バイオサイエンスデータベースセンター統合化推進プログラム「ゲノム情報に基づく疾患・医薬品・環境物質データの統合」

自分の健康を守るデータベース
京都大学化学研究所

金久
2013年10月5日

實トーゴーの日シンポジウム©2013 金久 實 (京都大学) licensed under CC表示2.1日本

Where is the Life we have lost in living?
Where is the wisdom we have lost in knowledge?
Where is the knowledge we have lost in information?
Where is the information we have lost in data?

T.S. Eliot, "The Rock", Faber & Faber 1934

DIKW Hierarchy

WisdomComputationalalgorithms

Knowledge
Information
Data

Reference
databases

KEGG とは

1. KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)
ゲノムをはじめとした生命科学のビッグデータ（ハイスループット実験データ）を解釈し有効利用するために、1995年より京都大学化学研究所金久研究室が開発・提供

2. 生命システムの機能に関する知識のレファレンス
細胞・個体・エコシステムといった生命システムの機能に関する実験事実を、分子ネットワーク（KEGGパスウェイマップ、BRITE機
能階層、KEGGモジュール）として知識集約

3. ゲノムと生命システムをつなぐ辞書
ゲノムと生命システムをつなぐ KEGG Orthology (KO) システムにより、全ゲノム配列既知の生物種すべてで分子ネットワークを再構築
KEGG ウェブサイトへの月間ユニークビジター数
50万
KEGG 論文8編(NAR DB Issues)の合計引用回数 8,000 以上

KEGG MEDICUS とは（本研究開発のまとめ）
1. トランスレーショナル・バイオインフォマティクス
疾患・医薬品・環境物質など社会的ニーズの高いデータを、ゲノム情報を基盤とした生体システム情報として統合し、最先端の研究と社会との架け橋となる統合データベースを開発

2. 疾患・医薬品に関する知識のレファレンス
生体システムに対するゆらぎの概念で、疾患・医薬品に関する知識を KEGG の分子ネットワークに統合

3. 医薬品添付文書の統合
日本・米国の医薬品添付文書を統合し、研究者コミュニティだけでなく、医療従事者や一般の人々にも有用な情報を提供
自分の健康は自分で守るという意識改革を目指したツール群を開発
KEGG MEDICUS サイトへの月間ユニークビジター数
研究開発開始時の月間ユニークビジター数

20万4万

トランスレーショナル・バイオインフォマティクス

対象

役割

例

研究者

研究成果（とくにビッグデータからの）を実社会で活用するための情報技術とリソースを提供

個別化医療
ドラッグディスカバリー
感染症対策

一般の人々

個人の関心事（とくに健康状態）に対して科学的理解を深めるための情報リソースを提供

参加型医療
セルフメディケーション
環境保全

KEGG MEDICUS における疾患・医薬品の知識集約「分子ネットワークのゆらぎ状態」としての疾患「分子ネットワークへのゆらぎ物質」としての医薬品・環境物質診断マーカー
ゲノムのゆらぎ（先天的・後天的な変異等）
環境のゆらぎ（病原菌,体内細菌叢を含む）

生体システム（分子ネットワーク）

治療薬

KEGG DISEASE
疾患エントリ (H 番号)
病因遺伝子
環境因子
病原体ゲノム診断マーカーAs of September 27, 2013

疾患
健康状態

ゲノムバイオマーカー

KEGG DRUG
1,301
3,274
1,015
348586

医薬品エントリ (D 番号）
ターゲット
薬物代謝酵素トランスポーター
ゲノムバイオマーカー
CYP 阻害・誘導
トランスポーター阻害･誘導10,031
4,256689
187
209355154

KEGG DRUG: 医薬品に関する知識のレファレンス
D 番号
一般名
商品名

D09731
クリゾチニブザーコリ

添付文書へのリンク

化学構造

効能･効果

KEGG DISEASE
へのリンク

適応症
ターゲット（パスウェイ）
相互作用
開発の歴史
医薬品分類

薬物代謝
ゲノムバイオマーカー
薬物間相互作用KEGG リソースへのリンク
KEGG パスウェイマップ: 非小細胞肺がん

抗腫瘍薬（プロテインキナーゼ阻害薬）の構造マップ
2001

イマチニブ（グリベック）
EML4-ALK
融合遺伝子
2007 Mano2011

クリゾチニブ（ザーコリ）

医薬品添付文書の統合
KEGG マッピング
ゲノムメタボローム
医薬品

ATC 分類遺伝子→ K 番号
化合物→ C 番号
添付文書･商品 → D 番号

KEGG DRUG

添付文書･商品

KEGG 分子ネットワーク

添付文書のID
JAPIC ID (8桁)（米国）
DailyMed setId

L 抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬
L01 抗悪性腫瘍薬
商品のID
L01X その他の抗悪性腫瘍薬
JAPIC ID (11桁)FDA NDCL01XE プロテインキナーゼ阻害薬
YJ コード・・・・・・・・
L01XE01 イマチニブ
D08066 イマチニブ
D01441 イマチニブメシル酸塩 (JP16)00050712 グリベック (ノバルティスファーマ)
4291011F1028 グリベック錠100mg (ノバルティスファーマ)
・・・・・・・・
L01XE16 クリゾチニブ
D09731 クリゾチニブ (JAN)
00060351 ザーコリ (ファイザー)4291026M1023 ザーコリカプセル200mg (ファイザー)4291026M2020 ザーコリカプセル250mg (ファイザー)KEGG MEDICUS で「Crizotinib」を検索

