昭和医会誌

第67巻

第 3 号〔 221‑252 頁，2007 〕

第 15 回 昭和医学シンポジウム『癌治療のテーラーメード医療を目指して―分子標的治療薬の展開を中心に―』

座

日

時

平成 18 年 7 月 15 日（土）場所

昭和大学 1 号館 7 階講堂

長友

昭和大学医学部血液内科

安茂

埼玉医科大学臨床医学部門内科部門・臨床腫瘍科

佐 々 木 康 綱

昭和大学学長細 山 田 明 義

1．分子標的抗悪性腫瘍薬の概念と課題
埼玉医科大学臨床医学部門内科部門・臨床腫瘍科

佐 々 木 康 綱

開会の挨拶

2．肺癌の最新治療―ゲフィチニブをめぐる諸問題―
近畿大学医学部内科学腫瘍内科部門
追加発言

昭和大学腫瘍分子生物学研究所

中
大

3．乳癌の最新治療―トラスツズマブを中心としたあらたな動き―
埼玉医科大学乳腺腫瘍科 佐
4.

大腸癌の薬物療法の現状と課題

5.

造血器悪性腫瘍の治療と展望

閉会の挨拶

主

催

後

援

川 和
森

彦
亨

伯

俊

昭

博

文

自治医科大学臨床腫瘍部

藤井

昭和大学医学部血液内科

中

牧

剛

昭和大学医学部長・昭和医学会会長

片

桐

敬

昭和大学・昭和医学会
昭和大学医師会

第 15 回昭和医学シンポジウム

開ラーメイド医療に携わっていらしゃる先生方によって会

ホットな現在の治療の進み具合というのをお話していた

それでは，時間となりましたので，第 15 回昭和医学

だけるものと思います．

シンポジウム『癌治療のテーラーメード医療を目指して

どうぞ，最後まで皆さん，外と違ってちょっと部屋の―分子標的治療薬の展開を中心に―』を始めさせていた中は涼しいようですので，最後までお聞きいただいて，だきます．

できるだけホットなディスカッションにしていただければありがたいというように思います．
どうぞ，皆さん，よろしくお願いいたします．（拍手）

開会の挨拶
昭和大学学長細山田明義

シンポジウム

皆様，こんにちは．
座長

昨日から急に暑くなりまして，本格的なもう夏を迎えたような気がします．

昭和大学医学部血液内科

友 安茂

埼玉医科大学臨床医学部門内科部門・臨床腫瘍科 佐々木康綱

きょうは土曜日という日でございますけれども，例の毎年行っております昭和大学医学部のシンポジウムとい○進行うことで，たくさんの皆さんにおいでいただきましてあ

しくお願いします．

りがとうございます．

○佐々木

今年は癌の治療のことを取り上げられまして，癌治療

それでは，座長の佐々木先生，友安先生，よろそれでは，シンポジウムに入らせていただきたいと思います．

のテーラーメード医療ということで，ご講演をいただく

今，細山田先生のほうからご紹介がございましたようということになりました．もう数年前のことで私も忘れに，今回の当番教室は血液内科と第一内科でございまたんですが，以前軽井沢のプリンスホテルで講演会がごす．それで，血液内科と第一内科に共通する部分というざいました．そのときに，「もう遺伝子の解析が終わりと，やはり悪性腫瘍というのが 1 つの非常に重要なテーました．もうあとに残るのはどうも癌等を見ていると，マということを考えて，今回のシンポジウムのテーマを遺伝子のアミノ酸の配列の配置違いでいろいろ，例えば設定させていただきました．

薬をやっても全然副作用だけ出て効かない人がいるし，今回の座長を血液内科の教授でいらっしゃいます友安

逆にすごくよく効く人もいると．多分，これから先はそ

先生と，埼玉医大の佐々木が担当さしていただきたいとの人，その人に合ったテーラーメードの医療がどんどん思います．

どんどん発達していくでありましょう」という話を聞い

私自身は第一内科に年 1 回，講義をさせていただいてて，まあ，本当に，「ああ，世の中そんなに進んだのか」いるということと，今回，主任教授の足立教授のご都合という思いをいたしたのがついこの前みたいな気がしまが悪いということで足立先生の代わりに座長を務めさせす．

ていただきたいと思います．

それで，きょうはその『テーラーメード医療を目指し

きょうは，ある意味で非常に豪華なゲストとスピーて』ということで，外から 4 人の先生をお迎えしていまカーを準備させていただいたと言ってもよろしいと思いす．もう，皆さんご存じのとおり，4 人と申し上げまします．なかなかこれだけのメンバーを一堂に会したシンてもですね，お 2 人は昭和大学出身のわれわれの同僚でポジウムというのは学会レベルでもちょっと難しいのでございます．それで，こういう新しい治療法が進みますはないかというような豪華キャストでシンポジウムを進と，今までは片手間にやっていた治療も専門的な知識をめて行きたいと思います．

持ちながらやらなきゃいけないというので，今は内科領

きょうのシンポジウムでは，まず，最初に私のほうか域でも腫瘍学，臨床腫瘍学というものが非常に脚光を浴

らイントロダクションのお話をさせていただいたあと，びているような次第でございます．昭和大学にもいずれ

各臓器癌，順番からいきますと，肺癌，乳癌，大腸癌，は作らなきゃいけないのかなぁーという気がしますけれ

血液治療という，4 つの主要な臓器癌に対して分子標的

ども．

治療薬を中心とした最新治療の展開がどのようになってそれはさておきまして今日は，今，第一線でこのテーいるかという切り口でプレゼンテーションをしていただ
221

第 15 回昭和医学シンポジウム
きたいと思います．そのあと，総合討論をさしていただ

ブ，ベバシズマブというきょうの主題である分子標的治く予定でございます．

療薬に登場によって今や転移・再発の大腸癌の生存期

それでは，友安先生にこの進行・司会をお願いいたし

間，平均値は 25 か月と飛躍的に延びていると言ってもます．

過言ではございません．
そういった意味で，その大腸癌の治療の進歩というのは正に他のいろいろな癌に対して応用が可能であろうと

演者の紹介
○友安

いうのがきょうのシンポジウムの最大のテーマでござい

血液内科の友安です．

ます．

演題の順番にしたがって第 1 番，『分子標的抗悪性腫

現在，癌抗悪性腫瘍薬というカテゴリーに入る薬は，

瘍薬の概念と課題』，埼玉医科大学臨床医学部門内科部

大きく分けて 2 つのタイプの薬に分かれています．一方門・臨床腫瘍科の佐々木先生にお願いいたします．

がいわゆる抗癌剤というもの，これは細胞毒を示す薬剤

恒例によりまして，ご略歴を申し上げます．

であります．直接作用で DNA，RNA に障害を与えて佐々木先生，1980 年，昭和大学医学部を卒業されま癌細胞を死亡させるというタイプの薬であります．

し て， そ の あ と 1980 年 卒 業 後， 第 一 内 科 の 研 修 医，

こういった薬というのは残念ながら腫瘍と正常細胞に1983 年国立がんセンター呼吸器内科，1990 年米国メリー

感染性の差というものがあまりないと確かに癌に対して

ランド州立大がんセンター，1992 年に日本に戻られまは非常によく効いてくるんですけれども，著しい白血球

して国立がんセンター東病院，2002 年埼玉医科大学臨の成果や，患者さんが非常に気持ちが悪くて苦しむと

床医学部門内科部門の臨床腫瘍科の教授に就任されていいったような強い副作用が普通に認められています．

ます．なお，東大，京大，北大，弘大，新潟大学の講師

それはなぜかと言うと，抗癌剤は，最大耐量という概も兼ねられておられます．

念で投与量を決定するわけです．副作用が 100% 出るとまた，佐々木先生には，独立行政法人の医療薬品・医いう投与量が正に抗癌剤の至適な投与量という考え方で療機器総合機構の専門医であるということで幅広い人材あります．これはまったく一般薬とは相異なるような治を集めていただきました．学会は多数入られていて，癌療のコンセプトの薬であると言ってもよろしいと思いま学会，臨床病理学会，多数入られております．

す．

では，佐々木先生，よろしくお願いいたします．

つまり，抗癌剤，化学療法剤の目指すものというのは，例えばヌードマウスに癌を移植した際に，ここで治

1．分子標的抗悪性腫瘍薬の概念と課題療の介入をします．そうすると，コントロールの腫瘍と比べて著しく癌が小さくなるというタイプの薬をずっと

佐々木康綱

追い求めてきたといっても過言ではないわけです．

埼玉医科大学臨床医学部門内科部門・臨床腫瘍科

そうしますと，こういった形の戦略というのは，血液友安先生，どうもご紹介ありがとうございます．

癌の治療に対してはかなりうまくいっています． トー

きょうの講演は，その後の演者の方々の話を理解しや

タル・セル・キルという概念であります．しかしながすいような全体を概観するようなお話でスタートをさしら，必ずしも胃癌，肺癌といった比較的多い固形癌に対ていただきたいと思います．

しては必ずしもこういった戦略は成功していないのが現状であります．

それで，癌の薬物療法というのは，どうも癌を専門にやられていない先生方は，「癌というのはどうせ治らな

先程言いました最大耐性という概念はどういうことでいだろう」というような感じをお持ちかもしれません

あるかというと，試験管の中に癌細胞を入れておいて，が，実際は癌の治療というのは確実に進歩しています．

濃度を徐々に濃くしてくると，濃度に応じて癌細胞が死

例えば転移・再発大腸癌の生存期間のデータを示しまんでくるという現象があります．ですから，通常は最大

す．1980 年というのは，私が昭和大学を卒業した年度の効果を得るために最大量の薬を投与すると．つまりぎであります．このとき転移・再発の大腸癌の治療成績はりぎりの毒性で最大の効果を示すというのが抗癌剤治療

わずか 6 か月であります．現在，5FU，イリノテカンオの大原則であります．

キサリプラチンといった化学療法に加えてセツキシマ

ですから，必ずしも専門としない医師が安易に抗癌剤
222

第 15 回昭和医学シンポジウムを使った場合には，事故に結びつくといっても過言でな

たとえば化学療法薬というのは著しい腫瘍の縮小といいくらい抗癌剤の投与については高い専門性が要求されうのを狙ってきましたが，分子標的治療薬は場合によっています．一方，化学療法薬とまったく違うコンセプトては増殖が止まってもいいのではないかと．つまり，結の薬がいわゆる静細胞性もしくは非殺細胞性の薬であり果として延命に寄与するならば，病気が安定化するとます．これは比較的一般薬に近い感じで投与がされていいった概念も重要ではないかということが最近になってます．最大耐量以下であっても十分効いてくる可能性が漸く認識されてきています．

ありますし，非常に治療域が広いということでございま

それともう 1 点は，最大耐量ではなくて，副作用がそす．

れほどない，こういったレベルでも十分効果が期待でき

それで，もう 1 つの重要なポイントは，有効性が期待る可能性があるというのも，正に分子標的治療薬の今まされる症例の選択が一部の薬剤では可能であるという点での化学療法薬と比べて大きな特徴であると言ってもよです．

ろしいと思います．

例えば乳癌に対するタモキシフェンというのは，ある問題は，分子標的薬の評価法であります．第Ⅰ相試験

意味では一番最初の分子標的治療薬であると言ってもよといって至適投与量を決める臨床試験において，どうろしいと思います．タモキシフェンというのは，エスト

やって至適投与量を決めたらいいのかというのは実は大ロジェンレセプターに対して特異的に作用して，そこか

変むずかしいテーマです．

ら下流の増殖シグナルを止める薬です．

極端な例を言いますと，毒性も出ない，癌細胞も小さ

こういった内分泌療法薬というのは，きょうの主題でくならないといったような薬がいくつも出てきているわ

ある薬です．分子標的治療薬と非常に類似した考えのけです．じゃあ，こういった状況で何を目安に至適用量下，発展してきたと言ってもよろしいと思います．

を決めるかというのは，非常にホットなディスカッショ
ンのある部分です．

分子標的治療薬というのは，正にその癌細胞の癌細胞たるゆえんを利用して，腫瘍細胞特異的に効かそうとい

第Ⅱ相試験では抗癌剤には腫瘍減少効果を基準にしてうのが本来のコンセプトであります．しかしながら，有効性の評価をしてきました．しかしながら，今，話をきょう，各演者の先生がお話しされますように，すごくしましたように，もともと癌の腫瘍縮小がそれほど認め

うまくいっている部分と必ずしもそのスペスシフィシられないような薬に対してどのような評価を第Ⅱ相試験

ティーが高くない部分と両方あるというのが現状でござでするかというのも大きな問題であります．
さらに第Ⅲ相試験，つまり新しい薬剤によって延命がいます．
それで，大まかに分子標的治療薬のコンセプトをまと得られるかどうかを検証する，第Ⅲ相試験になってきま

めてみました．これまで話しましたように比較的化学療

すと，もうこれは日本国内で短期間で完遂するのは無理

法剤と比べると，腫瘍細胞特異的に効いてきます．至適な状況になっています．つまり，今後は第Ⅲ相試験は日投与量が最大耐量ではなくて，バイオロジカルに決定さ本から国際共同試験の中に参加する．また参加し得るク

れる可能性があるということもまた特徴です．

オリティーを持った施設を育成するというのが非常に大もう 1 点は，腫瘍の縮小というのは効果を評価する上きなテーマになっています．

で必ずしも必須項目ではないというのも，こういった新

それでは現時点でどのぐらい分子標的治療薬が一般臨

しい薬の特徴であります．さらに従来の抗癌剤で認めら

床の中に入ってきているかというのが最後の問題でありれた骨髄抑制だとか，吐き気だとか，脱毛といった副作

ます．

用はかえって稀で，違うタイプの副作用のほうが問題とつまり ① EGFR を指向する薬剤 ② VEGF もしくはなっています．更に中には非常にドラマティックに効い

VEGFR に対する薬剤，さらにそれ以外に対する薬剤にてくる薬剤が存在します．

大別されます．つまり分子標的薬は標的別に言うと，3さらに先程もお話をしましたように， エッリッチメ
ント・オブ・レスポンダー

つの種類ターゲットが存在します．

という言葉で示されますよ例えば EGFR・レセプターというのは，非常に重要な

うに最も効きやすい癌患者さんのポピュレーションをである意味では発癌遺伝子と考えられています．こういっ

きるだけ絞り込むというのが可能になってきたという点

た EGFR を発現している癌腫というのは非常に増殖能も従来の化学療法薬にない大きな特徴であります．

が高くて，なおかつ患者の予後が不良であるということ
223

第 15 回昭和医学シンポジウムも分かっています．

しか癌が縮まない薬であっても，確実に抗癌剤単独のグ

そうすると，このレセプターに対してリガンドがくっループと比べてハーセプチン Ⓡ を加えることによって患

ついて，ここからシグナル伝達がいろんなパスウェイで者さんの延命が検証されたわけであります．

核に向かって流れてまいります．

つまり従来の抗癌剤は非常に重要なポイントは，乳癌

ここで分子標的治療薬という観点から考えてみます

だったらすべての患者に抗癌剤を注射をしました．しかと，このレセプターに対して直接的作用する薬や，このしながら，この分子標的治療薬，特にハーセプチン Ⓡ，

シグナルトランスアクションのパスウェイのどっかをブという薬は先程言いました HER2

ロックするという 2 つの戦略が考えられています．

を調べることによって最も効きやすいポピュレーションという遺伝子蛋白

そのブロックのしかた，EGFR に対するブロックのしを同定することが可能となったこと．つまり薬とそれにかたというのは，理論的には，4 つの方法が考えられて対するテストがセットになって治療が成り立っているといます．ただし，きょう，あとの演者の先生方がお話しいうのが今までとまったく大きな違いであります．

