総 説

精神神経学雑誌

第 125 巻 第 7 号（2023） 569‒578 頁

精神神経医療における Disease ‒ Modifying Therapy―現在地と可能性を探る―
The“Holy Grail”of Neuropsychiatric Medicine：
Challenges for Disease‒Modifying Therapy
曾根大地1），森本悟2），中島振一郎3），品川俊一郎1）

Daichi Sone, Satoru Morimoto, Shinichiro Nakajima, Shunichiro Shinagawa

近年の中枢神経医療の領域において，疾病の根本的な原因にアプローチする疾患修飾治療（DMT）への機運が高まっている．てんかん分野では，従来の薬物療法による発作抑制効果の限界から，抗てんかん原性（anti—epileptogenesis）をめざした DMT の流れがみられ，結節性硬化症や外傷後てんかん，脳卒中後てんかんなどにおいて，てんかんの発症や進行を予防・修正する取り組みが試みられている．認知症領域では，長年にわたる
挑戦と失敗の歴史を経て，近年は aducanumab や lecanemab の報告がアルツハイマー病の DMT に大きな進展をもたらすことが期待されている．多発性硬化症では，インター
フェロンβに加えて抗体医薬を含むさまざまなリンパ球標的薬の登場により，目覚ましい治療の進歩を遂げている．パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症といった神経変性疾患においても，iPS 細胞などの進歩により DMT が将来的に可能になるかもしれない．狭義の精神疾患では，まずは修正すべき病態生理の解明が先決であるが，治療抵抗性統合失調症におけるグルタミン酸仮説と 1H—MRS の知見はその契機となるかもしれない．こういった機運と取り組みは，従来の症状緩和や対症療法の枠を超え，将来的には精神・神経疾患の根治につながる可能性がある．本稿では，第 118 回日本精神神経学会学術総会で行われたシンポジウムをもとに，精神神経医療におけるDMT の現在地と可能性について議論する．

索引用語

疾患修飾治療，精神神経医学，神経変性疾患，てんかん，認知症

は基本的に対症療法であり，疾病を完全に治すこととは同は じ め に義ではない．対症療法の限界を克服するため，近年の中枢神経領域において，疾病の根本的な原因にアプローチする

現在の精神神経科診療では，主に症状の緩和・寛解を疾患修飾治療（disease‒modifying therapy：DMT）へのターゲットとした治療が行われている．しかしながらこれ機運が高まっている．本稿では，第 118 回日本精神神経学

著者所属：1）東京慈恵会医科大学精神医学講座，Department of Psychiatry, Jikei University School of Medicine
2）慶應義塾大学医学部生理学教室，Department of Physiology, Keio University School of Medicine
3）慶應義塾大学医学部精神・神経科学教室，Department of Neuropsychiatry, Keio University School of Medicine
受 理 日：2023 年 2 月 20 日
doi：10.57369/pnj.23-081
569

会学術総会で行われたシンポジウムをもとに，精神神経医とも表現される15）．抗てんかん原性/DMT をめざした取り療における DMT の現在地と可能性について議論する．

組みには以下のようなものが含まれる．

Ⅰ．従来の精神神経医療とDisease—Modifying Therapy（DMT）

2．結節性硬化症と mTOR 阻害

Mechanistic target of rapamycin（mTOR）は，細胞シグナル伝達経路を構成する分子の 1 つであり，上流にある

向精神薬は精神症状を改善させ，抗てんかん薬はてんかphosphoinositide 3‒kinases（PI3Ks），protein kinase B

ん発作を抑制し，従来の認知症治療薬は変性性認知症の進（Akt）とともに mTOR 経路を形成し，Akt と mTOR の間

行を緩やかにする．あるいは，パーキンソン病の L‒DOPAに結節性硬化症の原因遺伝子である TSC2 と TSC1 が存在

製剤は神経症状の緩和に役立つ．しかしながら症状の抑する25）．結節性硬化症への mTOR 阻害薬による分子標的制・改善には限界もあり，精神・神経疾患において根治が治療は，すでに上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal

望める状況は非常に限られるのが現状である．それに対し

giant cell astrocytoma：SEGA）や腎血管筋脂肪腫（angio-て DMT は，疾病の根本的なプロセスにアプローチして修

myolipoma：AML）などに対する腫瘍縮小効果などが認正することを理念とし，現時点では必ずしも治癒を指すわ

められていたなかで，結節性硬化症に高率に合併するてんけではないが，突き詰めれば治癒をめざしうる治療である

かんへの治療効果が期待され始め，実際に mTOR 阻害薬といえる．2021 年にアメリカ食品医薬品局（Food andであるエベロリムスは第Ⅲ相試験において従来の抗てんかDrug Administration：FDA）によってアミロイドβプ

