第  回日本腎臓学会学術総会
モーニングセミナー
2012年6月3日（日）パシフィコ横浜

利 尿 薬 を 正しく使 いこな そう

腎疾患における処方の基本
司

自治医科大学内科学講座 腎臓内科学部門 教授

草野 英二 先生会
演聖マリアンナ医科大学病院 腎臓・高血圧内科 准教授

者

柴垣 有吾 先生  

司会

自治医科大学内科学講座 腎臓内科学部門 教授 草野 英二 先生

腎疾患および腎機能の低下を伴う病態に応じた利尿薬の処方、また、そこで生じる

種々の利尿薬抵抗性への対応は、
我々が日常的に遭遇する問題であり、それ故に関心の高いトピックの1つです。
本日は、若手医師の教育や患者教育、臨床研究に熱心に取り組まれ、臨床に非常に近い立場で活躍されている柴垣有吾先生を演者にお迎えし、            

明日からの臨床のpracticeに役立つ貴重なお話をうかがいたいと思います。

1第55回日本腎臓学会学術総会 モーニングセミナー

1

知っておきたい利尿薬の薬理学の基本

遠位尿細管作用薬はナトリウム（Na）
再吸収の割合に応じた利尿効果を示す
本日は利尿薬を使用するにあたって、臨床医として知っておくべき薬理学の基本をお話します。

血液中に存在し、糸球体濾過がほとんどありません。
その代わり、近位尿細管周囲の毛細血管に効率的に運ばれます。
そこで近位尿細管上皮細胞に取り込まれ、尿細管管腔内に分泌されて管腔側から各部位のtransporterに作用します。つまり、管腔内に分泌されないと効かないというネフロンでは1日150Lの血液が濾過され、その大部分ことが、これらの利尿薬の特徴です。

が再吸収されます。Naの再吸収という観点からすると、

最近はこうした近位尿細管での利尿薬の分泌に関わる

ネフロンの部位によって再吸収率の割合がかなり異なり、

transporterが日本を中心にクローニングされてきて遠位になるほどその割合が減少します。その再吸収は各

お り、特 に ル ー プ 利 尿 薬 に 関 し て は、血 管 側 のOAT部位に特異的なtransporterが担っており
（図1）
、そこを

（Organic action transporter）1、あ る い はOAT3、抑制すべく様々な利尿薬が開発されています。

尿 細 管腔側ではOAT4が大きな役割を果たしているのその中で、近位尿細管作用薬は、近位尿細管で再吸収がではないかと言われています1）。

抑制されても、より遠位の部分で再吸収が亢進するため、また、ループ利尿薬やサイアザイド系利尿薬の副作用

利尿効果は弱いといえます。
近位尿細管はHCO の再吸収として高尿酸血症が知られていますが、
それには、
これら

を担っているので、アセタゾラミドに代表されるような、の利尿薬と交換で尿酸が再吸収を受けるという、交換系

代謝性アルカローシスを是正する、あるいは代謝性アシの機序が報告されています 2）。実際に、利尿薬を使ってドーシスに誘導する作用の薬剤ということになります。

い る 患者さんの非常に多くに高尿酸血症が認められ、一方、Na利尿効果という点では、ヘンレループ以降の腎障害を惹起する懸念もあります。多くの場合、利尿薬の遠位尿細管に作用する薬剤を指すことになります。その効きが良好な時には、それほど高度な高尿酸血症を来た作用の強さは基本的に各部位のNa再吸収の割合に従い、しませんが、特に心不全で利尿薬を大量に投与している

ループ利尿薬が最強で、次いでサイアザイド系利尿薬、場合などに過剰投与になると、尿酸値が10mg/dLを超え

アルドステロン受容体拮抗薬という順番になります。

てくることがありますので、そうした患者さんには利尿薬−
3

ループ利尿薬とサイアザイド系利尿薬は、非常に蛋白を減量するという対応をしています。それは、おそらく結合率が高いのが特徴です。90％以上が蛋白と結合して投与量を減らしてもそれほど利尿効果が変わらないくらい、
利尿薬抵抗性であるということです。

図1

利尿薬の作用部位と利尿効果
Na+ Cl−
5〜8%

近位尿細管
H+
Na+
50〜55%

遠位曲尿細管ヘンレループNa+
K+
2Cl−
30〜40%

アセタゾラミド

サイアザイド系利尿薬
皮質集合管
アルドステロン受容体
スピロノ
ラクトン エプレレノン
Na+
2〜3%
アミロライドトリアムテレンループ利尿薬
近位尿細管作用薬：遠位尿細管での再吸収増加により、利尿効果は弱い。
重炭酸イオン排泄（代謝性アシドーシス誘導）効果が主体。

遠位尿細管作用薬：そのNa再吸収の割合に応じた利尿効果。
ループ利尿薬 > サイアザイド > アルドステロン受容体拮抗薬

出典：柴垣有吾：より理解を深める！体液電解質異常と輸液 改訂3版（深川雅史監修），
中外医学社，東京，2007.

2

フロセミドはbioavailability（生物学的利用度）の個人差が大きいループ利尿薬の中では、現在もフロセミドが汎用されています。やはり経験的に効果が高いことが実感されていますし、これまでの研究の多くがフロセミドで実施されてきています。
ただし、フロセミドはbioavailabilityが非常に低いという特徴があります（表1）。特に、経口投与では、個人差が非常に大きく、10％しか利用されない人もいれば、ほぼ100％利用される人も存在します。平均すると50％ということになりますが、例えば20mgを経口投与すると、実際に作用するのは10mgということです。静注から経口へ切り替える時、経験的に2倍程度にしておけばいいということです（表2）。bioavailabilityに則った十分量をという 感 覚 が あると 思 います が、そうした 経 験 則は、投与さえすれば、フロセミドをはじめとしてどのループ

bioavailabilityの平均が50％であることが背景にある

利尿薬でも効果は同じと言えます。
これはサイアザイド系

わけです。ところが、患者さんによっては投与量を2倍に利尿薬にも同様の原則が当てはまり、サイアザイド系利

してもまったく効かない人も存在することになります。

尿薬のどの薬剤も効果としては大差はなく、基本的に例えば、
bioavailabilityが10％であれば、10倍量投与しな薬理作用は同じです。

ければなりません。逆に100％の人であれば、10mgの静注で効くなら10mg、経口も10mgで十分ということになり、経口への切り替え後は尿の反応性を見て、適宜増減が必要になります。

