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Los péptidos bioactivos en alimentación:nuevos agentes promotores de salud
JAVIER VIOQUE Y FRANCISCO MILLÁN.
CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS. INSTITUTO DE LA GRASA (SEVILLA).

El concepto de componente bioactivo y su relación con los alimentos no es una idea nueva,
aunque sí lo es el hecho de querer explotar su potencial y conocer las bases científicas desu modo de acción. Un componente bioactivo sería aquel compuesto químico que ejerce unefecto beneficioso para alguna función corporal del individuo produciendo una mejora en su
salud y bienestar o reduciendo un riesgo de enfermedad.
Durante las últimas décadas hemos vivido un resurgimiento del interés por todo lo natural
debido especialmente a la conciencia pública que se ha generado alrededor de los
productos alimenticios seguros y saludables.
Nunca antes se había centrado tanto la atención en los efectos beneficiosos de losalimentos como ahora. El concepto de que los alimentos pueden ser promotores de salud
más allá de su valor nutricional tradicional está ganando aceptación entre los científicos yprofesionales de la salud y por tanto los profesionales de la nutrición y la dietética deben
estar cualificados y en posición de traducir la evidencia científica en la aplicación práctica dela dieta diaria para el consumidor.
CTC 1

L

as proteínas representan uno delos componentes principales delos alimentos, tanto desde un
punto de vista funcional como nutricional.
Por una parte, determinan las propiedades físicas y organolépticas de muchos
alimentos. Así, la consistencia y textura dela carne, queso o pan, dependen en granmedida de la naturaleza de las proteínas
que los constituyen. Pero también, en alimentos elaborados con una presencia
menor de proteínas pueden jugar un papel muy importante, influyendo en características funcionales, como la absorciónde agua o aceite o la formación de emulsiones, geles y espumas. Además, las proteínas también constituyen un aporte nutricional importante, representando una
fuente de energía, nitrógeno y amino ácidos esenciales.
En los últimos años, el estudio de lasproteínas de los alimentos como componentes beneficiosos, no solo desde un
punto de vista funcional o nutricional, está recibiendo una gran atención. En este
sentido, se viene investigando la presencia de diferentes péptidos bioactivos enproteínas de diversos tipos de alimentos.
Los péptidos bioactivos son secuencias deaminoácidos (trozos de la proteína) de pequeño tamaño, entre 2 y 15 aminoácidos,ináctivas dentro de la proteína intacta pero que pueden activarse al ser liberados
bien durante la digestión del alimento enel organismo del individuo o por un procesado previo del mismo. En el segundo
caso se encontrarían por ejemplo las proteínas de la leche, que son hidrolizadas(fragmentadas) durante la fabricación delqueso. También, las proteínas de los alimentos pueden digerirse de manera artificial en el laboratorio mediante el uso dereactores de hidrólisis enzimática para liberar los péptidos bioactivos.

Estos péptidos tendrían efectos beneficiosos para el organismo en diversos casos (Tabla 1). Así pues, las características
nutricionales de una proteína determinada no se limitarían solo al aporte de nitrógeno y energía que representan, asícomo a los contenidos en amino ácidosesenciales, sino también habría que considerar la actividad de péptidos bioactivos que pueden ser liberados de estas
proteínas durante el procesado del alimento o la digestión gastrointestinal ejerciendo diversas funciones metabólicas
beneficiosas para el organismo.
Los péptidos bioactivos han sido encontrados principalmente en las proteínas de la leche y en derivados de esta como quesos o yogurts. Pero también se haobservado su existencia en otras proteínas animales, pescados y diversos vegetales como soja, arroz o garbanzo e incluso hongos.
A continuación se describen los principales péptidos bioactivos encontrados
hasta la fecha:

Péptidos con actividad opioide
Se ha descrito la existencia de péptidos derivados de proteínas alimentarias
con actividad opioide. El aislamiento por
primera vez en 1975 de péptidos opioides endógenos denominados encefalinas, condujo a la detección en 1979 de laactividad opioide de péptidos derivados
de hidrolizados proteicos de las proteínasde la leche. Estos son péptidos pequeños,
entre 5 y 10 amino ácidos de longitud.
Los más abundantes son las β-casomorfinas denominadas así por derivar de la hidrólisis de la β-caseina y por su parecido
efecto fisiológico al de la morfina. Otros
péptidos aislados, aunque con menor actividad opioide, son las exorfinas generadas a partir de la hidrólisis de la a-casei-TABLA 1: PÉPTIDOS BIOACTIVOS Y SUS EFECTOS SALUDABLES
Péptidos

