Vol. 15, No. 6 (2015)

日本蛋白質科学会ニュースレター

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」
第 4〜6 回原稿配信のお知らせ
平成 27 年 7 月 3 日
今回は、第 4 回から第 6 回の原稿を配信いたします。なお、前回配信の蛋白質科学会ニュースレター
では、大村恒雄先生のお名前を誤って大村恒夫先生と表記していました。ここに深くお詫びを申し上げます。
今回配信原稿
第4回

香川靖雄先生

第5回

岩永貞昭先生

第6回

高木俊夫先生

今後配信予定原稿
第7回

八木達彦先生

第8回

崎山文夫先生

第9回

高橋健治先生

第 10 回

田隅三生先生

第 11 回

北川禎三先生

第 12 回

森川耿右先生

第 13 回

伊藤維昭先生

第 14 回

福山恵一先生

第 15 回

桑島邦博先生

配信済み原稿
第１回

石井信一先生

第2回

大村恒雄先生

第3回

福井俊郎先生日本蛋白質科学会 広報担当
内山

進

池口満徳
本文は PDF をご覧ください。

電子メール版ニュースレター発行〒562-8686 大阪府箕面市稲 4-1-2 千里インターナショナル内
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Tel:072-729-4125, Fax: 072-729-4165

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編集：内山 進（大阪大学大学院工学研究科）

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第4回

ATP 合成酵素の発見から人体エネルギー学まで

香 川 靖 雄 （かがわ やすお）

I.生体膜学と ATP 合成酵素
筆者が院生の 1961 年に P.D. Mitchell は、酸化的リン酸化（OxPhos）の化学浸透圧説を提案し蛋白質科学に衝撃を与えました(1)。それまでの仮説は既知の解糖系に似た可溶性酵素による高エネルギ
ー中間化合物を介する化学説でした。化学浸透圧説では膜を貫通する仮想の ATP 合成酵素が電子伝達による H＋輸送で生じた膜内外の電気化学ポテ
ンシャル差（ΔμH+）で駆動され ATP を合成すると仮定したのです。
人並み外れて頑固な Mitchell は、化学説を納得できず、膜輸送の博士論文にCambridge 大学で７年もかかってしまったので、大図２．楽しい Racker 先生と同じ教授実験室で過ごす

学に留まらず自宅を Glynn 研究所と名付け実験をを精製して F1 除去後のミトコンドリア膜に加え進めたのです。Mitchell は後に自治医大客員教授とOxPhos を回復させ、化学説を支持していました。

して日本の生化学会に活力を与えてくれました。

Racker は大変楽しい人柄で、写真は 1970 年に教授

写真は 1984 年 10 月に自宅で撮影されたものです

実験室で私と一緒に研究している場面です（図２）。

（図１）。筆者はその大胆な仮説に感銘を受け、研究の助手は金髪の Ann と私の家内でした。しかE.Racker の下に留学してその仮想の ATP 合成酵素

し、ミトコンドリア ATPase は OxPhos 阻害剤オリ（FoF1）を単離してリポソーム膜に再構成してΔμゴマイシンに感受性なのに F1 の ATPase は非感受

H+形成を実証しました(2)。Racker は 1960 年にミ性です。F1 を膜に結合させれば感受性となったのトコンドリアから F1（共役因子１）

で、F1 に結合する膜蛋白質 Fo（オリゴマイシン感
受性付与因子：エフ・ゼロとも読むがエフ・オーが正しい）があるはずです。この Fo を界面活性剤で可溶化し（図３左下）、F1 に結合させて FoF1 を再構成しました（図３7 上）(3)。さらに FoF1 をリン脂質と共に透析可能で親水疎水比（HLB）の高い 14C
コール酸で透析速度を検討しながら、水-コール酸-リン脂質の状態図を考慮して臨界ミセル濃度(cmc)近傍で加えて透析して H+輸送性 FoF1 リポソ
ームを再構成しました(2､4)（図３右下）。これが決定的実証となり Mitchell はノーベル化学賞(5)を受図１．Mitchell 先生と筆者の自宅での対話

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シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第4回

図３．F0 F1 合成酵素の再構成賞し、翌年の国際生化学会議では、Mitchell と並んなりました(6)。そして FoF1 脂質平面膜の両側に入でシンポジウムで講演しました。膜蛋白質を小胞れた電極での ATP によるΔμH+と H+流の発生がに再構成して機能解析をするという Breakthrough実証されました(8)。結論は図３のように F1 は ATPのこの原著(4)は記録的な Science Citation を続け、のエネルギーで高次構造を変え、γを回転させる

各種の生体膜貫通蛋白質の機能が実測できるようモーター、Fo は c リングの回転がΔμH+で駆動さになりました。FoF1 の他に P-ATPase, V-ATPase なれる H+流で生じ、そのトルクをγに伝えるモータ

どの ATP 依存能動輸送体、糖質やアミノ酸の Naーです。したがって FoF1 はΔμH+で駆動される H+

依存輸送体、受動的輸送体などの溶質輸送、さらに流で毎秒 100 回転で 300 分子の ATP を合成するモ情報を伝える受容体、脂溶性基質の代謝を担う膜ーターでした(8)。なお H+の阻害剤の DCCD は全酵素等、未知であった各種の膜蛋白質の解明が飛生物共通に Fo の c サブユニットの H+結合性の躍的に進み「生体膜学」という新分野が誕生ました

Glu58（ウシ Fo の残基）を修飾しますが、動物 Fo に(6)。不溶なプリオンの精製に Fo の経験を私が伝授有効なオリゴマイシンは後述の Fo６と９の界面にした SB.Prusiner は核酸でなく変性プリオンが未変結合します。

性のプリオンを変性させて感染症が起こるという

II.好熱性 FoF1 の refolding と再会合

蛋白質科学の変革を起こしました(７)。
可溶性蛋白質の酵素反応論では古典熱力学の均巨大な蛋白質複合体は容易に高次構造が変性す

一な閉鎖系の時間軸のない準平衡状態が計算の基るために、FoF1 の構造と機能の解析は困難を極め礎でした。しかし細胞やミトコンドリアは膜で仕ました。
「一次構造が決まれば高次構造が決まる」

切られた不均一な開放系です。そこで、溶質とエネという Anfinsen のドグマが成立するのは RNase の

ルギーの流束×力を扱う非可逆過程の熱力学(L.

