精 神 経 誌（2013）115 巻 1 号

32特集

認知症医療・ケアの諸課題，分子病態からケアまでアルツハイマー病の分子病態と根本的治療を目指した治療薬の開発
武田雅俊

わが国では 1999 年にアルツハイマー病治療薬としてドネペジルが開発されて以来，ドネペジルが唯一の薬剤であった．ようやく 2011 年になり新たな 3 剤（ガランタミン，リバスチグミン，メマンチン）が認可されて，アルツハイマー病の薬物療法の選択肢が広がった．欧米諸国においては，ドネペジルは 1996 年，リバスチグミンは 1997 年，ガランタミンは 2000 年，メマンチンは2002 年に認可されているので，わが国におけるアルツハイマー病治療薬の開発は欧米と比較して3〜14 年遅れたことになる．思い返すと，ドネペジルの開発以前のわが国では 30 種以上の脳代謝改善剤・脳循環改善剤が使用されていた．これらの薬剤はイデベノン，ビンポセチン，Ca ホパン
テネイトなどが代表であったが，向知性薬（nootropics）との範疇に位置付けられて広く使用されていた時期があった．そして代表的な Ca ホパンテネイトが再評価をクリアできずに，これを標準薬として認可されていた多くの脳代謝改善剤・脳循環改善剤の使用が認められなくなったのであるが，わが国におけるアルツハイマー病治療薬の臨床開発は世界の開発状況と比較するとずいぶんと遅れてしまった．アルツハイマー病治療薬の過去・現在・未来の全体像を示しながら，本稿では主にアルツハイマー病治療薬の未来の部分について概説する．
＜索引用語：アルツハイマー病，根本治療薬，アミロイドカスケード仮説，早期介入＞

は じ め にれらの薬剤は，投与を続けていても患者の認知機アルツハイマー病治療薬は大きく 3 つの段階に能は自然経過とほぼ同様の速度で低下する．アル

分けて考えることができる．第一段階は，脳代ツハイマー病患者の認知機能低下の速度は患者に謝・脳循環改善剤の時代であり，概ね 1999 年までより大きく異なることは言うまでもないが，平均の時代に相当する．現在は 1999 年のドネペジルが的な認知機能低下として ADAS cog 得点が 1 年承認された後の段階であるが，ドネペジル，ガラ間で 8 点ほど悪化するとすれば，この自然経過とンタミン，リバスチグミンといったアセチルコリ比較して治療薬剤に認知機能低下を抑制する作用

ンエステラーゼ阻害剤と NMDA 拮抗剤メマンチがあるかどうかが問題とされる．上に挙げた 4 剤

ンが広く使用されている．そして，現在は多くのは，投与初期（12 週間）には一時的に認知機能の根本治療薬の開発の努力が続けられている（図 1）．

改善が認められるものの，その後は服用を続けても患者の認知機能は低下し，約 1 年（48 週）後にⅠ．根本治療薬

は患者の認知機能レベルは当初のレベルを超えて上に述べたドネペジル，ガランタミン，リバス低下し始める．したがってこのような薬剤は対症チグミンはいずれもアセチルコリンエステラーゼ療法薬と言うべきであり，これらの薬剤には大き阻 害 作 用 を 有 す る 薬 剤 で あ り， メ マ ン チ ン はな限界がある．

NMDA 受容体拮抗作用を有する薬剤である．こ
著者所属：大阪大学大学院医学系研究科精神医学

図 2 に示した根本治療薬は，アルツハイマー病

特集

武田 ：アルツハイマー病の分子病態と根本的治療を目指した治療薬の開発

Caホパンテネイトを標準薬としての比較試験であったことから1999年に厚生省から再評価の指示

脳代謝・循環改善薬

過去

現在

ニセルゴリン（サアミオン），ニルバジピン（ニバジール），イブジラスト（ケタス），ビンポセチン（カラン），イフェンプロジル（セロクラール）の5成分とアニラセタム（ドラガノン）以外の品目の削除

