計算統計力学で生命の進化について何が言えるか:
統計力学の手法で稀なものを探す菊池誠 (阪大サイバー、阪大理)
物理学会新潟支部例会 (2023.12.2)

1

Outline

1. Introduction: 統計力学と生命現象
2. レアイベント・サンプリング: Multicanonical MC と魔方陣
3. 遺伝子制御ネットワークの変異に対する頑健性による表現型選択
4. タンパク質の機能と折れたたみの共進化
5. まとめ: 生物進化の普遍性探求と統計力学

2

Introduction: 統計力学と生命現象

3

Introduction 1
統計力学と生命現象• 統計力学• 与えられた外部条件下で最もありふれた状態を求める• 生命現象• 与えられた環境に適応した状態• 物質としては稀な状態• 物質の最もありふれた状態は生きていない → 進化の産物• 非平衡 (広い意味で) 定常系
なんとなく相性はよくなさそう
4Introduction 2
生物物理学の理論は何をするか• 生体物質の物性と機能• 電子状態、生体高分子の統計力学と非線形動力学• 進化でできた物質の物性• 細胞の集団運動や形態形成• アクティブ・マター関連で最近盛ん• 生命の発生と原理• シュレディンガー的な問題意識• 進化の物理学• 今日の話5

レアイベント・サンプリング:
Multicanonical MC と魔方陣

6

Rare Event Sampling 1
ありふれた状態を求めるはずの統計力学で稀なものを見つける
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0−400

−2000

E

200

400

162 Ising model の Random sampling と Markov-Chain Monte Carlo (Tc )7

Rare Event Sampling 2• Random sampling も MCMC も狭い分布しか得られない → 稀な状態は作れない• MCMC(Metropolis 法) では詳細釣り合いを仮定してカノニカル分布を作る
Wij P(Ej ) = Wji P(Ei )P(E ) ∝ e −βE• 実は P(E ) は好きに設定できるP(E ) ∝ e −f (E )として、任意の分布が生成できる
8

Rare Event Sampling 3
Multicanonical MC•e −f (E ) ∼1Ω(E )or f (E ) ∝ S(E )となるように重み f (E ) を決める
→ あらゆるエネルギーが均等に出現→ 稀な状態も出現する• Ω(E ) がわかっているなら苦労しない• だいたいでよければ学習で決められる• B.A. Berg and T. Neuhaus: PRL 68 (1992) 9• J. Lee: PRL 71 (1993) 211
9Rare Event Sampling 4

Multicanonical MC (cont.)• MC で得られるエネルギーヒストグラム H(E ) から状態密度を推定Ω(E ) ∝ H(E )e f (E )→ エントロピーが求められる• 学習の方法はなんでも構わない• よく使われるのは Wang-Landau 法• F. Wang and D.P. Landau: PRL 86 (2001) 2050

10

Rare Event Sampling 4
162 Ising model の計算例
12000
175

10000

150

80001256000

S100754000502000
025−400−2000E200400

ヒストグラム: 短い計算なのでこの程度の平坦さ

002040E6080100

エントロピー11Rare Event Sampling 5
物理的エネルギー以外への応用
なんでもいいのでエネルギーとみなせば適用できる• ランダム行列の固有値分布
N. Saito, Y. Iba and K. Hukushima: PRE 82 (2010) 031142• カオス系の中の周期軌道探索
A. Kitajima and Y. Iba: Compt. Phys. Comm. 182 (2011) 251• 結合カオス系の安定性 (遺伝子制御ネットワークを念頭に)
N. Saito and MK: New J. Phys. 15 (2013) 053037• 魔方陣の数A. Kitajima and MK: PLOS One 10 (2015) e0125062

12

Rare Event Sampling: 魔方陣 14 9 2
3 5 78 1 6• 魔方陣とは: 縦横斜めの数の和が同じ• 9 マスはこれひとつしかない(回転と裏返しで 8 通り)• 16 マスは 880• 25 マスは 275305224• 36 マスは17753889189701385264(preliminary)• 正確に数えられる限界。急激に増える!
13

Rare Event Sampling: 魔方陣 2• 魔方陣度 (魔方陣との近さ) を定義してエネルギーとみなし、ランダムな配置から魔方陣までを均等にサンプリング• 900 マスの魔方陣は6.6 × 102056

魔方陣の次数と出現確率• ランダム配置が魔方陣になる
確率は 7.8 × 10−213• Numerous but Rare!

