はじめに
文部科学省「脳科学研究戦略推進プログラム（脳プロ）」
は，社会への応用を明確に見据えた脳科学研究を推進し，その成果を社会に還元することを目的に平成20年度よりスター卜しました。脳プロでは，特に重点的に推進すべき
政策課題を選定し，その課題解決に向けた研究組織を構成し，戦略的に研究を推進しております。
このうち，課題E「心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子」は，
平成22年度より研究を実施しておりましたが，平成26年度で５年間の事業が終了しました。ここに本事業の成果を御報告させていただきます。
本プログラムの成果を更に発展させ，今後も社会に貢献する脳科学の実現を目指し，一層努力してまいりたいと思います。

平成27年3月

脳科学研究戦略推進プログラム
課題 Eプログラムディレクター

津本 忠治

目次
課題Eを進めるにあたって1

脳科学研究戦略推進プログラム
（脳プロ）

2

課題Eの概要4

興奮性亢進の生涯にわたる脳への影響の解明

7

脳の発生・発達過程の可視化と環境因子による影響の解明

8

声認知異常を検出する脳波・聴覚検査法開発とASDの客観的診断

9

環境からみた脳神経発生・発達の健康逸脱機序の解明

10

発達環境が育む脳とこころの形成11

うつ病とストレス反応における遺伝と生活習慣に関する研究

12

睡眠・リズム計測技術を用いた健康睡眠習慣の確立

13

ネスファチン-オキシトシン軸と求心性迷走神経による摂食・脳機能制御

14

アルツハイマー病脳に超早期から生じるリン酸化シグナル分子ネットワークの解明

15

脳老化に関与する分子基盤の解明と脳老化の新規計測法の開発

16

糖尿病とアルツハイマー病を結ぶ分子メカニズムの解明

17

神経細胞が環境変化に対応するメカニズムの解明

18

田中 光一

仲嶋 一範

稲垣 真澄

遠山 千春

下郡 智美

功刀 浩

三島 和夫

矢田 俊彦

岡澤 均

水澤 英洋

岩坪 威

一條 秀憲

課題 Eを進めるに当たって現代人は心身に多くの問題を抱え，疲労・ストレス・睡眠不足等が事故や疾患の誘因となり，膨大な経済的損失をもたらしています。また，急速な高齢化社会の進行に伴い，ＱＯＬ（生活の質）を損ない，介護を要する精神・神経疾患が大きな社会問題となりつつあります。そのような状況の中，我が国の経済的・社会的活力を維持するためには，小児期・成人期・老年期にわたり，脳が健全に機能することはとりわけ必要不可欠です。
こうした社会的背景の下，現代人が健やかな人生を過ごす上で，脳科学研究が果たすべき役割
は，過去に比して著しく高まっています。そこで，脳科学研究を戦略的に推進し成果を社会に還元することを目指して，平成２０年度より文部科学省の事業として，プログラムディレクターとプログ
ラムオフィサーの統括の下で「脳科学研究戦略推進プログラム（脳プロ）」が開始されました。平成
２２年度より，健やかな人生を支える脳科学を目指して，「発生から老化まで」という人間の一生に
ついて
「育ち」
「暮らし」
「老い」の３段階に着目し，心身の健康を支える脳の機能や健康の範囲を逸脱するメカニズム等を「分子基盤と環境因子の相互作用」という視点で解明することを目標とする，
課題Ｅ「心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子」を実施することとなりました。
５年間の課題実施期間を通して，本課題では，「健やかな育ち」班，「活力ある暮らし」班，「元気な老い」班の三つの研究班内外の研究者が連携することによって，ヒトや動物を対象とする研究を通じて，一生にわたって脳の健康を脅かす外的要因である食・環境ストレス（胎内環境・養育環境・摂食・睡眠・社会的ストレス等）と内的要因である脳の健康を維持する遺伝的分子基盤の相互作用を体系的に解明し，生涯を通じての脳の健康維持機構への戦略を探りました。一部の成果は新しいバイオマーカー（生物学的分子指標）
や診断技術開発へと展開されてきています。

倫理への取組
プログラム開始当初より，倫理的・法的・社会的課題を重要な問題と捉え，倫理グループ部会を立ち上げ，課題内及び課題間での情報提供を行い，様々な問題について検討してきました。また，
平成22年6月から倫理相談窓口を開設し，研究中に生じる倫理的な問題に迅速な対応が取れる体制を整備しました。その後，これらの実績から平成24年度には倫理支援体制の事業として，新たな課題「生命倫理課題」
を開始しました。
これらの取組によって，倫理的配慮の下，最新の脳科学研究を推進しています。

動物実験について
動物の福祉に十分に配慮した研究を進めるために，本プログラムの開始と同時に，動物実験小委員会を設置しました。最新研究に対応しながら，適切な動物実験の遂行に努力しています。

課題E プログラムディレクター

津本 忠治

課題E プログラムオフィサー

柚﨑 通介

課題E プログラムオフィサー

加藤 忠史

心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子

1

脳科学研究戦略推進プログラム（脳プロ）
脳科学の二つの意義■科学的意義■社会的意義脳科学研究の成果は多くの自然科学に波及効果をもたらし，
また人文・社会科学と融合した新しい人間の科学を創出するな
ど，これまでの科学の枠組みを変える可能性を秘めています。

現代社会は高齢化，生活様式の多様化・複雑化が進み，心身ともに様々な問題を抱える人が著しく増えてきています。
一方，脳科学研究は近年目覚ましい発展を遂げており，医療・福祉の向上に最も貢献できる研究分野の一つです。将来的には教育等における活用も期待されています。

脳プロ発足の経緯
このような二つの意義を背景に，脳科学委員会 における議論を踏まえ，文部科学省は平成２０年度より「脳科学研究戦 略
推進プログラム（ 脳プロ）」を開 始しました。
脳プロは，「社会に貢献する脳科学」の実現を目指して，特に重点的に推 進 す べ き 政 策 課 題 を 選 定し， そ の 課 題 解 決 に向けて，社会への応用を見据えた脳科学研究を戦略的に推進するプログラムです。
脳プロでは，それぞれの課題を担当するプログラムディレ
クター ， プ ログラムオフィサ ー の 指導・助言の下， 研 究を進めて います。

脳科学委員会
平成１９年１０月，文部科学大臣が科学技術・学術審議会に対る研究体制等を議論し，平成２１年６月に第１次答申「長期的展

し，「長期的展望に立つ脳科学研究の基本的構想及び推進方策

望に立つ脳科学研究の基本的構想及び推進方策について」
を取

について」
を諮問しました。

りまとめました。

これを受け，同審議会の下に「脳科学委員会」が設置され，我この答申では， 重点的に推進すべき研究領域等 が設定さが国における脳科学研究を戦略的に推進するため，その体制整れ，社会への明確な応用を見据えた対応が急務とされる課題に備の在り方，人文・社会科学との融合，さらには大学等におけついて，戦略的に研究を推進することが提言されています。

重点的に推進すべき研究領域等

現在進められている実施課題（豊かな社会の実現に貢献する脳科学）
発達障害の予防と治療等への脳科学研究の

脳と社会・教育

確実な展開，脳科学と人文社会科学との融合
により社会へ貢献

本書（健やかな人生を支える脳科学）
睡眠障害の予防，ストレスの適切な処理，生

脳と心身の健康活習慣病等及び精神・神経疾患の発症予防・早期診断などに資する研究

生涯
健康脳

健康脳

（安全・安心・快適に役立つ脳科学）

脳と情報・産業

脳型情報処理システムや脳型コンピュータの実現，脳内情報機序の解明を通じた技術開発

BMI
技術により社会へ貢献

基盤技術開発他の研究分野にも革新をもたらす基盤技術
開発により，我が国における科学技術全体の共通財産を構築

2 課題 E成果報告

霊長類
モデル

神経情報
基盤

課題E

心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子

課題F

精神・神経疾患の克服を目指す脳科学研究

BMI技術

BMI技術を用いた自立支援，
精神・神経疾患等の克服に向けた研究開発

霊長類モデル

霊長類モデル動物の創出・普及体制の整備

課題G

脳科学研究を支える集約的・体系的な情報基盤の構築

実施課題について

脳プロの歩み
Ｈ20年度

Ｈ21年度

Ｈ22年度

Ｈ23年度

Ｈ24年度

Ｈ25年度

Ｈ26年度

Ｈ27年度

Ｈ28年度

Ｈ29年度〜

課題 A ◎ 川人 光男（国際電気通信基礎技術研究所（ATR））
ブレイン・マシン・インターフェース（ＢＭＩ）の開発

社 会に貢 献 す る 脳 科 学の実 現 を 目 指 す

課題 B ブレイン・マシン・インターフェース（ＢＭＩ）の開発（個別研究）
課題 C ◎ 伊佐 正（自然科学研究機構）

独創性の高いモデル動物の開発

課題 D ◎ 狩野 方伸（東京大学）

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発

本書

心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子

課題 E ◎ 水澤 英洋（東京医科歯科大学）

精神・神経疾患の克服を目指す脳科学研究

発達障害研究チーム ◎ 尾崎 紀夫（名古屋大学）
課題 F うつ病等研究チーム◎ 山脇 成人（広島大学）
脳老化研究チーム◎ 武田 雅俊（大阪大学）

課題 G ◎ 貝淵 弘三（名古屋大学）

脳科学研究を支える集約的・体系的な情報基盤の構築

BMI技術

BMI技術を用いた自立支援、精神・精神疾患等の克服に向けた研究開発◎ 里宇 明元（慶應義塾大学）

霊長類モデル動物の創出・普及体制の整備◎：拠点長

霊長類モデル ◎ 佐々木 えりか（実験動物中央研究所）

心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子

3課題Eの概要

心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子
総括班

胎児期

小児期

青年期

成人期

老年期

食・環境ストレス

遺伝的分子基盤

適応

適応「健やかな育ち」班

適応「元気な老い」班「活力ある暮らし」班

破綻

破綻

破綻

発達障害
統合失調症
強迫性障害など

ストレス・うつ病
肥満・生活習慣病
睡眠・リズム障害など

アルツハイマー病
その他の認知症
その他の神経変性疾患など

課題Ｅでは，人の生涯を小児（発達）期，成人期，老年期と三つに大別して，各々に対応する研究グループ「健やかな育ち」
班，「活力ある暮らし」班，「元気な老い」班を組織するとともに，食・環境ストレスの制御による︐

