補足Web資料

NPO法人医薬ビジランスセンター（薬のチェック）
www.npojip.org

Kyoto Heart Study

Jikei Heart Study

Kyoto Heart Study

主エンドポイント：新発生の心血管疾患と脳血管疾患＝心筋梗塞と脳卒中発症

YuiThe probability of both mean and SD in the two study groups being the same is rare.
To my knowledge, of the many hypertensive trials, including my JMIC-B trial,2 themean and SD of achieved SBP is equal in both study groups only in the Jikei Heart
Study and the Kyoto Heart Study3 (also a valsartan and non-ARB trial; table).

背景因子

表４ 目標からみた証拠力の強さ
エンドポイントの強さとエビデンスレベル (www.cancer.gov)

A.総死亡（または全生存）★A：患者にとって最も重要．定義が簡単で研究者による恣意が入り難い

B. 特定臓器別の，B-1.死亡率 (B-2.罹患率)★B：エンドポイントの決定に研究者の主観が入り易く，寿命短縮を見逃し易い
C.適切に評価されたQOL（生の質）D.間接代理エンドポイント
1) 無病生存（Disease-free survival）
2) 非進行生存（Progression-free survival：PFS）
3) 腫瘍反応率(Tumor response rate)4) 適切に評価がなされていない指標（scale）や測定値★A ★B:米国立がん研究所コメントの要約

ガイドライン改訂による降圧目標値の変遷

人間ドック学会の新基準では、30-64歳は、147/94まで正常。
大櫛らの調査では、男性の60-64歳は164/92まで、65歳以上は165/98まで正常。女性の70歳以上は165/97まで正常

降圧目標130/85未満に「根拠なし」
日本高血圧学会が自白
2014ガイドライン（GL)で降圧目標130/85未満を140/90未満に変更した。その理由：(1)09までのGLの降圧療法開始基準(140/90)と降圧目標（130/80未満）にギャップがあった。
(2) 140/90より低い血圧値（例えば130/85未満）を目標に降圧して循環器疾患を減らしたとの証拠が臨床試験からは得られていない• つまり、降圧目標を130/85未満としたことに科学的根拠がないことを学会自らが認めたことを意味する。
••

これまでの降圧目標を130/85未満としてきた理由• 「WHO/ISH1999ガイドラインの降圧目標と同じであった。この降圧目標は、拡張期血圧の降圧目標を90mmHg以下、85mmHg以下、80mmHg以下の3群に分け心血管予後を観察したHOTにおいて、3群間で有意差はなかったものの、最も低い降圧目標群で心血管リスクの増大がなかったことを根拠としている。
さらに、HOTの対象者全体で心血管疾患発症率が最も小さくなった到達拡張期血圧値が82.6mmHgであったこともあり、降圧目標値を至適〜正常血圧としてきた。」• 一般的な常識からいっておかしい：3群間で有意差はなかったなら、薬剤使用量が少ない方（90未満）を降圧目標とするのが常識• しかも、総死亡は、有意の差がないとはいえ、80mmHg以下を目標とした方が、90mmHg以下を目標とした場合より10％程度も高かった（このデータを学会は示さない）。
• より多くの薬剤を用いると死亡率が高まる可能性がある方法が、なぜ推奨できるか。

