東京リサーチパーク
December 2, 2011
研究本部 バイオ医薬研究所長 中西 聡

Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reservedおさらい抗体？抗原？
免疫

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Ｂｉｏ Ａｄｖｅｎｔｕｒｅ

体を守る、体のしくみ～免疫～
協和発酵キリン株式会社
東京リサーチパーク
Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved3免疫のしくみ風邪の病原体を退治する免疫のしくみを見てみよう。

病原体

体の中に病原体が入って来て病気になってしまいました。
Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved4体の中にはパトロール隊のおまわりさんがいます。
病原体を見つけると、すばやく逮捕します。
⇒ マクロファージ

病原体× ×Ｍφマクロファージ
Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved5逮捕した病原体の顔やカタチについて、刑事さんが取り調べをします。
⇒ Ｔ細胞

ＴＴ細胞
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6病原体の情報を防衛軍に知らせます。
⇒ Ｂ細胞

Ｂ
Ｂ細胞

その情報をもとに病原体を倒すための高性能追撃ミサイルを作ります。
抗体⇒ 抗体

Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved7抗体は病原体だけを狙って攻撃をして病原体を退治していきます。
××××××Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved

8パトロール隊
おまわりさん

取り調べをする
刑事さん

ミサイルを作る
防衛軍

抗体Ｍφ

マクロファージ

ＴＴ細胞

Ｂ
Ｂ細胞・抗体これらの細胞の働きが体を守っているのです。
Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved9抗体は自分ではないものを区別して攻撃する性質があります。
××
体内の細胞

Ｍφ××

Ｔ

Ｂ

免疫反応を引き起こす異物のことを抗原と呼びます。

この性質のおかげで、体内に入ってきた異物である病原菌やウィルスだけを退治することができるのです。
Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved10抗体はどの様にして敵を見分けるのでしょうか？
Ｂ細胞が作る病原体などの異物（抗原）を倒す武器のことを抗体と言います。

抗体の模式図

図で表すとＹ字の形をしていて、先端部分が異物（抗原）と結合します。実はここがすごいんです！！
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11１種類の抗体は１種類の異物としか反応しません！！
丸い受け皿を持った抗体には丸い形の異物がくっつきます。

この性質を抗体の特異性といいます。
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12何万種類もある異物を攻撃するために・・・

何万種類もの抗体を作り出す機構（能力）が備わっています
Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved13抗体はすごいが、限界もある
 抗原の種類が限られている
 抗体の作用機構も限られている
 飲み薬にはできない 原価が高い抗体医薬の種類に限界がある
対象となる疾患が限られている
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14抗原の種類が限られている
 抗体は、細胞の中に入ることができない
 細胞外と細胞膜上にある抗原しか抗体医薬の標的となりえない ヒトの全ゲノム配列から予測されるタンパク質の数は、約6万種類
 その中で細胞外と細胞膜上にあると予測される数は、約2万種類 したがって、抗原となりうる数は、最大約2万種類

 実際に抗体医薬の標的となる数は、さらに少ない

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FDAで承認された抗体医薬の大半は抗がんと免疫抑制
Brand name
Orthoclone OKT3
ReoProZenapax
Rituxan, Mabthera
Simulect
RemicadeSynagisHerceptin
Mylotarg
CampathHumiraRaptiva
ZevalinBexxarAvastin
Erbitux
XolairTysabri
Vectibix
LucentisSolirisCimziaIlarisSimponiArzerraProlia , Xgeva
Actemra/RoActemra
Benlysta
Adcetris
YervoyApproval
1986
1994
1997
1997
1998
1998
1998
1998
2000
2001
2002
2002
2002
2003
20042004
2004
2006
2006
2006
2007
2008
2009
2009
2009
2010
2010
2011
2011
2011

Type
murinechimeric
humanized
chimeric
chimeric
chimeric
humanized
humanized
humanized
humanized
human
humanized
murinemurinehumanized
chimeric
humanized
humanized
human
humanized
humanized
humanized
human
human
human
human
humanized
human
chimerichuman

