BIPOLARAN

INTERNATIONALJOURNALOF

PSYCHIATRYAND

NEUROSCIENCESDISORDERSTHE OFFICIAL JOURNAL OF

The International Society for Bipolar Disorders
監 修：九州大学大学院医学研究院 精神病態医学分野 教授

神庭 重信

双極性障害の経過と転帰の用語体系に関する国際双極性障害学会（ISBD）のタスク・フォースによる報告
The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) Task Force report on the nomenclature of course and outcome in bipolar
disorders (August 2009, Volume 11 Issue 5, pp453-473)
監 訳：九州大学病院 精神科神経科 診療講師

本村 啓介

双極性障害の治療の安全性モニタリングに関する国際双極性障害学会（ISBD）の統一見解ガイドライン
The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) consensus guidelines for the safety monitoring of bipolar disorder
treatments (September 2009, Volume 11 Issue 6, pp559-595)
監 訳：杏林大学医学部 精神神経科学教室 准教授

渡邊 衡一郎

国際双極性障害学会の神経認知評価バッテリー（ISBD-BANC）
The International Society for Bipolar Disorders–Battery for Assessment of Neurocognition (ISBD-BANC) (June 2010, Volume 12
Issue 4, pp351-363)
監 訳：九州大学病院 精神科神経科 診療講師

三浦 智史

Editorial BoardBIPOLAR DISORDERSA N I N T E R N AT I O N A L J O U R N A L O F P S Y C H I AT R Y A N D N E U R O S C I E N C E S
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Editors-in-Chief

Official Journal of

MARTIN ALDA, Halifax, NS, Canada
LORI ALTSHULER, Los Angeles, CA, USA
AMIT ANAND, Indianapolis, IN, USA
JULES ANGST, Zurich, Switzerland

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ROSS J. BALDESSARINI, Belmont, MA, USA

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Donna Kocan
Managing Editor, Bipolar Disorders
Western Psychiatric Institute and Clinic
UPMC Health System
3811 O’Hara St
Pittsburgh, PA 15213, USA
Tel: +1 412 802 6930, Fax: +1 412 802 6931
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MICHAEL BAUER, Dresden, Germany
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MICHAEL BERK, Victoria, Australia
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Frederick Cassidy – Field Editor-at-Large
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Gin S. Malhi – Field Editor-at-Large
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Lakshmi N. Yatham – Field Editor-at-Large
Carlos A. Zarate, Jr. – Experimental therapeutics

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Patty Houck, Pittsburgh, PA, USA
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David A. Luckenbaugh, Bethesda, MD, USA
Kevin Lynch, Philadelphia, PA, USA
Jeffrey A. Welge, Cincinnati, OH, USA

Aim and ScopeJOSEPH R. CALABRESE, Cleveland, OH, USA
GABRIELLE A. CARLSON, Stony Brook, NY, USA
KIKI D. CHANG, Stanford, CA, USA
NICK CRADDOCK, Cardiff, UK
J. RAYMOND DePAULO, Jr, Baltimore, MD, USA
COLIN A. DEPP, La Jolla, CA, USA
DAVID L. DUNNER, Seattle, WA, USA

Bipolar Disorders is an international journal that publishes all research of relevance for the basic mechanisms, clinicalaspects, or treatment of bipolar disorders. It intends to provide a single international outlet for new research in this area.
Papers on biochemistry, physiology, neuropsychopharmacology, neuroanatomy, neuropathology, genetics, brain imaging,
epidemiology, phenomenology, clinical aspects, and therapeutics of bipolar disorders will be considered. In particular,
papers that provide leads for development of new therapeutic strategies for these disorders are specially welcome.
The journal will also consider submissions on the topics of schizoaffective disorders, and recurrent depressive
disorders, as these are cyclic disorders with areas of overlap with bipolar disorders.
The journal will accept full-length research papers, brief reports, invited editorials, news and views, review articles, lettersto the editor, rapid communications, and case reports of unusual interest. A special feature will be an international grandrounds section in which cases of special relevance will be discussed. The journal will be committed to rapid review andpublication of manuscripts. In case of studies of unusual novelty and importance for the field, the review process will becompleted within 30 days, for publication as rapid communications in the next issue of the journal.

ANDREA FAGIOLINI, Siena, Italy

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Bipolar Disorders is published in eight issues per year.
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SOPHIA FRANGOU, London, UK
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published monthly except January, April, July and October, on behalf of The International Society for Bipolar
Disorders by Wiley-Blackwell, 1 Rosenørns Allé, DK-1970 Frederiksberg C, Denmark. Copyright © 2011
John Wiley & Sons A/S. This material is published by Wiley Publishing Japan K.K. with the permission ofJohn Wiley & Sons A/S. John Wiley & Sons A/S takes no responsibility for the accuracy of the translationfrom the published English original and is not liable for any errors which may occur.
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MARIO MAJ, Naples, Italy
HUSSEINI K. MANJI, Titusville, NJ, USA
ANDREW A. NIERENBERG, Boston, MA, USA
WILLEM A. NOLEN, Groningen, The Netherlands
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MANI N. PAVULURI, Chicago, IL, USA
ROY H. PERLIS, Boston, MA, USA
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PERRY F. RENSHAW, Belmont, MA, USA
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Bipolar Disorders2

巻頭言

レビュー論文3

双極性障害の経過と転帰の用語体系に関する国際双極性障害学会（ISBD）のタスク・フォースによる報告

ガイドライン

27 双極性障害の治療の安全性モニタリングに関する国際双極性障害学会（ISBD）の統一見解ガイドライン

統一見解論文

67 国際双極性障害学会の神経認知評価バッテリー（ISBD-BANC）

はじめに

双極性障害の経過は長期にわたり，再発と寛解を繰り返す疾患である。再発に伴って症状の重症化，病相の頻発化を引き起こし，社会機能が低下する例が多いとの報告もある。しかし，その原因はいまだ不明であり，双極性障害の理解を促し，適切な診断や治療の参考となる科学的根拠は十分とはいえない。
国際双極性障害学会（International Society for Bipolar Disorders; ISBD）は，双極性障害を専門とする，
世界中の精神科医，コメディカル，研究者らが参加している学会である。会員相互の協調，研究，研鑽を通じて，双極性障害を抱えている患者さんの生活を改善し，双極性障害のよりよい治療を目指し，個人会員のほかに，国や地域の支部が組織されたネットワークが形成されている。ISBD Research Group は，当学会主催のもとに組織された委員会であり，各主題に応じた専門的知識を有する研究者たちが集い，双極性障害の治療アウ
トカム向上の礎を築くための国際的な討議や文献レビューを重ねている。
本冊子では，当学会が組織した委員会の報告のうち，「双極性障害の経過と転帰の用語体系に関する国際
双極性障害学会（ISBD）のタスク・フォースによる報告」，「双極性障害の治療の安全性モニタリングに関する国際双極性障害学会（ISBD）の統一見解ガイドライン」及び「国際双極性障害学会の神経認知評価バッ
テリー（ISBD-BANC）」の 3 報について紹介する。これまで，双極性障害の治療に焦点が置かれたガイドラ
インは存在するものの，このような題材を扱った報告書は他に類をみない。更に，いずれの報告書も既存の研究結果に基づいた，公表時点での最善の検討結果であることから，今後の研究推進の後押しとなり，治療レベル向上の一助となると考える。ただ，統一見解に到達したほとんどの領域において，妥当性には限界があることが示されている。これは，目的に応じた研究結果が十分とはいえない現状を考えると避けることは困難である。従って，妥当性を検証するための将来の研究や臨床実施での使用経験が必要である。
精神医療に携わる者は，現在の医学的知識を幅広く伝えることに加え，医学的知識を積み上げ，治療法や診断法の解明を目的とした研究を行うことも責務といえる。是非，本冊子を，双極性障害の治療アウトカム向上に貢献しうる研究を検討する際の参考として利用いただければ幸いである。
なお，本冊子はできる限り原文に忠実に訳したため，わが国における承認状況と異なり，本邦で使用可能でない薬剤も存在する。本書を参照する場合には，その旨，ご注意いただきたい。
治療ガイドラインは，日本うつ病学会治療ガイドラインＩ．双極性障害（http://www.secretariat.ne.jp/
jsmd/mood̲disorder/index.html，公益財団法人

日本医療機能評価機構

選定）を参照されることを推奨する。

九州大学大学院医学研究院 精神病態医学分野 教授

神庭 重信

ª 2009 The Authors
Journal compilation ª 2009 John Wiley & Sons A/S

Bipolar Disorders 2009: 11: 453–473

BIPOLAR DISORDERS

レビュー論文

双極性障害の経過と転帰の用語体系に関する国際双極性障害学会（ISBD）のタスク・フォースによる報告
The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) Task Force reporton the nomenclature of course and outcome in bipolar disorders
Bipolar Disord 2009：11；453-473. ©2009 著者
雑誌編集 ©2009 John Wiley & Sons A/S
目的：本論文の目的は，エキスパートたちの国際的な討議を通じて，双極性障害の経過の説明に使用されている操作的定義を引証，批評，解釈し，新たな定義を提案して世界中で使用できるようにすること，及び既存の文献に裏付けられた統一見解を普及させ，双極性障害の経過と治療転帰のより正確な

Mauricio Tohena,b, Ellen Frankc,
Charles L Bowdena, Francesc Colomd,
S Nassir Ghaemie, Lakshmi N Yathamf,
Gin S Malhig, Joseph R Calabreseh,
Willem A Noleni, Eduard Vietad, Flávio
Kapczinskij, Guy M Goodwink, Trisha
Suppesl, Gary S Sachsm, KN Roy
Chengappac, Heinz Grunzen, Philip

予測を可能にすることである。

B Mitchello, Shigenobu Kanbap and
方法：国際双極性障害学会の主催のもとに召集されたタスク・フォース（対Michael Berkq

策委員会）が，観察研究及び臨床試験に関連した科学的文献における所見を検討，報告，考察，統合して見解を統一し，双極性障害の経過と転帰を説明する用語法を提案した。
結果：双極性障害の経過と転帰を記述するために一般に使用されている以下の 9 個の用語の定義に関し，統一見解に到達した：反応（response），寛
解（remission），回復（recovery），再燃（relapse），再発（recurrence），亜症候状態（subsyndromal states），優位極性（predominant polarity），交代（switch），機能的転帰（functional outcome）。今後の研究によって，提案された定義の妥当性を立証することが必要である。
結論：転帰の予測因子と治療効果の同定を目的として，双極性障害の経過と転帰を定義するための，立証され標準化されたシステムを構築していくうえ
では，統一用語体系の決定と普及がその第一歩となる。タスク・フォースは，統一見解に到達したほとんどの領域において，提案された用語の妥当性に限界があることを認識している。これらの定義は，既存のデータベースや将来の研究において妥当性を立証される必要があるが，タスク・フォースの主要な目標は，提案された概念の妥当性に関する研究を奨励し，専門用語体系を更に標準化していくことにある。

キーワード：感情交代，双極性障害，経過と転帰，機能的転帰，ISBD，用語体系，優位極性，回復，再発，再燃，寛解，反応
Received 15 October 2008, revised andaccepted for publication 15 February 2009
Corresponding author:
Mauricio Tohen, MD, DrPH, MBA
Division of Mood and Anxiety Disorders
Department of Psychiatry University of Texas
Health Science Center at San Antonio 7703
Floyd Curl Drive, MC 7792 San Antonio, TX
78229, USA
Fax: 210-567-3759
e-mail: tohen@uthscsa.edu

有意な比較を行うためには，共通して使用され理解され緒言ている用語法が必須である。観察研究の場合，世界中の精神障害の経過と転帰を記述するために使用されて患者集団におけるさまざまな転帰の予測因子を特定するいる用語について，広く受け入れられた定義の目録能力は，共通の用語法によって向上するであろう。臨床（compendium）を作成することの重要性については，試験の場合，さまざまな治療法による有意な転帰を記述

最近の文献でも焦点が当てられてきた（1‑5）。研究間のしたり比較したりする際に（ベースラインから終了時点
までの変化量の統計解析にとどまらず），標準的用語を

全著者の所属機関と開示の情報は参考文献の前に記載してある。

一貫して使用することが，最終的には患者の最も大きな3

Tohen et al.
利益になるであろう。提案されている用語法の決定とそでに提案されてはいるものの（7‑9），再発，再燃，反の妥当性の立証（validation）は，患者のケアの改善の応，寛解，回復などの用語を定義するために使用されてために適用することのできる，臨床的に有意な転帰に基いる基準は，観察研究においても臨床試験においてもさづくべきである。

まざまである。最近になって，Hirschfeld ら（8）及び1989 年にマッカーサー財団は，単極性うつ病患者をMartínez-Arán ら（9）は，双極性障害を対象とした臨対象とした臨床試験における，転帰の定義に関する見解

床試験で使用される用語の一部について，その定義を提の統一を目的として，一連の会議を後援した。この結果案した。

は Frank らが 1991 年統一見解報告として発表している

国際双極性障害学会（The International Society for

が（5），そこでは反応，寛解，回復，再燃，再発の概念

Bipolar Disorders; ISBD）の主催のもとに，双極性障害

を単極性大うつ病性障害（major depressive disorder;の経過と転帰に関する統一用語体系の確立を目的としMDD）に適用する際につきまとう，鍵となる要素が明て，タスク・フォース（対策委員会）が組織された（2，瞭に述べられている。この報告が推奨したのは，これら

10）。はじめに，この分野における 19 名の世界的エキスの用語の定義が観察可能な現象に基づくべきであるこパートを集め，双極性障害の観察研究及び臨床試験でと，及び患者の生涯にわたる症状の変化が見えるよう広く使われる以下の 9 個の用語の定義が，合意に基づな，時間的な視点を組み入れるべきであることであっいてまとめられた。すなわち，反応（response），寛解た。提案された定義は，反応の定義を除いて，症状変化（remission），回復（recovery），再燃（relapse），再発の特定の原因を含意していないが，これは症状の変化（recurrence），亜症候状態（subsyndromal states），優が，治療の特異的な効果だけでなく，非特異的な効果や，

位極性（predominant polarity），交代（switch），機能あるいは抑うつ症状の自然な増悪・減衰の結果としても的転帰（functional outcome）の 9 つの用語である。タ

生じ得るからである。より最近では，米国神経精神薬理

スク・フォースは 7 つの部門に分けられ，それぞれの部

学会（American College of Neuropsychopharmacology;

門が以下の特定の概念の検討に取り組んだ。つまり，（i）ACNP）のタスク・フォースが，単極性 MDD の反応・うつ病の反応 / 寛解 / 回復，（ii）
躁病の反応 / 寛解 / 回復，寛解基準に焦点を当てながら，これらの当初の定義を改（iii）全般的再燃 / 再発，（iv）亜症候状態，（v）優位極性，訂している（1）。当初の文章から変更された点は比較的（vi）交代，（vii）機能的転帰についてである。各部門は，少ないが，その理由の少なくとも一部は，当初の定義を

これまでに発表された実証的エビデンスを吟味して討議裏付けたり，妥当性を否定したりするデータ解析が，依し，それぞれの用語 / 概念について推奨を行った。統一

然として不足していたことであった。

見解が得られた後，それについてタスク・フォースが全1994 年， 精 神 疾 患 の 分 類 と 診 断 の 手 引 き 第 4 版

体で吟味した。タスク・フォースは，対面での会合と電（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

話回線を利用した会議を数回開催し，そこで用語法に関

4th Edition; DSM-IV）に縦断的経過の特定用語が導入する目標と統一見解が確定した。それぞれの用語についされ，気分障害の経過と転帰が記述できるようになったて，具体的な定義は表 1 〜 7 に要約し，また図 1，2 に（6）。その目的は，臨床医が気分障害のエピソード間状示している。提案された妥当性立証の方法論の例も取り態を記述できるようにすることにあった。しかし，この入れている。それぞれのセクションでは，どのようにし

DSM-IV の経過に関する特定用語には，回復を判定するて統一見解が得られたかについて，理論的根拠と考察をための定量的基準が存在せず，回復の判定は単に臨床的

提示し，そのあとに提案された用語の定義の要約を示し判定にのみ基づいているという重大な限界が存在する

てある。

（6）。

この第一段階に引き続いて，これらの用語法の妥当性

1980 年代後半以降，双極性障害の経過と治療に関すや使いやすさについて更に実地調査を行ったり，妥当性る研究が実質的に急増しているため，双極性障害という，立証の方法論を更に開発したりしていくことが必要であ

この荒廃をもたらしうる疾患の転帰をあらためて定義しる。妥当性の立証は，既存のデータベース，新規の観ようと試みるのは，適切なことであるように思われる。

察研究，及び新規の臨床試験において行わなければな

双極性障害の転帰を記述するための操作的定義はすらない。立証された用語体系が開発されると，DSM-V，
4

用語体系，双極性障害，経過及び転帰
国際疾病分類（International Classiﬁcation of Diseases;

入れ基準として症状の重症度を用いる場合，ベースライICD）などの診断分類システムも，その採用を検討する

ンの症状評価と，試験への組み入れの判定（症状評価尺かもしれない。最も重要なことは，立証された用語体系

度が特定の閾値を上回るかどうか）に同じ評価尺度を使が広く使用されることによって，研究者がさまざまな関

用すると，平均への回帰は，症状の改善に関して，いっ

心領域の情報（たとえば転帰の予測因子とバイオマー

そう妥当でない印象をもたらす一因となりうることであカー，あるいは新規治療薬の評価など）を，比較検討する（11）。更に，「臨床的に有意」な有益性の認識は，変ることが可能になるということである。最後に，臨床や化量を測定する基準となる初期の状態，反応の原因を特公衆衛生における適切性を確定するためには，すべての定する際の臨床的目的，及び臨床的な文脈に左右され用語は更に妥当性の立証が必要である。残念なことに，る。たとえば，高度に治療抵抗性の双極性うつ病患者に双極性障害の経過と転帰に関する用語の妥当性を立証す

とってのわずかな有益性の方が，抵抗性ではないうつ病

る方法論は，いまだに開発されていない。従って我々の患者にとっての大きな有益性よりも，臨床的により重要

推奨は，個々の臨床医，臨床疫学者，公衆衛生専門家にとされるかもしれない。特に，ベースラインでの重症度

とって役に立ち，臨床的に有意な用語法を，今後開発しの 50％以上の減少は，広く受け入れられている慣習でていくための一段階に過ぎないとみなすべきである。

はあるが，より重症な患者や高度に治療抵抗性の患者の場合には，臨床的に有意な有益性の定義としては不適切反応であるかもしれない（12）。そのような患者は，ベース提案された用語法の理論的根拠と考察

ラインのうつ病がより軽度で，反応が得られなかった患

既存の文献では，反応とは概ね，治療的介入中に生じ者と比べて，治療終了時点でも（症状，行動，機能，ある，臨床的に有意な症状軽減を意味しており，通常はそ

るいは痛み / 苦悩の観点から見て）まだ症状が重い可能れに伴って，気分の質，日常の機能，及び / 又は痛み /性があるからである（12）。このことは特に，双極性う苦悩に関する患者の認識が改善する。反応を特定するこつ病に対する短期の治療試験に当てはまるように思われとは，患者と臨床医にとって有用なことは明確であるが，る。我々は，機能的な改善を治療の目標にすべきである

それは，両者がともに決定しなければならないのは，突と認識している。しかし，機能的転帰の話題を扱ってい

き詰めれば，現在の治療を継続するか，用量を調整する

る Bipolar Disorders 誌の最近号でも明言されている通か，治療を追加するか，あるいは中止するか否かだからり（13），症状的改善と機能的改善との関連は十分に理である。これらの臨床的決定は，本質的にカテゴリー的解されてはいない。タスク・フォースが現時点で最善となものであり，合理的に考えれば，それぞれの患者につ考えるのは，機能的変化を反応の定義から除外し，そのいて yes か no かの回答を出せるような転帰が必要であ

代わり，機能的転帰を別のパラメータとして本論文で後る。反応の概念は，治療（たとえ単なる注意深い待機処

ほど扱うようにすることである。最後に，反応という用置であっても）の期間における事象の発現や変化と時間

語の妥当性をどのように立証するかについて，明確に推的に関連しているのであり，そのことは，反応がどのよ奨される方法論は，現時点では存在しない。

うに定義されても，治療自体との因果関係を含意してい双極性うつ病における反応

なくても同じである。
しかし，あらかじめ規定された治療の目標として，あ症状反応―双極性うつ病：単極性うつ病の場合，反応はるいは臨床試験の主要な転帰の基準として「反応」を使

一般的に，ハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton Rating

用することには，数多くの限界が存在する。反応は，初Scale for Depression; HAMD）（14），モントゴメリー・期における治療前症状の重症度に大きく左右されるた

ア ス ベ ル グ う つ 病 評 価 尺 度（Montgomery-Åsberg

め，反応を確認するためには，治療前及び治療中においDepression Rating Scale; MADRS）（15），抑うつ症状て，症状を系統的に評価することが必要になる。従って，尺度（Inventory for Depression Symptomatology; IDS）

初期における症状重症度の評価が少しでも信頼性を欠い（16）， 双 極 性 う つ 病 評 価 尺 度（Bipolar Depressionていれば，反応の認定における信頼性も，直接に影響をRating Scale; BDRS）（17）などの症状評価尺度を利用受けることになる。注意すべきなのは，臨床試験の組みして，治療前の症状重症度の 50％以上の減少と定義さ5

Tohen et al.
れてきた。しかし，双極性障害に関連したうつ病の場合，フォースの統一見解は，反応の基準が初めて満たされた

我々が特に注意したいと考えているのは，抑うつ症状の場合には，それを暫定反応とみなし，2 〜 4 週間後にも軽減が，同時に，躁病 ‑ 軽躁病症状の増悪と関連しては基準が満たされていた場合には，それを確定反応に改めいないかどうかである。従って，双極性うつ病の治療にる，というものである。「反応」という用語の妥当性立対して，適切に反応が得られたか否かを判定するために証については，今後も研究が必要である。しかし，立証は，ヤング躁病評価尺度（Young Mania Rating Scale;の明確な基準は，現時点まで確立されていない。反応に

YMRS）
（18）
や臨床的全般改善度 ‑ 双極性障害用（Clinical

関する妥当性立証のしかるべき基準には，一定の期間（おGlobal Impression for Bipolar Illness; CGI-BP）（19）な

よそ 6 又は 12 ヵ月）にわたる寛解を予測できることがどの標準的躁病評価尺度を利用して，躁病の症状の増悪含められるかもしれない。しかし我々は，寛解を予測でや，躁病の重症度の増悪（たとえば，少なくとも中等症きる性質が「反応」概念の妥当性を立証するという見方

以上の場合）が生じていないこと，躁病の変化（中等度は，双極性障害のように複雑な相性（phasic）の疾患に悪化又は著明悪化）が生じていないことを示す必要があ

ついては，あまりに単純すぎると認識している。

る。これらは，うつ病治療の開始時点において，正常（臨床的に問題がない）範囲にあると判定されている事象で症候反応―双極性うつ病：症状の改善ではなく，症候のある。躁病スコアは極めて低い可能性があるため，躁病

改善を評価することが，うつ病（5，7）と躁病（7）のスコアの最小％増悪量を特定することは，適切でないと双方で提案されている。症候の改善を評価することの利思われる。代わりの方法としては，先述した評価尺度の点は，それが使用されている診断分類と本来的に関連しいずれかを利用して，最大スコアの絶対値を確定するこていることである。その一方，症候の定義が変化した場とである。

合には，既存の症状評価尺度は症候の新しい定義に適さ先述したように，反応の定義は，研究中の患者集団のなくなるかもしれない。タスク・フォースの統一見解で文脈において，治療抵抗性，初期の症状重症度，交代頻は，現在のところ，症状と症候の双方について評価を行っ

度，その他の臨床因子も考慮したうえで，臨床的に有意た方がよいと考える。

な有益性を反映するものでなければならない。Leucht

DSM-IV テキスト改訂版（DSM-IV-TR）（6）に規定らの最近の報告では（4），統合失調症の患者で，反応をされている躁病あるいは軽躁病症状，また今後 DSM-V

簡易精神症状評価尺度（Brief Psychiatric Rating Scale;に列挙される基準症状が認められない場合には，タス

BPRS）（20）を用いて定義するために，さまざまな％

ク・フォースは双極性うつ病の症候反応を，大うつ病エ

改善量について検討しているが，そこで包括的アプロー

ピソードの 9 個の基準症状の改善にのみ基づいて定義す

チが推奨されていることは注目に値する。Leucht らがることを推奨する。それぞれの基準は CGI（1 〜 7 の範提案するのは，通常のように 1 つあるいは数個の任意に囲）などの重症度評価尺度によって評価可能であり，
ベー選んだカットオフ値を用いる代わりに，カットオフ値をスラインで最低限のスコア（我々は 4 点を提案する）を25％ずつ段階的に増やしていく手法である（ベースライ上回った症状のみが評価される。臨床試験では伝統的にンから 25％未満の減少，25 〜 49％減少，50 〜 74％減

症状評価尺度を用いてきたため，これら 9 個の基準は反少，75 〜 100％減少，といったように）。このアプロー応の定義としては広く利用されてきたわけではないこと

チは，これまで双極性障害の試験では広く用いられてはを，我々も認識しているが，先にも述べたとおり，タスこなかったが，すべての範囲における反応率が示される

ク・フォースは症候と症状の双方を評価することを推奨ので，それらを試験間で比較することが可能になる。

するものである。更に我々は，双極性うつ病エピソード

単に気分症状のランダムな変動（単極性障害患者よりにはたいてい，他の精神疾患が併存することを認識しても双極性障害患者においてはるかに多く認められる）をいるが，タスク・フォースは，大うつ病エピソードとし観測しているのではないことをはっきりさせるために

ばしば関連する基準外症状（不安，パニック発作，易刺は，症状評価の誤りや不安定な症状変動も考慮に入れて，

激性，絶望感，回避，認知機能低下など）は，症候性反反応の基準は一定の期間（通常連続 2 〜 4 週間）満たさ

応の定義に含めないことを推奨する。更に，これらの関れなければならないものとみなすべきである。タスク・連症状は，しばしば併存する I，II，III 軸疾患と相関し6

用語体系，双極性障害，経過及び転帰表 1. 反応
双極性うつ病理論的根拠

・基準外症状（不安，パニック発作，易刺激性，絶望感，回避，認知機能低下）は，併存する I，II，III 軸疾患の相関要素であるかもしれず，双極性うつ病の治療に反応しない可能性もあるので，評価の対象に含めるべきではない・症状評価の誤りや気分症状のランダムな変動の影響を減らすために，反応の基準は一定期間満たされる必要がある

タスク・フォースの 症候反応
・DSM 基準で定義されているうつ病の，それぞれの中核症状における 50％以上の改善とする。1 〜 7 点の評価尺
推奨度で評価した場合，4 点以上のスコアの症状のみ評価する
症状反応
・HAMD，MADRS，IDS，又は BDRS における％改善量（ベースラインからの減少量）：25％未満，25 〜 49％，
50 〜 74％，75 〜 100％のいずれかに分類
・社会的・職業的機能は除外する
・反応基準が初めて満たされた場合，それは暫定反応とみなす。基準が 2 〜 4 週間後にも満たされていた場合，確定反応に改める
妥当性立証の方法論 ・以後の，あらかじめ規定した期間にわたる寛解を予測できること
双極性躁病
理論的根拠

・躁病の治療に対する適切な反応の基準には，抑うつ症状が増悪していないことの実証を含める
・症状評価の誤りや気分症状のランダムな変動の影響を減らすために，反応の基準は一定期間満たされる必要がある

タスク・フォースの 症候反応
推奨・DSM 基準で定義されている躁病の，それぞれの中核症状における 50％以上の改善とする。1 〜 7 点の評価尺度で評価した場合，4 点以上のスコアの症状のみ評価する
症状反応
・YMRS 又は MRS による評価で躁病症状重症度の 50％改善
・％改善量（ベースラインからの減少量）：25％未満，25 〜 49％，50 〜 74％，75 〜 100％のいずれかに分類
・反応基準が初めて満たされた場合，それは暫定反応とみなす。基準が 2 〜 4 週間後にも満たされていた場合，確定反応に改める
妥当性立証の方法論 ・以後の，あらかじめ規定した期間にわたる寛解を予測できること
HAMD ＝ ハミルトンうつ病評価尺度，MADRS ＝ モントゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度，IDS ＝ 抑うつ症状尺度，BDRS ＝ 双極性うつ病評
価尺度ている可能性があるため（21），双極性うつ病の研究と用されている 50％改善に加えて，25％ごとに段階化さして行われる治療に反応するかもしれないし，しないかれたカットオフ値（ベースラインから 25％未満の減少，もしれない。併存疾患の反応という問題については，更25 〜 49％減少，50 〜 74％減少，75 〜 100％減少）の使なる研究が必要である。機能に関しては，さまざまなレ用も考慮すべきである。症候反応の場合，タスク・フォー

ベルの症状軽減と，さまざまな程度の機能改善との関係

スは，DSM 基準で定義されたうつ病の中核症状のうち，を推測する基準をより適切に定義するために，更なる研ベースラインで存在したすべての症状の 50％以上の改究が必要である。これらの関連は不完全であるため，症善を，併存症状は含めずに評価することを推奨する。

状改善の程度と機能改善の程度の不一致が，予後予測に

また，臨床との関連のなかで提案されている妥当性立あたって一般に重要であるのか，それとも双極性障害患証の方法論（あらかじめ規定した期間にわたる寛解を予者の特定の下位集団［双極 I 型障害（bipolar I disorder;

測できることなど）の今後の開発についても，検討してBPI）vs. 双極 II 型障害（bipolar II disorder; BPII），又

いく必要がある。

は通常交代 vs. 急速交代など］に特異的であるのかがわ
かることは，大切である。

躁病における反応
提案された用語法の理論的根拠と考察：反応，回復，寛タスク・フォースの推奨の要約（表 1 参照）

解の各概念は，単極性うつ病，統合失調症，及び（ある反応の定義において，タスク・フォースは，％改善量程度まで）双極性障害に関する文献において，数多く報と最短期間に関する現在の定義に対し，代替案をもたら告されている。躁病においては，これらの概念が，双極す今後の研究を推奨するとともに，社会的及び職業的機性うつ病におけるのと同様の方式で考案されていること能を除外することを推奨する。症状反応の場合，広く使が重要なのであって，例えば躁症状の軽減には，抑うつ7

Tohen et al.
症状の増悪が伴ってはいけない，という見方をすること

臨床との関連において提案されている妥当性立証の方法も含まれる。

論（あらかじめ規定した期間にわたる寛解を予測できる

双極性うつ病におけるのと同様に，躁病における反応

ことなど）が必要である。

の定義には，研究中の患者集団の文脈において，臨床的に有意な有益性のすべてを含めるべきである。躁病

寛

解の症状改善に関しては，YMRS や躁病評価尺度（Mania

寛解の概念

Rating Scale; MRS）
（22）などの症状重症度評価尺度の寛解とは特定の疾患（例えばうつ病）の徴候・症状が，使用及び，症状のベースラインからの改善量を段階的に存在しないかあるいはほぼ存在しておらず，他の疾患（例増加させたカットオフ値によって評価する方式（25％未

えば躁病や軽躁病）の症状がかわりに増悪したりもして

満，25 〜 49 ％，50 〜 74 ％，75 〜 100 ％） の 採 用 を 考いないことを意味している。反応とは異なり，寛解には慮すべきである。症候反応に関して我々は，DSM 基準

症状の発現及び（おおよその）消失に関して，絶対量でで定義されている躁病のそれぞれの中核症状におけるの許容上限が含まれている。

50％以上の改善を推奨する。この場合にも，双極性うつ

寛解の基準を使用することによる利点は，研究終了時

病と同様に，DSM 基準で定義されている躁病のそれぞ点で有意な症状が消失した患者数が推定できるようにな

れの中核症状における 50％以上の改善は，CGI（1 〜 7

ることである。これは反応とは対照的であるが，反応のまでの範囲）などの重症度評価尺度によって評価可能で場合はその定義上，YMRS スコア 50 点（評価尺度の範あり，ベースラインで最低限のスコア（我々は 4 点を提

囲：1 〜 60），又は MADRS スコア 40 点で試験を開始

案する）を上回った症状のみが評価される。

した患者は，ベースラインでの重症度が 50％減少して躁病という状況においては，同時にうつ病の増悪が生も，依然として症状が明確に残存している，というようじていないかについても考慮しなければならない。患者なことも起こりうるのである。寛解の概念の欠点としてが躁病の治療に適切に反応したと見なされるためには，は，それが症状の変化を反映していないことが挙げられ

抑うつ症状が悪化していないことを示すことが必要なのる。ベースラインで数多くの患者の症状スコアが低値でであって，それは HAMD，MADRS，IDS，又は BDRS

あるような研究では，全般的にみた症状の軽減がわずかなどにおいてスコアがある絶対値を超えていないことなものであるのに，数多くの患者が研究終了時点で寛解

や，あるいは CGI-BP におけるうつ病の重症度が有意にしているということが起こりうる。従って，寛解と反応変化していないこと，あるいはうつ病の症状が変化しての双方の基準を利用することで，個々の研究の価値が高いないことによって規定することができる。

まるであろう。

単に気分症状のランダムな変動を観測しているのではないことをはっきりさせるためには，我々は，双極性う

双極性うつ病における寛解：提案された用語法の理論的つ病と同じ期間（2 〜 4 週間）の採用を提案する。更に

根拠と考察

我々は，双極性うつ病と躁病の両者に対して，暫定反応

症候寛解：我々は，症候寛解に関しては，DSM-IV-TR（50％改善の基準が初めて満たされた時），及び，それにで大うつ病エピソード（major depressive episode, MDE）

続く確定反応（反応基準が 2 〜 4 週間満たされた時）のの診断のために特定されている，9 個の基準症状ドメ

概念についても検討することを提案する。

インのみに注目して判定するよう推奨する。仮に MDEの定義が変化したとすると（たとえば中核基準症状の追加又は削除によって），寛解を操作主義的に定義する

タスク・フォースの推奨の要約（表 1 参照）
推奨は双極性うつ病のものと同様であり，25％ずつ段（operationalize）ためには，方法の改定が必要になる。

階的に増加させたカットオフ値によって評価する方法，

この推奨は，反応について DSM 基準症状のみ使用する

反対極の増悪が認められないこと，暫定反応と確定反応という先述の推奨と一貫するものであり，また，寛解がの概念を採用することである。

機能と予後に関連することを示す，これまでのエビデン症候反応の場合，我々は DSM の中核症状のみ利用すスに基づいている（すなわち，ほとんどの試験では，うることを推奨する。更に，うつ病におけるのと同様に，つ病の中核症状に焦点が当てられているのである）。そ8

用語体系，双極性障害，経過及び転帰
れぞれの基準症状に関して，重症度スコアは，CGI（範囲：

表面的妥当性はあるものの，極めて具体的なその特性に

1 〜 7）のような評価尺度を用いて合計することができ

ついては研究に値すると，我々は認識している。我々にる。寛解を操作主義的に定義するうえでは，症状の完全は，基本症状（興味 / 喜びの喪失，抑うつ気分）のいずな消失を要求する代わりに，最小限度の症状の存在を許れかが存在する場合の方が，両者が共に認められない時

容するやり方（たとえば，1 〜 7 の範囲でスコアが 3 点

よりも，予後不良であると思われた。また，単なる症状以上の中核症状の数が 3 個未満）も可能である。

数の合計（たとえば，基準症状 9 個中，5 個以上存在す

基準外症状や関連する特徴は，副次的転帰として利用

れば症候が存在し，3 又は 4 個以下であれば寛解とみなできる可能性もあるが，この問題については現時点です，といったように）では，寛解状態の説明としては不

データが不足している。

十分であると思われた。この推奨の根底にある基本的見

我々は，反応の場合と同じ理由で，日常機能を寛解の解は，うつ病の核心には快感の欠損があり，その欠損は定義の一部にしないことを推奨する。双極性障害の場合，

これらふたつの基本抑うつ症状によって最も的確にとら症状［訳注 症候の誤りか］寛解は，病前の日常機能にえることができる，というものである。従って，どちら回復することと必ずしも関連していない。従って，機能の症状が存在しても，うつ病は真に寛解してはいないとは別個の評価項目として評価・報告すべきである。

思われる。更に，CGI-BP のうつ病重症度と躁病重症度

我々の推奨では，寛解状態においては，抑うつ気分ものスコアは，ともに 2 点以下であるものとする。

興味 / 喜びの喪失も存在せず，残り 7 個の中核基準症状提案された症候寛解の定義に基づけば，寛解を操作主（集中力低下，食欲 / 体重の変化，睡眠障害など）のう

義的に定義するために用いる評価には，DSM-IV-TR（将ち有意に存在するのは（1 〜 7 点の範囲においてスコア

来的には DSM-V）において MDE の診断に用いるすべが 3 点以上であるのは）3 個未満である。この推奨は，ての基準症状ドメインを組み入れることが，論理的に必表 2. 寛解
理論的根拠

・症状寛解は，病前の日常機能への回復とは関連しない可能性もあるため，日常機能については別個の転帰として評価・報告するものとする
・双極性うつ病の場合，抑うつ気分及び / あるいは興味 / 喜びの喪失の存在は，より不良な予後と関連していると思われるため，単なる症状の個数（たとえば，基準症状 9 個中 5 個以上存在すれば症候が存在し，3 又は 4 個以下
であれば寛解とみなす，といったように）では，寛解の説明としては不十分である・持続期間の基準なし

