芳香 SCIENCE 73-1 (2024)

なぜ、新型コロナウイルス感染症はこんなに長く続くのか？
University of Wisconsin-Madison・Scientist I

はじめに2019 年 12 月 27 日に中国湖北省武漢市で原因不明の肺炎患者 3 人が報告された。患者からは未知のベータコロナウイルスが発見され、2019-nCoV（2019novel coronavirus）と名付けられた。同じベータコロ
ナウイルス属の SARS-CoV（2002 年に中国広東省
で重症急性呼吸器症候群 SARS を引き起こしたコロ
ナウイルス、今後 SARS-CoV-1 と記す）と高い類似性をもつことから、今では SARS-CoV-2 と呼ばれている。解読された SARS-CoV-2 のゲノム配列は翌年の 1 月 11 日 に 公 開 さ れ 、 当 時 開 発 中 で あ っ た
mRNA ワクチンの技術を応用したワクチン開発は製薬会社 2 社によって進められた。その他様々なワクチンの開発と並行して、診断と治療体制の確立、 大規
模なワクチン生産体制の整備と各国へのワクチン供
給ルートの確保も米国を中心にして始められた（ワープ・スピード作戦、2020 年 5 月にその概要が発表された）。1 月 20 日には人から人へ感染伝播することも確 認 さ れ た 。 武 漢 市 で 最 初 に 報 告 さ れ た SARSCoV-2 はその後、欧州や米国を中心とする主要都市に広がり、2020 年 3 月 11 日に世界保健機構（WHO）
はパンデミック（世界的大流行）を宣言した。日本でも 4 月に第 1 波、8 月に第 2 波と感染が広がる中、
mRNA ワクチンの開発は順調に進み、目標通り年内
12 月には各国に向けての 販売体制も整えられ 、大規模な接種キャンペーンが始まった。
それから 3 年が経つ。現在でもまだ、多くの感染者、被害者、そ し て犠牲者を出し ている 。日本でも 諸外国同様、感染者数を最小限に抑えることに重点を置いた対策と政策が採られてきた。しかし、報告される超過死亡数（例年の死亡者数から予測される死亡者数を上回った死亡者の数）はコロナ死亡者数を遥かに超える。その一方で、感染のピークは過ぎ、ワクチ
ン接種とマスク着用に象徴される コロナ 対策は成功を収めつつあるとの報道も耳にする。もはやパンデミ
ック期は終わり、エン デミック期（ 一部の地域での感染流行）に入ったと囁かれる一方、WHO によるパンデミックの終息宣言はまだ出されていない（2022 年
12 月現在）。
今回、私が薬学部の卒業生であること、そして現在、SARS-CoV-2 の研究に携わっているということから、あるお二方の先生よりご縁を頂き、この寄稿させていただく運びとなった。題目にある「なぜ、新型コロナウ
イルス感染症はこんなに長く続くのか？ 」 は、多くの人が共通に抱いている疑問である と思われる。私自-1-

黒田 誠（52 期 2009 年卒）

身にとっても改めてウイルスについて考える貴重な機会となった。このコロナ禍をもたらした新型コロナウイ
ルスについての見方は、各人の周囲の環境、置かれている状況、 日々接する情報によって 様々である と思われる。そして、今後 公開される情報や科学論文によって、私の見方を含むそうした見方のうちの幾つかはまた変わりうる。「なぜ、新型コロナウイルス感染症はこんなに長く続くのか？」について私なりに考えたことを、様々ある見方の一つとしてここに書いてみたい。考えつくことは 4 つ、(1) 治療薬がない、(2) 変
異株が次々と出現してくる、(3) 再感染するが止まらない、(4) ウイルスがどこから来たのかわかっていな
い、である 。関心があるところにお目を通して頂けるだけでも幸いである。
1. 治療薬がない
特例承認の治療薬 新型コロナウイルス治療薬として国内で承認されている薬は抗ウイルス薬 3 つと中
和 抗 体 薬3
つ で あ っ た が（ https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/00099
6967.pdf , 2022 年 9 月 30 日）、2022 年 11 月 22 日に国産初の治療 薬とし て ゾ コーバ（ 塩野義製薬） が緊急承認により追加された。最初に承認された薬はレムデシビル（ウイルス RNA 合成阻害薬；ギリアド・
サイエンス社）であり、2020 年 5 月 7 日に承認された。
そ の他の治療 薬の承認 は 翌年以降 で あるが、 いずれも外資製薬会社の薬であり、特例による承認である。特例承認であるため、安全性や有効性に関する情報は少ない。よって、これらの治療薬の 使用は重症化リスクを有する者（ベネフィットがリスクを上回ると判断され、かつ本人が そ れを希望し た 場合） に限られる。新薬であるため、供給量には限りがあり、加えて高価である。いずれにしても、希望する者の誰もが使えるわけではない。 薬を必要とする 人々が安心して使うことのできる薬（有効性が高く、長期的に安全で、投薬負担が少ない、できれば国産のもの）が望まれている。今回ようやく緊急承認されたゾコーバは、重症化リスクに依らずに軽症者もその使用の対象に入っている。供給量はまだ限ら れているが、 感染症
状の早期回復と後遺症の軽減が期待されている。
既存薬を用いての 対処療法 早期診断と早期治療
は感染症診療の基本とする方針である。致死率の高いウイルス感染症であっても初期に適切な処置を施せば、致死率と重症化率は共に大きく下がる。 必ずしも新薬を待つ必要はない。今回のパンデミック下でもすぐさま、現場の医師たちは既存の薬（抗炎症剤、抗菌薬、抗凝固薬）やサプリメント（ビタミン C、ビタミ
ン D、亜鉛など）を組み合わせて、肺炎や多臓器不全につながる過度の炎症反応と血液凝固活性（血栓症）の抑制を主眼に置いたプロトコルを策定した。
2020 年 8 月には、その成果と症状や年齢に応じた対応などを組み込んだ方策案が論文としても発表された 1),2) 。しかし、現場での診療に推奨されることはなく、適切な処置を受ける機会を失った人は多いとされている。推奨されな かった理由は、 まだ改善の余地があること、薬やサプリメントの生産量と供給量に限りがあることとされている。

