北海道千歳リハビリテーション大学研究紀要

Vol.2, 2018

小児期発症の遺伝性ジストニア：Dopa-responsive Dystonia
Hereditary Dystonia in Childhood: Dopa-responsive Dystonia
舘 延忠1、高橋 悟2
1 北海道千歳リハビリテーション大学 健康科学部 リハビリテーション学科
2 旭川医科大学 小児科【要旨】
ジストニアは中枢神経に起因する不随運動の 1 つである。臨床所見よりジストニアを診断するのが一搬的である。中枢神経障害が原因とする二次性が多くみられるが、原因が不明であつた一次性ジストニ
アは、最近の分子遺伝学の進歩により原因遺伝子が同定された。
その中で小児期発症の遺伝性ジストニアで我が国の小児神経科医が見出した L-dopa が著効するジスト
ニア (Dopa-responsive dystonia または Segawa 病) の自験例を提示して解説した。Dopa-responsive dystonia(DRD) は、従来は常染色体優性 GTPCH 欠損 (Segawa 病) のみとされてきたが、L-dopa の効果範囲の病態が拡大し常染色体劣性 GTPCH 欠損、常染色体劣性 (ホモ、複合ヘテロ) Tyrosine hydroxylase 欠損、常染色体劣性 Sepiapterin reductase 欠損、常染色体劣性 PTP synthase (PTPS) 欠損が DRD の範疇に新しく追加された。これらは L-dopa の効果は種々で発症年齢も生下時から乳幼児期と早く、ジストニア以外の精神運動発達遅滞、異常眼球運動、痙性、低緊張、振戦、けいれん等を認められる。DRD の中心の Segawa病とこれらの疾患との鑑別に関して臨床症候学的、生化学的、分子遺伝学的に述べた。
キーワード：Dopa-responsive dystonia, Segawa病

DYT5、DYT8、DYT10、DYT18 (表 2) があるが、
DYT5 (Dopa-responsive dystonia または Segawa 病) を自験例を提示して解説する。
瀬川らは、5 歳から 10 歳にかけて午後から夕方にかけて増悪する日内変動を伴うジストニアが睡眠により軽快し、L-Dopa が著効する疾患を著明な日内変 動を 伴う 遺伝 性進 行性 ジス トニ ア (Hereditary
progressive dystonia with marked Diurnal fluctuation:
HPD) とし新しい疾患単位として報告した 2-4)。その後、本邦では 舘ら 5, 6)、平木ら 7)、袴田ら 8)が報告している。同様の疾患は世界でも報告され
Dopa-responsive dystonia (DRD) と統一され 9)、瀬川らの功績が認められ別名 Segawa 病とも呼ばれている。

1. はじめにジストニアの定義 (2004 年ジストニア班 consensus
criteria)
ジストニアとは、中枢神経系の障害に起因し、骨挌筋のやや長い収縮で生じる徴候で、ジストニア姿
勢 (dystonic posture) とジストニア運動 (dystonic
movement) よりなる。前者は異常収縮の結果としての異常姿勢、異常姿位で、後者は異常収縮によるゆっくりとした運動である。ジストニア姿勢は一時的であっても必ずみられる。ジストニアにより随意運動の遂行がさまざまな程度で妨げられる。ジストニ
アが特定の運動時に出現、あるいは著しく増強する場 合 が あ る 。 こ れ を 動 作 性 ジ ス ト ニ ア (action
dystonia) と呼ぶ。ジストニアの分類 (表 1) では一
次性と二次性とに大きく分類され一次性は主に遺2. 症例
伝性ジストニアで、二次性は神経変性疾患、代謝異
一卵性三つ子を含めた家系: 図 1
常、脳性麻痺に伴う。遺伝性ジストニアは、遺伝形
症例 1: 発端者
式、原因遺伝子により DYT1 から DYT25 に細分さ
現在 38 歳女性: 4 歳より易転倒性出現、4 歳 10 カ
れている 1)。小児期発症の遺伝性ジストニアは DYT1、9

北海道千歳リハビリテーション大学研究紀要

表２: 小児科発症遺伝性ジストニア

表１:ジストニアの成因による分類
1.

2.

