アッヴィ、ベネトクラクスとリツキシマブ（遺伝⼦組換え）の併⽤第Ⅲ相試験での主要評価項⽬達成を発表
December 22, 2017
本資料は、⽶国アッヴィ社が2017年12⽉12⽇（⽶国時間）に発表したプレスリリースの⼀部を⽇本語に翻訳し、2017年12⽉22⽇（⽇本時間）、皆さまのご参考として供するものです。本資料の正式⾔語は英語であり、その内容および解釈については英語が優先します。本資料（英⽂）については、www.abbvie.comをご覧ください。なお本⽂中には⽇本未承認薬、未承認適応症に関する情報が含まれています。

アッヴィ、ベネトクラクスとリツキシマブ（遺伝⼦組換え）の併⽤第Ⅲ相試験での主要評価項⽬達成を発表
第Ⅲ相MURANO試験の結果を、本⽇ジョージア州アトランタで開催された第59回⽶国⾎液学会（ASH）年次総会にてlate breaking abstracts6報の1つとして初めて発表
24カ⽉時点における無増悪⽣存（PFS）割合は、ベネトクラクス＋リツキシマブ（遺伝⼦組換え）併⽤投与群で84.9％、ベンダムスチン塩酸塩＋リツキシマブ（遺伝⼦組換え）併⽤投与群で36.3％と推定1

独⽴データモニタリング委員会がMURANO試験を審査し、ベネトクラクス＋リツキシマブ（遺伝⼦組換え）併⽤投与群におけるPFSの良好な結果に基づいて本試験の盲検を解除するよう推奨
中間解析の時点で、安全性データは既知の安全性プロファイルと⼀致1
MURANO試験の結果に基づき、この化学療法を含まない併⽤投与の保健当局への承認申請を検討中

イリノイ州ノースシカゴ、2017年12⽉12⽇（⽶国時間）-グローバルなバイオ医薬品企業であるアッヴィ（NYSE︓ABBV）は、MURANO試験で得られた有効性および安全性に関する結果を初めて発表しました。この試験は、再発または難治性（R/R）慢性リンパ性⽩⾎病（CLL）の患者さんを対象としてベネトクラクスとリツキシマブ（遺伝⼦組換え）の併⽤をベンダムスチン塩酸塩とリツキシマブ（遺伝⼦組換え）の併⽤と⽐較検討する国際多施設共同⾮盲検無作為化第Ⅲ相試験です。
治験担当医師の評価結果から、R/R CLL患者さんの無増悪⽣存期間（PFS）中央値は、ベネトクラクスとリツキシマブ（遺伝⼦組換え）の併⽤（PFS中央値未到達）のほうがベンダムスチン塩酸塩とリツキシマブ（遺伝⼦組換え）の併⽤（PFS中央値17.0カ⽉）よりも有意に延⻑したことが⽰されました（ハザード⽐︓0.17、95％CI︓0.11〜0.25、P<0.0001）1。24カ⽉時点のPFS率はそれぞれ84.9％と36.3％でした1。独⽴中央審査委員会（IRC）の評価によるPFSも同様の結果であることが⽰されました1。また、本試験で評価したサブグループのいずれにおいても、⼀貫したPFSの改善が認められ、染⾊体17p⽋失が認められる患者さんでも同様でした［ハザード⽐︓0.14、95％信頼区間（CI）︓0.06〜0.33］1。ベネトクラクスはアッヴィとロシュ社が開発を⾏っています。⽶国ではアッヴィとロシュグループの⼀員であるジェネンテック社が共同販売しており、⽶国以外ではアッヴィが販売しています。

