星允

SMON の原因としてのキノホノレムに関する疫学 的 研 究

4)雄， 本間義章， 星

5)

昭和 45 年11月 13 日

允

キノホノレム服用者の神経症状について 一 某病院 1 年 7 カ月の臨床統計的観察一

45 年11月 13 日
6)椿

昭和 46年 3 月 1 日

神林敬一郎， 丸山

忠雄

幸子， 椿

キノホノレム中毒ラットの 末梢神経の電子顕微鏡学的研究
三夫， 佐藤猛， 椿允， 若林允甫， 椿

昭和 46年 3 月 2 日

小口喜忠雄
昭和 46 年 3 月 2 日

キノホノレム投与ラットの末梢神経代謝

8)

昭和

允

忠雄， 本間義章， 星

キノホノレム投与による臓器金属含有量の影響

7)

忠

椿

高橋康夫， 荒木一明， 星

忠雄

I -16

班

c,

員

共同研究者

土
!.
豆L
..!ii

康

倉

夫

広，

井形昭弘

高須俊明，

中西孝雄

杉田秀夫，

滝田杏児

塚越

東儀英夫
松岡

研

1.

究

概

理，

栗栖

要

SMONの臨床， 神経病理ならびに病因に関する研究

内
I.

”

容

“
SMON 患者にみられる 緑色物質 に関する研究
緑舌（緑毛舌〉
2. 禄色便1.

目

次

3. 緑色尿II. SMON に関する臨床神経学的研究
1. 知覚障害の特徴について
2. 脳症状について

-159-

明

3.
III.

2.

筋電図所見について

2.

SMON に関する神経病理学的研究

J

一般的特徴
神経病理学 的 特 徴から見た SMON の病

3.

因考察

IV.

SMON 患者の病理形態学的変化とキノホ

4.

5.

中心に）

V.

I. SMON 患者にみられる

キノホ Jレム投与家兎における末梢神経障害の作製
キノホ jレム 投 与 家 兎 に お ける肝のUDP
glu亡uronyl transferase

SMON の病因に関する研究（キノホルムを臨床疫学的調査

レムとの関係“1s1

I 標識キノホノレムのマウス投与実験

SMON の病因に関する考察と結論

緑色物質

”

に関する研究SMON 患 者に時に緑色ないし暗緑色の舌苔，又は緑便がみられる乙とは，既に高崎（1966および1967）をはじめ 2,

3の人によって指摘されていたが，これを主題とする研究報告はな

く，その本態，頻度， SMON に おける特異性，臨床的意義，病因との関係等についての報告はみられなかった．当教室では昭和 44年以来，特に乙の問題をとりあげて 一連 の研究を行なっ

7こ．

1.

緑舌（緑毛舌）われわれは， 398例の SMON 患 者 について緑舌に関する調査を行い ， SMON K かなり特有な現象であるとの印象を得て，昭和 44年 9 月 26日 の第 9 回国際神経学会，昭和 45年 2 月 7 日
および同年 9 月 5 日の日本神経学会関東地方会に発 表すると共に，乙れらの成績を 2 編の原著に総括した．結論は以下の如くである．

1) SMON 患者の緑舌は緑色調をおびた舌毛からなり，正確には緑毛舌（ green hairy tongue ）と呼ぶのが適当である．組織学的には，糸状乳頭の角質層の異常増殖から成り，増殖した角質が舌表へ向って伸びて毛状を呈するものである.

2 ）緑舌は，調査当時，SMON 患者の7.1～ 47.15ぢの頻度で認められたが，乙のばらつき

は探索度の精組によるものと，思われた． 3 ）緑舌は SMON 患者にかなり特異的で，かっその大多数がキノホノレム内服によって起るととが後の調査により判明し た．

4 ）非 SMON 患者

で緑舌の発現をみた 6 例を見出したが，内 5 例はキノホノレム内服中であった．

5 ）緑舌はその大多数例において，急性腹部症状，神経症状 の初発ま た は再燃を伴なって 発 現しており，SMON の病因となんらかの関連をもっ可能性が強く示唆された． 6 ）緑舌 はキノホノレム内服中止により，全例しかも多くは数日以内に消失した．
2.

