不均一系白金族触媒を利用した効率的有機合成反応の開発
岐阜薬科大学 創薬化学大講座 薬品化学研究室

佐治木

弘尚

http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/yakuhin/index.html
1. はじめに
近年の有機合成化学では，効率的でグリーンな合成法の開発が望まれている. 合成プロセスの「グリーン化」には効率の良い新規選択的触媒あるいは触媒反応の開発が極めて重要である.1 触媒は「均一系触媒」と「不均一系触媒」に大別されるが，特に不均一系触媒は反応混合物からの分離が容易で，再利用の可能性が高いため環境負荷低減型反応工程の構築に有用である.
当研究室では，新 し い 機 能（ 例 え ば 選 択 性 ）を 有 す る 不 均 一 系 パ ラ ジ ウ ム 触 媒 の 創 製（ 例
え ば 官 能 基 選 択 的 接 触 還 元 触 媒 [Pd/C(en)、Pd/Fib、Pd/PEI、Pd/C(Ph 2 S)]の 開 発 ・製 品 化 ）と と も に ，既 存 の 不 均 一 系 白 金 族 触 媒 が 潜 在 的 に 保 有 し て い る 未 知 の 機 能 性（ 触 媒 活 性 ）を 開 拓 （ 例 え ば C-Cあ る い は C-N カ ッ プ リ ン グ 反 応 や 重 水 素 標 識 化 反 応 の 開 発 ） す べ く
研 究 し て い る ．本講演では，「不 均 一 系 白金族触媒の新規機能性開拓の例」として，「Pd/Cを触媒とした効率的鈴木－宮浦反応 2 及び薗頭反応 3 の開発」，並びに一 電 子 ド ナ ー 添 加 に よ る Pd/Cの 活 性
化 ， す な わ ち 「Pd/Cを触媒としたフェノール性水酸基の簡便除去の開発 4」について重点的に紹介する.
2.

不 均 一 系 白 金 族 触 媒 を用 いた新 規 有 機 合 成 反 応 の開 発
近 年 遷 移 金 属 触 媒 を 活 用 す る「 炭 素 － 炭 素 」或 い は「 炭 素 － 窒 素 」結 合 形 成 反 応 の 研

究 開 発 が 注 目 を 集 め て お り ， 医 薬 品 や 農 薬 ， 有 機 EL 材 料 な ど 精 密 化 学 製 品 の 合 成 に お
い て 重 要 な 位 置 を 占 め て い る ．基 本 的 に ク ロ ス カ ッ プ リ ン グ 反 応 は ，均 一 系 遷 移 金 属 触媒 と リ ガ ン ド の 組 合 せ な く し て は 困 難 で あ る ．と こ ろ で 不 均 一 系 触 媒 は 反 応 混 合 物 か らの分離，回収・再利用が可能なためプロセス効率の大幅な向上が期待される．しかし，
均 一 系 触 媒 と 比 較 し た 場 合 に 触 媒 活 性 が 低 い と さ れ て お り ，適 用 可 能 な 基 質 が 限 定 さ れる 等 の 課 題 が 残 さ れ て い る ． 我 々 は こ れ ら 課 題 の 克 服 を 目 指 し て ， Pd/C ， Ru/C ， Rh/ C
等 の 汎 用 不 均 一 系 白 金 族 触 媒 を 用 い た ，ク ロ ス カ ッ プ リ ン グ 反 応 の 開 発 に 取 り 組 み ，｢鈴木 － 宮 浦 反 応 ｣ 2 ｢薗 頭 反 応 ｣ 3 ｢ Huisgen 反 応 ｣ 5 ｢ニ ト リ ル に よ る ア ミ ン の ア ル キ ル 化 反応 ｣ 6 「 ニ ト リ ル か ら 三 級 ア ミ ン へ の 選 択 的 変 換 反 応 」 及 び ｢芳 香 核 水 添 反 応 ｣ 7 等 8 を リ
ガ ン ド フ リ ー 条 件 下 ，ま た ，｢Buchwald－ Hartwig
反 応 ｣9 を リ ガ ン ド 共 存 下 で 確 立 し て い る ． 更 に
現在，不均一系触媒による「檜山カップリング
反 応 」や「 Heck 反 応 」等 の 開 発 が 進 行 中 で あ る ．
これらの反応では，触媒金属の漏洩が全く認められないか，ごくわずかであるため，均一系触媒を用いた場合に問題となる生成物中の残留金属を回避できるため，医薬品等の最終製造工程
へ の 適 用 も 可 能 で あ る ．ま た ，不 均 一 系 触 媒 は 回 収 ・ 再 利 用 で き る た め ，こ れ ら の 反 応の一部は環境負荷低減型プロセスとして実用化試験が展開されている．
2-1.

不均一系パラジウム触媒を用いた効率的鈴木－宮浦反応の開発 2

従来の鈴木－宮浦反応ではPd(OAc)2やPd(PPh3)4に代表される均一系触媒が使用されてきたが，高価で有毒なホスフィンリガンドあるいはアミンリガンドの添加や加熱条件が必要であるなどの問題点が残されていた．一方，不均一系触媒は反応混合物からの分離，回収・再利用が可能なため大幅なプロセス
効率の向上が期待できる．しかし，均一系触媒と比較した場合触媒活性が低いとされており，従来法には加熱条件や，リガンドの添加が必要であり，基質が限定される等の克服すべき課題が残されていた.10
我々は,これらの課題を克服した手法として「入手容易な不均一系触媒であるパラジウム炭素(Pd/C)を用いた，環境負荷低減型リガンドフリー鈴木－宮浦反応」の開発，並びに「複素環ビアリール合成」
への適用に成功したので，順を追って紹介する．
(a) 芳香族臭素化合物とフェニルボロン酸とのカップリング反応2a-c
メタノールあるいは50%エタノール水溶液中，4-ブロモニトロベン 図１ Pd/ C触媒下におけるリ ガンドフリ ー鈴木－宮浦反応の発見
10% Pd/C (3.5 mol %)Na 2CO 3 (3.5 equiv)

