博 	
 	
  士 	
 	
  論 	
 	
  文 	
 
	
 
	
 
	
 

数 種 の ポ リ ケ タ イ ド 系 ア ブ ラ ム シ 色 素 の 	 全 合 成 と 生 物 活 性 評 価 	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 

西 	
 	
 村 	
 	
 太 	
  一 	
 
	
 
	
 

平 	
  成 	
  二 	
  十 	
  六 	
  年 	
 
	
 
	
 
	
 
	
 

	
 

	
 
	
 
	
 
	
 
	
 

博 	
 	
  士 	
 	
  論 	
 	
  文 	
 
	
 
	
 
	
 

数 種 の ポ リ ケ タ イ ド 系 ア ブ ラ ム シ 色 素 の 	 全 合 成 と 生 物 活 性 評 価 	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 
	
 

徳 島 文 理 大 学 大 学 院 薬 学 研 究 科 	 薬 学 専 攻 博 士 後 期 課 程 	
 
	
 
	
 
	
 

西 	
 	
 	
 村 	
 	
 	
 太 	
 	
  一 	
 
	
 

指 導 教 授 	  	  角 田 鉄 人 	 	
 平 成 二 十 六 年 提 出 	
 
	
 
	
 

	
 

略語
AAPH

2,2’-azobis(2-amidinopropane) dihydrochloride

Ac

acetylacac

acetylacetonate

anhyd.

anhydrideapprox.

approximately

Bnbenzyl

Bu

butyl

CAN

ceric ammonium nitratecomplex mix.

complex mixture

conc.

concentrated

CSA(1S)-(+)-camphorsulfonic acidDBU

1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene

DCE

1,2-dichloroethaneDDQ

2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone

decomp.

decomposed

DIBAL

diisobutylaluminium hydride

DIPEA

N,N-diisopropylethylamine

DMAP

4-(dimethylamino)pyridine

DMF

N,N-dimethylformamide

DMSO

dimethyl sulfoxidedppf

1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene

EDG

electron-donating groupeeenantiomeric excess

Et

ethyl

equiv.

equivarent

EWG

electron withdrawing groupglc, Glc

glucoseHex

n-hexane

HL-60

human promyelocytic leukemia cell

IBX

2-iodoxybenzoic acidi-Pr

isopropyl

LAH

lithium aluminium hydrideLCliquid chromatography

LDAlithium diisopropyl amide

LHMDS

lithium hexamethyldisilazide

mCPBA

meta-chloroperoxybenzoic acidMe

methylMOM

methoxymethyl

MSmolecular sieve

MTT

3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromiden-normal-NBS

N-bromosuccinimide

ORAC

oxygen radical absorption capacity

PG

protecting groupPhphenylpyr

pyridinequant.

quantitativert

room temperatureSD

standard deviationsol.

solutionsolv.

solvent

S.M.

starting materialt-tertiary-

TBAF

tetrabutylammonium fluoride

TBS

tert-butyldimethylsilyl

TBSOTftert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate

temp.

temperature

TFA

trifluoroacetic acid

TFAA

trifluoroacetic anhydride

THF

tetrahydrofuran

TMEDA

N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine

TMS

trimethylsilyl

TMSOTftrimethylsilyl trifluoromethanesulfonate

Ts

Tosyl

目次
第一章	
  序論

1

第二章	
  xanthouroleuconaphin の全合成と
	
  	
  	
  	
  	
  	
  6-hydroxymusizin, xanthouroleuconaphin の配糖体の合成

18

	
  	
  第一節	
  過去の合成と合成計画

18

	
  	
  第二節	
  Fries 転位の再検討

21

	
  	
  第三節	
  xanthouroleuconaphin の全合成

30

	
  	
  第四節	
  6-hydroxymusizin, xanthouroleuconaphin の配糖体の合成

37

第三章	
  megouraphin の全合成と megouraphin glucoside A の合成

40

	
  	
  第一節	
  過去の合成40	  	
  第二節	
  megouraphin の合成

41

	
  	
  第三節	
  megouraphin の全合成と megouraphin glucoside A の合成

43

第四章	
  uroleuconaphin B1 の合成研究

51

	
  	
  第一節	
  合成計画51	  	
  第二節	
  uroleuconaphin B1 の合成

52

第五章	
  xanthouroleuconaphin, 6-hydroxymusizin, furanaphin の
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  活性試験及び抗酸化作用

58

総括

66

実験の部

67

参考文献

127

謝辞

133

第一章	
  序論
1. アブラムシの全体像	  アブラムシは昆虫網 (Insecta), 半翅目 (Hemiptera), 腹吻群 (Sternorrhyncha), アブラムシ上科 (Aphidoidea), アブラムシ科 (Aphididea) に属する体長 1 – 4 mm 程度の昆虫で，卵形にふくれ柔らかい体をしている．そして，赤や黄色，緑やオレンジ色といった色
鮮やかな体色をしたものが少なくない．例えば，イタドリに寄生するユキヤナギアブ
ラムシ (Aphis spiraecola ) は美しい黄色をしている．またキョウチクトウアブラムシ(Aphis nerii) は鮮やかな橙色，カラスノエンドウに寄生するソラマメヒゲナガアブラム
シ (Megoura crassicauda) は緑色，セイタカアワダチソウに寄生するセイタカアワダチ
ソウヒゲナガアブラムシ (Uroleucon nigrotuberculatum) やリョウゼツサイに寄生する
タイワンヒゲナガアブラムシ (Uroleucon formosanum) は赤色，そして，ウメに寄生す
るオカボノアカアブラムシ (Rhopalosiphum rufiabdominalsi) は茶色である (Figure 1).
Aphis spiraecola Patch

Aphis nerii

Megoura crassicauda Mordvilk

Uroleucon
nigrotuberculatum (Olive)

Uroleucon
formosanum (Takahashi)

Rhopalosiphum
rufiabdominalsi (Sasaki)

Figure 1.
	  アブラムシは世界中に広く分布し，約 4400 種が生息していると言われている．春先から初夏にかけて植物の新芽などの柔らかい部分に寄生して，糖分の豊富な師管液を吸うため，大量に発生した場合には農作物や園芸植物に大きな被害をもたらす．さら1

に，植物に対する細菌・ウィルスの媒介昆虫であることもあわせ，農業・園芸の面では害虫として扱われ駆除の対象となっている. 1)
	  アブラムシの生態学的特徴の一つとして，特異な生活環，完全生活環と不完全生活環と呼ばれるものが挙げられる．代表的な完全生活環とは，春先に一次寄生の木本性の植物上で卵から幹母と呼ばれる虫が孵化し，翅のある雌虫（有翅虫）のみの誕生から始まる．この有翅虫は二次寄生する草本性の植物へ移動し，単為生殖により雌の胎生虫のみが増殖する．秋になると，有翅虫（産性虫）が出現して一次寄生植物に戻る．
そして雄虫が生まれ，有精卵として越冬する．この有精卵が春先に孵化して幹母となる．不完全生活環とは，有精卵を経ることなく雌虫のみからの無性生殖で増殖する．
完全な母系社会であり，遺伝子的にほぼ純粋なコロニーを形成する．この生活環に連動して体形，体色が大きく変化するため，アブラムシの同定は難しく，多くの別名を持つ原因ともなっている．いずれにせよ，その増殖力は爆発的で，すべてが理想的な状態ならば一匹に由来する子孫は，一年間で地球表面を 50 cm の層で覆い尽くすと言われるほどである．積極的に天敵と戦うのではなく，環境適応性を高め個体数を増やすという戦略で現代まで生き残ってきた．
	  人類にとって，アブラムシは身近な昆虫である．害虫であること以外に，薬として利用された歴史をもつ．例えば分泌物である甘露は古代中国で不老長寿の薬として使
われ，虫を陰干しして粉末にしたものは中風の治療に用いたという記録も残っている.2)
生薬として有名な五倍子は，ヌルデシロアブラムシなどの刺激によってヌルデの葉上にできる虫こぶを熱処理した物で，止瀉薬や鎮咳薬として使用されていた．五倍子は現在，主にタンニン酸，没食子酸の製造原料として用いられている.3) また，既婚女性の「お歯黒」の染料としても利用されていた．

2. アブラムシに関する研究動向	  冒頭でも述べたように，アブラムシは世界中の農作物に深刻な被害を与えている．
駆除，防除のための研究が盛んなことは不思議ではない．防除には農薬を用いるのが一般的だが，ヒトや環境への負荷が高いこと，農薬に対する耐性をもったアブラムシ
2

が出現するなど，対応策が課題となっている．微生物農薬として糸状菌 verticillium
lecanii が用いられるようになってきたのもその流れの中にある．
	  また，アブラムシ体内の菌細胞中にはブフネラという共生細菌が存在しており，それは 2 億年以上にわたり親から子へと受け継がれている．ミトコンドリアとも同列視できるほどの共生関係で，両者は互いの生存なしには生きていけない．他にもさまざ
まな微生物がアブラムシ体内で共生しており，基礎生物学的に重要なモデル生物として注目され，多くの生物学者が多角的かつ精力的に研究している．その成果は，Science,
Nature 誌上をにぎわかすことも少なくない．
	  2010 年には理化学研究所のグループが，エンドウヒゲナガアブラムシのゲノム解読に成功し，生物学の幅広い分野に大きなインパクトを与えた．それによると，アブラムシの代謝関連遺伝子はブフネラと相補的な代謝系を構成しており，両者は不可欠な存在となっていることが科学的に証明された．また他の昆虫と比べて免疫関連の遺伝子を大幅に失っていた．これは外部から侵入する微生物への攻撃力を放棄するというリスクを冒しながら，そうした微生物の受け入れや維持を容易にし，ブフネラをはじめとするさまざまな微生物との共生を成功させてきた可能性を示している.4) しかし，免疫系を失っているので，その代替となるものがないと共生に成功しても長くは生きていけない．筆者は，アブラムシが進化の過程で生体防御系を共生微生物側にあずけてしまったのかもしれないと想像している．その他，ゴール（虫こぶ）や社会性に関する研究，テントウムシやアリなどの種間関係に関する研究等，列挙できないほどの研究報告がある．

3. 有機化学からのアプローチ	  有機化学的な研究の歴史は，戦後まもなく Todd, Cameron のグループによって行われたアブラムシの色素成分の研究に始まる.5) 彼らの研究は，成分の不安定さや四級炭素の多さからなかなか進展しなかったものの，1964 年に分解実験により, ソラマメに寄生する Aphis fabae の成分として淡黄色の protoaphin-fb (1),6) 黄色の xanthoaphin-fb (2),橙色の chrysoaphin-fb (3), 赤色の erythroaphin-fb (4) が単離・構造決定できたと報告さ3

れている．またヤナギに寄生するヤナギコブオオアブラムシ (Tuberolachnus salignus)からは黄色の protoaphin-sl (5)と赤色の erythroaphin-sl (6) が単離・構造決定された．どれも非常に複雑なポリケタイドである．なお，protoaphin-fb (1) と protoaphin-sl (5) の構
造中に軸不斉が存在するが，その絶対配置は不明である (Figure 2). 7-13)

Todd, Cameron (1964)
from Aphis fabae
OH O

HO

O

O
O

H

HO

O OH

O

OH
∗

HO

O

O

O

∗

O

H

HO

H
O

O

OH
OH

O

H
OH OGlc

protoaphin-fb (1)

OH

O
HO O

HO O

OH

H

OH
O

O

H

O

O

xanthoaphin-fb (2)chrysoaphin-fb (3)OOerythroaphin-fb (4)∗ : 絶対配置不明

from Tuberolachnus salignus （ヤナギコブオオアブラムシ）
OH O

O
O

HO

HO

H
O

O

∗

O

OH
∗

OH
OH

O

OH
O
H

OH OGlc

protoaphin-sl (5)OOerythroaphin-sl (6)∗ : 絶対配置不明

Figure 2. Aphid pigments isolated from Aphis fabae and Tuberolachnus salignus.
(写真は http://www.brc.ac.uk/dbif/familiesresults.aspx?id=190 より掲載)

	  さらに，Brown, Cameron らはキョウチクトウアブラムシ (Aphis nerii) から neriaphin(7) や 6-hydroxymusizin glucoside (10), fluoraphin (12)をはじめとした配糖体とそれらの6-O-アセチル体など，7 種のポリケタイド系色素を単離・構造決定した.14) しかし，その後アブラムシの色素研究は下火になってしまった．
4

Brown, Cameron, Weiss (1969)
from Aphis nerii （キョウチクトウアブラムシ）
R O

OH
R O

O

OH
O

HO
HO

O

OH

R = β -D-glucosyl : neriaphin (7)R = 6-O-acetyl-β-D-glucosyl (8)R O

R = β-D-glucosyl (9)

OH O

R O

HO

R = β -D-glucosyl: 6-hydroxymusizin glucoside (10)R = 6-O-acetyl-β-D-glucosyl (11)

O

OH
O

HO

R = β -D-glucosyl : fluoraphin (12)R = 6-O-acetyl-β-D-glucosyl (13)Figure 3. Aphid pigments isolated from Aphis nerii.

	  アブラムシ色素関連の研究が再び世にでたのは，1997 年，Zhang のグループによるものである．タケに寄生するアブラムシから bambusicolaside 類が得られている (Figure4).15-16)

Zhang (1997)
from Pseudoregma bambusicola
O

O R1 R 2

HO

GlcO
O
GlcO

O

O

O

bambusicolaside I (14)

OH
R3 R4

HO

OH OH
O
GlcO

OH

bambusicolaside II (15)

O

HO
O

HO
HO

GlcO

OH

bambusicolaside V (17)bambusicolasides
III (16a) : R1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = OH
IV (16b) : R1 =R 4 = OH, R 2 = R 3 = H
VI (16c) : R1 =R 4 = H, R 2 = R 3 = OH

Figure 4. Aphid pigments isolated from Pseudoregma bambusicola.

5	  一方，合成化学的な研究が 2005 年，Cameron, Todd らの門下生である Aggarwal によって報告された．彼は 1, 5 さらに Eriosoma lanigerum から単離された protoaphin-pm(18)，Periphyllus acericola から単離された配糖体 19 を分解して得られるキノン 20-23
を，R または S 体の乳酸メチルを出発物質として 13 段階の行程を経てエナンチオかつジアステレオ選択的に合成した (Scheme 1).17) しかし，各キノンを合成しただけで，活性試験を行ったという報告はない．

R. Aggarwal (2005)
OH O

OH O

O

O
HO

HO

∗

O

OH

OH

∗

O

OH

OH

∗

∗

OH

OH
O

O

OH OGlc

OH OGlc

protoaphin-sl (5)protoaphin-fb (1)fromPeriphyllus

OH O

acericola
GlcO

OH O

C-4 epimer

O

O

HO

OH O

HO
O

OH

O

OH

HO

21

20

O

O

OH
∗

O

OH

HO

19

∗

C-3 epimerOH

C-3 epimer

OH
OH

O
OH O

OH O

C-4 epimer

O
HO

O

OH

OMe
OH

OTMS
OR
Br

or

TMSO

O
O

OH

from

23

22

24

protoaphin-pm (18)HOO

MeO 2COH OGlc
O

Br

O

28

Eriosoma lanigerum
	
  	
  	
 

OH
MeO 2C

25

OH O

26

O

OH

27

Scheme 1. Structure of aphid’s pigments and quinone 20-23.

6

4-1. 当研究室の歴史	  一方，当研究室の堀川らのグループも色鮮やかなアブラムシの体色の魅かれ，数多くのアブラムシ色素を単離・構造決定してきた．これまでにセイタカアワダチソウヒ
ゲナガアブラムシ (Uroleucon nigrotuberculatum) から黄色色素 uroleuconaphin A2 類
(29a, 29b, 31a, 31b) 及 び uroleuconaphin B2 類 (30a, 30b, 32a, 32b) ， 赤 色 色 素uroleuconaphin A1 類 (33a, 33b), B1 類 (34a, 34b)，黄色色素 xanthouroleuconaphin (35a)とその配糖体 (35b)が単離，構造決定された．他にも 6-hydroxymusizin glucoside (10) や
36-38 も単離している (Figure 5).18)
Horikawa (2002〜2012)
from Uroleucon nigrotuberculatum	  （セイタカアワダチソウヒゲナガアブラムシ）
OH O
O
HO
HO

HO

O

O R2
O

OR1 O H
OH O
O
HO
HO

O R2

O

HO

O
OR1 O H

R1 = H, R 2 = H: uroleuconaphin A2a (29a)R1 = β-D-glc, R 2 = H: uroleuconaphin A2a glucoside (29b)R1 = H, R 2 = OH
: uroleuconaphin B 2a (30a)R1 = β-D-glc, R 2 = OH
: uroleuconaphin B 2a glucoside (30b)R1 = H, R 2 = H: uroleuconaphin A2b (31a)R1 = β-D-glc, R 2 = H: uroleuconaphin A2b glucoside (31b)R1 = H, R 2 = OH
: uroleuconaphin B 2b (32a)R1 = β-D-glc, R 2 = OH
: uroleuconaphin B 2b glucoside (32b)β-D-glc-O

OH O

HO

6-hydroxymusizin glucoside (10)
R
OH

O
O

R2

OH

O

O OH

HO

HO

O

R1 = H, R 2 = H: uroleuconaphin A1 (33a)R1 = β-D-glc, R 2 = H: uroleuconaphin A1 glucoside (33b)R1 = H, R 2 = OH
: uroleuconaphin B1 (34a)R1 = β-D-glc, R 2 = OH
: uroleuconaphin B1 glucoside (34b)

OR1 O H
RO

OH O
O
O
OH

R =H
: xanthouroleuconaphin (35a)
OH R = β-D-glc: xanthouroleuconaphin diglucoside (35b)O HO

OH O-C6H11 O5

R = H (36)
R = OH (37)

HO
OH

OH O

HO

O

O
OH O-C6H11 O5

38

OR

Figure 5. Aphid pigments isolated from Uroleucon nigrotuberculatum.
7	  さらに堀川らは，赤色色素のアセチル化を検討中，uroleuconaphin 類が化学的に興味深い挙動を示すことに気がついた．そして，赤色色素 33a をピリジン中で加熱すると黄色色素 29a 及び 31a が生成する．つまり，これら色素が互いに平衡関係にあるということである．そして，赤色色素 33a と黄色色素 29a, 31a との間の変化は遅いが，黄色色素同士の変化は速い．そして極性溶媒中や塩基の存在で反応が加速され，さらにほとんど黄色色素側に偏ってしまうことがわかった．堀川は反応機構についても議論している．その概略を Scheme 2 に図示しておく.18a,c)
O
O

R2

OH

O

O OH

HO

HO

O
OH O HR 2 = H (33a)R 2 = OH (34a)

OH O
O

OH O
O
HO

HO
O

HO

HO

O R2

O

HO

HO

O R2
O

O
OH O HOH O HR 2 = H (31a)R 2 = OH (32a)R 2 = H (29a)R 2 = OH (30a)

O

OH O

R2

HO

O

O
HO

HO

O OH

O

R2
OH

HO

HO

HO

O

OH O H

39

OH O
H
N

40

N

41

O

O
HO

HO
O R2
HO

HO

O

H
N

O R2

+
HO

HO

O

O R2

O

O

OH O HOH O HR 2 = H (29a)R 2 = OH (30a)R 2 = H (31a)R 2 = OH (32a)

O
OH O

N

OH O

OH O
O

O

O

Scheme 2. Equilibrium mechanism between uroleuconaphins.
8

R2
OH
O

OH O

HO
HO

HO

O

OH O

42

R2
OH
HO

OH O HR 2 = H (33a)R 2 = OH (34a)

O

O

O
O

HO

OH O

O
OH

O

HO

OH O

O

	
  さらに堀川らは緑色のソラマメヒゲナガアブラムシ (Megoura crassicauda) とエンド
ウヒゲナガアブラムシ (Acyrthosiphon pisum) からは非常に珍しい緑色色素 viridaphin
類 (43-45) を単離し, 苦労のすえ構造決定にたどりついている.19) また橙色の色素(48) や黄色の megouraphin glucoside 類 (46, 47) も単離した.20) 46, 47 は天然物では珍しい naphto-[c]-furan 環を有しており，その生物活性に興味がもたれる (Figure 6)．

from Megoura crassicauda（ソラマメヒゲナガアブラムシ）
and Acyrthosiphon pisum（エンドウヒゲナガアブラムシ）
O

β−D-glc O

O

RO

OH

O
HO

O

O

O
HO

OH

R = β-D-glc: megouraphin glucoside A (46)
R = 6-O-acetyl-β-D-glucosyl: megouraphin glucoside B (47)

O
O

OH

viridaphin A1 glucoside (43)R O

β−D-glc O

O
O

HO

O

O

HO

（ソラマメヒゲナガアブラムシ）
O

OH
O

H
O

HO
O

OH
OH O

viridaphin A2 glucoside (44)

C6H11 O5 O

OHO

R = β-glucosyl (48)

O
O

HO

O
RO

O OH OH

O

OH
O

HO

O
O

OH

viridaphin B1 glucoside (45)R = β-D-glc（エンドウヒゲナガアブラムシ） : megouraphin glucoside A (46)Figure 6. Aphid pigments isolated from Megoura crassicauda and Acyrthosiphon pisum.

9	  堀 川 ら は ， 他 に も キ ョ ウ チ ク ト ウ ア ブ ラ ム シ (Aphis nerii) か ら 黄 色 の6-hydroxymusizin (49), ユキヤナギアブラムシから黄色の furanaphin (50) を単離した(Figure 7).21)
from Aphis nerii

from Aphis spiraecola（キョウチクトウアブラムシ）	
  	
  	
  	
  	
 

（ユキヤナギアブラムシ）

OH O

OH OH OO
HO

HO

6-hydoroxymusizin (49)

furanaphin (50)

Figure 7. Aphid pigments isolated from Aphis nerii and Aphis spiraecola.

	  さて，アブラムシ色素について考えれば考えるほど，一つの大きな疑問にぶつかる．
すなわち，アブラムシはなぜこのような色素をもっているのか？と．色素がアブラム
シの体色を表現し，保護色としての役割を担っていることに疑問の余地はないであろう．実際，エンドウヒゲナガアブラムシの中で，赤っぽい個体はてんとう虫に捕食されやすく，寄生バチには攻撃されにくいのに対し，緑っぽい個体はその逆の傾向があることが知られている．そして，これら個体色は緑色色素の含量の違いであることがごく最近明らかになった.22, 23)	  ここで話題を少し変える．昆虫はいくつかの色素をもっている．トリプトファンを生合成原料にした有名なものにはオモクローム系色素がある．ほとんどの昆虫の目に含まれる色素で，「ショウジョウバエの眼の色素」として知られている．眼だけでなく，チョウなどのヒフや翅にも存在し，化学構造の違いで黄色〜赤色〜茶色までの色調を表現する．アカトンボの体色変化に関わることもごく最近わかった.24) アリやカブトムシのような茶色〜黒色にはメラニンが関与している．他にも黄色〜赤色のプテリン系
色素やフラボノイド，カロテノイドも知られている．めずらしいものとして青色色素があるが，これはヘムの関連物質であるビリン（テトラピロール）系の化合物である．
青虫の体色は，これと黄色色素との混合色としての緑である．さて体色や模様はカモ
10フラージュ（保護色）
・警戒色・性的特徴を表すわけだが，色素だけでそれを現しているわけではない．構造色，つまり微細な表皮構造によって光が複雑に干渉し合い，屈折，反射することで表現されている事柄についても知っておくべきである．チョウの翅の輝き，コガネムシやタマムシの金属光沢がそれである．こうして見ると，堀川らが単離してきたポリケタイド系色素は昆虫の世界にあって，実にユニークな地位をしめていると言っても過言ではない．
	  ここで話を戻す．カロテノイドが体色に関わることを述べてきたが，昆虫自身はカ
ロテノイドを生合成できないため，外部から摂取し，それをそのまま体色に反映させている．アブラムシも他の昆虫と同様に，カロテノイドをもっている．そしてそれは，摂食によって取り入れていると考えられていたが，前述したエンドウヒゲナガアブラ
ムシのゲノム解析の研究で，その内容は一転した．すなわち，アブラムシは進化の過程でかつて菌類から遺伝子を水平転移で獲得し，それによりカロテノイド合成関連酵
素群をもつようになり，赤色の体色を手に入れた．つまり，アブラムシは例外的にカロテノイドを合成できる動物である．一方，ポリケタイド系色素も何らかの形で，共生細菌なのか遺伝子の水平転移か，はたまた別の事柄によるかはまだ不明だが生合成できるようになった．ごくごく最近だが，アブラムシのゲノム解析によりポリケタイ
ド合成酵素がみつかったとの報告もでてきている.4, 25) さてアブラムシには体色が微妙に異なる個体を含むコロニーを形成するものがある．色彩多型と言われるものである．
先に述べたように，エンドウヒゲナガアブラムシには赤色っぽい個体，緑色っぽい個体がいる，というように．そして，遺伝学的研究から赤色が緑色に対して優性である
ことがわかっている．2010 年の Seince 誌上には，赤色のエンドウヒゲナガアブラムシ
が細菌 Rickettsiella に感染すると，その子孫はすべて緑色に変化することが掲載された．
そして Rickettsiella 感染により，宿主アブラムシの緑色色素，堀川らが単離した色素，の産生が何らかの形で活性化されて体色変化が起こると推察された.25) つまり，カロテ
ノイドと緑色のポリケタイドの量関係で体色が決まるわけである．このようにして色
素が保護色としての役割を演じていることが証明された．
	
  しかし，カロテノイドやポリケタイドの役割は体色表現のためだけにあるのだろう
11

か？最近，アブラムシはカロテノイドを利用して光合成に近いことを行っているという報告がされ，生物学者を驚かせている.26) まだ仮説の段階なので今後の推移を見守りたい．ところで，アブラムシから得られるポリケタイド系の色素量は，個体重量のかなりの割合を占めている．例えば，セイタカアワダチソウヒゲナガアブラムシの中には 33a が 0.35% (5.2 mmol/L), 34a が 0.05% (0.8 mmol/L) 程度含まれていることを堀川は報告している．体色を表現するためだけに複雑な構造のポリケタイドを多量に合成しているとは考えにくく，他の役割も担っていることが示唆される．その一つとして，色素がポリケタイドであることから，抗菌活性をもち，アブラムシは細菌などの外敵から身を守るための生体防御物質として使用している可能性が考えられる．

4-2. アブラムシ色素の生物活性	  堀川らは，アブラムシのもつ色素の化学構造だけではなく，その生物活性，生物学的意味にも興味をもち研究を展開している．その結果，ユキヤナギアブラムシ (Aphis
spiraecola) の黄色色素 50 には，弱いながらもヒト骨髄性白血病細胞 HL-60 に対する細胞毒性（IC50 = 25 µM）が認められ，アブラムシ自身の生体防御物質としての可能性が示唆された (Figure 8).21) しかし，これだけでは具体性にかけた仮説にすぎない．そこで，もう少し踏み込んだ研究が堀川らによって行われた．

120

OH O
O
HO

furanaphin (50)Viability (% of control)

100
80
60
40

20
0
1

10

Concentration of Furanaphin (µM)
HL-60 cells were treated with furanaphin at the indicated concentration for 24 h.
Viability of the cells was determined by MTT assay. Data were expresed as means± SD (n= 4).

Tetrahedron 2004 60, 1229.

Figure 8. Cytotoxicity of furanaphin (50) against HL-60.
12	  堀 川 ら に よ る と ， セ イ タ カ ア ワ ダ チ ソ ウ ヒ ゲ ナ ガ ア ブ ラ ム シ の 赤 色 色 素uroleuconaphin 類 33a, 33b, 34a, 34b は生きたアブラムシの体内では配糖体 33b, 34b
として存在し，死後，ただちに糖部分が切り出されてアグリコン 33a, 34a になることがわかった (Figure 9)．
antemortem

postmortem

O

O
O

R1
O

HO

HO

O

R1

OH

OH

O

O OH

HO

HO

O OH

O

β-D-Glc O

OOHOH O Huroleuconaphin A1 glucoside (33b) : R = H
uroleuconaphin B1 glucoside (34b) : R = OHuroleuconaphin A1 (33a) : R = H
uroleuconaphin B1 (34a) : R = OH

Figure 9.

	  ところで，昆虫病原菌研究者である森林総合研究所の島津博士によると，このアブラムシは，真菌 Lecanisillium sp.に感染して死亡するが，Conidiobolus obscurus による感
染死は今のところ確認されていないとのことである．堀川は島津博士との共同研究として，配糖体 33b, 34b とアグリコン 33a, 34a を用いて, この二種の昆虫病原菌に対する成長阻害活性試験を行った (Table 1). その結果、配糖体は Lecanisillium sp.に対して活性を示さず、Conidiobolus obscurus に対しては活性を示した．一方，アグリコンは両方の菌に活性を示した．この結果から, Conidiobolus obscurus はこのアブラムシに感染できず，その結果としてアブラムシを死亡させることはできないという理由が理解できる．一方，Lecanisillium sp.では感染死するので，色素の存在意義を次のように考察している．上述したように，この菌の成長はアグリコンにより阻害される．そして，ア
ブラムシは感染死すると同時にアグリコンを放出する．その結果，菌の生育は阻害される．つまり，コロニーへの蔓延が遅延する．種の保存の為，自己を犠牲にした生体防御物質として働いていることが示唆された.27)

13

Table 1. Growth inhibition activity of uroleuconaphins against entomopathogenic fungus.
	  セイタカアワダチソウヒゲナガアブラムシ
	
  	
  	
  →Lecanisillium sp.により感染死
	
  	
  	
  →Conidiobolus obscurus による感染死は観察されない
pigment

glycoside

aglycone33b 34b33a 34aLecanicillium sp.