中間解析時点で、安全性データは既知の安全性プロファイルと⼀致していました1。

アッヴィの研究開発担当エグゼクティブ・バイスプレジデント兼最⾼科学責任者（CSO）のマイケル・セヴェリーノ医師（M.D.）は、次のように述べています。
「MURANO試験のデータは、再発／難治性CLLの患者さんにとって有望な治療選択肢が次の段階へと進化したことを⽰しています。再発／難治性CLLは画期的治療薬（ブレークスルー・セラピー）の指定を受けた適応症の1つです。アッヴィはASH年次総会でこれらの結果を発表できることを誇らしく思い、できる限り早く適切な患者さんにこの併⽤療法をお届けするため、規制当局と密接に協⼒しています。」
このデータは、2016年4⽉11⽇にベネトクラクスが迅速承認を許可された際に⽶国⾷品医薬品局（FDA）から要請された第Ⅲ相検証的試験のデータとしても使⽤されます2。ベネトクラクスとリツキシマブ（遺伝⼦組換え）の併⽤療法の規制当局への承認申請は進⾏中です。
MURANO試験の治験責任医師であるPeter MacCallum Cancer Centre & Royal Melbourne Hospital（オーストラリア）のジョン・シーモア医師（M.D.）は次のように述べています。「MURANO試験の主要解析から、ベネトクラクスとリツキシマブ（遺伝⼦組換え）の併⽤は、ベンダムスチン塩酸塩とリツキシマブ（遺伝⼦組換え）の併⽤よりもPFSに⼤きな改善をもたらしました。これは、検討したどの患者サブセットでも⼀貫しています。本試験の有効性および安全性に関する結果から、ベネトクラクスとリツキシマブ（遺伝⼦組換え）の併⽤が再発／難治性CLL患者さんにとって化学療法を含まない新たな治療法となる可能性があります。さらなるデータと情報を得るため、患者さんの安全性および有効性に関して引き続き観察を⾏います。」

ASHで発表した第Ⅲ相試験のデザインおよび結果
1〜3レジメンの治療歴があるR/R CLL患者さん計389例が国際多施設共同⾮盲検無作為化第Ⅲ相MURANO試験に登録されました1。この試験は、ベネトクラクス＋リツキシマブ（遺伝⼦組換え）併⽤投与群（194例、年齢中央値64.5歳）の有効性および安全性を、ベンダムスチン塩酸塩＋リツキシマブ（遺伝⼦組換え）併⽤投与群（195例、年齢中央値66.0歳）と⽐較するためにデザインされたものです1。
ベネトクラクスとリツキシマブ（遺伝⼦組換え）を併⽤投与する患者さんには、腫瘍崩壊症候群（TLS）のリスクを軽減するため、4週間または5週間かけてベネトクラクスの⽤量を20 mg/⽇から400 mg/⽇に増量しました1。6週⽬から、28⽇を1サイクルとして6サイクルにわたり、リツキシマブ（遺伝⼦組換え）（初回は375 mg/m2、その後は500 mg/m2）⽉1回静脈内投与しました1。最⻑で2年間または病勢進⾏が認められるまで（いずれか早い⽅）、ベネトクラクス400 mgの投与を継続しました1。
ベンダムスチン塩酸塩とリツキシマブ（遺伝⼦組換え）を併⽤投与する患者さんには、28⽇を1サイクルとして6サイクルにわたり各サイクルの1⽇⽬と2⽇⽬にベンダムスチン塩酸塩（70 mg/m2、静脈内）を投与し、リツキシマブ（遺伝⼦組換え）はベネトクラクス併⽤群と同様のスケジュールで併⽤投与しました1。
主要評価項⽬は治験担当医師の評価によるPFSとし、慢性リンパ球性⽩⾎病に関する国際ワークショップ（iwCLL）の標準的ガイドラインを⽤いて判定されました3。副
次的評価項⽬は、独⽴中央審査委員会（IRC）の評価によるPFS、染⾊体17p⽋失が認められる患者さんのPFS、最良総合効果［完全奏効（CR）、⾻髄回復が不完全な完全奏効（CRi）、結節性部分奏効（nPR）または部分奏効（PR）と定義］、全⽣存期間（OS）、無イベント⽣存期間、奏効期間、次の抗CLL治療までの期間、微少残存病変（MRD）が陰性となった患者さんの割合としました3。2017年5⽉8⽇時点で追跡調査期間中央値は23.8カ⽉（範囲︓0〜37.4カ⽉）でした1。

