June 2019

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2

101（ 1 ）説〉
生理活性物質：論理と展開
生方信

北海道大学大学院農学研究院（2019 年 2 月 28 日受付）
新しい物質，新しい方法，新しい概念。私が長年にわたって探し求めてきたものである。時に，研究範囲が広すぎるという批判や忠告を受けてきた私にとって，微生物や他の生物が生産する生理活性物質という軸を持つことで，ともすれば散逸構造的な形態をとりがちな研究領域をなんとか纏める事ができるようになった。本総説では，主に住木・梅澤記念賞受賞後の研究に焦点をあて，生理活性物質に関する私自身の考え方を述べる事とする。
れば，夫人の態度も判らなくもないが，言葉に

1. 序文

囚われるあまり，自由な精神を失ってしまう事は
避 け な け れ ば な ら な い。こ の 分 野 の フ ラ ッ グ

日本の農学，殊に農芸化学の分野では生理活性ジャーナルとなった The Journal of Antibiotics が物質という用語を狭義の生物活性物質を包摂する

An International Journal devoted to Research on

広い概念として使用してきた。“ 生命現象に関わBioactive Microbial Products として，比較的幅広る機能を正または負に調節する物質 ” と定義する

い領域の論文を掲載している事は私のような研究と狭義の内因性生理活性物質も含まれ，生理活性者にとっては有難い。

物質を生産する他の微生物やヒトを含む真核生物

私は放線菌や他の微生物などの天然資源から生との相互作用の解明，それ以外の生命現象の解明

命の最小単位である細胞に作用する生理活性物質

や，難治疾患の新しい治療に繋がる低分子化合物の構造と機能の解明を目標に研究を行ってきた 1,2）。

の創出までを含めた包括的な意味がでてくる。

本総説では，富山県立大学：活性 DMSO 種を梅澤浜夫博士は，「抗生物質を求めて（文藝春用いた新反応の発見と展開，北海道大学：研究秋）」の中で，「「Antibiotics（オックスフォード大テーマの設定に至るまで，トウトマイセチン：世学出版）」という大きな本の著者として名を連ね界唯一の脱リン酸化酵素 1 型（PP1）阻害剤の発見ているフローリー夫人は，抗生物質の研究が制ガと化学生物学的展開，難培養放線菌の新規クラス

ン物質，酵素阻害物質の研究に拡大していること

生育因子の発見，その他の生理活性物質，に焦点を理解し難く，あるいは理解しようとしないようを当て自説を展開する。

にみえた」と述べている。
ワックスマン博士による抗生物質の定義からす

図 1 には，私自身が生理活性物質に関する研究を行う時に実践している考え方の概念を示したも

102（ 2 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2

June 2019

図 1. 生理活性物質のロジック 2）のである。私自身が抗生物質の全合成研究からスと共にワクワクしながら新しい価値を創造していタートした事から，最初のレイヤーを化学とし

く何物にも代えがたい経験をする事ができた。

た，生物学は膨大であり第一レイヤーの様な線形

この年，1995 年度の住木・梅澤記念賞を受賞しロジックでは表しにくく，生きている生物の様にた。歴代の受賞者は錚々たる研究者で占められて様相を変える。第三レイヤーは物理学，哲学，直いる。住木先生，梅澤先生の名に恥じない研究を感など状況に応じて変化する。

しなければと，身の引き締まる思いがしたものである。

2-1. 富 山 県 立 大 学：活 性 DMSO 種 を用いた新反応の発見と展開

私は抗生物質の合成研究から科学者としてのキャリアをスタートしたので，アボガドロ数の分子を一斉に操作して新たな分子の構築をしていく

1995 年，富山県立大学生物工学研究センターを事に慣れていた。従って，培養液の中の生理活性母体とした新しい大学院大学を創るという使命を物質の取り扱いや，その化学構造の決定，分子形

おび，富山県に教授として赴任した。仮研究室で状の決定，作用機作の決定の際にも常に分子論的の設計からスタートし，自身の研究室をゼロからな考察を行ってきた。それと共に，化合物を合成構築していく事は苦労も多いが，スタッフや学生する際にも，どこかで新しい反応を組み込んでいJune 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

