（様式 20）成果報告書

TSUBAME 共同利用 令和 2 年度 学術利用 成果報告書

利用課題名 計算化学による固体分散体中の薬物とキャリアの相互作用の評価
英文：Evaluation of Interaction between Drug and Carrier in Solid Dispersion by Computational Chemistry
利用課題責任者 東 顕二郎
First name Surname Higashi Kenjirou
所属 千葉大学大学院薬学研究院製剤工学研究室
Affiliation Laboratory of Pharmaceutical Technology, Graduate School of Pharmaceutical Science, Chiba University
URL http://www.p.chiba-u.jp/lab/seizai/index.html
邦文抄録（300 字程度）
近年、難水溶性薬物の溶解性改善手法として固体分散体が広く研究されている。我々はこれまでに MD シミュレーションによる carbamazepine と新規添加剤である Rutin-G からなる固体分散体の調製・評価に成功した。本研究では、MD シミュレーションを用いて、各種薬物と Rutin-G からなる固体分散体の運動性評価を実施した。MD シミュレーションの運動性評価から得られた薬物と Rutin-G の相溶性は、DSC 測定により実験的に求めた相溶性の結果とよく一致していた。この結果より、MD シミュレーションによる運動性評価は、固体分散体の安定性評価法として有用であると考察した。
英文抄録（100 words 程度）
Nowadays, solid dispersions have been widely investigated to improve the solubility of poorly watersoluble drugs. We have succeeded in preparing and evaluating the solid dispersion consisting ofcarbamazepine(CBZ) and Rutin-G by MD simulation. In this study, the molecular mobility of the soliddispersions containing various drugs with Rutin-G was evaluated. The miscibility between drug andRutin-G obtained from MD simulation was in good agreement with that obtained by DSC measurement.
The evaluation of molecular mobility by MD simulation can be a useful method to evaluate the stabilityof solid dispersion.
Keywords: 非晶質, 固体分散体, 分子間相互作用、MD シミュレーション

背景と目的までに、低細胞毒性と高溶解度を有する Rutin-G を用

近年、新規医薬品候補薬物の多くが水に溶けにくく、い、種々の難水溶性薬物を非晶質化することで、薬物経口投与製剤として用いるにはその溶解性を改善するの溶解度及びバイオアベイラビリティを改善できることことが必要である。これら難水溶性薬物の溶解性改善が報告されている。また、示差走査熱量測定（DSC）に手法として固体分散体が挙げられる。固体分散体におより、様々な薬物と Rutin-G の固体分散体が形成されいて、薬物は非晶質状態で存在しており、結晶状態よることが示されている。しかし、Rutin-G と安定な固体分りエネルギー的に高い状態であるため、高い溶解度及散体を形成する薬物の特性については不明であり、そび溶解速度を示す。一方、薬物を添加剤に分散させるの調製はトライ＆エラーであった。本研究では MD シミ

ことで、薬物の結晶化を抑制し、固体分散体の安定化ュレーションを用いて、各種薬物と Rutin-G からなる固に寄与している。

体分散体を調製し、それらの固体分散体の安定化メカ固体分散体のキャリアとして、高分子担体が汎用さニズムの解明を行った。

れている。しかしながら、高分子担体の分子量は大きいため、最終的な製剤の体積が大きくなってしまう。

概要

我々の研究グループでは新規機能性食品添加剤であ1.

固体分散体の調製る-glucosyl rutin (Rutin-G)を固体分散体に用いるキャ

ボルテックスミキサーを用いて、薬物及び Rutin-G をリアとして研究している。Rutin-G は Rutin（ビタミン P）をモル比 1：1 で 3 分間混合し、物理的混合物(PM)を得た。

酵素処理により glucosyl 化した化合物であり、疎水基各 PM を乾燥し、グローブボックスを用いて、約 4 mg のである flavonol 部分と親水基である糖鎖を有する。これ

