医 薬 薬 審 発 1124 第 ２ 号
令 和 ５ 年 11 月 24 日

各

都 道 府 県
保健所設置市
特別区

衛生主管部（局）長殿

厚生労働省医薬局医薬品審査管理課長（ 公 印 省 略 ）デュルバルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドラ
イン（非小細胞肺癌）の一部改正について
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年６月２日閣議決定）において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供することを目的に「最適使用推進ガイドライン」を作成することとしています。
デュルバルマブ（遺伝子組換え）製剤を切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法 に対して使用する際の留意事項については、「デュルバルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガ
イドライン（肝細胞癌 及び胆道癌）の作成及び最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）の一部改正について」（令和４年 12 月 23
日付け薬生薬審発 1223 第１号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）により、「最適使用推進ガイドライン」として示してきたところです。
今般、デュルバルマブ（遺伝子組換え）製剤について、切除不能な局所進
行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法 に対する用法・用量の変更に係る承認事項一部変更が承認されたこと等に伴い、当該ガ
イドラインを別紙１のとおり改正しましたので、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。改正後の「最適使用推進ガイドライン」は、別添１のとおりです。
なお、本通知の写しについて、別記の団体等に事務連絡するので、念のため申し添えます。

別紙１
非小細胞肺癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）（傍線部は改正部分）

新

旧

1．はじめに（略）
対象となる用法及び用量：〈切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法〉
通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、1 回
1500 mg を 4 週間間隔で 60 分間以上かけて点滴静注する。投与期間は 12 カ月間までとする。ただし、体重 30 kg 以下の場
合の 1 回投与量は 20 mg/kg（体重）とする。
3．臨床成績
【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態解析モデルを用いたシミュレーション
により、PACIFIC 試験の患者集団に本剤 10 mg/kg を Q2W 又は1500 mg を Q4W で投与したときの血清中濃度が検討された。
また、本剤の曝露－反応解析モデルを用いたシミュレーショ
ンにより、PACIFIC 試験の患者集団に本剤 10 mg/kg を Q2W 又は 1500 mg を Q4W で投与したときの OS が検討された。その結果、本剤 1500 mg Q4W 投与時の Cmin,ss は、本剤 10 mg/kg
Q2W 投与時の Cmin,ss と比較して低値を示すと予測されたものの、10 mg/kg Q2W 投与と 1500 mg Q4W 投与との間で、OS に明確な差異は認められないと予測された。また、本剤 1500 mg
Q4W 投与時の Cmax,ss は、本薬 10 mg/kg Q2W 投与時の Cmax,ss

1．はじめに（略）
対象となる用法及び用量：〈切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法〉
通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、1 回
10 mg/kg（体重）を 2 週間間隔で 60 分間以上かけて点滴静注する。ただし、投与期間は 12 カ月間までとする。
3．臨床成績
（新規）

と比較して高値を示すと予測されたものの、PACIFIC 試験において本剤 10 mg/kg Q2W 投与した際の曝露量と安全性との間に明確な関連は認められなかったこと及び進展型小細胞肺癌患者に本薬 1500 mg Q4W 投与した際の曝露量と安全性との間に明確な関連は認められなかったことから、非小細胞肺癌
患者においても本剤 1500 mg Q4W 投与は本剤 10 mg/kg Q2W 投与と同様に忍容可能と考えられた。
表 3 PACIFIC 試験の患者集団において予測された本剤の PK
パラメータ
（表 略）

別記
公益社団法人 日本医師会
日本医学会
一般社団法人 日本癌治療学会
公益社団法人 日本臨床腫瘍学会
一般社団法人 日本臨床内科医会
特定非営利活動法人 日本肺癌学会
一般社団法人 日本呼吸器学会
一般社団法人 日本内科学会
公益社団法人 日本薬剤師会
一般社団法人 日本病院薬剤師会
一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会
アストラゼネカ株式会社
独立行政法人 医薬品医療機器総合機構
各地方厚生局