− −Conidiobolus obscurus+ −+ + ⇒ 感染死するとアグリコンを放出→菌の拡散を阻止+ + ⇒ 色素があるため感染しない

against	  ところで，昆虫の免疫反応は，脊椎動物とは少し異なっている．我々、脊椎動物には後天性免疫もしくは獲得性免疫と呼ばれる機構が備わっている．これは，抗原が侵入すると抗体が産生され、再度その抗原が侵入したとき抗体の防御機構が働くというものである．一方，昆虫には脊椎動物にみられるような抗原抗体反応は見つかっていない．そのかわり強力な先天性免疫機構が備わっている．これはヒトを含めた全ての生命体に根源的に備わっている生体防御機構であり，感染に対して最初に発動される
防御系である．昆虫はこの機構を進化させ，自分の身を守るための主要な武器としている．その中の一つに，抗菌性ペプチドがある．細菌が体内に侵入すると細胞内シグナル伝達によりペプチドが合成され防御機構が発動される．エンドウヒゲナガアブラ
ムシのゲノム解析の結果，他の昆虫と比べて免疫関連の遺伝子を失っていて，それは細菌と共生するためだということを先に述べた．セイタカアワダチソウヒゲナガアブ
ラムシにも同様なことが考えられる．その失った免疫系の代替として，ポリケタイド
系色素がその役割を積極的に担っているとしてもさして不思議ではない．
	
  話を少し変えてみたい．色素はポリケタイドであることから，ヒトにも有用な抗菌活性等が期待できる．活性が知られているポリケタイドを Figure 10 にいくつか列挙した．その中には，アブラムシのもつ色素と類似した構造のものもある．例えば，エビスグサ (Cassia tora) と Senna long racemosa から得られた torachrysone (51) には抗菌活性があり，Chrysosporium meridarium から得られた sporandol (52) には駆虫作用があ14

る.28, 29) 放線菌の仲間 Streptomyces coelicolor の青色色素 actinorhodin (53) は，抗菌性を示し，彼ら自身の生体防御物質と考えられている．モミ属落葉分解菌 Thysanophorapenicilloides の産生する thysanone (54) は抗ヒト–ライノウイルス–3C–プロテアーゼ活性を有する抗生物質であり，風邪治療薬開発のリード化合物として注目されている.30,
31)

from Cassia tora and Senna long racemosafrom Chrysosporium meridarium
OMe
OH OH OOH OH OO HO HO
MeO

MeO

torachrysone (51)

	
  	
  	
  	
  	
  	
 

sporandol (52)

抗菌活性	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  駆虫作用from Streptomyces coelicolor
COOH

from Thysanophora penicillioides

O HO
OH O HO

OH O
O

O

O
O HO

HO
OH O

O

COOH

thysanone (54)actinorhodin (53)

抗菌活性・生体防御物質（青色）	
  	
  	
  	
  	
 

	
  	
  抗ヒト−3C−プロテアーゼ活性

Figure 10. Biologicalactivity of polyketides.

5. 本研究	  これまで述べてきた事柄は，アブラムシ色素にまつわる生命科学のほんの一部を紐解いただけにすぎない．色素はアブラムシにとってどのような生物学的な役割をもっているか，進化学的に色素の本当の由来はなんなのか，また，ヒトにとってどれほど有益なものなのか等，これらを解明するには活性試験を含む多面的な研究を継続的に行うことが必要である．しかし，アブラムシが多量に発生する季節は春から初夏にかけての限られた時期だけで，採集には苦労させられる．また，微生物のように大量培養するのも困難で，アブラムシの採取から色素単離には時間と手間がかかる．さらに得られる色素量も極僅かである．化合物の不安定さも重なって，その取り扱いに高い実験技術が要求される．このような状況を考慮すると，アブラムシに色素の供給を頼15っていたのでは，様々な生物活性を評価することは困難である．本研究では配糖体とアグリコンの活性比較を行うことも念頭におき、多面的な活性試験も行うための大量かつ安定的な物質供給法の確立を目標とした．そして、Figure 11 に示した色素の全合成に取りかかった．第二章では xanthouroleuconaphin (35a)の全合成と 6-hydroxymusizin(49), xanthouroleuconaphin (35a)の配糖体 (10, 35b)の合成，第三章では megouraphin (55)の全合成と megouraphin glucoside A (46) の合成，第四章では uroleuconaphin B1 (34a) の合成研究，第五章では xanthouroleuconaphin (35a), 6-hydroxymusizin (49), furanaphin (50)の活性試験及び抗酸化作用について述べる．

標的化合物
RO

OH O

HO
RO

OH

OH O

O HO

HO

R = H : 6-hydroxymusizin (49)R = β-D-glc: 6-hydroxymusizin glucoside (10)OR

R = H : xanthouroleuconaphin (35a)R = β-D-glc: xanthouroleuconaphin diglucoside (35b)
O
O

HO

OH

O
O
RO HO
OH O

O
O

HO

furanaphin (50)

HO

HO

O OH

HO

O

R = H : megouraphin (55)R = β-D-glc: megouraphin glucoside A (46)

OH O Huroleuconaphin B1 (34a)Figure 11.

	  尚，本論文の一部はすでに学術雑誌に投稿済みである．それらを列挙しておく．
・第二章 第二節
Nishimura, T.; Iwata, T.; Maegawa, H.; Nishii, T.; Matsugasako, M.; Kaku, H.; Horikawa, M.;
Tsunoda, T. Synlett 2012, 23, 1789-1792.

16

第二章 第三節
Nishimura, T.; Horikawa, M.; Yamada, K.; Sogabe, A.; Nishii, T.; Kaku, H.; Inai, M.; Tanaka,
M.; Takahashi, S.; Tsunoda, T. Tetrahedron 2013, 69, 1808-1814.

17

第二章	
  xanthouroleuconaphin の全合成と6-hydroxymusizin, xanthouroleuconaphin の配糖体の合成
	  本章では xanthouroleuconaphin (35a)と 6-hydroxymusizin (49)，さらにそれらの配糖体
35b, 10 の合成について述べる．35a は 49 の二量体であり，軸不斉が考えられる．天然物の比旋光度測定から光学活性体であることが明らかとなっているが，その光学純度や絶対配置は不明である.18a) さらに，天然から得られる各アグリコンと配糖体は僅かなため，詳細な生物活性評価は行われていない．
RO

OH O

HO
RO

OH

OH O

O HO

HO

R = H : 6-hydroxymusizin (49)R = β-D-glc: 6-hydroxymusizin glucoside (10)OR

R = H : xanthouroleuconaphin (35a)R = β-D-glc: xanthouroleuconaphin diglucoside (35b)

Figure 12. Structures of 35a, 49 and their glucosides.

第一節	
  過去の合成と合成計画
	  当研究室の前川は 2005 年の修士論文で，49 の全合成と 35a の合成研究について報告している．彼は，フェニルスルホン 56 を出発原料に６段階でナフトール 57 に導いた
後に，三臭化ホウ素による脱保護で 49 の全合成を完了している．また，ナフトール 57
を NBS でブロモ化し，ブロモ体 58, 59 を異性体比 1.4 : 1 で得ている．そして目的としたブロモ体 58 をシリカゲルクロマトで精製後，カップリングにより低収率ではあるものの二量化に成功した．しかし，最後の脱保護がうまく進行せず，複雑な混合物を与えるだけで目的物は得られなかった (Scheme 3).32)

18

Maegawa (2005)
6 steps

MeO

MeO

OH O

OH OH O

BBr 3
CH2Cl2, rt
87%

MeO

MeO
SO2Ph

56

HO

57

6-hydroxymusizin (49)

NBS, CCl 4, reflux
93%
MeO

OH O

MeO

OH O

+
MeO

MeO
Br

Br

1.4 : 1

58

59

O
B B
O
O

O

MeO

PdCl2(dppf) 2, K 2CO 3

OH O

OH OH O

MeO

HO
OMe

DMSO, 80 ºC, 34%
O HO

OH

OMe

O HO HOxanthouroleuconaphin (35a)60

Scheme 3. Synthesis of 6-hydroxymusizin (49) and xanthouroleuconaphin (35a).

	  そこでブロモ体 58 を脱保護して 61 とした後，鈴木–宮浦カップリングを試みたが，原料を回収するだけだった．ブロモ体 61 のカップリングが進行しないのは，フェノール性水酸基の存在が原因と考え，フェノール性水酸基を TBS 基で保護した 62 とした後，鈴木–宮浦カップリングを試したが，目的物を得ることはできなかった．脱保護，
カップリングを十分に検討できないまま，彼は合成を断念している (Scheme 4).32)
OH OH OMeOOH OH O

OH O

HO

BBr 3
MeO
Br

58

CH2Cl2
approx. 29%

OH

HO
Br

61

O HO HOxanthouroleuconaphin (35a)

OR OR OROR OR ORTBSOTf2,6-lutidine
CH 2Cl2, rt
52%

RO
OR

RO
Br

R = TBS (62)

OR OR ORR = TBS (63)

Scheme 4. Synthesis of xanthouroleuconaphin (35a) [I].
19	  当研究室の岩田も 2009 年の修士論文で 35a の合成について報告している．彼はナフトール 57 を水−アセトニトリル中，FeCl3•6H2O で加熱還流することで，直接カップリングすることに成功している．このとき，結合位置の異なる化合物 64 が副生した．
そして 60 を分離後，脱保護を試みたが，目的物を得ることはできなかった．別法として同様の条件で 49 を直接，カップリングさせようとしたが反応せず，彼も 35a の全合成は達成できなかった (Scheme 5).33)

Iwata (2009)
MeO
MeO

MeO

OH O

OH O

OH O

FeCl 3•6H 2O
MeO

MeO

MeO
OMe

OMe

+

H 2O/MeCN, reflux
57

O HO

O HO

OMe

48% : 60

OMe

28% : 64

OH OH OOH OH O

FeCl 3•6H 2O
HO

HO
OH

H 2O/MeCN, reflux

6-hydroxymusizin (49)O HO HOxanthouroleuconaphin (35a)Scheme 5. Synthesis of xanthouroleuconaphin (35a) [II].

	  前川，岩田らの合成研究を概観したが，彼らの合成経路で共通する問題は，最後の脱保護が円滑に進行しないことと，二量化の収率が低いことである．これらを考慮して，筆者は保護基とカップリング反応を再検討した．先ず，電子過剰な芳香環は酸化条件下で不安定と思われる．そこで，フェノールの保護基として，芳香環の電子密度をある程度低下させて安定化できる電子求引基を用いることにした．一方，カップリ
ング反応では，芳香環上の電子密度が低下しすぎれば，反応しにくくなる．微妙なバ
ランスが求められるわけである．さらに，堀川らの知見によれば，35a は，比較的不20安定な化合物であるため，穏和な条件でカップリングや脱保護をしなければならない(Scheme 6)．
OH OH OPGO

OH O

protection
HO

PGO

65

6-hydroxymusizin (49)PGO

OH OH O

OH O

coupling

deprotection
HO

PGO

OH

OPG

O HO

O HO HOOPG

66

xanthouroleuconaphin (35a)Scheme 6.

	  これらの点を考慮して，フェノール性水酸基の保護基としてアセチル基を考えた．
さらに Scheme 7 に示した合成計画のように，A 環の二つのフェノール性水酸基だけを選択的にアセチル化できれば，A 環は B 環にくらべ不活性になることが期待でき，二量化の位置選択性が向上すると考えた．
OH OH O
AcO

OH O
HO

A

B

OH

AcO

67
O HO HOinactive

xanthouroleuconaphin (35a)Scheme 7. Synthetic strategy of xanthouroleuconaphin (35a).

第二節	
  Fries 転位の再検討	  35a の全合成に先立ち，先ず，前川の合成に従ってナフトール 57 を合成することにした．フェニルスルホン 56 を出発原料に用いて，クロトン酸エチル (68) との Michael
反応，環化に続く脱離反応によりナフトール体 72 に導いた．そのフェノール性水酸
基をアセチル化し，転位前駆体 73 を得た．続いて Fries 転位を前川の条件で行ったが，収率は大きく低下した (Scheme 8)．
21

O
MeO

MeO

EtO

n-BuLi
MeO

MeO

MeO
SO2Ph

70

69

MeO

O

TFAA
DCE, reflux
94%

OH

MeOH, rt88% (2 steps)

SO2Ph

56

MeO HOt-BuOK
THF, reflux
92%

MeO
SO2Ph

O

2M KOH

OEt

THF, –78 °C

SO2Ph

MeO

O

68

pyr, rt, 98%

MeO

71

MeO

Ac2O

OAc

MeO

72

73
OH OH OMeO

BF 3·Et 2O
CH2Cl2, reflux

30%

OH OH O

OH O

HO
OH
HO

MeO

57

6-hydroxymusizin (49)[90% (Maegawa)]

O HO HOxanthouroleuconaphin (35a)Scheme 8. Synthesis of xanthouroleuconaphin (35a) [III].

	  このままでは， 35a だけでなく 49 の供給もおぼつかない．そこで，Fries 転位を再検討した．その結果を Table 2 に示す．前述したように，前川の条件 (entry 1) では目的物の収率が低かったので，無溶媒，50 ℃で反応させたが，転位体 57 の収率はさらに低下した (entry 2). 反応時間を延長しても，収率に大きな変化は無かった (entry 1 v.s.
3)．BF3•Et2O の量を減らすと収率は中程度まで改善したが，前川の収率を再現することはできなかった (entry 4)．
Table 2. Fries rearrangement of 73.
MeO

OAc

MeO

BF 3·Et 2O (equiv.)+

CH2Cl2, reflux, timeMeO

MeO HO

OH O

MeO

MeO

73

72

57

entry

BF 3·Et 2O (equiv.)

time (h)57 (%)

73 (%)

72 (%)

1

14

2

30

10

52

2a)

14

2

15

39

40

3

14

6

39

—

40

4

10

9

58

—

31

a) neat, 50 °C

22	  Fries 転位はイオン中間体を経由して進行するが，分子内反応か分子間反応かについては依然議論がある．実際には，基質の構造や反応条件により反応経路は変化しているようである．Scheme 9 に AlCl3 を例に転位する反応機構を示した．Lewis 酸またはBrønsted 酸がアシル基を活性化させてアシリウムイオンを含む錯体を形成し，これが芳香族求電子置換反応によってオルト位置換体に変化する．基質の構造や反応条件によってはパラ位に転位する場合もありうる. 通常，芳香環上に電子供与性置換基をもつ場
合，目的物は高収率で得られるが，電子求引性置換基の場合には収率が低下し，時として反応が進行しない.34)

Cl

Al

Cl
Cl 3Al

O

Cl
O

R

O

O
Cl 3Al

R

O

O

O

H

O

OH O
R

R

R

Scheme 9. Reaction mechanism of Fries rearrangement.

	  文献上には化合物 73 と類似した基質の Fries 転位がいくつか報告されている．
Rizzacasa は転位前駆体 74 を無溶媒，60 ℃で BF3•Et2O と処理することで，高収率で転位体 75 と副生成物 76 を得ている．また，77 も高収率で 78 に変換された (Scheme
10).35)
Rizzacasa (1988)
MeO

MeO

OAc

OH O

BF 3·Et 2O

MeO

OH O

+

60 ºC
74

MeO

74% : 75

OAc

MeO

OH O

BF 3·Et 2O
60 ºC, 89%
MeO

MeO

77

78

Scheme 10. Fries rearrangement [I].

23

O 10% : 76	  Singh も 79 を Rizzacasa と同じ条件で処理して，転位物 81 を高収率で得ている．また，この Fries 転位のオルト位選択性は，安定な六員環中間体 80 を経由するためと説明された (Scheme 11).36)

Singh (2001)
F

F
MeO

OAc

MeO

O

B

O

MeO

BF 3·Et 2O
60 ºC

MeO

85%

MeO

MeO

OH O

H 2O
MeO

79

MeO
MeO

80

81

Scheme 11. Fries rearrangement [II].

	  一方，Table 2 に示したように 73 の反応の収率はフェノール体 72 の生成を伴うために中程度に留まっている．発生したアシリウムイオンがオルト位に転位する前に錯体が壊れてしまうと考えられる． 74, 77, 79 と電子的，構造的に似ているのにも関わらず，
73 の反応が思わしくないことから，構造の僅かな違いが収率を左右する基質特異的な反応といえる．
	  ところで，2009 年の修士論文で岩田は， 50 の全合成における Fries 転位で，一般的に用いられる BF3•Et2O を使用した場合，収率はわずか 35%であったが，BF3•2AcOHで処理することで 91%という高収率で転位体 86 を得たと報告している (Scheme
12).33a)
MeO

MeO

CHO

NaOEt

CO2Et

EtOH, reflux

CO2H
MeO

CO2Et

83

82

MeO

MeO

CO2Et

+

MeO

CO2Et

85

BF 3·2AcOH
CH2Cl2, reflux, 91%

Ac2O, reflux
49% (2 steps)

84

BF 3·Et 2O
CH2Cl2, reflux, 35%

OAc

NaOAc

MeO

OH O

OH O

O
MeO

CO2Et

86

HO

furanaphin (50)

Scheme 12. Fries rearrangement for synthesis of furanaphin (50).
24	  注目すべきは，BF3・2AcOH を用いることで，メタ位に電子求引性基を有していても高収率で転位体が得られることである．そこで，本試薬の有用性を再確認するため，
Figure 13 に示す化合物 73, 85, 87-90 を用いて Fries 転位を行った．メタ位に電子供与性のメチル基を有するものと電子求引性のエトキシカルボニル基を有するものである．
結果を，BF3•Et2O を用いた場合と比較して Table 3, 4 にまとめた．

meta-EWG (ethoxycarbonyl)

meta-EDG (methyl)
OAc

OAc

MeO

88

89

73

MeO

CO2Et

CO2Et

MeO

87

OAc

OAc

OAc

90

OAc

MeO

CO2Et

85

Figure 13. Substance of Fries rearrangement.

	  結果を論ずる前に，73, 85 以外の合成経路について説明しておく．まず， 91 を酸性
溶媒中，ブロモ化剤 92 で処理し，得られた 93 を精製することなく，ホウ素化に続く加水分解で 94 とした．これも精製することなく，Fischer のエステル化反応，アセチル化により，四段階，収率 15%で 89 を合成できた．9037) は, ベンズアルデヒド (96) に対して Horner-Wadsworth-Emmons 反応を行った後，脱保護，環化の三段階で収率 53%で合成した 38) (Scheme 13).

25

O
NaN NBrO N O
92Hn-BuLi, B(OMe) 3
30% H 2O2, AcOH

Br

TFA, 0 °C

CO2H

CO2H

OH

THF, –78 ºC → rt

CO2H

93

91

94

OH

conc. H 2SO 4
EtOH, reflux

OAc

Ac2O
pyr, 15%(4 steps)

CO2Et

CO2Et

89

95

O
EtO P
1) NaH, EtO
CHO

CO2tBuOAc

CO2Et 97 ,THF, 0 ºC

2) TFA, CH2Cl2

96

CO2H

NaOAc

CO2Et

Ac2O, reflux
53% (3 steps)

98

CO2Et

90

Scheme 13. Synthesis of 89 and 90.

	  電子供与性基をもつ 87 はフェノール 99 をアセチル化すると得られた．88 では先に合成した 90 を出発原料とした．これを水素化アルミニウムリチウムでジオール
100 へと還元し，接触還元によりナフトール 101 とした．続くアセチル化により三段
階，収率 91%で合成できた (Scheme 14).

OH

Ac2O

OAc

pyr, 98%
87

99

OAc

LAH
CO2Et

90

OH

THF, 0 ºC

Pd/C, H 2
OH

OH

OAc

pyr, 91%(3 steps)

MeOH
101

100

Ac2O

88

Scheme 14. Synthesis of 87 and 88.

	  さて，Fries 転位の結果である．先ず，BF3•Et2O による反応である (Table 3)．87 をジ
クロロメタン中，1 当量の BF3•Et2O 存在下に加熱還流した場合には，目的物は確認で26

きず原料回収と加水分解されたフェノール体 99 が得られるだけだった．しかし，ジク
ロロエタンを溶媒に用いることで，反応温度を高くすると転位体が生成した (entries 1,2)． BF3•Et2O の量を 10 当量にすると，転位体の収率は僅かに向上した (entry 3). そこで，BF3•Et2O を 10 当量用い他の基質も反応させた．電子求引性基をもつ 89 では目
的とする転位体 103 は生成せず，フェノール体 95 とそこからエチルエステル部が加水分解されたカルボン酸 94 が得られた (entry 4)．88 の反応も 87 のときと同じような傾向で, 転位体 104，フェノール体 101 の生成比が 1 : 1 程度であった (entry 5)．電子求引基を有するため，90 の反応でもやはり目的物の収率は低下し，加水分解されたフェノール体 106 (68%) が回収された (entry 6)．メトキシ基により，芳香環の電子密度が高くなった 73, 85 では 88, 90 に比べ幾分良い収率で目的物が得られた (entries 7,
8)．

Table 3. Fries rearrangement using BF3•Et2O.
OAc

OH
Ac

R ClCH2CH2Cl, reflux, period

R

+

S.M.

entry

A

S.M.

3

B (%)

S.M. (%)

24

102 b) (—)99b) (33)

46

24

16

37

31

24

34

27

—

CO2Et (89)b)

24

103 b) (—)95b) (34)6

Me (88)b)

15

104 b) (50)

101 b) (44)—

CO2Et (90)b)

24

105 b) (15)106 b) (68)4

Me (73)b)0.557b) (63)72b) (32)—

CO2Et (85)b)0.586b) (42)107 b) (49)

—

R

4d)

5

OAc

6

R

7

8

MeO

MeO

OAc

R

B

A (%)

Me (87)b)OAc

R

period (hr)

R

1 a)
2c)

OH

BF 3·Et 2O (10 equiv.)a) BF 3•Et 2O : 1 equiv. in CH2Cl2, b) compound No. c) BF 3•Et 2O : 1 equiv., d)

OH
CO2H

29% : 9427	  以上，まとめると，BF3•Et2O による Fries 転位では，加水分解されたフェノール体の生成を抑制できず，目的とする転位体を高収率で得ることは困難だった．
	  次に BF3•2AcOH を用いた結果を眺めてみる (Table 4)．置換基 R が電子供与性である 87, 88 を基質とした場合には，BF3•2AcOH を 5 当量用いるだけで，短時間，高収率
で目的物 102, 104 が得られた (entries 1 and 3)．73 になると溶媒をジクロロメタンに変え，短時間処理した方が良い結果で 57 (89%)を得た (entry 5)．一方，電子求引基をもつ
89 では，BF3•Et2O を用いた場合と大差はなく，エチルエステル部の加水分解が優先した，カルボン酸 108 を与えた (entry 2)．しかし，90, 85 では，BF3•Et2O よりも遥かに良好な収率で目的物 105, 86 が得られた (entries 4 and 6)．

Table 4. Fries rearrangement using BF3•2AcOH.
OAc

OH

BF 3·2AcOH (equiv.)R+

ClCH2CH2Cl, reflux, period

R

S.M.
S.M.

R

1

OAc

Me (87)b)

5

CO2Et (89)b)

R

3

OAc

4

R

MeO

5c)
6c,d) MeO
a)

OAc

R

A

entry

2a)

OH
Ac

OAc

R

B

BF 3•2AcOH (equiv.) period (hr)

A (%)

B (%)

S.M. (%)

3

102 b) (92)99b)(—)—

1024

103 b) (2)95b) (—)

10

Me (88)b)

5

2

104 b) (98)

101 b) (—)—

CO2Et (90)b)

10

12

105 b) (74)106 b) (2)—Me (73)b)10

157b) (89)72b) (11)—CO2Et (85)b)

10

0.5

86b) (91)

107 b) (8)—b) compound No. c) in CH2Cl2, d) Iwata (2009)

CO2H

76% : 108	  このように，BF3•2AcOH を用いた反応では，錯体中の酢酸分子がアシリウムイオンの供給源となった分子間芳香族求電子置換反応も併発していると考えられる.39) そこで，
BF3•2AcOH がナフトール体 107 そのものに対し，直接 Friedel-Crafts 型のアシル化反応
28

を進行させるのか確かめた．そして，中程度の収率で目的物 86 を与えることが分かった (Scheme 15)．これらの結果から，オルト位へのアシル基の導入は，Fries 転位とFriedel-Crafts 型のアシル化反応が同時に進行することで達成されたと結論づけられる．
それが収率の向上，反応時間の短縮につながったと考えている．

MeO HOMeO

OH O

BF 3·2AcOH (10 equiv.)
MeO

CO2Et

107

CH2Cl2, reflux, 0.5 h

MeO

48%
(recovery of 107 : 38%)

CO2Et

86

Scheme 15. Friedel-Crafts type acylation of 107 using BF3•2AcOH.

	  ところで，BF3•Et2O を利用した転位反応で脱アセチル化されたフェノール体が生成することから，系中にアセチル化剤兼，アシル化剤として無水酢酸を混在させれば，転位体の収率が向上すると考えられる．そこで, BF3•Et2O 10 当量に無水酢酸を 1 当量用いた反応を検討した．その結果を Table 5 に示した．電子供与性基を有する転位前駆体 87, 88, 73 では，BF3•2AcOH で処理したときと同じようにフェノール体を生成することなく良好な収率で転位体のみを与えた (entries 1, 3 and 5)．一方，電子求引性基をもつものの中で最も反応性の低い 89 では，目的物は極僅かしか得られず，相変わらず加水分解物が得られた (entry 2)．しかし，90 の場合には，BF3•2AcOH には及ばない
ものの BF3•Et2O のみで処理したときよりもフェノール体の生成が減少し，転位体の収率が向上した (entry 4)．メトキシ基を有する 85 でも，まずまずの収率で転位体を得た (entry 6)．

29

Table 5. Fries rearrangement using BF3•Et2O and acetic anhydride.
OAc

OH

BF 3•Et 2O (10 equiv.) / Ac2O (1 equiv.)

OH
Ac

+
solv. ,reflux, period

R

R

S.M.

entry

S.M.

R

solv.

1

OAc

Me (87)b)

ClCH2CH2Cl

CO2Et (89)b)

2a)

R

OAc

3

R

4

MeO

5

OAc

6

MeO

R

a)

OAc

OH

CO2H

6% : 108

R

A

period (hr)B

S.M. (%)

A (%)

B (%)

12

102 b) (75)99b) (—)—

ClCH2CH2Cl

24

103 b) (trace)95b) (26)21

Me (88)b)

ClCH2CH2Cl

9104 b) (80)

101 b) (trace)—

CO2Et (90)b)

ClCH2CH2Cl

24

105 b) (39)40 (106)b)—

Me (73)b)

CH2Cl22257b) (83)72b) (—)—

CO2Et (82)b)CH2Cl2686b) (76)107 b) (—)—b) compound No.
CO2H

17% : 94	  このように，89 を除けばどの基質でも無水酢酸を 1 当量加えるだけで，BF3•Et2O だけを使用した場合より良好な収率で目的とする転位を与えるようになった．

第三節	
  xanthouroleuconaphin の全合成
	  前節で述べたように Fries 転位が効率的に進行したので，合成を進めた．すなわち，確立した経路に従って 4940) を合成した後，２つのフェノール性水酸基をアセチル基で選択的に保護し，ジアセテート 67 を得た (Scheme 16)．

30

O
MeO

MeO

EtO

n-BuLi
MeO

68

56

SO2Ph

70

O

TFAA

MeO HOt-BuOK
THF, reflux
92%

MeO
SO2Ph

MeO

BF 3·2AcOH

MeO

Ac2O
pyr, rt, 98%

MeO

71

CH2Cl2, reflux
89%

OH
MeO

69
MeO

DCE, reflux
94%

MeOH, rt88% (2 steps)

SO2Ph

O

2M KOH

OEt
MeO

THF, –78 °C

SO2Ph

MeO

O

MeO

73

72

OH O

CH2Cl2, rt
87%

MeO

OH OH O

BBr 3

57

HO

6-hydroxymusizin (49)OAc

Ac2O, pyr

AcO

OH O

CH2Cl2, –40 ºC
AcO
70%
67

Scheme 16. Synthesis of 67.

