リガンド構造作成ツールでヒト CYP 代謝を精度よく予測する。ヒト CYP3A を例に

やまぞえ

山添やすし

康

東北大学名誉教授、内閣府食品安全委員会シニアフェロー

略歴1971 年⼤阪⼤学薬学部卒業
1973 年⼤阪⼤学⼤学院薬学研究科修⼠課程修了
1973 年藤沢薬品⼯業⼊社

中央研究所勤務

1977 年藤沢薬品⼯業退社
1977 年慶應義塾⼤学助⼿（医学部薬理学）
1981 年薬学博⼠（⼤阪⼤学）
1983 年⽶国 FDA、National Center For Toxicological Research に Visiting scientist として 国外出張（Fred F. Kadlubar 発がん研究部⾨）1986 年慶應義塾⼤学専任講師（医学部薬理学）
1990 年慶應義塾⼤学助教授（医学部薬理学）
1994 年東北⼤学教授（薬学部衛⽣化学）
2001 年東北⼤学⼤学院薬学研究科教授−薬物動態学
2012 年東北⼤学名誉教授
2012 年 内閣府⾷品安全委員会委員（委員⻑代理）Cytochrome P450(CYP)は医薬品を含む脂溶性物質の代謝に関わり、生体内動態を変動させる。従って in silico で代謝が精度よく予測できれば、実データの検証だけでなく、医薬品等の開発効率の向上が期待できる、実際結晶化 CYP 由来の3D モデルを使って予測が実施されている。しかしながら CYP タンパクとリガンドのドッキングによる手法の汎用化は未だ達成されていない。
異物の代謝に関与するヒト CYP 分子種は、他の代謝酵素と異なり、recombinant系を用いて個別分子種の代謝特性データが 20 年以上にわたって蓄積されている。
我々は 10 年前からこれらの公表データを再利用し、基質構造の重ね合わせから活性部位(Ligand accessible space)を hexagonal fused-grid template として再構築してきた。さらに活性部位内での酵素部位とリガンドの相互作用を解析して活性部位内で起こるリガンド再移動と固着化が触媒反応の開始に必須であることを、これまで解析した CYP1A1(>350), CYP1A2(>450), CYP2E1(>350), CYP3A4, CYP3A5
および CYP3A7(>1,100)で提唱している。因みに括弧内は解析した反応数である。
Regio-/stereo-selectivity を考慮した代謝物が生成する反応と阻害反応が起こる
Template 上のリガンド配置を、上記各分子種の 99%以上の反応で特定できた。実反応で生じる NIH 転位と非酵素的な環形成が in silico 予測との不一致の原因であった。複数部位が代謝される基質では各リガンド配置から優先順位を推定することも可能である。また Template 上で配置適合判定から被検物質を good substrate だ
けでなく poor substrate と判別が出来ることも本方法の特長で、開発候補物質の構造改良ツールとしても有効である。本方法は Chem(bio)Draw と Chem3D だけで実施でき、タンパクを扱うアプリケーションを必要としない。個別 CYP 分子種のTemplate 開発と解析の詳細については我々の報文を参照していただきたい[1-13]。
口演ではヒトにおける発現特性に違いのある CYP3A4, CYP3A5 および CYP3A7が基質特異性の違いを示す原因をリガンド相互作用の面から説明する。

References
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