精 神 経 誌（2018）120 巻 9 号

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特集

臨床医にもわかる分子精神医学講座

非コード RNA による脳機能制御とその破綻による精神疾患
内田周作

気分障害の発症・病態機序はいまだ不明であるが，遺伝的要因に加えてストレスなどの環境要因がその発症を促すと想定されている．近年の脳画像研究や死後脳解析から，一部のうつ病患者
脳における機能的変化ならびに神経細胞の形態的変化の存在が示唆され，うつ病の病態における神経可塑性異常が注目されている．神経可塑性には脳における適切な遺伝子発現が重要である．
うつ病患者死後脳ではさまざまな遺伝子の発現異常が報告されていることから，うつ病患者では遺伝的要因と環境要因（ストレス）の相互作用によって，脳内遺伝子発現プログラムが変化する
ことで神経可塑性異常を引き起こし，その結果うつ状態に陥る，といったうつ病における神経可
塑性異常仮説が提唱されている．遺伝情報は「DNA→（転写）→mRNA→（翻訳）→蛋白質」の順に伝達される（セントラルドグマ）．したがって，遺伝情報を mRNA に写し取る役割を担う転写調節因子の神経可塑性やストレス反応性に対する役割の解析が行われてきた．しかし最近，蛋白質をコードしていない非コード RNA の 1 種であるマイクロ RNA が，標的 mRNA の蛋白質への翻訳を制御することで神経細胞の構造的可塑性やシナプス可塑性さらには高次脳機能に対して重要な役割を担っていることが明らかとなり注目されている．本稿では，マイクロ RNA による遺伝子発現調節機構とうつ病との関連について，これまでの主要な研究成果を紹介したい．
＜索引用語：うつ病，ストレス，非コード RNA，遺伝子発現，神経可塑性＞

は じ め に遺伝子発現制御に対して積極的にかかわっていヒトゲノムプロジェクトの成果から，ヒトの遺る．このような非コード RNA の発見は，生命科

伝子数は当初の予測より少なく，下等な生物と比学に大きな転換点をもたらしつつあり，「RNA 新較しても大きな違いがないことが明らかとなっ大陸」と称されるに至っている．事実，ゲノムのた．これは，高等動物における高次脳機能・精神なかに隠されていた非コード RNA による新しい機能の制御において，遺伝子の数よりも遺伝子発生体制御プログラムを理解すること，そしてその現制御機構の高度化・複雑化が重要であることをプログラムの破綻によって引き起こされる疾患発示唆している．ヒトゲノム中で蛋白質情報をコー症メカニズムの解明をめざした研究が世界中で展ドしている領域はわずか 2％であるのに対して，開されている．

70％ 以 上 の 領 域 が 蛋 白 質 を コ ー ド し て い な い

精神疾患の病態の 1 つに神経可塑性異常が想定

RNA（非コード RNA）として転写されている．

されている．
「遺伝的要因ならびに環境要因との非コード RNA は，遺伝子発現のオン・オフのス

相互作用による神経細胞の機能的・構造的異常がイッチとしての役割が明らかとなり，DNA から病態の一端を担っている」という神経可塑性異常

メッセンジャー RNA（mRNA）への転写や mRNA仮説である．神経可塑性には脳内の遺伝子発現調から蛋白質への翻訳といったさまざまな階層での節が重要な役割を担っている．したがって，高等著者所属：京都大学大学院医学研究科メディカルイノベーションセンター SK プロジェクト

特集

内 田 ：非コード RNA による脳機能制御とその破綻による精神疾患

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動物における高次脳機能制御や精神活動に対するする11）．さらに気分障害患者死後脳や末梢白血球

非コード RNA の関与が推測される．本論では，において発現変動を示すマイクロ RNA も報告さ

非コード RNA の高次脳機能制御に対する役割のれている12）．このように，気分障害の発症機序な解析例について先行研究論文を紹介するとともらびに向精神薬の作用機序に対するマイクロに，精神疾患，とりわけ気分障害の発症・病態機RNA の役割が注目されている．本稿では，マイク序に対する非コード RNA の役割について概説しロ RNA を介した遺伝子発現調節機構と神経可塑