ような 100 残基程度の低分子量蛋白質の refolding

Onsager, 1968)と散逸構造の生命理論(I. Prigogine,の場合で、変性蛋白質の高次構造の再構成は蛋白1977)が膜を介するエネルギー変換の基礎理論と質科学全体の重要課題です。遺伝子技術の未発達

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シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第4回

αβγδεに分け、尿素溶液中でイオン交換クロマトグラフィーによって SDS を除き、尿素を透析で除くと、TF1 のサブユニットの二次、三次構造、さらにα3β3 やα3β3γδεの四次構造まで再構成されたのです(9)（図３左上、図４）。後述のように好熱菌の安定な遺伝子構造が始めて私と大島泰朗によって解明されると(10)、蛋白質工学に広く応用されました。ポリメラーゼ連鎖反応の耐熱性のTaq ポリメラーゼ（現在は Phusion High-Fidelity
DNA ポリメラーゼ等）のほか、軽部征夫教授との共同でバイオセンサー電極用好熱菌蛋白質も開発されたのです。この安定な TF1 を加工して後述の
野地博行らがγの回転を実証したのです。
図４．ΔμH で駆動される H イオンがｃ-サブユニ

その後 FoF1 はミトコンドリア､葉緑体から微生ットの輪を回転させ、
γサブユニットに伝えαβ の物の形質膜に至るまで、
F１は触媒部でα3β3γδε、高次構造を変え ATP を合成する。

Fo は H＋透過部で ab２c8-15 の基本構造が確立したの+です（図４）。F１の触媒部はα1β1 プロトマーと、な当時、蛋白質科学のためには大量の FoF1 を精製

共同性を示すα3β3 オリゴマーですが、TF1 以外のする必要がありましたので、冷凍したイワシクジ

F1 では両者は得られていません(8)。常温生物、例

ラの心臓を電動鋸で刻んで作ったこともありまし

えば酵母の FoF1 の形成に Hsp90 シャペロンが必要たが、高等動物の F1 は低温にするだけで解離するです。

という特に不安定な酵素です。そこで、その困難の一部を好熱菌の蛋白質によって克服しました。自
治医大生化学教室の初代教授として 1972 年以降、
好熱菌 PS3 から好熱 FoF1（TFoF1）と好熱 F1（TF1）

III.ATP 合成酵素の結晶学：シンクロトロン
放射光
X 線結晶解析は蛋白質内の個々の原子の位置がを単離しました。単に熱や低温に強いだけではな判るので、詳細な分子機構の解明には決定的な手

く、試みた全ての失活剤にも耐性でした（50%失活段です。しかし、FoF1 にはすぐには応用できません

濃度 F1:TF1;尿素 0.85M:5.52M、LiCl0.43M:3.95M）。

でした。その理由は第一には膜蛋白質であって界グラム単位で TFoF1 を精製して結晶化による高面活性剤存在下で初めて結晶すること、そして第次構造の解析や単離サブユニットの物性測定をす

二には分子量が F1 だけでも分子量 371,056 と従来るために、１トンタンクで好熱菌を高温で培養しの蛋白質よりも飛躍的に大きい事でした。その反て、シャープレスという連続遠心機で集菌して面、電子顕微鏡で見えるという利点があり、1965 年

TFoF1 を精製しました。冬には培養タンクの高温のにはミトコンドリア内膜に細い柄で結合された直湯気で実験室の窓には水滴が流れ落ちました。教

径 10nm の球状粒子が F1 であることを 3H-アセチ

室の全教員は構内宿舎にいましたから昼夜兼行でル F1 を Fo に再構成して初めて立証しました(3,8)。

作業をしました。その結果、F１はα3β3γδεの５1977 年に精製 TF1 の２次元結晶の電顕電算機解析

種のサブユニットからなることを初めて報告した像を東大の若林健之らと共に筆者が初めて報告し、のです(9)。４次構造を変性させて解離するのは容それまで４～５量体と言われた４次構造に正しい易ですが、機能を持った４次構造に再構成できる

α3β3 の６角の高次構造を確定しました(8)。そしてのは好熱菌蛋白質などに限られています。TF１をTF1 と α3β3 オリゴマーの３次元結晶を図５右のよSDS で一次構造まで変性させ５種のサブユニット

うに白木原らとの共同で得ました。これら巨大蛋

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シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第4回

図５．A. F1 の活性中心 B. TF1 結晶 C. α3β3 構造
白質の解析にはシンクロトロン放射光が不可欠でして何も結合していない βE の 3 種の β があり､そす。いくつかの報告の中で J. Walker らのウシ F1 のの β はそれぞれ α と結合し､α3β3 の中心は γ が貫い

解析結果が決定的でした(11) (図５左)。続いて白木ていました(11)｡この３種の異なる構造の共存は次原, Walker,筆者らが共著で筑波の高エネルギー研

節のボイヤーの回転説を裏付けました(13)。
ATP 分

究所のシンクロトロン放射光で α3β3 結晶を解明し解時には γ が βTP→βDP→βE と回転すると考えまました（12）（図５右下）。結論として、TF1 も後した。γ の回転が β の変形を起こし、ATP を放出す

述のヒト F1（HF1）も活性中心のアミノ酸残基の立る過程は β の下半分が γ 軸から離れる歪みを生じ体構造は Walker の報告と共通で、その真の基質構ATP 結合部へ変形を伝える事です(8,13)。変形が閾造は筆者の実測結果通り Δ,β，γ- bidentate ATP･Mg

値に達すれば結合した ATP が活性中心から放出さでした（図５左）(8)。図５の左下に示す３回対称れると推定されました。高等動物の Fo 部分の結晶の基質を含まない α3β3 結晶はその後の多数の生物学はようやく 2010 年に完成し Fo の c リング部分

種から得られた F１結晶の中で唯一の貴重な基本型

が動物ではリングのｃ数は 8 個でした(14)。これはです(12)。Walker は筆者同様、現在も研究を指導す

他の生物の 10-15 個より少なく、ウシ c の Glu58 にる現役教授で、図６は 2014 年の ATPase ワークシ

H+が結合して回転するので、ATP１分子の合成に

ョップでの討論風景です。Walker の F1 結晶では、は 2.7 個の H+という高い効率でした(14)。しかし、

γ サブユニットを含む非対称型で、1 分子内に本当に γ が回転しているのか、どの程度のトルク

AMPPNP を結合した βTP､ADP を結合した βDP､そが生じるのかなどは、静止した画像でなくて、直接

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シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第4回

地博行らが成功したのです(15)。アクチン糸の長さによる抵抗負荷で回転速度が遅くなることから、
上記トルクも算出、確認されました。回転の方向はFo 側を上にした ATP 分解反応では反時計方向で、しかも ATP 濃度を低くすると 120°毎に停止するのです(15)。一方、Fo のｃ環は 360°÷c 数=45°(HFoF1 の場合)で回るので、Fo と F1 の回転の間には蛋白質の弾性機構があり力学的エネルギーを一時保存することを筆者が指摘しました(16)。この FoF1の動態については、吉田賢右教授の別の項があり、蛍光プローブや NMR による詳細な研究について
はその項を読んで頂きたいのです。

図６．ノーベル賞受賞者で共著者のケンブリッジ
大学医学研究評議会（MRC）分子生物学研究所栄養学部門 J. Walker 教授と Fo F1 のエネルギー変換を討議。

V.ATP 合成酵素の遺伝子構造：好熱菌からヒトへ
蛋白質の一次構造の決定は遺伝子技術の 導入に蛋白質分子の運動状態を計測する必要があったで飛躍的に改善されました。筆者は自分の手で初のです。

歩から遺伝子操作を学び、分析の困難な高度好熱菌の遺伝子の基本的性質を初めて解明しました（10）。DNA 構造そのものに熱安定性を与えるた

IV. ATP 合成酵素の動態と回転説

めに GC 含量がコドンの許す限り多いため、配列決F1 は α3β3γδε という非対称構造ですが、それまで定のゲル中で GC コンプレッションを起こすので、は４次構造はヘモグロビンの α2β2 のように対称性

