レターNo. 17 (2005 年 2 月)

１．

巻頭言
「生命と化学の織りなす新天地」、
そして刻まれている この国 の歴史
津本浩平 （東北大学大学院工学研究科）

２．

３．

関連シンポジウム報告
第 1 回産学連携 BICS シンポジウム
第 7 回生命化学研究会シンポジウム・研究会 仙台（2005）「化学から生命へ、そして生命から化学へ」

3
5

研究紹介
分子ファスナーは実在するのか？分光学の新たな可能性
長谷川 健 （日本大学生産工学部・JST さきがけ）

8

RNA 立体構造情報を活用したリボザイムの効率的な創製と改変
井川 善也 （九州大学大学院工学研究院）
４．

2

論文紹介 「気になった論文」
梅澤 直樹 （名古屋市立大学大学院薬学研究科）
水野 稔久 （名古屋工業大学大学院工学研究科）
菅原 彩絵 （東京医科歯科大学生体材料工学研究所）
客野 真人 （北里大学大学院基礎生命科学研究科）
長門石 曉 （九州大学大学院工学府）

13

19
22
24
26
28

５．

米国 Purdue 大学留学体験記
山田 泰之 （東京理科大学薬学部）

31

６．
７．

シンポジウム等会告お知らせコーナー
受賞・会員異動のお知らせ
編集後記

34
39

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 2「生命と化学の織りなす新天地」、
そして刻まれている この国 の歴史
東北大学大学院工学研究科バイオ工学専攻
津本浩平「化学から生命へ、そして生命から化学へ」というテーマをキーコンセプトにした第７回生命化学研究会
シンポジウムの大筋がほぼ決まっていたある日、青葉山にある図書館でふと手に取った本の巻頭言には次のような文章が書かれていた。
しかし心ある一握りの学者達は、化学を愛した。ただひたむきに愛した。
同じく生命を愛した。心から愛した。そして閉ざされた扉を次々に開いた。
それは汗と涙と感激と協力と、何より限りない情熱の力によってであった。
そして私達はいまこの地に立っている。生命と化学の織りなす新天地である。
生命現象はすべて化学方程式によって説かれ、化学反応はすべて生命現象に向けてデザインされている。
この国の憲法にはこう書いてある。
「生命現象と化学現象は同一物である」
この国は新しく歴史とてない。その歴史は何れこの国の生む英雄達によって刻まれるだろう。
（生命現象の化学反応①、分子認識のしくみ、田伏岩夫著、三共出版、1981 年）
この名著が出版されてから約四半世紀が経過した。 この国 に刻み込まれてきた歴史について、 この国 が生んでいる英雄について、そして、汗と涙と感激と協力と情熱から出た世界を凌駕する数多くの本邦発の研究成果について、もはやここで記すまでもないであろう。先哲が導いた この国 の憲法に書かれていた一文は、四半世紀を経た現在、確固たるものになっている。
研究者を取り巻く環境の劇的な変化、刻々と変化する社会情勢は、とかく憲法という名の初心を忘れさせてしまいがちである。また、我々は、個々が持つ研究背景にとらわれがちで、化学から生命へのアプロー
チ、そして生命から化学へのアプローチ、デザイン・合成からのアプローチ、分析化学的（生化学的）方向性、などという範疇化が好きなのかもしれない。が、どういう立場でどういう研究の展開を見せようとも、私たちの持つ志は、実は同じものなのである。すなわち生命と化学の織りなす新天地(もはや 新 はつかないか)の開拓であり、その発展であり、そして継承である。研究会に数多い英雄の導きに従って この国 の歴史に自分なりに何を刻むことができるか。工業化学・合成化学で教育を受け、生命をひたむきに愛し、そして化学を心から愛している一研究者として、常に自問したいと思っている。
大雪の青葉山にて No. 17 (2005. February) 3  "& $# !%

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e-mail: tsumoto@kuma.che.tohoku.ac.jp

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 8

分子ファスナーは実在するのか？
分光学の新たな可能性
日本大学生産工学部・応用分子化学科，JST さきがけ長谷川 健
（t5hasega@cit.nihon-u.ac.jp）
1.

生命化学に向かう分光屋のジレンマ
分光学は，分析化学の一分野として位置づけることができるが，分析化学の代表格である分離分析と比較すると，全く異なるコンセプトをもっていて面白い．クロマトグラフィーに代表される分離分析は，物質を化
学種ごとに分画することが重要だが，分光学では物質を分離することをあきらめ，その代わりに混合物のス
ペクトルを測定し，そのスペクトル情報だけを分離できればよいと考える．
この情報分離という概念は，化学種の混合物という概念を離れて自由に拡大解釈できる．たとえば，化学反応を反応素過程がなだれのように重畳したものだと捉えれば，時間分解スペクトル測定による過渡情報に分解することで，反応素過程を理解することができる．また，薄膜の赤外スペクトルを，分子固有の情報と分子配向の情報の混合情報とみなし，測定の光学配置などを工夫することで，分子配向に関する情報だけを抜き出すことも可能である．こうした分光学ならではのメリットは，空間・時間分解能の限界を超えて，生体分子構造や機能の理解にとって役に立つことが期待できる．
生体分子は，一つ一つの分子が機能発現に関わる設計が施されているだけでなく，分子集合系を形成してはじめて機能が発現することも珍しくない．このため，生体分子は分子分光学の研究対象としては格好のものといえるが，実際には手におえない例が非常に多い．その理由は大別して二つある．
(1) 分子構造そのものが複雑で，スペクトルを解析不能なほど煩雑にする(2) 分子構造自体は比較的簡単でも，集合系としての構造異方性がスペクトルで捉えにくい
このうち，(1)は赤外スペクトルのような振動スペクトルにとって，克服が難しい課題である．実際，蛋白やアミノ酸を赤外スペクトルで解析するときは，アミド結合に関連したきわめて限られた種類のバンドだけを議論することが普通である．多変量解析の考え方を導入して，この問題に取り組んだ研究例もあるが[1]，実績
数はまだ少ない．
一方，(2)は工夫の余地がかなりある．構造異方性は，光学的には複屈折現象を見ていることに等しいか
ら，誘電率の異方性を解析する手段を確立できればよい．このため，従来の研究アプローチは，誘電率をテンソルにして Maxwell 方程式を解くなどの，正攻法的研究がいくつか見られたが，実用になる分光解析
法までには育たなかった．まともな物理的アプローチは，理論的に道筋ができても，光学定数の見積もりなどが難しく，実用にならないことが多い．
一介の分光屋としては，分光学ならではのコンセプト上のメリットを生かしながら，実用に堪える計測法を構築する夢がある．ここでは，その一環として現在筆者が挑戦している，これまでの計測理念とは大きく異なるアプローチを紹介する．
2.

ロイシンジッパー仮説は証明できるか？
1988 年に Landschulz らが発表した ロイシンジッパー 仮説[2]は，分子間相互作用の新しい形として大きなインパクトがあった．アミノ酸のαへリックスには，構成するアミノ酸配列上に 7 個おきに周期的に現れる

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 9a

ロイシン基が，4 個程度連続してヘリbックスに沿って並び，ロイシンアレイを形成する場合がある．このとき，二つ

c
Br

H
+

のαヘリックスが，ロイシンアレイ同士

O

N

N

O

H
N

N
O

H

H

O

H

O

N

N

O

O
O

でまるでジッパーがかみ合うかのようOcにかみ合う，という仮説である．

c

分子が機械的にかみ合うというのは，絵としては理解しやすい
が，実際にかみ合っているかどうかを確かめるには何がわかればよいだろうか．
分子間でかみ合えば，熱力学的な変化が熱測定によりbc

捉えられるのではないか？
原子間力顕微鏡で，噛み合いが直接見えるのではな

a

a

いか？
X 線回折で変化が捉えられるのではないか？
など，いくつもの方向から，ロイシンジッパーを捉えようとする試
b

みがあったが，どれも明確な証拠とはならなかった．ロイシンジ
ッパー仮説の証明は，簡単そうで意外な難問である．

図 1 Leu4 分子の分子構造と模式図，まそこで，αヘリックスにこだわるのをやめ，βシート間でのロたその分子集合系のイメージ

イシン残基の噛み合いの解析に挑戦することにした．βシート構造を持ったポリアミド分子集合系は，プリオンの構造を理解するためにも重要な基本構造である．実験には，千葉大の山田哲弘氏が考案した新しい超分子[3]を用いた．この分子（Leu4）は，図 1 に示すように，ロイシン基が 4 つ連なったものに炭化水素鎖が連結され，一方の末端が親水性の 4 級アンモニウムカチオンとなっており，全体として両親媒性化合物となっている．さらに，立体構造はよく設計されており，a 軸方向にはアミド基間の分子間水素結合が，b軸方向にはロイシン基の噛み合いが起こるようになっている．すなわち，直交する二つの方向に，全く異なる分子間相互作用が競争的に起こるように考えられた，一種の強相関ソフトマテリアルである．
山田らは，βシートをバックボーンとしたロイシン残基の噛み合いを，本来のロイシンジッパーと区別するため， ロイシンファスナー と名づけた．このロイシンファスナーも，やはり分子間の噛み合いを実験的に実証することがこれまでできなかった．しかし，αヘリックスよりははるかに分子秩序の高いβシートを基礎としているため，幾分可能性が開けている．
3.