Efecto beneficioso

OpioidesRegulan el tránsito intesitnal
Mejoran la digestión y absorción

Inmunomoduladores

Estimulan la respuesta inmune

Transpor tadores de minerales

Mejoran la absorción de minerales y metales

Antitrombóticos

Reducen los riesgos de padecer trombos

Inhibidores del enzima conver tidor
de angiotensinaReducen el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares

Antioxidantes

Previenen enfermedades degenerativas y envejecimiento

Antimicrobianos

Reducen el riesgo de infecciones

Hipocolesterolémicos

Reducen el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculaes

CTC 2na, las α-lactorfinas derivadas de la a-lactoalbumina y las β-lactorfinas provenientes de la hidrólisis de la b-lactoglobulina.
La característica común en la secuencia
amino acídica de todos estos péptidos es
la presencia de un residuo de Tirosina enel extremo N-terminal así como la presencia de otro residuo aromático (Phe o Tyr)en la tercera o cuarta posición del péptido.
Se ha observado en ratas y perros quelas casomorfinas afectan la función gastrointestinal inhibiendo la tasa de vaciado
gástrico y la motilidad intestinal y por lotanto relentizando el paso del alimento a
través del tracto intestinal. También se ha
descrito la presencia en el organismo demujeres lactantes de β-casomorfinas generadas a partir de β-caseina de la propia
glandula mamaria y se ha sugerido quepueden producir cambios neurológicos
en dichas mujeres.
Otras funciones propuestas para estos
péptidos es la de ejercer una acción antidiarreica o modular el transporte intestinal de amino ácidos.

aminoácido Xa puede determinar la especificidad por uno u otro receptor opioide.

Péptidos immunomoduladores
Se ha observado que péptidos derivados de la hidrólisis de la α-caseina y la βcaseina son capaces de estimular la fagocitosis de eritrocitos por macrófagos delperitoneo así como ejercer un efecto protector frente a infecciones causadas porKlebsiella pneumoniae tras su administración intravenosa en ratones. Así mismo
se ha descrito que la secuencia C-terminal de la β-caseina de vaca (que incluye auna β-casoquinina) induce una proliferación significativa de linfocitos de ratas.
También, recientemente se ha descrito
que la inmunoreactividad de linfocitos
humanos era estimulada por varios péptidos bioactivos de proteínas de leche.
Así, los péptidos Tyr-Gly y Tyr-Gly-Gly correspondientes a fragmentos de la α-lactoalbumina y la κ-caseina de vaca respectivamente incrementaban significativamente la proliferación de linfocitos. Sin
embargo, el mecanismo por el cual estos
péptidos ejercen el mecanismo inmunomodulador no es bien conocido.

Péptidos transportadoresde minerales

Péptidos con actividad opioide
antagonista
Se ha descrito también la existencia de péptidos derivados de la hidrólisis
de la leche capaces de antagonizar la actividad de los péptidos opioides descritos
anteriormente. Los principales, conocidoscomo casoxinas, son derivados de la κcaseina y αs1-caseina humana o bovina.
Así, las casoxinas A, B y C correspondena los fragmentos aminoacídicos 35-41,58-61 y 25-34 respectivamente de la κcaseina. Por otro lado, la casoxina D es
derivada de la αs1-caseina. También sehan obtenido peptidos opioides antagonistas a partir de esteres metílicos deotros fragmentos. Por ejemplo, la casoxina-6 que es un ester metílico del fragmento 33-38 de la κ-caseina. También,ésteres metílicos de péptidos derivadosdel lactoferrín, y conocidos como lactoferroxinas tienen actividad opioide antagonista. En general, los péptidos opioides
antagonistas tienen la estructura Xa-Aromático-X b-Tyr-OCH 3. La naturaleza delTambién conocidos como caseinofosfopéptidos son fosfopéptidos derivadosde la hidrólisis de caseina que pueden
formar sales solubles organofosforadas yfuncionar como transportadores de diferentes minerales. La caseína esta fosforilada y los grupos fosfato están como monoésteres de los dos aminoácidos congrupos hidróxilo, serina y treonina. Losgrupos fosfato parece que no se encuentran al azar en la cadena proteica, sinoagrupados en secuencias del tipo Ser(P)Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu. Aunque los casei-

nofosfopéptidos son más conocidos por
su capacidad de unir Ca, también se haobservado que pueden acomplejarse con
macroelementos como Mg o Fe o oligoelementos como Zn, Ba, Cr, Ni, Co y Se.

