ヘルスサイエンス・ヘルスケア

Volume 21，No.1（2021）

デンタル・ドラッグ・デリバリー・システムによるの除菌
武内 博朗1，3），横溝 明子1），武内 伸賢1），花田 信弘2）

Eradication of
by dental drug delivery system
Hiroaki Takeuchi1，3），Akiko Yokomizo1），Nobumasa Takeuchi1），Nobuhiro Hanada2）
1）

医療法人社団武内歯科医院，2）鶴見大学歯学部探索歯学講座，3）日本大学歯学部衛生学講座

キーワード：デンタル・ドラッグ・デリバリー・システム（3DS）、歯周病、、FISH
要 旨
歯周病と全身疾患との関係について多数の研究報告が行なわれている。デンタル・ドラッグ・デリバリー・システム（Dental Drug Delivery System：3DS）は、口腔からのミュータンス連鎖球菌を除菌する系として知られている。この臨床研究は、歯周病に対する3DSを用いた除菌療法の効果を調査した。PCR検査により菌（以下菌）が0.01%以上検出された歯周病罹患者の成人117名を対象とした。
歯周組織検査及び唾液サンプルを用いた菌および口腔総細菌のリアルタイムPCR定量評価を、初診時、スケーリング・ルートプレーニング処置後、3DSによる化学療法後にそれぞれ行った。
また、全被験者のうち2名の被験者の歯肉縁下バイオフィルムを初診時および3DS介入後に採取し、fluorescence insitu hybridization（FISH）法を用いてバイオフィルム中の菌および口腔総レンサ球菌の分布状況を観察した。
口腔総菌数に対する菌比率、歯周病の進行度を示すポケットの深さ（PD）および出血ポケット比率（BOP）の3項目について、（1）初診時、（2）スケーリング・ルートプレーニング処置後、（3）3DSと化学療法後の3点にて統計解析した。その結果、最大サンプル数での解析における菌比率は（1）0.36%（n=105）、（2）0.01%（n=93）、（3）0.00%（n=91、いずれもP<0.01）、PDは（1）37.2%（n=116）、（2）16.4%（n=101）、（3）12.3%（n=87、いずれもP<0.01）、BOPは（1）50.9%（n=115）、（2）16.4%（n=101）、（3）12.3%（n=85、いずれもP<0.01）となり、いずれも治療介入後は初診時と比較して著明に減少した。
FISH画像では、菌は3DS処置後に視覚的に減【著者連絡先】
少した。これに対し総レンサ球菌は微増していた。
〒252-1131 神奈川県綾瀬市寺尾北3-12-32
3DS法は歯周病治療に有効な除菌システムであ医療法人社団武内歯科医院る可能性が示された。機械的バイオフィルム破壊
日本大学歯学部臨床教授
後の3DSの併用は歯周病治療に有用である。
武内博朗
3DS法は、口腔総菌数を変化させずに歯周病関TEL：0467-78-3020 FAX：0467-78-6485
連菌である菌を選択的に減少させる効果によE-mail：hiro-214@xc4.so-net.ne.jp
り、歯周病治療に有効な除菌システムとなる可能性が示された。
受付日：2021年8月15日 受理日：2021年9月11日
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デンタル・ドラッグ・デリバリー・システムによる

Ⅰ．緒 言

含む特異的な病原体を除菌する口腔ケアの系はこ

歯周病は、歯肉組織における（以下の除菌れまでに実施されていない。

菌 ）、

デンタル・ドラッグ・デリバリー・システムなどの口（Dental Drug Delivery System：3DS）は、ミュー腔病原菌の感染と関連している。歯周病原性バイタンスレンサ球菌（以下MS菌）に対するモノクオフィルムは、ローナル抗体を用いた受動免疫療法の研究15）か菌の比率が高いことが知られている1，2）。

ら派生した技術である。口腔からミュータンス

近年、歯周病と心血管疾患や呼吸器疾患などの3−7）連鎖球菌を除去するためのプロトコールとしてが開発された16−20）。3DSは、物理的方法の限界まで行なわれている。歯周病および感染根管は、細菌バイオフィルムを破壊・減量した後に、ドラッや炎症性物質が血管系の中に入り続ける菌血症

