腸内細菌叢と健康、
プロバイオティクス
東京農業大学 生命科学部 分子微生物学科
客員教授

はじめに

野本 康二

の研究も進んでおり、我々の健康に有益な作用をもたらす生菌（プロバイオティクス）、有用菌の補助栄養素材（プレバイオティクス）、およびプロバ

今世紀に入って我々の健康に及ぼす腸内細菌叢

イオティクスとプレバイオティクスの併用としてのシの関与についての研究が進んだことは、例えば、

ンバイオティクス、の概念が定着している。本稿で

腸内細菌叢を指す“microbiota”やプロ（プレ）バはまず腸内細菌叢解析の方法論について概説す

イオティクスについての学術論文数の激増ぶり（図る。さらに、プロ・プレ・シンバイオティクスの定

1）を見れば明らかであろう。極めて多種多様な微生義や有効性の概要を紹介するとともに、今後の研物群が棲み分けているこの生態系を解析するため

究開発のポイントについて考察する。

のさまざまな方法が確立されたことがこの背景にある。さらに、臨床における疾患と腸内菌叢の関係

図1

プロ（プレ）バイオティクスや“microbiota”
に関する文献数の年次推移“microbiota”、“ probiotics”、“ prebiotics”でPubMed（生命科学系の文献検索サイト）
検索して得られる文献数の年次推移。いずれも2000年以降に増加している。

る。これを標準曲線として、便検体から抽出した

腸内菌叢の解析方法の進展

DNAについて同じプライマーを用いたPCRの結果を当てはめると、便中に含まれる当該菌群（属）の細菌の16SrRNA配列の特異性に基づき腸内微菌数が得られる。
我々はこの定量的PCR法をさらに進化させた定法で特異的に増幅させた遺伝子の配列を解読する

量的RT-PCR法（RT-qPCR法）を確立することにことによる腸内細菌叢の解析が進んでいる。すなより、様々な異なる生息菌数の腸内微生物群を精

わち、ヒトの腸内菌叢の解析対象は主に新鮮便で度よく解析することを可能とした 1）。RT-qPCR法

あるが、これから抽出されたDNAを16SrRNAにでは、16SrRNA分子そのものを標的とした解析と特異的なプライマーセットを用いてPCR増幅し、なるので、16SrRNA遺伝子を対象とするqPCR法

その配列を解読して、算出される増幅コピー数かに比べて、菌体内の各コピー数の差（100 ～ 1000

らその微生物群の構成割合を割り出す。各系統分倍）に応じた測定感度の差をもった結果が得られ類レベルにおける菌種構成や、α多様性、β多様

る。
すなわち、
最優勢の嫌気性菌群である、Blautia

性、などの情報が得られる。他方、定量的な腸内coccoides groupやClostridium leptum subgroupフローラ解析の方法として、定量的PCR法が用いの標準値は便 1gあたり凡そ1010 個であるが、マイられる。すなわち、菌群や菌属の標準菌株（あらナーな腸内細菌科や乳酸桿菌属では107、ブドウ

かじめ特異的な染色法で菌数を測定しておく）の球菌属に至っては10 5 のレベルであることが判明し一定菌数から抽出されたDNAを、この菌群（属）た。しかも、これらの菌数分布は、いわゆる対数に特異的なプライマーセットを用いたPCRで増幅す

正規分布することも明らかとなった 2）
（図 2）
。すな

ると、便宜的に定めた 2 本鎖DNA濃度に到達する

わち、各菌群の便中の菌数に標準値があることかまでのPCRの増幅回数と菌数とは直線関係とな

ら、これから大きく逸脱する場合を異常と判定す

各菌群の相対検出頻度

生物が系統分類化され、この情報を基にしてPCRa）B .コッコイデス
グループ

C .レプタムb）
グループ

B .フラジリスc）グループd）ビフィドバクテリウムe）
ブドウ球菌f）腸内細菌科（大腸菌など）g）
腸球菌h）乳酸桿菌

腸内の菌数（便1gあたりの対数値）
図2

腸内細菌叢の菌数分布
健常成人（20～39歳）の腸内菌叢を構成する主な嫌気性菌群（a～d）
およびマイナーな通性嫌気性菌（e～h）の菌数は、いずれも対数正規分布する。
（文献2より改変引用）

