⽇本RNA学会会報
No.45(2022年7⽉発⾏)

巻頭⾔学会を10倍楽しもう

中川 真⼀

1

魏

3

受賞によせて
⽇本学術振興会賞受賞によせて

范研

学会参加報告The 27th annual meeting of the RNA Society

Antonios Apostolopoulos
7

新評議員あいさつ
若いころの経験

伊藤拓宏

9

前⽥

11

RNAエッセイスプライシング発⾒４５周年に際し明

RNA エッセイ『⾛⾺灯の逆廻し:RNA 研究、発⾒エピソードの数々』
第32話「カリコさんからのメール」

古市 泰宏

28

第33話「カリコさんの講演から」

古市 泰宏

33

第34話「コロナmRNAワクチン発⾒・開発の軌跡」 古市 泰宏

38

⽇ 本 R N A 学 会(THE RNA SOCIETY OF JAPAN)
www.rnaj.org

巻頭言学会を 10 倍楽しもう中川 真一（日本 RNA 学会会長）

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受賞によせて

日本学術振興会賞受賞によせて
魏范研（東北大学加齢医学研究所）

東北⼤学加齢医学研究所の魏范研と申します。この度は、RNA 学会から推薦をいた
だき、令和３年度⽇本学術振興会賞を受賞いたしましたので、ご報告いたします。鈴⽊勉会⻑をはじめ本賞にご推薦してくださった先⽣⽅、申請書類を取りまとめてくださった伊藤拓宏庶務幹事、申請に際してアドバイスをくださったすべての先⽣⽅に厚く御礼を申し上げます。受賞の対象である RNA 修飾と疾患に関する⼀連の研究は私
個⼈の業績ではなく、私が東北⼤学に異動するまで約１０年間在籍していた熊本⼤学
⽣命科学研究部分⼦⽣理学教室を主宰する富澤⼀仁教授をはじめ分⼦⽣理学教室のメンバーならびに国内外の共同研究者の皆様⽅による成果であり、この場を借りて御礼申し上げます。
最近はコロナ禍ですっかり出不精になってしまい、RNA 学会の先⽣⽅と触れ合う機会が激減していますので、⾃⼰紹介を兼ねてこれまでの研究について紹介させていただければと思います。
大学院〜ポスドク（RNA に出会う前）
私は 1996 年に東京都⽴⼤学理学部に⼊学し、⼤学４年⽣の時に当時久永真市教授
が主宰する神経分⼦機能研究室に⼊り、リン酸化酵素 Cdk5 (Cyclin dependent kinase5)を研究テーマに選び、研究⼈⽣をスタートさせました。Cdk5 は当時アルツハイマー病の原因と思われていた分⼦であり、流⾏りへの憧れが理由で Cdk5 を研究対象に決めましたが、後に述べますように、この Cdk5 が結果的に現在の RNA 研究につながっています。修⼠課程の後、岡⼭⼤学医⻭学総合研究科博⼠課程に進学し、細胞⽣理学教室の松井秀樹教授と富澤先⽣の下で膵臓 β 細胞における Cdk5 の⽣理機能について研究を⾏いました。神経とは全く異なる臓器での新規研究に⼾惑いを感じつつも、恵まれた研究環境で⾃由に研究をさせていただき、Cdk5 は膵臓 β 細胞においてカルシ
ウムチャンネルをリン酸化することでインスリンの分泌を調節する機能を有することを発⾒しました。

⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

3博⼠課程終了後、2006 年の４⽉からポスドクとして⽶国 Yale ⼤学に留学し、リン酸化シグナルと薬物依存を研究する Angus Nairn 博⼠の研究室で薬物依存の分⼦機序について研究しました。世界トップレベルの研究に携わることができ、⾮常に刺激のある研究⽣活でしたが、何よりも世界的な研究者と⽇々接し、⼈的な交流を密にできたことが⼤きな財産となりました。当時教えていた⼤学院⽣が学術誌のチーフエディ
ターになったり、あるいは FDA の審査官になったりと、博⼠終了後に多様なキャリア
パスが存在することを⽬の当たりにして、アメリカという国の層の厚さの理由を知ることができました。余談ですが、当時住んでいた Crown Tower, New Haven には、現
在京都産業⼤学の三嶋雄⼀郎さんをはじめ多くの⽇本⼈研究者が住んでいて、時折⾷事を共にしていたことはいい思い出です。
熊本大学〜東北大学（RNA との出会い〜）
ポスドク３年⽬の時、熊本⼤学にご栄転された富澤先⽣からお誘いをいただき、2009 年４⽉にアメリカから熊本⼤学に赴任しました。当時、2 型糖尿病に関するゲノムワイド関連解析研究（GWAS）が世界中で精⼒的に⾏われ、２型糖尿病発症リスク
遺伝⼦として Cdk5 regulatory subunit-associated 1-like 1（Cdkal1）が報告されました。前述のように、私は⼤学院で Cdk5 を研究していましたので、Cdk5 の関連分⼦である Cdkal1 に関する研究プロジェクトに従事することになりました。しかし、Cdkal1 と Cdk5 の関連性を⾒出すことができず、着任してから半年以上経っても研究の⽅向性が定まらずにいました。Cdkal1 のアミノ酸配列には tRNA 修飾に関わるドメインがあり、また、バクテリアの tRNA 修飾酵素と⾼い相同性を有します。これらのことは基礎知識として知っていましたが、tRNA の観点から Cdkal1 の機能解析はしていませんでした。研究の⾏き詰まりを打破するため、思い切って tRNA 修飾について検討してみようということになり、鈴⽊勉先⽣にコンタクトを取りました。そして、
鈴⽊勉先⽣と鈴⽊健夫先⽣との共同研究により、Cdkal1 は tRNALys をチオメチル化
修飾する酵素であることが明らかになりました。この発⾒が突破⼝となり、タンパク
質翻訳の視点を取り⼊れて Cdkal1 ⽋損マウスの表現型解析を⾏い、修飾の⽋損がインスリンの翻訳異常を引き起こし、2 型糖尿病の発症リスクにつながることを明らかにすることができました。
私は Cdkal1 研究をきっかけに RNA 修飾に研究の軸⾜を移し、特に疾患研究というバックグラウンドを活かし、肝疾患や精神疾患やミトコンドリア病など様々な疾患における RNA 修飾について研究範囲を広げました。また最近では、細胞内の RNA 修飾
だけではなく、細胞外に放出される修飾を含む RNA 分解産物に着⽬し、修飾 RNA が液性因⼦として免疫応答を制御することを明らかに、RNA 修飾の奥深さを改めて思い

⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

4

知りました。近年、国際的に RNA 修飾研究が⾮常に盛んになり、特に最近のコロナ
禍において RNA 修飾の認知度がこれまでなく⾼まり、RNA 修飾は⽣物学・基礎医学
のみならず、次世代医療においても重要なモダリティとなっています。私は、RNA 修
飾に関する基礎研究に軸⾜を置きつつ、疾患や治療に希望をもたらすような研究結果を⽬指していきたいと考えています。
アップルの創始者であるスティーブ・ジョブスがスタンフォード⼤学で⾏った講演の中に、次の⾔葉があります。
「...You canʼt connect the dots looking forward; you can only connect them looking
backwards. So you have to trust that the dots will somehow connect in your future...」私はあまり先のことを考えずに研究してきましたが、振り返ってみますと、すべての点がつながって現在に⾄っています。もちろん、点を残すことができたのは共同研究者のおかげであることは⾔うまでもありません。この場を借りて皆様⽅に改めてお礼を申し上げます。この先もしっかと点を残せるように、愚直にサイエンスを追求した
いと考えておりますので、厳しくご指導、ご鞭撻のほど、よろしくお願い申し上げます。

写真 1: 2016 年韓国済州市で⾏われた tRNA 学会のディナータイム。右から著者、富澤⼀仁先⽣、
藤村篤史先⽣（現岡⼭⼤学⼤学院医⻭薬学総合研
究科助教）、武涌さん（当時熊本⼤学分⼦⽣理学
分野⼤学院⽣、ミトコンドリア tRNA の硫⻩修飾
酵素 MTU1 ⽋損マウスを解析してくれました）

⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

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写真 2: RNA 修飾を分析するための質量分析装置を動かしたりメンテナンスしたりするのが趣味

⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

6学会参加報告

The 27th annual meeting of the RNA
Society (RNA2022)

Antonios Apostolopoulos (RIKEN)

7 NAME IS ,NTONIOS ,POSTOLOPOULOS 3 AM A (RD EAR
C OOL OF 1RONTIER CIENCES AT T E

NIVERSIT OF OK O 3 AM STUD ING AT T E

STEMS -IOC EMISTR 6ABORATOR IN 350
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T E/ STUDENT AT T E 2RADUATEUNDER T E SUPERVISION OF /RIS IS A BRIEF REPORT ABOUT M PARTICIPATION AT T E, OCIET

IN .OLORADO,,W IC WAS ELD AT T E,

COVERED T E W OLE SPECTRUM OF,
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NIVERSIT OF .OLORADO -OULDER, RELATED STUDIESAND WAS ONE OF T E MOST IG L ANTICIPATED CONFERENCES FOR ME

NIVERSIT OF .OLORADO -OULDER OSTED,

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PLENARAS WELL AS CONCURRENT SESSIONS WERE TAKING PLACE ,MONG T E PRESENTATIONS IT WASINTERESTING TO SEE T E TALK B /R 7A IMEER7W O S OWED T AT TRANSLATION FOR A

SUBSET OF LONG NON CODING,S DIRECTL AFFECTS T EIR DEGRADATION B DIRECT

INTERFERENCE WIT T EIR DECAPPINGE SAME NIG T 3 PRESENTED M POSTER DURING T E

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COMMUNICATE M WORK DIRECTL WIT T E PARTICIPANTS OF T E CONFERENCE ENGAGE INCONVERSATIONS AND GET SOME FEEDBACK CONCERNING M STUDE T IRD DA OF T E CONFERENCE
ON T E . 3

STARTED WIT CONCURRENT SESSIONS 3 FOCUSEDSESSION MAINL BECAUSE M WORK INCLUDES T E USE OF . 3.AS

TEC NOLOG AND PARTL BECAUSE IT WAS TROUBLESOME TO SPRINT BETWEEN T E VENUES,MONG OT ERS A MODEL OF KNOCK DOWN IN EBRAFIS EMBR OS USING . 3
WAS PRESENTED B /R 2OPAL 5US AWA.AS (ERE WERE NO AFTERNOON SESSIONS T AT DA

BUT BUS RIDES WERE TRANSPORTING T E CONFERENCE PARTICIPANTS TO AND FROM . AUTAU UA
ARK A LANDMARK OF -OULDERE DA CONCLUDED WIT T E SECOND POSTER SESSION, VIEW OF . AUTAU UA ARKE LAST TWO DA S OF T E CONFERENCE CONTINUED COVERING A BROAD RANGE OF TOPICS 3
FOCUSED ON TRANSLATION REGULATION AS WELL AS BIOINFORMATICS ,MONG MAN INTERESTINGTALKS /R ,RVIND UBRAMANIAM S OWED OW T E TRANSLATION OF DIPEPTIDE SE UENCESCAN AFFECT M, STABILITE CONFERENCE CONCLUDED WIT AN AWARD CEREMON AND A

CLOSING RECEPTION
7 PARTICIPATION TO,

WAS GENEROUSL SUPPORTED B T E

APAN TO W IC 3 AM SINCEREL GRATEFUL

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新評議員紹介

若いころの経験
投稿者 伊藤拓宏 (理化学研究所生命機能科学研究センター)
理化学研究所⽣命機能科学研究センターの伊藤拓宏です。この度の第 12 期評議員への選出は⼤変光栄であり、⾝の引き締まる思いです。⽇本 RNA 学会が学会員のみなさんの研究推進の⼀助となるべく、中川新会⻑の下で運営に携わってまいります。どうぞよろしくお願いします。
私は⼩学校 3 年⽣の時から剣道を習い始め、⼤学卒業まで剣道部に所属していました。現在剣道六段を頂戴しておりますが、ここ数年はほとんど稽古ができていません。このままでは本当に剣道を忘れてしまいそうなので、どこかのタイミングで再開しよう！と思いつつ、コロナの影響もあり、ずるずると再開できずにいます。
私が思うに剣道の⾯⽩いところは、10 代 20 代の⻘年剣⼠が 60 代の師範格の先⽣にかかっていったときに、⼀本を取ることができないどころか、いとも簡単に⼀本を取られてしまう、というところにあります。実際に、私は学⽣の時分には平均よ
りは上の実⼒があったと思いますが、⼤学剣道部師範である範⼠九段の先⽣にかかっていっても、相⼿に⽵⼑がまともに当たることはほとんどありませんでした。当然、100m ⾛や幅跳びをすれば私が勝ったはずですし、単に⽵⼑を振る速度を競え
ば私の⽅が速かったはずです。でも、全く⻭が⽴たないのです。これらのことは、剣道において⼀本を取るということに対して、⾜の速さや⽵⼑を振る速さといった単純な動きの速さは決定的な要素ではなく、⻑年の経験とそれに基づく理にかなった動きというものの⽅が⽀配的である、ということを端的に⽰しています。師範にしてみれば、私が攻めようとしているときも逆に守ろうとしているときも、私の先の動きが経験から予想できていた、さらにはどう対処すれば⾃分が⼀本取ることができるかわかっていた、ということです。剣道の上達には、体さばきや⽵⼑さばきの速度を上げる・維持する努⼒は当然必要なのですが、稽古を通じて⾃分が⼀本を取られないままに⼀本を取ることができる理にかなった動き、いわゆる勝ちパター
ンを⾒出して習得していくことが⼤切である、と理解しています。
これは何も剣道に限ったことではなく、ビジネスや研究の世界でも同じようなことが⾔えると思うのです。もちろん、ビジネスや研究においては使うことができるツ
ールがとてつもないスピードで進化していきますので、体⼀つで勝負するスポーツ
⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

