MOLECULARSCIENCENew ProductMol.Sc
i.2,NP008(2008)

ASEDock― 結合部位の形状に基づくドッキング
ASEDock－ DockingBasedont
heShapeofBindingSite
片岡 良一a，後藤 純一b
RyoichiKataokaandJunichiGoto

1. はじめに

2. ASEDockの計算手順

薬物の効果は受容体である細胞内タンパク質と選択的に2.
1 結合部位の検出結合する分子（リガンド）との相互作用により生ずる。そmicalComputing
タ ン パ ク 質 表 面 の ポ ケ ッ ト を，Cheのようなリガンドと受容体との複合体構造を探索するドッphaSite
GroupInc.の分子設計支援ソフトウェア MOE6の Al

キングスタディは，医薬品を開発する上で，医薬品がタン7,8Finderを用いて求める。即ち，タンパク質を構成する水素パク質などの受容体との直接の相互作用をシミュレートでより重い４つの原子と接する窒素，酸素，炭素原子程度のきるバーチャルなハイスループットスクリーニングの手段.
4～ 1.
8Å）以上の球をアルファ球として検大きさ（半径 1として活用されている。しかしながら，網羅的にドッキン索し，その集まりをアルファサイトとして求める。

グ構造を探索することは事実上不可能であり，現実的な時

8我々が用いたテストセットでは，4％の系でリガンドの間内で，リガンドの配座とその受容体内における配置を効全ての重原子のファンデルワールス半径内にアルファ球の率的に探索する様々なアルゴリズムが提案されている。

00
中心があり，9％の系で 8％の重原子の半径内にアルファリガンドが受容体と安定な複合体構造を形成するために球があり，最もリガンド原子とアルファ球との重複が少な

は，いわゆる鍵と鍵穴のように，形状が一致するとともに，ypsinAeruginosin98Bの系（PDB ID:1AQ7い Tr）でも水素結合，静電相互作用，疎水性相互作用などの相互作用49％あった。即ち，アルファ球の中心位置は，リガンド原が強く働いていることが必要である。したがって，受容体子の中心座標と高い相関があった。

内におけるリガンドの妥当な配置を効率よく求める手法としては，まず相互作用に着目して結合可能な候補構造を探12ex
X 及びその単一の相互作用への拡張で
diや Fl
索する Lu3exSIS，あるいは Ph
4Dock などの方法と，結合部位ある Fl
42.
2 ASEモデルの作成
アルファ球の中心位置に，炭素原子と同じ半径のダミー.
5Å以内に存原子を置く。また，そのアルファ球の周辺 4nv
Dock などの方法の形状に基づいてリガンドを配置する I

在する受容体の全ての重原子を排除体積として組み合わせに大別される。

gure1のような ASEモデルを定義する。て，Fi特定の水素結合が存在する場合は，その条件を満たすリガンド構造のみに候補を絞り込むことができるため，前者の手法は非常に効率的であるが，明確な水素結合や静電相互作用が存在しない系には適用が困難である。
我々は，リガンドを，結合部位をモデル化したダミー原子に剛体で重ね合わせることにより初期立体配置（ポーズ）を効率化できるスコア関数を考案して組み込んだプログラ
5ckを開発し，タンパク質データバンク（PDB）にム ASEDo登録されている医薬様分子を含む複合体の高分解能の X線構造タンパク質－リガンド複合体に対して検証した。

xa
mpl
eofa
ut
omati
call
yge
neratedASEmodel(left)
Fi
gure1. Anefort
healphasiteofdi
elsalderasec
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ibody1E9(PDBID:1C1E)a
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her
ece
pt
or.

or
eの定義
2.
3 ASESca

株式会社菱化システム 主席技師
株式会社菱化システム 執行役員計算科学部長
040033東京都中央区新川 12838
連絡先 :〒 1upport@rsi.
co.
jp
電子メール :sb

©JapanSociet
yforMolecularScience

ASEモデルとリガンドの構造の適合性の尺度を次のような簡単なガウス関数で定義する。

Page1of2
enu
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orcit
ati
onpu
rpose)(pagMol.Sc
i.2,NP008(2008)
a,e l

