総説
総説
タミフルの害反応に関する英語論文の出版と、裁判論文出版に至る経緯とタミフル裁判高裁判決に先立つ、2014 年４月、ランダム化比較試験

タミフルの害反応の基礎医学的根拠に関する英文総説（RCT） のシステマティックレビューの結果 [3] が、コク論文 [1,2] が出版されることになった（遅発型反応 [2] は出ラン研究として発信された。しかし、英語であるためか、版済み、突然型反応 [1] は出版予定である）。

これの重要性を日本のメディア関係者へ広報しても、詳タミフル服用後の突然死や重い後遺障害、あるいは異常行動後の事故死に関して、副作用被害の認定を求めて細な取材をしてきたのは、読売新聞のワシントン支局だけであった。

国を提訴した裁判は、まだ続いている。本誌読者でさえ、今回、ようやく出版にこぎつけた２つの総説論文は、タミフル裁判は過去のことと思っている人がいるかもし基礎医学的な点から、タミフルと害との詳細な関連を示れないが、被害者とその家族（遺族）は、今も、粘り強くすものである。当初、論文の出版は、利益相反があると害を訴えている。東京、名古屋、大阪で、全国から 14 家思われる査読者による掲載拒否（reject）の判断で困難を族が提訴しているが、名古屋、東京での裁判は、地方裁極めた。しかし 2016 年６月、遅発型反応 [2] に関する総判所（第１審）、高等裁判所（第２審）とも、患者・遺族側説論文が出版され、突然型反応 [1] に関しても出版が決の敗訴となった。

まった。その要旨を以下に掲載する。

本誌は、2005 年から一貫して、タミフルとの関連を指これら２つの総説論文は、ヨーロッパ CDC（ECDC）意摘してきた。本誌編集長の浜六郎医師は、裁判で、臨床的、見書（案）に対する Hama らの批判的意見書 [4,5] の、基疫学的、基礎医学的な面から、意見書や鑑定意見書を提礎医学的根拠の詳細である。

出し、国（医薬品医療機器総合機構：PMDA） 側の主張や、なお、遅発型反応 [2] に関しては、日本語翻訳全文をその根拠となった国側証人の意見や意見書に科学的根拠当医薬ビジランスセンターのホームページ上に掲載したのないことを批判してきた。しかし、科学的根拠は無視（http://npojip.org）。突然型反応 [1] に関する総説（英文）は、され、被告国の意見だけで判決がなされた。あろうことか、free access とする予定である。

被告側が主張しないような推測を裁判官が判決文に記述

註：このときの名古屋地裁判決文は、いずれ公表して徹底的に批してさえいる（註）。

判したい。

第１総説論文

オセルタミビルの突然型害反応の発症機序第一総説論文の要旨はおおむね以下のような内容である。
オセルタミビル（商品名タミフル）は、日本では異常行動が起こりうるとの問題から、10 ～ 19 歳には原則禁忌であり、突然死も問題だ。本稿では、オセルタミビルによる異常行動や突然死などとの関連を示すエビデンスに焦点を当てて、突然型反応の発症機序を述べる。
(1) 毒性試験における動物モデルの重要性と、ヒト等価用量（HED）の重要性。
(2) オセルタミビルが用いられるインフルエンザ感染という条件。
(3) 毒性試験（販売前と販売後）から得られた所見。
(4) 動物とヒトにおいて観察された毒性所見の類似性と整合性。
(5) 毒性学的薬物動態的な説明、分子生物学的レベルの証拠（チャネルや受容体、酵素）、他のノイラミニダーゼ阻害剤の毒性との違い。
その結果、以下のような結論を得た。
未変化体のオセルタミビルは、臨床的に得られた所見――低体温や異常行動、特に死亡に至る異常行動、突然死――につながる様々な中枢神経系に対する作用を有する。中枢神経系に関連する受容体や酵素のうち、いくつかでオセルタミビルとの関連が証明されている。ニコチン性アセチルコリン受容体の阻害作用は低体温と関連がある。
モノアミン酸化酵素 -A（MAO-A）に対する阻害作用は異常行動や興奮性の行動と密接に関連がある。呼吸抑制とその後の突然死や、精神病反応（急性・慢性）に関連した受容体 / チャネルとしては、GABAA や GABAB、NMDA、さらにはこれらと関連のある受容体 / チャネル、たとえば Na+ やカルシウムチャネルなどが候補として考えられる。

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第２総説論文

オセルタミビルの遅発型害反応の機序

浜六郎

要旨
オセルタミビルは、インフルエンザ感染の高リスク者、たとえば糖尿病や精神神経疾患、呼吸器疾患、心疾患、腎疾患、肝疾患、血液系疾患などを有する患者の治療および予防に推奨されている。しかし、最近のコクランレビュー
では、抗体産生の低下、腎障害、高血糖、精神障害の増加、QT 間隔の延長が、オセルタミビルの使用に関連しうることが報告された。本稿では、その発現機序について検討を加える。
決定的エビデンスは、ノイラミニダーゼ遺伝子を持たない RS ウイルス（RSV）を感染させたマウスに臨床使用相当量のオセルタミビルを投与すると、症状が緩和し、ウイルス消失が阻害されたことである。この作用は、ウイル
ス感染により宿主の内因性ノイラミニダーゼによって増加すべき T 細胞表面のスフィンゴ糖脂質 ( ガングリオシド )GM1 が、オセルタミビルにより低下するために起きていると考えられている。
ヒトのインフルエンザウイルス感染実験では、臨床用量のオセルタミビルが、インターフェロン - ガンマ、インターロイキン - ６、腫瘍壊死因子アルファ (TNF- α）などの炎症性サイトカインをほぼ完全に抑制する一方、ウイルスの排出抑制は部分的でしかなかった。このような結果は、他の多くの臨床的、非臨床的エビデンスでも支持されている。腎疾患や心疾患（徐脈、QT 間隔の延長）に関する臨床的エビデンスは、動物の毒性試験により裏付けられており、代謝作用（糖尿病誘発作用）についても、毒性実験の結果は矛盾しない。
オセルタミビル使用後の抗体産生およびサイトカイン誘導の低下、腎障害、代謝障害、心疾患、遷延型の精神障害は、宿主の内因性ノイラミニダーゼの阻害に関連していると考えられる。
通常用量のザナミビルにはこの作用はないが、ザナミビルおよびその他のノイラミニダーゼ阻害剤をより高用量または長期使用すると、抗体産生やサイトカイン産生の低下など同様の遅発型反応を誘発しうる。

表：オセルタミビルおよびその他ノイラミニダーゼ阻害剤による害反応の全体像

文献 [2] より参考文献
1)Hama R. Bennett C. The mechanisms of sudden-onset type adverse reactions to oseltamivir. Acta Neurologica Scandinavica ( 出版予定 )2) Hama R. The mechanisms of delayed onset type adverse reactions to oseltamivir. Infectious Diseases (Lond). 2016 Jun 2:1-10
3) Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Hama R, Heneghan CJ. et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza inhealthy adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014: Issue 4. Art. No.: CD008965.
4) Hama R, Jefferson T, Henehgan C. Comments on the ECDC’s Expert Opinion (2016-3-13):
http://www.npojip.org/english/MedCheck/medchecktip.html
5) 編集部、タミフルの効力と害、薬のチェック TIP2016; 16(65): 66-68.

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