Vol.2, 2018•

一次性ジストニア (Primary dystonia)

DYT1 (変形性筋ジストニア: dystonia musculorum

ジストニアをきたす他の原因疾患がなく、ジストニ

deformans)

ア以外の症状常染色体優性遺伝：Torsin A 遺伝子エクソン 5(振戦は例外) を認めない病態の GAG の欠失。

1)

遺伝性ジストニア：DYT1-DYT25

2)

孤発性ジストニア

小児期に上下肢の遠位部に始まるジストニア
が徐々に全身におよぶ。
•

二次性ジストニア (Non-primary dystonia)
1)

DYT5 (Dopa-responsive dystonia;

瀬川病）

常染色体優性遺伝: GCH1 遺伝子。ジストニア

神経変性疾患 (パーキンソン病、脊髄小脳変性•症、ミトコンドリア病)

DYT8 (発作性非運動性ジストニア)

2)

代謝性疾患 (Wilson 病、ホモシスチン尿症)

常染色体優性遺伝: MR1 遺伝子。小児期に非運

3)

脳性麻痺

動誘発による上下肢の choreoathetosis、

4)

薬剤 (ドパミン遮断薬)

ジストニアで発症。持続時間が数分から数時間
と長い。

症例 3
35 歳女性、症例 1 の妹、一卵性 3 つ子。9 歳時まで精神運動発達は正常であつた。9 歳 1 カ月時、昼から夕方になると左足関節の痛みと左膝関節から左足関節にかけて O 脚になり、HPD と診断され現在も L-dopa 服用で正常な日常生活をしている。
症例 4
35 歳女性、症例 1 の妹、一卵性 3 つ子。9 歳時まで精神運動発達は正常であつた。9 歳 4 カ月時、右足に時々力が入らないことで精査、HPD の診断で現
在も L-dopa 服用で正常な日常生活をしている
これら 4 症例に共通した Dopa-responsive dystoniaの臨床的特徴は、 (1) 発症は 10 歳以下で、初発症状は通常一側下肢の姿勢ジストニア、多くは内反尖足で発症する。捻転ジストニアはない。 (2) 主症状
は下肢姿勢ジストニアで、深部腱反射は亢進し、足クローヌスをみることがあるが、Babinski 徴候はみない。 (3) 著明な日内変動を呈するが、それは年齢とともに減少し、40 歳代以降で明らかでなくなる。
(4) 症状は levodopa (20 mg/kg) で完全に消失し、効果は長年にわたり持続する。 (5) 女性優位に発症する常染色体優性遺伝をとる。

図１： 一卵性三つ子を含めた一家系 (自験例: 文献
5,6,12)、矢印は発端者

月時、歩行時の内反尖足を認め、5 歳時、左手関節の回外位、午後になると左足の内反尖足、左手関節の回外位が増強、6 歳時、右足の内反尖足、右手関節の回外位を、また突進様歩行を認めた。7 歳児、立位での躯幹の前後左右の同様が増強、緊張時には両手の振戦を認めた。夕方には歩行不能になり、心身症に診断で精神療法を受けていた。精査で HPDと診断され現在も L-dopa にて正常な日常生活をし
ている。
症例 2
現在 35 歳女性、症例 1 の妹、一卵性 3 つ子。9 歳時まで精神運動発達は正常であつた。9 歳 1 カ月時、午後になると左足の内反尖足を認めた。L-dopa 200
mg を服用し改善され症例 1 と同様に HPD され現在も L-dopa 服用で正常な日常生活をしている。

3. Dopa-responsive dystonia (DRD) の病因
DRD では、L-dopa が著効すること、髄液のドー
パミン代謝産物の低下よりドーパミンニュ－ロンの代謝障害が推定された。藤田と新宅 10)は髄液のビ
オプテリンとネオプテリンの著明な低下を示し

