2021 年 3 ⽉ 16 ⽇
国⽴研究開発法⼈ 国⽴精神・神経医療研究センター（NCNP)
国⽴⼤学法⼈ ⼤阪⼤学
国⽴⼤学法⼈ 筑波⼤学
国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構（AMED)
報道関係者各位

⽼いた脳の修復⼒を回復させるメカニズムを発⾒【研究成果のポイント】² 加齢により衰えた、脳の神経回路の修復⼒を回復させるメカニズムを発⾒しました。
² APJ 受容体※1 の活性化により、脳内の組織幹細胞、オリゴデンドロサイトの発達が促進されることを明らかにしました。
² APJ 受容体の活性化による神経回路の修復促進が、多発性硬化症などの疾患に対する治療に有効である可能性が⽰されました。

■ 概要
国⽴精神・神経医療研究センター（NCNP）神経研究所の村松⾥⾐⼦部⻑
（神経薬理研究部）らの研究グループは、⼤阪⼤学⼤学院医学系研究科の⼭下俊英教授、筑波⼤学⽣存ダイナミクス研究セン
ター深⽔昭吉教授らと共同で、加齢に伴って低下した脳の修復⼒が、APJ 受容体の働きによって回復することを明らかにしました（図１）。
様々な脳脊髄疾患で、脳や脊髄の神経回路が傷つきますが、傷ついた神経回路はしばしば⾃然に修復します。ところが加齢に伴い、神経回路は修復しにくくなります。その原因の⼀つに、神経回路そのものの修復能⼒の劣化が指摘されていますが、その分⼦メカニズムは⼗分解明されていませんでした。

図１. ⽼化による髄鞘修復⼒低下のメカニズム

今回、研究グループは、アペリン※2（Apelin）と APJ 受容体の働きによって、脳や脊髄の神経回路を構成する髄鞘※3 という構造が修復することを発⾒しました。髄鞘の脱落は、指定難病の多発性硬化症※4 などの病変に認められる特徴であり、健常な⾼齢者の脳でも観察される変化で、病態や⽼化による神経機能との関連が指摘されています。本研究成果か
ら、APJ 受容体の活性化が⾼齢者の脳機能の向上や多発性硬化症などの疾患の治療に有効である可能性が考えられます。
■ 研究の背景
髄鞘は神経機能の発揮に重要な役割を担う構造物です。髄鞘の修復には、オリゴデンドロサイト前駆細胞※5 を分化させる必要がありますが、加齢にともない⾃然に分化することが難しくなります。加齢に伴うオリゴデンドロサイトの分化能⼒の低下には、オリゴデンドロサイト内の分⼦発現の変化が関わると報告されていましたが、キーとなる分⼦はわかっていませんでした。
■ 研究の概要
研究グループは、マウスを⽤いた実験から、髄鞘が修復しやすい条件のオリゴデンドロサイトに豊富に発現する分⼦として、APJ 受容体を⾒出しました。オリゴデンドロサイトに発現する APJ 受容体を⽋損したマウスでは、髄鞘形成や運動機能の不良が顕著でした。（図２）。また、⽼齢マウスを⽤いた実験から、⽼齢マウスでは体内の apelin 量が低下していること、APJ 受容体を活性化させると傷ついた髄鞘の修復が促進されることを突き⽌めました（図３）。さらに、多発性硬化症患者の脳内のオリゴデンドロサイトにも APJ 受容体が発現していること、また、培養細胞を⽤いた実験から、APJ 受容体の活性化がヒトのオリゴデ
図 2. APJ 受容体⽋損マウスでの髄鞘形成と運動機能の不良ンドロサイトの分化も促すことを⾒出しました。

