日本小児科学会雑誌

120巻12号

1748〜1757（2016年）

総説

小児における発熱と血清ナトリウムの関係

医療法人社団章仁会くさかり小児科1），にしむら小児科（大阪府柏原市）2）

草刈

章１）

西村

要

旨

龍夫２）

発熱している小児は不感蒸泄の増加で脱水症になり易いと広く信じられている．この場合，高張性脱水症になると考えられるが，肺炎や細菌性髄膜炎などの熱性疾患ではしばしば低 Na 血症が臨床上の重要な問題となる．実際に入院患者についてみると，低 Na 血症は明らかに発熱患者に多く，白血球数や好中球数，CRP 値と正の相関が認められ，また血漿 AVP の高値も確認され，
SIADH が発現していると考えられている．外来患者についての報告では検査当日の体温と血清
Na は負の相関をすることが確認された．
近年，発熱，炎症性疾患における二つの AVP 分泌神経細胞の興奮の機序が明らかになった．一つは炎症性サイトカインの IL6 などに直接に刺激されること，もう一つは TRPV1 を通じて体温の上昇を感知し，その高さに応じて AVP 分泌増加を起こすことである．後者の機序は疾患の種類，重症度に関係なく，発熱している患者は AVP 分泌亢進状態にあり，低 Na 血症になり易いことを意味する．患者にとっては不利と思えるが，衛生的な水や医療の供給が十分でないときには，この仕組みは脱水症の発現を予防し，感染症などの熱性疾患からの回復，生存の機会を多くすると考えられ，適合的と言える．逆に過剰な水分摂取や低張性輸液は低 Na 血症の増悪を起こすため，治癒の阻害要因となる．医療者は発熱患者を診療するときは，このことに充分注意する必要がある．
キーワード：低ナトリウム血症，発熱，バゾプレシン（AVP），TRPV1，
抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）

発によって間断なく失われており，喪失量は体温がはじめに1℃ 上がるごとに 10〜15% 増えるとされている３）．
体温の上昇に伴い不感蒸泄量が増加し脱水症になる「発熱している子どもは脱水症になり易いため，
水分ということであれば，体液は濃縮されるので高張性脱を多めに与える必要がある」とは，医療者も，また一水症に傾くはずであるが，実際には肺炎４）や熱性痙攣５），

般の人もおそらくもっとも根強く信じている医療常識

細菌性髄膜炎６），尿路感染症７），川崎病８）などの急性熱性の一つと思われる１）２）．最近の母親達は育児情報をネッ疾患において，しばしば低 Na 血症が問題になる．そのトで得ていると思われるが，小児，発熱，水分摂取の発症機序としては抗利尿ホルモン不適合分泌症候群

キイワードで検索すると，ほとんど 100% のサイトで（Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone se-

水分摂取を多めにするようにと指導している．この考

cretion，以下 SIADH）が起きるためと説明されていえ方の根拠には，不感蒸泄量という現象がある．すなる．発熱は小児でもっとも多い主訴であり，そのため

わち気道や皮膚から約 12〜15ml/kg/day の水分が蒸に外来を受診，あるいは入院となる患者も多い．発熱
患者に適切な水分摂取の指導や輸液療法を行うことは（平成 28 年 2 月 19 日受付）
（平成 28 年 9 月 22 日受理）
連絡先住所：（〒359―0021）所沢市東所沢 1―3―13
医療法人社団章仁会くさかり小児科
草刈章
E-mail: mansak13@guitar.ocn.ne.jp

大変重要であり，医療者は発熱患者の水バランスについて正しく理解していることが必要である．発熱と血清 Na はどのような関係になっているか，また発熱が実際に脱水症の原因となっているかについて考察す日児誌

120（12），2016

1749―（17）る．
本論文の内容については，2016 年 5 月 25 日に開催

入院患者における低ナトリウム血症の発症要因された日本外来小児科学会倫理審査委員会で審査を受け，承認された．

入院患者には点滴治療をすることが多く，そのためどのような病態や要因が低 Na 血症と関連するかを考慮することは大変重要となる．Hasegawa ら１３）は 5 年

低ナトリウム血症の原因とその危険性

間 に わ た る 約 5,000 人 の 患 者 を 解 析 し，17% に 135
低 Na 血 症 は 血 清 Na が 135mEq/L 未 満 と 定 義 さ

mEq/l 未満の低 Na 血症がみられ，発熱患者は 25.8%

れ，小児の入院患者において最も多く認められる電解だったのに対し無熱患者は 2.2% であり，有意に発熱患

質異常であり，腎からの水の排泄障害で起こる９）．その者の割合が高かったと述べた．また 134mEq/l 未満の原因として様々な病態があり，症状，所見を診察し，発熱患者では，ほとんどの患者において arginine vaso-

