神戸大学
メタ科学技術研究プロジェクト：
方法・倫理・政策の総合的研究
2020年10月30日（金）17:00～19:30

国際共同臨床試験の倫理：
COVID-19治療薬・予防ワクチン開発
をめぐって

栗原千絵子

• 本発表内容と関連する利益相反はありません。
• 本発表ではいくつかのCOVID-19関連医薬品等に言及していますが、個別の医薬品等の有効性・安全性を評価する目的を含まず、研究倫理の観点から議論するものです。
• 参考：• 栗原千絵子，齊尾武郎．国際共同臨床試験の倫理：新型コロナの政治学．現代思想．2020年5月号．70-8．
• 栗原千絵子，齊尾武郎．国際共同臨床試験の倫理：新型コロナの政治学・ワクチン編．現代思想．2020年11月号．
14-27.
• 臨床評価48-1 国際共同研究における研究倫理の新潮流／COVID-19レスポンス
http://cont.o.oo7.jp/48_1/48_1contents.html
http://cont.o.oo7.jp/sympo.html

2Angell M．The truth about the drug
companies：how they deceive us and what to
do about it．Random House；2004．
監訳：栗原千絵子、斉尾武郎
篠原出版新社 2005

Hawthorne F．Inside the FDA：the business and politics
behind the drug we take and the food we eat．Hoboken,
New Jersey：John Wiley & Sons, Inc.；2005．
監訳：栗原千絵子、斉尾武郎
篠原出版新社 2011 （上・政治学）2012（下・社会学）

自己紹介
現職：
・量子科学技術研究開発機構
信頼性保証・監査室
臨床研究審査委員会 副委員長
・神奈川歯科大学 特任教授
国際活動：・国際製薬医学会 倫理作業部会
・国際放射線防護委員会 作業部会
その他
・「臨床評価」編集委員

Amdur RJ，et al．The

Institutional Review Board
Member Handbook．Jones &Bartlett Pub；2002 Nov 1
栗原千絵子，監訳．斉尾武郎，訳．
IRBハンドブック．中山書店 2003

【背景と基礎知識】• COVID-19感染拡大状況• 臨床試験による有効性・安全性評価【本題】• COVID-19治療薬の開発• COVID-19予防ワクチンの開発
• まとめ
4

経緯
•
•
•
•
•

2019.12.29 最初の4症例 中国湖北省武漢市で報告
2020.1.16 日本国内で最初のCOVID-19患者
1.23 武漢市、2月中国全土封鎖
1.30 WHO「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態（PHEIC）」を宣言
2.5 横浜港沖にダイヤモンドプリンセス号船上隔離⇒19日岩田健太郎教授（神戸大感染症内科）内情告発• 2.13 日本国内初の死者・感染経路不明の感染も• 2～3月欧州、米国で緊急事態宣言、感染者数・死者数が中国と欧米で逆転• 3.12 WHO パンデミック認定• 3月半ば イタリア麻酔鎮痛集中治療学会（SIAARIT）トリアージ指針• 3月23日 Emanuel EJ, et al. Fair Allocation of Scarce Medical Resources in theTime of Covid-19. N Engl J Med. 382(21): 2049-55.
• 3月30日 生命・医療倫理研究会有志「COVID-19の感染爆発時における人工
呼 吸器の配分を判断するプロセスについての提言」• 4.7 日本政府・緊急事態宣言発出⇒ 5.25解除• レムデシビル5月7日 日本で特例承認」 10.22米国で承認
5• コロナワクチン7月23日中国で緊急使用承認 8月11日ロシア条件付登録許可

100万人中

WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard

https://covid19.who.int/
Oct 25, 20206

100万人中

WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard

https://covid19.who.int/
Oct 25, 20207

WHO Coronavirus Disease (COVID-19)
Dashboard
https://covid19.who.int/
Oct 25, 2020

8

3憶
1億
1.2億
14億

0.5億

Taiwan550（厚生労働省ホームページ 10/25）

7

WHO Coronavirus Disease (COVID-19)
Dashboard
https://covid19.who.int/
Oct 25, 20209

【背景と基礎知識】• COVID-19感染拡大状況• 臨床試験による有効性・安全性評価【本題】• COVID-19治療薬の開発• COVID-19予防ワクチンの開発
• まとめ
10

医薬品開発のプロセス

Phase 2（ⅠI相）
探索・用量反応試験
Phase 3（ⅠII相）
検証的試験

GCP
3～7年

260～360億円の開発費
15～20年の歳月

製造販売後調査/臨床試験
使用成績調査特別調査
副作用・感染症
報告

試料・情
報／手術
方法研究

再審査

GPSP/GVP

2～3年
製造販売承認● １個
11

ヘルシンキ宣言

3～5年

Phase1（Ⅰ相）
薬理試験

医学系指針／臨床研究法

創薬化合物
６０００個

GLP

製造販売後
調査/臨床試験
承認申請▽薬価収載

2,3年～

薬 理
薬物動態
薬力学
毒性

臨床試験

治験届

新規化合物
の探索
スクリーニング

非臨床試験
動物実験
In vivo
In vitro
ヒト試験
In vivo

特許出願▽特許付与

創薬研究
動植物
科学物質
人体由来細胞
ゲノム研究

義務付け
の無い
市販後／
未承認・
適応外薬
等臨床研
究

JAMA. Published online March 24, 2020. doi:10.1001/jama.2020.4742• エボラ・アウトブレイクにおいてもプラセボ対照RCTについての賛否両論があった。
現在でも有効な治療薬は開発されていない。
• COVID-19においても有効な治療薬がないことは同様。証明されていない薬を使うことはより害する可能性があり、RCTを実施すべき。
• HIV/AIDSアウトブレイクではWHOがプラセボ対照を推奨、米国で有効な方法が確立した後に国際的大論争、エボラではWHOは観察研究を推奨した。
• COVID-19では安倍首相が「観察研究」を唱道。
• できる限り臨床試験で証明、組めない、入れない人がコンパッショネート・ユース