ん薬では難治の結節性硬化症のてんかん発作を抑制さラークに作用する aducanumab がアルツハイマー病に対しせ10），てんかんにおける DMT の大きな一歩となった．

て限定的ながら認可され，その他の中枢神経領域でもmTOR 経路が関連するてんかんは結節性硬化症に限らず

DMT への動きは大きなパラダイムシフトとなりつつある．

一部の片側巨脳症や限局性皮質異形成も含まれ，これらの病態に対しても分子標的治療の可能性が期待される25）．

Ⅱ．てんかんにおける DMT
3．頭部外傷後てんかん・脳卒中後てんかんとその予防
1．抗てんかん薬の名称の変化

頭部外傷後 7 日以上経過して発作が生じた場合に外傷後近年，抗てんかん薬（anti‒epileptic drugs：AED）といてんかん（post‒traumatic epilepsy：PTE）と診断され，う名称について変更の動きがある．これは，従来の抗てん重度の外傷ではてんかん発症リスクは 16 倍となり，貫通かん薬は発作を抑制しているものの，てんかん自体を治療型の外傷では最大 53％が PTE を発症する8）．頭部外傷急性しているわけではない（少なくとも立証されていない）た期の症候性発作と異なり，PTE は慢性的なてんかん原性をめ，「抗てんかん」という呼称は誤りであり，「抗発作薬獲得した状態とみなされ，その過程には神経炎症，神経細（anti‒seizure medications：ASM）」と呼ぶほうが適切で胞死，シナプス変化などが関与するとされる．PTE に対す

11）．ただし，本稿では便宜のたる anti‒epileptogenesis 効果について，既存の抗てんかん薬

め引き続き抗てんかん薬という呼称を用いる．この 20～を含めて発症予防研究がなされたが，いずれも効果は示さ

30 年の間に，多くの抗てんかん薬が開発され43），本邦でもれず，現時点で抗てんかん薬の使用は受傷後早期の発作抑上市されてきた．しかしながら，副作用や薬剤相互作用な制にのみ推奨されている8）．

あるという考えからである

どの問題はかなり改善されたものの，効果については発作

同様に，脳卒中後 1～2 週間以降に生じる遅発発作は，が抑制されるのは約 60～70％の例に限られ，特に 3～4 剤

慢性的なてんかん原性が獲得された結果とされ，そのメカ目以降は厳しくなるのが実情であり，実に 20 年前からほニズムにはグリオーシスや神経ネットワークの障害とそれ

3,26）．このような状況から，従来の抗てに続く神経興奮，あるいは出血性脳卒中であればヘモジデ

んかん薬による治療の限界とその克服が提唱されてきた．

リン沈着などが関与していると考えられている7）．抗てん

てんかんにおける DMT は，てんかんの発症や進行を予かん薬による脳卒中後てんかんの予防効果については現在

防・修正し，その効果が単なる抗発作作用に起因しないこ

ランダム化比較試験が進行中であるが35），現時点では立証とと定義され，「抗てんかん原性（anti‒epileptogenesis）」

されてはおらず，
原則として予防投薬は推奨されていない7）．

ぼ変化していない570

精神経誌（2023）第 125 巻 第 7 号

4．てんかん外科状改善薬（symptomatic therapy）に属する．一方で同時期

てんかん外科は薬剤難治性てんかんにおいてすでに広くの 1990 年代に分子生物学的研究が進み，アミロイドβ蛋

受け入れられている有効な治療法であり，特にてんかん原白（Aβ）の沈着が疾患の最上流の変化であるというアミ性病変の切除が可能な症例では高い発作消失を得ることがロイド・カスケード仮説が提唱された18）．この時点で ADできる39,55）．発作消失だけでなく，精神的合併症や死亡率は molecular‒pathology‒syndrome を包含した変性疾患のなどの有害事象も改善されることが多い

15）．てんかん外科モデルとしての立場を確立し，Aβを中心とした蛋白を標は疾病の根本的な原因にアプローチしたうえでそれを修正的とした，原因となる病理学的変化の進行を抑制する

しているので，その意味では現在臨床で広く利用可能かつDMT の開発が 2000 年代から盛んになった．

15）

確立された唯一の DMT といえる

．てんかん外科の問題点としては，高い発作消失効果が期待できる理想的な薬剤
抵抗性てんかん例は 5％程度にとどまり，適応が限られることなどが挙げられる．

2．Aβワクチン療法の経緯

AD に対する DMT として最初に注目されたのは，Aβワクチン療法である．アミロイド前駆体蛋白（amyloid‒βprecursor protein：APP）遺伝子導入マウスを Aβ42 とア
5．その他の DMT 候補

