JP WO2016/027757 A1 2017.7.20(57)【要約】
本発明の課題は、トリプトファン代謝経路に存在する代謝産物の構造を変換することにより、うつ病、非定型
うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、ＰＴＳＤなどの精神疾患並びに線維筋痛症のような慢性疼痛症状および慢性掻痒の治療および／または予防薬に効果を発揮する新規化合物を提供することである。本発明は、式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしく
は溶媒和物およびその医薬用途に関する。

［式中、Ｑは下記式（２ａ）〜（２ｃ）：

(2)JP WO2016/027757 A1 2017.7.20【特許請求の範囲】【請求項１】式（１）：【化１】［式中、Ｑは、下記式（２ａ）〜（２ｃ）：【化２】

１（式中、Ｒ は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表し；
２
３
Ｒ およびＲ は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
４
５
Ｒ およびＲ は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の環状アミンを形成してもよく；
ｎは０、１、２、３、４、または５を表し；
４５２
ここにおいて、Ｒ 、およびＲ がいずれも水素原子であるときは、Ｒ は、Ｃ２−６アルキル基である）のいずれか一つで表される基を表す]で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｑが、式（２ａ）または（２ｂ）で表される基である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｑが式（２ａ）で表される基である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ｎが、１、２、または３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
２
３
Ｒ が水素原子であり、Ｒ が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】

30

40

50

(3)
４

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５

Ｒ が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項１または５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
１
Ｒ が水素原子である、請求項１、５または６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】（２−アミノフェニル）（アゼチジン−３−イル）メタノン；（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノン；（２−アミノフェニル）（ピペリジン−３−イル）メタノン；
１−（２−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）エタノン；
１−（２−アミノフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン；
１−（２−アミノフェニル）−３−（メチルアミノ）ブタン−１−オン；（Ｒ）−（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノン；および（Ｓ）−（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療剤。
【請求項１１】
式（１）：
【化３】

10

20

［式中、Ｑは、下記式（２ａ）〜（２ｃ）：【化４】

１（式中、Ｒ は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表し；
２
３
Ｒ およびＲ は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；

50

(4)
４

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５

Ｒ およびＲ は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の環状アミンを形成してもよく；
ｎは０、１、２、３、４、または５を表す）のいずれか一つで表される基を表す]で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療剤。
【請求項１２】
精神疾患が、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、または外傷後ストレス障害である、請求項１０または１１のいずれか一項に記
載の治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜８、または１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の治療上の有効量を治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療方法。
【請求項１４】
精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療に使用するための請求項１〜８、または１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１５】
精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療剤の製造における請求項１〜８、または１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】【技術分野】【０００１】
本発明は、新規２−アミノベンゾイル誘導体およびその塩、並びに該化合物を有効成分とする精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療薬に関する。
【背景技術】【０００２】
トリプトファンの代謝経路の異常と種々の疾患（例えば、ハンチントン病、アルツハイ
マー病、治療抵抗性うつ病、パーキンソン病など）との関連性が報告されており、トリプ
トファン代謝経路に存在する代謝産物は、種々の生物活性を有していると考えられている（ 非 特 許 文 献 １ ） 。 ト リ プ ト フ ァ ン の 代 謝 産 物 と し て は 、 例 え ば キ ヌ レ ニ ン （ ３ − [(２ −ア ミ ノ フ ェ ニ ル )カ ル ボ ニ ル ]− ２ − ア ミ ノ プ ロ ピ オ ン 酸 ） な ど が 知 ら れ て い る 。
【０００３】
特許文献１には、下記式Ｉで表される化合物が、体内のキヌレニンの生成を調節し、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患等の処置または予防に有用であることが開示されている。
【０００４】
【化１】

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(5)

JP WO2016/027757 A1 2017.7.20[式 中 、 Ａ は Ｃ １ − ６ ア ル キ レ ン ； Ｒ 、 Ｒ １ お よ び Ｒ ２ は 独 立 し て 水 素 、 ア ル キ ル 等 ； Ｘ
は＞Ｃ１−６アルキレン、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓまたは単結合；Ｙは水素、アルキル等である。]【先行技術文献】【特許文献】【０００５】【特許文献１】特表２００７−５１８６７３号公報【非特許文献】【０００６】【 非 特 許 文 献 １ 】 Nat. Rev. Drug Discov., 2002, 1, 609-620.
【発明の概要】【発明が解決しようとする課題】【０００７】
本発明の課題は、トリプトファン代謝経路に存在する代謝産物の構造を変換することにより、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの精神疾患並びに線維筋痛症のような慢性疼痛症
状および慢性掻痒の治療および／または予防に効果を発揮する新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】【０００８】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）は、特許文献１記載の化合物とは化学構造が異なる新規化合物であって、精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療および／または予防に優れた効果を発揮することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、ある側面において以下の態様を含む。
〔１〕 式（１）：
【化２】

10

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［式中、Ｑは、下記式（２ａ）〜（２ｃ）：【化３】

１（式中、Ｒ は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表し；
２
３
Ｒ およびＲ は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す
か；

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(6)

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あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
４
５
Ｒ およびＲ は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の環状アミンを形成してもよく；
ｎは０、１、２、３、４、または５を表し；
４５２
ここにおいて、Ｒ 、およびＲ がいずれも水素原子であるときは、Ｒ は、Ｃ２−６アルキル基である）のいずれか一つで表される基を表す]で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【００１０】〔２〕 Ｑが、式（２ａ）または（２ｂ）で表される基である、〔１〕に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔３〕 Ｑが式（２ａ）で表される基である、〔１〕に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
〔４〕 ｎが、１、２、または３である、〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の化合物
もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
２３〔５〕 Ｒ が水素原子であり、Ｒ が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基である、〔１〕に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは
溶媒和物。
４
５
〔６〕 Ｒ が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ が、Ｃ１−６アルキル基である、〔１〕または〔５〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
１〔７〕 Ｒ が水素原子である、〔１〕、〔５〕または〔６〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【００１１】〔８〕 （２−アミノフェニル）（アゼチジン−３−イル）メタノン；（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノン；（２−アミノフェニル）（ピペリジン−３−イル）メタノン；
１−（２−アミノフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）エタノン；
１−（２−アミノフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン；
１−（２−アミノフェニル）−３−（メチルアミノ）ブタン−１−オン；（Ｒ）−（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノン；および（Ｓ）−（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノンからなる群から選択される、〔１〕に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物
もしくは溶媒和物。
【００１２】〔９〕 〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
〔１０〕 〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療剤。
〔１１〕 精神疾患の治療剤である、〔１０〕に記載の治療剤。
〔１２〕 慢性疼痛の治療剤である、〔１０〕に記載の治療剤。
〔１３〕 慢性掻痒の治療剤である、〔１０〕に記載の治療剤。
〔１４〕 式（１）：

