毒性病理学の国際動向について
原田孝則、田中卓二、義澤克彦、寺西宗広、大石裕司
平成26年7月3日
於 神戸コンベンションセンター○本日の発表概要
毒性病理用語・診断基準国際統一化
1.
計画 INHAND Project
INHAND と米国FDA/SEND
2. (Standard for Exchange of NonclinicalData)との協調
3. Pathology Peer Reviewの動向
2毒性病理用語・診断基準の国際統一化計画（INHAND）

1. INHAND Project(2008~2015)
International Harmonization of Nomenclature
and Diagnostic Criteria for
Lesions in Rats/Mice and Non-rodent Species

INHAND Historical Background

IARC = International Agency for Research on Cancer

INHAND Historical Background

Revision of Nomenclature(用語・診断基準の見直・統一化への動き）

2001 RITA started with revision of rat manuscripts
under consideration of harmonized rat nomenclature2005 STP discussed revision and extension ofSSNDC guides primarily for non-proliferative lesions

2005 INHAND proposal brought forward by ESTP
and RITA for STP consideration

2006, the BSTP and the JSTP joined the initiative, sothat the project was truly global(JSTPはバンクーバーのSTP学術集会時から参加)

INHAND organization

INHAND Project:
Rodent: Organ System Working Groups ( 2008~2014)
Non-rodent: Species Working Groups (2013~2015)

INHAND Manuscripts – use of goRENI to review
When a Working Group has completed a draft of its
nomenclature, the draft (with illustrations) is submitted to theGESC for initial approval and then posted on goRENI

INHAND Manuscripts – use of goRENI to review

INHAND Manuscripts
 Members of each Society are notified that the draft is posted and available forcomments for a 60 day period. After the comment period is completed, the WG
considers comments and prepares a final draft. This final draft is reviewed once moreby the GESC and posted on goRENI.

 In addition to posting on goRENI completed nomenclature for each organ system willbe published in the official journals of the participating Societies: Toxicologic Pathology(STP and BSTP) and Journal of Toxicologic Pathology (JSTP) Current status (as of July 3, 2014): 6 organs in ToxPath and 3 organs in JTP– Respiratory System complete and published in Toxicologic Pathology– Hepatobiliary System complete and published in Toxicologic Pathology– General Principles manuscript complete and published in Toxicologic Pathology– Urinary system complete and published in Toxicologic Pathology– Central Nervous System and Peripheral Nervous System complete and published in Toxicologic Pathology– Male Reproductive System complete and published in Toxicologic Pathology– Mammary Gland, Zymbals Gland and Clitoral/Preputial Gland complete and published in Toxicologic Pathology– Soft tissue/Integument complete and published in Journal of Toxicologic Pathology (JTP)2013– Female reproductive system to be published in JTP 2014
Other organ systems in various stages of drafting Target completion of all rodent systems by 2014; non-rodent by 2015

2. INHAND Collaboration with FDA/SEND• FDA implementing a process that will allow Pharm Toxreviewers to electronically review, search and mine data from
non-clinical safety studies• Software to convert all electronically submitted data for a drug development

program into a standardized format searchable within and across studies andprograms• Standard for Exchange of Non-Clinical Data (SEND):

lexicon used for nonclinical data mapping and transfer
Standardized nomenclature for clinical signs, clinicalpathology data, and macroscopic and microscopic anatomic
pathology findings• FDA/STP collaborating to utilize the INHAND nomenclatureas the basis for the standardized terminology for anatomic
pathology (currently available only for rat with non-rodent
working groups being organized)

INHAND Collaboration with FDA/SEND (continued)
Collaboration between INHAND, CDISC, and FDA will be phased in:Phase I (2012-2014)•GESC will assist SEND Controlled Terminology (CT) Committee• Setting up appropriate categories to segment (bucket) microscopic
terminology• ‘Buckets’ include the diagnosis or “basic process” (e.g. necrosis) and various
types of modifiers such as severity or distribution• Help provide appropriate definitions for each category•GESC will map the current published terminology to the SEND codelist,i.e. map the INHAND terminology to the appropriate ‘buckets’ for SEND
Phase II (ongoing)•GESC will become a permanent standing committee of the various STPs
•Defined appointment and term of members•Clearing house for comments, requests for updates, etc. to the INHAND
terminology from the STP memberships,•Liaison with goRENI and contacts at various journals so basic structure for
future endeavors is maintained•‘Scientific advisory board’ to the SEND CT committee (or other group) charged
with maintaining and updating the SEND terminology
Phase III (2014-2015)•INHAND will address nomenclature of other species on a species byspecies basis rather than an organ system basis•dog, monkey, rabbit and minipig

INHAND Project on Non-Rodent Working Group
2013-2015

Non-rodent Working Group If appropriate, the global chair(NRWG) Membership
Established by GESCGlobal Chair
BSTP members (1-3)
ESTP members (1-3)
JSTP members (1-3)
STP members (1-3)
NTP member/liaison (ifpossible)
GESC liaison

may recommend one or moremembers to ensure the rightbalance in terms of expertise(e.g. proliferative and nonproliferative). The chair should
consult with their GESC
liaison for approval ofadditional members.

