ImmunoTox Letter

日本免疫毒性学会：The Japanese Society of Immunotoxicology Vol. 13 No. 2（通巻26号）2008
aa 目

次

aa

第16回日本免疫毒性学会学術大会（JSIT2009）（予告１）

第1５回日本免疫毒性学会学術大会報告 ……… 1
国立医薬品食品衛生研究所 澤田 純一

第16回日本免疫毒性学会学術大会を下記の要領で開第1６回日本免疫毒性学会学術大会(予告１) … 1
旭川医科大学 吉田 貴彦

催しますのでご案内申しあげます。

第15回大会 年会賞
原爆被爆者における加齢に関連した炎症指標の上昇と放射線被曝の影響 ………………………… 2
放射線影響研究所 林 奉権 ほか

会

期：2009（平成21）年8月27日（木）〜28日（金）

会

場：学術集会〒070-0037

旭川市

旭川市民文化会館

旭川市7条通9丁目50番地

TEL：0166-25-7331 FAX：0166-22-3526

第１５回大会 奨励賞
日本人におけるスティーブンス・ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死症と相関するHLAタイプの探索（第一報）…………………………………… 5
国立医薬品食品衛生研究所 斎藤嘉朗 ほか

学術大会テーマ：「子どもと免疫」
内

容：招待講演1：Dori Germolec（NIEHS、USA）

招待講演2：「動物園の役割」
小菅正夫（旭川市旭山動物園園長）

免疫毒性学を志す若き研究者へ ………………… 6
東京慈恵会医科大学名誉教授 清水英佑

シンポジウム「子どもと免疫」

シリーズ「免疫毒性研究の若い力」5
有機リン農薬による免疫毒性のメカニズム …… 7
日本医科大学 李卿

一般演題：口演・ポスター

ワークショップ「タイトル未定」
大 会 長：吉田貴彦（旭川医科大学医学部 健康科学講座 教授）

大会事務局：旭川医科大学健康科学講座
電話：0166-68-2402 FAX:0166-68-2409
メール： jsit16@asahikawa-med.ac.jp

海外からの参加者の免疫毒性学会学術大会
参加記……………………………………………… 9English pages ………………………………… 10もあった。なお、一日目の昼に総会が開催され、予算及第15回日本免疫毒性学会学術大会報告
澤田純一

(年会長)

び決算、委員会の再編、新評議員等が議題とされた。また、名誉会員の推戴も行われた（学会ホームページに掲載の

平成20年9月11日（木）･12日（金）の2日間にわたり、議事録を参照）。

第15回日本免疫毒性学会学術大会が、「免疫毒性研究の新展開」というテーマの下、東京（タワーホール船堀）

講演に関しては、ミシシッピー州立大学S.B. Pruett教にて開催された。今回は、第52回日本産業衛生学会 アレ授を招聘し、 Immunotoxicology of innnate immunity

ルギー・免疫毒性研究会との共催とされた。また、本大のタイトルで自然免疫に関する免疫毒性学的な観点から会の開催に際し、日本薬学会、日本衛生学会、日本トキの講演を頂いた。また、前回大会のテーマとされたトキ

シコロジー学会、日本毒性病理学会の共催・協賛を頂いシコゲノミクスの分野で、国立環境研究所 野原恵子先生

た。

に「環境化学物質のイムノトキシコゲノミクス」の講演

本学術大会では、招聘講演、基調講演、教育講演、2を頂いた。年会長講演として、「遺伝子多型と抗がん剤

つのシンポジウム、ワークショップが企画され、活発なの骨髄毒性」のタイトルで、最近の知見をご紹介した。

討議が行われた。一般演題は、口頭発表15題、ポスター
シンポジウム1「ナノ粒子の生体影響」では、「産業発表17題の計32題の発表が行われた。参加者は、招待演者を含めると185名であった。また、高校生12名の見学用ナノ物質の健康影響評価について」
（広瀬明彦

国立

─ 1 ─

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ImmunoTox Letter
医薬品食品衛生研究所）、「ナノ粒子のキャラクタリゼー