12「ヘルシンキ宣言」（2013年版）
臨床における未実証の治療
Unproven Interventions in Clinical Practice
37. 個々の患者の処置において証明された治療が存在しない
かまたはその他の既知の治療が有効でなかった場合、患者または法的代理人からのインフォームド・コンセントがあり、専門家の助言を求めたうえ、医師の判断において、その治療で生命を救う、健康を回復するまたは苦痛を緩和する望みがあるのであれば、証明されていない治療を実施することができる。
この治療は、引き続き安全性と有効性を評価するために計画された研究の対象とされるべきである。すべての事例において新しい情報は記録され、適切な場合には公表されなければならない。
（日本医師会訳）
13

治療であるという誤解
Therapeutic misconception
科学は時として患者の福利を関心の外に置き、患者から治療の選択を奪うことがあるという科学の仕組みを患者が十分理解していなことによる誤解のプロ
セスは、今日数多くのエビデンスによって認識されている。
このように、第Ⅰ相試験に参加する癌患者は、多くの場合身体的ベネフィットを期待し、試験の構造は自らの治療を目的として組まれていると考えて参加するのである。（データの詳細については、Institutional Review
Board: Management and Functionの第10-13章を参照。）

栗原，齊尾，訳．Amdur R. IRBハンドブック※コンパッショネートユースは「研究」段階の製品を使う「治療」であることが前提。

14

Compassionate Use、人道的使用
基本的に生命に関わる疾患や身体障害を引き起こすおそれのある疾患を有する患者の救済を目的として、代替療法がな
い等の限定的状況において未承認薬の使用を認める制度。
アメリカ、ヨーロッパ(EU）などではすでに導入されており、日本では現在、実施のための検討※が行われている。
導入に際しては、現行の治験制度との兼ね合い、対象となる医薬品や患者の選定、未承認薬提供者の限定（製造販売業
者、医師、その他）、未承認薬の安定供給の確保、安全性の確保（副作用報告の責務、副作用被害救済制度、感染症被害救済制度の対象の是非などを含む）などが課題となっている。 (2008.5.14 掲載）
日本薬学会 薬学用語解説※「拡大治験」という制度として実施

15

日本の「拡大治験」の情報（PMDA web-site）にはCOVID-19関連医薬品等についての情報を見出すことはできなかった。（As of 2020 Jun 12）
人道的見地から実施される治験（拡大治験）の届書のうち、最初に提出された治験計画届書の情報を掲載しています。

薬物
変更箇所

治験成分記号

対象疾患

ONO-4538

フルオロピリミジン系薬剤及びプラチナ系薬剤を
小野薬品工業株式会社
含む併用療法に不応又は不耐の食道がん

2019/04/04

～

SA237

視神経脊髄炎（NMO）及び視神経脊髄炎関連疾
中外製薬株式会社
患（NMOSD）

2019/07/04～

ONO-4059

再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫

2019/09/07～

2020/01/24～

2020/01/24～

2020/03/01～

小野薬品工業株式会社

実施予定期間ONO-7703

BRAFV600E変異を有する転移性結腸・直腸が小野薬品工業株式会社
んの患者
BRAFV600E変異を有する転移性結腸・直腸が小野薬品工業株式会社
んの患者

DS-8201a

進行胃腺癌又は胃食道接合部腺癌

LOXO-292

RET活性化異常（及び RET 活性化のその他のエビデンス）を伴う局所進行性又は転移性固形 シミック株式会社
腫瘍患者

2020/03/09～

Alpha-1 MP

α1-アンチトリプシン欠乏症

2020/06/01～

ONO-7702*

治験届出者名第一三共株式会社

グリフォルス株式会社

機械器具等・加工細胞等
変更箇所 区分

機械器具等

人道的見地から実施される治験（拡大治験）の届書のうち、最初に提出された治験計画届書の情報を掲載しています。
治験依頼者が外国製造業者の場合、（）内に治験国内管理人名を記載しています。
治験識別
対象疾患
治験届出者名記号
自己大動脈弁弁尖の硬化変性に起因する症候性の重度大動脈弁
狭窄を有する慢性透析患者で、かつ外科的手術を施行することがEWJ-003エドワーズライフサイエンス株式会社
できず、EWJ-003 による治療が当該患者にとって最善であると判断された患者

実施予定期間2017/11/01

https://www.pmda.go.jp/review-services/trials/0019.html#2～

16

【背景と基礎知識】• COVID-19感染拡大状況• 臨床試験による有効性・安全性評価【本題】• COVID-19治療薬の開発• COVID-19予防ワクチンの開発
• まとめ
17

最有力候補の治療薬 （既存薬による対症療法、探索段階のものは除く）
Solidarity proposed by WHO (Remdesivir, Chloroquine/Hydroxychloroquine,
Lopinavir with Ritonavir , Lopinavir with Ritonavir plus Interferon beta-1a,Standard Care)
Hospitalized or ICU, Open label, RCT

