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引⽤元 URL

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38849977/
https://www.tmghig.jp/research/release/2024/0619.html

学 術 雑 誌

Journal of Neurochemistry

掲載年

2024

研 究 施 設東京都健康⻑寿医療センター研究所

研

究国

⽇本

題

Inhalation of hydrogen gas mitigates sevoflurane-induced neuronal apoptosis in theneonatal cortex and is associated with changes in protein phosphorylation

名

１分で読める研究のポイント

⽔素吸⼊が⿇酔による神経細胞死を防ぐメカニズムを解明
👉 ⿇酔薬が引き起こす神経毒性に対する、⽔素ガスの神経保護作⽤メカニズムを調べた。
👉 新⽣仔マウスに、全⾝⿇酔薬「セボフルラン」を３時間投与すると同時に⽔素ガスを吸⼊させた結果、⿇酔による脳内の酸化ストレスと神経細胞死が著しく抑制された。

「タンパク質リン酸化の制御」が⽰された。
👉 ⽔素ガスの抗酸化・抗炎症作⽤のメカニズムとして、
👉 ⽔素ガス吸⼊は、⼿術中の新⽣児の脳を保護するための新たな治療戦略として期待できる。

Abstract（原⽂と翻訳）
Inhalation of hydrogen (H2) gas is therapeutically effective for cerebrovascular diseases, neurodegenerative disorders, and neonatal
brain disorders including pathologies induced by anesthetic gases. To understand the mechanisms underlying the protective effects of
H2 on the brain, we investigated the molecular signals affected by H2 in sevoflurane-induced neuronal cell death. We confirmed thatneural progenitor cells are susceptible to sevoflurane and undergo apoptosis in the retrosplenial cortex of neonatal mice. Coadministration of 1-8% H2 gas for 3 h to sevoflurane-exposed pups suppressed elevated caspase-3-mediated apoptotic cell death andconcomitantly decreased c-Jun phosphorylation and activation of the c-Jun pathway, all of which are induced by oxidative stress.
Anesthesia-induced increases in lipid peroxidation and oxidative DNA damage were alleviated by H2 inhalation. Phosphoproteome
analysis revealed enriched clusters of differentially phosphorylated proteins in the sevoflurane-exposed neonatal brain that included
proteins involved in neuronal development and synaptic signaling. H2 inhalation modified cellular transport pathways that depend on
hyperphosphorylated proteins including microtubule-associated protein family. These modifications may be involved in the protective
mechanisms of H2 against sevoflurane-induced neuronal cell death.
⽔素ガス吸⼊は、脳⾎管疾患、神経変性疾患、⿇酔ガスによって誘発される病態を含む新⽣児脳障害に対して治療効果がある。H2 が脳に与える保護効果のメカニズムを理解するために、セボフルランが誘発する神経細胞死において⽔素の影響を受ける分⼦シグナルを調査した。神経前駆細胞がセボフルランに対し感受性があり、新⽣仔マウスの脳梁後部⽪質でアポトーシスを起こすことを確認した。セボフルランに曝露された幼若マウスに対して 1-8％の⽔素ガスを 3 時間共投与することで、カスパーゼ 3 を介したアポトーシス細胞死が抑制され、同時に c-Jun のリン酸化と c-Jun 経路活性化が減少した。これらはすべて酸化ストレスによって誘発される。⿇酔が誘発する脂質過酸化と酸化的 DNA 損傷は、⽔素吸⼊によって緩和された。リン酸化プロテオーム解析により、セボフルランに曝露された新⽣児の脳において神経発達とシナプスシグナル伝達に関与するタンパク質を含む、差次的にリン酸化されたタンパク質のクラスターが豊富であることが明らかになった。⽔素吸⼊は微⼩管関連タンパク質ファミリーを含む過剰リン酸化タンパク質に依存する細胞輸送経路を修正した。この修正は、セボフルラン誘発性神経細胞死に対する⽔素の保護メカニズムに関与している可能性がある。
Keywords: apoptosis アポトーシス; general anesthetics 全⾝⿇酔薬; molecular hydrogen 分⼦⽔素; oxidative stress 酸化ストレス;phosphorylation リン酸化; retrosplenial cortex 後膝体⽪質.

© 2024 International Society for Neurochemistry.

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英語anesthetic gases

⽇本名⿇酔ガス

sevoflurane

セボフルラン

neonatal brain disorders

新⽣児脳障害neurodegenerativediseases
retrosplenial cortex
neural progenitor cells

神経変性疾患

caspase-3

カスパーゼ 3

apoptosis

アポトーシスReactive oxygen species（ROS）
lipid peroxidation

活性酸素種

oxidative DNA damage

酸化的 DNA 損傷

phosphorylation

リン酸化

Phosphoproteome
analysis
microtubule-associatedprotein family
hyperphosphorylated
proteins

リン酸化プロテオー
ム解析
微⼩管関連タンパク質ファミリー
過剰リン酸化タンパ
ク質

脳梁後部⽪質
神経前駆細胞

脂質過酸化説明
⼿術や診療の際に⽤いられ、患者の意識を失わせたり、痛みを感じなくさせるための気体⿇酔薬。例として、セボフルランや亜酸化窒素がある。
⼀般的に使⽤される揮発性⿇酔薬。迅速な作⽤発現と覚醒が特徴であり、特に⼩児⿇酔で広く⽤いられる。
出⽣前後の期間に発⽣する脳の発達や機能に関連する障害。低酸素症、出⾎、感染症などが原因となる。
脳や脊髄にある神経細胞のなかで，ある特定の神経細胞群（例えば認知機能に関係する神経細胞や運動機能に関係する細胞）が徐々に障害を受け脱落する病気。
⼤脳⽪質の⼀部であり、空間認識や記憶の形成に関与する領域。
神経系の発達において分化の過程にある細胞で、最終的にニューロンやグリア細胞に成⻑する。
アポトーシス（プログラムされた細胞死）において中⼼的な役割を果たすプロテアーゼ。細胞内のタンパク質を切断し、アポトーシスの進⾏を促進する。
細胞が計画的に死ぬプロセス。体の正常な発達や損傷した細胞の除去に重要な役割を果たす。
細胞内で⽣成される酸素由来分⼦。ヒドロキシラジカルなどが含まれる。⾼濃度では細胞損傷や死を引き起こすが、低濃度ではシグナル伝達に関与する。
細胞膜の脂質が酸化されるプロセス。これにより細胞膜が損傷し、細胞死が引き起こされる。
活性酸素種（ROS）によって引き起こされる DNA の損傷。遺伝情報の破壊や突然変異を引き起こし、がんや神経変性疾患の原因となる。
酵素によってタンパク質にリン酸基が付加される化学反応。この反応は、細胞内シグナル伝達や酵素活性の調節、タンパク質の機能変化に重要な役割を果たす。
タンパク質のリン酸化状態を包括的に解析する⼿法。細胞内のシグナル伝達経路や機能の変化を調べるために⽤いられる。
微⼩管と結合してその安定性や機能を調整するタンパク質群。細胞の形態保持や分裂、輸送に関与する。
通常の⽣理的リン酸化状態を超えて過剰にリン酸化されたタンパク質。異常なシグナル伝達や疾患の原因となることがある。