新生児期からの保湿ケアとアトピー性皮膚炎

東京慈恵会医科大学

飾医療センター

小児科

ほり むかい けん

た堀向健太

QOL の低下のみならず，いわゆるアレルギはじめにーマーチの起点と捉えられるようになっていアトピー性皮膚炎は有症率が20％に達するる。アレルギーマーチとは，アトピー素因の地域もある，皮膚炎症性疾患では最も多い疾ある人にアレルギー性疾患が次から次へと発1)患である 。一方でアトピー性皮膚炎は，患症していく様子を行進曲（マーチ）に喩えた児ばかりでなく家族の QOL を著しく低下さものであり，提唱者である馬場は，初発のアせるうえ，重症化すると低蛋白血症や電解質レルギー疾患の72.4％がアトピー性皮膚炎で2)異常を伴い成長障害をも来し得る 。瘙痒にあったと報告している 6)。複数のコホート試

苦しみ，重症化している患児への対応は，本験や横断研究の結果が，乳児期のアトピー性人や家族の負担が大きい。また，医療者にと皮膚炎がその後のアレルギー疾患の発症リスっても発症・増悪予防は緊喫の課題である。

クを上昇させることを示唆しており 7)，アレ

筆者らは，2014年に新生児期からの保湿定

ルギーマーチは世界的に受け入れられている期ケアによるアトピー性皮膚炎予防研究の結概念である。アトピー性皮膚炎を予防するこ3)果を報告した 。この結果は，直近のベビーとで，先に続くアレルギー疾患をも予防できケアレポートでも， アトピー性皮膚炎
（第るのではないかという期待もあり，アトピー68巻第4)号） ， 早期スキンケアはアレルギーマーチを予防するのか（第68巻第性皮膚炎発症予防研究は多数行われてきた。

5)号）

で取り上げていただいた。
そこで本稿では，この研究結果の詳細と，Ⅱ．これまでのアトピー性皮膚炎予防研究研究に至る経緯，さらに保湿ケアに関する問

ઃ．妊娠中・授乳期の食物除去

題点，また今後の課題や展望に関して，我々乳児アトピー性皮膚炎児の症状が母の食物の検討結果も踏まえて論じてみたい。

Ⅰ．アレルギーマーチ
ベビーケアレポートでも取り上げられたよ5)

うに ，アトピー性皮膚炎は，瘙痒による〒125-8506

除去で改善する例がある 8)。そのため，妊娠中・授乳期に母の食物除去を行うことでアトピー性皮膚炎発症を予防するというコンセプトが生まれることは自然であろう。しかし，その研究の多くは失敗し，最近のシステマテ

東京都3飾区青戸6-41-2
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1287 (151)ィックレビューでもその効果は否定されてい以上のように，過去，実行可能なアトピーる（妊娠中の母の抗原回避のリスク比1.01性皮膚炎予防策は導き出されていなかった。

（95％信頼区間，0.57-1.79），授乳中の抗原回避のリスク比0.73（95％信頼区間，0.321.64) 9)。

Ⅲ．保湿剤塗布による予防研究を開始する背景
筆者が前任地である国立成育医療研究セン

઄．長期完全母乳
様々な分野において，母乳栄養が人工栄養ターに赴任した2007年当時，多数の重症アトより優れているというメタアナリシスは数多

ピー性皮膚炎患児が入院されていた。ベビー

く，筆者も母乳の有益性に異論はない。しかケアレポート（第68巻第し，アトピー性皮膚炎の予防に限ると長期完4)いるような ，一時の混沌とした状況は抜け

全母乳栄養は良好な結果を収めているとは言つつあった時期であったと思う。治療初期にいがたい。むしろ，長期完全母乳がアトピー抗炎症外用薬を連日塗布し安定させた後，間性皮膚炎のリスクを増加させる可能性さえ指欠的に抗炎症薬を塗布しながら保湿剤を中心摘されている。例えば，生後 カ月で離乳食とした皮膚バリア保護治療に移行させていくを始める児は，長期完全母乳の児と比較してプロアクティブ治療に関しては，ようやくラアトピー性皮膚炎発症リスクがオッズ比0.41

ンダム化比較試験が発表される前後の時期だ（95％信頼区間，0.20-0.87）と有意に低くった 14)15)。プロアクティブ治療は，表面上なるという報告がある 10)。

は改善している皮下の炎症をゼロに近づける号）で言及されて

અ．ダニ抗原回避ために，必然的に長期のステロイド外用薬をダニはアレルゲンとして感作され増悪因子必要とする。当時もステロイド忌避の方は少となるばかりでなく，ダニから産生されるシなからず存在し 16)，すでに積極的に国立成ステインプロテアーゼが皮膚バリア機能低下