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(7)

JP WO2016/027757 A1 2017.7.20【化４】［式中、Ｑは、下記式（２ａ）〜（２ｃ）：【化５】

１（式中、Ｒ は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表し；
２
３
Ｒ およびＲ は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；あるいは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；
４
５
Ｒ およびＲ は、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表すか；あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の環状アミンを形成してもよく；
ｎは０、１、２、３、４、または５を表す）のいずれか一つで表される基を表す]で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療剤。
〔１５〕 精神疾患の治療剤である、〔１４〕に記載の治療剤。
〔１６〕 慢性疼痛の治療剤である、〔１４〕に記載の治療剤。
〔１７〕 慢性掻痒の治療剤である、〔１４〕に記載の治療剤。
〔１８〕 精神疾患が、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である、〔１０〕または〔１４〕のいずれか一項に記載の治療剤。
〔１９〕 慢性疼痛が線維筋痛症である、〔１０〕または〔１４〕のいずれか一項に記載の治療剤。
〔２０〕 慢性掻痒がアトピー、慢性腎疾患、乾癬、乾皮症、扁平苔癬、疥癬、接触性皮膚炎または昆虫刺傷によって引き起こされる、〔１０〕または〔１４〕のいずれか一項に記載の治療剤。
〔２１〕 〔１〕〜〔８〕または〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩の治療上の有効量を治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療方法。
〔２２〕 精神疾患が、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、またはＰＴＳＤである、〔２１〕に記載の治療方法。
〔２３〕 精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療に使用するための〔１〕〜〔８〕または〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２４〕 精神疾患が、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性

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障害、強迫性障害、またはＰＴＳＤである、〔２３〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔２５〕 精神疾患、慢性疼痛または慢性掻痒の治療剤の製造における〔１〕〜〔８〕または〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
〔２６〕 精神疾患が、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、またはＰＴＳＤである、〔２５〕に記載の使用。
【発明の効果】【００１３】
本発明の化合物は、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障
害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの精神疾患並びに線維筋痛症のような慢性疼痛症状および慢性掻痒の治療薬および／または予防薬として有用である。
【図面の簡単な説明】【００１４】【 図 １ 】 図 １ は キ ヌ ラ ミ ン （ Kynx） 、 イ ミ プ ラ ミ ン （ Imi） 、 キ ヌ レ ニ ン （ Kyn） お よ び ４− ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン （ 4-HQ） 投 与 群 の マ ウ ス 強 制 水 泳 試 験 結 果 を 示 す 。
【図２】図２は実施例１化合物投与群のマウス強制水泳試験結果を示す。
【 図 ３ Ａ 】 図 ３ Ａ は Kynx、 セ ロ ト ニ ン （ 5-HT） 、 Kynお よ び 実 施 例 化 合 物 投 与 群 の 細 胞 外セロトニン取り込み阻害量測定試験結果を示す。
【 図 ３ Ｂ 】 図 ３ Ｂ は Kynx、 セ ロ ト ニ ン （ 5-HT） 、 Kynお よ び 実 施 例 化 合 物 投 与 群 の 細 胞 外セロトニン取り込み阻害量測定試験結果を示す。
【 図 ４ 】 図 ４ は Kynx、 5-HT、 Kynお よ び 実 施 例 化 合 物 投 与 群 の 細 胞 内 セ ロ ト ニ ン 放 出 量 測定試験結果を示す。
【 図 ５ Ａ 】 図 ５ Ａ は Kynx、 5-HTお よ び Kyn投 与 群 の MAO-A阻 害 活 性 測 定 試 験 結 果 を 示 す 。
【 図 ５ Ｂ 】 図 ５ Ｂ は Kynx、 5-HTお よ び Kyn投 与 群 の MAO-B阻 害 活 性 測 定 試 験 結 果 を 示 す 。
【 図 ６ Ａ 】 図 ６ Ａ は Kynx、 5-HTお よ び 実 施 例 化 合 物 投 与 群 の MAO-A阻 害 活 性 測 定 試 験 結 果を示す。
【 図 ６ Ｂ 】 図 ６ Ｂ は Kynx、 5-HTお よ び 実 施 例 化 合 物 投 与 群 の MAO-B阻 害 活 性 測 定 試 験 結 果を示す。
【 図 ７ 】 図 ７ は 実 施 例 １ 化 合 物 投 与 群 の in vivoセ ロ ト ニ ン 放 出 量 測 定 試 験 結 果 を 示 す 。
【 図 ８ 】 図 ８ は Kynx投 与 群 の in vivoセ ロ ト ニ ン 放 出 量 測 定 試 験 結 果 を 示 す 。
【 図 ９ 】 図 ９ は Kynxお よ び 実 施 例 １ 化 合 物 投 与 群 の 海 馬 歯 状 回 に お け る 神 経 新 生 評 価 結 果を示す。
【 図 １ ０ 】 図 １ ０ は Kynxお よ び 実 施 例 １ 化 合 物 投 与 群 の 海 馬 歯 状 回 に お け る 神 経 新 生 評 価
結果を示す。
【 図 １ １ 】 図 １ １ は Kynxお よ び 実 施 例 １ 化 合 物 投 与 群 の ヒ ト 型 ５ − Ｈ Ｔ ３ Ａ 受 容 体 の ｉ ｎｖｉｔｒｏ作動性試験結果を示す。
【 図 １ ２ 】 図 １ ２ は Kynxお よ び 実 施 例 化 合 物 投 与 群 の ヒ ト 型 ５ − Ｈ Ｔ ３ Ａ 受 容 体 の ｉ ｎｖｉｔｒｏ作動性試験結果を示す。
【 図 １ ３ 】 図 １ ３ は Kynx投 与 群 の 慢 性 疼 痛 ス ト レ ス 試 験 結 果 を 示 す 。
【発明を実施するための形態】【００１５】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基と同義である。
【００１６】
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換

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基である場合にも該当する。
【００１７】「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」である。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメ
チルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００１８】
２
３
Ｒ およびＲ が、「それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよい」の該「シクロアルカン環」としては、例えば、シクロプロ
パン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等が挙げられる。
【００１９】
２
３
Ｒ およびＲ が、「それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよい」場合におけるＱの具体例としては、下記式で表される基等が挙げられる。
【００２０】【化６】

10【００２１】「３員〜８員の環状アミン」は、３員〜８員の飽和または不飽和環状アミンを意味する。
４
５
Ｒ およびＲ が、「それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の環状アミンを形成してもよい」の該「環状アミン」としては、例えば、アジリジン環、アゼチジ
ン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、アゾカン環等が挙げられる。
【００２２】
４
５
Ｒ およびＲ が、「それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の環状アミンを形成してもよい」場合におけるＱの具体例としては、下記式で表される基等が挙げられる。
【００２３】40