術大会の最後の授与式で、年会長より、賞状と副賞が手ションとラット肺における生体影響」（大神渡された。なお、優れた発表が多く、選考に苦労された

業医科大学

明ら、産

産業生態科学研究所他）、「ナノ粒子が呼吸と聞いている。

健一郎

今回は、海外からの一般演題の応募が２件（O-06及び

環境健康研究領域）、「ナノ粒

P-15）あった。O-06は、韓国からの演題であり、講演の子の皮膚暴露・皮膚浸透の可能性を考える」（杉林堅次、

最後に韓国における免疫毒性研究の動向紹介も行われた。

器・血管系の脆弱状態へ及ぼす複合影響」（井上ら、（独）国立環境研究所

城西大学 薬学部）のタイトルで、シンポジウム２「腸管免疫系とその調節」では、「レチノイドによる腸管免疫
の制御」
（岩田

最後に、学術大会の開催に当たり、ご講演の快諾、数誠ら、徳島文理大学香川薬学部他）、「腸多くの一般演題の申し込み、学術大会運営へのアドバイ

管免疫を介したアレルギー −マウスの食物アレルギーモ

ス等、ご協力をいただきました多くの方々に深く感謝しデルの確立−」（新藤たい。

智子ら、食品薬品安全センター他）、「プロバイオティクス乳酸菌によるマクロファージの機能制御と免疫調節作用」（志田

年

寛、（株）ヤクルト

本社中央研究所）、 Mucosal immune dysfunction by the会

賞

原爆被爆者における加齢に関連した炎症指標の上昇と放射線被曝の影響

trichothecene mycotoxins (James J. Pestka, Center for
Integrative Toxicology, Michigan State University, USA)林奉権、楠洋一郎、森下ゆかり
長村浩子、牧真由美、久保美子
吉田健吾、中地敬のタイトルで、それぞれの専門分野での最近のトピック
スやテーマをご紹介いただいた。なお、シンポジウム２のJ.J. Pestka教授は、米国トキシコロジー学会の免疫毒性

放射線影響研究所（放影研）

学分科会(SOT-Immunotoxicology Specialty Section）との放射線生物学/分子疫学部

交流の一環として参加された。

免疫学研究室

ワークショップ「医薬品の副次的免疫調節作用とアレルゲン性を考える」では、副次的免疫調節作用として、「PPARアゴニストの免疫調節作用」（植木
学

医学部

（中野

目的

重治、秋田大60年以上経過した今日においても、原爆放射線による

臨床検査医学）、「ドパミンの免疫調節作用」

被曝は生存者の健康に長期的な影響を及ぼし、被曝線量第一内科学）の講の増加と関連してがんをはじめとする炎症性関連疾患の演が行われ、アレルゲン性に関連しては、「非RIによる皮リスクを上昇させている1, 2。一方、事故や治療で高線量

膚感作性試験代替法（LLNA法）のバリデーション研究の放射線に被曝した患者に急性の炎症反応が被曝後数日−試験概要−」（小島

肇ら、国立医薬品食品衛生研究所）、

間起こることが多くの報告によって知られているが3-6、「非RIによるLLNA法のバリデーション −データ解析−」

炎症そのものに対する放射線の長期的な後影響について（大森

和久、産業医科大学

崇ら、京都大学大学院

医学部

医学研究科他）、「ICCVAM

LLNA peer review 報告」（吉田 貴彦

はほとんど明らかにされていない。

旭川医科大学）の講演が行われた。

我々は、1945年の原爆で被爆した広島と長崎の生存者について、寿命調査研究（LSS）とLSSから選ばれた部分

また、例年のように、ランチョンセミナー２演題も行われた。

集団を対象とした2年に1度の健康診断に基づく追跡調査である成人健康調査研究(AHS)の2つの主要なコーホート

一般講演は、口頭発表15題、ポスター発表17題となった。

研究を長期にわたり行っている。本研究では、そのAHS

5名の審査員による一次審査及び二次審査の結果、一般から無作為に選ばれた広島の原爆被爆者を対象に血漿中

演題の口頭発表の中より、年会賞及び奨励賞の選考がな

炎症性サイトカインやその関連物質、活性酸素代謝産物された。年会賞は、林奉権氏ら（放射線影響研究所

放（total ROS）などの濃度を炎症指標として、末梢血リン

射線生物学/分子疫学部）の「原爆被爆者における加齢

パ球サブセットの割合、放射線被曝線量、さらに加齢とに関連した炎症指標の上昇と放射線被曝の影響」が、奨の関連を検討した。

励賞には、斎藤嘉朗氏ら（国立医薬品食品衛生研究所,
SJS/TEN遺伝子多型研究班）による「日本人におけるスティーブンス・ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死症と相関するHLAタイプの探索（第一報）」が選ばれた。学─ 2 ─

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Vol. 13 No. 2 (2008)

対象と方法の炎症指標で有意に上昇していた。また、放射線量の増

原爆被爆者と非被爆対象者からなる成人健康調査対象

加に伴いCD4 T細胞、特にナイーブ CD4 T細胞の割合が集団で1995年3月から1997年4月までに放射線影響研究所

減少し、その減少とこれら炎症指標の上昇は有意な関連に来所され検診を受けられた対象者からがんまたは関節を示した(data not shown)。さらに、非被爆者（点線）とリウマチ、慢性気管支炎、心筋梗塞など炎症疾患の既往