高温で 1m もある電気泳動ゲル板を使用して解決があって、アロステリック効果が説明されていたしました。TFoF1 遺伝子の単離、部位特異的変異、ので、F1 の非対照性の理由は大きな謎でした。一

DNA のヌクレオチド配列決定、サブユニットの大般酵素と異なる特徴は、α3β3γ の γ が回転する点で量発現、細胞内翻訳が可能になりました。FoF1 のオ

す（図４、図７）。ATP 合成酵素の中で c リング

ペロンは大腸菌や好熱菌では Fo 部分に続いて F1と γε は α3β3 オリゴマーの中心部で回転する回転部分があり、上流からプロモーター、I, Fo(acb の順)、

子、α3β3 オリゴマーを固定する δ と ab サブユニッ

F1(αβγδε の順)、ターミネーターの構造です。1981

トが固定子です。Boyer は酵素学者で F1 の共同性と反応論の詳細な研究から､α２β２構造の結合変換説を提出しました(13)。その後、筆者らの α3β3 構造が確認されたので結合変換が γ 軸の回転と共に行
われる回転説に変容しました(13)｡ADP + Pi は外部
エネルギーなしに αβ 界面に結合し ATP に合成されます。γ の回転がαβ の高次構造を変え、活性中心（図５左）の結合 ATP が放出されるのです。筆
者らはこの ATP 解離に要する回転のトルクを
42pN･nm と算出していました(8)。そして、遂に好熱菌 α3β3γ を用いて γ に結合した蛍光アクチン(長図７．FoF1 ATP 合成酵素の立体構造

さ 1～3μm)の回転を顕微鏡下で実測することに野27

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第4回

年には二井将光が Walker より一歩早く大腸菌 FoF1

大体同じ 9kbp もあるので解析は大変でした。

の遺伝子構造を決定しました。TF1 の遺伝子構造か

ATP5B のエキソンは 10 個で、それぞれ蛋白質の機らアミノ酸配列が決定できましたので、TF1 の X 線

能単位（モジュール）にほぼ対応しています(17)。

解析像との厳密な照合が行われ、TF1 の安定性の原

ATP5B のイントロンにはヒト固有の Alu 反復配列

因も確認されました(16)。特に部位特異的変異をが多数あり、
エキソンの 5'上流には多数の制御因子

TF1 の活性中心のアミノ酸残基に応用して図５左の特異的塩基配列があります(17)。
細菌 F1 と異なりを確認しました(8,16)。その後、遺伝子操作の容易

HF1 には臓器特異性があり、代謝の激しい筋肉 F1γな大腸菌 F1 を中心に部位特異的変異による無数のは他臓器の γ と異なり γ 遺伝子の交替スプライシ

アミノ酸残基の機能解析を行った厖大な論文の洪ングで筋発生時に形成されることを実証しました

水となりました。しかし、結晶学者の Walker は部（18 ）。HFo の a と A6L はミトコンドリア

位特異的変異法の限界を厳しく指摘しました。事DNA(mtDNA)にあり、残りの Fo と F1 の全遺伝子は実、この変異研究のグループは 1997 年まで FoF1 の核 DNA(nDNA)の各染色体に分散していました(8)。

回転説に否定的な総説を書いていたのです。

細菌の FoF1 の一次構造は遺伝子から決定できます。

遺伝子解析が可能になったので、医学研究者としかし、HFoF1 の一次構造は遺伝子からの推測ではしては念願のヒト FoF1（HFoF1）の研究に移りまし

プレ配列や修飾が不明です。合計 16 種のサブユニ

た。先ず HFoF1 の β と α の遺伝子構造を世界に先ットの一次構造確定にはゲル電気泳動の斑点を切駆けて決定しました(8､17)。真核細胞ではエキソン

出し MALDI-TOF によるプロテオミックスが必要

は広いイントロン部分に散在しているのです。こです(19)。HFoF1 の基本構造は TFoF1 と共通の触媒のため β 遺伝子(ATP5B)が細菌の全 FoF1 遺伝子と部、回転子(c リングは 8 個)、固定子ですが、多様

図８．ミトコンドリア疾患解析：ρ0 細胞（mtDNA 無し）＋サイトプラスト（核無し）でサイブリッドを作る。

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シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第4回

な調節機能を持つサブユニットをウシ X 線解析像

糖系が優位となることが判明しました(21)。そして、(14)と電顕像(3,4,8)を参考に配位してあります（図遂に iPS 細胞が解糖優位条件下で山中カクテル

７）(8)。また、HFoF1 の翻訳後修飾の代表は多くの（POUSF1, SOX2, KLF4, MYC）を使い体細胞

サブユニットのアセチル化で、Sirt3 による脱アセから形成されて、再生医療の新時代が拓かれましチル化は後述の人体内でのアセチローム制御の意

た。受精卵の分化初期には解糖が優位なのは低酸

義があります（図７左、上）。

素誘導因子(HIF1)の作用であり、HIF1 の酸素によるユビキチン化分解でミトコンドリアが発達してVI．細胞工学と ATP 合成酵素

各種の体細胞が形成されます(22)。HFoF1 の抑制に

FoF1 の高次構造、分子内回転、遺伝子の解明が終よる解糖優位は iPS 細胞も癌も共通です(21,22)。しる頃に古典的な分子生物学は歴史的役割を終え、たがって未分化な癌細胞の治療には HIF1 阻害剤

日本でも隆盛を誇った「蛋白質・核酸・酵素」誌もとオリゴマイシンによる FoF1 阻害の併用、心筋梗

すでにありません。これに対し Cell 誌の Science

塞には HFoF1 の ATPase 活性阻害剤(8)と HIF1 促進

Citation は激増しています。そこで 1982 年に細胞剤による血管形成促進が試みられるようになりま

融合の岡田善雄教授と私共が「細胞工学」誌を創刊した。

したのです。学生時代から組織培養に取り組み、合成培地の開発とそのミトコンドリア機能を解析しVII.人体内の ATP 合成酵素てきた筆者は、エチジュウムブロマイドによってmtDNA を除いたρ0 細胞を作りました
（図８）
(20)。

HFoF1 の本来の意義は個体におけるエネルギー

ヒト mtDNA には Fo の 2 種と,電子伝達系の 11 の代謝です。1 日の HFoF1 の ATP 合成量は体重とほ計 13 の遺伝子がコードされているのですから、ρ

ぼ同量で、これが諸活動で分解されています(8)。エ

0 細胞は解糖系の ATP に依存するはずです。
しかし

ネルギー需要の大幅な変動を短期間の環境の変化

ρ0 細胞は電子伝達系も欠くので、グルコース培地を予測し、適当な時期に応じてあらかじめ内部調では細胞が還元状態となり生存できません。そこ整しておく時計遺伝子が必要です(23)。さらに栄養でピルビン酸を電子受容体とする培地を開発しま