（国際基準の根拠となったデータ）

図 HOT研究

100

総死亡（total mortality) 11%増（確率70％）

90

心筋梗塞罹患が10％減れば、総死亡が11％増えても意味ありか？

80706050403020

心筋梗塞罹患10％減（確率95％）

100105→81 105→83105→85
170→140 170→141 170→144

目標： 80未満

85未満 90未満

16

降圧剤服用者の割合推移

降圧剤にかかる費用の増加
一兆円超え！その過半がARB(新薬）に5000

ARBCa拮抗剤
βブロッカー
ACE-I

4000（出荷 3000
額）

億円

億 2000円
100001994

1999

年

2004

2010

18
年
そのARBは免疫抑制剤：発がん性あり、敗血症死増加：ランダム化比較試験の結果

特許切れで、ARB売り上げにもかげりが・・・。

JATE研究（日本で実施された、唯一のプラセボ対照長期ランダム化比較試験）
降圧剤
プラセボ

プラセボ
降圧剤（カルシウム拮抗剤）
3か 月

1年

2年

3年

3年目ではプラセボ群が降圧剤群より低下

21

１６４

１５０＞有意5.5%vs1.3%オッズ比4.30（P=0.0455 ）22

収縮期血圧値と14年後の自立割合
90

よいNIPPON研究より

80（降圧剤服用者＋非服用者の合計、全年齢）

自 70
立者
60の割
合 50

これだけをみると,（収縮期血圧が高いほど危険との印象が残る?-----）％ 40

悪い30女

男女

20

男
10-119120-139 140-159 160-179
拡張期血圧値(mmHg）

180-

裏はないのかな？----

収縮期血圧値と14年後の自立割合（２）NIPPON研究より（降圧剤非服用者 VS合計、全年齢）

90
80

よい

降圧剤なし あれれ？

70（

自立者の割合）％降圧剤なしが全体よりもよいぞ？

60
50

全体
悪い

40ということは、服用した方が悪いのでは？？

30
降圧剤非服用20

全体10-119120-139 140-159 160-179
拡張期血圧値(mmHg）

180-

計算してみようNIPPON 研究14年後の降圧剤有無別自立度まとめ
全年齢

拡張期

収縮期

年齢別

370人を厳格治療すると、緩和治療より年間１人余計死亡の可能性： JATOSより
JATOS Study Group. Hypertens Res. 2008 Dec;31(12):2115-27.

• 対象：収縮期圧160mmHg以上の高齢者（65～85歳）4418人• 介入：Ca拮抗剤 厳格介入群 ｖｓ 緩和介入群
厳格群140未満を目標 緩和群：140～160未満目標
追跡期間：2年間、判定PROBE法（prospective, randomized,open-label study with blinded assessment of endpoints）

厳格群 171.6±9.7（89.1±9.5） ⇒ 135.9（74.8） mmHg，緩和群 171.5±9.8（89.1±9.5） ⇒ 145.6（78.1） mmHg
# 脳血管疾患罹患者数（厳格群52人vs緩和群49人）
心筋梗塞など心および血管疾患罹患者数（26人vs28人）
主エンドポイント（脳血管疾患/心・血管疾患，腎不全の罹患およびそれらによる死亡と突然死：86人vs86人）差なし# 総死亡: 厳格群54人，緩和群42人（p=0.22）
死亡のNNTH（Number Needed to treat to Harm）は年間約370⇒370人に厳格療法で毎年1人がよけい死亡する可能性

血圧値の性年齢別基準値（上限値）(大櫛ら、総合健診31:95、2004より引用)

幾何平均
148

幾何平均
93

ドック
学界
147

ドック
学界
94

30～64歳の男女の収縮期上限値の幾何平均は148、拡張期上限値は93であった。人間ドック学会の基準値上限 (それぞれ147と94） とほぼ一致している。
したがって、性年齢別に求めると人間ドック学会の基準値もこれと同様の結果が得られると考えるのが妥当であろう。

4年間143人を治療すると、1人がんができる、１０万人当たり2240人がん発症

ARBと発がんリスク-メタアナリシス
Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised
controlled trials. Sipahi I et al Lancet Oncol. 2010 Jul;11(7):627-36. Epub Jun 11.

全試験をメタ解析

ACE-Iが対照⇒不適切

プロトコールで癌をendpointとしていた試験をメタ解析

１：ARBと がん発症リスク：メタ解析の再分析結果
がん発症をプロトコールでエンドポイントとあらかじめ設定し,プラセボ（相当）の対照と比較したRCTのメタ解析。TRANSCENDはプラセボとテルミサルタン比較、ONTARGETは“ テルミサルタン+ ランピリル” と“ ランピリル”の比較。LIFEはロサルタンとアテノロール(βブロッカー）との比較。この3件をRandom
OddsEffectでメタ解析して得たリスク比(RR)。
ratio meta-analysis plot [random effects]
リスク比(95%信頼区間)
1.18 (0.97, 1.44)
1.18(0.97-1.44）

TRANSCEND
TRANSCEND 236/2954
204/2972

1.14(1.03-1.27）
1.14 (1.03, 1.27)

ONTARGETONTARGET 824/8502
735/8576

LIFE

358/4605 LIFE
320/4588

1.12(0.96-1.32）
1.12 (0.96, 1.32)

統合リスク比1.14(1.06-1.24）
1.14 (1.06, 1.24)
P=0.0009

combined [random]

0.5

0.5

112

odds ratio (95% confidence interval)

原出典：TIP誌2010年7月号を参照

2OR

I² = 0% (95% CI = 0%-72.9%)

