パネルディスカッション

研究立ち上げ～論文化に至るまでの一連の流れに関する座談会
Ishikawa T, Obara T, Akazawa M, et al. Risk of major congenital malformations associated with
first-trimester exposure to propulsives: A health administrative database study in Japan.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2022;31:196–205. doi:10.1002/pds.5370

石川智史 ISHIKAWA, TOMOFUMI
東 北 大 学 大 学院薬 学研究 科病態 分子薬 学分野 研究員
フ ァ イ ザ ーR&D合同会 社クリ ニカル ・リサ ーチ統 括部担 当マネ ジャー

2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

1第27回 日本薬剤疫学学術総会
演題：パネルディスカッション
研究立ち上げ～論文化に至るまでの一連の流れに関する座談会
所属：東北大学大学院薬学研究科病態分子薬学分野
ファイザーR&D合同会社クリニカル・リサーチ統括部
発表者：石川智史
本演題発表に関連して，開示すべきCOI（Conflict of Interest）関係にある企業等はありません。私はファイザーR&D合同会社の社員です。

自己紹介
石川智史 Ishikawa, Tomofumi
東北大学大学院薬学研究科 病態分子薬学分野 分野研究員
ファイザーR&D合同会社 クリニカル・リサーチ統括部 担当マネジャー

2022年11月18日

2002年–2006年

東北大学薬学部（薬学）2006年–2008年

東北大学大学院薬学研究科修士課程（薬学）・ 疫学（高血圧関連）2008年–2013年

ファイザー
ディベロップメントオペレーション統括部

2013年–現在

ファイザー
クリニカル・リサーチ統括部

2016年–2019年

東北大学大学院薬学研究科博士課程（薬科学）・ 周産期の薬剤疫学

2019年–現在

東北大学大学院薬学研究科
病態分子薬学分野研究員

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

3妊娠初期の消化管運動改善薬処方と児の大奇形との関連

Ishikawa T et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2022;31:196–205.
2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

4

お題
1.
2.
3.
4.

リサーチクエスチョンの着想
研究の計画
研究の実施
論文投稿・査読対応・アクセプトまでの一連の流れ（経験や苦労話，工夫した点などを含め）2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

5リサーチクエスチョンの着想- きっかけ⚫ 2016年4月

博士課程入学― 治験での評価が難しい・できない集団の安全性評価（重要な不足情報）をテーマにしたい― 妊娠中の医薬品使用の安全性評価（特に催奇形性）をテーマに決定― コホート研究か？
リアルワールドデータを用いた研究か？

2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

6リサーチクエスチョンの着想- 消化管運動改善薬（特にドンペリドン）に着目した背景⚫ 悪阻は重症度や症状に応じて消化管運動改善薬による治療を考慮する⚫ 添付文書やガイドラインにおける消化管運動改善薬の取り扱いには差異がある― 添付文書◦ メトクロプラミド，イトプリドおよびモサプリド：有益性投与◦ ドンペリドン：禁忌（ラットを用いた試験で骨格，内臓異常等の催奇形作用の報告あり）― ガイドライン◦ 日本の産科ガイドラインはドンペリドンを含む制吐剤を悪阻に対する制吐剤として考慮⚫ ドンペリドンの催奇形性リスクを評価した研究が少数存在するが，症例数が少ない，対象集団が特徴的である等の限界がある

2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

7

研究の計画- リサーチクエスチョンの具体化（PECO）

Population（対象，集団）
Exposure（要因，曝露）Control（比較対照）
Outcome（アウトカム）

2022年11月18日

妊婦（妊娠初期）
消化管運動改善薬の曝露（処方）消化管運動改善薬の非曝露（処方なし）
出生後1年の児の大奇形

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

妊婦（妊娠初期）
ドンペリドンの曝露（処方）他の消化管運動改善薬の曝露（処方）出生後1年の児の大奇形

8研究の計画- 本研究に適した研究デザイン，データベースは？
⚫ リアルワールドデータが適している可能性：曝露が少ない，アウトカム発生が少ない⚫ 追跡可能なデータベース：妊娠中に複数の医療機関を受診する可能性⚫ 母親と児が連結可能なデータベース：児の大奇形のデータが利用可能

Kawakami K. Jpn J Pharmacoepidemiol 2017;22:41.

