J Cardiol 2007 Mar; 49（3）: 135 – 141

急性心筋梗塞再灌流療法後のニコランジルによる心室性不整脈抑制効果

Suppressive Effect of Nicorandil in
Ventricular Arrhythmias After
Reperfusion Therapy in Patients
With Acute Myocardial Infarction

原均 之Hitoshi

堀中繁夫

Shigeo HORINAKA, MD

矢部

彰久

Akihisa

YABE, MD

八 木

博

HiroshiYAGI, MD

坪光雄介

YusukeTSUBOKO, MD

吉田康太郎

KotaroYOSHIDA, MD

家村知海

Tomomi

IEMURA, MD

松岡博昭

Hiroaki MATSUOKA, MD, FJCC

HARA, MD

Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Background. Nicorandil is reported to inhibit reperfusion arrhythmias in patients with acute myocardial
infarction（AMI）, but few studies have counted ventricular arrhythmias with Holter electrocardiograms inpatients treated with nicorandil following AMI reperfusion.
Objectives. In the present study, we examined the effects of nicorandil by investigating the occurrenceof ventricular arrhythmia with Holter electrocardiogram monitoring after percutaneous coronary intervention with acute myocardial infarction.
Methods. Forty patients with AMI who underwent successful percutaneous coronary intervention（PCI）
were enrolled and randomly assigned to nicorandil or placebo groups. Following PCI, nicorandil was
infused intravenously at 6 mg/hr for 24 hr, with Holter electrocardiogram monitoring. Patients with 100 or
more premature ventricular contractions（PVCs）over the 24-hour period were studied. The total number of
PVCs, frequency of occurrence of ventricular tachycardia, and clinical characteristics were compared
between the two groups.
Results. Fourteen patients in the nicorandil group and 12 patients in the placebo group exhibited 100 or
more PVCs over the 24-hour period. Lesion characteristics and procedural factors did not differ between
the two groups. Fewer PVCs were counted in the nicorandil group than in the placebo group（144.6 ±106.5 vs 286.8 ± 159.1 beats/day, p ＝ 0.012）. The frequency of coupled PVCs was lower in the nicorandilgroup（6.9 ± 6.9 vs 16.3 ± 12.8 beats/day, p ＝ 0.025）. Although the frequency of ventricular tachycardia
did not differ between the two groups, ventricular tachycardia duration was significantly shorter in thenicorandil group（3.73 ± 2.30 vs 8.34 ± 7.45 sec, p ＝ 0.03）.
Conclusions. Our study indicates nicorandil inhibits ventricular arrhythmias following PCI for patientswith AMI. Nicorandil treatment following PCI for AMI is convenient and may reduce the rate of cardiac
events by inhibiting ventricular arrhythmias, thereby potentially improving the prognosis.
─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────J Cardiol 2007 Mar; 49（3）: 135−141

Key Words
Interventional cardiology
Myocardial infarction, treatment
Ventricular arrhythmia
Drug therapy nicorandil──────────────────────────────────────────────
獨協医科大学病院 循環器内科 : 〒 321−0293 栃木県下都賀郡壬生町北小林 880
Department of Cardiorenal Medicine, Dokkyo University Hospital, Tochigi
Address for correspondence : HARA H, MD, Department of Cardiorenal Medicine, Dokkyo University Hospital, Kitakobayashi 880,
Shimotsuga-gun, Tochigi 321−0293 ; E-mail : hara-h@dokkyomed.ac.jp
Manuscript received November 2, 2006 ; revised December 6, 2006 ; accepted December 19, 2006

135

136

原・堀中・矢部 ほか

PCI 直後より全例ホルター心電図を記録した．ホル

はじめに

ター心電図はフクダ電子製 FM-60 を使用し，NASA 誘急性心筋梗塞再灌流療法時の再灌流性不整脈に対し導および CM5 誘導を用いた．解析システムはフクダてニコランジルが有効であるとする報告は散見され