-2-

ドラッグ・リポジショニング ワクチン接種による予防に加えて、すでに流通している薬の中に何か治療薬として使えるものが見つかれば、それに越したことはない。2020 年 4 月、イベルメクチン（マクロライド系抗寄生虫薬）が SARS-CoV-2 の細胞での増殖を抑えるという論文が発表されて話題になった 3) 。日本でもイベ
ルメクチンは「開発中の新型コロナウイルス治療薬 」
として挙げられており、北里大学と興和による臨床試
験や治験が進められている。1987 年にヒト用としても承認されて以来、30 年以上流通している薬であり、生産体制も整っている。ジェネリック医薬品も販売されている。新薬ではないので、開発費用や投資費用を回収する必要がなく、非常に安価である（0.6～1.8
ド ル /5 日 コ ー ス な の で 収 益 に は 結 び つ か な い ） 。
2020 年 5 月には最初の臨床試験の結果が米国ユタ大学から発表された（ 有効であると結論づけた 論文であったが、後に撤回された）。その後も様々な国や団体によって多くの臨床試験が行われてきたが 4),5) 、最初の臨床試験から 2 年以上たった今でも続いているのは不思議である。
治療薬の標的：SARS-CoV-2 の細胞内侵入過程
ウイルスの細胞への感染は、ウイルス粒子が細胞表面に吸着するところから始まる。細胞表面に効率よく吸着するために、 ウイルスはその粒子上に露出している膜タンパク質（SARS-CoV-2 の場合はスパイクタ
ンパク質。図 1 を参照）と細胞表面に発現している
種々の受容体（SARS-CoV-2 の場合は ACE2）とを結合させる（図 2 の Virus binding）。SARS-CoV-2 の受容体である ACE2 はほとんどの組織に発現しているが 、 鼻 腔 の 粘 膜 上 皮細 胞 で の 発 現 は 特に 高 い 。
SARS-CoV-1 も ACE2 を受容体として使うが、スパイ
クタンパク質と ACE2 との結合力は SARS-CoV-2 のほうが数十倍高い。加えて、SARS-CoV-2 は SARSCoV-1 よりも病原性が低いため、感染者が自覚する
前に鼻や肺で増えたウイルスは、呼吸器から呼吸器へと飛沫を介してどんどん広がっていく。
さらに、SARS-CoV-2 は 2 通りの細胞内侵入経路を使うことができる 6) 。(1) 一旦エンドソーム内に取り込まれてから侵入する“Endosomal entry”（図 2 の左側。SARS-CoV-1 も使う）と (2) 細胞表面から直接侵入する“Cell surface entry”（図 2 の右側）。ウイル
ス粒子と受容体が結合することから 始まる細胞内侵
入は、両経路とも膜融合（図 2 の Membrane fusion。
ウイルス膜と細胞膜を融合させて、ウイルス粒子内のゲノム RNA を細胞質内に放出する）で完了する。よって、細胞に吸着しただけ、もしくは細胞内に取り込
まれただけでは感染は成立しない。
膜融合を開始するためには、図 2 中央に挿入された拡大図のように、スパイクタンパク質 S1 サブユニッ
トと S2 サブユニットの一部 S2’を細胞が持つタンパク
質分解酵素カテプシン L（システインプロテアーゼ）
や TMPRSS2（セリンプロテアーゼ）によって切断し、疎水性の高い膜融合ペプチド FP を露出させなければならない。このスパイクタンパク質の FP を細胞膜に突き刺すことによって膜融合が始まる。FP のアミノ酸配列は SARS-CoV-2 変異株間でほとんど変わらないので、この FP に結合する抗体は SARS-CoV-2 を幅広く中和することができる（多くの中和抗体は受容体 ACE2 と結合する部位 RBD やその周辺（N 末領域）に結合するので、RBD や N 末領域に多くの変異を持つ変異株には効率よく中和できない）。
SARS-CoV-1 や MARS は主に Endosomal entryを使って侵入するが、SARS-CoV-2 は Cell surface
entry も使うことができる。それを可能にしたのが S1
サ ブ ユ ニ ッ ト と S2 サ ブ ユ ニ ッ ト の 間 に 挿 入 さ れ た
furin 切断サイト（タンパク分解酵素 furin によって切断される部位）である。Furin は、細胞小器官ゴルジ体に発現しており、感染細胞でウイルス粒子が組み立てられる際、スパイクタンパク質 の幾つか（全てではない）は furin による切断処理を受ける（図 3）。つまり、感染 細胞から新し く 作られて出てきた SARSCoV-2 粒子上には切断されていないスパイクと、S1
サブユニットを切断されていて S2 サブユニットだけの状態になったスパイクが混在する。ウイルスがこれか
ら感染しようとする細胞に ACE2 と TMPRSS2 が共に発現していれば、ウイルスは未切断のスパイクとACE2 とを結合させてウイルス粒子を細胞に繋ぎとめ、それと同時に近くにいる切断済みのスパイク（S2 サブユニット）を TMPRSS2 に切断させて、そのまま細胞
表 面 上 で 膜 融 合 を 行 う こ と が で き る （ 図 2 の Cellsurface entry）。TMPRSS2 も ACE2 同様、鼻腔粘膜上皮細胞に多く発現している。このように furin 切断
サイトの獲得が SARS-CoV-2 の感染性と伝播効率を飛躍的に向上させた。
治療薬の標的：その他の増殖過程 感染の第 1 ステ
ップ である 細胞内 侵入過 程（ 特に ウイ ルス 粒子 と受容体との結合）は、ワクチンを含む抗ウイルス薬の主要な標的の 1 つである。その他にも、転写と翻訳、ウイルスゲノムの複製、ウイルス粒子の組み立てなど幾つかのステップがあるが、どれ 1 つを欠いても感染は-3-

