まえがきイムノセラピーは，ヒトが本来もっている免疫システムを活性化あるいは抑制することによる疾患の治療法である。イムノセラピーの対象となる疾患には，感染症，アレルギー，ガンなどがある。また，自分自身の生体成分を異物として認識して免疫システムが作用する自己免疫疾患も，イムノセラピーの対象となる。現在使用されている抗ガン剤の多くは，ガン細胞に対して直接作用するが，イムノセラ

ナ社

ピーでは，薬剤が免疫システムを活性化することによって間接的にガン細胞に作用する。イムノセラピーのための薬剤として，近年，DNA や RNA などの核酸，あるいはタンパク質やペプチドなど，生体分子を利用する研究開発が行われている。このような生体分子は，ヒトが本来もっている分子であるので比較的安全である反面，体内で容易に分解されてしまうという欠点がある。また，薬剤としての生体分子の多くは細胞内に作用点があるが，生体分子は，細胞内に自然に入っていくことロはできない。したがって，薬剤としての生体分子をそのまま投与しても大きな効果は期待できない。ナノイムノセラピーは，このような薬剤としての生体分子をナノ
マテリアルと複合化することによって，生体分子薬剤が本来もっている効果を引きコ出す技術である。すなわち，核酸やタンパク質を薬剤として開発するためには，複合化のためのナノマテリアルの開発がキーテクノロジーとなる。
生物科学や生物工学とナノテクノロジーの融合領域は，ナノバイオロジーあるいはナノバイオテクノロジーと呼ばれている。ナノバイオロジーという場合は，一般に，ナノテクノロジーと生物学あるいは生命科学との融合分野を指す。例えば，細胞内のある特定の分子の挙動を観察して，その分子の機能を解析することによって生物学的な知見を見出す研究などがそれに当たる。一方，ナノバイオテクノロジーという場合は，ナノテクノロジーと生物工学あるいは生命工学との融合分野で，応用を目指した研究のことを指すことが多い。診断用のデバイス開発や，治療用のデバイス開発などがそれに当たる。
ナノバイオテクノロジーの研究の中で，病気の診断や治療に関連した領域は，ナノメディシンと呼ばれる。ナノメディシンは，ナノスケールあるいはナノ構造がも

p i-ii̲まえがき̲責.indd i

2015/01/15 10:39:56

ii

ま

え

が

き

つユニークな性質を利用した診断法，あるいは治療法と定義することができる。一般に，ナノスケールといういうときには 100 nm 以下の材料を指すが，ナノメディ
シンにおけるサイズの定義はそれほど厳密ではなく，多くの場合，1 000 nm 以下のサイズを対象にしている。イムノセラピーを目的としたナノメディシンは，ナノメディシンの中でも比較的新しい研究領域である。
ナノメディシンを習得するためには，生物科学・生物工学とナノテク・材料工学の異なる学問領域に関する知識，および技術が必要である。このような異なる学問領域の専門知識を習得することをダブルメジャーという。専門分野が細分化されている現在，二つの専門分野を習得することは容易ではないが，ナノメディシンの習得を志すためには，ダブルメジャーをつねに意識する必要がある。

ナ
社

本書は，免疫を対象としたナノメディシンに関する参考書として執筆した。本書
は，3 部構成になっている。第 1 部では免疫の生物学に関する基礎を概説した。生物学を専門としない読者には第 1 部の内容を理解することは忍耐が必要かもしれな
いが，専門外でも最低限知っておいたほうがよい内容だけについて記述した。第 2部ではイムノセラピーのためのナノマテリアルをマテリアルの種類別に扱った。ナノメディシンのための新しいナノマテリアルは指数的な勢いで開発されている。そロ

れらを網羅することはできないので，ナノマテリアルの開発の根底として必要な事
項のみについて記述した。さらに，第 3 部では，核酸やタンパク質などの生体分子でできた薬剤とナノマテリアルからなるナノメディシンを評価するための技術につコ

いて概説した。ナノメディシンの安全性や免疫活性化作用をどのように評価するのか，あるいはナノマテリアルのサイズや電荷密度はどのような方法によって測定することができるのかなど，評価法の原理あるいは評価装置の原理について記述した。本書が融合分野であるナノメディシンに対する理解の一助になれば幸いである。
なお，本書を出版するにあたり株式会社コロナ社に並々ならぬご助力をいただいた。ここに感謝を申し上げます。
2014 年 12 月

花方

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信孝

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目
第1部

次

免疫システムの基礎
1.

