訂正：

ダビガトラン（59 号）

59 号 (2015 年 5 月 ) ダビガトラン記事中、RE-LY 試験の解析で不正確な分析がありました。お詫びして訂正をいたします。

(3)PROBE 法ではバイアスの可能性があり（(3)PROBE 法－恣
意的脱落が可能：「脱落」を「中断」と読み替えたうえで、以下を追加）
RE-LY では、intention-to-treat（ITT）の原則で解析されたとしているが、中断頻度が有意に高く、中断理由でも述べた

RE-LY 試 験 に お け る 使 用 中 断（discontinuation） を 脱 落

ようにダビガトラン群に有利に働き得る。

(withdrawal) として扱い図 4、web 資料 5a（表）、web 資料(4) ダブルダミー法で二重遮蔽は可能だが不採用（訂正なし）

5b,5c（図）を示しましたが、すべて不採用とし撤回いたしま(5) 血中濃度 50ng/mL（aPTT38 秒）超では出血しやすい（訂す。また、それに関連した本文の記述も削除いたします。

正なし。以下を追加）

ただし、使用中断（discontinuation）がダビガトラン群に

RE-LY 試験のサブグループ解析データを用いた解析（下記有意に多かったこと、その中断理由を詳細に検討したところ、の第【２】項を参照）

ダビガトラン群に有利なバイアスが生じていた可能性は、指(6) 目標 PT-INR 値を超えた患者の比率が不明（本号の総説、摘せざるをえず、RE-LY 試験の結果が信頼できないことに変115 ～ 120 頁参照）。

わりありません。
このような誤解が生じた理由は、ワルファリン群よりも米国における市販後調査と訴訟（変更なし）

ダ ビ ガ ト ラ ン 群 で 多 か っ た 中 断（discontinuation） を 脱 落

非弁膜症性心房細動の治療のまとめ（変更なし、詳細は本号(withdrawal) として扱い、脱落を含めたイベント発生率で分の総説、115 ～ 120 頁参照）

析したことにあります。これは、試験製剤の使用を中断した場合には脱落として扱い、以降は打ち切りとしてイベント発【２】ダビガトランの至適濃度：はるかに低値（サブグループ生率の計算は行なわないのが一般的であるため、上記のよう解析より）な解析をしたものです。
しかしながら、詳細に検討すると、使用中断者も ITT の原則で追跡され、その 99％でイベントが登録されていたことが図表と参考文献は、http://www.npojip.org/english/MedCheck/
Med% 20Check-TIP% 2002-08-21.pdf（英語版 Med Check TIP No2 ,p17~22）参照。

判明しました。
そこで、中断理由の分析と、ダビガトランの血中濃度測定

RE-LY 試験のサブグループ解析において、9,183 人の患者者に関するサブグループ解析の結果 [14] についても再検討し、のダビガトラン血中濃度が得られ、虚血性脳卒中 / 全身性塞

英字版 Med Check TIP No2(2015 年 8 月 ) に掲載しました。

栓症や大出血などアウトカムとの関連が単変量、多変量ロジその要約をここに掲載します（なお、基本的に訂正のない部

スティック回帰と Cox 回帰モデルを用いて検討された。

分は、その旨示します）。

9,183 人中 112 人（1.3%）に虚血性脳卒中 / 全身性塞栓（IS/SEE、323 人（3.8%）に大出血が記録された。多変量ロジ【１】「RE-LY 試験の問題点」以降の記事の訂正

スティック回帰分析で、IS/SEE のリスクはダビガトラン血中（59 号 53 ～ 54 頁の見出しと対応）濃度の谷値と逆相関があり（p=0.045）、年齢と脳卒中既往も

RE-LY 試験の問題点有意の関連があった（いずれも p<0.0001）。ダビガトラン暴(1)150mg 群の中断は、主エンドポイントの 10 倍露（p<0.0001）、年齢（p<0.0001）、アスピリン（ASA）使用（「脱落」を「中断」と読み替え）（p<0.0003）、糖尿病（p=0.018）が大出血リスクと正の相関

1 年間の中断はダビガトラン 150mg 群、ワルファリン群を示した。

でそれぞれ 15.5％、10.2％であり、ワルファリン群に対する論文の著者らは、IS/SEE や大出血がダビガトランの血中濃150mg 群 の オ ッ ズ 比 は、1.62（95 % 信 頼 区 間：1.45-1.80、度と相関しているため、患者の特性を考慮してダビガトラン

p<0.0001）、62 % 増 し で あ る。 ２ 年 間 の 中 断 は、 各 群 で、用量の調節を行なえば利益／危険の状況を改善しうる、と結21.2％、16.6％。ワルファリン群に対する 150mg 群のオッ論した。

ズ比は、1.35（1.23, 1.48、p<0.0001）、35%増しであった。
ワルファリン群での中断割合は主エンドポイントの割合の５IS/SEE/MH を主アウトカムとした評価倍だが、150mg 群では 10 倍と極めて多かった （表 ： 次頁 )。