ループ利尿薬はすべて短時間作用型
吸収に個人差があり、効果を急ぐ場合は静注投与する
作用発現時間については、ループ利尿薬はすべて短時間作用型であることが特徴です。いわゆる24時間効く

ループ利尿薬の薬理作用はどれも同様であり、十分量を投与すれば効果は変わらない

ようなループ利尿薬は基本的に存在しません。十分な利

一方、他のループ利尿薬は、フロセミドに比べて基本的投与します。

尿効果を発揮させたいときには、ループ利尿薬は1日2回にはbioavailabilityが高いことになります。この点から、また、例えばネフローゼでむくみが強い患者さんではよく「慢性期の治療にはフロセミドが不向きなのではない

腸管浮腫を認めますが、その場合は非常に吸収が悪くなるだろうか」という疑問が聞かれます。

可能性があります。すると、経口投与よりも静注のほうが2012年に報告されたJ-MELODIC Studyでは、慢性期良いのではないか、という懸念が生じます。

の心不全における比較で、
bioavailabilityが高く作用時間

これに関しては古くから報告がなされており、浮腫の強いが長いとされるアゾセミドの投与群が、フロセミド投与群

心不全患者群と、浮腫の無い正常群で、フロセミドの等力価

ただし、よりも再入院と死亡を低減したと報告されました 。

の経口量と静注量の比率に有意差は認められていません4）。

詳細にみると、実は死亡に関しては大差はなく、再入院にまた、非代償性うっ血性心不全患者におけるフロセミドの関してアゾセミドが優れていたことで、複合のエンドポイ

経口投与の検討では、浮腫の強い患者群とそうでない患

ントにおいて差があったという結果でした。

者 群 で、AUC（Area under the blood concentration3）

しかしながら、
ここで重要なのは、
フロセミドに代表さtime curve）に差はありませんでした5）。しかし、AUCれるループ利尿薬は、基本的にどの薬剤も薬理作用は同自体には差が無いものの、人によっては立ち上がりが非常じであり、きちんと静注すれば同様の効果が期待できるに遅れており、そのため吸収に個人差があることが考えられました。
ですから、効果自体にそれほど差はありません

表1

経口利尿薬の薬理が、速やかに効果を発現させたい場合には静注でも良いということになります。
なお、静注は血中濃度ピークが高い

各種利尿薬の経口摂取でのbioavailabilityと作用時間
Oral
Bioavailability

作用発現時間（効果持続時間）

フロセミド
ブメタニド
トルセミド

10〜100%90%90%

0.1〜1hr（6hr）
0.25〜0.5hr（8hr）
0.5〜1hr（8hr）ヒドロクロロチアジド
トリクロルメチアジド

70%
70%

2hr
（12hr）
2hr（24hr）

一般名

ループ利尿薬

サイアザイド利尿薬

インダパミド90%

2hr（24hr）•フロセミドは腸管吸収が不安定・個人差強い (平均50%)→ 静注から経口へのフロセミドの切り替えはとりあえずは 倍量 (bioavailability
50%と仮定) とするが、効果をみて 適宜、増減が必要である。

出典：柴垣有吾：より理解を深める！体液電解質異常と輸液 改訂3版（深川雅史監修），
中外医学社，東京，2007. 一部改変ということも念頭に置いていただきたいと思います。
表2

各ループ利尿薬はどれでも薬理作用は同じ・十分量のフロセミドで効果が無ければ、ブメタニドやトラセミド、
アゾセミドなど他のループ利尿薬の効果も無い
・違うのは、
生物学的利用率（量さえ十分投与すれば、どのループ利尿薬でも効果は同じ）→
高用量フロセミドで効果なければ、ブメタニドやトラセミド、アゾセミドに変更する根拠は無い
・サイアザイドにも同様の原則が当てはまる（ヒドロクロロチアジドに効果なければ、
インダパミドやフルイトランにも効果は無い）

3

第55回日本腎臓学会学術総会 モーニングセミナー

2

腎疾患患者における利尿薬の薬理学
ただし、腎不全は、ネフローゼや心不全とは、少々違い

腎不全は臓器反応性が保たれる（PK）
ネフローゼと心不全は臓器反応性が低下する（PD）

腎不全の場合は、利尿薬を増やしていくと、があります6）。

腎疾患と一口にいっても、様々な病態があります。
ここまで到達します。
それをFENa（Fractional excretion of Na）

では、腎不全（腎機能低下）、ネフローゼ、
そして、腎疾患でで表すと、20％まで到達します。つまり、腎不全は、単一はありませんが腎臓に障害が生じることの多い心不全のネフロン単位での尿中Na排泄率の低下は無く、臓器反応3つを取り上げます。

性自体は保たれているという「PK低下、
PD正常」
の状態と

とPD
（Pharmacodynamics）
まずは、PK（Pharmacokinetics）

尿中Na排泄率がどんどん上がっていき、最終的に正常いうことです。

について、
お話します
（表3）
。
簡単に言うと、薬が作用部位に一方、ネフローゼや心不全では、利尿薬を増やしていって到達するまでに何か問題が起こるかどうかをみるのがPK。

も、尿中Na排泄率はある程度で頭打ちとなり、
どんなに利

一方、
基本的に作用部位までは薬が到達したとして、その尿薬を投与してもFENaも10％程度にしか上がりません。

薬の効果、臓器反応性に問題があるかないかというのをですから、薬剤がいくら到達したとしても、臓器反応性がみるのがPDということになります。

悪い、
すなわち
「PK正常、
PD低下」という状態が、ネフローゼ

さて、この腎不全、
ネフローゼ、
心不全という3つの病態や心不全の病態であります。

は、同じNa利尿効果を出すために、正常よりも多くの利尿薬が必要だと言うことが特徴の1つであります
（図2）
。
表3

利尿薬の薬物動態学(PK)・薬力学(PD)