きたいという潜在的な思いがあった。

72―2

103（ 3 ）ジェネティックスの観点からも多様性がある生

研究室のテーマを決定するにあたって，あたた

物，殊に微生物を対象としたスクリーニングは，

め て い た テ ー マ の 一 つ に，エ ピ デ ル ス タ チ ン

それだけでも夢があり独創性のある研究に繋がる（epiderstatin）の合成研究の際に偶然見いだした可能性が高いと云える。

新しい反応があった。ジメチルスルホキシドが過近年，新規ケモタイプを持つ化合物の発見は困剰な Swern 酸化の条件で，一級アミドのニトリル

難になっているが，新しい機能の発見や新しい創への変換が進行するという発見である。それまで

薬ターゲットの発見，新しい生物間相互作用の発知られていた反応では加熱条件が必要であった見などに目を転ずれば，微生物を初めとした生物が，この反応では− 78°C で進行する。赤外吸収ス

を対象として研究を行う事が，これからも重要でペクトルを見た時の，胸の高まりを今でも鮮明にあり続けるものと考えられる。

思い出す事ができる。新しい研究室を立ち上げた

独創的な研究を行うには，研究の場（フィールら，直ちに成果を出さなければたち行かなくな

ド）が究めて大切である。相応しくなければ自らる。我々は，それまで合成すること自体が困難で場を構築しなければならない。幸いな事に富山県あったトリフルオロイミデート類の安定性と有用立大学で創設した研究室は教育・研究の面で良い性を初めて示す事に成功した。

3,4,5）

研究室であったと云える。当時の研究室のスタッ開発した新反応を用いて，理化学研究所で新規

フやポスドクは，皆，教授となり自らの研究室をケモタイプとして見いだしたリポシドマイシン

切り盛りしながら活躍している。卒業した学生達（liposidomycin）の立体化学の確定と合成研究をもアカデミアや産業界でそれぞれ活躍している。

行った。さらにトウトマイシン（tautomycin; トー
トマイシンと表記される事もあるが，オリジナルの表記は理化学研究所抗生物質研究室の磯野清主2-2. 北海道大学：研究テーマの設定に至るまで任研究員（当時）により命名されたトウトマイシ
ンである），トウトマイセチン（tautomycetin; トート

2003 年に富山から札幌に研究拠点を移し，母校

マイセチンと表記される事もあるが，オリジナルに戻った。北大へ移るチャンスとしてはこれが 3の表記はトウトマイセチンである）の生合成研究度目である。最初は，理研の研究員に採用されたと作用機作の解析，赴任直前に発見したスパロキ

直後に「出身研究室の助手に」というものであっ

ソマイシン（sparoxomycin）類の合成研究等に加た。余談だが，この少し後，北里研究所のセミ

え，どうしても新たな生理活性物質の発見をした

ナーに招かれ，大村智博士らの前で講演をした。

かった。

北大の博士課程で達成したナナオマイシン「スクリーニングなんて無謀です」と反対され （nanaomaycin）の全合成が大村先生の目にとまっながらも，新規神経突起伸長阻害物質インドカル

たのかもしれない。講演後，北里柴三郎記念室にバゾスタチン（indocarbazostatin）とインドカルバ

案内していただいた。ほどなく「北里研究所の主

ゾスタチン B の発見

任研究員にどうか，教授にもなれます」という声，メイラード反応阻害物

6,7,8）

質の新規スクリーニング系の開発など，後々ま9）で影響を与える重要な発見の基礎がこの時にできたと感じている。
時間はかかるものの，遺伝学的観点からもエピがかかったと，聞かされた。
母 校 で の 思 い 出 は 強 烈 で あ る。修 士 課 程 で（±）-パリタンチン（palitantin）の全合成を完成
し，「博士課程に進むのだから，フレノリシン

104（ 4 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2

June 2019（frenolicin）の全合成のための合成戦略（strategy） た事を全部ノートにつけている」と云っていた。
を立案するように」と，当時，助教授だった市原

私は，それでは先生を超えられないと思い，先生

耿民博士に云われ，計画を持っていくと採用されが何を勉強しているかを秘かに研究した。答えはた。修士課程までの時代は合成戦術（tactics）をアメリカ化学会誌と有機合成化学協会誌であっ立案し，実際に一人で達成したものだったが，大た。実験が命であるが，自ら学び，考えなければ筋の合成戦略は市原博士が立案したものだった。

結果はついて来ない。有機合成化学協会に入会

フレノリシンの合成では，合成戦略の立案，原し，図書館で毎週アメリカ化学会誌を読んでい料となるユグロン（juglone）の大量合成法の確立， た。それとアイデノートをつける事。この事が上文献検索でナナオマイシン（nanaomycin）をみつで述べた留学に繋がったのである。定職なしの留け，これを最初のターゲットに決め，ほぼ一人で学は研究室第一号であった。後に，坂村・市原研-ナナオマイシン
垂直な崖を登るようにして（±）

