シンポジウム：認知症の今日的臨床課題

第31回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

老年期うつ病は認知症の危険因子か
馬 場元（順天堂大学医学部精神医学講座)

うつ病がアルツハイマー病をはじめとする認知症に高率に合併し，特に老年期うつ病の多くが認知症に移行していくことが疫学的調査により知られている．近年こうした認知症との関連性を裏付ける，うつ病の認知機能に関する脳機能画像研究や神経心理学研究の報告が多くみられるようになってきた．
記憶や学習機能に重要な海馬の障害や遂行機能に関連する前頭前野，帯状回の機能異常が示され，一部の機能障害はうつ症状の寛解した後でも残存することが報告されている．また老年期うつ病では
MRI にて白質の血管病変が高率に認められるが，こうした白質病変も認知機能に関係することが知られている．我々は寛解したうつ病患者に対し，遂行機能と記憶機能に関する神経心理学的検査をしたが，その結果でもうつ病では寛解後も認知機能障害が残存していた．さらに老年期うつ病では若年うつ病と異なったパターンで認知機能が障害されており，その障害には白質の血管病変が関係していた．こうした過去の報告や我々の調査からも，老年期うつ病では認知機能障害を引き起こす器質的・機能的基盤が存在しており，こうした脆弱性から老年期うつ病は認知症の危険因子であると考えられる．

は じ め に疫学的知見うつ病がアルツハイマー病（AD）をはじめとうつ病と認知症が合併することはよく知られてする認知症に高率に合併し，特に老年期うつ病のおり，AD の 40〜50％に抑うつ気分が認められ，多くが認知症に移行していくことが疫学的調査に10〜20％にうつ病が 合 併 す る と 報 告 さ れ て いより知られている．また老年期うつ病では，いわる ．また血管性認知症（VD）では 60％にうつゆる仮性認知症と呼ばれる病相期にみられ，うつ症状が認められ，27％にうつ病が合併すると報症状の改善とともに回復する一過性の認知機能障告されている ．またデンマーク全国でうつ病患害がしばしばみられるが，仮性認知症を呈したう者 18,726名を 16年間 追 跡 調 査 し た Kessing らつ病患者は高率に認知症に移行することも報告さの報告れている．近年こうした老年期うつ病と認知症と危険率は関節炎の 2.13倍，糖尿病の 1.77倍であの関連性を裏付ける，うつ病の認知機能に関するり，うつ病の発症から長期間たったものでも AD

脳機能画像研究や神経心理学研究の報告が多くみを発症するリスクが高くなることや，エピソードられるようになってきた．今回はこれらの報告，の回数が多いほど AD 発症の危険性が高くなる

では，うつ病患者が AD を発症するならびに我々の行っているうつ病の認知機能に関ことなどが示された．さらに軽度認知機能障害する研究の一部を紹介し，タイトルである「老年（M CI）に抑うつ症状が伴うと，認知症発症のリ期うつ病は認知症の危険因子か 」という課題をスクが高くなるとの報告もある ．うつ病性仮性再考してみたい．

認知症を呈すると認知症へ移行しやすいことも示
唆されており，仮性認知症から認知症への移行が，1年の追跡調査で 3％ ，2年で 12％ ，3年で精神経誌（2009 ）111 巻 1 号

3250％以上

そして，平均 8年の長期追跡調査

状回の代謝低下が報告されている．SPECT ででは 89％と報告されている．また Alexopoulos

も難治性うつ病患者で前頭葉下部および帯状回でら は老年期うつ病患者の 4割が約 3年の経過観の血流低下が認められている ．そして最近では察の中で可逆性認知症を呈し，これらの症例はそうつ病寛解後も左前頭前野，前部帯状回などで代れを呈しなかった患者と比べて 4.96倍も不可逆謝低下していることが示され ，うつ病では扁桃性の認知症を生じたと報告した．こうした報告を体‑前頭前野‑前部帯状回投射経路が障害されていまとめて，Dobie は毎年うつ病性仮性認知症のることが示唆されている．前頭葉は作業記憶や遂9〜25％が不可逆的な認知症に移行し，その頻度行機能と深く関係しており，うつ病における認知は一般高齢者の 2.5〜6倍も高いとしている．こ機能障害の背景にこうした部位の機能低下が関係うした疫学的な報告からも，老年期のうつ病患者している可能性も示唆されている．

は特に仮性認知症を伴うものは認知症に移行しやすく，最近では老年期うつ病の仮性認知症と器質2‑3. 大脳白質の障害的障害としての狭義の認知症は，つながりのある

老年期うつ病では健常者と比スペクトラムであると示唆されている ．

して MRI のT2 強調画像で白質高信号が多いことが報告され ，こうした画像所見のみで脳卒中発作のないうつ病と認知機能障害ものを MRI‑deﬁned vascular depression と呼ぶ

