No.

35( 2017 年 1 月発行 )巻頭言「新年の挨拶」 ………………………………………………

塩見 美喜子1

R NAフロンティアミーティング
RNAフロンティアミーティング2016に参加して………… 貞廣 暁利（京都大学） 3

RNAフロンティアミーティング参加レポート ……………… 野瀬 可那子（福岡大学）7
RNAフロンティアミーティング2016 参加報告 …………… 陳 明皓
（北海道大学） 11

RNAエッセイ『走馬灯の逆廻し:RNA研究、発見エピソードの数々』
第2回 HnRNAからスプライシングの発見へ ……………………… 古市
第3回 mRNAスプライシングの発見…………………………………………………

第4回 インフルエンザRNA転写のブレークスルー
第5回 mRNAキャッピングの役割

泰宏

15
20

…………………………………

28……………………………………………………

35

第6回 キャップ結合タンパクeIF4Eの発見……………………………………………

47

第7回 ポリオウイルスmRNAの翻訳に関する新発見とIRES の登場 …………………

58

学会本部から
第9期評議員会 議事録(6)-(11)………………………………………………………

71

渡邊公綱先生追悼文集
（別冊）
志村

令郎

堀 弘幸
富田 耕造

西村
姫野

暹

俵太

鈴木

勉

大澤

省三

大島 泰郎

関根 光雄

横山 茂之

浅川 修一

横川 隆志

渡邊 洋一

横堀

鴫

直樹

（渡邊公綱先生略歴）

伸一

巻頭言

「新年の挨拶」
塩見

美喜子（日本RNA学会会長）

新年明けましておめでとうございます。
大隅先生のノーベル賞受賞の興奮が冷めやらぬ中、2017 年は、それでも厳かに静かに始まったというのが個人的な印象です。諸事情で、今年はどこへも遠出をせず、家族とともに新宿で新年を迎えましたが、穏やかな快晴に恵まれ、何とも清々しい気持ちでゆったりと三ヶ日を過ごすことができました。
時の経つのは本当に早いもので、今年最初の三連休もあと数時間で終わろうとしています。明日からの
仕事はどんな様子だったかな、と確認目的で 2017 年のカレンダーに目をやると、とりあえず１月は期末
テストや修論の締切、学位審査など、教育関係の行事が目白押し。２、３月も大方似ていますが、送別会
や卒業式という大きなイベントが待っています。世間では、２月は逃げる、３月は去る、と申しますが、言い得て妙、とはこのことかとつくづく思います。春から初夏にかけては新年度の専攻行事に加え、国内出張、海外出張が並んでおり、芯から気を緩めることができそうなのは、「今日も明日も真夏日。みなさん、熱中症には十分注意してくださいね」とお天気お姉さんがにこやかに TV で繰り返す頃でしょうか。
そうなると、冬将軍もまだこれからだというのに、頭の中は紺碧の海と真白な入道雲で溢れそうになり、完全に季節感は失われた状態。実は、その先４ヶ月ほどで新年を迎えることを想像するも難くなく、ただ
単に明日からの仕事を確認するという何気無い動作から、思わずして一年先にまでたどり着き、365 日の儚さを改めて痛感することになってしまいました。
一年はたったの 365 日。でも、アメリカで９年余り、徳島でほぼ８年、東京に移ってからは、早いものでそろそろ９年目が終わろうとしています。この月日は全部ひっくるめると、かなり chunky です。26
年間。なんやかんや言いつつもほぼ毎日 RNA 研究を続けてきました。その間、幸運なことに、多くのチ
ャンスや素晴らしいメンター、そして仲間に恵まれ、新たな発見をしては論文として形に残すことが出来てきています。2017 年。この新しい年には、どんな発見があるのか。どんな形を残せるのか。カレンダ
ーをいくらながめても「新発見！Congratulations」シールは見当たりません。26 年経とうと 30 年経とうと全てサプライズ。それは何とも言えないワクワク感、ドキドキ感の源でもあり、正直、僅かながらも不安もあります。が、これまで長きに渡って育んできた全ての“もの”を基に、学生やスタッフ、共同研究者と共に、今年もそれなりの形を残せたら、と、思いを馳せたりしています。

日本 RNA 学会 会報 No.35-1-

日本 RNA 学会の会員の皆様におかれましても、2017 年がさらに実りの多い、充実した年であります
様、心より御祈り致します。
初夏、富山の年会でお会いしましょう。
平成２９年１月吉日

日本 RNA 学会 会報 No.35-2-

RNAフロンティアミーティング

RNAフロンティアミーティング2016に参加して
貞廣

暁利（京都大学大学院医学研究科）

京都大学ウイルス・再生医科学研究所・生体応答学研究部門感染防御研究分野（竹内理研究室）博士課
程 2 年の貞廣暁利と申します。このたび、2016 年 8 月 31 日から 9 月 2 日にかけて北海道で開催されました、「RNA フロンティアミーティング 2016（以下、フロンティアミーティング）」に参加させていただきましたので、ミーティングの様子を学生目線でご報告させていただきます。
参加にあたり私は、学部４年で研究室に配属されて以来、日本 RNA 学会年会をはじめ、様々な学会に参加し、発表させていただいております。しかし、フロンティアミーティングに関しては、私はこれまで参加したことはありませんでした。フロンティアミーティングに参加するのはいつも決まって研究室の後輩ばかり。そして、参加した後輩は皆、口を揃えて「とても（有意義で）楽しかった」と満足気に帰ってきました。中にはベストプレゼンテーション賞を受賞し、意気揚々と帰ってきた後輩まで。私はその度に、「いつかしっかりデータを出して、フロンティアミーティングで発表したい（折角なら、ベストプレゼンテーション
賞もとりたい）」という思いを強く抱いていました。そして今回、ついに念願が叶い、参加させていただ
くことになりました。
ミーティングの様子
そんな私の想いなどつゆ知らず、ミーティング前日の 8 月 30 日から 31 日未明にかけて、北海道に台風が接近しました。飛行機でアクセスすることになっていたため、台風の影響で飛行機が新千歳空港に到着せず、ミーティング初日に間に合わないのではないかと心配しました。道外から参加した方は、恐らく全員が、「飛行機が飛ばなかったらどうしよう、頼むから飛んでくれ」と懇願したことでしょう。そんな参加者の皆さん（特に世話人の方々）の熱い想いが届いたのか、台風はスピードを上げ、飛行機は全て予定通り到着しました。
ミーティングは新千歳空港からバスで約２時間の距離にある、「ニセコ温泉郷

いこいの湯宿にて開催されました。とても自然が豊かで、周囲には山と木しかありません（図 1）。

日本 RNA 学会 会報 No.35
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いろは」

今回のミーティングには 49 名（学生 33 名）が参加し、31 演題（学生 27 演題）が口頭発表されました。普段の学会では、自分と同年代の方々の発表をこんなにたくさん聞く機会は無いので、とても刺激的でした。興味を惹かれる発表ばかりで、おもしろい発表を聞くたびに「自分も負けてられない！帰ったらまた実験頑張ろう！」と強く感じさせられました。
また、口頭発表に加えて、小布施力史教授（北海道大学・生命科学院）、村上洋太教授（北海道大学・理学研究院）による特別講演もあり、非常に充実したミーティングでした。
自由交流
フロンティアミーティングの特徴の一つに、「自由交流の時間」が挙げられると思います。その名の通り、参加者同士の交流を図るための自由な時間です。この時間を楽しみに来た人もいるとかいないとか。
ニセコでは様々なアクティビティができるそうですが、私はラフティングに参加しました。連日の台風で川の水位が上がり、そもそもラフティングができるのか心配でしたが、ラフティング会場となった尻別川？
ではそこまで水位も上昇しておらず、楽しくラフティングに参加することができました（図２）。また、自由交流後の夕食は BBQ が開催され、美味しいジンギスカンやホッケをたくさんいただきました。
ミーティングを終えて・謝辞
今回、初めてフロンティアミーティングに参加させていただき、非常に有意義な時間を過ごさせていただきました。３日間のミーティングで私が一番印象に残っていること・感じたことは、「フロンティアミーティングでは私たち学生と先生方との距離が非常に近い」ということです。発表後に先生方から声を掛けて頂けるのはもちろんのこと、食事中や飲み会でも気さくに声を掛けてくださる方ばかりでした。中には進路相談にのって頂いた方もいらっしゃいました。他の学会では、自分の研究室のメンバーやその知り合いで集まりがちなので、このような場は非常に貴重だなと感じました。
そして、このミーティングで得た、忘れてはならない収穫は、同年代の知り合いがたくさん増えたことです。まだまだ未熟ではありますが、同年代のライバルたちとお互い切磋琢磨しながら、これからも必死にかつ楽しく研究に励みたいと思います。
最後になりましたが、RNA フロンティアミーティング 2016 を運営してくださった、世話人の二宮賢
介先生、山崎智弘先生並びにスタッフの皆様に心より感謝申し上げます。
また、参加にあたり、奨励金による旅費の支援をしていただきました。この場をお借りしまして、深く御礼申し上げます。ありがとうございました。

日本 RNA 学会 会報 No.35
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図1

会場からの眺め図２

楽しそうな様子

日本 RNA 学会 会報 No.35
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図３

集合写真

日本 RNA 学会 会報 No.35-6-

RNAフロンティアミーティング

RNAフロンティアミーティング参加レポート野瀬

可那子（福岡大学大学院理学研究科化学専攻）

2016 年 8 月 31 日から 9 月 2 日にかけて北海道ニセコで行われた RNA フロンティアミーティング2016 に参加させて頂いた、福岡大学大学院理学研究科化学専攻博士課程後期 1 年の野瀬可那子です。今回は、本ミーティングに参加して得られた経験やその感想などを踏まえて参加報告をさせていただきます。
私は、修士課程を含めこれまでおよそ３年間、生体内 RNA 編集の機構解明およびその制御方法の開発に関する研究を行っています。RNA フロンティアミーティングは、学生を始め RNA 研究に携わる若手研究者が集う会であるということは以前から知っていましたが、これまでなかなか参加する機会がありませんでした。これまでに一般的な学会では何度か発表は経験してきましたが、このような若手 RNA 研究者と広く交流できる機会は今までありませんでした。そこで、同世代の研究者と情報交換をしてみたいという思いから、今回思い切って RNA フロンティアミーティングに参加させて頂きました。

写真 1

集合写真

日本 RNA 学会 会報 No.35-7-

RNA フロンティアミーティングの雰囲気
私自身、交流の場に慣れていないということもあり、参加するまではうまくやっていけるかどうかとても不安でした。しかしながら、RNA という共通の話題を中心にたっぷりと議論する時間があったことで、多くの方々とたくさん交流することができました。また、最終的には研究以外の話にも花が咲き、濃密な時間を過ごす 3 日間となりました。さらに、若手研究者間の親睦を深める機会の中で、ご参加されていた先生方も気さくに話しかけて下さり、その中で貴重なご意見やアドバイスをたくさん頂くことができました。
口頭発表セッション
3 日間で 7 つのセッションが行われ、発表は 31 演題でした。RNA という括りでも、ncRNA の機能解析、RNA 合成機構に関わるタンパク質の構造解析など幅広い分野の発表がありました。発表を聞いている
間も新しい考え方に気づかされることが多かったのですが、やはり発表を行うということはとても経験になりました。私は、生体内 RNA 修飾機構を利用した技術の構築について発表させていただきました。その中で様々な視点でのご意見をいただくことができ、新たな発想を得ることができました。また、プレゼン中の質疑応答だけでなく、自由交流の時間にもアドバイスをいただきました。さらに座長も務めさせていただき、公の場で質問を行う責任感など、初めての経験で反省点も多数ありましたが、貴重な経験となりました。特別講演は、北海道大学の小布施力史教授、村上洋太教授にご講演していただきました。研究
内容だけでなく、これまで行われてきた研究に至るまでの貴重なエピソードを聞くことができ、大変有意義な時間でした。
自由討論および自由交流
毎晩夕食後に行われる自由討論では、参加者の方と深く交流ができ大変思い出深い時間となりました。
他研究室の普段の研究室生活について伺うことができ、研究室内での振る舞い方および日頃の生活を見直すきっかけとなりました。2 日目の自由行動では、ラフティングが事前企画されていました。私は申し込みをしていなかったので、宿泊が同室の方と宿周辺の町や森に散策へ出かけ、自然豊かなニセコを満喫することができました。2 日目の夕食であるバーベキューでは、ジンギスカン、青ツブ貝をはじめ北海道の美味しい食事を頂きながら、各々の土地の話などの話題に加え将来についても話すことができ、同世代だからこその交流を行うことができました。

日本 RNA 学会 会報 No.35
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写真 2

会場からの眺め

写真 3

自由討論

日本 RNA 学会 会報 No.35-9-謝辞
多くの若手研究者にたくさんのチャンスを与えてくださる本ミーティングにおいて、貴重な経験をすることができました。また、普段の生活ではあまり行えない、異なる価値観の若手研究者の方と討論することができ大変有意義な時間を過ごすことができました。本発表を行うにあたりご指導いただきました福岡
大学理学部化学科福田将虎先生に厚く御礼申し上げます。また、ミーティング参加に伴う費用にも奨励金をいただき、御礼申し上げます。最後に、今回のミーティングのオーガナイザーである北海道大学遺伝子病研究所 RNA 生体機能分野の二宮賢介先生、山崎智弘先生に心より感謝申し上げます。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 10 -RNAフロンティアミーティング

RNAフロンティアミーティング2016

参加報告陳明皓（北海道大学）

RNAフロンティアミーティングは，文部科学省新学術領域「ノンコーディングRNAネオタクソノミ」
および「新生鎖の生物学」による後援を受け，RNA関連の研究を行う若手研究者と大学院生を中心に交流と親睦をはかることを目的としたミーティングです．今年は北海道のリゾート地ニセコで開催され，地元の北海道大学からはもちろん，東京大学・京都大学を始めとする全国各地の研究機関より数多くの関係者が集まりました．例年通り，今年も本州が猛暑に見舞われていたようで，避暑地の北海道を楽しみにしていたと道外の参加者が口を揃えました．しかし普段台風と縁遠い北海道ですが， なぜか今年だけ何度も上陸して，今回フロンティアミーティングの初日にも警報が発表され，一時はどうなるかと思っていましたが，無事予定通り開催されてほっとしました．
今回のRNAフロンティアミーティングは口頭発表のみで，31もの演題が7つのセッションに分けられ，3日間を渡って行われました．

写真1

初日会場の様子

日本 RNA 学会 会報 No.35- 11 -

一つのセッションで90分使い，一つのトピックについて集中的に発表が行われ，非常にテンポ良く濃密な時間を過ごすことができました（写真1）．また各口頭発表の終了後に約5分の質疑応答タイムが設けられ，先生学生関係なく，自由討論が活発に行われました．特筆すべきは，今回各セッションの座長も大学院生が務めることになっており，若手中心を趣旨とするRNAフロンティアミーティングのポリシーをここでも窺えました．
私はRNAフロンティアミーティングに参加したのは今回が始めてで，専門分野が他の参加者と大きく異なることもあり，参加する前からかなり不安でした．いざ初日のセッションが始まると，なんとか
noncoding RNAやRNA polymeraseのような単語を聞き取れたものの，すぐさま専門用語の洪水に溺れてしまい，自分の心配が残念ながら的中しました．幸いなことに，席が隣だった東大の野田さんが親切に解説してくださって，そのおかげで，なんとか発表の概要を把握することができました（野田さんありがとう！）．その一方，発表の内容が十分に理解できなくても，演者たちの堂々とした話し方やその洗練されたスライドから，今回RNAフロンティアミーティングのレベルの高さを実感させられる初日になりました．
二日目は朝からセッションで，PIWIタンパク質やCRISPR/Cas9などホットな話題が盛り込まれました．
二日目ということなのか，みんなの緊張がほぐれ，議論がまた一段活発になったような気がしました．自分の発表もこのセッションに予定されていたので，みんなの熱気に便乗させてもらい，用意したプレゼンを無事終えることができました．出来はともかく，無事発表が終わってひとまず安心しました．
今回のRNAフロンティアミーティングは真面目な研究の議論だけでなく，充実したエクスカーションも大変魅力的で，なんと，二日目の午後は全て自由行動の時間になっていました．晩夏の北海道，夢のリゾ
ート地，参加者の皆さんはそれぞれ憩いのひとときを過ごしていました．ちょっと足を伸ばして遠くまで散歩した方もいれば，ホテルの部屋で静かに過ごした方もいたそうです．私は他の十数人の参加者と一緒に，一番動きが激しいラフティングに参加して，冷たい川水を思う存分楽しんで参りました（写真2）．

日本 RNA 学会 会報 No.35- 12 -

写真2

２日目のエクスカーション，ラフティングにて

夜は皆さんお待ちかねのバーベキューバイキングで，北海道名物のジンギスカンとビールを心ゆくまで
美味しく頂きました．が，それだけで終わらないのが研究者という生きもの，バーベキューを終えても，またホテルに戻って２次会スタートです．日頃研究で鍛えた体力を遊びに使ったらこうなるのか，と改めて驚きました．フロンティアミーティングはここでピークを迎え，参加者の皆さんは先生学生に関係なく完全に打ち解け，会場は賑わいの熱気に包みこまれました．自分は体力が尽きて途中でリタイアしました
が，日付が変わるまで飲み会が続いたそうです．
発表数が多いためか，３日目も朝からきっちりセッションが組まれていました．演題はRNA修飾，筋萎
縮性側鎖硬化症(ALS)と翻訳制御が中心でした．前日の夜あんなに盛り上がったのに，それを忘れさせる
くらい真剣な発表と議論が繰り広げられました．その中でも特に，学生による質問数が初日二日目より増え，基礎的な質問が多かったですが，門外漢の私には大変嬉しいものでした．集中していると時間の流れが早く感じ，気づけば最後のセッションも終わりを告げた．ミーティングの最後で自分が発表賞に選ばれ，
驚くとともに光栄な気持ちがいっぱいです（写真3）．今回の賞を励みに，今後も研究に打ち込んでいきたいと思います．