電子製 SCM-6000 システムを使用し，心室性期外収縮

1,2）が 100 拍/day 以上の症例を解析対象とした．

る ．
ニコランジルは ATP 感受性カリウムチ ャンネル検討項目は患者背景，病変背景，手技因子，術後の（K ATP チャンネル）開口薬であり，抵抗血管拡張作用

心室性期外収縮，心室頻拍の頻度を 2 群間で比較検討（細冠動脈拡張作用）と硝酸薬様作用による心外膜冠動した．

脈拡張作用を有する．したがって，硝酸薬と比べて再灌流後の冠動脈末梢循環を改善させると考えられている

3−5）．これまでの報告では，再灌流後の no-reflow 抑
2,6）3

統計学的手法

計測値は実測，比率（%）を用い平均±標準偏差で表，再灌流後記した．2 群間の比較は対応のない t 検定を，頻度のにニコランジル投与下によりホルター心電図を用い比較はχ 2 検定あるいは Fisher の直接法を用いた．独て，24 時間にわたり心室性不整脈を検討した報告は立した 2 群の連続変数の比較には対応のある t 検定をほとんどない．

用いた．統計結果の評価は p ＜ 0.05 を有意差の判定と制に起因する抗不整脈作用を認めるが急性心筋梗塞における死因の多くは，現在においてした．

も心筋壊死や虚血による心機能障害に基づく心不全や結致死的不整脈の発生である7,8）．冠動脈インターベン
ションによる早期の再灌流はこれらの合併症の頻度を
9）

1

果

患者背景

低下させることが示されているが ，再灌流成功例に患者背景を Table 1 に示す．平均年齢はニコランジ

おいても術後に重篤な不整脈を合併することが少なく

ル群が 63.0 ± 9.4 歳，対照群が 62.6 ± 13.1 歳と差はな

ない．したがって，この不整脈の予防は極めて重要とかった．両群とも 7 割が男性であった．多枝病変の頻考えられる．しかしながら，心筋梗塞後の抗不整脈薬

度は低く，ニコランジル群が 15.8%，対照群が 23.8%

10）投与は予後を悪化させることが報告されており ，予であり，両群とも前下行枝病変が半数を占めていた．

防的投与は推奨されていない．

冠動脈バイパス術後の症例はなく，両群とも残存左心

そこで今回我々は，ホルター心電図を用い，経皮的機能は良好であり，ニコランジル群の左室駆出率は

冠動脈インターベンション（percutaneous coronary inter-54.4 ± 5.7%，対照群は 50.5 ± 10.9% と差はなかった．

vention : PCI）後の急性心筋梗塞症例に対するニコラン

高血圧，糖尿病，喫煙の冠動脈疾患に対するリスク

ジルの不整脈抑制作用について検討した．

ファクターの頻度も 2 群間で差を認めなかったが，高

対象と方法
1

対

象

脂血症の頻度は対照群の 28.6% に比べ，ニコランジル群で 52.6% と有意に高かった（p ＝ 0.04）．
発症から再灌流までの時間は，ニコランジル群が初回急性心筋梗塞発症後 24 時間以内に PCI を施行

3.7 ± 1.8 hr，対照群が 7.3 ± 8.1 hr と有意差を認めず，し，冠動脈造影上残存狭窄が 50% 以下でかつForrester 分類についても 2 群間で差を認めなかった．

Thrombolysis in Myocardial Infarction（TIMI）分類 2 度以上の血流が得られた症例 40 例を対象とした．

2

病変背景

病変背景を Table 2 に示す．急性心筋梗塞症例であ2

方法

PCI 終了直後より経静脈的にニコランジルを 6 mg/hr
で 24 時間持続投与した群（ニコランジル群 ; 19 例）および非投与群（対照群 ; 21 例）を無作為に 2 群に分類した．

り，B2/C 病変が両群とも約 7 割を占め，側副血行路もRentrop 2 度以上の症例がニコランジル群で 31.6%，対照群で 38.1% に認められた．
入口部病変は両群とも 1 例に認められ，責任病変が辺縁不整を示す例が両群とも 7 割以上を占めていた．
J Cardiol 2007 Mar; 49（3）: 135 – 141ニコランジルの心室性不整脈抑制効果

