精神経誌（2012）114 巻 8 号

960

新しいてんかん治療法⎜⎜新規抗てんかん薬はてんかん患者と精神科医に福音をもたらすか？⎜⎜岡崎光俊

近年のてんかん治療の進歩は迷走神経刺激を含む外科治療，神経心理学的アプローチ，新しいケトン食療法など多岐にわたるが，精神科医の興味はやはり薬物治療の進歩にあるだろう．わが国ではここ数年ガバペンチン，トピラマート，ラモトリギン，レベチラセタムの 4剤が新規抗てんかん薬として承認され，難治てんかんの新たな選択肢として，そして高齢者・合併症例・妊娠可能女性などに対するメリットをもたらすことが期待される．「合理的多剤療法」の面でも新規抗てんかん薬は有力な候補としても注目される．精神科医にとっては気分障害・疼痛性障害・頭痛・肥満症などへの効果があることも非常に魅力的に映る．新規抗てんかん薬の導入は患者の治療選択肢を広げるという意味で大いに歓迎されるものである．ただし現状の新規抗てんかん薬の普及における残念な点は個々の薬剤特性・適応・副作用が熟知されぬまま安易に選択されたり，推奨される用法・用量が遵守されないケースが目立つことだろう．新規抗てんかん薬は保健適応が併用療法に限られており，てんかん以外の使用は一部を除き適応外である．重篤な皮疹や認知機能への影響などいくつかの注意すべき副作用もある．てんかんという疾患そのものに対する知識を深めることも忘れてはいけない．当然のことだが新薬は医師の技量を補塡しうるものではない．

．精神科医は新規抗てんかん薬をどうとらといわれれば多くの精神科医はやはり No と答ええる ? ⎜⎜ビミョーでフクザツな立場のるだろう．

精神科医の期待と不安⎜⎜

なぜ精神科医はてんかんに苦手意識があるの

近年のてんかん治療の進歩は迷走神経刺激を含か？ 確かにてんかん発作の症候学は他の精神科む外科治療 ，神経心理学的アプローチ ，新し疾患のそれとは異質に映る．脳波判読（ひいてはいケトン食療法 など多岐にわたる．しかし精神画像判読）のトレーニングは習得に時間と手間を科医が最も身近に感じるのはやはり薬物療法の進要し，精神科医の「脳波離れ」が「てんかん離歩だろう．わが国ではここ数年ガバペンチン，トれ」をひきおこしているのだと分析する人もいる．

ピラマート，ラモトリギン，レベチラセタムの 4

てんかん重積や外傷の問題も精神科医の不安材料剤が新規抗てんかん薬としてたてつづけに承認，となる．医師の技量の問題もあるが，精神科医の上市された．精神科医はこの新規抗てんかん薬の多くが従事する医療環境（単科の精神科病院，メ「発売ラッシュ」をどのようにとらえているのだ

ンタルクリニック）がそれらを受け入れる十分なろうか．

環境にない．てんかんには多くの精神面・行動面

わが国では今も ʻ
総意としてʼてんかんは精神の問題が合併し，精神科医はそこに活路を見いだ科医がカバーする領域だという認識は根強い．ですべしという意見もある．しかしてんかんの精神は「自分が率先しててんかんを引き受けたいか」症状は独立した症候学を有し，一般の精神科医は著者所属：国立精神・神経医療研究センター病院

特集

岡崎：新しいてんかん治療法

961

とっつきにくいと感じる．さらに向精神薬の多くと称される．日本では自国で開発されたゾニサミ

がけいれん閾値を下げる proconvulsant drug でド（zonisamide）が 1980年代から使用されていあるということも精神科医がてんかん患者の精神たが，2000年にベンゾジアゼピンの一種である科的治療に積極的になれない一因のように思われクロバザムの承認以降抗てんかん薬が久しく承認る（実際には向精神薬による治療が多くの患者でされてこなかった．しかしここ数年ガバペンチン，問題なく行われている）．精神科医の「てんかんトピラマート，ラモトリギン，レベチラセタムの離れ」には相応の理由があるようだ．