2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

9

研究の計画・実施- 妊娠開始日・終了日の推定方法の検討

Population（対象，集団）
Exposure（要因，曝露）Control（比較対照）
Outcome（アウトカム）

妊婦（妊娠初期）
消化管運動改善薬の曝露（処方）消化管運動改善薬の非曝露（処方なし）
出生後1年の児の大奇形妊婦（妊娠初期）
ドンペリドンの曝露（処方）他の消化管運動改善薬の曝露（処方）出生後1年の児の大奇形⚫ 日本のレセプトには妊娠，出産日，妊娠開始日の情報がない⚫ 出産日＝児の出生年月からある程度推定可能⚫ 妊娠開始日＝？？？

2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

10研究の計画・実施- 如何にして正確に妊娠開始日を推定するか？？
妊娠期間の推定方法

強み•
1. すべての妊娠に一定の妊娠期間（例：9カ月，270日）を当てはめる

限界

データが制限されている状況下でも活用できる

•
•
•

•
2. 早産や他の妊娠転帰等のコードに従って妊娠期間を •推定する

早産の除外を回避できる
早産に関連する曝露や転帰が評価できる•

前向きに収集した検査・処置に基づき妊娠期間を推定できる•

標準的でない検査・処置に基づく推定が不正確である

Birth certificateのデータは他のデータと比較し正確である•

妊娠週数のわりに大きい／小さい児での推定が不正確である
人種の影響を受ける，各人種の出生時体重・妊娠週数に関する情報が必要•（例：早産→7カ月）•3. 妊娠中の検査・処置に従って妊娠期間を推定する（例：AFP→11-14週で検査）

4. 出生時体重から妊娠期間を •推定する

早産の妊娠期間が反映できない
早産を除外する場合のバイアスが懸念される
40週を超える妊娠の妊娠期間が反映できない•

コードで捉えられない（かなり早期の）早産が反映できない
40週を超える妊娠の妊娠期間が反映できない

Margulis AV et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015;24:335–42.
2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

11

研究の計画・実施- 日本の大規模レセプトデータベースではどれも適さないと判断
妊娠期間の推定方法

日本のレセプトデータベースの状況

1. すべての妊娠に一定の妊娠期間（例：9カ月，270日）を当てはめる• 妊娠開始日の推定が不正確になる

2. 早産や他の妊娠転帰等のコードに従って • 早産（例：O601，O603）や低出生児体重（例：P070，P071，P072，P073）に関するコードの使
妊娠期間を推定する
用が日本では限定的である― 2018年に東北大学病院産科を受診した1,757名中，O601の付与は1名，O603は0名
Tajima K et al. Int J Environ Res Public Health 2022;19:4864.

3. 妊娠中の検査・処置に従って妊娠期間を • 妊婦健診のデータがレセプトではとらえられない可能性がある
推定する

4. 出生時体重から妊娠期間を推定する

2022年11月18日• 児の出生児体重のデータはない

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

12研究の計画・実施- Administrative dataによる妊娠開始日の推定方法
慣習的に，日本の産科医は医師が入力する傷病名に妊娠週数を記録する
例： 「妊娠30週鉄欠乏性貧血」，「妊娠34週偽陣痛」，「妊娠39週微弱陣痛」，「妊娠40週自然頭位分娩」
来院時の傷病名に含まれる妊娠週数

妊娠開始

出産

ある来院時の妊娠週数と傷病開始日から推測

Ishikawa T et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2018;27:751–62.
2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

13

研究の計画・実施- 事務データによる妊娠開始日の推定（東北大学病院データ）
N

Administrative dataに基づく妊娠開始日－EMRに基づく妊娠開始日±7日以内±14日以内n (%)
全対象者
1640 (96.2)

1704
1582 (92.8)
早産（出産時の妊娠週数<37週）
363
311 (85.7)
正期産（出産時の妊娠週数>37週）
1341
1271 (94.8)

331 (91.2)
1309 (97.6)

流産に終わった妊娠（ICD-10コードO00-O08）は，妊娠週数の抽出から除外した。

Ishikawa T et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2018;27:751–62.
2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

