NewsLetter

Vol.8 No.1

日本消化器免疫学会

2006

2006 年 11 月 20 日 発行

日本消化器免疫学会事務局：慶應義塾大学医学部消化器内科〒 160-8582 東京都新宿区信濃町 35

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The Japanese Society for Mucosal Immunology
胃免疫の新展開千葉 勉（京都大学大学院医学研究科 消化器内科学）
第 43 回日本消化器免疫学会総会（平成 18 年 8 月 於：弘前 会長：棟方 昭博）〈胃免疫〉座長
私は今回「胃免疫」のセッションを担当した。最近胃の研究は大腸の研究に押されっぱなしの感が強いが，今回は胃免疫についての新しい概念を示した演題などが出され，極めて興味深いものであった。

バクター因子が，胃炎の発症に必須ではない可能性も示唆しており極めて興味深い。
演題 12 は「胃潰瘍における Matrix metalloproteinase 3の検討」（山下病院消化器内科，名古屋大学消化器内科）

まず演題 11 は，「ヘリコバクター胃炎の形成におけるパというもので，ヘリコバクター感染胃粘膜，胃潰瘍部におイエル板の役割」（京都大学消化器内科）というもので，ける MMP-3, TIMP-1 をはじめとした MMP 関連蛋白やサヘリコバクターによる慢性胃炎の形成には小腸のパイエルイトカイン遺伝子の発現をみたものであった。本研究で興板の存在が必須である，という結論であった。従来ヘリコ味深い点は，MMP-3, IL-1β, IL-8 などは胃前庭部に比してバクターは CagA などの毒素によって胃上皮細胞に直接作胃潰瘍辺縁部に多く発現しているのに対して，IL-6, TIMP-用し，上皮細胞の NF-kB を活性化して IL-8 などのサイト

1 は胃潰瘍辺縁部と胃前庭部の両方に強く発現しているこカイン産生を誘導し，また TLR の活性化を介して胃で直とであった。こうした理由は明らかではないが，本成績は接 innate immunity を賦活化させて胃炎を誘発するものとMMP-3, IL-1β, IL-8 の発現は必ずしもヘリコバクターの感考えられていた。しかしながら本研究は，パイエル板欠損染によって直接誘発されているのではなく，粘膜障害が生マウスでは，胃に大量にヘリコバクターが生息しているにじた結果として生じている可能性を示唆しているのかも知も関わらず，胃炎がまったく生じないことを明らかとした。

れない。一方 TIMP-1, IL-6 については，ヘリコバクター胃すなわち胃内におけるヘリコバクターに対する免疫反応，炎粘膜でも高発現していることから，これらの発現はヘリ

炎症反応は，胃ではなくて小腸で引き金が引かれる可能性コバクターによって直接誘導されている可能性が考えられを示した。従来胃にはパイエル板のようなリンパ装置は存た。これらが上皮細胞，間質の Fibroblast，免疫細胞など在しないと考えられているが，ヘリコバクターが感染するいずれの細胞で発現しているのかは興味深く，今後の課題となぜそこにリンパろ胞が生じたりするのかは不明であっと考えられた。

たが，本研究ではパイエル板が，ヘリコバクターに対する演題 13 は「ポリイノシン酸 – ポリシチジル酸（polyIC）免疫反応の引き金を引くと同時に，リンパ球の胃への投与による自己免疫性胃炎マウスモデル作成─ polyIC のhoming 能をも誘導する可能性が示された。本演題に対し適切な投与時期，期間の検討─」（愛媛大学先端病態制御ては，定常状態では胃には本当にリンパ装置あるいはそれ内科）であった。Balb/c マウスの生後 3 日目に胸腺摘除をに類似したものがないのかどうか，さらに今回パイエル板行うと高率に自己免疫性胃炎が発症することは良く知られ欠損マウス作成のために用いた抗 IL-7 受容体抗体の投与ているが，本研究では，このモデルにさらに polyIC 投与が，本来実は存在する胃のリンパ装置に影響を及ぼした可を行うによって，極めて効率良く自己免疫性胃炎を発症さ能性はないのか，など明らかにすべき重要な点が指摘されせうることが示された。またこの際 polyIC を生後 2 週間た。一方本研究は，従来言われてきた CagA などのヘリコ以内に投与すると最も効果的であることも明らかにされ1た。polyIC は TLR-3 および RIG-I のリガンドであり，し興味深い。今後 polyIC の投与が，いわゆるウイルス感染たがって polyIC が DC, マクロファージなどの免疫細胞のを mimic しているのかどうか，またその他の TLR リガン受容体に作用して，その結果自己反応性の T 細胞の活性をドで同様のことが観察されるのか，など多くの課題が残さ高めるものと推定されるが，今後 polyIC がどの臓器で，れた。私たちのグループは以前，H. pylori 感染が本モデルいかなる細胞に作用して，どのような経路で壁細胞特異的マウスの自己免疫性胃炎の発症を抑制する成績を報告した

