総 説

精神神経学雑誌

第 125 巻 第 6 号（2023） 468‒475 頁

ポリジェニックリスクスコア，海馬体積および認知機能に基づく統合失調症と双極性障害の鑑別手法の開発―統合失調症と双極性障害の鑑別―
Development of a Method for Differentiating Schizophrenia and Bipolar Disorder Based on
Polygenic Risk Score, Hippocampal Volume, and Cognitive Function：
Differentiation between Schizophrenia and Bipolar Disorder
大井

一高，藤兼

大輔，塩入

俊樹

Kazutaka Ohi, Daisuke Fujikane, Toshiki Shioiri

統合失調症（SZ）と双極性障害（BD）は人口の 1％程度が生涯に罹患する複雑で「ありふれた」精神疾患である．両疾患の病態には，共通する遺伝素因だけでなく疾患特異的な遺伝素因の関与が示唆されている．両疾患の臨床的・遺伝的異種性を軽減し，両疾患を鑑別するために有望な中間表現型としては，遺伝素因がかかわり，かつ BD と比べて SZ
で特に強く障害されている海馬体積や認知機能が両疾患の鑑別に有用な中間表現型と考えている．著者らは，多数の遺伝子多型を用いて算出した SZ や BD などのポリジェニッ
クリスクスコア（PRS），海馬体積および認知機能を用いて，機械学習による SZ と BD の鑑別手法の開発を目的とした研究を継続している．この SZ と BD の鑑別手法の開発という目的を達成するために，まず，（ⅰ）SZ，BD における脳皮質下体積変化，（ⅱ）SZ，BDと知的機能障害間の因果関係，（ⅲ）BD から SZ を区分できる遺伝因子と知的機能の関連，についての検討を行った．それぞれ，（ⅰ）海馬体積は SZ と BD の両疾患で低下，扁桃体
体積は SZ でのみ低下，（ⅱ）SZ と知的機能障害間に双方向性の因果関係を認めたが，BDと知的機能障害間には因果関係を認めなかった，（ⅲ）BD から SZ を区分できる遺伝因子
は知的機能と負の相関，という結果を得た．ここまでの結果から，SZ と BD の鑑別には，
脳皮質下構造としては海馬体積よりも扁桃体体積が有用であること，認知機能が因果関係や遺伝学的にも有用であることを示唆している．引き続き，PRS，扁桃体体積，認知機能を組み合わせ，機械学習を駆使することで，SZ と BD の鑑別手法の開発を試みたい．

索引用語

統合失調症，双極性障害，ポリジェニックリスクスコア，皮質下体積，認知機能

著者所属：岐阜大学大学院医学系研究科精神医学，Department of Psychiatry, Gifu University Graduate School of Medicine
受 理 日：2022 年 12 月 27 日
doi：10.57369/pnj.23-067468

著者らは，全ゲノムにわたる多数の遺伝子多型（single

は じ め にnucleotide polymorphism：SNP）を用いて算出した SZ や
BD などのポリジェニックリスクスコア（polygenic risk

統合失調症（schizophrenia：SZ）と双極性障害（bipo-score：PRS）と海馬体積および認知機能を用いて，機械

lar disorder：BD）は，人口の 1％程度が生涯に罹患する複学習による SZ と BD の鑑別手法の開発を目的とした研究雑で「ありふれた」精神疾患である．両疾患とも，家族集を継続している．この目的を達成するために，まず以下の

積性を認め

4,5）

，遺伝率 80％で多因子遺伝形式をとり，遺伝的・臨床的に異種性を呈する精神疾患である

9,22,25,26）．

3 つについて検討したため，本稿ではその結果を紹介する．
（ⅰ）SZ，BD における脳皮質下体積変化（日本人データに基づく）20）

SZ や BD の遺伝的・臨床的異種性を軽減するために，診断（表現型）よりも疾患の中核である脳構造，認知機能な（ⅱ）SZ，BD と知的機能障害間の因果関係（欧米人デー

