鳥取臨床科学 3(1), 76-82, 2010

うつ病におけるストレスと神経栄養因子の役割
功刀浩 1)*
1) 国立精神・神経医療研究センター神経研究所疾病研究第三部

The roles of neurotrophic factors and stress in depression
Hiroshi Kunugi1)*1) Department of Mental Disorder Research, National Institute of Neuroscience,
National Center of Neurology and Psychiatry (NCNP)*Correspondence: hkunugi@ncnp.go.jp
要旨
うつ病はストレス性精神疾患の 1 つである. ストレスからどのような脳の変化が生じうつ病に至るのか. そして, 抗うつ薬による治療法はどのようなメカニズムで働くのかなどに関し, 最近の研究の進歩についてわれわれの取り組みも交えて紹介した. うつ病治療の原則は「休息と抗うつ薬」であるとされているが, それはむしろ,「ストレスの除去と抗うつ薬」と言うべきである. ストレス反応において重要な役割を果たすのはホルモンで, 最も重要な働きをしているのは視床下部―下垂体―副腎系（HPA 系）である. HPA 系のフィードバック機構が破綻してグルココルチコイドが持続的に過剰に分泌され, 脳に傷害を与えてうつ病を引き起こしている可能性がある. そのメカニズムを解明する 1つの鍵分子として, 脳由来神経栄養因子 (BDNF) が注目されている. 抗うつ薬の作用メカニズムとしては「モノアミン仮説」がよく用いられており, 抗うつ薬として最もよく用いられる選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (SSRI), セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬 (SNRI), 三環系抗うつ薬などには神経伝達物質であるモノアミンを増やす作用があるが, 単純なモノアミン仮説では抗うつ薬の作用は説明できない. むしろ, モノアミンを増やすことによって細胞内のシグナル分子が活性化し, 最終的に BDNF が増えて神経栄養作用を与えることが重要なのではないかという説が唱えられている. さらに筆者らは, ストレスホルモンの受容体は BDNF の受容体と直接相互作用することを細胞実験で示した. ストレスに基づくグルココルチコイドの過剰⇒BDNF の発現や機能が低下⇒ニューロンへの栄養作用が低下⇒脳が傷害されてうつ病が発症しているのではないかと考えられる. 鳥取臨床科学 3(1), 76-82, 2010

Abstract
Depression is a stress-induced mental disorder. This study reviewed recent research progress on themechanisms underlying a stress-induced depression and effects of anti-depressants. A fundamental approach totreating patients with depression is generally “rest and anti-depressants”; however, it should be “relief fromstress and anti-depressants”. Hormones, particularly in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) play
important roles in stress-induced depression. Stress may induce failure in the feedback mechanisms in the HPAsystem, leading to a persistent oversecretion of glucocorticoid that promotes brain dysfunction and finallydepression. As one of the key molecules that explains the mechanisms involving failure in the HPA system,
brain-derived neurotrophic factor (BDNF) has attracted a great deal of attention. There is a “monoamine76

hypothesis” to explain why anti-depressants have effects on patients with depression: selective serotonin
reuptake inhibitors (SSRI), serotonin noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI) and tricyclic antidepressants canincrease monoamine concentrations in the brain. However, the mechanisms underlying the effects ofanti-depressants cannot be simply explained by this monoamine hypothesis. It is likely that anti-depressantsincrease monoamines in the brain, which activate several signal-transduction molecules, finally causing aincrement in BDNF, which induces neurotrophic effects. Importantly, we obtained in vitro data demonstrating
the interaction between receptors for stress-induced glucocorticoid and BDNF, and hypothesize thatstress-induced oversecretion of glucocorticoid impairs the expression and function of BDNF and its trophic
effects on neurons, leading to brain dysfunction that promotes depression. Tottori J. Clin. Res. 3(1), 76-82,2010
Key Words: うつ病, ストレス, 抗うつ薬, 視床下部―下垂体―副腎系、グルココルチコイド, 脳由来神経 栄 養 因 子 ; depression, hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA), glucocorticoid, brain-derived
neurotrophic factor (BDNF)
ることが多い. ストレスとなるライフイベント

1. はじめにうつ病は, 「こころの風邪」と言われることとしては, 男性では仕事量の増加, 上司から受もあるほどの「ありふれた病気」でありながら,けるプレッシャー, 異動, 昇進, 経済的問題なその原因や病態はいまだに不明な部分が多い.

ど仕事に関するものが多く, 女性では家庭内葛治療の原則は, “休息と抗うつ薬”と言われる藤, 転居, 出産などが多い. 男女に共通するスが, 抗うつ薬がどのようなメカニズムで作用すトレスとしては身体疾患や近親者の病気／死亡るかについても実はよくわかっていない. また,などが挙げられる. こうしたストレスに対して,最近の研究によれば, 1 つの抗うつ薬を数週間

特に執着気質と呼ばれる気質をもつ者がうつ病服用しても十分に回復しない患者が半数以上いを発症しやすいことは, 古く, 下田光造が指摘ることも明らかになってきた. 一方, うつ病はした 1). すなわち, 仕事熱心, 几帳面, 凝り性,わが国では年間 3 万人を超える自殺の主要原因

徹底的, 責任感が強い, などの性格特徴をもつである. うつ病に罹患していても治療を受けず者が, 上記のようなストレス状況下においてににいる患者の割合が高く, それによって自殺に感情の興奮が収まらず, 不眠などが続いて次第至るという悲劇も繰り返されている. 従って,に疲弊することにより, うつ病を発症するというつ病の原因や病態メカニズムを解明し, 健康う発病状況論が成立する.

診断などでうつ病の危険性を把握できる方法を開発して発症予防や早期治療を行ったり, 従来うつ病治療の原則は, 「休息と抗うつ薬」で．．．
あるとされるが, 筆者はあえて「心身の 休息との抗うつ薬では治療が困難な患者に対しても有抗うつ薬」あるいは, 「ストレスの除去と抗う効な抗うつ薬や他の治療法を開発したりするこつ薬」であると言い替えたい. というのも, 医とは, 緊急を要する課題である.

療者にとって「休息」といえば, 身体を休めるうつ病は, 代表的なストレス性精神疾患の 1という意味に解するのが一般的であるからであつである. ストレスからどのような脳の変化がる. しかし, 身体だけ休めても, 精神的ストレ生じうつ病に至るのか. そして, 抗うつ薬によスがかかっていればうつ病からの回復が困難でる治療法はどのようなメカニズムで働くのかなあることは臨床的に明らかである. 逆に, スト

どに関し, 最近の研究の進歩についてわれわれレスが除かれることによって, 抗うつ薬だけでの取り組みも交えて紹介したい.

はなかなか回復しなかった患者がすっかり回復してしまう場合もある. それを裏付けるものと

2. うつ病の発病／回復状況

して, 筆者は, 職場の異動によってうつ病を発

うつ病は, ストレスが誘因となって発症す症した患者のうち, 元の職場への異動を希望し
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