日本 RNA 学会 会報 No.35- 13 -

写真3

受賞式. 貞廣さん（中），野瀬さん（左）と共に今回のRNAフロンティアミーティングは，自分にとって忘れられない大変素敵な3日間でした．このような貴重な機会を設けて下さった先生方，世話人を務めた二宮さん，山崎さん，そしてスタッフの学生さん方にこの場を借りて御礼を申し上げます．

日本 RNA 学会 会報 No.35- 14 -RNAエッセイ『走馬灯の逆廻し：RNA研究、発見エピソードの数々』

2. HnRNAからスプライシングの発見へ
古市泰宏

1974 年夏1974 年の夏、遺伝学研究所の研究員だった老生は、２年間の留学予定で、米国ニュージャージー州にあるロシュ分子生物学研究所（以下 RIMB と略す）へ出かけた。思い返すと、この年から、ｍRNA スプ
ライシングの発見がある 1977 年までの３年間は、前の稿でのべたキャップの発見以外にも、RNA 関連の大きな発見があいついで、熱く、忙しい期間だった。
留学先の RIMB は、スイスのバーゼルに本拠を置く製薬会社ロシュが、バリアムという精神安定剤が大当たりして景気が良く、アカデミアと連携するための基礎研究所として、「バーゼル免疫学研究所」をつくり、すでに複数のノーベル賞受賞者を輩出していた。「バーゼル免疫学研究所」には利根川進さんがいられ、時々ニュースが伝わってきた。そこでは、二本鎖 DNA 発見者のワトソン（J.D.Watson）がアドバ
イザーで、研究所の研究評価を終えて帰る時「利根川の仕事だけが面白かった」と言っていたとか――、強烈な裏話も聞こえてくる姉妹研究所だった。米国ロシュ（支社）もそのような研究所が欲しいということ
で、分子生物学分野での RIMB がつくられ、それが創立４年目になっていて、「さあ、これから――」、という創設期の研究所だった。
この二つの研究所は、創薬における基礎研究の重要性を指摘するという点では、すでに目的を達成して、――すでに閉鎖されて久しいが――、その後、ロシュ社が抗体医薬開発の先駆者となり、現在の抗体医薬が全盛期を迎える下地を作ったり、ゲノム創薬により、エイズウイルスの跋扈を抑える医薬品の創薬に、大きく貢献していることを知り、ロシュ社というか、スイスの経営者・株主の先見性に感心する次第である。
バーゼルには、他にも、RNA を発見した Friedrich Mischer の名前をとった FM 研究所もあり、こちら
はノバルティス社がフルサポートしている。そのうち、ここからも新規 RNA 医薬が生まれるかもしれな
い。
James E. Darnell 博士
レオウイルス mRNA キャップの PNAS 論文を送り出した後の 1974 年秋のころ、その RIMB へ、長身の James E. Darnell ロックフェラー大学教授が、ハドソン川を越えて、Shatkin と私を訪ねてやってき

日本 RNA 学会 会報 No.35- 15 -

た。Darnell は、この時 44 歳、セントルイスの Washington 大を出た MD/PhD で、すでに Albert Einstein
大や Columbia 大の教授を経験して、この年ロックフェラー大学の有名教授職へスカウトされたばかりであった。まるで、大リーグの有望プレーヤーのような転職であるが、彼は、すでに、長い核内 RNA の発
見で名を馳せていたし、その後ビッグジムと呼ばれ、ロックフェラー大学の代表的教授（副学長）として活躍することになる。彼は、HnRNA の発見はもとより Jak/Stat シグナリングの発見者としても有名であるが、分子生物学の教科書 10（Baltimore, Lodish, Darnell 著）や RNA 研究への思いを込めた名著「RNA：Life’s indispensable molecule」 (2011, CSH press) の著者でもあるのでご存知の方も多い
11と思われる。最近は、息子さんも同大の教授になり、同じく RNA 研究者だから紛らわしいが、ここでの主人公は父親のジム Darnell のほうである。
ジムの訪問は、HeLa 細胞の核内にある、“DNA と同様の塩基組成を持つ大きな核内 RNA”（のちに、HnRNA と呼ばれる）中に“Blocked and methylated 5′ structure”があるかどうかについて、共同研究をしないかということの提案であった。この時点、古市・三浦の Nature 論文 も、米国で作ったレオウ
6

イルスの mRNA に関する古市・Shatkin 論文 も、まだ In press であったが、PNAS へ論文を推薦して7くれた同学の Tatum 教授から Darnell へ話が伝わったものと思われた。この提案は、最先端の興味あるテーマであり、おまけに Shatkin は、ロックフェラー大の出身で Tatum 教室の出身であるから、否応もなかった。
私も、静かに話しかけるジムに心惹かれ、今後の核内 RNA に関する共同研究を喜んで受けることになった。そして、この日から、老生と 10 歳年上のジムとの親しい付き合いが始まった。HnRNA は、この時までには、3′末端に PolyA があることが判っていて、大きさには差があるものの、細胞質内の mRNAとの間に Precursor-Product の関係があるのではないかと考えられていた。似たような現象がリボソー
ム RNA にあり、こちらは、核内の前駆体 RNA（45S）からプロセシングにより、細胞質リボソーム中の３種類の 28S, 18S,

5S サイズの RNA へ編集されることがわかっており、この場合には、リボソーム

RNA の塩基組成や RNA 中の 2′-O-メチル基の数（1,000 ヌクレオチド中平均 13 個）が核内の前駆体 RNAと細胞質中の RNA の相似性をあらわす良いマーカーとなっていた。しかしながら、そのようなマーカー
がと mRNA との間にはないために、mRNA のプロセシング解明は遅れていたが、その時の Darnell とのDiscussion では――リボソーム RNA の場合や、RNA がんウイルスゲノムの例から推定して――例えば、１本の HnRNA から４本程度の mRNA が取れるのではないかと想定された。
HnRNA の謎
ロックフェラー大の Darnell 研（ＮY 市）と RIMB の Shatkin 研（NJ 州 Nutley）との共同研究が始まったが、Ｅメールもファックスも、宅急便もない時代の話である。NJ 州からは、摩天楼を正面に見な

日本 RNA 学会 会報 No.35- 16 -

がらルート３を東へ 20 km ほど車で走り、リンカーントンネルをくぐり、NY 市へ入る。エンパイア―ス
テートビルを横目にマンハッタンのイーストリバー側へ出て北上、国連ビルの前を走り抜け、RIMB から１時間ほどをかけて、66 番通りのロックフェラー大へ到着する。ここは、昔、野口英世博士が感染症の研究をしていたところであり、当時も花房秀三郎先生が RNA がんウイルスの研究をされていて、日本人の私には馴染み深い。このようなルートで、RNA サンプルやデータの運搬がおこなわれた。実験は、私一人ではできないことが予想されたので、テクニシャンのモーリン（Muareen Morgan）に「I will make you
the world famous technician」と言って誘い、最速で結果を出すべく二人で頑張った。当時の私の英会
話力は、通常の会話には問題ないが、相手を説得して新しい実験を起こすには力不足で、強い意志とある
程度の英語力が必要であった。Shatkin の了解を得たうえで、手書きの実験プロトコルを、毎朝、彼女へ渡して説明し、それに従ってやってもらうことにした。彼女の家族とはその後も仲良くしていて、ニューヨーク近辺へ行く際には必ず寄ることにしている。彼女は、10 報ほどの Coauthor になったろうか、貴重な思い出として、ジムの著書 RNA

図１11を愛読しているとのことである。

Discussion 中の Aaron J. Shatkin (左)と James E. Darnell (右)キャップの命名
さて、この共同研究は非常にうまく行った。HeLa 細胞の mRNA はキャップを持つことがまず判った。
驚いたことには、m GpppNm の N に相当するヌクレオチドは、――これまでウイルスｍRNA の例から、
7

プリン塩基の A か G から始まるものと思っていたのだが――、ピリミジン塩基からも始まる mRNA が多数あることがわかった。次に、Darnell が、“まさしく, ――surely, as we anticipated――”と言ったように、
HnRNA の５′末端にはキャップが存在していて、出来たばかりの 30 塩基ほどの短い（Nascent な）HnRNAにもキャップが入っていることも判った。つまり、Polymerase II による転写の際、キャップはその初期

日本 RNA 学会 会報 No.35- 17 -

段階で付加されるのである。これらのデータには Darnell も大満足で、早速論文を書くことになった。彼は National Academy のメンバーだったので、PNAS へ５報まで、審査なしで発信することが出来た。
現在は、もっと制限がかかっているが、これはうらやましいことだった（Shatkin も数年後、推薦されてメンバーになる）。ある午後、関係者がジムの教授室へ集まり、大理石表面の丸テーブルを囲んだ。Darnell
が鉛筆で Results から書き始めた。彼は左利きだ、そして早い。左利きの人が英文を書くのを見るのが最初だったので興味深々だった。書きこむ込んだ原稿は、次々に、秘書のロイスが取って行き部屋の隅でタイプする、早い早い。感心して見ているうちに、ジムの手が止まり、顔が上がった「この blocked andmethylated terminal structure というのは、tedious で面倒だ、何かニックネームをつけないか？」すると、Shatkin が「リン酸の数が２個しかない m GppNm で構造は間違っているが、Rottman は Cap と7呼んでいた」。ジム「Hmm--Cap、Capping！ It sounds good. ヒロお前はどうだ」。Blocked andmethylated terminal structure という長たらしい名は、実は、机の上に置いた私のデータシートに書いてあったものだったが、私はこの短いニックネームがすっかり気に入っていしまった「That’s fine. I amfine」とか答えたのであろう、それで Cap に決まった。この時以来、たて続けに２報の論文ができたので、
Cap というニックネームもアッという間に普及してしまった。̶̶その後、Cap（あるいは CAP）という単語は他の名称でも使われるようになり、紛らわしくなってきたので、老生は、m G-cap とか mRNA
7

cap と呼んでいる。ともあれ、Darnell との、この論文も滅法早かった、３月受理で、５月の PNAS 誌に載るのである 。老生は、米国へ来てまだ１年も経ていなかった。
12

HnRNA のプロセシング
では、m G-cap から始まる大きな HnRNA（〜20S）と細胞質内で見られる mRNA（〜6S）との間に
7

どのような Precursor-Product の関係があるのであろうか？
図２に、ジムが講演の際に使っていた当時の仮説を、示す。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 18 -

図２

当時の仮説

そして、この概念は、あの時代、――思いもかけないスプライシング反応の発見が出現するまで――、誰もが思っていたことであった。（――どうか、誤解の無きように。以下の考えは間違いであるので）“一本の長い HnRNA から数本の短い mRNA ができるとすれば、mRNA の５′末端はどの様にして認識され、capping されるのだろうか？”
キャッピングのメカニズムについては、ppN-RNA５′末端へ pG が capping するレオウイルス・CPV型（Furuichi et al. J.Biol. Chem. 1976） と pN-RNA 末端へ ppG が capping する VSV（ウイルス）13型（Abraham et al. Cell,1975） との２種類が知られていたが、核中のキャッピング酵素は ppN-RNA
14

末端を capping するレオウイルス型であることがわかり、長い HnRNA を特定の場所で切断して、m G-cap を付加する（であろう）と考えることが非常に難しいと思われた。
7

一方、HeLa 細胞の HnRNA 中に N-6-methyl-Adenosine (N mA)が数分子あることが発見され、その6

N mA が RNA プロセシングの一里塚のようなマーカーの役を果たしているのではないかと期待していた
6が、良い実験モデルは思い浮かばなかった。N mA の役割は何であるかは、老生の４０年前の PNAS 論文
6以来、まだはっきりわかっていないようである。いまや大老のジムも N mA には心を残しているらしく、
6

息子の研究室のポスドクのため、N mA の論文作成を手伝ってやっているとのことであるが、老兵今も健6在である。
この項では、スプライシングの発見まで行こうと思っていたのだが、その前段階での道草が長くなってしまった。次稿では、筆者が３９年前に、「蛋白質・核酸・酵素」誌
報した Phil Sharp や Rich

15

へ、トピックスとして現地から速Roberts の RNA splicing の発見「アデノウイルスのメッセンジャーRNAに関する新発見（An amazing sequence arrangement at the 5’ end of Adenovirus-2 messengerRNA）」を中心に走馬灯を廻してみたい。（了）

日本 RNA 学会 会報 No.35- 19 -RNAエッセイ『走馬灯の逆廻し：RNA研究、発見エピソードの数々』

3. mRNAスプライシングの発見
古市泰宏

HnRNA プロセシングの謎解明へ | プロローグ
前のエッセイで書いたが、1975 年末には、HeLa 細胞の HnRNA の 5 末端にキャップがあり、３末端に PolyA があることがわかった。長い HnRNA を RNA ポリメラーゼ II が合成し、キャップはその転写初期に付加され、ｍ6A が中間にあり、転写の終了時に別のポリメラーゼが３ 末端に PolyA をつけるという様子が次第にわかってきて、HnRNA（〜25,000 ヌクレオチド）と細胞質 mRNA（〜3,000 ヌクレオチド）の Precursor−Product の関係は見えてきた。
しかし、長い HnRNA からどうして短い mRNA がプロセスされて出来るのだろうかという問題は――風雲急を告げる――問題ともなっていた。老生も、キャップ研究では、合成メカニズムやタンパク合成における役割など、色々、やらなければならないことが多かったが、“Methylation-coupledtranscription”の旗を掲げて NAR 論文 を書いている以上、転写の問題から、目を離すわけにはゆか
2ない関心事だった。自身がこの問題に入る余裕はないが、若いポスドクたちのアドバイザー役をやっていて、――曰く、これからは、HeLa 細胞のような多くの mRNA が関係する複雑な転写系ではダメ、細胞に似た転写を行っているウイルスを使う実験でなくてはならない。――曰く、mRNA がウイルス
DNA のどこから読まれたものか、それがわかる様なマッピングができている DNA ウイルスでなければならないなど、ご託宣をのべていた。実際、Darnell-Shatkin 連合チームでは準備はできていて、ウイルスはアデノウイルスと SV40 に絞られた。そして、アデノウイルスと SV40 の核内 RNA とmRNA に共通してキャップがあることを確認した(Sommer et al., 1976) 。
16[後日談になるが、Darnell-Shatkin チームは、RNA splicing 発見の先陣争いに勝利することができなかった。「惜しかった、我々は最も近くにいたのに！」とか、「We really missed it!」は、1977 年以降、スプライシングについて話が及ぶと、Darnell や Shatkin（それに私も）がため息と共に出る“ぼやき”である。敗戦の原因については別の機会に述べたい]
そんな折、1975 年から 1976 年のある時、のちに RNA スプライシングの発見で 1993 年にノーベル賞を授与されることになる若い二人、Phil Sharp と Rich Roberts がセミナーにやってきた（以日本 RNA 学会 会報 No.35- 20 -

後、Phil と Rich と略す）。RNA スプライシング現象の発見は 1977 年だから、時期的には、ちょうどその約１年前だった。二人は、別々に Shatkin に招ばれて、老生のいる Cell Biology 部のランチ
タイムのセミナー講演に来たのだった。
ここでちょっと脱線して、老生の生涯の友ともなった、Aaron J. Shatkin 博士について書いておきたい。そうでなくては、このあとの話が――どうもうまく――続かない。
Aaron J. Shatkin と J. Virology 誌、それから、Mol. Cell. Biology 誌
Shatkin 研究室はポスドク４人とテクニシャン２人、秘書一人の小さな研究室だったが、彼自身はJounal of Virology（JV）の Editor-in-Chief であり、周囲はウイルス研究者とウイルスの話題が豊富だった。Darnell 研のような大きな研究室では、ポスドクも多く、細胞とウイルスの両方について研究できるが、准教授（Associate professor）クラスの小さな研究室では単一種のウイルス研究であり Rich（CSH：Cold spring harbor laboratory）も Phil (同じく CSH、この後 MIT：Massachuset
Inst. of Technology へ就職)も、老生とほぼ同年齢の 30 歳代後半の若い研究者で、二人ともアデノウイルスをテーマに研究していた。
権威あるウイルス学雑誌の Editor-in-Chief が「ちょっと来て、話をしてくれないか」と電話すれば、若いウイルス研究者にとっては、光栄なことであり、勉強にもなるので、喜んでやって来る。謝礼は＄100 程度で少ないが、ディナーでは話題が豊富で、情報交換も含め、良い刺激になる。老生はこの JV の Editor のすぐそばにいたということで、運がよかった。優れた多くのウイルス研究者と面識が出来たし、そこから共同研究が始まることもあり、彼らの研究室へセミナーに招かれて行くことも多かった。後年、帰国して「ロシュ分子生物学・國際シンポジューム：Drug Discovery」を 4 度、東京と鎌倉で開催したが、この時に築いた人脈で大いに助けられたものである。
Shatkin（以後アーロン）についてもう少し書くと、――米国微生物学会（ASM）の公式ジャーナルである JV の Editor-in-Chief のオフィスが、ロシュ社が丸抱えしている研究所の中にあるのは――、
なんとも日本の感覚では合点がいかないかもしれない。しかし、RIMB は、主に NIH にいた研究者によって創立されたので、創成期の１〜２年間は、研究者の多くは NIH の職員のままでいたと思われる。
多分アーロンは NIH にいた頃 JV の Editor になり、RIMB に移ってもそのまま続けたのであろう。
その後、ASM がスタートした第４の公式ジャーナル Molecular Cellular Biology (MCB、1980〜)の Editor-in-Chief として、新しいジャーナルの創刊を行い、これに付き添って 10 年間
Editor-in-Chief を務め、MCB をレベルの高い科学雑誌へと育てるのであるが、先の JV での成功と、彼の清廉でフェアな態度のため、JV も MCB も、Editor のオフィスがロシュ社中にあっても ASMは良しとしたのであろう。1990 年からは、MCB の Editor-in-Chief を弟子の Nahum Sonenberg

