2021
金沢大学十全医学会

総会・学術集会

開催期日：6月22日（火）開催場所：金沢大学十全講堂

お問い合わせ金沢大学十全医学会

TEL：076-265-2131 FAX：076-234-4208
E-mail：kenkyu@adm.kanazawa-u.ac.jp

Program§ 総会【議長：会長 土屋弘行】
12：40 ‐ 13：00
Ⅰ．会長挨拶
Ⅱ．庶務報告Ⅲ．会計報告（決算・予算）
Ⅳ．編集報告§ 金沢大学十全医学賞・十全医学奨励賞受賞記念講演【進行：集会理事 華山力成】
13：00 ‐ 14：15
授与式

会長挨拶

受賞講演

  第 16 回 金沢大学十全医学賞「再生不良性貧血における分子病態の解明と診断・治療のバイオマーカーの開発」
金沢大学附属病院

高密度無菌治療部

助教

細川 晃平

先生

  第 17 回 金沢大学十全医学賞「大脳皮質におけるゲノム編集技術開発とそれを用いた高等哺乳動物の脳発達機構の解明」
金沢大学医薬保健研究域医学系脳神経医学

准教授

新明 洋平

先生

  第 1 回 十全医学奨励賞「肉腫の転移浸潤メカニズムの解明と新規治療の開発」
金沢赤十字病院（休憩 15 分）

整形外科

副部長

樋口 貴史

先生

§ 学術集会 『 生体リズム・睡眠研究の最前線 』【進行：集会理事 華山力成】【開会挨拶・座長：集会理事

14：30 ‐ 14：55

俊成】「末梢体内時計障害の病態解明と治療法の開発」
金沢大学医薬保健研究域医学系

14：55 ‐ 16：05

篁

教授

安藤

仁

先生

京都大学名誉教授

岡村

均

先生

細胞分子機能学「生体リズムの分子機構」（休憩 15 分）【座長・閉会挨拶：集会理事

16：20 ‐ 16：45「中枢概日時計の神経メカニズム」
教授

三枝 理博

先生

筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS） 機構長

柳沢 正史

先生

金沢大学医薬保健研究域医学系

16：45 ‐ 17：55

河崎洋志】

統合神経生理学「睡眠覚醒の謎に挑む」

〈第 16 回 金沢大学十全医学賞受賞〉( 総説：金沢大学十全医学会雑誌 128 巻 3 号 掲載 )再生不良性貧血における分子病態の解明と診断・治療のバイオマーカーの開発
Understanding the molecular mechanisms of acquired aplastic anemia:
Toward development of biomarkers for diagnosis and optimal treatment
金沢大学附属病院

細高密度無菌治療部

川晃平

再生不良性貧血 (aplastic anemia, AA) は血液中の白血球，赤血球，血小板のすべてが減少する造血不全である．
AA では，血液を産生する骨髄組織は多くの場合脂肪に置き換わっており，血球が十分作られなくなっている．大部分は後天性で，そのうち90％以上が原因不明の特発性である．特発性 AA の約70％は，抗胸腺細胞グロブリンや
シクロスポリンなどの免疫抑制療法によって改善する．
このため，AA は一種の自己免疫疾患であり，造血幹・前駆細胞 (HSPC) 上の自己抗原を認識する細胞傷害性 T 細胞
(CTL) が何らかのきっかけによって誘導される結果，発症すると考えられている．造血幹細胞移植によってAA が治癒するという事実は，AA が造血支持組織ではなく，造血幹細胞・免疫細胞の異常によって起こる疾患であることを示している．しかし，AA が稀な疾患であることに加え，発症時にHSPC が枯渇しているため，CTL の標的抗原を同定することは困難である．
AA における自己免疫機序の病態への関与については，
自己反応性のCTL によって，HSPC が攻撃される結果，骨髄の低形成を引き起こすという仮説が広く支持されている．特に，造血抑制性のサイトカインであるインター
フェロン (IFN) -γを産生するCD8 陽性 T 細胞が重要なエフェクター細胞として知られている1)．シクロスポリン
依存性 AA 患者の末梢血では，HLA-B*40:02 拘束性に
HSPCを傷害するCTLの存在が証明されている．しかし，
T 細胞の活性化に関わる分子機序については不明な点が
多 い．AA 患 者 の 末 梢 血 T 細 胞 に お い てmiR-145-5p や
miR-126-3p などのmiRNA の発現低下が認められ，これらは免疫抑制療法によって回復すること，またこれらのmiRNA がMYC やPIK3R2 などを介してT 細胞の増殖・活性化や，IFN-γを始めとする造血抑制性サイトカインの産生亢進に関わっていることが明らかになっている2)．
このような自己免疫による造血傷害機序が存在する中で，AA 患者の約半数で認められるGPI アンカー型膜蛋白を欠損した発作性夜間血色素尿症 (paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria: PNH) 形質の血球 (PNH 型血球 ) や，HLA
クラス I アレル欠失血球，さらにはSLIT1 変異白血球の存
在は，免疫学的な攻撃を免れるか，あるいは優先的に活性化されたHSPCが造血を支持していることを示している．
Single nucleotide polymorphism (SNP) アレイ解析の結果，
6pLOH により片親由来のHLA ハプロタイプを欠失した血球がAA 症例の約13% に検出された3)．6pLOH は，HLA ハ

助教

プロタイプ半合致造血細胞移植後に再発した急性骨髄性白血病 (acute myeloid leukemia: AML) や，様々な癌細胞などで見出される体細胞変異である．6pLOH の結果，ミス
マッチ HLA ハプロタイプや腫瘍抗原を提示するHLA アレ
ルを欠失させた腫瘍細胞は，CTL の免疫学的監視から逃れ，増殖できるようになる．我々は，6pLOH(+) のAA 患者
では，欠失した側のHLAクラスIにHLA-A*02:01, A*02:06,
A*31:01 およびB*40:02 のアレルを保有する頻度が有意に高いことを見出した3)．この6pLOH(+) 白血球は，HLA を欠失させたHSPC がCTL からの攻撃を免れて産生することから，AA がCTL によって発症することを示すもっとも
強い証拠と考えられる ( 図1)．また，AA では様々な炎症性サイトカインの影響によりHSPC においてSlit1 が誘導され，Slit1 はautocrine またはparacrine に自身の造血を負に調節していることが示唆された．その一方で，SLIT1 変

