Title

糖尿病と歯周病との関わり〜疫学および介入研究〜

Author(s)片桐, さやか

Journal日本口腔検査学会雑誌, 8(1): 8‑14

URL

http://hdl.handle.net/10130/3983

Right

Posted at the Institutional Resources for Unique Collection and Academic Archives at Tokyo Dental College,
Available from http://ir.tdc.ac.jp/

総説

糖尿病と歯周病との関わり～疫学および介入研究～片桐東京医科歯科大学

さやか

大学院医歯学総合研究科

1．はじめに歯周病学分野者では歯周病の発症および進行のリスクが上昇する

糖尿病は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、

1）。糖尿病の発症率が高い民族として知られるピマ・

その他の糖尿病の四種類に分類されるが、特に 1 型、インディアンを対象とした研究で、2 型糖尿病群は年２型糖尿病と歯周病との関係が注目されている。糖

齢、性別をマッチさせた非糖尿病患者群と比較して尿病患者は、生体防御機能の低下により、歯周病原

歯周病罹患率が 2.6 倍であり、より重症であったと細菌に対し易感染性となり、歯周病に罹患しやすく、報告されている 2）。1 型糖尿病患者においても同様に、治癒しにくいと考えられている。歯周病は糖尿病の年齢、性別がマッチした非糖尿病患者群と比較して合併症のひとつであり、糖尿病と歯周病は相互に影響

歯周病の罹患率や重症者の割合が高いことが明らかする疾患であると広く認識されつつあり、日本糖尿病になっている 3）。

学会診療ガイドラインも歯周病を取り上げている。

糖尿病から歯周病への影響を考えるうえでは、血慢性感染症である歯周病と慢性代謝性疾患である

糖コントロールの程度が重要である。糖尿病患者に糖尿病は、発症メカニズムこそ異なるが、相互に影おける高い歯周病罹患率と重度な歯周組織破壊は、響を及ぼしている。糖尿病は、歯周病を悪化させる

血糖コントロールが不良な糖尿病患者にのみ観察さリスクファクターであり、糖尿病の改善によって歯れたと報告されている 4）。同様に、アメリカでの大肉の炎症が軽減することが報告されている。歯周病

規 模 疫 学 調 査 で あ る National Health and Nutrition

を進行させないために、糖尿病患者は血糖コントロー

Examination Survey Epidemiologic Ⅲ (NHANES Ⅲ )ルを改善する必要がある。また逆に、2013 年には米

では、血糖コントロールが不良な糖尿病患者では、

国歯周病学会と欧州歯周病学会の共同のコンセンサス

非糖尿病患者と比べて糖尿病罹患率が 2.9 倍高い 5）として、軽度から中等度の歯周炎は糖尿病の進行のリと報告されている。さらに、血糖コントロールが良

スクを上昇させ、重度歯周炎は血糖管理を悪化させる

好な糖尿病患者では、歯周病のリスクの有意な上昇と結論付けられており、歯周病の治療により血糖コンは認められなかったことも報告されている 6）。

トロールが改善する可能性が注目されている。
本稿では、文献や私どもの研究結果を交えながら、＜歯周病患者における糖尿病罹患＞

糖尿病と歯周病に関する疫学、歯周病を治療した際

一方、歯周病罹患者における糖尿病の罹患率につの糖尿病への効果、および糖尿病を治療した際の歯いては NHANES Ⅲの分析によると、歯周病患者の周病への効果について説明する。また、糖尿病にお12.5％が糖尿病に罹患しており、歯周病でない患者

ける様々な合併症と歯周病との関連についても検討では 6.3％であったと報告されている 7）。これは歯周する。

病患者の糖尿病になるリスクが歯周病でない者の約２倍であり、歯周病患者では糖尿病罹患率が高くな

2．歯周病と糖尿病に関する疫学＜糖尿病患者における歯周病罹患＞る可能性を示唆している。
血糖コントロールと歯周病罹患との関係について

糖尿病患者では歯周病罹患率は健常者と比較しては、重度の歯周病に罹患している 2 型糖尿病患者で増加し、さらに血糖コントロールが不良な糖尿病患

は血糖のコントロールが難しく、増悪することが明＊：〒 113-8549 東京都文京区湯島 1-5-45
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8日本口腔検査学会雑誌