別添１

最適使用推進ガイドライン
デュルバルマブ（遺伝子組換え）～非小細胞肺癌～

平成３０年８月（令和５年１１月改訂）
厚生労働省

目次
1. はじめに2. 本剤の特徴，作用機序
3. 臨床成績
4. 施設について
5. 投与対象となる患者
6. 投与に際して留意すべき事項

P2
P4
P5
P13
P15
P18

1

1．はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会、特定非営利活動法人日本肺癌学会及び一般社団法人日本呼吸器学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：デュルバルマブ（遺伝子組換え）対象となる効能又は効果：切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法
切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
対象となる用法及び用量：〈切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法〉
通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 1500 mg を
4 週間間隔で 60 分間以上かけて点滴静注する。投与期間は 12 カ月間までとする。ただし、体重 30 kg 以下の場合の 1 回投与量は 20 mg/kg（体重）とする。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
トレメリムマブ（遺伝子組換え）及び白金系抗悪性腫瘍剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 1500 mg を 3 週間間隔で 4 回、60 分間以上かけて点滴静注する。その後、デュルバルマブ（遺伝子組換え）として、1 回
1500 mg を 4 週間間隔で 60 分間以上かけて点滴静注する。ただし、体重 30kg 以下の場合の 1 回投与量は 20 mg/kg（体重）とする。
製 造 販 売 業 者：アストラゼネカ株式会社

2

（参考）
トレメリムマブ（遺伝子組換え）の効能又は効果、用法及び用量
効能又は効果：切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
用法及び用量：デュルバルマブ（遺伝子組換え）及び白金系抗悪性腫瘍剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはトレメリムマブ（遺伝子組換え）として、1 回 75 mg
を 3 週間間隔で 4 回、60 分間以上かけて点滴静注する。その後、7 週間の間隔を空けて、トレメリムマブ（遺伝子組換え）として 75 mg を 1 回 60 分間以上かけて点滴静注する。

臨床試験における各薬剤の用法・用量は「3．臨床成績」の項 P5～）参照

32．本剤の特徴、作用機序
デュルバルマブ（遺伝子組換え）（以下「本剤」）は、ヒト programmed cell death ligand
1（PD-L1）に対する免疫グロブリン G1κ（IgG1κ）サブクラスのヒト型モノクローナル抗体である。
CD274（PD-L1）は、生体内において抗原提示細胞等に発現しており、活性化したリンパ球（T 細胞、B 細胞及びナチュラルキラーT 細胞）等に発現する CD279（PD-1）及び CD80（B7-1）と結合し、免疫応答を負に制御すると考えられている（Annu Rev Immunol
2008; 26: 677-704、Blood 2010; 116: 1291-8）。また、PD-L1 は、種々の腫瘍細胞にも発現していること（Nat Med 2002; 8: 793-800、J Immunol 2003; 170: 1257-66）が報告されており、PD-L1 と PD-1 を介した経路は、腫瘍細胞が抗原特異的な T 細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。
本剤は、PD-L1 の細胞外領域に結合し、PD-L1 と PD-1 の結合を阻害すること等により、がん抗原特異的な T 細胞の細胞傷害活性を増強し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

43．臨床成績
切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法及び切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を
示す。
【有効性】
① 国際共同第Ⅲ相試験（PACIFIC 試験）
少なくとも 2 サイクルの白金製剤を用いた根治的化学放射線療法後に疾患進行が認められなかった切除不能な局所進行の非小細胞肺癌患者（WHO Performance Status 0 又は 1）713 例（本剤群 476 例、プラセボ群 237 例）（日本人 112 例［本剤群 72 例、プラ
セボ群 40 例］を含む）を対象に、化学放射線療法終了後 42 日以内に本剤 10 mg/kg またはプラセボの投与を開始し、2 週間間隔（以下、「Q2W」）で点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である中央判定による無増悪生存期間（以下、「PFS」）（中央値［95%信頼区間］）の結果は、本剤群で 16.8（13.0～18.1）カ月、プラ
セボ群で 5.6（4.6～7.8）カ月であり、本剤はプラセボに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.52［0.42～0.65］、p<0.0001［層別 log-rank 検定］、2017 年 2 月 13 日
データカットオフ）。

