精神経誌（2010）112 巻 10 号

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特集 気分障害の生物学的理解の最前線

海馬神経細胞新生と気分障害治療中川

伸

従来，成体の脳に存在する神経細胞はすべて胎生期または周産期に創られていると考えられていた．しかし，現在では側脳室周囲と海馬において活発に神経細胞が新生されることが明らかとなってきている．海馬においては下顆粒細胞層に神経幹細胞が認められ，そこから神経前駆細胞，未熟な神経細胞，成熟した神経細胞へと分裂，増殖，分化していく．創造された神経細胞は既存の神経細胞との接触を持ち，ニューロンネットワークを再構成し，新たな可塑性を生み出す．うつ病発症に大きく関与していると思われるストレスは，海馬における神経細胞新生を抑制する．
さらに SSRI，NRI，M AO 阻害剤，電気けいれん療法など臨床的にうつ病の治療として確立された治療薬・治療法がすべて神経細胞新生を促進させることが報告され，海馬の神経細胞新生とうつ病治療の接点が注目されてきた．そしてこの機序として，抗うつ薬の慢性投与が成熟顆粒細胞における cAMP‑CREB カスケードを介して，間接的に神経細胞新生を促進していることが明らかとなった．また，成体海馬歯状回から単離した神経前駆細胞（ADP）を用いた in vitro の実験系により，抗うつ薬やセロトニンには ADP 増殖促進作用がなく，ノルアドレナリンやリチウムに直接効果があることを見出した．抗うつ作用の中のいくつかが成体海馬の神経細胞新生に関わっており，今後より詳細に検討することにより，新たな抗うつ薬開発につながることに期待が持たれている．
索引用語：神経幹細胞，海馬，抗うつ薬，うつ病，気分安定薬

は じ め に傷害されている部分の機能を補足するものである

治療薬・治療法を開発する手段として，その病からである．しかしながら，脳はあまりに複雑な態を解析する，既知の治療薬・治療法の作用機序器官であるため，病態と治療を同じ部位から考えを解析することが挙げられる．一般的には脳の病ていくことが多いようである．本シンポジウムで気としてとらえられている気分障害（特にうつは海馬，とりわけその中で見られる神経細胞新生病）の病態部位として前頭葉，前部帯状回，扁桃に着目し，気分障害治療との関連を我々が得た研

体，側坐核，海馬などが注目されている．この中究結果とともに概説した．

で海馬は比的その神経細胞の構成や神経細胞間のつながりが単純であることや，MRI などによ神経細胞新生とはる画像研究において体積の縮小が指摘される

従来，成体の脳に存在するニューロンはすべてなど生化学的な異常が見られることなどから，好胎生期または周産期に創られ，その神経細胞ネッんで取り上げられる．疾患の病態とその治療は必トワークは固定されていると考えられていた．こずしも，相反した事象であるわけではない．なぜのため脳の複雑で莫大な量の働きを説明しうるなら，治療の大部分が病気により傷害されている「可塑性」のメカニズムは，神経細胞間の伝達効部分ではない，健全な部分を強化することにより，率（神経細胞の活動性，神経伝達物質の動的変化

著者所属：北海道大学大学院医学研究科精神医学分野

特集

中川：海馬神経細胞新生と気分障害治療

993など）が如何に変化しうるかということのみが研増殖を促進させることを明らかにした ．また，究されてきた．しかし，約 40年前に成体の脳にこれら増加した細胞がニューロンになる率は変化おいても細胞が分裂，増殖していることが指摘さしないため，結果的にはニューロンの数が増加しれ ，近 年 で は 側 脳 室 外 側 周 囲 の 側 脳 室 下 帯ていることを示した．これらの抗うつ薬の効果は（subventricular zone：SVZ）ならびに海馬の歯急性投与では認められず，臨床効果と同じ慢性投状回における下顆粒細胞層（subgranular zone：