されますように，主体は細胞のドメインに対するモノク

それで，この場合のこのテストに相当するものをバイ

ロナル抗体と，細胞内のチロシン・キナーゼに対する小オマーカーと言います．つまり最も効きやすいポピュ

分子製剤ビターというのが 2 つの大きなタイプの分子標

レーションを選択するに当たってこういったバイオマー

的治療薬の現状であると言ってもよろしいと思います．

カーというコンセプトが重要となってきました．

その中で最も有名なのは，佐伯教授が多分お話しされると思いますが，HER2

更にこういったハーセプチン Ⓡ について現在，日本をを発現している乳癌に対す中心に世界で展開されている臨床研究が胃癌に対するるトラツズマブ（ハーセプチン Ⓡ）というモノクロナル

ハーセプチンの効果を調べましょうという非常に夢のあ抗体であります．かって HER2

る研究です．胃癌の患者さんの 20% で HER2を発現している乳癌，EGFR2の患者は全体の乳癌の患者の 20% を示め最も予後が悪の過剰発現が認められています．ということは，ある種

いポピュレーションであるというふうに認識されてきまの薬剤は今度は各癌腫を越えて，ある標的を持っているした．

患者さんに対して普遍的に使えるのではないかという新しかしながら，これに対するモノクロナル抗体の治療

しいコンセプトが出てくる可能性があるわけでありまが実現された今では，もしかするとこのポピュレーショ

す．

ンは最も予後がいいポピュレーションである可能性すら

もう 1 点は，こういったものに対して今度は耐性を克出てきたと言ってもよろしいと思います．
そういった意味で，この HER2

服する，つまり，ハーセプチン Ⓡ の治療を続けてさらにという遺伝子蛋白

それで行き詰まった患者に対して同じような攻め方をすの発現というのは，かつては予後不良因子であったと認る 場 合， こ の 場 合 の ラ パ チ ニ ブ と い う 薬 は 今 度 は識されていました．最近，ハーセプチン Ⓡ が出て分かっHER2に対する小分子製剤が登場してきました．

た点というのは，これはハーセプチン Ⓡ の効果を予測す

同じターゲットに違う攻め方をすることによって耐性る効果予測因子であるという認識に変わってきたわけでが克服できるというのも正にこの分子標的治療薬の化学す．

療法剤とはまったく違うコンセプトの薬であると言って

もう 1 つ重要な点は，このハーセプチン Ⓡ というのもよろしいと思います．

は，HER2 を発現している患者さんを集めてきても，わ例えば中牧先生が多分お話しするかもしれませんが，ずかに腫瘍が半分になる患者さんはわずかに 10% であイマチニブという CML に対する特効薬に類する薬が出ります．

てまいりました．しかしながら，それが BCRabl の変異

しかしながら，こういった腫瘍縮小が 10% で，かつによって耐性化すると，それに近い部分をもう一ぺん攻

副作用がほとんどないような薬に対して，何をもって投めていく戦略によってさらに治療成績が伸びてくるとい与量を決めるかという 1 つのヒントは，血中濃度といううのが最近のホットな動きであります．

考え方です．血中濃度が試験管の中で抗腫瘍活性を発揮

それで，こういった分子標的治療薬の概念は，先程来できるほどの濃度に患者の体の中でそういう環境になっお話をしていますようなペイシェント・セレクションのているというのが 1 つの目安であります．

問題，オプティマル・バイオロジカル・ドーズの問題，

それで，さらに第Ⅲ相試験では，わずか 10% の患者

さらにプルーフ・オブ・プリンシプルというまったく今224

第 15 回昭和医学シンポジウム
までとは違う概念で臨床評価を行うというのが現状でごロシンカイネース・インヒビターが存在するわけです．

ざいます．

ですから，同じ 1 つの分子標的に対していろんなアプ

また正にこれに対して回答を出すのがバイオマーカーとローチのしかたがあるというのも分子標的治療薬のもういうコンセプトです．

1 つの大きな特徴であると言ってもよろしいと思いま

つまり，バイオマーカーというのは決して難しい話です．

はなくて，ある臨床の結果に対してそれを最も簡便な方

それで，例えばベバシズマブというのは，消化管に穿法で予測するようなツールをバイオマーカーと言いま孔を起こすという副作用が稀に起こってきますけれど

す．心電図はバイオマーカーです．つまり心電図は心機も，投与を上げていっても毒性が極端に増えるわけでは能を評価するための仮の指標であると言ってもよろしいありません．さらに腫瘍は縮まないというのが最初のと思います．

データであります．つまり，従来，抗癌剤でこういった

つまり，こういったバイオマーカーのうまい利用によ

データが出た場合には，それは薬にならないというふう

り，より合理的な薬剤の投与が可能になるというのが最に認識をされていたわけであります

近の考え方であります．

しかし，これを使うと生存は延びてまいります．大腸

実際，血中濃度を調べるというのも 1 つのバイオマー

癌の生存は最初のスライドで示しましたように，確実にカーの評価です．こういった癌が臨床的に縮まるかどう

この薬によって延びてまいりました．

かというのもバイオマーカーです．最も現在注目を浴び

それで，さらに非常におもしろい点は，この薬はいろているアプローチは，ある標的に対して治療前後に患者んな癌に効いてきます．乳癌に対してもベバシズマブをの腫瘍から生検します．治療前後によって標的やその関投与することによって寿命は延びてきます．

連するシグナルがどのように動いたかによってこの薬剤

おもしろいのは，卵巣癌です．卵巣癌は今度は癌が縮が生物学的活性を持っているかどうかを評価するというみます．卵巣癌というのは，広範に癌性腹膜炎を持ってのも 1 つの方法ですし，こういった検討によって先程のいます．そうすると，16% であるんですけれども，単

ハーセプチン Ⓡ のように最も効果が期待できる患者群を剤で癌が縮んできます．しかしながら，もう 1 つの問題

絞り込むというのが可能になってきたと言っても過言で点は，消化管穿孔という，今までの抗癌剤ではまったくはないわけです．

経験されたことがない程高頻度で，消化管穿孔が起こっあとで多分大森先生，中川先生がお話をされると思いてくるということも分かってきました．

ますが，ゲフィチニブという薬が最もよく効くかどうかですから，非常に分子標的治療薬は魅力ある薬であるを見極める方法としまして，EGFR の変異があるかどうという性格を持っているのと同時に，今までと違ったタかというのが最近分かってきました．これは正にバイオイプの副作用が出てくるというのもやはり勉強しなくてマーカーの見本であります．

はならない点であります．

最近は VEGFR も標的分子として注目されています．

ベバシズマブは非小細胞肺癌でも効いています．

つまり癌細胞は自分自身に血管を作ってさらに増殖をす

非小細胞肺癌では，生存に対する改善のデータすら現る．これが解明され．この VEGF もしくは VEGF レセ

在，出てきています．そうすると，1 つの薬が大腸癌にプターというのも非常に大きな分子標的になるという認も乳癌にも肺癌にも，それでもしかすると卵巣癌にも効識が出てまいりました．

いてくるというのが分かってきたわけです．

それで，これは単にモノクロナル抗体とチロシンキ

しかしながら，前半でお話をしましたように，この薬ナーゼ阻害薬だけではなくて，VEGF に対するモノク剤が効くポピュレーションが同定できるかというと，現ロナル抗体，これはベバシズマブという分子標的治療剤

在の時点では回答はノーであります．

がもうすでに実用化されていますが．多分，自治医大の

これは大腸癌の臨床研究の中でバイオマーカーを徹底

藤井先生がここをカバーされると思います．さらに的に調べたデータの 1 つです．しかしながら，この薬にVEGF トラップというまったく新しいコンセプトの薬

関しては残念ながらどういった患者さんが最も反応しやも現在，開発中でございます．

すいかというデータは出ていません．

さらに，VEGF レセプターについても先程と同様に

これが最後のスライドです．現時点で臨床的有用性がモノクロナル抗体と小分子チロシンキナーゼ阻害薬タイ

ある程度証明された薬をリストアップしています．きょ225

第 15 回昭和医学シンポジウム
うの演者の先生方は多分，これらの薬についてお話をさ

そして 2003 年に今の現職の助教授になられております．

れると思います．ニブ系と言って，スモールモレキュル

それでは，中川先生，よろしくお願いいたします．

の，何とかかんとかニブというのが全部こういうふうに

2．肺癌の最新治療―イレッサをめぐる諸問題―

並んでいます．
それで，ゲフィチニブというのは，大森先生，中川先
生が多分話をされると思います．EGFR のミューテー

中川

ションが重要かもしれません．

和彦

近畿大学医学部内科学腫瘍内科部門

イマチニブは BCRabl だとか，C-kit というターゲットが発現している患者さんに対して特異的に効いてくる

どうも．近畿大学の中川です．

というところまで分かってきています．血液内科の領域

友安先生から丁寧なご説明をいただきましてありがとでは，リツキシマブというのは抗 CD20 のモノクロナル

うございます．昭和医学会の先生方からお招きをいただ

抗体である．ですから非常にターゲットは明確でございきまして，心から感謝しております．

ます．

私が与えられましたきょうの課題は，肺癌の分子標的

しかしながら，他の薬剤については必ずしもターゲッ

治療の中でゲフィチニブ（イレッサ）という薬剤についトは分かってはいるんですけれども，治療前にこれらのてであります．この薬剤につきましては今，佐々木先生

薬が有効なポピュレーションを絞り込むというのは，なから大体のことをお話していただきましたので，少し繰かなか難しい状況であり，こういったことというのが将り返しになるかもしれません．

来の非常に大きな研究テーマになってくるだろうというこの薬剤がターゲットにしている標的は，EGF レセ

ふうに考えています．

プ タ ー と 呼 ば れ る 上 皮 成 長 因 子 受 容 体 で あ り ま す．

以上でございます．

EGFR は細胞膜の表面を貫通する膜型受容体でありまして，EGF などのリガンドの結合により自己リン酸化が○友安

佐々木先生，ありがとうございます．的確に起こりますと 2 両体を形成してチロシンキナーゼ活性がオーバービューをしていただいて，学生さんにも理解で亢進いたします．そのシグナルはリン酸化カスケードにきたこともあったと思うんですが，特にここで何かお聞

より核内に伝えられ，がん細胞の増殖促進，アポトーシ

きになりたいことがございましたら，どうぞ．いらっス耐性，転移・浸潤促進といったがん細胞の悪性化に関しゃいますか．よろしいですか．

連する遺伝子発現を亢進すると考えられています．

それでは，個々の疾患について今からまたもう少し細そこでイレッサ錠を 1 日 1 回服用すると，EGFR のリ

かく付き合っていただきます．佐々木先生，どうもあり

ン酸化が抑えられまして，がんの悪性化に関連するシグがとうございました．（拍手）ナルが遮断されて，肺癌患者のがん治療に役立つだろうと開発が進められてきたわけであります．
1998 年に私たち近畿大学を含めた 7 つの医療機関で

演者の紹介
○友安

この薬剤の第 I 相試験が開始されました．2000 年にはでは，続いて肺癌に入ります．

終了いたしまして，国際的な第Ⅱ相試験に実施，国内で演題の 2 番，『肺癌の最新治療―イレッサをめぐる諸問題

は極めて早いスピードで 2002 年に世界でトップを切っ』，近畿大学医学部内科学腫瘍内科部門，中川和て日本で発売されたのであります．

―

彦先生，よろしくお願いいたします．

2002 年に発売されて，現在，2006 年ですので 4 年が中川先生のご略歴を申し上げます．1983 年，熊本大経ったところです．最大のトビックスになりましたの学医学部を卒業され，直ちに熊本大学の第一内科に入局

は，2004 年に発表されました EGFR 遺伝子変異とゲフィされております．1986 年，国立がんセンター研究所，

チニブの有効性に関する報告です．つまり，EGF レセ

1994 年にはビジティング・フェローとして，ナショナ

プターの遺伝子変異がある人にゲフィチニブが大変効き

ル・キャンサー・インスティテュート・オブ・ヘルスでやすいというのです．

活躍されました．

そこでこのような遺伝子変異も含めて，今日における1997 年から近畿大学第四内科腫瘍内科に行かれます．
226

ゲフィチニブを取り巻く臨床的状況をまとめてみたいと

第 15 回昭和医学シンポジウム存じます．まず，イレッサは臨床で使うべき根拠がある

サブセット解析におきましては，日本人女性の MST はのかということから考える必要があります．非小細胞肺13 か月，腺癌の MST も 13 か月．日本人全体でも MST

癌の 2 次治療として本当に使えるのかということ．次は約 12 か月とドセタキセルの治療成績と比べ極めて良に，どのような患者さんに使うべきかという，患者選択

好な成績を示しているのです．

の問題，ファーストラインでの使用に関する問題を取上

もう 1 つ，イレッサに関する別の臨床研究結果を示し

げたいと存じます．それから，このお薬の重篤な副作用ます．私たちが所属いたします WJTOG が実施しましとして間質性肺炎が重要な問題として残っています．

たイレッサ市販後の疫学調査結果です．2002 年にイレッ

まず，最初の問題，非小細胞肺癌の 2 次治療としてのサが発売になりました直後，間質性肺炎が重大な問題とイレッサについて考えてみましょう．非小細胞肺癌の一なりましたので，間質性肺炎に関する緊急に実施しまし次治療としては，一般的に白金製剤（シスプラチンまたたアンケート調査における生存調査が可能であったはカルボプラチン）と 1990 年代に開発されました殺細1347 例の治療成績を示します．MST を見ますと，女性胞性抗癌剤（パクリタキセル，CPT11，ジェムシタビン，

ですと 17 か月，非喫煙者で 16 か月，腺癌で 12 か月とビノレルビン）の 2 剤併用療法が使われます．したがい

IDEAL 1 のサブセット解析と同様にある特定の臨床的まして，この 2 次治療では，一次治療で使われなかった

プロファイルを持たれる患者さんにおいて有効性を示す

第三世代の抗がん剤が選択される傾向にありまして，ドことが確認されたのであります．

セタキセルが一般に使用されています．このような従来

一方，海外でのデータで重要なデータが 2 つあります．

の抗癌剤と比較して，ゲフィチニブを使う根拠があるの

1 つは，BR21，イレッサと同様 EGFR-TKI でありましかということであります．

てエルロチニブ（タルセバ）と BSC を進行非小細胞肺

このスライドはカナダの有名なシェファード先生が発

癌 2 次治療の患者さんを対象に比較した試験です．結表された臨床試験結果ですが，非小細胞肺癌の 2 次治療

果，タルセバ治療群が BSC 群に比較して統計学的有意にドセタクセルを使う群と best supportive care（BSC）

差をもって生存期間を延長することが示されました．しで積極的な抗癌剤治療をやらない群の比較試験が行われかしながら，同様の試験デザインでイレッサを使ったました．そうすると，ドセタキセル群で明らな延命効果

ISEL 試験では生存曲線は BR21 同様に BSC 群に比較しがあるということが証明されたのです．そのときの有効て良好なカーブを描いていたのですが，全体として延命率は 5.5% と非常に低いのですけれども，生存期間中央効果を証明することができませんでした．ただし，アジ

値（MST）は BSC 群の 6.4 か月に対して，7.5 か月と延

ア人のサブセット解析ではイレッサ群が BSC 群より明命効果が示されました．

らかに治療成績が良かったことを含めて解釈いたします

また，ドセタキセル治療群と，新規代謝拮抗剤でありと，EGFR-TKIs は進行非小細胞肺癌の 2 次，3 次治療

ますアリムタ治療群の比較試験が最近行われました．そにおきまして延命効果を有すると考えられます．

の結果，2 つの治療群の生存期間は全く変わらないとい

こういうことから，現時点では，進行非小細胞肺癌のう成績でありました．そのときの生存期間中央値は約 82 次治療，3 次治療におきましてイレッサを使うことがか月でありまして，先程お示ししましたシェファード先適切であるとは直接的には証明されていないけれども選生の臨床試験でのドセタキセル単剤治療の生存期間 7.5