IIT

NCT04280705

Hospitalized, Placebo-controlled

IIT

NCT04292899

Hospitalized, severe, Two types of regimen

SIT

NCT04292730

Hospitalized, severe, Two types of regimen and SC

SIT

NCT04252664
NCT04257656

Hospitalized
Placebo-controlled

IIT

NCT04323761

Expanded access (treatment-IND)

Gilead Sciences

NCT04302766

Expanded access (treatment-IND)

US ArmyjRCTs041190120

asymptomatic and minimally symptomaticOpen label, RCT, drug vs Standard CareIIT

jRCTs031190226

Hospitalized, single arm

IIT

JapicCTI-205238

Non-severe pneumonia, Placebo-controlled

SIT

NCT04321616
ｒemdesivir

favipiravir

IIT-investigator-initiated clinical trial SIT=sponsor-initiated clinical trial

18最有力候補の治療薬 （既存薬による対症療法、探索段階のものは除く）
Solidarity proposed by WHO (Remdesivir, Chloroquine/Hydroxychloroquine,
Lopinavir with Ritonavir , Lopinavir with Ritonavir plus Interferon beta-1a,
US-FDA: 緊急使用承認⇒取り下げ
Standard Care)
NCT04321616
ｒemdesivir

Hospitalized or ICU, Open label,
RCT 緊急使用承認⇒正式承認
IIT
US-FDA:

NCT04292730

日本の厚生労働省：特例承認
Hospitalized, Placebo-controlled
IIT(Veklury®)
Hospitalized, severe, Two types of regimen
SIT
論文
Hospitalized, severe, Two types of regimen and SC SIT

NCT04252664
NCT04257656

Hospitalized
Placebo-controlled

NCT04280705
NCT04292899

全解析終了前の報告：回復までの期間短縮1
IIT 2
有意差なし、回復はより早い、例数不足
対照群なしのCU・改善傾向3

NCT04323761? Expanded access (treatment-IND)

NCT04302766

Expanded access (treatment-IND)

favipiravir
jRCTs041190120

安倍首相は早期承認を促す。
薬害オンブズパースンより疑義。
asymptomatic and minimally10月企業より正式承認
symptomatic
IIT

jRCTs031190226

Hospitalized, single arm

IIT

JapicCTI-205238

Non-severe pneumonia, Placebo-controlled

SIT

Gilead Sciences

US ArmyOpen label, RCT, drug vs Standard Care19

1. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764; 2. Lancet. 2020; 395: 1569-78.; 3. NEJM. 2020; 1569-78.

• Remdesivir• Chloroquine/Hydroxychloroquine• Favipiravir

20栗原千絵子，齊尾武郎．アジアの医療に学ぶ．中国の医療制度と総合病院・精神科病院. 医薬経済.2016.9.15

21

Remdesivir 中国でのプラセボ対照試験で有効性示せず
北京 重症の入院患者 プラセボ対照試験 237人
February 6, 2020～ April 10, 2020
NCT04257656
Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe
COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled,
multicentre trial. Lancet. 2020 May 16;395(10236):1569-1578.
doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9. Epub 2020 Apr 29. Erratumin: Lancet. 2020 May 30;395(10238):1694. PMID: 32423584;
PMCID: PMC7190303.
武漢 軽・中等症状の患者 プラセボ対照試験 308人
February 12, 2020～April 27, 2020
NCT04252664

22

米国、デンマーク、ドイツ、ギリシャ、日本、韓国。メキシコ、シンガポール、スペイン、英国
1062人、プラセボ対照 February 21, 2020～May 21, 2020 NCT04280705

全60施設

National Institutes of Health, National Institute of Allergy and Infectious Diseases. NIH Clinical
Trial of Remdesivir to Treat COVID-19 Begins. February 25, 2020.
23
https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-remdesivir-treat-covid-19-begins

米国保健福祉省
在日米国大使館・厚生労働省と同社との協力のもと専門家チームを日本に派遣し日本にいる米国人と日本人をremdesivirで治療すると発表 March 3, 2020
米国内では、軍が提供の責任者となって米軍職員に軽症・重症の区別なくこの薬を提供する拡大アクセスプログラムを実施
March 10, 2020～

24

25

published on April 10,
2020, at NEJM.org.
DOI: 10.1056/NEJMoa2007016• 対照群を持たないコンパッショネート・ユースの成績。
• 61例に投与、53例が解析対象：United States (22), Japan (9),Italy (12), Austria (1), France (4), Germany (2), Netherlands (1),Spain (1), and Canada (1)、36例（68%）で改善。
• これ以前に中国のプラセボ対照試験で効果に有意差なしとされたが、症例数が不十分と解釈されている。
26

published on May 22, 2020
2020, at NEJM.org.
DOI: 10.1056/NEJMoa2007764• 米国主導国際共同プラセボ対照試験で回復を早めるとの結果（実薬11日、プラセボ15日）。 全解析終了前の報告。
• 1063例に投与、1059例が解析対象： 60 trial sites and 13
subsites in the United States (45), Denmark (8), the United
Kingdom (5), Greece (4), Germany (3), Korea (2), Mexico (2),Spain (2), Japan (1), and Singapore (1).
27

28

• 2020年5月1日 米国FDAによる緊急使用承認（2月4日 保健福祉省による緊急事態宣言に基づく）
29

PMDAにおける新型コロナウイルス感染症対策に係る活動について（各種関連通知）
https://www.pmda.go.jp/about-pmda/news-release/0012.html•••

