2012 年 7 月（改訂第 10 版）
日本標準商品分類番号872149

医薬品インタビューフォーム
日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2008 に準拠して作成

α1β1 遮断剤

ベバントロール塩酸塩製剤
剤

形

錠剤（フィルムコーティング錠）

製剤の規制区分

劇薬、処方せん医薬品

規 格・含 量カルバン錠25 ：１錠中ベバントロール塩酸塩 25mg
カルバン錠50 ：１錠中ベバントロール塩酸塩 50mg
カルバン錠100：１錠中ベバントロール塩酸塩 100mg

一

和名：ベバントロール塩酸塩（JAN）
洋名：Bevantolol hydrochloride（JAN）
Bevantolol (INN）

般 名

製 造 販 売 承 認 年 月 日
薬価基準収載・発売年月日
開発・製造販売（輸入）・
提携・販売会社名

製 造 販 売 承 認 年 月 日：1995年3月31日
薬 価 基 準 収 載 年 月 日：1995年5月26日
発 売 年 月 日：1995年6月01日
製造販売元：日本ケミファ株式会社

医薬情報担当者の連絡先
日本ケミファ㈱ おくすり相談室
TEL. 03-3863-1225／FAX. 03-3861-9567
問い合わせ窓口

受付時間：9:00~17:30 （土日祝祭日を除く）
医療関係者向けホームページ
http://www.nc-medical.com/

本 IF は2010年 7月改訂の添付文書の記載に基づき作成した。
最新の添付文書情報は、医薬品医療機器情報提供ホームページ
http://www.info.pmda.go.jp/

IF 利用の手引きの概要－日本病院薬剤師会－
1．医薬品インタビューフォーム作成の経緯
医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書（以下、添付文書と略す）がある。
医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある。
医療現場では、当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者（以下、MR と略す）等に情報の追加請求や質疑をして情報を補完して対処してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタビューフォームが誕生した。
昭和 63 年に日本病院薬剤師会（以下、日病薬と略す）学術第 2 小委員会が「医薬品インタビュー
フォーム」（以下、IF と略す）として位置付け並びに IF 記載様式を策定した。その後、医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて、平成 10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会において IF 記載要領の改訂が行われた。
更に 10 年が経過した現在、医薬品情報の創り手である製薬企業、使い手である医療現場の薬剤師、双方にとって薬事・医療環境は大きく変化したことを受けて、平成 20 年 9 月に日病薬医薬情報委員会において新たな IF 記載要領が策定された。
2．IF とはIF は「添付文書等の情報を補完し、薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、
薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。
ただし、薬事法・製薬企業機密等に関わるもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供された IF は、薬剤師自らが評価・判断・臨床適応するとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。
［IF の様式］①規格は A4 判、横書きとし、原則として 9 ポイント以上の字体（図表は除く）で記載し、一色刷りとする。ただし、添付文書で赤枠・赤字を用いた場合には、電子媒体では、これに従うものとする。
②IF 記載要領に基づき作成し、各項目名はゴシック体で記載する。
③表紙の記載は統一し、表紙に続けて日病薬作成の「IF 利用の手引きの概要」の全文を記載するものとし 2 頁にまとめる。
［IF の作成］①IF は原則として製剤の投与経路別（内用剤、注射剤、外用剤）に作成される。
②IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠する。
③添付文書の内容を補完するとの IF の主旨に沿って必要な情報が記載される。

④製薬企業の機密等に関するもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従事者自らが評価・判断・提供すべき事項については記載されない。
⑤「医薬品インタビューフォーム記載要領 2008」（以下、「IF 記載要領 2008」と略す）により作成された IF は、電子媒体での提供を基本とし、必要に応じて薬剤師が電子媒体（PDF）から印刷して使用する。企業での製本は必須ではない。
［IF の発行］①「IF 記載要領 2008」は、平成 21 年 4 月以降に承認された新医薬品から適用となる。
②上記以外の医薬品については、「IF 記載要領 2008」による作成・提供は強制されるものではない。
③使用上の注意の改訂、再審査結果又は再評価結果（臨床再評価）が公表された時点並びに適応症の拡大等がなされ、記載すべき内容が大きく変わった場合には IF が改訂される。
3．IF の利用にあたって「IF 記載要領 2008」においては、従来の主に MR による紙媒体での提供に替え、PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本としている。情報を利用する薬剤師は、電子媒体から印刷して利用することが原則で、医療機関での IT 環境によっては必要に応じて MR に印刷物での提供を依頼してもよいこととした。
電子媒体の IF については、医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲
載場所が設定されている。
製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従って作成・提供するが、IF の原点を踏まえ、医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業の MR 等へのインタビューにより、薬剤師等自らが内容を充実させ IF の利用性を高める必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、IF が改訂されるまでの間は、当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等、あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに、IF の使用にあたっては、最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認する。
なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国での発売状況」
に関する項目等は承認事項に関わることがあり、その取扱いには十分留意すべきである。
4．利用に際しての留意点
IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことのできない医薬品情報源として活用して頂きたい。しかし、薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により、製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある。IF は日病薬の記載要領を受けて、当該医薬品の製薬企業が作成・提供するものであることから、記載・表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかな
ければならない。
また製薬企業は、IF があくまでも添付文書を補完する情報資材であり、今後インターネットでの公開等も踏まえ、薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意して作成されていることを理解して情報を活用する必要がある。

（2008 年 9 月）

目
Ⅰ. 概要に関する項目
1. 開発の経緯 ······························· 1
2. 製品の治療学的・製剤学的特性 ············· 1
Ⅱ. 名称に関する項目
1. 販売名 ··································· 2
2. 一般名 ··································· 2
3. 構造式又は示性式 ························· 24. 分子式及び分子量 ························· 25. 化学名（命名法） ························· 26. 慣用名、別名、略号、記号番号 ············· 2
7. CAS 登録番号 ······························ 2
Ⅲ. 有効成分に関する項目
1. 物理化学的性質 ··························· 3
2. 有効成分の各種条件下における安定性 ······· 4
3. 有効成分の確認試験法 ····················· 4
4. 有効成分の定量法 ························· 4
Ⅳ. 製剤に関する項目
1. 剤形 ····································· 5
2. 製剤の組成 ······························· 5
3. 懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意 ········· 5
4. 製剤の各種条件における安定性 ············· 6
5. 調整法及び溶解後の安定性 ················· 6
6. 他剤との配合変化（物理化学的変化） ······· 6
7. 溶出性 ··································· 6
8. 生物学的試験法 ··························· 69. 製剤中の有効成分の確認方法 ··············· 6
10. 製剤中の有効成分の定量法 ················· 7
11.力価 ······································ 7
12.混入する可能性のある夾雑物 ··············· 7
13.治療上注意が必要な容器に関する情報 ······· 7
14.その他 ···································· 7
Ⅴ. 治療に関する項目
1. 効能又は効果 ····························· 8
2. 用法及び用量 ····························· 8
3. 臨床成績 ································· 8
Ⅵ. 薬効薬理に関する項目
1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 ···· 10
2. 薬理作用 ································ 10
Ⅶ. 薬物動態に関する項目
1. 血中濃度の推移・測定法 ·················· 13
2. 薬物速度論的パラメータ ·················· 15
3. 吸収 ···································· 15
4. 分布 ···································· 16
5. 代謝 ···································· 17
6. 排泄 ···································· 18
7. 透析等による除去率 ······················ 19

次
Ⅷ. 安全性（使用上の注意等）に関する項目
1. 警告内容とその理由 ······················ 20
2. 禁忌内容とその理由 ······················ 20
3. 効 能 ・ 効 果 に 関 連 す る 使 用 上 の 注 意 と そ の 理 由 20
4. 用 法 ・ 用 量 に 関 連 す る 使 用 上 の 注 意 と そ の 理 由 20
5. 慎重投与内容とその理由 ·················· 21
6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 ·· 22
7. 相互作用 ································ 22
8. 副作用 ·································· 23
9. 高齢者への投与 ·························· 31
10. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 ············ 31
11. 小児等への投与 ·························· 31
12. 臨床検査結果に及ぼす影響 ················ 31
13. 過量投与 ································ 31
14. 適用上の注意 ···························· 31
15. その他の注意 ···························· 31
16. その他 ·································· 31
Ⅸ. 非臨床試験に関する項目
1. 薬理試験 ································ 32
2. 毒性 ···································· 34
Ⅹ. 管理的事項に関する項目
1. 規制区分 ································ 36
2. 有効期間又は使用期限 ···················· 36
3. 貯法・保存条件 ·························· 36
4. 薬剤取り扱い上の注意 ···················· 36
5. 承認条件等 ······························ 36
6. 包装 ···································· 36
7. 容器の材質 ······························ 36
8. 同一成分・同効薬 ························ 36
9. 国際誕生年月日 ·························· 36
10. 製造販売承認年月日及び承認番号 ·········· 36
11. 薬価基準収載年月日 ······················ 37
12. 効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 ···················· 37
13.再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容 · 37
14. 再審査期間 ······························ 37
15. 投薬期間制限医薬品に関する情報 ·········· 37
16. 各種コード ······························ 37
17. 保険給付上の注意 ························ 37
ⅩⅠ. 文献1. 引用文献 ································ 38
2. その他の参考文献 ························ 39
ⅩⅡ. 参考資料
1.主な外国での発売状況 ···················· 40
2.海外における臨床支援情報 ················ 40
ⅩⅢ. 備考その他の関連資料 ·························· 40