る こと が 可 能 と な っ た（ 唯 一 の 例 外 として

果的に腸内の難培養菌を培養しようというものでPrevotella属があり、同菌属のみ、高い菌数レベある。

ルで生息するグループと低いレベルに分かれた）。

その好例として、我々がヒトの新鮮便から特殊すなわち、極めて複雑多様で菌数のダイナミックレ

な 機 能 を 有 する 嫌 気 性 菌（ エ コール 産 生 菌、ンジの広い菌群から構成される腸内菌叢の精細なNATTS株）を分離した事例を紹介する 5,6）。エコー解析が可能となったと言える。

ルは、乳がんや前立腺がんのようないわゆるホル

一方で、腸内細菌の多くは管腔内容物中に存在

モン依存性のがんに対する予防作用が喧伝されてするとともに、腸管上皮表面を覆う粘液中にも生いる。大豆イソフラボン類を摂取すると、配糖体息している。このような腸管上皮粘液中の腸内細のゲニシジンやダイジインから酵素的に糖が外さ菌の局在を、多重粘膜FISH（Fluorescence in

れ、アグリコン化したゲニステインやダイゼインがさ

situ hybridization）法（複数の異なる蛍光色素でらに複数段階の腸内微生物による酵素的な還元

標識した16SrRNA特異的DNAプローブを、固定作用によりエコールが産生される。このような複数した薄切腸管粘膜組織切片にハイブリダイズさせ、段階の酵素活性を有する腸内微生物を腸内フロー

これを蛍光顕微鏡下で観察することにより腸管上ラ構成菌として所有している宿主のみにおいて、エ

皮粘膜に局在する腸内細菌の局在を観察する）を

コールが産生される。

用いて可視的に調べることが可能となっている 。
3）

そこで、我々は、便や尿から常時エコールが検出される健常成人（エコール産生者）の新鮮便から培養法の重要性

エコール産生菌の分離を試みた。さまざまな種類の炭素源とダイゼインを添加した嫌気用基礎液体培地にエコール産生者便を添加して培養し、培養

臨床細菌学の始祖であるコッホ（R. Koch, 1843

後の培養液中のエコール濃度を測定したところ、～ 1910）によって開発された細菌の「純粋培養法」

限られた糖源でのみ高濃度のエコールが産生されは、これを用いた結核菌の発見からおよそ140 年

ることが判明した。そこで、次の実 験では、エを経過した現在に至っても極めて重要な役割を果

コール産生性の高かった糖源を加えた基礎培地でたしている。特に、腸内菌叢の大部分が生息してエコール産生者の便を培養し、これを経時的に継いる下部腸管は嫌気度が高いため、必然的に生息代（例えば 24 時間培養した培養液の一部を新鮮している菌群の大多数が偏性嫌 気性菌である。

な培養液に植え継いでさらに培養すること、を何

コッホの弟子である北里柴三郎は、ドイツ留学中

度も繰り返す）したところ、ソルボースやアドニトーに、独自に開発した嫌気培養装置を用いた破傷風

ルなどの糖源でのみ、継代に伴なうエコール産生菌の嫌気培養法を確立した。現在では、内部を性が維持された。この状態で、エコール産生菌は窒素、二酸化炭素および水素の混合ガスで満たし「集密培養」されており、これを分離培養することた嫌気培養用のグローブボックスを用いて、嫌気で、新規なエコール産生菌としてSlackia NATTS

培養が行われる（酸素吸収材や水素発生剤を用い株を取得することができた。NATTS株は、ダイゼ

たより簡便な方法もある）。

インを3 段階の酵素的に還元することよりエコール

何しろ、現在に至っても、そのDNA配列が解を産生することも明らかとなった。実際には、ダイ読されていながら未だに生きた菌としては培養でジンやゲニスチンといった大豆イソフラボンの配糖きていない菌がかなり存在するので、腸内菌叢の体のアグリコン化を含む4 段階の代謝を経てエコー研究、特に特徴的な機能を有する未知菌の分離

