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久住･他：双極性障害の診断と細胞内カルシウム・シグナリング

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当事者に届く生物学的精神医学研究：バイオマーカーを用いた精神疾患の客観的補助診断法の開発

双極性障害の診断と細胞内カルシウム・シグナリング
久住一郎 ，鈴木克治 ，小山司

双極性障害の臨床的診断についての議論が最近盛んであり，抗うつ薬によるアクチベーション症候群の出現や双極スペクトラム障害概念の提唱などが注目を浴びている．特に，抑うつ状態を呈する患者に対する治療戦略を考える上で，双極性うつ病か単極性うつ病かを鑑別することは重要であるが，症候学的に両者を区別するのは非常に困難である．両者を鑑別できる簡易な生物学的マーカーが存在すれば，臨床的には大変有用である．双極性障害の病態に関連する生物学的素因マーカーとしてエビデンス水準の高いものが複数知られているが，その 1つに細胞内カルシウム・シグナリングの異常が挙げられる．特に，検体採取が容易である血小板におけるアゴニスト
刺激性細胞内カルシウム（Ca）濃度増加反応が比 的多く検討されてきた．これまでの研究結果を総括すると，双極性障害患者の血小板内静止時 Ca 濃度は健常者と有意差はないが，セロトニンあるいはトロンビン刺激性 Ca 反応は健常者に比して有意に亢進している．しかも，単極性うつ病やその他の精神疾患におけるセロトニン刺激性 Ca 反応は健常者とは有意差がなく，疾患特異性が確認されている．しかしながら，臨床における診断補助として利用するためには，いくつかの問題点が存在する．1つには，双極性障害患者群と健常群における Ca 反応の分布にはかなりの重なりがあり，ある閾値で両者を明確に識別することは困難である．他にも，採血後すぐにアッセイを行う必要があること，Ca 反応が服用中の薬剤によって影響を受けやすいこと，末梢系の検体における機能が中枢系機能を反映しているかについての傍証が乏しいことなどが挙げられ，臨床応用の実用化についてはいまだ課題が多いと言わざるを得ない．
索引用語：双極性障害，生物学的マーカー，血小板，カルシウム，セロトニン

双極性障害の診断

るアクチベーション症候群の類似性も議論されて気分障害，特に双極性障害の臨床的診断についいる ．また，双極スペクトラム障害の概念が提ては現在議論が盛んである．抗うつ薬服用後に不唱され，操作的診断分類では「単極性うつ病（大安・焦燥感，不眠，易刺激性，衝動性などを生じうつ病性障害）」と診断されるが，将来的に双極るアクチベーション症候群が最近注目を浴びてい性障害に移行するか，双極性障害に準じた治療がる．以前から，抗うつ薬による躁転については多適切であると考えられる一群が抽出されている ．

数の報告がなされ，少なくとも双極性障害患者に双極性障害の家族歴があることや抗うつ薬によっおいて，抗うつ薬はその種類にかかわらず躁転をて（軽）躁状態が惹起されることが特徴であり，誘発しうることが知られていた ．しかも，年少発揚性パーソナリティ，非定型うつ症状，精神病者で抗うつ薬による躁転が起こりやすいことや抗性症状，若年発症，抗うつ薬の効果減弱などを伴うつ薬によって自殺念慮を伴う混合状態が誘発さうことが多いとされる．

れやすいことなどから，混合状態と抗うつ薬によ著者所属：1）北海道大学大学院医学研究科精神医学分野
2）青森県立中央病院メンタルヘルス科

抗うつ薬に反応しない治療抵抗性うつ病患者の精神経誌（2012）114 巻 7 号

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一部に双極性障害患者が隠れている可能性も指摘

上述した生物学的素因マーカーの 1つである細されている．うつ病と診断された患者を長期間観胞内カルシウム・シグナリングのうち，これまで察すると，12.5％で双極性障害に診断変更され多数の研究が行われ，その評価が確立しているもたことが報告されているが ，2種類以上の十分のとして，血小板内アゴニスト刺激性カルシウム量・十分期間の抗うつ薬に反応しないうつ病患者（Ca）濃度増加反応が挙げられる．ヒト血小板にでは最終的に双極性障害に診断変更される割合は存在する受容体を介したホスファチジルイノシト40％前後にも達するという．抑うつ状態が出ール（PI）代謝回転の初期反応としてイノシト現した時点で単極性うつ病と双極性障害を鑑別でール三リン酸（IP ）とジアシルグ リ セ ロ ー ル

