ニッポンハム食の未来財団

2019 年度個人研究助成

研究完了報告書

研究課題名

低アレルゲン化食品を用いた魚アレルギーに対する新規治療法の開発

フリガナ

ナカジマ

代表者名

中島

所属機関

ヨウイチ

陽一

（機関名）

藤田医科大学医学部小児科学（役職名）

講師

本助成金による発表論文，学会発表

未研究結果要約
複数の魚に症状をきたす魚アレルギー患者では魚全般の除去を指示される場合もある。魚はビタミン D の主要な供給源であり、魚アレルギー患者が摂取可能な魚種を増やすことは栄養面で重要と考えられる。魚アレルギーは卵や小麦、乳などと比べて自然耐性を獲得しにくいとされており、多魚種にアレルギーがある重症な患者では治療的介入が必要と考えている。
食物アレルギーの治療である経口免疫療法は、有効であるが安全性の問題が解決されていない。
より安全な治療をめざし、世界に先がけて独自の酵素処理で低アレルゲン化した魚肉粉末を開発した。魚アレルギー患者 7 名に使用し安全で有効な結果を得ている。本研究ではこの治療を用いた多施設共同ランダム化プラセボ比較試験を行い、安全で有効な魚アレルギー治療法であることを証明することを目的とした。我々の治療法は、日々の予想外の副反応の危険を恐れながら経口免疫療法を行っている食物アレルギー患者にとって、患者・家族の負担を減らす画期的な方法である。また、アレルゲンの交差性からサケによる治療にて、他の魚の摂取も可能となりうる。
1

全国の 10 施設で患者登録施設となり、治療が開始されたのが 7 例で、2 例が 6 か月のランダム化比較試験を終了した。1 例は味の好みの問題で治療継続を中止したが、ほか 6 例は大きな副反応を起こすことなく治療が継続できている。治療効果については比較試験の途中であるためまだ公表できない。

研究目的
魚アレルギーは 2016 年の疫学調査で 1）、即時型アレルギーの原因食品として 10 番目と少なくない。魚の主要アレルゲンであるパルブアルブミンは魚種間で共通抗原性を有するため、魚アレルギ
ー患者は複数の魚で症状を示し、全ての魚を除去される場合もある。一方で、魚はビタミン D や DHAや EPA といった多価不飽和脂肪酸の主要な供給源として重要で、除去に伴う魚アレルギー児でのビタミン D 欠乏性くる病も問題となっている。魚アレルギー患者を治療し摂取可能な魚を増やすことは、小児の発育面で極めて重要である。
魚アレルギーは鶏卵、牛乳、小麦などと比べると自然耐性を獲得しにくいとされており 2)、何らかの治療的介入が必要な症例もみられる。食物アレルギーに対する根本的な治療法として経口免疫療法の有効性が鶏卵 3）、乳 4)、小麦 5)、ピーナッツ 6)などで報告されている。経口免疫療法の問題点
として、治療中にアレルギー症状を誘発することがほぼ必発であり、時に集中治療室での管理が必要な重篤な副反応をきたす例もあり、安全性の面で大きな課題がある。より安全で有効な治療法の開発が望まれている。
経口免疫療法の安全性を高めるために、アレルゲン性を低下させた食品を用いる方法がある。我々は、既に市販されている食品酵素を用いてサケを低アレルゲン化した粉末を作成した。IgE 結合能が減弱していることは ELISA で、T 細胞刺激能を有していることは Flow cytometry で確認している。これまでに多魚種アレルギー患者 7 名での pilot study では、6 か月から 1 年ほど治療により、5 名がサケの摂取可能量が増加し、その後にサケが摂取可能となっている。治療中にアレルギー症状は一度も誘発されておらず、安全かつ有効な治療であることが示唆されている。
この治療法の有効性と安全性を証明するために、多施設共同、ダブルブラインド無作為化プラセ
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ボコントロール試験を行うことを計画した。この治療にてサケの摂取可能な量が増加し、その後に自由なサケの摂取が可能となり、副反応なく安全に治療できることを評価する。
このような手法での低アレルゲン化食品による治療法が成功すれば、ほかの食品にも同様の手法が応用することで、安全で有効な食物アレルギー治療の一つとなりうる。

研究計画及び研究手法（1）

多施設共同プラセボを用いたランダム化比較試験（図 1）

対象：サケを含む複数の魚種にアレルギーを有する 5 歳以上とする。
治療群は低アレルゲン化サケ粉末を、プラセボ群は鶏肉だしを用いる。サケの負荷試験は常に統一した食品で行うためにサケソーセージを作成して用いる。また対照としてアジのソーセージでの負荷試験も行う。サケ負荷試験で誘発閾値が 20g 未満の症例を登録しランダム化を行う。患者は、低アレルゲン化サケ粉末または鶏肉だしを 1g/日、連日摂取し、6 か月後に負荷試験でサケとアジの摂取量の増加の有無を確認する。20g 以上摂取可能となった場合には治療終了とする。20g 未満で症状がでた場合には治療を続けることができ、またプラセボ群はその後に治療群に入ることを可としている。治療中の評価項目とその間隔は表 1 のように行い、最長 2 年の治療は可としている。

