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教室紹介

大阪大学微生物病研究所
感染症国際研究センター
新興ウイルス感染症研究グループ
岩崎 正治〒 565-0871 大阪府吹田市山田丘 3-1
TEL: 06-6879-8262 FAX: 06-6879-8278
E-mail: miwasaki@biken.osaka-u.ac.jp
http://iwasaki-lab.biken.osaka-u.ac.jp/
1. はじめに感染症国際研究センターは，感染症研究体制の整備・推進や人材養成の拠点形成を目的として，2005 年に大阪大学微生物病研究所（阪大微研）と東京大学医科学研究所に研究室のメンバー設置されました．同センターでは感染症研究者育成のため，
若 手 研 究 者 を 研 究 室 主 宰 者（Principal Investigator, PI）力され，世話人をされていたのが九州大学大学院ウイルスとして積極的に登用し，自律的な研究活動を行う機会を提学教室の柳雄介教授でした．「MD-PhD コース進学を決め供しています．このような趣旨のもと，私は阪大微研感染る前に，まずは研究がどの様なものか少し経験してからで症国際研究センターに新しい研究室を開設することになりはどうか」とのご指摘を受け，放課後を利用してウイルスました．私たちの研究室は 2018 年 2 月に発足したばかりで，学教室で実験をする機会をいただきました．この時から私

現在はテクニシャンと秘書に私を加えた 3 人構成です（写のウイルス研究が始まりました．

真）．ラボの立ち上げはスムーズに進んでいて，一通りの実験はできる環境が整っています．まだ決まったラボスケ

2.2. 麻疹ウイルス研究

ジュールやラボ行事のようなものはありませんが，今回は放課後を利用したウイルス学教室での研究活動を通し私のこれまでの研究経歴や今後の研究方針をご紹介します．て，実験は楽しく，教室の雰囲気も自分に合っていました

2. これまでの研究について
2.1. ウイルス研究との出会い
私は高校卒業後 3 年間予備校に通い，九州大学医学部にし，麻疹ウイルスの細胞侵入受容体に関する研究などで世界的に高名な麻疹ウイルス研究室であることを知り，「ここなら熱い日々を送れる」と確信して大学院もウイルス学教室にお世話になることにしました．

入学しました．やっとの思いで入った大学でしたが，そこ大学院で最初に取り掛かった研究テーマは「麻疹ウイルは今度は医師国家試験のための予備校のようなものでしス増殖に寄与する宿主因子の同定と機能解析」でした．最た．知識を詰め込むだけの単純作業を繰り返す日々に退屈

初に与えられた研究テーマがその後の研究活動に大きな影していた大学 4 年次に，九州大学に "MD-PhD コース " な響を与えるとはよく聞く話ですが，私の場合も例外ではなるものが導入されることを知りました．MD-PhD コース

く，ウイルス増殖に関わる宿主因子の研究は今でも私の研は，医学部 4 年次修了後，大学院博士課程に入学，博士（医究テーマの中心にあります．当時は准教授でした竹田誠先学）取得を経て，再び医学部に復学するものです．これは，生（現国立感染症研究所ウイルス第三部部長）に実験の手若くして本格的な医学研究を開始することで医学部出身者解きを受けながら，麻疹ウイルスの効率的な増殖には必要も基礎医学研究を進路として考慮し易くすることや，基礎だが機能発現メカニズムについては未知の非構造タンパク

医学の素養をもったうえで臨床研究に取り組む医師

質，C タンパク質に注目し，C タンパク質に結合する宿主（Physician Scientist）を養成することなどを目的に九州大タンパク質を酵母ツーハイブリッド（Y2H）法で同定する学で取り入れられました．もともと研究志向ではありませことを試みました．哺乳類細胞タンパク質発現ライブラんでしたが，「何か違うことをしたい」という思いに駆らリーでのスクリーニングの前に，Y2H システムが機能すれていた私にとって，MD-PhD コースはとても魅力的なることを確認するために様々な組み合わせでウイルスタンものに映りました．当時この MD-PhD コース開設にご尽パク質間相互作用を検証しました．この実験の中で，ヌク