Ⅰ．概要に関する項目
1. 開発の経緯
米国 Warner-Lambert 社

Parke-Davis 部門（現 米国 Pfizer 社）は、心選択性を有する新規な β 遮断薬の開発を目的として薬効スクリーニングを実施した。その結果、1971 年に 3,4ジメトキシフェネチルアミノ基を有し、α１遮断作用を併せ持つ β１遮断薬、ベバントロール
塩酸塩を見出した。
1985 年 10 月、日本ケミファ株式会社は、ベバントロール塩酸塩を高血圧症治療薬として開発することを目的に、Warner-Lambert 社より導入し、基礎並びに臨床試験を開始した。
基礎試験にて本剤は Ca 拮抗作用を有し α１遮断作用と相まって過度に心抑制作用を来すことなく安定した抗高血圧作用を示すことが確認された。さらに循環動態、脂質・糖代謝等に影響を及ぼさない β１遮断薬であることが示唆された。また、二重盲検比較試験を含む各種臨床試験においても同様の特性が確認された。
本剤は、軽症・中等症の本態性高血圧症のみならず、重症高血圧症及び腎障害を伴う高血圧症にも有用性が認められ、1995 年 3 月 31 日に「高血圧症」の治療薬として承認された。
2. 製品の治療学的・製剤学的特性（1） 薬理学的特徴


本剤はα1β1 遮断剤である。



Ca 拮抗作用を併せ持つ。

（2） 臨床的特徴


軽・中等症の本態性高血圧症のみならず、重症高血圧症及び腎障害を伴う高血圧症にも有用性が認められている。



1 日 2 回の服用により、24 時間を通して安定した降圧効果を示す。

（3） 副作用

主な副作用は徐脈、洞性徐脈、動悸等の心拍数・心リズム障害、血清コレステロール



上昇、血中尿酸上昇等の代謝・栄養障害であった。(2006 年 6 月再審査終了時）
重大な副作用として、心不全、喘息発作等が報告されている。

- 1 -Ⅱ．名称に関する項目
1. 販売名(1) 和名カルバン錠 25・50・100(2) 洋名Calvan(3) 名称の由来
Ca 拮抗作用とα１(alpha)遮断作用を併せ持つβ１遮断薬 bevantolol の複合語
2. 一般名(1) 和名（命名法）
ベバントロール塩酸塩（JAN）(2) 洋名（命名法）
Bevantolol hydrochloride（JAN）
Bevantolol (INN）(3) ステム
β受容体アンタゴニストとして：-olol
3. 構造式又は示性式
構造式：
H3C

OH

OCH3
OCH3・HCl

OCH2CHCH2NHCH2CH2

4. 分子式及び分子量
分子式：C20H27NO4･HCl
分子量：381.89
5. 化学名（命名法）(±)-1-[(3,4-Dimethoxyphenethyl)amino]-3-(m-tolyloxy)-2-propanol hydrochloride (IUPAC)
6. 慣用名、別名、略号、記号番号
治験番号：NC－1400
7. ＣＡＳ登録番号
Bevantolol hydrochloride：42864-78-8
Bevantolol：59170-23-9- 2 -Ⅲ．有効成分に関する項目
1. 物理化学的性質(1) 外観・性状
白色の結晶又は結晶性の粉末で、においはない。
(2) 溶解性
1) 各種溶媒における溶解度
溶 媒
メタノール
クロロホルム酢酸(100)水
エタノール(95)
アセトニトリル
アセトン
2-プロパノール
酢酸エチル
ジエチルエーテル
ヘキサン

溶解量＊(mL)
8
9～10
29～30
180～200
380～400
1100～1300
5000
10000 以上
10000 以上
10000 以上
10000 以上

「日本薬局方」の溶解度表記
溶けやすい
やや溶けやすいやや溶けにくい
溶けにくい
溶けにくい
極めて溶けにくい
極めて溶けにくい
ほとんど溶けない
ほとんど溶けない
ほとんど溶けない
ほとんど溶けない＊本品 1g を溶かすのに必要な溶媒量
2)3)

各種 pH 溶媒における溶解度（37℃）
条件

溶解度

pH1.2
pH4.0
pH6.8
水

16.0mg/mL
33.8mg/mL
33.9mg/mL
30.6mg/mL

遊離塩基の溶解度
該当資料なし(3) 吸湿性
本品は 25℃、相対湿度 33～100%の条件下で 10 日間保存した結果、いずれの条件においても重量変化は 0～＋0.54%であり、吸湿性がなかった。
(4) 融点（分解点）、沸点、凝固点
融点：138～143℃(5) 酸塩基解離定数pKa=8.36（第 2 アミノ基、滴定法）（測定温度：25℃）- 3 -(6) 分配係数
pH
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0

1-オクタノール/緩衝液＊
0.12
0.20
0.47
1.39
4.18
17.3
77.2
90
100

測定温度：25 度

クロロホルム/緩衝液＊
0.04
0.18
1.32
10.9
49.8
111
166
169
190
＊Britton-Robinson 緩衝液(7) その他の主な示性値
22

比旋光度 [α] D : ＋0.0°（メタノール溶液(1→10)）
2. 有効成分の各種条件下における安定性
項目
保存条件
保存期間
保存形態
結果
長期保存試験
室温
39 ヵ月
茶色ガラスびん（密栓） 変化なし
加速試験
40℃・75％RH
3 ヶ月
茶色ガラスびん（密栓） 変化なし
60℃
3 ヶ月
茶色ガラスびん（開放） 変化なし
温度・湿度 40℃・75％RH
6 ヶ月
茶色ガラスびん（開放） 変化なし
25℃・75％RH
蛍光灯
ガラスシャーレ
120 万 Lux・時間
変化なし（2500lux）
（開放）
苛
光
3 ヶ月
ガラスシャーレ
酷
室内散光
変化なし
試
（約 36 万 lux・時間）（開放）験
室温・蛍光灯ガラスビーカー
120 万 lux・時間
変化なし（2500lux）
（開放）
水溶液
40℃
（1→1000）
ガラスビーカーpH1、40℃
7日
変化なし（遮光・気密）pH10、40℃
3. 有効成分の確認試験法(1) ライネッケ塩試液による沈殿反応(2) 紫外可視吸光度測定法(3) 赤外吸収スペクトル測定法（臭化カリウム錠剤法）(4) 日局一般試験法定性反応に基づく塩化物の定性反応(2)：硝酸銀による方法
4. 有効成分の定量法
液体クロマトグラフィー
充填剤：オクタデシルシリル化シリカゲル（5～10μm）
移動相：0.330%リン酸水素二アンモニウム・0.288%リン酸二水素アンモニウム水溶液：
メタノール（1：4）
、リン酸にて pH7.2 に調整。
検

出：紫外吸光光度計（測定波長：280nm）- 4 -Ⅳ．製剤に関する項目
1. 剤形(1) 剤形の区別、規格及び性状
白色のフィルムコーティング錠である。
販売名

表面

裏面

側面

色調
白

カルバン錠 25

色

直径：6.1mm、厚さ：2.9mm、重量：80.0mg
白カルバン錠 50

色

直径：6.6mm、厚さ：2.9mm、 重量：91.5mg
白カルバン錠 100＊

色

直径：8.5mm、 厚さ：3.2mm、 重量：169.0mg＊：割線入り(2) 製剤の物性
崩壊性：本品は日局一般試験法崩壊試験法(2)の項に従い試験を行うとき、適合する。
(3) 識別コード
錠剤に刻印して表示及び PTP シート裏面に表示
カルバン錠