1,7,27）

どが中間表現型として注目されている現型の障害は，患者の非罹患の近親者にも認められ家族集
8,11,13）

積性がありタに基づく）18）．これら中間表，遺伝率 30～80％を示すことから，SZ や（ⅲ）BD から SZ を区分できる遺伝因子と知的機能の関連
17,21）（日本人データおよび欧米人データに基づく）

BD と同様に遺伝要因がかかわり，また，SZ や BD と中間

Ⅰ．SZ，BD における脳皮質下体積変化

表現型間に共通する遺伝基盤の存在が想定されている12,15）．
精神疾患の診断基準である旧版の「精神障害の診断と統計の手引き（Diagnostic and Statistical Manual of Mental

SZ は海馬体積と遺伝的共通性を認めるのに対して，BD

Disorders）」第 4 版（DSM‒Ⅳ）において BD は，気分障

では海馬体積と遺伝的共通性を認めないというこれまでの害のなかでうつ病と BD に区分されていたが，近年の疫学

エビデンスに基づくと15），著者らは，海馬体積が両疾患をのエビデンスだけでなく，著者らの研究結果10,14）のような区分するために有用であると考えた．しかし，SZ と BD 間

遺伝学のエビデンス構築により，SZ と BD 間の疫学的類

で脳皮質下体積に特異的な違いがあるかどうかは不明で似性や遺伝的共通性が示され，最新の診断基準である

あった．

DSM‒5 において SZ，BD，うつ病は，それぞれ独立した

そこで，現在も継続中である著者らの 2 つのプロジェク

疾患群に区分されている．このように，共通する遺伝基盤

ト，日本人における SZ 患者，非罹患第一度近親者およびの解明は，一部の精神疾患の診断基準の再構築に有用であ

健常者を対象とした包括的中間表現型解析研究体制

る．一方，認知機能のように，BD よりも SZ で強く障害「SNARP：Schizophrenia Non‒Affective Relative research

19）

され

，疾患特異的な遺伝基盤の関与が示唆される中間表
17）

現型も解明されつつある

Project」および，BD と SZ を対象とした包括的中間表現．このような疾患特異的な遺伝型解析研究体制「B‒SNIP‒J：Bipolar & Schizophrenia

的な指標や，中間表現型のような臨床指標を用いること

Network for Intermediate Phenotypes in JAPAN」よりリ

が，SZ と BD の判別に有用かもしれない．

クルートした被験者を対象として，脳皮質下体積を比較しこのように，SZ と BD の病態には両疾患に共通する遺た．SZ 患者 157 例，BD 患者 51 例および健常者 205 例に伝素因だけでなく疾患特異的な遺伝素因の関与が示唆されおいて，3 T の T1 強調頭部 MRI 画像を，解析ソフト Free-ている10,12,14,15）．また，両疾患の臨床的・遺伝的異種性を

surfer v6.0 を用いて 7 領域の脳皮質下体積（視床，尾状核，軽減し，両疾患を鑑別するために有望な中間表現型として

被殻，淡蒼球，海馬，扁桃体，側坐核）に区分して比較をは，両疾患と同様に遺伝素因がかかわり，かつ BD と比べ）行った20（図1）．

て SZ で特に強く障害されている海馬体積や認知機能16,19）

皮質下 7 領域のうち，SZ 患者は健常者と比べ，左視床，が有用な中間表現型と考えている．現状の DSM や国際疾両側海馬，左扁桃体の体積が有意に減少していた．一方，