育医療研究センターで行われていたプロアクを引き起こすことが報告されており

11)，ダニ回避によりアトピー性皮膚炎の予防を試み

ティブ治療も，導入に難渋することを少なからず経験した。

た報告が複数ある。しかし多くは失敗し，最そのようななか，いったん改善させたアト近のシステマティックレビューでも効果は否

ピー性皮膚炎病変部位へ保湿剤（ヒルドイド定されている（リスク比1.08［95％信頼区間，ソフト®）を定期塗布することにより，湿疹12)。の再燃を有意に低下させたという結果が本邦

આ．プロバイオティクスから発表され 17)，さらに2009年に海外からアトピー性皮膚炎発症予防の可能性を示す同様の結果が報告された 18)。そこで，筆者方法のひとつである。最近行われたシステマ

らは皮下の炎症がないと考えられる時期から

ティックレビューではプロバイオティクス投保湿剤を定期塗布することでアトピー性皮膚与群でアトピー性皮膚炎発症リスクが有意に炎予防ができないかを考え始め，2010年に前低下している（リスク比0.78［95％信頼区間，向きランダム化比較研究を開始した。時期を0.78-1.49］)

13)。ただし，投与するプロバイ同じくして角層のバリアに関与するフィラグ

オティクスに何を，どれくらい使用するか，リン遺伝子（後述）に関しても注目が集まっ

また，民族が異なる場合に同様に効果があるてきていた時期であり，研究計画書に盛り込のかなど，解決するべき問題は多い。

むこととなった。

0.69-0.89］)

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図 保湿剤を毎日塗る群（○）と対照群（△）のアトピー性皮膚炎（AD）累積発症率の比較 3)
保湿剤を塗っている群は対照群に比べ32％発症が少なかった（log-rank test，p＝0.012).

Ⅳ．保湿剤定期塗布によるアトピー性皮膚炎予防

照群で感作率に有意差は認められなかったが，アトピー性皮膚炎発症群と非発症群で比較したところ，発症群では卵白感作率が有意

2014年10月に保湿剤定期塗布を用いたアトに高い（オッズ比2.86［95％信頼区間，1.22-ピー性皮膚炎発症予防に関するランダム化比6.73］）という結果を得た（図઄）。経皮感作

較試験が，我々と英米合同チームから本同はむしろ経湿疹感作 20) と考えると，先行研時に発表された 3)19)。

究に矛盾しない結果と言える。

我々の研究は，両親もしくは兄弟にアトピ一方，英米合同チームからは生後週間以ー性皮膚炎の既往がある生後週間以内のハ内のハイリスク新生児124例を保湿剤全身塗

イリスク新生児118人を，介入群59人（乳液布群と非塗布群に割り付け，生後カ月のアタイプの保湿剤を毎日全身に日回以上塗

トピー性皮膚炎累積発症率を比較した。結果

布）と，対照群59人（悪化部位のみワセリンとして保湿剤定期塗布群で相対危険度0.50を塗布）にランダム割り付けし，プライマリ（95％信頼区間，0.28-0.9）と有意に低下さアウトカムとして生後32週までのアトピー性せたと報告している 19)。

皮膚炎累積発症率を評価した。結果として介ベビーケアレポート（第68巻第号）で述5)入群においてアトピー性皮膚炎発症率は32％べられたように ，我々の研究において介入有意に低下した（図ઃ）。続いて，セカンダ群で卵白感作率に有意差が認められていない

リアウトカムとして生後32週時点での卵白・ことは，早期スキンケアではアレルギーマーオボムコイド感作率も評価した。介入群と対チの予防は困難であることを示唆している可
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1289 (153)図 保湿剤定期塗布によるアトピー性皮膚炎予防研究における，生後12週，32週での卵白特異的 IgE 抗体価（破線内が IgE 抗体価陽性) 3)
湿疹出現群は未発症群より有意に卵白抗体価陽性率が高かった．

能性がある。しかし，その理由の一つとし機に発症・増悪する 21)。つまり，両面からて，筆者は週間以上の罹病期間をもってア発症予防を考える必要性があるにもかかわらトピー性皮膚炎と診断し治療介入したためかず，どちらかと言えばこれまでの予防法は環もしれないとも考えている。つまり，通常の境因子もしくはアレルギー免疫異常に着目し診療より早期に治療介入することで罹病期間た予防法が多かった。一方，我々の検討は，が短縮され，経皮感作が抑制された可能性がバリア機能に着目した検討結果といえる（図ある。
これは，アトピー性皮膚炎発症早期に治અ）。

療することで感作が予防できる可能性がある

バリア機能に衆目を集める契機となったのともいえる。
ただし，コホート試験と異なり前は，前述したアトピー性皮膚炎候補遺伝子で向きランダム化比較試験では長期間皮疹が出あるフィラグリン遺伝子が報告されたことが現した状態で経過をみることは倫理的に困難ある 22)。フィラグリン遺伝子変異はバリアで，証明は決して簡単ではないように思う。

