第一三共エスファ ボルテゾミブWebセミナー 2024年7月23日（火）

多発性骨髄腫における薬物療法の進歩とボルテゾミブの役割

名古屋市立大学医薬学総合研究院 血液・腫瘍内科学
飯

田

真

介

名古屋市立大学医薬学総合研究院
血液・腫瘍内科学分野
飯田 真介

発表者のＣＯ Ｉ 開示
講演料：ファイザー、ブリストル・マイヤーズスクイブ、サノフィ、
ヤンセンファーマ、武田薬品工業、小野薬品工業、アストラゼネカ
受託研究・共同研究費：ファイザー、ブリストル・マイヤーズスクイブ、
サノフィ、ヤンセンファーマ、武田薬品工業、アッヴィ、アムジェン、
第一三共、ノバルティス、塩野義製薬
奨学寄付金：中外製薬

我が国における骨髄腫による死亡者数と推定罹患率の推移

Mortality
4,209 deaths in 2018
3.5 deaths / 100,000

Incidence
7,880 in 2017
6.8 / 100,000 male in 2017
5.7 / 100,000 female in 2017
国立がん研究センターがん対策情報センター「がん登録・統計」ganjoho.jp

多発性骨髄腫（症候性） Multiple myeloma (Symptomatic)
Ｍ蛋白（IgG, IgA, IgD, BJP）

CRAB症候

骨髄腫細胞

貧血(A)

免疫能
↓
感染症

腎障害 (R)
アミロイドーシス
過粘稠度症候群

破骨細胞
OC

骨芽細胞

骨病変(B)
高Ca血症(C)

国際骨髄腫作業部会（IMWG）による多発性骨髄腫を規定するMDE/MDB
形質細胞腫瘍に起因する下記の臓器障害 (end organ damage: CRAB)

myeloma-defining
events (MDE)
骨髄腫診断事象(通称CRAB)高カルシウム血症:〜10%
血清Ca > 11mg/dL または正常上限値よりも1mg/dLを超えて増加
腎不全：〜25%
CrCl < 40mL/min または血清Cr > 2.0mg/dL
貧血：〜60%
ヘモグロビン値 < 10g/dL または正常下限値よりも2g/dLを超えて低下
骨病変：〜60%
１つ以上の病変を骨X-P, CTまたはPET-CT検査で認める

myeloma-defining
biomarkers(MDB)(通称SLiM)

下記のバイオマーカー(biomarker)の１つ以上を有する：① 骨髄中のクローナルな形質細胞 ≧ 60%② involved/ uninvolved FLC（血清遊離軽鎖）比 ≧ 100(involved FLC≧100mg/Lであること)③ MRIで2カ所以上の5mm以上の巣状骨病変あり

Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol 15: e538, 2014

骨髄腫患者に認められた溶骨病変
骨打ち抜き像

圧迫骨折

病的骨折

脊髄圧迫

骨髄腫患者に認められる骨リモデリングの異常
骨髄腫
細胞

骨吸収

破骨細胞
OC

MIP-1

骨新生

DKK1
sFRP-2

Activin A

RANKL
骨髄ストローマ細胞

骨基質
ゾレドロン酸
（ゾメタ）

分化

骨芽細胞

TGF-
デノスマブ
（ランマーク注）骨病変の治療①骨を溶かす細胞を抑える薬：月に1回程度
・ビスホスフォネート製剤（ゾレドロン酸）の点滴
・デノスマブ（ランマークR）の皮下注射
副作用：低カルシウム血症
合併症：顎骨壊死1-5%（あごの骨が炎症を起こして骨破壊が起こる⇒歯肉の痛み、腫れ、歯のぐらつき） ※口腔ケアを続けましょう②骨髄腫細胞を減らす治療
・化学療法
・局所放射線照射：疼痛緩和、病的骨折の予防③対症・補助療法
外科的手術、コルセット、杖、鎮痛薬、リハビリ

骨痛に対する鎮痛薬の使い方
少しでも腎障害がある場合には、アセトアミノフェン製剤（カロナール、タイレ
ノールなど）以外の解熱鎮痛薬(NSAIDs)は避けて下さい。急性腎不全に陥ることがあります。
早期からオキシコドン＋オキノーム、フェンタニル製剤などのオピオイド系鎮痛薬のご使用を検討してください。

ノバルティスファーマ社
インフォームドコンセントサポートライブラリー

目で見る多発性骨髄腫
カウンセリングブック
より引用

Myeloma Kidney: 遊離軽鎖によるAKIの発症メカニズムと腎機能改善に関与する因子

BJP

Eosinophilic granular
casts on HE staining

Interstitial fibrosis /tubular atrophy (IFTA)

Hutchinson CA et al. Nat Rev Nephrol. 8: 43-51.

AlbRoyal V et al. Blood 2020; 135: 1833-1846.

Alb

ALアミロイドーシス

BJP

免疫グロブリン(軽鎖)沈着病 (LCDD: MIDD)

A.
B.
C.

The Congo red stain
Apple-green birefringence under polarized light
D. Anti-lambda staining

B. Randall-type dense deposits by EM
C. anti-kappa staining by fluorescence microscopy
D. anti-lambda staining
Heher EC et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8: 2007-2017.