9や武道の類とは異なる側⾯も多いのは確かです。しかしながら、「経験とそれに基づく理にかなった動き」というのはどの世界にも存在します。研究者であれば、新しい⼿法を取り⼊れたり、ハードに実験をしたりするところは若⼿の得意とするところですが、その⼿前の問題設定や、その後の論⽂作成のところは、まさに「経験」が必要なところです。剣道ほど瞬発的なものではないですが、「先を⾒る⼒」が重要です。そして、できる研究者には⾃分の「勝ちパターン」があります。PI としては、これらの部分をいかに⾼められるか、そして研究室のメンバーと共有できるか、が⼤切であると考えます。
私は今年 49 歳になります。まだまだ気分はポスドクなのですが、そうも⾔ってはいられなくなってきました。⾃分の実⼒をさらに⾼めつつ、同時にこれまでの経験を次の世代に伝えていくのは研究者としての⼤切な使命です。また、必要になる「経験」というのは、必ずしも研究に関することのみにはとどまらないと思うのです。
私に関して⾔えば、剣道を通して得た経験でさえ研究に⽣きていると感じる時があります。若い研究者の⽅々は、とかく⽬先の成果にとらわれてしまいがちですが、若いうちから様々な経験を積むことは、巡り巡って必ず研究のプラスになるはずです。海外での学会発表や留学といった機会に⽇本から世界へと⾶び出していくことはその最たるものです。Zoom では得られない本当の経験がそこにはあります。⽇本 RNA 学会の活動を通して、若い研究者が様々な経験を得られるように努めていきます。

⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

10RNA エッセイ

スプライシング発見４５周年に際し 〜 スプライシ
ング研究

４０年を振り返る（4）前田 明（藤田医科大学・医科学研究センター・遺伝子発現機構学研究部門）

皆さま、お久しぶりです。標題が変わったのにお気づきでしょうか？ ⼈は誰でも､いや⽣きとし⽣けるもの全て平等に､毎年１歳ずつ年を取る。私⾃⾝も粛々と、定年退職に向かって進むわけであり､さらに確実に⼈⽣の終焉に向かって歩んでいく。よって、
このエッセーの表題も１年ずつ年を取った⽅が⾃然じゃないかなぁ〜ということです。
さて、予定だった昨年の春に寄稿できず、１年に１回だった連載が、遅れていって２年に１回のペースになりつつある。１年が過ぎるのが速い〜と思っていない⼈は、本当にいるのだろうか？

「ジャネーの法則」を破っている⼈がいたら会ってみたいものだ。

新型コロナウイルスのオミクロン株、さらにその変異株とやらが桁違いの感染を⾒せ、いまだに気分がスカッとしない今⽇この頃だが、例によって、雑談から始めるので気軽に読んでほしい。
プレプリント・サーバーでの論文公開の勧め

科学の発⾒に⼆番⼿はない、成果はすべて世界初だ、近づき難そうだが、⼩さな世界
初がいっぱいある〜これぞ研究者のやり甲斐、とは前回のエッセー（第３回）のお話であった。不可思議なことだが、ノーベル賞級の⼤発⾒においても、違う研究グループが独⽴に、しかもほぼ同時期に同じ成果を得ていた、という事実がちょくちょくある。そう、RNA 専⾨の皆さんはすぐにお察しのことだろう。この連載エッセーのテーマとなっているスプライシング（イントロン）の発⾒である。CSHL（コールドスプリングハーバー研究所）の Rich Roberts と MIT（マサチューセッツ⼯科⼤学）の Phil Sharp が受賞した 1993 年のノーベル⽣理学・医学賞である。この経緯はエッセーの第２回に説明しておいたから、興味のある⼈はそちらを読んでほしい。また我⽥引⽔であるが、最初のスプライシング必須蛋⽩質因⼦ SF2/ASF（今は SRSF1 に統⼀）の壮絶で滑稽なバ
トルをリングサイドから味わいたい⼈は第１回を読んでいただきたい。これらの競争は「ほぼ同時」に発表できたからめでたし､めでたし、であるが、⼀⽅の発表が遅れてし

⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

11まったら、残酷だが、栄誉は先に発表した⽅の独り占めとなる。科学の発⾒に⼆番⼿はないのだ。
客観的に⾒れば、科学の発展は競争と共にあるとはよく⾔われるが、当事者にとっては死活問題であり、すべての科学者が常に直⾯するストレスの根源と⾔っても過⾔ではない。真⾯⽬に研究をやっている⼈ならば、いい論⽂を書こうとすると時間がかかる、
とても悩ましい。科研費取得のため、昇進のため、就職のため、有名な雑誌に論⽂を発表したいが、これが⼀筋縄では⾏かないことは皆さん、重々承知の助でしょう。論⽂をやっとこさ投稿したはいいが、Revise（修正）、Reject（不採⽤）、Resubmit（再投稿）、の連続で、なかなか公開されないことは、まさに難⾏苦⾏である。レベルの⾼い雑誌なら、⾵⾒鶏エディターに査読に回してもらえるのですら難関であり、⾸尾良く査読を受けても、⾟辣な批判にさらされ、最初の投稿から１年どころか、２、３年も要してやっと出版されることも珍しいことではない。
近年、⽣命科学分野でも、ようやく利⽤が広がっているプレプリント・サーバーは、
この問題の救世主になっているのは間違いない。もちろん賛否両論あるのは重々承知しているが、私にとっては精神衛⽣上好ましいこと、この上ない。今、「⽣命科学」とわざわざ⾔ったのは訳がある。数学や物理学の分野では、論⽂を最初にプレプリント・サーバーにアップロードするのは、もはや常識となっている。実際問題として、世界の数
⼈しかちゃんと理解できないと⾔われる最先端の数学では、査読に恐ろしいほどの時間を要するので、査読付きの雑誌で成果を公表するのは、まったく現実的ではないのだ。
コーネル⼤学が運営している arXiv（アーカイブ）というサーバーである。1991 年に始まり、プレプリント・サーバーの先駆けとなった投稿サイトである。
有名な⾯⽩い話がある。数学には 100 万ドルの懸賞⾦がかけられている 7 つの未解決問題（ミレニアム懸賞問題）があるが、その⼀つ、「ポアンカレ予想」はロシア⼈数学者グリゴリー・ペレルマンによって解決された。その証明は 2002 年から 2003 年にかけて arXiv に投稿された三部のプレプリントに記載されただけである。⾃分の証明が絶対に正しいと確信があったに違いない、しち⾯倒くさい査読付き数学誌には⼀切投稿しなかったのだろう。このプレプリントは、その道の専⾨家によって徹底検証されたが、どこにも⽳が⾒つからない、どうやらこの証明は完全に正しい、ということになった。
結果的に数学のノーベル賞と⾔われるフィールズ賞を 2006 年に受賞した、しかし本⼈は辞退した。もちろん、ミレニアム懸賞⾦の 100 万ドルをペレルマンに授与することになったが、この賞⾦をも拒否した。俗に天才と狂⼈は紙⼀重と⾔われるが、この超変⼈おじさんにとっては⾃分が証明した事実こそが、最⾼の名誉や⼤⾦よりも重要なのだろう。しかしまぁ、学者としてはかっこ良すぎるではないか！ もちろん、私を含め凡⼈
は、⾦輪際、天才ペレルマンにはなれない。この⾯⽩い話は、もちろん受け売りだが、
⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

12興味のある⽅は、「ポアンカレ予想を解いた数学者」という解説本をお勧めする。「ポアンカレ予想＝単連結な 3 次元閉多様体は 3 次元球⾯に同相」など、⾔うまでもなく⽣物学者にはチンプンカンプンだが、どんな内容か、次元を下げて実感できる具体的な解説をしてくれて、何となく分かったような気がして気分が良かった。
話が脱線してしまったが、この arXiv には、実は Quantitative Biology（数量⽣物学）という⽣物系の投稿分野があるにはあるが、分⼦⽣物学や⽣化学、細胞⽣物学を含む⽣命科学全般に適応しておらず、利⽤は極めて限定的だった。ところが、2013 年 11 ⽉に
CSHL が運営を始めた bioRχiv（バイオアーカイヴ）によって、⽣命科学の全分野でも、またたく間に未出版論⽂の公開が普及した。まだ利⽤した経験がない若い衆のために、要点をかいつまんで説明しておこう。百も承知の先⽣⽅は、どうか読み⾶ばしていただ
きたい。
1. bioRχiv はプレプリント・サーバーであるから、もちろん査読はないがチェックはある。
受け付けるのは論⽂の体裁を整えたオリジナル研究論⽂だけで、Review（総説）やCommentary（評論）、Editorial（論説）の類は、論⽂の体裁であっても受け付けてくれない。ポスターのような形式でも公開してくれるサーバーもあるが、bioRχiv は、きちんとした論⽂形式（フォーマットはもちろん⾃由）で投稿しないといけない。通常、投稿してから４、５⽇でオンライン公開される。⾔うまでもないが、掲載料はなく、プレプリントは、無料で PDF ファイルをダウンロードできる。また、これはさほど重要ではないが、bioRχiv プレプリントのサイトでは、読者からのコメントを受け付け、掲載される。
2. bioRχiv プレプリントは、事前の「出版物」とみなされず、同じ論⽂原稿を問題なく雑誌に投稿できる、いわゆる⼆重投稿の問題は回避される。
3. 公開された bioRχiv プレプリントは、論⽂で引⽤できることが重要である（引⽤⽅法が記載されている）。従って、新しい発⾒の Priority（先取権）の根拠と⾒なさざるを得ない、なぜなら、真偽は後⽇判明しても、公式な発表記録として残っているからだ。
それが証拠に、ペレルマンは査読ありの雑誌に⼀切発表しなかったが、フィールズ賞に輝いたのは、ペレルマン本⼈だけだ。ちなみにずさんな彼のプレプリントの証明には、詳しい解説論⽂が２本出版されている（ペレルマンは共著者ではない）。
4. 最初に公開された bioRχiv プレプリントのサイトに、後⽇、修正や加筆した改訂版を何度でもアップロードできる。サイトでは、常に最新版が表に出てくる体裁になっているが、過去の版もすべて⾒ることができる。また改訂の内容を説明できる場所がある。
⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

135. ⼀旦 bioRχiv に公開された論⽂は、その論⽂が査読雑誌に出版されても撤回、削除することはできない（永久に残る）。私⾃⾝、このことに当初は抵抗があった。雑誌に正式に論⽂が出版されたら、プレプリント・サーバーにある同じ論⽂は⽤無しだし、きちんと処分したい気持ちだ。しかし〜ものは考えようである。出版に⾄る全ての改訂の記
録を⽇付⼊りで公開するのも、清廉潔⽩な研究者なら気分は悪くはないだろう。論⽂が出版されたら、この bioRχiv サイトに、その出版論⽂に直結するリンクを貼ってくれるのがとても嬉しい。このプレプリントは既に査読論⽂として出版されていますよ〜という案内にもなるわけだ。このリンクは担当者が公開論⽂を調査して、勝⼿にやってくれるが、時間が経ってもリンクされていない場合は、催促すればいい（両⽅のケースを経験した）。
6. bioRχiv で公開したプレプリントのサイトから雑誌に直接投稿できつつあり、便利である。ペレルマンのように、プレプリントで完結、という⼈はまずいないだろう。現在、お馴染みの EMBO J.、 JBC、 PNAS、 PLOS 系など、５０近い雑誌で採⽤しているよ
うだが、今後、雑誌数はどんどん増えていくだろう。
何はともあれ、bioRχiv サイトでは、すぐにプレプリントがオンラインで公開される
ので、やたら時間のかかる査読・修正期間を避けて、研究者仲間で素早い情報交換を⾏なうことができることが、最⼤のメリットである。近頃は、Meeting や Conference での発表で、アップロードしたプレプリントの URL サイトを、聴衆に明⽰しているケースが増えてきた。興味のある聴衆にとってはありがたく、⽴ちどころに発表の詳細を知ることができる。
bioRχiv は、論⽂原稿の体裁を求められるので、私はいつも査読雑誌に投稿すると同時に、同じ原稿を bioRχiv にアップロードしている。まったく⼆度⼿間にならないので、この⽅法がお勧めである。査読者から修正を要求されて Revised version（改訂版）
を再投稿したら、それも同時に bioRχiv に改訂版としてアップロードしている。例として、昨年に８⽉に出版された論⽂の bioRχiv サイトを覗いていただきたい。ちゃんと出版先の Nature Communications 誌のリンクが貼られ、ʻInfo/Historyʼを⾒れば、⽇付（何時何分まで記載）と共に過去に３回改訂している涙ぐましい努⼒の経緯がわかる。
なんと最初にプレプリントを投稿したのは、遡ること２年も前だ。右側にあるʻRevision
Summaryʼをクリックすれば、改訂の内容もわかる。ここでは無縁な話だが、ノーベル賞委員会ならば、この最初の⽇付が先取権の根拠となる。
先取権争いに勝つ策略は？
⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