双極性うつ病
タスク・フォースの 症候寛解
推奨・抑うつ気分及び興味 / 喜びの喪失は存在せず［訳注 本文中では，両者とも存在してはならないと要求している］，
残り 7 個の中核基準症状のうち，臨床的に有意な症状［1 〜 7 点の範囲で 3 点を越えるもの］は 3 個未満である
・CGI スコアが 2 点以下
症状寛解
・HAMD-17 スコアが 5 点以下又は 7 点以下・MADRS スコアが 5 点以下又は 7 点以下，あるいは BDRS スコアが 8 点以下・日常機能は除外
妥当性立証の方法論 ・あらかじめ規定した期間にわたる回復を予測できること
双極性躁病
タスク・フォースの 症候寛解
推奨・中核感情症状に焦点を絞ること・躁病エピソードを診断するために DSM で特定されている 7 個の基準症状ドメインに焦点を絞ること
・DSM-IV の診断基準 A が 2 点以下，3 点超と評価される診断基準 B なし，3 点と評価される診断基準 B が 2 つ以下
・当初の混合エピソードは以下の回復基準を満たすこと；3 点超のうつ病基準なし，3 点の基準が 3 つ以下
・CGI-BP が 2 点以下
症状寛解
・YMRS が 8 点未満又は 5 点未満
妥当性立証の方法論 ・あらかじめ規定した期間にわたる回復を予測できること
HAMD ＝ ハミルトンうつ病評価尺度，MADRS ＝ モントゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度，BDRS ＝ 双極性うつ病評価尺度，CGI-BP ＝ 臨床的全般改善度 ‑ 双極性障害用，YMRS ＝ ヤング躁病評価尺度9

Tohen et al.
要となる。寛解の定義を先述のように考えるのであれ

スコアが 5 点以下であることによって寛解を定義するこば，寛解を判定するための理想的な方法は，うつ病ととを推奨している。Berk らは，MADRS スコア 5 点未躁病の基準症状を確認する構造化臨床面接によるもので

満が，CGI スコア 1 点とよく相関することを見いだしてあることになる。この方法は，DSM-IV のための構造化いる（34）。

臨 床 面 接（Structured Clinical Interview for DSM-IV;

しかし，我々が提案するような，9 個の中核基準症状

SCID）のうつ病と躁病の節と同様の面接を行うことにに基づく寛解の定義を使用する場合に，注意するべき重よって実行できる。SCID の短縮版である，精神疾患簡

要な点は，寛解を確認するためには，選択した評価尺度

易構造化面接法（Mini International Neuropsychiatricの総スコアでは不十分ということである（そのため総ス

Interview; MINI）（23）などを利用することもできる。

コアのみの使用は推奨されない）。たとえば，HAMD-17には，過眠，体重増加，食欲亢進，集中力 / 判断力の低症状寛解：現時点では，ほとんどの臨床医が，たいて下が含まれていない。MADRS（15）には，過眠，過食，い の 場 合 は HAMD，BDRS あ る い は MADRS を 使 っ興味の喪失（ただし感情の喪失は評価可能），活力の喪て，合計点に閾値を設けることにより寛解を推定してお失（ただし倦怠感は評価可能），自責（罪責感），精神運り，先に推奨したような症候寛解の定義は参照されて動変化が含まれていない。

いない。9 個の基準ドメインのすべてを特定できる評価

新規に開発された BDRS は，過眠，過食，自己評価尺度としては，以下のものが挙げられる：9 項目自己報による抑うつ気分，社会的関与の減少，集中力低下，焦告式患者健康アンケート調査（nine-item self-reported

燥，罪責感を組み入れているため，これまでの評価尺度

Patient Health Questionnaire; PHQ-9）（24），16 項よりも優れているかもしれない。我々が推奨する BDRS

目 簡 易 抑 う つ 症 状 尺 度 ‑ 臨 床 医 評 価（16-item Quickの寛解スコアは 8 点以下である。

Inventory of Depressive Symptomatology, available as，16 項目簡易抑うつ症状尺a clinician rating; QIDS-C16）

タスク・フォースの推奨の要約（表 2 参照）（25，26）， 自 己
度 ‑ 自 己 報 告（self-report; QIDS-SIR）

我々は，寛解を「最小限の」症状として定義する先報告式のベック抑うつ尺度第 II 版（Beck Depression

述の推奨が，いくぶん恣意的であることは認識していInventory, Version II; BDI-II）（27，28）。BDI-II は体重る。これらの定義やその代替案については，実証的研究増加を含んでいないが，それを除けば他のすべての基準

によって，さまざまな症状や持続期間の基準と予後とを症状ドメインを含んでいる。同時に，躁病 / 軽躁病が存関連づけることが必要である。単極性うつ病の場合とは在しないことも，YMRS や MRS などの評価尺度を用い違って，我々は持続期間の基準の採用を推奨しないが，て，判定しなければならない。

かわりにそれを，「回復」について特定することにする。

HAMD-17 を選択して寛解を推定する場合について第二の問題は，緊急の必要事として，双極性うつ病のは，我々は文献での慣例に基づいて，5 点以下又は 7 点

いくつかのニュアンスを適切に評価できる評価尺度の以下の使用を推奨する。単極性［うつ病性］障害に関す開発が求められていることである。最近臨床試験に採る研究についてみると，注目すべきなのは Nierenberg

用されている BDRS や IDS（35，36），Thase らによるら（29）の研究における所見である。彼らによれば，

HAMD 改訂版（37）は，この目標を達成するための試

HAMD-17 のスコアが 7 点以下の患者のうち，MDD のみの例である。

すべての症状が存在しなかったのは，わずか 17.6％で第三の問題は，臨床との関連において提案されている，あった。HAMD-17 スコア 7 点以下は，MADRS スコア

寛解についての妥当性立証の方法論（あらかじめ規定し9 点以下（30），又は 30 項目 IDS‑ 臨床医評価（30-item

た期間にわたる回復を予測できることなどによって）を

IDS-Clinician-Rated; IDS-C30） ス コ ア 12 点 以 下，IDS-

開発することである。

自 己 報 告（IDS Self-Report; IDS-SIR） ス コ ア 14 点 以下（30），QIDS-C16 又は QIDS-SIR スコア 5 点以下（25，躁病における寛解：提案された用語法の理論的根拠と考察

26），PHQ-9 スコアのおそらく 5 点以下（24）に相当する。

症候寛解：症候寛解の場合，我々は，うつ病の場合と代 案 と し て，Zimmerman ら（31‑33） は，MADRS 総

同じ理念に従って，DSM-IV-TR（将来的には DSM-V）
10

用語体系，双極性障害，経過及び転帰で躁病エピソードの診断のために特定されている 7 個症状に焦点を絞ることを推奨する。双極性うつ病と同様の基準症状ドメインのみに注目することを，推奨する。

に，我々は持続期間の基準の採用を推奨しない。双極性DSM-IV を使用する際，我々は，Tohen らが利用してうつ病と同様に，我々は，先述の推奨がいくぶん恣意的いるものなど（7）操作主義的に定義された基準を検討であることを認識している。従って，これらの定義やそすることを推奨する。これらは，うつ病に対して，かつの代替案については，実証的研究によって，さまざまなては Frank らが（5），またごく最近では Rush らが推

症状や持続期間の基準と予後とを関連づけることが必要

奨している基準（1）に対応するものである。躁病の寛である。更なる観察研究を行うとことの他に，既存の臨解の場合，以下の基準を満たすことが必要であるが，そ

床試験データベースは，これらの定義の妥当性を更に立れは，DSM-IV における躁病の診断基準 A が 2 点以下（1

証するために利用できる。うつ病におけるのと同様に，〜 7 点の範囲で）で，なおかつ 3 点を越える診断基準 B

躁病の寛解に関しても，臨床との関連において提案されが存在せず，3 点をつけられる診断基準 B が 2 つ未満でている妥当性立証の方法論［あらかじめ規定した期間（6ある，というものである。当初，混合エピソードを呈し又は 12 ヵ月など）にわたる回復を予測できることなど］ていた患者の場合には，躁病エピソードとうつ病エピを検証する必要がある。

ソードがともに回復基準（3 点超と評価されるうつ病基
準なし，及び 3 点と評価される基準が 3 つ以下）を満た

回

復していることが必要である。更に，CGI-BP における躁提唱された用語法の理論的根拠と考察
回復の概念は，寛解が長期間持続し，MDE も躁病又病の重症度とうつ病の重症度の評点は，ともに 2 点以下であるものとする。

は軽躁病エピソードも近い将来に発現する可能性が少な

症状寛解：ごく最近の研究では，症状寛解は YMRS 又

いと思われるような状態を意味している。すなわち，回は MRS によって評価されている。さまざまなスコアが復とは，寛解状態が十分な期間にわたって持続してお使用されているが，最も多く採用されているのは，おそり，大半の患者において，寛解が今後何ヵ月間にもわ

らく 12 点未満とするものである。しかし，より保守的たって続くことが，十分な一貫性を持って予測されうなスコアも採用されている。ある観察研究では，Tohen

ることを意味している。我々の考え方に従えば，回復状

ら（7）は寛解を 5 点未満と定義している。Berk らの態が妥当な期間にわたって持続するように（たいていの

最近の報告によると（34），YMRS スコア 4 点未満は，

場合は 6 〜 12 ヵ月間）
，回復は十分な期間（たいていの

CGI-BP スコア 1 点に概算される。Chengappa らによる

場合は 4 〜 8 週間）が経過した後にのみ得られるものとと（38），YMRS スコア 8 点未満は，患者が本来の役目みなすべきである。National Institute of Mental Healthを果たす能力（最小症状状態）に匹敵する。

Collaborative Study of Depression（39），及び McLeanHarvard First Episode プロジェクト（7，40）では，回
復は 8 週間以上の寛解と定義されていた。Systematic

タスク・フォースの推奨の要約（表 2 参照）
症状寛解の場合，我々は，YMRS で最も広く使われTreatment Enhancement Program for Bipolar Disorderているスコアは 12 点未満であることを認識している。

プロジェクト（41）では，回復は，躁病，軽躁病，又は

しかし，我々の意見は，より保守的なスコア（8 点未満

うつ病の症候的特徴が，最低 8 週間にわたって 2 つ以下

又は 5 点未満といったように）を採用するべきである，であることと定義されている。寛解と回復の区別が確かというものである。症候寛解の場合，我々は，中核感情に有意であるという，現時点での仮定を検証するために

表 3. 回復
理論的根拠

・回復は疾病からの回復を指すのではなく，最近の気分エピソードからの回復を指す
・回復は，治療中であるか否かに関わらず，得られたとみなすことができる。いったん回復が得られると，再発が生じた場合にのみ消失する（うつ病又は軽躁病の亜症候性の徴候によっては消失しない）

タスク・フォースの推奨

・連続する 8 週間にわたり，抑うつ及び躁又は軽躁症状が実質的に認められないこと提案されている妥当性立証 ・12 ヵ月にわたる再発の不在を予測できること
の方法論

11

Tohen et al.
は，更なる観察研究と臨床試験とが必要である。

の 2 ヵ月以内に生じると示されていることである（7，双極性障害の大半の患者では，以後の症候的エピソー

39‑41，
43）［訳注

index episode は「指標エピソード」

ドに対する内在的な脆弱性が生涯持続することは明らかと訳されることが多い。しかしこの場合の index は，家なようである。従って，今回の一連の定義において，「回族性疾患を見出す発端となった症例，あるいは感染症の復」は，疾病からの回復ではなく，最近の気分エピソー

第一症例を指す index case や，ある症候群の発見につドからの回復を指しているのである。

「ある全体のながる兆候を指す index stigma のように，寛解の場合と同様に，回復は，患者が治療中であって存在を知る過程で端緒となる部分」のことを含意していもなくても得られるものである。いったん回復が得られると思われる。それに対して日本語における「指標」は，ると，それは再発が生じた際にのみ消失する（すなわち，「捉えがたい何かについて知るための手掛かり，もしく

うつ病もしくは軽躁病の亜症候性の徴候が出現しても，は代理表象」といった意味合いで用いられることが一般「回復」の状態が消失したことにはならないのである）。

的であるため，「指標エピソード」という訳では本来の回復は持続するかもしれないし，あるいはその後新たな意味が伝わりにくいと思われた。
ここではとりあえず「発エピソードが出現するかもしれない（再発）。躁病の基

端エピソード」と訳することにしたが，これはあくまで準を満たすには不十分な症状が，回復中又は回復後に発も，観察者がそれぞれのケースではじめに出会い，そこ現した場合，「亜症候性躁病」又は「回復後の軽躁病」

から観察を開始する，疾患の現れとしてエピソード，とといった用語の使用が推奨される。

いった意味である。それぞれのケースにおいて疾患が初

我々は，回復を症状の状態のみによって定義すること

めて顕在化するエピソード＝初回エピソードとは，通常を推奨する。これは，寛解を症状の状態のみによって定は一致しないことに注意］。回復が得られたことを確実義すべきであるとするのと同じ理由による。寛解の場合にするためには，評価を十分頻回に行って（すなわち，と同様に，回復のためには，日常機能が必ずしも正常化

1 〜 2 週間ごとに），発端エピソードの再燃を検出しなしている必要はない。もっとも，一部の患者では，日常ければならない。
我々は，患者の擁護・支援団体の提案する「回復」と機能の正常化が認められるであろうが。
回復は，十分な期間が経過した後にのみ得られるもの

いう用語が，多くの場合，概ね社会的・職業的機能に基とみなすべきであるが，それは回復の状態がほとんどのづいて，回復の（客観的基準よりも）主観的（個人的）患者において，妥当な期間（6 〜 12 ヵ月間）持続する基準を指すことには気づいている。これは，我々が臨床ようにするためである。我々は，回復が得られたとみな試験と観察研究において使用するよう提案している，症

すには，連続する 8 週間にわたり，抑うつ及び躁又は軽状の重症度と持続期間に基づいた客観的基準とは対照的

躁症状の寛解基準が満たされるものとするよう，推奨すである。タスク・フォースは，臨床試験や観察研究で使る。タスク・フォースの推定によると，回復の持続が期用する目的においては，本稿で提案する客観的定義を固待できるのは，それが最低でも連続 8 週間にわたって認守する。しかし，我々が選択した用語法と目的が規定すめられた場合である（一過性の変動を回復とみなしてしまうことのないように）。DSM-IV が「完全寛解」といRecurrence
再発

Switch交代

う用語を使用するのは，寛解基準が 8 週間満たされた場

Mania
躁病

合であることは注目に値する。Riso らは（42），単極性Symptoms
症状

うつ病の回復を定義するのに，6 ヵ月間という期間を採正常‘Normalcy’

用しているが，その際には，疾病の先行過程に基づく妥

Recovery
回復

X

X

Response反応症状
Symptoms

当性立証のエビデンスが利用された。定義により，回復

Remission
寛解

X

うつ病
Depressionは寛解が得られたとみなされた後にのみ生じ得る。8 週間を推奨する主な根拠は，双極性うつ病又は躁病のエピ

Treatment phases
治療期ソードが発現した患者の，継続療法におけるプラセボ対

Acute
急性期

Relapse再燃

Recurrence
再発

Continuation
継続期

Maintenance
維持期

88週間
weeks

照比較試験及び観察研究において，新規エピソードの大図 1. 発端うつ病エピソードの寛解，回復，再燃，交代，再発について提案された定義［Frank らの文献（5）から抜粋］

半は発端エピソード（index episode）寛解後のはじめ
12

用語体系，双極性障害，経過及び転帰
Relapse再燃

Recurrence
再発て，持続期間は，エピソード発現が稀（2 〜 3 年に 1 回

Mania
躁病

など）な患者群の方が，頻回（急速交代の経過など）にX

Symptoms
症状‘Normalcy’
正常

Remission
寛解
Response反応発現する患者群よりも，長いように思われる。従って，Recovery
回復

双極性障害の再燃あるいは再発に，画一的で理論先行型

X

Xの（a priori）定義を与えることは不可能である。むしろ，

Symptoms
症状

この種の定義は，疾患の自然経過との関連において決定

Depression
うつ病

Treatment phases
治療期

Acute
急性期

Switch交代

Recurrence
再発されるべきである。更に，このような自然経過のデータ

Continuation
継続期

Maintenance
維持期は，治療を受けていない患者から入手するのが最もよい。

weeks
44 週間

その理由は，治療というものが，現在のエピソードの持続期間を短縮し，今後のエピソードの頻度を下げること

図 2. 発端躁病エピソードの寛解，回復，再燃，交代，再発について提案された定義［Frank らの文献（5）から抜粋］［訳注4 週間というのは本文中での推奨であり，「推奨の要約」の項
及び表 4 では 8 週間となっている］

を目的として行われるからであるが（そのために疾患の経過を変えてしまう），しかしそのような研究法は，非倫理的であろう。

るやり方ではなく，より積極的なやり方で個人の目標を単極性うつ病では，再燃・再発の定義に関する統一見表現したいと願う患者が提起した，先述のような問題に解が出されているが，双極性障害においては現時点ま

も注意を払っている。

で，このような取り組みは行われてこなかった。単極性
うつ病の場合，Frank らが提案した（5）再燃の定義に

タスク・フォースの推奨の要約（表 3 参照）

関する統一見解は，「エピソードの症候的基準を完全に我々は，回復の定義として，最低でも 2 ヵ月続く寛解満たすだけの症状が，回復前の寛解期間中に，再び現れを推奨する。今後の研究によって，推奨した定義を検証ること」（回復は 8 週間以上持続する寛解を指す）であり，することが必要である。検討するべき，臨床に関連して再発の定義についてのそれは，「大うつ病性障害の新た提案されている妥当性立証には，あらかじめ規定した期なエピソードが，回復中に現れること」である。更に間（例えば 12 ヵ月間）にわたる再発の不在を予測できFrank らは，寛解（HAMD-17 スコア 7 点以下が 2 週間

ることも含まれる。職業的・社会的な回復の予測につい

以上，8 週間未満持続すること），及び回復（HAMD-17ても，今後の検討が必要である。

スコア 7 点以下が 8 週間以上持続すること）に関する操作的基準も提案している。従って，彼らは寛解と回復を再燃と再発区別しただけでなく，症候が寛解後に再び現れた場合，提案された用語法の理論的根拠と考察

それが早期（8 週間以内）であれば再燃とし，もっと後再燃と再発の定義は，研究の対象となる疾患の臨床疫であれば（8 週間以降）再発とすることにより，再燃と学的所見に応じて決まってくる。双極性障害の場合，気再発に区別を与えたのである［訳注 回復を 8 週間以上

分エピソードの持続期間はさまざまである。躁病エピの寛解とするのは，ここでは主に本論文の筆者らの考え

ソードの方が混合エピソードよりも短く，両者はともにである。Frank らの論文中では，そのようには明記されうつ病エピソードよりも短くなる傾向が見られる。加えておらず，HAMD-17 を用いた場合には，回復を 6 ヵ月

表 4. 再燃と再発
理論的根拠・躁病エピソードとうつ病エピソードとでは持続期間が異なっており，通常又は稀なエピソードと急速交代エピソードとでも同様である。再燃 / 再発を定義する際は，気分相の亜型と時間経過を考慮すべきである
・定義を先行エピソードに基づいて定めには，実証的データが欠けている

タスク・フォースの推奨

・発端エピソードとは無関係に，単一の定義を推奨する。再燃は発端エピソードの寛解から 8 週間後までに，再発は 8 週間後以降に，発現した新規エピソードとして，それぞれを定義する

妥当性立証の方法論

・8 週間以内又は以降の新規エピソードによって，寛解 / 回復までの期間又はその後の新規エピソード発現までの期間を予測できるか否かを判定する
・発端エピソードの種類が新規エピソードの発現と種類において関連するか否かを判定する

13

Tohen et al.
以上の寛解としてみたうえで，妥当性を検証していくこ

タスク・フォースの提案の考察とを提案してある］。本論文中でも先述したとおり，我々再燃・再発の定義についてタスク・フォースが全般的も寛解と回復を区別するにあたって，同様のアプローチに見解の一致を見たのは，過去のエピソードの特性に基を採ることにした。

づくさまざまな定義を採用する前に，発端エピソードの単極性うつ病における再燃と再発の定義についての考極性を考慮した定義について，今後の研究が必要である

察は，単極性うつ病のほとんどの大うつ病エピソードがことについてである。実証的研究では，再燃と再発の定

6 〜 12 ヵ月程度持続することを見いだした自然経過研義が発端エピソードによって決定されるか否かを評価す

究と，矛盾しないように思われる。双極性障害の場合，る必要がある。うつ病エピソードの場合，再燃（すなわ

大うつ病エピソードが 3 〜 6 ヵ月間程度持続すること

ち発端エピソードの再出現）は，急性エピソードが寛解

は，自然経過についての文献（特に治療開始前の期間のしてから 8 週間（2 ヵ月）以内に現れるものとして定義

情報に基づくもの）によって指摘されている。純粋な躁

されうるが，エピソードの開始から 2 ヵ月以内に治療を病エピソードは，未治療では 2 〜 4 ヵ月間程度，混合エ

開始した場合，これは，エピソードの開始からおよそ 4ピソードは約 6 ヵ月間かそれ以上，持続するようである。

〜 6 ヵ月後にあたるであろう。交代（すなわち，発端エGhaemi や他の研究者（44，45）は，おそらく双極性障

ピソードの最中又は寛解後，間を置かずに反対極性のエ

害の場合は，再燃や再発を定義するにあたって，気分相ピソードが現れること）は，急性エピソードの寛解からの亜型も考慮する必要があるのではないかと，示唆して

8 週後までに現れるものとして，再発（うつ病あるいはいる。Ghaemi が提起したもう 1 つの問題は，急速交代

躁病いずれであれ）は，急性エピソードの寛解から 8 週型の経過をたどる症例における，付加的な定義に関する後以降に現れるものとして，それぞれ定義されるであろものである（44）。

う（図 1）。
躁病エピソードの場合，再燃は急性エピソードの回

現在使用されている定義

復［訳注

寛解の誤りか］から 4 週（1 ヵ月）後までに双極性障害の維持療法に関する最近の研究では，再燃現れるものとして定義されると思われるが，エピソードや再発について，さまざまな定義が使用されており，しの開始から 1 〜 2 ヵ月以内に治療を開始した場合，これかもふたつの用語がしばしば入れ替え可能なものとしてはエピソードの開始からおよそ 2 〜 3 ヵ月後にあたるで使用されているのは残念である。再燃や再発の定義を，あろう。うつ病への交代は，急性エピソードの寛解から

躁病，軽躁病あるいは大うつ病エピソードの診断基準

4 週後までに現れるものとして，再発（躁病あるいはう［DSM-III-R 基準（46）又は DSM-IV 基準（47）］に従っつ病いずれであれ）は，急性エピソードの寛解から 4 週て定めた研究者もいれば，包括的評価尺度［罹患度指数

後以降に現れるものとして，それぞれ定義されるであろを利用した 4 段階評価尺度（0 ＝ 無症状から 3 ＝ 入院う（図 2）。我々の研究分野における主要な教科書では，にわたる），あるいは臨床医によって応用された 6 段階

この問題に関連する意見として（45），回復を 8 週間で評価尺度（1 ＝ 障害なしから 6 ＝ 非常に重度の再発にはなく，6 ヵ月間の寛解と定義するよう提案されている。

わたる）（48）］，あるいは重症度評価尺度［MRS スコア

このことは，ほとんどの気分エピソードの自然持続期間

が 16 点以上又は抑うつ症状評価尺度スコアが 25 点以上

は 2 〜 6 ヵ月間にわたっており，エピソードの種類に（49），YMRS スコアが 15 点以上又は HAMD スコアがよってはそれ以上であることを思い起こさせる（躁病エ15 点以上（46，50），YMRS スコアが 20 点以上又は 24

ピソードはより短く，うつ病エピソードはより長く，最項目版 HAMD スコアが 20 点以上（51）］に従って定めも長いのは混合性エピソードである）。混合エピソードた研究者もいる。他にも，治療の必要性［抗うつ剤（49），の持続期間は中程度であることを示唆している研究者も追加の薬剤あるいは電気けいれん療法（52，53），
入院
（47）

いる
（39）。すべての気分エピソードを平等に扱い，再燃・などによる］，あるいは症状による試験からの脱落（49）

再発に関してすべてに単一の定義を当てはめる場合にを基準にして定めた例もある。

は，6 ヵ月間というより長い期間が回復の合理的なカットオフ値であり，それ以降のエピソードを新規の再発とみなすのが適切であると思われる。従って，回復の 8 週
14用語体系，双極性障害，経過及び転帰表 5. 亜症候状態
理論的根拠

・亜症候状態は，カテゴリー的ではなくディメンション的なものである。亜症候性臨床状態では，症候基準を満たさないからといって，患者が良好な状態にあることにはならない。亜症候状態の概念は，寛解を表す，
より低い症状水準の境界を想定している。亜症候状態をディメンション的なものと見なせば，症状や持続期間に厳密に基づいて症候を同定する必要がなくなり，又それが機能的障害をもたらす性質のものであるか否かという問題も回避できる

亜症候性うつ病
タスク・フォースの推奨・上限として，HAMD 又は MADRS のスコア 14 点，及び BDRS のスコア 16 点・下限として，HAMD 又は MADRS の総スコア 8 点，及び BDRS のスコア 9 点

亜症候性躁病
タスク・フォースの推奨・上限として，MRS 又は YMRS のスコア 14 点・下限として，MRS 又は YMRS の総スコア 8 点

妥当性立証の方法論

・12 ヵ月間にわたる再燃 / 再発を予測できること

HAMD ＝ ハミルトンうつ病評価尺度，MADRS ＝ モントゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度，BDRS ＝ 双極性うつ病評価尺度，MRS ＝ 躁病評価
尺度，YMRS ＝ ヤング躁病評価尺度

間基準の代替案としては，より長い期間（6 ヵ月間など）

び臨床での実践には，ともに，亜症候性症状を操作主義を検討することになるであろうが，その方がより妥当な的に定義する指針が役に立つと思われる。ある意味では，定義であると判明する可能性もある。

双極性障害の症状のこのような局面は，除外によって定義される。現時点で（躁病，混合性，軽躁又はうつ病に

タスク・フォースの推奨の要約（表 4 参照）

分類さる）症候性エピソードを呈している患者は，通常先行するエピソードに基づく定義の差別化を支持するは亜症候グループには分類されないであろう。同様に，

実証的データが乏しいことを考慮して，タスク・フォー

寛解状態の基準を満たしている患者も，亜症候グループ

スは現時点では，発端エピソード［の極性］とは無関係には分類されないであろう。症候及び寛解の閾値スコアに，単一の定義を推奨する。すなわち，再燃は，発端エについては，いずれも本論文の他のセクションで検討さピソードの寛解から 8 週間後までに，再発は 8 週間後以れる。我々は，亜症候状態の定義に取り組むうえで，ま降に，発現した新規エピソードとして，それぞれを定義ず，患者が症候状態にあるか寛解状態にあるかを定義すする。

る基準を考慮に入れるべきであり，亜症候性重症度のス
コアは症候状態と寛解状態の 2 つの境界で連続している

亜症候状態

はずである，ということを受け入れる。

BPI 及び BPII 患者の双方において，症候としての重症度を満たさない程度の躁症状や抑うつ症状の方が，症提案された用語法の理論的根拠と考察

候性の躁状態や抑うつ状態よりも広く見られることが，本稿で説明している明確な操作的定義には，いくぶん一貫して報告されてきた（54）。BPI あるいは BPII 患者

注意が必要である。いくつかの観察研究では採用されてを対象とした 3 年にわたる研究で使用された，自己評価

いるが，これらの定義は，臨床試験で論理的に検証され型気分記録日誌（双極性障害患者の長期間にわたる疾ていない。これらの定義は，現在最も頻繁に使用されて患の発現を研究するうえで有用な手法）からは，患者はいる評価尺度を利用しているが，それらの評価尺度には

亜症候性の抑うつ症状を，全時間の約 25％で経験して重大な限界がある。それらのほとんどは，完全なエピソー

いることがわかった（54）。亜症候性の気分状態の方が，ド（症候状態）にある入院患者を対象とした研究で開発

完全な症候性気分エピソードと比べて，再燃の危険度がされたものである（60）。多くの理由により，これらの高く（7，55‑57）［訳注 「完全な症状寛解と比べて」の評価尺度は，完全な症候状態に対してよりも，軽度の症

誤りか］，また亜症候状態は認知，機能的能力（functional状に対しての方が，感度が低いと推測される（61，62）。

ability），及び健康に関連する生活の質（QOL）の障害

うつ病評価尺度は，精神測定学の見地からは，双極性障と関連していることも，研究によって示唆されている（7，害患者のみを対象として（それどころか，双極性障害患

55，56，58，59）。双極性障害に関する科学的研究，及者が大半を占める集団を対象としても）開発されてこ15

Tohen et al.
なかったため，更に限界がある。BPII 患者に関しては，基づく使用に適していると思われる（64，66，67）。最うつ病評価尺度も躁病評価尺度も開発されていない。

近の報告では，SCI-MOODS と MOODS-SR は，精神測

最近開発された，いくつかの評価尺度では，これらの問題は解決されているため，双極性障害の亜症候状態

定学的特性においても優れていることが示唆されている（67‑69）。

を，疾患に関連するその他の要因との関連において評価・

亜症候状態に対するもう 1 つの注意事項として，我々研究するうえで，より高い感度を示すはずである（26，は自己評価式気分記録日誌に基づく操作的ガイドライン

63）。

を推奨しないが，それが臨床的に有用であり，検証し得本論文中で我々は，いくつかの評価尺度について閾値る二級の支持仮説があることは認識している。

スコアを提示しているが，それらの評価尺度には他にも

軽躁病は独特の二重の役割を果たしており，BPI 患者

欠点がある。それらは，双極性障害の症状に関して，行においては亜症候性の躁状態を，BPII においては診断

動成分を全範囲にわたって検証する性能が不足している

確定のための症状を記述することになる。BPII に関すのである。因子分析を用いた研究により，双極性障害のる症候基準の確立（特異的症状の選択，症状の持続期間，

症状は，過活動的，衝動的，躁病性認知的，うつ病的，その他の疾患経過の特徴など）は，本論文の領域及び趣

不安的，精神病的，及び易刺激的状態といった主成分か

旨には含まれていない。

ら構成されていることが指摘されている（62，64）［訳
注 躁病の症状について，前者の論文では不機嫌症，精亜症候性うつ病スコアと躁病スコアの統合

神運動促迫，精神病，快感増強，易刺激的攻撃性の 5 因

操作的観点から見ると，患者のスコアがうつ病もしく子が，後者の論文では，衝動性，不安 ‑ 悲観，過活動

は躁病のいずれかの症候範囲内にある評価期間について

性，外観の苦悩，敵意，妄想 / 精神病の 6 因子が見いだ

解析した場合，どの患者も亜症候のカテゴリーからはずされている］。特に，最も多く使われている評価尺度でれるであろう。しかし，回復の亜症候範囲からはずれる

は，双極性障害のすべての相で顕著に見られる，不安症

ためには，うつ病スコアと躁病スコアがともに寛解範囲

状を適切に評価することができない（65）。従って我々にあることが必要と思われる。うつ病評価尺度で寛解状

は，他の評価尺度を採用する場合には，ここに記載され態にあり，躁病の亜症候範囲にある患者は，躁病の亜症

たガイドラインを適用することを推奨する。また我々は，候状態のカテゴリーに含まれると見なされる。躁病の境双極性障害の一連の症状ドメインを網羅し，障害のあら界スコアは，患者が BPI 又は BPII のいずれに分類されゆる範囲にわたる発現（亜症候性の患者や寛解した患者

るかにかかわらず，同じものが適用されると思われる。

も含めて）をもとにして開発された評価尺度を使用すれ我々は，双極性障害の亜症候性症状状態を確立するガ

ば，より詳細な評価ができると予測している。IDS とそ

イドラインを推奨する。また，すでに確立されている臨れに対応する QIDS，あるいは双極性障害症状評価尺度

床医用評価尺度や，開発中の他の評価尺度（双極性障害（Bipolarity Inventory of Symptoms Scale; BISS）（66），の症状の特徴をより広く網羅し，より鋭敏に変化を反映

気分スペクトラム診断のための構造化臨床面接 ‑ 面接版

するようなもの）を利用して，これらの亜症候性症状状（Structured Clinical Interview for Mood Spectrum, in

態の概念を，臨床試験に適用することを推奨する。亜症

the interview; SCI-MOODS），及びその自己評価版（in候状態は，カテゴリー的ではなく，ディメンション的なthe self-report format; MOODS-SR）についての最近の研究法及び概念である。亜症候性臨床状態という概念が研究からは，［これらの評価尺度が］このような考えに意味しているのは，単に症候的基準を満たさないからと

表 6. 優位極性
理論的根拠

・患者の生涯にわたる病歴における気分エピソードの優位極性は，患者の治療的マネージメントに関して臨床的な関連があると思われる

タスク・フォースの推奨

・生涯にわたる気分エピソードの 2/3 以上がうつ又は躁いずれか一方の極性であるという定義に基づいて，
うつ病優位型（PD）又は躁病優位型（PM）に分けられる。混合優位型というカテゴリーの追加は現時点では推奨されない

妥当性立証の方法論

・12 ヵ月間にわたり再燃 / 再発，及びその際の極性を予測できること

16

用語体系，双極性障害，経過及び転帰
表 7.（A）治療期発現感情交代（treatment-emergent aﬀective switch; TEAS）
理論的根拠

・因果関係は「あり」又は「なし」の一方に判定されるのではなく，特定の基準に基づいて可能性を判定されるものとする・TEAS という用語は因果関係を特定するものではないので，「抗うつ薬誘発性交代」又は「抗精神病薬誘発性交代」という用語よりもふさわしいものである

タスク・フォースの推奨

・TEAS という用語，及び，因果関係，重症度，持続期間，治療介入からの時間枠に基づいた操作的定義の使用を検討すること

妥当性立証の方法論

・12 ヵ月間にわたり再燃 / 再発を予測できるかどうか

（B）定義
因果関係

重症度

治療期発現躁病性交代
明らかに関連あり
完全な症候性軽躁病，躁病，又は混合エ
ピソード
おそらく関連あり

関連がありうるおそらく関連なし

関連がありうるおそらく関連なし

1 日の時間の 50％より長く続く症状期が 2 日間以上連続

2 つ以上の症状（易刺激性又は多幸症，思 1 日の時間の 50％より長く続く症状期が 2 日間以上連続
考競合，誇大性，睡眠欲求の減少など）
及び YMRS スコアが 12 点超気分又は活力の明らかな変化及び YMRS
1 日に 4 時間以上続く症状期がスコアが 8 点超
2 日間
一過性の症状であり，環境又は外因によると見なせるもの

治療期発現うつ病性交代明らかに関連あり
完全な症候性うつ病

おそらく関連あり

持続期間

1 日の時間の 50％より長く続く症状期が 1 週間以上連続

2 つ以上の抑うつ症状及び MADRS
1 日の時間の 50％より長く続く
スコアが 12 点超症状期が 1 週間以上連続
気分又は活力の明らかな変化及び MADRS 1 日に 4 時間以上続く症状期がスコアが 8 点超
1 週間
一過性の症状であり，環境又は外因性によると見なせるもの

治療介入（最新の変更）からの時間枠
8 週間以下。2 週間以下の場合
は治療の種類を特定すること（例 抗うつ薬関連性）
12 週間以下

12 週間以下
16 週間超8 週間以下。2 週間以下の場合
は治療の種類を特定すること（例 抗精神病薬誘発性）
12 週間以下
12 週間以下
16 週間超YMRS ＝ ヤング躁病評価尺度，MADRS ＝ モントゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度

いって，それは患者の状態が良好であることを意味する

タスク・フォースの推奨の要約（表 5 参照）

ものではないということである。更に，亜症候状態の概亜症候性うつ病：双極性障害におけるうつ病の症候の定念は，それを越えれば回復したと見なせるような，［症義 に 基 づ い て，HAMD，BDRS，MADRS の 3 つ の 評

候の基準よりも］より低い症状水準の境界を想定してい価尺度すべてにおいて，やや重症のうつ病の閾値としてる。亜症候状態をディメンションとして見るのであれ

15 点程度のスコアを設定した場合，我々は亜症候性うば，症状のどのような組合せと持続期間とが症候を構成

つ病の上限として，HAMD 又は MADRS では総スコアするのかについて明言する必要がなくなる。更に，症状14 点，BDRS では 16 点を推奨する。寛解状態の定義にが機能的な障害をもたらすか否かという難問を回避する

関して，HAMD 又は MADRS では上限スコアを 7 点，ことができる。従って，YMRS 又は MRS の総スコアがBDRS では 8 点と考えることにすると，我々は亜症候性10 点の BPI 又は BPII 患者は，研究期間中，症状を有しうつ病の下限として，HAMD 又は MADRS では総スコ亜症候的であるため，期間中「健全な日々」を送っていア 8 点，BDRS では 9 点を推奨する。

るとみなすことはできない。亜症候性症状に関する，臨床と関連した妥当性立証の方法論として考慮すべきもの

亜症候性躁病：双極性障害における躁病の症候の定義には，Judd ら（70）や Tohen ら（57）が最近報告してい基づいて，MRS と YMRS の双方の評価尺度において，

