●アレルギー・アトピー性疾患――［ III ］アレルギー性疾患の治療の将来展望

1．アトピー性皮膚炎と皮膚のバリア機能
光石

幸市＊

アトピー性皮膚炎の成立に関わる重要な因子として，抗原に対する生体の過剰反応，すなわち!免疫学的な異常とアトピックドライスキンに代表される"皮膚粘膜のバリア機能の異常が挙げられる．"抗原の進入による!炎症反応の発生と"皮膚のバリア機能の破壊は悪循環を引き起こし，アトピー性皮膚炎の悪化に主要な役割を果たしていると考えられ，現在のアトピー性皮膚炎の治療はこの!"二元論的な考えに基づいて行われている．
一方，環境抗原の主役であるヒョウヒダニ類はヒトの一般生活のいたるところに生息し，われわれの外界と接する臓器，皮膚や気道は常にそれらの死骸や排泄物に含まれる抗原物質にさらされている．ヒョウヒダニ類より分離されたアレルゲンのうち，もっともよく知られ研究の進んでいるものは Der f 1 であるが，この蛋白はアレルゲンであると同時にプロテアーゼとしても働くことが明らかになっている．Der f 1 はヒョウヒダニの排泄物中に最も多く含まれ，われわれが日常最も接触しうる抗原といえる．Der f 1 のもつプロテアーゼ活性が生体に与える影響については，たとえば気道上皮細胞において，サイトカイン産生を刺激することが知られている．皮膚においても，プロテアーゼ活性を持つダニ抗原が表面に付着した場合に，角質細胞に何らかのダメージが与えられることは想像に難くない．しかもダニ抗原は，近代の気密性の高まった住宅環境の中で，畳，床，絨毯，寝具などいたるところで増加している．
そこでわれわれは，ヌードマウスの背部皮膚に Der f 1 を密封塗布し，それが表皮バリア機能の障害に与える影響を検討した．その結果，プロテアーゼ活性をもつ Der f 1を塗布したマウスにおいては，背部皮膚のバリア機能障害が確認された．すなわち，環境抗原の代表的な物質である Der f 1 は生体に侵入しアレルギー反応を惹起するのみならず，付着した表皮のバリア機能の障害を引き起こす可能性が示唆された．臨床医療の現場では，アレルギー性疾患の治療や生活指導において防ダニ対策が行われ，比較的高い効果をあげているが，その背景には，ダニ抗原対策が，先に述べた二元論的発想の双方をターゲットにした治療になっているからかもしれない．

Atopic dermatitis and barrier dysfunction of the skin
KOUICHI MITSUISHI Department of dermatology, Atopy research center, Juntendo University
みついし・こういち：順天堂大学
医学部皮膚科助手．平成12年順天堂大学大学院医学研究科修了．平
成13年現職．
＊

62 第 126 回日本医学会シンポジウム

Key words

アトピー性皮膚炎
ダニ抗原
プロテアーゼバリア機能破壊を特徴とする．また，非常に強力な痒みを伴はじめにうのも特徴的で，AD の成因と悪化に関してアトピー性皮膚炎（Atopic dermatitis；以下AD）は幼小児期に始まり，寛解と増悪を繰り返しながら慢性に経過する，湿疹を主体とし重要な役割を果たしていると考えられている．
現在 AD の病態論は，主として外来より侵入してくる抗原に対するアレルギー反応，すた皮膚炎群である．
臨床症状として，乳児期に顔面頭部の乳児

なわち免疫学的異常と，アトピックドライス湿疹様の湿潤性病変より始まり，小児期にはキンに代表される皮膚バリア機能異常の二元躯幹四肢の乾燥性病変，やがて成人期になる論的に考えられている（図 1）．つまり，抗原と頸部の色素沈着や顔面紅斑など，年齢によやさまざまな刺激が侵入しやすい肌質と，そり皮膚炎の好発部位や性状に変化があること

れらに対して過敏に反応しやすい体質を持っていると考えられる．

1．皮膚のバリア機能とアレルゲン：ダアレルギー的刺激

非アレルギー的刺激

食物，ダニ，動物のフケ
細菌や真菌

乾燥，汗，物理的刺激
化学的刺激
環境要因

ニ抗原を中心に
これまで述べたように，AD 患者の皮膚は乾燥を呈していることが多く，アトピックド

アトピー素因皮膚のバリア異常

ライスキンと呼ばれる．皮膚のバリア機能は主に角質層（セラミドに代表される角層間脂質や天然保湿因子）やその表面を覆う皮脂膜

アトピー性皮膚炎により担われている．それらが正常に機能す痒みやストレスによる柁破サイクル

ることで体内からの水分の喪失を防ぎ，外界からのさまざまな刺激や物質の侵入を防いで

図1

くれる（図 2）．ところが，バリア機能の破綻

アトピー性皮膚炎の成因

アレルゲン

微生物

皮脂膜

角層
表皮皮脂腺

図2H2O

正常皮膚におけるバリア機能

アレルギー・アトピー性疾患 63

アレルゲン

微生物角層
表皮皮脂腺

図3H2O

ドライスキンにおけるバリア機能した皮膚では，水分が失われ，アレルゲンを（Dermatophagoides farirnae）とコナヒョウはじめとする物質やさまざまな刺激の侵入をヒダニ（Dermatophagoides pteronyssinus ）許してしまう（図 3）．特に AD 患者の多くにである．これらダニの虫体破片や排泄物の中認められるアトピックドライスキンにおいてに非常に多くのアレルゲンとなる成分が含まはこの傾向が顕著で1,2），アレルゲンや刺激のれており，WHO（世界保健機関）の Allergen