14何度も⾔うが、科学の発⾒は⼀番だけで⼆番はないということ。だからこそ、⾃分のやっている新しい研究で、⼀番乗りの結果が出そうだ、となった時、これは絶対に他⼈に出し抜かれてはいかんと、怖れることは誰でも⾃然なことである。これに対して、基本的に２つの対処⽅法がある。
（１）論⽂が公開されるまで、秘密裏に扱い、肝⼼かなめとなる情報を外部に⼀切漏らさない（ようにする）。
（２）論⽂を公開する前から、積極的に内容を発表し、想定される競合者に対し、先取権があると牽制する。
良し悪しはさておいて、アメリカで研究⽣活が⻑い私の経験を話してみたい。アメリ
カでは、（２）の実践が圧倒的多数派である。CSHL でポスドク時代の私は、年に⼀度、CSHL 現地で開催される伝統あるʻRNA Processing Meetingʼに発表することを⽬標にして、研究三昧で過ごしていた。ちなみに、このʻRNA Processing Meetingʼは年々発展して遂には参加⼈数が多くなり過ぎ（せいぜい 400 演題が限度の）CSHL で開催できなくなった事情があった。それで、Tom Cech, Olke Uhlenbeck, Joan Steitz が発起⼈となって、皆さんお馴染みのʻRNA Societyʼが発⾜し、最初の会合が 1994 年にウィスコンシン
⼤学で開催された（図１）。２年後の 1996 年に同所で The First Annual Meeting of the
RNA Society（第 1 回年会）と銘打ち、その後は毎年定期的に開催され、今年のコロラド⼤学で The 27th Annual Meeting（第 27 回年会）に⾄っている。なお、このウィスコ
ンシン⼤学は、アメリカ開催での本拠地となった（2009 年まで続いた）。⼀⽅、1982
年から始まった伝統ある CSHL でのʻRNA Processing Meetingʼは、より専⾨領域に限定したʻEukaryotic mRNA Processing Meetingʼに⽣まれ変わり 1997 年から隔年（奇数年）
で開催され、今⽇に⾄っている。このʻEukaryotic mRNA Processing Meetingʼまさに私の研究分野にうってつけの専⾨的会合となったわけだ。

図1

変⾰の過渡期だった 1994 年から 1997 年に開催されたミーティング要旨集の表紙。RNASociety が設⽴されて、⼤きな学会年会はマディソンにあるウィスコンシン⼤学で、⼩さな専⾨

⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

15

会合はコールドスプリングハーバー研究所（CSHL）という、２本⽴ての開催となった。最初のCSHL での Eukaryotic mRNA Processing Meeting は 1997 年で、ちょうどイントロン（スプラ
イシング）発⾒の２０周年に当たり、表紙にはノーベル賞受賞者の Rich Roberts と Phil Sharpの似顔絵が描かれている。

この RNA Society 年会の本拠地となったウィスコンシン⼤学は、何回も⾏って発表したので、近所の⼤学街も⾃分の庭のように詳しくなった。ポスドクや院⽣の宿泊は、学⽣を追い出した⼤学寮で、３〜４⼈の相部屋である。部屋にトイレと⾵呂はなく、各階に共⽤のトイレとシャワー室を使う。こういうお世辞にも快適とは⾔えない体験も⽇
本⼈にとっては、いい英語の鍛錬になると思った⽅がいい。もちろん、どこの誰とルー
ムメートとして⼀緒になるか事前に分からないから、ちょっとワクワクする。そうそう、
ちょっと余計な、いや貴重な、体験もした。ある⽇の夜、ベッドで寝ていると⼈の気配、⽬をあけるとルームメートの若い兄ちゃんが⾃分の上に四つん這いになっている状
態！ 私は驚き、相⼿は夢遊病のような状態で、⾃分のベッドに戻っていき、幸いにして事なきを得たが、寝ぼけてガールフレンドと思ったのだろうか？ はたまた最近よく⾒かける LGBT の G のお⽅だったのだろうか？ 貴重な体験と⾔ったのは、極めて稀なケースという意味であり、若い皆さんは、どうか襲われることなど恐れることなく、ルームメートと英語談判をエンジョイしていただきたい。この体験談は、その後数年間、研究室の飲み会をおおいに盛り上げるネタとなった。いろいろと話を聞くと、体⽑の少ない東洋⼈は狙われやすいようで、それを穏便に遠慮する⽅法は、無精ヒゲを蓄えることらしい。そういえば、⼤リーグで活躍する⽇本⼈も、⽇本ではきれいに剃っていたヒゲを⽣やしている⼈が多いのにお気づきだろうか。この貴重な体験のお陰で〜その対策
だろうか、と余計なことまで考えてしまう。いかん、とんだ与太話に脱線してしまった、真⾯⽬な話に戻ろう。
⼈間は弱いもので、発表という⽬標、そしてそれに伴う期限がないとなかなか集中できないものだが、⾃分の場合も、また然りであり、この年に⼀度の晴れ舞台を⽬標とす
るのが、⾃分を叱咤激励するのにちょうどいいタイミングだった。かなり気合を⼊れて実験に集中しないと、１年でまとまった研究成果が得られないのだ。ここで⼤学院⽣やポスドクは、全世界から集まったその道の最前線の専⾨家衆の前で、未発表の熱々、ホカホカの新しい結果を全部発表するわけで、これが、⽇本の学会年会で発表していた頃には全く味わうことができなかったエキサイティングな経験だった。もちろんライバルも同様に、新しい結果をあからさまに発表するから、最先端の研究の動向が、まさに⼿に取るようにわかってしまうのだ。１、２年後にポツンと、その成果の論⽂がやっとこ
さお⽬⾒えして、「今ごろあの研究が論⽂になっているよ〜」、と話題になるくらいだ。
電⼦メールでの通信、インターネット上の情報、ズームを使った会合、などのデジタル
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16情報が世界にあふれている現在とは多少は状況が違うだろうが、当時は、専⾨家が⼀堂に会する Meeting で最前線の結果を発表し合えること、やっぱりアメリカで研究をやることが、絶対的に有利だなぁ〜、と⾝に染みた。
本場の RNA Society Meeting に参加する⽇本⼈の⼤学院⽣やポスドクは、他国に⽐べて圧倒的に少なく、毎回さびしい思いをする。⾯⽩いデータが出たら、先⽣に頼み込んで臆することなく参加し、発表しよう！ 若い⼈はあまり知らないかもしれないが、実は、RNA Processing Meeting（上記）では、初期の頃から⼤学院⽣、ポスドク、PI であっても若⼿に発表させるという暗黙の伝統があり、それが脈々と受け継がれている。時
たま、功成り名を遂げた⼤御所が発表するときは、最初に恥ずかしそうに「今回は本当
は〜君が話すべきなのだが、あいにく・・・で参加できなくなったので・・・」、云々という⾔い訳をしなければいけない雰囲気なのだ。1990 年代前半のいつだったか忘れたが、Norman Pace がこの掟をあえて破り、冒頭に「たまには PI が発表してもいいんじゃね〜」と開き直った挨拶をして笑いを誘っていたのをよく覚えている。ちなみに、
私の知る限り、このようなご法度破りの⾔い訳は最初で最後だった。さて、最近の演題
募集の⽂⾔を⾒てみよう。
Oral presentations will be selected by meeting organizers from submitted abstracts‒
preference will be given to abstracts to be presented by graduate students, post-doctoral
researchers, and junior PIs and that feature recent or unpublished work.
海外の専⾨ミーティングでは、平等に演題・要旨を募集し、優秀な内容は⼝頭発表で選ばれ、それ以外はポスター発表となる仕組みが多いが、そもそも、未発表の熱々、できたてホヤホヤの結果を出さなければ⼝頭発表には絶対に選ばれないのだ。講義やセミ
ナーではないのだから、既に論⽂発表されているデータを説明しても全く意味がない。
⽇本には、2007 年に帰国したが、分⼦⽣物学会年会などに参加してまず思ったのは、研究紹介のような発表が多く、既に論⽂発表された結果の説明が多くを占め、新しい結果の初披露はあっても後半の少しだけ、という発表が多いことに驚いた。発表後に講演者と話をすると、「いや〜、本当は新しいデータがあるんだけど、やばいからまだ発表できないんですよ〜」という類の話をよく聞いた。要するに、未発表データに関して、
上記の（１）の対処をする⼈が多いと感じた。新しい発⾒の先取権を守るやり⽅は、⼈それぞれでいいとは思うけど、こればかりでは学会年会は盛り上がらないし、研究領域全体としての進展も望めないように思う。もちろん、このような参加者数千⼈のマンモス学会年会では、教育的な講義も必要だろうが、研究最前線の若⼿当事者同⼠での臨場感あふれるエキサイティングな発表も、もう少し増えてほしいなぁ。だからこそ、こういう⽤⼼深い⼈には、最初の標題に書いたように、プレプリント・サーバーをおおいに利⽤しての論⽂公開を勧めたい。そうそう、論⽂プレプリントを公開しておいて、怖れ
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17ることなく⾔いたい放題で喋りまくり、⼩さな⽇本 RNA 学会年会を⼤いに盛り上げよ
うではありませんか！
ポスドクから独立するのに悪戦苦闘

この原稿を書き始めた頃に、すごく嬉しいニュースが⽇本 RNA 学会のメールで⾶び込んできた。私の珍友である⼤野睦⼈さんの研究室出⾝で、北畠真さんと⼀緒に仕事をしていた藤井耕太郎君が、遂にフロリダ⼤学に PI（独⽴研究者）として就職したとの記事だった。この３⼈と⼀緒に参加した２００９年と２０１０年の RNA Society Meetingで、藤井君は最先端研究の熱量を肌で感じ、さらに私のアメリカでの研究体験談が拍⾞をかけ、その経験が彼をアメリカ留学へと駆り⽴てたそうだ（本⼈談）。その後、彼がポスドクとして奮闘し、遂にアメリカで PI になったと聞いて、私としては感慨もひとしおなのである。私が就職したマイアミ⼤学は私⽴⼤学で、フロリダ⼤学は州⽴⼤学だが、同じフロリダ州の南と北に位置し、ちょうど⼤阪と東京ぐらいの距離である。これから、そのマイアミ⼤学に⾄る私の就活体験を書いてみたいが、いかんせん４半世紀前のこと、紙媒体での求⼈、応募、スライド映写機で発表、などなど〜今では考えられないだろう。もしまだなら、ぜひ上記の「現代版」就活体験記も、併せて読んでいただきたい。
⽇本の⼤学院で学位を得て、アメリカにポスドクとして留学する、というのは、他に選択肢が殆どなかった私の平成初期時代では当然のルートであり、不安よりむしろ憧れを持って渡⽶した〜あと先のことは何も考えずに！ まさに向こう⾒ず、しかしそれがよかったのかもしれない。危険を伴う道なき道を冒険するワクワク感がたまらず、無鉄砲で前進あるのみ。あとで振り返ってみると、それなりに道ができていた。今は、海外留学する⽇本の若⼿研究者は、諸外国と⽐べると、断然少なくなっているようだ。学位をとった後に即就職がなくとも、⽇本でポスドクとして雇ってもらう道もある。わざわ
ざ海外でポスドクをやって、もし業績が出なかったらどうしよう、という不安が付きま
とうのだろう。国内でポスドクをやった⽅が、その後、国内での就職もスムーズではな
いかと考えるのも無理はない。
何を隠そう、偉そうに⾔ってる私も、アメリカでのポスドク留学が⻑くなってくると不安になってきたのは紛れもない事実である。ポスドクから PI になるのは容易ではなかった。さらに運よくアメリカで PI になって前⽥研究室を持ったはいいが、その経営は順⾵満帆ではなく、華々しいヒット業績が得られたわけでもない。アメリカン・ビッ
グ・ドリームを⾒事に実現されたのは柳沢正史先⽣（筑波⼤学国際統合睡眠医科学研究
機構・機構⻑）だろう。奇しくも、彼は筑波⼤学院医学研究科時代の同輩で、学位取得は１年違い、彼の指導教官だった真崎先⽣は私の学位論⽂の主査であり、アメリカに留⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

18学したのも同じ年齢（31 歳）である。誰しもうらやむスーパースターの輝かしい経歴
は、インターネットに溢れているので拝⾒していただきたい。若い衆を勇気づけるであろう、ありふれた研究者の泥臭い経歴は、恥ずかしながらここで⾃ら開陳するしかない。
ちなみに「前⽥明」でググってみよう、有名プロレスラーのオンパレードだ（苦笑）。
前回のエッセーでは、CSHL でポスドクとして研究三昧の話をしたわけだが、それぞれの領域で最前線の研究を⾏っている研究所に⾝を置き、毎⽇朝から晩まで、独⽴し出世することしか念頭にないポスドク連中と⼀緒に過ごしていると、何となく⾃分も外国で就職活動して独⽴できるのかなぁ〜という気になってくるから、恐ろしい、いや有り難いと⾔おう。やはり環境というのは影響が⼤きい。「同じ釜の飯を⾷う」と⾔うが、研究室での実験は夜遅くまで続くことが多いので、研究室のポスドク連中としょっちゅ
う外⾷に⾏った。そこでは、「誰々がどこそこに Job を取ったで〜、あんな⼤したことない業績で、うまいことやりよったなぁ〜」云々のような就活の噂話が⾶び交う。そんな話を毎⽇聞いていると、俺も⼀丁やってやるか、という気になってくる。ポスドク４
年⽬の 1993 年 7 ⽉に Staff Associate に昇進させてもらい、その年の 11 ⽉から PI になるべく就職活動を始めた。
当時はオンラインではなく、毎週図書室に来る Nature と Science 誌の巻末に載っている求⼈欄を⾒て Tenure-track Assistant Professor（終⾝在職権につながる助教授職）の公募を⾒て、⼿紙、履歴書､それと研究計画を添えて郵送で応募するのだ。推薦書は３⼈くらいに頼んで、別便で送ってもらう。私の場合は、ボスの Adrian Krainer はもちろん、最初は同じ研究室だった⼤ボス（Adrian のボス）だった Rich Roberts、あと Adrianの⼤学院⽣時の指導教官だったハーバード⼤学の Tom Maniatis が研究業績もよく知っていたので､快く書いてくれることになった。
最初に応募したのは University of California‒Santa Cruz, University of California‒
Irvine, Yale University, University of Colorado, Case Western University の５箇所だったが、どこも２、３週間くらいで、⾨前払いの通知が郵送されてきた。お決まりのご丁
寧な落選の⽂⾔と共に、せめてものなぐさめのためか、１名の Assistant Professor の募集に対する応募数が書かれていた。少ない場合でも 300 ⼈超、多い場合は 600 ⼈（Yale
University）だった。この数字を⾒るだけで、Assistant Professor ポストを得て研究室を持つなどということは、絶対ムリ〜と絶望的になる。⼀旦、応募書類⼀式を作ってしま
えば、少しの修正で他の⼤学も応募できるのはいい。毎週、求⼈広告を⾒て、数ヵ所ずつ応募していく、不採⽤通知がくる、応募する、不採⽤通知が来る、その繰り返しである。やっぱり、⾃分には厳しいかなぁ〜何百⼈に⼀⼈なんて、限られた特別に優秀なポスドクしか PI になれないんじゃないかと不安になる。しかし、PI の誰に聞いても「Job⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