るように，12 ヵ月間にわたり再燃 / 再発を予測できる

やや重症の躁病の閾値として 15 点程度のスコアを設定

性能が挙げられる。他の考慮すべき妥当性立証の方法論

した場合，我々は亜症候性軽躁病の上限として，MRSには，機能的障害を予測する性能がある。

又は YMRS の総スコア 14 点を推奨する。寛解状態の定義に関して，MRS 又は YMRS の上限スコアを 7 点程度
17Tohen et al.
と考えることにすると，我々は亜症候性躁病の下限としる。PD 極性はうつ病相からの発病と強く相関しており，て，MRS 又は YMRS の総スコア 8 点を推奨する。

PM 極性は躁病相からの発病と相関している（71，72，

タスク・フォースはこれらの上限と下限を，BPI 及び75）。PD 極性は BPII 患者での方がより多く認められ（72，

BPII 患者を対象とした研究の双方に適用することを推73），診断されるまでの年数の長さと相関している（73）。

奨する。BPII 患者の疾患経過に関する今後の研究から，

興味深いことに，優位極性の概念を利用せず，それぞれこれらの限界を修正する根拠が得られた場合，それに基のエピソードを経験した日数のみを考慮した場合には，づいて修正が行われるであろう。考慮すべき妥当性立証

BPI と BPII 双方の患者において，うつ病が優位極性にの基準としては，あらかじめ規定した期間にわたる再燃なるようである（54，76，77）。

/ 再発を予測できる性能が挙げられる。

この新たな，経過についての特定用語の提案をめぐっては，混合エピソードに関して疑問が生じることになる。

優位極性

混合極性

のような新しいカテゴリーを検討すべきで患者の生涯にわたる病歴における気分エピソードの優あろうか，それとも混合エピソードはどちらかの極性と位極性は，臨床的マネージメントにおいて極めて重要で関連づけるべきであろうか ? この点については，十分なあると思われる。しかし，臨床に基づくこの概念につい実証的情報が得られないため，混合極性の追加を支持すて，分類学的な解釈は今のところ存在しない。

ることはできない。初回エピソードの極性とその後のエピソードの極性との関連は，いくつかの研究で示されて提案された用語法の理論的根拠と考察

おり（71，72，75，77），初回エピソードの極性を前方Colom ら（71）は，双 極 性 障 害 患 者をうつ 病 優 位 型

視的に観察する場合には，転帰の強力な予測因子になる（predominantly depressed; PD）と躁病優位型（predominantly

かもしれない。妥当性立証に関しては，今のところ，標

manic, PM）に分ける治療的観点について，新しい説を準的な方法論は存在しない。気分の優位極性について，提唱した。それらの分類は，生涯のエピソードの 2/3 以

臨床との関連における，検討すべき妥当性立証の方法

上がどちらかの極性のものであることによって定義され論としては，あらかじめ規定した期間（12 ヵ月間など）ている。提唱された，この経過の特定用語は，長期間ににわたり再燃 / 再発までの時間を予測できるかどうか，

わたる治療方針の決定や転帰の予測に関して，妥当性の及び再燃 / 再発における極性を予測できるかどうかの検ある予後予測要因であるかもしれない。

証が挙げられる。更に，混合性優位型群の妥当性の検討

参照可能な文献からは，提唱されている優位極性の基は，強く奨励される。

準を満たす双極性障害患者は，全体の 45 〜 70％であると推測され（72‑74），残りの患者は極性不明型（polarity

タスク・フォースの推奨の要約（表 6 参照）

undetermined; PU）と考えられる。
［優位］極性が定義

我々は優位極性について，Colom らが提唱している

された患者のうち，約 50 〜 60％は PD，約 40％は PM

定義（71）の採用を推奨する。すなわち，生涯のエピソーであった（71‑73）。我々の知る限り，優位極性の概念

ドの 2/3 以上が，うつか躁のいずれか一方の極性であるを利用して行われている研究のうち，1 つ（74）を除い（PD 又は PM），というものである。現時点では実証的たすべての研究において，PD 患者が大半であるという情報が十分でないため，混合優位型というカテゴリーの傾向が一様に示されていた。PU 患者を含む全患者を考追加を支持することはできない。

慮した場合，PD の極性は 25 〜 35％を占めると思われ

表 8. 機能性
理論的根拠

・亜症候状態の特性，発症年齢，疾病のパターン，併存症，及び治療アドヒアランスが転帰に影響を与えているが，一見健常に見える双極性障害患者の場合，疾患が機能に及ぼす影響には，神経認知的プロフィー
ルが影響している

タスク・フォースの推奨

・双極性障害患者の主要な問題に焦点を絞り，機能の 6 つの領域（自律性，職業機能，認知機能，経済問題，
対人関係及び余暇）を網羅する機能評価簡略検査（FAST）の使用を検討すること

妥当性立証の方法論

・神経認知的情報処理

18

用語体系，双極性障害，経過及び転帰与している場合には，偽陰性となる可能性が高くなるこ

治療期発現感情交代とである。特定の治療法（抗うつ薬など）に原因を求め提案された用語法の理論的根拠と考察ることは，間違いなく臨床的に有用である。そのためタ

数多くの医学分野において，我々は，急性症状が不規

スク・フォースは，感情交代が特定の治療の開始後 2 週

則な経過をたどる特徴を持つ慢性疾患に直面している。

間未満で発現した場合には，その治療法を可能な原因とそれらの分野で見られるのと同様に，「感情交代」の定して考慮に入れ，「抗うつ薬関連 TEAS」のように呼ぶ

義と属性の問題は，相互に関連する困難な課題である。

という案についても，今後検討していくことを推奨する。

改善の原因を治療に帰属させる場合と同様に，感情交代の定義はよくても操作的なものに過ぎず，相当な誤りのタスク・フォースの推奨の要約（表 7 参照）

余地を残している。因果関係に関する推定は，あるかな

我々は

TEAS

という用語の採用を推奨するとともいか，というかたちで行うことはできず，特定の基準にに，因果関係（おそらく関連なし，関連がありうる，お基づいて，可能性がより高いかより低いか，というかた

そらく関連あり，明らかに関連あり，などのように表現

ちで行うことができるのみである。定義には，研究にでされる），症状の重症度，持続期間，治療介入（治療にきる限り一貫して適用できるようなものを，また臨床医

おける最新の変更）からの時間枠も考慮した，操作的定にとっては予測において価値のあるようなものを，選択義の作成を，推奨する。TEAS の定義の妥当性を立証すべきである。これらの事象には「治療期発現感情交代」

するための，臨床に関連づけた方法論として検討すべき（treatment-emergent aﬀective switch; TEAS） と い う

ものは，12 ヵ月間にわたって再燃 / 再発を予測できる呼称が相応しいと思われるが，その理由は，その呼称が性能が挙げられる。

因果関係を特定していないからである。「抗うつ薬誘発

双極性障害における機能性性交代」や「抗精神病薬誘発性交代」などの用語は，誤近年明らかにされてきたのは，双極性障害では，うつ解されやすく危険である。
TEAS の主要な基準となるのは，病状の変化を同定

病相と躁病相に機能的障害が伴うだけではなく，気分正する（兆候の検出）うえでの症状の重症度及び持続期間

常の期間中にさえも，社会的，職業的，認知の各機能がの閾値と，原因となりうる治療的介入（治療における最重度に障害される危険にさらされているということであ

新の変更）からの時間枠である。（DSM 基準に完全にる。気分正常期間中のこれらの機能的障害の原因を特定準拠した）軽躁病，躁病あるいは混合状態，又はうつ病することは困難であり，それらがどの程度まで，体質的エピソードの基準を使用すると，特異性はより向上するな神経病理や，気分状態変化の痕跡的な影響，未治療のが，症候の定義が要求するよりも数が少ないか持続期間

併存精神疾患（パニック障害など）や併存身体疾患（肥の短い症状に基づく基準を使用した場合よりも，感受性満，心血管疾患など）の影響，投与中の薬剤の副作用のが劣ることになる。YMRS や MADRS などの評価尺度

影響，あるいはこれらのうちのいくつかの組み合わせのは，カットオフの絶対値（8 点超あるいは 15 点超）を表れであるのかについては，いまだに明らかになってい用いて利用できるものの，感受性が過度に高くなり，交ない（43，78）。機能の障害は初回エピソードの後にさ代を無意味に増加させ，偽の交代率が算出されてしまう

えも見られている（7，40）。
疾患の急性エピソードの後には，残遺症状や亜症候状ことになる。
感情交代の定義を明記しているほとんどの研究では，態がしばしば持続し，時には次のエピソードが始まるま

単一の時間枠（原因となりうる治療の最新の変更から 8での間中ずっと認められる（57）。
これらの症状の特性は，〜 12 週間など）を採用している。この基準は，簡単に他のさまざまな要因（すなわち，発症年齢や疾病のパター設定できて，抗うつ薬や抗精神病薬が作用を発揮するのン，特にエピソードの頻度，急速交代や混合状態の存在に必要な期間に対応している点では，妥当といえる。しなど）と相まって，双極性障害患者の機能的転帰に影響

かし，この基準が見逃してしまうのは，交代頻度が 3 ヵを及ぼすことは明らかである。併存症や治療アドヒアラ

月以下の患者に適用すると偽陽性となる可能性が高くなンスも関与していることは疑う余地はない。しかし，他ることや，また TEAS が発現しやすい薬剤を継続的に投の面では一見良好に見える患者の場合，疾患が機能に及
19

Tohen et al.
ぼす影響をよく理解するために必要なのは，患者の社会修正することが可能であり，近年では数多くの研究者

的，職業的，神経認知的プロフィールを明確にすることが双極性障害用の ICF 重要項目群の開発を試みているである（78）。

（84）。実用の面から言えば，双極性障害患者の機能性を双極性障害では，社会的機能の不良は広く認められ記述して分類する評価手段で，しかも臨床医にも研究者

る（79，80）。しかし，この影響に関与している要因はにも同じように使えるようなものが必要である。そのよ

多岐にわたることが判明しており，抑うつ症状のみが，うな評価手段は，治療や長期的管理について情報をもた

社会適応の予測因子として一貫性があって信頼度も高い

らす評価の基盤となるかもしれない。さまざまな患者集

ことが明らかになっている。歴史的には，人口統計学的団において臨床的に利用できることを考慮しなければ，因子（demographic factor）の方が，臨床評価項目と比何らかの標準化された評価手段を使うことによっても，べてより重きを置かれてきたが（81，82），パーソナリ

この領域により精密に焦点を絞った研究ができるようにティーを臨床症状とともに検討しているより最近の研究なるであろう。しかし，広く普及するだけの価値を得る

では，神経質傾向（neuroticism）がうつ病症状とともためには，そのような評価手段は使いやすくて信頼性がに，社会機能の全般的な質の予測因子であることが判明

高くなければならない。

している（83）。エピソード間の亜症候性抑うつ状態も注目すべき重要なことは，双極性障害患者の神経認知

また，社会機能の質に及ぼす影響のために重要である（7，障害は，心理社会的機能障害の一因であり，またおそら57）。興味深いことに，双極性障害のような再燃・再発

くはその基盤であるが，統合失調症患者の神経認知障害を起こす疾患の場合，機能的障害と疾患との関連は，相とは異なっているということである（85）。双極性障害

互的である可能性が非常に高いと考えられる。機能的障患者の認知障害が，さまざまな気分状態を通じて見ら害は疾患エピソードの出現にしばしば先行するが，これれることは十分認識されており，50 近くの研究で確実はおそらく，再発において何らかの認知的な脆弱性が関に立証されてきた（78）。気分正常の双極性障害患者も，与していることを示しているものと思われる（84）。従っ同じ領域（認知の柔軟性，注意と言語の課題，特に言語て注目すべき重要な点は，社会適応を評価するうえで，の記憶）にわたって障害があることが示されてきた（86‑

気分は重要な要因の 1 つではあるが，圧倒的に重要とい88）。興味深いことに，機能の水準と相関していると思わうわけではないことである。人口統計学的評価項目や臨れるのは認知障害の程度・範囲であり（86），機能の低床評価項目の組み合わせ［パーソナリティー障害（境界い患者は認知の有意な障害を抱えている確率が非常に高性，反社会性），男性であること，孤立，睡眠や身体疾い。この点については，気分正常の双極性障害において，患に対する投薬など］もまた，社会適応に強く関与して言語記憶の障害が，心理社会的転帰の予測因子になりういる（84）。これら多数の要因間の関連や，要因ごとのることが示されている。

関与について理解を深めることが重要であるが，それは従って，機能の評価は必然的に複雑になるので，洗練要因によって治療や治療的介入に明らかに影響を受けやされていて簡単に実施できる評価法が必要である。最近

すいものもあれば（気分など），臨床的に見て変えるこ開発されたそのような評価法の 1 つとして，機能評価簡とが困難なもの（性別，パーソナリティー障害，社会環

略 検 査（Functioning Assessment Short Test; FAST）

境など）もあるからである。

が挙げられる（89）。FAST は 24 項目からなる評価尺

近年になって，双極性障害患者が経験するさまざまな度であり，機能の 6 個の領域（すなわち，自律性，職業問題を，生活機能との関連において分類する枠組みが開機能，認知機能，経済問題，対人関係及び余暇）を網発されて［機能，障害，健康の国際分類（International

羅している。FAST の記入に要する時間は約 5 分であClassification of Functioning, Disability and Health;り，双極性障害患者が直面する主要な問題に焦点が絞ら

ICF）］，幅広く採用されている。ICF は環境的及び心理れている。いずれの気分状態でも実施可能であり，変化

社会的な観点を考慮に入れており，疾患の影響を 3 つのを検出できるようにデザインされている。更に FAST

成分に分けている。すなわち，身体の構造及び機能，活は，臨床と研究どちらの場面にも適しており，縦断的に動性と社会参加，そして個人的な環境要因である。ICF

使用して，薬剤や他の治療法の効果を検討することがは幅広い成分を含んでいるため，特定の疾患に合わせて可能である。しかし FAST は QOL を評価することがで
20

用語体系，双極性障害，経過及び転帰きないので，評価は臨床医が行うことになっている。こも，現行の DSM-IV による疾患分類システムでは，諸のような限界はおそらく，これらのパラメータ（QOL）

疾患の間に症状の厄介な重複があり，持続期間の条件はが重要な場合には，QOL も把握できる自己報告や活動

しばしば恣意的だからである。現行の疾患分類の更なるに基づく評価法とあわせて FAST を利用することによ

改良版，すなわち DSM-V や ICD-11 には，カテゴリー

り，克服できるであろう。最近開発された，経過と転帰式システムの補助として，症状のディメンション式評価

を機能も含めて記述するための新しい手法は，Staging

が採り入れられるかもしれないが，これは閾値下状態をModels として知られ，医学の他の分野で利用されてき評価する手段として利用できるかもしれない（91）。したが，最近ではこれを双極性障害にも使用することが提かし，診断スキーマ（DSM であれ ICD であれ，別のも案されている（90）。この用語法（機能性）の妥当性をのであれ）が，操作的評価法をもたらして，臨床的管理立証するためには，今後更なる研究が必要である。

を経過に沿って適切な方向に導いてくれるようになるとは，期待できない。今回の報告は，双極性障害の経過とタスク・フォースの推奨の要約（表 8 参照）

転帰に関する，実証的な用語体系を開発していくうえで，双極性障害における機能の評価は，従来の気分評価尺はじめの一歩となるものである。次なる一歩は，タスク・度では正確に行うことができない。最近の研究は，臨床フォースの推奨の妥当性を立証するための方法論を，観的機能は神経認知的情報処理と関連していることを示し

察研究と臨床試験の双方において今後開発し，双極性障ている。しかしこのような側面については今後更に研究

害患者のケアにおいて，臨床的に意義深く有益な定義をを行って，正確な関連性を判定する必要がある。最近のつくりあげることである。

評価法（FAST）は，双極性障害の機能を把握するため

謝に開発されてきたが，他の評価法ももうじき登場するは

辞

本研究は国際双極性障害学会の主導のもとに行われた。編ずである。これらの評価法は幅広く使用されること及び集にあたり Caron Modeas 氏の協力を得た。

標準化が必要であるが，おそらく他の評価尺度と併用しながら，双極性障害患者における心理社会的障害の全面所的な影響を認識するために使用されるのであろう。

a

結

論

属
Department of Psychiatry, University of Texas

Health Science Center at San Antonio, San Antonio, TX,

本論文の内容のほとんどは，臨床試験と観察研究で頻b繁に使用される用語の定義に関する，既存の文献に基づc

いた統一見解である。ほとんどの場合，定義の妥当性はSchool of Medicine, Pittsburgh, PA, USA, dDepartment of

立証されていない。双極性障害の経過と転帰に関する合Psychiatry, University of Barcelona, IDIBAPS, CIBERSAM,

意された定義を提案するにあたって，我々は本論文のいBarcelona, Spain, e Department of Psychiatry, Tufts

くつかのセクションで，評価尺度の基準を強調した。そUniversity, Boston MA, USA, fDepartment of Psychiatry,の理由は，これらの定量的なアプローチは研究間の比較

Division of Mood Disorders, University of British Columbia,が可能であり，将来の臨床試験や観察研究における重要Vancouver, BC, Canada, gCADE Clinic, Department ofな基準（組み入れ，除外，及び転帰の操作主義的定義）

Psychiatry; and Discipline of Psychological Medicine,を提供するからである。ほとんどの臨床医は，この種のUniversity of Sydney, Sydney, Australia, hDepartment of

評価尺度を日常的に使用してはいない。我々が望むのは，

Psychiatry, Case Western Reserve University School of

臨床医が患者の評価や治療において，得られている情報

Medicine ⁄ University Hospitals of Cleveland, Cleveland,のほとんどが定性的なものであっても，本稿に含まれる

OH, USA, iDepartment of Psychiatry, University Medical

原則を適用することである。おそらく今回のアプローチ

Center Groningen, University of Groningen, Groningen,は，最も重要と思われること，すなわち，診断と治療の

The Netherlands, jDepartment of Psychiatry, Federal

決定を下す際に何を忘れてはならないかを考慮すること

University, UFRGS, HCPA, INCT-Translational Medicine,によって，最も有益に適用できると思われる。というのPorto Alegre, Brazil, kDepartment of Psychiatry, Warneford

21

McLean Hospital, Harvard Medical School, Belmont MA,

Department of Psychiatry, University of Pittsburgh

Tohen et al.
Hospital, Oxford, UK, lDepartment of Psychiatry, Stanford

Lilly & Co.，AstraZeneca，Wyeth，Pﬁzer; また以下の各社

mDepartment of Psychiatry,よりプレゼンテーションの謝礼金を受領した：Organon，Eli

Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School,

Lilly & Co.，AstraZeneca，Wyeth，Pﬁzer，Sanoﬁ-aventis，

University, Palo Alto, CA,n

Boston, MA, USA, Department of Psychiatry, University

Jansen-Cilag；しかし，本論文の内容について GSM はいず

of Newcastle Institute of Neuroscience, Royal Victoria

れの製薬企業とも議論してはいない。JRC は以下の機関／

oInﬁrmary, Newcastle upon Tyne, UK, School of Psychiatry,

各社より研究／助成金の支援を受けた：the Department of

University of New South Wales, and Black Dog Institute,

Defense，the Health Resources Services Administration，p

NIMH，the Cleveland Foundation，NARSAD，the Stanley

Sydney, Australia, Department of Neuropsychiatry,q

Kyushu University, Fukuoka, Japan, Department ofMedical Research Institute，Abbott，AstraZeneca，Clinical and Biomedical Sciences, Melbourne University,

Cephalon，GlaxoSmithKline，Janssen，Eli Lilly & Co.，

Melbourne, Australia

Lundbeck; 以 下 の 各 社 に て 顧 問 団 を 務 め た：Abbott，
AstraZeneca，Bristol-Myers Squibb，Dainippon

情報開示

Sumitomo Pharma，Forest Labs，France Foundation，

MT は元 Eli Lilly & Co. 社員（2008）であり，彼の配偶

GlaxoSmithKline，Janssen，NeuroSearch，Schering-

者は現在 Eli Lilly & Co. の社員かつ株主である；彼は顧問

Plough，OrthoMcNeil，Repligen，Servier，Solvay，と し て 以 下 の 各 社 よ り 謝 礼 金 を 受 領 し た：AstraZeneca，Supernus Pharmaceuticals，Takeda，Wyeth； ま た 以 下

Bristol-Myers Squibb，Eli Lilly & Co.，GlaxoSmithKline，の 各 社 と 卒 後 教 育 を 行 っ た：AstraZeneca，Bristol-Myers

Johnson & Johnson，Wyeth。EF は 以 下 の 各 社 よ り Fine

Squibb，France Foundation，GlaxoSmithKline，Janssen

Foundation，the Pittsburgh Foundation，Forest Research⁄ Johnson & Johnson，Schering-Plough，Sanofi-aventis，Institute より助成金／研究支援を助成金／研究支援を受

Solvay，Wyeth。WAN は以下の機関／各社より研究／助成

けた：Eli Lilly & Co.，Novartis，Lundbeck，Servier；

金の支援を受けた：the Netherlands Organisation for HealthPﬁzer より顧問料を受領した；また Guilford Press より印

Research and Development，European Union，the Stanley

税を受領した。CLB は以下の各社より助成金／研究支援

Medical Research Institute，AstraZeneca，Eli Lilly & Co.，を 受 け た：Abbott，GlaxoSmithKline，Janssen，Eli Lilly

GlaxoSmithKline，Wyeth; 以下の各社より謝礼金／講演料を& Co.，NIMH；また以下の各社の顧問を務めた：Abbott，受領した：AstraZeneca，Eli Lilly & Co.，Pﬁzer，Servier，

Bristol-Myers Squibb，Eli Lilly & Co.，Pfizer，Sanofi-

Wyeth；また以下の各社の顧問団を務めた：AstraZeneca，

aventis。FC は以下の各社の講演を行った：AstraZeneca，Cyberonics，Pﬁzer，Servier。EV は 以 下 の 各 社 ／ 機 関 よGlaxoSmithKline，Pfizer，Sanofi-aventis，Eli Lilly &り助成金を受領し，及び／又は顧問を務めるか講演を行っ

Co.，Tecnifar； ま た 以 下 の 各 社 の 顧 問 団 を 務 め た Shire，

た：Almirall，AstraZeneca，Bristol-Myers Squibb，Eli

AstraZeneca。SNG は Pﬁzer より研究助成金を受領した；

Lilly & Co.，Forest，GlaxoSmithKline，Janssen-Cilag，

以 下 の 各 社 の 講 演 を 行 っ た：AstraZeneca，Pﬁzer; ま たJazz，Lundbeck，Merck，Novartis，Organon，Otsuka，Bristol-Myers Squibb より謝礼金を受け取った；彼自身及Pfizer，Sanofi-aventis，Servier，Shering-Plough，theび彼の家族はいずれも製薬企業に対し出資を行っていない。

Spanish Ministry of Science and Innovation (CIBERSAM)，

LNY は以下の各社／機関より研究助成金を受領，又は講the Seventh European Framework Programme (ENBREC)，演 を 行 う か 顧 問 団 を 務 め た：AstraZeneca，Bristol-Myers

the Stanley Medical Research Institute，United Biosource

Squibb，Canadian Institutes of Health Research，CanadianCorporation，Wyeth。FK は以下の機関より助成金の支援を

Network for Mood and Anxiety Treatments，Eli Lilly &受 け た：CNPq，CAPES，INCT，NARSAD，the Stanley

Co.，GlaxoSmithKline，Janssen，Michael Smith Foundation

Medical Research Institute；また以下の各社の顧問を務め

for Health Research，Novartis，Pfizer，Ranbaxy，

るか講演を行った：Abbott，AstraZeneca，Eli Lilly & Co.，

Servier，the Stanley Foundation。GSM は以下の各社より

Janssen-Cilag，Servier。GMG は以下の各社より助成金を受

医師主導治験のための資金提供を受けた：Eli Lilly & Co.，領していた：Sanoﬁ-aventis，Servier；また以下の各社より

AstraZeneca，Wyeth；以下の各社の顧問団を務めた：Eli

講演又は顧問の謝礼金を受領した：AstraZeneca，Bristol-22

用語体系，双極性障害，経過及び転帰
Myers Squibb，Eisai，Eli Lilly & Co.，Lundbeck，P1vital，Beyond Blue，the Geelong Medical Research Foundation，Sanoﬁ-aventis，Servier，Wyeth。TS は 以 下 の 各 社 ／ 機 関

Bristol-Myers Squibb，Eli Lilly & Co.，GlaxoSmithKline，

より研究資金／助成金を受領した：Abbott，AstraZeneca，Organon，Novartis，Mayne Pharma，Servier； 以 下 の 各

GlaxoSmithKline，JDS Pharmaceuticals，NIMH，Novartis，社の講演を行った AstraZeneca，Bristol-Myers Squibb，EliPﬁzer，the Stanley Medical Research Institute；

たLilly & Co.，GlaxoSmithKline，Janssen Cilag，Lundbeck，

Orexigin Therapeutics，Inc. に対し助言を行う契約を結び，

Pﬁzer，Sanoﬁ Synthelabo，Servier，Solvay，Wyeth； ま顧問団を務めた；また Compact Clinicals より印税を受領した以下の各社で顧問を務めた：AstraZeneca，Bristol-Myers

た。GSS は以下の各社より研究支援を受け，及び／又は講Squibb，Eli Lilly & Co.，GlaxoSmithKline，Janssen Cilag，演を行うか顧問を務めた：Abbott，AstraZeneca，Bristol-

Lundbeck，Servier。

まMyers Squibb，Cephalon，Dainippon Sumitomo Pharma，
Eli Lilly & Co，GlaxoSmithKline，Janssen，Memory

監訳：本村 啓介（九州大学病院 精神科神経科 診療講師）

Pharmaceuticals，Merck，NIMH，Novartis，Otsuka，Pfizer，Repligen，Sanofi-aventis，Schering-Plough，Sepacor，Shire，Solvay，Wyeth； ま た Concordant Rater

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NARSAD，NIDA；また以下の各社より講演会及び／又は
顧 問 の 謝 礼 金 を 受 領 し た：Eli Lilly & Co.，AstraZeneca，Janssen。HG は以下の各社／機関より研究支援を受けた：
AstraZeneca，UCB Belgium，the Stanley Foundation，
the NHS National Institute for Health Research ⁄ Medical
Research Council UK；また以下の各社の顧問団を務める
か， も し く は 講 演 を 行 っ た：AstraZeneca，Bristol-Myers
Squibb，Eli Lilly & Co.，GlaxoSmithKline，Janssen-Cilag，Pﬁzer，Sanoﬁ-aventis，UBC。PBM は 以 下 の 各 社 の 顧 問
を 務 め 報 酬 を 得 た：Eli Lilly & Co.，AstraZeneca； ま た以下の各社より顧問料もしくは講義の謝礼金を受領した：
AstraZeneca，Eli Lilly & Co.，Janssen-Cilag，Lundbeck；
しかし彼は現在いずれの製薬企業においても顧問を務めてはいない。SK は以下の各社より研究／助成金の支援を受けた：Eli Lilly & Co.，GlaxoSmithKline，Pﬁzer，Asahi-

kasei，Janssen，Tsumura，Ajinomoto，Yoshitomi，Meiji，Kyowa-Hakko，Sumitomo，Organon，Otsuka；以下の各社
で顧問を務めた：Eli Lilly & Co.，GlaxoSmithKline，Pﬁzer，Mitsubishi，Ono，Astellas，Asahi-kasei，Shionogi，Otsuka；また以下の各社より謝礼金を受領した：Eli Lilly& Co.，GlaxoSmithKline，Pfizer，Asahi-kasei，Janssen，Tsumura，Ajinomoto，Yoshitomi，Meiji，KyowaHakko，Sumitomo，Organon，Otsuka，Astellas。MB は以下の機関／各社より助成金／研究の支援を受けた：theStanley Medical Research Foundation，MBF，NHMRC，

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ª 2009 The Authors
Journal compilation ª 2009 John Wiley & Sons A/S

Bipolar Disorders 2009: 11: 559–595

BIPOLAR DISORDERS

ガイドライン

双極性障害の治療の安全性モニタリングに関する国際
双極性障害学会（ISBD）の統一見解ガイドライン
The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) consensus guidelines
for the safety monitoring of bipolar disorder treatments
Bipolar Disord 2009: 11: 559-595. ©2009 著者
雑誌編集 ©2009 John Wiley & Sons A/S
目的：安全性モニタリングは双極性障害の治療の重要な一面である。その理

Felicity Nga-d, Oommen K, Mammene,
Ingeborg Wiltingf,g, Gary S Sachsh,i,
I Nicol Ferrierj, Frederick Cassidyk,
Serge, Beaulieul,m, Lakshmi N Yathamn
and Michael Berkc,d,o,p

由は，気分安定薬は重篤な副作用をもたらす可能性があり，それらの一部が既存の身体合併症を増悪させる可能性もあるからである。本論文では，双極性障害の治療に幅広く使用されている薬物の安全性モニタリングに関する国
際双極性障害学会（ISBD）のガイドラインについて概説する。これらのガイ
ドラインの目的は，安全性と費用対効果のバランスを考慮に入れた推奨を提供すること，医原性の臨床上の問題と予防可能な臨床上の問題に焦点を当てること，及び双極性障害の治療の標準的構成要素として，治療の安全性モニ
タリングの幅広い実施を促進することである。
方法：これらのガイドラインは，統一見解に基づき，逐次改訂を繰り返し行
う中で，ISBD 作業部会（会長：Michael Berk）が作成したものである。その後，これらのガイドラインの適用性について，医療専門家の学際的グループにフィードバックを依頼し，最終推奨を作成した。
結果：治療を受けている全双極性障害患者に対する一般安全性モニタリングの推奨，及び個々の薬物に対する特別モニタリングの推奨を記載した。
結論：これらのガイドラインは，徐々に発展しつつあるデータ（その多くが間接的データ）に由来しており，また実証的費用対効果データを最小限に抑えて指針を提示しているため，多岐にわたる臨床現場や医療資源に適応させるためには修正が必要である。治療を安全に行うためには，臨床的洞察力と監視が依然として不可欠な要素である。

キーワード：非定型抗精神病薬，双極性障害，
ガイドライン，医原病，リチウム，代謝，モ
ニタリング，気分安定薬，安全性
Received 9 July 2007, accepted for
publication 3 April 2009
Corresponding author:
Professor Michael Berk
Department of Clinical and Biomedical
Sciences, Barwon Health
University of Melbourne, Swanston Centre
P.O. Box 281
Geelong, Victoria 3220, Australia
Fax: +61-3-5246 5165
E-mail: mikebe@barwonhealth.org.auによく認められるが，この関連の一部は既知の危険因子

序文（喫煙，運動不足，向精神薬の作用など）によって，そ身体合併症は双極性障害の治療と関連している。そのしておそらくは共通の病因因子によって説明できるかも

理由は，身体合併症が広く認められること，向精神薬としれない（1）。従って，双極性障害患者の安全性モニタ

関連していること，及びより不良な臨床転帰及びより大リングには 2 つの利点［身体合併症の検出，副作用によっきな機能障害と関連していることである（1，2）
。肥満，て惹起される罹患と死亡の最小限化］がある。最も多く

心血管疾患，糖尿病などの疾患は，双極性障害患者に特認められる身体合併症に対する効果的な予防策と予防的治療に利用できるものとして，安全性モニタリングが有全著者の所属機関と開示の情報は参考文献の前に記載してある。

用であることが更に強調されている。しかし，双極性障27

Ng et al.
害患者を対象とした治療薬濃度と心血管系リスクモニタ

リチウムと非ステロイド性抗炎症薬，ラモトリギンとバ

リングの最近の監査の結果，米国ガイドラインの推奨すルプロ酸）のみ検討する。たとえ各薬物群の特定の副作

る最低限のモニタリングでさえも受けていた患者は約半用の大要を紹介しつつ，モニタリング推奨の背景を記載

数にすぎなかったことが判明している（3）。ガイドライ

してはいても，本論文は双極性障害の治療，双極性障害

ン推奨の遵守不良は，双極性障害患者や精神障害患者にの治療の副作用プロフィール，双極性障害のマネージメ

特別なことではないが（4），双極性障害患者の安全性モ

ントのレビューではない。更に，これらのガイドライン

ニタリングに特有な障壁としては，安全性モニタリング

は，気分安定作用が立証されており，双極性障害の治療に焦点を当てているガイドラインが不足していること，によく使用されている薬物（リチウム，バルプロ酸，カ

患者側の病識又はアドヒアランスの問題，臨床現場におルバマゼピン，ラモトリギン，非定型抗精神病薬など）

いて精神科医療が他の身体医療から離れていることなどに限定してある。他のさまざまな生物学的治療（抗うつが挙げられると思われる（5）。

薬，ベンゾジアゼピン系薬物，気分安定薬としての有効

我々の知る限りでは，双極性障害患者の重篤副作用性のエビデンスが限られている抗けいれん薬，電気けいモニタリングにのみ焦点を当てているガイドラインはれん療法など）も双極性障害の治療に使用されているが，公表されていないが，この種のガイドラインは統合失

ISBD 作業部会は，これらの治療法をガイドラインに組調症（6），個別の薬効群（非定型抗精神病薬など）（7，

み入れなかった。その理由は，これらの治療法は同様な

8），一部の個別薬物（9）に対して開発されている。双

安全性モニタリングの要請がない，あるいは主要な治療

極性障害に関する米国精神医学会の診療ガイドライン法でないからである。このようにして，これらのガイド（10），児童青年双極性障害財団の治療ガイドライン（11），ラインの範囲を定義することによって，ISBD 作業部会

NICE（英国国立医療技術評価機構）ガイドライン（12），は，双極性障害に対して最も幅広く使用されている薬物

CANMAT（気分・不安治療に関するカナダネットワーと関連している可能性のある重篤な健康上の問題の安全

ク）ガイドライン（13，14）は，安全性モニタリングの性モニタリングについての簡潔な文書を臨床医に提供す特性を検討しているが，主として双極性障害の症状に対ることを願っている。

する治療に焦点が当てられている。この不備に対処す

ISBD 作業部会は，まず双極性障害患者の安全性モニることを目的として，ISBD（国際双極性障害学会）は，

タリングに関する関連文献，及び既存のガイドラインを双極性障害の治療に使用する主な薬物に関連している

検討した後，内部レビューのための暫定的ガイドライン

可能性のある重篤副作用モニタリングの一連の診療ガを起草し，このガイドラインを開発した。起草は繰り返

イドラインを開発するよう，作業部会（会長：Michael

し行い，作業部会内で統一見解が得られるまで継続した。

Berk）に委任した。このガイドラインの主要目的は次

その後，作業部会が起草したガイドラインは，カナダ，の 3 項目である：1）安全性と費用対効果のバランスを

オランダ，英国，オーストラリアの医療専門家の学際的考慮に入れている安全性モニタリングの推奨を提供する

グループに配布して，フィードバック（特に日常臨床診

こと，2）薬物誘発性副作用の発現及びその予防が望ま療への適用性に関連して）を要請した。この学際的グルーしいことを強調すること，3）双極性障害の治療の一環

プは，主に精神科医から構成されていたが，老年科医，として，治療の安全性モニタリングの国際的実施を促進

薬剤師，薬剤疫学専門家も参加した。精神科医は全員臨すること。

床現場で勤務しており，多岐にわたる専門知識（児童・このガイドラインは安全上の懸念，具体的には双極性青年期の精神医学，老年精神医学など）を兼ね備えてい障害の治療に使用する薬物によって惹起されるか又は増た。ガイドラインを一層改善するコメントも組み入れた。

悪する可能性のある重篤疾患の評価・予防に焦点を当て

費用便益の原則を受けて，モニタリングに提唱されたている。なお広く認められかつ / 又は煩わしいものであ

安全性のパラメータは，よく認められ，医学的に重要なるが，健康上重篤な脅威がない副作用（たとえば，振戦もの，あるいは稀であるが重篤な可能性のあるものであなど抗精神病薬誘発性パーキンソン症候群）についてはる。このガイドラインの推奨は，現時点での知識に基づ検討していない。同様に，薬物相互作用に関しても，重く安全性モニタリングに関する統一見解であり，一連の篤な有害事象を惹起する可能性のあるもの（たとえば，

最終的な臨床管理指針ではない。この提唱ガイドライン

28双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドライン
が統一見解によって，間接的エビデンス（その多くが低レベルエビデンス）を基に開発されたことと，双極性障

双極性障害患者における基本的安全性モニタリング

害治療時の安全性モニタリングの費用便益比についての

双極性障害患者は，多数の理由（精神状態不良に由来

実証的データに基づく引用が最小限であることなどを考する身体合併症，有害な生活様式因子，物質使用の併存，

慮すると，こうした限界を考慮に入れて解釈することが向精神薬に伴う副作用，包括的医療の利用に障壁がある必要であると共に，日常診療では柔軟かつ状況に合わせことなど）から更なる医療負担を負わされていると思わて適用する必要がある。ガイドラインの推奨は社会文化

れる（1，5，15）。双極性障害患者が身体疾患に罹患すると，因子（地域医療のニーズ，優先順位，
社会基盤，
資源など）
，

今度は病的状態，死亡，障害がもたらされ，更なる医療及び深まりつつある知識と専門家の意見の影響を受けて費が必要になる（5）。特に，双極性障害患者の場合，心いるため，例外なく普遍的に適用し得ることは期待でき血管疾患とその危険因子（すなわち，肥満，喫煙，糖尿病，ない。しかし，このガイドラインを直接的に適用できな