Mayo Clinicにおける染色体異常からみたリスク分類
FISH法による染色体異常

頻度

Hyperdiploidy（高二倍体）

50%t(11;14)(q13;q32)t(6;14)(p21;q32)

20%
4%t(4;14)(p16;q32)
Gain(1q21)

15%
40%

t(14;16)(q32;q23)t(14;20)(q32;q11)
Del(17p)4%
1%
7%

リスクカテゴリー

生存期間中央値（年）

標準リスク

7 〜 10

中間リスク

〜5

iFISH
高リスク

〜3

High-risk MM by IMWG
CCND1

NSD2(MMSET)

MAF

赤は細胞表面のCD138染色、茶色はそれぞれのがん遺伝子産物

Murase T et al. Cancer Sci 2019.
Modified from Rajkumar SV. Am J Hematol 2016; 91: 720-734
Frequencies were quoted from Sonneveld P and IMWG. Blood 2016; 127: 2955-2962

改訂国際病期分類：Revised International Staging System(R-ISS) for Multiple Myeloma: A Report from IMWG

Palumbo A, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2863-9; Gandolfi S, et al. Blood 2018; 32: 1114-24.

多発性骨髄腫の治療薬

イラストは、協和キリンメディカルサイトより引用プロテアソーム阻害薬（Proteasome Inhibitors: PIs）
ボルテゾミブ 皮下注(β5>β1)

イキサゾミブ 経口(β5>β1)
Hochstrasser M. Nature 2009; 458: 422-9

カスパーゼ様活性

トリプシン様活性

1*

2*

7

カーフィルゾミブ (β5)

3
4

6
5*

キモトリプシン様活性

可逆的結合阻害
不可逆的結合阻害点滴細胞内での異常蛋白蓄積による小胞体ストレス経路の活性化

小胞体

プロテアソーム
阻害剤

小胞体(ER)
ストレス

PERK

+

プロテアソーム
で分解

ATF6
IRE
1

XBP1 unspliced
XBP1
spliced

核内 ATF3

ストレス緩和シャペロン蛋白
ERAD関連蛋白Noxa, CHOP, DR5(TRAIL-R2)

細胞死誘導

Hu J et al. Blood 2012;119:826-837を一部改変

オーソライズド・ジェネリック ・・一般的な解釈として・・（Authorized Generic）:「許諾を受けたジェネリック」➢ 新薬メーカーから許諾を得て製造した、原薬、添加物および製法
等が新薬（先発医薬品）と同一のジェネリック医薬品➢ 溶出試験や安定性試験、薬物動態は先発医薬品のデータを活用している

有効
成分

先発品
との
比較

原薬

添加物

製法

製造
工場

形状
色・味

効能
効果
同一

同一

同一

同一

同一

同一1

同一

再審査
対象の
適応症除く

1 同一でない場合も有第一三共エスファ ホームページより作成

オーソライズド・ジェネリック
有効
成分

先発品
との
比較

原薬

添加物

製法

製造
工場

形状
色・味

効能
効果

同一
同一

同一

同一

同一

同一1

同一

再審査
対象の
適応症除く

1 同一でない場合も有21.12月薬価収載・発売中
先発品:ベルケイド注射用3㎎

第一三共エスファ ホームページ ボルテゾミブ注射用3mg「DSEP」 より

ボルテゾミブ注射用3㎎「DSEP」効能・効果
多発性骨髄腫

原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫【参考】ベルケイド注射用3㎎ 効能・効果
多発性骨髄腫
マントル細胞リンパ腫
原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リンパ腫
全身性ALアミロイドーシス

ボルテゾミブの皮下投与

ボルテゾミブ療法の注意点：
帯状疱疹予防は必須
末梢神経障害（性疼痛）に注意し減量や休薬での適切ば対応が必要
投与開始早期には肺障害に注意が必要

ヤンセンファーマ社
ベルケイド適正使用ガイド
より引用、追記

免疫調節薬(Immunomodulatory Drugs; IMiDs)
セレブロン E3ユビキチンリガーゼ複合体

サリドマイド

免疫調節薬

基
質

CRB
N
U
b

DDB
1

U
U U b
b b

ユビキチン化

ROC
1

C
U
L
4
A

ポマリドミドレナリドミドCereblon → ARID2↓
TP53RK↓→ cMyc↓
CRBNの基質

骨髄腫細胞はIRF4に依存して生存

U UU
b bb

IKZF1(Ikalos)
IKZF3(Aiolos)

IRF4蛋白
IL-2
IRF4

プロテアソームで分解

細胞死
増殖抑制

Ito T, et al. Science 2010; 327:1345-50, Lu G, et al. & Kuronke J, et al. Science xpress 2013; Nov. 28, Fischer ES, et al, Nature 2014

多発性骨髄腫細胞では、ARID2はBRD7の存在下においてポマリドミド依存性のCRL4(CRBN)蛋白の基質である

ARID2/BRD7 complexはcMycの発現を促進している。
ARID2, BRD7ともにpolybromo-associated BAF(PBAF) chromatin-remodeling complexを形成
Yamamoto J et al. Nat Chem Biol 2020; 16: 1208-17.