神経伝達物質ホルモン・栄養因子

AchE阻害剤（ドネペジル1999，ガランタミン2011，リバスチグミン2011），NMDA拮抗剤（メマンチン2011）

未来

33

エストロジェン（HRT）
NGF

アミロイドβPHF

神経細胞脱落

①産生抑制
②重合抑制
③分解促進
④排泄促進

①リン酸化抑制②微小管安定化③軸索輸送①抗アポトーシス②抗酸化ストレス③抗ERストレス

BACE1阻害剤，
γセクレターゼ阻害剤 GSK3阻害剤，CDK5阻害剤
重合阻害剤（βbreaker）
フォスファターゼ活性化剤
分解酵素活性化剤（neprilysin，IDE）
アミロイドワクチン
図1

抗アポトーシス剤
抗酸化剤
シャペロン誘導剤

アルツハイマー病治療薬の 3 段階

患者の認知機能低下の速度を低下させることが期待されている薬剤であり，早くからアルツハイ
マー病の病理過程そのものを修正しうる薬剤

認知機能12週（disease modifying drug）としてその開発が期待48週されていた．図 1 の未来レベルに示したようにβ時間

アミロイド，神経原線維変化（PHF），神経細胞根本治療薬

脱落過程を抑制する作用を有する薬剤を中心に根8点ADAS−cog

本治療薬の開発が試みられてきた．しかしなが対症療法薬ら，ここ 20 年間の努力にもかかわらず，残念なが自然経過

ら根本治療薬と言えるアルツハイマー病治療薬はいまだ開発されていない．

図2

対症療法薬と根本治療薬

Ⅱ．アルツハイマー病治療薬開発の現状
これまで数多くのアルツハイマー病治療薬の開発が試みられてきた．便宜的にβアミロイド産生病の基本的病理過程と考えられてきた．アルツハを抑制する薬剤，βアミロイド重合を抑制する薬

イマー病では，臨床症状が発現する 10 年以上前か剤，βアミロイド排泄を促進する薬剤，タウのリら脳内のアミロイド沈着が始まっていることが示

ン酸化と重合を抑制する薬剤，コリン系薬剤，そされている．アミロイド前駆体蛋白（APP）からの他に区分して示されている ．

βセクレターゼとγセクレターゼの作用によりβ5）アミロイド・カスケード仮説はアルツハイマー

アミロイド蛋白が切り出され，βアミロイド蛋白精 神 経 誌（2013）115 巻 1 号

34

プレセニリン
変異
APP変異

アポリポ
蛋白E4

APP

アミロイド沈着

Aβ

頭部外傷

PHF

慢性炎症

神経細胞障害

金属など中毒神経細胞脱落認知症

老化
図3

アミロイド・カスケード仮説

がオリゴマーとなり，さらに集合してアミロイドめることから，これらの薬剤のアルツハイマー病線維となり老人斑の中心部および脳内血管壁に沈への適応が検討されたが，アトルバスタチン，シ着する．それに引き続いてタウ蛋白が重合した神ンバスタチン，ロシグリタゾンの臨床治験では，経原線維変化（neurofibrillary tangle）が細胞内アルツハイマー病に対する有用性を示すことはでに形成されるのである．そして，その結果としてきなかった．抗ヒスタミン剤としてロシアで使用

神経細胞障害と神経細胞脱落が起こり，認知症のされていたディメボンは，当初報告された臨床治臨床症状が出現すると考えられてきた（図 3）．図験で有望な結果が得られたことから期待された薬4 に示すように，これまで開発されてきた多くの剤であった．そして基礎研究により，ディメボン

薬剤が，βアミロイドの産生，重合，分解，排泄にはミトコンドリア膜に安定化作用があることが過程に関与する薬剤であり，アルツハイマー病の示され，ロシアでの臨床治験の結果を踏まえて根本治療薬の開発は，基本的にアミロイド・カスPfizer 社が導入を決めて大規模な臨床治験が行わ