出身者の教授第一号にもなった。

A 及び（±）-フレノリシンの全合成を達成し，そ2 度目は，理学部の講師にというものだった。

の間ユグロンの新規アルキル化法の開発もし，プ

農学・理学・薬学・工学と四つの学問領域に道がルンバギン（plumbagin）を合成，投稿用の論文も開かれていた事になる。生理活性物質に関する研書いた。

究はそれほど幅広い分野と云える。もう一つは医しかし，博士課程での仕事は，全て第二著者だっ学。生理活性物質の研究は医学に直接・間接的にた。
「5 年間も大学院にいながら，第一著者が 1 報も貢献する可能性がある。富山県立大学で生物学ない」研究者の誕生である。市原博士からは「これを，富山医科薬科大学で非常勤講師として医学部はアメリカ式です。君が指導者になった時，君自身と薬学部の学生に細胞生物学を講義した事もあっのフィロソフィーでやりなさい」と云われた。アメたが，北大では農学院から医学部を受け直して医リカ式…「後生畏るべし」と心の中で呟いた。物事学に進んだ学生もいる。
「でぶ医者になる」と宣言が動いていく力学を，おぼろげながら理解しはじめしていたと聞かされていた幼い頃の自分を思いだ

た瞬間であり，忘れられない恩師の一人である。多し，少し不思議な感覚がした。ともあれ母校からくの優れた研究者を輩出したトップラボラトリー

3 度声がかかったら行かざるを得ない，恩返しをの典型的な教室運営の一つであった。

するつもりで札幌に戻った。

Paul A. Grieco 教授と Samuel Danishefskey 教授

研究林を含めて世界一広く美しい北大のキャンの研究室でのバーノレピン（vernolepin）合成の競

パスは若者を引きつけるのに十分な憧れの対象で争の結果が読み取れる，二報の論文を図書館で読あるが，学生時代には実感できなかった。北大にみ，Grieco 教授は天才だと思った。手紙を Grieco

赴任してみて，その凄さをあらためて認識した。

教授に書き，来札した Grieco 教授の前でプレゼン

赴任当時の農学部はゆったりとした時間が流れてし，ポストドクトラル・リサーチアソシエートといるように見えた。気になったのは，個々に優れして採用されるに至った。留学の収穫の一つは， た研究者がいても，それが点で終わり，線そして研究室主宰者としての場の構築を考えさせられた面へと発展する，いわゆる切磋琢磨する環境が欠事である。Grieco 教授は Corey 教授の，Danishefskey

けているように見えた事だった。

教授は Stork 教授の研究室運営の手法を採用した様に思える。
学部学生の頃，先輩の一人は「市原先生の云っ他学部の教授から「農学物は歴史に胡座をかいている」と云われ，ずいぶん悔しい思いをした。
私達の世代は，多感な高校生の時に東大入試の中June 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2

105（ 5 ）止，大学に入学しても入学式も卒業式もない時代

索では，ジンクメチルフィリン（zincmethylphyrin）に育った。アカデミアに対する独特の感覚を持

I 及び III を新規物質として見いだした。

ち，物事に対する対処の仕方が他世代と少し違う。周りの人々や歴代の学部長に「もっと頑張ろう」と鼓舞する事もあった。
自然が独創性の賜であるとしたら，この環境の2-3. トウトマイセチン：世界唯一の脱リン酸化酵素 1 型（PP1）阻害剤の発見と化学生物学的展開

中で良い仕事をしなかったら研究者として生きている意味がない。担当した木質資源化学分野は，

これまで続けてきた生理活性物質の中でも，ラ

学部は森林科学科に属し，研究科は応用生命科学

イフワークに関わる分子が，放線菌 Streptomyces

専攻に属していた。実験的なハイブリッドの研究

spiroverticillatus の二次代謝産物トウトマイシン
12）と Streptomyces griseochromogenes（tautomycin）

室であった。
研究室のテーマとして，私がこれまで続けてきの生産するトウトマイセチン（tautomycetin）13）でた生理活性物質の研究に加え，有機化学を基盤とある（図 2）。特異な構造とオカダ酸（okadaic acid）

