天然物リノベーションシンセシス：
入手容易な天然物を原料とした稀少天然物の量的供給の提案
Renovation Synthesis of Natural Products: Synthetic Study of Rare Natural Products
from Commercially Available Natural Product

代表研究者 日本大学

早川 一郎

Nihon University

Ichiro HAYAKAWA

協同研究者 日本大学

堤Nihon University

Tomohiro TSUTSUMI大洋

Construction of contiguous stereogenic centers requires multistep in total synthesis of natural products. We propose anovel method for the construction of stereogenic centers in total synthesis, named ‘‘renovation synthesis’’. Thus,
preparation of the unit containing contiguous stereogenic centers started from commercially available natural product, andresultant unit is converted into rare natural products. In this manuscript, we have established a method for a unit containing
contiguous stereogenic centers from rifampicin.

研究目的

物 1 g を 1 万円以下のコストで合成するのはまだま

これまでに上市された医薬品の約 65％は天然物をだ不可能である．このようなバルク天然物の多くはリード化合物として開発されてきた．近年，このケ炭素直鎖にさまざまな立体配置のパターンでヒドロミカルスペースを埋めるために，ペプチドや核酸由キシ基とメチル基が規則的，かつ連続して配置され来の医薬品に注目が集まっているが，ペプチド合成た『ポリケチド構造』が含まれる（Figure 1）．多くのには不斉中心のラセミ化やペプチドの溶解性の低さ

天然物合成において，ポリケチド構造は Evans 不斉などの問題がある．これまでのクラシカルな天然物

アルドール反応や Brown 不斉クロチルボレーションをリード化合物とした低分子医薬品は経口投与できによって立体選択的に合成するのが一般的である．

るなどのメリットは多く，まだまだ医薬品開発の中

この方法はポリケチド単位が 1〜1.5 個の場合には非核を担っており，天然物創薬は抗体医薬等と相補的常に有効な方法である．しかしポリケチド単位が複に使われるべきツールであると考えられる．しかし，数連続した分子を合成する場合は，共存するポリケ天然物は自然界から極微量しか得られないことが多チド構造が立体障害となり，目的以外の立体異性体く，実用的供給の面でデメリットがある．一方，培も生成する．特にポリケチド単位が 3 個以上連続す養によって容易かつ大量に入手でき，複雑な構造にる場合は，『目的の立体選択性が大幅に低下し，不要も関わらず安価に供給されている天然物（以下，バな立体異性体の分離が困難になる』，『必要な部分だルク天然物）も存在する．例えば抗生物質であるエけを反応させるために保護基の導入とその除去の工

リスロマイシン（¥41,000/25 g）やスピラマイシン

程が増える』，等の問題がある．例えば，Figure 1 に（¥42,700/25 g）などは，申請者のような有機合成化示したような立体構造のポリケチド鎖を合成する際，学者であっても，一般的な試薬メーカーからグラム３連続立体中心を持つアルデヒドに対し，Brown のスケールで入手できる．有機合成化学は進歩したと

不斉クロチルボレーションを行うと，どちらのエナ言われているが，有機合成化学的手法でバルク天然ンチオマーを用いても，望みではない立体化学の５連続立体中心が優先して構築されてしまう 1．

トな結合を作れる官能基を導入している例はあった
が，天然物の分解生成物を他の天然物の合成ユニッポリケチド構造
Brown
OTBDPS asymmetric crotylboationOHC

OTBDPSOTBDPS+OTBS

HOOTBS

HOdesiredB

22
from (+)-Ipc

B

OTBS

トとして導入している例はこれまでにない．

undesired2:

9830:70

本研究では『天然物リノベーションシンセシス』の確立を目指し，バルク天然物であるモネンシン

from (–)-Ipc

どちらのエナンチオマーを用いても，望まないジアステレオマーの生成が優先する．

Figure 1. 不斉クロチルボレーションによる５連続立体中心の構築（¥33,300/5 g）とリファンピシン（¥21,600/25 g）から，比較的構造は単純だが不斉炭素の導入にこれまで多Synethesis of five contiguous stereogenic centers by using Brown asymmetric crotylboration

申請者はこの問題を解決するために，バルク天然

くの工程がかかっていた，女王アリ認識フェロモン物が持つ連続するポリケチドユニットを分子量 1000であるインビクトリド，エステラーゼ阻害剤であるを超える中分子クラスの希少天然物の連続するポリエベラクトン A，およびオルニチンデカルボキラーケチド構造として有効利用することを考えた．すな