生涯にわたる健康脳の維持を目指す

酸化ストレス，興奮毒性，成育環境など全体の連携と協力を推進するために「総括班」を構成し，研究を進めてまいりました。

「健やかな育ち」班

仲嶋

胎児期

遠山

誕生

受精

新生児期

田中

乳児期

幼児期

下郡

環境化学物質・胎児脳虚血

稲垣

母子分離
マウス

マーモセットASD の客観的診断法の開発
脳波検査

聴覚検査

神経細胞の移動／突起形成の障害
正常

移動障害
×

社会行動異常認知機能障害過食
社会行動異常胎児期のダイオキシン曝露や脳虚血は，神経細胞の移動，突起形成の障
害や，脳の正常な発達を阻害し，認知機能や社会行動などの高次脳機能に影響を与えることを，モデル動物を用いた研究により明らかにしました。

社会問題になっている虐待・養育放棄（ネグレクト）などの劣悪な養育環境が，子供の視床下部神経細胞のオキシトシ
ンの発現を増加させ，摂食行動や社会行動に影響を及ぼすことを，母子分離
モデル動物を用いて明らかにしました。

4 課題 E成果報告

聴覚検査指標視床下部神経細胞のオキシトシンの発現亢進

脳波検査指標近年増加している自閉スペクトラム症（ASD）の病態解明・治療法開発のため，ASD のコミュニケーション障害を反映した客観的検査法である脳波検査法とヒト声を用いた社会的聴覚検査法を開発しました。

「活力ある暮らし」班
功刀

ストレス・うつ病

・ 食生活や栄養状態とストレス・うつ病
・ ストレス・うつ病の分子基盤（遺伝子・バイオマーカー）
・うつ病の脳画像所見（脳基盤）・ストレスによる食行動異常・うつ病による食欲変化
・栄養障害によるうつ病

矢田

食行動の異常・ ネスファチン，オキシトシンに注目した
食欲制御メカニズムの解明
・ 食欲制御異常モデル動物による睡眠・リズム障害やうつ様行動の解明
・ 迷走神経求心路を介する
末梢 -脳連絡経路の同定・うつ病では睡眠障害が必発

ストレス社会・ストレスによる睡眠の質の低下

・ 経済的，人間関係等における慢性ストレス
・ 飽食・食生活の西洋化

三島

睡眠・リズム障害

・ 運動不足・ 末梢細胞による概日リズム評価系の確立

・ 夜型生活・夜勤・交代勤務

・ 睡眠リズム障害の分子基盤と気分や食欲への影響
・ 睡眠不足による気分や食欲への影響

・リズム障害と食行動の異常は密接に関連

ストレス性疾患であるうつ病と関連する食生活，遺伝子，バイオマーカー（生物学的指標）を見いだし，MRIによってうつ病の脳基盤の解明と画像診断法の開発を行いました（功刀）。また，睡眠リズ
ムの生物学的評価法の開発，リズム障害のリスク遺伝子，睡眠不足による気分や食欲への影響について解明しました（三島）。さらに，今まで知られていなかった食欲制御の神経・分子基盤の解明や肥満治療薬の開発を目指しました（矢田）。
本研究により，現代において乱れがちな生活習慣の分子メカニ
ズムと脳の障害（うつ病，睡眠障害，食行動の異常）との関連が明らかとなり，成果を応用することで，脳を健康に保ち，活力ある暮らしが可能になることが期待されます。

「元気な老い」班
環境因子

遺伝因子

肥満などや未知の因子

スーパーノーマル（元気な老い）認知機能・運動能力

正常老化

早期診断を可能にする
分子マーカーの開発『環境因子−脳老化シグナル連関』への網羅的かつ統合的アプローチ岡澤

リン酸化シグナル変化

水澤RNA シグナル変化

岩坪インスリンシグナル変化

一條

ストレスシグナル変化

誕生
高齢者に多い認知症は大きな社会問題になっています。統計によれば65歳以上の６％程度がアルツハイマー病などの認知症に罹患するとも言われています。一方で，80歳以上の高齢者でも認知症にならず，高い脳機能を保つ人たちもいます。このような違い（個人差）がどのような原因で起きているかは十分に解明されていません。
しかし，様々な研究の成果から，認知症に至る原因には遺伝因子

病的老化（変性）年齢と生活習慣などの環境因子があることが近年分かって来ました。
「元
気な老い」班では，様々なアプローチを通じて，遺伝因子と環境因子の相互作用が正常な脳老化と異常な脳老化を分岐する仕組みを解明し，早期診断を可能にする分子マーカーや評価法を開発することを目指して研究を行ってきました。

心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子

5構成メンバーと研究課題

課題Eの概要●「健やかな育ち」班
東京医科歯科大学
難治疾患研究所 分子神経科学分野

教授

慶應義塾大学 医学部
解剖学教室

教授

国立精神・神経医療研究センター
精神保健研究所 知的障害研究部

部長

東京大学大学院 医学系研究科
疾患生命工学センター 健康環境医工学部門
理化学研究所 脳科学総合研究センター
視床発生研究チーム

チームリーダー

教授

田中 光一
（班長）

扁桃体の遺伝子データーベースの作成と脳の形成異常及び興奮性増大に起因する機能障害の解明

仲嶋一範

発生過程の可視化による海馬と大脳新皮質の形成機構の解明

稲垣真澄

発達障害児社会性認知に関する臨床研究遠山千春

環境からみた脳神経発生・発達の健康逸脱機序の解明

下郡

智美

間脳形成における遺伝子環境相互作用●「活力ある暮らし」班
国立精神・神経医療研究センター
神経研究所 疾病研究第三部

功刀 浩
（班長）

部長

国立精神・神経医療研究センター
精神保健研究所 精神生理研究部

部長

自治医科大学 医学部
生理学講座 統合生理学部門

教授

三島

和夫

矢田

俊彦

体[睡眠・リズム]とこころの恒常性維持及び破綻機構の遺伝子環境相互作用に関する研究
睡眠調整に関わる生物時計及び恒常性維持機構の機能評価スキルの開発とその臨床展開
生物時計、睡眠覚醒、気分調節を結ぶ
双方向的な機能ネットワークの分子基盤に関する研究
生体恒常性維持における視床下部ネスファチン回路網と迷走神経を介した末梢環境情報●「元気な老い」班
東京医科歯科大学
難治疾患研究所 神経病理学分野

教授

東京医科歯科大学大学院 医歯学総合研究科
脳神経病態学分野

特任教授

東京大学大学院 医学系研究科
神経病理学分野

教授

東京大学大学院 薬学系研究科
細胞情報学教室

教授

6 課題 E成果報告

岡澤 均
（班長）

脳の正常老化と異常老化を分岐する環境由来の脳リン酸化シグナルの解明

水澤 英洋
(拠点長）

脳老化と神経変性における環境・遺伝要因の解析

岩坪威

代謝恒常性の破綻と環境ストレスによる脳老化・変性促進の分子基盤解明

一條秀憲

環境ストレスが脳分子ストレスと神経変性を招来する分子機構の解明

健やかな

育ち

興奮性亢進の生涯にわたる
脳への影響の解明

田中光一

TANAKA, Kohichi● 脳の興奮性を亢進させた遺伝子改変マウス● 脳の興奮性亢進と様々な精神・神経疾患の目的

東京医科歯科大学 難治疾患研究所
分子神経科学分野 教授

共通病態との関連性の解明● 脳の興奮性亢進を抑制する精神・神経疾患
治療薬の開発成果

が，うつ病や統合失調症等の精神疾患モデル動物になることを明らかにした。
● グルタミン酸の取り込みを亢進し，脳の興奮性亢進を抑制する化合物を同定した。

近年，精神・神経疾患の発症に関与する遺伝要因・環起こし，大脳皮質2/3層の神経細胞のパッチ状脱落を起境要因が明らかになりつつあります。これらの知見を，精こすことを明らかにしました。この病変は，自閉症患者さ神・神経疾患の予防・治療につなげるためには，発症メカ

んの死後脳で報告されている病理所見と似ており，自閉ニズムを分子レベルで解明する必要があります。そのため症の発症に脳の興奮性亢進が関与することを示唆していには，遺伝子改変技術を応用したモデル動物の作成及びます。

解析が重要な役割を果たします。

・ 幼弱期での全脳におけるグルタミン酸輸送体の欠損が，脳は多くの神経細胞のネットワークからできており，神経統合失調症様行動を引き起こすことを明らかにしました。

細胞同士の情報は神経伝達物質により伝えられます。神経・ 思春期以降に，全脳においてグルタミン酸輸送体を欠損

伝達物質には，他の神経細胞を興奮させる物質と抑制ささせると，強迫性障害・自閉症に共通する主要な症状でせる物質の2種類があり，脳の正常な働きには両者のバランある繰り返し行動を示しました。この繰り返し行動はアルスが重要です。脳の興奮性亢進は脳に様々な影響を及ぼ

