シトリン⽋損症では，シトリンが⽋損することで，⾝シトリン欠損症

体の機能がどのように障害されるのか？

特徴を知って，元気に！

また，異常を起こす原因・メカニズムは何か？ということ，即ち，病態⽣理を理解することが⼤切です．
病態⽣理を理解すれば，対処法も考案されます．

山形大学医学部小児科学教室
早坂 清

肝臓の主な役割

肝臓は，糖や脂肪など体のエネルギーの恒常性を保つハブとして機能し，体内外に由来する有害な物質を解毒したり，アルブミンや出⾎を防⽌する

エネルギー恒常性の維持

胆汁生成

凝固因⼦を合成したり，消化酵素でもある胆汁酸解毒を合成・分泌するなど，様々な重要な役割を果たし蛋白合成ています．
シトリン⽋損症は，主に肝臓が障害される病気です．

肝細胞の主要エネルギー重要な役割を果たしている肝臓は，⾝体の所要カロリーの約 20％を消費します．

l 肝臓は，摂取必要カロリーの約20％を消費する

また，主なエネルギー源は，脂肪酸（空腹時）とグルコース（=ブドウ糖）（⾷後）です．

l 肝臓の主要エネルギー源として，空腹時には脂肪酸，食後にはグルコースが使われる．

意外にも，知られていないことなのです．

The Liver Biology and Pathobiology (5th ed) Irwin M et al.
Energy metabolism (by Sam Seifter and Sasha Englard)

⾷物の消化・吸収を⽰しています．炭⽔化物は，主に肝における食物のエネルギー変換

炭水化物（米，パンなど）

蛋白質（肉，魚，豆など）グルコースとなって吸収されます．
脂肪（動物脂肪，植物油など）

消化・吸収

主にグルコース

アミノ酸

グリセロール脂肪酸

シトリンは，肝臓のリンゴ酸―アスパラギン酸シャトルを構成し，⽋損症では，スライドの⾚線で⽰すよ
うに，NAD+をリサイクル出来ず，グルコースおよびグリセロールを代謝して，エネルギー，即ち ATP を代謝
NAD+作れません．⼀⽅，蛋⽩質（アミノ酸）や脂肪（脂肪NADH酸）からは，ATP を合成することが出来ます．
TCAサイクル
リンゴ酸ーアスパラギン酸シャトル

これは肝臓に限定した障害で，脳などは，グルコースATPを盛んに利⽤します．

1肝から脳へシグナル

近年，肝臓から脳へとシグナルが送られることが明らかにされてきました．蛋⽩質や脂肪は，シトリン⽋損症でも，肝臓の ATP を増やす事が出来るた
め，好物となることが考えられます．

満足！
これは大好き！

ATP

蛋白質・脂肪の多い食物
中鎖脂肪酸

⼀⽅，炭⽔化物は⾷べても，肝臓の ATP を増やす

肝から脳へシグナルことができず，満⾜できず，好物とならないようです．⾎糖が上昇し，肝のエネルギー源となる脂肪酸が低下するため，むしろ不快感を覚えるのかも知れません．脂肪酸の低下については，後で説明しま
お腹がすいた！
気分が悪い！
ご飯は嫌いだ！

ATPす．

炭水化物の多い食事

肝におけるグルコースおよびエネルギー代謝（食後）脂肪組織

⾷後には，腸で消化吸収されたグルコースが⾨脈

脳
グルコース脂肪合成を通って，肝臓に送られます．肝臓は，⾷後の⾎糖筋肉
グリコーゲン合成

リコーゲンとして貯蔵し，⼀部をエネルギーと脂肪の合成に利⽤します．

グリコーゲン合成

脂肪合成が⾼いときのみグルコースを取り込み，多くをグ

⾷後，肝臓は，グルコースをエネルギー源として利TCAサイクル

GLUT-2
Km for glucose 270-360 mg/dL(15-20mM)