きれば，前者に対しては抗うつ薬中心，後者に対（DG）が産生され，前者が Ca 貯蔵部位から細胞しては気分安定薬中心の治療を行うことができる．

内に Ca を遊離させることから生じる反応であ

双極性うつ病では，不安定性，不機嫌，メランコる（図 1）．遊離された Ca はカル モ ジ ュ リ ン

リー症状，非定型症状，混合症状，精神病症状が（CaM ）と結合して CaM 系カスケードを駆動し，みられやすい，重症である，早期あるいは出産後

DG はプロテインキナーゼ C（PKC）を刺激して発症，再発回数が多い，不安障害や物質依存の合PKC 系カスケードを駆動して，それぞれ血小板併，双極性障害の家族歴が多いことが特徴とされの形態変化や凝集という生理的な反応につながっる ．前出の双極スペクトラム障害の診断基準とている．

重なり合っている項目も多いが，実際の臨床場面これまでの双極性障害患者における血小板内では鑑別はなかなか難しいことも事実である．

Ca 濃度測定の研究結果は，Quiroz らの最近の総したがって，抑うつ状態を呈した患者において説にまとめられている（表 1，2）．静止時 Ca

単極性うつ病か双極性障害かの鑑別診断を補助し濃度は，研究初期に双極性障害患者で健常者よりうる生物学的指標の確立が切に望まれるところでも高いと報告されたが，次第に健常者と有意差がある．

ないという報告が増えてコンセンサスを得るに至っている．一方，セロトニンやトロンビンなどの双極性障害の病態としてのアゴニスト刺激性 Ca 反応は健常者に比して，双細胞内カルシウム・シグナリング異常極性障害患者で有意に高いという報告が大半であLangan & M cDonald による総説 では，双極る．様々なアゴニスト刺激による Ca 反応が亢進性障害の神経生物学的素因マーカーのうちエビデしていることから，双極性障害では受容体以降のンス水準の高いものとして，活性型 T 細胞増加

細胞内情報伝達系に異常があることが示唆される．

や可溶性 IL‑2受容体増加などの免疫系異常，視健常者の血小板を用いて，PKC 刺激または抑床下部‑下垂体‑副腎皮質系異常，プロテインキナ

制薬，CaM 抑制薬などの前処置後にアゴニストーゼ A 活性亢進や細胞内カルシウム・シグナリ刺激性 Ca 反応を検討した結果を表 3にまとめた．

ング異常などの分子生物学的異常，側脳室拡大やこれらの検討から，CaM 系が抑制されていると白質病変などの構造画像的異常，磁気共鳴スペク

アゴニスト刺激性 Ca 反応は亢進し，PKC 系は

ト ロ ス コ ピ ー（M RS）に よ る N ‑acetylaspar-亢進していても抑制されていてもアゴニスト刺激tate 低下やコリン増加，機能画像による前頭前性 Ca 反応が抑制されるという複雑なフィードバ野機能低下などが挙げられている．しかしながら，ック機構が働いていることが示唆される ．

これらの指標は必ずしも双極性障害に疾患特異的

PKC 抑制剤のスタウロスポリンを前処置すると，に異常が認められるわけではなく，臨床診断のた健常者や単極性うつ病患者ではセロトニン刺激性めの補助的手段として必ずしも有用とは言きれな