択肢のひとつとして挙げることに問題は無い．特にイ

か月とほとんど変わらないことが分かります．そこでこレッサに有効性を持つ特定の臨床的背景，腺癌，女性，

れらのドセタキセル単独治療群の治療成績をイレッサ第非喫煙者の人たちに関してはより積極的なイレッサの使Ⅱ相試験の治療成績と比較してみました．もちろん別の用が進められると思います．

臨床試験を比較して何も結論付けることはできません

もちろん，2 次治療におけるドセタキセルとイレッサ

が，IDEAL Ⅰと呼ばれます国際共同臨床第Ⅱ相試験での直接的な比較試験の結果がまだ明らかにされておりまのイレッサ治療群の有効率は約 20% であり，ドセタキ

せんが，これらの試験においてイレッサの有用性が認め

セル単剤治療群の 5 から 8% と比べて明らかに高く，全られれば，現在のもやもやとした状況から脱却すること

体の MST を比較してもドセタキセル治療群の 7.5 か月が可能となります．ただし，残念なことに，これらの臨に対してイレッサ治療群の 8.0 か月であり両方の有効性床試験では患者選択をしていないいう問題がありまし

指標において決して劣っていない．しかも日本人だけのて，本当にこれで有意差が出るのかどうかといったとこ
227

第 15 回昭和医学シンポジウム
ろに対しては，一抹の不安を抱いているといったところした．最も重要な結果である EGFR 遺伝子変異陽性症であります．

例でのイレッサの有効率は 75% でありました．今年は次にどのような患者さんにこのお薬を使うべきかとい

スペインからも同様な前向きの臨床第 II 相試験が報告

う問題に移りたいと存じます．

されまして，やはり 82% の有効率を示しました．日本

効く人には非常によく効く訳ですから，もし重大な副からも他に 3 つの施設・グループから報告がありまし

作用の問題がなければ，誰にでも使ってみたらいいわけて，同様に非常に高い有効性が報告されました．加えで す ね． と こ ろ が， イ レ ッ サ は 間 質 性 肺 炎・ 肺 障 害て，PD と判定されるまでの期間（TTP）についてもい（ILD）と呼ばれる致死的な副作用を引き起こす．しかくつかで報告されており，9 か月から 13 か月と大変優もその頻度は結構高くて，私ども WJTOG の調査ではれた成績が示されました．

3.5%，アストラゼネカ社の市販後調査では 5.8% を示し

これらの臨床試験では EGFR 遺伝子変異陰性例におておりまして，死亡率はそれぞれ 1.6% と，2.5% を示し

けるイレッサの有効率は示されていません．しかし，後ております．全体的な副作用は従来の抗癌剤化学療法にろ向きの臨床研究では EGFR 遺伝子変異陰性例でも比べて格段に少ないのですが，無視できない確率で死に12% の有効率を示しています．前にも述べましたよう

至る重篤な副作用が起こる訳です．

に，2 次，3 次治療で標準治療とされますトセタキセル

そこで，もう一度 WJTOG の疫学調査結果に戻るのでの有効率が 5% から 9% であることを考えますと遺伝子

すが，どういう患者さんがイレッサによる ILD を起こ

変異陰性例におけるイレッサの有効率は無視できるもの

しやすいかというと，男性，喫煙者，治療前から肺線維

ではありません．

症を持っている患者でありまして喫煙男性は 6.6% の人

患者選択に関してまとめますと，重篤な副作用を引きが ILD を起こし，3% の患者さんが亡くなるということ起こしうる薬剤であることを考慮いたしますと臨床背景が分かりました．逆に女性の場合はどうかというと，喫もしくは EGFR 遺伝子変異などバイオマーカーで選択煙者であってもほとんど亡くなることは無い．適切に患したほうが良いと言えます．臨床背景で患者選択をして者さんを選択することによって，危険性を減らして有効いる臨床試験の代表として IPASS 試験があります．ま性を上げることができるのです．

た EGFR 遺伝子変異陽性症例を選択してイレッサと抗これらの臨床試験はイレッサがある特定の非小細胞肺癌剤化学療法を比較している WJTOG3405 試験が現在癌患者に効果があり，特定の患者に致命的な ILD を起進行中です．これらの臨床試験の結果によりどのようにこすこと，そして何か分からない生物学的因子が深く関症例を選択するべきかが明らかにされることを期待して与していることを強く予感させるものでした．そしています．

2004 年，ついに EGFR-TKIs に対する感受性規定因子

最後にタルセバ（エルロチニブ）という新しいお薬がとしての EGFR 遺伝子変異が存在が報告されたのです．

来年出てくるということでありまして，イレッサとタル

このスライドに，日本の光富先生，高野先生方，そしセバの比較をしてみたいと思います．

て海外からの EGFR 遺伝子変異とイレッサやタルセバ

どちらも化学構造的には類似した EGF レセプターのに対する腫瘍縮小効果のデータを並べたものでありま

チロシンキナーゼ阻害剤です．しかしながら，いくつか

す．EGFR 遺伝子変異のある非小細胞肺癌における有効の相違点があると考えられます．その第一は，タルセバ

率は押しなべて 82% なのです．これらはすべてヒストの使用量は最大耐用量である 150 mg，イレッサの通常リカルな臨床データですので，WJTOG では，前向きの容量は最大耐用量の 3 分の 1 である 250 mg を使ってい試験でこれを検証し，今年の ASCO で公表いたしまします．つまり，タルセバはイレッサの 3 倍の投与量で治た．EGFR 遺伝子変異をまず最初に検索して，遺伝子変療しているのです．このスライドは BR21（タルセバと異が存在する症例を登録し，イレッサの有効率を検証いBSC を比較した臨床試験）の生存曲線です．BSC 療法

たしました．117 症例の解析症例中，32 例（27%）に群と比べタルセバ群において生存期間延長効果が認めら

EGFR 遺伝子変異を認めました．検体の種類による検出れました．この中で SD と PD 症例を抽出して見ますと，率の差は認められませんでした．つまり，内科医が対象

SD，PD の患者さんでも生存期間中央値が有意に延長しとする進行非小細胞肺癌の臨床試験にでもこのような遺ているのです．つまり，タルセバは腫瘍縮小を認める症

伝子検索を応用することができるということが示されま

例だけでなく SD，PD の症例でも有用性があるのでは228

第 15 回昭和医学シンポジウムないかと推察されるのです．また，実際にイレッサで治ていると考えていいんでしょうか．

療して PD になった人にタルセバを投与したら，腫瘍縮○中川小を示したというケース・レポートもあります．

段階で存在しているというふうに言われております．

そうですね，EGFR の遺伝子変異はかなり早い

イレッサではありませんが，GIST に対するグリー

EGFR 遺伝子変異と病期との間に相関であるか調べてベックの例を挙げたいと思います．ある種の遺伝子異常

おりますけれども，病期とは相関しないことが示されてを持つ症例では（Exon 9）グリーベックは有効ではあいます．それから早期の前癌病変等も EGFR 遺伝子変るけれども Exon 11 の遺伝子変異を有する症例ほど効異が認められたとの報告があります．恐らくかなり早期

かない．このような中間の感受性を持っている症例ではの段階で EGFR の遺伝子変異は起こってきていると思

投与量を上げると効果が増大することが証明されていまわれます．

す．このような観点から考えると，タルセバが統計学的○質問に有意な生存の延長を認めたのに対して，イレッサがそのは，正にどれぐらい阻害するかで効いてくると考えてれを認めなかったのは，タルセバの投与量が高いから中よろしいんですか．

間的な感受性を持つ症例についても有効性を発揮したた○中川

めによい結果が得られたと解釈することができます．

対象となります癌細胞がどれだけ EGFR を介したシグ

そのほか，イレッサとタルセバでは腫瘍内移行性が異そのターゲットとインヒビダーの効き方という阻害することは非常に重要なんですけれども，ナルに依存しているかが非常に重要なんだと思います．

なるとのデータも存在いたします．いずれにしても，タ○友安

その他いかがですか．

ルセバとイレッサがどのように臨床上差別化されるかは○質問

呼吸器内科のヒロセですけれども，イレッサは重要な問題です．どちらも普通に使用できる国は日本だ

実際効くことは明らかに分かっていて，先生方が示した

けですので，この 2 つの EGFR-TKIs の使い方についてようにミューテーションがあれば 8 割ぐらい効くというは日本からエビデンスを出したいところです．

ことも感じとしてはわかりますが，しかしアイセルとか

最後に，これまでのイレッサを用いた臨床研究で私たで，結局ネガティブデータしかないわけですけれども，ちが学んできたことを整理いたしますと，最も重要なこ

ミューテーションのポジティブな症例を対象とした臨床とは分子標的治療であれば患者選択が必須であるという研究とか，今後どういう方向性で考えたりしたのか，教ことです．ここに行き着くまでにかなり多くの時間を費

えてください．

やして参りました．だからこそ，有効性を予見できるし○中川

かるべきバイオマーカーを検索することが最も重要視さ

変異を指標に患者選択をして，EGFR 遺伝子変異陽性症

はい，1 つの方向性はですね，EGFR の遺伝子れています．他の分子標的治療法も含めて日本における例に対するイレッサ第Ⅲ相比較試験で見ていきたいと考

トランスレーショナル研究が世界に貢献できることを期

えております．ただ，難しいのは遺伝子変異を測定する

待して本日の講演を終わります．

のに，結構時間がかかってしまうことです．その他の方
向性は臨床背景によって患者選択を実施する IPASS 試○友安

中川先生，ありがとうございました．

験のような臨床試験です．

どうやって腫瘍を攻撃していくかということを非常に中国や他の東アジアの国々と一緒にその研究をやると明快に説明していただきました．これに何かお聞きにないうことになると，一足飛びに遺伝子異常を測定して患りたいことございますか．どうぞ．

者選択をという風にはできないので，臨床背景で選択す○質問

る臨床試験を実施しているのです．しかし，本来的にはミナガワです．

EGF レセプターのいろんなミューテーション，エク

遺伝子変異を用いた患者選択がすっきりしていると思い

ソン 19 のデリションであるとか，エクソン 21 のポイン

ます．

ト・ミューテーションで，こういったものは EGF レセ○質問

もう 1 つ，日本はミューテーションなんですけ

プターのスイッチがオンになるような変異ですか．

ど，欧米なんかでは FISH のほうで，ミツドミ先生とか○中川

もミューテーションのほう明らかに有意差があるっていそうです．

○質問 それによって，というのはこういうミューテーつも言われていらっしゃいますけど，今後その FISH にションというのは，この患者さんが肺癌になる前の段階

関しては日本の立場っていうのはどうですか．

からすでにミューテーションになって，肺癌とも関連し

○中川
229

日本の研究者ではあまりその FISH に興味を持

第 15 回昭和医学シンポジウム

2．肺癌の最新治療

つ人はあまり多くはないように思います．結果の信頼性

追加発言の問題です．
○友安

その他いかがですか．はい．

○質問

消化器内科のカネコと申します．

大 森亨

昭和大学腫瘍分子生物学研究所

2 点お聞きしたいんですけれども，エクソン 19 デリー

ゲフィチニブの感受性に関して追加発言をさせていたションで非常に感受性のものが出たということですけれ

だきたいと思います．

ども，他の遺伝子変異の検討というのはエクソン 21 の

中川先生からご紹介がありましたけども，これがミューテーション以外はないんでしょうか．

EGF レセプターエクソン 19 番の 15p のデリーションと，○中川

エクソン 21 以外の，，，．

エクソン 21 番のポイント・ミューテーションが非常に○質問

いやいや，遺伝子変異が 19 から 21 まで出ていゲフィチニブの感受性に相関するという，2004 年にたと思うんですが，19 のデリーション，それ以外の『Now England Journal of Medicine』に出た論文です．

突然変異．

ゲフィチニブに奏功した，9 例中の 8 例がこの部分に○中川

いっぱいあります．

ミューテーションを持っていたというデータが出まし○質問 突然変異のサバイバルを検討というのは，そこて，これは私どもにとって非常に大きなインパクトがあは．

りました．イレッサの感受性耐性機構について検討して○中川

非常に多彩な遺伝子異常が報告されておりま

いましたが，そのときからミューテーションについてのす．しかし，それぞれがどのくらいの臨床的意義がある

基礎的な検討を行なってきました．

のかを確定することができません．

今日のテーマの臨床の話とは少し離れますが，EGF

ただ，代表的な 2 つの遺伝子変異で 90% 以上を占め

レセプターのミューテーションについていわゆるトラン

るということですので，他の数少ない遺伝子異常に多くスレーショナルな立場から話をさせていただきたいと思の力を注ぐ必要はないと思います．

います．

○質問 あと，それから血管新生阻害剤の検討を行ってまず，こういったデータが出たときに，最初の臨床的いるんですが，例えばその肺癌のほうでは，こちらの検な興味としては，こういったミューテーションが本当に討等はございますでしょうか．

ゲフィチニブ感受性のプレディクティブ・マーカーにな○中川

報告されていることは承知しておりますけれど

るのかというようなことが問題になるわけです．これまも，肺癌領域では EGFR の遺伝子変異が第一の臨床問でのレトロスペクティブスタディ，疫学的解析によっ題でしたので血管新生阻害薬に関しては手が回っておりて，多分そうだろうということになり，今の中川先生のませんでした．今後は新生血管阻害剤またはその他の分

お話にもあったようにミューテーションを測ることが感子標的治療薬の研究に力を注ぐべきであると感じており

受性の予想因子になるということが実際に証明がされてます．そうしませんと，肺癌は非常に遅れてしまうといきたということになってきたわけです．

う危機感を持っております．
○友安

それで，今まで肺癌は大きく非小細胞肺癌と小細胞肺

ありがとうございました．（拍手）癌に分類されてきましたが，それは治療反応性に基づく特徴に関する分類だったわけですので，ゲフィチニブが標 準 的 な 療 法 に 加 え ら れ ま す と，EGF レ セ プ タ ー・

演者の紹介
○友安

ミュータントの肺癌細胞と，ノン EGF レセプター・

続きまして，肺癌につきましての追加発言で，ミュータントの肺癌というような「分類が変わってくる

昭和大学腫瘍分子生物学研究所の大森先生，よろしくおような可能性もありますよ」というようなことになりま

願いいたします．

す．
これらの経緯は肺癌治療の分野で非常に大きな転換期と言うことができますが，残される問題は，先程中川先生がおっしゃいましたように，ミュータント EGF レセ
プターを発現する肺癌は，非小細胞肺癌全体の症例 20から 30% ぐらいにすぎないということです．
230

第 15 回昭和医学シンポジウム
つまり，残りの 80% のワイルド・タイプ EGF レセプ

胞 と， ワ イ ド タ イ プ EGF レ セ プ タ ー を 導 入 し たターを発現する肺癌患者に我々はどのように対処してい293-pEGFR 細 胞 で，293-pEGFR に 比 べ て 293-PΔ15 はけば良いのかと言うことが問題になります．

