HPP モニタリングガイダンスの紹介と国内での活用のために作成 2021 年 11 月 1 日

内容
1.

HPP 診療ガイドラインとモニタリングガイダンスの位置づけ

2.

エキスパートパネルメンバーと著作権

3.

HPP モニタリングガイダンスから
3.1.

モニタリング実施上のエッセンス

3.2.

イントロダクション

3.3.

オリジナル文献のモニタリングガイダンス作成方法

3.4.

診断

3.5.

遺伝子診断

3.6.

多職種によるマネジメント

3.7.

HPP の臨床的、生化学的、放射線学的特徴

3.8.

治療ゴール設定

3.9.

モニタリングの推奨-臨床検査値評価-

3.10.

モニタリングの推奨事項-周産期/乳児期

3.11.

モニタリングの推奨事項-小児期

3.12.

モニタリングの推奨事項-成人期

3.13.

アスホターゼアルファの投与に関する推奨事項

3.14.

有害事象のモニタリングおよび管理に関する推奨事項

4.

考察

5.

結語

1. HPP 診療ガイドラインとモニタリングガイダンスの位置づけ
HPP に関しては、診療医に本疾患の標準的医療を示し、臨床決断を支援することを目的とした診療ガイドラインが作成・公開されている。

診療ガイドラインとは「健康に関する重要な課題について、医療利用者と提供者の意思決定を支援するために、システマティックレビューによりエビデンス総体を評価し、益と害のバランスを勘案して、最適と考えられる推奨を提示する文書」と定義されている。

我が国では、質の高い診療ガイドラインの普及を通じて医療の質の向上を図るため、日
本医療機能評価機構により、厚生労働省委託事業として Minds (Medical Information
Distribution Service) 事業が行われている。

HPP 診療ガイドラインは「Minds 診療ガイドライン作成の手引き」に準拠して作成され、2019 年に日本小児内分泌学会ウェブサイトで公表された。同年、Minds ガイドラインライブラリにも収載されている。

HPP 診療ガイドラインには 21 のクリニカルクエスチョン (CQ) に対する推奨が解説とともに掲載されているが、そのうち、CQ17 が ALP 酵素補充療法中のモニタリング項目に関するものである。この中に推奨の根拠として Kishnani らによるモニタリングガイダンスの論文が引用されている。
CQ17: ALP 酵素補充療法中のモニター項目には何が推奨されるか。
【推奨】
HPP に対する ALP 酵素補充療法中には、有効性と安全性をモニターする必要がある。年齢に応じて、生化学検査、骨 X 線検査、呼吸機能評価、成長の評価、痛みや運動機能の評価、生活の質の評価、歯科的評価、異所性石灰化の有無の評価などを定期的に行うことが提案される。（推奨グレード 2、エビデンスレベル C）【解説】
HPP に対する酵素補充療法中にモニターすべき項目や評価の頻度については、まだ充分な検討がなされているとはいえないが、2017 年に国際的なエキスパートパネルによるガイダンスが発表されており(Kishnani, et al.: Mol Genet Metab, 2017; 122: 4-17. )、患者の年齢に応じた集学的チームによるフォローアップを推奨している。生化学検査や骨X 線検査に加え、呼吸機能や成長、痛み、運動機能、歩行、筋力、生活の質などを定期的に評価する。また、この論文では、生化学的検査項目としては、血中 ALP 活性、PLP、ピロリン酸、尿中 PEA、カルシウム、リン酸、PTH、腎機能関連項目、アスホターゼアルファ中和抗体などを挙げている。放射線学的には、骨単純 X 線に加えて、年長児や成人では骨密度検査 (DXA) を行う。歯科的評価、眼や腎臓などの異所性石灰化の有無の評価も必要となる。運動機能の評価には６分間歩行検査などを行う。痛みや QOLの評価には質問紙を使用する。

2. エキスパートパネルメンバーと著作権


診療ガイドラインの CQ17 に対する推奨の根拠となった Monitoring guidance forpatients with hypophosphatasia treated with asfotase alfa（Kishnani et al.: Mol Genet

Metab, 2017; 122: 4-17. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2017.07.010）は HPP 患者に対するモニタリングを行う上で参考になると考えられるが、必ずしも本邦の医療の現状に合わない記載もみられる。


そこで、この論文のモニタリングガイダンスを本邦で活用するための方法を提案するた
め、HPP に造詣の深いエキスパートが参集して議論を行った。
＜議論に参加したエキスパートメンバー＞
伊東伸朗（東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科）

