男1俳氏4 ‑2 (課程博士(手Π文))
平成 31年01月
環境・生命工学専攻

学:条暫箸孕号・第 123437 号
指導教員

中川陽子

氏名

岩佐精二

柴品

一孝

09日

論文内容の要旨(博士)
博士学位論文名

有機金属触媒によるπおよびσ結合への不斉カルベン移動反応の朋発(要旨 1,200字程度)
中陛条件でのπおよび0結合の位置及び立体選択的官能基化は,分子骨格を自在に修飾tる手段として非常に有用であり,酉倉性または塩基中で不安定な生理活性物質の最終合成段階での末端置換基の官能基化などへの応用が期待される。このような合成技術の開発には,1舌性の高い金属カルベン錯体を合成中間体として用いたカルベン移動反応が有用であり,様々な結合を直接的かつ高立体選択的に官能基化することが可能になる。しかし,その結合エネルギーの大きさ故に位置及び立体選択的な電子不足なアルケン類や0結合へのカルベン移動反応は困難を伴い,挑戦的課題として残されていた。そこで本研究では,カルベン移動反応の高度な応用として,より結合エネルギーが高く難しいとされる不1舌性な結合の位置および立体選択的官能基化反応に焦点をあて反応開発を行った。具体的には,独自に開発したRU(Π)・pheoX触媒による,電子不足なオレフィン類への不斉分子内シクロプロパン化反応とその反応機構解析,Si‑H結合および1級C‑H結合への不斉カルベン挿入反応の開発を行った。
第一章では,カルベンおよび金属カルベンε剖本の性質について歴史的な背景をまとめ,第二章では, R"(Ⅱ)・pheoX触媒の開発とその用途について概説している。
第三章では,R岻Π)・pheoX触媒による電子不足なオレフィン類への不斉分子内シクロプロパン化反応の開発を行った。 RU(Ⅱ)、pheoX触媒lm01%存在下,ジクロロメタン中,室温で,反応は1分間で高速に終了し,目的の光学1舌陛シクロプロパン縮環型γ、ラクトン化合物が高収率かつ高立体選択的に得られた(upt099% yield,99% ee)。さらに反応の応用として, dycibetainecpaとDCG・1Vの形式合成を行い,短縮合成経路を開発した。この反応は,電子不足なオレフィン類への不斉分子内シクロプロパン化反応として初めての高立体選択的な反応例である。

第四章では,RU(Π)・pheoX触媒の遷移金属周辺の分子の挙動について明らかにするため,配位子交換反応とX線解析による実験化学的解析と, DFT計算による理論化学的解析を行った。実験の結果,トランス効果によって位置選択的にピリジンの配位が起こることを明らかにした。

第五章では, RU(11)・pheoX触媒による不斉分子内シクロプロパン化反応の反応機構および不斉誘起機構の理論化学的解析を行った。 DFT計算を用いてシクロプロパン環形成までの反応機構を解析した結果, maj0がmin俳の構造の立体選択性は,金属カルベンε剖本のエネルギー差によって決定されており,安定性の要因はRU(Ⅱ)、pheoX触媒のフエニル基に由来するπ電子相互作用であることが示された。これらの反応機構および不斉誘起機構の解析結果は,今後のさらなる触媒開発の有用な情報になる。

第六章では, RU(Ⅱ)・pheoX触媒を用いた(Dsi‑H挿入反応による不斉炭素の構築,(2)Si‑H挿入反応による不斉炭素および隣接する不斉ケイ素の構築,(3)si‑H挿入反応による不斉ケイ素の構築,の3種の反応を開発した。(Dと(2)の反応については, RU(Ⅱ)・pheoX触媒l m01%存在下で高収率・高立体選択的に目的の光学1舌性有機シラン類が合成された(up t0 99% yield,99% ee)。(3)のエナンチオ選択性は最高17%eeに留まった。
これらの反応はR"触媒での不斉Si‑H挿入反応に成功した初めての報告例であり,新た,な触媒の選択肢を与える結果となった。また,反応β)についても,まだエナンチオ選択性は低いものの, si‑H挿入反応によってケイ素のみの不斉制御を初めて実現した。