病分類（International Statistical Classification of Diseases

BD 患者は健常者と比較して，両側海馬のみの体積減少を

and Related Health Problems：ICD）などの精神疾患の診認めた．さらに，SZ 患者は BD 患者に比べ，両側の扁桃

断は，精神科医による症候学に基づく問診が主な判断基準

体体積が有意に減少していた．左扁桃体体積の小ささは，となっており，血液，脳画像，神経心理検査などを用いた

SZ 患者においてのみ発症年齢の若さと有意な相関を認め

客観的な診断補助が求められている．

た．

大井・他：統合失調症と双極性障害の鑑別469

健常者 vs. 統合失調症

Cohen’s dSmaller－0.6

健常者 vs. 双極性障害

－0.4
－0.2
0
双極性障害 vs. 統合失調症

0.2
0.4

左

（mm3）
6,000

0.6
Larger

右

右海馬

左海馬

右扁桃体

左扁桃体

＊＊＊

＊＊＊

＊

＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊

5,500

2,600
2,400

4,000

体積

5,000

1,800

1,600

統合失調症

双極性障害

1,600

健常者

統合失調症

双極性障害

1,400

健常者

統合失調症

双極性障害

健常者

統合失調症

双極性障害

健常者

図1

2,000

2,000

1,800

2,500

3,500

2,200

2,000

3,000

4,000

2,400

2,200

3,500

4,500

＊＊＊

＊＊＊

統合失調症，双極性障害，健常者間における脳皮質下体積変化

健常者 vs. 統合失調症，健常者 vs. 双極性障害，双極性障害 vs. 統合失調症の比較においてそれぞれ
統合失調症，双極性障害，統合失調症の体積減少領域を赤，体積増大領域を青で示した（Cohen’sd ）．＊P ＜0.05，＊＊P ＜0.01，＊＊＊P ＜7.14×10－3（文献 20 より和訳し改変して引用）

これらの結果より，海馬体積は SZ と BD の両疾患で減で，SZ，BD と知的機能障害間の因果関係を推定するため少しているため，SZ で特異的に減少している扁桃体体積に，知能機能24），SZ vs. 健常者23），BD vs. 健常者23），SZのほうが，臨床的・遺伝的に類似した 2 つの疾患を区分す

23）＋BD vs. 健常者23），SZ vs. BD（SZ 特異的）といった欧るための有用なバイオマーカーとなりうる可能性を示唆し米人における 5 つの大規模全ゲノム関連解析（genome‒ている．

wide association study：GWAS）の要約データセットを活用して，メンデルランダム化解析による知的機能障害とⅡ．SZ，BD と知的機能障害間の因果関係

SZ リスク，BD リスク，SZ と BD 共有のリスク，SZ 特異）的リスクとの因果関係について検討した18（図2）．

知的機能は SZ および BD の発症リスクと負の相関を呈

SZ の発症リスクと知的機能の低さは双方向の因果関係するが，知的機能が低いことが発症の原因なのか，発症後を認めたが，因果関係の強さ（odds ratio：OR）では，知の結果なのかはこれまでよくわかっていなかった．そこ