Table 1

Clinical characteristics

Nicorandil
Number of patients

137

Controlp value

19

21

NS

Mean age（yr）

63.0±9.4

62.6±13.1

NS

Male

13（68.4）

18（85.7 ）NSMultivessel disease3（15.8）5（23.8）NS

Prior myocardial infarction

1（5.3）

2（9.5）NS

LAD/RCA

8/9

12/7

NS

Prior CABG

0

0

NS

Left ventricular ejection fraction（％）

54.4±5.7

50.5±10.9

NS

Hypertension

12（63.2）

12（57.1）

NS

Diabetes mellitus

5（23.8）13（32.5）

NS

Hyperlipidemia

10（52.6）6（28.6）0.04

Smoking7（36.8）9（42.9）NS

Reflow time（hr）

3.7±1.8

7.3±8.1

NS

Peak creatine kinase（IU/l）

2,520.0±1,807.7

1,897.7±1,359.8

NS

Forrester subsets（1/2/3/4）

11/5/1/2

12/6/1/2

NS

Continuous values are mean±SD.（ ）: %.
LAD＝left anterior descending artery ; RCA＝right coronary artery ; CABG＝coronary artery bypass grafting.

3．手技因子Table 2cAngiographic characteristics and quantitative
coronary arteriography results

ニコランジル群でステント使用例が 79.0% と対照群の 47.9% に比べて有意に多かったが，最終的に TIMI

NicorandilControlp value

19

21

NS

B2/C

13（68.4）

16（76.2）

NS

対照群で 100% であった．Blush grade 3 が得られた症

Rentrop ＞− grade 2

6（31.6）8（38.1）

NS

例 は 少 な く ， ニ コ ラ ン ジ ル 群 が 31.6%， 対 照 群 がOstium1（5.3）

1（5.0）

NS

33.3% であった
（Table 3）．

Irregular border16（84.2）

16（76.2）

NS

Abrupt closure12（63.2）

11（52.4）

NS

Restenotic lesion

1（5.3）

2（9.5）

NS

Initial TIMI 0/1

19（100）21（100）NS

分類 3 度が得られた症例は，ニコランジル群で 89.4%，

4．ホルター心電図
ホルター心電図所見を Fig. 1 に示す．心室性期外収縮が 100 拍/day 以上認められた症例は，ニコランジル

Number of lesions

（ ）
: %.
TIMI＝Thrombolysis in Myocardial Infarction.

群が 14 例，対照群が 12 例であった．全体の心室性期外収縮の総数は，ニコランジル群で 248.1 ± 156.3 拍

Table 3/day，対照群で 375.8 ± 213.5 拍/day と 2 群間に差を認めなかったが，単発の心室性期外収縮の総数は，ニコ

Procedural information
Nicorandil

p value

19

21

NS

ラ ン ジ ル 群 が 144.6 ± 106.5 拍 /day で ， 対 照 群 のStent use

15（79.0）9（47.9）0.02

286.8 ± 159.1 拍 /day に 比 べ 有 意 に 抑 制 さ れ（ p ＝Final TIMI grade 317（89.4）

21（100.0）NS

0.012），心室性期外収縮 2 連発の発現頻度は，ニコラBlush grade 36（31.6）

7（33.3）NSIABP use

1（5.2）

3（14.3）NS

ンジル群が 6.9 ± 6.9 拍/day で，対照群の 16.3 ± 12.8 拍/day に比べ有意に抑制されていた（p ＝ 0.025）．心室頻拍の頻度については，ニコランジル群が 6.9 ± 5.7 拍/day，対照群が 9.4 ± 9.6 拍/day と有意な抑制効果を認めなかったが，Fig. 2 に示すように，心室頻拍の持続
J Cardiol 2007 Mar; 49（3）: 135– 141

Number of lesions

Control（ ）: %.
IABP＝intraaortic balloon pumping. Other abbreviation as in
Table 2.

138

原・堀中・矢部 ほか

Nicorandil（n＝14）

Control（n＝12）

p＝NS
beats/day
400

p＝0.025p＝0.012375.8±213.5

times/day20

16.3±12.8
NS

286.8±159.1
248.1±156.3

9.4±9.6
200

10

144.6±106.5

0

Total

0

Single6.9±6.9

6.9±5.7

CoupletVT

Fig. 1 Total premature ventricular contraction number and premature ventricular
contraction occurrence
VT ＝ ventricular tachycardia.