図 1 中央判定による PFS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線
また、もう一つの主要評価項目である全生存期間（以下、「OS」）（中央値［95%信頼区間］）の 1 回目の中間解析（299 件のイベント）の結果は、本剤群で NE*（34.7～NE）
カ月、プラセボ群で 28.7（22.9～NE）カ月であり、本剤はプラセボに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.68［0.53～0.87］、p=0.00251［層別 log-rank 検定、有意5

水準（両側）0.00274］、2018 年 3 月 22 日データカットオフ）。
*：推定不能（以下、同様）

図 2 OS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線
日本人患者集団 112 例（本剤群 72 例、プラセボ群 40 例）の PFS（中央値［95%信頼区間］）は本剤群で NE［10.9～NE］カ月、プラセボ群で 7.2［2.0～18.6］カ月（ハザード比 0.49［95%信頼区間：0.26～0.89］、2017 年 2 月 13 日データカットオフ）、OS（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で NE［NE～NE］カ月、プラセボ群で NE［NE～NE］
カ月であった（ハザード比 0.96［95%信頼区間：0.48～1.92］、2018 年 3 月 22 日データ
カットオフ）。

図3 日本人患者集団におけるPFS及びOSの中間解析時のKaplan-Meier曲線（左図：PFS、右図：OS）

6

（PD-L1 発現状況別の有効性及び安全性）
国際共同第Ⅲ相試験（PACIFIC 試験）に組み入れられた患者のうち、腫瘍組織において PD-L1 を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「PD-L1 発現率」
）に関する情報が得られた一部の患者のデータに基づき、PD-L1 発現率別に探索的に解析を行った有効性及び安全性の結果は以下のとおりであった。
有効性に関して、PFS 及び OS のいずれにおいても PD-L1 発現率が低いほどプラセボ群に対する本剤群のハザード比が大きくなる傾向が認められた（図 4）。PD-L1 発現率が 1%未満及び PD-L1 発現率が 1%以上の患者集団における OS の Kaplan-Meier 曲線は
図 5 のとおりであった。
なお、PD-L1 の発現率によらず、本剤の安全性プロファイルは同様であった。

図 4 PACIFIC 試験における PD-L1 発現状況別での PFS 及び OS のフォレストプロット（左図：PFS、右図：OS）

図5

PACIFIC 試験における PD-L1 発現状況別での OS の Kaplan-Meier 曲線（左図：PD-L1 発現率＜1%の患者集団、右図：PD-L1 発現率≧1%の患者集団）