的機能の低さが SZ の発症リスクに及ぼす因果関係のほう

470

精神経誌（2023）第 125 巻 第 6 号

-0.1

0.0

SZ（bzx ）

0.1

-0.1

0.0

0.1

BD（bzx ）

0.2

0.10
0.05

0.15

-0.15

知的機能

OR＝1.06

-0.05

0.05

SZ特異的（bzx ）0.15

SZ＋BD共有
OR＝1.04

OR＝1.64

OR＝1.09
双極性障害
OR＝0.99

図2

0.05

OR＝1.23
統合失調症

知的機能

0.00

SZ特異的（bzy ）-0.05

SZ＋BD（bzx ）OR＝1.62
知的機能

知的機能（bzx ）知的機能（bzy ）-0.15-0.06 -0.04 -0.02 0.00 0.02 0.04

-0.010 -0.005 0.000 0.005 0.010

0.00 0.01 0.02
-0.02

知的機能（bzy ）
-0.2

-0.04

0.01
0.00
-0.01

知的機能（bzy ）知的機能（bzx ）

-0.02
-0.2

-0.10

-0.04 -0.02 0.00 0.02 0.04

知的機能（bzx ）-0.05

SZ＋BD（bzy ）-0.06 -0.04 -0.02 0.00 0.02 0.04
-0.06 -0.04 -0.02 0.00 0.02 0.04

知的機能（bzx ）-0.01 0.00 0.01 0.02 0.03

知的機能（bzy ）

0.05
-0.05

-0.04 -0.02 0.00 0.02 0.04

b

0.00

BD（bzy ）

0.00
-0.05

SZ（bzy ）

0.05

0.10

a

知的機能

SZ特異的
OR＝1.00

メンデルランダム化解析を用いた統合失調症，双極性障害のリスクと知的機能障害間の因果関係（a，b）b zx が b zy に及ぼす影響は点線の傾きが急峻であるほど，b zx が b zy に及ぼす因果関係があると判断できる．
（文献 18 より和訳し改変して引用）

が，SZ の発症が知的機能低下に及ぼす因果関係よりも強（病前からの低下・発症後の低下ともに含む）の因果関係かった．さらに，知的機能の低さは，SZ と BD 共有の発の強さからも SZ と BD 両疾患の鑑別に知的機能が有用で症リスクおよび SZ 特異的な発症リスクと因果関係を認めあることを示唆している．

たが，SZ と BD 共有の発症リスクと SZ 特異的な発症リス
クでは，SZ と BD 共有の発症リスクのみ知的機能低下とⅢ．BD から SZ を区分できる

弱い因果関係を認めた．一方，BD の発症リスクと知的機遺伝因子と知的機能の関連

能間には，どちらの方向の有意な因果関係も認められなかった．

SZ と BD は，疾患間における臨床的および遺伝的な類

これらの結果は，SZ 患者が病前の知的機能より障害を似性を認めるにもかかわらず，知的機能の障害は BD 患者

認め，さらに発症後にも知的機能の低下を呈するというこ

よりも SZ 患者で顕著である18,19）．これまでに，欧米人にれまでの観察研究の結果を支持している13）．さらに，SZ と

おいて BD から SZ を鑑別可能な遺伝因子（すなわち SZ に

BD に共通する発症リスクは，病前の知的機能障害と発症

特異的な遺伝因子）が同定されている23）．著者らはこれま

後の知的機能低下の双方に寄与している可能性があるが，でに，その BD と比べ SZ に特異的な PRS が，日本人健常

病前の知的機能の低さは BD よりも SZ 特異的な発症リス者よりも SZ 患者で高いことを示している14）．しかし，そクに寄与する可能性を示唆している．SZ と知的機能障害の SZ に特異的な遺伝因子が知的機能に及ぼす影響はよく

大井・他：統合失調症と双極性障害の鑑別

471

a. SZ特異的なポリジェニックリスクスコア

b. 双極性障害から統合失調症を鑑別可能な遺伝因子

1.45E－3
1.40E－3

schizophrenia
bipolar disorder ＊＊＊major depressive disorderautism spectrum disorderattention－deﬁcit/hyperactivity disorder

1.35E－3
1.30E－3
1.25E－3

general cognitive function
childhood IQ
educational attainment
hippocampus volume

1.20E－3
1.15E－3
80

図3

＊＊

＊＊＊
＊＊
＊＊＊
＊

－0.4 －0.2

90
100 110 120
病前の推定知的機能
SZ

＊＊＊

0

0.2

0.4

0.6

遺伝的相関（rg ）HC

双極性障害から統合失調症を区分できる遺伝因子と知的機能の関連（文献 17，21 より和訳し改変して引用）

わかっていなかった．

さは SZ に特異的なリスクと相関していた．

そこで，SZ 患者と健常者において SZ に特異的な遺伝因
子が知的機能障害と関連しているかを検討した

17）

これらの結果は，SZ から BD を鑑別可能な遺伝因子は，．SZ に

SZ の病態だけでなく，病前の推定知能の低さを介して SZ

特異的な遺伝因子，小児期，および成人期の知的機能に関と BD 間の病態の違いに寄与している可能性を示唆してい23）

わる PRS を算出するために，SZ vs. BD，小児期の知的る．また，小児期の知的機能にかかわる遺伝因子は，成人

機能 ，および成人期の知的機能 の大規模欧米人 GWAS期以降の知的機能の程度には関係なく，SZ の病態に関与データ（n＝12,441～282,014）を活用した．これらの PRSしている可能性を示唆している．SZ と BD の鑑別には，を日本人 SZ 患者 130 例と健常者 146 例において算出した．

