2020年始動 ポスト「京」 重点課題１（創薬応用）

プロジェクトの統括と運営

若手計算人材育成

ポスト「京」による次世代計算創薬の展望
京都大学 医学研究科
理化学研究所 QBiC/AICS
先端医療振興財団 先端医療センター研究所

奥野 恭史
CHK1： MP-CAFEE法による予測と実験結果比較

シミュレーション創薬： 結合親和性予測「MP-CAFEE法」
アンサンブルシミュレーションによって、正確かつ頑強にタンパク質と化合物の結合の強さ（結合自由エネルギー）を求める。

‐6予測正答率
5％程度

結合の強さを正確かつ頑強に計算をするには、分子の動きや溶媒（水分子）も含めた長時間シミュレーションを必要であるが、これまでは計算機パワーの問題で非現実だった。

‐8‐10

従来法：Docking計算‐6
Experimental ΔG (kcal/mol)

予測正答率70％目標

CHK1

従来型の結合シミュレーション（Docking)Experimental ΔG (kcal/mol)「京」による結合シミュレーション（MP‐CAFEE）

150個の化合物についてタンパクとの結合の強さを計算するのに、通常の汎用機では20年かかるところが、「京」をフルに利用したら1週間程度で計算が可能‐12‐14‐14‐12‐10‐8‐6‐8‐10‐12‐14‐9

Calculated ΔG (kcal/mol)

今年度より参画６社が社内テーマに適用‐8.5‐8‐7.5

Calculated score‐7パーソナルゲノム情報から分子シミュレーションへ

非小細胞肺がん治療薬の薬剤耐性

個別化薬剤治療

パーソナルゲノム情報
薬理ゲノミクス

京大病院がんセンター

Ceritinib

Alectinib

Crizotinib

個人個人の遺伝子タイプから薬剤反応性や副作用危険性を判定する。
既報のガイドライン・研究実績に基づいて、遺伝子タイプによる最適な薬剤を選択。
T1151
L1196

 がん患者の場合、がん細胞の変異により抗がん剤の薬剤耐性が生じる
 遺伝子タイプと薬剤反応性の分子メカニズムは十分理解されていない

G1269

Crizotinib
G1202
S1206

計算機上で
変異

Target Protein: ALK

スパコン「京」によるAlectinibとALKタンパクとの分子シミュレーション

結合自由エネルギー値（計算値）とALK活性阻害値（実験値）との比較

Crizotinib

Wild type vs I1171T mutant

wild
I1171TF1174I
F1174V
V1180LV1185L
L1196M
L1198F
G1202R
G1269A

Wild type vs V1180L mutant

αC‐helix

I/T1171

F1174V‐18‐16‐14‐12

実験値 pIC50

8
7.8
7.6
7.4
7.2
76.8
6.6
6.4
6.2
6wt

‐10計算値 ∆G (kcal/mol)

Alectinib

E1167

Alectinib

Ceritinib

V/L1180wt‐18‐16‐14‐12計算値 ∆G (kcal/mol)wt‐10V1180L‐19‐18‐17‐16‐15‐14計算値 ∆G (kcal/mol)

実験値 pIC50

Alectinib

8.2
87.8
7.6
7.4
7.2
76.8
6.6
6.4
6.2
6I1171T
実験値 pIC50

109.5
98.587.5
76.5
6‐13

「京」からポスト「京」へ： 生命科学・創薬の質的変化「京」からポスト「京」へ： 重点課題１のミッション
原子数高分子化
多数の分子からなる生体システムへの適用「京」