T 細胞の活性を高めるのか，詳細な機序の解明が期待されが，このようにウイルスや細菌感染が個体の免疫能をかくる。また polyIC 投与の効果が生後 2 週間以内で最大であ乱して自己免疫疾患の発症に影響を及ぼすことは，おそらる事実は，生後間もなくこれら TLR を刺激するリガンド

く人でもしばしば見られている現象と考えられる。に暴露されることが，その後の自己免疫疾患などの発症に〔原稿受付； 2006 年 8 月 16 日〕

重要な影響を及ぼしている可能性を示唆していて，極めて消化器免疫学会に参加して渡辺 純夫（秋田大学 消化器内科）
第 43 回日本消化器免疫学会総会（平成 18 年 8 月 於：弘前 会長：棟方 昭博）〈シンポジウム I ： Innate Immunity と肝疾患〉座長
第 43 回消化器と免疫学会は 8 月 3, 4 日に棟方教授の主TLR の発現と病態への関与を検討した。この慢性感染時に催で弘前で開催された。ちょうど「ねぷた」の開催日と重は TLR4, 7, 8 の発現が増加しているが明らかにされ，ウイなり，例年より多くの参加者があったような感じを受けた。

ルス排除，肝炎の発症に関与する可能性を示した。第 7 演

もちろん「ねぷた」のせいではなく，学会の内容が良かっ題は，秋田大学の堀江氏の発表で，Pten KO マウスを用いたからであろう。

た NASH の病態に関わるエンドトキシンの役割を報告し小生は第一日のシンポジウム 1 の司会を，鹿児島大学のた。このモデルにおける肝炎発症には肝臓のクッパー細胞，坪内博仁教授と担当させていただいた。肝臓における自然肝実質細胞のエンドトキシンによるプライミングによる免疫に関するシンポジウムであった。前半の 4 演題を主にTLR4 の発現増加が重要であり，ヒト NASH においても同坪内教授が，後半の 3 演題を小生が主に担当した。比較的様のメカニズムを示唆するものであった。ただ，エンドト新しいテーマであり，7 演題ともバラエティーに富んでおキシンの肝臓への translocation のメカニズムが解明されてり全体をまとめることは困難であろうと予想したとおりでおらず，今後の課題であろう。

あった。第 5 演題の長崎医療センター中村氏は，胆管上皮

このシンポジウム全体を聞いて感じたことは，自然免疫細胞における TLRs の発現と機能解析を PBC と CHC，と獲得免疫との関係をどう捉えるかということである。独AIH を比較検討して，PBC における胆管障害に TLR4 を自に動くことはありえない。各々の解析が進行すれば，次介したサイトカインが関与する可能性を示唆した。また，に解明すべきは，相互関係でより複雑な機構を明らかにし新しい知見として胆管上皮細胞には TLR3 の発現が多いこないといけない。更なる研究者諸氏の努力を期待するものとが明らかにされたが，今後この意味づけが課題であろう。

である。
〔原稿受付； 2006 年 8 月 17 日〕

第 6 演題の愛知医科大学の佐藤氏は C 型慢性肝炎時の小腸上皮細胞 MHC class II 発現機構追究と自己免疫性膵炎の解析
石川 博通（慶應義塾大学医学部 微生物学・免疫学）
第 43 回日本消化器免疫学会総会（平成 18 年 8 月 於：弘前 会長：棟方 昭博）〈免疫一般①〉座長
無菌マウスの小腸上皮細胞（IEC）には MHC クラス IIれた細胞に発現する。IFNγ によって多くの細胞に MHC-II抗原（ MHC-II）がみられないのに対して， SPF マウス発現が誘導されるが，これらの恒常的，誘導型 MHC-II 発

