令和 4 年度 共同研究報告書
研究区分

一般共同研究研究課題名EB ウイルスに対する炎症応答機構の解明

新規・継続の別新規
島根大学 医学部微生物学教室

所属
研究代表者
職名・氏名
研究分担者
（適宜行を追加して下さい）
受け入れ教員40 歳

35 歳

以下○以下○

教授・吉山 裕規

所属
職名・氏名
所属
職名・氏名
職名・氏名

概要
（100～150 字程度）

分子神経免疫学分野 教授・村上 正晃
COVID-19 の重症化や Long COVID の分子機構は明らかになっておらず、予防法、治療法の開発も進まない。それに対して、村上博士の持つサイトカインストームモデルマウスと、吉山らの SARS-CoV-2と EB ウイルスの同時感染細胞を用いて、細胞レベルのみならず invivo レベルでの SARS-CoV-2 感染による免疫撹乱の分子病態解析を行い、予防治療法の開発に役立てる。

研究目的（300 字程度）

現在、我が国を含め多くの国々でSARS-CoV2 の感染拡大が続いている。SARS-CoV2 感染症であるCOVID-19 の重症化患者と類似の疾患モデルは未だ存在しない。本共同研究では、村上博士が作出したCOVID-19 患者の重症化の分子機構、予防法、治療法を見出すことができるサイトカインストームモデルマウスを共同で最適化し、解析することを目的とする。そのために、島根大学にはないP3マウス飼育室にて、村上博士の持つサイトカインストームモデルマウスを用いてEBウイルス感染の病態への影響の解析を実施する。

研究内容・成果

COVID-19 患者の中に、倦怠感、認知機能障害などの後遺症が 2（1000 字程度・Web 会議の回数ヶ月以上も持続する Long COVID の症例が存在する。Long COVID でも記載）

は、急性期の高 SARS-CoV-2 血症や、再活性化と考えられる EB ウイルス血症が報告されている。サイトカイン異常の関連が考えられているが、EB ウイルス血症と Long COVID 発症の分子的な関連は明らかになっていない。そこで、SARS-CoV-2 と EB ウイルスの両方に感受性のある細胞を作成し、同一細胞内での両ウイルスの相互作用を調べた。
ドキシサンイクリン添加により ACE2, TMPRSS2 を誘導発現する細胞を用いて、eGFP 遺伝子を発現する組換え EB ウイルスの持続感染細胞株を複数作製した。これらの EB ウイルス陽性細胞株に、
SARS-CoV-2 を M.O.I.=0.01 で感染させ、培養上清中の EBV とSARS-CoV-2 の核酸量と感染価を測定した。その結果、培養上清中のSARS-CoV-2 RNA 量は、EB ウイルス陰性細胞よりも EBV 陽性細胞で増加することがわかった。また、SARS-CoV-2 の感染により EB ウイ
ルスの DNA 量と感染性ウイルス産生が増加する細胞株が認められた。
SARS-CoV-2 と EB ウイルスの同時感染は、それぞれのウイルスの複製を増強させると考えられる。今後、調べる細胞の種類を増やして、SARS-CoV-2 と EB ウイルスの同時感染の意義と分子機構を明らかにする。また、サイトカインストームモデルマウスに腫瘍細胞を移植し、EB ウイルスや SARS-CoV-2 を単独または同時に感染させ、腫瘍や EBV の増殖に変化が生じるかを調べる。
成果【学会報告】
1.

Hironori Yoshiyama Daichi Onomura, Syunpei Okada, Afifah
Ahmad Wadi, Thin Myat Moe, and Hisashi Iizasa: TopicLecture ‘Epithelial cell tumors’ 20th International
Symposium on Epstein-Barr virus (EBV) and AssociatedDiseases’, Siena, Italy, July 3-6, 2022.English Oral

2.

Yoshiyama H; Keynote Speaker for International general
study, Indonesian Muslem University Medical Faculty,Al-Jibra Auditorium, Makassar, Indonesia, September 9,2022.Web Meeting3.

吉山裕規、Amrizal Muchtar Hadele、Afifah Fatimah Azzahra
Ahmad Wadi、岡田俊平、小野村大地、飯笹久、B 型肝炎ウイルスの増殖を抑制する宿主由来 micro RNA の研究、2022 年度中
四国乳酸菌研究会、ホテルグランヴィア岡山(岡山)、2022 年 6月 17 日 日本語口演

4.

飯笹 久、Fatimah Afifah、Moe Thin Myat、岡田俊平、小野村
大地、赤田純子、山岡吉生、吉山裕規、ピロリ菌は IV 型分泌機構を介してウイルス受容体の発現を誘導し、EB ウイルス感染を促進する、ワークショップ１主題４（ヘリコバクター感染の基礎研究の現状）、第 28 回日本ヘリコバクター学会学術集会
ホテルヒューイット甲子園(西宮)、2022 年 6 月 24 日 日本語口演

5.

Aung Phyo Wai、飯笹久、Yuxing Liu、Afifah Fatimah、Thin Myat
Moe、Mst Mahmuda Khatun、小野村大地、岡田俊平、吉山裕規、ブレオマイシン類縁体のゼオシンは EBV 陽性胃がん細胞を細胞死に導く、第 35 回ヘルペスウイルス研究会、国立成育医療研究センター、東京、2022 年 7 月 23 日(Web 開催)

6.