素の脱水素で生じる NADH が HFoF1 で ATP を生した。次に細胞核を除去してミトコンドリアを残じ、心身活動の結果 NAD と AMP が生じます（図したサイトプラスト（核除去細胞片）を作りました8 下）。NAD は SIRT1 の脱アセチル化能（図 8 左（図８）(20)。野生型（健常）や変異型（疾患）の下）、AMP は AMP キナーゼのリン酸化能を高め

サイトプラスとρ0 細胞とをポリエチレングリコーて（図 8 右上）、マスター転写因子 PGC1α を活性ルで融合させてサイブリッドを作りました（図７）

化します(23)。活性化 PGC1α は活性酸素産生を阻(8, 20)。こうして変異が mtDNA か nDNA かを判定

害し、ミトコンドリアを増加させて肥満を防ぎ、テし、多くのミトコンドリア疾患を解明しました(8)。

ロメアを維持し健康寿命が延伸されます(図 8 左ρ0 細胞に Fo が無くても HF1 は形成されるなど、下)(23)。全身のエネルギー状態を HFoF1 の活性に反HFoF1 の蛋白質科学にも大きな寄与がありました

映する蛋白質化学の例がアセチローム制御です(19)。1992 年には富永薫らと mtDNA の複製と転写(24)。HFoF1 の OSCP の K139 のアセチル化によってを同時に行う転写因子のヒト mtTFA の構造を決定

活性が下がり、Sirt3 による脱アセチル化で活性化

し、HFoF1 形成における核-ミトコンドリア相互関連するのです(24)。肥満抑制手術では図 6 のような多を解明しました(8)。

数のアセチル化部位の脱アセチル化も確認されてHFoF1 の制御と mtDNA の基本が解明されると(8、います(24)。

17､20)、発生、特に分化初期には、HFoF1 の律速段

個体レベルの応用では、健常なミトコンドリア

階の F1β遺伝子(ATP5B)プロモーターのエピジェ

をミトコンドリア疾患の体細胞や卵子に導入する

ネティックなメチル化による抑制をうけ、一方、解新しい遺伝子治療法を開発し、遺伝子治療学会長

29

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第4回を務めました(25)。これによって現代の高齢出産のペプチドであると推測されています(27)。個体レベ

最大の難関である卵子老化を、体外受精で余剰とルのデータの解釈は極めて複雑です。現在ではノなった若い卵子のミトコンドリア移入で解決できックアウトマウスのように煩雑な手段ではなくるのです（法規上米国でのみ可能）(25)。個体レベて、siRNA ベクターを用いて RNA 干渉で特定の蛋

ルでの機能確認の例として、ATPase 阻害ペプチド

白質の複雑なヒトミトコンドリア内での機能を解析するようになりました(28)。
最後に、精神も HFoF1 に依存している例を挙げましょう。禅僧は精神活動が高く、長寿ですが、宗教家の瞑想後のトランスクリプトーム中で最も増加したのは HFoF1 とテロメア維持の諸酵素、最も減少したのはストレスの中核の NFκB でした(29)。

VIII.おわりに
ATP 合成酵素の研究は、従来の可溶性蛋白質の単離、高次構造の解析、遺伝子構造からの残基機能の解明という蛋白質科学の常識を次の７つのレベルで変革しました。①生体膜レベル：FoF1 リポソー

図９．ｴﾈﾙｷﾞｰ制限と運動による AMP と NAD の増加

ム再構成法による生体膜学の創立。②膜蛋白質レ

が寿命延長

ベル：Fo 可溶化法による不溶性膜蛋白質の機能解（IF1）が F1 による ATP 消費を防ぐと考えられま析③高次構造レベル：安定な TFoF1 とその遺伝子発

すが、IF１ノックアウトマウスは、少なくとも平常現による refolding、サブユニット会合、加工による時は健全でした（26）。IF1 と F1 の結合の詳細な結機能解明。④原子レベル：FoF1 の巨大蛋白質複合体

晶学的解析と細胞生物学の知見から、IF1 はアポトのシンクロトロン放射光による全原子位置の解明。

ーシスの抑制など、緊急時に初めて必要とされる⑤残基動態レベル：FoF1 のΔμH+ 駆動分子内回転

図１０．ヒト ATP 合成酵素とミトコンドリア時代の教室員、自宅にて

30

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第4回

モーターの発見。⑥細胞レベル：ρ0 細胞、サイト

13. Boyer, P.D (1997) Annu. Rev. Biochem. 66, 717-

プラスト、サイブリッド作成。HFoF1 エピジェネテ

749.

ィック制御による iPS 細胞形成。⑦個体レベル：

14. Watt, I.N., Montgomery, M.G., Runswick, M.J. et al.

HFoF1 の高次機能のエネルギー学、ミトコンドリア(2010) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107(39):16823-

導入マウス、HFoF1 のプロテオミックスとアセチロ

16827.

ーム等の制御。

15. Noji, H., Yasuda, R., Yoshida, M., Kinosita, K. Jr.

FoF1 はエネルギー代謝の中心となる酵素ですか(1997) Nature 386, 299-302.

ら、回転説で 1997 年に Walker と共にノーベル化

16. Kagawa, Y., Hamamoto, T. and Endo, H. (2000) J.

学賞を授与された PD. Boyer によると"All enzymes

Bioenerg. Biomembr. 32, 471–484.

are beautiful, but ATP synthase is one of the most

17. Ohta, S., Tomura, H., Matsuda, K. and Kagawa, Y.

beautiful as well as one of the most unusual and(1988) J. Biol. Chem. 263, 11257-11262.

important."「全ての酵素は美しいが ATP 合成酵素は18. Matsuda, C., Endo, H., Ohta, S. and Kagawa, Y.

最も美しいだけでなく最も特殊で重要である」と(1993) J. Biol. Chem. 268, 24950-24958.

述べています(13)。Boyer は 1998 年に私の定年の祝

19. Wittig, I., Meyer, B., Heide, H., et al. (2010)

賀シンポジウムで私や FoF1 研究を助けて下さった

Biochim. Biophys. Acta 1797 1004–1011.

多数の研究協力者と共に講演をして下さいまし20. Hayashi, J-I., Ohta, S., Kagawa, Y., et al. (1994) J.

た。最後になりますが、この研究は多数の教室員のBiol. Chem. 269, 6878-688.

努力のたまものです。1990 年の自宅での教室員の

21. Vazquez-Martin, A., Corominas-Faja, B., Cufi, S. etパーティーの写真を最後に示します（図 10）。

al. (2013) Cell Cycle. 12, 207-218.
22. Teslaa, T., Teitell, M.A. (2015) EMBO J. 34: 138-

文 献

153.

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12. Shirakihara, Y., Leslie, A.G., Walker, J.E., Kagawa,Y. et al. (1997) Structure 5, 825–836.

