2022年度第2回てんかん診療支援コーディネーター研修会

てんかん重積状態の診療名古屋大学大学院医学系研究科
障害児（者）医療学寄附講座
夏目 淳

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てんかん発作、てんかん重積状態とはてんかん発作 Epileptic Seizure→ てんかん患者さんの発作？
てんかんを持つ患者さんでなくても良い。
急性症候性発作（急性疾患に伴う発作）、熱性けいれんなども含むてんかん重積状態 Status Epilepticusも同様に、てんかん患者さんの発作に限らない。
けいれん発作、けいれん重積ではいけないの？
→ けいれんするとは限らない
21

てんかん重積状態の定義
ILAE (International League Against Epilepsy)、国際抗てんかん連盟による定義
1964、1970
発作が長時間持続または頻回に反復し、固定（fixed）、永続的(enduring)になった状態
1981
発作が長時間持続または頻回に反復し、発作間に（脳機能の）回復のみられない状態
長時間が何分かの定義はなかった。
1993 疫学研究のガイドライン
30分以上持続する発作、または複数回の発作でその間に脳機能が回復しない状態
3なぜ30分？
Meldrum et al. 1973
ビククリン静注で全身けいれんを誘発したBaboon
15例中10例 脳障害
82分以上の発作で、大脳新皮質、小脳、海馬に障害
ヒトでも30分以上のてんかん重積状態は脳障害を引き起こす可能性があると考えられた。
ただし、ヒトによるエビデンスは十分ではない。
（原疾患による脳障害とてんかん重積状態による二次的な障害の区別の困難）42重積状態を30分以上と定義することへの批判
ヒトにおける発作は5〜10分以内に自然におさまることが多い
l それより長く続く発作を治療しなければ、30分以上の持続になる可能性
l 発作が長く続いているほど、発作は止まりにくくなる
l 30分までは大丈夫との誤解を生む可能性

Lowenstein et al. 1999
Operational definition（実地用定義）：成人および5歳以上の小児の全般
性のけいれん性てんかん重積で5分以上の持続する単発の発作または複数回の発作で発作間に意識が回復しないもの

5

新しいてんかん重積状態の時間の定義（2015）
A definition and classification of status epilepticus– Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus –Trinka E et al. Epilepsia 2015
time point 1 (t1)should be regarded as continuous seizure activity 持続する発作活動
time point 2 (t2)risk of long-term consequences 長期的な後遺症の危険
t1 と t2 の時間をてんかん重積のタイプによって決めることを提唱
t1
t2
強直間代発作5分
30分
意識障害を伴う焦点発作
10分
＞60分

持続時間について2段階の定義になった。
t1を超えれば薬剤投与の適応、t2を超えれば後遺症の考慮が必要
63

内側側頭葉てんかん（MTLE）
発症年齢： 10歳代前後
発作：前兆（胃部不快感など）、意識減損、自動症
画像、病理： 海馬硬化症
治療：
薬に抵抗性 てんかん外科手術が有効
乳幼児期に熱性けいれん重積状態（30-40%）

MRI

FDG-PETMRI（術後）7

熱性けいれん重積状態（FSE）と内側側頭葉てんかん（MTLE）
MTLEからみたFSE
Cendes et al. 1993
43例のMTLE
15例（35%）が遷延する熱性けいれん重積状態（FSE）の既往
FSEの既往のある患者で海馬や扁桃体の萎縮が強い
FSEからみたMTLE
Annegers et al. 1987
36例のFSE（30分以上） →非誘発性発作の発症 7例（19%）
Awaya et al. 1992
30例のFSE 5〜21年の経過観察 →6例がてんかん発症 3例（10%）がTLE
Tarkka et al. 2003
24例の初発熱性けいれん重積状態 平均12年の経過観察 →MRIで海馬硬化0例
84

熱性けいれん重積状態と内側側頭葉てんかん
内側側頭葉てんかんの患者において、乳幼児期の熱性けいれん重積（FSE）は多い。
FSEを起こした乳幼児を追跡しても内側側頭葉てんかんを発症する患者はまれ。
後に内側側頭葉てんかんを発症する患者は、熱性けいれん重積の中でも特殊なサブグループ
MTLE