与でのみ認められ，SVZ では見られず，SGZ にSGZ）の二つの部位において，神経細胞が活発のみ認められた．同様な結果は tianeptine を用に新生されることが明らかになってきた ．このいた実験 など多数報告されている．一方，うつ新しく生まれた細胞はニューロンやグリア細胞に病発症の最大のリスクファクターであるストレス分化し，遊走し，成熟した既存の神経細胞にシナは社会的ストレス，身体侵襲的ストレスなどそのプス結合することにより，機能的な働きをする ．

種類によらず神経細胞新生を抑制することが報告

この事実は，従来考えられてきた「固定された神されている．

経ネットワーク内での神経可塑性」とは異なる，

Phosphodiesterase 4阻 害 薬 で あ る rolipram「新たなネットワークが付加される可塑性」を意は cAMP が 5‑AMP に加水分解するのを抑制し，味し，通常の脳の働きを神経細胞新生という現象

結果として細胞内 cAMP を増加させる．筆者らを加味して再考する必要が出てきた．

は cAMP‑CREB の カ ス ケ ー ド に 注 目 し，roli-SGZ は海馬歯状回の顆粒細胞層と歯状回門のpram を用いて神経細胞新生との関係を検討し間 の 層 を い い，こ こ に 放 射 状 グ リ ア（radialた ．rolipram の慢性投与は新生細胞数を増加glia）様の形態をしたゆっくりと分裂する神経幹させたが，この効果は急性投与では認められなか細胞が存在する．この神経幹細胞から神経前駆細った．そして，急性投与ではなく，慢性投与での胞（progenitor cell）が非対称性に作られ，ニュみ成熟した顆粒細胞（SGZ にある細胞ではなくーロンやグリア細胞に分化し，成熟していく．こ顆粒細胞層にある細胞）における CREB のリンのように発達したニューロンは顆粒細胞層の中を酸化が認められた．このカスケードを検証するた

遊走し，神経軸索や樹状突起を伸張し，それまでめに CREB のリン酸化部位である Serに備わっていた神経ネットワークに入り込んでいを起こさせた dominant negative CREB を成体

く．現在ではこれらの発達過程は分子マーカーのの前脳領域に過剰発現させたトランスジェニック発現パターンやその形態で 6段階に分類されていマウスを用いたところ，このマウスの海馬の新生る （図 1）．そして，この現象は齧歯類，鳥類，細胞数は減少していた．しかも，このトランスジ下等な哺乳類といった広範な動物種で見られるばェニックマウスに rolipram を慢性投与しても新かりではなく，ヒトにおいても確認されている ．

生細胞数の増加は見られなかった．CREB はリに変異ン酸化されることによりホモダイマーを形成し，抗うつ薬による海馬神経細胞新生の促進遺伝子の上流にあるプロモーター領域の CRE 部

Jacobs らはセロトニン，特に 5‑HT1A 受容体位に結合し，遺伝子発現を調節する．すなわち，を介して成体ラット海馬の神経細胞新生が促進さ

rolipram の 慢 性 投 与 に よ り，cAMP が 増 加 しれることを報告した ．M alberg らは，その所

CREB を介して何らかの物質の遺伝子発現が調見を広げて抗うつ作用のあるセロトニン選択的再整され，それが神経幹細胞 神経前駆細胞の増殖取り込み阻害薬（ﬂuoxetine），ノルアドレナリを促しているといったカスケードが浮かび上がっン選択的再取り込み阻害薬（reboxetine），モノてきた．一方，これまでに抗うつ薬の慢性投与にアミン酸化酵素阻害薬（tranylcypromine），電より，受容体の細胞内情報伝達系である cAMP

