オセルタミビル（タミフル）と異常行動に関する廣田班報告の誤り○浜六郎
NPO法人医薬ビジランスセンター（薬のチェック）1

背景と目的【背景】• 厚労省臨床作業班（WG）は、2008.7.10第7回会合
で、タミフルと突然死を含めた精神神経症状との因果関係を示す所見は検出されなかったと表明。06/07のシーズンに実施された大規模疫学調査は、その判断に特に重要な位置を占める。
【目的】• 第一次予備解析結果（2007年12月25日公表）、および中間報告（2008年7月10日公表）には、極めて深刻な誤分類による解析の誤りがあるので指摘する。
解析に用いたデータ
厚生労働省の研究班「インフルエンザ随伴症状の発現状況に関する調査研究」（分担研究者：田良夫大阪市立大学大学院医学研究科公衆衛生学教室教授）
1. 一次予備解析 http://www.mhlw.go.jp/shingi/2007/12/dl/s1225-7y.pdf
2. 同中間報告 http://www.mhlw.go.jp/shingi/2008/07/dl/s0710-6ak.pdf 2

廣田班調査の流れと解析症例数
症例数
回収された症例11,661 （692施設）
医師用・患者用調査票が一致している症例 9,358（その他：医師用のみ876、患者用のみ674、事例調査票753
9,358
医師用・患者用調査票をマッチングして追加（消印、カルテ番号、性、生年月日、初診日時、余白記入事項）
未記入箇所追加調査：5,313症例中、返答4,774症例(89.9％）
迅速診断施行なしを除外
10,316
18歳以上を除外
10,295
異常行動の有無不明
10,0173

廣田班調査の概略• 対象：06/07年冬：全国小児科受診したインフルエンザ患者を連続で10～20人。合計11691人。
• 解析の対象：迅速検査で確認。18歳未満、タミフル処
方有無明瞭，異常行動の有無記載：10017人• タミフル処方群7,677、タミフル以外薬剤処方群2,192
発熱開始から４日間追跡。
一種のコホート調査（観察研究）• 異常行動を起こした子の割合を比較
事故や危害につながりうる異常行動をＡ，それより軽い異常言動をＢ～Ｅに分類• 全異常行動についてのデータを用い検討
4経過観察調査票

廣田班調査票 インフルエンザ調査票5経過観察調査票

廣田班調査票記入例

6

廣田班調査票

異常行動・異常言動 調査票

7

廣田班報告タミフル
処方群

解析対象者総数
10,017

適切な方法
OR=1.36

タミフル使用者
7,813(78.0%)

タミフル非使用者
2,204(22.0%)

異常行動あり1,215(15.6%)

異常行動あり262(11.9%)

他薬剤
処方群

8

廣田班報告一次予備解析の方法

タミフル
処方群

解析対象者総数
10,017

適切な方法
OR=1.36

タミフル使用者
7,813(78.0%)

タミフル非使用者
2,204(22.0%)

異常行動あり1,215(15.6%)

異常行動あり262(11.9%)

異常行動発現後に服薬280(23.0％)

他の薬剤
処方群

服薬後に異常行動発現(720）
時間的前後関係不明(215)935(77.0％)

廣田班予備解析のデータ移動

9廣田班報告一次予備解析の方法

タミフル
処方群

解析対象者総数
10,017

タミフル使用者
7,813 ⇒ 7,533

タミフル非使用者
2,204 ⇒ 2,484

他薬剤
処方群+異常行動あり
1,215⇒ 935

280

異常行動あり262 ⇒ 542

服薬後に異常行動発現(720）
時間的前後関係不明(215)935(77.0％)

これが廣田班の一次予備解析の移動法

OR=1.36

タミフル
処方群のかなりの部分

0.51
10

廣田班報告中間解析の経過タミフル
処方群

解析対象者総数
10,017

タミフル使用者
7,813(78.0%)

タミフル非使用者
2,204(22.0%)

異常行動あり1,215(15.6%)

異常行動あり262(11.9%)

異常行動発現後に服薬280(23.0％)
受診前に異常行動発現181(64.6％)

服薬後に異常行動発現(720）
時間的前後関係不明(215)935(77.0％)

受診前に異常行動発現46(4.9％)