免疫の生物学

病原体の感染に対する三つの防御システム ………………………………

1.2

血液細胞の分類 ………………………………………………………………

1.3

適

ナ
社

1.1

応 免 疫 ………………………………………………………………

1.3.1 適応免疫の概要 …………………………………………………………
1.3.2 サ イ ト カ イ ン …………………………………………………………
1.3.3 抗原提示細胞による病原体の捕捉と抗原提示 ………………………
Th0 細胞の分化……………………………………………………………

1.3.5

B 細 胞 の 分 化 …………………………………………………………

1.3.6

Th1 細胞と Th2 細胞のバランス異常による疾患 ……………………

ロ

1.3.4

1.3.7 花粉症のメカニズム ……………………………………………………
細胞傷害性 T 細胞 ………………………………………………………

コ

1.3.8

1.4 自

然 免 疫 ………………………………………………………………

1.4.1 上皮による防御 …………………………………………………………
1.4.2

食細胞による防御 ………………………………………………………

1.4.3 インターフェロンによる防御 …………………………………………
1.4.4

病原体を認識するセンサー ……………………………………………

1.4.5

TLR4 による LPS の認識 …………………………………………………

1.4.6

TLR の MyD88 依存的シグナル伝達経路 ………………………………

1.4.7

TLR の TRIF 依存的シグナル伝達経路 …………………………………

1.4.8 細胞質の RNA 受容体 ……………………………………………………
1.4.9 細胞質の DNA 受容体 ……………………………………………………
1.4.10 インフラマソーム形成による炎症性サイトカインの誘導 …………

p iii-viii̲目次̲責.indd iii

2015/01/15 10:41:06

iv

目

次

1.4.11NLR ファミリーによる病原体の認識 …………………………………

1.4.12TLR の内在性リガンド …………………………………………………

1.4.13 細胞質 DNA 受容体の内在性リガンド …………………………………

2.

イムノセラピーの戦略

2.1

イムノセラピーとは …………………………………………………………

2.2

自然免疫の活性化 ……………………………………………………………

2.3 ア ジ ュ バ ン ト ………………………………………………………………
2.3.1

アジュバントとは ………………………………………………………

ナ社

2.3.2 アラムの作用機序 ………………………………………………………
2.3.3 アジュバント効果を有する TLR リガンド ……………………………
CpG DNA

2.3.4………………………………………………………………

2.3.5 アジュバントとしての CpG ODN のクラス ……………………………
2.3.6

CpG ODN の分子構造に依存した細胞内局在 …………………………

2.3.7

ホスホジエステル骨格の CpG ODN ……………………………………

ワク

チ ン ………………………………………………………………

ロ

2.4

2.4.1 ガ ン ワ ク チ ン …………………………………………………………
ガンの予防ワクチン ……………………………………………………

2.4.3

DNA ワ ク チ ン …………………………………………………………

2.4.4
2.4.5
2.5

コ

2.4.2

DNA ワクチンのアジュバント効果 ……………………………………
RNA ワ ク チ ン …………………………………………………………

その他の核酸医薬 ……………………………………………………………

2.5.1 アンチセンスおよび siRNA ……………………………………………
2.5.2

MicroRNA …………………………………………………………………

2.5.3

デ コ イ D N A …………………………………………………………

2.6

ヒト化抗ヒト IgE マウス IgG 抗体 …………………………………………

p iii-viii̲目次̲責.indd iv

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目

第2部

v

次

イムノセラピーのためのナノキャリア
3.

ナノイムノセラピーの基本概念

3.1

ドラッグデリバリーシステムの概念 ………………………………………

3.2

イムノセラピーのためのドラッグデリバリーシステム …………………

3.3

キャリア粒子の受動的性質 …………………………………………………

3.4

薬剤の体内動態 ………………………………………………………………

3.5 薬剤の細胞内動態 ……………………………………………………………
キャリアからの薬剤の放出システム ………………………………………

3.7

薬剤の投与方法 ………………………………………………………………

4.

ナ
社

3.6

ナノキャリアとしてのウイルス

ウイルスの構造 ………………………………………………………………

4.2

アデノウイルスナノキャリア ………………………………………………

ロ

4.1

4.3 アデノ随伴ウイルスナノキャリア …………………………………………
レトロウイルスナノキャリア ………………………………………………

4.5

レンチウイルスナノキャリア ………………………………………………

コ

4.4

4.6 ウイルスタンパク質による細胞質へのデリバリー ………………………
4.7

ウイルスタンパク質による核内へのデリバリー …………………………

5.

リポソームキャリア

5.1

リ ポ ソ ー ム ………………………………………………………………

5.2

脂質分子の特性 ………………………………………………………………

5.3 リポソームとリピッドマイクロスフェア …………………………………
5.4

カチオン性リポソーム ………………………………………………………

5.4.1 カチオン性リポソーム …………………………………………………
5.4.2 カチオン性リポソームによる CpG ODN のデリバリー ………………

p iii-viii̲目次̲責.indd v

2015/01/15 10:41:06

vi

目

5.4.3
5.5

次

マウス TLR9 に関する新たな知見 ………………………………………

リポソームの細胞内動態の制御 ……………………………………………

5.5.1 イムノセラピーのための薬剤の細胞内デリバリー …………………
5.5.2

pH 応答性リポソームによる細胞質へのデリバリー …………………

5.5.3

ペプチドリポソーム ……………………………………………………

5.5.4 プロテオリポソーム ……………………………………………………
5.5.5 リポソームと超音波による細胞質へのデリバリー …………………
5.5.6 核内へのデリバリー ……………………………………………………
5.6 リポソームの体内動態制御 …………………………………………………
エクソソームのナノキャリアへの応用 ……………………………………

5.8

リポソームによる薬剤の放出制御 …………………………………………

ナ
社

5.7

6.

