NewsLetterVol. 5 No. 2, 2003

日本消化器免疫学会

2004 年 2 月 15 日発行

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The Japanese Society for Mucosal Immunology

次世代 IBD 治療戦略を目指した基礎研究の展開
清野宏（東京大学医科学研究所 炎症免疫学分野）

第 40 回日本消化器免疫学会総会（平成 15 年 8 月 於：東京 会長：茂呂 周）〈腸免疫Ⅲ〉座長
免疫誘導制御機構を構成する様々な分子の生物学的役割を成の解明とそれに基づく新しい治療法の開発という一連の流個体レベルで解明するために各種遺伝子改変マウスが開発されは基礎医学的・生命科学的研究と臨床医学的研究が連動・れた。特異性・多様性・柔軟性が同居する免疫機構におい連携し病気の克服を目指している素晴らしい例であろう。て，特定の分子が生体で担う特異的免疫機能について個体

本セッションでは IBD 実験動物モデルとして知られていレベルで解析できるようになった。これにより高次複雑系とる DSS 腸炎を共通モデルとして，「病態形成における上皮も言われる免疫機能の個体レベルでの詳細な解明に貢献する細胞アポトーシス制御」，「細胞遊走に欠かせないケモカインだけではなく，免疫応答機能や免疫恒常性維持機能の破綻か，「プロバイオティクス・プレをターゲットにした治療戦略」

ら生じる各種病態形成過程の理解を深めることになった。そバイオティクスのコンセプトを応用した治療戦略」に関連すの代表的な例が炎症性腸疾患（ IBD）であり， IBD 様病態る演題が発表・討論された。これらのテーマは IBD を考え形成モデルとしての各種遺伝子改変マウス解析から得られたたときには，これからの更なる詳細な解明が期待されている

新情報は莫大であり，患者検体から得られた貴重な事実との領域であり，今後は現在のサイトカインをターゲットにした比較・検討を積み重ねることにより，TNF・TNFR と IL-6・治療戦略の次を担う，次世代治療戦略として発展していくこ

IL-6R に代表される炎症性サイトカインをターゲットにしたとを期待したい。
（原稿受付； 2003 年 9 月 17 日）

新しい治療戦略の構築にまで進んできている。 IBD 病態形

IBD 治療における新たな標的分子
安藤朗（滋賀医科大学 消化器内科）

第 40 回日本消化器免疫学会総会（平成 15 年 8 月 於：東京 会長：茂呂 周）〈腸免疫Ⅱ〉座長
周教授が主宰された第授や Alabama の Mestecky 教授らが J. Immunol. に次々と40 回日本消化器免疫学会において，「腸免疫 II」の司会を担

日本大学歯学部病理学教室

茂呂発表された分泌成分発現制御機構に関する論文を目にしたと当させていただいた。今回の学会では，茂呂教授が専門とさきの感動が懐かしく思い起こされた。

れる分泌型イムノグロブリンや分泌成分の発現制御に関するこの「腸免疫 II」のセッションでは，炎症性腸疾患の病さまざまの研究の進歩が示された。これらの分子機構と炎症態および治療に関する興味ある 3 つの発表があった。京都性腸疾患の病態との関連をさらに追及する必要があるのでは

府立医科大学の古蔵先生らは，ヘムオキシゲナーゼ（HO）-1ないかと改めて考えさせられた。特に，Oslo 大学の Johansenの腸管における発現と DSS 腸炎における発現増強の意義に先生が腸上皮細胞の分泌成分発現調節機構に関する最新の知ついて示された。HO は，ヘムの分解をつかさどる律速酵素

見を示されたが， 14 〜 15 年ほど前 Oslo の Brandtzaeg 教であり，ヘムをビリベルジンに分解すると共にフリー鉄と一1酸化炭素（CO）を誘導する。3 つの HO サブクラスの存在

すなわち，腸内細菌に対する免疫応答の異常が，その発症にが知られており，HO-1 は，ヘミン，サイトカイン，酸化スおいて重要な役割を担っていると考えられる。実際，クロートレスなどのさまざまのストレス刺激により誘導される。

ン病に抗菌剤のメトロニダゾールやシプロキサンが有効であHO-2 は構成的に発現されており，HO-3 の酵素活性は非常ることは周知であり，実際の臨床の場においても腸内細菌のに弱いとされる。酸化ストレスによる HO-1 誘導に引き続コントロールは重要な治療法の 1 つである。ロキスロマイ