検査値を評価し，正しい診断に基づいた適切な治療を

pressin（以下，AVP と略）の高値が認められたとも報行う必要がある．もっとも多いのは SIADH であり，肺告し，発熱患者にみられる低 Na 血症は，発熱と非浸透炎や髄膜炎，川崎病などさまざまな病態で発生し，し圧性刺激による抗利尿ホルモン（以下 ADH と略）分泌ばしば重篤な低 Na 血症を起こす．中枢神経系に病変亢進によると主張した．Kiviranta ら１４）は，発熱してけがある場合は，中枢性塩類喪失症候群（cerebral salt

いれんのある，なし，熱がなくてけいれんのある，な

wasting syndrome；CSWS）と鑑別する必要がある．

しの 4 群の患者について，血清 Na と脳脊髄液の浸透

SIADH は ADH 分泌亢進により体液の貯留傾向を来圧を検討した．その結果，発熱患者の血清 Na は無熱のし，輸液治療にあたっては水制限を必要とするが，患者に比較して有意に低いこと，また脳脊髄液の浸透

CSWS では腎からの Na と水分の喪失をもたらすた圧は体温と負の相関関係になることを示し，発熱が体め，塩分と水分の補充を必要とする．治療法がまった液と電解質障害にかかわる重要な因子であると結論しく逆になるため両者を正確に鑑別する必要があるが，た．

原因となる疾患は共通し，検査所見も共通することがSharples ら１５）らは小児において感染症で発熱してい多いため，鑑別はしばしば困難である．細胞外液量

る 37 人の患者について無熱の 27 人の患者を対照とし（SIADH；↔/↑，CSWS；↓），Na バランス（SIADH；て，血漿，および脳脊髄液の AVP と血清 Na の値を比↔，CSWS；↓），ヘ マ ト ク リ ッ ト（SIADH；↔，較検討した．その結果，発熱患者の 74％ が低 Na 血症

CSWS；↑），血清アルブミン（SIADH；↔，CSWS；を示したのに対し，無熱の患者は 8% であった．また血↑），BUN（SIADH；↓/↔，CSWS；↑），重炭酸イオ漿 AVP の値も有意に発熱患者に高かった．AVP の値

ン（SIADH；↔/↓，CSWS；↑），尿酸値（SIADH；

は髄膜炎とその他の疾患との間には有意な差は認めら

１０）↓，CSWS；↓/↔）などを注意深く評価し診断する ．

れなかったことも観察した．このことは，AVP の分泌低 Na 血症では水分は細胞外から浸透圧の高い細胞

亢進は疾患の種類によらず，発熱患者一般に普遍的に内に移行し，細胞の容積増加が起こる．他の臓器では見られる現象であることを示唆する．Hasegawa，Kivi-

特別問題とならないが，硬い頭蓋骨で囲まれた中枢神

ranta，Sharples らの報告は，発熱が AVP（ADH）の経系では脳浮腫，脳圧亢進をきたし，頭痛や吐き気，

分泌亢進を起こし，低 Na 血症をきたす主な要因であ嘔吐，無気力などの症状を表し，さらに重篤になればることを示唆している．

脳ヘルニアに陥り，けいれんや呼吸停止（低 Na 血症性Don ら４）は 108 人の外来，および市中肺炎の患者に脳症），さらには重篤な神経学的後遺症を残す，あるい

ついて，135mEq/l 未満の低 Na 血症が 45.4% あり，入９）
１１）

．小児においては，成人院時の検査で正常な血清 Na 患者と比較すると，有意や老人と比較して，脳―頭蓋腔の容積比率が小さく，に体温，白血球数，好中球数，CRP 値，血清プロカル

余裕の空間が少ない．そのためわずかな体積の増加でシトニンで高い値，浸透圧では低い値が認められたと容易に低 Na 血症性脳症になり得る．これは成人や老報告した．そして市中肺炎に認められる低 Na 血症は，人と比較し，それほど低くない血清 Na 値でも脳症を発熱の程度や入院の必要性，非特異的炎症の指標など９）で評価される重症度と関連していると結論している．

は死亡せしめることもある

起こし易いことを意味する ．小児を診療する医師は常１２）にこのことによく留意する必要がある．Easley ら は

Wrotek ら１６）は入院した小児の市中肺炎の 312 人の患

入院患者の輸液治療において低張性液を用いること者について臨床症状や所見，検査結果などを解析し，は，医原性の低 Na 血症を起こす可能性が高く，等張性33.3% に低 Na 血症が認められ，血清 Na が正常の患者