約 1000 倍のゲフィチニブ感受性を有しています．

中川先生のお話では，ワイルド・タイプを発現する患この 4 つの細胞株を用いて，このイレッサの EGF レ

者でもゲフィチニブに対する感受性のある方が 12.3% い

セプターに対するアフィニティーを検討しました．

らっしゃったというお話がありましたけれども，ではワ

そうしますと，こういった乖離曲線を描くわけですけ

イルド・タイプを発現する者での感受性の違いは何に起れども，グラフで傾きが急峻であれば急峻であるほど，因するのかということが問題になります．このことを検

ゲフィチニブと EGF レセプターのアフィニティーが強討するためには，やはり基礎的な研究でミュータント

いということになります．

EGF レセプターと，ワイルド・タイプ EGF レセプター

このグラフにあるように，ワイルド・タイプであるのキャラクターの違いというのをきちんと調べていく必

EGF レセプターを発現する 293-pEGFR と PC-14 に比べ要があると考えられるわけです．

て，ミュータント EGF レセプターを発現する 293-pΔ15

前出の論文が出て我々は非常にモチベートされましたと PC-9 では傾きが急峻でゲフィチニブとのアフィニが，基礎的な立場からこの性質の違いについていくつかティーが強いということになります．

のことを疑問に思いました．

乖離定数を計算いたしますと，PC − 9 と PC − 14 でまず，ミュータント EGF レセプターにゲフィチニブ

はワイルド・タイプに比べてミュータント EGF レセプ

感受性がある原因として，ミューテーションがあると蛋ターは大体 7 倍，ゲフィチニブに対するアフィニティー

白質の 3 次構造が変わりますから，そういった 3 次構造が強いということが言えます．導入細胞で比較した場合の違いがゲフィチニブに対するアフィニティー，結合性でも，約 10 倍の違いがあるということになりました．
感受性との相関を見ていきますと，サンプル数が少なを変えてしまうのではないかというのが 1 つ目の疑問点

いのですが，アフィニティーと感受性は強い相関が認め

です．

られます．

またこういったコンフォメーションの変化はもちろんEGF レセプター下流のシグナルにも何らかの影響を及ただ，7 倍ぐらいアフィニティーが違うというふうにぼす可能性があります．さらにこの EGF レセプター自申し上げましたけれど，ワイルド・タイプとミュータン体の代謝系にも影響を及ぼすのではないかというような

ト EGF レセプター発現細胞の感受性の差というのはことも考えられます．

1000 倍ぐらいありますので，7 倍の差だけで説明するのこれがこれらの疑問点に基づく我々のミュータント

は難かしいのではないかと思っています．

EGF レセプターの性質に対するアプローチです．

次に EGF レセプター代謝機構の話をします．これもたくさん並べてありますけど今日はこの中の 2 つぐら

前述した論文からですけれども，ワイルド・タイプではいをお話します．

リガンドに接触しますと，60 分以内の短時間で活性化

まず，ミュータント EGF レセプターでは本当にイが消退してきますが，ミュータント EGF レセプターでレッサに対する結合性が変わっているかどうかいうことはそれが遷延するということが報告されています．

です．これは〔14C〕でラベルしたゲフィチニブを会社

この傾向は我々の用いた細胞でも同様でした．EGFのほうから供与していただきまして，結合性の違いを検レセプターの代謝は，リガンド接触による活性後 c-Cbl

討しました．これが非小細胞肺癌株の PC − 9 と PC −というユビキチンライゲースと結合することによりユビ

14 で，PC-9 は 15bp のデリーション・ミューテーショ

キチン化が起り，エンドサイトーシス・インタナリゼー

ン EGF レセプターを発現していて，非常にゲフィチニ

ションを経て最終的 26S プロテアソームで分解されまブに感受性の細胞です．PC-14 はワイルド・タイプのす．この分解系により活性化した EGF レセプターのス

EGF レセプターを発現していて，ゲフィチニブに対す

イッチはオフにされるわけです．

る自然耐性を有しています．

そこで，ワイルド・タイプとミュータントを EGF レ

一方こちらは PC-9 と同様の 15bp のデリーションとセプターの間にこの代謝機構に差があるかどうかという

同じミュータント EGF レセプターをプラスミドで合成ことを検討いたしました．そうしますと，やはりワイル

いたしまして，それを 293 細胞に導入した 293-PΔ15 細ド・タイプのインタナリゼーション，デグラデーション
231

第 15 回昭和医学シンポジウムの速度に比べまして，ミュータント EGF レセプターでそれでは佐伯先生よろしくお願いいたします．

は非常にその代謝速度が低下しているということが分か

3．乳癌の最新治療―トラスツズマブを中心としたあらたな動き―

りました．
この原因として，ユビキチンライゲース c-Cbl という代謝酵素との結合がミュータント EGF レセプターでは佐伯非常に低下しているということを確認しました．これを俊昭

埼玉医科大学乳腺腫瘍科

蛍光染色で見ますと，この黄色の染色が c-Cbl の蛋白質ですけれども，リガンドで EGF レセプター刺激いたし

どうも皆様，こんにちは．

ますと，ワイルド・タイプでは 60 分後にはサイトゾー

まず最初にこのような会にお招きいただきました細山

ルにあった c-Cbl が EGF レセプターの存在する細胞膜

田先生と片桐先生に厚く御礼申し上げます．また，ご司へ移動してきています．ところが，ミュータント EGF会の佐々木先生，それから友安先生，どうもありがとう

レセプター発現細胞におきましては，c-Cbl の細胞膜へございます．

の移行が起こっておらず，このことから c-Cbl が結合し今，佐々木先生のご紹介がありました，実はこのシンにくいことでミュータント EGF レセプターの代謝機構

ポジウムのシンポジストの中で私 1 人外科医でございまが阻害されていると考えられます．

す．あまり，今，佐々木先生，外科医であることをご紹

本当はこのあとこの分子機構についてもお話をと思っ介されなかったんですが，私はサージャンでございまたんですけども，時間が押していますので，今日は割愛

す．

させていただきます．

もともと消化器外科医で NIH で実はモリキュラーバ

以上です．（拍手）イオロジーをやりまして，そのあと，四国がんセンター
で病理を 3 年やりました．それから乳癌の実地医療に○友安

それでは次に行かさせてもらいます．座長を交入ってまいりました．

替させていただきます．

その間に国立がんセンター東病院の佐々木先生が医長であった化学療法科というところに行きまして，実は内科医と一緒に化学療法をしながらオペ室で乳癌の手術を

演者の紹介
○佐々木

していたと．非常に変わった経歴を持っております．

それでは後半に入りたいと思います．

まず，『乳癌の最新治療―

今日のタイトルは一応テーラーメードということなん

トラスツズマブを中心としですが，実は外科の領域ではテーラーメードという言葉

たあらたな動き―』というタイトルで埼玉医科大学乳腺はいくらでもあったと思うのです．内科領域ではテー

腫瘍科，佐伯教授のほうからご講演をいただきたいと思

ラーメードという言葉は実際にあんまりインターナショ

います．

ナルではございません．恐らくアメリカ，ヨーロッパで佐伯教授は，昭和 57 年に広島大学医学部を卒業されはパーソナライズド・セラピーとか，インディビデュア

ています．平成元年から米国の国立癌研究所に留学されル・トリートメントなどと表現されています．外国ではたあと，平成 4 年に国立病院四国がんセンターに戻ってあんまりテーラーメイドという言葉使わないんですが，こられました．その国立がんセンター東病院を経て，再外科医にとっては非常に理解しやすい言葉と考えます．

度国立病院四国がんセンターの臨床研究部長に転出され仕立屋さんに行って身長と，胴回りを測ってもらって，ています．平成 16 年から埼玉医科大学に新設をされま「あなたにはこういうスーツがいいよ」と．外科手術はした乳腺腫瘍科の教授ということで埼玉にこられまし

テーラーメイドなので，その意味はよく分かるんですた．

が，薬物療法でも実はそういう時代がきたと考えます．
今日の話は薬物療法なんで，ハーセプチンという，先佐伯先生は臨床医ではあるんですけれど，非常にベー程，佐々木先生がいろいろご紹介がありました乳癌のシックな面でも広範な研究をされています．
乳腺の外科療法を中心とし，化学療法とホルモン治療

HER2 をターゲットとした抗体療法が，これはもう日常についても日本での乳腺腫瘍学の第一人者でございま

臨床にも出てきておりますので，そのハーセプチンの話

す．

と，最近ではこれ補助療法，いわゆる再発予防の治療と232

第 15 回昭和医学シンポジウム
してまで使えるようになった現状について説明します．

治療が臨床で使われています．この HER2 の臨床判定

それで最後にその他の分子標的薬剤についてお話をさせは乳癌学会の病理部会の努力で保険適用を受けることがていただきます．

出来ました．現在，HER2 の検査は手術をしたときに全HER2 というのはヒューマン・エピダーマル・グロー

部健康保険が使えます．

スファクター・レセプター 2 の略号です．実はですね，

これは非常に地道な苦労なんです．それでこの HER2

これは米国のスレーモン先生がこういう名前を付けましという標的分子に対して，いろいろ攻め方があるわけでたが，日本では東大医科研の山本先生たちは c-erb-B2

すね．先程，中川先生のイレッサなんかはこの細胞膜のと命名しています．ウイルス学をやっている人たちは内側にあるチロシンキナーゼに対する阻害剤です．乳癌

c-erb-B2 のほうが正しいようです．

細胞の HER2 の細胞膜の外にあるドメインにハーセプ

圧 倒 的 な ア メ リ カ の パ ワ ー で， 世 界 的 に「HER2，
HER2」と言っていますが，当初われわれが NIH にいたチンという抗体が結合し，乳癌細胞の何らかの生物学的なアクションを阻害します．

ときはですね，c-erb-B2 のほうが正式な名前だと言われハーセプチンがくっついて，細胞増殖シグナルをスていました．

トップさせると考えられていましたが，最近の研究では

c-erb-B2 の論文は『ネーチャー』に発表され，HER2

どうもそうじゃないらしい．

は『サイエンス』に出てました．これは若い人にはぴん

2 つの HER ファミリーレセプターがくっついてそことこないかも分かりませんが科学界におけるアメリカ・

から先の細胞増殖シグナルを刺激するようです．しかヨーロッパ戦争って，もうずっと前からありました．

し，抗体がくっつきますと，2 つのレセプターがくっつ

乳癌における HER2 の臨床的意義についてお話させかないので増殖がストップします．
基礎医学というのはとても大事ですが，それの結果をていただきます．特に治療予測因子としての HER2 のいかに臨床に持っていくかが大変です．トランスレー役割についてお話をいたします．
中川先生たちのご発表で出てきました EGF レセプ

ショナルリサーチは重要といわれますが，なかなかうま

ターは，HER1 とも言います．いわゆる細胞膜に存在し，

くゆかないことが多いです．臨床でうまくいかないとま

チロシンカイネースが関与する細胞情報伝達機構に関わたもう 1 回基礎に戻ることもあります．それでまたすばるレセプターのことを HER1，HER2，HER3，HER4 とらしい研究成果が生まれていくわけですね．
先程，佐々木先生もちょっとご紹介になりました，

言います．私は NIH で TGFαと EGF レセプターの関HER1 と HER2 のデュアルインヒビター，つまり HER1

係を乳癌細胞で研究しておりました．

と HER2 のチロシンキナーゼを両方阻害する薬が出てEGF（HERI）が最初に見つかっています．乳癌細胞にはエストロゲンレセプターが存在していることが古くまいりました．これがラパチニブですね．

からわかっていました．実はこのレセプターは核にある

佐々木先生は ニブ と付けば分子量が小っちゃいと，んですね．分子伝達機構が非常に早いうちからその研究マブされたのは乳癌なんです．

また非常にいい薬です．

と付けばでっかいとご説明されました．これが当初，私の研究は TGFαと，それからアンフィレグ

FISH 法は，もっともっと遺伝子増幅を見る方法でリンの発現についてでした．アンフィレグリンっていうす．全ての乳癌に HER2 抗原があるわけではなく，乳のはたまたまですね，米国海軍研究所の連中と仕事をし癌の約 20 〜 30% に発現しています．

ていて見つかったタンパクです．TGFαの仕事は『キャ臨床時に普及している HER2 の免疫組織学的検査とンサー・リサーチ』に発表しましたが，アンフィレグリ

してハーセプテストがあります．1 ＋，2 ＋，3 ＋，4 段

ンは，『バイオケミカル・バイオフィジカル・リサー

階に HER2 蛋白の発現の強弱を分類します．それで 0

チ・コミュニケーション』というようなペーパーがござと 1 に対してはハーセプチンの適応はございません．そいますが，それに出しました．

の代わり，2 ＋と 3 ＋の場合は適応はあるんですが，2

いずれにしてもですね，これらの 4 つのモレキュラー＋に関しましては，「FISH」法も同時に施行して「そのターゲットというのは非常に興味深い，細胞膜に存在す遺伝子の増幅も見なさい」とされています．

る蛋白質でございます．

HER2 の遺伝子増幅が陽性であれば，ハーセプチンがこのうち HER2 をターゲットにしたハーセプチンの使えますし，まあ，有効である場合が多いということで233

第 15 回昭和医学シンポジウムございます．これも多くの臨床家がずいぶん時間かけてな問題です．

研究し，あるいは論議しながらやってまいった成果で乳癌の予後因子で最も重要なのは，リンパ節転移個

す．

数，これは他の臓器とも一緒です．あと，年齢とかホル乳癌細胞の膜に HER2 というそのリセプターがある

モン受容体とか腫瘍径とかあったんですが，最近はこのは，もう前から分かっておりました．それで治療とのの，先程言いました HER2 検査が普及いたしまして，関連を探ってまいりました．

保険適応がありますので，現在この HER2 の発現状況

HER2 陽性乳癌では，患者に対するホルモン療法のひも因子として入って来ました．

とつであるタモキシフェンの感受性が低いことがわかっ

これは国際的な再発リスク分類です．

ています．

その他，遺伝子解析による予後とか治療予測因子です

抗癌剤ではアンスラサイクリンの感受性が高い結果もね，あるいはこれは非常にベイシックなデータなんです

示されております．

が，リンパ節転移個数というのはですね，実はこれ日本

それからもう 1 つ，その乳癌の領域で標準的なレジメのデータでは no（リンパ節転移陰性）ハイリスクといンで CMF というのがございます．サイクロフォスファ

うのが，これはちょっと古い分類なんですけど，約 10

マイド・メトトレキセート・5-FU の癌剤併用化学療法〜 15% 再発します．われわれが乳癌治療をやりはじめです．それの効果ともいろいろとその HER2 の発現にた 10 年前によく言われたのは，日本の乳癌患者は予後ついて検討されてまいりました．

はアメリカ・ヨーロッパと比べて良いと．しかし，デー

結局，これは後向き試験，つまり HER2 でランダマ

タを集めてみますとそんなことはありません．

イズ化したデータじゃないんですが，例えばこれカナダ

ただ，日本のデータが少なかっただけですね．日本はのグループがやった乳癌の術後の補助化学療法で，アンですね．癌の疫学のデータが乏しいのです．乳癌学会でスラサイクリング入った治療レジメンと，それから行った乳癌登録の疫学データでは基本的に大体海外と一CMF の治療レジメンの効果を比較し，全体ではアンス緒ということが分かりました．

ラサイクリン群が生存率で優れていると示された試験で医学の進歩に伴い古典的な治療予測因子，予後因子とす．それでこの試験に参加した人をさらに HER2 陽性

いうのが HER2 とか新しいものにどんどん変わっていっと陰性で分けてまいりますと，アンスラサイクリングがています．特にこれは乳癌学会が作りました診療ガイド

入った治療レジメンというのは HER2 陽性群に非常にラインですね，私は外科療法の委員でありましたが，こよく効いていました．

のガイドラインによりますと，HER2 陽性，転移再発乳

しかしながら，HER2 陰性群では，差がないという結癌に対してはハーセプチン（トラスツズマブ）と抗癌剤果でした．つまり HER2 陰性に対しては CMF もよく効の併用療法がより適用とされ，強く推奨される治療，すいているんです．ということは HER2 が出ている乳癌