19hunting（就職活動）なんてそんなものだ、委細構わずどんどん応募しろ」と、異⼝同⾳に⾔われた。
Staff Associate 昇任から１年半後の 1995 年 1 ⽉には、ボスが Staff Associate のさらに上の Staff Investigator に昇進させてくれた。給料は最初のポスドク時から２倍を優に超えた。もちろん、まだ Krainer Lab に所属していて独⽴ではないが、研究所内の待遇
が、ちょいと⼀⼈前扱いになった。研究所から直接連絡があり、会議に出席したり､招待講演者を紹介したりできた。ある時､⾃分が招待した講演者が招待セミナーをすることになって、案内ポスターが張り出されたが､予想外なことにボスには知らされなかったようで、少々ばつが悪かった。
「下⼿な鉄砲も数打ちゃ当たる」と⾔うが、就活を始めて１年３ヶ⽉後、ついに最初のジョブ・インタビュー（採⽤⾯接）の連絡がきた。へえー、なんでまた⾃分が引っかかったんだろう、というのが正直な気持ちだった。1995 年 2 ⽉ 23 ⽇に、University ofTexas Health Science Center at San Antonio に⾏った。⾶⾏機で夜に San Antonio に着
き泊まり、翌⽇に業績の集⼤成であるʻRegulation of alternative pre-mRNA splicing by
antagonistic factorsʼと題したセミナーをした。アメリカではお決まりの⽅法であるが、セミナー後は Faculty（⼤学教員）全員と⼀⼈ずつ⾯談し、１５〜２０分程度会話する。
夜はレストランに招待されて、Faculty 数⼈と⼣⾷をとりながら、とりとめのない雑談をする（ここでは研究の話はあまり出ない）。⼀つだけ、今でも印象に残っていることがあった。⾯談した⼀⼈は、Department Chairman（学科⻑）でもあった台湾⼈ WenHwa Lee で⽇本のことがやたら詳しかった。先⽣⽈く、「君は⽇本から来たね、⽇本⼈がアメリカでジョブを探すのは珍しいよ。⼤概ポスドク済ませたら⽇本に就職するからね〜。ぜひとも頑張ってほしい」。さて、重要なことは、このような⾯談と会⾷での全ての印象が評価の対象であり、将来、教官仲間として相応しい⼈物かどうかを査定されているのだ。こう断⾔できるのは、後⽇、マイアミ⼤学で教員として、全く逆の⽴場で、新任教員選考に何度も関わったからだ。このインタビューは、全てが緊張しての初体験
で、⼿応えなど感じている余裕もなかった。案の定オファー（招聘）をもらえなかったが、⼤事な経験をしたことだけは確かだった。
２回⽬のインタビューは、Cleveland Clinic からあった。1995 年 6 ⽉ 8 ⽇に Clevelandの空港につくと、⿊いリムジンがお出迎えした。インタビューは招待とはいえ、⾃分の⾜で⼤学に⾏くのが普通なので、これには少々驚いた。ここは、オファーに「かする」
とこまで⾏った。と⾔うのは、後から聞いた話であるが、５⼈がインタビューを受け、私は第２位のランクだったのだ。第１位は、全く同じスプライシング分野の Rick
Padgett であり、結果は彼がオファーを受けて着任した。もし彼が他からもオファーをもらって、ここを蹴れば、私が着任していたことになる。これも後⽇に教員選考に関わ⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

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ったから知っているのだが、選考委員会でランクをつけておくのには理由がある。超⼀流でない地⽅の⼤学の場合、第１位の候補者がオファーを受ける可能性はかなり少ない。
オファーをもらっている、もっといい他⼤学に逃げられるのだ。その場合に、次のランクの候補者がオファーをもらうという仕組みだ。第３位くらいまではオファーをもらう
チャンスが⼗分にある。
それだからこそ惜しかったのだが、この落選をボス Adrian に伝えると、「なんであいつが通って Akila が落とされるんだ、この選考は絶対におかしい」と、憤まんやるか
たない様⼦。聞いたところ、まだ PI ではない私と違って Rick は、すでに University ofTexas Southwestern Medical Center の PI (Assistant Professor)であり、そこで彼は鳴かず⾶ばずで Tenure を取れなくて⾸になり、PI としての第２の職場を探していたようだ。Adrian は、Rick は Loser（負け⽝）だとこけにして憤慨していたが、私の⽅は、Rick もそれなりに苦労しているんだなぁ〜とわかって、負けを素直に受け⼊れられた。
Rick の⽅が⼟壇場で必死のパッチ、気合の⼊れようが半端なかったのだろう、私はまだまだ修⾏が⾜りないと観念した。
Rick は、職を得た Cleveland Clinic で U11, U12 snRNPが関与するマイナースプライシングで成果をあげ、当時同じくマイナースプライシングの研究をやっていた Adrian と競合状態となり、この「負け⽝」とけなした相⼿と奮闘しなければならなくなったのは、少々滑稽だった。
引き続き変わらないペースで応募をし続けたにも関わらず、この２回⽬のインタビュ
ーからは、ぱったりと⾳沙汰がなくなってしまった。就活始めてから３年半を過ぎ、応募は１００箇所は越えていたと思う。程なくして、共同研究者だったイギリス Leicester
University の Ian Eperon の紹介もあり 1, 2、1997 年 9 ⽉ 23 ⽇に Leicester University でインタビューを受けた。アメリカとイギリスでは、まったく違うと思った⽅がいい。ア
メリカで最初の独⽴ポストは Assistant Professor だが、イギリスでは Lecturer だ。それ
からアメリカでは、Associate Professor、Professor と昇進するが、イギリスでは SeniorLecturer を経て、最後は同じ Professor となる。アメリカと違って、インタビューは広い部屋に⼤きな机で数⼈の教官が同席して、その１⼈からいろいろと質問され、それに答える形式で、たいへんな緊張を強いられた。その際に、サイエンスのことではなく、研究不正に関する問題についていろいろと質問された。サイエンスとは全く単語が違う
し、もちろん準備もしてないわけだから、ネイティブ級の英語⼒がないと対処できない⾯談だった。満⾜な応答ができるわけもなく、インタビューは散々な結果に終わった。
不採⽤は⾔うまでもない。
もちろん、アメリカン・リトル・ドリームの夢を捨て、そろそろ⺟国⽇本への就職も考えないといけないと思った。公募の情報を得て、数ヶ所応募した。かなりの業績があったが、すべて⾨前払いだった。奇縁で、郷通⼦先⽣（現、⻑浜バイオ⼤学、特別客員
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21教授）に公募を個⼈的に紹介されたことがある。実は、私が学振の特別研究員で九州⼤学理学部にいた頃、郷先⽣は助⼿で数理⽣物学講座に所属されていた。当時、エクソンが蛋⽩質構造のモジュールになっているという画期的な仮説を提起され 3、当然、スプライシング絡みの⾯⽩いアイデアで、先⽣はよく存じ上げていた。その後、先⽣は名古屋⼤学の教授になられて、1996 年 9 ⽉に、「名⼤理学研究科で公募があるから、ぜひ応募したらどうですか？」、とわざわざ電⼦メールで連絡してくださり、もちろんすぐに応募した。有り難いことに、先⽣は私のスプライシングの研究成果に興味を持ってくださっていた。先⽣⽈く、「RNA は⽣物学の対象ではない、と発⾔した教授の反対があった」、ということで結果的に落選したが、JREC などというオンライン公開情報がないこの時代、とても有り難い紹介だと思った。まさか、10 年余のちに、帰国して名古屋に住むようになるとは・・・、神のみぞ知る。
ついに独立職のオファーをもらう！

「⼈⽣万事塞翁が⾺」と⾔うことわざがあるが、悪いことは、これでもか、これでもか、と続くが、臥薪嘗胆で耐えていると、その後には、良いことも続くことを体験した。
それは就活を始めて４年も過ぎたころだった、久々に University of Miami School of
Medicine（マイアミ⼤学医学部）からお声がかかり、1998 年 2 ⽉ 19 ⽇に４回⽬のイン
タビューを受けた。例によって例のごとく、セミナー、個⼈⾯談、⼣⾷招待とつつがなくこなしたが、⾃分ではそれといった⼿応えがあったわけではなかった。全く期待していなかったが、3 ⽉ 5 ⽇に学科⻑の Murray Deutcher 先⽣から直々に実験室に電話があり、遂に Assistant Professor のオファーをもらった！ １８０⼈超の応募があり、８⼈がインタビューされ、信じられないことに私が第１位となり、最初のオファーと聞いた。
実は、このオファーの前に、応募していたイギリスの名⾨国⽴⼤学 University ofManchester, Institute of Science and Technology（マンチェスター⼤学・科学技術研究所）の John McCarthy 先⽣から３⽉末にインタビューに来てくれとの連絡があったので、Deutcher 先⽣にその旨を伝えたら、了解したが２週間以内に決断してくれと⾔われた。⼀⽅、McCarthy 先⽣には、正直にマイアミ⼤学からオファーを既にもらっていて２週間以内に決断しないといけない、と連絡した。
まったくの偶然だが、3 ⽉ 10 ⽇の同⽇に、両先⽣から電⼦メールが届いた（図２）。
何じゃこれは、Job market で引っ張りだこやないか〜！ これまでの、踏んだり蹴ったりの４年余は何やったの？ と、漫才ならツッコミ⼊れるところだが、本当のところは、諦めずに応募し続けてほんまよかったなぁ〜、と感謝感激ひとしきり。McCarthy 先⽣
からは、予定の３⽉末ではなく、すぐにインタビューに来てくれないか、と⾔われ、急遽 3 ⽉ 16 ⽇〜18 ⽇にとんぼ帰りでマンチェスターに⾏った。セミナーの後、ここでは

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若い教官たちと個別に話す機会が与えられたので、イギリスの⼤学の雇⽤システムや研究費など、知りたい情報を沢⼭聞くことができた。

図2

マンチェスター⼤学（左）とマイアミ⼤学（右）から、同じ 1998 年 3 ⽉ 10 ⽇にもらった

電⼦メール。McCarthy 先⽣のメールは、パーマネント（終⾝在職）Senior Lecturer のオファーを強調し、イギリスでは過去の経験に関わらず⼤きな研究費が得られることを⾃分の体験から⽰唆している。マンチェスター⼤学からの話を伝えた後の Deutcher 先⽣のメールは、新⼈Assistant Professor の給料 6 万ドルを、CSHL での上級ポストを考慮して６万６千ドルに上げると⾔ってきた。Tenure 審査が早いのが利点になるかどうかは議論の余地ありと書いている。これは要するに、NIH グラントがなかなか取れなかったら Tenure 審査が遅い⽅が有利だ、ということを暗⽰している。