(10)JP WO2016/027757 A1 2017.7.20【化７】【００２４】
式（２ａ）で表される基：【化８】としては、２−アジリジニル基、３−アゼチジニル基、３−ピロリジニル基、３−ピペリ
ジニル基等が挙げられる。好ましくは、３−アゼチジニル基、３−ピロリジニル基、３−ピペリジニル基である。
【００２５】
式（２ｂ）で表される基：【化９】としては、アジリジン−２−イルメチル基、アゼチジン−２−イルメチル基、ピロリジン−２−イルメチル基、ピペリジン−２−イルメチル基等が挙げられる。好ましくは、ピロ
リジン−２−イルメチル基である。
【００２６】
式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩としては、例えば無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩の具体例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。有機酸との塩の具体例としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、
アスコルビン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００２７】
式（１）で表される化合物または薬学上許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包

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(11)

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含している。
【００２８】
本発明の化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式（１）で表される化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場
合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物や単離されたものも包含する。
１
２
また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の Ｈを Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
【００２９】
本発明は、本発明化合物またはその薬学上許容される塩のプロドラッグも含む。一般的に、該プロドラッグは、必要な化合物に生体内で容易に変換され得る本発明の化合物の機能性誘導体である。
【００３０】
本明細書において、「精神疾患」としては例えばうつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害、または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）が挙げられる。
本明細書において、「慢性疼痛」としては例えば線維筋痛症が挙げられる。
本明細書において、「慢性掻痒」は例えばアトピー、慢性腎疾患、乾癬、乾皮症、扁平苔癬、疥癬、接触性皮膚炎または昆虫刺傷によって引き起こされる。慢性掻痒は、末梢からのＣ線維を介する点で慢性疼痛と発症メカニズムが共通しており、慢性掻痒も慢性疼痛
も中枢神経過敏症候群に含まれると考えられる。
【００３１】
フェニルエチルアミンはドーパミントランスポーターに取り込まれ、細胞内のドーパミンを積極的に細胞外に放出し、またＭＡＯ阻害剤としてドーパミンの分解を抑制する作用を有するが、ＭＡＯに非常に分解されやすく使用が困難である。アンフェタミンやメタン
フェタミンはフェニルエチルアミンの構造を一部改変した化合物であり、フェニルエチル
アミンの上記特性およびＭＡＯとの親和性を失わずに競合的なＭＡＯインヒビターになることによりＭＡＯに分解されにくい特性をもつ。本発明化合物は、この合成ストラテジー
をもとにキヌラミン（Ｋｙｎｘ）の構造をその特性を保ちつつ一部改変した化合物も含む。
【００３２】
本明細書中、一般的な記載における各用語、置換基および化合物等の異なる特徴についての好ましい態様および選択は、それらが組み合わせ可能な限り、その異なる特徴の好ま
しい態様および選択の一般的な組合せを構成してもよい。
【００３３】
以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。これらの反応は単なる例示であり、本発明化合物は、有機合成化学に習熟している者の知識に基づき、公知の原料化合物と常法またはそれに準じた製造方法とを適宜組み合わせることにより製造することもできる。
【００３４】
本発明の式（１）で示される化合物は、例えば以下の製造法により製造される。なお、下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
【００３５】
製造法１式（１−２ａ）、（１−２ｂ）または（１−２ｃ）で表される化合物またはその塩は、
例えば下記に示される方法によって製造される。
【００３６】

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JP WO2016/027757 A1 2017.7.20【化１０】【００３７】［式中、Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
１２３４ニル基を表し、ｎ、Ｒ 、Ｒ 、Ｒ およびＲ は前記〔１〕と同義である。］【００３８】
工程１：化合物（７−１）、（７−２）および（７−３）の製造工程
化合物（７−１）、（７−２）および（７−３）は、化合物（３）を求核剤へと変換し、 続 い て ア ル デ ヒ ド と 反 応 さ せ る こ と に よ り 製 造 さ れ る 。 本 工 程 は 、 例 え ば 、 Angew. Che
m. Int. Ed., 2002, 41, 1610-1611な ど 記 載 の 方 法 、 あ る い は そ れ に 準 じ た 方 法 に よ っ て実施される。
【００３９】
工程２：化合物（８−１）、（８−２）および（８−３）の製造工程
化合物（８−１）、（８−２）および（８−３）は、工程１で得られた化合物の水酸基を カ ル ボ ニ ル 基 に 酸 化 す る こ と に よ り 製 造 さ れ る 。 酸 化 法 と し て は 、 例 え ば Swern酸 化 、
デス−マーチンペルヨージナン存在下での酸化などが挙げられる。
【００４０】
工程３：化合物（９−１）、（９−２）および（９−３）の製造工程
化合物（９−１）、（９−２）および（９−３）は、工程２で得られた化合物のニトロ基をアミノ基に還元することにより製造される。本工程は、例えば、水素雰囲気下でパラ

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ジウム−炭素やロジウム−炭素などの金属触媒存在下、メタノールやエタノールなどの溶媒中で、工程２で得られた化合物を混合撹拌することにより実施される。本工程は０〜１
００℃において通常０．５〜２４時間の範囲内で行われる。
【００４１】
１
工程４：化合物（１−２ａ）、（１−２ｂ）および（１−２ｃ ）の製造工程
１
化合物（１−２ａ）、（１−２ｂ）および（１−２ｃ ）は、工程３で得られた化合物の窒素原子上のＢｏｃ基を脱保護することにより製造される。本工程は、例えば、塩酸やトリフルオロ酢酸などの酸存在下、無溶媒、またはジクロロメタンやクロロホルムなどの溶媒中、工程３で得られた化合物を反応させることにより実施される。本工程は０〜１００℃において通常０．５〜２４時間の範囲内で行われる。
【００４２】
工程５：化合物（１−２ｃ）の製造工程
１
５
化合物（１−２ｃ）は、工程４で得られた化合物（１−２ｃ ）にＲ を導入すること５により製造される。Ｒ を導入する方法としては、例えば、還元的アミノ化反応、アルキル化反応などが挙げられる。
還元的アミノ化反応は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ水素化
ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、必要に応じて酢酸などを添加し、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、もしくはジクロロメタンなどの溶媒中において混合撹拌することにより実施される。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間の範囲内で行われる。
アルキル化反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、または水素化ナトリウムなどの塩基存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドなどの溶媒中において混合撹拌することにより実施される。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間の範囲内で行われる。
【００４３】２化合物（１−２ｃ ）は、以下に示す方法によっても製造することができる。
【００４４】
製造法２【化１１】【００４５】
２
４［式中、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒ およびＲ は前記〔１〕と同義である。］【００４６】
工程１：化合物（１１）の製造工程
化合物（１１）は、化合物（１０）を還元的アミノ化条件に付すことにより製造される。本工程は、例えば、アミン源とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ
水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、必要に応じて酢酸などを添加し、テトラヒドロフラン、クロロホルム、もしくはジクロロメタンなどの溶媒中において混合撹拌す
ることにより実施される。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間の範囲内で行われる。
【００４７】

