今回の第９１回日本内分泌学会での発表は「査読高得点演題」として、学会場の大型スクリーンで紹介されましたKallmann syndrome についての概説
１. Kallmann syndrome は嗅覚性器症候群 (Olfacto-genital syndrome)とも称される「先天性の視床下部性性腺機能低下症に嗅覚欠損を伴う症候群」である。
２. 本来性腺そのものには異常はなく、視床下部からのGnRH分泌不全により下垂体 からのゴナドトロピン（LH, FSH)の分泌が障害され、その結果胎生期から性腺の発育が進まない Hypogonadotropic-hypogonadismである。
３. 嗅覚欠損との合併については、本来GnRH分泌神経細胞は胎生期に鼻粘膜の嗅板(olfacto-placode) に発生し、嗅神経の軸索をたどって視床下部にmigrateするが、嗅神経の欠損によりGnRH分泌神経細胞が視床下部にmigrateできずその結果GnRH分泌不全に嗅覚欠損を伴うとされている。
４.原因は遺伝子異常によると考えれているが、現在知られている候補遺伝子の解析で変異の種類とその頻度についてはまだ報告がなく不明である。
５. 治療は適切な時期にゴナドトロピン療法（ｈCG & rhFSH製剤）を行うことにより二次性徴を完成に導き挙児を得ることが可能な疾患である。

Kallmann syndrome(KS) の遺伝子異常と病態との関連はどこまで知られているか検索の対象とした３２の候補遺伝子

1) Relevant to Kallmann syn.
ANOS1/KAL1, FGFR1/KLA2, PROKR2/KAL3, PROK2/KAL4, CHD7/KAL5, FGF8/KAL62)Relevant to Kallmann syn. and iHH
WDR11, GNRH1, GNRHR, HS6ST1, KISS1, KISS1R, SEMA3A, IL17RD, TAC3, TACR3,SOX2, SOX3, SOX103) Relevant to iHH
FSHB, HESX1, LEP, LEPR, LHB, LHX3, LHX4, NELF, NROB1, OTX2, POU1F1/PIT1 ,PROP1, GLI2
遺伝子異常とＫＳの病態との関連
鼻粘膜に発生した嗅神経細胞がその軸索を伸長して前脳の嗅球に達するには神経の軸索の延長と神経線維先端の周囲への接着と進展という高度の機能が必要である。その機能発現には上記の遺伝子が産生する機能タンパク（ KAL1
protein, FGF…など）の働きが必要であり、それらの異常で嗅神経が欠損することになる。一方GnRH分泌神経細胞は鼻粘膜の olfacto-plcode に発生し嗅神経の軸索をたよりに“吊り橋を渡るように” して視床下部までmigrateしてそこに定着し軸索を正中隆起部に延長してGnRHを分泌する。しかし嗅神経が欠損することでGnRH分泌細胞が視床下部にmigrate できず GnRH欠損による性腺機能低下を伴うことになり嗅覚欠損と併せてＫＳが形作られると理解されている。

Kallmann syndrome(KS) の遺伝子異常と病態との関連はどこまで知られているか
鼻粘膜に発生した嗅神経細胞がその軸索を伸長して前脳の嗅球に達するには神経の軸索の延長と神経線維先端の周囲への接着と進展という高度の機能が必要である。その機能発現には上記の遺伝子が産生する機能タンパク（ KAL1protein, FGF…など）の働きが必要であり、それらの異常で嗅神経が欠損することになる。一方GnRH分泌神経細胞は鼻粘膜の olfacto-plcode に発生し嗅神経の軸索をたよりに“吊り橋を渡るように” して視床下部までmigrateしてそこに定着し軸索を正中隆起部に延長してGnRHを分泌する。しかし嗅神経が欠損することでGnRH分泌細胞が視床下部にmigrate できず GnRH欠損による性腺機能低下を伴うことになり嗅覚欠損と併せてＫＳが形作られると理解されている。
検索の対象とした３２の候補遺伝子
1) Relevant to Kallmann syn.
ANOS1/KAL1, FGFR1/KLA2, PROKR2/KAL3, PROK2/KAL4, CHD7/KAL5, FGF8/KAL62)Relevant to Kallmann syn. and iHH
WDR11, GNRH1, GNRHR, HS6ST1, KISS1, KISS1R, SEMA3A, IL17RD, TAC3, TACR3,SOX2, SOX3, SOX103) Relevant to iHH
FSHB, HESX1, LEP, LEPR, LHB, LHX3, LHX4, NELF, NROB1, OTX2, POU1F1/PIT1 ,PROP1, GLI2