した人工リグニンの創製，森林や木材と確実に関の構造との類似性を明らかにしたことがきっかけわっているに違いない未知の微生物や樹木の生産となり，北大遺伝子病制御研究所の菊池九二三教する新たな生理活性物質の探索を提案した。ま

授の研究室との共同研究によりトウトマイセチン

た，先代の教授から開発した HBS パルプに関すが世界唯一のタンパク質脱リン酸化酵素 1 型

る研究も続けてほしいと要請され，木材に変えて （PP1）の特異的阻害剤となることが判明した 14）。
稲藁・麦藁・籾殻などの農業残渣からのバイオリ

トウトマイセチンを動物細胞に作用させると，ファイナリー研究も行った。2008 年の改組により細胞内のタンパク質脱リン酸化酵素 2 型（PP2A）

農学院・応用生物学専攻・生命分子化学講座・木の機能を保持したまま，PP1 の作用を完全に阻害

質生命化学研究室となった。

することができた。かくして，トウトマイセチン

北大でのスクリーニングでは，神経突起伸長阻を PP2A の特異的阻害剤であるオカダ酸とセット

害物質インドカルバゾスタチン C 及び D ，オートで使用することで，真核生物に於ける二つの主要-エ ポ ジ ム ノ ラ ク タ ム
フ ァ ジ ー 誘 導 物 質（＋）

なタンパク質脱リン酸化酵素である PP1 と PP2A

-epogymnolactam） を新規物質として見いだ（（＋）の細胞内での役割を明確に区別して解析することした。また，後述する難培養放線菌の生育因子の探が可能となった 15,16）。

10）

11）

図 2. トウトマイシンとトウトマイセチンの構造106（ 6 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

さらに，トウトマイセチン自身が免疫抑制剤や

72―2

June 2019

用可能であることがあらためて示された。

抗がん剤のリード化合物として重要であるだけでなく，PP1 が “ がんや神経疾患の治療法 ” の標的となる可能性を示すことができたのは人類にとって2-4. 難培養放線菌の新規クラス生育因子の発見朗報である。
トウトマイセチンは唯一の PP1 特異的阻害剤と

これまで，微生物由来の薬剤は，多く見積もっして世界中で使われている。構造は機能を語るとても，わずか 1% の培養可能な微生物から発見さ云われるが，農学的視点に加え，有機化学と細胞れていたにすぎない。もし残りの 99% 以上の難培

生物学を習得することで，構造式から機能を推定

養微生物を培養できれば，薬剤開発の可能性が格し，作業仮説を構築することが可能となる。

段に広がり，人類の生存・福祉に直接・間接に貢13）

トウトマイセチンを用いて，リボソームタンパ

献できる可能性がある。

ク質 S6（RPS6）の ser247 のリン酸化・脱リン酸

本研究では，産業技術総合研究所で分離された化が ATM（ataxia telangiectasia mutated）キナーゼ

難 培 養 放 線 菌 Leucobacter sp. ASN212 に 着 目 し

及び PP1 により制御されることを発見した仕事にた。この難培養放線菌はα-プロテオバクテリア鋼

関 連 し て，我 々 は ト ウ ト マ イ セ チ ン：PP1に属する Sphingopyxis sp. GF9 の培養濾液の添加（TC:PP1）複 合 体 の 推 定 構 造 を 報 告 し た。 により増殖することが観察されていたが，詳細な

17）

TC:PP1 複合体の結晶化も試みたが成功していなかった。最近，その結晶構造が Choy らにより報告された。

増殖機構は長年の間不明であった。

GF9 株の最適培養条件を探索後，100 L タンク
培養装置による培養を複数回行うことにより，

18）

PP1 との複合体を形成した結晶中でのトウトマ

210 L の培養液を得た。計算上，オリジナルの培養

イセチンの立体配座は，我々が提唱した立体配座

液 1 トン分に相当する。最適化された分離条件をと類似していたが，彼らの結晶構造では，システ

用い，各精製段階で ASN212 株の生育促進活性をイン残基（C127pp1）が末端二重結合と 1,6- 共役付

測定することで，新規構造を持つ生育因子ジンク

加していた。有機化学反応ではα,β,γ,δ- 不飽和ケト

メチルフィリン I（zincmethylphyrin I, 0.8 mg），ジンに対して 1,4- 付加が優先する。トウトマイセチ

ン ク メ チ ル フ ィ リ ン III （zincmethylphyrin III,ンではβ 位にエチル基が置換しており，PP1 特異

2.0 mg）を発見した。さらに，ジンクコプロポル

的システイン残基 C127pp1 が末端二重結合の近傍

フィリン I（zinc coproporphyrin I, 0.8 mg），コプロに存在しているために 1,6- 付加反応が優先するとポルフィリン I（coproporphyrin I, 0.3 mg），ジンク

