精神経誌（2008）110 巻 8 号

706

第回日本精神神経学会総会

精神医学奨励賞受賞講演

非定型抗精神病薬の活性化ミクログリアへの作用から統合失調症の病態機序を探る
加 藤隆 弘（九州大学大学院医学研究院精神病態医学分野)

受 賞 挨 拶非定型抗精神病薬には炎症活動を消火するような受賞に際して，ひとこと御礼申し上げます．こ作用があるのではないか」と素朴なイメージが沸のたびは，栄誉ある精神医学奨励賞を賜りました．

いていました．私は大学院進学に際して，九州大理事長の小島卓也先生，選考委員長の中村純先生

学精神科の伝統に則り，基礎研究もやってみようをはじめとされる日本精神神経学会の諸先生方にと漠然と考えていました．当時アルツハイマー病

厚く御礼申し上げます．今回の受賞論文の研の基礎研究を推進していた分子細胞グループ・チ究は，いうまでもなく，私一人の成果ではありまーフの門司晃先生から，ミクログリアこそが「脳せん．私の所属する九州大学の多くの先生方との内の炎症活動における主役となる細胞である」と共同の成果であります．主任教授の神庭重信先生，教わったのを機に，日常臨床での素朴な疑問を基研究チーフの門司晃講師，そして，実験手法を一礎科学の分野で解明できるかも知れないと希望とから教えて下さった橋岡禎征先生，そのほか，九期待を抱き，門司先生率いる分子細胞グループに州大学精神科の皆様に御礼申し上げます．他にも，入り，現在に至っております．

多方面から多くの先生方のお力添えを頂けたことが本研究の基盤になっていると存じております．
この場を借りて，御礼申し上げます．

ミクログリアとはミクログリアは，語源を Glue（のり・接着剤）に辿るグリア細胞の一種で，脳内全細胞の 5〜15

は じ め に％を占めています．中枢神経系において唯一の中精神医学は，遺伝子，細胞レベルから脳，社会，胚葉由来細胞で，活性状態ではマクロファージと文化におよぶ広大な世界を対象としておりますが，類似した性質を呈し，炎症性サイトカインやフリ

九州大学精神科の教室的伝統は，それらを単独にーラジカルといった細胞障害性因子を産生するこ別々に扱うというよりはそれら各々の領域を深め，とを通じて中枢神経系における自然免疫（innateかつ，橋渡し的に扱うところにあります ．私はimmunity）を司っています．こうした細胞障害

現在，九州大学精神科で臨床・研究に携わってお性因子を介して，アルツハイマー病・パーキンソりますが，大学院に進学するまでは基礎研究にはン病・多発性硬化症などの神経変性疾患の病態に全く無縁でして，精神病理グループの中で力動精深く関与しています．

神医学に興味関心を抱き，難治性統合失調症の治療などに試行錯誤しておりました．そうした日常

統合失調症の病態仮説の変遷

臨床の中で「統合失調症の急性状態では，脳内でそこで，私はこのミクログリアが神経変性疾患何らかの炎症活動が起こっているのではないかと同様に統合失調症の病態にも関与しているかも精神医学奨励賞受賞講演

707しれないと仮定しました．そもそも，近代精神医いると考えられます．

学の基礎を築いたクレペリン・E は，統合失調症を，青年期に発症し最終的には荒廃に至るという非定型抗精神病薬の脳保護作用臨床的観察を元に，認知症とならぶ進行性疾患の他方，統合失調症の治療では神経免疫系システ一つと想定し早発性痴呆（Dementia Praecox）ムを介した脳保護作用のある薬剤が有効かもしれと命名していたわけで，当時は進行性脳疾患仮説ないという報告があります．免疫抑制作用・抗炎に基づいて統合失調症研究が推し進められていま症作用を有する COX 阻害薬した．国内では，うつ病の執着気質を提唱しご存じの抗生物質ミノサイクリンの追加投与によた業績で名高い九州大学精神科二代目教授下田光って精神病症状が改善したことを最近，島根医科造先生が，統合失調症の多数の剖検脳をもとに神大学の宮岡剛先生らが報告されました ．このミ経病理学研究を精力的に行っていました．下田先ノサイクリンは，ミクログリア活性化の強い抑制

