株式会社シグナルアナリシス社技術資料

脳のネットワーク構造を探る
MEG（脳磁界計測）を用いた脳活動の機能的結び付き（functional connectivity)の推定と可視化
株式会社 シグナルアナリシス
関原 謙介

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本技術資料は，以下の方々との共同研究の成果に基づいています．

Collaborators
横河電機株式会社，イノベーション本部，MEGプロジェクト
奥村栄一
浅川高史

金沢大学医学部精神科
橋本隆紀
菊池充

University of California,
San Francisco
Srikantan S. Nagarajan
Leighton Hinkley
Julia Owen
Hagai Attias
David Wipf
Adrian G. Guggisberg
Anne Findlay

信州大学医学部
佐々木努
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What is the generators of bio-electromagnetic field
Magnetic field

ScalpB

Magnetic flux

Scalp potential
V

Magnetic field
Scalp

Skull
Cerebrospinal
fluid、CSF
CortexElectro-physiologicalCurrent

Pyramidal cell(Neuron)•大脳皮質には多数の錐体細胞（neuron)がほぼ同じ向きで整列している．
•錐体細胞が興奮するとその樹状突起（dendrite)に電流が流れる．
•多数の整列した錐体細胞に電流が流れると頭部周囲で検出可能な磁場を発生する（pTの強度)．これを高感度磁束計（SQUID）で検出する.
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Neurons are tiny magnets
Cross-sectional sketch of humancortexMicroscope photograph ofpyramidal neurons of mouse cortex

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頭部皮膚上で電位を計測する．
脳波計測（electroencephalography,EEG)
頭部周囲で磁場を計測する．
脳磁界計測（magnetoencephalography,MEG)
Magnetic field
Scalp

B

Magnetic flux

Scalp potential
V

Magnetic field
Scalp

SkullCortex
Electro-physiological
Current

Pyramidal cell(Neuron)
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What is Electro-Magnetic Brain Imaging?
•Neural activity is reconstructed and visualized.
•Non-invasive imaging of direct neural activity withhigh temporal resolution (millisecond).
MEG/(EEG)
Measurements

Spatio-Temporal Reconstruction ofBrain Activation

Electro-magnetic brain imaging is an essential tool forhuman neuroscience
4-D Imaging

Time-frequency imaging
Imaging Brain Connectivity

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Narrow-band adaptive beamformer
Frequency-specific weight

自発脳磁界のタスクによる変調（Event-related synchronization /desynchronization)や脳律動 を周波数選択的に解析し，それらに関連した脳領域を再構成できる．

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Five-dimensional imaging of brain activity
caused by hand-motor movements-25 ms12-30 Hzbutton press

Voluntaryright index
fingermovement.

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Comparison with ECoG results
Right finger (RD2) movement

Dalal S.S., Guggisberg A.G., Edwards E., Sekihara K., et al., Neuroimage. 2008 May 1;40(4):1686-700.

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Brain functional connectivity imaging•Functional connectivity
analysis estimatesconnections among brain
activities. It eventuallytries to estimate brain
networks, and its dynamics.
•We are particularlyinterested in “resting-state
brain network”, which is thebrain (network) activity
when a subject doesnothing, i.e., when a subject
is in a resting state.
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Resting-state brain network

Subject is absent-minded, i.e., she is notconcentrated on a particular task.
Subject is reading something, i.e., she isconcentrated on a particular task.
•Recent investigation is reveling the fact that there are quite strong
synchronous brain activities, even when a subject is not engaged in aparticular task.
•Such synchronous brain activities are referred to as the restingstate brain network.
•The resting-state brain network is found to be different between ahealthy subject and a patient suffering from depression,schizophrenia, or Alzheimer's disease.
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Anatomical connectivity vs. Functional connectivity

Anatomical (structural) networkは脳の配線の様子を表し，Functional networkは実際に通信の様子を表す．
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脳活動における (functional connectivity) の解析

sensor space vs. source space
Sensor space analysis:
センサーデータを用いて脳活動のconnectivityを評価する．