知的機能のような疾患特異的な遺伝的要因がかかわっていさらに，SZ 患者と健常者において，病前の推定知的機能る中間表現型が有用であることを示唆している．

2）

6）（JART），現在の知的機能（WAIS‒Ⅲ），および知的機能低下（WAIS‒Ⅲ－JART）の程度を測定し，PRS と知的機能

Ⅳ．今後の展望

17）間の相関を検討した （図 3a）．

SZ に特異的な PRS が高いと，SZ 患者と健常者ともに，

SZ や BD は，ともに生涯罹患率 1％のありふれた精神疾

病前の推定知的機能が低かった．一方，SZ に特異的な PRS

患でありながら，BD の躁症状が SZ の陽性症状に，うつは，現在の知的機能や知的機能低下とは有意な相関を認め

症状が陰性症状に類似することから，臨床的に両疾患の鑑なかった．小児期の知的機能に起因する PRS は，健常者に別が難しい場合がある．現在の精神科臨床（少なくとも大比べて SZ 患者で低かったが，小児期の知的機能に起因す学病院）において採血，頭部 MRI 撮像および認知機能検

る PRS は病前の推定知的機能，現在の知的機能，知的機能

査はルーチンで施行している検査である．

低下や，SZ に特異的な PRS とは有意に相関していなかった．

ヒトゲノム上の SNP は数百万箇所あり，中間表現型の 1つである脳画像は多くの領域に区分され，認知機能は多領

さらに，欧米人においても SZ に特異的な遺伝因子が，域にわたるなど，遺伝・臨床情報は膨大であり，手作業で，認知機能（全般的認知機能，小児期の知的機能，教育達成

そのなかから両疾患の判別に有用な指標を見出すには，有度）と遺伝的に関連しているかどうかを LD score regres-用な指標の見逃しを生じる可能性がある．そこで，現在，

21）sion 解析にて検討した （図 3b）．欧米人においても SZ に

多くの医療分野に革新を起こしている機械学習などの人工特異的な遺伝的要因は，全般的認知機能，小児期の知的機知能（artifical intelligence：AI）技術が解決に役立つ可能

能，教育達成度と負の遺伝的相関を認めた．認知機能の低性がある．これまでの精神科領域における機械学習の活用

472

精神経誌（2023）第 125 巻 第 6 号

ROC曲線

1

0.8

0.6

感度
0.4
種々のPRS＋中間表現型の組み合わせ
種々のPRS
統合失調症のPRS
双極性障害のPRS
認知機能のPRS

0.2

0

図4

0.2

0.4

1－特異度

0.6

0.8

1

種々の中間表現型
認知機能
海馬体積
脳皮質体積

種々の PRS や中間表現型の組み合わせによる疾患判別精度向上の予測 ROC 曲線

は，脳画像あるいは認知機能などの中間表現型を用いて主いう薬剤選択にも有用となるであろう．

3）に疾患群と健常者群を分けるものがほとんどである ．しお わ り にかし，臨床現場では，ほぼすべての対象者が疾患群のいずれかであり，そのなかで SZ か，BD かを判別する技術の開発が課題である．今後，著者らが同定した扁桃体体積や著者らの結果は，SZ と BD の鑑別には，脳皮質下構造

知的機能などの中間表現型と PRS を組み合わせ，さらに機としては海馬体積よりも扁桃体体積が有用であること，知械学習を駆使することで線形解析だけでなく種々の非線形的機能が因果関係や遺伝学的にも有用であることを示唆し解析も可能となり，SZ と BD の鑑別手法の開発を試みる．