気けいれん療法のすべてが新生される神経細胞の量の増加や，さらにその下流の転写因子である

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図 1 成体海馬における新生神経細胞の分化段階
神経幹細胞から成熟したニューロン（グリア細胞は図に示されていない）への分化段階が示されている．神経幹細胞とされる Type‑1細胞は，増殖能が半永久的であり，GFAP，nestin ともに強発現している．一方，分裂能の高い神経前駆細胞には Type‑2a,b 細胞が相当すると考えられる．さらに Nestin の遺伝子発現が見られない Type‑3細胞，分裂能のない未熟なニューロンへと分化度が上がっていく．これらの段階の中で Type‑3細胞周辺においてアポトーシスが起こると考えられ，増殖により作られた新生細胞は大部分が淘汰されてしまう．図の最下部には各分化段階に至るまでのおおよその時間を表示してある．
MOL：分子層，GCL：顆粒細胞層，SGZ：下顆粒細胞層，Hilus：歯状回門

protein

た ．ADP の増殖は限定的であり，およそ 20継（CREB）の 活 性 化，ま た 脳 由 来 神 経 栄 養 因 子

代すると死んでしまう．一方，レチノイン酸を付（brain‑derived neurotrophic factor：BDNF）加することにより，ニューロン，グリア細胞，神や血管内皮細胞増殖因子（vascular endotherial

経膠細胞に分化する多分化能があることが確認さ

cell growth factor：VEGF）などの 2次的たんれ た．遺 伝 子 発 現 パ タ ー ン は nestin 陽 性，ぱく質の発現誘導が惹起されることが報告されて

GFAP 半陽性，SOX2 陽性であり，上記の結果

いる

cAM P response element binding．つまり，抗うつ薬や直接的に増やされを踏まえると in vivo 系における Type 2a 細胞るセロトニン，ノルアドレナリンなどのモノアミに相当すると考えられた（図 1参照）
．ADP の増ンが，間接的に神経細胞新生を促進させるカスケ

殖は糖質コルチコイド受容体のアゴニストであるードがこれらの実験結果から示されたのである

dexamethasone（DEX）により，抑制された ．

（図 2）．

一方，SSRI を含む数種類の抗うつ薬は増殖促進

このため，次の段階として，これらの直接作用作用を示さず，さらには DEX の抑制にも作用をを検討するため，成体ラット歯状回から神経幹・示さなかった．また，驚くことにセロトニンにも前駆細胞を単離することを試み，我々はこの培養増殖促進作用は見られなかった．これらの結果か系（Adult rat Dentate gyrus derived neural

ら，SSRI は少なくとも，間接的な経路（上記のPrecursor cell：ADP）を確立することに成功しcAMP‑CREB カスケードなど）を介して神経細特集

中川：海馬神経細胞新生と気分障害治療995

図 2 抗うつ薬が神経細胞新生に関わる経路
抗うつ薬の慢性投与は，シナプス間隙におけるモノアミン量の増加のみならず，受容体を擁している成熟した顆粒細胞内のシグナルも大きく変化させる．セロトニンやノルアドレナリンはその受容体を介して cAM P の活性を上げることができる．
そのことにより PKA 活性が上昇し，CREB をリン酸化させ，幾つもの物質の遺伝子発現調節を行う．この間 CREB 自身の遺伝子発現量も増加していることが知られている．成熟した顆粒細胞からの物質（FGF‑2など）が間接的に，神経細胞新生を促進していることが明らかとされている．一方，in vitro の実験系から NA やLi が直接的に作用して，神経前駆細胞を増殖させることが示された．
AC : adenylate cyclase, cAMP : cyclic adenosine monophosphate, PKA : protein kinase A,CREB : cAMP response element binding protein,IGF‑1: insulin
growth factor 1, EGF : epidermal growth factor, FGF‑2: ﬁbroblast growthfactor 2, VEGF : vascular endothelial growth factor, BDNF : brain‑derived
neurotrophic factor

胞新生を促進していると考えられた（現在投稿っている（図 2参照）．

中）．一方，ノルアドレナリンは直接的に ADPの増殖を促進し，β2 受容体を介するカスケード神経細胞増殖促進と抗うつ効果との関係が想定され，細胞内シグナルについては検討中で学習性無 力 感（learned helplessness）は，うある．うつ病治療の増強療法として，炭酸リチウつ病のある側面を示しており，その実験パラダイ