2‑1. 海馬の障害

よ う に な っ た．そ し て 卒 中 後 の う つ（post ‑記憶や学習などの認知機能に関連するもっとも

stroke depression）と 合 わ せ て 血 管 性 う つ 病

重要な脳部位のひとつに海馬がある．AD では病（vascular depression）という概念が提唱されて初期から海馬の萎縮がみられることが知られていいる ．皮質下白質は認知機能との関連が知られるが，近年，うつ病においても病相期間に比例しており ，この白質に虚血性病変を持つ老年期うて海馬が萎縮していることが観察されたつ病患者は遂行機能や記憶機能が低下しているこ．これは慢性のストレスによる視床下部‑下垂体‑副腎とが報告されている．そして老年期うつ病か皮質系の機能亢進により，中枢神経傷害性のあるら認知症への移行に関する研究では，白質の高信グルココルチコイドの放出が増加，それに対する号が危険因子のひとつであるとされている受容体が豊富な海馬が障害されるものと考えられこうした報告から老年期の，特に老年期発症のうている ．そして抗うつ薬の投与によりこうしたつ病の多くに白質の血管性病変があり，これが認海馬の萎縮が回復されることも示されている ．

知機能の低下と関連していることが考えられていまた成人でも海馬歯状回などで神経新生がなされる．

．て い る こ と が 知 ら れ る よ う に な り ，抗 う つ薬が神経新生を促進することも報告された．

そして Jacobs らは神経新生の低下がうつ病発症に関与しているという仮説を提唱した．

2‑4. 神経心理検査
神経心理学的研究では Wisconsin Card Sorting Test（WCST）や Verbal Fluency Test（VFT），Stroop Test などが用いられたものが2‑2. 前頭葉，帯状回の障害多いが，最近では様々な神経心理検査が用いられ，

PET や SPECT，fM RI といった機能画像研究遂行機能や記憶機能，情報処理速度，注意持続性，によりうつ病における前頭葉や帯状回の機能障害ワーキングメモリーなどが評価されている．こうも指摘されている．PET を用いた研究ではうつした脳機能がうつ病患者で低下していることが示状態の重症度に相関した左外側前頭前野の糖代謝

さ れ て い る ．老 年 期 う つ 病 に 焦 点 を 当 て た

低下 や静止時および認知課題負荷時での前部帯

Lockwood らの報告では高齢うつ病では精神シンポジウム：認知症の今日的臨床課題

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表 1 Subjects
Young（＜60)
Control
M DD(n＝60)(n＝55)
Mean（SD) M ean（SD)Age (Years)
Gender (M /F)
Education (Years)

Old（≧60)
Control
MDD(n＝25)(n＝24)
Mean（SD) M ean（SD)44.0（11.4) 45.1（8.3) 66.5（4.5)
12/48
32/23
3/22
13.2（3.0)
14.2（2.0) 12.1（2.9)
101.2（11.6) 105.5（10.6) 95.7（13.1)
4（7%)

Presumption IQ
Vascular lesions

68.9（4.5)
6/18
11.5（2.8)
96.0（10.6)
13（54%)

表 2 Executive functions (results for each of the four group and 2×2 ANOVA)
Young (＜60)
Control
MDD(N＝60)(N＝55)
Mean (SD) M ean (SD)Old (≧60)
Control
M DD(N＝25)(N＝24)
M ean (SD) Mean (SD)M ain eﬀect ofAge

WCST
3.3（2.0) 3.4（2.1)
CA
5.6（5.0) 6.0（6.0)
PE
Stroop 55.2（20.6) 78.5（36.9)
32.1（8.9) 32.7（10.0)
VFT

1.96（1.5) 2.0（1.9)
9.6（5.0)
7.9（4.7)
82.6（31.0)122.2（77.8)
29.8（12.9) 22.2（9.2)

14.84 ＜0.001 0.08 0.782
8.95 0.003 0.43 0.515
26.73 ＜0.001 20.98 ＜0.001
14.24 ＜0.001 4.19 0.042

p＜0.025，Fp

M ain eﬀect ofDiag
Fp

Interaction
betweenAge × Diag
Fp
0.27
1.20
1.41
5.73

0.869
0.275
0.236
0.018

p＜0.001

運動速度の低下，セットの転換や問題解決，新しMemory Scale Revised（WMS‑R）を用いて記い反応の開始を要求される課題での成績低下がみ憶機能を検査した．一方健常対照群に同様の神経とめられたとしている．さらに治療によりうつ病

心理検査を施行し，患者群，健常者群をそれぞれが寛解した後でも遂行機能など一部の認知機能の高齢群（≧60歳）と若年群（＜60歳）に分けて，低下が持続することも報告されている ．

