PRESS RELEASE

令和３年７月２９日
岡山大学

がん細胞の「環境」（腫瘍微小環境）を解明し治療に応用する◆発表のポイント・がん細胞は自分に心地いい「環境」（腫瘍微小環境）に存在し、生き残りをはかっています。
・免疫チェックポイント阻害剤（がん免疫療法）はその腫瘍微小環境を標的にしている治療ですが、全員に効くような完璧な治療ではありません。
・そこで、不均一な腫瘍微小環境を 1 細胞レベルで解析することで、新たな治療・概念の確立を目指しています。
■発表内容
＜導入＞
がんは日本人の死因第 1 位で 2 人に 1 人はがんに罹り、3 人に 1 人はがんで亡くなります。がん
治療は手術・放射線・抗がん剤の 3 本柱で行われてきましたが、近年、免疫チェックポイント阻害剤が登場し、「がん免疫療法」が第 4 の柱として確立されました。
＜背景＞
免疫とはウィルスや細菌のような外来の「敵」を排除し、その攻撃から身を守るためのシステムです。人間の体の中には 1 日数千個ものがん細胞ができていると言われていますが、皆さんはそう簡
単にはがんにならないですよね？何故なのでしょうか？それは免疫系ががん細胞を「敵」として扱って排除してくれているからであろうと言われています（図 1）。この考えががん免疫です。

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図 1：免疫系の役割。
「敵」と認識されればウィルスなどの感染症に対して免疫系が働く場合もあれば（感染免疫）、がん細胞に働く場合もあります（がん免疫）。
ただ、がん細胞も免疫システムから排除されにくいものが、免疫から逃れられるような自分にとって心地よい「環境（腫瘍微小環境）」に生き残り、最終的に「がん」として見つかってきます（図1）。このがんにとって心地いい腫瘍微小環境を標的にしている治療の 1 つが「がん免疫療法」です。
具体的には、がん細胞にとって心地よい、免疫が抑制されている腫瘍微小環境を、免疫が活性化したようながん細胞にとって居づらい環境にすることで、治療しています。
免疫チェックポイント阻害剤を代表とするがん免疫療法は 2014 年に本邦でも承認され 2018 年にはノーベル賞を受賞しました。一方で、ここ 5 年以上の臨床での経験から様々な課題が見えてきました。非常に長期に効果が持続する場合もあれば、まったく無効で副作用だけが出てしまうような場合、逆にがんが急激に悪くなってしまうような場合もあり、そのメカニズムはあまりよくわかっていません（図 2）。がん免疫は、遺伝子として非常に均一なマウスで盛んに研究されてきましたが、やはりそれが極めて不均一な我々人間という集団にすべて当てはまるわけではないようです。

図 2：がん免疫療法を受けた方の様々な経過。長期に効果が持続する場合もあれば（青）、無効もし
くは一時的に効いてもすぐに大きくなる場合（黄）、逆に急激に悪くなってしまうような場合もあり（赤）、患者さんごとによって様々です。
＜研究内容、業績＞
そこで、学術研究院医歯薬学域の冨樫庸介教授は、均一なマウスといった実験系だけではなく、実際の患者さん由来の腫瘍組織を解析することにも重点を置いてきました（トランスレーショナル
リサーチ；TR/リバース TR；rTR）。特にがん細胞にとって心地いい腫瘍微小環境を解明することが、がん免疫の本質を解明するためには重要と考えています。腫瘍微小環境には免疫にかかわる様々な免疫細胞に加えて、血管を形成する細胞や、線維芽細胞という細胞なども含まれるため、非常に不均一です。
「ゲノム医療」としてがんの遺伝子解析は「医療」に応用されつつありますが、残念ながら単純な遺伝子解析だけではそのような不均一性は解決できません。そこで冨樫教授は腫瘍微小環境を 1 細胞レベルで解析することで、その本態を明らかにしようとしています。今まで、冨樫教授
は血液中に数％しか存在しないような免疫細胞が腫瘍微小環境では数十％存在し、がん免疫療法の効果や、それによる急激な悪化に関わることを明らかにしました（文献 1-3）。またがん細胞の遺伝
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子異常と腫瘍微小環境の免疫状態の関係性もいくつか明らかにしています（文献 4, 5）。これらはいずれも 1 細胞レベルで解析しないとわからないような成果です。
＜展望＞
1 細胞レベルで網羅的な遺伝子解析も行える時代になり、JSPS, AMED, JST 等の支援のもとで現在精力的に取り組んでいます（文献 6）。また、独自の解析方法の開発も行っています。今まではまったく注目されていなかった分子の免疫細胞での重要性や、腫瘍微小環境に思いもよらない異常が存在していることも見出し、現在細胞やマウスの実験でその詳細な機能などを明らかにしているところです（未発表データ）。
「ゲノム医療」が医療に導入され、がん細胞のゲノム異常に基づいたような「個別化医療」というものが実現しつつありますが、さらに次のステップで腫瘍微小環境の解析にも基づく究極の「個別化医療」を実現したいと考えています（図 3）。