ムが頻用される．このため，ADP におけるリチムはうつ病のモデル動物を作成するのに頻用されウム（Li）の効果も検討した．その結果，Li はている．このモデル動物において海馬の新生細胞直接的には ADP を増加させなかったが，DEX数は減少し，抗うつ薬の慢性投与はそれを回復さによる増殖抑制を阻害した．さらに，そのメカニせた ．さらに learned helplessness を示す行動

ズムとして GSK3β‑β‑catenin TCF pathwayがが修正されたものでは，神経細胞数が回復され，関与していることを明らかにした ．以上の結果行動が修正されなかったものは新生神経細胞数がから，少なくともノルアドレナリンや Li に神経減少したままであったことが報告された．一方，前駆細胞の増殖促進作用があることが明らかとな

Santarelli らは，X 線を SGZ に照射し，神経細精神経誌（2010）112 巻 10 号

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胞の増殖を阻害することにより novelty‑suppres-remodeling. M ol Psychiatry, 14; 764‑773, 2008

sed feeding 試験や chronic unpredictable stress3）Berton, O., Nestler, E. J.: New approach to

試験における抗うつ薬の効果が消去されることを

antidepressant discovery. Nat Rev Neurosci, 7; 137‑示し，海馬の神経細胞新生と抗うつ効果を行動学実験上で結びつけた ．しかしながら，現在までSantarelli らと同様に新生される神経細胞の増殖

151, 2007
4）Boku, S., Nakagawa, S., M asuda, T., et al.:Glucocorticoids and lithium reciprocally regulate theproliferation of adult dentate gyrus‑derived neuralを阻止する処置を施した動物においても，splash

precursor cells through GSK‑3β and β‑catenin TCF

試 験，open ﬁled 試 験，forced‑swimming 試 験pathway.Neuropsychopharmacology,34; 805‑815,2009などで抗うつ薬による抗うつ効果が認められたと

5）Czeh, B., M ichaelis, T., Watanabe, T., et al.:

いった報告があるなど，「抗うつ効果」におStress ‑induced changes in cerebral metabolites,

ける海馬神経細胞新生の役割は未だ明確ではなく，

hippocampal volume,and cell proliferation are prevent-

より慎重な検討が必要であろう．

ed by antidepressant treatment with tianeptine.PNAS,98; 12796‑12801, 2001

最 後 に
近年，精神疾患の病態やその治療の研究はミクロレベルでは神経伝達物質やその下流にある細胞

6）David, D.J, Samuels, B.A., Rainer, Q., et al.:Neurogenesis‑dependent and ‑independent eﬀects ofﬂuoxetine in an animal model of anxiety depression.
Neuron, 62; 479 ‑493, 2009

内シグナル伝達を中心に行われてきた．そして，

7）Duman,R.S.,Malberg,J.,Nakagawa,S.,et al.:

それらの研究結果から，多くの治療薬が開発されNeuronal plasticity and survival in mood disorders.Biolてきている．しかし，一方ではこれら治療薬に反Psychiatry, 48; 732‑739, 2000

応しない難治例も数多く経験され，新たな治療仮8）Eriksson, P.S., Perﬁlieva, E., Bjork‑Eriksson,説が待ち望まれていた．ニューロン新生は，既存

T., et al.: Neurogenesis in the adultの神経ネットワークに留まらない，新たな神経可hippocampus. Nat Med, 4; 1313‑1317, 1998

塑性の分子基盤であり，いろいろな傷害を補完するポテンシャルを秘めている．この魅力的な現象を今後より慎重に検討していくことにより，新たな気分障害の治療手段が開発されることが期待されている．

human

9）Gould, E., Tanapat, P., M cEwen, B.S., et al.:Proliferation of granule cell precursors in the dentategyrus of adult monkey is diminished by stress. PNAS,95; 3168‑3171, 1998
10）Jacobs, B.L., Praag, H.V., Gage, F.H.: Adultbrain neurogenesis and psychiatry: a novel theory ofdepression. M ol Psychiatry, 5; 262‑269, 2000