10

北海道千歳リハビリテーション大学研究紀要

Vol.2, 2018

図３: GCH1 遺伝子解析
上段は母、下段は症例１、2、3、4。下段の症例では GCH1
遺伝子エクソン 5 の 729 番目の G が欠失して frameshiftの結果 190 番目の Alanine が Leusin に置換され、そこから数えて 2 番目が TAG の stop codon となる。 c.729delG(p.A190fsX)、(文献 12 より引用)成される。BH4 欠損症とは、これら 3 つの酵素欠損である GTPCH 欠損症、PTPS 欠損症、SR 欠損症を
意 味 す る 。 GTPCH 欠 損 で は Dihydroneopterin
triphosphate も BH4 も合成されないためビオプテリ
ンとネオプテリン共に低下する。脳脊髄液における総ビオプテリン (多くは BH4 として存在) 量とネオプテリン (GTPCH 反応として合成される) 量の組成を測定することは GTPCH 欠損症、PTPS 欠損症、SR 欠損症の診断に有用である。1994 年に一ノ瀬らにより Segawa 病の原因遺伝子として Guanosine
triphosphate cyclohydrolase 1 (GTPCH) をコードする
GCH1 が同定された。
GCH1 遺伝子のヘテロ変異 (常染色体優性遺伝) により GTPCH の部分欠損によって起こることが明らかにされた。GCH1 遺伝子のヘテロ変異により、Tyrosin hydrooxylase の欠損のみによるドーパミンの生成障害をもたらし黒質線条体
ドパミン神経系終末部のドパミン欠乏による固縮型筋緊張異常によるジストニア姿勢を主症状をもたらすことが説明された。その後、GCH1 遺伝子のホモ変異で常染色体劣性遺伝形式をもつ GTPCH 欠損症も報告され、Phenylalanine hydroxylase 欠損での
高 Phenylalanine 血症のみならず、Tyrosin

図２: BH4 代謝経路と芳香族アミノ酸 (Phenylalanine、
Tyrosine、Trptophan)
水酸化反応と BH4 生成障害をもたらす酵素欠損症

BH4 (テトラヒドロビオプテリン) 生成の初段階酵素である GTP cyclohydrolase 1 (GTPCH) の欠損が原因であることを推定した。BH4 は Phenylalaninehydroxylase 、 Tryptophan hydroxylase 、 Tyrosinhydroxylase の補酵素で、BH4 の欠損は Phenylalaninehydrooxykase の欠損で高 Phenylalanine 血症のみならず、Tyrosin hydroxylase の欠損によるドーパミンの生成障害、Tryptophan hydroxylase の欠損によるセロトニン生成障害が同時に起こる。BH4 は GTP から 3
つの酵素反応によって合成される (図 2) 。最初の反応は GTP cyclohydrolase 1 (GTPCH) により GTP から
Dihydroneopterin triphosphate (NH2P3) が合成され、酵
素 6- Pyruvoyl-tetrahydropterin synthetase (PTPS) により 6- Pyruvoyl-tetrahydropterin (PTP) が合成され、最後に酵素 Sepiapterin reductase (SR) により BH4 が合
11

北海道千歳リハビリテーション大学研究紀要

Vol.2, 2018になった。
BH4 は Phenylalanine hydroxylase 、 Tyrosinhydroxylase、Tryptophan hydroxylase 3 種の芳香族アミノ酸水酸化酵素の補酵素として作用するが、Michaelis-Menten (Km) 値はそれぞれ異なる。DRP
および Segawa 病は GCH1 遺伝子のヘテロ変異であるため BH4 の低下が軽度であるため Km 値の一番高
い Tyrosin hydroxylase だけが障害を受けドーパミンの生成障害によるジストニアの症状が発症することになる。Km 値の低い Phenylalanine hydroxykase、
Tyrosin hydroxylase は障害されないのでこれらの欠損症状はでない。

4. DRD (Segawa 病) における臨床所見と遺伝子変異

図４: 家系 1 (自験例) の mRNA 解析
RT-PCR 法、血液から Total RNA を抽出し、cDNA を作成し
GCH1 gene Exon1-6 を PCR で増幅し ApoI digestion.
上段は GCH1 遺伝子解析、下段は内部標準として GAPDH を使用。
上段: 正常母は 502 bp のみの transcript、症例 1 および2 は正常 502 bp と ApoI digestion された 300 bp と 202 bpの transcript がヘテロでみられる。

hydroxylase の欠損によるドーパミンの生成障害、Tryptophan hydroxylase の欠損によるセロトニン生成障害が同時に起こす。常染色体劣性 GTPCH 欠損症
では生後から重篤な神経症状を呈する。生後 6 か月以内に高フェニールアラニン血症による知的障害、てんかん、運動遅滞、ドーパミンの生成障害によるジストニア、筋緊張の亢進、セロトニン生成障害による知的障害、嚥下障害をもたらす。現在は新生児マススクリーニングにより高フェニールアラニン血症の鑑別診断で髄液のビオプテリンとネオプテリンの測定、Sepiapterin reductase (SR) 酵素測定、
PCH1 遺伝子解析により早期に診断し BH4 投与と
levodopa および 5-hydroxytryptophan での治療が可能
12