考えられる。自然のデザインはやはり面白い。

フィリン（zincphyrin, 3.0 mg），コプロポルフィリ

他のセリン／スレオニンホスファターゼである

ン III（coproporphyrin III, 1.2 mg）を，新規クラス

PP2A, PP5, PP4, PP6 に対する IC50 は，彼らの実験の生育因子として単離構造決定することに成功し

条 件 に 於 い て PP1 の IC50 の 139〜2657 倍 で あ った。これらの生育因子はピコモーラからナノモー

た。PP2B に加え，チロシンホスファターゼであラーという超低濃度で ASN212 株の生育を誘導す

る SHP2, SHP1, Lyp, PTP1B, PTPa, HePTP, CD45,

る。また，これらの生育因子はより高濃度で GF9

VHR, CDC12A に 対 す る IC50 は PP1 の IC50 の株の生育を阻害し，セントリプレップ -50 を利用

10 〜10 倍以上である。

した共培養に於いて ASN212 株の生育を促進する

トウトマイセチンは PP1 特異的阻害剤として使ばかりでなく，GF9 株の生育曲線の落ち込みを防

4

5

18）

June 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2

107（ 7 ）図 3. Sphingopyxis sp. GF9 から難培養放線菌 Leucobacter sp. ASN212 への Hem 生合成リレー

ぎ ASN212 株の増殖と同調して特徴的な 2 段目の増殖が観測された事から，両株には相利共生の関係が成り立つと考えられた。

19）を提唱した 20）。
我々は最近，ASN212 株が Hem 生合成の標準経路の前半の生合成遺伝子に欠損を持つことを見い

生育因子の構造から，その標的を呼吸鎖としてだした。ASN212 株は GF9 株から新規経路の Hem仮説をたてた。天然の生育因子に見られる亜鉛錯

生合成酵素の基質となる生育因子を受け取ること

体以外に，合成したコプロポルフィリン鉄錯体にでプロトヘムを合成し，初めて好気呼吸ができるも ASN212 株の増殖活性が見られた。

。
ようになり生育が可能になると理解できる（図 3）

生育因子生産株である GF9 株を初めとした多さらに，α-プロテオバクテリア（GF9 株）とア

くの菌は，好気呼吸に必須なプロトヘムを標準生

クチノバクテリア（ASN212 株）の相利共生は，こ合 成 経 路 に よ り 生 合 成 す る。し か し な が ら， のペアに特有なものではなく，微生物の生存戦略

ASN212 株を含むアクチノバクテリア門やフィルとしてかなりの普遍性がある証拠を得ている。標ミクテス門に属するグラム陽性細菌は標準経路か

準 hem 生合成系が機能している微生物に対してら，コプロポルフィリン（coproporphyrin）→コプ

は過剰なコプロポルフィリン類は活性酸素を生成

ロヘム（coproheme）を経た新規経路によりプロさせる増殖阻害物質として作用し，Hem 生合成系

トヘム（protohem）を生合成する事から，ASN212に欠損があり新規経路を持つ微生物に対しては，

株のコプロポルフィリン類による増殖メカニズム

コプロポルフィリン類がプロトヘム合成の基質と108（ 8 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2

June 2019

して有用と考えられる。事実，γ-プロテオバクテ

parvum を感染させた SCID マウスの排出オーシス

リア鋼に属する微生物にもコプロポルフィリンをト数を顕著に減少させる IMPDH/GMPR 阻害剤と基 質 と す る HemH を 有 し て い る も の が あ り， してのジスルフィラム（disulﬁram）の再発見 34）な

HemQ（chlorite dismutase）の遺伝子がバクテリア

ど，多数の生理活性物質が私にインスピレーョン

や古細菌に見られる古い遺伝子であることから， を与え，化学と生物の狭間にある「隠された自然
アクチノバクテリア門やフィルミクテス門以外に界の秘密」を少しずつ明らかにしていく楽しみをも，かなりの微生物が HemQ 関連酵素を有してい与えてくれた。
若い頃からの座右の書である，H.C.Brown 著

