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特集

定型的な薬物療法に行き詰まったときの新たな治療戦略―難治性精神症状への挑戦―

治療抵抗性うつ病に対するニューロモデュレーションの可能性
野田賀大

現在，本邦においてうつ病の診断を受けている患者数は約 127 万人と推計されており，精神科未受診の潜在的なうつ病患者も含めるとその数は約 250 万人にのぼるといわれている．さらにそのなかの約 3 割が薬物治療抵抗性であるといわれており，うつ病はまさに国民病になりつつある．
そのなかでも重症度が高いうつ病患者に関しては精神科での本格的な入院治療が必要となってくるが，現在うつ病の精神科臨床で喫緊の課題になっているのは，重症度は軽症から中等症ではあるが，従来の治療ではなかなか症状が改善しない「治療抵抗性」を示す難治性かつ遷延型のうつ病である．そのような患者群に対する有望な治療法として，近年，反復経頭蓋磁気刺激療法をはじめとしたニューロモデュレーション治療が注目され，その可能性が期待されている．本稿では治療抵抗性うつ病に対するニューロモデュレーションの有用性について概説したい．
＜索引用語：治療抵抗性うつ病，ニューロモデュレーション，反復経頭蓋磁気刺激療法，
ディープ経頭蓋磁気刺激療法，磁気けいれん療法＞

は じ め にⅠ．ニューロモデュレーションとはうつ病人口の世界的な増加に伴い「治療抵抗性

近年，中枢神経領域において「ニューロモデュ

うつ病」に該当する患者数も年々増えてきている．

レーション」という用語がしばしば使用されるが，ただし，「治療抵抗性うつ病」の定義が，臨床的にニューロモデュレーションとは，「神経に電気・

まだ曖昧であり，一定のコンセンサスが得られて磁気刺激あるいは薬剤を投与することで，神経活いないという問題があるため，本稿ではまず世界

動を可逆的に調節し，その機能を修飾・改善させの先行研究 を参考に治療抵抗性うつ病に関するる治療法のこと」を指す4）．ニューロモデュレー

妥当なラインを示す．治療抵抗性うつ病とは一般

ションは，定義としては埋め込み型デバイスなど

10）

的には「6 週間以上の十分な期間にわたり，2 種類の侵襲的な介入方法も含むが，通常，精神科領域

以上の異なる抗うつ薬を十分量使用しても，うつでは非埋め込み型の非侵襲的なアプローチを指す

症状が改善しないケース」を指すことが多い．本ことが多い．特に精神科領域では，欧米を中心に，

稿では，第 115 回日本精神神経学会学術総会にて反復経頭蓋磁気刺激療法（repetitive transcranial「定型的な薬物療法に行き詰まったときの新たなmagnetic stimulation：rTMS）や H‒coil を用いた治療戦略―難治性精神症状への挑戦―」と題

ディープ経頭蓋磁気刺激療法（deep TMS）が徐々するシンポジウムで著者が発表した内容をベースに臨床応用されており，重症例に対しては磁気けに「治療抵抗性うつ病に対するニューロモデュ

いれん療法（magnetic seizure therapy：MST）

レーションの可能性」について概説する．

が臨床研究で使用されている．

著者所属：慶應義塾大学医学部精神・神経科学教室精神病態生理学研究室

特集

野田：治療抵抗性うつ病に対するニューロモデュレーションの可能性

457

Ⅱ．rTMS 治療

6 件の ECT 研究と比較したメタ解析を行った．

rTMS 治療に関して，本邦では 2017 年 9 月にSlotema らの研究によると，シャム刺激群と比較

NeuroStar TMS 治療装置（Neuronetics, Inc.）がした際の rTMS の effect size は，0.55（P＜0.001）

薬事承認を受け，2019 年 6 月に保険収載された．

であり，ECT との比較では，rTMS の相対的なさらに，2019 年 1 月に Brainsway TMS システム

effect size が－0.47（P＝0.004）を示した21）．

（Brainsway Ltd.）が薬事承認を得ている．そのさらに，うつ病に対する rTMS と ECT の有効

他，本邦において臨床研究として，磁気刺激装置

性と忍容性について，Chen, J. J.らが比較検証しマグプロシステム（MagVenture, Inc.）や Magstim

たシステマティックレビューとメタ解析（25 件のTMS Therapy（Magstim Company Ltd.）などが研究：うつ病患者 1,288 人）では，次のような結使用されている．治療抵抗性うつ病患者に対する果が示されている．ECT は，両側 rTMS，低頻度

