対談記録集

対談日：���� 年 � 月 � 日（土）Let’s talk about complement Vol.

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重症筋無力症と補体
抗アセチルコリン受容体抗体陽性の重症筋無力症（MG）の病態には、生体防御において役割を果たす補体が深くかかわっています。

そこで本冊子では、鵜沢顕之先生（千葉大学大学院医学研究院脳神経内科学）と、補体研究やMG診療、感染症のリスクマネジメントの分野に精通されている先生方との対談を通して、MGの病態における補体の関与と補体制御の意義、補体抑制によるリスクとそのマネジメントをシリーズで紹介致します。

� 回目は木下タロウ先生（大阪大学感染症総合教育研究拠点）を

鵜沢 顕之 先生

千葉大学大学院医学研究院
脳神経内科学 診療講師

お招きし、生体内および MG 病態での補体の役割についてお話しいただきます。

木下 タロウ 先生

大阪大学感染症総合教育研究拠点特任教授

POINTS1

補体は体内に病原体が侵入したときに働く自然免疫反応を担っており、活性化の過程で病原体のオプソニン化や炎症を引き起こし、最終的には膜侵襲複合体（MAC）を形成して病原体を融解する。

2 自己細胞には補体制御因子が備わっており、補体の作用が自己に向かないようにコントロールされている。
3 抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体陽性重症筋無力症（MG）では、自己抗体である抗 AChR 抗体により補体の活性化が起こり、神経筋接合部のシナプス後膜が破壊される。

MG 患者では、評価を行った神経筋接合部のすべてで MAC が検出されたことが報告されており、MG の病態に4 補体が関与していることが示されている。

生体防御機構において補体が果たす役割補体の活性化と作用
鵜沢：本日は、木下タロウ先生をお招きし、「重症筋無力症自己細胞にも影響を与えるリスクがあります。
一方で、自己において役割を果たすことが知られていますが、どのよう活性化を適切なレベルに制御しています。
そのため、通常なと補体」をテーマにお話を伺います。まず、補体は生体防御細胞にはさまざまな補体制御因子が備わっており、補体のに機能しているのでしょうか。

らば自己細胞はダメージを受けずに、病原体のみが破壊・

木下：補体は、体内に病原体が侵入したとき、もっとも初期排除されるシステムになっています。に働く自然免疫反応を担っています。補体の活性化は、

鵜沢：補体はどのように活性化し、病原体に対しどのようさまざまな病原体に対応する非特異的なものであるため、

図�に作用するのでしょうか。

補体の活性化メカニズムと近位補体・終末補体の機能
病原体上の糖鎖

抗原抗体複合体始動

レクチン経路病原体表面成分

古典経路

C�

C�q

第二経路

近位補体・免疫複合体除去
・病原体オプソニン化・炎症C�C� 転換酵素

C�aC�
C�b

終末補体

C�

終末補体の主な機能

増幅

C� 転換酵素C�a

近位補体の主な機能C�b

・炎症・細胞の直接殺傷（融解）+C�、C�、C�、複数の C� 分子

膜侵襲複合体（MAC）（C�b-�）1. Walport MJ. : N Engl J Med. 2001; 344: 1058-1066.
2. Rother RP, et al. : Nat Biotechnol. 2007; 25: 1256-1264（本論文の著者にAlexion 社の社員、Alexion 社のコンサルタントをしている者およびAlexion 社より講演料を受領している者が含まれる）.
3. Conti-Fine BM, et al. : J Clin Invest. 2006; 116: 2843-2854. を参考に作成

�Let’s talk about complement Vol.