4剤がたてつづけに承認された．

では，精神科医が抗てんかん薬にも無関心なのかといえばそれは別の話である．いくつかの抗て

1．ガバペンチン（gabapentin : GBP）

んかん薬には明らかに実感できる精神面での効果

2006年上市．作用機序は既存の抗てんかん薬が存在し，それらは mood stabilizer という名称とは異なるとされるもいまだ確立しておらず，①でしばしば処方が行われる．現代の精神科医でバ興奮性神経系の前シナプスにおいて電位依存性カルプロ酸，カルバマゼピン，ベンゾジアゼピン系

ルシウムチャネルの α2δサブユニットヘの結合の薬剤を一度も処方したことがない者はおそらくを介してカルシウムの流入を抑制することにより皆無である．新規抗てんかん薬にも精神科領域へグルタミン酸などの神経伝達物質の遊離を抑制すの高いエビデンスが示されているものがあり，多る，②脳内 GABA 量を増加させ，GABA トラン

くの精神科医が強い興味を抱いている．またてんスポーターを活性化することによって GABA 神

かん発作に高い有効性と忍容性，幅広いてんかん経系機能を維持・増強することで中枢神経系を抑スペクトラムをあわせもつとされる新規抗てんか制して抗けいれん作用を発現すると考えられるん薬は，「てんかん診断に今ひとつ自信が持てな（インタビューフォームより）．日本での適応はい」精神科医にも「てんかん治療への復権」の夢「他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないを与えてくれるかもしれない．

てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含さて新規抗てんかん薬は今後てんかん診療と精神科医にどんな影響をもたらすのだろうか？

む）に対する抗てんかん薬との併用療法」である．
難治性部分てんかんの併用療法におけるいくつかのメタ解析

では，決定的でないにしても他．新規抗てんかん薬とその特徴の新規抗てんかん薬に比べ有効性の点で劣るとさ抗てんかん薬の歴史は臭化カリウム（KBr），れる．ミオクロニー発作や欠神発作を悪化させる

フェノバルビタール（PB）の抗けいれん作用の可能性がある．腎排泄のため肝代謝型の他剤と相発見に始まり，その後フェニトイン（PHT），プ互作用が少ないが，透析患者などには注意を要す

リミドン（PRM ），エトスクシミド（ESM ），カる．半減期が短いため 1日 3回投与が原則である．

ルバマゼピン（CBZ），バルプロ酸ナ ト リ ウ ム

副作用は眠気，めまい，頭痛，複視などがあるが（VPA），ベンゾジアゼピンが抗てんかん薬とし比 的軽度であり，忍容性の点では使いやすい薬て導入されてきた（第 1世代抗てんかん薬）．といえよう．

第 1世代の導入は比 的単発かつ緩徐であった

GBP は神経因性疼痛，気分障害，片頭痛などが，1980年代以降 vigabatrin，zonisamide，ox-への効果も示唆されているが，日本では適応外使

carbazepine， lamotrigine， felbamate，用であり，十分な効果の検証のもと使用されるべgabapentin，topiramate， tiagabine， levetir-きである ．

acetam，pregabalin，lacosamide など抗てんかん薬の市場への導入数は急速に増加し ，これら

2．トピラマート（topiramate: TPM ）は新規抗てんかん薬または第 2世代抗てんかん薬

2007年上市．作用機序は，①電位依存性ナト

精神経誌（2012）114 巻 8 号

962

リウムチャネル抑制作用，②電位依存性 L 型カいてんかんスペクトラム，高い忍容性，催奇形性ルシウムチャネル抑制作用，③ AMPA カイニンの低さなどから，海外でも評価の高い新規抗てん酸 型 グ ル タ ミ ン 酸 受 容 体 機 能 抑 制 作 用，④かん薬として位置づけられている．

