報道発表資料
2022 年 9 ⽉ 27 ⽇
東京慈恵会医科⼤学
Monash University
⽇本医科⼤学

腎臓のネフロン数とポドサイト数が正相関することを世界で初めて解明：ポドサイト数を正確かつ簡便に測定する⼿法を確⽴
東京慈恵会医科⼤学腎臓・⾼⾎圧内科 春原浩太郎助教、坪井伸夫准教授らの研究グループは、Monash ⼤学 John F. Bertram 教授、⽇本医科⼤学解析⼈体病理学清⽔章教授らとの共同研究により、⽇本⼈の剖検＊1 で得た腎臓における⽷球体上⽪細胞ポドサイトの数や⼤きさを計測し、ネフロンの数とポドサイトの数が正相関することを世界で初めて報告しました。ネフロン数が多い腎臓ではポドサイトの数も多く、ネフロン数とポドサイト数が相乗的に腎機能の維持や腎疾患の進展に関与している可能性が⽰唆されました。
ネフロンは、⽷球体⾎管係蹄と尿細管からなる腎臓での濾過機能を担う 1 ユニットであり、ポドサイトは、⽷球体⾎管係蹄を束ねる上⽪細胞です。ポドサイト数の減少は、蛋⽩尿の原因であり、⽷球体硬化すなわちネフロン（⽷球体）数の減少に寄与すると考えられてきました。しかし、ポドサイトは、複雑な構造をしているために、ポドサイト数を正確かつ簡便に測定する⽅法は確⽴されておらず、ネフロン数とポドサイト数の関連も明らかになっていませんでした。
我々はこれまでに、ネフロン数とポドサイト数研究の第⼀⼈者である Monash ⼤学 John F. Bertram
教授との共同研究により、腎組織⼀切⽚からポドサイトの数や⼤きさを計測する独⾃の⽅法を確⽴しました。今回の研究では、この⽅法により腎疾患のない剖検で得られた腎臓においてポドサイトの数や⼤きさを計測し、ネフロン数とポドサイト数が正の相関をすることを世界で初めて確認しました。
ネフロン数が多い腎臓ではポドサイトの数も多く、ネフロン数とポドサイト数が相乗的に腎機能の維持や腎疾患の進展に関与している可能性が⽰唆されました。また、加齢は表層のポドサイト数減少に、⾼⾎圧は傍髄⽪質層のポドサイト数減少に特に強く関連したことも確認されました。
今後、本研究結果を基盤として、ポドサイト指標やネフロン数を軸とした臨床研究により、腎疾患の発症・進展メカニズムの解明や腎予後予測能の向上など様々な知⾒が得られることが期待されます。また、本研究でも⽤いられたポドサイトの数や⼤きさの計測⽅法は、腎疾患患者さんより得られた腎⽣検検体にも適⽤可能であり、腎疾患の発症・進展や腎予後にポドサイトの数や⼤きさがどのように関与するのかについて検証する予定です
本研究成果は、国際腎臓学会誌「Kidney International」に掲載されます（2022 年 9 ⽉ 27 ⽇）。
メンバー：
・東京慈恵会医科⼤学 腎臓・⾼⾎圧内科 助教 春原浩太郎
・東京慈恵会医科⼤学 腎臓・⾼⾎圧内科 准教授 坪井伸夫
・東京慈恵会医科⼤学 腎臓・⾼⾎圧内科 教授 横尾隆・Monash University, Department of Anatomy and Developmental Biology Professor John F. Bertram
・⽇本医科⼤学 解析⼈体病理学 教授 清⽔章

【本研究内容についてのお問い合わせ先】
東京慈恵会医科⼤学 腎臓・⾼⾎圧内科 助教 春原浩太郎、准教授 坪井伸夫
電話 03-3433-1111（代）【報道機関からのお問い合わせ窓⼝】
学校法⼈慈恵⼤学 経営企画部 広報課
電話 03-5400-1280 メール koho@jikei.ac.jp
Cheryl Critchley, Monash University Media and Communications Manager (medical),Phone: +61 (0)418 312 596 Email: cheryl.critchley@monash.edu
⽇本医科⼤学 学事部 庶務課
メール nms-shomuka@nms.ac.jp

研究の詳細
研究内容
ネフロンは、腎臓の濾過機能を担う 1 ユニットです。ネフロン数は、腎臓当たり約 60 万から 120 万個と個体差があるうえに、加齢・⾼⾎圧・腎疾患などにより減少し、慢性腎臓病＊2 の進展に深く関与しています。ポドサイトは、⽷球体⽑細⾎管を外側から束ねる上⽪細胞で、腎臓の正常な濾過機能を維持するために不可⽋とされます。⼀⽅、ポドサイトの脱落と減少は、持続性蛋⽩尿と⽷球体硬化の原因となり、腎臓全体の不可逆な荒廃化への過程として進⾏性腎疾患に共通した事象と考えられています。
しかし、⽷球体⽑細⾎管を覆うポドサイトは、複雑に⼊り組んだ構造をしているために、ポドサイトの数を正確かつ簡便に測定する⽅法は確⽴されていませんでした。
我々は、ネフロン数とポドサイト数研究の第⼀⼈者である Monash ⼤学 John F. Bertram 教授との共同研究により、腎組織⼀切⽚からポドサイトの数や⼤きさを計測する独⾃の⽅法を新たに確⽴し、腎移植ドナーでのポドサイトの数と⼤きさを報告しました（図 1）（Haruhara et al. J Am Soc Nephrol 2021）
1。今回の研究では、この⽅法を剖検で得られた腎臓に適⽤し、腎⽪質を 3 つの領域（表層/中間層/傍髄⽪質層）に分けて、ポドサイトの数と⼤きさを計測しました。腎移植ドナーの研究も含め、⽇本⼈の腎臓を対象としたこれらの研究は、⽇本初の知⾒です。ネフロン数は physical disector/fractionator
combination 法と呼ばれる最も精密な⽅法で計測しています（Kanzaki et al. JCI Insight 2017）2

