特設記事

最新粉体機器・装置とその適用

シール装置省略型ビーズミルの開発とナノ薬剤粉砕への適用
茨城哲治＊1），平田大介＊2），田中宏典＊3），落井裕也＊4）

時の通液抵抗が高まるなどの理由から，ミル内圧力1．緒言が高まり，攪拌ローター回転軸周辺のシーリングが球形の粉砕メディア（ビーズ）を用いて湿式処理重要技術になってきた。現状では，ミル内圧力はする攪拌メディアミル（以下，ビーズミルと称す

0.1〜0.4MPa であることが一般的であり，この結果，る）は 1920 年代に登場し，当初，炭酸カルシウムの攪拌ローター回転軸とミル固定部分が接する位置の粉砕などに用いられてきた。以降，攪拌方式の適正耐圧シーリングのために，メカニカルシールが設置化などにより，粉砕効率が改善され，適用範囲が拡されている。

大されてきた。更に 1990 年代以降は，ビーズ分離装メカニカルシールの基本的構造の簡略図を図 12）置の進歩により，使用するビーズ径が微細化され，に示す。回転軸と固定部の間で，超硬材または高強最小ビーズ径は従来の 1mm 程度から，1990 年頃に度セラミック部品のシール部品（摺動部品）を接触0.3mm，1995 年に 0.1mm，また 2005 年には 0.03mmさせて，シーリングを行う。更に，シール部品の外以下と微細化されてきた。この結果，近年では，ナ側にシール液を充填して，ここに圧力を掛けることノからサブミクロンサイズの粉砕・分散処理に対応

で，内外の圧力差を極少化して，スラリー漏洩を防できるようになってきた 。

止する。なお，一般的な機種では，メカニカルシー

1）

最近の湿式ビーズミルの用途では，従来のセラミル耐圧は 0.5MPa である。

ック原料等の金属酸化物などや顔料等の処理以外に，メカニカルシール付きのビーズミルの模式例を図

軟質の 20〜50 ナノメートルクラスの粒子の分散処

2 に示す3）。このミルの例は，ミル上部からスラリー理に加えて，医薬用原薬のナノ粉砕，食品・化粧品を供給し，ミル底に設置されたビーズ分離装置を経等の粉砕・混錬などの新しい用途への適用が進展し由して，下方にスラリーを排出する構造のものであつつある。従って，ビーズミルにも，これらの物質る。回転軸とステーター上蓋の間をシーリングするの処理方法に対応するために，ハード及びソフトにために，メカニカルシールを装備している。このよ新しい技術が求められている。
本報では，新たなビーズミル用途に対応するメカニカルシール省略型ビーズミルの開発と医薬品のナノ粉砕処理の技術開発について報告する。

2．メカニカルシールの必要性と一部処理での問題点

フラッシング穴
カバープレートフラッシング

回転側二次シール
スタッフィングボックス
ばね
シール流体

回転軸

近年，ビーズ分離装置の発達に伴い，ビーズ分離㈱広島メタル＆マシナリー〒737 1131 広島県呉市広白岳 1 2 43
TEL：0823 71 1131
＊1）
IBARAKI Tetsuharu：（株）広島メタル＆マシナリー ケム

装着長さ

＊1，2）

固定側二次シール
シールリング
シール端面

テック事業部長（副社長）
E–mail：t.ibaraki@hiroshimamm.com
CMC 研究本部製剤研究所
塩野義製薬（株）

＊3，4）

32

メイティングリング

図1

メカニカルシール構造例2）
化学装置

スラリー
貯留槽

プーリー
スラリー
入口

メカニカルシール

スラリー
入口

スラリー流

スラリー
出口

スラリー流

ポンピング
部材

攪拌ロータースラリー
流路
遠心ビーズ分離装置

攪拌ローター
ビーズ分離装置

スラリー
出口

図2

ビーズ分離装置

スラリー
出口
AM型

ビーズミル構造の例

図3

スラリー
入口
UAM型

シールレス AM と UAM の模式図

うに，メカニカルシールはビーズミルにとって重要要部品であるが，このように一部の処理条件では，部品であるが，回転接触部品である摺動部品があり，技術的課題がある。特に，医薬品のナノ粉砕においまたシール液が必要であることから，これらに起因ては，スラリーへの金属混入量の低減と衛生洗浄のする以下のような問題が発生する場合がある。

作業性の向上のニーズが大きい。

第一に，シール摺動部品等の破損の問題がある。
シール摺動部品は定常的な接触があることから，摩擦により損耗していく。条件により異なるが，数か3．メカニカルシール装置を省略したビーズミルの開発