	  いよいよ酸化的カップリングである．その結果を Table 6 に示した．まず，岩田が用いた FeCl3•6H2O を酸化剤としてアセトニトリル中で反応させたが，目的物を得ることはできなかった (entry 1)．1,4-ジオキサン中，無水 FeCl3 を用いて反応させると，僅か
ではあるが目的物が得られた (entry 2)．再現性に乏しく収率も改善されなかったので，酸化剤を K3[Fe(CN)6] に変え，塩基性条件下 41) で反応させると，目的物が 39%の収率で得られた (entry 3)．鉄錯体と同じ一電子酸化剤である Mn(acac)3 を用いても目的物を得ることができるが，収率は安定せず，位置異性体 110 との分離しにくい混合物になった．(entry 4)．1,4-ジオキサン中，CAN を用いることでようやく目的物を再現性良く得ることができるようになったが，収率は 40%程度と満足できるものではなかった．
ただ，反応生成物を精査すると，副生成物として目的物 108 の互変異生体である 109が安定に得られてきた (entry 5)．

31

Table 6. Oxidative coupling of 67.
AcO
AcO

OH O

reagent

OH O

AcO
OAc

solv., temp., period

AcO

67

O HO

O

AcO

+

AcO

H

OAc

O

O

H

OAc

O

108

OAc

109

entry

reagent (equiv.)

solv.

temp.

period (h)yield (%)

1

FeCl 3·6H 2O (2)CH 3CNreflux1—

2

FeCl3 (5)1,4-dioxane

rt

13

15

3

K 3Fe(CN) 6 (4.5) / 0.2M NaOH (0.9ml)

CH2Cl2rt

30 min39

4

Mn(acac) 3 (1.5)

glacial AcOH

rt

10 min40 ~ 60a)

5

CAN (2)

1,4-dioxane

rt1a) mixture of 108 and 110

AcO

44 (+ 109)

OH O

AcO
AcO
AcO

OH O

110

	
  文献を調べると分子間酸化カップリングに際して，ケト型の化合物が得られる現象
がいくつか報告されていた.42) Kharasch によると，フェノール 111 を K3[Fe(CN)6] と反応させると，カップリングしたケト型 112 が得られ，このものは無極性溶媒では安定に存在し，エタノールなどの極性溶媒で撹拌するとフェノール型 113 に異性化すると報告している (Scheme 17).42e)

Kharasch (1957)
O

OH

t-Bu
OH
t-Bu

t-Bu

K 3Fe(CN) 6

t-Bu

t-Bu

H

H

C6H 6
111

t-Bu

EtOH (polar solv.)

t-Bu

t-Bu

t-Bu

t-Bu

O

OH

112

113

Scheme 17. Oxidative coupling of 111.
32

	  そこで文献の報告をもとに，化合物 109 を水–エタノール−アセトニトリル中で撹拌したところ，化合物 109 は定量的に目的物 108 に変化した (Scheme 18)．

AcO

AcO

O

H

O

AcO

OH O

AcO

H

OAc

OAc

H 2O-EtOH-CH3CN
quant.
O

O

OAc

O HO

109

OAc

108

Scheme 18. Conversion of 109 to 108.

	  そこで反応操作を簡単にするために，67 を CAN で処理した後，直ちに水–エタノー
ル−アセトニトリル中で撹拌した．
すると，目的物が収率 50%で得られるようになった．
カップリングの反応溶媒をアセトニトリルに変更すると，反応時間が短くなり，異性化を含む二段階の操作により 63%の収率を得た (Table 7)．

Table 7. Oxidative coupling of 67 [I]
AcO
AcO

OH O

CAN
solv., rt, period

AcO

OH O

AcO
OAc

H 2O-EtOH-CH3CN

67

O HO

OAc

108
entry

solv.

period (h)yields (%)

1

1,4-dioxane

25

50(2 steps)

2

CH 3CN

16

63(2 steps)	  最後の脱保護として，先ずメタノール中，炭酸リチウム水溶液を用いた加溶媒分解を試みた．しかし，アセチル基が一部除去された化合物 114 しか得られなかった．そこ で ， 6M の NaOH を 用 い る 加 水 分 解 を 行 っ た ． こ れ に よ り ， 定 量 的 に(±)-xanthouroleuconaphin (35a) を得ることに成功した (Scheme 19)．
33

HO HO

Li 2CO 3
AcO HO

O

AcO
OAc

MeOH

O

O

OH OH

114
AcO
OAc

O

HO HO

OH OAc6M NaOH

108

THF, 0 ºC
quant

O

HO
OH

O

OH OH

(±)-xanthouroleuconaphin (35a)Scheme 19. Total synthesis of (±)-xanthouroleuconaphin (35a).

	  得られた化合物の各種スペクトルデータは，堀川らが単離したものとよく一致した．
両者の 1H NMR の比較を Figure 14 に示す．

NaturalSynthetic

Figure 14. 1H-NMR spectrum of natural and synthetic 35a in acetone-d6.

34	  以上をまとめると，フェニルスルホン 56 を出発原料にした全行程, 11 段階，全収率25%の合成である．その経路を Scheme 20 に示しておく．

O
MeO

MeO

EtO

n-BuLi
MeO

68
MeO

OH
MeO
SO2Ph

70

69
MeO

O

TFAA

MeO HOt-BuOK

DCE, reflux
94%

THF, reflux
92%

MeO
SO2Ph

MeO

BF 3·2AcOH

pyr, rt, 98%

OH O

CH2Cl2, rt
87%
57

73

OH OH O

BBr 3

AcO

Ac2O, pyrOH O

6M NaOH
OAc

O HO

67

OH OH OAcO2) H 2O/EtOH/CH3CN
63% (2 steps)OH O

CH2Cl2, –40 ºC
AcO
70%

HO

6-hydroxymusizin (49)

AcO

OAc

MeO

72

MeO

1) CAN CH 3CN, rt

MeO

Ac2O

MeO

71

CH2Cl2, reflux
89%

MeOH, rt88% (2 steps)

SO2Ph

56

O

2M KOH

OEt

THF, –78 °C

SO2Ph

MeO

O

HO
OH

THF, 0 ºC
quant

OAc

O HO HO108(±)-xanthouroleuconaphin (35a)Scheme 20. Total synthesis of (±)-xanthouroleuconaphin (35a).

Xanthouroleuconaphin のメチル化と分析	  ラセミ体の合成が完了したので，天然物の光学純度を光学活性カラムを用いて LC 分
析することにした．35a そのもので分析条件をさがしたが，良好な分析条件を見いだ
せなかった．そこでヘキサメトキシ体 115 を調製し，改めて分析条件を探した．115
はアセチル体 108 を加水分解後，メタノール中，トリメチルシリルジアゾメタンを過剰量用いることで調製した．数種のカラムを試したところ，ダイセル化学社製
CHIRALPAK IB と IC を連結することで良い結果を得た．ラセミ体のクロマトグラム
を Scheme 21 に示す.

35

AcO

MeO MeOOH O

AcO1) 6M NaOH, THF, 0 ºC

O

MeO
OMe

OAc

2) TMSCH2N 2, MeOH, 0 ºC
60% (2 steps)
O HO

O

OAc

OMe OMe

115

108

Conditions
Column ; CHIRALPAK IB+IC
Detector ; UV-254 nm
Eluent ; Hex / EtOH = 9 / 1
Flow rate ; 0.5 mL / min

Scheme 21. Synthesis of 115 and LC chart.

	  天然物も同様にヘキサメトキシ体にしようと考えたが，研究室に保存してあったサンプルは年月が経過しており，酸化されているためか変色していた．また，軸不斉のラセミ化が進行していることも考えられたので，改めてアブラムシから取り出すことにした．すなわち，虫のエーテル抽出物を混合物のまますぐにメチル化し，精製後，分析した．その結果，天然物の光学純度は 25% ee であった．なお，軸不斉の絶対配置はまだ決定できていない (Scheme 22)．

1) extracted with ether
2) TMSCH2N 2
MeOH/ether, 0 ºC
3) purification

Natural115
25% ee (18.3 mg)(6.4 g)Scheme 22.
36

Co. injection	  このように天然物の光学純度は決定できた．不安なこととして，軸不斉のラセミ化があげられる．そこで虫のエーテル抽出物を数日間，冷凍庫に保存した後にメチル化し分析したところ，抽出直後のものとほぼ同等の結果が得られた．少なくとも低温で保存すればラセミ化しないという結果になった．天然物の光学純度がそれほど高くないことから，xanthouroleuconaphin (35a) は 6-hydroxymusizin (49) の非酵素的な酸化カッ
プリングで生成しているかも知れない．軸不斉の決定も含めて，今後の研究課題とし
たい．

第四節	
  6-hydroxymusizin, xanthouroleuconaphin の配糖体の合成
	  アグリコンが合成できたので，次に配糖体の合成に取りかかった．35a は 49 の二量体であることから，まず，49 の配糖体合成を目指した．合成計画を Scheme 23 に示した．
OH OH O
8OH OH O

protection

glucosylation

1

6

HO

PGO

6-hydroxymusizin (49)

116

RO

OH O

deprotection

PGO

β-D-glc-O

OH O

HO

6-hydroxymusizin glucoside (10)117

Scheme 23. Synthetic strategy of 10.

	  三つのフェノール性水酸基のうち，6 位のみを選択的に保護する．1,8 位の水酸基は水素結合しているため，塩基を選択すれば可能と考えた．グルコシル化についても，1位のフェノール性水酸基がアセチルカルボニルと強く水素結合していることから，8 位
で選択的に進行すると考えた．
	  グルコシル化は Schmidt 法を用いることとし、文献の方法でイミデート 121 を合成した (Scheme 24).43, 44)

37

HO
HO

OH
O

Ac2O

OAc
O

AcO
AcO

OH

pyr, rtOH

benzylamine
OAc

OAc

D-glucose (118)

THF, rt

119

OAc
O

AcO
AcO

OH
OAc

Cl 3CCN
cat. DBU

AcO
AcO

AcO

CH2Cl2, rt

120

OAc
O

AcO
AcO
+
O

OAc
O

CCl 3

α : 70% (121) NH(3 steps)

CCl 3

O
OAc

NH

β : 11% (122)(3 steps)

Scheme 24. Synthesis of imidate 121.

	  一方，49 のフェノール性水酸基の保護基にはシリル系保護基を用いることとし，TBS
基を選んだ．そして 49 を DMF 中，イミダゾールと TBSCl で処理することで収率 93%
で 6 位を選択的に保護できた．続く Schmidt 法によるグルコシル化には TMSOTf を Lewis
酸として用いることとし, MS4A 存在下，ジクロロメタン中，−40 ℃で反応させた．すると天然物と同じβ配置の 124 を，収率 43%で得ることができた．原料回収が 52%あったので，反応時間を延長したり，昇温するなど条件を変えたが，収率は低下するばかりだった．現在，TBAF で脱保護した 125 までの合成が完了している (Scheme 25)．

AcO
AcO

OAc
O
AcO

OH OH OOH OH O

imidazole
TBSCl
DMF, rt, 93%HO

6-hydroxymusizin (49)

TBAF
THF, 0 ºC
96%

AcO
AcO

O

OH O

CCl 3

deprotection

HO
HO

OH
O

O

OAc
O

AcO
AcO

CH2Cl2, –40 ºC
43%(recovery of 123 : 52%)

TBSO

123

OAc
O

O

NH
121
TMSOTf, MS4A

O
AcO
TBSO

124
(β only)

OH O

HO

AcO
HO
HO

6-hydroxymusizin glucoside (10)125

Scheme 25. Synthesis of 10.

38

OH O

	
  Scheme 25 に示した方法と同様に，35a の配糖体の合成にも取り組んだ．アセチル体
108 を加水分解した後，7, 7’位のフェノール性水酸基を TBS 基で保護し， 126 へ導いた．続くグリコシル化はうまくいかず，ほとんど原料回収となった．僅かに望む化合物 127 が得られているが，ジアステレオ混合物のため，アノマー位の立体が制御できているかは今のところ分かっていない. (Scheme 26)．

AcO

OH O

OH OH O

1) 6M NaOH, THF, 0 ºC

AcO

7

TBSO

8

OAc 2) imidazole, TBSCl

O HO

OAc

8'

O CCl 3
NH

OTBS
7'

O HO HO

108

AcO
AcO

AcO

121

1

1'

DMF, rt, 59% (2 steps)

OAc
O

AcO
AcO

126

OAc
O
O

HO
HO

OH O

AcO
TBSO

127

O
AcO

O

HO
OH

OAc
OAc

O

OH O

HO

deprotection

OTBS

O HO

OH
O

O HO

OAc

O
HO

OH
OH

O
OH

xanthouroleuconaphin diglucoside (35b)

Scheme 26. Synthesis of 35b.

	  配糖体の全合成は目前だが，残念ながら時間がなくなってしまった．課題を完了できなかったことは心残りだが，この章を閉じる．

39

第三章	
  megouraphin の全合成とmegouraphin glucoside A の合成
	  本章では megouraphin (55)と megouraphin glucoside A (46) の合成について述べる．また，それに関連して furanaphin (50) の合成についても少し述べることとする．アグリ
コン 55 はアブラムシから単離されたわけではないが，配糖体合成の中間体として，また第一章で述べたように配糖体との活性比較を目的に合成することにした (Figure
15)．
O
RO HO
OH O

O
HO

R = H : megouraphin (55)R = β-D-glc: megouraphin glucoside A (46)OHOfuranaphin (50)

Figure 15. Structures of megouraphin (55), megouraphin glucoside A (46) and furanaphin (50).

第一節	
  過去の合成研究
	  当研究の岩田は 2009 年の修士論文で megouraphin (55) の合成について述べている．
彼は第二章で述べたように，Fries 転位により 72 を合成している．その経路を Scheme 27に 示 し た ． 彼 は そ の 後 ， 50 の 合 成 中 間 体 128 を 経 由 し て ， 低 収 率 で は あ る がnaphto-[c]-furan 体 132, 133 を得ている．しかし，最後の脱メチル化がうまくいかず合成を断念している.32a) この合成経路の問題点は naphto-[c]-furan 環構築の収率が低いことと，それ故に脱保護の条件が見いだせていないことである．

40

Iwata (2009)
MeO

MeO

CO2Et

NaOEt

CO2Et

EtOH, reflux

+
MeO

CHO

MeO

MeO

OAc

MeO

MeO

BF 3·2AcOH
CO2Et

Ac2O, reflux
49% (2 steps)

84

CH2Cl2, reflux
91%

TBSOTf2,6-lutidine

OH O

MeO

CH2Cl2, rt
quant.

CO2Et

MeO

MeO

OR OR

MeO

OH

MeO

MeO

OR OR

pyr, rt
98%

O

MeO

130 (R = TBS)O

CH2Cl2, reflux
O

131

O

MeO HO

HO HO

BI 3

+

MeO

O
OH

MeO

O

OR
O

OR O

TiCl4

129 (R = TBS)

MeO

CO2Et

128 (R = TBS)

Ac2O

LAH

OR OR

MeO

86

85

THF, rt
quant

CO2Et

83

82

NaOAc

CO2H

O
MeO

133 : 13%132 (R = TBS): 29%

CH2Cl2, 0 °C

OHOmegouraphin (55)TBAF
THF, 0 °C
quant.

Scheme 27. Synthesis of megouraphin (55) [I].

第二節	  meguraphin の合成
	  そこで筆者は合成経路全体を見直すこととした．まず，85 の調製である．岩田は，
82 と 83 の Stobbe 縮合に続く環化の二段階で合成していたが，収率は低く，精製に時間を費やしていた．そこで，82 と 97 との Horner-Wadsworth-Emmons 反応によって134 を合成した (Scheme 28)．精製は非常に簡単になり，続く脱保護，環化の後処理も濾過するだけでよくなった．ルート的に一段階増えたものの，操作は簡便になり収率も改善できた．その後，岩田の合成経路に従って 130 とし，TBS 基を除去した 135 を合成した．このものを t-BuOK で処理すると分子内クライゼン縮合に続く環化，脱水により一挙に 133 を合成できると考えていたが，実際には環化後，retro-aldol 型の反応が進行することでラクトン 137 が高収率で得られた．やむを得ず，フェノール性水酸基
41

を保護後，CMMP を用いてラクトンに対する Witting 反応 45) を行い，シアノ体 139 へと導いた．反応機構の詳細は不明だが，MOM 基がメチル基に置き換わった 140 が僅かに副生していた．この Witting 反応が進行したので，141, 142 のようなホスホランを調製し反応させてみたが，目的物は得られなかった．

CO2Et
CO2Et

83
NaOEt

MeO

EtOH, reflux

MeO

MeO

MeO

CO2Et 97

MeO

NaH
MeO

2) NaOAc, Ac2O, 160 °C
96% (2 steps)

CO2Et(Iwata)

MeO

CO2Et

85

OR OR

MeO

O

OH O

MeO

O

THF, rt
96%

O

MeO

O

THF

MeO

O

136

135

130 (R = TBS)MeO

MeO HO HO

t-BuOK

TBAF
O

OH

O
O

MeO

137

MeO

MOMCl
DIPEA
CH2Cl2, rt
97%

OAc

MeO

134

82

92%

MeO

1) TFA, CH2Cl2, rt

CO2tBuTHF, 0 ºC
62%

CHO

Ac2O, reflux
49% (2 steps)

CO2Et

84

CO2tBu

O
EtO P
EtO

NaOAc

CO2H

OR

Me 3P

O
O

MeO

CN

MeO

O

PhMe, 100 ºC MeO
78%
139 (R = MOM) : 78%
140 (R = Me : Z form) : 6%

138 (R = MOM)OMeO

MeO HOCN

OR(CMMP)

Me 3P

R'

OR

R'
O

O
MeO

PhMe, 100 ºC

MeO

133

O

R' =

or
141

O

O

R = MOM

142

Scheme 28. Synthesis of megouraphin (55) [II].

	  得られたシアノ体 139 にメチルリチウムやメチルマグネシウムブロマイドを反応させてみたが，目的物は得られず原料回収となった．フラン環の酸素原子からの電子の押し込みで反応しにくくなっていると考えている．やむを得ず，大過剰量の DIBAL を用いてアルデヒド 143 とし，メチルマグネシウムブロマイドによってアリルアルコー
42

ル 144 とした．このものは不安定だったため精製することなく酸化，脱保護により目的の naphto-[c]-furan 環 133 に導いた．尚，幾何異性は過去のデータと一致したため，中間体の幾何異性は決定していない．全体を通して，収率は向上した．しかし，段階数がかかりすぎたことと，あとの脱保護が芳しくないため再度合成経路を見直すことにした (Scheme 29)．

O
MeO

CN

OR
O

DIBAL (excess)CH2Cl2, –78 °C
72%

MeO

MeO

139 (R = MOM)

OR

H
O

O

145 (R = MOM)

O
MeO

DDQ
THF/Buffer
0 °C

O

THF/H2O
quant. (3 steps)O

MeO HO

6M HClMeO

OR

144 (R = MOM)O
OR

THF, 0 °C

MeO

143 (R = MOM)

MeLior
MeMgBr

MeO

OH
MeO

MeMgBr

HO HO
O

MeO

O
HO

133

megouraphin (55)

Scheme 29. Synthesis of megouraphin (55) [III].

第三節	
  megouraphin の全合成と megouraphin glucoside A の合成
	  逆合成経路を Scheme 30 に示す．
46 は 55 をグルコシル化することで合成する．55 は50 のメチル部分にメチルケトンが導入された構造である．そのメチル部分は 50 のカルボニル基からγ位にあるため，ビニロガスアルドール反応によってメチルケトンを導入することとした．50 は 82 を出発原料として当研究室ですでに確立したルートで合成できる．

43

OH O

MeO

O
MeO

HO

CHO

furanaphin (50)82vinylogous aldol
reactionOO

β-D-glc O HO

HO HO

glycosylation
O

O

HO

HO

megouraphin glucoside A (46)megouraphin (55)

Scheme 30. Retrosynthesis of megouraphin glucoside A (46) and megouraphin (55).

	  50 の合成経路を Scheme 31 に示す． Scheme 28 に従って 82 から 85 を合成した後，BF3•2AcOH を用いた Fries 転位により 86 とした．ここから二経路に分かれた．86 のフェノール性水酸基を保護すると同時にケトンをシリルエノールエーテルとした後，エステルをアルコールへと還元し，三臭化ホウ素で脱保護に伴う環化により 50 を合成した．その改良ルートとして，先に三塩化ホウ素により選択的に脱メチル化し 146とした後，フェノール水酸基の保護と同時にシリルエノールエーテル化，還元，脱保
護に伴う環化によっても合成できた．以後，50 の供給は収率の良い下のルートで合成
した．

MeO

MeO

BF 3·2AcOH
Fries rearrangement
91%

OAc

Scheme 28
MeO

MeO

CHO

82

MeO

CO2Et

85

OH O

MeO

CO2Et

TBSOTf2,6-lutidine
CH2Cl2, rt
quant.

MeO

OR OR

MeO

86

CH2Cl2, 0 ºC
18%

R'

OH OH O

MeO

CO2Et

LAH, THF, rt quant.

TBSOTf2,6-lutidine
CH2Cl2, rt
quant.

146

O
HO

furanaphin (50)

R = TBS
128 (R' = CO2Et)
129 (R' = CH2OH)

BCl 3
CH2Cl2, rt
87%

OH O

BBr 3

RO

MeO

OR OR

R'

R = TBS147 (R' = CO2Et)
148 (R' = CH2OH)

Scheme 31. Synthesis of furanaphin (50).
44

BBr 3
CH2Cl2, 0 ºC
50%

LAH, THF, rt 92%	  次のビニロガスアルドール反応のためには 50 をシリルエノールエーテル化する必要がある．当初，二つのフェノール性水酸基を TBS 基で保護し，次いでケトン部を TMS基で保護したシリルエノールエーテル 149 を調製しようとした．しかし，実際のところ，得られてくるのは二つの水酸基のうち，一つだけ TBS 基で保護された 150 だった．
もう一つのフェノール性水酸基の反応性が，隣のカルボニル基との水素結合により低下したためである (Scheme 32)．

OH O
O
HO

furanaphin (50)RO

TBSOTf
DIPEA
DMF/THF–78 °CO

RO R'OOROORO

R = TBS (148)

R = TBSR' = TMS
(149)

OH O
O
TBSO

150

Scheme 32. Silylation of furanaphin (50).

	  そこで，一挙に保護とシリルエノールエーテル化をすることにした．最終的にジク
ロロメタン中，TBSOTf と DIPEA を過剰量用いることで目的のシリルエノールエーテ
ルを調製できた．このものはシリカゲル上で加水分解されてしまうので，精製することなくジクロロメタン中，BF3•Et2O 存在下，アセトアルデヒドと−78℃で反応させた．
しかし，望むアルドール体 152 は僅かにしか得られず，主生成物はアルドール体から脱水したオレフィン 153 と二量体 154 だった (Scheme 33)．

45

OH O

RO RO

TBSOTf
DIPEA

O
HO

O
RO

CH2Cl2, rt

furanaphin (50)151 (R = TBS)

major

OH O
O

OH

TBSO

BF 3·Et 2O
CH 3CHO

OH O

153 : 43%
O

CH2Cl2, –78 °C

OH O

TBSO

O HO

152 : trace
O O
TBSO

OTBS

154 : 16%

Scheme 33. Vinylogous reaction [I].

	  ここで反応機構を考察してみる (Scheme 34)．先ず，BF3•Et2O 存在下，アセトアルデ
ヒドとシリルエノールエーテルが反応し，目的のアルドール体 152 が生成する．しかし，152 は系中で再びエノール化し 155 となる．これは BF3•Et2O 存在下，アリルカチ
オン 156 を経由して，オレフィン 153 になる．また，156 にもう一分子のシリルエノ
ラートが作用すると 157 を経由して二量体 154 が生成する．別ルートとしてオレフィ
ン 153 に 151 がマイケル付加しても 154 を与える．このようなことから，反応そのものは悪くないと判断し，求電子剤を工夫することにした．すなわち，用いる求電子剤
をオルト酢酸メチルにすれば，反応後に脱離しなくなると考えた．

46

OR

O

RO RO

RO

OR

O

RO RO

H
O

O
RO

BF 3·Et 2O

O

RO

RO

152

151 (R = TBS)

155
BF 3·Et 2O

RO

RO RO

O
O

O
RO

RO

156

153
RO RO
O
RO

151 (R = TBS)then H 2O
RO RO

O

OR

OH O

H 2O

O O

O HO
O O

RO

OR

RO

157

OR

154

Scheme 34. Reaction mechanism [I].

	  先ほどと同様にシリルエノールエーテルとし，後処理をすることなくワンポットで反応させるという方法で再度検討した．その結果を Table 8 に示す．先ず，シリルエノ
ールエーテル化後，過剰量の TBSOTf が存在することから，Lewis 酸を入れずに反応させてみたが，シリルエノールエーテルが回収されるだけだった (entry 1)．TBSOTf を一当量加え，24 時間反応させると目的物 158 が僅かに得られたが，ビニルエーテル 159
が主生成物となった (entry 2). 目的物 160 を経由して生成するシリルエノール体 161の retro-Michael 型の脱離によって生成したと考えられる (Scheme 35)．したがって，短時間で処理すれば，目的物が得られると考え，3 時間で反応を止めた．すると収率が改善された (entry 3). しかし満足できるものではなかったので Lewis 酸を変えてみた．そして，AlCl3 を用いたときに中程度の収率で目的物が得られるようになった．一部、複雑な混合物となっているため変換効率は悪い (entry 3-6, and 7). 最終的に AlCl3 を三当量用い，反応時間をさらに短くしたところ，158 の収率を 57％まで高めることができた (entry 8)．まだ反応に改善の余地はあるが，合成を進めることにした．
47

Table 8. Vinylogous aldol reaction of furanaphin (50).
1) DIPEA (exsess)
TBSOTf (exsess)
OH O

OMe
OMe
OMe (10 equiv.)

2)

O

OMe

RO RO

OH O

OH O

Lewis acid (equiv.)+OO

CH2Cl2rt → 0 °C, period3) H 2OHO

furanaphin (50)

RO

+

O

158 (R = TBS)

O
TBSO

TBSO

159

150

yields (%)
entry

Lewis acid (equiv.)

period (hr)
158

159

150

1

—

24

2

TBSOTf (1)

24

7

54

8

3

TBSOTf (1)

3

25

11

29

4

BF 3·Et 2O (1)

3

35

—

—

5

Sc(OTf) 3 (1)

3

7

31

22

6

TiCl4 (1)

1

<19

—

—

7

AlCl3 (1)

3

45

18

6

8

AlCl3 (3)

1

57

<21

<33

MeO

OMe
OMe
OMe

RO RO

RO

O

Lewis acid

O

OMe

RO RO

H 2O

O

O
RO

no reaction

ORO

151 (R = TBS)

RO

160

158

TBSOTf

MeO

OMe
RO

RO RO

O

O

O

O

OMe

RO RO

H 2O

RO

RO

159

O
RO

161

Scheme 35. Reaction mechanism [II].

48

158

	
  最後の脱保護には，フッ化水素ピリジンを用いた．精製操作は濾過するだけでよく，
megouraphin (55) を 99%の収率で合成することができた (Scheme 36)．

O

O

RO RO

HO HO

HF·pyr
THF, 0 °C
99%

O
RO

O
HO

megouraphin (55)

158 (R = TBS)

Scheme 36. Total synthesis of megouraphin (55).

	  55 の合成経路の全体像を Scheme 37 に示す．82 を出発原料に全行程，10 段階，全収率 12%の合成である．

O
EtO P
EtO

MeO

MeO

CO2tBuCO2Et 97

MeO

NaH
THF, 0 ºC
62%

CHO

MeO

2) NaOAc, Ac2O, 160 °C
96% (2 steps)

CO2Et

MeO

BF 3·2AcOH

OH O

MeO

CH2Cl2, rt
87%

CO2Et

85

TBSOTf2,6-lutidine

OH OH O

BCl 3

CO2Et

OAc

MeO

134

82

CH2Cl2, reflux
91%

MeO

1) TFA, CH2Cl2, rt

CO2tBuMeO

CO2Et

CH2Cl2, rt
quant.

146

86

RO

OR OR

MeO

CO2Et

147 (R = TBS)

1) DIPEA ,TBSOTf
RO

OH O

OR OR

BBr 3

LAH
OH

THF, rt, 92% MeO

CH2Cl2, 0 ºC
50%

148 (R = TBS)O
HO

furanaphin (50)2)

O

THF, 0 °C
99%

O
HO

megouraphin (55)

Scheme 37. Total synthesis of megouraphin (55).

49

RO RO
O

CH2Cl2rt → 0 °C, 57%(one pot)
3) H 2O

HO HO

HF·pyrO

OMe
OMe
OMe , AlCl3
RO

158 (R = TBS)	  次は配糖体の合成である．6-hydroxymusizin (49) や xanthouroleuconaphin (35a) の配糖体合成のときと同じように，塩基の選択によってフェノール性水酸基の選択的保護が可能と考えた．先ず，DMF 中懸濁下，イミダゾールと TBSCl の組み合わせで処理したが，原料が回収されるだけだった．そこで，より反応性の高い 2,6-ルチジンと TBSOTfの組み合わせで処理したが，いまのところフェノール性水酸基を選択的に保護することには成功していない．僅かに得られた目的物はその互変異性体との 2 : 1 平衡混合物だった．現在，シリル化の条件を検討中である (Scheme 38)．

O

OH O

HO HO

TBSOTf2,6-lutidine

HO

O

O

O
HO HO

O

O

DMF, 0 °C → rt

TBSO

TBSO

megouraphin (55)

162

163
8% (162 : 163 = 2 : 1)

glycosylation
anddeprotectionO
β-D-glc O HOOHOmegouraphin glucoside A (46)

Scheme 38. Synthesis of megouraphin glucoside A (46).