ツハイマー病治療薬であるメマンチンにより改善しました。

し，生涯にわたる種々の精神・神経疾患の病態に関与する（脳の中心・ 成人期以降に，グルタミン酸輸送体を手綱核ことが示唆されていましたが，これまで適切なモデル動物が部にある構造）から欠損させると，うつ様行動を示しまし

なく，その詳細は不明でした。

た。このマウスは，グルタミン酸神経伝達及びグリア細胞

そこで私たちはマウスを用い，グルタミン酸輸送体（神経の異常による初めてのうつ病モデル動物です。

細胞を興奮させる物質であるグルタミン酸を細胞外から細胞・ 生まれながらにして脊髄特異的にグルタミン酸輸送体を欠内に取り込むタンパク質）の欠損により細胞外のグルタミン酸

損させると，筋萎縮性側索硬化症様症状（下肢麻痺と濃度を上げ，グルタミン酸受容体を過剰に活性化させること

脊髄運動ニューロンの選択的変性）を示しました。また，により，脳の興奮性亢進を再現しました。グルタミン酸輸送

抗てんかん薬のペランパネルが本症状を改善することを体の欠損の程度・部位・時期の異なる8 種の遺伝子改変マ

明らかにしました。

ウスを作成し，それらが様々な精神・神経疾患の症状を再さらに，グルタミン酸輸送体の発現を増加させる化合物を現することを明らかにしました。主な発見を以下にまとめま

検索し，アルンジン酸を同定しました。アルンジン酸が，脳すと，の興奮性亢進を抑制し，神経細胞保護効果があることを・ 生まれながらにして大脳皮質特異的にグルタミン酸輸送

明らかにしました。

体を欠損させると，生後13日に限局するてんかん発作を疾患モデル動物研究

疾患モデルマウス開発

モデルマウスを用いた病態解明
正常ゲノム編集技術による簡便・高効率な遺伝子改変

ヒト変異

グルタミン酸
臨床から基礎へ

脳虚血モデル

GABA
脳の興奮性亢進

基礎から臨床へ臨床研究
遺伝子異常の発見

次世代シーケンサーを駆使した変異発見

ヒトの精神・神経疾患
自閉症，うつ病，強迫性障害，
統合失調症，アルツハイマー病，
筋萎縮性側索硬化症，てんかん

新規治療薬・診断法の開発
アルンジン酸Me
HO2C

Me

グルタミン酸輸送体を増加させる化合物を同定

研究成果のご紹介
・W. Cui et al. “Glial dysfunction in the mousehabenula causes depressive-like behaviors and sleep
disturbance.” The Journal of Neuroscience, 34;
16273-16285, 2014.
・T. Aida et al. “Translating human genetics into
mouse: The impact of ultra-rapid
genomeediting.” Development, Growth & Diﬀerentiation, 56;
34-45, 2014.
・N. Bai et al. “Dock3 interaction with aglutamate-receptor NR2D subunit protects neurons
from excitotoxicity.” Molecular Brain, 6; 22, 2013.
・F. Maekawa et al. “A genetically female brain isrequired for a regular reproductive cycle in chicken
brain chimeras.” Nature Communications, 4; 1372,
2013.
・T. Aida et al. “Overstimulation of NMDA receptors
impairs early brain development.” PLoS
ONE, 7；e36853, 2012.

心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子

7

健やかな

育ち

脳の発生・発達過程の可視化と環境因子による影響の解明

目的

仲嶋

一範

NAKAJIMA, Kazunori● 海馬特有の新規細胞移動様式を発見・命名した。

● 海馬と大脳新皮質の発生過程の可視化による両者の共通点と相違点の解明● 大 脳 皮 質 の 発 生・発 達 過 程 及 び 機 能 へ の外的要因の影響とそれを予防する手法の開発

慶應義塾大学 医学部
解剖学教室 教授

成果

● 薬物による傷害から脳機能を守る上で重要な神経細胞及び分子を同定した。また，胎児
脳虚血が脳発生・発達に与える影響を解明しその予防法を見いだした。

脳の健康を維持する機構，及びそれからの逸脱機構をますが，興味深いことに，前頭前野に移植された前駆細解明する基盤として，私たちは脳の発生過程の細胞を生き胞は，発症予防効果が見られた際，リーリンを分泌する特たまま可視化し，その振る舞いを解明することをまず目標と殊な種類の抑制性神経細胞に多く分化していました。リーしました。特に，精神・神経疾患等で重要な脳部位である

リンは統合失調症等との関連が知られている分子のため，海馬の発生過程は，大脳新皮質と比べて不明点が多いた

次にリーリン分子そのものを脳に注入してその効果を調べた

め，両者を比較してその異同を明らかにすることを目指しま

ところ，PCPに対して発症予防効果を持つことを見いだしました。その結果，両者ともに神経細胞は脳の深部で産生さした。今後，脳内のリーリン分子の機能を強める，あるい

れ，その後に多くの細い突起を出し入れする特徴的な運動は，前頭前野に特有の抑制性神経細胞分化パターンを制（多極性移動）をする点では共通でした。ところが，その後御する因子を見いだすことで，脳の健康維持やその逸脱に大脳新皮質神経細胞はそれぞれ一本の放射状線維を回避に貢献できる可能性が期待されます。

使って「登り棒を登るように脳表面に向かって移動」
していく

さらに，正常な脳の発生・発達を脅かす代表的な胎内環のに対し，海馬の神経細胞は複数の放射状線維をつかみ境因子として，胎生期の脳虚血に注目しました
（図右）
。ヒト

「ジグザグとロッククライマーのように移動」
していくことを見いの超早産児は脳虚血を伴うことが多く，発達後に2〜5割のだしました。この新しい移動様式を「クライミング様式」と命名

高い確率で認知機能障害等の高次脳機能障害を呈するこして発表しました。

とが知られています。そこで，マウスを用いて胎児脳虚血

脳の健康を維持する機構及び逸脱機構についても，興のモデルを作成し，ヒト超早産児の死後脳と比較したところ，味深い発見がありました（図左）。フェンサイクリジン（PCP）

神経細胞移動の障害などの共通の異常が生じていることをと呼ばれる薬物は，動物に投与すると認知機能障害を含む

見いだしました。さらに，マウスでもヒトと同様に発達後に高統合失調症に似た症状を誘発することから，モデル動物のい確率で認知機能障害が起こることを確認しました。そこ

作成に頻用されています。私たちは，抑制性神経細胞（周で，脳虚血後にその発症を予防できる手法をマウスを使っ囲の別の神経細胞の活動を抑えて興奮しにくくさせる神経て検索したところ，細胞移動障害等と認知機能障害の両細胞）の前駆細胞をマウスの前頭前野にあらかじめ移植し者を予防できる有望な方法を見いだすことができました。こておくと，PCPを投与しても発症しなくなることを見いだしましの発見は精神・神経疾患の治療法や予防法などの開発にた。同じ前駆細胞を後頭葉に移植しても発症予防効果は

つながることが期待されます。

ありませんでした。抑制性神経細胞には様々な種類があり薬物から脳を守る細胞と分子を発見
前頭前野の抑制性神経細胞

胎児脳虚血が脳発生・発達に与える影響を解明
ヒトの
超早産児

作成した
モデルマウス

分泌
脳虚血

リーリン

PCP投与マウスの認知機能障害発症予防

認知機能障害等の予防法

8 課題 E成果報告

認知機能
障害が
高頻度で
発生
モデルマウス
研究により，
予防法を発見

認知機能
障害が
発生

研究成果のご紹介
・K. Ishii et al. “Reelin has a preventive eﬀect onphencyclidine-induced cognitive and sensory-motor
gating deﬁcits.” Neuroscience Research, in press.
・A. Kitazawa et al. “Hippocampal pyramidal neurons
switch from a multipolar migration mode to a novelʻclimbingʼ migration mode during development.”
The Journal of Neuroscience, 34; 1115-1126, 2014.
・K. Sekine et al. “Reelin controls neuronal positioning
by promoting cell-matrix adhesion via inside-out
activation of integrin α5β1.” Neuron, 76; 353-369,
2012.
・D.H. Tanaka et al. “GABAergic precursor
transplantation into the prefrontal cortex prevents
phencyclidine-induced cognitive deﬁcits.” The
Journal of Neuroscience, 31; 14116-14125, 2011.
・K. Tomita et al. “Disrupted-in-Schizophrenia-1(Disc1) is necessary for migration of the pyramidal
neurons during mouse hippocampal development.”
Human Molecular Genetics, 20; 2834-2845, 2011.