第8巻

第 1 号： 8 - 14 , 2016

らかになっている。ピマ・インディアンを含む 2 型

が全身に影響を与える経路は、大きく分けて二つあ

糖尿病患者を対象とした研究では、HbA １c が 9.0％

ると考えられている。ひとつは歯周病変局所の慢性以下の被験者を重度の歯周病に罹患した歯を有する的な炎症反応で産生された炎症性メディエーターがか否かによって分類したところ、重度の歯周病罹患

血中に入り、そのレベルが上昇することによるもの、歯を有する被験者では、有さない被験者と比較してもうひとつは細菌が直接血液中に侵入する菌血症に

２年後に血糖コントロールが悪化している割合が 3.2よるものである。これらの詳細に関しては、同時に8）倍であったと報告されている 。また、別の研究では、講演を行った青山先生が寄稿しているので割愛する。

進行した歯周病に罹患した糖尿病患者の血糖コント

TNF- α、IL-6 などの炎症性サイトカインはインス

ロールの状態が、2 ～ 3 年前の状態よりも悪化してリン抵抗性を上昇させる分子である。なかでも TNF-

おり、一方進行した歯周病のない糖尿病患者の血糖αは古くより注目されている。細胞実験において、コントロールの状態は悪化していないことが報告さ

TNF- α は、Insulin receptor substrate1 (IRS1) の セ

9）

れている 。このように、重度の歯周病を放置してリン残基をリン酸化し、通常のインスリンシグナル

いると２糖尿病患者の血糖コントロールが増悪するに必要である IRS1 のチロシンリン酸化を阻害するこ危険があることから、歯周病は糖尿病のリスクファと 10）、細胞内のグルコース輸送体である GLUT-4 のクターになる可能性が示唆されてきた。一方、１型

mRNA を抑制すること 11）、細胞内へ過酸化水素を誘糖尿病患者では歯周病罹患による血糖コントロール

導することにより、IRS1 のチロシンリン酸化を抑制への影響は認められていない。

すること 12）などが報告されている。また、TNF- αノッ
クアウトマウスに高脂肪食を与えて肥満を誘発して3．歯周病と糖尿病が相互作用するメカニズム
糖尿病と歯周病は相互に影響しながら増悪すると考えられている（図１）。以下にそのメカニズムにつも、インスリン抵抗性は認められないことなどから、
TNF- αが直接的にインスリン抵抗性を引き起こすことが示されている 13）。
また、近年、炎症性サイトカインではなく、脂肪いて解説する。

細胞から分泌されるアディポサイトカインで、イン＜歯周病が糖尿病に影響するメカニズム＞

スリン感受性を高める作用のあるアディポネクチン

歯周病は歯周病原細菌の感染による炎症性の疾患も注目されている。アディポネクチンは、血漿グルであるが、歯周ポケット内に存在する歯周病原細菌

コース濃度を減少させ、筋細胞における脂肪酸燃焼

不規則な食生活高カロリー / 高脂質 / 低食物繊維

肥

歯の喪失 / 咀嚼機能の低下

満

TNF- α、IL-6 等の産生亢進インスリン抵抗性

糖尿病

図1

白血球の機能障害
血管障害

歯周病

歯周病と糖尿病において考えられる相互関係（文献 21 より改変引用）9

片桐さやか糖尿病と歯周病との関わり～疫学および介入研究～を増大させる 14）。また、アディポネクチンは、炎症

そして、検討は未だ不十分であるが、進行した歯と負の相関があるとされ、アディポネクチンの血清周病による歯の喪失、咀嚼機能の低下が、間接的にレベルの上昇がインスリン抵抗性を改善するといわ血糖コントロールに影響することも考えられる。咀

15）。実際に、血液中のアディポネクチンレ

嚼機能は栄養摂取に強く影響する。咀嚼機能が低下

16）、

すると、肉や食物繊維の多い固い食物を避け、軟ら

また低下していたアディポネクチンレベルが、歯周かい脂肪の多い食物を好むなど食行動の異常が起これている

ベルが、歯周病患者では低下する傾向があること治療によって上昇すること

17）

り、摂取する栄養が偏る可能性が示唆されている 20）。

が報告されている。

このように、糖尿病に罹患した歯周病患者には、咀嚼機能の低下による食行動の異常は、糖尿病のリ

上記の分子を介して、インスリン抵抗性の上昇ある

スクファクターである肥満を促進させる可能性もあいはインスリン感受性の低下が起こり、血糖コント

る 21、22）。

ロールが悪化すると考えられている 18）。
＜糖尿病が歯周病に影響を与えるメカニズム＞

マウスを用いた研究では、LPS を持続的に皮下に埋糖尿病患者が有する歯周病の引き金となる原因細め込むと、肝臓と脂肪組織に脂肪の沈着が起き、体。無菌動物に高脂菌の種類は、正常者と比べ差異はないが 23）、糖尿病