50

第四章	
  uroleuconaphin B1 の合成研究	
  本 章 で は ， セ イ タ カ ア ワ ダ チ ソ ウ ヒ ゲ ナ ガ ア ブ ラ ム シ の 成 分 の 一 つ で あ る
uroleuconaphin B1 (34a) の合成研究について述べる．第一章でも述べたように，このものは昆虫病原菌（真菌）に対して成長阻害活性を示した．ヒトに対して有効な化合物
かどうかも含め，多面的な活性を行うための物質供給法の確立をめざした．また，34aが合成できれば，uroleuconaphin A1 (33a) の合成も可能だと考えられる．さらに，それらの化学的挙動 (第一章, Scheme 2) から uroleuconaphin A2 類 (29a, 31a)，B2 類 (30a,32a) の合成も可能である．

O
O

R

OH O

OH O

OH

O

O

O

HO
HO

HO

O OH

HO

HO

HO
O

O R
HO

O

HO

O

O

OH O HOOH O HR = H : uroleuconaphin A1 (33a)R = OH : uroleuconaphin B1 (34a)

R = H : uroleuconaphin A2a (29a)R = OH : uroleuconaphin B 2a (30a)O R

OH O HR = H : uroleuconaphin A2b (31a)R = OH : uroleuconaphin B 2b (32a)Figure 16. Structure of uroleuconaphins

第一節	
  合成計画	  34a は一見複雑な構造をしているが，キノン 164 の二量体である．したがって二量化が反応の鍵と考えた．キノン 164 及びその類縁体の合成はいくつか報告されているので，それらを参考にラクトン 165 とエノン 166 との縮合 46)によって合成することにした． (Scheme 39)．

51

O

O
BnO

O

HO

O
OH

O

O HO

dimerization BnO
O OH

HO

HO

165
+

O
OBn O

O
OH O

OBn SO2Ph

annulation

H

O

164

O

uroleuconaphin B1 (34a)166

Scheme 39. Synthetic strategy of uroleuconaphin B1 (34a).

第二節	
  uroleuconaphin	  B1 の合成研究	  まず，各フラグメントの合成について説明する．既知の方法を参考に 167 をエステ
ル化後,47) フェノール性水酸基をベンジル基で保護し,47d, 48) 加水分解でカルボン酸
17047b, 48, 49) に導いた．続いて，酸クロライド 48)とした後，アミド 17151) へ変換した (5段階，収率 89%). 次いで NBS でブロモ化後，リチオ化に続くホルミル化でアルデヒド
へ 173 に導いた (2 段階，87%).51a) このものをメタノール中，CSA 存在下，加熱還流することで 174 とし，次いで，チオフェノールと反応させて 175 に導いた．これをmCPBA で酸化してラクトン 165 を合成した 46c) (Scheme 40)．

HO

CO2H

SOCl2

HO

MeOH, reflux

OH

O

NBS

BnO

NEt 2

CH 3CN
0 ºC → rt

O
BnO

174

i-PrMgBr, n-BuLi
DMF

O
BnO

THF
0 → –78 ºC
87% (2 steps)

Br

PhSH, CSA

CHO

173

O
BnO

O

mCPBA

BnO

O

PhMe, 80 ºC
recrystallization
83%

OBn SPh175

O

CH2Cl20 ºC → rtrecrystallization
74%

Scheme 40. Synthesis of lactone 165.
52

NEt 2
OBn

172

O
OBn OMe

170

OBn

171

CO2H

OBn

169

NEt 2
OBn

BnO

10% NaOHaq
MeOH/THF

OBn

O
BnO

2) Et 2NH, CH2Cl2
0 ºC → rt
89% (5 steps)

MeOH
reflux, 92%

CO2Me

168

1) (COCl) 2, cat. DMF
CH2Cl2, rt

CSA

BnO

acetone, rt

OH

167

K 2CO 3
BnBr

CO2Me

OBn SO2Ph

165

	
  エノン 166 も既知の方法を参考に，ガラクトースを出発原料にして調製した．すな
わち，アセトナイドで保護 52)し，トシル化，メチル化 53) により 179 とする．続いて，
アセトナイドの脱保護に伴うアセチル化によって 180 53a) とした後，アノマー位をブロ
モ化 54)，亜鉛による脱離反応でオレフィン 182 55)とした．次いで Ferrier 転位により 183，
加水分解に続く酸化により 166 に導いた.56) (Scheme 41)．

OH
HO
HO

OH
O

OH

O

CuSO4
H 2SO 4O

Acetone, rt

D-glactose (176)

H 2SO 4
AcOH
Ac2O, –12 ºC

O

OH

177

OAc
OAc

AcO
AcO

O

CH2Cl2–78 → –50 ºC
72% (4 steps)

HBr AcOH sol.
Ac2O

AcO

CH2Cl2, 0 ºC

Br

O

OTs

178

OAc
OAc

NaBH 4O

DMSO, 100 ºC
83% (3 steps)O

LiOH·H 2O
O

184

183

179

O

182

OH

MeOH/THF/H 2O
0 ºC → rt

O

OAc

EtOAc, reflux

O

O

OAc

Zn
1-Me-Imidazole

181

OAc
O

O

O
O

O

CH2Cl20 ºC → rt

180

TiCl4, AlMe3

O

TsCl, Et 3N
DMAP

O

O

O

IBX
DMSO
distillation
72% (2 steps)

O

166

Scheme 41. Synthesis of enone 166.

	  次にラクトン 165 とエノン 166 との縮合を検討した．その結果を Table 9 に示した．
まず，文献を参考に LiOtBu46) を用いて反応させた．望む化合物は僅かにしか得られなかったが，反応中間体 46b)である 186 が 46%で得られた (entry 1)．室温まで昇温しても、効果はなかった (entry 2)．塩基の量，塩基の種類を変えても効果なかったが (entries 3-7)，
THF/DMSO 中にメチルリチウムを作用させ，系中でジムシルリチウムを調製し反応させると，収率は大きく改善された．さらに，塩基の量を増やすと収率は 77%まで向上
した (entry 8, 9)．このとき，メチル基の異性化は起こっていない．

53

Table 9. Annulation of lactone 165 and enone 166.
O

OH O

BnO
O

+

OBn SO2PhO

THF, temp., 1h

O

entry

Base (eq)

+

O

O
O
OBn SO2PhOBn OH166(2 eq)

165

O
BnO

BnO

Base

O

185

186
yields (%)

temp. (°C)

185

186

1

LiOtBu (1.5)–78 → 0

18

46

2

LiOtBu (1.5)–78 → rt

14

36

3

LiOtBu (4)–78 → 034—

4LDA (1.5)–78 → 025

37

5LDA (3)–78 → 0

9—6

LHMDS (1.5)–78 → 01

42

7n-BuLi (1.5)–78 → 0

35

29

8a)

MeLi (1.5)

0

70

22

9a)

MeLi (2)077—a) solvents be THF/DMSO to adjust dimsyllithium in stitu.

	  続いて，得られたケトン 185 をアルコール 187 へと還元した.57c) 187 は，空気中酸素によって，一部ではあるが酸化されキノン 164 に変化していた．そこで 187 を精製することなく，直ちに CAN で酸化することで 164 を単一のジアステレオマーとして合成できた.57) そして水酸基を MOM 基で保護し 188 とした後に，ブロモ化し 190 を合成した．別ルートとして，キノン 164 を先にブロモ化した後に，水酸基を MOM 基で保護しても合成できたので，次に，二量化を試みた．先ず 190 をリチオ化した系中に，188 を入れたが目的物は得られず，190 が回収された．リチオ化がうまくいっていないことになる(Scheme 42)．

54

OH O

OH OH

BnO

NaBH 4O
OBn OH

BnO

CANO

CH2Cl2/MeOH
0 °C → rt

185

187

DIPEA
MOMCl
DMAP

O HO
BnO
O
OBn O

O

OMOM

BnO
O

CH2Cl2, 0 ºC → rt
quant.

OBn O

188

164

O
Na N N Br
92
O N O
H

O
Na N N Br
92
O N O
H

AcOH/CH2Cl2
0 ºC, 80%

AcOH/CH2Cl2
0 ºC, 93%

Br

DIPEA
MOMCl
DMAP

O HO

BnO
O
OBn O

MeCN/H 2O
0 °C → rt
90% (2 steps)

OBn OHCH2Cl2, 0 ºC → rt
92%

O

OBn

O
Br

O

OMOM

BnO

OBn

lithiation
O

MOMO
BnO

O
HO

OBn O

189

190

OMOM
O

OBn O

191

Scheme 42. Synthesis of uroleuconaphin B1 (34a) [I].

	  そこで，190 のリチオ化を検討した．その結果を Table 10 に示した．金属アミドを用いた場合，反応は全く進行しなかった (entry 1, 2)．t-BuLi を二当量用いてもリチオ化は進行しなかった (entry 3). しかしそこに TMEDA を加え，t-BuLi も過剰量用いることで，複雑な混合物の中から 188 を中程度回収できた (entry 4)．塩基を n-BuLi に変えると化合物の分解が起こってしまった(entry 5) ． 塩 基 と し て ， さ ら に 強 力 な

Schlosser-Lochmann 塩基 58)，ジムシルリチウム，共存する官能基に影響しにくいメシチ
ルリチウム 59) やマグネシウムアート錯体 60)，ターボ Grignard 試薬 61)，有機亜鉛試薬 62)を用いたが目的物は得られなかった (entry 6-11)．このような結果をうけ，Entry 4 の条
件でリチオ化した 190 に 188 を反応させたみたが，複雑な混合物になってしまった(Scheme 43)．その混合物の中に，ベンジル基が脱保護された化合物が見いだされたことから，保護基を変更することにした．

55

Table 10. Lithiation of 190.
Br

O

OMOM

O

BnO
O

OMOM

BnO

reagent, additiveO

THF, temp., period

OBn O

OBn O

190

188

entry

reagent (eq)additivetemp. (ºC)

period (h)yield (%)

1

LDA (1.5)

—

–78

1

No reaction

2

LHMDS (1.5)—–78 → –30

3

No reaction

3

t-BuLi (2)

—

–78

1

No reaction

4

t-BuLi (8)

TMEDA

–78

1

43

5

n-BuLi (8)

TMEDA

–78

30 mindecomp.

6

Schlosser-Lochmann Base (1)—–78

20 mincomplex mix.

7

dimusyllithium (2)—–78 → 03

No reaction

8

mesityllithium (1)—–78 → 03

No reaction

9

iPrBu MgLi (1.2)
2—–78 → 03—

10

iPrMgCl•LiCl (1.2)—–78 → 03

No reaction

11

Me 4ZnLi2 (1.1)

—

0

1

—

O
Br

O

O

OMOM

BnO

t-BuLi (8 eq), 188O

OBn

THF/TMEDA, –78 → 0 ºC

OBn O

OBn
MOMO
BnO

O
HO

OMOM
O

190
OBn O

191

Scheme 43. Dimerizaition of 190.

	
  先ず，ケトン 188 のベンジル基を除去して 192 とした．そして，保護基を付け替え
る前に，Oxy-Michael 付加による二量化を試みた．すなわち得られた 192 を精製することなく，ジクロロメタン中，CSA や DBU と処理した．しかし原料が回収されただけだったので，当初の計画にもどり，フェノール性水酸基を MOM 基で保護した後，ブ56

ロモ化剤 92 を用いて 195 を合成した．このものを TMEDA 共存下に t-BuLi で処理したが，反応は複雑な混合物となり，二量体を得ることはできなかった (Scheme 44)．ハ
ロゲン−リチウム交換反応が遅く，詳細はまだ不明だが，別の場所か溶媒の THF が脱プ
ロトン化されているためだと考えている．今後の課題としたい．

O
O

OMOM

BnO

O

Pd/C, H 2
O

O

MOMO

OMOM

HO
O

MeOH

OBn O

OH O

188

192

CH2Cl2O O OMOM

HO

O
OH O

DIPEA, MOMCl
DMAP
THF/CH2Cl2
97% (2 steps)
O

OH

O

DBU or CSA

H

193

OMOM

MOMO
O
MOMO

O

194
O
Na N N Br
O N O 92
H

AcOH/CH2Cl2
0 ºC → rt, 71%BrO

t-BuLi
O

MOMO

O

OMOM

O

OMOM

MOMO

O

THF/TMEDA-78 → 0°C

OMOM
MOMO
MOMO

O
HO

OMOM
O

195

MOMO

O

196

Scheme 44. Synthesis of uroleuconaphin B1 (34a) [II].

57

第五章	
  xantouroleuconaphin, 6-hydroxymusizin, furanaphinの活性試験及び抗酸化作用	  序論でも述べたようにアブラムシのもつポリケタイド系色素には，furanaphin (50) のように細胞毒性を示すものや，uroleuconaphin 類 (33a, 33b, 34a, 34b)のように昆虫病原菌に対する生体防御物質としての可能性を示すものがある．さらに，植物や放線菌か
らアブラムシ色素に類似した化合物が見いだされており，それらに抗菌活性や医薬品のリード化合物となりうる可能性が指摘されている．したがって，50 や 33, 34 以外のアブラムシ色素にも多様な生物活性が期待される．そして根源的な命題として，色素はアブラムシ自身にとってどのような生物学的意味があるのか，進化学的に本当の由来は何なのかなど，解明が待たれるものが少なくない．本章ではこれらの疑問に一歩でも近づきたく行ったいくつかの活性試験の結果について論じる．対象とした化合物は, (±)-xanthouroleuconaphin (35a), 6-hydroxymusizin (49), furanaphin (50) である．

OH OH OOH O

OH OH O
HO
OH

O
HO

6-hydroxymusizin (49)O HO HOHO

furanaphin (50)xanthouroleuconaphin (35a)Figure 17. Structures of 35a, 49, 50.

	  最初に，ヒトに対して有用であるかどうかを判断すべく，抗細菌活性及び抗真菌活性試験，さらに細胞毒性試験を行った．抗菌活性試験については，本学薬化学教室の伊藤卓也先生に，また HL-60 細胞に対する細胞毒性試験については，本学公衆衛生学教室の鈴木真也先生にお願いした．抗菌活性試験には，黄色ブドウ球菌 (Staphylococcus
aureus NBRC15035), 抗酸菌 (Mycobacterium smegmatis NBRC3082), 枯草菌 (Bacillus
subtilis NBRC3134), 肺炎桿菌 (Klebsiella pneumoniae NBRC3512), 緑膿菌 (Pseudomonas
aeruginosa NBRC12582) を YP 液体培地，真菌 (Candida albicans NBRC1393) をサブロ
58

ー液体培地で培養したものを検定菌として用いた．その結果，35a には枯草菌に対して MIC (最小発育阻止濃度) 50 µg/mL の濃度で静菌的な活性が認められた．他の菌に対しては，活性は認められなかった．一方，細胞毒性の活性は弱く，100 µg/mL でアポトーシス様の細胞死が観察された．49 では黄色ブドウ球菌，枯草菌に対しともに 12.5µg/mL の濃度で抗菌活性が認められたが，細胞毒性は認められなかった．50 には抗菌活性はなかったが，細胞毒性 (IC50 = 25 µM) が認められている (Figure 18)．これらの結果から，今のところとりわけヒトに有用と言えるほど強い活性を示すものは無かった．しかし，50 に類似した MS-444 (197) には平滑筋の収縮に関与するミオシン軽鎖キナーゼ阻害活性の報告があり，また風邪治療薬の医薬品リード化合物としても注目されている.63) 抗菌活性試験，細胞毒性試験だけではなく，もっと幅広く活性試験を行えばヒトの役に立つ活性が見つかるかもしれない．

・枯草菌 (Bacillus subtilis) に対して 50 µg/mL で静菌的活性

OH OH O・弱い細胞毒性 (100 µg/mL でアポトーシス様細胞死)

HOOH

O HO HOxanthouroleuconaphin (35a)・黄色ブドウ球菌 (Staphylococcus aureus), 枯草菌 (Bacillus subtilis)

OH OH O	  に対して 12.5 µg/mL で殺菌的活性HO

6-hydroxymusizin (49)

・細胞毒性なし
OH O

OH O

・抗菌活性なしOO
HOfuranaphin (50)OH・細胞毒性：IC50 = 25 µM

MS-444 (197)

Myosin Light Chain Kinase Inhibiter
Figure 18. Antibacterial activity and cytotoxicity of 35a, 49, 50.

59	
  次に，アブラムシ自身にとっての生物学的意味について検討した．その一つとして，アブラムシが感染から自らを守る仕組み，すなわち生体防御システムとしての抗菌活性試験である．昆虫といえどもウイルス，細菌，真菌によっておかされ，死に至る.1a)
昆虫がウイルスや細菌に感染する経路は経口的である．ウイルスの場合には，昆虫の消化液により包埋体が溶解し，DNA や RNA を放出し増殖する．細菌の場合には，消化管腔内で増殖，毒素産生による腸管細胞の損傷，さらに血体腔内に侵入増殖して敗血症を併発させ，死に至らせる．真菌の場合には，胞子が宿主の体表に付着すると発芽し，プロテアーゼやリパーゼ，キチナーゼを分泌して表皮を分解して，菌糸の貫通により血体腔内に侵入する.1a, 64) アブラムシは口針を刺して師管液を吸うためウイルスや細菌の経口感染によって死に至ることは稀で，真菌による感染死が主である.65) 第一章で述べたように，アブラムシのゲノム解析により、アブラムシは免疫関連の遺伝子を失っている．そして，赤色の uroleuconaphin 類 (33a, 33b, 34a, 34b) が昆虫病原菌に対する成長阻害活性を示したことから，色素は失われた免疫系の代替としての役割を果たしているのではとの考えを述べた．
『色素はアブラムシを感染から守る生体防御物
質として働いている』ことが証明できれば，昆虫学的な視点からも非常に興味深い．
今回も、森林総合研究所の島津光明博士に赤色の uroleuconaphin 類のときと同じ昆虫病
原菌 (真菌)、一つは不完全菌の Lecanicillium sp.，今一つは昆虫疫病菌の Conidiobolus
obscurus に対する成長阻害活性試験を行っていただいた．評価していただいた色素は6-hydroxymusizin (49) と furanaphin (50) である．
	  先ず，49 の結果を Figure 19 に示した．49 は Lecanicillium sp.（不完全菌）に対して
1 mM で静菌的な活性を示した．Conidiobolus obscurus（昆虫疫病菌）に対しては 0.1 mM
で成長阻害活性が認められ，1 mM にすると一方，菌糸は全く伸びずに死んでしまった．

60

Figure 19. Growth inhabitation activities against entomopathogenic fungus used 49.

	  次に 50 の結果を Figure 20 に示した．50 は Lecanicillium sp.（不完全菌），Conidiobolus
obscurus（昆虫疫病菌）に対してともに濃度依存的に活性を示した．

Figure 20. Growth inhabitation activities against entomopathogenic fungus used 50.

	  このような結果から今回調べた２つの色素も，昆虫病原菌に対する防御物質としての役割を担っていると思われる．一見，活性を示す濃度が大きいように思われるが，
アブラムシ個体中に furanaphin (50) の濃度は約 5.1 mM，6-hydroxymusizin (49) では約
1.3 mM の濃度で含まれている．この結果は昆虫学的視点から，十分価値あるものと考えている．ただし，当該感染菌に対する当該アブラムシの感受性の証明（暴露実験）
や，実際の感染菌の特定とそれに対しての活性試験，配糖体との活性比較等，まだ解明すべき課題が残されている。
61	  もう一つは抗酸化能である．アブラムシの表皮は他の昆虫類と比べ薄く，柔らかい.
そのため紫外線に暴露された場合, ダメージは大きいと思われる．生体が紫外線に過剰に暴露されると，活性酸素種が体内で発生し，細胞は障害を受ける．これを防ぐための生体防御物質の代表例として，カロテノイドやビタミン E, C などがある．カロテノ
イドは植物に多く含まれ，光合成における光捕集色素としての働きや光に対する保護機能等をもっている．ビタミン E は脂溶性ビタミンとして生体の細胞膜に存在し，脂質ラジカルを捕捉し，細胞の酸化を防いでいる．ビタミン C はビタミン E との相補的作用により抗酸化能を発揮し，生体を酸化ストレスから守っている．その他にもポリフェノール類や酵素などが知られている．さて，アブラムシを除いた昆虫は，カロテ
ノイドを食餌として摂取している．それが体色表現に利用されるだけでなく，抗酸化物質としての役割も担っていることは容易に想像できる．また，カロテノイド以外の色素も抗酸化物質として働いている．前述したアカトンボの体色変化に関わるオモク
ローム色素は酸化還元反応によって還元型の赤色や酸化型の黄色に変化する．オスのみが赤くなるのは還元型オモクローム系色素が多く含まれるためである．従来，赤くなるのは婚姻色として性的に成熟したオスの識別やアピール的機能をもつと考えられていたが，最近オスのアカトンボが日向に留まって縄張りをつくる際に，紫外線による酸化ストレスを軽減するという別の機能も果たしている可能性が示唆された.24) メ
ラニンも紫外線を吸収することで活性酸素の発生を抑えている．また，色素とは別のものが抗酸化物質として働いている場合もある．内在性の抗酸化物質として，カイコの幼虫に含まれるプラズマローゲン他，サイカチマメゾウムシの幼虫に存在するグリ
セロール誘導体，ドルサミン A が知られている.66) ところで，アブラムシの持つ色素はポリケタイド類であることから，体色を表現しながら，抗菌活性以外の働きとして，アブラムシ自身の抗酸化物質としての役割を担っていることも考えられる．そこで，
その抗酸化能を ORAC (Oxygen Radical Absorption Capacity) 法で測定することとし, 本
学薬剤学教室の八木康行先生の協力のもと国立健康・栄養研究所の竹林純先生に試験していただいた．代表的な抗酸化物質であるアスコルビン酸 (ビタミン C)を比較物質とした．まずORAC 法 に つ い て 簡 単 に 述 べ る ． ORAC 法 は ， AAPH
62

[2,2’-azobis(2-amidinopropane)dihydrochloride] から誘導されるペルオキシラジカルにより蛍光プローブが分解されて蛍光を失う過程の抑制を評価することで抗酸化能を測定する方法である．各化合物の 1g または 1mol が示す抗酸化能と同等の活性を示す Troloxのモル数に換算して表したものを ORAC 値という (Figure 21)．

fluorescencedecrease curve

fluorescein

AAPH

ROO

fluorescein +compound AorTroloxfluoerscencedecrease curve

AAPH : 2,2'-azobis(2-amidinoproane)dihydrodihydrochloride
Trolox : derivative of vitamin E

Figure 21.

	  ORAC 法は天然に存在しない安定ラジカルを用いるのではなく，生体成分の過酸化反応に関与する脂質ペルオキシラジカルを模したラジカル種を用いた反応である．生体での酸化反応に近い系であることから,67) アブラムシが有する抗酸化物質の測定に適切だと判断した．評価していただいた色素は 6-hydroxymusizin (49) と furanaphin (50)
である．

63

	
  結果を Figure 22 と Table 11 に示した．先ず Figure 21 を見て分かることは，アスコルビン酸は瞬時にラジカルを捕捉するのに対し，色素は緩慢に捕捉する．

Figure 22. Antioxidant activity: comparison between ascorbic acid and 49, 50.

	  次に Table 11 の ORAC 値を見ると，どちらの色素もアスコルビン酸よりラジカル捕
捉能、すなわち、抗酸化能が高いということが分かる．

Table 11. ORAC value: comparison between ascorbic acid and 49, 50.

ORACµmolTE/g

molTE/mol

6-hydoxymusizin

15016 ± 812

3.49 ± 0.19

furanaphin

10347 ± 1986 2.38 ± 0.46

ascorbic acid3638 ± 172

compounds

0.64 ± 0.03

Results are the average ± SD of 3 independent measurements	  これらを総合すると，色素は慢性的に発生しているラジカルを捕捉することで、他の抗酸化機能と相補的に機能し生体を防御していることが示唆されたと考えている．
64	  以上，35a, 49, 50 の活性試験を行った結果，ヒトに有用なものはなかったが，アブラムシはポリケタイド系色素を使って体色を表現しながら，自身の生体防御物質としての役割を担わせていることが示唆されるデータを得た．今後，さらに活性試験を行い，ポリケタイド系色素の役割を解明していきた．

65

総括
	
  以上，述べてきたように，第二章では，Fries 転位を再度検討し 6-hydroxymusizin (49)の合成経路を確立した後，(±)-xanthouroleuconaphin (35a) の全合成を達成後，天然物の光学純度を決めた．そして，49, 35a の配糖体 10 と 35b の合成に着手したものの全合成には至らなかった．第三章では，furanaphin (50) の合成を一部改良したのち，
megouraphin (55) の全合成を達成したものの，megouraphin glucoside A (46) の全合成には至っていない．第四章では，uroleuconaphin B1 (34a) の合成研究に着手したが二量化ができなかった．第五章では，35a, 49, 50 の抗菌活性試験を行ったが，ヒトに有用と言うほどの強い活性のものはなかった．もう一つは 49, 50 の不完全菌と昆虫液病菌に体する成長阻害活性試験と抗酸化能試験を行った．49, 50 ともにアブラムシの生体防御物
質としての機能があることを示唆する有力なデータを得ることができた．アブラムシ
色素研究が今後さらに発展し，世界に大きな衝撃と脚光を浴び，アブラムシにまつわる生命科学が解明できることを念じて，本論文を閉じる．

RO

OH O

HO
RO

OH

OH O

O HO

HO

R = H : 6-hydroxymusizin (49)R = β-D-glc: 6-hydroxymusizin glucoside (10)OR

R = H : xanthouroleuconaphin (35a)R = β-D-glc: xanthouroleuconaphin diglucoside (35b)
O
O

HO

OH

O
O
RO HO
OH O

O
O

HO

furanaphin (50)

HO

HO

O OH

HO

O

R = H : megouraphin (55)R = β-D-glc: megouraphin glucoside A (46)66

OH O Huroleuconaphin B1 (34a)実験の部
測定器機について

特に断りのない限り，測定に際しては次のような機器を用いた．

	  融点 (mp)Büchi 社製 Melting Point B-545
柳本製作所ミクロ融点測定装置

	  比旋光度 ([α] D )日本分光社製 P-1030 型

	  核磁気共鳴スペクトル (NMR)

Varian 社製 UNITY-500 型, UNITY-400 型,
MERCURYplus300-4N 型，MERCURY-300
型

	  	  内部標準テトラメチルシラン (TMS)	  赤外吸収スペクトル (IR)

日本分光社製 FT-IR 410 型

	  マススペクトル (m/z)

日本電子社製 AS-500 型，JMS-700 型

	  高速液体クロマトグラフィー (HPLC)

日本分光社製 PU-986

	
  	
  ポンプ

日本分光社製 875-UV

	
  	
  検出器

ダイセル化学工業社製 CHIRALPAK-IB,	  	  光学活性カラム

CHIRALPAK-IC	  尚，マススペクトル (MS) は徳島文理大学中央機器分析センターに依頼した．

67

試薬について

特に断りのない試薬は市販のものをそのまま使用した．

	  テトラヒドロフラン (THF)

関東化学社製 Tetrahydrofuran, Dehydrate	  ジクロロメタン (CH2Cl2)

関東化学社製 Dichloromethane, Dehydrate	  BF3•Et2O

常圧蒸留し密封保存したもの

	  TMSOTf

常圧蒸留し密封保存したもの

	  DIPEA

CaH2 処理，常圧蒸留し密封保存したもの

	
  IBX

合成品 68)	  各種水溶液

調製し作り置きしたもの	  薄層クロマトグラフィー (TLC)

Merck 社製 Kieselgel 60 F254 プレート

	
  	
  発色

UV 254nm，BL 365nm, ヨウ素
硫酸酸性 5%アニスアルデヒド EtOH 溶液
硫酸酸性 6.5%セリウム–モリブデン酸アンモ
ニウム (CAM)

カラムクロマトグラフィー用シリカゲル

富士シリシア化学社製	  BW-127ZH (100 – 270 mesh)	  BW-300（破砕型，6 nm）
68

第二章の実験第二節	
  Fries 転位の再検討

70 の合成

O
MeO

MeO

EtO

n-BuLi
MeO
SO2Ph

THF, –78 °C

56

MeO

O

68

OEt
MeO
SO2Ph

69

O

2M KOH
MeOH, rt88% (2 steps)

OH
MeO
SO2Ph

70

	
  乾燥させた 100 mL のナスフラスコに 56 (1.92 g, 6.57 mmol) を入れ，アルゴン置換した後，THF (30 mL)に溶解させ，−78 ℃に冷却した後，n-BuLi ヘキサン溶液 (5.3 mL, 7.9mmol, 関東化学)を滴下する．30 分撹拌後，クロトン酸エチル 68 (815 µL, 6.57 mmol) を滴下し，さらに 30 分撹拌する．TLC で原料の減少または消失を確認後，飽和塩化アン
モニウム水 (30 mL) を −78 ℃で加え反応を停止し，室温でしばらく撹拌する．ジエチ
ルエーテル (30 mL x 3) で抽出し，有機層を飽和食塩水 (60 mL) で洗浄し，無水硫酸
マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，マイケル付加体混合物 69 を 2.92 g を得る．その混合物を 50 mL のナスフラスコに移し替え，MeOH (10mL) に溶解させ，2 M 水
酸化カリウム水溶液 (6 mL) を室温で加え撹拌する．TLC で 69 の加水分解を確認後，
MeOH を減圧除媒し，ジエチルエーテル (40 mL) を加え，蒸留水 (30 mL x 3) で抽出した．その水層を 6 M 塩酸水溶液で酸性になるまで加え白濁させる．その白濁液をジエチルエーテル (30 mL x 3) で抽出し，有機層を飽和食塩水 (60 mL) で洗浄し，無水
硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，カルボン酸 70 を 2.19 g (2 段階, 88%,
major : miner = 64 : 36) 得た．
70 淡黄色無晶形: Major diastereomer of 7069) : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ	 (ppm) 7.57
(2H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.47 (1H, dddd, J = 7.6, 7.6, 1.2, 1.2 Hz), 7.33 (2H, dd, J = 7.6, 7.6
Hz), 6.28 (overlap, 3H, s), 4.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.66 (6H, s), 3.18-3.10 (1H, m), 2.66 (1H,
dd, J = 16.0, 3.2 Hz), 2.14 (1H, dd, J = 16.0, 8.8 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.8 Hz); 13C NMR (10069

MHz, CDCl3) δ	 (ppm) 177.5, 160.6, 138.7, 134.4, 133.1, 128.5, 128.4, 108.1, 100.7, 75.2, 55.3,
38.7, 30.9, 19.0; Minor diastereomer of 7069): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ	 (ppm) 7.57 (2H,
dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.48 (1H, dddd, J = 7.6, 7.6, 1.2, 1.2 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz),6.31 (overlap, 3H, s), 4.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.68 (6H, s), 3.18-3.08 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J= 17.2, 5.6 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ	
 (ppm) 177.2, 160.5, 138.4, 133.9, 133.2, 128.6, 128.5, 108.3, 100.7, 73.2, 55.3, 38.9,
30.0, 18.1; Mixture of 70: IR (ATR, cm-1) 1707; MS (EI) m/z (%) 378 ([M]+), 277, 237 (basepeak), 219, 191, 151; HRMS (EI) m/z 378.1131 (378.1137 calcd for C19H22O6S).