再発・難治性骨髄腫患者に対する2剤併用（Doublet）療法
レジメン

Bd

Kd

Ld

Td

Pd

薬剤

利点・特徴

注意すべき副作用

Bor/dex

腎障害例でも減量は不要
迅速な効果発現
染色体高リスク病型にも高い効果

末梢神経障害
間質性肺障害
血小板減少帯状疱疹

Cfz/dex

深い奏効と長い無増悪生存期間が期待できる
染色体高リスク病型にも高い効果

心血管障害
腎障害
血小板減少、TMA

Len/dex

経口薬のみ
継続治療に向いている
腎機能に応じた減量が必要

深部静脈血栓症・肺塞栓症
皮疹、発熱
好中球減少
二次性悪性腫瘍Thal/dex

経口薬のみ
腎障害例でも減量は不要
局所放射線照射との併用が可能
血球減少が少ない

深部静脈血栓症・肺塞栓症末梢神
経障害
便秘、倦怠感、眠気

Pom/dex

経口薬のみ
腎障害例でも使用しやすい
Ld療法耐性例にも効果が期待できる
17p-欠失例にも一定の効果あり

深部静脈血栓症・肺塞栓症皮疹、発熱
好中球減少症
感染症合併

抗体療法（Monoclonal Antibodies: mAbs）
NK
cell

パーフォリングランザイムエロツズマブSLAMF7

NK
cell

CD38
ダラツムマブイサツキシマブ
演者作成

CD38のB細胞での発現とNAD+代謝における役割

Aristeidis Chaidos et al.
Blood. 2013 Jan 10;121(2):318-28

Hogan KA et al. Front Immunol. 2019; 10: 1187-

ダラツムマブ皮下注（ダラキューロ）の方法

前投薬：
１時間前に、
レナデックスレスタミン
カロナール
モンテルカストを内服
ダラキューロ（ダラツムマブ 1,800mg + ヒアルロニダーゼ） 15mLを3〜5分かけて皮下注射
名古屋市立大学(現 豊川市民病院) 稲垣 淳先生 作

ダラツムマブ皮下注（ダラキューロ）投与時の輸注反応の予防と対応

ダラキューロ配合皮下注 適性使用ガイドより引用

ダラツムマブ投与開始前に、必ず血液型、クームス試験を実施しておくダラツムマブ投与中の患者に赤血球輸血を行う場合は、輸血部技師さんに、ダラツムマブ
投与中であることを伝える
DTT処理でCD38抗原の高次構造を破壊することにりダラツムマブの結合性を阻害できるが、Kell血液型抗原も破壊されるため、ダラツムマブ投与前に抗K抗体陽性の場合にはKell抗原陰性の赤血球を使用する

ダラザレックス適性使用ガイドより引用

多発性骨髄腫の治療目標
骨髄腫細胞とＭ蛋白をできる限り減少させる
貧血・腎障害・骨痛などの症状を改善させる
長期生存と生活の質（ＱＯＬ）改善を目指す

治療導入時や自家造血幹細胞移植以外は、外来治療を基本とする

日本血液学会のレジストリ研究で2016〜2018年の3年間に前方視的に登録された新規に多発性骨髄腫と診断されて治療を受けた患者の生存期間（JSH-MM-15）
3-year OS%: no ASCT 61.4% (95%CI: 58.0 – 64.6)
ASCT 90.3% (95%CI :86.6 – 93.1)
median OS: no ASCT 55.1 mo (95%CI: 47.4 – 67.7)

3-year OS% 70.0% (95%CI 67.4– 72.6%)
median OS 69.3 mo (95%CI: 67.1 - )Product-Limit Survival Estimate
リスクのある対象数
1.0

打ち切り

ASCT

0.8

survival
Overall生存確率

No ASCT
0.6

0.4

0.2

0.0
At Risk

1284

947

677

180

0

0

20

40

60

80

OS_months

Shibayama H et al. Int J Hematol 2024; 119: 707-721.

移植非適応多発性骨髄腫患者において、高リスク染色体と髄外腫瘤形成は予後不良因子である（JSH-MM-15 study）
standard vs high risk cytogenetics

absence vs presence of extramedullary tumor at diagnosis| : Censored

1.00

0.75

survival probability

survival probability

0.75

0.50

0.50

0.25

0.25

0.00

0.00

異常あり
異常なし

| : Censored

1.00

164
490

102
340

0

20

59
226

13
50

0
0

40

60

80

75
847

37
571

0

20

24
366

3
83

0
0

40

60

80

Time

Time
1:異常ありありなし

2:異常なし3-year OS 65.2%(60.6 – 69.4) vs 49.7%(41.6 – 57.2)

1:あり

2:なし

3-year OS 63.2%(59.7 – 66.6) vs 41.1%(29.5 – 52.2)
Shibayama H et al. Int J Hematol 2024; 119: 707-721.