25：NCCG

カルバン錠

50：NCCF

カルバン錠 100：NCCE(4) pH、浸透圧比、粘度、比重、無菌の旨及び安定な pH 域等
該当しない
2. 製剤の組成(1) 有効成分（活性成分）の含量
カルバン錠 025：1 錠中ベバントロール塩酸塩を 25mg 含有
カルバン錠 050：1 錠中ベバントロール塩酸塩を 50mg 含有
カルバン錠 100：1 錠中ベバントロール塩酸塩を 100mg 含有(2) 添加物
カルナウバロウ、カルメロース、硬化油、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、セル
ロース、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、マクロゴール(3) その他該当しない
3. 懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意
該当しない

- 5 -

4. 製剤の各種条件下における安定性
項目

規格

保存条件

保存期間

保存形態

結果

長期保存試験

25mg
50mg

室温

39 カ月

紙箱入りﾎﾟﾘｴﾁﾚﾝ
容器(気密)
紙箱入り PTP

変化なし

25mg
50mg

50℃

3 カ月

茶色ｶﾞﾗｽびん
(開放)

外観色調変
化(白色→
微黄色)

25mg
50mg

40℃･75%RH

温度
苛

酷
湿度・温度
試

験
光

茶色ｶﾞﾗｽびん
変化なし(開放)
紙箱入り PTP
3 カ月
紙箱入りﾎﾟﾘｴﾁﾚﾝ 変化なし
容器(気密)
100mg 40℃･75%RH
ｶﾞﾗｽ製ｼｬｰﾚ
若干の重量
30 日
(分割後開放)増加
ﾎﾟﾘｴﾁﾚﾝ製ｼｬｰﾚ
蛍光灯
60 万 lux･時間（開放）(2,500lux)
25mg
50mg
6 カ月(約 72 万 ﾎ ﾟ ﾘ ｴ ﾁ ﾚ ﾝ 製 ｼ ｬ ｰ ﾚ
室内散光
変化なし
lux・時間)（開放）蛍光灯
ｶﾞﾗｽ製ｼｬｰﾚ
30 日
100mg
(1,000lux)25℃(分割後開放)3 カ月

5. 調整法及び溶解後の安定性
該当しない
6. 他剤との配合変化（物理化学的変化）
該当資料なし7. 溶出性＜カルバン錠 25 及びカルバン錠 50＞（方法）日局一般試験法溶出試験法 パドル法
回転数：100rpm
試験液：日局崩壊試験法第 1 液
酢酸緩衝液(pH4.0)
リン酸塩緩衝液(pH6.5)（結果）いずれの試験液においても表示量の 75％が溶出する時間は 5 分以内であった。
＜カルバン錠 100＞（方法）日局一般試験法溶出試験法 パドル法
回転数：50rpm
試験液：水（結果）溶出率は、15 分後、80％以上を示した。
8. 生物学的試験法
該当しない
9. 製剤中の有効成分の確認試験法(1) ライネッケ塩試液による沈殿反応(2) 紫外可視吸光度測定法(3) 日局一般試験法定性反応に基づく塩化物の定性反応(2)：硝酸銀による方法- 6 -10. 製剤中の有効成分の定量法
液体クロマトグラフィー
充 填 剤 ：オクタデシルシリル化シリカゲル（5～10μm）
移 動 相 ：0.330%リン酸水素二アンモニウム・0.288%リン酸二水素アンモニウム水溶液：
メタノール（1：4）
、リン酸にて pH7.2 に調整。
検

出 ：紫外吸光光度計（測定波長：280nm）

11. 力価該当しない
12. 混入する可能性のある夾雑物

13. 治療上注意が必要な容器に関する情報該当しない
14. その他- 7 -Ⅴ．治療に関する項目
1. 効能又は効果
高血圧症
2. 用法及び用量
通常、成人にはベバントロール塩酸塩として 1 日 100mg を 1 日 2 回に分割経口投与し、効果が不十分な場合は 1 日 200mg まで増量できる。
なお、年齢、症状により適宜増減する。
3. 臨床成績(1) 臨床データパッケージ（2009 年 4 月以降承認品目）該当しない(2) 臨床効果 1)
国内で総計 951 例について実施された二重盲検及び一般臨床を含む臨床試験のうち、高血圧症について検討された 754 例における臨床試験の概要は次のとおりである。
有効率（％） 下降以上（％）

本態性高血圧症（軽症・中等症） 385/621（62.0）
重症高血圧症030/036（83.3）
腎障害を伴う高血圧症
021/028（75.0）
計
436/685（63.6）(3) 臨床薬理試験：忍容性試験 2)
健常成人７名に対してベバントロール塩酸塩 100mg を、また健常成人 6 名に対して 200mg
をそれぞれ 1 日 1 回、7 日間投与した結果、1 例にショック状態＊が生じたが、その他の被験者には特記すべき重篤な症状や臨床検査値の異常は認められなかった。
＊再投与試験にて異常なし。
(4) 探索的試験：用量反応探索試験 3),4)
・本態性高血圧症 21 名にベバントロール塩酸塩 50～200mg を、1 日 1 回あるいは 2 回投与し、投与回数別の降圧効果を比較検討した結果、経日的降圧効果は同等であったが、収縮期血圧の標準偏差係数、変動幅及び変動幅係数は 1 日 2 回投与でより小さな値を示した。
・本態性高血圧症 67 名にベバントロール塩酸塩 50～200mg を 1 日 2 回投与し降圧効果を検討した結果、本剤の臨床至適用量は 100mg から 200mg の間にあることが示唆された。
(5) 検証的試験
1) 無作為化並行用量反応試験 5)
本態性高血圧症 129 名にベバントロール塩酸塩を 100mg(50mg、1 日 2 回投与）から投与を開始し、十分な降圧効果が得られない場合は最高用量 200mg/日（分 2）まで増量し、8 週間投与した結果、本剤の高血圧症における用法・用量は「1 日 100～200mg」が妥当であると判断された。
2) 比較試験 6)
本態性高血圧症に対してベバントロール塩酸塩及び対照薬を用い、12 週間にわたる二重盲検比較試験を実施したところ、本剤の有用性が確認された。

- 8 -3) 安全性試験 7)
本態性高血圧症 53 例にベバントロール塩酸塩 50mg、100mg あるいは 200mg を 1 日 2回、52 週間投与した結果から、本剤は長期投与において耐薬性を生じることなく、安定した降圧効果及び安全性を維持できる薬剤と判断された。
4) 患者・病態別試験 1)
国内で実施された高血圧症に対する二重盲検比較試験及び一般臨床試験の総症例 745 例のうち降圧効果評価対象例 685 例の有効率（「下降」以上）は下表のとおりである。
表 重症度別降圧効果（第 4 版 WHO 病期分類別）

WHO 病期
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
不明

下降以上（%）
111/171(64.9)
310/489(63.4)
14/024(58.3)
1/001(.100)

表 投与前血圧値別降圧効果

投与前血圧（mmHg）
000～159
160～169
収縮期
170～179180～000

下降以上（%）
038/067(56.7)
197/300(65.7)
122/187(65.2)
079/131(60.3)000～094095～099
100～104
105～109110～000

037/072(51.4)
151/222(68.0)
119/187(63.6)
050/192(54.3)
079/112(70.5)

拡張期

表 年齢別降圧効果

年齢（歳）
22～39
40～49
50～59
60～69
70～83

下降以上（%）
27/045(60.0)
86/145(59.3)
150/236(63.6)
142/215(66.0)
31/044(70.5)(6) 治療的使用
1) 使用成績調査・特定使用成績調査（特別調査）・製造販売後臨床試験（市販後臨床試験）
使用成績調査結果
集計対象 3419 例の血圧の推移は以下の通りであった。
Wilcoxon 符号付
項目
投与開始時
投与終了時
順位和検定
収縮期血圧 166.72 ±18.91 144.89 ± 16.11
p < 0.05(mmHg)[3419][3419][3419]
拡張期血圧 94.64 ± 12.11
83.08 ± 10.60
p < 0.05(mmHg)[3419][3419][3419]
やや改善以上の改善率は 89.32%（3491 例中 3118 例）であった。
2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要
該当しない
- 9 -

