2023 年 11 ⽉ 10 ⽇
報道関係者各位
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学

ナチュラルキラー細胞のウイルス感染への免疫記憶を制御する分⼦を発⾒
ウイルス感染細胞を殺す重要な免疫細胞の⼀つであるナチュラルキラー（NK）細胞について、その細胞質内に存在する Themis2 という分⼦が、ウイルス抗原を記憶し、より強⼒な殺傷能⼒を持つ免疫記憶NK 細胞への分化と、その機能を制御していることを発⾒しました。

⼈類の歴史において、ウイルス感染症は、ヒトの⽣命を脅かす最も重⼤な病気の⼀つであり続けています。ナチュラルキラー（NK）細胞は、ウイルス感染細胞を殺す役割を持つ免疫細胞ですが、体内に⼀度侵⼊したウイルスを記憶して⻑い間体の中で⽣存し、ウイルスが再度侵⼊した際に強⼒に殺傷できる免疫記憶 NK 細胞に分化することはできないと、これまで考えられてきました。最近、この定説に反して、NK 細胞にもウイルス抗原を記憶する能⼒があり、より強⼒な殺傷能⼒を持つ免疫記憶NK 細胞に分化することが分かってきました。しかし、そのメカニズムについては、まだ⼗分に解明されていませんでした。
本研究では、NK 細胞の細胞質内に存在する Themis2 という分⼦が、免疫記憶 NK 細胞への分化とその機能を制御することを発⾒しました。Themis2 を⽋損した NK 細胞は、野⽣型 NK 細胞に⽐べて、サイトメガロウイルス感染後に免疫記憶 NK 細胞により効率良く分化でき、また、Themis2 を⽋損した免疫記憶 NK 細胞は、サイトメガロウイルス感染細胞をより強⼒に殺すことも分かりました。
本研究により、Themis2 を標的として免疫記憶 NK 細胞の分化や機能を強化することによる、新しいウイルス感染症治療薬を開発できる可能性が⽰されました。

研究代表者
筑波⼤学医学医療系
澁⾕ 彰 教授
筑波⼤学⽣存ダイナミクス研究センター
鍋倉 宰 助教

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研究の背景⾼等動物であるヒトは、病原微⽣物に対する⽣体防御機構として、極めて精緻に統合された免疫システムを築き上げてきました。ヒトの進化と⽣存は感染症との戦いにおける勝利の歴史であったとも⾔えます。しかしながら、感染症は現代にいたってもなお、⼈類にとっての最⼤の脅威であり、ウイルス感染症に対する⾰新的な予防法や治療法の開発が求められています。
ナチュラルキラー（NK）細胞は、がん細胞やウイルス感染細胞を殺し（細胞傷害活性）、がんやウイルス感染を制御する免疫細胞です。しかし、抗体産⽣細胞注１）のように、体内に⼀度侵⼊したウイルスを記憶し、体の中で⻑期間⽣存し、ウイルスが再度侵⼊した際に、強⼒に殺傷する能⼒のある免疫記憶細胞に分化することはできないと、これまで考えられてきました。最近、この定説に反して、NK 細胞にもウイルス抗原を記憶する能⼒があり、より強⼒な殺傷能⼒を持つ免疫記憶 NK 細胞に分化することが分かってきましたが、そのメカニズムについては、まだ⼗分には解明されていませんでした。
研究内容と成果
まず、サイトメガロウイルス注２）感染のマウスモデルを⽤い、NK 細胞が免疫記憶 NK 細胞に分化する時に増加する分⼦を、網羅的遺伝⼦発現解析によって探索し、Themis2 という分⼦を発⾒しました。野⽣型および Themis2 遺伝⼦⽋損マウスにおける、NK 細胞の免疫記憶 NK 細胞への分化を⽐較したとこ
ろ、サイトメガロウイルス感染後、Themis2 を⽋損する NK 細胞は、野⽣型 NK 細胞よりも効率良く免疫記憶 NK 細胞に分化しました（図１）。また、Themis2 を⽋損する免疫記憶 NK 細胞は、ウイルス感染細胞に対し、未感作注３）の NK 細胞や、野⽣型免疫記憶 NK 細胞よりも、ウイルス感染細胞に対して強い細胞傷害活性を⽰すとともに（図２）、サイトメガロウイルスの再感染に対し、野⽣型記憶 NK 細胞よりも強い増殖能を⽰すことが分かりました（図３）。さらに、Themis2 ⽋損免疫記憶 NK 細胞を未感染マウスに移⼊すると、サイトメガロウイルス感染に対して強いウイルス排除能を⽰しました（図４）。加えて、Themis2 は、細胞質で免疫記憶 NK 細胞の細胞傷害活性や増殖に関するシグナル伝達を抑えるだけでなく、転写因⼦注４）Zfp740 と結合し、免疫記憶 NK 細胞の⽣存に関与する遺伝⼦発現を制御することが明らかになりました（図５）
今後の展開
本研究により、Themis2 が NK 細胞の免疫記憶 NK 細胞への分化や、その機能を抑えていることが、初めて⽰されました。Themis2 を標的として、免疫記憶 NK 細胞の分化や機能を増強し、ウイルス感染症をより良く制御できる可能性があります。また、NK 細胞はがん細胞も強⼒に殺傷する能⼒を持つことから、NK 細胞の活性を増強させるがん免疫療法への応⽤も考えられます。