たい．

性との関連，ならびにうつ病との関連を中心に紹介したい．

Ⅰ．気分障害における神経可塑性異常
気分障害の発症メカニズムの 1 つに，脳神経細Ⅱ．非コード RNA の役割

胞の機能的・構造的可塑性異常によって正常な脳2004 年，国際ヒトゲノムコンソーシアムは，ゲ内ネットワークが構築されずに脳機能低下を引き

ノム配列情報から遺伝子数を約 22,000 個と予測し起こすといった，神経可塑性障害仮説が提唱された．これはゲノム全体の約 2％にすぎず，ヒトのている．実際，一部のうつ病患者の脳に，機能的生命に役立つのはゲノムのわずか 2％で，それ以変化のみならず形態的変化が生じていることが報外は不必要ながらくた RNA と思われた．ところ

告されている．代表例として，海馬の萎縮，前頭がその後，全ゲノムの約 70％以上が RNA に転写

前 野 の 神 経 細 胞 の 縮 小・ 減 少 な ど が 挙 げ ら れされていることが発見され4），これまでがらくたる13,17,22,23,27）．また，動物実験においては，慢性スと考えられていた RNA に何らかの重要な働きのトレスを負荷したうつ状態の動物における海馬神

ある可能性が想定された．事実，がらくた RNA

経細胞樹状突起のスパイン密度低下や神経新生のの 50％を超える RNA が蛋白質をつくらず，独自低下などが報告されている．このようなに機能を果たしている非コード RNA であること知見から，気分障害の病態にはストレスによる脳が判明した．非コード RNA は long non coding

細胞の構造的・形態的変化を伴う神経可塑性異常

RNA（長鎖 RNA）
，mRNA like non coding RNAが密接に関与していることが推測される．

（mRNA 型 ncRNA），small nuclear RNA（低分子

1,6,10,16,34）

神経可塑性には脳内の遺伝子発現調節が重要な

核 RNA），small nucleolar RNA（核小体 RNA），

役割を担っている．事実，うつ病患者死後脳におmicroRNA（マイクロ RNA）などさまざまな種類

いて，遺伝子発現のオン・オフのスイッチとしてに分類され，その機能も多様である．

の役割を担っている転写調節因子群の発現・機能

非コード RNA のなかでも脳におけるその役割．また，ストレス負荷の解析が比較的進んでいるのがマイクロ RNA で動物や抗うつ薬投与動物においても，さまざまなある．マイクロ RNA は 19〜23 塩基程度の低分子遺伝子の発現変動が観察されている．このRNA で，自身の一部と相補的な配列を有する標ような知見から，気分障害の病態には遺伝子発現

的 mRNA の 3ʼ 非 翻 訳 領 域 に 結 合 す る こ と で調節異常による神経可塑性障害が関与しているこ

mRNA を分解，あるいは蛋白質への翻訳を阻害すとが示唆される19）．

る（図）．ヒトの蛋白質をコードしている遺伝子の異常が認められている

15,29）

29〜31）

最近，蛋白質をコードしていない低分子の非コード RNA（マイクロ RNA）が標的 mRNA の

約 30％がマイクロ RNA によって発現制御を受けていると推測されている28）．

蛋白質への翻訳を阻害することでさまざまな細胞マイクロ RNA の神経可塑性に対する役割に関機能に影響を及ぼしていることが明らかとなりつするランドマーク的論文がある．2006 年に Schratt,

つある．興味深いことに，ストレス負荷や抗うつG. M. らは，初代培養神経細胞を用いて脳特異的薬によって発現が変動するマイクロ RNA が存在に発現しているマイクロ RNA 134 が神経細胞樹

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Pri－マイクロRNA
転写

ゲノム

核

神経細胞の形態・神経新生などに関与

蛋白質への
翻訳を阻害
標的mRNA

Pre－マイクロRNA

Poly
（A）

神経可塑性

RISC

細胞質

成熟型マイクロRNAとRISCの複合体
RISC

標的mRNAの3’非翻訳領域に結合

高次脳機能の発現成熟型マイクロRNA

図 マイクロ RNA の役割
細胞の核内で産生された未成熟型マイクロ RNA は，数段階のプロセスを経て成熟型のマイクロRNA となる．マイクロ RNA は自身の一部と相補的あるいは相同性の高い標的 mRNA を認識して蛋白質への翻訳を阻害する．脳に発現しているマイクロ RNA のなかには，神経細胞の形態（樹状突起スパインの産生など）や神経新生に関与するもの，高次脳機能（記憶や情動）に関与するものが存在する．ストレスなどの環境要因がマイクロ RNA の発現を変化させることで，神経細胞の構造的可塑性・シナプス可塑性へ影響を与え，精神疾患の病態に関与している可能性が示唆されている．