成立せず、感染性のウイルス粒子を量産することはできない。スパイクタンパク質と ACE2 との結合阻害は、イベルメクチンの作用機序の一つでもある 7) 。イ
ベルメクチンは スパイ クタンパク質だけでなく、他の構造タンパク質（ヌクレオカプシドタンパク質 N とメン
ブレンタンパク質 M。図 1 を参照）やウイルスのゲノ
ム複製に関わる非構造タンパク質（ポリメラーゼ
RdRp とプロテアーゼ 3CL-pro。図 4 を参照）、またTMPRSS2 とも結合性を示すことから複数の作用機序をもつと考えられる 8) 。なお、ゾコーバは 3CL プロ
テアーゼ活性を選択的に阻害する。
SARS-CoV-2 は 1 本鎖プラス鎖 RNA をゲノムとして持つ（図 1 または図 4）。SARS-CoV-2 の RNA ゲ
ノムは mRNA として機能するので、転写や翻訳などの複製過程は細胞質内で行われる。ところが、スパイ
クタンパク質を含む幾つかのウイルスタンパク質は核内にも局在していることが報告されている 9),10) 。スパ
イクタンパク質とヌクレオカプシドタンパク質は核移行シグナル NLS を持つことが知られているが、核内での 役割の 詳細 は不 明で あ る 。し かし 、核輸 送（ 核 内
輸送と核外輸送）に関わる宿主分子インポーチンやエ ク ス ポ ー チ ン を 標 的 に し た 阻 害 剤 が 抗 SARSCoV-2 活性を持つことが確認されている 10,11) 。イベ
ルメクチンはインポーチンα阻害剤としても知られて
おり、サイトカイン産生抑制による抗炎症作用も併せ持つ。
滞る治験 ある薬剤の有効性に関して 2 年以上もの間、臨床試験が繰り返されているのは不思議である。
それらの 臨床試験の 結果は依然とし て当初 より、軽症者の中等症化もしくは重症化予防に関して “有効性を示す”、“有効性がみられない”、“有効性に有意差がみられない”に分かれている（症状が悪化したな
どの表現は見当たらない）。仮に“効果がない”として、そのような 薬の臨床試験にわざわざ多くの費用と時間が費やされ、また 多くの 被験者が集まる と は 思い難い。“有効である”とする試験と“有効性 がない” と-4-する試験結果では何が違うのか。イベルメクチンの新型コロナウイルス感染症での使用に関しては、フロント ラ イ ン COVID-19 ク リ テ ィ カ ル ケ ア ア ラ イ ア ン ス（ FLCCC ） が 予 防 用 プ ロ ト コ ル（
https://covid19criticalcare.com/treatment protocols/i-prevent-protect/ ） と 早 期 治 療 用 プ ロ ト コ
ル （ https://covid19criticalcare.com/treatment protocols/i-care/） をそれぞれ紹介している 。十分な薬効を得るには血中濃度が重要である。ある論文では、被験者（600 µg/kg/day を 5 日間服用）を血中濃度 160 ng/ml に達した被験者とそうでない被験者に分けた場合に統計上の有意差が得られたと報告して
い る 12) 。 イ ベ ル メ ク チ ン の 50% 感 染 阻 害 濃 度（SARS-CoV-2 の培養細胞への感染を 50%阻害す
る薬剤の濃度）は、2 µM（1750 ng/ml）とされている。
この濃度を肺で達成することは困難であると試算されているが、一方、肺を含むその他の臓器でも十分に達成可能であるという試算も出ている 13,14) 。いずれに せ よ 、 こ の 50% 感 染 阻 害 濃 度 に 満 た な い 濃 度（160 ng/ml）であっても、感染症状の緩和や回復に有意な効果が現れているということになる。上記の臨床試験では、FLCCC が推奨している早期治療用プ
ロトコル（600 µg/kg/day を 5 日間）を採用している。
このプロトコルと他の臨床試験で使われたプロトコルを比較し たところ 、“有効性がない（有意差が 認めら
れ な い ） ” と し た 臨 床 試 験 で は 、 (1) 投 与 量 が 低 い（200-400 µg/kg）、(2)投与期間が短い（3 日間）、(3)
イベルメクチンだけを投与する、という点が共通していた。また、発症後数日経ってから投与を開始する試験もあった。効果があるとする プロトコルが 採用されない理由は分からない 。このような試験状況に 加
えて、ほとんどの被験者が軽症で数日以内に回復することからも、そもそも有意差を出すことが難しい設定であると窺える。イベルメクチンに関しての臨床試験や治験データ、疫学データをメタ分析した結果 は随時更新され、公開されているのでみることができる（ https://c19ivermectin.com/ ） 。 イ ベ ル メ ク チ ン はmRNA ワクチンを購入できない国や地域で広く使われている（国 からの 承認が得ら れない 場合は、自治体主導、もしくは適用外での使用を行っている）。一方で、有害性や症状の悪化に関する 報告は見当たらない（動物用を過剰に服用した場合を除く）。WHOはイベルメクチンの使用を推奨していない（各評価項目あたり 1～7 つの研究報告が参考資料として挙げられているが、その中に疫学調査研究に関するものは
含
ま
れ
て
い
な
い
。
https://app.magicapp.org/#/guideline/nBkO1E ）。
日本でも同様に、緊急承認を受けることはできていな
い（2022 年 12 月現在）。