7

② 国際共同第Ⅲ相試験（POSEIDON 試験）
化 学 療 法 歴 の な い 切 除 不 能 な 進 行 ・ 再 発 の 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 *1 （ WHO/ECOG
Performance Status 0 又は 1）675 例（本剤*2＋トレメリムマブ（遺伝子組換え）（以下、「トレメリムマブ」）*2＋白金製剤を含む化学療法*3［本剤併用群 338 例］、白金製剤を含む化学療法*3 単独［対照群 337 例］（日本人 49 例［本剤併用群 21 例、対照群 28 例］を含む）を対象に、本剤、トレメリムマブ及び白金製剤を含む化学療法を併用投与した場合の有効性及び安全性を検討した。
OS（中央値［95%信頼区間］）（536 件のイベント）の結果は、本剤併用群で 14.0（11.7～16.1）カ月、対照群で 11.7（10.5～13.1）カ月であり、本剤併用群は対照群に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［95%信頼区間］：0.77［0.650～0.916］、p=0.00304［層別 log-rank 検定、有意水準（両側）0.00797］、2021 年 3 月 12 日データカットオフ）。
*1：体重 30 kg 超であり、上皮増殖因子受容体（以下、「EGFR」）遺伝子変異陰性かつ未分化リンパ腫
キナーゼ（以下、「ALK」）融合遺伝子陰性の患者が対象とされた。ただし、扁平上皮非小細胞肺癌
患者又は Kirsten ラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（KRAS）遺伝子変異陽性の患者は EGFR 遺伝子変異及び ALK 融合遺伝子変異の検査を実施しないことが許容された。
*2：本剤 1500 mg 及びトレメリムマブ 75 mg を第 0、3、6、9 週目に各 1 回投与し、その後第 12 週目
から本剤 1500 mg を 4 週間間隔（以下、「Q4W」）で投与した。また、第 16 週目にトレメリムマブ
75 mg を 1 回投与した。
*3：3 週間を 1 サイクルとして、①パクリタキセル（アルブミン懸濁型）（第 1、8、15 日目に 100 mg/m2を投与）＋カルボプラチン（第 1 日目に AUC 5 又は 6 を投与）、②ゲムシタビン（第 1、8 日目に1,000 mg/m2 又は 1,250 mg/m2 を投与）＋シスプラチン（第 1 日目に 75 mg/m2 を投与）若しくはカ
ルボプラチン（第 1 日目に AUC 5 又は 6 を投与）
（扁平上皮癌のみ）、又は③ペメトレキセド（第1 日目に 500 mg/m2 を投与）＋シスプラチン（第 1 日目に 75 mg/m2 を投与）若しくはカルボプラチン（第 1 日目に AUC 5 又は 6 を投与）
（非扁平上皮癌のみ）のいずれかを 4 サイクル投与した。
対照群では、必要と判断された場合さらに 2 サイクルまで追加可とした。③ペメトレキセド＋白金製剤投与後に病勢が進行していない患者は、ペメトレキセド（500 mg/m2）維持療法（本剤併用
群では Q4W 投与、対照群では 3 週間間隔又は Q4W 投与）に移行した。

図 6 OS の Kaplan-Meier 曲線

8

【安全性】① 国際共同第Ⅲ相試験（PACIFIC 試験）
有害事象は本剤群 460/475 例（96.8%）及びプラセボ群 222/234 例（94.9%）に認められた。いずれかの治験薬との因果関係が否定できない有害事象（副作用）は、それぞれ
322/475 例（67.8%）及び 125/234 例（53.4%）に認められ、そのうち死亡例（Grade 5）
は、それぞれ 7/475 例（1.5%）及び 3/234 例（1.3%）であった。いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 1 いずれかの群で発現率が 5%以上の副作用(安全性解析対象集団)（PACIFIC 試験）
器官別大分類 / 基本語(MedDRA/J ver 19.1)

例数 (%)
本剤群 (475 例)

プラセボ群 (234 例)

全 GradeGrade 3/4

Grade 5

全 GradeGrade 3/4

Grade 5

全副作用
322 (67.8)
内分泌障害
30 (6.3)
甲状腺機能亢進症
50 (10.5)
甲状腺機能低下症
胃腸障害
46 (9.7)
下痢
26 (5.5)
悪心一般・全身障害および投与部位の状態
28 (5.9)
無力症
62(13.1)
疲労

56 (11.8)

7 (1.5)125 (53.4)

10 (4.3)

3 (1.3)0
1 (0.2)00

3 (1.3)1 (0.4)0000

2 (0.4)000

19 (8.1)
14 (6.0)

2 (0.9)000

3 (0.6)
1 (0.2)00

15 (6.4)
26 (11.1)

0
0

0
0

27 (5.7)

00

7 (3.0)1 (0.4)025 (5.3)
28 (5.9)43 (9.1)03 (0.6)6 (1.3)00
4 (0.8)4 (1.7)8 (3.4)8 (3.4)00
2 (0.9)00
2 (0.9)33 (6.9)
37 (7.8)