状突起スパインの産生を負に制御していることを待を受けた経験のある自殺者の海馬 GR mRNA

Nature 誌に報告した ．この発見を皮切りに，マ発現量は，虐待を受けた経験のない自殺者に比べイクロ RNA の神経系における役割の解析研究がて有意に減少していたとの研究結果も報告されて注目され，神経細胞の分化・発達やスパイン産いる18）．さらに，動物実験においても，GR とス

生，神経新生にかかわるマイクロ RNA が相次い

トレス脆弱性・うつ・不安との関連が示唆されてで発見されるようになった．さらに 2010 年には，いる3,35）．したがって，GR の機能異常が気分障害動物個体でのマイクロ RNA 134 の役割が明らかの病態の一端を担っていることが推測されていとなり，海馬におけるマイクロ RNA 134 がシナる．これまでに，ストレス脆弱性やうつ病との関

プス可塑性ならびに記憶形成に必須の因子である連が示唆されている GR の発現を制御するマイク

8）

ことが明らかとなった ．このように，脳におけロ RNA が同定されている32,33）．軽度な慢性ストレるマイクロ RNA の同定と神経可塑性や高次脳機ス曝露に対してアンヘドニアや興味の低下を認め能に対する役割が明らかとなりつつある．

るストレス脆弱性ラットでは，視床下部室傍核に26）

おける GR の蛋白量が，ストレス耐性を有する
Ⅲ．モデル動物を用いたマイクロ RNA とラットに比して有意に減少していた．一方，GR

神経可塑性・うつ様行動との関連

mRNA 発現量に差は認められなかったことから，

気分障害や不安障害の発症脆弱性に対する生物

マイクロ RNA による翻訳制御異常の可能性が予学的基盤の 1 つとして，グルココルチコイド受容想された．実際，ストレス脆弱性ラットの視床下体（GR）を介した視床下部 下垂体 副腎系（HPA

部室傍核におけるマイクロ RNA 18 の発現量は，系）のフィードバック機能異常が知られている．

ストレス耐性ラットに比べて有意に増加してい実際，HPA 系の機能制御に障害のある気分障害

た．分子生物学的解析により，マイクロ RNA 18患者が存在すること ，うつ病患者死後脳におけが GR mRNA の 3ʼ 非翻訳領域に結合することでる GR の発現低下 が報告されている．また，虐その翻訳を抑制することが確認された．その後，

5）

21）

特集

内 田 ：非コード RNA による脳機能制御とその破綻による精神疾患

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他のグループからもマイクロ RNA 18 による GR

疾 患 と 有 意 な 相 関 を 示 す こ と， こ の マ イ ク ロの翻訳抑制が報告された ．このように，マイクRNA の標的遺伝子が気分障害との関連が示唆さ

ロ RNA を介した GR の発現抑制がストレス脆弱れているサーカディアンリズム制御因子

性の形成に関与していることが示唆され，マイクであることを報告している25）．これらの知見か

ロ RNA が気分障害の病態の一端を担っているこら，大うつ病性障害の病因・病態機序におけるマとが推測される．

イクロ RNA の関連が推測されるが，エビデンス

33）

ストレス脆弱性の形成にかかわるマイクロ
RNA の存在に加え，ストレス負荷による神経可はまだ乏しく，今後の大規模サンプルを用いた検討が待たれる．

塑性異常とうつ様行動にかかわるマイクロ RNA

最近，マイクロ RNA 135a とうつ病との関連がの存在も示唆されている．慢性ストレス負荷マウ

注目されている．大うつ病性障害患者末梢血ならスの海馬においてマイクロ RNA 124 の発現が低びに自殺者死後脳縫線核におけるマイクロ RNA

下し，この発現低下は慢性抗うつ薬投与によって135a 発現量が減少していたこと，一方，選択的セ回復していた ．海馬特異的にマイクロ RNA

ロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）投与マウスに124 を過剰発現させたマウスでは，慢性ストレスおけるマイクロ RNA 135a の発現量増加が報告

負荷後のうつ様行動の消失，すなわちレジリエン

された12）．さらに，マイクロ RNA 135a の標的遺スが形成されていた．さらに，慢性ストレス負荷

伝子としてセロトニン 1A 受容体とセロトニント

マウスにおける海馬歯状回神経細胞のスパイン密ランスポーターが同定された．すなわち，うつ病度の低下は，マイクロ RNA 124 の過剰発現によ患者の縫線核では，マイクロ RNA 135a の発現低り消失した．これらの結果は，マイクロ RNA 124