median eminence: points of genetic damadge

GnRH secreting cellhypothalamus

PROP1, HESX1, PIT1, GLI2,SOX2, SOX3, FSHB , et al.

LHpituitaryFSH
olfactory bulb

Olfactory placode

WDR11
GNRHR
SEMA3AIL17RD
KISS1
KISS1R
SOX10
et al.

olfactory receptor neuron

by S. Okamoto

研究目的と方法
１）当院では現在３１例（男性２６例：女性５例）のカルマン症候群に対してゴナドトロピン療法を続けており、今回全例にインフォームドコン
セントを行ったうえで、次世代シークエンサーMiSeq（150bp ペアエンド）で解析を行い、変異部位についてはSanger法で確認した。
２）解析結果が得られた２６例について各遺伝子変異の発現頻度と臨床症状との関係について検討を加えた。
３）遺伝子変異が明らかとなった例については、今後カルマン症候群の２世の早期発見のための対策とシステムを検討した。

http://kallmannsyndrome.jp/
患者と家族のためのコンサルトから遺伝子解析まで
１）われわれのグループは１９９９年に本邦で初めてKAL1遺伝子の解析に成功し、厚生省班研究の症例１９例を対象に解析を行った。
そのうち４例に変異を認めたが他の１５例はその時点では原因遺伝子が不明であった。
Izumi Y, Tatsumi K, Okamoto S, et al: A novel mutation ofthe KAL1 gene in Kallmann syndrome. Endocr. J. 1999; 46

２）当院では１０年前からカルマン症候群の患者と家族のために Web Siteで相談窓口を設け、全国から新たに３１例のカルマン症候群を発見し治療することとなった。
３）症例の出身地は国内で広く分布しており、founder gene effect による偏りがなく今回の遺伝子解析結果は日本人の特徴を示すものと理解できる。

奈良県

桜井市

A. Candidate genes relevant to Kallmann syndrome and their characteristics
Candidate Genes

1

ANO1/KAL1 gene2

FGFR1/KAL2 gene

Encoding proteinsanosmin 1
fibroblast growth factor receptor 1

PROKR2/KAL3 geneprokineticin 2 receptor

4

PROK2/KAL4 geneprokineticin 2

5

CHD7/KAL5 gene
FGF8/KAL6 gene

Xp22.3b.p: 8,528,874 to 8,732,187
8p11.23b.p: 38,411,138 to 38,468,834

3

6

Chromosomal Location

chromodomain helicase DNA
binding protein 7
fibrobrast growth factor 8

20p12.3
b.p: 5,299,874 to 5,317,547
3p13
b.p: 71,771,655 to 71,785, 206

Diseases relevance of genetic abnormalities
Kallmann syndrome

1. Kallmann syndrome
2. Encephalocraniocutaneous lipomatosis
1. Kallmann syndrome
1. Kallmann syndrome

8q12.2

1. Kallmann syndrome

b.p: 60,678,744 to 60,868,028

2. CHARGE syndrome

10q24.32

1. Kallmann syndrome

b.p: 101,770,130 to 101,780,369

2. Nonsyndromic holoposencephaly

B. Candidate genes relevant to Kallmann syndrome
and Hypopgonadotropic Hypogonadism, and their charactaristics

Encoding proteins

1234
5
6
78910

WDR11 gene
GNRHR gene
HS6ST1 gene
KISS1 gene
KISS1R gene
SEMA3A gene
IL17RD gene
TAC3 gene
TACR3 gene
SOX10 geneWD repeat domain 11
gonadotropin releasing hormone
receptor
heparin sulfate 6-o-sulfo-trsferase 1
Kiss-1 metastasis-suppressor
Kiss1 receptor
semaphorin 3Ainterleukin 17 receptor D
tahykinin 3
tahykinin 3 receptor
SRY-box 10