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群
β1 遮断薬(アセブトロール塩酸塩、セリプロロール塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、アテノロ
ール、ビソプロロールフマル酸塩、ベタキソロール塩酸塩等)
αβ遮断薬（カルベジロール、アロチノロール塩酸塩等）
2. 薬理作用(1) 作用部位・作用機序
作用部位：交感神経β1 受容体、α1 受容体及びカルシウムチャネル
作用機序：ベバントロール塩酸塩はβ1 遮断作用による心拍数の低下、α1 遮断作用及び Ca拮抗作用に基づく末梢血管拡張作用により降圧作用を示す。
(2) 薬効を裏付ける試験成績
1. 抗高血圧作用 8)
高血圧自然発症ラット（SHR）を用いた実験(in vivo)において、ベバントロール塩酸塩
は、経口投与直後より安定した降圧作用を示した。またその際の心拍数の減少は小さかった。
各種病態モデル（SHR，腎性高血圧ラット，DOCA 食塩高血圧ラット）にベバントロー
ル塩酸塩を腹腔内投与した実験(in vivo)においても持続的な降圧効果を示した。

図 ＳＨＲにおけるベバントロール塩酸塩及びその他の薬物の単回経口投与による抗高血圧作用- 10 -

2. β1 遮断作用 9) -11)
モルモット心房標本を用いた実験(in vitro) 及び麻酔犬を用いた実験(in vivo)において、
ベバントロール塩酸塩は、イソプロテレノールによる陽性変時及び陽性変力作用に対し、用量依存的に競合的拮抗作用を示した。
なお、本薬のβ1／β2 遮断効力比は 11.5～32 であり、また内因性交感神経刺激作用（ISA）
は認められなかった。
表 モルモット摘出心房標本におけるベバントロール塩酸塩のβ1 遮断作用
薬物
例数 変時作用（pA2） 変力作用（pA2）
ベバントロール塩酸塩
67.75±0.07
7.74±0.09
アテノロール
4
7.49±0.08
7.50±0.14
ラベタロール塩酸塩
67.48±0.10
7.51±0.05
活性薬：イソプロテレノール（Mean±S.E.）

図 ベバントロール塩酸塩のイヌ十二指腸内投与によるβ1 遮断作用
3. α1 遮断作用 9),10) ,12)
ラット胸部大動脈標本を用いた実験(in vitro)において、ベバントロール塩酸塩は、ノル
アドレナリンによる収縮反応に対し、競合的拮抗作用を示した。モルモット回腸及びラット輸精管の電気刺激を用いた実験(in vitro)によって、α2 アドレナリン受容体と相互作用しないことが推察されている。
麻酔犬を用いた実験(in vivo)において、ベバントロール塩酸塩は、フェニレフリンによる昇圧反応を用量依存的に抑制した。また、ベバントロール塩酸塩は用量依存的に大腿動脈血流量を増加させた。
なお、本薬のβ1／α1 遮断効力比は約 14 であった。
表 ラット摘出胸部大動脈標本におけるベバントロール塩酸塩のα１遮断作用薬物
ベバントロール塩酸塩
ラベタロール塩酸塩

例数44
活性薬：ノルアドレナリン- 11 -

pA2
5.77±0.07
7.09±0.11(Mean±S.E.)

図 ベバントロール塩酸塩のイヌ十二指腸内投与によるα1 遮断作用
4. Ca 拮抗作用 13)
ラット胸部大動脈標本を用いた実験(in vitro)において、ベバントロール塩酸塩は、Ca2+による収縮反応に対し、濃度依存的に拮抗作用を示した。
競合的拮抗作用の指標となる pA2 値は 5.15 であった。
なお、本薬のα１遮断／Ca 拮抗効力比は約 4 であった。

図 ラット摘出胸部大動脈標本におけるベバントロール塩酸塩のＣａ2＋収縮抑制作用
5. 内因性交感神経刺激作用（ISA）14)
レセルピンを投与し、迷走神経切断処理を施したイヌを用いてベバントロール塩酸塩の
ISA を検討した結果（ in vivo）、本薬は ISA を示さなかった。
6. 膜安定化作用（MSA）15)
モルモットを用いて、ベバントロール塩酸塩の MSA を検討した結果(in vivo)、本薬は用量依存的な MSA を示した。
表 モルモットにおける局所麻酔作用
EC50a) （W/V%）
皮内収縮反応
瞬目反射
ベバントロール塩酸塩
0.21(0.19-0.23)
0.12(0.10-0.15)
プロプラノロール塩酸塩
0.21(0.19-0.22)
0.09(0.07-0.13)
リドカイン塩酸塩
0.29(0.25-0.33)
0.18(0.12-0.15)（ ）は 95%信頼限界（n＝8、プロビット法） a)反応を 50%消失させる濃度薬物- 12 -

Ⅶ．薬物動態に関する項目
1. 血中濃度の推移・測定法(1) 治療上有効な血中濃度
該当資料なし(2) 最高血中濃度到達時間 2),16)
1) 健常成人男子（6 名）にベバントロール塩酸塩 100mg を空腹時に単回経口投与したときの最高血漿中濃度到達時間（Tmax）は、0.75±0.27hr(Mean±S.D.）である。
2) 本態性高血圧症患者（6 名）にベバントロール塩酸塩 50mg を食後単回経口投与したと
きの Tmax は、2.3±0.8hr（Mean±S.D.）である。
3) 腎障害を伴う高血圧症患者（5 名）にベバントロール塩酸塩 50mg を食後単回経口投与
したときの Tmax は、2.6±1.3 hr（Mean±S.D.）である。
(3) 臨床試験で確認された血中濃度 2),16)1)単回投与
健常成人男子（6 名）にベバントロール塩酸塩 100mg を空腹時単回経口投与したときの血漿中濃度の推移及び薬物動態パラメータを下図及び下表に示す。このときの、48 時間までの累積尿中未変化体排泄率（遊離型）は 0.59％であった。

図 ベバントロール塩酸塩単回投与後の血漿中薬物濃度
表 健康成人男子における血漿中薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ
投与量
AUC0-24
Tmax
Cmax
T1/2(α)T1/2(β)（mg）(ng･hr/mL)(hr)(ng/mL)
(hr)
(hr)
100
0.75±0.27 876±297 1.36±0.56 9.7±6.0 3238±2068（空腹時 100mg 単回投与、n=6、Mean±S.D.）

また、高血圧症患者（6 名）及び腎障害を伴う高血圧症患者(5 名)にベバントロール塩酸
塩 50mg を食後単回経口投与したときの薬物動態パラメータは下表のとおりであった。
表 高血圧症患者および腎障害を伴う高血圧患者おける血中動態値
腎機能
正
障

常
害

被験
者数
6
5

血清中ｸﾚｱﾁﾆﾝ濃度(mg/dL)
0.5-1.3
1.4-3.5Tmax(hr)
2.3±0.8
2.6±1.3

Cmax(ng/mL)303±127680±319

AUC0-∞(ng･hr/mL)
1286±462*
3338±1764（食後 50mg 単回経口投与、n=7、Mean±S.D.）- 13 -

2)

反復投与
健康成人男子（7 名）にベバントロール塩酸塩 100mg を 1 日 1 回（食後）7 日間反復経口投与したときの血漿中未変化体濃度の推移及び薬物動態パラメータは下図及び下表のとおりであった。

図 ベバントロール塩酸塩反復投与における各試験日投与後の血漿中薬物濃度
表 健康成人男子における血漿中薬物動態パラメータ
投与量100

薬物動態パラメータ
Tmax
Cmax
T1/2(α)T1/2(β)
AUC0-24(hr)(ng/mL)(hr)(hr)(nghr/mL)
2.6±1.4 594±235 1.25±0.44 7.1±4.6 2979±1254（食後 100mg 反復投与；7 日間、n=7、Mean±S.D.）

また、高血圧症患者（6 名）及び腎障害を伴う高血圧症患者(5 名)にベバントロール塩酸
塩 50mg を食後反復経口投与したときの薬物動態パラメータを下表に示す。このときの未変化体の累積排泄率は、高血圧症患者群及び腎障害を伴う高血圧症患者群でそれぞれ投与量の 0.81±0.14 %及び 0.67±0.48 %であった。

表 高血圧症患者及び腎障害を伴う高血圧患者おける血中動態値
被験 血清中ｸﾚｱﾁﾆﾝ Tmax
Cmax
AUC0-∞
腎機能者数 濃度(mg/dL)(hr)(ng/mL) (ng･hr/mL)
正常例
60.5-1.3
3.1±1.5 311±123 1544±623*
障害例
51.4-3.5
2.8±1.1 704±308 4552±2766（食後 50mg 反復投与；7 日間、n=7、Mean±S.D.）(4) 中毒域
該当資料なし(5) 食事・併用薬の影響
該当資料なし(6) 母集団（ポピュレーション）解析により判明した薬物体内動態変動要因
該当資料なし- 14 -