移植非適応多発性骨髄腫患者においてR-ISS病期とフレイティ/合併症（FCIスコア）は予後の推定に役立つ（JSH-MM-15 study）
Overall survival according to the baseline R-ISS

Overall survival according to the baseline FCI index| : Censored

1.00

0.75

survival probability

survival probability

0.75

0.50

0.50

0.25

0.25

0.00

0.00
1
2
3

| : Censored

1.00

61
356
148

55
247
81

41
163
42

12
31
10

0
0
0

0

20

40

60

80

0
1
2-3

534
297
91

401
171
36

0

20

FCI 0

2:R_ISS 2

56
26
4

0
0
0

40

60

80

Time

Time
1:R_ISS 1

258
112
20

FCI 1

FCI 2-3

3:R_ISS 3

3-year OS: stage 1 88.1% (76.5 – 94.1)
stage 2 64.7% (59.2 – 69.6)
stage 3 41.4% (33.2 – 49.5)

3-year OS: FCI 0 68.1% (63.7 – 72.0)
FCI 1 57.2% (51.0 – 63.0)
FCI 2 34.5% (24.4 – 44.9)
Shibayama H et al. Int J Hematol 2024; 119: 707-721.

多発性骨髄腫患者さんの一般的な経過
多
発病
治療

腫
瘍
の
量

あり
症状
なし 再発

再発

治療

再発

治療

診断後の年数治療

飯田 作図

IMWGで用いられるMRD判定規準
IMWG MRD criteria

CR以上の場合で下記の定義を満たすこと

Sustained MRD-negative
持続的微小残存腫瘍陰性

NGFまたは/およびNGSを用いた骨髄中のMRD陰性化に加えて、画像診断でも病変を認めない状態が最低1年以上継続している状態
その後もMRD陰性期間を評価していく

Flow-MRD-negative
FACSでの微小残存腫瘍陰性

EuroFlowを用いた標準化法、または同等性が検証されたNGF検査法を用い、骨髄中有核細胞105に1個以上の感度を有する検査で表面形質上同定できる
異常な単クローン性形質細胞を骨髄穿刺液中に認めない状態

Sequencing MRD-negative
NGSでの微小残存腫瘍陰性

骨髄中有核細胞105に1個以上の感度を有するLymphoSIGHTプラットホーム、もしくは検証された同等のNGS検査法を用いたDNAシークエンスで2リード以上の同一配列を有する単クローン性形質細胞を認めない状態

Imaging plus MRD-negative
画像プラスでの微小残存腫瘍陰性NGF/NGSを用いたMRD陰性化に加えて、治療前あるいは先行して実施した
PET/CTにて認めた全トレーサー取り込み部位の消失、または縦隔blood pool
または周囲の正常組織のSUV値未満への低下を認める状態

10-5の感度を有するiCR or mCRを微小残存腫瘍 陰性 minimal residual disease (MRD) negativityと定義.
12ヶ月以上の間隔をあけた2回測定で連続してMRD陰性の場合にsustained MRD negativityと定義.
Kumar S et al. IMWG consensus criteria for response and MRD
Assessment in MM. Lancet Oncol. 2016; 17: e328-46.

Overall survival according to the MRD results; A large meta-analysis

Transplant-eligible

R/RMM

Munshi NC et al.
Blood Adv. 2020;4(23): 5988-5999

移植適応のある初発多発性骨髄腫患者
移植適応のある初発多発性骨髄腫（65歳未満，重篤な合併症なし，心肺機能正常）

推奨寛解導入療法
BLD（3〜4コース）

その他の寛解導入療法
CBD, DXR-BD, BD（3〜4コース）

CQ1

奏効

奏効

G-CSF ± plerixafor,
またはHD-CPA + G-CSF ± plerixaforで末梢血幹細胞採取

HD-MELによる自家末梢血幹細胞移植（高リスク例にはタンデム自家移植）

CQ2
CQ3
CQ5

維持療法： L, Ixa, B

CQ4

M（MEL）: melphalan、 P : prednisolone、 B : bortezomib、 T : thalidomide、 L : lenalidomide、
C（CPA）: cyclophosphamide、 V : vincristine、 A : doxorubicin、 D : dexamethasone、
HDD : high-dose dexamethasone、 d : low-dose dexamethasone、 HDT : high-dose therapy、

日本血液学会造血器腫瘍診療ガイドライン2023年版 金原出版 20 July, 2023

寛解導入療法から自家造血幹細胞移植まで
９〜12週

2.5〜3週

4〜6週
セミクリーンルーム

寛解導入療法：３〜４サイクル

1

2

導入療法

２剤併用療法
BD療法
B:ボルテゾミブ
D:デキサメタゾン

３剤併用療法BLD: BD+LEN
BCD: BD+CPA
BAD: BD+DXR

3

退院

大量
メル
ファラ
ン
(MEL)

G-CSF (+
Plerixafor)

必要に応じて維持療法

末梢血幹細胞採取
PBSCH
CD34+ cells ≧2.0 x 106/kg
凍結保存

末梢血幹細胞移植
PBSCT

Plerixafor (CXCR4とSDF-1の拮抗的結合阻害薬）

Moreau P et al. Blood 2002; 99: 731-5.