01 (0.2)005 (2.1)13 (5.6)0000

代謝および栄養障害
食欲減退
呼吸器、胸郭および縦隔障害
咳嗽
呼吸困難
肺臓炎
皮膚および皮下組織障害
そう痒症
発疹

なお、本剤群において、間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）66 例（13.9%）、甲状腺機能低下症 50 例（10.5%）、甲状腺機能亢進症 33 例（6.9%）、肝機能障害 20 例（4.2%）、
infusion reaction8 例（1.7%）、大腸炎 2 例（0.4%）、重度の下痢 2 例（0.4%）、腎障害（間質性腎炎等）1 例（0.2%）、1 型糖尿病 1 例（0.2%）、副腎機能障害 1 例（0.2%）が認められた。また、筋炎・横紋筋融解症、心筋炎、重症筋無力症、下垂体機能障害、髄膜炎及び免疫性血小板減少性紫斑病は認められなかった。本副作用発現状況は関連事
象を含む集計結果を示す。
② 国際共同第Ⅲ相試験（POSEIDON 試験）
有害事象は本剤併用群 321/330 例（97.3%）及び対照群 320/333 例（96.1%）に認められた。治験薬との因果関係が否定できない有害事象（副作用）は、それぞれ 306/330 例

9

（92.7%）及び 298/333 例（89.5%）に認められ、そのうち死亡例（Grade 5）は、それぞれ 11/330 例（3.3%）及び 8/333 例（2.4%）であった。いずれかの群で発現率が 10%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 2 いずれかの群で発現率が 10%以上の副作用（安全性解析対象集団）（POSEIDON 試験）
器官別大分類 / 基本語

例数 (%)
本剤併用群(330 例)(MedDRA/J ver 23.1)

対照群(333 例)

全 GradeGrade 3/4

Grade 5

全 GradeGrade 3/4

Grade 5306 (92.7)

171 (51.8)

11 (3.3)

298 (89.5)

148 (44.4)

8 (2.4)貧血

144 (43.6)

57 (17.3)

0145 (43.5)

68 (20.4)

0

好中球減少症96 (29.1)

53 (16.1)

075 (22.5)

40 (12.0)0

血小板減少症53 (16.1)

18 (5.5)

053 (15.9)

17 (5.1)

0

白血球減少症42 (12.7)

9 (2.7)0

36 (10.8)

12 (3.6)

035 (10.6)

00

3 (0.9)00

69 (20.9)

5 (1.5)070 (21.0)

4 (1.2)0

悪心

124 (37.6)

4 (1.2)0115 (34.5)

5 (1.5)0

嘔吐

47 (14.2)

4 (1.2)040 (12.0)

4 (1.2)0下痢

46 (13.9)

5 (1.5)035 (10.5)

4 (1.2)0

便秘

27 (8.2)

0049 (14.7)

2 (0.6)052 (15.8)

4 (1.2)0

10 (3.0)

0

0

全副作用
血液およびリンパ系障害

内分泌障害
甲状腺機能低下症
代謝および栄養障害
食欲減退
胃腸障害

皮膚および皮下組織障害
発疹

一般・全身障害および投与部位の状態
疲労65 (19.7)

5 (1.5)062 (18.6)

7 (2.1)0無力症

41 (12.4)

8 (2.4)026 (7.8)

5 (1.5)0アラニンアミノトランスフ 34 (10.3)

4 (1.2)041 (12.3)

7 (2.1)024 (7.3)

057 (17.1)

25 (7.5)0

臨床検査
ェラーゼ増加好中球数減少35 (10.6)

なお、本剤併用群において、本剤又はトレメリムマブとの因果関係が否定できない間
質性肺疾患 15 例（4.5%）、大腸炎 16 例（4.8%）、重度の下痢 2 例（0.6%）、消化管穿孔 1 例（0.3%）、甲状腺機能低下症 34 例（10.3%）、甲状腺機能亢進症 21 例（6.4%）、
副腎機能障害 6 例（1.8%）、下垂体機能障害 5 例（1.5%）、1 型糖尿病 1 例（0.3%）、
肝機能障害・肝炎・硬化性胆管炎 48 例（14.5%）、腎障害（間質性腎炎等）2 例（0.6%）、
筋炎・横紋筋融解症 2 例（0.6%）、心筋炎 1 例（0.3%）、免疫性血小板減少性紫斑病 1例（0.3%）、infusion reaction 11 例（3.3%）、発熱性好中球減少症 1 例（0.3%）、重度の皮膚障害 1 例（0.3%）、神経障害（ギラン・バレー症候群を含む）1 例（0.3%）、脳10