図 3：免疫療法の個別化医療。
＜略歴＞
１９８２年生まれ。２００６年京都大学医学部卒、呼吸器内科医として勤務後、２０１５年近畿大学大学院医学研究科で医学博士取得（西尾和人教授）。２０２１年 4 月より本学着任。呼吸器内科学、腫瘍免疫、腫瘍生物学、ゲノム生物学、TR/rTR が専門。ヒトの病気の真実を解明するためにはヒトを解析することが一番近道だと考え、細胞やマウスで行う研究に加えて、臨床との懸け橋になれるような患者さん検体を用いた TR/rTR も目指しています。
文献 1. Togashi Y, Shitara K, Nishikawa H. Treg cells in cancer immunosuppression - Implications foranticancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 16: 356-371, 2019.
文献 2. Kamada T, Togashi Y (equally contribution), Tay C, Ha D, Sasaki A, Nakamura Y, Sato E, Fukuoka S,Tada Y, Tanaka A, Kawazoe A, Kinoshita T, Shitara K, Sakaguchi S, Nishikawa H. PD-1+ regulatory T cells
are activated by PD-1 blockade and contribute to hyperprogression of cancer. Proc Natl Acad Sci USA 116:9999-1009, 2019.
文献3. Kumagai S, Togashi Y (equally contribution), Kamada T, Sugiyama E, Nishinakamura H, Takeuchi Y,Kochin V, Itahashi K, Maeda Y, Matsui S, Shibahara T, Yamashita Y, Irie T, Tsuge A, Fukuoka S, Kawazoe A,3 / 4

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Udagawa H, Kirita K, Aokage K, Ishii G, Kuwata T, Nakama K, Kawazu M, Ueno T, Yamazaki N, Goto K,
Tsuboi M, Mano H, Doi T, Shitara K and Nishikawa H. The PD-1 expression balance between effector andregulatory T cells predicts the clinical efficacy of PD-1 blockade therapies. Nat Immunol 21: 1346-1358,
2020.
文献4. Sugiyama E, Togashi Y (equally contribution), Takeuchi Y, Shinya S, Tada Y, Kataoka K, Tane K,Sato E, Ishii G, Goto K, Shintani Y, Okumura M, Tsuboi M, Nishikawa H. Blockade of EGFR improves
responsiveness to PD-1 blockade in EGFR-mutated non–small cell lung cancer. Sci Immunol. 5: eaav3937,
2020.
文献5. Kumagai S, Togashi Y (corresponding author), Sakai S, Kawazoe A, Kawazu M, Ueno T, Sato E,Kuwata K, Kinoshita T, Yamamoto M, Nomura S, Tsukamoto T, Mano H, Shitara K, Nishikawa H. An
oncogenic alteration creates a microenvironment that promotes tumor progression by conferring a metabolic
advantage to regulatory T cells. Immunity 53: 187-203, 2020.
文献6. Kashima Y, Togashi Y (equally contribution), Fukuoka S, Kamada T, Irie T, Suzuki A, Nakamura Y,Shitara K, Minamide T, Yoshida T, Taoka N, Kawase T, Wada T, Inaki K, Chihara M, Ebisuno Y, TsukamotoS, Fujii R, Ohashi A, Suzuki Y, Tsuchihara K, Nishikawa H, Doi T. Potentiality of multiple modalities for
single-cell analyses to evaluate the tumor microenvironment in clinical specimens. Sci Rep 11: 341, 2021.

＜お問い合わせ＞
岡山大学学術研究院医歯薬学域
教授

冨樫庸介

（電話番号）086-235-7390（FAX）086-235-7392

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