健やかな

育ち

声認知異常を検出する脳波・聴覚検査法開発とASDの客観的診断● 自閉スペクトラム症など，発達障害児の社会目的性聴覚認知障害を抽出する，簡便な神経生理学的指標の開発● 健診により社会性認知異常が疑われる子供に対する２次スクリーニング指標の開発

国立精神・神経医療研究センター
精神保健研究所 知的障害研究部

稲垣

真澄

部長

INAGAKI, Masumi● 言語機能に重要なヒト声認知に着目し，特異成果的に反応する脳波電位変化の抽出に成功した。

● ヒト声への鋭敏さを反映する「聴こえの検査」

法を開発し，ASDスクリーニング検査として提案した。

自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder: ASD）

最終的には検査時間を6分程度に短縮し，各刺激音には発達障害の一つとして，最近とても注目されています。

対する脳波を精確に解析したところ，健康な子供は脳波に

2012年12月に発表された小・中学校調査（文部科学省）のおいてヒト声と非声を区別できていることが分かりました。一

結果によると，担任の先生は通常クラスにASDなど行動面

方，ASD児はヒト声と非声の区別が難しい様子がうかがえに著しい困難を示す児童・生徒が 3.6%いると見積もっていて，周波数分布にも違いが見られました。そしてこの方法

ます。ASD児は社会性認知の困難性，例えば目が合いにを用いると，ASDなどの発達障害の判別が70%可能である

くいこと，他者の表情からの感情理解や言外の意味理解がことが見いだされたことから，神経生理学的な指標として有難しいことが知られ，症状の軽い人から重い人まで様々な用と考えられました。

タイプが知られています。また，聴覚や体性感覚，視覚に

次に私たちは，小学校入学前の低年齢の子供において過敏性あるいは鈍感性をしばしば示すことから，ASD児にも適用可能なスクリーニング法を開発するため，脳波検査

は外界からの情報の知覚やそれらの統合における機能的なで裏付けられたヒト声への鋭敏さを評価する「聴こえの検問題が共通して存在することが想定されます。

査」
法を新たに作成しました。関東，中部，九州在住のそこで私たちは，聴覚を介した社会性認知に関する神

3歳以上の健康な幼稚園児，小学生そして成人，合計

経基盤の解明，及びそれらを評価する指標の開発を目指し

2，000名以上の協力を得て，声に対する反応の年齢変化た研究を進めました。これまでに左・右大脳半球の聴覚野を確認し，年齢に応じた基準値を策定することができました。

付近と右半球の前部上側頭溝（aSTS）
において，ヒトのこの聴こえの検査の指標は，脳波検査の指標や社会性行「声」
に対する活動が増大することが知られていました。私動の指標と相関があることも確認されました。

たちは最初に，光トポグラフィー（近赤外線スペクトロスコ

このように私たちの研 究により，脳 機 能 評 価に基づく

ピー：NIRS）
を用いて，声認知に関わる脳部位が聴覚野とASD児の階層的な診断プロセスが構築できる可能性が示

aSTSにあることを確認しました。次いで，子供に適用できされました。今後は，全国で展開されている就学前健診（3

る簡便な方法として脳波検査法を開発しました。その際，歳児健診や5歳児健診）によって社会性認知の困難性が疑脳波の信号の検出に適している刺激音（声・非声）の作成をわれる子供に対する２次スクリーニングとして聴こえの検査を行いました。ヒト声と対比するために用いた音は，風・雨な

活用することや，3次スクリーニングとして脳波検査による詳

ど自然界の音，時計・ベルなど家庭の音，ピアノ・笛など楽細な評価を加えることがASDの客観的診断に寄与すると考器音から構成される環境音です。

えられます。

自閉スペクトラム症など発達障害の階層的診断システムの開発
3 歳児検診及び5 歳児健診での問診

2 次スクリーニング
ヒト声の鋭敏さを評価する聴こえの検査

3 次スクリーニング
脳波検査と医師診察

早期発見と早期支援に向けて

1 次スクリーニング

研究成果のご紹介
・M. Hirai et al. “Diﬀerential electrophysiologicalresponses to biological motion in children andadults with and without autism spectrum
disorders.” Research in Autism Spectrum
Disorders, 8; 1623-1634, 2014.
・A. Yasumura et al. “Relationship between neuralactivity and executive function: An NIRS study.”
ISRN Neuroscience, 734952; 2014.
・Y. Kita et al. “Altered brain activity for phonologicalmanipulation in dyslexic Japanese children.” Brain,
136; 3696-3708, 2013.
・A. Gunji et al. “Facial identity recognition inchildren with autism spectrum disorders revealedby P300 analysis: A preliminary study.” Brain andDevelopment, 35; 293-298, 2013.
・A. Yasumura et al. “Neurobehavioral andhemodynamic evaluation of cognitive shifting inchildren with autism spectrum disorder.” Journal of
Behavioral and Brain Science, 2; 463-470, 2012.
心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子

9

健やかな

育ち

環境からみた脳神経発生・発達の健康逸脱機序の解明

技術の開発● 環 境 化 学 物 質 の 曝 露や社 会 的 成 育 環境と脳の健やかな育ちとの関係を解明

子供たちの“こころの問題”を引き起こす要因には，遺伝遠山千春

TOHYAMA, Chiharu● 行動柔軟性課題，
蛍光LMD法や社会行動解析● 高次脳機能を解析評価するための行動評価

目的

東京大学大学院 医学系研究科
疾患生命工学センター
健康環境医工学部門 教授

成果

システムの開発に成功した。

● ダイオキシン曝露や社会的環境からの隔離による認知機能や社会性脳機能異常の背景には，
脳内遺伝子発現変化などのアンバランスがあることを見いだした。

待できます。

的要因だけでなく，環境要因も重要であることが分かってき研究の結果，環境化学物質であるダイオキシンが認知機ました。私たちはこれまで，環境化学物質の曝露による健能の「育ち」を阻害し得ることが分かりました。さらに私たち

康影響について解析を行い，大人では影響の見られない

は社会行動解析システムを開発し，ダイオキシンが認知機低レベルの化学物質曝露であっても，子供の脳の発達が能だけでなく，社会性脳機能にも異常を生じさせることを，障害されることを明らかにしてきました。本研究では，脳の行動レベル，脳活動レベルで明らかにしました。そして興健やかな育ちについて，「母体への有害化学物質の曝露や味深いことに，幼若期の一定の間，社会的環境から隔離

成育環境といった環境要因が，脳の発達にどのような影響したマウスでも同様の異常があることも分かりました。これらをもたらすのか」というユニークなアプローチにより，子供のの環境操作を受けたマウスにおける脳活動レベルの異常は，“こころの問題”の解決に向けた新しい発見を目指しました。

自閉スペクトラム症や双極性障害を持つ患者に見られる脳

加えて，健やかな脳の育ちにとって大事なことを科学の言活動異常と類似しています。これらの結果は，ヒトに特有と葉で説明すること，最新脳科学の叡智を基にして，人生をされるような高度の認知機能や社会性機能が，従来から推支える健康を守るため，環境化学物質の安全基準設定の測されていた以上にマウスでも再現できることを示しています。

ための科学的根拠を得ることも重要な目標です。

マウスやラットを用いた実験研究において，これまで調べ

私たちは，マウスやラットに化学物質の曝露や成育条件

ることが難しかった認知機能や集団内での行動を対象としの操作を行い，その後の変化を調べました。そのためにまて，その育ちに影響する環境要因を明らかにすることがでず，行動柔軟性課題を開発し，それにより，記憶を整理きました。これらモデル動物の解析により，精神機能の健や整頓し，知識として利用する仕組みが前頭皮質にあること

かな育ちに関する科学的理解が進み，また社会性障害のもつきとめました。またその際，脳の中で何が起きているの治療薬や介入法の開発が加速することが期待されます。さかを調べるため，顕微鏡で脳組織の特定の細胞を同定し，らに私たちは，社会行動解析システムを用い，逸脱から回それをレーザーで切り抜き，高感度の遺伝子発現解析を行復させる環境要因についての解明に取り組んでいきます。

う技術も開発しました（蛍光LMD法）。病理組織と遺伝子発現をつなぐ新しい解析法として，医学全般での応用が期

胎生期・授乳期・幼若期

成熟後

環境要因

影響による変化・ダイオキシン等の環境化学物質
・社会的隔離等の成育環境ストレス・行動（認知機能・社会性）
・脳活動
・遺伝子発現社会性への影響

水を飲める時間帯を制限し行動を観察

通常のマウス

水飲み場に殺到し，奪い合い。

ダイオキシン曝露または社会的隔離経験マウス
競争心が低く，水飲み場の占有率が低下。

10 課題 E成果報告

解析技術の開発・行動柔軟性課題
・蛍光ＬＭＤ法
・社会行動解析システム

研究成果のご紹介
・S. Benner et al. “Early deprivation inducescompetitive subordinance in C57BL/6 male mice.”
Physiology and Behavior, 137; 42-52, 2014.
・M. Kakeyama et al. “Disruption of paired-associatelearning in rat oﬀspring perinatally exposed todioxins.” Archives of Toxicology, 88; 789-798, 2014.
・T. Endo et al. “Executive function deﬁcits andsocial-behavioral abnormality in mice exposed to a
low dose of dioxin
and via lactation.” PLoS
ONE, 7; e50741, 2012.
・W. Yoshioka et al. “Fluorescence laser
microdissection reveals a distinct pattern of geneactivation in the mouse hippocampal region.”
Scientiﬁc Reports, 2; 783, 2012.
・D. Tse et al. “Schema-dependent gene activationand memory encoding in neocortex.” Science, 333;
891-895, 2011.