〔ウイルス180

第 68 巻

第 2 号，レオカプシドタンパク質（N）とマトリックスタンパク質de la Torre 研究室に留学した当時は，前任のポスドクが（M）が相互作用することを発見しました．欠損変異体を高効率なリバースジェネティクス系を確立したばかりで，用いた実験で，1) N-M 相互作用には N タンパク質の C 末

さぁ，これからバイオロジーに取り組むぞ，という絶好の端の 3 アミノ酸が必要であること，2) N-M 相互作用が Mタイミングでした．おかげで多岐にわたるプロジェクトにタンパク質によるミニゲノム抑制能や 3) 効率的な感染性関わり，その多くを論文として発表することができました．

子孫粒子産生に必要であることを見出し，この研究で博士

その中で今後の研究につながるものをいくつか紹介したい（医学）を取得しました（M. Iwasaki et al. J Virol. 83:10374-と思います．

10383. 2009）．宿主因子研究の方は苦戦を強いられ，私の手では完了させることができませんでしたが，研究を引き継いだ伊藤美菜子さん（現慶応大学博士研究員）のおかげ

3. これからの研究について
3.1 アレナウイルスで論文として発表することができました（M. Ito et al. J「アレナウイルスの研究をしています」と言うと，大抵

Virol. 87:9633-9642. 2013）．この他，麻疹ウイルス新規マは「え？アデノウイルス？」と返されてしまうほど一般にウスモデル作出のための基盤技術として，感染細胞でのみは認知度の低いウイルスですが，重要なヒトの病原体です．

免疫応答が抑制されるシステムを構築しました（M. Iwasaki

アレナウイルスのうち，いくつかはヒトに致死的な出血熱

and Y. Yanagi. PNAS. 108:15384- 15389. 2011）．

を引き起こします．最も人類に対する影響が大きいものとしてラッサウイルスが挙げられます．ラッサウイルスは西2.3. 留学

アフリカで毎年 10 万〜 30 万人に感染し，およそ 5 千人が医学部では５年次から本格的な病院実習が始まります．

亡くなっているとされています．さらにラッサウイルスに医療の現場では当然ですが " 確立された診断法，治療法 "対する確立された治療法，予防法は存在しません．ラッサ

を間違いなく遂行することが大前提で，新しいことをする

ウ イ ル ス が 引 き 起 こ す ラ ッ サ 熱 は，WHO が 定 め る

ために割ける時間は非常に限られています．大学院での研Blueprint priority diseases に指定されるなど，その対策が究活動を経て病院実習に入った私には，" 誰かが発見した世界的な課題となっています．一方，全世界に分布するリ知識 " に忠実でいることがむず痒く，物足りないものに感

ンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（lymphocytic choriomeningitis

じられました．医学部に復学した頃は臨床に進むか基礎にvirus, LCMV）はアレナウイルスのプロトタイプとされ，進むかまだ迷っていましたが，「誰も知らないことを明らbiosafety level 2（BSL-2）施設で取り扱いが可能でラッサかにする研究活動にもう一度どっぷりと浸りたい」と基礎ウイルスとも近縁であることから，ラッサウイルスのモデ研究に進むことを決心しました．しかし基礎研究者としてルウイルスとしても使用されています．

生きていくには頼りない自信しか持ち合わせていなかった
私は，世界のスタンダードを知るために留学をしたいと考えました．留学先には，米国スクリプス研究所の de laTorre 研究室を選びました．
医学部卒業後すぐの 2012 年 4 月に渡米し，アレナウイ

3.2. ラッサウイルス弱毒生ワクチン開発
ラッサウイルスが分布する西アフリカの地域は医療インフラが十分に整っていないため，疫学的観点からラッサウ
イルスのコントロールには一回の接種で長期間の細胞性，