ATP⽤しているのです．

グルコース

シトリン欠損症におけるグルコースおよびエネルギー代謝（食後）シトリン⽋損症では，リンゴ酸―アスパラギン酸

脂肪組織シャトルが障害（×で⽰す）されていることから，

脂肪合成

脳
グルコース

筋肉
グリコーゲン合成

PPARαTCAサイクル

グリコーゲン合成

脂肪合成

X

グルコース2合成も出来ず，脂肪の利⽤を調節する PPARα の活性も低下します．エネルギーの低下から，グリコーゲンを合成・貯蔵も出来ません．肝臓のグリコーゲンは，お弁当です．⾷間の⾎糖維持に重要な役割

GLUT-2
Km for glucose 270-360 mg/dL(15-20mM)

ATP

グルコースからエネルギー（ATP）を作れず，脂肪を果たしています．

空腹時には，肝臓は，脂肪組織から放出される遊離肝におけるグルコースおよびエネルギー代謝（空腹時）

脂肪組織脂肪酸を取り込み，β酸化し，ATP を合成します．
また，⻑時間の絶⾷では，ケトン体を合成し，これ脳遊離脂肪酸

脂肪分解

ケトン体

筋⾁

グルコース

は⾮常⾷（エネルギー源）として，脳や⾝体の他のβ酸化

アミノ酸・乳酸放出
グリセロールエネルギー源で，⾎糖を維持する機構が働きます．

グリコーゲン分解
糖新生

ケトン体生成β酸化

⼀つには，肝臓のグリコーゲンを分解，2 つにはアPPARαミノ酸，乳酸やグリセロールから，糖を合成（糖新ATP⽣）し，放出し，脳を守ります．

シトリン欠損症におけるグルコースおよびエネルギー代謝（空腹時）

脂肪組織遊離脂肪酸

ケトン体

筋⾁

グルコース体も⼗分に合成出来ません．グリコーゲンの蓄積

β酸化

アミノ酸・乳酸放出
グリセロール

ケトン体生成必要です．加えて，⾷の好みから，炭⽔化物の摂取

糖新生

PPARαATPNAD+

量も少ないために，容易に低⾎糖に陥ります．

NAD+
ATP

ATPが少なく，糖の新⽣にも障害があり，⾎糖の維持が困難になります．糖の新⽣には，NAD+や ATP がグリコーゲン分解

β酸化

シトリン⽋損症では，PPARα の活性低下から，脂肪をエネルギーとして利⽤が困難になり，ケトン脳脂肪分解組織に供給します．⼀⽅，グルコースは脳の重要なシトリン欠損症の肝細胞のエネルギー状態まとめです．肝臓のエネルギー不⾜がシトリン⽋

1.解糖系の障害から，グルコースをエネルギーとして利用出来ず，脂肪合成も障害される損症の基本的な病態です．

2.脂肪の合成障害や小胞体ストレスから，PPARαが二次的に活性低下し，脂肪の利用も障害される
肝臓のエネルギー欠乏がシトリン欠損症の基本的病態である

シトリン欠損症の年齢に応じた症状

Small babies

脂肪合成の抑制

肝内胆汁うっ滞症

成長障害
シトルリン血症２ 型

脂肪肝
胆汁うっ滞

脂肪肝

エネルギー源の変換
エネルギー欠乏
ガラクトース代謝障害
脂肪合成の抑制エネルギー欠乏
酸化ストレスERストレス
脂肪合成の抑制低脂肪・低蛋白食
肝ゾーニング障害性差 （男性＞女性）
遺伝的要因