日本 RNA 学会 会報 No.35- 21 -

(キャップ結合タンパク、eIF4E の項で、後日、紹介予定)へ譲るのだが、Sonenberg については、
来日回数も多いので、読者の中にも知っていられる方も多いであろう。老生はアーロンを助けて JVの associate editor（1980~1985）をやっていたが、JV の Editor-in-Chief は、MCB の創刊にともない、Memorial Sloan-Kettering Cancer Center の Robert Krug へ譲っている（Krug 博士については、インフルエンザウイルスによるキャップ snatching 反応の項で、後日、紹介予定）。アー
ロンは、日本での知名度は薄いが、京都大学の志村令郎先生が若い折からの親しい友人である。残念ながら、アーロンは 2012 年にがんのために亡くなっている。珍しいことに、彼の人柄や功績をしる
した追悼文が PNAS 誌

17に載っていて、そのなかに老生との出会いなども出ている。

さて、Phil と Rich のセミナーであるが、この時点二人とも Cold Spring Harbor Laboratory（CSH）の研究者で、Phil の方はやがて MIT へ移るという予定であるとのことだった。CSH はニュ−ヨーク
市から東へ、車で２時間ほどのところにあり、研究やシンポジュームで活発な研究所だ。二人のセミ
ナー内容については、結論から先に言うと、二人共、Darnell グループと同様に、アデノウイルスのゲノムや HnRNA を前にして、五里霧中で途方にくれていた。ただ、アプローチの方法が異なっていた。
Adeno ウイルス mRNA に共通の 5ʼ capped long T1 oligonucleotide の発見
先に Rich Roberts のほうから始めよう。Rich はこのセミナーの後、のちにノーベル賞へのきっかけになった大事なコメントを、老生から聞いて帰るのであるが、それについて、すこし詳しく説明しよう。Rich は、転写やウイルスの研究者ではなく、制限酵素の研究者であり、多くの酵素について切断配列を解析する研究を行い、アデノウイルスについては、切断サイトのモデルとして精密なマップを作っていた。彼は、放射性リン酸でラベルしたアデノウイルスの核内 HnRNA と細胞質にあるウイルス mRNA を超遠心分離や Oligo-dT カラムで精製し、RNA をリボヌクレアーゼ T1（RNaseT1）
で分解し、分解物を、CM セルロース上での電気泳動とホモクロマトグラフィーによる 2 次元クロマ
トグラフィー展開により,

オートラジオグラフィーという技術で分析していた。彼が使っていたアデノウイルスは、感染の後期になると宿主の HeLa 細胞を溶かして殺すタイプで、感染後期に細胞内で作られる mRNA は、全てウイルス由来で、それらは約 12 種類の mRNA からなることがわかっていた。
オートラジオグラフィーでは、RNaseT1 の分解物であるから、Gp, NpGp, NpNpGp のような
Gp で終わる多くの短いオリゴヌクレオチドの強いスポットが、画面いっぱいに広がる。Rich は、ラベルする時期を変えたり、色々工夫していたが、特筆すべき結論のデータがないまま、彼のセミナーは終わった。ただ、オートラジオグラフィーの多くのデータをみながら、私はある不思議なことに気日本 RNA 学会 会報 No.35- 22 -

が付いていた。それは、2 次元展開の原点に近い部分にきまって見える一つの小さなスポットである。
ゴミと言っても済む小さなスポットであるが、どの画面にも必ず出ている再現性の良いスポットである。このスポットに Rich は注意を払っていないようだった。
セミナーのあと、Rich にアーロンのオフィスへ来てもらい、「あのスポットは長めのオリゴであって、モル比から察してアデノウイルス mRNA に共通のオリゴらしい。もしかすると、Cap がついている 5 末端のオリゴかもしれない」と考えを述べ、そして、どうやって Cap を証明するかなど、方法についても丁寧にアドバイスした。丁度、Mike Bishop との共同研究で、放射性リン酸でラベルした C タイプがんウイルスの遺伝子 RNA の 5 末端が Cap をもつことを証明した論文

18

が出たばか

りだった。そこでは、RNase T2 で分解した膨大な量のオリゴヌクレオチドのラベルの中から、Capをもつ 5 末端 oligonucleotide だけを m G のシスジオールを利用して DBAE ホウ酸カラムを使って7取り出す、という新しいキャップ分析技術を使っていた。この方法が、Rich のオートラジオグラフ
ィーの中の原点近くの小さなスポットについても、多くの放射性オリゴを避けて、Cap を持っているかどうか調べるに適した方法であると思われた。老生のこのアドバイスはピタリあたった。彼はこの貴重なアイデアを持って帰り, アーロンと老生が教えた分析方法もうまく働き、その結果、RNase T1
で分解したアデノウイルス mRNA から、m GpppAmCU(C4U3)Gp という capped
7

undecanucleotide が単離でき、それは例のスポットに一致することがわかった、そして、その次のことが大きな驚きだった。それは 12 種類もある後期アデノウイルス mRNA すべてに共通して、長い 5 capped long T1 oligonucleotide があるということも暗示していた 。
19

つまり、
HnRNA

m GpppAmCU(C4U3)Gp――――――――――――――PolyAmRNAm GpppAmCU(C4U3)Gp――――PolyA

7（~25Kb）↓
7（~2-3Kb）

が 12 種の mRNA に起こっているということを意味していた。
私は、昔から、破天荒な思い付きを含めて、若い人にアドバイスをするのが好きだが、Rich Robertsに与えたこのアドバイスは中でも最高だった。この重要な Cell 論文19の末尾に、アーロンや私への謝辞ぐらい言ってくれてもいい話だが、残念ながら、入ってない。後年、ノーベル賞をとってから 10年後、彼が鎌倉のエイジーン研究所へ私を訪ねて来てくれ、「あのアドバイスは最高だった」と感謝してもらったことぐらいが、老生へのささやかな勲章だ。諸君、良いアドバイスほど、――クレジッ
トが残るように――気をつけてやってくださいね。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 23 -

この Rich グループのエキサイティングなデータは、論文発表前にアーロンを介して聞き、「やはりそうだったか」というアイデアが的中したことの嬉しさはあったが、HnRNA 中の多くの RNA 配列が、Intervening sequence として除去されることになる Splicing 反応については、思いもよらなかった。――どうしても、共通の長い Undecanucleotide よりなる m GpppAmCU(C4U3)Gp が、
7

各 mRNA 転写のリーダープライマーとなっているのではないかという方向へ頭は動いていた。実際、インフルエンザウイルスや VSV ウイルスではそのような転写をするという情報が、我々の周囲にはあり、Phil から驚愕の R-Loop の電子顕微鏡写真を見せてもらうまで、RNA スプライシングには思いが至らなかった。
ダーネルも彼の本、RNA 、の中で言っている：
11

A postdoctoral fellow came into my office one morning in 1975, and suggested “ Jim,
maybe you cut out the middle and join both ends.”

I laughed him off.

I was not wise enough to take the suggestion seriously.
私もアーロンも全く同じだった。
シャープ研究室からの、驚愕の R-Loop の電顕写真
1977 年６月、老生はニューハンプシャー州の Tilton 校で開かれたゴードンカンファレンス「細胞とウイルス」へ出席していた。Tilton のゴードンは、前年にキャップ発見の講演をして以来、気に入っている研究集会で、寄宿舎に５日間、世界中から集まってくる研究者と寝食を共にしていると、
おおよそ今後の１年間に出てくるホットニュースが予見できるのである。このゴードンのある日、Phil
Sharp（MIT）の研究室から驚愕のデータ（添付の電顕写真）が報告された。発表者は実際に実験を行った Susan Berget であったか、Phil 本人であったか今はもう記憶にないが、腰が抜けるほどに驚いてしまった。同様のデータは、１〜２週ほどの前の CSH でのシンポジュームで発表されたそうであるが、データを見たわけではなかったので半信半疑だったところはある。ただ、この電顕写真１枚に示されるアデノウイルス mRNA のデータが、HnRNA プロセシングの姿を文句なしに示していて、事の本質が私には一瞬にして判った（説明図添付）。アデノウイルス HnRNA の長い配列から（その後イントロンと呼ばれるようになった配列が）３か所にわたり切り取られて、mRNA が出来るのである。ゲノムの遺伝子発現が、バクテリアの場合と異なり、このようなスプリット（Split gene）方式で行われることが判った記念すべき時でもあった。RNA ループ実験では、ハイブリダイズした

日本 RNA 学会 会報 No.35- 24 -

RNA・DNA は、フォルムアミド溶液中で２重鎖として安定なので、電顕写真の中では太い２重鎖の像として見える。一方、DNA は、この条件下では 1 本鎖なので、細い線としてしか見えない 。写20

真は、太い RNA・DNA の途中 3 か所で、細い DNA のループが飛び出していて、この部分の RNA
が HnRNA から切り取られていることをハッキリ示していた（図参照）。

"Split Genes and RNA Splicing" by Philip Sharp （Nobel Lecture, December 8, 1993 から）
私はこの発表の直後、会場にいた Phil へ、「日本へこの大発見をトピックスとして伝えたいので、電顕写真を一枚貸してもらえないだろうか？」と頼み込み、彼が PNAS 誌へ投稿中の論文

日本 RNA 学会 会報 No.35- 25 -

21データ

の一部を示す写真を借り受けることが出来た。このゴードン学会では日本人参加者は老生一人だったので、この貴重な情報を日本へ知らすべく、当時多くの細胞生物研究者が購読していたタンパク質・
核酸・酵素誌へトピックスとして「アデノウイルスのメッセンジャーＲＮＡに関する新知見」を送った 。今、このトピックスを読み返してみると、当時の興奮が蘇ってくる。それから、40 年が過ぎ15て、この思い出を書きながら、その写真を発見することが出来たので、今一度載せてもらうことにした。先週、久しぶりに、Phil にメールして、彼自身が初めてその電顕写真を見た時の感想を聞いてみたのだが、「ノーベル Lecture で話したとおりさ、――surprisingly and wonderfully さ」――と、いともそっけないことであった。
さて、科学の進展は多くの方面から進められるのであるが、「新しいアイデアで突破口を開いた発見こそが最大の価値がある」と、老生は評価している。セレンディピティー（serendipity）に出会うのも才能のうちであり、恩師浮田忠之進先生（東大薬）のアドバイス YMW（やってみなければわからないだろう）はその才能を支える努力であろう。
とかく生物現象は、構造であれ、反応であれ、いったんシナリオが判ると、確認の実験や、細かいメカニズムの解明など、さらなる研究が始まり、世界中の研究室が動き始めるのが常である。その後、Darnell 先生の研究室を中心とするロックフェラー大学からも多くの追加論文が Cell などへ発表された。登山で言えば９合目までを着実に登っていた Darnell 先生の悔しさは如何ばかりであったろうか。Darnell 先生が好んだ古典的な Sucrose 密度勾配超遠心の技法は、HnRNA の発見から始まり、
mRNA の生成や、プロモーター位置の決定など、登山の９合目口までの道程を確実に導いたことは間違いない。ただ、最後の頂上アタックに必要だったＲループ/電顕写真のアプローチを早期に手配しておかなかったことが、悔やまれるところである。新技術を、勇気をもって試すチャレンジ精神は、
RNA 研究では時代を越えて重要であり、それでなくてはやってゆけまい。
Cell 誌の勃興
Nature や Science 誌は、1970 年代にも、「研究者が一生に一度は論文を掲載したい」と思う憧
れの科学雑誌であった。一方、J.Mol.Biol 誌や J.Biol.Chem 誌は、多量のデータを含むシッカリした
結論の論文を発表する場として、こちらも垂涎の的ともいうべき雑誌であったが、ピーアレビューの建前と、郵送方式で論文原稿が運送されるため、投稿から発表になるまでに時間がかかった。研究競争が激しくなるにつれ、RNA 研究に関連ある雑誌として、1974 年から学会基盤の NAR(Nucleic
Acids Research)誌と、商業誌として Cell が刊行になった。Cell 誌は、米国ボストン地区で創刊になり、Ben Lewin が編集長（Producer も兼任だったのかもしれない）であり、Materials andMethods が論文の後ろにあったり、データのカラー表示が良いなど、色々と新しい工夫が盛り込ま

日本 RNA 学会 会報 No.35- 26 -

れ、“たちまちのうちに”米国東部では人気の科学雑誌に、そして、世界でも評判の、格の高い雑誌になっていった。
Cell には、この項で述べた HnRNA のプロセシングに関する論文が多く載っているが、創刊時に、読者の興味の高いテーマを、頻繁にかつ迅速に、Ben Lewin の裁量で発表していったことが、現在のCitation Index 最高位雑誌に上り詰めた理由であろう。思えば RNA スプライシングなど米国東部でなされた発見と研究競争が「Cell を育てた」とも言える。Ben 自身もシンポジュームに頻繁に姿を見せ、評判の高い研究成果をハントしているようであったし、Ben へ電話してから論文を書く著者もいるようであったから、――老生には「悔しいが、日本からは――、日本人には難しいな」と残念に思えたことであった。
＊＊＊
次回は、インフルエンザウイルスが感染後に核内で行う転写反応、――Bob Krug の、キャップオ
リゴ拉致・転写反応の発見――について、そのエピソードを記したい。この反応は面白い、――が、皮肉なことに、HnRNA のスプライシングに関して、私を含む Darnell-Shatkin 連合チームを間違った
方向へ引っ張った反応でもあった。
（了）

日本 RNA 学会 会報 No.35- 27 -RNAエッセイ『走馬灯の逆廻し：RNA研究、発見エピソードの数々』

4. インフルエンザRNA転写のブレークスルー
古市泰宏

野本明男さんが主宰していた「さきがけと生体機能」は楽しく、実り多い会だった。特に、フォーマルプログラムが終わった後の座談会では気楽に、色々と話が弾んだ。野本さんの面倒見が良かったこともあるが、若い研究者やアドバイザーのコンビネーションが良かったのであろう。野本さんが亡くなったあとも、手弁当で集まる会が４年連続で続いているのは、さきがけのアドバイザーを３期やっているのだが、他に聞かない異色の集まりだ。
このエッセイシリーズ第 4 話には、インフルエンザウイルスが感染した細胞の核へ入り込み、出来上がりつつある宿主の HnRNA からキャップを持った 5′末端を切り取り（別の言い方では“盗み”あるいは“人質として拉致して”）、自分の mRNA に付けてタンパク質合成に使うという恐るべき戦略と、思いもよらない cap-snatching の発見プロセスについて、そのエピソードを紹介したい。この話は、インフルエンザの研究をやっている永田恭介アドバイザー（現筑波大学学長）が座談の輪に入っていると、随分弾んだ記憶があるのでその折の写真から入って行こう（写真１）。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 28 -

（2011 年、「さきがけＲＮＡ生体機能」研究発表会修了後の座談会にて、時計回りに永田、筆者、
黒柳、北畠、中村，朝長、松藤の各位）
Robert M Krug
アーロン Shatkin の後を継ぎ、Journal of Virology 誌の Editor-in-Chief となる Robert M. Krug
（以後ボブあるいはボブ Krug）は、ニューヨーク市のロックフェラー大学正門の向かい側にある、
スローンケタリングがん癌研究所（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）の研究者だった。
歳も背丈も老生と同じくらい、相手の話をじっくり聞くタイプで、お互いの研究の悩みや、家族のことについて話す機会が多かった。彼は、現在７７歳、テキサス大学（Austin 校）の名誉教授であり、まだ現役で研究を続けていて――NIH からの研究費がまだ 2 年あるとのことだから、79 歳までやれる――米国は能力さえあれば、高年齢でも研究が続けられるのがうらやましい。
当時、ボブは、インフルエンザウイルス（以後インフルと略す）の転写に関する研究をやっていた。老生は、アーロンの紹介で知りあったのかもしれないが、生物研究者が月例で集まる「Enzyme
クラブ」という集会がニューヨークであり、これへ初参加した時、彼が近づいて来て、インフルの転写について語り合ったのが馴れ初めだったかもしれない。
Enzyme クラブは日本にはないタイプの面白い会だった。大きなテーブルを囲んで２〜３０人が集まり、当夜充てられている１〜２名がスライドなしで、自分の研究や研究分野について話しをする。
食事はない。マーク・トウェインが招かれてよく（食前あるいは食後の）テーブルスピーチをやっていたというが、スピーチを楽しむ古いアメリカ文化の香りを残すような会だった。黒板はあるが、Ｑ＆Ａの時くらいしか使わない。目をつむって聞いていて良いので、想像力をきかせて全体像を理解す
るのには良い。

常連は、Jerry Hurvits など、ニューヨークで著名な科学者や Lenard Philipsonなどのような、ヨーロッパからサバティカルで来ている欧州の科学者達である。いわば、一種の社交場であったかもしれない。老生は、スピーチを当てられることはなかったが――ふと、「野口英世はここで話したことがあったかな」などと思いめぐらしていた。
核へ行くインフル、何故？
インフルは、いまでは最もよく知られたウイルスであるが、70 年代には謎の多いウイルスだった。
脂質膜に囲まれたウイルス粒子中には、8 本のマイナス鎖（Negative-strand）のゲノム RNA（vRNA）
が入っていて、これらの RNA を転写して mRNA をつくる RNA ポリメラーゼも粒子中にあるので、ウイルスを単離すると試験管内で、ウイルスの mRNA（らしき RNA を）をつくることが出来た。さ日本 RNA 学会 会報 No.35- 29 -

て、このように、RNA ウイルスは、粒子中に転写システムを持つので、本来、細胞質内で複製するはずである。VSV ウイルス（Vescular Stomataitis Viruse）などがよい例であり、細胞質内で増殖する。ところが、インフルエンザウイルスは細胞へ入ると、細胞質内を通過して核内へ行くのである。
何故なのか。当時、インフルの話題になると、いつも以下のような質問がでた。
何故、インフルは核へ行くのか、核で何をするのだろう？ 何故、精製したウイルスは試験管内でキャップを持つ mRNA を作れないのか？
ここで、感染細胞中のウイルス mRNA の情報が重要だが、キャップの発見以来 Krug・Shatkin
共同研究チームができ、核の中にあるウイルス mRNA の一部はキャップ構造やポリＡを持っていることを突き止めていた。第一稿で紹介したテクニシャンのモーリ−ンが、感染細胞中のインフル
mRNA について分析して、5′末端にキャップがあることを確認していた 。1976 年初頭には、この
22

論文はまだ未発表であり、我々仲間うちだけの秘密だった。また、宿主細胞の mRNA は RNA ポリ
メラーゼ II が作るのであるが、このポリメラーゼの働きを阻害することが知られている α アマニチンというキノコの毒素が、インフルエンザ mRNA の合成を抑えることが知られていて、宿主の RNA
合成がウイルスの mRNA 合成に絡んでいるらしいことも、頭から離れなかった。
一体に、これだけの状況証拠が揃えば、インフルエンザウイルスの「キャップオリゴ拉致転写反応」など、すぐに思いついても良さそうなものであるが、現実は、そうは行かない。ファジーな可能性がいくつも考えられるのである。生物科学の研究とは、いつも、そうしたものであって、一つ一つ、可能性をつぶしてゆかねばならない。誠に残念なことであるが、「コロンブスの卵」のように、あとからしか判らないことが多い。
Wow!