急性期 rTMS 全般の治療成績は，米国食品医薬品

右側 rTMS，高頻度左側 rTMS と比べ，統計学的局（Food and Drug Administration：FDA）承認に有意ではないものの，より高い有効性を示しの標準プロトコルを用いた場合，ベースライン時

た． 左 側 前 頭 前 野 rTMS は， 他 の モ ダ リ テ ィ

点のうつ症状スコアが半分以下に改善する反応率（ECT，両側 rTMS，右側 rTMS）と比べ，統計が約 50％，寛解率が約 30％といわれている ．ま

学的に有意ではなかったが，より高い有効性は認た，認知機能に与える影響については，特に精神められなかった．忍容性に関しては，統計学的に運動速度・視覚的走査能力・セットの切り替え能

有意ではないものの，右側 rTMS は ECT や両側力をはじめとした認知機能が中等度改善する可能rTMS，左側 rTMS と比べ，忍容性がより高い結性が示されている15）．

果であった．累積確率による評価では，ECT が最18）

うつ病に対する rTMS の適応については，薬物も 有 効 な 治 療 法 で あ り（E C T：6 5％， 両 側

療法や心理療法に反応しない治療抵抗性うつ病が

rTMS：25％，右側 rTMS：8％，左側 rTMS：

対象であり，薬物療法に関しては，現時点では，

2％），右側 rTMS が最も忍容性が高い治療法で1 種類以上の抗うつ薬を十分量・十分期間試してあった（右側 rTMS：52％，両側 rTMS：17％，

も無効な中等症以上のケースが望ましいとされ

左側 rTMS：16％，ECT：14％）5）．

る18）．一方，精神病症状やカタトニア，切迫した

rTMS の各種プロトコルにおける臨床効果につ

希死念慮などを呈する緊急性のある状態は適応にいては，Brunoni, A. R.らがうつ病に対する急性期はならない．このようなケースではむしろ，電気

rTMS 治療のネットワーク・メタ解析（臨床研究

けいれん療法（electroconvulsive therapy：ECT）

81 件：うつ病患者 4,233 人，女性 59.1％，平均年を考慮すべきである．rTMS に関連した有害事象

齢 46 歳）を実施し，次のような結果を示していとしては，しばしば認められるものに刺激部位のる3）．反応率に関するネットワーク・メタ解析で

疼痛や刺激に伴う頭部・顔面の筋収縮による違和

は，シャム刺激に対するオッズ比は，両側 rTMS

感，刺激に伴う振動による歯痛などがある．非常〔オッズ比（odds ratio：OR）：3.96，95％信頼区間に稀な副作用として，0.1％未満の頻度でけいれん（confidence interval：CI）：2.37‒6.60〕，左高頻度発作や軽躁転が報告されている18）．

rTMS（OR 3.07，95％CI 2.24～4.21），シーター
バースト rTMS（OR：2.54，95％CI：1.07～6.05），

Ⅲ．うつ病に対する rTMS の臨床的有用性

右低頻度 rTMS（OR：2.37，95％CI：1.52～3.68），

うつ病に対する rTMS の治療効果について，一方，忍容性についてはどの介入方法もシャム刺Slotema, C. W.らは，34 件のランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）における治療前後のデータから effect size を算出し，さらに激と同様の受容率であった．

精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号

458

Ⅳ．rTMS 以外のニューロモデュレーション

基準を満たし，うつ病を対象とした研究が 15 件，

治療も含めた臨床的有用性

統合失調症が 11 件，アルツハイマー型認知症が 5

さらに，Mutz, J.らは最近，うつ病に対する急件であった．

性期治療としてのニューロモデュレーションに関それらのなかで 6 件の研究で実行機能の改善をして，それぞれの有効性と忍容性を比較検証した示し，認知機能に関する有害事象を報告している

