遺伝子制御ネットワークの機能と頑健性をレアイベントサンプリン
グで考える: 進化のランドスケー
プ的な理解に向けて
菊池誠 (共同研究者: 永田新太郎、金子忠宗)
大阪大学サイバーメディアセンター

2019/3/6,7

Contents

12345Motivation
遺伝子制御ネットワーク (GRN)
モデル
手法 (Multicanonical Monte Carlo)
結果: 機能と頑健性Motivation

進化によって作られたものの特徴
は機能と頑健性
A.Wagner: ”Robustness and Evolvability in Living
Systems” (2005)
機能をガチガチに最適化すると脆弱な系ができそうである
進化は単なる最適化ではない・・のか?

頑健性
擾乱に対する頑健性
発生・分化の安定性: Canalization (Waddington)
epigenetic landscape

タンパク質折れたたみ: Anfinsen’s dogma, Funnel
picture (Go, Wolyness)
energy landscape

変異に対する頑健性
変異によって機能が低下しない
相同タンパク質など

目標
進化のランドスケープ的な理解
進化の過程で経由しない表現系まで含めて進化
ランドスケープを考えたい
ランドスケープそのものの理解
進化はランドスケープ上のどこを通るのか

今回は遺伝子制御ネットワークのトイモデル
で考える
進化したものは珍しいはずなので、レアイベ
ントサンプリング遺伝子制御ネットワーク

遺伝子発現

遺伝子制御

遺伝子同士がTranscription
factor を介して制御し合って細胞状態を調節する複雑なネットワーク
遺伝子制御ネットワー
クの抽象モデル

TF 自体が遺伝子から作られる
タンパク質

問い
適応度ランドスケープはどのようになっているか
外界への共同的な応答と頑健性はどのように関係するか
変異に対する頑健性
外界の揺らぎ (分子の少数性) に対する頑健性
内部揺らぎ (TF の少数性) に対する頑健性

GRN をランダムに作って、適応度で分類すると、何か普遍的な性質が見られるだろうか
進化経路に依存しない性質

モデル

1 入力 1 出力の簡単な GRN を考える
cf. M. Inoue and K. Kaneko PLOS Compt.
Bio. 9(2013)e1003001
有向ランダムグラフ: N ノード、K エッジ
ノード: 遺伝子
エッジ: 制御関係
自己制御と相互制御は除く
入力ノードは全ノードへのパスを持つものの中からランダムに選ぶ
出力ノードは全ノードからのパスを持つものの中から選ぶ (後述)

IO
入出力をひとつずつ持ち、自己制御と相互制御がない GRN

離散時間ダイナミクス (ほぼニューラルネット)

Xi (t + 1; I ) = R (I δj,1 + Σj Jij Xj (t; I ))R(x) =tanh x + 1
2

cf. A. Wagner: Evolution 50 (1996) 1008
Xi : i 遺伝子の発現量 ( [0, 1] の連続変数)
Jij : j 遺伝子による i 遺伝子の制御 (0, ±1)+1: activation, −1: repression

I : 外界からの入力 ([0, 1] の連続値)
R(x) : 柔らかな応答関数

1.00.8R(x)0.60.40.20.0−2.0−1.5−1.0−0.50.0

x0.5

応答関数

1.01.52.0

自発発現はちょっと大きく 0.5
こういう応答をする素子を組み合わせて、なるべ
く外界の On-Oﬀに鋭敏に反応する回路を作る
cf. M. Inoue and
K. Kaneko:EPL
124 (2018)38002

要求する機能外界の On-Oﬀ 的な変化になるべく鋭敏に応答しなさい
直列につなぐとどんどん応答が小さくなるので、Feed-Forward 型の制御は必須
On と Oﬀ の差を大きくするには activation とrepression が両方必要

適応度の定義X̄i (I ): 入力 I に対する i 遺伝子の応答の時間
平均 (定常状態)
i 遺伝子の感応度: I = 0 と 1 への応答の差
Si = |X̄i (1) − X̄i (0)|
条件を満たすノードのうち、感応度最大のものを出力ノードとする
Xout : 出力ノードの X (ネットワークの応答)
適応度 f ≡ Sout : 出力ノードの感応度
進化させない計算では適応度は単に機能の強さ