年齢に応じた症状を⽰してあります．
非アルコール性脂肪肝炎ヘモジデローシス
肝癌

いずれも，エネルギー不⾜が根底にあります．

エネルギー欠乏
酸化ストレスERストレス
炎症
遺伝的要因
細胞分化異常ER ストレス: endoplasmic reticulum （小胞体）ストレス3

私達は，中鎖脂肪酸（MCT）が，NICCD およびCTLN2 に著効を⽰すことに気付き，報告しました．2 つの病型に効果的であることからも，MCT

中鎖脂肪酸（MCT）はシトリン⽋損症の基本的病態，肝臓のエネルギシトリン欠損症に効果的な理由？

ー不⾜を改善するため効果を⽰す事が理解出来ます．従来，ピルビン酸療法が推奨されてきましたが，2023 年 3 ⽉に，シトリン財団が主催した会合
でも，MCT の優位性が確認されています．
MCT は，シトリン⽋損症のために存在すると思われる⾷品です．
効果は，多くの医療者に知られてきました．最近報

脂肪酸告される治療成功例は，全て MCT 療法によるものです．

• 長鎖炭化水素の１価のカルボン酸CnHmCOOH• 炭素数７以下 短鎖脂肪酸• 炭素数8-10
中鎖脂肪酸• 炭素数12以上 長鎖脂肪酸• カプロン酸(C6), カプリル酸(C8),• カプリン酸 (C10), ラウリン酸(C12)

患者さんおよびご家族の皆さんには，時代と共に進展する，より良い情報が提供されることを願っております．
中鎖脂肪酸は，炭素数が 8-10 個の脂肪酸を⾔います．ココナツオイルに沢⼭含まれています．また，オイルやパウダーとして．販売されております．
但し，成分 85-100％のものを使⽤します．

脂肪の吸収・代謝肝臓⻑鎖脂肪酸は，消化吸収に胆汁酸を要します．
⼀⽅，中鎖脂肪酸は，胆汁酸を要せず，吸収され，末梢組織

グルコース
ケトン
長鎖脂肪酸

脂質

カルニチン
遊離長鎖脂肪酸

アシルCo-A

β 酸化CO2⾨脈を通って肝臓に輸送され，殆どが肝臓で代謝遊離長鎖脂肪酸され，多量の ATP とアセチル CoA を供給します．

中鎖脂肪酸アシルCo-A

アセチルCo-A静脈

小腸

TCA サイクル

長鎖脂肪酸+モノグセリド

門脈

長鎖脂肪酸+モノグセリド

リンパ管

胆汁

遊離中鎖脂肪酸MCT

LCT カイロミクロン

MCT

シトリン欠損症におけるMCT投与（食後）
脂肪組織
脂肪合成

シトリン⽋損症では，⾷事と共に，MCT を摂取し

脳
グルコース

ますと，肝臓の TCA サイクルを活性化し，ATP を筋肉
グリコーゲン合成

PPARα

MCT

TCAサイクル

グリコーゲン合成

脂肪合成

X

グルコース

4

す．肝臓のエネルギーも増加することから，グリコーゲンも合成されます．グリコーゲンは，⾎糖維持に働き，⼗分に合成・貯蔵されれば，容易に低⾎糖にはなりません．補⾷も不要になるわけです．

GLUT-2
Km for glucose 270-360 mg/dL(15-20mM)

