精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1512

第

回日本精神神経学会総会

シ ⃞
ン ⃞
ポ ⃞
ジ ⃞
ウ ⃞
ム
⃞

ω3 系多価不飽和脂肪酸の精神科臨床への応用
中 込

和 幸 ，山 田

武 史 ，松 村

博 史 ，佐 々 木

夏 子 ，朴盛 弘1）鳥取大学医学部脳神経医科学講座精神行動医学分野，2）松江市立病院精神科，3）南部町国民健康保険西伯病院精神科

は じ め にでいる．多価不飽和脂肪酸は生体内で合成するこ

近年わが国では，生活習慣の欧米化により，生とはできないため，体外から摂取する必要があり，

活習慣病患者の増加が社会問題として注目されて必須脂肪酸とよばれており，ω3 系と ω6 系に分いる．とくに食生活においては，動物性脂肪分や類 さ れ る（図 1）．そ れ ぞ れ α リ ノ レ ン 酸

摂取カロリーの増大，カルシウムや野菜の摂取不（ALA），リノレン酸（LA）か ら 鎖 長 延 長 酵 素

足，塩分の過剰摂取のほか，魚などに含まれる（elongase），不飽和化酵素（desaturase）によっω3 系不飽和脂肪酸の摂取量の低下がその要因とて変換されるが，その変換酵素は共通しているた

して挙げられている．

め，それぞれの系は競合する．一方，αリノレ

一方，生活習慣病はうつ病をはじめとする精神ン酸から EPA や DHA に変換されるものはわず

疾患の合併率が高いことも指摘されている．したかであるため，EPA や DHA を豊富に含む魚をがって，生活習慣の見直しは，生活習慣病予防ば摂取する必要がある．

かりでなく，国民のメンタルヘルスの向上にも寄

脂肪酸はリン酸と結合することでリン脂質を形与するものと考えられる．さらに，ω3 系不飽和

成し，細胞膜の主要な構成成分をなしている．飽

脂肪酸は，精神疾患の治療においても注目されて

和脂肪酸，単価不飽和脂肪酸，多価不飽和脂肪酸

おり，とくに気分障害については，最近の CAN-

（ω6 系＜ω3 系）の順に細胞膜の流動性は高くな

M AT（Canadian Network for M ood and Anxi-

り，ω3 系不飽和脂肪酸を多く摂取することによ

ety Treatments）のガイドライン

では，うつって，神経細胞膜の酵素，受容体，イオンチャン

病の増強療法として，エビデンスレベルは 1（少ネルなどの蛋白の構造や機能を介して，細胞信号なくとも 2つ以上の十分なサンプル数を用いた系を促進する．ちなみに ω3 系不飽和脂肪酸のう，エキスパートの意見を取RCT で有効性が証明）

ち，DHA は脳内の脂肪酸のうち約 15％を占めり入れた推奨レベルでは，軽度から中等度のうつるが，EPA は約 0.2％にすぎない ．

病に対してセカンドラインに位置づけられている．

一 方，ω6 系 不 飽 和 脂 肪 酸 の ア ラ キ ド ン 酸

ω3 系不飽和脂肪酸のうちで，治療に用いられる（AA）は，リボキシゲナーゼやシクロオキシゲ

脂肪酸は，エイコサペンタエン酸（EPA），ドコ

ナーゼ（COX）によって代謝されて，炎症性エ

サヘキサエン酸（DHA），あるいはその併用であイコサノイドであるプロスタグランジン（PG；る．

2‑series），トロンボキサン（TX；2‑series），ロ

不飽和脂肪酸は，脂肪酸のうち，炭素鎖に二重イ コ ト リ エ ン（LT；4‑series）に 変 換 さ れ る

結合，三重結合を含むものを指しており，2つ以（図 2）．これらは概して炎症作用に関与する物質

上含むものを多価不飽和脂肪酸（PUFA）とよんである．一方，ω3 系不飽和脂肪酸である EPA

シンポジウム：ω3 系多価不飽和脂肪酸と精神疾患

1513

図 1 不飽和脂肪酸の代謝系

図 2 エイコサノイド，ドコサノイド

からは PG（3‑series），TX（3‑series），LT（5‑

ドコサトリエン（DT, neuroprotectin）とよばれseries）が産生され，抗炎症作用，免疫増強作用

る抗炎症作用，神経保護作用をもつ物質が産生さに寄与する．また，EPA からは抗炎症作用をもれることも最近明らかにされている ．ここでもつリゾルビン（RV：E‑series），DHA からはドω3 系と ω6 系は競合作用をもつが，EPA は高濃