５２歳 男性 IgG-κ型・症候性MM（標準リスク）: 治療経過B B B B
C
Mel
ZA
140
D
D
D
D
4000
Y

70

3500

60

肺

F
N

偽膜性
腸炎

3000炎
2500 CMV

CMV
腸炎

肝炎

50

移植後1年経過後に、CR到達

40

2000

血清IgG

1500

30
20

1000
500

10

血清遊離軽鎖 κ/λ比

尿タンパク検出なし

0
mg/dL

0
0

2

4

6

8

10

12

14

m

大量メルファラン療法による有害事象
MEL200

Grade3/4%

Grade
4%

好中球減少

77

血小板減少

76

粘膜炎

17

消化器症状

11

感染（ＦＮを含む）

40

血栓・塞栓症

2

腎障害

1

心障害

1

肺障害

1

末梢神経障害1

出血

1

BLd + ASCT + Len maintenanceを実施したDETEMINATION試験では、median follow up 76ヶ月で10例/357例（2.8%）の患者にAML/MDSが発症
Harousseau J-L et al. J Clin Oncol2010; 28: 4621-4629.
Richardson PG et al. N Engl J Med 2022; 387: 132-147.

移植後のレナリドミド少量維持療法は、移植患者の無増悪生存期間と全生存期間を延長した（英国 Myeloma XI a multicenter, open-label,randomized phase 3 trialのサブグループ解析）

mPFS 57 vs 30 mo

HR 0.69 (95%CI 0.52-0.93)

HR 0.48 (95%CI 0.40-0.58), P<0.0001

G3 neutropenia 33%, Respiratory tract infection ~10%
G1/2 fatigue 35%, constipation 29%
レナリドミドの維持療法は我が国では適応外です。

Median treatment duration: 18 mo.
Jackson GH et al. Lancet Oncol 2019; 20: 57-59.

自家造血幹細胞移植後の２年間のイキサゾミブ単剤維持療法は、無増悪生存期間（PFS）を延長した：TOURMALINE-MM3 study

G3 thrombocytopenia 5%, neutropenia 5%,
rash 2%, diarrheae 3%, vomiting 2%
Any G rash 30%, diarrheae 35%, nausea 39%

Median treatment cycle: 25 cycle / 26 cycle

本試験の最終解析では、OS延長効果は示されていない.

Dimopoulos MA et al., Lancet 2018 Dec10

DETERMINATION study of RVd followed by R or RVD, ASCTand R maintenance, a phase 3 trial

Among patients with hematologic SPMs, significantly more cases of
AML/MDS developed among patients assigned to VRd + ASCT vs VRd alone(10 vs 0 cases; P = .002)

Richardson PG et al. NEJM 2022; published online on June 5.
Richardson. ASCO 2022. Abstr LBA4. Richardson. NEJM. 2022;[Epub].

移植非適応の初発多発性骨髄腫患者に対する治療アルゴリズム 2023
移植適応のない初発多発性骨髄腫（65歳以上，重要臓器の障害あり，移植拒否）

Dara-Ld療法, Dara-MPB療法の投与期間に関するエビデンスはない。
Ld療法は18コース以上，MPB療法は9コース継続す
る。

推奨治療
CQ1
Dara-Ld （継続治療）
Dara-MPB （9コース継続）
奏効

その他の治療Ld （18コース以上継続）
MPB （9コース継続）
Bd
Modified BLd
奏効Dara-MPBは10コース目よりDara維持療法
その他の維持療法：L, Ixa
または無治療経過観察

CQ2

移植非適応患者に対し毒性軽減を目的として
modified BLd療法の開発がなされているが，ランダ
ム化試験は実施されていない。
導入療法にて非奏効の場合は，導入療法の変更，あるいは再発・難治例に対する治療を選択
B：間質性肺炎，重篤な末梢神経障害を有する場合
は不適

CQ3

L：血栓症や進行性の腎障害を有する場合は不適

日本血液学会造血器腫瘍診療ガイドライン2023年版 金原出版 20 July, 2023

Daratumumab plus modified MPB 療法は、modified MPB療法に比して無増悪生存期間（PFS）を延長する ：ALCYONE trial
Median follow-up: 40.1months

Sustained MRD-negative rate, %Median PFS 36.4mo (95% CI: 32.1-45.9) vs 19.3mo (18.0-20.4)

12

36 (10%)84

08 (6%)
D-MPB (N=350)

MPB (N=356)

57% reductionin MPBthe risk
ormg/mdeath2, inpatients
D-VMP
Modified
q6wof
x 9progression
cycles (Bor: 1.3
twice
weeklyreceivingin 1st cycle and22once weekly in cycles 2 – 9, Mel: 9 mg/m and PDN: 60mg/m days 1-4)
R
Modified MPB q6w x 9 cycles + Dara (16 mg/m2, once weekly in cycle 1 andevery 3 weeks in cycles 2-9 followed by every 4 weeks thereafter)
Mateos MV, et al. N Engl J Med. 2018; 378(6): 518-528.
Mateos MV, et al. Lancet 2019; Published online on Dec 9.

