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8 インフルエンザワクチンの効果，有効性

インフルエンザワクチンの有効性：内科

Keyword▶ ウイルス型によるワクチン効果の違い▶ 年齢によるワクチン効果の違い▶ 高齢者へのワクチン▶ 入院予防／入院期間短縮効果

インフルエンザのワクチン効果は毎年変わる

TNCC（test-negative case-control）design によるインフルエンザ
ワクチン効果（vaccine effectiveness：VE）の算出が世界で初めて報告 1）
されてから 2020 年で 15 年になる。 当初はシーズン終了時に VE が報告されていたが， 近年はインフルエンザシーズン半ば（2 月中旬）に「earlyseason reports」や「interim reports」として VE の中間報告が発信されている 2）〜4）。
流行シーズン中に VE が判明することは臨床現場において非常に有用である。たとえば，VE が高いことがわかればシーズン中であっても積極的にワクチン接種を勧奨するなど，すぐに臨床に還元することが可能である。
インフルエンザは毎年のように流行ウイルスが変わり，ウイルス自体も変化（抗原変異）を起こすため VE が変動する。したがって，常に情報をアップデートしなければならない。さらに，内科領域においては，A（H3N2）の VE が低いことは重要かつ深刻な問題である。
VE の systematic review が Lancet 誌で報告されており，A（H1N1）
pdm09 や B 型に対しては若年者から高齢者（60 歳以上）まで 50〜60％であったが，A（H3N2）（A 香港）では 20〜30％と低値だった 5）。我々の調査でも 2013 - 14 シーズンより毎年インフルエンザ VE を TNCC designを用いて算出しているが（表 1），A（H3N2）が流行したシーズンは，いずれも VE が低値であった 6）〜8）。 特に，2014 - 15 シーズンは流行株の大きな抗原変異とワクチン製造過程における抗原性変化（卵馴化）の影響で，日本のみでなく世界中で VE は大幅に低下した。
記憶に新しい 2018 - 19 シーズンは， 日本では A 型の 2 つの亜型〔A160chap.

8

表 1 日本におけるインフルエンザワクチン効果
シーズン

流行の主流

2013 - 14（N＝370）A（H1N1）pdm09

2014 - 15（N＝338）A（H3N2）2015 - 16（N＝610）A（H1N1）pdm09

2016 - 17（N＝1 , 048）

A（H3N2）2017 - 18（N＝1 , 344）

A（H1N1）pdm09
A（H3N2）B（Yamagata）

2018 - 19（N＝1 , 338）

A（H1N1）pdm09
A（H3N2）subtype

ワクチン効果（％）（95％ CI）

65 歳以上成人

高齢者（65 歳以上）

A+B

54 . 9（24 . 2 - 73 . 2）

41 . 7（－91 - 82 . 2）

A56 . 6（19 . 1 - 76 . 7）

－29（－536 - 73 . 8）

B56 . 8（5 . 8 - 80 . 2）

NA

A+B－2（－66 - 37 . 5）－56（－325 - 42 . 4）

A－7（－76 - 34 . 2）

－56（－325 - 42 . 4）

A+B

44（13 . 6 - 63 . 7）

－5（－136 - 53 . 5）A

49 . 1（13 . 9 - 69 . 9）15 . 3（－120 - 67 . 4）

B

33 . 8（－25 - 64 . 8）－64（－530 - 57 . 4）

A+B

28 . 8（6 . 3 - 45 . 9）36 . 5（－7 - 62 . 2）A

27 . 4（4 . 4 - 45）

35 . 5（－8 - 61 . 6）

A+B

41 . 3（25 . 2 - 54）

30 . 8（－16 - 58 . 9）A

37 . 5（12 . 2 - 55 . 6）

24（－58 - 63 . 4）

B

42 . 9（1 . 6 - 56 . 1）

36 . 4（－19 - 66）

A+B

30 . 4（11 . 2 - 45 . 4）

36 . 5（－5 - 61 . 4）

A

31 . 8（12 . 6 - 46 . 8）

36 . 5（－5 - 61 . 4）

NA：not analyzedの割合

28 . 9％（107／370）
30 . 5％（103／338）
30 . 7％（187／610）
21 . 9％（229／1 , 048）
24 . 3％（327／1 , 344）
24 . 2％（324／1 , 338）

（文献 6 ～ 8 より作成）（H1N1）pdm09 と A（H3N2）〕の混合流行となった。流行の立ち上がりは A（H1N1）pdm09 が中心だったが，1 月に入ってから流行の中心は A（H3N2）に入れ替わった。 流行ウイルスの割合は A（H1N1）pdm09 が34％，A（H3N2）が 65％であり 9），A（H3N2）の低い VE の影響から，日本の VE は諸外国と比較して低値（我々の成績では 31 . 4％）だった。 一方，A（H1N1）pdm09 が流行の中心（A 型の 93％）だったカナダ 3） は，（20〜64 歳の若年層で）68％（51 - 80）と高い VE が報告されている。EUの報告 4）でも，流行の主流は A（H1N1）pdm09（A 型の 77 . 9％）であり，シーズンにおける VE は primary care study では 45〜71％と高値だった。一方，A（H3N2）に対するVEは，人数が少ないため全世代の報告となるが，primary care studyで−39〜24％と低かった 4）（表 2）2）〜4）。 めず
らしく， 世界で B 型が流行した 2017 - 18 シーズン（日本における B 型の流行は 2004 - 05 シーズン以来）は，欧米諸国の報告では B 型に対する VEは 40〜60％だった 10）11）。我々のグループでも B 型に対する VE は 42 . 9％
（1 . 6 - 56 . 1）であり（表 1）6）〜8），諸外国と変わらない VE が算出された。
A（H3N2）のみ VE が低い傾向はここ数年間続いている 4）〜8）。 その原

