NewsLetterVol. 7 No. 3, 2005

日本消化器免疫学会

2006 年 7 月 10 日発行

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The Japanese Society for Mucosal Immunology

炎症性腸疾患の新たな治療 ─その機序と効果予測に向けて─
松本 誉之（兵庫医科大学下部消化管科）
第 42 回日本消化器免疫学会総会（平成 17 年 8 月 於：東京 会長：日比紀文）〈炎症性腸疾患②〉座長
近年，抗サイトカイン療法の導入や白血球除去療法の普及

一方，湯川氏は，神経系と消化管炎症の関係に注目した結などに伴い，炎症性腸疾患の治療には大きな質的変化が見ら果を報告している。神経ペプチドの一つである VIP が消化れている。これらの治療法は従来の治療法に抵抗性の症例や管炎症の悪化因子と考えられていることから，炎症性腸疾患ステロイドの減量や離脱などに大きな効果を見せている。し患者の腸管粘膜における VIP のレセプターの局在を免疫組かしながら，これらの治療法の効果発現機序や治療効果の予織化学的に検討して報告している。その結果，炎症性腸疾患

測（どのような症例に対してどのような治療が有効であるのの腸管粘膜内の CD68 陽性マクロファージや CD4/8 陽性のか）という点については，まだ十分解明されていない。抗サリンパ球に発現が見られることがわかった。この結果から，イトカイン療法に伴いどの時期にどのようなサイトカインにVIP を介した刺激が腸管粘膜の炎症の惹起や継続に関与すまず変化が起こるのか，どのような遺伝的背景がそのようなる可能性を報告している。

調節に関与しているのかなど，今後新たな治療の適応を決めるためのエビデンスの蓄積が求められている。
今回発表された 4 演題はこのような点を検討したものである。渡辺氏は，Infliximab 治療を受けたクローン病の治療

神経系と免疫系のクロストークは大変興味のある分野であるが，実際の炎症性腸疾患で，これらがどのような病態形成への関与をしているかについては，まだ十分解明されておらず，今後さらに研究が望まれる分野と考えられた。

前後のサイトカイン濃度を検討した結果，治療に伴い TNF-

現在クローン病では，Infliximab に続く抗サイトカイン療

α， IL-6， sIL2R の低下が見られること，治療前の TNF-α法の開発が盛んに行われている。TNF-α をターゲットとし値の高い症例で有効であるが，極端に TNF-α が高い場合にたものだけでも，ヒト型化抗体など数種類がある。また，は効果が少ないことが示された。最近の報告では，治療前のターゲットとして TNF-α と類似しているものに IL-6 を標

CRP 値の高い症例の方が治療効果が高いという報告もあり，的とした治療もある。さらに，Infliximab などはクローン病

今後症例を増やすこと，各症例毎の背景因子の解析を行い，とは，異なった腸管免疫病態を持つと考えられる潰瘍性大腸それぞれの意義を明らかにすることが必要と思われた。

炎に対しても試験が行われている。いずれも高い有効性が期

中原氏と櫻庭氏の発表は，IBD 患者における MDR1 遺伝待されるが，実際の腸管病変部での免疫系にどのような影響子の発現を検討したものである。以前から，MDR1 が IBDを与えることがよいのか，あるいは何が治療効果予測のターの発症要因として一定の関与をしているのではないかというゲットになりうるのか，大変重要な問題であり，今後の検討報告があるが，中原氏は MDR1 の今回の SNP 解析で有意が待たれる。の変化は証明できないが，さらに検討が必要と結論している。

（原稿受付； 2005 年 10 月 26 日）

一方，櫻庭氏は病変部の単核球を用いた検討で，ステロイド治療抵抗例で MDR1 の産物である p-gp を発現した CD4 やCD8 細胞の増加があり，治療反応とこれらの遺伝子産物との関係を示唆している。まだ症例数が少ないため，さらに検討が望まれる。

1粘膜ワクチンと唾液腺茂呂 周（日本大学大学院総合科学研究科生命科学）
第 42 回日本消化器免疫学会総会（平成 17 年 8 月 於：東京 会長：日比紀文）〈免疫一般①〉座長
粘膜免疫系の存在が明らかになった後，しばらくしてこの唾液分泌の異常は口腔内疾患のリスクを増大させる。
特に，系を利用して疾患の予防に役立てようとする試みが成され始唾液流出量の減少はう蝕のリスクを増大させるばかりでなめた。その始まりはう蝕に対するワクチンの開発である。ロく，口腔粘膜の感染，歯周炎の原因となるプラークの蓄積をン ド ン 大 学 の T. Lehner ら は う 蝕 の 原 因 菌 で あ るもきたす。さらに，分泌量が極端にさがるとドライマウス

