総説
脂肪肝の画像診断

黒沢病院附属ヘルスパーククリニック内科 矢島義昭
１

はじめに

昭和５４年に東北大学第三内科に入局して、肝臓と糖尿病の接点を研究するように言われ、脂肪肝の研究に着手した。脂肪肝のＣＴ診断の有用性を明らかにするために肝生検結果と CTN（computer tomography number）を突き合わせることにした。生検標本は２分割され、片方は染色へ、片方はホモジネートされて総脂質を測定した。こうして最初の論
文、“肝の CTN と総脂質は良好な相関をする”は東北大学で刊行されている英文誌に１９８２年に掲載された(Fig. 1) 1)。Jeseph らの“bright liver” の論文が１９７９年に発表されており 2)、脂肪肝の超音波診断にも取り組んでいたが、Joseph らが、”bright liver“ が肝線維化などでも観察される非特異的な所見であるとしているのに対して、”肝腎コントラスト“は肝硬変と脂肪肝を明瞭に区別できた。さらには、肝血管不鮮明化、あるいは深部減衰と組み合わせることによって、脂肪化の程度を半定量的に grading することができた。
脂肪肝の定義を３０％以上の脂肪化とするならば、肝腎コントラストと肝血管不鮮明化の組み合わせで脂肪肝を診断することができた。こうして、１９８３年には”肝腎コントラスト“の意義について世界で最初に報告した(Table 1)3)。
“肝腎コントラスト”は広く臨床に用いられるようになったが、脂肪肝の grading に関しては意見の一致をみていない。今回は、３０数年に亘って脂肪肝の画像診断に関わってきた立場より問題点を指摘することにする。
２ 脂肪肝の定義の変遷
私が脂肪肝の CT 診断の論文 1)を書いた時（１９８０年頃）は脂肪肝の定義は“肝小葉の５０％以上に脂肪化が及んだ状態”と定義されていた 4)。しかし１９８０年に開催された肝臓学会東部会のシンポジウムでは、奥平教授によって「小葉の１/３以上の領域にわたって、肝細胞に著明な中性脂肪の蓄積をみた状態」と定義された 5)。私もシンポジストとして参加していたので、肝腎コントラストの意義についての論文 3)を書いた時は、脂肪肝1

Fig. 1

Yajima 論文 1)より引用
CTN と 化学定量値の相関係数は ｒ＝０．８９ であった。

Table １

Yajima 論文 3)より引用
世界で最初に肝腎コントラストの有用性について報告した。
2
肝血管不鮮明化、深部減衰と組み合わせると grading も可能であった。

の定義を小葉の３０％以上の脂肪化とした。以来、長きに亘ってこの定義は用いられてきたが、最近、刊行された“NASH・NAFLD の診療ガイドライン２０１５”では脂肪肝の定義は５％以上の脂肪化と変更された。
肝細胞は脂肪細胞と並んで生理的に細胞内で中性脂肪を合成、蓄積する細胞であり、どの時点で病的とするかが問題となる。“脂肪化”は単なる組織の所見であり、“脂肪肝”は疾病概念である、とするのが従来の言葉の使い方であったと思うが、５％の脂肪化にいかなる病的な意味があるというのか？ 最近では NAS の steatosis grade がよく用いられる。
NAS（NAFLD activity score）は Brunt らを中心に、NASH の組織学的所見を点数化して客観的に評価することを目的としている 6)。
Brunt 論文 7)では S0:0%、S1:<33%、S2:33-66%、S3:>66% となっていたが、その後 S0 と S1 の境界値として５％が導入されたらしい。
NASH は病気が進行すると脂肪肝の程度が軽くなる傾向があるので（burn-out NASH）、進行した NASH が診断から除外されることがないように脂肪肝の定義を３０％から５％に下げたのだろうか？ しかし、顕微鏡下ではいざしらず、臨床的に、つまり画像診断で５％の脂肪化を検出することは不可能である。
２００２年に Saadeh らは、肝生検で３３％かそれ以上の脂肪浸潤があって初めて正確に画像診断で脂肪肝を評価できるとした 8)。２００９年にDasarathy らは超音波診断では２０％以下の脂肪化は正確には評価できないとした 9)。３０％の脂肪化は奇しくも肝移植時のドナーの適合性を決める指標としても用いられている。６０％以上の高度の脂肪化は勿論の事、２５％以上の脂肪化が明らかに肝移植の予後を悪化させることが報告されている 10)。
脂肪肝は肝疾患であるだけでなく、代謝疾患としての側面もある。“脂肪肝はメタボリック症候群の肝における表現型である”とされ 11)、インスリン抵抗性と深く関わっている 12)。
さらには、他の危険因子とは独立した冠動脈疾患の予知因子であると報告されている 13)。
これらの膨大な脂肪肝の研究は脂肪肝を３０％～１/３以上の脂肪化と定義することを前提に報告されてきた。臨床的に有意な（significant）脂肪化は５％ではなかったのである。
今まで論じてきた脂肪化の％は、中心静脈を中心に集簇する大脂肪滴の占める割合を目視で評価したものである。しかし、脂肪滴の占める面積を morphometry の手法を用いて計測するべきとの立場もある。１９８２年に京都府立大学の瀧野教授は「全細胞の１０％以上に大型の脂肪滴を認める場合は脂肪肝として扱うのが妥当と考えられる。ことに HE 染
色にて全細胞の３０％ぐらいに大脂肪滴を有する例は著明な脂肪沈着にみえる」14)とのべている。２００５年に Franzen らは、脂肪化の程度を目視した場合は計測値に対して過剰に評価することになるとして、steatosis grade 2 の平均値は計測値の９．２％であったと報告した 15)。つまり、目視の３０％は計測値の概ね１０％に相当することになる（Fig. 2）。
そもそも、肝脂肪化を推定する gold standard はなにか？ 従来、肝生検であると考えられてきた。しかし、たとえ組織計測の手法を用いたとしても肝内に蓄積する中性脂肪の量を定量的に推定することは困難である。私見では gold standard は化学的な中性脂肪の測3