腎不全は十分量の薬剤が作用部位に到達しないのが問題であるため、1回投与量を増量する
PK/PDは、利尿薬の効きが悪い時に、どういう対応をしたらいいかということに繋がってきます。
例えば、
腎機能

PK (Pharmacokinetics)
薬が作用部位に到達するまでの問題が悪いというだけで、
特にネフローゼも心不全も無いような病態で利尿薬の効果が悪いという場合は、
まず1回投与量

PD (Pharmacodynamics)
薬の作用部位における作用に対する臓器反応性の問題を増やせば、腎不全の問題は基本的には解決することに
なります
（表4）
。
具体的には、腎機能の低下に応じて、これ以上投与しても効果が変わらない投与量、つまり最大単回使用量が表5

図2

利尿薬の薬物動態学(PK)・薬力学(PD)のように推奨されています。例えば、急性腎不全で尿が出ないような病態にフロセミドが反応するかどうかをみたいという場合には、
基本的には静注して反応性をみる

尿Na排泄速度 (mEq/分）

正常

表4

3

2

1

腎不全・心不全
ネフローゼ
より多くの利尿剤の投与を必要とする

利尿薬の薬物動態学（PK)・薬力学(PD)
腎不全とネフローゼ・心不全の違い
腎不全: PKの問題→
十分量の薬が作用部位に到達しないのが問題→
1回投与量を増やせばよい
ネフローゼ・心不全：PDの問題

利尿剤尿中排泄量4のが良いと思われます。副作用として聴力障害の報告がそして両者を別々に投与するがほぼ同時に投与した群のあ り ま す が、発 現 し た 時 の 投 与 量 を み る と、1分 間 に

Na排泄速度を比較した報告があります7）。従来はフロセ

10mg/kgと、体 重60kgの 人 な ら ば1分 間 に600mg

ミドにアルブミンを混合投与すると反応性が良いと言われと い う投与量です。したがって、実際には起こることはていたのですが、この報告ではアルブミン投与による差まずないと思います。

は認められていません。
ただ、この報告の問題点は、対象の血清アルブミン濃度が概ね3g/dLと、非常に軽度の低アルブミン血症であったことです。
このような軽度の低アルブ

ネフローゼ、心不全は、十分量の投与でも1回の効果は少ないため投与頻度を増やす

ミン血症患者にアルブミンを投与することはあまりない

ネフローゼや心不全については、PDの低下、すなわちといって、アルブミン濃度がそれほど低くもないのにアルブ

臓器反応性が低いということが問題です。
どんなに投与量

はずなのですが、逆に言うと、フロセミドが効かないからミンを混合投与する必要はないと言えます。

を増やしても最大効果は得られない、
1回投与量を増やし

ところが他の報告では、
アルブミン濃度2.0g/dL以下のても見合った効果が得られないということになります。

患者に対し、
フロセミド単独投与であまり反応しなかったでは、ネフローゼや心不全で利尿薬の反応性が悪い時のが、フロセミドとアルブミンを混合投与すると尿量がにどういう対応をすればいいかというと、投与頻度を増やす

これは何を意味しているかと増えたという結果でした8）。

ということになります。ループ利尿薬であれば1日2回

いうと、近位尿細管に運ばれるアルブミンの閾値がポイント投与が良いわけですが、それを3回または4回投与にする。

であるということです。
この報告では、対象患者のアルブ

あるいは持続投与にするという対応も考慮するというミン濃度は最高でも2.2g/dLだったので、おそらくこの程ことになります。

度の濃度を境に近位尿細管への運搬効率が下がる可能性があると考えられます。
もし、この程度よりもアルブミン濃度が低ければ、
アルブミンを投与することにより、利尿薬のネフローゼにおいてもループ利尿薬自体の効果に差は無い

効果が改善される可能性があるかもしれません。
ただし、
アルブミンをネフローゼ患者に投与して良いかどうかにまた、ネフローゼの特徴として、低アルブミン血症と尿蛋白の存在の2つが挙げられます（表6）。

ついては蛋白尿増加による悪影響の懸念など様々な議論があると思いますので、そうした議論とはまた別になります。

低アルブミン血症が利尿薬の代謝にどのような関係がさらに、
ネフローゼでは、近位尿細管の尿細管腔側からあるかというと、先ほど申し上げたように、
ループ利尿薬分泌された利尿薬に尿中の蛋白が結合し、効果を減弱とサイアザイド系利尿薬は蛋白結合率が高く、蛋白としてしまうのではないかという懸念があります。これに結合して近位尿細管に運ばれて分泌されますから、
低アル

ついては、
尿蛋白と利尿薬の結合を阻害する物質を使ったブミン血症になると近位尿細管に運ばれる分画が少なく検討により、尿蛋白の存在がNaCl共輸送体への作用をなるのではないかというリスクがあります。

阻害しないことが明らかになっています9）。以上により、これに関しては、
低アルブミン血症患者において、
アルブ

低アルブミン血症は別の問題として、
ネフローゼにおいて

ミンとフロセミドの各単独投与群、両者の混合投与群、はループ利尿薬の作用には差は無いと考えられます。

表5

表6

フロセミドの効果最大単回使用量

利尿薬の薬物動態学(PK)・薬力学(PD)
腎不全とネフローゼ・心不全の違い

Maximal effective dose
腎機能正常

GFR < 50
mL/min

GFR < 20
mL/min40‒80 mg IV
80‒160 mg PO

80 mg IV
160 mg PO

200 mg IV
400 mg PO

出来れば、副作用のリスクを減らすため、DIV (20-30min)での投与が望ましい

腎不全: PKの問題 (尿細管分泌・ネフロン減少）
ネフローゼ・心不全：PDの問題
PKの問題もある
心 不 全：腎機能低下の合併
ネフローゼ：低アルブミン血症（血液での利尿薬の尿細管への運搬低下）