図 3. APJ 活性化剤による⽼齢脱髄マウスでの髄鞘修復・運動機能の改善効果■今後の展望本成果により、⽼化脳を修復させるメカニズムの⼀端がわかりました。今後、apelin とAPJ 受容体がどのような脳機能の改善作⽤を持つかについて更に研究を進めることにより、多発性硬化症など、髄鞘の傷害が⾒られる疾患に対する治療薬の開発につながることが期待されます。
■⽤語の説明１）APJ 受容体
脳や⾎管内⽪細胞など全⾝に広く発現する受容体。APJ 受容体の内因性のリガンドの⼀つとして、アペリンが報告されている。
２）アペリン
様々な臓器から産⽣される⽣理活性ペプチド。これまでに、⼼⾎管機能や筋機能との関連が知られている。
３）髄鞘
神経活動の伝達に関わる構造物。脳や脊髄の様々な疾患の病変で、髄鞘の脱落が観察される。髄鞘が脱落した部位が担っていた神経機能が障害されるため、髄鞘の脱落が関わる疾患の症状の悪化と関連すると認識されている。
４）多発性硬化症
希少疾患で、難病指定されている。免疫系の異常により髄鞘が傷つくと考えられている。現時点で、髄鞘を修復させる治療薬はない。
５）オリゴデンドロサイト
髄鞘を構成する細胞で、脳内のグリア細胞の⼀種である。オリゴデンドロサイトの前駆細胞は脳や脊髄の広い範囲に存在している。
■原著論⽂情報・雑誌名：Nature Aging

・論⽂タイトル：
Age-dependent decline in remyelination capacity is mediated by apelin‒APJ signaling
・著者：
Masumi Ito, Rieko Muramatsu ! , Yuki Kato, Bikram Sharma, Akiko Uyeda, ShogoTanabe, Harutoshi Fujimura, Hiroyasu Kidoya, Nobuyuki Takakura, Yukio Kawahara,Masaki Takao, Hideki Mochizuki, Akiyoshi Fukamizu, Toshihide Yamashita（†責任著者）
・DOI：10.1038/s43587-021-00041-7■ 研究経費
本研究は⽇本学術振興会・科学研究費補助⾦基盤研究（19H03554, 17H06178）や、国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構（AMED）の⾰新的先端研究開発⽀援事業（PRIME）「⽣体組織の適応・修復機構の時空間的解析による⽣命現象の理解と医療技術シーズの創出」研究開発領域における研究開発課題「劣化した神経組織修復システムの復旧」（研究開発代表者：村松⾥⾐⼦）の⽀援を受けて⾏われました。
■お問い合わせ先【研究に関するお問い合わせ】
国⽴精神・神経医療研究センター
神経研究所 神経薬理研究部
村松 ⾥⾐⼦〒187-8502 東京都⼩平市⼩川東町 4-1-1
042-346-1725
Email: muramatsu(a)ncnp.go.jp【報道に関するお問い合わせ】
国⽴精神・神経医療研究センター 総務課広報係〒187-8551 東京都⼩平市⼩川東町 4-1-1
TEL: 042-341-2711（代表） FAX： 042-344-6745
E-mail: ncnp-kouhou(a) ncnp.go.jp
⼤阪⼤学 ⼤学院医学系研究科 広報室〒565-0871 ⼤阪府吹⽥市⼭⽥丘 2-2
TEL: 06-6879-3388 FAX: 06-6879-3399
E-mail: medpr(a)office.med.osaka-u.ac.jp
筑波⼤学 広報室〒305-8577 茨城県つくば市天王台 1-1-1
TEL: 029-853-2040 FAX：029-853-2014
E-mail: kohositu(a)un.tsukuba.ac.jp【AMED に関するお問い合わせ】国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構 (AMED)
シーズ開発・研究基盤事業部 ⾰新的先端研究開発課〒100-0004 東京都千代⽥区⼤⼿町 1-7-1
Tel：03-6870-2224
Fax: 03-6870-2246
Email: kenkyuk-ask(a)amed.go.jp※E-mail は上記アドレス(a)の部分を@に変えてください。