謝辞

本稿を執筆するにあたり，研究，推敲していただいた方々に厚く御礼申しあげます．特に実際に研究を動かしていただいた朴秀賢，戸田裕之，高村直樹，宋寧各先生，加藤亜紀子実験助手に深く感謝致します．

11）Kempermann, G., Kuhn, H.G., Gage, F.H.:
M ore hippocampal neurons in adult mice living in anenriched environment. Nature, 386; 493‑495, 199712）Kempermann, G., Jessberger, S., Steiner, B., etal.: M ilestones of neuronal development in the adulthippocampus. Trends Neurosci, 27; 447‑452, 2004

文献13）Lorenzetti, V., Allen, B.N., Fornito, A., et al.:1）Altman, J., Das, GD.: Autoradiographic andStructural brain abnormalities in major depressive

histological evidence of postnatal hippocampal neuro-disorder: A selective review of recent M RI studies. J

genesis in rats. J Comp Neurol, 124; 319 ‑335, 1965

Aﬀective Disorder, 117; 1‑17, 20092）Bessa, J.M., Ferreira, D., M elo, I., et al.: The14）M alberg, J.E., Eish, A.J., Nestler, E.J., et al.:mood‑improving actions of antidepressants do not de-

Chronic antidepressant treatment increases neuro-pend on neurogenesis but are associated with neuronal

genesis in adult hippocampus. J Neurosci, 20; 9104‑

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特集

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9110, 2000

quirement of hippocampal neurogenesis for the be-15）M alberg, J.E., Duman, R.S.: Cell proliferationin adult hippocampus is decreased by inescapablestress: Reversal by ﬂuoxetine treatment.Neuropsychopharm, 28; 1562‑1571, 2003

havioral eﬀects of antidepressants. Science, 301; 805‑809, 2003
19）Surget, A., Saxe, M ., Leman, S., et al.: Drug‑dependent requirement of hippocampal neurogenesis in16）Nakagawa,S.,Kim,J.E.,Lee,R.,et al.: Regulation of neurogenesis in adult mouse hippocampus bycAM P and CREB. J Neurosci, 22; 3673‑3682, 2002

model of depression and of antidepressant reversal.Biol
Psychiatry, 64; 293‑301, 2008
20）Tanapat,P.,Hastings,N.B.,Rydel,T.A.,et al.:17）Praag, V.H., Schinder, A.F., Christi, B.R., etExposure to fox odor inhibits cell proliferation in theal.: Functional neurogenesis in the adult hippocampus.

hippocampus of adult rats via an adrenal hormone‑Nature, 415; 1030‑1034, 2002

dependent mechanism. J Comp Neurol, 437; 496‑504,18）Santarelli, L., Saxe, M ., Gross, C., et al.: Re-2001

Involvement of Neurogenesis in the Action of Psychotropic Drugs

Shin NAKAGAWA
Department of Psychiatry, Hokkaido University Graduate School of Medicine

Recent studies clearly showed that neurogenesis continued to occur in the certain brain
regions including hippocampus. The stem or progenitor cells are divided equally（proliferation）or unequally, survive apoptosis and diﬀerentiate to mature neuron and glia. Suchnewborn cells integrate into existing neuronal networks,make synaptic contacts and ﬁnallychange the plasticity. The proliferation is decreased by stress, but chronic treatment of
antidepressants increases it. We have shown the involvement of cAMP‑CREB cascade inmature granule cells of dentate gyrus（DG）around stem progenitor cells in the drug action.
And to see the direct eﬀect of some psychotropic drugs,we established the culture system ofadult rat DG‑derived neural precursor cell（ADP）. Several antidepressants did not aﬀect theproliferation. M oreover 5‑HT did not promote the proliferation of ADPs.On the other hand,
noradrenaline and lithium directly increase the proliferation. Further investigation is needed
to develop new antidepressant drugs.
Authorʼs abstract

Key words: neuronal stem cell, hippocampus, antidepressant, depression, stabilizer