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工程２：化合物（１２）の製造工程
化合物（１２）は、化合物（１１）のアミノ基をＢｏｃ基で保護することにより製造される。本工程は、例えば、（Ｂｏｃ）２Ｏとトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエ
チルアミン存在下、テトラヒドロフラン、クロロホルム、もしくはジクロロメタンなどの溶媒中において混合撹拌することにより実施される。本工程は０℃〜１２０℃において通常０．５〜２４時間の範囲内で行われる。
【００４８】
２
工程３〜５：化合物（１−２ｃ ）の製造工程
２
化合物（１−２ｃ ）は、化合物（１２）から前記製造法１の工程２〜４に記載の方法と同様の方法により製造される。
【００４９】
上記で示す製造方法で得られた化合物（１）は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が用いられる。カラムク
ロマトグラフィーによる精製は、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて、展開溶媒には、例えばヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロ
ロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、
メタノール／水等を使用することができる。
【００５０】
本発明化合物の光学異性体は、ラセミ体として、または光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得られる。必要であれば、前記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体または最終生成物のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いてラセミ体から２種のジアステレオマーを形成させる、もしくはジア
ステレオマー塩を形成させる。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。
【００５１】
化合物（１）の薬学上許容される塩は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン
等の溶媒中で、塩を形成し得るに十分な塩基度または酸性度を有する化合物（１）と、薬学上許容される酸または塩基とを混合することで製造することができる。
【００５２】
本発明の化合物は、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障
害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの精神疾患、線維筋痛症などの慢性疼痛、またはアトピー、慢性腎疾患、乾癬、乾皮症、扁平苔癬、疥癬、接触性皮膚炎もしくは昆虫刺傷によって引き起こされる慢性掻痒の治療薬および／または予防薬に好適に用いられる。
【００５３】
本発明の化合物の医薬品としての有用性は、薬理作用を確認できる薬理試験；体内動態を確認できる薬物動態試験；安全性を確認できる安全性試験などにより証明され、例えば以下の試験により証明される。これらの試験は、一般にマウス、ラット、イヌ、およびサルで行うことができる。また、必要に応じて覚醒または麻酔下で実施することができる。
【００５４】
薬理試験としては、化合物のセロトニントランスポーターに対する作用を確認するｉｎｖｉｔｒｏ試験、及び抗うつ作用や抗不安作用を確認するｉｎ ｖｉｖｏ試験などが挙げられる。具体的なｉｎ ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、セロトニン放出量測定試験などが挙げられる。具体的なｉｎ ｖｉｖｏ試験としては、例えば、強制水泳試験、レセ
ルピン誘発体温低下試験、尾懸垂試験、学習性無力試験、玉埋め行動試験、高架式十字迷
路試験、明暗箱試験、嗅球摘出誘発運動量過多試験などが挙げられる。
【００５５】

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薬物動態試験としては、例えば血中濃度評価試験、脳内移行性評価試験、Ｐ−糖タンパ
ク基質認識試験、薬物相互作用試験、薬物代謝経路同定試験、ダンシルグルタチオン付加試験などが挙げられる。例えば、好ましい本発明化合物は、高い脳内移行性を示すことができる。
【００５６】
安全性試験としては、例えばｈＥＲＧ阻害試験、細胞毒性試験、Ａｍｅｓなどのｉｎｖｉｔｒｏ試験に加えて、血圧や心拍数の測定試験、心電図測定試験、一般症状観察、一般毒性試験などが挙げられる。
【００５７】
本発明における化合物は、経口投与または非経口投与により、適当な剤形を有する製剤として、投与できる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
【００５８】
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング
剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステ
アリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物またはその塩は、精神疾患を患っている患者に対して投与できる。その際の、投与量および投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約
５〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】【００６０】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本発
明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために、本明細書を通じて次の略語を使用することもある。
Ｍｅ：メチル
ｔｅｒｔ：ターシャリー
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｓ ： シ ン グ レ ッ ト （ singlet）
ｂ ｒ ｓ ： ブ ロ ー ド シ ン グ レ ッ ト （ broad singlet）
ｄ ： ダ ブ レ ッ ト （ doublet）
ｔ ： ト リ プ レ ッ ト （ triplet）
ｑ ： カ ル テ ッ ト （ quartet）
ｄ ｄ ： ダ ブ ル ド ダ ブ レ ッ ト （ doubled doublet）
ｍ ： マ ル チ プ レ ッ ト （ multiplet）
Ｊ ： カ ッ プ リ ン グ 定 数 （ coupling constant）
Ｈ ｚ ： ヘ ル ツ （ Hertz）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム

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ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
Ｋｙｎｘ：キヌラミン（３−アミノ−１−（２−アミノフェニル）−１−プロパノン）
Ｉｍｉ：イミプラミン（３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン）
Ｋｙｎ：キヌレニン（２−アミノ−４−（２−アミノフェニル）−４−オキソブタン酸）
４−ＨＱ：４−ヒドロキシキノリン
５−ＨＴ：セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）【００６１】
参考例および実施例におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、およびアミノシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム、およびアミノ
シリカゲルカラムを用いた。ＬＣ−ＭＳは下表１に示す種々の条件を用いて測定を行った。 リ テ ン シ ョ ン タ イ ム （ Ｒ .Ｔ .） は Ｌ Ｃ − Ｍ Ｓ 測 定 に お け る マ ス ス ペ ク ト ル ピ ー ク が 現 れた時間を表す。
【００６２】【表１】【００６３】
特に断らない限り、原料化合物、反応試薬および溶媒は市販のものを使用した。
【００６４】
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［ヒドロキシ（２−ニトロフェニル）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート【化１２】

２−ヨードニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。フェニルマグネシウムクロリドの２．０ｍｏｌ／Ｌ ＴＨ
Ｆ溶液（２．０（１．２１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。続いてｔ

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ｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（４０９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製することで表題化合物（５２１ｍｇ、８４％）を得た。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )δ :7.92-7.94 (1H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 5.34-5.36 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J = 8.7, 5.8 Hz), 3.93 (1H, t, J = 8.7 Hz),3.85 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 8.7, 5.8 Hz), 3.00-3.17 (2H, m), 1.4
0 (9H, s).
【００６５】
参考例２
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ニトロベンゾイル）アゼチジン−１−カルボキシレート【化１３】

