別紙４－２（課程博士（和文））平成 ３０年 ０３月 １５日

環境・生命工学専攻

学籍番号第 113512 号

指導教員

岩佐 精二
伊津野 真一
柴富 一孝

氏名

琴崎真任

論文内容の要旨
博士学位論文名(博士)

官能基化ジアゾ化合物とオレフィン類との高立体選択的シクロプロパン化反応の開発(要旨 1,200 字程度)
光学活性シクロプロパン化合物は生物活性中に見られる部分構造であるため、その効率的な合成法の開発は医薬の分野において重要な課題である。なかでも、遷移金属触媒を利用したカルベン移動反応は不斉シクロプロパン化反応に有効な手法であることが知られている。
しかしながら、カルベン前駆体として用いられるジアゾはそのほとんどがジアゾカルボニル化合物に限定されており、基質一般性の拡大のためには新たな触媒系の開発が求められる。
近年、当研究室では不斉シクロプロパン化反応に有効な触媒である Ru(II)–Pheoxを開発し、様々なオレフィン類とジアゾ化合物のシクロプロパン化反応を報告してきた。本論文ではRu(II)–Pheoxを用いた新たな触媒系を開発し、これまでに合成例の少なかった官能基化シクロプロパンの高立体選択的な合成を達成した。以下に概要を示す。
1. Ru(II)–Pheox 触媒による様々なオレフィンとジアゾスルホンとの高立体選択的シクロプロパン化反応
ジアゾスルホンをカルベン前駆体としたシクロプロパン化反応の開発を行った。
Ru(II)–Pheox触媒存在下、スチレン誘導体、ビニルエーテル、ビニルアミン等の様々なオレフィン類の高エナンチオ選択的なシクロプロパン化反応を達成しており、X線結晶構造解析によって得られた化合物の絶対配置も決定している。また、 得られたシクロプロピルスルホンをBuLiによってα位のリチオ化した後、アルキルハライドで処理をすることで光学純度を損なうことになくアルキル化に成功している。
2. α-ジアゾジエニルスルホンの不斉分子内シクロプロパン化反応
チアビシクロ[3.1.0]へキセンジオキサイドは生物活性物質中に見られる重要な部分構造であることが知られている。しかしながら、これまでアキラルなRh 2(OAc) 4を触媒としたチオフェンとジアゾアセテートによるラセミ体のシクロプロパン化反応しか報告されておらず、不斉合成を達成した例は存在しない。そこでRu(II)–Pheox存在下での分子内シクロプロパン化反応によって光学活性な目的化合物の合成を達成した。
3. Ru(II)–Pheox 触媒によるトリフルオロメチルシクロプロパンの高エナンチオ選択的な合成
トリフルオロメチルシクロプロパンは3員環とフッ素置換基を併せ持つ特徴的な 部分構造である。本項目ではRu(II)–Pheox触媒存在下、オレフィン類と系中で発生させたトリフルオロジアゾエタンを反応させることで目的とするトリフルオロメチルシクロプロパンの高収率、高エナンチオ選択的な合成を達成している(up to 98%収率、up to 98% ee)。また本触媒系は、スチレン誘導体、ビニルエーテル、ビニルアミン、そしてジエンを基質としたシクロプロパン化に適用可能である。更にフェニルブタジエンとの反応で得られたビニルシクロプロパン
は生物活性物質の合成中間体であるトリフルオロメチルシクロプロピルカルボン酸へと容易に変換できることが知られている化合物であり、本研究で初めて不斉 合成が達成された。

別紙４－１（課程博士（英文））Date of Submission（03, 15, 2018）:
Department

Environmental and Life

Student ID Number

Seiji Iwasa

113512Shinichi Itsuno

Sciences
Supervisors
Applicant’s name

Kazutaka Shibatomi

Manato Kotozaki

Abstract（Doctor）
Title of Thesis

Development of Highly Stereoselecive Cyclopropanation Reactions ofFunctionalized Diazo Compounds with Olefins