chap.8 インフルエンザワクチンの効果，有効性 B インフルエンザワクチンの有効性：内科161

表 2 2018-19 シーズン

area

諸外国の報告（total＝N）［vaccine ｔypes］

subtype全体（95％ CI）

65 歳以上（95％ CI）

65 歳以上の割合

米国（N＝3 , 183）
小児は 6 カ月以上

A（H1N1）pdm09

46（30 - 58）

8（－59 - 46）（50 歳以上）

32 . 6％（1 , 005／3 , 082）
（50 歳以上）

A（H3N2）44（13 - 64）

NA

＊2

カナダ
（N＝1 , 442）
小児は 1 歳以上
［IIV，IIV-HD］

A（H1N1）pdm09

72（60 - 81）

65（－1 - 88）

9 . 6％（138／1 , 442）

デンマーク
（N＝10 , 219）
［QIIV，TIIV］

A（H1N1）pdm09

55（41 - 65）

0（－20 - 75）

21 . 7％（2 , 187／10 , 083）

A（H3N2）24（－22 - 55）

NA＊2

A（H1N1）pdm09

71（38 - 86）

NA

NA

A（H3N2）－3（－100 - 47）

NA

NA

EU-PC＊1（N＝987）
6 カ月～64 歳［QIIV，TIIV，LAIV］

NA：not analyzed＊1：Europian primary care multicentre-I-MOVE study＊2：A（H3N2）における高齢者の人数は論文中に記載なし
IIV：inactivated influenza vaccine
IIV-HD：high-dose inactivated influenza vaccine
QIIV：quadrivalent inactivated influenza vaccine
TIIV：trivalent inactivated influenza vaccine
LAIV：live attenuated influenza vaccine（文献 2 ～ 4 より作成，文献 4 からは一部抜粋）

因として複数の要因が関係しており，1 つは前述した卵馴化による抗原性変異で，もう 1 つは流行株の遺伝子の多様化が進んでいることが挙げられる。近年 A（H3N2）の流行ウイルスの遺伝子型は 3C. 2a が中心だったが，2018 年 11 月以降，3C. 3a の割合が増加していることを受け，WHO は（2019 年 3 月の時点で）2019 - 20 シーズンの北半球の推奨ワクチン株をA／Singapore／INFIMH- 16 - 0019／2016 から A／Kansas／14／2017
へ変更している 12）。
さらに， 諸外国では現在， 日本で使用されている 4 価不活化ワクチン（quadrivalent inactivated influenza vaccine：QIIV，IIV4）のみでなく，（B 型が 1 種類のみの）3 価不活化ワクチン（trivalent inactivatedinfluenza vaccine：TIIV，IIV3）やadjuvant influenza vaccine：aIV，recombinant influenza vaccine：RIV（遺伝子組み換えインフルエンザワクチン）などが接種される地域もある。CDC では， 個人の年齢や健康状態により各々異なるワクチンを推奨している 13）。英国では健康小児に対しては live attenuated influenza vaccine：（LAIV，経鼻スプレー型の162chap.

8弱毒生ワクチン）も導入されており， ワクチンの種類を考慮した VE が算出されている 4）。

2

高齢者の正確な VE の算出が求められている

成人の VE の評価が複雑な点として「成人」の中には健康な若年者から基礎疾患のある高齢者まで含まれていることが挙げられる。VE には，多くの因子が影響しており，過去のインフルエンザ曝露やインフルエンザワクチン接種も関与する。当然，若年者と比較して曝露回数が多い高齢者はこれらの影響を受けやすい。さらに，加齢とともにワクチン接種に対する抗体産生反応が低いことも知られている 14）。その上，高齢者は患者人数が比較的少ないため正確なVEの算出が難しい。我々の成績でも過去6シーズンを通して高齢者では統計学的に有意なVEを算出できていない（表 1）6）〜8）。
従来， 高齢者は若年者と比較して VE が低いと考えられていた。 しかし，若年者と高齢者の VE を比較した報告では， 年齢による VE の差は認めていない 15）。 また，CDC では毎年， 型別・年代別に VE の報告をしているが，シーズンにより高齢者が最も高い VE を認めた年もあった 16）。年齢とVE の関係は「年齢が上がれば低くなる」という単純なものではないと思われる。現時点では世界的にも高齢者のインフルエンザ VE の検討は不十分であり，高齢者の正確な VE の算出が望まれている。
一方で学童への集団予防接種が高齢者のインフルエンザ関連入院や死亡率を大幅に低下させたことは既に証明されており，高齢者に対するインフルエンザワクチンの間接効果は十分に期待できる 17）。