方法 (マルチカノニカル MC 法)エネルギーを平坦化する統計力学のサンプリング手法

理想的なマルチカノニ
カル法で得られるエネ
ルギーヒストグラム

低エネルギーの稀な状態もサンプルできる状態密度が得られる

詳細釣り合いwij P(Ej ) = wji P(Ei )普通の Metropolis 法では P(E ) ∝ e −βE

P(E ) は好きに設定できるP(E ) ∝ e −f (E )としてe −f (E ) ∼1Ω(E )となるように重み f (E ) を学習によって決める

MC で得られるエネルギーヒストグラム H(E )から状態密度を推定Ω(E ) ∝ H(E )e f (E )E を bin に分割
f (E ) を折れ線近似: マルチカノニカル法
B.A. Berg and T. Neuhaus: PRL 68 (1992) 9f (E ) は bin の中で一定: エントロピックサンプリ
ング
J. Lee: PRL 71 (1993) 211

学習は Wang-Landau 法
エントロピックサンプリングにしか使えない
F. Wang and D.P. Landau: PRL 86 (2001) 2050

2D Ising Model での例

800

6000

600

5000

400
4000
H(E)

E

20003000−2002000−400−600

1000−8000200000

400000MCS

6000008000001000000

エネルギーの時系列

0−800

−600

−400−2000E

200

400600800

エネルギー分布250logΩ(E)200150100500−800−600−400−2000E

200400600800

重みを掛けて求めた状
態密度

基底状態の数は2.07 (cf. 真の数は 2)

エネルギー以外への応用
ランダム行列の固有値分布
N. Saito, Y. Iba and K. Hukushima: PRE 82(2010) 031142

カオス系の中の周期軌道探索
A. Kitajima and Y. Iba: Compt. Phys. Comm.
182 (2011) 251

結合カオス系の安定性
N. Saito and M. Kikuchi: New J. Phys. 15 (2013)053037

魔方陣の数
A. Kitajima and M. Kikuchi: PLOS One 10 (2015)
e0125062

進化の問題にマルチカノニカル法によるレアイベ
ントサンプリングを用いて進化ランドスケープを議論した最初の論文はたぶんこれ”Robustness leads close to the edge of chaos incoupled map networks: toward the understanding ofbiological networks”
N. Saito and M. Kikuchi: New J. Phys. 15 (2013)053037
結合カオス系 (GRN の抽象モデル) の進化と頑健性

GRN への応用
エネルギーの代わりに適応度を平坦化するサンプリング
適応度 (0 ∼ 1) を 100bin に分割

原理的には様々な適応度の GRN をランダムサンプリング
一般には相関あり

ただし、bin 内はミクロカノニカル

ノード数 N = 16 ∼ 32
エッジ数はノードにつながるエッジの平均数
2N/K = 5, 6
主に 5 の結果を見せます結果 1

Fitness Landscape(a)C = 5(b)C = 6
N=32 K=80
N=28 K=70
N=24 K=60
N=20 K=50
N=16 K=40

10−210−510−5P( f )10−8P( f )10−810−1110−1110−1410−1410−1710−1710−20

N=32 K=96
N=28 K=84
N=24 K=72
N=20 K=60
N=16 K=48

10−20.00.20.4

f0.60.8

適応度の実現確率(2K /N = 5)

1.0

10−200.00.20.4

f0.6

0.8

適応度の実現確率(2K /N = 6)

1.0

珍しさの閾値 が存在
95%以上は F < 0.2

閾値以上の F を持つ GRN は指数的に珍しい
F > 0.9 は指数以上に珍しい
F > 0.99 を最適アンサンブルとする

適応度が高い GRN は rare

定常状態での応答(a)f = [0.7, 0.71]
1.0

全 Si = 0.5 から出発したときの定常状態での応答

xout Ī ()0.80.6

0.4

0.2

0.0
0.00.2

0.4

0.6

0.8

1.0I

感応度 0.7 ∼ 0.71 (20サンプル)入力に対して滑らかに応答が変化する
一個の固定点(b)f = [0.99, 1]
1.0

最適アンサンブ
ルでは入力に対して階段関数的に応答する

xout I

̄ ()

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0
0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

I

Fittest ensemble (20 サンプル)

二個の固定点の切り替えで応答
Ultra sensitivityf ∼ 0.7 での応答
(b)
1.0

(a)
1.0

forwardbackward(1000; I)

0.8

0.6

xout

xout

(1000; I)

0.8

0.4

forwardbackward

0.6

0.4

0.2
0.2
0.0
0.0

0.0
0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0I

入力をスイープ 1(nobifurcation)

0.2

0.4

0.6

0.8

I

入力をスイープ2(saddle-nodebifurcation)

1.0

Fittest Ensemble での応答(c)1.0

forwardbackward

xout(1000; I)

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0
0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

I

入力をスイープ (saddle-node bifurcation)