Péptidos con actividad
antitrombótica o casoplatelinas
Estos péptidos son derivados del extremo C-terminal de la κ-caseina bovina.
Presentan actividad inhibidora de laagregación de plaquetas así como de launión de la cadena γ del fibrinógeno humano a receptores específicos de la plaqueta. Los principales péptidos antitrombóticos de la k-caseina son los correspondientes a la secuencia aminoacídica
Met-Ala-Ile-Pro-Pro-Lys-Lys-Asn-Glu-AspLys, correspondiente a los amino ácidos106 a 116. También tienen actividad losfragmentos menores 106-112. 112-116 y113-116. Los residuos Ile108, Lys112 y Asp115
parecen ser importantes en el efecto inhibidor que es debido a la competencia entre los péptidos y la cadena g por el receptor de la plaqueta.

Péptidos inhibidores del enzima
convertidor de la angiotensina
La función más conocida y extendidade los péptidos bioactivos aislados hasta
ahora es la de inhibición del enzima convertidor de angiotensina (ECA). Este enzima es una Zn-metalopeptidasa que se
expresa como un ectoenzima unido amembrana en células endoteliales, fundamentalmente del sistema vascular. Porun lado, actua incrementando la presión
sanguinea al hidrolizar el decapeptido
angiotensina I en el octapéptido vasocontrictor angiotensina II. Por otro también degrada el péptido bradiquinina
que es un potente vasodilatador (Figura1). Esta peptidasa se encuentra localizada

FIGURA 1
Mecanismo de acción de la enzima conver tidora de angiotensina

ANGIOTENSINA I(DRVYIHPFHL)ENZIMA CONVERTIDORA
DE ANGIOTENSINAHIDRÓLISISBRADIQUININAHIDRÓLISISANGIOTENSINA II(DRVYIHPF + HL)
VASO CONSTRICTORVASO DILATADORCTC 3

en multiples zonas del organismo, comopulmón, riñón, corazón, músculos, páncreas, cerebro, arterias, utero e intestino.
Los péptidos inhibidores de ECA son depequeño tamaño, muchos di y tripeptidos, que son absorbidos facil y rapidamente en el estómago e intestino. Pueden entrar en el sistema circulatorio e inhibir esta peptidasa, lo cual genera una
bajada de la presión arterial. En este sentido, ya que la hipertensión está relacionada directamente con las enfermedades
coronarias estos péptidos van a reducir
los riesgos de generación de este tipo deenfermedades. Así, se han realizado ensayos de inhibición in vitro de la ECA, pero también in vivo, donde se ha observado que ratas hipertensas ven reducidas
su presión arterial tras la ingesta de péptidos inhibidores de ECA demostrándosede esta forma el carácter beneficioso desu ingesta.
Péptidos inhibidores de ECA fueron
aislados por primera vez en 1979 de un
hidrolizado de gelatina obtenido con colagenasa. Desde entonces han sido encontrados en proteínas de leche fundamentalmente, y conocidos como casoquininas. Aunque también se han descrito
en proteínas de pescado, maiz, trigo oarroz. En nuestro laboratorio hemos obtenido y purificado péptidos inhibidores de
ECA a partir de las proteínas hidrolizadasdel garbanzo, girasol o colza.

Péptidos antioxidantes
Compuestos oxidantes se producen
constantemente en los seres vivos. Estos
compuestos pueden generar daños enproteínas, lípidos o ADN. Este daño ha sido relacionado con el desarrollo de diversas enfermedades y con el envejecimiento. El daño oxidativo también tiene
una gran importancia en los alimentos
pudiendo afectar a su calidad nutricional
y funcional. Los péptidos antioxidantes
pueden limitar este daño oxidativo, tantoen alimentos (usándolos como antioxidantes naturales), como proteger frente ala oxidación a las células del organismo
cuando sean ingeridos en la dieta. Péptidos antioxidantes se han obtenido a partir de proteínas de leche, soja, huevo opescado. En nuestro laboratorio hemos
observado que las proteínas de garbanzo
hidrolizadas también generan péptidos
con actividad antioxidante.

Péptidos antimicrobianos
y antivíricos
Péptidos resultantes de la hidrólisis deproteínas de leche han mostrado activi-CTC 4

dad antimicrobiana frente a bacterias
gram-positivas, gram-negativas, levadura e incluso hongos. También péptidos

pared arterial. El colesterol es un componente esencial de los seres vivos, sin embargo, también representa un factor deUn componente bioactivo es aquel compuesto químico
que ejerce un efecto beneficioso en la saludde proteínas hidrolizadas de huevo mostraron actividad antibactericida.
En nuestro laboratorio hemos observado que péptidos obtenidos a partir de proteínas hidrolizadas de colza pueden inhibir la infección celular por el virus del HIV.