参考例１の化合物（５２１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１１ｍＬ）に、氷浴下デス−マーチンペルヨージナン（１．４３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、その後昇温し、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物（４２４ｍｇ、８２％）を得た。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )δ :8.14-8.16 (1H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 7.37-7.39 (1H, m), 4.15 (2H, brs), 4.06 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.78-3.80 (1H, m), 1.42 (9H, s).
【００６６】
参考例３
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−アミノベンゾイル）アゼチジン−１−カルボキシレート【化１４】

参考例２の化合物（１．１０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に
１０％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。
反応液を濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物（７４５ｍｇ、７５％）を得た。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )δ : 7.31-7.32 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 6.66 (1H, d, J
= 7.8 Hz), 6.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.30 (2H, s), 4.07-4.23 (5H, m), 1.42 (9H,s).
LC-MS: R.T. 0.98 min, m/z 277 (M+1).
【００６７】
参考例４
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−ヒドロキシ−４−（ニトロフェニル）ブタン−２−イル］メチ
ルカルバメート

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JP WO2016/027757 A1 2017.7.20【化１５】４−ヒドロキシ−４−（２−ニトロフェニル）ブタン−２−オン（１．６８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（５．４５ｇ、８０．３１ｍｍｏｌ）を酢酸−Ｔ
ＨＦ（４ｍＬ−４０ｍＬ）に溶解し、３０分室温で撹拌した。続いてトリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム（４．２５ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。
反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧濃縮することで得られた残渣をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．２４ｍＬ，１６．
６０ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．６３ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。セライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物（８０５ｍｇ、３１％）を得た。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )δ : 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.27-5.33 (1H, m), 4.35-4.44(1H, m), 2.66 (3H, s), 1.88-1.98 (1H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.22
(3H, d, J = 7.6 Hz).
【００６８】
参考例５
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−アミノベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（
光学分取 ｆｉｒｓｔ ｐｅａｋ）
【化１６】

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参考例６
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−アミノベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（
光学分取 ｓｅｃｏｎｄ ｐｅａｋ）【化１７】

参考例２と同様の方法で得たｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−アミノベンゾイル）ピロリ
ジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ）をヘキサン：イソプロピルアルコール：メタ
ノール＝１：１：１に溶かし、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２ｃｍφ×２５ｃｍ）を用いてヘキサン：イソプロピルアルコール＝７０：３０の条件で光学分取することで表題化合物の光学異性体（ｆｉｒｓｔ ｐｅａｋ［７．５６ｍｉｎ］：６２．１ｍｇ，ｓｅｃｏｎｄ ｐｅａｋ［１３．７７ｍｉｎ］：６６．１ｍｇ）を得た。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )δ : 7.73-7.70 (1H, m), 7.28-7.26 (1H, m), 6.68-6.65 (2H,

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JP WO2016/027757 A1 2017.7.20m), 6.29 (2H, s), 4.00-3.87 (1H, m), 3.75-3.40 (4H, m), 2.23-2.06 (2H, m), 1.44
(9H, s).
LC-MS: R.T. 1.03 min, m/z 291 (M+1).
【００６９】
実施例１（２−アミノフェニル）（アゼチジン−３−イル）メタノン【化１８】

参考例３の化合物（２７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（６ｍＬ）にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をアミノシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物（６５ｍｇ、３９％）を得た。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )δ : 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.28 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.49 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.35-4.27 (1H, m), 3.71 (2H, t, J =7.0 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.9 Hz).
LC-MS: R.T. 0.33 min, m/z 177 (M+1).
【００７０】
実施例２
１−（２−アミノフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン 塩酸塩【化１９】

参考例１〜３と同様の方法で得たｔｅｒｔ−ブチル ［３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロピル］（メチル）カルバメート（１３７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のクロ
ロ ホ ル ム 溶 液 （ ２ ｍ Ｌ ） に ４ mol/L 塩 酸 ／ ジ オ キ サ ン （ １ ｍ Ｌ ） を 加 え 、 氷 浴 下 ３ ０ 分 撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、析出した固体を濾取、アセトンで洗浄後、減圧下乾燥させることで表題化合物（７４ｍｇ、６０％）を得た。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ : 8.78-8.88 (2H, m), 7.70 (1H, s), 6.77-6.81 (1H, m),
6.57-6.59 (1H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 3.18 (2H, s), 2.57 (3H, s).
LC-MS: R.T. 0.33 min, m/z 179 (M+1).
【００７１】
実施例１と同様の方法で、実施例４の化合物を得た。また、実施例２と同様の方法で、実施例３および５の化合物を得た。
【００７２】

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(20)

JP WO2016/027757 A1 2017.7.20【表２】【００７３】
実施例６
１−（２−アミノフェニル）−３−（メチルアミノ）ブタン−１−オン【化２０】

参考例４の化合物から、参考例２、参考例３、および実施例１と同様の処理を行い表題化合物を得た。
1
H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )δ : 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.23 (1H, m), 6.54-6.6
2 (2H, m), 6.21 (2H, brs), 3.00-3.17 (2H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 2.38 (3H, s), 1.09 (3H, d, J = 6.8 Hz).
【００７４】
実施例７
３−アミノ−１−（２−アミノフェニル）ブタン−１−オン

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JP WO2016/027757 A1 2017.7.20【化２１】

参考例４の合成において、メチルアミン塩酸塩の代わりに酢酸アンモニウムを用いて同様の反応を行い、その後、参考例２、参考例３、および実施例１と同様の処理を行い表題化合物を得た。
1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ : 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.55-6.59 (1H, m), 3.65 (1H, s), 3.25-3.32 (2H, m), 1.25 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【００７５】
実施例８（−）−（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノン 二塩酸塩
【化２２】

10

２４

［α］Ｄ
： −５．９１（ｃ＝０．１１、ＭｅＯＨ）【００７６】
実施例９（＋）−（２−アミノフェニル）（ピロリジン−３−イル）メタノン 二塩酸塩
【化２３】

２４

［α］Ｄ
： ＋６．６３（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）【００７７】
試験例１： マウス尾懸垂試験
６ 週 齢 の 雄 性 Slc:ICRマ ウ ス に 対 し て 、 本 発 明 化 合 物 ま た は 生 理 食 塩 液 を 腹 腔 内 投 与 した。３０分後にマウスの尾にフッキング用テープを貼付し、マウスを測定装置にフックし、６分間無動時間を測定した。測定および解析にはテールサスペンジョン実験装置（ブレインサイエンス・イデア社製）を用いた。６分間の無動時間は生理食塩液投与群の無動時間を基準とし、抑制率（％）を０〜１００の数値で表すことによって統計学的に処理した。実施例１の化合物は、マウスの無動時間を有意に抑制した（表３参照）。この結果から本発明化合物は抗うつ薬としての利用が期待される。
【００７８】
【表３】