炎 1 例（0.3%）、膵炎 7 例（2.1%）が認められた。また、重症筋無力症及び髄膜炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象を含む集計結果を示す。
【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態解析モデルを用いたシミュレーションにより、PACIFIC 試験の患者集団に本剤 10 mg/kg を Q2W 又は 1500 mg を Q4W で投与したときの血清中濃度が検討された。また、本剤の曝露－反応解析モデルを用いたシミュレーションにより、
PACIFIC 試験の患者集団に本剤 10 mg/kg を Q2W 又は 1500 mg を Q4W で投与したときの OS が検討された。その結果、本剤 1500 mg Q4W 投与時の Cmin,ss は、本剤 10 mg/kg
Q2W 投与時の Cmin,ss と比較して低値を示すと予測されたものの、10 mg/kg Q2W 投与と1500 mg Q4W 投与との間で、OS に明確な差異は認められないと予測された。また、本剤 1500 mg Q4W 投与時の Cmax,ss は、本薬 10 mg/kg Q2W 投与時の Cmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、PACIFIC 試験において本剤 10 mg/kg Q2W 投与した際の曝露量と安全性との間に明確な関連は認められなかったこと及び進展型小細胞肺癌患者に本薬 1500 mg Q4W 投与した際の曝露量と安全性との間に明確な関連は認められなかったことから、非小細胞肺癌患者においても本剤 1500 mg Q4W 投与は本剤 10 mg/kg
Q2W 投与と同様に忍容可能と考えられた。
表3

PACIFIC 試験の患者集団において予測された本剤の PK パラメータ

用法・用量

患者数

AUCss (μgday/mL)

Cmax,ss (μg/mL)

Cmin,ss (μg/mL)

10 mg/kg Q2W

473

7633 (4695-11581)

365 (251-511)

160 (91.0-250)

1500 mg Q4W
473
8055 (4996-13326)
567 (400-827)
130 (65.4-238)
中央値（90%予測区間）、AUCss：定常状態における投与後 28 日間の血清中濃度－時間曲線下面積、Cmin,ss：
定常状態における最低血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度（点滴終了時点）

114．施設について
医薬品リスク管理計画（RMP）に基づき、本剤の医薬品安全性監視活動への協力体制がある施設であって、本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1)

厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）(2)

特定機能病院(3)

都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4)

外来化学療法室を設置し、外来腫瘍化学療法診療料 1 又は外来腫瘍化学療法診療料 2 の施設基準に係る届出を行っている施設

(5)
①-2

抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設
肺癌の化学放射線療法を含むがん薬物療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の臨床経験を有していること。うち、3 年以上は、肺癌のがん薬物療法を含む呼吸器病学の臨床研修を行っていること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。

12

③ 副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して
副作用（間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）に加え、肝機能障害・肝炎・硬化性胆管炎、内分泌障害（甲状腺機能障害、副腎機能障害、下垂体機能障害）、腎障害、infusion
reaction、大腸炎・重度の下痢、1 型糖尿病、筋炎・横紋筋融解症、心筋炎、重症筋無力症、髄膜炎、免疫性血小板減少性紫斑病、脳炎、重度の皮膚障害、神経障害（ギラン・バレー症候群を含む）、化学療法併用時の発熱性好中球減少症、消化管穿孔、膵炎等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

13

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 下記の患者において本剤の単独投与の有効性が検証されている。


白金製剤を含む根治的化学放射線療法の後に病勢進行が認められなかった切除不能な局所進行の非小細胞肺癌（StageⅢ）に対して維持療法が行われる患者② 下記の患者において本剤、トレメリムマブ及び白金製剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用投与の有効性が示されている。


化学療法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者③ 下記に該当する患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。