等式という束縛
これまで光学異方性を明らかにする分光計測法を，筆者を含め，世界的にも数グループが検討してきた．

しかし，方法や扱い方のレベルは研究者によって異なっているものの，Maxwell 方程式と Fresnel の反射理論に立脚しているという点では，すべてが同一のコンセプトで研究を進めている感が否めなかった．この閉塞感を打開するため，筆者は最近，全く異なるアイディアを提案した．
従来の物理計測理論は，すべて等式という形式で書かれている．当たり前のことだが，物理が因果律を記述する学問である以上，たとえ微分方程式の体裁であろうとも，等式で書くのが自然であるといえる．しかし， 厳密な物理 という束縛を離れ 計測 に的を絞れば，必ずしも等式にこだわる必要はなく，回帰式という形式を使えばよいと考えた．
回帰（regression）式というと，字面からなんとなく反復計算（iterative calculation）を連想されることが多い

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 10

が，それは全くの誤解である．もともと，回帰式という言葉は，Francis Galton の種の保存に関する突然異変の研究が発端とされる．子供の体の特徴を，親の体との相関から予想するとき，親の影響を受けやすいことから 先祖がえり（regression） と呼んだことが始まりである．つまり，数学的な特徴を捉えた名前ではないのである．それでは，回帰式がどのようなものかを解説しながら，そろそろ本題に入っていこう．
本研究では，薄膜の面内（IP）方向と面外（OP）方向のスペクトル情報を独立に捉えるため，常光による垂直透過法と，光の進行方向に平行な電場振動を持つ 仮想的な光 を考え，その透過光強度（ s IP および s OP ）を回帰式に組み込むことにした．実測不可能な s OP を式に組み込むのは，等式による表現では本来非常に難しい．光子が界面を斜めに横切ることを表現するための特殊な電場の分配を考え，実際の斜入射透過光強度と s IP および s OP を結びつけるための相関行列 R を構築した[4]．回帰式と R 行列は次の通りである．（R の行数は入射角 θ を変えて測定するスペクトルの数に対応）

s 
S = R  IP  + NLR
 s OP  1 + cos 2 θ j + sin 2 θ j tan 2 θ j4 •
R=  π  
•2(1)

tan 2 θ j 

• 
• 

(2)

(1)式にある NLR とは，R 行列に線形応答しない成分（nonlinear responses）という意味で，この項の存在が回帰式の特徴である．回帰式は，通常，最小二乗法になぞらえて理解することが多いが，その場合 NLRには，ノイズ程度の軽微な情報だけが入る．しかし，本研究では NLR 項に多くの物理情報が入り，むしろ Rに線形応答するわずかな成分（ s IP および s OP ）を，元のシングルビームスペクトル S から抜き出そうという，
例のない取り組みとなった．
このように，線形応答成分だけを引き抜く計算を妥協解計算といい，次式で簡単に計算できる．（反復計
算は要らない）−1
 s IP TT  = (R R) R S
s OP 

(3)

肩の-1 および T は，逆行列および転置行列を表す．こうして，本来，仮想光では実際に計測できない s OP
を，回帰式の 線形応答成分の引き抜き という機能を使って，まるで実測したかのように求めてしまおうという戦略である．等式でまじめに仮想光計測を考えていては，おそらく理論構築はきわめて難しいことになろう．回帰式の持つ線形・非線形応答分離機能を使いこなすことで，大幅に計測理論が簡略化できるところがポイントである．
この手の話は，従来は吸光度スペクトルの分解という概念で扱われることが多かったが，それでは本理論を構築することはできない．委細の解説は省くが，本法の大きな特徴として， 吸光度スペクトルの分解ではなく，シングルビームスペクトルの抽出 を行うことが挙げられ，本計測理論の肝になっていることを付け加
えたい．これ自体が新しい考え方である．
この方法を，多角入射分解分光法（multiple-angle incidence resolution spectroscopy; MAIRS）と名づけ，
現在，赤外分光法で成功させている．[4-8]4.

ステレオ分光という概念
実際に，Leu4 単分子膜をゲルマニウム基板に転写した，単分子 Langmuir-Blodgett (LB)膜の赤外生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 11

MAIRS スペクトルを図 2, 3 に示す．水面上で単分子膜を作製する際，ロイシンファスナーが噛み合う前後で，表面圧の大きな落ち込み（drop）が見られることから，この drop 前後で作製した二つの LB 膜の赤外MAIRS スペクトルを，それぞれ測定してある．すなわち，図 2 はロイシンファスナーが噛む前（before drop），
図 3 は噛んだ後（after drop）と考えられる状態に対応している．なお，吸収バンドのない 1800-2700 cm-1 の領域は除外してある．
このように，MAIRS 法を用いると，一つの試料から同時に二つのスペクトル（IP および OP）が得られ，それぞれ面内，他方は面外方向のスペクトルを表す．従来の測定方法では，面内スペクトルしか測定できなかったので，今まで隠れていた面外情報が見えることで，情報量が 2 倍に増えたことになる．面外方向のスペクトルは，従来，金属面上での反射でしか測定できないとされてきたので，MAIRS 法はこの測定限界の

1467

1544

1738

0.002
0

3400 3300 3200 3100 3000 2900 2800 2700 1800
Wavenumber / cm -1

図2

1467

0.006

IPx2

0

OP

0.004

2869
2854

2924
2955

0.002

OP

1636

0.008

1741

0.01

0.004

3274

Absorbance

before drop

2852

2957
2924
2908

0.006

1542

常識を超えたことになる．

1700

IPx2

1600
1500
1400
Wavenumber / cm -1

1300

ロイシンファスナーが噛む前と考えられる Leu4 単分子 LB 膜の赤外 MAIRS スペクトル

OP

IPx2

IPx2

0

3400 3300 3200 3100 3000 2900 2800 2700
Wavenumber / cm -1

図3

1467

0.002

1739

2870
2854

2956
2925

0.004

1543

1637

OP

0

1467

0.006

0.004

0.002

1541

1645

1743

0.008
2854

2985

3292

after drop

3276

Absorbance

0.006

2960
2926

（ゲルマニウム基板上）

1800

1700

1600
1500
1400
Wavenumber / cm -1

1300

ロイシンファスナーが噛みあった後と考えられる Leu4 単分子 LB 膜の赤外 MAIRS スペクトル（ゲルマニウム基板上）

図 2 の低波数領域を見ると， アミド I と呼ばれるバンド（主として C=O 伸縮振動）が 1636 cm-1 に現れている．これは平行βシート構造を表す波数で，Leu4 分子が水素結合により，きわめて秩序高い配列をしていることが伺える．ポイントは，このバンドが IP スペクトルには出ていても，OP スペクトルには現れていない，ということである．これは，アミド基間の水素結合が，膜面内に著しく偏った配向をしていることを示す．高波数側を見ると，アミド I の配向に呼応して，アミド A バンド（N-H 伸縮振動；3274 cm-1）がやはり IP にのみ強く生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 12

現れている．このように MAIRS 法により，IP および OP スペクトルが同時に計測できるようになった結果，非常に明快に分子配向が理解できるようになった．
さらに，C-H 伸縮振動領域（3000-2800 cm-1 付近）を見ると，2924 cm-1 の CH3 非対称伸縮振動バンドが強く現れている一方，同じ CH3 基の対称伸縮振動（2875 cm-1）はほとんど見えていない．これは，二つのメ
チル基を持つロイシン残基（Y 字型）が，Y の字を面に平行に配向させていることを示唆している．これは，Y 字型が噛み合うことがロイシンファスナーの機構と考えられてきた，これまでの考え方を覆すものである．
すなわち，メチル基の体積効果でかろうじて噛みあっているに過ぎず，きわめて軽微な噛み合いであることがわかった．
さて，ロイシンファスナーが噛み合っていると考えられる条件では，スペクトルがどう変わっているだろうか．
図 3 を見ると，その変化が明瞭に現れている．まず，アミド I バンドが OP スペクトルにも現れるようになっている．また，そのバンド位置（1645 cm-1）は IP での位置（1637 cm-1）に較べて明らかに高波数にシフトしている．1645 cm-1 という波数は平行βシート構造が壊れ，単なる水素結合になっていることを示す波数である．
つまり，ファスナーを噛ませると，バックボーンであるβシートは一部乱れ，その乱れた部分が配向変化としてスペクトルに現れることが示唆される．アミド A バンドについても，全く同様の傾向が現れている．
それではファスナーの噛みあいを直接示す証拠は，どこに現れているのだろうか？これは，予想以上に鮮明に現れていた．図 3 には，CH3 非対称伸縮振動バンドが 2985 cm-1 という，ほとんど例のない高波数位
置に現れている．ファスナーが噛んだとき，ロイシン残基の二つのメチル基は，非常に狭い空間に押し込まれ，窮屈な振動を強いられる．これが，特異な高波数を生んでいると考えられ，まさにファスナーの噛み合
いの直接的証拠と考えられる．このことは，別の方法で作製した，噛み合いの有無のわかっている試料のスペクトルとの比較からも検証することができ，実験的に証拠を押さえることができた．
なお，2985 cm-1 のバンドが OP スペクトルのみに現れていることから，このバンドが CH3 非対称伸縮振動
バンドの in-skeleton モードに由来することを示唆しているが，今のところ，それ以上の詳細はわからない．
5.

