Probing life at the nanoscale

Tra nsdi sci pl i nar y Re s e a rch
at NanoLSI

Feb.2019 1st ed.

NanoLSI〜 生 命 科 学 における ｢ 未 踏 ナノ領 域 ｣ 開 拓 への 挑 戦 〜

平 成 2 9 年 ､ 本 学は､ 世 界 的に優れた研 究 環 境と極めて高い研 究 水 準を誇る「 世 界から目に見える研 究 拠 点 」の形 成を目指す文 部 科 学 省「 世 界トップレベル研 究 拠 点プログラム（ W P I ）」の採 択を受けて、ナノ生 命 科 学 研 究 所を設 立しました。本 研 究 所を拠 点とした生 命 科 学における「 未 踏ナノ領 域 」開 拓への挑 戦の始まりです。

ナノス ケールで 解 明 する生 命 現 象 の 真 理分 野 融 合 型 研 究で生 命 科 学 分 野 に 革 新を人 類はこれまで、さまざまな顕 微 鏡を発 明し、本 研 究 所には、ナノ計 測 学・生 命 科 学・超 分 子 化 学・数 理 計 算 科 学 の4つの 研 究 分 野

目に見えない小さな世 界を観る ことで、あにおいて、長 年にわたって世 界 的に高い水 準の研 究 実 績を挙げてきた研 究 者が 集 結しらゆる物 性や現 象の起 源を学び、科 学を発ています。最 先 端の走 査 型プローブ顕 微 鏡（ S P M ）技 術を基 盤に、4つの研 究 分 野を融展させてきました。しかし、原 子や分 子とい合・発 展させ、細 胞の内 外で重 要な役 割を担う分 子がどのように位 置し、働くかを直 接 観

うナノスケールでの構 造や動 態は未だ直 接察し，分 析・操 作できる「ナノ内 視 鏡（ナノプローブ）技 術 」を開 発します。未だ観たことの観ることができない「 未 踏ナノ領 域 」であない生 命 現 象を観ることにより、生 命 科 学 分 野に飛 躍 的な進 展をもたらすとともに、新しり、探 索 技 術の開 発が強く望まれています。

い学 術 領 域「ナノプローブ生 命 科 学 」を創 成します。

※

ナノ生命科学研究所長

私たちの体を構 成する細 胞の表 層や内 部

福間 剛 士 教授※走査型プローブ顕微鏡（SPM）： 先端を非常に細くした探針を用いて、観察対象となる物質の表面近傍をなぞるように動かすことで、表面形状や物性を計測する顕微鏡。には無 数の分 子が存 在し、多 様な形でさまざまな役 割を果たしながら生 命 現 象を生み出しています。そのため、これらの分 子の動きや相 互 作 用を観ることが、生 命 現 象の仕世 界 唯 一 の 研 究 拠 点として組みの理 解と制 御の鍵となりますが、現 在の 科 学 技 術では実 現 に 至っていません。

本 研 究 所 設 立 以 来 、それぞれの研 究 分 野の研 究 者が、互いの考え方や視 点 、方 法 論を

本 研 究 所は、この生 命 科 学における「 未 踏持ち寄り、議 論を重ねる中で、相 互 理 解を深めています。各 分 野が 世 界をリードする研ナノ領 域 」を開 拓することにより、あらゆる究を一 層 進 展させるとともに、互いにその 知 見や 研 究 力を生かすことにより、本 研 究 所

生 命 現 象の根 本 的な理 解を目指します。

で集 結したからこそ生まれてくるアイデアを育て発 展させたいと考えています。そして、世界 唯 一の研 究 拠 点として、新たな発 見や概 念を次々に生み出し、科 学 技 術の進 展につなげていくという循 環を創り出したいと強く思っています。

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S u p ram o l ec u l ar Ch em i s t r y
目的の分子を見分けたり、動かしたりする、特別な分子「 生 命 の 謎 に 迫る冒 険 の 物 語 」

を作り出せるよ。細胞の中の分子だって操作できるようになるから、新しい顕微鏡の開発に生かすことができる！

Nanometrology

体を形作る細胞の内外にはさまざまな分 子があり、それぞれが役目を果たして命を紡ぎ出しています。分 子はどんな形？ どんなふうに動く？ ナノ生命科学研究所では、まだ観ぬその姿を「観る」ことで、生 命の謎に迫ります。

なるほど！これで細胞の外でも中でも、分子の姿を直接観ることができる！あとは、誰も実現したことのない技術で観た小さな分子の動きだから、それが正しいことを証明する必要がある。

Life ScienceComputational Science

それぞれの分子の役目は解明してきた。でも、細胞の世蓄積してきた膨大なデータがあるから、小さな分子の動界で実際に何が起きているか、その姿は観たことがないきもシミュレーションで裏付けできる。みんなの知見を掛から、分子の本当の形や動き、つながりは実はまだ分け合わせて、どのパターンが分子の動きを説明できるかかっていないんだ。