ケード仮説にのっとり進められてきたことが推察れたが，その結果はかんばしいものではなかっされる．

た．その他イチョウ葉エキス（）は，古くから抗老化作用や認知機能改善作用が言われⅢ．臨床治験で中止となったてきたものであり，ヨーロッパのいくつかの国でアルツハイマー病治療薬は自然食品としても市販されてきたものである

表にこれまで臨床治験まで進んだものの，有意が，アルツハイマー病患者に対する臨床治験におな結果を示すことができずに，開発が途中で中止いては有意な結果を出すことができなかった．ア

されたアルツハイマー病に対する薬剤を示す．高ミロイド重合阻害作用が注目されて期待されてい脂血症治療薬であるアトルバスタチン，シンバスたトラミプロセート，脊髄側索硬化症の治療薬とタチン，抗糖尿病薬であるロシグリタゾンは，高して開発されたセロトニン 1 A アゴニスト作用を脂血症や糖尿病がアルツハイマー病のリスクを高有するキサリプロデンもアルツハイマー病に対すR−1450

＊

＊

＊

BBS1

Anti−β−secretase antibodies＊

PF−3084014

＊

＊＊

†††

＊

＊

ABT−089

AZD−3480＊

Memoquin＊↓tau aggregation or phosphorylation
Cholinergic drugas
OthersM−30BDNF

N−744

Ladostigil

Anti−tauantibodies

AF−267B

Minocycline↓Aβ production↓Aβ aggregation↑Aβ clearance（immunotherapy）

Talsaclidine＊＊

AF−102B

PF−04447943

TTP−488

PUFAs＊

PRX−03140

SB−742457

NGF

N−031112＊（NP−12）＊
Lithium

EVP−6124
Huperzine−A

Phenserine

Rhodanines

Nicotinamide

Latrepirdine

Statins＊＊

MTC/LMT＊

Antioxidants＊Valproate

Rivastigmine
Memantine
Rosiglitazone

Begacestat†

Donepezil

Phase 4Phase 3

Galantamine

Pioglitazone

BMS−708163＊

Semagacestat

Tarenﬂurbil＊＊Solanezumab

EGCg

IVIg
Bapineuzumab

Tramiprosate

EHT−0202

Bryostatin−1

CTS−21166＊＊

AL−108AL−208

Phenylthiazolylhydrazide

武田 ：アルツハイマー病の分子病態と根本的治療を目指した治療薬の開発

図 4 アルツハイマー病治療薬の開発状況（文献 5 より引用）
Aβ＝amyloid β, BBS1＝anti β site antibodies, BDNF＝brain derived neurotrophic factor, EGCg＝epigallocatechin 3 gallate, IVIg＝intravenous immunoglobulin,
LMT＝leuco methylthioninium, MTC＝methylthioninium chloride, NGF＝nerve growth factor, NGXsc＝NGX series compounds, PUFAs＝polyunsaturated fatty acids,
GSM＝γ secretase modulator, RCT＝randomised controlled trial, ＊RCTs in Alzheimerʼs disease not ongoing, †Drugs approved for the treatment of Alzheimerʼs disease.

GSM−1

＊

＊

NIC5−15

PBT2

CHF−5074

MK−0752

E−2012

CAD−106

Phase 2Phase 1

PreclinicalAﬃtope AD−02
PF−04360365
ACC−001
AN−1972

ELND−005

PBT1＊Aﬃtope AD−01

GSK−933776

MABT−5102A

UB−311

V−950

NGXsc

Exebryl−1

Peptidic anti−aggregants

SP−233

SEN−1269

RS−0406

Anti−Aβ antibodies

ACI−24特集35

精 神 経 誌（2013）115 巻 1 号

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表アミロイドワクチン
HMG CoA 還元酵素阻害剤
抗ヒスタミン製剤（＋ミトコンドリア膜安定化作用）
抗酸化作用（？）
NSAIDs，GSM（γセクレターゼモジュレイター）
ChE 阻害作用＋Aβ産生阻害作用
抗糖尿病薬（インシュリン抵抗性）
Aβ重合阻害作用
5 HT1A アゴニスト（抗 ALS 薬剤）