ル ス の 研 究 を 開 始 し ま し た．de la Torre 教 授 は Fields

液性免疫を付与できる弱毒生ワクチンが最も有効な手段だ

Virology でアレナウイルスの章を担当しており，アレナウと考えられています．従来，弱毒生ワクチンの開発には連イルスの分子細胞生物学的な研究では世界の第一人者で続継代という手段が多く取られてきました．しかし，連続す．出張はほとんどしない方で，週末も含めほぼ毎日朝か継代で得られたランダムな変異による弱毒化では，そのメら晩まで研究所で仕事をしていました．実験も毎日します．

カニズムを解明することはほとんど不可能なため，新たなしっかりと食事をしている姿は見たことがありません．夕

変異を獲得することによる病原性の復帰を否定することが方にフルーツを少し摂る程度で，ランチタイムもノンストッできません．そこで，弱毒化メカニズムが明確な新しい方

プで働きます．そのエネルギー，パッションには敬服する法による弱毒生ワクチンの開発が求められています．
私は，ばかりで，私も常に刺激を受けていました．また，de la

ウイルスタンパク質間相互作用とウイルスゲノム RNA のTorre 教授の一つユニークな点は，決してラボを大きくし関係を解析（M. Iwasaki et al. J Virol. 89:5734-5738. 2015）ないことです．私は約 6 年間 de la Torre 研究室に在籍しまする過程で，非翻訳領域である遺伝子間領域（intergenicしたが，ほとんどの期間でポスドクは私一人でした．ボスregion, IGR）が翻訳効率に大きな影響を及ぼすことに気のこのようなスタイルのおかげで，de la Torre 研究室のプがつきました．さらに解析を進め，IGR に由来するウイルロジェクトの大部分を任せていただき，また分野を代表する

ス mRNA の 3'-UTR 配列がウイルスタンパク質発現量を世界有数の研究者とほぼ毎日ディスカッションできたこと決定する重要な因子であること，また，組換え LCMV をは，今後のラボ運営にも大いに役に立つ経験になりました．

用いた実験で，IGR を操作しタンパク質発現バランスを破181pp.175-182，2018〕

綻させることでウイルスを弱毒化できることを示しました

容体を利用するのか，利用する場合その受容体分子は何か，（M. Iwasaki et al. J Virol. 89:12166-12177. 2015, 90:3187-わかっていません．このようにアレナウイルスの細胞侵入3197. 2016）．IGR の機能は異なるアレナウイルス種間で共過程には未だ多くの疑問が残されており，その解明を進め通すると考えられますので，この方法はラッサウイルスをていきたいと考えています．また，アレナウイルスは一般

含むいかなるアレナウイルスにも応用可能であると期待さ的 に 細 胞 傷 害 性 の 非 常 に 弱 い， 非 細 胞 溶 解 性（non-れます．今後は IGR 配列による翻訳効率制御機構の分子cytolytic）ウイルスとして知られています．ウイルスが培メカニズム解明に取り組み，得られた知見を基に IGR 配養細胞に感染すると持続感染し，感染した細胞は何もな列を改変し，安全性・有効性を高める fine-tuning 可能なかったかのように増殖します．これには宿主細胞の代謝系弱毒生ワクチン作製の技術基盤を構築していきます．

ホメオスタシスの破綻と再構築の過程が必須であり，その制御機構の解明に挑戦したいと考えています．他にもいく

3.3. 抗ラッサウイルス薬開発
世界的な航空，航海網の発達から，遠くアフリカの病気であるラッサ熱が日本を含む先進諸国に持ち込まれる可能つかアイデア（だけ）はあり，今後当研究室に参加して下さる方とともに一つ一つ疑問を解明していくことを楽しみにしています．

性はゼロとは言えません．また，非常に高い致死率であり4. おわりにながら確立された治療法も予防法もないラッサウイルスはバイオテロに利用されることも危惧されおり，米国 CDC

