６．ラクトフェリンと動脈硬化
６－１．ラクトフェリンによるマウスのエネルギー代謝調節
これまで説明したようにラクトフェリンの役割は、単に乳児に栄養を補給するだけではありません。母親が新生児に与える生体防御物質であり、その効果は単に病原微生物の感染防御に止まらず、病原性ウイルスからガンの防御にまで拡がっています。さらに、脳・神経系に働いて疼痛を鎮め、母子のキヅナを強める、ストレスに抗して体温を維持する働きまで持っています。最終的には良質蛋白質として栄養源になるのですから、その役割は実
血漿30

内因性オピオイドが体温調節に働い

0HDL-C-520TC

10LDL-C0+15.7ているとすれば、その作用を増幅す-10変化率(％)

変化率 (％)に多面的です。

肝臓TG+24.8-10-15TC-33.2-20TG-41.9-25-30-12.5

糖だけではその発育に必要なエネル-40-21.4-30らかの影響を及ぼしているはずです。
急速に発達する乳児の脳は、乳の乳-35-20

るラクトフェリンも乳児の代謝に何-45

図１．ラクトフェリン投与によるマウスの血漿及び肝臓脂質の変化ギーを賄いきれません。成人の脳重量は体重の 2％にすぎませんが、全代ICR 系マウス（♂、n=6）にラクトフェリンを 1%混合した粉末標準飼料（日本クレアＣＥ－２）を 4 週間摂取させ、血漿の総コレステロール、中性脂肪と肝臓の総コレステロール及び中性脂肪を測定した。図は対照と比べた変化率を示す。TC; total cholesterol,TG; triglyceride, HDL-C; HDL-cholesterol, LDL-C; LDLcholesterol. 原田等、Brit. J. Nutrition 91: 533, 2004 から引用

謝エネルギーの 20％を消費していま中性脂肪のす。脳がエネルギー源として利用でリンパ管吸収きるのはブドウ糖だけですから、乳HDL-コレステロール

肝臓

胆汁酸細胞核

小腸分泌ABC1コレステロール
動脈壁のマクロファージ動脈壁に蓄積するコレステロールの引き抜きです。脳成長が活発な乳児では、脳のエネルギー消費は 60％にも達しま児には脳を成長させるため、ブドウ糖を脳に優先的に供給する仕組みが再吸収備わっているはずです。そこで、幼腸肝循環遮断若マウス（5 週令）にラクトフェリンを 4 週間摂取させ、脂質代謝へ及ぼす影響を調べました（図 1）。その結コレステロール
胆汁酸
中性脂肪す。脳はエネルギー浪費型組織なの

酸性ステロールの排泄増加

図２．ラクトフェリンによる血清コレステロール低下の作用機作

果、ラクトフェリン群も対照群とほぼ同等の体重増加がありましたが、
図 1 右に示す肝臓の脂質含量は、ラクトフェリン投与により対照群と比べ中性脂肪が 41.9％（P<0.01）、総コレステロールが 33.2％（P<0.01）減少しました。この変化に呼応するように、図 1 左に示す血漿HDL コレステロールが 24.8％(P<0.01)増加し、血漿中性脂肪は 21.4％減少しました(P<0.05)。
体表面積/体重比が大きいマウスは、単位容積あたりの熱産生が大型哺乳類の 10 倍以上に達します。熱の放散による体温低下は代謝の恒常性を損ない、最悪の場合には死に至るので、ブドウ糖と脂肪酸を燃料とするマウスのボイラーを常に焚きっぱなしです。両群の摂取エネルギー量は同じですから、ラクトフェリン群は蓄積脂肪が減った分だけエネルギーを他に振り向けたことになります。振300

血清総コレステロール (mg/dl)

り向け先の一つとして、エネルギー消費増大による体温上昇があります。ラ250

クトフェリン摂取により体温が僅かに上昇する可能性があるのです。ヒトで200の試験でラクトフェリン内服群は、対150100照群と比べ起床時と食後一時間の体温P<0.005 in unpaired t-testが有意に高いからです。

0

ラクトフェリンの脂質代謝に及ぼす影時間（週）4響について作用機作を推定してみまし図 3．ラクトフェリン腸溶錠の血清コレステロール低下効果
８名の女性ボランティアーがラクトフェリン
50mg 含有の腸溶錠を 2 錠ずつ食直後に内服。実験期間；４週間。P<0.005 in unpaired t-test

た（図２）。マウスにラクトフェリンを摂取させると、肝の脂質含量が大きく低下します。ラクトフェリンはブドウ糖利用を節減するため、もっぱら脂肪酸を燃焼させているようです。一方、強塩基性蛋白であるラクトフェリンは、胆汁酸とキレートをつくります。キレートは回腸部における再吸収を免れ便に排泄されますから、胆汁酸の損失が増加します。損失は肝臓におけるコレステロールから胆汁酸への変換が増加させて補うことができますが、損失が日々重なると、原料のコレステロールは血栓による動脈閉塞

肝臓で生合成されるだけでは賄いきれなくなります。そこで、末梢組織に貯蔵さ血栓れていたコレステロールを高比重リポ蛋白（HDL）に取り込んで肝臓に逆輸送死、不足分を補うようになります。ラクトフ
ェリン群の血漿 HDL-コレステロールが有意に増加するのは、肝臓におけるコレステロール消費が合成を上回ったためで血管内血管の破綻による血栓形成→動脈閉塞