高血圧，脂質異常症）の罹患率が高いことが十分立証さい場合であっても，参考として，また地域に関連したガれている（16‑18）。双極性障害患者の死亡率は，一般人

イドラインの開発の推進力として機能することが期待さ

口の死亡率よりも 2 倍超高いが，ほとんどが自然死であれる。

り，最も多い死因は心血管疾患であった（19）。メタボリッ
クシンドロームは，心血管系危険因子［腹部肥満，アテISBD ガイドラインの様式

ローム性脂質異常症（トリグリセリド上昇，高比重リポ

双極性障害患者の安全性モニタリングにあたっては，

蛋白低値），高血圧，空腹時高血糖など］の一群を指し以下の事項を考慮に入れる必要がある：既存の身体疾患，ているが，これの罹患率もまた双極性障害患者では極め

有害作用の危険因子，併用薬，選択した気分安定薬の副て高い（16，17）。メタボリックシンドロームの重要性は，

作用プロフィール，臨床因子（治療とフォローアップに2 型糖尿病と心血管疾患の多重危険因子として特定され対するアドヒアランスなど）。このガイドラインにおいることであり，さまざまな研究グループがさまざまなメて，我々は一連の基本的モニタリングパラメータを全双

タボリックシンドロームの基準を提唱している（20）。

極性障害患者に対して提唱しているが，この提唱は双極心血管系リスクは，代謝系副作用や心血管系副作用が発性障害に関連して認められる精神疾患以外の合併症，及現しにくい薬物の選択，これらの副作用発現のモニタリ

び気分安定薬の多種多様な薬効群に共通している副作用

ング，標的とした介入によって改善すると思われる（21，に基づいている。基本的モニタリングパラメータは， 双22）。一方，双極性障害患者に対して精神科的治療を行

極性障害患者における基本的安全性モニタリングのセうことによっても，心血管系の死亡率，自殺以外の死亡

クションで説明してある。これらの基本的パラメータに率，全死亡率が低下すると思われることから，双極性障加えて，我々は個々の薬物投与時に特別にモニタリング

害の治療は，より優れた身体医療と関連している可能性

すべき追加パラメータを別個に提唱している。これらのがあることが示唆される（23）。これらの結果から，双追加

極性障害の管理に身体健康パラメータのモニタリングを

モニタリングパラメータは， 副作用の追加モニ

タリング組み入れることの必要性が認識される。

のセクションで説明してある。この安全性モニタリングの

基本的＋追加アプローチ法を図 1 に要ISBD のモニタリングの推奨約したが，これが簡潔，実践的，かつ費用対効果が妥当な臨床支援になることを願っている。 特殊な患者集団

最低限の標準的ケアとして，表 1（図 1 にも提示）ののセクションでは，ある特殊集団（すなわち，小児及びパラメータのモニタリングを双極性障害の治療開始時点

青年，妊婦及び授乳婦，高齢者）の治療における安全性で全患者に行うよう，我々は提唱する。治療開始時点のモニタリングについて取り上げている。 実施上の配慮

これらの基本的モニタリングパラメータとしては，腹囲のセクションでは，これらのガイドラインの臨床現場で及び / 又は BMI［体重（kg）を身長（m）の二乗で割の実施における多少の配慮について触れている。最後に，ることによって算出（kg/m2）］，血圧，全血球数（すな

限界はわち，ヘモグロビン，血小板，白血球），電解質，尿素，

ISBD ガイドラインの限界のセクションで説

クレアチニン，肝機能検査，空腹時血糖値，空腹時脂質明してある。
29

Ng et al.
‘Basic’ parameters
for all patients prior基本的
to treatment
implementation
治療実施前に全患者に行うパラメータ
History: medical comorbidities 危険因子を含む）(including CVD risk
factors), smoking status, alcohol use,
病歴聴取：身体合併症（CVD，喫煙状態，飲酒，妊娠状態，CVD
危pregnancy status, family history of CVD risk factors
険因子の家族歴Investigations:
waist BMI（体重と身長）
circumference and/or
BMI (weight& height),
BP,
FBC,
EUC, LFTs,
検査：腹囲及び／又は
，血圧，
全血球数，
電解質，
尿素，
クレアチニン，
fasting glucose, fasting lipid profile
肝機能，空腹時血糖値，空腹時脂質プロフィール

Manageany identified
特定した身体疾患をmedicalconditions as
適切に管理
appropriate

Selectionof medication, taking
全般的健康リスクプロフィール
intoconsideration overall
を考慮に入れた薬物選択
health risk profile‘Add-on’parameters according追加
to treatment
selected
選択した治療に応じたパラメータ

Lithium
リチウム

ベ
ースライ
ン：TSH，
Baseline:
TSH,
Ca
Ca
Serum level: 2 levels

血清中濃度：治療用量
to establish
を確定するために2回
therapeutic dose, thenevery 3–6 months,
測定。その後は増量後after dose increasesに3 〜 6 ヵ月ごとに
and as clinically
測定，及び臨床的に必indicated
要な場合に測定。
Longitudinal

縦断的モニタリング：
monitoring
・電解質，尿素，クレ
EUC every 3–6
months 3 〜 6 ヵ
アチニンはCa, TSH, and月ごとweight after 6
・Ca，TSH，
体重はmonths, thenannually
6 ヵ月後に測定した
後，1 年ごとに測定。

バルプロ酸とカルバマゼピン

Atypical
非定型抗精神病薬 aantipsychoticsa

Valproate and carbamazepine

ベースライン：血液疾患と肝疾患の病歴聴取
Baseline: Haematological and hepatic history

血清中濃度：治療量を確定するために 2 回測定
Serum level: 2 levels to establish
therapeutic（カルバマゼピンの場合，4週間の間隔をあけdose (4。その後は臨床的に必要な場合に測定。
weeks apart for carbamazepine), thenて測定）
as clinically indicated

縦断的モニタリング：
Longitudinal monitoring・バルプロ酸：体重，全血球数，肝機能，月Valproate: Weight, FBC, LFT, menstrual
経歴は最初の 1 年は 3 ヵ月ごと，以後は 1
history every 3 months for the first year,
年ごと
血圧，空腹時血糖値，
脂質プロフィー
then；annually;BP, fasting glucose,and lipid
profile if risk factors; bonedensitometry if
ル（危険因子がある場合）；骨密度測定（危risk factors
険因子がある場合）
Carbamazepine: FBC, LFT, EUC monthly
・カルバマゼピン：全血球数，肝機能，電解質，
for first 3 months,
then annually; alert to尿素，
クレアチニンは最初の3 ヵ月間は毎月，
rash
especially in first few
months oftreatment;bonedensitometry if risk2factors;
以後は
1 年ごと
；特に治療の最初の〜3ヵ
review contraceptive efficacy where
月間は発疹に注意；骨密度測定（危険因子がapplicable
ある場合）；避妊の有効性を検討（適切な場合）Alert to rash

Lamotrigine
ラモトリギン

縦断的モニタリング：
・体重は最初の 3 ヵ月間
Longitudinal
は毎月，以後は 3 ヵ月
monitoring
Weight monthly for
ごと。
first 3 months, then
・血圧と空腹時血糖値はevery 3 months
最初
年間は
3ヵ
BPの 1andfasting
月ごと，以後は
1 年ご
glucose every
3months for first year,と。
then annually
・空腹時脂質プロフィー
Fasting lipid profile
ルは3 ヵ月後に測定しafter
3 months, then
た後，1
年ごとに測定。
annually
ECG
and
・ECG
とプ
ロ ラprolactin
クチン
level as clinicallyは臨床的に必要な場合
indicatedに測定。
aa

Clozapine an exception

クロザピンは除外

・発疹に注意CVD = cardiovascular disease; BMI = body mass index; BP = blood pressure; FBC = full blood count; EUC =CVD = 心血管疾患，BMI = ボディマスインデックス，TSH = 甲状腺刺激ホルモン，Ca = カルシウム，
electrolytes, urea, and creatinine; LFTs = liver function tests; TSH = thyroid stimulating hormone; Ca = calcium;
ECG
心電図
ECG ==electrocardiogram.

図 1. 双極性障害患者の安全性モニタリングのアルゴリズム

プロフィール［総トリグリセリド，総コレステロール，

査の指示に従う可能性が低い場合や，血液検査のみを目LDL（低比重リポ蛋白）コレステロール，HDL（高比重的として来院する場合である。2 回別々の検査で非空腹リポ蛋白）コレステロール］などが挙げられる。更に，

時又は随時血糖値が 200 mg/dL（11.1 mmol/L）超であっ

病歴，喫煙状態，飲酒，家族歴（心血管疾患，脳血管疾患，

た場合，又は 明らかな高血糖の症状 ［すなわち，多尿高血圧，脂質異常症，糖尿病）も確認すべきである。妊（大量の希釈尿），多飲，説明不能の体重減少など］を

娠可能年齢の女性患者の場合，妊娠の可能性を考慮すべ

1 回認めた場合，糖尿病と診断する（24）。診断を目的

きであり，臨床的に必要な場合は妊娠検査を行うべきでとして，ヘモグロビン A1C 値を定期的に測定することはある。一部の気分安定薬の催奇形作用を考慮すると，妊推奨されないが（24），非空腹時のヘモグロビン A1C 値

娠の可能性のある女性患者とは避妊及び妊娠計画についが 7％以上は糖尿病を強く示唆しており，また 5.8％以上て話し合うべきである。

は更なる診断検査の適応である（25）。同様に，非空腹場合によっては，空腹時の値よりも，非空腹時の値の時の総コレステロールが 200 mg/dL（5.2 mmol/L）以方が実用的と思われる。たとえば，患者が空腹時血液検

上，又は非空腹時の HDL コレステロールが 40 mg/dL
30

双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドライン
表 1. ISBD が推奨する全双極性障害患者の安全性モニタリングの基本的パラメータ

インとは幾分異なっている。CANMAT ガイドラインは最も包括的な推奨ベースライン臨床検査一覧を提示して

推奨
病歴聴取

診察
検査

おり，これには我々が推奨している基本的モニタリング

・病歴・喫煙状態と飲酒
・家族歴（心血管疾患，脳血管疾患，高血圧，脂質異常症，糖尿病）
・妊娠と避妊（妊娠の可能性のある女性患者の場合）
・腹囲及び / 又は BMI［体重（kg）/ 身長（m）の二乗］
・血圧
・全血球数
・電解質，尿素，クレアチニン
・肝機能検査・空腹時血糖値
・空腹時脂質プロフィール
・妊娠検査（臨床的に必要な場合）

パラメータに加えて，凝固検査，検尿，物質使用の尿毒性検査，TSH（甲状腺刺激ホルモン），プロラクチン，
心電図，一定条件下での 24 時間クレアチニンクリアラ
ンスが組み入れられている（13）。これらの検査は双極性障害のベースライン評価として有用ではあるが，必ずしもすべての双極性障害患者の安全性モニタリングの必要事項と関連していないため，我々の基本的安全性モニ
タリングの推奨には組み入れていない。ガイドラインの推奨に相違があることは，異常所見が生じる可能性の考慮，費用，複雑さ，及び首尾一貫したガイドライン遵守（1.0 mmol/L）未満は，脂質異常症の可能性を示していとのバランスを取りつつ，発現率と重症度がさまざまなるため，空腹時脂質プロフィールにて裏付けることが理

広範囲に及ぶ有害作用を検出するにあたって，最適な閾想である（26）。トリグリセリドと LDL コレステロー

値を決定することが困難であることを反映している。

ルの評価にあたって，非空腹時脂質プロフィールは適切副作用の追加モニタリングではない。その理由は，トリグリセリドは食後に上昇するからであり，LDL コレステロールはトリグリセリド

双極性障害の治療に用いる薬物のうち，安全性モニタ

値が 400 mg/dL（4.5 mmol/L）超の場合に不正確となリングが必要な薬物は以下のように分類される：リチウ

る計算から間接的に導き出されるからである。しかし，

ム，抗けいれん薬（バルプロ酸，カルバマゼピン，ラモ

non-HDL コレステロール（すなわち，総コレステロー

トリギン），非定型抗精神病薬。

ルから HDL コレステロールを差し引いたもの）は，非リチウム

空腹時の血液検体から算出してもよく，その目標値は冠動脈疾患患者では 130 mg/dL（3.4 mmol/L）未満，2 つ双極性障害の急性期治療及び予防的治療を行う際，以上の冠動脈疾患の危険因子がある患者では 160 mg/dL

リチウムはファーストライン治療薬として選択される（4.1 mmol/L）未満，
その他すべての患者では 190 mg/dL（27）。リチウムの使用は自殺既遂率がより低いことと関（4.9 mmol/L）未満である（26）。

連している（28‑30）。

提唱した基本的パラメータは，迅速に検査でき，かつ副作用

比較的費用が安く，数多くの理由から適切である。これらのパラメータは，さまざまな投薬群にわたって，ベー

リチウムは体重増加を惹起する可能性があると共に，スライン評価項目として有用であり，心血管疾患，2 型

さまざまな有害作用［消化器（悪心，嘔吐，腹痛，食欲糖尿病，メタボリックシンドロームに罹患しやすい患者

喪失，下痢など），腎（腎性尿崩症），尿細管間質性腎疾

集団の臨床的スクリーニングとしても機能する。この臨患など），神経（振戦，認知障害，頭蓋内圧亢進など），

床的スクリーニングによって，早期介入の機会が提供さ

内分泌（甲状腺機能障害，
副甲状腺機能障害など），心（良れると共に，これらの心血管系危険因子を考慮に入れた性心電図変化，伝導異常など），皮膚（痤瘡，乾癬，脱向精神薬の選択の機会も提供される。運動や食事に加え毛など），血液（良性白血球増加症など）］を惹起する可て，減煙・節酒及び / 又は禁煙・禁酒の忠告・動機付け能性がある。以下にリチウム関連の重篤副作用について

強化は，安全性モニタリングの一環ではないが，持続的考察する。十分デザインされている研究が不足している

管理の一環としてベースライン評価に容易に組み入れらため，信頼できる発現率の推定値は入手できないことがれる治療介入法であると思われる。

多い。安全性モニタリングの観点に基づくと，リチウム

これらのベースラインパラメータは，既存のガイドラの毒性，腎と内分泌の有害作用，及び薬物相互作用の可31

Ng et al.
能性が，何よりもまず懸念される。

中毒による腎への影響（腎機能不全，
急性腎不全等）（32，39），慢性尿細管間質性腎疾患，腎性尿崩症（40，41）

リチウム中毒などが挙げられる。本セクションでは，慢性尿細管間質

リチウムは治療有効域が狭いが，このことは血清中濃性腎疾患と腎性尿崩症について考察する。その理由は一度変化が比較的小さくても，治療効果なし又は中毒が惹

般にリチウム中毒の急性症状とは対照的に，これら 2 つ

起される可能性があることを意味している。リチウム中の疾患は潜行性であり，安全性モニタリングとより大き毒の予防は極めて重要である。その理由は可逆的な臓器く関連しているからである。リチウム中毒の危険性は腎障害や死亡がもたらされる可能性があるからである（31，

機能障害存在下で増大するため，腎の安全性モニタリン32）。慢性的な中毒状況下では，リチウム中毒はより幅

グは一層重要である。

広い症状の出現と関連するかもしれない（33）。リチウ

リチウムは慢性腎疾患（糸球体腎症，尿細管間質性腎ム中毒の予防法としては，適切な投薬及び予防策に関す症，
ネフローゼ症候群，
腎不全など）と関連しており（41，

る患者教育（十分な水分摂取を確実に行うこと，相互作42），これらの疾患は臨床現場では過小評価されてしま用する薬物を回避することなど）が一助になる。投薬量う可能性がある（41‑43）。たとえリチウムを中止したとの調整に役立つ要素としては，リチウムの血清中濃度，しても，腎疾患は進行し続ける可能性があることは注目

症候性反応，副作用の発現・変化，患者の中毒に関するすべきである（41）。しかし，大半の患者はリチウム療

危険因子の認識が挙げられる。腎排泄減少はリチウム中法を長期間にわたって受けても，腎機能障害を発症しな毒の危険因子の 1 つであり，腎疾患（リチウム誘発性のいと思われる。リチウム療法を 15 年間以上受けた患者

腎の変化を含む），脱水，薬物相互作用によって惹起さ142 例を対象とした横断研究では，糸球体濾過率が低下れる可能性がある（34）。高齢患者の場合，器質性脳症

していた患者は 21％，最大尿濃縮能が低下していた患

候群患者と同様に（36），身体合併症，多剤併用療法，者は 44％であった（43）。リチウム療法を 4 〜 30 年間

年齢関連の臓器変化のために危険性が増大していると思受けた患者 114 例を対象とした後方視的デザインの別のわれる（35）。疾患コントロールの余地がある時はいつ

研究では，腎機能不全［クレアチニンの血中濃度が 1.5

でも，リチウムを治療範囲の下限値の用量で投与するこmg/dL（132.6 μmol/L）以上と定義］に分類された患者とによって，リチウム中毒の危険性は減少すると思われは 21％であった（44）。回復不能の腎損傷は，クレアチる。リチウム中毒が発現した場合，これをできる限り早ニン濃度がより高値の場合に発現する傾向にあり，腎機期に検出して，更なる進行，非可逆的の合併症，死亡を能低下は概して遅いため（ クリーピングクレアチニン防止することが重要である。患者・家族教育は，早期中現象 ）（44），進行性腎疾患を安全性モニタリングによっ

毒症状の確認の一助になると思われる。早期中毒症状とて早期段階で検出することが可能である。リチウム誘発

して多く認められるものは，神経（粗大な振戦，眠気，性慢性腎疾患の危険因子については議論されているが，嗜眠，脱力感，激越，筋攣縮，運動失調，構音障害など）

リチウム療法の期間がより長いこと，リチウムの累積用の症状であるが，それと共に消化器（嘔吐，下痢など），

量がより多いこと，高血圧，糖尿病，他の腎毒性薬の併

心血管（めまい，失神，不整脈など），腎（多尿，多飲用投与，リチウム中毒の既往歴，腎性尿崩症などが挙げなど）の症状もよく認められる（37）。リチウム中毒はられると思われる（42，44）。これらの危険因子が認め救急疾患として治療すべきである。リチウム中毒の症状られる患者は，腎の安全性モニタリングをより注意深くはリチウム濃度と相関しておらず，またリチウム中毒は行うことによって恩恵を被ると思われる。

一般人口由来の治療基準範囲内の濃度で発現する可能性

腎性尿崩症は ADH（抗利尿ホルモン）に対するネフがあるため（特に高齢患者），安全性モニタリングはリロン遠位尿細管の不感受性による腎濃縮能障害が特徴的

チウムの血清中濃度ではなく，主に症状によって管理しであり，主な症状は多尿と多飲である（45，46）。リチ

なければならない（35，38）。

ウムは多数の尿濃縮機序（集合管のアデニル酸シクラー
ゼ阻害，腎尿細管におけるアクアポリン ‑2，尿素輸送

腎の副作用

体，上皮ナトリウムチャネル，酸 / 塩基輸送体の調節障

リチウム誘発性の腎の副作用としては，急性リチウム

害など）を通じて，腎性尿崩症を惹起する（46，47）。
32

双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドライン
リチウム誘発性腎性尿崩症の発現率と罹患率は十分立証

理由は，甲状腺自己抗体はリチウム曝露と明確に関連しされていないが，後天性腎性尿崩症の原因のうち，最もておらず（59），リチウム誘発性甲状腺機能低下症発現多い原因はリチウムと考えられている（45，46）。Botonの予測因子としての特異度があまりにも低いため，通常らの研究レビューでは（40），リチウムの長期療法を受検査の費用を正当化できないからである。リチウムと甲けていた患者のうち，腎濃縮能障害が認められた患者は状腺機能亢進症との関連は，裏付けする文献が症例報告

54％，明らかな多尿が認められた患者は 19％であるこに限定されており，また甲状腺機能亢進症の発現率があとが示唆されている。リチウム療法を 15 年以上受けた

まりにも低いため，既存の縦断研究では因果関係を証明

患者 142 例の場合，腎性尿崩症は 12％の患者に認めらできないことからあまり明確ではない（60）。甲状腺機れたことが，Bendz らの研究で見いだされている（43）。

能低下症は多臓器に影響を及ぼすと共に，気分にも悪影

より長期間にわたるリチウム療法，及び他の向精神薬の響を及ぼすため，甲状腺機能のモニタリングは，リチウ併用投与が，リチウム誘発性腎性尿崩症発現の危険因子

ム療法を行っている患者に対して適応になる。急性感情と考えられる（45，48，49）。リチウム中止から最長 1

エピソードが発現している最中，及びリチウム療法開始

年間にわたる研究では，リチウム誘発性腎性尿崩症の腎時点では，甲状腺機能検査結果の一過性の軽度変動が認

濃縮能障害の著明な改善や正常化さえも報告されている

められる可能性があることは注目に値する（61‑63）。従っが（48，50，51），持続して認められることも立証されて，甲状腺機能検査結果が異常の際は，数週間後に再検ており（48，52），リチウム中止から長年にわたって持査を行って，甲状腺精査の紹介の適応となるか否かを判続して認められていることもある（53）。リチウム誘発定することが望ましい。

性腎性尿崩症は口渇が持続するため概ね良性であるが，リチウムは副甲状腺機能亢進症を惹起することが知ら

体液喪失に陥る危険があるため（54），腎性尿崩症の存れている。推測されている介在機序としては，副甲状腺在と体液喪失の危険性の双方のモニタリングが必要であ

過形成及び / 又は腺腫の誘導（64，65），及びカルシウ

る。リチウムの副作用を除くと，リチウム療法を行ってム感受性受容体の閾値変化（65，66）とグリコーゲン

いる患者の多尿と腎の問題を評価する場合，心因性多飲合成酵素キナーゼ 3b 阻害（67）による副甲状腺ホルモ症（55）と身体疾患（糖尿病，合併腎疾患など）を念頭

ン分泌のネガティブフィードバックループ阻害などが挙に置くべきである。

げられる。慢性腎不全患者の場合，二次性・三次性副甲状腺機能亢進症が認められることもあるが，これはリチ

甲状腺と副甲状腺の副作用

ウム又は他の原因によって惹起されたものと思われる

リチウムと甲状腺機能低下症との関連は十分立証さ（65）。原発性・三次性副甲状腺機能亢進症では，過剰なれている。英国の一般集団を対象として 20 年間の縦断

副甲状腺ホルモンが骨吸収増大と高カルシウム血症をも研究を行った Whickham Survey では，特発性甲状腺機

たらすが，この際に無症状のこともあれば，合併症（腎能低下症の推定年間発現率は，女性 0.35％，男性 0.06％

結石，心不整脈，骨減少症 / 骨粗鬆症，精神変調など）であった（56）。一方，リチウム療法を行った患者を対が惹起されることもある（67）。リチウム誘発性副甲状象とした 2 報の縦断研究の報告によると，特発性甲状腺腺機能亢進症の罹患率は十分立証されていないが，リチ

機能低下症の女性と男性の推定年間発現率は，それぞれウム療法を 15 年以上行っていた患者の場合，点有病率2.3％と 0.4％（57），2.27％と 0.68％（58）であった。こは 2.7％（一般集団よりも 7.5％高値）と報告されている

れらの研究では同じ甲状腺機能低下症の定義が採用され（65）。カルシウム濃度上昇を 1 回認めたからといって，ていないが，TSH 上昇と甲状腺ホルモン補充療法が双それは副甲状腺機能亢進症の検査が必要であることを意方の研究で定義に含まれていた。更に，これらの研究で味しておらず，ほとんどの場合，まず反復測定を行って，は，女性と既存の甲状腺自己抗体が，リチウム誘発性甲高カルシウム血症の診断の裏付けをした方が適切と思わ状腺機能低下症発現の危険因子として裏付けられていれる（68）。血液 pH と蛋白濃度が変化している状態では，た。しかし，双極性障害患者の場合，甲状腺自己抗体のイオン化又は保有率が高いことが報告されているが，甲状腺自己抗体

思われるが，幅広く行われている総カルシウム濃度測定

は安全性モニタリングの候補として不十分である。そのの方が便利であり，副甲状腺機能亢進症のスクリーニン
33

遊離カルシウムアッセイの方が正確とNg et al.
グ及び診断目的に適しているとみなされている（68）。

既刊ガイドラインの安全性モニタリングの推奨
リチウムの安全性モニタリングに関する一部の公表済

体重増加みガイドラインの推奨を表 2 に要約した。一部の著者

薬物による体重増加は治療継続の障壁になると共に，は，腎の問題の特定を目的として，特定の副作用に対す

個人的懸念と健康上の懸念をもたらす。双極 1 型障害患るモニタリング（ベースラインでの検尿の組み入れ，多者を対象とした 2 報の二重盲検プラセボ対照維持療法試

尿と夜間頻尿についての定期的問診，リチウム長期療法

験のデータを利用して，リチウム投与群 166 例，ラモト

中の 6 ヵ月ごとのクレアチニン測定など）を推奨していリギン投与群 227 例，プラセボ投与群 66 例の体重変化量

る（76）。さまざまな甲状腺精査（TSH，遊離甲状腺ホを比較検討した（69）。0 〜 52 週の全データを分析した結ルモン，甲状腺抗体，超音波検査）をベースラインで行

果，
体重変化量はリチウム投与群＋ 2.2 kg（＋ 4.9 ポンド），

い，これらすべてを 1 年後に再度行って，以後は 1 年ご

ラモトリギン投与群− 1.2 kg（− 2.7 ポンド）
，プラセボとに TSH を測定することも提唱されている（77）。

投与群＋ 0.2 kg（＋ 0.4 ポンド）であった。52 週時点で

ISBD のモニタリングの推奨試験を継続していた患者についてみると，平均体重変化
量は，リチウム投与群 29 例では＋ 3.8 kg（＋ 8.4 ポンド），

リチウム療法を計画した場合，ISBD はベースライン

ラモトリギン投与群 42 例では− 1.2 kg（− 2.6 ポンド），の総合検査に対して，TSH とカルシウムを追加するこ

プラセボ投与群 17 例では＋ 2.1kg（＋ 4.6 ポンド）であっとを推奨する。患者に既知の腎，心，又は甲状腺疾患がた。非肥満患者群と肥満患者群とを比較検討したところ，認められる場合，これらのベースラインスクリーニング

体重が有意に増加していたのは，リチウム投与群の肥満以外の精査，及び適切な専門医による診察が必要と思わ患者群のみであった（70）。この結果は，
既に過体重であっれる。特別な臨床的根拠から，他の甲状腺・腎検査の組た患者群の方が，体重増加量が大きかったことを示してみ入れも有用となりうるが，それらによる利益はあまりいる臨床試験の結果と一致している（71，72）。

に小さく，通常検査に適さないと思われる。ベースライ
ンで腎機能障害がある患者の場合，リチウム療法は再考
しなければならないと思われる。リチウム濃度測定は，

薬物相互作用
リチウム濃度は一部の薬物によって上昇する可能性が治療初期時点で定常状態（最後の用量増量から 5 日以上あるため，リチウム中毒の危険性が高まる。リチウム濃経過後）にて行うものとし，同じ投与量での 2 回連続測

度は NSAID（非ステロイド性抗炎症薬）（COX-2 選択定値が治療範囲内になるまで反復測定するものとする。

的阻害薬を含む）の併用投与によって上昇する可能性がリチウム濃度測定時期は，臨床状況に合うように選択さある。これは NSAID による腎プロスタグランジン合成

れた用量漸増スケジュール（用量の緩徐増量又は迅速増減少，及び他のいまだ明らかになっていない機序によっ量）に依ると思われる場合，用量変更後（治療初期中とてもたらされると思われる（73）。時間枠は他の臨床評

漸増中は除く）に行うことが推奨される。リチウム濃度

価項目の影響を受けると思われるが，リチウム濃度はサ

は最終投与から概ね約 12 時間後に測定し，測定値を標

イアザイド系利尿薬や ACE（アンジオテンシン変換酵

準化基準範囲と関連付けて解釈できるようにする。リチ素）阻害薬によっても上昇する可能性があり，前者は数ウム濃度と腎機能（尿素，クレアチニン）は，3 〜 6 ヵ

日以内に，後者は数週間以内にそれぞれ上昇するとされ月ごとに，及び臨床的に必要な場合（相互作用する可能ている（74，75）。リチウム濃度は遅れて上昇すること性のある薬物の投与開始後，副作用発現，中毒症状発現もあるため，リチウムを ACE 阻害薬と共に投与した場など）に，治療期間中の長期にわたってモニタリングす合は，綿密なモニタリングを 2 ヵ月間行うことが提唱さるものとする。血清中カルシウム濃度，TSH，体重は 6 ヵれる（74）。しかし，リチウムをサイアザイド系利尿薬

月時に検査し，以後は 1 年ごとに測定することが推奨さと共に投与した場合も，同様に注意することがおそらくれる。これらの推奨事項は表 3 に要約し，図 1 に示した。

最善と思われる。ループ利尿薬とカリウム保持性利尿薬

高カルシウム血症が特定され，1 回以上のカルシウムは，リチウム濃度を上昇させる可能性は低いと思われる

再測定値によって裏付けられた場合，副甲状腺機能亢進

が，それでもより一層のモニタリングが推奨される。

症の可能性を精査するものとする。副甲状腺ホルモン濃34双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドライン
表 2. リチウムに関する既刊ガイドラインの安全性モニタリングの推奨
ガイドライン

推奨

APA（米国精神医学会）の診療ガイドライン（10）

ベースライン
・病歴聴取と理学的検査
・尿素，クレアチニン
・甲状腺機能検査
・心電図（40 歳超の場合）
・妊娠検査（妊娠の可能性のある女性の場合）
血清中濃度・リチウム投与開始から 5 日後，及び各用量調整から 5 日後・安定患者の場合，最低限 6 ヵ月ごとに測定
縦断的モニタリング
・腎機能は最初の 6 ヵ月間は 2 〜 3 ヵ月ごと，以後は 6 〜 12 ヵ月ごとに測定・甲状腺機能は最初の 6 ヵ月間は 1 回又は 2 回，以後は 6 〜 12 ヵ月ごとに測定
ベースライン・身長，体重・尿素，電解質，クレアチニン
・甲状腺機能検査
・心電図（心血管疾患又は危険因子がある場合）
・全血球数（臨床的に必要な場合）
血清中濃度・リチウム投与開始から 1 週間後，及び各用量調整から 1 週間後・安定患者の場合，最低限 3 ヵ月ごとに測定
縦断的モニタリング
・腎・甲状腺機能は 6 ヵ月ごと
・体重と神経毒性徴候は継続してモニタリング
ベースライン a
・全血球数，血小板・電解質，クレアチニン
・ビリルビンと肝酵素
・空腹時血糖値・脂質・プロトロンビン時間と部分トロンボプラスチン時間
・甲状腺刺激ホルモン・検尿・物質使用の尿毒性検査
・24 時間クレアチニンクリアランス（腎疾患の既往がある場合）
・心電図（40 歳超の場合又は必要な場合）
・妊娠検査（関連がある場合）
・プロラクチン
血清中濃度・用量漸増から 5 日後に測定すること。血清中濃度の 2 回連続測定値が治療範囲内にあることを立証すること
臨床的状況によって少なくとも確証されない限り，以後は 3 〜 6 ヵ月ごとに測定すること
縦断的モニタリング・治療開始から 4 週間後に血球数と肝機能を再検査し，以後は 3 〜 6 ヵ月ごとに検査すること
・甲状腺・腎機能検査は 1 年ごと

NICE（英国国立医療技術評価機構）のガイド
ライン（12）CANMAT（気分・不安治療に関するカナダ
ネットワーク）のガイ
ドライン（13，14）a

これらのベースラインの検査は，すべての双極性障害患者に対して推奨されるものであり，処方薬に特有のものではない。

度を測定するか，あるいは内科医又は内分泌専門医に紹

濃縮能の精査（対応する血清中・尿中ナトリウムと浸透介して，この種の検査を依頼する。副甲状腺機能亢進症

圧，24 時間蓄尿など）が必要である。問題を緩和するの診断が下された場合，リチウム療法の再検討と内分泌ための戦略としては，最小有効量への減量，及び 1 日複専門医の診察が必要になる。チロキシン補充療法は，顕数回投与から 1 日 1 回投与への切り替えが提唱される。

性甲状腺機能低下症に必要であるが，反復検査にて持続多尿が持続する場合（特に用量減量やリチウム中止が臨して認められる無症候性甲状腺機能低下状態に対しても床的に望ましくない場合），腎専門医との連携が推奨さ考慮するものとする（特に気分コントロールが不十分なれる。

場合）。多尿の発現についての問診は，簡便であるが重治療範囲内と考えられる濃度でリチウム中毒が発現す

要なモニタリング戦略である。多尿が発現した場合，腎る例で説明したとおり，臨床検査は有意義ではあるが，
35

Ng et al.
表 3. リチウム療法患者に特有の ISBD 推奨ベースライン・縦断
的安全性モニタリング（基本的モニタリング推奨への追加）

血液の副作用カルバマゼピンとバルプロ酸に関連して，さまざまな

推奨 a
ベースライン
血清中濃度

縦断的モニタリング

血液疾患が報告されているが（78），最も注目すべき血液・甲状腺刺激ホルモン
・血清カルシウム・治療初期時点の定常状態（5 日超経過後）のト
ラフ値を測定。同じ投与量での 2 回連続測定値
が治療範囲内になるまで反復測定・用量変更後の定常状態で測定
・治療期間中の一定用量投与時に 3 〜 6 ヵ月ごと及び臨床的に必要な場合（相互作用する可能性のある薬物投与開始後，副作用発現，中毒症状など）に測定・尿素とクレアチニンは治療期間中に 3 〜 6 ヵ月
ごとに測定
・血清カルシウム，甲状腺刺激ホルモン，体重は6 ヵ月後に測定し，以後は 1 年ごとに測定

疾患は，カルバマゼピンでは白血球減少症，無顆粒球症，再生不良性貧血，バルプロ酸では血小板減少症である。
カルバマゼピン：カルバマゼピン関連の白血球減少症
は，治療開始から最初の 3 ヵ月以内に発現する傾向にあり（79，80），この期間の推定発現率は 10 〜 20％であり（79），通常はカルバマゼピンの中止によって回復する（80）。カルバマゼピン療法を受けていた精神障害入院患者 977 例を対象とした後方視的研究では，白血球減少症（白血球数：4,000/mL 未満）は 2.1％に認められたa

既知の腎，心，又は甲状腺疾患がある患者の場合，これらの推奨以外の検査，及び適切な専門医による診察が必要と思われる。

が，カルバマゼピン中止から平均 6.5 日（範囲：2 〜 14 日）以内に回復した（81）。一方，無顆粒球症と再生不良性

有害作用の臨床モニタリングと共に行った時に最も有用

貧血がカルバマゼピン療法中に認められることは稀であである。安全性モニタリングの過程において，また副作

るが，極めて迅速に予測不能のパターンで発現すること

用を最小化するにあたって，強力な治療連携と患者教育がある。無顆粒球症と再生不良性貧血の検出にあたって，は極めて有益である。患者教育の有益性は，体重増加の標準的臨床検査の有用性はこれらの特性によって制限さ問題で判明しており，高カロリー飲料を避けるよう具体れるため，血液学的症状が発現した場合は，臨床医と患的に忠告して，リチウム誘発性多尿関連の口渇増悪を軽者はこれらの副作用の可能性に留意しなければならない

減することが特に重要と思われる。

（80，82，83）。いくつかの症例対照研究では，全薬物誘発性無顆粒球症の有病率推定値（欧州：約 1.6 〜 9.2 人

抗けいれん薬/100 万人，米国：2.4 〜 15.4 人 /100 万人）を背景とし先に説明した理由から，今回のガイドラインで考慮すて（82），カルバマゼピン関連の無顆粒球症のオッズ比

る抗けいれん薬は，バルプロ酸，カルバマゼピン，ラモ

は 5.9，11.0，16.9 と報告されている（84）。カルバマゼ

トリギンとする。

ピン関連の無顆粒球症は，治療開始から中央値 49 日後に発現し，カルバマゼピン中止から中央値 6 日後に回復

副作用したことも報告されている（84）。再生不良性貧血につこれらの薬物には，安全性モニタリングと関連していいてみると，英国の症例対照研究の報告によると，オッ

る副作用が数多く認められる。バルプロ酸とカルバマゼ

ズ比は 10.9 であり（85），複数の大陸由来のデータを集

ピンは共に，血液疾患，肝毒性，催奇形性を惹起する可計した別の研究の報告によると，相対危険度は 13.0 で能性があり，催奇形性については 特別な患者集団 の 妊あった（86）。これらの数値は再生不良性貧血の欧州の婦及び授乳婦のセクションで考察する。カルバマゼピ

人口推定値（1 〜 2 人 /100 万人）に匹敵しており，東ンは低ナトリウム血症及び重篤な皮膚有害作用とも関連

南アジアの人口推定値の 2 〜 3 倍に相当している（83）。

しており，またバルプロ酸は多嚢胞性卵巣症候群，体重

興味深いことに，発疹と重度血液疾患（白血球減少症，増加，急性膵炎，高アンモニア血症性脳症とも関連して血小板減少症）がカルバマゼピンに起因して同時発現しいる。ラモトリギン関連の重度副作用は皮膚に関するもたという症例報告が複数存在することから（87），明確のである。薬物相互作用（ラモトリギンとバルプロ酸，