COVID-19関連審査は例外的・優先的に取り扱う（薬生薬審発0512 第４号，薬生機
審発0512 第１号．令和２ 年５ 月1 2 日）https://www.pmda.go.jp/files/000235010.pdf
COVID以前からの承認製品も含む（医療機器）
このページで「特例承認」と記載されているのはレムデシビルのみ？

30

レムデシビルの特例承認

31https://www.medrxiv.org/content/10.1
101/2020.10.15.20209817v1.full.pdf

NCT04315948

32

• どの医薬品も、決定的に死亡率を下げる／人工呼吸器の開始又は入院を減らすことは示されなかった。
33

10.22 FDAによる正式承認

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatmentcovid-19?utm_medium=email&utm_source=govdelivery34

https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/newpage_00039.html

35

（※１）プレプリントの論文には、30カ国、405の病院で、入院中の患者を対象に実施した非盲検の比較臨床試験において、標準治療群と比較したレムデシビル群の死亡リスク比は0.95（95％信頼区間0.81-1.11）であったと記載されている。
（※２）国際共同のプラセボ対照二重盲検比較試験（中等症～重症対象）の結果、患者の回復までの期間が15日→10日に有意に短縮等の結果が得られている。
なお、死亡率については、15.2％→11.4％ ハザード比0.73（95％信頼区間0.52－1.03）と改善傾向を示していたものの、統計的有意差までは認められていない。（The New England Journal of Medicineに、最終結果の論文を掲載（10/8)）（※３）米国FDAは、承認の際にレムデシビルに関するQAを公表しており、その中でWHOの臨床試験に対する見解を示している。
https://www.fda.gov/media/137574/download
・見解のポイント
WHOの臨床試験（SOLIDARITY試験）は非盲検の比較試験であるのに対し、FDAの承認にあたり主に評価を行った試験（ACTT-１試験）は、プラセボ対照の二重盲検比較試験である。両試験は、試験設計及び評価項目が異なっており、非盲検のSOLIDARITY試験と比較して、二重盲検のACTT-１試験の方が、回復までの期間を厳密に評価することに適している。そのため、ACTT-１試験で示された患者への利益は、SOLIDARITY試験の結果により、否定されるものではない。
36

• Remdesivir• Chloroquine/Hydroxychloroquine• Favipiravir

37

38

39

• 6大陸671施設からの96,032症例を登録した研究
Chloroquine/Hydroxychloroquineの投与を受けた患者で，これを受けない対照群（他の薬の投与を受けた患者を含む）より死亡率を下げず心室性不整脈リスクが増加するとのLancet誌論文• WHOは同薬の使用停止勧告、複数の規制当局で同様の決定• その後、 100人を超える科学者が公開書状により疑義を唱え，生データの検証を求めたが，著者が生データにアクセスできず
論文撤回• WHOは再開の見解

https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2931180-640• Science誌ではCOVID-19時
代の最大スキャンダルとして報道。
• 同じ著者が同じデータ会社
からデータを得た別のNEJM
論文も。
• ivermectin についてのPreprintも取り下げ？
Science. 2020 Jun 4.
https://www.sciencemag.org/news/2020/06/two-elite-medical-journalsretract-coronavirus-papers-over-data-integrity-questions

In the first big research scandal of the COVID-19 era, The
Lancet and The New England Journal of Medicine (NEJM)
today retracted two high-profile papers after a company declined
to make the underlying data for both available for an
independent audit, following questions being raised about the
research.

41

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2007621

同じ著者がivermectinについて効果ありとするPreprintを公表し、同薬が広く使われている南米で大騒動を招いた。（Science）
https://www.sciencemag.org/news/2020/06/mysterious-company-scoronavirus-papers-top-medical-journals-may-be-unraveling42https://www.fda.gov/media/138945/download

43• Remdesivir• Chloroquine/Hydroxychloroquine• Favipiravir

44

「アビガン」早期承認の動きを牽制―日医有識者会議が緊急提言
Web医事新報 No.5014 (2020年05月30日発行) P.72
https://www.jmedj.co.jp/journal/paper/detail.php?id=14713
日本医師会
https://www.covid19-jma-medical-expert-meeting.jp/topic/1526

日本医師会における他のタスクフォース文書
https://www.covid19-jma-medical-expert-meeting.jp/

45

（略）

（略）

46

47

（２）アビガン投与者に認められた高率の死亡
前記中間報告によれば、入院約１か月後までの転帰が報告されている患者１,９１８名中、２２３名が死亡しており、致死率は１１.６％に達している。
これを、厚生労働省が公表している、「新型コロナウイルス診療の手引き第２.１版」（２０２
０年６月１７日発行）4の全国集計の致死率１.６％や、中国の疾病対策予防センター（China
CDC）5が公表している確定症例４４,６７２人（２０２０年２月１１日時点）の致死率２.３％と比較すると明らかに高いことがわかる。このことは、アビガンが有効ではない可能性、さらには有害である可能性を示すものといえる。

