専門医のための特別講座：アルツハイマー型認知症の診断と治療

第577

回日本精神神経学会総会

専門医のための特別講座

アルツハイマー型認知症の診断と治療
中 村祐（香川大学医学部精神神経医学講座)）認知症とはルト神経核，中隔核，ブローカ対角帯）から大脳認知症とは，「一旦正常に発達した知的機能が新皮質・海馬に投射し，脳全体の活性化に関与し持続的に低下し社会生活に支障を来すようになっている．アセチルコリン作動性神経細胞に変性がた状態」をいう．認知症の中心をなすものは記憶生じる為に初期から中期にかけてみられる症状が障害とそれ以外の認知機能障害（失語，失行，失発生する．この病態に対して，アセチルコリンの認，実行機能障害）である．認知症は，アルツハ分解を抑制する塩酸ドネペジル（アリセプト ），イ マ ー 型 認 知 症（ AD），脳 血 管 型 認 知 症

リバスチグミン（エクセロン ），ガランタミン（VaD），その他の認知症の 3つに大別される．

（レミニール ，ラザダイン ）などのアセチルコ

AD は，主に加齢により発症するもので，現在でリンエステラーゼ阻害剤が開発され，AD の治療は認知症の約 2 3を占めると考えられている．

薬として現在使用可能なものの大部分を占めている．

）アルツハイマー型認知症の病態
2−1）AD の神経病理学的所見2−3）老人斑とアミロイド神経原線維変化，老人斑が主な AD の神経病

老人斑には中央部にアミロイド β蛋白（Aβ）

理学的所見である．神経原線維変化は現在では微の蓄積がみられる定型的（古典的）な老人斑と瀰小管結合蛋白であるタウ蛋白が高度かつ異常にリ漫性に Aβが蓄積した瀰漫性老人斑の 2種類があン酸化したものが主要な構成成分であることが判る．定型的な老人斑に沈着しているものは，コン明している．

ゴーレッドなどにより重屈折性を示すものであり，瀰漫性老人斑にみられるものは，Aβに対する抗2−2）神経薬理学的病態と抗認知症薬

体でのみ染めだすことのできるものである．Aβ

神経薬理学的な病態としては，アセチルコリンはアミロイド β前駆体蛋白（amyloid β protein作動性神経細胞に変性・脱落が生じる為に脳内のprecursor; APP）の細胞外部分と膜貫通領域のアセチルコリンの減少が生じることが主たる病態一部である ．Aβが生成されるためには，まずである．アセチルコリン作動性神経細胞の変性・βセクレターゼにより N 末端側が切断され，次脱落は，アルツハイマー型認知症の病態では最下に C 末端側の断片は，さらに γセクレターゼに流に位置すると考えられており，症状の発現に最より C 末端側が切断される必要がある．βセクも密接に関係していると考えられている．アセチ

レ タ ー ゼ と し て，BACE1（beta ‑site APP ‑ルコリン作動性神経細胞は，前脳基底核（マイネcleaving enzyme 1）がクローニングされている ．

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座長：岸本 年史（奈良県立医科大学精神医学教室）

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一方，早発性家族性 AD の家系より同定されたに分類される．初期から視空間失認がみられるこ

蛋白 presenilin 1 が γセクレターゼの一部を形成とが多い．目算障害や目測障害の形でみられるこ

していることが判明している ．生成された Aβとや「よく知っているはずの場所で道に迷う」こは凝集し，神経細胞に対して毒性を発揮し，一部となどの形でみられる．一方，時間見当識が障害がアミロイドとして沈着すると考えられている．

されると，時間の流れる速さ自体に対する感覚が障害され，最近の出来事から経過した時間の長さ）認知症の症状3−1）中核症状
中核症状は認知症の中核をなすものであり，記憶障害とそれ以外の認知機能障害である．

を判断することが困難になる．
実行機能障害は，計画を立てる，組織化する，順序立てる，抽象化するなどの能力の障害であり，初期よりみられることがある．
「トンチンカンな3−1―1）記憶障害ことをする」，「料理が下手になる」，「碁，将棋がアルツハイマー型認知症（AD）では最近の記弱くなる」などが実行機能障害により起こる．