14

Rare Event Sampling: 魔方陣 315

遺伝子制御ネットワークの変異に対する頑健性による表現型選択

arXiv: 2310.15729

16

生命進化の普遍性

Darwinian Evolution の普遍性
• おそらくあらゆる生命はダーウィン進化で作られる→ ダーウィン進化の理解は生命の普遍性の理解に不可欠17ダーウィン進化: 機能と頑健性の進化
Darwinian Evolution• 変異と選択によって環境に適応する過程• 一種の最適化• 機能を獲得すると同時に変異に対する頑健性をも獲得する (Wagner)• 単なる最適化ではない

ここまでは普通の話
頑健性による表現型選択• 仮に同じ適応度を持つ二つの表現型 (形質) があるとすると、変異に対して頑健な方が選択されやすいはず• 表現型選択の新しいメカニズムとしてあるのではないか
18

進化の特性をレアイベントサンプリングで調べる
進化過程の特性は何か• 進化シミュレーション: 進化で起きることを知る• 進化ならではの特性はこれだけではわからない→ 比較対象が必要• 適切な比較対象: 遺伝子型のランダムサンプリング• 進化しないとどのような表現型がどれくらいあるか• 問題: 適応度が高い遺伝子型は稀→ 単純なランダムサンプリングは無力• 解決法: レアイベントサンプリング (Multicanonical MC) で比較対象を作る• T.Kaneko and MK, PLoS Comput Biol 18 (2022) e1009796
19適応度に対する Multicanonical MC• 適応度をエネルギーとみなす• Multicanonical MC により、全適応度範囲から遺伝子型をサンプリング• 等重率の原理より、各適応度ごとにランダムサンプリングされている• McMC の結果を対照系として、進化シミュレーションと比較→ 違いがあれば、それが進化ならではの特性

20

遺伝子制御ネットワーク (GRN) 1

遺伝子発現遺伝子制御

21

遺伝子制御ネットワーク (GRN) 2• 細胞内では遺伝子同士が発現制御しあう複雑なネットワークが働いて細胞状態を調節している。
• 外界の変化への適応• 細胞状態の不可逆的変化 (成熟、分化)

Dong et al. PLoS ONE 8 (2013) e83263

22GRN のモデル 1• GRN を有向グラフで表す• ノード: 遺伝子• エッジ: 制御関係 (活性化、抑制)
詳細• N = 40 ノード、K = 120
エッジ
小さなモデルの例• 1 入力 1 出力遺伝子23

モデル 2: ダイナミクス
離散時間ダイナミクス(xi (t + 1) = R

I δi,0 +∑)Jij xj (t)jR(y ) =1
1 + e −β(y −µ)• xi : i 番遺伝子の発現量 ([0, 1])• Jij : j から i への制御 (0, ±1)• +1: 活性化, −1: 抑制• I : 入力 ([0, 1])• R(y ) : シグモイド型の応答関数24モデル 3: 適応度
遺伝子型• Jij を遺伝子型とみなす
適応度• I = 0 の定常状態 → I = 1 の定常状態と変化させたとき
f = xout (1) − xout (0),• xout (I ) : 入力が I のときの定常状態での出力遺伝子の発現量• f < 0 は f = 0 とする (逆の反応は適応度が 0)25

モデルの振る舞い
Monostable

Toggle switch

One-way switch• f が大きい時、入力を準静的に変化させると、遺伝子型の違いにより三通りの応答を示す → 三つの表現型とみなす

26

Multicanonical による計算

エントロピー: 適応度が高い GRN
は稀

適応度 vs. 表現型の出現確率27

2 種類の進化シミュレーション
1. 温度 0 の進化 (transient)• ランダムネットワーク 1000 個からスタート• 適応度 f の上位 500 個体を残し、それぞれのコピーを作る• コピーに点変異: エッジの繋ぎかえ
2. 有限温度の進化 (steady state)• ランダムネットワーク 1000 個からスタート• exp(βf ) × RND の上位 500 個体を残し、それぞれのコピーを作る• コピーに点変異: エッジの繋ぎかえ• Steady state での平均を計算
28

各表現型の出現率
Monostable

Toggle switch

One-way switch• 進化の定常状態では One-way switch の出現が大きく抑えられる29

変異に対する頑健性の計算変異に対する頑健性とは• 生物は突然変異に対して機能を失わない性質を持つ• 変異・選択というダーウィン進化の仕組みによって、環境への適応とは別に獲得した性質

本研究での頑健性の指標• f がある程度大きい場合について、ひとつのエッジを削除した時にf < 0.5 となるエッジを必須エッジとする• 各 GRN に対し、可能なすべての 1 エッジ削除を行い、必須エッジの数を数える• 必須エッジが少ないほど、変異に対して頑健30

必須エッジ数の分布
Multicanonical

定常進化• f = 0.9 での三つの表現型それぞれでの必須エッジ数の分布• 進化では必須エッジ数が少ない (頑健な) ものが選ばれる
31

各表現型での必須エッジの分布
Monostable

Toggle switch

One-way switch• One-way switch では進化によって必須エッジが多い GRN は大きく排除されている
32

このセクションのまとめ• 進化では適応度の最適化とは別に変異に対する頑健性による選択が起きる• 変異に対する頑健性が低い表現型は出現が抑えられる• 変異に対する頑健性に起因する表現型選択• これはダーウィン進化の機構のみによるので、他の系にも普遍的に成立すると考えられる• この現象は Multicanonical 法と進化シミュレーションを比較することで初めて確認された