ATP産⽣し，脂肪も合成し，PPARα も活性化されまグリコーゲン

PPARαトリアシルグリセロール

オキザロ酢酸NAD+

トリアシルグリセロール

NADH

NADH

M-C シャトル
ピルビン酸クエン酸

NAD+

NADH

NADH

オキザロ酢酸M-C シャトル

M-A シャトル

ミトコンドリア

アスパラギン酸

アスパラギン酸

ピルビン酸

細胞質

M-A シャトル

ミトコンドリア

肪酸（MCTFAs）は，TCA サイクルを活性化し，グルコース

NAD+

クエン酸 アスパラギン酸

アスパラギン酸

ピルビン酸

細胞質

オキザロ酢酸オキザロ酢酸

クエン酸 アスパラギン酸てあります．中鎖脂肪酸の投与により，遊離中鎖脂グリコーゲン

PPARα

グルコース

NAD+

シトリン⽋損症の肝における，代謝変化を記載しMCT治療による変化

シトリン欠損症の肝におけるグルコース代謝

ピルビン酸

アスパラギン酸

MCFAs

クエン酸

オキザロ酢酸TCA サイクル

ATPATP

活性化されます．M-C シャトルは，リンゴ酸―クエン酸シャトルを表していますが，これが活性化し，細胞質の NAD+を増加させます．結果として，

オキザロ酢酸TCA サイクル

ATP を産⽣し，脂肪の合成が促進し，PPARα もグルコースの代謝も可能になります．MCT の摂取
細胞質 NAD+

細胞質アスパラギン酸

細胞質 NAD+

細胞質アスパラギン酸

ATPPPARαATP

PPARα

脂肪合成

グリコーゲン

脂肪合成

グリコーゲン

により，炭⽔化物の摂取量が増加し，⼈によっては，⾷物の好みも変化します．

中鎖脂肪酸(MCT: medium-chain triglycerides)
1. MCT は速やかに水解し，遊離中鎖脂肪酸となり吸収される．門脈を経由し肝臓に輸送，β-酸化され，アセチルCoAとATPを産生，TCAサイクルを活性化，ATPを増加する (Bach and Babayan 1982).
2. MCT の補充は酸化ストレスを軽減し，脂肪の合成を促進
し，リンゴ酸ークエン酸シャトルを介し，NAD+/NADH比を改善する (Hayasaka et al 2014).

シトリン欠損症の年齢と症状

シトリン⽋損症は，ご存知のように，年齢に応じホモ接合体＆複合ヘテロ接合体頻度 1/7,000て，症状が異なります．
胎児期

新生児期

適応・代償期

肝内胆汁うっ滞症 NICCD

成人期

シトルリン血症２ 型 CTLN2

20-40%
成長障害

遷延性黄疸

Smallbaby

高アミノ酸血症

肝内胆汁うっ滞
ガラクトース血症
白内障

低タンパク血症
脂肪肝

肝機能障害

<5%
高蛋白・高脂肪食嗜好
糖質，酒を好まず
食欲不振，易疲労
低血糖

低身長，るい痩
高脂血症
膵炎

高アンモニア血症
意識障害（夜間譫妄，行動異常）
脂肪肝

シトルリン血症
肝臓癌

男女比 2：1

体重増不良

男女比１：１

不可逆的な障害

シトリン⽋損症は，MCT 療法に良く反応しますが，不可逆的なダメージを残している患者さんが少なくなく，それらを予防することが重要だと考成長障害えています．

脳障害：低血糖もしくは高アンモニア血症
肝障害：長期に渡るエネルギー欠乏
酸化ストレス＆小胞体ストレス5不可逆的障害の予防と元気に生きるための工夫

グルコースは脳のエネルギー源として重要です．
シトリン欠損症小児における最小限の炭水化物摂取推奨量

シトリン⽋損症では，糖の新⽣が障害されていることから，炭⽔化物の必要量は摂取しなければなりません．昨今，糖尿病やダイエットでは低炭⽔化物⾷が推奨されていますが，⼩児の糖尿病では推6 ‒ 11 ヶ月