ゼ ン と フ ェ ニ ル ボ ロ ン 酸 を 10%
Pd/C及び炭酸ナトリウムとともに

O2 N

Br

B(OH) 2

撹拌すると，室温で効率よくクロス

MeOH or 50% EtOH, rt

O 2N(1.1 equiv)>90%

カップリングが進行することを見出した（図１）．そこで，様々な塩基と溶媒を用いて詳細に検討した
ところ，「塩基と溶媒」に関しては「炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)–メタノール」，「炭酸ナトリウム(Na2CO3)–50% エタノール」，「リン酸ナトリウム12水和物(Na3PO4·12H2O)–50% イソプロパノール」の組み合わせを使用した場合にカップリング反応が効率よく進行することが明らかとなった．また，触媒や塩基の使用量を最低限に抑えることは環境負荷の面からも重要であるため，減量を検討した．その結果，NaHCO3–メタノール系では「Pd/C 1.5 mol %，NaHCO3 3.5当量」，Na2CO3–50% エタノール系では「Pd/C
1.5 mol %， Na2CO3 1.5当量」， Na3PO4·12H2O–50% イソプロパノール系では「Pd/C 0.5 mol % ，Na3PO4·12H2O 3.5当量」でも効率の低下なくカップリング生成物が得られることが明らかとなった．
表１

様々な芳香族臭素化合物とフェニルボロン酸との鈴木－宮浦反応
R'R

Method A, B, or C

Br

R

R'

B(OH)2(1.1 equiv)

Method Bb

Method Aa
Entry
1
2
3
4
5

Method Cc

R

R’

Time (h)Yield (%)dTime (h)Yield (%)dTime (h)Yield (%)d

4-NO2
4-CHO
4-CO2Et
2-Me
2,6-Me

H
H
H
H
H

4
5.5
24
4.5
48

96
94
92
92
－e

3
3
12
3.5
48

97
98
99
90
－e

3.5
3
6
4
48

93
91
99
90
－e

H

48

70f

24

78

5.5

94

H
H
H
2-OMe
3-OMe
4-OMe
4-COMe

25
25
48
8
24
24
48

93
91
98
100
90
94
45f

11
8
24
9
12
11
48

90
94
91
93
91
96
77f

3.5
3.5
24
6
10
5
48

91
100
93
90
96
95
100

Br

6
7
8
9
10
11
12
13

4-OH
4-CO2H
4-OMe
4-OMe
4-OMe
4-OMe
4-OMe

a

The reaction was carried out using 10% Pd/C (1.5 mol %), NaHCO3 (3.5 equiv), and MeOH at rt. b The reaction was carried out using 10% Pd/C
(1.5 mol %), Na2CO3 (1.5 equiv), and 50% aqueous EtOH at rt. c The reaction was carried out using 10% Pd/C (0.5 mol %), Na3PO4·12H2O (3.5
equiv), and 50% aqueous EtOH at rt. d Isolated yield. e No reaction. f The reaction was incomplete.

これら３種類の反応条件を用いて，多様な芳香族臭素化合物とフェニルボロン酸とのクロスカップリングを実施した（表１）．芳香族臭素化合物の置換基が電子求引性基及び電子供与性基いずれの場合にも対応するカップリング体がほぼ定量的に得られたが，最も塩基性が低い NaHCO3 では(Method A)，
Na2CO3 (Method B)あるいは Na3PO4·12H2O (Method C)と比較して反応の終結に長時間を要した．オルト
位の一方にメチル基を有する 2-ブロモトルエンを基質とした場合には、いずれの Method でも反応は容易に完結したが(Entry 4)，両オルト位にメチル基を導入した 2,6-ジメチルブロモベンゼンでは立体障害の影響からか反応は全く進行しなかった(Entry 5).11 芳香環に電子供与性基が導入されたフェニルボロ
ン酸では，無置換のフェニルボロン酸よりも反応は効率的に進行したが (Entries 10–12)，電子求引性基であるカルボニル基が置換すると反応性は低下し，最も塩基性が高いリン酸ナトリウムを塩基とした
Method C でのみ 4-ブロモアニソールとのカップリングが完結した(Entry 13)．
以上，基質の安定性や反応性を考慮して Method A-C の反応条件を適宜選択することで，不均一系 Pd/Cを用いたリガンドフリー条件下，多様な芳香族臭素化合物と芳香族ボロン酸との鈴木－宮浦反応が効率よく進行する．すなわち基質が塩基性条件下で不安定な場合には，塩基性の低い NaHCO3 を用いた反応
系を選択することで加水分解を抑制することができ，基質の反応性が低い場合には Na3PO4·12H2O の使用により反応を促進することができる．本法は，反応後のろ過のみで触媒除去が可能なバリエーション
豊富な不均一系反応である．
(b) 芳香族トリフラートとフェニルボロン酸とのカップリング 2c
フェノール誘導体は入手容易である．従って，フェノールから容易に誘導することができる芳香族ト
リフラートを鈴木－宮浦反応の基質として適用できれば，多様なビアリール誘導体合成の一般性をさらに向上することができる．しかし，芳香族トリフラートを用いた鈴木－宮浦反応の適用例は少なく，いずれも均一系触媒の使用と加熱条件を必要としており，不均一系触媒による報告例は存在しない．
表２

芳香族トリフラートとフェニルボロン酸との鈴木－宮浦反応
R
OTf

B(OH)2

10% Pd/C (1.5 mol %) R
Na2CO3 (1.5 equiv)
50% EtOH, rt(1.5 equiv)

Time (h)
24
24
24
24
24
24
24
48
48

Yield (%)a
95
97
98
95
91
93
92
90
90

10

48

78

11

48

93

Entry
1
2
3
4
5
6
7
8
9

a

R
4-NO2
H
4-CN
4-CHO
4-CO2Me
4-Cl
4-F
4-OMe
4-NHCOMe

Isolated yield.

