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添付文書改訂のお知らせ
2022 年 8 月

特定生物由来製品、処方箋医薬品注）
血漿分画製剤
生物学的製剤基準
乾燥濃縮人血液凝固第Ⅹ因子加活性化第Ⅶ因子注）注意-医師等の処方箋により使用すること

謹啓

時下ますますご清祥のこととお慶び申し上げます。

平素は、弊社製品に格別のご愛顧を賜り、厚く御礼申し上げます。
このたび、標記の弊社製品について「効能・効果」及び「用法・用量」に係る製造販売承認事項一部変更承認を取得し、添付文書を改訂いたしましたので、お知らせ申し上げます。
今後のご使用に際しましては、新しい添付文書をご参照くださいますようお願い申し上げます。
謹白

１．改訂概要及び理由
出血頻度の低減を目的とした定期的な投与（以下、定期投与）の効能・効果及び用法・用量追加承認に伴い、添付文書の以下の項目を改訂いたしました。
項目
4．効能・効果
6．用法・用量

改訂概要及び理由
定期投与を含む効能・効果、用法・用量に変更

7．用法・用量に関連する注意
8．重要な基本的注意
9．特定の背景を有する患者に関する注意

上記に伴う注意事項の追記及び記載整備

10．相互作用11．副作用16．薬物動態

反復投与に関する試験成績の追加

17．臨床成績

定期投与の臨床試験成績の追記

21．承認条件

記載整備及び全例調査の対象効能を明記

製造販売元：

プロモーション提携：

2．改訂内容
改訂後（部改訂）

4.効能・効果
血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子に対するインヒビターを保有する患者の出血傾向の抑制

改訂前（部削除）

4.効能・効果
血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子に対するインヒビターを保有する患者の出血抑制

6.用法・用量
6.用法・用量
本剤 1 バイアルを添付の日本薬局方注射用水 2.5mL で溶解
本剤 1 バイアルを添付の日本薬局方注射用水 2.5mL で溶解し、2～6 分かけて緩徐に静脈内に注射する。
する。
出血時に投与する場合、活性化人血液凝固第Ⅶ因子として、活性化人血液凝固第Ⅶ因子として、体重 1kg 当たり症状に
体重 1kg 当たり症状に応じて 1 回 60～120μg を投与する。
応じて 1 回 60～120μg を 2～6 分かけて緩徐に静脈内に注
追加投与は、8 時間以上の間隔をあけて行い、初回投与の用射する。追加投与は、8 時間以上の間隔をあけて行い、初回量と合わせて、体重 1kg 当たり 180μg を超えないこととす
投与の用量と合わせて、体重 1kg 当たり 180μg を超えないる。
こととする。
定期的に投与する場合、活性化人血液凝固第Ⅶ因子として、体重 1kg 当たり 1 回 60～120μg を 1～2 日おきに投与する。
7.用法・用量に関連する注意

7.用法・用量に関連する注意
7.1 出血頻度の低減を目的とした定期的な投与は避けること。
7.2 本剤 1 バイアルを添付の日本薬局方注射用水 2.5mL で溶解して、活性化人血液凝固第Ⅶ因子として 0.6mg/mL の濃度とした後、必要量を投与すること。