システマティックレビューとメタ解析を行ってい研究は皆無であった．同研究では，先行研究におる．同研究では，ECT，rTMS，accelerated

ける，認知機能検査の種類，rTMS 刺激パラメー

19）

TMS，priming TMS，deep TMS，synchronized

タ，被験者の異質性が，一貫した結果を示す際のTMS，シーターバースト刺激（theta burst stimu-

限界になってはいるものの，それでもなお，前頭lation：TBS），MST，経頭蓋直流電気刺激（tran-

前野に対する rTMS 治療は特に一部のうつ病患者

scranial direct current stimulation：tDCS），

における実行機能や注意機能を改善させる可能性

シャム刺激による介入試験を対象とした．主要評が示唆された．しかしながら，統合失調症やアル価項目は，反応（有効性）と治療の中止（受容性）

ツハイマー型認知症に関しては，rTMS 治療が認とし，95％CI による OR で各介入を比較した．同

知機能に与える影響が研究によりさまざまであ研究には，合計 113 件の臨床試験（262 本の治療り，今後システマティックな認知機能評価を含め

アーム：患者 6,750 人：平均 47.9 歳，女性 59％）

たさらなる臨床研究が必要であることが示されが含まれ，対象疾患は組み入れ基準を満たした大た9）．

うつ病性障害と双極性うつ病であった．ネット
ワーク・メタ解析の結果，18 種類の治療介入内容

Ⅵ．うつ病に対する TBS 治療の有用性のうち 10 種類が，シャム刺激介入と比べ，より高TBS はうつ病に対する新しいニューロモデュい治療反応と関連していた．具体的には，両側側レーション治療の 1 つであり，従来の rTMS と比頭 ECT〔summary OR：8.91〕，高用量右片側 ECTべ，ヒト脳のより生理的な脳波リズムを模倣して（OR：7.27），priming TMS（OR：6.02），MST開発されたプロトコルである7,8）．Berlim, M. T.ら（OR：5.55），両側 rTMS（OR：4.92），両側 TBSはうつ病に対する TBS を行った 5 件の RCT（う（OR：4.44），低頻度右側 rTMS（OR：3.65），間つ病患者 221 人）の治療成績に関して，ハミルト

欠的 TBS（OR：3.20），高頻度左側 rTMS（OR：ンうつ病評価尺度（HAM‒D）スコアの治療前後

3.17），tDCS（OR：2.65）による介入が，シャムの変化，反応率，寛解率，脱落率を指標にメタ解

刺激介入よりも高い反応を示した．アクティブ介

析を行った1）．その結果，HAM‒D スコアの治療

入群同士のネットワーク・メタ解析では，両側側前後の変化に対する pooled Hedges’g は 1.0（P＝頭 ECT と高用量右片側 ECT がより高い治療反応0.003）であり，TBS 治療はシャム刺激と比べ，有と関連していた．なお，すべての治療介入におい意に大きな有効性を示した．さらに，TBS はシャて少なくともシャム刺激と同程度の受容性が認め

ム刺激と比べ，より高い反応率（TBS 群：35.6％

られた ．

vs. シャム群：17.5％，P＝0.005）を示す一方で，

19）

脱落率（TBS 群：4.2％ vs. シャム群：7.8％，P＝Ⅴ．前頭前野への rTMS 治療が各種精神疾患の0.5）は両群の間で同等であることが明らかとなっ認知機能に与える影響

た．サブグループ解析では，TBS プロトコルのな

また，著者らは最近，rTMS 治療が，うつ病・かでも，特に両側 TBS と片側間欠的 TBS が最も統合失調症・アルツハイマー型認知症の認知プロ

有望なプロトコルである可能性が示された1）．

ファイルに与える影響についてシステマティック
レビューを行ったところ，31 件の研究が組み入れ

特集

野田：治療抵抗性うつ病に対するニューロモデュレーションの可能性

459

Ⅶ．TBS 治療と rTMS 治療の有用性が 23.5 点から 13.4 点に改善し，間欠的 TBS 群でについての比較検証試験

は，HAM‒D17 スコアが 23.6 点から 13.4 点に改善

従来の FDA 承認の高頻度左側 rTMS 治療プロし，間欠的 TBS による有効性に関して非劣性性

トコルは 1 セッションあたり 37.5 分かかる一方，が示された．TMS に関連した痛みに関して，間欠新規の TBS 治療プロトコルは 1 セッションあた

的 TBS 群は verbal analogue scale で 3.8 であった

り 3 分で終了する．したがって，治療者と被験者のに対し，10Hz‒rTMS 群では 3.4 を示し，間欠的の時間的負担は両治療介入の間で大きな違いがあTBS のほうが痛みを強く感じる結果となった．脱る．治療効率および治療者や治療器のロジスティ

落率に関しては，両群ともに有意差はみられな

クスを考慮すると TBS のほうが断然合理的な介かった〔10 Hz‒rTMS：13（6％）/205 人，間欠的入方法であることがわかる．そこで，うつ病に対TBS：16（8％）/209 人，P＝0.60）．最もありふれする TBS 治療がシャム刺激と比べ有用であるこた有害事象は両群ともに刺激中の頭痛であったとは上記メタ解析結果からも示唆されていたが，〔10 Hz‒rTMS：131（64％）/204 人，間欠的 TBS：TBS 治療と従来の rTMS 治療の有用性（有効性・