一ノ瀬ら 11)によって DRD または Segawa 病の原因遺伝子として同定された GCH1 遺伝子は、GTPCH
蛋白をコードし 6 個のエクソンから構成され 2941bpの mRNA の塩基配列を持つ。DRD または Segawa
病の GCH1 遺伝子変異はエクソン 1 から 6 まで全てにみられ、ミスセンス変異、挿入および欠失による
frame shift 変異がヘテロで同定されている。著者らの三つ子を含めた 4 症例と母親からインフォームドコンセントを得て白血球から DNA を抽出してGCH1 遺伝子解析を行つた (図 3) 。GCH1 遺伝子エクソン 5 の 729 番目の G が欠失して frameshift の結果 190 番目の Alanine が Leusin に置換され、そこから数えて 2 番目が TAG の stop codon となっていた。
表記は c.729delG (p.A190fsX192) である 12)。また白血球から total RNA を抽出し total RNA から RT-PCR
法にて cDNA を作製した。これらの cDNA を用いてGCH1 エクソン 1-6 (502 bp) を増幅する primer を用
いて PCR で増幅して ApoI で digestion して GCH1 のtranscript を解析した。内部標準として GAPDH を用いて比較した。正常母は ApoI でｄigestion されず正常 502bp のバンドが確認されたが、症例 1 と 2 では
ApoI で digestion され 300bp と 202bp の変異 transcriptが確認された (図 4) 。2016 年まで 229 の GCH1 遺伝子変異が報告されている (Human Gene Mutation
Database) 。GCH1 遺伝子変異と臨床所見と合わせた分類は Hahn ら 13)が報告している。 (1) 常染色体優性遺伝 GCH1 欠損で、DRD または Segawa 病に一致し小児期発症のジストニアで少量の L-dopa で改善
し、BH4 代謝障害が軽度でドーパミンの生成障害に北海道千歳リハビリテーション大学研究紀要

よるジストニアのみの型 14-18)。 (2) 常染色体劣性遺伝 GCH1 欠損で BH4 代謝障害が重度なため、高フェニールアラニン血症、ドーパミンの生成障害、セロトニン生成障害による乳幼児期から精神運動発
達遅滞、てんかん、筋緊張の亢進、嚥下障害を呈する型 19, 20)。 (3) 常染色体劣性遺伝で複合ヘテロのGCH1 変異を示し BH4 代謝障害は中程度で、症候は(1) と (2) の中間を呈する型に分類している 13, 21)。

Vol.2, 2018が有ることが明らかにされた。常染色体優性遺伝
GTPCH 欠損、常染色体劣性 GTPCH 欠損、常染色体劣性 (ホモ、複合ヘテロ) Tyrosine hydroxylase 欠損
22-25)、常染色体劣性 Sepiapterin reductase 欠損 26-32)、
常染色体劣性 PTP synthase (PTPS) 欠損は、程度の差はあれ L-dopa がジストニアに効果がありことより
DRD の範疇に含まれる。
これらの 5 疾患は、遺伝形式、発症年齢、日内変動の有無、L-dopa の反応性の程度が異なり、ジスト
ニア以外の臨床所見は異なる。発症年齢は生後から8 歳と広範囲に分布し、常染色体劣性 GTPCH 欠損
以外は日内変動を有し、L-dopa には著効から有効までの効果の差を示す。常染色体優性遺伝 GTPCH 欠