アテローマす。つまり、ラクトフェリンは、コレステロールの排泄を促進するのです。

Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ，２００２年5月号から引用

図４．粥腫の血管内血管破綻による血栓形成

６－２．ラクトフェリンはヒトの血清総コレステロールを低下させる
図 3 はボランティアーにラクトフェリン腸溶錠を 4 週間投与した際における血清総コレステロールの変動を示します。血清総コレステロールのレベルが 200 mg/dl を越えた 6 人では 4 週後には低下しました（P<0.005）。つまり、ラクトフェリンは血清コレステロールが正常域の場合には低下させないが、高値の場合には有意に低下させます。余談ですが、白87654321543
総コレ2
HDL ステロー
-コレル
ステロール

21134

心筋梗塞・脳卒中のリスク

9

人のコレステロールに対する恐怖心は、われわれの想像を絶しています。北欧人の約七割が冠動脈硬化による心臓病で死亡するのですから、彼らの子孫であるアメリカ人がコレステロールを怖がるのも無理ありません。そのためスタチン系と言われる血清コレステロール低下剤は、予防薬でありながら米国だけで年間売上が二兆円を超えるクスリの王

5CRP カー）ーのマ（ 炎症図５．危険因子の重複による血管障害の相乗的なリスク増大（Scientific American, 2002 年、5 月号から引用）

様です。20 年ほど前まで動脈硬化は“コレステロール蓄積により動脈壁に生じた粥腫（アテローマ）が盛り上がり動脈を閉塞するために起こる”と考えられていました。ところが最近になって図４のように“粥腫の血管血液が凝固した血栓が動脈を閉塞するために起こる“と修正されたのです。図５に血管障害の危険因子である高コレステロール血症を X 軸、慢性炎症の指標である CRP を Y 軸、心筋梗塞・脳卒中などの血管障害が発症するリスクを Z 軸にとり、三者の相関を示したのが図 5 です。正常値のリスクを 1 として、危険因子がFoot Padの容積変化(%)

内血管が炎症のために破綻・出血し、アジュバント投与後日数
図６．ラクトフェリンによる関節炎の抑制

体重約250gのウイスター・イマミチ系ラットの右foot padにアジュバントを注射し、翌日からラクトフェリンを経口高の高コレステロール血症で 4.2 倍、 投与した。対照薬剤デキサメサゾンは皮下注射した。Footpadの腫脹は容積を測定して示した。
J. Vet. Med. Sci. 66: 149, 2004から引用
CRP が最高の場合でも 2.2 倍に高ま単独の場合、血管障害のリスクは最るだけです。しかし、両者が重複すると危険率は 8.7 倍に急上昇します。もともと欧米では冠動脈硬化による虚血性心疾患の治療・予防にアスピリンに代表される血小板凝集阻害剤が用いられてきました。図５は米国における疫学調査がもとにしているので、脳卒中のリスクも高コレステロール血症、慢性炎症と相関しています。昔の日本のように低蛋白食、食塩の多量摂取が脳卒中を多発させていた頃は、高血圧が脳卒中の最大の危険因子でした。

高血圧により誘発された脳卒中も、血圧上昇による脳血管内皮の tight junction 破綻、それに伴う血漿成分の動脈壁しみ込みにより誘発される炎症が引き金になっているので、脳卒中発症に血管炎症が関与していることも確実です。
６－３．ラクトフェリンによる慢性炎症の改善
ラクトフェリンによる血清コレステロール低下はどのような意味を持っているでしょうか。
図６に関節リューマチの病態モデルであるアジュバント関節炎に対するラクトフェリンの抗炎症作用を示します。アジュバントをラットの foot pad に注射すると、足の関節が腫れ上がり典型的な慢性炎症が起こります。しかし、特効薬であるデキサメサゾンを注射する
TNF- (pg/ml)と、足の炎症は軽度に抑制されます。ラクトフェリンを経口投与しても関節の腫脹は有意に抑制されますが、その効果はデキサメサ

IL-10 (pg/ml)

ゾンには及びません。しかし、デキサメサゾンは強力な免疫抑制剤なので長期投与は困難です。また、関節炎ラットにグラム陰性菌のリポ多糖を投与し、炎症性サイ
図７．ラクトフェリンによる TNF-の産生抑制とｲﾝﾀｰﾛｲｷﾝｰ 10 の産生亢進
J. Vet. Med. Sci. 66: 149, 2004 から引用

トカインの代表として TNF-、抗炎症性サイトカインとして IL-10を選び、両者の血中濃度をしらべました。図７に示すように強力な免疫抑制剤であるデキサメサゾンは、両サイトカインの血中への出現を完全に抑制しました。ラクトフェリンは用量依存性に TNF-を抑制、IL-10を増加させ、その効果は単回の経口投与でも認められました。つまり、ラクトフェリンは消炎性に働くのです。スタチンは白人の心臓病に対する恐怖心を緩和することに成功しました。しかも、メカニズムは不明ですが動脈炎症を軽減すると言う論文まであらわれ、血清コレステロール低下だけでなく慢性炎症も抑制すると主張しています。さらに、血清中性脂肪まで同時に低下させる新型スタチンも出現しました。数千から数万人が参加する大規模な二重盲検試験の結果が報告されており、大規模な臨床試験は現在も進行中です。それらの結果を見ると、その効果は心筋梗塞死を 1/3～半分に減少させるほど劇的ではなく、せいぜい 30～40%程度減少させるにすぎません。しかも全死亡率の比較では、実薬群と偽薬群のあいだに差異がないのが普通です。つまり、心筋梗塞死を免れた参加者は、他の病気で亡くなっているのです。それではラクトフェリンはどうでしょうか？本章で説明した
ようにラクトフェリンは、血清総コレステロール低下作用、同 HDL-コレステロールの上昇作用、慢性炎症に対する抗炎症作用を示し、スタチンとは異なりコレステロールの排泄を促進するのが作用機作です。腸溶性ラクトフェリンが動脈硬化の救世主になる日が来るかもしれないのです。