Googleで「ザーコリ」を検索

医療用医薬品添付文書: ザーコリ

KEGG MEDICUS 医薬品情報
H2ブロッカー「ガスター」を検索
医療用医薬品

一般用医薬品

先発品・後発品の商品一覧

有効成分は同じでも添加物に違いがある

有効成分・添加物検索「乳糖」を含まない「ファモチジン」を検索

医薬品相互作用データベース

高コレステロール血症治療薬（スタチン）「クレストール」• 添付文書より併用禁忌・併用注意の相互作用を網羅的に抽出• 医薬品名や医薬品グループ名を規格化する辞書を用いて KEGGエントリ（C/D/E 番号）に対応づけ• 毎月の添付文書の更新に対応

医薬品相互作用チェック• 医療用医薬品および一般用第１類医薬品の相互作用と重複投与をチェック• お薬手帳の医薬品リスト、またはウェブインターフェースから入力した医薬品リストに対応• 根拠となる情報が記載された添付文書へのリンクを提供

KEGG お薬手帳ウェブブラウザのローカルストレージを利用• 自分が使用している処方薬・OTC 薬を自分で管理し、病院や薬局で情報を共有• お薬一覧にある医薬品間の併用禁忌、基本情報に登録された副作用歴や妊婦等に対して禁忌の医薬品、健康診断の検査値に基づく肝障害・腎障害等と禁忌の医薬品を自動検出• 個人のゲノム情報（とくに薬物代謝酵素の遺伝子多型）とのチェック機能も導入予定

ゲノムバイオマーカー• がんの標的（融合遺伝子、過剰発現、遺伝子変異など）• その他の標的（遺伝子多型）• 薬物代謝（遺伝子多型）• 先天性代謝異常（遺伝子欠損）

抗血液凝固薬「ワーファリン」

ワーファリンのターゲット
VKORC1
ワーファリンの代謝酵素
CYP2C9

個人のゲノム情報に基づくワーファリンの投与量
DailyMed 米国添付文書

ビタミンK合成サイクル

ビタミンK依存の血液凝固カスケード
VKORC1: vitamin K
epoxide reductase

γ-glutamylcaroboxylase

K2

K1

薬物代謝酵素の遺伝子多型
乳がん治療薬「タモキシフェン」
その他の例
遺伝子多型CYP2C9*1 (wild type)*2 (C430T/R144C)*3 (A1075C/I359L)

CYP2C19*1 (wild type)*2 (G681A)*3 (G636A)*17 (-806C>T)UGT1A1*28 (TA repeat)*6 (G211A / G71R)

タモキシフェン
（プロドラッグ）

エンドキシフェン（活性代謝物）遺伝子多型

CYP2D6*1 (wild type)*2*3*4*5*10

酵素活性正常
正常
欠損
欠損
欠損低下

日本人に多い (*1/*10, *2/*10, *10/*10)

今後の展望1. KEGG DISEASE を疾患のレファレンスデータベースへ

2. 自分の健康を守るために有用な薬物代謝酵素の遺伝子多型
CYP2C19*1 (WT)*2 (G681A) 日本人に多い*3 (G636A)*17 (−806C>T)*1/*1*1/*2 *1/*3*2/*2 *2/*3 *3/*3*1/*17 *17/*17

Exensive metabolizer (EM)Intermediate metabolizer (IM)Poor metabolizer (PM)Ultrarapid metabolizer (UM)3. 病原体ゲノムからフェノタイプへ
病原性、薬剤耐性などのシグネチャー
モジュール

4. コミュニティからの知識獲得
病因遺伝子の変異や多型の詳細ではなく、分子ネットワークの知識を集約

日本の研究者コミュニティがもつ知識をKEGG MODULE に蓄積できるようにする代謝ネットワークの構築原理

map01200
Carbon metabolism

Kanehisa, M.; Chemical and genomic evolution of enzyme-catalyzed reaction networks.
FEBS Lett. 587, 2731-2737 (2013). (Special issue: A century of Michaelis - Menten kinetics)

DIKP Hierarchy

Principle
Computationalalgorithms

Knowledge
Information
Data

Reference
databases