ジュバントで免疫したところ，老人斑の形成が予防できる

抗炎症作用や抗酸化作用による anti‒epileptogenesis 効ことが報告され44），合成 Aβ1‒42 とアジュバントからなる果についても研究がなされており，特に劇的なサイトカイ

筋肉注射剤（AN 1792）が開発され，欧州で第Ⅱ相試験がン放出を伴うタイプのてんかん（FIRES，NORSE など）行われた．しかし，副作用としての髄膜脳炎が実薬群 280

46,49）．しかしながら，抗炎症効名の約 6％に出現し，2002 年に治験中止となった．剖検脳果が期待されて再発寛解型多発性硬化症の治療薬であるナから浸潤する細胞は CD4 陽性 T 細胞であり，自己免疫性

タリズマブの難治性てんかんへのランダム化比較試験が近脳炎と推測された．その後参加者のフォローアップは近年がターゲットになりやすい

12）

年行われたものの，有効性は示されなかった．遺伝子治になるまで行われていて，総じて Aβおよび老人斑は除去

療による DMT についても，現時点ではまだ研究段階であされているが，認知機能の低下は進行しているという結果

る57）であった16,20,34）．これらの結果からは治療開始時期の問題．

がクローズアップされ，その後は発症前に蛋白病理を診断
6．てんかん領域の DMT：小括し，治療する方向に向かう契機となった．

従来のてんかん薬物療法による発作抑制治療は対症療法であり，実際の臨床にも限界がある．anti‒epileptogenesisをめざした DMT の動きとして，mTOR 阻害などの進歩もみられ，今後さらなる進展が期待される．

3．AD に対する DMT のさらなる挑戦と失敗
この AN 1792 の失敗以降も，アミロイド・カスケード
仮説に基づき，さまざまな薬剤の開発が続いた．開発の方向としてはリンパ球に対する刺激を回避できるワクチン療

Ⅲ．認知症領域における DMT法，Aβに対するヒト化抗 Aβ抗体を利用した受動免疫療法（aducanumab，solanezumab，gantenerumab など），ま1．アルツハイマー病研究の歴史

た APP から Aβを切り出す酵素である，γセクレターゼ阻認知症を引き起こす神経変性疾患のなかで，最も頻度が害薬・調節薬（semagacestat など），βセクレターゼ切断

高いものがアルツハイマー病（Alzheimer’s disease：AD）

酵素阻害薬（verubecestat，lanabecestat，elenbecestat なである．AD 研究の歴史を振り返ると，1970 年代に神経伝ど），そして Aβ凝集阻害薬（tramiprosate など），さらに

達物質の研究からアセチルコリン仮説が確立し，それに基詳細は述べないが抗タウ治療薬などが 2000 年代から 2010

づいてコリンエステラーゼ阻害薬の開発がなされ 1990 年

年代にかけて試みられた．しかしながらほとんどの薬剤は代から発売された．現在本邦で上市されている治療薬はド成功には至らなかった28）．これらの治験が失敗に至った原

ネペジル，ガランタミン，リバスチグミン，メマンチンの因にはいくつかの理由が挙げられるが，まずは AD の臨床

4 種類であるが，これらはその時期に開発された薬剤で，診断の精度の問題がある．AD の臨床診断基準の感度・特神経伝達物質に作用することで認知症症状を改善させる症

異度は 71～87％，44～71％と報告されており1），初期の治

曾根・他：精神神経医療における疾患修飾治療571

験の対象者には AD の病理所見を有さない患者が混ざって機能の低下抑制を示せた点で意義が大きく，揺らぎつついた可能性がある．また前述のように治療開始時期の問題あった Aβ仮説への疑念を払拭できる可能性を秘めていも大きい．Aβの蓄積が開始されてから，臨床症状が出現る．さらに懸念点だったアミロイド関連画像異常（amy-42）

するまでに 15 年ほどの時間差がある．そのため，治験

loid‒related imaging abnormalities：ARIA）の副作用もはアミロイドイメージングを用いた発症前診断や家族例へ

少なく，ARIA‒E（浮腫）の発現率は 2.8％であった．一方の発症前治療の方向に向かっている．しかしそうなると，で，果たして 27％の進行抑制で本人や家族が薬剤の効果を発症前の人を医療の枠組み外からリクルートする必要性，実感できるのかといった点，長期的な効果が示されていな

アミロイドイメージングは費用も高く施設も限られる点，い点，誰でも使用できる薬剤ではないため環境整備が重要多数例にスクリーニングを行う必要がある点などがあり，である点，前に述べたような医療経済的・倫理的に未解決