キャップを持つオリゴが、インフル mRNA 合成を促進する！

一方、ボブの研究室では、精製したウイルスをつかう in vitro mRNA 合成反応（当時は cRNA とも呼んでいた）中へ ApG というオリゴを加えると、これがプライマー(あるいはスターター)として働き、RNA の合成が一挙に 100 倍も上昇することを発表していた 。この経験は、老生が、蚕 CPV
23

ウイルスの mRNA 合成の際に SAM（S-adenosyl methionene）を入れると RNA 合成が一挙に 100倍も上昇するする現象（第一話）に良く似ているのである。こんな驚きの体験を、ボブと私がシェアしていたことが、二人を引き寄せた理由であったかもしれない。ApG（濃度 0.4 ｍＭ）は、ウイルスのゲノム RNA（マイナス鎖）の 3′末端の配列とマッチするのでプライマーとして納得がゆく。しかし、ApG でなくても GpG でも RNA 合成をかなり（50 倍ほどは）促進するのが不思議である。そんな時、「キャップが付いたオリゴはどうだろう」ということになった。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 30 -

モーリーンがレオウイルスの mRNA を大量に作り、その 5′末端からリボヌクレアーゼを使って切り出してきたキャップオリゴ m GpppGmpC を、ボブの研究室で RNA 合成系に加えたところ、何と
7

キャップオリゴは、ApG の数万分の１という低い濃度（濃度おそらく〜10 nM）で ApG に近い促進効果を示したのである。
Wow!

キャップを持つオリゴが、インフルの RNA 合成に大きな促進効果を示すのだ。

私はあきれてしまった。そして、この友人の発見の幸運を祝いつつ、それからはチアリーダーになった――あとはボブが先へ進むだけだった。
キャップを持つオリゴキャップをモーリーンが作り、それをアーロンが運んだ。ニューヨークからやってくるボブとルート３沿いのモーテルの駐車場で二人は出会い、サンプルの受け渡しが行われて、この共同研究は順調に進んだ。面白いジョークを二人から聞いて笑った、――中年の男２人が、モーテルの駐車場で逢引するなど――「あの二人は、ヤクの受け渡しをやっているのか、あるいはその手の密接な仲の二人かと」、間違われたのではないかと、ヒヤヒヤしたそうなのである。
キャップをもつ RNA がインフルの mRNA に取り込まれる老生が次に聞いた驚きは、ボブがキャップオリゴではなく、グロビン mRNA をインフルの転写系へ加えたら、それも低濃度で RNA 合成を強烈に促進したとのことであった。もうこれにはあきれてしまった。
低分子の ApG やキャップオリゴなら、インフルの粒子内に入って行くから「さもありなん」であるが、分子量の大きな、長いグロビン mRNA がインフルの RNA 合成を促進し、なおかつグロビンの 5′末端の 10〜15 塩基が切断されて、インフルの mRNA の頭に付けられるというブレークスルー
へまで発見が発展した時には、もう「おめでとう」としか言いようがなかった。この時、自分だった
ら「mRNA 合成の反応液に、mRNA を入れる」などという、「もう狂っているとしか思えないこと
は、できないのではないか」と思った。
これだからサイエンスは面白い。何人もの共同研究者がいると、たしかにいろいろアイデアは出てくるが、そのアイデアを実際に許容して遂行するリーダーがいなければ、――つまり、ＹＭＷ「やってみなければ、わからないではないか」――と強く言えるリーダーでなければ、ブレークスルーは生まれない。そして、ボブにはそれができた。
この発見を報じる重要な論文には 、ここまでの共同研究を続けてきたアーロンの名は入っていな24

い。アーロンも、「恐れ入りました」と思って引き下がったのかもしれない。ただ、この後の次の重要な実験には、私も含めてボブを支援することが出来た。それは、 P でラベルしたレオウイルス
32mRNA をグロビン mRNA に替えてインフルの mRNA 合成系に加え、レオウイルスのどの部分がイ

日本 RNA 学会 会報 No.35- 31 -

ンフル mRNA の合成に必要なのかを調べる実験である。老生は、その前年にキャップ生合成のメカ
ニズムを、解明していて 、そのメカニズムを利用して、mRNA の配列は同じであっても、5′末端が13m GpppG-, GpppG-, ppG など３種の異なる構造をもつレオウイルスの mRNA 作る方法を、オチョ
7

ア先生（Severo Ochoa, 1959 年ノーベル賞受賞）が支援してくれて、PNAS 誌に発表していた 。
25

この方法により、モーリーンが３種類の 5′末端構造の異なるレオウイルス mRNA を作り、ボブがそれらをウイルスの RNA 合成系へ加えたところ、キャップ構造 m GpppG-を末端にもつ RNA だけ
7が、ウイルス RNA へ取り込まれることが判った。キャップが要るのである。mRNA の配列は同じであっても、GpppG-,や ppG を末端に持つレオウイルス mRNA はインフルエンザウイルスの RNA ポ
リメラーゼにとってプライマーにはならない 。そしてこの時、おおよそ 20 ヌクレオチドの長さの26

オリゴキャップが、切り取られ、インフルの mRNA の頭へつけられていることが推定できた。
このときまでに、次項でのべるタンパク合成のために、キャップが重要なことは、種々のデータから知ってはいたが、この時初めて、「ああ、キャップって、本当に、大事なんだ」「インフルエンザウイルスが苦労して、宿主 mRNA からキャップを盗みまでして、自分の mRNAの頭に付けているではないか」――キャップ発見者にして――、キャップの重要性を、ここで、確信したのであった。
それにしても、インフルエンザウイルスは、ひどい奴である。ウイルスの生存戦略には色々あって、その戦略を調べることによって、細胞が進化しながら勝ち取ってきた大事な生命反応が明らかになるので非常に面白い 。なかでもインフルは、感染細胞のタンパク合成システムを盗用するために、
27

宿主細胞の mRNA の頭部分を、配列には構わず、ちゃっかり切り取って、自分の mRNA に付けるだけでなく、宿主 mRNA を壊して、タンパク合成システムを独り占めにするのである。頭のキャップ部分を切り取られた宿主の mRNA は無残である。残りの RNA 部分は不安定になり、分解されてしまうのである。
その後、キャップ拉致反応のメカニズムはボブのグループにより調べられ、写真 2 でボブ自身が説明しているように明らかになった。インフルの 3 種のポリメラーゼ PB1，PB2，PB3 がどのような連携作用で Cap snatching 反応を行うかについては、すでに教科書にも記載されているので興味ある方は参照されたい 。インフルエンザウイルスはＡ型、Ｂ型の 2 種類があるが、このどちらも
28

Cap-snatching 方式で mRNA 合成を行う。インフルエンザウイルス以外では、アレナウイルスやブニャウイルス（Arena viruses & Bunyaviruses）が Cap-snatching を行うことが知られている。
自然界には、この他にも、Cap-snatching 方式で命をつないでいるウイルス（あるいは未知の奇生体）がいるかもしれない。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 32 -

（2011 年 9 月、Shatkin lab. Reunion で Cap-snatching 発見時の思い出を話すボブ、本人の許可を得て掲載）
インフルエンザウイルスは人類に多大の被害を及ぼすウイルスであり、ワクチン戦略や抗ウイルス薬の開発が絶えることなく続けられている。Cap-snatching 反応は、インフルエンザウイルスに特有の反応なので、抗ウイルス薬の開発には標的として理想的である。現在、ウイルスの RNA ポリ
メラーゼが持つキャップ結合能力や、Capped oligonucleptide を切り出すエンドヌクレアーゼを標的にして、阻害剤がデザインされ、いくつかの製薬会社が臨床試験に入っているそうである。それらが有効とみなされて市場に出てくる際には、ここで話したエピソードの幾分かが、紹介されるだろうと思われる。
2011 年の春、筆者はアーロンと交信している際に、彼の健康に不穏なものを感じた時があった。
そこで、その不安を突っ込んで尋ねてみると、彼が初期のがんを患っていることを知ることとなった。
当時、アーロンは Rutgers 大に付置されている CABM という大きな研究所の所長であるが、このエッセイシリーズで紹介している華々しい発見に活躍した若い研究者や、往時の共同研究者達たちは、それぞれ名声を得て、世界各国の第一線で活躍していて、彼の近くにはいないことがわかった。そこで、ジム Darnell と相談して、筆者が幹事となり、“Shatkin lab. Reunion”と銘打った“アーロンを励ます会”をロックフェラー大の国際センターで開くことにした。Ｅメールだけを頼りに開いた同窓会であったが、心のこもった良いシンポジュームになった。約 30 年ぶりに、世界各地から駆けつけた

日本 RNA 学会 会報 No.35- 33 -

40 名ほどの、かっての同僚に囲まれアーロンの喜びはこの上なかったようである。参加者全員が、思い出や、“それからの私について“を語った。テキサスから駆けつけたボブは、写真にあるように、
この項で紹介した Cap-snatching について話している。写真の左にみえる後頭部は多分、最前列にいたアーロンの頭であろう。
アーロンは、この励ましにもかかわらず、――残念ながら――、それから３年後になくなったが、彼がまだ元気なうちに、発見談や失敗談なりを、共通の財産として、皆で確認できたことは貴重な記憶となった。
（了）

日本 RNA 学会 会報 No.35- 34 -RNAエッセイ『走馬灯の逆廻し：RNA研究、発見エピソードの数々』

5. mRNAキャッピングの役割
古市泰宏

キャップ依存タンパク合成の発見
高等生物のウイルスメッセンジャーRNA（mRNA）がメチル化されていて、その頭に m GpppNm7という特殊な構造があることが、1975 年 1 月、Nature 誌 6、PNAS 誌（Furuichi/Shatkin , Wei
7/Moss ）、FEBS Lett. (Urushibara et al. )で報告されてからは、世界中の mRNA 研究者やタンパ
829

ク合成に興味を持つ研究者には一斉に火が付いたようであり、ここでもスリリングな研究競争が始まった。mRNA キャッピングについては、それがどの様にして作られるのか、タンパク合成以外にも、
どのような機能を持つのか疑問点はあったが、最も興味を集めたのは「タンパク合成への影響はどうなのか？」という点であったので、そこから始めたい。
誰もが自分の持っているタンパク合成システムで、mRNA のタンパク合成能力を調べ始めたのである。タンパク合成系としては、小麦胚芽抽出液（wheat germ extract）、アルテミア・エビ抽出液（brine shrimp extract）、マウス L 細胞やヒト HeLa 細胞の抽出液、ヒト網状赤血球抽出液（reticulocyte extract）や、後に筆者が採用したアフリカツメガエル卵母細胞へのマイクロインジェクション（micro-injection）などがある。その研究のやり方は色々違ったが、各自が思い思いの方
法で mRNA の５′末端構造へ変化を加えて実験を行った。その方法としては以下のようなやり方があった。
(1) レオウイルスやワクシニアウイルスなどウイルスのシステムを持ち、in vitro で mRNA を調製できるグループは、SAM（S-adenosyl-L-methionine）を入れるとメチル化したキャップをもつ
mRNA ができるという筆者の論文 2 をみて、また、その後にメチル化の阻害剤である SAH（S-adenosyl-L-homocystein）を SAM の代りに入れると RNA はメチル化されないという Shatkinの論文30に従い「キャップを持つ RNA」と「持たない RNA」を作った。

(2) 細胞から抽出した mRNA について調べるグループは、三浦らの論文 や過ヨード酸酸化とア
1

ニリン処理による β―elimination という化学反応でキャップの端にある m G のリボースを外す方法
7

により「キャップを持っていると思われる RNA」から「持たない RNA」を作って実験に用いた。

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(3) あるいは、mRNA には関係なく、キャップ構造の一部である m GMP(7-Methylguanosine
75′-Monophosphate)を――キャップの模造品として――1mM 程度の高濃度で加えると HeLa 細胞のセルフリー・タンパク合成が抑えられるという Corrado Baglioni の方法を使うグループもあった 。
31

この３番目の Baglioni の方法

31

は、我々の研究所からさほど遠くないニューヨーク州立大（NY州、Albany）で発見された方法である。市販の m GMP を買って加えればよいので、誰にもできる、
7

安直な良い方法である。Baglioni 博士にとってこれは大ヒットであり、彼はこの発見で一躍名を上げ、あちこちのセミナーや学会などで、発表して回った。論文も、Nature 誌と JBC 誌に発表している。
一方、キャップを最初に報告した Shatkin 研究室では、なまじ(1)と(2)の技術があるため、m GpppG
7など完全な形のキャップ・オリゴを阻害剤として使う「高価で、手のかかる」方法で研究を進めていたので、Baglioni の m GMP を使うやり方には「一本取られた！」という感があった。そして、元祖
7キャップの研究室の面々には、「やられた」という悔しさが残り、Shatkin 研究室ではしばらく m GMP
7を使うことがなかった。しかし、この Baglioni の方法は、後に、この悔しさを知らない若いナフム
Sonenberg 博士が入ってきて、タンパク合成初期因子中にキャップ結合タンパク（Cap binding
protein: CBP）を見出す際に、何の抵抗もなく m GMP を使い、これが大いに役立つのであるから面7

白い。
たった一個のメチル基が、巨大な mRNA を活性化する驚き
1975 年 5 月の Nature 誌の News and Views には、キャップの発見が報じられてから、僅か 332か月しかたっていないのに、はやくも「メチル化された mRNA」は「メチル化されてない mRNA」にくらべタンパク合成能力が著しく高いという最新ニュースが載せられていて、その進展の速さには驚くばかりである。5 月と言えば、HeLa 細胞の mRNA がキャップ構造を持つことを示した Darnellとの PNAS 論文

12が出たばかりでもあった。また、この News and Views には第 1 話では紹介しなかった遺伝学研究所・三浦研究室と北里大薬の共同研究による、日本からの、もう一つの mRNA のメチル化を報じる論文――ワクシニア・ウイルスの mRNA のメチル化とキャップ構造を報じる論文（漆原ら ）――が出ていて、激しい研究競争の中の「論文の洪水」の中で、日本からの発信が無視
29

されているわけではないことが分かり嬉しかったが、Nature 誌の論説委員の頭の中では、すでに、
mRNA のメチル化や、5′末端のキャップ構造（この時点まだ Cap のニックネームすらついていない）
については「すでに過去のことになっている」ようであった。実際、5 月だけで、Shatkin 研究室からは、「mRNA 末端の m G がタンパク合成に必要である」という論文が Nature 誌
7へ出ていて、10 月には Cell 誌

35

33と PNAS 誌

34

が in press という具合であり、それらの情報は口コミで広がっていた。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 36 -

オーストラリア人ポスドクのジェリーBoth の実験台は私の隣で、彼は、小麦胚芽抽出液を使ってレオウイルスや VSV の mRNA のタンパク合成能を調べていたが、「メチル化されている mRNA」
が「非メチル化 mRNA」の 10 倍以上もタンパクを作るという最初のデータを出した時などは、飛び上って喜び、大興奮で奥さんに電話するやいなや、朗報をアーロンに伝えに部屋を飛び出して行き、しばらくは帰ってこなかった。あとで聞けば、同じフロアの友人達を訪ね、「小さなメチル基一個が、いかに大きな仕事をするかを告げて廻ってきた」のだそうだ。確かに、これは驚きだった。この夜は、
ジェリーのアパートへ集まり、奥さんの手料理にビールで、Exciting Data を皆で祝った。そして彼の論文は、たちまちのうちに PNAS 誌へ発表が決まった 。同じ研究室で、ジェリーの向いで実験す34