GABA 存在下における GABA 受容体機能増強

LTG は精神科領域，特に気分障害において高作用，⑤炭酸脱水酵素阻害作用が認められているいエビデンスがあり，「双極性障害における気分（インタビューフォームより）．

エピソードの再発・再燃抑制」に対してもすでに日本での適応は「他の抗てんかん薬で十分な効適応がある．

果が認められないてんかん患者の部分発作（二次最大の問題は皮膚粘膜眼症候群（Stevens‑Joh-性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬とのnson 症 候 群）（0.4％），中 毒 性 表 皮 壊 死 症併用療法」となっているが，Lennox‑Gastaut 症（Lyell 症候群）（頻度不明）などの重症皮疹であ候群や全般てんかんにも有効との知見がある ．

り，頻度は低いが，いったんおきると大きな問題

難治性部分てんかんの併用療法におけるメタ解に発展する可能性がある．メーカーからの用量設析の結果では，高い有効性の反面，忍容性の点で定・増量方法の推奨がなされており，大雑把には劣る① VPA（グルクロン酸抱合で競合し LTG の濃．特徴的な副作用として認知機能の低下，体重減少，発汗減少などがある．筆者の使用経験度が上昇）を併用する場合，② VPA を併用せず，では TPM の認知機能障害は「眠い」「だるい」

かつ LTG のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤という単純なものではない「言葉にしがたい」つ（PHT，CBZ，PB，PRM ，リファンピシン，ロらさがあるようで，特に知的に低い患者ではそれピナビル・リトナビル配合剤）を併用する場合，を表現すること自体困難な印象を受ける．体重減③それ以外の場合，に分けられ，遵守すべきであ少（成長期ではことに問題）や発汗減少（体温調る．しかし①③に該当する場合には slow titra-節不良によるうつ熱）なども精神科医が他ではあtion が要求され，現状では即効性，救急用途にまり遭遇しないもので留意を要する．これらは急おける LTG の使用はかなり難しい印象を受ける．

速な増量で出現しやすく，メーカーから低用量開始および緩徐な漸増のための具体的な推奨が出て4．レベチラセタム（levetiracetam : LEV）

いるので参照されたい．

2010年上市．作用機序は不明な点が多いが，TPM は片頭痛，依存症，肥満抑制に対しても神経終末のシナプス小胞蛋白質 2A（SV 2A）効果が期待されている（もちろん適応外処方）．

への結合親和性とてんかん動物モデルにおける発作抑制作用との間に相関が認められることから，

3．ラモトリギン（lamotrigine: LTG）

LEV の SV 2A の結合が発作抑制作用に寄与し2008年上市．作用機序はナトリウムチャネルていると考えられている（インタビューフォームを頻度依存的かつ電位依存的に抑制することによより）．って神経膜を安定化させ，グルタミン酸などの興

日本での適応は「他の抗てんかん薬で十分な効

奮性神経伝達物質の遊離を抑制することにより抗果が認められないてんかん患者の部分発作（二次けいれん作用を示すと考えられている（インタビ性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬とのューフォームより）．

併用療法」である．Lennox‑Gastaut 症候群や全日本での適応は「他の抗てんかん薬で十分な効

般てんかんにも有効との報告もあるが，海外でも果が認められないてんかん患者の発作に対する抗エビデンスとしてはまだ不十分との見解である ．

てんかん薬との併用療法」であるが，部分発作以腎排泄型（透析患者などには注意）で他剤との相外に強直間代発作や Lennox‑Gastaut 症候群の互作用が少ない，有効性，忍容性ともに高く全般発作，小児てんかん患者も適応がある．幅広幅広いてんかんスペクトラムを有するため，かな，特集

