第3回

十全医学奨励賞受賞記念講演

自己免疫疾患としての再生不良性貧血における新たな免疫逃避機構の解明
The novel immune escape mechanism in dysregulated immune system of acquired aplastic anemia
富山県立中央病院

血液内科

副医長

辻紀章 （TSUJI Noriaki）

はじめに何らかのドライバー変異の獲得によるクローン拡大ではなく, 純粋な免疫逃避の結果と特発性再生不良性貧血（acquired aplastic anemia, AA）は, 造血幹前駆細胞して生じていると考えられる.

（HSPC）が自己反応性T細胞によって攻撃されて枯渇する結果, 汎血球減少を来す自2.HLAクラスIIと免疫病態について

己免疫疾患である. 治療としては,シクロスポリン(CsA)などによる免疫抑制療法が行わAA患者では, 日本人の健常人コホートと比較して, HLAクラスIIであるHLA-DR15の保れる. しかし, 自己反応性T細胞が認識するHSPC上の自己抗原の正体は未だ分かってい有率が高い. また, HLA-DR15陽性例は免疫抑制療法への反応性が高く, 寛解期でもない. 他の多くの自己免疫疾患と同様, 特定のHLAクラスI, クラスIIとの関連が知られCsAを完全には中止できない依存例が多い, すなわち寛解期においても免疫学的攻撃がている.

続きやすいことも国内外から報告されている4). このように, HLA-DR15陽性例は免疫1. HLAクラスIと免疫病態について〜HLAクラスI欠失血球によるエスケープ造血〜病態と深い関わりがあることは分かっていたが, その詳細は長らく謎に包まれていた.

HSPCの特定のHLAクラスI分子が, 何らかの自己抗原をCTLに提示することで, 免疫学

3.PNH型血球と免疫病態について的攻撃を受けてHSPCが減少すると考えられている. これを裏付ける所見として, HLA

また, AAでは, PIG-A変異によりGPIアンカー型蛋白質(GPI-AP)が欠損した, 発作性夜遺伝子をコードする6番染色体短腕のヘテロ接合性喪失（6pLOH）により, HLA遺伝子間ヘモグロビン尿症（PNH）型血球がしばしば検出される. PNH型血球陽性例は, 免疫の一対が欠損した血球が検出されることが挙げられる. 我々は, 6pLOHを有するAA患

抑制療法の奏功率が高いことが知られている5).しかし, PNH型血球がどのような機序で者では, HLA-A*02:01，A*02:06，A*31:01およびB*40:02の保有頻度が高いこと

クローン拡大するかについては, 未だに結論が出ていない.

1)

SLIDESMANIA.COMを明らかにした . また, HLA-B*40:02保有例では, 多くの症例でB*40:02の機能喪失

4.再生不良性貧血における新規エスケープ造血の発見〜HLA-DR15陽性例に型変異によるB4002単独欠失血球が検出されることも見出した2). その後, 特定のHLAおけるHLAクラスII欠失〜

クラスIアレルのexon1領域に高頻度な機能喪失型変異が見つかることも判明した. さ

近年, 急性骨髄性白血病の造血幹細胞移植後の再発例において, 芽球のHLAらに我々は, 633名のAA患者の臨床的特徴, 予後について大規模に解析を行い, HLAククラスII発現がエピジェネティックな機序で低下し, ドナー

ラスI欠失血球の存在は, 骨髄異形成症候群や急性白血病などの造血器悪性腫瘍への移の免疫学的攻撃を回避することが, 相次いで報告された6).

行とは関連しないことを明らかにした3). すなわち, HLAクラスI欠失血球の増加は,また, IFN-γ投与により芽球のHLAクラスII発現が回復すると,ドナーCD4陽性T細胞が活性化されることも確認された. これらの報告を受けて, 我々発症に加えて, PNH型HSPCの免疫逃避にも関与していることは「寛解期AAにおいて, 免疫学的攻撃の対象であるHSPCにおいてHLAクラスIIの発現が示唆された. 寛解期でもなお激しい免疫学的攻撃が続くCsAが低下し, 逃避したHSPCが造血を支持している.」という仮説を立てた.我々は, 61名

依存例においては, HLAクラスIIを欠失して免疫逃避したHSPCが造血の一部を支持しのAA/PNH患者, そして20名の健常人を対象として, フローサイトメトリー法で末梢血ていると考えられる. HLAクラスIが提示する自己抗原特異的なCD8陽性T細胞とは異中HSPC, 成熟血球のHLAクラスII発現を確認し, 7名（11.5%）の患者のHSPC, 全てなるのHSPCサブセットにおいて, HLA-DR欠失分画が中央値36.3%（13.0%-57.1%）認形で, HLA-DR15が提示する自己抗原特異的なCD4陽性T細胞が病態に関与しており,められることを報告した(7). 7例全てがHLA-DR15陽性であり, 他に共有されているAAの病態の多様性が示された.