試験の結果1︓
評価項⽬*

治験担当医師の評価

独⽴中央審査委員会

無増悪⽣存率

VR︓84.9％

VR︓82.8％4（24カ⽉時点の推定値）

BR︓36.3％

BR︓37.4％4

PFS中央値

VR︓未到達VR︓未到達4

BR︓17.0カ⽉

BR︓18.1カ⽉4HR（95％CI）

HR＝0.17（0.11〜0.25)

HR＝0.19（0.13〜0.28)

P値

P＜0.0001

P＜0.0001

奏効率

VR︓93.3％（181/194）

VR︓92.3％（179/194）（CR、CRi、PR、nPR）

BR︓67.7％（132/195）

BR︓72.3％（141/195）

差（95％CI）

25.6％（17.9〜33.3）

20.0％（12.4〜27.6）

完全奏効

VR︓26.8％（52/194）

VR︓8.2％（16/194）（CR/CRi）

BR︓8.2％（16/195）

BR︓3.6％（7/195）

差（95％CI）

18.6％

4.7％（-0.3, 9.6）

P値

P＝NS

部分奏効

VR︓66.5％（129/194）

VR︓84.0％（163/194）（PR/nPR）

BR︓59.5％（116/195）

BR︓68.7％（134/195）

全⽣存（OS）
イベント発⽣率

VR 7.7％（15/194）4BR 13.8％（27/195）4

HR（95％CI）

HR＝0.48（0.25〜0.90）4

末梢⾎微⼩残存病変陰性VR︓83.5％（162/194）
BR︓23.1％（45/195）（MRD-）**
差（95％CI）

60.4％（52.3〜68.6）*略語︓VR［ベネトクラクス＋リツキシマブ（遺伝⼦組換え）］、BR［ベンダムスチン塩酸塩＋リツキシマブ（遺伝⼦組換え）］、NS（有意でない）**いずれかの時点の最良効果、MRD陰性とは⽩⾎球10,000個中CLL細胞1個未満と定義

本試験でみられた有害事象は、ベネトクラクスとリツキシマブ（遺伝⼦組換え）の既知の安全性プロファイルと⼀致していました。グレード3〜4の好中球減少症は、本試験のベネトクラクス＋リツキシマブ（遺伝⼦組換え）併⽤投与群で多くみられました1。ベネトクラクス＋リツキシマブ（遺伝⼦組換え）併⽤投与群とベンダムスチン塩酸塩＋リツキシマブ（遺伝⼦組換え）併⽤投与群では、それぞれグレード3以上のTLSが6例（3.1％）および2例（1.1％）で報告されました1。また、ベネトクラク
ス＋リツキシマブ（遺伝⼦組換え）併⽤投与群とベンダムスチン塩酸塩＋リツキシマブ（遺伝⼦組換え）併⽤投与群で、リヒター症候群への形質転換がそれぞれ6例および5例で確認され、死に⾄った有害事象は10例（5.2％）および11例（5.9％）で報告されました1。