傍証から実証へ
生命化学は，複雑な分子情報の洪水と格闘しなくてはならない分野の筆頭であろう．その点，情報分離の視点から取り組める分光学は，独特の可能性を秘めた未開拓分野である．ロイシンジッパーやロイシンフ
ァスナーも，分子の噛み合いを仮定したモデルでうまく説明のできる物性が多数見つかっているが，その大半は傍証というべきもので，直接的な証拠にはなっていない．分光学的アプローチで明らかにできる例は限られているかもしれないが，分光学ならではの成功例を増やし，仮説を実証するための強力な手段であることを示していきたい．
文献：
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生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 19

気になった論文
梅澤 直樹（うめざわ なおき）
名古屋市立大学大学院薬学研究科 助手
umezawa@phar.nagoya-cu.ac.jp

名古屋市立大学大学院薬学研究科で助手をしている梅澤と申します。どうぞよろしくお願い致します。さて、通常「医薬品」といえば、どのような化合物を思い浮かべるでしょうか？多くの人は、「合成小分子」を思い浮かべるかと思いますが、今回、医薬品になる可能性を秘めた、少し毛色の異なる生理活性物質を３種類紹介したいと思います。いずれの化合物も、広範なターゲットに適用可能と考えられ、研究用ツールとしてはもちろん、様々な展開が期待できそうです。

1) “Activation of apoptosis in vivo by a hydrocarbon-stapled BH3 helix”
Loren D. Walensky, Andrew L. Kung, Iris Escher, Thomas J. Malia, Scott Barbuto, Renee D. Wright,
Gerhard Wagner, Gregory L. Verdine, Stanley J. Korsmeyer, Science, 2004, 305, 1466-1470.
α-ヘリックスは、蛋白質構造中に頻繁に見られ、蛋白質-蛋白質相互作用にもしばしば関与することが知られています。すなわち、ヘリックス構造をとるペプチドは蛋白質-蛋白質相互作用を選択的に制御する可能性をもつといえますが、生理活性に重要なヘリックス部位を蛋白質構造中から抜き出して化学合成しても、通常、水溶液中で安定な立体構造をとらず、十分な活性を示しません。さらに、ペプチドは代謝的に不安定かつ、細胞膜を透過しないので、医薬品への応用は難しいと言われています。本論文では、ペプチ
ドの持つこれらの欠点を克服する目的で、”hydrocarbon stapling”なる方法を用いて、優れた薬理学的性質をもつペプチド誘導体を開発しています。どのような方法かと言いますと、まず、α-ヘリックス中の蛋白質蛋白質相互作用に関与しない面に存在するアミノ酸２つ（位置関係としては、i, i+4 あるいは i, i+7 となります）を、非天然型アミノ酸に置換して、目的とするペプチドを化学合成します。この際、適切な長さのリンカーを介したオレフィンを、側鎖に持つ非天然型アミノ酸を用います。その後、Grubbs 触媒という「ホチキス」
を用いたオレフィンメタセシス反応により、α-ヘリックス構造を安定化するように「ホチキスどめ」するという方法です。ここで新たに生じる二重結合は、代謝的に安定かつ疎水性が高いという特長を持ちますので、立体構造の安定化だけではなく、ペプチドの薬理学的性質を改善することも期待できます。
がん細胞はアポトーシスを回避する能力を持っており、がんのアポトーシス機構を活性化する分子は治療薬として期待されています。BCL-2 ファミリータンパク質は、主にミトコンドリアの膜透過性を制御することによってアポトーシスのオン／オフを決定することが知られています。その際、BCL-2 ファミリー間の蛋白質-蛋白質相互作用が重要な役割を果たしますが、その相互作用は両親媒性α-へリックスの BH3 ドメインを

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 20

介して行われます。そこで筆者らは、BH3 ドメインを「ホチキスどめ」した化合物群を合成しました。
合成した化合物は、安定化したα-ヘリックス構造、プロテアーゼ耐性、細胞膜透過能を示し、期待通り
優れた薬理学的性質を持つことが明らかとなりました。さらに、１）BCL-2 に対して高い親和性を示すこと、
２）濃度依存的にミトコンドリアからのシトクロム c 放出を誘導し、多種の白血病細胞で細胞死を引き起こすこと、３）ヒト白血病細胞を移植したマウスで、白血病細胞の増殖を効果的に抑制すること、が明らかとなりました。
この手法は、ヘリックス構造をとる多様なペプチドに応用できると考えられ、汎用性が高いという特徴があります。多くのシグナル伝達経路において、蛋白質-蛋白質相互作用を調節する有効な手段となるかもしれません。

2) “Helical β-peptide inhibitors of the p53-hDM2 Interaction”
Joshua A. Kritzer, James D. Lear, Michael E. Hodsdon, Alanna Schepartz, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126,
9468-9469.
先に紹介した論文では、ペプチドに化学修飾を施して、活性発現に有利な立体構造を安定化し、生理活性と薬理学的性質を改善していました。それとは異なるアプローチとして、安定な立体構造をとり、かつ代謝的に安定なフォルダマー（特異的かつコンパクトな立体構造をとる非天然型ポリマーのこと）を用いる
方法が考えられます。この論文では、代表的なフォルダマーであるβ-ペプチド（β-アミノ酸のオリゴマー）を用いて、p53-hDM2 蛋白質-蛋白質相互作用阻害剤を開発しています。
p53 は細胞のがん化をコントロールする腫瘍抑制因子ですが、hDM2 との相互作用により負の調節を受けるため、p53 と hDM2 の相互作用阻害は、p53 の正常機能を回復させ、がん細胞を死に導く新しい創薬ターゲットになると期待されています。既に、hDM2 表面に存在する比較的深い疎水性ポケットと、p53 の両親媒性α-ヘリックスの疎水面に存在する３つの疎水性アミノ酸残基（F19、W23、L26）との相互作用が、X 線結晶構造解析から明らかになっています。この論文では疎水性３残基を、β-ペプチドがとるヘリックスの疎水面に配置することで、p53 と hDM2 の相互作用を阻害することに成功しています。
β-ペプチドは、確かに安定な立体構造をとりやすい傾向を持つのですが、メタノール等の有機溶媒中
ならまだしも、水中でヘリックス構造を取らせることは、通常容易ではありません。そこで筆者らは、β-ペプ
チドのとるヘリックスの双極子モーメントを考慮して、N末に正電荷、C末に負電荷を持つようにデザインしま
した。さらに相互作用に関与しない表面に、β-グルタミン酸とβ-オルニチンを適切に配置することにより、静電的相互作用を利用した、安定なヘリックス構造を実現しています。この scaffold に、重要な疎水性アミノ酸 F,W,L を配置したβ-ペプチドは、他の蛋白質-蛋白質相互作用は阻害せず、p53 と hDM2 の相互作用を選択的に阻害するという結果が得られました。
「活性」という面でのインパクトは、この蛋白質-蛋白質相互作用を阻害する小分子が直前に報告された（Science, 2004, 303, 844）こともあって、大きくはありませんが、ヘリックス構造をとるフォルダマーが蛋白質蛋白質相互作用を選択的に阻害しうることを、（私が知る限り）初めて示した点で、興味深いと思います。β-ペプチドは一般の「小分子」に比べて合成が簡便で、多様な蛋白質-蛋白質相互作用に適用できる可能生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 21

性があります。
個人的な話ですが、この論文を初めて目にしたとき、腰が抜けそうなくらい驚きました。なぜなら私は、この論文で紹介されている研究と、ほぼ全く同じプロジェクトを、Wisconsin 大学の Sam Gellman 教授のもとで行っていたからです。標的とする蛋白質-蛋白質相互作用も、分子のデザインコンセプトも、かなり似ています。私が帰国してからも、このプロジェクトは継続していると聞いていましたが、我々の研究が日の目を見る
前に、この論文が出てしまった、ということになります・・・。