時に持つ変異体）から生じたことを示唆しており、武漢株と同じ B 系統に属するウイルスに由来すると考えられている 18) 。今後も、ある 1 つの変異を獲得したウイルスが急激に感染拡大するということが起きるかもしれない。この D614G の変異は、続々と出現するデルタ株やオミクロン株などの“懸念される変異株
VOC”にも入っている。
懸念される変異株 VOC WHO は各地から続々と報告される変異 ウイ ルスを変異のパターンに応じ て分類し、その変異から病原性や感染性の増大、免疫回避能力の獲得などが予測される場合は、その変異ウイルスを“懸念される変異株”（ Variant of Concern;
VOC）に指定している。これまでに VOC に指定された変異株は全部で 5 つである。2020 年 9 月にイギリ
スでアルファ株（B.1.1.7 系統）、2020 年 5 月に南アフリカでベータ株（B.1.351 系統）、2020 年 11 月にブラジルでガンマ株（P.1 系統）、2020 年 10 月にインドでデルタ株（B.1.617 系統）、そして 2021 年 11 月には再び南アフリカで発生したオミクロン株（B.1.1.529）
で あ る 。 オ ミ ク ロ ン 株 を 除 く VOC 変 異 株 の 出 現 は2020 年の後半（5 月から 11 月）に集中している。それぞれのスパイクタンパク質のアミノ酸配列の相同性に基づいて、変異株同士の類縁関係を見てみると（図 5）、オミクロン株を含むいずれの変異株も武漢株
が最も近縁のウイ ルス株であることが分かる（点と点を結ぶ線の長さはそれぞれの変異体同士の相対的な違いを表す。オミクロン株が他の変異株よりも一際
アミノ酸配列の異なるスパイクタンパク質を持っていることも見て取れる）。これら VOC 変異株はみな武漢株（もしくは D614G 変異株）に由来すると考えられる。

2. 変異株が次々と出現してくる
D614G 変異株 2019 年末に武漢株が報告されて以来、多くの変異株が 出 現し てきた 。最初に出現し た
変異体はスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン
RBD の外側に D614G のアミノ酸変異（614 番目のア
スパラギン酸 D がグリシン G に変わるアミノ酸置換）を持った D614G 変異株であった。この D614G 変異
株は、2020 年の 3 月頃から欧州で急激な感染の広がりを見せたが、2020 年 1 月下旬にはすでに中国とドイツで検出されていた 15) 。このスパイクタンパク質に生じた 1 アミノ酸の変異で、受容体 ACE2 との結合性は増強され、伝播効率は向上し、複製速度も武漢株よりも早くなっていた 16,17) 。米国とオーストラリアではそれまで武漢株が流行していたが、すぐさまD614G 変異株が優勢になり、短期間の内に完全に置き換わってしまった。報告される D614G 変異株のほとんどはスパイク以外のゲノム部位にも 3 つの変異を共通して持っている。このことは、D614G 変異株がある 1 つのウイルス（D614G と他の 3 つの変異を同-5-

VOC 変異株が出現してきた時期（2020 年 4 月から9 月）、スパイク遺伝子に変異が生じる頻度は
1~2x10 -3 変 異 / 塩 基 / 年 （ 毎 月 ス パ イ ク 遺 伝 子 に0.3~0.6 個の変異が生じるペース）と算出されている。
2021 年 4 月まで範囲を広げると 8x10 -4 変異/塩基/年（毎月スパイク遺伝子に 0.25 個の変異が生じるペース）とやや下がる 19) 。この SARS-CoV-2 の変異速度（スパイク遺伝子に変異が生じる頻度は他の部分よりも高い）は同じ RNA ウイルスであるインフルエンザウ
イルス（3x10 -3 変異/塩基/年）の半分以下である。これは、 コロナ ウイ ル ス自身 が 複製エラ ーを修 正する
酵素 NSP14（エキソヌクレアーゼ）を持っているからであることはよく知られており、複製ミスを 1/20 程度に減らすと言われている。 この特性によりコロナウイ
ルスは細胞に侵入したウイルスとほぼ同じウイルスのコピーを量産することができる（ 別の感染者から採取されたウイルスで見つかる変異は、ゲノム（およそ 2.9万塩基）あたりおよそ 1 塩基である）。このことは、す
でに存在する変異株から新たな変異株が生じていないことからも窺える（図 5）。
オミクロン株の出現 2021 年 11 月に再び南アフリカ
で、新たな変異株が報告さ れた。その報告の翌日、
WHO は オ ミ ク ロ ン 株 と 名 付 け 、 懸 念 さ れ る 変 異 株
VOC に指定した。その後まもなく他の大陸でもオミク
ロン株の感染者が確認され、ほぼ同時期に感染者数が増加し始めた。これは他の VOC 変異株の出現時には見られなかった特徴である。オミクロン株はスパ
イクタンパク質に受容体結合部位を中心に 30 以上の変異をもち、他の変異株よりも格段に多い（ゲノム全体では 50 以上の変異を持つ）。オミクロン株のス
パイクに生じている変異のうちの 8 つ（およそ 1/3）は、感染回復者もし くはワクチン接種者の 血清（ 中和活性を持つ）から逃れるために必要な変異と同じ 、もしくは同じ箇所に起きた変異であり、オミクロン株 の再感染率の高さとワクチン 回避能力の高さ を 裏付ける
20)。
現在流行しているウイルス株はオミクロン株の亜系統であり、オミクロン株同士の組み換えなどマイナー
チェンジを繰り返している 。感染性や伝播性は高い
一方、病原性は低下している。感染性や伝播性はス
パイ クタンパク質に依存する部分が大きいが、 病原性はス パイ ク タン パク 質 だ けの性質 で 決まる わけ ではない。武漢株のウイルスゲノムのスパイク遺伝子 S（図 1 または図 7 の S の部分）をオミクロン株のスパイ
ク遺伝子 S に交換して作られたキメラウイルス（自身のスパイクタンパク質ではなく、オミクロン株のスパイ
クタンパク質を発現する武漢株ウイルス）は、元の武漢株よりはやや劣るものの、オミクロン株よりも遥かに-6-

