インドシアニングリーン蛍光造影を用いた
ECMO回路内の新しい血栓検出法とその応用
東京医科歯科大学大学院 医歯学総合研究科
心臓血管外科
医学部内講師 藤原 立樹
2022年1月18日
1

新型コロナウイルス
感染症

COVID-19 pandemic

COVID-19をめぐる主な動きと本学の対応

2020年4月より患者の受け入れを開始．
最初はビニール張りの体制で応急的に対応．

COVID-19をめぐる主な動きと本学の対応

都内での急激な患者増加に対応すべく
ICUのCOVID転用のために突貫工事（GW中）COVID-19をめぐる主な動きと本学の対応完成した
COVID-19専用ICU
現在は入院患者なし

この病棟における我々の医療活動は様々なメディアで取り上げて頂きました。

パンデミック第一波における本学の基本方針
 全学を挙げて体制構築
 専門により役割を分担
 メンタルケアチームの設立
 専門家グループの設立
 歯科医によるPCR検体採取
 基礎研究者によるPCR検査
 各科医師によるバックヤード

心臓血管外科医の数名は ECMO チームへ

研究背景
Extracorporeal membrane oxygenation
ECMO（体外膜型酸素化装置）
ECMOとは，ポンプで体外に血液を脱血し，酸素化した血液を戻す装置

遠心ポンプ

人工肺

 循環不全・呼吸不全のどちらにも有用な補助装置．

COVID-19重症例に対する治療において重要な役割

研究背景
本学でのCOVID-19に対するECMO治療の経験から， COVID-19に感染した患者が非常に強い血液凝固傾向を示すことが分かった．
抗凝固薬を多量に使用しても血栓コントロールに難渋．
血栓 なぜCOVID-19では強い血液凝固傾向を示すのか？

ほぼ全症例でポンプや人工肺に多量の血栓形成

 サイトカインストーム
 血管内皮障害 NETs ECMOの血栓検出法・血栓予防法に関する研究に従事．
研究分担

日本医療研究開発機構AMED， 2020年9月～2021年3月，
課題名：「ウイルス等感染症による血栓形成を流体力学的アプローチを用いて予防するECMOの開発」

従来技術とその問題点人工肺の血栓を早期に検出するメリット 血栓が体に飛んで塞栓症になることを予防 人工肺のガス交換能劣化を予防
 抗凝固薬を適切に調節するための指標

現在，医療現場で行われている人工肺の血栓検出方法
 医療者の目視による血栓チェック
 人工肺のガス交換能力のチェック D-dimer・血小板数・LDH等の測定

血液と血栓は濃淡が違うが同じ赤色調であるため，血液中に存在する血栓を検出し詳細に評価することは大変難易度が高い作業である．
目視では，血栓の見逃しが起きやすい．

新技術「インドシアニングリーン蛍光造影を用いた体外循環回路内の血栓検出システム」

競合技術に対する優位性
ECMO治療における問題点は依然として人工肺の血栓形成
COVID-19は強い血液凝固傾向を示すことから更に事態が深刻化
人工肺の血栓を詳細に観察する方法の開発が喫緊の課題
近年提案された人工肺の血栓検出法
人工肺にシリコンを注入して，血栓形成を模擬し，人工肺を通過する時の圧力損失の数値から逆算して血栓量を推測する．
Artificial Organs, 2018

圧力損失が生じていなくても，人工肺に出来た小さな血栓が塞栓症を引き起こすことは実際の臨床現場ではよく見られる．

人工肺のCT撮影を行い，血栓形成量を算出する．
ASAIO journal, 2014

ベッドサイドでリアルタイムに人工肺の血栓を視覚化できる方法ではない．

研究背景
Indocyanine green (ICG)蛍光造影
 ICGが血液中のα1リポタンパク質に結合すると，近赤外光で励起され蛍光を発する
 肝臓より排泄 (通常の半減期：3-4分)
 肝機能評価，血流評価，リンパ節同定など幅広く臨床で使用されている
励起光
760nm

蛍光830nm

ICG

光学検出器

ICGは760nmの励起光により，蛍光（830nm）を発する．

動物実験による検証

1. ブタ(約80kg)に全身麻酔を導入
2. 頚動静脈を露出しヘパリンを投与
3. 頚動脈より送血管，頚静脈より脱血管を挿入
4. ECMO開始．プロタミン投与
5. 1時間毎にICGを投与し，光学検出器で血栓を観察
6. ECMO終了（8時間）