緑色便

次いで SMON 患者の緑色ないし緑黒色の便がしばしばみられること，またこれが SMONの発症期，再燃期と密接な関係、を以て出現することに注目し，報告した．
3.

緑色原-160 ーひきつづき， 井形，長谷部，辻は昭和45年 5 月S病院入院中の SMON 患者で，緑舌、緑色便に加えて， 著明な緑色尿を呈する2症例を見出し， その尿中に緑色の針状結晶が存在する事実を確めた． この尿は， 東大薬学部の吉岡， 田村により分析され， 結品は非抱合型のキノホJレム
であり， 緑色々素はキノホノレムの Fe＋＋＋ 錯化合物であることが発見された． さらにその後，
緑舌の緑色物質も同一物質である乙とが同氏らにより明らかにされ， ひきつづき， SMON 患者の非緑色尿， 血清， SMON 患者の剖検組織（肝， 腎， 脂肪組織， 坐骨神 経）からもキノホノレムが検出されるに至った（田村らとの共同研究）．
以上の諸研究成績のうち， キノホノレム検出に関しては田村およびそ の 共 同 研究者 により，SMON 調査研究協議会班会議および原著とじて報告された．

II.

1.

SMON に関する臨床神経学的研究

知覚障害の特徴について

本症にみられる知覚障害には， その発現の模様と 経 過， 部位， 性質のいずれにも特徴があり， それらは以下の如く要約される．
発現の模様と経過からの特徴：1.

初発症状（神経症状のうち）であることが多い. 2.

較的急性 に 発現し， 下肢末端より上行するものが多い. 3.
化， 再燃をみることがある． 部位的な特徴：1.
に下肢に強 い. 2.

経過は慢性で， ときに症状の悪とき に 上 肢 末 端 に もみることがあるが， 常近位部より遠位部に強い. 3.

に健常部へ移行する． 性質の特徴：1.

比両側性である. 4.

知覚障害の上界は徐々特有な異常知 覚と 知 覚鈍麻がある. 2 .. 深部知覚障

害， 二点識別覚障害を伴うことが多い. 3. 下肢末端 K ， 強 い冷感を伴うことが多い. 4. 長時間の起立， 歩行， 運動後に増強することが多い．
なお， 性質の特徴の 1 つとして， 以下のような triad がある．①自覚的に常在性の dyse­

sthesia（も の が はりついている， しめつけられる， ジンジンするなど）があるが， 他覚的に検査してみると， ②移動性， または連続 性 刺 激によって， paresthesia あるいは hyperes­

thesia を訴え， ③持続性の静止状 態 での刺激（検者の指， または筆， 針などで触れたままの状態を保つ）では， 触れた途端に感 ずる parysthesia k つづいて， 後は hypesthesia を訴える． これらの triad は， 少数の例外はあるが， よく検 査してみるとほとんどの例に認められる
2.

脳症状について本症では，脳症状， 精神症状を呈することが稀でなく， 末梢神経， 脊髄長神経路， 視神経，
自律神経系の症状と並んで， 本症の症候学上， 見逃し得ない重要な 症 状 で あるζとを強調しーて報告した． 本症患者の303例の経過中， 何らかの脳症状， 精神症状を呈したものは47例（15.-5-161 ー、必） に達した． 特に意識障害， 失神発作， けいれん， 複視， 球症状（構音障害， l照下障害， 呼吸障害）， 著明な精神症状（うつ状態J神経症様症状， 不眠， 記銘力障害等） が注目される．
なお， 脳神経領域（但し視神経を除く） では三叉神経知覚枝， 聴神経など知覚性脳神経領域の障害が稀にみられるが， 顔面神経障害が全く認められないのは本症に特徴的といってよい．
脳症状は本症の初発期， 再燃の急性期に発現するととが多く， 精神症状は慢性期にも見ら抗る乙とがある．
3.