5. DRD の臨床的、遺伝学的異質性
その後の DRD 症例の蓄積で、DRP は、L-dopa が効果がある病態で臨床的、遺伝学的に heterogeneity

表３: Dopa-responsive dystonia の原因と特徴 (文献 33 より引用)
ジストニアの原

遺伝形式

発症年齢

因
GCH1 欠損

ジストニアの日内

特徴

変動

L-dopa の反応

ジストニア以外の臨床所見

常染色体優性平均 8 歳下肢から全身有効果著明正常精神運動発達

常染色体劣性6 か月以

下肢から全身無多量で効果あ痙性、異常眼球運動、不眠、高 Ph 血り症

効果あり、ジス

進行性ジストニア（A 型）、脳症、振(Segawa 病)
GCH1 欠損

内Tyrosine
Hydroxylase 欠損

Seppiapterin

常染色体劣性ホ

生後数週

モ、複合ヘテロ間から 5

キネジアが出戦、痙性、知的障害、自律神経障害（B

歳

やすい

型）

部分的効果あ異状眼球運動、小頭症、知的障害、睡り

眠障害、精神運動発達遅滞、自律神経

常染色体劣性

reductase 欠損

生後から

下肢から全身有下肢から全身有5歳

障害、成長障害
PTP synthase 欠

常染色体劣性損

生後から下肢から全身有効果あり

乳幼児期からのけいれん、痙性、知的5歳

障害

表４: Dopa-responsive dystonia の脊髄液と血液所見 (文献 33 より引用)
Dopa-responsive dystonia の型

脊髄液濃度
Neopterin

Biopterin

血液中5-HIAA

HVA

Phenylalanine 濃度

常染色体優性 GCH1 欠損

低下

低下

低下

低下または正常

正常

常染色体劣性 GCH1 欠損

低下

低下

低下

低下

正常か高値

Tyrosine hydroxylase 欠損

正常

正常

正常

低下

正常

Sepiapterin reductase 欠損

正常

高値

低下

低下

正常

PTP synthase 欠損

高値

低下

低下

低下

高値

13

北海道千歳リハビリテーション大学研究紀要

損はジストニア以外の症候は稀にしか認めないが、それ以外は、出生後からの精神運動発達遅滞、異常
眼球運動、痙性、低緊張、振戦、けいれん等を認める (表 3) 。
これらの疾患の脊髄液の Neopterin、Biopterin、
5-HIAA、HVA 値、血中 Phenylalanine 値を検査する
ことは鑑別診断として重要である。常染色体優性遺伝 GTPCH 欠損、常染色体劣性 GTPCH 欠損では髄液の Neopterin、Biopterin、5-HIAA、HVA 値は低下
す る 。 常 染 色 体 劣 性 GTPCH 欠 損 で は 血 中
Phenylalanine の 増 加 を 示 す 。 常 染 色 体 劣 性
Sepiapterin reductase 欠損では髄液 Neopterin は正常、Biopterin の増加、5-HIAA および HVA 値の低下を示す。常染色体劣性 (ホモ、複合ヘテロ) Tyrosinehydroxylase 欠損では、髄液 Neopterin、Biopterin、
5-HIAA は正常で HVA の低下を示す。PTPS 欠損では髄液 Neopterin の増加、Biopterin、5-HIAA、HVAの低下を示し血中 Phenylalanine の増加が特徴である(表 4) 。発症年齢、日内変動の有無、L-dopa の反応性の程度、ジストニア以外の臨床所見と脊髄液所見より絞りこんで、該当疾患の遺伝子解析を行う 33)。

6. DRD および関連疾患の治療
常染色体優性 GCH1 欠損は L-dopa 50-200 mg/日 34)
でジストニアは劇的に改善される。末梢decarboxylase inhibitor (carbidopa) の併用で完全にジストニアは消失する。Dopamine agonist、抗コリン剤
も効果はある。常染色体劣性 GCH1 欠損では、6-10
mg/kg/日 35)がジストニアの改善には必要である。その他の神経症状に対して BH4、5-HTP 剤 36)が併用される。パーキンソン病にみられる L-dopa の副作用であるジスキネジアはほとんど見られない。L-dopa は妊婦に対しても安全性があり催奇形もない。
Tyrosine hydroxylase 欠損では A 型では 3-10 mg/kg/
日でジストニアに効果あるが、B 型は効果は少ない
37)。L-dopa の副作用であるジスキネジアは増量していく段階で見られる。Sepiapterin reductase 欠損は、少量で劇的に L-dopa が効果ある。0.1 mg/kg/日で始め、16 mg/kg/日まで増量できる。平均は 3.9 mg/kg/
日 29)である。認知機能低下には 5-HTP が 0.14-2.2
mg/kg/日で使用され認知機能が改善した報告もある
32)。L-dopa の使用量を少なくするために Carbidopaの併用も効果ある。