71 の合成

MeO

MeO

O
OH

DCE, reflux

MeO

O

TFAA
MeO
SO2Ph

SO2Ph

70

71

	
  あらかじめカルボン酸 70 (9.8 g 25.9 mmol) を 500 mLのナスフラスコに入れておき，
1,2-ジクロロエタン (300 mL)に溶解させ，無水トリフルオロ酢酸 (4 mL, 28.5 mmol) を加えた後，冷却装置を備え付け，一時間加熱還流した．TLCで原料の消失または減少を確認後，0 ℃に冷却し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (70 mL) をゆっくり注意しな
がら加え，しばらく撹拌する．ジクロロメタン (70 mL x 3) で抽出し，有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 9.7 g を得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 1/1) で分離精製し，環化体 71 を
8.8 g (94%, major : miner = 61 : 39) で得た．
71 淡黄色無晶形: Major diastereomer of 7169): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ	 (ppm) 7.71 (2H,
dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.66 (1H, dddd, J = 7.6, 7.6, 1.2, 1.2 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz),
6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.10 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.62(3H, s), 3.28
(1H, dd, J = 17.8, 6.4 Hz), 3.15-3.08 (1H, m), 2.31 (1H, ddd, J = 17.2, 1.6, 1.6 Hz), 1.08 (3H, d,
70

J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ	 (ppm) 192.8, 163.2, 162.2, 137.4, 135.8,134.0,
129.2, 129.0, 116.4, 108.4, 100.1, 72.0, 56.1, 55.3, 42.7, 27.5, 20.9; Minordiastereomer of 7169):
1

H NMR (400 MHz, CDCl3) δ	 (ppm) 7.61-7.55 (3H, m), 7,42 (2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.39

(1H, d, J = 2.0 Hz), 5.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.25 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.87 (3H, s), 3.47 (3H, s),3.12 (1H, dd, J = 18.6, 13.2 Hz), 2.85-2.74 (1H, m), 2.63 (1H, ddd, J = 18.6, 6.4, 1.2 Hz), 1.59
(3H, d, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ	 (ppm) 194.1, 162.7, 161.9, 140.1, 138.9,
133.7, 129.0, 128.7, 116.7, 106.8, 99.9, 71,3, 56.1, 55.2, 43.1, 33.1, 19.1; Mixture of 71: IR(ATR, cm-1) 1667; MS (EI) m/z (%) 360 ([M]+), 219 (base peak), 191, 77; HRMS (EI) m/z
360.1029 (360.1031 calcd for C19H20O5S).

72 の合成MeOOMeO HOt-BuOK
THF, reflux

MeO
SO2Ph

71

MeO

72

	
  あらかじめ環化体 71 (8.8 g, 24.4 mmol)を三方コックを備えた 300 mL の三口ナスフ
ラスコに入れておき，冷却装置を備え付けアルゴン置換した．THF (150 mL) に溶解させ，アルゴン気流下，t-BuOK (13.7 g, 122 mmol) を加え，三時間加熱還流した．TLCで原料の消失を確認後，0 ℃に冷却し，2M 塩酸水溶液で酸性にした後，酢酸エチル (100mL x 3) で抽出し，有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 9.0 g を得た．このものをシリカゲルクロマ
トグラフィー (n-hexane/EtOAc = 5/1) で分離精製し，ナフトール体 72 を 4.9 g (92%)
で得た．また，再結晶 (n-hexane/CH2Cl2) によって無色針状晶を得た．
71 無色針状晶：mp 85.8 - 86.0 °C (n-hexane/CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)
9.02 (1H, s), 6.98 (1H, dddd, J = 0.4, 0.4, 0.4, 0.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.57 (1H, d, J =71

1.6 Hz), 6.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.99 (3H, s), 3.87 (3H, s), 2.38 (3H, s); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ (ppm) 157.7, 157.1, 154.2, 138.4, 137.5, 117.5, 110.3, 108.9, 98.8, 96.7, 56.0, 55.2,
21.6; IR (neat, cm-1) 3402; MS (EI) m/z (%) 218 ([M]+, base peak), 175, 132; HRMS (EI) m/z
218.0937 (218.0943 calcd for C13H14O3).

73 の合成MeO HOpyr, rt

MeO

MeO

Ac2O

OAc

MeO

72

73

	
  200 mL のナスフラスコにナフトール体 72 (4.9 g, 22.5 mmol) を入れ，ピリジン (45mL) に溶解させる．次に無水酢酸 (22 mL) を加え，9時間撹拌させる．TLCで原料の消失を確認後，0 ℃に冷却し，蒸留水 (130 mL) を加え，ジエチルエーテル (130 mL x 3)で抽出する．その有機層を 0.5 M 塩酸水溶液 (260 mL x 2)，飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液 (260 mL)，飽和食塩水 (260 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 7.5 g を得た．このものをシリカゲルクロマトグ
ラフィー (n-hexane/EtOAc = 3/1) で分離精製し，転位前駆体 73 を 5.7 g (98%) で得た．
また，再結晶 (n-hexane/EtOAc) によって無色針状晶を得た．
73 無色針状晶: mp 102.6 ℃ (n-hexane/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.34
(1H, dddd, J = 1.2, 0.4, 0.4, 0.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 1.2, 0.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz),6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.87 (6H, s), 2.42 (3H, d, J = 0.4), 2.34 (3H, s); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ (ppm) 170.3, 158.2, 156.2, 146.3, 137.8, 136.7, 124.6, 119.0, 113.0, 98.5, 98.3, 55.9,
55.2, 21.2, 21.0; IR (neat, cm-1) 1753; MS (EI) m/z (%) 260 ([M]+), 218 (base peak), 175;
HRMS (EI) m/z 260.1041 (260.1049 calcd for C15H16O4).

72

89 の合成O
NaN NBr
O N O
92
H
CO2H

TFA, 0 °C

CO2H

OH

EtOH, reflux

CO2H

94

Ac2O
CO2Et

OH

THF, –78 ºC → rt

93

91

conc. H 2SO 4

n-BuLi, B(OMe) 3
30% H 2O2, AcOH

Br

OAc

pyr

CO2Et

89

95

	
  50 mL のナスフラスコに 3,4-ジメチル安息香酸 91 (1.00 g 6.66 mmol) を入れ，トリフ
ルオロ酢酸 (20 mL) に溶解させ，0 ℃に冷却した後，ブロモイソシアヌル酸一ナトリウ
ム水和物 92 (2.3 g 9.99 mmol) を加え，5 時間撹拌する．TLC で原料の消失を確認し，セライト濾過，減圧濃縮したものに，蒸留水 (50 mL) と亜硫酸水素ナトリウム (1.0 g)
を加え，ジエチルエーテル (40 mL x 3) で抽出した．有機層を蒸留水 (100 mL x 3)，飽
和食塩水 (100 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮しブロモ体混合物 93 を 1.6 g 得た．あらかじめブロモ体混合物 93 (1.6 g) を 200 mL のナスフラスコに入れアルゴン置換し，THF (23 mL) に溶解させ，-78 ℃に冷却した後，
n-BuLi (14 mL 23.1 mmol, 関東化学) を 5 分かけて滴下し，30 分撹拌する．撹拌後，トリメチルボラン (2.6 mL 23.3 mmol) を加え，30 分撹拌し，0 ℃にする．次に 30%過酸
化水素水 (1.4 mL) と酢酸 (2.6 mL 45.4 mmol) を加え，3 時間撹拌した．TLC で原料の消失を確認し，1M 亜硫酸ナトリウム水溶液 (8 mL) とジエチルエーテル (25 mL) を加えしばらく撹拌した後，2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL x 3) で抽出した．水層をジエチルエーテル (25 mL x 2) で洗浄し，6M 塩酸水溶液を水層が白濁するまで加え，
ジエチルエーテル (25 mL x 3) で抽出した．有機層を蒸留水 (20 mL x 3)，飽和食塩水(50 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，フェノー
ル混合物 94 を 1.08 g 得た．得られたフェノール混合物 94(1.08 g) を冷却装置を備えた 50 mL のナスフラスコに入れ，エタノール (32 mL) に溶解させ，濃硫酸 (1.1 mL)
73

を加え，24 時間加熱還流した．TLC で原料の消失または減少を確認し，減圧濃縮したものに，0 ℃に冷やしながら蒸留水 (20 mL) を加えジエチルエーテル (20 mL x 3) で抽出した．有機層を蒸留水 (20 mL x 3)，飽和食塩水 (50 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，エステル混合物 95 を 1.05 g 得た．得られたエステル混合物 95 (1.05 g) を 50 mL のナスフラスコに入れ，ピリジン (16 mL) に溶解させ，無水酢酸 (0.78 mL, 8.26 mmol) を加え，24 時間撹拌する．TLC で原料の消失を確認し，0 ℃に冷却した後，4M 塩酸水溶液 (20 mL) を加え，ジエチルエーテル (20 mL x3)で抽出した．有機層を蒸留水 (20 mL x 3)，飽和食塩水 (20 mL) で順次洗浄し，無水
硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 1.21 g を得た．このもの
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 30/1 → 10/1) で分離精製
し，淡黄色油状物 89 を 388.2 mg （4 段階，25%）得た．
89 淡黄色油状物: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.73 (dd, J = 1.2, 0.8 Hz, 1H), 7.53
(dd, J = 1.2, 0.4 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.341 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.340 (d, J = 0.4
Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 169.2,
165.9, 148.9, 138.6, 134.3, 128.5, 128.3, 120.6, 60.9, 20.7, 20.0, 14.2, 12.8; IR (neat, cm-1) 1766,
1714; MS (EI) m/z (%) 236 ([M]+), 194 (base peak), 166, 149, 121, 91, 77, 43; HRMS (EI) m/z
236.1044 (236.10485 calcd for C13H16O4).

Horner-Wadsworth-Emmons 試薬 97 の調製

O
Br
O
EtO P
EtO

NaH,
CO2Et

Ot-Bu

199

THF, 0 °C

198

O
EtO P
EtO

CO2tBuCO2Et

97

	  500 mL のナスフラスコに，水素化ナトリウム [(60% oil suspention) 4.0 g (0.10 mol)] を入れ，THF (200 mL) に懸濁させ，0 ℃に冷却した後，THF 50 mL に溶解させたジエチ
ルホスホノ酢酸エチル 198 (20 mL, 0.10 mol) を滴下し，一時間撹拌した．そこへ，ブロ74

モ酢酸 t-ブチル 199 (15 mL, 0.1mol) を滴下し，24 時間撹拌した．撹拌後，飽和食塩水
を塩が溶け透明になるまで加え，蒸留水 (100 mL) を加える．ジエチルエーテル (200 mLx 3)で抽出し，有機層を飽和食塩水 (200 mL)で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し, 反応混合物 33 g を得た．このものをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (n-hexane/EtOAc = 2/1 → 1/1) により分離精製を数回行い，そのものをガラスチューブオーブンにより蒸留 (真空下，150-160℃) し，無色透明油状物 97 を 25.3 g (72%)
得た．
尚、97 の各スペクトルは文献値とほぼ一致した.70)

90 の合成O
EtO P
NaH, EtO
CHO

CO2tBuCO2t-Bu

CO2Et 97

CO2Et

THF, 0 ºC

96

200

OAc

TFA

CO2H

NaOAc

CH2Cl2, rt

CO2Et

Ac2O, reflux

98

CO2Et

90

	
  200 mL のナスフラスコに水素化ナトリウム [(60% oil suspention) 453mg (11.3 mmol)]
を入れ，THF (63 mL) に懸濁させ，0 ℃に冷却した後，THF (16 mL) に溶解させた 97(3.18g, 9.40 mmol) を滴下し，一時間撹拌させる．撹拌後，室温にした後，THF (8 mL) に溶解させたベンズアルデヒド 96 (1mL, 9.06 mmol) を滴下し，2 時間撹拌する．TLC で原料の消失を確認し，蒸留水 (80 mL) を加え，ジエチルエーテル (50 mL x 3) で抽出した．有機層を蒸留水 (50 mL x 3)，飽和食塩水 (100 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，オレフィン混合物 200 を 2.4 g 得た．あらかじめオレフィン混合物 200 (2.4 g) を 100 mL のナスフラスコに入れておき，ジクロロメタン(50 mL) に溶解させ，トリフルオロ酢酸 (10 mL, 134.6 mmol) を加え，17 時間撹拌する．
75

原料の消失を TLC で確認し，減圧濃縮し， カルボン酸混合物 98 を 2.7 g 得た．得られたカルボン酸混合物 98 (2.7 g) を あらかじめ 30 mL のナスフラスコに入れておき，無水酢酸 (8 mL) に溶解させ，酢酸ナトリウム (947 mg, 11.5 mmol) を加え，冷却装置を備え，1 時間加熱還流させた．TLC で原料の消失を確認し，室温にした後，蒸留水 (15 mL)を加え，1 時間撹拌し，酢酸エチル (15 mL x 3) で抽出した．有機層を蒸留水 (15 mL x 3)，飽和食塩水 (40 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，
反 応 混 合 物 2.1 g を 得 た ． こ の も の を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー(n-hexane/EtOAc = 30/1 → 20/1) により分離精製し，淡黄色油状物 90 を 1.28 g (3 段階
53%) 得た．
90 淡黄色油状物: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.51 (dd, J = 0.8, 1.6, 1H), 7.96 (ddd,
J = 8.0, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.87 (dddd, J = 8.0, 1.6, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H),
7.68 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz,2H), 2.46 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 169.2, 165.8,
146.6, 133.6, 129.4, 128.9, 128.8, 128.6, 127.6, 127.1, 121.2, 117.5, 61.2, 20.8, 14.2; IR (neat,cm-1) 1767; MS (EI) m/z (%) 258 ([M]+), 216 (base peak), 188, 171, 143, 115, 43; HRMS m/z
258.0893 (258.0892 calcd for C15H14O4).

87 の合成

OH

Ac2O

OAc

pyr, rt8799	  100 mL のナスフラスコに 2,3,5-トリメチルフェノール 99 (3.02 g, 22.2 mmol) をいれ，ピリジン(44 mL) に溶解させ，無水酢酸 (3.1 mL, 32.8 mmol) を加え 15 時間撹拌した．
TLC で原料の消失を確認し，0 ℃に冷却後，2M 塩酸水溶液 (40 mL) を加え，ジエチル
エーテル (60 mL x 2)で抽出した．有機層を蒸留水 (100 mL x 2)，飽和食塩水 (100 mL)
76

で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 3.89 gを得た．このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5/1) により精製し，無色透明油状物 87 を 3.83 g (98%) 得た．
87 無色透明油状物: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.86 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 0.4, 0.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 169.5, 148.9, 138.0, 135.8, 128.4, 125.2, 119.7, 20.79, 20.76, 19.9,
12.0; IR (neat, cm-1) 2920, 1752, 1623, 1574, 1491, 1447, 1366, 1290, 1195, 1132, 1070, 1012,
969, 923, 868, 840, 732, 685; MS (EI) m/z (%) 178 ([M]+), 136 (base peak), 121, 91, 77, 43;
HRMS (EI) m/z 178.0989 (178.09937 calcd for C11H14O2).

88 の合成

OAc

LAH
CO2Et

90

OH

THF, 0 ºC

Pd/C, H 2
OH

OH

OAc

pyr, rt

MeOH
101

100

Ac2O

88

	
  30 mL のナスフラスコに 90 (502 mg, 1.94 mmol) を入れ，THF (2.5 mL) に溶解させ，0 ℃に冷却した後，水素化アルミニウムリチウム (224 mg, 5.90 mmol) をゆっくり加え，
10 分撹拌する．TLC で原料の消失を確認し，6 M 塩酸水溶液 (20 mL) を加え，しばら
く撹拌し，ジエチルエーテル (10 mL x 5)で抽出した．有機層を蒸留水 (20 mL x 3)，飽
和食塩水 (50 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，ジオール体混合物 100 を 332.5 mg を得た．得られたジオール体混合物 100 (332.5 mg)
をあらかじめ 10 mL のナスフラスコに入れておき，メタノール (2 mL) に溶解させ，アスピレーターでアルゴン置換し，0 ℃に冷却した後，撹拌を止めてからパラジウム炭素 (18.7 mg) を加え，水素バルーンを備え，16 時間撹拌した．TLC で原料の消失を確認
し，セライト濾過，減圧濃縮し，ナフトール体混合物 101 を 319.7 mg 得た．得られたナフトール体混合物 101 (319.7 mg) を 10 mL のナスフラスコにあらかじめ入れておき，
77

ピリジン (4 mL) に溶解させ，無水酢酸 (285 µL, 3.03 mmol) を加え，6 時間撹拌する．
TLC で原料の消失を確認し，0 ℃に冷却し，1M 塩酸水溶液 (8 mL) を加えた．さらに
1M 塩酸水溶液 (7 mL) を加えた後，ジエチルエーテル (10 mL x 3) で抽出した．有機層を蒸留水 (10 mL x 3)，飽和食塩水 (20 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 392.2 mg を得た．このものをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 20/1) で分離精製し，淡黄色油状物 88 を
353.5 mg（3 段階 91%）得た．
56 淡黄色油状物: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.78 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76
(dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.2, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.6 Hz, 1H),
7.43 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.44 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 169.5, 146.3, 135.1, 134.6, 127.3, 126.4, 125.4,
125.0, 124.9, 120.9, 120.1, 21.6, 20.9; IR (neat, cm-1) 1764; MS (EI) m/z (%) 200 ([M]+), 158(base peak), 128, 115, 43; HRMS (EI) m/z 200.0839 (200.08372 calcd for C13H12O2).

Fries転位

OAc

OH

Boron complex.
R

OH
Ac

+ S.M.

+

solv., reflux, period

R

S.M.

A

R
B

	
  方法 1 : 5 mL のシュレンク管に転位前駆体を入れ，アルゴン置換し，1,2-ジクロロエ
タンまたはジクロロメタンを 0.5 mL を入れ，BF3・Et2O 10 当量入れ，加熱還流した．
TLC で原料の消失を確認し，蒸留水 (5 - 10mL) を加え，酢酸エチルまたはジクロロメ
タン (5 – 10 mL x 3) で抽出した．有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し，無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し反応混合物を得る．このものをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製し，転位体またフェノール体を得る．
	  方法 2 : 5 mL のシュレンク管に転位前駆体を入れ，アルゴン置換し，1,2-ジクロロエ
78

タンまたはジクロロメタンを 0.5 mL を入れ，BF3・2AcOH (5 or 10 equiv.) を入れ，加熱還流した．TLC で原料の消失を確認し，蒸留水 (5 - 10mL) を加え，酢酸エチル又はジ
クロロメタン (5 – 10 mL x 3) で抽出した．有機層を飽和食塩水又は飽和重曹水 (10 mL)
で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し反応混合物をえる．このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し，転位体またフェノール体を得る．
	  方法 3 : 5 mLのシュレンク管に転位前駆体を入れ，アルゴン置換し，1,2-ジクロロエ
タンまたはジクロロメタンを0.5 mLを入れ，無水酢酸 1当量を入れ，BF3・Et2O 10当量
入れ，加熱還流した．TLCで原料の消失を確認し，蒸留水 (5 - 10mL)を加え，酢酸エチ
ル又はジクロロメタン (5 – 10 mL x 3)で抽出した．有機層を飽和食塩水 (10 mL)で洗浄
し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物を得る．このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し，転位体またフェノール体を得る．

87 のFries転位

OAc

OH

Boron complex.
Me

OH
Ac

+

solv., reflux, period

Me

87

102

Me
99

	
  方法 1 と同様の操作 [転位前駆体 87 (55.9 mg, 0.314 mmol)，BF3・Et2O (385 µL, 3.12mmol)，24 時間加熱還流] を行い，転位体 102 を 18.9 mg (34%)，フェノール体 99 を11.7 mg (27%) 得た．
	  方法 2 と同様の操作 [転位前駆体 87 (55.5 mg, 0.311 mmol)，BF3・2AcOH (220 µL, 1.58mmol)，3 時間加熱還流] を行い，転位体 102 を 51.5 mg (92%) を得た．
	  方法 3 と同様の操作 [転位前駆体 87 (56.3 mg, 0.315 mmol)，BF3・Et2O (385 µL, 3.12mmol)，無水酢酸 (30 µL, 0.318 mmol)，12 時間加熱還流] を行い，転位体 102 を 42.5 mg
79

(75%)を得た．
102 黄色油状物: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 13.11 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.63 (s, 3H),
2.53 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 295.7, 161.5,
144.2, 136.0, 124.5, 123.1, 118.6, 33.2, 24.5, 20.3, 11.1; IR (neat, cm-1) 2922, 1599; MS (EI) m/z(%) 178 ([M]+), 163 (base peak), 91; HRMS (EI) m/z 178.1004 (178.09937 calcd for C11H14O2).
99 無色針状晶: mp 95.3 ℃ (n-hexane); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.58 (s, 1H),
6.45 (dd, J = 0.8, 0.4 Hz, 1H), 4.58 (brs, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (s. 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 153.3, 137.9, 135.8, 123.2, 119.1, 113.2, 20.8, 20.0, 11.0; IR (neat,cm-1) 3323; MS (EI) m/z (%) 136 ([M]+), 121 (base peak), 91, 77; HRMS (EI) m/z 136.0892(136.08881 calcd for C9H12O)

89 のFries転位

OH

OH
Ac

+
CO2Et

OAc

Boron complex.
CO2Et

solv., reflux, period

CO2Et

103

95

OAc

OH

89

+
CO2H
108

CO2H
94

	
  方法 1 と同様の操作 [転位前駆体 57 (75.4 mg, 0.319 mmol)，BF3・Et2O (385 µL, 3.12mmol)，24 時間加熱還流] を行い，フェノール体 95 を 21.2 mg (34%) 得た．
	  方法 2 と同様の操作 [転位前駆体 57 (73.2 mg, 0.310 mmol)，BF3・2AcOH (0.44 mL, 3.16mmol)，24 時間加熱還流] を行い，転位体 103 を 1.8 mg (2%), カルボン酸 108 (76%)
を得た．また，89 の原料回収 (7.3 mg, 10%) があった．
	  方法 3 と同様の操作 [転位前駆体 57 (75.2 mg, 0.318 mmol)，BF3・Et2O (385 µL, 3.12mmol)，無水酢酸 (30 µL, 0.318 mmol)，24 時間加熱還流] を行い，転位体 103 を痕跡量，フェノール体 95 を 16.2 mg (26%), カルボン酸 108 (6%), カルボン酸 94 (17%) 得た．
80

また，89 の原料回収 (15.7 mg, 21%) があった．
103: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 11.77 (s,1H), 6.99 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H),
2.45 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
95 無色透明柱状晶: mp 118.0 - 118.5 ℃; (n-hexane/EtOAc); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.46 (brs, 1H), 7.43 (brs, 1H), 5.87 (brs, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) 167.1, 153.8, 138.3, 128.7,
127.8, 123.1, 113.5, 61.0, 20.0, 14.2, 11.9; IR (neat, cm-1) 3418, 1691; MS (EI) m/z (%) 194([M]+), 166, 149 (base peak), 121, 91, 77; HRMS (EI) m/z 194.0952 (194.09429 calcd for
C11H14O3).
108 茶色固体: mp 142.5 - 143.8 ℃ (n-hexane/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)
10.71 (brs, 1H), 7.80 (dd, J = 1.2, 0.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.2, 0.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35
(s, 3H), 2.14 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 171.4, 169.2, 149.1, 138.9, 135.6,
129.0, 127.3, 121.4, 20.7, 20.1, 13.0; IR (neat, cm-1) 2860, 1763; MS (EI) m/z (%) 208 ([M]+),166 (base peak), 149, 121, 91, 77, 43; HRMS (EI) m/z 208.0740 (208.07355 calcd for
C11H12O4).
94 無色固体: mp 201.5 - 209.5 ℃ (decomp.) (n-hexane/EtOAc); 1H NMR (400 MHz,
Acetone-d6) δ (ppm) 10.9 (brs, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ (ppm) 165.8, 153.5, 136.6, 127.3, 126.7, 121.0, 111.9,
17.9, 9.93; IR (neat, cm-1) 3434, 2917, 1654; MS (EI) m/z (%) 166 ([M]+, base peak), 149, 121,
91, 77; HRMS (EI) m/z 166.0620 (166.06299 calcd for C9H10O3).

81

88 のFries転位

OAc

OH

Boron complex.
Me

OH
Ac

+

solv., reflux, period

Me

88

104

Me
101

	
  方法 1 と同様の操作 [転位前駆体 88 (61.5 mg, 0.307 mmol)，BF3・Et2O (385 µL, 3.12mmol)，15 時間加熱還流] を行い，転位体 104 を 30.5 mg (50%)，フェノール体 101 を21.5 mg (44%) 得た．
	  方法 2 と同様の操作 [転位前駆体 88 (62.7 mg, 0.313 mmol)，BF3・2AcOH (220 µL, 1.58mmol)，2 時間加熱還流] を行い，転位体 104 を 61.3 mg (98%) 得た．
	  方法 3 と同様の操作 [転位前駆体 88 (61.9 mg, 0.309 mmol)，BF3・Et2O (385 µL, 3.12mmol)，無水酢酸 30 µL (0.318 mmol)，9 時間加熱還流] を行い，転位体 104 を 49.5 mg(80%)，フェノール体 101 を痕跡量得た．
104 黄色針状晶: mp 94.4 ℃ (n-hexane/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 14.68(s, 1H), 8.39 (dddd, J = 8.0, 1.6, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.0, 0.8, 0.8 Hz 1H), 7.57 (ddd,
J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 0.8, 0.8 Hz, 1H), 2.73
(s, 3H), 2.70 (d, J = 0.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 205.5, 164.0, 136.2,
133.3, 130.2, 126.3, 125.2, 124.5, 124.3, 120.9, 115.3, 33.0, 25.2; IR (neat, cm-1) 1624; MS (EI)
m/z (%) 200 ([M]+), 185 (base peak), 128; HRMS (EI) m/z 200.0834 (200.08372 calcd for
C13H12O2).
101 白色針状晶: mp 92.3 ℃ (n-hexane/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.09
(dddd, J = 8.4, 1.2, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 6.8, 1.2, Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.2
Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H)
5.18 (brs, 1H), 2.43 (d, J = 0.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 151.0, 135.8,
134.8, 127.0, 126.5, 124.3, 122.5, 121.3, 119.7, 110.7, 21.7; IR (neat, cm-1) 3233; MS (EI) m/z

82

(%) 158 ([M]+, base peak), 129, 115, 77; HRMS (EI) m/z 158.0720 (158.07316 calcd for
C11H10O).

