特集

越前屋：睡眠・生体リズム操作は難治性うつ病の有用な補助療法になり得る

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特集 睡眠医学と精神医療のリンケージによる効果的な治療プログラムの提案

睡眠・生体リズム操作は難治性うつ病の有用な補助療法になり得る
越前屋勝

うつ病の治療は，抗うつ薬を主体とした薬物療法が基本であるが，薬物抵抗性の難治性うつ病も少なくない．うつ病に対する非薬物療法の 1つとして，睡眠・覚醒スケジュールや生体リズムに操作を及ぼすことでうつ病を改善させるという時間生物学的治療（断眠療法，高照度光療法，睡眠位相前進）がある．うつ病に対する断眠療法は，一晩の断眠直後から効果が発現する，有効率が約 60％と高い，副作用が少ない，薬物抵抗性の難治性うつ病にも実施できる，といった利点がある．一方で，効果が持続しにくい，患者側・治療者側の負担が大きい，診療報酬請求ができない，といった欠点があり，今日まで我が国では普及してこなかった．しかし，断眠療法の効果を増強・持続させる方法について多くの研究報告が集積されてきている．断眠療法単独ではなく，抗うつ薬，炭酸リチウムなどの薬物療法，高照度光療法あるいは睡眠位相前進等を併用することで，断眠療法の効果を増強・持続させ得ることが知られている．うつ病の治療においては一般的な薬物療法のみでは難渋・遷延する場合も少なからずあるため，断眠療法を治療選択肢の 1つとして組み入れることは難治例の解決や治療期間の短縮につながると期待できる．
索引用語：うつ病，断眠療法，高照度光療法，睡眠位相前進，非薬物療法

は じ め に一方，うつ病に対する非薬物療法として，睡うつ病の治療は，抗うつ薬を中心とした薬物療

眠・覚醒スケジュールや生体リズムに操作を及ぼ法が基本であるが，薬物療法のみで十分な寛解にすことでうつ病を改善させるという時間生物学的至らない薬物抵抗性うつ病患者は少なくない治療（Chronotherapy）がある．

．うつ病に対最近のメタアナリシスによると，抗うつ薬への反する時間生物学的治療には，断眠療法，高照度光応率は 53％程と報告されている ．また，アメ療法，および睡眠位相前進があるが，うつ病治療

リ カ で 行 わ れ た 大 規 模 臨 床 試 験（Sequenced

において中心的な役割を果たすのは断眠療法であTreatment Alternatives to Relieve Depres-る．

sion；STAR D）によると，33％のうつ病患者うつ病患者を一晩眠らせないことが抗うつ効果

が 複 数 の 抗 う つ 薬 に 反 応 せ ず，治 療 反 応 者 もを示すことを 1971年に Pﬂug と Tolle が報告

6〜12ヶ月以内に約 50％が再燃すると報告されして以来，うつ病に対する断眠療法は各国で行わている ．このように，うつ病の治療は薬物療法れ，その高い有効性と安全性が知られている．断のみでは限界があるため，非薬物療法も期待され眠療法（表 1）は，①一晩の断眠直後から効果がるところである．比 的一般的に行われている非発現する，②有効率が約 60％と高い，③副作用

薬物療法は電気けいれん療法であるが，より安全が少ない，④薬物抵抗性の難治性うつ病にも効果な修正型電気けいれん療法ができるのは，ほぼ総が期待できる，といった利点がある．一方で，合病院に限られているのが現状である．

①効果が持続しにくく，断眠療法後の回復睡眠

著者所属：秋田大学大学院医学系研究科医学専攻病態制御医学系精神科学講座

精神経誌（2012）114 巻 2 号

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表 1 断眠療法の特徴という煩雑さから一般臨床では行われていない．

利点> 効果発現が早い
有効率が高い（約 60％）
副作用が少ない
薬物抵抗性患者にも実施できるし た が っ て，現 在 で は 断 眠 療 法 を 行 う 場 合 は
TSD か LPSD を選択するのが一般的である．
断眠療法の実施方法

欠点> 効果が持続しにくい覚醒を維持させる工夫が必要
患者側のモチベーションが必要
診療報酬請求ができない

断眠療法を実施する際は，睡眠を許可する時間帯および睡眠を禁止する時間帯のスケジュールを患者に明示する．断眠中は，読書，映画鑑賞，音楽鑑賞，ゲームなど患者が希望することをして過ごしてよい．ヨーロッパで断眠療法が積極的に行で再燃してしまうことがある，②断眠中覚醒を維われている病院では，集団療法として患者同士で持させるために工夫が必要，③患者の治療を受け会話，料理，ゲーム，軽作業などをして過ごしてる十分なモチベーションが必要，④診療報酬請求いる．