るインド人ポスドクのクリシュナンも、当時よく使われたウサギ網状赤血球抽出液のタンパク合成系
で、先に述べた(2)の方法により m G を外した mRNA を作り、完全な m GpppN 構造がタンパク合77成に必要であることを示すデータを得て、Nature 誌への論文をものにしてしまった 。「研究者と33して、一生のうちに一度は発表したい」と思う有名な科学雑誌へ、気軽に論文発表ができるほどに、
mRNA キャップ発見のインパクトは大きく、またタンパク合成の問題は、当時、多くの読者が興味を持つ魅力的な問題であったから、雑誌社の方でも、研究分野を牽引する良い論文を求めていた。
アーロンの勇み足
こんな具合に、キャップがタンパク合成に必要であり、mRNA の翻訳（Translation）に重要であることがわかり、Shatkin 研究室は大いに盛り上がっていた。この時期、全米のラボから実験条件などを尋ねる電話が多かったから、他の実験室でも同様にタンパク合成におけるキャップの重要性を確認していたことであろう。発表論文について言えば、1975〜1976 の 2 年間だけで 30 報ほどもあったろうか。そんな中、否定的なデータを出していた人がいた。なんと、我らが大将アーロン Shatkinである。彼は、――のちに、数々の素晴らしい成果が彼の研究室から出てきて、“キャップの元締め”として名を馳せ、大統領メダルで表彰され、アカデミーの会員にも推薦されるのであるが、――皮肉なことに、タンパク合成に関しては、誰よりも先に（1974 年）、間違った結論の論文を、PNAS 誌
へ、しかも単独名で、発表してしまっていたのである 。まったく、なんということだろう！
30

間違いは、「mRNA のメチル化（つまりキャップ）はタンパク合成に効果はなかった」という結論である。そしてそれから数か月後、筆者が彼の研究室に加わってからは、この結論とは反対の論文、“メチル化が無ければタンパク合成は始まらない”（Methylation-dependent translation of viralmessenger RNAs in vitro ）をタイトルとする論文を皮切りに、ポスドク達や共同研究者の研究成34

果の発表が続くのであるが、その数は 2 年間で少なくとも 10 報はあったろうか。なにしろ、1〜2
か月に 1 報の猛スピードで、著名な雑誌に、異なるタンパク合成系ごとに発表していたから、彼が発

日本 RNA 学会 会報 No.35- 37 -

表した最初の間違いについて、「とやかく」いう人は出なかったようである。我々も、それぞれの実
験結果に自信があるので、アーロンの勇み足に気を留めて遠慮するようなことは全くなかった。
この当時、Shatkin グループはまるで「無人の野を行く」が如く、論文は書いて送れば、文句なく採択されるという状況であった。アーロンがとやかく指示を出す必要もなかった。皆がデータや論文のドラフトを持って彼のオフィスへ行き、論文の作成と添削を頼むのである。アーロンは、時折実験室へ来て、筆頭著者と論文の校正をやるのである。私はというと、実験指導などで、やたら忙しかった。年長でもあり、渡米後一年未満にして、研究室の番頭さん役を果たすようになっていた。そんな喧騒のなかで、――とかく忘れがちになるのだが――、ジェリーの言うように、mRNA の 5′末端のたった一個の小さなメチル基（分子量 15）が、巨大な mRNA の活性を支配しているということは驚嘆
すべきことであり、分子生物学の醍醐味が味わえる発見だった。そして、同様の、タンパク合成におけるキャップの役割は、あちこちの研究室でも観察され、そんなニュースが続々と聞こえてきていた。
葬られた PNAS 論文
アーロンの勇み足は、結果として、間違った考えを最初に発表しておいて、その後――先の論文を希釈して、打ち消すかのように――正しい結論の論文を多発するという結果になってしまった。このため、迷惑をこうむった人がいたかも知れない。また、このことのために、アーロンは一人で悩んだことであろうと思うが、反省の弁を彼から聞くことはなかったし、誤りを訂正したということも聞いてはいない。ただ、その後の論文や、彼の書いたレビュウには、この Shatkin/1974/PNAS 論文

30

は、一切引用されることはなかった。いわば、論文は、論文の洪水の中で、闇に葬られたのである。
いや、このエッセイで取り上げているから、一瞬の命を得たのかもしれない。生物学の実験であるから、――また、特に新規分野の幕開けの時には、誤りを犯すこともがないとは言えないので――そのよ
うな、アドレナリンが多く出る時にこそ、慎重でなくてはなるまい。
アーロンの勇み足には、いくつかの裏事情が読める。第一に、研究の先陣争いに、慌てていたのであろう。筆者が彼の研究室に着任する７月までに、日本で発見された蚕のウイルス RNA のメチレーション現象を、レオウイルスで確認しておきたかったようである。そして、レオウイルスの mRNAの５′末端の G は 2′-O-メチル化されているというデータを確認して、その論文は 5 月末に PNAS 誌
へ受理されている。PNAS への論文としては異例の短い、4 ページの論文である。この論文のスポンサーになったのは研究所長の Sydney Udenfriend であった。Udenfriend 所長は、コラーゲン生合成の研究者で、若くして米国アカデミーの会員になった偉大な科学者であり、豪快な気性の人であり（私は好きだったが）、ウイルスとか RNA のことは全く理解しない人だった。つまり、彼はアーロンの論文を丸飲みに信じて、データの再現性や実験エラーの可能性などについて詮索しないで、「自日本 RNA 学会 会報 No.35- 38 -

分の研究所から、世間で注目される画期的な論文が出ること」の宣伝的な効果を、重要視したのであろう。こんなことは、いつの時代にも起こりうることであるが、「他山の石」として胸に留めおきたい。
キャッピング反応メカニズムの解明
周囲の多くがタンパク合成の実験に夢中になっているとき、筆者は、キャップ構造が mRNA 合成の最中にどのような反応で、あるいはどのようなプロセスを経て作られるのかを調べる研究を始めていた。キャップ構造の発見者として、生合成経路を明らかにしておかねばならないとう義務感のようなものを感じていたのである。日本での蚕 CPV の経験から、キャッピングが mRNA 合成の初期に起こることは判っていたので、研究は順調に進んだ。しかし、NIH の Moss 博士のグループがワクシニ
アウイルス粒子からキャッピング酵素やメチル化酵素を可溶化して精製している噂が聞こえてきたので、――急がなければならなかった。おまけに、「Shatkin の研究室に、日本から Furuichi が加わったので急がなければならない」と、大将のバーニーMoss が研究員に発破をかけているというニュースも聞こえてきて、私は気が気ではなかった。当然、競争心に火がついた。日本でも、三浦先生や
下遠野さんが CPV でメカニズムを探索する研究をやっていることが判っていたので、バッティング
しないように、レオウイルスを材料にしてメカニズム研究を行った。私は酵素の精製が得意ではないので、バーニーMoss のグループと違うやり方で、精製ウイルス粒子を丸ごと使った実験系を組み立てて実験を行った。
その結果、レオウイルスは図 1 に示す一連の反応によって m GpppGmpC---を作ることが判り、
7

J.Biol.Chem 誌へ発表した 。5 段階よりなるこの反応は、レオウイルスを使って解明したのであっ13

たが、実は後に、細胞のメッセンジャーRNA（あるいは hnRNA）が作られる時の反応と全く同じであることがわかり、そのこともあって広く認められ、今では教科書に載っている。

図1

キャップ生合成メカニズム

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この論文では、キャップ生合成に関わる酵素に名前を付けた。すなわち、pppGpC- から γ 位のリン酸を外す酵素を Nucleotide phosphohydrolase と名付け、GTP の pG を ppGpC へかぶせる
酵素を Guanylyl transferase と名付け、SAM を基質にして GpppGpC メチル化する酵素２種類を
7-methyl-G-methyl transferase,2′-O-methyl transferase と名付けた。「こんな名前でいいのかな」と、しばらく心配だったが、問題はなかった。このキャッピングメカニズムは、その後、細胞の mRNA のキャッピングにもあてはまり、しかも CPV やレオウイルスの場合と同様に、転写の初期段階で起こることが判った。実際、細胞の核の中で hnRNA を作る RNA ポリメラーゼ II (Pol II)は、
多くのタンパク質よりなり、ウイルス粒子にも匹敵する巨大な複合体からなっていて、キャップを作る酵素はその中に含まれていることが後にわかった。
“Post-transcriptional” or “Pre-transcriptional” ?
一方、NIH の Moss のグループも良い仕事をした。彼らがワクシニアウイルスから精製したキャッピング酵素は、RNA の 5′-末端に 2 個のリン酸さえあれば、その ppN――へ GMP をかぶせてGpppN―とすることができ、メチル化酵素はそれをメチル化して m GpppNm――とすることが出来7たので、その後、酵素は市販され、広く世界中のラボで使われている。「mRNA が作られる時、キャップは何時入るのか？」という議論は、この後、長く続くのであるが、Moss のグループは、単離した酵素の性質から勘案して Post-transcriptional capping を提唱し、私は、CPV の転写が SAM
添加で始まることから、また、レオウイルスではキャッピング酵素が RNA ポリメラーゼと複合体を作って転写の初期からキャップを作ることから単名で Pre-transcriptional capping を提唱した 。
36

この論争はどちらも正しいことで収まっている――キャッピング酵素は可溶化すれば、Moss グルー
プの言うように「転写後でもキャップを入れる能力を持つ」が、キャッピング酵素が転写複合体の中にいる限りは「RNA ポリメラーゼと一緒に働き、転写の初めにキャップを作る」ということである。
末端構造を変えた 3 種類の mRNA の作成と伝説のオチョア先生
キャップはどのようにして出来るかの問題を解決して、論文を J.Biol.Chem へ送り出してから、生合成経路中に生じるピロ燐酸（PPi : 図 1 で赤で記す）の濃度をコントロールし、さらに、メチル化剤 SAM とメチル化阻害剤 SAH をうまく組み合わせれば、同じレオウイルス mRNA の配列を持ちながら、5′末端は ppGpC――，GpppGpC――，m GpppGmpC――の、異なる 3 種類のウイルス mRNA
7を作れる良い方法を思いついた。

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早速、レオウイルスの mRNA 合成系へ、PPi を外から 2 mM 程度加えてやると、予想どおり、
ppGpC--mRNA が出来、代わりに PPi を分解する酵素ピロフォスファターゼと SAH を入れるとGpppGpC--mRNA ができ、そして、ピロフォスファターゼと SAM を入れると天然型
m GpppGmpC--mRNA が効率よくできることを見出した。この結果を、ニューヨーク大から移って7

こられたオチョア先生（Severo Ochoa; 1959 年 RNA 生合成でノーベル化学賞受賞、図 2）へお見せして、PNAS 誌への推薦をお願いした 。オチョア先生は、筆者の恩師の一人である上代淑人先生
25（東大医科研）が米国へ留学された時の師匠であり、私は孫弟子だ。そんなことで親近感があるので、オチョア先生へキャップのことなど力を入れて話しているうちに、オチョア先生もキャップに興味を持ってくださった――、そして、それがきっかけで、後日、オチョア先生のポスドクの一人、有能な
ポーランド人の Witold Fillipowickz（現スイス Friedrich Miescher Institute）とキャップ結合タン
パクに関して共同研究をすることになる。

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図2

オチョア先生（来日の折、上野公園にて）

そのころ、テキサス州ヒューストンにある MD アンダーソン病院・研究所へセミナーに行った帰りに、セントルイスにあるワシントン大へ Robert Roeder 博士（以後ボブ Roeder、図 3）を訪ねた。ワシントン大は、以前、ジム Darnell の研究室があった大学だったから、ジムの紹介でボブの研究室を見せてもらったのかもしれない。ボブは当時准教授であったが、転写因子の研究で優れた論文を発表していたので、どんな人なのか会いたいと思ったのである。彼は親切に、丸一日かけて仕事の話や研究室を案内してくれたが、筆者が強い興味を惹かれたのは彼が飼っていたアフリカツメガエルと卵母細胞を使うタンパク合成システムであった。マイクロインジェクションで、卵母細胞へ mRNAを注入できるので、生体に近い環境で mRNA の性質を調べることが出来ると思われた。ボブは、し日本 RNA 学会 会報 No.35- 42 -

ばらくして、ロックフェラー大学へ教授として招かれ、筆者とは、現在に至るまでも、仲の良い友人関係が続いている。

図3

Robert Roeder 博士（来日の折、鎌倉にて、2000 年頃か）

一個のメチル基で２度美味しい：mRNA の安定化とタンパク合成促進
さて、そのボブ Roeder に勧められて、カエルを飼うことにした。テクニシャンのアルバ Lafiandraにカエル飼育の一切を頼み、卵母細胞へ、放射性リン酸 P で標識した「5′-末端構造が異なる 3 種類
32の mRNA」を注入して、細胞内の mRNA の様子をグリセロール密度勾配超遠心分離法によって調べた。これは実にエレガントな実験であり、筆者の数ある実験例の中でも、最もすっきりした結論がでた実験である。図 4 にその結果をまとめて示す。

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図4

キャップによる、mRNA の安定化とタンパク合成の促進

この実験で、m G を持つ m GpppGmpC--RNA は、ツメガエルの卵母細胞の中で
77GpppGpC--RNA や ppGpC--RNA に比べて最も安定であることが分かった。一方、ppGpC--RNA
はたちまちにして分解されてしまう。つまり、キャップは mRNA を卵母細胞中の 5′→3′エキソヌク
レアーゼによる分解から守っていることが判ったのである。これまで、そのようなエキソヌクレアー
ゼの存在について発表した例はなかったので、これは、キャップに関する大きな新知見だった。同時
に、この実験で m GpppGmpC--RNA はリボソームと結合してポリソーム画分へ入り、タンパク合7成に使われる様子がいきいきと超遠心の沈降速度から読み取れた。一方、GpppGpC--RNA はリボソームとは全く結合できない。そのうえに、GpppGpC--RNA は不安定である。メチル化されていない
ためにピロリン酸分解を受けて GTP + ppGpC--RNA に変換されるからであろうと想像できた。これ
らの実験から、キャップ中の m Gp が mRNA を 5′→3′エキソヌクレアーゼから守り安定化すること7が判った。この作用は Gp では代替できないのである。つまり、「小さな一個のメチル基が mRNAを守り、m Gp にプラス電荷を与えて安定化し、それに加えて、mRNA をタンパク合成に役立つ構造
7に変えている」ということが判った。これらの結論を含む論文は Nature 誌の Article に採択され「一生に一度でいいから、Nature Article に論文を書きたい」と思っていた――かねてからの希望が――、
ようやくかなえられることになった 。そんなことで、ボブ Roeder には感謝している。
37

日本 RNA 学会 会報 No.35- 44 -mRNA 中のキャップ役割について、とかくタンパク合成での役割を挙げる向きが多いが、筆者はmRNA 安定化の方が生物学的な意義が多いのではないかと思っている。有核細胞がキャップという構造体を進化の過程で獲得してから、mRNA の寿命が格段に（数日間にも）伸び、バクテリアの mRNAの寿命（数十秒）をはるかに超えることにより、多くの量のタンパク質が、効率よく作ることができるようになった。そしてそのことが、有核細胞系の大きな進展に繋がったのではないか想定している。
有名になった遺伝研、RNaseT1、P1 ヌクレアーゼ
静岡県三島市にある国立遺伝学研究所（遺伝研）は「三島の誇り」である。1949 年に設立されているので、創立 25 年を経たころに、ここから、世界に先駆けて、高等生物の mRNA がメチル化されていることや、のちに、生物学の教科書にも載るようになったキャップ構造が発見されたことになる。そして、ここがキャップの故郷でもある。第１話で述べたように、キャップの故郷はもう一つある。それは米国 NJ 州の Nutley という町にあったロシュ分子生物学研究所であるが、残念なことに研究所は 30 年間の輝かしい研究歴史の末に、1996 年に閉鎖されてしまった。したがって、現在、キャップ発見の地は、遺伝研だけになってしまった。遺伝研は、キャップ発見に遡る 10 年ほど前に、
木村資生・太田朋子両先生が有名な「遺伝子分子進化の中立説」を発表していて、集団遺伝学の分野でよく論文にサイトされる研究所であったが、これに加え、1973 年からは、RNA のメチル化やキャッピングで、分子生物学の分野でもよくサイトされるようになり、「NIG in Japan」といっても理解される、世界にポピュラーな研究所になった。
この時期の RNA 研究になくてはならなかった RNase T1 や P1 ヌクレアーゼは、日本の科学の産物である。特に P1 ヌクレアーゼは、ヤマサ醤油（株）の研究所長だった国中明博士が Penicilium 菌から抽出したヌクレアーゼで、その強力な酵素活性と高い精製度に信頼が集まり、キャップ発見に大きく貢献することになった。三浦先生も下遠野邦忠さんも、そして老生も、キャップに関するほとん
どの論文に、この P1 ヌクレアーゼを使ったので、急激に世界的に有名になった。実際のところ、国中先生の発見になる P1 ヌクレアーゼがなかったら、日本からキャップの発見は出なかったであろう。
しかしながら、この当時（1975 年ごろ）は、P1 ヌクレアーゼは試薬会社を介して売られてなかったので、米国では、Shatkin 研究室へ、ひっきりなしに電話がかかってきた。「どこへ、どうやって注文すればよいのか、価格は？」の質問である。筆者は、国中先生と相談の上、海外からの注文は、ヤマサ醤油（株）の東京支社で取り扱ってもらうことにした。そして、研究室の壁には、注文先の質問に答えるべく住所を大きくローマ字で書いて張り出しておいた：住所は、東京都中央区日本橋蛎殻
町である。これを英語で読み上げて、電話の向こうの相手に伝えるのは大変である。特に最後の蛎殻町、――ＫＡＫＩＧＡＲＡＣＨＯ――の発音が難しかった。オーストラリア人のジェリーBoth が電話