尿蛋白の存在（尿での利尿薬への結合）

5第55回日本腎臓学会学術総会 モーニングセミナー

3

利尿薬抵抗性への対応のは、根拠があったということになります。ですから、

適度な安静臥床に努め、
NSAIDsの使用を控える

DVTのリスクとバランスを取りながら、ある程度安静にするというのも、初期には必要かもしれません。

腎疾患においては、利尿薬が効きにくい、
いわゆる利尿薬
抵抗性という問題があります。

NSAIDsは、心不全患者における検討で、ヘンレループ
上行脚髄質のNa再吸収を亢進させ、腎機能低下のリスク

ここでの利尿薬抵抗性の定義
（表7）
は、
1つには
「利尿薬

にもなり得ることから、利尿薬抵抗性を増大させることがの薬理効果の減弱」、
すなわち、投与してもあまり尿が出ない

知ら れ ていま す11）。腎 臓 内 科 の 入 院 患 者 ならば、ま ずということ。もう１つは、「利尿効果はあるが、腎機能低下

NSAIDsを投与されることはないと思われますが、
NSAIDsなどの合併症を伴う」とします。特に我々が最も懸念するの併用はできるだけ避けることが重要です。

後者の病態を、
私の考える利尿薬抵抗性として捉えさせていただきます。
利尿薬抵抗性に対する一般的対応について、表8に体重減少は1日500g程度に留める示します。
かつてはネフローゼ患者が入院すると、「とにかく寝かせ

では、実際に1日あたりどの程度減量したら良いでしょうておく」「安静が重要」と言われていました。現在は安静のか。なぜこれが利尿薬抵抗性と関係があるかというと、弊害の方が憂慮され、例えばかなり浮腫のある人では前述の定義で「利尿効果はあるが腎機能低下を伴うというDVT（Deep vein thrombosis; 深部静脈血栓症）のリスク

ことが、非常に大きな問題だからです。
どのような人が該があるなど、必ずしも正しくないということがわかって当するかというと、やはり循環血液量の低い患者さんといういます。
しかしながら、「安静が良い」というのにも、理由がことになります。血管内のボリュームと浮腫、いわゆるあります。

むくみは全く関係ないと言いますが、
アルブミン濃度が特

実際に、ネフローゼ患者に利尿薬を投与して立位とに低下している、あるいは肝硬変で腹水があるといった臥位で効果を比べた報告では、臥位のほうが圧倒的に利患者さんは、
往々にして血管内のボリュームは低いという尿効果が高いという結果でした 。立位になるとレニン-ことになっています。
しかし、体全体としては体液量が増えてアンジオテンシン系が活性化されることから、昔からきているので、利尿薬で何とか対処したいと思うわけです。

「安静にしなさい、横に寝かせておきなさい」と言っていた肝硬変患者を対象にした報告では、下肢浮腫のある患者

10）

群 は、体 重 が1日1kg以 上 減 っ て もBUN（Blood urea
表7

利尿薬抵抗性への対応
利尿薬抵抗性の定義＊

利尿薬の薬理効果の減弱
利尿効果はあるが、腎機能低下などの合併症を伴う

nitrogen）
およびCre値は体重減少前と変わりませんでした
が、下肢浮腫のない患者群では、
1日1kg減らすとBUNが2、したがって、
Cre値は1.5倍に上昇するという結果でした12）。
循環血漿量の低下を疑う場合には、体液量が10kgくらい増えていると思っていても、心不全など緊急に除水が必要な状況がなければ1日500g程度の体重減少に留めておく

表8

利尿薬抵抗性に対する一般的対応• 安静臥床（DVTなどには留意）

ように利尿薬を調整することによって、腎機能の悪化を防げるのではないかと思います。

• NSAIDsなどの使用は控える• 高度低アルブミン血症(Alb<2 g/dL)重症心不全・肝不全など、
血管内脱水 が顕著な例では1日の除水量は500mL以内が無難• 持続静注投与• サイアザイドの併用

6

利尿薬の持続投与はloading doseを投与した上で、腎機能に応じて投与量を決める
ループ利尿薬抵抗性獲得の最も大きい原因として、

ループ利尿薬はいずれも短時間作用型であることから、あり、従 来 の 研 究 で 持 続 投 与 が良い結果だったのは、効果が切れた後にリバウンドの再吸収が亢進し、正味として両者で1日単位の使用量が変わらないことにありました。

体液量減少効果が減弱することがあります。
したがって、

ところが、
このDOSE試験では、
bolus投与群では3日間で効果が切れた時にすぐに投与する必要があります。

フロセミド600mgが使われているのに対し、持続投与群

では、
bolus投与で1日3、4回投与するのと、持続投与するでは480mgしか使われていません。したがって、1対1ののとどちらが良いでしょうか。bolus投与よりも持続投与比較をするのは問題があるのではないかと思うわけです。

が優れるという検討 が古くから複数報告されていること

しかも、持続投与の際はloading doseが必要だという

13）

から、
我々は持続投与が良いと考えています。

ことがポイントです。本来ならば、
loading doseである

ところが、2011年に発表されたDOSE研究
（図3、
4）
では、

程度血中濃度を上げておいて、その血中濃度が維持される

利 尿 薬 の 持 続 投 与 とbolus投 与 で は 心 不 全 の 予 後 にように少しずつ持続投与するはずなのですが、この研究有意差は無く、しかもbolus投与がやや優れることが報告

ではloading doseは投与されていません。
ですから、
少なく

されました。そのため、やはりbolus投与でも良いのでは

ともこのDOSE研究では、
bolusが優れているとは言えない

ないか、という問題が出てきました。

のではないでしょうか。
今でも私自身は、
本当に必要な場合

ただし、bolusと持続投与を比較する時には必ず前提が
図3

doseとして20〜40mgを投与し、腎機能に応じて持続Diuretic Strategies in Patients with
Acute Decompensated Heart Failure

投与量を決めています（表9）。

Acute Heart Failure (1 symptom AND 1 sign)
Home diuretics dose ≥ 80mg and ≤ 240mg furosemide<24 hours after admission

ループ利尿薬抵抗性に対しては、他の作用機序の利尿薬と併用投与を行う

2x2 factorial randomizationHighintensification(2.5x oral)
Continuous
infusionLowintensification(1x oral)Continuous
infusionHighintensification(2.5x oral)
Q12 IV bolusLowintensification(1x oral)Q12 IV bolus