岡崎：新しいてんかん治療法

963

り「優等生」的なふるまいを見せている．しかしを忍容性の指標として行ったメタ解析の結果発売後時間が経過していないことや既存の薬とはは各薬剤に上述したような評価を与えている．し作用機序が全く異なる点など真の評価にはもう少かしメタ解析にも問題があり（研究された母集団し時間が必要であろう．

が同じ条件か，各薬剤が適切な用量で比 されたのか，出版バイアスが除外できているか，など），．新規抗てんかん薬導入にあたり文献の「統計的有意性」が必ずしも「臨床的な効考えるべきこと果」を示すとは限らない．エビデンスもまた「一1．合理的多剤療法について定の目安」と考えておきたい．

てんかん治療に対する抗てんかん薬の使用は原則単剤治療である．その手順は①発作型に合わせて推奨される 1剤を選択，②少量から開始して漸3．従来の抗てんかん薬は新規抗てんかん薬にスイッチされるべきか？

増，③十分量を使用し血中濃度も参考にする，④比 研究では新規抗てんかん薬は従来薬と有効十分量使用しても無効な場合は推奨される他の 1性において同等であり，かつ忍容性で勝ると報告

剤に置換（診断再考）というもので他の向精神薬される．しかしその研究の多くは FDA など規制の使用法に似ている．適切な薬剤を数種類単剤で当局に新薬の有効性を示すためにデザインされた

十分量使用しても効果不十分な「難治性てんかものである．現時点では両者の優劣についてはエん」が現在でも 30％程度存在し，その場合にはビデンス不十分である ．

多剤治療を検討する．しかし抗てんかん薬の組み

ただし，①従来薬で無効，または副作用が勝る，合わせ法は無数にあり，無暗に薬を重ねても混乱②多剤で薬物相互作用が懸念されるケース，③本をきたすだけである．そこで「合理的多剤療法」

来第 1選択が VPA である妊娠可能女性など明らという考え方が生まれる．

かなメリットがみこまれるケースでは新規抗てん

理想的な合理的多剤療法の条件は①作用機序がかん薬への変更を積極的に検討してよいだろう．

異なる薬剤を併用（幅広いてんかんスペクトラムを確保），②薬剤同士の相互作用が少ない，③共

4．
「新薬」がもたらす心理社会的影響について

通の副作用を増強しない，などが挙げられる ．

そもそもの疑問として「新規抗てんかん薬」のさまざまな作用機序を有し，薬剤相互作用が少な定義とは何か？ なぜわれわれは化学構造も薬物く，眠気や認知機能低下などの副作用が少ない，動態も全く異なる 4剤をあえて「新規抗てんかんとされる新規抗てんかん薬は合理的多剤療法の有薬」と一括りにし，ときに「従来薬」（これも全望な候補として論じられる．しかしメカニズム仮く系統の異なる薬の集合体）との差異を懸命に見説の効果を証明するエビデンスは十分でなく，あいだそうとするのか？

くまでも「理論」としてとらえるのが妥当だろう．

抗精神病薬のメタ解析の結果から「特性が異なそして「合理的多剤療法」は「単なる多剤併用」る複数の薬剤を第２世代抗精神病薬として一括りに陥る危険を孕んでいることは常に覚えておかねに扱うことは不適当で混乱をきたす」と主張するばならない．

Leucht ら は「人は認知的不協和を避け，自分達の優位な認知・信念に一致するよう情報を歪め2．新規抗てんかん薬の間に差はあるのか？

たり簡素化したりする」心理的傾向があり，そし新規抗てんかん薬間での比研究の多くはサンて製薬企業のマーケティングがその心理を巧妙にプルサイズが小さく，1つの研究でその優劣を決利用していることにも言及した ．つまり「新規めることは難しい．
「発作消失率（また は 減 少〇〇薬」という括り自体がすでに商業的なアイコ率）」を有効性の指標，「有害事象による脱落率」ンでありうることも意識しておかねばならない．