アルツハイマー病治療薬治験の連敗
AN1792（Elan，1992）
アトルバスタチン〔atorvastatin（リピトール，アステラス，ファイザー）〕
シンバスタチン〔simvastatin（リポバス，万有）〕
ディメボン〔dimebon（Pfizer，2010）〕
イチョウ葉エキス（）
タレンフルルビル（tarenflurbil；Myriad，2009）
フェンセリン（phenserine）
ロシグリタゾン（rosiglitazone：GSK）
トラミプロセート〔tramiprosate（Alzhemed，Neurochem，2007）〕
キサリプロデン（xaliproden）る有用性を示すことはできなかった．
アミロイドカスケード仮説にのっとり多くのアの N 端 に 対 する 抗体 で あ る Bapineuzumab はPfizer 社により，βアミロイド中央部分をエピルツハイマー病の根本治療薬の開発が進められてトープとするモノクロナル抗体である Solane-きたので，これらの状況について以下に述べる．

zumab は Eli Lilly 社による臨床治験がわが国でも進められているが，これらの臨床治験の結果は残1．アミロイド免疫療法

念ながらネガティブであった．

脳内に沈着するアミロイドを除去することによ

アミロイド免疫療法により脳内のアミロイドがりアルツハイマー病を治療できるとの考えは非常除去されることは動物実験でもヒトでもほぼ確認に説得力がある．実際に，動物実験ではアミロイされているが，アミロイド除去が，そのまま臨床

ドワクチン投与によりモデル動物脳内のアミロイ症状の改善に役立つかどうかについては現時点でドが減少し，記憶の改善が確認されている．このは両方の異なる意見がある．免疫療法によりアミような考えに基づいて，βアミロイド 42 ペプチド

ロイドアンギオパチーが修復されること，アミロの臨床治験（AN 1792）が Elan 社により行われイドプラークにより占拠され障害されていた神経た．フェイズ 1 は安全に終了し，2000 年 9 月に突起の伸長が活性化されること，神経再生が刺激

フェイズ 2 がスタートしたが，2002 年 3 月までにされることなどが期待される一方，アミロイド除19 例（5.2％）の対象患者に無菌性脳髄膜炎が発生

去による脳内小出血，血管原性浮腫をいかにしてして治験は中止となり，最初のアミロイドワクチ防ぐかの工夫が要求されている．また，実際にヒンの臨床治験は失敗した．この無菌性脳髄膜炎はトにおいては AN 1792 の投与を受けた後の経過細胞性免疫が賦活化されたことによると考えら

観察から脳内アミロイドは除去されていたが，認れ，細胞性免疫の賦活化を防ぐ工夫，βアミロイ知機能の改善はほとんど認められなかったとの報

ドのエピトープの選択，適切なアジュバントの工告もある3）．いずれにしろ，後述するようにアル夫，さらには能動性免疫ではなくて，モノクロナ

ツハイマー病の根本治療薬の開発には，動物実験ル抗体を投与する受動免疫による方法などいくつとヒト臨床治験との間に大きな乖離があり，免疫かの試みが現在も続けられている．最初のアミロ療法の臨床治験の結果が待ち望まれている現状で

イ ド ワ ク チ ン 治 験 を 行 っ た Elan 社 は そ の 後ある．

Wyeth 社と合併し，さらに Wyeth 社は Pfizer 社と合併したために，現在は Pfizer 社により複数の2．アミロイド産生阻害剤免疫療法の開発が続けられている．βアミロイド

