臨床トピックス：SGLT2 阻害薬の逆襲

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臨床トピックス

SGLT2 阻害薬の逆襲
濱 野 高 行*はじめに
SGLT2 阻害薬は当初，糖尿病治療薬として開発された。近位尿細管に発現する，尿糖の 90％を再controlled trial：RCT）
によって，心不全抑制，心血管イベント抑制，心血管死抑制，アルブミン尿の進展抑制，CKD の進行抑制，さらには透析導入抑制までが証明されたからである。

吸収する Sodium glucose cotransporter 2（SGLT2）

当初本邦では，SGLT2 阻害薬は糖尿病内科医を阻害することで尿糖を増やし，それによって血によって冷たく迎えられたが，肥満解消，脂肪肝糖値を下げるというコンセプトで開発された薬剤の改善や痛風発症抑制 2）などの代謝面における副であった。しかし，この薬剤は 2014 年に発売さ次的恩恵もあり，徐々に使われるようになってきれてから，Na 利尿や浸透圧利尿にばかり目が向た。国際的には，米国糖尿病学会の 2021 年版のけられてしまい，日本糖尿病協会から 2014 年 6

治 療 ア ル ゴ リ ズ ム 3）に お い て， 心 血 管 疾 患

月 13 日に発行された「SGLT2 阻害薬の適正使用に（cardiovascular disease：CVD）の既往および高リ関する Recommendation」
において，脱水や脳梗塞，スク者，CKD，心不全のある人は，血糖コントロー

さらには急性腎障害（acute kidney injury：AKI）のルに応じてステップ式に「糖尿病治療薬」を上乗せリスクばかりが強調され，日本では同時期に上市していくのではなく，「メトホルミン使用と無関された DPP-4 阻害薬が好まれた。

係に」初期から SGLT2 阻害薬または GLP-1 アナ

しかし，本薬が脳梗塞や AKI を増加させるとログを投与する，となった。つまり，より安価でいうエビデンスは全くないどころか，最近の歴史的に長く利用されてきたメトホルミンよりも

meta-analysis では，AKI を抑制することも明ら先に使った方が良いとまで言われる時代に入った

1）かになっている 。2017 年 9 月以降には，SGLT2のである。循環器内科医や腎臓内科医は，この薬阻害薬と DPP-4（Dipeptidyl peptidase-4）阻害薬の剤に多分に期待をしている。

配合薬が２型糖尿病治療薬として発売され，臨床使用されている。今日では，心不全，慢性腎臓病（chronic kidney disease：CKD）で適応を取得してⅠ．SGLT2 阻害薬の心不全に対する恩恵
1．SGLT 阻害薬の心不全への効果おり，糖尿病がなくても使用できる薬剤となった。

一般に SGLT2 阻害薬の開始直後は，尿中 Na

こ れ は 数 々の 無 作 為 化 介 入 研 究（randomized

排泄が増えるがこれは永続しない。それは代償的にレニンアンギオテンシン系が亢進することになKey words
心不全，慢性腎臓病＊Takayuki Hamano：名古屋市立大学大学院医学研究科
腎臓内科

り，尿中 Na 排泄はベースラインに戻るためである 4）。その後は，尿糖排泄に伴う浸透圧利尿，つまり水利尿作用が前面に出てくる。これによって，細胞外液量をそれほど減らさずに細胞内液量を減現代医学 68 巻 2 号

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らすことで浮腫を軽減する効果がある。SGLT2血管イベントによる死亡の複合アウトカムを改善

阻害薬は，ループ利尿薬の利尿効果を 36％強めさせることが報告された 11）。今まで HFpEF で有る 5）ことがわかっている。それは近位尿細管にお効性が示された薬剤はまったくなかったので，こける Na 再吸収を抑制することで，下流のヘンレれは画期的なことである。今後心不全であれば，ループにおける管腔内の Na 濃度が高くなり，管EF に関係なくこの種の薬剤が使われるようにな

腔膜の NaK2Cl 共輸送体（NKCC2）が亢進しているであろう。

る状態のところをループ利尿薬がブロックするからである。糖尿病では近位尿細管で SGLT2 の発現が上昇していることが報告されていたが，実はⅡ．SGLT2 阻害薬の CKD に対する恩恵
1．SGLT 阻害薬の CKD への効果