3) “Therapeutic silencing of an endogenous gene by systemic administration of modified siRNAs”
Jurgen Soutschek, Akin Akinc, Birgit Bramlage, Klaus Charisse, Rainer Constien, Mary Donoghue, Sayda
Elbashir, Anke Geick, Philipp Hadwiger, Jens Harborth, Matthias John, Venkitasamy Kesavan, Gary
Lavine, Rajendra K. Pandey, Timothy Racie, Kallanthottathil G. Rajeev, Ingo Rohl, Ivanka Toudjarska,
Gang Wang, Silvio Wuschko, David Bumcrot, Victor Koteliansky, Stefan Limmer, Muthiah Manoharan,
Hans-Peter Vornlocher, Nature, 2004, 432, 173-178.
先に紹介した２つの論文は、比較的一般性の高い、蛋白質-蛋白質相互作用阻害剤の開発に関するものでしたが、この論文では siRNA（small interfering RNA）の医薬品としての可能性を示しています。
今更説明するまでもありませんが、RNAi（RNA interference; RNA 干渉）とは２本鎖 RNA により誘導される配列特異的な遺伝子発現抑制のことです。この２本鎖 RNA が長い場合、２本鎖 RNA は、まず Dicer
Enzyme によって切断されて約 21-25 ヌクレオチドの siRNA に変換されます。この siRNA 自身も RNAi を引
き起こすことが出来ます。RNAi の過程において、２本鎖 siRNA は１本鎖 RNA へと変換され、その後、RISC(RNA-induced silencing complex)と呼ばれる蛋白質複合体に取り込まれて、siRNA に相補的な mRNA の分解を引き起こし、遺伝子発現抑制を起こします。
この RNAi は、病気の原因となる遺伝子の発現を抑制する治療法として大きな期待が寄せられています。
特に、いわゆる「薬の効かない」標的、すなわち低分子やタンパク質、モノクローナル抗体といった分子では効果がなかった標的をコードする遺伝子の発現抑制に有望と考えられます。しかし、RNAi 技術による invivo での遺伝子発現抑制には、RNA の体内動態の制御という大きな問題がありました。すなわち RNAi を利用した RNA 医薬品の開発には、siRNA の生体内での安定性、標的細胞への送達、バイオアベイラビリ
ティ等を改善することが必要です。
この論文では、化学修飾した siRNA をマウスの静脈内に注射すると、アポリポタンパク質 B（apoB）をコー
ドする内在遺伝子が抑制できることを明らかにしています。ここでは siRNA に、ヌクレアーゼ耐性となるような化学修飾（2’-O-メチル化したヌクレオチドと phosphorothioate 結合の部分的な導入）、及び体内動態の改善が期待されるセンス鎖 3’末端へのコレステロールの導入、という修飾を行っています。コレステロールでsiRNA を修飾することにより、アルブミン等の血清蛋白質への親和性が上昇するため、体内動態の改善が見られたと筆者らは考察しています。
このような化学修飾 siRNA をマウスに投与することによって、肝臓と空腸の apoB メッセンジャーRNA が抑制され、血漿の apoB タンパク質濃度が低下し、総コレステロールが減少するという結果が得られました。

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 22

また、これらの siRNA がヒト apoB も抑制することが、トランスジェニックマウスモデルを用いて明らかにされています。さらに、siRNA の作用機構は RNAi を介した mRNA の分解によること、apoB の mRNA の分解は予想された部位で特異的に起こっていることも明らかにされ、siRNA が冠動脈疾患等の病気の治療に役立つ可能性が示されたといえます。この方法が、他の病気の原因遺伝子抑制にも使えるかどうか、興味がもたれます。

水野 稔久（みずの としひさ）
名古屋工業大学大学院工学研究科 助手
toshitcm@nitech.ac.jp

この度は、研究会ニュースレターの「気になった論文」への投稿機会を頂きまして誠にありがとうございます。博士課程までは、九州大学の新海教授のもとで糖質認識レセプターの研究に携わっておりましたが、現在は、名古屋工業大学の田中俊樹教授のもとで、蛋白質のデノボデザインに関する研究を行っております。主なところで扱っているのは会合性蛋白質として知られるコイルドコイル蛋白質でありますが、今後様々な蛋白質デザインの研究を展開できないかと考えているところです。今回は、コイルドコイル蛋白質をベースとしたいくつかの論文の紹介をさせて頂きます。

“De Novo Design of Catalytic Protein”
J. Kaplan, W. F. DeGrado, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2004, 101, 11566-11570.
“Retrostructural Analysis of Metalloproteins: Application to the Design of a Minimal Model for Diiron
Protein”
A. Lombardi, C. M. Summa, S. Geremia, L. Randaccio, V. Pavone, W. F. DeGrado, Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A., 2000, 97, 6298-6305.
蛋白質のデザインにおいて、構造だけではなく機能をデザインする事はチャレンジングなテーマである。
なぜならば例えば触媒反応であれば、直接触媒反応に関与するアミノ酸残基から酵素反応に関与する金属イオンリガンド、基質認識に関与するアミノ酸残基といったように、あらゆる配向がより厳密にデザインされて初めて達成されるゴールだからである。これまでに行われた例としては、Heringa らによる（Helinga et al.,
PNAS, 2000, 97, 6292-6297, Helinga et al., Biochemistry, 2002, 41, 3262-3269.）天然蛋白質の酵素ポケッ
トをベースに、コンピューターモデリングにより触媒活性な金属錯体構造を当て込む方法等がある。本論文
では、DeGrado らにより以前に報告されている 、逆平行４本鎖ヘリックスバンドル中に鉄２核錯体の配位環
境をデザインしたもの（Due Ferro: 名前の由来は”Two Iron”のイタリア語で彼らが命名）に関して具体的にその酸化反応に対する酵素活性の評価を行っている。鉄２核錯体を介して活性化された酸素を用いた基質酸化反応（p-アミノフェノール→ベンゾキノンモノイミン）を行い、その結果 kcat/Km = 1500 M-1 の酵素活性生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 23の実現に成功した。デノボデザインにより構造から触媒活性の実現に至った面で興味深い。

“Spectroscopic Identification of Different Types of Copper Centers Generated in Synthetic Four-Helix
Bundle Protein”
R. Schnepf, W. Haehnel, K. Wieghardt, P. Hidebrandt, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 14389-14399.
“De Novo Design of Characterization of Copper Centers in Synthetic Four-Helix Bundle”
R. Schnepf, P. Hörth, E. Bill, K. Wieghardt, W. Haehnel, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2186-2195.
この論文では、４ヘリックスバンドルの疎水場に、type-I,II,III それぞれの電子状態を持つ銅錯体をデザインすることを試みている。コンビナトリアルに１８０種類の４ヘリックスバンドルの検討を行うために、Mutter ら
により以前に報告されている template assemble synthetic protein（Muter et al., Helv. Chim. Acta., 1988, 71,
835-847）の概念をセルロース膜上のスポットで行った。それぞれのスポットがスプリット法における１個のビーズに対応するようにして、全てのペプチド（４本のうち２本に His、１本に Cys を固定し、それぞれの周辺の疎水場の位置に、４箇所ずつミューテー
ションをかけたペプチドを組み合わせる）を修飾した後に Cu２＋の溶液に浸け、スポットの色により配位した銅イオンの電子状態を評価した。この結果、９０％程度が実際に銅配位可能であり、テトラゴナ
ル（typeII）、テトラヘドラル（typeI）などアミノ酸残基の選択により様々な電子状態の金属錯体のデザインが可能であった。個人的には、同じへリック
スバンドルの環境であっても僅かなアミノ酸残基の違いで、様々な電子状態の金属錯体がデザイ
Haehnel et al., JACS, 2001 から抜粋

ンできる事やセレクションの手法など興味深い。

“Structural Basis of Mitochondrial Tethering by Mitofusion Complexes”
T. Koshiba, S. A. Detmer, J. T. Kaiser, H. Chen, J. M. McCaffery, D. C. Chen, Science, 2004, 305, 858-862.
真核細胞内に存在するミトコンドリアは、細胞質全体に環状の網目構造の形態を取って分布しており、ダイナミックに分裂と融合を繰り返している事が知られている。一般に主な生理機能は ATP の生産であるが、同時に細胞のアポトーシス過程にも関与しており、実際にアルツハイマー病やパーキンソン病などがミトコ
ンドリアの機能障害によって引き起こされていることも最近明らかになってきている。融合過程は、Fuzzy
onions(Fzo)/Mitofusion(Mfn)と呼ばれるミトコンドリア膜外膜状に存在する GTPase により調節されており、ほ乳類であれば Mfn1 と Mfn2 がその役割を担っている。ミトコンドリアなどの小胞体の融合は、①ベシクル
同士の繋ぎ止め（tethering）、②接着（docking）、③膜融合（fusion）の大きく３ステップ分けられる。しかし、これまでにミトコンドリアに関して誘導過程における Fzo/Mfn の機能は明らかでなかった。そこで筆者らは、

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 24

マウスのミトコンドリアの融合現象に着目し、
Mfn 分子を介した融合過程を調べた。
まず、Mfn1 と Mfn2 を欠失した MEF（胚繊維芽）細胞と欠失していない MEF 細胞を用意し調べた結果、やはり Mfn1、Mfn2
ともにミトコンドリアの融合過程に必須である事が確認された。Mfn1 は大きく分けて
GTPase 領域、HR1 領域、膜貫通領域、Koshiba et al., Science, 2004 から抜粋

HR2 領 域 か ら な る 事 が 知 ら れ て お り 、GTPase 領域を欠失した Mfn1 を発現した細胞に関してその形態の評価を行った。その結果ミトコンドリア外膜間の平均距離が 159Åで密集した状
態、すなわち接着、融合の起こる手前の tethering の状態で止まる事が確認された。更に調べた結果、異なるミトコンドリア間の HR2 領域が逆平行の２量体型コイルドコイル構造（4.3 ヘプタド）を形成する事により起こっているということが分かった。ウイルスの感染（膜融合過程）にコイルドコイル蛋白質が関与している事はよく知られているが、細胞内オルガネラ間のコミュニケーションにも関与していることが明らかになったことは興味深い。