肪食を与えても体重の増加は起こらず、LPS を体内において歯周病が悪化するメカニズムとして、１）に入れることによって初めて肥満が起こることも報

高血糖による脱水傾向のために口腔が乾燥し、唾液

告されている。実際、多くの歯周病原細菌は嫌気性の働きが悪くなり、歯肉に炎症が起こりやすくなる細菌であり、LPS を産生する。口腔内で産生されたこと、２）血糖値が高いと歯肉溝滲出液中の糖分もLPS が循環し、脂肪の蓄積に影響している可能性も高くなり、歯周ポケット内の歯周病原細菌が繁殖し考えられる。以上のことから、
歯周病原細菌の LPS が、やすくなること、３）高血糖が続くと白血球の遊走

肥満を引き起こし、耐糖能異常を経て、糖尿病の発能・貪食能・殺菌能などの機能が低下し、歯周病原症に影響を及ぼす可能性も考えられる。

細菌に対する抵抗力が低下すること、４）過剰な血重が増加すると報告されている

19）

高

血

糖

アルドース還元酵素経路 AGE 経路

ROS 調節経路

PKC 経路

反応性糖 代謝物

細胞シグナル分子の活性化（PKC、MAPK、NF- κ B など）
タンパク質合成の変化

遺伝子発現の変化

細胞障害と組織への損傷
血管新生の異常細胞の分化・発育異常

図2

10細胞の過透過性		
基底膜の肥厚

血流の異常

細胞の収縮

白血球接着因子の上昇

血管新生の異常

糖尿病における細小血管障害発生メカニズム（文献 36 より改変引用）日本口腔検査学会雑誌

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中ブドウ糖とタンパク質とが結びつき生成される糖れる 36）。網膜症や腎症においては、高血糖がアルドー化最終産物 AGE（Advanced Glycation Endproducts）

スレダクターゼ経路、AGE 経路、ROS 経路、PKC 経が、I 型 コ ラ ー ゲ ン や ラ ミ ニ ン な ど、 歯 周 組 織 に路などを経て細小血管の傷害が起きることも明らかとって重要な基質分子が有する機能的な性質を変になってきており（図２）、同様のメカニズムが歯周化させること、などが挙げられる。その他に糖尿病組織に対しても起きているかを検証することも必要

患者では、マクロファージの感染菌に対する反応、である。

Lipopolysaccharide (LPS) に対する反応が、正常者と血管の基底膜の肥厚は、糖尿病による細小血管障害

1、24、25）。

において特徴的であり、基底膜の肥厚が網膜症・腎症・AGE は 上 述 し た よ う に、 歯 周 組 織 に お け る 基 質

神経障害・歯周病に関連していることが報告されて分子に対して、直接的かつ不可逆的に構造変化をいる 37）。基底膜の構成要素は未だ完全には解明され引き起こす 26） だけでなく、AGE の受容体との結合ていないが、タイプⅣコラーゲン、フィブロネクチ

27）。

ン、ラミニンなどが主な構成成分となっていること

AGE の受容体は複数あるが、なかでも Receptor forが明らかになっており、高血糖状態ではこれら構成

AGE(RAGE) に注目した研究が進められている。

成分の合成が促進され、結果として基底膜が肥厚す

比較して、過剰になることなども挙げられるを介した細胞応答によっても障害を引き起こす

RAGE は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属る。糖尿病で血糖コントロール不良の状態が続くと、し、AGE のほかにも S-100 タンパクや high mobility

歯周組織における毛細血管にも同様な変化が惹起さgroup box 1 (HMGB1) とも結合し、様々な細胞シグれると考えられている。基底膜の肥厚・リモデリン

ナル系に関与する

28）。 RAGE は健康な状態での発現

グは主に Matrix Metalloprotease (MMPs) と、MMPs

は低いが、AGE が蓄積している病的部位において発を 阻 害 す る Tissue Inhibitors of Metalloproteinaseと考えられており、ヒト歯肉にお(TIMPs) によって制御されているので 38）、糖尿病でいても、糖尿病に罹患した歯周病患者では、糖尿病