INHAND Global Editorial Steering Committee (GESC)STP–Charlotte Keenan(chair)

ESTP

■

–Suzanne Rittinghausen–Wolfgang Kaufmann–Thomas Nolte–Peter Mann (previous chair)–John Vahle (previous chair)
JSTP–Ron Herbert–Taki Harada–Dawn Goodman–Takuji Tanaka–Beth Mahler, NTP–Katsu Yoshizawa
BSTPFraunhofer–Alys Bradley–Gerd Morawietz (retired)–Julia Baker–Rupert Kellner3. 病理ピアレビューに関する国際動向（OECDガイダンス草案を踏まえて）○

病理ピアレビューは、なぜ必要か？
・病理データは、Pathologistが病理標本（PathologySlide) を対象に行った鏡検（形態学的観察）により抽出された所見であり、Pathologist個人の知識、経験及び主観により左右される側面を有している。この点を補正するために導入されたのがピアレビューで、病理所見の質、信頼性及び客観性を向上するのに有効な手段である。真実は病理標本の中に含まれており、それを引き出すのがPathologistの役目である。

・ 医薬・農薬等の安全性試験において作出される病理データの質や信頼性を高めるため、先進諸国においては病理専門家の認定制度が導入されており、各国のPathologists及び病理データの質的向上に役立っている。
ACVP（米）, BCVP（英）,ECVP（欧州）, JCVP/JSTP（日）16ピアレビュー”Peer Review”とは？
・ ピアレビューとは、ある個人あるいはグループが作出した成果物に対し、第三者が対等の立場で情実なしに公正に評価・論評することで、成果物の品質、信頼性及び客観性を高めることを目的とする。学術論文の査読がこれに当たり、通常は公表（Publication）前に行われる。
・ 一方、病理ピアレビューは、個人のPathologistが診断した病理所見に対し第三者のPathologistが対等の立場で公正に評価・論評することで、それによって個人の知識、経験及び主観に基づき得られた所見の精度、信頼性及び客観性を一層高め、質の高い安全性データの作出を図ることを目的としたシステムである。
17

GLPにおける病理ピアレビューの位置付け
GLP （Good Laboratory Practice） 「優良試験所基準」とは、医薬・農薬など化学物質の安全性に関する非臨床試験において作出されるデータの品質 （Quality）・信頼性 （Credibility）を確保するために開発された品質管理 （QC： Quality control）と品質保証 （QA: Quality Assurance）システムで、そのためのハードとソフトに関する基本的な規範を定めたものである。
この中で病理ピアレビューは品質管理（QC)の範疇に含まれるシステムのひとつに該当する。
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GLP試験の実施体制
試験施設運営管理者：
施設内実施試験全体の管理

信頼性保証部門：
試験実施過程・試験結果の質を保証するための監視役

試験責任者（担当者の指導監督）
データの提出(Peer Review)
病理学的検査担当
A(QC)

臨床検査担当
B

(QC)

(QC)

動物飼育管理担当
C

TK測定担当D

19

病理ピアレビューの原則論① 病理ピアレビューは、原則としてデータが最終化される前に実施し、作出されるデータの質、信頼性及び客観性の向上を図ることを目的とする。このピアレビューシステムを逸早く導入したのは米国 National Toxicology Program (NTP)で既に30年近くの経験を有しており、NTP Technical reportsの信頼性の向上に繋がっている。
② 一方、最終化され後に規制当局に提出された病理データに問題が生じた場合には、第三者の病理専門家による病理ワーキンググループ(PWG)を編成し、PWGによる公正な評価を受けた上で、最終報告書の修正書を作成する必要がある。