第七章では, RU(Ⅱ)・pheoX触媒を用いた1級C‑H結合への位置および立体選択的カルベン挿入反応の開発を行った。様々なジアゾアセトアミド類とラセミ体の触媒を用いた反応性の調査により, RU(Ⅱ)・pheoX触媒による分子内C‑H挿入反応の位置選択性は,基質の電子密度やC‑H結合との遭遇確立によって競争的に決定することが明らかになつた。不斉反応においては, P・Meo・R岻Ⅱ)・pheoX触媒5 m01%存在下,ジアゾアセトア
ミド類の分子内C‑H挿入反応は室温で効率的に反応し,最高81%収率,91%eeで目的の光学1舌陛γ・ラクタム類が得られた。これはジアゾアセトアミド類の不活性な1級C‑H結合への位置選択的および立体選択的なカルベン挿入反応として,初めての報告例である。
第八章には第三章から第七章までの全ての実験データおよび解析データをまとめた。

別紙4(課1"H【1f̲にψ工文))

Date of submission (month day, year)

01 1 09 1 2019

Dcpa】1mc"1Department 01
Sluden[Ⅱ) N山]11)じ1

EnVⅡ'onn)enlal and LⅡセD123137

SelJ11Wasa
SI]PCI'Y玲0γ→Sciences

Kazutaka shibatomi

Yoko Naka曾awa

PP】iC田札's name

Abstract (Dodor)
THle ofThesls

Development ofAsymmeれic carbene Transfey Reactions int0 π and 6 Bonds using
Organometa11ic catalysts

Approx.800 ＼ ords
Iransi{ion n]elal‑catalYzed carbene transfel" reac{ions into lnactivc bonds sLlch

as

Cyclopropanation of electron deficient olefins, si‑H and c‑H functionaⅡZalion. al'e a newgeneratlon of organic l'eaclion and has alu'acted much atten{ion because 01、the po、Yerful anddynalTlic molecular u'ansfonηation from an initial sIくelelon to nu〕1'e complicated andfunctionalized organic colnpounds. However、 the sclective l'unctionaⅡZation of inactlve bonds

fl'equently encoun{crs difficulties in conlr0Ⅱinσ lhe reσioselectivity and enanlioselectivity
Ih引'efore、 region・ and enantioselective Cω'bene transfcr l'eaction inlo inaclivc bonds had

reminded as a chaⅡengin冬 research target
In 2010. we developed a scrics of chiral RudD phenyloxaz0Ⅱnc calalyst (RU(1D・1)heox)
from RudD sourcc and oxazoline ligandS 圦ノhich can be easily synlhcsizcd n'om inexpensiveand comn〕el'ciaⅡy aYailable benzoyl chlori(1e del'ivatives and a1Υlino alcolXⅡS in hiσh yields.
RU(Π)・pheox catalysls

Were

1'ound lo effectiYely promole asym1Υleu'ic intra‑ andinle"nolecular cal'bene tl'ansfel' 1'eactlon of diazo compounds 、¥ith 、 ide val'iety of olenns log八妃 Cydopl"opanc derivatives ln high yieldS 圦ノilh higl〕 enanlioseleclivi{ies.1n this 、Y01'k̲ vefocus on d〕c ca仏IYtic asy】nmclric in{e卜 and inlranlolecular C磁'bene transfer l'eaction hlto.ノ

inacliYe bond 乳Ich as eleclron deficient olefins. si‑H and c‑H bond usin豊 RU(11)、phcox as
Our ne、v chaⅡenge