Streptococcus（S.）mutans を筋肉内に投与し，う蝕予防効果が（ dry mouth）または口腔乾燥症（ xerostomia）といわれ，あることを示した。さらに，細菌壁から蛋白抗原会話や嚥下，咀嚼といった口腔の生理的活動に変調をきた（AntigenI/II，現在，この蛋白は S. mutans が歯のエナメル質す。に付着するのに必要であることが明らかにされている）を取

このセッシオンの第二，および第三席の演題は唾液の分泌り出し，この抗原を猿の筋肉内に投与したところ，同様の効に関するものである。唾液分泌低下に対する薬剤はムスカリ

果 が あ る こ と を 明 ら か に し た 。 NIDH の グ ル ー プ は S.

ン性アセチルコリン受容体を標的としているが，種々の副作

mutans が Sucrose を分解して Glucan を生成する過程を触媒用が知られていることから新規薬剤の開発が望まれている。

する酵素である Glucosyltransferase を筋肉内または唾液腺

このため，鶴見大学のグループはムスカリン性アセチルコリ周囲に注射した結果，IgG および IgA 抗体を誘導することン受容体と類似の構造を持つ Protease-activated receptor-2に成功し，う蝕予防効果のあることを示した。Michalek ら（PAR-2）を介する唾液分泌機構を解析し，新しい治療薬のはラットの小腸内に S. mutans を Intubation により注入した可能性を検討した。その結果， PAR-2 刺激による唾液分泌

結果，血清中の IgG 抗体は上昇しなかったが，唾液中のはコリン性神経支配に依存しないが，唾液の構成成分は類似IgA が上昇し，う蝕の発生予防には唾液中に S. mutans 特異していることや唾液腺細胞において PAR-2 刺激により細胞的 IgA 抗体を誘導させることが重要であることを示した。

内カルシウム濃度上昇もみられたことから，PAR-2 とムス

さらに，ヒトにおいても S. mutans 菌体，Antigen I/II 蛋白のカリンアセチルコリン受容体の細胞内シグナルには共通部分

腸内投与が良好な IgA を唾液中に誘導できることが示されが存在することなどが示唆され， PAR-2 は新規治療薬とした。これらの研究では adjuvant として Freund complete andて有用であるとしている。

incomplete adjuvant が用いられているが， IgA タイプの抗第三席では海洋深層水中に存在するにがり（ MgCl2 ・体を誘導するのにコレラトキシン Subunit B（CTB）が腸内6H2O）が唾液分泌に及ぼす影響について検討した。その結免疫の Adjuvant として有用であることが示され，以後種々果，にがりによる洗口は唾液の分泌量を増加させ，S-IgA のの実験に使用されるようになっている。また，抗原を CTB増加をも誘導したとしている。さらに，唾液の分泌量の増加とともに鼻腔内に投与すると良好な抗体が誘導できることもにより S-IgA が相対的に増えるのか，にがりが直接 S-IgA明らかにされている。これらの実験から IgA isotype の抗体の増加に関係するのか検討するべきものと思われる。
（原稿受付； 2006 年 1 月 13 日）を誘導するには， IgG isotype の抗体と同様に Adjuvant と投与ルートが重要である。
今回，東京歯科大の宮地らは成人性歯周炎と深い関係にあるとされる Porphyromonas（P.）gingivaris の産生する gingi-pain を抗原として遺伝子銃免疫または経鼻免疫を行い，血清および唾液中の S-IgA, IgG を解析した。その結果，経鼻群では唾液 S-IgA 抗体と血清 IgG の上昇を認め，遺伝子銃免疫群では血清 IgG 抗体の上昇のみを認めている。また，
経鼻免疫は歯槽骨吸収阻害作用をも誘導することを示した。
歯周炎の予防には isotype はいずれにしろ歯肉溝内に特異抗体を放出させることが重要であり，本実験では両群ともに血清 IgG の上昇を認めており，歯肉溝内に P. gingivaris 特異抗体を放出させ得るものと考えられ，歯周炎の予防の一助になると思われる。