31

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第4回

香川靖雄先生ご略歴
1932 年 東京府に生まれる。
1957 年 東京大学医学部医学科卒業
1957 年 聖路加国際病院医師実地修練
1962 年 東京大学生物系研究科第二基礎医学専門課程修了、医学博士
1963 年 フルブライト講師研究員、Public HealthResearch Institute of NY. Biochemistry
1965 年 東京大学医学部生化学教室助手
1970 年 Cornell University, Section of Biochemistry
and Molecular Biology, Visiting Professor
1972 年 自治医科大学生化学教室教授
1999 年 女子栄養大学医化学教室教授、副学長、研究所長 現在に至る

32

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第5回

岩永貞昭先生が歩んでこられた道
岩 永 貞 昭 （いわながさだあき）
聞き手 国立循環器病研究センター 宮田敏行（みやたとしゆき）

宮田：本日は岩永先生のこれまでの蛋白質科学（当時、名古屋セントラル病院、院長、名古屋大・に関するお仕事を振り返っていただき、当時の我医・卒）と対談された記録も参考にしてまとめましが国あるいは世界における蛋白質科学研究の状況た（最新医学、第 64 巻、第 5 号、111-118 頁、2009を絡ませた文章を日本蛋白質科学会のニュースレ

年、5 月）。

ターに掲載するということで、どうぞよろしくお岩永：昭和 40 年（1965 年）10 月にスウェーデ

願いいたします。
先生は昭和 35 年（1960 年）3 月に京都大学大学

ン王立カロリンスカ研究所の Birger Blombäck 教授

院薬学研究科を修了された後、同大学薬学部次い（血液凝固研究部）のもとに留学しました。お会いで大阪大学蛋白質研究所の助手として教育と研究するのははじめてでした。初対面の教授から止血をはじめられました。その頃はヘビ毒を使ったおや血栓に関連した 10 題あまりのテーマ（S.Iwanaga:

仕事をされておられたと伺っています(図)。先生のAnn. N. Y. Acad. Sci. 408，11-12（1983）に一部記載）

ご研究の大きなターニングポイントとして留学がを出されました。そのなかから自分のやりたいテ

あるとお伺いしています。まずは、昭和 40 年（1965

ーマを選ぶようにいわれましたが、すぐには決め年）のスウェーデン王立カロリンスカ研究所へのられませんでした。そこで Birger に「あなたが最留学のお話をお聞かせ頂けますか。

もやりたいテーマはどれでしょうか」と尋ねたところ、「今までフィブリノペプチドの構造研究をや

なお、先生からのご回答は、かつて齋藤英彦先生ってきたが、フィブリン側の構造が全く分かっていない。だからフィブリノーゲンの全化学構造をやりたい。Fibrinogen is my life」という答えが返ってきました。
当時は、リボヌクレアーゼやリゾチームといった分子量が 1 万～1.5 万くらいの蛋白質の一次構造がやっと決った時代で、まだ構造解析の手法が確立していませんでした。そういう時代に分子量34 万というフィブリノーゲンの構造を決めるのは、相当困難を伴う仕事になると思いました。しかし、Birger の挑戦と熱意に惚れて覚悟を決め、それを留学中のテーマに選びました。フィブリノーゲンの構造解析のストラテジーには触れませんが、その間の研究の戦略や方法は文献（末尾原著論文 1, 2）

スウェーデン王立カロリンスカ研究所近くのに詳しく述べています。この間の経験はその後のCarlsberg 駅でのスナップ、長女・桂子と共に（1965 年 11 月）

研究に大きな影響を及ぼしました。ここで学んだ

写真１のは、一言でいえば先の見えない研究に Challenge

33

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第5回

図 岩永貞昭先生の歩んでこられた道る各段階の PTH（フェニルチオヒダントイン）をするという姿勢でしょうか。
その後、ヒトフィブリノーゲンの構造について

ろ紙や薄層クロマトグラフィーなどで同定しつつは、末尾原著論文 1, 2 の研究をきっかけに、スウ

配列を決定する、（2）Edman 消去法とも呼ばれ、

ェーデンおよびドイツ、米国の研究グループによ

各段階で残るペプチドのアミノ酸組成を調べつつって全アミノ酸配列（蛋白質と cDNA レベル）はPTH として消去された残基を知る、（3）Edman-ダ

もとより 3 次元立体構造も明らかにされています。

ンシル法とも呼ばれ、PTC 分解で切断したあとに現れる残存ペプチドの末端アミノ酸をダンシル誘

宮田：1965 年頃の蛋白質の構造解析法をお話し導体として同定しつつ配列を調べる、という方法がありました。 Stein と Moore は（2）を使ってリいただけますか？

ボタクレアーゼの構造を決めていった訳です。少岩永：当時は、Edman 分解法はまだ確立されてし遅れて Hartley は（3）を考案してトリプシンやいませんでした。Birger は Edman 教授と非常に親

キモトリプシン、α-トロンビンの構造を決めよう

しく、私がカロリンスカ研に留学したときはとしていました。 Edman 法をもっと微量化しない

Edman 教授のところでその方法を習って帰ってきと、フィブリノーゲンのような大きな蛋白質の構たところでした。Birger は Edman 教授が開発した造は決まりません。Birger とかなりの時間をかけてフェニルイソチオシアナート（PTC）化法（Edman

微量化に取り組みました。その時、Edman 教授が法とも呼ばれる）はアミノ酸配列を決める唯一の非常に良いアドバイスをくれました。
「Edman 法は方法だと言っていました。ところが、副産物がとて原理的に全く問題ない。副産物が増えるのはも多く出るのが問題でした。ですから、当時は（1）Edman 試薬に共雑している不純物が原因だ。だかEdman 法の原理にしたがい、N 末端から形成されら、使用する試薬を自分たちで精製しなさい」と言34

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第5回ってくれました。そこで試薬を徹底的に精製してれるときに酵素系が活性化され、最終的に細胞の使ったら、確かにうまくいくようになりました。こまわりに含水ゲルを生成します。このようなゲルの辺りのことは蛋白質・核酸・酵素の実験講座（15

マトリックスの形成は、体液の流出を防ぎ、かつグ

巻 10 号、1037-1054、1970）に紹介しています。

ラム陰性菌の被包化に役立ちます。これらの一連の細胞応答、すなわち、遊走→異物接触→形態変化

宮田：私のはじめての論文（1982 年）では Edman-→血球凝集と崩壊→脱顆粒→凝固系の活性化→ゲ

ダンシル法でアミノ酸配列を決めました（末尾原ル形成→被包化は、異物の侵入に対して生体防御

著論文３）。とても懐かしいです。その後、先生はの一環とみなすことができます。

高分子キニノーゲンやプロトロンビンの研究、凝前述した如く、カブトガニの体液はグラム陰性

固異常症の研究などを進められ（末尾原著論文３-菌の LPS に敏感に反応して凝固することが知られ

５，13）、1970 年代からカブトガニの体液凝固の研ており、その感度の鋭敏さから臨床をはじめ広く究を始められています。

LPS 定量法（リムルス試験、薬局法に掲載）として応用されてきました。LPS によって開始される凝岩永：カブトガニの研究のきっかけは、1970 年

固反応は、3 種のセリンプロテアーゼ前駆体（factor

頃だったと思うが、丹羽允先生（当時、大阪市立大C，factor B，proclotting enzyme）とゲル化蛋白質コ

学細菌学教室）が蛋白研に訪ねて来られ、カブトガ

アグローゲンのもとに進みます。すなわち、脱顆粒ニの体液が固まった時のゲル繊維の電子顕微鏡写されたあと、factor C が微量の LPS に触れると自己真を見せてくださったことでした。それは止血の触媒的に活性化されつつカスケード反応が開始し、時に働くフィブリノーゲンの原繊維構造の電顕像