なわち推奨グレード A とされています．

にはですね，「CMF はあまり効かないよ」という治療

この国際的な再発リスクカテゴリーに戻ります．再発の予測として出てまいります．

リスクの分類から言いますと，ローリスクとインターメ

乳癌患者は，現在，日本で年間 4 万人ですね．われわ

ディエイトとハイリスクがあるんですが，大体ハイリス

れのところも今，患者数がどんどん増えていまして，こクぐらいになると何やっても再発を予防することが難し

れは社会的に困ったことなんです．昔はアメリカ，ヨーいのです．従って補助療法の問題はインターメディエイ

ロッパほど日本では乳癌患者が多くないから，乳癌の専トの患者さんをいかに救うかが大切です．

門医なんて要らないかなというふうに言われていたんで先程言いましたように，再発リスク因子には腫瘍径とすが，今はそれどころではありません．今はもうわれわかあるいは，これは組織学的異型度とか年齢とかあった

れの外来も患者さんで溢れかえっています．

んですが，もちろんリンパ節転移個数も大切です．最近

現在，日本女性の 20 〜 30 人に 1 人がですね，一生のは HER2 の発現と，脈管侵襲が重視されこういうもの

うちで乳癌になるといわれています．特に問題なのは，が予後因子の中に入ってまいります．

日本人の場合は，40 歳から 45 歳にピークがあることでなぜこういうものが入ってきたかと言いますと，佐々す．外国人の場合は 60 から 70 歳といわれています．日

木先生もさっき言われたんですが，こういうものに対す本では特に働き盛りの女性が乳癌になっているのが大きる治療法がどんどん出てきた．ひとつには，HER2 陽性
234

第 15 回昭和医学シンポジウム
乳癌には，ハーセプチンが有効ということも臨床上重要ンという言葉がありますが，2 つの薬の相性は，ヒトにな情報です．

投与してみないと分からない．従って，あえて PK 試験

次に，脈管侵襲の強い乳癌も予後が悪いのですが，血もやったんです．結果として，併用しても全然問題ない

管新生阻害剤としてアバスチン（ベパシツズマブ）が臨ことがわかりました．世界で唯一のデータです．

床的に有効であるというデータも出て来ました．

現在，このハーセプチンというのは，乳癌の再発予防

つまり予後因子と治療予測因子というのは表裏一体でで注目されています．これはアメリカのグループの臨床す．特に乳癌領域では予後因子でもあるエストロジェン

試験なんですが，AC という化学療法のあとにタキサン，

リセプター（ER）の発現とタモキシフェンの効果は明別の治療としてタンサンにハーセプチンを併用してたラ

らかで，その意味では ER は治療予測因子でもありま

ンダム化試験です．

す．

そ の 他 の 2 つ の 大 き な グ ル ー プ の 試 験， 例 え ば

図に示すこの抗体はハーセプチン（トラスツズマブ）

HERA スタディというのがあるんですが，どの臨床試なんですけれど，これがヒト化したモノクロナール抗体

験でも乳癌術後の無再発生存率はですね，すべてハーセ

ですね．10% 程度がネズミの蛋白です．私が NIH にい

プチンが入ったほうが優れていました．

るときはですね，キメラ抗体を作製することがやっとで

HER2 が出ている患者さんは，今やハーセプチンを使した．要するに 50% ぐらいヒト化することに大変な思えばですね，かなり助かることがわかりました．

いをして作ってましたが，今はですね，もう技術的にごむしろ HER2 が出てない患者さんに遭遇すると，「あく一部だけネズミの抗体，残りは全部ヒトの抗体ができら困ったね，どうしようかな」ということになります．

るようになりました．

乳癌の薬物療法の領域で今，トリプルネガティブ，つまこういう技術革新はとても大きいですね．

りエストロゲン・リセプター・ネガティブ，プロゲステ

ハーセプチンの話に戻りますけれども，ハーセプチン

ロンレセプター・ネガティブ，HER2・ネガティブのこ

単剤でも臨床効果はそこそこはいいんですが，やはり化とですが，この患者さんをどのように治療したらいい

学療法剤との併用が最も有効ですね．これで相乗的な効かっていうのは大きな命題です．

果が得られます．

乳癌領域の他の注目される分子標的薬剤は，先程

これは米国の再発乳癌に対する化学療法単独と，化学

ちょっと出ましたラパチニブですね．これは EGF レセ

療法とハーセプチン併用の 2 群比較のサーバイバルのプターと HER2 の両方のチロシンキナーゼを阻害しま

データです．

す．

ハーセプチンは基本的に単剤よりもタキサンとの併用

これ何がいいかと言いますとですね，この症例は四国ですね．パクリタキセルとかドセタキセルです．あるいがんセンターでハーセプチンで治療した方の脳転移ではビノレルビンとの併用もいいです．

す．ハーセプチンはマブですからブラッドブレインバリ

これはハーセプチン＋化学療法の治療例です．

アーは通りません．ですからハーセプチンで治療してい乳癌の肝転移がですね，治療後にきれいにきえちゃっますと，患者さんは長生きするんですが，脳転移が出てたんですね．ハーセプチンとパクリタキセルで治療しまくるんですね．このような場合このラパチニブが有効でした．

はないかと期待されています．これはアメリカの症例でビノレルビン（ナベルビン）もですね，とってもハーすが，乳癌患者の脳転移に対して，このラパチニブで治セプチンと相性がよいのです．乳癌の外科グループで療しますと脳転移が消えちゃったようです．

ハーセプチン＋ナベルビン併用の臨床試験を行いました

今回の ASCO（米国癌治療学会）でも，ダノハーバー

が，佐々木先生のようなメディカル・オンコロジィが臨の Dr. Winer ラパチニブの臨床試験について発表してお床試験グループ内にいなかったのですが，佐々木先生のりまして．まあ，20 例中の，1 例しか効いてなくて彼はグループに刺激されて，外科医でもそれなりに一応こう「期待はずれ」と言っていましたが，乳癌の脳転移はいう臨床試験ができるようになりました．

とっても治療しにくいので，「1 例でも効けばいいじゃ

この試験では，PK スタディもやりました．これもでないか」と受けとめていました．

すね，頭初は「こんなのやって意味ないじゃないか」とラパチニブの脳転移に対する有効性の評価は，佐々木言う人もいた．ドラッグ・ドッラグ・インターラクショ

先生たちが中心となり日本でもやるんですが，グローバ
235

第 15 回昭和医学シンポジウム
ル・スタディとして行なわれています．これはペパシツいうデータがございまして，当初からの心毒性というのズマブです．もともと分子標的薬剤で最近注目されていが問題と言われています．

るのは，先程も少しふれました血管新生阻害剤は大腸癌

最初のスタディのときも必ず心機能の評価としてエで化学療法と併用で良い結果が出たんで，乳癌でもペパ

ジェクション・フラクション（EF）を測るようにしてシツズマブは有効であるという発表もあります．

いますが，ハーセプチンの投与中にやっぱり下がってま乳癌の患者さんに対する治療とケアは，患者の周りにいります．

いろんな科が集合して共同でやっています．乳腺腫瘍科

ただ，ハーセプチンを休薬したり，投与を延期しますは外科治療を中心としていますが，佐々木先生のグルーと，EF は戻って来ます．心毒性はイリバーシリブじゃプともですね，抗癌剤の治療は非常にいいコラボレー

なくてリバーシブルであると理解されています．

ションでやっております．

今後ですね，再発予防のアジュバントで使いますと，

治験薬なんかもですね，非常に有望なのが今，どんど

今のところ至適投与期間がよく分かっていないんです．

ん出ていますね．

1 年なのか 2 年なのか，あるいはひょっとしたら 2，3

我々の科は外科が中心ですので，手術のことについてか月でいいかも分からないんですが，長期投与になったもお話させて下さい．最近，乳癌の内視鏡の手術に力をときにその心毒性がどの程度出るかというのを，一緒に入れています．この方法だと乳首も残して，乳腺だけ，心臓内科の先生と研究しています．

癌がある乳腺だけ切り抜いて，術後の整容性にもすぐれ○佐々木ています．コーヒーシブというシリコンで同時に乳房をストだけの問題ではなくて，カルシオロジストとのコラ再建するのです．手術する前と後の乳房の形はまったく

ボレーションが非常に今後，必要になってくると思いま一緒です．こういう手術をやっています．

す．先生，どうですか．
○質問

これ最後のスライドですけど，佐々木先生は最近，乳だからそういった面では，単なるオンコロジ

すみません．乳腺外科のサワダと申します．

癌に非常に興味を持っていただきまして，私と一緒にス

ちょっと疑問，何点かの疑問点があるものですから，

イスで行なわれた国際会議に行きまして，これザンクト

この際，ついでに聞いてしまおうかなと思っているんでガレンというスイスの田舎町で，2 人でワインを飲んですけれども，まず，ハーセプチンの HERA スタディの

酔っぱらっている写真でございます．こういうときにも結果が出てから，2 年の結果は出ていませんけど，1 年

ですね，どうやったら日本の乳癌の患者さんのために仕の評価は結構いいのが出ていまして，それで実際のとこ事が出来るかを互いに語っています．われわれ外科医はろ，もう治療を始めている，ああいうスタディの結果だ

ですね，美しく治してあげたい．かつ命もちゃんと救っ

けで，他の先生も保険適用のないハーセプチンの治療をてあげたい．命を救うのは「内科医のお仕事でしょう」

始めているのかどうかおたずねしたい．

と言いながらですね，喧々諤々やっています．

例えばですね，患者さんが，やっぱり知っている患者

以上でございます．ご清聴ありがとうございました．
（拍手）さんがいらっしゃってですね，「やってほしい」っていう人に関しては，「じゃあ，やりましょうか」ってなる
んですけれども，実際のところ，何かそういうようなこ○佐々木

どうも佐伯先生，ありがとうございました．

とはやられているんでしょうか．
○佐伯

ただいまの佐伯先生のご発言についてフロアのほうか
らご質問ございますでしょうか．きょうは佐伯先生，結われわれ今，やっておりませんので，佐々木先生にお答えいただきます．

構ポジティブなことを言われたんですが，HER2 付近で○佐々木

1 つだけネガティブなのは，きょう，第三内科で片桐先

ん．僕はヘラスタディが日本から 138 名の症例が，全世生もいらっしゃいますが，心毒性なんですね．最初に界で 5040 名症例が登録されて，日本から 138 名が登録

ちょっと心毒性についてもコメントしていただけます

されています．

か．
○佐伯

オフィシャルに保険は適応になっていませ

僕はその当時，医薬品機構に製薬企業側の人間として
HER2 と言いますのは，心筋にも発現している

医薬品機構と交渉したんですが，医薬品機構のリクエス

抗原でございます．それに対してハーセプチンがくっつ

トはすべて満足したと言います．

くとですね，やっぱり心筋細胞の壊死を起こしたりとか

しかしながら，ヨーロッパと比べて現在，わが国では236

第 15 回昭和医学シンポジウム
認可になっていないので，僕らのところではそのとおりの効果はタモキシエンよりも弱いから乳癌の治療薬にはに伺ってやります．

なれなかったんですね．

確かにポジティブデータが出ましたと．ただし，日本

でも，タモキシフェンとラロキシフェンは基本的に代謝では現在，保険で使用ができないというお話をします．

酵素なんかをよく似ているんですね．だから，要するにその場合には 3 つの選択肢があって，まったく使わな

むしろ ER に対するアフィニティーの問題とか，ER に

いか，今，化学療法だけでやって，認可された時点で追くっついたあとの，いわゆる細胞増殖の抑制がラロキシ加をするか，もしくは個人負担で，要するに自由診療でフェンで悪かっただけなんです．従って，ラロキシフェ

するかという 3 つのお話をしたうえで決めていただくこン＋ AI も基本的にはドッラグ・ドラッグ・インターラとになります．

クションは大いにある可能性がある．しかし，データは投与期間については，Fin HER スタディというフィ

実際の持ってないから分かりません．
○佐々木

ンランドのトライアルで数週でいいというデータが出てよろしいでしょうか．

いますので，一応患者さんにお話しするのは，90 日の後半の部分は今回のプレゼンテーションになかった内データが出るので，最悪，自由診療で非常に高いんです分泌療学の話，多分専門でない先生は何の話か分からな

けども，打つ手はありますというお話をしています．

かったと思うんですけど，内分泌療法は今非常に近年非現在，埼玉医大では原則的には保険を偽って投与する

常な進歩が見られたというところでございます．

ことは行っていません．
○質問

それでは，佐伯先生，どうもありがとうございまし

あと，ちょっといいですか．あのですね，エキた．（拍手）

サメスタンとそれからアナストロゾールについておたづねします．最初に AI に使った場合にですね，フェー

演者の紹介

ラーになったときに，これはもうまったく個人的な考え方だと思うんですが，AI でまたスイッチするのか，そ○佐々木

れともやっぱり SERM のほうを推奨するのか，どちらの現状と課題』というタイトルで自治医科大学臨床腫瘍を．

部の藤井博文先生にご講演をいただきたいと思います．

○佐伯

いや，基本的に SERM ですね．もちろん再発

続きまして第 4 席です．『大腸癌の薬物療法

藤井先生は昭和 63 年 3 月に本学を卒業されています．

後ですけれども．

平成 4 年の 3 月に昭和大学の第一内科の大学院を修了さ○質問

れまして，その後，国立がんセンター東病院の化学療法

交叉耐性がなくてくっつくとこがまったく違いますよね．

科医として勤務され，平成 13 年 4 月栃木県立がんセン○佐伯

ターに薬物療法科というのを新設されそこの医長になら

アナストロゾールとエキソメスタントのちがいですね．

れています．

○質問

そうです，はい．あれはやっぱり似ているもの

埼玉医大，近畿大学というのは日本のその腫瘍内科でと考えて，やっぱりサームのほうのがやっぱり有効と考は双璧なんですけれども，最近，各大学で腫瘍内科の教えます．

室もしくは診療科が盛んに創設されています．

○佐伯先生，それは理論的にはそうなんですけど，臨藤井先生は今年の 4 月から自治医科大学へ招かれまし床データではほとんど交叉耐性ありますから，あの 2 つて，自治医科大学に今回新設をされました臨床腫瘍部のの薬剤は．ただ，サームとはないので，やっぱりサーム

トップ，助教授ということで赴任をされています．
昭和大学の卒業生の中で，非常に将来，これ以上に活を選ばれたほうがよろしいかなと思います．
○質問

躍されるだろうという期待が高まっているお 1 人です．

それともう 1 ついいですか．アナストロゾール

それでは藤井先生よろしくお願いします．

なんですけれども，基本的に ATAC のスタディなんかを見ていると，AI プラス・タモキシフェンというのはやっぱり止めたほうがいいということですか．
○佐伯

ラロキシフェンも同じサーモで，アンチレスト

ロゲンです．ラロキシフェンは，私は NIH にいたときに基礎研究をやりましたが，アンチエストロゲンとして237

第 15 回昭和医学シンポジウム

4．大腸癌の薬物療法の現状と課題

藤井

なっています．
そして，大腸癌による死亡数が増えているわけなの

博文

で，これを減少させるための対策が必要になっていま

自治医科大学臨床腫瘍部

す．
大腸癌のガイドラインをまず見てみましょう．標準的な治療を提供せよということで作成されたものですね．

自治医科大学臨床腫瘍科の藤井でございます．
本日は，このようなシンポジウムに発表の機会をいた

現在そのガイドラインに書いてあります大腸癌におけだきまして，学長の細山田先生，医学部長の片桐先生どる使用可能で推奨されているレジメンは，昨年市販されうもありがとうございます．