ICGの投与量1. 付属の希釈用液（蒸留水）に溶解＝原液．
2. 原液を生理食塩水で100倍に希釈．
3. 上記を10ml投与．（1回の観察で0.25mg投与）
他の検査に比べれば上記投与量は少なく、約100分の1量．

動物実験結果

ICG造影の経時的変化（血栓領域の拡大）
4時間後

肉眼による観察では血液と血栓は同じ赤色調なので判別しにくいが，本手法では，「血液は白，血栓は黒」と白黒二色で表現される．

6時間後

8時間後

ICG
造影
血栓

動物実験結果
肉眼観察

チューブ

ICG造影

ICGを投与して15分以内であれば，ECMOを構成する体外循環回路の様々な部位を任意の角度から観察可能である．

コネクタ

チューブ

ポンプ

コネクタ

ポンプ

人工肺

動物実験結果
肉眼観察とICG造影と摘出標本の比較
肉眼観察

ICG造影

摘出標本

血液と血栓は同じ赤色調なので判別しにくい．

「血液は白，血栓は黒」と白黒二色で表現される．

ICG蛍光造影の黒色領域と血栓が一致．

人工肺内部の血流の状態を観察することも可能．

 本手法では，「血液は白，血栓は黒」と白黒二色で表現される，→血栓内部にICGが取り込まれない．血栓内部に励起光が届かない．
 二値化→コンピューターでの解析や，遠隔モニタリングへの応用が容易．

動物実験結果
肉眼観察

Case1

Case2

Case3

ICG造影

摘出標本

新技術の特徴
ICGの投与量1. 付属の希釈用液（蒸留水）に溶解．
2. 濃度が25㎍/mlになるよう生理食塩水で希釈．
3. 上記を10ml投与．（1回の観察で0.25mg投与）
他の検査に比べれば上記投与量は少なく、約100分の1量．

ICGの投与経路
 通常は患者の静脈点滴ラインから投与．
 体外循環回路のポートから投与することも可能．

血栓観察方法1. ICGを投与．

ICGによる人工肺の血栓検出法については，日本胸部外科学会の研究助成を受けて，本学で臨床研究が進行中

2. 投与15分以内に光学検出器でECMOを構成する体外循環回路を観察（人工肺，チューブ他）．

本発明の安全性は保障されている．

新技術の特徴
ICG動画における輝度値の経時的変化の解析
Image J（ソフト）使用

輝度y200
180

解析領域

A

160
140

非血栓

120

B

100
80

C(x:172,y:204)

60

C

40
20

A(x:271,y:264)

0B(x:307,y:277)

0血栓
1000

2000

3000

4000

時間

ICG造影を行うことで，血栓・非血栓の判別に，「時間経過の輝度の変化」
X という概念を導入することが可能になり，厳密な血栓検出が可能となる．

新技術の特徴
ICG動画からの血栓自動識別アルゴリズム
ICG投与により血流のある領域全体の輝度値が上昇
平均輝度値より高い輝度値を持つ領域

平均輝度値より低い輝度値を持つ領域

非血栓の可能性

血栓の可能性

血流速度の違いにより輝度値の下がり方が異なる流速が早い部位は，ICGのWash outが速く，偽血栓に見える可能性ありシステムが経時的な輝度の変化を考慮して偽血栓を判別

非血栓

血栓

経時的な輝度解析により血栓検出精度を高める．

ICGのWash outにより輝度値が時間と共に低下新技術の特徴
 画像やグラフをサーバーへ転送
 遠隔モニタリング
 血栓の自動検出

 ICG造影の経時的な輝度の解析
 血栓拡大速度の計測

血栓検出・解析システムとして特許出願（特願 2021－111590）

新技術の応用例：ECMOシステムの開発
ポンプの制御（加振）による血栓検出と血栓予防
血液ポンプ

モータ

拍動流による血液滞留部のウォッシュアウト→人工肺・血液ポンプ・回路内の血栓を予防
近赤外線
カメラ

人工肺

インペラのモータ
回転数変動制御

拍動流の発生モータ
制御器

血液速度場のフィードバック

特色：・ポンプの制御による血栓検出と血栓予防
・流体力学的アプローチによるECMO内血栓予防技術（抗凝固薬と併用可能）
・ICG蛍光造影を用いたECMO回路の血栓検出新技術の応用例：ECMOシステムの開発
ECMOデバイスに使用したポンプ
トップ
ハウジング

