はじめに集中治療室は多くの若手医師であふれます．そこで働く筆者は，彼らとのコミュニケーションをエンジョイしています．様々な大学，様々な研修病院出身の彼らからの情報を通じて，他病院で行われる新しい試みをゲットできることがあります．有名医師のコツが手に入ることもあります．
初期研修病院次第で重症患者管理はかなり異なると感じます．
その最たるテーマが DIC（disseminated intravascular coagulation： 播種性血管内凝固症候群）です．
DIC について一切教わりませんでした
DIC へ即薬剤介入と習いました
DIC へ積極輸血を習いました
エビデンスがないので DIC の治療は不要と習いました
バックグラウンドが異なる若手医師が受けた DIC 教育はおそろしく異なります．エビデンス云々についても，具体的に聞くと答えはなく，「エビデンスがない」という言葉が一人歩きしていると感じます．DIC 学の第一人者は，DIC の一般的な認識が「disseminated international confusion（播種性国際的混乱）」「disseminated intracerebral confusion（播種性脳内混乱）」であると嘆きます1）．
DIC のテキストは DIC エキスパートによってのみ書かれてきたといって過言ではありません．
筆者は，DIC に興味がありますが，DIC エキスパートではない集中治療医です．あえて，エキスパートではない筆者が「なぜ若手医師への DIC 教育の違いが生まれたのか？」を紐解いてみたいと考え筆者なりにまとめました．
若手医師が DIC を理解する一助となることを願います．
2022 年 2 月

小尾口 邦彦1）Iba T, Levy JH, Raj A, et al. Advance in the management of sepsis-induced coagulopathy anddisseminated intravascular coagulation. J Clin Med. 2019; 8: 728.

CHAPTER 01
こ う い う こ と だ っ た の か！！

DIC

アンチトロンビンをめぐる物語

頻用される言葉は元の意味が忘れられる若手医師「アンチトロンビンの作用を理解できていません．
」
筆者「凝固や炎症反応においてトロンビンが中心的な役割を果たしている．放火魔のボス
かな．ボスの命令で子分であるフィブリノゲン軍団がフィブリンに変化して大暴れする．ボスの天敵がアンチトロンビンや．名前にアンチと書いてあるやろ．」」
若手医師「アンチトロンビンとは抗トロンビンという意味だったのですね．
444「アマゾン」という言葉を聞いた時，ブラジルの密林をイメージする現代人は少ないでしょう．ネットショッピング界の巨大国際企業がイメージされます．
同様に，アンチトロンビンも語源が忘れられがちです．

止血メカニズムとアンチトロンビン 図 1

図2

傷から出血した時，止血しなければなりません．まず血小板が傷口に付着します（一次止血）．一次止血だけでは不安定であるので，フィブリンの網が血小板を覆います（二次止血）．
血液中のフィブリノゲンはトロンビンによりフィブリンに変化します．トロンビンが親分で，フィブリノゲンが子分です．そのトロンビンの働きを抑えるのがアンチトロンビンであり，親分が暴走しないように抑える役割です．
アンチトロンビンは 1938 年に発見され，I〜IV まで分画があるのですが，主にIII が抗凝固活性をもつためアンチトロンビン III と呼称されてきました1）．1993 年に国際血栓止血学会 ISTH（International Society on Thrombosis and Haemostasis）がアンチトロンビンとシンプルに呼称することを提唱したのですが1），アン
チトロンビン III という名称はその後も有名論文のタイトルも含めて使用が続いています．
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1

CHAPTER 02
こ う い う こ と だ っ た の か！！

DIC

プロテイン C の 10 年

2007 年ごろの敗血症事情通友人との会話
筆者「欧米では敗血症にプロテイン C が推奨されているんだろう？ 日本では使用できないけれど，使用できるようになるのかな．」
友人「日本で思われるほど盛り上がっていないらしいで．日本における敗血症治療目的プロテイン C 製剤の治験計画は現時点では全くなしや．
」

日本にもプロテイン C 製剤（アナクト C Ⓡ）があり，血漿分画製剤です．先天性
プロテイン C 欠乏症に合併する DVT，急性肺血栓塞栓症，電撃性紫斑病に保険適応があります．本 chapter のテーマとなる薬剤は遺伝子組み換えプロテイン C 製剤です．
敗血症治療薬としての活性型プロテイン C 製剤は日本への導入どころか，その後世界から消えました．華々しい登場から退場までの経過を振り返ってみましょう．新
薬評価の難しさ，さらに言えば集中治療分野における臨床試験の難しさも含めてみえてきます．重症敗血症治療薬としての話題がメインであるので厳密には DIC の話ではないのですが，DIC 臨床試験の難しさもみえてきます．

活性型プロテイン C とは 図 1
トロンボモジュリン（➡ p.58）がトロンビンに結合するとトロンビン-トロンボモジュリン複合体が形成されます．放火魔のボスであるトロンビンはフィブリノゲンへ作用できなくなり凝固活性を失います．さらに，トロンビン-トロンボモジュリン複合体がプロテイン C を活性型プロテイン C に変化させます．活性型プロテイン Cは，凝固系を促進する第 Va 因子と第 VIIIa 因子を抑制します．トロンビン形成が抑制されるとともに，活性型プロテイン C は抗炎症作用も発揮します．
論文において基礎医学的な話は活性型プロテイン C（activated protein C），試験の解説においてはドロトレコギンアルファ活性型（drotrecogin alfa activated）
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15抗炎症作用Ⅴa, Ⅷa×〇