グ・リテーナーと呼ばれる個人トレー（マウスが生じ、エンドトキシン（内毒素：LPS）やLowピース）を用いて抗菌薬を歯の表面に一定時間Density Lipoprotein（LDL）が長期にわたって慢一定濃度局所輸送する除菌法である（図１）。個性炎症を惹起する。

人トレーを用いることで、主たる口腔細菌叢を全身疾患との関係について多数の研究報告

菌血症は全身に内毒素が回り、関節リューマ
チ、腎盂腎炎、アルツハイマー、脳梗塞、ガンな8−14）

ど様々な疾患の下地を作るという報告がある。

口腔病原細菌由来の慢性炎症制御のために薬物損なうことなく、歯の表面に付着するう蝕原性細菌菌できる。その有効性は臨床評価によって確認されている16，19）。

療法を加えることは、口腔のみならず全身の健康を維持するために重要である。しかし、菌を菌のみが、選択的に除この本研究では、歯周病関連細菌菌を3DSで減らすことを計画した。歯周病患者を個人ト

図1 研究プロトコール：、3DS：dental drug delivery system, PD: pocket depth、BOP：breeding on probing、FISH：fluorescence in situ hybridization

̶ 28 ̶

ヘルスサイエンス・ヘルスケア

Volume 21，No.1（2021）

レーを使用して除菌治療し、歯周病の推移、口腔で計測した（近心頬側、頬側、遠心頬側、近心舌総菌数に対する菌の比率について調査した。

側、舌側、遠心舌側）。この検査は初診時のほか、この研究は3DSを用いた歯周病治療に対する効果

後述する機械的歯周治療（D-a）7日後、化学的除を検証することで、歯周病菌感染の制御および正菌（D-b）60日後、の3回実施した。

常な口腔細菌叢の再生に有効なシステムを開発することを目的とした。

C．唾液採取と唾液中のⅡ．対象および方法

菌、口腔総菌数の測定
菌、口腔総菌のレベルを計測するために、摂食後および歯磨き後2時間以上経過しA．対象者た時点で、全歯列の歯頸部を右側上顎大臼歯頬側神奈川県綾瀬市にある武内歯科医院にて、2013から左側大臼歯へ、左側下顎大臼歯頬側から右側年から2015年に、歯周病と診断された患者のう大臼歯頬側へ、右側上顎大臼歯口蓋側から左側大ち、唾液サンプルのPCR検査により菌比率が臼歯へブラッシングし、洗口せずにパラフィンブ0.01%以上検出された117名（男性47名、女性70

ロックを5分間咀嚼後、被験者から唾液を採取し名、年齢：50.1±12.1歳、DMFT：27.9±0.9）を対た。そのうち約１mlを株式会社ビー・エム・エル

象とした（表1）。の院外外注細菌検査に提出した。

重度の全身疾患患者、過去１か月以内に抗生物菌と口腔総菌数の量は、唾液からDNAを質を投与された感染症患者および喫煙者は除外し抽出してテンプレートとし、リアルタイムPCRた。研究全体のプロトコールを図1に示す。

にて定量算出された。これらの検査は初診時の臨床研究に先立ち、すべての被験者からインフォームドコンセントを得た。本臨床研究は、鶴ほか、機械的歯周治療（D-a）の7日後、化学的除菌（D-b）60日後、の3回実施した。

見大学歯学部研究倫理委員会の承認を得て実施した（承認番号811、利益相反関係：該当なし）。

D．バイオフィルム除去と化学的除菌
ａ．機械的歯周治療

B．口腔内検査（1）歯ブラシとフロス・歯間ブラシを用いて歯全被験者に対し、4mm以上の歯周ポケットの数面、歯間部、隣接面、歯肉溝、歯周ポケット（PD：Pocket depth）および出血した歯周ポケッ周辺を清掃し、舌ブラシ等で舌苔も除去しトの数（BOP：Bleeding on Probing）の箇所を計測し記録した。PDおよびBOPは１歯あたり6箇所表1た。
（2）回転機器、超音波機器、吹き付け機器等を用被験者

