生命進化へのレアイベントサンプ
リングの応用菊池誠
大阪大学サイバーメディアセンター

2018/11/23

背景
タンパク質の (自由) エネルギーランドス
ケープ
ファネル描像による folding の理解
折りたたみ過程で経由しない構造まで含めてランドスケープによって理解する
力学より熱力学

これはかなりうまくいく
では、エネルギーランドスケープ自体はどのように進化したのか
ランドスケープの進化ランドスケープ

目標
進化のランドスケープ的な理解
進化の過程で経由しない表現系まで含めて進化
ランドスケープを考えたい

進化したものは珍しいはずだから、レアイベ
ントサンプリングだ
進化シミュレーションと相補的力学か熱力学か

無時間の思想 (伊庭)

現実は厳しいタンパク質についてはなかなかうまいアイデ
アが浮かばない
そもそもタンパク質とは何かでスタックひとつの解決案はポスターで

進化の問題にマルチカノニカル法によるレアイベ
ントサンプリングを用いて進化ランドスケープを議論した最初の論文はたぶんこれ”Robustness leads close to the edge of chaos incoupled map networks: toward the understanding of
biological networks”
N. Saito and M. Kikuchi: New J. Phys. 15 (2013)053037
結合カオス系の進化と頑健性

進化によって作られたものの特徴
は機能と頑健性
A.Wagner: ”Robustness and Evolvability in Living
Systems” (2005)
機能をガチガチに最適化すると脆弱な系ができそうである
進化は単なる最適化ではない・
・のか?

今日の内容遺伝子制御ネットワークの機能と頑健性の進化
共同研究者: 永田新太郎

遺伝子制御ネットワークとは遺伝子発現発現制御

遺伝子同士がTranscription
factor を介して制御し合って細胞状態を調節する複雑なネットワーク
遺伝子制御ネットワーク

TF 自体が遺伝子から作られるタンパク質

問い
適応度ランドスケープはどのようになっているか
外界への共同的な応答と頑健性はどのように関係するか
変異に対する頑健性
外界の揺らぎ (分子の少数性) に対する頑健性
内部揺らぎ (TF の少数性) に対する頑健性

GRN をランダムに作って、適応度で分類すると、何か普遍的な性質が見られるか進化経路に依存しない性質

要求する機能外界の On-Oﬀ 的な変化になるべく鋭敏に応答しなさいモデル
1 入力 1 出力の簡単な GRN を考える (cf 井上・金子 2013)
有向ランダムグラフ: N ノード、K エッジ
ノード: 遺伝子
エッジ: 制御関係
自己ループと相互制御は除く
入力ノードは全ノードへのパスを持つものの中からランダムに選ぶ
出力ノードは全ノードからのパスを持つものの中から選ぶ (後述)

離散時間ダイナミクス

Sj (t + 1) = R (σδj,1 + Σi Jij Si (t))R(x) =tanh x + 1
2

Si : i 遺伝子の発現量 ( [0, 1] の連続変数)
Jij : j 遺伝子による i 遺伝子の制御 (0, ±1)+1: activation, −1: repression

σ : 外界からの入力 ([0, 1] の連続値)
R : 柔らかな応答関数

1.00.8R(x)0.60.40.20.0−2.0−1.5−1.0−0.50.0

x0.51.0

応答関数

1.52.0自発発現はちょっと大きく 0.5
こういう応答をする素子を組み合わせて、なるべく外界の On-Oﬀに鋭敏に反応する回路を作る (cf.
井上・金子 2018)

適応度
定義

S̄i [σ]: 入力 σ に対する i 遺伝子の応答の時間
平均 (定常状態)
i 遺伝子の感応度: σ = 0 と 1 への応答の差|S̄i [1] − S̄i [0]|条件を満たすノードのうち、感応度最大のものを出力ノードとする
r : 出力ノードの S (ネットワークの応答)
適応度 F : 出力ノードの感応度

直列につなぐとどんどん応答が小さくなるので、Feed-Forward 型の制御は必須
On と Oﬀ の差を大きくするには activation とrepression が両方必要

計算手法
マルチカノニカルというか、正確にはエントロピック・サンプリング
エネルギーの代わりに適応度を平坦化するサンプリング
適応度 (0 ∼ 1) を 100bin に分割

パラメーター学習は Wang-Landau 法
原理的には様々な適応度の GRN をランダムサンプリング
ただし、bin 内はミクロカノニカル (マニア向けの注)ノード数 N = 16 ∼ 32
エッジ数はノードにつながるエッジの平均数
2N/K = 5, 6
主に 5 の結果を見せます結果

Fitness Landscape
N=32 K=80
N=28 K=70
N=24 K=60
N=20 K=50
N=16 K=40

10−2P( F )

10−5
10−8

10−11
10−14
10−17
10−20

0.0

0.2

0.4

F0.6

0.8

1.0

適応度の実現確率 (2N/K = 5)

N=32 K=96
N=28 K=84N=24 K=72
N=20 K=60
N=16 K=4810−2P( F )10−510−810−1110−1410−1710−200.0

0.20.4

F0.60.81.0

適応度の実現確率 (2N/K = 6)

珍しさの閾値
95%以上は F < 0.2

閾値以上の F を持つ GRN は指数的に珍しい
F > 0.9 は指数以上に珍しい
F > 0.99 を最適アンサンブルとする

適応度が高い GRN は rare!