筋電図所見についてSMON の 48例についての筋電図所見， およびそれと病型 との関係について検討し， 大要以下の如き結果を得た．

1 ） 筋電図上， 下位運動ニュ ー ロンの障害を示す所見（静止時の fib主ri­

llation potential, fasciculation potential，随意収縮時の high amplitude NMU poten­

tial with long duration, polyphasic NMU potential, reduced NMU potential のいずれか） が全症例の65�ちに認められた．

2 ） 上記の neurogenic pattern を示す異常所見

は下肢筋の方が上肢筋より頻度が高い（ P<0.01).

3 ） 臨床的に下位運動ニュ ー ロンの障害の推定される型（末梢性筋萎縮と筋力低下をあわせ有するもの）は， 臨床的に知覚障害のみか， あ
るいはこれに上位運動ニュ ー ロン障害の徴（Babinski 反射または深部反射の病的冗進のいず
れか1つ以土を有するもの） をあわせ有する群， 即ち下位運動ニュ ー ロン障害の臨床的徴候のない群よりも， 異常筋電図所見の出 現頻度は有意の差をもって多かった（ P<0.01).

3 ）しかし， 臨床的に下位運動ニュ ー ロン障害の臨 床 徴 候 を見出し難い群にも neurogenic patternの筋電図所見が43% にも認められた乙とは， SMON における筋電図の臨床的意義を考える場
合重要である・4 ）特記すべきことは， duration の短かい low amplitude NMU poten­

tial が 3 % にみとめられたことである． 乙れは 一 般的に myogenic pattern の 1 特徴と考えられる所見である． 現在の所乙れを説明するに足る生化学的， 組織学的所見を得ていないが，今後解明を要する問題である． （原著 一 中西， 滝田：臨 床 脳波， 13 : 227-234, 1971 Jr 掲載
予定）

III. SMON に関する神経病理学的研究

1.

一般的特徴

‘われわれが当科の剖検例 4 例の検索成績を基礎主して， 発表または報告じた SMON の神経病理学 的 所見の大要は， 以下の如くである．

．
.
先づ原則的な特徴を述べると， 1 ） 病変の性質は， 非炎症性， 亜急性の pseudosy;stemicー司Fdegeneration であり， 主要な病変は末梢神経，脊髄後索および側索， 視神経にみとめられる．

．
．

“
従ろで， 本症を病理学的見地から Subacute Myelo・ Optico・ Neuropathy ” と呼ぶのは適切である.

2）一般に長い神経又は神経索ほど侵され易く， かっその遠位部に病変 の程度が強
-162ー

病

群

1

経
表1 諸種病因 に 基ずく神系病変の
特徴

因

感染症
アレ j レギー

2

代謝障害
3

中

邑

三f
<I,

欠乏状態

性

質

炎症 性 変化｜巣ん 性 ． 散性脱髄 （軸索保存 ）軽 度 の炎 症
変

局在・分布

軸
〔 索， 髄鞘， 時に ニュ ー ロン）
性

布 性

問びま

在 性 管出 鎖性しば
l散
しば血周囲性性（特 長神問す ）． 比 較的撰択
経 を侵
I 問索
的な病変局在を 示す ．にPseudosystemic Degenerationと見なし得る病理所見はいず乙にも見出し難い．また現在までに知られているいわゆる slow

virus infection と呼ばれる 2' 3 の神経疾患のそれとも明らかに異なる．

IV. SMON の病因に関する研究（キノホルムを中心に）

1.

臨床疫学的調査

A. 腹部手術後 SMON の多発をみていた都内某病院における調査で，昭和 45年 9 月 19 日，

吉武，井形は過去 4 年聞に発症した SMON 患 者 34 例 は全例 キノホノレム投与をうけており，

キノホノレム投与をうけていない腹部手術患者77例からは全く発 症 が見 ら れ な かった事実を報告した．キノホノレム投与群と非投与群との聞に，基礎疾患，全身状態，手術々式，麻酔法等に著差を認め得なかったので， SMON 発症にキノホノレム内服が重大な関係を有する乙とが示唆された．