ゼ阻害物質であるサリニケタール A の短工程合成法

わち，バルク天然物から分解反応によって目的の連を確立する．

続するポリケチド構造を切り出し，切り出したパー

これらの合成が可能になり，リノベーションシンツを有機合成化学的に『加工』し，それらを『再構セシスのノウハウを蓄積したら，希少海洋天然物で築』することによって，バルク天然物から希少天然あり，動物実験の結果から抗がん剤のリード化合物物へ『リノベーション』することを立案した．すなとして期待されているアプリロニン A（ApA）の合わち，安価に入手可能なバルク天然物から連続する成を検討する．ApA はチューブリンとアクチンのタ立体中心を有するユニットを切り出し，切り出したンパク質−タンパク質間相互作用（PPI）を誘導し，ユニットを希少天然物へと変換する手法であるがんの増殖を強力に阻害する活性を示すことから，（Figure 2）．

中分子海洋天然物であるハリコンドリン B から有機合成化学がリードして開発された抗がん剤である，バルク天然物

HOO O
HOMeO

H

HOCO2NaHO

モネンシン

必要な部分の切り出し

OH OH

3工程

NHNOOH

再構築OHCOOOOMe2NO

OH O

OM

成したが 2，得られた量はわずか 0.4 mg であり，量OH

OMe的供給という面では現実的なものではなかった．本

エベラクトンAOO

NMe2ONN￥21,600/25 g

Figure 2.

NH2OOMeO
リファンピシンはこれまでに ApA の全合成を合計 80 工程かけて達OH OH O
サリニケタールA

インビクトリド

OMe

AcO
MeO

O
OH OH

O

HO

H

O
HO2C

O

O

O

1工程

OH

￥33,300/5 g

AcO
MeO

エリブリンの第 2 弾として期待されている．申請者

希少天然物

O H
O

H

”天然物リノベーションシンセシス”の概要

Outline of renovation synthesis of natural products

OH OO

OAc

MeO

MeN
CHO

アプリロニンA

安価に入手可能なバルク天然物から希少天然物へ本手法を用いれば，希少中分子天然物を従来の全合研究の最終目標は，『ApA をラボスケールで 50 mg合成』とする．
研究経過

成のように「１からつくる」よりも迅速に合成でき本研究期間において，25 g 21,600 円で購入できる．リノベーションシンセシスの中間体を用いればるバルク天然物誘導体であるリファンピシン（1）を天然物からは誘導できない天然物アナログや任意の原料として，希少天然物であるサリニケタール A（13）位置を官能基化したプローブ合成にも展開できる．のリノベーションシンセシスを検討した．必要なパ

天然物に含まれるポリケチドの立体化学は完全に単ーツの切り出しは，岸が報告しているリファンピシ一であり，異性体は含まれないし，保護基の使用もン（1）のヒドロキノン環が異なる類縁体であり，高必要最小限で済む．自然界に豊富に存在する天然物価な天然物であるリファマイシン S（25 g 173,500 円）の有効活用は SDGs の観点からも望ましい．の分解反応 3 を応用した．すなわち，リファンピシン

これまでに天然物の構造決定のための分解反応の（1）のアセトニド化とアミドの加溶媒分解を行い，例や，天然物の一部を分解し生体高分子とコバレン

メチルエステル 3 を合成した（Scheme 1）．続いてメチルエステル 3 の酸化的分解反応による, アルデヒ

際には，path b に示した結合の開裂と, 電子豊富な芳ド 4 の合成を検討した．メチルエステル 3 に対し,香環の転位反応が進行し, ラクトン 9 が生成した．

THF, 5% NaHCO3 水溶液の混合溶媒中, mCPBA を 1.2生成した 9 のラクトン部分は芳香環によって活性化当量作用させた後, ジエチルエーテルで希釈し, 亜されているため, 再度 Baeyer–Villiger 酸化が進行し,硫酸ナトリウムを用いた後処理を行うことで, アル環状カルボナート 10 が形成され, 加水分解と脱炭酸

