2024 年 4 ⽉ 1 ⽇
報道関係者各位
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学

脳腫瘍治療薬の早期臨床試験における有効性評価基準設定の困難さを解明
脳腫瘍を対象とした治療薬の臨床試験では、他の固形がんと異なり、特に早期の試験では複雑な評価が必要で、適切な有効性評価の基準に関してコンセンサスが得られていません。本研究では、その現状を分析するとともに、腫瘍の種類に応じた画像評価基準の利⽤も不可⽋であることを明らかにしました。

がん治療薬の臨床試験（治験）には、製造販売の前に、第Ⅰ〜Ⅲ相の３段階があり、それぞれ評価項⽬が異なります。しかしながら、特に脳腫瘍では、特有のバイオマーカーや複雑な評価が必要であることから、他の固形がんと⽐べて早期臨床試験の評価基準の適切性が不明確で、コンセンサスは得られていません。
本研究では、近年の脳腫瘍を対象とした第 I 相試験に⽤いられている評価指標を分析しました。その結果、ORR（奏功割合）、PFS（無増悪⽣存期間）、OS（全⽣存期間）など複数の有効性エンドポイント（評価指標）が探索的に評価されていることが分かりました。また、脳腫瘍だけでなく他の固形がんを含む第Ⅰ相試験コホートでは、RECIST（固形がんの治療効果判定基準）の使⽤頻度が⾼いことが統計的に⽰されました。これらのことから、脳腫瘍の早期試験における有効性評価は、他の固形がんとは異なる困難さがあり、多元的な評価基準を⽤いる必要があることと、詳細な予後データの蓄積が重要であることが明らかになりました。今後さらに、さまざまなデータベース情報を使⽤して、早期試験における有効性エンドポイントに関する情報を分析し、WHO 脳腫瘍ガイドラインに基づく証拠を蓄積する必要があると考えられます。

研究代表者
筑波⼤学医学医療系
渡邉 真哉 講師

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研究の背景医薬品の製造販売に先⽴って実施される臨床試験（治験）注 1）には、第Ⅰ相から第Ⅲ相までの３段階があり、各段階で有効性エンドポイント（評価指標）注 2）が異なります。特に、脳腫瘍の治療薬に対する治験の場合、脳腫瘍に特有のバイオマーカーや複雑な評価⽅法が確⽴されていないために、最初の第Ⅰ相試
験における適切な有効性エンドポイントについてのコンセンサスがありません。また、脳腫瘍の臨床試験における画像評価の課題として、評価対象となる病変が不規則であることが多く、RECIST 注 3)のような標準的な評価⽅法の適⽤が困難であることなどが挙げられています。
本研究グループはこれまでに、膠芽腫（脳腫瘍の⼀種）を対象とした第 II 相試験において、適切な有効性エンドポイントについてコンセンサスがないことを報告しており、PFS（無増悪⽣存期間）注 4）、OS（全⽣存期間）注 5）などのイベント発⽣までの時間に関連する有効性エンドポイントが使⽤された場合には、対照群がないなど、試験結果の解釈が困難なケースが散⾒されることを指摘しています（医薬品医療機器
レギュラトリーサイエンス, 2021）。また、髄膜腫を対象とした第 II 相臨床試験においては、さまざまなイベント発⽣までの時間に関する有効性エンドポイントに対するコンセンサスがなく、時間に関する効果指標の標準化のためには、詳細な予後データを蓄積することが重要であることを明らかにしています（Ther Innov Regul Sci., 2023）。
そこで、本研究では、脳腫瘍を対象とした第 I 相試験で次相に先駆けて探索的に⽤いられている有効性エンドポイントについて分析を⾏いました。
研究内容と成果
近年の脳腫瘍を対象とした第 I 相試験において探索的に使⽤された有効性評価⽅法を検討するために、
まず、Clarivate 社の検索ツール Cortellis Clinical Trial IntelligenceTM を⽤いてデータベース検索を⾏い、検討対象とする試験を特定しました。次に、これらの試験に関して、第 I 相試験における探索的有効性評価に焦点を当てて主要評価項⽬と副次評価項⽬の設定を調査し、全体集団と 2 つのサブグループ集団（脳腫瘍のみを対象疾患とした試験と、脳腫瘍だけでなく他の固形がんも対象疾患とした試験）の解析を⾏いました。その結果、近年の脳腫瘍を対象とした第 I 相試験では、ORR（奏効割合）注 6）、PFS、OS など複数の有効性エンドポイントが探索的に⽤いられているものの、DOR（奏効持続期間）注 7）や DCR（疾患制御率）注 8）も使われる場合があることが分かりました（参考図）。これは、第 II 相試験にはみられない特徴です。また、脳腫瘍以外の固形がんも対象に含む第Ⅰ相試験コホートにおいては、脳腫瘍のみを対象としたコホートと⽐べて、RECIST の使⽤頻度が統計学的に優位に⾼いことを明らかにしました。これらのことは、とりわけ脳腫瘍と他の固形がんが同時に組み⼊れられた第Ⅰ相試験の場合、脳腫瘍に対する有効性評価が困難で、多次元な評価基準を⽤いる必要があることを⽰唆しています。さらに、臨床試験で⾏われる画像評価についても、脳腫瘍に関しては、その種類に応じた評価基準の利⽤が不可⽋であると考えられます。
今回の結果と上述の先⾏研究を合わせると、脳腫瘍の治験における有効性評価は、第Ⅱ相試験だけではなく、より早期の第Ⅰ相試験においても⼤きな困難さがあり、他の固形がんに対する治験とは全く異なる状況であることが明らかになりました。
今後の展開
本研究は脳腫瘍を対象とした第 I 相試験における有効性エンドポイントを評価する初めての研究です。
今後、早期治験における有効性エンドポイントに応じて、試験期間、コスト、次の段階への進⾏率、および第 III 相臨床試験の成功率を⽐較するために、さまざまなデータベース情報を使⽤して、⻑期的な予後2