大薗恵一（大阪大学大学院 医学系研究科 小児科学）

鬼頭浩史 （あいち小児保健医療総合センター 整形外科）

杉山裕一朗 （日本赤十字社愛知医療センター名古屋第一病院

竹谷健（島根大学仲野和彦（大阪大学大学院 歯学研究科

藤原幾磨（仙台市立病院

道上敏美（大阪母子医療センター医学部小児科）

小児科）
小児歯科学）

小児科）
研究所 骨発育疾患研究部門）（五十音順、敬称略）



エキスパートパネルは前述の Kishnani らの論文（以下、オリジナル文献と記載）に基づいて議論を交わし、モニタリングガイダンスを本邦で活用するための改変・追加・削除を行って、その結果を本文書にまとめた。



本文書においては、Kishnani らのオリジナル文献からの変更や追記、削除等がわかるように記載しているが、必要に応じオリジナル文献も参照いただきたい。なお、本文書の「３．HPP モニタリングガイダンスから」の 3.2. 以降の項目においては、オリジナル文献の記載の和訳については黒字で、エキスパートメンバーでの議論により日本版として改変・追加した個所はアンダーライン付きのオレンジの文字で表示した。

3. HPP モニタリングガイダンスから
3.1. モニタリング実施上のエッセンスKishnani らによるオリジナル文献は、①それぞれの患者さんの治療目標の設定、②多職種による連携、③モニタリング実施に基本骨格、をモニタリング実施上の軸としてまとめている。



また、オリジナル文献では、基本的にはアスホターゼアルファ治療中の患者を対象としているが、モニタリングの進め方は、酵素補充治療を行なっていない HPP 患者においても参考となる。

図：モニタリング実施上のエッセンスとなる 3 つの軸

3.2. イントロダクションオリジナル文献においては、アスホターゼアルファによる治療を受けている HPP 患者のモニタリング項目について議論するために国際的な医師パネルが召集された。この議論においては、アスホターゼアルファによる治療がすでに決定されていることを前提としている。他の可能な治療アプローチ、他の治療法による症状管理、HPP の一般的な管理については議論されておらず、論文の範囲外とされた。しかし、アスホターゼアルファによる治療がされていない症例における疾患管理としても有用なモニタリング項目も含まれるため、未治療の HPP 患者においても、必要に応じて本ガイダンスを参照することが推奨される。



また、アスホターゼアルファの投与環境は、国によって異なることにも留意する必要がある。なお、治療中止の判断は複雑であり、ガイダンスの範囲外としている。この判断は多因子的であり、患者、家族、医師の話し合いと理解に基づき、個々の症例に応じて検討されるべきである。

オリジナル文献の目的は アスホターゼアルファによる治療を受けている HPP 患者のモニタリングに関するガイダンスを提供することであり、その中には臨床検査、有効性、安全性の評価に関する臨床上の推奨事項および治療期間中に実施すべき頻度を含む。

※オリジナル文献の Introduction から HPP の疾患概要に関する記載を割愛し、第 6 パラグラフについてのみ抜粋して記載した。
※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

3.3. オリジナル文献のモニタリングガイダンス作成方法


オリジナル文献のモニタリングガイダンスは国際的な医師パネルのディスカッションに基づいて作成された。パネルディスカッションに参加した医師は全員、HPP の管理経験を有し、専門分野は小児科、代謝性骨疾患、内分泌、消化器、遺伝、臨床生化学、整形外科など多岐に渡った。また、会議後、アスホターゼ アルファの投与経験のある看護師に推奨される注射法について意見が求められた。



パネルディスカッションでは、アスホターゼ アルファを投与された乳幼児、小児、成人の HPP 患者のモニタリングについて参加者の意見が一致し、各年齢層における評価の重要性に優先順位が付けられた。アスホターゼ アルファの臨床試験から得られたエビデンスも、推奨を導くのに適切な場合には使用された。また HPP の診断と遺伝子検査に関する基盤を確立するために、文献の包括的なレビューが行われた。著者全員がこれらの推奨事項を検討し、全会一致で承認した。



これらの推奨事項はモニタリング方法の基本骨格を提供するが、HPP の徴候、症状、および合併症は患者によって大きく異なる。したがって、治療およびモニタリングは、最終的には、病歴、臨床症状、臨床医の専門的な判断に基づき、患者に合わせて調整する必要がある。
※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

3.4. 診断

診断に関する考察はオリジナル文献のパネルディスカッションの主な焦点ではなかった。



簡潔に言えば、HPP は、患者の年齢にかかわらず、特徴的な徴候、症状、合併症（Table 1）と、ALP 活性低下をきたす他の原因や類似した症状を呈する骨疾患の除外した後に、一貫して血清 ALP 活性が年齢および性別を合わせた基準値に比べて低いことに基づいて診断される。

ALP 活性の正常下限値は年齢と性別によって異なるため、測定値は患者に適した下限値や範囲と比較する必要がある。多くの施設は日常的には ALP 活性低下に対して警告を出しておらず、過って成人の ALP 基準範囲をすべての年齢の患者に適用してしまっている可能性があることに注意すべきである。年齢と性別を調整した ALP 基準範囲は、HPP の正確な診断を行う上で非常に重要である。