14研究の計画・実施- アウトカム（大奇形）の妥当性

Population（対象，集団）
Exposure（要因，曝露）Control（比較対照）
Outcome（アウトカム）

妊婦（妊娠初期）
消化管運動改善薬の曝露（処方）消化管運動改善薬の非曝露（処方なし）
出生後1年の児の大奇形

妊婦（妊娠初期）
ドンペリドンの曝露（処方）他の消化管運動改善薬の曝露（処方）出生後1年の児の大奇形⚫ 児の大奇形に関する傷病名の妥当性は？？？

2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

15研究の計画・実施- 出生後1年の児の大奇形のPPV（東北大学病院データ）
レセプト上で奇形のレセプト上で奇形の傷病名が付与され，傷病名が付与された

診療録上も妥当で児の数

PPV（95%信頼区間）あった児の数すべての奇形

130142

91.5% （85.7%–95.6%）

神経系の先天奇形（Q00–Q07）

33100.0%（29.2%–100.0%）

眼，耳，顔面及び頚部の先天奇形（Q10–Q18）

77100.0%（59.0%–100.0%）

循環器系の先天奇形（Q20–Q28）

404785.1% （71.7%–93.8%）

呼吸器系の先天奇形（Q30–Q34）

2450.0% （6.8%–93.2%）

唇裂及び口蓋裂（Q35–Q37）

34

34

100.0%（89.7%–100.0%）

消化器系のその他の先天奇形（Q38–Q45）

27

28

96.4% （81.6%–99.9%）

生殖器の先天奇形（Q50–Q56）

6785.7% （42.1%–99.6%）

腎尿路系の先天奇形（Q60–Q64）

66100.0%（54.1%–100.0%）

筋骨格系の先天奇形及び変形（Q65–Q79）

1014

71.4% （41.9%–91.6%）

その他の先天奇形（Q80–Q89）

911

81.8% （48.2%–97.7%）

Ishikawa T et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2021;30:975–8.
2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

16

研究の計画・実施- ようやく，大奇形リスクの評価

Ishikawa T et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2022;31:196–205.
2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

17

結果 – 対象者の選択
JMDC Claims Databaseに含まれる人数：
3,836,202名

JMDCレセプトデータベースに含まれる女性：
1,742,958名

利用可能な妊娠週数がない（8,143妊娠）

妊娠開始日・出産日が推定可能な母親の妊娠：
47,271妊娠
妊娠3カ月前～出産までの期間在籍していない（3,685妊娠）

妊娠3カ月前～出産までの期間，同じ健康保険組合に在籍する母親の妊娠：43,586妊娠
誕生年月と健康保険組合加入年月が同一であり，出生後1年間在籍する児と連結可能な女性（母親）：76,843名

児の誕生年月の前11か月間，同じ健康保険組合に在籍する母親の妊娠：55,414妊娠（48,984名）

2022年11月18日

多胎出産（1,133妊娠），先天異常（ 107妊娠）

多胎出産，先天異常を除く妊娠：
42,346妊娠
データセット内の2回目以降の出産（4,076妊娠）

適格基準を満たす母親：
38,270名

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

18結果 – 対象者背景
消化管運動改善薬初回処方時の妊娠週数（日），平均（SD）
妊娠初期の経口消化管運動改善薬処方，n（%）
頓服による処方，n（%）
妊娠90日前の消化管運動改善薬処方，n（%）
出産時の母親の年齢，平均（SD）
出産年，n（%）
2005–20092010–20122013–2015
出産時の妊娠週数（日），平均（SD）
早産（<37週），n（%）
児の性別（男性），n（%）
妊娠初期の悪祖の診断，n（%）
妊娠初期終了前に診断された合併症，n（%）
悪性腫瘍
糖尿病
肥満症
てんかん
妊娠初期の催奇形性が疑われる薬の処方，n（%）
妊娠初期の処方医薬品数，平均（SD）
妊娠初期終了前に診断された傷病数，平均（SD）
2022年11月18日

妊娠初期の消化管運動改善薬
処方あり（n = 3,197）
50.6 (22.9)
2,037 (63.7)
337 (16.5)
354 (11.1)
31.4 (4.5)

妊娠初期の消化管運動改善薬
処方なし（n = 35,073）
N/A
N/A
N/A
1,515 (4.3)
31.9 (4.6)

286 (9.0)926 (29.0)
1,985 (62.1)
270.8 (13.1)
401 (12.5)
1,563 (48.9)
2,594 (81.1)

4,005 (11.4)
10,872 (31.0)
20,196 (57.6)
270.5 (13.2)
4,363 (12.4)
18,136 (51.7)
2,605 (7.4)

12 (0.4)
77 (2.4)
15 (0.5)
26 (0.8)
19 (0.6)
7.3 (5.2)
10.1 (5.3)

196 (0.6)895 (2.6)
152 (0.4)
156 (0.4)
126 (0.4)
3.1 (3.7)7.5 (4.8)

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

19

結果 – 妊娠初期の消化管運動改善薬処方と児の大奇形との関連
妊娠初期の消化管運動改善薬処方あり（3,197名）となし（35,073名）の比較
該当する
母親の数

大奇形有りの数（%）

粗オッズ比（95%信頼区間）

調整オッズ比（95%信頼区間）*

妊娠初期の消化管運動改善薬処方あり

3,197

178 (5.6)

1.051 (0.897–1.231)

1.030 (0.843–1.257)

出産時の母親の年齢（年）

N/A

N/A

1.020 (1.010–1.030)