2. 薬物速度論的パラメータ(1) コンパートメントモデル
該当資料なし(2) 吸収速度定数 17)<外国人データ>
2.1138hr-1(健康成人 6 名男子に 14C-ベバントロール塩酸塩 100mg を空腹時に単回経口投与
し、standard pharmacokinetic methods により算出した)(3) バイオアベイラビリティ 18)<外国人データ>
57%(26~98%)（健康成人男子 6 名にベバントロール塩酸塩 50mg を経口投与及び静脈内投与することにより算出した）(4) 消失速度定数 17)<外国人データ>
0.0760hr-1(健康成人男子 6 名に 14C-ベバントロール塩酸塩 100mg を空腹時に単回経口投与
し、standard pharmacokinetic methods により算出した)(5) クリアランス 18)<外国人データ>388±25mL/min（Mean±S.E.）（健康成人男子 6 名にベバントロール塩酸塩 50mg を静脈内投与し算出した）(6) 分布容積 19)<外国人データ>62.3±4.2L（Mean±S.E.）（健康成人男子 6 名にベバントロール塩酸塩 50mg を静脈内投与し算出した）(7) 血漿蛋白結合率 19)<in vitro データ>
99%以上（健康成人男子 3 名の血漿を採血し、14C-ベバントロール塩酸塩を添加し算出した）
3. 吸収
1) 吸収部位
消化管
2) 吸収経路
次の経路が考えられる。
消化管（十二指腸、空腸、回腸）→肝→全身＜参考＞
ラットにおける in situ の実験結果では、14C-ベバントロール塩酸塩は胃で吸収されずに、
十二指腸、空腸及び回腸の各部位より吸収されることが推察された 20)。

- 15 -

3) 吸収率 17)<外国人データ>

72%以上（尿中排泄率より）（健康成人男子 6 名に 14C-ベバントロール塩酸塩 100mg を空腹時に単回経口投与し、投与 120 時間後までの尿への放射能の累積排泄率を測定した）
4. 分布(1) 血液－脳関門通過性
該当資料なし(2) 血液－胎盤関門通過性
該当資料なし＜参考＞
胎児への移行性（ラット）21)
妊娠 12 日目のラットに 14C-ベバントロール塩酸塩 10mg/kg を単回投与した際、投与 0.5 時
間後の胎児中濃度は母体血漿中濃度の 1/7 であり、投与 24 時間後には投与 0.5 時間後の濃度の 1/10 以下に低下した。妊娠 18 日目のラットで同様の試験を行った結果、投与 0.5 時間後の胎児中濃度は母体血漿中濃度の 1/4 以下であり、投与 24 時間後には投与 0.5 時間後値の1/7 に低下した。
(3) 乳汁への移行性
該当資料なし＜参考＞
授乳中への移行性（ラット）21)
授乳中のラット（分娩 15 日後）に 14C-ベバントロール塩酸塩 10mg/kg を単回経口投与した結果、乳汁中放射能濃度は投与 0.5 時間後に 0.53μg eq/g を示したのち、投与 5 時間
後まで T1/2：4.85 時間で低下し、24 時間以後は検出限界以下に低下した。いずれの時間においても乳汁中濃度は血漿中濃度の約 1/3 であった。
(4) 髄液への移行性
該当資料なし(5) その他の組織への移行性
該当資料なし＜参考＞19)雄性ラットに 14C-ベバントロール塩酸塩 10mg/kg を単回経口投与した際、組織中放射能濃度
は、投与 5 時間後に最高値を示した盲腸を除き、いずれの組織も投与 0.5 時間後（初回測定時点）に最高値に達し、肝臓、小腸、胃で最も高く、腎、肺、副腎、ハーダー腺、顎下腺、膀胱、下垂体及び膵臓で比較的高く、脳では血奬中濃度の 1/5 であった。

- 16 -

5. 代謝(1) 代謝部位及び代謝経路 17),22),23)<外国人データ>
ヒトにおけるベバントロール塩酸塩の主代謝物は、ベンゼン環のメチル基の酸化にはじまる代謝物の抱合体及び未変化体の抱合体と推定された。

図 ベバントロール塩酸塩の推定代謝経路(2) 代謝に関与する酵素(CYP450 等)の分子種
ヒトにおけるベバントロール塩酸塩の代謝には複数の CYP 分子種が関与し、その主な分子種は、CYP2D6 及び CYP3A4 であると推定された。
(3) 初回通過効果の有無及びその割合
初回通過効果を受けると考えられる。
(4) 代謝物の活性の有無及び比率
該当資料なし＜参考＞（β1-遮断作用 25)：モルモット、ISA14)：イヌ）
主要代謝物である M2、M3 及び M4 について、β1 遮断作用および内因性交感神経刺激作用(ISA)の有無をモルモット、イヌを用いて検討した。その結果、β1 遮断作用の強度は、本薬≧M3＞M2＞＞M4 の順であった。また ISA は、M3 のみに認められた。
主要代謝物は、血漿中及び尿中で抱合体として存在しており、薬効には関与しないと考えられた。

- 17 -

表 主要代謝物の薬理活性
試 験 成 績例数 ベバントロ
Ｍ2
Ｍ3
Ｍ4
ール塩酸塩
7.40±0.04 6.97±0.05------モルモット心房
（1）
（0.4）
1.β15～8遮断作用 Iso 変時作用 pA2
7.58±0.04---7.46±0.04 4.26±0.05（1）（0.8） （＜0.001）
2.内因性交感 イヌ
神経刺激作 レセルピン処理 1～4 ISA なし
ISA なし ISA あり ISA なし
用（ISA） 心筋収縮力
Iso：イソプロテレノール（ ）：ベバントロールの効力を 1 としたときの効力比
試験項目

パラメータ

＜参考＞（代謝物の比率 外国人データ 17)）
外国健康成人男子 6 名に 14Ｃ-ベバントロール塩酸塩を 100mg 経口投与し、36 時間までに尿中に排泄された代謝物の割合は、M2:2.7%、M3:9.7%、M4:1.8%及び M5:4.1%であった。
M6 及び M7 は同定できなかった。代謝物の測定は、脱抱合処理によって分離したときの値である。
(5) 活性代謝物の速度論的パラメータ
該当資料なし6. 排泄(1) 排泄部位及び経路
ベバントロール塩酸塩は主に尿中から排泄される。
(2) 排泄率 2)
1. 単回投与
健康成人男子 6 名にベバントロール塩酸塩 100mg 及び 200mg を単回経口投与した場合、
48 時間後までの累積尿中未変化体排泄率は、0.59%及び 1.36%であった。

投与量
（mg）
100
＊
100＊
200

表 ベバントロール塩酸塩の累積排泄率
投与後時間
累積排泄率
被験者数
測定化合物
（hr）
（投与量に対する%）
未変化体
6
48
0.59±0.25（総放射能）
6120
72.23±5.73
未変化体
1.36±1.00
6
48（Mean±S.D.）

2. 反復投与
健康成人男子 7 名にベバントロール塩酸塩 100mg を 7 日間反復経口投与した場合、1 日
目と 7 日目の尿中未変化体排泄量に差が認められず反復投与による影響は認められなかった。
＜参考＞（排泄率

外国人データ）

健康成人男子 6 名に 14C-ベバントロール塩酸塩 100mg を経口投与したところ、投与 120
時間後までの尿及び糞中への放射能の累積排泄率は投与量に対し、それぞれ 72.2%及び15.0%であった。
- 18 -

(3) 排泄速度
該当資料なし7. 透析等による除去率
該当資料なし- 19 -

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
1. 警告内容とその理由該当しない
2. 禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）(1)糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者[アシドーシスによる心収縮力低下、末梢動脈拡張、血圧低下等の発現を助長するおそれがある。](2)心原性ショックの患者[本剤の心機能抑制作用が症状を悪化させるおそれがある。](3)うっ血性心不全のある患者[本剤の心機能抑制作用が症状を悪化させるおそれがある。](4)肺高血圧による右心不全のある患者[本剤の心機能抑制作用が症状を悪化させるおそれがある。](5)高度の徐脈（著しい洞性徐脈）、房室ブロック（Ⅱ、Ⅲ度）、洞房ブロックのある患者[本剤の心機能抑制作用が症状を悪化させるおそれがある。](6)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人[動物実験（ラット）で胎児の体重減少が報告されている。]（「Ⅷ-10. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）（解説）(1)血液 pH が 7.2 以下の高度アシドーシスは、生体のカテコールアミン反応性の低下や心筋への直接作用により心機能を低下させることが知られている。本剤の β1 遮断作用に基づく心機能の抑制がこれを助長するおそれがある。
(2)心原性ショックは心筋のポンプ機能の低下による循環不全であり、本剤の β1 遮断作用に基づく心機能の抑制がこれを助長するおそれがある。
(3)うっ血性心不全は心筋のポンプ機能の低下により、全身の組織代謝の要求に応じた血液を送り出すことができなくなった状態である。本剤の β1 遮断作用に基づく心機能の抑制がこれを助長するおそれがある。
(4)右心不全は右室のポンプ機能の低下による循環不全であり、本剤の β1 遮断作用に基づく心機能の抑制がこれを助長するおそれがある。
(5)高度の徐脈あるいは高度のブロックのある患者では、カテコールアミンの陽性変時作用（心拍数増加作用）、陽性変伝導作用（心刺激伝導速度増加作用）が不可欠であり、本剤の β1 遮断作用がこれを抑制するおそれがある。
(6)ヒトにおける妊娠中の投与に関する安全性は、確立していないので妊婦または妊娠の可能性のある婦人には投与しないこと。
3. 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由該当しない
4. 用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由該当しない- 20 -