New Product(ASEScore = −∑ ∑ wi, j exp −α di2, jij)a：アルファ球
e：アルファ球周辺の受容体原子l：リガンドの原子
d：リガンドと ASEモデルの原子との距離w：+rral アルファ球とリガンド原子の項の重み-rrel 受容体原子とリガンド原子の項の重みrは，それぞれのファンデルワールス半径
この関数の値が小さいほど，リガンド原子は，アルファ球との重なりが大きく，かつ周囲の受容体原子との重なりが小さいことを意味する。
2.
4 リガンドの配置と位置の最適化

kedstructur
eof1C1Ecalcul
atedbyASEDock.TheFi
gure2. Thedoce
softheligandarede
pictedinred,Xray,posed,andopt
imizedstructur
green,andbl
uesticks,respectively.Thereceptoratomsareshowninthinlines.Th
ecentersofalphaspheresarei
nmagentasmallspheres.

配座解析を行ったリガンドを，順次剛体として ASEモデ
8の X線構造に於いて，9％の系で RMSDが 2Å以下の結合ルに重ね合わせる。

構造が得られた 11。
2.
5 構造の最適化
EScor
e上位の構造を分子力学得られた初期構造の内，AS（MM）計算を用いて最適化することにより，安定な複合体

4. おわりにemicalComputingGroupInc.
本方法は，Chの科学的ベクトル言語 SVL12で開発され，（株）菱化システムより MOEの構造を得る。

ユーザに対して無償で提供されている。また，MOEのドッ2.
6 結合構造のスコアリング
この結果得られたリガンドの複数の配座を，下記のドッDo
ckのポーズとスコア機能にも取り入れキング機能 MOEられている 6。

キングエネルギー（Udock）の低い順に出力する。
Udock=Uele+Uvdw +Ustrain
ここで，Ueleと Uvdw は，それぞれ受容体とリガンドの間で働くクーロン力とファンデルワールス力であり，Ustrainは，リガンドが複合体となることによって生ずる歪エネルギー，

参考文献
hm,H.J.J.Co
mp.AidedMol.De
sign1,6,61–
78.
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;Hirayama,N.J.Med.Che
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00
4811.
6804–6すなわち複合体中のリガンドの持つ内部エネルギーと，リen,Y.Z.
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oteins2,43,217–
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（4） Ch001

ガンドが単独で存在する場合の内部エネルギーの差である。

oteinDataBank:http://www.
rcsb.
org/pdb/（5） Pr

9,104x
力場は MMFF9を使用する。

r.200
5.
0
6andlater;ChemicalComput
ingGroupInc.
:（6） MOEVeMontreal,Canada.

3. ドッキングの結果と考察
4Do
ckで既知
ファーマコフォアによるポーズを用いた Ph

cello,M.
;Fu,R.
;Li
ang,J.Procee
dingsofls
brunner,H.
;Fa（7） Edet
he2
8t
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C1Eでプログの複合体構造を再現することができなかった 1ttp://www.
chemcomp.
com/
journal/sitefind.
htm（8） hラムの検証を行った。この系は，リガンドと受容体の間に.Comput.Chem.1,20,720–729.
lgren,T.A.J
999（9） Ha

強い水素結合やイオン相互作用などが存在せず，分子の形

0lgren,T.A.J.Comput.Chem.1,20,730–748.
（1） Ha999状もコンパクトで方向性が乏しく，配座の自由度がない分

1o,J.
;Kataoka,R.
;Muta,H.
;Hirayama,N.unpubl
ished（1） Gotntium3のノートパソコ子であるため，MM 計算を含めて Pe0秒で終了し，ポーズ構造で X線構造との RMSDがンで 30.
45Å，最適化構造で 0.
17Åと，非常に良い一致を見た
gure2（Fi）。
9個の医薬様分子を含む複合体の高分解能同様に行った 5Pa
ge2of2results.
2ttp://www.
chemcomp.
com/journal/sv
l.
ht
m
（1） h
（受理日00
7年 1
1月 5日）
2