令和 5 年度

共同研究報告書

研究区分

一般共同研究研究課題名

病原性線維芽細胞サブセットの分化メカニズム

新規・継続の別

新規所属

東京大学大学院

・継続

医学系研究科 免疫学

研究代表者
職名・氏名
研究分担者
（適宜行を追加して下さい）
受け入れ教員40 歳

35 歳

以下○以下○

教授・高柳広

所属
職名・氏名
所属
職名・氏名
職名・氏名

概要

当該年度の研究では、IL-6 アンプにかかわる JAK 阻害剤の骨防（100～150 字程度）御作用の解明を行い、JAK 阻害剤は関節の炎症局所ではおもに破骨細胞形成を抑制することにより、傍関節領域の骨や腰椎では破骨細胞形成を抑制し骨芽細胞形成を促進することで骨保護作用をもたらすことを見出した。また、関節炎における標的細胞やシグナル経路の同定、IL-6 アンプ制御候補遺伝子の機能評価につながる知見を得た。関節リウマチの病態理解や病原性線維芽細胞サブセットの分化メカニズム解明に寄与することが期待される。

研究目的

関節リウマチ(RA)では、さまざまな免疫細胞や滑膜線維芽細胞（300 字程度）(SF)が活性化することで炎症と骨・軟骨破壊に至る。RA におけるSF は、炎症性サブセットおよび組織破壊性サブセットからなるが各サブセットの形成を促進する機構は不明であった。我々は最近、
ETS1 が組織破壊性遺伝子プログラムへの偏極を生み出していることを明らかにした。村上研では炎症増幅機構である IL-6 アンプが線維芽細胞を含む非免疫細胞で誘導され関節炎の発症・増悪に寄与することを証明し IL-6 アンプ制御因子を同定してきた。本研
究では、IL-6 アンプにかかわる JAK 阻害剤の骨防御作用の解明、JAK 阻害剤の関節炎における標的細胞やシグナル経路の同定、IL6 アンプ制御因子リストから選出した候補遺伝子の機能評価を通して、関節リウマチの病態の理解、炎症性および組織破壊性サブセットの形成に関与する分子機構の解明を目指す。

研究内容・成果

以下の研究計画に基づいて研究を行った。

（1000 字程度・Web 会議の回数

研究内容も記載）

１．JAK 阻害剤の骨におけるメカニズムの解明
関節リウマチにおける骨破壊には、関節における骨びらん、傍関節性骨粗鬆症、全身性骨粗鬆症がある。JAK 阻害薬は関節リウマチの炎症と骨びらんを改善するが、3 種類の骨破壊に対するJAK 阻害薬の効果については詳細に検討されていなかった。研究代表者らは、JAK 阻害剤が関節リウマチの病態において破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成にどのように影響するかを検討した。実験的関節炎モデルにおいて JAK 阻害剤は、関節の炎症局所ではおもに破骨細胞形成を抑制することにより骨びらんを抑制していた。一方で傍関節領域の骨や腰椎では破骨細胞形成を抑制し骨芽細胞形成を促進することにより、それぞれ傍関節性および全身性の骨粗鬆症を緩和していた。これらの結果は、JAK 阻害剤の破骨細胞および骨芽細胞への影響が骨破壊の領域に依存することを示している。In vitro の研究から、破骨細胞性骨吸収に対する JAK 阻害剤の効果は、サイトカイン環境、JAK 選択性、サイトカインシグナル特異性によって異なることが示唆された。
この結果は臨床症状に合わせた抗リウマチ薬の戦略的な使用に寄与するものと考えられた(Komagamine et al, Inflammation andRegeneration, 2023)。
２．JAK 阻害剤の関節炎における標的細胞、シグナル経路の同定
JAK 阻害剤を投与したコラーゲン関節炎マウスの滑膜のシングルセル解析により JAK 阻害剤の関節炎における標的細胞、シグナル経路の同定を行う。本年度では滑膜線背芽細胞が標的となるという予備的知見が得られた。
３．候補遺伝子の遺伝子導入系における関節炎評価
我々の病原性 SF のシングルセル RNAseq 解析データと村上研が保持する IL-6 アンプ制御因子リストを照合して共通遺伝子を選抜し、当該遺伝子に対する shRNA を発現するレンチウイルスを関節腔に注射し、コラーゲン誘導性関節炎を誘導して評価する。
本年度は候補遺伝子リストの精査を行った。
成果【学会報告】
2023 年 4 月 6 日 RA Expert Meeting in 栃木