ができない，といった欠点があり，今日まで我が夜間の断眠中のみならず，日中の短時間の睡眠国では一般化されてこなかった．しかし，断眠療であっても，断眠療法の効果を減弱させてしまう．

法の効果を増強・持続させる方法は，ヨーロッパ

特に早朝から正午にかけての時間帯は criticalを中心に積極的に研究され，数多くの報告が集積phase と言われ，この時間帯に睡眠をとると断されてきた．

眠療法の効果は減弱しやすい．したがって，計画された睡眠時間帯以外は眠らないように治療者側
断眠療法の種類がよく観察していることが必要である．行動計

断眠療法には，一晩全く睡眠をとらない全断眠（アクチグラフなど）を用いて，睡眠‑覚醒の状況（total sleep deprivation：TSD），通常の就寝時を客観的に確認することも有用である．

刻に眠った後，深夜（午前 2時頃）に覚醒させて以後は眠らせない夜間後半部分断眠（late par-断眠療法の副作用，夜間の前半部分
tial sleep deprivation：LPSD）

断眠療法中には，眠気，倦怠感，疲労感，頭痛を眠らせない夜間前半部分断眠（early partialなどが生じることがあるが，治療非反応者ほどこ

sleep deprivation：EPSD），REM 睡眠のみを選れらの症状が生じやすく，抑うつ症状の悪化と区択 的 に 遮 断 す る 選 択 的 REM 断 眠（selective別がつきにくいと言われている．抑うつ症状の悪REM ‑sleep deprivation：REM ‑SD）といった化は 2〜7％で起こると報告されているが，多く方法がある．

は軽度の悪化のみである ．全断眠中に最も眠気Pﬂug と Tolle による最初の報告が TSD だが強くなりやすい時間帯は早朝であり，それを過ったこともあり，断眠療法の基本は TSD である．

ぎると眠気は比 的弱くなりやすい．一方，治療

TSD は 1回の断眠直後から抗うつ効果が発現し，反応者はあまり眠気を訴えない．

その有効率は約 60％である ．LPSD の効果は，TDS の効果と同等であるとする報告と，TDS双極性障害の患者では断眠療法によって躁状態あるいは軽躁状態に転じる割合は約 10％であり，よりは劣るとする報告がある ．EPSD の効果は，抗うつ薬による治療によって躁転する割合と同程

LPSD の効果と同等であるとする報告度であると報告されている ．

もあるが，LPSD よりは劣るとする報告の方が優勢のようである ．REM ‑SD も有効であるが ，脳断眠療法の効果を増強・持続させる併用療法

波上で REM 睡眠を確認しながら行う必要がある

上述したように，断眠療法は効果発現が早く有特集

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効率が高いという利点がある反面，効果が持続し断眠の効果が持続したが dim light 群では回復睡にくく，断眠療法単独では，回復睡眠や短い昼寝眠後に再燃したと報告した．Colombo らの後でさえ部分的あるいは完全に再燃してしまう

極性うつ病患者において全断眠に高照度光療法おという欠点がある ．このような断眠療法最大のよび炭酸リチウムを併用しその増強効果を調査し欠点を克服し，抗うつ効果を増強・持続させる方た．その結果，光療法，炭酸リチウムのいずれも法として様々な方法が研究されてきた．その例を全断眠の効果を増強させることを示したが，高照以下に述べる．

度光療法と炭酸リチウムの両方を同時に併用しては双も全断眠の増強効果が付加的に大きくなることは
1）薬物治療の併用ないと報告した．

1回の断眠療法の急性効果に関しては，薬物治療を併用しているか否かによって効果の違いはな

3）睡眠位相前進（sleep phase advance）のいというのが多数の研究から知られている ．一併用方，断眠療法の効果を持続させるという点では，断眠療法の後で睡眠相の位相前進を行う（通常薬物併用群は非併用群に比 して効果が長く続くよりも早い時間帯に睡眠をとらせる）ことで断眠ということが示されている ．炭酸リチウムの併療法の反応者の約 60％で再燃を防ぐことができ用が断眠療法の効果を持続させることは古くからることがいくつかの臨床研究によって示されてき多くの報告がある

た．Benedetti ら は双極性．断眠療法の後に睡眠位相前進を組

うつ病患者 40名に全断眠の繰り返し（1日おき，み合わせるという方法は，夜間前半部分断眠と後計 3回）を施行し，炭酸リチウムを併用した群と半部分断眠を比断眠療法のみの群を比寝の研究した．その結果，1回目した研究や断眠療法後の昼に基づいている．これらの研究は，の全断眠直後には両群の間で抗うつ効果に差はな