なカルバマゼピン誘発性発疹が極めて迅速に発現した場

カルバマゼピンとホルモン避妊薬など）についても，安合（87），稀な薬物過敏症候群と共に（88），重度血液疾

全性モニタリングの範囲内で簡単に考察する。

患を考慮することが臨床的観点から見て賢明であることが示唆される。カルバマゼピン関連の血小板減少症は散36

双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドライン
発的に報告されているのみである（81，89）。

〜 3 倍超の ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）は，薬物誘発性肝炎の高感度であるが，非特異的な指標

バルプロ酸：バルプロ酸の血液学的副作用として，最と考えられることが，他の著者によって提唱されているもよく立証されているものは血小板減少症（血小板数： （95，96）。生化学的肝の異常が身体症状及び他の肝機能150,000/mL 未満）である。臨床的に重大な出血は概ね障害（高ビリルビン血症，低アルブミン血症，凝固指標

重度血小板減少症（血小板数：50,000/mL 未満）と関連異常など）の生化学マーカーと共に認められた場合は，しているが，これがバルプロ酸療法時に認められること大いに懸念される（97）。しかし，薬物誘発性肝炎が急は稀である（90）。精神障害入院患者を対象とした後方に発現すると，肝機能モニタリングの有用性が制限され視的コホート研究では，軽度〜中等度の血小板減少症はてしまうため，その検出は主に肝炎症状（倦怠感，食欲12％に認められたが，臨床的合併症や重度血小板減少症

不振，腹部不快感，瘙痒，黄疸など）の認識に依って行（定義：血小板数が 40,000/mL 未満）は認められていな

わなければならない。カルバマゼピン誘発性肝炎は，一い（91）。別の研究では，バルプロ酸療法を行っていた般に免疫介在性の過敏症候群であり，肝炎と胆汁うっ滞

精神障害入院患者 1,251 例のうち，血小板が 100,000/mLの特徴が混在しており，発熱，発疹，好酸球増加症が認未満であった患者はいなかった（81）。神経学的障害患

められることが多い。カルバマゼピン誘発性肝炎は，治者集団の場合，バルプロ酸関連の血小板減少症の発現率

療早期（最初の 8 週間以内）に発現し，カルバマゼピン

は 5 〜 40％と報告されている（90）。血小板減少症は，中止によって回復するが（ただし死亡例の報告あり），

バルプロ酸の用量が多い時や血中濃度が高い時に発現し再投与によって再発する傾向にある（95，98，99）。カ

（90，91），治療開始から数ヵ月間にわたって認められる

ルバマゼピン誘発性肝炎は稀ではあり，ある研究報告にが，用量減量によって回復すると思われる（90）。しかし，

よると，患者標本 160 万人（5 〜 75 歳）の場合，発現臨床的に重大な凝固障害（血小板減少症，血小板機能障

率は 21.9 例 /100,000 例である（100）。

害，低フィブリノゲン血症，二次性 von Willebrand 病，
他の凝固因子異常のさまざまな組み合わせ）の症例報告

バルプロ酸：肝酵素の無症候性（多くは用量依存性）が提出されているが，これらの異常も治療中止によって上昇は，バルプロ酸投与時によく認められるが（101，

回復する傾向にある（92）。骨髄抑制（90）と再生不良102），バルプロ酸誘発性肝障害は稀である。臨床試験性貧血（85）もバルプロ酸に関連して報告されているが19 報のデータを集計した結果，アミノトランスフェラー

稀である。

ゼ上昇が認められたのは，参加者 1,197 例のうち 11％であった（101）。一方，一般診療データベース研究では，肝の副作用

病院又は専門医紹介に至った肝障害の推定発現率は 31.1

カルバマゼピンとバルプロ酸は共に，血清肝酵素上昇

例 /100,000 例である（100）。1987 〜 1993 年の 6 年間では，を惹起することが知られているが，それ自体が必ずしも

バルプロ酸を新規処方された患者のうち，致死的肝不全

重篤な肝損傷を示しているわけではない（93）。しかし，を発症したのは 29 例 /100 万例である（103）。カルバマ

双方の薬物共に，特異体質性肝炎との関連は稀であるこ

ゼピンとは対照的に，数年後の発現も報告されているが，とも知られているが，双方の薬物投与時の発症機序と臨

バルプロ酸誘発性肝炎は免疫介在性ではなく（95），治床所見は異なっている。

療の最初の 3 〜 6 ヵ月間に発現する可能性が最も高いが，（102）。2 歳未満の小児患者の場合（特に複数の抗けい

カルバマゼピン：カルバマゼピンは，肝酵素誘導因子のれん薬投与を受けている患者，精神遅滞，発達遅延，代一種であるため，γ-GTP（γ- グルタミルトランスフェラー

謝障害，先天異常，及び他の神経疾患が認められる患者），ゼ）と ALP（アルカリホスファターゼ）の良性の上昇

バルプロ酸誘発性肝炎の発現リスクがより高いことが報を惹起する可能性がある（93）。カルバマゼピンは，肝告されているが（98，103，104），これらの危険因子が酵素の無症候性（多くは一過性）上昇とも関連している

認められない患者であっても，バルプロ酸誘発性肝炎をが（94），肝損傷との関連は不明である。参考のために，発症する可能性がある。この発現機序は過敏症とは関連

肝機能障害の別の原因が存在しない場合，正常上限の 2しておらず，バルプロ酸及び / 又はその代謝物のさまざ37

Ng et al.
まな特異体質性 / 肝毒性作用を反映していると考えられ

例，1.4 例，0.4 例と推定されている。とりわけ，これらており，これらの作用は他の肝臓で活性な薬物の存在下の症例の 90％超が，治療開始から最初の 63 日以内に認に増強する可能性がある（98，101）。バルプロ酸関連のめられている（111）。ある症例対照研究の報告によると，致死的肝毒性についての米国の後方視的研究では，最もSJS 又は TEN 発現の相対危険度は，カルバマゼピンで多く認められた特徴は，注意力低下，黄疸，嘔吐，出血，は 11，バルプロ酸では 12 であったが（112），交絡因子

食欲不振，浮腫などであった（103）。

を考慮に入れた結果，バルプロ酸との関連は有意ではな
かった（113）。ラモトリギン投与の双極性障害患者と単皮膚の副作用極性うつ病患者を対象とした臨床試験 12 報由来のデー

カルバマゼピン，バルプロ酸，ラモトリギンは，すべタを集計して計算した結果， 重篤発疹 （入院及びラモて皮膚粘膜症候群と関連している。これらの多くの症候

トリギン中止を必要とする発疹，SJS，又は TEN と定義）

群は境界があいまいであり，分類については依然としてリスクは 0.1％であった（114，115）。これら 3 例はいず

議論の最中である（105）。幅広く使用されている分類でれも SJS 又は TEN と診断されず，ラモトリギン中止には，皮膚・粘膜病変の存在，形態，範囲に基づいて，以よって回復した（114）。一方，良性発疹ははるかに多く下の症候群が鑑別されている：EM（多形性紅斑），SJS

認められており，比較対照試験の標本の良性発疹の発現（スティーブンス・ジョンソン症候群），TEN（中毒性率は，ラモトリギン投与群 8.3％，プラセボ投与群 6.4％

表皮壊死症）・スポットあり（SJS 進展型）
，TEN・スである（115）。成人の場合，SJS と TEN のリスクは 0.3％

ポットなし（びまん性紅斑進展型），SJS/TEN オーバー高いことが既に報告されている（116）。この違いはラモ

ラップ症候群（106‑108）。SJS と TEN は薬物（抗けいトリギン投与時に注意深い漸増とモニタリング（特にラれん薬など）によって，より多く惹起されるが，EM はモトリギンの代謝を阻害するバルプロ酸などの薬物と併

主に感染によって惹起される（106）。簡単に要約すると，用投与する場合）が行われることに起因していると思わ

EM は末端に分布し，皮膚の典型的標的状病変と隆起しれる（116）。良性皮膚反応と重篤皮膚反応とを鑑別する

た非典型的標的状病変が認められ，体表面積の 10％未ことは難しいと思われるが，Calabrese らがフローチャー

満が障害される。粘膜炎は 1 ヵ所又は稀に 2 ヵ所の部位トをこの鑑別に対する一助として考案している（115）。

に生じる可能性があり，最も多く認められるのは口腔粘膜であるが（紅斑，丘疹，小水疱，びらん，潰瘍として

骨密度減少

発現）
，どの粘膜表面（結膜，呼吸器，消化器，泌尿生

骨密度減少は，バルプロ酸及びカルバマゼピン投与時殖器など）も障害される可能性がある。同様に SJS も体に報告されているが，この報告は抗けいれん薬を双極性

表面積の 10％未満が障害されるが，以下の点で EM と障害患者に対してではなく，てんかん患者に対して投与異なっている：平坦な非典型的標的病変及び斑の存在，したことに基づいている（117）。骨密度低値が重要であ

より広範な分布，インフルエンザ様の全身前駆症状。皮るのは，最も多く認められる骨疾患である骨粗鬆症が惹

膚病変がより広範囲（体表面積の 10 〜 30％）に及ぶ症

起されるからであり，骨粗鬆症の診断が対象集団の個々

候群は，SJS/TEN オーバーラップ症候群と呼称されての骨密度測定部位に基づいているからである（118）。抗いる。TEN・スポットありは，SJS の臨床的特徴に加えけいれん薬と骨密度減少及び骨折との関連は十分認識て，体表面積の 30％超に及ぶ表皮剥離が特徴的であり，されているが，個々の抗けいれん薬投与時の骨密度減少

TEN・スポットなしは，表皮剥離が体表面積の 10％超の定量化は，方法論の制約［症例数が少ないこと，対照であるが，斑も標的病変認められない（106，108）。報群を設定していないこと，骨密度測定法がさまざまであ

告によると，死亡率は SJS では 3％（109），13％（110），

ること，抗けいれん薬がさまざまであること，交絡因子

重症度が最も軽い TEN では 3.2％，重症度が最も重い場（発作による骨折など）が存在することなど］からでき

合では 90％とさまざまである（108）。

ない（117）。抗けいれん薬が骨密度減少を惹起する機序SJS と TEN は幸いなことに稀であり，ある研究におは明確に理解されていないが，以下のような機序が提唱いて，ラモトリギン，カルバマゼピン，バルプロ酸の新されている：ビタミン D 代謝の促進，腸のカルシウム

規使用患者 10,000 例あたりの複合リスクは，それぞれ 2.5

吸収減少，ホルモンの影響（二次性副甲状腺機能亢進症，38

双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドライン
性ホルモンの変化など），高骨リモデリング状態の誘発，血症の根幹を成している機序は十分明らかにされておら

骨芽細胞様細胞の直接阻害（117）。これらの機序についず，血清浸透圧に対する視床下部浸透圧受容器の感度又ては更なる検討が必要であり，個々の抗けいれん薬には設定値の変化，ADH に対する腎尿細管の感度増大，よって異なると思われる。骨への有害作用の病因，危険SIADH が関与している可能性がある（121，125，126）。

因子，経時的変化，程度の理解が不十分であることから，

たとえ無症候性低ナトリウム血症が発現してもカルバマ

抗けいれん薬療法中の骨の安全性モニタリングに対するゼピンの継続投与が推奨されることが多いとはいって最適なアプローチ法についての統一見解は存在しない。

も（122），低ナトリウム血症は無症候性から症候性に進

骨密度，25‑ ヒドロキシビタミン D，副甲状腺ホルモン，

行する可能性があるため（特に多飲症，術後や多剤併用

血清カルシウム，リンの測定が提唱される（117‑119）。

療法の状況下），その検出とモニタリングは有用である

予防的なアドバイス（食事，運動，適度な日光浴，禁煙， （122，126）。慢性低ナトリウム血症は緩徐に補正する必
過度な飲酒の回避）もまた有用と思われる（117）。

要がある。その理由は，急速な体液移動による浸透圧性
脱髄症の危険性が，急速な補正治療によってもたらされ低ナトリウム血症

るからである（123）。

低ナトリウム血症（定義：ナトリウムの血清中濃度が 135 mmol/L 未満）は，カルバマゼピンに関連してよ体重増加

く報告されており，その発現率はある研究報告によると

バルプロ酸，及び程度は少ないがカルバマゼピンは体13.5％であり（120），別の研究報告によると 4.8 〜 40％で重増加と関連している。一方，ラモトリギンは体重変化ある（121）。軽度は 125 〜 135 mmol/L，重度は 115 〜をもたらさないと考えられている（127）。ごく最近の文

125 mmol/L，
重篤は 115 mmol/L 未満と考えられる（122）。

献のうち，てんかん患者を対象とした 24 週間の無作為

低ナトリウム血症の臨床的特徴は，重症度と発現の時間化比較対照単剤療法試験では，バルプロ酸投与群の平均

枠に依存している。重度の急性に発現する低ナトリウム

体重増加量は 3.8 kg であり，カルバマゼピンとラモトリ血症（概ね 48 時間未満にナトリウムの血清中濃度が 120

ギンは体重増加と関連していないことが見いだされていmmol/L 未満になった場合）は，医学的救急状態である。

るが，平均年齢に関して群間差が認められている（128）。

その理由は脳浮腫，回復不能な神経学的損傷，呼吸停同様に，他の試験でも，体重増加の発現率と規模は，バ止，脳幹ヘルニア，そして死亡さえも惹起される可能性

ルプロ酸投与群の方がカルバマゼピン投与群［体重増があるからである（123）。一方，慢性発現（48 時間超）加の発現率：12％ vs. 2％，平均体重変化量：＋ 2.0 kg

低ナトリウム血症は，恒常性の観点から見た調整が可能（＋ 2.8％）vs. − 0.1 kg（− 0.1％）］（129），及びラモト

であり，軽度低ナトリウム血症は通常は無症状であるがリギン投与群（体重が 10％以上増加した患者の割合：（123），一見したところ無症状の患者の場合，注意と歩行

38％ vs. 8％，32 週間の平均体重増加量：5.8 kg vs. 0.6に障害をもたらす軽度神経認知障害の存在が強調されてkg）（130）よりも大きいことが示されている。精神医学

いる（124）。120 mmol/L 未満では非特異的症状（嗜眠，の文献についてみると，52 週間の試験の結果，体重増

頭痛，悪心など）が発現する可能性があり，より低濃度

加はバルプロ酸投与群（21％）の方が，リチウム投与群

では消化器症状，振戦，構音障害，片麻痺，精神病症状， （13％）及びプラセボ投与群（7％）よりも多く認められけいれん発作に進行する可能性がある（123）。

ているが（131），ラモトリギンは体重増加と関連していカルバマゼピン関連の低ナトリウム血症は，通常は慢
性かつ

無症候性

ない（70）。短期間（12 週間）の体重増加の発現率と程であり，死亡例は報告されていな

度は，バルプロ酸投与群（10％，2.5 kg）の方が，オラい（122）。一般に，低ナトリウム血症の危険因子としてンザピン投与群（25％，4.0 kg）よりも少ないことが示は以下のものが挙げられる：高齢，出産年齢の女性，心されており（132），長期間（47 週間）の体重増加の発因性多飲水，腎不全，術後，低ナトリウム血症を惹起す

現率と程度も，バルプロ酸投与群（11.9％，1.22 kg）のる可能性のある薬物の併用投与（122）。SIADH（抗利方が，オランザピン投与群（24.8％，2.79 kg）よりも少尿ホルモン不適合分泌症候群）が主な原因としてみなさないことが示されている（133）。しかし，維持療法試験

れることが多いが，カルバマゼピン誘発性低ナトリウムの結果についてみると，ベースラインから 19 〜 47 週ま39Ng et al.
での体重増加量に関して，バルプロ酸投与群とオランザ

急性膵炎

ピン投与群との間に有意差はない（133）。体重増加はバ

過去 30 年間にわたって，バルプロ酸関連の急性膵炎

ルプロ酸の血清中濃度 125 μg/mL 超と関連しているこの症例報告と症例集積検討は多数報告されている（142，とが報告されている（131）。

143）。急性膵炎は稀な特異体質性事象と考えられるが，報告に一貫性がないこと，症例報告のデータに依存し多嚢胞性卵巣症候群ていること，多くの場合に病因の交絡因子が存在するこPCOS（多嚢胞性卵巣症候群）はバルプロ酸と関連しとなどから，その発現率を立証することは困難であるている。過剰なアンドロゲン分泌又は活性を特徴とする（144）。バルプロ酸療法を行った患者 3,007 例を組み入

内分泌疾患と考えられ，出産年齢の女性によく認められれている臨床試験 34 報のデータを利用したところ，推るが，その診断基準，分類，疫学については依然として定発現率は 2/1,044 人 ‑ 年と報告されている（144）。バ

議論されている（134）。PCOS は多様性のある疾患と考

ルプロ酸関連の膵炎は小児患者からより多く報告されてえられ，遺伝的原因因子と環境的原因因子が相互作用しいるが，これは無関係の因子の影響を受けている可能性て，発症機序（卵巣のステロイド産生障害，視床下部 ‑があり，どの年齢でも発現する可能性がある（142）。性下垂体軸異常，インスリン抵抗性など）に関与している

別，治療期間，バルプロ酸の血清中濃度，併用投与して可能性がある（135）。重要な臨床的特徴としては，アン

いる抗けいれん薬との明確な関連は存在しない（142）。

ドロゲン過剰症（多毛症，痤瘡，アンドロゲン性脱毛症，

急性膵炎は死に至る可能性があるため，患者が腹痛，腹生化学的高アンドロゲン血症），慢性無排卵（稀発月経，

部膨満，嘔吐，発熱をバルプロ酸療法中に発症した場合

無月経，無排卵性周期），超音波検査上の多嚢胞性卵巣は，必ず急性膵炎の発現の可能性を念頭に置くべきであが挙げられる（134）。しかし，PCOS と診断するには，る（143）。

これらの臨床徴候を示す別の原因（高プロラクチン血症，
甲状腺機能障害，クッシング症候群など）の除外が必要

高アンモニア血症性脳症である（135）。PCOS の顕著な特徴は，美容面の懸念とVHE（バルプロ酸誘発性高アンモニア血症性脳症）はそれに関連した心理的懸念のみならず，不妊症や代謝障

稀ではあるが，死に至る可能性があり，VHE の治療は害（中心性肥満，高血圧，脂質異常症，糖尿病など）と診断及びバルプロ酸中止にかかっている（145）。発症機いう合併症とも関連していることである（134，135）。

序は十分理解されていないが，高アンモニア血症が極め

女性の双極性障害患者（18 〜 45 歳）を対象としたあて重要と考えられており，脳内のグルタミン濃度上昇とる研究では，PCOS（定義：稀発月経とアンドロゲン過脳浮腫を惹起する（145）。しかし，一部の症例では，高剰症の新規発現）発現率は，バルプロ酸投与群 86 例でアンモニア血症が認められなかったことが報告されていは 10.5％であったのに対し，他の抗けいれん薬又はリチる（146）。VHE は一般にバルプロ酸療法を開始してか

ウム投与群 144 例では 1.4％であり，相対危険度は 7.5 でら数日以内又は数週間以内に発現するが，数ヵ月〜数年あった。更に，稀発月経はすべてバルプロ酸療法を開始

経過した後に発現することもある（146）。VHE の発現は，してから最初の 12 ヵ月以内（中央値：3 ヵ月）に発現

バルプロ酸の用量，バルプロ酸の血清中濃度，高アンモ

していることが判明した（136）。ある追跡調査研究では，ニア血症の重症度とは無関係である（145，146）。臨床

PCOS はバルプロ酸療法を継続した女性患者 3 例では持的観点から見ると，VHE の症状はさまざまであり，急続したが，バルプロ酸療法を中止した 4 例中 3 例では回性又は亜急性に発現し，錯乱，意識レベル低下，認知障復した（137）。バルプロ酸関連 PCOS の回復性を裏付け

害，神経学的徴候，易刺激性，激越，嘔吐，嗜眠，けいるためには，更なる前方視的研究が必要であるが（137），

れん発作などが挙げられ（145，146），これらの一部は他の研究者も同様に，バルプロ酸からラモトリギンに切基盤を成している精神障害の症状と類似している場合もり替えることによって，PCOS の臨床的特徴が改善したある。バルプロ酸療法を行っている患者が神経症状を発ことを報告している（138）。なお，
バルプロ酸療法を行っ症した場合，アンモニアの血清中濃度を測定することを，た男性患者でも高インスリン血症，及び脂質と生殖ホル

別の著者は推奨している（145，146）。

モンの異常の発現率増大が見いだされている（139‑141）。
40双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドライン
表 4. 抗けいれん薬の既刊ガイドラインの安全性モニタリングの推奨
ガイドライン

推奨

APA（米国精神医学会）の診療ガイドライン（10）

ベースライン・バルプロ酸とカルバマゼピン：肝疾患と血液疾患（凝固異常を含む）の病歴聴取，全血球数，肝機能検査
・カルバマゼピン：電解質，腎機能検査
血清中濃度・カルバマゼピン：定常状態の値
・バルプロ酸：臨床的に必要な場合
縦断的モニタリング
・カルバマゼピン：全血球数と肝機能検査は最初の 2 ヵ月間は 2 週間ごと，以後は治療期間中にわたって 3 ヵ
月ごと・バルプロ酸：全血球数と肝機能検査は 6 ヵ月ごと
ベースライン・バルプロ酸とカルバマゼピン：身長，体重，全血球数，肝機能検査
血清中濃度・カルバマゼピン：6 ヵ月ごと
・バルプロ酸：定期的検査は推奨されない
縦断的モニタリング・バルプロ酸とカルバマゼピン：全血球数と肝機能検査（6 ヵ月後）
。体重モニタリング（体重が増加した患者に対して）・カルバマゼピン：電解質と尿素は 6 ヵ月ごと
ベースライン・一般ベースライン検査は表 1 に記載
血清中濃度・バルプロ酸：2 回連続測定時に 400 〜 700 mmol/L であることを立証し，以後は 3 〜 6 ヵ月ごとにモニタリング（肝酵素誘導薬物を併用投与している患者の場合，より高頻度にモニタリングする）
縦断的モニタリング
・全血球数と肝機能検査を 4 週間後に行った後，3 〜 6 ヵ月ごとにモニタリング。
・以下の患者に対しては綿密なモニタリングが推奨される：10 歳未満の小児，高齢者，身体疾患合併患者，
多剤併用患者

NICE（英国国立医療技術評価機構）のガイドライン（12）CANMAT（気分・不安治療に関するカナダ
ネットワーク）のガイ
ドライン（13，14）

薬物相互作用ゼピンによる肝 P450 酵素誘導によって生じ，経口避妊カルバマゼピン，バルプロ酸，及びラモトリギンに関薬，避妊パッチ，プロゲストゲンのみ含有しているピル，

連しているすべての薬物相互作用のうち，今回のガイド

プロゲストゲンインプラント，性交後避妊法（ モーニ

ラインでは，ラモトリギンとバルプロ酸の相互作用，及ングアフターピル ）の効果はすべて少なくなる可能性

びカルバマゼピンとホルモン避妊薬の相互作用を強調すがある。バリア避妊法に加えて，酢酸メドロキシプロゲ

る。その理由は，これらの相互作用が重篤な転帰をもたステロンのデポ注射薬（Depo-Provera），ホルモン放出らす可能性があるためであり，また双極性障害の治療現

子宮内システム，及び銅含有子宮内避妊具は，カルバマ

場において現時点で処方される可能性がある組み合わせ

ゼピンの影響を受けない避妊法である。これらの方法は，だからである。バルプロ酸は，肝グルクロン酸抱合の阻

酵素誘導抗けいれん薬を使用する際に選択される。しか害によって，ラモトリギン濃度を上昇させるため，SJS

し，これらの方法が適さない場合は，これらの戦略がカ

リスクが増大する（114，116）。たとえ肝酵素誘導因子

ルバマゼピンとの併用投与時に有効であることは証明さ（カルバマゼピンなど）が存在していたとしても，バルれていないが（148），代わりの選択肢として，経口ホルプロ酸によって，ラモトリギンのクリアランスが減少し，

モン避妊薬の増量，及び経口避妊薬を 3 サイクルレジメ

半減期が延長することに注目すべきである（114）。バルンで投与すること（ホルモン避妊薬を 3 連続サイクルでプロ酸も処方する場合，ラモトリギンの投与開始時の用投与した後，投薬しない日を 4 日間設けること）が提唱

量を通常用量の半分にすることが推奨される（114）。カ

される（147）。

ルバマゼピンとホルモン避妊薬の相互作用は，避妊の不成功に加えて，カルバマゼピンの既知の催奇形リスクに既刊ガイドラインの安全性モニタリングの推奨

よって事態が一層悪化するため重要視される（以下の 妊婦及び授乳婦

現時点の既存のモニタリングガイドラインでは，多岐のセクションで説明）。これはカルバマ

にわたっているものの，重複している推奨が提供されて
41

Ng et al.
表 5. バルプロ酸，カルバマゼピン，ラモトリギン投与患者に特有の ISBD 推奨ベースライン・縦断的安全性モニタリング（基本的モニタリングの推奨に対する追加）推奨
ベースライン
血清中濃度
縦断的モニタリング

・バルプロ酸とカルバマゼピン：血液疾患と肝疾患の病歴聴取
・バルプロ酸とカルバマゼピン：治療用量を確証するために 2 回測定（カルバマゼピンの場合，4 週間の間をあけて測定）。
以後は臨床的に必要な場合に測定
・バルプロ酸 a：体重，全血球数，肝機能検査，月経変化の問診（出産年齢の女性）は最初の 1 年間は 3 ヵ月ごとに行い，以後は 1 年ごとに行う
・カルバマゼピン：全血球数，肝機能検査，電解質，尿素，クレアチニンは最初の 3 ヵ月間は毎月評価し，以後は 1 年ごとに評価する経口避妊薬の有効性を調査
・カルバマゼピンとラモトリギン：皮疹発現が発現した場合，即座に薬物を中止し，24 時間以内に治療を受けるよう患者に注意すること
・バルプロ酸とカルバマゼピン：骨の健康について忠告することa
心血管系危険因子が存在する患者の場合，血圧，空腹時血糖値，脂質プロフィールを非定型抗精神病薬における説明と同様にモニタリングするものとする。

おり，これらを表 4 に要約した。これらの安全性モニタ

ISBD のモニタリングの推奨リングの推奨に加えて，NICE ガイドラインでは，18 歳未満の女性患者に対するバルプロ酸使用の回避が主張

我々は双極性障害の治療におけるバルプロ酸，カルバ

されている。その理由は，18 歳未満の女性患者の場合，

マゼピン，ラモトリギンの使用に対して，既刊ガイドラ

PCOS についての懸念があることと，計画外妊娠の危険

インの構成要素をまとめた一連のモニタリングの推奨を性が高まっているからである。これらのガイドラインは，提唱する。既刊ガイドラインは，費用と安全性の最適バ

妊娠の可能性のある女性患者に対するバルプロ酸の定期

ランスがより厳密になるよう考慮して修正した（表 5，

的処方を認めておらず，また妊娠中のバルプロ酸使用関

図 1）。しかし，気分安定抗けいれん薬関連の最重度副連のリスク，及び適切な避妊法の必要性を強調している作用（重篤な血液疾患，肝炎，皮膚粘膜症候群，急性膵（12）。催奇形性と妊孕性の考慮は重要ではあるが，これ

炎，VHE など）は稀かつ特異体質性であり，また発現らの問題は，効果的な薬物療法は限られている中で重篤時の病気の重篤さ，及び発現の予測不能性を考慮すると，副作用発現の可能性のない薬物は存在しないという事実

臨床検査によってではなく，臨床的監視によってモニタと比較検討しなければならない。公式ガイドライン以外

リングすることが最適であることを十分理解しなければにも，それぞれの著者が安全性モニタリングの推奨をならない。

行っている。Harden（79）は抗けいれん薬の安全性モ

ベースラインでは，体重，腹囲，全血球数，肝機能，ニタリングに関するレビューにおいて，以下の事項を推

電解質，尿素，クレアチニンが既に組み入れられている

奨している：（i）すべての抗けいれん薬投与時のベース

ため，基本的総合検査以外の更なる検査は不要である。

ラインに全血球数，肝機能，電解質，腎機能を評価する

しかし，バルプロ酸又はカルバマゼピンの投与開始前にこと，（ii）全血球数と肝機能はバルプロ酸療法開始からは，血液疾患及び肝疾患の病歴を問診にて特に聴取すべ

最初の 6 ヵ月以内に数回行うこと，
（iii）
全血球数，
肝機能，

きであり，これらの疾患が存在した場合，バルプロ酸や血清化学検査はカルバマゼピン療法開始後に 1 回以上行

カルバマゼピンの適合性，及びより綿密なモニタリング

うこと，（iv）バルプロ酸とカルバマゼピンの投与時はの必要性を評価すべきである。

全血球数を 1 年ごとに評価すること，（v）ラモトリギン

縦断的モニタリングの際，体重，全血球数，肝機能の療法開始から最初の 2 ヵ月間は皮疹に注意すること。更

評価，及び月経変化の問診（出産年齢の女性）をバルプに，Harden は閉経前後の女性患者に対して，骨密度モ

ロ酸療法開始から最初の 1 年間は 3 ヵ月ごとに行い，以ニタリングに対する慎重なアプローチ法を以下のように後は 1 年ごとに行うことを我々は提唱する。女性患者が提唱している：カルシウム摂取と運動についての予防的

稀発月経又はアンドロゲン過剰症の特徴を報告した場

忠告，骨密度測定，尿中 N‑ テロペプチド濃度測定（骨合，骨盤超音波検査が適応になると思われる。心血管系

代謝回転の評価尺度として）。

の危険因子がある患者の場合，血圧，空腹時血糖値，脂質プロフィールをモニタリングするものとする（非定型42双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドライン
抗精神病薬のセクションにて説明）。カルバマゼピン療作用の警告徴候としては，皮斑の発現，標的様外観を伴法を行う場合，全血球数，肝機能，電解質，尿素，クレう特徴的病変の発現，結膜，口腔，呼吸器，消化器，泌

アチニンを最初の 3 ヵ月間は毎月評価し，以後は 1 年ご

尿生殖器に障害をもたらす可能性のある粘膜炎，インフとに評価することを，我々は推奨する。更に，患者は皮ルエンザ様全身症状などが挙げられる。粘膜病変及び /膚及び / 又は粘膜の発疹（重篤な皮膚副作用の徴候の可又は全身症状に関連した皮疹は，医学的評価を即時に行能性あり）に気を配り，発現した場合（特に治療開始かわなければならないが，他に随伴徴候が認められない皮ら最初の 2 〜 3 ヵ月以内の発現）は即座に報告させる。

疹であっても 24 時間以内に医学的評価を行うものとする。

バルプロ酸とカルバマゼピン共に，骨の健康維持についてアドバイス（食事でのカルシウム摂取，安全な日光浴，非定型抗精神病薬

定期的運動など）することが賢明であり，骨密度測定は今回のガイドラインで焦点を当てる非定型抗精神病薬

ハイリスク患者（小児，閉経前後の女性，高齢者，日光は，アリピプラゾール，オランザピン，クエチアピン，

浴をほとんどしていない患者など）に対して正当化されリスペリドン，ジプラシドンであり，これらの薬物はすると思われる。ビタミン D 濃度のモニタリングも有用

べて双極性障害患者を対象とした無作為化比較試験におと思われる。プロラクチン濃度を上昇させる非定型抗精いて有効性が証明されている（149，150）。双極性障害

神病薬（リスペリドンなど）を併用処方されている患者の治療にあたって，アミスルプリドとパリペリドン（リの場合，骨喪失リスクが高まっていると考えられる。

スペリドンの代謝物）の有効性についてのエビデンスは

気分障害の治療時の抗けいれん薬の血清中濃度の意義

いまだ不十分である。クロザピンには特別なモニタリンは明らかではないものの，各患者の非毒性濃度と基準濃

グガイドラインがあり，治療抵抗性統合失調症の主な適度を立証することを目的として，バルプロ酸又はカルバ応になっている。副作用の観点から見ると，一連の非定マゼピンによる治療初期には，薬物濃度測定を 2 回以上型抗精神病薬に関する議論のうち，最も大きな懸念事項行うことを我々は推奨する。以後の薬物濃度の再測定は，は代謝系の合併症リスクが高まっていることである（特治療アドヒアランスを評価する場合又は臨床的に必要なにこれらの慢性疾患に既に罹患しやすくなっている患者

場合，通常の用量調整時，相互作用する可能性のある薬

集団に代謝系の合併症が併発した場合）。他の主要な副物の追加投与時，毒性副作用の発現時のみ推奨される。

作用は心臓に対する影響と高プロラクチン血症である。

カルバマゼピンは他の薬物（経口避妊薬，バルプロ酸，

今回のガイドラインの主要目的に従って，EPS（錐体外ラモトリギン，一部の抗うつ薬と抗精神病薬，プロテアー路の副作用）は，安全上の懸念の観点から簡単に考察す

ゼ阻害薬など）の代謝のみならず，自らの代謝も増大さるのみとする。

せるチトクロム P450 誘発因子の一種であるという特別な注意事項を念頭に置く。従って，カルバマゼピンをこ

メタボリックシンドローム

れらの薬物と併用投与する場合，必ず臨床状態のモニタ

非定型抗精神病薬は，体重増加，脂質異常症，糖尿病

リングを行い，用量を調整する必要性がある。特に，経と関連していることが知られている。高血圧は稀な副作

口避妊薬，避妊パッチ，プロゲストゲンのみ含有してい用であるが，体重増加を背景として発現する可能性があるピル，プロゲストゲンインプラント，性交後避妊法のる（151）。代謝リスクは抗精神病薬の多剤併用療法に効果が低下する可能性があるため，避妊管理の検討が必

よって一層高くなると思われる（152）。長期間の前方視要と思われる。カルバマゼピンは自らの代謝を自己誘導的無作為化比較試験の実施が稀であるため，個々の非定するため，約 4 週間後にカルバマゼピンの血清中濃度を型抗精神病薬の代謝系合併症に関するデータが限られて再測定することが推奨される。

おり，また報告されている危険性は，方法論の厳格性のラモトリギン投与時に特別な検査は不要であるが，患レベルがさまざまで，一貫性のない結果が得られている者は SJS 及び TEN の危険性に気を配るべきであり，また試験に由来している（153，154）。

患者に定期的に注意すべきである。疑わしい症状が発現

しかし，体重増加の危険性は，すべての非定型抗精神した場合，ラモトリギンを中止し，医学的評価を受ける

病薬の投与に伴って認められるということが，エビデン

よう，患者に忠告する。先述したとおり，皮膚の重篤副スによって示唆されている。クロザピンを除くと，体重43

Ng et al.
増加の可能性が最も高いのはオランザピンであり，中等ラインの BMI や BMI の変化とは無関係に認められてい度がリスペリドンとクエチアピン，最も低いのがアリピる（159）。抗精神病薬療法群と無治療群の治療中の高脂プラゾールとジプラシドンである（155）。短期間（10血症を比較検討する対症例対照解析による薬剤疫学研究週間）の抗精神病薬療法時の体重増加についてのメタ解

では，オランザピン投与群とジプラシドン投与群では有析では，体重増加量はオランザピン投与群［10 週間で 4.15

意なオッズ比が得られたが（それぞれ 1.56，1.40），アkg（9.15 ポンド）］の方が，リスペリドン投与群［2.10

リピプラゾール投与群では有意なオッズ比は得られな

kg（4.63 ポンド）］及びジプラシドン投与群［0.04 kg（0.09

かった。クロザピン投与群と第一世代抗精神病薬投与群ポンド）］よりも大きいことが推定されている。一方，のオッズ比は，それぞれ 1.82，1.26 であった（160）。糖

これに相当する値は，クロザピン 4.45 kg（9.81 ポンド），

尿病についてみると，後方視的研究 15 報をレビューしセルチンドール 2.92 kg（6.44 ポンド），
チオリダジン 3.19

た結果，定型抗精神病薬関連リスクと非定型抗精神病薬

kg（7.03 ポンド），
クロルプロマジン 2.58 kg（5.69 ポンド），

関連リスクとの比較検討結果は一貫性がないことが判明

ハロペリドール 1.08 kg（2.38 ポンド）
，フルフェナジン

している（153）。そのほとんどが短期試験であり，異な0.43 kg（0.95 ポンド），非薬物療法対照群 1.33 kg（2.93

る血糖値パラメータが評価されており，血糖値に関するポンド）である（156）。統合失調症患者を対象とした抗精神病薬投与群間差を検出する検出力が不十分であっ

CATIE（Clinical Antipsychotic Trials of Intervention

た（161）ものの，前方視的無作為化比較試験 22 報のレEﬀectiveness）試験では，治療 1 ヵ月間あたりの平均体ビューでも同様に，血糖値異常の発現率に関して，さま

重変化量は，オランザピン投与群 0.91 kg（2.0 ポンド），

ざまな非定型抗精神病薬投与群と対照薬（実薬又はプラ

クエチアピン投与群 0.23 kg（0.5 ポンド）
，リスペリドセボ）投与群との間に一貫性のある差がないことが見いン投与群 0.18 kg（0.4 ポンド），
ジプラシドン投与群− 0.14

