協和発酵キリンの創薬戦略
December 2, 2011
執行役員 研究本部長 大島悦男

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研究拠点
海外拠点
Kyowa Hakko Kirin California、Inc. (KKC)(ラホヤ、 カルフォルニア州
Hematech, Inc.
(スーフォールズ、サウスダコタ州)

バイオ生産技術研究所(高崎、群馬県)

東京リサーチパーク （町田、東京都)
バイオ医薬研究所
創薬化学研究所

富士リサーチパーク (三島、静岡県)

合成技術研究所(堺、大阪府)

探索研究所
薬理研究所
創薬化学研究所
安全性研究所
薬物動態研究所

製剤研究所
合成技術研究所（2015年末までに移転）
Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved2協和発酵キリンの創薬パフォーマンス
酵素 (例 キナーゼ）
受容体（例 GPCR）

低分子抗体

KRN951
KW-2478
LY2523355
KHK6188...

KW-0761
KW-0761
BIW-8962
KHK4563
KW-XXXXKRN23
BIW-XXXXKHK2866.......
BIW-8962....

化合物ライブラリー■SBDD
Structure-Based Drug Design
蛋白構造に基づいた薬剤設計

天然物

膜蛋白
分泌蛋白

KMマウス

SBDD

ポテリジェント技術

転写因子、アダプター蛋白など
すべての蛋白、RNA創薬研究開発力
Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved3細胞内分子を標的とした研究開発を拡大- ダイサーナ社とのRNAi共同研究 抗体

低分子

RNAi (核酸医薬）創薬研究開発力
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43つのアプローチは課題に直面
抗体

低分子

成功確率が低下

有望な標的（抗原）が不足

薬剤送達システム（DDS)がない

RNAi
創薬研究開発力
Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved5協和発酵キリンの競争優位な技術
完全ヒト抗体やユニークな抗体を取得する技術
マルチ抗原

機能向上

白血球細胞によるエフェクター機能

新規
プロダクト

抗体と薬剤コンジュゲート（ADC)

DDSを利用した
RNAi医薬

人工抗体

タンパク質
立体構造に基づく
薬剤設計

小分子化

SBDDのツール

協和発酵キリンによる完全ヒト抗体作製技術
Tcウシ
KMマウス

ユニークな
抗体取得

遺伝子・染色体改変動物

ファージ
デイスプレイ

ヒト抗体

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KMマウス
協和発酵キリンは､2001年にメダレックス（現 ブリストル・マイヤーズ スクイブ）社と提携し､両社の持つ知的財産をクロスライセンスし､ヒト抗体作製のための基盤技術を確立した｡
協和発酵キリン

メダレックス

ヒト抗体重鎖遺伝子座を保持するTCマウス

ヒト抗体軽鎖κ遺伝子の50%を保持する
YAC-Tgマウス

Ref : PNAS USA, 97,722-727, 2000.

Ref : Nat. Biotechnol., 14,845-851, 1996.

KMマウス

Ref : Cloning & Stem Cells, 4, 91-102, 2002.
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Tcウシ
完全ヒト抗体を産生するウシを利用してさらに多様性のある抗体を取得できる
Tcウシ

ウシに免疫完全ヒト抗体
hIgG

免疫抗原の調製

ヒト人工染色体（HAC)ベクター

クローン化
された胚

Tc: Transchromosomic (染色体改変）

ウシ内在性抗体の発現低下

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8キメラ抗体・ヒト化抗体からヒト抗体へ

VH

CkCH1
ヒンジ
CH2

Fc

糖鎖定常領域

VL

CDR（相補性決定領域）

抗原結合部位遺伝子工学技術の進歩により、自在な配列を有する組換えタンパク質の生産が可能になった。
 動物モノクローナル抗体が有する抗原結合活性を維持したまま、できるだけヒト抗体由来の配列に置き換えたキメラ抗体・ヒト化抗体が開発され、今では完全ヒト抗体が作成できるようになった。

CH3マウス抗体
抗原性：大マウス抗体比率 100 %キメラ抗体
抗原性：小ヒト化抗体
抗原性：小・無ヒト抗体
抗原性：小・無33 %

10 %

0%

* マウス、ヒトと一致配列もあるため、キメラ抗体でも、マウス率が10%以下のケースもある。Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved9大動物由来抗体のメリット
arGEN-X社：SIMPLE抗体（TM）プラットフォーム
ラクダに免疫することにより、
 通常の方法では免疫が難しい標的、例えば、細胞膜受容体に対しても有効な抗体がとれる
 げっ歯類よりも多様な抗体がとれる
プレスリリース： 2011年1月5日
イーライリリーアンドカンパニーと提携を締結

ただし、ラクダ抗体のヒト化が必要
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Tcウシ
他社がとれない抗体を有効に手にすることができる
抗体

低分子

成功確率が低下

有望な標的（抗原）が不足

薬剤送達システム（DDS)がない

RNAi
創薬研究開発力
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11完全ヒト抗体を作製するために遺伝子組換え動物システムを使う利点機能を有する抗体を直接選別できる
選別される抗体は
 高い親和性と特異性を示す
 すべてのアイソタイプを含む
 全長型の抗体

ADCC
抗体依存性細胞障害活性

CDC
補体依存性細胞障害活性

アゴニスト
生体内の受容体分子に働いて生理的な機能を示すアンタゴニスト
生体内の受容体分子やリガンドに働いて生理的な機能を阻害する
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12抗体関連の自社技術を結びつける
機能向上