TargetT cell CD3 receptor
Glycoprotein IIb/IIIa
IL-2Rα(CD25)
CD20
IL-2Rα (CD25)
TNF-α
RSV
ErbB2
CD33
CD52
TNF-α
CD11a
CD20
CD20
VEGF
EGF receptor
IgE
α4 integrin
EGF receptor
VEGF-A
C5
TNF-α
IL-1β
TNF-α
CD20
RANKL
IL-6 receptorB- cell activating factor
CD30
CTLA-4Indication
Transplant rejection
Cardiovascular disease
Transplant rejection
Non-Hodgkin lymphoma
Transplant rejection
Several autoimmune disorders
Respiratory Syncytial Virus
Breast cancer
Acute myelogenous leukemia (with calicheamicin)
Chronic lymphocytic leukemia
Several auto-immune disorders
Psoriasis
Non-Hodgkin lymphoma (with yttrium-90 or indium-111)
Non-Hodgkin lymphoma
Colorectal cancer, Age related macular degeneration (off-label)
Colorectal cancer, Head and neck cancer
mainly allergy-related asthma
Multiple sclerosis and Crohn's disease
Colorectal cancer
Macular degeneration
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
Crohn's disease
Cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS)
Rheumatoid arthritis, Psoriatic arthritis, and Ankylosing spondylitis
Chronic lymphocytic leukemia
Postmenopausal osteoporosis , Solid tumor`s bony metasteses
Rheumatoid arthritis
SLE
Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and Hodgkin lymphoma
Melanoma
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抗体の作用機構も限られている

ポテリジェント

コンプリジェント
Antigen

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新しい医薬品を創出するには、• 抗体医薬の限界を極める

 標的となる抗原の種類を増やす
 新しい作用機構を付与する
 体内動態を変える• 抗体医薬から離れる

Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved18新しい医薬品を創出するには、• 抗体医薬の限界を極める

 標的となる抗原の種類を増やす• 取りにくい抗体を取る• 新しい疾患との関係を見つける

Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved19取りにくい抗体を取る
抗原Aに対する抗体は、抗がん剤となると分かっていても抗体が取れないことがある
抗原を投与
（免疫）

X
ﾐｴﾛｰﾏ
（癌細胞）

B細胞（脾臓細胞）

細胞融合

ﾊｲﾌﾞﾘﾄﾞｰﾏX

培養とｸﾛｰﾝ化

ﾓﾉｸﾛｰﾅﾙ抗体選択：
高反応性
高特異性

増殖拡大

Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved20特徴的な抗体をとることができた
開発番号

特徴

抗原

対象疾患

KHK2866

複合的な作用HB-EGF

がん

ASKP1240

TNFレセプター
スーパーファミリーに対する拮抗作用

CD40

免疫抑制

KRN23

適度な親和性FGF23

XLH

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KHK2866は複合的作用を持つ
 膜型HB-EGFを介したADCC活性

膜型HB-EGF
エフェクター細胞

ADCC活性による癌細胞傷害

癌細胞

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KHK2866は複合的作用を持つ
 膜型HB-EGFを介したADCC活性 分泌型HB-EGFに対する中和活性
分泌型HB-EGF
膜型HB-EGF

HB-EGF抗体

エフェクター細胞

ADCC活性による癌細胞傷害

ＥＧＦＲ

分泌型ＨＢ-ＥＧＦ
中和による増殖抑制

癌細胞

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動物モデルで「中和＋ADCC」が有効
MCAS（ovarian cancer）

ES-2（ovarian cancer）

1200

4000

Tumor volume (mm3)

1000
3000

800
600

2000

400
1000
200000510Days

15200Control
中和のみ
中和＋ADCC

51015 20
Days

253035

本データは、Clinical Cancer Res. 17, 1-9, 2011に掲載されています

Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved24新しい疾患との関連を見つける
アカデミア KW-0761
 KRN23
 KHK4563
 KHK2866
 LIGHT

東京大学、名古屋市立大学
東京大学
東京大学
大阪大学、福岡大学
LIAIベンチャー
 KHK2804

Arana（現 Teva）
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抗体医薬の開発パイプライン(2011年10月時点）
12抗体