下によってセロトニン神経伝達の障害が生じるとがストレス負荷後の神経可塑性ならびにストレス

いった分子ルートの存在が示唆された．

10）

対処行動に対して重要な役割を担っていることを示唆している．

抗うつ薬の作用機序に対するマイクロ RNA の重要性も示唆されている2）．マイクロ RNA 16 は青斑核ノルアドレナリン作動性神経細胞に高発現

Ⅳ．気分障害とマイクロ RNA との関連

し，セロトニントランスポーターの発現を抑制し

1．大うつ病性障害ている．しかし，SSRI 投与によってノルアドレナ

モ デ ル 動 物 を 用 い た 解 析 に よ り， マ イ ク ロ

リン作動性神経細胞におけるマイクロ RNA 16

RNA のストレス脆弱性やうつ様行動との関連がの発現が低下すると，セロトニントランスポー

うかがい知れるが，大うつ病性障害患者においてターが高発現し，セロトニンの再取り込みというもマイクロ RNA の発現・機能異常が報告されて機能を新たに獲得する．一方，縫線核セロトニン

いる．先述のマイクロ RNA 124 に関して，大う作動性神経細胞では，SSRI によってマイクロつ病性障害患者末梢血における発現異常は，寛解RNA 16 の発現が増加し，セロトニントランス

後では健常者と同レベルに回復することが報告さ

ポーターの発現が抑制される．すなわち，マイクれている ．また，米国の研究グループは，未治

ロ RNA 16 によるセロトニントランスポーター

療の大うつ病性障害患者死後脳における 21 種類の発現調節が抗うつ薬の作用機序の一端を担ってのマイクロ RNA の発現変動を報告している ．さいる可能性を示唆している．このように，蛋白質

9）7）

らに，1,088 名の大うつ病性障害患者の遺伝子解に翻訳されない RNA 分子によって，特定の細胞

析から，マイクロ RNA 30e 上の一塩基多型が疾が本来有していない新たな機能を獲得することは患と有意な相関を示すことを見出している36）．ま驚きであり，さらに抗うつ薬がこのようなマイク

た，359 名の大うつ病性障害患者の遺伝子解析にロ RNA を介した新規機能の獲得に寄与している

おいては，マイクロ RNA 182 上の一塩基多型がことは，うつ病の病態や抗うつ薬の作用機序に対精 神 経 誌（2018）120 巻 9 号

800するマイクロ RNA の関与を強く示唆している．

病態に対する役割の解析はいまだ不明な部分が多く，死後脳や動物モデル，細胞レベルでのさらな2．双極性障害る解析が必要である．マイクロ RNA が神経細胞

双極性障害とマイクロ RNA との関連性についの形態変化を伴うシナプス可塑性を制御しているても，いくつかの文献からうかがい知れる．双極という事実は，精神疾患の病態と密接な関連があ性障害患者死後脳解析の結果，15 種類のマイクロることが推測できる．マイクロ RNA は数百種類

RNA の発現が健常者に比して有意に変化していという多数の遺伝子を標的としていると考えられたことが報告されている ．また，未治療の双極ている．また，それら標的遺伝子は組織や細胞特性障害患者末梢血を用いた解析においては，血漿異性が存在することも知られている．これは，マ中マイクロ RNA 134 レベルの有意な低下を認

イクロ RNA の発現・機能異常が脳部位特有のさめ，この変化は 4 週間の薬物治療により健常者レ

まざまな遺伝子群の発現調節にかかわっている可

ベル近くまでに回復していた24）．この結果は，マ

能性を秘めているが，現時点ではこれを支持する

イクロ RNA の病態形成への関与のみならず生物

エビデンスは十分ではない．また，マイクロ RNA

学的マーカーとしての有用性も示唆している．動がエクソソームによって他の標的組織・細胞へ運

物実験において，リチウムやバルプロ酸投与後の搬されることで機能を発揮している可能性が示唆

ラット脳海馬におけるマイクロ RNA 発現量を解されており，このようなマイクロ RNA による細

析したところ，リチウム投与により 37 種類，バル

胞機能の遠隔操作と高次脳機能に対する役割や精14）

プロ酸投与により 31 種類のマイクロ RNA の発現

神疾患との関連性は興味深い．本論ではマイクロ量が変化していた37）．興味深い点は，リチウムとRNA を中心に概説したが，最近，長鎖 RNA と精

バルプロ酸に共通して発現変動した 9 種類のマイ神疾患との関連も報告されている20）．マイクロク ロ R N A の 標 的 遺 伝 子 に は，P K C，M A P