健やかな

育ち

発達環境が育む
脳とこころの形成

理化学研究所 脳科学総合研究センター
視床発生研究チーム チームリーダー

下郡● 発達時の環境ストレスによって子マウスの過食● 発育環境の違いが脳の発達と行動に与える

目的

影響の解明
● 環境がコントロールする脳発達に関わる分子メカニズムの解明

智美

SHIMOGORI, Tomomi

成果

行動が引き起こされることを明らかにした。

● 外部からの刺激に依存して神経細胞が形態を変えるメカニズムを解明した。

子供の脳発達は環境からの影響を受け，その後の脳機これは母子分離を経験していない兄妹では見られなかった能に大きく影響を与えることが知られています。例えば，多ことから，発育環境によって起こされた行動異常であること

様な言語環境が言葉の発達を促すバイリンガルなどは脳にが明らかになりました。

とってプラスの発達です。こうした望ましい影響の一方で，次に，実際に外部からの刺激が脳発達にどのような影響

発育環境が悪い場合には健全な脳の発育に影響を及ぼすを与え，どのような因子が関わっているのかを明らかにする

マイナスの発達も知られています。大人になって脆弱な脳にことにしました。生後すぐの子マウスは体を清潔に保つため成長していることは，ストレス社会と言われる現代においてに，常時母親マウスに触れられたりなめられたりされ，その脳機能障害を起こすリスクが高まるという憂慮すべき問題で結果，大脳皮質に存在する触感情報が入力される体性感す。しかし，発達期における影響が成長してから現れる場

覚野における神経回路の整頓が起こります。そこで私たち

合，問題の原因を突き止めることが難しく，治療も困難になはマウスにおける体性感覚野神経回路の整頓を行う遺伝子

ります。そこで，発達期と成体期を通して脳の中で何が起の単離を行い，その作用機序を明らかにしました。そして，きているのかを知ることは，生涯を通して健康な脳を保持す

この因子の機能はマウスだけでなくイタチ科のフェレットや，るために重要な基礎研究です。

さらに霊長類であるコモンマーモセットでも保たれていること

私たちの研究室では，時間軸に沿って脳がどのように変化していくのか，特に発達中の脳が環境に合わせた神経から，種を越えて保存されているメカニズムであることが示唆されました。

回路をどのように形成するのか，その分子機構を明らかに

今後さらに，この因子が関わる神経回路の整頓機序をしようとしてきました。また，最適な神経回路を形成できな明らかにし，私たちヒトの脳内でも起こる，環境が促す脳

かった時に生じる成体期の脳内における機能障害も明らか

神経回路の発達メカニズムの解明につながると期待されまにしようと試みました。

す。

初めに，外部環境が与える脳発達への影響の有無を明らかにするため，離乳前の子マウスを母子分離という母親がいないストレス環境下に毎日繰り返し置き，離乳後の行動変化を調べました。母子分離を繰り返し経験した子マウス
は離乳後，過食行動を起こし体重の増加が認められました。

子供の脳の発達

研究成果のご紹介
・A. Matsui et al. “BTBD3 controls dendrite
orientation toward active axons in mammalian
neocortex.” Science, 342; 1114-1118, 2013.
・H. Mashiko et al. “Comparative anatomy ofmarmoset and mouse cortex from genomic
expression.” The Journal of Neuroscience, 32;
5039-5053, 2012.

神経回路の整頓

脳内ネットワーク
の成熟

心身の発達

発達の時間軸心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子

11

活力ある

暮 らし

うつ病とストレス反応における遺伝と生活習慣に関する研究

目的

功刀

浩

KUNUGI, Hiroshi● うつ病と関連する食生活や栄養学的問題，● うつ病やストレス反応に関与する遺伝子や生活習慣（特に食生活・栄養）の解明，及び予防法や治療法の開発● うつ病の診断や重症度評価に役立つバイオマーカー（生物学的指標）の開発

国立精神・神経医療研究センター
神経研究所 疾病研究第三部 部長

成果

バイオマーカー（分子マーカー，脳画像）を見いだした。
● MRI技術を駆使してうつ病の脳基盤を解明し，画像診断法の開発を行った。

現代社会は飽食，食の文明化，運動不足，夜型社会係過敏などのストレス関連症状が強いことを見いだしました。

など，脳の健康を損なわせる要因が少なくありません。私

また，ストレスホルモンを制御する遺伝子（FKBP5）の型にたちは，脳の健康が損なわれた状態としてのうつ病に着目

よってストレス応答が異なること，高齢になってからの認知

し，生活習慣の問題（特に食生活と栄養）やストレス反応の機能に差が生じることを見いだしました。

異常とうつ病との関連について検討しました。また，最新の〈分子基盤〉 血液や脳脊髄液からDNAやタンパク質を採脳画像手法を用い，うつ病の脳構造変化について明らか

取し，うつ病との関連について調べました。その結果，リスにするとともに診断法の開発を行いました。

ク遺伝子（P75NTR，ABCB1）や抗うつ薬への反応性を規〈食生活と栄養〉 精神疾患の栄養学的調査は，これまで定する遺伝子（CUX1）などの分子マーカーを見いだしまし日本ではほとんど行われていません。そこで，およそ600人た。脳脊髄液を調べると，うつ病や統合失調症において炎の精神疾患患者と健常者を対象に，食生活質問票と血液症性サイトカイン（インターロイキン6）が高い傾向があり，神検査による栄養学的調査を行いました。その結果，肥満や経炎症が存在することが示唆されました。また，うつ病の脂質異常，葉酸欠乏，血中トリプトファン低下，緑茶の摂方の一部においてエタノールアミンという分子が低下してい取が少ないことなどがうつ病と関連することが分かりました。

ることを発見しました。

さらに，動物実験により，緑茶特有の成分である「テアニ〈脳基盤〉 MRI画像技術を駆使し，各領域ごとの脳容積，

ン」というアミノ酸には脳の感覚情報処理や意欲を改善する

脳領域間をつなぐ神経ネットワーク，脳血流などについて解作用があることが示唆されました。食生活の改善やサプリメ

析しました。その結果，海馬などのいくつかの領域の脳容

ントによってうつ病リスクを減少させることができると考えられ積を比較することによって，うつ病と統合失調症とをおよそます。

80％の的中率で判別する方法を開発しました。また，放射〈ストレス応答〉 ストレスホルモンとストレス症状・対処法と性物質を用いない局所脳血流量の測定法（ASL法）を精神の関連を調べました。その結果，ストレスホルモンを持続的疾患に応用し，うつ病や統合失調症の局所脳血流異常をに出して“頑張りすぎて”しまう人は，睡眠の質が悪いことや，明らかにしました。

脳内の神経ネットワークが低下していることを見いだしました。

以上の研究成果は，うつ病のリスクを下げるための生活習

一方，ストレスホルモンの分泌が極端に低下している人では，慣改善法の開発，客観的診断やサブタイプ分類に役立つバ

ストレスから逃避してしまい（頑張れない），不安や対人関イオマーカーの実用化，新しい治療薬の開発に役立ちます。

新しいうつ病治療と予防への展開〈食生活と栄養〉
肥 満 や 脂 質 異 常・葉 酸
欠乏・血中トリプトファ
ン 低 下・緑 茶 摂 取 量 少⇒ 栄 養 指 導，サ プ リ メ
ン ト の 開 発，食 品 からの医薬品開発

栄養指導〈分子基盤〉
・リスク遺伝子や抗うつ薬反応性を規定する遺伝子の同定
・脳脊髄液中の分子マーカーの同定⇒ 分子メカニズムに基づいた新しい診断・治 療 法 の 開 発，個 人 の 体 質に合った「オーダーメイド医療」の実現

12 課題 E成果報告〈ストレス応答〉
ストレス応答の個人差による類型化
・ストレスホルモン過剰型
・ストレスホルモン低下型・遺伝子（FKBP5）の型による個人差⇒ それぞれのタイプに合った治療法
の開発

〈脳基盤〉
・うつ病と統合失調症の判別法開発
・放射性物質を使用しない脳血流測定法の開発⇒ MRI による客観的診断法の実用化

研究成果のご紹介
・S. Ogawa et al. “Reduced cerebrospinal ﬂuid
ethanolamine concentration in major depressive
disorder.” Scientiﬁc Reports, 5; 7796, 2015.
・S. Ogawa et al. “Plasma L-tryptophan concentrationin major depressive disorder: New data andmeta-analysis.” The Journal of Clinical Psychiatry,75; e906-915, 2014.
・T. Fujii et al. “Eﬀect of the common functionalvariant(rs1360780)
onthehypothalamic-pituitary-adrenal axis and peripheral
blood gene expression.” Psychoneuroendocrinology,
42; 89-97, 2014.
・M. Ota et al. “Discrimination between schizophrenia
and major depressive disorder by magnetic
resonance imaging of the female brain.” Journal of
Psychiatric Research, 47; 1383-1388, 2013.
・C. Wakabayashi et al. “Behavioral and molecularevidence for psychotropic eﬀects in L-theanine.”
Psychopharmacology, 219; 1099-1109, 2012.