5. 慎重投与内容とその理由(1)うっ血性心不全のおそれのある患者[症状を誘発するおそれがあるので、観察を十分に行い、ジギタリス剤を併用するなど慎重に投与すること。](2)気管支喘息、気管支痙攣のおそれのある患者[本剤には β2 遮断作用も確認されていることから、症状を誘発するおそれがある。](3)特発性低血糖症、コントロール不十分な糖尿病、長期間絶食状態の患者[低血糖を起こしやすく、かつ頻脈等の低血糖徴候をマスクしやすいので血糖値に注意すること。](4)重篤な腎機能障害のある患者[本剤の血中濃度が上昇することがあるので、低用量から投与を開始することが望ましい。](5)重篤な肝機能障害のある患者[薬物代謝の低下により作用等が増強されるおそれがある。](6)高齢者[一般に高齢者では、腎機能等の生理機能が低下していることが多く、また過度の降圧は好ましくないとされていることから、低用量から投与を開始することが望ましい。]（「Ⅶ-9. 高齢者への投与」の項参照）(7)小児[小児に対しては使用経験がなく、安全性は確立していない。]（「Ⅶ-11. 小児等への投与」の項参照）（解説）(1)高血圧性心不全の既往歴に本剤を投与し左心不全をきたした例が報告されている。本剤の β1遮断作用に基づく心機能の抑制が心不全症状を引き起こした可能性があるため、投与に際してはジギタリス剤の併用等を考慮し、慎重に投与すること。
(2)本剤は、モルモットの摘出気管標本を用いた実験で、ヒスタミン誘発気管支攣縮に対するイソ
プロテレノールの抑制作用を減弱させた。
(3)低血糖時には反射性に交感神経の緊張が亢進し、肝でのグリコーゲンの分解や糖新生が促進される。同時に β 受容体を介する頻脈、発汗、振戦等の症状が発現する。本剤の β 遮断作用が、血糖値上昇を抑制したり、低血糖徴候を隠蔽する可能性がある。
(4)腎障害を伴う高血圧症患者における本剤の Cmax は、腎機能正常例に比べ約 2 倍に上昇した。
過度の血圧低下や副作用の発現を考慮し低用量（例えば 50mg/日）から投与を開始することが望ましい。
(5)本剤は肝で代謝され主として尿中に排泄されることから、肝機能障害のある患者では、代謝・排泄の遅延による副作用発現の可能性がある。
(6)本剤では、高齢者（65 歳以上）に特異的な副作用の発現は認められていないが、一般的に高齢者では、薬物の代謝・排泄機能の低下により副作用が発現しやすく、また過度の降圧により脳梗塞等をきたしやすいとされていることから、症状に応じ低用量（50mg/日）から投与を開始することが望ましい。

- 21 -

6. 重要な基本的注意事項とその理由及び処置方法(1)投与が長期にわたる場合は、心機能検査（脈拍、血圧、心電図、X 線等）を定期的に行うこと。
徐脈又は低血圧の症状が認められた場合には減量又は投与を中止すること。また、必要に応じアトロピン硫酸塩水和物を使用すること。なお、肝機能、腎機能、血液像等に注意すること。
(2)類似化合物（プロプラノロール塩酸塩）使用中の狭心症患者で急に投与を中止したとき、症状が悪化したり、心筋梗塞を起こした症例が報告されているので、休薬を要する場合は徐々に減量し、観察を十分に行うこと。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないよう注意すること。特に高齢者においては同様の注意をすること。
(3)手術前 48 時間は投与しないことが望ましい。
(4)めまい、ふらつきがあらわれることがあるので、本剤投与中の患者（特に投与初期）には、自動車の運転等危険を伴う機械の作業に注意させること。
（解説）(1)過度の心抑制作用を早期に発見、対処するために定期的な心機能検査が必要となる。また
アトロピンは、心臓に対する迷走神経の作用を遮断し心拍数を増加させるので必要に応じ使用を考慮すること。
(2)β 遮断薬の長期投与症例では、β 受容体の up regulation が生じる可能性がある。
(3)本剤の β1 遮断作用が手術患者における心臓の反応力を減弱させる可能性がある。
(4)本剤の投与によりめまい等の副作用の発現が認められている。
7. 相互作用(1) 併用禁忌とその理由該当しない(2) 併用注意とその理由
薬剤名等

臨床症状・措置方法

機序・危険因子交感神経系に対し抑制 過度の交感神経抑制作用により、 相互に交感神経抑制作用を増強さ的に作用する他の薬剤 徐脈、血圧低下等があらわれるこ せる可能性がある。
（レセルピン等）とがあるので、減量するなど慎重に投与すること。
血糖降下薬
血糖降下作用が増強され、頻脈等 β遮断作用により低血糖からの回（インスリン製剤、ト の低血糖徴候をマスクすること 復を遅らせたり、また、低血糖に伴ルブタミド等）があるので血糖値に注意し、慎重 う交感神経系の症状をマスクするに投与すること。
ことがある。
カルシウム拮抗薬
β遮断薬との併用により、相互に 相互に陰性変時作用、降圧作用を増（ ベ ラ パ ミ ル 塩 酸 塩 作用が増強され、過度の血圧低 強させると考えられる。
等）
下、心機能抑制があらわれることがあるので慎重に投与すること。
クロニジン

クロニジンの投与中止後のリバ クロニジンの中止により、血中ノルウンド現象を増強するおそれが アドレナリンが上昇することがああるので、クロニジンを中止する る。β遮断薬との併用でβ作用（血際には、あらかじめ本剤を一時休 管拡張）が遮断され、α作用（血管止しておくなど注意すること。 収縮）が強くなり、急激な血圧上昇を起こすと考えられる。

抗不整脈薬
過度の心機能抑制があらわれる 相互に心機能抑制作用を増強させ（ジソピラミド、プロ ことがあるので、減量するなど慎 る可能性がある。
カインアミド、アジマ 重に投与すること。
リン等）- 22 -

8. 副作用(1) 副作用の概要
承認時及び承認後の調査症例 4,899 例中 344 例（7.02%）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められた。
主な副作用は徐脈、洞性徐脈、動悸等の心拍数・心リズム障害（1.43%）、血清コレステロ
ール上昇、血中尿酸上昇等の代謝・栄養障害（1.35%）であった。
（2006 年 6 月再審査終了時）(2) 重大な副作用と初期症状
1) 心不全（0.1%未満）、房室ブロック（1%未満）、洞機能不全（頻度不明）
心不全、房室ブロック、洞機能不全（著明な洞性徐脈、洞房ブロック等）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
2) 喘息発作、呼吸困難（頻度不明）
喘息発作の誘発又は悪化があらわれることがあるので、このような症状が認められた場
合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
(3) その他の副作用
副作用発現頻度
0.1%～1%未満
0.1%未満精神神経系 めまい、頭痛、頭重感、眠 眩暈、不安感
気、不眠
腎臓 BUN上昇、クレアチニン
上昇
肝臓 ALT(GPT)上昇、AST(GOT)上昇循 環 器 徐脈、洞性徐脈、動悸、心 胸痛、失神
胸郭比の増大、血圧低下
呼 吸 器 咳、息切れ
喘鳴
消 化 器 嘔気、下痢、便秘、口渇 悪心、腹部膨満感、食欲不振、腹部不快感、嘔吐、
胃重圧感、口内刺激、
注）
過 敏 症 状 発疹
湿疹、瘙痒感眼光視症様症状泌 尿 器
排尿困難、頻尿そ の 他 尿酸上昇、総コレステロー 易疲労感、下肢脱力感、
ル上昇、浮腫、倦怠感、 顔のほてり
CK（CPK）上昇、カリウム上昇注）このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。
（類薬）β遮断薬の投与により涙液分泌減少等の症状があらわれたとの報告がある。
このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。