図 1. HLA クラスⅠアレルを欠失した造血幹細胞の細胞傷害性 T細胞からのエスケープ

図 2. 再生不良性貧血における SLIT1 変異造血幹細胞によるエス
ケープ造血

− 2 −

異細胞は変異 Slit1 がRobo1 への結合が弱いことから，自分自身を抑制することができず，結果的に優先的に造血に寄与するというメカニズムが明らかになった ( 図2)4)．
AA では4-15％の患者に染色体異常が認められる．13 番
染色体長腕欠失 (del[13q]) を伴う骨髄不全は高率にPNH
型血球の増加を伴い，そのほとんどは免疫抑制療法によって改善する良性の骨髄不全である5)．一方，monosomy 7 のようにMDS/AML への移行が高率にみられる予後不良の核型もある．こうした染色体異常や6pLOH の存在は，
AA のような良性疾患においてもクローン性造血が起こっていることを示している．近年，次世代シークエンサーを用いたゲノム解析が試みられ，AA におけるクローン性造血については体細胞変異の観点からも検討されてきたが，その経時的挙動，またMDSやAMLとの関連は不明であった．そこで，439 例のAA 症例に対して次世代シークエンサーを用いた網羅的遺伝子解析を実施した．その結果，
AA 患者の36% (156/439) に遺伝子変異を認めた．検出された体細胞変異の頻度はBCOR/BCORL1 ( 併せて9.3%)，
DNMT3A (8.4%)，PIGA (7.5%)，ASXL1 (6.2%) の順に高かった．個々の変異を有する細胞が経時的にどのように変化するかは予測することが困難であるが，DNMT3A，
ASXL1 変異を有する患者では，これらの変異を持つ細胞が継時的に増加して白血病を発症し，予後不良の傾向が認められる．一方，PIGA，BCOR，BCORL1 変異を有する患者では，これらの変異を持つ細胞の割合は不変かまたは消失する傾向があり，予後も良好であった6)．以上より，AA における体細胞変異は，染色体異常や6pLOH と同様に，これらの変異を伴ったクローン性造血が存在していることを示しており，変異遺伝子の種類によってその臨床的意義が異なることが示された．
miRNA は細胞内のみならず，細胞外にも検出される．
細胞外 miRNA はマイクロベシクルやエクソソーム内に存在し，血清，血漿，脳脊髄液や尿などの様々な生体液から検出されることが分かっている．これらの細胞外 miRNAは安定に存在していることから，様々な疾患において診断・治療のバイオマーカーとして有用である．これらの背景から，重症のAA 患者の血漿を対象としてmiRNA の発現解析を行い，AA に特有のmiRNA 発現パターンがあるかを検討した．その結果，miR-1 の低下とmiR-146b-5p・miR-

150-5p の増加が，AA に関連する独立した因子であった．
免疫抑制療法後では，治療によって正常化していた．さらに，治療により造血が回復した患者 ( 約60%) と治療による奏効が認められなかった患者 ( 約40%) を別々に比較したところ，miR-150-5p の発現低下は前者では認められた
ものの，後者では認められなかった．以上から，血漿のmiRNA 解析は，AA の診断に有用であり，その一部が治療
反応性のマーカーとして使用できる可能性がある7)．
しかし，現時点でAA の発症に関わるCTL の標的となる自己抗原は未だに見いだされていない．今後，HLA 欠失ア
レルに提示されている自己抗原や，それを認識するCTLを解析することによってAA の免疫病態の解析が進み，さらにはそれが特異的な治療法の開発につながることが期待される．現在，我々はiPS 細胞から誘導したHSPC を標的として，正常 HSPC を傷害するが，特定のHLA クラスⅠ
アレルを欠失したHSPC を傷害しないCTL を単離し，そのエピトープの同定を試みている．今後も研究を発展させ，
AA の病態解明と治療法開発につなげていきたい．
参 考 文 献1 ) Hosokawa K, Muranski P, Feng X, et al. Memor y Stem T
Cells in Autoimmune Disease: High Frequency of Circulating
CD8+ Memor y Stem Cells in Acquired Aplastic Anemia. J
Immunol 2016;196:1568-78.
2 ) Hosokawa K, Muranski P, Feng X, et al. Identification ofnovel microRNA signatures linked to acquired aplastic anemia.
Haematologica 2015;100:1534-45.
3 ) Katagiri T, Sato-Otsubo A, Kashiwase K, et al. Frequent lossof HLA alleles associated with copy number-neutral 6pLOH in
acquired aplastic anemia. Blood 2011;118:6601-9.
4 ) Hosokawa K, Mizumaki H, Elbadr y MI, et al. Clonal
hematopoiesis by SLIT1-mutated hematopoietic stem cells due toa breakdown of the autocrine loop involving Slit1 in acquired
aplastic anemia. Leukemia 2019.
5 ) Hosokawa K, Katagiri T, Sugimori N, et al. Favorable outcomeof patients who have 13q deletion: a suggestion for revision of the
WHO MDS-U designation. Haematologica 2012;97:1845-9.
6 ) Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K, et al. Somatic
Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. N Engl
J Med 2015;373:35-47.
7 ) Hosokawa K, Kajigaya S, Feng X, et al. A plasma microRNAsignature as a biomarker for acquired aplastic anemia.
Haematologica 2017;102:69-78.

Profile細川

晃平 （ほそかわ

略歴2007 年 3 月
2007 年 4 月
2009 年 4 月
2012 年 9 月
2013 年10 月
2017 年 4 月
2018 年 4 月こうへい）

金沢大学医学部 卒業
虎の門病院内科 初期臨床研修
金沢大学附属病院 血液内科入局
金沢大学院医学系研究科 卒業 ( 早期学位取得 )米国国立衛生研究所 (NIH/NHLBI) 客員研究員
金沢大学附属病院 血液内科 特任助教
金沢大学附属病院 高密度無菌治療部 助教− 3 −〈第 17 回 金沢大学十全医学賞受賞〉( 総説：金沢大学十全医学会雑誌 129 巻 3 号 掲載 )大脳皮質におけるゲノム編集技術開発とそれを用いた
高等哺乳動物の脳発達機構の解明
Establishment of genome editing technology for the cerebral cortex, andelucidation of developmental mechanisms of the brains in higher
mammals using the technology
金沢大学医薬保健研究域医学系脳神経医学