Source space analysis:
センサーデータから信号源空間を再構成し，各ボクセルにおけるタイムコースを用いて脳活動のconnectivityを評価する．

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Voxel pair-wise coherence measurevoxel time courses

voxel spectrask (t )σ k ( f ) = ∫ sk (t )e −2π iftdt

s j (t )σ j ( f ) = ∫ s j (t )e −2π iftdt

ηk , j ( f ) =σ k ( f )σ j ( f ) *σ k (f )2

σ j (f )2

Seed coherence:
基準となるボクセルを決めて，そのボクセル活動に対するコヒーレンスを計算する．基準となるボクセルはseedと呼ばれる．
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Seed blur – computer simulation

Seed point

Source image

The second source interacts with theother two sources.

Magnitude coherence image

Seedボクセルを中心とした大きなピークを生じていて（Seed blurと呼ばれる）シードの活動に関連した活動が隠されてしまっている．

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Coherenceの虚部(Imaginary part)を用いる必要性
Common interferenceの問題

sk (t ) ⇒ sk (t ) + χ (t )s j (t ) ⇒ s j (t ) + χ (t )両方のタイムコースに共通に重畳する妨害信号（interference)はゼロラグの相関R(0)を生じる．
Coherence: η j ,k ( f ) = ℜ η j ,k ( f ) + i ℑ η j ,k ( f )
実部：
虚部：に対応．Common interferenceの影響を受ける．に対応．脳活動の結びつきから生じると考えられる．

いろいろな妨害要因から生じる偽のコヒーレンスを除去するため，実部を捨て去り，虚部のみを用いる．
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Imaginary coherence– computer simulation

Seed point

Source image

Imaginary coherence image

Magnitude coherence image

Seed blurが除かれ，Seedボクセルの活動に関連したボクセルが描出されている．
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Seed blur:Resting-state MEG, beta-band coherence image

Voxels within the left pre-central gyrus (left primary motor area) were selected asseed voxels.
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Connectivity analysis
Connectivity matrixを行（列）方向にアベレージ

Seed voxelをさらにscanAll-voxel-to-all-voxel
connectivity matrix
左前頭 右後頭

右前頭highlow

右前頭

右後頭 左前頭左後頭

左後頭

Mean imaginary coherence (MIC)
mappingvoxel × voxelの情報量を持つ分布

connectivityの平均値を濃度に持つ３次元画像
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Mapping of mean imaginary coherence (MIC)

各ボクセルにおいて，そのボクセルと他の全てのボクセルとのコヒーレンスの総和を計算する．

Coherence between the j th and k th voxels:

η=( f , rj , rk ) α ( f , rj , rk ) + i β ( f , rj , rk )Mean imaginary coherence for the j th voxel:
1 K
β ( f , rj ) =∑ | β ( f , rj , rk ) | rj 以外の全てのボクセルとの和を取る．
Global connectivity と呼ぶ．
K k =1β ( f , rj ) は rjにおける脳組織の他の脳組織との｢接続の活発さ｣の指標になるはず!!(作業仮説)
A. G. Guggisberg et al., Annals of Neurology, Sep 25, 2007
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Mean imaginary coherence mapping fora patient with a traumatic brain damage
青い領域がMIC値の統計的に有意な低下を示す.

1 month after injury

2 years after injury

2年後の結果はMIC値の低下を示す領域が減少し，脳の各部位における機能の回復を示唆している．

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9 month after TBI

Individual patient cases

23 month after TBI

Significant
decrease ofunder-connectedvoxelsResults from a patient with a significant recovery
Slight decreaseof underconnectedvoxelsResults from a patient with a slow recovery
Decrease of under-connected (decreased MIC) voxels is in accordancewith the patient’s recovery
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Correlation with recovery score
positive correlation

negative correlation

Correlation between mean imaginary coherence and recovery score.
(The correlation is corrected for nuisance parameters such as time post stroke.)
K. P. Westlake at al. Experimental Neurology 237本文書の著作権は株式会社シグナルアナリシスに帰属します．
160-169, 2012