最終的に clotting enzyme がコアグローゲンを不溶に非常に似ていてとても驚きました。カブトガニ性のコアグリンゲルに変換するのです。

の血球抽出液は当時から細菌内毒素（リポ多糖、
LPS と略）の検出に使われていて、一般に「リムル宮田：先生はこれらの体液凝固にかわる因子をス試験」として知られていましたが、内毒素の添加全て精製し、
cDNA クローニングを行うとともに、によって起きるゲル形成の分子機構は全く分って自然免疫系に働く各種の新しい生体防御レクチン、いませんでした。当時は「リムルス試験」の原理は新規の抗菌蛋白質や抗菌ペプチドを発見して、無不明のまま、カブトガニ体液が内毒素に極めて鋭脊椎動物の生体防御機構の研究を進めてこられま

敏に反応するという現象を拠りどころに、リムル

したが、その中で印象に残る研究のお話しをお聞

ス試験は使われていた訳です。

かせ下さい。

そこで 1974 年頃から、カブトガニを材料に体液凝固を含めた無脊椎動物の生体防御機構の研究を

岩永：やはりまずは、カブトガニ研究のきっかけ

始めました。特に、1978 年に九州大学へ転任してとなった蛋白質コアグローゲンのゲル化機構の研からは、研究の柱の 1 つになりました。

究です。コアグローゲンは 175 アミノ酸残基からカブトガニは博多湾や今津湾に生息していて、成る塩基性蛋白質で、clotting enzyme により N 末

福岡では比較的容易に捕獲できました（写真 2）。

端側の 2 ヶ所（Arg18-Thr19 および Arg46-Gly47）

カブトガニから無菌的に体液を採取し血球細胞をが切断されると、内部のペプチド C（28 残基）を調製できます。この血球細胞は 1 つの核と細胞質

遊離しつつコアグリンゲルを形成します。コアグに多数の高密度顆粒を含んでいて、グラム陰性菌

リンゲルは 2 個の SS 結合で連結された 2 本鎖からに触れると 1-2 分の間に形態が大きく変化し、脱なり、それが自発的に会合してゲルを形成します。

顆粒とともに内容物が放出されます。ゲル化蛋白1996 年に Max-Planck 研究所の Bode 教授らの協質のコアグローゲンおよび体液凝固因子群はすべ力を得てコアグローゲンの立体構造を決定し、ゲて細胞内の大顆粒中に存在し、顆粒成分が放出さ

35

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第5回

貯蔵されていることなどが分りました。つまり、兜という外堀に加えて、二重、三重の生体防御システ
ムを備えていました。
こういった多くの因子のなかでも、私を驚かせたのは、カブトガニ血漿中に発見したレクチンの構造でした（末尾原著論文 15、16）。なかでも、ア
セチル化糖鎖を特異的に認識する Tachylectin（TL）
5A と 5B は、それぞれ C 末端側に「フィブリノー
ゲン様ドメイン」を含んでいることでした。ここにきてもう一度フィブリノーゲンに出会うとは思ってもみませんでした。TL5A は総 269 アミノ酸残基
で、TL5B は 289 残基からなる糖蛋白質で、両者には分子全体にわたって約 45％の配列相同性があります。特に、C 末端側の約 200 残基は両者ともにフィブリノーゲン様構造を示し、β鎖やγ鎖の C
末端側ドメインと、実に約 50％の配列相同性を有していました。また、TL5A の立体構造も明らかとなり、フィブリノーゲンγ鎖と酷似することが分りました。

写真２ カブトガニの捕獲（1985 年 6 月、福岡県今津湾
にて、左は当時 PD だった宮田敏行君）

宮田：先生は無脊椎動物の生体防御機構の研究

ル化のメカニズムが解明できました（末尾原著論に加え、血液凝固系の研究も進められました。なか文 10）。コアグローゲンはラグビーボール状の構造でも先生は血液凝固因子に特徴のある新規の糖鎖をとっていて、ペプチド C の下部には疎水性に富む領域が隠されていて、ペプチド C の遊離により、この領域が分子表面に露出されると、単量体から会合体に移行することが分りました。フィブリノーゲンの重合反応とは全くちがうメカニズムです。

構造を同定されていますが、これらの糖鎖のお話
しをお聞かせ願えますか。
岩永：我々の研究室では、主に蛋白質のアミノ酸配列決定を行っていました。研究室ではヒト凝固
Ⅶ因子の精製法を改良してウシⅦ因子の大量精製

宮田：私もコアグローゲンの構造解析にかかわ法を確立し、その全一次構造を決定しました。そのったことがありますので、とても懐かしいです。そ際、Ⅶ因子の第１EGF 様ドメイン内の Ser52 が、の他の蛋白質はいかがでしょうか。

PTH-Ser として検出されないことに気付きました。
そこで組成分析をしたところ、この Ser 残基にキ

岩永：カブトガニは身を守るために体内をくまシロース（Xyl）とグルコース（Glc）から成る新しなく循環する血球細胞を備えていて、この細胞に多数の生体防御因子が含まれることが分りました。
この血球には大・小の 2 種類の分泌顆粒があって、い糖鎖が結合していることが明らかになりました。
さらに、IX 因子やプロテイン Z の第 1EGF 様ドメ
インの Ser 残基にも同様の新規糖鎖が結合してい大顆粒には感染菌やウイルスなどの異物を監視しることを明らかにしました。凝固因子にある EGF

バイオセンサーの役目を果たす酵素系やその制御系が存在し（リムルス反応の原理を支える要素）、
一方、小顆粒には多種類のペプチド性抗菌物質が様ドメインはこれらの新規糖鎖に加えて Asp（Asn）
残基が水酸基化されており、多くの翻訳後修飾を受けていることが分りました。なお、こうした糖鎖

36

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第5回

文 献構造の決定は、長谷純宏・教授（阪大・理・化学）、
高尾敏文、下西康嗣（阪大・蛋白研）らとの共同研
究でなされた成果です。また、我々の研究は加藤久総説及び著書（和文）1.

雄、森田隆司、宮田敏行、川畑俊一郎、（故）牟田
達史らの共同のもとに進められました。

宮田敏行、岩永貞昭、「無脊椎動物の体液凝固に関与する蛋白質の構造と分子進化」、蛋白質・
核酸・酵素、別冊 No.29、30-43 頁（1986）.

2.

宮田：私が在籍させていただいていたころは、国岩永貞昭、「Currents in Hematoimmunology」、“無脊椎動物の生体防御機構、
12 巻、
4 号、
4-12 頁、内でアミノ酸配列を決定するペプチドシークエン

Excepta Medica、東京（1996）.