̶ 29 ̶

デンタル・ドラッグ・デリバリー・システムによるの除菌

いてPMTCを実施し、歯肉溝内および歯周ポ株 式 会 社 ） を 総 量 で 1,500mg（ 1 日 あ た り

ケット内に蓄積・成熟した古いバイオフィル500mg）内服投与した。

ムを破壊・除去した。

（5）朝、起床時にドラッグ・リテーナーを口腔か（3）歯肉縁下の歯石やバイオフィルムについてら外したら、直ちに洗口と当時にブラッシン

は、ハンドスケーラーや超音波スケーラーをグを行なって、ミノサイクリン塩酸塩軟膏用いてスケーリング・ルートプレーニングを（製品名ペリオフィール歯科用軟膏2%、昭和行なった。

薬品加工株式会社）が口腔内に拡散しないよｂ．化学的除菌療法

うに素早く落とし、残留しないように指導し（1）あらかじめ上下顎の印象を採得し、模型に合た。

わせてEVAシートを加工しドラッグ・リテーナーを作製した。歯周病専用のトレーは、抗E．統計分析

生物質を輸送するために、長時間口腔内に装正規分布しているデータは平均値±標準偏差着可能なように咬頭勘合位がとれる設計であ（SD）で記載し、対応ありのT検定を用いて検定20）

る（図2） 。このトレーは歯の周囲の歯肉溝を行った。非正規分布しているデータは中央値領域に抗生物質を浸透させるために、2mmの［四分位範囲］で記載し、Wilcoxon signed-rank

薬剤スペーサーが付与されている。

testを用いて検定を行った。被験者の初診時、ス（2）外来でドラッグ・リテーナーに塩酸クロルヘ

ケーリング・ルートプレーニング処置後、3DSにキシジン0.05%含有ジェル（製品名ジェル

よる化学療法後の各時点における口腔総菌数に対コートF、ウェルテック株式会社）を注入しするて5分間歯列に装着し、薬剤を局所輸送した。

上のポケットの数／測定した全てのポケットの（3）除菌（2）の実施日より3日間、就寝前にミノ数×100）、ならびにBOP比率（出血したポケットサイクリン塩酸塩軟膏（製品名ペリオフィー

数／測定した全てのポケット箇の数×100）を調

ル歯科用軟膏2%、昭和薬品加工株式会社）をべた。検定の多重性を避けるために、P値をBon-ドラッグ・リテーナーに注入して、就寝直前ferroni法で補正した。相関関係はピアソンの相関に上顎・下顎一度に一晩（最低6時間以上）係数を用いて表した。統計的な有意性はP値0.05未装着することで、歯周ポケットに局所的に輸満として設定した。ピアソンのカイ二乗検定、お送した。

よびピアソンの相関係数による統計解析を、IBM（4）（2）の実施日より3日間、抗生物質アジスロ
マイシン（製品名ジスロマック、ファイザー

図2

菌数の割合、歯周ポケット比率（4mm以社製のSPSS予測分析ソフト（バージョン22.0）を使って行なった。

歯周病用3DSドラッグ・リテーナー（上顎）̶ 30 ̶

ヘルスサイエンス・ヘルスケア

F．FISH

Volume 21，No.1（2021）

G．落射蛍光顕微鏡法と共焦点レーザー顕微鏡

Fluorescence in situ hybridization（ FISH） 法

CLSM

は、蛍光色素で標識したDNAプローブを目的遺FISH用に加工された、ハイブリダイズした切伝子とハイブリダイゼーションさせ、蛍光顕微鏡片の細菌を観察するために、落射蛍光顕微鏡を用いて検出する方法であり、局所における複数（カールツァイス社製Axioskop）を使用した。