その結果、
1) ポドサイト数密度、⽷球体あたりのポドサイト数、ポドサイト体積密度など各種ポドサイト指標は、いずれもネフロン数と正相関した（図 2）2) 傍髄⽪質層や中間層と⽐較して、表層の⽷球体やポドサイトは⼩さく、ポドサイト数密度は⾼かった。⼀⽅で、⽷球体あたりのポドサイト数やポドサイト体積密度は、3 つの腎⽪質領域間でほぼ同等だった
3) 加齢は表層のポドサイト数減少に、⾼⾎圧は傍髄⽪質層のポドサイト数減少に特に強く関連したことを報告しました。

今後の展開
本研究でポドサイトの数と⼤きさの計測に⽤いた⽅法は、臨床で得られる腎⽣検＊3 検体にも適⽤可能です。腎疾患患者さんより得られた腎⽣検検体においてポドサイトの数や⼤きさを計測し、腎疾患の発症・進展や腎予後にどのように関与するのかについて今後検証する予定です。また、⼀般的に腎⽣検で得られた腎組織の解剖学的な位置（腎⽪質領域）を完全に把握することは困難ですが、本研究結果より、⼀部のポドサイトの数や⼤きさの指標は、採取された腎⽪質領域と無関係であることも明らかとなりました。さらに、我々の研究グループでは、単純 CT 画像と腎⽣検検体の組み合わせによりネフロン数を推算する⽅法も確⽴しており（Sasaki T et al. Sci Rep 2019）3、この⽅法とあわせて「腎臓あたりの総ポドサイト数」という新たな指標の臨床的な有⽤性についても検証していきます。
本研究においてネフロン数と各種ポドサイト指標は正相関することが観察されましたが、これは世界初の知⾒です。⼀般的にネフロン数やポドサイト数などのポドサイト指標が多いほど健康な腎臓と考えられるため、ネフロン数とポドサイト指標は相乗的に⽣理的な腎機能の維持や腎疾患の進展に関与している可能性があります。また、ネフロンやポドサイトは増殖・再⽣能がなく、出⽣後まもなくにネフロン数やポドサイト数は決定されると考えられています。従って、ネフロン数やポドサイト数の決定に最も強く関連する⺟胎環境の重要性をさらに⽀持する研究結果でもあります。

研究費
本研究は JSPS 科研費 JP 21K08238, JP22K16250 の助成を受けたものです。
論⽂情報
タイトル：Associations between nephron number and podometrics in human kidneys
著者：Kotaro Haruhara, Go Kanzaki, Takaya Sasaki, Saeko Hatanaka, Yusuke Okabayashi, Victor G.
Puelles, Ian S. Harper, Akira Shimizu, Luise A. Cullen-McEwen, Nobuo Tsuboi, Takashi Yokoo and John
F. Bertram
掲載雑誌：Kidney International
DOI：10.1016/j.kint.2022.07.028.
⽤語解説
1. 剖検：死亡の原因や病気の広がりを調べるために死後に⾏う病理解剖のこと。
2. 慢性腎臓病：尿異常，画像診断，⾎液，病理で腎障害の存在が明らか、または推定⽷球体濾過量 60mL/分/1.73 m2 以下が 3 か⽉以上続くことにより診断される。⽇本では、成⼈の約 8 ⼈に 1 ⼈が慢性腎臓病と診断されると推定されており、末期腎不全や⼼⾎管病のリスクとなる新たな国⺠病である。
3. 腎⽣検：腎機能低下や蛋⽩尿・⾎尿の原因となる腎疾患の診断や予後予測、治療法決定のために腎臓から組織採取する⼿技のこと。
参考⽂献
1) Haruhara K, Sasaki T, de Zoysa N, et al. Podometrics in Japanese Living Donor Kidneys: Associations
with Nephron Number, Age, and Hypertension. J Am Soc Nephrol 2021;32:1187-1199.
2) Kanzaki G, Puelles VG, Cullen-McEwen LA, et al. New insights on glomerular hyperfiltration: aJapanese autopsy study. JCI Insight 2017;2:e94334.
3) Sasaki T, Tsuboi N, Okabayashi Y, et al. Estimation of nephron number in living humans bycombining unenhanced computed tomography with biopsy-based stereology. Sci Rep 2019;9:14400.
以上