治験のハードルが高くなる点などの問題も浮上してきた．

な問題も多く，これは今後の課題のままである．

4．Aducanumab 狂騒曲

6．認知症領域における DMT の経緯からみえてくるもの

そのような経緯のなかで，受動免疫を利用したヒトモノ

ここまで述べてきた一連の経緯はわれわれに AD を疾患

クローナル抗体である aducanumab は月 1 回の静脈内点滴モデルにした，蓄積蛋白を標的にしたアプローチは本当に注射で，軽度認知障害（mild cognitive impairment：MCI）

正しいのか，蓄積蛋白＝golden standard＝聖杯とすべきなおよび軽度 AD での CDR‒SB（clinical dementia ratingのか，という疑問を投げかける．AD の病態における他の

sum of boxes） ス コ ア と MMSE（Mini Mental State

加齢性変化の関与や複合病理の問題も次第に明らかになっ

Examination）のスコアの悪化を鈍化させるという報告がてくるなかで，AD の疾患モデルそのものが揺るぎ始めて

45）

2016 年になされ ，第Ⅲ相の治験が開始された．2019 年

いるともいえる．

3 月にいったん独立データモニタリング委員会の判断で治験中止となったものの，同年 10 月に「追加解析を行った

Ⅳ．脳神経内科領域における DMT と iPS 細胞

結果，高用量投与群がプラセボに比べて臨床症状の悪化を有意に抑制し，主要評価項目を達成した」とのことで一転

1．神経疾患と DMT

承認申請を発表し，2020 年 7 月に FDA に申請となった．

神経疾患における DMT と聞くと，真っ先に多発性硬化諮問委員会ではエビデンス不十分との見解があったもの症（multiple sclerosis：MS）に対するインターフェロンの，FDA は「代替エンドポイントとしての脳内アミロイ

β（IFNβ）療法による再発予防や病態進行抑制効果が挙ドβプラークの減少に基づく迅速承認である」として，新げられるであろう．IFNβ治療を早期に開始して継続する

たな臨床試験の実施を要求し 2021 年 6 月に条件付きで承ことが，MS の長期的な予後改善のためには重要であるこ認となった．一方で EU では承認されず，2021 年 12 月にとも示されている2,17）．最近では，IFNβに加えて，抗体医

日本でも継続審議となった．この一連の流れは，社会や市

薬品を含むさまざまなリンパ球標的薬の登場により，二次場までを巻き込んで「狂騒曲」ともいえる騒ぎとなった．

性進行型を含む MS の治療は目覚ましい進歩を遂げている29）．他方，AD，パーキンソン病（Parkinson’s disease：

5．Lecanemab の衝撃PD），あるいは筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral

本稿の記載は正確には 2022 年 6 月のシンポジウム後にsclerosis：ALS）といった「神経変性」疾患（neurodegen-

なるが，認知症領域における DMT で大きな進展があった．

erative disease：NDD）における DMT はどのような状況

抗 Aβプロトフィブリル抗体である lecanemab の大規模グであろうか．

ローバル臨床第Ⅲ相検証試験の結果が 2022 年 11 月にリ「神経変性（neurodegeneration）」とは，神経細胞やそのリースされた52）．それによると大規模グローバル臨床第Ⅲ突起の変性と，それに伴う進行性の神経機能障害と定義さ相検証試験で，18 ヵ月の時点での CDR‒SB の平均変化量

れる24）．また NDD における DMT は，神経細胞死を引きが lecanemab 群でプラセボと比較して－0.45 であり，27％

起こす疾患プロセスの根本的な病態生理学的メカニズムにの悪化抑制を示し（P＝0.00005），主要評価項目を達成し干渉することにより，NDD の臨床的進行に永続的な変化たとのことであった．この結果は Aβ減少ではなく，認知をもたらす介入と定義される5）．DMT としての効果を支持