演者

骨免疫学と関節リウマチ骨破壊のメカニズム〜フィルゴチ二ブの骨防御機構を含めて 〜

栃木県宇都宮市

ホテルマイステイズ

宇都宮2023 年 4 月 14 日

基礎・臨床からフィルゴチニブの適正使用について考える会 in 埼玉

演者

骨免疫学と関節リウ

マチ骨破壊のメカニズム〜フィルゴチ二ブの骨防御機構を含めて〜

埼玉県越谷市

越谷サンシティ

2023 年 4 月 21 日

第 31 回日本医学会総会

体医療が変えた骨関節疾患

東京都千代田区

演者

抗東京国際フォーラム
2023 年 4 月 25 日

第 67 回日本リウマチ学会総会・学術集

会

演者

骨免疫学の創成福岡県福岡市

福岡サンパ

レス
2023 年 6 月 2 日 EULAR 2023

演者

ETS1

as

crucialregulator of tissue remodelling

イ タ リ ア ・ ミ ラ ノ

MiCo Convention Center
2023 年 7 月 4 日 RA Expert Meeting in Hokkaido

演者

関節リウマチ骨破壊のメカニズム～フィルゴチニブの破骨細胞への作用を含めて～ 北海道札幌市
2023 年 7 月 13 日
者

第 44 回日本炎症・再生医学会

演

ストローマ免疫学：自己免疫疾患における線維芽細胞による組織破壊大阪府大阪市

2023 年 7 月 15 日
者

京王プラザホテル札幌シティプラザ大阪

第 58 回 JA 共済医学研究会

骨免疫学について

千葉県浦安市演

グランドニッコー東京ベイ舞浜
2023 年 7 月 25 日
千葉県

演者

ジセレカ錠 発売 2 周年記念講演会 in

関節リウマチ 骨破壊のメカニズム〜フィルゴ

チニブの破骨細胞への作用を含めて 〜

東京都文京区エ

免疫サマースクール 2023 演者

骨ーザイ本社
2023 年 8 月 23 日
免疫学とストローマ免疫学

福岡県福岡市

福岡アイラ

ンドシティフォーラム
2023 年 8 月 25 日

Bone＆Immunology

RANKL と骨免疫学

京都府京都市演者

ホテルグランヴィア京都
2023 年 8 月 31 日
者

JAK 阻害剤を考える会 in 埼玉演

関節リウマチ 骨破壊のメカニズム〜フィルゴチニブの破骨細胞への作用を含めて 〜

埼玉県川越市ラ・ボア・ラクテ川越
2023 年 4 月 26 日

第 67 回日本リウマチ学会総会・学術集

Meet the Expert 21「骨免疫学」

会

演者

市

福岡サンパレス

2023 年 5 月 12 日

福岡県福岡

Cutting Edge Web Seminar者

RANKL:骨免疫学からストローマ免疫学へ

浜市

TKP ガーデンシティ PREMIUM みなとみらい

2023 年 5 月 16 日
者

演神奈川県横RA Expert Meeting in 石川演

関節リウマチ骨破壊のメカニズム ~フィルゴチニブの破骨細胞への作用を含めて~ 石川県金沢市

エーザイ金沢オフィス
2023 年 5 月 20 日

奈良県整形外科研究会

節リウマチ骨破壊のメカニズム奈良県橿原市演者

関奈良医大厳橿会館
2023 年 5 月 25 日
者

JAK 阻害剤を考える会 in 梅田

演

骨免疫学と関節リウマチ骨破壊のメカニズム -フィルゴ

チニブの骨防御機構を含めてー

大阪府大阪市梅田スカイ2023 年 9 月 8 日 第 22 回運動器科学研究会 演者

NFATc1 物ビルタワーイースト
語熊本県熊本市

熊本市国際交流会館

2023 年 9 月 15 日

基礎と臨床から学ぶフィルゴチニブ適正使用を考える会

演者の進歩 大阪府大阪市

梅田スカイビルタワーイースト

2023 年 10 月 5 日

奄美施設第 3 棟改築記念シンポジウム

演者

骨免疫学と関節リウマチ治療

⾻免疫学と自己免疫疾患

鹿児島県奄美市

奄

OsteocytesPre-

美市市民交流センター
2023 年 10 月 12 日
Meeting 演者

ASBMR

2023

Osteocyte Sema3A in osteoporosis by estrogen