憶（近時記憶）の障害が初期より明らかである．
いわゆる「物忘れ」が初期よりみられる．初期の3−2）周辺症状段階では生活に大きな支障はないが，記憶障害がAD や他の認知症において前述の中核症状に続進行すると社会生活に支障を来すようになり，ま発ないしは併発する障害（周辺症状）がみられる．

た，遠隔記憶（昔の記憶）や即時記憶（オウム返これは種々の精神症状や行動上の障害として現れしに答える）にも障害がみられるようになる．

る．周辺症状としては，不安，焦燥，うつ状態，

AD でみられる近時記憶の障害は，記憶全体が抜興奮・焦燥，心気症状，不眠などの精神症状，物け落ちるような記憶障害であり，ヒントを出して盗られ妄想，嫉妬妄想などの妄想，カプグラ症候も思い出せないことが特徴である．

群（「自分のよく知っている人物（家族など）が，3−1―2）記憶障害以外の認知機能障害

見かけ上全く同じである替え玉にすり替えられて記憶障害以外の認知機能障害は，失語，失行，いる」という訴えをする症状）などの妄想性誤認失認，実行機能障害という形で現れる．
失語は，AD の初期においては語想起の低下症候群，徘徊，多動，攻撃行動などの行動異常，過食，拒食，異食などの食行動異常，失禁，便秘，（語発見の障害）として現れ，末期においては反弄便などの排泄行動異常，せん妄や日没症候群，響言語を呈するようになる．AD でみられる失語病識の欠如（特に AD）などがみられる．

は，「○○」でしょうと言うと，「ああ．○○ですね」と答えられるのが特徴であり，運動失語や意）アルツハイマー型認知症の診断

味失語（言葉の意味がわからない）とは異なる．

AD の診断は，DSM ‑IV（米国精神医学会）のAD では，意味記憶は保たれるが，ピック病など診断基準 によると以下のような 7step の手順での前頭葉側頭葉型認知症では，意味失語が著明で進める（図) ．

ある．
失行とは運動機能が損なわれていないにもかか

Step 1：意識障害のないこと

わらず動作を遂行する能力が障害されていること呼びかけや合図に対する応答の迅速性や表情かである．初期では立方体の模写などが困難となる

ら意識障害の有無は多くの場合判断可能である．

構成失行がみられ，進行すると道具が使えなくな

呼びかけや合図に対する応答が遅い場合や表情がる観念失行や衣服の着脱が困難となる着衣失行が暗く活気がない場合は，意識障害（睡眠不足，せみられる．

ん妄も含む）やうつ状態を考慮する必要がある．

失認は，主に空間的なものと時間的な失見当識

また，著しく活動性が亢進している場合は，せん専門医のための特別講座：アルツハイマー型認知症の診断と治療

図

アルツハイマー型認知症の診断フローチャート

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妄，時に躁状態を考慮する必要がある．意識障害⑸ 被害的な内容の異常体験・妄想（妄想は幻の有無の判定が困難な場合は，全身状態の検索や覚に起因するものであるか，またはその異脳波検査を行うべきである．但し，過去の病歴に常体験・妄想に対応する幻覚があること）

おいて意識障害やせん妄が疑われる状態があって・カーテンの後ろに誰かが居て私を狙っているな

も，診断を行う際にみられていなければ，AD は除外されない．

ど．
⑹ 幻覚（幻視が多く，夜間に多い）・ベッドの上に鳩などが居る．

（参考）せん妄・壁や天井に蛇や虫がたくさん居る．自分の体に意識障害の有無を診断する際に最も鑑別が困難
なのはせん妄であり，せん妄を疑う具体的な症状についての説明を追加する．下記のような症状が比 的短時間（数時間〜数日）に起こり，一日を通して観察した場合，動揺がみられる．特に日没から夜間にかけて強くみられる．

虫が這っている．
・子供などの泣き声が聞こえる．
⑺ 昼夜の逆転
・夜間に出かける．夜中に仕事へ行こうとする．
⑻ 一過性の認知障害
・物を見間違える，取り違える．