1 Gy以上の被爆者(実線)の測定時年齢と各炎症指標であ歴のある人を除いて、無作為に抽出した442名の血液試料

るIL-6, TNF-α, CRPおよび IL-10 レベルの関係をFig. 1を用いて炎症指標や抗体の血漿中濃度を測定した。

に示した。この結果から、非被爆者集団において、各炎

血漿中IL - 6、 TNF - α、IFN - γ、IL - 10、CRP、Igsは症指標の血中レベルは年齢とともに上昇しているが、被ELISA、赤血球沈降速度（ESR）はウエスターグレン法

爆者集団においては加齢に対する増加の程度が被爆してによって測定した。また、血漿中total ROS値はフェント

いない集団と比較してより強くなっていることが明らか

ン反応を用いた自動血漿ROS分析システムにより測定しとなった。放射線被曝と加齢の両因子が本調査で調べたた7。炎症指標と被曝線量との関係は得られた測定結果のほとんどの炎症関連指標の上昇に関係していたので、放対数値を用いて年齢、性、喫煙及び肥満度指数の影響を

射線の影響を加齢の促進に換算して検討した。例えば、調整し、重回帰分析により統計解析を行った。

TNF-αでは年齢10年あたり15％、被曝線量1Gyあたり7%の有意な増加が認められ、この増加から被曝線量1Gy

結果あたり約5年の加齢の亢進に換算された。これらIL-6、

炎症指標の血漿中濃度に対する性差、年齢、被曝線量

TNF-α、IL-10、CRP、total ROS、ESR、Igsの結果からの影響について解析した結果をTable 1に示した。IFN-γ

判断すると、1 Gyの放射線の被曝は9年の加齢による炎症以外の炎症性サイトカインとその他の炎症指標が年齢の状態の亢進に相当することが判明した。これらの結果は、上昇に伴い有意に上昇していた。被曝線量の増加に伴っ

通常は加齢によって亢進される炎症状態が原爆放射線にてはIFN-γを含むすべての炎症性サイトカインとその他

よってさらに促進していることを示唆している。

Table 1

Aging and atomic-bomb radiation elevated plasma levels of inflammatory
cytokines and markers(n=442)
Effects

Cytokine (Th type)Sex

Age (10 years )Radiation (Gy )IL-6 (Th2)NS*

Increase (23.7%)

Increase (12.5%)

IL-10 (Th2)NS

Increase (8.2%)

Increase (5.9%)

IFN-J (Th1)NS

NS

Increase (12.2%)

TNF-D (Th1)

F > M (15.2%)

Increase (14.5%)

Increase (7.4%)

CRP*

NS

Increase (24.4%)

Increase (33.6%)

ESR***F > M (69.3%)

Increase (14.6%)

Increase (16.6%)

ROS

NS

Increase ( 2.7%)

Increase ( 5.3%)

Igs

NS

Increase ( 2.7%)

Increase ( 2.7%)* Not significant. ***Erythrocyte sedimentation rate.

─ 3 ─

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08.12.26, 10:47:16 AM

ImmunoTox Letter

4
3
2
1

ES
SR (mm//h)

TNF
F-D (pg//ml)

5

5

4
3
2
1

50

Ӎ 1 Gy (n=182)

40

0 Gy (156)

30
20
10

0

0

0

10

0.6

300

8
6
4
2

0.5

RO
OS (unitts)

CR
RP (mg/ddl)

IL-10 (pg/mml)

IL
L-6 (pg/m
ml)

6

0.4
0.3
02
0.2
0.1
0

0
60

70

80

90

60

70

80

90

250
200
150
0

60

70

80

90

Age at measurement (yrs)Fig. 1 Increase of inflammatory markers with aging is further enhanced byradiation exposure考察

Th1 細胞およびTh2 細胞が制御する宿主免疫において原

我々はこれまでに原爆被爆者について多くの免疫・炎症指標を測定することにより放射線被曝の後影響につい

爆放射線が長期的変化を誘発したという結論には至らなかった｡て研究を行ってきた。原爆被爆者ではマイトジェンに対本研究で確認された被曝線量に比例して上昇している

する応答、IL-2産生細胞の頻度、アロ抗原に対する応答､炎症指標は、非被爆者においても加齢による有意な増加

およびスーパー抗原ブドウ球菌エンテロトキシンに対すが認められることから、加齢に伴う自然の免疫学的変化

る応答などのT細胞機能が恒常的に低下していることがの一つと考えられる。被爆者集団においては年齢に伴う

これまでの研究で示唆されている。このような機能上の炎症指標の増加が非被爆者に比べてより顕著であったこ

変化はリンパ系細胞構成の中のCD4ヘルパー T細胞集団、とから、原爆放射線が加齢による炎症状態の亢進をさら

特にナイーブCD4 T細胞の減少とよく一致する｡ナイーブに促進しているということが考えられた。これまでに報CD4 T細胞集団における同様の細胞数の減少は、放射線告してきた原爆放射線による免疫機能の低下と今回明ら療法を受けた患者に関する追跡調査など他の研究でも観かになった炎症の亢進が被爆者に観察されるがん及びが察されている。