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をとることが多かったが、彼は、Ａをアイに聞こえるオーストラリア特有のアクセントで話すので、彼が蛎殻町のスペルを読み上げると、書体は、ＫＩＫＩＧＩＲＩＣＨＯになるのである。繰り返し、
繰り返し、注文客のためにスペルを正していたジェリーの思い出は、いまに至っても笑ってしまう愉
快な思い出である。外国で、我が国の製品を求めてくる客に対応する喜びというのは、得難い経験である。
(了)

日本 RNA 学会 会報 No.35- 46 -RNAエッセイ『走馬灯の逆廻し：RNA研究、発見エピソードの数々』

6. キャップ結合タンパクeIF4Eの発見
古市泰宏

ロシュ分子生物学研究所のポスドク期間は 2 年と決められているので、筆者が着任して 1 年が過ぎると、前からいた 3 人のポスドク達は次々と別の研究施設へ移っていった。彼らの後半の 1 年間は、mRNA キャッピングという先端的研究に関わることができたこともあり、良い論文を連発していたので、次の職場へも喜んで迎えられていった。イスラエルから来ていたサラ（Sara Lavi）、オース
トラリアからのジェリー（Gerry Both）はそれぞれ故国の国立研究所に就職し、インド人ポスドクのクリシュ（Muthukrishnan）はカンサス大学の助教ということで、それぞれ、良いポストを得て散って行った。そして、この 3 人の代りに入ってきたのは、のちに世界的に名を馳せることになるマ
リリン（Marylin Kozak：コザックルールの発見者）とナフム（Nahum Sonenberg：eIF4E の発見者）の二人と、それから、少し遅れて、毛沢東が起こした文化大革命の混乱の中を、家族を中国に置いて、留学してきた中年の中国人ダショウ（Dashaw Wong）である。この３人はそれぞれの理由で印象深い。
この稿では、ナフムのキャップ結合因子 eIF4E の発見エピソードを中心に紹介し、あとの稿ではマリリンについて書き、ダショウについては、特に目覚ましい発見があったわけではないので紹介はしない。ただ、中国の文化大革命について一言いうと、それは 1966 年から 10 年間続き、その本質は、毛沢東が政治への復権を画して起こした権力闘争であり、民衆を暴動させて革新派を攻撃した。
このため、中國の教育や科学技術は、その後 20 年以上も遅れることになったし、拷問や自殺で 2000
万人以上の命が失われたといわれる。民衆運動は反・高等教育へ向かい、科学教育を受けた人は迫害を受け、「学んだことを忘れることを脅迫された」とダショウはいう。そんな、境遇から、妻子を人質に取られて、留学してきたダショウであったから、アーロンから彼の教育を頼まれた私も大変だった。言葉の壁（英語がうまく通じない）があることは勿論、明治の頃のオジサンがタイムスリップして研究室に現れたような状況でもあり――そんな彼に生化学の基礎を教えることの難しさを想像してもらいたい。幸い、ダショウと私には共通してわかる「漢字」があり、とりわけ、私は中国の歴史が得意だったから、カタコト英語と筆談で緩やかではあるが、ダショウとの付き合いは順調に進んだ。
それにしても、何故、ダショウが――世界最先端の研究を行っているロシュ分子生物学研究所へ来たのだろうか。私の推理だが、ユーデンフレンド所長は全米ジュウイッシュ協会の副会長だったから、
Chinese Jewish の縁で、赤い中国から留学生を一人引き受けたのかもしれない。科学とか教育とい日本 RNA 学会 会報 No.35- 47 -

う言葉を発すると、殺されそうにもなる文化大革命の暗黒の時代に――中国の将来の科学をおもんばかって、研究者を留学させる政治指導者がいたことは、感心に値する。
キャップはどの様にして mRNA の翻訳を促進するのかという質問
この質問については、この当時、m G と一価のプラスチャージが重要であること以外、全く不明7であった。m GpppN--の 5′末端構造を持つ mRNA は 40S のリボソームに優先的に結合し、タンパ
7ク合成の初期反応を速やかに進めることができる。それがどのようなメカニズムでそうなるのかは未知であった。この頃、アーロンも私も、セミナーに招ばれて mRNA キャッピングやタンパク合成の話をすることが多かったが、質問には、きまって“キャップはどの様にして mRNA の翻訳を促進するのか”が出た。
答は、「mRNA は直線ではない。多分 RNA 自体が 2 次構造や 3 次構造を作って丸くなっているだろう。おまけに、タンパク合成の初期因子タンパクもその mRNA に結合しているだろう。そのよ
うな mRNA・タンパク複合体が、40S リボソームに結合するためには、ーー多分、リボソームの穴に mRNA の糸を通すためには“糸の先に針のような構造”が必要でありーーそれが mRNA 構造から突き出ているのではなかろうか、つまり、“mRNA の糸を通す：threading the string of RNA throughthe ribosomal hole by a stiff cap needle”でなかろうか」であった。そして、この答えは、この後に述べる、キャップ結合タンパクやタンパク合成の初期因子で裏付けされた実験データに矛盾してなく、ほぼ正解であろうと思われる。
これから 10 年ほど後には、キャップ結合タンパクには“mRNA の糸の 2 次構造をほぐす”活性が附随することが判り、「mRNA の 5′UTR の構造変化によるタンパク合成の制御」とつながり、さらにその 10 年後には、「細胞の癌化のメカニズム解明」や「キャップ結合タンパクを標的とする癌創薬」まで、展開して行くのである。よく言われる――基礎から応用――への、基礎の第一歩、二歩がここにあった。
イスラエルからの帰還兵
1976 年の秋だったろうか、若いイスラエル人ポスドクが着任してきた。ナフムという。彼は、第4 次アラブ・イスラエル戦争の戦場から戻ってきた戦車兵士（タンクマン）であり、アーロンからは「教育して、実験ができるようにしてやってくれ」と頼まれていた。常時戦時体制下にあるイスラエ
ルでは、兵役を終えた若い人は就学に関して海外留学などの優遇制度があるようである。私はナフムに付き添って 1-2 週間、日本の生化学で教わった教目を教え、特にキャップや RNA の化学について

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は念入りに学習させた。――というのも、彼のテーマはキャップに結合するタンパクの解析であるからである。ナフムは、私と始めて出会った時、私が日本人であることに驚いたようであった。彼はダショウと違い、キャップに関する論文を読んでいたが、筆者 Furuichi を、アルファベットのスペルから、日本人とは思わず、イタリア人かポーランド人と思っていたフシがある。実は、ナフムと筆者が出会った時を数年さかのぼる 1972 年に、イスラエルのテルアビブ空港で、3 人の日本人テロリス
ト（日本赤軍：奥平・安田・岡本）により、機関銃の乱射や手榴弾破裂により、乗降客を含む 26 人が殺害され、70 名を超える重軽傷者を出した事件があった。奥平・安田は自爆し、岡本は生き残り、現在もアラブの英雄として生きているが、この事件は、昨今、よく起こされる無差別自爆テロ事件のイスラム側のジハード（聖戦）のはしりとなった。このような事件が背景にあるので、アラブ・イス
ラエル戦線から戻ったナフムには日本人を恨む理由があった。「Do you know Kozo Okamoto?」
が、彼が厳しい顔で、私に問うた最初の質問だった。言い訳になるが、正直、私は研究に没頭するあまり、日本赤軍や日本の若者が、何の関係もないアラブ・イスラエルの対立に首を突っ込んで、アラブ側に立ち、テロをやっていることをよく知らなかった。正直、申し訳なく思い、私は日本人として素直に謝った。一方、筆者は自分の興味から彼が戦車兵士としてどんな戦いをエジプト軍とやっていたのか尋ねた。「機関銃を打っていたのか、砲手だったのか、操縦士だったのか」などなど、である。
ナフムは恥ずかしそうに答えたが、砂漠の中で、エジプトの戦車がどの方向に、どの距離に居るのか計算して砲手に伝える役だったそうである。
ヴィテック Fillipowicz によるキャップ結合タンパクの発見
この当時、どのようなタンパク合成の初期因子がキャップを認識して結合するのかが、タンパク合成研究の喫緊の大きな問題だった。オチョアの研究室ではヴィテックが取り掛かった。彼はオチョ
ア先生がこの問題に興味を持っていることをよくわかってなく、昼間はオチョア先生から言われたタンパク合成初期因子 eIF2 のリン酸化の研究を行い、夜にはビクビク・コッソリ、私とキャップ結合タンパクの研究をおこなった。彼はこっそりやっていたが、その心配は全く無かった。日本から、上代淑人先生が、NIH で開かれたタンパク合成のシンポジュームに来られ、オチョア先生はこの会の花形であった。私とマリリン Kozak は、一緒にこの NIH の会に出席していたが、そこでの話題はキャップ結合タンパクであり、上代先生はオチョア先生に、キャップ結合タンパクの研究をやるように勧めていた。オチョア先生は私にウインクしながら「うちでもやっているよ」言っていられたが、それはヴィテックのことであり、お見通しだったのである。実際、ヴィテックを筆頭著者とした PNAS
論文が、オチョア先生の主筆で完成した 。これは、RIMB 研究所内の階を越え、部を越えて行われ38た共同研究成果であり、こんな具合に、RIMB 研究所では、流行のキャップの研究を行う研究室が増日本 RNA 学会 会報 No.35- 49 -

えていた。この論文で嬉しかったのは、私は、恩師の上代先生のそのまた恩師のオチョア先生と共著
で論文が発表できたことであり、「オチョア・スペインファミリー」の一員に加えてもらったことであった。論文では、ヴィテックは、私が作った放射性 H や P でラベルしたキャップオリゴをアル
3

32

テミア・エビ抽出液（brine shrimp extract）を細かく分画したタンパクと混合してニトロセルロー
ス膜上に留まる複合体を作るかどうかを調べ、キャップに結合するタンパクがあることを突き止めていたが、それが何であるか突きとめることはできなかった。そんな中、彼もまた 2 年間のポスドク期間が来て、スイスの FMI 研究所へ移っていった。オチョア先生の推薦と、最先端研究であるキャップ
結合タンパクを報告する PNAS 論文があれば、世界のどこの研究室へも就職できたと思われる。彼はその後、バーゼルに定住し、RNA 研究でよい発見を遺すことになる。
Charlie Cantor のアドバイスが効いた、ナフム Sonenberg によるキャップ結合タンパク（CBP）の発見
タンパク合成はその行程が、初期反応、ペプチド鎖の延長、終期反応の 3 ステップに分けられ、なかでも初期反応が重要であり、ここが注目の的であった。キャップは mRNA の先端にあり、しかも、それが無ければタンパク合成の初期反応がスタートしないことが判っていたから、キャップと結合するタンパク（cap binding protein: 以後 CBP と略す）が、初期タンパク因子のなかにあるはずであり、それがヴィテックの先行する研究で確認できていた。そして、それがどんなタンパクであるのかを突き止めるのがナフムのミッションであり、ヴィテックが去ったあと、バトンはナフムに渡された。
ナフムと私は、ヴィテックの先行する研究により――存在することがわかった――「幻の CBP」を、
放射性キャップオリゴとのクロスリンクにより捕まえようとする実験にとりかかった。まず
3

H-Methyl でラベルしたレオウイルスの mRNA を作り、先端にある m G のリボースの 2′-3′-cis-diol
7

OH を過ヨード酸で酸化し、ジアルデヒドに変えるのである。つぎに、この mRNA を、小麦胚芽抽出液（wheat germ extract）から抽出したタンパク合成の初期因子や、リボソームからはがしたタ
ンパク質と混和して、短時間インキュベートする。すると、キャップにゆるく結合した CBP の中に、
m G のアルデヒドと結合できるリジンなどのアミノ基があれば、反応して
7-CH=N-

なるシッフ塩基（Schiff base）を形成してキャップと CBP タンパク質を安定した共有結合でつなぐことはずである。幸いなことに、mRNA はキャップを酸化しても 40S リボソームと結合するので、タンパク合成の初期行程はクリアしていることがわかった。
ただ、ここでできるシッフ塩基結合 C=N は不安定なので、還元して C-N にしないと加水分解して元に戻ってしまう。そこで、C=N を安定化する還元剤が必要であり、筆者は NaBH4（ナトリュー

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ム・ボロン 4 水素）という化合物を使うことをナフムに勧めた。そして、その一回目の実験の反応物
をポリアクリルアミドゲル・電気泳動（PAGE）で分析してみたところ、残念ながら、 H でラベルさ3れるタンパク質は検出されなかった。――ということで、二人はガッカリした。筆者はあきらめが早い（特に、この場合は、「早すぎた」と反省している）。「この実験ではだめだ、何か別のことを考えよう」とナフムを残して、議論の場から去ってしまった。ところが、ナフムは中々あきらめない、
そしてそれがよかった、――その粘りが、彼の運命を変えたともいえる。彼は、アーロンに頼んでシッフ塩基の安定化反応について知る化学者を紹介してくれるよう頼んだ。名前が挙がったのは、コロ
ンビア大学教授のチャーリーCantor（Charles Cantor）である。チャーリーからは、即座に、我々が最初に使った NaBH4 よりは還元力の強い NaBH3CN を使えというアドバイスが帰ってきた。これは最高のアドバイスだった。二回目の実験では、いくつかのタンパク質がクロスリンクして見えるよ
うになった。この時以来、このようなクロスリンクの実験では NaBH3CN が使われるが、その成功例
を早い段階で示したナフムの粘り強い挑戦と、チャーリーの貴重なアドバイスの意義は大きい。とても異例なことであるが、この実験結果を報じた PNAS 論文

39の Discussion の文中に「C. Cantor のアドバイスに従ってやった」と書かれている。実際、チャーリーのアドバイスが無かったら CBP の発見は 1〜2 年遅れたであろう。
RNA 研究を進展させた CBP（eIF4E）の同定
この mRNA のクロスリンク実験により、はじめのうちは数本のタンパクが「幻の CBP」の候補として浮かび上がっていたが、第 5 話で述べた m GDP を阻害剤として使う Baglioni の方法を組み7合わせることにより、2 万 4 千ダルトンの分子量を持つ 1 個のタンパク質がタンパク合成に必要なキャップ結合タンパク（CBP）であることが判った

39,40。写真はこの頃、ナフムとアーロンが実験室で、

CBP 発見の論文を PNAS 誌へ送るための校正をやっている様子を撮ったものであり、撮影者は筆者である。私はこの論文の共著者になることを固辞した。ナフムの輝かしい門出の論文であり、私の寄与は小さいと思ったからである。ただ、この写真に写っている二人が、10 年後、20 年後に MCB 誌の初代と２代目の Editor-in-Chief になろうとは思いもよらないことであった（図 1）。

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図 1: 実験室で 24K CBP 発見の PNAS 論文を校正中の Nahum Sonenberg（左）と Aaron
Shatkin（右）この 24K CBP は、その後ナフムによって、m Gpp アフィニティーカラムクロマトグラフィーで7精製され、eIF4E と名付けられた。eIF4E はタンパク合成実験系に加えると、細胞の mRNA などキャップをもつ mRNA のタンパク合成を促進するが、ポリオウイルスやＣ型肝炎ウイルスの mRNA な
どキャップを持たないウイルス mRNA のタンパク合成には促進効果を示さない。これがどのように働くかについて、ナフムが紹介している 24K CBP のタンパク合成初期における生物学的役割を図 2で示す 。端的に言えば、eIF4E は初期因子複合体の中にあって、他の種々の機能を持つ因子を引き
41

連れて正確に mRNA の 5′末端へ結合し、図 2 に示すように 2 次構造を解きほぐしたりして、40S
リボソームが mRNA 上を動き易くするのである。このため、小さな eIF4E（24K）は RNA ヘリカ
ーゼ活性を持つ eIF4A（47K）と、この二つのタンパクを載せる eIF4G（220K）の 3 つからなる複合体の中に収まっていることが判った。

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図 2: タンパク合成におけるキャップ結合タンパク eIF4E の役割（引用文献 ）から改変: eIF4E の41結合に伴い mRNA の 2 次構造がほどけることに注目
キャップ結合タンパク eIF4E は、mRNA の翻訳を介してがんの発生につながることが判り、そのシグナリング 4E-BP と共に、がん創薬の標的になっている
1990 年のある日、日本に帰っていた私のところへ、カナダ McGill 大の教授として独立した研究室を持ち、CBP の研究を続けていたナフムから驚きのメールが届いた。CBP がプロトオンコタンパ
ク（がん促進タンパク）であることを示すデータが出たというメールであった。癌は DNA 変異による病気といわれて久しいが、ナフムのデータは、正常な CBP タンパクを正常な細胞中で過剰発現してやると、細胞は癌化するという驚きの大発見である。この時、アーロン、ナフム、それに筆者の３人は、それぞれ別れて、異なる研究へ挑戦していた。ちなみにアーロンは CABM という大きな研究
所を、ラトガース大構内のワックスマン研究所に隣接して創り、日々、研究所の経営に追われて忙し
く、キャップ研究は続けてはいるものの、メジャーな仕事ではなくなっていた。一方、筆者といえば、帰国して以来、鎌倉にある日本ロシュ研究所で、内皮細胞が分泌するエンドセリンという血圧調整ペ
プチドに対する創薬研究や、ビタミン C をバイオ技術で作る研究や、ロシュ主催の国際創薬シンポジ
ュームを開催する仕事に追われ――すでにキャップ研究からは卒業していたのであったが、このニュ