菅原 彩絵（すがわら あやえ）
東京医科歯科大学生体材料工学研究所 日本学術振興会特別研究員（PD）
ayae-org@tmd.ac.jp

昨年 4 月より、秋吉一成先生の研究室でバイオマテリアル開発に携わっています。初めて間近で生命化学分野の研究に触れ、生命の奥深さに驚かされる毎日です。この研究会でいろいろ学ばせて頂きたいと思っておりますので、どうぞよろしくお願いいたします。今回、私が特に興味を持っている“有機－無機ハイ
ブリッド材料”と“自己組織化材料”の分野から、3 つ論文を紹介させていただきます。

Multifunctional Nanoparticles Possessing A “Magnetic Motor Effect” for Drug or Gene Delivery
T.-J. Yoon, J. S. Kim, B. G. Kim, K. N. Yu, M.-H. Cho, J.-K. Lee,* Angew. Chem. Int. Ed. in press (“Early
View” on the web).
機能性ナノ粒子のバイオテクノロジー分野での利用が進み、より高機能で安全なナノ粒子の開発競争が激化しています。本論文では、磁性と蛍光特性をあわせ持つ新しい有機－無機ハイブリッドナノ粒子の合成と応用が報告されました。この粒子は、磁性体であるコバルトフェライト（CoFe2O4）と有機色素を含むシリカからなるコア－シェル構造を持ち、その表面はポリエチレングリコール (PEG) で覆われています（図１）。

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 25

粒子径はシリカ層の厚みをコントロールすることにより 100 nm 以下

Organic Dyeのサイズで容易に調整できます。このナノ粒子はエンドサイトーシス

PEG

によって各種細胞に取り込まれます。今回初めて、ナノ粒子を含む細胞が外部磁場の影響で溶液内を移動する様子が観察されました。

CoFe2O45

たとえば、細胞あたり約 10 個のナノ粒子を含む浮遊細胞は、0.3
SilicaTesla の磁場中、1.0 mms-1 の速度で移動します。そのほか、色素がシリカ内に保持されているため耐光性に優れる・細胞毒性が低いと9 nm

いった特徴が実験的に確かめられています。今後 PEG 鎖からの化
学修飾によるさらなる機能化が予想され、文字通り

30-80 nm

図１ ハイブリッドナノ粒子の模式図“multi-functional”な材料に発展することが期待されます。

Supramolecular Self-Assembly of Macroscopic Tubes
D. Yan,* Y. Zhou, J. Hou, Science 303, 65-67 (2004).
Supramolecular Self-Assembly of Giant Polymer Vesicles with Controlled Sizes
Y. Zhou, D. Yan,* Angew. Chem. Int. Ed. 43, 4896-4899 (2004).
細胞膜に代表される分子自己組織体は、環境に応答して集合構造を変化させる動的なシステムです。自己組織性分子を人工的にデザイン・
合成し、生体のように柔軟なマテリアルをつくる研究が活発に行われています。ここでは、昨年 Science 誌と Angew. Chem. 誌に発表された、多分岐共重合ポリマーが形成する自己組織体に関する研究を紹介します。
構造のよく規定されていない (ill-defined) 多分岐共重合体の自己集合
挙動はこれまでほとんど調べられてきませんでした。筆者らは、疎水性の poly(3-ethyl)-3-oxetanemethanol を内側に、親水性の PEG を外側に有する両親媒性の多分岐共重合体（図２）（Mn = 36,600、Mw/Mn = 2.7、

図２ 多分岐共重合ポリマーの模式図

ethylene oxide units と 3-ethyl-3-oxetanemethanol units の比 = 8.20）を合成し、各種溶媒に分散させて自己組織化挙動を調べました。その結果、このポリマーが溶媒の種類や pH、塩濃度に応じて様々な集合構造を形成することがわかりました。特に、acetone 中において、直径約 1 mm、長さ数 cm のチューブが形成されました。チューブ壁内では親水部と疎水部がナノレベルでラメラ構造を形成しており、親水／疎水相分離と水素結合形成が自己集合の鍵であると考えられています。さて、これほど分子量に幅があっても自己組織化は可能なのでしょうか？実は、集合体形成に関わる分子は acetone 中に分散させたポリマーのおよそ10 % であり、特定の分子量および親水／疎水比の範囲内にあることがわかりました。
そこで続く Angew. Chem. 誌の報告では、疎水コアに対する PEG 鎖長をコントロールした共重合体が合成され、水中での自己集合挙動が調べられています。ポリマーを水中に分散させて放置すると、今度はベシクルが自発的に形成されました。ベシクルの大きさは PEG 鎖長に依存して変化し、鎖長を短くするにつれて直径 1 µm 以下のものから 100 µm を超えるものまで、良好な単分散性をもって形成されました。通常、

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 26

直径が 1 µm を超えるジャイアントベシクルのサイズ制御は困難とされています。このサイズ特異性とポリマ
ーベシクルの安定性とを活かし、人工細胞モデルやマイクロリアクターとしての利用が見込まれます。
自己組織化材料においては、分子設計の段階でマクロな分子集合体の構造（チューブ・ベシクル・ゲルなど）を予測するのは困難です。その一因は、分子レベルの集合構造と、マクロな集合構造との相関性をなかなか説明できないからではないでしょうか。今後、ミクロとマクロをつなぐ研究の発展に期待したいです。
とはいえ、新しい分子を合成してみたら“思いがけず”美しい自己組織体が得られた、といったセレンディピ
ティー的発見にこそ研究の醍醐味を感じずにはいられないのですが（今回ご紹介した論文の作者もきっとそうだったのではないでしょうか？）。

客野 真人 (きゃくの まさと)
北里大学大学院基礎生命科学研究科反応機構学講座 博士課程 2 年
kyakuno@sci.kitasato-u.ac.jp

北里大学理学部反応機構学講座 (光化学の研究室) にて石田 斉助教授のもと、ビピリジン型非天然ア
ミノ酸を用いた人工蛋白質の研究を行っています。自分が非天然アミノ酸を用いた研究を行っていることか
ら、非天然アミノ酸を用い、ペプチドの構造制御を行う論文を 1 報、ペプチドと光化学 (光電子移動) の関連論文を 1 報紹介します。また、非天然アミノ酸を用いているわけでもなく、ペプチドや蛋白質に関するものでもないのですが、2 鎖間の認識に基づく Double helix 形成に関する、個人的に構造に興味が引かれた報告
1 報を、ここで紹介させていただきます。

Enantioselective Molecular Recognition between β-Sheets
De Michael Chung and James S. Nowick, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 3062-3063.
低分子量のペプチドは一般的に、蛋白質でよく見られる β-sheet 構造はとらないとされています。これまでにペプチド間の明確な β-sheet 相互作用を得るためにいくつかのストラテジーが報告されてきました。
Nowick らも以前、β-sheet 相互作用によって 2 量化する β-sheetlike な構造をとり、それ自身が折りたたむユ
ニークな非天然アミノ酸を紹介しています (J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 4972-4973.)。内容は β 鎖模倣アミノ 酸 Hao を Ornithine 側 鎖 に 結 合 さ せ た 非 天 然 ア ミ ノ 酸 Orn(i-PrCO-Hao) を 導 入 し た ペ プ チ ドo-anisoyl-Orn(i-PrCO-Hao)-Phe-Ile-Leu-NHMe が、適当な有機溶媒中において Hao が-Phe-Ile-Leu-へ水素結合することにより β-sheetlike 構造を形成し、同時に 2 量化するという興味深い性質を示すというものです。今回の報告では、すべて L-アミノ酸で構成された β-Sheet 1 そして、全て D-アミノ酸で構成された
β-Sheet 2 を合成し、この β-Sheet 間の 2 量化における Enantioselectivity について述べています。β-Sheet 1aと 1b は CDCl3 溶液中、Homodimer (1a·1a、1b·1b) を形成します。これら 2 種類の β-Sheet を混合した場合、それぞれの Homodimer を形成するとともに、Heterodimer (1a·1b) も形成されます。このことは、1H NMR ス

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 27
O

ペクトルにおけるアニリドとヒドラジド NH 共鳴から確認されて

H2N

OH
CH2
CH2 O
H
H2C
N
N
H
O

います。L-β-Sheet (1) と鏡像体である D-β-Sheet (2) を混合した場合は Homochiral β-Sheet 2 量体が圧倒的に優勢であり、わずかながら Heterochiral β-Sheet 2 量体が形成しています。
また、CDCl3 溶液中 L-Leu-L-Leu Homochiral 2 量体 (1a·1a)

O

H
N

N
H

i

Pr

O

O
Me

Orn(i-PrCO-Hao)と D-Leu-D-Leu Homochiral 2 量体 (2a·2a) の当量での混合OR1においても新しいアニリドとヒドラジド NH 共鳴を示しており、