48

「特に、前記中間報告の Table3.（c）で報告された、酸素投与を必要として いなかった軽症者の入院約１か月後までの転帰をみると、死亡退院４２名、 転院（増悪）３５名、入院中（生存）１６０名、転院（軽快）８１名、退院 （生存）５１２名となっている。このように、軽症者合計８３０名中の死亡 退院は４２名であり、致死率は５.１％となる。しかも、入院約１か月後ま での増悪転院が３５名（４.２％）あり、これらの増悪転院者がその後死亡しているかどうかは不明であるから、この致死率は、少なく見積もった数値 である。
酸素投与を必要としていなかった軽症者の入院約１か月後の致死率が少 なくとも５.１％であったことは、米国国立衛生研究所がレムデシビルの効 果を調べた無作為化比較臨床試験の予備的解析において、酸素投与を必要 としなかった対照（プラセボ）群の入院患者６０名の試験登録後１４日以内 の死亡者が１名（致死率１.７％）6であったことと比較すると、高い傾向に ある。」
49

薬害オンブズパースンは「臨床研究法」適用の該当性につき議論
栗原の個人的見解：ヘルシンキ宣言／倫理指針との関係で検討すべきことがある。
「第５ 研究責任者の責務」の２⑷ 研究責任者は、研究の実施において、当該研究により期待される利益よりも予測されるリスクが高いと判断される場合又は当該研究により十分な成果が得られた
若しくは十分な成果が得られないと判断される場合には、当該研究を中止しなければならない。（「ヘルシンキ宣言」に由来）「第６ 研究機関の長の責務」の４⑴ 研究機関の長は、当該研究機関が実施している又は過去に実施した研究について、この指針に適合していないことを知った場合には、速やかに倫理審査委員会の意見を聴き、必要な対応を行うとともに、不適合の程度が重大であるときは、その対応の状況・結果を厚生労働大臣（大学等にあっては厚生労働大臣及び文部科学大臣。以下単に「大臣」という。）に報告し、公表しなければならない。

軽症者の死亡に至る経過を第三者的立場の専門家が調査すべきではないか？
50https://www.fujifilm.com/jp/ja/news/list/556151

【背景と基礎知識】• COVID-19感染拡大状況• 臨床試験による有効性・安全性評価【本題】• COVID-19治療薬の開発• COVID-19予防ワクチンの開発
• まとめ
52

2020.4.6
フランスの医師らが出演する番組で、COVID-19ワクチンの臨床試験はもともと感染防御や治療の手段のないアフリカで行うべきだと述べて、WHOなどの猛反発を喚起

53

Oct 29, 2020

https://1daysooner.org/

54• リスクはどのようなものか？
• 補償は？
Oct 29, 2020

https://1daysooner.org/

55

•
•

「ワープ・スピード作戦」は第二次世界大戦中の「マンハッタン計画」（原子爆弾開発計画）以来の、国を挙げての科学・産業・ロジスティクス的な努力を結集するプロジェクト
2021年1月までに新型コロナワクチン3億回分（米国人口は3.3億人、2回投与なら約半数分）を利用可能にすることを目標

https://www.bloomberg.com/news/articles/2020-05-15/trump-to-introduce-warp-speedleaders-after-vaccine-criticism

56

57

•

米国で7,632を対象とした世論調査（8.7発表）では、仮にFDAが新型コロナワクチンを承認した後に無料でワクチンが提供されるとしても「接種しない」という回答が35%• 9.8 ワープスピード作戦参画企業9社（アストラゼネカ、BioNTech、グラクソ・スミスクライン、ジョンソン&ジョンソン（ヤンセン）、メルク（MSD）、モデルナ、
ノババックス、ファイザー、サノフィ）が共同で、FDAガイダンスに従って有効性・安全性を証明できない限りは、新型コロナワクチンの承認申請（緊急使
用承認を含む）を行わないとする「歴史的誓約」を発表
https://www.businesswire.com/news/home/20200908005282/en/Biopharma-LeadersUnite-to-Stand-with-Science58

オックスフォード大＋アストラゼネカ（アデノウイルスベクター）
Phase 1～2

Phase 2～3

2020-001072-15/NCT04324606(I/II)
ChAdOx1 nCoV-19 vs MenACWY
2020.4.23～2021.10
1090人・英国(20施設)
Lancet 2020.5.21までの1077人の結果

2020-001228-32/NCT04400838(II～III)
ChAdOx1 nCoV-19 vs MenACWY
2020.3～2021.9
12,330人・英国(20施設)

PACTR202006922165132/NCT04444674(I/II)
ChAdOx1 nCoV-19 vs placebo
2020.6.24～2021.12.30
2,000人・南アフリカ(7施設)※HIV陽性者・陰性者を実薬/プラセボに割付
HIV陰性者のCOVID-19発症・重症化予防
N CT04568031(II)AZD1222(1回・2回投与)
2020.8.23～2021.9.6 12人・日本(5施設)
PACTR202005681895696(Ib/II)
ChAdOx1 nCoV-19 vs 狂犬病ワクチン
2020.10.1～2022.5.31 400人・ケニヤ(1施設)

ISRCTN89951424/NCT04536051(III)ChAdOx1 nCoV-19 vs MenACWY
2020.5～2021.10(NCT：2020.6.2～2021.9)
2,000(NCT：5,000)人・ブラジル(3施設)
NCT04516746(III)AZD1222 vs placebo
2020.8.17～2022.10.5
30,000人・米国(62施設)
NCT04540393(III)AZD1222(単群)single arm
2020.8.26～2021.3.5
100人・ロシア(4施設)59アストラゼネカ社• 全世界に20億人分、米国に3億人分、英国に1億人分、欧州に4億回分、新興国に10億人分を供給する計画• 日本には1.2億回分供給の基本合意• 横断性脊髄炎の発症により一時中断したが再開（年間10万人につき3.1人発症の疾患）