ダラツムマブ + Ld併用（D-Ld）療法は、Ld療法に比して無増悪生存期間(PFS)を延長した : MAIA study
Median PFS NR vs 34.4mo at med f/u of 56.2mo
5-year PFS 52.5% vs 28.7%

Prespecified subgroup analysis of PFS:
染色体高リスク患者: HR 0.85 (0.44-1.65）
染色体標準リスク患者： HR 0.49 (0.36-0.67)

Patients with ASCTineligible NDMM, ECOG PS
0-2,
CrCl ≥ 30 mL/min(N = 737)

57% reduction
in25mg/day
the risk ofdeath
in patients
Ld (Len
POprogression
on Days 1-21 or+ *Dex
40mg/wk
PO orreceiving
IV, Q4W) D-VMP

R

Stratified by ISS (I vs II vs III), region (N America
vs other), age (< 75 vs ≥ 75 yrs)

Until PD or unacceptable toxicity

Ld + Dara (16 mg/m2 IV, QW cycles 1-2, Q2W cycles 3-6, Q4W cycle 7+)*Reduced to 20 mg/wk if > 75 yrs of age or BMI < 18.5.

Facon T et al. N Engl J Med 2019: 380: 2104-2115.

Kumar S, et al. ASH2020 ＃2276

Daratumumab combinations improve PFS and OS in transplant-ineligible newly diagnosed patientswith multiple myeloma: Long-term outcomes of ALCYONE and MAIA studies
Dara-MPB vs MPB

Dara-Ld vs Ld

PFS

PFS

OS

OS

Mateos MV et al. Lancet 2020; 395: 132-141.

Facon T et al. Lancet Oncol 2021; 22: 1582-96.

Cumulative incidence and relative risk of infection in patients with MM treated with anti-CD38
monoclonal antibody-based regimens: A systematic review and meta-analysis from 11 RCTs
RR: any infections

CI: severe infections

RR: severe pneumonia
RR: severe infections

Patients treated with anti-CD38 mAb
had a 39% higher risk of any grade
pneumonia (RR 1.39, 95%CI, 1.12 –1.72) and a 38% higher risk of severe
pneumonia (RR 1.38, 95%CI, 1.09 –1.75).

Vassilopoulos S et al. OFID 2022; Oct 31

CMV reactivation in patients with plasma cell dysplasia receiving anti-CD38 mAbs
Among 154 pts receiving anti-CD38 mAb, 76 were tested for CMVpp65 Ag. Of 76 tested, 29 (38%) showed positivity.

Matsunaga N et al. Clin Lymp Myel Leuk 2024

再発・難治性多発性骨髄腫患者の治療を考える上で重要な因子• 治療開始時期の決断• 2回目の自家造血幹細胞移植の適応を検討• 前治療の最終投与日から再発までの期間を考慮• キードラッグに対する耐性化の有無を考慮• 染色体リスク、増殖速度、髄外腫瘤の有無など• 患者さん側の因子（合併症、Frailty、利便性など）

再発・再燃・難治性骨髄腫患者に対する治療アルゴリズム

日本血液学会 編. 造血器腫瘍診療ガイドライン
2023年版, 2023年7月20日; 金原出版, 332.

日本血液学会造血器腫瘍診療ガイドライン2023年版 金原出版 20 July, 2023

初回移植後に再発した多発性骨髄腫患者におけるBAD→HDMEL/AHSCT vs BAD→weekly CPAのRCT

２回目の自家移植の適応 染色体標準リスク
 初回移植後18ヶ月以上経てからの再発（実際には3年以上経てからの再発）
Cook G et al. Lancet Oncol 2014; 15: 874-885.

日本血液学会造血器腫瘍診療ガイドライン2023年版 金原出版 20 July, 2023

早期再発骨髄腫患者に対するカルフィルゾミブ + レナリドミド + デキ
サメタゾン（KLd）療法と vs レナリドミド + デキサメタゾン（Ld）
療法の比較試験 (ASPIRE試験)

Median PFS: 26.3 vs 17.6mo. HR 0.69 (0.57-0.83) (P=0.00001)
2-year OS: 73.3% vs 65.0% HR 0.79(0.63-0.99) (P=0.04)
ORR: 87.1% vs 66.7% (P < 0.001)
CR rate: 31.8% vs 9.3%

Stewart AK, et al. N Engl J Med. 2014;
Dec 6 published online

早期再発骨髄腫患者に対する経口のイキサゾミブ＋レナリドミド＋デキサ
メタゾン（ILd）療法とレナリドミド＋デキサメタゾン療法（Ld）療法の比較試験（TOURMALINE-MM1試験）
median PFS: 20.6mo vs 14.7mo
HR 0.74 (P=0.01)

Grade 3 or higher sAE: 74% vs 69%
Thrombocytopenia ≧Gr 3: 19% vs 9%
Rash 36% (G3 3%) vs 23% (G3 1%)
PN: 27% (G3 2%) vs 22%
GI toxicity, peripheral edeme, hepatotoxicity
Pt-reported QOL: similar in the two groups

Moreau P, et al. N Engl J Med 2016; 374: 1621-1634.

早期再発骨髄腫患者に対する経口のイキサゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾ
ン（ILd）療法とレナリドミド＋デキサメタゾン療法（Ld）療法の比較試験（TOURMALINE-MM1試験）

高い効果を得るには副作用に応じた適切な用量調節、アドヒアランスが重要

Moreau P, et al. N Engl J Med 2016; 374: 1621-1634.