精神経誌（2012）114 巻 8 号

964

製薬企業‑医療間の利益相反が重要な影響を及ぼしうると論じられて久しい析にも対象患者選択の限界や出版バイアスなどの．現在われわれ問題があることを知っておく，⑨製薬会社主催・が共有する「新規抗てんかん薬」の情報に大きな後援の発表会の内容は「結婚式の披露宴のスピーミスリードがないことを祈るが，これも答えが出チ」ととらえておくのが無難，といったところか．

るまでもう少し時間が必要であろう．

新規抗てんかん薬は今後てんかん治療のスタンダードを大きく変えていく可能性があり，精神科．精神科医は新規抗てんかん薬を領域でも大いに活用されるだろう．しかし明日かどのように使うか ?

ら従来薬にとって代わられなければ時代遅れとな一昔と比べ疎遠になったとはいえ，てんかんはる程の breakthrough かと問われれば答えは No

今も精神科医にとって重要な分野であり，精神科である医の抗てんかん薬に対する関心は高い．原則的な応・副作用が熟知されぬまま安易に新規抗てんか．現 状 は む し ろ 個々の 薬 剤 特 性・適使用法（最小用量から開始，症状に合わせて漸増ん薬が選択されるケースや，推奨される用法・用漸減）や副作用面（ふらつき，めまい，疲労，頭量が遵守されていないケースが目立ち始めている痛，眠気など）でも抗てんかん薬は向精神薬と共ようである．焦らず着実に 1つ 1つ自分のものに通点が多く，精神科医にとってさほどとっつきにしていくことが望ましい．スポンサーシップの問

くい薬ではないはずだ．さらに周知のようにわれ題にも配慮が必要である．薬を上手に使うためにわれはここ十数年洪水のように押しよせる「新は疾患に対する知識を深める必要性があることも薬」の洗礼を受け続けてきた．果たして精神科医再認識したい．
「新薬」が医師の技量を補塡しうがこの新薬達を十分に使いこなしているのかといるはずもない．残念ながらてんかんに従事する精

われると若干疑問も残るが，とにもかくにも精神神科医は煩わしいてんかん症候学や脳波判読から科医は「新薬」が臨床現場や自らの価値観にどの簡単には開放してもらえないようである．

ような影響を与えるかということは相応に身に染みていることだろう．ならば新規抗てんかん薬と文の付き合い方についてもその答えを自分達の経験に求めてみるというのはどうだろうか．
仙波は「新薬を精神科医は臨床でどう使い始めればよいか」 と題し，新薬の有効かつ安全な使用に関する ʻ心得ʼを提案している．これを筆者の独断で新規抗てんかん薬流にアレンジしてみれば①新薬に過剰な期待をもちすぎない（break，②情報は自分
through drug はめったにない）

献1）Beghi, E.: Eﬃcacy and tolerability of the newantiepileptic drugs: comparison of two recent guidelines. Lancet Neurol, 3: 618‑621, 2004
2）Bekelman, J.E., Li, Y., Gross, C.P.: Scope andimpact of ﬁnancial conﬂicts of interest in biomedical
research : a systematic review. JAM A, 289 : 454‑465,2003
3）Brodie, M .J.: Antiepileptic drug therapy thestory so far. Seizure, 19 ; 650‑655, 2010

でも積極的に集める，③最初は難治・多剤の患者

4）Costa, J., Fareleira, F., Ascençao, R., et al.:に上乗せするのではなく，シンプルでアドヒアラ

Clinical comparability of the new antiepileptic drugs in

ンスのよい患者に使用する（薬の特徴がよくわかrefractory partial epilepsy: a systematic review andる），④安易に適応外処方をしない，⑤薬理作用

meta‑analysis. Epilepsia, 52: 1280‑1291, 2011にこだわりすぎない（むしろ発作型に対する適応については十分に留意），⑥従来薬にはない副作用，報告の乏しいまれな副作用に遭遇する可能性も考えておく，⑦同僚の印象や症例報告は参考程度に，⑧エビデンスレベルの高い RCT，メタ解5）江口重幸 : グローバルな製薬企業と精神科日常臨
床・再考．精神経誌，112; 1117‑1123，2010
6）French, J.A.,Kanner,A.M.,Bautista,J.,et al.:Eﬃcacy and tolerability of the new antiepileptic drugs,II : Treatment of refractory epilepsy: report of the特集