⑴ 注意の集中・維持・転換の障害
・ぼんやりしていて，診察者の話をしっかり聞いていない．
・呼びかけに対する返答が遅い，ないしは何度か

Step 2：記憶障害のあること〔最近の記憶の障害（物忘れ）があること〕
最も初期から出現し，また，診断に必須である．

呼ばないと返事をしない（自分の名前がしっか症状として，頻回の置き忘れや探し物，発話や動り言えることを前提とする）．

作の反復（同じ物を何度も買ってくる，同じこと・暗算をさせた時に不注意による間違いがあり，を何度も言うなど），馴染みのない場所での迷子かつその間違いにすぐに気が付く（認知症ではがある．診察においては，昨日の夕食または当日気が付かない，もしくは答えに自信がある）．の昼食の内容など最近の出来事について尋ねる．

・一つの一連の作業に集中できない（手紙を出す

また，3〜5の物品を順番に記憶させ，後で何が手順など実際にさせてみる）．
・別の話題に急に移った場合，話についてこれなあったかを問うと参考になる．AD においては，昔の記憶（学歴や職歴など）の障害は，最近の記い．

憶の障害に遅れて出現し，初期では障害がほとん⑵ 部分的な記憶の欠落

どみられない．

・後述の最近の記憶障害に関する質問に対して記憶障害がある部分とそうでない部分が混在する

Step 3：その他の認知機能障害のあること（夕食の内容は答えられるのに，朝からのこと①〜④の症状が少なくともひとつ存在すること．

は全く覚えていない）．但し，過去の記憶障害①失語（言葉が出てこない，語発見の障害，健がなく，最近の記憶障害のみがみられる場合は忘失語）

この限りでない．

「あれ」，「それ」といったような言い方が目に⑶ 些細な単語の言い間違い（語性錯語が多い，付くようになり，言葉を思いつかなかったり，言意味はわかっているがその意味を指す言葉葉を取り違えて言ってしまったり，聞き手の様子を言い違えてしまう）⎜⎜⑴とも関連する．

をみてすぐにごまかしたりすることがみられる．

⑷ 感情・意欲の不安定さ
・急にはしゃいだり，不機嫌に黙り込んだりする．
また，無表情，無欲である．

②失行（道具が使えない）
運動機能が障害されていないにもかかわらず，動作を遂行することができないことをいう．AD専門医のための特別講座：アルツハイマー型認知症の診断と治療

581の初期には，構成失行（立方体の模写などの遠近り，広範な脳梗塞でない場合は脳血管型認知症画法の障害など）がみられる．次に物品使用のジでない場合が多い．

ェスチャー（金槌を使う真似をするなど）が障害

Point 2）虚 血 性 病 変 の 取 り 扱 い：lacunar

される．検査としては，立方体の模写や時計（10（小脳梗塞巣），PVH（periventricular hyper

時 10分，4時 20分）を描かせると有用である．

intensity area，脳室周囲高信号領域，T 2強③失認（道に迷う，時間感覚がおかしい）調でみられる）がみられる場合も，非常に高度初期から視空間失認（目算障害や目測障害の形なものでない限り AD は否定しない．

でみられる視空間知覚の障害及び，馴れた場所で③他の主な認知症を除外する

迷う地誌的失見当識）がみられることがある．

以下のような特徴的な症状を呈している場合，④実行機能の障害（とんちんかんなことをする）他の中枢神経系変性疾患を考える．
・児戯的性格変化（モリア）を伴う多幸症，言計画を立てる，組織化する，順序立てる，抽象語・動作の常同症，無関心．

化するなどの機能の障害である．「簡単な食事の→前頭側頭型認知症：献立を計画して，買い物へ行き，その食事を作る

1）AD の 1 100程度の頻度であり，若年発症ことができますか」，「財産の適切な管理ができますか （預金の管理など）」，「以前と大きく変わらず趣味がやれていますか」などを尋ねるとこれらの障害の発見に役立つ．

においても頻度は約 1 3〜1 10程度．
2）画像診断（MRI）：両側の前頭葉（底面または内側面）の強い萎縮，もしくは両側の側頭葉（特に底面）の強い萎縮がみられる．
・パーキンソン症状，鮮明な幻視（せん妄を除Step 4：他の中枢神経系疾患ではないことく），症状の変動が強い，抗精神病薬に過敏．