侵入と湿疹の発症，悪化，痒みの誘発が悪循

Nomenclature System に登録されているもの

環的に作用し，難治性の病態を形成している．に限っても3），Der p 1!
Der f 1 から Der p 10!

AD の悪化因子は，ハウスダスト，ダニ，食Der f 10 までの 10 グループに及ぶ（表）．1〜

物や真菌，細菌といったアレルゲンと，汗や10 までの各グループにおいて，ヤケヒョウヒ

乾燥，ストレス，繊維などの物理刺激，石鹸ダニ由来の Derf 蛋白とコナヒョウヒダニ由やシャンプー，整髪料などの化学物質による来の Derp 蛋白は，互いに抗原として非常に刺激が挙げられる．これら日常のさまざまな高い免疫学的交差性を有していると考えられ刺激があいまって，AD の複雑な病態を形成ている．したがって，臨床的にはヤケヒョウしている．特にハウスダスト，ダニ抗原は最ヒダニとコナヒョウヒダニは同じ抗原であるもわれわれの生活の中に広く存在し，AD のと見なすことできる．

みならずアレルギー性鼻炎や気管支喘息におこれらの抗原はいずれも分子量数万前後のいても非常に重要な原因，増悪因子として従蛋白質で，多くは皮表ケラチンを含むタンパ

来から数多くの報告がなされている．

クを破壊するプロテアーゼ活性を有している

わが国の住宅内には多種類のダニが生息し酵素である．つまり，ダニの生存に必須の酵ているが，近年最も数多く見いだされるダニ素蛋白質が，われわれの角層を破壊・侵入しはチリダニ科に属するダニである．このチリアレルゲンともなっているのである．特にダニ科のダニは室内塵中の総ダニ数の 50〜

Group 1 アレルゲン（Der f 1!
Der p 1）のシス90％ を占めている．中でも，アレルギーを誘テインプロテアーゼ活性がアレルギー発症に発するダニはチリダニ科のヤケヒョウヒダニ関連があるのではないかとの仮説が近年提唱

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表WHO のリストに登録されているヤケヒョウヒダニ，コナヒョウヒダニ由来のアレルゲン

アレルゲン名

分子量（kDa）

本来の機能

Der p1/Der f1
Der p2/Der f2
Der p3/Der f3Der p4
Der p5/Der f5
Der p6/Der f6
Der p7/Der f7
Der p8Der p9Der p10/Der f1025142560142522262436

システインプロテアーゼ（epididymal protein）
トリプシンアミラーゼ
不明
キモトリプシン
不明
グルタチオン-S-トランスフェラーゼ
コラゲナーゼトロポミオシン（ng/ml）
100

rDer f1貼付による
rDer f1貼付による（g/hm2）
リボフラビン吸収の増加
経皮水分喪失量（TEWL）の増加
70
p＜0.05p＜0.05p＜0.05606050
抗原貼付部位
非抗原貼付部位

40

TEWL

Riboflavin8040

抗原貼付部位
非抗原貼付部位30
20200

図410rDer f1 rDer f1＋cys PBS＋cys0rDer f1 rDer f1＋cys PBS＋cys

Derf 1 のプロテアーゼ作用は，皮膚のバリア機能を低下させる

され，いくつか成果が報告されている4〜8）．こ壊の具合を定量的に判断する指標としてリボ

れらの事実から，少なくとも Der p 1 に関しフラビン法を用いた7）．リボフラビン法は経ては「アレルゲン自体の性質によりアレル皮的に低分子の蛍光物質であるリボフラビギーになりやすくなる」ことが示唆される．

ン，すなわちビタミン B2 を染み込ませ，角質

そこでわれわれは，ダニ抗原の持つプロテ層に浸透した量をその蛍光強度を測ることでアーゼとしての機能が皮膚のバリア機能を破皮膚のバリア破壊を評価する方法である．ま壊する可能性があるのではないかと考え，た，従来からの方法である TEWL（Trans epi-Der p 1 と同じグループ 1 アレルゲンである

dermal water loss：経皮水分喪失量）も測定

Der f 1 を用いて，そのプロテアーゼ活性がバし，並べて比較検討した．その結果，ヌードリア機能に与える影響を検討した．バリア破マウス背部皮膚において，プロテアーゼ活性アレルギー・アトピー性疾患 65