ポリマーキャリア

6.1

ナノキャリアとしてのポリマー ……………………………………………

6.2

合 成 ポ リ マ ー ………………………………………………………………
カチオン性ポリマー ……………………………………………………

6.2.2

ポリマー粒子の構造 ……………………………………………………

6.2.3

生分解性合成ポリマー …………………………………………………

6.2.4

脂肪族ポリエステル ……………………………………………………

コ

ロ

6.2.1

6.2.5 ポリマーの粒子化 ………………………………………………………
6.2.6

PLGA ナノ粒子によるイムノセラピー ………………………………

6.2.7 ポリ乳酸 PEG ブロック重合体粒子 ……………………………………
6.2.8 ポリマーミセル …………………………………………………………
6.2.9 デ ン ド リ マ ー …………………………………………………………
6.3

天 然 ポ リ マ ー ………………………………………………………………

6.3.1 天然ポリマーの生分解性 ………………………………………………
6.3.2

多

6.3.3

アテロコラーゲン ………………………………………………………

6.3.4 ゼp iii-viii̲目次̲責.indd vi

糖 …………………………………………………………

ラ チ ン …………………………………………………………

2015/01/15 10:41:06

目

7.
7.1

vii

次

無機系，炭素系，および金属ナノキャリア

金属系ナノ粒子 ………………………………………………………………

7.1.1

金 ナ ノ 粒 子 …………………………………………………………

7.1.2

金ナノ粒子のプラズモン共鳴 …………………………………………

7.2

半導体ナノ粒子 ………………………………………………………………

7.2.1

量 子 ド ッ ト …………………………………………………………

7.2.2

コアシェル型量子ドット ………………………………………………

7.2.3

シリコン量子ドット ……………………………………………………

炭素系ナノマテリアル ………………………………………………………

7.4

セラミックス系ナノ粒子 ……………………………………………………

ナ
社

7.3

7.4.1

窒化ホウ素ナノ粒子 ……………………………………………………

7.4.2 リン酸カルシウム ………………………………………………………

8.1

ナノイムノセラピーのための評価技術

コ

第3部

ロ

7.4.3 メソ細孔シリカナノ粒子 ………………………………………………

8.

生物学的評価技術

ナノマテリアルの安全性評価 ………………………………………………

8.1.1

In vitro 評価と in vivo 評価 ……………………………………………

8.1.2

細胞活性を指標としたナノマテリアルの in vitro 評価 ……………

8.1.3 死 細 胞 の 測 定 …………………………………………………………
8.1.4 フローサイトメーター …………………………………………………
8.2

細 胞 の 単 離 ………………………………………………………………

8.3

サイトカインの定量 …………………………………………………………

8.3.1

ELISA 法………………………………………………………………

8.3.2 リアルタイム定量 PCR 法 ………………………………………………
8.4

抗原特異的抗体の定量 ………………………………………………………

p iii-viii̲目次̲責.indd vii

2015/01/15 10:41:06

viii

目

8.5

次

共焦点レーザー走査蛍光顕微鏡 ……………………………………………

9.
9.1

ナノマテリアルの物性評価技術

ナノマテリアルの形態観察 …………………………………………………

9.1.1

走査電子顕微鏡 …………………………………………………………

9.1.2

透過電子顕微鏡 …………………………………………………………

9.1.3

原子間力顕微鏡 …………………………………………………………

9.1.4

ナノ粒子のサイズ測定 …………………………………………………

9.1.5

メソ細孔ナノ粒子の比表面積と細孔径の解析 ………………………

ゼ ー タ 電 位 ………………………………………………………………

9.3

ナノマテリアルの化学構造解析 ……………………………………………

ナ
社

9.2

9.3.1 赤 外 分 光 法 …………………………………………………………
9.3.2

X

9.3.3

ラ マ ン 分 光 法 …………………………………………………………

線

回

折 …………………………………………………………

考

文

献 …………………………………………………………………
引 …………………………………………………………………

コ

参
索

ロ

9.4 示差走査熱量分析 ……………………………………………………………

p iii-viii̲目次̲責.indd viii

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第1部

ナ
社

免疫システムの基礎

さらわれわれは，つねにさまざまな外敵に曝されている。われわれにとって の 外 敵 は， 大 き く ウ イ ル ス（virus）， 細 菌（bacteria）， 菌 類（fungus），および寄生虫（parasite）に分けることができる。これらの外敵は病気を引き起こす原因となるので病原体（pathogen）と呼ばれる。しロ

かしながら，これらの外敵が侵入してきたとき，われわれは自らを守るシステムを備えている。このシステムが免疫システムである。ヒトがインフルエンザウイルスに感染すると，発熱し衰弱するが，たいていの場

