――医薬品の適正使用に欠かせない情報です。必ずお読み下さい。――

使 用 上 の 注 意 改 訂 の お 知 ら せ2013 年 4 月
製造販売元
販 売 元提携

こ の 度 、標 記 製 品 の 使 用 上 の 注 意 を 下 記 の と お り 改 訂 致 し ま し た の で 、ご 案 内 申 し 上 げ ま す 。
なお、新しい添付文書を封入した製品がお手元に届くまでには若干の日時を要しますので、今後のご使用に際しましては、下記内容をご参照くださいますようお願い申し上げます。

記

1. 改訂内容 （下線改訂部：自主改訂）
後（2013 年 4 月改訂）

改訂

前

4. 副作用(1)重大な副作用
1)省略（現行通り）
2)ミオパチー（頻度不明）：ミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明な CK（CPK）の上昇があらわれた場合には投与を中止すること。
3)～5）省略（現行通り）

4. 副作用(1)重大な副作用
1)省略
2)ミオパシー（頻度不明）：ミオパシーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明な CK（CPK）の上昇があらわれた場合には投与を中止すること。
3)～5）省略

9.その他の注意(1)HMG-CoA 還元酵素阻害剤を中止しても持続する近位筋脱力、CK(CPK)高値、炎症を伴わない筋線維の壊死等を特徴とし、免疫抑制剤投与により回復した免疫性壊死性ミオパチーが報告されている。
(2)省略（現行通り）

9.その他の注意省略

12. 改訂理由(1)「副作用」の項「ミオパシー」の記載を「ミオパチー」に、変更致しました。
(2)「その他の注意」の項
2012 年 10 月 米国食品医薬品局（FDA：Food and Drug Administration）は、まれではあるが HMG-CoA 還元酵素阻害剤を中止しても持続する近位筋脱力、CK(CPK)高値、炎症を伴わない筋線維の壊死等を特徴とし、免疫抑制剤投与により回復した「免疫性壊死性ミオパチー」の報告があることから、米国の HMG-CoA 還元酵素阻害剤の添付文書を改訂するよう指示しました。
本剤で「免疫性壊死性ミオパチー」の報告はありませんが、米国での添付文書の改訂や文献報告等を参考に、「免疫性壊死性ミオパチー」を「その他の注意」の項に追記致しました。
なお、本改訂は国内のHMG-CoA還元酵素阻害剤すべてが対象となった改訂です。
＜参考文献＞
1. Autoimmune myopathies: autoantibodies, phenotypes and pathogenesis
Mammen AL : Nat Rev Neurol. 2011; 7(6): 343-354
2. A novel autoantibody recognizing 200-kd and 100-kd proteins is associated with an immune-mediatednecrotizing myopathy
Christopher-Stine L, et al. : Arthritis Rheum. 2010; 62(9): 2757-2766
3. Autoantibodies against 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase in patients withstatin-associated autoimmune myopathy
Mammen AL, et al. : Arthritis Rheum. 2011; 63(3): 713-721
4. Immune-mediated necrotizing myopathy associated with statins
Grable-Esposito P, et al. : Muscle Nerve 2010; 41(2): 185-190
5. Statins as a possible cause of inflammatory and necrotizing myopathies
Padala S, et al. : Atherosclerosis 2012; 222(1): 15-21
6. Progressive myopathy with up-regulation of MHC-I associated with statin therapy
Needham M, et al. :Neuromuscul Disord. 2007; 17(2): 194-200
2013 年 2 月に承認されたリバロ OD 錠 1mg、2mg（2013 年 6 月発売予定）についても同様に反映致します。

今回の改訂内容につきましては医薬品安全対策情報（DSU）No.218（2013 年 4 月発行）に掲載される予定です。なお、改訂後の添付文書は弊社ホームページ http://www.kowa-souyaku.co.jp/及び医薬品医療機器情報提供ホームページ http://www.info.pmda.go.jp/ に最新添付文書が掲載されます。
次頁に改訂後の｢使用上の注意｣全文が記載されていますので、併せてご参照ください。
2