機能を示唆する経皮的水分蒸散量（Trans-Ⅴ．アトピー性皮膚炎の病態に立ち戻る

epidermal water loss；TEWL）を 上 昇 させ 23)，その後のアレルギー疾患の発症リスクを上昇させる 24)。さらに最近，Otsuka ら

アトピー性皮膚炎は，バリア機能異常と環はフィラグリン発現を促進する物質を同定

境因子（もしくはアレルギー免疫異常）を契し，アトピー性皮膚炎モデルマウスに投与す

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図 皮膚バリア，アレルギー / 免疫的異常と瘙痒の相互作用 21)
発症には，環境因子やフィラグリン低下（＝乾燥素因）が両方働いている．

ることでアトピー性皮膚炎の自然発症を抑制25)としており，発症率はもともと高い群と予想。そのような結される。一般人口においてはアトピー性皮膚果からも，皮下の炎症がない出生時からバリ炎の発症率が10〜20％程度であることを考え

ア機能保護によってアトピー性皮膚炎の発症ると 1)，全員に保湿剤を塗布することに問題を阻止できるかもしれないという仮説は支持があるかもしれない。保湿剤が必要な群を鑑されているといえる。

別する指標が必要と思われる。

することに成功している

そこで我々は，前述の保湿剤塗布によるアⅥ．新生児期からの保湿ケアへの疑問点や問題点

トピー性皮膚炎予防研究のデータセットを用

我々は，新生児期からの保湿ケアが実行可の非侵襲的皮膚検査（TEWL，角質水分量，能なアトピー性皮膚炎発症予防法のひとつでpH）が生後32週までのアトピー性皮膚炎発あることを証明したが，まだ実行する場合の症を予測するかどうかを検討した。結果とし問題点や課題が残されている。そこで，私見て，前額部 TEWL が最も有意にアトピー性も踏まえ，筆者が考える新生児期からの保湿皮膚炎発症を予測し，前額部 TEWL 高値群ケアの問題点と今後を考えてみたい。

（＝バリア機能低下を示唆）は有意にアトピઃ．どのような群に保湿剤を塗布するべきか？

いて post-hoc 解析を行い，生後週間以内ー性皮膚炎を発症することを明らかにした。
さらに，TEWL 高値群においてのみ保湿剤我々の検討は，両親もしくは兄弟にアトピが予防的に作用していることも同時に示し

ー性皮膚炎の病歴のあるハイリスク群を対象（図આ），保湿剤定期塗布を行うべき群をス
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図 経皮的水分蒸散量（TEWL）低値群（＝バリア機能良好を示唆）と高値群（＝バリア機能低下を示唆）において比較した，対照群（A）と保湿剤塗布群（B）のアトピー性皮膚炎（AD）累積発症率 26)
対照群（A）では TEWL 高値群が有意に AD を発症した（log-rank test，p＝0.016）が，保湿剤塗布群（B）では有意差が消失した（log-rank test，p＝0.368）．

クリーニングできる可能性を報告した 26)。の  種 類 か ら，米 国 で は ヒ マ ワ リ 油・

઄．いつまで塗布するべきか？

Cetaphil®クリーム・Aquaphor Healing®軟膏

この問題は，アトピー性皮膚炎に対する一の種類から自由選択できるというプランだ

般診療でも予想困難な問題であろう。しかった。我々の研究 3) では，2e®（資生堂）のし，前述のように TEWL 低値群（＝バリアみを使用し，特に副作用は認められなかっ機能良好を示唆）ではアトピー性皮膚炎の予た。結果として予防効果が認められたため，防効果が示せていないことから，バリア機能剤形によらず予防効果はあるのかもしれなが良好と予想される群には保湿剤が効果的でい。しかし，それぞれを head to head で比はないことが推定される。つまり，TEWL較したわけではなく，どれが最良であるかど測定により保湿剤の中止基準を探ることがでうか判定はできない。保湿剤は一般診療に広きるかもしれない。ただし，月齢，部位によく使用されているにもかかわらず，「どの保27)，一般臨床で実用化す湿剤がより優れるか」という研究はほとんどるためには多数例の検討を要し，容易ではな

行われていないのが現状である。最近，ワセいと考えられる。

リンの有用性も注目されているが 28)，保湿り TEWL は異なりઅ．何を塗るべきか？

成分含有の有無に関して比較検討した報告で英米合同チームの保湿剤によるアトピー性は保湿成分が含有されている外用剤のほうがは，英国では，ヒマワリ湿疹の再燃をより低下させている 29) ことか油・Doublebase®
ゲル・50％流動パラフィン