22）の細菌叢の構成分布を同時に把握できる 。本研
究では抗生物質を用いた3DSの狭帯域のフィルターセットHQ-F41-007および

菌感染に対すHQ-F41-001（Analysentechnik社製AHF）を使用

る除菌効果を、FISH法を用いて視覚的に観察ししてDAPI、FITCおよびCy3シグナルをそれぞれた。

61000倍の拡大率で解析した。

被験者のうち2名（43歳男性および55歳女性）

顕微鏡写真はコダック社のEktachrome HC400について、初診時および3DS介入後の歯肉縁下プフィルムを使用して撮影した。アルゴンイオン

ラークをカリエス用の微小ヘッドのエキスカベーレーザー（488nm）とヘリウムネオンレーザーターにて採取した。

菌および口腔常在性総レ（543nm・633nm）を装備したカールツァイス社のンサ球菌に対する特異的プローブ（図3）を作製共焦点レーザー走査顕微鏡を使って、光学切片をし、菌プローブはCy3にて赤色に、総レンサ球記録した。画像処理は、機器に付属の標準的なソ菌プローブはfluorescin isothiocyanate（FITC）にフトを使用した（カールツァイス社製SLM、バーて緑色に標識した。

ジョン1.6）。画像はスライドフィルム上に復元加

ハイブリダイゼーション緩衝液の構成はNaCL

工した（コダック社製Professional）。

が 0.9M、 Tris/HCL が 20mM、 pH は 7.3、 SDS は0.01％である。Stringencyは使われたオリゴヌク

Ⅲ．結 果

レオチド・プローブに依ってホルムアミドの濃度

口腔総菌数に対する菌比率、歯周病の進行を0から30%（v/v）の範囲で変えることにより調度を示すポケットの深さ（PD）および出血ポ整した。予熱したハイブリダイゼーション緩衝液

ケット比率（BOP）の3項目について、（1）初診（20ml）を、適切なオリゴヌクレオチド・プロー時、（2）スケーリング・ルートプレーニング処置

ブ約5pモルと混ぜ、組織切片に慎重に滴下した。

後、（3）3DSと化学療法後の3点にて統計解析し遮光した加湿器で46度に設定し3.5時間インキュた。総数（n＝117）のうち、データの得られなベートした後、スライドはそれぞれ無菌の再蒸留かった部分を含めた最大サンプル数での解析およ

水ですすぎ、遮光下で乾燥させてマウントした。

び、（1）（2）（3）の3点のデータが全て揃ったサン
プル数での解析を行った（表2）。

図3

FISHに用いた各菌に対するDNAプローブの塩基配列
̶ 31 ̶

デンタル・ドラッグ・デリバリー・システムによるの除菌

表2菌比率、口腔総菌数（log10）、PD比率、BOP比率について（1）初診時、（2）スケーリング・ルートプレー
ニング後、（3）3DS除菌療法後の3点で解析した結果。最大サンプル数および、（1）（2）（3）の3点のデータが揃ったサンプル数での2種類の解析を行った。データ表示は＊：中央値［四分位範囲］、その他は平均値±標準偏差。
a： paired t test（ Bonferroni 補 正 ）、 b： Wilcoxon signed-rank test（ Bonferroni 補 正 ）、：、SRP：スケーリング・ルートプレーニング、3DS：dental drug delivery system、PD：pocket depth、BOP：breeding on probing

図4 初診時、スケーリング・ルートプレーニング後、3DS除菌療法後のA：口腔総菌数に対する菌の割合、B：歯周ポケット比率、C：BOP比率、D：口腔総菌数、それぞれの推移をグラフで示す。Aは箱ひげ図で表示し、また各グラフは各測定時点での最大サンプル数で作図した。
＊＊：P<0.01、：、 SRP： ス ケ ー リ ン グ ・ ル ー ト プ レ ー ニ ン グ 、 3DS： dental drugdelivery system、BOP：breeding on probing