高い病原性を示すというマウスを用いての実験結果も報告されている。
コロナウイルスのゲノムは一本鎖の RNA であるため、ゲノム同士の組み換えは容易に起こりうる（図 6）。
従って、上記のような組み換え体が生じる可能性は否定できない。しかし、ある特定の遺伝子のみがきれ
いに入れ替わるような組み換えが起こるとは考えにくい。これまでに、オミクロン株とデルタ株、もしくはオミ
クロン株同士での組み換え体 が報告されているが、病原性が増すような変異体の出現は見られていない。
SARS-CoV-1 や MARS と異なり、病原性や致死率が低いということが、SARS-CoV-2 による新型コロナ
ウイルス感染症が広まった理由の 1 つとして挙げられる。症状が重ければ、感染個体は自ずと行動を制限
し、また感染個体が死に至ってしまえば、ウイルスは他の個体に感染する機会を より失ってしまう。ウイル
スの目的が“自分を増やす”ということにあるとするな
らば、感染個体が無症状であることが ウイルスにとっては望ましい。そう考えるならば、病原性を高めるような変異はそのウイルスにとっては好ましくない（より増えることがより高い病原性につながるとは限らない）。
多くのウイルスは変異を繰り返す度に病原性が弱まる傾向にある。観察される変異の多くはアミノ酸の同義置換（核酸塩基が変化してもアミノ酸は変化しない置換）であるためタンパク質の構造や機能に影響を与えず、ウイ ルスの 性状（ 伝播性や病原性、増殖性など）は変わらない。また、変異（複製エラー）が頻繁に起き、感染性のない 不完全なウイ ルス粒子ばかりが作られてもウイルスは存続していけない。これを防ぐためにはやはり、ウイルスは自身を正確にコピーしなくてはならない。そもそも、病気を起こさないウイル