1.017 (1.007–1.027)

出産年（年）

N/A

N/A

1.021 (1.000–1.041)

1.017 (0.997–1.038)

早産あり

4,764

371 (7.8)

1.610 (1.432–1.809)

1.595 (1.419–1.793)

妊娠初期の悪阻の診断あり

5,199

282 (5.4)

1.021 (0.897–1.162)

0.981 (0.832–1.157)

妊娠初期終了前の悪性腫瘍の診断あり

208

12 (5.8)

1.087 (0.606–1.951)

0.977 (0.543–1.759)

妊娠初期終了前の糖尿病の診断あり

972

60 (6.2)

1.173 (0.900–1.529)

1.096 (0.837–1.435)

妊娠初期終了前の肥満症の診断あり

167

4 (2.4)0.435 (0.161–1.173)

0.401 (0.148–1.085)

妊娠初期終了前のてんかんの診断あり

182

9 (5.0)0.926 (0.473–1.810)

0.823 (0.393–1.721)

妊娠初期の催奇形性が疑われる薬の処方あり

145

8 (5.5)1.037 (0.508–2.119)

1.040 (0.475–2.276)

妊娠初期の処方医薬品数

N/A

N/A

1.011 (1.000–1.021)

1.004 (0.991–1.016)

妊娠初期終了前に診断された傷病数

N/A

N/A

1.014 (1.005–1.023)

1.009 (0.999–1.020)*表に示すすべての因子で調整

2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

20

結果 – 妊娠初期のドンペリドン処方と児の大奇形との関連
妊娠初期のドンペリドン処方あり（253名）と他の消化管運動改善薬処方あり（2,826名）の比較
該当する
母親の数大奇形有りの数（%）

粗オッズ比（95%信頼区間）

調整オッズ比（95%信頼区間）*

妊娠初期のドンペリドン処方あり253

10 (4.0)

0.668 (0.348–1.282)

0.724 (0.363–1.447)

出産時の母親の年齢（年）

N/A

N/A

1.009 (0.975–1.043)

1.006 (0.973–1.041)

出産年（年）

N/A

N/A

1.059 (0.982–1.142)

1.059 (0.981–1.143)

早産あり

388

28 (7.2)

1.356 (0.892–2.062)

1.380 (0.906–2.103)

妊娠初期の悪阻の診断あり

2,507

146 (5.8)

1.201 (0.793–1.819)

1.087 (0.699–1.690)

妊娠初期終了前の悪性腫瘍の診断あり

110

N/A

N/A

妊娠初期終了前の糖尿病の診断あり

754 (5.3)

0.939 (0.339–2.602)

0.919 (0.326–2.594)

妊娠初期終了前の肥満症の診断あり

150N/A

N/A

妊娠初期終了前のてんかんの診断あり

23

1 (4.4)0. 758 (0.102–5.653)

0.740 (0.086–6.405)

妊娠初期の催奇形性が疑われる薬の処方あり

19

1 (5.3)0.929 (0.124–6.987)

1.105 (0.127–9.585)

妊娠初期の処方医薬品数

N/A

N/A

1.011 (0.982–1.040)

1.015 (0.982–1.049)

妊娠初期終了前に診断された傷病数

N/A

N/A

0.998 (0.969–1.027)

0.989 (0.956–1.024)*悪性腫瘍および肥満症の診断を除く，表に示すすべての因子で調整

2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

21

研究の計画・実施- 研究・論文作成で心がけていること⚫ 研究の計画時には，CQ→RQ→データベース選択の流れを意識する― 目の前に使えるデータベースがあるとしても，前（CQ）から考えてみる― データベースに真摯に向き合う（データベース・研究のlimitationを理解する）⚫ 研究の実施を効率化する，ミスを減らす努力をする― Introduction，Methods，Discussion（一部）は先に書ける― 予定する集計・解析に沿ってResultの文章，Tableの枠を作成し，数字を埋めていく⚫ 各分野の専門家との協業― 疫学・薬剤疫学，産婦人科医師，小児科医師，データ解析，臨床の薬剤師

2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション22論文投稿・査読対応・アクセプト- スケジュール
2021年6月23日

投稿

2021年7月28日

Decision letter受領（major revision）

2021年9月9日

再投稿（revision 1）

2021年10月8日

アクセプト

2021年10月21日

オンライン掲載

2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

23

査読対応
- 印象に残ったreviewerからのコメント（1）I have some concerns about the algorithm to establish date of prescription
relative to gestational age. Delivery date and start of pregnancy are both
estimated with accuracy +/- 7 days, but that means that the date of prescription
relative to the pregnancy could be off by 14 days (so that a prescription in the 1sttrimester might actually be in the 2nd, for example).
I think the authors could conduct sensitivity analyses to address this.
妊娠開始日が±7日ずれることによる誤分類の可能性