①症状などにより他の中枢神経系疾患を除外す→レビィ小体型認知症（Diﬀuse Lewy Body

る
意識障害と他の症状の推移に注意することにより脳炎やパーキンソン病を除外する．
②画像検査により他の中枢神経系疾患を除外する，脳血管型認知症との鑑別
DSM ‑IV の診断基準では，画像検査を行うこDisease）
1）パーキンソン（錐体外路）症状が先行することが多い．
2）子供の幻視や子供の声の幻聴がみられることが多い．
3）動揺性の経過をとることが多い．とを必 須 で あ る と し て い な い が，実 際 は X 線

4）M IBG（M etaiodobenzylguanidine）心 筋

CT 検査や MRI 検査などの画像検査がないと除シンチグラムにおける心臓の陰影の欠落．

外することが困難であり，これらの画像検査を行・垂直注視麻痺，頸部ジストニア（後ろに転倒しうことが推奨される．急性の脳血管障害，脳腫瘍，やすい）

正常脳圧水頭症などを除外する．

→進行性核上性麻痺

Point 1）慢性の脳血管障害や脳血管障害後遺症の取り扱い：脳血栓・脳塞栓に罹患し，その後 3カ月以内または急激に認知障害の発症がStep 5：全身性の認知障害を呈する疾患・障害を除外する

ある場合は，脳血管型認知症を考える．それら

栄養障害，代謝障害，循環・呼吸不全，甲状腺の間に 3カ月以上の間隔があり，認知障害の発機能低下症など明らかな内分泌異常を伴わないこ症が緩徐である場合は，AD を考える．また，とを確認する．

脳血管型認知症と考えるには認知障害と障害部位に何らかの関連が認められることが必要であ

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Step 6：認知症様症状が現在服用している薬剤，・抗パーキンソン病薬：抗コリン薬（トリヘキシアルコールによらないことフェニジル等），他の抗パーキンソン病薬（L認知機能障害を引き起こしやすい，または悪化ドーパ，アマンタジン）はせん妄をきたすことさせる薬剤か，現在投与されている薬剤について調べる．そのような可能性のある薬剤を投与されている場合は，可能であれば中止する必要がある．

がある．
・その他の抗コリン薬：PL などの総合感冒薬の一部，抗コリン作用を有する排尿治療薬．

また，腎機能低下などにより薬剤の血中濃度が予・5FU など抗癌剤．

想外に上昇していることがあり，年齢，投与量，・インシュリン，血糖降下薬：低血糖により認知全身状態を検討する必要がある．また，薬物代謝障害を起こす．

系への影響（CYP 酵素の阻害）によっても薬剤・抗不整脈薬：ジキタリス製剤やリドカインなどの血中濃度が予想外に上昇することがあり注意がの抗不整脈薬にてせん妄や認知障害を起こすこ必要である．とがしばしばある．

そのような薬剤には次のようなものがある．
・ベンゾジアゼピン系薬剤：特にトリアゾラム

Step 7：認知症症状がうつ状態など明らかな精（ハルシオン ）のようなベンゾジアゼピン受

神的な疾患によらないこと

容体に親和性の高い超短時間作用型の薬剤では高齢者において認知症との鑑別で実際難しいの認知機能の悪化やせん妄を生じやすい．
・三環系抗うつ薬：抗コリン作用の強い三環系抗は，「うつ」である．高齢者のうつ症状の特徴として，以下のような特徴がある．

うつ薬の投与ないし長期の連用により特に高齢・身の回りの事はできることが多い．

者でせん妄，認知障害が生じやすい．

・気分の落ち込みと自発性の低下が目立つ．

・四環系抗うつ薬：抗コリン作用は三環系抗うつ薬よりも弱いが眠気が強い薬剤が多い．
・フェノチアジン系 ブチロフェノン系の薬剤：
高齢者の場合，少量でも作用が強く現れることがあるので留意する．
・非定型抗精神病薬（ジプレキサ ，リスパダー

・不定愁訴症状，心気的症状ないしは身体症状を訴えることが多い（不眠，易疲労感，めまい，頭重，頭痛，肩こり，食思不振，便秘，下痢，腹痛，胸痛など）．
・訴えが強い割には，丁寧に改訂（版）長谷川式
簡易知能評価スケール（HDS‑R）などを行う