サーが稼働していた研究室が少なかったこともあって、先生の研究室では生物学科や化学科、医学部
といった学内だけでなく、学外の研究にも門戸を

原著及び総説、著書（英文）

開いておられ、できうる限りの協力支援をされて

1. Blombäck, B., Blombäck, M., Hessel, B., andおられました。本当に多くの研究を支えておられ

Iwanaga, S. (1967) Structure of N-terminal fragments

ました。その中のお一人に田中啓二先生の初期のof fibrinogen and specificity of thrombin. Nature, 215,

プロテアソーム研究があります。先生はキラリと1445-1448.

光る研究の原石を見つけて来られて、研究を jump

2. Blombäck, B., Blombäck, M., Henschen, A., Hessel,

up して下さいました。

B., Iwanaga, S., and Woods, K. R. (1968) N-terminal
disulphide knot of human fibrinogen. Nature, 218,

今後も後進に道標となるような助言をしてい130-134.

ただいて、暖かく見守っていただければと思いま

3. Miyata, T., Iwanaga, S., Sakata, Y., and Aoki, N.

す。本日はどうもありがとうございました。

(1982) Plasminogen Tochigi: Inactive plasmin
resulting from replacement of alanine-600 by―――――― ◇ ―― ◇ ―――――――

threonine in the active site. Proc Natl Acad Sci U S A,
79, 6132-6136.
4. Müller-Esterl, W., Iwanaga, S., and Nakanishi, S.
(1986) Kininogens Revisited. Trends in Biological
Science (TIBS) 11, No.8, 336-339.
5.

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Alving, B., and Saito, H. (1989) Coagulation factor
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Structure-function relationships of tachyplesins andLimulus test for detecting bacterial endotoxins. Proc

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Snake venom metalloproteinases: Structure, function

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SOS Publication, Fair Haven, NJ 07704-3303, USA.

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New types of clotting factors and defense molecules
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15. Gokudan, S., Muta, T., Tsuda, R., Koori, K.,
Kawahara, T., Seki, N., Mizunoe, Y., Wai, S. N.,
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immunity are structurally related to fibrinogen. Proc
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38

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第5回

岩永貞昭先生ご略歴：

1933 年 東京都に生まれる。
1955 年 明治薬科大学卒業
1960 年 京都大学大学院薬学研究科博士課程修了、薬学博士1960 年 京都大学薬学部・助手
1963 年 大阪大学蛋白質研究所・助手
1965 年 スウェーデン王立カロリンスカ医学研究所・訪問研究員
1968 年 大阪大学蛋白質研究所・助教授
1978 年 九州大学理学部・教授
1986 年 九州大学大学院医学研究科・教授兼任
1996 年 九州大学・名誉教授
この間
1980 年 1 月～同年 3 月 中国科学院（北京市）
・
北京大学医学部・客員教授
1994 年 4 月 九州大学・遺伝情報研究施設長
1996 年 4 月～現在 一般財団法人 化学及血清療法研究所・顧問1996 年 4 月～2001 年 3 月 藤田保健衛生大学・
総合医科学研究所・客員教授
1997 年 4 月～12 月 ワシントン大学（シアトル市）・
生化学研究室・客員教授

岩永貞昭先生、近影（金沢大学・薬・中西義信教授、現・日本生化学会・会長の研究室にて、2010 年）

宮田敏行（聞き手）：
大阪大学蛋白質研究所および九州大学理学部生物学科で 14 年間にわたって岩永貞昭先生の薫陶を受ける。
1991 年、国立循環器病センター研究所に移動後も血液凝固・血栓の研究を継続する。

39

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第6回

模索の頃の蛋白質科学
高 木 俊 夫 （たかぎ としお）

私が，蛋白質の研究を始めた１９５０年代、これた Royal Society の“The Protein Molecule”の国には、まだ蛋白質科学（その頃は“化学”でと題された討論会で、Svedberg は、超遠心機であった）は，深くは根付いていなかった。蛋白質

検討して得られた６０種類の蛋白質の特性を、

化学は，有機化学の延長線上に存在しているに提示したという。蛋白質の分子像を描き出す上すぎなかった。私は、大阪大学理学部化学科の学で、Svedberg の果たした役割は偉大であった。

生であったが、幾つかの講義の中で、蛋白質に触

彼の業績は、Edsall によって、簡潔に紹介されれられたのは、赤堀四郎教授のみで、それも、“ポている（２）。

リペプチド説”の紹介であった。これに関連し蛋白質の分子像を描く上で、それとは全く無て、奥山が記憶している、大阪大学理学部化学科

関係な物質が役立ったかも知れない。それは、天のコロキュウムの後の茶話会での、小竹無二雄

然の樹脂あるいは金の粒子であった。それらの教授が赤堀四郎教授を皮肉った以下の言葉が印

懸濁液（suspension）を静かに置くと、粒子が沈象的である：「赤堀君も蛋白質のような訳の分か降して境界が見られる。

らないものをやって，人生を無駄にするかも知

粒子の組成がおなじ、つまり密度が等しい場れない」（１）。１９５０年代後半の事であった

合、大きさが揃っているほど、鋭い境界が得られろう。両教授（当時）とも，既に著名な有機化学

た。この種の粒子についての研究の動機は、分子者であった。しかし、その頃、赤堀先生は，既にの実在性（molecular reality）を巡る模索であ

蛋白質研究所の創設（１９５６年、研究施設としった。この分野で、偉大な業績を残したのは、て発足）を，念頭に置いておられたのであろう。

Jean Perrin（３）であった。

当時、同教授の研究室では、コウジカビが生産すSvedberg をして、分析用超遠心機の開発に駆る、α－アミラーゼの結晶化に成功していた。結り立てたのは、何とかして、蛋白質の水溶液につ晶として得られると云うことは、蛋白質が化学いて、同じような観察を行う事であった。

の対象となり得るものであるとの、確信を与え

分析用超遠心機を用いての測定が可能になっていた様に、感じられる。

た頃、Svedberg はカゼインを対象にしていた。

私は、１９９０年代後半のある日、ウプサラ大カゼインは分子量の分布のある混合物的蛋白質学（スウェーデン）の中央図書館で The Svedberg

であったから、明確な境界を与えなかったであが遺した資料類（Svedberg Archives）の中に、ろう。その頃、彼を訪れた Edwin J. Cohn（文献

一群の手紙を見出した。ちなみに、“The”は定１）の著者、Edsall の指導者で、前任者）に

冠詞ではなく、Theodor に相当する北欧風の名前

Svedberg は、「蛋白質の溶液を掛けたら、どんである。それらの手紙には、蛋白質の結晶化に成な境界が見られるか｣と訊ねた。Cohn は即座に、功した研究者から、その単一性そして可能なら、鋭い境界と答えた。Svedberg には意外であった

分子量を、超遠心分析に掛けて明らかにして欲ようである。しかし、その頃、そのような蛋白質

しいという、嘆願に近い要請が記されていた。そ像が、描かれる素地ができていたのである。それの頃、超遠心機は、それを開発した Svedberg のには、当時、既に数多くの種類の蛋白質が、結晶元にしか存在しなかった。１９３８年に開催さとして得られていた事が、大きく寄与していた。