2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

24

査読対応
- 印象に残ったreviewerからのコメント（1）⚫ 回答
曝露ありの人数

N = 38,270

粗オッズ比（95% CI）

調整オッズ比（95% CI）

妊娠開始7日前～妊娠105日後（妊娠開始 - 7日～妊娠初期終了 + 7日）
を曝露ありと仮定した場合

3,398

1.044 (0.894–1.218) 1.017 (0.839–1.233)

妊娠開始7日後～妊娠91日後（妊娠開始 + 7日～妊娠初期終了 - 7日）
を曝露ありと仮定した場合

3,005

1.056 (0.897–1.242) 1.039 (0.847–1.275)

2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

25

査読対応
- 印象に残ったreviewerからのコメント（2）There is insufficient evidence to support the conclusions of this paper, as there
are no positive controls to distinguish between lack of statistical power and lackof association. For example, showing the incidence of known adverse effects inthe approved package insert for domperidone as a positive control, alongside thedata showing no significant difference in MCM, would support the validity andreliability.
ポジティブコントロールがない（差を検出できる試験デザイン・データベースなのか？）

2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

26

査読対応
- 印象に残ったreviewerからのコメント（2）⚫ 回答
妊娠初期の下痢症の診断および止瀉薬の処方割合
妊娠初期の消化管運動改善薬処方Pa

ドンペリ メトクロドンプラミド

イトプリド

モサプリドありなし（3,197名） （35,073名）
下痢症の診断b, n (%)

144 (4.5)405 (1.2)<.0001 48 (12.9)

113 (4.0)

1 (3.2)7 (6.6)

止瀉薬の処方c, n (%)

109 (3.4)

150 (0.4)<.0001 62 (16.7)

61 (2.1)

1 (3.2)8 (7.6)aχ2検定
b傷病コード8833267（下痢症）
cロペラミド，タンニン酸アルブミン

2022年11月18日

第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

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査読対応
- 査読対応で心がけていること⚫ 再投稿までのスケジュールを意識する― 回答作成に時間がかかる部分を特定する（新しい集計・解析の必要性，新しい参考文献の調査）― 必要な共著者レビューの期間（場合によっては予定を事前に連絡する）― 英文校正に必要な期間⚫ Reviewerのコメントに誠実に対応する― 回答はできるだけ論文中に入れ込む（他の読者も同じ疑問を持つ可能性がある）

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第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

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最後に
- 製薬企業で医薬品開発を担当する立場から⚫ 製薬企業で疫学専門家の活躍の場が拡大している― 市販後：市販後調査― マーケティング：市場分析― メディカルアフェアーズ：必要なエビデンスの創出― 臨床開発：外部対照の活用，リアルワールドデータを用いた承認申請

等々⚫ 百聞は一見に如かず― 自分で手を動かす経験をする（データを扱う，論文を書く）― 手を動かした経験が，自分のかけがえのない財産になる

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第27回日本薬剤疫学会学術総会パネルディスカッション

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謝辞
東北大学医学部産科学婦人科学教室
八重樫 伸生 先生
齋藤 昌利 先生
星合 哲郎 先生

明治薬科大学公衆衛生・疫学研究室
赤沢 学 先生
東京慈恵会医科大学附属病院遺伝診療部
川目 裕 先生

福島県立医科大学ふくしま子ども・女性医療支援センター
西郡 秀和 先生
帝京大学医学部衛生学公衆衛生学講座
大久保 孝義 先生

神戸大学医学部付属病院臨床研究推進センター
都田 桂子 先生

東北医科薬科大学医学部 衛生学・公衆衛生学教室
目時 弘仁 先生
東北大学大学院医学系研究科てんかん学分野
中里 信和 先生
神 一敬 先生
京都大学大学院医学研究科健康情報学分野
池田 靖子 先生
東北大学大学院医学系研究科精神神経学分野
富田 博秋 先生
菊地 紗耶 先生
小林 奈津子 先生

2022年11月18日

東北大学大学院医学系研究科医学情報学分野
井上 隆輔 先生

東北大学東北メディカル・メガバンク機構
栗山 進一 先生
菅原 準一 先生
小原 拓 先生
石黒 真美 先生
野田 あおい 先生
東北大学病院薬剤部
眞野 成康 先生
鈴鹿 雅人 先生
大柳 元 先生
森下 啓 先生
高木 秀侑 先生

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ご清聴ありがとうございました

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