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ースには驚いた。そして、この発見を記述した論文はすでに Nature 誌に採択された42ということを聞き、この発見をアーロンと一緒に大いに喜んだのである。ナフムの発見と言うか、Sonenberg 研のポスドク Lazaris-Karatzas 博士の発見は、CBP の最重要成分である eIF4E タンパクを多く発現す
ると、普段は強固な 2 次構造の 5′UTR（mRNA の 5′領域にあってタンパク質に翻訳されない部分）のせいで、翻訳されなかった発がんタンパクの mRNA が、（CBP 中の RNA ヘリカーゼ eIF4A によって、図 2 のように、2 次構造が解かれて）翻訳されるため、発がんタンパク（例えば myc）が多く作られて、癌化するというのである

42,43。これはどこから見ても正解である。

ただ、「キャップはタンパク合成を促進する」と簡単に言い切れない問題が、ここにはある。mRNA
の 2 次構造には色々あり、容易に翻訳される mRNA と「そうでない mRNA」があり、細胞の分化や増殖のための重要なシグナルとなるタンパクの場合は、ことさら大事で、mRNA は細胞中に常在していても、フリーの eIF4E の量が少なければ、タンパクは合成されない。だから、「mRNA がたく
さんあれば、その方向に細胞は動くわけではなく、遺伝子発現は翻訳レベルでも調節されている」のである。翻訳レベルの調節ということは、かねてより、討論されてきたが、スッキリした答えは得られていなかった。しかし、ここで確度の高い答えが得られた。
細胞内にフリーでいる eIF4E の量は、また、その後、ナフムの研究室で見つけられた 4E-BP（4E-Binding Protein から名前が取られている）というタンパクにより調節されていることが判った。4E-BP が eIF4E に結合すると、eIF4E は（eIF-4G と結合できなく）mRNA 上のキャップと結合できなくなり、働きは抑えられる。このことから、4E-BP は「がん抑制タンパク（サプレッサー）」ともいわれている。
しかしながら、4E-BP もまた、はリン酸化され、eIF4E に結合できなくなるという具合になっていて、幾重にも、巧妙にシグナルの調節がかけられているから複雑である。ただ、この原理に基づき、現在、がん創薬へ向けて臨床試験が行われている。たとえば、イーライリリー社は、アンチセンス
DNA を用いて、eIF4E の mRNA を壊す抗がん剤 DNA を開発中であり（2008 年）、また 4E-BPのリン酸化を抑えるタイプの抗がん剤候補（たとえばラパマイシン）も検討中である。
キャップ結合タンパクの発見を皮切りに、ナフムと McGill 大のポスドク陣（日本からの留学生を多く含む）の活躍は素晴らしく、次々と新しい発見を重ねていった。この稿では、「mRNA と発がんメカニズム」に焦点を当てて、彼の発見のいくつかを紹介したが、いささか難解だったかもしれない。実は、ウイルスの感染戦略に関しても、キャップ結合タンパクに絡む、ストレートに面白い発見もあるので、次稿で紹介したいと思っている。
四方を見渡して、砂山以外は何も見えない。そんな光景の中に、第 4 次アラブ・イスラエル戦争
で、タンクマンとして、標的を捜して戦っているナフムが見える。また、それがあるから、その後の研究現場でも、先の見えない RNA 研究の中で闘ってきた彼の 40 年の活躍が想像できる。図 1 の、

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若い折の写真に合わせて、比較的最近、鎌倉へ筆者を訪ねて来てくれた折の、彼の写真を載せることにする（図 3）。

図 3: 鎌倉長谷寺にて、Nahum Sonenberg 博士と筆者
2 度脱帽した、天才科学者チャーリー・カンター博士
チャーリーがナフムに天啓ともいうべき良いアドバイスを与えたことを先に書いた。チャーリーがアーロンの友人であることは知っていたが、1976 年当時、リボソーム RNA の研究をやっているという噂であったが、どのような発見をしたかについては全く知らなかった。ある夕べ、誘われて、アーロンと Fort Lee にある日本食レストランへ出かけた。そこで、カウンターで寿司をつまんで飲んでいる小柄な男と出会い、紹介してもらった。それがチャーリーCantor だった。彼は日本食が大好きで、「よく一人で食べにくる」のだと言っていた。確かに、コロンビア大からはハドソン川をはさんで向かい側になり、遠くはない。この夕べは、アーロンがチャーリーへのお礼のために設けた一席だったのだろう――、ただし、店は、チャーリーが指定したということであった
ろうか――。日本食の人気が高まった現在はともかく、ニューヨーカーといえども、70 年代に寿司が好きなヒトは稀であり、チャーリーは時代を先駆けるひとだ。筆者はナフムへの NaBH3CN のア

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ドバイスに感心したことを述べたが、「なんてことはないよ」ということで、軽く一蹴されてしまった。また別の機会に、彼が「質量分析技術で RNA や DNA の塩基配列が効率よく決定できる」という内容の講演をしているのを聞いたことがあるが、私には全く理解できなかった。チャーリー
は、奇才の人であり「10 年も 20 年も、先が見える科学者ではなかろうか」という気がしていた。
そうだ、のちに作られた映画『バック・トゥ・ザ・フューチャー』に登場するエメット・ブラウン
博士のような印象を彼に持ったのである。
それから 35 年後、「ああっ、またやられた」とチャーリーに脱帽する大きな発見に出会った――
このエッセイは、RNA に関する発見を中心に書いているが、ここではちょっと脱線して、天才チャーリーの思考と発見をフォローしたい。ことは、「胎児のダウン症の診断」に関することである。
ダウン症は、21 番染色体を通常の 2 本ではなく 3 本持つ胎児に起こる病気であり、高年齢女性の妊娠の際に頻度が高まる、「トリソミー細胞」が原因である。トリソミーは、21 番染色体だけでなく、13 番や 18 番染色体にも起るが、21 番トリソミーが最も多い。このための出生前診断としては、従来、妊娠数か月後に、子宮に長い針を刺して羊水中に浮遊している胎児細胞を取りだし、細胞を培養後、細胞中の 21 番染色体の数（2 本か 3 本か）をカウントする方法が行われてきた。
この方法は、しかしながら、胎児への障害リスクがあるため、妊娠 1〜2 か月の初期に妊婦の血液検査により診断ができないものかと思案がなされていた。金沢医科大学の研究チームは、胎児由来の有核赤血球が母親の血液 1 cc 中に 1〜2 個現れることを発見し、この現象をダウン症の出生前診断に使うことを考えた。これは素晴らしい発見であるが応用が難しい。血中には、母親由来の無数の赤血球やその他の細胞が存在するが、そこから胎児の有核赤血球細胞を選別して拾い出すのである。ロボットと顕微鏡と、電動ピペットや細胞染色を駆使した出生前診断技術の開発研究が行われ、筆者はそのアドバイザーだった。一方、チャーリーは、母親の血液中に現れる 21 番染色体由来の DNA 断片を、母親由来の DNA ごと、次世代 DNA シークエンサーで解析する方法を採用した。
このために、彼は資金を集めて Sequenom 社というベンチャー企業を立ち上げている。
筆者は、DNA シークエンサーによる解析で Mutation を捜すのはともかく、胎児の 21 番由来の DNA がほんの少量（1.5 倍）多い――そのわずかな差をどうして測定し――、それによって重大な診断が下せるのか、全く理解できなかった。北陸の方法は手間がかかるが、結果が目に見えるのであり、チャーリーの方法では数字が出るだけである――。さて、長い話を短くして、結論を言うと、完全に彼の、Sequenom 社の、勝ちだった。量的に僅かの差であっても、検体当たり数百回〜数千回読めば差は百倍から数千倍に増幅されるのである。これには、脱帽であった。
筆者は、完敗を認め（――もっとも戦っていたわけでもないが――）チャーリーに頼んで、金沢へ来てもらった。そして Sequenom 社の無侵襲的出生前遺伝学的検査について講演を、お願いし、北陸のグループと共同で何かできないか考えてもらった。その時の写真を図 4 に示す。筆者は、槍・日本 RNA 学会 会報 No.35- 56 -

刀を巧みに駆使して創り上げた北陸の診断法が、チャーリーの機関銃を使った戦術に負けた気がして、アドバイザーとしてしばらく眠れない日が続いた。いまや、Sequenom 社は世界のトリソミー症の診断にかけては World Leader である、そして、チャーリーは大金持ちであろう。加えて、毎年、数万人以上の妊婦がダウン症診断の恩恵をうけているはずであり、素晴らしい。

図 4: 金沢訪問の Sequenon 社最高顧問 Charles Cantor 博士（右）と筆者（左）（了）

日本 RNA 学会 会報 No.35- 57 -RNAエッセイ『走馬灯の逆廻し：RNA研究、発見エピソードの数々』

7. ポリオウイルス mRNA の翻訳に関する新発見と IRES の登場
古市

泰宏

プロローグ
あれは 1974 年 3 月の末だったろうか。東京駅八重洲口の地下食堂で、筆者は、同門で 5 年ほど後輩になる野本明男さんと飯田滋さんの 3 人と酒を酌み交わした。この日、野本さんの同期の人達の博士号取得のお祝いが研究室であって上京し、その帰りだった。筆者は 4 年前から国立遺伝学研究所
へ勤めていたので、二人は、新幹線の最終便で三島へ帰る私を送ってきてくれたのだ。この飲み会はまた、2~3 か月以内に 3 人がそれぞれ海外へ留学することになっていたので、自然に、3 人だけの壮行会にもなっていた。恩師の浮田忠之進教授（東大薬・衛生裁判学）が 2 年前に亡くなられていたので、就職先など将来のことに関して、皆が不安な中に居た。若い二人は、豪気なところがあって、「なに、海外で良い仕事をして認められれば、何とかなるさ」ということであった。「いい仕事をして帰ってきても、先生がいなければ、就職先を世話してくれる人がいないかもしれない」などという一抹の不安もあることだったが、それを振り切るように、これから留学先でやると思われる研究について
3 人の話は弾んだ。
飯田さんは、スイス・バーゼルにある Biozentram の Arber（Werner Arber）研究室へ行き、DNA を切断する制限酵素の研究をするという。制限酵素は、飯田さんが、学生時代から言い続けていた「やりたい研究である」。一方、野本さんは、米国ニューヨーク州ロングアイランドにあるニューヨーク大学 StonyBrook 校の Wimmer（Eckard Wimmer）研究室へ行き、ポリオウイルスの研究をやるという。「えっ、ウイルスやるの、大丈夫？

今まで核酸の化学しかやってないのに、ポリオウイルスできるの？」。「そんなこと言ったって、古市さんだって、tRNA しかやってなかったのに、いまはウイルス屋さんじゃないですか」――と、こんな、話が続いた――。筆者は、野本さんに「ポリオウイルスの RNA はプラス鎖だから、メッセンジャーRNA と同じなので、CPV ウイルスのように 5′末端はメチル化され、ブロック構造になっていると思うから、それをまずそれを Wimmer 研でやってみたら」と勧めた。
「僕が行くニュージャージー州のロシュ分子生物学研究所は、ロングアイランドの NY 大へは、
車で４時間くらいで行けるから、実験のコーチに行ってやるよ」ということで、最後は、お互いに心強い会話で盛り上がって別れた。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 58 -さて、こんな壮行会で別れた 3 人だったが、その後、飯田さんはスイスに 20 年以上、筆者は米国に 10 年以上残って研究を続けることになるから「――先のことは全く判らない」。野本さんは、2年後、ポリオウイルスの研究を持ち帰り、遺伝子工学を駆使して師匠の Wimmer も及ばぬ良い研究をすることになる。この稿では、ポリオウイルスで時代の先端をひらいた若い日の野本さんの仕事からスタートして、前の項で述べたキャップ結合タンパク eIF4E の働きをダメにするポリオウイルス（あるいは、ノロウイルス）の悪辣な戦略と、そこから発して発見されたキャップ非依存的な mRNAの翻訳メカニズムや、IRES の発見について紹介したい。
すべては、ポリオ RNA から始まった
ポリオウイルスは小さな RNA ウイルスである。ウイルス粒子の中に、一本の、プラス鎖（つまりmRNA とおなじ）一本鎖（ss）RNA がゲノムとして入っている。ウイルスの分類では、ピコルナ科（ピコ＝小さい、ルナ＝RNA）に属し、最近、感染件数が増えているノロウイルスも同様のウイルスである。これらのウイルスは、腸管細胞に感染し、発熱や下痢・嘔吐などの消化器症状の原因となる。
ポリオウイルスは、小児の足に麻痺を引き起こすウイルスとして恐れられてきたことから、ワクチン開発の歴史も長く、最もよく研究されたウイルスであった。一時代前の研究では花形であった大腸菌に感染する RNA ファージに似たところがあり、HeLa 細胞での増殖も確立しており、有核細胞に感染するウイルスのさきがけ的なウイルスとなっていた。小児麻痺の原因としては、腸管で増えたウイ
ルスの一部が血流へ入り、この中から筋肉の神経細胞へ感染したり、変異したウイルスが稀に血液脳関門（Brain-Blood barrier）を通過して脳へ侵入したり、さらに稀に、脳内の神経細胞中で増殖できる変異ウイルスが出現して、脳神経の一部の細胞が侵される病状がでる。そのため、ウイルス側の変異に関する研究と、ウイルスと宿主細胞の関係を調べる研究が焦点になっていて、野本さんの興味もこれらの点にあった。ポリオウイルスの米国での研究は、私のみるところ MIT の David Baltimoreと Wimmer の二つのグループがあり、競い合っていたが、この時点で Baltimore の声は大きかった（もともと地声の大きい人であるが、1975 年、逆転写酵素の発見でノーベル賞を取ってから一層大きくなったような気がする）。ポリオウイルスのゲノム RNA（mRNA と同じ配列を持つ）は、7700
塩基ほどであり、長い一本のタンパク質を作るのに使われ、そのタンパク中コードされるプロテアー
ゼが長いタンパクを（自己裁断して）正確に切り分けて、約 10 種のウイルスタンパク質を作る。余談になるが、後年、野本さんに入れ替わって Wimmer 研へ留学した同門の喜多村直美さんによって、
ゲノム RNA の全配列が決定されている 。
44

さて、野本さんは Wimmer 研に入所後、ただちにポリオ RNA の 5′末端について調べ始めた。新しいポスドクが来るときには、ボスはあらかじめテーマを決めておくのであるが、我々2 人が東京駅

日本 RNA 学会 会報 No.35- 59 -

で話したテーマには、Wimmer 先生も賛成したらしい。そのころ、筆者も Shatkin 研へ入所し、第一話で書いたような忙しさで、レオウイルスの mRNA を手始めに、アデノウイルス、レトロウイル
スや HeLa の細胞 mRNA や HnRNA など手広く各種 RNA の 5′末端にあるキャップ構造を発表していたし、他の研究室からも論文は続々出ていた。野本さんとは、電話で実験方法などについて細かく相談していたが、HeLa 細胞中から取れるポリオウイルス mRNA にはキャップは見つからなかった。
最終的には、全体を強烈に P で標識したポリオウイルス mRNA を作り、ポリ A カラムで精製し、
32

リボヌクレアーゼ T2 で分解して 5′末端に由来するヌクレオチドを調べると、5′末端は pUp であることがわかった。つまり、渡米前に、東京駅の食堂で予想していた「メチル化されていてブロック構造を持つキャップ構造」はポリオにはなかったのである。この時期、次々とキャップの存在とその物語が広がって行く中で、ポリオウイルスの mRNA にはキャップがないという発見は、むしろこの時期、快挙であった。そして「RNA World」を一層複雑に、かつ面白くしてくれることになり、野本さんのこのポリオ mRNA の仕事は論文になり、PNAS 誌上で発表された。そのタイトルが面白い。"The5′ end of poliovirus mRNA is not capped with m GpppNp" (Nomoto, Lee & Wimmer )である。
745

このタイトルには、少々驚いたが、ドイツ人エッカード Wimmer の反骨精神が顕れていて、私は好きだ。
その後、ウイルス粒子から抽出したポリオゲノム RNA には、pUp の先に Vpg という小さなタン
パクが共有結合で付いていることを Lee, Nomoto, Wimmer の３人の実験から見出した。すでにアデノウイルスのゲノム DNA にタンパク質がついていることは知られていたが、RNA の末端にタンパク質がついていることは新発見であった。エッカードによると、この実験は、自分が手を下した最後の実験なので、思い出が深い、とのことである。
あまた多くのウイルスゲノムや mRNA ではキャップがついている中で、Vpg-RNA は異色であった。そして、野本さんには 2 報目の PNAS 論文が出て、ポリオ RNA の 5′末端に決着がついた。そのタイトルは、"A protein covalently linked to poliovirus genome RNA" (Lee, Nomoto, Detjen& Wimmer ) であり、これは、東京駅発の研究のエキサイティングなエンディングだった。
46

タンパク質（Vpg）がリードする奇妙な RNA 合成
その後、Wimmer 研や Baltimore 研の研究から、ポリオウイルスをはじめとするピコルナ科のウ
イルスの RNA 合成では、ウイルスの RNA ポリメラーゼの一部である Vpg タンパク（――ポリオウ
イルスの場合 22 アミノ酸よりなるぺプチド――）がプライマーとして働かねば進まないことが判った。
ただし、Vpg は単独で働くのではない。Vpg 中にあるチロシン残基の OH 基に、細胞中の UTP が反応し、Vpg をウリジル化する奇妙な反応が起こり、そこで生じる Vpg-pU や VpG-pUpU-がピコル

日本 RNA 学会 会報 No.35- 60 -

ナ科のウイルスの複製や転写の際にプライマーとしてはたらくのである。野本さんの発見になる
pUP-mRNA は、じつは Vpg-Tyr-pUU-RNA が、細胞内の酵素によって Vpg が外された RNA であったと思われる。このポリオウイルス RNA の発見から、野本さんを筆頭著者とする PNAS と Nature
論文が発表された