60

BioNTech ＋ファイザー（mRNA）
Phase 1～2

Phase 2～3

2020-001038-36/NCT04380701(I/II)
BNT162a1, BNT162b1, BNT162b2,
BNT162c2
2020.4.23～2020.11
456人・ドイツ(2施設)※右のI/II/IIIのうち米国での当初のI/II相
実施中の45人の結果Nature

NCT04368728/2020-002641-42 (I/II/III)
BNT162b1, BNT162b2 vs placebo
2020.4.29～2022.12.11
43,998人・米国(7月に3万人・146施設に拡大)、アルゼンチン(1施設)、ブラジル(2施設)
南アフリカ(4施設)、トルコ(9施設)※EUの臨床試験登録情報は米国のものと一部異なる。

ChiCTR2000034825/NCT04523571(I)
BNT162b1 vs placebo
2020.7.28～2021.8
144人・中国(1施設)
2020-003267-26(I/II)
BNT162b3（用量漸増）
2020.9～120人・EU内

ファイザー社 2021年中に数億人規模の供給を目指し、日本には2021年6月までに1.2億回分の供給を基本合意

61

モデルナ＋NIAID（mRNA）
Phase 1～2

Phase 2～3

NCT04283461(I/II)
mRNA-1273(用量範囲)
2020.3.16～2021.11.22
120人・米国(3施設)
18～55歳NEJM(26)；56歳～NEJM(27)

NCT04470427(III)mRNA-1273 vs placebo
2020.7.27～2022.10.27
30,000人・米国(100施設)

NCT 04405076(IIa)mRNA-1273(用量確認)
2020.5.29～2021.8
600人・米国(10施設)

全世界に毎年5～10億回分の供給を計画
未だ市販承認を取得した経験がなく、政府資金を得て研究開発した成果として既に特許取得した126件と、申請中の154件について特許申請時に政府資金を得た旨の申告をしていなかったことが、バイドール法違反であると市民監視組織により指摘
62

ジョンソン&ジョンソン（ヤンセン）（アデノウイルスベクター）
Phase 1～2

Phase 2～3

NCT04436276/2020-001483-28 (I/II)
Ad26.COV2.S vs placebo
2020.7.15～2023.11.20
1,045人・米国(8施設)、ベルギー(5施設)
Preprint

NCT04505722(III)Ad26.COV2.S vs placebo
2020.9.7～2023.3.10
60,000人・米国(146)、アルゼンチン(12)、ブラジル(31)、チリ(6)、コロンビア(18)、メキシ
コ(13)、ペルー(10)、フィリピン(11)、南アフリカ(32)、ウクライナ(12) (計291施設)

2020-002584-63 (IIa)Ad26.COV2.S vs placebo
2020.9～550人(65歳以上を含む)※Ⅲ相開始時期が比較的遅かったため本文に記述していない。

63

ノババックス（アデノウイルスベクター）
Phase 1～2

Phase2～3

PACTR202009726132275/NCT04533399(II)
SARS-CoV-2 rS/Matrix-M1 Adjuvant vsplacebo2020.8.17～2021.11
2,904人 ・南アフリカ(9施設)※HIV陽性者・陰性者を実薬/プラセボに割付

2020-004123-16(III)NVX-CoV2373 vs placebo
2020.9.23～
9,000人・英国※Ⅲ相開始時期が比較的遅かったため本文に記述していない。

64

シノファーム 武漢生物学的製品研究所/北京生物制品研究所（不活化・2種類） 【中国・UAEで緊急使用承認】
Phase 1～2

Phase 2～3

ChiCTR2000031809(I/II)
Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine (Vero cell)vs placebo
2020.4.11～2021.11.10
JAMA 96(I)＋224(II)人・中国の中間解析結果※武漢研究所で開発

ChiCTR2000034780/NCT04510207 (III)Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine (Vero cell)vs placebo
2020.7.16～2021.9.16
45,000人・アラブ首長国連邦(UAE）(15,000
人・2施設)、バーレーン(1施設)、ヨルダン(1施設)、エジプト(2施設)※他にモロッコ、ペルーで実施との情報

ChiCTR2000032459 (I/II)
Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine (Vero cell)vs placebo
1,120人・中国(1施設)※北京研究所で開発

NCT04560881 (III)Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine (Vero cell)vs placebo
2020.9.16～2021.12.1
3,000人・アルゼンチン(4施設)

9月後半 既に35万人接種、シノファーム、シノバックのCEO、軍の調査責任者、中国CDCの安全性責任者などが早期接種
65
インドネシアに4,000万回分供給

シノバック（不活化） 【中国で緊急使用承認】
Phase 1～2

Phase 2～3

NCT04352608(I/II)
inactivated SARS-CoV-2 vaccine vs placebo
2020.4.16～2020.12.13
744人(～59歳)・中国(1施設)
Preprint

NCT04456595(III)
Adsorbed COVID-19 (inactivated) Vaccine vsplacebo2020.7.21～2021.10
8,870人・ブラジル(12施設)

NCT04383574(I/II)
inactivated SARS-CoV-2 vaccine vs placebo
2020.5.22～2021.5.30
422人(60歳～)・中国(1施設)

NCT04508075(III)inactivated SARS-CoV-2 vaccine vs placebo
2020.8.10～2021.9
1,620人・インドネシア(1施設)66カンシノ＋軍事科学院軍事医学研究院（アデノウイルスベクター） 【中国軍による緊急使用許可】
Phase 1～2