(a)項で示した３種類の反応条件下，4-ニトロフェニルトリフラートとフェニルボロン酸とのクロスカップリングを検討したところ，Na2CO3 と 50%エタノールの組み合わせを利用した場合に，トリフラー
トの加水分解はほとんど進行せず選択的カップリング反応が進行することが明らかとなった．この反応は多様な芳香族トリフラートとフェニルボロン酸とのカップリングに適用可能であり，電子求引性ある
いは電子供与性基のいずれが置換した芳香族トリフラートを用いた場合にも，ほぼ定量的にカップリン
グ体を得ることができた（表２）．

(c) アリールアルケニルボロン酸と芳香族臭素化合物とのカップリング 2c
芳香族臭素化合物とアリールアルケニルボロン酸とのカップリングにより生成するスチルベン誘導体は，天然物や機能性材料等の部分構造であり重要な基本骨格である．しかし，アリールアルケニルボ
ロン酸は反応性が低く，鈴木－宮浦反応への適用例はほとんどない．従って，アリールアルケニルボロ
ン酸が鈴木－宮浦反応に適用できれば多様なスチルベン誘導体の合成が可能となる．Na3PO4–50% イソ
プロパノール中での Pd/C を触媒とした鈴木－宮浦反応を，アリールアルケニルボロン酸のカップリン
グに適用したところ，室温下では原料が回収された(表３, Entry 1)．しかし， 80 °C で 24 時間加熱した
ところ，原料は残存するものの反応が進行することが明らかとなった (Entry 2)．最終的にアリールアル
ケニルボロン酸を 1.5 当量，10% Pd/C を 3.5 mol %に増量したところ，反応は完結し収率が 89%に向上した(Entry 3)．また，本反応は多様なスチルベン誘導体の合成法として適用可能である(Entries 4–8)．
表３アルケニルボロン酸を用いた鈴木－宮浦反応
10% Pd/C (3.5 mol %)R'

B(OH)2 Na3PO4·12H2O (3.5 equiv) R

R
Br
R'

Entry
1b, c
2b
3
4
5
6
7
8

50% iPrOH, 80 °C(1.5 equiv)

R
4-NO2
4-NO2
4-NO2
4-OMe
2-Me
4-NO2
4-NO2
4-NO2

R’
H
H
H
H
H
Me
Cl
Ph

Yield (%)a－(97d)
83 (9d)
89
80
85
91
82
87

Time (h)
24
24
24
48
24
24
24
24

a

Isolated yield. b trans-2-Phenylvinylboronic acid (1.1 equiv) and 10% Pd/C (0.5 mol%) were used. c The reaction was carriedout at room temperature. d Yield of recovered 4-bromonitrobenzene.

(d) 芳香族ボロン酸エステルを用いた鈴木－宮浦反応 2dボロン酸エステルは，ボロン酸と比較して熱に安定で有機溶媒に溶けやすい．また，対応する芳香族
ハロゲン化物から容易に合成できるため，カップリングパートナーとしての利用価値が高い.12 ボロン
表４ボロン酸エステルを用いた鈴木－宮浦反応
R'

R
X

O

10% Pd/C (1.0 mol %)R
Na2CO3 (2.5 equiv)

O

50% EtOH, rt

R'

B(1.1 equiv)

Entry
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15b
16b
a

R
4-NO2
4-OMe
2-Me
4-Ph
4-NO2
4-NO2
4-NO2
4-NO2
4-NO2
4-OMe
4-OMe
4-OMe
4-OMe
4-OMe
4-NO2
4-OMe

X
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
OTf
OTf

R’
H
H
H
H
2-MeO
4-Me
4-F
3-COMe
4-CHO
2-MeO
4-Me
4-F
3-COMe4-CHO
H
HTime (h)
2
12
3
6
1
1
3
4
4
6
7
18
24
24
24
48

Yield (%)a
96
92
91
95
93
93
98
95
95
98
94
93
90
97
93
90

Isolated yield. b The reaction was carried out in the presence of 1.5 equiv of phenyl neopentylglycol boronic ester.

酸エステルを用いたカップリングを検討したところ，50% エタノール中，芳香族臭素化合物に対して 1
mol %の 10% Pd/C 及び 2.5 当量の Na2CO3 の使用により，様々な芳香族ボロン酸ネオペンチルグリコー
ルエステルと芳香族臭素化合物あるいはトリフラートとの縮合反応が進行した（表４）．また，ボロン酸エステルの芳香環に電子求引性基が置換した場合にも反応は完結し（Entries 7–9 and 12–14），芳香族
ボロン酸のカップリングよりも高い基質適用性を示した．
図２ 脂環式芳香族臭素化合物－複素環式芳香族ボロン酸カッ プリ ング(e) 複素環ビアリール合成への適用 2e複素環ビアリール骨格は多くの機能性

10% Pd/C (3.5 mol %)Na 3PO 4·12H2O (3.5 equiv) R

R

Heteroaryl

X

物質の部分構造であるが，複素環上のヘB(OH)2

Heteroaryl

50% i-PrOH, 80°C

(1.5 equiv)
X = Br, I

テロ原子は Pd への配位能が高く触媒毒となる場合があり，複素環ビアリールの鈴O

木－宮浦反応を利用した合成は困難であ

S

O

NO2

R
NO2

98%

る．最近触媒やリガンドが盛んに検討さR = NO 2: 98%
R = COMe: 83%72%

れ，複素環化合物合成法への鈴木－宮浦Me反応の適用が報告されているが，そのほO

とんどが均一系触媒を用いた反応であO

96%

る.13 これまでに報告されている不均一系

O

98%

COMe

85%

OMe

触媒による複素環鈴木－宮浦反応は，基質適用性に乏しく,14 リガンドフリーの複素環－複素環カップリ
ングに至っては一例しか報告されていない.15
図３ 複素環式芳香族臭素化合物－脂環式芳香族ボロン酸カッ プリ ング

そこで，脂環式芳香族臭素化合物と複10% Pd/C (3.5 mol%)
Na3PO4·12H2 O (3.5 equiv)