リバロ錠１ｍｇ・２ｍｇ・４ｍｇ 改訂後の「使用上の注意」（201３年４月改訂）(2)肝機能検査を投与開始時より 12 週までの間に 1 回以上、それ以降は定期的（半年に 1 回等）に行うこと。
(3)投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。
3.相互作用
本剤は肝チトクローム P450（CYP）によりほとんど代謝されない（CYP2C9でわずかに代謝される）。
(1)併用禁忌（併用しないこと）

禁忌（次の患者には投与しないこと）(1)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者(2)重篤な肝障害又は胆道閉塞のある患者〔これらの患者では本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、肝障害を悪化させるおそれがある。
〕(3)シクロスポリンを投与中の患者〔本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがある。また、横紋筋融解症等の重篤な副作用が発現するおそれがある。
〕（「相互作用」の項参照）(4)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳婦（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）
原則禁忌（次の患者には投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合には慎重に投与すること）腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合に限ること。
〔横紋筋融解症があらわれやすい。
〕（「相互作用」の項参照）

薬剤名等

臨床症状･措置方法

機序・危険因子シクロスポリン(サンディミュン)(ネオーラル)

急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症等の重篤な有害事象が発現しやすい。

シクロスポリンにより本剤の血漿中濃度が上昇（Cmax 6.6 倍、AUC 4.6 倍）する。

(2)原則併用禁忌（原則として併用しないこと）
腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者では原則として併用しないこととする。治療上やむを得ないと判断される場合にのみ慎重に併用すること。

効能・効果
高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症〔効能・効果に関連する使用上の注意〕(1)適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。
(2)家族性高コレステロール血症のうちホモ接合体については使用経験がないので、治療上やむを得ないと判断される場合のみ、LDL-アフェレーシス等の非薬物療法の補助として本剤の適用を考慮すること。
用法・用量
通常、成人にはピタバスタチンカルシウムとして 1～2mg を 1 日 1 回経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減し、LDL-コレステロール値の低下が不十分な場合には増量できるが、最大投与量は 1 日 4mg までとする。

薬剤名等

臨床症状･措置方法

機序・危険因子フィブラート系薬剤
ベザフィブラート等

急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。

危険因子：腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる場合(3)併用注意（併用に注意すること）〔用法・用量に関連する使用上の注意〕(1)肝障害のある患者に投与する場合には、開始投与量を 1 日 1mg とし、最大投与量は 1 日 2mg までとする。
（「慎重投与」の項参照）(2)本剤は投与量（全身曝露量）の増加に伴い、横紋筋融解症関連有害事象が発現するので、4mg に増量する場合には、CK（CPK）上昇、ミオグロビン尿、筋肉痛及び脱力感等の横紋筋融解症前駆症状に注意すること。
〔海外臨床試験において8mg 以上の投与は横紋筋融解症及び関連有害事象の発現により中止されている。
〕

薬剤名等

臨床症状･措置方法

機序・危険因子フィブラート系薬剤
ベザフィブラート等

急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。

腎機能障害の有無にかかわらず、両剤とも横紋筋融解症が報告されている。

コレスチラミン

本剤の血中濃度が低下する可能性があるので、コレスチラミンの投与後十分な間隔をあけて本剤を投与することが望ましい。

同時投与により本剤の吸収が低下する可能性がある。

エリスロマイシン

急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれるおそれがある。自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。

左記薬剤により本剤の肝臓への取り込みが阻害されるためと考えられる。

リファンピシン

併用により本剤の Cmax が2.0 倍、AUC が 1.3 倍に上昇したとの報告がある。

ニコチン酸

使用上の注意1.慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）(1)肝障害又はその既往歴のある患者、アルコール中毒者〔本剤は主に肝臓に多く分布して作用するので肝障害を悪化させるおそれがある。また、アルコール中毒者は、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
〕(2)腎障害又はその既往歴のある患者〔横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。
〕(3)フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）、ニコチン酸を投与中の患者〔横紋筋融解症があらわれやすい。
〕（「相互作用」の項参照）(4)甲状腺機能低下症の患者、遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者、薬剤性の筋障害の既往歴のある患者〔横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
〕(5)高齢者（「高齢者への投与」の項参照）
2.重要な基本的注意
本剤の適用にあたっては、次の点に十分に留意すること。
(1)あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減も十分考慮すること。