液を選択することがより安全と勧めている．

と比較すると高い白血球値や好中球値，CRP 値，プロ
カルシトニン値と有意に関連し，また高い体温や長い1750―（18）日本小児科学会雑誌表1
疾患名（疑いも含む）

第120巻

第12号

外来患者の病名，男女比，年齢構成，症例数（2010 年）
性別

年齢階級（歳）

計

男

女

0 〜＜3

3 〜＜6

6 〜＜9

9 〜＜12

12≦

マイコプラズマ肺炎
肺炎
急性胃腸炎
おたふくかぜ菌血症
急性リンパ節炎
感冒
伝染性単核症
不明熱
自家中毒症

5
7
6
3
6
1
2
2
2
0

9
6
2
3
0
2
0
0
0
1

1
9
4
1
5

5
1

3

4
2
1

1
1

14
13
8
6
6
3
2
2
2
1

合計

34

23

21

7

2

57

1

2
1
2
1
2
1

3
3
1
1

1

入院期間とも相関したが，呼吸数や心拍数，末梢血酸1512

冠動脈病変，脱水症，長い発熱日数，膿尿や血尿をと素飽和度，解熱に要した時間，抗菌薬投与期間とは相も な っ た 患 者，CRP や alanine aminotransferase

関しなかったと報告し，市中肺炎の患者では低 Na 血

（ALT）の高値を示した患者に有意に多く，低 Na 血症

症はしばしば起こり，病気の重症度と関連すると結論

は強い炎症を示す患者に起こっていると述べた．Mori

している．Don や Wrotek らの報告は，入院を要するよら１９）は 39 例の川崎病の患者を解析し，27 人（69%）に

うな市中肺炎の患者においては，発熱の高さと非特異

低 Na 血症を認め，その内 11 人（28%）が SIADH の基的炎症反応の強さで示される病気の重症度が低 Na 血準を満たしたと報告し，川崎病では低 Na 血症の原因症と相関することを示す．

として SIADH はありふれた病態であると結論した．

呼吸器感染症以外の発熱性疾患の検討では，清水Park ら７）は発熱をともなう尿路感染症の小児においら１７）の細菌性髄膜炎の報告がある．18 例の小児患者にて，白血球数や CRP 値などの炎症の指標と有意に関連ついて 135mEq/l 未満の低 Na 血症は 55.6% になり，していると報告した．呼吸器系以外の疾患についても，

低 Na 血症のある，なしのグループについて症状や発発熱し白血球や CRP などの非特異的炎症反応の高い症から入院までの日数，入院時の検査所見などの平均

重症疾患の患者は，SIADH による低 Na 血症になる可値を検討した結果，CRP 値が有意の関連を示したと述能性が高いことを示している．

べている．体温についての解析はしていないが，炎症反応の強さが低 Na 血症と関連することを示した．
１８）

武市 らは入院した患者の検討で，無熱群，発熱早期

小児科外来患者における低ナトリウム血症の調査と研究

群（発熱第 1，2 病日に入院）
，
中期群
（第 3，
4 病日入院），後期群（第 5 病日以降に入院）の 4 群について血清 Na

入院患者における発熱と血清 Na に関する調査や研を比較検討し，無熱群と発熱早期群に比べて発熱中期，

究，総説は多数あるが，外来患者についての報告や総後期群は血清 Na が低かったと報告した．また熱性け説は，筆者の渉猟した範囲ではほとんどない．ここでいれんを起こした患者について，短時間（10 分以内）では筆者らが行った発熱と血清 Na の調査２０）２１）を述べる．

単発型の群と長時間（10 分以上）
，もしくは複数回起こ患者の診療録の臨床データを後方視的に調査，解析しした群，および前述の早期群とで血清 Na を比較検討たものである．いずれも病気の診断と病状把握，病態した結果，早期群と熱性痙攣群の 2 群との間には有意理解のために，保護者の同意を得て採血し，結果は口差が認められたが痙攣の 2 群間には差がなかったと報頭で説明すると同時に書面でも手渡している．体温は告した．低 Na 血症が熱性けいれんのリスク因子にな

家庭で測定された数値を採録した．体温や血清 Na 値

る可能性については言及しているが，発熱と血清 Naに影響する可能性がある解熱剤使用の有無，飲食物のの関連，およびその原因についての考察はしていない．

摂取状況，体重の増減などについては，記載の基準がしかしこの研究は発熱の持続が長い方が低 Na 血症を曖昧であり，また記載のない症例も多く，解析の対象起こし易いことを示唆する．

