最 近 の ト ピ ッ ク ス

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最 近 の ト ピ ッ ク ス
る。さらに近年，他の Janse
n型骨幹端軟骨異形成症患者

副甲状腺ホルモン受容体の新しい研究展
開A New HorizonofSt
udi
esonParat
hyroi
dHormoneRe
ceptorにおいては第６番目の細胞膜ドメインにも T410Pの変異が認められることが報告されている。
一方，受容体の機能を全く果たさない Blomstr
and型の変異 PTH/PTHr
P受容体を有する患者においては，母親由来の受容体遺伝子における1176番目の塩基がグアニンからアデニンに変異していることが明らかにされて新潟大学歯学部口腔解剖学第一講座

いる 。1176（G→ A）変異の結果，第５番目の膜貫通領

網塚憲生

域のはじめの11個のアミノ酸が欠落しており，受容体に1stDepartmentofOralAnatomyは PTH および PTHr
Pともに結合しないことが報告さNiigataUni
versitySc
hoolofDentistryれている。この Bl
985
年
omstr
and型の軟骨異形成症は，1NorioAmizukaに先天性致死の小人症として報告されたことに始まり，骨代謝における基礎研究は，形態学，生化学，遺伝子水腫，巨舌症，四肢の短縮，かつ増加した骨密度を特徴学ばかりでなく，発生学や血液学などの分野も動員してとする骨格性先天異常として述べられている。また，
我々行われており，非常に多岐にわたって研究が行われていは，別 の Bl
omstr
and型 軟 骨 異 形 成 症 患 者 の PTH/る。骨代謝の最も重要な因子である副甲状腺ホルモンとその受容体の研究もそれに平行して新しい局面に至って32PTHrP受容体の遺伝子配列の解析を行ったところ，1番目のアミノ酸がプロリン（CCG）からロイシン（CTG）いる。ここでは，最近のトピックスとして，副甲状腺ホに点突然変異を起こしていることを明らかにした 。こルモン受容体の遺伝子異常に起因する軟骨・骨異形成症の変異株受容体は細胞膜上に局在するにも関わらず，リと，副甲状腺ホルモン受容体の遺伝子発現調節を中心にガンドである PTH,PTHrPともに結合することは出来記載する。

ず，従って，PTH/PTHr
Pの si
gnaltrans
ductionが行えないことを解明している。偶然にも，この結果は同年⑴

副甲状腺ホルモン受容体の遺伝子異常に報告された Zhangらの結果と全く同じであり ，我々骨および軟骨細胞の分化増殖のメカニズムの研究は歯および Zhangらも，変異型受容体タンパクは invitroで科領域を含めて全身の骨代謝・カルシウム調節ばかりで発現させた COS cellの細胞膜に局在するが，cAMPやなく，個体発生や先天性骨格疾患の解明にもおよぶ。特イノシトールリン酸の合成が起こらないことを認めていに，副甲状腺ホルモン受容体（PTH/PTHrP受容体）はる。

軟骨細胞の分化増殖に必須であることが明らかにされている。近年，先天性骨格異常を呈する患者のうち，Jansen⑵型骨幹端軟骨異形成症と Blomstrand軟骨異形成症がPTH/PTHr
P受容体は PTH/PTHr
Pシグナルを伝達させることで骨代謝回転を調節するが，他の骨代謝調PTH/PTHr
P受容体の遺伝子変異に起因することが明らかにされている。1934
年に MurkJansenにより発表

副甲状腺ホルモン受容体の発現制御機構

節ホルモンとして活性型ビタミン D（1,25(OH)D ）がさ れ た 骨 幹 端 部 の 骨 異 形 成 症（MetaphysareDysos-

存在し，骨・カルシウム代謝は血中カルシウム濃度とこ），すなわち Jtosisanse
n型骨幹端軟骨異形成症の患者において，MGH の Sc
hipaniらがこの受容体のコード領域

れ ら の 相 互 作 用 で な り たって い る。従って，PTH/を検索したところ，細胞内第一ループに相当するエクソ,25(OH)D がど
PTHr
P受容体の遺伝子発現に対して1のように作用するか興味が持たれる。そこで，生後５週

ン内の223番目のアミノ酸がヒスチジンからアルギニン齢のマウスに1,25(OH)D を２日間投与し，脛骨切片上に変異していることを発見した 。また，HisAr
gmuta-にて PTH/PTHr
P受容体のコード領域から得られたプtion受容体は細胞膜上の数は少なく，イノシトールリン酸の蓄積は PTHr
Pなどのリガンドと結合しても認め

ローブを用いて insituハイブリダイゼーションを行っ

ら れ な い が，一 方，リ ガ ン ド が な く て も adenyl
ate

PTH/PTHr
P受容体の発現には違いが認められなかったが，骨における発現が著しく抑制されていた。一方，

cycl
aseは常に活性化しているため，cAMPが産生されていることが明らかにされている。このため，彼は骨幹た 。その結果，1,25(OH)D 投与群において軟骨では以前の報告で，マウスの PTH/PTHr
P受容体のプロ