N
H

2D EXSY (2 次元交換分光法) 実験では新しく検出されたピ

H
N
O

O
Bu

ー ク が Homochiral 2 量 体 (1a·1a 、 2a·2a) か ら 変 化 し た

O

RPhe
N
H

CH2
CH2 O
H2C
N
H

Heterochiral 2 量体 (1a·2a) であるということを証明しています。

O

H
N

O

R2
N
H

RIle

N
H

O

Me

O

O

H
N

H
N

H
N

O
Me

またその生成比は 253 K において Homochiral β-Sheet 2 量1a R1=R2=RLeu “L-Leu-L-Leu”

体: Heterochiral β-Sheet 2 量体 95.8 : 4.2 であり、すくなくとも

1b R1=R2=RVal “L-Val-L-Val”

非極性側鎖と低極性溶媒の環境の範囲内では β-Sheet の2a R1=R2=RLeu “D-Leu-D-Leu”

i

Pr

O

Homochiral 対が Heterochiral 対より生成しやすいということを示しています。自分も低分子量のペプチドに高次構造をもたせようという研究を行っているため興味を持ちました。このような低分子量であるペプチドの構造制御を行うことが可能な非天然アミノ酸は、機能性ペプ
チドへの応用などにおいてとても重要なものだと思います。

Solvent Dependence of Intramolecular Electron Transfer in a Helical Oligoproline Assembly
Durwin R. Striplin, Sreven Y. Reece, Dewey G. McCafferty, Craig G. Wall, Duane A. Friesen, Buruce W.
Erickson, and Thomas J. Meyer, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126; 5282-5291.
光合成の反応中心である Excitation Redox Separation を模倣した人工的な系はこれまでにも多く研究されています。本報告では 13 残基 Proline II Helix にクロモフォアとして Ruthenium(II) tris(bipyridine)錯体、ドナーとして Phenothiazine (Ptz)、アクセプターとして Anthraquinone (Anq) を接続したヘリカルオリゴプロリ
ンアッセンブリー

CH3CO-Pro-Pro-Pro-Pra(Ptzpn)-Pro-Pro-Pra(RuIIb2m)2+-Pro-Pro-Pra(Anq)-Pro-Pro-

Pro-NH2 (Pra: 4-アミノ-L-プロリン) の構築とその分子内電子移動の溶媒依存性について述べています。
2+

N
N

N

S

N

N

N

HN

H3C

N
O

N
O

N
O

O

N
O

N
O

O

Ru

O

N
O

N
O

O

NH

N
O

N
O

N
O

NH

N
O

N
O

N
O

N
O

NH2
O

CH3CO-Pro-Pro-Pro-Pra(Ptzpn)-Pro-Pro-Pra(RuIIb2m)2+-Pro-Pro-Pra(Anq)-Pro-Pro-Pro-NH2

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 28

ルテニウム錯体の MLCT 励起 (457 nm) により電子移動消光が起こりますが、その機構は最初の Ptz による RuIII(b2m·–) MLCT 励起状態の還元的消光 (Ptz → RuIIIb2m·–電子移動) であります。そして RuIIb2m·– →Anq 電子移動が続いて起こり、最終的に Pra(Ptzpn) 部位の PTZ·+と Pra(Anq) 部位の ANQ·–を含む電荷分
離 (RS) 状態を与えます。RS 状態は溶媒 (ジクロロエタン、ブチロニトリル、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド) に依存し、33 – 96%の効率で生成します。逆電子移動は直接 ANQ·– → PTZ·+電子移動によって起こると結論づけられ、その速度定数 (22 °C) は 5.2 × 106 から 7.7 × 106 s–1 であり、溶媒に依存します。自分もペプチドと光化学を結びつけた研究を目指しており、この報告を大変興味深く思いました。また同グループは
本報告と同時期に 16 ~ 19 残基 Proline II Helix にクロモフォアとして Ruthenium(II) tris(bipyridine)錯体、ドナーとして Ptz を用いた配列 CH3CO-Pro6-Pra(Ptz)-Pron-Pra(RuIIb2m)2+-Pro6-NH2 を合成し、分子内電子移
動の距離依存性についても報告しています (J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 14506-14514)。

Pyridinedicarboxamide Strands Form Double Helices via an Activated Slippage Mechanism
Angela Acocella, Alessandro Venturini, and Francesco Zerbetto, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126; 2362-2367.
以前、Lehn らが Nature に Oligo-pyridinedicarboxamide の Double helix 形成を報告しています (Nature,
2000, 407, 720-723)。今回の報告はこの Pyridinedicarboxamide のヘプタマー (7-PDCA) の Double helix 形
成について Potential Energy Surface 研究を行い、2 鎖の絡み合い経路におけるいくつかの中間体構造を決定し、それらの自由エネルギーを計算することにより、この Double helix 形成過程の詳細を解析しています。各中間体や遷移状態構造をカラーでわかりやすく図で示しており、視覚的にも面白い論文です。
Double helix 形成は Slippage step の連続によって進み、(1) Back-to-back 錯体、(2) 最初の挿入、(3)Half-turn screw-in 構造、(4) One-and-half-turn screw-in duplex、(5) Double helix という 5 つの安定な中間体構造が存在します (詳しい構造は原報を御確認下さい)。(1) → (2)への最初の遷移状態が一番大きなエネ
ルギー障壁を持っており、Duplex の形成による律速段階であると推測しています。Single Helix を安定化させている分子内エネルギーは、2 鎖の絡み合い過程終了付近において、最終的に Duplex 形成に必要な安定化エネルギーを供給しています。このような知識は、同様の DNA 類縁体のシステムを創る上で、構造
チューニングにおいて重要な役割を担うと考えられ、大変興味深い報告でした。

長門石 曉 (ながといし さとる)
九州大学大学院工学府化学システム工学専攻 修士課程 1年
monseki@takenaka.cstm.kyushu-u.ac.jp

九州大学大学院の竹中繁織助教授のもとで，DNAを機能性材料として用いた研究（例えばDNAの四本鎖形成を利用したK+蛍光プローブ) に取り組んでいる修士１年の長門石と申します。まだ研究者としては赤子のような身ですが，どうぞよろしくお願い致します。ここでは、ヒトテロメアDNAの分子内四本鎖構造に関

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 29

して最近の論文を紹介致します。
ヒトテロメアDNAは、細胞寿命との関連から数多くの研究がありますが、in vitro系において特徴的な構造を形成することが知られています。1993年，PatelらのグループによるNMR解析によって，Na+を含む溶液でヒトテロメア配列のオリゴヌクレオチドがbasket-typeの分子内antiparallel四本鎖構造をとることが明らかとなりました (Structure 1993, 1, 263)。この報告の後、ヒトテロメア配列の構造に関してbasket-typeをベースに様々な議論がなされてきました。しかし、2002年にNeidleらのグループによりK+を含む結晶系の構造解析から，
propeller-typeの分子内parallel四本鎖構造が報告されました (Nature 2002, 417, 876)。以前よりCDスペクト
ル解析などからヒトテロメア配列のオリゴヌクレオチドは、K+を含んだ溶液でantiparallel以外にparallel構造が共存することが示唆されていました。Neidleらの報告は，そのparallel構造を突き止めた大きな発見と思います。現在，ヒトテロメアの溶液系における分子内四本鎖構造に関して様々な報告がなされてきています。
その中で気になった論文を３報ご紹介致します。

Platinum cross-linking of adenines and guanines on the quadruplex structures of the AG3(T2AG3)3 and(T2AG3)4 human telomere sequences in Na+ and K+ solutions
S. Redon, S. Bombard, M. E. Riojas, J. Chottard, Nucleic Acids Res. 2003, 31, 1605-1613.
まずはRene Descartes大学 (フランス) のChottard教授らによる報告から。この報告では，Na+, K+溶液下におけるヒトテロメア配列のオリゴヌクレオチドを，Pt錯体 [Pt(NH3)2(H2O)2]2+を用いて切断(platination)し，そのフラグメントをゲル電気泳動により解析して構造決定を行っています。これによると，Na+, K+ 溶液共に，
basket-typeの分子内antiparallel構造が主に存在しているという結果が得られました。著者らはNeidleらが報告したpropeller-type構造が存在しているかもしれないと考えていたようですが，この実験からは明らかにできなかったようです。この結果は、Pt錯体(テロメラーゼ阻害効果を有する)がヒトテロメア四本鎖に結合する
ことによって、そのbasket-typeの四本鎖構造が安定化することを示唆しておりました。

Studies on the structure and dynamics of the human telomeric G quadruplex by single-molecule fluorescenceresonance energy transfer
L. Ying, J. J. Green, H. Li, D. Klenerman, S. Balasubramanian, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 2003, 100,
14629-14634.
Cambridge大学 (アメリカ) のBalasubramanianらは，ヒトテロメア配列のオリゴヌクレオチドに蛍光共鳴エネ
ルギー移動（FRET）可能な二つの色素を導入して，共焦点レーザー顕微鏡により１分子のFRET効率を調べることにより分子内四本鎖構造の詳細を解明しています。ここでは，Na+, K+溶液共に２種類の構造が存在しており，分子モデリングにおける二つの構造の色素間距離の違いと，得られたFRET効率との比較から，
basket-type構造とpropeller-type構造ではないかと考察されました。さらにNa+は主にbasket-type構造を形成
し ， K+ で は propeller-type 構 造 を 多 く 形 成 す る 結 果 が 得 ら れ ま し た 。 こ れ は 溶 液 系 で Neidle ら のpropeller-type構造が存在している可能性を示唆する報告となりました。