とはしなかった．

Watanabe ら８）は 114 人の川崎病の患者を解析し，51

2010 年の 1 年間にくさかり小児科を受診し，診断ま人（44.7%）に 135mEq/l 未満の低 Na 血症が認められ，

たは病状把握のために血清電解質を検査した 0 歳から平成28年12月 1 日

1751―（19）図 1 当日体温と血清 Na の散布図（2010 年，一般患者）相関係数 R＝−0.37 p＜0.01
2010 年の 1 年間に「くさかり小児科」で診断，および病状把握のために血液検査をした
患者 57 人の血清 Na と検査当日に記録された最も高い体温（当日体温）の散布図．相関
係数は R＝−0.37 で，血清と当日体温は負の相関を示した．

表 2 血清 Na を目的変数とした多変量解析
回帰係数とその有意性（有効データ数：57）
次数

変数名

β

SE（β）

stdβ

t値

df

P

0
1
2
3
4
5
6

年齢
女
病日
当日体温
嘔吐
下痢

170.4840.02064−0.0269−0.1105−0.8695−0.0968−0.3235

13.6851
0.102800.713370.171120.350810.122420.475400.0325−0.0361−0.0912−0.3416−0.1718−0.07250.20072
0.03766
0.645522.47865
0.79106
0.68051

50
50
50
50
50
50

0.84173
0.97011
0.521540.01661
0.432650.49932＜回帰の適合度指標＞
重相関係数 R＝0.41540［F＝1.73781（df1＝6，df2＝50）P＝0.13162］
決定係数調整後 ＝0.07326
赤池の情報量規準 AIC＝273.58376

13 歳，心臓や腎臓，内分泌系などの基礎疾患を有してp＜0.01，
図 1）．その他の因子は血清 Na に 関 係 し な

いない 57 例の患者を対象とした．
診療録から抽出した

かった（表 2）．

データを用い，血清 Na を目的変数とし，年齢，性別，

本調査は，外来患者においては検査当日の体温と血診断名，検査日病日，検査当日の体温，嘔吐，下痢回清 Na は負の相関を示し，高熱児ほど低 Na 血症を起数を説明変数とし，重回帰分析を行った．診断名は疑こし易いことを明らかにした．嘔吐，下痢の回数とはい例も含めてマイコプラズマ肺炎；14 例，肺炎；13相関しないこと，対象とした患者は基礎疾患を有して例，急性胃腸炎；8 例，菌血症；6 例，おたふくかぜ；

ないことなどの理由から，Sharples ら１５）が入院の発熱

6 例，他 10 例であった（表 1）．

患者で観察したように，これらの発熱している外来患

血清 Na の平均値は 136.4mEq/L であり，135mEq/
L 以下の低 Na 血症は 20 例，35% 認められた．血清 Naと当日体温は負の相関を示した（相関係数 R＝−0.37

者が低 Na 血症に傾くのも，ADH 分泌増加が原因になっている可能性が高いと考察した２０）．
次に病気の重症度と血清 Na が相関するかどうかを

1752―（20）日本小児科学会雑誌

表3

第120巻

呼吸器患者の性別，年齢，病名（疑い例も含む）の分布

年齢（歳）構成

0〜2

3〜5

6〜8

9 〜 1112 〜 15

合計

男

12

41

17

17

5

92

女

16

25

21

13

8

83

肺炎

15

20

7

4

1

47

マイコプラズマ肺炎

11

43

26

22

9

111

溶連菌感染症

1

性別

第12号

1

インフルエンザ

1

感冒

1

急性中耳炎

3

2
1

5

1

2

1

1

咽頭・扁桃炎

2

気管支炎

2

1

百日咳

1

1
1

2

4

図 2 呼吸器感染症患者の血清 Na 値の頻度分布（2011 〜 2012，N＝175）
2011 〜 2012 年の 2 年に診断，および病状把握のために血液検査を行った呼吸器感染症患者の血清 Na 値のヒストグラムと平均値を示した．平均値は正常値の 140mEq/l より低
Na 側にあり，発熱患者は全体として低 Na 側に分布していることが分かる．

確かめるために，2011 から 2012 年の 2 年間に当院で
２１）

診療録の記載から，発症から検査日までの経過中に経験した呼吸器感染症の患者について検討した ．対記録されたもっとも高い体温（最高体温），同じく検査

象は生後 3 か月から 15 歳までの神経系，泌尿器系，循

日までに 37.5℃ 以上の体温を記録した日数（発熱日

環器系，内分泌系などに基礎疾患を有していない呼吸数），検査当日に記録されたもっとも高い体温（当日体器感染症患者で，診断と病状把握のために血清電解質温），白血球数，好中球数，CRP 値を調査し，データシー

を含む血液検査をした患者である．

トを作成し，各因子と血清 Na の関係について統計的該当例は男子 92 例，女子 83 例の 175 例であり，5に 検 討 し た．血 清 Na の 平 均 値 は 137.1±2.65mEq/l