コ

合は 1〜2 週間程度で完治する。これは，感染したインフルエンザウイ
ルスに対して免疫システムが働いたためである。発熱は，免疫システムが働いているために起こる症状と考えることができる。イムノセラピー
は，われわれが備えている免疫システムを利用した治療といえる。免疫システムを理解することは，病原体による感染症の治療のみならず，ガンやアレルギー，さらに自己免疫疾患の治療への応用のためにも重要である。第 1 部では自然免疫と適応免疫で構成される免疫システムについて述べ，イムノセラピーのための方法について概説する。

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1

免疫の生物学1.1

病原体の感染に対する三つの防御システムさらナ社

皮膚はつねに外部の環境に曝されている。病原体は外部環境中に存在するので，皮膚は病原体の感染のための入口となる。皮膚の外部環境に接している層は，頑丈な角化細胞からできていて，病原体はこの障壁をなかなか通過できない。すなわ
ち，皮膚は，病原体の侵入に対するバリア機能を有しているといえる。消化管や気道の上皮は，口および鼻を通して外部環境とつながっているので内表皮と呼ばれる。消化管や気道の上皮は 粘膜（mucosa）と呼ばれ， 粘液（mucus）を分泌してロいる。この粘液が消化管や気道の上皮を覆うことによって，病原体の侵入を防いでいる。

皮膚や内表皮はバリア機能を有しているが，これらに傷ができると，傷口から病コ

原体が侵入する。侵入を許してしまった病原体に対しては，まず自然免疫（innate
immunity）が働く。自然免疫は，生まれながらに備わっている防御システムであり，そのシステムは大きく二つに分けることができる。一つは，マクロファージ（macrophage）や好中球（neutrophil）といった食細胞（phagocyte）が侵入してきた病原体を 飲食作用（ エンドサイトーシス，endocytosis）で分解する防御システ
ムである。補体（complement）と呼ばれる血清中のタンパク質を病原体に結合させることにより，攻撃すべき病原体に印を付け，マクロファージや好中球がこの印の付いた病原体を食作用により細胞内へ取り込む。二つ目は，病原体を認識した細胞がサイトカインと呼ばれるタンパク質を分泌することによる防御システムである。サイトカインとは，情報伝達分子の総称である。自然免疫におけるサイトカインの役割は，感染した組織において炎症を誘導することである。炎症は，血管が拡張したり血流が増えたりすることによって熱をもったり浮腫が起こったりして，たp001-043̲第01章̲責.indd 2

2015/01/15 10:43:52

1.1

病原体の感染に対する三つの防御システム

3

いていの場合，痛みを伴う。この炎症反応によって血液中から大量の 白血球が集まってくる。
自然免疫により炎症が起こると，その部位に集まってきた白血球により適応免疫（adaptive immunity）が誘導される。適応免疫の主人公は抗体（antibody）であり，抗体は病原体に結合することによって病原体の増殖や細胞感染を防ぐ。自然免疫が病原体の感染後の迅速な応答であるのに対して，適応免疫は自然免疫に引き続いて起こるので効果が出るまで時間がかかる。インフルエンザに感染すると発熱し体がだるくなる。これは自然免疫による症状である。しかし，これらの症状は 10 日もすると回復してくる。この回復は，適応免疫による。自然免疫が，ほぼすべての生せきつい物に存在するシステムなのに対して，適応免疫は脊椎動物にだけ備わったシステム

ナ社である。また，自然免疫は病原体に対する特異性が低い応答であるのに対して，適応免疫は一つの病原体に対する免疫応答であり，病原体に対する特異性が高い。すなわち，抗体には特異性があるため，ある病原体の抗体は，他の病原体には作用しない。さらに自然免疫には 免疫記憶（immunological memory）がないが，適応免疫には免疫記憶がある。ヒトは過去に感染した病原体に対しては免疫記憶があるた
じゅうとくめ，同じ病原体に再び感染しても適応免疫が素早く対処し 重 篤な症状に陥ること

ロはない。予防接種は，適応免疫の免疫記憶を利用している。免疫記憶による適応免
疫を獲得免疫（acquired immunity）と呼ぶ。
このように，皮膚や内表皮がバリアとなって病原体の侵入を防いでいるが，これコらのバリアが打ち破られてしまった場合には，自然免疫が素早く対処することによって感染の拡大を遅らせ，さらに適応免疫によって病原体による被害を完全に食い止めるのである（図 1 . 1）。
第 1 の防御

第 2 の防御バリア機能

皮膚の角質層内表皮の粘液

自然免疫

食細胞による貪食

サイトカイン誘導
第 3 の防御

適応免疫

抗体産生

免疫記憶
獲得免疫
図 1.1

p001-043̲第01章̲責.indd 3

病原体の感染に対する防御システム

2015/01/15 10:43:53

41.