Chromosomal Location
10q26.12

b.p: 120,851,175 to 120,909,526
4q13.2b.p: 67,737,375 to 67,756,086
2q14.3b.p: 128,265,479 to 128,318,596
1q32.1b.p: 204,190,341 to 204,196,491
19p13.3
b.p: 916.693 to 921,015
7q21.11b.p: 83,965,846 to 84,492,724
3p14.3b.p: 57,089,982 to 57,170,317
12q13.3
b.p: 57,009,997 to 57,016,560
4q24
b.p: 103,589,468 to 103,719,816
22q13.1
b.p 37,972,312 to 37,984,532

Diseases relevance of genetic abnormalities
1. Kallmann syndrome
2. Hypogonadotropic hypogonadism 14 (HH 14)

Hypogonadotoropic hypogonadism 7 with or without anosmia(HH7)

Hypogonadotoropic hypogonadism 15 with or without anosmia(HH15)

Hypogonadotoropic hypogonadism 13 with or withoutanosmia (HH 13)
Hypogonadotoropic hypogonadism 8 with or without anosmia(HH8)
1. Kallmann syndrome
2. Hypogonadotropic hypogonadism 16 (HH 16)
1. Kallmann syndrome
2. Hypogonadotropic hypogonadism 17 (HH 17)

Hypogonadotoropic hypogonadism 10 with or without anosmia(HH 10)Hypogonadotoropic hypogonadism 11 with or without anosmia(HH 11)
1. Kallmann syndrome
2. Waardenburg syndrome

C. Candidate genes relevant to Hypogonadotropic Hypogonadism and their characteristics
Candidate Genes

12
3

POU1F1 / PIT-1 gene
GLI2 gene
FSHB gene

4

GNRH1 gene

5

HESX1 gene

6

LEP gene

Encoding proteins
POU class 1 homeobox 1GLI family zinc finger 2
follicle stimulating hormone betasubunit
gonadotropin releasing hormone 1HESX homeobox 1leptin

LEPR gene

leptin receptor

8

LHB geneluteinizing hormone beta polypeptide

9

LHX3 gene

LIM homeobox 310

LHX4 gene

LIM homeobox 411

NELF gene

nasal embryonic LH-RH factor

12

NROB1 gene
OTX2 gene

nuclear receptor subfamily 0 groupB
member 1
orthodenticle homeobox 214

PROP1 gene

PROP paired-like homobox 1

15

SOX2 gene

SRY-box 2

16

SOX3 gene

3p11.2

SRY-box 3

Diseases relevance of genetic abnormalities
Pituitary hormone deficiency, combined 1

b.p: 87,259,633 to 87,276,587(Pit-1 deficiency)

2q14.2

1. Nonsyndromic holoprosencephalyb.p: 120,797,291 to 120,992,653
11p14.1
b.p: 30,231,016 to 30,235,277
8p21.2b.p: 25,419,258 to 25,425,040

713

Chromosomal Location

3p14.3b.p: 57,197,838 to 57,227,643
7q32
b.p: 128,.241,201 to 128,258,629
1p31.3b.p: 65,420652 to 65,637,493
19q13.33
b.p: 49,015,980 to 49,017,090
9q34.3
136,196,259 to 136,205,129
1q25.2b.p: 180,228,372 to 180,278,982
9q34.3b.p: 137,47,570 to 137,459,357