歳以下は 94 例，54% だった．病名は疑い例も含めて肺であり，135mEq/l 未満の低 Na 血症は 22 例，12.6%

炎は 47 例，マイコプラズマ肺炎が 111 例，インフルエ

認められた（図 2）．

ンザ 5 例，百日咳 4 例，溶連菌，感冒，急性扁桃炎が血清 Na と各因子との関連には重回帰分析を用い，それぞれ 2 例，急性中耳炎と気管支炎が各々 1 例で関連因子との間の単相関係数を算定した．その結果，あった（表 3）．

血清 Na は当日体温だけと負の相関を示し，それ以外

平成28年12月 1 日

1753―（21）

表 4 呼吸器感染症患者の重回帰分析
目的変数 Na, 有効データ数＝165
次数

変数名

β

SE（β）

stdβ

t値

df

P

0
1
2
3
4
5
6
7
8

年齢
男児
最高体温
発熱日数
当日体温
白血球数
好中球数
CRP

182.0540.01315−0.3643−0.09310.05119−1.10270.00011−0.0000
0.05979

11.0527
0.062090.360160.31274
0.110280.243020.000110.000140.07483

0.0187−0.0750−0.0271
0.0365−0.4304
0.2139−0.0753
0.06330.21178
1.01155
0.29769
0.4621
4.53727
0.936750.325130.79896

156
156
156
156
156
156
156
156

0.8326
0.31330.76630.64310.00000.35030.74550.4255

最高体温：発病から検査を受けるまでに，家庭で測定されたもっとも高い体温
当日体温：検査当日に家庭で測定されたもっとも高い体温，検査直前の体温とは限らない＜回帰の適合度指標＞
重相関係数 R＝0.45442［F＝5.07448（df1＝8，df2＝156）P＝0.0000］
決定係数調整後 ＝0.16580
赤池の情報量規準 AIC＝742.56512

図 3 当日の体温と血清 Na の散布図（2011 〜 2012）相関係数 −0.4377（P＜0.01）
2011 〜 2012 年の 2 年に診断，および病状把握のために血液検査を行った呼吸器感染症患者の血清 Na 値と当日体温の散布図を示す．当日体温だけが血清 Na と相関を示し，相関係数は−0.4377 であり，体温が高いほど血清 Na は低下することが示された．

の発病から検査するまでの発熱日数，最高体温，白血相関を示し，下痢や嘔吐の回数，白血球数や CRP 値な

球数，好中球数，CRP 値とは相関しなかった（表 4）．

どの非特異的炎症反応の強さとは相関しないことが分

血清 Na を縦軸，体温を横軸として散布図を作成し相かった．このことは入院治療を要するような患者では関係数を求めると，−0.4377（p＜0.01）であり，体温が血清 Na は白血球数や CRP などの炎症の指標と関連

高ければ高い程血清 Na は低くなるという関係が示さして低下するが，外来患者では炎症の関わりは少なく，れた（図 3）．

当日の体温の高さと負の相関する傾向が強いというこ

以上，小児科外来の一般患者，および呼吸器感染症とになる．果たしてこれは普遍的な現象といえるかとの患者においては，血清 Na は検査当日の体温と負のいう疑問が生じるが，外来患者を対象とした調査はほ1754―（22）日本小児科学会雑誌

第120巻

第12号

とんどなく，現時点で断定的な結論を出すことはできない．今後の検証的な研究が待たれる．

TRP イオンチャンネルと低ナトリウム血症の発現

発熱，
炎症性疾患における AVP（ADH）分泌の機序

Sharif-Naeini らの研究は，発熱患者における低 Na血症発現において TRPV1 が決定的な役割を果たして

近年，発熱と炎症反応が AVP（ADH）分泌亢進を起いることを明らかにした．この現象の意味を理解する

こす機序が明らかにされた．Swart ら２３）は，基礎医学，

上で，TRP イオンチャンネルの理解は欠かせないのおよび臨床医学的論文を吟味，検証し，急性炎症疾患

で，ここで簡単に解説する．

で 中 心 的 な 役 割 を 果 た す サ イ ト カ イ ン の 一 つ，TRP イオンチャンネルとは細胞膜に存在して，さまInterleukin-6（IL-6）が脳弓下器官や終板器官にある受ざまな刺激によって活性化し，陽イオンを透過させ細容器を刺激し，視索上核や室傍核に局在するニューロ