活力ある

暮 らし

睡眠・リズム計測技術を用いた
健康睡眠習慣の確立● 個人に適した健やかな睡眠習慣（就床時刻，

目的

睡眠時間）を知るための評価手法の開発● 誤った睡眠習慣や睡眠障害が心身に及ぼす
悪影響とその発現メカニズムの解明

国立精神・神経医療研究センター
精神保健研究所 精神生理研究部

三島

和夫

部長

MISHIMA, Kazuo● 個人の体内時計周期，
体内時刻，必要睡眠量を簡便に推定する測定系を開発した。

成果● 睡眠不足，睡眠リズム障害，不眠症が抑うつや肥満を引き起こすメカニズムを明らかにした。

「十分な睡眠と休養をとり，活力ある生活を送る」
現代社

クロノタイプを知るための新たな日本人向け質問紙も作成

会ではこのような当たり前のことさえ容易ではありません。睡しました。

眠不足や不眠症による眠気や交通事故，夜勤による心身③自覚できない睡眠不足が心身へ及ぼす影響を明らかの不調など，休養不足がもたらす弊害は枚挙にいとまがあにしました：自覚がなくても，日々約1時間の睡眠不足がりません。また，睡眠時間やクロノタイプ（朝型夜型）には大蓄積され，精神機能や内分泌機能に悪影響を及ぼしてきな個人差があるため，一般的な社会スケジュールにうまくいることが明らかになりました（潜在的睡眠不足）。9日間

適応できない人々も少なくありません。私たちは睡眠習慣をの休養で潜在的睡眠不足を解消したところ，食欲ホルモ

決定する二大要素である体内時計（生体リズム）と睡眠恒ン，インスリン，ストレスホルモンが正常化しました。

常性（必要睡眠量）を簡便に測定する手法の開発に取り組④睡眠不足によって抑うつが生じるメカニズムを明らかみました。私たちを悩ます睡眠問題は，この二大要素に関にしました：睡眠不足時には，ネガティブな情動刺激にわる遺伝的脆弱性や，体内時計を狂わす光環境や食習慣

対する抑うつ・不安反応を抑えるシステムとしての情動調など，遺伝と環境の両面からの影響を受けます。適切な睡節に関わる扁桃体の活動のセーブがうまく働かないことを眠時間や就床時刻を知ることができれば，健康で活力のあ明らかにしました。

る生活を送るための睡眠習慣を決める一助になると考えまし⑤慢性不眠症がうつ病の罹患リスクを高めるメカニズムた。5年間の取組の結果，以下のような成果を上げることを明らかにしました：慢性不眠症では，覚醒に関わる脳ができました。

領域が賦活され過覚醒状態にあること，過覚醒の度合①体内時計周期を測定するシステムを作りました：小さないが強いほど抑うつが強まることも明らかになりました。

皮膚細胞内の時計遺伝子の転写サイクルを測定して，⑥肥満・生活習慣病リスクを高める睡眠・食習慣を明らか

概日リズム周期を試験管内で知ることができるようになりまにしました：睡眠・食習慣を分単位で精密にモニターするした。睡眠リズムの異常（概日リズム睡眠障害や強い夜ことで，夜型生活，短時間睡眠，入眠6〜3時間前の脂型傾向）を持つ人の体内時計周期の異常や関連する遺伝子多型も明らかになりました。

質摂取が肥満（BMI≥25）と関連することが分かりました。
これらの成果は健やかな睡眠習慣を保つための秘訣とその②体内時刻を簡便に測定するシステムを作りました：血意義を知る上で大きなヒントを与えてくれます。今後は，得漿中振動物質の包括的メタボローム分析により，１日２回られた成果を元に，個人にマッチした睡眠習慣を決定するの採血だけで体内時刻を知ることができるようになりました。

ためのアルゴリズムを作成予定です。

体内時計と恒常性機能を知り，適切な睡眠習慣を確立
遺伝

環境

体内時計

二大要素

二大要素の破綻

睡眠恒常性

日常に潜む
睡眠不足

（必要睡眠量）

疾病

診断

概日リズム
睡眠障害

個人に合った睡眠習慣の決定

うつ病
精神運動障害

リズム周期
を測る

対処

夜型・夜食
リスク

（生体リズム）

研究成果のご紹介

不眠症

体内時刻を
測る

肥満
生活習慣病

睡眠不足
を測る

・A. Hida et al. “Screening of clock gene
polymorphisms demonstrates association of apolymorphismwithmorningness-eveningness
preference and circadian rhythm sleep disorder.”Scientiﬁc Reports, 4; 6309, 2014.
circadian period is associated・A. Hida et al. “with circadian/sleep preference.” Scientiﬁc Reports,
3; 2074, 2013.
・Y. Motomura et al. “Sleep debt elicits negative
emotional
reactionthroughdiminishedamygdala-anterior
cingulatefunctional
connectivity.” PLoS ONE, 8; e56578, 2013.
・S. Kitamura et al. “Intrinsic circadian period ofsighted patients with circadian rhythm sleep
disorder, free-running type.” Biological Psychiatry,73; 63-69, 2013.
・T. Kasukawa et al. “Human blood metabolite
timetable indicates internal body time.” Proceedingsof the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America, 109; 15036-15041, 2012.

心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子

13

活力ある

暮 らし

ネスファチン-オキシトシン軸と求心性迷走神経による摂食・脳機能制御

矢田俊彦

YADA, Toshihiko● ネスファチン神経が食・光・ストレスを統合し，● 室傍核ネスファチン-オキシトシン神経が担う

目的

自治医科大学 医学部 生理学講座
統合生理学部門 教授

脳・全身機能解明とその回路の同定● 求心性迷走神経による末梢環境受容が関わる
脳機能調節機構の解明と疾患改善への応用

成果

オキシトシン神経を介して摂食・概日リズムを制御することを解明した。
● オキシトシンや食事誘導分子の求心性迷走神経を介した脳情報伝達と過食・肥満改善を発見した。

〈ネスファチンと摂食リズム〉 視床下部室傍核に存在す

オキシトシン経鼻投与が有効かつ安全な肥満，自閉スペクト

るネスファチン神経は，食事とその誘導分子（高グルコース・

ラム症の治療ルートである可能性を示唆しています。さらに，

インスリン・レプチン），目から入力される光，及び心身ストレ

オキシトシン経鼻投与による統合失調症患者さんの肥満・臨スにより，その活動が変化します。また，その情報は，室床症状改善効果を検討する臨床研究を「活力ある暮らし」

傍核のオキシトシン神経に伝えられていることが明らかになり

班の功刀浩部長グループと共同で進めています。

ました。光の影響を受けるネスファチン及びオキシトシンの遺〈摂食・リズム・精神機能の連関：求心性迷走神経及び室伝子発現は明期に上昇する概日リズム変動を示し，その結傍核の重要性〉 膵ホルモンや腸ホルモンなどの食事誘導

果，摂食行動の概日リズム（夜行性であるげっ歯類の場合，分子と同様に，希少糖や香辛料が求心性迷走神経を介し，明期に低下）
を誘導しています。さらに，ネスファチン発現リ

食欲を制御していることが明らかとなり，今後，食品成分にズムの消失は，明期の過食と肥満を起こします。また，明よる食欲調節への応用が期待されます。

期における脳内ネスファチン補充により，過食や肥満が改

一方，摂食行動の一次中枢とされる視床下部弓状核の善することを明らかにしました。ネスファチン発現のリズム制

NPY/AgRP及びPOMC神経の情報は，室傍核ネスファチ

御が摂食リズム障害の治療標的となることが示されました。

ン神経を通じて，室傍核オキシトシン神経に伝えられること，〈オキシトシンの効果とその作用機序〉 マウスにオキシト

さらに，室傍核オキシトシン神経が弓状核POMC神経を直シンを腹腔内や皮下などの末梢から投与すると，求心性迷接活性化させる回路が存在することを明らかにしました。この室傍核 - 弓状核の〈ネスファチン→オキシトシン→POMC

走神経を介し，延髄の孤束核，引き続いて室傍核が活性され，メタボリック症候群である肥満や高血糖，脂肪肝が→〉の3神経の円環回路が，摂食・リズム・精神機能の連関抑制されることが明らかとなりました。また，腹腔内投与及に重要であり，本機構を解明することで，それらの複合的び経鼻投与（自閉スペクトラム症に対する治療効果を検証す

病態が明らかにされることが期待されます。

る臨床試験で用いられている投与方法）
は，同程度摂食を抑制すること，経鼻投与では自発行動の抑制が観察されなかったことの2点から，経鼻投与が直接的に摂食行動を抑制していることが明らかとなり，自閉スペクトラム症の社会性行動にも直接作用する可能性を示しています。この結果は，

視床下部

弓状核
POMC

オキシトシン

摂食，リズム，精神機能

ネスファチン

〈破綻〉
肥満症，リズム障害，
精神疾患

室傍核

円環
NPY/AgRP

血液脳関門
延髄
高グルコース，インスリン，
レプチン

食事

孤束核
求心性迷走神経膵ホルモン，腸ホルモン，
希少糖や香辛料

14 課題 E成果報告

光，ストレス

末梢からのオキシトシン

研究成果のご紹介
・Y. Iwasaki et al. “Peripheral oxytocin activates
vagal aﬀerent neurons to suppress feeding innormal and leptin-resistant mice: A route forameliorating hyperphagia and obesity.” American
Journal of Physiology - Regulatory, Integrative andComparative Physiology, 308;R360-R369, 2015.
・Y. Maejima et al. “Nasal oxytocin administration
reduces food intake without aﬀecting locomotor
activity and glycemia with c-Fos induction inlimited brain areas.” Neuroendocrinology, 101;35-44,
2015.
・Y. Maejima et al. “Oxytocinergic circuit fromparaventricular and supraoptic nuclei to arcuate
POMC neurons in hypothalamus.”FEBS Letters,
588; 4404-4412, 2014.
Sedbazaretal.
“Paraventricular・U.
NUCB2/nesfatin-1 rises in synchrony with feeding
suppression during early light phase in rats.”
Biochemical
andBiophysicalResearch
Communications, 434; 434-438, 2013.
・Y. Maejima et al. “Peripheral oxytocin treatment
ameliorates obesity by reducing food intake andvisceral fat mass.” Aging, 3; 1169-1177, 2011.