定常状態での応答

1.0

全 Si = 0.5 から出発したときの定常状態での応答

0.8r(̄ σ)

0.6

0.4

0.2

0.0
0.0

0.2

0.4

0.6

0.81.0σ定常状態での応答(F = 0.7 ∼ 0.71)

入力に対して滑らかに応答が変化する
一個の固定点最適アンサンブ
ルでは入力に対して階段関数的に応答する

1.00.8r(̄ σ)0.6

0.40.2

デジタル回路0.00.00.2

0.4

0.6

0.81.0σ定常状態での応答(F = 0.99 ∼ 1)

二個の固定点の切り替えで応答

1.0

1.0

σ=00.8forwardbackward

0.8

0.1
0.3
0.4

r(σ)

r(σ, t)

0.2
0.6

0.5
0.6
0.4

0.7

0.6

0.4

0.8
0.9
1.00.2

0.2

0.0

0.0
010

2030

t

40

50

0.00.2

0.4

0.6

0.8

1.0

σ

応答の緩和 (最適アン 入力をスイープしたとサンブル)
きのヒステリシス

1.0

N=1620242832

0.8P20.60.40.2
0.0
0.5

0.60.7F

0.80.91.0

固定点が二個ある
GRN の出現率

固定点数が機能と相関
最適アンサンブ
ルで 98%が固定
点二個

適応度が上がるとどこかで必ず固定点が一個から二個に増える大進化が起きる。どんな進化経路だ
ろうと必ず起きる
進化の universality class?

ヒステリシス

1.0

入力の急変に対して 61%の GRNは追従できる

0.8r(t)

0.6

0.4

0.2

0.0
0100

200

300

400500600t

入力を急変させたときの応答

双安定領域が 0または 1 を含むか含まないか

1.0

1.0

0.9

0.8

0.6r(t)

r(t)

0.8

0.7

0.4

0.6
0.2
0.5
0.00100200300

400500600

0100200300

400500600tt追従できない例 1

追従できない例 2

入力ノイズに対する頑健性

1.2

input
output1.0r(t)0.8

0.60.40.20.0−0.20100200300400500600t

入力ノイズに対する応答

分子の少数性による個数揺らぎを想定
入力の急変に追従できる GRN は入力ノイズにも頑健固定点による応答の効果

内部ノイズに対する頑健性

1.0w/o noise
w noise0.8r(t)

0.6

0.4

0.2

0.00100200300

400500600t

内部ノイズに対する応答

TF の少数性による個数揺らぎを想定
入力の急変に追従できる GRN は内部ノイズにも頑健固定点の安定性

Noise-induced response

0.80.60.6r(t)1.00.8r(t)1.00.40.40.20.2w/o noisew noise

0.00500w/o noise
w noise

0.0
1000

1500

2000

2500

3000

0500

1000

1500

tt

例1

例220002500

3000

固定点とノイズに対する頑健性

固定点切り替えで応答する GRN の約 60%が入力の急変に追従追従できる GRN は入力ノイズ・内部ノイズともに頑健追従できない GRN の中には内部ノイズによって入力に追従できるものもある
合計で約 70%が入力に追従できる

変異に対する頑健性

エッジを一本だけ切る変異を入れたときに適応度はどう変わるか
比較的弱い変異 (TF のちょっとした変異でAﬃnity が変わるなど)可能な変異をすべて試す
入出力ノードは同じもの

F=0.90F=0.80F=0.70F=0.60

35000
30000

100000

80000

25000
60000

20000
15000

40000

10000
20000

5000
000.0

0.2

0.4

F

0.6

0.8

1.0′

Mutation 後の F の分布 10.00.20.4

F0.60.81.0′

Mutation 後の F の分
布 (最適アンサンブル

Number distribution of lethal edges for 2K/N=5
N=16202428320.100.08

P(n)

0.06
0.04
0.020.00
02040n6080

100

致死的エッジ数の分布

典型的な致死的エッジの数は 6
サイズによらない
大きい GRN ほ
ど相対的に頑健
致死的エッジのない GRN もあるinout

致死的エッジを持たない GRN の例

まとめ
適応度が高い GRN の性質として
1
固定点を二個持つ進化経路にかかわらず大進化がある
2

三つの頑健性を持つ
変異に対する頑健性
外界の揺らぎに対する頑健性
内部揺らぎに対する頑健性

頑健性は機能に付随する性質で、進化の経路とはあまり関係ないのかもしれない