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重症筋無力症と補体
木下：補体は古典経路、レクチン経路、第二経路という�つようになり、病原体の貪食・除去が引き起こされます。

は始動するメカニズムがそれぞれ異なりますが、いずれもされ、そこにC�～�が順に結合し、膜侵襲複合体（MAC）が近位補体成分C�をC�aとC�bに分解します。C�bは病原体あり、膜に覆われたタイプの病原体、つまりグラム陰性菌の異なる経路によって活性化されます（図�）。
これらの経路さらに、C�bから反応が進むと、終末補体のC�bが生成活性化の結果、C�転換酵素が形成されます。
C�転換酵素は、形成されます。MACには脂質二重膜に孔をあける働きがの表面に結合し、オプソニン化します。それにより、好中球やエンベロープウイルスを直接融解することができます。

やマクロファージなどの免疫細胞が病原体を認識できる� つの活性化経路の始動メカニズム
鵜沢：古典経路、レクチン経路、第二経路は、それぞれどのの表面に発現している特有の糖鎖に結合することで、活性木下：古典経路は、抗体と一緒に働く経路です。
侵入してきたから働くため、自然免疫において重要な役割を担っているようなメカニズムで始動するのでしょうか。

化が開始されます（図�）。なお、レクチン経路は抗体産生前病原体に対する抗体をあらかじめもっていると、その抗体と考えられています。

が病原体に結合し、抗原抗体複合体が形成されます。する

第二経路は、古典経路・レクチン経路とは異なり、体液やと、その抗原抗体複合体に補体の第�成分であるC�が結合血液中で常に活性化されていて、この活性化反応はTick

レクチン経路は抗体に依存しない経路ですが、メカニズム酵素が生成されており、それにより少量のC�bが持続的にし、活性化が開始されます（図�）。

Overと呼ばれています。第二経路では、少しずつC�転換は古典経路と類似しています。レクチンとは糖鎖に結合供給されることになります。C�bは、病原体が存在しない活性を示すタンパク質の総称で、レクチン経路では、C�qに場合はすぐに失活しますが、病原体が侵入してくるとその似た構造をもつマンノース結合レクチン（MBL）が、病原体

図�

表面に結合します。病原体に結合したC�bがFactor Bと�つの活性化経路における近位補体の活性化メカニズム

古典経路
C�rC�

C�s
C�a

C�b

C�b C�a（C� 転換酵素）

古典経路
レクチン経路第二経路

C�q

レクチン経路

MBL

MASP�
抗体抗原
病原菌C�aC�bC�b
C�a（C� 転換酵素）

第二経路

Tick Over

MASP�
糖鎖病原菌

C�

H �O

C�（H�O）

C�C�bC�aBb
C�（H�O）（C�転換酵素）C� 転換酵素C�bC�b（イメージ）
MBL：マンノース結合レクチン、MASP：MBL-associated serine proteaseC�が抗原と反応した抗体に結合することによりC�sが活性化され、C�をC�aとC�bに分解し、さらに細胞膜上のC�bと結合したC�をC�aとC�bに分解する。形成されたC�b�a複合体はC�転換酵素として働き、C�をC�aとC�bに分解する。
MBLが細菌膜上の糖鎖と結合することによりMASP�が活性化され、C�をC�aとC�bに、C�をC�aとC�bに分解する。その結果、古典経路と同様にC�b�a複合体が形成され、C�をC�aとC�bに分解する。

第二経路では、C�が生体内の水分子と結合し、さらにFactor Bと結合してC�（H�O）B複合体が形成される。C�（H�O）B複合体はFactor Dの作用を受け、C�（H�O）Bb複合体とBaに分解する。C�（H�O）Bb複合体はC�転換酵素として働き、C�をC�aとC�bに分解する。

木下タロウ先生監修�結合し、Factor Dの作用を受けると、C�転換酵素が形成さが起こります（図�）。つますなわち、C�bは病原体をオプソニン化するだけでなく、も 第 二 経 路 の 増 幅 に帰れます（図�）。

り、�つの経路はいずれ結合した病原体の表面で新たなC�転換酵素を形成し、着し、この増幅反応が生C�bの生成を増幅させます。一方、古典経路やレクチン体防御機構の主軸の�つ経路でもC�転換酵素が形成され、C�bが病原体の表面にになると考えられます。