ポスト「京」

ポスト「京」
バイオ医薬の合理的設計

1億タンパク間相互作用制御

細胞内環境

MDスクリーニング
システムレベルへの拡張

生体反応の時間スケール
秒〜ミリ秒

1,000万 ウイルス

結合自由エネルギーの高速計算⇒ 1週間で1万個の計算が可能

長時間MD

100万〜5万 1分子MD
静止構造
通常の創薬計算

分子レベルからネットワーク、細胞レベルへの橋渡し

超高速化による長時間シミュレーション

100nsμs

ms

時間6

ポスト「京」で目指す創薬シミュレーションの例

タンパク質の動きを制御する薬剤設計、時間を制御する薬剤設計⇒ ミリ秒レベルの現象が計算可能

ポスト「京」で目指す長時間MD（結合ポケットの出現）

×n化合物

CDK2
先端医療振興財団・鍋島陽一センター長との共同研究

薬のつくり方を革新する： ポスト「京」で目指す有効かつ安全な薬

ポスト「京」で目指す
大規模生体分子系シミュレーションの例

分子の動きでシグナル伝達を理解
ポスト「京」
長時間MDで動きを捉える

シグナルA

シグナルB

シグナルA

シグナルB

生体系の動的機能解析による新たな構造生命科学の開拓

生体内シグナル伝達は、実験的に解析されているが、分子構造レベルでのメカニズ
ムは十分に理解されていない

HPCI 戦略プログラム分野１より薬のつくり方を革新する： ポスト「京」で目指す有効かつ安全な薬
タンパク質の機能を阻害（現在の創薬の主流）

ポスト「京」のパワーを創薬に直結する研究体制

タンパク質の動きを制御

創薬は総合力が勝負。総合力で世界（Anton）に勝つ！

（アロステリック、アゴニスト、アンタゴニストetc）

ポスト京でのコデザイン

ポスト「京」
阻害から制御へ
長時間MDで動きを捉える

シグナルB

生体分子の構造ダイナミクス

ポスト京を用いた超高速分子シミュレーション

シグナルの制御
シグナルA

7

シグナルA

シグナルB

生体システムを制御 ⇒有効性8

機能制御部位の同定

生体分子システムの時間的空間的機能解析による次世代型創薬の開拓

長時間ダイナミクス法
東大・北尾

動的分子機能制御
横市大・池口拡張アンサンブル法
理研・杉田タンパク質間相互作用
東大・藤谷

ポスト「京」でのMD高度化
理研・杉田、（横市大・池口）

狙ったターゲットのみを選択的に制御⇒安全性（副作用回避）

生体分子機能の理解

QM/MM Free Energy法
京大・林

核酸‐タンパク質間原研・河野

粗視化モデリング
京大・高田（名大・篠田）

細胞内環境標的
原研・河野（理研・杉田）

自由エネルギー計算法（横市大・池口）ウイルス標的
名大・篠田

候補化合物
デザイン

ポスト京MDを機軸とした革新的創薬計算基盤の構築
機能制御部位DB
産総研・広川高精度薬剤デザイン
京大・奥野
創薬関連ビッグデータ
東大・津田
標的分子ネットワーク（東大・北尾）マルチスケールモデリング東大・寺田

サブ課題A（理研・杉田）：サブ課題B（横市大・池口）：

サブ課題C（京大・奥野）：

ポスト京でのMD高度化とアルゴリズム深化

次世代創薬計算技術の開発

創薬ビッグデータ統合システ
10ムの開発サブ課題A：ポスト京でのMD高度化とアルゴリズム深化

サブ課題B：次世代創薬計算技術の開発

コデザインによって分子動力学計算（MD計算）を超高速化するとともに、高精度かつ超高速の創薬計算基盤を実現する新しい方法論開発を行う。

生体分子システムの動的な機能発現や、巨大な生体分子システムの機能解析 に資する新たな計算生命科学を開拓することで、次世代の創薬アプローチを切り拓く計算技術の開発を目指す。