33

タンパク質の機能と折れたたみの共進化

in preparation

34

タンパク質の折れたたみ
Protein folding• タンパク質: 20 種のアミノ酸をペプチド結合させた線状高分子• 生体内で特定の立体構造 (天然構造) に折れたたんで機能する• 天然構造は生理条件下での熱平衡状態 (Anﬁnsen のドグマ)• 天然構造と変性状態の間には自由エネルギー障壁がある (二状態転移)• 疎水性アミノ酸を中心に集めることによってコンパクトになる理論• 全体構造と局所構造が consistent (Consistency Principle by Go)• 構造フラストレーションが最小化されている (Minimum Frustration
Principle by Wolynes)
35

(Free) Energy Landscape (Funnel Picture)• T < Tf で二状態転移するためのエネルギーと自由エネルギー構造36

タンパク質の進化
Folding は進化で獲得された• 唯一の天然構造を低エネルギー構造として持つ• 二状態転移できるようなエネルギーランドスケープを持つ (ファネル構造)• 天然構造だけでなく、エネルギーが高い構造も進化的に決まっている

本研究の狙い• 問題提起: 進化の選択圧はあくまでも機能のはず• 唯一の天然構造やファネル構造は機能の副産物に過ぎないのではないか• 目標: 機能の強さだけを適応度として進化させると唯一の天然構造やファネル構造を獲得するか
37

モデル 1• 二次元格子タンパク質モデル• 正方格子上の自己回避ウォーク• アミノ酸は 4 種• 疎水性アミノ酸 H1,H2• 親水性アミノ酸 P1,P2• 再隣接格子点にあるアミノ酸同士が相互作用する• 配位ごとにエネルギーが決まる• 長さ: 20 アミノ酸38

モデル 2アミノ酸の相互作用エネルギー
この形があれば活性があるとする
39

モデル 3適応度• Order parameter Ψ: 活性がある配位で 1, ない配位で 0• 適応度 f = ⟨Ψ⟩• 有限温度での Order parameter の平均値
• 温度をパラメーターとする

計算• 遺伝子型: アミノ酸配列• Multicanonical 法で全適応度範囲のアミノ酸配列を作り、適応度が高い配列を調べる• 進化シミュレーションで確認
40

結果 1

• T = 1.0 での適応度 vs エントロピー: 適応度が高い配列は稀• 以下 T = 1.0 の結果
41

結果 2-1

McMC で最大適応度 (f = 0.785) の配列 (進化でも得られる)
272829E3031323334=0天然構造=1エネルギースペクトル42

結果 2-2エネルギーランドスケープ: ファネル状

自由エネルギーランドスケープ:
二状態転移

43

結果 3-1進化で得られた他の構造 (f = 0.579)
2728
29E303132
33=0
天然構造=1エネルギースペクトル44

結果 3-2エネルギーランドスケープ: ファネル状

自由エネルギーランドスケープ:
二状態転移

45

結果 4-1
適応度が低い配列 (f = 0.103)
24.5
25.0

E

25.5
26.0
26.5
27.0
27.5

天然構造=0=1

エネルギースペクトル (天然構造で活性がない)46

結果 4-2エネルギーランドスケープ: ファ
ネル状でない自由エネルギーランドスケープ:
二状態転移でない47

結果 5
低温: T = 0.1

基底状態しか関係ないので二状態にならない

高温: T = 1.4

適応度が上がらない48

このセクションのまとめ• 機能を適応度とするだけで、適応度が高いアミノ酸配列は唯一の天然構
造とファネル状のエネルギーランドスケープ (二状態転移) を自発的に獲得する• 機能のみが選択圧となって、折れたたむタンパク質が出現する• 進化する際の環境温度は重要で、適切な温度範囲でのみ機能を持つタンパク質が出現• シナリオは普遍的 (アミノ酸の種類などに関係ない)• この結果は主に Multicanonical MC で示され、進化シミュレーションで確認した
49

まとめ: 生物進化の普遍性探求と統計力学

50

Summary• 本講演では統計力学で開発された Multicanonical MC が生命の進化を研究する手法として有効であることを示した• 進化したものは稀なので rare event sampling が有効• 統計力学は進化で作れないものも網羅できる• まだほとんど使われていないので、穴場です• ダーウィン進化の普遍的な性質を導ける• 生物進化の普遍性探求には現実的モデルよりも Toy model が有用なことがある
共同研究者
北島顕正 (現国会図書館)、斉藤稔 (現広島大)、永田新太郎 (卒業生)、金子忠宗 (卒業生)、割田詳 (卒業生)、丸山恭史 (M2)51