Fig. ２Franzen 論文 15)より引用
目視での ｓｔｅａｔｏｓｉｓ ｇｒａｄｅ ２ は組織計測値１０％に相当する定であると思っている。我々の検討 1)では、化学的な定量値と CTN はｒ＝０．８９と良好な相関を示した。１９９４年に年に Thomsen ら 16)は化学的定量値と MRS (magneticresonance spectroscopy) との相関について報告し、奇しくも CTN と同様にｒ＝０．８９７であったと報告した（Fig３）。１９９５年に Longo ら 17)は組織計測値と MRS の相関について検討し、相関係数ｒ＝０．７０と報告し、組織計測値は MRS、CTN に対して肝脂肪量を過小評価する傾向にあり、かならずしも肝脂肪を定量する gold standard とみなすことはできない、とした。しかし、化学定量は肝生検と煩雑な測定手技が必要であり、かつ近年、画像診断の進歩により肝内の脂肪の分布に偏りがありうる事が明らかにされており、生検の samling error の問題もある。これらの事柄を考慮すれば CT、MRS こそgold standard とみなすこともできる。
３脂肪肝を診断する L/S 比は？

内科学会雑誌の今年の 1 月号で高知医科大学の小野先生、西原先生の連名で書かれた総説 ”NAFLD の診断の進め方” において、脂肪肝の CT 診断では L/S 比が０．９未満の場合、脂肪肝と診断される、との記述がある 18)。２００６年に韓国の Park らは、生体肝移植時のドナー肝の検討より、肝脂肪化＞３０％を除外するＬ／Ｓ比のカットオフ値を０．９とした 19)。しかし彼らの成績は２００４年に京都大学の岩崎先生が報告した L/S 比4

Fig. ３Thomsen 論文 16)より引用
MRS との化学定量値の相関係数は ｒ＝０．８９７ であった。

１．１ と異なる結果である。岩崎論文 20)にあっては L/S 比０．９は脂肪化高度群（＞６０％）の中央値に相当する。ともに生体肝移植におけるドナーを対象とし、症例数も十分にありながら、何故成績が食い違うのか？

岩崎論文では脂肪化の程度を目視で grading

しているが Park 論文では脂肪化の程度を scale を用いて％表示している。組織計測の手法を用いた場合は、通常の目視での３０％の脂肪化は１０％程度に計測されることについては既に述べた。Park 論文の回帰式より１０％に対応する L/S 比を求めると１．１となり岩崎論文と一致する（Fig ４）。