47,48。そこでは、本来ポリメラーゼの一部である Vpg が「RNA 合成のスターターとしてはたらくのではないか」という仮説を提唱しているが、筆者はこれに大賛成である。
さて、これらの RNA 上の発見は、ポリオウイルスの mRNA がキャップによらない他の方式でタンパク合成を行っていることを暗に示すものであり、タンパク合成に関わる研究者にとっては、魅力的な謎を残すこととなった。加えて、RNA の 5′末端に結合した小さな Vpg タンパクの役割について
も、RNA ゲノムの複製にも必要であることがわかり、それはそれで、新しい研究分野を拓くことになった 。当然だが、エッカードの声は、ポリオウイルスに関しては、デビッド Baltimore に負けず
49

大きくなっていた。
その後、同様の Vpg は、他のピコルナウイルスや、鼻かぜの原因として知られるライノウイルスにも存在することが判るのであるが、きまって Vpg のうしろには tRNA に似たクローバー型の２次構造があり、そのまた後ろには――キャップなしでリボソームを引き寄せる――IRES 配列（このあと紹介）が続くことが発見された（図１）。
筆者などは、“風邪をひいたかな”と思うとき、ハテ、この症状はキャップを盗むインフルエンザ型（第４話で紹介した）かな、あるいは、キャップを必要としないポリオウイルス型かなどと、ついつい、ウイルスの生化学へ思いを馳せるのである。
＜脱線ご容赦＞

この頃、筆者は家族が一時的に帰国していたこともあって、野本さんやエッカードを訪ねて、泊りがけでよく StonyBrook へ出かけた。そこでは、日本語で話ができるという楽しみがありーー、ニューヨーク大（StonyBrook 校）に研究室を構えていられた井上正順先生夫
妻、大坪栄一夫妻ともお会いして話ができるので、実家へ戻った感があり、釣り、ゴルフ、夜っぴてのカードゲームを楽しんだ。 大学の隣町には、ポートジェファーソンという古い港町がある。港は、対岸のコネチカットへ船が出ていて、船着き場の正面に魚屋があり、ここで茹でて出してくれるチムニーという貝が美味しくて、必ず立ち寄った。酒類も出してくれるので。ハマグリ大の貝から、オチンコが出ているように突き出ているチムニー（煙突の意味だろう）部分をつまんで、貝から放し、溶けたバターにシャブシャブ浸して食べるのであるが、これが実に美味しい。貝の薄い塩
味とバターがからんで、いい味を作る。大ぶりのグラスの縁に少しばかり塩をのせた冷たいマルガ
リータや、冷たいビールでチムニーをつまむのは最高だった。私とエッカードはテニスをやるので、時折、二人だけでシングルスゲームを楽しんだ。彼の左利きのストロークやサーブは食い込んでく

日本 RNA 学会 会報 No.35- 61 -

る“くせ玉”なので、これを打ち返すのが実に難しい。まるでキャップやキャップ結合タンパクが、それと対抗するポリオウイルスを相手に戦うような気がしたものである。
ポリオウイルスのタンパク合成
ポリオウイルスに感染した細胞では、急速に、タンパク合成ができなくなってしまうという現象がある。
この現象はシャットオフ（shutoff）と呼ばれていて、そんな状態の細胞の mRNA を調べてみると、キャップを持った mRNA は健全であるにもかかわらず、リボソームへ結合できなくなっている
ことがわかった。つまり、キャプ依存型のタンパク合成が、何故か、ウイルス感染後、出来なくなってしまうのである。一方、キャップを持たないポリオウイルスの mRNA や EMC ウイルス
（encephalomyocarditis virus）の mRNA は、そのような細胞中で、順調にリボソームへ結合し（――あるいは、“リボソームに結合されて”）無事に、複製に必要なタンパク質を作るのである。
たとえ話にすると、この状況は――ポリオウイルスが宿主細胞のタンパク合成工場へ侵入し、工場のシステムを乗っ取り、キャップを使う作業手順書を破り捨て、キャップを使わない方式の作業手順
書にすり替える、というようなことである。工場の機器や装置は温存し、壊さないで、なるべくそのままで使うのである。そうすれば、キャップを持たない自分の mRNA を使ってタンパクが作れるのである。このメカニズムは、その後、Wimmer や Baltimore のグループ、それにキャップ結合タン
パク発見者のナフム Sonenberg のグループにより、次々に解明された。
すなわち、ポリオウイルスが作るプロテアーゼ（2A）が、宿主の eIF4E（キャップ結合タンパク）を載せる土台ともいうべき eIF4F（あるいは eIF3）中の p220 というタンパク質にカットを入れて壊してしまい、eIF4E が mRNA のキャップに結合できなくすることが、シャットオフの一つの理由であることが判った 。すなわち、第６話で紹介した、クロスリンクの方法では、もはやキャップを50持つ宿主細胞の mRNA は、eIF4E にクロスリンクしなくなるのである 。そのうえで、ポリオウイ
51

ルスは、5′末端から 500 塩基ほど入ったところにある IRES（図１で紹介）と呼ばれる特定の構造中の開始コドンへリボソームを誘導してタンパク合成を始動する

52,53。IRES は Internal Ribosome

Entry Site の略であり、特殊な２次構造で作られていて、長い mRNA 鎖の中に一か所しかないことが判った。したがって、作られるタンパク質はポリプロテインと呼ばれる長いタンパク質であり、それがプロテアーゼによって切断された 10 種類ほどの数のタンパク質が作られる。先に述べた Vpg
はそのうちの一つであり、RNA ポリメラーゼの一部でもある。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 62 -

図１：ポリオウイルスの RNA
ポリオウイルスの、このような感染戦略はシンプルで効率が良い。一方、長期にわたる感染後に、ヒトに肝癌を頻発する C 型肝炎ウイルスも、これらのポリオウイルスの研究から、同様に、IRES を使った戦略でタンパク合成を行うことが判ってきた。これらのタンパク合成の方法は、原始的な RNA
ウイルス（ファージ）にその面影が偲ばれるのであり、ウイルスの進化を考えるとき、ウイルスのmRNA がキャップ依存型か IRES 依存型なのかの観点から比較するのは興味深い。
Wimmer 研における日本人研究者の多大な貢献
エッカードは、ラッキーな男だと思う。1970 年代から優れた日本人研究者が次々とポスドクとして研究室へ入り、独立したばかりのエッカードの重要な時期に、数々の良い成果を積み上げて貢献した。その最初は、ポリオウイルス RNA の 3′末端にポリ A を証明した余郷嘉明さん（後に東大医科研教授）だろうか。筆者は、余郷さんとは研究室は違うが東大薬大学院で同期だ。その後に、この稿で紹介した野本明男さん（後に東大医教授）が Wimmer 研へ入り、RNA の 5′末端の問題を解いた。その後を引き継いで、同門の喜多村直美さん（後に東工大教授）が続き、ポリオウイルス RNA の全配列を決定するなど、Wimmer 研の初期の代表的な研究は、全て東大薬出身の日本人研究者の活躍に負っている。
一昨年、野本さんの追悼シンポジュームが東京都臨床研で行われた際、筆者も招かれて、エッカ
ードと三十数年ぶりに再会を果すことが出来た。彼は私より 5 歳年上であり、今年は 80 歳だが、まだ元気で NY 大の有名教授として現役であるという。講演の中でも言っていたが、「私のこれまでの研究と現在があるのは、日本人研究者のお陰である」と素直にお礼を言っていたのには、お世辞ではないことを知る筆者には、真に嬉しかった。「自分がまだ現役でいる間に NY 大へ来て、話題はなん

日本 RNA 学会 会報 No.35- 63 -

でもいいから、講演してくれ」という嬉しい誘いを受けているが、そのうち出かけて行って、講演後、ポートジェファーソンでチムニーとマルガリータを楽しみたいと思っている。
この稿を書くにあたり、エッカードへ昔の研究室の様子を写した写真を提供してくれることを頼んだのだが、まだ送られてこないところをみると、見当たらないらしい。替わりにと言ってはなんだ
が、野本さんを偲んで、彼の３回忌に、さきがけ RNA 塾の皆さんと一緒に富士霊園にある野本さんのお墓へ詣でたので、その折の写真を載せたい――好天で、富士山が映える良い日だった。

図２：野本さんを偲んで
エピローグ
この稿を東京駅での飲み会から始めたが、同席した飯田滋さんは永くバーゼルの Biozentrum 研
究所でウエルナーArber 先生とトランスポゾンやバクテリオファージを用いて、DNA 構造と組み換え現象の研究を続けていた。1978 年 10 月のある日、ストラスブルグで開かれた国際ウイルス学会へ出席した筆者は、帰りにバーゼルへ飯田さんを訪ねた。Arber 研究室は、米国の研究室に比べると、小所帯で、静かな雰囲気であり、「腰を落ち着けて、飯田さんの好きな DNA dynamics の研究がで

日本 RNA 学会 会報 No.35- 64 -

きるだろう」という感想をもった。DNA 組み換えに関する研究は、筆者には、難しくてよくわからなかったが、Arber 先生と飯田君は、時間をかけて、丁寧に研究の中身を紹介してくれた。翌日、研究所のセミナー会での講演を無事終えて、筆者は二人と別れてマッターホルンを見るために、汽車でツェルマット村へ向かった。この山行きの計画を話した時、Arber 先生は「僕も、明日から山へ行く。
天気は良さそうだから、我々はラッキーだ。アルプスが綺麗に見えるはず」と言ってくださった。――
その日は、金曜日だったのかもしれない、マッターホルンを見てから、その翌日、米国の JFK 空港に降り立った。空港で、NY タイムズ誌を買ったところ、その前日に、ノーベル医学・生理学賞が、制限酵素の発見に関して、Arber 先生を含む 3 人の研究者に与えられることが報じられているのを見て、ビックリした。「ああ、もう一日、Arber 研にいたら、一緒にお祝いできたのに――残念！」。「いや待てよ、Arber 先生は山へ行くと言っていたから、このニュースはまだ先生へ伝わってなくて、独り留守を預かった飯田君は、先生がいなくて、“てんてこ舞い”をしているのではなかろうか」と案じたものである――後日、飯田さんから聞くところによると、やはりそのようだったらしい。
研究稼業は元来静かなものであるが、時折、神様はこのような茶目っ気をなさる。ボスがノーベ
ル賞を取るようであれば、飯田君が続けたかった研究の行く末は「安泰であろう」と感じた。――そんなことで、東京駅で別れた３人には、それぞれに、エキサイティングな場面があったのだが、それらを良き想い出として、大切にしている。
（了）

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日本 RNA 学会 会報 No.35- 70 -

学会本部から
第9期評議員会

議事録（6）

相馬亜希子（庶務幹事） Akiko Soma (General Affairs Secretary)

日時：2016年9月14日（日）〜9月30日（金）場所：メール会議
議題配信先（50音順、敬称略）
評議員：稲田利文、影山裕二、片岡直行、黒柳秀人、塩見美喜子（会長）、鈴木勉、谷時雄、中川真一、廣瀬哲郎、
藤原俊伸

配信元
庶務幹事：相馬亜希子

１． 2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)への協賛について
2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017） 運営事務局から協賛の打診があった。協賛学会正会員は、
日本分子生物学会または日本生化学会の会員でなくとも当該学会会員価格でのConBio2017へ参加可能であり、当該学会会員と同じ条件での演題発表・公募企画の提案が可能である。また、協賛学会は各学会主体のシンポジウムまたはワークショップを企画できる。以上の事柄を考慮して審議した結果、日本RNA学会はConBio2017に協賛することが決定した。学会主体の企画としてシンポジウムを開催することとし、日本RNA学会の特色が分かるようなシンポジ
ウム企画案を正会員または名誉会員から広く募集することとした。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 71 -

第9期評議員会

議事録（7）

相馬亜希子（庶務幹事） Akiko Soma (General Affairs Secretary)

日時：2016年10月16日（日）〜10月17日（月）場所：メール会議
議題配信先（50音順、敬称略）
評議員：稲田利文、影山裕二、片岡直行、黒柳秀人、塩見美喜子（会長）、鈴木勉、谷時雄、中川真一、廣瀬哲郎、
藤原俊伸
オブサーバー：矢野真人（会計幹事）

配信元
庶務幹事：相馬亜希子

１．故渡邊公綱教授のご葬儀への供花および弔電について
２０１６年１０月１６日にご逝去された渡邊公綱教授の訃報に対し、故渡邊教授は日本RNA学会第３期会長を務め、長きにわたり正会員として本会の発展に貢献したことを考慮して審議した結果、日本RNA学会から供花および弔電を送ることとした。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 72 -

第9期評議員会

議事録（8）

相馬亜希子（庶務幹事） Akiko Soma (General Affairs Secretary)

日時：2016年10月28日（金）〜10月31日（月）場所：メール会議
議題配信先（50音順、敬称略）
評議員：稲田利文、影山裕二、片岡直行、黒柳秀人、塩見美喜子（会長）、鈴木勉、谷時雄、中川真一、廣瀬哲郎、
藤原俊伸

配信元
庶務幹事：相馬亜希子

１． 2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)におけるシンポジウム企画
2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017） への協賛に伴う学会主体のシンポジウム企画案の募集を行った結果、応募件数はゼロであった。評議員会で検討したところ、鈴木評議員から１件の提案があり、協議の結果、ConBio2017での学会企画シンポジウムの原案とすることが承認された。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 73 -

第9期評議員会

議事録（9）

相馬亜希子（庶務幹事） Akiko Soma (General Affairs Secretary)

日時：2016年11月18日（金）場所：メール会議
議題配信先（50音順、敬称略）
評議員：稲田利文、影山裕二、片岡直行、黒柳秀人、塩見美喜子（会長）、鈴木勉、谷時雄、中川真一、廣瀬哲郎、
藤原俊伸

配信元
庶務幹事：相馬亜希子

配布資料
機関別認証評価委員会専門委員の候補者の推薦について(依頼)ほか推薦書類・資料一式

議事：１．独立行政法人大学改革支援・学位授与機構専門委員候補者の推薦について• 独立行政法人大学改革支援・学位授与機構長から学会長宛に、平成29年度または平成30年度実施分の大学機関別認
証評価および大学機関別選択評価ならびに高等専門学校機関別認証評価および選択的評価事項に係る専門委員の候補
者の推薦依頼があった。
• 評議員会で正会員の中から候補者を挙げ、該当の方の都合を確認した上で学会長から推薦することが承認された。
• 候補者の方に都合を確認し、最終的に１名の正会員を候補者として学会長から独立行政法人大学評価・学位授与機
構長に推薦することとなった。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 74 -

第9期評議員会

議事録（10）

相馬亜希子（庶務幹事） Akiko Soma (General Affairs Secretary)

日時：2016年12月12日（月）〜2017年1月6日（金）場所：メール会議
議題配信先（50音順、敬称略）
評議員：稲田利文、影山裕二、片岡直行、黒柳秀人、塩見美喜子（会長）、鈴木勉、谷時雄、中川真一、廣瀬哲郎、
藤原俊伸

配信元
庶務幹事：相馬亜希子

配布資料
日本学術会議会員・連携会員の候補者に関する情報提供についての依頼書

議事：１．日本学術会議会員・連携会員の候補者に関する情報提供について• 平成29年10月に行われる日本学術会議会員・連携会員の改選に伴い、日本学術会議会長から学会長宛に、日本学術会議会員・連携会員の候補者の情報提供依頼があった。
• 評議員会で正会員の中から候補者を挙げ、該当の方の都合を確認した上で最終的に２名の正会員を候補者として日本学術会議に情報提供を行うこととなった。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 75 -

第9期評議員会

議事録（11）

相馬亜希子（庶務幹事） Akiko Soma (General Affairs Secretary)

日時：2016年12月21日（水）〜12月28日（水）場所：メール会議
議題配信先（50音順、敬称略）
評議員：稲田利文、影山裕二、片岡直行、黒柳秀人、塩見美喜子（会長）、鈴木勉、谷時雄、中川真一、廣瀬哲郎、
藤原俊伸

配信元
庶務幹事：相馬亜希子

議事：１．第19回日本RNA学会年会における男女共同参画プログラムへの支援について
第9期男女共同参画担当の岩崎由香氏と2017年度年会長の井川善也氏から、2017年7月に開催される年会での男女共同参画プログラムとして予定している昼食付ランチョンセミナーへの支援依頼があった。男女共同参画プログラムの遂行は今期のRNAJ執行部の決定事項であることを踏まえた協議の結果、ランチョンセミナー参加希望者に事前登録をしてもらうなど無駄のないよう工夫をし、本企画に係る費用を補助することが承認された。

日本 RNA 学会 会報 No.35- 76 -

RNA

2017

1

28

10

16

RNA

RNA

RNA

1941

29

1

31
RNA
RNA
RNA

2

19

- 2016

10

16

RNA
RNA
RNA

RNA

1

International Symposium on Molecular Biology

2

10

50
tRNA
tRNA
5-

T

CG

T

-255-

-2-

tRNA

Tm

-2-

tRNA

tRNA

tRNA
100
Cambridge

tRNA
tRNA

tRNA

Ψ

tRNA

RNA
RNA
RNA

3

Ψ

AUA

tRNA

4

REVIEWS

Evolutionof the genetic code (Oxford)

Proc Japan Acad., Ser B.

28

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1968

1

RNA
RNA
4
tRNA

RNA

8

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G

RNA

5′-

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11

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…

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http://www.ach.ehime-u.ac.jp/bchem/tyosyosousetsu7.html
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7
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Prof. Erdmann

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4

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20

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1

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37

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197

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tRNA

tRNA
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38

2

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54

2

tRNA

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mRNA

tRNA
tRNA

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4

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9

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RNA

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10

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Nucleic

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