572

精神経誌（2023）第 125 巻 第 7 号

するアウトカムには 2 種類あるとされる．すなわち，（ⅰ）

ヒトでの有効性をより正確に予測できる新たな疾患モデル

治療介入により認められた臨床効果において，実薬‒プラの開発，臨床試験方法の改善，病勢評価を可能にするバイ

セボ間で有意差が生じ，NDD の基本的な病態生理を反映

オマーカーの開発など，積極的な取り組みが不可欠である9）．

すると考えられるバイオマーカーに一貫した効果がある場
合，または（ⅱ）臨床経過における治療介入による永続的

2．NDD における DMT 創出のためのヒト iPS 細胞モデル

な変化を確かめるために，「staggered start（時間差での投の役割薬開始）」または「delayed withdrawal（遅延性の休薬）」

2007 年に京都大学の山中らは，ヒトの皮膚線維芽細胞

臨床試験デザインで肯定的な結果が得られる場合である．

から人工多能性幹細胞〔induced pluripotent stem cells：

どちらの場合も，臨床的指標に基づく疾患進行遅延が明ら

iPSCs（以下 iPS 細胞）〕を作製することに成功した47）．こかである．また別の観点で，「神経保護（neuroprotection）」

れにより，iPS 細胞からさまざまなヒトの体細胞を in vitroとは，患者に対して永続的かつ有益な効果をもたらすためで作製可能となった36）．これらの細胞をヒトの疾患モデルに，疾患プロセスまたは基礎となる病因に影響を与える介として用いるにあたり，人体のあらゆる細胞や臓器を再現入，と定義される

40,56）．神経保護は，神経系細胞への直接できる可能性を秘めているのみならず，iPS 細胞のもとと的な作用（一次性神経保護），または炎症や酸化ストレスなる細胞を採取した患者自身の遺伝学的背景を継承していのような二次的に細胞死を引き起こすプロセスの抑制（二るという点が非常に重要である．このことは取りも直さ

次性神経保護）によって達成されうる．したがって，疾患ず，動物モデルを使用する際の大きな問題であった，孤発

修飾の主たる目的は神経保護といえる．

性患者のモデル構築を可能にした37）．現存する疾患の大部

AD，PD，ALS などさまざまな NDD に対して，疾患修分は孤発性であるとともに，遺伝学的素因の特定が困難な

飾，神経変性，神経保護，および DMT の定義に関する同精神疾患においても iPS 細胞モデルが有益であるというこじ原則が適用される．基礎となる多くの分子生物学的機とを示唆している19）．患者自身から生み出された in vitro

序，バイオマーカー，試験デザイン，そして治療候補・標モデルを用いることで，「神経細胞死を引き起こす疾患プ

4）

的さえも，NDD に共通して適用されうる ．これらのロセスの根本的な病態生理学的メカニズムに干渉する」と

NDD のいずれにおいても疾患修飾を達成するためには，いう DMT の根源的な要件を，科学的に証明することが可

神経保護が不可欠である．疾患修飾の概念に不可欠な永続能になる．

的かつ有益な変化は，種々の臨床指標やバイオマーカーによって，あるいは疾患修飾評価を目的とした試験デザイン

3．ALS を対象とした iPS 細胞創薬とドラッグ・リポジ

によって証明可能となる．例えば，ニューロフィラメント

ショニング（DR）

軽鎖（NF‒L）蛋白などの神経障害性バイオマーカーは，

慶應義塾大学医学部生理学教室の岡野らのグループは，

いくつかの NDD における細胞死の直接的な後期段階を反家族性 ALS および孤発性 ALS 患者由来 iPS 細胞を用い14）映しているとされる．一方，異常蓄積蛋白（βアミロイて，ALS の病態責任細胞である脊髄運動ニューロンへと分