生は第 11回日本医学会総会演説において「精作用などを介して神経保護作用を示すことが近年神分裂病が器質的疾患であるという解剖的根拠を明らかになってきております．したがって，こう未だつかみ得ない」と結論づけました．こうして，した報告から推定されることは，ミクログリアの統合失調症の神経変性疾患仮説は否定的見解とな活性化を抑制する薬剤が統合失調症の治療に有用り，その後，統合失調症の神経病理学的研究は衰ではないかということです．

退し，「統合失調症は，神経病理学者の墓場」とまで呼ばれるようになったようです．

や，皆さんよく非定型抗精神病薬は陽性症状のみならず陰性症状にも有効で，現在，統合失調症の薬物療法の主

しかし，1980年代以降の CT，M RI などを用流になっておりますが，その脳内作用機序は十分いた脳画像研究により，アルツハイマー病などのには解明されておりません．脳画像研究では，ハ神経変性疾患ばかりでなく統合失調症でも進行性ロペリドール投与群に べて，オランザピン・リ脳萎縮が認められ，統合失調症が神経変性疾患のスペリドン投与群では，統合失調者患者の脳の進側面を有する可能性が示唆されてきました

行性萎縮を抑制することが MRI で確認されておが，その病態機序は依然解明されておりません．
こうした状況下，統合失調症で，血清中の炎症性サイトカインの増加や Nitric Oxide（以り，非定型抗精神病薬は脳保護的に作用しているようです．さらには，クロザピン・リスペ
リドンが統合失調症患者の血清中の IL‑2，IL‑6下，NO）濃度の増加 を認めたという神経免疫および TNF‑α濃度を減少させた系の異常が多く報告されており，神経免疫系シスなどから，非定型抗精神病薬の脳保護作用が神経という報告

テムの活性化が統合失調症の病態に関与している免疫系反応を介している可能性が示唆されていまことが強く示唆されますが ，中枢神経系においす．ては，ミクログリアこそが神経免疫系システムの活性化に強く関与しているのです．近年になり，統合失調症のミクログリアを介したミクログリア活性化と統合失調症との関連を直接神経免疫異常仮説的に示唆する PET を用いた生体脳研究や死後脳統合失調症の脳研究において，神経細胞障害，研究も報告されています．例えば，統合失調白質病変，神経新生抑制などが病態機序に関与し症ないしはうつ病における自殺者脳では，前頭前ていることが近年注目されています．基礎実験で野背外側部や前部帯状回などで，活性化ミクログは，神経細胞・オリゴデンドロサイト・神経新生リアが増加していたという報告です．こうしの障害に炎症性サイトカインやフリーラジカルがた報告は，ミクログリアの活性化が，統合失調症関与していることが証明されつつあります．以上など精神病の病態に関与していることを示唆しての知見より，私達は，「炎症性サイトカインやフ精神経誌（2008）110 巻 8 号708

図 1 統合失調症のミクログリアを介した病態仮説・治療仮説

リーラジカルの産生源であるミクログリアの活性TNF‑α）の測定（ELISA）や一酸化窒素（NO）化が，統合失調症の病態機序に関与しているのでの測定（Griess 法）を通じて比はないか そして，非定型抗精神病薬は，ミクロこの研究では，門司晃先生にプロトコール作成段

グリア活性化抑制作用を通じて，結果的に脳保護階から指導していただき，橋岡禎征先生に実験手的に作用しているのではないか 」と仮説を立て技を一から教わりました．

ました（図 1）．

検討しました．

結果ですが，まず，ハロペリドール・リスペリドンが実験条件下で細胞生存に明らかな影響を与実験の方法と結果えないことを確認しました（MTT 法）．IFN‑γ

第一段階によって活性化されたミクログリアに対して，リこの仮説を解明のために，まず，定型抗精神病スペリドン及びハロペリドールは，ともに，NO薬の代表的薬剤であるハロペリドールと，陽性症の産生を抑制し，誘導型 NO 合成酵素（iNOS）状のみならず陰性症状にも有効であり副作用も少の発現も抑制しました．抑制効果は，リスペリドないという実績から，現在，広く処方される代表ンの方が，ハロペリドールに べて，有意に強い的な非定型抗精神病薬リスペリドンを用いて，inことが判明しました．IFN‑γ活性化ミクログリ

vitro 系で，インターフェロン（以下，IFN）‑γアの産生する炎症性サイトカイン（IL‑1β，IL‑活性化ミクログリア（名古屋大学澤田誠教授の御6，および，TNF‑α）に対する抑制効果は，ハ