コサノイドと総称される RV（D‑series）および度によって AA の膜リン脂質への取り込みを促

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1514

表 1 気分障害に対する ω 3系 PUFA の有効性（二重盲検 RCT)
研究

診断

N

ω 3系 PUFA

デザイン

期間(週)

結果

Peet &
Horrobin,
2002

MDD ; 抗うつ薬抵抗性70

EPA,1,2,or 4g day

併用

12

1g day＞偽薬

Nemets,et al.,
2002

MDD ; 抗うつ薬抵抗性20

EPA, 2g day

併用

4

＞偽薬

Su, et al., 2003

M DD ; 2名を除いて抗うつ薬服用中

28

EPA＋DHA, 9 .6g
day(2; 1)

併用

8

＝偽薬

Marrangell,et al., 2003

M DD

36

DHA, 2g day

単剤

6

＝偽薬

Silvers, et al.,2005

MDD ; 2ヶ 月 間 同量の抗うつ薬服用中

77

EPA＋DHA, 0.6,
2.4g day

併用

12

＝偽薬

Stoll, et al.,
1999

BD

30

EPA＋DHA, 6.16,
3.36g day併用
(単剤 8名)4≦＞偽薬(寛解期間)

Keck, et al.,2002

BD ; Dep & RC

Dep59,
RC62

EPA, 6g day

併用

16

＝偽薬

Frangou,et al.,2006

BD ; Dep

75

EPA, 1 or 2g day

併用

12

＞偽薬
(1g day＝2g day)

進するリゾリン脂質アシルトランスフェラーセ

た Nemets ら（LPAT）を阻害することによって AA のレベル

る効果を検証している．16週の二重盲検偽薬対を低下させ，低濃度では脂 肪 酸 CoA リ ガ ー ゼ

照 RCT に て，平 均 年 齢 が 約 10歳 の 小 児 20名（FACL）の活性を高めることで，逆に AA のレ（EPA＋DHA 群 10名，偽 薬 群 10名）を 対 象 とベルを上昇させるとの報告もみられ，そのメカニして，CDRS（child depression rating scale），

ズムは複雑である

CDI（child depression inventory），CGI（clini-．

の研究では，小児うつ病に対す

本稿では，その他の精神疾患も含めて，その有

cal global improvement）のスコアを用いて評価

効性に関する臨床試験の結果を紹介し，作用機序を行っている．その結果，いずれの指標においてに関するいくつかの仮説についても触れる．

も，EPA＋DHA 群で偽薬群に比して有意な改善効果が認められた．サンプル数が少ないこと，併

気 分 障 害存疾患が多様であること，などの問題点はあるも双極性障害を含めた，うつ症状に対する RCTのの，抗うつ薬の使用が困難である小児うつ病にの主だったものを表 1に示した．8つの偽薬対照

おける臨床応用の可能性が示されたことは意義深

RCT のうち，4つで有意な効果が示されている．

い．

有効性が示された研究は，いずれも抗うつ薬との併用であり，EPA の用量は 1〜2g dayと比同様に，薬物の使用が困難なケースとして，妊的婦のうつ病，産褥期うつ病が挙げられる．Free-

的高用量で DHA との併用が行われ

man は母乳に含まれる DHA 濃度が低いあるいている．メタアナリシスの結果，エフェクトサイ

は魚の摂取量が少ないと，産褥期うつ病の発症率

ズは 0.91（95％信頼 区 間 0.41‑1.42）で あ り，が高くなることを報告している．さらに，胎児の有意な効果が認められている．

脳はとくに妊娠第 3期から出産後にかけて著しい

少量か，比

このうち，最も大きなエフェクトサイズを示し発達を遂げるが，この時期に DHA が欠乏すると

シンポジウム：ω3 系多価不飽和脂肪酸と精神疾患

1515

表 2 統合失調症に対する ω 3系 PUFA の有効性（二重盲検 RCT)
研究

診断

N

ω 3系 PUFA

デザイン

期間(週)

結果

Peet,et al.,2001

Sc

45

併用

12

26

EPA, 2g day, or
DHA, 2g day
EPA, 2g day

単剤，必要時抗精神病薬追加12

EP＞偽薬
EP＞DHA＞偽薬，抗精神病薬の必要性も低下Fenton, et al.,
2001

Sc

87

EPA, 3g day

併用

16

＝偽薬

Peet,et al.,2002

Sc

115

EPA, 1g day,2g day, or 4g day

併用

12

2g day＞偽薬(クロザピン併用時)