IEC は MHC-II を発現することが知られている。MHC-II

現は複数の MHC class II transactivator（CIITA）によっては恒常的に樹状細胞，マクロファージ，B 細胞などの限ら統御されている。内藤らは IEC の MHC-II が MyD88-/-マ

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ウスで激減していることに着目してその機構解明を目ざし

自己免疫性膵炎は古くから idiopathic pancreatitis としてた。 MyD88-/-， IL-12-/-， IL-18-/-， IL-18R-/-， IEC-/-，

知られており，lymphoplasmatocytic sclerosing pancreatitis

IFNγ-/-，IFNγR-/-マウスなどを用いた in vivo の実験系で，とも呼ばれる。多くの場合，膵胆管の irregular stenosis を腸内フローラ→ TLR → MyD88 → IL-12 および IL-18 の産伴う。通常の場合，高ガンマグロブリン血症や今回も再確生→ IFNγ 産生→ IEC 上の IFNγR へのシグナル伝達→ IEC

認された lactoferrin や carbonic anhydrase に対する抗体価の CIITA-IV 誘 導 → IEC MHC-II 発 現 に 至 る sequential上昇がみられる。しかしながらこれらの所見はその他のevents が示された。MyD88 をアダプター分子として使用

autoimmue disease にもみられることから自己免疫性膵炎にし，シグナルが伝達される TLR は数多く存在する。内藤独特な知見とはいえない。高ガンマグロブリン血症のなからは TLR-2, 4, 9 トリプル欠損マウスでも IEC の MHC-II

でも IgG4 の増加が顕著であることは極めて重要な所見とが正常であることから，特定の TLR → MyD88 シグナル伝考えられ，自己免疫性膵炎起因解明の鍵となることが十分達が IEC の MHC-II 発現に関与するのではないことを示し考えられる。さらに不飽和型 lactoferrin は涙，唾液，母乳た。したがって， MyD88-/-マウス IEC の MHC-II 激減はなどに含まれており，鉄をキレートすることによって抗菌

MyD88 が関与するすべての TRL を欠損するマウスではじ作用を発揮することはよく知られている。したがって，抗めてみられるであろうことを推察している。MyD88 は IL-

lactoferrin 抗体価上昇は自己免疫性膵炎や生体が外界と接18/IL-18R シグナル伝達による IFNγ 産生にも関与するようするその他の解剖学的局所にみられる autoimmune diseaseである。これらの結果から MyD88-/-による IEC の MHC-発症の土台に微生物感染がある可能性を示唆する。

II 激減は TLR と IL-18 からのシグナル伝達の 2 ヵ所で重〔原稿受付； 2006 年 9 月 1 日〕

要であることが示唆された。

肝免疫の特性；消化管−肝臓の免疫学的相関と肝の自然免疫
恩地 森一（愛媛大学大学院医学系研究科 先端病態制御内科学）
第 43 回日本消化器免疫学会総会（平成 18 年 8 月 於：弘前 会長：棟方 昭博）〈肝免疫〉座長
第 8 題では NASH における血中アディポネクチン低値の意義， 9 題では C 型慢性肝炎の治療マーカーとしての5）代謝産物の排出路として胆管胆道系があり，粘膜免疫が成立している。

Thl/Th2 サイトカインの治療予測マーカーとしての意義，

Ⅱ．免疫学的特性

10 題ではビタミン K2 による肝細胞癌の増殖抑制の株化細1）慢性感染症が成立しやすい，2）血管炎が少ない，3）胞を用いた基礎的実験の結果が報告された。いずれも，現薬物アレルギーが多い，4）NK，NKT 細胞，胸腺外分化 T

在肝疾患の診療上必要とされている研究課題である。今後，細胞や未熟な樹状細胞が多い，5）多くのサイトカインを産詳細なデータを蓄積され，これらの研究が，実際の診療に生し，肝構成細胞が標的となり，肝で代謝されている，6）応用できる，また使用できるエビデンス作りになることを活性化リンパ球は非特異的に肝に集積しやすい，7）多くの期待している。

補体（C3, 4, 5, 6）を産生する，8）拒絶反応が起こりにく

今回の学会では，消化管，特に大腸における自然免疫の基礎的研究に基づいた多くの新知見が披露された。粘膜にい，たとえば，HLA 不適合でも移植可能で，移植後自然免疫寛容が成立しやすい。