2. Combined pituitary hormone deficiency

Hypogonadotoropic hypogonadism 24 without anosmia(HH24)
Hypogonadotoropic hypogonadism 7 without anosmia (HH7)
1. Combined pituitary hormone deficiency
2. Septo-optic dysplasia
1. Congenital leptin deficiency
2. Hypogoandotrpic hypogonadism
1. Leptine receptor deficiency
2. Hypogoandotrpic hypogonadism

Hypogonadotoropic hypogonadism 23 without anosmia(HH23)
Pituitary hormone deficiency, combined 3 (CPHD3)
Pituitary hormone deficiency, combined 4 (CPHD4)
Hypogonadotropic hypogonadism (IHH)

Xp21.2

1. X-linked congenital adrenal hypoplasia

b.p: 30,304,206 to 30,309,598

2. Hypogonadotropic hypogonadism (IHH)

14q22.3

1. Combined pituitary hormone deficiency

56,800,707 to 56,810,476
5q35.3b.p: 177,992,235 to 177,996,242
3q26.33
b.p: 181,711,924 to 181,714,436
Xq27.1b.p: 140,502,987 to 140,505,060

2. Septo-optic dysplasia
Combined pituitary hormone deficiency
1. Combined pituitary hormone deficiency
2. Septo-optic dysplasia
1. Panhypopituitarism X-linked
2. 46,XX testicular disorder of sex development

31 Kallmann syndrome cases and their characteristics and gene abnormalities (analyzed in 26 cases)
No.

Patients & I.D.

AgeSexAnosmia1

F. T. 51975

17m

Anosmia

Testes volumclinical problems

Te(ng/dl)/E2(pg/ml)

basal LH

peak LH

basal FSH

peak FSH

3ml/3ml

Uncul with Kallmann synd.

17.9

< 0.1

0.7

0.2

1.4

R/L mlother hormonalabnormality

nogene abnormality

ANOS1(KAL1)

2

F.H.51843

1m

Anosmia

1ml/(0.5)

r-retentio testis

50.4

40.3

3.2

noANOS1(KAL1)

3

N.M. 40141

15m

Anosmia

0ml/2mlr-renal aplasia

0.5

4.9-

2.3

-

noANOS1(KAL1)

4Y. N. 52577

31m

Anosmia

8ml/8mlwith history of Te. Therapy

87.4

<0.1

0.8

0.2

1.1

noANOS1(KAL1)

5

k. Y. 51168

13f

Anosmia

*

n.p

8.4

0.1

0.9

0.5

3.2

noFGFR1(KAL2)

6

I.U. 52651

21m

Anosmia

4m/4mln.p37.2

1.2

8.6

1.8

3.8

noFGFR1(KAL2)

7K.U. 52676

29f

Anosmia*n.p<5.00.2

2.6

1.7

4.8

noFGFR1(KAL2)

8G.S .52917

15m

Anosmia

3ml/3ml

n.p

7.5

0.7

9.4

2.9

11

noFGFR1(KAL2)

9S. M. 52574

25

fAnosmia*

with hisitory of Kauffmann

9.1

0.1

-0.1

-

noFGFR1(KAL2)

10

D. M. 52428

30

f

Anosmia＊with hisitory of Kauffmann

0.5

0.3

-

1.4

-

noPROKR2(KAL3)

11

M.T. 51238

15mAnosmia

1ml/1ml

n.p.

54.4

<0.1

0.80.3

2.2

noPROKR2(KAL3)

12

I. Y. 51613

15m

Anosmia

3ml/3ml

n.p.

24.1

0.4

-1.1

-

noCHD7(KAL5)

13

K.H. 51620

15m

Anosmia

3ml/3ml

n.p.

16.4

< 0.1

0.7

0.1

1.4

noIL17RD

14

T.K. 31961

29m

Anosmia*with complete deafness

15

O.S. 52186

27m

Anosmia

3ml/34ml

L-deafness

24.3

0.1

16

S.T. 50904

27m

Anosmia

4mk/4ml

n.p.