ド，タウ，TDP‒43，α‒シヌクレインなど）といった疾患化誘導し，運動ニューロンの神経突起短縮，運動ニューロ

病態特異的なバイオマーカーは，一般的に細胞死に至るプ

ン死，ミトコンドリア機能異常，酸化ストレスの増大およ

ロセスのカスケードの初期段階の事象を反映するとされ，び運動ニューロン内への ALS 病態関連蛋白（TDP‒43，

薬剤開発において重要であるが，必ずしも神経保護を意味

FUS）の異常蓄積といった ALS 病態を再現することに成するものではない．

功した．さらに，それらの ALS 運動ニューロンおよび既世界中で NDD に関する基礎研究が精力的に行われ，

存 薬 ラ イ ブ ラ リ ー を 用 い て，multi‒phenotypic/ high‒

NDD の病態解明は少しずつ進んではいるものの，基礎研

throughput drug screening を実施した（drug reposition-

究における成果から治療への translational gap は顕著であ

ing：DR）13）．結果として複数の ALS 治療候補薬を同定

り，いかなる NDD に対しても DMT 承認事例は存在しな

し，そのなかでも脳内移行性や副作用を含む忍容性などを

32,38）い．例えば，近年 PD に対する大規模な staggered start
53）

考慮した結果，ALS 治療薬候補としてロピニロール塩酸塩．

を見いだした．ロピニロール塩酸塩はドパミン D2受容体

したがって，疾患修飾効果が期待できる候補分子の探索，作動薬であり，PD 治療薬として日本でも広く使用されて試験が行われたが，疾患修飾効果は確認されなかった

曾根・他：精神神経医療における疾患修飾治療

573

おり，in vitro の系では ALS に対する既存治療薬であるリ

めには，「staggered start」または「delayed withdrawal」

ルゾールやエダラボンよりも ALS 病態改善効果が高いこといった臨床試験デザインを改めて組んでいく必要がある．

とも確認された．さらに，ロピニロール塩酸塩の ALS 治
療効果は，ドパミン D2受容体依存的作用と非依存的作用

5．神経変性疾患における DMT と iPS 細胞の役割の双方に由来し，ドパミン D2受容体依存的作用の 1 つとし

本項では，神経変性疾患における DMT と，それを実現て運動ニューロンの病的過剰興奮を抑制することが示唆さするための「iPS 細胞」の役割について概説した．病態解

れている

21）

析ツールにとどまらない「iPS 細胞技術の DMT 創出にお．

これまでに ALS に対する iPS 細胞創薬として，ハーバー

ける真価」とは，（ⅰ）遺伝的背景を継承した唯一の孤発

ド大学のグループが抗てんかん薬である ezogabine（retiga-

性疾患モデルであること，（ⅱ）さまざまな細胞種（ヒト

bine）を，京都大学のグループが抗腫瘍薬であるボスチニ

における疾患標的細胞）の作製が可能であること，（ⅲ）36）．とりわけ，岡薬剤効果のロバストネスを担保するための multi‒pheno-

野らの実験結果から，ロピニロール塩酸塩を多数の孤発性typic drug screening が可能であること，（ⅳ）DR および動ALS 患者 iPS 細胞由来運動ニューロンに処置したところ，

物モデル検証を省略した迅速な臨床試験への移行を可能に

約 73％の患者の運動ニューロンで有効性を認めた．すなわすること，（ⅴ）患者 iPS 細胞を活用した層別化とプレシ

ち，これまで動物モデルでは検証しえなかった ALS の約

ジョン・メディシンの実現に資すること，などが含まれる90％を占める孤発性患者についても，ロピニロール塩酸塩と著者らは考えている．以上の役割により，iPS 細胞技術が効果をもたらす可能性が示唆された．

が神経変性疾患あるいは精神疾患における DMT の実現を

ブをそれぞれ治療候補薬として同定した

大きく後押しすることが期待される．
4．ALS 患者を対象とした医師主導治験（ROPALS trial）

iPS 細胞を用いた非臨床試験の結果から13），家族性なら

Ⅴ．統合失調症の治療抵抗性と DMT の可能性

びに孤発性 ALS 患者に対するロピニロール塩酸塩の有効性が示され，2018 年 12 月から 2021 年 3 月まで慶應義塾

1．統合失調症の病態解明と1H—MRS

大学病院神経内科において「筋萎縮性側索硬化症（ALS）

近年，脳内の化学物質が測定できるプロトン核磁気共鳴患者を対象としたロピニロール塩酸塩徐放錠内服投与によスペクトロスコピー（proton magnetic resonance spectros-

る安全性・忍容性および有効性を探索するプラセボ対照，copy：1H‒MRS）が多くの研究で脳疾患の病態解明に活

二重盲検期および非盲検継続投与期からなる第Ⅰ/Ⅱa 相試用されている．1H‒MRS は核磁気共鳴現象を利用して，生験（ROPALS trial）（UMIN trial ID：UMIN000034954）」

体内の化学物質を非侵襲的に測定する技術である．1 H‒が実施された30）．

MRS では脳内の関心領域の分子構造や環境によって原子ROPALS trial の特徴として，iPS 細胞創薬に関する

核の共鳴周波数が異なるため，1H‒MRS では信号を発した「proof of concept」を得るために，同意を取得しえた被験

化学物質の種類を同定できる．原子核軌道電子の量の違い

者全員から疾患特異的 iPS 細胞を樹立し，そこから作製しを定量し，得られる周波数の異なりをケミカルシフトといた運動ニューロンに対するロピニロール塩酸塩の効果を確う． 代 表 的 な 物 質 と し て は， グ ル タ ミ ン 酸（glutamic

かめる「in vitro」試験を並行して実施した．すなわち，リacid：Glu）やグルタミン（glutamine：Gln）がある．脳バーストランスレーショナル・リサーチとして，孤発性患内の活動の多くは，Glu 作動性神経細胞によるものであ者における層別化ツールの探索を包含した試験であっり，神経伝達物質としての役割を Glu が担っている一方