厚意により御提供頂いているマウス 6‑3細胞株）

ロペリドールよりもリスペリドンの方が有意に強が産生する炎症性サイトカイン（IL‑1β，IL‑6，い結果となりました．総合すると，リスペリドン

精神医学奨励賞受賞講演

は，ハロペリドールに

709

べて，IFN‑γ活性化ミ用を有しない D 受容体完全作動薬キンピロール

クログリアに対して，より強力な抑制効果を示し

では抑制しませんでしたが，D 部分作動薬であました．

るアリピプラゾールでは有意に抑制しました．さ

従来，抗精神病薬は，神経細胞及びシナプス間らに，この抑制効果には，アリピプラゾールによのネットワークを含む神経回路にもっぱら作用する細胞内カルシウムイオン濃度上昇の制御が介在るといわれており，最近までグリア細胞を含む他していることを神経生理学に精通している溝口義の細胞への影響はほとんど考慮されない状況でし人先生の協力で解明することができました ．

たが，今回の in vitro 実験の結果では，抗精神病薬，特に，非定型抗精神病薬であるリスペリドン

考察が，直接的にミクログリアの活性化を抑制するこ

今回私達は，IFN‑γ活性化ミクログリア由来とにより，抗炎症的に作用していることが判明しの炎症性サイトカイン・NO を非定型抗精神病薬

ました ．

リスペリドン，クエチアピン，ペロスピロン，ジプラシドン，及び，アリピプラゾールが抑制する第二段階

ことを in vitro 実験で明らかにしました．私達の次に私達は，ほかの非定型抗精神病薬の影響を報告以外にも，脳保護作用が示唆されるオランザ同様の実験系で調べました．当時，上海精神衛生

ピンなどの抗精神病薬がミクログリア活性化に対中心から九州大学精神科に一年間留学されていたして抑制効果を有するという in vitro 研究が報告

ベン・セン先生が短期間で精力的に実験に取り組されています ．従って，これまでの知見と in

み，リスペリドンと同様にクエチアピン・ペロス

vitro 研究の結果を総合すると，統合失調症におピロン・ジプラシドンがミクログリア活性化によけるミクログリア活性化を介した神経免疫異常仮る NO・TNF‑α産生を抑制することを明らかに説，及び，活性化ミクログリアの制御を介した抗しました ．こうして，ドーパミン D 受容体拮精神病薬の薬理学的作用機序仮説が提唱されると抗薬に属する非定型抗精神病薬では，概してミク私達は考えております（図 1）．つまり，病態仮ログリア活性化に対して抑制的に働くことが判明

説としては，統合失調症の病態に大きく影響を及しました．

ぼしていると現在考えられている⑴神経細胞障害・⑵オリゴデンドロサイト障害（白質病変）
・第三段階⑶神経新生抑制が，活性化ミクログリアが産生す

さて，ドーパミン D 受容体拮抗薬が抗精神病る炎症性サイトカインやフリーラジカルを介して作用を有する事実から，統合失調症の病態仮説に引き起こされているのではないかという神経免疫おいては依然強い影響力を持つドーパミン仮説で異常仮説です．そして，こうした障害の元になるすが，ミクログリアには種々の受容体を発現してと想定されるミクログリアの活性化を，ドーパミ

おり ，最近ではドーパミン D 受容体も有するン受容体作動・拮抗作用によらず多くの非定型抗ことが明らかになりました ．私達が用いている精神病薬が直接的に抑制することが，結果的に脳細胞株においても RT ‑PCR 法で，D 受容体が保護的に働いているかもしれないという治療仮説存在することが判明しました．