ん以外の疾患の発生に関連している可能性が示唆される

当初我々は、原爆放射線はTh1細胞が制御する細胞免ことから、今後、被爆者において認められる免疫機能の疫応答を低下させ、一方でTh2細胞が制御する体液性免低下と持続的炎症の亢進との関連について、炎症性疾患

疫反応を増大させる誘因として作用したのではないかと発症機構における放射線被曝の影響についての研究を含いう仮説を提案した。Th1とTh2の比率の重要性は免疫

めて、さらに詳細に調べてゆく必要があると考えられる。

学において根幹的な概念としてよく知られている。この仮説を検証するため、Th1 細胞優位の状態かTh2 細胞優謝辞

位の状態のいずれかに関与する血漿中サイトカインの濃本研究発表が第15回免疫毒性学会年会賞に選ばれまし

度を測定した。本研究によって得られた結果によれば、たことをたいへん名誉に思います。今回の賞は代表してTh2関連サイトカインであるIL-6ばかりでなくTh1関連サ

私がいただきましたが、放射線影響研究所で長年にわた

イトカインであるIFN-γおよびTNF-αについても、そり原爆被爆者の免疫に及ぼす放射線被曝の影響に携わっの血漿中濃度は明らかに放射線量に依存して上昇しておてこられた免疫学研究室の研究員・技術員の皆様のお力り、原爆被爆者に見られる炎症性サイトカインの産生亢

添えがあったからこそと感謝いたしております。心より進はTh1/Th2 バランスの不均衡とは関係がないことが示

お礼申し上げます。今後も免疫学研究を進めるため努力

8, 9

唆された 。従って、原爆被爆者のT 細胞のIL-2産生能

したいと存じますので、皆様方のご指導ご鞭撻のほどよに障害が認められる可能性が示唆されてはいるものの、ろしくお願い申し上げます。

─ 4 ─

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Vol. 13 No. 2 (2008)

文献奨

1. Preston DL, Shimizu Y, Pierce DA, Suyama A, Mabuchi
K: Studies of mortality of atomic bomb survivors. Report
13: Solid cancer and noncancer disease mortality:
1950-1997. Radiat Res 160: 381-407, 2003

励賞

日本人におけるスティーブンス・ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死症と相関する
HLAタイプの探索（第一報）

2. Shimizu Y, Pierce DA, Preston DL, Mabuchi K: Studies

斎藤嘉朗、頭金正博、黒瀬光一、澤田純一、
長谷川隆一、外園千恵、木下茂、
高橋幸利、古谷博和、村松正明、松永佳世子、
相原道子、池澤善郎、鹿庭なほ子

of the mortality of atomic bomb survivors. Report 12,
part II. Noncancer mortality: 1950-1990. Radiat Res 152:374-89, 1999
3. Barthelemy-Brichant N, Bosquee L, Cataldo D, Corhay（国立医薬品食品衛生研究所、SJS/TEN遺伝子多型研究班）

JL, Gustin M, Seidel L, Thiry A, Ghaye B, Nizet M, Albert
A, Deneufbourg JM, Bartsch P, Nusgens B: Increased IL-6

皮膚・粘膜の障害を主症状とするスティーブンス・ジョ

and TGF-beta1 concentrations in bronchoalveolar lavage

ンソン症候群(SJS)及び中毒性表皮壊死症(TEN)は、致死

fluid associated with thoracic radiotherapy. Int J Radiat

率も5〜30%と高く、眼などに重い後遺症が残ることがあ

Oncol Biol Phys 58: 758-67, 2004

り、薬物による重篤な副作用のひとつである。SJS/TEN

4. Wichmann MW, Meyer G, Adam M, Hochtlen-Vollmar

は、発症率こそ年間約500人と低いものの、100種以上のW, Angele MK, Schalhorn A, Wilkowski R, Muller C,

医薬品が発症原因と成り得ることが知られており、現在

Schildberg FW: Detrimental immunologic effects ofのところ発症の予測は不可能である。医薬品の副作用被preoperative chemoradiotherapy in advanced rectal

害救済の上位に毎年挙げられており、従ってSJS/TENをcancer. Dis Colon Rectum 46: 875-87, 2003

発症しやすい高リスク体質（特異体質）の患者を予め識

5. Wickremesekera JK, Chen W, Cannan RJ, Stubbs RS:

別し、当該医薬品の投与を避けることにより未然に防ぐ

Serum proinflammatory cytokine response in patients

ことが望ましい。

with advanced liver tumors following selective internal

近年、SJS/TENと、HLA（ヒト主要組織適合性複合

radiation therapy (SIRT) with (90)Yttrium microspheres.

