タミフルの害に関する厚労省への要望書の根拠
NPO法人医薬ビジランスセンター(薬のチェック 内科医) 浜 六郎
薬のチェックHP： www.npojip.org
速報版：http://www.npojip.org/sokuho/160714.html
http://www.npojip.org/sokuho/160701.html

2016.6：オセルタミビル害反応の発症機序に関する英文総説論文２つHama R＆ Bennett C
Hama R

突発型害反応の機序

遅発型害反応の機序

前向コホート研究（疫学調査）から異常行動/せん妄/意識障害明らか2007年横田班-藤田ら調査
2006年横田班調査（廣田班報告データ再解析結果）
データより

初日午後、オッズ比4～13
タミフル服用９人中３８人が１２時間以内に死亡と関連か

発熱10～18時間でせん妄リスク比４～７
発熱10～24時間で意識障害リスク比が４～6

2009/10AH1N1インフルエンザ死亡率比較調査でタミフルが突然型死亡を誘発 明らか• 分母：
感染症週報データ（年齢分布も）⇒抗ウイルス剤使用：安全対策調査会資料
患者数：タミフル約1000万人、リレンザ約700万人• 分子：
全死亡例198人のプレスリリース情報（http://www.mhlw.go.jp/kinkyu/kenkou/influenza/houdou/index.html）。

• これらを用い、年齢別に死亡率を出し、12時間以内の急変後死亡例の危険度を比較• 12時間以内の急変後死亡：タミフル38人、リレンザ0人

タミフルによる突然型死亡オッズ比約6倍（対リレンザ）
0-9歳

7.09 (0.79-無限大)

10-19歳11.15 (0.10-無限大)

20-59歳5.33 (0.62-無限大)

60歳以上

3.97 (0.41-無限大)

統合オッズ比0.01

5.88 (1.30,26.60)

0.1 0.2 0.5 1 25 10

オッズ比

100

突然型死亡率の比較（年齢別）
どの年齢もリレンザでは０
危険度：5.9倍(年齢層化オッズ比）（95%信頼区間下限：2.7、p=0.0003）

突然型死亡：タミフル使用後38人、リレンザ使用後0人

コクラン共同計画のシステマティックレビューのまとめ• 成人で症状緩和作用を示すが、小児への作用は不明確• 4倍以上抗体価上昇した人の割合が約20％減少• オセルタミビル、ザナミビルとも、入院を減少させることを示すエビデンスは得られなかった。
• 検査陽性のインフルエンザ感染は減少したが、本来減少させるべきインフルエンザ様疾患は減少しなかった。
• オセルタミビルは、悪心、嘔吐、頭痛、精神症状、腎臓、糖尿病／高血糖のイベント、四肢の痛み、傷害（不慮の事故）のリスクが増加したが、ザナミビルでは増加しなかった。
• オセルタミビルは、下痢や心臓系のイベントが減少するように見えたが、QT間隔（バゼット補正）は延長した。

毒性試験の原則とHED(ヒト相当量)
１．ロッシュ社研究者Zbinden:毒性試験の原則(1963年）：「毒性をとらえやすくするために用量や投与期間を大胆に誇張：一般的で許容される（つまり、高用量を用いる）。
２．HED（Human Equivalent Dose:ヒト相当量）；FDAのガイダンス：
体表面積に応じたHED換算係数を用いる。
マウス、ラット、フェレット、マーモセットは換算係数はそれぞれ、12.3、 6.2、 5.3、6.2である。したがって、体重あたりのマウス用量の12分の１、ラット用量の6分の１がヒト相当量。
３．臨床使用を模倣した動物モデルを採用することが重要
感受性の高い動物種を用いることは、実験の常套手段:
例・自己免疫疾患を起こしやすい種 ・発がんし易い種
・血中/脳中濃度が高くなる幼若ラット
・成熟ラットに十二指腸内投与、静注投与はよい実験モデル
・炭鉱のカナリア：「感受性が高いのだから人に適用できない」と言ってカナリアの死を無視すると⇒人が死ぬ

図1:オセルタミビル用量と7日齢ラットの死亡率の関係

100 mg/kg増加の毎に死亡オッズ2倍以上増（OR=2.26, 95%CI: 2.01-2.54, p<0.0001）

図2: 7日齢ラットでの用量-反応関係（死亡/症状）

直線傾向のカイ2乗検定：症状 28.88, p<0.0001、死亡 87.76, p<0.0001* 症状: 体温低下、運動緩慢、呼吸数低下／不規則呼吸および／または死亡

