学位研究紹介319

学 位 研 究 紹 介

マウス胸腺リンパ腫における発癌感受性の遺伝学的研究
Genetic study of susceptibility to thedevelopment of mouse thymic lymphoma【方法】

MSM系統マウスとBALB/c系統マウスのF１マウスをMSM系統マウスに戻し交配し，得られたマウス（n=220）にγ線照射を行った。300日間の経過観察中に，努力性呼吸を伴う胸部硬結の症状から胸腺リンパ腫を診

新潟大学大学院医歯学総合研究科口腔生命科学専攻

断し，解剖にて腫瘍を確認した。発症，非発症，それぞれ

１

口腔健康科学講座顎顔面口腔外科学分野のマウスの脳からDNAを精製し，ゲノムワイドにマイ新潟大学大学院医歯学総合研究科分子細胞医学専攻

クロサテライトマーカーでタイピングを行った。各マー

遺伝子制御講座分子生物学分野２

カー部位での遺伝子型と発症群（n=60）・非発症群

児玉泰光１，高木律男１，木南凌２

Division of Oral and Maxillofacial Surgery, Department of Oral

１

Health Science,Course for Oral Life Science, Niigata University（n=160）との間で，連鎖非平衡解析を行った結果，２番染色体（D２Mit15:χ２=8.54, p=0.0035），４番染色体

Division of Molecular Biology, Department of Gene Regulation,（D４Mit12:χ２=8.05, p=0.0045）に，BALB/c系統に由来する癌感受性遺伝子，５番染色体（D５Mit５:χ２=7.42,

Course for Molecular Cellar, Niigata University Graduate

p=0.0064）には，癌抵抗性遺伝子の存在が示唆された（１）。

School of Medical and Dental Sciences

しかし，いずれの遺伝子座も，戻し交配マウスを用いた

Graduate School of Medical and Dental Sciences
２

Yasumitsu Kodama１, Ritsuo Takagi１, Ryo Kominami２

場合の基準閾値（p=0.0001）には至らなかった。そこで，今回，D５Mit５座近傍の癌感受性/抵抗性遺伝子を【背景及び目的】

Lys３（lymphoma susceptibility gene３） と名付け，コンジェニックマウス（n=120）を用いて，詳細な解析

マウスにγ線を照射すると胸腺リンパ腫が発症する。

を行った。コンジェニックマウスはバックグランドが一発症の頻度，発症までの潜伏期間には系統差が存在し，様であるため，関心域の遺伝子型と疾患の有無を比較検MSM系統マウスは発癌抵抗性，BALB/c系統マウスは討するのに有用であり，今回は，D５Mit５を含む発癌感受性を示すことが知られている。このような発癌28.4cM（D５Mit４〜D5Mit315）を関心域とした（Fig感受性/抵抗性を与える遺伝要因には，癌抑制遺伝子，１）。バックグランドはMSM系統とBALB/c系統のF1タ癌感受性遺伝子の２つの遺伝子群が考えられており，浸イプ，関心域はMSM系統由来アレルのホモ，又はヘテ透率は低いものの，高い頻度で影響を与えているものがロとして連鎖非平衡解析を行った。

癌感受性遺伝子である。ヒトの癌全体を見ても，遺伝要【結因は発癌を高い頻度でコントロールしていると考えら果】

れ，このメカニズムの解明が望まれている。癌感受性遺
伝子の一般性から，解析には動物モデルの応用が効果的

Lys３がMSM系統由来アレルのホモマウスは，ヘテロであるとされ，将来的にヒトにおいても理解が進めば，マウス（49%）と比べて，高い頻度（79%）で胸腺リンパ腫癌予防や治療法を選択する際の有効な指標となることがを発症した（Fig２）。加えて，D５Mit４〜D５Mit315で基準閾値を越えるχ２値を示し，統計学的に癌感受性/抵抗期待される。また，こうした手法を確立することにより，口腔癌のみならず，感受性遺伝子の存在が疑われている性遺伝子の存在が確認された（Fig３）。LOH解析から，口蓋裂などの先天奇形で，原因遺伝子解明の手掛かりにLys３のLOH頻度は3.6%であった。また，これまでの解なるのではないかとも期待している。これまで我々は，析から見い出された癌抑制遺伝子（Ikaros, Rit１,Tlsr７）