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(22)

JP WO2016/027757 A1 2017.7.20【００７９】
試験例２： マウスレセルピン誘発体温低下試験
６ 週 齢 の 雄 性 Slc:ICRマ ウ ス に 対 し て 、 レ セ ル ピ ン （ 第 一 三 共 株 式 会 社 製 、 ア ポ プ ロ ン
注 1 mg, 2 mg/kg） お よ び 生 理 食 塩 液 ま た は 本 発 明 化 合 物 を 腹 腔 内 投 与 し た 。 薬 物 投 与 前および投与３時間後の直腸温を測定した。生理食塩液投与群の薬剤投与前の直腸温に対する投与３時間後の直腸温の低下を基準とし、抑制率（％）を０〜１００の数値で表すこと
によって統計学的に処理した。実施例１の化合物は、マウスの直腸温の低下を有意に抑制した（表４参照）。
【００８０】【表４】【００８１】
試験例３： マウス脳内移行性試験
本 試 験 で は 本 発 明 化 合 物 の 脳 内 移 行 性 を 評 価 で き る 。 5週 齢 の マ ウ ス に 対 し て 、 本 発 明
化合物を生理食塩水溶液にて腹腔内投与し、投与３０分後に血液および脳を採取した。
採取した血液を４℃に設定した冷却遠心機を用いて３０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離することで血漿を得た。採取した脳は４倍量のリン酸緩衝生理食塩水でホモジナイズし、
脳 ホ モ ジ ネ ー ト を 調 製 し た 。 血 漿 お よ び 脳 ホ モ ジ ネ ー ト を LC/MS/MSに て 測 定 し 、 得 ら れ た
濃度比をもとに脳内移行性を評価した。実施例１の化合物は、高い脳内移行性を示した（
表５参照）。
【００８２】【表５】【００８３】
試験例４： マウス強制水泳試験
本 試 験 で は 、 本 発 明 化 合 物 の 抗 う つ 効 果 を 評 価 で き る 。 ７ 週 齢 の 雄 性 C57BL/6Jマ ウ ス に
対 し て 、 実 施 例 化 合 物 、 Kynx、 Kyn、 4-HQま た は ビ ヒ ク ル を 腹 腔 内 投 与 し 、 30分 後 に 直 径 16cm、 深 さ 10cm、 25℃ の 水 中 に 浮 か べ 、 8分 間 の 無 動 時 間 を 測 定 し た 。 ビ ヒ ク ル 投 与 群 の 無
動 時 間 を 基 準 と し 、 Kynxを 3mg/kg、 実 施 例 化 合 物 を 3ま た は 10mg/kg投 与 し た 群 で は 有 意 に
無動時間が低下した（図１および２）。この結果から本発明化合物は抗うつ薬としての利用が期待される。
【００８４】
試験例５：細胞外セロトニン取り込み阻害量測定試験
本試験では、本発明化合物による細胞外のセロトニンの取り込み阻害作用を評価できる
5。 ポ リ − Ｄ − リ ジ ン （ PDL） で コ ー テ ィ ン グ し た 48 well plateに 1 well当 た り 1x10 cellの ヒ ト セ ロ ト ニ ン ト ラ ン ス ポ ー タ ー を 恒 常 的 に 発 現 さ せ た ヒ ト 胎 児 腎 臓 （ HEK） 細 胞 を 薪
き 1日 培 養 し た 培 地 を 使 用 し た 。 実 施 例 化 合 物 、 Kynx、 5-HT、 Kynま た は バ ッ フ ァ ー を 細 胞
外 に 投 与 し 、 10分 間 イ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン し た 。 そ の 後 、 細 胞 内 に 取 り 込 ま れ た ト リ チ ウ ム
3
量 を 液 体 シ ン チ レ ー シ ョ ン カ ウ ン タ で 測 定 す る こ と に よ り 、 1 well当 た り 20 nMの [ H]5-H
Tの 細 胞 内 へ の 取 り 込 み を 測 定 し た 。 Kynの ネ ガ テ ィ ブ コ ン ト ロ ー ル で は 取 り 込 み 阻 害 作 用は 見 ら れ な か っ た 。 一 方 、 Kynxお よ び 実 施 例 化 合 物 で は 5-HTの 細 胞 内 へ の 取 り 込 み 阻 害 が