図3：オセルタミビル用量と投与2時間後の嗅覚性方向反応欠如/死亡ラットの割合
3555808595

直線傾向検定カイ2乗値: 31.08, P < 0.0001

90100 %

図4: 2時間後の断崖回避、覚醒、24時間目の死亡割合
覚醒(意識状態)
断崖回避（認知能）

死亡(≦24時間)

2時間後低覚醒ラットは24時間以内に大部分死亡。オッズ比7.31 (1.88, 28.50, P=.0041)
人でも呼吸停止して突然死した子（ヒト）は、服用すぐに寝た子(ヒト）が多い。共通する現象。
断崖回避：直線傾向検定カイ2乗値: 24.4, p<0.0001）

表1：タミフルなどノイラミニダーゼ阻害剤の害反応の種類
タミフルのみ表2: 気分、認知能、行動に強く関係する標的分子に対するタミフルとタミフル活性体の結合アッセイと機能的アッセイの結果

OTタミフル未変化体、OC:タミフル活性体（オセルタミビルカルボキシレート）日本のタミフルなどノイラミニダーゼ阻害剤使用は異常だ
日本はフランスの50倍、スェーデンの300倍、英国の1200倍超

50 51

0.5
0.40.32528

31

DDD/1000人/日
日本と比較した％各国に対する日本の倍率

0.2

ﾊﾝｶﾞﾘｰ

ﾃﾞﾝﾏｰｸｽｳｪｰﾃﾞﾝ

ﾙｰﾏﾆｱ

ﾉﾙｳｪｰ

ラトビア

キプロス

ﾘﾄｱﾆｱ

ｽﾛﾍﾞﾆｱ

フランス

ｴｽﾄﾆｱ

ギリシャ

0.0

ﾌﾞﾙｶﾞﾘｱ1
ﾌｨﾝﾗﾝﾄﾞ

0.1

80
70
60
50
40
30
20
100

－各国に対する日本の倍率（100超は数字で示す）

0.690------日本と比較したパーセント（％）

60

100

ﾙｸｾﾝﾌﾞﾙｸ

66

英国

0.7

イタリア

0.8

日本

DDD/1000人/日 ■

0.9

マルタ93

ﾎﾟｰﾗﾝﾄﾞ日本/各国比(倍率)日本/日本= 1/ギリシャ = 25
/ﾌｨﾝﾗﾝﾄﾞ = 28
/ﾌﾞﾙｶﾞﾘｱ = 31
/ｴｽﾄﾆｱ= 50/フランス = 51/ｽﾛﾍﾞﾆｱ= 60/ ﾘﾄｱﾆｱ= 66/キプロス = 93/ラトビア = 110/ﾉﾙｳｪｰ= 170/ﾙｰﾏﾆｱ = 300/ｽｪｰﾃﾞﾝ = 300/ﾃﾞﾝﾏｰｸ = 300/ﾊﾝｶﾞﾘｰ = 350/ﾎﾟﾙﾄｶﾞﾙ = 480/ﾎﾟｰﾗﾝﾄﾞ = 510/マルタ= 910
/イタリア = 1010
/英国= 1270/ﾙｸｾﾝﾌﾞﾙｸﾞ= 3040
ﾎﾟﾙﾄｶﾞﾙ1.0

まとめ• タミフルは異常行動や、呼吸を止めるなどの中枢作用があり、突然死を誘発する。
• タミフルなどノイラミニダーゼ阻害剤は、ウイルスを減らして症状を軽くしているのではない。ヒトのノイラミニダーゼを阻害して免疫抑制するだけ。再感染を起こしやすい。
• タミフルを含めノイラミニダーゼ阻害剤は、腎障害者、糖尿病の人、免疫抑制した人、精神神経系の障害者、心疾患患者に用いると、それぞれ元の病気を増やすため、インフルエンザのハイリスク者に用いるのは危険• 健康者には必要がない。
• 以上のことから、インフルエンザには使い道のない物質であり、使わない方がよい。
• 現在の使用状況は異常であり、早急に是正が必要