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Summary: Correlation between mean imaginary
coherence and recovery score:

A positive correlation is found near the ipsi-lesional sensorimotor cortex, andsignificant negative correlation with the contra-lesional sensorimotor cortex.
Values of mean imaginary coherence from the initial MEG session may beable to predict each subject’s recovery performance.
If ipsi-lesional and contra-lesional motor areas respectively have high andlow MIC values, that patient possibly has a large recovery score.
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Figure 1

Resting-state MEGI in Alzheimer’sspectrum

7 PCA, 10 Amnesic/Dysexecutive,
5 LvPPA & 5 MCI

Regional resting MEGI FC is correlated withdisease severity in AD spectrum株式会社シグナルアナリシス社技術資料

Left DLPFC resting MEGI FC is correlated withcognitive performance in AD spectrum

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半側空間無視の患者におけるfunctional connectivityの推定（大脳半球の障害のため半側からの刺激を認識できなくなる症候）

Coherence Matrix
SFG

SPL

VFG

Inter-hemisphere

Inter-hemisphere

Rt-Intrahemisphere

AG
IFG

SMG
STG
MT

（MNI標準脳）

Imaginary coherence

Lt-Intrahemisphere

右半球に障害を持つ患者８名に対して，resting-state MEGを計測し，アルファ帯域のimaginary coherenceによりfunctional connectivityを推定し，上図のノードにおけるcoherence matrixを作成．

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All-voxel-to-all-voxel connectivity analysis• 13 patients with brain damage in their right hemispheres• 8 patients show USN symptoms(USN+), and 5 patients has
no USN symptoms(USN-).
Selected voxels• 5 healthy controls.
SFGSPL• 16 voxels are selected, corresponding toVFG
representative brain areas shown here.
AG

All-voxel-to-all-voxel imaginary coherence
matrix is computed using resting statealpha-band MEG.

IFG

SMG
STG
MT（MNI StandardBrain）

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USN(+)USN(-)

ContraLeisionalIntrahemisphere

Interhemisphere

Interhemisphere

IpsiLeisional
Intrahemisphere

NormalPatients with USN+ have excess intra-hemispheric connectivity, particularlyin the contra-leisional hemisphere.

Imaginary coherence

Resting-state alpha-bandconnectivity:
results of all-voxel to all
voxel coherence matrix

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All-voxel-to-all-voxel connectivity analysis applied toschizophrenia patients:
Magnitude vs. imaginary

Patient (grand average)
Imaginary coherence

Magnitude coherence• Resting state.
• 8-13 Hz (alpha band).
• 12 patients, and 12 healthy
controls.
Coherence matrix display

512 voxels assumed in subject’s cortex

Connection plot displayMagnitude coherence matrix contains seed blur, which obscures true
interaction. Connection plot for magnitude coherence is not interpretable.

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connectivity mapの周波数依存性
正常コントロール群のアベレージ

アルファ帯域

ベータ帯域

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Imaginary Coherence グループ比較
健常者平均

2 sample t test p<10-3

t value
50

患者平均

-5

患者と健常者の判別
connectivity measure:imaginary coherence

79%

75%

87%

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2つのコネクションを用いた患者と健常者の判別判別率９５％以上を達成!!

認知症に関連したコネクションを見つける事が出来れば，認知症のバイオマーカーとして使う事が出来，MEGが認知症初期診断の有効な診断手法となり得る．
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まとめ• 安静時脳活動のネットワークは健康な脳と，何かしら異常のある（病気の）脳とでは大きく異なることが明らかになりつつある．
• この知見はMEGの臨床応用に大きなインパクトを与えつつある．
• MEGを用いた安静時ネットワークの解析から認知症を早期に診断し，とその後の進行を予測できるバイオマーカーの発見が期待されている．
精神疾患や神経内科的疾患の多くは脳のネットワークの病気であると言われて久しいが，MEGにより脳ネットワークの異常を検出できるようになりつつあり，認知症など脳疾患の有力な早期診断手法になり得る．
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