ALP の骨型アイソフォーム活性の測定は一般的に必要ではなく、有用とは考えられていないが、年齢と性別を調整した基準範囲に比べて低いことが予想される。さらに、ALPの基質、すなわち血漿ピロリン酸 (pyrophosphate; PPi)、血漿ピリドキサール-5′リン酸(pyridoxal-5′phosphate; PLP)、尿中ホスホエタノールアミン(phosphoethanolamine;PEA)などの上昇は、すべての年齢層で診断の裏付けとなる可能性があるが、天然基質の上昇は患者によってさまざまである。
※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

3.5. 遺伝子診断


組織非特異型アルカリホスファターゼ (Tissue non-specific alkaline phosphatase;TNSALP)酵素をコードする ALPL 遺伝子には、オリジナル文献の発表当時で 330 以上の異なる変異が確認されている。ALPL 変異の遺伝学的検査は、診断が不確実な場合の確認や他の家族への遺伝リスクに関するカウンセリング、疾患の理解を深めるために有用である。


結果の解釈には、臨床遺伝専門医の関与が必要である。



推奨される最初の検査は ALPL 遺伝子配列解析であり、結果が正常であれば、欠失/重複解析に進むことが推奨される。サンガーシーケンシングまたは次世代シーケンシングによる ALPL 遺伝子の配列決定は、すべてのエクソンを含み、スプライスサイト領域にまで及ぶべきである。


現在までのところ、この方法により既知の ALPL 変異の約 95％を検出することができる。ALPL を含む遺伝子パネルも，特に診断に不確実性がある場合に使用可能である。

次世代シーケンシング技術や全エクソームシーケンシングを使用する場合、カバー率の低い領域に検出されない病原性変異が存在する可能性があるため、検査依頼医はカバー領域のシーケンス深度（depth)に注意すべきである。遺伝学的検査に関する推奨は、研究の進展とともに変化していくと考えられる。
※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

3.6. 多職種によるマネジメント


HPP の症状・兆候には異質性があるため、患者は様々な医療従事者に相談する可能性がある。そのため、HPP 患者の効果的な管理のためには、選択された治療法や管理方法にかかわらず、連携チームによるアプローチが必須である。

多職種チームには、疾患の管理を担当するケア・コーディネーターとしての役割を果たす個人と、コアとなるケア・チームを含むことが望ましい（Figure 1：多職種ケアチームによるモニタリング）。


ケア・コーディネーターがネットワークの中心となるため、「誰が継続的にケア・コーディネーターの役割を担うのか」がネットワーク構築の鍵となると考えられる。



コア・ケア・チームは患者のケアにおける様々な側面の管理を頻回に行い、患者の年齢に応じて変化する。一方、専門家については、症状による変化がより大きいであろう。



乳幼児や小児の HPP 患者の場合、コア・ケア・チームには、内分泌医、臨床遺伝専門医、小児科医、および小児の代謝性骨疾患を専門とするその他の医療専門家が含まれることが推奨され、HPP 患者のケアの調整や管理における課題を監督する責任を負う。



HPP の小児患者が成人し、異なるサービスを必要とするようになれば、筋骨格系疾患/障害の専門家や代謝性疾患の専門家による新たな治療チームを確立する必要が出てくる。


単一医療機関内でのチームの結成が必ずしも容易ではない場合には、外部医療機関への依頼という形も検討する必要があり、地域で集学的連携を組むことも選択肢の一つとなり得る。

ケアのコーディネートの方法は、国、地域、センター、利用可能なリソースにより異なる。

HPP に精通した歯科医師、看護師、関連する医療専門家（例えば、ソーシャルワーカー、遺伝カウンセラー、理学療法士、作業療法士）は、患者教育や家族支援においても重要な役割を果たし得る。
※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

Figure 1:

多職種ケアチームによるモニタリング- 周産期・乳児期・年少児‐※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)- 年長児・成人期‐※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

3.7. HPP の臨床的、生化学的、放射線学的特徴
Table 1. HPP の臨床的、生化学的、放射線学的特徴※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

3.8. 治療ゴール設定


HPP 患者におけるアスフォターゼアルファ投与の治療目標においては、良好な健康状態を達成することに重点が置かれている。
Table 2. アスホターゼアルファ投与中 HPP 患者の治療目標※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

3.9. モニタリングの推奨-臨床検査値評価

すべての年齢の患者に対する検査値モニタリングの推奨を Table 3 に示す。

ALP 活性の測定は診断に必須であり、アスホターゼアルファ投与中のすべての患者において最低限の必須測定項目である。

治療開始後、ALP 活性をモニタリングすることは、患者、両親、養護者との治療コンプライアンスに関する話し合いに有用であり、また、免疫反応に関する知見を得ることができる可能性がある（例えば、ALP 活性が継続的に上昇しているにもかかわらず臨床的な改善が見られない患者は、中和抗体が原因である可能性がある）。