3

高齢者へのワクチンA（H3N2）に対する低い VE は，医療従事者にとって深刻な関心事項である。特に，高齢はインフルエンザ重症化のリスク要因のひとつである。
我々の成績でも，成人入院患者の多くが高齢者（86 . 2％）であり，高齢者の多く（92％）がリスクとなる基礎疾患を合併していた 8）。 そのため， 高齢者に対して VE を上げようと様々なワクチンが開発されている。その中で，現在，特に注目されている 3 種類のワクチンを以下に紹介する。

chap.8 インフルエンザワクチンの効果，有効性 B インフルエンザワクチンの有効性：内科

163

1 Fluzone High-Dose（IIV3-HD，IIV4-HD）®

Fluzone ® High Dose（a high - dose，trivalent，inactivated，influenza vaccine：IIV3 -HD）は各インフルエンザウイルス株のヘマグルチニン（HA成分）が通常量（a standard-dose，trivalent，inactivated，influenza vaccine：IIV3 -SD）の 4 倍（60μg）ずつ含まれている 13）高用量ワクチンである。N Engl J Med 誌に掲載された DiazGranados CA
らの報告 18）では2011 - 12，2012 - 13シーズン〔いずれもA（H3N2）流行〕に65歳以上を対象にIIV3 -HD接種群とIIV3 -SD接種群のVEを比較した結果，高用量3価ワクチン（IIV3 -HD）接種群で効果が24 . 2％高かった。

2 Fluad （aIIV3）®

Fluad ® は MF59 - adjuvanted inactivated trivalent influenzavaccine（aIIV3）で，アジュバント添加ワクチンである。2013 年のカナダの報告では 2011 - 12 シーズン〔A（H3N2）流行〕における 65 歳以上を対象とした観察研究で aIIV3 は IIV3 -SD よりもインフルエンザ予防効果
が 63％ほど高かった 19）。

3 Flublok （RIV4）®

Flublok® は quadrivalent recmbinant influenza vaccine（RIV4）で， 昆虫細胞を利用して純粋な HA を生成したワクチンである（鶏卵で製造したワクチンを接種できない卵アレルギーの人も問題なく接種できる）。
Dunkle LM らの報告によると，2014 - 15 シーズン〔A（H3N2）流行〕に50 歳以上の患者に対する RIV4 のインフルエンザ予防効果は IIV4 -SD と比較して 30％ほど高く，65 歳以上のみでは 17％高かった 20）。
◎現在，高齢者へのワクチン研究では IIV4 -HD に対する研究が最も多くエビデンスを有している。

4 入院防止効果，入院期間短縮効果
我々は， インフルエンザの迅速診断が陽性となった患者を case とした「case-control study」を用いて入院予防効果を算出した 8）。2016 - 17164chap.
シーズンの入院予防効果は 72 . 6％（30 . 7 - 89 . 1）で，65 歳以上の高齢者

8においては 72 . 2％（26 . 1 - 89 . 6），また，合併症を有する患者では 78 . 2％（41 . 1 - 92）と高い予防効果を認めた。
case-control study を使用して高齢者（50 歳以上）の入院予防効果を算出した報告があり 21），その報告も 60％近い高い効果を認めていた。さらに別の報告 22）では，成人（18 歳以上）のインフルエンザワクチン接種がICU への入院予防効果のみでなく，入院期間の短縮にも効果があったと報告されている。
TNCC による入院予防効果についての systematic review が J Infect誌で報告されており 23），2010 - 11 シーズン〔A（H1N1）と A（H3）の混合流行〕と 2014 - 15〔A（H3）流行シーズン〕の入院予防効果を見たとこ
ろ，全体の予防効果は 41％で，18〜64 歳までの若年者では 51％，65 歳以上の高齢者では 37％だった。A（H1N1）pdm09，A（H3N2），B に対するそれぞれの入院予防効果は 48％，37％，38％だった。65 歳以上の高齢者では A（H3N2）に対する入院予防効果は 43％だったが，流行株の変異が生じた際には 14％まで低下した。2018 年のカナダ 24）の報告や，2018 年のニュージーランド 25）の報告では，成人（カナダは 16 歳以上，ニュージーランドは 18 歳以上）の ICU への入院予防効果は，それぞれ 54 . 1％，59％とされており，入院期間の短縮も認めていた。
入院予防効果や，短縮効果は間違いなくあると考えられているが，効果は流行により変動するので，毎年の調査が重要と考えられる。
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to laboratory-confirmed influenza : results from a sentinel physician pilot
project in British Columbia, 2004 -2005 . Can Commum Dis Rep. 2005 ; 31(18 ) :181- 91 .
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chap.8 インフルエンザワクチンの効果，有効性 B インフルエンザワクチンの有効性：内科

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166

関 由喜