3危険因子：腎障害がある場合

4.副作用承認時までに実施された臨床試験で、886 例中 197 例（22.2％）に副作用が認められた。自他覚症状の副作用は 50 例(5.6%)で、主な症状は腹痛、発疹、倦怠感、しびれ、そう痒などであった。臨床検査値に関する副作用は 167例（18.8%）で、主なものはγ-GTP 上昇、CK（CPK）上昇、血清 ALT（GPT）上昇、血清 AST（GOT）上昇などであった。
（承認時）
使用成績調査において、安全性解析対象症例 20,002 例中 1,210 例（6.0％）に副作用が認められた。
（第 5 回安全性定期報告時）(1)重大な副作用
1)横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。
2)ミオパチー（頻度不明）：ミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明な CK（CPK）の上昇があらわれた場合には投与を中止すること。
3)肝機能障害、黄疸（0.1％未満）：AST（GOT）、ALT（GPT）の著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
4)血小板減少（頻度不明）：血小板減少があらわれることがあるので、血液検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
5)間質性肺炎（0.1％未満）：間質性肺炎があらわれることがあるので、長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部 X 線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
(2)その他の副作用
0.1％～2.0％
過 敏 症

注1)

発疹、そう痒

0.1％未満蕁麻疹器

嘔気･悪心、胃不快 口渇、消化不良、腹痛、感、下痢
腹部膨満感、便秘、口内炎、嘔吐、食欲不振、舌炎

肝臓注 2）AST（GOT）上昇、ALT ビリルビン上昇、コリン（GPT）上昇、γ-GTP エステラーゼ上昇
上昇、AL-P 上昇、LDH 上昇

腎臓

頻尿、BUN 上昇、血清クレアチニン上昇

筋肉注3）

消化

精神神経系

内

そ

分の

5.高齢者への投与
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、副作用が発現した場合には減量するなど注意すること。
〔横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
〕
6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与(1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。
〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。動物実験（ラット）での周産期及び授乳期投与試験（1mg/kg 以上）において分娩前又は分娩後の一時期に母動物の死亡が認められている。また、ウサギでの器官形成期投与試験（0.3mg/kg 以上）において母動物の死亡が認められている。ラットに他の HMG‐CoA 還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎児の骨格奇形が報告されている。更にヒトでは、他の HMG‐CoA 還元酵素阻害剤で、妊娠 3 ヵ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある。
〕(2)授乳中の婦人には投与しないこと。
〔動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。
〕
7.小児等への投与
小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
8.適用上の注意
薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること。
（PTP シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。
）
9.その他の注意(1)HMG-CoA 還元酵素阻害剤を中止しても持続する近位筋脱力、CK(CPK)高値、炎症を伴わない筋線維の壊死等を特徴とし、免疫抑制剤投与により回復した免疫性壊死性ミオパチーが報告されている。
(2)イヌの経口投与試験（3mg/kg/日以上を 3 ヵ月間、1mg/kg/日以上を 12ヵ月間）で白内障の発現が認められている。なお、他の動物（ラット、サル）においては認められていない。

紅斑（下線部：自主改訂）

CK(CPK)上昇、筋肉 筋痙攣、ミオグロビン上痛、脱力感

昇

頭痛･頭重感、しび こわばり感、眠気、不眠れ、めまい
貧血

血頻度不明

注2)観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
注3)横紋筋融解症の前駆症状の可能性があるので、観察を十分に行い、必要に応じ投与を中止すること。
発現頻度は承認時及び使用成績調査の合計から算出した。

液

血小板減少、顆粒球減少、白血球減少、好酸球増多、白血球増多、グロブリン上昇、クームス試
験の陽性化

泌

テストステロン低 アルドステロン低下、ア下ルドステロン上昇、ACTH上昇、コルチゾール上昇

他

倦怠感、抗核抗体の 動悸、疲労感、皮膚疼痛、 脱毛
ほてり、関節痛、浮腫、陽性化
霧視、眼のちらつき、耳閉感、尿潜血、尿酸値上昇、血清 K 上昇、血清 P上昇、味覚異常、着色尿

製品情報お問い合わせ先
興和株式会社 医薬事業部 くすり相談センター
電話 0120-508-514
03-3279-7587
受付時間 9:00～17:00（土・日・祝日を除く）

注1)このような場合には投与を中止すること。

4