他の薬剤処方群

受診前
event
除外OK

受診前に異常行動発現75(28.6％) 11

廣田班報告中間解析の経過タミフル
処方群

OR=1.36⇒0.51⇒1.56（適切）タミフル使用者
7,813 ⇒7,586

タミフル非使用者
2,204 ⇒2129

異常行動あり1,215 ⇒988

異常行動あり262 ⇒187

異常行動発現後に服薬280⇒99

181

解析対象者総数
10,017⇒9,715

他の薬剤処方群935⇒889

他薬剤服用前の異常行動もあるはず

4675

服薬後に異常行動発現(720）
時間的前後関係不明(215)12廣田班報告中間解析の方法

解析対象者総数
10,017⇒9,715

OR=1.36⇒0.51⇒1.56

タミフル使用者
7,813 ⇒7,586

タミフル非使用者
2,204 ⇒2129
中間解析
異常行動あり での移動 異常行動あり
1,215 ⇒988
262 ⇒187

タミフル
処方群

異常行動発現後に服薬280⇒99

181

他薬剤
処方群

935⇒889

他薬剤服用前の異常行動もあるはず46

75

服薬後に異常行動発現(720）
時間的前後関係不明(215)13廣田班報告中間解析の方法

解析対象者総数
10,017⇒9,715

タミフル
タミフル使用者
処方群 7,813 ⇒7,586⇒7,487

OR=1.36⇒0.51⇒1.56⇒0.91

タミフル非使用者
2,204 ⇒2129⇒2228

他薬剤
処方群

+
タミフル
中間解析
異常行動あり
異常行動あり処方群での移動
1,215 ⇒988⇒889
262 ⇒187⇒286 のかなりの部分
服薬後に異常行動発現(720）
時間的前後関係不明(215)935⇒88918146

他薬剤服用前の異常行動もあるはず75
14受診前に異常行動を起こした子は両群から除く：これはOK• 廣田班報告中間解析では、受診前に異常行動を起こした子は、タミフル処方群からも他剤処方群からも除かれ解析された。
• このことは、集計上の不都合は特段生じないので、のぞいた状態から出発する。
仮定：タミフルは異常行動を起こさない と仮定（タミフルは異常行動とは無関係 と仮定）
（これはあくまで仮定の話：誤解のないよう）
15適切な解析（ITT解析）の方法（タミフルが異常行動を起こさないならこうなるはず）
タミフルが異常行動を起こさないと仮定
タミフル処方群と他剤処方群が同一人数とする

タミフル処方群

abＣ

他剤処方群

ab

Ｃ

0%

20%

40%
60%
80%
100%
構成割合（％）
オッズ比=((a+b)/ｃ)／((a+b)/ｃ)＝１または(b/ｃ）／b/ｃ)＝１で仮定どおり
オッズ比は(a+b)*ｓ／（(a+b)*s）＝１
例：a=10,b=20,c=70とすると,オッズ比=(30/70)／(30/70)=１
服用前異常行動

服用後異常行動

異常行動なし 16

廣田班の解析方法（タミフルが異常行動を起こさないと仮定したのに、タミフル群が非タミフル群より異常行オッズ比はb／（2a＋b)=20／40=0.5aが０でない限り常に動が少なくなる→仮定と矛盾するので、どこか計算方法が間違っている）
タミフル群の異常行動が少なく計算される

タミフル服用群
タミフル群

Ｃ 70

b20

非服用群
他薬剤群

a10 a10020

Ｃ 70

b20406080100
構成割合（％）
同じとかていしたのに、オッズ比がa／（a+2b)となり、ｂが０でない限り、タミフルが異常行動を起こさないと仮定したことと矛盾
常にタミフルの異常行動が少なく計算されてしまうので矛盾する。
どこかに間違い・・・操作はaの移動のみ：これが間違い120

タミフル処方群の服用前異常行動
服用後異常行動

他薬剤処方群の服用前異常行動
17(b/ｃ）／b/ｃ)＝１ならOK異常行動なしITT解析（intention to treat 解析）による異常行動発症割合の計算：
一次予備解析法では• タミフル処方群15.6％（1215/7813）• 他薬剤処方群11.9％（262/2204）• オッズ比1.36 (1.18-1.58)
中間報告データ使用• タミフル処方群13.0％（988/7586）• 他薬剤処方群8.89％（187/2129）• OR=1.56（1.32-1.84、p<0.0001）
18

19

【結論】
１．廣田班の解析方法を用い、最初にタミフルは異常行動を起こさないと仮定すると、常に、それと矛盾した結果が得られる。
2．操作は、タミフル処方群のタミフル服用前の異常行動を非タミフル群に編入したことだけ。
３．したがって、この編入方法が誤りである。
４．廣田班の中間結果をタミフルと異常行動との関連の根拠にすることはできない。
５．むしろ、廣田班ﾃﾞｰﾀはタミフルと異常行動との20関連を強く示している