き CO が産生され，この CO が血管拡張と血流増加を誘導

シン（ルリッド錠）は広く慢性呼吸器疾患などに投与されてすることにより組織障害を防ぐ。演者らは， DSS 腸炎病変いる抗菌剤であり，すぐにでもヒトの炎症性腸疾患に対する粘膜において HO-1 が誘導され，HO-1 阻害剤 ZnPP の投与効果の検討が可能であろう。

により腸炎が悪化することを見出した。ZnPP は病変粘膜にさらに，水島先生らは，FTY720 という新たな免疫抑制剤おける Th1 サイトカインの発現を増強し， Th2 サイトカイの効果を IL-10 KO マウスで示された。FTY720 は，高濃度ンの発現は抑制した。即ち， DSS 腸炎において誘導されるで T 細胞のアポトーシスを誘導するが，実際，それよりもHO-1 は，腸炎の発症進展に対して抑制性に作用していたとかなりの低濃度で免疫抑制効果を発揮する。 FTY720 は T考えられ，その効果の一部は， Th1 サイトカインの発現抑細胞や B 細胞の活性化に影響せず，リンパ球，特に T 細胞制と Th2 サイトカインの誘導により担われている可能性がの trafficking を制御して末梢血や脾臓におけるリンパ球の示唆される結果であった。今後，炎症性腸疾患患者の病変粘減少と末梢リンパ節，腸間膜リンパ節，パイエル板へのこれ膜における HO-1 発現の検討や HO-1 を誘導するような薬らの細胞の集積，すなわちリンパ球の全身的リンパ装置にお剤の探求が新たな治療法の開発につながる可能性が示された

ける再分布を誘導し効果を発揮する。実際，IL-10 KO マウスでは，2 〜 4 週の投与によって粘膜固有層のリンパ球，特と考えられる。
大阪大学の水島先生らは，抗菌剤ロキシスロマイシンがに CD4 T 細胞の減少と IFN-γ の発現低下と腸炎の進展抑制

IL-10 KO マウス腸炎を軽減することを示された。さまざま効果が認められた。今後，ヒトの炎症性腸疾患に対するトラの免疫関連遺伝子のノックアウトマウスに自然発症的に慢性イアルに期待が高まる薬剤の 1 つと考えられた。
（原稿受付； 2003 年 9 月 18 日）

腸炎が生じるが，これらの腸炎は無菌環境下では発症しない。

Helicobacter pylori 感染と Th1/Th2 バランス荒川哲男（大阪市立大学大学院 消化器器官制御内科学）

第 40 回日本消化器免疫学会総会（平成 15 年 8 月 於：東京 会長：茂呂 周）〈胃免疫〉座長
消化管でも，腸はパイエル板や mucosa associated lymphoid

炎症性腸疾患などで，免疫反応としての Th1/Th2 バランスtissue（MALT）を配する免疫臓器であるが，胃は健常な状の不均衡が病態に重要な役割を果たしている。これは， H.

態ではこのような免疫機構を持たない。それは，胃酸というpylori 感染による病態の多様性を説明しうる宿主因子とし強力な殺菌物質を擁しているからかもしれない。しかし，胃て，1 つの重要な因子である。

酸による難を逃れ，胃に住み着く細菌がいたとしたら，胃にこのセッションでは，H. pylori の長期持続感染による炎も免疫機構が発育せざるを得ない。免疫は当然，生体防御の症の増強やリンパ濾包形成には Th2 反応が重要であることために働く。しかし，これが量的・期間的に過剰になると自が示された。これらの変化は，胃癌や MALT リンパ腫形成己をも破壊し病的な状態になる。の前段階であり，このような宿主側の反応性の差異が，最終Helicobacter pylori 感染が，胃粘膜において急性胃炎を惹段階での病変形成の差異につながっていく可能性が示唆され起した後，その多くは持続感染し慢性胃炎が生じることはよた。この面での研究の発展は，発癌の高リスク群の抽出に有く知られている。すなわち，慢性胃炎は H. pylori 感染症と用で，地球規模で約 30 億人の H. pylori 感染者の中から，ほぼ一致する。しかし，ここから萎縮性胃炎や腸上皮化生の胃癌（あるいは MALT リンパ腫）発生予防を目的とした除発現など，発癌のリスクが高まる状態に移行するものはその菌対象者の絞り込みの一助になりうる点で意義深い。また，一部である。また，消化性潰瘍や胃癌，MALT リンパ腫なTh1/Th2 バランスの制御が，H. pylori 感染者からの胃癌やどは，H. pylori 感染と関連性は認められるものの，感染者MALT リンパ腫形成を予防する手段になりうることは，薬のごく一部に認められるにすぎない。これらはいずれも炎症剤アレルギーや副作用による除菌非対象者や除菌不成功例にの増強が関与するが，この場合，H. pylori 菌株の多様性と対する有用性が示唆される。