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参考図

図１ サイトメガロウイルス感染 1 か⽉後の、脾臓における野⽣型（WT）、および Themis2 を⽋損する（Themis2-/-）免疫記憶 NK 細胞の存在⽐率。

図２ ウイルス感染細胞に対する、野⽣型（WT）未感作 NK 細胞、Themis2 を⽋損する（Themis2/-）未感作 NK 細胞、WT 免疫記憶 NK 細胞、Themis2-/-免疫記憶 NK 細胞の細胞傷害活性。

図３

サイトメガロウイルス再感染後の、脾臓における野⽣型（WT）、および Themis2 を⽋損する（Themis2-/-）免疫記憶 NK 細胞の増殖。
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図４ 野⽣型（WT）未感作 NK 細胞、および Themis2 を⽋損する（Themis2-/-）未感作 NK 細胞、WT
免疫記憶 NK 細胞、Themis2-/-免疫記憶 NK 細胞を移植されたマウスに対し、サイトメガロウイルスを感染させた後の肝臓のウイルス価。

図５ 本研究成果の概要図。Themis2 は、細胞傷害活性や増殖を制御するシグナル伝達を抑えるとともに、転写因⼦ Zfp740 と結合して⽣存に関与する遺伝⼦発現を制御する。
⽤語解説
注１） 抗体産⽣細胞
免疫細胞の⼀種である B 細胞が、抗原に出会った後に分化する、抗体を作り出すことに特化した細胞。
注２） サイトメガロウイルス
ヘルペスウイルス属のウイルスの⼀種。免疫系が不完全な胎児や、免疫不全状態（⾻髄移植・臓器移植・AIDS・免疫抑制療法を受けた患者）ではウイルス増殖による臓器障害を引き起こすことがある。
注３） 未感作病原体や抗原に出会っておらず、刺激を受けたことのない細胞の状態。
注４） 転写因⼦
遺伝⼦発現を開始、または調節（活性化、および抑制）するのに必要なタンパク質を表す総称。

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研究資⾦
本研究は、⽂部科学省科学研究費助成事業、国⽴研究開発法⼈科学技術振興機構（JST）創発的研究⽀援事業、特定⾮営利活動法⼈⽇本免疫学会若⼿免疫学研究推進事業、国⽴⼤学法⼈筑波⼤学研究⼒強化のための令和 3 年度特別⽀援シーディングプログラム、筑波⼤学研究基盤⽀援プログラムの⽀援を受けて⾏われました。
掲載論⽂【題 名】 Themis2 regulates natural killer cell memory function and formation（Themis2 はナチュラルキラー細胞記憶の機能と形成を制御する）【著者名】 Tsukasa Nabekura、Elfira Amalia Deborah、Saeko Tahara、Yuya Arai、Paul E. Love、Koichiro
Kako、Akiyoshi Fukamizu、Masafumi Muratani、Akira Shibuya【掲載誌】 Nature Communications【掲載⽇】 2023 年 11 ⽉ 8 ⽇【DOI】

10.1038/s41467-023-42578-8

問合わせ先【研究に関すること】
澁⾕ 彰（しぶや あきら）
筑波⼤学医学医療系 教授／⾰新的創薬開発研究センター センター⻑
URL: http://immuno-tsukuba.com【取材・報道に関すること】
筑波⼤学広報室
TEL: 029-853-2040
E-mail: kohositu@un.tsukuba.ac.jp

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