体）の特定のタイプ（遺伝子多型の組合せで規定される）

Int J Radiat Oncol Biol Phys 49: 1015-21, 2001との強い関連が明らかになってきた。すなわち、台湾の

6. Endo A, Yamaguchi Y: Analysis of dose distribution for

漢民族において、抗てんかん薬カルバマゼピン誘因性のheavily exposed workers in the first criticality accident in

SJS/TEN発症にはHLA-B*1502 の関与（オッズ比1357）が、Japan. Radiat Res 159: 535-42, 2003

高尿酸血症治療薬アロプリノール誘因性の重症薬疹発症7. Hayashi I, Morishita Y, Imai K, Nakamura M, NakachiにはHLA-B*5801 の関与（オッズ比580）が、それぞれ示

K, Hayashi T: High-throughput spectrophotometric assay

唆された。しかし、この薬物特異的な強い相関は、民族of reactive oxygen species in serum. Mutat Res 631: 55-61,にも依存していることが明らかになってきた。現在のと2007

ころ、カルバマゼピン誘因性SJS/TENとHLA-B*1502 と8. Hayashi T, Kusunoki Y, Hakoda M, Morishita Y, Kuboの関連は漢民族とタイ人以外では確立されていない。まY, Maki M, Kasagi F, Kodama K, Macphee DG, Kyoizumi

た、アロプリノール誘因性SJS/TENとHLA-B*5801 との

S: Radiation dose-dependent increases in inflammatory

関連も白人では弱いと報告されている。

response markers in A-bomb survivors. Int J Radiat Biol

そこで我々は、日本人においてSJS/TEN発症を予測

79: 129-36, 2003

しうる遺伝子マーカーを同定するため、探索研究を開9. Hayashi T, Morishita Y, Kubo Y, Kusunoki Y, Hayashi I,

始した。最も困難な点は、全国で（低頻度に）散発する

Kasagi F, Hakoda M, Kyoizumi S, Nakachi K: Long-term

SJS/TEN症例をいかに効率良く集積するかという点であeffects of radiation dose on inflammatory markers in

るが、日本製薬団体連合会の協力を得て、本研究班へ任

atomic bomb survivors. Am J Med 118: 83-6, 2005

意で症例発生を報告するシステムを構築し、本システムと研究班員の所属する医療機関において症例を集積した。
発表では確定診断された58例のHLAタイプを、シーケン
シングにて解析した結果を報告した。原因医薬品に分類
しない58例全体の解析では、HLA-DRB1*0901 が多重性補─ 5 ─

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08.12.26, 10:47:19 AM

ImmunoTox Letter
免疫毒性学を志す若き研究者へ

正後も有意なSJS/TEN発症との相関（Pc<0.01）を示し

清水

たが、オッズ比は2倍強と比較的低く、直接の要因という

英佑

日本産業衛生学会理事長
東京慈恵会医科大学名誉教授

よりも背景因子的な効果を有していると推定された。一方、医薬品別での解析では、アロプリノールを服用した
SJS/TEN患者10例から、4例のHLA-B*5801 保有者が見い「日本免疫毒性学会」は、大学、企業、行政機関にまたがっだされ、その相関はPc=0.003（オッズ比40.8）と有意であって、医学・薬学・理学・農学等の専門家を取り込んだ学た。従って、日本人においても、HLA-B*5801 はリスク因際的な研究者により1994年に免疫毒性研究会として創設

子であることが示唆された。しかし相関の強度は白人とされ、2001年に学会へと発展したとのことである。

同程度であり、漢民族ほど強いものではなかった。一方、免疫学と毒性学を基盤として、生体の免疫系が標的とな漢民族で、カルバマゼピン（及び芳香族系抗てんかん薬）

る毒性に関して、メカニズムや発現様式を研究する学問

によるSJS/TEN発症との相関が報告されたHLA-B*1502であると理解している。薬物や化学物質が有害作用としは、7例のカルバマゼピン及び11例のその他の芳香族系抗て働くことによるとされてきたが、近年、物理的因子やてんかん薬によるものを含め、全58症例で検出されなかっ心理的因子も含まれ、今話題となっている精神的ストレた。これはもともと日本人におけるHLA-B*1502 の頻度がスもその要因として考えられるようになっている。まだ、非常に低いためと推定され、日本人では、他のHLAタイ

