Web 資料２
低用量ピルガイドライン批判、Web 資料【１】血栓塞栓症とは主に静脈系血栓塞栓症
米国 FDA の経口避妊剤の添付文書作成に関する企業向けガイダンス（2004 年版）[8]では、警告欄で、「血管リスク」として、a)死亡についで、b)血栓塞栓症、c)心筋梗塞、d)脳血管疾患の順であげている。また、2017 年版 FDA のガイダンス[9]でも、「警告」欄で、「血栓塞栓症と他の血管障害（Thromboembolic disorders and other vascular problems)というように、血栓症は主に静脈系の血栓塞栓症を指していて、動脈系の血栓症は、「他の血管障害」にまとめ、（静脈系の）血栓塞栓症とは区別して記載している。日本の低用量ピルの添付文書で「高血圧」を禁忌としている理由として「血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなる」と記載しているのは、FDA ガイダンスの「血栓塞栓症と他の血管障害」に対応していると考えてよい。

【２】2005GL で強調したリスク因子「高血圧」を 2015GL でなぜ削除したか
低用量ピルが、日本で正式に承認されたのは、欧米よりずいぶん遅れて 1999 年 9 月である。
この承認に合わせて、日本産科婦人科学会は同年 8 月に低用量ピルの使用に関する最初のガイドラインを作成した[1]。その後 2005 年 12 月に、その改訂版[2]を出した（2005GL と略）。
2005GL が出て、その後間もなくは、日本産科婦人科学会に所属する産科婦人科医で血栓症に関して主導的役割を果たしてきた医師らは、産科婦人科関係の雑誌[10-12]で特集を組み、低用量ピルによる血栓塞栓症（特に肺塞栓症）について、きわめて熱心に警告していた。低用量ピル服用による重大な害である「血栓症」として、深部静脈血栓症と肺塞栓症を強調し、高血圧や喫煙、肥満のある人では血栓症のリスクが増大することを警告していた。
ところが、低用量ピル服用前には全く正常であった血圧が受診の毎に上昇し、7 か月後には170/110 を超え、10 か月後に肺塞栓症を起こして死亡した 39 歳女性の医療過誤裁判があった。
この裁判で、低用量ピルによる肺血栓塞栓症の専門家の一人（小林隆夫医師、産科婦人科医）
は、低用量ピルが禁忌となる高血圧は、動脈系の「血栓症」の危険因子だが、静脈系の血栓症の危険因子ではない、「高血圧」を禁忌としている理由の「血栓症」は静脈血栓症や肺塞栓症は含まれない、との趣旨の主張をして、処方した医師を擁護した[13]。
小林隆夫氏は、2015GL[3]の作成において、評価委員の１人として参画している。そして、2015GL は、「高血圧」を（静脈）血栓症の危険因子から削除してしまった。
低用量ピル服用後に高血圧になる人や、妊娠時に高血圧になる人は、血液が凝固しやすく、肺塞栓症を起こしやすい。また、もともと高血圧の人は、組織が虚血に陥りやすい人であり、動脈壁だけでなく、静脈壁も虚血の影響で炎症を起こしやすく、血栓を作りやすい。したがって、いずれにしても、血栓塞栓症などで突然死しやすいために、中止しなければならない。ところが、低用量ピル服用開始後に急速に血圧が上昇したのに中止せず肺塞栓症で突然死したり、著しい高血圧があるのに低用量ピルを開始し、継続した結果、脳静脈血栓症で半身麻痺となっても、「高血圧が静脈系血栓症の危険因子でない」なら「中止しなくても責任はない」、との根拠となってしまう。実際は、もともと高血圧がある人では、高血圧のない人の 2 倍血栓塞栓症の1

リスクが高まる。低用量ピルを服用した人は、服用しない人より５倍血栓塞栓症を起こしやすいので、高血圧があって低用量ピルを服用している人は、高血圧もなく低用量ピルを服用していない人の約 10 倍血栓塞栓症を起こしやすいのである。

【３】WHO 分類-3, -4：2005GL と 2015GL における紹介の仕方の違い
表１：2005GL[2]における WHO 分類-3, -4 の紹介*a：「および」は明らかな誤訳、正しくは「または」、*b：「、」についても「または」が正しい。

2005GL[2]では、WHO の分類-3 も、「OC 処方ができない場合」として、適切に紹介していた。

表２：2015GL[3]における WHO 分類-3, -4 の扱い*3：収縮期血圧 140-159mmHg または拡張期血圧 90-99mmHg, コントロールされた高血圧症も含む*4：収縮期血圧 160mmHg 以上または拡張期血圧 100mmHg 以上，または血管病変を伴う高血圧

2ところが、2015GL[3]では、「以下の症例には「原則、処方しない」と絶対禁忌にまで「原則」の文字を冠し、他に手段があるなら処方できない「原則禁忌」を「慎重投与」と読み替えて、原則処方が可能であるかのように、紹介するようになった。

【４】適切な比較ができる研究では、高血圧は静脈血栓塞栓症の危険因子
メタ解析に用いた４集団[22,31,32]のうち、Goldhaber らの研究[32]では、低用量ピル開始前だけでなく、その後も２年毎に高血圧の状態を調査して、その結果を危険度に反映させている。
高血圧があると低用量ピルにより血栓塞栓症ができやすいことは以前から指摘されていたので、もともと高血圧のある人は低用量ピルの服用を避けているため、危険度が隠される可能性があるが、Goldhaber らの研究[32]や WHO による共同研究の妊娠時の高血圧の既往[31]では、その影響はない。

