精神経誌（2008）110 巻 8 号

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第回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

統合失調症のオーダーメイド薬物療法は可能か
三 原一 雄 ，古 郡

規 雄 ，中 村明 文 ，永 井五 洋 ，近 藤

毅1）琉球大学医学部高次機能医科学講座精神病態医学分野，2）弘前大学医学部神経精神医学教室

抗精神病薬は統合失調症等の精神科疾患の治療には不可欠であるが，その臨床反応には大きな個人差がある．その予測困難性が臨床上大きな問題であり，個別の患者について薬物療法の反応を予測するための客観的・生物学的指標を見出す必要性がある．これまで，個人差に遺伝的要因が関与しているという仮説に基づき，薬物動態学的な視点からは抗精神病薬の主要な代謝酵素である CYP2D6 および薬力学的視点からはその作用部位であるドーパミン受容体を中心に，これらの遺伝子変異と臨床効果との関連が検討されてきた．ここでは，臨床的意義に焦点を当てこれまでの研究報告を概観する．

．は じ め に
抗精神病薬は統合失調症の急性増悪期や寛解維物動態，特に定常状態血漿濃度（Css）に影響を与えるかに注目が集まった．

持に必要不可欠であり，他の精神科疾患の治療に従来型抗精神病薬ハロペリドールの Css は＊も汎用される．しかしながら，抗精神病薬に対す5あるいは＊ 10 を一つ有する群では，有さる臨床反応の大きな個人差，特に非反応者の存在ない群と比 し有意に高い．しかしながら，同じと重篤な副作用の発生といった問題は未解決のま遺伝子群でも個人差が大きく，異なる遺伝子多型まに留まっている．これらの原因には，遺伝的要間でも相当のオーバーラップがある．これは，因が少なからず関与しているという仮説が今のとCYP3A4 やグルクロニルトランスフェラーゼなころ一般的に支持されている．PCR 法を始めと

ど CYP2D6 以外の代謝酵素がハロペリドールのする簡便な分子生物学的手法が遺伝子変異の同定代謝に関わるためである．ハロペリドールにはに導入されて以来，この仮説に基づき臨床反応がCss で 5〜12ng/mL の治療濃度域が存在するが，薬理遺伝学的視点から検討されてきた．

CYP2D6 遺伝型同定により Css を予測するのは不可能である．

．薬物動態学的視点から非定型抗精神病薬リスペリドンの主な代謝経路

Cytochrome P450（CYP）は抗精神病薬の酸である 9‑水酸化は CYP2D6 活性に強く依存して化反応を司る，薬物代謝の律速酵素である．そのいる．一方，9‑水酸化体もリスペリドンと同等のうち，CYP2D6 は数多くの抗精神病薬の代謝に薬理活性を有し，血漿中活性体（リスペリドンと関与しており，その酵素活性に影響を与える種々9‑水酸化体の合計）の Css が臨床反応と相関すの遺伝子変異が知られている．日本人では活性欠る と 考 え ら れ て い る．リ ス ペ リ ド ン の Css は損遺伝子 CYP2D6 ＊ 5 （＊ 5 ）の頻度は約 5％

CYP2D6 遺伝型により明らかに異なっていたもに過ぎないが，活性低下遺伝子 CYP2D6 ＊ 10のの，血漿中活性体の Css は異なる CYP2D6 遺（＊ 10 ）が 50％と高頻度で存在することが特徴

伝型群間で差は生じなかった ．また，血漿中活である．よって，＊ 10 がいかに抗精神病薬の薬性体の Css と臨床反応との明らかな関係はこれ

シンポジウム：オーダーメイド精神科薬物療法をめざして

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図 1 抗精神病薬ネモナプリドによるプロラクチン反応と性別とTaq1 A 遺伝子多型との関係まで報告されていない．したがって，ハロペリド受容体密度が低下する ．また，A1 保有者ではール同様に CYP2D6 遺伝型同定の臨床的意義はドーパミン受容体に一致した部位で脳内グルコー低いと言わざるを得ない．