ル ，セ ロ ク エ ル ，ル ー ラ ン ，エ ビ リ フ ァと点数が高い．

イ ）「うつ状態」が疑われる場合，身体疾病を除外

・抗ヒスタミン薬：アレルギー疾患（花粉症や接した上で，経過を注意深く観察する．もしくは少触性皮膚炎）や感冒に対して使われる H 1受量の抗うつ薬や抗不安薬を投与して治療的診断を容体遮断薬（抗ヒスタミン薬）は副作用として行う．

眠気が強いものが多く，認知機能障害の原因となることが多い．

）認知症の薬物治療・抗痙攣薬：フェノバルビタールやアレビアチン

現在我が国で唯一アルツハイマー型認知症に対は認知障害を惹起することがしばしばある．こする薬剤として認可されているのが塩酸ドネペジ

れらを投与している場合は血中濃度の測定は不ル（アリセプト ）である．塩酸ドネペジルは，可欠である．

現在「軽度及び中等度のアルツハイマー型痴呆に・カルバマゼピン（テグレトール ）：慢性疼痛

おける痴呆症状の進行抑制（承認当時は痴呆症とに対して用いられることも多いので注意を要すいう用語が使用されていたため）」という適応をる．

有している．塩酸ドネペジルは，肝毒性が低く，

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また，血中の半減期が長いことが特徴である（5非定型抗精神病薬投与群の死亡率が増加する為に，mg 経口投与で約 90時間）．なお，他の認知症を精神病症状を伴う認知症高齢者に非定型抗精神病適応とする薬剤は現在のところない．

薬の投与は承認しない」というものである．決し塩酸ドネペジルは，アセチルコリンの分解を抑て禁止している訳ではないが，やむなく投与する

制し，見かけ上シナプス間隙でのアセチルコリン場合は，本人，家族に充分なインフォームドコンの濃度を上昇させる作用があると考えられている．

セントを行うべきであり，同意書に相当するもの

見かけ上アセチルコリン濃度を上昇させることにを取得することが望ましい．

より，情動の安定化，注意力の上昇，活動性の上塩酸チアプリド（グラマリール ）が幻覚や妄昇が期待できる．また，塩酸ドネペジルは患者家想に対しても有効なことがあり，まず，本薬剤を族コミュニケーション機能を維持する効果を持つ試すことが勧められる（興奮・焦燥の項参照）．という報告がある ．

また，幻覚がしばしばみられるレビィ小体型認

松田らのグループは，塩酸ドネペジルによって知症の場合は，非定型抗精神病薬に感受性が強く，AD の進行による血流低下を抑制したという報告

錐体外路症状などの副作用が出現しやすいので，を行っている ．また，24週間塩酸ドネペジルを原則使用しないことが勧められる．

投与して MRI により海馬容量の計測を行った結果，プラセボ群では明らかな海馬体積の減少がみ

6−2）興奮，焦燥，敵意，攻撃行為られたことに対して，塩酸ドネペジル投与群では興奮や焦燥，不眠などに対しては，塩酸チアプ減少はほとんどみられなかったという報告があり，リド（グラマリール ）が奏功することが多い．

進行を抑止した可能性が考えられている ．

塩酸チアプリドは脳梗塞後遺症としての精神症状に対して適応を有しており，認知症高齢者に対し）周辺症状に対する薬物治療て比 的投与しやすい薬剤である．25mg day位認知症でみられる種々の周辺症状に対して適応か ら 開 始 し，徐々に 増 量（通 常 150mg dayまを持つ薬剤は実際には少なく，処方に際しては充で）することが望ましい．また，抑肝散（7.5g分な注意，インフォームドコンセント（説明と同day）がこれらの症状に対して有効な場合がある．

意，場合によっては文書で確認する）が必要であ

抑肝散は漢方製剤としては比 的服用しやすく，る．

また副作用も少ないので実際の診療においては処方しやすいと考えられる．

6−1）幻覚・妄想
認知症でみられる幻覚・妄想のほとんどは誤認症状であることから基本的に統合失調症でみられ6−3）うつ症状
認知症の初期では，うつ症状を伴うことが多く，る幻覚・妄想とは異なることに留意する．クエチ