ルが産生される。エコール産生菌はSlackia属に加培養は今後も大きな課題である。最近では、カル

えてEggerthella属やAdlercreutzia属など複数の

チャロミクス（culturomics）という考え方が紹介さ菌群に属する菌種が知られており、エコール産生

れている 。すなわち、培養温度、糖源などの添者ではこれらのいずれかが腸内に常在していると

加栄養素、さらには、培地の基材、といったさま考えられる。

4）

ざまな培養法の要素の組み合わせから、より効我々ヒトを含む宿主に有益な作用をもたらす生きた

プロバイオティクス

微生物」と定義されている 8）。
腸内常在 細菌のビフィズス菌や乳酸桿菌など

プロバイオティクスの語源はずいぶん古いが、は、そのままではプロバイオティクスとは呼ばず、1989 年にFullerによって「腸内フローラのバランス

あくまでも独立した菌株（複数の場合もある）としを改善することにより我々の健康に資する生きたて分離同定された菌株で、これを摂取することに微生物」と定義されて 以来、現在の「保健作用をより摂取個体の健康に資する作用を持つものをプ有する生きた微生物」というプロバイオティクスのロバイオティクスとしている。ヨーグルトや漬物な共通理解が進んだと考えられる。プロバイオティク

どの発酵食品自体はプロバイオティクスではなく、スは、現 在、「 適切な量を摂 取することにより、

あくまでも、有用性が検証されている既同定菌株

7）

表1

科学的証拠に基づくプロバイオティクスー PubMedで検出されるプロバイオティクス菌株の学術論文数ー

表2

プロバイオティクスのシステマティックレビューとメタアナリシス

疾 病

結論、コメント

旅行者下痢症

3 件のプロバイオティクス研究のうち 1 件に有意な効果が認めら9）れた

抗生物質誘導下痢症（AAD）

プロバイオティクスの適度な有効性あり

急性下痢症（AD）

本メタアナリシスの対象プロバイオティクスおよびシンバイオ
11）
ティクスに小児 AD に対する有効性が認められる

過敏性腸症候群 (IBS)

一般的な IBS 有症状者に対して、プロバイオティクス治療は、12）安全であり、全体的な症状改善と腹痛改善の効果を有する

慢性炎症性腸疾患 (IBD)

プロバイオティクスは IBD の寛解のためによい選択である

10）

13）

を相当数含んでいる場合にプロバイオティクスと呼ぶことができる。

健康に有益である、という概念を提唱している 17）。
通常、難消化性食物繊維の有効エネルギーはさまざまなプロバイオティクスの保健作用（健康通常の消化しやすい単純炭水化物のそれよりはるに有用な作用）に関する臨床研究や非臨床研究がかに低いが、小腸で分解されずに大腸に到達した

進んでいる。下痢、慢性炎症性腸疾患、アレル

難消化性食物繊維が大腸の嫌気性細菌によってギー疾患、など広い範囲の疾患の発症予防や進分解され、酢酸、酪酸、プロピオン酸などの有機展の阻害を示唆する報告が多数ある（表1）。ただ酸が生成される。これらの有機酸は下部消化管のし、同一の臨床研究の中で複数菌株を比較した研

腸内細菌叢の恒常性を維持する上で重要である。

究は稀である。この点で、表 2に示すようなシステ

たとえば、腸内有機酸のうち最も高濃度の酢酸はマティックレビューやメタアナリシスによる確度の高日和見菌（大腸菌群やブドウ球菌などの通性嫌気いデータ検証に基づく学術報告が有効性の判断の性菌やウェルシュ菌やディフィシル菌などの毒素産ために重要である

生性日和見病原菌）の異常増殖の抑制や、腸管上

。

9-13）

さらには、異なるプロバイオティクス菌株に共通

皮バリア統合性の維持など、重要な機能を果たする作用メカニズムの提示は、有効性を理解するす。有機酸は、腸管内の局所的な働きのみならうえで必要と考えるが、これも簡単ではない。例ず、これを特異的に認識する宿主受容体（GPR41