免 疫 の 生 物 学

1.2

血液細胞の分類

血液中には免疫システムに関与する細胞が多く存在する。血液中に存在する細胞は，大きく 血小板（platelet）， 赤血球（erythrocyte），および 白血球（leukocyte）に分けることができる（図 1 . 2）
。血小板は，核のない細胞で，血管の損傷部分で凝固し，傷ついた血管から血液の流出を防ぐ作用を有している。赤血球は，ヘモグ
ロビンにより酸素を運搬する機能をもつ。
血

液

組織

赤血球
（ヘモグロビン有）

ナ
社

血小板

リンパ球

T 細胞

B 細胞

好中球

白血球
（ヘモグロビン無）

顆 粒 球

好酸球

好塩基球

球

コ

ロ

単

図 1.2

マクロファージ
樹状細胞
マスト細胞

血液細胞の分類

免疫システムには白血球が重要な役割を果たす。白血球は，リンパ球（lymphocyte），顆粒球（granulocyte），および単球（monocyte）の総称である。リンパ球は，さらに B 細胞（B cell）および T 細胞（T cell）に区別される。顆粒球は，好中球，好酸球（eosinophil），および好塩基球（basophil）に区別される。好中球は，自然免疫において感染部位に素早く移動し，細菌を取り込み殺す作用をもった食細胞でうみある。好中球は寿命が短く，感染部位で死んで膿となる。好酸球は，腸内寄生虫の防御に関与するが，好塩基球の免疫システムにおける詳しい役割はわかっていな
い。単球は，血液から組織に移動し，組織で成熟してマクロファージとなる。マク
どん しょくロファージも好中球と同じく食細胞で，細菌やウイルスを貪 食 する。また，細菌やウイルスに感染して死滅した細胞も食作用により取り込んで分解する。

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2015/01/15 10:43:53

1.3 適応免

疫

5

体内の組織には，マクロファージと同様に食作用を有する 樹状細胞（dendriticcell）が存在する。また，結合組織や粘膜組織にはマスト細胞（mast cell）が存在する。樹状細胞やマスト細胞は，血液細胞ではないが，顆粒球や単球と同様に骨髄系前駆細胞（myeloid progenitor）から分化した細胞である。樹状細胞とマクロファージは，細菌やウイルスを貪食して，その分解物である 抗原（antigen）を T細胞に提示するので，抗原提示細胞（antigen presenting cell）と呼ばれる。この抗原提示によって活性化した T 細胞は，さらにその情報を B 細胞に伝えることで抗原に特異的な抗体が生産される。したがって，マクロファージと樹状細胞は，細菌やウイルスを食作用で取り込むことによって感染の拡大を防ぐ自然免疫に関与するばかりではなく，食作用で取り込んで分解した細菌やウイルスの抗原を T 細胞にナ
社

提示することで適応免疫にも関与している。マスト細胞は，アレルギー症状を引き起こす原因となる細胞である。

1.3
1.3.1

適応免疫の概要

適

応

免

疫

ロ

適応免疫において重要な役割を果たす細胞は，樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞，T 細胞，および B 細胞である。
T 細胞も B 細胞も骨髄においてリンパ系前駆細胞から分化する。B 細胞が骨髄中コで成熟するのに対し，T 細胞は未熟の段階で骨髄から血液に移動し， 胸腺（thymus）で成熟する。骨髄で成熟した B 細胞および胸腺で成熟した T 細胞は血流に乗り，リンパ節（lymph node）に入る。リンパ節の中で B 細胞と T 細胞は別々の場所に存在する。リンパ節に入った B 細胞および T 細胞の一部は， リンパ管（lymphatic vessel）を経由して胸管から再び血管系へ戻る。すなわち，B 細胞と T 細胞
は，循環しているのである（図 1 . 3）。
外から侵入した病原体は，感染部位で樹状細胞によって捕捉され，リンパ管を通ってリンパ節に運ばれ T 細胞と出会う（図 1 . 4）
。樹状細胞に取り込まれた病原体は細胞内で分解される。分解された病原体のペプチドや糖鎖は抗原として樹状細胞の表面に運搬され，T 細胞と相互作用する。すなわち，樹状細胞は抗原を T 細胞に提示するのである。マクロファージも樹状細胞と同様に抗原提示を行う細胞である。樹状細胞とマクロファージの違いは，樹状細胞が感染部位で病原体を捕捉し，

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2015/01/15 10:43:53

61.

免 疫 の 生 物 学

骨髄胸腺

未熟 T 細胞血液

未熟 B 細胞リンパ節

未熟 T 細胞ナイーブ T 細胞

血液ナイーブ T 細胞

血液

B 細胞

胸管

リンパ液

ナイーブ T 細胞

リンパ液

B 細胞

血液

B 細胞

血液
図 1.3

リンパ球の循環

ナ
社

リンパ節
血液

病原体

マクロファージ

樹状細胞

ロ

感染部位

抗原提示

抗原提示
ナイーブ T 細胞

ヘルパー T 細胞
細胞傷害性 T 細胞

樹状細胞・マクロファージに関する抗原提示

コ

図 1.4

リンパ管

マクロファージ

これをリンパ節まで運搬する能力を有するのに対して，マクロファージは感染部位とどに留まり動かないので T 細胞と出会う機会がほとんどない。マクロファージはリ
ンパ節にも存在するので，樹状細胞に捕捉されずにリンパ節に直接入り込んだ病原体を捕捉し，この病原体の抗原を T 細胞に提示することができる。抗原を提示した樹状細胞あるいはマクロファージと接触した T 細胞は活性化し，その抗原特異的な T 細胞となる。抗原によって活性化される前の T 細胞は， ナイーブ T 細胞（naïve T cell）と呼ばれる。
ナイーブ T 細胞は 2 種類あり，一つは CD4＋CD8−ナイーブ T 細胞で，もう一つは CD4−CD8＋ ナイーブ T 細胞である。CD4 および CD8 は 表面抗原（surface antigen）と呼ばれるマーカー分子であり，CD4＋CD8−ナイーブ T 細胞は，細胞表面にCD4 を有しているが CD8 はもっていない。一方，CD4−CD8＋ ナイーブ T 細胞は，