20

日本における病理ピアレビューの現状
・ 我が国では病理ピアレビューは、推奨されてはいるが、いずれの規制当局からも要求されていない・ 唯一、医薬品医療機器総合機構が主催するGLP研修会（2005年）における質疑・応答の中で「スポンサーによる病理ピアレビューはどのタイミングで行うべきか」の質問に対し「病理データが最終化された後に行うべきである」という指導があったことが、2006年の医薬品GLPガイドブックに掲載されているのみである。
・ 従って、それ以降は多くの医薬品を対象にした試験実施機
関は、この指導に従って病理データが最終化された後にスポンサー・ピアレビューを行っている。ただし、医薬品以外の試験では最終化される前に行われる場合が多い。
21

日本における現行の病理ピアレビュー（医薬品の場合）Study Pathologist (SP)(reads slide)
Internal PPR

Findings

Data locking

Sponsor PPR（医薬品）

Findings（スポンサーの影響を極小化）

Work sheet

Work sheet signedand dated by SP(Raw data)

Revised version

Findings

Study Director(SD)

Final Report

If any changes,
Document the history（所見変更の透明性確保）22日本における現行の病理ピアレビュー（医薬品以外の農薬等の場合：欧米諸国とほぼ一致）
Study Pathologist (SP)(reads slide)
Internal PPR

Draft report

Sponsor PPR（農薬等）

Findings

Findings

Work sheet

Data before locking

Data locking

Findings

Study Director(SD)

Final Report

Work sheet signed
and dated by SP(Raw data)

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OECDの病理ピアレビュー原案（2010）
Study Pathologist (SP)(reads slide)
Internal PPR

Findings
Work sheet

Data locking &Pathology Report

Findings
最終化した後に行うことでスポンサーの影響を極小化

Work sheet signed
and dated by SP(Raw data)

Revised version ofPathology Report

Findings

Sponsor PPR（医薬品）

If any changes, Revisionof Final Report is required

Study Director(SD)Final Report

If any changes,
Document the history（透明性の確保）24

日本における現行の病理生データの定義
・ 病理生データとは、試験担当病理専門家（SP）が署名・日付を入れ最終化した所見記録用紙を意味する。
・ 試験担当病理専門家（SP）は、最終化された病理データ（病変発生頻度表、固体別所見表など）を試験責任者に提出する義務はあるが、病理報告書を作成する必要は問われていない。
Study Pathologist Data generated by SPWork(SP)sheet(signed/dated)
ReportSD

日本ではSDのみが報告書を作成

欧米ではSPの作成した病理報告書が生データ25

日本における現行の報告書作成手順
・ 日本では、試験実施期間中に作出された全てのデータが試験責任者に提出され、それらの結果に基づき、最終報告書を作成する義務は試験責任者に課せられている。
・ 従って、試験担当病理専門家（SP）は、病理データを試験責任者に提出する義務はあるが、報告書（PathologyReport）を作成する義務は負っていない。
Study conduct

All data
generated

SD
Only SD has aresponsibility
to describe the final report

FinalReport
IET26

病理ピアレビューに関する国際動向・ 2009年に浜松で開催された第25回日本毒性病理学会において病理ピアレビューに関する国際会議が開かれ、我が国と欧米では病理生データの定義あるいは病理ピアレビューの実施タイミングに違いがあることが判明した。
・ 2010年5月にOECD GLP作業部会において「病理ピアレビューは原則として病理データが最終化された後に行うことが望ましい」旨の提案OECD Draft Guidanceがなされたが、これに対し欧米諸国から種々の反対意見が出されたことから、再度GLP作業部会で検討がなされ、2013年に最終草案が提出されたが、依然として多くの問題を抱えており、関係学会・団体からコメントが出され、2014年4月に作業部会で最終検討がなされた。その結果は未だ報告されていない。
・ 我が国においても、日本毒性病理学会、日本製薬協会、QA研究会など関連団体が日本医薬品医療機器総合機構との面談を持ち、OECDから提案された Draft Guidance 2010/2013に対する意見交換がなされ、コメントをOECDに提出した。
27

病理ピアレビューに関する学会の立場

国際的には米国毒性病理学会（STP)の提案する Position Paper“Recommendations for Pathology PeerReview”（Toxicologic Pathology, 2010）が広く承認されており、日本毒性病理学会 (JSTP)もこれを支持している。
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病理ピアレビューに関するOECDの動向

1. Guidance Document 116 on the conduct and design ofchronic toxicity and carcinogenicity studies, supporting Test
Guidelines 451-453, 2012（米国STP position paperと一致）
2. Draft OECD Guidance on the GLP requirements for peer
review of histopathology 2010/2013
3. 各国毒性病理学会・関係団体からコメント提出
4. OECD作業部会：2014年4月7日（米国ラスベガス）
5. 最終化（2014年7~8月に予想）: Advisory Guidance but notconsensus document (OECDの位置付）
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TakiDream forever30