る可能性が出てきた（投稿準備中）。

一連の研究は，プロテオバクテリアの古細菌へ 「ボラン―私はいかにして研究を進めたか―（守屋の細胞内共生により真核細胞の共通の祖先

一郎訳）」，宮田親平著「科学者達の自由な楽園」，（LECA）が誕生したとする説を彷彿とさせる興味先に挙げた梅澤浜夫著「抗生物質を求めて」，農学

深い発見である（図 3）。

を選ぶのに決定打となった坂口謹一郎著「日本の今まで報告されてきた難培養微生物に対する複酒」，「世界の酒」。本からの影響に加え，沢山の優数の生育因子の構造を眺めてみると，呼吸鎖に対れた研究者，学生との出会いが研究に対するモチ

する電子伝達体として機能するキノン類や，プロ

ベーションの維持に役だった。抗生物質の化学合

トヘムの合成に必須な鉄イオンを包摂できるシデ

成から研究の世界に入った私の，もう一つのひそロフォア類である事から，生育因子による難培養やかな関心は研究を通じて，人類の生存と福祉に

微生物の呼吸鎖への貢献はかなり一般的なのかも貢献することにあった。それは間接的であっても

しれない。

良い。
約 40 数年間の研究生活を振り返ってみて，生2-5. その他の生理活性物質

化学試薬として実用化された分子が 3 種類，動物
薬や医薬として臨床試験や前臨床試験に入った分

スパロキソマイシン（sparoxomycin）A1,A2，イ子が 2 種類。およそ 10 年ごとに研究環境を変え，

ンドカルバゾスタチン（indocarbazostatin），イン

いずれも隠れ家のような小さな研究室で，学生やドカルバゾスタチン C,D,（＋）-エポジムノラクタ

若い研究者仲間と日々の研究を楽しみながら，こ，細胞応答の異なる側鎖

つこつと業績を積み上げてきた。2017 年度の日本

C-6 アナログとオートファジー阻害活性を示す側

農学賞・読売農学賞の受賞はその集大成と云える

鎖 C8 アナログの発見

22），MurA を標的とする 6-

かもしれない。ResearcherID によると，2019 年 3

チューリッポシド B（6-tuliposide B）の初の全合

月 6 日時点での総被引用数は 4498 回，十数名の小成 23）と新規機能の発見 24,25,26），テルペンヒドロペ

さな研究室としては比較的多い方かもしれない。

ルオキシド（terpene hydroperoxide）によるメチル

本総説を終えるにあたって，学生時代や若手研

ムの発見

11）

と全合成

21）

グリオキサール（MGO）の分解機構の解明， 究者の時に励まされた H.C.Brown 博士のフィロ

27）

PPARγの隠された活性化誘導剤として再発見した

ソフィーと言葉を少し変え，次代を担う研究者にミコフェノール酸（mycophenolic acid） の構造

贈りたい。ほとんどの微生物は，その性質が解明

から派生した，薬剤ターされておらず，これを解明することは科学者の最ゲットとしての Trypanosoma congolense GMP リ

優先課題の一つとみなせる。微生物や生理活性物

ダクターゼ（GMPR）の発見 33），Cryptosporidium

質に関する研究には，発見される事を待っている28）

活性相関研究29,30,31,32）

June 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

新大陸が存在する事は疑う余地がない。熱意と希72―2

109（ 9 ）2002; 58: 3579–88.
）
Ubukata M, Tamehiro N, Matsuura N:
6
望を持って研究している楽観主義者はこの新大陸
Indocarbazostatin, a novel inhibitor of NGFを発見するに違いない。
induced neurite outgrowth from rat
Pheochromocytoma PC12 cells. J Antibiot.
1999; 52: 921–4.
“Tall oaks from little acorns grow.”
7）Matsuura N, Tamehiro N, Andoh T, Kawashima
A, Ubukata M: Indocarbazostatin and
謝辞
indocarbazostatin B, novel inhibitors of NGF本総説は主に富山県立大学および北海道大学に
induced neuronal differentiation in PC12 cells.
I. Screening, taxonomy, fermentation and
おいて，多くの学生諸氏，ポスドク，共同研究者，
biological activities. J Antibiot. 2002; 55: 355–
教員の協力と，科学研究費補助金，公益財団法人
62.
発酵研究所などの研究助成金により得られた成果
8）Tamehiro N, Matsuura N, Feng Y, Nakajima N,を基にしている。記して深謝したい。
Ubukata M: Indocarbazostatin andindocarbazostatin B, novel inhibitors of NGFinduced neuronal differentiation in PC12cells.
利益相反自己申告
II. Isolation, physicochemical properties and
申告すべきものなし。
structural elucidation. J Antibiot. 2002; 55: 363–
70.
9）Matsuura N, Aradate T, Sasaki C, et al.:
〔この総説は，1995 年度住木・梅澤記念賞受賞者
Screening system for the Maillard reaction
生方 信博士が受賞後の研究をまとめたものです。
〕
inhibitor from natural product extracts. J HealthSci. 2002; 48: 520–6.
引用文献10）F e n g Y, M a t s u u r a N , U b u k a t a M :Indocarbazostatins C and D, new inhibitors of1）Ubukata M: Lessons from biologically active
NGF-induced neuronal differentiation in PC12
small molecules. In: Agricultural science forcells. J Antibiot. 2004; 627–33.
human sustainability. Hashidoko Y, et al.（ed.））
Mitsuhashi
S, Shindo C, Shigetomi K, Miya11
Kaiseisha Press, 2012. p. 58–61.
moto T, Ubukata M:（＋）-Epogymnolactam, a2）Ubukata M: The logic of biologically active
novel