うつ病と鑑別することが困難なことが多い．認知アピン（セロクエル ）の低用量（25mg dayか症と診断された場合でも，うつ症状が認められたら開始し徐々に増量）もしくはリスペリドン（リ時は，SSRI（パキシル ，ジェイゾロフト ，ルスパダール ）の低用量（0.5mg dayから開始しボックス ，デプロメール ）や SNRI（トレドミ徐々に増量）などの非定型抗精神病薬が奏功するン ）の投与を考慮する．いずれも低用量から開こ と が 多 い．し か し，FDA よ り Black Box

始し徐々に増量することが望ましい．これらの薬

Warning が出ており，非定型抗精神病薬の投与剤は，高齢者においては吐き気や嘔吐以外に眠気に関しては慎重を期する必要がある．Black Boxや認知障害を悪化させることがあるので用量にはWarning の内容は，「認知症高齢者における臨床注意する．また，CYP 阻害などの薬物相互作用治験においてプラセボ（偽薬）投与群に比して，についても留意する（ジェイゾロフト は CYPPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

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阻害作用が弱いことが特徴である．尚，塩酸ドネ

または介護者の印象評価―ドネペジルは患者と家族のコミペジルとの併用においては，いずれの薬剤も併用ュニケーションの一助となるかは可能である）．

41; 733‑743, 2003

また，抗コリン作用の強い三環型抗うつ薬は勧―．Geriatric Medicine,3）Kang, J., Lemaire, H.G., Unterbeck, A., et al.:The precursor of Alzheimerʼs disease amyloid A4 pro-められない．

tein resembles a cell‑surface receptor.Nature 325; 733‑736, 19876−4）不眠4）原田憲一 : 意識障害を診わける．精神科選書．診

認知症高齢者の不眠は，入眠困難，途中覚醒，療新社，大阪，p.32‑48, 1980

早朝覚醒などがみられるが，概して，日内リズム5）Krishnan, K.R., Charles, H.C., Doraiswamy, P.のズレに起因していることが多い．生活リズムのM ., et al.: Randomized, placebo‑controlled trial of the

是正が第一であり，薬剤の使用はなるべく避けるeﬀects of donepezil on neuronal markers andべきであるが，実際は睡眠導入剤を用いて強制的

hippocampal volumes in Alzheimerʼs disease. Am Jに生活リズムを作る必要あがる．このような場合

Psychiatry, 160; 2003‑2011, 2003

は，筋弛緩作用のあるベンゾジアゼピン系睡眠導入剤は避けるべきである．筋弛緩作用により転倒・骨折に至ることが多いからである．したがっ6）中村祐，武田雅俊 : アルツハイマー型痴呆の診断．アルツハイマー型痴呆の診断・治療マニュアル（アルツハイマー型痴呆の診断・治療マニュアル制作委員会編）．
日本老年精神医学会，p.43‑100, 2001て，仕方なく睡眠導入剤を用いる場合は，筋弛緩7）Nakano, S., Asada, T., M atsuda, H., et al.:作用の弱い非ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤（塩Donepezil hydrochloride preserves regional cerebral酸ゾルピデム，ゾピクロン）を低用量から用いるblood ﬂow in patients with Alzheimerʼs disease. J Nucl

べきである．比 的睡眠導入作用の強い塩酸ゾル

M ed, 42; 1441‑1445, 2001

ピデム（マイスリー ）は，5mg dayから開始す8）Sherrington, R., Rogaev, E.I., Liang, Y., et al.:Cloning of a gene bearing missense mutations in early‑る．

onset familial Alzheimerʼs disease. Nature, 375; 754‑
文献1）American Psychiatric Association : Diagnosticand Statistical M anual of Mental Disorders, 4th ed.
American Psychiatric Association, Washington, D.C.,
19942）長谷川和夫，本間昭，武田雅俊ほか : アルツハ

イマー型痴呆患者に対してドネペジルを使用した際の家族760, 1995
9）Vassar,R.,Bennet,B.D.,Babu‑Khan,S.,et al.:β‑secretase cleavage of Alzheimerʼs amyloid precursor
protein by the transmembrane aspartic protease BACE.
Science 286; 735‑741, 1999