月から数年で，シール液漏れなどの理由で，摺動部（株）広島メタル＆マシナリーは，約 30 年にわたり，品を交換することが一般的である。ただし，スラリ

ビーズミルに関して数々の先進的な技術改善を行っー特性によっては，シール摺動部品の損耗が非常にてきており，現在 5 種類のビーズミルをラインナッ大きい場合がある。例えば，ナノ金属粒子を処理すプ3）している。更にメカニカルシールにおける上記る場合は，延性がある金属粉がシール摺動部に固着の課題を解決するために，ベーシックな機種においして摩耗を増加させることや，硬い微粒子の粉砕処て，2017 年にメカニカルシール省略ビーズミルの装理では，粒子によるシール摺動部品損傷の問題があ置開発を開始した。以降，メカニカルシール省略ビる。また，スラリー中にモノマーや樹脂バインダーーズミルをシールレスビーズミルと称する。2018 年が添加されている場合は，樹脂がシール部の O リンに，スリット式ビーズ分離装置を採用する機種（アグ等に固着して，メカニカルシールを損傷する問題ペックスミルTM（AM））のシールレスビーズミルのなどがある。

開発を完了し，2019 年初めに販売を開始した。また，第二に，シール摺動部摩耗により，スラリー中に2019 年には，遠心分離式ビーズ分離装置を採用する

ニッケル，タングステン（以上，超硬部品起因），シ機種（ウルトラアペックスミルTM（UAM））のシーリコン（SiC 部品起因）などの金属元素が少量混入

ルレスのプロトタイプ機を完成した。

する問題と，シール液のスラリーへの混入問題があ

機械的なシール構造省略のための回転軸周りの構る。これらは，一般的な処理では問題にならない混造の基本的な設計は AM・UAM の両タイプに共通で入率である場合が多いが，医薬品の粉砕処理などであり，以下のとおりである。図 3 に示すとおりであは，このような微量の重金属混入でも問題となる場る。 な お ミ ル 内 の 詳 細 な 構 造 は 省 略 し て い る。

合がある。

AM・UAM ともに縦型ビーズミルであることから，第三に，機械部品洗浄の問題がある。食品や医薬

ミル上方にスラリー貯留槽を設置し，ミル内部と流品等の処理の場合は，定期的に衛生洗浄が必要とな路で連結する構造を採用した。攪拌ローター回転軸

るが，メカニカルシール構造は複雑であり，分解にをスラリー貯留槽経緯で，ミル内に伸長する構造で手間がかかるとともに，細かい部分の洗浄が難しいある。回転軸と固定部の間隔（回転軸ギャップ）に，問題がある。

スラリー流れを作る送液部品を設置して，スラリー

メカニカルシールは近代的ビーズミルにおいて重2020 年 11 月号

貯留槽からミル内部への下降流を形成することで，33

表1

圧力差が小さいため，ポンプの脈シールレスビーズミルの実験実施例と想定される処理対象

対象スラリー例

性状メカニカルシールの問題点

実験
実施

ナノ電極材

ナノ金属ペースト

金属粉の圧着によるシール部破損

UV 固化顔料

モノマー入り顔料スラリー

モノマー重合による内面への固着

チタン酸バリウムバインダー入りスラリー

休止時乾燥の際のバインダー固着

研磨剤スラリー

高強度ナノ酸化金属スラリー 硬質粉によるシール材摩耗

〇

ナノ薬剤

難溶解性有機物結晶スラリー 金属元素のコンタミ〇

食品スラリー

中粘度ペースト

衛生洗浄の作業性〇動やミル内圧変動等の影響により，AM 型よりもビーズ逆流が起きやすい。この問題の解決のために，下方向の圧力勾配を確保する必要があり，図 3 に示す構造に加え，複数のハード的な工夫をしている。
一例を挙げれば，遠心式ビーズ分離装置の上方にスラリー旋回羽根を設置して，遠心力を利用したビビーズ漏洩を防止することが，基本的な設計の考えーズ逆流防止方法を実施している。

方である。
（以降，動圧シーリングと呼ぶ）具体的

現在，AM 型シールレスミルでは，0.3〜3mm 程度には，回転軸周りのスラリー流路に，図 3 に示されのビーズが使用可能である。ただし，スラリー条件るポンピング部品を設置することで，スラリー下降によっては，0.2mm ビーズは使用できる。このミル流を形成して，ビーズ流出を防止する。