その結果、菌比率は、最大サンプル数でのであった。

解析では（1）0.36%（n=105）、（2）0.01%（n=93）、

PD は 、 最 大 サ ン プ ル 数 で の 解 析 で は （ 1）（3）0.00%（n=91、いずれもP<0.01）であった。3

37.2%（n=116）、（2）16.4%（n=101）、（3）12.3%

点揃っているデータでの解析（n=59）では（1）（n=87、いずれもP<0.01）であった。3点揃ってい

0.53%、（2）0.02%、（3）0.00%（いずれもP<0.01）

るデータでの解析（n=73）では（1）33.5%、（2）̶ 32 ̶

ヘルスサイエンス・ヘルスケア

Volume 21，No.1（2021）

初診時

3DS による除菌後

図5 歯肉縁下バイオフィルム（43歳男性）のFISH法による顕微鏡画像。
（緑色）で標識されている。

菌はCY3（赤色）、総レンサ球菌はFITC17.4%、（3）9.9%（いずれもP<0.01）であった。

Ⅳ．考 察

BOPは、最大サンプル数での解析では（1）

歯周病は病原性バイオフィルムが増殖した後に50.9%（n=115）、（2）16.4%（n=101）、（3）12.3%歯周組織が破壊されるので、歯周ポケットが形成（n=85、いずれもP<0.01）であった。3点揃っていされる前の予防的バイオフィルム除去が重要であるデータでの解析（n=73）では（1）33.5%、（2）る。しかし、現在のところ細菌を対処した根源的17.4%、（3）9.9%（いずれもP<0.01）であった。

方法はない。うがい、歯ブラシ、SRPやスケーリ

それぞれ治療介入後は初診時と比較して著明に減ングでは、少し、機械的歯周治療に加えて、抗生物質による難である。

3DSも有意な抑制効果を示した。最大サンプル数での解析結果を（図4A〜C）に示す。

菌を根源的に減少させることは困3DS法のメリットは、病原細菌の存在する箇所に薬剤を一定時間一定濃度輸送できるため、病原これに対し、口腔総菌数（log10にて算出）は性バイオフィルム制圧と口腔常在性細菌叢への移最大サンプル数での解析では（1）7.9（n=104）、行を超短期的に可能にしている。本臨床研究で（2）8.0（n=93）、（3）8.1（n=90、（1）（2）間はは、3DS実施前後で口腔総菌数を減少させること

P=0.439、（1）（3）間および（2）（3）間はP>0.999）、なく、選択的に3点揃っているデータでの解析（n=59）でも（1）制することができた。3DS実施後は8.0、（ 2） 8.0、（ 3） 8.1（（ 1）（ 2） 間 は P>0.999、る割合が減少することで、高病原性バイオフィル（1）（3）間はP=0.752、（2）（3）間はP>0.999））

ムから、健全な口腔常在菌で構成される歯垢へととなり、大きな変化は認められなかった。最大移行したと思われる。

サンプル数での解析結果を（図4D）に示す。

菌の占め3DSは主たる口腔細菌叢を破壊しない歯周病関FISHによる評価では、2例とも、初診時のバイオフィルムには菌比率をリスク値以下まで抑連菌制御法として推奨できる。インプラントを施菌（Cy3・赤色標識）が著明にされた患者に対しても、インプラント周囲炎予防認められた。同時に総レンサ球菌（FITC・緑色のために3DSを行うことが望ましい。加えて、セ標識）も観察された。抗生物質を用いた3DSによルフケアが困難な手術前後の患者や、寝たきりのる除菌処置後のバイオフィルムは、菌が著し人にも3DSは有効である。さらに、重度の歯周炎く減少していた。これに対し、総レンサ球菌は増や口臭症の患者も3DS処置の対象候補者である。

加して観察された（図5：43歳男性由来サンプル

生活習慣改善のみによる原因菌の制御には長い時の画像）。

間を要し、病態が進行する危険性がある。短期間
̶ 33 ̶デンタル・ドラッグ・デリバリー・システムによる

図6の除菌

口腔病原性バイオフィルム感染と除菌サイクルで感染リスクを下げる手段として3DSなどを活用が浮遊細菌を吸着凝集し、歯面への再付着を阻害し、その後生活習慣改善指導や、病原性バイオする。しかしこの阻害抗体も、細菌が増殖してマフィルム形成に到る要因排除に取り組むと合理的イクロコロニーを形成したり、既にバイオフィルと考えられる。