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2015/01/15 10:43:53

1.3 適応免疫

7CD4 はもっていないが，CD8 をもっている。
CD4＋CD8−ナイーブ T 細胞（Th0 cell）は，リンパ節で樹状細胞あるいはマクロファージなどの抗原提示細胞によって活性化される（図 1 . 5）。Th0 細胞が活性化されるとヘルパー T 細胞（helper T cell，CD4＋T cell）となる。ヘルパー T 細胞はさらに二つの細胞種に分類され，一つは ヘルパー 1T 細胞（helper 1 T cell，Th1cell）で，もう一つがヘルパー 2T 細胞（helper 2 T cell，Th2 cell）である。適応免疫では Th1 および Th2 の両方の細胞が関与する。
Th1 細胞はリンパ節からリンパや血液を通して感染部位に移動し，樹状細胞やマクロファージを活性化するとともに，さらに炎症反応を誘導するサイトカインを分泌する。一方，Th2 細胞はリンパ節に留まり，B 細胞を抗体生産能力を有する形質ナ
社

細胞（plasma cell）に分化させる。形質細胞はリンパ節に留まるか，リンパや血液を通して骨髄に移動し，抗体を大量に分泌する。樹状細胞およびマクロファージの抗原提示によって分化した Th1 細胞，Th2 細胞，および形質細胞は， 免疫記憶細

コラム 1
表面抗原

ロ

表面抗原は，細胞表面に存在する膜タンパク質（主に糖タンパク質）あるいは膜タンパク質の複合体で，この膜タンパク質の違いによって白血球の細胞種を識別することができる。表面抗原は英語の cluster of differentiation の略である CD の後ろにコ

番号を付けることによって表示される。表面抗原は 350 種以上あり，それぞれ番号が付けられているが，番号に意味はない。例えば，CD14 は単球やマクロファージなどの表面にある分子量 55万のタンパク質であり，CD3 は T 細胞の表面で T 細胞受容体と会合する 4 種の膜タンパク質サブユニットからなる複合体である。
表面抗原は，モノクローナル抗体が結合する抗原として同定されたため CD14 やCD3 は分類番号にすぎない。CD14 は gp55（gp は糖タンパク質である glycoproteinの略，55 は分子量が 55 万 Da）というタンパク質であり，CD3 は gp16，gp20，gp22
および gp25 というタンパク質の複合体である。すなわち，あるモノクローナル抗体が結合した膜タンパク質を CD14 として分類し，そのモノクローナル抗体が結合したタンパク質は gp55 であるということである。抗体は B 細胞から産生されるが，モノ
クローナル抗体は，1 種類の B 細胞からつくられる 1 種類の抗原に結合する抗体のことである。多種類の B 細胞からつくられる抗体は多くの抗原と結合するのでポリク
ローナル抗体と呼ばれる。

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81.

免 疫 の 生 物 学
リンパ節
B 細胞

形質細胞

抗体産生

抗原提示
活性化
＋

ヘルパー 2T 細胞（Th2）

−

（Th0）
CD4 CD8 ナイーブ T 細胞
ヘルパー 1T 細胞（Th1）
活性化
樹状細胞
マクロファージ
Th0 細胞の活性化

ナ
社

図 1.5

胞（memory cell）として体内に長い間留まり，同じ病原体に感染したときには，
この獲得免疫によって素早く対処することができる。

病原体が感染部位で樹状細胞に捕捉されると，B 細胞活性化までの一連の反応はひ ぞう

主にリンパ節で起こる。しかし，血液中に病原体が入った場合は，脾臓 において
Th0 細胞および B 細胞の活性化が起こる。脾臓は損傷した赤血球を除去する組織

ロであるが，リンパ節と同様の機能も有している。

適応免疫によって誘導された抗原特異的抗体は，病原体に対する毒性は示さない。抗体は 中和（neutralization）あるいは オプソニン化（opsonization）によってコ

病原体を不活性化する。中和は，抗体が病原体の増殖に必要な部位に結合することによって，あるいはヒトへの感染に必要な部位に結合することによって感染力を弱める作用である。オプソニン化とは，抗体が病原体に結合して，その表面を覆ってしまうことである。マクロファージなどの食細胞は，抗体のある領域（Fc 領域）と結合する受容体をもっているので，病原体を覆っている抗体は食細胞とも結合
し，エンドサイトーシスが促進される。血清中の補体は，それ自身でもオプソニン化の作用を有しているが，抗体の病原体への結合を補助する機能を有している。
1.3.2