有害事象の概要1︓
有害事象*

ベネトクラクス＋リツキシマブ（遺伝⼦組換え）併⽤ ベンダムスチン塩酸塩＋リツキシマブ（遺伝⼦組投与群（N＝194）換え）併⽤投与群（N＝195）

有害事象の件数

335

255

好中球減少症112（57.7）73（38.8）

貧⾎21（10.8）26（13.8）

⾎⼩板減少症11（5.7）19（10.1）

発熱性好中球減少症

7（3.6）

18（9.6）

肺炎

10（5.2）15（8.0）

インフュージョンリアクション

3（1.5）

10（5.3）

肺炎

16（8.2）15（8.0）

インフルエンザ3（1.5）

2（1.1）

敗⾎症

1（0.5）

4（2.1）

上気道感染

3（1.5）

2（1.1）

肺感染

3（1.5）0

副⿐腔炎

2（1.0）

1（0.5）

⾍垂炎

2（1.0）0気管⽀炎

02（1.1）咽頭炎

02（1.1）

気道感染

2（1.0）

0

致死的有害事象、n（％）

10（5.2）11（5.9）

いずれかの投与群で発現率が5％を超えたグレード3〜4の有害事象、n（％）

いずれかの投与群で2例以上に発現した重篤な有害事
象、n（％）*有害事象報告期間︓ベンダムスチン塩酸塩およびリツキシマブ（遺伝⼦組換え）投与（最⻑6カ⽉間）終了後90⽇間、ベネトクラクスおよびリツキシマブ（遺伝⼦組換え）投与（最⻑2年間）終了後28⽇間

ベネトクラクスについて
ベネトクラクスはBCL-2と呼ばれる、体内の特定のタンパク質を標的とする経⼝B細胞リンパ腫-2（BCL-2）阻害剤です2,5。CLLに罹患すると、BCL-2が過剰発現し、がん細胞が⾃然に⾃⼰破壊するのを阻⽌します2,5。ベネトクラクスは、アポトーシスの過程を回復させるためにBCL-2を標的としています2,5。アポトーシスを介して、体内でのがん細胞と正常細胞の⾃⼰破壊が可能になります2,5。

ベネトクラクスはアッヴィとロシュ社が開発しています。⽶国ではアッヴィとロシュグループの⼀員であるジェネンテック社が共同販売しており、⽶国以外ではアッヴ
ィが販売しています。これら数社共同で、ベネトクラクスのBCL-2研究に取り組んでおり、ベネトクラクスについては種々の⾎液がんを対象とした複数の臨床試験で現在評価しているところです。
ベネトクラクスは現在、⽶国を含む49カ国およびEUで承認されています。アッヴィは現在、ロシュ社とジェネンテック社と共同で、治療に適格で必要性を有する患者さんにこの医薬品を提供するため、世界中の規制当局と協⼒しています。
注︓⽶国アッヴィ社が2017年12⽉12⽇（⽶国時間）に発表したプレスリリース英語原⽂には、この後EUおよび⽶国に関する記載がございます。そちらにつきましては、英語原⽂ をご参照ください。

がん分野におけるアッヴィについてアッヴィでは、当社がもつ⽣物学の中⼼分野の深い知識を、最先端の技術と独⾃に組み合わせ、科学者、臨床専⾨家、同業企業、⽀援団体、患者さんなどのパートナーと協⼒して、がん治療に変⾰をもたらす医薬品の発⾒と開発に努めています。当社は、⼀部の⾮常に消耗性の⾼い広範囲ながんの治療法で、このような⾰新的な進歩を実現することに重点を置いています。また、患者さんが当社のがん治療薬を使⽤できるようにするためのソリューションの探求にも取り組んでいます。2015年にファーマサイクリックス社を買収し、2016年にStemcentrx社を買収したことで、研究開発活動と共同研究により、現在アッヴィのがん分野のポートフォリオは、市販されている医薬品と複数の新規分⼦を含むパイプラインで構成されています。それらは20種類を超える、異なる型の腫瘍に関する、200件以上の臨床試験において世界中で評価されています。詳細については、h p://abbvieoncology.com.をご覧ください。

アッヴィについて
アッヴィは、世界で最も複雑かつ深刻な疾患に対する⾰新的な先進治療薬の開発に努める研究開発型のグローバルなバイオ医薬品企業です。その専⾨知識、献⾝的な社員、イノベーション実現に向けた独⾃の⼿法を通じて、⾃⼰免疫疾患、オンコロジー、ウイルス感染症およびニューロサイエンスの4つの主要治療領域での治療を⼤きく向上させることをミッションに掲げています。世界中の⼈々が持つ、健康上の課題への解決策を進歩させるため、75カ国以上の国でアッヴィ社員が⽇々取り組んでいます。アッヴィの詳細については、www.abbvie.com をご覧ください。よろしければTwi erアカウント@abbVieもフォローください。また、⼈材情報はFacebookやLinkedInをご参照ください。