胞を脱分極にさせるための蛋白構造体である．TRP

ンからの AVP の分泌を促し，低 Na 血症を起こすと論（Transient Receptor Potential）という名称は，ショウ証している．すなわち炎症の強い患者程，低 Na 血症にジョウバエの光学受容器の異常変異株の原因遺伝子と１７）や細菌性髄膜炎 ，して同定された trp 変異株で光応答電位が一過性で持川崎病８），尿路感染症７）の患者に認められた現象と合致続せず，細胞外からの Ca2＋流入が減弱し視覚に異常がする．しかし筆者ら２１）の小児科外来の呼吸器感染症患あることから付けられた．近年，TRP イオンチャンネ者でみられた事実，血清 Na は検査当日の体温と負のルの研究が進展し，外部環境の化学的・物理的刺激を相関を示し，白血球数や CRP 値などの炎症反応とは相感知するセンサーとして主要な役割を果たし，機能的関しないという結果を説明できない．発熱と血清 Na

多様性を有している大きなイオンチャンネルファミの関係を説明する他の機序が求められる．

リーを形成していることが分かってきた．生体がさま

４）１６）

なり易いことを意味し，市中肺炎

２３）Sharif-Naeini ら はラットの視索上核にあるバゾプ

ざまな環境下で最適な活動を行うための不可欠な装置

レシン分泌ニューロン（VP ニューロン）について巧妙

で，酵母菌からゼブラフィッシュ，線虫，ショウジョ

な灌流装置を用いて温度変化に対する活動電位を調べ

ウバエ，鳥類，哺乳類など，広く動物界の生物に存在

ると，温度の上昇に対してほぼ直線的に活動電位の放している２４）２５）．

射が増加するが，その近傍にある非分泌のニューロン

TRP は 7 つの下部グループ，TRPC（canonical），

はそのような増加は認められないことを確認した．まTRPV（vanilloid），TRPM（melastatin），TRPP（poly-

たこの温度に対する反応性は，生命体において化学的，

cystin），TRPML（mucolipin），TRPA（ankyrin）and

あるいは物理的刺激に対するセンサーとして働く

TRPN（NOMPC-like）に分類され，最後の群は非脊椎

２４）TRP（Transient Receptor Potential）チャンネル の一

動物と魚類にだけ発現している．また TRP はさまざつ，TRPV1 によって介在されているかどうかを確認

まな物理，化学的刺激やイオン，多種のリガンドに反する実験を行った．野生型のネズミ（wild type；WT）

応する性質がある．ほとんどは非特異的な陽イオンの AVP ニューロンは温度変化に対し明らかな電気的チャンネルとして働くが，少数のものは Ca2＋や Mg2＋

変化を示すのに対し，TRPV1 の機能をブロックするに特異的に透過性を示すものもある．温度感受性を有物質 SB366791 を投与したネズミ，およびそれをコーする TRP は 9 種知られており，それぞれ反応する温

−1−

）で

度域が異なる（表 5）．また複数の臓器，組織に重複しは，温度変化に対する電気的変化を認められなかったて存在し，温度のみならずカプサイシンやアリシンなことから，AVP ニューロンの温度変化に対する興奮はどの植物由来の成分も含めて様々な刺激でも活性化す

TRPV1 によって介在されていると結論した．さらにることが確認されている．

ドする遺伝子をノックアウトしたネズミ（Trpv1

WT と Trpv1−1−のネズミをそれぞれ加温群と非加温言うまでもなく自分の体温，そして環境温度は生体群（対照）に分け，体温，血清浸透圧，および血清 AVPの死活を左右する最も重要な要因であり，生物はこの濃度を測定した．その結果，両ネズミとも加温によっような複雑な刺激受容装置を用いて得た情報をもとて体温は上昇するが，対照と浸透圧の変化はないこと，に，その温度に適応した生理・生化学的反応，行動をWT においては体温の上昇とともに血清 AVP が増加起こし，自己保存と種族の維持を図る．これは長い進−1−では AVP の増加はみられな化の歴史の過程で獲得されてきた仕組みであり，AVP

いことを確認し，TRPV1 チャンネルが VP の温度依存神経細胞が TRPV1 チャンネルを通して体温の変動を性の分泌に主要な役割を果たしていると結論した．

感知し，興奮して AVP を分泌するのもこの一環であするのに対し，Trpv1

る．
TRPV1 は 43℃ 以上の高温領域で活性化するとさ平成28年12月 1 日

1755―（23）

表 5 温度感受性 TRP チャンネルの性質
熱い温度で活性化するチャンネル，温かい温度で活性化するチャンネル，冷たい温度で活性化するチャンネルでグルー
プ化した
受容体

活性化温度
閾値

発現部位

他の活性化刺激

TRPV1

43℃ ＜

感覚神経・脳

TRPV2

52℃ ＜

感覚神経・脳・脊髄・肺・肝臓・脾臓・大腸
膀胱上皮・筋肉・免疫細胞

カプサイシン・酸・カンフル・アリシン・脂質
2-APB・NO・バニロトキシン・
レシニフェラトキシンなど
機械刺激・成長因子・2-APB・プロベネシド
リゾリン脂質など