HLA-DRはなかった. HLAクラスII欠失陽性例は, CsA依存例が多いこともわかり, HLAおわりにクラスII欠失は免疫逃避の結果として生じていると推測された. HLAクラスI欠失血球は世界中で自己抗原の同定を含む免疫病態の解明が試みられているが, AAが稀な疾患で全体の約4割で陽性だったが, HLAクラスII欠失陽性例では全例でHLAクラスI欠失は陰あることや, 発症時に標的細胞であるHSPCが枯渇しているなどの理由から, 未だ不明性であり, HLAクラスII欠失とHLAクラスI欠失は排他的であった. PNH型と非PNH型な点が多い. 我々が発見した, 特定のHLAクラスIおよびクラスII欠失という現象をそのHSPCに分けて解析できた例では, HLAクラスII欠失は非PNH型HSPCのみで生じていた.

突破口としたいと考えている. 我々は, HLA-DRB1*15:01陽性CsA依存性AA患者から,また, 免疫抑制療法の漸減とともに, HLA-DR欠失HSPC, PNH型血球の割合は経時的に既に野生型iPS細胞とHLA-DR15欠失iPS細胞由来HSPC(iPSC-HSPC)を樹立している.

増大した. これらの結果により, HLA-DR欠失, PNH型血球とも, 共通の免疫学的選択圧

これらを用いて, 世界で初めての自己抗原の同定を目指している.

により増加していると推測された. また, 先の白血病の報告と同じく, HLAクラスII欠失HSPCをIFN-γ存在下で培養することでHLAクラスIIの発現は完全に回復し, 成熟血球ではHLAクラスII欠失は認められなかったことから, エピジェネティックな機序によりHSPCでHLAクラスII欠失が生じていることが示唆された. RNAシーケンスによってHLA非欠失HSPCとHLAクラスII欠失HSPCの遺伝子発現を比較したところ, HLAクラス
II欠失HSPCでは, GPI-APであるCD48やCD86などの共刺激分子の遺伝子発現が低下していた.
以上の結果から, HLA-DR15が提示する自己抗原に特異的なCD4陽性T細胞が, AAのSLIDESMANIA.COM発症に加えて, PNH型HSPCの免疫逃避にも関与していることが示唆された. 寛解期でもなお激しい免疫学的攻撃が続くCsA依存例においては, HLAクラスIIを欠失して免疫参考文献
1) T. Katagiri et al., Frequent loss of HLA alleles associatedwith copy number-neutral 6pLOH in acquired aplasticanemia. Blood 118, 6601-6609 (2011).
2) Y. Zaimoku et al., Identification of an HLA class I allele closely involved in
the autoantigen presentation in acquired aplastic anemia. Blood 129, 29082916 (2017).
3) K. Hosokawa et al., HLA class I allele-lacking leukocytes predict rare clonal
evolution to MDS/AML in patients with acquired aplastic anemia. Blood 137,3576-3580 (2021).
4) S. Nakao et al., Identification of a specific HLA class II haplotype stronglyassociated with susceptibility to cyclosporine-dependent aplastic anemia. Blood84, 4257-4261 (1994).
5) C. Sugimori et al., Minor population of CD55-CD59- blood cells predicts
response to immunosuppressive therapy and prognosis in patients with aplasticanemia. Blood 107, 1308-1314 (2006).
6) M. J. Christopher et al., Immune Escape of Relapsed AML Cells after
Allogeneic Transplantation. N Engl J Med 379, 2330-2341 (2018).
7) N. Tsuji et al., Frequent HLA-DR loss on hematopoietic stem progenitor
cells in patients with cyclosporine-dependent aplastic anemia carrying HLADR15. Leukemia 36, 1666-1675 (2022).

図. HLA-DR15陽性再生不良性貧血におけるエスケープ造血

Profile2014年3月
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金沢大学医薬保健学域医学類 卒業
虎の門病院 前期研修医
金沢大学附属病院血液内科 医員
市立砺波総合病院内科 医員
金沢大学附属病院血液内科 医員
金沢大学附属病院輸血部 医員
恵寿金沢病院内科 医員
金沢大学医学系協力研究員
2022年4月 富山県立中央病院血液内科 副医長
2022年9月 金沢大学大学院 医学博士課程修了

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