2： ARBとがん発症リスク：メタ解析の再分析結果
がん発症をプロトコールでエンドポイントとあらかじめ設定し,プラセボ（相当）の対照と比較したRCTを用いた場合。プラセボ(相当)をより厳密に解釈し、βブロッカーが対照のLIFEを除きTRANSCENDとONTARGETの2件をRandomEffectでメタ解析して得たリスク比(RR)。
Odds ratio meta-analysis
plot [random effects]

TRANSCENDTRANSCEND
236/2954 204/2972

オッズ比(95%信頼区間)
1.18 (0.97, 1.44)
1.18(0.97-1.44)

ONTARGET ONTARGET
824/8502 735/8576

1.14(1.03-1.27）
1.14 (1.03, 1.27)

1.15(1.05-1.26）
1.15 (1.05, 1.26)
P=0.0025

combined [random]
統合オッズ比

0.5

0.5

1

1odds ratio (95% confidence interval)

原出典：TIP誌2010年7月号を参照

22

OR

3： ARBの敗血症感染リスク：プラセボ(相当)を対照としたRCTのメタ解析結果

PRoFEESはプラセボを対照としたテルミサルタンのRCT。TRANSCENDとONTARGETについては附録1参照。Random Odds
effectsによるリスク比のメタ解析結果。
ratio meta-analysis plot [random effects]
オッズ比(95%信頼区間)
TRANSCEND
TRANSCEND 25/2954
17/2972

1.48 (0.77, 2.93)
1.48(0.77-2.93）

ONTARGETONTARGET 73/8502
60/8576

1.23 (0.86, 1.76)
1.23(0.86-1.76）

ProFESS

1.44(0.98-2.12）
1.44 (0.98, 2.12)

PRoFESS
70/10019
49/10053

1.34(1.07-1.69）

combined [random]
統合オッズ比I² = 0%(95% CI = 0%-72.9%)

0.5

0.5

P=0.0126
121odds ratio (95% confidence2interval)

原出典：TIP誌2010年7月号を参照

51.34 (1.07, 1.69)

5OR

4： ARBと敗血症死亡リスク：
プラセボ(相当)を対照としたRCTのメタ解析結果
PRoFEESはプラセボを対照としたテルミサルタンのRCT。TRANSCENDとONTARGET
Odds ratio meta-analysis plot [random effects]
については附録1参照。Randomeffectsによるリスク比のメタ解析結果。
オッズ比(95%信頼区間)
TRANSCEND 15/2954
2954 9/2972

1.68 (0.69, 4.36)
1.68(0.69-4.36）

ONTARGET 31/8502850227/8576

1.16(0.67-2.02）
1.16 (0.67, 2.02)

PRoFESS 33/10019
1001916/10053

2.07(1.11-4.04）
2.07 (1.11, 4.04)

1.53(1.05-2.21）
1.53 (1.05, 2.21)

combined [random]
統合リスク比0.5

I² = 7.1%(95% CI = 0%74.8%)

0.5

P=0.0249
1212odds ratio (95% confidence interval)
原出典：TIP誌2010年7月号を参照

55ORアンジオテンシンII は血圧上昇に加え、末梢動脈に炎症・血管新生
ーARBは、それを抑制するー• In addition to regulating blood pressure,angiotensin II (Ang II) exerts powerful proinflammatory effects in hypertension throughstimulation of its AT(1) receptors, most clearly
demonstrated in peripheral arteries and in thecerebral vasculature. Administration of Ang II
receptor blockers (ARBs) decreases
hypertension-related vascular inflammation inperipheral organs.
•Benicky J, Sánchez-Lemus E, Pavel J, Saavedra JM. Anti-inflammatory
effects of angiotensin receptor blockers in the brain and the periphery. Cell
Mol Neurobiol. 2009 Sep;29(6-7):781-92. Epub 2009 Mar 4. Review.

これら、降圧剤が不要で害を示すデータが、すべてガイドラインでは考慮されていない。

なぜこのようなことが起きるのか？

151人=役員ほぼ全員がかかわりEBMガイドラインを目指した

例：ARBの癌誘発性を示した
Sipahi論文は引用されずそれでEBMといえるのか？？
• 日本高血圧学会役員ほぼ全員１５１人が関与し、• 1152件の文献を引用しているが、その中に、• 上記ARBの発がん性を示したメタ解析結果（Sipahi論文）も、• ARBが炎症を抑制する作用を有していることを論じたBenicky論文も引用されていない。
• 敗血症死亡の増加のエビデンスも示さず。

血圧上昇の原因は各種ストレス
ストレスに反応し自身が出す物質
アドレナリン
ノルアドレナリンステロイド
ドパミン
Angiotensin IIセロトニン
ＧＡＢＡ
エンドルフィン