安定固定点が二個ある GRN の出現率

1.0

適応度に対して単調増加

N=16202428
32

0.8

機能と固定点数の対応

P2

0.6
0.4
0.2
0.0
0.5

0.6

0.7

f

0.8

0.9

1.0

Fittest Ensemble
で 99%が安定固
定点二個

適応度が上がるとどこかで必ず固定点が一個から二個に増える大進化が起きる。どんな進化経路だ
ろうと必ず起きる
進化の universality
適応度が表現形を拘束する例

dynamical response
1.0Xout (t; I)

0.8

入力の急変に対して 61%の GRNは追従できる

0.60.40.20.00200400600800

1000

12001400t

入力を急変させたときの応答

双安定領域が 0または 1 を含むか含まないか入力ノイズに対する頑健性I

1.2xout

分子の少数性による個数揺らぎを想定
ノイズ強度±0.3(一様ノイズ)

1.00.80.60.4

0.20.0−0.20200

400

600

800

t

1000

1200

1400

入力の急変に追従できる GRN は入力ノイズにも頑健固定点による応答の効果

内部ノイズに対する頑健性(a)1.0

without noisewith noise

xout t I(;)

0.80.6

TF の少数性による個数揺らぎを想定
各遺伝子へのすべての入力に±0.2 のノイズ

0.40.20.00200400600

800

1000

12001400t

内部ノイズに対する応答入力の急変に追従できる GRN は内部ノイズにも頑健固定点の安定性

Noise-induced ultra sensitivity(b)0.80.8(;)

1.00.6

xout t I

xout t I(;)(b)
1.00.40.2

0.6

0.40.2
without noisewith noise

0.00200400

without noisewith noise

0.0
600

800t

1000

1200

1400

0200

400

600800t

1000

1200

1400

固定点とノイズに対する頑健性固定点切り替えで応答する GRN の約 60%が入力の急変に追従追従できる GRN は入力ノイズ・内部ノイズともに頑健追従できない GRN の中には内部ノイズによって入力に追従できるものもある
Noise-Induced Ultrasensitivity
合計で約 70%が入力に追従できる

変異に対する頑健性

エッジを一本だけ切る変異を入れたときに適応度はどう変わるか
比較的弱い変異 (TF のちょっとした変異でAﬃnity が変わるなど)可能な変異をすべて試す
入出力ノードは同じとする

変異後の適応度 f ′ の分布
(a)

0.35
0.30

0.35

0.25

0.30

0.20

0.25

′

0.20

0.15
0.10

0.15

0.05

0.10

0.00

0.99

0.40

P( f )′

P( f )

(b)

0.9
0.8
0.7
0.6
0.5

0.40

0.0

0.2

0.4

f0.6

0.8

1.0′

さまざまな適応度アン
サンブル

0.05
0.00

0.0

0.2

0.4

f0.6

0.8

1.0′

最適アンサンブル

大多数のエッジは変異に対して中立的
最適アンサンブルでエッジは中立と致死にほぼ二分される
中間的なエッジは少ない

(a) C = 5
N=16202428320.100.08

P(nL)

0.060.040.020.00
02040nL6080100

致死的エッジ数の分布

典型的な致死的エッジの数は 6
サイズによらない
大きい GRN ほ
ど相対的に頑健
致死的エッジのない GRN もある

I

O

致死的エッジを持たない GRN の例

結果 2

進化シミュレーションと比較してみる
進化シミュレーションには多くの任意性があるが、とにかくランダムサンプリングと進化を比較して、何が言えるか進化シミュレーションのために少しだけモデルを変える自己制御・相互制御あり。入出力ノード固定

1000 個体から適応度の高い 500 個体を残し、500 個にそれぞれ変異10000run を行い、最大適応度になったものの進化経路を調べる

世代と適応度 (tanh で 適応度ランドスケープと進化速度
fit

進化速度はほぼエントロピーで決まる

頑健性の指標
すべてのエッジの切り方に対して1 ∑ ′fK
edge

を各 GRN の robustness とする

Robustness の分布と進 Robustness の平均と進化経路
化経路

最適アンサンブ
ルでの Robustness
分布
進化シミュレーションで f = 0.99を超えた直後のサンプルでのRobustness 分布

進化は大きくふたつの段階に分けられる
1
ほぼエントロピーで決まる段階
2
頑健性を進化させる段階 (ランダムサンプリ
ングの平均よりも高い頑健性を獲得する)

進化経路の複製数依存性

まとめ適応度が高い GRN の性質として
1
安定固定点を二個持つ (Ultra sensitivity)
進化経路にかかわらず大進化がある
2

三つの頑健性を持つ
変異に対する頑健性
外界の揺らぎに対する頑健性
内部揺らぎに対する頑健性

進化は頑健性が高くなる方向へのバイアスを持つ

マルチカノニカル法によるレアイベントサンプリ
ングは進化のランドスケープを考えるために有効な方法