たオキザリプラチンを含む FOLFOX，それからイリノ
テカンを含む FOLFIRI や IFL．

それから過分なご紹介いただきました恩師であります

それから以前からあります 5-FU とロイコボリン．経佐々木先生，また，テニス部の大先輩であります友安先口の UFT とロイコボリンです．

生，ありがとうございます．
これからお話しする内容は，大腸癌の薬物療法の現状

化学療法の適応で記載されているのは，PS の良い人，と課題，その癌治療のテーラーメード医療をどのように臓器機能が保たれている人です．これは化学療法をやる行っているかということです．大腸癌の薬物療法は新薬かどうかの点で個別化を判断するための基準が入っていの登場で進歩はしてまいりましたけれども，現在の我がると考えられます．

国の実地医療では使えないものばかりで，先程佐々木先

それでは治療成績はどうなったのかの変遷を示します

生の方からお話のあった新薬対象者選択のためのバイオが，5-FU とロイコボリンの併用療法では，平均生存期

マーカーも特定できておりません．

間が大体 1 年ぐらいでした．それにイリノテカンが加わ

ここにおいでの皆さん，多科からいらっしゃっている

るようになって 15 か月ぐらいに延長しています．そのということもありますので，大腸癌の治療が今どのよう

後，FOLFIRI や FOLFOX が出現し 20 か月前後になりになっているか，実地的なところからお話させていただ

ました．そしてこれからお話するベバシズマブとか，セきたいと思います．つまり，目の前の患者さんをどうい

ツキチマブが加わって，2 年を超えてくるような成績にうふうにして個別化して実際治療しているかというとこなってきました．

ろをお話させていただきます．

先程も佐々木先生が出されましたが，私が卒業した頃

まず，我が国の大腸癌が今どうなっているかについての成績は大体 1 年ぐらいの状況でしたが，今では 2 年をです．これは年齢別の代表的な癌の罹患率を示していま超えようとしている状況です．

すが，これまで癌の罹患率といいますと，高齢者になる

この間に何が進歩して伸びるようになったか．手術でほど罹患率が頭打ちになっていました．ところが最近のも放射線でもなくて，薬物療法が発展したおかげでこの大腸癌に関しては高齢になっても罹患率が増えていま

1 年の生存期間の延長が得られたわけです．

す．

最近出てきた FOLFIRI，FOLFOX が安全にできるの

これは検出数の増加と，高齢者が増加しているというかということですが，ここで示すような好中球減少，下ことによるようです．

痢，神経毒性などの副作用があります．化学療法レジメ

癌の死亡数はどうなっているかというと，一番多いのンに特有の副作用が出やすく，重篤化しやすいと考えられる症例を除外するという個別化をやっています．

は肺癌です．それから胃癌，結腸・直腸癌，肝癌・胆管がんの持つ特徴から抗癌剤が効くかどうかを判断し癌などの消化管の癌が上位を占めています．
これまで，分子標的薬剤ということで，肺癌，乳癌のて，個別化した抗がん剤の選択がやられてきたかどうかお話がありました．これから血液の癌の話があります．

です．これまで癌の組織を染めてみて，例えば 5-FU で今，消化管癌で分子標的薬剤の治療が最も進歩している

すと TS や DPD などの発現で有効性を予測できないかのは，この大腸癌領域になります．

ということが考えられ，昔からやられているんですが，癌死亡を部位別を見ると，8 人に 1 人が大腸癌になり現在の実地臨床で応用され利用されているということはます．

ありません．

男性の部位別ですと 4 番目，女性ですと何とトップに

新しく FOLFORI や FOLFOX が登場して来ましたが，238

第 15 回昭和医学シンポジウム
それをどのように行っているかということに触れたいとを一時抜いた方で神経毒性が軽かったという結果になり思います．

ました．これが OPTIMOX1 と呼ばれているものです．

これらの投与方法はかなり複雑なやり方で，リザー

最近治療評価の 1 つとして，従来の腫瘍縮小といういバーを留置し，46 時間の持続点滴をインフューザーポ

わゆるサイズではなく，効果の期間を治療の指標にする

ンプで行います．薬剤調整は薬剤師が行います．

考え方が出てきています．

これを外来で行うため，終わった時には患者さんの自己

これは Duration of Disease Control（DDC）と言って，抜針を看護師が教育しなければなりません．

2 つの治療が効いていたと判断される 2 つの期間の部分

このようにいろんな業務が必要になるわけですが，自を設定して，そこの足し算をして，総合的な有効性を評

治医大ではこのような複雑な管理を多部署に及ぶ協力体

価しようとするものです．

制でやっていこうという機運がようやく芽生え動き始め

先程の OPTIMOX1 をコントロールとして，今度は完てきました．先程，佐伯先生の乳癌の講演で患者さんを全なお休み，ここの間は無治療としていいかどうかを取り囲むいろいろな部署のサークルがありました．がんOPTIMOX2 で検討しました．

の種類を問わず，そのようなチーム医療の体制が要求さそうしますと，コントロールの維持療法を含む連続的れてきています．

な DDC と，無治療をはさんだ 2 つの効果期間の足し算

こういう展開になり，現在，消化器の化学療法に関しになる DDC が等しくなりました．

ては，これまで担当していた外科医は管理しきれない，

無再発生存期間では維持療法的なものがない分無治療

ついていけないという認識を持った様で，手を引いて，を入れた方が短くなりますが，縮小が得られた患者さん

我々の科に全面的に任してくれるようになってきましに対しては休薬を置いても良さそうな結果となっていまた．

す．

当院で外科以外に新たにこういう体制で医療をやるとそうしますと，個々の症例に対する反応によって個別いうことについては，科の壁が非常に高く分厚く，この化した投与スケジュールを提供できるようになってきま

辺を壊していかないとになかなか進めていけないところ

す．

を外様の自分には強く感じます．

ま と め と 今 後 の 展 開 で す が，OPTIMOX1 で は，複雑な治療ですが外来で進めていくようなことで，そFOLFOX をやって途中でオキザリプラチンを休んでもの患者さん独自のライフスタイルが確保され，つまり生続けても有効性が等しく，休んだ方が毒性が減りまし

活の個別化の担保が目ざせるのではないかと思っていまた．

す．

次に OPTIMOX2 をやって奏効した場合，維持療法を有害事象ですが，FOLFOX には神経毒性があり，急せず完全休薬をしてもしなくても良さそうだということ性のものと慢性のものがあります．

がわかりました．

急性の毒性として有名なのは，冷たいものに触るとぴ今の海外での大腸癌に対する化学療法にはこれにベバ

りぴりする．それから飲み込んだときの喉の違和感など

シズマブが加わっているわけですので，休薬の時期にベがあります．

バシズマブだけ続けて良いのか，それとも何か加えた方

慢性の方は蓄積性に出てくるしびれがあります．

が良いのかを検討するため，加えるものを肺癌の講演に

この回復は，約 13 週程度と言われていますが，これあったエロチニブを使う DREAM という試験が行われています．

は中央値であって，数か月しても残っている人はいらっ

分子標的薬剤についてです．血管新生阻害剤と上皮成

しゃいます．

長因子受容体阻害剤の二つが注目されている薬剤です．

この対処としては，休薬と再投与，ストップ・アン

低分子化合物とモノクローナル抗体に大きく分けられてド・ゴーという考えがあります．
FOLFOX を PD に な る ま で ず っ と 続 け る 方 法 と，
FOLFOX を一定回数行い途中でオキザリプラチンだけきますが，大腸癌で注目されているのはモノクローナル抗体の方です．

を抜いた LV5FU2 にしてそれからまたオキザリプラチ

これに，血管新生阻害薬としてのベバシズマブ，上皮ンを加えた FOLFOX をやる方法が比較されています．

成長因子受容体阻害剤としてのセツキシマブがありまそうすると治療成績は同じですが，オキザリプラチン

す．
239

第 15 回昭和医学シンポジウム
腫瘍が増殖すると血管新生が起こり，それを刺激する

果， 耐 性 克 服 効 果 が 言 わ れ て い ま す． 海 外 で は，ものが VEGF で，それに対する抗体がベバシズマブに

CPT-11 耐性例に対して認可されてきていますし，現在なります．

初回治療への導入を考えた試験が組まれてきています．

ベバシズマブと化学療法の併用で，大腸癌に対する報セツキシマブの有効性の予測因子があるかということ

告はいくつもあります．5-FU/LV，IFL，FOLFOX そですが，EGFR を染色してみてもその染色強度でハーセ

れぞれにベバシズマブを加えるか加えないかで評価をさプチンのようにうまく関係が出てきていません．

れていますが，どの化学療法においても併用したほうが肺癌で少しわかってきた部分があっても確立したイ治療成績が良いという結果になっています．

レッサテストがないように，モノクローナル抗体であっ

ただ，この有効性の予測因子のバイオマーカーが，最てもアービタックス（セツキシマブ）テストも確立して初に佐々木先生おっしゃった様に見つかっておらず，ベいません．

バシズマブをどういう人に使ったら良いか，どういう人

このような背景からですと，セツキシマブの大腸癌のが効くのかというところが特定できていません．

治験ですとその適格条件に効果予測因子でもない EGF

大腸癌のベバシズマブは，乳癌でハーセプチンを使う

レセプター陽性が入っています．どういう症例が効くの時にハーセプチンテストをやって効果の得られやすそう

かわかっていないうち不確実な選別をしてしまうと逆にな患者さんを特定するというところまでに至っていない

効く症例を外してしまっていることが危惧されます．

ため，今のところは大腸癌の患者さんすべてが適応に判っていない以上は広い範囲で症例を選択する大規模ななっています．

臨床試験で，すべての症例に組織の検査などの効果予測

ベバシズマブの毒性ですが，消化器領域では消化管穿因子を検討して，それをリンクさせていくトランスレー孔が問題になっています．他に，高血圧，術後の出血，

ショナル・リサーチを行わなければならないと考えてい

創傷治癒の遅延などがあります．外科的処置でのリスクます．
ファイナンシャル・トキシティーと呼ばれる，大腸癌は明らかとして除いたとしても，それ以外の危険要因もの 治 療 費 高 騰 の 件 で す． こ れ は 米 国 の 値 段 で す が，

まだ明確にされていません．
つまり，副作用の危険性を個々の背景から察知して投5-FU と ロ イ コ ボ リ ン で す と，2 か 月 で 3 万 円 で す．

与適応を判断するということも，よく分かっておらず個

CPT-11 やオキザリプラチンを含んでくると 2 か月で100 万円です．更にベバシズマブ，セツキシマブを含ん別化されていません．

でくると 2 か月で 200 〜 300 万かかります．

ただ，消化管穿孔に関して，癌性腹膜炎認められる場

日本では，FOLFIRI で 1 回当たり 12 万程度．FOLFOX合，憩室がある場合には注意が喚起されてはいます．
上皮成長因子受容体阻害剤としては，セツキシマブ，
ABX，EMD72000 が有望視されてはいます．

が 21 万前後です．この値段が，ひょっとしたら治療の特上，上，並を分けるための因子，個別化になるかもし

それから，肺癌で出てきています小分子化合物のチロれません．でもこの個別化はまずいと思っています．

シンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブ，エロチニブな抗体と低分子での標的薬をコストのところから見たもどがあり，エロチニブに関しては大腸癌で試験が行われのです．抗体は大きな設備投資が必要で，製造コストがてきています．

かかります．一方で，低分子であるゲフィチニブ，エロセツキシマブは上皮成長因子受容体 EGFR に対するチニブは化学合成できますので，コストを安く押さえら

モノクローナル抗体で，ゲフィチニブをお使いの呼吸器れる可能性が考えられると思います．

の先生に見慣れた同じような発疹が出てきて，これが出現在大腸癌の分子標的薬剤の主体が抗体で，使用を規ると有効性が期待できる可能性が高いです．

定する方法がなく，高額な現状では，際限なく使用され日本では大腸癌の治験が終了し，これから頭頸部癌で医療経済を圧迫し治療の平等性が担保されなくなること

放射線治療と併用の試験をやる予定にはなっています．

が 危 惧 さ れ ま す． こ れ を 低 分 子 標 的 薬 に 変 え る と，大腸癌に対するこのセツキシマブの使い方ですが，

ひょっとしたらコスト削減になり，安価になり，経済的CPT-11 耐性症例にセツキシマブ単独とセツキシマブとな個別化の是正へつながることができるかもしれませ

CPT-11 の併用で比較試験が報告されています．そこでん．

併用のほうが勝ち，セツキシマブと CPT-11 の相乗効

しかし，これらの抗体エビデンスがかなり確固とした240

第 15 回昭和医学シンポジウムものとなっているため，低分子標的薬が割って入って分子標的薬剤の個別化はまだ研究段階であり，臨床試

取って代わるような試験を組むことはかなり難しいと思験をやっていくうえでトランスレーショナル・リサーチ

います．

を組んで明らかにしていく必要があります．

低分子の血管新生阻害剤に，PTK-ZK があります．こあのコストを見ますと，経済的な個別化にしてはなら

れは VEGF レセプターとして知られている 3 種類全てないと思います．

を阻害する薬剤です．

以上です．どうもありがとうございました．（拍手）CONFIRM2 という試験がこの薬剤を評価した 1 つで○佐々木

すが，FOLFOX に併用してもしなくても生存期間に差が出てきませんでした．

藤井先生どうもありがとうございました．

ただいまの藤井先生のご講義に対しましてフロアから

ところが，LDH 高値例では無再発生存期間．全生存ご質問を，いかがでしょうか．

期間で差が出てきています．つまり LDH 高値がこの薬例えばですね，その血管新生阻害剤というのは，腫瘍剤の有効性を示せる集団，この薬剤の適応における個別にハイパーバスキュラーチューブはすごく効くんです

化を決めるものと考えられます．

か．すごく単純な質問なんですけれども．
○藤井

問題は，この LDH と標的薬としてのこの薬剤の関係がわからないということです．

そういうことにはなってないそうです．例えば，血流豊富な癌には効きやすくて，血流乏しい癌に効

これまでは一つの標的を狙ってきていましたが，マルかないのかっていう話になりますが，画像的にそうでもチターゲッティングということで，複数の標的を狙って決してそういう結果にはならないそうです．そこのとこ効果をあげることが考えられています．

ろは，教科書的に知っている常識と解離しているところ

大腸癌では，血管新生と EGFR 関連の薬剤が効いてのようです．

いるというところから，両者の併用が行われています．

○佐々木

EGFR が活性化されると，VEGF や MMP の活性も上阻害剤というような言い方で括ってしまうんですけれどがってくるということが言われています．

も，本質的な部分って，まったく違ったところにあるか

そこで考えだされたのが，EGFR と VEGF の両方の

そうすると，内面的に言うと，その血管新生も知れないというような話にはならないんですかね．
○藤井

ブロックということで，ベバシズマブとエロチニブの併用療法です．

そうだと思います．

じゃあ，どうやってその違いを見るかという研究も難これは FOLFOX とベバシズマブとエロチニブで行わしいと思います．
○佐々木

れましたが，下痢のために中止になっています．

○質問

理論的にうまくいきそうと考えても，実際はそんなに簡単ではないという厳しさがあります．

広瀬先生．
呼吸器内科の広瀬ですけれども．

アバスチンですけれども，肺癌でデビッド・ジョンソ

どちらも個別化がまだできていないような組合せをやンが最初にアバスチン，出して，そうしたら喀血が結構るわけですので，さらに応用問題になり，予測因子を導出ちゃって，じゃあ，今度，中枢型の扁平上皮癌をはずくのは更に難しいでしょう．