Overview of Development Pipeline

前臨床疾患領域
内訳

アカデミア由来12抗体（2 抗体）POTELLIGENT®抗体
7
KMマウス抗体5

免疫・アレルギー

その他

申請中

Ph IIATLJapan

KW-0761(CCR4)
U.S. (Ph I/II)
Japan (Ph II)（4 抗体）
ベンチャー由来がん

Ph I双方の技術を応用した開発候補品があります

ATL; 成人T細胞白血病リンパ腫

KRN330(A33)
U.S. (Ph I/II)
BIW-8962(GM2)
U.S. (Ph I/II)
KHK2866(HB-EGF)
U.S.

ASKP1240(CD40)
Japan (Ph I)
U.S. (Ph II)

With Astellas

KHK4563(IL-5R)
Japan/Korea
KRN23(FGF23)
U.S.
アカデミアとの共同研究: POTELLIGENT®技術: KMマウス技術

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作用機構、動態を変える
低分子化⇒ 経口吸収性、脳移行性、血中動態変化
多価⇒新しい機能付加、特異性強化など
IgG

F(ab’)3

Minibody

Tetrabody

FabscFv

Triabody

VL

Diabody

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抗体から離れる
酵素 (例 キナーゼ）
受容体（例 GPCR）

低分子抗体

KRN951
KW-2478
LY2523355
KHK6188....

KW-0761
KHK4563
KRN23
KHK2866
BIW-8962....

化合物
ライブラリー
天然物

膜蛋白
分泌蛋白

KMマウス

SBDD

ポテリジェント技術

転写因子、アダプター蛋白など
RNAi
すべての蛋白、RNA
RNAi : RNA干渉創薬研究開発力
Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved28核酸医薬は、細胞内のタンパク質にも作用できる
siRNA

DNA
AgomRNA

sense
antisense

antisense

標的mRNA
Ago

antisense

標的mRNA蛋白
標的蛋白の発現抑制
Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved29核酸医薬にはDDS技術が重要
siRNA

DDS

sense
antisense

裸の核酸
Ago

antisense

腎未熟なDDS

標的mRNA
Ago

肝antisense

標的mRNA腫瘍

標的蛋白の発現抑制

理想のDDS

標的組織への送達

RNAi医薬Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved30協和発酵キリンの抗体、低分子技術が生きる核酸医薬

DDS

DsiRNA抗体／抗体フラグメントリンカー
linkerRNAi医薬Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved31バイオ医薬研究所の取り組み• 抗体医薬のさらなる追求• 核酸医薬への展開• これらパイプライン候補の創製とそのための技術開発

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医薬研究開発はチームワーク
研究所内のチームワーク
 旧社間の融合の仕組み
 人事・組織
 仕組み、ルール
 チームビルディング
 新研究棟のコンセプト

社内ネットワーク （FRP, KKC, Hematech, BioWa, 本社） 日常的交流の機会
 研究テーマの一体化

社外ネットワーク
 研究員による日常的探索 海外、国内アカデミアへの派遣
 戦略的提携
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チームビルディング

Kirin Beeeeeer!

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新研究棟のコンセプト【名称】 東京リサーチパーク新研究棟（東京都町田市）【規模】 鉄筋コンクリート造
地下1階 地上3階 高さ22.6ｍ
延べ床面積 約19,000m2【用途】 抗体医薬品を中心とした新規バイオ医薬品の創製と、画期的医薬品の継続的創出を可能とする革新的創薬技術の開発および新規創薬標的の探索・創出を行う研究施設【特徴】• 研究ゾーンのユニット化、ゾーニングによる機能性およびフレキシビリティーを実現• 広い実験室空間と吹抜けエリアによって、快適性とコミュニケーション機会を提供→ 研究員の発想を刺激して創造力を生む研究環境• 明確なセキュリティーゾーニングや各種警報システムの導入により安全性を確保• 周辺住民へ配慮した配置計画• 太陽光発電システムの導入、ビオトープの設置など地球環境との調和にも配慮
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LIAI・KKCとの交流会（Retreat）

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