ら，おそらく保湿成分が含有されている外用皮膚炎予防研究1292 (156)

19)

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剤を選択するほうがよいのではないかと考えチ）が高値の群では，歳時でのアトピー性ている。なお，前述の Cetaphil®
クリームは皮膚炎発症率が高いと報告された 33)。また，本邦でも入手可能であり比較的安価であるが前述のとおり，外観上湿疹が明らかでなくとアーモンドオイルが含有されている。ピーナも，TEWL と TARC 値が相関するという報ッツオイル塗布によりピーナッツアレルギー告もある 32)。バリア機能と免疫異常は相互が増加するという先行研究 30) があり，留意作用を持ち，アトピー性皮膚炎発症に至ってする必要性があるかもしれない。

いる群があると考えるのが自然であろう。保

આ．局所に塗布しても効果があるか（全身に塗布するべきか）？

湿ケアで予防しきれない群に関しては，なんらかのアレルギー免疫異常が進行する前に介片岡らは，顔面のみ保湿剤を塗布する新生入する必要性があると思われる。

児に対するアトピー性皮膚炎予防に関するラ

筆者の仮説もしくは希望に過ぎないが，今ンダム化比較試験を行い，アトピー性皮膚炎後，ハイリスク群を発症前に鑑別して介入す31)。一るという方法が想定できるかもしれない。例

方で，外観上あきらかな湿疹病変がなくとえば，新生児期では非侵襲的な検査であるも，バリア機能に異常があればヘルパー T2

TEWL でバリア機能を評価して保湿ケアを関連のケモカインである血清 thymus and積極的に行う群を鑑別し，さらにサイトカイ

activation-regulated

ン測定ですでに発症前段階と考えられるハイ発症を防げなかったと報告している

chemokine（TARC）
32)。外観上でリスク群には，mild ランクのステロイド外判断した場合は乾燥部位に十分保湿ケアが行用薬を間欠的に塗布するといった穏やかなプ

き渡らず，結果としてアレルギー免疫反応がロアクティブ治療を行うといった方策が考え惹起されアトピー性皮膚炎が発症するのかもられる。もちろん，これらの仮説を証明するしれない。そのため，筆者は，保湿ケアによには前向きランダム化比較試験を必要とす

る予防は全身に保湿剤を塗布する必要性がある。

が上昇するという報告があるると考えている。

Ⅶ．アトピー性皮膚炎予防は保湿ケアのみでよいか？

Ⅷ．新生児期からの保湿ケアは，その先のアレルギーマーチを予防するか？

筆者は，スキンケアのみですべてのアトピ最近，アトピー性皮膚炎患者は対照と比較ー性皮膚炎が予防できるとも考えてはいな

し て，食 物 感 作 リ ス ク が オッ ズ 比 6.18 倍

い。前述のとおり，新生児からの保湿ケアで（95％ 信 頼 区 間，2.94-12.98；P ＜ 0.001）予防できる群は，バリア機能が低い群が最も上昇するというシステマティックレビューが予防効果が高いと考えている。アトピー性皮発表された 34)。また，Kelleher らは，生後膚炎は heterogenous な疾患でもあり，単一日の前腕掌側の TEWL が高い児は歳での予防法ですべてをカバーできないことが予の食物アレルギー罹患率が高い（オッズ比想される。

［OR］，4.1；95％信頼区間，1.5-4.8）こと

最近，テープストリッピングで採取されたを報告している 35)。

生後カ月の thymic stromal lymphopoietin

これらの結果は，食物アレルギーの発症に（TSLP＝アレルギー炎症のマスタースイッはバリア機能の破綻が先行するという結論を小児科臨床Vol.69 No.7 2016

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示唆しているようにみえる。しかし，ベビーケアレポート（第68巻第 号）で示されたとおり 5)，現状では保湿剤定期塗布のみでアトピー性皮膚炎以外のアレルギー疾患を直接予防できるかどうか証明はできていない。この仮説を検証するには，やはりさらに大規模のランダム化比較試験が必要と思われる。

おわりに我々の検討結果は，バリア機能保護のみでは予防困難な群も存在することもまた示唆し，アトピー性皮膚炎が多様な病態が混在した疾患でもあることが改めて明らかとなった。今後，発症予備戦略もまた，多面的に考えていく必要があり，アトピー性皮膚炎の先にあるアレルギーマーチの阻止に関しては，さらなる研究が必要であろう。とはいえ，新生児期からの保湿ケアはアトピー性皮膚炎の発症を有意に抑制することが，エビデンスレベルの高い研究で証明されたこともまた事実である。さらにまた，実行可能で副作用も少ない方法でもあり，児のアトピー性皮膚炎発症を心配されている方にお勧めできる方法と言えよう。
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