情報の分析を実施します。 また、近年、WHO（世界保健機関）より発⾏された新しい脳腫瘍ガイドラインの分類に基づくエビデンスの蓄積を進めます。さらに、遺伝⼦変異などの新しい分類に基づいた有効性評価⽅法などについても検討を⾏う予定です。

脳腫瘍を対象とした第Ⅰ相試験で設定された評価項⽬

参考図

その他 8%
QOL（⽣活の質） 3%
ORR（奏功割合） 26%

DCR（疾患制御率） 8%

DOR（奏功持続期間） 9%

PFS（無憎悪⽣存期間） 22%

OS（全⽣存期間） 20%

図 脳腫瘍を対象とした第Ⅰ相試験で設定された評価項⽬
⽤語解説
注１） 臨床試験（治験）
主に治験薬の有効性や安全性を確認することを⽬的に⾏われる。第Ⅰ相試験は治験薬の安全性を検討するもので、近年では、この早期臨床試験においても次相に先駆けて探索的に有効性が評価されることも多い。第Ⅱ相試験では、第Ⅰ相の結果をもとに設計された⽤量などに対して、有効性が実証される。第Ⅲ相試験では、対照群との⽐較に基づいて、有効性の検証、安全性の確認が⾏われる。
注２） 有効性エンドポイント
臨床試験において、有効性を評価するために⽤いられる指標や評価項⽬のこと。
注３） RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）
固形がんに対する治療効果判定に⽤いる国際的評価基準。
注４） 無増悪⽣存期間（Progression Free Survival; PFS）
臨床試験において、治療開始や治療割付等の基準⽇から、事前に規定された奏効の定義に合致する状態であり、治療の効果が得られた患者の症状改善やがんが縮⼩した状態が続いている期間のこと。
注５） 全⽣存期間（Overall Survival; OS）
臨床試験において、治療開始や治療割付等の基準⽇から患者が⽣存した期間のこと。
注６） 奏効割合（Overall Response Rate; ORR）
臨床試験において、事前に規定された評価尺度を⽤いて、治療後にがんが縮⼩した患者の割合を⽰すもの。主に、放射線や抗がん剤治療などの効果を評価する際に使われる。
注７） 奏効持続期間（Duration Of Response; DOR）
上述の奏効の状態が持続した期間のこと。
注８） 疾患制御率（Disease Control Rate; DCR）
臨床試験において、治療開始や治療割付等の基準⽇から、事前に規定された「進⾏」の定義に合致する状態ではなく、がんが進⾏せず安定した状態である期間のこと。
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研究資⾦
本研究は、AMED による研究プロジェクト（JP23mk0101235）の⼀環として実施されました。
掲載論⽂【題 名】 Recent status of Phase I clinical trials for brain tumors: a regulatory science study of
exploratory efficacy endpoints.
（近年の脳腫瘍を対象にした第Ⅰ相臨床試験における探索的有効性エンドポイントに関するレギュラトリーサイエンス研究）【著者名】 S. Watanabe, T. Nonaka, Makoto M., M. Yamada, N.i Sugii, K. Hashimoto, S. Takano, T.
Koyanagi, Y. Arakawa, E. Ishikawa【掲載誌】 Therapeutic Innovation & Regulatory Science【掲載⽇】 2024 年 3 ⽉ 26 ⽇
【DOI】

10.1007/s43441-024-00644-3

問合わせ先【研究に関すること】
渡邉 真哉（わたなべ しんや）
筑波⼤学 医学医療系 講師
URL: https://trios.tsukuba.ac.jp/researcher/0000004720【取材・報道に関すること】
筑波⼤学広報局
TEL: 029-853-2040
E-mail: kohositu@un.tsukuba.ac.jp

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