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 30

Intramolecular quadruplex conformation of human telomeric DNA assessed with 125I-radioprobing
Y. He, R. D. Neumann, I. G. Panyutin, Nucleic Acids Res. 2004, 32, 5359-5367.
最後に，昨年 10 月に発表された NIH（アメリカ）の Panyutin らによる報告を紹介します。彼らは核種として知られている 125I を用いて DNA を切断し構造を解明する radioprobing という方法で，Na+, K+溶液におけるヒトテロメアの分子内四本鎖構造を調べています。この実験結果から，Na+, K+溶液共に 2 種類の分子内
antiparallel 構造と 1 種類の分子内 parallel 構造が存在しており，Na+は basket-type の antiparallel 構造を形成しやすく，逆に K+は chair-type の antiparallel 構造を形成する傾向にあると述べられています。また分子内 parallel 構造に関しては，どちらのカチオン溶液にも相対的に低い割合ではあるが存在していることが示唆されました。K+存在下に chair-type 構造が存在し得ることは、すでに甲南大の杉本教授らによって証明されていました (FEBS Lett. 2002, 526, 77-81)。

このようにヒトテロメア配列のオリゴヌクレオチドは，１種類の金属カチオン存在下でも数種の四本鎖構造が共存しており，また濃度の違いによってその相対的な存在比を変えているようです。このような金属イオ
ンにより変化する特性は、新しい機能性材料の開発に多くの知見を与えてくれると思いますが，もしin vivo
系でも同様な構造挙動を示しているとすれば、いったいそこには何の意味があるのだろうと神秘性を感じずにはいられません。テロメアDNAというのは，本当に不思議な性質をもった配列をしています。

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icweXwiW6?

UEs7[m_jaYwciGSs=3r+PYicweX[1] www.chem.purdue.edu[2] Selected Papers of Chmielewski Group Research : J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 9886-9887.; Bioorg.
Med. Chem. Lett., 2004, 14, 4297-4300.; J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 11820-11821.; J. Am. Chem. Soc.,
2002, 124, 6808-6809.

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シンポジウム等会告酵素工学研究会 第５３回講演会
日 時：平成１７年４月２２日（金）10：00 ～ 16：30
会 場：九州大学箱崎キャンパス「国際ホール」（福岡市東区箱崎 6-10-1 Tel 092-642-2111）
箱崎キャンパス地図（72 番「国際ホール」、78 番「Faculty Club」）
http://www.kyushu-u.ac.jp/map/campusmap/hakozaki/hakozaki.html
交 通：｢福岡空港｣,｢JR 博多駅｣ → (地下鉄 1 号線)「中洲川端駅」下車、(地下鉄 2 号線)貝塚方面へ乗換 →「貝塚駅」下車
参加費：会員無料、非会員 3,000 円（学生 1,000 円）
要旨集：1,000 円
懇親会：同日 17:00～ 箱崎キャンパス「Faculty Club」にて
会費 6,000 円（学生 2,000 円）
会員申込：随時 団体会員１口 30,000 円/年、個人会員 3,000 円/年
主 催：酵素工学研究会
連絡先：〒606-8502 京都市左京区北白川追分町
京都大学大学院農学研究科 応用生命科学専攻 発酵生理学研究室内酵素工学研究会事務局
Tel･Fax 075-753-6462

E-mail enzyme@adm.kais.kyoto-u.ac.jp
プ ロ グ ラ ム

開 会 の 辞10:00～10:05

１．超分子化学的手法によるタンパク質工学 浜地 格（九大院工）10:05～10:50

２．組換えトロンビンの大量生産と応用
今村隆幸、副島見事、野崎周英（化血研）
３．ポリリン酸の生物学と利用

黒田章夫（広大院先端物質）

10:50～11:35
13:00～13:45

４．代謝物質生産効率向上のためのシステム論的設計：
アセトン・ブタノール醗酵を例にして
岡本正宏、園元謙二（九大院農）13:45～14:30【平成 16 年度 酵素工学奨励賞 受賞講演】
１．微生物酵素の機能開発とキラルインダストリーへの利用

片岡道彦（京大院農）14:50～15:35

２．２種の新規酵素を用いたトレハロースの効率的生産に関する研究
閉 会 の 辞丸田和彦（林原生化研）

15:35～16:20
16:20～16:30

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 35

遺伝子・デリバリー研究会 ５周年記念国際シンポジウム
主 催：

遺伝子デリバリー研究会（会長 片岡 一則）

会 期：

平成 17 年 5 月 20 日（金）・21 日（土） 2 日間

会 場：

1 日目と 2 日目で会場が変わりますのでご注意下さい。
5 月 20 日 東京大学安田講堂（東京都文京区本郷 7-3-1）
5 月 21 日 東京大学武田先端知ビル内武田ホール（東京都文京区弥生 2-11-16）

本年度は、従来１日のみの開催であった会期を特別に２日間とし、1989 年に RNA 酵素リボザイムの発見でノーベル化学賞を受賞した Sidney Altman 博士をはじめとしたトップレベルの研究者を招いて特別講演を行います。日本国内からも最新の研究成果の一般講演とポスター発表が行われる予定です。また、Springer-Verlag 社よりシンポジウム関連号として"Non-viral Gene Therapy: Gene Design and Delivery"を発刊
し、参加者に配布致します。発表・参加申込方法および参加費等の詳細はシンポジウムホームページ上にてご案内致します。どうぞふるってご参加下さい。

特別招待講演者：
Sidney Altman (Yale Univ., USA)・Jean-Paul Behr (C.N.R.S., FRANCE)・Leaf Huang (Univ. of Pittsburgh,USA)・Alexander V. Kabanov (Univ. of Nebraska Medical Center, USA)・John Rossi (Beckman Research Inst.
of the City of Hope, USA)・Ernst Wagner (Ludwig-Maximilians-Univ., GERMANY)・小原道法（東京都臨床医学総合研究所・日本）

スケジュール：5 月 20 日（金）終日：招待講演者による特別講演 夕方：懇親会
5 月 21 日（土）午前：一般講演 午後：ポスターセッション・一般講演
連絡先： 運営委員長 多比良 和誠
遺伝子・デリバリー研究会第５回シンポジウム事務局
東京大学大学院工学系研究科 化学生命工学専攻 多比良研究室内〒113-8656 東京都文京区本郷 7-3-1

TEL& FAX : 03-5841-8828

年会専用メールドレス：entry@gene-delivery.org
ホームページアドレス：http://www.gene-delivery.org/sympo2005/

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 36

APERS
OR P
ALL F
C
PAPERSFORCALDear Colleagues:
A special issue of the Journal of Nanoscience and Nanotechnology (www.aspbs.com/jnn) focused on"Self-Assembled Nanomaterials" will be published in early 2006. This thematic special issue will cover all
aspects of self-assembled nanomaterials from material synthesis to properties and applications including boththeoretical and experimental results.
We would like to invite you to submit a research article to this special issue of JNN which could be
between 10 and 120 manuscript pages in length (equal to 3 to 40 printed journal pages) including figures, tables,and references. Your manuscript (communications and full research articles) should be original andunpublished in accordance with JNN policy. The manuscript submission DEADLINE is set as 1 September
2005. Your manuscript will be peer-reviewed to ensure the high quality of publications in this journal. JNN
publishes (i) Communications, (ii) Full Research Papers and (iii) Reviews with the author's photo andbiography. JNN publishes color figures/photos free of charge so authors are free to use high quality color
figures in their research articles. Please see "Instructions for Authors" at www.aspbs.com/jnn for preparationof your manuscript.
JNN has a high impact factor and ranking therefore your research article will attract a great
attention in the scientific community.
Journal of Nanoscience and Nanotechnology (www.aspbs.com/jnn)
Impact Factor: JNN has an Impact Factor of 1.987
Ranking in 2003: JNN is ranked number 25 among 177 Materials Science multidisciplinary journals. Its
ranked number 28 among 123 Chemistry multidisciplinary journals.
Indexing: JNN is indexed in ISI-Scientific Database, INSPEC, Chemical Abstracts, MEDLINE,
Science-Direct, Cambridge Scientific Abstracts, PASCAL Database, etc.
If you are interested in contributing a research article to this forthcoming special issue then kindly inform me atyour earliest convenience. You are also free to submit your manuscript directly to me at the following address
without any prior notice before the deadline.
I look forward to hearing from you and to our future cooperation.
With my best regards,
Katsuhiko ARIGA, Ph.D.
GUEST EDITOR/Editorial Board Member
Journal of Nanoscience and Nanotechnology

Supermolecules Group
Advanced Materials Laboratory
National Institute for Materials Science
1-1 Namiki, Tsukuba, Ibaraki 305-0044, JAPAN
Phone/Fax: +81-29-860-4832
Direct Phone: +81-29-860-4597
E-mail: ARIGA.Katsuhiko@nims.go.jp********************************************************************