アルツハイマー病脳に超早期から生じる
リン酸化シグナル分子ネットワークの解明

元 気 な

老い

東京医科歯科大学 難治疾患研究所
神経病理学分野 教授

岡澤均

OKAZAWA, Hitoshi● ア ルツハイマ ー 病 の 脳 で 生じるリン酸 化

目的● 正 常 な 脳 老 化と異 常 な 脳 老 化を分 岐 する

リン酸化シグナルの探索● アルツハイマー病の早期病態の解明

高齢者に多い認知症は大きな社会問題になっています。

成果

シグナル変化の中核となる病態コアネット
ワークを発見した。
● アルツハイマー病の超早期に生じるリン酸化
シグナル変化を捉えた。

分子ネッ
トワークを抽出しました。

統計によれば65歳以上の6％程度がアルツハイマー病などのその結果，アルツハイマー病遺伝子異常を持つモデルマ

認知症に罹患するとも言われています。アルツハイマー病はウスでは，どのような遺伝子異常の場合でも，特定の17個最も一般的な種類の認知症です。アルツハイマー病の研究のタンパク質が形成する分子ネットワーク（病態コアネットワーの最重要課題は，発症前あるいはアルツハイマー病に特徴

ク）にリン酸化を介したシグナル変化が生じていることが分か的な病理学的変化（アミロイドβタンパク質
（Aβ）
脳内沈着）

りました。そして病態コアネットワークの時間的変化を調べた

前の超早期病態を明らかにすること，さらには，超早期病

ところ，MARCKS，Marcksl1というタンパク質（図の★印）

態に介入することで治療が可能であることを示すことにありのリン酸化は，
Ａβ脳内沈着が起きる時期よりも早い時点で変化し始めることが分かりました。驚くべきことに，エネル

ます。
Aβは細胞外で凝集沈着する前の溶けた状態でも毒性をギー産生に関わる解糖系の酵素もアルツハイマー病態コア持つことが知られています。私たちはそのような早期段階でネットワークに含まれていることも同時に明らかになり，食生

リン酸化酵素が活性化しているかを検討し，さらに神経細活と認知症の関連性がある可能性も出てきました。

胞の中で起きているタンパク質リン酸化シグナルを介した情

私たちは，アルツハイマー病とは異なるタイプの認知症で報伝達が，加齢とともに認知症状態ではどのように正常状ある前頭側頭葉変性症（アルツハイマー病の約半数の患者態から逸脱していくかを解明することを目指しました。まず，さんが該当すると考えられている）の原因遺伝子4種類につアルツハイマー病遺伝子異常を持ったモデルマウス4種類といても新しいモデルマウスを作成して，同様の実験手法で正常マウスの脳サンプル，及び，ヒトのアルツハイマー病と病態コアネットワークを抽出しました。さらに，アルツハイ

健常者の死後脳サンプルを対象に，最先端質量分析を用

マー病の病態コアネットワークと前頭側頭葉変性症の病態コいて可能な限り多数のリン酸化タンパク質（1,000 〜 1,600個

アネットワークを比べることで，統一的な病態コアネットワークのタンパク質，60,000 〜 100,000か所のリン酸化部位）につを抽出することもできました。

いて，その変化を網羅的に調べました。次に，スーパーコ

これらの成果は，正常な脳老化と異常な脳老化を分岐

ンピュータを用いたシステムズバイオロジーを駆使して，それする仕組みと考えられ，認知症の予防，治療に応用できる

ぞれのリン酸化タンパク質の変化をタンパク質間結合関係のと考えられます。

基盤情報にマッピングし，変化を示す分子同士が形成する

アルツハイマー病の病態コアネットワークの時間的変化
Aβ脳内沈着リン酸化酵素初期

アルツハイマー病の発症前

★
★

中期

後期

発症

研究成果のご紹介
・K. Tagawa et al. “Comprehensive phosphoproteome
analysis unravels the core signaling network that
initiates the earliest synapse pathology in preclinicalAlzheimer's disease brain” Human Molecular
Genetics, 24; 540-558, 2015.
gene therapy rescues
・H. Ito et al, “microcephaly caused by Pqbp1-hypofunction inneural stem progenitor cells” Molecular Psychiatry,
20:459-471, 2015.
・M. Mizuguchi et al, “Mutations in the PQBP1 gene
prevent its interaction with the spliceosomal protein
U5-15kD” Nature Communications, 5; 3822, 2014.
・Y. Ikeuchi et al, “The XLID protein PQBP1 and the
GTPase dynamin 2 deﬁne a signaling link thatorchestrates ciliary morphogenesis in postmitotic
neurons” Cell Reports, 4; 879-889, 2013.
・K. Fujita et al, “A functional deﬁciency of
TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA
repair in multiple polyglutamine diseases.” Nature
Communications, 4; 1816, 2013.

各遺伝子を機能に応じてマッピング
心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子

15元 気 な老い

脳老化に関与する分子基盤の解明と脳老化の新規計測法の開発

水澤

英洋

MIZUSAWA, Hidehiro● ビタミンE 欠 乏 が 起こす 酸 化 ストレスは ，● 環 境 因 子としての 酸 化ストレスと
「栄養素

目的

東京医科歯科大学大学院
医歯学総合研究科
脳神経病態学分野 特任教授（食）」が脳老化を促進する分子基盤の解明，及びその制御法の探索● ヒト小脳を中心とする運動学習・記憶機能を定量的に評価する機器の開発

成果

PLA2G3遺伝子の過剰発現を介して老化を促進することを発見した。
● ヒトの脳の老化や小脳疾患の診断に応用できる
定量的評価機器の開発に成功した。

人間の脳が老化を起こす要因の一つに，酸化ストレスが濃度に並行してＡβの分解を担うインスリン分解酵素（IDE）あります。酸化ストレスとは，酸素が酸化反応によって引きの発現が減少することを発見しました。つまり，酸化ストレス

起こす，体に有害な作用のことを指します。体の中でも脳または老化やアルツハイマー病では，PLA2G3遺伝子がは酸化ストレスに最も弱い臓器であると言われていますが，誘導されて，PLA2G3タンパク質が増加する一方，IDEの酸化ストレスはどのようにして脳の老化を促進するのでしょう

発現を抑制し，Ａβの沈着を促進している可能性が明らかにか。そこで私たちは，その一つのメカニズムを解明しました。

なりました。

私たちが作製したビタミンE欠乏マウス（αTTP遺伝子欠

さて，ヒトの脳は様々な部分が特徴を持った働きをしてお損マウス）
では，脳で酸化ストレスが生じやすく，かつアミロ

り，それぞれの働きが統合されて初めて全体として正常にイドβタンパク質（Ａβ）
が大脳に沈着しやすい状態になります。

機能します。私たちは，正常な機能を維持するために果た

このタンパク質は脳の老化が進んだ場合に沈着するだけです小脳の役割とその老化・病変に注目しました。

なく，アルツハイマー病患者さんの脳では大量に沈着します。

小脳は，体のバランス維持や，細かい動作を上手に行う

ところが，
αTTP遺伝子欠損マウスの脳でも，小脳ではＡβ運動の調節役であることがよく知られていますが，言語やの沈着はほとんど起こりません。また，ビタミンEを食事で補感情の創出，「体で覚える」
運動記憶にも深く関わっていまうと，
Ａβの沈着が抑制されます。

す。私たちは，この小脳の記憶能力を簡単かつ正確に定

私たちはこのことに着目し，
αTTP遺伝子欠損マウスの脳量的に測る機器の開発に成功しました。約20分の測定によ

内でどのような遺伝子が変化しているか調べました。そのりヒトの脳の老化度の程度や，小脳に異常があるかどうかも中から，酸化ストレスや老化によって，大脳で発現が増加推定できることが分かりました。病院での検査機器などに応し，かつ，Aβが沈着しにくい小脳では増加しない遺伝子を用しようと研究を進めています。

探索したところ，PLA2G3遺伝子を発見しました。マウスだ
けでなく高齢の霊長類でもこの遺伝子は発現が上昇しており，さらにアルツハイマー病患者さんの脳では，Ａβが沈着している周囲に存在する活性化した星状神経膠細胞という
グリア細胞にPLA2G3タンパク質が増加していました。さらにこのPLA2G3遺伝子を培養細胞に発現させると，そのアルツハイマー病脳におけるPLA2G3 タンパク質の増加

研究成果のご紹介
酸化ストレス老化
アルツハイマー病

健康脳

健康な脳

アルツハイマー病の脳（茶色の斑点が PLA2G3 タンパク質）

PL A2G3 発現上昇，IDE 発現低下など脳内での遺伝子の働きの変化
Ａβの沈着の促進

16 課題 E成果報告

ヒトにおける小脳機能評価法( バイオマーカー ) の開発とその応用

・Y. Hashimoto et al. "Quantitative evaluation ofhuman cerebellum-dependent motor learning
through prism adaptation of hand-reaching
movement." PLoS ONE, 10; e0119376, 2015.
・Y. Niimi et al. “Abnormal RNA structures (RNAfoci) containing a penta-nucleotide repeat(UGGAA)n in the Purkinje cell nucleus is associatedwith spinocerebellar ataxia type 31 pathogenesis.”
Neuropathology, 33; 600-611, 2013.
・M. Takahashi et al. “Cytoplasmic location of α1A
voltage-gated calcium channel C-terminal fragment(Cav2.1-CTF) aggregate is suﬃcient to cause cell
death.” PLoS ONE, 8; e50121, 2013.
・K. Ishikawa et al. “Pentanucleotide repeats at the
spinocerebellar ataxia type 31 (SCA31) locus in
Caucasians.” Neurology, 77; 1853-1855, 2011.