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認められた（図３ＡＢ）。この結果から本発明化合物は細胞外のセロトニンを増加することが示唆された。
【００８５】
試験例６：セロトニン放出量測定試験
本 試 験 で は 、 本 発 明 化 合 物 の セ ロ ト ニ ン 放 出 作 用 を 評 価 で き る 。 PDLで コ ー テ ィ ン グ し
5た 48 well plateに 1 well当 た り 1x10 cellの ヒ ト セ ロ ト ニ ン ト ラ ン ス ポ ー タ ー を 恒 常 的
3に 発 現 さ せ た HEK細 胞 を 蒔 き １ 日 培 養 し た 培 地 を 使 用 し た 。 1 well当 た り 0.1μ Ciの [ H]5HTに 非 標 識 の 5-HTを 加 え 最 終 濃 度 30μ Mの 5-HTと し た 。 こ れ を 細 胞 外 に 投 与 し 、 20分 間 イ
3
ン キ ュ ベ ー シ ョ ン す る こ と で 細 胞 内 に [ H]5-HTを 取 り 込 ま せ た 。 細 胞 外 液 を 洗 浄 後 、 300
μ Mの 実 施 例 化 合 物 、 Kynx、 5-HT、 Kynま た は バ ッ フ ァ ー を 細 胞 外 に 投 与 し ５ 分 間 イ ン キ ュベーションした。その後、細胞外に放出されたトリチウム量を液体シンチレーションカウ
ン タ で 測 定 し た 。 コ ン ト ロ ー ル で あ る バ ッ フ ァ ー と 比 較 し 、 Kynxお よ び 実 施 例 化 合 物 を 投与した場合に細胞内セロトニンの細胞外への有意な放出が認められた（図４）。この結果
か ら 本 発 明 化 合 物 は 選 択 的 セ ロ ト ニ ン 再 取 り 込 み 阻 害 薬 （ SSRI） の 様 に 細 胞 内 へ の セ ロ ト
ニンの取り込みを阻害するだけでなく、細胞内のセロトニンを積極的に細胞外へ放出することが示唆された。
【００８６】
試 験 例 ７ ： モ ノ ア ミ ン 酸 化 酵 素 （ MAO） 阻 害 活 性 測 定 試 験
14
本 試 験 で は 、 本 発 明 化 合 物 に よ る MAO阻 害 活 性 を 評 価 で き る 。 [ C]5-HT(0.1μ Ci)を 実
施 例 化 合 物 、 Kynx、 5-HT、 Kynま た は バ ッ フ ァ ー の 存 在 下 で 6μ g/mlの MAO-Aと 30分 間 イ ン
キ ュ ベ ー シ ョ ン し た 。 そ の 後 、 ト ル エ ン -酢 酸 エ チ ル （ 1:1, v/v） の 溶 液 と 混 合 し 、 有 機層に分離された脱アミノ化化合物を液体シンチレーションカウンタで測定して、上記化合
物 に よ る MAO阻 害 活 性 を 測 定 し た （ 図 ５ Ａ Ｂ ） 。
ヒ ト MAOA（ promega社 製 ） お よ び ヒ ト MAOB（ BD Bioscience社 製 ） に 対 す る 被 験 化 合 物 の阻 害 活 性 を 、 MAO-GloTM Assay(promega社 製 )を 用 い て 測 定 し た 。 反 応 は 96ウ ェ ル プ レ ー ト
で 実 施 し 、 各 ウ ェ ル の 発 光 を ル ミ ノ ス キ ャ ン ア セ ン ト (Thermo Labsystems社 製 )で 測 定 した 。 被 験 化 合 物 の MAO活 性 は 溶 媒 処 置 時 の 発 光 値 を 100%と し 、 そ の 相 対 値 と し て 算 出 し た（図６ＡＢ）。
こ れ ら の 結 果 か ら 、 Kynxお よ び 実 施 例 化 合 物 に お い て MAO阻 害 活 性 が 認 め ら れ 、 本 発 明
化 合 物 は セ ロ ト ニ ン の 分 解 を 阻 害 す る こ と が 示 唆 さ れ た 。 ま た Kynxお よ び 実 施 例 化 合 物 はセロトニントランスポーターを介して細胞内に取り込まれることから、セロトニンニュー
ロ ン 特 異 的 な MAO阻 害 剤 に な り う る と 考 え ら れ 、 副 作 用 の 少 な い 非 定 型 う つ 病 に 対 す る 治療薬および／または予防薬になることが期待される。
【００８７】
試験例８：ｉｎ ｖｉｖｏでのセロトニン放出量測定試験
本試験では、本発明化合物による脳内でのセロトニン放出作用を評価できる。麻酔下の７ 週 齢 の 雄 性 C57BL/6Jマ ウ ス の 右 前 頭 前 野 領 域 （ A + 1.9 mm, L -0.5 mm, V -0.8 mm, fr
om bregma and skull） に ダ イ ア リ シ ス プ ロ ー ブ を 固 定 し 、 リ ン ゲ ル 液 （ 147.2 mM NaCl,
4.0 mM KClお よ び 2.2 mM CaCl 2 ） を 1 μ l/minの 速 さ で 還 流 し 、 実 施 例 化 合 物 ま た は Kynx
を 3mg/kg腹 腔 内 投 与 し た 。 そ の 後 、 細 胞 外 の セ ロ ト ニ ン 量 を 電 気 化 学 検 出 器 で 計 測 し た 。
実 施 例 化 合 物 お よ び Kynxを 投 与 し た 場 合 で は 有 意 に 細 胞 外 の セ ロ ト ニ ン 濃 度 が 増 加 し た （図７および８）。この結果から、本発明化合物は脳内セロトニンを増加することが証明された。
【００８８】
試験例９：海馬歯状回における神経新生の評価
本 試 験 で は 、 本 発 明 化 合 物 に よ る 海 馬 で の 神 経 新 生 を 評 価 で き る 。 ７ 週 齢 の 雄 性 C57BL/
6Jマ ウ ス に 対 し て 、 実 施 例 化 合 物 、 Kynx、 Kyn、 4-HQま た は ビ ヒ ク ル を 腹 腔 内 投 与 し 、 2時間 後 に BrdU 100mg/kgを 腹 腔 内 投 与 し 、 さ ら に 24時 間 後 に 4% PFAを 含 ん だ 0.1M PBS溶 液 で
還 流 固 定 を 行 い 、 脳 を 取 り 出 し た 。 そ の 後 、 取 り 出 し た 脳 を 20μ mに ス ラ イ ス し 、 0.1M PB
S溶 液 で 洗 浄 後 、 2M HClお よ び ホ ウ 酸 塩 緩 衝 液 に 浸 透 さ せ 、 BrdUお よ び ダ ブ ル コ ル チ ン で