95 g/日

奨されていません．低⾝⻑や低⾎糖を起こすから1‒4歳

95 ‒130 g/日です．肝臓だけが元気で，脳と成⻑が障害される⾷（ご飯：茶碗小盛り2.7〜3.7杯）
5歳‒

130 g/日

事では，いけないのです．
患者さんが好む⾷物ではありませんが，⼯夫して摂取させることが⼤切です．
2024 年の論⽂に，シトリンは糖の新⽣に重要な役

肝における解糖，脂肪合成，糖新生と尿素サイクル割を果たしているとありました．糖の新⽣には，アリンゴ酸ークエン酸シャトル

尿素サイクル

リンゴ酸ーアスパラギン酸シャトル

トリアシルグリセロール

ミノ酸が多く利⽤されますが，この際に，アンモニ

グルコース
グリセロール

NAD+

リンゴ酸

NAD+

オキザロ酢酸

NADH

アスパラギン酸

クエン酸

NADH

リンゴ酸
オキザロ酢酸ホスホエノール
ピルビン酸

ピルビン酸
NADH

CiC

アルギニノコハク酸 アルギニン

シトルリン

乳酸

OGC

ORC
シトルリン オルニチン

アスパラギン酸

アセチル-CoA

カルバミルリン酸
オキザロ酢酸TCA サイクル

クエン酸

尿素
オルニチン

NAD+

シトリン

NADH

アが⽣成されます．オキザロ酢酸が，アスパラギン酸となり，シトリンを経由し，細胞質に輸送される

ASS1

アスパラギン酸

PyC
ピルビン酸

フマル酸
NAD+
NADH

リンゴ酸

NH4もあります．シトリン⽋損症では，ATP と細胞質の NAD+不⾜に加えて，輸送経路の障害からも糖の新⽣が障害されることになります．

NAD+

αケトグルタル酸と，糖の新⽣とアンモニアの処理も進み好都合で：糖原性アミノ酸

シトルリン血症2型の発症予防＆生活の質の改善を目的としたMCT 補充療法

MCT の補充は，治療⽬的に加えて，CTLN2 発症予防および元気に⽣活するためにも使⽤することをお勧めします．繰り返しますが，成分 85-100％のものを使⽤します．MCT は，他のオイルと異な用量？
投与法？

り，カロリーを増加するだけの⾷品ではありません．
勿論，MCT なしに元気に過ごされている⽅には，不要かも知れません．

6血糖および遊離脂肪酸の日内変動

⾷事を摂取すると，⾎糖が上昇し，インスリンが分食事泌されます．インスリンの分泌により，脂肪組織か血糖 (mg/dL)

150らの脂肪酸の放出が減少します．シトリン⽋損症

100の肝臓は，グルコースを利⽤出来ず，エネルギーの50遊離脂肪酸(mEq/L)

06:00

9:00

12:00

15:00

18:00

21:00

多くを遊離脂肪酸に依存しています．グラフに⽰
すように，⾷後の 2〜3 時間は，肝臓がエネルギー0.60
0.40不⾜に陥ります．

0.20
06:00

9:00

12:00

15:00

18:00

21:00

⾷事とともに，MCT を摂取すれば，この間のエネルギー不⾜を補うことが出来ます．

時間MCT 補充療法

最⼤⽤量は，肝臓の⼀⽇消費エネルギー（所要カロリーの 20％）に相当します．過剰に摂取すると脂肪肝を起こす可能性があります．最⼩量としては，用量？
最小量: 肝消費エネルギーの1/3

⾷後のエネルギー空⽩時間（約 8 時間）をカバー

最大量:肝消費エネルギーする量となります．

過剰では，脂肪肝に．
投与法？
食事毎にMCT 補充量区分

女性

男性

年齢 (歳）

中等度活動(kcal)

一日肝消費エネルギー相当MCT 量 (ml):最大量

血糖上昇時の肝消費エネルギー相当MCT量 (ml):最小量1‒29002263-51,250

30

86‒71,450

35

98‒9

1,700

41

1110‒112,10050

1312‒142,40057

15

15‒172,300

551418-292,00047

1230-492,050

481650-641,950

461565-741,850

441575以上

131,650391‒2950

23

3-51,300

3186‒71,550371068‒91,850

441110‒112,250541412‒142,60062

1615‒172,80066

2218-292,65063

2130-49

2,70064

2150-64

2,600612065-74

2,40057

1975以上2,1005017MCT療法の問題点
l MCTの唯一の副作用は，時に下痢を起こす．
しかし，食物と一緒に摂取することや徐々に増量することで軽快する

エネルギー所要量は，⽇本⼈の⾷事摂取基準（厚⽣労働省，2020 年）に基づき，また，⾝体活動レベ
ルは，「ふつう」として計算しました．3 分割し，⾷事とともに摂取することが推奨されます．
⼭形医学 2024 年（印刷中）
Hayasaka K. Intern Med 2023 (DOI:10.2169/internalmedicine.2595-23)