詳細な機序は未解明のものが多いが、研究手法の発達とプ等の遺伝要因がカルバマゼピンによる発症に関与して分野の異なる研究者が学際的に情報の交換をすることにいると考えられる。

より、研究の輪が広がり、内容的な深さを増していくも漢民族やタイ人で報告されたカルバマゼピンによる
SJS/TEN発症とHLA-B*1502 との強い相関に関しては、のと思える。若い研究者の積極的な参加が望まれるところである。

米国及び日本の添付文書にも既に記載されており、また

日本産業衛生学会の中の30研究会の一つに、かって「職米国と台湾では規制当局により、HLA-B*1502 を対象とし

業性アレルギー研究会」と称して1978年に発足した研究

たカルバマゼピン治療開始前のスクリーニング試験が導会が、今日では「アレルギー・免疫毒性研究会」と改称入された。SJS/TEN発症を防ぐために、遺伝子マーカー

したのは時代の要求に応えるものであろう。協同で研究を用いる個別化医療が既に始まっている。

を発展されることを願いたい。
免疫毒性学の領域はまだ発展途上で、適切な試験方法もまだ開発されていない学問的に興味ある分野である。
専門を異にするいろいろな分野の研究者が集い、さらに（奨励賞受賞に対するコメント）
この度は奨励賞にお選び頂き、心より御礼申し上げます。医薬品の副作用には、過度の薬効に基づくものと、若い研究者がここに参画し、魅力ある免疫毒性学を発展させていただくことを願う。

その薬効に関連のないidiosyncraticなものがありますが、後者は免疫系が関与するアレルギー機序に基づくものが多いとされており、SJS/TENもこれに属すると考えられています。SJS/TENを含めアレルギー性のidiosyncratic
な副作用に関して、その発症メカニズムを解明すること
は、発症回避や早期診断のために特に重要であると考えられます。今回、発表させて頂いた遺伝子マーカーとの相関解析に留まらず、得られた結果から発症メカニズムを推定し、これを実証する研究を行っていきたいと考えております。今後ともご指導、ご鞭撻を賜りますよう何卒宜しくお願い申し上げます。最後に本研究へご協力頂
きました全国の患者の皆様、またその主治医の先生方に、この場をお借り致しまして深く感謝申し上げます。

─ 6 ─

ニュースレター13-2.indd 6

08.12.26, 10:47:20 AM

Vol. 13 No. 2 (2008)
見し報告した(3,5)。これらの物質はリンパ球の染色体を傷害することから、リンパ球の機能にも影響を与えるの

有機リン農薬による免疫毒性のメカニズム日本医科大学衛生学公衆衛生学

ではないかという仮説を立て、平成10と11年度の科研費

李卿

染色体異常はそのリンパ球の機能に影響を与えるのか」

助成を得て、「DIMPとDEMP及びDEAによるリンパ球のという研究を行い、これらの物質による遺伝毒性はその【はじめに】

免疫毒性とも関連があることを明らかにした(3-7)。DIMP

世界各国では今でも毎年大量の有機リン農薬が販売・とDEMPが有機リン化合物であることから有機リン農薬

使用されている。有機リン農薬は、アセチルコリンエス

も同様な毒性を持っているだろうという仮説を立て、まテラーゼの活性阻害による急性中毒を起こすことが良くず有機リン農薬DDVP、ESP、DMTA、DEP、アセフェー

知られているが、近年、毒性の比較的低い有機リン農薬

トによる人NK (natural killer)活性への影響について検討に変わってきたため急性有機リン中毒は急激に減少してした。その結果、5種類の有機リン農薬が全て顕著にNKいる。一方で、低毒性の有機リン農薬による生体への慢活性を抑制し、その抑制の強さは、DDVP, DMTA, DEP,

性的な影響、特に腫瘍監視機構の機能低下による発癌、ESP, アセフェートの順であることを明らかにした。さら化学物質過敏症、アレルギー等の免疫関連疾患のリスクに、有機リン農薬DDVPがヒトLAK (lymphokine-activatedの増大が懸念されている。化学物質過敏症などには、有killer)活性及びマウスNK、CTL (cytotoxic T lymphocyte)、