deficiency and aging

カナダ・バンクーバー

Vancouver

よく分かる免疫学講座

演者

Convention Centre
2023 年 10 月 31 日免疫学と関節リウマチ治療の進歩

岡山県岡山市

骨ホテルグランヴィア岡山2023 年 11 月 1 日
演者

第 17 回信濃町運動器カンファレンス

骨免疫学と骨粗鬆症治療の進歩

東京都港区

明治記念館
2023 年 11 月 3 日
者

第 1 回伊勢志摩難病シンポジウム 演

COVID-19 感染症におけるサイトカインストームの原理
三重県伊勢市

2023 年 11 月 12 日

シンフォニア響ホール
ACR Convergence 2023

演者

Mechanism of Bone Destruction in Arthritis andOsteoclast-Inducing Fibroblasts

アメリカ・サンディエゴ

San Diego Convention Center
2023 年 11 月 27 日
者

RA インターネットライブセミナー 演

関節リウマチにおける炎症と骨免疫学~JAK 経路の関与を考察する～

東京都千代田区

アルカディア市ケ谷 私学会

館
2024 年 1 月 11 日
者

松本歯科大学大学院セミナー

骨免疫学とストローマ免疫学演

長野県塩尻市松

第 52 回日本免疫学会学術集会

演本歯科大学2024 年 1 月 18 日
者

Tissue-destructive fibroblasts in arthritis and stromalimmunology

千葉県幕張市

2024 年 1 月 30 日ール

演者

幕張メッセ

第 8 回日本骨免疫学会ウィンタースク

Tissue-destructive fibroblasts in arthritis andstromal immunology

長野県下高井郡

2024 年 2 月 20 日

関節破壊におけるジセレカの有用性を考える会

関節リウマチ骨破壊のメカニズム～フ演者

朝日屋旅館ィルゴチニブの破骨細胞への作用を含めて～

北海道旭川

ルートイン Grand 旭川駅前

市

【論文発表】
著者、論文名、掲載誌名、号・年・ページ等、IF 入力のこと
Komagamine M, Komatsu N, Ling R, Okamoto K,

・Tianshu S, Matsuda K, Takeuchi T, Kaneko Y, and Takayanagi
H. Effect of JAK inhibitors on the three forms of bone damage
in autoimmune arthritis: joint erosion, periarticular osteopenia,
and systemic bone loss. Inflammation and Regeneration.
43:44(2023) IF 8.1
Yan M, Tsukasaki M, Muro R, Ando Y, Nakamura K,・Komatsu N, Nitta T, Okamura T, Okamoto K, Takayanagi H.
Identification of an intronic enhancer regulating RANKL
expression in osteocytic cells. Bone Res. 11:43(2023) IF 13
Ando Y, Tsukasaki M, Huynh NC, Zang S, Yan M, Muro R,Nakamura K, Komagamine M, Komatsu N, Okamoto K,
Nakano K, Okamura T, Yamaguchi A, Ishihara K, Takayanagi
H.

The

neutrophil-osteogenic

destruction in periodontitis.
27;16(1):18. IF 25【新聞報道】無し

cellaxis

promotesboneInt J Oral Sci. 2024 Feb