結 合 するため、これらの経路の下流でも第二経路の増幅MAC の形成と作用
鵜沢：補体は生体内で常に活性化の準備がされており、病原C�と結合し、C�b-�複合体を形成します。この複合体にはということですね。
それでは、終末補体によるMACはどのようます。C�b-�複合体にC�が結合してC�b-�複合体になると、体の侵入により始動し、増幅されて生体防御の役目を果たす脂質結合部位があり、病原体の外膜に結合することができに形成されて、どのように病原体を攻撃するのでしょうか。

脂質二重膜の中に陥入する反応が起こります。そこにC�

木下：上記の�つの経路で生成されたC�bは、さらにC�転換が最大��分子まで重合し、膜を貫通するチャネルを形成します。

酵素に結合し、C�を認識するC�転換酵素へと変換させます。

このC�b-�複合体がMACであり、このチャネルを通してC�転換酵素はC�をC�aとC�bに分解しますが、C�bはC�、水が細胞内に流れ込むことで、病原体が融解します。

自己細胞における補体制御鵜沢：補体の作用が自己細胞に向くことはないのでしょうか。

木下：自己細胞には、補体の作用から免れるための補体制結合しますが、これらは自己細胞にもみられる官能基です。

あります。これらはいずれもグリコシルホスファチジルイ

木下：C�bやC�bは病原体の表面の水酸基やアミノ基に御因子が備わっています。
代表的なものに、CD��とCD��がまた、C�b-�複合体は脂質に結合する性質があるため、自己ノシトール（GPI）アンカー型タンパク質で、糖脂質である細胞の細胞膜にも結合することができます。したがって、GPIによって膜にアンカーされているため、脂質二重膜上病原体上で補体の活性化が起こった場合、近傍の自己細胞で流動的に動くことができます。にもC�bやC�bが結合してオプソニン化してしまう、もし自己細胞上にC�b�aやC�bBbが結合すると、CD��がC�b

くは自己細胞の膜上にMACが形成される可能性もあります。

やC�bに結合し、C�転換酵素を失活させます。また、自己場合は、自己細胞上で古典経路が活性化してしまいます。

場合は、CD��がC�b-�複合体に結合し、C�の重合を阻害

古典経路でトリガーとなる抗体が自己抗体であった細胞上でC�b-�複合体の形成まで反応が進んでしまった

また、MACは一部のがん細胞にも作用して破壊することがすることにより、MACの形成を阻止します（図�）。

できますが、病的な状態では赤血球などの正常細胞も破壊

鵜沢：ほかのタイプの補体制御因子もありますか。

してしまうことがあります。

木下：ほかにも膜貫通型のCD��やCD��などはC�転換酵素加えて、C�aやC�aには、それぞれの受容体をもつ細胞にを阻害する働きをしますし、また、可溶性の補体制御因子働いて、さまざまなメディエーターを分泌させ、炎症を起こすとして、第二経路のTick Overで持続的に供給されるC�b作用があり、こうした炎症も自己細胞に影響を与えます。の分解に関与するFactor Hなども知られています。

鵜沢：補体による自己細胞への攻撃は、どのように回避されこのように、生体内には多数の補体制御因子が存在しまているのでしょうか。

すが、補体の活性化が制御因子の作用を上回るほど亢進さ�

Let’s talk about complement Vol.

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重症筋無力症と補体図

�CD��

補体制御因子による自己防御
補体制御因子GPI アンカー

CD��
CD��

自己細胞C�CD��

C�b C�a（C� 転換酵素）C�

C�b Bb（C� 転換酵素）

C�C� C�bC�

自己細胞CD��

C�
自己細胞（イメージ）

GPI：グリコシルホスファチジルイノシトール

自己細胞膜上に存在するGPIアンカー型の補体制御因子であるCD��は、C�転換酵素に結合して酵素を解離し、失活させる。一方、CD��はC�b-�に結合し、C�の重合を阻害することによりMAC形成を阻止する。
木下タロウ先生監修

