ラクトフェリンと体温
腸溶性ラクトフェリン研究会
常務理事

安藤邦雄

最近、肥満の増加にともない体温が低い方が増えています。厚生労働省の調べによると「メタボリック症候群」該当者数は、40〜74 歳(対象人口約 5700 万人)で約 940 万人、予備群を合わせると、約 1960 万人に達しており、国民の健康増進にとって、大きな障害となっています。メタボリック症候群の定義は、肥満、脂質異常、高血糖、高血圧などの異状が併存するので、別名｢死の四重奏｣とも呼ばれています。肥満はほとんどが幼少時からの食習慣に起因しているので、四つのうちでも薬物による治療は甚だ困難です。
55 年前、筆者は肺結核におかされ、1 年半ほど病院の大部屋で入院生活を送りました。
日に 3 回の体温測定がありましたから、自分の体温はもとより周囲の人々の体温も熟知しておりました。ほとんどの患者の平熱は 36〜37℃でしたが、肺結核が悪化すると微熱が出ます。鮮明に記憶していることは、消耗性の肺結核ですから肥満した患者は絶無で、体温が低い 35℃台の方はみられなかったことです。

食後１時間の体温（℃）

37.0

ところが、2001 年に対照群

ラクトフェリン群

永津会斉藤病院の木本

37.0

博史院長からラクトフ36.5

36.5

36.0

36.0

35.5

35.5

ェリン（LF）腸溶錠の臨床試験成績をいただ

35.0
34.5

35.5

36.5

37.5

35.034.5

基礎体温（℃）
図 1．ラクトフェリンの体温上昇効果

き、体温変化の図を見て驚きました(1)。図 1 右に示すように、かなりのボランティアの基礎体
35.5

36.5

基礎体温（℃）37.5

温は 35℃台であり、さらに昼食 1 時間後の体温はほとんど上昇しなかったからです。ちなみに、体重が正常領域の健常人であれば、食後に一過性の体温上昇で身体がほてってきます。昼食 1 時間後の体温は、体の熱産生が正常かどうかを示すよい指標なのです。肥満すればするほど、食後の体温上昇は鈍化します。概して肥満者は基礎体温が低く、体温上昇に使われるはずのエネルギーは、脂肪となって身体に沈着します。
アザラシ、鯨のような海獣は、分厚い皮下脂肪層が身体を取り巻いています。脂肪層は熱の伝導が悪いので、冷たい水中で生活する彼等にとって体温を維持するのに都合がよいからです。ところが、海獣とは生息環境が異なるヒトは、肥満すると代謝の悪循環が起こり、肥満が肥満を呼ぶのです。
昭和 20 年代後半と比べると、日本人の平均寿命と健康寿命は 30 歳以上も伸びています。
それにともに、著しい体位向上がありました。手足が長くなり、身長も体重も史上最高のレベルに到達したのです。戦後 60 年のあいだに、昔の日本人に多かった胴長短足は影を潜め、スタイルがとてもよくなりました。この試験に参加したボランティアは 50 歳以下で、幼少時から飢えを知らず豊かな社会で飽食して成人した世代です。肥満傾向があるボランティアが含まれていて当然です。
一方、12 名のボランティアには腸溶性ラクトフェリン錠を LF として 1 日 300 mg を食間に 100 mg ずつ三回に分け 8 週間摂取してもらいました。左の図に示すように、基礎体温が 36℃以下のボランティア 2 名は、食後 1 時間の体温が 0.3〜0.4℃上昇しました。また、基礎体温が 36℃を正常だった 9 名も揃って食後 1 時間の体温が 0.3〜0.4℃上昇しました。
LF 摂取により食後の体温上昇が回復したのです。これは対照群には見られなかった変化でした(P<0.01 in paired t-test)。

ウエストの変化 (cm)

図 2 に LF 腸溶錠を内服したボランティアのウエストと体重の変化を示しました。ちなみ-8-6-4-23に、ボランティアは LF 腸溶錠の2摂取期間に｢運動療法｣と｢食事療1法｣の指示は受けていませんでし0た。皆さんが多忙な病院職員です

0246-1から、特殊なことをする余裕はなかったからです。体重は、5 名が-2変化なく、7 名の方に 3 kg 以内の-3体重減少が認められ、体重増加例-4はありませんでした（P<0.05 in

体重 (Kg)
図 2．ラクトフェリン内服による腹囲縮小と体重減少paired t-test）。一方、腹囲(ウエスト)は 1 名がごく僅かに増加（0.4 cm）し、4 名が持ち合い、残りの 7 名は縮小しました(P<0.05 in paired t-test)。この試験期間中に LF 腸溶錠摂取によると思われる副作用はいっさいありませんでした。