Nicorandil（n＝14）

Control（n＝12）

p＝NS

min

140.0±25.1

p＝0.03132.5±27.7

8.34±7.45

sec
8

140

3.73±2.30
70

4

0

0
Nicorandil

NicorandilControl

Control

VT duration

VT rateFig. 2 Ventricular tachycardia in Holter electrocardiogram monitoring
Abbreviation as in Fig. 1.

時間については，ニコランジル群で 3.73 ± 2.30 sec，

考

対照群で 8.34 ± 7.45 sec と有意差をもって，ニコラン
ジル群で低値であった（p ＝ 0.03）．

1察

ニコランジル静脈内投与と心室性不整脈発生頻度

ニコランジル群では対照群に比べて単発の心室性期
5．合 併 症

外収縮の総数および心室性期外収縮 2 連発の発生頻度

死亡および緊急のバイパス症例はなかった．側枝閉を有意に抑制し，心室頻拍の持続時間を短縮した．対塞症例は両群とも約 1 割に認められるものの差はな

照群ではニコランジル群に比べて発症から再灌流までかった．冠穿孔症例を対照群で 1 例認めた
（Table 4）．

の時間がやや長い例も含まれていたが，両群間に差を認めず，側副血行路の頻度も両群で差はなかった．

J Cardiol 2007 Mar; 49（3）: 135 – 141ニコランジルの心室性不整脈抑制効果

Table 4

Death
Emergent CABG

Complications

139を持つことが報告されており，好中球による冠微小循

NicorandilControlp value00NS

環障害が軽減され，心筋虚血そのものを改善させることも影響しているかもしれない．

0

0

NS

Side branch occlusion

2（11.8）2（8.7）

NS

3

Coronary perforation

01（4.3）NS

Acute occlusion

0

0

NS

Semi ら24）は，急性心筋梗塞例を対象にニコランジ

過去の報告との比較

ルを経口投与し，ホルター心電図により不整脈を解析，

（ ）
: %.
Abbreviation as in Table 1.

全体の不整脈の発生頻度に有意差はなかったが，有害事象の発症についてはニコランジル群で低値であったと報告している．

再灌流治療後の重症心室性不整脈の発症に関して

近年，ニコランジルを急性心筋梗塞症例に対して経は，術中 no reflow 現象の有無，術後の Blush grade に静脈的に投与し，再灌流療法後の心機能や臨床転帰をことが報告されてい改善することが報告されており4），静脈投与の安全性るが，本検討では最終 TIMI 分類や Blush grade に両群も示されている．本研究では，経静脈的にニコランジ

間で差を認めず，術後の血行動態についても両群間でルを投与し，より確実に心筋組織に移行させ効果を検差を認めなかったことから，不整脈発生頻度の差は虚討した．これまでの報告と同様に心室性期外収縮の頻血心筋領域または梗塞サイズの縮小や左室負荷の軽減度については全体として差はなかったが，単発およびの差に基づくものではないと考えられ，ニコランジル

2 連発の心室性期外収縮の発症頻度はニコランジルにの持つ心筋保護作用が直接的に抗不整脈作用を及ぼしより有意に抑制された．さらに心室頻拍の持続時間にたものと思われた．

ついても有意にニコランジル群で短縮していた．
また，

より発症頻度に影響を及ぼす

2）

合併症の頻度にも差を認めなかった．したがって，ニ
作用機序

2

コランジルの静脈投与は急性心筋梗塞症例に対して有ニコランジルは K ATP チャンネル開口薬のため，急性冠閉塞時はさらなる外向 K 電流の増強から細胞外へ

害事象の頻度を増加させることなく効果を発現し，安全かつ有効な治療薬剤であると考えられた．

の K イオンの蓄積を起こし，平衡電位を脱分極側にシフトし，伝導遅延を引き起こすことが考えられ，不応

4

本研究の問題点

期の不均一な短縮によってリエントリー性不整脈を起心室性期外収縮が 100 拍/day 以上発現した患者のみ

こす催不整脈作用があると考えられていた11−14）．しかをホルター心電図解析の対象にしたことにより，ニコ

しながら，虚血心筋では早期から postrepolarization

ランジルの効果を過大評価した可能性も否定できな

refractoriness が存在することから，不応期の不均一ない．しかしながら，実際の臨床においては，Forrester15），ニコランジルは心筋虚血の軽のⅣ群に分類される重症左心不全症例でも心室性不整減と再灌流による細胞内 Ca 過負荷の軽減をもたらす