岡崎：新しいてんかん治療法

965

TTA and QSS Subcommittees of the American Acad-ィードバック療法．BRAIN and NERVE : 神経研究の進

emy of Neurology and the American Epilepsy Society.

歩，63; 385‑392，2011

Epilepsia, 45: 410‑423, 2004
7）伊藤

12）Perucca, E., French, J., Bialer, M .: Develop-進，小国弘量 : 小児難治性てんかんに対するケトン食療法「最後の選択肢」から「早期からの選択肢」へ．BRAIN and NERVE : 神 経 研 究 の 進 歩，63;
393‑400，2011

ment of new antiepileptic drugs: challenges,incentives,and recent advances. Lancet Neurol, 6: 793‑804, 200713）仙波純一 : 新薬を精神科医は臨床でどう使い始めればよいか．精神科治療学，25; 287‑293，2010

8）川合謙介 : てんかんに対する迷走神経刺激療法．

14）「てんかん治療ガイドライン」作成委員会編 : てBRAIN and NERVE : 神経研究の進歩，63; 331‑346，

んかん治療ガイドライン 2010．医学書院，東京，p.58，

201120109）Leucht, S., Corves, C., Arbter, D., et al.: Sec-15）Vedula, S.S., Bero, L., Scherer, R.W., et al.:ond‑generation versus ﬁrst‑generation antipsychotic

Outcome reporting in industry‑sponsored trials of

drugs for schizophrenia : a meta‑analysis.Lancet,373:

gabapentin for oﬀ‑label use. N Engl J M ed,361: 1963‑

31‑41, 2009

1971, 200910）Leucht, S., Kissling, W., Davis, J.M .: Second‑16）Zaccara, G., M essori, A., Cincotta, M ., et al.:generation antipsychotics for schizophrenia : can weComparison of the eﬃcacy and tolerability of new

resolve the conﬂict?Psychol M ed, 39 : 1591‑602, 2009

antiepileptic drugs: what can we learn from long‑term11）永井洋子，松浦雅人 : てんかんに対するバイオフ

studies?Acta Neurol Scand, 114: 157‑168, 2006

Are the New Antiepileptic Drugs a Breakthrough for Patients with Epilepsy andfor Psychiatrists?

Mitsutoshi OKAZAKI
Department of Psychiatry, National Center Hospital of Neurology and Psychiatry

Advances in drug therapies for epilepsy have been remarkable, as well as surgicaltreatment including vagus nerve stimulation, the neuropsychological approach, and the newketogenic diet. Over these past several years, four drugs (gabapentin, topiramate,lamotrigine,and levetiracetam)have been approved in Japan as new antiepileptic drugs andare expected to bring many beneﬁts to patients. These new antiepileptic drugs have gained
attention as leading candidates for “rational polytherapy”.Furthermore,these drugs are very
attractive to psychiatrists because of their eﬀects on mood disorder,pain disorder,headaches,obesity,and other problems.Thus,the introduction of these new antiepileptic drugs is greatly
welcomed in that the therapeutic options for patients are broadened.At this point,however,
we should refrain from easy oﬀ‑label drug use and should deﬁnitely comply with the recommended dosage regimens.In addition,several adverse eﬀects require attention,such as severePowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

966

精神経誌（2012）114 巻 8 号

rash or eﬀects on cognitive function.Currently,the dominance in eﬃcacy of these new drugs
as compared with established antiepileptic drugs is not deﬁnite, and the issue of industry‑sponsorship bias should be taken into consideration.
Authorʼs abstract