結局、応募したのは、主にアメリカ、⽇本とイギリスが少々で、合計１４０箇所を越えていた。インタビューをもらったのがたったの５箇所、オファーをもらったのが２箇所という就活４年３ヶ⽉という⻑期戦の最終結果であった。何々が勝因だった、なんて格好いいコメントはできないが、あえて⾔うなら腐らず、奢らず、諦めずにしつこく応募し続けたことだけだ。俗に「運・鈍・根」というが、これは研究者の座右の銘にしてもいい。後から冷静に考えると、⼤きな成果も、いい就職も、結局のところ「運」がよかったと実感する。ただその運をつかむのには、先⾏きのことに杞憂せず「鈍」感で楽天的に、「根」気よく粘り強く取り組むことが⼤事だ。実際に、新任教員の選考に関わった経験から、今ポスドクから独⽴しようと悪戦苦闘しているかもしれない若い⼈たちに伝えたい極意は、⼆つあるかな。
（１） 募集要項（今なら JREC かな）に書いてある求⼈情報はごく⼀部であり、曖昧に書いてあるという事実を知ってほしい。⼤学や研究所が、本⾳があるにも関わらず、
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どういう専⾨領域の研究者がほしいのか、という事情は明記されず、応募者からはわからない。だからこそ、応募し続けるしか⽅策はないし、例え落選しても、それは業績や実⼒が⾜りなかったのではなく、たまたま採⽤側がほしい専⾨領域ではなかった可能性
も⼤いにあるわけだ。だから⾨前払いを⾷ったとしても、落胆する意味も必要もない。
落ちたら、縁がなかっただけ、はい次、また落ちた、縁がなかっただけ、はい次、この連続でいいのだ。
（２） 落ち込んでしまうのは時間の無駄だ。就活を続けながらも、全⼒で研究を継続して、業績を増やしていくことが肝要である。私の場合も、応募し始めた頃からオファーをもらう４年余の間に、共同研究も含めてかなりの論⽂を履歴書に追加することができたことが効を奏したように思う 4-12。応募書や⾯談では、今が旬だとばかりに採れたてピチピチの結果を伝えることが、好印象につながるのだ。最も優秀なポスドクは、２、３年でいい成果をだし、トップジャーナルに発表して要領よく売り込み、沢⼭のオファーもらって、⼀番いい条件のところに就職する。だが、こんな輩は⼀握りだから気にしない、嫉妬しない。その他⼤勢の応募者は、みんなそこそこの業績で、⾔わばドングリの背⽐べ。そこでちょっとでも⽬⽴つためには、採れ採れピチピチの研究成果でもって、「私は今が旬やろ、これからええ仕事しまっせ」、とアピールするのがコツだ。逆に、５、６年前のいい成果で上等の雑誌に論⽂が出たことをアピールしても、ここ２、３年の⽻振りが悪いと、賞味期限切れと思われ形勢が不利になる。
さて、⼆通の⼿紙（図２）の⾏間を読むと、ポスドクから独⽴する場合に、アメリカとイギリスの⻑所と短所を端的に⽰唆していて⾯⽩い。アメリカでの最初のポストは、
⽂字通り Tenure-track Assistant Professor であり期限付きポストだ。どんなに優秀なポスドクでも、最初から Tenure をつけて Associate Professor で雇うことは絶対にない。
通常、７、８年後に審査があり、Tenure が取れなかったら転職しないといけない。イ
ギリスは、上記のように実績により最初から Senior Lecturer として雇い、Tenure を考慮する場合もある。⼀⽅、アメリカでは Starting up fund といって、Assistant Professorに着任したら、どこの⼤学でも研究室設営のために相当な準備⾦をくれる。これは設備費だけでなく、ポスドクやテクニシャンなどの⼈件費に使ってもいい。マイアミ⼤学では四半世紀前の当時２５万ドルだった。現在の Starting up fund の相場は研究領域によるが１００〜２００万ドルにも達しているから驚きだ！ アメリカ研究室の魅了は、この⼤きな Starting up fund に他ならない。イギリスでは⽇本と同様で Starting up fundの制度はまったくない。もらえるお⾦は、せいぜいパソコンを買える程度だと、若い
Lecturer が打ち明けてくれた。しかし同時に、アメリカと違って New investigator（新⼈独⽴研究者）がグラントを取るのが、イギリスではそれほど⼤変ではないと、
McCarthy 先⽣を始め誰からも異⼝同⾳に強調された。逆に⾔うと、アメリカで Tenureを取得するのに必須の NIH グラントを、新⼈ PI が取得するのは並⼤抵ではないと、イ
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ギリスでも誰もが熟知しているわけだ。そこが、沢⼭のお⾦をあげられない懐事情があるイギリス研究室の魅⼒を売り込むポイントなのだ。
少し考えたが、やはりマイアミ⼤学の Starting up fund の２５万ドルが魅⼒的だった。
私の⽣化学・分⼦⽣物学的研究では実験機器には１０万ドルくらいで⾜りそうで、年６万６千ドルの給与は３年間は保証してくれる（ちなみに現在、Assistant Professor の給
与相場は１２万ドルを超えている）。待望の⾃分の研究室を住み慣れたアメリカで持ってみたかった。もちろん取得が容易ならぬ NIH グラントを取得しないと Tenure を取れずに⾸になるリスクがわけだが、挑戦してみようと思った、いや挑戦せざるを得なかったと⾔った⽅がいい。⾃分の場合は、学位を取ったあと学振のポスドクを１年やっただけで⽇本を⾶び出したわけで、今までまったく⽇本での教職、教務経験がない。将来的に⽇本に職を得るとしても、アメリカの⼤学に就職して（たとえ Tenure を取れなくても）、しばらく⼤学教官の経験を積んだ⽅が、有利に違いない。⽇本への就職が箸にも棒にかからなかったので、なおさらのこと痛感した。
マイアミ⼤学からのオファーを受けた。アメリカは何だかんだ⾔っても⾦持ちだ。信じられないことに、研究室の引越しはおろか、個⼈の⾃宅の引越し費⽤まで、（⾒積もりなど⼀切なしで）全額マイアミ⼤学が出してくれた。住居が決まるまでは、⼀流ホテルに住まわせてくれて、もちろん全額負担してくれた（実際に私は 1 ヶ⽉近くもホテル住まいだった！）。就任時期も実におおらかだった。当時、仕上げなければならない重要なオリジナル論⽂を３報も抱えていて 13-15、その事情を話すと、半年でも待ってくれると⾔う。秋頃にマイアミに⾏くことにした。
新しく買い替えたばかりの⽩いアキュラ・インテグラで 1998 年 10 ⽉ 2 ⽇に出発、
１週間かけて旅⾏しながら 2100 km 余り先のマイアミに向かった〜⽣涯のパートナー（⽇本⼈）となったお⽅と⼆⼈で。奇縁があって彼⼥と電撃結婚したのは、就職活動を始めて２年後の 1995 年暮れのこと。論⽂最後の謝辞ではないが、悪戦苦闘でくじけそうになった就職活動を、いつも叱咤激励してくれた相棒には感謝したい。何のことはな
い、彼⼥はアメリカ⼤好き⼈間で、もっとアメリカに居たかったのだ。Give and take で
めでたし、めでたし。さて、マイアミ⼤学って、どんな所なんだろう？ ワクワク、ド
キドキ。
（続く）

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参考⽂献

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11. Huang, S., Mayeda, A., Krainer, A.R. & Spector, D.L. (1997). RCC1 and nuclear
organization. Mol Biol Cell. 8, 1143-1157.
12. Hanamura, A., Cáceres, J.F., Mayeda, A., Franza, B.R., Jr. & Krainer, A.R. (1998). Regulated
tissue-specific expression of antagonistic pre-mRNA splicing factors. RNA. 4, 430-444.
⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

26

13. Mayeda, A., Munroe, S.H., Xu, R.M. & Krainer, A.R. (1998). Distinct functions of the closely
related tandem RNA-recognition motifs of hnRNP A1. RNA. 4, 1111-1123.
14. Mayeda, A., Screaton, G.R., Chandler, S.D., Fu, X.D. & Krainer, A.R. (1999). Substratespecificities of SR proteins in constitutive splicing are determined by their RNA recognition
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15. Mayeda, A., Badolato, J., Kobayashi, R., Zhang, M.Q., Gardiner, E.M. & Krainer, A.R. (1999).
Purification and characterization of human RNPS1: a general activator of pre-mRNA
splicing. EMBO J. 18, 4560-4570.

⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

27

＜走馬灯の逆廻しエッセイ＞

第 32 話「カリコさんからのメール」
古市 泰宏
コロナパンデミックがデルタ株の息切れで、ようやく終わりに近づいたと思い、安堵しながら暮れと正⽉を迎えたのだが、オミクロンという新規変異株が上陸して、またまた、⼤変なことになってしまっている。幸い、本邦では mRNA ワクチンの接種率が 80％にも達しているので、重症化は避けられるはずで、⼤事はないと楽観を決め込んでいる。そんな折、フェースブック (FB) を開けて、多くの受信へ Deletion
をかけていると、フト⾒覚えのある名前が⽬に⼊った、Katalin Kariko とある。「エッ、これは、もしやあの⼈?」と、驚いて、開けてみるとまさしくその⼈、世界的に超有名なカリコ博⼠ (以後カリコさん) だった。なにやら、私と交信したくて、メールアドレスを探しているようである。この稿の読者には、紹介の必要もないが、mRNA ワクチンの功労者で、世界の⼤きな賞を総なめして、今年のノーベル賞も間違いないと評されている超有名⼥性科学者だ。資産数兆円になったベンチャー
BionTech 社の副社⻑でもある。⾼齢になっても、妙齢の⼥性から声をかけられるのは悪い気分ではないが、この⼈とフェースブック上でやり取りするのは気持ちが悪いので、プライベートなアドレスを、塩⾒先⽣から教えてもらって返信した。カリコさんが、今年度の慶応医学賞を受賞すると聞いていたから、塩⾒先⽣さんなら知っているだろうと思ったからであり、それは正解だった。
カリコさんは共同研究者の弟子？

メールは、ハンガリーの研究者で彼⼥の恩師にあたる Jeno Tomas (ジェノ・ト−マス) との会話の中で⽼⽣の名が出てきて、懐かしく、その恩師が失明しつつあることを伝えるメールだった。1970 年代、キャップの発⾒の折、いろんな国の⼈と共同研究をやり論⽂を書いたが、トーマスは、唯⼀私の知るハンガリー⼈で、私の渾⾝の論⽂ J. Biol. Chem. (1976)13 の共著者だった (図 1)。この論⽂では、トーマスは 3
⼈⽬の著者だ。キャップがどのようなプロセスで、どんな酵素によってつくられるかを明らかにしたのだが、彼にはレオウイルス mRNA の 5'末端のオリゴヌクレオ
チド pppGpC, ppGpC pGpC や GpppGpC を化学合成してもらった。
その結果、後に、レオウイルスだけではなく、細胞の mRNA キャップについても、キャップの⽣合成はこのようにして進むと、広く、皆が信じてくれる重要なメカニズムを提唱することが出来た。いい論⽂が、国際⾊満載の著者たちの協⼒で、できたのである。
⽇本 RNA 学会会報 Vol. 4528図 1．レオウイルスのキャップ⽣合成がどのように進むかを明らかにした論⽂。4 ⼈の著者の国籍は、左から、⽇本、インド、ハンガリー、⽶国と多彩だ。
―――とするとカリコさんは、私のかっての⼤事な共同研究者のお弟⼦さんではな
いか？
恥ずかしいことだが、このメール⼀本で、私の彼⼥への印象はガラリとかわってしまった。
これまで、NY タイムズなどの記事から、彼⼥は難しい環境のなかで、多くの失敗にもめげず、mRNA を細胞内へ⼊れて癌細胞などを治療するという超難しい⽬的を主張し続けた、強情な⼥性研究者かと思っていたのだが、そうではないように思われてきたのである。
脱線、苦い体験の記憶

そう、私の⽶国のラボにはそのような妙齢のドイツ系の⼥性研究者アリスがいたことがあり、実験は毎⽇⼝論から始まるという半年間の苦い記憶が、私やナフム(Sonenberg) にはあったのである。アリスは、他のラボから追い出されたのを、私が引き取ったのだったが、―――とても無理な理想実験をアリスは主張していたよ
うだったー――今は、それが何だったのか思い出せないでいるが、⼀体アリスは何をしたかったのだろうか? ナフムはニヤニヤ笑って横で⾒ているだけで、⼝論には⼊ってこなかったが、アリスが怖かったのだ。結局、彼⼥は論⽂を J. Biol. Chem.へ
1 報発表して他の研究所へ出て⾏ったが、その後の彼⼥については消息を知らない。
アリスの理想と実⼒が、うまくマッチしなかったのが彼⼥の不幸だったようだが、そのすぐ傍らに、どんな⼝論もいとわず、独⼒・マイペースで実験を進める別タイプの⼥性研究者がいた。マリリン (Kazak) である。マリリンは、mRNA 翻訳の真の読み枠がどのように決まるかを⽰す偉⼤な“Kozak ルール”を打ち建てた⼥性であ⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

29るが、それについては第 8 話で紹介したのでここでは触れないが、マリリンも芯が強いことにかけては別格であった。
ワイスマン教授とカリコ博士

カリコさんが、⾃分の理想を追い続け、ついにはシュードウリジンを使った実験により、mRNA を⾃然免疫を避けて働かせることが出来る⼤発⾒に到達したしたことを知った時、筆者は、彼⼥と並んで写っているワイスマン博⼠をみて、「カリコさんは確かに偉い。しかし横にいるこの髪の薄い男性はもしかして凄い⼈なのではないか」と思った。カリコさんにアリスの⾯影を重ね、ワイスマン博⼠には昔の⾃分の姿を重ねてみて「昔、私は、アリスをうまく導いてやれなかったのではないか」と反省させられていたからである。

図 2 ワイスマン教授とカリコ博⼠ (カリコさん本⼈の許可を得て掲載)
ワイスマン博⼠とカリコさんの出会いは、ペンシルバニア⼤のコピー機の順番待ちの間の会話だと聞く。そうだ、私も昔、アリスが副所⻑と喧嘩して「どこへなりと⾏け!」と追い出された時に彼⼥が「I wish to go Hiro」といって私のラボを選んだのも、その少し前に、コピー機の傍らで転写とメチル化の話をアリスにしたからである。そんな似たような昔のことが思い出された。
―――蛇⾜であるが、アリスの件は、後⽇、副所⻑のワイスバック博⼠が研究室へやって来て、アリスのことを縷々述べた末に「すまないが、契約が切れるまでの 1
年間、どのようにしてもいいから、アリスを預かってくれ」と頼まれたのであり、これも⽶国の研究社会の 1 場⾯であり、とても懐かしい。アリスをカリコにしてやれなかったのは私の⼒不⾜のように思え、ワイスマン博⼠にあやかりたいところである。
近寄りがたい女性から、一転、こんどは、是非会いたい女性へ
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そんなことで、近寄りがたい⼥性という印象から、⼀転、こんどは、是⾮会いたい
⼥性に替わったのであるからこのメールは、⼤変なメールだった。その後、何度かのメール交信の中で、彼⼥の重要な発⾒である「mRNA 中のウリジンをシュードウ
リジンを替えたことにより mRNA は⾃然免疫を免れることができた」だけではー――正直うまく⾏かなくてー――「（筆者の発⾒である）Cap1 構造 m7GpppAmpGをｍRNA の頭に付けると初めてうまくいった」と⾔って感謝してくれたのは嬉しかった。カリコさんは 4 ⽉に来⽇するそうであるが、そんなことで、もちろん会うのを楽しみにしている。トーマス博⼠には、⽬が悪いとのことなので、せめて⾳声で伝えてはどうかと、先⽇、⽶国の某シンポジュームの招待講演に使ったオーディ
オ付きの発表を彼⼥に頼んでハンガリーへ届けてもらったー――⼤変喜んでくれたそうである。トーマスに初めて会ったのはいつのころかはっきりしないが、多分1975 年にマドリッドで開かれた国際ウイルス学会だったのではないこと思う。随分と昔のことだ。
突飛なシュードウリジン応用の大発見の背景について