RNA のみならず長鎖 RNA を含む非コード RNA

kinase，Wnt/β catenin といった，神経可塑性との高次脳機能ならびに精神疾患の病態に対する役の関連ならびに双極性障害の病態や気分安定薬の割の解析は始まったばかりであり，今後の詳細な作用機序との関連がすでに示唆されている因子が検討が待たれる．

含まれていることである．このような知見は，マイクロ RNA を介した遺伝子発現制御機構が双極

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

性障害の病態や薬物反応に関与していることを示文唆している．しかし，双極性障害の病態とマイク
ロ RNA の発現異常との因果関係は不明である．
また，双極性障害患者において認められたマイクロ RNA の発現異常がこの疾患に特有のものであ

献1）Abe Higuchi, N., Uchida, S., Yamagata, H., etal.：Hippocampal sirtuin 1 signaling mediates depression like behavior. Biol Psychiatry, 80；815 826, 20162）Baudry, A., Mouillet Richard, S., Schneider, B., et

るのか，すなわち疾患特異性が存在するのかにつ

al.：miR 16 targets the serotonin transporter：a new

いても不明である．

facet for adaptive responses to antidepressants. Science,
329；1537 1541, 2010

お わ り に
脳内マイクロ RNA を介した遺伝子発現プログ
ラム異常が，気分障害の病因・病態形成機序の一端を担っている可能性を示唆する知見が蓄積されつつある．しかし，マイクロ RNA を含む非コー
ド RNA の脳機能に対する役割，特に気分障害の3）Boyle, M. P., Brewer, J. A., Funatsu, M., et al.：Acquired deficit of forebrain glucocorticoid receptor produces depression like changes in adrenal axis regulation
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特集

内 田 ：非コード RNA による脳機能制御とその破綻による精神疾患

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801

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MicroRNA 134 plasma levels before and after treatment

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for bipolar mania. J Psychiatr Res, 45；92 95, 201113）K a ng, H . J., Voleti, B . , Hajszan , T. , et al.：25）Saus, E., Soria, V., Escaramís, G., et al.：Genetic

Decreased expression of synapse related genes and loss

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MicroRNA expression profiling in the prefrontal cortex ofbrain specific microRNA regulates dendritic spine devel-

individuals affected with schizophrenia and bipolar disor-

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精 神 経 誌（2018）120 巻 9 号

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101；11851 11856, 200432）Uchida, S., Nishida, A., Hara, K., et al.：Character-36）Xu, Y., Liu, H., Li, F., et al.：A polymorphism in

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long term targets for the actions of mood stabilizers.

ticoid receptor：implications for glucocorticoid respon-

Neuropsychopharmacology, 34；1395 1405, 2009

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特集

内 田 ：非コード RNA による脳機能制御とその破綻による精神疾患

803

The Role of Non—coding RNAs in Depression

Shusaku UCHIDA

Depression is one of the most common mental disorders worldwide, however, its etiology
and pathophysiology remain to be elucidated. Brain imaging and postmortem studies provide
evidence for decreased brain volume and reduced number of dendritic spines in cortical andlimbic regions, suggestive of aberrant neural and synaptic plasticity associated with depression.
Depression related neuroplasticity is thought to be mediated in part by environmental stressors, in addition to individual genetic factors. Indeed, chronically stressed rodents show alterations in dendritic length and spine density. Thus, chronic stress induced aberrant neural plasticity may have a causal role in the development of depression.
Neural plasticity refers to sustained modifications in synaptic structure and function that
requiregene expression. The control of gene expression in the brain is essential forthe maintenance of both stable and maladaptive neural alterations in response to environmental cues such as stress. Therefore, a current hypothesis of depression pathophysiology is thatchronic stress induced aberrant gene expression in the brain leads to maladaptive neuroplastic
alterations that may predispose an individual to depression.
Recent evidence suggests that post transcriptional regulation of gene expression by non
coding RNAs play an important role in regulating neural and synaptic plasticity. There are twomain groups of non coding RNAs：small non coding RNAs and long non coding RNAs.
MicroRNAs belong to a class of small non coding RNAs that can cleave or repress the translation of target mRNAs by binding to 3ʼ untranslated regions. Importantly, several lines of evidence suggest a role of microRNAs in behavioral responses to stress, neural plasticity, depression, and antidepressant drug action.
In this review, I briefly summarize the contributions of non coding RNAs to neural plasticity. I also discuss evidence that chronic stress mediated changes in gene expression throughnon coding RNAs have a pivotal role in neural plasticity associated with the development ofstress vulnerability, and the pathophysiology of depression.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：depression, stress, non coding RNA, gene expression, neuronal plasticity＞