TRPV332 〜 39℃ ＜皮膚・感覚神経・脳・脊髄・胃・大腸

TRPV427 〜 35℃ ＜

TRPM4
TRPM5
TRPM2

warm

皮膚・脳・膀胱上皮・腎臓・肺・内耳・血管内皮
心臓・肝臓など
味細胞・膵臓36℃ ＜脳・膵臓・免疫細胞など

Cyclic ADP-ribose・H 2 O2・β-NAD＋・
ADP-ribose など

TRPM8
TRPA1

＜25-28℃＜17℃（?）

感覚神経・前立腺
感覚神経
エンテロクロマフィン細胞

メントール・イシリン・膜リン脂質など
アリルイソチアネート・アリシン・シナモアルデ
ヒド・機械刺激？・2-APB・カルバクロール・カルシウム・細胞内アルカリ化・H 2 O2 など

2-APB・サイモール・メントール・オイゲノール・
カルバクロール・不飽和脂肪酸など
低浸透圧刺激・GSK1016790・脂質・
機械刺激・4α-PDD など
カルシウム

アリシン（ニンニクの辛味成分），
アリルイソチアネート（ワサビの辛味成分），シナモアルデヒド（シナモンの辛味成分）
カルバクロール（オレガノの主成分），サイモール（タイムの主成分）
富永真琴 25）

れているが，リン酸化などのタンパク質修飾によってなものであり適宜に摂取する必要があるが，陸上に棲温度閾値が変化することが知られている．すなわち感息する動物は環境や状況によってはそれが適わないこ染症などの組織の炎症が起こると，炎症関連メディともあり，できるだけ水を確保し，あるいは節水する

エ ー タ ー（ATP；adenosine toriphosphate，プ ロ テ

ためにそれぞれの環境に適応した様々な形態や生態，

アーゼ，ブラジキニン，プロスタグランジンなど）が機能を進化させてきた．脊椎動物におけるその中核的産生・放出されるが，それらが各々の蛋白受容体に作な仕組みは視床下部―下垂体からの AVP（非哺乳類で用してタンパク質リン酸化酵素（PKC；protein kinaseはバソトシン（VT））分泌と腎尿細管細胞における水C や PKA；protein kinase A）が活性化されて TRPV1

チャンネル，アクアポリン（AQP）からの水再吸収に

２５）がリン酸化される ．その結果，活性化温度閾値が大幅よる尿濃縮システム（AVP/VT-AQP 系）であり，両生に低下し，43℃ 以下の発熱でも TRPV1 チャンネルが類，爬虫類，哺乳類に広く存在していることが確かめ活性化し，AVP 神経細胞から ADH が分泌され，低 Naられている２６）．今野ら２７）はより原始的な肉鰭類の肺魚に血症が起こると理解される．すなわち発熱性疾患におおいても，乾季の夏眠中に発現し機能していることをける ADH 分泌亢進は，複雑ではあるが精妙に制御さ確認した．肺魚は雨期には淡水中で活動し，乾季にはれた適合的反応と言える．

泥中にもぐって夏眠をする．この間 AVP/VT-AQP
系が機能し，腎からの水分喪失を抑制し，数か月間の発熱による AVP 分泌の臨床的意義

乾燥に耐える．すなわち AVP/VT-AQP 系は 4 億年前の古生代，デボン紀から出現した陸上に棲息する脊椎Sharif-Naeini らの実験結果は筆者らの観察した外来動物に共通する基本的な水保持システムと言える．

の呼吸器感染症患者の発熱と血清 Na の関係，血清 Na

野生動物が感染症にかかった場合，体の動きは緩慢

は検査当日の体温と負の相関をするという現象とよくとなり，水を求めて移動したとすれば捕食者の餌食に符合する．発熱して状態が悪くなっているのにかかわなる可能性が高くなる．安全な場所で安静にしている

らず，あえて AVP を分泌して生存にむしろ不利となことが，生存のチャンスを大きくする．動物にとってるような低 Na 血症になるというのは何故かという疑

その間の水の確保が重要な課題となるが，他者から与問が生じる．この臨床的意義を考察したい．

えられるということはない．そのため発熱や炎症反応

生物にとって命を維持するために水の存在は不可欠に敏感に反応し，AVP，あるいは VT（ADH）を分泌1756―（24）日本小児科学会雑誌

第120巻

第12号

し，腎臓からの水分の喪失を最小限にすることは，病う症状がなければ水分摂取を強く勧める必要は無い．

気からの回復のための必要不可欠の防衛的生理反応と保護者には「水分は無理に与える必要はないですよ．

言える．このような反応は，体液が失われ脱水症が進

本人が欲しがる程度に与えるだけで充分ですよ．嘔吐，行してから作動するようでは，生存のチャンスが少な下痢をしているときは塩分の入っている水分，たとえくなる．感染症の兆候に即座に反応する仕組みこそ，ば経口補水液などを与えてくださいね．」と指導するこより有効に働くと考えられる．AVP は浸透圧調節や血とが適切と思われる．