したんですけれども，それでもやっぱりカルボプラチ「終わり」に，まとめた最後のスライドです．

ン，パクリタキセルに併用してアバスチンで予後はよ

まず大腸癌が増加しているということ．

かったんですが，それでもやっぱり出血が出ているんでそれから，かなり癌の薬物療法が複雑化しており，冒すね．

頭に細山田先生おっしゃっておられた，片手間でできる

それでイレッサの間質性肺炎の問題もあって，これはような時代ではありません．なので，やはり施設全体で実際，肺癌として日本で保険医療通ってきた場合に，そは体制というのを作っていかなければいけないと思いまの出血のリスクもあって，どういうふうに使っていくの

す．

かっていうのが肺癌をやっている医師の間では問題に大腸癌における治療の個別化というところに関してはなっているんですが，大腸癌では先行していると思いま

さまざまな因子があって，どちらかというと今はその臨

す け ど， そ の 辺， 量 も 肺 癌 と 異 な っ て い て， 用 量 が床的な判断が主体で，がんの特徴から個別化に至ってい10 って出されていたんですが，その辺の先行してどんません．

どん使われている大腸癌のほうではどうなんでしょう．
241

第 15 回昭和医学シンポジウム○藤井

先程のスライドにも出しましたが，結局，「リそれでは，藤井先生どうもありがとうございました．

スクファクターがあるものだけは除きなさい」というふ（拍手）

うな指針だけであって，それで憩室がある患者さんとか，「癌性腹膜炎はよせ」とかっていう話はありますが，演者の紹介

それ以外のところはまだ分かってないんです．
○質問

○佐々木

肺癌ほど喀血死とか，そういうものはあまりな

続きまして，最後の演者です．

い，結構出ているんですか，出てないんですか．

『造血器悪性腫瘍の治療と展望』というタイトルで昭○佐々木和大学医学部血液内科の助教授でいらっしゃいます中牧

これが非常にアバスチンのおもしろいアド

バース・イベントで，例えば脳転移があると脳出血を起

剛先生にご講演をいただきたいと思います．

こすかもしれないんですね．肺癌の患者さんは喀血起こ

中牧先生は，先生方，よくご存じだと思いますが，昭す．それで癌性腹膜炎の患者さんはパーフォレーション

和 56 年に本学を卒業されています．平成元年に当初第も起こしてくる．

二内科に入局されまして，平成元年に血液内科が独立さただ，それに共通する危険性はあんまり分かってなくれて，血液内科の助手をされています．平成 4 年から 3て，引いたから血管が破綻したことによってパーフォ

年間，UCLA の血液腫瘍部門へ留学をされています．

レーションを起こすという話でもどうもなさそうなんで

平成 8 年から昭和大学医学部の血液内科の講師，本年のすね．

1 月から助教授に昇任になられております．

だからまだそのメカニスティックな部分と，なぜこう

それでは，先生よろしくお願いいたします．

いった特異的なアドバース・イベントが起こってくるか

5．造血器悪性腫瘍の治療と展望というのはブラック・ボックスと思うんですね．だから今の時点ではそのリスクとベネフィットを考えて大腸癌

中 牧

ではスタンダードになったけれども，先程示しましたよ剛

昭和大学医学部血液内科

うに卵巣がんで 11% の確率でパーフォレーションを起
こすんだったら，これは薬にはならないとかっていう認

佐々木先生，ご紹介ありがとうございます．

識だったんです．あくまでも相対的な部分だろうと思い

では，血液領域の治療，分子標的療法の話を中心にさます．

せていただきます．

その他よろしいでしょうか．金子先生．
○質問

放射線の感受性が非常にいいか悪いかについて，それが血管新生阻害が多分影響しているのだろうということは，2 年前ぐらいの『サイエンス』で報告になって，そういったことを考え合わせて，放射線治療と併用というのはやられているでしょうか．
○藤井

同時併用は聞いたことはないですけれども，先日の講演で直腸癌の化学放射線治療の後に，「補助療法的にどうか」というふうな質問したらですね，「使うな」っていう話をしていましたので，それはまだやめた方が良いと思います．
○質問

臨床レベルの話には至ってないと．

○藤井

ええ，そう思います．

○質問

ありがとうございます．

○佐々木

血液領域の分子標的薬物には非常にたくさんのものがその製剤が厄介なのは，血管新生抑制なので出てきています．正直申し上げてお話する標的が定めがパーフォレーションを起こして手術になる場合，創傷治たいというぐらいたくさん有効なものがあります．例え癒遅延を起こしてきます．その場合の処置をどうするか

ば PMLRARA，これは oncogenic な potential を持ったが非常に厄介な問題だと言われています．

融合遺伝子ですけれども，それに対する分子標的薬とし242

第 15 回昭和医学シンポジウムては，all-retinoic acid（ATRA）がありその対象疾患は APL です．本日はあとでこれを中心にお話いたします．佐々木先生の review でもお話がありましたが，
BCRABL をターゲットとしている imatinib（イマチニブ），これは慢性骨髄性白血病に対してはドラマチックともいえる効果を示して，慢性期の慢性骨髄性白血病治療の中心的な薬物になっています．急性骨髄性白血病（AML） で は 増 殖 因 子 に 対 す る 受 容 体 の 1 つ で あ る
FLT3 の変異が生じていることが知られています．この変異は internal tandem duplication（ITD）と呼ばれる遺伝子配列のくり返しで，その結果その受容体の恒常的活性化がおきて AML 細胞が増殖している．こういった
FLT3 の異常を持つ AML の治療についてはその変異を標的とした阻害剤が分子標的治療薬となります．また第 1 番目はグリベッック（メシル酸イマチニブ），

AML では，AML 細胞の表面抗原に対する抗体，ある

これは開発過程では STI（signal transduction inhibitor）

いは接着因子に対する抗体などが AML 治療この分子標571 と呼ばれていたものです．これは ABL キナーゼの的薬としてかなり有望なものとして登場してきていま

特異的な阻害薬であります．慢性骨髄性白血病（CML）

す．腫瘍細胞の抗原を標的とした薬物で，日常臨床でもでは染色体転座の結果 BCRABL という融合遺伝子作らうこれがなくてはならないという薬物として CD20 に対れ て い る． こ の BCRABL は oncogenic な potential をするキメラ抗体，rituximab（リツキシマブ）があります．

持っていて，細胞の接着の変化，増殖促進，アポトーシ

これは CD20 陽性の B 細胞リンパに対して極めて効果

ス抑制などの機序を介し CML の発症に関与する．メシ的な薬物であるということが分かってきます．CD20 以ル酸イマチニブは BCRABL の基質に対する燐酸化をこ外にもリンパ腫細胞の細胞表面の抗原を標的とした抗体の ATP 結合部位を占領することによって阻害する．

療法として表に示したものがあります．

BCRABL のチロシンキナーゼを抑えて，シグナル伝達

細胞増殖における細胞内シグナル伝達 key moleculeの最初の段階での BCRABL の異常なチロシンキナーゼであります NF-kappa B に対する阻害剤 bortezomib，の活性を止めて CML の発症を根本的に抑えてしまう，

これは日本ではもうすぐ使えるようになるということで進展を抑えてしまうということです．

すが，多発性骨髄腫に対して有用であります．いま急ぎ足でいくつか血液腫瘍の領域での分子標的薬を紹介しま
したが，その中でも今現在，血液内科臨床で必須ともいえる役割を担っています 2 つの分子標的薬について少し
詳しく紹介いたします．

この薬剤の効果は驚くべきものがあって，一番最近のASCO のデータを示します．CML の慢性期ではメシル酸イマチニブによりほとんど病態の進行なくコントロー
243

第 15 回昭和医学シンポジウム
ルできるという，そういった成績が報告されています．

な治療である T-COP 療法に比較してこれ rituximab をその治療成績は今まで行われていた AraC を併用したイ

併用する R-TCOP 療法では，明らかに全生存率の改善

ンターフェロン療法より有意にすぐれています．

が得られています．

血液腫瘍の臨床で，分子標的治療薬は単独で，あるいは他の抗腫瘍薬との併用である場合にはその臨床像を一変させるほどのめざましい効果を示しています．私はそれらの分子標的治療薬の各々を概説する立場にありませ2 番目は CD20，ヒトマウスキメラ抗体です．悪性リん．本日は血液腫瘍治療における分子標的療法の幕開け

ンパ腫の日常臨床で欠かせない薬物になっています．B

とも考えられる，急性前骨髄球性白血病に対する all-細胞に対するキメラ抗体であります．その作用機序は補retinoic acid（ATRA）による分子標的療法はな

体の活性化，抗体依存性細胞障害機序，あるいは直接にぜ成功したのかについて自検例を交え概説させていただ

cyto-toxic に働く，あるいは抗癌剤の作用を増強する，

きます．その結論は，マウスの白血病研究で提唱されたいろいろ言われていますが，臨床的には単独で，あるいchemo-diﬀerentiation therapy の治療理念がヒトで APL

は抗腫瘍薬との併用で，きわめて有用な薬剤であるといの ATRA 療法を通じて実証されたと要約できると考えうことは分かっています．正常な B 細胞に対しても，ます．

このキメラ抗体は作用を示しますが，臨床的に障害となるような immuno-suppressive な副作用は限られています．

APL 発症の病態の中心をなすものは PMLRAR 癒合遺伝子の融合であります．染色体店座の結果 15q22 のこれは当科で経験した diﬀuse large B-cell lymphoma，

PML 遺伝子と 17q12 の RARA 遺伝子の融合が生じ，こ

高リスク群に対する rituximab の治療効果です．標準的

れは leukemogenic な，potential をもっていることがマ244

第 15 回昭和医学シンポジウム
ウスのモデルからも明らかにされています．白血病細胞
は細胞質に豊富な顆粒を有する特有な形態を示す極めて均質な一群の疾患を形成します．FISH 法で，この融合遺伝子が証明される．All-

retinoic acid（ATRA）

は分子標的薬物として PMLRARA 遺伝子をターゲットとして直接働いて，この疾患を寛解に導くということが分かっています．

急性白血病の治療理念は一般的には白血病細胞を化学療法によって死滅させる，total cell kill です．それに対して分化誘導療法は白血病細胞の分化を誘導します．末
端分化した白血病細胞は apoptosis を介して死滅していくのだろうと考えられています．当科での治療成績を示します．全生存率は ATRA 療法が導入される前後で著
しい差があります．ATRA 療法を受けた方の長期生存率は 80% 弱になっています．1 例だけ ATRA 療法前のレチノイン酸と骨髄性白血病の分化の歴史的な概略で方が 1 人，長期生存していらっしゃいます．この方は化す．HL60 という分化誘導可能な細胞株が樹立されて，学療法で寛解後再発，ATRA 療法を受けて再寛解導入

1980 年に PNAS にその ATRA による骨髄性白血病のされその後，再発していません．すなわち少なくとも当分化誘導の最初の報告がなされました．これは培養細胞

科では APL 症例の長期生存者はすべて ATRA 療法を株です．1981 年，それでは培養細胞株で明らかにされうけていることになります．経過観察中に「仕事が忙した ATRA の分化誘導という特異な作用は治療に応用でいからもう病院に来る暇がない」というふうに APL のきないだろうかということで，Breitmann が 患者由来

患者さんに言われることがしばしばあります．ATRAの新鮮骨髄性白血病細胞への効果をで試してみ

療法前のこの疾患の臨床を思い出すと，この現実をそのたところ，急性前骨髄球性白血病（APL）由来の細胞まま信じていいのか嬉しいような困惑した気持ちになるだけが ATRA によって分化誘導されることが明らかにことさえあります．実際，APL の患者さんが病院に入されました．そして，1988 年に中国のグループが思い院された時には，私共は現在その患者さんが 「ATRA

切ってこの ATRA を薬物として APL の患者さんに飲療法で寛解治癒し，社会復帰していく姿」をイメ−ジでませたところ，非常に驚くべき臨床効果を収めた．そしきるほどになっています．

て，1997 年には ATRA と idarubicin という化学療法薬を同時に併用することが治療成果をより高める方法であることが報告されました．現在，この分子標的薬である
ATRA と抗癌剤を併用する combined therapy が APLの治療の完成された形であると考えられます．

245

第 15 回昭和医学シンポジウム
療成績が改善されたのか，その理由を考えてみたいと思います．急性白血病の発症・寛解・治癒あるいは再発を
生体内の白血病細胞数との関連で模式的に示しました．
1012 個あった白血病細胞は寛解導入療法により 109 個以下となり血液学的寛解を得ます．PCR などを用いた微少残存病変検出限界は 105 個前後です．APL では化学療法単独でも ATRA 療法・化学療法併用でも初回治療で微少残存病変検出限界以下にすることは可能です．しかし，その後の経過が違います．化学療法単独ではほとんどの例で再発している．一方 ATRA 療法・化学療法
併用ではほとんどの患者さんが治癒している．これはどうしてだろう．
APL の分化誘導療法の典型的な臨床経過です．APL
では白血病細胞は前骨髄球レベルで分化が停止していますが ATRA の投与によって，末梢血で骨髄球，後骨髄球，分節核球などの各段階の成熟細胞が増えてきます，
抗腫瘍療法にもかかわらず，白血球が増えます．大体，
1 週間ぐらいでそのピークは越えて，他の薬剤を使用することなく白血球数は減って，そして成熟細胞だけが残る．そして，大体，1 か月ぐらいで成熟した細胞ばかりになって，血液学的寛解に入る．ATRA 療法のもう 1
つ の 特 徴 は，APL に 特 徴 的 に 合 併 す る coagulopathy

生体内での白血病の病態を白血病幹細胞（leukemic（DIC）への効果です．このグラフでは FDP で表していstem cells）というものを想定し説明しようとする考え

ますが，ATRA 投与開始直後に極めて速やかに FDP は方があります．すなわち正常な造血幹細胞になぞらえ

減少し DIC が改善しています．ATRA 療法が APL のて，白血病細胞の中にもその発症や継続に必要な自己複治療成績を向上させた 1 つの要因はこの coagulopathy

製能を有する細胞が存在しているという考え方です．こへの効果によると言われています．

れはまだ概念的なところはあるのですけれども，白血病以外の上皮性腫瘍でも腫瘍幹細胞というべき細胞の存在が認められてきています．この幹細胞が化学療法に耐性となったり再発したりことに重要な役割を果たしているのだろうということが考えられています．白血病幹細胞の同定には，古くは semi-solid の培地で増殖できる細胞（anchor independent growth）として，最近では異種動物に接種して，そこに増えることができる細胞（xenotransplantability）としてなどの方法があります．しかしいまだに完全に確立してはいません．

ATRA 療法を導入することによってなぜこれだけ治246

第 15 回昭和医学シンポジウムが少なくとも

このの成績から推定されます．

では，APL においてこの白血病幹細胞はどうなっているのだろうということを検討してみる機会がありました．というのは，APL 細胞は中々異種動物で増殖しにこれは臨床的に化学療法抵抗性であった APL 細胞にくいというような特徴があって，だから APL において対しては，白血病幹細胞というのは，本当にあるんだろうかとしたものです．1998 年の症例ですが，BHACDMP とい

で ATRA がどう働くかということを示いう議論があります．これは 2002 年だったと思います

う急性骨髄性白血病に対する標準的な remission induction

が，Leukemia に，提唱された，APL における白血病幹therapy（化学療法）したにもかかわらず，治療抵抗性細胞の 1 つの考え方，仮説であります．APL の中で非で，1 か月足らずで亡くなられた APL 症例です．この常に白血球数の多いタイプである variant APL，それと症例の leukemia cell もでは化学療法感受性の