えば、プロバイオティクスとされる菌株の多くはグやGPR43など）を介して、食欲抑制や交感神経系

ラム陽性菌であるが、免疫賦活（あるいは調節）の刺激などの肥満抑制刺激の伝達によりエネル作用においては、死菌体でもこれを発揮すること

ギー消費を促進する 18）。

が多く報告されており、その作用本体として、細胞壁多糖体を示す結果も多い

一般的に、プレバイオティクスは、乳酸菌やビ。ところが、細フィズス菌が選択的に資化できるオリゴ糖などを指胞壁多糖の構造は極めて複雑で、菌種や菌株ごすものと理解されている。ガラクトオリゴ糖、果糖とに異なる。この辺、これの受容体（例えばtollが重合したフラクトオリゴ糖、など異なる分子種のlike receptor 2など）のリガンドとしての共通構造

オリゴ糖について、これを摂取することにより腸内が示されれば話が早い。つまり、グラム陰性菌にのビフィズス菌が増加することが知られている。ビ

おけるリポ多糖体に相当するような構造である。例

フィズス菌が特異的にオリゴ糖を資化するために、

えば、リポテイコ酸のようなグラム陽性菌の細胞オリゴ糖を菌体内に取り込むためのトランスポー

壁構成分子が相当するとも考えられる。

ター蛋白および、取り込んだオリゴ糖を分解する

14,15）

プロバイオティクスの炎症制御などの免疫調節ための酵素システムを有することが条件となる 19）。

作用の作用メカニズムはこれまでのところ菌株ごと

最近、国際プロバイオティクスープレバイオティに謳われており、同様の作用メカニズムを有する

クス学術機関(ISAPP）のエキスパート研究者は、菌株を系統的に捉えることが今後の研究課題であ

プレバイオティクスの定義としてより広義な、「宿主る 。例えば、上記のエコール産生菌などはその微生物により選択的に利用された結果、宿主の健好例であり、エコール産生機能を有する複数の菌

康上の利益をもたらす物質」を提言している 20）。こ属にまたがる菌種・菌株を、プロバイオティクスとの考え方では、腸内微生物に利用されるプレバイ

することなども視野に入れるべきであろう。

オティクスの種類は、さまざまなオリゴ糖に加え16）て脂肪酸類やポリフェノール類等などより多様と

食物繊維およびプレバイオティクス
Sonnenburgらは、「腸内微生物が利用可能な炭なる。

シンバイオティクス

水化物（MACs）」、すなわち、腸内細菌が難消化性炭水化物を代謝するという観点から、これを促

複雑多様な微生物生態系である腸内細菌叢の進するために食物繊維を積極的に消費することがバランスの恒常性を維持しているメカニズムは依然

として不明である。これを理解するために、1970

破たんした状態でAbを経口感染させると、Abが腸

年代にWaaijの提唱したコロナイゼーションレジスタ

内定着するが、この状態で５FUを投与すると、Abンス（CR）の考え方が有用である 。筆者は、CRが腸管から生体内侵襲し全身感染を起こす 26）。こを「異なる腸内細菌群相互の自律的なバランス維の感染実験モデルにおいて、ビフィズス菌およびガ持機構」と理解している。外傷や火傷、侵襲度のラクトオリゴ糖のコンビネーション投与（シンバイオ

高い外科手術、化学療法、などの医原的な要因

ティクス）は、腸内のAbの増殖を抑制し、その生によりCRが著しく減弱した患者では生体防御機

体内侵襲を阻害することにより感染防御効果を発構の低下と相まって、腸内常在菌の生体内侵襲揮した。シンバイオティクスを投与されたマウスの（Bacterial translocation、以下BT）を伴う感染性

腸管上皮のバリア機能を担うクローディン、オクル

合併症の発症リスクが高まる。

ディンおよびZO-1といった分子の遺伝子発現も増21）

筆者は医原的なBTを介する自発性微生物感染

強されていた。シンバイオティクスを構成するビフィモデルを構築した 。すなわち、マウスに大量の５ズス菌は、投与された複数の抗生物質に対する自フルオロウラシル（5FU：抗がん化学療法剤）を投然耐性を発揮して腸内定着し、同時に投与された