日本血液学会造血器腫瘍診療ガイドライン2023年版 金原出版 20 July, 2023

Lenに感受性のある再発・難治性骨髄腫に対して、Dara-Ld (DLd)
療法はLd療法に比してPFSを延長する：POLLUX study
Progression-free survivala% surviving without progression

100

30-month PFSb

80

58%
60

D-Ld
Median: not reached
35%

40

Ld
Median: 17.5 months

20

HR 0.44; 95% CI, 0.34-0.55; P <0.0001
00
No. at risk
Rd
DRd

3

6

9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42

Months283 249 206 181 160 143 126 111 100 89 80 36 5 1
286 266 249 238 229 214 203 194 183 167 145 67 16 2

00Median follow-up: 32.9 months (range, 0 - 40.0 months)
56% reduction in risk of progression/death for DRd versus Rd
HR, hazard ratio; CI, confidence interval.
aExploratory analyses based on clinical cut-off date of October 23, 2017; bKaplan-Meier estimate.

Dimopoulos MA, et al. Presented at ASH 2017 (Abstract 739), oral presentation.
Dimopoulos MA, et al. Haematologica 2018; 103: 2088-2096

Median follow-up 79.7 mo
Dimopulos MA et al. J Clin Oncol 2023

Len感受性のある再発骨髄腫患者に対するElotuzumab (anti-SLAMF7) + Len/dex
併用(ELd)療法は、Ld 療法に比してPFSを改善する： ELOQUENT-2 study
PFS

OS

Lonial S, et al.: N Engl J Med. 2015; 373(7):621-631.; Dimopoulos MA et al. Cancer 2018; 124: 4032-4043.

日本血液学会造血器腫瘍診療ガイドライン2023年版 金原出版 20 July, 2023

レナリドミドやポマリドミド抵抗性となった骨髄腫患者に見られたCRBN遺伝子異常

PFS

Gooding S et al. Blood 2021; 137: 232-237.

CRBN遺伝子のイントロン領域のエンハンサーメチル化によるセレブロン蛋
白の発現低下は免疫調節薬の耐性に関与

Haertle L et al. Blood 2021; 138: 1721-1726.

Borに感受性のある再発・難治性骨髄腫に対して、Dara-Bd (DBd)療法はBd療法に比してPFSを延長する：CASTOR study

ORR 82.9% vs 63.2% (P<0.001)
CR rate 19.2% vs 9.0% (P=0.001)
Palumbo A et al. New Engl J Med 2016; 375: 754-66.

Median follow-up 72.6 mo
Sonneveld P et al. J Clin Oncol 2022

Bor感受性のあるLen抵抗性再発・難治性骨髄腫患者に対して、Pom/Bor/dex 併用(PBd)療法はBd療法に比してPFSを延長する：OPTIMISMM study
Pom 4mg/day d 1-14
Bor 1.3mg/m2 d 1, 4, 8, 11 in C1-C8
d 1 and 8 in C8 and beyond
Dex 20mg/body d 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 in C1-C8
d 1, 2, 8, 9 in C8 and beyond
q21 days
Dex was reduced to 10mg/day in pats aged>=75yo.

Median PFS: 11.2 vs 7.1mo.

71% of the patients were
Lenalidomide-resistant.
Len-refractory patients
Grade 3 or higher
AE

PBd

Bd

neutropenia

42%

9%

infection

31%

18%

Richardson PG et al. Lancet Oncol 2019; published online May 13.

早期の再発・難治性骨髄腫患者におけるIsa-Kd vs Kd 療法のランダム化比較試験(IKEMA):
A randomised, multicentre, open-label, phase 3 study

Progression-free survival

CR: 44.1% vs 28.5%
MRD negative at 10-5: 33.5% vs 12.2%

Moreau P et al. Lancet 2021; 397: 2361-71; Martin T et al. Blood Cancer J 2023; 13:72.

日本血液学会造血器腫瘍診療ガイドライン2023年版 金原出版 20 July, 2023

Once weekly CFZ 20/70 mg/m2 Kd療法は、Twice weekly CFZ 20/27
mg/m2 Kd療法に比してPFSを延長した（ARROW試験）~60% of the enrolled pts were refractory to Len and PI.
Moreau P et al. Lancet Oncol 2018; 19: 953-964.

再発・難治性骨髄腫患者に対してPom/dex療法に抗CD38抗体Isatuximabを加えると、無増悪生存期間が延長される（a randomised, multicentre, open-label phase 3 study: ICARIA-MM ）PFSMedia f/u 11.6 mo.

OSmedian PFS: 11.5 mo(8.9 –13.9) vs 6.5mo (4.5 – 8.3) in Isa-Pd vs Pd arms
ORR 60 % vs 35 % (OR 2.795), VGPR or better 32 % vs 9 % (OR 5.026)
grade 3 or higher non-Hem AEs:
Infusion reaction 38% vs 0%, URT infection 28% vs 17%, diarrheae 26% vs 20%~70% of the enrolled pts were refractory to Len and PI.

Attal M et al. Lancet 2019; 394: 2096-2107.
Richardson PG et al. Lancet Oncol 2022; Feb 10.