では，150nm 程度からサブミクロンまでの粉砕と分AM 型では，スラリーは上方から供給され，処理散処理に対応できる。また，UAM 型シールレスミ

後にミル底のスリット式ビーズ分離装置（コーンセルでは，スラリー粘度に制約があるものの，0.1mmパレーター）を経由して，出口からミル外に排出さ以上のビーズが使用でき，ナノクラスの粉砕・分散れる。従って，AM 型では，「スラリー貯留槽→ミル処理に対応できる。現在，シールレス型ビーズミル内部→出口」の下方向に流れが形成されるため，の用途として，①医薬品ナノ粉砕，②食品ミクロン「動圧シーリング」のスラリー流れ方向とミル本来サイズ粉砕，③ナノ金属ペースト，④バインダー・の流れ方向が同一であり，比較的シンプルな構造でモノマー含有スラリー処理（顔料やチタン酸バリウある。ただし，ミル内圧力変動などのビーズ運動のムなど），その他を想定している。

短周期変動に対応するためのビーズ逆流対策が必要であった。このために，ポンピング部品形状の適正4．シールレスビーズミルの工業製品への適用例化と，スラリー貯留槽内への逆流抑制構造などの対当社では，2018 年から各種スラリーで処理実験を応をすることで，ビーズ漏洩を抑制し，連続運転の開始した。シールレス AM とシールレス UAM を用可能なシールレスビーズミルを完成させた。また，

いて処理実験を実施しており，装置の有効性を確認

コーンセパレーター形状を改善して，最小ビーズ径している。また，実践的な材料処理でも数ケースのを従来の 0.3mm から，条件付きであるが 0.2mm と処理を実施している。シールレスビーズミルでの現微小化して，適用可能な対象スラリー種を拡大した。

在までの処理実績と想定される処理対象を表 1 に示遠心式ビーズ分離装置を備える UAM 型では，ビす。

ーズ分離装置がミル内上部に設置されており，スラシールレス AM を用いて，モノマー入り顔料を分リーはミル底から供給される。従って，「動圧シー散処理した例では，従来型ビーズミルでスラリー中リング」では，回転軸ギャップをスラリーが下方にモノマーがシール部周辺で固化する問題を解決した。

流れる必要があるのに対して，UAM 型では，装置従来型ビーズミルでは，メカニカルシールのシール本来のスラリー流れ方向が上方であることから，部での摩擦熱により，モノマーの重合反応が起き，「動圧シーリング」を形成するために，構造的な工これがシール部の O リングや摺動部に付着すること夫が必要である。

が損傷原因であった。一方，シールレス AM の回転

シールレス UAM では，ビーズ分離装置からのス軸ギャップでは，固体同士の接触がないため，スララリー排出のために，回転軸に中空流路（スラリーリーの局所発熱がなく，モノマーの重合反応が起き流路）を設け，これを経由して，スラリーをスラリなかった。このように，「動圧シーリング」の周辺ー貯留槽に送る構造とした。ビーズ漏洩を防止するでの機械的トラブルは起きなかった。

目的で，スラリー貯留槽のスラリーの一部を回転軸硬質セラミック粒子（シリカ）の粉砕処理例を説ギャップ経由でミル内に流し，循環流を形成する。

明する。この材料は，シール装置付きビーズミルでただし，この構造では，スラリー貯留槽とミル間のの粉砕処理では，セラミック粉により，シールエッ34

化学装置

表2

薬剤ナノ粉砕での低コンタミの適正処理条件
型式・成績

10,000コメント

D50〔nm〕

装置条件

縦型ミル

低コンタミ処理には，低速回転が必要で，低速時の円周方向のビーズ偏在防止には，縦型ミルが有利

強撹拌ローター形状

低速回転での粉砕速度維持のためのローター形状

メカニカルシールレス形式

メカニカルシールからの Ni，Wなどのコンタミ防止。

安定化ジルコニア

高靭性で摩耗が少ないジルコニ
アが適正1mm 以下の適正径

処理速度と低コンタミの両立の条件

ローター周速低速回転

低コンタミのために低速化が必
要

スラリー
濃度

Max. 40 質量％

高粘度対応可能なミルで，高濃度処理が可能

処理条件最適化により，低コンタミで高速処理を実現

UAM10（10L機）
滞留時間同等換算

1,000

ミル条件

シールレス
UAM02（0.2L機）運転条件

100020406080

処理時間〔min〕

図4ビーズ

シリカ粉粉砕処理の実験結果

ジが損傷され，短時間で処理不能になる問題がある。
この実験結果を図 4 に示す。0.5mm ビーズを用いて15μm のシリカ粉を処理した粉砕結果では，処理は＜6m/s