ス代謝が低下する ．したがって，Taq1 A 遺伝

CYP2D6 遺伝型が臨床効果予測の有用な toolとなるためには，1）代謝が CYP2D6 に基質特異子多型はドーパミン受容体の機能面でも影響を与えることが示唆されている．

性を有し，2）代謝産物が薬理学的活性を欠如し，ネモナプリド ・ブロムペリドール といった

3）Css と臨床反応に相関があ り，4）CYP2D6

選択的 D 受容体遮断薬を急性期統合失調症患者遺伝型により Css が予測できるといった条件をに投与した場合，そのプロラクチン反応は他群と満たした薬物であることが必要である．今のとこ

比ろ，上記条件に合致する抗精神病薬は存在しない

こ の 結 果 を 追 認 す る 研 究 が 2つ 報 告 さ れ て いのが現状である．

る

し女性 A1 保有者で高値を示した（図 1）．
．また，選択的 D 受容体遮断薬であるネモナプリドに対して，急性期統合失調症患者のう．薬力学的視点から

ち A1 保有者は全般性治療反応性と陽性症状の改研究の方向性は，薬物動態学的な遺伝子多型か善率が A1 非保有者より有意に良好であった（図ら，抗精神病薬の作用部位である受容体に関わる

2) ．興味深いことに，ハロペリドールを用いた遺伝子多型と臨床反応との関連へシフトしている．

研究でも全く同一の所見が得られている ．プロ
ラクチン反応と合わせて鑑みると，Taq1 A 遺伝a）ドーパミン受容体

子多型検索は，高プロラクチン血症に起因する副従来型抗精神病薬は，ドーパミン受容体のうち作用の予見のみならず臨床反応の予測に臨床的意

主に D ，D ，D 受容体遮断作用により臨床効果味を持つかもしれない．

を発現する．D 受容体には種々な遺伝子変異が一方，不安‑抑うつ症状の改善率に関しては存在するが，そのうち最も検討されているのは

Taq1 A 遺伝子多型は関与せず，Del 非保有者でTaq1 A と‑141C Ins/Del 遺伝子多型である．前

Del 保有者と比者 は A1 お よ び A2 遺 伝 子，後 者 は Ins お よ び

ロルプロマジン ，リスペリドンあるいはオランDel 遺伝子を有する．A1 保有者（A1/A1 お よザピン に対しての治療効果と‑141C Ins/Del 遺び A1/A2）または Del 非保有者（Ins/Ins）は，伝子多型の関係に，類似した結果が報告されていA1 非 保 有 者（ A2 /A2 ）ま た は Del 保 有 者

る．したがって，統合失調症の治療反応性には（Del/Ins お よ び Del/Del）と 比Taq1 A 遺伝子多型が抗精神病作用，‑141C Ins/し，脳 内 Dし良好であった ．その後，ク

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図 2 抗精神病薬ネモナプリドによる治療効果とTaq1 A 遺伝子多型との関係

図 3 低密度群（A1 保有者または Del 非保有者）と高密度群（A1 非保有者かつ Del 保有者）での選択的 D 受容体遮断薬に対する治療反応性についてDel 遺伝子多型には抗不安・抗うつ作用といった機能分担が存在する可能性がある．
これら二つの遺伝子多型の組み合わせと選択的ドーパミン D 受容体には，Ser 9Gly 遺伝子多型が存在する．In vitro の研究では，Gly のホモ接合体（Gly/Gly）は他の遺伝型（Ser /Ser またドーパミン遮断薬による治療効果との関連を検討は Ser /Gly）と比した．その結果，A1 非保有者でありなおかつ親和性を示し，この遺伝子多型が受容体機能を変しドーパミンに有意に高い

Del 保有者の統合失調症患者では治療抵抗性を示化させることが示唆されている．遅発性ジスキネしていた（図 3) ．更に，治療用量と高投与量群ジアを発現した患者群では Gly/Gly の遺伝型がに分けると，治療用量群では A1 保有者もしくは有意に高率であることが多くの研究で報告されてDel 非保有者群で治療反応性が良好であった（図おり，Ser 9Gly 遺伝子多型と遅発性ジスキネジ