検査成績を診断（うつ病群×対照群）と年齢（若年群×高齢群）による 2元配置の分散分析を行っJuntendo University Mood Disorder
Project（JUM P)
ここで順天堂大学で行っている感情障害に対すた．さらに検査成績を従属変数，年齢，性別，教育年数，白質病変の有無を独立変数とした重回帰分析を行った．

る包括的臨床研究（JUMP）の一部，うつ病寛解期の認知機能に関する研究を紹介する．

3‑2. 結 果
遂 行 機 能 の 分 散 分 析 の 結 果 を 表 2に 示 す．

3‑1. 対象と方法（表 1），保続的エラWCST の達成カテゴリー数（CA）

対象は順天堂越谷病院に入院中の大うつ病患者ー（PE）は高齢群で有意に成績低下しており，（DSM ‑Ⅳ）で，頭部 CT にて白質病変を評価しStroop では高齢群，うつ病群で有意に成績が低た（Fazekas criteria）．ハミルトンのうつ病評下していた．VFT では年齢，診断で交互作用が価尺度（HAM ‑D）にて 7点以下となった状態でみられ，高齢うつ病群で有意に成績が低下してい寛解と評価し，寛解後に WCST，Stroop test，た．

VFT を 用 い て 遂 行 機 能 を，ま た Wechsler

記憶機能については，まだ一部の症例において

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表3Results of multiple regression analysis
WCST

独立変数
Age
Sex
Education
Vascular lesions

CA
β−0.270.13
0.18
0.04pPE
β0.1290.05
0.347 −0.210.229 −0.150.845 −0.02のみの検討であるが，論理記憶（RM ），言語性

pStroopβp0.7800.540.153
0.110.335 −0.050.923 −0.14VFT
βp0.001 −0.170.370
0.090.7350.340.324 −0.33

0.225
0.398
0.005
0.015

れ，おおむね一致したものと思われる．

対連合（VPA）は即時再生（I），遅延再生（II）
ともに年齢，診断による主効果が，視覚性再生（VR）では即時再生，遅延再生ともに診断と年齢の有意な交互作用が示唆された．

結語

これまでに紹介した過去の疫学的研究や脳機能研究の報告，そして我々の研究結果からも，老年

また，重回帰分析では年齢や性別，教育年数と期うつ病では認知機能障害を引き起こす器質的・は独立に白質病変の有無が VFT の結果に影響を機能的基盤が存在しているものと思われる．こう与えていた（表 3）．

した脳の脆弱性から，やはり老年期うつ病は認知症の危険因子であると考えられる．

3‑3. 考察

今回の結果では若年，高齢うつ病ともに寛解期の WCST の成績は低下しておらず，Stroop の文

献1）Alexopoulos, G.S., Meyers, B.S., Young, R.C.,

成績は低下していたが，これは過去の報告

et al.: The course of geriatric depression with “reversi-と一致したものであった．近年の脳機能画像研究

ble dementia”: A control study.Am J Psychiatry,150;

で，うつ病患者では，扁桃体‑帯状回‑前頭前野投射網の障害が存在し ，寛解期後もその障害が残存している可能性が示唆されており，Strooptask を用いた fM RI 研究ではうつ病患者の帯状1693‑1699, 1993
2）Alexopoulos, G.S., Meyers, B.S., Young, R.C.,
et al.: Clinically deﬁned vascular depression. Am J
Psychiatry, 154; 562‑565, 1997
3）Baldo, J.V., Shimamura, A.P., Delis, D.C., et回と背外側前頭前野の機能が障害されていた

al.: Verbal and design ﬂuency in patients with frontal

ことから，Stroop の結果は寛解後に残存していlobe lesions. J Int Neuropsychol Soc, 7; 586‑596, 2001

る同エリアの機能障害を反映しているのかもしれ

4）Baxter,L.R.Jr.,Schwartz,J.M.,Phelps,M .E.,etない．今回寛解した高齢うつ病群で VFT の成績

al.: Reduction of prefrontal cortex glucose metabolismが低下しており，この成績に白質病変が影響してcommon to three types of depression.Arch Gen Psychia-いることが示されたが，VFT の成績は，前頭前野の機能と関連している こ と が 報 告 さ れ て おり

，高齢うつ病では白質の血管病変が言語機能に関係する前頭葉の障害を引き起こしているのかもしれない．

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記憶機能に関してはうつ病寛解後もその障害のChanges in cognitive functioning following treatment of

一部が残存することが過 去 に 報 告 さ れ て い る

late‑life depression. Am J Psychiatry, 1949 ‑1954, 2000

が，今回の結果もそれを示唆する傾向がみら

7）Cummings, J.L., M iller, B., Hill, M .A., et al.:

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