7.1 本剤 1 バイアルを添付の日本薬局方注射用水 2.5mL で溶解して、活性化人血液凝固第Ⅶ因子として 0.6mg/mL の濃度とした後、必要量を投与すること。
7.2 出血時に投与する場合の注意
7.2.1 初回投与から 36 時間以内の本剤投与は追加投与として 7.3 初回投与から 36 時間以内の本剤投与は追加投与として取取り扱うこと。
り扱うこと。
7.2.2 追加投与は 1 回とし、十分な効果が得られない場合に 7.4 追加投与は 1 回とし、十分な効果が得られない場合には、は、血液凝固第Ⅹ因子の蓄積を考慮した上で、他の対処方血液凝固第Ⅹ因子の蓄積を考慮した上で、他の対処方法も法も考慮すること。
考慮すること。
7.2.3 追加投与の後、次に本剤を投与するまでの間隔は、48 時 7.5 追加投与の後、次に本剤を投与するまでの間隔は、48 時間間以上あけること。
以上あけること。
7.3 定期的に投与する場合の注意
本剤の出血時投与後、定期的な投与を開始する場合は、直近の投与から 48 時間以上の間隔をおくことを目安とする。
8.重要な基本的注意
8.重要な基本的注意
8.1～8.7 （略）8.1～8.7 （略）8.8 在宅自己注射は、軽度又は中等度の出血及び定期投与を 8.8 在宅自己注射は、軽度又は中等度の出血を対象とする。在対象とする。在宅自己注射は、…（略）…十分説明すること。
宅自己注射は、…（略）…十分説明すること。自己注射後、自己注射後、異常が認められた場合や効果が不十分な場合
異常が認められた場合や止血効果が不十分な場合には、速には、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。自己やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。自己注射の注射の継続が困難な場合は、医療機関において医師の管理継続が困難な場合は、医療機関において医師の管理下で慎下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
9.7 小児等
低出生体重児、新生児、乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.7 小児等
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は 12 歳未満の小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

10.2 併用注意(併用に注意すること)
薬剤名等
臨床症状・措置方法 機序・危険因子
抗線溶剤
（略）
（略）
トラネキサム酸等
エミシズマブ
血栓塞栓症又は血栓性微（略）(遺伝子組換え) 小血管症が…（略）…投与［1.、8.5 参照］ すること。

10.2 併用注意(併用に注意すること)
薬剤名等
臨床症状・措置方法 機序・危険因子
抗線溶剤
（略）
（略）
トラネキサム酸等
エミシズマブ
血栓塞栓症又は血栓性微（略）(遺伝子組換え) 小血管症が…（略）…投与すること［1.、8.5 参照］。

改 訂後（11.2 その他の副作用5%以上注)
循環器
消化器
血 液TAT 増加部改訂）

改 訂 前11.2 その他の副作用
5%以上注)
循環器
消化器血 液TAT 増加注)

1%～5%未満
血圧上昇
腹痛1%～5%未満注)
血圧上昇
腹痛

発熱、頭痛、血中カリウム減少、発熱、頭痛、血中カリウム減少、その他
口腔ヘルペス口腔ヘルペス注)国内で承認時までに実施された出血時投与の臨床試験の 注)国内で承認時までに実施された臨床試験の総投与症例か総投与症例から算出
ら算出
その他

16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
非出血時のインヒビターを…（略）…認めた。
測定項目
血液凝固第Ⅶ因子
活性血液凝固第Ⅹ因子
活性AUC0-t
Cmax
半減期
VdSS
(IU・h/mL) (IU/mL) (h)(mL/kg)16.1 血中濃度
非出血時のインヒビターを…（略）…認めた。
生体内回収率(%)

296.33±14.24105.96 2.79
±10.23 ±0.6150.91±5.51

83.4±7.9

111.26±11.61

4.99
22.66
±0.46 ±1.51

41.46±4.58

120.9±11.4(平均値±SD、n＝4)
注)本剤の承認された用量は「活性化人血液凝固第Ⅶ因子として、体重 1kg 当たり症状に応じて 1 回 60～120μg」である。

16.1.2 反復投与
インヒビターを保有する先天性血友病患者 4 名に本剤を 1日おきに 120μg/kg(最高用法用量 2 名)又は 2 日おきに 60μg/kg(最低用法用量 2 名)を静脈内へ 4 回繰り返し投与した際の薬物動態パラメータは、下表のとおりであった。Cmaxは、非出血時のインヒビターを保有する先天性血友病患者に本剤 120μg/kg(4 名)を静脈内へ単回投与した際の薬物動態パラメータの結果と大きくは変わらなかった。4 回目投与前に FX:C が定常状態に到達し、トラフ値は定期投与をすることで 24 週まで維持された。
トラフ値
Cmax
測定項目
用法・用量 被験者
(IU/mL)(IU/mL)
11.75
111.09最高用法用量22.64134.82
血液凝固
第Ⅶ因子活性31.5690.18
最低用法用量41.50
71.63
13.276.96
最高用法用量
2
3.15
7.02
血液凝固
第Ⅹ因子活性31.65
4.70
最低用法用量
41.78
3.74