実証だ！

Nanometrology
分子の形や動きを動画で観察できる最先端の顕微鏡

Life Science
細胞の世界を探求できたおかげで、生命の誕生や病気技術を持っているよ。その技術で、細胞の世界での分が起こる仕組みなど生命現象の真理の解明に近づけ子を観る、もっとすごい顕微鏡も開発できるんだ。

た。新しい診断・治療法の開発にも役立つ、未来につでも、細胞の中にいる分子を観るにはまだ課題がある。

ながる研究になる！

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ナノ計 測 学

生命科学‑ ナ ノプ ローブ 技 術 の 開 発 ‑‑ 生命の基本原理の理解 ‑S P M の中でも、原 子 間力顕 微 鏡（ A F M ）と走 査

体の中にある分 子の形や動きを、正 常 細 胞とがん型イオン電 導 顕 微 鏡（SI C M）によって世 界をけん細 胞で比べることで、それぞれの分 子の本 来の機引してきた研究 者が多 数 集 結しています。独自の能を知り、その異 常によって生じるがん化の仕 組開発技術によって高速化・高分解能・3次元観察みを理 解できます。新たに開 発される S P M や特を実 現してきた A F M 技 術と、分 子 表 面と非 接 触定の分 子に反 応する「 分 子センサ」を用いて、生であるために柔らかい細 胞 表 層での観 察が可 能命 現 象の要となる分 子のありのままを観ることにな S ICM 技術をそれぞれ進 化させます。さらに、超より、細 胞の増 殖や分 化、死、運 動などの基 本 原分 子 化 学との融 合により、生 体 分 子の動 態を直理を解 明します｡ さらに将 来は、がんをはじめとする接観 察・分 析・操作できる「ナノプローブ技 術 」をさまざまな疾 患に対する新たな診 断・治 療 法の開確立します。

発につなげます。

4 研 究 分 野の融 合で創 成する

ナノプローブ生 命 科 学

超分子化学

数理計算科学‑ 超 分 子 の 力 で 分 子 を 操る ‑‑ イメージングと実 像 の 架 け 橋 ‑超 分 子 化 学では、さまざまな分 子 構 造を巧 みに今までにない新たな計 測 技 術 、とりわけ探 針との使って分 子を自在に設 計できます。分 子 間の相相 互 作 用を通してナノレベルの観 察 対 象 分 子の互 作 用に基づいて分 子のサイズや形を見 分ける

構 造や性 質を可 視 化する S P M 技 術では、たとえ「 分 子 認 識 」により、特 定の代 謝 物やタンパク質観ることができても、それだけで新たな動 態の原 理にのみ結 合して細 胞内の分 布を明らかにするセンまでを特 定することは容 易ではありません。そこでサとなる超分 子の開 発を目指します。さらに、光や求められるのが、高 度なシミュレーション技 術です。

イオンなどの外 部 刺 激に応 答して構 造が変 化する得られたイメージング画 像から考えうる分 子の動「 分 子 機 械 」により、ナノプローブ顕 微 鏡での観態パターンを再現し、各分野の知見や経験を総合察時に、細 胞内の特定の分子の形や位 置を動かして動 態 原 理を解 明することで、生 命 現 象の実 像す、内視鏡操作を実 現する計 画です。の理 解を実 現します。
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NanoLSI〜 新 学 術 領 域 ｢ ナノプ ローブ 生 命 科 学 ｣ 創 成 に 向 けて 〜

ナノ計測学・生命科学・超分子化学・数理計算科学の4分野の研究者が、ナノ計測学を軸に多くの融合研究を展開しています。

独自の AFMと高度なシミュレーションが生み出す新たな知ナノスケールで迫る分子ナノゲート「 核膜孔複合体 」

自然 界の現 象の未 知なる分 子ナノゲート「 核膜孔複合体 」

起 源・原理に迫るの作 動原理を解明

福間 剛士 教授
ナノ計測学

福間剛士教授は、原子レベルでの観察を高速かつ生命科学

核膜孔複合体（NPCs）
は、細胞質と細胞核との&高解像度で実現する高速周波数変調原子間力

リチャード・ウォング 教授&間の物質輸送における唯一の通り道であり、生顕微鏡（FM-AFM）
や、水分子や分子鎖の3次元命現象に関わる膨大な情報を監視しながら、選択空間分布観察ができる3次元走査型原子間力顕

アダム・フォスター 教授的に情報交換を制御するタンパク質複合体です。

安藤 敏夫 特任教授

微鏡（3D-AFM）を開発してきました。誰もが知る

数 理計算科学

がん細胞内ではがんの増殖・転移に関わるシグナ

ナノ計測学

現象に新たな知見をもたらしたいと、地球上で最大ル伝達を制御するなど、生命現象に欠かせない役割を果たします。リチャード・ウォング教授は、
ヒトの1]
[42

重大な影響を及ぼす鉱物であるカルサイトに着目。

0.5 nmの炭素貯蔵庫として、地球規模の炭素循環などに
0][01

教授が開発した高速 AFM による観察で、NPCs原子分解能観察に世界で初めて成功するととも

0s

10 s

20 s

3 nm

0 nm

高速 FM-AFM によってカルサイトの溶解過程の大腸がん細胞から核膜を単離し、安藤敏夫特任
高速 AFM のカンチレバーの構造や動態、抗がん剤投与によってがん細胞核膜孔複合体（NPCs）[441]に、アダム・フォスター教授の精緻なシミュレーショ
CaCO3