36）

たで，Glu の全量と神経伝達の関連性は十分な報告がない．

．

少数例の試験であったが，試験結果として ALS 患者に対するロピニロール塩酸塩の安全性・忍容性は確認され，

2．統合失調症のドパミン仮説の限界とグルタミン酸仮説

かつロピニロール塩酸塩は運動機能低下を抑制，呼吸不全

統合失調症では，線条体における前シナプスのドパミンに至るまでの期間および死亡または一定の病態進行までの機能の亢進がその病態生理と関係していることが明らかと期間を延長する可能性が示唆された

31）．

ただし，前述のように DMT としての性質を確かめるた
574

なっている6）．一方，統合失調症のすべてをドパミン仮説
だけで説明することはできない．約 3 割の患者においてド
精神経誌（2023）第 125 巻 第 7 号

パミン遮断作用をもつ抗精神病薬は無効であり，治療抵抗は Glu 系代謝物濃度が上昇し，治療反応性統合失調症患者

性統合失調症（treatment‒resistant schizophrenia：TRS）

では低下していた．さらに，中帯状皮質における GABA 濃と称される．また，統合失調症のうち 2 割，TRS の 7 割は度の低下や未治療患者における海馬 Glx の上昇なども認め

27）

発症時から薬物療法に治療抵抗性である

た．これらの知見から，脳内の興奮抑制の不均衡が統合失．

TRS において前シナプスのドパミン機能は治療反応性調症の病態に関与する可能性が示唆された．とりわけ，統合失調症よりも低かったと報告する研究がいくつか存在

TRS 例と治療反応例の間では中帯状皮質のグルタミン酸

する．また，小胞体モノアミントランスポーター 2 阻害薬

神経系の異常におけるコントラストが存在することが示唆であるテトラベナジンは前シナプスのドパミン機能を抑制された．

する作用があるが，TRS 患者においてプラセボに比べて有ここでは，われわれの行った TRS についての 1H‒MRS

意な効果はなく，これは TRS において前シナプスのドパ

研究を 2 つ紹介する．1 つ目の研究では，重度の症候性の41）

ミン機能が亢進していないことを示唆している．さら

TRS 例，通常の薬物治療反応例，および健常者における中に，TRS に唯一承認されているクロザピンはドパミン D2帯状皮質と背側尾状核の Glx 濃度を調べた48）．特に，TRS受容体への親和性が低い．以上の知見より，TRS は，ドパのより厳しい基準を採用することにより，以前の研究の症

ミン神経系との関与の低い統合失調症のサブタイプである状を超える症状のレベルを示した TRS の患者を組み入れことが示唆される．

た．中帯状皮質の Glx 濃度は，健常群よりも TRS 群で高そこで浮上するのがドパミン神経系よりも上流にある

く，患者群間では有意差はなかった．尾状核において Glx

Glu 神経系の異常で説明する Glu 仮説である．Glu は N‒メ

濃度の群間差はなかった．中帯状皮質と尾状核の両方で，

チ ル ‒D‒ア ス パ ラ ギ ン 酸（N‒methyl‒D‒aspartic acid：Glx 濃度は症状の重症度や認知機能障害と関連しなかっNMDA）受容体に作用してパルブアルブミン介在ニューた．2 つ目の研究では，クロザピン単独療法を受けている

54）

ロンを活性化し，海馬の錐体細胞を抑制する．この Glu

TRS 患者で，症状を有する患者および有さない患者の両方の入力が障害され，錐体細胞の脱抑制が起こり，側坐核，を組み入れた23,51）．より具体的には，（ⅰ）クロザピンにも扁桃体，前頭前皮質などを介して，統合失調症の陽性症状，

抵抗性の超治療抵抗性統合失調症（ultra‒treatment‒resis-

陰性症状，認知機能障害が起きるという仮説である．このtant schizophrenia：URS），（ⅱ）クロザピン反応性統合失仮説の根拠となるのは，健常者において NMDA 受容体ア調症（非 URS），および（ⅲ）非クロザピン系抗精神病薬

ンタゴニストであるケタミンやフェンシクリジンが統合失反応性統合失調症の 3 つの群に分けた．この研究の主な目

54），といった研究である．ま的は，尾状核，中帯状皮質および背外側前頭前野（DLP-

た，統合失調症においても，NMDA 受容体の異常を報告

FC）における Glx 濃度と GABA 濃度の群間比較をするこ

調症様の症状を引き起こすした PET 研究や

54），死後脳研究があり，遺伝研究においてとであった．中帯状皮質の Glx 濃度は健常群より URS 群

も NMDA 受容体遺伝子の異常と統合失調症のリスクの相で高く，患者群間で有意差を認めなかった．同部位の54）関が明らかにされた．

GABA 濃度は URS 群より非 URS 群のほうが高かった．
また，精神症状や認知機能と両代謝物質の濃度とは関連し
1

3．統合失調症の Glu 仮説に関する H—MRS 研究

なかった．

われわれは，1H‒MRS を用いて Glu，Gln，Glx（グルタ
ミン酸＋グルタミン），GABA の 4 つの代謝物濃度を比較した統合失調症研究のメタアナリシスを行い，各脳領域に網羅的にまとめた