Emsley, et al.,
2002

Sc

40

EPA, 3g day

併用

12

Emsley, et al.,
2006

Sc, SA TD＞偽薬
TD の改善84

EPA, 2g day

併用

12

＝偽薬
一過性の TD 改善

視覚障害や認知障害をきたすことが動物実験で実LA，AA，DHA レベルの 低 下 ，PGE2 レ ベ ル

証されており，妊娠，授乳期に DHA を十分摂取上昇を介してみられるナイアシンによる顔面の紅することが児の発達にとってきわめて重要である

潮がみられにくい ，膜リン脂質から多価不飽和ことが示唆されている ．しかし，現時点で得ら

脂 肪 酸 を 切 り 離 す 酵 素 で あ る PLA2 活 性 の 上れる RCT については，健常妊婦 138名を対象と

昇 ，背側前頭前皮質において，膜リン脂質の前し た 二 重 盲 検 RCT（DHA 200mg day） や 産

駆物質であるホスホモノエステラーゼ（PM E）

褥期うつ病患者 59名を対象とした二重盲検 RCTレベルの低下，膜リン脂質が分解されて産生され（DHA＋EPA） があるが，いずれも結果は否定

る ホ ス ホ ジ エ ス テ ラ ー ゼ（PDE）レ ベ ル の 上的であった．

昇 など，統合失調症における膜リン脂質の異常を示唆する所見が得られている．そこで，神経細統合失調症

胞膜の柔軟性を高める ω3 系不飽和脂肪酸は，統1970年代より，統合失調症の病態仮説として，

合失調症治療において期待されるところであるが，膜リン脂質仮説」が提唱されている．そのもとその有効性は必ずしも支持されていない（表 2）．

となるのは， 統合失調症は PG の過剰，減少に

例えば，Peet ら

起 因 す る」，と い う Feldberg や Horrobin

点が偽薬に比して EPA 群で有意に低下していた，のは，試験終了時の PANSS 得仮説である．その仮説は，発熱によって精神病症

PANSS 得点が 25％以上改善した比率が偽薬群状が寛解を得られた症例や統合失調症患者が PG

や DHA 群より EPA 群で高かった，このことかを介した痛みや炎症に耐性があること，統合失調

ら EPA の有効性を主張しているが，PANSS 得症患者に関節リウマチの発症率が低いこと，哺乳点のベースラインからの変化についての検討は行類の髄液中に PGE1 を注入すると，カタレプシ

わ れ て い な い．ま た，同 じ く Peet らーが惹起されるといった観察に依拠している．

EPA 2g dayが ク ロ ザ ピ ン と 併 用 し た 際 に，は，ホ ス ホ リ パ ー ゼ（ PLA）や

PANSS 得点のベースラインからの変化が偽薬群，不飽和
COX の機能レベルとともに（図 2参照）に比して有意に高かったと報告しているが，その脂肪酸の摂取量によって，PG のレベルが影響を他の用量（1g day，4g day）や抗精神病薬（定受けると考えた．その他，赤血球膜などにおける型，クロザピン以外の非定型）との併用では，偽Horrobinは，

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1516

薬群より成績が低下しており，有効性については

価した研究では，EPA＋DHA による認知機能の疑問符が付けられる．

減衰を予防する効果は認められなかった ．しかいずれにしても，まだ研究の数自体が少なく，し，ご く 軽 度 の ア ル ツ ハ イ マ ー 病 患 者

より洗練された方法を用いて，多数症例を用いた（ M M SE＞27， n＝32）に 対 し て は， EPA＋

検討が今後望まれる．

DHA は偽薬に比して，認知機能を保持する有意な効果が認められた．

認 知 症
認知症予防に ω3 系不飽和脂肪酸が有用である
ことを示唆する報告は少なくない．
アルツハイマー病患者の前頭葉灰白質および海上記のように，結果については不一致がみられ，明瞭な結論は得られていない．魚の摂取量・頻度と教育年数との関係など，多くの交絡因子が影響を及ぼしている可能性が示唆される．