元 気 な老い

糖尿病とアルツハイマー病を結ぶ分子メカニズムの解明

目的

岩坪

威

IWATSUBO, Takeshi● 糖尿病により脳のAβの消失が抑制されAβ● 糖尿病の発症がアルツハイマー病の病態に及ぼす影響とその分子機構の解明● 食餌制限によるアルツハイマー病の予防的効果の検証

東京大学大学院 医学系研究科
神経病理学分野 教授

成果蓄積が増加する一方，遺伝的にインスリンシグナルが抑制された状況では，Aβ蓄積は減少することを明らかにした。
● 食餌制限によりAβ蓄積が抑制されることを示した。

アルツハイマー病（AD）の特徴として，脳に老人斑（アミインスリンは食後に骨格筋や肝臓などの末梢臓器に作用ロイド斑）と呼ばれる異常な構造物が出現することが知られし，血糖値を低下させるホルモンです。糖尿病では，インています。アミロイド斑は主にアミロイドβタンパク質（Aβ）とスリンの効きが悪くなる“インスリン抵抗性”が発症することで，呼ばれるタンパク質が蓄積して形成されており，Aβが蓄積

高血糖となります。しかし，糖尿病発症時における脳のインする過程で神経細胞の機能低下や死滅をもたらし，ADがスリンシグナルの変化については，未解明な点が多く残され発症すると考えられています。

ていました。私たちは糖尿病合併ADマウスを用いて，脳近年，複数の疫学研究から，2型糖尿病がADの発症におけるインスリンの作用について検討し，Aβの増加が見を約2倍に高めることが明らかになりました。しかし，糖尿病

られた月齢において，インスリンに対する応答性が脳でも低がどのように脳に影響を及ぼし，ADを発症させるかについ下していることを見いだしました。またこの原因として，血液ては不明でした。そこで私たちは，糖尿病とADをつなぐメ

中のインスリンが脳内部に移行しにくくなっている可能性を示

カニズムの解明を目指すとともに，食餌制限によるADに対すデータを得つつあります。一方で，インスリンシグナルのする予防的効果について検討しました。

伝達に必須であるインスリン受容体基質（IRS-2）を遺伝的に初めに，脳にアミロイド斑が蓄積するADモデルマウスを欠損したマウスの脳では，Aβの蓄積が顕著に低下するこ

用い，長期間高脂肪食を与えることで糖尿病を誘発しましとが分かりました。これらの結果は，糖尿病におけるインスた。これら糖尿病合併ADマウスでは，通常の餌を与えた

リンシグナルの低下が直接的にAβ量を増加させるのではな

ADマウスに比べ，脳のAβ量が増加し，加齢とともに明らく，インスリン抵抗性に伴って起こる炎症・ストレス反応など

かに多くのAβが蓄積することが分かりました。Aβ量増加のの変化がAβの代謝変化に重要な役割を果たしている可能原因として，Aβの産生・分泌を検討した結果，食餌による性を示しています。

変化は認められませんでした。一方，脳微小透析法によりまた，予防的観点から，高脂肪食の摂取により脳のAβ

覚醒・活動状態のマウスの脳内におけるAβの代謝を測定

量が増加した状態でも，その後の食餌制限により，インスリ

すると，高脂肪食群ではAβの消失速度が低下していまし

ン抵抗性が回復するとともに，Aβ蓄積も抑制されることを明た。すなわち，糖尿病状態下の脳ではAβの代謝が抑制さらかにしました。このことから，糖尿病の改善により，ADのれることで，
Ａβ量が増加し，その結果，Aβの蓄積が促さ

進行の速度が抑えられる可能性が示唆されました。

れる可能性を示しました。
糖尿病（高脂肪食・代謝負荷）

インスリンの脳移行性障害

慢性炎症・ストレス反応・ 高血糖・インスリン抵抗性
高インスリン血症

APP
生産② Aβ量増加？

脳のインスリン作用低下

アルツハイマー病

アルツハイマー病モデルマウスの脳でのAβ蓄積③ Aβ蓄積の促進

高脂肪食：増加
脳機能低下

不溶化
Aβ

① Aβ消失速度の低下

研究成果のご紹介

通常の餌

食餌制限すると低下

・K. Tagawa et al. “Comprehensive phosphoproteome
analysis unravels the core signaling network that
initiates the earliest synapse pathology in preclinicalAlzheimerʼs disease brain.” Human Molecular
Genetics, 24; 540-558, 2015.
・N. Takasugi et al. “FTY720/ﬁngolimod, asphingosine analogue, reduces amyloid-β production
in neurons.” PLoS ONE, 8; e64050, 2013.
・Y. Ohki et al. “Phenylpiperidine-type γ-secretasemodulators target the transmembrane domain 1 ofpresenilin 1.” The EMBO Journal, 30; 4815-4824,
2011.
・N. Takasugi et al. “BACE1 activity is modulated bycell-associatedsphingosine-1-phosphate.”
The
Journal of Neuroscience, 31; 6850-6857, 2011.

分解・排出

心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子

17元 気 な

老い

神経細胞が環境変化に対応するメカニズムの解明

目的

一條

秀憲

ICHIJO, Hidenori● 酸化ストレス・ミトコンドリアストレス・小胞体● 脳の健康を脅かす様々な環境ストレスに対し，神経細胞がどのようなメカニズムで対応しているか解明● 脳の健康維持や疾患克服への戦略の探索

東京大学大学院 薬学系研究科
細胞情報学教室 教授

成果

ストレスに対して神経細胞が応答する新たな分子メカニズムを解明した。
● 神経変性疾患の治療薬開発につながる新規創薬標的を発見した。

外界からの様々な環境ストレスは，脳の健康を脅かす環性側索硬化症（ALS）に着目して研究を進めました。ALS

境因子として精神・神経疾患の主要なリスク因子となっていの一部は遺伝子異常によって引き起こされることが分かってます。ヒトの脳には，そのような環境ストレスに対応するためおり，中でもSOD1という酵素をコードする遺伝子の変異にの仕組みが備わっており，その破綻は神経変性疾患へとつ

ついては日本でもたくさん報告されています。私たちは以前，

ながっていきますが，その詳しいメカニズムについてはまだよ

SOD1の遺伝子変異が小胞体ストレスを引き起こし，神経

く分かっていません。そこで私たちは，環境ストレスの多く

細胞死を引き起こす分子メカニズムを突き止めていたため，が酸化ストレス・ミトコンドリアストレス・小胞体ストレスといったそのメカニズムに基づいた世界初のALS治療薬開発を目指

刺激として細胞に負荷を与えることに着目し，それぞれのス

した研究を進めました。その結果，ALSモデルマウスの寿トレスに対して神経細胞がどのような仕組みで応答するのか，

命を延長させる効果のある新規低分子化合物の開発に成さらにはストレスがどのようにして神経変性を引き起こすのか，功しました。また，ALSを引き起こす遺伝子変異を起こした

その詳細な分子メカニズムを明らかにし，脳の健康維持やSOD1に特異的に反応する抗体の開発にも成功し，いまだ疾患克服への戦略を探ることを目的としました。

存在しないALS発症診断法への応用を進めました。

酸化ストレスについては，神経細胞死を引き起こす際の本研究により，様々なストレスに対する神経細胞応答の情報伝達に重要な分子であるASK1の活性化を制御する

仕組みについて，新規の知見を得ることができました。この

未知の分子の探索を行いました。その結果，酸化ストレス

ような詳細な分子メカニズムの解明は，より副作用の少ないによって活 性 化されるASK1の働きを制 御する新 規 分 子

薬の開発へとつなげることができます。今後は，私たちがRoquin-2の発見に成功しました。

明らかにした分子メカニズムに基づき，脳疾患克服への革ミ
トコンドリアストレスについては，PGAM5というミトコンドリ

新的な治療戦略開発へとつなげていきます。

ア局在タンパク質の神経細胞における役割を解析しました。
モデル動物としてショウジョウバエを用いた研究を行い，
PGAM5がストレスから神経細胞を保護する機能を持つことを明らかにしました。
小胞体ストレスについては，神経変性疾患である筋萎縮

環境ストレス

研究成果のご紹介
・K. Mosallanejad et al. “The DEAH-Box RNA

酸化ストレス
ストレス応答の分子メカニズム解明

ミトコンドリアストレス
小胞体ストレス

適応

破綻

健康維持

疾患

18 課題 E成果報告

それぞれのストレスが神経変性を引き起こす分子メカニズムの解明

helicase DHX15 activates NF-κB and MAPK
signaling downstream of MAVS during antiviral
responses.” Science Signaling, 7; ra40, 2014.
・T. Maruyama et al. “Roquin-2 promotes
ubiquitin-mediated degradation of ASK1 to regulate
stress responses.” Science Signaling, 7; ra8, 2014.
・K. Homma et al. “SOD1 as a molecular switch for
initiating the homeostatic ER stress response underzinc deﬁciency.” Molecular Cell, 52; 75-86, 2013.
・Y. Sekine et al. “The Kelch repeat protein
KLHDC10 regulates oxidative stress-induced ASK1
activation by suppressing PP5.” Molecular Cell, 48;
692-704, 2012.
・T. Fujisawa et al. “A novel monoclonal antibody
reveals a conformational alteration shared byamyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants.”
Annals of Neurology, 72; 739-749 , 2012.

脳科学研究戦略推進プログラム■発行元

課題E 成果報告書

文部科学省研究振興局ライフサイエンス課 脳科学係

〒100-8959 東京都千代田区霞が関三丁目 2 番 2 号
tel:03-5253-4111（代表）/ fax:03-6734-4109(ライフサイエンスの広場)
http://www.lifescience.mext.go.jp/
脳科学研究戦略推進プログラム事務局〒444-8585 愛知県岡崎市明大寺町字西郷中38 生理学研究所内
tel:0564-55-7803, 7804 / fax:0564-55-7805
http://brainprogram.mext.go.jp/
平成27年3月発行（6月公開）
本書を無許可で複写 ･ 複製することを禁じます©2015 MEXT SRPBS Printed in Japan