R

素環芳香族ボロン酸との鈴木－宮浦反応

Heteroaryl

Brを検討した．２．１項で確立した３種類

50% i-PrOH or i-PrOH
80°C(1.5 equiv)の非複素環カップリングの反応条件を 4ブロモニトロベンゼンと 4-ジベンゾフラ

N

ンボロン酸とのカップリングに適用した

R

R

Heteroaryl

B(OH)2

R = H: 94%
R = Me: 97%
R = OMe: 97%
R = Cl: 95%a

O

N

O

96%

が反応は全く進行しなかった．しかし，

N
N
N

Na3PO4– 50% イソプロパノールの組み合わせによる反応系で 80 ºC に加熱したと
a

OMe

OMe

97%a

ころ，わずか１時間で反応が完結した．

N

98%a

OMe

98%a

i-PrOH was used as a solvent instead of 50% i-PrOH

また，図２に示す多様な複素環ビアリールの合成法としての適用も可能であった．次に，複素環式芳香族臭素化合物と脂環式芳香族ボロン酸とのカップリング，すなわち図 2 とは逆のパターンのカップリン
グを検討した．同様に 80 ºC に加熱したところ，2-ブロモピリジンのカップリングは効率よく進行したが，電子求引性置換基を有するボロ

図４ 複素環式芳香族臭素化合物－複素環式芳香族ボロン酸カッ プリ ングン酸，あるいは 3-及び 4-ブロモピ
リジンを基質とした場合に反応性

Heteroaryl

1

Br

Heteroaryl

2

B(OH)2

10% Pd/C (1.0 mol%)
Na3 PO4 ·12H 2O (1.0 equiv)(1.5 equiv)の低下が認められた．しかし，溶媒

Heteroaryl 1 Heteroaryl 2

i-PrOH, 80°C

を 50% イソプロパノール水溶液かS
O

らイソプロパノールに変更するこNNとで収率が大幅に改善され，多様な

O

100%

N

75%

91%

非複素環－複素環ビアリール合成を可能とするカップリング法を確立することができた（図３）．さら

Me
O

N
N

95%

S

O

O

94%

N
H

70%

に本法は，複素環芳香族臭素化合物と複素環芳香族ボロン酸とのカップリングにも適用可能であり，リガンドフリー複素環－複素環カップリングの一般法を確立することができた（図４）．本反応系により、Pd に対する触媒毒作用が強く適用が困難であるはずのチオフェンボロン酸のカップリングが可能となった点で化学的意義は大きい．
(f) 工業的実用化に向けて
前項までの反応では乾燥した粉末状 (dry type) Pd/C を使用してきた．しかし dry type Pd/C は反応性は高いが発火の危険性を伴うため，スケールアップを含む実用化段階で問題となる．そこで，dry type Pd/Cに同重量の水を含ませることで発火性を抑制した含水型 (wet type) Pd/C の適用を検討したところ，dry
type Pd/C と同等の触媒活性を示すことが明らかとなった．また，反応に使用した Pd/C は少なくとも５回まで回収・再利用可能であり，活性の低下なく効率的にカップリング体を得ることができた．５回再利用した後に Pd/C を走査透過電子顕微鏡で観察したところ，Pd 粒子径及び分散度が反応前のものと全く変化していなかった．さらに，ICP 発光分析法で反応溶液中への Pd の溶出は全くない(<1 ppm)ことも確認している．従って，本反応は高い安全性とコストの抑制が可能な実用的手法である．
2-2.

不均一系パラジウムを触媒としたホスフィンリガンド，ヨウ化銅，アミンフリー薗頭反応の開発 3

薗頭反応は Pd 触媒による末端アルキンとアリールハライドとのクロスカップリング反応であるが，有用な医薬中間体であるアリールアルキンの簡便合成を可能とする.16 従来薗頭反応は均一系 Pd を触媒としてホスフィンリガンド，ヨウ化銅及びアミンの存在下に実施されてきた．しかし，ヨウ化銅は副反応となるホモカップリングを誘発しやすく,17 ホスフィンリガンドやアミンは環境負荷が高いため，これらを使用しない反応系の開発が望まれている.18 また，均一系触媒を使用した場合には反応系からのPd の除去が困難であり，生成物中への残留 Pd が重篤な問題となる. 従って，反応後の濾過のみで回収可能な不均一系触媒による薗頭反応の確立は重要である.19 そこで，不均一系の Pd/C を触媒とする，ホスフィンリガンド，ヨウ化銅，アミンを使用しない薗頭反応の開発に着手した．
(a) リガンド・ヨウ化銅・アミンフリー薗頭反応の発見・最適化・適用性の検討
はじめに薗頭反応で繁用されるアミンに代えて，天然にも普遍的に存在する Na3PO4･12H2O を塩基として，10% Pd/C 存在下トルエン中 80 ºC で 4’-ヨードアセトフェノン (1)と 3-butyn-1-ol (2)とのカップリングを検討した．その結果，極めて低収率ではあるが目的とするカップリング体を得ることができた (図５)．この反応を効率的な手法として確立すべく反応条件を詳細に検討したところ，10% Pd/C (0.4 mol%)存在下，ヨウ化アリール及び 1.2 当量の末端アルキンを 2.0 当量のリン酸ナトリウムとともに 50%イソプロパノール水溶液中 80 ℃で撹拌することで，極めて効率的にアリールアルキンが得られることを見出した．
ニトロ基あるいはアセチル基に代表される電子求引性基が芳香環上に置換したヨウ化アリールを基質とした場合には，脂肪族及び芳香族末端アルキン双方の反応が効率的に進行し目的とするカップリン
グ体が高収率で得られた (Entries 1-8)．一方，ヨードベンゼンあるいは電子供与性基が置換したヨウ化
アリールのカップリングでは収率の低下が認められた (Entries 9-14, 16 and 17)．これはヨウ化アリールの Pd への酸化的付加が抑制を受けるとともに末端アルキンのポリマー化が併発し，薗頭反応の効率が低下したことに起因する．そこで，中程度の収率 (51%)であった Entry 14 で末端アルキンを増量したところ，反応時間の延長は必要であったがヨウ化アリールは完全に消失し目的生成物の収率も向上した(Entry 15)．従って，反応性の低いヨウ化アリールを基質とする場合には，末端アルキンの増量により反応効率が改善されることが明らかとなった．
ところで，工業的合成反応では効率や安全性を重視するため，不活性ガス雰囲気下(大気中酸素を除去
した条件)で反応を行うことが多い．
基本的に本法は，dry type 10% Pd/C を触媒として不活性ガス (Ar) 雰
囲気下で実施しているが，大気中，wet type 10% Pd/C を触媒とした場合にも同様に反応を進めることができることから (Entries 1, 2, 12 and 16)，極めて安全性の高い手法である．
表５