働き
血管ー収縮ー血圧上昇
心臓刺激ー頻脈,不整脈
末梢組織ー虚血、損傷
免疫・炎症ー抑制/損傷修復なし
精神ー高揚
痛み、不安感じ難い
コレステロール値（総、LDL-Chol）ー上昇

血管収縮と免疫/炎症抑制
ー受容体サブタイプ別役割• アドレナリン α１ー皮膚血管収縮
β1ー筋肉血管拡張
β2ー免疫/炎症細胞抑制• アンジオテンシンII
AR1ー血管収縮
AR2ー免疫/炎症細胞抑制

Web資料3：ACE阻害剤の咳嗽誘発機序とARBとの違いアンジオテンシンⅠ
ACE阻害剤Ｘ
低下 アンジオテンシンⅡ

アンジオテンシン受容体(AR) アンジオテンシン受容体拮抗剤
Ｘ AR1:血管収縮 X(ARB)
AR2：炎症抑制
Ｘ
AR2を阻害 炎症↑＝組織損傷修復に必須

ACE阻害剤はAR1と AR2をバランスよく阻害⇒時に咳が出る

ARB：AR2を阻害せず
ー炎症抑制持続 (咳少ない)
動脈内面の炎症が少ない。
しかし見かけだけ.炎症原因持続⇒感染症・発癌につながる。

IgE依存性刺激
非特異的刺激最終脱分極流が,休止に誘導

非特異陽イオンチャンネル開く

iKCa開大でCa2+ 流入持続

特異的Ca2+流

Β2作動剤

阻害
脱顆粒

炎症遅延
組織未修復

炎症開始
組織修復

Ca拮抗剤

カルシウム拮抗剤と発がん• カルシウムチャンネルは血管平滑筋における存在だけが強調されているが、受容体の刺激⇒Caチャンネル開き活動• 体の大部分の細胞の活動に不可欠• 例：1)膵β細胞：インスリン分泌に不可欠、
2)リンパ球にも存在していて、免疫に不可欠
3)マスト細胞はβ2 によるCaチャンネルの抑制離脱
でCaが流入し、脱顆粒を起こし炎症が始まる• カルシウム拮抗剤で抑制すると• 代謝が悪化、免疫抑制、炎症抑制⇒発がんにカルシウム拮抗剤とARBまとめ
アドレナリンとステロイドに加えて• 強いストレスの後には、組織に傷• カルシウムチャンネル⇒マスト細胞、リンパ球活性化• アンジオテンシンII-アンジオテンシン受容体が働き、血管新生、マクロファージ活性化、炎症反応促進• できた傷を修復に働く• カルシウム拮抗剤、ARBはそれ（傷修復）を抑制→炎症を抑制、免疫を抑制• 傷の処理をせぬまま、難問をさらに抱えつつ闘いへ• 修理は後回し→傷は深くなり、異物の除去は困難→感染、組織の壊死、炎症、発癌へ(カルシウム拮抗剤は、出血も生じる）

薬物治療からみたあるべき医療• 制度として、国が許認可する薬剤の監視を民間から強める• 情報開示を徹底させる：膨大な情報が隠されている• それをもとに監視できる人材・組織の育成、• それを評価する社会的仕組みを整える必要がある

薬剤の安全性を考える（まとめ）臨床研究データねつ造事件は氷山の一角～学会ガイドラインは信頼できない～•

医療費の3分の１＝12兆円(人口比で英国の4倍）薬剤使用• 「適切な薬剤使用」で死亡：5万人（死因第5位）⇒実際は10万人超か。
• 無駄な薬剤が企業の利益のために市場にでていること
1)制度面：60年代の厳しい規制の規制緩和⇒1990からICH
2)データのごまかし、3)それを用いた適応拡大
4)資金提供（学、官、メディア、被害者へ） 5)情報非開示• 薬物療法の効力と安全性の根拠となるエビデンスは、動物実験（薬理・動態・毒性）と臨床試験からなる。これらの結果データは、ありのまま報告されなければならない。
• しかし、スポンサーに不都合なデータはしばしば秘匿・改ざんされ、利益が誇張され、害が過小評価される。その結果、患者は効果のない治療を受け、不必要な害にあっている。コクラン共同計画や英国医師会雑誌（BMJ）を中心として、データ開示キャンペーンが行われ、真実の姿をようやく知ることができるようになってきた。
• データねつ造事件は氷山の一角。診療ガイドラインは信頼性乏しい• 制度：情報開示実現と開示情報検討の財政・制度的基盤づくりを