Fig. ４Park 論文 19)より引用 ( → は著者が追加 )ｓｃａｌｅを用いた組織学的計測値１０％に相当する L/S 比は１．１となる
5

Table ２

脂肪肝の CT 診断に関する報告（L/S 比の比較）

Table ２ に諸家の脂肪肝を検出する L/S 比についてまとめた。最初の多田の論文 21)はさておき、脂肪化の grading に組織計測を用いた Park 論文 19)、また５％間隔で半定量したとする Kodama 論文 22)において L/S 比が低く報告されていることが目立つ。Kodama 論文において、目視で５％間隔で脂肪化の grading をすることは困難に思えるので組織計測の手法を用いたのだろうか？（Fig５）。いずれにしても脂肪肝の grading に正確を期した結果、従来の目視による grading との間にズレが生じたものと思われる。生体肝移植において、ドナー肝の脂肪化を検出する目的にデザインされた岩崎論文においては、感度を優先して L/S 比のカットオフ値は１．１に設定された。しかし、診断精度を優先すると L/S 比は１．０となる（Table 3）。著者が従事する健診の現場では診断精度を重視して１．０が妥当であると考えている。我々の成績でも、Fiｇ. 1 の回帰直線より steatosis grade 2 の平均総脂質値より L/S 比を推定するとほぼ１．０となる。実際に脂肪肝の検出基準として L/S 比１．０を用いた報告が散見される 23)24)。

Fig. ５

Kodama 論文 22)より引用 （→は著者が追加 ）Fat percentage は５％間隔で半定量されたと記述されている。
6Table ３岩崎論文 20)より引用
診断精度は L/S 比 １．０で最大となるが、生体肝移植ではドナー肝より脂肪肝を確実に排除するために感度を考慮して カットオフ値を１．１にしたと記述されている

４

CAP（Controlled Attenuation Parameter）の定量性の検証（CAP は本当に肝脂肪化を定量できるのか？）

CAP は Fibroscan に搭載された、脂肪肝における超音波減衰を定量化しようとする方法である。しかし、CAP は脂肪肝における減衰を定量的に表示するが、減衰現象は肝脂肪化を定量的に表現しているかが問題となる。２０１０年にフランスのエコサンス社の Sasso
は retrospective study において、CAP は steatosis grade とρ＝０．８１（ρは Spearmanの順位相関係数）と高い相関を示し、効率よく steatosis grade を区別することができるとした 25)。しかし、２０１２年に Sasso の共同研究者であったボルドー大学医療センターのDe Ledinghen 教授は prospective study においては steatosis grade との相関はρ＝０．
４５７であったと報告した 26)。その後の prospective study でも ρ＝０．４５５～０．
５１と弱い相関が報告されている 27)28)。２０１４年に Chan らは ROC 解析より、CAPは肥満者において精度が低下し、steatosis grade を区別することができず、臨床的意義は限られている、とした 29)（Fig. ６）。このように最初の Sasso の報告はともかくとして、それ以後の報告では CAP の定量性に懐疑的な報告が相次いでいるが、我が国では２０１５
年以降も CAP と steatosis grade の相関に関して、ｒ＝０．７２２30)、０．７０９31)と良好な相関を示す報告が相次いでいる。
CAP の定量性を検討するうえで gold standard は上述の議論より MRS、CTN（L/S）であると考える。２０１４年に Karlas らは MRS と CAP の相関についｒ＝０．５６と報告している 32)（Fig７）。しかるに我が国での報告ではｒ＝０．８２１33)～０．７５34)とやはり高い相関が報告されている。この CAP の定量性をめぐる国内外の差は何を意味してい7

Fig. ６Myers 論文 27)より引用
steatosis

grade との相関は ρ＝０．５１ 、組織計測値との相関は ｒ＝０．４７。

バラツキが大きく、steatosis gradeを推定することは困難かるのか。エコサンス社は CAP の肥満者における問題点を解決するために XL プローブを開発した。この XL プローブを用いた今後の検討結果が待たれる。

Fig. ７

Karlas 論文 32)より引用（原図より線維化例を削除して改変した）
MRS を gold standard として 相関係数 ｒ＝０．５６ の相関では定量的であるとはいえないか8