48 hours

DOSE研究Diuretics Optimization
Strategy Evaluation

を使用するという方法があるわけですが、
このサイアザイド
感受性の共輸送体はアルドステロン依存性を有しており、アルドステロン受容体拮抗薬を併用したところ、利尿効果

Proportionが認められています15）。ただし、カリウムが低下、クレア

Hazard ratio with continuous infusion, 1.15
(95% Cl, 0.83-1.60)
P=0.410.6

表9Continuous

0.5
0.3

Bolus

0.2

2. 次に腎機能に応じて、持続投与量を決める

0.1
0

10

20

30

40

50

フロセミドの持続投与の実際

1．まずloading doseを投与する（重要!!）20‒40 mg0.40.0が得られると考えられます。
ミドで尿量が増えないために、
サイアザイド系利尿薬および

A Bolus vs. Continuous Infusion

0.7

アルドステロン受容体拮抗薬を投与しても同じ利尿効果
高度腎機能低下例を対象とした古い報告では、フロセ

Diuretic Strategies in Patients with
Acute Decompensated Heart Failure

0.9

ヘンレループを越えた遠位曲尿細管、接合部尿細管などで、が増えるということなので、1つはサイアザイド系利尿薬

出典: N Engl J Med 2011; 364:797-805. Copyright©2011 Massachusetts Medical Society.
All rights reserved. Reprinted with permission.

0.8

して、
ループ利尿薬を使用すると、より遠位の尿細管、特にこれは、
サイアザイド感受性の共輸送体問題があります14）。

Co-Primary endpoints:
Change in creatinine from baseline to 72 hours
PGA VAS area under curve over 72 hours

1.0

尿が出ないという利尿薬抵抗性のもう１つの原因とNaCl共輸送体からのNaCl再吸収が増えてしまうという

1) Change to oral
2) continue current dose3) 50% increase in dose
72 hours

図4には持続投与をしています。
実際の方法としては、
loading

60

Days
出典: N Engl J Med 2011; 364:797-805. Copyright©2011 Massachusetts Medical Society.
All rights reserved. Reprinted with permission.

GFR > 75
mL/minGFR 25-75
mL/min

GFR < 25
mL/min5mg/hrで開始

5-10mg/hr
で開始

10mg/hrで開始

7

第55回日本腎臓学会学術総会 モーニングセミナー

チニン
（Cre）
が上昇するという問題もありました。

ただし、前述の低カリウム血症をはじめ、腎機能悪化、

サイアザイド系利尿薬はGFR（Glomerular ﬁltration

高尿酸血症、代謝性アルカローシスなどのリスクがあり

rate）
30mL/min/1.73㎡未満では効果が低下することがます。心不全、特にpost MI（Myocardial infarction：

あります。
しかし、
血清Cre値が5〜9mg/dLの対象を含んだ

心筋梗塞）
などでは、
低カリウム血症は非常に悪い副作用試験で、ループ利尿薬とサイアザイド系利尿薬の併用群であり、腎機能も悪化するという意味で大きな問題です。

は、併用しなかった群に比べて、若干ですがNa利尿効果が

この総説でも、これらの併用療法で予後改善効果がある、腎機能低下例でもかどうかということに関しては、全く不明であると述べてこれらの併用は効果があるということになります。
実際にはいます。実際に、サイアザイド系利尿薬の併用が必要な

表10のように併用量を決めます。

ほどNa利尿抵抗性がある場合に、こうした併用投与を得られるという報告があるため

16）

心不全に関しても、ループ利尿薬とサイアザイド系

続けていったほうが良いかどうかということに関しては、

利 尿薬の併用が有用という総説が出ています（表11）。

未だ検証されていません。

表10

表11

利尿剤併用療法の実際

1．
ループ利尿薬は十分な量を投与する（この際、持続投与や分割投与で血中濃度を維持するようにする）
2. 腎機能に応じて、
サイアザイド投与量を決める

GFR < 50 mL/min GFR < 20 mL/min
トリクロルメチアジド

25‒50mg50‒100mg

ヒドロクロロチアジド

2‒4mg

4‒8mg

4

心不全でも併用は有用

サイアザイド併用によりループ利尿薬抵抗性症例においても利尿を促すことが可能。
この作用は進行した腎不全患者においても認められる。
全てのループ・サイアザイドの組合わせで相乗効果が期待される。
一方で、併用が合併症予防や予後改善効果があるかは不明である。
高度低カリウム血症や腎機能悪化 などのリスクも高くなるため、十分なモニタリングが必要である。
J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1527-34

利尿薬の高用量・抵抗性時の弊害
観察研究20）です。これは、AKIにおいてフロセミドを使用

利尿薬の高用量投与は予後不良因子である

すると院内死亡は65％、腎機能の喪失も70％増加するという報告でした。こうした観察研究は、その後も複数

次に、利尿薬の高用量や抵抗性における弊害に関する
話題です
（表12）
。

すべてフロセミドの高用量投与は有意な予後行われ21、22）、改善効果はありませんでした。

心不全にフロセミドを使うと尿量を増加させることが

ただし、観察研究というのは、基本的にその関連はみても、できますが、GFRが20％以上減るというデメリットを

因果関係はわからないというのが弱みです。ですから、抱えており 、心不全における利尿薬抵抗性は予後不良

因果関係を証明する最良の方法は、前向きの介入研究、

17）因子であることがわかっています。また、進行した

18、19）

心不全において利尿薬の高用量投与はtotal mortalityを37％、心不全によるpump failure deathを50％、
suddendeathも増加することが報告されています19）。sudden
deathはおそらく低カリウムや低マグネシウムが関わっている可能性があります。
心不全に限らず、
AKI（Acute kidney injury: 急性腎障害）
でも多くの観察研究が行われており、その端緒となったのが、2002年に発表されたUCサンディエゴのMehtaらの

8

表12

利尿薬 (ループ・サイアザイド)
高用量・抵抗性時の使用の弊害• 腎機能障害、死亡• 電解質・酸塩基平衡異常（低Na血症、低K/Mg血症、代謝性アルカローシス）• 高脂血症、高尿酸血症、耐糖能異常• 聴覚機能障害（耳鳴が最も多い）
実際には非現実的な過量投与で生じる一過性のことが多く、分割投与・持続投与で軽減つまりRCT（Randomized controlled trial:無作為化臨床