Phase 2～3

NCT04313127(I)Ad5-nCoV(用量漸増)
2020.3.16～2022.12.20
108人・中国 (1施設)
LancetNCT04540419(III)Ad5-nCoV vs placebo
2020.9.11～2021.7.31
500人・ロシア(7施設)

NCT04341389(II)Ad5-nCoV vs placebo
2020.4.12～2021.1.31
508人・中国(1施設)
LancetNCT04526990(III)Ad5-nCoV vs placebo
2020.9.15～2022.1.30
40,000 人・パキスタン(1施設)

67

ガマレヤ研究所（アデノウイルスのコンビネーション） 【条件付登録許可】
Phase 1～2

Phase 2～3

NCT04436471(I/II)
Gam-COVID-Vac(rAd26-S, rAd5-S)
2020.6.17～2020.8.10
38人・ロシア モスクワ (1施設軍病院)

NCT04530396(III)
Gam-COVID-Vac vs placebo
2020.9.7～2021.5.1
40,000人・ロシア モスクワ (19施設)

NCT04437875(I/II)
Gam-COVID-Vac Lyo(lyofilizate)2020.6.17～2020.8.10
38人・ロシア モスクワ (1施設)
LancetNCT04564716(III)
Gam-COVID-Vac vs placebo
2020.9.28～2021.4.10
100人・ロシア ベラルーシ (8施設)• スプートニクVと命名（冷戦時代の世界初の人工衛星にちなむ）• 「臨床試験機構」保健省に対し承認延期するよう求める。
• 「条件付登録許可」と説明し、2000人規模で計画されていた第Ⅲ相臨床試験を4万人規模に拡大、Ⅰ/Ⅱ相の結果9.2 Lancetに発表• メキシコに3,200万回、ブラジルに5,000万回分を2020.10より。イ
ンドでは現地企業と協力、臨床試験後に1億回分を供給、フィリ
68
ピンで臨床試験開始を合意。

その他（既存ワクチンMMR, BCGの新適応）• M-M-R II ®ワクチンのプラセボ対照試験: 3万人（医療従事者）対象、米ワシントン大主導、米国、カナダ、ガー
ナ、アイルランド、オランダ、南アフリカ、ウガンダ、英国、ザンビア、ジンバブエで実施（NCT04333732、2020.9.4～2021.8）• 他、MMRワクチン（麻疹・流行性耳下腺炎・風疹予防用三種混合ワクチン）Ⅲ相試験は4件• BCGのプラセボ対照試験で10,078人（医療従事者）対象、オーストラリアMurdoch小児研究所導、オーストラリ
ア、オランダ、スペインの28施設で実施（NCT04327206、2020.3.30～2022.3.30）、他、欧州、中南米、アフリカ、インドなどで17件
69COVAX （COVID-19ワクチン配分計画） 最貧国にもワクチンを「すべての人々が安全にならなければ誰も安全にならない」• Gaviワクチンアライアンス、感染症流行対策イノベーシ
ョン連合（CEPI）、世界保健機関（ WHO ）が主導
（COVAXファシリティ）• 高・中所得国の拠出金で候補ワクチンを選定・開発、拠出額に応じて開発に成功したワクチンを共同購入• 自国生産や二国間協議による開発企業からの供給が十分ではなかった場合の保険。
• 日本は172億円、欧州連合（EU）は4億ユーロ（約500億円）の拠出を決定、米国、ロシアは不参加（COVAX AMC）
• 政府開発援助（ODA）・民間ドナーからの拠出金により70
により低所得国にもワクチンを提供する枠組

COVAX （COVID-19ワクチン配分計画）
最貧国にもワクチンを• Gavi 2000年に発足、WHO、UNICEF（国際連合児童 基金）、ビル＆メリンダ・ゲイツ財団、世界銀行、各国政府・産官学・市民・接種現地との協働により世界最貧国の子どもたちにワクチンを提供してきている。

• CEPI 2017年ダボス会議（世界の政治経済・ア
カデミア等のトップリーダーが連携する非営利国際組織）で発足した官民連携パートナーシップ。
世界規模のパンデミックへの備えとしてワクチン開発を促進し、低・ 中所得国への供給を可能に71することを目的とする。

MBSニュース
毎日新聞社
2020年7月5日
焦点：コロナDNAワクチン「政治主導」治験に困惑 大阪知事、承認前発表
市大関係者は「・・・医療従事者でやるとか一行たりとも書いていない」と強く否定し、不快感を示す。

各30人のI/II相試験• 大阪市立大学
NCT04463472
20.6.29～21.7.31• 大阪大学NCT04527081
20.8.31～21.9.30）
72