ヨウ化アリールと末端アルキンとの薗頭反応
10% Pd/C (0.4 mol %), Ar, 80 °C
Ar

I

+

1.2 equiv
Entry

Ar

R

R

Na3PO4･12H2O (2.0 equiv), 50% i-PrOH

Aryl iodide

Terminal alkyne

Time (h)Isolated yield (%)

OH

1 (0.5)b85 (80)b0.5 (1)b95 (95)b

0.5

90

1.5

96

A

1

85

B

1

93

1

A
2
B
O2 N

I

3
F3C

4

C
OMe

D
5
6

O
I

7

C

1

90

8

D

1

96

9

A

0.5

52

10

B

0.5

66

I

C

0.5

86

12

11

D

0.5 (1)b76 (65)b

13

A

0.5

38

B

0.5
4.5

51
69

16

C

0.5 (1)b87 (76)b

17

D

0.5

54

14
15a

a

MeO

I

2.0 equiv of terminal alkyne were used. bThe result in parentheses was obtained by the use of wet type 10% Pd/C in air (atmospheric conditions).

(b) ヨウ化ヘテロアリールの薗頭反応
機能性物質にはその部分構造としてヘテロ環を有するものが多い．従って多様な官能基が置換したヘテロ環誘導体合成法の確立は有機合成化学的に重要である．しかし，ヘテロ環化合物を基質とした Pd
触媒的カップリング反応ではヘテロ原子の非共有電子対が Pd 触媒の触媒毒として作用し，反応性を著しく低下させるため厳しい反応条件が必須となる．そこで，本反応に対するヘテロ環を含有する基質の適用性を検討した．
3-ヨードピリジンと 3-butyn-1-ol とのカップリングは中程度の収率であったため (Entry 1)，末端アルキンを 2.0 当量としたところ収率が向上した (Entry 2)．しかしそれ以上の増量や塩基の増量による反応促進効果は認められなかった (Entries 3 and 4)．フェニルアセチレンの場合には 2.0 当量使用することで，収率が 1.2 当量の 12％から 83％に大きく向上した (Entries 5 vs. 6)．なお，他の芳香族末端
アルキンの場合には 1.2 当量の使用により目的生成物を高収率で得ることができた (Entries 7 and 8)．
一方，硫黄原子を含有する 2-ヨードチオフェンのカップリングはいずれも中程度の収率であり (Entries
9 and 12-14)，末端アルキンの増量効果は認められなかった (Entries 10 and 11)．これはチオフェン環

が電子豊富であることと，硫黄原子非共有電子対の Pd への強力な配位により Pd への酸化的付加が抑制を受けるため，薗頭反応よりも末端アルキン同士のポリマー化が優先した結果であると考えている．
表６

ヨウ化ヘテロアリールの薗頭反応
10% Pd/C (0.4 mol %), Ar, 80 °C

I +HeteroarylR
1.2 equiv

Entry

Heteroaryl iodide

Terminal alkyne

1
2a

OH

A

b

3

4c
5

Heteroaryl

Time (h)Isolated yield (%)

1.5

57

0.5

68

0.5

67

2.5

67

1

12

3

83

3

69

1

87

1.5

35

3

38

I

6a

R

Na3PO4･12H2O (2.0 equiv), 50% i-PrOH

B
N

7
F 3C

8

C
OMe

D
9
10a

A

b

11

0.5

32

B

24

42

13

C

1

18

14

D

1

58

12

a

S

I

b

c

2.0 equiv of terminal alkyne were used. 3.0 equiv of terminal alkyne were used. 2.0 equiv of terminal alkyne and 3.0 equiv of base were used.

(c) 末端アルキン合成への応用
末端アルキンは反応性に富み様々な官能基変換が可能である．一般的合成法としてはアルデヒドに四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを作用し，n-BuLiで処理するCorey-Fuchs反応が知られている.20近年
では，トリメチルシリルアセチレンを用いた薗頭反応に引き続く脱TMS反応を経由して様々な末端アルキンを合成する方法も報告されている．この手法では穏和な条件下で脱保護が可能であるが，工業的適用性を考慮した場合にトリメチルシリルアセチレンの価格が問題となる．
2-Methyl-3-butyn-2-ol の薗頭カップリング反応

表７

R

10% Pd/C (0.4 mol %)Ar, 80 °C, 24 h

I +OH
1.2 equiv

OH

Entry

R

Time (h)Isolated yield (%)

1

NO2

1

89

4

89

2
a

3

Ac

1

18

CF3

2

82

5

H

0.5

79

6

MeO

2

26

4

a

R

Na3PO4･12H2O (3.0 equiv)
50% i-PrOH

KOH was used as a base.

一 方 ， 炭 化 水 素 系 溶 媒 中 KOH や NaOH を 触 媒 と し た
21

Retro-Favorskii反応は強塩基性条件が必須となるが(右図),基質であるアリールアルキンは安価な2-methyl-3-butyn-2-olから

KOH / NaOH
R

OH

R
Solvent, reflux

Solvent = Toluene, Xylene, Hexanes

薗頭反応により容易に合成できる．そこで，安価な末端アルキン合成法の確立を目指し，今回のリガン
ド・ヨウ化銅・アミンフリー薗頭反応を2-methyl-3-butyn-2-olのカップリングに適用した．
その結果，50%IPA中，様々なヨウ化アリールに対して0.4 mol%の10% Pd/C, 2-methyl-3-butyn-2-ol (1.2当量)とNaPO4･12H2O (3当量)を添加し80 ºCで加熱したところ対応するアルキンを合成することができた ( 表 ７ ) ． ま た こ こ で 得 ら れ た ア ル キ ン は ， 1 当 量 の KOH 存 在 下 水 中 で 加 熱 還 流 す る こ と で（Retro-Favorskii反応）対応する末端(一置換)アルキンに効率よく誘導することができた．
2-3.