136（65％）/208 人）．よって，治療抵抗性うつ病

安全性・忍容性）について比較検証している臨床に対する間欠的 TBS 治療は従来の rTMS 治療と研究がなかったため，トロント大学精神科 Centre

比べ同等の有用性をもつことが示され2），本結果

for Addiction and Mental Health の主任研究員のをもって 2018 年 8 月に FDA からうつ病に対するBlumberger, D. M.らが中心となって theta burst

TBS 治療が正式に承認された．

versus high‒frequency repetitive transcranial
magnetic stimulation in patients with depression

Ⅷ．うつ病に対する TMS 治療の反応性に関する（THREE‒D）study を実施し，以下の結果を得

trajectories 解析

た ．ちなみに，著者も同研究グループの治療者

トロント大学精神科の同研究グループの2）

メンバーとして参画し，研究を遂行した．本臨床

Kaster, T. S.らは THREE‒D study データから左研究は，カナダの学術研究機関にて多施設無作為

前頭前野に対する rTMS 治療の反応性に関するト

非劣性試験として実施された．被験者は 18～65 歳

ラジェクトリー解析を行い，さらに治療反応性とで治療抵抗性うつ病患者あるいは最低 2 種類以上

関連するベースライン時点における臨床的特徴をの抗うつ薬に不耐性を示した患者が対象となり，同定した12）．解析対象は rTMS あるいは間欠的

さらに 4 週間以上安定した抗うつ薬治療を受け，TBS を受けた 388 人の治療抵抗性うつ病患者とし

HAM‒D17 スコアにて 18 点以上を示す患者が組た．HAM‒D17 スコアを指標とした group‒based

み入れられた．被験者は左側背外側前頭前野に対trajectory modeling による治療反応性のトラジェ

する 10 Hz‒rTMS と間欠的 TBS が 1：1 で無作為クトリー解析では次の 4 つの軌跡が同定された．

に割り当てられ，計 20～30 回の TMS 介入を行っ①非反応（N＝43，11％）；②急速反応（N＝73，

た．被験者に対して治療内容はオープンラベルで

19％）；ベースライン時点で重症の線形反応（N＝あるが，研究者と評価者に対してはブラインド性

118，30％）；ベースライン時点で軽症の線形反応を維持した．主要評価項目は HAM‒D17 スコアの（N＝154，40％）．さらに，治療開始 1 週後の時点

変化とし，非劣性性を証明するための両群間差で各トラジェクトリー間の反応率と寛解率の有意マージンは 2.25 点とした．結果，205 人が 10 Hz‒

な差異を検出できるという結果が得られた．まrTMS 群，209 人が間欠的 TBS 群に割り付けらた，治療プロトコルと治療反応性の軌跡との間にれ，最終的にそれぞれ 192 人（94％），193 人（92％）

は明らかな関連は認められなかった．特にベースが治療開始 4～6 週間後の主要評価項目の評価をラ イ ン 時 点 で の HAM‒D17 ス コ ア 高 得 点 や受けた．10 Hz‒rTMS 群では，HAM‒D17 スコア

QIDS‒SR スコア高得点は治療非反応の軌跡と関精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号

460

連し，高年齢や QIDS‒SR スコア低得点やベンゾ

Ⅹ．MST の臨床応用

ジアゼピン不使用は急速反応の軌跡に関連してい

MST とは ECT に代わる新たなニューロモデュ
レーション治療技術である．治療手技としては

た ．
12）

ECT と同様，全身麻酔下に治療的なけいれん発作
Ⅸ．Deep TMS の臨床応用を誘発させるが，ECT と比べ，抗うつ効果はほぼDeep TMS とは H‒coil と呼ばれる特殊なヘル同等である一方で認知機能に与える有害事象が非メット型のコイルを使用することによって，頭部常に少ないという特徴がある13～17）．

表面から約 4 cm の深さまで，脳を低侵襲で直接著者らが以前，トロント大学精神科 Centre for

刺激することが可能なニューロモデュレーション

Addiction and Mental Health に留学していた際技術である．現在までに異なる脳部位を刺激ターに経験した，思春期の難治性双極性うつ病に対しゲットとしたさまざまな種類の H‒coil が開発さて世界で初めて MST を実施し，治療に成功した