B. 別にわれわれは， SMON 初発当時の薬剤服用状況を明らかにし得た 35例についてキノ

ホノレム内服の有無を調査し，少なくとも 34例が神経症状発現時に服用していたこと，初発時および再燃時の本剤服用の1日量は，一般腸疾患の本剤服用者で非 SMON 例の1日量よりも有意に多い乙と，本剤服用中においては非服用中よりも再燃が好発し，服用中の再燃においては非服用中それ1ζおけるよりも，視力の悪化が高率に起乙る乙と，視力障害を来したものは本剤を長期間服用しており，短期間しか服用していない例は 一 般に症状が軽く，再燃とくに視力障

害が少ないことなどを明らかにした．これらの成績は，昭和 45 年9 月 5 日の第 34 回日本神経学会

関東地方会において，椿らの疫学調査に基ずくキノホノレム病因説とならふで 発表されたが，当時，われわれはキノホノレムそのものが SMON 発症の最低必要条件としてのagent であることの確信には未だ至っていなかった．

“

primary ”

C. 埼玉県戸田・蕨市における SMON 患 者 の疫学 調 査（中江，井形）か ら，同地区のSMON 患者の8096が発症時における受診医療機関がキノホノレム投与量の多い特定の A,B 2

病院に集中し，しかも A,B とほとんど隣接して，病院の規模，診療内容， 1 日外来患者数，-164

Experimental Chinoform Neuropathy in Rabbit
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� paresis of the limbs

図を附記する．

4.

キノホルム投与家兎における肝の UDP glucuronyl transferase

家兎に 300mg/kg のキノホノレムを一 時に経口投与すると， 抱合解毒に関与する肝のUDP

glucuronyl transferase 活性は18 時間後に 2 ～ 5 倍に上昇するが， 予め長期に 30～ 50mg/
kg/day を投 与 し ておく と， 上昇が全く見られなかった． 後者では下肢麻揮等の神経症状を発現することは， 前述した如くである． 以上の実験は， 肝の抱合予備能がキノホノレムの長期投与によって障害される可能性を強く示唆するものである．
5.

1311

標識キノホルムのマウス投与実験

本実験はわれわれと放射線総合医学研究所の松岡， 栗栖との共同で行われ， その成績の 一部
は昭和 46年 3 月 2 日の班会議で発表された． 原著は高須ほかによって近く報告白予定である．
乙こには現在までに得られた成績の結論のみを述べる．
マ ウスに投与すると，

1) 1 吋標識キノホノレム 24mg/kg を

2 時 間 後 の平均吸収率は 22.8% (±1.9% ）である．

2 ）投与 3 日後における体内滞留率は， 投与法（静脈， 腹腔内， 皮下， 経口）によって多少異なるが， すべて
投与量の 10% 以下である． 経口投与では非経口投与に比較し 2 日目以後の排池がやや速やかである．

3）血中に入ったキノホ j レムは， 投与後1時間では肝・胆道系， 腎へのとりこみが最も強く， 次で鼻汁， 脂肪組織， 唾液腺， 皮膚， 血液へのとりこみが，ィ ー で認められた． なお，ジオグラフィ