はこのバランスが乱れ、歯周組織にも影響を与えてに罹患していない歯周病患者と比較して AGE の発現いる可能性がある。

現が上昇する29）30）が明らかになってい様々な疾患と Reactive Oxygen Species (ROS) の関る。Lalla らは、Porphyromonas gingivalis を感染させたマ連が報告されているが、高血糖状態は ROS を上昇さ

ウスモデルを作成し、糖尿病マウスの歯肉での AGE、せることが明らかになっている 39）。ROS の上昇は、RAGE および MMP の上昇を観察し、非糖尿病マウ

cytochrome C の上昇や caspase-3 の活性化などを経が有意に上昇していること。さらに、RAGE の反応を阻害するて、アポトーシスを促進させる 40）。従って、糖尿病

soluble RAGE を同マウスに用いることにより、TNF-

における過剰な ROS 産生は糖尿病での歯周組織破壊

α、IL-6、MMP の減少および骨吸収を抑制できるこにつながると考えられる。

スと比較した

とを示した

31）

32）

。これらにより、AGE-RAGE 系に歯周上記のように様々な因子が関与して高血糖状態は病原細菌の感染が加わることによって、炎症の持続

糖尿病における細小血管障害の発症と進展を助長し、と悪化、および修復能の障害がおこり、歯周組織破

様々な細胞の変性を引き起こすと理解されている。

壊が促進されることが考えられる

33）。

これらの高血糖による細小血管障害因子の機序は、また、AGE の組織での過剰蓄積も関与している糖糖尿病における歯周組織変化に影響し、歯周病罹患

尿病性細小血管症では、高血糖が毛細血管細胞に生のリスクを高めているものと考えられる。糖尿病の化学的な分子構造の変化を引き起こし、やがて網膜

歯周病易感染にはどのようなメカニズムが主要な役症や腎症、神経障害などの合併症へと進行し、これ割を果たしているかを検証することが重要な課題でらが重度歯周疾患の合併のリスクを高める可能性がある。

報告されている34）。歯周病は高血糖を伴わない肥満のみでもリスクが上昇すると考えられていることから

22、35）、高血糖による影響を大きく受ける細小血管

4．歯周病と糖尿病の介入研究＜歯周治療による糖尿病への効果＞

障害と同じく、大血管障害としての影響も同様に受歯周病が糖尿病のリスクファクターであるとする

け、重度歯周疾患の合併のリスクが高まると考えらと、歯周治療で血糖コントロールが改善できるだろ11片桐さやか糖尿病と歯周病との関わり～疫学および介入研究～

うか。特に注目を集めているのは、２型糖尿病患者

から重度の歯周病に罹患した糖尿病患者に対し歯周では、適切な歯周治療により血糖コントロールの指治療を行うと、HbA1c の値が減少することが示され標である HbA1c の値が改善する可能性があることでた。しかしながら、同年にアメリカにおいて報告さある。古くは、１型糖尿病患者で同年代の非糖尿病

れた 514 人を対象にした歯周治療の介入研究では、患者と比べて顕著に歯周病罹率が高かったことから、非外科の歯周治療による HbA1c の改善効果は認めら

１型糖尿病患者に対する歯周治療の影響について検れないと結論付けられた 47）が、この研究は重度歯周討されてきたが、血糖コントロールへの影響はない炎患者を対象としており、非外科治療のみでは歯周41）。一方、２型糖尿病

組織の炎症のコントロールが十分にできていないこ

患者に対する歯周治療の影響に関しては歯周治療のと、被験者の血糖管理が歯周治療前から良好であっ効果を認める報告が多くなってきている。Grossi らたこと、被験者に肥満者が多いことが問題点としては、113 人のピマ・インディアンの２型糖尿病患者

挙げられている 48）。5000 名以上を対象とした糖尿病

を糖尿病の罹病期間や治療法が均等になるように 5

患者の HbA1c と歯周治療の関係を検討した報告では、群に分けて、異なる方法の歯周治療を行った。この歯周外科処置を受けた者は歯周外科処置を受けていな研究では、抗菌薬であるドキシサイクリンの全身投い者に比べて HbA1c が有意に低いと報告されている与を併用した歯周治療を行った場合にのみ、3 か月後49）との報告が多数を占めていたに HbA1c が有意に改善している。

