INTERNATIONAL CHEMISTRY OLYMPIAD / SLOVAKIA & CZECH REPUBLIC, 2018

問題P8. 医薬品から甘味料への変換
この課題では、Paralen®などの名称で薬局などで販売されているパラセタモール（アセトアミノフェン）の錠剤から、人工甘味料であるズルチンの多段階合成を行う。
（訳注：日本国内で市販されているアセトアミノフェン製剤は他の成分を含んでいるものがほとんどであるため、実験には試薬として入手したアセトアミノフェンを用いることを推奨する。
またズルチンには肝毒性があるため現在は食品への添加が禁止されており、合成したズルチンは口に入れてはならない）

使用する薬品
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パラセタモール1.00 gを含むパラセタモール錠剤（または純粋なパラセタモール1.00 g）
1.0 M 水酸化ナトリウム溶液（95％エタノール）, 8 cm3
ヨードエタン, 1 cm3
6.0 M 塩酸（20% w/w）, 5 cm3
炭酸水素ナトリウム, 3.00 g
氷酢酸, 2滴
尿素, 1.37 g
ヘキサン, 5 cm3（訳注：原文では安全のためヘキサンの異性体混合物だが、どちらでもよい）
95%エタノール, 5 cm3
酢酸エチル, 5 cm3

化学式物質

状態

GHS危険有害性情報

C8H9NO2

パラセタモール

錠剤又は純粋な固体

H302, H315, H317, H319

NaOH

水酸化ナトリウム

95%エタノールの溶液

H314

CH3CH2I

ヨードエタン

液体 (シリンジ内)

H302, H315, H317, H319,
H334, H335

HCl

塩酸水溶液

H315

NaHCO3

炭酸水素ナトリウム

固体

有害危険性無し

NH2CONH2

尿素

固体

CH3COOH

酢酸液体

有害危険性無し
H226, H314

C6H14

ヘキサン異性体混合液体

H225, H304, H315, H336,
H411

CH3COOCH2CH3物
酢酸エチル

液体

H225, H319, H336

CH3CH2OH

エタノール共沸混合物

H225, H319

CH3COCH3

アセトン

液体 (洗瓶内)

H225, H319, H336

PREPARATORY PROBLEMS: PRACTICAL

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器具・装置
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スタンドとクランプ
ホットプレート付きマグネチックスターラーと撹拌子（前者は、油浴とマグネチックスターラーの組み合わせでも良い）
水流アスピレーター、または吸引濾過が可能な他の減圧用装置
50 cm3二口丸底フラスコ
50 cm3丸底フラスコ（2個）
25 cm3丸底フラスコ
還流冷却器と水を流すホース
100 cm3吸引瓶（2個）とゴムアダプター
グラスフィルター付き漏斗（桐山漏斗またはブフナー漏斗と濾紙の組み合わせでも良い）
メスシリンダー（10 cm3 以上、2個）
TLCプレート（UVランプで発光するもの）とキャピラリー
TLC用展開槽、またはペトリ皿と小さいビーカー
UVランプ（254 nm）
50 cm3または100 cm3三角フラスコ（2個）
桐山漏斗またはブフナー漏斗と濾紙
パスツールピペットとピペットヘッド
1 cm3シリンジと針セプタムラバー
pH試験紙
ミクロスパーテル
P, A, Cのラベルを貼ったサンプル管（各1個、計3個）
乳鉢と乳棒
ガラス棒
洗瓶
油浴
氷浴
融点測定器

手順
I. フェナセチン（A）の合成
1. パラセタモール1.0 gを含む錠剤、または純粋なパラセタモール1.0 gを乳鉢ですりつぶす。
そのうちの少量（ミクロスパーテルの小さじ1杯）をPのラベルを貼ったサンプル管に移し、TLC用のサンプルとする。撹拌子を入れた50 cm3 二口丸底フラスコに、漏斗または薬包紙を使って残りの粉末を全て移す。
2. パスツールピペットを用い、NaOHの1 Mエタノール溶液 8 cm3をフラスコに加える。フラス
コの斜めの口にセプタムをはめ、ふちのゴムを折り返して密着させる。フラスコの垂直な口に還流冷却器を取り付けて冷却水を流し、フラスコを油浴に浸ける。撹拌しながら溶液を加熱し、沸騰が始まってから15分間還流させる（エタノールの沸点は78 °Cである）。
3. 火傷に注意してフラスコを油浴から取り出す。ニードルを取り付けた1 cm3シリンジにヨードエタン1.0 cm3 を取り、セプタムに刺して熱い溶液にヨードエタンを滴下する（FigureP8）。シリンジを抜き、フラスコを再び油浴に浸けてさらに15分間還流させる。
4. グラスフィルターを用いた吸引濾過の準備をする。吸引瓶には約25 cm3の氷水を入れておく。
フラスコを油浴から取り出し、還流冷却器を外して混合物が熱いまま吸引濾過する。不溶性固体（錠の成形剤）を取り除き、濾液を約2分放置する。吸引瓶の中に沈殿が生じるので、PREPARATORY PROBLEMS: PRACTICAL