autophagy inducer from mycelial culture
small molecules: amazing ability ofof
Gymnopus
sp. Phytochem. 2015; 114: 155–9.
microorganisms. Biosci Biotechnol Biochem.
12）Ubukata M: Tautomycin, a dynamic bioactive
2018; 82: 1063–72.
substance, In Recent Res. Devel, In Agricultural3）Nakajima N, Saito M, Ubukata M: Preparation& Biological Chem, 1. Research Signpost.
and reaction of 4-methoxybinzyl（MPA） and1997; 363–84.
3,4-dimethylbenzyl（DMPM）perﬂuoroimidates.
13）Ubukata M: Tautomycetin, protein phosphatase
Tetrahedron Lett. 1998; 5565–68.
1 speciﬁc inhibitor, opened the door for4）Nakajima N, Sato M, Ubukata M: Activatedunderstanding the role of PP1 in Minkowski
dimethyl sulfoxide dehydration of amide and its
space. In: Atta-ur-Rahman FRS, Choudhary MI
application to one-pot preparation of benzyl（eds.） Frontiers in drug design & discovery,
type perﬂuoroimidates. Tetrahedron 2002; 58:
Vol.
9. Bentham Science Publishers, 2018. p.
3561–77.
203–30.
5）Nakajima N, Saito M, Kudo M, Ubukata M:）
Mitsuhashi S, Matsuura N, Ubukata M, Oikawa
14
Allyl, epoxy and glycosyl perﬂuoroimidates.
H, Shima H, Kikuchi K: Tautomycetin is a
One-pot preparation and reaction. Tetrahedronnovel and speciﬁc inhibitor of serine/threonine

110（ 10 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

protein phosphatase type 1, PP1, Biochem
Biophys Res Commun. 2001; 287: 328–31.
15）Mitsuhashi S, Shima H, Tanuma N, et al.:Usage of tautomycetin, a novel inhibitor ofprotein phosphatase 1（PP1）, reveals that PP1 isa positive regulator of Raf-1 in vivo. J Biol
Chem. 2003; 278: 82–8.
16）Mitsuhashi S, Shima H, Li Y, et al.:Tautomycetin suppresses the TNFα/NF-κB
pathway via inhibition of IKK activation. Int J
Oncol. 2008; 33: 1027–35.
17）Li Y, Mitsuhashi S, Ikejo M, et al.: Relationshipbetween ATM and ribosomal protein S6
revealed by the chemical inhibition of Ser/Thr
protein phosphatase type 1. Biosci Biotechnol
Biochem. 2012; 76: 486–94.
18）Choy MS, Swingle M, DʼArcy B, et al.: PP1:
Tautomycetin complex reveals a path toward thedevelopment of PP1-speciﬁc inhibitors. J Am
Chem Soc. 2017; 139: 17703–6.
19）Bhuiyan MNI, Takai R, Mitsuhashi S, et al.:Zincmethylphyrins and coproporphyrins, novel
growth factors released by Sphingopyxis sp.,enable laboratory cultivation of previously
uncultured Leucobacter sp. through interspecies
mutualism. J Antibiot. 2016; 69: 97–103.
20）Takai R, Shigetomi K, Kamagata Y, Ubukata M:
Growth mechanism of uncultured
actinobacterial strain Leucobacter sp. ASN212
by zinc coproporphyrin. Heterocycles 2017; 95:
145–51.
21）Okado Y, Shigetomi K, Mitsuhashi S, Ubukata
M : F i r s t t o t a l s y n t h e s i s o f （ ＋）epogymnolactam, a novel autophagy inducer. J
Antibiot. 2015; 68: 721–4.
22）Ueda K, Okado Y, Shigetomi K, Ubukata M:
Novel autophagy modulators: design andsynthesis of （＋）-epogymnolactam analogues
and structure–activity relationship. Bioorg Med
Chem. 2018; 26: 5159–68.
23）Shigetomi K, Kishimoto T, Shoji K, Ubukata
M: First total synthesis of 6-tuliposide B.
Tetrahedron: Asymmetry 2008; 19: 1444–9.
24）Shigetomi K, Shoji K, Mitsuhashi S, Ubukata
M: The antibacterial properties of 6-tuliposide
B. Synthesis of 6-tuliposide B analogues and72―2