圧上昇だけでなく，生体の危機的状況に際しては水を確実に保持することを最優先とする二面性の作用を持
つホルモンと理解した方が，現実に起きている様々な

日本小児科学会の定める利益相反に関する開示事項はありません．

現象を説明できる．
ヒトといえども陸上脊椎動物の一員であり，このような基本的な生理反応が起こることは当然と言える．

著者の役割

感染症や炎症の強い病気ではしばしば自律的，そして適宜に水分を摂取することが困難になり，さらに不感蒸泄や発汗の増加などで腎以外からの水の喪失が増大

草刈章は論文の着想，および構想，デザイン，データの収集・分析，作成および解釈において貢献をした．

する．そのため輸液治療が一般に行われる以前には，西村龍夫はデータの統計学的解析，有意差検定，研究デザ

ADH が分泌されて腎からの水喪失を制限するというインの妥当性や倫理面での問題，論文作成または重要な知水分保持機構の作動は，病気からの回復や生存に有利的内容に関わる批判的校閲に関与した．

に働いていたと考えられる．現代においても紛争や災
害，未開発などの理由で，衛生的な飲料水の確保や輸液治療の実施が困難な地域もあり，そのような人々にとっても事情は同じである．輸液治療が広く行われる
ようになって，このような AVP 分泌亢進は SIADHと認識される病態を惹き起こし，時に病気回復の阻害要因になり得るようになったのである．発熱や炎症反応が続いている間は，脱水症どころか水過剰になっている恐れもある．しかも体温が高ければ高いほど，その可能性は大きくなる．入院してからの患者の低 Na血症は低張液輸液，あるいは過剰輸液などの不適切な治療による医原病であると認識されるようになってきており２８），医療者はこのことをよく理解し，適切な水分摂取の指導や輸液治療を行う必要がある．
結論

発熱している小児は脱水症になり易いと信じられているが，肺炎や髄膜炎などの入院患者のみならず，外来患者においても，発熱や炎症反応によって ADH 分
泌亢進が起こり，低 Na 血症になっている可能性がある．このような状態における水の負荷は，細胞外液から細胞内への水の移動を起こし，脳圧亢進による中枢神経系の機能障害を起こしかねない．発熱患者や炎症の強い患者に輸液治療を行う場合は，血液や尿の電解質検査を行い，低 Na 血症や SIADH の有無を確認し，慎重に行う必要がある．この場合，等張性液で行うことが望ましい．中枢神経系に病変がある場合には，CSWS と鑑別する必要がある．
外来患者には嘔吐，下痢などの体液の喪失をともな

文

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Relationship between Fever and Serum Sodium Level in Children
Akira Kusakari１）and Tatsuo Nishimura２）
1）
2）

Kusakari Pediatric Clinic

Nishimura Pediatric Clinic

It is widely believed that febrile children are prone to suffer from dehydration due to the increase of insensible perspiration. In this case, it is considered to be a hypertonic dehydration, but febrile diseases such as
pneumonia and bacterial meningitis hyponatremia often becomes a clinically important issue. In fact, as for
hospitalized patients, hyponatremia was obviously found in a lot of febrile patients, and a positive correlation
was observed between hyponatremia and white blood cell count, neutrophil count, and CRP value. Febrile patients also presented high concentration of plasma AVP and it is considered that SIADH occurred. It was confirmed that body temperature and serum sodium level had a negative correlation.
Recently, two mechanisms of excitation of the AVP-secreting neurons in febrile and inflammatory diseases were revealed. One is direct stimulation by inflammatorycytokines, such as IL6, the other is to cause increased secretion of AVP in response to elevation of body temperature through TRPV1 channel. Regardless ofthe type and severity of the disease, the latter mechanism means that a febrile patient is in the AVP hypersecretion condition and prone to suffer from hyponatremia, due to impairment of water excretion from the kidneys. When sufficient clean water and medical care cannot be supplied, this mechanism serves to prevent thedevelopment of dehydration and promote recovery from the febrile illness, such as infectious diseases, and toincrease the chance of survival. Conversely, intake of excessive water in febrile patients or hypotonic infusion
to them can cause exacerbation of hyponatremia and become an impediment to healing. When the medical
staff examines febrile patients, it is necessary to pay careful attention to this point.