Aungphyo Wai, Hisashi Iizasa, Moe Thin Myat, Mst Marmuda
Khatun, Daichi Onomura, Shinpei Okada, Hironori Yoshiyama.

Zeocin, a bleomycin analog, induces preferential
EBV-positive gastric cancer cell death、第 81 回日本癌学会学術総会、パシフィコ横浜(横浜)、2022 年 9 月 30 日―10 月
2 日 日本語口演
7.

Daichi Onomura, Hisashi Iizasa, Yuxing Liu, Fatimah
Afifah, Shunpei Okada, Hironori Yoshiyama. Identificationof a host microRNA that suppresses replication ofhepatitis B virus、第 81 回日本癌学会学術総会、パシフィコ
横浜(横浜)、2022 年 9 月 30 日―10 月 2 日 日本語口演

8.

Yuxing Liu、飯笹久、Aung Phyo Wai、Afifah Fatimah、Mst
Mahmuda Khatun、小野村大地、岡田俊平、吉山裕規、チロシン
キナーゼ阻害剤ダサチニブは、Epstein-Barr ウイルス感染細胞優位に胃上皮細胞を障害する、第 36 回中国四国ウイルス学会、徳島大学蔵本キャンパス、徳島市、2022 年 10 月 29-30 日

9.

岡田俊平、飯笹久、宇田川愛美、吉山裕規、SARS-CoV-2 サブゲノム RNA 合成に必須な不連続転写の分子機構、第 36 回中国
四国ウイルス学会、徳島大学蔵本キャンパス、徳島市、2022
年 10 月 29-30 日

10. 小野村大地、飯笹久、岡田俊平、Afifah Fatimah、吉山裕規、コロナ放電デバイスによる SARS-CoV-2 不活化効果の検証、第69 回日本ウイルス学会総会、出島メッセ長崎(長崎)、2022 年
11 月 13-15 日
11. Aung Phyo Wai, Hisashi Iizasa, Yuxin Liu, Daichi
Onomura, Shunpei Okada, Hironori Yoshiyama、Zeocin, ableomycin analog, induces EBV-specific cell death ofgastric cancer cells. ブレオマイシン誘導体 Zeocin は EBV
陽性胃がん細胞の細胞死を促進する 第 69 回日本ウイルス学会総会、出島メッセ長崎(長崎)、2022 年 11 月 13-15 日
12. Liu Yuxing、飯笹久、Aung Phyo Wai、Afifah Fatimah、Mst
Mahmuda Khatun、Thin Myat Moe、岡田俊平、吉山裕規、チロ
シンキナーゼ阻害剤ダサチニブは Epstein-Barr ウイルス感染
胃上皮細胞を障害する、第 31 回 EBV 感染症研究会、九州大学
小児科(福岡)、2023 年 3 月 19 日
【論文発表】
1.

Nishikawa H, Christiany P, Hayashi T, Iizasa H, Yoshiyama
H, Hatakeyama M. Kinase activity of PAR1b, which mediates
nuclear translocation of the BRCA1 tumor suppressor, ispotentiated by nucleic acid-mediated PAR1b
multimerization. International Journal of Molecular

Sciences (Basel) 23(12):6634, 2022. [IF: 6.208]

2.

Fujii T, Nishikawa J*, Fukuda S, Kubota N, Nojima J,Fujisawa K, Ogawa R, Goto A, Hamabe K, Hashimoto S, Wai AP,Iizasa H, Yoshiyama H, Sakai K, Suehiro Y, Yamasaki T,Takami T. MC180295 inhibited Epstein-Barrvirus-associated gastric carcinoma cell growth bysuppressing DNA repair and the cell cycle. International

Journal of Molecular Sciences (Basel) 23(18):10597, 2022.
[IF: 6.208]
3.

Siciliano MC, Tornambè S, Cevenini G, Sorrentino E, Granai
M, Giovannoni G, Marrelli D, Biviano I, Roviello F,
Yoshiyama H, Leoncini L, Lazzi S, Mundo L. EBV persistence
in gastric cancer cases conventionally classified
as EBER-ISH negative. Infectious Agents and Cancer 17:57,2022. [IF: 3.698]

4.

Iizasa H, Kartika AV, Fekadu S, Okada S, Onomura D, Fatimah
AFA, Khatun MM, Moe TM, Nishikawa J, Yoshiyama H*.
Development of Epstein-Barr virus-associated gastriccancer: Infection, inflammation, and oncogenesis. World

Journal of Gastroenterology 28(44): 6249-57, 2022. [IF:5.347]
5.

小野村大地、Afifah Fatimah、吉山裕規 (共著) EB ウイルスの胃上皮細胞への感染と不死化、68-73 貢(柳井秀雄、西川潤、吉山裕規編：EB ウイルス関連胃癌 改訂第２版、診断と治療社、東京)、2022 年 11 月 10 日 ISBN 978-4-7878-2569-8【新聞報道】
市民公開講座：第 110 回島根大学サイエンスカフェ 新型コロナウ
イルスの最近の話題（吉山裕規）令和 5. 2. 20