ともに，環境因子，宿主側の多様性を考慮しなければ説明がつかない。ところで，癌やアレルギー疾患，自己免疫疾患，

2（原稿受付； 2003 年 9 月 20 日）

臨床応用をめざして
小宮山一雄（日本大学歯学部 病理学）

第 40 回日本消化器免疫学会総会（平成 15 年 8 月 於：東京 会長：茂呂 周）〈免疫一般Ⅰ〉座長
このセッションでは，口腔の局所粘膜免疫に関連する話題

害は，糖尿病，唾液腺の自己免疫病，老化などにより進行することがわかっている。消失した腺組織を再生医療により回と AIDS 患者の IgA 抗体について報告がなされた。

復させるという目標は，一見遠い将来のようであるが，今日唾液腺と免疫の再生医学研究の進歩により，口腔領域においても歯の再生消化管の入り口である口腔の生体防御の主要な役割を担うとともに注目を集めつつある。研究は，他の臓器でも使われ組織として，唾液腺が挙げられる。唾液腺は既に知られるよている Hoechst3334 を用いて， side population cell を同定うに，口腔粘膜表面へ分泌型 IgA を供給する重要な組織でしたもので，今後の展開が期待される。

あるが，分泌型 IgA 以外にもラクトフェリンやリゾーチー
ムなど抗菌物質や EGF などの細胞増殖因子を様々なタンパAIDS と粘膜免疫クを分泌している。近年の研究方法の発達により，唾液から第 3 席は， AIDS 患者において， HIV の合成ペプタイド検出できる生理活性物質の数は増加しつつある，しかし，こを用いて血清 IgA および IgG 抗体価を測定したものであ

れらの物質の口腔組織，細胞に与える影響につてはほとんどる。演者は，早期から HIV と IgA の関係に注目し，臨床研わかっていない。近年注目を集める粘膜ワクチン開発と合わ究を続けている。 AIDS 発症者のポリマー型の血清 IgA がせて，各種病原細菌をはじめとする病原微生物の侵入門戸と高値を示すことに着目し，ウイルス侵入門戸として粘膜免疫して，口腔の役割は大きいと考える。この口腔における粘膜の重要性を述べている。今後，粘膜局所での産生メカニズム免疫の研究を総合的に進め，感染防御の実践に結びつける段の解明を含め更なる検討を期待したい。

階を迎えていると考える。
第 1 席は，唾液中に認められ，システインプロテアーゼ阻害作用を有し，歯周病病原菌に対する抗菌活性を示すシス

その昔，名倉教授の肝における IgA transport の論文を読

タチンの，歯肉線維芽細胞および CD4 陽性 T 細胞に対するみ，アラバマ大学へ留学し，粘膜免疫機構という言葉を知っ影響を検討したものである。演者らは，シスタチンは線維芽た 1980 代の中頃からすると，研究方法の進歩とともに，細胞から IL-6 を，CD4 陽性 T 細胞から IFNγ の産生を誘導

益々，研究のすそ野が拡がり多くの良質な論文が日々産生さすることを明らかにした。今後これらの生体防御因子と組織れている。しかし，粘膜免疫の研究が進めば進むほどに，メ粘膜の複雑な相互作用が更に解明されることを期待する。

カニズムの複雑さに途方に暮れることがある。今後は，成果

第 2 席は，唾液腺の再生医療を目指した基礎的研究である。唾液の欠乏は，摂食障害や，構音障害をはじめ，齲蝕やをもとに臨床応用へと結びつける実際的研究が，基礎研究と共に求められる時代になったと感じる次第である。
（原稿受付； 2003 年 10 月 14 日）