最近，心不全モデル動物においても「Na/H 交換eGFR の低下した CKD に SGLT2 阻害薬を使っ輸送体（NHE3）」を「Na/H 交換輸送体（NHE）3」をても，血糖値は改善しない。それは，尿糖排泄が介して，SGLT2 が上昇していることが報告されそれほど増えないからである。しかし，体重減少

6）た 。また，血圧に及ぼす影響も徐々に明らかに効果は eGFR に影響されず，腎機能が悪くても浮なってきた。RCT では収縮期血圧は 2 mmHg 程腫は改善し，体重はすぐに減少する。この機序は度しか低下させないが，一方で夜間高血圧のある謎であるが，Na 利尿に及ぼす影響で説明される

non-dipper type の高血圧を dipper type に変えるかもしれない。

ことが 24 時間血圧を評価した RCT で証明され
7）

当初は，糖尿病性腎症に対する効果がエンパグ

た 。 つ ま り 前 負 荷， 後 負 荷 の 減 弱 に よ り，リフロジンで報告された。その後に，より腎機能SGLT2 阻害薬を心不全患者に使うと BNP が低下が悪い患者を対象としたカナグリフロジンのする。

RCT である CREDENCE 試験 12）において，一番2．各種臨床試験の報告の腎臓のハードアウトカムである透析導入遅延がEMPA-REG Outcome 試験の結果，糖尿病を有証明された。また，DAPA-CKD 試験 13）においては，する患者において，心不全発症が有意に抑制され，糖尿病の有無にかかわらず腎臓のアウトカムに関カプランマイヤー曲線の開きを見ると 6 カ月の時してリスク改善効果が証明された。この結果に基点でその効果は発現されている。これに続く

づいて，2021 年 8 月末に日本においてもダパグリ

CANVAS Program や DECLARE-TIMI58，フロジンは CKD に適応を取得した。DAPA-CKD

CREDENCE 試験でも同様な結果が報告された。

試験では eGFR>25 mL/min/1.73 m2 のデータしかさらに，非糖尿病患者も登録された DAPA-HF

ないので，「eGFR が 25 mL/min/1.73 m2 未満の患

試 験 は， 左 室 駆 出 率 が 低 下 し た 心 不 全（heart者では，本剤の腎保護作用が十分に得られない可

failure with reduced ejection fraction：HFrEF）
患

能性があること，本剤投与中に eGFR が低下する者にダパグリフロジンを投与した結果，心不全のことがあり，腎機能障害が悪化するおそれがある悪化による入院のみならず全死亡までも抑制され，ことから，投与の必要性を慎重に判断すること」

8）

糖尿病の合併の有無に関係なく有効性を示した 。と添付文書に付記された。これらの SGLT2 阻害

同様なことが，EF が低下した心不全患者におけ薬は，どの薬剤も使用開始時に eGFR が一時的にるエンパグリフロジンの RCT でも確認され，さ低下すること（initial dip）が多い。これは ACE 阻らに同薬を処方された患者では eGFR の低下が緩害薬と同様であることから，糸球体内圧低下でそ

9）徐であった 。その後も，SGLT2 阻害薬の心房細動発症抑制効果

10）の腎保護作用を説明できるのではと推論されたが，など興味深い報告が続いてこれには多くの反証があり否定的である。つまり

い る。 さ ら に は，EF が 正 常 な 心 不 全（heart

一時的に eGFR が低下しない患者においても，低failure with preserved ejection fraction：HFpEF）

下した患者と同様な程度の心腎保護効果が発揮さにおいてもエンパグリフロジンが心不全入院と心れた 13）。

臨床トピックス：SGLT2 阻害薬の逆襲

2．腎機能保護効果

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食の状態にならない限りそのリスクはそれほど大では，この薬剤の腎機能保護効果は，どのようきなものではない。実際メタ解析の結果においてな surrogate marker（代替マーカー）で評価すれも，有意な上昇は観察されていない 16）。ケトア

ばよいのか。結論から言うと貧血の改善である。

シドーシスの発生自体が非常に稀であり，このリ貧血の改善が，SGLT2 阻害薬の心血管イベント

スクが SGLT2 阻害薬の投与を阻むほどのもので抑制効果14）や腎保護効果

15）の約半分を説明することが媒介解析によって証明された。我々は，名古屋市立大学病院の糖尿病患者において，SGLT2阻害薬を使っている患者と使っていない患者で貧血の有病率が全く異なっていること，さらに Hbが SGLT2 阻害薬使用患者で高いのは，eGFR>152はない。