れる、もしくは制御因子の作用が何らかの原因で低下した

鵜沢：つまり、補体系のホメオスタシスが破綻し、補体の場合は、補体によって自己細胞が攻撃されてしまいます。

過剰な活性化や異常が生じると自己細胞が攻撃され、ひいタシスが非常に重要な要素の�つになると考えられます。

がよくわかりました。

そのため、生体の自己防御においては、補体系のホメオスては自己免疫疾患の発症や悪化の原因になりうるということ

重症筋無力症（MG）における補体の関与
抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体陽性 MG の発症機序
鵜沢：それでは、MGの病態では補体がどのようにかかわって�つ目としては、AChRと抗AChR抗体の間に架橋が形成いるか、見ていきたいと思います。

され、受容体が細胞内に取り込まれて分解されることが筋特異的受容体型チロシンキナーゼ（MuSK）などの分子に筋伝達障害が生じるこ

木下：MGは、神経筋接合部のシナプス後膜上のAChRや知られていますが、これにより受容体の数が減少し、神経対する自己抗体により引き起こされる自己免疫疾患ですとが考えられています。

が、抗AChR抗体陽性MGでは、どのように神経筋伝達障害

最 後 に 、抗 A C h R 抗が起こるのでしょうか。

体にC�qが結合する

大きく�つの機序が想定されています（図�）。
�つ目として、路が活性化し、最終産ことで補体の古典経

鵜沢：抗AChR抗体陽性MGにおける神経筋伝達障害には、AChRに抗AChR抗体が結合すると、本来結合すべきアセ物のMACが形成されチルコリン（ACh）が受容体に結合できなくなり、受容体のて神経筋接合部のシナイオンチャネル活性が障害されることが考えられています。

プス後膜が破壊される�ことが考えられています。

観察されました（図�）。また、評価を行った神経筋接合部

木下：�つ目の機序に補体が関与していますが、抗AChR抗体（n=���）のすべてでMACが検出され�）、MGの病態に補体が鵜沢：抗AChR抗体陽性例を含むMG患者さん��例から採取

MG患者さん��例を対象に血中のC�濃度を測定した研究関与していることが示されています。

陽性MG患者さんでは実際に補体が検出されるのでしょうか。

では、ステロイド※や免疫グロブリン※による治療を受けたした筋組織を用いた研究では、アセチルコリンエステラーゼ

抗AChR抗体陽性例において、治療前のC�濃度の低下およびが検出される神経筋接合部に、MACが沈着している様子が図

�抗AChR抗体陽性MGにおける神経筋伝達障害

抗AChR抗体がAChRに結合
AChAChR

抗AChR抗体の機能的ブロック

イオンチャネル活性の障害

�� 抗原性の修飾�

補体介在性のシナプス後膜傷害
C�q

AChRs の架橋

C� C�

C�

C�

破壊された
シナプス後膜補体カスケードの活性化

内部取り込み分解

C� C�bC�
C�
C�

膜侵襲複合体（MAC）

ACh：アセチルコリン、AChR：アセチルコリン受容体
1. Conti-Fine BM, et al. : J Clin Invest. 2006; 116: 2843-2854.
2. 鵜沢顕之, 桑原聡 : Brain and Nerve. 2019; 71: 565-570. を参考に作成

図�

MG患者の神経筋接合部におけるMACの検出（海外データ）
運動終板におけるAChE の検出領域

×���

運動終板におけるMAC の検出領域

AChE（＊の左下）とCD�+T 細胞（円形像）

×���

×���

運動終板（＊の上）とマクロファージ（楕円像）

×����

MG患者から採取した凍結筋組織標本において、それぞれ抗ポリクローナルC�-MA抗体、ビオチン標識AE�、抗CD�抗体、およびBer-MAC�抗体を用い、運動終板のMAC、AChE、CD�+T細胞、マクロファージを検出した。
＊：筋線維、�つの矢頭：T細胞と運動終板の間の最短距離（��.�µm）
AChE：アセチルコリンエステラーゼ、MAC：膜侵襲複合体【試験概要】MG患者��例から採取した筋組織を用い、免疫細胞化学染色法により炎症細胞の集積部位を特定し、運動終板に局在する炎症細胞を測定するとともにこれらの細胞免疫表現型を評価した。また、運動終板におけるMACの発現についても検討した。
Nakano S and Engel AG. : Neurology. 1993; 43: 1167-1172.