歯周病の増加など口腔に様々な障害をもたらす。唾液腺の障アポトーシスと免疫岡崎和一（関西医科大学 第三内科）

第 40 回日本消化器免疫学会総会（平成 15 年 8 月 於：東京 会長：茂呂 周）〈アポトーシスと免疫〉座長
アポプトーシスの 3 演題を司会した。新潟大学の塙氏らと膵腺房細胞より CD4 陽性 IFN-γ 産生細胞がよりアポトー

はマウス白血病ウイルス mulv の感染により AIDS を発症しシスに陥っており Th1 型免疫の関与が確認された。本モデ

た MAIDS マウスにシェーグレン症候群類似の外分泌腺炎

ルは最近注目されている自己免疫性膵炎に類似の病変とも考が合併することを以前より報告していた。MAIDS マウスのえられ，今後リンパ球移入などでも病変が惹起されるか興味膵病変では Th2 細胞が Th1 細胞より多いものの，病変の成深い。

立にはむしろ Th1 細胞が関わっていることが示唆されてい明海大学の落合氏，日本大学松戸歯学部の栗田氏はいずれる。Th1 細胞に特異的なケモカインである IP-10 抗体を投与も嫌気性細菌の代謝産物である酪酸による細胞のアポトーシすると膵病変の改善を認めた。TUNEL 陽性細胞を検討するス誘導についての発表であった。前者は歯肉の線維芽細胞に3アポトーシスを誘導し，口腔嫌気性菌による歯周病の発症機された。腸管内の T 細胞も同様な機序でアポトーシスが誘序に関与する可能性について論じた。また，後者は酪酸が T導される可能性があり，これらの変化が消化管免疫の異常を細胞のアポトーシスも誘導することを証明した。おそらくもたらす可能性があり興味が持たれる。今後の発展に期待しミトコンドリア内での ROS 産生やセラミドを介して JNK，たい。
（原稿受付； 2003 年 12 月 1 日）

Caspase ファミリーを活性化する機序の存在することが示唆

第 41 回 日 本 消 化 器 免 疫 学 会 総 会 の ご 案 内

会期：平成 16 年 7 月 15 日（木）・16 日（金）（大津市におの浜 4-7-7 TEL: 077-521-1111）
会場：大津プリンスホテル 「淡海」
会長：馬場 忠雄（滋賀医科大学）● 特別講演

Bone marrow to gut traffic–not just lymphoid cells！
Prof. Nicholas A. Wright
Warden, Barts and the London, Queen Mary's School of Medicine and Dentistry, London, UK● トピックス
ヘリコバクターピロリ感染と胃免疫反応
千葉

勉 教授

京都大学大学院医学研究科消化器病態学● シンポジウム

1「炎症性腸疾患と分子標的治療の現況と課題」
司会：藤山 佳秀（滋賀医科大学内科学講座教授）
吉川 敏一（京都府立医科大学大学院医学研究科生体機能制御学教授）

2「治療に向けた最近の腫瘍免疫学」
司会：今井 浩三（札幌医科大学第一内科教授）
小笠原一誠（滋賀医科大学病理学第二講座教授）

3「肝免疫の新しい展開」
司会：恩地 森一（愛媛大学医学部第三内科教授）
銭谷 幹男（東京慈恵会医科大学消化器・肝臓内科助教授）

演題の締め切りは，平成 16 年 4 月 23 日（金）です。

第 41 回 日本消化器免疫学会
総会事務局
滋賀医科大学 消化器・血液内科〒 520-2192 大津市瀬田月輪町

TEL: 077-548-2217
FAX: 077-548-2219
担当：安藤朗《日本消化器免疫学会 NewsLetter Vol.5 No.2, 2003》2004 年 2 月 15 日発行
発 行：日本消化器免疫学会，朝倉均，今井浩三，恩地森一，清野宏，小林邦彦，仙道富士郎，辻孝夫，戸田剛太郎，
編 集： 日比紀文（理事長）
中沼安二，名倉宏，馬場忠雄，棟方昭博，茂呂周，山本格，吉川敏一，淀井淳司（以上，理事）
制 作： 株式会社 マイライフ社 〒 160-0004 東京都新宿区四谷 4-3 前川ビル 5F Tel:03-3350-1760 Fax:03-3350-1761

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