５ 肝腎コントラストと脂肪肝の超音波所見のスコア化（US スコア）について
２００９年に住野らは、脂肪肝の超音波診断をめぐる総説の中で、「その後開発された広帯域型探触子をはじめとする深部病変の診断向上を目指した技術は、肝小葉面積の３０～４０％程度の軽～中等度脂肪化による減衰を補正し、脂肪肝の診断能をかなり低下させてしまった」とのべている 35)。著者は２００９年より現在の健診センターに勤務しており、健診の現場でこの現象に関して検討することにした。CTN を gold standard として脂肪肝の超音波所見を比較すると、肝腎コントラストのみで steatosis grade２以上の肝脂肪化が推定される症例があることが判明した（Fig８）。そこで最近の進歩した装置を用いた場合は、中等度以上の肝腎コントラストのみで脂肪肝の診断基準とすることを２０１０年に提唱した 36)。この診断基準の問題点は、軽度と中等度の肝腎コントラストを如何にして区別するかであった。残念ながら、この点は検者の慣れ、熟練に依存することになるが、当院の技師を対象に検討した検討では熟練により改善しうると考えている。

Fig. ８

矢島 論文 36)より引用
肝腎コントラスト陽性のみでＣＴＮより３０～５０％の脂肪化が推定される症例があることが分かる。
そこで、中等度以上の肝腎コントラストで ｓｔｅａｔｏｓｉｓ ｇｒａｄｅ ２を推定することにした。

２００７年に京都府立大学の Hamaguchi らは脂肪肝を正確に評価するために超音波所見のスコア化について報告している 37)が、彼らの方法と矢島の基準を比較することにする。
Fig. 9は浜口らの US スコアと矢島の基準を並べて比較している。US スコアでは脂肪肝の超音波所見を grading して点数を与え合計値で評価する。一見して緻密なアプローチに見えるが、並べて比較すると矢島の基準と同じプロセスを踏んでいることが分かる。すな
わち、肝腎コントラスト、bright liver の grading において全く同様な主観的な grading
9Fig. 9

Hamaguchi 論文 37)を和訳、かつ意訳している
矢島の基準と並べて比較すると、ＵＳスコアも 主観的な grading で、 同じような階層構造であることが分かる。

が行われている。浜口論文では ROC 解析より US スコア≧２を脂肪肝を診断するカットオフ値としている。論文中の回帰直線より US スコア２はほぼ３０％の脂肪化に相当しているが、Fig. 9 より US スコア２に相当する超音波所見は中等度の肝腎コントラストであり、まさしく矢島の基準と完全に一致した。客観的、数量的な評価をするようにみえて実は矢島の基準と全く同じ評価プロセスをしていることになる。つまり、US スコアにおける２点は中等度の肝腎コントラストと置き換えることが可能である。肝腎コントラストが軽度でありながら、横隔膜が不明瞭になったり、脈管が不鮮明化することはないからである。
著者の肝腎コントラストの論文 3)は英文誌といえども学内誌であり、あまり引用されることはなかったが、２００７年に Asia-Pacific Working Party on NAFLD で作成されたガイドラインが公表 38)されたが、そこでは脂肪肝の超音波診断基準として（現在、日本においてスタンダードになっている、と記述されている）矢島の基準 3)が採用された。２０１
１年には Eur Radiol 誌上 39)に肝生検との対比で脂肪肝の超音波診断を論じた最初の論文として矢島論文 3)が引用された。
２００９年に Dasarathy らは prospective study で ROC解析をおこない厳密に脂肪肝の超音波診断の有効性について検討している 9)。彼らの結論は“肝が高輝度に描出され、門脈の不鮮明化が揃うと２０％以上の脂肪化を高感度に検出できる”であった。１９８３年に発表した矢島論文３）の結論とほぼ一致していた。
６ おわりに現在、超音波医学会では“脂肪肝超音波診断基準に関する小委員会”が組織され、また東邦大学の住野教授を中心に“びまん性肝疾患の画像研究会”も活発な議論を重ねている。
Asia-Pacific Working Party on NAFLD での議論では、当時の日本のおいては矢島の基準10がスタンダードになっている、との認識であったようだが、その後またほぼ１０年の歳月が過ぎようとしている。この間、脂肪肝の定量が可能であると鳴り物入りで登場してきたCAP を正しく評価することが重要であると考える。また、脂肪肝の画像診断の goldstandard として用いられてきた CT 診断の混乱を正す必要があると考える。今回論じてきた事柄は多分に我田引水であったと思うが、諸兄の御意見を伺いたいと思う。
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