Ca 反応は非処置群よりも抑制されるが，双極性い．

うつ病患者では抑制されない（図 2） ．このこ

特集久住･他：双極性障害の診断と細胞内カルシウム・シグナリング

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図 1 ヒト血小板におけるセロトニン刺激性細胞内カルシウム・シグナリング
5‑HT：セロトニン，5‑HT ‑R：セロトニン 受容体，Gq：GTP 結合蛋白，PLC：ホスフォリパーゼ C，PIP ：ホスファチジルイノシトール 4，5‑二リン酸，IP ：イノシトール 1，4，5‑三リン酸，IP ‑R：イノシトール 1，4，5‑三リン酸受容体，DG：ジアシル
グリセロール，PKC：プロテインキナーゼ C，CaM ：カルモジュリン，PMA：ホルボー
ル‑12ミリステート‑13アセテート，BIS：ビスインドリルマレイミド II，STA：スタウ
ロスポリン，M LC：ミオシン軽鎖，MLCK：ミオシン軽鎖キナーゼ，CaMKII：カルモジュリンキナーゼ II，W ‑7：カルモジュリン阻害薬，KN‑93：カルモジュリンキナーゼ
II 阻害薬，M L‑9：ミオシン軽鎖キナーゼ阻害薬とは，双極性障害の病態に PKC 系の亢進が関連臨床応用の可能性していることを示唆している．また，気分安定薬

臨床的な診断補助として活用されるためには，であるリチウムやバルプロ酸がこれらの PKC 系様々な精神障害における疾患特異性が検証されなや CaM 系のフィードバック機構にどう影響するければならない．当初われわれは，セロトニン刺かを検討してみると，リチウムは CaM 系の抑制

激性 Ca 反応が双極性障害群とメランコリー型大に，バルプロ酸は PKC 系の増強に補助的に作用うつ病性障害群において非メランコリー型大うつしていることが明らかになった（表 4） ．した

病性障害群や健常群に比べて有意に亢進しているがって，リチウムとバルプロ酸は双極性障害の病と報告していた ．しかし，その後の 7年間の縦態に対して異なる作用機序で効果を及ぼしている

断的経過観察で，当初メランコリー型大うつ病性可能性がある．

障害に分類されていた 53例中 7例が双極性障害に診断変更されたため，その 7例と残り 46例のCa 反応を比してみると，前者が有意に高い Ca

精神経誌（2012）114 巻 7 号824

表 1 双極性障害患者における血小板内静止時 Ca 濃度（文献 10）より引用)
Intracellular Ca level

Treatment

Bowden, et al. (1988)

Reference

BD＞UD

Untreated

Dubovsky, et al. (1989 )BM ＞C

Untreated recovered

Tan, et al. (1990)

BE＞C

Li treated

Dubovsky, et al. (1991)

BD＞UD BE＝C

Untreated treated

Dubovsky, et al. (1992)

BM BD＞C

Untreated

Kusumi, et al. (1992)

BD＝UM ＝UN＝C

Untreated

Kusumi, et al. (1994)

BD＝UM ＝UN＝C

Untreated

Berk, et al. (1994)

BM BD BE＞CLi treated

Dubovskyl, et al. (1994)

BM SA＝C

Not reported

Bothwell, et al. (1994)

B＝UD＝C

TreatedTan, et al. (1995)

BM ＝C

HPD treatedOkamoto, et al. (1995)

BM ＞BE＝C

Untreated treated

Yamawaki, et al. (1996)

BD＝UD＝C

Untreated

Hough, et al. (1999 )B＞C

Untreated treated

Kusumi, et al. (2000)

BD＝UM ＝UN＝C

UntreatedSuzuki, et al. (2001)

BD＝UM ＝UN＝C

Untreated

BD：双極性うつ病，BM ：双極性躁病，BE：双極性障害寛解状態，B：双極性障害，UD：単極性うつ病，UM ：メランコリー型単極性うつ病，UN：非メランコリー型単極性うつ病，SA：統合失調感情障害，C：健常対照
Li：炭酸リチウム，HPD：ハロペリドール

反応を示していた ．この結果を勘案して，様々段階で薬剤反応性を予測しうる可能性を示唆してな精神障害患者におけるセロトニン刺激性 Ca 反いる．

応を比した結果を図 3に示した．メランコリー型ならびに非メランコリー型大うつ病性障害，統臨床応用における問題点

合失調症，パニック障害，強迫性障害，社交不安

それでは，このセロトニン刺激性血小板内 Ca障害，神経性過食症の各群は健常群と Ca 反応に反応は臨床診断の補助的検査法としてすぐに役立有意差は認められず，Ca 反応の亢進は双極性障つのであろうか害に特異的な所見であることが確認された ．