ン解析と結び付けることにより、原子レベルの溶解Ca(OH)2が死ぬときに起こる特徴的な変形の様子を明らか[461]にしました。
開発が期待される

高 速 FM-AFM で観 察したカルサイト表 面 の 溶 解 過 程（上）とその原子レベルの動きを実証したシミュレーションモデル（下）機構を解明しました。

細胞核

新たなSPMでの細胞内観察、可視化のイメージ

細胞

人 工 NPCs の開発によるナノ治療技術への期待
次なる挑戦は生 命 現 象の仕 組みの解 明
現段階では核膜だけでの観察に限られていますが、技術革新によって生きた細胞そのものを観察で遺伝情報の担い手であるDNA から成る「クロマチン構造」は、生命活動の基本となるタンパク質のきるSPMを開発できれば、細胞内外の分子同士の相互作用の中で NPCｓの機能や動態の解明が発現や制御において重要な役割を果たします。その3次元構造や動態の解明によって、さまざまな疾可能になると考えられます。細胞生物学での機能理解、高速 AFM による構造解明、臨床での病態患に関係する遺伝子異常を明らかにすることを目指し、生体分子内での3次元構造解析を可能とす解明の3つが融合することで、人工 NPCs の開発など、あらゆる生命現象の異常をナノレベルで制御るAFM およびシミュレーション技術の改良に着手しています。

できる治療技術につながると期待されます。

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シグナル伝達分子 HGF 活性化と制御の動的構造生命科学

オリジナルの探針で挑む3次元空間分布イメージング

H G F - M ET 受 容 体 活 性 化の観 察 対象分子の3 次元空間

真のメカニズムを紐 解く

松本 邦夫 教授
生命科学

HGF
（肝細胞増殖因子）
は、その受容体であるMET柴田 幹 大 准教授

断・治療にも応用されます。松本邦夫教授は、HGFナノ計測学イメージングを可能とするものです。一方、生越

生 越 友樹 教授

友樹教授が発見した分子であるピラーアレーン

超分子化学は、対称な柱状構造を有するシンプルな環状の分子でありながら、その環の大きさや分子を認たいと、高速 AFMで生体分子のリアルな動きを捉え高速 AFM の探針

3D-AFM による空間観察

識する部位を設計することで、鍵と鍵穴のようてきた柴田幹大准教授と連携。これまでに柴田准ピラーアレーンの分子認識探針にわずかにサイズや形の異なる分子を見分け、走査軌跡関わるタンパク質や DNA/RNA の動きを可視化し選択的に環内部に取り込む能力を持ちます。

 

そこで、3D-AFM の探針に分子認識能力を持ています。本研究においても、未解明の MET 活性化の動的構造が解き明かされつつあります。

&互作用をもとに、分子構造の3次元空間分布によるMET 受容体活性化の真のメカニズムに迫り教授らは、生命の設計図であるゲノム情報の編集にナノ計測学探針と観察対象の原子や分子との間に働く相質です。HGFは組織の再生や修復を担う一方、がんの転移にも関与することから、再生医療やがんの診淺川 雅 准教授

淺川雅准教授が開発に携わった3D-AFMは、&と結合することで細胞の増殖や生存を促すタンパク分 布イメージング技術の開発

HGF による MET

細胞膜受容体活性化のメカニズムを高速
AFM によって観察つピラーアレーンを付ければ、観察対象分子と縦方向にも上下させて空間

少しでもサイズ・形が違うとデータを取得する

取り込まないの間に働く力の変化を3次元空間に描画し、小MET



MET

するイメージ

さな対象分子の3次元空間分布を可視化できピラーアレーンが取り込む分子にのみるのではないかと着想し、研究を進めています。

反応するオリジナルの革新的な発見から新たな創薬・医 療へ

探針で観察対象分子の分布を可視化

生体内の小さなタンパク質間に起こる相互作用のダイナミックな姿が明らかになれば、機能と構造変数理計算科学・生命科学との融合に向けて化の本質的な理解をもたらすだけでなく、新たな創薬・医療への道が開けます。高速 AFM によって生体内に近い環境で直接かつ動画で観察できるからこそ、これまでの想定を覆すような発見が生ま

今後、シミュレーションによる実測データの理解に加え、生命現象の理解のために機能解明が必要とれ、生命科学の進展につながります。その先例となりうる研究として、HGFとMET の動態解明を基なる特定のタンパク質や代謝物を認識する超分子を設計することが求められます。2分野での技術

盤に、本融合研究を推し進めていきます。

開発に向けた研究を加速させ、数理計算科学や生命科学との融合へと発展させていきます。

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