日本血液学会造血器腫瘍診療ガイドライン2023年版 金原出版 20 July, 2023

Len/Bor抵抗性の再発多発性骨髄腫患者に対して、
エロツズマブ（抗SLAMF7抗体） + Pom/dex併用(EPd)療法は、Pd療法に比してPFSを延長する
Progression-free survival

med f/u 9.1mo

Overall survival

minimum f/u 45 mo

mPFS: 10.3mo vs 4.7mo~70% of the enrolled pts were refractory to Len and PI.
Bor/Len double-refractory pts: median PFS 10.2 vs 4.7 momths
Dimopoulos MA et al. New Engl J Med 2018; 379: 1811-22.; J Clin Oncol 2022; 41: 568-578.

LocoMMotion: Prospective study of real-life standard of care in triple-class(PI, IMiD and anti-CD38 mAb) exposed (TCE) patients with RRMM
PFS

N=248

OS

ORR 29.8% (95%CI: 24.2 – 36.0)
Median PFS 4.6 mo (95%CI: 3.9 – 5.6)
Median OS 12.4 mo (95%CI: 10.3 – NE)
Mateos M-V et al. Leukemia 2022; 36: 1371-1376.

骨髄腫細胞の表面抗原を標的とした免疫療法の開発
Antibody drug conjugate (ADC)

Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy

Betantamab mafodotin
MEDI2228

Bispecific T-cell engager (BiTE)
Bispecific antibody

Target antigen
BCMA x CD3
GPRC5D x CD3
FcRH5 X CD3

Tai Y-T et al. Immunother 2015; 7: 1187-1199
Shah N et al. Leukemia 2020; 34: 985-1005.
Madduri D et al. Clin Lymphoma Myeloma & Leukemia 2019; 9: 537-544.
Ledford H. Nature 2015; 516: 156.
ADCおよびElranatamab以外のBispecific mAb製剤は、我が国においては未承認薬です。

Idecabtagene vicleucel (bb2121） for RRMM in phase 2 study (KarMMa)
Triple-refractory 84%, Penta-refractory 26%

150, 300, or 450 x 106 CAR T cells
after lymphodepletion with flu plus CPA

N=128, med f/u 13.3mo
ORR 73%, CR or better 33%
MRD negativity 26%
mPFS 8.8 mo (5.6 -11.6)

Munshi NC et al. N Engl J Med 2021; 384: 705-16.
「講演内容の一部に本邦未承認の情報を含みますが、その使用を推奨しているものではありません。添付文書をご参照ください。」

Ide-cel vs standard regimens in RRMM with 2 – 4 prior lines of therapies
including IMiD, PI and anti-CD38 mAb

Rodriguez-Ostero P et al. N Engl J Med 2023

CAR-T療法、二重特異性抗体療法に伴うCytokine release syndrome(CRS） とImmune effector cell-associated neurotoxicity syndrome(ICANS)

Morris EC et al. Nat Rev Immunol 2022; 22: 85-96.

Elranatamab単剤の第２相試験に登録された再発・難治性多発性骨髄腫患者
背景: phase 2 MagnetisMM-3 trial
Patients

76

Lesokhin AM et al. Nat med 2023 published online on Aug 15

Elranatamab単剤療法の治療効果: phase 2 MagnetisMM-3 trial
Step up dosing:
12 mg – 32 mg – 76 mg/body SC.

89.7% of the pts who achieved CR or better
showd MRD negativity.

Lesokhin AM et al. Nat med 2023 published online on Aug 15

Progression free-survival

78

Mohty M et al, EHA2024 P932

Overall survival

Long-term survival after elranatamab
Monotherapy in patients with RRMM:
MagnetisMM-3

79

Mohty M et al, EHA2024 P932

Elranatamab単剤療法の有害事象: phase 2 MagnetisMM-3 trial
Adverse Events ≧20％
Dose reduction
28.5% (neutropenia 15.4%)
Interruption
77.2%(COVID-19 related 25.2%、neutropenia 35.0%）
Discontinuation- 41.5% Progressive Disease (PD)/lack of efficacy‐ 13.8% AEs

Lesokhin AM et al. Nat med 2023 published online on Aug 15

Difference of cumulative incidence of all and grade 3 or higher infections with
BCMA and GPRC5D bispecific antibodies

Hammons L et al. Haematologica 2023; Aug 31

IVIG treatment recommended by Expert Panel in patientswith MM receiving bispecific mAbs

Raje N et al. Blood Cancer J
2023; 13: 116.

多発性骨髄腫治療の進歩と課題• 骨髄腫患者の予後はプロテアソーム阻害薬(PI)、免疫調節薬(IMiD)の使用により著しく改善した• 抗CD38抗体(anti-CD38 mAb)などの抗体薬の併用により更に治療成績が向上している• B細胞成熟抗原(BCMA)などの新たな形質細胞抗原を標的とした免疫療法（キメラ抗原受容体導入T細胞、二重特異性抗体）の登場により、PI、IMiD、anti-CD38
mAbの3剤抵抗性となった患者にも深い奏効が得られるようになった。
• 骨髄腫患者の長期生存が可能となり、大量メルファラン療法による二次性白血病/骨髄異形成症候群の発生が重要課題となった• 形質細胞を標的とする免疫療法は高い効果を発揮するが、サイトメガロウイルスの活性化やCOVID-19ウイルス感染の遷延などの新たな課題への対応が必要であるThank you for your attention!