標準体重健常者

略化すると図 3 になります。図に示すように肥満者は、基礎体温が低く食後の体温上昇が少ないのが特徴です。標準体重の健常

体温（℃）

体温及び体重と腹囲に及ぼす影響を簡者は、肥満者と比べて基礎体温が若干高く、エネルギー消費増加食後の体温上昇が大きい特徴があります。

肥満者

両者が同一の食事を摂取しても、肥満者は標準体重の健常者と比べ斜線で示した発朝食

昼食

夕食

熱のためのエネルギーが消費されず脂肪として蓄積されるため｢肥満が肥満を呼ぶ｣悪循環に陥るのです。

図 3．標準体重健常者と肥満者における体温変化曲線

ところで、LF のように母乳に含まれる蛋白質が、なぜ体温を正常化する作用を示すのでしょうか？それは前号で触れた幼少時に飽食すると多発するミトコンドリアの退行性変性
細胞核DNA

ミトコンドリアDNAと関係がありそうです。ミトコンドリアは好oxo8dG(pmol/µg DNA)

oxo8dG(pmol/µg DNA)

気的 ATP 産生の場ですが，消費する酸素の1.2
1.00.80.60.40.20.0424
月齢0.012

うち 0.4 〜 4％が酸化的リン酸化に共役せ0.010ず活性酸素になると言われています。この活0.008

性酸素がミトコンドリアに傷害を与え、細胞0.006の機能低下やアポトーシスによる細胞数の0.004減少を招き、老化を引き起こすと考えられて0.002

います。以前は好気的なエネルギー産生の場
0.0424月齢

図 4．加齢による DNA の 8-OH
deoxyguanosine 量の変化
Ames BN et al.: Proc Natl Acad Sci
USA 90: 7915-7922, 1993 (2)でと考えられていたミトコンドリアが、実に多彩な面を持つオルガネラであり，また近年それぞれについての研究が目覚ましい展開を遂げました。ミトコンドリアを巡ってはタンパク質による分子認識，エネルギー共役，膜のダイナミクス，シグナル伝達，ストレス応答，アポトーシス，さらに病気との関連などきわめて興味深く，複雑な生物化学反応の課題が数多く含まれています。LF が最初に作用する場がミトコンドリアであることは、その多機能の説明を可能にしました。これまでに我々が得てきたデータから LF は体内に取り込まれると、危険な酸素ラジカルである「ヒドロキシルラジカル」の発生を抑制すると推定できます。幼少時の飽食による酸化ストレスが、ミトコンドリア DNA (mtDNA)の変異を増加させることは、図 4 のラットのデータからも明らかです。左側の図からわかるように、ラットから抽出した mtDNA を損傷ﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ蛋白

用いグアノシンの 8 位が水酸化された 8-OH dG 量を測定すると、4 ヶ月

ラクトフェリン

変異ﾐﾄｺﾝ
ﾄﾞﾘｱ蛋白生体膜の過酸化脂質

齢と比較して 24 ｹ月齢では 3 倍に増O2えています。ミトコンドリアが飽食･O2して酷使されるので、時間の経過とH2O2ともに mtDNA の酸化が急速に進行するのです。右の図で示した核 DNAの 8-OH dG 量は、mtDNA と比べて約 1/50 であり、24 ヶ月を経過しても 2 倍弱しか増えていません。ミトコンドリアにおける 8-OH dG の増加は、ヒドロキシルラジカルによるDNAﾎﾟﾘﾒﾗｰｾγ
DNA複製のゆらぎ

Mt-DNA[HO･]損傷DNAの修復能低下

H2O
細胞核のDNA損傷

発癌･癌悪化

酸素ラジカルアポトーシス
エイジング

慢性病

図 5．ヒドロキシルラジカルによるミトコンドリアの傷害蓄積(3)酸化が生体膜を構成する多価不飽和脂肪酸、t-RNA 及び蛋白質にも起こっていることを示唆しています。
この酸化ストレス抑制が、ミトコンドリアの機能を正常化するとすれば、ヒドロキシルラジカルによるミトコンドリア諸成分の酸化(錆付き)は、不可逆的な変化ではなく、部分的には回復可能な変化のはずです。肥満して体温が低いヒトは、幼少時からの飽食により酷使されたミトコンドリアが、錆付いた状態なのではないでしょうか(図 5)。錆付けば、機能が不完全で熱の発生も抑制された状態になることは当然です。LF がミトコンドリアの錆を落とし、修復して熱の発生を健全な状態に戻しているのではないでしょうか？我々は｢老化が不可逆的な過程｣であり、それを逆転させることは不可能だと思い込んでいました。このミニレビューでご紹介した事実は、限界はあるものの老化が可逆的なプロセスであることを教えているように思われます。
引用文献(1) Shimizu H. Biometal. 2004; 17: 343-347.
(2) Loeb LA, Wallace DC, Martin GM.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102:18769-70.
(3) Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1993; 90:7915-22.