白金製剤を含む根治的化学放射線療法の治療歴のない切除不能な局所進行の非小細胞肺癌患者に対する本剤の投与

白金製剤を含む根治的化学放射線療法の後に病勢進行が認められた切除不能な局所進行の非小細胞肺癌患者に対する本剤の投与



非小細胞肺癌患者に対する術後補助療法としての本剤の投与

②で本剤の有効性が示されていない他の抗悪性腫瘍剤との併用投与④ 本剤は国際共同第Ⅲ相試験（PACIFIC 試験）において、全体集団でプラセボ群に対して主要評価項目とされた PFS 及び OS の優越性が検証されている。ただし、探索的な解析結果ではあるものの、PD-L1 発現率により有効性が異なることが示唆される結果が得られていることから（P7 参照）、切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法において本剤を投与する場合には、PDL1 発現率も確認した上で、投与可否の判断をすることが望ましい。PD-L1 発現率が 1%未満であることが確認された患者においては、本剤の投与の必要性を慎重に判断すること。
なお、PD-L1 発現率を確認するための本剤の診断薬はベンタナ OptiView PDL1(SP263)であるが、以下の文献等を参考に、PD-L1 IHC 22C3 pharmDx「ダコ」又は PD-L1 IHC 28-8 pharmDx「ダコ」により PD-L1 発現率を確認し、本剤の投与の可否を検討することもできる。
文献等）


Marianne J Ratcliffe et al.：Clin Cancer Res 2017; 3: 3585-91

Antonio Marchetti et al. : J Thorac Oncol 2017; 12: 1654-63

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Ming Sound Tsao et al. : J Thorac Oncol 2018; 13: 1302-1115

【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。


本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法において、下記に該当する患者に対する本剤の投与については、本剤の安全性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。


根治的化学放射線療法により Grade 2 以上の間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）の発現が認められた患者
WHO Performance Status 2-4（注 1）の患者

③ 切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌において、下記に該当する患者に対する本剤の投与については、
本剤の安全性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
WHO Performance Status 2-4（注 1）の患者

④ 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。


間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）のある患者又はその既往歴のある患者（【安全性に関する事項】②に該当しない場合に限る）



胸部画像検査で間質影を認める患者及び感染性肺炎等の肺に炎症性変化がみられる患者（【安全性に関する事項】②に該当しない場合に限る）



自己免疫疾患の合併又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴の
ある患者

（注 1）

WHO の Performance Status (PS)

Grade
0

まったく問題なく活動できる。鎮痛薬の使用を必要とせず、発病前と同じ日常生活が制限なく行える。

1

肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や坐業は行うことができる。鎮痛薬を使用すればグ
レード 0 と同じく問題なく活動できる患者も含まれる。

2

歩行可能で、自分の身のまわりのことは全て可能だが、作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。

3

限られた自分の身のまわりのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。

4

まったく動けない。自分の身のまわりのことはまったくできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

16

6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ 切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法
においては、PD-L1 発現率も確認した上で本剤の投与可否を判断することが望まし
いが、PD-L1 発現率が確認できない場合には、本剤の使用の適否を適切に判断した上で投与すること。
④ 主な副作用のマネジメントについて


間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。



infusion reaction があらわれることがあり、2 回目以降の本剤投与時にも infusion
reaction があらわれることがあるので、本剤投与時には毎回患者の状態を十分に観察すること。infusion reaction が認められた場合は適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に確認すること。



甲状腺機能障害、副腎機能障害及び下垂体機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を行い、患者の状態を十分に観察すること。また、必要に応じて画像検査等の実施も考慮すること。



本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、過度の免疫反応による副作用の発現を考慮し、適切な鑑別診断を行うこと。過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の投与の休薬、中止又は副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。

投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。



AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。



尿細管間質性腎炎、糸球体腎炎等の腎障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与期間中は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。

1 型糖尿病があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口17

渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には、インスリン製剤を投与する等の適切な処置を行うこと。
⑤ 本剤の臨床試験において、PACIFIC 試験では投与開始から 12 カ月間は 8 週毎に、
POSEIDON 試験では投与開始から 12 週間は 6 週毎、その後は 8 週毎に有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。なお、切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法に対する本剤の投与期間は 12 カ月までとすること。

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