馬で，DHA 含有量が低いことが死後脳研究から明らかにされた ．さらに，65〜94歳の高齢者

注意欠陥多動症候群（ADHD）

815名を 3.9年間追跡した疫学研究の結果，週にいくつかの研究で，血漿や赤血球膜における多1回以上魚を食べる人は，ほとんど食べない人に

価 不 飽 和 脂 肪 酸 濃 度（DHA，ω3 系，AA）が比べてアルツハイマー病発症の危険性が 60％減

ADHD で低下しているとの報告が散見される ．

少（RR＝0.4，95％ CI；0.2‑0.9）す る こ と が不飽和脂肪酸のうち，AA は多少とも身体的な健報告された ．ω3 系不飽和脂肪酸のうち，DHA

康と関連するのに対して，行動や学習障害についの摂取量がアルツハイマー病発症と最も強く関連ては，診断を超えて ω3 系不飽和脂肪酸が関連すすることも明らかにされた．さらに，血漿中ホスるとの報告もある ．ある研究によれば，ω3 系

フ ァ チ ジ ル コ リ ン（PC）‑DHA 濃 度 が 高 い 群

不飽和脂肪酸の分解が酸化ストレスの増大によっ（75％ ile 以 上）は，低 い 群（25％ ile 以 下）にて進行し，ADHD の症状の発現，増悪に関与す

比して，あらゆる理由による認知症の発症危険率る可能性が示唆されている ．

が 47％ 減 少（RR＝0.53，95％ CI：0.29‑0.97）

初期の投与試験は，もっぱら ω6 系不飽和脂肪するとの報告もみられる ．70〜89歳の男性 210酸を用いたものであり，有意な効果は認められな名を対象とした研究で，1990〜1995年の間に魚かったを多く食べる人が食べない人に比べて，認知機能

オープン試験ながら，亜麻仁油を用いて ADHDの減衰が目立たなかったと報告されている ．そ児の多動が改善した ，ω3 系不飽和脂肪酸が健の研究では，EPA＋DHA の推定摂取量と認知機常成人の注意機能を改善した，などの報告があ

能の減衰の間に直線関係が認めら れ，380mg

る ．

day以上 の EPA＋DHA 摂 取（週 に 2〜3回，魚．一方，ω3 系不飽和脂肪酸については，

ADHD を 対 象 と し た RCT は 少 な い．Voigtを食べる程度）が認知機能の低下の予防につながらったと報告されている．縦断的に行われたロッテ

DHA 345mg dayと偽薬を用いて，その経過を 4

は，6〜12歳の 63名の ADHD 児を対象に，ルダム大規模研究（n＝5386）では，初期の結果

ヶ月間追跡した．その転帰評価には Child Be-

は魚の消費と認知症，とくにアルツハイマー病と

haviour Checklist，Connerʼs rating scale を用いの負の関連性が示唆されたが ，6年後の解析結て行われたが，両者に有意差は認められなかった．

果からは，両者の関係について否定的な結果が示

ま た，Hirayama ら

された ．

ADHD 児を対象に，ω3 系不飽和脂肪酸添加食は，6〜12歳 の 40名 の一方，174名の軽度〜中等度のアルツハイマー（お よ そ DHA 510mg day，EPA 100mg day）

病患者を対象に，二重盲検偽薬対照 RCT を用いとオリーブ油を加えた対照食を用いて，追跡期間て，EPA＋DHA の有効性について 6ヶ月間で評

2ヶ月にて，注意，多動，衝動性のほか，様々なシンポジウム：ω3 系多価不飽和脂肪酸と精神疾患

1517
文

認知機能について比 を行ったところ，視覚短期

献記憶，ビジランス（commission error）につい

1）Aman, M .G., M itchell, E.A., Turbott, S.H.:ては，むしろ対照食が ω3 系不飽和脂肪酸添加食

The eﬀects of essential fatty acid supplementation byより有意に成績が上回り，その他の指標では両者の間に有意差は認められなかった．著者らは，同
じデータについて再解析を行ったところ（攻撃性Efamol in hyperactive children. J Abnorm Child
Psychol, 15（1）; 75‑90, 1987
2）Arnold, L.E., Kleykamp, D., Votolato, N.A., etal.: Gamma‑linolenic acid for attention‑deﬁcit hyper-についての両親と教師の評価を足し合わせる），

activity disorder: placebo‑controlled comparison to D‑

攻撃性については，ω3 系不飽和脂肪酸によってamphetamine. Biol Psychiatry, 25（2）; 222‑228, 1989

低下する可能性が示された ．

3）Colquhoun,A.,Ramos,K.L.,Schumacher,R.I.:

その他にも小児発達障害関連疾患に対する臨床

Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid eﬀects

試験はいくつか認められるが，対象に多様な病態

on tumour mitochondrial metabolism,acyl CoA metab-

が混在しているものが多い．今後，より厳密な臨

olism and cell proliferation.Cell Biochem Funct,19（2）;