スは発見されにくく、“発見されない“ということがウイ
ルスにとっての最適の形であると思われる。
3. 再感染するが止まらない
英国や米国 NY 州では初回感染から 90 日以上経ってからの感染を再感染と定義している。公開されている論文でも同じ定義を採用しているものが多い。この場合の感染（感染疑い）は PCR 検査での陽性判定のことを指す。
sgRNA を特異的に検出する PCR 検査 PCR 検査
ではゲノム RNA（gRNA）とサブゲノム RNA（sgRNA。
マイナス鎖の gRNA から合成され、構造タンパク質やアクセサリータンパク質をつくる mRNA として機能する。図 7 を参照）のヌクレオカプシドタンパク質 N をコードする部分を増幅して、ある基準値に達するまでの増幅回数（Ct 値）によって、陽性や陰性の判定を行っている。陽性判定の基準となる Ct 値は PCR 検
査業者によって異なるが、Ct 値 30 と 40 ではウイルス
量は 1000 倍違う。たとえ PCR 検査陽性（Ct 値が 30以下）の検体サンプルがあったとしても、そこからウイルスを分離（ 培養細胞に感染さ せてウイ ルスを増やすこと） できない場合もある。そ れは、そ のサンプル
中に gRNA や sgRNA はある程度含まれているが、感染性の ウイ ルス 粒 子が ほと んど いない からであ る（Ct 値が 30 の場合、ウイルス RNA は 10 9 倍以上に増幅される）。陽性判定が出ても、そこに感染性のウ
イルスがいるとは限らない。
発症してから感染性の ウイルスがいなくなる（分離できなくなる）までの日数が 7 日（中央値；5~9 日）であるのに対して、PCR 検査では発症後 18 日目（中央値；13~21 日）まで陽性判定が続く 21) 。この期間にPCR 検査を受けてしまうと（陰性証明を要求される場
合など）、不要の行動制限を課してしまうことになる。
一方、sgRNA を特異的に検出する PCR 検査（図 8：sgRNA の Leader 配列 L と N が連結する部分を増
幅 す る ） を 行 っ た 場 合 、 発 症 後 11 日 目 （ 中 央 値 ；9~16 日）で陰性判定に変わる 21) 。残存する gRNA-7-が検出される期間であっても、sgRNA は産生されていない（ウイルスタンパク質やウイルス粒子は作られていない）ということを示唆する。また、ウイルス粒子
中の gRNA がウイルス膜（ウイルス膜は細胞膜に由来する）に保護されているのと同じ様に、sgRNA も細胞膜と同じ成分の脂質膜に保護されており、RNA 分
解酵素による分解から逃れている 22) 。よって、gRNA
や sgRNA が検出されたとしても、それは必ずしも感染性のウイルスの存在（ウイルスが増殖可能であること）を意味しない。今後も PCR 検査が引き続き行われるのであれば、検出対象を sgRNA に変更するだけ
で、PCR 陽性と判定される期間を短縮することができ、人々に課せられる行動制限と機会の喪失を軽減することができる。
感染細胞内で産生される sgRNA の中で、ヌクレオカプシド N（gRNA と結合し、覆い隠すようにしてゲノムを保護していると同時に、転写や複製にも関与する）の sgRNA が最も豊富につくられる。スパイクタン
パク質 S の sgRNA は N sgRNA の 1/3 程度であるが2 番目に多い 23) 。sgRNA が細胞内に残っている間は sgRNA から N や S などのウイルスタンパク質が作られ続ける可能性がある。後遺症やロング COVID が問題となっているが、残存する sgRNA（mRNA）からのタンパク質発現やそれによる炎症応答が関与 しているかもしれない 24) 。SARS-CoV-2 は鼻や肺以外にも、脳、心臓、肝臓、腸など多くの臓器で検出されている。各臓器にウイルス粒子が潜伏する期間やsgRNA が残存する期間については分かっていない。
自然感染による再感染防御効果 mRNA ワクチン接種による高い感染予防効果と重症化防止効果が実
験的にも疫学的にも証明されている。一方、ウイルス
感染によって得られる免疫も また、再感染防止に有効である。多くのワクチンが スパイ クタンパク質 に対する免疫を標的にしている のに対し、自然感染によって誘導される免疫はスパイク以外のウイルスタンパ
ク質に対する液性免疫（抗体応答）や細胞性免疫も誘導できる。加えて、mRNA ワクチン（筋肉注射）では誘導されない粘膜免疫も誘導されるため、 鼻などの呼吸器を介して侵入してくるウイルスに対してはより効果的である。この自然感染による再感染防御効
果は 7 ヶ月で 90％程度、12 ヶ月で 70％程度は維持されている 25) 。mRNA ワクチン接種が開始される前に複数の国で実施された 再感染リ スクに関するコホート調査でも同様に、感染歴を持つ人の感染率（再感染率）は感染歴を持たない人の感染率よりも 84～
90％以上低く効果は 6～12 ヶ月ほど維持されていた
26)~31)。幸い、現在流行中のウイルス株の病原性はどんどん低下している。
感染増強現象 mRNA ワクチンの追加接種によって、スパイクタンパク質に対する免疫は再 度活性化される。し かし 、感染またはワクチン接種によって誘導される抗体には中和抗体だけでなく、感染を増強させる抗体（ADE 抗体）も含まれている。抗体による中和の場合、中和抗体はウイルス粒子上にあるスパイクタ
ンパク質（粒子上には 20 個程度のスパイクタンパク
質がある）に結合して、粒子表面を隈なく覆ってウイ
ルス粒子が細 胞表面に 接 着できな いようにし な くてはならない。それとは対照的に、ADE 抗体はウイル
ス粒子全体を覆う必要はなく、幾つかのスパイクタン
パク質に結合して細胞とウイルス粒子を架橋することができればよい。中和抗体と ADE 抗体の半減期に違いがあるのかどうかは分からないが、数ヶ月して血液中の抗体量が減少してくれば、中和抗体よりもADE 抗体の活性のほうが優位になる時期が来る。そうなれば、感染のリスクは却って高まる。ワクチンの追加接種はこのような数カ月後に増大してしまう感染リ
スクを再び抑えるのにも効果がある 32) 。ワクチンの複数回接種によるコロナ後遺症の悪化はみられていな
いが、再感染を繰り返すとコロナ後遺症を患う危険性は高くなる 33) 。しかし、ワクチンを打ち続けなくてはな
らない事態に陥ることは避けたい。
もう一つ危惧されていることとして、短期間に同じウ
イルスによる感染または同じワクチンの接種を繰り返すことで、同じ免疫しか誘導できなくなる 「抗原原罪（免疫の刷り込み）」と呼ばれる現象が SARS-CoV-2
感染でも起きている 34) 。これらのことが”感染が止まらない”ことの理由として挙げられている。
オミクロン株による再感染リスク 2021 年の 11 月以
降、オミクロン株とその亜系統のウイルスによる感染が今もなお続いている。オミクロン 株に よる再感染リ
スクを調べたコホート研究では、オミクロン株以前の
ウイ ルス株に感染後、初期のオミクロン 株（BA.1 や
BA.2）に再感染した人（ワクチン非接種者）が 、その後出現したオミクロン株（BA.4 や BA.5）に再び再感染した割合は 1.1％であった。これは初回感染が初-8-期のオミクロン株（BA.1 や BA.2）である人（ワクチン非接種者）が、その後 BA.4 や BA.5 に再感染する割合（2.1％）の半分程度である。このことは、異なる変異株に再感染した場合でも、免疫は正常に機能し、新しい変異株や亜系統のウイルスにも対応できることを示唆している 35) 。また、同じ研究グループの報告によると、初期のオミクロン株（BA.1 や BA.2）に感染した人の BA.4 や BA.5 に対する再感染率は、感染歴を持たない人の感染率よりも、80％程度低く、再感染が起こるまでの日数は 180 日（中央値）であった。
mRNA ワクチン接種者（1~4 回接種者）では、ワクチ
ン非接種者に比べて、この再感染を防ぐ効果は 1.2
倍ほど高かった 36) 。
伸びないワクチン接種率 日本でも 2022 年 2 月に起きた第 6 波（オミクロン株 BA.1 と BA.2 亜系統が主流）と 7 月に起きた第 7 波（オミクロン株 BA.4 と BA.5系統が主流）では、立て続けに過去最多の感染者数（PCR 陽性者数）を出した。一方で、重症化率（第 6
波：0.037～0.12％；第 7 波：0.031～0.10％（東京都））と致死率（第 6 波：0.098％；第 7 波：0.081％（東京都））は大幅に低下している。感染者数が増加する度に、PCR 検査とワクチンの追加接種が呼びかけられるが、次の第 8 波の予測が発表されても、ワクチン接
種率はなかなか伸びない（職業別の接種率が公表されれば参考になる）。接種率が伸びない理由の一つと し て 、 ワ ク チン 接 種 の 安 全 性 につ い て 懸 念 を 抱 く
人々が増え、ワクチン接種を控えていることが挙げられる。特に、中長期的な副作用（ 発がん性、免疫系への影響、生殖機能への影響、胎児の出生後の 発育への影響、乳幼児や小児の発達への影響など）については不明である。他にも、繰り返される感染やワクチン接種によって起こる免疫低下による易感染性や発がん、免疫調整不全による自己免疫疾患なども危惧されている。当初より、有効性とは対照的に、安全性に関しては周知される機会が少なかった。そのため、“分かっていないこと”について知らされなかった人は多い。
例えば、mRNA ワクチンは体内（上腕の筋肉）に接種された後、リンパ系を介して全身に運ばれる。リン
パ節では、ワクチン接種後 60 日目でも mRNA とスパ
イクタンパク質が検出されている 37) 。各臓器によってmRNA の代謝速度（半減期）は異なると思われるが、それぞれの臓器での mRNA の残存量やスパイクタン
パク質が検出される期間についても分かっていない 。
ワクチンに使われている mRNA は分解されにくいよ
うに 1-メチルシュードウリジン修飾を受けている。特定の臓器に mRNA が蓄積し、継続的にウイルスタン
パク質が発現するようであれば、慢性的な炎症に繋がりかねない。