本誌は、「虚血性脳卒中 / 全身性塞栓症」と「大出血イベント」(2) 中断理由はダビガトランに有利なバイアスの可能性を示唆（IS/SEE/MH）の合計イベントが最も好ましいアウトカムと考

ダビガトラン 150mg 群とワルファリン群の中断理由は、える（本号総説、次頁参照）。文献 14, figure2 のデータ（72 歳）(1) 患者の決定（7.8%対 6.2%）、(2) 重篤な有害事象（2.7%対を用い、ダビガトラン血中濃度と合計イベントの関係を示し1.7%）、(3) 胃腸症状（2.1%対 0.6%）、(4) 消化管出血（1.3%

た（図：次々頁または Med Check TIP No2: Figure 5:web 参照）。

対 0.9%）など。アウトカム以外のすべての理由で、ダビガ

それをみると、最善の血中濃度は約 15-30ng/mL（11-23nM、

トラン 150mg の群はワルファリン群より有意に高かった。

中央値 21ng/mL）程度と推定され、150mg １日２回、ある特に、胃腸症状は、ダビガトラン 150mg 群もダビガトラン

いは 110mg １日２回を用いた幾何平均濃度（それぞれ、約110mg 群もワルファリン群よりも有意に高かった（OR：3.44、91ng/mL、65ng/mL）よりもはるかに低い。他の年齢も基本

95% CI：2.39、4.95、p<0.0001 と 3.59（95% CI）：2.50、5.15、的に差はないと考えられる。

p<0.0001）（表 ： 次頁 )。出血ではなく単なる「胃腸症状」での中断がダビガトラン群に圧倒的に多かったことは、出血をPT-INR 値別のワルファリン群のアウトカム分析が不可欠心配して早期に中断した可能性が示唆され、ケアの程度がダ

これに関しては、本号の総説 （115 ～ 120 頁） で論じている

ビガトラン群に有利に働いた可能性を示唆する。

ので参照されたい。

Page 114・薬のチェック TIP SEP. 2015/Vol.15 No.61

ダビガトラン

訂正記事（p114）用の図表

表： RE-LY 試験における主アウトカムと中断、中断理由%/ｙr：％／年*a：オッズ比*b：p 値****： p<0.0001、 ***： p<0.001、 **： p<0.01、 *： p<0.05、 NS：p>0.05*c: 主アウトカム： 虚血性脳卒中もしくは、全身性塞栓症．
*d: 合計アウトカム： "The net clinical benefit outcome" ：主アウトカム、肺血栓塞栓症、心筋梗塞、死亡、大出血を含む複合アウトカム．
*e: 消化器系症状は、腹痛、嘔吐、下痢など．

図：ダビガトランの血中濃度と、合計イベント（虚血性＋出血性）との関係
横線は血中濃度の範囲：左端=10％タイル、□：中央値、右端=90％タイル

本誌は、文献15が提唱しRE-LY試験でも採用された「虚血性脳卒中/全身性塞栓症」と「大出血イベント」の合計が最も好ましいアウトカムと考える（本号総説p115~120参照）。
文献14, figure2のデータ（72歳）を用い、ダビガトラン血中濃度と合計イベントの関係を示した（Med Check TIP No2: Figure 5、p22にも同図があります）。
http://www.npojip.org/english/MedCheck/Med%20Check-TIP%2002-08-21.pdf）。
最善の血中濃度は約 15-30ng/mL（11-23nM、中央値 21ng/mL）程度と推定され、150mg１日２回を用いた場合に濃度の低い方から 10％目の人（10％タイル）までがかろうじて適切な濃度になりうる。150mg１日２回を用いた場合あるいは 110mg１日２回を用いた場合の血中濃度の幾何平均値（それぞれ、約 91ng/mL、65ng/mL）よりもはるかに低い。他の年齢も基本的に差はないと考えられる。
％タイル（パーセンタイル）：全員の血中濃度を低い方から並べて、10％目に相当するヒトの血中濃度が、10％タイル濃度、90%目に相当するヒトの血中濃度を 90％タイル濃度という。上記のグラフでは、横線の中央部分の□が中央値、左端が 10％タイルの濃度、右端が 90％タイルの濃度である。
追加参考文献（Med Check TIP No2 の記事の飲用文献）
14) Reilly PA et al and RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma
concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke andmajor bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (RandomizedEvaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014; 63(4):321-8.
15) Rosendaal FR, Cannegieter SC, vander Meer FJ, Briet E. A method to determinethe
optimal intensity of oral anticoagulanttherapy. Thromb Haemost 1993;69:236-9.
その他は、Med Check TIP No2
http://www.npojip.org/english/MedCheck/Med%20Check-TIP%2002-08-21.pdf と本号総説 p120 参照。