サイトカイン

適応免疫では，病原体の抗原情報が，抗原提示細胞から Th0 細胞へ伝達され，その伝達情報によって分化した Th1 細胞および Th2 細胞から B 細胞にさらに情報伝達が行われ，抗体が生産される。この情報伝達において重要な役割を果たすのがp001-043̲第01章̲責.indd 8

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索

【あ】

【え】

コ

【い】
一本鎖 RNA
イミダゾキノリン誘導体
イムノセラピー
飲作用
飲食作用
インターフェロン
インターロイキン
インターロイキン‑12
インターロイキン‑2
インターロイキン‑4
インフラマソーム

,

【き】

,

記憶 B 細胞
キチン
キトサン
,
吸着等温線
競合法
共重合体
共焦点レーザー走査蛍光顕
微鏡
胸 腺
金ナノ粒子

ナ
社

エクソソームエネルギー準位
エレクトロポレーション
炎 症
炎症性サイトカイン
エンドサイトーシス
エンドトキシン
エンベロープ【お】オートクラインオプソニン化オリゴデオキシヌクレオチド

ロ

アジュバント,アデノウイルス
アデノウイルスベクター
アデノ随伴ウイルス
アテロコラーゲン
アネキシン V
アビジン
アプタマー
アポトーシス,
アミノプロピルトリエトキシ
シラン
アミロイドβアラム
アルギン酸
α へリックス構造アレルギー疾患
アレルギー症状
アレルゲン
暗視野像
アンチストークス散乱
アンチセンス DNA
アンチセンス RNA

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引【か】カーボンナノチューブ
開環重合
回折角
回折電子
化学気相成長法,
核移行シグナルペプチド
核酸医薬
,
獲得免疫
カチオン性ポリマー
カチオン性リポソーム
価電子帯
カプシド
ガラス状態
ガラス転移温度
顆粒球
関節性リウマチ
ガンワクチン【く】

クッパー細胞
クラススイッチ
グラフェン
グラフト共重合体【け】
形質細胞
形質細胞様樹状細胞
形質転換
形質転換試薬
血小板
ケモカイン
ゲ ル
原子間力顕微鏡【こ】
好塩基球
広角 X 線散乱
後期エンドソーム
抗 原
抗原受容体
抗原提示細胞
交互共重合体2015/01/15 11:54:05

索

引

好酸球
合成ポリマー
抗 体
抗体医薬
好中球
骨髄系前駆細胞コラーゲン
コレステロール
コンタクトモード【す】,

水酸アパタイトステルスリポソーム
ストークス散乱【せ】【さ】
サイトカイン
サイトトキシン
サイトメーター
サイトメトリー
細胞傷害性 T 細胞
細胞内ターゲッティング
細胞内動態
サンドイッチ法
散乱角

,

,

【し】

【そ】

双極子モーメント
走査電子顕微鏡
相転移
相溶性
側方散乱光
疎水性末端

コ

ロ

自己抗原
自己抗体
自己分泌
自己免疫疾患,
示差走査熱量分析
脂質二重膜
脂質分子
自然免疫
,
シゾフィラン
脂肪族ポリエステル
集 塊
樹状細胞
受動的ターゲティング
腫瘍壊死因子
主要組織適合遺伝子複合体
受容体介在エンドサイトー
シス
小角 X 線散乱
初期エンドソーム
食細胞
親水性末端

生体吸収性ポリマー
生分解性ポリマー
,
赤外分光法
ゼータ電位
赤血球
ゼラチン
セルソーター
全身性エリスマトーデス
センダイウイルスベクター
前方散乱光p205-208̲索引̲責.indd 206

電子銃
転写因子
伝導帯
デンドリマー
デンドロン脂質
天然ポリマー【と】動的光散乱法ドラッグデリバリーシステム
トランスフェリン受容体
トール様受容体
貪食作用

ナ
社

206

【た】

大飲作用
体内動態
ターゲッティング
タッピングモード
単 球
弾性散乱電子

【ち】
窒化ホウ素
中 和

【て】
ディフェンシン
適応免疫
デコイ DNA
テトラエトキシシラン
テレケリックポリマー【な】ナイーブ T 細胞
ナチュラルキラー細胞【に】

二本鎖 RNA【ね】

ネクローシス
粘 液
粘 膜
粘膜関連リンパ組織【の】能動的ターゲティング【は】敗血症
ハイドロゲルハイドロダイナミックサイズ,
白血球,
パラクライン
パラ分泌
パリンドローム配列
バンドギャップ【ひ】ヒアルロン酸2015/01/15 11:54:05