つかの問題点があると言わざるを得ない．

残念ながら，現時点ではいくまた，治療反応性の観点からも，Ca 反応の測第一に，双極性障害群と健常群の Ca 反応の平定が有用であることが示された．健常群における均値に有意差が認められても，患者個々の Ca 反

セロトニン刺激性 Ca 反応の平均＋2標準偏差値

応の分布には両群で相当な重なりがあることであを閾値として，高 Ca 反応群とそれ以外の群の 2る．診断ツールとして有用であるためには，両群群に分けると，高 Ca 反応群では気分安定薬に対の分布に重なりが少なく，ある閾値で明確に区別する反応が良好であり，それ以外の群では抗うつされることが理想である．第二に，アゴニスト刺薬に対する反応が良好であることが確認された ．

激性血小板内 Ca 反応は，採血後の時間経過でかこのことは，高 Ca 反応群に双極性障害が多く含なり急激に減衰していくため，採血直後のアッセまれることを間接的に示すとともに，治療初期のイが必要である ．ましてや，検体を凍結保存し特集

久住･他：双極性障害の診断と細胞内カルシウム・シグナリング

825

表 2 双極性障害患者におけるアゴニスト刺激性血小板内 Ca 濃度増加反応（文献 10）より引用)
Reference

Stimulation

Intracellular Ca level

Treatment

Dubovsky, et al. (1989 )PAF ThrBD＞BE UD C

Untreated recovered

Tan, et al. (1990)

Thr

BE＞C

Li treated

Dubovsky, et al. (1991)

Thr

BD＞UD C

Untreated treated

Kusumi, et al. (1992)

Thr

BD＞UM UN C

Untreated

Kusumi, et al. (1994)

5‑HT

BD UM ＞UN C

Untreated

Berk, et al. (1994)

Dopamine

BM BD BE＝C

Li treatedBothwell, et al. (1994)

5‑HT PAF

B UD＝C

TreatedTan, et al. (1995)

Thr

BM ＞C

HPD treatedOkamoto, et al. (1995)

5‑HT

BM ＞treated BE

Untreated treated

Yamawaki, et al. (1996)

5‑HT

BD UD＞C

Untreated

Hough, et al. (1999 )Thr 5‑HT TG

B＞C

Untreated treated

Kusumi, et al. (2000)

5‑HT

B＞C

UntreatedSuzuki, et al. (2001)

5‑HT

BD＞UM UN S C

Untreated

BD：双極性うつ病，BM ：双極性躁病，BE：双極性障害寛解状態，B：双極性障害，UD：単極性うつ病，UM ：メランコリー型単極性うつ病，UN：非メランコリー型単極性うつ病，SA：統合失調感情障害，S：統合失調症，C：健常対照
Li：炭酸リチウム，HPD：ハロペリドール
PAF：血小板刺激因子，Thr：トロンビン，5‑HT：セロトニン，TG：タプシガルギン

表 3 PKC・CaM 調整剤のアゴニスト刺激性 Ca 反応に対する影響（文献 14）より引用)
5‑HT‑induced

Thrombin‑induced

Bipolar Disorder
PKC modulators
PM A (activator)
Staurosporine (inhibitor)〜10nM

Bisindolylmaleimide II(inhibitor)

100nM〜100nM
1μM

CaM modulators
W ‑7 (CaM antagonist)
10〜30μM
M L‑9 (M LCK inhibitor)
30μM
KN 93 (CaM KII inhibitor) 10μM
PM A：ホ ル ボ ー ル ‑12ミ リ ス テ ー ト ‑13ア セ テ ー ト，CaM ：カ ル モ ジ ュ リ ン，
M LCK：ミオシン軽鎖キナーゼ，CaMKII：カルモジュリンキナーゼ II

精神経誌（2012）114 巻 7 号

826

図 2 健常者ならびに気分障害患者におけるセロトニン刺激性血小板内 Ca 反応に対するスタウロスポリンの影響（文献 13)より引用)