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実験腸炎 2
岡崎和一（関西医科大学内科学第三講座）

第 42 回日本消化器免疫学会総会（平成 17 年 8 月 於：東京 会長：日比紀文）〈実験腸炎②〉座長
炎症性腸疾患の発症原因が明らかでない今日，臨床症例あ1）を誘導することが腸炎改善をもたらすかどうかという仮

るいはモデル動物による実験腸炎などに対する病態解析とそ説を立てた。実際に HO-1 誘導剤である CoPP，hemin を用れにもとづく治療戦略を立てることが重要である。この趣旨

いて DSS 腸炎に対する効果を検討した。その結果，CoPP，にそって研究されたセクションを担当した。

hemin 投与により HO-1 遺伝子発現の増強と腸炎の改善を

井上氏は腸管上皮再生と NFk-β シグナル抑制について，認めた。今後，CoPP，hemin 投与により産生された CO のIL-10 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス と DSS 腸 炎 マ ウ ス を 用 い て ，直接効果とともにその他の分子機構の介在や副作用などの検NFk-β 阻害剤である MG132 の投与効果を解析した。その討が必要であるが，新しい分子標的治療として期待できると

結果，DSS 腸炎では有意な治療効果は認められなかったが，思われ，今後の発展に期待したい。

IL-10 ノックアウトマウスで組織スコア，TNFα 発現などの出口氏は抗酸化作用と抗炎症作用を有する健康食品として有意な抑制を認めた。さらに in vitro での大腸細胞培養系に最近注目されているウコンの主成分の curcumin の作用機序

MG132 を添加すると大腸細胞の増殖ならびに遊走能の抑制を明らかにする目的で DSS 腸炎における curcumin の効果を認め，腸管上皮細胞の炎症と遊走に NFk-β の関与するこを検討した。その結果， NFk-β の活性化阻害を介して抗炎とを明らかにした。今後，臨床応用のためには他臓器も含め症作用を有することが明らかにされた。Cucumin は副作用

た MG132 の正常細胞に及ぼす影響や他の NFk-β 阻害剤ののリスクの低い健康食品であることより，その有用性が期待検討も必要であるが，新しい分子標的治療の開発に期待したできるが，井上氏の発表にもあるように NFk-β のシグナルい。

伝達の阻害による抗炎症効果だけでなく，今後その他の作用

高木氏は従来，生体にとって致死的とされた一酸化炭素の有無も含めた作用機序の解析も望まれる。

（CO）が意外なことに DSS 腸炎を改善するという新知見をもとに，腸管局所で CO を産生する heme oxynase-1（HO-（原稿受付； 2006 年 3 月 4 日）

第 16 回 生理活性ペプチド国際シンポジウム

The 16th International Symposium on Regulatory Peptides（REGPEP '06）
会期： 2006 年 8 月 30 日（水）〜 9 月 2 日（土）会場：品川（ホテルパシフィック東京）・箱根（プリンスホテル）
主催：菅野 健太郎 教授（自治医科大学）
http://www.bilingualgroup.co.jp/regpep2006/
事務局：（株）バイリンガル・グループ内〒 102-0074 東京都千代田区九段南 3-3-6
TEL: 03-3263-1261 / FAX: 03-3263-12643

第 43 回 日 本 消 化 器 免 疫 学 会 総 会 の ご 案 内
会期：平成 18 年 8 月 3 日（木）・4 日（金）
会場：ホテルニューキャッスル（青森県弘前市鞘師町 24-1 TEL: 0172-36-1211）
会長：棟方 昭博（弘前大学医学部内科学第一講座）
第 43 回 日本消化器免疫学会

総会事務局：弘前大学医学部内科学第一講座〒 036-8562 青森県弘前市在府町 5

TEL: 0172-39-5053

FAX: 0172-37-5946《日本消化器免疫学会 NewsLetter Vol.7 No.3, 2005》2006 年 7 月 10 日発行
発 行：日本消化器免疫学会，今井浩三，恩地森一，清野宏，小林邦彦，戸田剛太郎，中沼安二，名倉宏，馬場忠雄，
編 集： 日比紀文（理事長）
棟方昭博，茂呂周，山本格，吉川敏一，淀井淳司，渡辺守（以上，理事）
制 作： 株式会社 マイライフ社 〒 162-0052 東京都新宿区戸山 1-1-5 エールプラザ戸山台 105 Tel:03-5291-9002 Fax:03-5291-9003

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