酸化ストレス応答の分子基盤：マウス、ヒトから宇宙の生物学へ
Molecular Basis of Oxidative Stress Sensing; Mouse, Human and Space Biology
東北大学 東北メディカル・メガバンク機構 機構長 山本 雅之 （YAMAMOTOMasayuki）

KEAP1-NRF2ストレス応答系

そのため、NRF2誘導剤はこれら疾患に対する予防薬や治療薬として有望である.

私たちは日常的に環境から様々なストレスを受けているが、一方、そのようなストレNRF2誘導剤の薬効は、抗酸化作用だけでなく、抗炎症作用や糖代謝の改善が期待されスに応答し、適応する能力も備えている。このような環境ストレスに対する応答シスるため、より広範な疾患への適用が期待される6）．

テムのひとつに、環境毒性物質や酸化ストレスへの応答を制御しているKEAP1-NRF2

ヒューマンバイオロジーへの研究展開

系がある1)．NRF2は生体防御遺伝子群の発現を制御する転写因子である．一方、

2011年3月11日に東北地方の太平洋沿岸は未曾有の大震災と津波に見舞われた．このKEAP1は酸化ストレスを感知するセンサーであり、また、NRF2の分解にも関与するユ

東日本大震災からの創造的復興に向けて、東北大学は岩手医科大学と協力して、新たビキチンE3リガーゼの基質認識サブユニットでもある2）．通常、NRF2はKEAP1に捕に東北メディカル・メガバンク機構を設立した7)．同機構では、被災地域の住民を対象捉され、ユビキチン化されて、プロテアソームによる速やかなタンパク質分解を受けとしたコホート事業・健康調査を実施するとともに、参加者の生体試料、健康情報、る。そのため、非ストレス状態での細胞内のNRF2発現レベルは非常に低い．一方、細医療情報等を収集して15万人規模のバイオバンクを構築している．さらに、ゲノム情胞が環境毒性物質や酸化ストレスに曝されると、KEAP1の機能が障害されるため、報等と併せて解析することにより、ゲノム医療・個別化ヘルスケアの基盤を形成し、NRF2はタンパク質分解を免れて安定化・活性化する．NRF2が活性化すると、ストレ創薬等の新たな産業の支援を目指している．同機構では日本人多層オミックス参照パス防御に働く一群の遺伝子が発現誘導される．このようにNRF2は活性酸素種などによネル（jMorp）を公開している8）．jMorpは、参加者の検体から得られたゲノムやメタり、脱抑制機構を通して活性化される．このメカニズムは、システインコードと呼ばボロームのデータを統合的に解析した結果を提供するデータベースであり、れるKEAP1のシステイン残基の修飾を基盤としている．

一般住民集団での年齢別基準値および血漿中の化合物濃度の相関を世界でマウスバイオロジーを活用したKEAP1-NRF2系の機能解析と創薬初めて提供する参照パネルである9)．疾患バイオマーカーの発見や個別化

生体においてNRF2の果たす役割やその制御メカニズムは、NRF2やKEAP1の機能を予防早期診断に役立つデータリソースとなるものと期待される.

種々に改変したモデルマウス系統を利用して実証されてきた3）．実際に、KEAP1-

宇宙マウスの時代

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4)

NRF2制御系の失調は多くの病態の発症や重篤化に関連する ．NRF2の活性化は虚血再ところで、宇宙環境には、地上とは異なる２つの大きな灌流時の酸化ストレス障害の軽減、肺胞上皮細胞の保護、化学発がんの予防に効果をストレス、即ち、微小重力と宇宙放射線が存在する．

5）

示す．

微小重力環境では、使われない骨や筋肉が急速に退化・減少する．また、宇宙放射線は酸化ストレスやDNA傷害を惹起する．私たちは、この

2)

Yamamoto M, Kensler TW, and Motohashi H. Theような宇宙ストレスに対して、NRF2が防御に働くのではないかと考えて、NRF2欠失

Keap1-Nrf2 System: a thiol-based sensor-effector apparatus

マウスと野生型マウスを6匹ずつ国際宇宙ステーション（ISS）日本実験棟「きぼう」

for the maintenance of redox homeostasis. Physiol Rev, 1169-1203 (2018)に送り、31日間の飼育実験を行なった．この宇宙滞在によって、多くの全身臓器で３)

NRF2標的遺伝子の発現が上昇した10)．即ち、NRF2は地上における環境ストレスだけでなく、宇宙ストレスにも応答する転写因子であることが示された．
マウスを利用することによって、環境や遺伝的背景など、宇宙飛行士（ヒト）では不可能な実験条件の統一が可能となる．また、精鋭の宇宙飛行士だけではなく、一般人