新規癌感受性遺伝子の検索・同定・機能解析を目的に，のLOH頻度と，Lys３の遺伝子型に偏りは認めなかった。

γ線誘発マウス胸腺リンパ腫を対象とした発癌感受性/【考抵抗性の遺伝学的解析を行ってきた。今回の目的は，マ察】

ウス５番染色体上に存在が疑われている癌感受性遺伝子
今回確認された５番染色体上のLys３は，BALB/c系の同定である。

統由来アレルのヘテロマウスにおいて高頻度に胸腺リンパ腫を抑制していることから，MSMアレルが変異型で，−111−

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新潟歯学会誌

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：2002

BALB/cアレルが優性に発癌抵抗性を与えている（相対子である場合，候補遺伝子として有力なものの一つに的にMSM系統由来アレルが感受性）と考えられた。

SOD３（extracellular superoxide dismutase gene）遺

BALB/c系統マウスは，本来個体として発癌感受性を示伝子が考えられる。 SOD３ は活性酸素を不活化させるすが，個々の遺伝子には，発癌に感受性を与えるものと酵素として知られ，この遺伝子の作用に差異が生じたと抵抗性を与えるものがあり，その総和として感受性に傾き，発癌傾向に進展することが想像される。新規癌感受いていると考えられている。このLys３は，BALB/c系性遺伝子の可能性も含め，現在，解析中である。

統マウスにおいて，発癌に関与する遺伝子群のうち，抵【参 考 文 献】抗性を与えている遺伝子の一つであることが示唆された。また， Lys３ のLOH頻度が3.6%と低いことから，Lys３が癌抑制遺伝子とは異なるタイプの遺伝子である（１）Saito, Y., Ochiai, Y., Kodama, Y., Tamura, Y., Togashi, T.,

ことが推測され，各系統間で強い発癌感受性/抵抗性をKosugi-Okano, H., Miyazawa, T., Wakabayashi, Y.,

与えていると示唆された。マウスゲノムバンクのデータ

Hatakeyama, K., Wakana, S., Niwa, O. and Kominami, R. :ベースによると，この遺伝子領域は，ヒト４番染色体

Genetic loci controlling susceptibility to γ-ray-induced

p16付近に対応している（Fig４）。Lys３が既知の遺伝

thymic lymphoma. Oncogene , 20 : 5243-5247, 2001.

Fig.１.
Schematic draw of a part of chromosome 5 in homozygous
congenic mice.
（A）Homozygous congenic mice were obtained bybackcrossing MSM mice to BALB/c mice or crossing
among themselves.
（B）In the course of the cross, we obtained 3 homozygous
congenic mice, 13 heterozygous used for backcrossing andtheir 121 progeny were subjected to irradiation.

Fig.２.
The cumulative frequencies of thymic lymphoma incongenic mice.
Lymphoma frequencies in C/M heterozygotes and M/Mhomozygotes at D５Mit７ of 114 hybrids that were
produced by crossing heterozygous congenic mice to MSM.
χ２ value and P-value of Mantel-Cox test are shown.

Fig.３.
Location of the resistance locus on chromosome ５.
χ２ values were obtained by Mantel-Cox test and χ2 testwith StatView-J 5.0 software. Dotted line shows p=0.0053（χ２ =7.767）corrected threshold.

Fig.４.
Composite genetic map of the congenic region for Lys３.
The congenic region on mouse chromosome ５ with thehuman homologues and their approximate chromosomal
locations is shown. The highly probable region（a false
positive rate ５% or less）is displayed according to Map
Manager QTX 13 software.

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