一 電 子 ドナー添 加 による Pd/C の活 性 化

ア ミ ン 類 は Pd/C を 触 媒 と し た 接 触 還 元 条 件 下 「 触 媒 毒 」 と し て 作 用 し ， 触 媒 活 性 の
減 弱 或 い は 失 活 を 惹 起 す る ．し か し ，芳 香 族 塩 素 化 合 物 の 還 元 的 脱 塩 素 化 反 応（ 水 素 化
分 解 ）の 場 合 に は ，一 電 子 ド ナ ー で あ る ア ミ ン 類 ，特 に ト リ エ チ ル ア ミ ン を 添 加 す る と
Pd/C の 触 媒 活 性 が 大 幅 に 向 上 し ， 芳 香 環 へ の 一 電 子 移 動 に 基 づ く 脱 塩 素 化 が 容 易 に 完
結 す る こ と を 明 ら か と す る と と も に ，一 般 性 あ る 芳 香 族 塩 素 化 合 物 の 脱 塩 素 化 法 と し て
確 立 し た . 2 2 ま た ， PCB や ダ イ オ キ シ ン 類 の 脱 塩 素 化 に 基 づ く 分 解 無 毒 化 法 と し て の 適
用 に も 成 功 し て い る .23 本 反 応 は 常 温 ・ 常 圧 下 で 触は ビ フ ェ ニ ル と Et 3 N･ HCl の み で あ り ， 試 薬 ･溶 媒

10% Pd/C (10 wt.%)
H2 (balloon)

Cln

Clm

媒 的 に 進 行 し ， PCB の 分 解 反 応 で は ，反 応 生 成 物

Et3N (1.2 equiv vs. Cl)
MeOH, 1 h
Biphenyl (atoxic)
Room temperature

PCBs (Aroclor 1254)(toxic)の再利用が可能で安全な手法として，パイロット
プ ラ ン ト で の 実 用 化 を 目 指 し た 実 験 が 進 行 中 で あ る .今 回 我 々 は こ の 反 応 を Pd/C を 触 媒とした常温常圧接触還元条件下におけるフェノール性水酸基の除去法へと発展させた．
(a)

Pd/C-Et2NH-H2によるフェノール性水酸基の水素化分解4b合成が容易で取り扱いやすいメタンスルホン酸エステルを脱離基として，10% Pd/C（基質の10重量%）を触媒とした接触還元条件下脱メタンスルホニルオキシ化，すなわち水酸基の除去が進行することを見出し，反応条件の最適化を詳細に検討した．その結果，メタノール中，ジエチルアミン（1.2当量）を添加することで，脱メタンスルホニルオキシ化が常温常圧条件下容易に進行し，対応するフェノール性水
酸基除去体が高収率で得られることが明らかとなった．
ところで本反応では，添加する窒素性塩基の種類により脱メタンスルホニルオキシ化の反応性が大きく異なるとともに，芳香環の電子密度が低いほど反応性が高いことが明らかになっている．従って，ジエチルアミンは反応の進行に伴い生成するメタンスルホン酸を単にクエンチしているのみではないことは明らかである．そこでジエチルアミンからの一電子移動（SET）を経由する反応機構を考えた．すなわち，Pdが基質芳香環に配位してπ–Pd錯体が形成され，電子密度が低下した芳香環にジエチルアミンからのSETが起こり（まずPdから芳香環にSETが進行し，生成したPd+にジエチルアミンから電子が移動する二段階のルートも考えられるが詳OMs

細は不明である）アニオンラジカルが生じる．次にメタンスルホン酸アニオンが脱離してフェニルラジカルが生成し，Pd

Et2NH

Pd
R

Et2NH

素化を受けて，脱メタンスルホニルオキ
Et2NH・MsOH

R

R
Et2NH

触媒により活性化された水素種による水シ化が完結するものと考えている（右図）．

H

OMs

e-

MsO-

e

MsO
MsOH

H Pd HR

表８ Pd/C-Et2NH による OMs 基の水素化分解
10% Pd/C, Et2NH

Ar OMsAr OH

MeOH, rtAr H

H2 (balloon)

Time (h)Substrate

Yield (%)

Subtrate

Time (h)Yield (%)

31

91

29

99c

24

94c

58

79d

OMs
89

CH2CO2Me 4

MsO

OMs
CO2Me
87

1
OMs

N
H
Bn

CO2Bn
91a

19
MsO

OMs
OMe

O
90b

17

MsO

MsO
a

OMe

Hydrogenolysis of benzyl ester was also occured. b1,3-Diphenyl-2-propanol was obtained. c10% Pd/C (20 wt%), Et2NH (2.0 equiv)
10% Pd/C (40 wt%), Et2NH (4.0 equiv)d(b) Pd/C-Mg-MeOHによる水素ガスを使用しないフェノール性水酸基の除去反応4a,c
ジエチルアミン存在下 Pd/C を触媒とした水素化分解による脱メタンスルホニルオキシ化反応では，一電子移動に基づく反応機構を考えている．この仮説が正しければ，ジエチルアミンに代えて，一電子源として機能する Mg 金属を添加した場合にも反応は進行するはずである．そこで基質に対して 0.5 当量の Mg 金属を添加して水素化したところ，予想通り脱メタンスルホニルオキシ化は効率的に進行した（右図上段）．ところがこの反応は水CH2CO2Me