Ⅴ．腎臓内科医としての思いと今後の
SGLT2 阻害薬
1．SGLT2 阻害薬の使用について未だに，「尿路感染症が増える」，「サルコペニア

mL/min/1.73 m の広い eGFR の範囲で確認されやケトアシドーシスになる」と言って，SGLT2 阻たことを報告した（村島ら，日本腎臓学会 2021 年

害薬の使用に対し快く思わない糖尿病内科医がい総会）。

ることに，腎臓内科医としては不満を覚えることも多い。尿を一番見ているのは腎臓内科医であり，Ⅲ．本当に尿路感染症は増えるのか？

尿路感染症には慣れている。また，糖尿病におい結論から言うと，メタ解析の結果，プラセボ薬ても腎機能が悪化した CKD で使った場合には尿に比べて尿路感染症の相対リスクは 1.02（95％信

糖排泄はわずかであり，１日に尿に喪失されるカ16）。

ロリーは非常に少なく，これによってサルコペニ

SGLT2 阻害薬は尿中に糖を出す薬であるのに，アやケトアシドーシスになるリスクが高いとは全どうしてかと思われるかもしれない。それは，もく思えない。百歩譲ってケトアシドーシスになっともと糖尿病患者というのは尿糖が出ているかたとして，そもそもアシドーシスには気を配ってらである。プラセボ薬を投与しても尿糖は出てNa − Cl 値を常に計算して，重曹などを管理しているままであり，結果的にプラセボ薬と比較すいる腎臓内科医が見逃すとも思えない。危惧があると尿路感染症は増えない。一方で SGLT2 阻害る と す れ ば，SGLT2 阻 害 薬 が eGFR<25 mL/薬を DPP-4 阻害薬と比較すると，尿路感染症はmin/1.73 m2 で使われた場合に，eGFR の initial dip

増える 16）。それは DPP-4 阻害薬によって血糖値の結果，透析が必要となるまで腎機能が悪化するが改善すると，尿糖が減るからである。しかし，リスクである。

この差は相対リスク 1.12（95％信頼区間：1.00 〜

2．腎性貧血改善効果

頼区間：0.95〜1.09）
であり，有意には増えない1.26）程度と小さいことに注意されたい。むしろ

我々は SGLT2 阻害薬の腎性貧血改善効果に期臨床的に問題となるのは性器感染症であり，特待している。今まで論文で報告されてきたのは，に女性における膣カンジダ症に注意を要する。

腎機能がほぼ正常な糖尿病患者における貧血改善

Ⅳ．ケトアシドーシスの発生は副作用として，そんなに問題なのか？

効果であったが，ある程度腎機能が低下している腎性貧血患者においても，この薬剤が腎性貧血を改善し，いわゆるエリスロポエチン製剤や HIF-インスリンが必須な１型糖尿病においては，正PH 阻害薬の使用量を減らすのではないかと仮説

常血糖ケトアシドーシス（euglycemic k etoacidosis）を立て，現在は名古屋市立大学病院腎臓内科で無が生じることが症例報告レベルではある。これに作為化研究を行っている。もしこの効果が証明さ基づき，FDA は 1 型糖尿病におけるこの薬剤をれれば，エリスロポエチン製剤も HIF-PH 阻害薬承認しなかった。

も高価であるゆえに，その医療経済に及ぼす影響

しかしその一方で，2 型糖尿病においては，絶は看過できない。また SGLT2 阻害薬が尿酸値を現代医学 68 巻 2 号

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低下させ痛風発作を減少させることも報告されて
2）

おり ，SGLT2 阻害薬も高価であるものの，高尿酸血症治療薬を減量させるなどして，総計として薬剤費が増えない可能性もある。
さて担癌患者においては，エリスロポエチン製剤使用によって，生存時間が短縮し 17）血栓症が増える 18）ことが報告されており，同様のリスクが HIF-PH 阻害薬にもある可能性が指摘されている。一方で，CKD 患者においてダパグリフロジンでは癌死が抑制された（ハザード比 0.42［95％信頼区間：0.19〜0.97］）ことも報告された 19）。この機序は PET の原理を考えればわかるであろう。
つまり癌細胞は，SGLT を介してグルコースを取り込んでおり，これを抑制すれば，癌細胞はグルコースを取り込めなくなり，いわば兵糧攻めの状態になるからである。よって，今後は担癌患者の貧血治療薬としても朗報となるであろう。

利益相反
筆者は本論文について，アストラゼネカ株式会社，小野薬品工業株式会社において，利益相反を有している。

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