れてきている．特に H1‒coil は薬物治療抵抗性う例を報告する20）．この症例は，治療抵抗性うつ病つ病に対するニューロモデュレーション治療とし6）に対するオープンラベル試験（NCT01596608）にて FDA に 2013 年 1 月に承認されている．

参加して，急性期 MST 治療を受けた．本研究のKaster らは老年期うつ病に対する高用量 deep

MST 治療ではそれぞれのコイル中心を F3 およびTMS（H1‒coil，6012 pulses，18 Hz，120％RMT）

F4 部位に適応させるツインコイルを使用した．

の有効性，忍容性，認知機能に与える影響を評価

MST の出力パラメータは，100 Hz で 100％機械するために，60～85 歳の治療抵抗性うつ病患者を出力を使用し，けいれん誘発の反応に応じて徐々対象に RCT デザインで臨床研究を実施した11）．

に刺激時間を増加させるプロトコルを用いた．う

ちなみに，H1‒coil は背外側前頭前野と腹外側前つ症状は HAM‒D24 にて評価し，認知機能につい頭前野が治療ターゲットになっている．なお，著ては包括的神経心理検査にて評価した．本症例は者は本研究にも治療者メンバーとして参画し，同計 18 回の急性期 MST 治療により寛解に達し，そ研究を遂行した．本研究の主要評価項目は治療企の後 11 ヵ月にわたり安定的に経過した．認知機能図解析（ITT 解析）によるうつ病の寛解率としに関しては，一部の自伝的記憶障害以外は，明らた．忍容性と認知機能への影響は有害事象に基づかな障害は認められなかった．本症例報告は，き評価した．52 人の被験者が参加し，25 人がアクMST 治療が思春期の難治性双極性うつ病に対し

ティブ deep TMS 群，27 人がシャム H1‒coil 群にて，安全で忍容性のある有効な治療である可能性

割り付けられた．結果，寛解率は，シャム H1‒coilを示した20）．

群と比べ，アクティブ deep TMS 群のほうが有意に高く（アクティブ群 40.0％ vs. シャム群 14.8％），

お わ り に治療必要数（NNT）は 4.0（95％CI：2.1～56.5）で本稿では，治療抵抗性うつ病を中心に，精神科あった．また，deep TMS は実行機能に対して何領域における新たな治療戦略になりつつあるら有害な影響をもたらさなかった．有害事象プロ

ニューロモデュレーション治療を取り上げ，概説

ファイルは，アクティブ群における刺激時の頭痛した．本邦でもこれらのニューロモデュレーショ

（アクティブ群 16.0％ vs. シャム群 0％）以外は，

ン治療が通常の精神科臨床における治療選択肢のアクティブ群とシャム群との間で同等であった．

1 つになる日が来ることを期待する．

本研究結果からは，老年期うつ病に対する高用量
deep TMS は安全で忍容性が保たれている有効なニューロモデュレーション治療であることが示された11）．

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

特集

野田：治療抵抗性うつ病に対するニューロモデュレーションの可能性
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Possibility of Neuromodulation for Treatment—resistant Depression

Yoshihiro NODA
Multidisciplinary Translational Research Lab, Department of Neuropsychiatry,
Keio University School of Medicine

Currently, the number of patients diagnosed with depression is estimated to be approximately 1.27 million in Japan, and when we include the number of patients with depression but
if those who have not undergone psychiatrypsychiatric treatment are included, it would beis
approximately 2.5 million in total. Furthermore, aboutapproximately 30％ of them are said tobe treatment‒resistant, and thusmaking depression is becoming a national diseaseepidemic.
Among them, these patients, those with severe depression usually need hospitalization in psychiatry, butrequire admission to a psychiatric ward. However, the urgent issue in psychiatricclinical practice for depression is that although the severity of depression itself is mild to moderate, some of these patients show ahave refractory and prolonged depression, that is calledtermed“treatment‒resistant”, which doesand their symptoms do not improve depressive
symptoms withby conventional treatment. As a promising therapeutic methodsmethod forsuch a group of patients, in recent years, neuromodulation treatment including repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）has attracted attention and its possibilityit is expected
as an alternative therapeutic strategiesstrategy. In this article, I would like to outlinewill discuss the effectiveness of neuromodulation for treatment‒resistant depression.
＜Author’s abstract＞＜Keywords：treatment‒resistant depression, neuromodulation, repetitive transcranial
magnetic stimulation（rTMS）, deep TMS, magnetic seizure therapy（MST）＞