006

当性も高いと思われる（図 4）．そのため，治療

6）M ataix‑Cols,D.,Wooderson,S.,Lawrence,N.,

戦略を立てる上では病態に対するより緻密な観察，

et al.: Distinct neural correlates of washing, cheking

分析が必要となってくるが，その際脳画像検査手and hoarding symptom dimensions in obsessive‑compul-法が有効な手段の一つとなることが期待されていsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 61; 564‑576, 2004
7）M enzies, L., Chamberlain, S.R., Laird, A.R., etる．

al.: Integrating evidence from neuroimaging and neuro文献1）An, S.K., Mataix‑Cols, D., Lawrence, N.S., etal.: To discard or not to discard : the neural basis ofhoarding symptoms in obsessive‑compulsive disorder.
Mol Psychiatry, 14; 318‑331, 20092）Baxter, L.R., Phelps, M.E., Mazziotta, J.C., etal.: Local cerebral glucose metabolic rates inobsessive‑compulsive disorder―A comparison withrates in unipolar depression and in normal controls.
Arch Gen Psychiatry, 44; 211‑218, 1987
3）Bloch, M.H., Landeros‑Weisenberger, A., Kel-psychological studies of obsessive‑compulsive disorder:
the orbitofronto‑striatal model revisited. Neurosci
Biobehav Rev, 32; 525‑549, 20088）M oresco, R.M., Pietra, L., Henin, M., et al.:Fluvoxamine treatment and D2 receptors: a pet study
on OCD drug ‑naı
ve patients. Neuropsychopharmacology, 32; 197‑205, 20069）Nakao,T.,Nakagawa,A.,Yoshiura,T.,et al.:Brain activation of patients with obsessive‑compulsive
disorder during neuropsychological and symptom provocation tasks before and after symptom improvement :精神経誌（2011）113 巻 1 号

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a functional MRI study. Biol Psychiatry, 57; 901‑910,
200513）Saxena, S., Brody, A.L., Maidment, K.M ., etal.: Localized orbitofrontal and subcortical metabolic

10）中尾智博 : 不安障害の薬物療法．臨床精神薬理ハンドブック，第 2版（樋口輝彦，小山司監修）．医学書院，東京，p.262‑279, 2009changes and predictors of response to paroxetine treatment in obsessive‑compulsive disorder. Neuropsychopharmacology, 21; 683‑693, 1999

11）Sanematsu,H.,Nakao,T.,Yoshiura,T.,et al.:14）Saxena,S.,Gorbis,E.,OʼNeill,J.,et al.: Rapid

Predictors of treatment response to ﬂuvoxamine ineﬀects of brief intensive cognitive‑behavioral, therapy

obsessive‑compulsive disorder: an fM RI study. J

on brain glucose metabolism in obsessive‑compulsivePsychiatr Res, 44; 193‑200, 2010

disorder. M ol Psychiatry, 14; 197‑205, 200912）Saxena,S.,Brody,A.L.,Schwartz,J.M.,et al.:15）田中徹平，黒木俊秀 : 向精神薬と精神療法はヒト

Neuroimaging and frontal‑subcortical circuitry in ob-

脳のどこに働きかけるのか : 機能的脳画像の成果と限界．

sessive‑compulsive disorder. Br J Psychiatry, 173; 26‑

精神療法，35; 431‑441, 200937, 1998

Brain Changes in Obsessive‑compulsive Disorder with Behavior Therapyand Pharmacotherapy

Tomohiro NAKAO
Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medical Sciences,
Kyushu University and Institute of Psychiatry, Kingʼs College London

There is now ample evidence that selective serotonin reuptake inhibitors（SSRIs）andbehavior therapyare highlyeﬀective methods for treatment of obsessive‑compulsive disorder（OCD）. It is,however,still unclear how these interventions improve the symptoms. A large
number of recent neuroimaging studies using PET, SPECT and fMRI have found that
abnormally high activity occurs throughout the frontal cortex and subcortical structures inOCD, and that this hyperactivity decreased after successful treatment using either SSRIs orbehavior therapy. In the future, it is expected that assessment of brain function before
treatment will enable the prediction of treatment response.
Evidence from recent neuroimaging studies also suggests that the orbitofronto‑striatal
model may not be suﬃcient to explain the brain basis of OCD, and that broader regions,
including the dorsolateral prefrontal and posterior regions, might be involved in the pathophysiology of OCD. Furthermore, the fact that OCD is heterogeneous, and may include
diﬀerent neural systems related to clinical factors, should also be considered.
Finally, it is still arguable whether changes in glucose metabolism or blood ﬂow, which

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特集

中尾：OCD の行動療法・薬物療法と脳の変化

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are the basis for neuroimaging studies, essentially reﬂect the pathophysiology of OCD.
Thorough neurobiological studies incorporating neuropsychology, structural imaging, functional imaging and molecular imaging should be performed in order to facilitate the development of treatment strategy based on a comprehensive understanding of OCD pathophysiology.
Authorʼs abstract

Key words: obsessive‑compulsive disorder（OCD）, behavior therapy, pharmacotherapy,functional brain neuroimaging