拡張アンサンブル法
理研・杉田

ポスト京でのMD高速化
理研・杉田

長時間ダイナミクス法
東大・北尾

温度交換
構造予測
複数のMD計算の温度等を交換して障壁を乗り越え、リガンド結合構造を予測
自由エネルギー計算法（横浜市大・池口）

ポスト京に最適化されたMDアルゴリズムの開発

多数の個別のMD計算を統合した長時間ダイナミクス

粗視化モデリング（名大・篠田）QM/MM自由エネルギー法
京大・林classical MDMDMM
MM

粗視化
始状態

多数MD

GENESIS

全原子

water

中間状態を使わない高速な結合自由エネルギー計算

protein

QM
proteinhybrid QM/MMQM

終状態

QM/MM water
粗視化・全原子のハイブリッド計算

タンパク質間相互作用 東大・藤谷
核酸・タンパク質相互作用 原研・河野動的分子機能制御 横浜市大・池口

量子（QM/MM）と古典的MDのハイブリッド計算

長時間ダイナミク
ス計算により、タンパク質の動的構造変化機構を解明し、その薬物制御方法を開発

複数の生体分子間相互作用を制御する創薬設計法の開発
タンパク質間相互作用(PPI)を制御する疾
患治療薬の開発

細胞内環境標的 原研・河野（理研・杉田）
細胞環境中でのタンパク質動態の違
いや複数のタンパク質の基質結合の競合などによる影響を解析

ウイルス標的 名大・篠田
ウイルスによる感染症を対象とした創薬
計算技術の開発 35 nm
B型肝炎ウイルスカ
プシドを例に薬剤吸収評価技術を開発

11外部機関、研究者との協力体制

サブ課題C：創薬ビッグデータ統合システムの開発
サブ課題A とBで開発されたMD 計算ソフトおよび創薬計算手法を、創薬計算フローにそって連結した統合システムを開発し、製薬会社が現場利用できる創薬計算基盤を構築する。

創薬関連ビッグデータ
東大・津田、（京大・奥野）

13

機能制御部位DB
産総研・広川

ポスト「京」コデザイン
アプリケーション開発連携

若手人材育成アプリケーション利用促進

コデザインSUBWG課題１

バイオ計算分野振興WG

標的分子ネットワーク（東大・北尾）高精度薬剤デザイン
京大・奥野

理研・QBiC
執行部
マルチスケール
東大・寺田

15

実験技術連携推進検討会

ポスト「京」創薬推進委員会

実験との融合（最先端実験施設等との連携）

創薬・医療応用（製薬・医療機関・大学創薬連携）21

実験との融合：実験施設等との連携

協力体制： 産業界全体を盛り上げるオープンイノベーション

ポスト「京」による大規模、超高速分子シミュレーションと先端実験技術との融合による新たな生命科学の開拓

バイオグリッドセンター関西（製薬コンソ：製薬関連会社22社、IT会社2社）
上記以外の製薬会社（個別対応）
創薬統合システムの共同開発、各社創薬テーマへの計算手法の適用

理研・放射光科学総合研究センター
SPring 8、SACLA

先端医療振興財団・クラスター推進センター
統合システムの現場実装と利用体制の構築

スーパーコンピューティング技術産業応用協議会
他分野（製薬業界以外）とのソフトウェア開発連携

理研・CLST（白水部門長、仁田先生）
電子顕微鏡等
東工大・生命理工（村上教授）他
X線構造解析
横市大（高橋教授）、他
NMR

日本医療研究開発機構（AMED）・創薬支援戦略部
創薬支援ネットワークでの連携

横市大（佐藤教授）
X線溶液散乱東大・工（津本教授）
熱力学量測定学習院大（西坂教授）
一分子測定

京大（白川教授）、首都大東京（伊藤教授）、理研（木川先生）
In cell NMR
京大・薬（石濱教授）
質量分析・プロテオミクス

岐阜大（桑田教授）
標的分子ネットワーク

24

製薬企業（２２社）：アスビオファーマ、杏林製薬、エーザイ、小野薬品工業、科研製薬、キッセイ薬品工業、参天製薬、塩野義製薬、大日本住友製薬、田辺三菱製薬、日本新薬、千寿製薬、大正製薬、帝人ファーマ、東レ、日産化学工業、マルホ、持田製薬、アステラス製薬、日本たばこ産業、MeijiSeikaファルマ、カネカ
IT企業（２社）：京都コンステラ・テクノロジーズ, 三井情報22