白血球細胞によるエフェクター機能

抗体と薬剤
コンジュゲート（ADC)

ポテリジェント
コンプリジェント

Tcウシ
KMマウス

遺伝子・染色体改変動物

ファージ
デイスプレイ

ヒト抗体
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13抗体技術をコンジュゲートに展開
機能向上

白血球細胞によるエフェクター機能

DDSを利用した
RNAi医薬ダイサーナ社のsiRNA技術と統合

Tcウシ
KMマウス

遺伝子・染色体改変動物

抗体と薬剤
コンジュゲート
（ADC)

新規
プロダクト

ファージ
デイスプレイ

ヒト抗体
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能動的DDSによるsiRNAコンジュゲート
siRNA

DDS

sense
antisense

裸の核酸
Ago

腎

antisense

未熟なDDS

標的mRNA
Ago

肝antisense

標的mRNA腫瘍

理想のDDS

標的組織への送達

標的蛋白の発現抑制

RNAi医薬Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved

15RNAi医薬DDS技術がブレイクスルーをもたらす抗体

低分子成功確率が低下

薬剤送達システム（DDS)がない

RNAi
創薬研究開発力
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抗体を利用した薬剤設計
膜タンパク質の立体構造解析？

細胞外チャネルや受容体などの膜タンパク質は，立体構造を決めることが困難

細胞膜抗体を利用！

細胞内チャネルや受容体に特異的に結合する抗体を作製し，それと複合体化すれば，膜タンパク質の立体構造を決定できる．

細胞外細胞膜

低分子薬剤

細胞内抗体
PDB code: 3P0G

低分子薬剤が結合できるポケットの形が分かるので，そこにフィットする化合物を合理的にデザインできる．
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17抗体を利用した薬剤設計
求める薬効を持つ低分子をSBDD/CADDで設計SBDD/CADD: Structure-Based Drug Design / Computer-Aided Drug Design
細胞外細胞膜活性型

不活性型

細胞内抗体A

チャネルや受容体を活性型や不活性型の状態に固定する
様々な抗体作製が可能

抗体B

細胞外細胞膜活性型にする
低分子薬剤

結合ポケットの形状に合った低分子化合物の探索が可能

不活性型にする
低分子薬剤

細胞内
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自社抗体技術を活用した合理的薬物設計で低分子創薬にもブレークスルーを期待

Tcウシ
KMマウス

遺伝子・染色体改変動物

ファージ
デイスプレイ

ヒト抗体

人工抗体

タンパク質
立体構造に基づく薬剤設計

小分子化

SBDDのツール

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Tc動物由来のユニークな抗体

マルチ抗原に対する抗体医薬にも展開
複数抗原に対する抗体作製技術

マルチ抗原

バイスペシフィック抗体

モノクローナル抗体作製技術
Tcウシ
KMマウス

ユニークな抗体取得

遺伝子・染色体改変動物

ファージ
デイスプレイ

ヒト抗体
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20次世代の創薬研究の２つの推進力
低分子抗体

R&Dの経験・ナレッジ

RNAi抗体に関連した技術

創薬研究開発力
Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved21グローバルなネットワーク型創薬研究
Kyowa Hakko Kirin
Co., Ltd.

Kyowa Hakko Kirin
Pharma, Inc. (KKP)

研究面での指導、人脈紹介

LIAI特許の優先的交渉権
創薬研究アイデア提供

Kyowa Hakko Kirin
California, Inc. (KKC)

研究費・特許ライセンス料
LIAI研究成果の応用研究

La Jolla Institute forAllergy & Immunology (LIAI)

トランスレーショナル研究バイオマーカー研究

University of California,
San Diego (UCSD)

教育・研究面での連携

Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved22ラホヤ地区のアカデミア・企業
Hospitals

Biotech clusterarea
UniversityScripps Green Hospital
Burnham Institute

The Scripps Research InstituteJohnson & Johnson

Pfizer Global R&D
Novartis Institute
Takeda San Diego

San Diego Free Way

Companies

N Torrey Pines Rd

Research Institutes

Serrento Vallay
Biotech cluster area

Scripps Memorial
Hospital
Mitsubishi Tanabe Lab.
La Jolla
Biotech cluster area

UCSD Moores
Cancer CenterSalk Institute
UCSD Main Campus
area

UCSD campus

UCSD VA Hospital

KKC
La Jolla Village DrMiramar Rd

LIAI
UCSD Thornton
Hospital

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LIAI （ La Jolla Institute for Allergy & Immunology ）1988年、米国カリフォルニア州のラホヤに設立された非営利研究機関
創始者は日本人免疫学者の石坂公成先生「世界に冠たる免疫・アレルギーに特化した研究機関を」という高い志当社が23年間研究を支援しています。

写真（左）が石坂先生
初代LIAI所長

Mitchell Kronenberg所長（現）Copyright © Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. All rights Reserved25免疫学の世界トップクラスの研究機関
1. 分子生物学/遺伝学の研究施設として世界の上位5位以内にランキング
2. 研究グラント獲得額の著しい伸び（過去10年間で6倍）
3. RNAi研究でNIHよりグラント（＄12.6M）を獲得(2010年10月）
4. RNAi研究センターを開設（2011年8月）
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