測定項目
血液凝固
第Ⅶ因子
活性
血液凝固
第Ⅹ因子
活性

AUC0-t
Cmax
半減期
VdSS
(IU・h/mL) (IU/mL) (h) (mL/kg)

生体内回収率(%)

296.33±14.24105.96 2.79
50.91
±10.23 ±0.61 ±5.51

83.4
±7.9

111.26±11.61

4.99
22.66 41.46±0.46 ±1.51 ±4.58120.9±11.4(平均値±SD、n＝4)注)血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子に対するインヒビターを保有する患者の出血抑制に対して承認されている本剤の用法・用量は「活性化人血液凝固第Ⅶ因子として、体重 1kg当たり症状に応じて 1 回 60～120μg を 2～6 分かけて緩徐に静脈内に注射する。
」である。

改 訂後（部改訂）

17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第Ⅱ相試験(出血時投与)
16 歳以上 65 歳以下のインヒビターを保有する…（略）17.1.2 国内第Ⅲ相試験(出血時投与)
12 歳以上 65 歳以下のインヒビターを保有する…（略）17.1.3 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験(定期投与)
インヒビターを保有する先天性血友病患者を対象とした多施設共同非盲検自己対照試験において、患者 11 名(男性、血友病 B、3～47 歳)がそれぞれ現行療法(各被験者が定期投与開始前に行っていたバイパス止血製剤による治療法)を24 週間実施後、本剤を 24 週間定期投与(活性化人血液凝固第Ⅶ因子として、1 回 60～120μg/kg を 1～2 日おきに投与)した。主要評価項目であるバイパス止血製剤による治療を要した出血エピソードの年間出血率の成績は下表のとおりであった。
年間出血率(回/年)年間
被験者 現行療法の種類注) 現行療法 定期療法
出血率比
期間
期間
1
出血時投与
27.1
0.00.00
2
出血時投与
21.6
6.2
0.293
他剤定期投与6.3
2.20.354
予備的投与
34.4
0.00.00
5
予備的投与
17.3
10.4
0.60
6
予備的投与
15.4
38.9
2.537
予備的投与
13.0
0.00.00
8
予備的投与
10.8
4.30.409
予備的投与
10.4
2.20.2110
予備的投与
6.5
2.10.3311予備的投与2.3
8.53.77注)予備的投与は、運動等の活動前にバイパス止血製剤を投与することを指す

改 訂 前
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第Ⅱ相試験
16 歳以上 65 歳以下のインヒビターを保有する…（略）17.1.2 国内第Ⅲ相試験
12 歳以上 65 歳以下のインヒビターを保有する…（略）副作用は 11 例中 1 例に 1 件認められ、その内訳は血中フィブリノゲン減少 9.1%(1/11 例)であった 4)。
21.承認条件
21.1 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
〈血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子に対するインヒビターを保有する患者の出血抑制(出血時投与)〉21.2 国内での治験症例が極めて限られている…（略）21.承認条件

国内での治験症例が極めて限られている…（略）使用上の注意の改訂内容につきましては、日本製薬団体連合会発行の「DRUG SAFETY UPDATE 医薬品安全対策情報 No.311（2022 年 9 月）」に掲載されます。
PMDA の HP「医薬品に関する情報｣(https://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/0001.html）に最新の添付文書並びに DSU が掲載されます。また、以下の GS1 バーコードを添付文書閲覧アプリ「添文ナビ」で読み取ることにより、最新の添付文書をご確認いただけます。