素を添加しなくとも，すなわちアルゴ
ン雰囲気下で反応してもわずかでは

MsO

CH2CO2Me

10% Pd/C, Mg (0.5 equiv)
MeOH, H2 (balloon), rt, 24 hH
99% conversion

あるが進行することが明らかとなった（右図下段）．ところでアリールト
リフラートはメシラートと比較してCH2CO2Me
MsO

CH2CO2Me

10% Pd/C, Mg (1.2 equiv)
MeOH, Ar, rt, 24 hH
14% conversion

脱離能が高い．そこで，Mg を還元剤とした Ar 雰囲気下（水素ガスを添加しない）での脱スルホニルオ
キシ化反応へのアリールトリフラートの適用を検討した． 3,4,5-トリメトキシフェニルトリフルオロメ
タンスルホナートを基質として反応が効率的に進行する条件を探索したところ，メタノール中 1.2 当量の Mg の添加により反応が完結した（表９ Entry 3）．Pd/C または Mg が存在しないと反応は全く進行しないため（Entries 1 and 4），Pd/C と Mg は共に必須である．さらに，2 価の Mg(OMe)2，あるいは 0 価の亜鉛，アルミニウム，鉄並びにニッケル（Entries 5-9）を添加した場合にはいずれも原料回収であった．
また，本反応はメタノール中でのみ進行する（Entry 3 vs. Entries 10–14）．さらに三種の重水素化メタノール（CD3OH, CH3OD 及び CD3OD）を溶媒として基質に導入される水素（重水素）を確認したところ，
CD3OH を用いた場合には水素が，CH3OD と CD3OD を用いた場合には重水素が導入された．従って，水素源はメタノールの酸性（アルコール性）水素（重水素）であることが明らかとなった．
次に反応効率の向上を目的として添加物による加速効果を詳細に検討した．その結果，酢酸アンモニ
ウムの添加が極めて効果的であることが明らかとなった．3,4,5-トリメトキシフェニルトリフルオロメタ
ンスルホナートを基質とした場合，何も添加しないと反応の完結には 12 時間を要するが（表１０，Entry1），基質に対して 1 当量の酢酸アンモニウムを添加したところ，わずか 1 時間で反応が終了した（Entry3）．また，酢酸アンモニウムを 0.01 当量に減量すると反応の完結には 6 時間を要した（Entry 2）．ところが 2–5 当量の酢酸アンモニウムを添加したところ，逆に反応が完結せず，わずかではあるがトリフラ

ートの加水分解に基づく 3,4,5-トリメトキシフェノールの生成が確認された（Entries 4 and 5）．なお，他の酢酸塩である酢酸ナトリウム，酢酸カリウム，酢酸リチウム及び酢酸銅（Entries 6-9）の添加は反応の進行を阻害した．
表９

反応条件の最適化
OMe
OMe
TfO

OMe

OMe
OMe

10% Pd/C, metal (1.2 equiv)
solvent, Ar (balloon), rt

H

OMe

24 h

Entry

Metal

Solvent

Substrate:

Producta

1

none

MeOH

100

:

0

2

Mg (0.5 equiv)

MeOH

55

:

45

3

Mg

MeOH (12 h)

0

:

100

c

Mg

MeOH

100

:

0

5

Mg(OMe)2

MeOH

100

:

0

6

Zn

MeOH

100

:

0

7

Al

MeOH

100

:

0

8

Fe

MeOH

100

:

0

9

Ni

MeOH

100

:

0

10

Mg

H2O

100

:

0

11

Mg

EtOH

100

:

0

12

Mg

i-PrOH

100

:

0

13

Mg

CF3CH2OH

100

:

0

THF

100

:

0

4

Mg

14
a

表１０

b

1

b

c

By H NMR. The reaction was completed within 12 h. Without 10% Pd/C.

添加物の効果additive (1.0 equiv)
OMe
OMe
TfO

a

MeO
OMe
OMe +
MeO

10% Pd/C, Mg (1.2 equiv)
MeOH, Ar, rt

OMe

H

OMe

OMe
OMe

MeO

OMe

Entry

Additive

Time (h)Substrate:

Product:

Byproducta

1

none

12

0

:

100

:

0

2

NH4OAc (0.01 equiv)

6

0

:

100

:

0

4

NH4OAc

1

0

:

100

:

0

5

NH4OAc (2 equiv)

24

11

:

87

:

0b

6

NH4OAc (5 equiv)

24

70

:

29

:

0c

7

NaOAc

24

73

:

22

:

6

8

KOAc

24

79

:

15

:

6

9

LiOAc

24

80

:

16

:

4

10

Cu(OAc)2

24

100

:

0

:

0

By 1H NMR. bThe formation of 3,4,5-trimethoxyphenol (2%) was observed. c The formation of 3,4,5-trimethoxyphenol (1%) was observed.

次に，多様なアリールトリフラートを基質として酢酸アンモニウムの添加効果を確認した（表１１）．
その結果，未添加の場合（Method A）と比較して1 当量の酢酸アンモニウムの添加により（Method B）

反応が大幅に加速され，いずれも 0.5–1 時間で対応する脱トリフルオロメタンスルホニルオキシ体がほぼ定量的に得られた．なおトリフラートと比較して脱離性が低いメシラートを基質とした場合にも，Mgの増量と過剰量の酢酸アンモニウムの添加が必要となる場合が多いが反応は効率よく進行し,いずれも目的とする脱メタンスルホニルオキシ体が良好な収率で得られた（Entries 19 and 20）．
表１１

様々なアリールトリフラートへの適用 a
Method A or B

OTf

H
R

R
Method A: without NH4OAc
Method B: with NH 4OAc

Entry

Substrate

1
2

TfO

3
4

Time (h)Product

Yield (%)

OMe

A

24

OMe

95

OMe

B

1

OMe

99

OMe
OMe

95

OMe

89

NHCOMe

58

A

12

OMe

B

1

NHCOMe

A

24

B

1

A

24

B

0.5

H

95

TfO

7
8

H

OMe
OMe
TfO

5
6

Method

CH2Ph
TfO

H

H

97
CH2Ph

98

9

PhH2C

A

24

PhH2C

93

10

TfO

B

0.5

H

98

A

24

11
12

TfO

13
14
15

CH2CO2Me
TfO

TfO

16
OTf

17
18
19b

CH2CO2Me
MsO
CH2Ph

20b
MsO

B

1

A

24

B

1

A

24

B

1

A

24

B

0.5

B

12 (3)c

Bd

24

99
H

94
CH2CO2Me

H

80
83
90

H

92
H

90
84

CH2CO2MeH
CH2Ph

98 (92)c85

Ha

Method A: The suspension of the substrate, 10% Pd/C (10 weight%) and Mg (1.2 equiv) was stirred in MeOH at room temperature under Ar. Method
B: The suspension of the substrate, 10% Pd/C (10 weight%), Mg (1.2 equiv) and NH4OAc (1 equiv) was stirred in MeOH at room temperature underAr. bThe corresponding mesylate was used as a substrate. cThe result in parentheses was obtained by the use of 2.4 equiv of Mg and 3 equiv of
NH4OAc. dThe reaction was performed by the use of 2.4 equiv of Mg and 3 equiv of NH4OAc.