断眠療法後の睡眠はうつ病患者の気分に悪化や再かったものの，それ以後は断眠療法のみの群に比燃 を も た ら し，特 に 早 朝 か ら 正 午 に か け て のして，炭酸リチウムを併用した群では抗うつ効critical phase と言われる時間帯に眠ると顕著果が大きく，かつ持続したことが示された．また，であるということを示した．断眠療法の後に睡眠双極性うつ病患者において，β遮断薬の pindolol

相を前進させると，この時間帯から睡眠を遠ざけの併用が全断眠の効果の増強および持続に有効でることができ，それによって断眠療法の効果が減あったとの報告もある ．断眠療法と抗うつ薬の弱してしまうリスクを小さくすると考えられてい併用が有用であるということは，amitriptyline ，る．

clomipramine ，nortryptiline ，ﬂuoxetineなどで報告されている．

睡眠位相前進は従来，全断眠あるいは部分断眠の後の回復睡眠を極端に早い時間帯にとり，5日間かけて少しずつ元の睡眠時間帯に戻していくと2）高照度光療法（bright light therapy）の併用いう方法で行われていた．近年では，患者やスタッフの労力を小さくするために 3日間で元の睡眠断眠療法の施行後に高照度光療法を行うことで時間帯に戻す方法が行われ，5日間の方法と比べ断眠療法の効果が持続しやすいことが知られていて遜色ないことが示されてい る．Voderholzer

る．Neumeister ららは大うつ病性障害の患者には，大うつ病性エピソードの患者において，おいて夜間後半部分断眠を施行した後，6日間に断眠療法の後の睡眠を午後 5時〜午前 0時，午後

わ た っ て 午 前 7時〜9時 と 午 後 5時〜7時 に7時〜午前 2時，午後 9時〜午前 4時と 2時間ず

bright light（3,000ルクス）あるいは dim light

つ 3日間かけて元の時間帯（午後 11時〜午前 6（100ルクス）を照射し，bright light 群では部分時）に戻していく方法で断眠療法の効果持続を調精神経誌（2012）114 巻 2 号

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表 2 時間生物学的治療の組み合わせとその治療反応
時間生物学的治療の組み合わせ

治療反応潜時反応期間

Total sleep deprivation (TSD)
Partial sleep deprivation (PSD)
Repeated TSD or PSD
Repeated TSD or PSD with antidepressantPhase advance of the sleep-wake cycle
TSD followed by sleep phase advanceSingle or repeated TSD or PSD followed by light therapy
Single or repeated TSD or PSD followed by phase advance and light therapy
Single or repeated TSD or PSD combined with lithium, pindolol, or SSRIs

Hours
Hours
Hours
Hours
〜3 days
Hours
Hours
Hours
Hours

〜1 day〜1 dayDays weeks
Weeks months
1〜2 weeks
1〜2 weeks
WeeksWeeks
M onths

査した．その結果，断眠療法の治療反応者 25人した．その結果，薬物治療のみの群に比 して，のうち 68％の患者で断眠療法の治療効果が持続

薬物治療と時間生物学的治療を併用した群の方がしたことが示された．

改善度は有意に大きく，かつその有意差は観察期間の 7週間持続した．

4）断眠療法の繰り返し（repeated sleep deprivation）

時間生物学的治療の適応

全断眠もしくは部分断眠を，1回のみではなく，断眠療法は，あらゆる抑うつ状態に効果が期待繰り返し施行することでその効果を増強・持続さできるが，なかでも内因性の亜型や気分の日内変せる方法である．全断眠を 1日おきに 3回繰り返動がある患者において，より効果が期待しやすいすという方法での治療が報告されていると言われている ．また，単極性障害と双極性障．

害を比 した研究では，単極性障害よりも双極性
これらの方法は，断眠療法との様々な組み合わせ方が可能である．併用療法を数多く組み合わせ障害において，より治療反応が大きいと報告されている ．

るほど，治療効果をより長く維持できると考えら

高齢者のうつ病患者は，薬物抵抗性であること

れ て い る（表 2） ．Benedetti ら は，双 極 性が多く，薬物による副作用も出現しやすいことか

うつ病患者 60人に対し，薬物治療を継続しながら，時間生物学的治療の適応を期待したいところ

ら全断眠の繰り返しと高照度光療法の組み合わせである．しかし，全断眠や睡眠位相前進のようなで治療を行い，薬物抵抗性でない患者と薬物抵抗患者側の負担が大きい方法は実施しにくいことが性患者を比多いと考えられる．そうような場合，患者の状態した．その結果，治療開始後 7日目の時点で，薬物抵抗性でない患者の 70％（23に応じて，部分断眠や高照度光療法といった比33）に治療反応がみられたのに対し，薬物抵抗性的負担の小さい方法を選択することも可能である．