令和2年7月8日 衆議院内閣委員会議事速報（未定稿）（注意：一般公開用のものではなく、正規の会議録ではない）○早稲田委員 ・・・それから、ワクチンの治験について、アンジェス社が今やっておりますものについて伺いたいのですが、まとめて伺います。・・・それから、医療従事者、しかも研修医をこの治験の対象とすること、これが妥当かどうか。それから、科学的データが示されていないうちに、非常に政府も、それから大阪市も前のめりになっている感が強いわけですけれども、これはしっかりと安全性を、本来の観点から、安全性の重視のためにもやはりきちんと、臨床試験、治験というのは医学的なことですから、医学の観点からやられるべきで、政治が余りにも前のめりになることには、ちょっと私は危険ではないかと考えますが、これについては、最後、西村大臣、お願いいたします。
最後の、前のめりにならないようにというお話。
○山本政府参考人 お答え申し上げます。アンジェス株式会社が行っておりますＤＮＡ
ワクチンにつきましては、その治験を開始する前に治験届出が医薬品医療機器総合機構に提出されまして、一定の安全性の確認はした上で治験が開始されております。
また、治験に参加する方に対するものでございますが、医薬品の治験につきましては、医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令、いわゆるＧＣＰ省令におきまして、治験に参加しないことにより不当な不利益を受けるおそれがある方を選出する場合にあっては、当該者の同意が自発的に行われるように十分な配慮を行うことが求められているところでございます。今回の治験においても、こういったことをきちんと遵守していただいているものと考えております。

GCPの限界？

キセナラミン事件（1963）

1962年に抗ウイルス剤としての可能性を期待された化合物キセナラミンの合成に成功した興和株式
会社が、その臨床データの収集を東北大内科教授に依頼。1963年、同教授は自らを班長とし、東京大、京都大、九州大、札幌医大、東京医科歯科大、名古屋大、大阪大、熊本大、信州大の教授や国立予防衛生研究所付属病院長などを班員とする「ウイルス病化学療法研究班」を組織。患者に投与して肝炎や肝臓障害が認められた例があるにもかかわらず、興和に「100名程度の自覚症調査」を依頼。興和は1963年10月、自社の社員104名にキセナラミンを服用させる。（第一相試験） 社内の実験担
当や職場の上司が「キセナラミンの開発に協力してほしい」等と服用を要請。（中略）服用者中76名（73％）が発熱、便秘、下痢、頭重感、頭痛、食欲不振、吐き気、熱感、めまい、全身倦怠感、脱力感、発疹、黄疸、痒感、肩こり、腹部膨満感、咽頭痛、腹痛、心窩部痛、胃痛、生理異常などを訴えたが、問診した医師は大部分の被験者に服用続行を指示。（中略）服用終了の約２週間後までに17人が入院（最短約一か月、最長は２度にわたり１年以上）、うち１人が死亡（死因は癌の骨転移による骨硬化症と急性気管支肺炎）。1965年３月、興和社員が東京法務局人権擁護部に申立。法務局は1967年４月に、研究班に対し (1) 前臨床試験が不十分、(2) 被験者選定方法の指示を与えていない、(3) 医師による管理が不十分（薬の配布の監督なし、事前の健診なし、実験開始後の健康管理不十分）、興和に対し (1) 被験者の任意性の確保について配慮を欠く、(2) 医師の管理への配慮が不十分（研究班との連絡不十分、薬の配布の監督なし、事前健診なし、服用量を誤った経過不明、開始後の健康管理不十分）、として勧告を行う。1965年５月には、被害者と興和の間で、被害が完全に治癒するまで検査・治療および定期健診の全費用を負担するという念書が交わされる。
（光石忠敬「被験者の法的保護──キセナラミン事件を手がかりに」『新医薬品開発要覧・臨床編』
R&Dプランニング、1986年、第１章第３節、pp.26-37；片平冽彦「新薬の研究開発と人権」『ジュリスト増刊総合特集・日本の医療－－これから』No.44 [1986.9], pp.178-184；甲斐克則「人体実験と日本刑法」『広島法学』14 (4) [1991.3], pp.53-91）

土屋

貴志（つちやたかし）のホームページ

https://www.lit.osaka-cu.ac.jp/user/tsuchiya/class/doshisha/2-6.html

74

【背景と基礎知識】• COVID-19感染拡大状況• 臨床試験による有効性・安全性評価【本題】• COVID-19治療薬の開発• COVID-19予防ワクチンの開発
• まとめ
75

London AJ, Kimmelman
J. Science 368 (6490),
476-477.DOI:
10.1126/science.abc1731
originally published
online April 23, 2020
“Treatment trials have used research. strategies thatare easy to implement but unlikely to yield
unbiased effect estimates. Numerous trials
investigating similar hypotheses risk duplication ofeffort, and droves of research papers have beenrushed to preprint servers, essentially outsourcing
peer review to practicing physicians andjournalists. Although crises present major logisticaland practical challenges, the moral mission ofresearch remains the same”

76Chloroquine/Hydroxychloroquineの緊急使用承認に対する問題提起

published on April 14, 2020, at NEJM.org.
DOI: 10.1056/NEJMp2009457

77https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus2019-ncov/covid-19-technology-access-pool

https://msfaccess.org/msf-calls-nopatents-or-profiteering-covid-19drugs-tests-and-vaccines-pandemic78https://msfaccess.org/msf-calls-no-patents-or-profiteering-covid-19-drugs-tests-and-vaccines-pandemic

79https://www.msf.org/us-must-include-asylum-seekers-covid-19-response80Tabke home message• 日本では世界的なエビデンス生成にはほとんど参画しておらず有効性安全性の不確かな治療薬の優先的な提供を受け、「観察研究」を政府が推進し、ワクチンは早々に全国民分を確保しようとしている。
• 観察研究や有効性安全性に基づかない承認を唱道す
るのは倫理的に問題がある。（パンデミックにおいて起こりがちであり、これに抗う努力が求められる。）• 出版倫理に関する危機的状況への解決策が必要である。
• COVID-19は「健康の社会的決定要因」を明白にした。
最も弱い立場にある人々のアクセスを保証するための取り組みが求められる。
81