ボトム
ハウジング

インペラ
開発者: 土方 亘（東京工業大学）



本研究には東京工業大学で開発された磁気浮上型遠心ポンプを使用．

東京医科歯科大学にて60日間の慢性大型動物実験を施行．

現在，欧州でCEマーク取得の準備中．

新技術の応用例：ECMOシステムの開発

遠心ポンプは通常は一定の回転数で使用され，定常流が拍出される
本デバイスでは、0.1秒の精度で回転数調整が可能

意図した波形の拍動流の創出が可能

COVID-19による血液凝固能亢進
【COVID-19感染とNETs】
前述した内容を右図に示す．COVID-19ウイルスは自然免疫細胞に認識され，好中球が放出する細胞外トラップ Neutrophil
extracellular traps: NETsに捕獲される． NETsは一般的なウイルス感染症でも見られる網状の構造物であり，血小板やフィブリンが付着して血栓形成の足場となる．COVID-19でNETs形成が顕著であると報告されている．

Iba T, et al. Managing thrombosis and cardiovascular complications of COVID-19:
answering the questions in COVID-19-associated. Expert Rev Respir Med. 2021
Aug;15(8):1003-1011.

ウイルス感染による血液凝固メカニズムを踏まえると，「拍動流により人工肺表面へのNETsの付着を防止できるか」が血栓予防の鍵となると考えられる．

拍動流の血栓予防効果の検証

ECMO回路1

ECMO回路2

ECMO回路２

ECMO回路１

1頭のブタにECMO回路を2つ接続し，人工肺中の血流・血栓形成を同時に評価
近赤外線カメラ新技術の応用例：人工肺中の拍動流の評価

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近赤外線カメラICG蛍光を用いた近赤外カメラ撮影[mmHg]

動脈圧
人工肺出口圧

人工肺入口圧新技術の応用例：人工肺中の拍動流の評価
Time

2 hours

4 hours

6 hours

8 hours

回転数制御なし
拍動流なし回転数制御
あり
拍動流あり

 本手法では、「血液は白，血栓は黒」で表現される。
 拍動流による血栓抑制効果が観察された。

新技術の応用例：人工肺中の拍動流の評価

回転数制御なし＝ 定常流

回転数制御あり＝ 拍動流

拍動流による血栓予防効果

新技術の応用例：人工肺中の拍動流の評価
回転数制御

流量波形
22600

1.5

2400

流量 [L/min]

回転数 [rpm]

2500

2300
2200

40%

110%

0.502100024
時間 [s]

68024
時間 [s]

68

血栓予防効果を有する
流量波形（実施例）• ４秒に１回• 上に凸の拍動流• 定常流に対して40%上に凸• 定常流に対して10%下に凸※※下に凸は無い方が良いが，生体のコンプライアンス等で多少は生じてしまう

血栓ポンプシステム及び血液循環システム
として特許出願（特願 2021－167592）
本発明に関する詳細は筆頭発明者である東京工業大学の土方亘先生が発表致します。

まとめ
新技術の特徴 人工肺、ポンプ、チューブ、コネクタなど様々な部位の血栓観察が可能
 「血液は白、血栓は黒」と表現され、詳細な血栓の解析が可能
 二値化→コンピューターでの解析や、遠隔モニタリングへの応用が容易想定される用途 血栓の拡大速度を入力情報とした抗凝固薬投与量の調整
 コンピューターによる血栓自動検出システム
 ECMO内血栓情報の遠隔モニタリング

まとめ
企業への期待 血流・血栓のリアルタイム計測を得意と する企業との共同研究を希望 血液ポンプや人工肺を他社と差別化したい企業との共同研究を希望
 本技術を使った医療機器を共同で開発・もしくはライセンス契約していただける企業を希望

本技術に関する知的財産権
 発明の名称：

血栓検出システム及び血栓検出方法

 出願番号：

特願2021-111590

 出願人

：

国立大学法人 東京医科歯科大学,
国立大学法人 東京工業大学,
国立大学法人 旭川医科大学

 発明者：藤原立樹, 大内克洋, 櫻井啓暢,荒井裕国, 水野友裕,土方 亘, 井上雄介, 武輪能明
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本技術に関する知的財産権
 発明の名称：

血液ポンプシステム及び血液循環システム

 出願番号：

特願2021-167592

 出願人

：

国立大学法人 東京工業大学,国立大学法人 東京医科歯科大学,国立大学法人 旭川医科大学

 発明者

：

土方 亘, 田中結衣, 藤原立樹, 大内克洋,
櫻井啓暢, 荒井裕国, 水野友裕,井上雄介, 武輪能明
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お問い合わせ先
東京医科歯科大学
オープンイノベーション機構
TEL：03-5803-4736
FAX：03-5803-0286
e-mail：openinnovation.tlo@tmd.ac.jp
URL：http://tmdu-oi.jp/34