- 23 -

(4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧- 24 -

項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧（つづき）- 25 -

項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧（つづき）- 26 -

臨床検査値異常一覧（再掲）- 27 -

(5) 基礎疾患、合併症、重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度1)承認時
表 年齢別副作用発現状況

表 重症度別副作用発現状況

表 合併症有無別副作用発現状況

表 併用薬剤有無別副作用発現状況- 28 -

2)再審査時- 29 -

再審査時（つづき）- 30 -

(6) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法
発疹、湿疹、瘙痒感があらわれることがある（発現頻度：0.1%～1%未満）ので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。
9. 高齢者への投与
高齢者には、次のことに注意し低用量（症状に応じ、例えば 50mg/日）から投与を開始するなど、経過を十分観察しながら慎重に投与することが望ましい。（「Ⅷ-5. 慎重投与内容とその理由」の項参照）
1) 一般に高齢者では、腎機能等の生理機能が低下していることが多い。また、過度の降圧は好ましくないとされている。
2) 休薬する場合は、徐々に減量する。（「Ⅷ-6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法」の項参照）
10. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与
1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。
[動物実験（ラット）で高用量投与により胎児の体重減少が報告されている。]
2) 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。
[動物実験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。]
11. 小児等への投与
小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
12. 臨床検査結果に及ぼす影響
該当資料なし13. 過量投与
症状：本剤の過量投与により徐脈、心不全、気管支痙攣、低血糖等を起こす可能性がある。
処置：本剤の過量投与に対する特別な処置法はない。本剤の投与を中止し、必要に応じて胃洗浄等を行うこと。他のβ遮断薬の過量投与例では次の処置が報告されている。
1) 徐脈：アトロピン硫酸塩水和物を投与し、更に必要に応じてイソプロテレノール等の投与を考慮する。またグルカゴンが有効であったとの報告がある。
2) 低血圧：アドレナリン等を投与する。
3) 急性心不全：ジギタリス剤や利尿薬の投与、酸素吸入等の治療を行う。グルカゴンが有効であったとの報告がある。
4) 気管支痙攣：イソプロテレノールやテオフィリン製剤等を投与する。
5) 低血糖：ブドウ糖を投与する。
14. 適用上の注意
薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること。
[PTP シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。]
15. その他の注意
該当資料なし16. その他- 31 -

Ⅸ．非臨床試験に関する項目
1. 薬理試験(1) 薬効薬理試験（「Ⅵ．薬効薬理に関する項目」参照）(2) 副次的薬理作用
該当資料なし(3) 安全性薬理試験
1)

中枢神経系に及ぼす影響 26)

2)

呼吸・循環器系に及ぼす影響 26)- 32 -

3)

尿量及び電解質に及ぼす影響 26)

4)脂質代謝に対する作用 27),28)
1.血漿脂質濃度に対する作用（in vivo；ラット）
ラットを用いて、ベバントロール塩酸塩を 14 日間連続腹腔内投与した後、血漿脂質濃度を測定したところ、総コレステ ロ ー ル 及 び LDL-コレステロール濃度の有意な低下が認められた。
表 降圧薬のラット血漿脂質濃度に対する作用薬

物

血漿脂質濃度（mg/ｄL）
総コレステ
LDLトリグリセド
コレステロール
ロール

用量（mg/kg/日)
i.p.,14 日間

例
数

－
3
10
3
10

6
6
6
6
6

165±20121±12
104±12
138±14104±13

76±4
77±6
61±2＊
81±2
65±3

38±1
34±2
27±2＊
38±3
26±2＊

－
3
10

8
8
8

131±28129±17175±16

66±3
63±3
71±4

29±2
30±2
36±2

対照(生理食塩液)
ベバントロール塩酸塩
プラゾシン塩酸塩

対照(生理食塩液)
プロプラノール塩酸塩(Mean±S.E.

*p＜0.05 対照群との比較：Bonferroni 法による多重比較検定)

2.血管平滑筋の脂質代謝に対する作用（in vitro ラット）
脳卒中易発症高血圧自然発症ラットの胸部大動脈由来の培養平滑筋細胞を用い、ベバ
ントロール塩酸塩の培養細胞内コレステロール含量に及ぼす作用を検討した。
その結果、本薬は 10-7～10-5M の範囲で、濃度に依存して平滑筋細胞のコレステロー
ル含量を低下させた。

ベバントロール塩酸塩(M)図 培養平滑筋細胞のコレステロール含量に対するベバントロール塩酸塩の作用（脳卒中易発症高血圧自然発症ラット大動脈由来）- 33 -

(4) その他の薬理試験
体性神経系では、ラット横隔膜神経筋標本の神経刺激を高濃度（10-4 M）で抑制した。また、自律神経系および平滑筋では、モルモット摘出回腸標本を用いた各種活性薬（アセチルコリ
ン、ヒスタミン、セロトニン、バリウム）による収縮並びにラット摘出子宮の自動運動を 10-5M
以上で抑制した。これらの抑制作用は、ベバントロール塩酸塩の有する膜安定化作用などに基づく非特異的な作用と考えられた。さらに、ベバントロール塩酸塩の消化器系に及ぼす影響は弱く、臨床使用上問題になるものでないと考えられた。
2. 毒性試験(1) 単回投与毒性試験 29)
ラット（SD 系）では、各投与経路（経口、腹腔内、静脈内）で死亡に先行して呼吸困難及び間代性痙攣が認められ、生存した動物では無関心、振戦、呼吸減少、異常な身のこなしな
どの抑制症状を示した。症状の発現は経口投与の場合、投与後 6 時間まで、腹腔内投与で 3時間まで、静脈内投与では 0.5 時間以内で顕著であり、その後徐々に消失した。
イヌ（ビーグル）の経口投与では、雄の 472.5mg/kg 投与で 2 例中 1 例がこわばりを伴う起立困難を呈して死亡した。雌では嘔吐、歯肉蒼白、歩行異常、液状及び粘液便、震え、鎮静、異常呼吸等の症状がみられたものの、死亡例は認められなかった。
表 ラット及びイヌにおける急性毒性 （ＬＤ50 値、mg/kg）(2) 反復投与毒性試験
1.亜急性毒性 30),31)
ラット（SD 系）に 20、60、180、540mg/kg/日、イヌ（ビーグル）に 12、30、75mg/kg/
日を 3 ヵ月間投与した結果、ラットでは 180mg/kg 以上の群で流涎、鎮静、眼瞼下垂が、540mg/kg 群では更に伏臥時に痙攣が認められ、投与 1 ヵ月目ころより体重の増加抑制、摂餌量の低下、死亡例が認められた。また総コレステロールの上昇、トリグリセリドの低下がみられた。死亡したラットの死因は、病理組織学的検査から急性循環障害による呼吸不全が推察された。
イヌでは 30mg/kg 以上の群で自発運動の減少、振戦、心拍数減少、R-R 及び Q-T 間隔の延長並びに T 波の増高、総蛋白減少が認められた。
75mg/kg 群では下痢、血便、LDH 及びトリグリセリドの増加がみられた。死亡例はなかった。
毒性学的無影響量はラットで 60mg/kg/日、イヌでは 12mg/kg/日であった。
- 34 -

2.慢性毒性 32),33)
ラット（SD 系）に 20、60、180mg/kg/日、イヌ（ビーグル）に 5、15、45mg/kg/日をそれぞれ 12 ヵ月間反復経口投与した結果、ラットでは流涎、摂水量増加、尿量増加傾向、赤血球、ヘモグロビン量などの減少、白血球数、網赤血球率の増加がみられた。また、アルブミン、A/G 比、トリグリセリドの減少、ALP の増加、カリウムの増加、軽度の顎下腺細胞萎縮がみられた。
イヌでは、自発運動の減少や振戦、粘液便、下痢便、流涎、嘔吐、カリウム排泄量減少がみられた。
毒性学的無影響量はラットで 60mg/kg/日、イヌでは 15mg/kg/日であった。