Approx. 800 words
Optically active cyclopropane derivatives play an im portant role in natural products yn t h e si s a n d a r e val u a b l e s yn t h e t i c i n t er me d i at e s i n o r ga n i c a n d p h a r ma c e u t i c a lchemistry. Especially, transition-metal-catalyzed asymmetric cyclopropanation of olefins withdiazo compounds is a useful method for the stereoselective synthesis of chiral
cyclopropane deri vatives. However, most of the s uccessf ul exampl es of asymmetricc yc l o p r o p a n at i o n a r e l i mi t e d t o d i a zo c a r b o n yl c o mp o u n d s . T h e d e ve l o p me n t o f ageneral and efficient catalytic system for the asymmetric cyclopropanation with othertype of diazo reagent is high ly desirable. In this report, I developed a novel
catalytic system using Ru(II) –Pheox catalyst and achieved high stereoselective
synthesis of functionalized cyclopropane. The outline I follows.
1. Hi ghl y St er eosel ect i ve C ycl o pr opanat i on of V ar i ous O l ef ins wi t h Di azosul f ones
catalyzed by Ru(II)–Pheox complexes
F o r t h e w i d e a p p l i c a t i o n s o f c yc l o p r o p yl s u l f o n e s i n s yn t h e s i s a n d b i o l o gi c a l
a c t i vi t i es , o u r a t t e nt i o n w a s f o c us e d on t h e c yc l o p r o p a na t i o n w i t h di a zo s ul f on es.
In presence of Ru(II) –Pheox, highlyenantioselective cyclopropanation of various olefins
including styrene derivatives(up to 98% ee), vinyl ethers and vinyl amines was achieved.
The absoluteconfiguration is determined by a X-ray crystal structure analysis. Moreover, alkyl
ation of the resulting cyclopropyl sulfone proceeded smoothly without loss of enantiopurity.
2. Enantioselective Synthesis of Thiabicyclo[3.1.0]hexene Dioxides via Intramolec ular
Cyclopropanation of α-Diazo Dienyl Sulfones
Optically active thiabicyclo[3.1.0]hexane dioxide compounds are important structuralmotifs
which show wide application as synthetic inte rmediates and exist in numerous
p h ar ma ce ut i cal s. H ow e ve r , ac hi r al R h 2 ( OA c ) 4 i s of t en e mp l oye d a s a cat al yst f or
the synthesis of racemic thiabicyclo[3.1.0]he xane dioxides and until now theenantioselective synthesis of thiabicyclo[3.1.0]hexane dioxides has not been reported.
In this chapter, we have developed a highly enantioselec tive intramolecularcycl opr opanat ion of α -di azo dienyl sulf ones in t he presence of chiral Ru( II) -Pheox
catalyst. The cyclization proceeded smoothly at room temperature to give thecorresponding opticall y active thiabicyclo[3.1.0]hexene dioxides. To the best of ourknowledge, this is the first example of the direct and enantioselective synthesis of
thiabicyclo[3.1.0]hexene dioxides with high enantioselectivity.
3. Highly Enantioselective Synthesis of Trifluorome thyl Cyclopropanes Catalyzed byRu(II)–Pheox Complexes
Trifluoromethyl cyclopropanes constitute attractive synthons in medicinal chemistry
as they combine the conformational rigidity of three -membered rings with the uniqueand often highly beneficial feature s of fluorinated substituent. However, highlyenanti oselect i ve synthesis of t hese compounds have been onl y t wo report s. In t hischapter, highly enantioselective synthesis of trifluoromethyl cyclopropa ne was achieved(up to 98% ee). This catalytic system can be applied for cyclopropanation of various
olefins including styrene derivatives, vinyl ethers, and vinyl amines. We also achieved
cyclopropanation of phenylbutadiene. This resulting compound is known as a synthetic
intermediate for biologically active compounds.