このエッセイシリーズでは、⼤発⾒の裏にある背景やエピソードを、若い研究者へ伝えることを旨としているのだが、カリコさんとのメール交信から、彼⼥が 2005 年に発表した論⽂を初めて読んだときに筆者が感じた不思議な印象の謎が解けることになった。その印象とは、「何故、気安く、mRNA 中のウリジンの全てをシュー
ドウリジンなど修飾塩基で置き換えるという考えを思いついたのだろう」ということであった。トーマス博⼠は、私達との共同研究の後、ハンガリーで独⽴し、化学修飾したヌクレオシドの研究を⾏い、それらを細胞へ導⼊するという研究を 1990
年代に⾏ったようである。私は知らなかったが、どのような化学修飾ヌクレオチド
がポリメラーゼの基質になって DNA や RNA を作れるのかをハンガリーで着実に調べていたのだ。そして、カリコさんはそんな研究⽂化の中で育って PhD の学位をとり、⽶国へ出てきたので、1-メチル・シュードウリジンのような化学修飾ヌク
レオシドをトリリン酸化して mRNA を作るという、それまで普通にはやらない試
みを、平然と⾏い、そして、それが成功したのだろうと推理している。トーマス博⼠は、当然、カリコさんからの成功談を聞き弟⼦の快挙に「してやったり!」と喜んだに違いない。
もしかして研究をつなぐ赤い糸

素晴らしい応⽤研究の裏には着実な基礎研究があり、勇気が⽣まれることを、筆者はここでも感じた。研究は、その意味では、駅伝でタスキをつなぐようなものである。カリコさんの 2005 年の快挙の背後には、トーマス博⼠の 1990 年代の基礎研究
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があり、
教育もある、
もしかすると 1970 年代後半に彼が筆者らと⼀緒に働いて m7Gやメチル化ヌクレオチドなど、mRNA 中に存在し、その活性に⼤きな影響を与える
化学修飾ヌクレオチドに興味を持った共同研究から、ハンガリーのトーマス研究室の⼟台が⽣まれ、そこからカリコさんが⾶び⽴って、⽶国の地で⼤発⾒に出合ったとすれば、筆者も⼊れて、少なくとも、３⼈は⾚い⽷で結ばれているのかもしれない。
そんな折、英国の⼥性科学ライターLara さんから、バイオの企業⼈向けに書いたメッセンジャーRNA に関するレビュウを⾒て欲しいという依頼が来た。読んでみると、途中に私の 1970 年代の実験⾵景の写真が出てきた (――これは現在の私に変えてもらったが)。そのレビューは主には、欧⽶を中⼼とした⼈間関係と主役のカリコさんの活躍を描いたものであり、⽇本の遺伝研でのキャップ発⾒の源泉となった
諸発⾒については (知らないらしく) 描かれてないので残念だが、出来る限りの修正を加え⽇本の研究をアピールしておいた。mRNA 医薬の背景へ興味がある⽅にお勧めしたい。
https://www.whatisbiotechnology.org/index.php/science/summary/mrna/the-longjourney-mRNA-has-taken-to-reach-the-clinic
おわりに

最近、ワイスマン教授とカリコさんには、⽇本国際賞の授賞が報じられていて、これは⼤いに祝福したい。今年 10 ⽉には、ノーベル賞も最有⼒候補とのこと、期待しながら⾒守りたいものである。賞には縁の薄い筆者であるが、昨年の暮れ近い 12 ⽉
24 ⽇に、⾸相官邸へ招かれて、第 5 回⽇本医療研究開発⼤賞・⽂部科学⼤⾂賞を頂いてきたので、この稿を借りてご報告したい。コロナパンデミックに対して⼤活躍したメッセンジャーRNA ワクチンの発⾒と開発の礎として、⽇本から発信したキャップ構造の発⾒の功績があり、そのキャップがシュードウリジンなど修飾塩基と並んで、ワクチン構造の中にー――なくてはならない成分としてー――使われて、多くの⼈をウイルス感染から救ったということが理由であった。昔の研究成果であるが、憶えていてくださって、推薦して下さった先⽣⽅にお礼を申し上げたい。賞
⾦のつかない名誉賞であるが、折からクリスマス・ニューイヤーズ GreetingCard でこのことを知らせたところ、Darnell 博⼠、Sharp 博⼠、Sonenberg 博⼠など、海外の古い友⼈や、かっての共同研究者達から Well deserved honors! とて多くの祝いの⾔葉を頂いたが、これが、何にも代えがたく嬉しかった。＜了＞

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＜走馬灯の逆廻しエッセイ＞

第 33 話「カリコさんの講演から」古市 泰宏前の話でカリコさんとの縁 (えにし) を紹介したが、その後、彼⼥は慶応医学賞を受賞することで、記念講演をすることになり、⽼⽣は講演の司会をされる中原先⽣や選考委員⻑の塩⾒先⽣からパネル座談会へ友⼈として⼊れてもらえることになった。本来なら、来⽇される時に、対⾯したいものと思っていたのだが、思わぬことから、講演前の Zoom の演者控室へ⼊って彼⼥と話すことになった。彼⼥はドイツの BionTech 社のオフィスから (だろう)、私は鎌倉の⾃宅の居間からだ。すでにメールで交信しているので、なんの遠慮もいらないので、もっぱら講演前のウォームアップの軽い会話に努めた。
講演は素晴らしかった。⼦供の頃のこと、家族のこと、国のベスト 100 ⼈⽣物学⼩学⽣に選ばれたことなど、娘がオリンピック (ボート) で⾦メダルを取ったことな
ど、これまでに聴講した他の講演に⽐べると珍しい構成だったが、盛りだくさんでとても良かった。ジョークもあって、「Because I was a daughter of butcher, I didvery well with the study of lipid」―――“もともと、私は⾁屋の娘だから脂肪の実験
な ど 、 ナ ー ン て こ と は な か っ た ”――― な ど が 記 憶 に 残 っ た の で 「 あ れ はEntertaining で⾯⽩かった」と感想メールを送った。彼⼥のプレゼン・スライドの中には、私のエッセイ「カリコさんからのメール」で紹介した内容のものがたくさん⼊っていて、エッセイを読んでくださった⽅には話が合致して良かったのではな
いだろうか。カリコさんの師匠の Tomasz 博⼠は、⽼⽣のかっての共同研究者なので、その折のキャップの⽣合成経路に関する共著論⽂や、⼆⼈の若い頃の写真を講演中に⾒せてくれて、⽇本での講演にふさわしく気配りしたように取れるプレゼン
で、私⾃⾝は、正直、⼼地よかった。その後、塩⾒先⽣へ寄せられたメールからも多くの⽅に好評であったことがわかり、⽼⽣も嬉しかった。
それから 2 週間ほどして、カナダ McGill ⼤の友⼈ナフム (ソネンバーグ教授) からメールが来た。「コロンビア⼤の Louisa Gross Horwitz 賞を受賞したカリコ博⼠の講演を聞いていたら、君の若い時の写真を出してたぞー――添付して送るよ、ほら」とある。

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図 1 (上) 筆者の若い折の写真など(下) ハンガリーでの若い折の Thomasz 博⼠とカリコ博⼠―――ということで、2 枚のスライド内容が添付して送られてきたが、それは彼⼥の⽇本への講演で⾒たものと同じであった。図 1 に紹介する。なんてことはない、
コロンビア⼤でもこのスライドを使っていたことが判り驚いた。
さて、この 2 枚のスライドには、修飾ヌクレオチドを使って作った mRNA の成功にたどり着くまでの、彼⼥の「mRNA の医薬品化」にかけた夢と、⼀途な⼈⽣の軌跡が⼤らかにまとめられていて快かった。夢を果たすために⽶国へ移ってから、幾多の挫折を経て、⼤学からの追放勧告を受けたり、意地悪をされたりしながらも、

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ひたむきに mRNA の医薬品化実現を⽬指して歩いてきた様⼦がよくわかった。そして、カリコ博⼠が、そんな苦労も明るく話せる真の苦労⼈だとも感じられた。
BioNTech 社の副社⻑としても、きっとうまくやってゆけるに違いない。
カリコさんとの Q＆A からー――2'-O-メチル基の役割

カリコさんの講演には、私にとって、キャップに関するサイエンティフィックな新情報もあった。それは、キャップ構造中の 2'-O-メチル基に関することであり、⽼⽣は 7mG の重要性はつとに喧伝するものの、これまで、このメチル基については、
その⽣物学的役割を解決してこなかった。⾼等⽣物の細胞やウイルスのキャップは、
m7GpppNm-というように必ず 2 個のメチル基がついている。⼀⽅、酵⺟のような単細胞⽣物では m7GpppN-のようにキャップ中のメチル基の数は m7G にある⼀個だけである。⾼等⽣物の mRNA では、そのほか、m7GpppNmNmNmp-というように 2'-O-メチル基を持つヌクレオチド Nm が次々に続くという形態の mRNA があり、そのメチル基の数がどんな役割を担っているのかは今もって謎である。しかし、講演後のカリコさんとの Q＆A から最初の 2'-O-メチル基については、mRNA が外から細胞内へ⼊る際に、これがあると異物として認識されなくて、ワクチンとして
よくタンパクをつくるが、m7GpppN-のように、2'-O-メチル基がない mRNA では「異物が侵⼊！」というように発覚され細胞内外へ警告が出て、細胞の蛋⽩合成が進まなくなってしまうー――ということが実際に起こるということである。その理由としては、難しくなるので、ここでは述べないが、2'-O-メチル基がないキャップと結合してタンパク合成を⽌めるタンパクやメカがあるようである 157。つまり、結論から⾔うと、2'-O-メチル基は、mRNA ワクチンが、スパイク蛋⽩を多量に作る
ためには重要なのである。それでは、mRNA のキャップとして、Nm の数が増えた
m7GpppNmNm を持たせるとタンパク合成の効率が m7GpppNm-より良くなるか、というとそうでもないようであり、Nm がいくつも続くｍRNA の存在と意義は、いまもって未解決の謎であり、闇の中にある。この闇に光を照らす RNA 研究が求められる。
カリコさん、日本国際賞への来日

さて、そのカリコさんだが、4 ⽉ 13 ⽇の⽇本国際賞の授賞のため、今度はワイスマ
ン博⼠と⼀緒に来⽇するとのことである。これに合わせて、これまで彼⼥を助けて研究を進めてきた⽇本⼈共同研究者の村松博⼠もー――現在はペンシルバニア⼤からドイツへ移り BioNTech の研究室にいられるそうであるがー――この機会に久しぶりに、⼀時帰国されるかもしれないとも聞いた。であれば、授賞式の後にでも⽇本 RNA 学会会報 Vol. 45

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お会いして、2005 年ごろの苦労や、発⾒のエキサイトメントや、今後の mRNA 医
薬品発展へ展望などについて、聞いてみたいと思っている。
こんなメールのやり取りの中、ロシアのウクライナ侵攻のニュースが続いているので、話題はサイエンスを離れてそちらへも⾶んだ。実際、カリコさんや Tomasz 博
⼠の故郷のハンガリーは、ウクライナと隣り合っていて、歴史的にもロシアの無法な侵攻を受けたことがある国柄である。ロシア戦⾞の襲来とか、粗暴なロシア兵の挙動という点では、私も幼い頃の記憶があり、そんなことをカリコさんとメール交信で共有することになった。彼⼥はプーチンが Big bomb (核爆弾のことか) を使⽤することを恐れているようであったが、確かに、戦場になっているキーフや原⼦⼒発電所などは、彼⼥の祖国ハンガリー共和国に近いのである。彼⼥が来⽇する 4 ⽉
13 ⽇までには終わっていてほしいものである。
ロシア戦車隊と乱暴なロシア兵―――幼い記憶の起点

カリコさんとロシア兵のウクライナでの暴挙について話しているうちに、⾃⾝の、
1945 年 8 ⽉ 15 ⽇の夜の記憶にたどり着くことになった。このエッセイシリーズでは、昔のことを思い出して書いているのだが、その 8 ⽉ 15 ⽇の夜の記憶は、筆者が 5 歳⾜らずの⼩児だった時のものであり、怖さに震え、⺟にすがりながら⾒た恐
ろしいロシア戦⾞の襲撃の⽣々しい光景だった。そして、それが記憶の⼀番底にあったものと思われる―――。いうなれば、この「⾛⾺灯の逆回しの⾏きどまり」がそこにあるようである。⼣刻に、轟⾳を⽴ててロシアの戦⾞隊が現北朝鮮の海沿いの町 (当時は⽇本領の) 城津市にあった古市薬店の前の⼤どおりを通り過ぎた光景を覚えている。そこでは、⺟の⽇記の記述と私の記憶とは⼀致していて、戦⾞の上にはロシア兵達が鈴なりにまたがっていた。⼥性の兵⼠も⾒えた。戦⾞の後には、⽇本の敗戦を喜ぶ朝鮮⼈が歓声を挙げながら戦⾞を追っかける砂ぼこり⼀杯の光景だった。空には⾚い⽉があったようである。
その後、城津は地図上から消された町になった。現北朝鮮のキムチャク市がそれにあたる。北朝鮮建国の際に功積があった将軍の名前を取ってつけられたものという。
戦後、この町から引き上げてきた⼈達は「城津会」を作り、時々は集まって思い出話をしてきたが此の夜の記憶は、誰にも共有して強く刻まれたものである。この⽇から、ロシア兵による略奪が始まり、家に押しいってきてダヴァイ (はやくしろ・よこせ、の意らしい) というロシア語が今もって記憶にある。こうして、ロシア兵達
は時計や宝⽯・貴⾦属―――時には娘たちも、略奪していったが、この記憶の光景
が、現在のウクライナで起こっている無法⾏為の現場と⼀向に変わらないことには驚くばかりである。
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おわりに