機リン農薬の関与が示唆されているが、有機リン農薬のLAK活性も顕著に抑制することを明らかにした。また免疫系に対する影響は明らかになっていない。従って、

DDVPに対する感受性は細胞によって異なり、その順位

有機リン農薬の免疫系に対する影響を明らかにすることは ヒ トNK>マ ウ スNK>マ ウ スCTL>マ ウ スLAK>ヒ ト

は、予防医学・社会医学上極めて重要であると考えられる。

LAKの順であることも明らかとなった（8）。

【有機リン農薬の免疫毒性】【有機リン農薬による免疫毒性の機序】

以上の背景を踏まえて著者は約10年前より産業・環境

NK細胞は主に二つの機序で標的細胞のアポトーシスを

化学物質の免疫毒性に着目し、NK (natural killer)、CTL

誘導する。その1はNK細胞内顆粒中に存在するPerforin、(cytotoxic T lymphocyte)、LAK (lymphokine-activatedGranzyme及びGranulysinの放出による標的細胞のアポ

killer)活性及びリンパ球表面マーカーなどの最新の免疫学

トーシスであり、これはPerforin/Granzyme/Granulysin

的指標を使って、まず染料の中間体p -nitrochlorobenzene

pathwayという。その2はFas ligand/Fas pathwayを介しの免疫毒性について検討し、その免疫毒性機序を明らかた標的細胞の傷害である(8-15)。

にした上で化学物質の免疫毒性評価法を確立した(1,2)。

有機リン農薬によるNK活性抑制の機序を解明するため

1995年3月に東京地下鉄サリン事件が発生し、社会医学的に、有機リン農薬DDVPによるこの二つのpathwayへの影

立場からサリン被曝が被災者の遺伝的、免疫的機能に及響について検討した。

ぼす影響を究明する必要があると考え、被災者の末梢血

著者はまず、有機リン農薬DDVPが顕著にGranzymes

リンパ球染色体異常、NK活性等について調べた。その結A, 3, H, Mの酵素活性を阻害することを明らかにした（8）。

果、被災者のリンパ球染色体異常率が有意に上昇したこ

次に、有機リン農薬DDVPがヒトNK細胞内のPerforin、とを明らかにした(3,4)。当時朝日新聞もこの結果を大きGranzyme A, B, 3/KおよびGranulysinの量を量依存的にく報道した。その後、サリン事件ではサリン以外にサリ減少させることを明らかにした(10-12)。さらに、RT-PCR

ン合成時の副生成物質である有機リン化合物diisopropyl法を用いて有機リン農薬DDVPが量依存的にNK細胞内

methylphosphonate (DIMP)、diethylmethylphosphonateのPerforin、Granzyme Aお よ びGranulysinのmRNAの(DEMP)およびサリン合成時の反応促進剤と安定剤とし発現量も減少させることを明らかにした(13,14)。蛍光顕てのN,N -diethylaniline (DEA)にも被曝したことが明らか

微鏡を用いてDDVPが量依存的にNK細胞内のPerforinおとなった。サリン被災者におけるリンパ球染色体異常のよびGranulysinのたんぱく質量も減少させ、この減少は原因を究明するために、より多くの被曝物質について調細胞内の脱顆粒であることを明らかにした(10)。以上よべる必要があると考え、副生成物質DIMPとDEMP及びり、有機リン農薬がNK細胞内のGranzymeの活性阻害

安定剤DEAの遺伝毒性を検討した。その結果、DIMPと及びPerforin, GranzymeおよびGranulysinの量の減少を

DEMP及びDEAが強い遺伝毒性を有することを初めて発介してNK、LAKとCTL活性を抑制することを明らかに─ 7 ─

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ImmunoTox Letter
し、初めて有機リン農薬による免疫毒性発現とPerforin,

引用文献

GranzymeおよびGranulysinとの関連性を突き止め、有1. Li Q. et al. Toxicology 127: 223-232, 1998.

機リン農薬の免疫毒性の評価について新しい知見を得た

2. Li Q. et al. Toxicology 137: 35-45, 1999.

(8,10-14)。

3. Li Q. et al. Toxicol. Letters 98: 95-103, 1998.

Perforin Knockout (PKO)マウスでは、Perforinがない

4. Li Q. et al. Toxicology 201: 209-217, 2004.

ので、Granzymeは標的細胞内に入れない。またマウス

5. Li Q. et al. Mutation Research 395: 151-157, 1997.

ではGranulysinが発現しない。従って、PKOマウスでは、

6. Li Q. et al. Toxicology 146: 209-220, 2000.

Perforin/Granzyme/Granulysin pathwayは全く機能しな

7. Li Q. et al. Toxicology 150: 181-191, 2000.

くなり、Fas ligand/Fas pathwayのみを介して標的細胞

8. Li Q. et al. Toxicology 172: 181-190, 2002.

を傷害することになる。そこで、著者は、PKOマウスを

9. Okada S, Li Q (co-first author), et al. J Immunol. 171:

用いて有機リン農薬によるFas ligand/Fas pathwayへの2556-2562, 2003.