デヒド 4 を 3.9%未満の収率で得た．そこで mCPBAにより, オルトエステル 6 が生成したと考えられる．

を 3.2 当量に増やしたところ, 収率は 20%未満に改

その後, 6 のオルトエステルが開裂する際に, path c の善された。副反応の進行を抑えるため，反応温度を–経路で反応が進行した場合, 目的のアルデヒド 4 が20 ºC に変更したところ, 目的のアルデヒド 4 と共に得られ，path d の経路で反応が進行した場合, エノー中間体であるカルボン酸 5 が得られた．次に溶媒をルアセタート 7 が得られたと考えている．

ジクロロメタンに変更し, 更なる検討を行った．0 ºCで反応を行ったところ, カルボン酸 5 を収率 74%未満で得た．カルボン酸 5 は, 目的のケトンに対するBaeyer–Villiger 酸化が進行していない中間体である

AcO

AcO

MeOOOOOH OH OMe
OH

OH OH OMeOHNOOHOOHO O

CO2HNClOONOa53AcO

AcO
MeO

OOO

O
CO2H

CO2HO

OOH

O
9OOH

CO2OOHOAcO

8OH OH OMeOHOH OH OMe
OHO
O

CO2H

OO

Baeyer–Villger
oxidation

O OHHOOOAr

MeO

ObAr

O

O

10OAcOO

path cOH OH OMe
OH

酸水素ナトリウム水溶液に変更したところ, アルデ
ヒド 4 の収率は 15%未満に向上した．

Ohydridetransfer

OH

MeO

O

OH OH OMe
NH2

メタノール中トリエチルアミンを用いた加溶媒分解

オルトエステル 6 の開裂を促進させるため, 飽和炭MeO
O

アルデヒド 4 と共に, オルトエステル 6 とエノールを行うことで, アルデヒド 4 へと変換できた．
また，

OmCPBA

O

アセタート 7 が得られた．エノールアセタート 7 は,OO

Oため, mCPBA を 7.1 当量に増やしたところ, 目的のAcO

MeO

OOcOH

d OH OH

CO2HMeOOOOHOOMe46path d
Et3N
MeOHAcO
MeO
AcOOOOAcO

MeO

OH OH

MeO

(+)-CSAO

MeO OMeO
OH OH

O

NO

7O
OH OH

NH
OOOH
O
rifampicin (1)NO

Scheme 2. Baeyer–Villger酸化による分解反応の反応機構

MeOH, 0 ºC to rt< 40% in 2 steps

NOH

NO

NaOH

NH
acetone, 40 °C
N

Reaction mechanism of degradation reaction by using Baeyer–Villger oxidation

NO2AcOMeOOOmCPBA , NaHCO3 aq.
CH2Cl2, 0 ºC;

O
OH OH OMe
NH2O

NOOH

OMe

O

Na2SO3, Et2O
5% NaHCO3 aq., rt

リファンピシン（1）の分解反応により，８連続立AcOMeO

OO

H

Et3N
MeOH, rtOO

aldehyde 4N

サリニケタール A（13）の合成を検討した（SchemeNO

OH OH

AcO

OH OH

OH

3OH

OO

CO2H
OH

O

O
carboxylic acid 5OOH

MeO

ortho ester 6O3）．4 のアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムを用O
O

CO2H
OH OH

体中心を持つ目的のアルデヒド 4 が得られたため，< 76%OMeOAc

OMeenol acetate 7

Scheme 1. リファンピシン（1）の分解反応によるアルデヒド4の合成
Synthesis of aldehyde 4 from rifampicin (1)いて還元し，生じたヒドロキシ基をメシル化し，メシラートを合成した．メシラートに対し, 別途調製したリチウムアセチリドを作用させたが, 目的のアBaeyer–Villiger 酸化による分解反応の反応機構をルキン 12 は得られず, メシラートが回収された．そ次のように考察した (Scheme 2)．すなわち, カルボこで反応性の向上を期待し，脱離基としてトリフラン酸 5 のケトンに mCPBA が付加した中間体 8 が形ートを用いることにした 4．このトリフラートは非常成したのち，path a に示した結合の開裂と，３置換炭に不安定であったため，トリフラート化後ワンポッ素の転位が進行することを期待していた．しかし実トでリチウムアセチリドを作用させたところ，低収率ながら目的のアルキン 12 が得られた．これにより，Hg(OTf)2サリニケタール A（13）の全炭素鎖を構築した．今OH OH OOOOMe