Péptidos hipocolesterolémicos
Las enfermedades cardiovasculares
representan el mayor problema de salud
en nuestro medio. La cardiopatía isquémica es la complicación principal de la
aterosclerosis, proceso inflamatorio que
se desarrolla por la interacción entre elcolesterol transportado en las lipoproteínas de baja densidad, los monocitos-macrófagos, las plaquetas y las células de lariesgo en muchas enfermedades cardiovasculares. Por otro lado, es sabido quela dieta es en parte responsable de los niveles de colesterol en sangre. Así, se haobservado que una disminución de la ingesta de colesterol reduce los riesgos depadecer este tipo de enfermedades. En
este sentido, aquellos mecanismos osubstancias que reducen la incorporaciónde colesterol a la sangre son considerados beneficiosos para la salud. Se ha observado que hidrolizados proteicos de soja reducen la absorción de colesterol. Y se
ha demostrado que estos hidrolizados
disminuyen los niveles de colesterol ensangre de personas hipercolesterolémicas, y decrecen la absorción in vivo delrán atribuidos. Las posibilidades son muy
numerosas, no solo por la diversidad delcomponente proteico de los alimentos. A
esto hay que sumarle que estas proteínas
pueden ser hidrolizadas de muy distinta
forma en función de las proteasas que seusen para su digestión. En cada caso obtendremos un perfil peptídico diferente.
Hoy día ya se comercializan diversos
productos alimentarios, todos derivadosde la leche, enriquecidos en péptidos bioactivos. En la Figura 2 se muestran algunos de estos productos. Concretamente
estos tres están enriquecidos con péptidos inhibidores del enzima convertidor
de angiotensina.
Sin duda, el campo de los péptidos
bioactivos es altamente prometedor en el
area de los alimentos funcionales. Existe
un gran interés por parte del consumidor,
la industria y los científicos. Los consumidores ven la posibilidad de mejorar lasalud o prevenir enfermedades mediante
una alimentación más saludable. La industria percibe este campo como una
oportunidad de ampliar su mercado y diversificar su oferta con la opción de productos elaborados con un alto valor añadido. Por último, los cientifícos apreciamos este campo como un area donde seplantean nuevos retos continuamente enla búsqueda de nuevos péptidos bioactivos, pero también en la verificación ycomprobación mediante ensayos in vivode los efectos beneficiosos para la saludde los nuevos péptidos.

FIGURA 2
Ejemplos de productos enriquecidos en péptidos
bioactivos que se comercializan hoy día

Ameal (Calpis, Japón)

Evolus (Valio, Finlandia)

Bio Zate (Davisco, USA)

colesterol en ratas e in vitro en cultivos
celulares. Esto es debido a que los péptidos disminuyen la solubilidad micelar delcolesterol. Para su absorción el colesteroles solubilizado en micelas formadas porácido bílicos. Sin embargo, los péptidos
que forman parte de los hidrolizados
compiten con el colesterol por las micelas
disminuyendo la solubilidad final de este
y por tanto la absorción por las célulasdel epitelio digestivo. En nuestro laboratorio hemos obtenido hidrolizados proteicos hipocolesterolémicos tras hidrólisis
de las proteínas del girasol con pepsina.
Estos hidrolizados disminuyen de forma
significativa la solubilidad micelar del colesterol.
Como vemos, una gran variedad depéptidos con actividad biológica en diversas fuentes alimenticias han sido descritos hasta la fecha. Sin duda, a medida
que continuen las investigaciones y se
amplie el espectro de proteínas alimentarias analizadas, nuevos péptidos serándescritos y otros efectos beneficiosos se-CENTRO DEL CSIC: Instituto de la Grasa.
Departamento: Fisiología y Tecnología deProductos Vegetales.
Nombre Investigador: Francisco Millán
Rodriguez.
E-mail: frmillan@cica.esTendencias de Investigación:
La actividad del grupo está centrada en laobtención, purificación y caracterización depéptidos bioactivos a partir de diversas
fuentes proteicas. En la actualidad se está
investigando la presencia de péptidos antioxidantes, hipocolesterolémicos o inhibidoresdel enzima convertidor de angiotensina apartir de las proteínas de garbanzo, girasol ocolza. Estas proteínas son hidrolizadas
mediante el uso de proteasas microbianas
como alcalasa y flavorzima o digestivas
como pepsina y pancreatina para la obtención de un hidrolizado proteico a partir delcual mediante técnicas cromatográficaspurificamos los péptidos con actividad biológica. Así mismo, se están realizando también ensayos con cultivos celulares para
determinar la tasa de absorción celualr deestos péptidos y su resistencia a la hidrólisis.

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