だされている。米国の医療保険金請求データベースを利kg（− 0.3 ポンド）であり，試験経過中（最長 18 ヵ月間）

用した地域住民に基づく 2 報の症例対照研究の報告によに体重がベースラインよりも 7％超増加した患者の割合

ると，新規発現糖尿病のハザード比は，定型抗精神病薬

は，それぞれ 30％，16％，14％，7％であった（157）。

投与群と比べて，クロザピン，リスペリドン，オランザ

脂質異常症と糖尿病は体重増加とは無関係に発現し得

ピン，クエチアピン投与群の方が高かったが，ジプラシ

るが，これらの代謝疾患に関する各非定型抗精神病薬のドンのハザード比は，いずれの研究においても有意では相対危険度プロフィールはある程度類似している（155，なかった（162，163）。非定型抗精神病薬療法は，糖尿158）。CATIE 試験由来のデータからは，オランザピン

病性ケトアシドーシス及び高血糖性高浸透圧状態とも関投与群では，糖化ヘモグロビン（曝露調整平均増加量：連しており（164），以前に糖尿病と診断されたことのな

0.40 ％）， コ レ ス テ ロ ー ル［ 曝 露 調 整 平 均 増 加 量：9.4

い患者における糖尿病性ケトアシドーシスの発現は，オmg/dL（0.24 mmol/L）］，トリグリセリド［曝露調整平ランザピン（165），アリピプラゾール（166，167），ク

均増加量：40.5 mg/dL（0.46 mmol/L）］が有意に増加エチアピン，リスペリドン（168）の各治療中に報告さしており，またクエチアピン投与群でもコレステローれている。非定型抗精神病薬療法中の糖尿病は，基本的

ル［曝露調整平均増加量：6.6 mg/dL（0.17 mmol/L）］

素因の顕現化と関連している可能性があり，また必ずしとトリグリセリド［曝露調整平均増加量：21.2 mg/dL

もすべての症例ではないが，一部の症例では回復すると（0.24 mmol/L）］が有意に増加していることが示されて思われる（7）。

いる。CATIE 試験では，ジプラシドンとリスペリドン
は，これらの評価項目のベースラインからの増加と関連

心臓の副作用していなかった（157）。統合失調症患者と双極性障害患

非定型抗精神病薬投与時の心臓の副作用は，心筋疾患者を対象とした非盲検無作為化比較試験（最長 12 ヵ月

関連の病態と，心再分極関連の病態に分類できると思わ間）でも同様に，オランザピン投与群の方が，リスペリれる。自律神経系の副作用（起立性低血圧，頻脈 / 徐脈

ドン投与群よりも，ヘモグロビン A1c と脂質異常症が有など）も発現し得る（169）。心筋炎と心筋症は稀ではあ意に高値であることが証明されている。更に，オランザ

るが，死に至る可能性のある副作用であり，これはクロピン投与群のヘモグロビン A1c と脂質の増加は，ベース

ザピンと最も強く関連している（170‑173）。
44

双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドライン
今回のガイドラインで考察している非定型抗精神病薬

リドン 16 mg/ 日投与群 3.6 ms，オランザピン 20 mg/

についてみると，最も重要な心副作用は心電図の QTc（心日投与群 1.7 ms であった（183）。この同じ試験におい拍数補正 QT）間隔延長である。QT 間隔は心室脱分極・て，チトクロム P450 阻害薬を追加投与して，薬物の血再分極のマーカーの一種であり，QT 間隔が延長すると，中濃度を上昇させた場合，QTc はいずれの投薬群でも有心室性頻脈性不整脈の危険性が増大すると思われる［特意に延長せず，QTc 間隔が 500 ms を超えた患者は誰もに TdP（Torsades de pointes）］。TdP は通常は自然寛いなかった。アリピプラゾール投与群は本試験に組み入解するが，心室細動や心停止に進行することもある（169，れられていなかったが，アリピプラゾールが有意な QTc

174，175）。QTc 間隔を延長させるほとんどの薬物は，延長を惹起することは，いずれの研究でも見いだされ

IKr カリウムチャネルに対する作用（カリウム流出を遅ていない（185）。臨床評価項目としてのジプラシドン関

延させ，遅延整流カリウム電流の速い成分に影響を及連 QTc 延長の意義については，ZODIAC（Ziprasidone

ぼす作用）を通じて，QTc 間隔延長をもたらす（176）。

Observational Study of Cardiac Outcomes）試験で検討

QTc 延長が催不整脈状態の可能性を示す唯一の間接マーされており（186），この試験では統合失調症患者 18,154カーであることについて，また QTc 延長の程度が TdP

例がジプラシドン又はオランザピンの非盲検療法群に無の危険性と直接的に関連していないことについて，正当作為に割り付けられた。他の面から見ている自然経過研に評価する必要がある（169，176，177）。更に，健康究である本試験の主要評価項目は，治療を開始してから成人の場合，QTc 間隔は生物学的因子及び環境因子の

1 年間の自殺以外の死亡率であったが，この値は 2 つのためにかなりばらついており（178，179），QTc の正常治療群で同程度であり（ジプラシドン投与群：0.91％，

上限値については意見の一致をみていない。一般に採オランザピン投与群：0.90％），相対危険度は共に 1.01 で用されている QTc 延長の上限閾値は，人口の QTc 分布あった。6 ヵ月目時点の入院率（原因不問）と治療脱落の 99 パーセンタイル値に基づいて，男性 450 ms，女性率は，ジプラシドン投与群の方が高値であったが（187），460 ms である（180，181）。もう 1 つのアプローチ法で死亡率（死因不問）と心血管系死亡率も，ジプラシドン

は，QTc の範囲が採用されている［成人男性：正常＜投与群とオランザピン投与群で同程度であった。

430 ms，境界 431 〜 450 ms，延長＞ 450 ms，成人女

通常，薬物誘発性 TdP は他の危険因子と連動して発性：正常＜ 450 ms，境界 451 〜 470 ms（注：原著の数現する。心臓作用薬以外の薬物関連の TdP 患者 249 例

値 570 は誤り），延長＞ 470 ms］（182）。催不整脈リスを対象とした研究では，実質的にすべての患者が他に 1

クがまったくない QTc 延長の明確な下限値は存在しな

つの催不整脈危険因子を有し，また 71％の患者が 2 つ以

いが（178），QTc 間隔が 500 ms 未満の場合，TdP は稀上の催不整脈危険因子を有しており，最も多く認められと考えられている（169）。

た因子は女性であった（188）。他の危険因子は，構造的セルチンドールを除くと，非定型抗精神病薬のうち，心疾患，徐脈と房室ブロック，ベースラインの QTc 延長，

QTc 延長を惹起する可能性が最も高いのはジプラシドン

先天性 QT 延長症候群の家族歴，薬物誘発性 TdP の既と考えられている（174，183）。ジプラシドンを用いた

往歴，
電解質異常（低カリウム血症，
低マグネシウム血症，初期のプラセボ対照比較試験の報告によると，1 日投与

低カルシウム血症），QT を延長させる薬物の多剤投与，

量が 160 mg の場合，QTc 間隔延長量は約 10 ms であっ

催不整脈薬の濃度上昇をもたらす薬物の高用量投与と薬た。ジプラシドン投与群において QTc 間隔が 500 ms を物相互作用，肝機能障害，カリウムチャネル及び薬物代

超えた患者は 2,988 例中 2 例（0.6％）であったが，ジプ謝に関与している遺伝多型（チトクロム P450 酵素など）

ラシドンはいずれの患者においても明確に関連していなである（175，176）。安全性モニタリングについて考察

かった（184）。ある前方視的無作為化比較試験では，ジすると，重大な催不整脈危険因子が認められる患者の場

プラシドンの血中濃度が最大値をとった時と定常状態の合，QTc 延長の危険性を評価することが望ましく，ま時に ECG（心電図）を記録した結果，QTc の平均延長た可能であれば，QT を延長させる薬物を回避すること

量は，ジプラシドン 160 mg/ 日投与群では 15.9 ms でが望ましい。一部の臨床医はさまざまな心臓作用薬以外あったのに比べ，クエチアピン 750 mg/ 日投与群 5.7の QT を延長させる薬物の投与開始前後に心電図を定期

ms，リスペリドン 6 〜 8 mg/ 日投与群 3.9 ms，リスペ

的に記録していると思われるが，別の臨床医は問題が稀
45

Ng et al.
表 6. 非定型抗精神病薬の代謝への影響についての既刊ガイドラインのモニタリングの推奨
ガイドライン推奨

ベースライン
・代謝疾患と心血管疾患の病歴と家族歴
・BMI，腹囲・血圧・空腹時血糖値
・空腹時脂質プロフィール
縦断的モニタリング
・体重：治療開始から 4，8，12 週後に測定し，以後 3 ヵ月ごとに測定
・血圧と空腹時血糖値：治療開始から 12 週後に測定し，以後 1 年ごとに測定
・空腹時脂質：治療開始から 12 週後に測定し，以後 5 年ごとに測定・体重が当初の値よりも 5％超増加した場合，あるいは糖尿病又は脂質異常症が発現又は増悪した場合，他剤への切り替えを考慮する
英国専門家グループによる ベースライン
・血糖値（随時又は空腹時）統合失調症と糖尿病
・糖化ヘモグロビン（HbA1c）の統一見解の要約（8）縦断的モニタリング・抗精神病薬療法開始から 4 ヵ月後に血糖値と HbA1c を再度測定（随時又は空腹時）・正常であった場合，血糖値を 1 年ごとに測定（随時又は空腹時）・高血糖症状についての問診
糖尿病，精神障害，及び抗 代謝系と心血管系の危険因子の詳細な病歴を各患者から聴取し，リスク増大が特定された場合，以下のようにモニタリングする：
精神病薬療法に関する
オーストラリア統一見解 ・BMI とウェスト ‑ ヒップ比を来院ごとに又は 3 ヵ月ごとに測定
作業部会意見書（202）； ・血糖値（随時又は空腹時）はベースラインで測定し，6 ヵ月間は毎月測定するのが理想であり，以後は 3〜 6 ヵ月ごとに測定する
2005 年度ベルギー統一見解作業部会（200， ・血圧と脂質プロフィールは 6 ヵ月ごとに評価
ベースライン
201）
・代謝系リスクの詳細な病歴聴取
・BMI，腹囲・血圧・綿密な理学的検査
・空腹時血糖値と脂質プロフィール
縦断的モニタリング
・体重と腹囲：毎月測定（院内管理では毎週）・空腹時血糖値：3 ヵ月ごとに測定（糖尿病の危険因子がない患者の場合）
・空腹時脂質プロフィール：最初の 1 年間は 3 ヵ月ごとに評価し，以後は 1 年ごとに評価
・血圧：3 ヵ月ごとに測定
米国糖尿病協会，米国精神医学会，米国臨床内分泌学会，北米肥満研究協会（7）であること，及び催不整脈危険因子の評価の方が重要で

高プロラクチン血症は，おそらく乳房組織に対する直接あることをなどから，心電図の定期的記録の有用性に疑的影響及び / 又は視床下部 ‑ 下垂体 ‑ 性腺（HPA）軸

問を投げかけており，修正不能の危険因子がある患者にの抑制による症候性のものである可能性がある［女性：対して，QT を延長させる薬物の投与を開始する場合の乳房肥大，乳汁漏出症，月経不順（無月経，稀発月経など），

み心電図記録を推奨している（176，178，180）。しかし性機能障害（リビドー喪失，オルガズム障害など），男性：

ながら，心毒性及び TdP の危険性の指標は QTc 間隔の女性化乳房，性機能障害（リビドー喪失，オルガズム障害，みであるため，他の臨床上の危険因子を見過ごしてはな

勃起・射精障害など）（189，190）。高プロラクチン血症らない（174，175）。

が長期間持続することの影響については，いまだに立証されていないが，長期間に及ぶ高プロラクチン血症は，下垂体腫瘍と乳癌の危険因子の可能性があるという決定

高プロラクチン血症
プロラクチンは，D2 受容体経由のドーパミン抑制コ的ではないがエビデンスが存在する（189，191，192）。

ントロール下に，下垂体前葉のプロラクチン産生細胞か長期間に及ぶ高プロラクチン血症は，主にプロラクチン

ら分泌されるため，高プロラクチン血症は D2 拮抗薬（ほ産生腫瘍と関連して研究されているが，性腺機能低下症

とんどの抗精神病薬）によって惹起される可能性がある。

を合併した時のみ骨減少症及び骨粗鬆症と相関している46

双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドライン
表 7. 非定型抗精神病薬療法を受けている患者に特有の ISBD 推奨ベースライン・縦断的安全性モニタリング a（基本的モニタリングの推奨に対する追加）推奨
ベースライン
縦断的モニタリング bab

・心臓の問題（先天性 QT 延長症候群など）の病歴又は家族歴の聴取・体重：最初の 3 ヵ月間は毎月測定し，以後は治療期間にわたって 3 ヵ月ごとに測定
・血圧と空腹時血糖値：最初の 1 年間は 3 ヵ月ごとに測定し，以後は 1 年ごとに測定
・空腹時脂質プロフィール：治療開始から 3 ヵ月後に評価し，以後は 1 年ごとに評価
・心電図とプロラクチン濃度：臨床的に必要な場合に測定

クロザピンを投与されている患者の場合，モニタリングの際には特別のガイドラインを遵守するものとする。
代謝危険因子又は心血管系危険因子がある患者の場合，より頻回かつより広範囲の検査が必要と思われる。

（189，191）。今回のガイドラインで考察している非定型

筋強剛，寡動，アカシジア，ジストニア，遅発性ジスキ

抗精神病薬のうち，高プロラクチン血症を惹起する傾向

ネジアのことを指している。たとえ定型抗精神病薬投が最も強い薬物はリスペリドンであり，この傾向は定型

与時よりも，非定型抗精神病薬投与時の方が，この種の抗精神病薬と比べて同程度以上と思われる。一般にオラ

EPS の問題が少ないと考えられていたとしても，EPS

ンザピンはプロラクチン濃度を上昇させないが，高用量と非定型抗精神病薬との関連は稀ではない（195，196）。

投与時に重大ではない持続性高プロラクチン血症を惹起

EPS の傾向は，非定型抗精神病薬間で異なっており，危する可能性がある。ジプラシドンはプロラクチン濃度を険性が最も高いのは高 D2 受容体結合親和性薬物（リス上昇させる可能性があるが，概ね一過性にすぎず，またペリドン，ジプラシドン，アリピプラゾール），危険性

アリピプラゾールも，クエチアピンも，プロラクチン濃が最も低いのは低 D2 受容体結合親和性薬物（クロザピ

度上昇とは関連していない（189）。

ン，クエチアピン），危険性が中等度であるのは中度 D2受容体結合親和性薬物（オランザピン）である（196）。
EPS の危険性は，用量漸増速度，標的用量，個人の感受血液の副作用クロザピンと無顆粒球症との関連が立証されているこ性因子にも依存している（197）。EPS は多く認められ，とを除くと（171），その他の非定型抗精神病薬の血液学

また遅発性ジスキネジアは臨床的に重要であるが，生命的プロフィールは良好であると概ね考えられている。好を脅かす EPS は気道を障害する重度急性ジストニアの中球減少症と血小板減少症は，オランザピン，リスペリ

みであり，これは稀な現象である（198）。ほとんどのジ

ドン，クエチアピン投与時に，また好中球減少症はジプ

ストニアは，抗精神病薬療法開始後，用量増量後，又はラシドン投与時に，それぞれ散発的に報告されている

抗コリン作動薬の予防投与中止後から 24 〜 48 時間以内

（193）
。入院患者を対象とした大規模前方視的試験ではに発現し，95％は 96 時間以内に発現する。治療法とし（194），非定型抗精神病薬（クロザピンを除く）によって，ては抗コリン作動薬投与が有効であり，生命を脅かすジ

好中球減少症（定義：好中球数：＜ 1500/mL）が全患

ストニアに対しては静注してもかまわない（198）。

者の 0.03％（オランザピン投与群の 0.05％，及びリスペ
既刊ガイドラインの安全性モニタリングの推奨リドン投与群の 0.01％）において，明らかに又はおそら
く惹起と評価されていた。クロザピン以外の非定型抗精抗精神病薬に関する最も確立された安全性モニタリン

神病薬による血小板減少症は 1 例のみであり，リスペリ

グガイドラインは，クロザピンの血液学的リスクに関すドンによる血小板減少症であった。好中球減少症の発現るものであるが，他の関連リスクについてのガイドライが最も多く認められたのは（クロザピンによるものを除ンも公表されている（9，199）。抗精神病薬の幅広い副く），治療開始から 20 〜 30 日後であり，細胞数は投薬作用のモニタリングに対する包括的推奨は，統合失調症

中止によって概ね迅速に改善し，完全回復が全例から報用に開発されており（6），これは双極性障害にも関連し告された。

ている。非定型抗精神病薬による治療の代謝系合併症の問題に対処するため，統一見解ガイドラインがさまざまな国で開発されており（7，8，200‑202），これらの推奨

錐体外路系副作用
EPS（錐体外路症状）とは，パーキンソン病様振戦，
47

を表 6 に要約した。QTc 延長の危険性に関連して，推Ng et al.
奨は概ね心臓リスクの注意深い評価，既存の異常を有し

我々は病歴（先天性 QT 延長症候群を示唆する病歴又はている患者を特定するためのベースライン ECG，心臓家族歴など）を利用して，心臓の状態と危険因子を評価

危険因子を有している患者の ECG モニタリング（特にすること，及び QTc 延長（男性：＞ 450 ms，女性：＞

ジプラシドン投与患者）から構成されている（6，203）。

460 ms）が認められた場合，ジプラシドンではなく，他

現時点のガイドラインでは，プロラクチン濃度測定，及の非定型抗精神病薬を優先して選択することを推奨す

び抗精神病薬関連の高プロラクチン血症への介入（症状る。催不整脈危険因子が存在した場合，心電図モニタリが認められる時のみ）が推奨されている（6，12）。

ングと適切な心臓診察が推奨される。
同様に，プロラクチン濃度の定期的モニタリングの強ISBD のモニタリングの推奨

い指示は存在しない。しかし，非定型抗精神病薬療法［特非定型抗精神病薬の投与開始にあたって，我々が提唱にプロラクチン濃度上昇に関与している薬物（リスペリ

している基本的パラメータに対して，ベースライン評価

ドンなど）投与］を行っている患者の場合，高プロラク

項目の追加は不要である（ただし，クロザピンを除く）。

チン血症の症状（乳房圧痛，女性化乳房，乳汁漏出症，クロザピンが双極性障害の適応として使用されることは性機能障害，月経不順など）に用心するものとする。こ稀であるが，クロザピンが処方された場合は，必須であれらの症状が認められた場合，プロラクチンの血清中濃る血液学的モニタリングに加えて，心臓・代謝系合併症度を測定するものとする。用量減量及び / 又は他剤へのを網羅している，より適用範囲の広いモニタリングガイ

切り替えを行ったにもかかわらず，高プロラクチン血症

ドラインを遵守することを我々は推奨する。この種の包が持続する場合，あるいは高プロラクチン血症と共に神括的ガイドラインは，最近 2 報発表されている（9，199）。

経学的徴候（視野欠損，頭痛など）が認められる場合，

非定型抗精神病薬関連の代謝系副作用をモニタリング

詳細な検査を行って，別の原因（下垂体腫瘍など）を見する場合，米国のガイドライン（7）が最低限の基準をつけだすことが必要であり，また内分泌科医の意見も必

具体的に示していると，我々は考えている。しかし，血要と思われる。高プロラクチン血症を誘発する薬物によ

中脂質のモニタリング間隔が 5 年間というのは，あまりる長期治療の継続が必要な場合，骨密度モニタリングをに長すぎるという批判に我々は同意し（200），また高血考慮するものとし，女性患者の場合は集団乳癌スクリー

圧と糖尿病が通常潜行性であることを考慮すると，血圧ニングプログラムを厳守させるものとする。

と血糖値のモニタリングをより厳格にすることが示唆さ

特別な患者集団

れると我々は考えている。

小児及び青年

従って，我々は一連のモニタリング推奨を次のように提唱する：体重は最初の 3 ヵ月間は毎月測定し，以後の小児及び青年に対する双極性障害の診断と薬物療法

治療期間は 3 ヵ月ごとに測定すること；血圧と空腹時血は，精神医学において話題になっているが，今回のガ糖値は最初の 1 年間は 3 ヵ月ごとに測定し，以後は 1 年

イドラインにおける考察の焦点は，小児の双極性障害とごとに測定すること；空腹時脂質プロフィールは非定型その治療アプローチ法の妥当性に対するコメントではな

抗精神病薬療法を開始してから 3 ヵ月後に評価し，以後

く，安全性モニタリングの考察に限定している。

は 1 年ごとに評価すること（表 7，図 1）。ヘモグロビン

小児患者に気分安定薬を使用する場合，薬物動態と薬A1c は糖尿病患者のスクリーニングパラメータとしてで力学の小児における相違について考慮することが必要ではなく，モニタリングの一助としてが最適であると，我々ある。その理由は，これらの相違が薬物の効果，用量，は考えている。これらの提唱は最低限のモニタリング基

毒性，副作用に影響を及ぼすからである（204，205）。

準であるため，代謝系又は心血管系の危険因子が認めら

薬力学の年齢依存性変化は，薬理遺伝学的・薬物動態にれる患者に対しては，検査をより頻回に，かつより広範はあまり容易に考察できないが，薬物の作用が発達段階

囲に行う必要があると思われる。

に伴って変化すると思われることは幅広く受け入れられ

非定型抗精神病薬（クロザピンを除く）投与時に心臓ている（204）。薬物動態の観点からみると，薬物吸収，検査（心電図，心エコー検査など）を定期的に行うこ分布，代謝，排泄の過程はすべて，年齢依存性変化を示とについての説得力のある論拠は現時点で存在しない。

す（206）。肝代謝薬物の血漿クリアランスは，10 歳未48

双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドライン
満の小児群の方が，成人群よりも一貫して大きいことが者 91 例（5 〜 13 歳）を対象としたプラセボ対照無作為認められていることから，小児患者に対しては，より高化比較試験では，小児に特有の副作用として，遺尿症が値の体重調整用量の投与が必要と思われる（204，205）。

新規発現することが報告されており，それと共に疲労，

この機序は不明であるが（204），チトクロム P450 のよ運動失調，嘔吐，頭痛，胃痛が副作用としてよく認めらり高活性，及び肝重量 / 体重比がより高値であることがれていた（215）。バルプロ酸誘発性肝炎は幼児の方が多関与している可能性がある（205）。更に，小児は体内総く認められているが（特に多剤併用療法の一環として，水分量も比較的多いが，このことによって水溶性薬物のバルプロ酸を投与されていた 2 歳未満の患児），発達遅

分布容積が増大する。小児のリチウムの薬物動態は，成延及び代謝障害併存もまた危険因子である（103）。ラモ人と類似しているが，半減期は小児の方が短く（18 時間）

トリギン関連の皮疹及び SJS の危険性もまた，16 歳未（207），このことは体重調整糸球体濾過率（GFR）がよ

満の患者群の方が高いと思われる（116，216）。しかし，り高値であることによるものと思われる。従って，小児

この推定は臨床試験における SJS 又は TEN の可能性のの場合，定常状態のリチウムの血中濃度は約 4 日後に認ある症例 14 例のみに基づいており，またその診断につめられるが，このこと，あるいはより大きな分布容積といては皮膚科医の専門家集団の意見が一致していないたより低い脳 / 血清リチウム比も影響して，より高用量投め，このリスク増大は裏付けられていない。更に，併用与が必要になると思われる（205，208）。単位体重あた

したバルプロ酸の影響や，用量漸増を迅速に行ったことりの用量を成人と比べて小児で多くしなければならないの影響は除外されていない（216）。非定型抗精神病薬をということは，アドヒアランス不良と誤解されるかもし

投与した場合，小児及び青年は EPS，高プロラクチン血れず，その逆もまたしかりである（206）。小児と青年の症，鎮静，体重増加，代謝系副作用がより発現しやすく場合，副作用を最小限に抑えるために，開始用量を少ななる傾向にある（213）。しかし，成人とは異なり，通常

くし，用量を緩徐に漸増することが推奨される（209）。

の高プロラクチン血症の臨床的特徴は前思春期小児にはおおよその目安ではあるが，以下の推奨用量を考慮しな認められず，検出が一層困難であるが，慢性高プロラク

ければならない：リチウム 10 〜 30 mg/kg/ 日（血清中チン血症は，骨成長を障害する可能性があり，また骨粗濃度 0.6 〜 1.1 mmol/L），バルプロ酸 15 〜 60 mg/kg/

鬆症，下垂体腫瘍，乳癌の危険性を増大させる可能性も日（血清中濃度 50 〜 125 μg/L），カルバマゼピン 10 〜ある（213）。

20 mg/kg/ 日（血清中濃度 4 〜 14 μg/L），ラモトリギ

小児及び青年における安全性モニタリングに関する提ン 75 〜 300 mg/ 日， リ ス ペ リ ド ン 0.25 〜 4 mg/ 日，

唱ガイドラインは，以下の事項に関連して公表されてオランザピン 2.5 〜 10 mg/ 日，クエチアピン 100 〜 600

いる：双極性障害の治療（209，217），非定型抗精神病

mg/ 日，アリピプラゾール 5 〜 40 mg/ 日，ジプラシド薬（213），気分安定薬の内分泌・代謝系副作用（214），

ン 40 〜 160 mg/ 日（208）。

QTc 延長（218）。

小児及び青年に対する向精神薬投与に関する安全性

ISBD のモニタリングの推奨

データは限られているが（210），副作用の危険性は，就学前児童の方が，小学生及び青年よりも高い（211）。リ

ISBD は小児及び青年に対する気分安定薬の賢明なモ

チウム，ラモトリギン，カルバマゼピン（208），バルプ

ニタリング下の使用を支持すると共に，心理社会的介入

ロ酸（212），非定型抗精神病薬（213）を投与した際のを非常に重視している。薬物を使用する場合，たとえ成副作用は，小児及び青年群と成人群とで類似している人の文献から外挿したデータに基づく長期副作用プロが，小児及び青年群では以下の事項に関連した特別な考フィールであったとしても，このプロフィールが比較的慮が必要である：学業に影響を及ぼす可能性のある認知より望ましい薬物を優先的に選択するものとする。患者機能への有害作用と鎮静（206），抗けいれん薬又は高プとその家族 / 保護者とのコミュニケーションにおいて，ロラクチン血症による骨成長障害（213），若年群におけ精神科適応と治療の有効性を説明しつつ，重篤な副作用

る PCOS の長期後遺症とメタボリックシンドローム，こについて話し合うことが重要である。危険な可能性のあ

れらの薬物の身体成長及び脳の発達に対する未知の潜在る副作用の徴候，最重篤な副作用の予測不能な急性発現，的影響（210，214）など。リチウムについてみると，患定期的モニタリング法の限界などについての教育が特に49

Ng et al.
適切である。小児患者にバルプロ酸と非定型抗精神病薬

物安全性プロフィールのより正確な特性解析を行うにあによる長期治療を行う場合，成人患者について先述した

たって障害となっている。我々は以下に気分安定薬関連

ベースラインと 1 年目のモニタリング推奨に加えて，記の特定の妊婦及び授乳婦における副作用を要約した後，載したパラメータを 1 年ごとではなく，6 ヵ月ごとに継ISBD の安全性モニタリングの推奨について考察する。

続モニタリングすることが賢明と思われる。バルプロ酸
又はカルバマゼピンによる長期治療を小児患者に行う場

リチウム合，骨密度の保護（定期的な運動，ビタミン D の摂取，妊婦及び授乳婦の場合，安全性モニタリングの考慮が食事によるカルシウム摂取など）についての予防的忠告

必要なリチウムの問題として考えられるものは，催奇形を行うものとする。骨成長障害又は骨密度減少の更なる性と新生児に対するリチウムの有害作用（中毒症候群な

危険因子が認められた場合，内分泌科医による診察と骨ど ） で あ る。 当 初，Register of Lithium Babies（219）密度測定が提唱される。非定型抗精神病薬投与時の高プ

由来のデータに基づいて，リチウムは催奇形性（特に心ロラクチン血症の可能性を念頭に置くものとし，青年患

奇形の一種であるエプスタイン奇形）が強いと考えられ者に症状が認められた場合は，プロラクチンの血清中濃ていた。しかし，Register of Lithium Babies の医師報

度を測定するべきである。ただ，高プロラクチン血症に告は自発的なため，催奇形性が過大評価されていた可能

関連した数多くの臨床徴候（乳房肥大，月経不順など）は，性があり，以後のコホート研究と症例対照研究では，危思春期の正常な発達においても認められるため，そうで険性はより軽度であることが示唆されている。エプスタ

ない結果が多く出ることが予測される。前思春期の患者

イン奇形の修正リスク推定値は，
1 〜 2/1,000 出生であり，の場合，高プロラクチン血症の臨床的特徴は，通常は明

この値は一般集団の値（1/20,000 出生）よりも 20 〜 40

確ではなく，プロラクチン濃度の定期的モニタリングに倍高値である（220，221）。神経行動学的催奇形性に関ついては議論があると思われる。しかし，無症候性高プする研究はほとんど存在しないが，発達の観点から見て，

ロラクチン血症の長期的後遺症が依然として不明である

リチウムの子宮内曝露を受けた小児群と受けなかった小ことを考慮すると，ISBD はプロラクチン濃度の定期的児群の間に差がないことが，限られたデータではあるがモニタリングを推奨せず，その代わりに本副作用を惹起示唆されている（222，223）。
リチウム曝露関連の新生児合併症の症例報告はいくつする可能性が低い薬物の選択を推奨する。

か存在し，その内訳は神経学的状態の低下，授乳困難，
心機能障害，徐脈，不整脈，腎性尿崩症，甲状腺機能低妊婦及び授乳婦
妊娠中の母体の双極性障害の治療に特有の臨床的ジレ下症，呼吸窮迫，巨大児などである。これらのほとんど

ンマは，最適な疾病コントロールと，薬物の医原性リスは一過性であり，リチウム排泄と共に 2 週間以内に回復

クの可能性とのバランスをとることである。この医原性した（224，225）。母体と臍帯血のリチウム濃度は同程リスクとしては，催奇形性（形態異常，恐らく神経行動度と報告されているが（225），新生児の腎は未成熟であ学的異常も含める），新生児毒性，離脱症候群などが挙るため，リチウムクリアランスが少なくなり，中毒症状げられる。同様に，気分安定薬療法中の授乳婦にとってが発現しやすくなると思われる（224）。この危険性を減望ましい状況は，母体の双極性障害の因子，授乳の利点少させる戦略としては，分娩開始時点，又は予定分娩の（栄養面，心理面，財政面），人工栄養投与の実行可能

24 〜 48 時間前に，リチウムを中止することが提唱され性，児に副作用が発現する可能性などによって検討されている（225）。リチウムは，より低濃度でも母乳に移行る。従って，これらの決定は状況に顕著に依存しており，する可能性がある。母乳経路のリチウム曝露による新生また妊婦及び授乳婦の場合，ほとんどの薬物の安全性

児合併症の症例報告は少数報告されている。ある研究でデータにおいて結論が出ていないことによって，一層複は新生児のリチウム濃度は，母体濃度の約 25％と推定さ雑化している。妊婦及び授乳婦を対象とした無作為化比

れており，明らかな副作用が認められた乳児は 10 例中較試験は実行不可能なこと，及び我々の推奨が科学的に0 例であったが，血中の尿素窒素，クレアチニン，TSH

あまり厳格ではない研究を参照し，またその結果に依存の一過性上昇が一部の症例に認められた（226）。母乳としていることは，胎児と母乳栄養を受けている乳児の薬

乳児の血液中のリチウム濃度のモニタリングが提唱され
50

双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドラインている（227）。しかし，現段階では本アプローチ法の実有用性を否定するエビデンスが存在する（241）。バルプ

行可能性と有用性は依然として不明である。

ロ酸及びカルバマゼピン療法中の授乳の安全性についてのデータは限られているが，バルプロ酸とカルバマゼピ

バルプロ酸とカルバマゼピン

ンは授乳中に投与できると，米国小児科学会はみなして

カルバマゼピンでは関連はあまり強くないが，バルいる（242）。バルプロ酸療法を受けている授乳婦の乳児

プロ酸とカルバマゼピンは共に，重大な奇形の発現率の副作用は報告されていない（243）［例外として血小板増大と関連している（228）。バルプロ酸は神経管欠損

減少症の症例報告が 1 件存在するが（244），これは後に症，顔面中央部低形成，心，四肢，泌尿生殖器の各欠損

バルプロ酸とは関連なしであることが示唆されているなどの奇形と関連している（229）。バルプロ酸の単剤療（245）］。母乳栄養を受けたカルバマゼピン曝露乳児から法を行った場合，重大な奇形の発現率は，さまざまな国

は，胆汁うっ滞性黄疸 2 例，肝機能障害 1 例が報告されにおいて 6.2 〜 16.1％と推定されており，より高い発現ているが，これらはすべて時間の経過と共に回復してお率はおそらく高用量療法の影響を受けていると思われり（246），また授乳不良が 4 篇で報告されている（243）。

る（230）。バルプロ酸の単剤療法時の重大な奇形の発現についてのメタ解析では，健康対照群と比べた時の相対

ラモトリギン

危険度は 3.77［95％ CI（95％信頼区間）：2.18 〜 6.52］，

前方視的登録研究によると，ラモトリギン関連の重大他の抗けいれん薬投与群と比べた時の相対危険度は 2.59

な奇形の発現率は，症例数 98 例，414 例，647 例で，そ（95％ CI：2.11 〜 3.17）と報告されている（231）。神経

れぞれ 1％（247），2.9％（248），
3.2％（249）と報告された。

管欠損症の発現率は，バルプロ酸療法を行った母体では症例数 647 例の研究では，用量 ‑ 反応相関も見いだされ

1 〜 5.4％，一般人口集団では 0.02 〜 0.33％とそれぞれている（249）。曝露妊娠時の口蓋裂の発現率は，北米推定されており（232），バルプロ酸の高用量投与と多剤

登録では 0.89％であったのに対し，他の 5 つの登録では併用療法は共に，特にリスク増大と関連している（228，

0.25％，対照群では 0.037％であった（250）。しかし，製230）。更に，バルプロ酸は，児の神経行動学的後遺症［認

薬会社の登録データのごく最近の解析では，口蓋裂との知障害（233），自閉症スペクトル行動（234）］とも関連

関連性も，奇形に対する用量 ‑ 反応関連（最大 1 日投与量：している。一方，カルバマゼピン投与時の重大な奇形

400 mg）も認められていない（251）。抗けいれん薬（ラの発現率は，2.2 〜 6.2％であり（228），妊娠中投与時のモトリギンを含む）曝露の神経発達への影響についての神経管欠損症の発現率は約 0.5 〜 1％と推定されている

前方視的研究が，てんかん母体の児を対象として現時点（235，236）。研究結果に一貫性がないため，カルバマゼで進行中である（252）。

ピンの子宮内曝露の認知への影響を明らかにするために妊娠が進むにつれてラモトリギンのクリアランスは肝は，更なる検討が必要である（237，238）。神経管欠損のグルクロン酸抱合が誘導されるため，増大するが，分症の危険性を減少させる方策としては，妊娠前後の葉酸娩から数日以内に急速に正常に回復する。従って，妊娠摂取が推奨されているが，カルバマゼピン曝露の状況下

中は用量を増量して有効性を確実に発揮させ，分娩後はでは，予防の観点から見て有効性があるという予備的エ

用量を減量して中毒を防止することが必要と思われる

ビデンスが存在するものの，これは主にバルプロ酸又は（253）。我々の知る限りでは，ラモトリギンの子宮内曝カルバマゼピンを投与した女性由来のデータではなく，

露による新生児の副作用の症例報告は，孤発報告 1 例の

一般人口集団データに基づいている（239）。

みであり，これは γ-GTP 上昇であったが，数ヵ月で正分娩，出産，出産直後の期間では，バルプロ酸のリス

常に回復した（254）。ラモトリギン療法中の授乳は複数

クのうち，十分立証されているものはない（230）。カ

報告されているが，乳児に対する短期間の有害作用は認

ルバマゼピン曝露妊娠時の新生児出血の症例は報告さめられていない（255）。理論的にはスティーブンス・ジョ

れているが，これはカルバマゼピン誘発性胎児ビタミ

ンソン症候群が懸念されるが，現時点までに母乳栄養にン K 欠乏症が原因と考えられている。カルバマゼピン

よるラモトリギン曝露乳児から，本症候群は報告されて療法を受けている妊婦に対しては，ビタミン K の出生いない。

前予防投与が提唱されているが（240），この予防投与の51

Ng et al.
非定型抗精神病薬

モトリギンに曝露した乳児の 99.5％は口蓋裂を発症しな

妊婦に対する非定型抗精神病薬の使用についての系統

いと考えられる（263）。一方，治療中止関連の母体の双的研究はほとんど存在せず，エビデンスは症例報告，症

極性障害の再燃の絶対危険度は，たとえ一見したところ

例集積検討（256，257），種々の非定型抗精神病薬を組相対危険度が低くとも，かなり高い。双極性障害に罹患み合わせている研究（258）に限定されている。しかし，している妊婦 89 例を対象とした前方視的観察研究では，児の有害な転帰における明確なパターンは既存のデータ

70.8％が妊娠中に再燃したが，気分安定薬継続投与群とからは明らかになっていない。胎盤通過に関しては，さ比べて，気分安定薬中止群の危険度は 2.3 倍高値であり，まざまな抗精神病薬間に違いがあることが証明されてお再燃率は気分安定薬中止群で 85.5％，気分安定薬継続投り（259），通過率が最も高いのはオランザピンで，以下与群で 37.0％であったことが見いだされている（264）。