βアミロイド蛋白はアミロイド前駆体蛋白特集

武田 ：アルツハイマー病の分子病態と根本的治療を目指した治療薬の開発

37（APP）からβセクレターゼとγセクレターゼと間解析の結果，semagacestat 使用患者群ではプラにより切り出されることから，それぞれの阻害剤セボ群と比較しても有意に認知機能の低下が示さがアルツハイマー病の根本治療薬として開発が試れる結果となり中断された．GSM はγセクレみられてきた．βセクレターゼ阻害剤はその酵素ターゼ阻害ではなく Aβ42 と Aβ40 との切り分け学的特徴からなかなか有効な阻害作用を示す薬剤を調整する薬剤を言う．NSAIDs の中に Aβ42 のの 候 補 が 得 ら れ て い な か っ た が，AZD 3839産生を選択的に低下させるものがあることが知ら（AstraZeneca），LY2886721（Eli Lilly），E2609

れ，そのような NSAIDs の中から COX2 阻害作用（Eizai），HPP 854（Trans Tech）などが検討さを有さない光学異性体である r flurbiprofen が注れている．βセクレターゼ（BACE）のノックア目された．r flurbiprofen（tarenflurbil）は Myriad

ウト動物が大きなフェノタイプ異常を出さないこ社によりフェイズ 3 治験まで進められ，1,800 名のとは BACE 阻害剤が薬剤として利用できること

アルツハイマー病患者に対して 18 ヵ月間投与のを示唆しており，その臨床開発に期待が寄せられプラセボとの比較が行われたが，有意な差異を示ている．

すことができずに 2009 年に Myriad 社はその開発

γセクレターゼ阻害剤は，もっとも早くから注を断念することとなった．その他の GSM として目されてきた薬剤であるが，大きくγセクレター

E2212（Eizai），EVP 0962（En Vivo）がフェイゼ阻害剤（gamma secretase inhibitor：GMI）とズ 1 段階，CHF 5074（Chiesi）がフェイズ 2 段階

γセクレターゼ調節剤（gamma secretase modu-において検討されている．

lator：GSM）とに区分される．これは，γセクレターゼの作用により 42 アミノ酸残基の Aβ42 とⅣ．アルツハイマー病に対する40 残基の Aβ40 とが切り出されるのであるが，A創薬のストラテジー

β42 の方がより重合しやすくより強い神経細胞毒

以上述べてきたようにこの 20 年間のアルツハ性を有することが明らかになり，アルツハイマーイマー病根本治療薬の開発は失敗の連続であっ病の根本治療薬として Aβ42 の産生を抑制するこた．多くの薬剤がアミロイド・カスケード仮説をとが重要ではないかと考えられるようになったこ

前提に開発されてきたことから，まずアミロイとによる．大まかに言うと GSI はγセクレターゼ

ド・カスケード仮説は正しいのかという問題が提活性を阻害する薬剤であり，Aβ42 も Aβ40 の産出された．βアミロイドの切り出しプロセスにつ生も抑制する．また，このためにγセクレターゼ

いては，APP のεカットにより産生された Aβ48は Notch 蛋白など APP 以外にも多数の蛋白を基あるいは Aβ49 から 3 個ずつのアミノ酸残基が順質として切断することが知られているが，これら次切り出されていき，最終的に Aβ42 あるいは Aの生理的に重要な蛋白の（特に Notch 分子の）切β40 が産生されるとの仮説が提出されており，こ断阻害作用による副作用を乗り越える必要性が考のような Aβ切り出し機構についてについての再えられている．Avagacestat（BMS）や NIC5 15検討が必要であろう2）．また，アミロイド線維と（Humanetics）はフェイズ 2 の段階にある．Eli