42）。本邦においては、

２型糖尿病患者に抗菌薬の局所投与を併用した歯周治療を行ったところ、血清中の TNF- αレベルおよび43）＜糖尿病治療による歯周病への効果＞
私たちは歯周病と糖尿病との関係を検討するため。この際にイに、歯科治療を行わず、血糖コントロールに対する

ンスリン抵抗性の指標となっている HOMA-IR が改善

内科的治療の介入が糖尿病患者の歯周病病変に与えしていることから、インスリン抵抗性が改善するこる影響を検討する多施設介入試験を行った 50）。研とによって HbA1c が改善すると考えられている。私究対象は 45 歳から 70 歳の血糖コントロール不良

たちは、歯周病と糖尿病との関係を検討するために（HbA1c 7.4％以上）の糖尿病患者 35 名とした。内多施設介入試験を行った。2 型糖尿病患者に抗菌薬と科介入による糖尿病の治療としては、食事指導、経局所投与を併用した歯周治療を行ったところ、血清

口血糖降下薬、インスリンの投与あるいはこれらの中の CRP レベルの減少に伴って HbA1c が減少するこ増強治療を各糖尿病担当内科医の管理の下に行った。

HbA1c が低下したと報告されているとを報告している

44）。

内科治療開始前、治療開始 2 か月後、6 か月後に歯2010 年には、639 の介入研究から信頼出来る研

周病の検査として、歯周ポケットの深さの測定（PPD）

究を 5 つ選定し、2 型糖尿病患者に対する歯周治療

及び歯周ポケット検査時の出血の有無（BOP）の検の効果についてのメタアナライシスが検討された45）。

査を行った。

このメタアナライシスにおける解析対象論文は、歯全被験者における解析では、内科的な糖尿病治療

周治療の効果を 3 か月以上追跡していること、また、のみの介入により、糖尿病血糖コントロール状態は歯周治療を行わないコントロール群を設定している

HbA1c が平均 9.5% から 8.3% に有意に低下した。そことという基準が設定されている。この研究では、2れに伴い、BOP 率は 34% から 25% の有意な減少が型糖尿病患者に歯周治療を行った際に、0.4％の有意認められた。PPD の値には有意な変化は認められなな HbA1c の減少が認められた、と結論付けている。

かった。血糖コントロールの改善が BOP の減少につ2013 年には、広島県の歯科医師会が中心となり、歯ながっていることを確認するために、内科治療介入

周病に罹患した糖尿病患者を CRP レベルによって群期間において、HbA1c の減少が認められた被験者群分けし、歯周治療の介入が血糖コントロールに与え（HbA1c 減少群；25 人）と HbA1c の減少が認めら

46）。歯周治療前に高感度 CRP の値れないか、もしくは上昇した被験者群（HbA1c 非減が 500ng/ml 以上を示していた被験者群では歯周治

少群 :10 人）に分けたサブ解析を行った。HbA1c 減療によって有意な CRP の減少とともに HbA1c の減少群では、BOP は 43% から 27% の有意な減少が認少が認められた。よって、CRP が高値を示す中等度められた。一方、HbA1c 非減少群では、BOP の有意る影響を報告した12日本口腔検査学会雑誌

な変化は認められなかった。どちらの群においても、
PPD の有意な変化は認められなかった。この結果は、HbA1c の減少が BOP の改善に寄与していることを示している。
歯周病治療が血糖コントロールに影響するかどうかを検討した介入研究は多数存在するが、糖尿病治療が歯周病に影響するかどうかを、ヒトを対象に検討した研究は世界的にも初めてであり、今後より大規模な介入研究の計画が期待される。
5．おわりに
歯周病は歯周病原細菌で起こる口腔内の慢性感染症であり、糖尿病は糖代謝の異常によって起こる代謝疾患で、両者は病態の異なる疾患である。しかし糖尿病患者で歯周病が高頻度に発症し、重症化した
歯周病が歯牙ｎの喪失や栄養摂取の障害となり、さらに糖尿病の病態を悪化させる悪循環を招くことが考えられる。このように、糖尿病と歯周病はお互いに密接に関連している。歯周病は糖尿病、心筋梗塞、動脈硬化の発症と進行のリスクを上昇させる軽微な
慢性炎症のもととなることから、歯周病の予防と治療は、口腔内の健康だけでなく、糖尿病の合併症の予防のためにも必要であると考えられる。
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