2022 年 1 月 6 日、米国テキサス州の連邦地方裁判
所は、米国 食品医薬 品局（ FDA） にフ ァイ ザー 社のmRNA ワクチンの治験データを公開するよう命じた（40 万ページ以上あるとされる資料を毎月 5 万 5 千
ページずつ）。3 月 1 日に公開された資料の中には、ワクチン販売後から 2021 年 2 月 28 日までの 2 ヶ月間に報告された 1200 を超える有害事象（流産を含む
死 亡 例 あ り ） が 記 載 さ れ て い た（
https://phmpt.org/wpcontent/uploads/2021/11/5.3.6-postmarketingexperience.pdf）が mRNA ワクチンとの因果関係は不明である。この件は人々を不安にさせてしまう（ミス
リードにつながる）内容であることから、公に扱われることは避けられた。“直接的な因果関係”が不明のままであれば、“健康被害は起きていない”ことになり、そのように数字上表現される。これまでに公表された統計データの中に も 、不自 然な 分母設定や 用語の定義などが発見され、“数字”が実際の状況と異なる印象を人々に与えてしまっているという指摘を受けて、訂正もしくは削除されたものがある。様々な手法が試行された結果、却って不透明さと不信感に拍車をかけることになってしまった。安全性に関して、“分かっていること”と“分かっていないこと”を知らされていな
い人は多い。もし知らされていたならば、別の選択をした人もいたであろう。そうであるならば、インフォー
ムド・コンセントが成立していないことになる。“知らされなかった”ことで、結果的に人々の選択は制限されてしまった。ベネフィット・リスクバランス（どのようなリスクに晒され、どのようなベネフィットをもたらすのか）が再考されている。
4. ウイルスがどこから来たのか、わかっていない
パンデミックの発生または再発を未然に防ぐためには、その原因となるウイルスなどの病原体がどこに潜んでいるのかを見つけ出すことが先決である。また、その病原体に対する動物の感受性の有無を 調べる
だけでも有益な情報となる。例えば、ある病原体が鳥などの野生動物 を介して運ばれてくる場合、その野生動物から人への感染イ ベントは、広域にわたる複数の場所で断続的に発生すると考えられる。このような場合、その発生自体を防ぐことは難しいが、感染イベントが起こりうる時期 や場所、そし て 感染源となる動物の行動範囲などを事前に把握しておけば、先回りして備えることができ 、感染拡大による被害を最小限に抑えることが可能である。
発生源はどこなのか 今回 の新型コロナウイ ルス感染症は中国湖北省武漢市の華南海鮮卸売市場で始まったとされているが、ウイルスがどこから来たのか、またどこに潜んでいたのかは未だに分かっていない。

-9-

市場で扱われていた動物を含め、SARS-CoV-2 を保有している野生動物は見つかっていない 38) 。最初の感染報告から 2 ヶ月間（2020 年 2 月まで）に集められたウイルスゲノムに生じている変異のパターンを分析した結果、少なくとも異なる 2 系統のウイルス（A 系
統と B 系統）がいたであろうと推測されている 39) 。A系統のウイルスは 2020 年 1 月 5 日に採取されたものが最初であり、海鮮市場との関連性は見つかっていない。一方、B 系統は 2019 年 12 月 26 日に採取され た武漢株と同じ 系統であり、 海鮮市場でも検出されている。この 2 系統のウイルスが同じウイルス（共通祖先）に由来するとすれば、A 系統のほうがその共通祖先に近いだろうとされている。また、これらのウイル
スの人への感染イベントが武漢市で起こったのであるとすれば、いずれとも 2019 年 11 月頃（10 月下旬
から 12 月上旬）であろうと報告されている 40) 。
感染源はどこなのか 新型コロナウイルスの感染源として“野生動物から人に感染した”と主張する 多くの論文や論説が出ているが、根拠に欠ける という指摘もある 41)~43) 。SARS-CoV-2 のゲノム配列が公開された翌月（2020 年 2 月）、SARS-CoV-2 と非常に相同性の高いコウモリのコロナウイルス RaTG13（2013 年にカブトコウモリ Rhinolophus affinis から発見された
コロナウイルス）が報告され 44) 、塩基配列では 96.2％、アミノ酸配列では 98.4％の相同性を持っていた。一方、SARS-CoV-1 と SARS-CoV-2 との相同性は塩基配列で 79.8％、アミノ酸配列で 83.4％である。
SARS-CoV-1 がコウモリ由来のウイルスであることから、SARS-CoV-2 もコウモリ由来であり、コウモリから人に伝播したのであろうと言われ始めた。ところが、
このコウモリのコロナウイルス RaTG13 がもつスパイクタンパク質の受容体結合領域（RBD：受容体 ACE2と結合する部位）の相同性が他のゲノムの部位に比
べて低いこと、且つこの RBD とヒトの ACE2 との結合性は弱く、 ヒトの細胞に感染し にくい ことがわかった
45)。SARS-CoV-2 の変異速度（1~2x10 -3 変異/塩基/年。毎月ゲノムに 2~3 個の変異が生じるペースである）を考えると、RaTG13 が 11 月にコウモリからヒトに伝播して、12 月に SARS-CoV-2 になったとは考えにくい。そのため、コウモリからヒトに直接伝播したのではなく、コウモリ から他の動物種（ 中間宿主）に一旦伝播して、その動物からヒトに伝播するという「中間宿主説」（図 8）が有力視され始めた。ある中間宿主のコミュニティーの中でウイルスが維持されている間に、その動物に適応するための変異やその中間宿主 が保有するコロナウイルスとの間でゲノム組み換え などが起こり、ヒト ACE2 に結合しやすい RBD を獲得したとする説である。