新

明

洋

平

准教授

大脳皮質は思考や情動など様々な高次脳機能を司るの出現に重要であったとする可能性を考えた．そこで，脳部位であり，ヒトでは中脳や間脳を覆うほどの大きさ

大脳皮質の層特異的に神経細胞の移動を阻害することを占める．ヒト大脳皮質の注目すべき特徴として大脳により，どの層の神経細胞の脳表への移動が脳回形成に皮質が肥大していることに加え，大脳皮質表面に明瞭な重要であるかを調べた．その結果，大脳皮質下層の神経脳回が存在することである．大脳皮質の脳回は進化の過細胞よりも上層の神経細胞の移動が脳回形成により重程で獲得された脳構築であり，哺乳動物の中には脳回を要であることが明らかとなった3)．つまり，上層の神経持つ動物と脳回を持たない動物が混在する．実際，マウ細胞の移動による脳表面の拡張が脳回形成に重要なプスやラットなどの大脳には脳回は存在しないが，ヒト，ロセスであると考えられた．

サル，クジラ，フェレットなどの大脳には脳回が存在す
る．進化の過程で脳回を獲得したことにより大脳皮質の表面積が増加し，一定容積の頭蓋内により多くの神経細胞を持つことが可能となったと考えられている．したがって，進化における脳回の獲得は高次脳機能の発達の基盤であると考えられている．
イタチ科に属するフェレットは，脳回に加えて眼優位性カラムなど高等哺乳動物に特徴的な発達した脳神経構築を持つことから古くから形態学的および生理学的研究に多く用いられてきた．一方で，フェレットにおいて分子遺伝学的解析手法が確立されていなかったため，
脳回形成に関わる分子メカニズムについてはほとんど解析されていなかった．私が所属する脳神経医学分野では，世界に先駆けてフェレットにおいて子宮内電気穿孔法を用いた遺伝子導入系を確立した1)．子宮内電気穿孔法とは，子宮の外から胎仔の脳内にプラスミド DNA を注入し，子宮の外側から電気パルスを与えることによりプラスミド DNA を脳内の細胞に導入する手法である．
私たちは，CRISPR/Cas9 と子宮内電気穿孔法を組み合わせることにより，大脳皮質で効率の良い遺伝子ノックア
ウト法の確立に成功した ( 図 A)2,3)．実際，ヒト滑脳症の原因遺伝子であるCdk5 遺伝子をノックアウトすると，期図

待通りに，脳回形成の異常が観察された ( 図 B)3)．
私たちは，これらの独自に開発を進める技術を用いて脳回形成機構の解明に取り組んでいる．脳回を持たない
齧歯類の大脳皮質に比べて脳回を持つ霊長類の大脳皮質では，上層の神経細胞数が大きく増大したことが知られている．そのため，この上層神経細胞数の増大が脳回− 4 −フェレット大脳皮質特異的な遺伝子ノックアウト法とそれを用いた Cdk5 遺伝子のノックアウト(A)子宮の外から胎仔の脳内に CRISPR/Cas9 プラスミド DNAを注入し，子宮の外側から電気パルスを与えることによりプラスミド DNA を脳内の細胞に導入する．(B) コントロールにおいて GFP 陽性細胞は正常に皮質板に移動し，脳回形成に異常は見られなかった．一方，Cdk5 に対する CRISPR/Cas9 プ
ラスミド DNA を導入した大脳では，神経細胞の移動障害（矢頭）に加えて脳回形成が阻害された（矢印）．スケールバー：
1 mm．

大脳皮質の神経細胞は，脳発生期に出現する神経前駆参細胞から産出される．実際，マウス大脳皮質の発生にお

考

文

献

いて，放射状グリア細胞 (RG) や中間型前駆細胞 (IPC) な

1 ) Kawasaki, H., Iwai, L. & Tanno, K. Rapid and ef ficient

どの神経前駆細胞が重要な役割を果たすことが明らか

genetic manipulation of gyrencephalic carnivores using in uteroにされている．さらに，ヒト，サル，フェレットなどの高electroporation. Mol. Brain 5, 24, (2012).

等哺乳動物では，第3 の神経前駆細胞，oRG (outer radial
glia) 細胞が存在することが示されている．重要なことに，脳回を持たない大脳に比べて脳回を持つ大脳では，より多くのIPC やoRG が存在することから，脳回形成におけるこれら神経前駆細胞の役割が注目されていた．私たちは，フェレットにおいてoRG とIPC が上層神経細胞の産出と脳回形成に重要であることを示した4)．さらに
最近，私たちは，Shh シグナルが進化におけるoRG の増加に重要であることを明らかにしている5)．

2 ) Shinmyo, Y. et al. CRISPR/Cas9-mediated gene knockout inthe mouse brain using in utero electroporation. Sci. Rep. 6,
20611, (2016).
3 ) Shinmyo, Y. et al. Folding of the cerebral cortex requires
Cdk5 in upper-Layer neurons in gyrencephalic mammals. Cell
Rep. 20, 2131-2143, (2017).
4 ) Matsumoto, N., Shinmyo, Y., Ichikawa, Y. & Kawasaki, H.
Gyrification of the cerebral cortex requires FGF signaling in the
mammalian brain. eLife 6, e29285, (2017).
5 ) Matsumoto, N., Tanaka, S., Horiike, T., Shinmyo, Y. &このように私たちの研究により，高等哺乳動物での遺Kawasaki, H. A discrete subtype of neural progenitor crucial for伝子改変技術の開発が進展しており，今後，高等哺乳動

cortical folding in the gyrencephalic mammalian brain. eLife 9,

物の脳研究が飛躍的に進むことが期待できる．また，(2020).

フェレットは，脳回以外にも高等哺乳動物に特徴的な脳構造を有する．最近私たちは，フェレット大脳皮質においてヒトやサルなどの高等哺乳動物に特徴的な神経回路
である短連合線維が数多く存在することを報告した6)．
このように，フェレットは高等哺乳動物の脳神経回路の研究においても極めて有用なモデル動物になる．私は神経回路形成を制御する新規遺伝子 Draxin を独自に発見
し，マウスを用いてその役割を明らかにしてきた7,8)．今後はフェレットを用いたDraxin の解析を切り口として，

6 ) Saito, K. et al. Characterization of the inner and outer fiber
layers in the developing cerebral cortex of gyrencephalic ferrets.
Cereb. Cortex 29, 4303-4311, (2019).
7 ) Islam, S. M. et al. Draxin, a repulsive guidance protein for
spinal cord and forebrain commissures. Science 323, 388-393,(2009).
8 ) Shinmyo, Y. et al. Draxin from neocortical neurons controls
the guidance of thalamocortical projections into the neocortex.
Nat. Commun. 6, 10232, (2015).