FSE

9FSEとMTLEの因果関係は？
1) 海馬無罪仮説
FSE
海馬の障害
海馬硬化

正常な海馬MTLE

2) “もともとあった”仮説
FSE

海馬の障害
海馬硬化

MTLE

3) 2 ヒット仮説
遺伝的要因
構造異常

FSE

海馬の障害
海馬硬化

MTLE

105

海外における研究
l

米国FEBSTAT Studyl 30分以上のFSE 199例を前方視的に登録
l FSE 72時間以内に頭部MRI：
海馬のT2高信号 22例（11.5%）、海馬の形態異常 20例（10.5%）l FSE 72時間以内に脳波：
局在性徐波 47例（24%）、局在性抑制 25例（13%）
焦点性てんかん放電 13例（6.5%）
Shinnar et al. 2008, Hesdorffer et al. 2011,l 血中HHV-6、HHV-7Shinnar et al. 2012, Epstein et al. 2012,
Frank et al. 2012, Nordri et al. 2012,l 154例で髄液検査
Hesdorffer et al. 2013, Lewis et al. 2014,
Seifeld et al. 2014, Chan et al. 2015,l 認知機能Weis et al. 2016, Gallentine et al. 2017.
l 長期予後評価

11

FSE後早期のMRIで海馬の異常が見られる頻度
患者
数

海馬
撮像時期
発作
高信号の 持続時間頻度

撮像法

Natsume 2007,
Yokoi 2019
Shinnar 2012

2227%

≧30分

3日以内

DWI

199

11.5%

≧30分

3日以内

T2WI

Tanabe 2011

592%

≧15分

7日以内

T2WI

Provenzale 2008

1164%

≧30分

3日以内

T2WI

Hesdorffer 2008

284%

≧15分7日以内

T2WI

撮像時期、発作持続時間が検出率に影響
ただし、撮像が早すぎる（発作数時間以内）と所見がまだみられない可能性もあり。
126海馬の先天的な形成異常
皮質形成異常、MTLEで海馬の形態異常の報告あり
熱性けいれん重積においても報告あり
HIMAL (Hippocampal malrotation)
胎生期に側頭葉の内側で海馬が反転して形成されるのが不良な場合にみられる所見。
FEBSTAT研究：
FSE 199例中15例（7.9%）

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FSEとMTLEの発症機序（仮説）
海馬の構造的な異常または遺伝的な素因
HIMAL
熱性けいれん重積による海馬の障害
Cytotoxic edema
DWI高信号、2 ヒット仮説
海馬体積増大乳幼児期

無症状期

海馬萎縮、てんかん原性の獲得

海馬、視床萎縮
10代以降

MTLE発症

FDG-PET所見
てんかん性放電

海馬の細胞性浮腫に対する神経保護により、海馬硬化、MTLE発症を予防できないか。
147FSEの海馬障害に対する神経保護治療
l

抗発作薬の早期投与
発作持続の長い例で海馬の浮腫、後の萎縮→発作時間の短縮によって海馬を保護できる可能性l

海馬障害の早期検出
海馬のDWI高信号が起きる前から、海馬障害例を検出できないかl

海馬のCytotoxic edemaに対する治療薬
海馬に対する神経保護治療で、海馬萎縮の予防、軽減ができないか

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重積の前に発作時の初期対応： 家や学校でてんかん発作が始まった！大変！
→・ あわてないことが大事。
多くの発作は5分以内に止まります。
・ けがのないようにねかせて、様子を見ましょう。
・ 症状を良くみておこう。
（開眼している？ 目や顔の向きは？ 呼びかけに反応？
手足は突っ張っている？ がくがくしている？ 力が抜けている？）
・ 何をしているときに起こったかも大事。
・ 発作が起きた時刻、続いた時間を確認。

5分以上止まらなかったら → 救急車を呼びましょう。
発作のFirst Aidで重要なのは安全確保！
168家や学校などで発作が起こった場合
lけいれんするタイプなら→・ 危険なものを遠ざけて、安全なところで横にする。
・ からだや顔は横に向けて（吐いた物で窒息しないように）、あごを上げて呼吸しやすくする。
・ 口に何かをくわえさせるのはダメ。

l意識が悪くなるタイプなら→・ 周囲の安全の確認
・ うろうろ歩き出すこともあるが、無理に押さえ込まない。一定の距離を保って観察。
・ けいれんや急に倒れることもあるので注意。