ている．引き続き，知的機能，扁桃体体積だけでなく脳皮

さらに，SZ，BD および健常者から取得した膨大なゲノム

質構造/機能，性格傾向などの種々の中間表現型と，PRS，

データ，頭部 MRI 画像，認知機能，性格傾向などの中間

DNA メチル化などのエピジェネティクス，copy number

表現型データ，発症年齢，罹病期間などの臨床情報など多variation（CNV）など膨大な遺伝情報を組み合わせ，機械

層データを組み合わせ，機械学習を活用することでより詳学習を駆使することで，SZ と BD の鑑別手法の開発を試

細で正確な予測が可能となり，SZ と BD を精度高く判別みていく．

可能な遺伝的・臨床的指標を同定できるかを検討していく（図 4）．
両疾患の鑑別に有用な指標を開発できれば，現在の薬物療法の主体である抗精神病薬や気分安定薬のうち，抗精神病薬は両疾患に共通して有用な薬剤であるが，リチウムやラモトリギンなどの気分安定薬は，SZ には有用ではなくBD のみに有効であり有害事象も多いことから，SZ に対する不要な投薬を避け，BD に対しては確実に投薬できると
大井・他：統合失調症と双極性障害の鑑別

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
謝

辞

本研究は，日本学術振興会の科学研究費補助事業基盤研

究（C）（19K08081，21K07497，22K07614）， 若 手 研 究（B）
（16K19784） お よ び 先 端 モ デ ル 動 物 支 援 プ ラ ッ ト フ ォ ー ム（AdAMS）（16H06276），先進医薬研究振興財団，上原記念生命科学財団，武田科学振興財団，横山臨床薬理研究助成基金（YRY‒1807），
喫煙科学研究財団からの支援を受けて行われたものである．この研究に参加されたすべての方に感謝いたします．

473

文献

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精神経誌（2023）第 125 巻 第 6 号

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Development of a Method for Differentiating Schizophrenia and
Bipolar Disorder Based on Polygenic Risk Score, Hippocampal
Volume, and Cognitive Function：
Differentiation between Schizophrenia and Bipolar Disorder
Kazutaka OHI, Daisuke FUJIKANE, Toshiki SHIOIRIDepartment of Psychiatry, Gifu University Graduate School of Medicine

Schizophrenia（SZ）and bipolar disorder（BD）are common and complex psychiatricdisorders that have a lifetime prevalence of approximately 1％. Disorder‒specific genetic factors as well as common genetic factors contribute to the pathogenesis of both disorders. To
reduce the clinical and genetic heterogeneity between the two disorders and to differentiate
between them, we considered hippocampal volume and cognitive function as promising intermediate phenotypes. Hippocampal volume and cognitive function are related to genetic factors
and are more strongly impaired in SZ than BD. We are continuing research to develop a method to differentiate SZ and BD by polygenic risk score（PRS）, hippocampal volume, and cognitive function using machine learning. To achieve this goal, we examined（ⅰ）subcorticalvolume changes between SZ and BD；（ⅱ）causal relationships among SZ, BD, and intellectual impairments；and（ⅲ）associations with genetic factors and intellectual function. We
found that（ⅰ）hippocampal volumes were decreased in both patients with SZ and BD,
whereas amygdala volumes were decreased only in patients with SZ；（ⅱ）there was a bidirectional causal relationship between SZ and intellectual impairments, but not between BD andintellectual impairments；and（ⅲ）genetic factors for differentiating SZ from BD were negatively correlated with intellectual function. These results suggest that amygdala volume ismore useful for differentiating SZ from BD than hippocampal volume, and that cognitive
impairments are also useful in terms of causal and genetic associations. We plan to develop amethod to differentiate SZ from BD by combining PRS, amygdala volume, and cognitive function, and by applying machine learning.
Authors’ abstract
Keywords

schizophrenia, bipolar disorder, polygenic risk score, subcortical volume,
cognitive function

大井・他：統合失調症と双極性障害の鑑別475