創薬・医療応用：アカデミア創薬・医療機関との連携

アプリケーション開発連携

現時点で共同研究が確定しているターゲット疾患（治療薬が不十分な疾患は赤字）
随時、アカデミア、製薬会社と個別共同研究を実施する予定

国内外のトップ計算科学研究者との連携によるポスト「京」創薬技術開発の加速化
理研・計算科学研究機構
ポスト「京」コデザイン

京大・医（足立教授、上久保准教授）
造血器悪性腫瘍・固形がん エピジェネティック抗がん剤
東大・先端研（児玉教授、浜窪教授）
大腸がん、甲状線がん、肺がん 抗がん剤
先端医療振興財団（鍋島センター長・星先生）
腎疾患治療薬、アルツハイマー治療薬
名大・医（石川教授）
B型肝炎 抗ウイルス薬
京大病院・がんセンター（武藤教授）
ゲノム個別化薬物治療
がん研究会（片山先生）
がん薬剤耐性国立がんセンター（河野先生）
がん薬剤耐性京大病院・腎臓内科（柳田教授）
腎疾患治療薬UT-Heart研究所（重点課題２ 久田先生、杉浦先生）
UT-Heartとの連携

阪大・薬（土井教授）
高脂血症治療薬

理研・AICS（今村先生）
数値解析法

JST・CREST（ビッグデータ応用）
創薬ビッグデータ解析手法の開発連携

名市大・医（田中教授）
B型肝炎 抗ウイルス薬

名古屋大・理（岡本教授）
拡張アンサンブル法

神大・工（近藤教授、荒木准教授）
抗体医薬デザイン

阪大・基礎工（松林教授）
自由エネルギー計算法

阪大・蛋白研（神谷准教授）
タンパク質間相互作用予測

東京医歯大・難病疾患研（石川教授）
疾患治療標的探索

23

ミシガン州立大（Michael Feig教授）
細胞内環境モデリング日本医科大（藤崎准教授）
構造変化過程の計算法

阪大・蛋白研（中川教授）
ウイルスカプシド構造モデリング
香港科技大（Xuhui Huang教授）
マルコフ状態モデル

25

ポスト「京」創薬による健康長寿社会の発展
医薬産業の活性化による日本経済の牽引••

開発コストの大幅な削減（１つの薬剤当り200億円の削減）
バイオ医薬から低分子創薬への移行により医療費軽減

治療が不十分な疾病の画期的新薬の創出••

がん、認知症、精神疾患、ウイルス感染症、希少疾患等に有効な薬剤開発
個人の遺伝子型を考慮したオーダーメード治療薬

開発プロセスの効率化による開発費の低減

薬のつくり方の革新による新規創薬ターゲットの創出

新規創薬ターゲットの創出

Wet実験の代替• 高精度な分子間相互作用予測• 大規模な化合物とタンパク質の組合せへの適用••••

タンパク質の動的機能制御
タンパク質間相互作用の制御
遺伝子タイプを考慮した分子設計
巨大な生体分子システムへの適用

Acknowledgements
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Post-K, Priority issues program
CREST “Big Data Applications”
Mitsui Knowledge Industry Co. Ltd.
Chugai Pharmaceutical Co. Ltd.
COE program from Kobe and Hyogo

The KBDD Consortium
RIKEN Adv. Inst. Comput. Sci.
Res. Org. for Info. Sci. Tech (RIST)Foundation Biomed. Res. Innov.
Osaka Univ. Cybermedia Center
Biogrid Center KansaiSpecial thanks
Kyoto University Grad. Sch. Medicine• Profs. Manabu Muto,• Assoc. Prof. Shigemi Matsumoto• Assoc. Prof. Masashi Kanai• All the members of Okuno Labo.
All the members of Priority Issue 1
All the members of KBDD Consortium

ポスト「京」によるMDの高度化

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Japn. Foudation for Cancer Res.
• Dr. Ryohei Katayama
RIKEN / AICS
• Dr. Makoto Taiji• Dr. Mitsugu Araki• Kei Taneishi
Foundation Biomed. Res. Innov.
• Dr. Tasuku Honjyo• Dr. Yoichi Nabeshima• Dr. Hiroaki Iwata• Dr. Atsuto Fujita