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ジアゼパム坐薬（ダイアップ®）について注意！
日本では発作時や発作後によく使用されます。
（海外のジアゼパム注腸は液剤やゲル）
ジアゼパム坐薬は有効血中濃度になるのが投与してから約30分後と報告されており、早急に発作を止める目的には向かない。
ジアゼパム坐薬に期待しすぎない。
ジアゼパム坐薬を使用しておくことで医療機関へ搬送する間に効果がみられる可能性はあり。

189

小児てんかん重積状態に対する非静注MDLとDZP静注 とのランダム化比較試験
症例数 投与経路

対照

発作消失率消失までの時間

有害事象

Chamberlain
1997

24

MDL筋注

IV DZP

有意差なし

Lahat
2000

47

MDL鼻腔

IV DZP

有意差なし

IN MDLで短かった
IN MDL 6.1±3.6分 IV DZP 8.0±0.5

Mahmoudian
2004

70

MDL鼻腔

IV DZP

有意差なし

IV DZPで短かった（ルート確保の時間含まず）
IV DZP 2.94分 IN MDL 3.58分

重大な副作用なし

Shah
2005

115

MDL筋注

IV DZP

有意差なし

IM MDLで短かった
IM MDL 97.22秒（15-240）, IV DZP 250.35秒（90-300）

IV DZPで10％に血栓性静脈炎

Talukdar
2009

120

MDL口腔

IV DZP

有意差なし

Javadzadeh
2012

60

MDL鼻腔

IV DZP

記載なし

IM MDLで短かった
IM MDL 7.8±4.1分、IV DZP11.2±3.6分

Buc MDLで短かった
Buc MDL 2.39±1.04分, IV DZP 2.98±1.01分

IN MDLで短かった
IN MDL 3.16±1.24分、IV DZP 6.42±2.59分

記載なし

重大な副作用なし

重大な副作用なし
SpO2、ＨＲに差なし（5分後 IN MDL 87100%, IV DZP 88100%）

注：MDL鼻腔、MDL筋注、DZP注腸は日本ではてんかん重積状態に対して国内未承認
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ミダゾラム口腔用液（ブコラム® ）l 2020.12月にミダゾラム口腔用液が市販

適応：小児（18歳以上は未承認）
l 頬の中に注入（飲み薬ではありません）

l 病院の救急外来でも使用するようになってきている。
l 2022年7月19日、内閣府、文部科学省、厚生労働省から「学校等におけるてんかん発作時の口腔用液（ブコラム®）の投与について」の事務連絡2010初期治療薬投与後の治療：小児けいれん重積治療ガイドライン2017からl

ベンゾジアゼピン系の静注で発作が消失しない場合の選択肢
1. フェニトイン/ホスフェニトイン、フェノバルビタール
2. 原則、ミダゾラム持続静注は第二選択薬として推奨しない（ベンゾジアゼピン系薬剤抵抗性と考え、）

l

ベンゾジアゼピン系で発作消失後の再発予防薬の追加
1. 有効性の明確なエビデンスはない
2. ミダゾラム持続静注を行う際は脳波モニタリングが推奨される。

l

ICU入室を考慮する目安
全身状態不良、人工呼吸管理が必要、第二選択薬で発作が止まらないか1時間以上要した場合

21

ICU脳波モニタリング
lElectrographic Seizure
脳波上の発作てんかん放電が2.5Hz以上またはEvolutionを示し、10秒以上持続l

NCSE : Non-Convulsive Status Epilepticus
非けいれん性てんかん重積状態
運動症状が主体でない発作の重積状態
・ 全般性 （欠神発作重積状態）
・ 焦点性 → ICU脳波モニタリングの主な対象

2211

aEEG・DSAによる発作の検出

aEEGDSA発作時
l aEEG：最少振幅値の上昇
l DSA：暖色系の立ち上がり
23

まとめl

てんかん重積状態の二段階の定義が提案されています。

l

てんかん重積状態による脳障害を防ぐには発作自体を止める必要があります。

l

速効性のある非静注薬が初期治療薬として有効です。

l

難治のてんかん重積状態ではICU脳波モニタリングが必要になります。

2412