大都会と自然が共存し，30 分も電車に揺られれば京都によって安全保障上最高レベルのリスク病原体 Categoryや神戸など日本有数の観光地にも行けてしまう関西圏の中A に分類さています．ラッサウイルス分布地域でない国々

心に位置する大阪は住んでも楽しい都市です．
研究面では，では，ワクチンではなく，抗ウイルス薬が現実的な対抗手

微研はウイルス研究においてこれ以上は望めないほどの環段となります．私は，抗ウイルス薬のターゲットとなりう境が整っています．
様々なウイルスを専門とする研究室や，る宿主因子の探索を行ってきました．ペプチドタグを付与

免疫学，動物実験学を専門とする研究室が複数所属しておしたヌクレオプロテイン（nucleoprotein, NP）を発現するり，共同研究も活発に行われています．また，共焦点顕微

組換え LCMV を作製し，感染細胞溶解液のプルダウンサ

鏡などの高額機器は共用実験施設（中央実験室）に一通りンプルから，質量分析によって NP と結合する 171 の宿主揃っていて，自由にアクセスできます．さらに，サンガータンパク質を同定しました．これらの宿主因子のなかで，シーケンス，質量分析，電顕，NGS などの受託解析も充

ATP1A1（Na /K -ATPase）に着目し，ATP1A1 阻害剤ウ実していて，比較的安価で依頼することができます．また，アバイン（強心配糖体）が LCMV やラッサウイルスの増実益や効率を重んじる大阪の気風に育まれてきた文化で++殖を抑制することを見出しました（M. Iwasaki et al. PLoS

しょうか，どの研究室も互いに協力的で，微研には以前はPathog. 14:e1006892. 2018）．強心配糖体にはジゴキシンの縁もゆかりもなかった私のような若輩者にもいつでも救いように鬱血性心不全の治療薬として臨床で用いられているの手を差し伸べてくれます．
このような恵まれた環境の中，ものもあり，強心配糖体をラッサウイルス治療薬として応これまでスムーズに研究室の立ち上げが進み，本格的な研用できる可能性が示唆されました．このように，宿主因子究を開始できています．

研究はドラッグリパーパシング（リポジショニング）につ偶然が重なって飛び込んだウイルス研究の世界でした

ながる可能性を内在していることも大きな魅力の一つでが，柳雄介先生，竹田誠先生，Juan C. de la Torre 先生とす．この研究では ATP1A1 以外にも有力な宿主因子候補

国内外の一流の研究者であると同時に一流の教育者でもあをいくつか同定していますので，今後はそれら宿主因子がる方々に師事できたことは非常に大きな幸運でした．これ

ウイルス増殖に果たす役割を研究していきます．

まで教わってきたことを土台にして，そこに独自の色を加えながら，私たちなりのサイエンスを表現していきたいと

3.4. その他の新規プロジェクト

思います．アレナウイルスを含む新興ウイルス感染症研究

上記のようにこれまでの研究の発展として進めるものには近年ますます重要性が高まり，競争も激しくなってきて加えていくつか新しいプロジェクトにも取り掛かっておいます．そのような状況にあって私たちの研究室は，質のり，その一部をご紹介します．

高い研究環境，研究資源を備えています．新興ウイルス感

ラッサウイルスや LCMV の細胞侵入にはマクロピノサ

染症研究というと鬼気迫る語感がありますが，和気あいあイトーシスが利用されることを発見しました（M. Iwasaki

いとした雰囲気のなか，日々研究に集中できる環境作りにet al. J Virol. 88:643-654. 2014）が，その過程は非典型的で努めています．私たちの研究室には，ポスドク，大学院生，詳細は不明です．さらに近年，ラッサウイルスの新規細胞テクニシャン等の様々な形で参加することができます．当内受容体として LAMP1 が同定されました．しかしながら研究室の研究に興味を持たれた方は是非，お気軽にご連絡

他のほとんどのアレナウイルスでは，そのような細胞内受ください．

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