従来，室内環境におけるダニ対策は，アレアレルギー的側面（アレルギー性炎症）

皮膚炎制御

非アレルギー的側面（皮膚バリア傷害）

痒みの抑制

スキンケア

ルゲンを減少させ，アレルギー反応を軽減する目的でさまざまな工夫とともに行われてきた．今回のわれわれの実験結果から，ダニ抗原の肌への付着を減らすことは，アレルギー炎症対策のみならずバリア破壊の原因となるステロイド外用薬
免疫抑制剤外用薬

抗アレルギー剤
抗ヒスタミン剤
抗不安薬

保湿剤

要因を減らすことで，肌質を守るスキンケアの一助となるかもしれない．

〔文献〕
図5

アトピー性皮膚炎治療のストラテジー型 Derf 1 を塗布したものはコントロールに比べてバリア破壊が亢進することが確認された（図 4）．この結果は，ダニ抗原が非常に多い環境においては，皮膚に付着したダニ抗原のもつプロテアーゼ作用により皮膚のバリア機能が一定の障害を受ける可能性があることを示唆しており，引き続きさらなる抗原やさまざまな刺激の侵入と皮膚炎の悪循環を形成することが考えられる．

おわりに
現在，AD の治療は主に病態論に基づき，次のように行われている（図 5）．まず，皮膚炎の沈静化を目的にステロイド外用薬が用いられる．近年，ステロイド外用薬の顔面への使用限界から，タクロリムス水和物が使用される症例もある．また，繰り返し引き起こされる痒みを抑える目的で，抗ヒスタミン剤や抗アレルギー剤を内服させる．そして皮膚の易刺激性の原因となるアトピックドライスキン
に対しては，さまざまな保湿剤を使用することでこれの改善に努める．
これら薬物治療に加えて，食物や環境抗原，刺激やストレスをはじめとする悪化因子に対する注意や除去指導を行うことも重要である．
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6） Comoy FE, Pestal J, Duez C, et al : The house dust
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9）奥田峰広，吉池高志，小川秀興：リボフラビンを用いた 角 層 バ リ ア 機 能 評 価 法，日 皮 会 誌 1999 ; 109 :2103―2109.

の上皮細胞に対してシステイン―プロテアー質疑応

答

ゼ活性を持ったダニ抗原を反応させたときに，いくつかのサイトカインが出ることはわ

座長（小川） どうもありがとうございました．アトピー性皮膚炎の患者さん，特に成人型ではほとんどの方でダニ抗原に対する抗体かっています．
善本

それが Th2 サイトカインかどうかは覚えておられませんか．

が陽性で，個体によってはその多寡が臨床像

光石と結びつきます．そしてそれが抗原として自ます．

確かインターフェロンだったと思いらアトピー性皮膚炎の病像と関係しますが，平井浩一（東大） ちょっと本筋をはずれま

まずプロテアーゼとして皮表角層プロテイン

すが，非アレルギー的な刺激ということでは，を消化，バリアを破壊する．すなわちタバコ

紫外線の位置づけはどのようになっているのの火が焼け跡をつくるように入りこみ，免疫でしょうか．

系に触れ，そして以後の免疫反応を惹起，悪化させているということです．

光石

紫外線を用いた治療は，われわれの順天堂大学皮膚科が得意とする治療法で，

善本知広（兵庫医大） 皮膚バリア と ア ト

UVA と，最近では波長の領域の短い narrow

ピー性皮膚炎というのは私も非常に興味のあband UVB 療法とがあります．これはやはりるところですが，実はダニ抗原の Der f1 がシ紫外線の持つ免疫抑制作用が非常によく反映ステイン―プロテアーゼを持っているというされている結果だと思います．
ただ，アトピーことは以前からよく知られています．先生の性皮膚炎全体では数％いるかだと思います

お話は，システイン―プロテアーゼがバリアが，たまたま紫外線に対する過敏を合併するを破壊するということでしたが，私はそう患者さんには行えません．そういう方は往々いった直接的な作用ではなく，システイン―にして真っ白な肌をしていて，日に焼けるとプロテアーゼが細胞を活性化し，サイトカイ真っ赤になって腫れるといわれます．そういンなどの伝達物質を出すのではないかというう患者さんは避けられたほうがよいと思いま発想を持っていました．実際にダニ抗原のシすが，大部分の患者さんは，日光浴によってステイン―プロテアーゼが，バリアを破壊す

湿疹はよくなります．

る以外の機能があるか教えてください．
光石

座長

どうもありがとうございました．

皮膚領域ではないのですが，気道系

おがわ・ひでおき：順天堂大学学長．昭和41年順天堂大学医学部卒
業．昭和51年順天堂大学医学部皮膚科学助教授．昭和56年同主任教授．平成８年順 天 堂 大 学 医 学 部
長．平成12年現職．主研究領域／アトピー性皮膚炎．遺伝性皮膚疾
患．自己免疫性皮膚疾患．皮膚真菌症等．

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