14

Vol.2, 2018

引用文献
1)

Klein C, Lohmann K, Marras C, et al.: Hereditary Dystonia
Overview. GeneReviews In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA,
Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors.
[Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle;
1993-2018. 2003.
2) Segawa M, Hosaka A, Miyagawa F, et al.: Hereditary
progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Adv.
Neurol 14, 215–233, 1976.
3) Segawa M: Hereditary progressive dystonia with marked diurnal
fluctuation. Brain Dev 22, S65-80, 2000.
4) Segawa M, Nomura Y, Nishiyama N: Autosomal dominantguanosine triphosphate cyclohydrolase I deficiency (Segawa
disease). Ann Neurol 54, S32-34, 2003.
5) 舘 延忠, 山崎 晃資, 城 守, ほか: 著明な日内変動を伴う
遺伝性進行性ジストニアの 1 例. 臨床小児医学 27, 111-117,
1979.
6) 舘 延忠, 佐々木 公男, 篠田 実: 著明な日内変動を伴う遺伝性進行性ジストニアの 1 家系 (一卵性 3 つ子を含めて) 早 期 治 療 の 重 要 性 を 中 心 に -. 日 本 小 児 科 学 会 雑 誌
91,1403-1406, 1987.
7) 平木 雅久, 脇 桜子, 草野 孝, ほか: 著明な日内変動を伴う進行性ジストニアの 1 例. 臨床小児医学 14, 44, 44-48,
1982.
8) 袴田 享,渡辺 一功, 宮崎 修次, ほか: 著明な日内変動を伴う進行性ジストニアの 1 例. 脳と発達 14, 44-48, 1982.
9) Nygaard TG, Marsden CD, Duvoisin RC: Dopa-responsive
dystonia. Adv Neurol, 50, 377–381, 1988.
10) 藤田 繁, 新宅 治夫: 著明な日内変動を伴う進行性ジスト
ニア (HPD: 瀬川病) の病因とプテリジン代謝異常. 市立
釧路医誌 2, 64-67, 1990.
11) Ichinose H, Ohye T, Takahashi E, et al.: Hereditary progressive
dystonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations in
the GTP cyclohydrolase I gene. Nat Genet 8, 236–242, 1994.
12) Tachi N, Takahashi S, Jo M, et al.: A new mutation of GCH1 intriplets family with dopa-responsive dystonia. Eur J Neurol 18,
1191-1193, 2011.
13) Hahn H, Trant MR ,B rownstein MJ, et al.: Neurologic andpsychiatric manifestations in a family with a mutation in exon 2of the guanosine triphosphate-cyclohydrolase gene. Arch Neurol
58, 749-755, 2001.
14) Trender-Gerhard I, Sweeney MG, Schwingenschuh P, et al.:Autosomal-dominant
GTPCH1-deficient
DRD:
clinicalcharacteristics and long-term outcome of 34 patients. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 80, 839-45, 2009.
15) Yum MS, Ko TS, Yoo HW, et al.: Autosomal-dominantguanosine triphosphate cyclohydrolase I deficiency with novel
mutations. Pediatr Neurol 38, 367-369, 2008.
16) Garavaglia B, Invernizzi F, Carbone ML, et al.: GTP-cyclohydrolase I gene mutations in patients with autosomal
dominant and recessive GTP-CH1 deficiency: identification andfunctional characterization of four novel mutations. J Inherit
Metab Dis 27, 455-463, 2004.
17) Tadic V, Kasten M, Brüggemann N, et al.: Dopa-responsive
dystonia revisited: diagnostic delay, residual signs, andnonmotor signs. Arch Neurol 69, 1558-1562, 2012.
18) Tassin J, Dürr A, Bonnet AM, et al.: Levodopa-responsive
dystonia. GTP cyclohydrolase I or parkin mutations? Brain 123,
1112-1121, 2000.
19) Horvath GA, Stockler-Ipsiroglu SG, Salvarinova-Zivkovic R, etal.: Autosomal recessive GTP cyclohydrolase I deficiency
without hyperphenylalaninemia: evidence of a phenotypiccontinuum between dominant and recessive forms. Mol Genet北海道千歳リハビリテーション大学研究紀要