14

後この反応の収率の改善を行い，サリニケタール A（13）の全合成を目指す．

OTfO H

連続環化反応AcOMeOAcOO

NaBH4OH4OMeTMSOOOOOH OOO OOO
20OOOOMeOH O

Hg
TfO

OOOOMe

17O

OH O

OOOMe

19O

< 16%O

TfOOMe18O

15OMe

nBuLi, –78 ºC to 0 ºC

OMe

OH OH

OO

OH OH OOMe

saliniketal A (13)

NH2

Scheme 4. 今後の予定
Future plan

OO
12O

TfO H
Hg(OTf)2OOO16then TMSO
11OHAcO
MeOO

MeOH, 0 ºC81%OO

MeO

Tf2O, 2,6-lutidine
THF, –78 ºC

OH OH O

TfO

OH O

Hg
TfO

TfO
Hg

NH2OMesaliniketal A (13)

Scheme 3. サリニケタールA (13)の全炭素鎖の構築
Construction of all the carbon chain of saliniketal A (13)

参考文献

1.

Lett. Org. Chem. 2004, 1, 308.

考察

本研究では, リファンピシン（1）を原料とした天Zampella, A.; Sepe, V.; D’Orsi, R.; D’Auria, M. V.

2.

a) Kobayashi, K.; Fujii, Y.; Hayakawa, I.; Kigoshi, H.

然物リノベーションシンセシスによる, サリニケタ

Org. Lett. 2011, 13, 900. b) Kobayashi, K.; Fujii, Y.;ール A（13）の合成を検討した．リファンピシン（1）Hirayama, Y.; Kobayashi, S.; Hayakawa, I.; Kigoshi,の分解反応により, ８連続不斉中心を有するアルデ

H. Org. Lett. 2012, 14, 1290. c) Hayakawa, I.; Saito,ヒド 4 を４工程で得られる経路を確立した．８連続

K.; Matsumoto, S.; Kobayashi, S.; Taniguchi, A.;

立体中心を持つ化合物を，わずか４工程で単一の立

Kobayashi, K.; Fujii, Y.; Kaneko, T.; Kigoshi, H. Org.

体異性体として得られるメリットは極めて大きい．

Biomol. Chem. 2017, 15, 124. d) Ohyoshi, T.;

収率は 8.7%と低収率ではあるが，中間体であるオルTakano, A.; Namiki, M.; Ogura, T.; Miyazaki, Y.;

トエステル 6 が 23%得られているので，このオルト

Ebihara, Y.; Takeno, K.; Hayakawa, I.; Kigoshi, H.

エステルの開裂反応を検討することにより，目的のChem. Commun. 2018, 54, 9537.

アルデヒド 4 の収率がさらに向上できると考えてい3.

Kishi, Y. Pure Appl. Chem. 1981, 53, 1163.

る．その後, ３工程の変換により，サリニケタール A

4.

Suenaga, K.; Araki, K.; Sengoku, T.; Uemura, D. Org.
Lett. 2001, 3, 527.

（13）の全炭素鎖を有するアルキン 12 を合成した．
この時，アセチリドの付加反応は求電子剤であるトリフラートの不安定性のため低収率であった．今後，温和な求核剤（例えば，エチニルマグネシウムブロミドなど）の検討により，収率が改善できると考え研究の発表

口頭発表
1.

堤 大洋，市川 和季，早川 一郎：天然物リノベーションシンセシス：市販の天然物を原料としている．この反応を改善後，メチルエーテルの除去，た希少天然物の合成研究，日本化学会春季年会

続く水銀トリフラートを用いた連続環化反応を経て,（2023），東京理科大学 野田キャンパス，2023

サリニケタール A (13) の合成を目指す（Scheme 4）．

年 3 月 22 日
2.

堤 大洋，市川 和季，早川 一郎：天然物リノベーションシンセシス：市販の天然物を原料とした希少天然物の合成研究，第 84 回有機合成化学協会関東支部シンポジウム（農工大シンポジウ
ム），東京農工大学，2023 年 5 月 13 日

誌上発表

Namiki, Yuto Miyazaki, Takahiro Hirano, Shota

1.

Structure–Activity Relationship Studies on anKonishi, Yuta Ebihara, Koichi Takeno, Ichiro

Antitumor Marine Macrolide Using Aplyronine A–Hayakawa, Hideo Kigoshi, Org. Biomol. Chem. 2022,Swinholide A Hybrid, Takayuki Ohyoshi, Atsuhiro

20, 2922.

Takano, Imari Kikuchi, Tomotaka Ogura, Mayu