他の対処法を考えるようにしています
（表14）
。
ただし、
効果

試験）
であります。

があれば持続投与も検討します。

ところが、前述のDOSE研究はRCTとして行われていますが、心不全における高用量のフロセミドは予後を悪化させないという結果でした23）。フロセミドの高用量投与群と低用量投与群では心不全の予後に有意差がなく、
しかも利尿薬高用量投与への対策として、
低用量ドパミン、
hANP、
トルバプタンに注目

高用量投与群のほうが、若干予後が良好な傾向が認めら

では、今後どういう対応が考えられるかというヒントにれました。そのため、高用量投与しても構わないのでは、なるのが、
2010年に出た低用量ドパミンの試験です24）。

という議論がされるようになりました。

低用量ドパミンはAKIには効果がないというコンセンサス

ここで、
RCTと観察研究は全く違う毛色の研究であるができていますが、この試験では、心不全患者に低用量ということを、ご理解いただきたいと思います（表13）。

ドパミンを投与することで、フロセミドの投与量を減ら

RCTは実験的介入で、高用量群に割り付けられれば高用量しています。
フロセミド20mg/hr単独投与群と、フロセミド投与し、低用量群に割り付けられれば低用量投与します。

5mg/hrと低用量ドパミン（5γ）
投与群では尿量は変わり

具体的には、
フロセミド20mgで十分な利尿効果がある人ませんでしたが、低用量ドパミン投与群では腎機能のでも、高用量群に割り付けられれば100mg投与されて悪 化が防げたという結果でした。ですから、AKI自体にしまいます。
逆に、高用量投与しないと尿が出ない人でも、低用量ドパミンは効かないけれども、フロセミドをスペア

低用量群に割り付けられれば低用量投与されてしまう、

する
（減らす）
という意味では、もしかしたら役に立つ部分

それがRCTです。
一方、観察研究はまさに実地診療なので、がある可能性を示したということで、非常に意義深い研究

低用量で反応する人に高用量を投与することはないと考えではないかと思っています。

られます。
つまり、
実地診療で本当に高用量が必要なのは、

ただ、低用量ドパミンは積極的に予後を改善するか

低用量だと反応しない、
利尿薬抵抗性が強い患者さんです。

どうかは不明なため、代替の方法として最近注目しているですから、RCTと観察研究は、同じ土俵で議論はできない

のが、
hANP、
トルバプタンです。
低用量hANPは周術期やということになります。
したがって、
RCTについては、
いわ

造影剤腎症のAKI予防での有効性が指摘されています25）。

ゆる利尿薬抵抗性が強いと診断された対象内で割り付け

特に低用量とする理由は、
hANPに血圧低下作用があるたするのでしたら、その結果は信じられますが、あらゆる患者

めだと思います。ただし、hANPは腎血流量（RBF：Renal

さんを対象にしたRCTを行っても、その解釈は非常に

blood ﬂow）
を温存します。

難 しいということになるわけで す。したが って、私 のまた、
フロセミドの問題点の1つとして指摘されている

結論は、やはり利尿薬抵抗性のある人だけで絞って検討のが、レニン-アンジオテンシン系活性化ですが、それにすれば、高用量投与の結果は悪かったのではないかと対してトルバプタンはそのような作用はありません26）。

思っているところです。

健康人を対象にフロセミドとトルバプタンの利尿効果

私自身はフロセミドの使用に関し、心不全でもかなりを比較した検討では、
トルバプタンはRBFおよびGFRを

腎 機能の悪い人は治療抵抗性になることが多いので、一方、フロセミドではRBFが低下
低下させませんでした27）。

高用量投与して反応しなければ、それ以上深追いはせず、
表14
表13

DOSE研究(RCT)と観察研究の結果は何故違うのか？
RCT = 実験的介入での高用量→
低用量で十分尿量が得られても、強制的に 高用量に割りつけられる

AKI治療における利尿薬
AKIにおけるフロセミドの使用法（私見）●GFR < 20では最大有効用量（効果がピークとなる量）は 経静脈投与で200mg●利尿薬抵抗性AKIでは利尿薬は予後を悪化させる可能性があり、極端な投与量の増大は聴覚障害のリスクがある。

●しかし、体液量過剰の是正や栄養輸液のスペースなどで利尿が必要な状況は実際にはある。

観察研究 = 実地診療での高用量→
低用量だと十分な尿量が得られないから、必要に迫られて高用量を投与している

1. まずは腎前性（循環動脈血量低下）の無いことを確認!!
2. 血圧/体液量の維持や腎毒性物質の回避⇒ 利尿薬自体の問題でなく、抵抗性が問題？

4．
効果があるが、足りない場合は持続投与も検討する

3. 100mgIV ボーラス投与 (→効果なければ、200mgIV→)
効果無ければ、諦める（輸液絞り、
体液過剰なら透析や限外濾過検討）

9第55回日本腎臓学会学術総会 モーニングセミナー

しGFRとしては増えていましたが、これは、RBFが減って利尿薬を使う限り高張尿となりにくいということが、
低Na

も、
自己調節能によりGFRは保たれる方向にあるというこ血症が少ない理由ではないかと言われています。

とです。
ところが、我々がここで問題にしている利尿薬抵低Na血症による影響については、最近の大規模な観察

抗性が強い患者さんというのは、すでに自己調節能が破研究からも、
CKD（Chronic kidney disease：慢性腎疾患）

綻しているような病態ですので、RBFを減らすようなことと慢性心不全の合併例において、低Na血症が明らかに予後をすると、GFRも低下する可能性があります。この検討を悪化することが報告されています29）。この因果関係にが、もしそのような利尿薬抵抗性が高い対象で行われてい