アッヴィ 今後の⾒通しに関する陳述
本リリースにおける記載には、1995年⽶国私募証券訴訟改⾰法に⽰される「今後の⾒通しに関する陳述」が含まれています。「確信」「期待」「予測」「計画」という⾔葉およびそれに類する表現は、⼀般に将来予想に関する陳述となります。当社からの注意喚起として、このような将来予想に関する陳述はリスクおよび不確実性による影響を受け、実際の結果と将来予想に関する、陳述での予測との間に⼤幅な相違が⽣じる可能性があります。このようなリスクおよび不確実性には、知的財産に対する脅威、他社製品との競合、研究および開発プロセスに特有の困難、敵対的訴訟または政府による介⼊、業界に関連する法律および規制の変更などがあります。
アッヴィの経営に影響を及ぼす可能性のある経済、競合状況、政府、科学技術およびその他の要因については、Securi es and Exchange Commission（⽶国証券取引委員会）に提出済みのアッヴィの2016年度アニュアルレポート（10-K書式）の1A項「リスク要因」に記載しています。アッヴィは、法律で要求される場合を除き、本リリースの発表後に発⽣した出来事または変化によって、今後の⾒通しに関する陳述を更新する義務を負わないものとします。

1. American Society of Hematology 59th Annual Mee ng and Exposi on; December 9-12, 2017; Atlanta, GA. (2017). LBA-2 Venetoclax Plus Rituximab Is Superior to Bendamus ne Plus
Rituximab in Pa ents with Relapsed/ Refractory Chronic Lymphocy c Leukemia - Results from Pre-Planned Interim Analysis of the Randomized Phase 3 Murano Study.
h ps://ash.confex.com/ash/2017/webprogram/Paper109076.html. Accessed November 2017.

2. Venclexta (venetoclax) [Package Insert]. North Chicago, Ill.: AbbVie Inc.
3. Clinicaltrials.gov. NCT02005471: A Study of Venetoclax in Combina on With Rituximab Compared With Bendamus ne in Combina on With Rituximab in Par cipants With Relapsedor Refractory Chronic Lymphocy c Leukemia

4. American Society of Hematology 2017 Annual Mee ng and Exposi on. MURANO Study Interim Analysis Results. Presenta on. December 12, 2017.
5. Venclyxto (venetoclax) Summary of Product Characteris cs. December 2016.
6. Clinicaltrials.gov. NCT01994837: A Phase 2 Study of ABT-199 in subjects with Acute Myelogenous Leukemia (AML). Accessed October 2016.
7. Clinicaltrials.gov. NCT01794520: Study evalua ng ABT-199 in subjects with relapsed or refractory Mul ple Myeloma. Accessed October 2016.
8. Clinicaltrials.gov. NCT01328626: A Phase 1 study evalua ng the safety and pharmacokine cs of ABT-199 in subjects with relapsed or refractory Chronic Lymphocy c Leukemia andNon-Hodgkin Lymphoma. Accessed October 2016

9. Clinicaltrials.gov. NCT01889186: A study of the eﬃcacy of ABT-199 in subjects with relapsed or refractory chronic lymphocy c leukemia with the 17p dele on. Accessed October
2016.

10. U.S. Food and Drug Administra on. Fact Sheet: Breakthrough Therapies. Available from:h ps://www.fda.gov/RegulatoryInforma on/LawsEnforcedbyFDA/SigniﬁcantAmendmentstotheFDCAct/FDASIA/ucm329491.htm. Accessed November 2017

11. Galien Founda on. The Galien Founda on Honors Excellence in Scien ﬁc Innova on and Humanitarian Eﬀorts at 2017 Prix Galien Awards Gala. Available from:h ps://www.prnewswire.com/news-releases/the-galien-founda on-honors-excellence-in-scien ﬁc-innova on-and-humanitarian-eﬀorts-at-2017-prix-galien-awards-gala300543930.html. Accessed November 2017.
出典︓アッヴィ