高等哺乳動物における回路形成およびその異常疾患病態の解析を進めたい．

Profile新明

洋平 （しんみょう

ようへい）

略歴
2005 年3 月

徳島大学大学院工学研究科機能システム工学専攻

2005 年4 月

熊本大学発生医学研究センター

COE リサーチアソシエイト

2006 年4 月

熊本大学大学院医学薬学研究部

助手

2007 年4 月

熊本大学大学院医学薬学研究部

助教

2014 年4 月

金沢大学医薬保健研究域医学系

准教授

− 5 −

博士後期課程修了

〈第 1 回 十全医学奨励賞〉( 総説：金沢大学十全医学会雑誌 129 巻 3 号 掲載 )肉腫の転移浸潤メカニズムの解明と新規治療の開発
Mechanism of metastasis and new treatment development in sarcoma
金沢赤十字病院整形外科

樋

口

貴

史

は じ め に肉腫 (sarcoma) は骨や筋肉などの非上皮細胞に発生する悪性腫瘍で，希少がんに該当する．その組織型は50 種類以上あり，全身に発生し，年齢を問わず発生するため，多種多様な臨床像を呈する．分子標的薬や免疫療法の開発に伴い治療成績が向上しているメジャー癌と違い，肉腫は多様性のある希少がんという特徴から，新規治療の開発が進行しないことが問題である．また，肉腫は癌よりも増殖が緩徐であることが多く，転移や再発を制御することが，予後を左右する鍵となりうるが，肉腫では，細胞の増殖や転移のメカニズムが十分に明らかにされていない．今回，我々が肉腫に対する新しい治療標的や増殖・転移メカニズムを解明すべく行ってきた研究の中で，ドラッグリポジショニングを活用した治療法の開発や患者由来組織による動物モデルを使用した解析について発表
する．
1. 非 ス テ ロ イ ド 性 消 炎 鎮 痛 薬 (Non-steroidal antiinflammatory drugs: NSAIDs) による PPARγ活性化と軟骨肉腫に対する抗腫瘍効果の解析
Peroxisome proliferator-activated receptor gamma(PPARγ) は，主に脂肪細胞で発現し，脂肪分化を制御する転写因子であるが，悪性腫瘍でも発現亢進を認めることから，PPARγを標的とした悪性腫瘍治療の可能性が報告されている．我々はNSAIDs の一つであるzaltoprofen に
強いPPARγ活性能を有することを見出した1)．また，軟骨肉腫細胞において，zaltoprofen がPPARγの上流転写因子であるC/EBPs を誘導することでPPARγの発現を誘導することを明らかにした ( 図1)．続いて，軟骨肉腫細胞において，zaltoprofen によるPPARγを標的にした抗腫瘍効
果を解析した結果，zaltoprofen がPPARγ依存性に軟骨肉腫細胞の増殖能，浸潤能，遊走能を抑制することを明らかにした1)．さらにzaltoprofen が，がん抑制タンパクである
p21, p27, p53 をPPARγ依存性に誘導することで増殖能を抑制することを見出した ( 図1)．軟骨肉腫マウスモデルにおいても，zaltoprofenを投与した群で有意に腫瘍増殖が抑制され，腫瘍壊死を認めることを明らかにした．また，
細胞浸潤・遊走能の抑制メカニズムとして，zaltoprofen がPPARγ依存性に，癌細胞の浸潤過程に関与するmatrix
metalloproteinase-2 (MMP2) の分泌を抑制することを見出した ( 図1)1)．MMP2 の発現が，軟骨肉腫細胞の遊走・浸潤に関わることは，これまでに報告されておらず，その重要性とその上流でPPARγが関与していることを初めて明らかにした1)．
2. PPARγアゴニストによる骨肉腫の治療抵抗性の改善
効果の解析
骨肉腫は1 番多い原発性悪性骨腫瘍であるが，発生数は本邦で年間約200 人に過ぎず，新規治療の開発が進まない稀少がんである．今でも使用可能な薬剤は数種類に限られており，標準治療薬の効果が乏しい場合や再発・転移を認める例では，予後は不良である．我々は治療抵抗性の骨肉腫の患者由来組織同所移植モデルを用いた解析
で，PPARγのアゴニスト (pioglitazone) を標準治療薬のdoxorubicinに併用することで，腫瘍増殖を有意に抑制し，骨肉腫の薬剤耐性を克服する可能性を見出した．さらに，その機序として，PPARγアゴニストが薬剤耐性化機構の一つであるP 糖タンパク質 (P-glycoprotein: P-gp) の発現を抑制する可能性を明らかにした ( 図1)2)．
3. ドラッグリポジショニングによる新しい肉腫治療薬の開発
我々は，既存薬の中から肉腫に有効な治療薬を見出し，ドラッグリポジショニングにより新しい治療法を確立することを目指して，肉腫の患者由来組織をマウスの大腿骨や大腿二頭筋に同所性移植する方法を考案し，肉腫の患者由来組織同所移植モデルを樹立した ( 図2)2-4)．
患者由来組織同所移植モデルは腫瘍の組織学的および図 1．肉腫における zaltoprofen による PPARγを介した抗腫瘍効
果のメカニズム− 6 −の肉腫に対する潜在的な治療効果に着目して，肉腫の標
準治療薬にolaratumab を併用する治療戦略の可能性を見出し，患者由来組織同所移植モデルを用いて，その有用性を明らかにした．患者由来組織同所移植モデルは薬剤の治療効果の予測能が高いため，本研究結果が軟部肉腫に対する治療法となることを期待している．
我々の研究が，希少がんであるが故に30 年以上も治療法が変わっていない肉腫治療において，新しい治療戦略を生み出すことに繋がることを期待している．
参 考 文 献図 2．患者由来組織同所移植モデル ( 骨肉腫 ) 作成のシェーマ