AI ク ロ メ ー ト 処 理 し た 簡 易 密 封 パ ン に 入 れ た 。

（様式 20）成果報告書
HITACHI DSC7000X を用い、50 mL/min の N2 雰囲気ため、分子の運動性を表す指標として汎用される下で固体分散体の調製および DSC 測定を行った。初RMSD（平均二乗偏差）を用いた評価を行った。本研究

めに 10ºC/min で 200ºC まで昇温し、3 min 間維持した。

では、固体分散体調製時の冷却における薬物と Rutin-

続いて 10ºC/min にて-20ºC まで冷却し固体分散体を調G の RMSD をそれぞれ評価した。Fig. 2 に ACT 及び製した。そして、10ºC/min で 200ºC まで再昇温した。

NIF の系についての結果を示す（BFZ と NIF の結果は2.

固体分散体の MD シミュレーション省略する）。冷却開始直後の高温状態では、薬物と4 つの薬物（acetaminophen (ACT), bifonazole (BFZ),

Rutin-G の高い分子運動により、RMSD 値は増加した。

nifedipine (NIF), phenylbutazone (PBZ)）を用いた。薬物

ACT 及び NIF の RMSD は 30 ns 付近で一定の値を示

50 分子と Rutin-G 50 分子をランダムに周期境界条件し、これは Rutin-G の RMSD が一定となるタイミングとのセルに配置した。これをエネルギー最適化することで、一致した。すなわち、Rutin-G との混和性が高い ACT と初期構造を構築した。DSC 内で実施した条件を模した

BFZ では、Rutin-G の運動性抑制に応じてその運動性温度履歴にて MD シミュレーション実施し、各種薬物とが抑制されたと考えられた。一方、NIF 及び PBZ の場

Rutin-G からなる固体分散体を調製した。

合では、Rutin-G よりも遅いタイミングで RMSD が一定となった。これは、冷却過程で NIF 及び PBZ が RutinG と相分離しているためと推察した。

結果および考察60に示した。ACT 及び BFZ 固体分散体の DSC 曲線にお50いて、単一のガラス転移点（Tg）が認められ、薬物及び40

Rutin-G 単独非晶質のガラス転移に由来するピークはRMSD

DSC 内で調製した固体分散体の DSC 曲線を Fig. 1.

ACT30

観察されなかった。このことから、ACT 及び BFZ は20

Rutin-G と十分に混和していることが示された。一方、

10

NIF 及び PBZ 固体分散体の DSC 曲線においては、低0Rutin-G020

温側に薬物単独の Tg も観察され（data no shown）、さら60れた。このことから、これらの固体分散体中は薬物と50Rutin-G が相分離し、NIF 及び PBZ と Rutin-G の混和

40

ACT/Rutin-G
BFZ/Rutin-G

RMSDに薬物の結晶化及び融解に由来するピークが認めら性は低いと考えられた。

406080100Cooling time (ns)NIF
Rutin-G

3020Tg100Tg

020

406080100

Cooling time (ns)NIF/Rutin-G

Fig. 2. ACT/Rutin-G and NIF/Rutin-G solid
dispersions in MD simulation.

PBZ/Rutin-G

まとめ、今後の課題
DSC 測定で予想された各種薬物と Rutin-G の混和
50100150Temperature (ºC)
Fig. 1. DSC profiles of each solid dispersions.

200

MD シミュレーションで得られた各固体分散体では、いずれの薬物も、Rutin-G 中に分散していることが示された。より詳細に薬物と Rutin-G の混和性を評価する

性の結果は、MD シミュレーションの結果と一致しており、MD シミュレーションは固体分散体の安定性を評価する上で有効であると考えられた。
今後更に他の薬物についても同様の評価を行うことで、本手法の妥当性を検証する必要がある。また、固体分散体中の水が安定性に影響を及ばすことから、今（様式 20）成果報告書
後は水分子を含む固体分散体のシミュレーションに挑戦する。将来的には、シミュレーションを用いることで、新薬候補化合物に最適な固体分散体のキャリアや組成を速やかに見出すことが可能になると期待している。