索
ビオチン
非競合法
非弾性散乱電子ヒトパピローマウイルス
ピノサイトーシス
非メチル化 CpG
表面抗原
表面プラズモンビリオン

引

メソ細孔シリカナノ粒子
免疫寛容
免疫記憶
免疫記憶細胞
免疫複合体

ヘルパー 2T 細胞
ヘルパー T 細胞
変 性
変性温度

【ほ】

ファージディスプレイ
ファゴサイトーシス
ファゴソームファゴリソソーム
フーリエ変換赤外分光光度計

葉酸受容体

【ら】
ラバー状態
ラマン散乱
ラマンシフトラマンスペクトル
ランダム共重合体
ランダムコイル構造

【ま】

コ

ロ

物理ガス吸着法
フラーレン
プライマリーサイズ,
プラスミド
プラスミドベクター
プラズモン
ブラッグ角
フルオレセインイソチオシア
ネート
プルラン
フローサイトメーター
ブロック共重合体
プロテアソーム
プロテオリポソーム
プロトンスポンジ効果,
プロピディウムイオダイド
分子線エピタキシー【よ】

傍分泌ホーミング現象ホール
補助刺激分子ホスホジエステル結合
ホスホロチオエート化
補 体
ポリ‑L‑リシン
ポリアミドアミン
ポリエチレンイミン,
ポリエチレングリコール
ポリグリコール酸
ポリ乳酸,
ポリプレックス
ポリマーアロイ
ポリマーミセル
,

ナ
社

【ふ】

マイクロ細孔
マクロ細孔
マクロ相分離マクロピノサイトーシス
マクロファージ
マスト細胞【み】ミクロ相構造ミクロ相分離ミセル【へ】
ヘキサゴナル II 相構造
ベクター
ペプチドリポソーム
ヘマグルチニンヘルパー 1T 細胞

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【む】
ムコ多糖

,
,

【り】

リアルタイム定量 PCR 法
リソソーム
リゾチーム
リピドナノスフェア
リピドマイクロスフェア
リポソーム
,
リポ多糖
量子ドット
両親媒性
リン酸カルシウム
リン脂質
リンパ管
リンパ球
リンパ節

【れ】
レイリー散乱レトロウイルス
レンチウイルス

【わ】
【め】

,

207

ワクチン接種

明視野像
メソ細孔

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208

索

引

FTIR
GALA

【A】
AFM
AIDS
AIM2
APTES

【H】
HA
HBV
hexon
HIV‑1
HLA
HPV

【B】

,

【C】
CD4 CD8 ナイーブ T 細胞
CD80
CD86
cGAS
CpG
,
CpG モチーフ
CVD【 E 〜G】
ELISA 法ex vivo
Fc γ 受容体
FITC

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IFI16
IFN
IL
IL‑12
IL‑2
IL‑4

RIG‑I
RNA ポリメラーゼ III

【S】

SEM
siRNA
ssRNA
STING

【 L , M】

LPS
MBE
MDA5
MHC
MHC クラス I
microRNA
miRNA
MyD88

ロ

コ

DAI
DDS
DDX41
DLS
DNA ワクチン
DOTAP
DOTMA
DSC
dsRNA

【R】
【I】

−

【D】

,

PEG
PEI
PGA
pH 応答性リポソーム
PI
PLA
PLGA
pri‑miRNA

ナ
社

B7 . 1
B7 . 2
B7 分子
BCR
B‑DNA
BNA
B 型肝炎ウイルス
B 細胞

＋

,

【N】
NALP3
NK cell
NLR ファミリー
Nod 2
Nod1

【O, P】
o/w 型エマルション
ODN
oil in water 型エマルション
PAMAM
pDC

【T】

Tat
Tat タンパク質
TCR
TEOS
Th1 cellTh2 cell
TLR
TNF
TRIF
T 細胞
T 細胞受容体【W】
w/o/w 型エマルション
w/o 型エマルション
water in oil 型エマルション
WT1 ペプチド

【X】
XRD
X 線回折

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─著 者 略 歴─

1994年
1997年
2001年
2005年
2011年
2008年

東京大学大学院博士課程修了（先端学際工学専攻）
博士（工学）
三井造船株式会社千葉研究所研究員
東京大学先端科学技術研究センター助教授
東京工科大学教授
物質・材料研究機構主席研究員
物質・材料研究機構ナノテクノロジー融合ステーション
ステーション長北海道大学生命科学院連携分野教授兼任
現在に至る

ナ
社

1994年

ナノイムノセラピー ― 免疫を制御するナノメディシン ―Nano Immunotherapy ― Nanomedicine for Immune Regulation ―© Nobutaka Hanagata 2015

著

者

はな

がた

のぶ

たか

花

方

信

孝

印 刷 所

コロナ社
代 表 者
牛来真也
三美印刷株式会社

112 0011

東京都文京区千石 4 46 10

発 行 者

コ

検印省略

初版第 1 刷発行

ロ2015 年 2 月 27 日

発行所

★

株式会社

株式会社

コ ロ ナ 社

CORONA PUBLISHING CO., LTD.
Tokyo Japan
振替 00140 8 14844・電話（03）3941 3131（代）
ホームページ http：//www.coronasha.co.jp

ISBN 978 4 339 06748 4 （金） （製本：愛千製本所）
Printed in Japan
本書のコピー，スキャン，デジタル化等の無断複製・転載は著作権法上での例外を除き禁じられております。購入者以外の第三者による本書の電子データ化及び電子書籍
化は，いかなる場合も認めておりません。
落丁・乱丁本はお取替えいたしますp210̲奥付̲責.indd 210

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