遺伝学的特性を移植後も保有し，オリジナルの微小環境を再現できるため，従来の動物モデルと比較して，薬剤の治療効果の予測能が高く，研究結果が臨床に直結しやすいと考えられる．
Olaratumab は血小板由来成長因子受容体α (Plateletderived growth factor receptor-α: PDGFRα) に対する分子標的薬である．その毒性の低さや既存の化学療法薬の効果を増強する可能性を示した基礎研究の結果をもとに，olaratumab と他の化学療法の併用療法の有用性が期待されている．我々は，未分化多形肉腫の患者由来組
織同所移植モデルを用いて，olaratumab と軟部肉腫の標
準化学療法レジメンであるdoxorubicin-ifosfamide (AI 療法 ) やgemcitabine-docetaxel (GD 療法 ) との併用療法の有用性を解析した結果，AI やGD に抵抗性であった腫瘍
において，olaratumab を併用すると，腫瘍の増殖が停止
し，壊死や増殖マーカー (Ki-67) 陽性細胞の有意な低下を認めることを報告した 3), 4)．
お わ り に
我々は，肉腫における新しい治療法の開発を目指して，既存薬の中から肉腫に有効な薬剤を見出し，基礎的な解析と患者由来組織同所移植モデルを用いた解析を積極的に行ってきた．今回，有効な治療薬のない軟骨肉腫や薬剤耐性骨肉腫に対して，PPARγが新しい治療標的となる可能性や，その活性化がMMP2 やp21, p27, p53 などのがん抑制タンパク，P-gp の発現に作用する抗腫瘍メ
カ ニ ズ ム を 明 ら か に し た．PPARγを 活 性 化 す る
zaltoprofen などの薬剤は既に他の疾患治療で臨床応用されており，ドラッグリポジショニングすることで臨床応用に繋げられることを期待している．また，olaratumab1 ) Higuchi T, Takeuchi A, Munesue S, Yamamoto N, Hayashi
K, Kimura H, Miwa S, Inatani H, Shimozaki S, Kato T, Aoki Y,
Abe K, Taniguchi Y, Aiba H, Murakami H, Harashima A,
Yamamoto Y, Tsuchiya H. Anti-tumor effects of a nonsteroidal
anti-inflammator y drug zaltoprofen on chondrosarcoma via
activating peroxisome proliferator-activated receptor gamma andsuppressing matrix metalloproteinase-2 expression. Cancer Med
7: 1944-1954, 20182 ) Higuchi T, Sugisawa N, Miyake K, Oshiro H, Yamamoto N,
Hayashi K, Kimura H, Miwa S, Igarashi K, Kline Z, Bouvet M,
Singh SR, Tsuchiya H, Hoffman RM. Pioglitazone, an agonist of
PPARγ, reverses doxorubicin-resistance in an osteosarcoma
patient-derived orthotopic xenograft model by downregulating
P-glycoprotein expression. Biomed Pharmacother: 109356, 20193 ) Higuchi T, Miyake K, Sugisawa N, Oshiro H, Zhang Z,
Razmjooei S, Yamamoto N, Hayashi K, Kimura H, Miwa S,
Igarashi K, Bouvet M, Singh SR, Tsuchiya H, Hoffman RM. The
combination of olaratumab with gemcitabine and docetaxel
arrests a chemotherapy-resistant undif ferentiated soft-tissue
sarcoma in a patient-derived orthotopic xenograft mouse model.
Cancer Chemother Pharmacol 83: 1075-1082, 20194 ) Higuchi T, Miyake K, Sugisawa N, Oshiro H, Zhang Z,
Razmjooei S, Yamamoto N, Hayashi K, Kimura H, Miwa S,
Igarashi K, Bouvet M, Singh SR, Tsuchiya H, Hof fman RM.
Olaratumab combined with doxor ubicin and ifosfamide
overcomes individual doxorubicin and olaratumab resistance ofan undifferentiated soft-tissue sarcoma in a PDOX mouse model.
Cancer Lett 451: 122-127, 2019

Profile樋口貴史 （ひぐち

略歴
2009 年
2011 年
2016 年2017 年
2018 年
2020 年〜

たかし）

金沢大学医学部医学科卒業
金沢大学整形外科入局
日本整形外科学会整形外科専門医
University of California, San Diego（UCSD）客員研究員
金沢大学大学院 医学博士課程修了
金沢赤十字病院整形外科副部長
金沢大学医学系協力研究員− 7 −末梢体内時計障害の病態解明と治療法の開発
Elucidation of pathophysiology and treatment strategies of peripheral
clock disruption
金沢大学医薬保健研究域医学系

安藤

細胞分子機能学教授

仁

生体の様々な行動や生理機能には，約24 時間を１周期

日リズムを発振する細胞内体内時計の障害が関与するとする概日リズム (circadian rhythm) が認められる．近ことを明らかにしてきた．まず，肥満2 型糖尿病モデル

年，この概日リズムは時計遺伝子群からなる細胞内体内マウス1) や2 型糖尿病患者2) では，それぞれ脂肪組織や時計によって発振されていることが明らかになった．哺

末梢血白血球の時計遺伝子発現リズムが障害されてい乳類の体内時計の中枢は視床下部の視交叉上核に存在ることを見出した．次に，それらの体内時計障害と肥満することは50 年ほど前から知られていたが，時計遺伝子や2 型糖尿病との因果関係を推測するために，代謝異常群の発見により，細胞内体内時計はほぼすべての細胞にを認めない若齢マウス3) や糖尿病のない健常人4) を対象

存在することも判明した．視交叉上核の細胞内体内時計に体内時計機能を解析したところ，体内時計障害は肥満( 中枢時計 ) は，光刺激により時刻がセットされ，自律神や2 型糖尿病の発症に先行して認められることが判明し経や液性因子を介して中枢時計以外の全身の細胞内体た．さらに，照明条件を変更することにより慢性的に体内時計 ( 末梢時計 ) にその時刻情報を発信している．し内時計を障害したマウスでは，実際に体重増加や耐糖能

たがって，末梢時計は，光刺激の影響のみならず，摂食や悪化が認められること，時計遺伝子は脂肪細胞の分化や睡眠，運動など行動の影響も受けており，その上で各臓機能に必要であること，肝細胞の体内時計は空腹時血糖器の生理機能のリズムを直接的に制御している．

の日内リズムを制御していること5) も明らかにした．し近年，交替勤務 ( シフトワーク ) は，高血圧，糖尿病，たがって，体内時計の障害，特に脂肪組織や肝など末梢肥満，一部のがんなどの生活習慣病のリスクとなること

臓器における体内時計の機能 ( 図 ) の障害は，肥満や2 型が疫学的に明らかになった．我々は，その機序として，概糖尿病の一因であると考えられる．

図．各臓器において細胞内体内時計が制御する生理機能（臓器特異的体内時計欠損マウスの表現型をもとに推察）− 8 −現代は24 時間社会であり，健康に悪いとわかっていて参も体内時計障害が不可避である人は少なくない．その

考

文

献

ような人では，当然，中枢時計と末梢時計の両者が障害

1 ) Ando H, et al.: Rhythmic messenger ribonucleic acid

されているわけだが，中枢時計は睡眠覚醒リズムにも影

expression of clock genes and adipocytokines in mouse visceral

響することから，シフトワークや深夜勤務に従事する人

adipose tissue. Endocrinology 146: 5631-6, 2005の場合には治療標的にはし難い．一方，脂肪組織や肝のような末梢時計の体内時計であれば，睡眠覚醒リズムとは関係なく制御できる可能性がある．そこで我々は末梢時計を標的とした薬物療法の探索を開始し，マウスにおいて効果のある複数の薬物をすでに見出した6)．現在，
これらの薬物療法を臨床応用することにより，末梢体内時計を標的とした生活習慣病の予防・治療法の開発を目指している．