処理成績順調に進行し，粒子径は 45 分間の処理で 300nm（ナノメートル）まで粉砕できた。この処理速度を 10L

粉砕速度200nm まで，30〜90 分の内容積を持つ従来型 UAM10 と比較した。なお，

金属コン
タミ

ビーズ起因：Min. 0.4mg/ℓ 高濃度処理と合わせれば，原薬全元素：＜1mg/ℓが可能
当り Zr＋Y 1ppm 以下可能

UAM10 の デ ー タ は 機 内 滞 留 時 間 を シ ー ル レ ス
UAM02（200mL）同等とする補正をしたものである。て，処理機能が低下しないことから，低速運転でもシールレス UAM では従来型の大型 UAM よりも処理均一処理が可能である。なお，低速処理では，ビー速度が高かったが，これは，小型機の方が容積当りズ摩耗による破片発生を大幅に低減できるポテンシ処理能力が高いことが理由であり，スケールアップャルが大きい。また，メカニカルシール装置が存在係数（容積の 0.7〜0.9 乗）を考慮すると，両者はほしないため，シールエッジ材料のスラリーへの混入ぼ同等であったと考えられる。また，シールレス機を低減でき，さらにミル分解が簡単でかつ部品洗浄では，回転軸ギャップでの摩擦部材が存在しないこしやすい設計が可能で，衛生洗浄も容易である。とから，回転軸周辺での機械的トラブルは起きなか

このように，シールレス AM は，構造的に，前記の 3 要件を満たしている。そこで，2017 年から，塩った。
このように，当社のシールレスビーズミルでは，

野義製薬（株）と（株）広島メタル＆マシナリーが共同サブミクロンからナノサイズの粉砕・分散処理にお開発契約を結び，製薬会社と機械メーカーの技術的いて，従来機と同等の性能を持っていることが確認

知見の融合を図り，低コンタミの医薬品ナノ粉砕技できた。また，メカニカルシールが省略されている術開発を実施した。

ことから，シールエッジ関連のトラブルのない処理実験では，高処理速度かつ低金属混入物濃度の処理条件を求めるため，内容積 150mL の AM 型ミルが実施できる。

（メカニカルシール付き機とシールレス機）を用いて，5．医薬用原薬のナノ粉砕への適用5 種類の原料で 150 水準以上の粉砕処理を実施した。

医薬分野では，難溶解性薬剤の吸収改善や薬効のその結果，粉砕速度と金属元素混入量低減を両立す4，5）る装置構造と運転条件を見出した。この結果の概要

医薬粉砕向けビーズミルの装置要件は，①処理速度を表 2 に示す。処理速度と低コンタミが両立する良が高い，②金属元素混入（コンタミ）が少ない，③好な条件は，①適正形状の攪拌ローターを使用する衛生洗浄が容易であることの 3 点が重要である。特こと，②適正な径の安定化ジルコニアビーズを選定にビーズミルでのナノ薬剤製造においては，金属元すること，③縦型ミルでの低速処理でビーズ・部品素によるコンタミ防止が最重要課題である。

からの微細破片発生を防止すること，④メカニカル迅速発揮を目的とするナノ薬剤が注目されている。

シールレス AM は縦型ミルであり，攪拌ローターが低速回転してもミル底にビーズが高密度で存在し2020 年 11 月号

シール装置を省略することの 4 項目であることが解明された。
35

を表 3 に示す。
なお，従来処理技術では，原薬への金属元素混入

D50〔nm〕

10,000率は，ジルコニアビーズの処理で 10ppm 以上，また樹脂コーティングビーズの処理でも約 6ppm6）と報告されている。これに対して，本研究の装置と方法

1,000

では，200nm 結晶で，原薬当り最少で 1〜2ppm 程度と大幅な混入濃度低減が可能となった。この研究

200nm
100

結果を用いれば，ナノ薬剤の適用範囲を広げる可能
020406080性ができた。

100

処理時間〔min〕

図55．今後の展開

シールレス AM でのフェニトイン粉砕時の粒子径推移の例現在までに，シールレスビーズミルの開発をほぼ適正な処理条件では，200nm までの粉砕は 30〜90終了しており，すでに，自社実験に加えて，お客様分間で完了し，かつビーズ主成分のジルコニウムの試作品などの処理テストを実施している。対応機（Zr）とイットリウム（Ý）のスラリー中混入量を合