であります．今後，これらの仮説を解明するため

そこで私達は，D 部分作動薬でありながら抗精神病作用を有するユニークな非定型抗精神病薬に，in vivo 実験などを用いて，検証していく予定です．

アリピプラゾールの活性化ミクログリアに対する影響を調べました ．結果ですが，活性化ミクロ

お わ り にグリア由来の NO・TNF‑α産生を，抗精神病作最後になりますが，私達のこれまでの研究を支

精神経誌（2008）110 巻 8 号710
表 1 共同研究者【九州大学 精神科】
・研 究 統 括：神庭重信 教授
・分子細胞グループ：門司 晃 講師（研究主任）
溝口義人 先生（神経生理学：Ca 測定）
堀川英喜 先生（大学院生）
・神経化学グループ：本村啓介 先生，櫻井 修 先生，他
【九州大学 神経病理学教室】
岩城 徹 教授，鈴木 論 准教授，関 善弘 先生（大学院生）【九州大学 神経解剖学教室】
神野尚三 講師【九州大学 薬学部（レドックスナビ）】
内海英雄 教授，安川圭司 先生【海外】
ブリティッシュ・コロンビア大学（カナダ)：橋岡禎征 先生
上海精神衛生中心（中国)：Bian Qian 先生

えてくれた，そして，今後の研究を推進してくれ

nia. Br J Psychiatry, 186; 26‑31, 2005

る共同研究者をご紹介いたします（表 1）．私達

5）Drzyzga,L.,Obuchowicz,E.,M arcinowska,A.,の研究はまだ始まったばかりであります．今日のet al.: Cytokines in schizophrenia and the eﬀects of

日を胸に刻みつつ，また明日からの精進を誓いた
いと存じます．ご清聴ありがとうございました．
今後とも皆様の御指導・御鞭撻の程，よろしくお願い申し上げます．

antipsychotic drugs. Brain Behav Immun, 20; 532‑545,20066）Farber, K., Pannasch, U., Kettenmann, H.:
Dopamine and noradrenaline control distinct functions
in rodent microglial cells. M ol Cell Neurosci, 29 ; 128‑138, 2005

文献7）Girgis, R.R., Diwadkar, V.A., Nutche, J.J., et1）Akhondzadeh, S., Tabatabaee, M ., Amini, H.,al.: Risperidone in ﬁrst‑episode psychosis: a longitudi-et al.: Celecoxib as adjunctive therapy in schizophreni-nal, exploratory voxel‑based morphometric study.

a : a double‑blind, randomized and placebo‑controlled

Schizophr Res, 82; 89 ‑94, 2006

trial. Schizophr Res, 90; 179 ‑185, 2007

8）Hou,Y.,Wu,C.F.,Yang,J.Y.,et al.: Eﬀects of2）Akyol, O., Herken, H., Uz, E., et al.: The in-clozapine, olanzapine and haloperidol on nitric oxide

dices of endogenous oxidative and antioxidative proces-production by lipopolysaccharide‑activated N9 cells.

ses in plasma from schizophrenic patients.The possible

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,30;1523‑

role of oxidant antioxidant imbalance.Prog Neuropsy-1528, 2006

chopharmacol Biol Psychiatry, 26; 995‑1005, 20029）Kato, T., M izoguchi, Y., M onji, A., et al.: In-3）Bian,Q.,Kato,T.,Monji,A.,et al.: The eﬀect

hibitory eﬀects of aripiprazole on interferon‑gamma‑of atypical antipsychotics,perospirone,ziprasidone and（2＋）
induced microglial activation via intracellular Ca

quetiapine on microglial activation induced by interfer-regulation in vitro. J Neurochem, 106; 815‑825, 2008

on‑gamma. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 32; 42‑48, 20084）Chakos, M .H., Schobel, S.A., Gu, H., et al.:Duration of illness and treatment

10）Kato, T., M onji, A., Hashioka, S., et al.:Risperidone signiﬁcantly inhibits interferon‑gamma‑in-eﬀects on

hippocampal volume in male patients with schizophre-

duced microglial activation in vitro.Schizophr Res,92;
108‑115, 200711）Kraeplin, E.: Dementia Praecox and Para-