2 ) Ando H, et al.: Clock gene expression in peripheral
leucocytes of patients with type 2 diabetes. Diabetologia 52: 32935, 20093 ) Ando H, et al.: Impairment of peripheral circadian clocks
precedes metabolic abnormalities in ob/ob mice. Endocrinology
152: 1347-54, 20114 ) Ando H, et al.: Associations of metabolic parameters andethanol consumption with messenger RNA expression of clock
genes in healthy men. Chronobiol Int 27: 194-203, 2010
5 ) Ando H, et al.: Daily fasting blood glucose rhythm in male
mice: A role of the circadian clock in the liver. Endocrinology 157:
463-9, 20166 ) Ando H, et al.: Indirect effects of glucagon-like peptide-1
receptor agonist exendin-4 on the peripheral circadian clocks inmice. PLoS One 8: e81119, 2013

Profile安藤

仁 （あんどうひとし）

略歴1995 年 3 月 金沢大学医学部医学科卒業
1995 年 4 月 金沢大学大学院医学系研究科（内科系専攻内科学第一）入学
2000 年12 月 同修了

博士（医学）

2001 年 1 月 金沢大学医学部附属病院内科医員

2003 年 4 月 自治医科大学医学部薬理学講座

ポストドクター2006 年 4 月 金沢大学医学部附属病院内科医員

2007 年 4 月 金沢大学大学院医学系研究科特任助教

2008 年 3 月 自治医科大学医学部薬理学講座臨床薬理学部門

講師

2009 年 2 月 自治医科大学医学部薬理学講座臨床薬理学部門

准教授

2016 年 3 月 金沢大学医薬保健研究域医学系細胞分子機能学

教授

− 9 −

生体リズムの分子機構
Molecular mechanisms of biological clock
京都大学

岡

村

名誉教授

均

生物は時間という位相の中で生きているにより (Nature 1997, Cell 1997, Nature 2001, Science

時間はいつ始まるとも知れず，その終わりも見えない2001)，転写振動がリズム形成の起点であることを明らが，有限の命を定められた地上の生物は，自らの未来をかにした (Nat Com 2018)．その後の検索で，時計遺伝子

予測する時間尺度として，地球の自転による24 時間の明の転写振動だけではリズムは減衰してしまうことを発

暗周期を採用した．これが生物時計であり，地球で生ま見し，転写後のさらに高次の細胞間の制御機構がリズムれた生物の普遍的な特質として，進化に耐え，ヒトにま発振には必須であることを初めて指摘した (Science

で受け継がれている．

2003a)．近年，転写後制御の分子機構として，mRNA の時計遺伝子とクロノメタボリズム

内部メチル化修飾による生体リズムの周期の調節を明

この生物時計が紡ぎだす生体リズムは，一日という外らかにし (Cell 2013)，この修飾がalternative splicing に的時間に照応して自律した内的リズムを刻む機構であ

より新たなリズム周期調節キナーゼを生み，周期を変動

る．細胞では，時計遺伝子としてDNA にコードされ，転させるという新機構を提案した (PNAS 2018)．

写・翻訳フィードバックループで24時間周期で発現する．

現代のライフスタイルとリズム異常による疾病

この細胞の時間は，組織，個体に張り巡らされ，メタボリ

街の皓々とした明かりと24 時間ショップは現代のラズム ( レドックス，アセチル化，メチル化，cAMP，カルシ

イフスタイルを象徴するイコンであるが，皮肉なこと

ウムイオンなどのリズム ) のリズムを巻き込み，全てのに，我々の内なるリズムを破壊し，不眠や生活習慣病の生命階層で時が刻まれる．この古典的転写クロックと新危険をもたらしている．この病態機構でも，我々は，高規メタボリッククロックのインターロック機構であるク

血圧 (Nature Med 2010)，ジェットラグ (Science 2013)，

ロノメタボリズムが，基礎代謝を動的に管理し，生命機目覚めの分子機構 (Nat Com 2011, 2016)，細胞分裂のタ構に根源的な時間秩序を与えている分子機構と言える．

イミング制御 (Science 2003b; Nat Com 2017) など，分子生体リズムの遺伝子・転写・RNA・シグナル伝達

レベルでの解明に成功している．

我々は哺乳動物の時計遺伝子の単離・分子機構の解明− 10 −

なぜ朝めざめ，夜眠くなるのか？昼行性霊長類の生体から個体レベルにまたがる生体時計の動的ネットワー

リズム研究の必要性

クシステムと，その破綻による疾病機構を，齧歯類のみ

このように，生体リズムと疾病の関係は，齧歯類を用ならず霊長類の実験結果から考察する．

いて明らかになりつつある．しかし，生体リズムに関し

参ては，果たして夜行性の齧歯類が昼行性のヒトのモデル

考

論

文

と言い切れるのであろうか．行動様式や代謝の位相が真1 ) Doi M, et al. Non-coding cis-element of Period2 is essential

反対であるだけでなく，睡眠の持続性も大きく異なる．

for maintaining organismal circadian behaviour and body

さらに，臨床医学的観察により，ヒトにおける生体リズ

temperature rhythmicity. Nature Com, 10: 2563, 2019.

ムの同調因子は，齧歯類のような光よりも，社会的因子
が同調因子として作用すると言われている．この社会的同調因子は，視覚，聴覚，触覚など感覚作用を介すると考えられるが，その実態は，いまだ明らかではない．そこで我々は，近年，昼行性霊長類であるコモンマーモ
セットを生体リズムの実験動物とする試みを始めた．
ヒトで内因性リズムが分かったのは，約半世紀前にすぎない．1962 年，若きフランスの探検家 Michel Siffre 氏
は，アルプスの地下の洞窟に自ら2 ヶ月間時間の手がか

2 ) Chao H-W et al. Circadian clock regulates hepatic polyploidy
by modulating Mkp1-Erk1/2 signaling pathway. Nature Com 8:2238, 2017.
3 ) Yamaguchi Y et al. Mice genetically deficient in vasopressin
V1a and V1b receptors are resistant to jet lag. Science 342: 85-90,
2013.
4 ) Fustin JM et al. RNA-methylation-dependent RNA
processing controls the speed of the circadian clock. Cell 155:
793-806, 2013.
5 ) Doi M et al. Salt-sensitive hypertension in circadian clock-りの全くない状況下で住む実験に挑み，ヒトの内因性リ

deficient mice involves dysregulated adrenal Hsd3b6. Nature

ズムが24.5 −24.6 時間と報告した．ヒトにも生物時計はMed 16: 67-74, 2010.