プロテイン C

活性型
プロテイン C

トロンボモジュリン
プロトロンビン

トロンビンｰ
トロンボモジュリン
複合体

トロンビン
フィブリノゲン

図1

プロテイン C の作用

名称が主に使われます．使用される略称も rhAPC（recombinant human activated protein C），DrotAA と英語論文によって異なります．活性型プロテイン C が本邦において馴染みのある名前です．本 chapter においては活性型プロテイン C をプロテイン C と呼称します．

PROWESS 試験 と KyberSept 試験1）2）

1990 年ごろから敗血症に伴う炎症反応の暴走を食い止めるべくさまざまな薬の治験が行われてきました．炎症カスケード上流のブロックを期待した抗エンドトキシン抗体や抗 TNF 抗体は結果を残せませんでした．近年では，細胞の表面にある Tolllike receptor 4（TLR4）にエンドトキシンが結合して細胞内にシグナルが伝わるの（臨床で，重症敗血症に対する抗 TLR4 抗体（eritoran）の効果が検討されました3）
第 III 相 試 験，RCT）．Primary endpoint で あ る 28 日 死 亡 率 は 抗 TLR4 抗 体 群
28.1％ vs プラセボ群 26.9％（P＝0.59），secondary endpoint である 1 年死亡率
は抗 TLR4 抗体群 44.1％ vs プラセボ群 43.3％（P＝0.79）と失望する結果でした．
Eritoran 認可のチャンスは失われました．ちなみに eritoran を開発し治験を行った
製薬会社は日本のエーザイです．このように，動物実験で良好な効果を示した敗血症治療薬を用いて，ヒトを対象とする治験が 20 以上行われたとされるのですが，販売にたどりついた薬は現在においてもゼロです．1990 年代の熱気の中で，敗血症における抗炎症作用を期待し，アンチトロンビンやプロテイン C の敗血症への効果を検
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CHAPTER 09
こ う い う こ と だ っ た の か！！

DIC

なぜ敗血症あるいは DIC をテーマとする臨床試験は難しいのか？
本書をここまで読まれた読者はどう思われたでしょうか？
先人の多くの努力にもかかわらず，敗血症治療薬の臨床試験，特に国際第 III 相試
験の成功例は皆無です．
なぜ？

なのか，筆者なりに整理します．本 chapter のメッセージは「敗血症の管理は楽勝になった」ではありません．

Heterogeneity
肺癌であれば，腺癌・大細胞癌・扁平上皮癌・小細胞癌があり，それぞれの病期により治療方針が異なります．遺伝子変異がある癌があり，それを狙った分子標的薬治療が成果をあげています．個別化治療の時代がすでに始まっています．
敗血症も原因が尿路感染症もあれば肺炎もあります．原因菌もさまざまです．患者
は老若男女問わず，市中発生，外傷後，外科手術後，と多彩です．免疫反応には人種差も個人差もあり，遺伝子多型が関係します．敗血症への介入時期も異なります．
すべてが heterogeneity（不均質）です．しかし，敗血症の型による診断も治療もなく，むしろ定型化された敗血症治療が行われています．すべてのがんに同じ抗がん剤を入れるような治療をしていると揶揄されることもあります．
よって，多くの敗血症治療薬の治験が成果をあげられなかった最大の原因としてheterogeneity が第一に語られます．Heterogeneity 克服の第一歩として，前立腺癌の PSA といったバイオマーカーと同様に，敗血症の個別化治療に役立つバイオマーカーの登場が待たれますが，そのようなものが存在するのかもわかりません．
コ ロ ナ 禍 に お い て，抗 体 療 法 が 無 症 状〜 中 等 症 患 者 に 成 果 を あ げ て い ま す．
COVID-19 ウイルス感染症という homogeneous（均質的，heterogeneity の反対語）な疾患と危機における薬事審査によりついに感染症への抗体薬が認可されたと言えます．
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CHAPTER 11
こ う い う こ と だ っ た の か！！

DIC

それって本当に DIC？

重症患者に血小板減少がみられることは少なくありません．DIC という病名がいきなりつけられ，さらに血小板輸血が始まるシーンを目にすることがあります．
血小板が減ったら DIC なのでしょうか？

症例①

帝王切開手術中，巨大肺血栓塞栓症を原因として母体心停止．

30代，女性 ECMO（いわゆる PCPS）を用いて循環管理をしたが大量気道出血・大量腹腔内出血などに難渋した．
第 8 病日ECMO から離脱．

第 9 病日

呼吸状態が改善し人工呼吸から離脱．

第 12 病日

白血球数・CRP が上昇，血小板数は激減．38℃台の発熱があり不機嫌となった．肺酸素化能低下，頻呼吸．

病日101112

白血球（/μL）

10,90013,10021,800

血小板（/μL）

116,000

103,000

42,000

CRP（mg/dL）

7.86

5.65

9.59

第 12 病日時点で，急性期 DIC 診断基準のすべての項目を満たし最高点 8 点（4 点以上で DIC）．
本症例1）は心停止に至り蘇生に要した時間も長かったため，当初予後が絶望視されました．その後も気管チューブが血栓で埋め尽くされる大量気道出血などトラブルが続いたのですが，多くの医療者の協力で乗り切り ECMO・人工呼吸から離脱し，家族・担当医・関係者一同ハッピーな気持ちになった時に再び状態が悪くなりました．
発熱もあり不機嫌です．
ここまでは感染症に見舞われずにきましたが，そろそろおきまりの感染症⇒敗血症
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