90 のFries転位

OAc

OH

Boron complex.
CO2Et

OH
Ac

+

solv., reflux, period

CO2Et

90

105

CO2Et
106

	
  方法 1 と同様の操作 [転位前駆体 90 (81.8 mg, 0.316 mmol)，BF3・Et2O (385 µL, 3.12mmol)，24 時間加熱還流] を行い，転位体 105 を 12.0 mg (15%)，フェノール体 106 を46.3 mg (68%) 得た．また，90 の原料回収 (3.2 mg, 4%) があった．
	  方法 2 と同様の操作 [転位前駆体 90 (81.1 mg, 0.314 mmol)，BF3・2AcOH (0.44 mL, 3.16mmol)，12 時間加熱還流] を行い，転位体 105 を 60.1 mg (74%)，フェノール体 106 を
1.4 mg (2%) 得た．
	  方法 C と同様の操作 [転位前駆体 90 (81.5 mg, 0.315 mmol)，BF3・Et2O (385 µL, 3.12mmol)，無水酢酸 (30 µL , 0.318 mmol)，24 時間加熱還流] を行い，転位体 105 を 32.0 mg(39%)，フェノール体 106 を 27.3 mg (40%) 得た．
105 無色針状晶: mp 97.8 ℃ (n-hexane/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 13.4 (s,1H), 8.44 (dddd, J = 8.0, 1.2, 0.8, 0.8 Hz), 7.81 (ddd, J = 8.0, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.0,
6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2, 2H), 2.51 (s,3H), 1.43 (t, J = 7.2, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 204.3, 168.6, 161.1, 134.7,
130.5, 129.4, 128.3, 127.9, 126.6, 124.6, 122.0, 112.5, 62.0, 30.0, 14.1; IR (neat, cm-1) 3130,
2985, 1698, 1676; MS (EI) m/z (%) 258 ([M]+), 212 (base peak), 197, 184, 169, 155, 142, 128,
114; HRMS (EI) m/z 258.0896 (258.0892 calcd for C15H14O4).
106 無色柱状晶: mp 145.6 ℃ (n-hexane/EtOAc); 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ (ppm)
9.34 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.62
83

(ddd, J = 6.8, 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 6.4, 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H),
4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ (ppm)
164.7, 152.0, 132.6, 127.7, 127.0, 125.8, 125.7, 120.8, 120.6, 105.5, 105.4, 59.3, 12.4; IR (neat,cm-1) 3406, 1678; MS (EI) m/z (%) 216 ([M]+, base peak), 198, 171, 143, 115, 89; HRMS (EI)m/z 216.0789 (216.07864 calcd for C13H12O3).

73 のFries転位

MeO

OAc

MeO

OH

Boron complex.
Me

MeO

MeO HOAc+

solv., reflux, period

Me

MeO

73

57

Me

MeO
72

	
  方法 1 と同様の操作 [転位前駆体 73 (81.9 mg, 0.314 mmol)，BF3・Et2O (385 µL, 3.12mmol)，30 分加熱還流] を行い，転位体 73 を 51.5 mg (63%)，フェノール体 72 を 21.7 mg(32%) 得た．
	  方法 2 と同様の操作 [転位前駆体 73 (81.8 mg, 0.314 mmol)，BF3・2AcOH (0.44 mL, 3.16mmol)，ジクロロメタン中 1 時間加熱還流] を行い，転位体 57 を 73.1 mg (89%)，フェノール体 72 を 7.5 mg (11%) 得た．
	
  方法3と同様の操作 [転位前駆体 73 (100 mg, 0.384 mmol)，BF3・Et2O (475 µL, 3.85mmol)，無水酢酸 (39.5 µL, 0.418 mmol)，ジクロロメタン中22時間加熱還流] を行い，転位体 73 を82.8 mg (83%)，フェノール体 72 を4.9 mg (6%) 得た．
57 淡黄色針状晶: mp 103.8 - 104.0 °C (n-hexane/ EtOAc). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 9.78 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 2.4 Hz),4.01 (3H, s), 3.87 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.35 (3H, d, J = 1.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm) 205.1, 158.9, 157.7, 153.4, 137.6, 135.1, 122.4, 119.1, 108.7, 98.8, 97.5, 56.2, 55.3, 32.3,
20.4; IR (neat, cm-1) 3338, 1669, 1622; MS (EI) m/z (%) 260 ([M]+), 245 (base peak), 230;
HRMS (EI) m/z 260.1055 (calcd for C15H16O4 260.1049).
84

85 のFries転位

MeO

OAc

MeO

OH

Boron complex.
CO2Et

MeO

solv., reflux, period

MeO HO
Ac

+
CO2Et

MeO

85

CO2Et

MeO

86

107

	
  方法 1 と同様の操作 [転位前駆体 85 (100.3 mg, 0.315 mmol)，BF3・Et2O (385 µL, 3.12mmol)，30 分加熱還流] を行い，転位体 86 を 42.5 mg (42%)，フェノール体 107 を 38.2
mg (49%) 得た．
	  方法 2 と同様の操作 [転位前駆体 85 (104.1 mg, 0.327 mmol)，BF3・2AcOH (440 µL, 3.16mmol)，ジクロロメタン中 30 分加熱還流]を行い，転位体 86 を 94.7 mg (91%)，フェノール体 107 を 6.0 mg (8%) 得た．
	  方法 3 と同様の操作 [転位前駆体 85 (101.3 mg, 0.318 mmol)，BF3・Et2O (390 µL, 3.16mmol)，無水酢酸 (29 µL, 0.307 mmol)，ジクロロメタン中 6 時間加熱還流] を行い，転位体 86 を 77.0 mg (76%)，フェノール体 107 を痕跡量得た．
86 無色角柱晶: mp 100.8-101.0 ℃ (AcOEt); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.64 (s,1H), 7.75 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2
Hz, 2H) 4.04 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ (ppm) 203.7, 166.7, 159.0, 157.7, 152.2, 136.5, 128.4, 122.0, 120.7, 111.9, 100.5,
100.2, 61.5, 56.4, 55.5, 31.8, 14.0; IR (ATR, cm-1) 3329, 1708, 1624; MS (EI) m/z (%) 318([M]+), 303, 275 (base peak); HRMS (EI) m/z 318.1128 (318.11033 calcd for C17H18O6).
107 淡黄色針状晶: mp 140.7 ℃ (Hex/AcOEt); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.14 (s,1H), 7.92 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 166.6, 158.0, 156.9, 154.7, 136.6, 130.0, 120.4, 112.9, 107.9,
100.5, 99.6, 61.0, 56.2, 55.4, 14.3; IR (ATR, cm-1) 3361, 2986, 1714, 1621; MS (EI) m/z (%)
276 ([M]+, base peak), 248, 231, 205, 189; HRMS (EI) m/z 276.0992 (276.09976 calcd for85

C15H16O5).

107 のFriedel-Crafts型アシル化反応

MeO HOMeO

OH O

BF 3·2AcOH
MeO

CO2Et

CH2Cl2, reflux

MeO

CO2Et

86

107

	
  5 mL のシュレンク管にフェノール体 107 (86.1 mg, 0.311 mmol) を入れ，アルゴン置
換し，ジクロロメタン (0.5 mL) に溶解させ，BF3・2AcOH (0.44 mL, 3.16 mmol) を入れ，
3 時間加熱還流した．蒸留水 (3 mL) を加え，酢酸エチル (5 mL x 3)で抽出した．有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，
反 応 混 合 物 99.1 mg を 得 た ． こ の も の を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー(n-hexane/EtOAc = 2/1) で分離精製し，転位体 86 を 47.3 mg (48%) 得た．

86

第三節	
  xanthouroleuconaphinの全合成

6-hydroxymusizin (49) の合成

MeO

OH O

OH OH O

BBr 3

8
7

CH2Cl2, rt

MeO

57

8a 1
4a

HO 6 5

4

9
2
3

10

11

6-hydroxymusizin (49)	  30 mLのナスフラスコに 57 (260 mg, 1.00 mmol) 入れ，アルゴン置換した後，ジクロ
ロメタン (5 mL) を加え，1 mol/L 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 (3 mL, 3.00 mmol)を滴下し，24時間撹拌した．TLCで原料の消失を確認し，0 ℃に冷却した後，蒸留水 (20mL) をゆっくりと加え，酢酸エチル (50 mL x 3) で抽出した．有機層を蒸留水 (60 mL),
飽和食塩水 (60 mL) で順次洗浄し，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 265.7 mg を得る．
このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 3/1) で分離精製
し，6-hydroxymusizin (49) を 202 mg (87%) 得た．さらに n-hexane/EtOAc で再結晶を行い，黄色板状晶を得た．
6-hydroxymusizin (49) 黄色板状晶: mp 195.0-200.0 ℃ (decomp.) (n-hexane/EtOAc); 1H
NMR (400 MHz, acetone-d6) δ (ppm) 17.47 (1-OH, s, 1H), 10.46 (8-OH, s, 1H), 9.13 (6-OH, s,
1H), 6.82 (4-ArH, s, 1H), 6.53 (7-ArH, d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (5-ArH, d, J = 2.4 Hz, 1H),
2.73 (10-CH3, s, 3H), 2.58 (11-CH3, s, 3H); 13C NMR (100 MHz, acetone-d6) δ (ppm) 204.8(C9), 169.8 (C1), 162.4 (C8), 161.0 (C6), 141.1 (4a), 135.7 (C3), 121.0 (C2), 113.3 (C4), 108.0(8a), 102.5 (C5), 101.9 (C7), 31.7 (10), 24.8 (C11); IR (ATR, cm-1) 3369, 1632; MS (EI) m/z(%) 232 ([M]+), 217 (base peak), 115; HRMS (EI) m/z 232.0735 (232.07355 calcd for
C13H12O4).

87

67 の合成

OH OH O

HO

AcO

Ac2O, pyrCH2Cl2, –40 ºC

6-hydroxymusizin (49)

OH O

AcO

67

	
  5 mL のナスフラスコに 6-hydroxymusizin (49) (49.9 mg, 0.214 mmol) を入れ，アルゴン
置換し，ジクロロメタン (1 mL) に懸濁させ，−40℃に冷却した後，ピリジン (35 µL, 0.434mmol) と無水酢酸 (44 µL, 0.466 mmol) を入れ，24 時間撹拌した．TLC で原料の消失又は減少を確認し，飽和塩化アンモニウム水 (3 mL) を入れ，酢酸エチル (15 mL x 3) で抽出した．有機層を飽和食塩水 (40 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 70.8 mg を得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 5/1 → 2/1) で分離精製し，ジアセチル体 67 を 47.5 mg (70%) 得
た．また，n-hexane/EtOAc で再結晶を行い，黄色針状晶を得た．
67 黄色針状晶: mp 129.1 ℃ (n-hexane/EtOAc) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 15.02(s, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 3H),
2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 205,7, 169.9, 168.6, 163.7,
151.2, 149.9, 138.6, 135.2, 121.1, 116.2, 115.9, 115.5, 114.7, 33.0, 25.0, 21.24, 21.20; IR (neat,cm-1) 1769, 1628; MS (EI) m/z (%) 316 ([M]+), 274, 232 (base peak), 217, 83, 43; HRMS (EI)m/z 316.0952 (316.09468 calcd for C17H16O6).

88

108 の合成

AcO
AcO

OH O

CAN

AcO

O

H

O

AcO

H

OAc

CH 3CN, rt

AcO

67

O

O

OAc

+

OH O

AcO
OAc

O HO

109

OAc

108

H 2O-EtOH-CH3CN

	  10 mL のナスフラスコにジアセチル体 67 (49.0 mg, 0.154 mmol) を入れ、アセトニト
リル (1 mL) に溶解させ，CAN (174.3 mg, 0.318 mmol) を加え，5 分撹拌させる．TLC で原料の消失を確認し，飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (3 mL) を加え，酢酸エチル (5 mL
x 3)で抽出した．有機層を蒸留水 (5 mL x 2)，飽和食塩水 (10 mL) で順次洗浄し，無水
硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 54.7 mg を得た．得られた反応混合物 54.7 mg をアセトニトリル (0.5 mL) に溶解させ，エタノール／蒸留水 (1/1,
0.5 mL) を入れ，16 時間撹拌した．TLC で原料の消失又は減少を確認，減圧濃縮し，飽
和食塩水 (10 mL) を入れ，酢酸エチル (5 mL x 3) で抽出した．有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 52.0 mg を得た．このものをシリカ
ゲルクロマトグラフィー (CHCl3/EtOAc = 15/1) で分離精製し，二量体 108 を 30.9 mg (2段階 63%) 得た．
108 黄色固体: mp 231.8 ℃ (decomp.) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 14.02 (s, 1H),
6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 206.4, 170.0, 168.4, 160.8, 151.4, 149.9, 138.0,
134.4, 126.8, 118.2, 115.7, 115.3, 114.9, 33.0, 21.2, 21.1, 20.9; IR (neat, cm-1) 1765, 1616; MS(FAB) m/z (%) 653 ([M+Na]+), 546, 463, 154 (base peak), 136, 43; HRMS (FAB) m/z
653.1664 ([M+Na]+) (653.16348 calcd for C34H30O12Na).

89

AcO

AcO

O

H

O

O

H

O

OAc

OAc

109

109	
 白色固体: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.1
Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.30 (s, 6H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 6H); MS (CI) m/z (%)
630 ([M]+), 588, 546 (base peak), 504, 462, 447; HRMS (CI) m/z 630.1758 (630.17371 calcd
for C34H30O12).

(±)-xanthouroleuconaphin (35a) の合成

AcO

OH O

OH OH O
6

OAc

O HO

4

4a
8a

6M NaOH

AcO

5

HO 7

8

1

10
3
2

11

9

OH

THF, 0 ºC

OAc

O HO HO108(±)-xanthouroleuconaphin (35a)	  10 mL のナスフラスコに二量体 108 (30.9 mg , 0.049 mmol) を入れ，THF (1 mL) に溶
解させ，0 ℃に冷却した後に，6M NaOH (0.5 mL) を入れ，5 分間激しく撹拌した．TLC
で原料の消失を確認し，氷と 6M 塩酸水溶液 (2 mL) の入った 50 mL の三角フラスコに入れ，エーテル (10 mL x 3) で抽出した．有機層を蒸留水 (10 mL x 3)，飽和食塩水 (20mL) で 順 次 洗 浄 し ， 無 水 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 後 ， 濾 過 ， 減 圧 濃 縮 し ，(±)-xanthouroleuconaphin (35a) を定量的に得た．
(±)-xanthouroleuconaphin (35a): 黄 色 な い し は 茶 黄 色 の 固 体 ま た は 粉 末 : mp 260 ℃(decomp.); 1H NMR (400 MHz, acetone-d6) δ (ppm) 15.2 (4,4’-OH, br s, 2H), 10.7 (5,5’-OH,
br s, 2H), 8.81 (7,7’-OH, br s, 2H), 6.42 (6.6’-ArH, d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.85 (8,8’-ArH, d, J =2.4 Hz, 2H), 2.73 (11,11’-CH3, s, 6H), 2.11 (9,9’-ArH, s, 6H); 13C NMR (400 MHz, acetone-d6)90δ (ppm) 203.1 (C10,10’), 161.9 (C4,4’), 159.1 (C7,7’), 157.8 (C5,5’), 137.7 (C8a,8a’), 132.2(C2,2’), 125.1 (C1,1’), 114.7 (C3,3’), 106.2 (C4a,4a’), 99.8 (C6,6’), 99.6 (C8,8’), 30.1
(C11,11’), 17.4 (C9,9’); IR (ATR, cm-1) 3338, 1622; MS (EI) m/z (%) 462 ([M]+, base peak),
447, 420, 405, 216; HRMS m/z 462.1316 (462.13145 calcd for C26H22O8).

115 の合成AcO

OH O

OH OH OAcO

6M NaOHTMSCH2N 2,

HO

OAc

OH

THF, 0 ºC
O HO

108

OAc

MeO MeOO HO HO(±)-35a

O

MeO
OMe

MeOH, 0 ºCO

OMe OMe115

	  10 mLの10 mL のナスフラスコに二量体 108 (30.1 mg , 0.047 mmol) を入れ，THF (1mL) に溶解させ，0 ℃に冷却した後に，6M NaOH (0.5 mL) を入れ，5分間激しく撹拌した．TLCで原料の消失を確認し，氷と6M 塩酸水溶液 (1 mL) の入った50 mL の三角
フラスコに入れ，エーテル (20 mL x 3) で抽出した．有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 (±)-35a を
24.5 mg 得た．その反応混合物 (±)-35a (24.5 mg) をメタノール (2 mL) に溶解させ，0 ℃に冷却した後，2.0 mol/L TMSジアゾメタンジエチルエーテル溶液 (1.5 mL, 3.00mmol) を滴下し，12時間撹拌する．TLCで原料の減少を確認し，減圧濃縮し，反応混合物を 44.2 mg 得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc =3/1 → 1/1) で分離精製したが，目的物が少なかったため，再びメタノール (1 mL) に溶解させ，0 ℃に冷却した後，2.0 mol/L TMSジアゾメタンジエチルエーテル溶液 (1 mL,
2.00 mmol) を滴下し，室温で三日間撹拌した．TLCで原料の減少を確認し，減圧濃縮
し ， 反 応 混 合 物 を 39.7 mg 得 た ． こ の も の を シ リ カ ゲ ル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー(n-hexane/EtOAc = 5/1) で分離精製し，ヘキサメトキシ体 115を15.6 mg (2 段階 60%)
得た．
91

115 無色固体または粉末: mp 207.4-208.5 ℃ ;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.50 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 6H), 3.88 (s, 6H), 3.47 (s, 6H), 2.63 (s, 6H),
1.84 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ (ppm) 206.4, 158.9, 157.4, 152.4, 137.0, 133.0,
131.7, 131.3, 114.0, 98.2, 97.2, 64.0, 56.0, 54.9, 32.9, 16.5; IR (ATR, cm-1) 2937, 1699; MS(FAB) m/z (%) 547 ([M+H]+), 546 ([M]+), 154 (base peak); HRMS (FAB) m/z 546.2256(546.22535 calcd for C32H34O8).

アブラムシの抽出物から 115 の半合成

MeO MeO

1) extracted with ether

O

MeO
OMe

2) TMSCH2N 2
MeOH/ether, 0 ºCO

OMe OMe115

	  セイタカアワダチソウヒゲナガアブラムシ 6.4 g にジエチルエーテルを加え，ガラ
ス棒で虫をつぶし，その抽出液を減圧濃縮し，粗抽出物 713.5 mg を得た．このものを
20 mLのナスフラスコに入れ，ジエチルエーテル (1 mL) でナスフラスコの壁に付いた粗抽出物を洗い落とし，メタノール (5 mL) を加える．0 ℃に冷却すると，固体が析出したため，ジエチルエーテル (2 mL) を加えた．次いで，2.0 mol/L TMSジアゾメタン
ジエチルエーテル溶液 (4.0 mL, 8.0 mmol) を滴下し，室温にし，1３時間撹拌した．TLC
で 115 を確認し，減圧濃縮し，反応混合物を 721.0 mg 得た．このものをシリカゲル
クロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 10/1 → 5/1) で分離精製し，ヘキサメトキシ体
115を18.3 mg 得た．

第四節	
  6-hydroxymusizin, xanthouroleuconaphin の配糖体の合成
92

121 の合成

HO
HO

OH
O

Ac2O

AcO
AcO

OH

pyr, rtOH

OAc
Obenzylamine
OAc

OAc

D-glucose (118)

THF, rt

119

AcO
AcO

OAc
O
OH
OAc

120

Cl 3CCN
cat. DBU

AcO
AcO

OAc
O
AcO

CH2Cl2, rt

121

AcO
AcO
+
O

CCl 3
NH

OAc
O
O
OAc

CCl 3
NH

122

	
  300 mLのナスフラスコにグルコース (118) (5.00g, 27.8 mmol) を入れ，ピリジン (56mL), 無水酢酸 (18.5 mL, 195.7 mmol) を順次加え，15時間撹拌した．TLCで原料の消失を確認し，0 ℃に冷却した後，2 M 塩酸水溶液 (200 mL) を加え，酢酸エチル (150 mLx 3) で抽出した．有機層を1 M 塩酸水溶液 (100 mL x 2), 飽和食塩水 (150 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し、反応混合物 119 を 13.2
g 得た．このものを，200 mL のナスフラスコにTHF (60 mL) で移し，ベンジルアミン(4.6 mL, 42.1 mmol) を加え，6時間撹拌した．TLCで原料の消失を確認した後，減圧濃縮し，酢酸エチル (150 mL) を加え有機層を，1 M 塩酸水溶液 (75 mL x 2), 飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液 (75 mL x 2), 飽和食塩水 (80 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し、反応混合物 120 を 14.6 g 得た．続いてこのものを，あらかじめ 300 mL のナスフラスコに入れておき，アルゴン置換し，ジクロ
ロメタン (110 mL) を入れ，トリクロロアセトニトリル (16.5 mL, 164.5 mmol), DBU(205 µL, 1.37 mmol) を順次加え，8時間撹拌した．TLCで原料の消失を確認した後，減圧濃縮すると，反応混合物を 21.0 g 得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 3/1) で分離精製し，イミデート 121を11.6 g (86 %), イミデート イミ
デート 122 を797.5 mg (5 %) 得た．
121 褐色油状物: [α]20D +93.7 (c 1.00, CHCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.69 (s,1H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 10.0, 10.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 10.0, 10.0 Hz, 1H),93

5.13 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J = 10.0, 4.0, 2.0 Hz,
1H), 4.13 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 170.5, 170.0, 169.8, 169.5, 160.7, 92.8, 69.9, 69.8, 69.6, 67.7,
61.3, 20.6, 20.5, 20.4; IR (ATR, cm-1) 1676; MS (FAB) m/z (%) 514 ([M+Na]+), 331, 169 (basepeak), 109, 43; HRMS m/z 514.0032 ([M+Na]+) (514.00504 calcd for C16H20NO10Cl3Na).

123 の合成

OH OH OHOOH OH O

imidazole
TBSCl
DMF, rt6-hydroxymusizin (49)

TBSO

123

	
  20 mL のナスフラスコに 6-hydroxymusizin (49) (112.8 mg, 0.485 mmol) を入れ，DMF(5 mL) に溶解させ，イミダゾール (204.3 mg, 3.00 mmol), TBSCl (230.6 mg, 1.53 mmol)を順次加え，1時間撹拌する．TLCで原料の消失または減少を確認した後，蒸留水 (10mL) 加え，ジエチルエーテル (15 mL x 3) で抽出した．有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 222.3 mgを得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 20/1 → 10/1)
で分離精製し，123 を156.8 mg (93 %) 得た．また，ヘキサン/ジクロロメタン で再結晶を行い，黄色針状晶を得た．
123 黄色針状晶: mp 143.7-145.0 ℃ (Hex/CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm)
17.7 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.71
(s, 3H), 2.59 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.25 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ (ppm) 203.5,
169.7, 160.2, 160.1, 139.6, 133.9, 120.8, 112.2, 108.5, 106.8, 105.5, 31.7, 25.6, 25.3, 18.2, -4.2;
IR (ATR, cm-1) 3306, 1625; MS (EI) m/z (%) 346 ([M]+, base peak), 331, 289, 243; HRMS (EI)m/z 346.1606 (346.16003 calcd for C19H26O4Si).
94

124 の合成

AcO
AcO

OAc
O
AcO

OH OH O

O

CCl 3
NH

121
TMSOTf, MS4A

CH2Cl2, –40 ºC

TBSO

123

AcO
AcO

OAc
O
O

OH O

AcO
TBSO

124

20 mL ナスフラスコに 123 (35.5 mg, 0.103 mmol) を入れ，トルエンを入れて減圧濃縮を三回行い，アルゴン置換したものに，あらかじめ 10 mL ナスフラスコに 121 (294.6 mg, 0.599mmol) 入れ，トルエンを入れて減圧濃縮を三回行い，アルゴン置換し，ジクロロメタン (2 mL
x 3) に溶解させ，ガスタイトシリンジで移す．そして，ジクロロメタン (3 mL) でナスフラスコの壁に付いた化合物を洗い落とす．そこにアルゴン気流下，ガラスチューブオーブンで減圧下，200 ℃ で一晩乾燥させた MS 4A (311 mg, ナカライ粉末) を入れ，−40 ℃で1時間撹拌した後，蒸留し褐色アンプルに閉じた TMSOTf (9.0 µL, 0.05 mmol) を入れ，三時間撹拌する．
TLCで原料の消失または減少を確認した後，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 mL) を加えてから室温に戻し，しばらく撹拌する．撹拌後，セライト濾過し，ろ液に蒸留水 (5mL) を加え，ジクロロメタン (5 mL x 3) で抽出した．有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 324.1 mg を得た．このものをシリカゲルク
ロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 3/1) で分離精製し，β体の124 のみを 29.6 mg(43 %), 原料回収が 18.4 mg (52 %) だった．また，ヘキサン/ジクロロメタン で再結晶を行い，無色針状晶を得た．
124 無色針状晶: mp 134.8-135.8 ℃ (Hex/CHCl3); [α]21D -71.3 (c 1.00, CHCl3): 1H NMR(500 MHz, acetone-d6) δ (ppm) 9.27 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J =2.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 9.5, 9.5 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 9.5, 8.0 Hz,
1H), 5.23 (dd, J = 9.5, 9.5 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.20-4.17 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.30 (s,3H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.31 (s, 3H), 0.30 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, acetone-d6) δ (ppm) 202.3, 168.5, 168.4, 168.2, 167.9, 153.48, 153.43, 151.2, 136.4,
95

133.3, 121.9, 117.8, 108.8, 108.1, 104.2, 97.1, 70.8, 70.6, 69.6, 66.9, 60.5, 30.2, 23.9, 18.58,
18.51, 18.4, 18.2, 16.8, -6.2; IR (ATR, cm-1) 3422, 1752, 1632; MS (FAB) m/z (%) 699([M+Na]+), 677 ([M+H]+), 346, 331, 69 (base peak), 109, 43; HRMS (FAB) m/z 677.2614([M+H]+) (677.26292 calcd for C33H45O13Si).

125 の合成

AcO
AcO

OAc
O
AcO

O

OH O

TBAF
THF, 0 ºC

AcO
AcO

OAc
O

O

OH O

AcO
HO

TBSO

125

124

	
  20 mL のナスフラスコに 124 (102.4 mg, 0.151 mmol) を入れ，THF (3 mL) に溶解させ，0 ℃に冷却した後に，1.0 mol/L TBAF THF 溶液 (150 µL, 0.15 mmol) を加え，1 時間撹拌する．TLC で原料の消失または減少を確認した後，飽和アンモニウム水溶液 (5mL) を加え，ジエチルエーテル (10 mL x 3) で抽出した．有機層を飽和食塩水 (15 mL)
で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 86.8 mg を得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 1/1) で分離精製し，125 を 81.4 mg (96 %) 得た．また，トルエン/ジクロロメタンで再結晶すると淡黄色針状晶，ヘキサン/エタノールで再結晶すると淡黄色角柱晶が得られる．
125 淡黄色針状晶: mp 187.9-189.2 ℃ (Tol/CH2Cl2); [α]23D -88.5 (c 1.00, CHCl3): 1H NMR(500 MHz, acetone-d6) δ (ppm) 9.45 (s, 1H), 9.11 (brs, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 10.0, 9.5 Hz, 1H), 5.40 (dd,J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 9.5, 9.5 Hz 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.045 (s, 3H), 2.041 (s, 3H), 2.01 (3H); 13C NMR (125 MHz,
acetone-d6) δ (ppm) 203.4, 169.8, 169.6, 169.4, 169.1, 156.7, 155.0, 153.2, 138.0, 134.5, 122.0,
118.6, 108.3, 104.2, 102.4, 98.7, 72.1, 72.0, 70.9, 68.2, 61.7, 31.5, 19.7, 19.69, 19.68, 19.64; IR(ATR. cm-1) 3400, 1736; MS (FAB) m/z (%) 585 ([M+Na]+), 563 ([M+H]+), 331, 307, 289, 173,96169, 154 (base peak), 136; HRMS (FAB) m/z 563.1759 ([M+H]+) (563.17645 calcd for
C27H31O13).
126 の合成AcO

OH O

OH OH O

6M NaOH

AcO
OAc

O HO

108

OAc

OH OH O

imidazole
TBSCl

HO

THF, 0 ºC

OH

TBSO

DMF, rtOTBSO HO HOO HO HO

35a

126

	
  10 mL のナスフラスコに 108 (100.8 mg, 0.163 mmol) を入れ，THF/MeOH (9/1 = 2.8
mL/ 0.32 mL) に溶解させ，6M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.6 mL) を加え，激しく撹拌した．10分後，TLCで原料の消失または減少を確認した後, 35a の合成と同様の方法で処理し，反応混合物 81.1 mg を得た．このものを10 mL のナスフラスコに入れ，DMF(1.6 mL) に溶解させ，イミダゾール (88.0 mg, 1.29 mmol), TBSCl (103.4 mg, 0.686 mmol)を順次加え，3時間撹拌した．TLCで原料の消失または減少を確認した後，飽和アンモ
ニウム水溶液 (15 mL) を加え，ヘキサン/酢酸エチル (1/1, 10 mL x 3) で抽出した．有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃
縮し，反応混合物 136.5 mg を得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 3/1) で分離精製し，126 を 67.2 mg (2段階，59 %) 得た．また，ヘキサン/ジクロロメタンで再結晶すると黄色角柱晶を得た．
126 黄色角柱晶: mp 197.0-198.0 ℃ (Hex/CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm)
17.49 (s, 2H), 10.52 (s, 2H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H),
2.19 (s, 6H), 0.78 (s, 18H), -0.07 (s, 6H), -0.10 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ (ppm)
203.9, 168.3, 160.7, 160.5, 139.1, 132.6, 127.3, 113.1, 108.4, 106.0, 105.8, 32.1, 25.5, 20.8,
18.2, -4.5, -4.6; IR (ATR, cm-1) 3249, 1620; MS (FAB) m/z (%) 691 ([M+H]+), 73 (base peak);
HRMS (FAB) m/z 691.3113 691 ([M+H]+) (691.31223 calcd for C38H51O8Si2).