表 4 PKC・CaM 調整剤の影響下におけるセロトニン
刺激性 Ca 反応に対するリチウムとバルプロ酸の効果(文献 1)，14)より引用)
5‑HT induced
Ca response

LiVPA

Bipolar disorder

EnhancedNormal control―→↓

PKC activators

Inhibitory→↑

PKC inhibitors

Inhibitory→↑

CAM inhibitors

Enhanced↓→

MLCK inhibitors

Enhanced↓→

CaMKII inhibitors

Enhanced↓→

図 3 様々な精神障害患者におけるセロトニン刺激性
血小板内 Ca 反応（文献 12)より引用)
NC : normal control; BD : bipolar disorder ; DM :major depressive disorder with melancholic feature;
DN : major depressive disorder without melancholicfeature; SCH : schizophrenia ; PD : panic disorder ;OCD : obsessive‑compulsive disorder; SP : social phobia ; BN : bulimia nervosa. p＝0.0134 comparedwith control.て，後でまとめてアッセイするようなことも困難である．第三に，セロトニン刺激性 Ca 反応につ受容体に親和性をしているという証拠が十分ではない．これは，末有する薬剤をあらかじめ服用していると，Ca 反梢系検体がなかなか超えられない課題の 1つとも応に影響が出るため，基本的には未服薬の患者で言える．

いては，セロトニン 5‑HTしか正確な測定値が得られない．最後に，血小板という末梢系の検体での機能が中枢性機能を反映

特集久住･他：双極性障害の診断と細胞内カルシウム・シグナリング

文8278）Langan, C., McDonald, C.: Neurobiological

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精神経誌（2012）114 巻 7 号

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Cellular Calcium Signaling in Bipolar Disorder

Ichiro KUSUMI , Katsuji SUZUKI , Tsukasa KOYAMA
1）Department of Psychiatry, Hokkaido University Graduate School of Medicine2）Department of Mental Health, Aomori Prefectural Central Hospital

M anydiscussions have been made related to diagnosis of bipolar disorder in recent years.
Especially, much attention has been devoted to the activation syndrome induced by antidepressants and the bipolar spectrum disorder proposed by Gahemi. Diﬀerential diagnosis
between bipolar depression and monopolar depression is extremely important when planning
treatment strategy, but it is diﬃcult to diﬀerentiate between them using symptomatic information alone. Therefore,if an easily‑accessible biological marker can diﬀerentiate between
them, it is expected to be extremely useful in clinical practice.
Several trait biological markers associated with the pathophysiology of bipolar disorder
have been identiﬁed with a high evidence level. Abnormality of cellular calcium signaling isregarded as one such replicable trait marker. Especially because human platelets are easily
accessible,increasingly numerous reports describe studies of intracellular calcium concentration increase induced by various agonists in patients with bipolar disorder. Summarizing
previous reports,the agonist‑stimulated calcium response is enhanced signiﬁcantlyin patientswith bipolar disorder compared to normal subjects, although resting intraplatelet calcium
concentration does not diﬀer between them. Moreover,serotonin‑induced calcium response
in monopolar depression and the other psychiatric diseases is not signiﬁcantly diﬀerent fromthat in normal subjects, which suggests that the enhanced calcium response to serotonin isspeciﬁc to bipolar disorder among various diseases.
However, several problems arise in using this marker as a supplemental tool of clinicaldiagnosis. First, the calcium response has a fairly common distribution between bipolar
depression and monopolar depression groups although the means of the responses are
signiﬁcantly diﬀerent. Consequently, it is diﬃcult to diﬀerentiate clearly between bipolar
depression and monopolar depression merely by setting a discriminating value. Second,it isnecessary to measure calcium response as soon as possible after blood collection. Third,drugs taken at the time of blood collection might aﬀect the calcium response. Finally little
evidence exists showing whether functions in peripheral tissue actually reﬂect brain function.
Therefore,many obstacles remain to be solved before using this marker in clinical practice.
Authorsʼabstract

Key words: bipolar disorder, biological marker, platelet, calcium, serotonin