ついては、Naを積極的に高張食塩水などで補正すると予たら、フロセミドでのGFRは下がっている可能性が高い

後が改善するという報告も出ていますが、我々は輸液やかもしれません。
その意味で、
トルバプタンの効果について

塩分制限などで低Na血症への対応は十分できています。

は今後の検証が必要ですが、将来的には利尿薬抵抗性に留意すべきは、
軽度な低Na血症であっても、転倒や骨折使用する候補の薬剤の１つとなる可能性を考えています。

のリスクがあり、
特に高齢者の予後を規定する重要な因子であるということです（表16）。
骨折などをきっかけに長期入院に至ることもあるので、
低ナトリウム血症にしないよう

予後不良因子となり得る電解質異常、酸塩基平衡異常に注意に留意することが重要です。

低Na血症という観点からは、
ループ利尿薬以上にサイアいれば中止しますし、体液量が過剰でなければ逆に減塩

ザイド系利尿薬が大きな問題だと言われています。
サイアを軽減しても構いません。
塩分よりも全体として飲水量をザイド系利尿薬と降圧薬の合剤により、高齢者で極度の制限することが大切です。

具体的な治療法を表17に示します、
低張の輸液が入って

低Na血症になっている患者さんも多く見られます。昨年

高張食塩水については、少量をフロセミドと併用投与報告された大規模研究では、
サイアザイド系利尿薬投与群

すると、フロセミド単独投与に比べて心不全の予後を改善

は、他の利尿薬の投与群より低Na血症になる割合が多い

高張食塩水を入れると、塩分するという研究があります30）。

ことが明らかとなっています28）。

負荷で患者さんの心不全が悪化すると思いがちですが、

なぜサイアザイド系利尿薬とループ利尿薬で低Na

体液量をネガティブバランスにすることで、悪化するどころ血症の度合いが違うかというと、ループ利尿薬と比べ、か生存率が上がると言われています。
この研究は十分な検証

サイアザイド系利尿薬は尿の濃縮力が維持されるからですがまだ行われていませんが、こういう考え方もあるわけです。

（表15）。
尿を濃縮するためには髄質の高浸透圧が必要で、かつては低カリウム（K）血症はVf（Ventricular ﬁbrillation：

ADH（Antidiuretic hormon：抗利尿ホルモン）が作用し心室細動）のリスクがあると言われ、特にpost MIではて水チャンネルを開かせ、尿の浸透圧と髄質の高浸透圧の浸透圧勾配の差によって水を引っ張ってくるわけです。

表16

ですから、
髄質の高浸透圧が保たれないと、いくら水チャン

低Na血症は130 mEq/L前後の軽度のものでも、ネルが開いていても、水を引っ張って来れません。
しかし、●注意力散漫・認知機能低下 → 転倒のリスク●骨密度の低下 → 骨折のリスク

ループ利尿薬を使うと、髄質の高浸透圧が低下し、尿の濃特に、高齢者の予後・ADLを規定する重要な因子である縮力が障害されることになります。
そうしますと、ADHがNon-osmoticに作用しても、尿が高張となりにくい。

Schrier RW. Nature Reviews Nephrology 6: 185, 2010

高張尿が出ると体液が薄まってしまうわけですが、
ループ
表15

低Na血症

サイアザイド>ループ は何故?

●サイアザイド → 尿濃縮力は維持●ルー

プ → 尿濃縮力は障害

ADHがNon-osmoticに作用しても、ループは尿があまり高張となりにくい（＝ 薄めの尿が出る → 体が薄くなりにくい ＝ 低Na血症になりにくい）10

無症候性 低Na血症はあるのか？

表17

利尿薬による低Na血症の治療法●利尿薬の減量・中止の検討（特に、サイアザイドから他の利尿薬への変更）●低張輸液の中止●体液量過剰が強くなければ、減塩の軽減（塩よりも全体としての飲水量を制限）●循環血液量欠乏気味（でも、浮腫あり）→ 利尿薬継続＋少量の高張食塩水投与

リスクが高いので、心血管疾患におけるK推奨値は4.5〜を排泄するということですが、CKDではそれができません。

5.5mmol/Lとされていました 。

さらにそういう患者さんに輸血したり、カルシウム
（Ca）

31）

4.5〜
最近のCKDにおけるKと予後に関する報告 では、製剤や便秘の薬剤を使ったりすると、それ自体がアルカリ

5.5mmol/Lというのはいくらなんでも高すぎるので、ですから、代謝性アルカローシスは非常に悪化します。

32）

正常範囲内が良いとされており、一方で、3.5 mmol/L以下

ここで重要なのは、かつては利尿薬使用による代謝性の低K血症も有意に予後を悪化させるということがわかって

アルカローシスは、体液量が減ることによるcontractionいます。
したがって、特に不整脈を起こしやすいpost MI

alkalosisであると考えられていたのが、
最近は、
体液量そ

であるとか、なんらかの心筋症がある場合は、低K血症にのものよりも、Clの欠乏が代謝性アルカローシスの原因

してはいけないということが大事です。

であるとわかってきたということです34）。

また、利尿薬投与中に低K血症になった時には、多くがそれを最初に証明したのが、利尿薬による代謝性アルカ

代謝性アルカローシスも合併しています。代謝性アルカ

ローシスの治療における、Cl補充と体液量補正の相対的ローシスの治療には、有機酸塩K（アスパラKなど）よりも役割について検討した報告です35）。この報告では、5％塩化カリウム（KCl）の補充が有効です。KCl以外のK補充

アルブミンの投与では、体液量は補正しますがHCO3−

では、そのものがアルカリなので、代謝性アルカローシスは濃度は変わらず、
代謝性アルカローシスは是正されません

逆に悪化します。

でした。
しかし、Clを含有した輸液を投与すると、体液量をもう１つの重要なポイントは、有機酸塩Kは細胞内に非常に取り込まれやすいということです。
しかし、
不整脈を

補正せずにHCO3− 濃度を改善し、代謝性アルカローシスを是正するという結果でした。

起こさないようにするには細胞外のKを上げなくてはなり

そして本年、HCO3− 排泄に関して、PendrinによりClません。これについては、重炭酸Kを投与してもK濃度は再吸収が関わることが報告されました31）。代謝性アルカ

上がりませんが、KCl投与に変更すると非常にK濃度が上ローシスになると、
Cl−の再吸収と引き換えにHCO3−を排代謝性アルカローシスをがり、
HCO3−濃度も下げるので、泄するので、尿中にClが多量に存在しなければならないこ