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神医学奨励賞受賞講演

phrenia. E & S Livingstone, Edinburgh, 191912）Kraeplin, E.: Psychiatrie. Ein Lehrbuch furStudierende undArzte（6de druk）, 189913）九 州 大 学 精 神 医 学 教 室 ホ ー ム ペ ー ジ : http:www.med.kyushu‑u.ac.jp psychiatry14）Lieberman, J.A.: Is schizophrenia a neurodegenerative disorder? A clinical and neurobiologicalperspective. Biol Psychiatry, 46; 729 ‑739, 1999

71122）Pocock, J.M ., Kettenmann, H.: Neurotransmitter receptors on microglia. Trends Neurosci, 30;
527‑535, 200723）Radewicz, K., Garey, L.J., Gentleman, S.M ., etal.: Increase in HLA‑DR immunoreactive microglia infrontal and temporal cortex of chronic schizophrenics.JNeuropathol Exp Neurol, 59 ; 137‑150, 2000
24）Salisbury, D.F., Kuroki, N., Kasai, K., et al.:15）Lieberman,J.A.,Tollefson,G.D.,Charles,C.,et

Progressive and interrelated functional and structuralal.: Antipsychotic drug eﬀects on brain morphology inevidence of post‑onset brain reduction in schizophrenia.

ﬁrst‑episode psychosis. Arch Gen Psychiatry, 62; 361‑Arch Gen Psychiatry, 64; 521‑529, 2007

370, 200516）Lin, A., Kenis, G., Bignotti, S., et al.: The25）下田光造 : 精神分裂病の病理解剖（第 11回日本医学会総会演説記録）．精神経誌，46; 557‑572, 1942

inﬂammatory response system in treatment‑resistant26）Steiner, J., Bielau, H., Brisch, R., et al.: Im-

schizophrenia : increased serum interleukin‑6. Schizo-

munological aspects in the neurobiology of suicide:phr Res, 32; 9 ‑15, 1998

elevated microglial density in schizophrenia and depres-17）Lu, L.X., Guo, S.Q., Chen, W., et al.: Eﬀect ofclozapine and risperidone on serum cytokine levels inpatients with ﬁrst‑episode paranoid schizophrenia. DiYi Jun Yi Da Xue Xue Bao, 24; 1251‑1254, 200418）M assana,G.,Salgado‑Pineda,P.,Junque,C.,etal.: Volume changes in gray matter in ﬁrst‑episodesion is associated with suicide.J Psychiatr Res,42; 151‑157, 200827）Steiner, J., M awrin, C., Ziegeler, A., et al.:Distribution of HLA‑DR‑positive microglia in schizophrenia reﬂects impaired cerebral lateralization. Acta
Neuropathol, 112; 305‑316, 2006

neuroleptic‑naive schizophrenic patients treated with28）Stoll,G.,Jander,S.: The role of microglia andrisperidone. J Clin Psychopharmacol, 25; 111‑117, 2005

macrophages in the pathophysiology of the CNS. Prog

19）M cGeer, P.L., Kawamata, T., Walker, D.G., etal.: Microglia in degenerative neurological disease.
Glia, 7; 84‑92, 199320）M iyaoka,T.,Yasukawa,R.,Yasuda,H.,et al.:Neurobiol, 58; 233‑247, 199929）van Berckel, B.N., Bossong, M .G., Boellaard,R.,et al.: Microglia Activation in Recent‑Onset Schizophrenia : A［（ 11）C］ PK11195
Quantitative （ R）‑Possible antipsychotic eﬀects of minocycline in patients

Positron Emission Tomography Study.Biol Psychiatry,with schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol

2008（in press）

Psychiatry, 31; 304‑307, 200730）Zhang, X.Y., Zhou, D.F., Cao, L.Y., et al.:21）M uller, N., Riedel, M ., Scheppach, C., et al.:Changes in serum interleukin‑2, ‑6, and‑8 levels before

Beneﬁcial antipsychotic eﬀects of celecoxib add‑onand during treatment with risperidone and haloperidol:

therapy compared to risperidone alone in schizophrenia.

relationship to outcome in schizophrenia.J Clin Psychi-Am J Psychiatry, 159 ; 1029 ‑1034, 2002

atry, 65; 940‑947, 2004