MCT 療法の問題点を⽰しております．最⼤の問題
は，MCT は⾷品であることから，⾃然治癒したと勘違いし，摂取が適当になってしまうことです．
毎⾷後の摂取が必要ですので，ご理解下さい．

l 最大の問題点は，食品であることから，患者さんが自然治癒したと誤解し，摂取を止めてしまうことである．お花に毎日，水を与えるように肝臓に毎日，栄養を与えることが重要である

7

シトリン欠損症は，体質です
特徴を知って，元気に過ごしましょう！

運動強度が強いスポーツでは，糖質が筋⾁の主なエ交流会では，運動について，お尋ねしました．マラソンな ネルギー源となり，中強度のスポーツでは脂質やタどは，苦⼿であるが，⽔泳などは⽐較的，⻑い時間泳ぐ事 ンパク質もエネルギー源として使われます．運動強が出来るとのことでした．

度が強いスポーツが困難なことから，筋へのグルコ⾮常に重要な情報でした．いろいろ調べ，右のようなこと ース供給に問題があると考えます．シトリン⽋損症を考えました．私達が，MCT を補充している患者さん達 では，基本的に糖新⽣が障害されており，必要量の炭は，マラソンやバスケットなどにも遜⾊なく参加し，補⾷ ⽔化物の摂取および肝グリコーゲンの貯蔵を促すこなども不要です．とが重要です．⾷事とともに中鎖脂肪酸を摂取する
ことにより, 肝におけるグリコーゲンの合成・蓄積が増加し，運動能⼒の改善が期待されます．

中鎖脂肪酸を使⽤する際に，加熱などしてはどうかとい MCT オイルは，加熱に適していない油です．沸点
う質問についてが低く，フライ調理や炒め物には向きません．また，⾼温による変性の⼼配もあります．治療では，加熱せず，⽜乳，スープ，味噌汁などに混ぜて全量摂取することを勧めています．

⽜乳の摂取について，感じたこと．

⽇本⼈の多くは，乳糖不耐症です．乳児期以降，乳糖分解酵素活性が低下し，⼈によっては，腹痛や下痢を起こします．不調を訴える場合には，念頭に置く必要があります．

バーベキューの翌⽇に，低⾎糖を繰り返す兄妹例につい 好きな⾷べ物を⾷べていると栄養不⾜にはならなていと⾔われてきました．しかし，そうではありません．シトリン⽋損症では肝臓の ATP を増やす⾷べ物が好きです．しかし，糖の新⽣が障害されているシトリン⽋損症では，脳が消費する最低限の炭⽔化物を摂取しないと低⾎糖発作を起こします．この兄妹の相談を受けた時には，理由がよく分からず，発表された論⽂の論旨も明確でありませんでした．P6 記載の糖の必要量の摂取が重要と認識しています．

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医療者の⽅々へ頻⽤される輸液製剤（ソリタやソルデムなど）では，緩衝剤として乳酸が含まれているものが多2022年 乳酸リンゲル液の輸液を受け，⾼乳酸⾎症とな くあります．乳酸は乳酸脱⽔素酵素（ｐ6）によった症例が報告されました．

り代謝されるが，シトリン⽋損症では，肝細胞質

Tao KM, Shen L, Sun YM. Lactate-buffered solutions in の NAD+が⽋乏することから乳酸がピルビン酸
patients with citrin deficiency. Can J Anesth/J Can Anesth に代謝されず，乳酸リンゲル液の投与により，⾼2022;69:786–787.

乳酸⾎症となる危険性が想定されます．乳酸リンゲル以外の輸液製剤の使⽤が望まれます．
詳細は，⼭形医学 2024 年 2 ⽉に公表されます．

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