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2005 環太平洋国際化学会議 PACIFICHEM2005
2005 年 12 月 15 日～20 日 ホノルル(ハワイ)
One day session Symposium
Frontiers in Peptide and Protein Chemistry (#85)
Subject Area:
Biological Chemistry***ポスター発表募集***
申込期間：平成 17 年 1 月 17 日～4 月 13 日
http://www.pacifichem.org/c_abstracts/
The symposium will elucidate "Frontiers in Peptide and Protein Chemistry" by a number of invited oral andcontributed poster presentations. The symposium focuses on trends in peptide and protein chemistry including
peptide mimetics and drugs, peptide & protein engineering, bioprobes for proteins & cells, combinatorial
biochemistry and peptide & protein materials.
Symposium Co-organizers
Jeffery W. Kelly (US), William D. Lubell (CA)Hisakazu Mihara (JP), A Ian Smith (AU)Potential Invited Speakers
Ray Anderson (CA), Ben Cravatt (US), Ikuo Fujii (JP), Sam Gellman (US)
Motoyoshi Nomizu (JP), Phil Hogg (AU), Richard Lewis (AU)William D. Lubell (CA), Dewey McCafferty (US), Walter Thomas (AU)
Kouhei Tsumoto (JP), John Vederas (CA)Contributed Posters
30-50 or more

Area 2 Analytical Chemistry
Micro- and Nano-Fluidic Devices for Chemical Analysis (#315)
Stephen C. Jacobson, Yoshinobu Baba, H. John Crabtree
3 half-day session(s), 0 evening session(s), (Yes) Poster session available.
Interest in micro- and nano-fabricated instrumentation for chemical sensing and analysis has grownconsiderably over the past decade primarily because these miniature instruments have the potential to provide
information rapidly and reliably at low cost. For liquid phase analysis, these devices can be advantageous forhandling small sample volumes, rapidly processing materials, and integrating all steps necessary to conduct acomplete assay. The dexterity with which materials can be manipulated and the ease of automating all fluidic
manipulations make microfluidic devices excellent candidates for analyzing samples ranging from small ions tocells. More recently, several groups are shrinking these fluidic channels down to the nanometer scale pushingthese devices to their limits. This symposium on micro- and nano-fluidic devices will cover fundamental issues,
new directions, and novel applications to chemical and biochemical analysis. The list of speakers will range
from pioneers to newcomers in the field, and we will hear their most recent results and views on the direction of
the field.

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Symposium Name: Novel Molecular Approaches In Sensor Technology (127)Subject Area: Organic Chemistry
Symposium Co-organizers:
Normand Voyer, Département de chimie and CREFSIP, Université Laval, Québec, Canada
Eric V. Anslyn, Department of Chemistry, University of Texas, Austin, USA
Kazuya Kikuchi, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, Tokyo, Japan
Description:
With the increasing costs of healthcare worldwide, the development of novel monitoring devices is an area ofintense research efforts. Building up from molecular recognition, supramolecular chemistry, andnanotechnology, several approaches are currently being pursued towards practical, ultra-sensitive, and real-timemonitoring instruments. Work in this field involves collaborative efforts from scientists of diverse andcomplementary expertises. Despite successful commercial applications, many daunting challenges still remain
to be addressed. One of them is the development of well defined molecular components that can be used insensors. The purpose of this symposium is to summarize the most recent developments in this area, foster new
approaches towards molecular sensing and signal transduction. Participating scientists will be of different
backgrounds to stimulate interdisciplinary research and to, hopefully, open new horizons in sensor technology.
Invited Speakers (Confirmed):
Itaru Hamachi, Kyushu University, Japan
Masahiko Inoue, Toyama Medical Pharmaceutical University, Japan
Shao Q. Yao, Singapore University, Singapore
Yi Lu, University of Illinois, Urbana-Champaign, USA
Hagan Bayley, TAMU, USA, Oxford, UK
Mario Leclerc, Laval University, Canada
Drew Woolley, University of Toronto, Canada
Kazuya Kikuchi, University of Tokyo, Japan
Eric V. Anslyn, UTexas, Austin, USA
Normand Voyer, Laval University, Canada
Symposium format:
The proposed symposium will run three half-day oral sessions and will include a poster session. Oral sessions
will feature invited and contributed papers. Because of the intrinsic multidisciplinary nature of the topic, it will
be best to categorize the symposium as joint in two or three technical areas: Analytical Chemistry, Biological
Chemistry, and Organic Chemistry.
Outcomes:
It is anticipated that the symposium will foster innovative and collaborative research involving participants. The
delineation of the actual limitations and future challenges in "molecular" sensing will also constitute animportant outcome of the proposed symposium.

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 39

お知らせコーナー
会員異動
深瀬浩一
大阪大学大学院理学研究科化学専攻
学際化学講座天然有機物化学研究室 教授(２００４年１２月１６日付）
菅 裕明
東京大学先端科学技術研究センター 教授（２００５年１月１日付）
ケミカル バイオテクノロジー ラボ
Chemical Biology and Biotechnology Lab (CBL)〒153-8904 東京都目黒区駒場４丁目６番１号
東京大学先端科学技術研究センター 4 号館４２７号室
TEL&FAX: 03-5452-5495

ちょっとお知らせhsuga@rcast.u-tokyo.ac.jp

菅氏の著書です
著書：切磋琢磨するアメリカの科学者たち―米国アカデミアと競争的資金の申請・審査の全貌―
http://www.kyoritsu-pub.co.jp/shinkan/shin0410_07.html

編集後記
生命化学研究会では、年３回のレターをお送りしておりますが、ここに 2004 年度最後の生命化学研究レタ
ーを無事お送りすることができ、編集担当一同、喜んでおります。
浜地会長となって１年が経ち、本号 p. 3 に三原事務局からご紹介がありましたように、産学連携 BICS シン
ポジウムが昨年１１月に開催されました。本研究会は中心的役割を果たしておりますが、会員の皆様にもぜ
ひ今後の活動へご協力賜りたいと存じます。
また、昨年度は国際会議と兼ねて行われました、本研究会シンポジウムならびに研究会が、今年の１月に例年のスタイルで行われました。東北大学 津本氏、小川氏、岩渕氏のお世話で、雪の中、多数の方が全国から仙台に集まり、大変熱い議論が交わされました。本研究会の例年のスタイルでは、シンポジウムは依頼に基づくご講演を御願いし、参加者はポスター発表としております。また、講演終了後、場所を移し、そのまま同宿して、翌日、研究会を行っております。研究会も講演者は依頼に基づいておりますが、基本的に会員の中から世話人が選ぶことにしております。

生命化学研究レター No. 17 (2005. February) 40

研究会には３０名ほどが集まりましたが、講演にあたっては、講演をさえぎって質問しても構わないということにしております。このため、講演順は大変重要で、後の方は時間がなくなることも度々です。かつては、最後の講演が時間切れのためキャンセルになることもありました。今では、コーヒーブレークや昼食時間を長く入れ、時間調整に使うなど、世話人の苦労もたえませんが、例年はお弁当を食べながら講演を聴く（講演者は食べられない）ところが、今年は３０分昼食時間が残っただけましだったかもしれません。詳しいご報告は
本号 p. 5 をご覧下さい。
さらに親睦を深めるために、研究会参加者にはもう１泊ごいっしょする「延泊」のご連絡が行きます。翌日は天候にも恵まれ、小川氏のご好意でニッカウヰスキー仙台工場を見学することができました（写真）。
本研究会は、雪と縁のある会です。第１回は岡崎分子研で行われましたが、かの地ではめったに降らない雪が記念撮影の際に降りだし､参加者を驚かせました。来年は、富山大 篠原氏のお世話で、２００６年１月に富山で行われます。『雪を避けつつ』できるのかどうか、篠原氏曰く「電車でお越しください」とのことでした。次回も宜しく御願いします。
今回は、日大 長谷川氏、九大 井川氏に研究紹介を御願いしました。研究紹介は写真入りで御願いしていますが､井川氏はお子様とごいっしょの登場でした。また、論文紹介は、梅澤氏（名古屋市大）、水野氏（名工大）、菅原氏（東京医歯大）、客野氏（北里大）、長門石氏（九大）にご執筆を御願いしました。
大学助手から修士学生まで多彩な顔ぶれですが､大変面白い
論文紹介をしていただきました。留学体験記は、東理大 山田氏に御願いしました。執筆者は、研究会会員のご紹介、推薦等をもとに御願いしておりますが､自薦他薦、問いませんので､書いてもいい、という方はぜひご連絡いただければ幸いです。
最後に、p. 37 から、２００５年１２月にハワイで行われます環太平洋国際会議にて、本研究会会員の皆様がオーガナイザーをされるセッションの会告を掲載いたしました。これはごく一部で、おそらくもっと多くの方がオーガナイザーをされることと存じますが､そのようなセッション、シンポジウムを中心にご発表いただければ幸いです。
次号（No. 18）は、長崎氏の担当により、2005 年 6 月に発行を予定しております。今年も生命化学研究レターを宜しく御願いします。
石田 斉
北里大学理学部(ishida@sci.kitasato-u.ac.jp)
編集担当：
長崎 健（大阪市立大学）
原田 和雄（東京学芸大学）