80 歳を超えて、なお、活躍している医科学の功労者の⽅々を顕彰する「⼭上の光賞」という賞があり、⽼⽣はこのうち研究者部⾨で選ばれて 4 ⽉ 13 ⽇に受賞することになった。
これまで、そのような奇特な賞があることを知らなかったが、⽼医師⼀⼈、⽼研究者⼀⼈、⽼看護師⼀⼈の授賞ということであろうか、推薦して下さった先⽣⽅には御礼を申し上げたい。ゴルフでいう、エージ・シューティングをするようで、とても嬉しい。読者の皆さんにも、⻑⽣きしてもらい、是⾮この賞を射⽌めてもらいたい。カリコさんからは、同⽇に⾏われる、彼⼥の⽇本国際賞の授賞式に招待されたが、お断りした。私には、家内を伴って、「⼭上の光賞」で同業の⽼受賞者達と親しく苦労話を交わすほうが向いている。
昨今のプーチン・ロシア政府の横暴と卑怯なウソを⾒ていると、つい幼い⽇のことを思い出してしまった。⽇本が第 2 次⼤戦で敗戦を認め、⽶英中に対して降伏し、武器を置いてから、ロシアはそれまでの⽇ソ平和協定を破棄して、新たに戦争布告
して攻め込んできたのだ。その結果、約束した南樺太の割譲以上に、⽇本管理下の
北⽅領⼟へ攻め込んできて、現在も、居ついてしまっているーーーもし、⽶国の反対がなかったらー――北海道の半分もロシア領になっているところだった！今回のウクライナの問題を⾒ていると、77 年前も、現在も、ロシア政府は領⼟に汚い。
城津の町にロシアの戦⾞が⼊って来た⽇のことを書いたが、その翌⽇から筆者と⺟、祖⽗⺟ 4 ⼈の、苦労の、⽇本への 18 か⽉間にわたる引き揚げ逃避⾏が始まったのだが、それについては亡⺟と共著した「北朝鮮からの脱出」に記録したので、機会

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＜走馬灯の逆廻しエッセイ＞

第 34 話「コロナ mRNA ワクチン発見・開発の軌
跡」
古市 泰宏
はじめに

コロナ禍がまだ続いていて、⼼休まる時がない。感染⼒の強いオミクロンの変異株 XE が登場してきたからだ。
幸い、
国⺠の 8 割近くが接種したメッセンジャーRNA
ワクチン (以後 mRNA ワクチンと略す) が、重症化を抑える効果があるので、他国に⽐べ、死者の発⽣は少なく、⼤事には⾄っていない。しかし、免疫⼒の低下している⾼齢者や基礎疾患のある⼈達は抗体価が低いので要注意であり、とりあえずは3 回⽬の接種が必要であるとともに、必要であれば、4 回⽬接種も勧めたい。
さて、その 4 回⽬の接種も頼みにされるような、安全性も担保された mRNA ワ
クチンについて、これまでのエッセイの内容に新たな知⾒も加え、今⼀度おさらいしたい。mRNA ワクチンとは、どのようにして作られてきたのだろうか？この稿では、そんな素朴な疑問について答えていきたいと思っているが、実のところ、mRNA
ワクチンには、筆者の若い時の研究成果 (キャップ構造の発⾒) が使われていて、それだけに思い⼊れが強いことをあらかじめ申し上げておきたい。
基礎研究の蓄積から⽣体は、異物が侵⼊すると、防衛のために免疫反応を開始する。免疫には、即座に開始する⾃然免疫と、それだけでは⼿に負えない場合の抗体依存型の獲得免疫の2 段階のシステムがある。mRNA ワクチンはこの 2 段⽬のシステムを補助する。主な病原体として、ウイルスと細菌の場合があるが、ここでは例をコロナウイルスに絞って進めたい。

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コロナウイルスは、直径 100 ナノメートルの粒⼦の中に、⻑い１本のゲノム RNAが⼊っていて、その頭に相当する 5ʼ末端にはキャップ構造があり、末尾の 3ʼ末端には mRNA の特徴であるポリ A 配列がある。つまり、コロナウイルスのゲノム RNAは⻑い mRNA そのものであり、ウイルスの複製に必要な⼗数種のタンパクの情報が書きこまれている。例えば、5ʼ末端には RNA の合成に必要な RNA 合成酵素やキャッピング合成酵素に関する情報があり、その下流にはウイルス粒⼦を作るための膜タンパクやスパイクタンパク (以後スパイクと略す) などの構造タンパクを作るための情報が並んでいる。ウイルス⾃⾝にはタンパク合成を⾏う能⼒はないが、ゲノム RNA は 1 枚の設計図に相当し、タンパク合成⼯場ともいうべき細胞質に持ち込まれると、種々のウイルスタンパクが、この設計図に従って作られる。そして、その次には、それらのタンパクが働いて、ゲノムやメッセンジャーRNA など、⼦ウ
イルス構築に必要な、さらに多くのタンパク質をつくる。このようなプロセスを介して、ウイルス侵⼊の 24 時間後には、数百個の⼦ウイルスのコア粒⼦が、タンパクとゲノム RNA の凝集により作られて、スパイクタンパクが並ぶ細胞膜を被って細胞外へ⾶び出すことになり、細胞は死ぬ (図 1)。

図 1． コロナウイルスの複製図
コロナウイルスは、図の左上から受容体を介して細胞内へ⼊り、⼦ウイルスのための RNA やタンパクを作って複製作業を⾏う。完成した⼦ウイルスはスパイクが突き出た膜を被って、図の右上へ⾶び出して細胞外へ広がる。

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スパイクは、⼦ウイルスが標的細胞を選び感染する際に、ACE2 という受容体タンパクと結合するために必須となる。−−−もしここで、スパイクに結合する抗体が⾎中内に存在すれば、ウイルスは、抗体に邪魔をされ、取り囲まれて無害となり排泄されるであろう。すなわち、スパイクに結合する中和抗体は最も優れた抗ウイルス薬であり、ウイルスを細胞の⽞関⼝である ACE2 に取り付けなくする。実際、
mRNA ワクチンでは、スパイクのあらゆる部位に対して数百種類もの抗体ができる
ので、変異ウイルスのスパイクに多少の変異があっても⼤きな問題はない。mRNA
ワクチンの有効成分は、図２に⽰すように、スパイクを作る mRNA そのものであり、ウイルスの他のタンパクに対する余計な抗体は作らない。

図 2. コロナ mRNA ワクチンの主成分 RNA
RNA 鎖⻑が約 4000 ヌクレオチドの、シュウドウリジンを含む 1 本鎖 RNA である

⼀⽅、例えば、中国製の不活化ワクチン・シノバックを予防的に接種したり、実際に、コロナウイルスに感染すると、ウイルスの全てのタンパクに対して (不要な)抗体ができる。我々の抗体産⽣能⼒は限定的であるから (――特に、⾼齢者では低下している)、その能⼒をスパイクだけに絞って振り向ける mRNA ワクチンは効率が良い。
筆者の計算では、mRNA ワクチンに含まれるスパイク mRNA (~5 μg) は、⼀回の筋⾁注射で、約 2 兆本の mRNA 分⼦を体内へ送り、約 100 兆個もの多くの抗原スパイク・タンパクを作ると想定できる。その結果、その他の⽅法では得られないような、多種類で、多くの分⼦の、抗スパイク抗体ができると考えられる。これらのことは、過去 40 年にわたる、分⼦⽣物学の研究成果の蓄積により⾒通され、現在のワクチンデザインが可能になったのであり、例えば、変異株のスパイクに対して効くタイプの新ワクチンも (作ろうとすれば) 数か⽉間のうちに⼤量製造ができるようになっている。
mRNA による、医薬品の新産業革命のはじまり？

mRNA ワクチンは、実際にウイルスを培養する必要がなく作れる利点があり、筋⾁内注射により、筋⾁細胞やリンパ球細胞に打ち込まれ、ウイルス・フリーで、⾃然な形のスパイクを細胞内で集中的に作らせる仕組みになっている。旧来の組み換
えタンパク技術によって、スパイクを⼤腸菌の中などで作ってワクチンとする⽅法

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40もあるが、そのような⽅法では、作られるタンパクの⽴体構造は（皆さんがよく経験するように）変性していることが多く、ワクチン効果は、mRNA ワクチンの 100
分の 1 程度と低い。このように、新規 mRNA ワクチンはワクチンビジネスに産業⾰命を起こしたと⾔える。以下の項で述べるが、mRNA の製剤技術は、抗ウイルスの⽬的だけでなく、抗がんワクチンや遺伝病を含め、基礎疾患に対する治療薬へも応⽤できることから、その展開が将来に⼤きく期待されていて、当学会の課題でもある。
血中抗体や抗体産生細胞の減衰

抗体産⽣にかかわる B 細胞は、複雑なプロセスを経て選ばれ、⼈それぞれで異なり、その結果として作られる抗体にも個体差がある。若い⼈ほど短時⽇ (〜数⽇) で、⽬的とする抗体が多く作られ、抗体産⽣ B 細胞の数も多い。⾼齢者の場合はこの逆になる。このほか細胞増殖を抑えるタイプの抗がん剤などを服⽤しているがん患者
は、同じ理由で、抗体産⽣量は低い。
加えて、⾎中の抗体数には減衰の問題もある。抗体の寿命は約 1 か⽉であり、壊れたり体外へ排出されたりする。使われない抗体は無⽤として判断され、⽣産されなくなり、その抗体を⽣産する細胞も複製されない。僅かのメモリー細胞を残して、スパイク蛋⽩を標的とする抗体産⽣細胞は減る。このためワクチン接種後、コロナウイルスを中和できる⾎中抗体数は、半年間で 20％以下になる。このため、2 回⽬、3 回⽬のブースト接種はもちろん、あるいは、とかく合理的に物事を考えるイスラ
エルの⼈達のように 4 回⽬の接種も覚悟しなければならないと思われる。筆者は、ウイルスが「襲ってきている」ことを体に警告するスパイク蛋⽩やそのペプチドをマスクに浸み込ませてはどうかと思うのだが、如何なものであろうか？
他⽅、多数回の接種が可能になるためには、ワクチンが安全でなければならない
が、幸い、mRNA ワクチンは安全である―――もうすでに１００億回以上も⼈間に接種されていて――⼤きな問題はでていない。2020 年の初め頃、mRNA ワクチンが初登場した頃、テレビでよく⾒かける⽼医学教授が、その原理がよく理解できな
いままに「この新規ワクチンは遺伝⼦関連だから、必ず未曽有の副反応が出る」と⼤反対されていられたが、現在は、スッカリ態度が変わって、3 回⽬接種の旗振り役をやっていられる。幸い、ワクチン接種率は 80％を超えて⾼くなったが、依然として、アンチワクチンのグループがいて、これらのグループの中から恒常的にウイルス感染が起こり、変異株ウイルス出現の温床となっている可能性がある。テレビ

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を介した不⽤意な発⾔が、アンチワクチン活動をどれほど後押ししたのか推量できないが、⾔葉の責任は取ってもらいたいと思っている。
老教授の危惧に応えて―――核へ行かず、細胞質で働く、安全な mRNA ワクチン利根川博⼠らをはじめとする、免疫学の基礎研究から、抗体産⽣に関するメカニ
ズムが理解され、特定のモノクローン抗体分⼦など、抗体タンパク質が優れた医薬品として利⽤できる時代になった。抗体医薬は細胞の外で働き、癌領域などで重要な⼀翼を担っている。⼀⽅、mRNA ワクチンは、RNA を医薬品の新素材として登場してきた。その特性として RNA は細胞質にとどまり、核内へは⾏かない。先の⽼教授は、このあたりのことを良く知らなかったのであろう。また、RNA の特質として、mRNA ワクチンは短命であり、その点からも、核内の DNA へ被害を及ぼすことはない。mRNA ワクチンはすでに百億回以上も接種されてきたが、その RNA
が核内 DNA と交差し、癌細胞の創⽣など深刻な結果を引き起こしたというデータはいまだない。スパイク蛋⽩をコードする DNA ワクチンも、複数の製薬会社により作られたが、DNA は必ず核へ⾏き、宿主 DNA との交差反応などを引き起こす可能性もあり (―――⽼教授の懸念は、これに相当する)。このこと以外に、アデノウ
イルスの粒⼦を DNA ワクチン分⼦の運び屋として使わねばならない仕組みは、今回のコロナパンデミックのように新規変異体の跋扈に対して、接種を繰り返さねばならない事態には、粒⼦に対する抗原抗体副反応を強化するので勧められない。
mRNA ワクチン実用化への、カリコ博士、ワイスマン教授の重要な発見

ペンシルバニア⼤学の研究員であったカリコ博⼠ (Katalin Kariko) は、1990 年
代から、mRNA を医薬品として使えないかと考えていた。この考えは、彼⼥だけではなく、筆者を含め、世界の多くの分⼦⽣物学者が持っていた願望でもあった。しかし、mRNA は、容易に細胞の中へ⼊らないうえに、消化酵素により分解されやす
く不安定であること、リポソームのような脂質粒⼦に包んで細胞内へ⼊れたとしても、⾃然免疫により排除されることから、実現は不可能とされていた。実際、治療⽬的で mRNA を使って細胞を救済することは、現在でも難しいが、ワクチンとしてこの壁を打ち破ったのが、カリコ博⼠と彼⼥を⽀えたワイスマン教授 (Drew
Weissman) である (図３)。その成功の端緒は、彼らの 2005 年の論⽂で⽰された実験にある。

⽇本 RNA 学会会報 Vol. 4542図 3． ワイスマン教授（左）とカリコ博⼠
⼆⼈は 2022 年度ノーベル⽣理医学賞の最有⼒候補である。(カリコ博⼠の許可を得て写真掲載)