Wakabayashi N, Itoh K, Wakabayashi J, Motohashi H, Noda S, Takahashi S,Imakado S, Kotsuji T, Ohtsuka F, Roop DR, Harada T, Engel JD, and Yamamoto
M. Keap1-null mutation leads to postnatal lethality due to constitutive Nrf2
activation. Nature Genet 35, 238-245 (2003)
4)

Suzuki T, Kelly VP, Motohashi H, Nakajima O, Takahashi S, Nishimura S, andYamamoto M. Deletion of the selenocysteine tRNA gene in macrophage andが宇宙旅行する時代に備えて、身体変化を詳細に調べることを可能となる．さらに、liver results in compensatory gene induction of cytoprotective enzymes by Nrf2.

宇宙では高齢者と類似した身体変化が短期間で起こる．実際に、地上での加齢関連代J Biol Chem 283, 2021-2030 (2008; Paper of the week)

謝物は、宇宙での短い時間に同様の変化を再現していた．宇宙マウス研究でのトランスクリプトームやメタボロームのデータは、JAXAと東北メディカル・メガバンク機構が協力して構築・公開している宇宙生命科学統合バイオバンク（ibSLS）に公開されている11）．
おわりに5)

Keleku-Lukwete N, Suzuki M, Otsuki A, Tsuchida K, Katayama S, Hayashi M,

Naganuma E, Moriguchi T, Tanabe O, Engel JD, Imaizumi M, and Yamamoto M.
Amelioration of inflammation and tissue damage in sickle cell model mice by
Nrf2 activation. Proc Natl Acad Sci USA 112,12169-12174 (2015)
6)

Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H,Tanaka N, Moriguchi T, Motohashi H, Nakayama K, and Yamamoto M. Nrf2

様々な環境変化に由来するストレスの感知とそれへの応答メカニズムの研究は、大きsuppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory

く展開しつつある． 分子レベルでのセンサーの機能研究から、モデル生物を用いた病cytokine transcription. Nature Commun 7, e11624 (2016)

態解析、そして、コホート・バイオバンクを用いた個別化ヘルスケア研究まで、幅広い取り組みが行われつつあり、これらの研究は次世代の医療と切り開く鍵になるものと期待される．
参考文献
1) Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, Ishii T, Igarashi K, Engel JD, andSLIDESMANIA.COMYamamoto M. Keap1 represses nuclear activation of antioxidant responsive
elements by Nrf2 through binding to the N-terminal Neh2 domain. Genes Dev
13, 76-86 (1999)

7)

Fuse N, Sakurai-Yageta M, Katsuoka F, Danjoh I, Shimizu R, Tamiya G,Nagami F, Kawame H, Higuchi S, Kinoshita K, Kure S, and Yamamoto M.
Establishment of integrated biobank for precision medicine andpersonalized healthcare: The Tohoku Medical Megabank Project.
JMA J 2, 113-122 (2019)8)

Japanese Multi-omics reference panel(https://jmorp.megabank.tohoku.ac.jp)
9)

Tadaka S, Hishinuma E, Komaki S, Motoike IN,Kawashima J, Saigusa D, Inoue J, Takayama J,Okamura Y, Aoki Y, Shirota M, Otsuki A, Katsuoka F,9．

Tadaka S, Hishinuma E, Komaki S, Motoike IN, Kawashima J, Saigusa D,Inoue J, Takayama J, Okamura Y, Aoki Y, Shirota M, Otsuki A, Katsuoka F,Shimizu A, Tamiya G, Koshiba S, Sasaki M, Yamamoto M, and Kinoshita K.
jMorp updates in 2020: large enhancement of multi-omics data resources on
the general Japanese population. Nucleic Acids Res (D1), D536-D544 (2021).
(2020)
10.

Suzuki T, Uruno A, Yumoto A, Taguchi K, Suzuki M, Harada N, Ryoke R,Naganuma E, Osanai N, Goto A, Suda H, Browne R, Otsuki A, Katsuoka F,Zorzi M, Yamazaki T, Saigusa D, Koshiba S, Nakamura T, Fukumoto S, Ikehata
H, Nishikawa K, Suzuki N, Hirano I, Shimizu R, Oishi T, Motohashi H, Tsubouchi
H, Okada R, Kudo T, Shimomura M, Kensler TW, Mizuno H, Shirakawa M,Takahashi S, Shiba D, and Yamamoto M. Nrf2 contributes to the weight gainof mice during space travel. Commun Biol 3, 496 (2020)
11． Integrated Biobank for Space Life Science（https://ibsls.megabank.tohoku.ac.jp

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