は自然免疫が豊富に成立しており，格好の研究対象となっ自己免疫性肝疾患，ウイルス肝炎，薬物性肝障害，NASHている。肝臓も特異な自然免疫が成立しているが，その研など多くの肝疾患に免疫異常がみられるとともに，免疫異究報告は比較的に少ない。肝免疫には，以下のような特徴

常は疾患の発症や病態に関与している。これまでの研究でがある。

は肝障害に抗原特異的な CTL の関与が強調されていた点Ⅰ．場としての特性が特徴である。しかし，肝臓には自然免疫の担当細胞が他

1）胎生期に造血器である，2）内胚葉由来のために常に臓器に比べて豊富であり，自然免疫が肝疾患の病態に大き増殖を繰り返している，3）消化管から門脈血に乗って大量く関与していることが明らかになりつつある。肝の自然免の抗原が流入している（消化管と肝臓の臓器相関），4）最疫の特性を説明する 1 つとして消化管と肝臓との免疫学的大のリンパ器官である脾臓からの血液を直接受けている，な臓器相関を示唆する報告が出た。

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自然免疫の本来の役割は外来および内因性の抗原刺激に

Immunol, 2006）。消化管と肝の免疫学的な臓器相関につい接して最初に免疫応答を生じ生態防御作用に働くとともに，ても大きな研究課題の 1 つとなっている。肝臓の NK 細胞

免疫寛容状態を維持することが確認されつつある。肝臓は活性は臓器の中で最大とされている。NK，NKT 細胞，胸慢性感染症が多く，拒絶反応を起こし難い免疫システムが腺外分化 T 細胞や未熟な樹状細胞も多い。主な獲得免疫担構築されていることは周知のことであるが，免疫寛容を誘当細胞の 1 つである B 細胞は肝臓に多数存在し IgA を産生導しやすい自然免疫が優位であることと符号する。皮膚，し，その量は脾臓の 10 倍といわれている。ウイルス肝炎

消化管，呼吸器，生殖器，泌尿器系では抗原は直接粘膜ををはじめとして肝細胞障害の主な機序は非特異的な炎症細介して侵入に来ることに備えて構築された自然免疫のシス胞であることが確認されている。今後，消化管と肝臓とのテムがある。それらと異なり，肝へ流入する抗原の主な免疫学的な相関，獲得免疫と自然免疫を担当する NK 細胞ルートは門脈血を介した肝類洞である。肝類洞での自然免や樹状細胞とのクロストークも興味ある研究課題である。

疫がどのように構築されているかも大きな研究課題である。

従来の研究に立脚した獲得免疫と自然免疫の相互関係や新最近，なぜ，肝臓の免疫担当細胞の機能が異なるかを説明展開している自然免疫の面からの研究が期待される。自然する 1 つとして肝臓には消化管から流入する LPS により肝免疫を中心とした肝免疫の研究が盛んになることを期待す

TLR を介した cross tolerance
臓の免疫担当細胞が曝され，るものである。

が 成 立 し て い る こ と が 報 告 さ れ た （ Abe M ら ， Eur J〔原稿受付； 2006 年 9 月 8 日〕

第 44 回 日 本 消 化 器 免 疫 学 会 総 会 の ご 案 内
会期： 平成 19 年 7 月 8 日（日）・9 日（月）
会場： 品川プリンスホテル エグゼクティブタワー（東京都港区高輪 4-10-30 TEL: 03-3440-1111）
会長： 石川博通（慶應義塾大学医学部 微生物学・免疫学 教授）

第 44 回 日本消化器免疫学会 総会事務局：慶應義塾大学医学部 微生物学・免疫学教室〒 160-8582 東京都新宿区信濃町 35

TEL: 03-5363-3766

FAX: 03-5360-1508

共催： 13th International Congress of Mucosal Immunology（http://www2.convention.co.jp/icmi2007/index.html）《日本消化器免疫学会 NewsLetter Vol.8 No.1, 2006》2006 年 11 月 20 日発行
発 行：日本消化器免疫学会編 集： 日比紀文（理事長），今井浩三，恩地森一，清野宏，小林邦彦，戸田剛太郎，中沼安二，名倉宏，馬場忠雄，
棟方昭博，茂呂周，山本格，吉川敏一，淀井淳司，渡辺守（以上，理事）
制 作： 株式会社 マイライフ社 〒 162-0052 東京都新宿区戸山 1-1-5 エールプラザ戸山台 105 Tel:03-5291-9002 Fax:03-5291-9003

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