��Let’s talk about complement Vol.

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重症筋無力症と補体
このことから、治療後のC�濃度の回復が認められました�）。

時よりも臨床スコアが有意に改善することが示されまし

濃度が低下することが考えられます。

筋接合部においてC�の沈着および単球やマクロファージた�）。加えて、これらのMG誘発ラットでは、筋組織中の神経病勢不良時には補体が大量に消費されて、血液中の補体の炎症性の浸潤が認められましたが、抗C�抗体を投与されまたラットを用いた研究ではありますが、抗AChR抗体た個体ではC�の沈着が低減し、炎症が抑制されることがを注入し、実験的にMGを誘発した系で、抗AChR抗体注入示されました�）。

前に抗C�抗体を投与すると、コントロールであるIgG投与※本邦では一部のステロイドおよび免疫グロブリン療法にはMGの適応はありません。

MG 患者における補体および補体制御因子の動態
木下：では、MG患者さんでは補体をコントロールする制御が、そのような器官ではもともと補体制御因子の発現が鵜沢：炎症性の神経障害を伴わない多系統萎縮症患者さんられます。

因子はどのように変化しているのでしょうか。

低く、活性化と制御のバランスが崩れやすい可能性も考え

および筋萎縮性側索硬化症患者さんを対照として、MG患者

木下：そうですね。活性化と制御のバランスは、病態を理解さんの血清中の補体や制御因子の濃度を比較した結果では、するうえで大事なポイントになると考えています。
MG患者

C�濃度、C�濃度に群間差はみられませんでした。可溶性さんにおける補体や補体制御因子の動態については、不明なのC�b-�複合体濃度はMG群で上昇傾向にあり、治療�年後点も多く残されていますが、補体に関連するバイオマーカーの重症度と正の相関を示す傾向がありました。また、補体が確立されれば、治療選択や治療反応性の検討に役立つ制御因子の中では、第二経路に関与するプロパジン濃度ことが期待されます。

がMG群で減少していました 。

鵜沢：今回は、生体内での補体の役割やMG病態における�）

木下：C�濃度とC�濃度に群間差がみられなかったのは、補体の関与などについて、木下先生と大変興味深いお話をこれらの成分はもともと高濃度に存在するため、きわめてさせていただきました。
ありがとうございました。

高いレベルの活性化による大量消費が起こらなければ、濃度の低下が数値としてあらわれにくい可能性があると考えられます。
一方、プロパジンは血中濃度が低いため、活性化レベルの変化が濃度変動としてあらわれやすいのかもしれません。
また、可溶性C�b-�複合体濃度と臨床症状とのタイムラグは、終末補体の活性化の亢進は即時に組織に影響を与えるのではなく、臨床症状としては遅れて出現することを反映している可能性があります。

鵜沢：はい、
MGでは、補体の消費の場が神経筋接合部という非常に小さい領域に限られているため、補体の増減は血中濃度に反映されにくい可能性があります。また、MGでは眼瞼下垂や複視といった眼の症状が起こりやすいのです引用文献�）Nakano S and Engel AG. : Neurology. ����; ��: ����-����.
�）Liu A, et al. : Muscle Nerve. ����; ��: ���-���.

�）Zhou Y, et al. : J Immunol. ����; ���: ����-����
（本論文の著者にAlexion社の社員が含まれる）.
�）Ozawa Y, et al. : Eur J Neurol. ����; ��: ���- ���.

��2022年6月作成
GMG243-2206