端軟骨および骨組織の異常は PTH/PTHr
P受容体のリモーター領域は上流と下流の２つが存在し，腎臓では上ガンドに依存しない異常活性に起因すると結論づけてい流が，骨・軟骨では下流プロモーターが主に機能するこ3334

新潟歯学会誌29(1):
1999とを報告している 。そこで，1,25(OH)D による PTH/容体とは20％の homologyしか示さないことが明らかPTHr
P受容体の発現抑制が下流プロモーターから起こり得るか明らかにするために，下流プロモーターに特異にされている。この受容体は中枢神経，膵臓，精巣，胎的なプローブを用いた insitu ハイブリダイゼーション

PTHR2に対して PTHr
Pよりも PTH が高い親和性を有して結合することが述べられている。こ の 報 告 はを行った。その結果，骨における下流特異的な発現は
1,25(OH)D 投与群の骨では著しく抑制されたのに対し，軟骨の PTH/PTHr
P受容体の発現は違いが認められなかった。従って，1,25(OH)D による PTH/PTHr
P盤に存在するが腎臓には検出されない。
興味深いことに，

PTH と PTHr
Pに同等に結合し，生物活性を示す従来の受容体と異なり，PTH 特有の受容体である可能性が受容体の遺伝子発現の抑制は骨に特異的であり，その機えられる。さらに，ごく最近の情報では，MGH の
Juppnerのグループでは，昨年のアメリカ骨代謝学会と構として PTH/PTHr
P受容体の下流プロモーターから国 際 骨 代 謝 学 会 の 合 同 会 議 で zebrafis
hに 第 ３ の制御を受け る こ と が 強 く 示 唆 さ れ た。ま た，軟 骨 の

991
年
PTHr
P受容体が存在することを報告しており，1に cl0％のoningさ れ た PTH/PTHr
P受 容 体 と は 約6,25(PTH/PTHr
P受容体の発現は1OH)D によっては強く抑制されないことが明らかになった。このことは骨芽細胞系細胞と軟骨細胞の培養細胞でも確認されていhomologyを示すと述べている 。この受容体が哺乳類でも存在し生理学的に PTHr
Pシグナルを伝えているとる 。また，軟骨における PTH/PTHr
Pシグナルは主にすれば，骨格形成における PTH/PTHrPの解明に大き細胞の分化増殖に対して作用するものであり，骨芽細胞な貢献をもたらすことが えられる。のように1,25(OH)D などとの協調作用でカルシウム代謝に関与するものではない可能性が推測される。
⑶

参第３の副甲状腺ホルモン受容体の発見

文献1)SchipaniE.Kl
ausK etalAc
onstituti
veacti
vemut
ant

991
年に Juppne
PTH/PTHr
P受容体は，1rらにより
PTH と PTHr
Pが同等の親和性を持って 結 合 し う る

PTH‑PTHr
Preceptor inJ
ansentype metaphyseal

PTH/PTHr
P受容体 として cloningされている。
PTH/PTHr
P受容体はカルシトニンやセクレチンに対2)JobertAS.Zhang P.etal.Absenc
e off
unctional

する Gタンパク共役性レセプターと同様の構造を示し

hormonerelat
ed peptidein Blomstr
and chondr
odys-8：98,1995.
chondrodi
splasia.Sc
ienc
e26
recept
orsf
orpar
at
hyroi
dhor
moneand parathyroidており，細胞膜を7回貫通する α‑
helix構造をとる。とこ02：34,1998.
pl
asi
a.JCl
inI
nve
st.1

ろが，1995
年に，Usdinにより PTH に対する第２番目の3)Kar
apl
isA,HeMB,etal.Blomstr
and chondrodis-受容体（PTHR2）が発見されており，PTH/PTHr
P受

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hehuman‑1. Endocr
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139(12)：5
255,1999.
4)ZhangP.J
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chondrodysplasia.J.Cl
inic
alEndocrinol.Metab.83365,1998.
5)AmizukaN,KwanM,etal.Vitami
nD3differ
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nvest.16)AmizukaN,LeeHS,etal.Ce
llspeci
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onof1,25(とコントOH)D を投与した生後５週齢のマウス(D＋)/the parathyroi
d hormone (PTH)
PTHrelated pe-ロールマウス(D−)の脛骨における PTH/PTHr
P受容体のinsituハイブリダイゼーション。コントロールでは成長板軟骨(の増殖細胞層から肥大化細胞層の上部にかけて受容GP)体の発現が認められるが，骨(B)では骨芽細胞系細胞に広く観察される。一方，1,25(OH)D 投与では，軟骨の発現はコ

ptiderecept
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8：4
69,
and ubiqui
touspromoters.Endocri
nology 131997.
7)Rubi
nD.A.
,J
uppne
rH.Molecularcloni
ngofazebrafishc
DNA encodi
nganovelparathyroidhormone

ントロールと比較して変わらないが，骨における受容体の発現が明らかに低下している。
（文献５より引用）(PTH)/PTHrelat
ed protein (PTHrP) receptor(RRP)
,S25
5,199
8.
.Bone2334