して沈着したアミロイドよりもオリゴマー状態のLilly 社の semagacestat は大きな期待をもってβアミロイドによるシナプス障害作用や神経細胞フェイズ 3 にまですすめられたが，2010 年 8 月に毒性について検討が行われるようになった．このに中断となった．Semagacestat（LY450139）の考えは，不溶性となって沈着したβアミロイドよ臨床治験 IDENTITY 試験は 2008 年 3 月に 22 ヵ

りも可溶性のβアミロイド・オリゴマーにその病国 1,500 名の患者をリクルートして始められ，続因としての役割を仮定するものであり，アミロイいて IDENTITY 2 試験が 1,500 名の患者に対してドの沈着が真の意味で認知機能低下の原因となっ始められたが，治験の終了以前の 2010 年 8 月の中ているかどうかについては，いまだ決着はつけら精 神 経 誌（2013）115 巻 1 号

38

れていない．また，このような反省は，脳内に沈が，臨床症状が出現してからでは遅すぎるのでは着したアミロイドを除去することにより，ヒトのないかという考えがその根底にあることは容易に認知機能の改善をもたらしうるのかという根本的推察できる．

な問題を提起している．例えば，アルツハイマーβアミロイドに対する特異的なリガンドが開発病が発症して認知機能低下が認められる段階に，され，脳内のアミロイド沈着がアミロイド PET

脳内アミロイドを除去しても，認知機能は改善で法により示されるようになったが，このような脳きないのではないか，このような介入により認知内アミロイド沈着は臨床症状が発現する十年以上機能を改善するためには，もっと早期の介入が必前に確認することができる．このようないまだ無要なのではないかとの議論がなされるようになっ症候ではあるが，脳機能画像やバイオマーカー検た．

査により陽性を呈する個体を同定して，できるだ

臨床治験にまで上げられた薬剤は，多くの時間け早い時期に治療的介入をすべきであるとの提案と労力をつぎ込んで多数の動物実験における有望である．このような考えから，臨床前段階（pre-な結果を重ねてきた候補薬剤である．しかしながclinical AD），MCI 段階（MCI due to AD），アルら，それらの多くが臨床治験では結果を出すことツハイマー病（AD）を含めて AD スペクトラムができないという状況は，アルツハイマー病の根と見なそうとする提案である．

本治療薬の開発において動物実験とヒト対象治験

これまでのアルツハイマー病治療薬の開発にとの間に大きな乖離があることを示唆している．

は，心理検査による認知機能改善（ADAS cog な

このような根本治療薬の創薬に対するペシミズムど）と臨床症状の改善（CIVIC，CGI，ADL など）から，今までのヒト臨床治験の方法自体が正しくにおいてプラセボと比較して有意な改善を示すこないのではないかという意見もなされるようにとが必要条件とされてきた．これは，感度の高いなった．

心理検査により認知機能の改善が RCT により証明されたとしても，患者の臨床症状に意味のある
Ⅴ．根本治療薬開発のための改善が認められなければアルツハイマー病の治療新しい治験ストラテジーと臨床前診断薬としては不十分との判断がなされてきたからでアルツハイマー病に対する根本治療薬開発の困あり，ある意味正当な要件であった．

難さは，アルツハイマー病への治療的介入全体にこれからのアルツハイマー病根本治療薬の開発一定の変更を要求していると言っても過言ではな

ストラテジーとして，臨床前段階の対象者に対しい．昨年，米国老化研究所（National Institute ofて，MCI 段階からアルツハイマー病への移行を遅A g i n g：N I A） と ア ル ツ ハ イ マ ー 病 協 会

らせるかどうか，さらには臨床前段階（preclinical（Alzheimer Association：AA）との共同提案によAD）から MCI 段階への移行を遅らせることがでるアルツハイマー病の臨床診断基準が発表されきるかどうかを判定する戦略が提案されるであろた ．その中では，臨床症状を呈しているアルツう．このような戦略は確かに早期診断・早期介入