確かにあるのである．

6 ) Matsuo T et al. Control mechanism of the circadian clock for

本講演においては，遺伝子，RNA，タンパク質，細胞，

timing of cell division in vivo. Science 302: 255-259, 2003.

Profile岡村

均 （おかむらひとし）

履歴
生年月日：昭和 27 年 12 月 2 日生（滋賀県）
勤務先：京都大学大学院薬学研究科（京都市左京区吉田下阿達町 46-29
学歴・職歴：昭和 54 年 3 月
昭和 54 年 5 月
昭和 56 年 4 月

電話：075-753-9552）

京都府立医科大学医学部卒業
国立岡山病院小児医療センタ−
京都府立医科大学医学部第二解解剖学教室助手
昭和 62 年 同講師、平成 2 年 同助教授
昭和62 年 6 月 フランス国立医学研究所 (INSERM, Lyon)、フランス国立科学研究所 (CNRS, Gif-surYvette/Paris) へ留学
平成 7 年 6 月 神戸大学医学部教授（解剖学第二講座）
平成 12 年 4 月 神戸大学大学院医学系研究科教授（脳科学講座分子脳科学分野）（平成 20 年 3 月まで）
平成 19 年 5 月 京都大学大学院薬学研究科教授（医薬創成情報科学講座システムバイオロジー分野）
平成 30 年 4 月 京都大学大学院薬学研究科分子脳科学研究室特任教授。現在に至る。

学

位：医学博士（京都府立医科大学）

称

号：平成 19 年 5 月
平成 30 年 4 月

受賞歴：平成 11 年 7 月
平成 13 年 2 月
平成 15 年 11 月
平成 16 年 10 月
平成 19 年 4 月
平成 21 年 5 月
平成 28 年 2 月

神戸大学名誉教授
京都大学名誉教授
第 13 回塚原仲晃記念賞
第 17 回井上学術賞
日本医師会医学賞
井植記念賞
紫綬褒章
Aschoff-Ruler Prize
東レ科学技術賞

所属学会：日本時間生物学会
専門分野：生体リズムの分子機構− 11 −

中枢概日時計の神経メカニズム
Neural mechanisms underlying the central circadian clock
金沢大学医薬保健研究域医学系

三

枝

理

統合神経生理学教授

博

哺乳類の概日（サーカディアン）リズム制御中枢は視視交叉上核は約2 万のニューロンよりなる神経ネット

床下部・視交叉上核（suprachiasmatic nucleus: SCN）であ

ワークである．2017 年のノーベル生理学医学賞が「概日る．視交叉上核は中枢概日時計として機能して全身に時

リズムを生み出す遺伝子・分子メカニズムの発見」に授刻の情報を送り，様々な生体機能を調節する．しかしそ与されたように，個々の細胞内で概日リズムを刻む分子の内因性周期は24 時間から少しずれており（概ね１日），

機構（細胞時計）については，これまでにかなりの部分が網膜視床下部路を介して伝わる外界の明暗（昼夜）サイ

明らかになった．一方で，視交叉上核が堅牢で安定した

クルに同調する（光同調）．概日時計システムは，地球の概日リズムを発振するためには，細胞時計だけでは十分

自転に伴う24 時間周期の昼夜変化を予測して行動や体でなく，視交叉上核内での細胞間コミュニケーションが内環境を最適化するために進化した．一方現代社会で必要不可欠であるが，このような神経ネットワークの動は，時差や夜間勤務，生活習慣の乱れにより，概日リズム

作原理はあまり明らかになっていない．

の変調は誰にでも起こりうる問題である．これは睡眠

視交叉上核は大きく二つの領域，core（中核）とshell

障害のみならず，気分障害，肥満・メタボリックシンド（外殻）に分けられ，さまざまなタイプのニューロンを含ローム，がん等，様々な疾患・健康障害のリスクを増大す

む．ほぼ全ての視交叉上核ニューロンはGABA を含有する．したがって，概日リズム発振のメカニズムを理解し，るが，GABA に加えて神経ペプチドを共発現するニュー

概日リズム変調の効果的な予防方法・対処方法を見つけ

ロンが数種類ある．血管作動性腸管ペプチド（vasoactive

ることは，大変重要である．

intestinal polypeptide: VIP）産生ニューロン，バソプレシ− 12 −ン（arginine vasopressin: AVP）産生ニューロンはそれぞ

中枢概日時計の周期が24 時間から大きく外れると，外れcore，shell の代表的なニューロンである．VIP は視交界の昼夜サイクルに合わせることが難しくなる．実際，

叉上核ニューロン間の同調に重要で，その欠損により概俗に言う宵っ張りの朝寝坊（夜型傾向）は概日周期が長日リズムに大きな異常が生じる．網膜視床下部路の直接いことが一因と考えられている．一方，時差ボケでは中の入力を受け，光同調においても重要な役割を果たすと

枢概日時計の時刻が外界の時刻とずれている（位相がず考えられている．しかし，VIP 放出の時刻や作用機序なれている）．歳をとると眠りが浅くなるのは，中枢概日時

ど，詳細は明らかになっていない．一方 AVP は，視交叉計の刻みが弱い（振幅が小さい）ためと考えられる．我々

上核での発現や分泌が大きな日内変動を示すことが古のこれまでの研究で，視交叉上核神経ネットワークレベ

くから知られている．しかしAVP やAVP 受容体が欠損しルでは，AVP ニューロンが概日リズムの振幅や周期を調ても概日リズム自体には大きな影響が現れないことか

節することが分かってきた．周期，位相，振幅，それぞれら，視交叉上核からの出力を担うと考えられていた．

がどのように制御されているのか，中枢概日時計のメカ

我々は視交叉上核ネットワークのメカニズムを理解

ニズムをさらに正確に理解することで，概日時計の乱れする目的で，視交叉上核ニューロンの中で特定のタイプに起因するさまざまな健康障害・疾患に対し，最も適切のニューロンのみに遺伝子操作を加えて細胞時計の性な改善・治療法を見出すことができるようになると考え質を変化させ，概日行動リズムにどのような異常が現れている．

るかを検討してきた．その結果，視交叉上核からの出力参系であり，概日リズムの発振自体には必要ないと見なさ

考

文

献

れていたAVP ニューロンが，視交叉上核神経ネットワー

1 ) Mieda M, et al. Cellular clocks in AVP neurons of the SCN

クによる概日リズムの発振・周期決定に中心的な役割を

are critical for interneuronal coupling regulating circadian

担うことを見出した．また，AVP ニューロンから放出さbehavior rhythm. Neuron 85, 1103-1116 (2015).
2 ) Mieda M, et al. Manipulating the cellular circadian period of

れるGABA が，視交叉上核ニューロンの神経活動を適切

arginine vasopressin neurons alters the behavioral circadian

な時間帯に限定させ，動物が行動を起こす時間を設定す

period. Curr. Biol. 26, 2535-2542 (2016).