In chaP1劇' 1、 the qenel'a110n of cal'bene and lts chemical and physical pl'operties al'eSummarized. 1n chapler 2,1he development of RU(11)・pheox calabsl and RU(11)・pheox
Catalyzed 川'evious l'eaC110ns al'e summarized

Chapter 3 Presents calab/1ic asy1Υlme11'1C inu'amolecular cyclopropanation of diazocstels
having a,β・unsat轍'ated cal'bony1 旦1'OUP. As a resU11S. exceⅡent enatioselectiY11ies (UP I0 99ツ0ee) and yields 、¥ere obtained by uslnσ RU・pheox catalyst' This process could be 飢Iccessl'UⅡyapplied for the f01'mal synthesis of DCG・1V and Dysibetaine cpa which are knov、q] as animporlant bioactive con〕pounds for neul'otransmission, Those useful inte{'mediales 、vel'e

Obtained in 679'o and 54ヲ'o yields respectively 、 ith 999'、o ee for bothChaptel、 4 describes the Ⅱgand exchange reaction of an acelonitrile of RUσD・pheox 、Yilh a
Pylidine and examhled the reaction by DF丁 Calculations. ThiS Ⅱoand exchange ↑eaclion
桝'oceeded site selectiYely from the position ルιIJ?S IO C‑Ru bond. DFT calculations sho、¥ thatthe direction of t11e hgand exchange is dcleΠηined based on the eΠ剖'oy gap of the lioand
elimination inslead of u〕e slabilily 01'1he metal complex

Chapter 5 Presents the first mechanistic study of RU(1D・pheox・catalyzed highly
enantioselective intra1110lecular cyclopropanation reactions to elucidate the mechanislns ofthe reaction and of chiral induction. The computational results indicate that the desired
intralnolecular cydopropanation by RU(1D・pheox proceeds via a stable 111eta11acydobutaneand t、¥o transition states. The enantioselectivity by RU(1D・pheox 、vas affected by the energy
gap bet、Neen the lTletal・carbene colnplexes. These results provide i111Portant infonnation about
the origin of the observed enantioselectivity,、Nhich 、viⅡ a110、N the design of new and more
efficient cl・sylnmetric catalyst syste111S
Chapter 6 describes the catalytic asym111etric si‑H insertion reaction of diazoest引' by usinσRU(1D‑pheox. As the results,、Ne de1丁10nstated tm'ee types of enantioselective si‑H insertion
reactions to conSれ'uct chiral centers at the silicon and/or neighbouring carbon atoms as thefirst exa111Ple of a high enantioselective si‑H insertion reaction usino a Ru catalyst. The si‑Hinsertion reactions of a・n〕ethy1 α一diazoesters proceeded slnoothly in the presence of l m01%
Of RU(1D・pheox resuHing 圦/ith high yields and exce11ent enantioselectivities at both theneighbouring Cω'bon and silicon at0111S (up t0 999"o yield and 99% ee). The si‑H insertion
reactions 、 ,ith prochiral silanes also proceeded to give the chiral organosilicons in high yield

but 、vith low enantioselectivity. To the best of our knowledσe, it 、Nas the first report of the RU
Catalyzed si‑H insertion reaction and chiral induction to only siHcon at0111 Via catalytic
asym111etric si‑H hlsertion reaction
Chapter 7 皿'esents the highly regio・ and enantioselective functionalization of inactive
Primary c‑H bonds such as the Ⅳ・1eri・butyl group of various diazoacetamides by using theRU(1D・pheox catalyst. The intramolecular catalytic asymmetric amide carbene insertion
reactions of diazoamide proceeded rapidly in the presence of RU(1D・pheox to give theCon'esponding y・1actanl derivatives in moderate to high yields 、Nith high enantioselectivities(up t0 91% ee). This is the first report of the highly regio・ and enantioselectivefunctionalization oft11e inactive prim引'y c‑H bonds of the lel'1・butyl goup

Chapter 8 Provides the experimental and analytical data for chapter 3 t07.