(3) 生殖発生毒性試験
1.妊娠前・妊娠初期投与試験 34)
ラット（SD 系）に 25、50、100mg/kg/日を経口投与した結果、雄の 100mg/kg 群で流涎がみられたが、交尾率及び授・受胎率に異常は認められず、妊娠母動物及び妊娠末期胎児観察においても特記すべき変化は認められなかった。
毒性学的無影響量は、親動物および胚・胎児とも 100mg/kg/日であった。
2.器官形成期投与試験 34),35)
ラット（SD 系）に 40、100、250mg/kg/日、ウサギ（ニューランド・ホワイト）に 25、50、100mg/kg/日を経口投与した結果、ラットでは 250mg/kg 群で母動物に流涎・自発的運動の減少、伏臥及び一過性の摂餌量減少がみられ、胎児体重の減少及びこれに伴う中手骨の化骨遅延、出生児の離乳後体重増加量の減少がみられた。
ラット及びウサギにおいていずれも母動物の妊娠状態等に異常はみられず、催奇形性は認められなかった。
毒性学的無影響量は、ラットでは母動物、胎児及び出生児とも 100mg/kg/日、ウサギでは母動物及び胎児とも 100mg/kg/日であった。
3.周産期・授乳期投与試験 34)
ラット（SD 系）に 25、50、100mg/kg/日を投与した結果、50mg/kg 以上の群の母動物に
流涎、出生児に体重増加抑制がみられたが、母動物の分娩及び捕育状態に特記すべき影響はみられず、出生児の機能、行動、学習及び生殖能力に異常はみられなかった。
毒性学的無影響量は、母動物、出生児とも 25mg/kg/日であった。
(4) その他の特殊毒性
1.変異原性 36)
チャイニーズハムスターの培養肺細胞を用いた染色体試験（in vitro）により弱いながら染色体異常誘発性を有するものと推察された。
2.その他
抗原性（モルモット 37)、マウス 38)）及び癌原性（マウス 39)、ラット 40)）はみられなかった。
- 35 -

Ⅹ．管理的事項に関する項目
1. 規制区分製剤：カルバン錠 25・50・100
劇薬
処方せん医薬品注）（注－医師等の処方せんにより使用すること）
有効成分：べバントロール塩酸塩
劇薬
処方せん医薬品注）（注－医師等の処方せんにより使用すること）
2. 有効期間又は使用期限
使用期限:3 年（安定性試験結果に基づく｡）
3. 貯法・保存条件
室温保存4. 薬剤取り扱い上の注意(1) 薬局での取り扱いについて
該当資料なし(2) 薬剤交付時の注意（患者等に留意すべき必須事項等）「Ⅷ-14.適用上の注意」の項参照
5. 承認条件等
該当しない
6. 包装
カ ル バ ン 錠 25:100 錠(10 錠×10)
カ ル バ ン 錠 50:100 錠(10 錠×10)､500 錠(10 錠×50)、500 錠(バラ)､700 錠(14 錠×50)､1,000 錠(10 錠×100)
カルバン錠 100:100 錠(10 錠×10)､500 錠(10 錠×50)､700 錠(14 錠×50)
7. 容器の材質
PT

P：ポリ塩化ビニルフィルム、アルミ箔

外装（ピロー）：ポリエチレン、セロファンを主成分としたラミネートフィルム
外 装 （ バ ラ ）：ポリエチレン容器
8. 同一成分・同効薬
同一成分薬：なし
同効薬：アテノロール、カルベジロール等
9. 国際誕生年月日
1995 年 3 月 31 日
10. 製造販売承認年月日及び承認番号
製造販売承認年月日：1995 年 3 月 31 日
承認番

号：カルバン錠 25 07AM0433
カルバン錠 50 07AM0434
カルバン錠 100 07AM0435- 36 -

11. 薬価基準収載年月日
1995 年 5 月 26 日
12. 効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容
該当しない
13. 再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容
再審査結果通知日：2006 年 6 月 26 日
再審査結果：薬事法第 14 条第 2 項各号（承認拒否事由）のいずれにも該当しない。
14. 再審査期間
1995 年 3 月 31 日～2001 年 3 月 30 日
15. 投薬期間制限医薬品に関する情報
本剤は投薬期間に関する制限は定められていない。
16. 各種コード
厚生労働省薬価基準
レセプト電算コード
収載医薬品コード

販売名

HOT（9 桁）番号

カルバン錠 25

103008202

2149036F1020

610407019

カルバン錠 50

103009902

2149036F2026

610407020

カルバン錠 100

103010502

2149036F3022

610407021

17. 保険給付上の注意
該当しない- 37 -

ⅩⅠ．文献1. 引用文献1)

日本ケミファ（株）集計2)

杉本孝一他 臨床薬理 20 (3), 551-564, 1989.

3)

荒川規矩男他 臨床医薬 8 (8), 1909-1925, 1992.

4)

荒川規矩男他 臨床医薬 8 (8), 1927-1940, 1992.

5)

荒川規矩男他 臨床医薬 8 (9), 2095-2123, 1992.

6)

荒川規矩男他 臨床医薬 8 (9), 2147-2191, 1992.

7)猿田享男他 臨床医薬 8 (9), 2125-2145, 1992.

8)

小林 正他

9)

西岡浩一郎他 薬理と治療 20 (5), 1737-1745, 1992.

薬理と治療 20 (9), 3499-3516, 1992.

10) I.Takayanagi, et al.:Gen. Pharmac. 18 (1), 87-89, 1987.
11) S.G.Hastings, et al.:Arch. Int. Pharmacodyn.226, 81-99, 1977.
12) K.Shiraishi, et al.:Gen.Pharmac. 23 (5), 843-845, 1992.
13) 日本ケミファ（株）社内資料
14) ﾜｰﾅｰ･ﾗﾝﾊﾞｰﾄ（現 ﾌｧｲｻﾞｰ製薬）社内資料
15) 日本ケミファ（株） 社内資料
16) 竹田和義他 臨床医薬 8 (10),2507-2527, 1992.
17) ﾜｰﾅｰ･ﾗﾝﾊﾞｰﾄ（現 ﾌｧｲｻﾞｰ製薬） 社内資料
18) J.J.MacNeil, et al.:J.Cardiovasc Pharmacol. 8 (6)，1201-1207, 1986
19) 市川雅之他 薬理と治療 20 (5), 1695-1708, 1992.
20) 日本ケミファ（株） 社内資料
21) 市川雅之他 薬理と治療 20 (5), 1709-1721, 1992.
22) ﾜｰﾅｰ･ﾗﾝﾊﾞｰﾄ（現 ﾌｧｲｻﾞｰ製薬）社内資料
23) ﾜｰﾅｰ･ﾗﾝﾊﾞｰﾄ（現 ﾌｧｲｻﾞｰ製薬）社内資料
24) 日本ケミファ（株）社内資料
25) 日本ケミファ（株）社内資料
26) 平手謙二他 応用薬理 44 (2), 167-187, 1992.
27) ﾜｰﾅｰ･ﾗﾝﾊﾞｰﾄ（現 ﾌｧｲｻﾞｰ製薬）社内資料
28) 日本ケミファ（株）社内資料
29) D.R.Algate, et al. 薬理と臨床 2 (1), 5-14, 1992.
30) 松浦正男他 薬理と臨床 2 (1), 15-48, 1992.
31) 青木道子他 基礎と治療 25 (13), 3905-3935, 1991.
32) 常見邦順他 薬理と臨床 2 (1), 49-87, 1992.
33) 釜田 悟他

基礎と治療 25 (13), 3937-3963, 1991.

34) 棚橋邦雄他 薬理と臨床 1 (7), 365-382, 1991.
35) 松浦正男他 薬理と臨床 1 (7), 383-389, 1991.
36) ﾜｰﾅｰ･ﾗﾝﾊﾞｰﾄ（現 ﾌｧｲｻﾞｰ製薬）社内資料- 38 -

37) 日本ケミファ（株）社内資料
38) 日本ケミファ（株）社内資料
39) ﾜｰﾅｰ･ﾗﾝﾊﾞｰﾄ（現 ﾌｧｲｻﾞｰ製薬）社内資料
40) 日本ケミファ（株）社内資料
2. その他の参考文献- 39 -

ⅩⅡ．参考資料
1. 主な外国での発売状況
ベバントロール塩酸塩は、米国ﾜｰﾅｰ･ﾗﾝﾊﾞｰﾄ社（現 米国ファイザー社）より開発され、韓国にて発売されている。
国名
韓国
会社名
LG 化学株式会社
販売名
Calvan剤形・規格
50mg/100mg
発売年
1998 年
効能又は効果 高血圧症
用法及び用量 1 回 50～100mg、1 日 2 回
2. 海外における臨床支援情報
該当資料なしⅩⅢ．備考
その他の関連資料- 40 -

A－137