PMLRAR の break point が Bcr3，そして先程出てきま

APL 細胞と同様に分化誘導されています．これらの結したが，白血病細胞の増殖に関し強い advantage をも果から ATRA はなぜ再発を来さないで APL 患者を治たらす FLT3 の internal tandem duplication（ITD）こ癒に誘導できるのかという疑問に答えるヒントが得られういった異常を持つような細胞というのは，APL で白ます．それは白血病幹細胞に対しても，あるいは化学療

血病幹細胞に近い特徴を持っているのではないかという法抵抗性の細胞に対しても ATRA は従来の化学療法と仮説です．それに対して classical な APL 細胞では，そはまったく違うスペクトラムで作用できる薬物であるとういった異常は認められない．これは私どもで経験したいう点です．

25 歳の男性の variant APL 症例です．その末梢血像です．21 万 7800 という異常な白血球数です．形態的にも，また細胞の数から見ても典型的な variant APL 症例と考えられます．脳出血を主訴にして来られて，来院後間もなく亡くなられた方です．この症例の FLT3 の internal tandem duplication を調べますと，陽性であります．
こういったデータを見ますと，おそらくこの症例のAPL 細胞は，APL における白血病幹細胞にかなり近い性質を持つのではないかと考えられました．この細胞はATRA に対しての反応性はどうなのか．ここには形態変化のみを示しますがでの分化能は classical な

APL 細胞とほとんど遜色がありません．すなわち，白血病幹細胞に近い性質のものであっても，この分子標的の薬剤（ATRA）は同様に作用しうるんだということ
247

第 15 回昭和医学シンポジウム
もう 1 つの問題は，作用機序の異なる治療間の相互作

らく PMLRARA を標的とした亜ヒ酸が使われる．APL

用の問題です．

という疾患では ATRA 治療に抵抗性になったとしても，

APL 細胞に対して異なる作用機序を有する化学療法

その治療の標的は PMLRARA であることがわかります．

と分化誘導は臨床的にどのような治療効果をしめしたかという点です．ここに示しました症例はもうすでに
ATRA 療法，化学療法を数回受けて，2 回目の再発をしているいわゆる ATRA 耐性症例です．これらの治療にもかかわらず骨髄には 56%APL 細胞が残存していました．ATRA 耐性 APL の診断で，Am80，（これは現在ATRA 抵抗性の APL に対し保険適用をうけている薬剤（商品名アムノレイク）であります）を使いました．
Am80 は確かに有効で一度寛解に入りました．しかしながら，3 か月あまりで再度，再発しました．次の治療に関する指針を得たいと考え，このときの骨髄の APL 細胞を採取し，その分化能を検討しました．その結果を細胞形態の変化として示しました．10−7MATRA，これは通常であればほとんどの ATRA 感受性 APL 細胞を分化誘導することのできる濃度です．この症例では，このAPL を モ デ ル と し た Chemo-diﬀerentiation therapy

条件では分化した細胞に混じってほぼ半数以上の細胞がの概念を示します．治療薬剤感受性の面から臨床的に腫ATRA 抵抗性で残っている．しかしながら，濃度を 10

瘍細胞は heterogeneous な集団と考えられます．ある倍ぐらいに上げて 10−6M とすると，ほぼすべての細胞

細胞集団は diﬀerentiation inducer（DI）で分化誘導さが分化誘導される．そういった状態であります．それでれる．しかし一部はこの DI には抵抗性で残存してしま−6

M は血中濃度としう．ある場合この抵抗性の細胞は他の DI，APL の場合て得られるのか．その血中濃度を維持することはかなり

は ATRA を経口投与した場合，10

ここに亜ヒ酸がよく知られていますが，が分化誘導作用

困難なことがこのグラフにからわかります．そこで，こをしめす．一方 cytotoxic chemotherapy はどうかといの症例では ATRA 療法はあきらめてやむなく化学療法

えば，これに抵抗性の細胞も分化誘導可能である．またに切り換えました．しかし，この症例では数回の再発をDI 抵抗性の細胞は cytotoxic chemotherapy に感受性をしていて，ATRA に併用してさまざまな組み合わせで回復している場合もある．こういったことが相まって，

化学療法はすで使い尽くしている．新規の薬剤はありま

chemotherapy と diﬀerentiation therapy の併用は極め

せ ん． 驚 く べ き く こ と に こ の 症 例 は 最 も 標 準 的 なて有用な治療手段となっていることが理解されます．

BHACDMP 療法で再度，寛解に入って，現在にいたる

APL で実証された Chemo-diﬀerentiation therapy の治

までは再発していないわけであります．私共の臨床的な療理念は実は 1994 年に，埼玉県立がんセンターの穂積経験から APL の再発で，以前投与した薬剤が再発時，教授らがマウスの白血病細胞株 M1 を用い提唱していた

再度効果を示し長期の寛解を維持できることはほとんどそのものともいえます．

あ り ま せ ん． こ の 症 例 で は，ATRA や Am80 な ど のAPL 細胞に対する分化誘導剤が APL 細胞の化学療法への感受性を高めた可能性が示唆されました．また，この症例で分子標的療法に関し学べることがもう一点ありま
す．すなわち分子標的療法に対する耐性の問題です．
ATRA に耐性になるということは，少なくとも APL に
おいて ATRA 耐性は ATRA 濃度を増やすことによって克服できる場合がある．この症例では化学療法に切り換えましたが，現在，こういう ATRA 耐性症例では恐248

第 15 回昭和医学シンポジウム

1997 年にイタリアのグループが APL の初発症例に対し ATRA と化学療法剤であるイダルビシンによる併用

Tumor promoting agent である phorbol ester が骨髄寛解導入療法を提案しました．ATRA 療法が臨床的に性白血病細胞に対し分化誘導効果を示すことは 1979 年導入された当初は，ATRA 単独投与後に化学療法を追に報告されました．非常に強い作用を持っているのです

加されていたわけですが，最初から併用してゆくものでが，tumor promoter であり，おそらく臨床応用はむず

す．この療法で実に 2 年生存率 87% という成績を得てかしいであろうと考えられていた．しかし

1998 年にい ま す． 先 ほ ど 述 べ ま し た chemo-diﬀerentiation

中国のグループが実際に TPA を患者に投与し効果を得

therapy の治療理念からもこのやり方は reasonable でたという報告をしました．さらには 2002 年，clinicalある．現在は APL 初診症例には ATRA と化学療法のtrial が行われ，有効血中濃度が得られることなどが示

併用が標準的治療となっています．

されました．将来，日本でこれが使えるようになるか全
く未知数です．しかし，化学療法の繰り返しだけではどう に も な ら な い AML 症 例 は ど う し た ら い い の か．
Science とはほど遠い表現ですが，分化誘導で揺さぶりをかけて何か治療の糸口は見つけられないかという発想
は私自身捨てきれないでいます．

それでは化学療法抵抗性を克服の手段として chemodiﬀerentiation therapy は APL 以外にも応用できない
か．実験的あるいは臨床効果などいくつかの報告はあります．その中で私見ではありますが，TPA という薬物は，これは薬物といえるかどうかもわかりませんが，化学療法抵抗性の骨髄性白血病細胞のへの分化誘導作用という点で優れたもので紹介いたします．

これは化学療法抵抗性の AML 細胞（APL ではない）
249

第 15 回昭和医学シンポジウムに対する TPA と ATRA のでの効果を比較し場合には，それまでの分子標的薬だけでは不十分で，別た も の で す． 細 胞 増 殖 を 抑 制 す る 効 果 は TPA に もの手段で攻めていかなくてはならない．その点はよく見

ATRA にもありますが，分化誘導効果は，この場合は極める必要があるだろうと思います．

CD11b の発現でみていますが，TPA のみに認められる．

以上です．（拍手）TPA は protein kinase C（PKC）を介して効果を示す．
○佐々木

どういった PKC がどのように活性化されるかにより効果が異なる．これが，どれだけ治療の標的を絞った薬物

中牧先生，どうもありがとうございました．

ただいまのご講演に対する質問，いかがでしょうか．

になるかは分かりませんが，少なくとも，骨髄性白血病

はい，大森先生．

の治療において，分化を誘導するという視点は，化学療○質問

法に行き詰まりになんらかの break through を与えてく

分化度が高まると，化学療法というのは普通，効かなくれるのではないかと考えられます．

なるというのは常識的なことだと思うのですけれども，腫瘍分子の大森です．通常，分化が誘導されて何か特殊な機序とか，そういったものっていうのは与えられるんですか．
○中牧

それらの関係については培養細胞では詳細な検討があったと思います．
今回の APL 細胞で，実際，何が起きているのかということは検討できていないです．またこのことに関する
具体的な論文も見たことないです．ただ，化学療法と分化誘導療法は併用したほうが，治療効果が上がるということは，やはり別々のターゲットであるのではなくて，
やはりコンビネーションというものが何か重要な意味をなしているのだろう．これは臨床的観察から言えることなんだと思います．
○佐々木

まとめです．APL に対する ATRA 療法から何か学べ

その他，いかがでしょうか．

たのか？ その 1 番目は，もう，今までの演者の先生方

1 点だけお伺いしたいと思うんですが，血液治療の領が何回もおっしゃっておられたので，また繰り返しにす

域というのは，モリキュラクラシフィケーションの最も

ぎませんが，腫瘍の特性である heterogeneity を克服す進んでいる疾患なんですよ．例えばマリアトリフォームる手段として分子標的用法が用いられるという点です．

は形態学的な診断でなくて，モリキュラベースでの分子ATRA 単独で十分な効果が得られたのではない．

診断がもう普通になっていると思うんですね．その診断

もう 1 つは，耐性ということであります．臨床的に抗と，それにターゲットする治療という意味では，まだ，腫瘍剤に耐性にあるということは非常に多様である．分

そうダイレクトにはリンクしないんですか．それで，例

子標的治療薬の場合，その標的になる receptor なり，

えばこれと同じようなキュウジョウ遺伝子が明らかにオ

oncogene なりが変異を起こして耐性が獲得されてしま

ポチュニティーなポテンシャルを持っているというようう場合があります．しかしながら，そうであったとしてなことがはっきりするとすれば，そういったものをター

も ATRA 抵抗性の APL，あるいは CML に対する ABL

ゲットにした資料というのは，行われていく可能性は十kinase 阻害剤に対する耐性もそうですが，その疾患に分にあるとは思うんですけれども，それは治療の上で標おいてはその治療標的としての重要性は変わっていな

準化されているという段階，そのモリキュラクラシフィ

い．同じ分子標的でその疾患は攻めていけるのだろうと

ケーションが治療に結びついているという例は，先程おいう場合です．

示しした例ぐらいではないかと思いますけれども．
○中牧

もう 1 つのケースは，分子標的自体がその腫瘍に関し

CD20 に対するキメラ抗体というのは 1 つ，先てはもうすでに意味をもたなくなってしまう場合があ生のお話になられたその molecular classiﬁcation とリンる．他の mutational な event がおきてそれがその腫瘍クしている薬物であると思います．ただ CD20 を中心とにとってより重要な意味を持ってしまう場合です．そのして，CD20 陽性，陰性リンパ腫を再分類できるのでは250

第 15 回昭和医学シンポジウムという考え方はまだ一般的ではありません．

因の第 1 位は脳卒中でございまして，圧倒的に脳卒中が○佐々木

それで，簡単にきょうのディスカッションを多く，特に脳出血でした．悪性腫瘍とか心疾患は少数でまとめさせていただきたいと思うんですけれども，今回した．ところが今日の日本を見てみますと，悪性新生物のテーマは分子標的治療薬という 1 つの薬剤の領域に対に よ る 死 亡 が 人 口 10 万 当 た り で 250 を 超 え ま し て，するディスカッションだったんですけれども，もっとそ1967 年の数の 2 倍以上になって，さらに増えている状

れ以上に重要な点を何人かの先生がご指摘されましたけ況です．

れども，今，癌医療を取り巻く状況というのは大幅に転

本日は最新のこういう治療法の進歩を示されましたけ

換期にあると言ってもよろしいと思います．

れども，まだまだこういうことについて今後の若手の先癌予防法が成立したというか，癌基本対策法が成立し生方の研究が必要であろうと感じられます．

たということは，反対にアカデミアにおいても癌医療に

以前は固形癌で転移をしていれば，もうこれで終わ対する診療体制や教育体制を今後見直していかなければり，手術もできないし，適当な化学療法で，「もうあきいけないという部分にも通じてくると思います．

らめなさい」という状況でした．

例えば佐々木先生が言われましたように，その癌医療

それから白血病でも，「これは 100% だめだな」といを取り巻くようなチーム医療の構成をどうしていくかとうような概念でした．まして私が専門にしております循

いうような問題や，藤井先生などが指摘されましたよう

環器なんて単細胞的に心臓が動いていれば何とかなるとに，じゃあ，フィジカルとコンバインする形で検体をいうような考えでやっていますけども，悪性新生物につもってトランスレーショナルリサーチに移行していくといては本日ご講演いただきました先生方は 1980 年ごろ

いうような部分も非常に重要だろうというふうに考えてのご卒業で，その若手の先生方のお話をお伺いします

います．

と，まだまだ難しい面はございますけれども，悪性新生

それともう 1 つは教育面ではちょうど現在厚生労働省

物全般について，特に分子標的療法の解析と，それに関の癌の部分のコアカリキュラムを作成する作業が進んでする抗体の作成というようなことからかなりの部分が，います．それは各大学ごとの特色ある教育ということの少なくとも完全な治癒までいかなくとも延命できる，抑中に腫瘍学を取り組んでいこうという動きだとか，今度制できるというところまでやってきたことを本日目の当は後期研修の中で専門医教育という形で癌の薬物療法専たりにお話をいただきまして，大変感激いたしました．

門医をどうやって育てていこうかっていうのが非常に重しかもこの演者の中に，佐々木康綱先生，本学御出身

要なキーポイントになっていくというふうに考えていまのこの領域の第 1 人者で，日本のこの領域，腫瘍内科のす．

第 1 人者である佐々木先生にご講演いただき，また，演

きょうのシンポジウムを機会としまして，そういう点者の中にも本学出身の藤井博文先生がおられ，ご活躍のでも昭和大学で今後どういう体制を作るかという方向性

ことと感激いたしました．

についても，ぜひとも考えるきっかけになればというふ

それで昭和大学ではどうかというと，腫瘍内科なんてうに考えています．

ないわけですね．本学で結構そういう研究やりながら，

最後に閉会の挨拶としまして昭和大学医学部長，本昭本体の中にそういうところがないというと，ちょっと何

和医学会会長でいらっしゃいます片桐教授のほうからごか寂しく感じます．近い将来，昭和大学病院にも腫瘍内挨拶をいただきたと思います．先生よろしくお願いいた科が設立されることを期待いたします．

します．

本日はご司会いただきました佐々木康綱教授と友安茂教授をはじめとして，演者の方々，最新のこの分子標的からみた悪性腫瘍の治療というものにつきまして最新の

閉会の挨拶
片 桐

難しい話でございましたけれども，現状も含めてお話を

敬

いろいろお聞かせいただきましてありがとうございまし昭和大学医学部長・昭和大学医学会会長

た．

本日の昭和医学シンポジウムは例年に勝る興味深い話

ますますこの本領域が進歩して，悪性新生物の撲滅とを拝聴いたしまして大変ありがとうございました．

いうことにつながっていくようにご努力を賜りますよ

私は 1967 年の卒業ですけれども，当時の日本人の死う，よろしくお願いいたします．本日は大変暑い中，ま251

第 15 回昭和医学シンポジウム
たお忙しい中，このような非常に興味あるシンポジウム

いということをお願い申し上げまして，本日の閉会の挨を開催できましたこと，関係諸先生方に御礼申し上げま拶にしたいと思います．ありがとうございました．（拍す．また，参加していただきました聴衆の方々にも，こ手）

ういうことをきっかけにして大いに勉強していただきた252