ーマ クロオ ー

24時間後には坐骨神経， 脊髄神経へのとりとみも，

トラジオグラフマ クロオ ートラ

によって確認された． 乙の事実は， キノホノレムの向神経性を直接明らかにし得-167 ー井形昭弘j長谷部碩，辻 照雄

15）腹部手術後に発症したSMON の検討 ー ギノホルム投与との関連

医学のあゆみ， 74ξ16) SMON 患者にみられる緑毛舌， 神経症状とキノホノレムとの関連

日本医事新報， 2427

598 599, 1970 吉武泰男，井形昭弘．

:·24一 32, 1970 高須俊明，井形昭弘，豊倉康夫

17）肝および腎にキノホノレム沈着をみた 1 症例（予報）、4・・

医学のあゆみ， 75: 491---:492, 1970

井形昭弘， 藤原研司， 西忠博， 畠山正己

18）ヨーロッバにおける SMON 様症例 ーキノホノレム慢性中毒の症例報告，

医学のあゆみ，75: 541 542, 1970 井形昭弘
19）スモンの鑑別診断

The Clinic Times, No. 422, 1970 (12.21) 井形昭弘

20）キノホノレムによる神経系障害に関する研究 ーキノホノレム静注家兎における末梢神経障害
医学のあゆみ， 75: 309 ～ 310, 1970

井形昭弘， 豊倉康夫

21）戸田・蕨地区の SMON とキノホノレム（予報）

医学のあゆみ， 75: 600 602,1970

中江公裕，井形昭弘
医学のあゆみ， 75: 372 373, i970 狐塚

22) SMON 患者の舌苔における緑色物質の分析
寛，角田紀子，井形昭弘， 高須俊明

23) SMON の腹部症状の分析ーキノホノレム投与との関連について（予報）75 : 707 708, 1970 ，井形昭弘， 豊倉康夫

24) SMON とキノホノレム（座談会）

医学のあゆみ， 76: 1

昭弘， 中沢恒幸， 石川哲

医学のあゆみ，11, 1971 山根至二， 井形ーMedicina, 8: 10 11, 1971 井形昭弘，

25) SMON の緑色物質 ーキノホノレムとの関連
長谷部碩，辻照雄

26）中国の日本人収容所に多発した特異な神経症状

日本医事新報， 2439: 15 19, 1971

井形昭弘，常陸吉義27) SMON 発症とキノホノレム投与状況との関連についての理論的考察
76: 667 669, 1971 中江公裕，井形昭弘

28）小児の SMON ーキノホノレム剤との関連一

医学のあゆみ，医学のあゆみ， 76: 727 728, 1971 井

形昭弘， 豊倉康夫

29) SMON とキノホノレム

治療， 53: 741ー 75i, 1971 井形昭弘

30）腹部手術後に発症した SMOM の検討

治療， 53: 839 846, 1971

昭弘

-170 ー

吉武泰男， 井形4.

班会議研究発表

1)

SMON の末梢神経生検所見

2)

SMON 患者にみられる緑毛舌

昭和 45年2 月 14 日 高須俊明，井形昭弘，豊倉康夫

3)

戸田 ・ 蕨地区 SMON のその後

昭和 45年2 月 14日

4)

SMON 患者における緑色物質 ， シアン ・ ロダンの測定
および寒冷凝集反応に関する研① ① ①

究昭和45年 6 月 29 日

昭和44年10 月 11日

塚越広，豊倉康夫

井形昭弘，豊倉康夫

豊倉康夫，井形昭弘，高須俊明

著明な緑色尿を呈した SMON の 2 症例（井形昭弘）
便中緑色物質の化学的検索（高須俊明）
血痕 thiocyanate の測定（高須俊明）① 血痕中のヒト O型赤血球寒冷凝集素力価測定（高須俊明）

5)

月 13日
6)

昭 45年11埼玉県戸田市 ・ 蕨市における SMON の疫学ーキノホノレム使用状 況 について
山本俊 一 ，中江公裕（東大疫学），井形昭弘

SMON 患者にみられる緑毛舌（続報）および神経症状とキノホノレムの関連
月13日

昭和 45年11高須俊明，井形昭弘，豊倉康夫

7)

SMONの腹部症状の解析

8)

SMON 患者の腸内細菌叢と服用薬剤

昭和 45年11月 13日

井形昭弘 ，豊倉康夫

昭和 45年11月 13 日

中谷林太郎（公衆衛生院）

ほか 10名の 1 人（井形昭弘）

9)