ハロペリドール，リスペリドン，クエチアピンの順であっこの研究では，気分安定薬中止群の方が，気分安定薬継たが，いずれの薬物も完全に通過するわけではなかった。

続投与群よりも，妊娠中の気分エピソードを伴う期間がオランザピン投与群の場合，出生時体重が少なく，新生長く（中止群：妊娠週数の 43.3％，継続投与群：妊娠週

児 ICU に入院する傾向にあったが，症例数が少なかっ

数の 8.8％），また早期に再燃（受胎から再燃までの経過たため，因果関係は立証されなかった。

週数の中央値は中止群が 9 週間，
継続投与群が 41 週間超）

授乳によって非定型抗精神病薬の曝露を受けた乳児のしていたことも示されている。この精神症状を認める期転帰に関するデータも同様に限られている。非定型抗精間の長さは，児にも同様に短期・長期危険性をもたらし

神病薬は乳汁中に排泄されるが，これらの薬物によるもている。

のと考えられた有害事象は報告されていない（260）。そ妊娠計画を立てることによって，母体の双極性障害のの後のレビュー（261）では，授乳婦の非定型抗精神病

不安定化と児の薬物曝露の双方の危険性の最小限化が容薬の安全性プロフィールの評価は困難であることが強調易になると思われるため，妊娠の可能性のあるすべてのされているが，クロザピン療法中は授乳を回避すること

女性患者に対して，臨床医が妊娠計画を立てることが推が推奨されている。その理由は，クロザピンは生命を奨される。妊娠を望まない場合，効果的な避妊法が推奨脅かす可能性のある有害作用を乳児にもたらす可能性がされる。妊娠計画の話し合いには以下の事項を組み入れあるからであり，またそれほどではないが，オランザピるものとする：（i）精神安定時に妊娠することを試みる

ンもまた EPS の報告があるため授乳を回避することがことの忠告，（ii）児への薬物の催奇形性リスク及び副作推奨される。決定的データが存在しない場合は，注意深

用に対する維持療法の予防に関する有益性の評価，（iii）

いアプローチ（乳児の副作用の臨床モニタリング，薬物

妊娠中と分娩後にモニタリングを強化することの必要

代謝能の相対的未熟性を踏まえての未熟児への更なる注性。計画外妊娠の場合，妊娠に気づく前に胎児に対して意，薬物曝露の最小限化，臨床検査パラメータのモニタ

不用意な薬物曝露が起きていることから，危険性 ‑ 有益

リングなど）が推奨される（262）。

性の考察が変わってしまうと思われる。母体の精神状態に対する用心深いモニタリングは，薬物を中止する場合

ISBD のモニタリングの推奨に不可欠であるが，投薬を継続する場合であっても必要

リスクの考察に限界があり，またその複雑さを考慮すである。女性患者にバルプロ酸及び（それほどではない

ると，妊婦及び授乳婦の投薬関連の決定は，有益性と危が）カルバマゼピンを投与する場合，神経管欠損症の危険性のバランスに基づいて，患者及びその家族と連携し険性についての受胎前カウンセリングが必要とされる。

て下すことが必要である。危険性 ‑ 有益性比の評価，及神経管欠損症は受胎してから最初の 28 日以内に発現すび患者との話し合いにあたっては，相対危険度と絶対危るが（265），これは妊娠診断前のことが多いため，妊娠険度の違いに注目することが有用である。先天奇形の発前後の葉酸摂取が推奨される。バルプロ酸による催奇形現率は低いため，たとえ催奇形性の相対危険度が上昇し性リスクを最小限に抑える更なる戦略としては，最小有ていたとしても，催奇形性の絶対危険度は通常は低いま

効量投与，1,000 mg/ 日以下の投与が望ましいこと（230），まである。たとえば，ラモトリギン投与時の口蓋裂の予多剤併用療法を回避することなどが挙げられる。神経管

備推定相対危険度が約 32.8 で再現されるとしても，ラ欠損症の出生前診断は，産科医と連携して行うべきであ52

双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドライン
る。一般に，産科医と早期連携して，妊娠経過の綿密な変化しない。その理由は，吸収を減少させる因子（消化モニタリング，及び奇形の早期検出の一助となる検査を

管灌流と膜吸収の減少など）が，吸収を増大させる因子

適切に実施することが推奨される。このことはリチウム， （通過時間の延長など）によって相殺されるからである
バルプロ酸，カルバマゼピンを投与している女性患者に（267）。高齢者の場合，除脂肪体重と体内総水分量が減とって特に重要である。その理由は，重篤な奇形の危険

少すると，親水性薬物（リチウムなど）の分布容積は減性が増大しているからである。

少し，脂溶性薬物（抗けいれん薬など）の分布容積は増気分安定薬（特にリチウム）を投与する場合，妊娠中大する（267，268）。クリアランスは，肝・腎血流，肝の生理学的変化（腎クリアランス増加など）によって，容積，肝代謝が減少するため，一層遅くなると思われる。

薬物動態が変わり，薬物の血清中濃度が低下して，治療

酸化と還元によって構成される第 I 相代謝は，加齢ととの安定が損なわれてしまう可能性がある。妊娠中の母体もに減少することがよく知られており（267），第 II 相のリチウム濃度は，より頻回（少なくとも 3 ヵ月ごと）の抱合代謝さえも，ある程度年齢に関連して減少するこにモニタリングすることが勧められ，また状況に応じてとが示唆されている（266）。高齢者の場合，
一部の薬物（バ

用量を調整し，適切な治療を確実に行うこととする。よ

ルプロ酸など）は蛋白結合能が変化して，遊離薬物 / 結

り高用量のリチウム投与が必要と思われる場合であって合薬物比が増大する可能性がある（269）。加齢によっても，疾病コントロールに必要な最小用量（急性期又は維

薬力学的変化が生じると，低用量でも副作用が発現する

持期の基準範囲の下限値を目標）を投与して，胎児のリ可能性が高くなると思われるが，これはおそらくニュー

チウム濃度及び副作用 / 中毒の危険性を最小限に抑える

ロンと受容体が少なくなることに起因していると思われものとする。新生児と母体のリチウム中毒の危険性を一る（268）。従って，高齢者に対して抗コリン作用を有す層低くすることを目的として，分娩開始時点又は予定分る薬物を投与すると，便秘，尿閉，せん妄，認知障害な娩の 24 〜 48 時間前にリチウムを中止することが勧めら

どの副作用が，抗ヒスタミン作用を有する薬物を投与すれる。母体の腎クリアランスは分娩後に急速に正常に回ると鎮静が，α- アドレナリン遮断作用を有する薬物を投復するため，リチウムの用量を受胎前の用量に戻して，与すると起立性低血圧が，それぞれより発現しやすくな

母体のリチウム中毒を回避する必要がある（219，225）。

ると思われる（270）。

たとえ乳児の母乳からの薬物曝露レベルが，子宮内の薬物曝露レベルより低いと考えられていても，母体に気リチウム

分安定薬療法を行っている最中の授乳は，授乳の有益性

同じ血中濃度の確保にあたり，高齢者は若年者よりもと乳児の薬物曝露の危険性を考慮して決定する必要があ

低用量投与でよいことが示されているが，これは主に分る。この危険性は状況によって変化すると考えられる。

布容積と腎クリアランスの減少によるものである（271，たとえば，発展途上国の場合，授乳しないリスクは，薬272）。高血圧，うっ血性心不全，腎疾患，脱水が認めら

物曝露の理論上のリスクを上回ると思われる。乳児に対れる場合，及び / 又は NSAID（非ステロイド性抗炎症

しては，副作用と発達のモニタリングが推奨される。有薬），ACE 阻害薬，又はサイアザイド系利尿薬の併用投害作用が発現した場合，授乳又は投薬を中止するものと与を行っている場合（高齢者にこれらの疾患を認めたり，する。

これらの薬物を投与したりすることは稀ではない），腎クリアランスは一層障害されていると思われるため，リ

高齢者

チウム中毒の危険性は増大していると考えられる（273）。

高齢者の安全性モニタリングの実施にあたっては，高リチウム中毒の危険性は，高齢者の脱水に反応する生理

齢者に特有の数多くの因子を考慮する必要がある。副作

学的能力の低下によって一層高くなると思われる。高齢用の危険性は，高齢者の薬物動態と薬力学の違い，器官者の場合，筋肉量が落ちているため，腎機能を血清クレの老化，身体合併症の可能性，及び多剤併用療法が組み

アチニン値によって正確に推定できないことから（274），

合わさることによって高まる（266）。高齢者の場合，薬コッククロフト・ゴールトの式［クレアチニンクリアラ

物の消失半減期は，主に分布容積と薬物クリアランスのンス（mL/ 分）＝（140 −年齢）×体重（kg）× 0.85（女変化によって変動する。消化管吸収は概ね老化によって性の場合）/72 ×血漿クレアチニン濃度（mg/100 mL）］
53

Ng et al.
などの式を用いた方が，正確に推定できると思われる。

認知障害などである（273）。高齢者の場合，カルバマゼ

この式は，予測因子（年齢，体重，性別）を織り込むこ

ピン又はバルプロ酸の長期療法に関連した骨減少症及びとで，年齢関連の筋肉量変化を考慮に入れている（275）。

骨粗鬆症の可能性は，非定型抗精神病薬療法時のプロラリチウムの消失半減期は，高齢者では 28 〜 36 時間程度

クチン濃度上昇と同様に，考慮することが特に重要であであるのに対し，若年成人では 24 時間であるため（273），

る（280）。カルバマゼピンと徐脈性不整脈及び房室伝導高齢者は定常状態の濃度到達が遅い。1 日投与量は，65

遅延との関連は，主に高齢女性に認められることが報告〜 75 歳の患者の場合，300 〜 600 mg（900 mg を超えされている（血清中濃度が治療範囲内又はわずかに上昇

ないこと），75 歳超の患者及びより虚弱高齢者の場合，している場合）（281）。このことはカルバマゼピンのク

150 〜 300 mg（450 mg を超えないこと）とすることがラス I 抗不整脈作用（282）と関連しているか，あるい

提唱されている（272）。

は潜在性の伝導異常が顕在化したことを表していると考

血清リチウム濃度を上昇させたり，中毒の危険性をえられる（281）。従って，高齢者の場合，カルバマゼピもたらしたりする薬物動態因子以外にも，用量調整をン療法開始前と治療濃度確定後に心電図を記録すること

状況に応じて行わないと，治療有効域内の同じ血清中濃が提唱される（281）。また，注意深く治療を開始するこ

度でも，高齢者の方が若年成人よりも，副作用を発症しとと用量を漸増することが推奨される。たとえば，100

やすく，中毒作用を受けやすいと思われる（272）。より〜 200 mg/ 日で治療を開始し，3 〜 5 日ごとに 100 mg/

低値の治療域を目標とすることが高齢者に対して提唱さ日ずつ増量して，目標血漿中濃度を概ね 4 〜 12 μg/L のれているが（272），高齢者の場合，有効性と危険性のバ低値にする。一般的な 1 日投与量は，健康高齢者の場合，ランスの取れた最適な治療域はいまだに立証されていな

400 〜 800 mg，
虚弱高齢者の場合，
100 〜 200 mg である。

い（273）。高齢者によく認められるリチウムの副作用とカルバマゼピンには自己酵素誘導作用があるため，治療しては，鎮静，疲労，神経学的作用（認知障害，振戦），の最初の 2 〜 3 週間かけて増量することが必要と思われ

多尿，腎機能障害，消化器症状などが挙げられる（272，

る（273）。

273）。心臓の副作用は高齢者で発現しやすい傾向にある

高齢者の場合，バルプロ酸の忍容性は概ね良好と考えが，もっともよく認識されている事象は徐脈性不整脈をられているが，よく認められる副作用としては，振戦，惹起する洞結節機能不全である（276，277）。この洞結鎮静，消化器症状が挙げられる（283）。バルプロ酸をア

節機能不全の原因は，個々の患者の心臓素因とリチウム

スピリン及び抗凝固薬と共に処方する場合，凝固能をモの直接作用の組み合わせと考えられており，おそらくは

ニタリングするものとする。その理由は，血小板減少症

ナトリウムチャネル阻害を経由して発現するものと思わが発現して，出血傾向が悪化する可能性があるというこれる（278）。ある研究では，重度ではなく，中等度の洞とのみならず（266），バルプロ酸とアスピリン（血清バ

結節機能不全の徴候（心拍数 50 拍 / 分未満，洞停止 1.5

ルプロ酸の遊離分画の増加）及びワルファリン（ワルファ秒超）は，リチウム長期療法群 45 例の方で，年齢で層リンの非結合分画の増加）との相互作用が発現する可能別化した対照群よりも多く認められた（279）。従って，性もあるからである（273）。高齢者の場合，クリアラン

高齢患者及び心疾患患者の場合，脈拍数と心電図のモニスの減少と共に，バルプロ酸の遊離分画が増加するため，タリングが提唱されている（276，277）。

血清中濃度を利用すると，活性バルプロ酸濃度を過小評
価してしまう可能性がある。特に高齢者の場合，投与量

抗けいれん薬は血清中濃度のみで決定しないものとし，臨床状態こそ抗けいれん薬（カルバマゼピン，バルプロ酸，ラモト

が忍容性を表すと考えられる（273）。

リギン）のクリアランスは，年齢に関連して減少する傾ラモトリギンの副作用プロフィールは，特に認知機能向にあり（266），用量依存性副作用と薬物特異性副作用

に対する副作用の観点から見て比較的望ましい（284）。

は共に高齢者でよく認められ，若年成人よりも低い血中高齢者集団を対象とした臨床試験において，成人に対し濃度で発現する可能性がある（280）。高齢者に対するカて推奨されている一般的投与方法と同じ投与をしたとこ

ルバマゼピン投与時に特に問題となる副作用は，転倒とろ，ラモトリギン投与群の方がカルバマゼピン投与群よ錯乱の危険性を考慮すると，眠気，めまい，運動失調，りも，副作用，発疹，治療中止が少なく（285），またラ

54

双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドライン
モトリギン投与群の方がリチウム投与群よりも，治療中心不全，併用投与（NSAID，サイアザイド系利尿薬，止が少なく，発疹は同程度であった（284）。

ACE 阻害薬）などの毒性の危険因子の評価に対して特別の注意を払うものとする。高齢者の場合，中毒症状は保非定型抗精神病薬

険適応量の範囲内でも発現する可能性があるため，血清先述したとおり，高齢者は若年成人よりも副作用を発中濃度の定期的モニタリングは重要ではあるが，リチウ症しやすく，オランザピン投与時には鎮静，抗コリン性

ム中毒は臨床的に判断されるべきであり，中毒の出現の副作用が，リスペリドン投与時には起立性低血圧，EPS

閾値は比較的低いはずである。リチウム療法中の高齢患が，クエチアピン投与時には鎮静，めまい，起立性低者が失神を発症した場合，洞結節機能不全の可能性を考

血圧が，それぞれ発現しやすい傾向にあると思われる慮する。同様に，カルバマゼピン投与時にも，洞結節機（273）。QTc 延長の危険因子は高齢者でより多く認める

能不全と房室ブロックが発現する可能性があるため，症と思われるため，ジプラシドンを処方している高齢患者

状がある患者は精査が必要となる。バルプロ酸及びカルの場合，QTc 延長に対して警戒することが必要とされる。

バマゼピン投与の長期療法を受けている患者の場合，骨その関連や因果関係に関してまだ確証は得られていなの健康を促進するための忠告（食事，ライフスタイル）

いが，認知症の高齢患者の場合，脳血管系有害事象のリが推奨され，また骨密度測定とビタミン D のスクリーニ

スク増大を示唆する報告がある（リスペリドン及びオラ

ング検査を考慮する。たとえ閉経後の女性患者及びよりンザピン投与時の脳卒中，一過性脳虚血発作など）（286，

高齢の男性患者の骨密度に対する慢性高プロラクチン血287）。リスペリドン，オランザピン，クエチアピン，ア症の影響が依然として不明であったとしても，プロラク

リピプラゾールのプラセボ対照無作為化比較試験 15 報

チン濃度を上昇させる非定型抗精神病薬を投与されていのメタ解析では，死亡率は非定型抗精神病薬投与群の方る患者に対しても，これらの評価を考慮するものとする。

が高値（3.5％ vs. 2.3％，オッズ比 1.54）であることも示

実施上の配慮

されている（288）。認知症患者の場合，この死亡率高値
は決して非定型抗精神病薬に限ったことではなく，定型

安全性モニタリングの推奨を実行するためには，患者

抗精神病薬投与群でも見いだされている（289）。そこで，の安全に対するケアシステムが必要であるが，必要とさ米国食品医薬品局は，認知症の行動障害に対する非定型

れるケアレベル，ヘルスケアモデル，地域の医療資源な

抗精神病薬の使用に対して警告を発した（290）。これら

どの因子を考慮に入れると，この種のシステムの構成要の脳血管系リスクと死亡リスクは，認知症のない高齢患

素は医療現場によって変わると思われる。臨床医は治療者では立証されておらず，双極性障害の代替療法におけの論理的根拠と危険性を患者に知らせる責任があり，まる危険性又はコントロール不能の症状という観点から考た個々の患者に合わせてモニタリングを推奨する責任が慮する必要がある。

あるが，精神科医が安全性モニタリングを調整することは，おそらく非効率的かつ非実用的なことが多いと思ISBD のモニタリングの推奨われる。精神医療現場における効果的な安全性モニタリ

高齢者に対しては，我々は以下の事項を考慮に入れたングの調整役としては，若い医療スタッフ，ケースマネ

薬物療法を熟慮して選択することを推奨する：患者の病ジャー，又は一般開業医などが挙げられると思われるが，態及び選択薬物の副作用プロフィール，投薬開始時と用

一般開業医又は個人精神科医は，それぞれの精神医療現量漸増時に低用量から治療を開始して，徐々に漸増

場において，安全性モニタリングの推奨を実行することということを遵守すること，副作用と薬物相互作用の可になると思われる。リマインダー付きの電子カルテもま能性の臨床的に警戒すること。血清中濃度は有用ではあた，糖尿病や高血圧などの疾患の治療時にも同様に採用

るが，若年成人と比べると，副作用は低濃度でも発現すされているため，安全性モニタリングの調整の一助になる可能性があるため，投与の目安としては，臨床状態のると思われる（291）。
（292）※ 急を要する副作用が発現方が血清中濃度よりも優れている。
リチウム投与時には，処方内容と適切な水分摂取の遵※訳注：ガイドラインとして実用性を重んじる上で，重要度が低守，中毒症状を認識できること，腎機能障害，高血圧，
55

いと判断し，文章を削除した

Ng et al.
した場合，臨床医は治療の危険性 ‑ 有益性バランスを評入れて，臨床医の医学的知識と洞察力に依存する必要が価し，適切な治療変更を行って，専門医に紹介するものある。今回のガイドラインは，医療訴訟において，絶対とする。たとえば，リスクの防止と危害の最小限化の原的な必要最小限の標準的治療を表しているものではな

則に基づいた，非定型抗精神病薬の副作用の管理に対すい。

る段階的アプローチ法が，階層的段階（離脱，予測，減臨床現場で双極性障害の治療を行う場合，併用療法は少，治療）と共に提案される（293）。

よく行われる（297）。明確化かつ簡略化するため，今回実際の問題として，治療と安全性のモニタリングは，のガイドラインは個々の薬物に焦点を当てており，双極治療している患者がアドヒアランス不良，約束すること性障害患者に行う可能性のある併用療法の推奨は意図的が困難，思考が解体している，あるいは移動労働といっに避けた。臨床医には薬物相互作用に精通しておくこと，た状況であった場合，妨げられる可能性がある。安全性及び併用療法に応じて，各薬物のモニタリング推奨を調モニタリングの障害に遭遇した場合，可能であれば，医整することが推奨される。

原性リスクが比較的低く，モニタリングが最小限で済む提唱した安全性モニタリング検査の利点に関するデー

ような薬剤を選択することが望ましいと思われる。モニタは，現時点ではほんのわずかしかなく，先述したとおタリング困難が主として修正可能因子（思考の解体，受り，今回のガイドラインの特定の推奨はいまだに実証的

動的で病識欠如など）に由来している状況では，外部研究によって立証されていない。我々の知る限りでは，構造（ケースマネジメント，非自発的治療の指示，家族

双極性障害患者を対象として，定期的安全性モニタリンと介護担当者の関与など）が，これらの安全性モニタリ

グの利点を検討している研究は，パイロット研究 1 報のングの障害の克服にあたって，一助になると思われるみであり，この種の検査を数多く行っても，利点は比較（294‑296）。しかし，障害を克服できない場合，治療の的少ないことが，この研究で見いだされている（298）。

危険性・有益性の実際的観点が，臨床医の一助になると今回の ISBD 推奨は，安全性に関する内容が多すぎるが，思われる。しかし，状況が許す限り，最低限の安全性モ

ガイドラインの実践的有用性に関する研究と費用対効果

ニタリングを試みるべきである。

分析による実証と改善により恩恵を被ることになると思最も安全な薬物の選択は複雑なことが多く，選択薬物われる。

のさまざまな有効性，多種多様な副作用を比較できない

今回の ISBD 安全性モニタリングガイドラインの長所こと，及び以前の治療の反応不良又はアドヒアランス不は，すべての定期的モニタリングの際，比較的潜行性で良による選択の限界が関与している。副作用が存在しなはあるが，臨床的に重大な副作用（メタボリックシンド

い薬物はないことが臨床的現実であり，精神薬理学，患ロームなど）を早期検出・早期治療する可能性を高める者の精神疾患，患者の病歴を十分理解することが，薬物能力にあることを強調すべきである。稀な特異体質性を選択するにあたって一助になると思われる。

副作用の検出にあたって，今回のガイドラインの有用性は限られている。その理由は，これらの副作用は急性

ISBD ガイドラインの限界に発現し，予測不能なことが多く，モニタリングの利点

ガイドラインは実践的な臨床手段であり，既存のデーが少ないことが他の医療現場で判明しているからである

タに由来しているが，これらのデータは裏付けや専門的（102）。

作業部会の統一見解が得られた意見がまだであることが結多い。今回の安全性モニタリングに関するガイドライン

論

推奨の目的は，適切な標準的治療を具体的に表現するこ

今回の ISBD 安全性モニタリングガイドラインは，双とであり，臨床状況や社会文化的背景に応じた修正が必

極性障害患者の治療にあたって，有益な方策と思われる

要かもしれない（特に提唱したモニタリング戦略の費用

推奨を臨床医に提供することを目的として，専門家の統対効果比についての実証的データが存在しない場合）。

一見解に基づいて作成した。このガイドラインは，さま従って，個々の患者用にガイドラインを修正するためにざまな臨床現場，医療構造，資源環境を背景として，柔は，種々の因子（合併症，多剤併用療法，モニタリング

軟に適用する必要があり，また双極性障害の治療と安全処置に対する遵守能力，地域の医療資源など）を考慮に性モニタリングに関する研究と共に発展していくと思56

双極性障害の ISBD 安全性モニタリングガイドライン
われる。双極性障害を安全に治療するためには，臨床的務

めた：Abbott，AstraZeneca，Bristol-Myers Squibb，

監視と明確なモニタリングシステムが不可欠な要素であCephalon，Eli Lilly & Co，GlaxoSmithKline，Janssen，る。学問としての精神医学は，あいまいな問題を管理しMemory，Merck，NIMH，Novartis，Schering Plough，ており，個人と社会の双方を背景として概念化すること

Pﬁzer，Repligen，Sanoﬁ-aventis，Sepacor，Shire，Solvay，が習慣になっている。安全性モニタリングの問題は，こWyeth； ま た Concordant Rater Systems に 出 資 し て い る。

れらの技能を利用するケアの単なる 1 つの側面にすぎな

INF は以下の機関／各社より助成金／研究の支援を受けた：い。

the Stanley Medical Research Foundation，MRC，Wolfson
Foundation，MHRN UK，Eli Lilly & Co.，Organon，謝辞

Sanoﬁ-aventis，AstraZeneca； 以 下 の 各 社 の 講 演 を 行 っわれわれは，本論文の草稿の校閲を担当した精神科医，老た：AstraZeneca，Bristol-Myers Squibb，Eli Lilly & Co.，

年科医，薬剤師，薬剤疫学者達が，ガイドライン策定のため

GlaxoSmithKline，Janssen Cilag，Lundbeck，Pﬁzer，Sanoﬁに惜しみなく貴重な時間と労力を提供してくださったことにSynthelabo，Servier，Wyeth; ま た， 以 下 の 各 社 の 顧 問 を謝意を表する。

務 め た：AstraZeneca，Bristol-Myers Squibb，Eli Lilly &Co.，GlaxoSmithKline，Janssen Cilag，Lundbeck，Servier。

所a

属

FC は以下の各社／機関より助成金／研究の支援を受けた：
Pﬁzer，Organon，Corcept，NARSAD；Shire の顧問を務めDiscipline of Psychiatry, School of Medicine, Universityb

た；過去に Pﬁzer の講演を行ったことがある；また Pﬁzer のof Adelaide, Central Northern Adelaide Health Service,c

株式を保有している。SB は以下の各社／機関の講演を行い，Adelaide, SA, Department of Clinical and BiomedicaldSciences, Barwon Health, University of Melbourne, Barwon

顧問を務めているか，もしくは研究助成金の提供を受けた：

Health and The Geelong Clinic, Geelong, VIC, Australia,

AstraZeneca，Biovail，Eli Lilly & Co.，GlaxoSmithKline，eJanssen-Ortho，Lundbeck，Organon，Oryx，Wyeth-

Department of Psychiatry, University of PittsburghfSchool of Medicine, Pittsburgh, PA, USA, Department ofAyerst，Pfizer，CIHR，FRSQ，NARSAD，RSMQ，theClinical Pharmacy, University Medical Center Utrecht,

Stanley Foundation； ま た 以 下 の 各 社 よ り 研 究 支 援 を 受

gDivision of Pharmacoepidemiology and Pharmacotherapy,

け，契約を結んでいる：AstraZeneca，Biovail，Eli Lilly &Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, Faculty ofCo.，Janssen-Ortho，Lundbeck，Merck-Frosst，Novartis，

Science, Utrecht University, Utrecht, The Netherlands,

Pﬁzer，Servier。LNY は以下の各社／機関の講演を行い，

h

顧問をつとめているか，もしくは研究助成金を受領した：

i

Massachusetts General Hospital, Department of Psychiatry,j

Harvard University, Boston, MA, USA, School of Neurology,

AstraZeneca，Bristol-Myers Squibb，Canadian Institutes of

Neurobiology and Psychiatry (Psychiatry), University

Health Research，Canadian Network for Mood and Anxietyof Newcastle upon Tyne, Newcastle upon Tyne, UK,

Treatments，Eli Lilly & Co.，GlaxoSmithKline，Janssen，kMichael Smith Foundation for Health Research，Novartis，Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Dukel

Pfizer，Ranbaxy，Servier，the Stanley Foundation。MB

University Medical Center, Durham, NC, USA, Departmentmは以下の機関／各社より助成金／研究の支援を受けた：thenHealth University Institute, Verdun, QC, Department of

Stanley Medical Research Foundation，MBF，NHMRC，

Psychiatry, University of British Columbia, Vancouver,Beyond Blue，Geelong Medical Research Foundation，of Psychiatry, McGill University, Montreal, Douglas MentalopBC, Canada, Orygen Research Centre and Mental HealthBristol-Myers Squibb，Eli Lilly & Co.，GlaxoSmithKline，

Research Institute of Victoria, Melbourne, VIC, Australia

Organon，Novartis，Mayne Pharma，Servier；以下の各社の講演を行った：AstraZeneca，Bristol-Myers Squibb，Eli

情報開示

Lilly & Co.，GlaxoSmithKline，Janssen Cilag，Lundbeck，Pﬁzer，Sanoﬁ Synthelabo，Servier，Solvay，Wyeth；

FN は製薬企業主催の地域会合に参加したが，その他に

まは 開 示 す べ き 利 益 相 反 の 可 能 性 は な い。GSS は 以 下 の 各

た以下の各社の顧問を務めた：AstraZeneca，Bristol-Myers社より研究支援を受け，及び／又は講演を行うか顧問を

Squibb，Eli Lilly & Co.，GlaxoSmithKline，Janssen Cilag，57

Ng et al.
from the Stanley Medical及びResearch
Foundation, MBF,
Lundbeck，Servier。OKM
IW は開示すべき利益相反
NHMRC, Beyond Blue, Geelong Medical Research Foundaはない。
tion, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly & Co., GlaxoSmithKline,
Organon, Novartis, Mayne Pharma, and Servier; has served asa speaker for AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly &
監訳：渡邊
衡一郎
Co., GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Lundbeck,Pﬁzer, Sanoﬁ
Synthelabo, Servier, Solvay, and Wyeth; and has served as a
（杏林大学医学部 精神神経科学教室 准教授）
consultant for AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly &Co., GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Lundbeck, and Servier.
OKM and IW have no conﬂicts of interest to disclose.

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Journal compilation ª 2010 John Wiley & Sons A/S

Bipolar Disorders 2010: 12: 351–363

BIPOLAR DISORDERS

統一見解論文

国際双極性障害学会の神経認知評価バッテリー（ISBD-BANC）
The International Society for Bipolar Disorders‒Battery for Assessment of
Neurocognition（ISBD-BANC）
Bipolar Disord 2010：12；351-363. ©2010 著者
雑誌編集 ©2010 John Wiley & Sons A/S
目的：認知障害は双極性障害の重要な臨床的特徴として認識されているが，双極性障害の研究に使用するために開発された標準的認知バッテリーは存在しない。本論文の目的は，（i）双極性障害の認知障害を最もよく反映する認
知評価尺度を文献から特定すること，（ii）これらの情報を利用して，統合失Lakshimi N Yathama, Ivan J Torresa,b,Gin S Malhic, Sophia Frangoud, DavidC Glahne, Carrie E Beardenf, Katherine
E Burdickg, Anabel Martinez-Aránh,
Sandra Dittmanni, Joseph F Goldbergj,
Aysegul Ozerdemk, Omer Aydemirl
and K N Roy Chengappam

調症に対して使用するために開発された，MATRICS（Measurement andTreatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia；統合失調症における認知機能改善のための測定と治療研究）統一見解認知機能評価バッテ
リー（MCCB）が双極性障害の研究に適応可能かを検討すること，（iii）双極性障害の研究に使用するための予備的認知検査バッテリーを提唱すること，である。
方法：本プロジェクトは，国際双極性障害学会の主導のもと，双極性障害の認知的側面について専門知識を有する研究者からなる国際的委員会で実施された。双極性障害の認知障害を最も反映する認知評価課題を特定するために，
双極性障害の認知機能（社会認知を含む）を評価している研究についての文
献的レビューを行った。更に，統合失調症と双極性障害の間で共通する認知障害について簡単なレビューを行い，MCCB（又は他の特定された課題）に組み入れられている課題が，どの程度まで双極性障害に対する使用に適しているかを評価した。
結果：双極性障害の認知障害は，統合失調症と比べて，その障害されている様式は類似しているが，重症度は軽いというエビデンスに基づくと，MCCBを構成しているほとんどの下位評価項目が，双極性障害に対する使用に適していると判断された。MCCB に加えて，より複雑な言語学習（カリフォルニ
ア言語学習検査など）や，実行機能（ストループテスト，トレイルメイキン
グテスト ‑ パート B，ウィスコンシンカードソーティングテスト）に関する
特定の評価尺度においても，双極性障害で著明な障害が認められた。
結論：我々の解析の結果，双極性障害の臨床研究における認知障害の評価にあたって，MCCB は優れた出発点であることが判明したが，双極性障害の認知障害を評価する際には，より複雑な言語学習評価尺度や実行機能検査などの他の課題も考慮すべきである。双極性障害についての更なる研究が必要な
いくつかの有望な認知課題も示された。

全著者の所属機関と開示の情報は参考文献の前に記載してある。

67

doi: 10.1111/j. 1399-5618.2010.00830.x
キーワード：バッテリー（総合テスト），双極性，認知，実行機能，躁病，記憶，神経認
知，神経心理学
Received 10 November 2008, revised andaccepted for publication 14 April 2010
Corresponding author:
Lakshmi N. Yatham, MBBS, FRCPC,
MRCPsych
Division of Mood Disorders, Departmentof Psychiatry, The University of British
Columbia UBC Hospital
2255 Wesbrook Mall, Detwiler Pavilion,
Vancouver, BC, V6T 2A1, Canada
Fax: 604-822-7922
E-mail: yatham@interchange.ubc.ca

Yatham et al.
ると思われる研究が数多く行われている。このような研緒言究では，双極性障害用の標準化共通バッテリーを使用す

認知障害は双極性障害の中核的特徴として認識されることが有用であり，必要であると思われる。

てきており（1），急性期の症状が存在する時期，及び神経心理学的標準化バッテリーを開発することは，双寛解期の双方で認められる。認知障害の程度は，薬剤や極性障害の研究を行う上で，いくつかの理由から有益と残存気分症状などの影響を受けると思われるが，寛解患思われる。第一に，認知評価に共通の評価尺度を採用す者に認められる神経心理学的障害を，これらの要因では

れば，研究施設間で結果を容易に解釈できるようになる

十分説明できないことから，認知障害は双極性障害の状と思われる。現時点では，様々な研究者が様々な評価尺態（State）と特質（Trait）の双方の特徴を反映してい度を利用しているために，各研究から得られる異なる結

ると考えられている（2）。患者に認められる認知障害

果を解釈することが難しい。研究間で共通の評価尺度を

は，疾病に罹患していない第一度近親者にも存在するこ

使用することにより，多様な評価尺度を使用していたことから，認知障害は少なくとも部分的に，双極性障害のとにより生じていた差異を少なくすることができ，研究

遺伝的素因を反映している可能性が示唆されている（3，を通じて，結果の統合や解釈が容易になると思われる。

4）。また，認知障害は心理社会的転帰と機能的転帰にももう 1 つの利点としては，研究施設間でデータをより集影響を及ぼすことから（5‑7），双極性障害患者の治療及計しやすくできるため，症例数を増やすことができ，まびリハビリテーションの重要な標的として認識されてた，重要な結果や評価項目間の関連を検出する能力が向きている。

上することが挙げられる（たとえばメタ解析）。最後に，

双極性障害の罹病率及び，認知機能障害が及ぼす心理

共通バッテリーは，以下のような幅広い重要な研究分野

社会的な有害な影響を考慮すると，双極性障害の認知障で，役に立つ可能性がある。すなわち，双極性障害の認

害の性質，重症度，相関因子に関する理解を深め，そし

知機能と，その基盤になる脳構造・機能との関連，心理て認知障害を標的とした効果的な治療戦略の開発をする

社会的予後との関連，臨床症状や表現型との関連，遺伝ために適切な認知評価尺度が不可欠である。理想的には，的要因との関連，治療による好ましい効果や好ましくな

双極性障害患者において有用性が確認されている認知評

い効果との関連などである。

価尺度を使用すべきである。しかし，双極性障害の認知

双極性障害研究に使用する認知バッテリーの妥当性のを評価し，治療介入後の認知の変化を評価する標準的研検討が必要であることを受けて，ISBD（国際双極性障

究バッテリーは存在しない。このことは，他の精神障害

害学会）は専門家委員会（委員長：Lakshmi Yatham）

でこれらの評価尺度が開発されていることとは対照的でを設立して，本委員会に，双極性障害の認知に関するあり，たとえば統合失調症の場合，臨床試験での使用を

文献を要約することを委ねた。そして，その内容に基づ目的として，認知の研究者が MATRICS（Measurement

いて，双極性障害の研究に使用するための予備的バッテ

and Treatment Research to Improve Cognition inリーを提唱した。双極性障害と統合失調症の間で，神経Schizophrenia）イニシアティブ（以下で説明）を通じて，心理学的機能が重なっていること，及び MCCB が既に

MATRICS 統一見解認知機能評価バッテリー（MCCB）

統合失調症の臨床試験用に確立されていることを考慮し（8）という共通バッテリーを開発している。双極性障害て，主な目的は，MCCB 及びその下位評価項目が，双の研究に使用すべき認知評価項目，又は評価項目セット

極性障害に対しても適応し得るかを評価することとしについての統一見解が存在しないことは，双極性障害のた。本論文の具体的目的は以下の 3 つである：（i）双極分野が比較的揺籃期にあることに，ある程度端を発して性障害の認知機能に関する文献に基づいて，双極性障害いると思われる。更に，現代の双極性障害における認知の認知障害を最もよく反映する認知機能評価法を特定すの研究は様々であり，個々の研究者の必要性によって，ること，（ii）MCCB の下位評価項目に，これら特定さ

特殊な目的のためにデザインされた様々な課題が用いられた認知機能評価法に相当する検査方法が，どの程度組れることが多い。それにもかかわらず，双極性障害の認み入れられているかを評価すること，（iii）双極性障害

知障害を検出できることが明らかな評価尺度を利用し用の予備的バッテリーを提唱すること。

て，認知機能の包括的な指標を得ることを目的としてい68

ISBD-BANC
価尺度が，双極性障害に対して使用できる可能性につい過程ても考慮した。最後に，最終的な課題の選択に際して，今回の課題の性質，及びその影響する範囲を考慮して，
ISBD 幹部と委員長は，認知機能のみでなく，双極性障