脈が観察されない症例や，Ⅰ群の症例でも心室頻拍症

ことより，電気的交互脈や後脱分極を軽減し，リエンの多発する例も少なくない．したがって，本検討では，

トリーや撃発活動による不整脈が抑制されると考えら

実臨床に即したニコランジル静脈投与による不整脈抑短縮は認められず

16−19）

れる

制効果を検討することを主旨としたため，100 拍/day．

本研究においては術後の冠動脈造影に 2 群間に差を以上の心室性期外収縮を認める Lown 分類Ⅱ度以上に認めず，造影上の評価では明確な違いは認められな相当する比較的心室性期外収縮の発現頻度の高い症例かったが，ニコランジルは 100μm 未満の微小冠血管を対象とした．

20）に感受性が高いことが報告されており ，微小血管レ
ベルの血流改善効果が影響した可能性も否定できな
い．さらに，ニコランジルは虚血心筋への好中球の浸潤抑制

21,22），濃度依存的な好中球活性の低下作用

J Cardiol 2007 Mar; 49（3）: 135– 141

23）

結

論

ニコランジル静脈内投与は，急性心筋梗塞症例の急性期 PCI 後の心室性不整脈発現抑制に有効であること

140

原・堀中・矢部 ほかを示した．ニコランジルの静脈内投与は重篤な合併症

果に伴って急性心筋梗塞後の心事故も減少させ，さらを伴わず安全かつ簡便であり，心室性期外収縮減少効に予後を改善する可能性が期待される．

要背約

景 : 急性心筋梗塞治療時の再灌流性不整脈に対してニコランジルの有効性を示す報告は散見されるが，再灌流後にニコランジル継続投与下にホルター心電図を用いて，心室性不整脈を検討した報告はほとんどない．
目

的 : 今回我々は急性心筋梗塞に対してニコランジルを投与し，ホルター心電図により術後 24時間の心室性期外収縮，心室頻拍の発現頻度を検討した．
方

法 : 発症 24 時間以内の急性心筋梗塞に対して，経皮的冠動脈形成術（PCI）を施行し，成功した 40 症例を登録した．経静脈的にニコランジルを 6 mg/hr で 24 時間投与した群 19 例（ニコランジル群）および非投与群 21 例（対照群）に PCI 直後よりホルター心電図を記録し，心室性期外収縮が 100
拍/day 以上の症例を解析対象とした．また，患者背景，病変背景，手技因子，術後の心室性期外収縮，心室頻拍の頻度を比較検討した．
結果 : 心室性期外収縮が 100 拍/day 以上認められた症例は，ニコランジル群が 14 例，対照群が12 例で，ニコランジル群に高脂血症が多く認められた（p ＝ 0.04）が，病変背景，手技因子では 2 群
間に差はなかった．単発の心室性期外収縮発生数は，ニコランジル群で 144.6 ± 106.5 拍/day と対照群の 286.8 ± 159.1 拍/day に比べ有意に少なかった（p ＝ 0.012）．2 連発の心室性期外収縮の発生数も，ニコランジル群で 6.9 ± 6.9 拍/day と対照群の 16.3 ± 12.8 拍/day に比べ有意に少なかった（p ＝0.025）．心室頻拍の発生頻度は 2 群間に差を認めなか ったが，持続時間は，ニコランジル群で3.73 ± 2.30 sec と対照群の 8.34 ± 7.45 sec に比べ有意な短縮が認められた（p ＝ 0.03）．
結論 : ニコランジルは急性心筋梗塞治療後 24 時間にわたり心室性不整脈抑制効果を示した．

急性心筋梗塞治療後のニコランジルの継続投与は簡便であり，心室性期外収縮減少効果に伴って心事故も減少させ，さらに予後を改善する可能性が期待される．

J Cardiol 2007 Mar; 49（3）: 135 −141

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