4) ．以上より，効果が期待できず副作用出現のアとは有意の関係が存在する．更に，症状をスコ可能性も高い薬物の選択を回避できる症例や高用ア化したところ，Gly の保有数に従い重症度が悪量まで用いずとも治療効果が期待できる症例が予化する，いわゆる gene‑dose 効果が見られた ．

見できることが示唆された．

これらの結果は，遅発性ジスキネジアの出現には

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図 4 治療用量群での低密度群（A1 保有者または Del 非保有者）と高密度群（A1 非保有者かつ Del 保有者）との治療反応性について

ドーパミン D 受容体が関わっており，その遺伝齢・罹病期間・病型・薬物動態学的因子など臨床型によってある程度本副作用の予測が立てられる効果に影響する他の因子をコントロールする，3）ことを示している．

研究方法がプロスペクティブである，4）鋭敏な臨床効果の評価法を用いる，5）複数の遺伝子多b）セロトニン（5‑HT）受容体型との関連を検討するなどの条件を満たしている

5‑HT 受 容 体 に は，5‑HT ，5‑HT ，5‑研究が必要である．

HT な ど 様々な サ ブ タ イ プ が あ る．う ち 5‑HTは食欲・体重増加に関与し，体重増加と関文

献遮断作用

1）Aklillu, E., Kalow, W., Endrenyi, L., et al.:を有する．その遺伝子多型である‑759C/T 遺伝

CYP2D6 and DRD2 genes diﬀerentially impact phar-

子多型のうち C 遺伝子を有するとクロザピン，

macodynamic sensitivity and time course of prolactin

連の深い非定型抗精神病薬は 5‑HT

オランザピン投与により体重増加が生じやすかった ．
現在のところ受容体遺伝子多型と治療反応性にresponse to perphenazine. Pharmacogenet Genomics,
17; 989 ‑993, 2007
2）Jonsson,E.,Nothen,M .M .,Grunhage,F.,et al.:Polymorphisms in the dopamine D receptor gene and

ついて追認された関連は決して多いとはいえない．

their relationships to striatal dopamine receptor density

その遺伝子多型の臨床的意義を明確にするためにof healthy volunteers.M ol Psychiatry,4; 290‑296,1999

は，1）受容体に選択性のある薬を用いる，2）年3）Kondo, T., M ihara, K., Suzuki, A., et al.:Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

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Combination of dopamine D receptor gene polymor-

11）Reynolds,G.P.,Zhang,Z.,Zhang,X.: Polymor-phisms as a possible predictor of treatment‑resistancephism of the promoter region of the serotonin 5‑HTto dopamine antagonists in schizophrenic patients.

receptor gene and clozapine‑induced weight gain. Am

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J Psychiatry, 160; 677‑679, 2003

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12）Sakumoto, N., Kondo, T., M ihara, K., et al.:4）Lencz,T.,Robinson,D.G.,Xu,K.,et al.: DRD2

Dopamine D receptor gene polymorphisms predict well

promoter region variation as a predictor of sustained

the response to dopamine antagonists at therapeutic

response to antipsychotic medication in ﬁrst‑episodedosages in patients with schizophrenia. Psychiaty Clin

schizophrenia patients. Am J Psychiatry,163; 529 ‑531,Neurosci, 61; 174‑180, 200713）Schafer, M ., Rujescu, D., Giegling, I., et al.:20065）Lerer, B., Segmen, R.H., Fangerau, H., et al.:

Association of short‑term response to haloperidol treat-

Pharmacogenetics of tardive dyskinesia : combined

ment with a polymorphism in the dopamine D receptor

analysis of 780 patients supports association withgene. Am J Psychiatry, 158; 802‑804, 2001

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Prolactin response to nemonapride, a selective antago-and antidepressive eﬀects during treatment withnist for D like dopamine receptors, in schizophrenic

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nemonapride, a selective dopamine antagonist, in

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centrations of haloperidol and reduced haloperidol inplasma concentrations of haloperidol and reduced

Japanese patients with schizophrenia.

haloperidol in Japanese patients with schizophrenia.

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