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他の減圧濾過装置を組み立て、固体をグラスフィルターで吸引濾過する。最初の吸引瓶は、少量（5 cm3）の氷水で2回洗浄し固体を集める。TLC分析のため、Aのラベルを貼ったサンプル管に少量（ミクロスパーテルの小さじ1杯）の固体Aを取っておく。

Figure P8. ヨードエタンをシリンジで入れる（訳注：reflux condenser...還流冷却器、two-necked round-bottom flask...二口丸底フラスコ）
II.ズルチン（C）の合成
1. 濾過した固体（生成物A）をきれいな50 cm3丸底フラスコに移し、撹拌子を入れる。6 M希塩酸5 cm3 をパスツールピペットで加えた後、フラスコに還流冷却器を取り付けて撹拌しながら油浴で15分間加熱還流させる。
2. フラスコを油浴から取り出し、熱い溶液に3 gのNaHCO3を3から5回に分けて固体のまま加えて中和する。この時、二酸化炭素の発生に注意しつつ、激しく撹拌して全体が固まらないようにすること。ガラス棒とpH試験紙を用いて、混合物のpHを測る。pHが6.0–6.5より低ければ固体のNaHCO3を加え、高ければ希塩酸を加えて pHを調節する。
3. 中和が完了したら、混合物に対し尿素1.37 gと氷酢酸をパスツールピペットで2滴を加える。
フラスコに還流冷却器を取り付け、油浴で60分加熱還流させる。
4. フラスコを油浴から取り出し、10分間放冷してから氷浴に漬ける。固体が沈殿するので、グラスフィルターを用いて生成物Cを吸引濾過する。得られた固体は氷水5 cm3で2回洗浄する。

III. ズルチン（C）の再結晶
1. 生成物Cをきれいな50 cm3丸底フラスコに移し、撹拌子を入れる。水15 cm3を加え、還流冷却器を取り付ける。固体が全て溶解するまで混合物を油浴で加熱還流する。必要であれば水を加える（ただし15 cm3以上は加えないこと）。
2. フラスコを油浴から取り出し、濾紙を用いて溶液が熱いまま濾過して濾液を三角フラスコに受ける。溶液を室温まで放冷した後、10分間氷浴に浸ける。結晶が析出し始めるので、十分
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固体が生じたら生成物Cをグラスフィルターを用いて吸引濾過する。得られた固体は氷水5cm3で2回洗浄する。固体をグラスフィルター上で乾燥させる。
3. もし生成物が不純物を含んでいる（茶色が残っている）場合は、有機溶媒を用いて再結晶操作をもう一度行う。生成物を25 cm3丸底フラスコに移して撹拌子を入れ、ヘキサン5 cm3を加えて還流冷却器を取り付ける。混合物を油浴で加熱還流し、固体が全て溶解するまでパスツールピペットでエタノールを数滴ずつ加える。フラスコを油浴から取り出し、濾紙を用いて溶液を熱いまま濾過して濾液を三角フラスコに受ける。5分間放冷した後、氷浴に10分間浸ける。析出した結晶性固体を、2と同じ手順の吸引濾過で集める。
4. あらかじめ重量をはかったシャーレに生成物を移す。
5. 固体（C）のごく一部は、TLC分析用にCのラベルを貼ったサンプル管に取っておく。
6. 生成物の重量をはかり、Cの融点を測定する。
7. パラセタモールの標準サンプル（P）とあなたのサンプルAとCをTLCで分析する。シリカゲ
ルプレートを用い、酢酸エチルを展開溶媒とする。

結果の解析と設問
P8.1 化合物A、BおよびCの構造式を描け。
P8.2 用いた原料Pの量に基づいて、Cの理論収量（mg）を求めよ。
P8.3 得られたCの収率（％）を求めよ。
P8.4 Cの融点を記せ。
P8.5 化合物P、AおよびCのRf値を記せ。
P8.6 実験事実と予想される反応性に基づき、正しい選択肢を全て選べ。
a) NaOHはパラセタモールの-OHを脱プロトン化し、色の付いたフェノラートを生じる。
b) NaOHはアセトアミドの メチル基を脱プロトン化する。
c) NaOHはパラセタモールとは反応せず、ヨードエタンの添加後に生じるH+とのみ反応する。
d) 脱プロトン化され負電荷を帯びた基質は、電気的に中性なパラセタモールよりも反応性がはるかに高い。
e) ヨードエタンとの求核置換反応は、通常はSN1反応である（すなわち反応速度は求核剤の濃度と反応性に依存しない）。
f) アセトアミド部位は希塩酸に対して安定である。
g) アセトアミド部位は塩基（NaOHエタノール溶液）に対して安定である。
h) アリールエチルエーテルは希塩酸に対して安定である。
i) 生成物Bは塩である（陽イオンと陰イオンを含む）。
j) 生成物Cは塩である。
P8.7 合成の最終段階で、尿素と酢酸が反応することで酢酸アンモニウムと共に生じる反応活性種はどれか。
a) シアン化水素 H–C≡Nb) 雷酸(−)O–N(+)≡C–Hc) イソシアン化水素 H–N(+)≡C(−)d) イソシアン酸H–N=C=O
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