97

第三章の実験第二節	
  megouraphinの合成

108 の合成

O
EtO P
EtO

MeO

CO2tBuCO2Et 97

NaH
THF, 0 ºC

MeO

CHO

MeO
CO2tBu

MeO

CO2Et

134

82

	
  100 mL のナスフラスコに 水素化ナトリウム [(60% oil suspention) 291.3 mg (7.28mmol)] を入れ，THF (16 mL) に懸濁させる．0 ℃に冷却した後，97 (2.07 g, 6.11 mmol)
を THF (5 mL) に溶かして滴下する．1時間撹拌後，82 (1.02 g, 6.02 mmol) をTHF (10mL) に溶かして滴下する．14時間撹拌後，TLCで原料の消失を確認し，飽和食塩水 (20mL) 加え，ジエチルエーテル (20 mL x 3) で抽出した．有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 2.6 g を得る．このものをシリカゲルク
ロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 2/1) で分離精製し，134 を 1.3 g (62 %) 得た．
134 淡黄色油状物: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.78 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 2.0, 0.4
Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.46 (d, J = 0.8
Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 170.3,
167.4, 160.7, 141.2, 137.0, 127.2, 106.7, 101.1, 80.9, 61.0, 55.3, 35.1, 27.9, 14.2; IR (ATR,
cm-1) 1709, 1590; MS (EI) m/z (%) 350 ([M]+), 294, 277, 250, 220, 204, 176, 175, 57 (basepeak); HRMS (EI) m/z 350.1738 (350.17292 calcd for C19H26O6).

98

85 の合成

MeO
CO2tBu
MeO

CO2Et

134

MeO

TFA
CH2Cl2, rt

CO2H
MeO

CO2Et

201

MeO

NaOAc
Ac2O, 160 °C

OAc

MeO

CO2Et

85

	
  500 mL のナスフラスコに 134 (15.8 g, 45.1 mmol) をジクロロメタン (230 mL) に溶
かして移し，トリフルオロ酢酸 (45 mL) を加え，3時間撹拌する．TLCで原料の消失を確認し，減圧濃縮し，トルエンを加えて数回減圧濃縮すると，結晶が析出してくる．
そこへ，大量のヘキサンを注いで結晶を析出させる．このものを吸引濾過することでカルボン酸 201 が11.4 g 得られる．このものを，200 mL のナスフラスコに入れ，無水酢酸 (97 mL) を加え，酢酸ナトリウム (3.18 g, 38.7 mmol) を入れ，160 ℃で1時間加熱還流する．TLCで原料の消失を確認し，500 mL の三角フラスコに 氷 (160 g) を入れておき，その中に注ぎ込む．氷が溶けるまで撹拌し，溶けたら再び 0 ℃に冷却し，しばらく撹拌する．それを吸引濾過し，冷やした蒸留水で残渣を洗い，次いで冷やした
ジエチルエーテルで洗い，デシケーター (50 ℃，十酸化四リン) で乾燥させると，85 を11.8 g (二段階，96%) 得た．また，ヘキサン/酢酸エチル で再結晶を行い，無色針状晶を得た．
85 無色針状晶: mp 158.0-158.5 ℃ (Hex/AcOEt); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.31
(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 2.36, (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) 170.6, 165.8, 158.6, 156.1, 146.7, 136.9, 128.6, 127.8, 117.0, 116.5,
101.4, 100.0, 61.1, 56.1, 55.3, 20.8, 14.2; IR (ATR, cm-1) 1757, 1710; MS (EI) m/z (%) 318([M]+), 276 (base peak), 248, 203, 189; HRMS (EI) m/z 318,1092 (318.11033 calcd for
C17H18O6).

99

第三節	
  megouraphin の全合成とmegouraphin glucoside A の合成

146 の合成MeO

OH OH O

OH O

BCl 3
MeO

CO2Et

CH2Cl2, rt

MeO

86

CO2Et

146

	
  300 mLのナスフラスコに 86 (2.15g, 6.8 mmol) を入れ，アルゴン置換し，ジクロロメ
タン (30 mL) に溶解させ，0 ℃に冷却し，1.0 mol/L 三塩化ホウ素 ジクロロメタン溶
液 (80 mL, 68 mmol, wako) を滴下する．徐々に室温に戻しながら10時間撹拌する．TLC
で原料の消失または減少を確認し，再び 0 ℃に冷却し，蒸留水 (100 mL) 滴下し，しばらく撹拌する．撹拌後，ジクロロメタン (30 mL x 3) で抽出し，有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 1.92 g を得る．（大量の場合は反応停止後，減圧濃縮しジクロロメタンを1/10ぐらいまで減らしてから，酢酸エチルで抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄する．）このものをシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 2/1 → 1/1 または Tol/EtOAc = 20/1 → 10/1) で精製し，146 を 1.79
g (87%) 得た．また，ヘキサン/酢酸エチルで再結晶し，黄色針状晶を得た．
146 黄色針状晶: mp 96.1 ℃ (Hex/AcOEt); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 16.61 (s,1H), 10.12 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.41 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ(ppm) 202.7, 168.6, 166.9, 163.6, 156.0, 138.3, 130.4, 121.6, 109.5, 108.8, 103.2, 101.8, 62.1,
55.5, 28.7, 14.1; IR (ATR, cm-1) 3365, 1716; MS (EI) m/z (%) 304 ([M]+), 258 (base peak), 43;
HRMS (EI) m/z 304.0946 (304.09468 calcd for C16H16O6).

100

147 の合成

OH OH O

MeO

CO2Et

TBSOTf2,6-lutidine
CH2Cl2, rt

146

RO

MeO

OR OR

CO2Et

147 (R = TBS)	  30 mL のナスフラスコに146 (613.9 mg, 2.02 mmol) を入れ，ジクロロメタン (6 mL)に溶解させ，0 ℃ に冷却した後、2,6-ルチジン (2.4 mL, 20.6 mmol), TBSOTf (2.4 mL,
10.4 mmol) を順次加え，5 – 15分撹拌し，TLCで原料の消失を確認した後，飽和炭酸ナ
トリウム水溶液 (20 mL) を加え，ヘキサン (20 mL x 2) で抽出し，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 を得る．(大量のときや上手く抽出できないときはジエチルエーテルで抽出し，有機層を蒸留水，飽和食塩水で洗浄，ルチジンが大量に含まれていることがあるので，減圧濃縮時はトルエンを入れて共沸させる) このものをNH3処理したシリカゲル (n-hexane/EtOAc = 20/1 または Toluene)
で精製し，147 を定量的に得た．また，ヘキサンまたはヘキサン/酢酸エチルで再結晶すると無色板状晶が得られた．
119無色板状晶: mp 107.8 ℃ (Hex/AcOEt); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.65 (s,1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 1.2
Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.91 (s,18H), 0.28 (brs, 9H), 0.04 (brs, 3H), -0.09 (brs, 3H), -0.23 (brs, 3H); 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ (ppm) 167.9, 158.2, 154.4, 151.9, 150.4, 135.6, 130.9, 125.0, 120.1, 120.8, 110.5,
110.4, 100.4, 100.3, 96.7, 96.6, 60.8, 60.7, 55.1, 26.6, 26.6, 26.2, 25.7, 18.8, 18.3, 17.9, 14.1,
14.1, -3.0, -4.2, -4.5, -5.6; IR (ATR, cm-1) 1722; MS (EI) m/z (%) 646 ([M]+), 589 (base peak),73; HRMS (EI) m/z 646.3536 (646.3541 calcd for C34H58O6Si3).

101

148 の合成

RO

MeO

OR OR

CO2Et

RO

LAH
THF, 0 °C → rt

147 (R = TBS)

OR OR

MeO

OH

148 (R = TBS)	  30 mL のナスフラスコに 148 (1.74 g, 2.68 mmol) を入れ，THF (10 mL) に溶解させ，0 ℃ に冷却し，LAH (229.5 mg, 6.04 mmol) を加え，室温に戻す．TLC で原料の消失を確認した後，再び 0 ℃に冷却し 蒸留水 (230 µL), 15% 水酸化ナトリウム水溶液 (230µL), 蒸留水 (690 µL) を順次，注意して加える．その中に，炭酸カリウムを入れ，しばらく撹拌する．撹拌後，セライト濾過，ろ液を濃縮することで，148 を1.12 g (92%) 得た．(大量の場合はナスフラスコにLAHをTHFで懸濁している中に148 のTHF 溶液を滴下するとよい．反応を止める時は溶媒の5倍量のジエチルエーテルを入れてから行うとよい) また，ヘキサン/ジエチルエーテルで再結晶し，無色板状晶を得た．
148 無色板状晶: mp 129.7 ℃ (Hex/Et2O); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.38 (s, 1H),
6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 1.2 Hz,
1H), 4.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 0.18 (brs,
3H), 0.09 (brs, 3H), -0.06 (brs, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 157.9, 157.7, 154.9,
154.3, 152.6, 150.2, 147.6, 140.7, 138.6, 138.4, 136.9, 129.2, 125.0, 119.2, 118.6, 111.6, 108.7,
108.1, 99.7, 99.2, 97.7, 77.2, 69.7, 63.8, 55.2, 27.9, 27.1, 26.7, 26.3, 26.1, 25.9, 25.6, 18.9, 18.8,
18.5, 18.4, 18.1, -2.0, -3.3, -3.7, -4.5; IR (ATR, cm-1) 3546; MS (EI) m/z (%) 604 ([M]+), 547,
457, 415, 301 (base peak), 73; HRMS (EI) m/z 604,3444 (604.34354 calcd for C32H56O5Si3).

102

furanaphin (50) の合成

RO

OH O

OR OR

BBr 3
MeO

OH

CH2Cl2, 0 ºC

6

HO

7

5

8

4a
8a

4

10
3a

3

O2

9a 1
9

furanaphin (50)148 (R = TBS)

5 mL のナスフラスコに 148 (50.5 mg, 0.08 mmol) を入れ，アルゴン置換し，ジクロロメタン(0.5 mL) に溶解させる．0 ℃ に冷却した後，1.0 mol/L 三臭化ホウ素 ジクロロメタン溶液(0.42 mL, 0.42 mmol) を加え，2時間撹拌する．TLCで原料の消失を確認した後，蒸留水 (5mL) を加え，酢酸エチル (10 mL x 3) で抽出した．その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 を得る．このものをシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 20/1) で分離精製し，furanaphin (50) を 9.2 mg (50%) 得た．(大量の場
合は，分液操作を数回に分けて行うとよい．シリカゲルクロマトグラフィーでの精製は，シリカゲ
ルに吸着させてから行う). また，メタノールで再結晶し，橙色の針状晶を得た．
furanaphin (50) 橙色針状晶: mp 218-219 ℃ (MeOH); 1H NMR (400 MHz, acetone-d6) δ(ppm) 14.28 (5-OH, s, 1H), 9.17 (7-OH, s, 1H), 6.40 (9-CH, dd, J = 2.4, 2.4 Hz, 1H), 6.35
(8-ArH, d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.17 (6-ArH, d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.51 (1-CH2, d, J = 2.4 Hz, 2H),
2.67 (10-CH3, s, 3H); 13C NMR (100 MHz, acetone-d6) δ (ppm) 184.8 (C3), 184.3 (C4), 167.4(C5), 164.7 (C7), 143.9 (C8a), 143.5 (C9a), 115.2 (C3a), 111.7 (C4a), 107.4 (C9), 104.7 (C8),100.5 (C6), 77.6 (C1), 16.1 (C10); IR (ATR, cm-1) 3333, 1650; MS (EI) m/z 231 ([M+H]+), 230([M]+, base peak); HRMS (EI) m/z 230.0575 (230.0579 calcd for C13H10O4).

103

158 の合成

1) DIPEA ,TBSOTf
OH O
O
HO

2)

O

OMe
OMe
OMe , AlCl3

RO RO
O

CH2Cl2, rt → 0 °C

furanaphin (50)RO

158 (R = TBS)	  ヒートガンでよく乾燥させた 50 mL のナスフラスコに 50 (199.1 mg, 0.863mmol) を入れアルゴン置換し，ジクロロメタン (20 mL) に懸濁させる．室温でDIPEA (1.2 mL,
6.88 mmol), 減圧蒸留で精製し褐色のアンプルに密封した TBSOTf (1.6 mL, 6.96 mmol)を順次加え，1時間撹拌すると淡黄色透明になる．0 ℃に冷却した後，常圧蒸留で精製し褐色のアンプルに密封したオルト酢酸トリメチル (1.1 mL, 8.64 mmol) を加え，アルゴン気流下，塩化アルミニウム (347.2 mg, 2.60 mmol) をやや激しく撹拌しながら加えると暗色になる．1時間撹拌し，TLCで原料の消失または減少を確認し，あらかじめ用
意しておいた蒸留水 (150 mL) と酢酸エチル (100 mL) 入れた300 mLの三角フラスコに注いでしばらく撹拌する．撹拌後，セライト濾過し，そのろ液を酢酸エチル (50 mL x3)で抽出した．その有機層を飽和食塩水 (150 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 1.05 g を得た．このものをシリカゲルクロマ
トグラフィー (n-hexane/EtOAc = 10/1) で精製し，158 を 305.4 mg (57%) 得た．また，
石油エーテルで再結晶すると無色板状晶を得た
158 無色板状晶;mp 124.8 – 127.5 ℃ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.16 (s, 1H), 6.75
(s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.38 (s,3H), 1.00 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.26 (s, 3H), 0.25 (s, 3H), 0.24 (s, 3H), 0.06 (s,3H), -0.04 (s, 3H), -0.09 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ (ppm) 196.9, 166.3, 155.6,
155.1, 151.7, 139.7, 139.1, 120.0, 119.4, 112.9, 111.6, 108.6, 101.3, 77.21, 75.0, 31.3, 26.6,
26.1, 25.6, 18.8, 18.2, -3.0, -3.8, -4.23, -4.28, -4.5; IR (ATR, cm-1) 1603; MS (EI) m/z 614([M]+), 557 (base peak), 73; HRMS (EI) m/z 614.3260 (614.32789 calcd for C33H54O5Si3).

104

megouraphin (55) の合成

O

O

RO RO

HO HO

HF·pyrO

THF, 0 °C

RO

O
HO

megouraphin (55)

158 (R = TBS)	  50 mL のポリプロピレン容器に 158 (256.0 mg, 0.416 mmol) を入れ，THF (6.2 mL) に溶解させ，0 ℃ に冷却した後，フッ化水素ピリジン (0.17 mL, 1.44 mmol) を加え，12
時間撹拌する．TLCで原料の消失を確認し，5倍量のジエチルエーテル (30 mL) を加え，吸引濾過をすると，残渣にmegouraphin (55) を 112.4 mg (99%) 得た．
megouraphin (55) 黄色粉末: mp 180 ℃ (decomp.); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)
10.05 (br s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H),
5.58 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 200.6, 158.8, 157.6, 146.4,
140.4, 140.2, 125.0, 109.9, 108.8, 107.7, 101.9, 100.7. 99.2, 75.3, 30.1; IR (ATR, cm -1) 3078,
1644; MS (CI) m/z (%) 273 ([M]+), 79 (base peak); HRMS m/z 273.0745 (273.07629 calcd for
C15H13O5).

105

第四章
第二節	
  uroleuconaphin B1の合成研究

171 の合成

HO

CO2H

OH

HO

SOCl2
MeOH, reflux

167

10% NaOHaq
MeOH/THF

CO2Me

OH

K 2CO 3
BnBr

BnO

acetone, rt

168

BnO

CO2H

OBn

CO2Me

1) (COCl) 2, cat. DMF
CH2Cl2, rt2) Et 2NH, CH2Cl2
0 ºC → rt

OBn

169

O
BnO

NEt 2
OBn

171

170

	
  20 mLのナスフラスコに 167 (1.00g 6.49 mmol) を入れ，メタノール (6.5 mL) に溶解
または懸濁させ，塩化チオニル (0.56 mL, 7.71 mmol) を注意しながら滴下し，冷却装置を備え付け，18時間，加熱還流する．TLC で原料の消失または減少を確認し，減圧濃縮し，反応混合物 168 を 1.10 g 得た．このものを 30 mL のナスフラスコに移し，アセトン (7.5 mL) に溶解させ，炭酸カリウム (3.62g, 26.2 mmol) を加え，ベンジルブロ
マイド (2.3 mL, 19.3 mmol) を注意しながら加え，24時間，激しく撹拌する．TLC で原料の消失または減少を確認した後，メタノール (10 mL) を加え，しばらく撹拌する．
撹拌後，セライト濾過し，ろ液を減圧濃縮すると反応混合物 169 を 3.58 g 得た．続
いてこのものを，50 mL のナスフラスコに移し，メタノール/THF (9.3 mL/9.3 mL) に溶解させ，10% 水酸化ナトリウム水溶液 (9.3 mL) を加え，3時間撹拌する．TLC で原料の消失を確認後，減圧濃縮によって溶媒を除き，蒸留水 (30 mL) を加え，6 M 塩酸水
溶液を十分酸性になるまで加えると，白色の固体が析出する．吸引濾過し，残渣をデシケーター (減圧下，50 ℃, 五酸化二リン) で乾燥すると反応混合物 170 を 2.18 g 得た．これを 50 mL のナスフラスコに入れ，ジクロロメタン (25 mL) に懸濁させ，オキ
サリルクロライド (1.12 mL, 13.0 mmol)を加え，触媒量のDMF (75 µL, 0.96 mmol) を加106

える．2時間撹拌した後，TLC で原料の消失または減少を確認し，減圧濃縮する．得られた反応混合物にジクロロメタン (25 mL) を入れ溶解させ，0 ℃に冷却し，ジエチル
アミン (3.4 mL, 32.7 mmol) を注意しながら滴下する．滴下終了後，室温にもどし，3
時間撹拌する．TLC で原料の消失または減少を確認し，再び 0 ℃に冷却し，1 M 塩酸水溶液 (30 mL) を加え，酢酸エチル (60 mL, 30 mL x 2) で抽出した．有機層を蒸留
水 (30 mL x 2), 飽和食塩水 (60 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 2.79 g を得た．このものをシリカゲルクロマトグラフ
ィー (n-hexane/EtOAc = 3/1 → 2/1) で精製すると，アミド 171 を 2.26 g (5段階, 89%)得た．また，ヘキサン/ジクロロメタンで再結晶し，無色針状晶を得た．
171 無色針状晶: mp 92.0 ℃ (Hex/CH2Cl2); １H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.42-7.30(m, 10H), 6.63 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.04 (s, 4H), 3.51 (br s, 2H),
3.20 (br s, 2H), 1.22 (br s, 3H), 1.01 (br s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 170.6,
159.8, 139.1, 136.5, 128.6, 128.0, 127.4, 105.3, 102.9, 70.1, 43.1, 39.0, 14.1, 12.8; IR (ATR,
cm-1) 1643; MS (EI) m/z (%) 390 ([M+H]+), 389 ([M]+), 318, 298, 225, 181, 91 (base peak);
HRMS m/z 389.1990 (389.19908 calcd for C25H27NO3).

173 の合成

O

O
BnO

NEt 2
OBn

171

NBS
CH 3CN
0 ºC → rt

BnO

NEt 2
Br
OBn

172

i-PrMgBr, n-BuLi
DMF
THF
0 → –78 ºC

O
BnO

NEt 2
CHO
OBn

173

	
  50 mL のナスフラスコ 171 (2.00 g, 5.14 mmol) を入れ，アセトニトリル (8 mL) に懸濁させて，0 ℃に冷却する．そこにアセトニトリル (16 mL) に溶かしたNBS (910.2 mg,
5.14 mmol) を滴下すると，無色透明になる．室温にもどし，3時間撹拌し, TLC で原料の消失を確認し，10% チオ硫酸ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え，酢酸エチル (30 mLx 3) で抽出した．その有機層を飽和食塩水 (40 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウム
107

で乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 172 を 2.64 g 得た．この反応混合物 172 を
100 mL のナスフラスコに移し，あらかじめトルエンを入れ減圧濃縮し，微量の水を取り除いておく．ヒートガンでよく乾燥しアルゴン置換した 200 mL のナスフラスコにTHF (18 mL) を入れ，0.73 mol/L イソプロピルマグネシウムブロマイド THF溶液 (9.5mL, 6.93 mmol, 関東化学) を入れ，0 ℃に冷却する．そこに 1.64 mol/L n-BuLi ヘキサン溶液 (8.5 mL, 13.9 mmol，関東化学) を滴下し，30分撹拌後，−78 ℃に冷却する．そこへ，用意しておいた反応混合物 172 を THF (18 mL) に溶かし，ガスタイトシリンジで滴下した．1時間撹拌後，脱水DMF (1.8 mL, 23.2 mmol, 関東化学) を滴下し，3時間撹拌する．TLC で原料の消失または減少を確認後，飽和塩化アンモニウム水溶液 (60mL) を加えてから，室温でしばらく撹拌する．撹拌後，酢酸エチル (40 mL x 3) で抽出した．有機層を飽和食塩水 (80 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 2.6 g を得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 2/1 → 1/1) で精製し，アルデヒト 173 を 2.05 g (2段階，87%) 得
た．
173 無色角柱晶: mp 114.7-115.0 ℃ (Hex/EtOAc); １H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)
10.39 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 10H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s,2H), 5.09 (s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J =7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 187.5, 169.5, 164.3, 163.0, 141.3, 135.5,
128.7, 128.4, 128.3, 127.4, 127.2, 115.5, 105.5, 100.1, 70.7, 70.4, 42.2, 38.5, 13.4, 12.0; IR(ATR, cm-1) 2873, 1671, 1627; MS (EI) m/z (%) 417 ([M]+), 388, 91 (base peak); HRMS m/z
417.1958 (417.19399 calcd for C26H27NO4).

108

174 の合成

O
BnO

O
NEt 2

CHO

CSA

BnO
O

MeOH, reflux

OBn

OBn OMe

173

174

	
  200 mL のナスフラスコに 173 (15.5 g, 37.2 mmol) を入れ，メタノール (65 mL) に溶解させ，CSA (12.9 g, 55.5 mmol) を入れ，冷却装置を備え付け，20時間，加熱還流する．
TLC で原料の消失または減少を確認し，減圧濃縮し，溶媒を除去する．そこへ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (150 mL) を入れ，ジエチルエーテル (200 mL x 3) で抽出した．有機層を飽和炭酸水素ナトリウム (150 mL), 飽和食塩水 (150 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 13.8 g を得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 2/1) で精製し，ラクトン 174
を12.9 g (92 %) 得た．また，ヘキサンジクロロメタンで再結晶し，無色針状晶を得た．
174 無色針状晶: mp 110.5-111.0 ℃ (Hex/CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)
7.41 - 7.31 (m, 10H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.15 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.57 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ (ppm) 168.5, 162.7, 155.1, 135.76, 135.72, 130.0, 128.69, 128.67, 128.3, 128.2, 127.5,
127.0, 107.1, 102,1, 100.2, 70.6, 70.4, 56.1; IR (ATR, cm-1) 1768; MS (EI) m/z (%) 376 ([M]+),
344, 285, 181, 121, 91 (base peak), 65; HRMS (EI) m/z 376.1305 (376.13106 calcd for
C23H20O5).

109

175 の合成

O
BnO

O

PhSH, CSA

BnOO
OBn OMeO

PhMe, 80 ºC
recrystallization

174

OBn SPh175

	
  300 mL のナスフラスコに 174 (12.9g, 34.3 mmol) を入れ，トルエン (125 mL) に懸濁させ，チオフェノール (5.2 mL, 50.6 mmol), CSA (1.60 g, 6.88 mmol) を順次加え，80 ℃で撹拌する．3時間撹拌後，TLC で原料の消失または減少を確認し，室温にもどし，1 M
水酸化ナトリウム水溶液 (200 mL) を加え，酢酸エチル (200 mL, 150 mL x 2) で抽出した．有機層を1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (100 mL x 2), 飽和食塩水 (150 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 17.0 g 得た．
このものをシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 2/1 → 1/1) で原点処理
し，ヘキサン/酢酸エチルで再結晶し，175 を 13.0 g (83%) 得た．
175 無色針状晶: mp 112.5-113.0 ℃ (Hex/AcOEt); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)
7.55 - 7.20 (m, 15H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.21 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm)
169.1, 162.2, 154.0, 135.7, 134.2, 130.6, 128.9, 128.87, 128.83, 128.7, 128.38, 128.30, 127.6,
127,1, 106.9, 100.0, 85.4, 70.6, 70.4 ; IR (ATR, cm-1) 1761,; MS (CI) m/z (%) 455 ([M+H]+),345 (base peak), 255, 199, 111, 91, 41; HRMS (CI) m/z 455.1329 ([M+H]+) (455.13169 calcd
for C28H23O4S).

110

165 の合成

O
BnO

O

mCPBA

BnO

O
OBn SPhOCH2Cl20 ºC → rt

175

OBn SO2Ph

165

	  500 mL のナスフラスコに 175 (13.0 g, 26.7 mmol) を入れ，ジクロロメタン (265 mL)に溶解させ，0 ℃に冷却し，25%含水 mCPBA (23.0g, 99.9 mmol) 入れ，24時間撹拌する．TLC で原料の消失または減少を確認し，0 ℃に冷却し，飽和亜硫酸ナトリウム (200mL) を加え，酢酸エチル (300 mL, 100 mL x 2) で抽出した．有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液 (150 mL x 2), 飽和食塩水 (200 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物を得る．シリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 2/1 → 1/1) である程度精製した後，ヘキサン/酢酸エチルで再結晶を繰り返し行い，165 を 9.6 g (74%) 得た．
165 無色針状晶: mp 153.8-155.3 ℃ (Hex/AcOEt); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm)
7.88-7.86 (m, 2H), 7.66-7.35 (m, 14H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.25
(s, 1H), 5.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ (ppm) 167.6, 163.2, 155.7, 135.5, 135.4, 135.3, 134.6, 129.8, 129.4, 129.1, 128.8,
128.7, 128.5, 128.3, 127.6, 127.3, 120.5, 107.7, 101.1, 90.2, 71.0, 70.8; IR (ATR, cm-1) 1792;
MS (CI) m/z (%) 487 ([M+H]+), 345 (base peak), 143, 91; HRMS (CI) m/z 487.1210 ([M+H]+)(487.12152 calcd for C28H23O6S).

111

179 の合成

OH
HO
HO

OH
O

OH

D-glactose (176)

O

CuSO4
H 2SO 4O

Acetone, rtO

TsCl, Et 3N
DMAP

O
O

177

OH

CH2Cl20 ºC → rt

O

O

O
O

O
O

178

OTs

NaBH 4O

DMSO, 100 ºC

O

O
O

179

50 mL のナスフラスコにガラクトース (176) (1.00 g, 5.55 mol) を入れ，アセトン (20 mL) に懸濁させ 硫酸銅無水物 (2.23 g, 13.9 mmol), 濃硫酸 (0.1 mL) を順次加え，24時間，激しく撹拌する．TLC 原料の消失または減少を確認し，水酸化カルシウムを入れ，pH 6 – 7 にし，
セライト濾過，ろ液を減圧濃縮し，反応混合物 1.55 g を得る．このものを 50 mL のナスフラスコに入れ，ジクロロメタン (17.5 mL) に溶解させ 0 ℃に冷却し，トリエチルアミン (1.82 mL,
13.1 mmol), DMAP (73.7 mg, 0.60mmol), トシルクロライド (1.25 g, 6.55 mmol) を順次加え，室温に戻す．3時間撹拌後，TLC で原料の消失を確認し，飽和塩化アンモニウム水溶液 (20mL) を加え，ジクロロメタン (10 mL x 3) で抽出した．有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 2.77 g 得た．続いて反応混合物を100 mLのナスフラス
コに移し，ジメチルスルホキシド (18 mL) に溶解させ，水素化ホウ素ナトリウム (2.54 g, 67.1mmol) を入れ，冷却装置を備え付け，100 ℃で24時間撹拌する．TLC で原料の消失を撹拌後，蒸留水 (45 mL) を加え，しばらく撹拌する．(大量の場合は蒸留水を入れた三角フラス
コに注ぎ撹拌する) 撹拌後，ジエチルエーテル (40 mL x3) で注意しながら抽出し，有機層を飽和食塩水 (40 mL) で洗浄，無水硫酸マグネシウムで乾燥，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 1.44 g を得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 50/1 →30/1) で精製し，179 を 980.7 mg (3段階，72%) 得た．
179 無色油状物: [α]21D -54.7 (c 1.00, CHCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.52 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.0,
2.0 Hz, 1H), 3.92 (dq, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H),
1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 108.9, 108.2, 96.5, 73.5, 70.9,
70.3, 63.4, 26.03, 26.02, 24.9, 24.4, 15.9; IR (ATR, cm-1) 1253, 1209, 1067; MS (CI) m/z (%)
112

245 ([M+H]+), 229 (base peak), 187, 129; HRMS m/z 245.1383 ([M+H]+) (245.13889 calcd for
C12H21O5).