与すると、腸内常在性の本来は低菌数レベルの大ガラクトオリゴ糖を資化することにより酢酸を産生腸菌が異常増殖するとともにBTを起こし、5FUにして（synergistic effect）、感染防御能を発揮しよる免疫抑制を伴う全身感染症に進展する、といたものと考えられる（次ページ 図 3）。

22）

うものである。この医原的な自発性感染モデルで以上のような、シンバイオティクスの感染性合併

は、抗生物質投与により5FUの自発性感染誘発症予防作用の臨床報告や作用メカニズムの解明に作用を阻止することが可能であり、また、骨髄細基づき、消化器外科以外にも救命救急や新生児胞の移植やプロバイオティクスの投与（非経口的）科など多様な臨床領域での感染症リスクの高い患により自然免疫系を賦活化することでも感染予防

者に対してシンバイオティクスが適用されるようにが可能であった 23）。

なっている。

このような研究背景を基に、消化器外科、救命救急、小児外科（新生児外科）、などの医療機関と、シンバイオティクス（プロバイオティクスとプレおわりにバイオティクスの併用）による重症患者における感染性合併症の予防作用についての共同研究に至っ

健常成人の腸内細菌叢は比較的安定的に維持た。消化器外科領域では、胆道がん患者の術後されているが、様々な原因（高齢化、栄養バランの経腸栄養にシンバイオティクス（乳酸桿菌、ビス、薬剤や手術など医原的な理由など）によりそ

フィズス菌およびガラクトオリゴ糖の組み合わせ）の恒常性が破たんした際に、プロ・プレ・シンバイを添加することにより、術後の感染性合併症の発オティクスの役割がむしろより鮮明に発揮されるこ症が有意に抑制され 、また、食道がん患者におとが示されている。

24）

いて、術前のシンバイオティクス飲用により術中の今後の研究のポイントとして、１）適切な方法にBTが有意に軽減されることも明らかにされた 25）。

基づく臨床研究を実施して得られる再現性のある

シンバイオティクス投与により患者の腸内細菌叢

証拠の蓄積、２）さまざまな保健作用を説明するの異常（dysbiosis）や腸内環境（有機酸濃度）も作用メカニズムの解明、および、３）あらたなプロ・

顕著に改善されていることから、シンバイオティク

プレ・シンバイオティクスの開発研究においては、

スは、患者の腸内細菌叢および腸内環境の改善

常在腸内細菌の潜在的な機能性の解明、が重要を通してBTを防ぎ、感染防御作用を発揮したもと考える。

のと考える。
筆者らが構築したマウスのAcinetobacter baumannii（多剤耐性菌、以下Ab）の感染モデルでは、多種の抗生物質を投与することにより腸内フローラが腸内ビフィズス菌数(Log10 CFU/g)

腸内ビフィズス菌数(Log10 CFU/g)

腸内ビフィズス菌数(Log10 CFU/g)

酢酸濃度(μmol/g)

腸内Ab菌数(Log10 CFU/g)

腸内Ab菌数(Log10 CFU/g)

腸内酢酸濃度(μmol/g)

図3

腸内pH

腸内酢酸濃度(μmol/g)

腸内Ab菌数(Log10 CFU/g)

腸内pH

腸内pH

シンバイオティクスによる腸内環境の改善と多剤耐性菌（Ab）の低減

マウスにおけるA. baumannii 感染モデルにおけるシンバイオティクス（ビフィズス菌とガラクトオリゴ糖の併用投与）の感染防御作用において、腸内環境（酢酸やｐH）の改善が重要である。
A. baumannii（Ab）感染マウスの腸内の投与ビフィズス菌数が多いほど、腸内Ab菌数は少なく（A）、腸内酢酸濃度が高く（B）、
ｐHは低くなるA. baumannii（Ab）感染マウスの腸内のAb菌数が多いほど腸内酢酸濃度が低く（D）、腸内ｐHが高くなる（E）。腸内酢酸濃度の上昇とと（C）。
もにpHは低下する（F）。
（文献26より改変引用）【参考文献】
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