【５】Goldhaber 研究と、交絡因子による補正のない調査の違い
特に Goldhaber らの研究[32]と、大規模であるが低用量ピル服用有無を調整していないメタ解析結果「の違いを、参考までに示しておく。
低用量ピル服用の有無が補正された Goldhaber 研究[32]と補正のない調査[33]の違い
交絡因子による補正の重要性
疫学調査で重要なことは、対象者数やイベントの数だけでなく、いかに他の関係する因子（これを疫学用語で「交絡因子」という）による影響が排除できているか、である。
交絡因子として、低用量ピルを服用しているかどうかは、極めて重要な要素であり、低用量ピル服用有無による補正が必要である。また、対象者が、問題となる人の状況を反映したものであるか、特に年齢は重要である。
Goldhaber 研究[32]Marmoodi 報告[33]（大規模コホート研究）（個人データメタ解析）
高血圧の危険度を 年齢（5 歳階級別）、低用量ピル 年齢、性、BMI、心血管疾患の既解析すつ際の調整 使用（全くなし、使用経験あり）、 往歴、VTE の既往歴、高コレステ
項目
閉経後のホルモン補充療法（全 ロール血症、糖尿病、喫煙歴（現くなし、使用中、未閉経）、BMI 在と過去）（４等分）、糖尿病（有無）、高血圧（有無）、高コレステロール血症（有無）、喫煙（未経験、使用経験あり、喫煙中 1 日 1-14
本、15-24、25-34、35 本以上）
、出産経験（なし、１人以上）、（観察）期間
低用量ピル、ホル ありなし
モン補充療法の有無による補正
比較項目

3交絡情報の更新：
対象(特に、低用量ピルが対象となりうる 30～55 歳の女性に注目して)２年毎に更新30～55 歳の女性（看護師）、162 万人年（心血管疾患やがんなどを有さない 30 歳から 55 歳の比較的若いナース 11.3 万人を対象に、平均 16 年間、合計162 万人年を、前向きに追跡。

肺塞栓症の特発、 あり、特発性肺塞栓症（がんや続発の区別外傷、手術、移動不能がない）
125 人を含め、合計 280 人の肺塞栓症を、特発と全体で集計
高 血 圧 の 肺 塞 栓 あり。
症 に 対 す る 危 険 特発性肺塞栓症に対する高血圧
度：低用量ピルの の危険度は、多変量補正リスク有 無 に よ る 補 正 比 で 1.9 （ 95 ％ 信 頼 区 間 ：の結果1.2-2.8）であった。

交絡因子の更新はなし
平均年齢約 55 歳の 244,865 人を平均 4.7 年から 19.7 年追跡し4910 人にイベント（VTE）が発症。
合計 300 人年が追跡されたと推定される。女性は 59％（約 180 万人年）、55 歳以下の女性は、90 万人年以下と推定される。
イベント数は特発続発の区別をしているが、危険度の解析の際に、特発、続発の区別なし。
55 歳以下女性のイベント数不明。
なし。年齢、性、BMI、心血管疾患の既往歴、VTEの既往歴、高コレステロール血症、糖尿病、喫煙歴（現在と過去）などで調整しているが、肝腎の低用量ピル使用や、更年期障害に対するホルモン補充療法による補正がなく、ハザード比0.98（95％信頼区間：0.89−1.07)と、高血圧は肺塞栓症の危険因子でないと結論。
したがって、この点から信頼できない。

【６】低用量ピルによる血栓症は静脈系が圧倒的に多い
図５：低用量ピル使用に伴う血栓症の静脈/動脈系の割合（年齢別）

文献 5 より作図4

【７】ヤーズ配合剤は承認を取り消すべき杉浦ら[6]はまた、プロゲスチン剤の種類で第１～第４世代に分けて、市場規模からみた１万人年あたりの血栓塞栓症の頻度を推定しています。そのデータをもとに図６に頻度を比較しました。第４世代（ヤーズ）による血栓塞栓症の頻度（1 万人年あたり静脈系 7.9、全体で 9.5）が、静脈、動脈、全血栓塞栓症の頻度ともいずれも他を圧倒するほどの高頻度です。海外でも、第４世代（ヤーズ）による血栓塞栓症の危険度は一般的な第３世代（レボノルゲストレル）の低用量ピルの 1.0～3.3 倍との結果が総合解析の結果で示されています[34,35]。これだけ危険度に違いがあるなら、少々の利点があったとしても、害の方が利益を上回るでしょう。

ヤーズ配合剤は承認を取り消すべきと考えます。

図６：血栓塞栓症発症率の低用量ピル世代別比較（2009～5 年間）

文献 6 より作図

縦棒は、全血栓塞栓症発生率の 95％信頼区間

第1世代：35 μg EE（エチニルエストラジオール）とノルエチステロン合剤：
シンフェーズ、ルナベル、フリウェル（各社）など
第２世代：30-40 μg EE とレボノルゲストレル合剤：
アンジュ、トリキュラなど、ジェミーナ（EE20μg）
第３世代：30 μg EE とデソゲストレル合剤：ファボワール、マーベロン
第４世代：20 μg EE とドロスピレノン合剤：ヤーズおよびヤーズフレックス
下線の薬剤の適応症は、「月経困難症」。
ヤーズフレックスの適応症は、「子宮内膜症に伴う疼痛の改善」と「月経困難症」。

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