183 の合成

H 2SO 4
AcOH

O
O

O
O

O

OAc
OAc

AcO

Ac2O, –12 ºC

AcOO

HBr AcOH sol.
Ac2O

AcO

CH2Cl2, 0 ºC

Br

Zn
1-Me-Imidazole

OAc

EtOAc, reflux

O

OAc

182

O

OAc

TiCl4, AlMe3
CH2Cl2–78 → –50 ºC

OAc

181

180

179

OAc

O

183

	
  1L の二口ナスフラスコに あらかじめトルエンで共沸しておいた179 (34.8 g, 142.5mmol) を入れておき，無水酢酸 (250 mL), 酢酸 (110 mL) を入れ，−12 ℃に冷却し，濃硫酸 (7.5 mL) を加え，3日間撹拌する．撹拌後，氷 (500 g) が入った1 L のビーカーをあらかじめ用意しておき，その中に注ぎ込み，氷が溶けるまで撹拌する．撹拌後，ジクロロメタン (200 mL x 5) で抽出し，有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物を得る．そこに飽和炭酸水素ナトリウム (500 mL) を入れ，酢酸エチル (500 mL x 3) で抽出し，有機層を飽和食塩水 (300 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 32.9 g を得た．このものを500 mL のナスフラスコに移し，ジクロロメタン (170 mL) に溶解させ，無水酢酸 (17mL) を入れ，0 ℃に冷却する．そこへ33% 臭化水素 氷酢酸溶液 (71 mL) を滴下した．
TLC で原料の消失を確認した後，氷 (300 g) が入った1 L の三角フラスコをあらかじめ用意しておき，その中に注ぎ込み，氷が溶けるまで撹拌する．撹拌後，酢酸エチル (400mL, 150 mL x 2) で抽出し，有機層を飽和炭酸水素ナトリウム (150 mL), 飽和食塩水(150 mL) で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 37.6 g を得る．次に冷却装置と滴下ロートを備え付けた500 mL の三口フラスコに，亜鉛末 (41.4 g)を入れ，酢酸エチル (100 mL) に懸濁させ，1-メチルイミダゾール
113

(8.5 mL) を加え，10分，加熱還流する．そこへ先ほど得られた反応混合物を酢酸エチ
ル (150 mL) に溶解させ，滴下ロートに移し，加熱還流しながら滴下する．滴下終了後，2時間撹拌し，TLC で原料の消失または減少を確認し，室温に戻し，吸引濾過し，ろ液を減圧濃縮すると，反応混合物 38.1 g が得られる．このものをシリカゲルクロマトグ
ラフィーで或る程度精製し，粗精製物 18.4 g 得た．このものを, 滴下ロートを二つ備え付けた 1 L の三口フラスコに移し，アルゴン置換をし，ジクロロメタン (430 mL) に溶解させ，−78 ℃に冷却する．四塩化チタン (14 mL, 127.3 mmol) を滴下ロートで15分
かけて滴下した後，2.0 mol/L トリメチルアルミニウム ヘキサン溶液 (43 mL, 86 mmol)
を滴下ロートで25分かけて滴下する．滴下後，−50 ℃に昇温し，27時間撹拌する．TLC
で原料の消失を確認した後，−50 ℃のまま，6 M 塩酸水溶液 (100 mL) を滴下し，室温に戻るまで撹拌する．撹拌後，全体量の1/3程度まで濃縮し，ジエチルエーテル (250 mL,
100 mL x 2) で抽出し，有機層を飽和食塩水 (250 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物を得る．このものをシリカゲルクロマト
グラフィー (n-hexane/EtOAc = 1/0 → 20/1 → 10/1) で精製し，183 を 11.4 g (4段階，72%) 得た．
183 淡黄色油状物: [α]22D -364 (c 1.00, CHCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.99 (dd,J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 5.87 (ddd, J = 10.0, 4.8, 2.0 Hz, 1H), 4.98 (ddd, J = 4.8, 2.8, 0.8 Hz, 1H),
4.43 (qt, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 4.04 (qd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz,
3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 170.9, 136.2, 121.7, 68.5,
66.2, 65.3, 21.0, 18.1, 16.1; IR (neat, cm-1) 1728; MS (CI) m/z (%) 171 ([M+H]+), 126, 111, 84(base peak), 43; HRMS m/z 171.1014 ([M+H]+) (171.10211 calcd for C9H15O3).

114

166 の合成

OAc
O

183

LiOH·H 2O
MeOH/THF/H 2O
0 ºC → rt

OH
O

184

O

IBX
DMSO
distillation

O

166

	
  500 mL のナスフラスコに 183 (10.9 g, 64.0 mmol) を入れ，メタノール/THF/H2O (64mL/64mL/64mL) に溶解させ，0 ℃に冷却し，水酸化リチウム一水和物 (8.1 g, 194.7mmol) を入れ，室温に戻し，22時間撹拌する．TLC で原料の消失または減少を確認した後，減圧濃縮し，溶媒を除去し，飽和食塩水 (200 mL) と食塩を加え，ジクロロメタ
ン (100 mL x 4) で抽出した．水層に目的物が残っていたため，pH 4ぐらいになるように塩酸水溶液を入れ，ジエチルエーテル (150 mL x 2) で抽出した．二つの有機層を一つにし，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物を得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィーである程度精製し，粗精製物 9.88 g を得た．
続いてこのものを，1 L の丸底フラスコに移し，ジメチルスルホキシド (230 mL) に溶解させ，IBX (32.3 g, 115.3 mmol) を加える．2時間撹拌し，TLC で原料の消失を確認した後，蒸留水 (250 mL) を加えると固体が析出する．これを吸引濾過し，ろ液をジエチ
ルエーテル (100 mL x 3) で抽出し，有機層を飽和食塩水 (200 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 8.52 g を得た．このものをガラスチューブオーブン (0.1 mmHg, 100 ℃) で蒸留精製し，エノン 166 を 5.87 g(72%) 得た．
166 淡黄色油状物: [α]22D -109.5 (c 1.00, CHCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.95
(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (qdd, J = 7.2, 2.4, 2.4 Hz, 1H),
4.34 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ (ppm) 197.2, 151.9, 124.6, 73.3, 65.8, 18.7, 15.2; IR (ATR, cm-1) 1688; MS (CI) m/z(%) 127 ([M+H]+), 99, 82 (base peak), 43; HRMS m/z 127.0750 ([M+H]+) (127.0759 calcd for
C7H11O2).

115

185 の合成

O

OH O

BnO
O
OBn SO2Ph

165

O

+
O

MeLi

BnO
O

THF/DMSO, 0 °C
OBn OH

166

185

	  ヒートガンでよく乾燥させた 10 mL のナスフラスコに 脱水のジメチルスルホキシ
ド (0.4 mL) を加え 0 ℃に冷却し，1.1 mol/L メチルリチウム ジエチルエーテル溶液(0.18 mL, 0.198 mmol, 関東化学) を加える．そこに脱水ジメチルスルホキシド (1 mL,関東化学) に溶解させた 165 (48.3 mg, 0.1 mmol) を滴下し，5分間撹拌する．ついでTHF (2 mL) に溶解させた 166 (25.0 mg, 0.198 mmol) を滴下すると，赤紫色になる．1
時間撹拌し，TLC で原料の消失または減少を確認し，飽和塩化アンモニウム水溶液 (3mL) を加え，ジエチルエーテル (5 mL x 3) で抽出した．有機層を飽和食塩水 (10 mL)
で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 57.6 mg を得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 20/1 [大量の場合は3/1]) で精製し，185 を 35.8 mg (77%) 得た．
185 黄色固体: mp 175.8-176.0 ℃ (Hex/EtOAc); [α]22D -12.8 (c 1.00, CHCl3): 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ (ppm) 12.76 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.50-7.36 (m, 11H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H),
5.41 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.67 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz,
3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 203.1, 156.5, 156.0, 153.2,
139.6, 136.2, 134.5, 129.17, 129.13, 128.6, 128.2, 128.1, 127.9, 126.4, 119.0, 115.4, 108.1,
103.6, 97.2, 72.0, 70.3, 69.4, 67.3, 17.4, 16.3; IR (ATR, cm-1) 3379, 1645; MS (EI) m/z (%) 470([M]+), 379, 337, 91 (base peak); HRMS m/z 470.1731 (470.17292 calcd for C29H26O6).

116

164 の合成

OH O

OH OH

BnO

NaBH 4O
OBn OHCH2Cl2/MeOH
0 °C → rt

185

BnO

O HO

CAN
O
OBn OH187

MeCN/H 2O
0 °C → rt

BnO
O
OBn O

164

	
  100 mL のナスフラスコに 185 (472.0 mg, 1.00 mmol) を入れ，ジクロロメタン/メタノール (10 mL/10 mL) に懸濁させて，0 ℃に冷却し，水素化ホウ素ナトリウム (85.2 mg,
2.25 mmol) を加え，室温にして，1時間撹拌すると淡黄色透明になる．TLC で原料の消失または減少を確認し，0 ℃で 1 M 塩酸水溶液 (50 mL) を加え，気泡の発生がある
程度おさまるまで撹拌し，酢酸エチル (50 mL, 25 mL x 2) で抽出した．有機層を飽和食
塩水 (50 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，淡黄色の反応混合物 480.0 mg 得た．このものを 100 mL のナスフラスコに入れ，アセトニト
リル/水 (18 mL/2 mL) に懸濁させ，0 ℃に冷却し，やや激しく撹拌しながら CAN (1.09
g, 1.98 mmol) を加えると，黄色の懸濁液となる．室温に戻し，1時間撹拌後，TLC で原料の消失または減少を確認し，蒸留水 (100 mL) を加え，ジクロロメタン (20 mL x 3)で抽出し，有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物
474.6 mg 得た．このものを 20倍量のシリカゲルに吸着させて，シリカゲルクロマトグ
ラフィー (n-hexane/EtOAc/CH2Cl2 = 3/1/1) で精製すると 164 を 426.0 mg (90%), 単一のジアステレオマーで得た．
164 黄色針状晶: mp 185.5-190.0 ℃ (Hex/EtOAc); [α]21D -26.5 (c 1.00, CHCl3): 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.53-7.31 (m, 11H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.16 (s,2H), 4.97 (qd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.79
(s, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm) 186.2, 181.1, 163.6, 160.8, 149.5, 138.1, 135.7, 135.5, 135.3, 128.8, 128.7, 128.5, 128.0,
127.6, 126.6, 114.8, 106.6, 104.6, 70.9, 70.6, 67.65, 67.62, 67.1, 19.2, 18.6; IR (ATR, cm-1)
3544, 1645; MS (EI) m/z (%) 470 ([M]+), 452, 426, 335, 91 (base peak); HRMS m/z 470.1735
117

(470.17292 calcd for C29H26O6).

188 の合成

DIPEA
MOMCl
DMAP

O HO
BnO
O

O

OMOM

BnO
O

CH2Cl2, 0 ºC → rt.

OBn O

OBn O

164

188

	
  100 mL のナスフラスコに 精製して間もない164 (1.00 g, 2.13 mmol) を入れ，ジクロ
ロメタン (25 mL) に溶解させ，0 ℃に冷却し，DMAP (259.8 mg, 2.12 mmol), DIPEA (3.8mL, 21.8 mmol), MOMCl (0.8 mL, 10.5 mmol) を順次加え，室温に戻し，2日間撹拌する．
TLC で原料の消失または減少を確認し，飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を加え，酢酸エチル (50 mL x 3) で抽出した．有機層を飽和食塩水 (60 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 1.1 g を得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 3/1) で精製し，188 を定量的に得た．
188 黄色針状晶: mp 134.8-136.0 ℃ (Hex/EtOAc); [α]20D +121.5 (c 1.00, CHCl3): 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.54-7.30 (m, 11H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.22 (br s, 2H), 5.16
(s, 2H), 5.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.89 (qd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47
(dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 4.27 (qd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H),
1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 183.7, 181.8, 163.5, 160.5,
149.7, 136.1, 136.0, 135.8, 135.4, 128.79, 128.73, 128.5, 127.9, 127.6, 126.6, 115.2, 106.4,
104.3, 97.1, 70.8, 70.6, 70.0, 69.6, 64.4, 55.9, 20.2, 16.5; IR (ATR, cm-1) 1654; MS (EI) m/z(%) 514 ([M]+), 470, 452, 423, 379, 363, 91 (base peak); HRMS m/z 514,2015 (514.19914
calcd for C31H30O7).

118

189 の合成

O
Na N N Br
92
O N O
H

O HO
BnO
O
OBn O

AcOH/CH2Cl2, 0 ºC

Br

O HO

BnO
O
OBn O

189

164

	
  50 mL のナスフラスコに精製して間もない 164 (302.2 mg, 0.642 mmol) を入れ，酢酸/ジクロロメタン (13.5 mL/6.6 mL) に溶解させ，0 ℃に冷却し，ブロモ化剤 92 (219.6 mg,
0.954 mmol) を加え，1時間撹拌し，TLC で原料の消失または減少を確認し，蒸留水 (80mL) を加え，ジクロロメタン (20 mL x 4) で抽出し，有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 376.1 mg を得た．このものをシリカゲルク
ロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 5/1) で精製し，189 を 328.1 mg (93%) 得た．
189 黄色針状晶: mp 143.8-144.0 ℃ (Hex/EtOAc); [α]22D +28.2 (c 1.00, CHCl3): 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.46-7.31 (m, 10H), 6.74 (s, 1H), 5.21 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 12.4. 1H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (br q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (quin, J =6.0 Hz, 1H), 3.45 (br s, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) 185.2, 180.5, 160.2, 159.7, 147.5, 139.9, 135.5, 134.8, 132.5, 128.87,
128.84, 128.5, 128.2, 126.8, 126.6, 116.3, 105.4, 104.1, 71.45, 71.42, 67.4, 67.2, 66.8, 18.8,
18.4; IR (ATR, cm-1) 3501, 1654; MS (EI) m/z (%) 550 ([M+2]+), 548 ([M]+), 532, 530, 506,
504, 425, 415, 413, 335, 91 (base peak); HRMS m/z 548.0823 (550.08139 calcd for
C29H25O6Br).

119

190 の合成	  	  188 からの合成
O

OMOM

BnO
O

O
Na N N Br
92
O N O
H

Br

O

OMOM

BnO
O

AcOH/CH2Cl2, 0 ºC

OBn O

OBn O

188

190

	
  50 mL のナスフラスコに 精製して間もない 188 (299.6 mg, 0.583 mmol) を入れ，酢酸/ジクロロメタン (11.5 mL/5.8 mL) に溶解させ，0 ℃に冷却し，ブロモ化剤 92 (200.6
mg, 0.872 mmol) を加え，1時間撹拌し，TLC で原料の消失または減少を確認し，蒸留
水 (80 mL) を加え，ジクロロメタン (20 mL x 3) で抽出し，有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 376.1 mg を得た．このものを数回シリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 5/1 → 3/1) で精製し，190 を 275.1
mg (80%) 得た．

	  	  189 からの合成

Br

DIPEA
MOMCl
DMAP

O HO

BnO
O

Br

O

OMOM

BnO
O

CH2Cl2, 0 ºC → rt.

OBn O

OBn O

189

190

	
  30 mL のナスフラスコに 189 (487.9 mg, 0.890 mmol) を入れ，ジクロロメタン (9 mL)に溶解させ，0 ℃に冷却し，DIPEA (8.0 mL, 45.9 mmol), DMAP (108.4 mg, 0.88mmol),
MOMCl (1.8 mL, 23.6 mmol) を順次加え，24時間撹拌した．原料が残っていたため，さらにDIPEA (1.55 mL, 0.88 mmol), MOMCl (338 µL, 4.45 mmol) 加え, 24時間撹拌したが，原料が残っていたため，さらにDIPEA (1.55 mL, 0.88 mmol), MOMCl (338 µL, 4.45 mmol)
加え, 24時間撹拌した．TLC で原料の消失を確認したので，蒸留水 (40 mL) を加え，酢酸エチル (30 mL x 3) で抽出し，有機層を蒸留水 (40 mL x 2), 飽和食塩水 (80 mL)
120

で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 640.2
mg を得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 3/1) で精製し，190 を 484.7 mg (92%) 得た．また，少量をヘキサンで再結晶し，黄色針状晶を得た．
190 黄色針状晶: mp 116.5-118.2 ℃ (Hex/EtOAc); [α]20D +182.0 (c 1.00, CHCl3): 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.45-7.30 (m, 10H), 6.72 (s, 1H), 5.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.16 (s,2H), 5.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.87 (qd, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz), 4.79 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 4.25 (qd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.53
(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 183.6,
181.3, 160.1, 159.1, 147.4, 137.9, 135.6, 134.9, 133.9, 128.87, 128.82, 128.5, 128.2, 126.8,
126.7, 116.6, 104.6, 103.7, 97.0, 71.4, 71.3, 70.0, 69.2, 63.8, 55.8, 19.5, 16.2; IR (ATR, cm-1)
1652; MS (EI) m/z (%) 594 ([M+2]+), 592 ([M]+), 532, 530, 503, 501, 469, 443, 441, 399, 397,
347, 181, 91 (basepeak), 65, 45; HRMS m/z 592.1113 (594.1076 calcd for C31H29O7Br).

194 の合成

O

OMOM

BnO

O

Pd/C, H 2
O

OMOM

HO
O

MeOH

OBn O

OH O

188

192

DIPEA, MOMCl
MOMO
DMAP
THF/CH2Cl2
0 ºC → rt

O

OMOM
O

MOMO

O

194

	
  200 mL のナスフラスコに 188 (575.1mg, 1.12 mmol) を入れ，メタノール (56 mL) に懸濁させ，0 ℃に冷却し，アスピレーターで簡易的にアルゴン置換をする．そこに パ
ラジウム炭素 を入れ，水素バルーンを備え付け，室温で激しく1時間撹拌する．TLC で原料の消失を確認した後，セライト濾過し，ろ液を減圧濃縮し，メタノールをしっかりと除去し、反応混合物 381.9 mg を得た．このものを 50 mL のナスフラスコに入れ，ジクロロメタン (11.2 mL), THF (3.7 mL) に溶解させ，0 ℃に冷却し，DMAP (136.6 mg,
1.11 mmol), DIPEA (4.0 mL, 22.9 mmol), MOMCl (0.85 mL, 11.2 mmol) を順次加え，室温
121

に戻し，2時間撹拌する．TLC で原料の消失を確認した後，飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を加え，酢酸エチル (30 mL x 3) で抽出した．有機層を飽和食塩水 (60 mL)
で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 480.0 mg を得た．このものをシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 2/1) で精製し，194を 460.7 mg (2段階，97%) 得た．
194 黄色針状晶: mp 103.1-103.9 ℃ (Hex/EtOAc); [α]21D +116.2 (c 1.00, CHCl3): 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.43 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.8
Hz, 1H), 5.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.85 (qd, J = 6.8, 1.2
Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 4.26 (qd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H),
3.54 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 183.4, 182.1, 162.0, 159.1, 149.6, 136.4, 135.6, 115.9, 109.1,
107.4, 97.1, 95.1, 94.1, 69.9, 69.5, 64.3, 56.6, 56.5, 55.9, 20.1, 16.4; IR (ATR, cm-1) 1655; MS(EI) m/z (%) 422 ([M]+), 378, 362, 346, 334, 316, 302, 289, 273, 257, 242, 229, 45 (base peak);
HRMS m/z 422.1577 (422.15767 calcd for C21H26O9).

195 の合成

O

OMOM

MOMO
O
MOMO

O

O
Na N N Br
O N O 92
H

AcOH/CH2Cl2
0 ºC → rt

194

Br

O

MOMO

O

OMOM

MOMO
O

195

	
  20 mL のナスフラスコに 194 (125.8 mg, 0.297 mmol) を入れ，酢酸/ジクロロメタン(6 mL/3 mL) に溶解させ，0 ℃に冷却し，ブロモ化剤 92 (103.1 mg, 0.448 mmol) を加え，室温にもどし，1時間撹拌した．TLC で原料の消失または減少を確認し，蒸留水 (10 mL)を加え，酢酸エチル (15 mL x 3) で抽出し，有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，濾過，減圧濃縮し，反応混合物 178.1 mg を得た．こ122

のものをシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 3/1) で精製し，195 を101.8 mg (71%) 得た．
195 橙色タール状物: [α]23D +179.6 (c 1.33, CHCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)
7.25 (s, 1H), 5.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.93 (d, J = 6.8 Hz,
1H), 4.84 (qd, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H),
4.25 (qd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 1.51 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) 183.4, 181.5, 159.1, 157.8, 147.3, 138.1, 133.8, 117.7, 107.3, 105.7,
97.0, 95.5, 95.1, 70.0, 69.1, 63.7, 56.8, 56.7, 55.8, 19.4, 16.2; IR (ATR, cm-1) 1662; MS (EI)
m/z (%) 502 ([M+2]+), 500 ([M]+), 440, 396, 377, 301, 45 (base peak); HRMS m/z 500.0708(502.06613 calcd for C21H25O9Br).

123

第五章の実験・抗細菌活性及び抗真菌活性試験
	  下記の菌株を検定菌として抗細菌活性を行った。
Staphylococcus aureus NBRC15035
Mycobacterium smegmatis NBRC3082
Bacillus subtilis NBRC3134
Klebsiella pneumoniae NBRC 3512
Pseudomonas aeruginosa NBRC 12582

1) YP 培地の調製
MgSO4･7H2O

0.1% (ナカライテスク)

Yeast extract

0.2% (ナカライテスク)

Polypeptone

1% (和光純薬工業)

蒸留水
全試薬を溶解させ、120 ℃、20 分間、オートクレーブで湿熱滅菌した。また、寒天培
地は 1.5%の寒天末を加える。

2) 活性試験
ペトリ皿で保存している検定菌の白金耳量を 2mL の YP 液体培地に稙菌し、S. aureus の場合は 37 ℃で、それ以外の検定菌は 30℃で、OD600 が 0.6－0.8 になるまで培養した。
この前培養液を 1000 倍希釈になるように YP 液体培地に加え、得られた懸濁液を 96 穴
プレートに 1 ウェル 100 µL ずつ分注した。さらに、各濃度のサンプル（DMSO）溶液
を 1 µL ずつ添加して、相当する温度で静置培養した。活性の評価は発育が阻止された
最低濃度をもって MIC（最小発育阻止濃度）値とした。

124	  Candida albicans NBRC 1393 を検定菌として抗菌活性試験を行った。
1) サブロー培地の調製
Glucose

	
  	
  	
  	
  1% (ナカライテスク)

Polypeptone

4% (和光純薬工業)

蒸留水
全試薬を溶解させ、120 ℃、20 分間、オートクレーブで湿熱滅菌した。また、寒天培
地は 1.5%の寒天末を加える。

2) 活性試験
ペトリ皿で保存している検定菌の白金耳量を 2 mL のサブロー液体培地に稙菌し、
30 ℃
で、OD600 が 0.6－0.8 になるまで培養した。この前培養液を 1000 倍希釈になるようにサブロー液体培地に加え、得られた懸濁液を 96 穴プレートに 1 ウェル 100 µL ずつ分注した。さらに、各濃度のサンプル（DMSO）溶液を 1 µL ずつ添加して、30 ℃で静置培養した。活性の評価は発育が阻止された最低濃度をもって MIC（最小発育阻止濃度）値とした。

・昆虫病原菌（不完全菌，昆虫疫病菌）を検定菌とした抗菌活性	  	  下記の菌株を検定菌として抗細菌活性を行った。
Lecanicillium sp. （不完全菌）
Conidiobolus obscurus （昆虫疫病菌）培地（1% 酵母エキス加用 Sabouraud ブドウ糖寒天）を高圧滅菌後，冷却して所定濃度の色素を加え 3cm シャーレに流し固め，その中央に菌を植えて 25 ℃暗黒で 14 日培養
し，菌叢の直径を測る．

125

・ORAC 活性試験
Prior らの方法 33)に準じた方法で測定した．96 穴プレートに，適宜希釈した試験溶
液，トロロックスの標準溶液 (6.25, 12.5, 25, 50 µM) またはブランクを各 35 µL 分注し，
フルオレセイン (115 µL, 110.7 nM) 及び AAPH (75 µL, 31.7 mM) を加え，リン酸緩衝
液 (75 mM KH2PO4-K2HPO4 at pH 6.5) 中 37 °C で保温した．蛍光強度 (励起波長 485nm、蛍光波長 528 nm) を 2 分間隔で 2 時間経時的に測定した (f 0min ～ f 120 min)．下
記の式に従い，試験溶液，トロロックス標準溶液及びブランクの曲線下面積 (area undercurve, AUC) を算出した．
AUC = (0.5×f 8 min + f 10 min + f 12 min + … + f 118 min + 0.5×f 120 min) / f 0 min × 2
さらに下記の式に従い，トロロックス標準溶液ならびに試験溶液の net AUC を算出した．
net AUC = AUC － AUCblank[AUC：トロロックス標準溶液及び試験溶液の AUC，AUCblank： ブランクの AUC]
各トロロックス標準溶液の濃度 (µmol/L) 及び net AUC から用量反応曲線を作成し，試験溶液の抗酸化能をトロロックスの濃度に換算した (µmol Trolox equivalent (TE)/L)．
この数値を基に，各化合物 1 g 及び 1 mol の抗酸化活性をトロロックスのモル数に換算して表した (µmol TE equivalent (TE)/g 及び mol TE/mol)．

126

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  編，『天然物合成で活躍した反応	  実験のコツとポイント』，化
学同人 (2011), p114-115.
69) Small amounts of this crude sample, the diastereomeric mixture of the ethyl ester 69,
were subjected to silica gel column chromatography (n-hexane/ EtOAc.10:1) to separate
the two diastereomers, which were converted to 70 and 71, respectively. NMR spectra ofeach diastereomer of 70 and 71 were recorded using these samples.
70) Yamazaki, S.; Yamada, K.; Yamamoto, K. Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 257-264.

132

謝辞
	
  本研究は筆者が研究室に配属以来，７年間にわたり行ってきた研究についてまとめたものである．本研究をまとめるにあたり，長きにわたって素晴らしい研究の場を与えてくださると共に，有機化学の楽しさ，厳しさのみならず，多様なものの考え方を教えて下さった角田鉄人先生に心から感謝致します．本論文をまとめるにあたり，数多くの有益な助言を頂いた通 元夫先生，今川 洋先生に感謝致します．実験を行うにあたり，便宜を図って頂いた福山研究室，西沢研究室，浅川研究室，通研究室，豊田研究室の皆様に感謝致します．NMR 測定に際し，多くの便宜を図って頂いた田中正己氏に感謝致します．マススペクトルに際し，多数のサンプルを快く測定して下さった岡本育子氏に感謝致します．昆虫病原菌に対する抗菌活性試験に際し，快く試験を行って下さった森林総合研究所の島津光明先生に感謝致します．抗酸化能の測定に際し，快く測定して下さった国立栄養・健康研究所の竹林純先生と助言を頂いた八木康行先生に感謝致します．
抗菌活性，抗真菌活性試験に際し，快く御協力して下さった伊藤卓也先生に感謝致します．細胞毒性試験に際し，快く御協力して下さった鈴木真也先生に感謝致します．公私にわたり筆者に多くの助言を下さった故西井健氏に感謝致します．研究において数多くのご指導，助言を下さった加来裕人氏，堀川美津代氏に感謝致します．実験において助言を頂いた稲井誠氏に感謝致します．本論文の実験や作成あたりの一部を協力していた
だいた宇都宮大学農学部 高橋 滋先生，前川宏典氏，岩田岳城氏，久岡（曽我部）彩香氏，門枡（松々迫）順雅氏，平井（山田）康二氏，前川 春賀氏に感謝致します．７年間の研究室生活の中で，共に過ごした先輩，同輩，後輩に感謝致します．
	  最後に，９年という長きにわたる学生生活を暖かく見守り，惜しみない援助と深い愛情を与えて下さった我が両親，祖母，妹，弟に深く感謝致します．
2014 年	  	  早春133