カリコ博⼠らは、メチル化など化学修飾した塩基を含む mRNA のタンパク合成
能⼒について調べ、mRNA 中のウリジン残基を全て Pseudo-uridine (Ψ) や 1methy-pseudo-uridine (N1mΨ) で置き換えた mRNA は、何故か⾃然免疫のチェックを潜り抜け、細胞内へ取り込まれても、 eIF2 のリン酸化などによるタンパク合成の停⽌もなく、炎症反応も惹起せず、タンパク合成を進めることができることを発⾒した (図 4)。

図 4．⾃然免疫を避けるヌクレオシド
mRNA ワクチンの合成に使われたウリジン誘導体。最右側の N1mΨ が実際のワクチンには使われている。

彼らは、Ψ あるいは N1mΨ と、RNA の５'末端へキャップ構造 (m7GpppAm-)
を付けた mRNA は、通常の mRNA より、はるかに効率良くタンパク合成を⾏うこ

⽇本 RNA 学会会報 Vol. 4543とも確認した (カリコ博⼠からの私信)。また、これは、それまで懸案であった⾃然免疫による「外部 mRNA の無効化」の壁を乗り越える重要な発⾒であった。しかし、この発⾒をどのように mRNA の医薬品化へ結びつけるかが次の問題であったが、これを「ワクチン製造へ応⽤した」のは、ワイスマン教授の判断だと察するが、最⾼の選択であったと筆者は思う。N1mΨ を含む mRNA が⾃然免疫を避け得たとしても、多くの細胞へ均等に浸透して治療薬として働かせるわけにはいかない。しかし、ワクチンであれば、⼀部の細胞に (例えば筋⾁細胞で) 少量のウイルスタン
パクを作らせることができればー−−それが局所で、⼩量であってもー−−獲得免疫系の細胞群が始動し、B 細胞を増やして中和抗体を⼤量に作らせたり、細胞性免疫を発動させるなど、効果を全⾝に拡⼤することができるからである。そのようなことで、カリコ博⼠とワイスマン教授の発⾒は、⼀般には⽬⽴たなく、多くの⼈の評価を得ることが出来なかったが、新しいタイプのワクチン「mRNA ワクチン」を創ろうとする⼈たちの洞察⼒により、ワクチンへの応⽤が開始された。これは、実際に mRNA ワクチンが登場する 14 年も前のことである。
ちなみに、
カリコ博⼠は、
BioNTech 社の副社⻑として、研究を続けているが、彼⼥が、筆者の昔の在ハンガ
リーの共同研究者の弟⼦であることがわかり、この縁を嬉しく思っている。
mRNA ワクチンへ向けて、ベンチャー、試薬会社など研究開発体制の確立

2005 年のカリコ博⼠らの発⾒から、外来の mRNA が Ψ を含めば、⾃然免疫を避けることが分かり、mRNA ワクチンの開発が胎動し始めた。2008 年、免疫学の研究者ザーヒン博⼠ (Ugur Sahin) を CEO とする BioNTech 社がドイツに創設され、カリコ博⼠は乞われて副 CEO に就任している。⽶国でも、2010 年、mRNA を医薬化するベンチャーModerna 社が創設され、優秀な若い研究者たちが集まった。また、これに期待する投資家からは、まだアイデアだけであるにもかかわらず、数千億円の研究費が投資されている。Moderna の⽶国流発⾳はモダーナだが、名前の最後の３⽂字は RNA を⽰していて、RNA 医薬を⽬指す旗⼿としての姿勢は鮮明である。
時を同じくして、TriLinK 社 (⽶国サンディエゴ) など RNA 医薬を⽀える試薬会
社や受託研究会社がこの⽅⾯へ⼒を注ぎ始めていて、TriLinK 社などは核酸化学の得意技術を⽣かして RNA の酵素合成に必要な Ψ や N1mΨ のトリリン酸試薬の品
揃や、mRNA の頭に付けるキャップ・オリゴマーm7GpppNmpN の合成と商品化に成功している (図 5)。

⽇本 RNA 学会会報 Vol. 4544図 5．mRNA ワクチンの頭に付けられているキャップ構造
m7G-キャップの構造と役割についてはエッセイ第 5 話「mRNA キャップ⽣合成メカニズムと役割の解明」を参照されたい。

これらの話は、COVID-19 が蔓延する 10 年以上も前のことであるが、将来を⾒据えた特許権益の確保など、この時期に⼤幅に⾏われたと思われる。その時点、筆者も含め⽇本では、これら⽶欧での研究動向に気が付かず、その結果、本邦からmRNA ワクチン製造の動きも TriLink のような試薬会社の誕⽣もなかったことは、
誠に悔しいことである。BioNTech 社も Moderena 社も、現在、資産数兆円の世界企業に成⻑している。当時、筆者は「ほくりく健康創造クラスター」の統括として、
このような「基礎から応⽤へ、産業発展へ」を指導していたのであるが、海の彼⽅で、しかも筆者の発⾒内容を盛り込んで⾏われていたことには、悔しく、⾔葉もない。
mRNA ワクチンへ盛り込まれたアイデアの数々

では、具体的に、mRNA ワクチンはどのように作られるのであろうか？mRNA ワ
クチンの本体は、1,273 個のアミノ酸を含むスパイクをコードするシンプルな⼀本の mRNA そのものであるが、半世紀にも及ぶ分⼦⽣物学や免疫学の多くの成果がぎっしり詰まっており、免疫細胞を使って中和抗体を効率よく作らせるためのアイデアが凝らされている (図 6)。

⽇本 RNA 学会会報 Vol. 4545

図 6．mRNA ワクチンの主要成分である RNA の全体像

まず、スパイクの配列情報をプラスミド DNA へ移す。その際、DNA 上で絵を描くように、適切に配列を組み⼊れ、あるいは取り換えて、mRNA に持たせるべき情報を DNA 分⼦の上に書き込む。次に、そのような DNA を増幅し、鋳型として、⼤腸菌ファージの DNA 依存型 RNA ポリメラーゼを使って、試験管内 (あるいは⼤規模なタンク内) で RNA へ転写する。 DNA 上に書き込むデザインとしては、(i) キャップは、mRNA の安定化とタンパク質合成に必須であることから、どのよ
うに付けるかの選定が重要、(ii) タンパク合成開始を決定するための、開始コドンを取り巻く最良の塩基配列を Kozak ルールに従い決定、(iii) アミノ酸コドンの最適化、(iv) mRNA 全体、特に 5'末端領域の 2 次構造を緩めること、(v) スパイク構
造の安定性を考慮した 2 個のプロリン置換、(vi) 終⽌コドン後の RNA 安定化 AUrich 配列、などが検討される。多少、専⾨的過ぎるかもしれないが、要は、中和抗体を作るのに適したスパイクの⼤量製造に適した mRNA のデザインを凝らしており、すべて卓上の作業である。科学の最先端と製造⼯場を直結した新しい産業の形態というべきであろう。
mRNA ワクチンの製造と精製と製剤化

mRNA ワクチンの製造は、現場に⼊ったことはないが想像はつく。ファイザーワ
クチンの製造を模したレシピを紹介したい。精製した mRNA は LNP (lipid nanoparticle：コレステロールやポリエチレングリコールやカチオニック脂肪を含む) と混ぜ合わせて懸濁液化し、細胞内へ取り込まれる性質の製剤として、低温保存する(図 7)。

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46図 7．mRNA ワクチン作成レシピ

この反応により、94％以上の分⼦にキャップのついた、Ψ を含む RNA が約 5 mg
できる。不要になった DNA を DNase で分解し、低分⼦ヌクレオチドを除去するな
どして、最初の段階の精製を⾏う。さらに、反応中に⽣じた２本鎖 RNA を HPLC
カラムクロマトグラフィーで除去する。2 本鎖 RNA は⾃然免疫を誘発する原因になるため、この操作は mRNA ワクチンの活性保持のためには⾮常に重要である。
mRNA ワクチンの薬効評価並びに安全性について

このような⽅法で作られる mRNA ワクチンは、
BioNTech 社や Moderna 社では、
インフルエンザや蚊が媒介する Zika ウイルスなど、有効なワクチンがない感染症に対して試されようとしていた。しかしながら、2020 年に⼊ってから中国・武漢から新型コロナウイルスの出現が報告され、世界的なパンデミックの兆しが⽰された。
そして、1 ⽉ 10 ⽇にはウイルスの全 RNA 配列が発表された。コロナウイルスについては、ヒト、動物に感染するゲノム情報が既にあり、この中国から配信された“⼈から⼈へ感染するコロナウイルス”のゲノム情報は、mRNA ワクチンをデザインするには充分であったことから、わずか 2 ⽇間で新型コロナウイルスに対するワクチ
ンのデザインは卓上で終了し、45 ⽇間という記録的な短期間で、臨床治験⽤のワクチン製剤が作られた。折から、感染者の世界的急増もあり、11 か⽉という短期間で臨床試験を終え、12 ⽉には医薬品承認申請を⽶国 FDA や欧州 EMEA へ提出するまでのスピード開発となった。旧来の⽅法によるワクチン製造であれば、5〜10 年の期間を要する作業が、僅か 11 か⽉で終了したのは驚きと⾔わざるを得ない。2005
年のカリコ博⼠らによる論⽂発表以来、蓄積されていた mRNA ワクチン技術が⼤活躍したのである。まさに“備えあれば憂いなし”であった。

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47さて、その効果はどうであろうか。本稿で紹介した mRNA ワクチンとアデノウ
イルスをベクターとした DNA ワクチンとの⽐較では、図 8 に⽰すように、接種完了後の抗体誘導能⼒は mRNA ワクチンが数⼗倍⾼いことが判る。また、先に述べた組み換えタンパクワクチンは、スパイクの中和抗体誘導に関して、DNA ウイル
スワクチンより 10 分の 1 ほども弱い。この効果の違いは、シノバックなどの不活化ウイルスワクチンを接種した場合さらに⼤きくなり、mRNA ワクチンの優位性が強く⽰される。つまり、「mRNA ワクチン＞DNA ウイルスワクチン＞組み換えタ
ンパク・ワクチン＞不活化ウイルス・ワクチン」の順にワクチンの優位性が評価される。この理由としては、⾮常に多くのスパイク mRNA が体内に送りこまれることで、他のワクチンに⽐較し、はるかに多くの⾃然型（configuration）のスパイクが作られ、それらが免疫細胞により感知された結果、他のシステムより多くの有効な抗体ができたと結論付けられる。加えて、スパイクに対する抗体価は、実際にウイルス感染した⼈の⾎中抗体価と⽐較しても、おおよそ 100 倍も⾼いというデータが⽰されている。今後、ワクチン産業に新技術が導⼊され、応⽤⾯の拡⼤を含め、新旧交代が起こると予想される (図 8)。筆者は、弱い不活化ウイルスワクチン・シ
ノバックで先陣を切った中国のコロナ感染対策が気になる。中国政府は、⾃⾝でmRNA ワクチンを作るのであろうか、それとも mRNA ワクチンを輸⼊するであろうか、それともゼロ・コロナ都市封鎖戦略を続けるのであろうか。隣国であるがゆえに、気になるところである。安全性については、mRNA ワクチンは、すでに数⼗億⼈へ接種され、さらに複数回接種される⼈が増える中、重篤な副反応により亡くなる被害者は極めて少なく、安全性は⼗分に確認されている。安全性と効能に関してリスクとベネフィットを考えると、ベネフィットの⽅へ軍配が上がることが明らかである。軽微な副反応がある場合の原因としては、RNA に起因するというよりは、mRNA 分⼦を包んだ脂質粒⼦に含まれるポリエチレングリコールに対する抗体を持つ⼈が、抗原抗体反応による⽐較的軽い炎症反応が起したと想定されている。

図 8．mRNA ワクチンの秀でた中和抗体誘導能⼒
モデルナとファイザーワクチンは、図 6 に⽰すmRNA ワクチン。ヤンセンワクチンはアデノウ
イルスをベクターとする DNA ワクチンである。
⼤阪⼤学宮坂昌之教授の紹介データから改変

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おわりに

mRNA ワクチン製造技術の発展によって、⼈類は、今後遭遇する様々な病原体に対して、恐れずに戦える強⼒な武器と⾃信を得ることができた。mRNA ワクチンの臨床応⽤は、世界の全ての国を巻き込んだ壮⼤なものではあるものの、わずか 2 年
間⾜らずの応⽤であり、いまだ最終結論を得たものではないかもしれないが、我々が知る分⼦⽣物学的や免疫学の観点からみると、最先端科学を担保にした、安全で副作⽤も少ない、理想的なワクチンであると思える。特に、未知の新型ウイルスに対して、短時間で対処できるうえに、将来的には、がん治療などへも発展的に応⽤が可能であり、国防上も⾮常に重要である。この国の根幹にかかわる技術として、
是⾮、根付かせたい。しかしながら、主にネット世界からの、いわれのないフェイ
クニュースや、頑固にワクチン忌避を誘うデマ情報がある点が気がかりであり、今後とも科学的な観点からフェアな態度で、実態データに向かい合っていただきたいと思っている。
先⽇、⽇本国際賞の受賞のため来⽇した Kariko 博⼠とハンガリー⼤使館で催された祝賀会で会うことが出来て、とても嬉しかった。彼⼥は、これまでの、数々の晴れがましい授賞のせいか、オーラが出ていて、このエッセイの図 3 に⽰す表情とは⽐べ物にならないほどに素敵だった (図 9)。⾶び⼊りのお祝いスピーチのあと、私は⾔った。“Katalin, you did very well. As I feel you are my cute niece, I would love
to give you a big hug” と⾔って、檀を降り、ハグをしたのだが、⼤きな彼⼥に両上⼿を取られて抱え込まれてしまい、残念だが、⼤叔⽗と姪の、理想の抱擁という様⼦にはならなかった（了）。

図 9. 筆者とカタリン博⼠、ハンガリー⼤使館祝賀会にて

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