June 2019

structure-activity relationship. Phytochem.
2010; 71: 312–24.
25）Shigetomi K, Omoto S, Kato Y, Ubukata M:
Asymmetric total synthesis of 6-tuliposide B
and its biological activities against tulip fungi.
Biosci Biotechnol Biochem. 2011; 757: 718–22.
26）Shigetomi K, Olesen SH, Yang Y, Mitsuhashi S,
Schönbrunn E, Ubukata M: MurA as a primarytarget of tuliposide B and 6-tuliposide B. Biosci
Biotechnol Biochem. 2013; 77: 2517–9.
27）Nagamatus R, Mitsuhashi S, Shigetomi K,
Ubukata M: Cleavage of α-dicarbonylcompounds by terpene hydroperoxide. Biosci
Biotechnol Biochem. 2012; 76: 1904–8.
28）Ubukata M, Takamori H, Ohashi M, et al.:
Mycophenolic acid as a latent agonist of PPAR
γ. Bioorg Med Chem Lett. 1007; 17: 4767–70.
29）Batovska DI, Kim DH, Mitsuhashi S, Cho YS,
Kwon HJ, Ubukata M: Hydroxamic acidderivatives of mycophenolic acid inhibit histone
deacetylase at the cellular level. Biosci
Biotechnol Biochem. 2008; 72: 2623–31.
30）Mitsuhashi S, Takenaka J, Iwamori K, Nakajima
N, Ubukata M: Structure–activity relationships
for inhibition of inosine monophosphate
dehydrogenase and differentiation of K562 cells
among the mycophenolic acid derivatives.
Biorog Med Chem. 2010; 18: 8106–11.
31）Sunohara K, Mitsuhashi S, Shigetomi K,
Ubukata M: Discovery of N-（2,3,5-triazoyl）
mycophenolic amide and mycophenolic
epoxyketone as novel inhibitors of human
IMPDH. Bioorg Med Chem Lett. 2013; 23:
5140–4.
32）Suganuma K, Sarwono AEY, Mitsuhashi S, etal.: Mycophenolic acid and its derivatives aspotential chemotherapeutic agents targeting
inosine monophosphate dehydrogenase in
Trypanosoma congolense. Antimicrob Agents
Chemother. 2016; 60: 4391–3.
33）Sarwono AEY, Suganuma K, Mitsuhashi S, etal.: Idenitification and characterization of
guanosine 5′-monophosphate reductase of
Trypanosoma congolense as a drug target.
Parasitol Int. 2017; 66: 537–44.
34）Sarwono AEY, Mitsuhashi S, Kabir MHB, etJune 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

al.: Repurposing existing drugs: identiﬁcation ofirreversible IMPDH inhibitors by high-72―2111（ 11 ）throughput screening. J Enzyme Inhib Med
Chem. 2019; 34: 171–8.

Biologically active small molecules: A logical expansion
Makoto Ubukata
Graduate School of Agriculture, Hokkaido University,
Sapporo, Hokkaido 060–8589, Japan
New molecules, new methods, and new concepts, these were my longstanding goals. For me
who has been criticized or advised that the scope of research is too broad, by having the axis of
biologically active small molecules produced by microorganisms, I was able to ﬁnd a focusedresearch area. This paper will focus on my researches after receiving the Sumiki-Umezawa
Memorial Award, and I describe my own way of thinking about biologically active small
molecules.