心理的特性，文化的バイアス，（内容の）容易さ，施行の簡便さについても考慮した。

害の幅広い専門知識を有している研究者を委員として組双極性障害における認知障害：メタ解析の結果

み入れることにした。従って，委員会のメンバーは，双極性障害の認知機能の特徴について論文発表を行っていそれぞれ別の研究グループから，双極性障害の寛解る研究者から任命された。ISBD の委託によって，最終期患者群と健康対照群とを比較した神経心理学的障害に的には，世界各地の精神科医及び神経心理学者がリストついてのメタ解析が，最近 4 つ報告されている（4，12‑に組み入れられた。

14）。これらの研究により，双極性障害患者では，注意，双極性障害の認知障害を最もよく反映する認知課題

処理速度，顕在記憶，実行機能の一部が，中等度〜重度は，既存のメタ解析のうち，認知機能に関して患者群と障害されていることが示されている。全文献を通じて，対照群の効果量の差を算出している研究のレビューに基患者群と対照群の効果量の差が最大となる神経心理学的づいて特定した。メタ解析は，複数の研究結果を統合す

評価尺度を表 1 に要約した。これらの評価尺度が，双極るものであるため，各課題が，どの程度の認知機能障害

性障害の認知バッテリーに組み入れる有力な候補である。

を評価できるかを判断する，最も有効な方法と考えられ

メタ解析以外の結果ている。メタ解析では，双極性障害とある程度関連していると考えられていても，あまり頻繁に使用されていな実行機能は，多くの機能的側面を持っており，双極性い認知評価尺度は除外されてしまうことがある。そこで，障害との関連が指摘されてきた。その測定には，様々なメタ解析に含まれない，別の 2 つの認知ドメインについ評価課題が使用されているが，標準的な検査方法は存在ても，有望と思われる課題（実行機能，感情処理 / 社会

していない。実行機能の一部を評価する評価尺度で，中認知）を特定した。その他，双極性障害と関連している

等度〜重度の効果量が認められているが（特に反応抑制可能性が示されている課題もいくつか特定したが，これ課題，セットシフティング課題）（表 1 参照），双極性障

らは更なる研究が必要である。

害患者の場合，必ずしもすべての

実行機能

が等しく

加えて，双極性障害と統合失調症で神経心理学的機能障害されているわけではない。このことは，多様な高次を比較検討している文献を，公表されているメタ解析研

認知過程の集合体として，実行機能をとらえることの重究に中心に，簡単に要約した。また，MCCB（統合失調要性を示している。これらの重要な認知過程の関連を解症の臨床試験用に最近デザインされた統一見解認知機能

き明かすには，実行機能の中ではっきりと区別可能な機

評価バッテリー）についても簡潔に記載した。双極性障

能を評価する認知課題，あるいは，詳しくわかっている

害と統合失調症では，神経生物学的因子，遺伝的因子，

神経回路と関連した認知課題が必要である。たとえば，

危険因子，臨床的特徴（神経心理学的機能など）に共通

HSCT（ヘイリング文章完成法検査）（15）は抑制制御性があることが認識されていることを踏まえ（9‑11），の評価方法であり，VPFC（腹側前頭前皮質）の機能がMCCB をどの程度まで双極性障害に適用し得るかにつ

一部関連していることが知られている。被験者は，不完いても評価した。

全な文章を，
文脈から明らかな単語によって（パート A），

双極性障害に対する MCCB の有用性ついては，双極又は文脈から明らかでない単語によって（パート B）完性障害についての文献レビューから特定された課題と，成することが要求される。寛解状態にある双極性障害患

MCCB に組み入れられている評価尺度とを比較検討す者の場合，本課題に関する認知機能が著明に障害されてることによって評価した。双極性障害バッテリーへのおり［健康対照群と比べて，1 SD（標準偏差）以上大き組み入れにあたって，双極性障害で障害されている認な効果］（16，17），抑制制御障害が VPFC 機能障害と知機能を評価する MCCB 評価尺度は，エビデンスのな

関連している可能性があることが指摘されている。このい MCCB 評価尺度よりも有力な候補と判定した。更に，結果と同様に，McKirdy らは，CANTAB（ケンブリッ

MCCB に組み入れられていない認知ドメイン，又は評

ジ神経心理学的検査の自動化バッテリー）の IDED（次69Yatham et al.
表 1. 双極性障害のバッテリーに組み入れる認知検査の候補一覧表（既存のメタ解析データに基づく）
認知ドメインMCCB との比較

神経心理学的検査

注意 / 覚醒組み入れ

連続遂行課題的中 / 脱落
反応時間
トレイルメイキングテスト ‑ パート A
WAIS‑ 数字記号
カテゴリー流暢性
トレイルメイキングテスト ‑ パート B
ストループテスト
ウィスコンシンカードソーティングテスト
カテゴリー
固執的誤り
COWA（文字の流暢性）
数唱（逆唱）CVLT 又は RAVLT
学習
即時想起
遅延想起
レイ ‑ オステライト複雑図形検査と WMS
視覚再生遅延想起検査

処理速度

実行 / 作業記憶

言語の学習と記憶

視覚の学習と記憶

組み入れ
BACS‑ 記号コード化
組み入れ
̶
̶
̶

̶
WAIS 語音整列
ホプキンス言語学習検査‑ 改訂版（HVLT-R）

簡易視空間記憶検査 ‑改訂版（BVMT-R）

評価尺度を組み入れているメタ解析の数

効果量の範囲

3
2
4
4
2
4
4

0.58〜0.83
0.60〜0.62
0.52〜0.71
0.59〜0.84
0.87〜1.09
0.55〜0.99
0.63〜0.76

43
4
4

0.52〜0.69
0.70〜0.88
0.34〜0.60
0.54〜1.02

3
4
4
2

0.81〜0.90
0.73〜0.82
0.71〜0.85
0.59〜0.62

これらの評価尺度の効果量は，4 報の既存のメタ解析を通じて報告されている値の範囲を表している。0.5 以上の効果量を含む範囲が記載されていた評
価尺度のみ表記してある。MCCB の欄は，ある検査が MATRICS（Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia）の統一見解認知機能評価バッテリー（MCCB）に組み入れられているか否かを示している。
BACS ＝統合失調症認知機能簡易評価尺度，WAIS ＝ウェクスラー成人知能検査，COWA ＝統制発語連合検査，CVLT ＝カリフォルニア言語学習検査，
RAVLT ＝レイの聴覚言語学習検査，WMS ＝ウェクスラー記憶検査。

元内 / 次元外）セットシフティング課題を用いて，気分表 2. 双極性障害に関連している可能性のある有望な認知検査

正常の双極性障害患者と統合失調症患者で，VPFC の機検査能と関連した認知機能である次元外セットシフティングと逆転学習が，同程度に障害されていることを見出した（18）。戦略と計画の検査（ロンドン塔テストなど）は，
複雑ではあるが，抑制制御の要素を含んでおり，対照群と比べて，双極性障害患者群では中等度の効果が示されている（11）。この種の評価尺度は，研究数自体が少なく，関連している主要認知能力

ヘイリング文章完成法検査（HSCT） 抑制制御
CANTAB IDED
精神のセットシフティング，
逆転学習
ロンドン塔テスト（及び改良版）
計画，抑制，作業記憶
バルーンアナログリスク課題
意思決定 / リスクを負うこと（BART）
心の理論の高次テスト
心の理論
CANTAB IDED ＝ケンブリッジ神経心理学的検査の自動化バッテリーの
次元内 / 次元外セットシフティング課題。

まったく同じ課題を採用している研究がほとんど存在しないために，一般に双極性障害患者の認知機能のメタ解
析から除外されてきた。更に，コンピュータ化 BART（バ船を破裂させてしまうと，すべてのお金を失うルールとルーンアナログリスク課題）は，リスクを負う傾向の評なっている。
）まとめると，意思決定と反応抑制は，お価尺度であり（19），双極性障害の誤りやすい意思決定

そらく VPFC 機能障害と関連した，共通の生物学的基に関連する，重要な表現型の違いを捉えられると考えら盤に基づく行動の表出であると思われる（21）。表 2 にれている。しかし，双極性障害患者を対象として，この双極性障害に対して将来利用できる可能性のある有望な課題を利用している研究は現時点までに 1 つのみである

課題の概要をいくつか示したが，それと同時にこれらの（20）。アルコール乱用を合併している双極性障害患者は，

課題は，双極性障害において更なる研究が必要である。

この課題で特徴的な障害を示していた。そして，特筆す

感情処理と社会認知べきことに，風船を破裂させた後に自分の行動の調整ができなかった。（訳注：BART では，被験者は風船に，感情処理と社会認知は，複合的かつ多次元からなる心破裂させないように，しかし最大限の空気を入れるよう理学的ドメインであり，双極性障害との関連がますますに要求される。成功するとある金額が与えられるが，風指摘されるようになってきている（22）。しかし，この70

ISBD-BANC
広範囲に及ぶ分野は，確固たる結論を導き出すことがでが多岐にわたっており，可能性のある社会人口統計学的きるほどには，十分に検討されていない。そして，双極交絡因子について，対照群と十分に一致させた症例では性障害で，この領域の研究のメタ解析も存在しない。感なかった（33）。寛解状態にある患者群についてみると，情処理のパラダイムには，他者の感情状態の評価能力を

3 報中 2 報において，有意差をもって患者群よりも対照調べる課題（顔の感情の認識や識別のパラダイムなど）群が良いことが示された。しかしながら，すべての研究が組み入れられている。 社会認知という用語は，適を通して，完全に同じ種類，もしくは版の社会認知課題

応的な社会交流に役立つ一連の複雑な過程を指しておを使用していなかった。個々の研究の効果量は，わずかり，内的な身体状態，自己と他者に関する知識，人間関又は中程度（0.7 未満）であった。例外的に Sarfati らの係の動機付け，が含まれている（23）。伝統的な社会認研究（34）では効果量が 1.2 と報告された。しかし，症知についての検査では，被験者のメンタライジング能力

例数が少なく（10 例），試験を行った時点で躁病エピソー（他者の心理を理解する能力）（心の理論テスト）や，社

ドの急性期であり，対照群よりも一般知的能力が劣って会的価値に対する態度が評価される（23）。もう 1 つのいたことを考慮すると，この結果は信頼性が低いと思わパラダイムでは，認知と感情の相互作用が調べられ，主れる。現時点での最も大規模な研究は，Lahera らが行っに感情意思決定の検査が組み入れられている。これらのた研究であり（35），この研究では気分正常の双極性障検査では，被験者は，戦略構築にあたって，報酬と罰の害患者 75 例と人口統計学的特性を一致させた対照群 48

随伴性についての情報を活用することが要求される。感例が検討されている。Lahera らは心の理論の高次テス

情処理と社会認知を評価している双極性障害の研究につト（36）を採用しており，このテストでは，被験者は，いて，以下に簡単にレビューする。

偽の信念 / ごまかし，及び隠された / 不適切な意味を色々と推測するよう要求される。双極性障害患者では，本課

感情処理（表情認知処理）

題の実行能力は劣っていたが（Cohen の＝ 0.55），そ双極性障害の表情認知処理について検討している研究の効果は注意の持続によって減少した。これらの結果は，では，被験者は，表示されている表情と同じ表情を同定

今後の研究課題という観点から見ると有望であるが，現する（マッチングパラダイム），あるいは表示されてい在利用可能なさまざまな課題で測定される，双極性障害

る表情に対応する名前を挙げる（ラベリングパラダイム）

で認められる社会認知障害の効果量と，一般知的能力やように要求される。双極性障害患者の場合，顔の識別に注意などの社会認知以外の認知機能との関連を明らかについての認知課題は，寛解状態にある患者でも（24‑26），する必要があることを示している。

エピソード中の患者でも（27‑29），損なわれていないことがわかっている（効果量はすべての研究で一貫して 0.18

感情の意思決定未満）。表情認知も，気分正常の双極性障害患者では，損感情の意思決定を評価するために開発された検査は，

なわれていないと考えられており（25，26，30，31），効

行動の選択に対する，報酬と罰の影響に焦点を当ててい果量は無視できる程度，もしくはわずかであった。同様る。最も普及しているパラダイムは，IGT（アイオワギャの結果は，その他の様々な基本的感情でみられる，様々

ンブリング課題）（37），及び CGT（ケンブリッジギャに異なった障害に対しても当てはまる。Harmer らの報

ンブル課題）（38）であり，いずれも告によると（30），嫌悪感の認識が双極性障害患者で促進シミュレーションしており，最適な行動は，長期間の損されていたが，この結果は気分正常の患者（25，31），も失の可能性と，短期間の利益とを比較検討する被験者のしくは気分症状がある患者で（28，32）再現されなかった。

能力に基づいている。IGT と CGT の主な違いは，それ

ギャンブル

を

ぞれの試みの勝ち又は負けのオッズについての明確な情心の理論

報が CGT では被験者に与えられるが，IGT では与えら

双極性障害に特に焦点を当てて，社会認知（心の理れないことである。

論）を検討している研究は現時点で 6 報存在し，最近でIGT を使用して躁病患者（39，40）と寛解状態にあは Bora ら（33）がレビューしている。これらの研究には，る患者（21，40）の感情の意思決定を検討している研究

双極性障害患者計 206 例が含まれていたが，症状の状態

は 3 報存在し，患者数は合計 63 例であった。Clark ら71

Yatham et al.
の研究（39）と Yechiam らの研究（40）は共に，躁病

く双極性障害患者において障害されていることが示され患者群の方が対照群よりも劣っていることを報告していている認知機能に関する課題を，表 2 には双極性障害とる。そして，この差の効果量は Clark らの研究では 0.8，

関連している可能性が高い認知課題を示した。これらのYechiam らの研究では 0.11 であった。更に，双極性障

課題を念頭に置いて，統合失調症と双極性障害の認知機

害患者群の方が，対照群よりも系統的にリスクの高い選能に関する共通性を考察した後に，MATRICS プロジェ

択を好んでいるというエビデンスを報告した研究は無クトについて考察する。

かった。急性躁病患者と寛解状態の患者，双方において統合失調症と双極性障害における認知機能（21，40），これらの差の原因は，行動がより不安定であることにあった。CGT を使用して双極性障害の躁状態

最近の 2 報のメタ解析で，双極性障害患者及び統合失の患者 18 例（41）又はうつ状態の患者（41‑44）と対照調症患者の認知機能と，健康被験者の認知機能（11），群とを比較検討している研究は 5 報存在し，患者数は合もしくは，それぞれが比較検討されている（52）。これ

計 112 例であった。極性とは無関係に，患者にはリスらのレビュー及び他の既報の研究からは，3 つの結論をが認められることが全研究で一貫して報告導き出すことができる。第一に，統合失調症患者の場合，されており（ただし効果量は 0.5 未満），このことは勝ち幅広い評価尺度において認知機能が著明に障害されていのオッズがより好ましくなるにつれて，患者群の方が対ることがわかっている（53，54）。これらの認知障害の照群よりも，賭け金を増やすことが遅くなることを意味

重症度は，初回エピソード患者と疾患が進行した患者としている。

で同程度であることから（55），認知障害が疾患の早期

ク調整障害

以上をまとめると，双極性障害の中心的な障害は気分から存在していることが示唆される（56）。このように調節障害であるものの，双極性障害の感情処理と社会認

認知機能は全般的に障害されているが，言語記憶，実知との関連についてのエビデンスの基盤が大きく不足し

行機能，処理速度については，これらとは別に，特に障ている。関連研究数とその症例数が共に少ないため，頑

害されている。第二に，双極性障害患者の場合，気分エ

健な統一見解を出すことはできない。心の理論の高次ピソード急性期には，広範囲の認知ドメインが障害されテストは例外となる可能性があると思われるが（表 2）， （2），寛解期にも，陳述記憶，注意のコントロール，反双極性障害患者群（特に寛解状態ある患者や気分正常の応開始，抑制の各障害が持続している（表 1 参照）。最患者）と対照群とを確実に鑑別することができる検査

近の研究では双極性障害の早期の段階で著明な認知障害

は，レビューした検査の中に見当たらないため，本分野が認められることが示唆されているが（58），双極性障では新規パラダイムを開発する必要があることが示唆さ

害の認知障害は，疾患そのものの脆弱性を表しているもれた。

のなのか，あるいは双極性障害の経過中に進行するものであるのかについては不明である（57）。第三に，メタ

双極性障害用の認知バッテリーの候補入手に向けて解析によると，双極性障害患者の方が，統合失調症患者

双極性障害は均一な疾患ではないと認識されており，と比較して認知機能が概ね優れていることが示されてい臨床徴候の多様性は認知ドメインにまで及んでいる。結る（11，52）。しかし，患者の臨床特性と人口統計学的論付けるにはほど遠いが，双極 I 型障害と診断された患特性を一致させて，より均一な集団の比較検討を行った者（45，46），精神病の症状の既往歴のある患者（47‑50），場合，その効果量の群間差はいくぶん小さくなるだろう

又は疾病負担が増大している患者（たとえば，過去の入（52）。Stefanopoulou らの研究（11）に基づき，図 1 に，院回数が多い患者，過去の気分エピソード回数が多い患

いくつかの一般的な神経心理学的検査の，健康対照被験者，罹病期間が長い患者）（51）では，より重度の認知者に対する双極性障害患者の標準化平均差，及び統合失障害が認められるとする予備的エビデンスが存在する。

調症患者の標準化平均差を示す。図からは，双極性障害

このように，認知に関する不均一性が意味するところは，患者と統合失調症患者との間に，明らかに IQ（知能指数）

双極性障害に認められる様々な認知障害を検出し得る適の差があることがわかる。IQ の低下は双極性障害患者

切な双極性障害用認知バッテリーが必要ということであでは軽度〜中等度であるが，統合失調症患者では重度でる。表 1 及び表 2 に認知課題をまとめた。表 1 には幅広ある。その他の点では，認知に関する統合失調症患者と72

ISBD-BANC
言語の流暢性Verbal fluency
Stroop Test
ストループテスト
WCST
perseverative
errorsWCSTの固執的誤りWCST
categories
WCSTのカテゴリーTrailmaking B
トレイルメイキングテスト
‑ パート
Trail
making A
トレイルメイキングテスト
‑ パート
CVLT
recognition
CVLT
の認識
CVLT
long delay
CVLT
の長期遅延
CVLT learning
CVLT
の学習
NART
NART
Performance
IQ
動作性 IQ
Verbal IQ
IQ
言語性
Full-scale
IQ
全検査 IQ
0

0.5

1Patients
with bipolar disorder
双極性障害患者

1.5

2

Patients
with schizophrenia
統合失調症患者

図 1. 認知機能に関する効果量の差（双極性障害患者群又は統合失調症患者群と健康対照群との比較）［Stefanopoulou らの研究
（11）に基づく］。WCST ＝ウィスコンシンカードソーティングテスト，CVLT ＝カリフォルニア言語学習検査，NART ＝ National
Adult Reading Test（全国成人読語検査）。
表 3. MATRICS（Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia）バッテリーに組み入れられている認知評価尺度，及びこれらの認知評価尺度が双極性障害に有用である可能性
認知ドメイン

神経心理学的検査

双極性障害に対する有用性

処理速度

統合失調症認知機能簡易評価尺度（BACS）：記号コード化
カテゴリー流暢性：動物の呼称
トレイルメイキングテスト ‑ パート A
連続遂行課題 ‑ 同一ペア（CPT-IP）
ウェクスラー記憶検査 ‑ 第 3 版 語音整列
ウェクスラー記憶検査 ‑ 第 3 版 空間スパン
ホプキンス言語学習検査 ‑ 改訂版
簡易視空間記憶検査 ‑ 改訂版
神経心理学的評価バッテリー（NAB）：迷路
マイヤー ‑ サロヴェイ ‑ カルーソー感情知能検査（MSCEIT）
：感情管理

高
高
高
高
可能性あり
可能性あり
可能性あり
高
不明
不明

注意 / 覚醒
作業記憶
言語学習
視覚学習
推論と問題解決
社会認知

双極性障害患者の差は，定性的なものではなく，定量的員会は最終的な統一見解バッテリーを承諾した（表 3）。

なものとして最もよく示されている。

その後，米国の 5 ヵ所の施設で，一般ボランティア 300
例を対象として，MCCB 最終版を実施し，共通基準化

MATRICS プロジェクトと標準化を行った（63）。

MATRICS 委員会は，米国国立精神衛生研究所から資金提供を受けて，また米国食品医薬品局から追加指導を

MCCB は双極性障害に対する使用に適しているか ?

受けて設立され，統合失調症患者の認知障害の治療薬のMCCB は，現時点で統合失調症患者を対象としたい

開発を支援している（59）。包括的文献レビューの結果，

くつかの進行中の試験で使用されているが，双極性障害

統合失調症患者において確実に障害されていることが示に対する本バッテリー使用については，データが公表さされている 7 領域の認知ドメインが特定された（60）。

れていない。本バッテリーを開発するために広範かつ厳次いで，委員会は会合を開き，心理測定の特性が優れて密な過程を経てきたが，それに加えて，双極性障害患者いる幅広い標準化認知評価尺度の中から特定の課題を選に対して MCCB を使用することには，更にいくつかの択して，MCCB の β 版を作成した（61）。一般標本を対利点が存在する可能性がある。MCCB が統合失調症患象として β 版を検証し，様々な特性（テスト ‑ 再テス

者を対象とした大規模試験で幅広く使用されることが見ト信頼度，反復評価尺度としての有用性，実行可能性，込まれることより，双極性障害患者に MCCB を採用す許容性など）について各テストを評価した後（62），委れば，認知機能に対する治療効果について，統合失調症
73

Yatham et al.
患者と双極性障害患者との比較検討が大いに促進されるいない。

と思われる。加えて，MATRICS イニシアティブは，現では，双極性障害の研究で認知を評価する際，MCCB

時点で MCCB を，8 ヵ国語［ドイツ語，スペイン語（スはどの程度その要求にこたえられるのであろうか。処理ペイン），スペイン語（中南米），中国語，ロシア語，ヒ速度と注意 / 覚醒のドメインを構成している MCCB のンディー語，ノルウェー語，日本語］への翻訳を完了しすべての下位検査項目は，双極性障害への使用に十分適ており，更に，他のいくつかの言語にも翻訳している最

していることを，十分な経験に基づき示すことができる。

中であるため，本バッテリーは国際共同研究の際に利用［これらのテスト（又はほぼ同じ版）については表 1 参可能であると思われる（http://www.matrics.ucla.edu/

照］。作業記憶と学習 / 記憶のドメインは双極性障害とmatrics-ct/home.html）。最後に，既存の MCCB に相当の関連が高いことが示されている（これについても表 1

するか，もしくは補完する様な，神経科学に基づく，前参照）が（49，65），これらの機能を反映する MCCB の

臨床的な認知機能バッテリーが開発されている最中であ

下位検査項目［文字数スパン，空間スパン，HVLT-R（ホるが（64），MCCB 下位検査項目を，現在集めているデー

プキンス言語学習検査 ‑ 改訂版），BVMT-R（簡易視空タに組み入れることによって，将来的にそれらのデータ

間記憶検査 ‑ 改訂版）
］は，双極性障害患者を対象としの解釈が，より容易になることが考えられる。

て詳しく検討されていない。従って，これらの MCCB

双極性障害患者を対象とした研究に MCCB を使用

下位検査項目は，その有用性が今後の研究によって裏することには，いくつか懸念される不利な点もある。

付けられるまでは，双極性障害のバッテリーの候補のMCCB は統合失調症患者を念頭に置いてデザインされ可能性があるものとみなすべきである。1 つの懸念としているため，双極性障害患者のより軽い認知障害の検出て，MCCB に組み入れられている学習 / 記憶の評価尺にあたって，MCCB が十分な感度を持つか否かは明ら度（HVLT-R，BVMT-R）は，双極性障害の学習 / 記憶

かでない。更に，MCCB は主に臨床試験で使用するた障害を評価するために一般的に使用されている検査よりめに開発されているため，広範囲にわたる双極性障害のも，複雑でなく，また難易度も低いと思われることが挙研究に適用できるか否かも不明である。最後に，実行機げられる。たとえば，ほとんどの双極性障害患者の言能障害が双極性障害に数多く報告されているにもかかわ語学習に関する研究では，CVLT（カリフォルニア言語

らず，MCCB には実行機能評価尺度がほとんど組み入

学習検査）（66）が採用されているが（46，67‑73），一

れられておらず，組み入れられている実行機能評価尺度

部の条件下，特に障害が軽度の患者の場合には，学習（Neuropsychological Assessment Battery Maze：NAB

障害の検出力は CVLT の方が HVLT-R よりも優れていMaze）は双極性障害を対象として一般的に検討されてる可能性がある（74，75）。MCCB に含まれる 2 つの学

表 4. 双極性障害患者に対して最終的に提唱される認知バッテリー
認知ドメイン

神経心理学的検査

MCCB
下位検査項目

下位検査
項目の種類

処理速度

統合失調症認知機能簡易評価尺度（BACS）：記号コード化
カテゴリー流暢性：動物の呼称
トレイルメイキングテスト ‑ パート A
連続遂行課題 ‑ 同一ペア（CPT-IP）
ウェクスラー記憶検査 ‑ 第 3 版 語音整列
ウェクスラー記憶検査 ‑ 第 3 版 空間スパン
ホプキンス言語学習検査 ‑ 改訂版
カリフォルニア言語学習検査
簡易視空間記憶検査 ‑ 改訂版
ストループテスト
トレイルメイキングテスト ‑ パート B
ウィスコンシンカードソーティングテスト

Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
No
Yes
No
No
No

主要
主要
主要
主要
主要
主要
代替
代替
主要
主要
主要
選択

注意 / 覚醒
作業記憶
言語学習 / 記憶
言語学習 / 記憶
視覚学習
実行機能

実施時間
（分）
3
2
2
13
6
5
5
10
5
5
5
20

MATRICS（Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia）の統一見解認知機能評価バッテリー（MCCB）の残りの下位検査項目［NAB（神経心理学的評価バッテリー）：迷路，MSCEIT（マイヤー - サロヴェイ - カルーソー感情知能検査）］もまた，選択可能な評価尺度と考慮してもよく，これらの利用は双極性障害について更なるデータ収集を行うことを目的として推奨される。

74

ISBD-BANC
習 / 記憶検査（HVLT-R，BVMT-R）を用いて，双極性と TMT-B［トレイルメイキングテスト ‑ パート B］（78）

障害患者群と健康対照群とを比較検討している数少ない

は，表現の簡潔さ，実施しやすさ，十分な信頼性と再現既報の研究のうち，Schretlen らが報告している研究に性，実行機能を網羅していること，そして国際的に利用よると（76），HVLT-R の学習スコアと遅延想起スコア

可能であると思われることより（79，80），主要な下位の対照群に対する患者群の効果量は，それぞれ約 0.42，

検査項目として組み入れることを我々は提唱する。同様

0.67 であった。これらの値は，より複雑な単語リスト学に，WCST（ウィスコンシンカードソーティングテス

習評価尺度のメタ解析で一般的に報告されている値のト）（81）もまた，有用性が確立された実行機能評価尺

範囲よりも小さい（表 1 参照）。更に，この研究では，度であり，国際的に利用可能であることが，ある程度証BVMT-R の即時想起スコアと遅延想起スコアの対照群

明されている（80，82）。しかしながら，実施時間が比に対する患者群の効果量は，それぞれ約 0.59，0.67 であ較的長いこと，信頼性が十分とはいえないこと，テスト

り，これらの値は双極性障害患者を対象とした他の非言‑ 再テスト条件下での実用性に限界があることを踏まえ

語記憶検査で認められる値の範囲内であった（表 1 参て（79），WCST は研究者の特殊な必要性に基づいて使照）。この大まかな解析からは，学習 / 記憶困難の検出用する，選択テスト又は補助テストとして提唱する。

にあたって，BVMT-R ではなく，HVLT-R の方が他の個々の研究者が考慮しなければならないもう 1 つの問検査よりも感度が低いことが示唆される。最後の締めく題としては，双極性障害に対して提唱されるバッテリー

くりとして，残りの MCCB テストの双極性障害への使

内で，HVLT-R 又は CVLT などの検査を主要な言語学用を評価してみると，迷路と MSCEIT（マイヤー ‑ サ

習評価尺度として使用すべきか否かということが挙げら

ロヴェイ ‑ カルーソー感情知能検査）の下位評価項目のれる。HVLT-R は統合失調症と双極性障害とを直接比較

有用性は，あまり明確ではないと思われる。その理由は，検討する研究を行う場合，もしくは 6 種類の代替版が存

推論 / 問題解決及び社会認知についてのこれらの評価尺在するため，2 つ以上の期間にわたって，学習を反復評

度は，現時点までに双極性障害を対象として十分検討さ価する必要がある場合に，妥当な選択肢になると思われれていないからである。

る。HVLT-R を使用することのもう 1 つの利点としては，

以上より，MCCB を構成している 10 個の主要下位検

BVMT-R と HVLT-R は，MCCB 開発過程中に一緒に標査項目のうち，双極性障害患者への使用にあたって有用

準化されており，言語学習と視覚学習をより直接的に比性が高い検査項目は 5 個と考えられる。残りの 5 個の検較検討できることが挙げられる。更に，CVLT の使用は，査項目のうち，3 個は有用な可能性ありと推定され，2

他言語への翻訳状況，及び国際的な使用の可能性の観点

個は有用性不明と考えられる（表 3）。

から見て限界がある。
一方，CVLT の代わりに HVLT-R を使用することは，

双極性障害患者に対して提唱される予備的バッテリー

双極性障害の言語学習 / 記憶の問題を検出する感度の低現在利用可能なデータから，MCCB のほとんどの下下，及びその後の反復評価における認知機能変化の検出

位検査が，双極性障害の認知障害の検出にあたって，少能の低下が懸念される。CVLT の利点としては，信頼なくとも有用な可能性があることが示唆されることよ性が高いこと，及び反復検査用の代替版が存在すること

り，MCCB は双極性障害を研究するための認知バッテが挙げられる（66，83）。HVLT-R の代わりに CVLT を

リーの出発点として有望であるというのが，我々の正式使用することは，以下の 3 つの場合に有用であると思わな結論である。双極性障害に対して提唱される予備的認

れる：1）統合失調症との比較を行わない場合，2）試験

知バッテリーへの組み入れにあたって，最も強く推奨の目的として，言語学習 / 記憶障害に対する感度を最大される MCCB 下位検査を表 4 に示した。双極性障害ににしたい場合，3）2 つの時点のみで言語学習 / 記憶の対して提唱されるバッテリーへの組み入れにあたって変化を検出することを研究の重点とする場合。最後に，は，対照群に対する患者群の効果量が大きいいくつかの

CVLT-2（CVLT の改訂版）（84，85）も，原版と同程

MCCB 以外の検査についても積極的に考慮すべきであ

度に双極性障害に対して適切に使用できると推定されるることが，双極性障害の認知に関する既存の研究（表 1）

が，改訂版を利用した双極性障害患者の新規研究によっから示唆されている。とりわけ，ストループテスト（77）て，同程度の障害が裏付けられるまで，この結論は暫定75

Yatham et al.
的なものとすべきである。

られるようになるかもしれない。また，組み入れられた

最終的に提唱されるバッテリー，及び各下位検査項

課題の中には，あまり有用でないことが判明するものが目の推定実施時間を表 4 に示した。以上より，提唱さあるかもしれない。今後，提唱されたバッテリーを利用れるバッテリーには，MCCB に含まれる下位検査項目，

して，双極性障害に関する前方視的研究を行うことに加ストループテスト，TMT-B は常に含まれ，状況によりえて，今後の研究では種々の言語と様々な文化的背景を

HVLT-R 又は CVLT のいずれかを利用し，WCST を適考慮して，これらの評価尺度の妥当性を更に検証するこ宜使用する。

とを目指すべきである。
感情処理と社会認知に関する幅広い領域は，双極性障

結論と将来の方向性

害に関連する心理学的機能の特徴を表していると思われ

ISBD の認知委員会の課題は，双極性障害の認知機能

るが，双極性障害で顕著な障害を検出するような特定のに関する既存の文献を要約すること，双極性障害にお検査は，いまだにこれらの分野では認められないことが，ける認知障害を最も反映する認知評価尺度を特定する

我々のレビューから示唆された。今回のレビューでは，こと，双極性障害に対して MCCB が使用可能であるか

これらの広範囲に及ぶドメインを構成している，有望なを評価すること，及び双極性障害の研究の際に国際的適課題をいくつか特定した（表 2）。将来の研究では，こ用が可能な予備的認知バッテリーを提唱することであっれらの課題の異なる版について，双極性障害に使用可能た。提唱された ISBD-BANC（神経認知評価バッテリー）

かどうかを検討することを提案する。将来的には，今回は，予備的認知バッテリーの 1 つであり，双極性障害の提唱されたバッテリー，又は双極性障害に対する他の認多くの幅広い神経心理学的研究に対して，有用であるこ知バッテリーの来たるべき版に組み入れる特定の評価尺とが期待される。BANC は幅広い研究用途［認知機能度を割り出すことが期待される。

のスクリーニングが必要な場合，反復評価が必要な場合

結局のところ，標準化された共通の手法を幅広く採用（治療効果，臨床試験など）］での使用に適していると思することにより，世界に散らばる様々な研究グループ間われる。

で比較検討が行えるようになると思われるが，このこと提唱されたバッテリーは，主として過去 10 年間に判は双極性障害の認知障害に関する研究を促進すると共明した双極性障害についての膨大な神経心理学的知識にに，知識の習得に拍車をかけると考えられる。

基づいて選択されたが，それでも明らかになっていない

所属事項が相当量存在する。現時点で提唱されているバッテa

リーは，実証的研究の要約，及び自らの研究 / 臨床に根Department of Psychiatry, University of British

差した委員会委員の専門知識に基づいているが，双極性Columbia, bBritish Columbia Mental Health and Addictions

障害患者集団に対して，その使用の妥当性が実際に検証

Services, Vancouver, British Columbia, Canada, cCADEされたわけではない。むしろ，委員会が双極性障害の研Clinic, Discipline of Psychological Medicine, University of

究に使用するのに適切と判断した，個々に確立された検Sydney, Sydney, Australia, dSection of Neurobiology of査を集めたものである。従って，MATRICS とは異なり，

Psychosis, Institute of Psychiatry, Kings College London,

我々の興味の対象となっている臨床患者集団を対象とし

and the Biomedical Research Centre for Mental Healthて，心理測定的な実証がなされている前方視的研究は行at the Institute of Psychiatry, Kings College London

わなかった。従って，今回の成果は，双極性障害と関連

and The South London and Maudsley NHS Foundation

していると思われる認知課題の主要な組み合わせを明ら

Trust, London, UK, e Olin Neuropsychiatry Research

かにするための予備段階とみなすべきである。これらのCenter, Institute of Living & Department of Psychiatry,

課題と各機能ドメインは，予想どおりに複雑かつ多面的

Yale University School of Medicine, New Haven, CT,であり，更なる研究，統合，分割を行う必要があると思f

われる。場合によっては，提唱された評価尺度は，治療・and Department of Psychology, University of California,

リハビリなどの臨床的な治療目標と深く関連しているこ

Los Angeles, CA, g Department of Psychiatry, Albertとが判明する可能性があり，適切な予後評価項目と考えEinstein College of Medicine; The Feinstein Institute76

Department of Psychiatry and Biobehavioral SciencesISBD-BANC
for Medical Research-North Shore-Long Island Jewish

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Program, University of Barcelona Hospital Clinic, Institut dInvestigacions Biomédiques Agustí Pi Sunyer, CIBERSAM,
Barcelona, Spain, iDepartment of Psychiatry, LudwigMaximilians-University, Munich, Germany, jDepartmentof Psychiatry, Mount Sinai School of Medicine, New York,NY, USA, kDepartment of Psychiatry and Department of
Neurosciences, Dokuz Eylul University Medical School,
Izmir, lDepartment of Psychiatry, Celal Bayar University
Medical School, Manisa, Turkey, mDepartment of Psychiatry,
Western Psychiatric Institute and Clinic, University ofPittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA, USA.

情報開示
過去 2 年間にわたり，LNY は以下の各社より研究助成金・資金の提供を受けた：AstraZeneca，Bristol-Myers Squibb，Servier； ま た 以 下 の 各 社 の 講 演 を 行 い， 及 び / 又 は 顧 問
を 務 め 謝 礼 金 を 受 領 し た：Merck，Sanoﬁ，AstraZeneca，Servier，Bristol-Myers Squibb，Eli Lilly & Co.，Janssen。
GSM は以下の各社より研究資金の提供を受け，国内外の複数の製薬企業で顧問を務め，世界各国で製薬企業主催の講演を行い謝礼金を受領した：AstraZeneca，Eli Lilly & Co.，
Janssen-Cilag，Lundbeck，Organon，Pfizer，Ranbaxy，Servier，Wyeth。AM-A は the Spanish Ministry of Scienceand Innovation よ り 研 究 資 金 の 提 供 を 受 け た。JFG は 以
下の各社の講演を行うか，又は講義の謝礼金を受領した：
AstraZeneca，Eli Lilly & Co.，GlaxoSmithKline，JanssenCilag，Merck，Pﬁzer；また Eli Lilly & Co. の顧問を務めた。
IJT，SF，DCG，CEB，KEB，SD，AO，OA， 及 び KNRC
は開示すべき利益相反はない。
KNRC は，Bipolar Disorders の共編者として，本論文の採否に関する編集上の決定又は査読者の選定には関与しておらず，それらは論文の裁定について利益相反のない上級編集者によって監督された。

監訳：三浦 智史（九州大学病院 精神科神経科 診療講師）

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