患者では 44％（12 27）に治療反応がみられた．

断眠療法は，患者側が治療の趣旨をよく理解し，さらに 9ヶ月後にも治療反応が継続していたのは，治療の意志をしっかりと持つことが必要である．

薬物抵抗性でない患者で 57％（13 23），薬物抵

したがって，病識が欠如している，自殺念慮が強抗 性 患 者 で 17％（2 12）で あ っ た．ま た，Wu

い，妄想が目立つ，精神運動制止が著しい，といらは，双極性障害のうつ病エピソード患者を，った場合は不適である．重度のうつ病では断眠療

薬物治療のみの群と薬物治療と時間生物学的治療法の実施は困難であり，軽度〜中等度がよい適応（全断眠，高照度光療法，及び睡眠位相前進）をと考えられる．

併用した群に分けて，2つの群の治療効果を比また，てんかんやパニック障害を併存している

特集

越前屋：睡眠・生体リズム操作は難治性うつ病の有用な補助療法になり得る

患者は，断眠によっててんかん発作やパニック発

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Psychiatry, 66; 1535‑1540, 20056）Benedetti, F., Barbini, B., Lucca, A., et al.:

作を誘発する恐れがあるため断眠療法は実施でき

Sleep deprivation hastens the antidepressant action ofない．

ﬂuoxetine. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 247;

お わ り にうつ病に対する時間生物学的治療について，断100‑103, 19977）Benedetti, F., Colombo, C., Barbini, B., et al.:Ongoing lithium treatment prevents relapse after total

眠療法を中心に概説した．時間生物学的治療は，

sleep deprivation.J Clin Psychopharmacol,19 ; 240‑245,

抗うつ薬に比べて効果発現が早く，副作用が少な

1999

いといった大きな利点があり有効な治療法である

8）Berger, M., Vollmann, J., Hohagen, F., et al.:が，我が国ではまだあまり普及していないのが現Sleep deprivation combined with consecutive sleep状である．その背景には，これらの治療法についphase advance as a fast‑acting therapy in depression :ての知識が一般精神科医の間に浸透していない，

an open pilot trial in medicated and unmedicated pa-

施行が煩雑に感じる，診療報酬請求ができないと

tients. Am J Psychiatry, 154; 870‑872, 1997

いった点が考えられる．しかし，うつ病の治療においては薬物療法のみでは難渋する場合も多いため，時間生物学的治療を治療選択肢の 1つとして9）Colombo, C., Benedetti, F., Barbini, B., et al.:Rate of switch from depression into mania after therapeutic sleep deprivation in bipolar depression. Psychiatry Res, 86; 267‑270, 1999

組み入れることは，薬物抵抗性の難治性うつ病の10）Colombo, C., Lucca, A., Benedetti, F., et al.:解決や治療期間の短縮につながると思われる．今

Total sleep deprivation combined with lithium and light

後，我が国でも時間生物学的治療が広く普及してtherapy in the treatment of bipolar depression : replica-いくことを期待したい．

tion of main eﬀects and interaction.Psychiatry Res,95;
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Amitriptyline in combination with repeated late sleep

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Chronotherapy Can be a Useful Adjunctive Therapyin Treatment‑resistant Depression

M asaru ECHIZENYA
Department of Neuropsychiatry, Bioregulatory Medicine, Akita University Graduate School of Medicine

Although the treatment of depression is mainlybased on antidepressant drugs,depressive
patients are often resistant to drug treatments. Chronotherapy（sleep deprivation, bright
light therapy, and sleep phase advance）is one of the non‑drug treatments of depression,
which ease depression by manipulation of sleep‑wake schedule or biological rhythms. There
are several advantages to using sleep deprivation for treatment of depression,including early
response, a high eﬃcacy rate（approximately 60%）
, few side eﬀects, and eﬃcacy for drug‑resistant depression. On the other hand,relapse is common ; there is substantial burden forpatients and doctors; and no medical fee is obtained. Therefore,this treatment is not widelyused in Japan. However,methods for increasing and sustaining the eﬃcacy of sleep deprivation have been reported. It is possible to increase and sustain the eﬃcacyof sleep deprivationin combination with medication（antidepressant drug,lithium,etc.）,bright light therapy andor sleep phase advance. Because we sometimes encounter patients who are resistant togeneral drug treatment, adding sleep deprivation to the treatment choices may overcome
drug‑resistant depression and shorten treatment duration.
Authorʼs abstract

Key words: depression, sleep deprivation, bright light therapy, non‑drug treatment