床診断のもとで多数例を対象とした臨床試験が行97‑105, 2001

われることが望まれる．
その他の作用機序仮説および今後の展望

4）Engelhart,M .J.,Geerlings,M .I.,Ruitenberg,A.,
et al.: Diet and risk of dementia : Does fat matter?:
The Rotterdam Study. Neurology, 59（12）; 1915‑1921,2002

各疾患の項でも記したが，ω3 系不飽和脂肪酸5）Feldberg, W.: Possible association of schizo-の作用機序については多くの仮説が提唱されておphrenia with a disturbance in prostaglandin metabo-り，ま だ そ の 実 態 は 明 ら か で な い．Freemanlism : a physiological hypothesis. Psychiatr M ed, 6;ら

359 ‑369, 1976の総説によれば，精神疾患に対する ω3 系

不飽和脂肪酸の有効性に関する生物学的メカニズ

6）Fenton, W.S., Hibbeln, J, Knable, M.: Essen-

ムとして，⑴セロトニン系神経伝達系の亢進，⑵tial fatty acids, lipid membrane abnormalities, and the

ドーパミン系神経機能の変化，⑶コルチコトロピ
ン放出因子（CRF）の調節，⑷蛋白リン酸化酵
素 C（PKC）の抑制，⑸ホスファチジルイノシ

diagnosis and treatment of schizophrenia.Biol Psychiatry, 47; 8‑21, 2000
7）Fontani, G., Corradeschi, F., Felici, A., et al.:Cognitive and physiological eﬀects of Omega‑3 polyun-

トール関連のセカンドメッセンジャー活性の抑制，

saturated fatty acid supplementation in healthy sub-⑹迷走神経を介した心拍数変動の調節，⑺樹状突

jects. Eur J Clin Invest, 35（11）; 691‑699, 2005

起の分岐，シナプス形成の増加，⑻神経アポトー

8）Freeman, M .P.: Omega‑3 fatty acids and per-シスの予防，⑼脳血流量の増大，⑽遺伝子発現のinatal depression : a review of the literature and recom-

調節， EPA と AA の酵素競合およびそれに伴mendations for future research. Prostaglandins Leukot

う炎症反応の減少，が挙げられている．今後は，Essent Fatty Acids, 75; 291‑297, 2006

作用機序 を 明 ら か に す る と と も に，EPA 量，
EPA と AA の比率などの設定，トリグリセリド
よりリン脂質の形で投与する方が生物学的利用能が高くなるのかといった基質による違いにつ9）Freeman, M .P., Davis, M.F., Sinha, P., et al.:Omega‑3 fatty acids and supportive psychotherapy forperinatal depression : a randomized placebo controlled
study. J Aﬀect Disord, 110（1‑2）; 142‑148, 200810）Freeman, M .P., Hibbeln, J.R., Wisner, K.L., et

いてなど基礎的な研究を重ねていくことは，よりal.: Omega‑3 fatty acids: evidence basis for treatment

洗練された方法での臨床試験を実現化する上でもand future research in psychiatry.J Clin Psychiatry,67;

重要である．また何よりも，不飽和脂肪酸に限ら

1954‑1967, 2006

ず，メンタルヘルスと食生活，生活習慣との関連

11）Freund‑Levi, Y., Eriksdotter‑Jonhagen, M .,に多くの精神科医が関心をもつことが望まれる．

Cederholm,T.,et al.: Omega‑3 fatty acid treatment in

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1518

174 patients with mild to moderate Alzheimer disease:22）M orris, M .C., Evans, D.A., Bienias, J.L., et al.:OmegAD study: a randomized double‑blind trial.Arch

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docosahexaenoic acid‑containing food administration

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14）Hirayama, S., Hamazaki, T., Terasawa, K.:

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eicosapentaenoate in patients with persistent schizophrenic symptoms. J Psychiatr Res, 36; 7‑18, 200217）Horrobin, D.F., Jenkins, K., Bennett, C.N., et27）Pettegrew, J.W., Keshavan, M .S., Panchalin-al.: Eicosapentaenoic acid and arachidonic acid : col-gam, K., et al.: Alterations in brain high‑energy phos-laboration and not antagonism is the key to biologicalphate and membrane phospholipid metabolism in ﬁrst‑

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シンポジウム：ω3 系多価不飽和脂肪酸と精神疾患

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