40

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第6回

Svedberg の分析用超遠心機は、いわば“決め手”から｣と答え、話題を他に転換されてしまった。

として期待されたのである。

私が日本人である事を気遣ったのであろうか。

蛋白質の研究の歴史を通観すると、上記の事

しかし、その時の彼の姿からは、蛋白質に関する情が理解できる。蛋白質に、特化した研究史としGordon Conference の入口で、一人で北ベトナムて、私の知る唯一のものは、Tanford と Reynolds

爆撃反対の文書を配っていた彼の姿が連想されの著作（４）があり、同書では Svedberg の役割た。膨大な国費を投入して行われた研究プロジの重要性が明示されている。Tanford を科学史に

ェクトには、思いだしたくない側面も多々あっ導いたのは、かって彼の指導者であった Edsallたのであろう。

の科学史全般に対する深い関心であったろう。

蛋白質科学会の幹部諸氏が、“わが国の蛋白

Svedberg の分析用超遠心機の開発の最終段階

質科学研究発展の歴史”に関心を抱かれた事は、に関わるという貴重な経験した日本人がいた。

結構である。でき得れば、どなたかが、科学史の桂井富之助（５）である。彼は膨大な量の日記を立場から、全体を見渡した文章をものにする事残しており、現在は、東京大学教養学部の科学史であろう。そのためには、今回、集めようとされ研究室に保存されている。それ以前、私は、多大ている原稿が、基礎データとして役立つかも知の関心を抱いて、彼が超遠心機に関わった期間れない。個人の研究史の提示の仕方は、著者の性の日記を読もうとした。しかし、真に残念な事

格で、様々であろう。総合と、取捨選択が必要でに、その間の日記だけが、ウプサラの地で、焼却ある。

されていた。その理由は、全く定かでない。

第二次大戦以前、この国で蛋白質に、まず関さて、私が蛋白質の研究を始めた頃、この国心を抱いたのは、食品化学あるいは、栄養学の分で、蛋白質それ自体を研究している人の数は、極野の研究者であったろう。“ポリペプチド説”のめて少なかった。他方、米国では多数の研究者が検証あたりから、蛋白質は有機化学の研究対象

蛋白質の基礎的研究に従事し、着々と業績を積として、浮かび上がってきた。それは。既に戦後み重ねていた。その要因の一つを，私は次の様にの事であった。

考えている。それは、１９４０年前後の、あの動

蛋白質の分子像を描く上での、分析用超遠心

乱の時代、血液蛋白質の分画・精製が、多数の若機が果たした役割は、大きかった。また、者を動員して研究されていた事である。それは、Svedberg の 後 継 者 で あ っ た Tiselius は 、Cohn と Edsall が既に行っていた蛋白質の基礎

Svedberg が活用した光学系を利用して、蛋白質研究の成果を基盤としていた。この間の研究経の電気泳動法の開発に,大きく貢献した。これら

験が、後年に花開いたと考えられる。他方、私達の影響であろう。有機化学的な接近と共に始まの後方には、蛋白質の基礎研究の空白の時代がった、この国の蛋白質研究の開始時には、分析的広がっていたと云えよう。血液蛋白質の分画・精な超遠心機法あるいは電気泳動法が、重視され製に関する当時の状況は，一冊の書物にまとめた。蛋白質の研究に必要な、分析用超遠心機や電られている（６）。本の副題には Cohn の名のみ

気泳動装置は、輸入され始めたが、他方では、日が挙がっている。しかし、実際に同課題を集約し立製作所の那加工場で製作・販売され始めた。高

ていたのは、Cohn の弟子で後継者であった

速回転部分を持つ点で、かって同所で製造してEdsall である。

いた機関銃と、超遠心機は共通していた。これら

私は、Harvard 大学で、Edsall と２時間ほどの測定装置において境界を視認するには、シュ会話を交わした事があった。往時の研究に使っリーレン光学系が用いられた。それは、弾丸の飛た装置などが残されていると思って、訊ねた。意翔状況を撮影するのにも使われていた。夏目漱

外にも、何も残されていなかった。「輸送船に血石の「三四郎」には、“野々宮”が物理学の実験

液を積むより、分画し乾燥すれば、場所取らない室を訪れる場面がある。小説では脚色されてい41

シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第6回

文 献るが、漱石が実際に訪問したのは、寺田寅彦の研究室であり、そこで行われていたのは、弾丸の飛翔状態の,シュリーレン法による撮影であった

１）奥山典生、バイオテクノロジー標準化支援協会ジャ（７）。

ーナル、No.0071（2015 年 3 月／WEB 上で配布）：｢昨蛋白質の研究は、総論の時代から、各論の時

日・今日・明日：無細胞蛋白質合成に向けて｣（定例

代に，移行しつつある。分析用超遠心機から得会での講演の記録）。

られる情報の理論的解析に貢献した藤田は、以２）J.T.Edsall, TIBS, May 1978, 114-115 (1978);

下の様に述べて、研究の縦の流れを知ることの“５０ Years Ago: The Svedberg and the

重要性を指摘している（８）：「どの学問でもultracentrifuge”.

そうであるが、過去の発展の過程を知ること

３）Mary J. Nye, "Molecular Reality: A perspective

は、現状を正しく理解し将来を展望するために

on scientific work of Jean Perrin", McDonald and

不可欠である。研究者はしばしば横のひろがり

American Elsevier, 1972.

に目をうばわれ、縦の歴史的な時間の流れの中

４）Charles Tanford and Jacquline Reynolds,

で自己を見つめことを忘れがちである」。傾聴"nature's robots: a history of proteins", Oxford

すべき意見である。振り返ると、第二次大戦終University Press、2001.

結直後に、蛋白質の基礎的研究を志した人達の５）＜編＞桂井仁（ひとし）、“親愛なる「ユニークな」

多くは、在世でない。彼らの直後に、この研究

一研究者 桂井富之助の記録”、(有)ワニプラン、分野に参入した世代が、書き残すべきなのかも

2002.

知れない。

６）Douglas M. Surgenor, “Edwin J. Cohn and theDevelopment of Protein Chemistry : With adetailed

account

of

his

work

of

the

fractionation of blood during and after WorldWar II”、Center for Blood Research Inc., 2002.
７）中谷宇吉郎、「寺田寅彦：わが師の追想」（133-143
頁）、講談社学術文庫、2014(再刊)：小山慶太、｢漱石が見た物理学：首くくりの力学から相対性理論まで｣、中公新書 1053（1991）。後者の 108 頁に、弾丸の飛翔時のシュリーレン写真を撮影するための装置の一部らしい、漱石が描いた素描が引用掲載されている。シュリーレン（Schlieren）は“縞”などの意
味を持つドイツ語である。
８）藤田博、蛋白質・核酸・酵素、20，649-660（1975）；「超遠心法の発展：超遠心機誕生からの半世紀を回
顧して」。

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シリーズ「わが国の蛋白質科学研究発展の歴史」第6回

高木俊夫先生ご略歴：
1933 年 京都府に生まれる。
1956 年 大阪大学理学部化学科卒業
1961 年 日本学術振興会奨励研究生
1962 年 理学博士（大阪大学）
1963 年 大阪大学助手
1971 年 大阪大学助教授
1982 年 大阪大学教授
1997 年 大阪大学名誉教授

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