(c) 反応機構に関する考察
本反応は，一電子捕捉剤TCNQ（7,7,8,8-テトラシアノキノジメタン）の添加により完全に抑制されることから，Mgからの一電子移動を含む機構で進行しているものと考えられる．また，添加する酢酸アン

モニウム塩の窒素原子上の置換基の効果を検討したところ，エチル基が0–2個ではいずれも良好に反応を加速するが（表１２，Entries 2–4），3個以上置換すると逆に反応を抑制することが明らかとなり（Entries
5 and 6），窒素原子上の立体効果が大きく影響していることが示唆された．一方，触媒量（6 mol %）のアンモニアを添加した場合にも反応は強力に加速され，1.5時間で反応は完結したが（Entry 7），トリエ
チルアミン（6 mol %）の添加は逆に反応を抑制し，24時間後でも完結しなかった（Entry 8）．
表１２酢酸アンモニウムの窒素原子上の置換基効果
additive (1.0 equiv)
OMe
OMe
TfO

a

MeO
OMe
OMe +
MeO

10% Pd/C, Mg (1.2 equiv)
MeOH, Ar, rt

OMe

H

OMe

MeO

OMe
OMe
OMe

Entry

Additive

Time (h)Substrate:

Product:

Byproducta

1

none

12

0

:

100

:

0

2

NH4OAc

1

0

:

100

:

0

3

b

EtNH3OAc

2

0

:

96

:

4

4

Et2NH2OAc

1

0

:

99

:

1

5

b

Et3NHOAc

24

71

:

24

:

5

6

Et4NOAc

24

87

:

10

:

3

7

NH3 (6 mol %)

1.5

0

97

2c

8

Et3N (6 mol %)

24

34

65

TracecBy NMR. bPrepared in situ. cTrace amount of 3,4,5-trimethoxyphenol was observed.

これらの結果に基づき反応機構を以下のように考察した．すなわち，0価のPdから芳香環への一電子移動が起こりアニオンラジカル(B)を生じる．次に，このアニオンラジカル(B)からトリフルオロメタン
スルホン酸アニオンが脱離することでアリールラジカル(C)が生成し，これがPd(I)からさらに電子を受け取りアリールアニオン(D)を経て，メタノールからプロトンを受け取り還元体（脱OTf体）が得られる．
ここで2価となったPdがMgによって0価に還元され触媒サイクルが回転する．なおここで，反応系より生成するTfO-とMeO-が2価MgのカウンターとなりEが生成するが，Eと酢酸アンモニウムとが反応してより安定な塩(F)を形成する．この時発生するアンモニアがPd(0)–芳香環複合体(A)のPdに配位してPdの電子密度を高くすることでSETが進行しやすくしていると考えれば，酢酸アンモニウムによる加速効果を合理的に説明できる．こMgの点は表１２，Entry 7

Hでアンモニアを添加した際に反応が加速され

OTf
Pd(II)

Pd(0)

MeOH

たことからも強く支持される．なおトリエチル
アミンを添加した場合

NH3
MeO

H3N

-

Pd(II)

Mgに反応が阻害されるのは（表１２, Entry 8），立

D

MeOH

TfOH3NPd(I)e-

位しにくいことが原因であると考えている．

Mg

NH4OAc体障害によりトリエチ
ルアミンがAのPdに配

OTf
OMe
E

C

H3N
Pd(I)

OTf
B

OTf
OAc
F

H3N
Pd

eOTf
A

3.

おわりに

不均一系触媒に特化した高い官能基選択性を有する新規触媒の開発や既存の触媒を用いる新規反応の開発は，有機合成化学における反応の多様性をもたらすとともに，グリーンケミストリーの観点からも有用性が高い.これらの研究結果は，いずれも実用的利用価値の高い手法であり，学術的応用のみならず産業的な適用・発展が期待される.24
4.
1

参考文献
(a)”医薬品のプロセス化学” 日本プロセス化学会編, 化学同人, 2005. (b)”グリーンケミストリー－持続的社会のための化学” 御園生誠, 村橋俊一, 講談社, 2001. (c) Anastas, P. T.; Warner, J. C. 著, 渡辺正; 北島 昌夫 訳 グリーンケミストリー, 丸善, 1999.
2 (a) H. Sajiki, T. Kurita, A. Kozaki, G. Zhang, Y. Kitamura, T. Maegawa, K. Hirota, Synthesis, 852 (erratum of
537-542) (2005); (b) H. Sajiki, T. Kurita, A. Kozaki, G. Zhang, Y. Kitamura, T. Maegawa, K. Hirota, J. Chem.
Res., 344 (erratum of 593-595, 2004) (2005); (c) T. Maegawa, Y. Kitamura, S. Sako, T. Udzu, A. Sakurai, A.
Tanaka, Y. Kobayashi, K. Endo, U. Bora, T. Kurita, A. Kozaki, Y. Monguchi, H. Sajiki, Chem. Eur. J., 13,5937-5943 (2007); (d) Y. Kitamura, A.Sakurai, T. Udzu, T. Maegawa, Y. Monguchi, H. Sajiki, Tetrahedron,63, 10596-10602 (2007); (e) Y. Kitamura, S. Sako, T. Udzu, A. Tsutsui, T. Maegawa, Y. Monguchi, H. Sajiki,Chem. Commun., 5069-5071 (2007); (f) 門口泰也，喜多村徳昭，前川智弘，佐治木弘尚, ケミカルエン
ジニヤリング，53, 256-261 (2008).
3 (a) H. Sajiki, G. Zhang, Y. Kitamura, T. Maegawa, K. Hirota, Synlett, 1064 (erratum of 619-622) (2005); (b) S.
Mori, T. Yanase, S. Aoyagi, Y. Monguchi, T. Maegawa, H. Sajiki, Chem. Eur. J., 14, 6994-6999 (2008).
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24 詳細は当研究室ホームページをご参照下さい．http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/yakuhin/index.html