2020 年 3 月、中間宿主の候補として、パンゴリン（センザンコウ）が発表された 46),47) 。パンゴリンのコロ
ナウイルス Pangolin CoV（2017~2018 年にマレーセ
ンザンコウ Malayan pangolins から発見されたコロナウイルス）の RBD は SARS-CoV-2 の RBD と 97.4％の相同性（アミノ酸配列）をもつ（図 9c を参照）。ところが、コウモリウイルスの RBD とパンゴリン ACE2 との結合性は非常に弱く、パンゴリンウイルスの RBD とコウモリ ACE2 との結合性も非常に弱い 45,48) 。従って、コウモリのコロナウイルスがパンゴリンに伝播したとは考え にくく、現在まで、中間宿主になるような動物は見つかっていない。
新しく見つかったコウモリのコロナウイルス そんな中で、中国南部に位置するラオスの洞窟で 3 種のコウモ リ （ Rhinolophus malayanus, Rhinolophus
marshalli、Rhizomucor pusillus)から SARS-CoV-2によく似たコロナウイルスが相次いで見つかった（2022 年 2 月）（図 9a） 49 ） 。これらのコロナウイルスは2020 年 7 月から 2021 年 1 月にかけて行われた野外調査で捕獲されたコウモリから見つかったものである。
この中で、BANAL-52 は SARS-CoV-2 と 96.8％の相 同 性 を も ち （ RaTG13 は 96.1 ％ ） 、 驚 い た こ と に
RBD に関しては 1 つか 2 つのアミノ酸が異なるだけであった（相同性は 97.4％）（図 9b, d）。このコウモリ
ウイルス RBD とヒト ACE2 との結合性は武漢株のRBD との結合性と同等もしくはそれ以上であり、ヒトの細胞にも感染できることが確認されている 。仮に、このコウモリウイルスが SARS-COV-2 の起源となるウ
イルスであったとして、ラ オスの洞窟から 遠く離れた
中国の武漢市にどのようにしてやってきたのかは謎である。

もう一つ謎が残っている。SARS-CoV-2 に見られる特徴の一つとして、スパイクタンパク質の S1 サブユニ
ットと S2 サブユニットとの間に挿入されている furin
切断サイトが挙げられている。この furin 切断サイトを持ったことで、SARS-CoV-2 は 2 通りの細胞内侵入経路を使うことが可能となり、高い感染性と伝播効率を獲得した（詳細は図 2 およびその説明参照）。
SARS-CoV-1 はこの furin 切断サイトを持たないが、MARS では似た配列がみられる（切断効率は悪い）。
上述したコウモリとパンゴリンのコロナウイルスも furin
切断サイトを持たない。コウモリから見つかったコロナ
ウイルスの中には（SARS-CoV-2 とは別のコロナウイ
ルス亜属に属するコロナウイルスであるが）furin 切断
サイ トをも つ もの も 報告さ れてい る 50) 。このこ と は、
SARS-CoV-2 の起源となるウイルスとコウモリの コロ
ナウイルスとが同時に感染したコウモリの体内でゲノムの組み換え（furin 切断サイトの挿入）が起こった可能性と、まだ見つかっていない中間宿主の存在を示唆する。
人から野生動物への伝播 SARS-CoV-2 を保有する
野生動物はまだ見つかっていないが、SARS-CoV-2
が感染者から他の動物に伝播したと思われる事例はいくつか報告されている（ペットや動物園にいる猫、犬、トラ、ライオン、ゴリラ、農場のミンクや野生のシカ
51 ）。ミンクやシカでは、個体間での伝播も報告されている。SARS-CoV-2 に感染している野生のシカは米国の中西部にある 6 つの州で報告されており、シカに適応するためと思われる変異も検出されている
52~54)。今後、ある野生動物のコミュニティーのなかでSARS-CoV-2 が維持されることになれば、その動物が SARS-CoV-2 の自然宿主となる可能性もある 55) 。
そうなれば、新たな変異や機能を獲得したウイルスが- 10 -

その動物を介して、または他の動物（中間宿主）を介して、再び人のコミュニティーに持ち込まれる可能性は大いにある。

最後に、「 なぜ 、新型コロナウイ ルス感染症がこん
なに長く続くのか」について、自分自身で考えるきっ
かけと、そして考えたことを文章にする機会を与えてくださったことに心より感謝申し上げます。

おわりにこの冬、新型コロナウイルスとインフルエンザウイル
スの同時流行が予想されている。今回のパンデミック
以前から、風邪様症状を引き起こすヒトコロナウイル
ス （ HCoV-NL63 、 HCoV-OC43 、 HCoV-HKU1 、
HCoV-229E の 4 種類）による感染が冬になると流行することは知られていた。その流行に、新型コロナウ
イルス SARS-CoV-2 がある一定数以上の割合で加わるという意味なのだと推量する。季節性インフルエ
ンザウイルスは例年約 1000 万人の感染者を出している（1~2 月に流行のピークを迎える）が、なぜいつも冬に流行するのかは分かっていない。ところが、
2019/2020 年、2020/2021 年、2021/2022 年のシーズンでは、インフルエンザの流行は起こらなかった（日本で初めて新型コロナ ウイ ルス 感染者が報告されたのは 2020 年 1 月 15 日である）。感染流行が起きなかった理由は分かっていない。今後の流行が再び始まるかもしれない理由としては、インフルエンザ
ウイルス感染によって誘導される免疫をもっていない人が増えたからと言われている。インフルエンザに対するワクチン接種も感染予防と重症化抑制の効果はある。今後も引き続き、感染者数（陽性者数）の増加を抑えるため、種々の行動制限が全体的に要請されると思われる。
これからもパンデミックが繰り返し起こるのならば、我々はそれに備え なくてはならない。その備えの一つとして、平時より、ウイルスの特性と感染流行時に繰り返されるパターンを掴んでおく必要がある。日々備えることで、備えている間はパンデミック の発生を最大限に防ぐことができる。

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同窓会 HP：2023 年 2 月 21 日公開- 12 -