20.9

0.3

-

17

U.H. 218720

27m

Anosmia

4ml/4mlwith history of Te. Therapy

100.5

5.2

noGLI2

2.7

noSOX100.1-

noWDR111.43.1

nono abnormality

already diagnosed as Kallmann syndrome in other clinic

2.5

0.4

18

Y.H. 51699

45m

Anosmia

4ml/4mlbrother of case No. 6

20.1

0.1

20.4

1.4

nono abnormality

19U.S. 51901

56m

Anosmia

5mm/5mlwith history of Te. Therapy

26.9

0.8

5.8

1.4

3.5

Adult GHD

no abnormality

20K.K. 36233

25m

Anosmia

2ml/3mln.p.

freeTe <0.6pg/ml

0.6

5.8

1.1

4.1

nono abnormality

21K.N. 51241

37m

Anosmia

3ml/5mlwith history of Te. Therapy

50.7

0.64.90.8

3.1

nono abnormality

22A.N.52278

20f

Anosmia*with hisitory of Kauffmann

8.5

0.5

4.8

1.1

6.7

nono abnormality

23

T.G. 52217

20m

Anosmia

3ml/4ml

n.p.

26.3

0.1

0.2

0.1

1.1

nono abnormality

24

K.K.51375

18m

Anosmia

4ml/4ml

n.p.

18.6

0.2

4

0.5

2.8

with Primary Hypo.

no abnormality

25

I.S. 40675

44m

Anosmia

4ml/4ml

n.p.

22.5

0.1

1.9

0.6

2.3

nono abnormality

26

U.S. 51726

39m

Anosmia

4ml/4mln.p.

in Te therapy

6.125.8

5.9

10.1

with Klinefelter

no abnormality

27

Y.T. 52750

37m

Anosmia

6ml/6ml

n.p.

25.0

0.4

4.4

0.6

2.2

noin analysis

28

G.K. 51866

27m

Anosmia

5ml/5ml

n.p

26.4

1.2

9.7

1.8

4.7

noin analysis

29

A.N. 52813

42m

Anosmia

5ml/5mlwith history of Te. Therapy

41.2

0.2

2.8

0.4

2.1

noin analysis

30

R.T. 52831

24ｆ

Anosmia*with hisitory of Kauffmann

6.2

0.1

0.6

0.5

0.9

noin analysis

31

A.Y. 52870

47ｆ

Anosmia*with hisitory of Kauffmannin E2 therapy

0.1

1.4

0.6

2.3

noin analysis

Case 1Case 3

Case 4

Case 10Case 12Case 13Case 14Case 15

Case 16

Kallmann syndrome 3１例について

二次性徴の初来がなく医療機関を受診した年齢分布
女性６名

男性 25名

FemaleMale1020304050

Testicular volume of Kallmann syndrome cases on diagnosis
before treatment
with history of testosterone therapy

Right

Left

5ml
Prepubertal size

10ml

15ml

Pubertal size

20ml

25ml

Adult size

結論と考察
１．当院で治療中のKallmann syndrome ３１例全例にインフォームドコンセントを行ったうえで全例に遺伝子解析を行った。現時点で２６例は解析を終え、５例は現在解析中である。
２．２６例のうち 16例 (ANOS1/KAL1 : 4例, FGFR1/KAL2: ５例, PROKR2/KAL3: 2例、
CHD7/KAL5: 1例, GLI2: 1例, SOX10: 1例, IL17RD: 1例, WDR11：1例) に変異を認めた。
３．遺伝子異常が明らかになった例は２６例中１６例（61.5%）で、１０例（38.5%）には変異が見られなかった。
４．今回変異が明らかとなった１６例には解析結果を説明のうえ、患者本人がデータを保存し、挙児を得た場合に臍帯血による児の遺伝子検査を受けることによって早期診断と適切な年齢から治療が可能であることを紹介した。
５．遺伝子異常が見られなかった例については今後新たな候補遺伝子を検索することと、遺伝子異常以外の可能性についても臨床面から解析を行い
頭部MRIで嗅溝の深さの計測などから新たなアプローチを試みている。