33）

4．TRS の病態生理と DMT の可能性
上記のようにドパミン仮説だけでは説明のできない．合計 134 本が抽出され，サブグルー

TRS において，一貫して中帯状回のグルタミン酸神経系のプ解析で各病期や治療反応性による違いを検証し，メタ回異常が報告されているが，TRS 例と治療反応例とを鑑別す

帰分析を用いて抗精神病薬や H‒MRS の測定手法の影響る正確度は高くはなく，統合失調症の治療反応をドパミン

についても検討した．大脳基底核における Glu および Glx

やグルタミン酸だけで説明することはできない．よって，濃度が統合失調症群では健常者と比較して上昇していた．

TRS の DMT の開発のためには，個々の患者から，末梢かこの Glu 系代謝物濃度の上昇は，疾患ステージが進むにつら中枢にかけて，そして，発症前から発症後にかけて，多れて減少した．また，中帯状皮質においては，TRS 患者で様なバイオマーカーと臨床情報を収集し，TRS の基盤とな

1

曾根・他：精神神経医療における疾患修飾治療

575

る病態生理を明らかにする必要がある．一方，Glu 修飾薬
やニューロモジュレーションの開発は積極的に行われてきたが，これらが TRS に対して有効であるという頑健な根
拠はない22,50）．現状を打破するために，前述のような研究で集めた臨床情報とバイオマーカーからデータ・ドリブン
なバイオタイピングを行い，それぞれのバイオタイプにおけるネットワークの異常に対し，扱いやすいバイオマー
カーを治療指標としたクローズド・ループ的なニューロモ
ジュレーションの開発が DMT の未来につながると想定される．

お わ り にてんかん，認知症，神経変性疾患，統合失調症といったさまざまな精神・神経疾患における DMT の現在地と可能性について，シンポジウムの各演題をもとに振り返った．
分野ごとに進歩や方向性の異同があるものの，従来の精神神経医療の限界を乗り越えるための新たな治療の 1 つとして将来が期待されると考えられる．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
謝辞

本稿は，第 118 回日本精神神経学会学術総会でのシンポジ

ウム（精神・神経医療における「聖杯」とは：Disease‒Modifying

Therapy の現在地と可能性）をもとに作成しました．シンポジウムの機会をいただいた，学術総会会長の川嵜弘詔教授（福岡大学医学部
精神医学教室）に心より感謝申し上げます．

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Daichi SONE1）, Satoru MORIMOTO2）, Shinichiro NAKAJIMA3）, Shunichiro SHINAGAWA1）
1）Department of Psychiatry, Jikei University School of Medicine2）Department of Physiology, Keio University School of Medicine
3）Department of Neuropsychiatry, Keio University School of Medicine

In recent years, there has been a growing trend in the field of CNS medicine toward disease‒modifying therapy（DMT）, which directly treat the underlying causes of disease. In thefield of epilepsy, the limitations of conventional anti‒seizure pharmacotherapy have raised atrend toward DMT aimed at anti‒epileptogenicity, and efforts to prevent or modify the onset
and progression of epilepsy in tuberous sclerosis, post‒traumatic epilepsy, and post‒stroke epilepsy have been made. In the area of dementia, after longstanding challenges and failures, therecent reports of Aducanumab and Lecanemab may provide an opportunity for significant
progress in DMT for Alzheimer’s disease. In multiple sclerosis, the advent of various lymphocyte‒targeted agents, antibody drugs, as well as interferon beta, has led to remarkable therapeutic advances. In neurodegenerative diseases such as Parkinson’s disease and amyotrophic
lateral sclerosis, DMT may also become possible in the future due to advances in iPS cells andother technologies. In psychiatric disorders, the pathophysiology that needs to be correctedmust first be clarified, and the glutamate hypothesis and 1H‒MRS findings in treatment‒resistant schizophrenia might provide key evidence for that. Beyond the conventional symptomatic
treatment, advances in DMT may lead to a cure of neuropsychiatric disorders in the future. In
this article, based on a symposium held at the 118th Annual Meeting of the Japanese Society ofPsychiatry and Neurology, we discuss the current status and potential of DMT in neuropsychiatry.
Authors’ abstract
Keywords

disease‒modifying therapy, neuropsychiatry, neurodegenerative diseases,
epilepsy, dementia

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精神経誌（2023）第 125 巻 第 7 号