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免 疫 染 色 を 行 っ た 。 顕 微 鏡 で BrdU陽 性 細 胞 お よ び ダ ブ ル コ ル チ ン 陽 性 細 胞 数 を 測 定 し た 。
ビ ヒ ク ル の コ ン ト ロ ー ル 群 と 比 較 し 、 Kynxお よ び 実 施 例 化 合 物 を 投 与 し た 群 で は 有 意 に Br
dU陽 性 細 胞 数 が 増 加 し た （ 図 ９ ） 。 さ ら に BrdUと ダ ブ ル コ ル チ ン の 共 局 在 細 胞 数 の 増 加 が
認 め ら れ た （ 図 １ ０ ） 。 こ の 結 果 か ら 、 SSRI投 与 等 で は ３ 週 間 以 上 か か る 海 馬 神 経 新 生 の亢進が本発明化合物では１日という短期間で引き起こされることが示された。本発明化合物は即効性の抗うつ薬として利用できることが期待される。
【００８９】
試験例１０：ヒト型５−ＨＴ３Ａ受容体のｉｎ ｖｉｔｒｏ作動性試験
本試験では、本発明化合物によるセロトニン３受容体へのアゴニスト活性を評価できる。 ア フ リ カ ツ メ ガ エ ル の 卵 母 細 胞 に ヒ ト セ ロ ト ニ ン ３ 受 容 体 の cRNAを 0.05 ngイ ン ジ ェ ク
シ ョ ン し 、 実 施 例 化 合 物 お よ び Kynxの セ ロ ト ニ ン ３ 受 容 体 に 対 す る ア ゴ ニ ス ト 活 性 を 双 電
極 膜 電 位 固 定 法 （ two-electrode voltage clamp法 ） に よ り 測 定 し た （ 図 １ １ ） 。 HEK293
細 胞 に ヒ ト 5-HT3A受 容 体 お よ び apoaequorinを 一 過 的 に 発 現 さ せ 、 リ ガ ン ド 刺 激 に よ り 細胞 内 に 流 入 す る カ ル シ ウ ム 量 を 指 標 と し て 作 動 性 を 評 価 し た 。 一 過 性 発 現 さ せ た 細 胞 は 38
4ウ ェ ル プ レ ー ト に 4000 cells/wellで 播 き 、 16〜 22時 間 培 養 し た 。 プ レ ー ト を 室 温 に 戻 した 後 、 セ レ ン テ ラ ジ ン （ 終 濃 度 ： 1μ M） を 加 え 室 温 で 2時 間 静 置 し た 。 そ の 後 、 5-HTま たは 被 験 化 合 物 を 添 加 し FDSS7000（ 浜 松 ホ ト ニ ク ス 社 製 ） で 細 胞 の 発 光 量 を 測 定 し た 。 な お、 5-HTお よ び 被 験 化 合 物 を DMSOに 溶 解 し (終 濃 度 0.1%)、 buffer(Hanks、 20mM HEPES、 0.1%
BSA)で 希 釈 し た 。 被 験 化 合 物 の 5-HT3A受 容 体 作 動 性 （ E-max） は 5-HT(10μ M)処 置 時 の 発 光
値 を 100%と し 、 そ の 相 対 値 と し て 算 出 し た （ 図 １ ２ ） 。 こ の 結 果 か ら 、 本 発 明 化 合 物 に よってセロトニン３受容体が活性化されることが示唆される。
運動することによって生じる抗うつ効果がセロトニン３受容体を介して起こることおよ
び SSRI投 与 等 で は ３ 週 間 以 上 か か る 海 馬 神 経 新 生 の 亢 進 が セ ロ ト ニ ン ３ 受 容 体 の ア ゴ ニ ス
トでは１日という短期間で引き起こすことができることを本発明者らは報告している。セロトニン３受容体アゴニストは即効性の抗うつ薬として利用できる可能性があることから、 Kynxお よ び 実 施 例 化 合 物 も 即 効 性 の 抗 う つ 薬 と し て 利 用 で き る こ と が 期 待 さ れ る 。 さ らに 、 セ ロ ト ニ ン ３ 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 SSRIと は 作 用 点 が 異 な る た め 、 治 療 抵 抗 性 う つ 病、不安神経症、双極性障害、強迫性障害などの精神疾患の新たな治療薬および／または予防薬としての利用が期待される。さらに恐怖記憶の消去にセロトニン３受容体が必須である た め 、 セ ロ ト ニ ン ３ 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト で あ る 本 発 明 化 合 物 は 外 傷 後 ス ト レ ス 障 害 （ PTSD
）等の治療薬および／または予防薬としての利用も期待される。
【００９０】
試験例１１：慢性疼痛ストレス試験
本 試 験 で は 、 本 発 明 化 合 物 の 慢 性 疼 痛 に 対 す る 効 果 を 評 価 で き る 。 6週 齢 の 雄 性 C57BL/6
Jマ ウ ス を 4℃ お よ び 24℃ の 環 境 に 交 互 に 入 れ 、 線 維 筋 痛 症 モ デ ル マ ウ ス （ FMモ デ ル マ ウ ス） を 作 成 し た 。 そ の 環 境 に 入 れ る 30分 前 に Kynx 3mg/kgま た は ビ ヒ ク ル を 腹 腔 内 投 与 し 、 V
on Frey試 験 に よ っ て 機 械 刺 激 の 閾 値 を 測 定 し た 。 FMモ デ ル に お い て 低 下 し た 閾 値 が Kynx
投与群では閾値の回復が認められた（図１３）。この結果から、本発明化合物は、線維筋痛症のような慢性疼痛症状、さらに慢性掻痒に有効な予防薬および／または治療薬として利用できることが期待される。
【産業上の利用可能性】【００９１】
本発明の化合物は、うつ病、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病、不安神経症、双極性障
害、強迫性障害、ＰＴＳＤなどの精神疾患並びに線維筋痛症のような慢性疼痛症状および慢性掻痒の治療薬および／または予防薬として有用である。

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(25)

【図１】

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

JP WO2016/027757 A1 2017.7.20

(26)

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６Ａ】

【図７】

【図６Ｂ】
【図８】

JP WO2016/027757 A1 2017.7.20

(27)

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

JP WO2016/027757 A1 2017.7.20

(28)【国際調査報告】JP WO2016/027757 A1 2017.7.20

(29)JP WO2016/027757 A1 2017.7.20

(30)JP WO2016/027757 A1 2017.7.20

(31)JP WO2016/027757 A1 2017.7.20

(32)JP WO2016/027757 A1 2017.7.20

(33)JP WO2016/027757 A1 2017.7.20

(34)JP WO2016/027757 A1 2017.7.20

(35)JP WO2016/027757 A1 2017.7.20

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フロントページの続き(51)Int.Cl.

ＦＩ

テーマコード（参考）Ａ６１Ｋ 31/40(2006.01)

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Ａ６１Ｋ 31/4462(2006.01)

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Ａ６１Ｋ 31/137(2006.01)

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31/137

Ａ６１Ｐ 17/04(2006.01)

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Ａ６１Ｐ 25/00(2006.01)

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Ａ６１Ｐ 25/18(2006.01)

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Ａ６１Ｐ 25/24(2006.01)

Ａ６１Ｐ

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Ａ６１Ｐ 25/22(2006.01)

Ａ６１Ｐ

25/22

(81)指定国

AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,T

J,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,R
O,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,
BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,H
N,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,
UA,UG,US(72)発明者 ▲高▼井 健太郎
大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番９８号(72)発明者 水嶋

大日本住友製薬株式会社内真吾

大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番９８号
Ｆターム(参考) 4C054 AA02

BB03

4C069 AA06

BB22

4C086 AA01

大日本住友製薬株式会社内CC01 DD01

EE13

FF01

AA02

AA03 BC02

BC07

BC21

MA01

MA04

NA14

ZA01

NA14

ZA01

ZA05

ZA08

ZA05

ZA08

ZA12 ZA18

ZA89

4C206 AA01

AA02

AA03 FA31

MA01

MA04

ZA12

ZA18

ZA89

4H006 AA01

AA03

AB27 BJ50

BU36

BU46

【要約の続き】１

２

３（式中、Ｒ は水素原子等を表し；Ｒ およびＲ は、同一または異なって、水素原子等を表すか；あるいは、それ４５らが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルカン環を形成してもよく；Ｒ およびＲ は、同一または異なって、水素原子等を表すか；あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の環状アミンを形成してもよく；ｎは０、１、２、３、４、または５を表す]（注）この公表は、国際事務局（ＷＩＰＯ）により国際公開された公報を基に作成したものである。なおこの公表に係る日本語特許出願（日本語実用新案登録出願）の国際公開の効果は、特許法第１８４条の１０第１項(実用新案法

(36)JP WO2016/027757 A1 2017.7.20

第４８条の１３第２項）により生ずるものであり、本掲載とは関係ありません。