影響を検討した。その結果、DDVPがFasL/Fas pathway

10. Li Q, et al. Toxicology 213(1-2): 107-16, 2005.

への傷害を介してPKOマウスのNK,CTL及びLAK活性を

11. Li Q. et al. Immunopharmacol Immunotoxicol.

抑制することを明らかにした(15)。

28(2):319-33, 2006.

しかし、これだけでは有機リン農薬による免疫抑制

12. Li Q. et al. Toxicology 243(3): 294-302, 2008.

を十分に説明しきれず、他の機序も関与していること

13. Li Q and Kawada T. Cell Mol Immunol. 3(3):171-8,が示唆されている。そこで、著者は有機リン農薬によ2006.

る免疫細胞のアポトーシスに着目し、まずは有機リン

14. Li Q J Nippon Med Sch. 74(2):92-105, 2007.

農薬Chlorpyrifosによるヒト単球様細胞株U937細胞のア

15. Li Q et al. Toxicology 204: 41-50, 2004.

ポトーシスを明らかにした（16）。この結果を踏まえて

16. Nakadai A, Li Q (co-first author) and Kawada T.

平成19年〜21年までの科研費助成を得て有機リン農薬

Toxicology 224(3):202-9, 2006.

Chlorpyrifos及びDDVPがヒトNK細胞のアポトーシスを

17. Li Q et al. Toxicology 239: 89-95, 2007.

誘導することによってNK活性を抑制することを明らかに

18. Li Q et al. Toxicology 2008, doi: 10.1016/j.tox.2008.10.0

した（17）。最近では有機リン農薬がヒトT細胞のアポトー

03 (in press).

シスを誘導することも明らかにし、有機リン農薬がT細胞のアポトーシスを介して CTL活性を抑制することが示唆された(18)。

【まとめ】
有機リン農薬は、以下の機序でNK、LAK及びCTL活性を抑制する。
１）有機リン農薬は、NK、LAK及びCTLのPerforin/granzyme/granulysin pathwayへの影響を介してNK、LAK及びCTL活性を抑制する。
２）有機リン農薬は、NK、LAK及びCTLのFas ligand/Fas
pathwayにも影響を与えてNK、LAK及びCTL活性を抑制する。
３）有機リン農薬は、免疫細胞のアポトーシスを誘導することによってNK、LAK及びCTL活性を抑制する。

─ 8 ─

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Vol. 13 No. 2 (2008)

海外からの参加者の免疫毒性学会学術大会参加記

編集後記¥ஶ‫ר‬Ɯә‫ޅ‬ƊǁƔઘ  ӃԆࢫગӁƜƤ¦൦‫ݓ‬ƀƾ¥໻వସƿŁ‫ڔ‬ә‫ޅ‬ƊǁƳƌƔԆࢫગӁƤ¦‫ذৢۑܠ‬&T2TWGVV Ɲ &T2GUMC Ǉ‫ڄ‬Ž¦ƒǁƓǁ࣯មܸћƝƣǧȗÀȃÀȓ৷෗ǇӁतƠܶǄǁƳƌƔ§ȇǟǟǫǟțȅǠǎȈܸћǇƌƛŹƔƕƂƳƌƔ§ƳƔզ‫ݓ‬ƜǼࡽແગԆƣ 2TWGVV ‫ࡴ׽‬ƣ௫൬ܸћ¦ȇǟǔțࡽແગฤш௯ডԆӁƣಓ੝Ǉ‫ڥ‬ௌƊǁƛŹǀ &T*GQ ƁீԆԆƣ 2GUVMC ‫ࡴ׽‬ƣǟțȅǠǡǰƝƌƛƣߐғƟƞ¦‫ݓ‬Ӂƣࠉ޿Ʒ‫ڙ‬ƢƛߐғƊǁ¦‫אڪ‬ಓ೿Ɲ‫ݩ‬ड़ӁƜƣǡ‫ޝ‬ऽƷණƀƟԆӁƝƟƿƳƌƔ§‫୴ॣۈ‬ƠƤĽవưƞǼÀǩǇƌƛŹƔƕƂƳƌƔ§ਂƠȇǟǟǫǼࡽແગԆƭ‫׮‬௙‫אڪ‬Ɯઊ‫ޟ‬ƌƔƈƝƁ

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編集・発行：日本免疫毒性学会
発行日：平成20年12月
編集発行責任者：澤田 純一
編集委員会：角田 正史、筒井 尚久、
手島 玲子、野原 恵子、
藤巻 秀和
原稿送付先：fujimaki@nies.go.jp

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