ハイマー病の臨床診断基準 に加えて，軽度認知との大原則に沿うものであり，認知症の発症予防機能障害（MCI）段階1），さらにそれ以前の臨床という大きな目標に向かって掲げられた大きな戦前段階においてさえ，軽微な認知機能低下とバイ略方針ではあるが，別の見方をすれば，いったんオマーカーと遺伝子検査により臨床前診断するこ発症した認知機能障害を元に戻すことは極めて困とが提案されている7）．これは，臨床症状が発現難であることを承認したうえで，ヒトの認知機能する以前にバイオマーカーが陽性となるという事障害を治療するという困難な目標をひとまず取り実に基づいての提案であることは間違いないが，下げて，可能な方法から少しずつアルツハイマー

ある意味では，アルツハイマー病への治療介入病という困難な山に登ろうとする戦略変更と言え

4）

6）

特集

武田 ：アルツハイマー病の分子病態と根本的治療を目指した治療薬の開発るのかもしれない．

39

National Institute on Aging Alzheimerʼs Association
workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimerʼs dis-文献1）Albert, M. S., DeKosky, S. T., Dickson, D., et al.：The diagnosis of mild cognitive impairment due toAlzheimerʼs disease：Recommendations from theNational Institute on Aging Alzheimerʼs Association
workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimerʼs disease. Alzheimerʼs & Dementia, 7；270 279, 20112）Chavez Gutierrez, L., Bammens, L., Benilova, I.,et al.：The mechanism of gamma secretase dysfunction infamilial Alzheimer disease. EMBO J, 31；2261 2274, 2012
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phase trial. Lancet, 372；216 223, 2008
4）Jack, Jr., C. R., Albert, M. S., Knopman, D. S., etal.：Introduction to the recommendations from theease Alzheimerʼs & Dementia, 7；257 262, 20115）Mangialasche, F., Solomon, A., Winblad, B., et al.：Alzheimerʼs disease：clinical trials and drug development. Lancet Neurol, 9（7）；702 716, 2010
6）McKhann, G. M., Knopman, D. S., Chertkow, H., etal.：The diagnosis of dementia due to Alzheimerʼs disease：Recommendations from the National Institute on
Aging Alzheimerʼs Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimerʼs disease. Alzheimerʼs &Dementia, 7；263 269, 20117）Sperling, R. A., Aisen, P. S., Laurel, A., et al.：Toward defining the preclinical stages of Alzheimerʼsdisease：Recommendations from the National Institute onAging Alzheimerʼs Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimerʼs disease. Alzheimerʼs &Dementia, 7；280 292, 2011

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Molecular Pathogenesis and Development of Disease—modifying Drugs forAlzheimer’s Disease

Masatoshi TAKEDA

More than a decade after the approval of donepezil in Japan, three drugs（galantamine,rivastigmine, and memantin）were approved for Alzheimerʼs disease in 2011, which certainly
widened the choice of drugs for Alzheimerʼs patients. Patients, however, show a steady declineof the cognitive function under treatment with choline esterase inhibitors or NMDA antagonists.
Disease modifying drugs to slow down or suppress the pathological process of the disease
are highly anticipated. The development of disease modifying drugs, however, has been facing
a big problem over the last 20 years. Many compounds, including gamma secretase inhibitors,
gamma secretase modulators, and BACE1 inhibitors, all failed to produce good results in clinical trials. Considering this situation, there is pessimism concerning the development of disease
modifying drugs under the present system of clinical trials. The negative results of clinical trials of immunotherapy for Alzheimerʼs disease have been disclosed in last summer.
A new style of clinical trial of disease modifying drugs for Alzheimerʼs disease is proposed and discussed, in which the reduction of the conversion rate from MCI to dementia, oreven from the preclinical stage to MCI, could be used as the primary outcome of the clinical
trials.
＜Authorʼs abstract＞＜Key words：Alzheimerʼs disease, disease modifying drug, amyloid cascade hypothesis,
early intervention＞