ムが形成された後では、抗体分子がバイオフィル

また、唾液検査では歯周病菌比率の減少は把握ム内に浸透できないため、その効果は疑わしい。

できるが、一方でどのような菌群が優勢になって従って能動免疫による唾液中の阻害抗体誘導といるのかは不明であった。

3DSとの組み合わせが望ましい 19）。プロバイオ

唾液検査で菌比率の高い検体では、FISH法ティクスなどを利用して、外部から口腔常在菌をにおいても同菌が多く検出された。また、3DS除補充する技術も必要と思われる。本研究ではこう菌後はした過程を観察する手法として、FISH法が有効群である菌が減少した一方で、口腔総レンサ菌や総レンサ球菌グループが優勢にであることが示された。

なることが確認された。

歯科口腔領域の保健・医療は疾患形成の上流部

3DSは歯面バイオフィルムを短期的に除菌する分のアプローチに相当し、本法は効果的な除菌療方法であって、再感染を防止する過程には無効で法となりえる。我々歯科医療の専門家は自らの手あり、本法の限界といえる（図6）。

でその特性を余すところなく活かせるように、工再感染に対しては、唾液中のS-IgA阻害抗体等夫を重ねていかなければならない。

̶ 34 ̶

ヘルスサイエンス・ヘルスケア

Ⅴ．結 論
3DS法は、口腔総菌数を変化させずに歯周病関連菌である菌を選択的に減少させる効果により、歯周病治療に有効な除菌システムとなる可能性が示された。またFISH法は、PCR・インベーダー法・培養法などでは解析できなかった事象が観察可能となる方法であり、口腔バイオフィルムの構成細菌叢の新しい観察法として有用と考えられる。
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̶ 35 ̶デンタル・ドラッグ・デリバリー・システムによるEradication ofの除菌

by dental drug delivery system

Hiroaki Takeuchi1，2，3），Akiko Yokomizo1），Nobumasa Takeuchi1），and Nobuhiro Hanada2）
1）

Takeuchi Dental Clinic, Kanagawa, Japan2）

Department of Translational Research, School of Dental Medicine, Tsurumi University, Kanagawa, Japan

3）

Nihon University School of Dentistry, Tokyo, Japan

Key Words : dental drug delivery system (3DS), periodontitis,,fluorescence in situ hybridization (FISH)

Many studies have been reported on the relationship between periodontal disease and systemic diseases.
This study investigated the effect of eradication therapy using a dental drug delivery system (3DS) on periodontal disease. The subjects were 117 adults with periodontitis in which 0.01% or more of() was detected by PCR testing.

and total oral bacteria in saliva samples

were quantitatively evaluated by real-time PCR. Statistical analysis of the ratio ofagainst total

oral bacteria, pocket depth (PD), and bleeding on probing (BOP) were performed (1) at baseline, (2) after scaling and root planing, and (3) after 3DS, respectively. As a result, the ratio ofin the analysis withthe maximum number of samples was (1) 0.36% (n = 105), (2) 0.01% (n = 93), (3) 0.00% (n = 91, P < 0.01 for all),
PD was (1) 37.2% (n = 116), (2) 16.4% (n = 101), (3) 12.3% (n = 87, P <0.01 for all), and BOP was (1) 50.9 % (n =115), (2) 16.4% (n = 101), (3) 12.3% (n = 85, P <0.01 for all), all of which were significantly reduced after theintervention compared to each baseline. Moreover, subgingival biofilms of two subjects were collected atbaseline and after 3DS, and the distribution ofand all streptococci in the biofilm was observed

using the method of fluorescence in situ hybridization (FISH). In the images obtained by the FISH method,
the flora of

was visually reduced after 3DS. Total streptococci did not change in contrast. The

results suggest that 3DS may be a potent preventive system forinfection against oral biofilms.

The combined use of 3DS after mechanical destruction of biofilms should be useful in the prevention of periodontal disease.
Health Science and Health Care 21（1）：27−36，2021

̶ 36 ̶