種はスリット式ビーズ分離方式のアペックスミルTM計で 1mg/L 以下，最適条件では約 0.4mg/L と極めてと遠心式ビーズ分離方式のウルトラアペックスミ低濃度に抑制できた。また原薬濃度 40 質量％のス

ルTM の 2 機種である。また，昨年，アペックスミラリーもほぼ同じ処理速度で処理可能であった。高ルTM タイプのミル・タンク・ポンプ一体型の医薬品濃度処理では，原薬当りの処理能力が向上する効果

粉砕装置（アペックスミル F&M，150mL 型を図 6 にとともに，スラリー中原薬比率が高いことから，ス記載）の初号機を販売した。今後もお客様との連携

ラリー中混入量が同じでも，原薬当り混入量が少なで，適用可能な用途の処理実験を数多く実施し，更くなる。したがって，40 質量％の高濃度処理を行うに広い範囲のスラリー処理に適合できるようにして場合，液比重も考慮すれば，原薬中の Zr・Y 合計混いく計画である。

入率を 1ppm 弱まで低減可能である。また，ステー

今後，差別化製品として，医薬品・食品粉砕向け

ターの Al 等を含むその他の金属元素混入率も含めと無機材料・化学向けの 2 機種のシールレスビーズて 1〜2ppm 強にすることも可能である。

ミルを販売展開していく。一方，従来型のシール装代表的な処理例として，フェニトインの粉砕結果

置付きビーズミルは，攪拌ローターの選択肢が多いを図 5 に示す。16〜20μm のフェニトイン粒子をシことや，ビーズ漏洩に強いこと，大流量対応・高粘ールレス AM で 200nm 以下に粉砕した。この処理例

度スラリー対応が容易であることなどの利点がある。

では，60 分間で 200nm まで粉砕が進み，90 分で従って，シール装置付きミルとシールレスミルの180nm の粒子径に到達した。200nm 時点のスラリー各々の利点を活かし，用途に応じたベストソリュー

中金属混入濃度は，Zr：0.62mg/L，Y：0.23mg/L（合計：0.85mg/L）であった。また，シール摺動部由来の Ni と W は検出限界以下であった。このように，縦型のビーズミル特性を活かす攪拌ローター形状と低コンタミに適合する運転条件を突き止め，高粉砕速度・低コンタミの処理条件を解明した。また，シールレス AM では，メカニカルシール装置を省略したことで，金属コンタミを低減できた。以上の内容
表3

シールレス AM でのフェニトイン粉砕の実験例（Tr：検出限界以下）
処理条件

使用ミル

シールレス
AM36

内容積150cc

ビーズ径

ローター
周速

0.3mm

4m/s

処理結果
200nm
105 分
到達時間 到達サイズ
60 分

175nm

金属混入率〔mg/L〕
200nm 時ZrYNiW

0.620.23TrTr

図 6 シールレスビーズミル：
アペックスミル F&M 015 型
化学装置ションをお客様に提供していく計画である。
また，医薬品ナノ粉砕では，製薬会社と機械装置メーカーの共同研究により，新しい発想で網羅的な実験を行うことができ，高性能の医薬品粉砕用ミルの装置開発と低コンタミの粉砕技術開発の両方の成果が得られた。縦型ビーズミルの特長とシールレス構造の組み合わせと最適な処理条件の確立で，従来のコンタミ量のレベルを大幅に低減できるナノ医薬品の製造技術を確立した。さらに，この技術を通じて，先進医薬品のナノ薬剤製造技術の発展に寄与していきたい。

〈参 考 文 献〉
1 ）北川章次，千田浩司，竹林賢，田原隆志，山口郁，茨城哲治，ビーズミルを用いた低ダメージ・均質分散技術，
化学装置 3，p.41（2019）2 ）最新シーリングテクノロジー，p.573，（株）テクノシス
テム3 ）広島メタル＆マリナリーホームページ http://www.
hiroshimamm-chemtech.com/knowledge/knowledge-861/
4 ）森部久仁一，解説「湿式粉砕とナノ結晶製剤」，Pherm.
Tech Japan, 32, 1, p.27（2016）5 ）Van Erdenbrugh B, Van den Mooter G, Augustijns, Top
down Production of Drug Nanocrystals: Nanosuspension
Stabilization, Miniaturization and Transformation into
Solid Products, Int J. Pherm., 364, p.64（2008）6 ）ジョセフ エー ブルーノ，特許公報2020 年 11 月号

特開 2003 175341

37