ることが分かってきた．現在，視交叉上核ニューロンの3 ) Mieda M. The Network Mechanism of the Central Circadian

活動パターンを生体内でニューロンタイプ特異的に計Pacemaker of the SCN: Do AVP Neurons Play a More Critical

測することに取り組んでいる．上述のように作成したRole Than Expected? Front. Neurosci. 13, 139 (2019).

種々の概日リズム異常マウスにおいて視交叉上核の神4 ) Maejima T, et al. GABA from vasopressin neurons regulates

経活動がどのように変化しているかを明らかにするこ

the time at which suprachiasmatic nucleus molecular clocks enableとで，細胞・神経ネットワークレベルでの異常を行動リ

circadian behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 118, e2010168118

ズムの異常と結びつけることができると考えている．

(2021).

Profile三枝

理博 （みえだみちひろ）

略歴
1992 年

東京大学理学部卒業

1994 年

同大学院理学系研究科修士課程修了

1997 年

同大学院理学系研究科博士課程修了

1997 年

慶應義塾大学医学部助手

1998 年

理化学研究所脳科学総合研究センター研究員

2001 年

テキサス大学サウスウェスタン医学センター HFSP フェロー

2004 年

東京医科歯科大学難治疾患研究所助教

2008 年

金沢大学医薬保健研究域医学系准教授

2017 年

金沢大学医薬保健研究域医学系教授

博士（理学）− 13 −

睡眠覚醒の謎に挑む
Toward the Mysteries of Sleep
筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構 (WPI-IIIS)

柳

沢

正

機構長

史

睡眠覚醒は中枢神経系を持つ動物種に普遍的な現象でもなぜ睡眠が必要なのか等，睡眠学の基本課題は全く明あるが，その機能と制御メカニズムは，いまだ謎に包まらかになっていない．私たちはこのブラックボックスのれている．覚醒系を司る神経ペプチド「オレキシン」の発本質に迫るべく，ランダムな突然変異を誘発したマウス

見をひとつの契機として新しい睡眠学が展開され，近年を8,000 匹以上作成し，脳波測定により睡眠覚醒異常を示

では睡眠覚醒のスイッチングを実行する神経回路や伝達す少数のマウスを選別して原因遺伝子変異を同定すると物質が解明されつつある．2014 年には，内因性覚醒系をいう探索的な研究を行なってきた．このフォワード・ジェ

特異的に抑える新しいタイプの不眠症治療薬として，オ

ネティクス研究の進展により，睡眠覚醒制御メカニズム

レキシン受容体拮抗薬が上市された．また，覚醒障害ナの中核を担うと考えられる複数の遺伝子の同定に成功

ルコレプシーの根本病因がオレキシンの欠乏であること

し，現在その機能解析を進めている．最近，フォワード・

が判明しており，オレキシン受容体作動薬はナルコレプ

ジェネティクスによって同定されたSleepy 変異マウスとシーの病因治療薬，さらには種々の原因による過剰な眠断眠マウスの解析から，シナプス蛋白質の累積的リン酸

気を抑制する医薬となることが期待されている．

化状態が睡眠圧の本態の一部である可能性が提示され一方，睡眠覚醒調節の根本的な原理，つまり
「眠気」
（睡
眠圧）
の脳内での実体とはいったい何なのか，またそもそた．本講演では，筑波大学 WPI-IIIS の私どものラボにおける睡眠覚醒の謎への探索的アプローチを紹介する．

− 14 −

models. Natl. Acad. Sci. USA. 115: 6046-6051, 2018

References

4 ) Honda et al. A single phosphorylation site of SIK3 regulates

1 ) Funato et al. Forward-genetics analysis of sleep in randomly

daily sleep amounts and sleep need in mice. Proc. Natl. Acad.

mutagenized mice. Nature 539: 378-383, 2016

Sci. USA. 115: 10458-10463, 2018

2 ) Wang et al. Quantitative phosphoproteomic analysis of the5 ) Iwasaki et al. Induction of mutant Sik3 Sleepy allele inmolecular substrates of sleep need. Nature 558: 435-439, 2018neurons in late infancy increases sleep need. J. Neurosci. 41:

3 ) Ir ukayama et al. A non-peptide orexin type-2 receptor

2733-2746, 2021.

agonist ameliorates narcolepsy-cataplexy symptoms in mouse

Profile柳沢

正史 （やなぎさわ

まさし）

略歴：
1985 年

筑波大学医学専門学群卒業

1988 年

筑波大学大学院医学研究科 博士課程修了（医学博士）

1989 年

筑波大学基礎医学系薬理学 講師

1991 年

京都大学医学部第一薬理学 講師

1991 年

テキサス大学サウスウェスタン医学センター 准教授 兼 ハワードヒューズ医学研究所 准研究員

1996 年

同大学 教授 兼 同研究所 研究員（2014 年3 月まで）

1998 年The Patrick E. Haggerty Distinguished Chair in Basic Biomedical Science, UTSW

2001 年ERATO「柳沢オーファン受容体プロジェクト」総括責任者（2007 年3 月まで）

2010 年

内閣府 最先端研究開発支援プログラム（FIRST）中心研究者（2014 年3 月まで）
筑波大学 教授兼任

2012 年

文部科学省 WPI プログラム 国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS）機構長

2014 年

テキサス大学サウスウェスタン医学センター 客員教授

主な受賞歴：
2003 年

米国科学アカデミー正会員に選出

2016 年

紫綬褒章

2017 年

エルウィン・フォン・ベルツ賞（ベーリンガーインゲルハイム社）

2018 年

朝日賞（朝日新聞文化財団）

2018 年

慶應医学賞（慶應義塾医学振興基金）

2019 年

高峰記念第一三共賞（第一三共生命科学研究振興財団）

2019 年

文化功労者− 15 −

MEMO