軽減することが知られています。したがって、代謝性

33）

アルカローシスを伴った低K血症は、基本的にKClでK補充していただきたいと思います。

とが明らかとなりました。
表19に代謝性アルカローシスの治療法を示します。
低K血症を合併していることもあるため、KCl投与で対応します。

ループ利尿薬とサイアザイド系利尿薬を使う際、代謝性

K自体の低下もアルカローシスを惹起するということがアルカローシスはよく起こりうる副作用ですので、常にわかっていますので、KClを補充するということが重要で代謝性アルカローシスを疑わなくてはなりません。Naとすし、もう1つの方法として、
Clを含有した肝不全用アミノClの差を計算し、その値が上がっていないかどうかで酸輸液を使う方法もあります。酸性アミノ酸ですので、

モニタリングすることができます（表18）。もともとCKD

アシドーシスを誘導します。

患者さんはNaとClの差が30程度のこともありますが、36という絶対値からの相対的な変化が重要です。
特にCKDは、代謝性アルカローシスになりやすいことが知られています。
なぜかというと、
代謝性アルカローシスになった時の一番大事な防御機構というのは、尿中にHCO3−
表18

ループ・サイアザイド使用時には常に代謝性アルカローシスを疑う●モニタリングすべき項目
血清K値の低下、尿酸値の上昇に注意
常に［Na‒Cl］
値をモニターすること
Alb正常なら、Na-Cl=36が正常
Na - Cl > 36 ⇒ 代謝性アルカローシス●腎不全患者は代謝性アルカローシスになりやすい●潜在的アルカリに注意
血液製剤、Ca/Mg/K製剤、NGチューブ留置

Cl補充により代謝性アルカローシスを是正、
利尿抵抗性も改善
最 後に、我々の施設で経験した症例をご紹介します（表20）。89歳の女性で、糖尿病内科に入院されたCKD
表19

利尿薬による低K・代謝性アルカローシスの治療法●利尿薬の減量・中止の検討＊MR阻害薬の追加・への変更＊アセタゾラミドの併用 (+ K補充)
●Kの補充 (KClで、有機酸Kは使わない)●Clの補充(KCl 又は 生食あるいは肝不全用アミノ酸輸液)●Mgの補充（低Mg血症合併時）

11第55回日本腎臓学会学術総会 モーニングセミナー

Stage 4の患者さんですが、高度の浮腫のために入院第16CO2が非常に高くなったということです。

病日で体重が18kg増えました。そこで、ループ利尿薬を

結果的には、代謝性アルカローシスを改善に向けた

大幅に増量したところ、24kg近く減量してしまいました。

腎機能も良くなり利尿薬抵抗性もことで、CO２も低下し、そのような時にNaとClの差をみますと、入院時は34で解除されることとなりました。
このような症例もあるというしたが、第16病日で45で、本来ならこの時点で高度なことをぜひご紹介したく、お話しさせていただきました。

代謝性アルカローシスを来しているということを考慮しご静聴ありがとうございました。

なければなりませんでした
（表21）
。
その後、
我々がconsultを受けた時点で、高度な代謝性アルカローシスをきたして

表21症例のバイタル・検査所見の経過いたことがわかり、KClの静注に替えさせていただきました
（図5）
。
また、
まだ浮腫が残っていたために、生食投与を依体重(kg)

入院時

day16

day26

48.7

66.2

46.3

42.5

108/5598/64

140/51

137/56

day30

頼しました。実際には生食で構いませんが、主科が生食は血圧(mmHg)

Na負荷になるということを懸念したため、代わりに肝不全

血清アルブミン(g/dL)

2.9

2.6

2.6

2.6

血清クレアチニン(mg/dL)

2.1

3.51

2.4

2.03

用アミノ酸輸液を提案しました。
肝不全用アミノ酸輸液を投与したところ、
NaとClの差
代謝性アルカが低下、つまりHCO 濃度が低下しました。
−
3

ローシスはGFRを低下させますが、その後はその影響が

pH

7.502

7.487

pCO2(mmHg)

47.9

54.4

HCO3-(mEq/L)

37.2

40.8

血液ガス

Na(mEq/L)

124

128

122

124

K(mEq/L)

3.2

3.3

3

2.6

Cl(mEq/L)

90

83

75

71

解除されたせいなのか、利尿が進んで体重も減りました。
また、代謝性アルカローシスのもう1つ大きな問題として、意識障害があります。
この患者さんはCO2が非常に高く、

図5

症例の経過

CO2のナルコーシスをきたしていました。代謝性アルカ
ローシスになると、代償性の呼吸性の反応として呼吸抑制をきたします。
この患者さんはかつて喫煙者で、もともと換気能力が悪かったところに呼吸抑制をきたしたので、
表20

利尿薬による高度低K・代謝性アルカローシス【症例】89歳 女性
【主訴】
下肢浮腫、
胸水貯留
【現病歴】
・40年来のインスリン依存性2型糖尿病

・糖尿病腎症・動脈硬化関連腎症によるCKD stage 4程度

入院第16病日、降圧剤による相対的低血圧が原因と思われるCKD急性増悪（血清Cr 2.1→3.5 mg/dL）に伴い、入院時より18kg近い体重増加・高度浮腫を来した。
降圧剤減量とループ利尿薬の大幅な増量や静注を行った所、腎機能はベースライン
近くまで回復したが、体重は24 kg近く極端に減少した。
バイタルサインは異常ないものの、意識障害を来した。

経過

フロセミドiv

80mg

120mg

内服 20mg
トリクロルメチアジド内服
160
Na-Cl
Na
140
120
100
80
60
40
20
0
60
50
40
30
20
BW kg
pCO2
10
0
4/26 4/30 5/4 5/8

持続投与
120〜220mg

60mg
1mg

2mg

60mg
ＫCl静注

肝不全用
アミノ酸製剤注射液

HCO3−
5/12 5/16 5/20 5/24 5/28 6/1

6/5

経口摂取不良・せん妄 ⇒ 上肢硬直、意識障害

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2012 年 9月作成
N201200206