アスホターゼアルファは、ALP を酵素結合体として定量する、酵素結合免疫吸着法（ELISA）と相互作用する可能性がある。このような干渉の可能性があるため、アスホターゼアルファによる治療を受けている患者には、ALP 結合体を含まないアッセイを使用することが推奨される。

アスホターゼアルファによる治療を受けている患者の臨床検査結果に異常が見られる場
合、検査機関や臨床医は、臨床化学者や病理学部門と緊密に連携することが推奨される。

Table 3. アスホターゼアルファ治療を受けている HPP 患者における臨床検査〇全て（周産期/乳児期、小児期、成人期）※1：小児期/成人期：2 週間後の測定 ※2：PLP 国内測定可能先：岡山大学大学院 発達神経病態学 秋山倫之先生、北海道医療大学 薬学部 小林大祐先生※3：東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科 伊東伸朗先生 ※4：成人において病態が安定している場合 6 か月が望ましい※5：通常は 3 ヶ月に 1 回程度測定する※6：ビタミン D 欠乏性くる病若しくはビタミン D 欠乏性骨軟化症の診断時又はそれらの疾患に対する治療中に測定した場合にのみ算定できる。ただし、診断時においては 1 回を限度とし、その後は 3 月に 1 回を限度として算定する。

※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

3.10. モニタリングの推奨事項-周産期/乳児期
Table 4. アスホターゼアルファ治療を受けている HPP 周産期/乳児期患者におけるモニタリングの推奨事項※1, 2：心理や医療、福祉、教育、保健の現任者でトレーニングを受けた者が実施※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

3.11. モニタリングの推奨事項-小児期
Table 5. アスホターゼアルファ治療を受けている HPP 小児患者におけるモニタリングの推奨事項※1, 2, 3, 4：心理や医療、福祉、教育、保健の現任者でトレーニングを受けた者が実施※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

3.12. モニタリングの推奨事項-成人期
Table 6. アスホターゼアルファ治療を受けている HPP 成人患者におけるモニタリングの推奨事項※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

3.13. アスホターゼアルファの投与に関する推奨事項
Table 7. アスホターゼアルファの投与に関する推奨事項※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

3.14. 有害事象のモニタリングおよび管理に関する推奨事項
Table 8. アスホターゼアルファの投与を受けている HPP 患者における有害事象のモニタリングおよび管理に関する推奨※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)4. 考察

HPP は全身性の代謝性疾患であり、発症時期は胎児期から成人期まで幅広く、さまざまな臨床症状や合併症を有する。



アスホターゼアルファ投与による酵素補充療法が HPP の治療として承認されている。
骨症状を治療するという治療の主要目的は、成長や運動能力の向上、呼吸状態の改善、生存など、骨症状の後遺症に関連する目的にまで広がる（Table 2）。



このモニタリングガイダンスにおける推奨は、治療を行うことを決定した HPP 患者をモニタリングするための基本的枠組みである。しかし、HPP 患者の治療とモニタリングは、病歴と臨床症状に基づいて患者に合わせて調整されるべきであり、国によって異なる可能性がある。



アスホターゼアルファ投与を受けている HPP 患者の評価には、いくつかの課題も残されている。たとえば、HPP の総合的な管理において臨床的に有用であると考えられる
標準化された PPi 測定系、PLP の直接測定系、免疫原性の検査は現時点（2017 年時）
では市販されていない。さらに、QOL を評価するための HPP に特化したツールが必要である。



アスホターゼアルファと HPP に関するデータが蓄積されていることから、この文献が示したモニタリングガイダンスは進化し続けるであろう。


本邦においても適切な管理について継続して検討していくことが望ましいと考えられる。

HPP の自然歴をより深く理解し、アスホターゼアルファの長期的な治療効果をモニタリング・評価するために、HPP レジストリ（www.hppregistry.com）が作られている。
日本国内では特定使用成績調査（PMS)を中心としたデータの集積が重要である。

※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

5. 結語


オリジナル文献のモニタリングガイダンスに記載されている推奨は、HPP の管理に経験のある医師の専門的な意見に基づいており、治療の決定がなされた HPP 患者のモニタリングの基本骨格となることを意図している。



しかしながら、モニタリング評価は、病歴、特定の臨床症状、および臨床医の専門的な判断に応じて個々の患者に合わせて調整する必要がある。また、臨床医は、より多くの科学的情報が得られることに伴い、推奨が進化することを念頭に置くべきである。

※ Kishnani PS, et al.: Mol Genet Metab. 2017; 122(1-2): 4-17.より改変 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)