サリドマイドによる末梢神経障害と SMON の類似点

昭和 45年11月 13 日

（文献から）豊倉康夫
ー10) SMON における末梢神経障害の病理組織学的研究
とくにキノホノレムとの関連についてー

昭和 45年11月 14 日

塚越広，東儀英夫，豊倉康夫

11 ）キノホノレム投与家兎における末梢神経障害
織学的所見（豊倉康夫）①実験方法と発現症状

昭45年11月 14日

井（ 形昭弘）①病理組

井形昭弘，豊倉康夫

12) SMON 患者における血築ロダンの測定（続報）昭和 45 年11月 14 日

高須俊明，豊倉康夫

13) SMON の病型と筋電図

昭和 45年 11 月 14 日

14 ）戸田・蕨地区における疫学的研究（第 2 報）

中西孝雄，滝田杏児 ，豊倉康夫
昭46年3 月 1 日

中江公裕，山本俊 一（東大疫学），井形昭弘（東大神経内科），小島哲雄 （戸田 ・ 蕨保健所）

15) SMON 発症とキノホノレム投与状況との関連についての理論的考察

昭和46年3 月 1 日

中江公裕（東大疫学），井形昭弘

16) SMON の再燃に関する臨床的検討17 ）小児の SMON

昭和46年3 月 1日

昭和46年3月1日

高須俊明，豊倉康夫

井形昭弘， 豊倉康夫
-172ー18) SMON 患者の臓器および尿中に含まれるキノホルムについて

昭46年 3月2 日

今成

登志男，芳賀英彦，深谷順子，田村善蔵（東大薬学），井形昭弘，豊倉康夫
昭和 46年 3月2 日

19) SMON 患者のイソケトピン酸負荷試験

今成登 志 男， 田 村 善 蔵（東大薬学），井形昭弘，豊倉農夫20) SMON 患者の肝および腎障害

昭和 46年 3月 2 日 井形昭弘，杉田秀夫，豊倉康夫

21) l31J 標識キノホ j レムのマウス体内滞留および分布

昭和 46年 3月2日

高須俊明，中西孝雄，豊倉康夫（東大神経内科），松岡理，栗栖明（放医研）
22) SMON 剖検例の細菌学的検査成績

昭和 46年 3月 2 日 中谷林太郎（公衆衛生院）

ほか6名の1人（井形昭弘）
23) SMON 患者の腸内細菌叢 一 遠隔検索成績とキノホノレム服用

昭和 46年3月 2 日

中谷

林太郎（公衆衛生院）ほか5名の1人（井形昭弘）

I -17

班

員

共同研究者

早

瀬

岩砂和雄
棚橋芳彦

1. 研 究

概

正
山本哲男
名和 誠

要
I. SMON 治療法の検討

SMON と診断した入院患者27名について，治療法を 5 群に分けて比較した．
I 群：副腎皮質ホノレホン＋補酵素型 Vitamin B12
E群：ATP， ニ コチン酸（椿氏法）
E群：I +TI
IV群：副腎皮質ホノレモン＋細胞賦活剤

V 群：補酵素型 Vitamin B12 +Vitamin B1
なお物理療法として，電気肢槽浴，超音波浴，温浴， ハーバー ドタンクを行っている患者もい
る. IV群は全て，I, TI群後の患者であった．
173 ー2. 原著・綜説・其他の記録
なし
3. 学

1)

会

発 表

SMON患者における知覚障害レベルと筋電図学的所見との対比

会総会， 昭和45年11月24日

第23回日本筋電図学

早瀬正二， 岩砂和雄， 細川顧正， 山本哲男， 名和

誠， 棚橋芳彦

4. 班会議研究発表
昭和44年10月11日

岐阜大学早瀬内科関連6病院によるSMON調査

1)

早瀬正二， 岩砂和雄山本哲男， 名和誠， 棚橋芳彦
2)

SMON患者の筋電図検査と治療法の検討

昭和45年6月29日

早瀬正二， 岩砂和雄，

山本哲男
3)

昭和45年11月14日 SMON患者と症例よりみたキノホルム， 緑舌， 神経症状の関係
筋電図 早瀬正二， 岩砂和雄， 山本哲男

4)

キノホノレム投与家兎の筋電図

I ・ 18
1. 研

究

昭和46年3月2日

班概

員

早瀬正二， 岩砂和雄， 山本哲男

平

木

潔

要

I. SMONにおける免疫学的研究， 特に血清蛋白及び免疫グロプリンの変動について
SMONの発症機転， 病態像の解明を目的として， 血清蛋白像， 糖蛋白，

リポ蛋白， 免疫グ

電ロプリン及び補体の変動を観察し特徴ある所見を得又，治療面においてもT ー グロプリンの投与を試みた．

．

亙
』
、
a
f
るP紙電気泳動法による血清蛋白濃度を略々同年令範囲の
まず血清蛋白像では入院時におけそれと比較したが総蛋白量はほとんど変化せずアルブミンの誠少及びグロプリンの増加即ち
181 ー