Metab 94, 127-131, 2008.
20) Opladen T, Hoffmann G, Hörster F, et al.: Clinical andbiochemical characterization of patients with early infantile
onset of autosomal recessive GTP cyclohydrolase I deficiency
without hyperphenylalaninemia. Mov Disord 26, 157-161, 2011.
21) Furukawa y, Kish SJ, Bebin EM, et al.: Dystonia with motor
delay in compound heterozygotes for GTP-cyclohydrolase I
gene mutations. Ann Neurol 44, 10-16, 1998.
22) Swaans RJ, Rondot P, Renier WO, et al.: Four novel mutationsin the tyrosine hydroxylase gene in patients with infantile
parkinsonism. Ann Hum Genet 64, 25-31, 2000.
23) Hoffmann GF, Assmann B, Bräutigam C, et al.: Tyrosinehydroxylase deficiency causes progressive encephalopathy anddopa-nonresponsive dystonia. Ann Neurol, 54, S56-65, 2003.
24) Ribasés M, Serrano M, Fernández-Alvarez E, et al.: A
homozygous tyrosine hydroxylase gene promoter mutation in apatient with dopa-responsive encephalopathy: clinical,
biochemical and genetic analysis. Mol Genet Metab 92, 274-277,
2007.
25) Willemsen MA, Verbeek MM, Kamsteeg EJ, et al.: Tyrosinehydroxylase deficiency: a treatable disorder of brain
catecholamine biosynthesis. Brain 133, 1810-1822, 2010.
26) Abeling NG, Duran M, Bakker HD, et al.: Sepiapterin reductase
deficiency an autosomal recessive DOPA-responsive dystonia.
Mol Genet Metab 89, 116-120, 2006.
27) Bonafé L, Thöny B, Penzien JM, et al.: Mutations in thesepiapterin reductase gene cause a novel tetrahydrobiopterin-dependent monoamine-neurotransmitter deficiency without
hyperphenylalaninemia. Am J Hum Genet 69, 269-77, 2001.
28) Koht J, Rengmark A, Opladen T, et al.: Clinical and genetic
studies in a family with a novel mutation in the sepiapterin
reductase gene. Acta Neurol Scand, S7-12, 2014.
29) Friedman J, Roze E, Abdenur JE, et al.: Sepiapterin reductase
deficiency: a treatable mimic of cerebral palsy. Ann Neurol 71,
520-530, 2012.
30) Dill P, Wagner M, Somerville A, et al.: Child neurology:
paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarksof sepiapterin reductase deficiency. Neurology 78, e29-32, 2012.
31) Arrabal L, Teresa L, Sánchez-Alcudia R, et al.: Genotype-phenotype correlations in sepiapterin reductase deficiency. A
splicing defect accounts for a new phenotypic variant.
Neurogenetics 12, 183-191, 2011.
32) Echenne B, Roubertie A, Assmann B, et al.: Sepiapterin
reductase deficiency: clinical presentation and evaluation of
long-term therapy. Pediatr Neurol 35, 308-313, 2006.
33) Wijemanne S and Jankovic J: Dopa-responsive dystonia-clinicaland genetic heterogeneity. Nat Rev Neurol 11, 414-424, 2015.
34) Harwood G, Hierons R, Fletcher NA, et al.: Lessons from aremarkable family with dopa-responsive dystonia. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 57, 460-463, 1994.
35) Brüggemann N, Spiegler J, Hellenbroich Y, et al.: Beneficial
prenatal levodopa therapy in autosomal recessive guanosine
triphosphate cyclohydrolase 1 deficiency. Arch Neurol 69,
1071-1075, 2012.
36) Thöny B, Blau N: Mutations in the BH4-metabolizing genes
GTP cyclohydrolase I, 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase,
sepiapterin reductase, carbinolamine-4a-dehydratase, anddihydropteridine reductase. Hum Mutat 27, 870-878, 2006.
37) Willemsen MA, Verbeek MM, Kamsteeg EJ, et al.: Tyrosinehydroxylase deficiency: a treatable disorder of brain
catecholamine biosynthesis. Brain 133, 1810-1822, 2010.

15

Vol.2, 2018