図 1 ランダム化プラセボ比較試験の方法

・主要評価項目は、最初の 6 か月間でサケの摂取可能量の変化。
・副次評価項目は、アジの摂取可能量の変化、血液検査でのサケ IgG4、や魚特異的 IgE 抗体価、パルブアルブミン抗体価、好塩基球活性化試験などの免疫学的な変化。
・安全性評価は、治療に伴う副反応の有無。
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表 1 研究中の検査項目
治療開始前

6 か月後

12 か月後18 か月後24 か月後サケ負荷試験〇〇〇〇〇

アジ負荷試験〇〇〇〇〇

血液検査〇〇〇〇〇

皮膚試験〇〇〇〇〇（2）

計画通りに実施できた内容

治療を開始した 7 例中、治療食品に対する味の問題で治療を中止した 1 例を除き、6 名で大きな副反応なく治療を継続できている。
（3）

計画通りに実施できなかった内容

全国のアレルギーを専門とする 10 の施設を患者登録施設とした。これまで治療として除去が主体であった魚アレルギー患者に対してのエントリーの可否を判断するための食物経口負荷試験が行われた。基本的には重症な魚アレルギー患者を対象とており、治療開始前のサケソーセージの負荷試験を行い、20g 食べて陰性だった場合や主観症状のみの場合にはこの研究対象に入らないこととした。予想外にサケソーセージでの負荷試験で 20g 摂取し症状がない患者が多く、治療対象とならない症例が大多数であった。そのために 1 年経過したが、治療開始できたのは 7 例のみである。

4結果と考察・結果
全国の 10 の患者登録施設における実施数、完了数、中止数は以下の通りである。
実施数

完了数

中止数

中通総合病院（秋田県）

110

千葉市立海浜病院（千葉県）

311

国立病院機構福岡病院（福岡県）

100

帝京大学附属病院（東京都）

100

藤田医科大学（愛知県）

100

計

721

3-（3）で述べたように、予想に反して重症だと思われていた魚アレルギー患者の多くがサケソー
セージ 20g の負荷試験が陰性であったため治療対象としてエントリーされる症例数が少ない結果となった。実施中の症例についてはプラセボ比較試験中であるため治療効果の公表ができない。治療を中止した 1 例は、低アレルゲン化サケ粉末の味に対する患者の好みの問題であり、治療による副反応が中止理由ではなかった。ほかの症例については治療を中止するような重大な副反応を起こすことなく治療を継続できている。プラセボとの比較を行う最初の 6 か月治療が完了した 2 例はともに、治療の継続を希望された。

・所期の結果が得られたか全国の施設で評価がされているが、予想に反してエントリー患者が少なかった点である。魚アレ
ルギー患者の中には、摂取時の口腔内の違和感など軽微な主観症状のみの場合でも除去が継続されている例がある。こうした患者では、食物経口負荷試験では主観症状のみの場合には負荷試験を続行するため、客観症状なく 20g のサケソーセージが可能となったと考える。このままでは研究期間内に目標症例数を集めることが難しいと考えられた。サケのソーセージでの負荷試験にて計 20g 未5

満で客観的なアレルギー症状が誘発される患者をエントリー基準としていたが、研究分担施設の担当医師と会議を行い、計 20g で主観症状のみがある患者については、オプションとしてさらに 20gの摂取を追加し計 40g 摂取して客観的な症状が出た場合に治療対象とすることが可能なプロトコー
ルに変更し、症例数を集める努力をする。

・助成期間後に残された課題
治療効果の評価のために目標症例数をいかに確保するかが最大の問題となる。この研究においては評価をはっきりさせるために、じんま疹や咳など客観的な症状を呈する魚アレルギー患者を対象とした。しかし、臨床的には、口腔症状のみの魚アレルギー患者が治療により症状軽減し、魚の摂取が可能となるかをみることもサブグループ解析として評価することも考える。
Pilot study において、低アレルゲン化粉末を長期に使用しても治療効果が少ない例も存在している。治療がうまくいく例といかない例がその患者のアレルゲンの違いによるものなのかはわかっていない。比較試験を行うことで、こうした低アレルゲン化食品による治療に反応する患者と反応しない患者が明確となり、両者の血清を使用して、Immunoblotting を行い反応する蛋白の解析を行う
ことで、治療法の問題点を検討し、効果がなかった患者では別の酵素処理による治療を考えるなど治療法の改善にもつなげることができる。

・学会や論文発表の予定
二重盲検のランダム化プラセボ比較試験であるため、正式な論文発表や学会報告は治療のエントリーが目標症例数に達した場合か、研究期間である 2023 年 3 月を終了した後に行う。

今後の研究活動について
低アレルゲン化サケ粉末での魚アレルギーに対する治療が、ランダム化比較試験にて効果と安全性を証明できたならば、これを商品として広く提供することで、これまで魚全般の除去が必要であった全国の重症な魚アレルギー患者の治療が安全に行うことが可能となる。現在の低アレルゲン化

6サケ粉末にて治療効果がなかった例を解析することで治療食品の問題点を検討して、別の酵素処理を行うなどの新たな低アレルゲン化サケ粉末の開発も可能となる。
低アレルゲン化の手法が確立できれば、同様の手法での他の食品への応用を行うことで、安全で有効な食物アレルギー治療の開発を進めることができる。

参考文献
1）今井孝成, 杉崎千鶴子, 海老澤元宏. 消費者庁「食品アレルギーに関連する食品表示に関する調査研究事業」平成 23 年

即時型食物アレルギー全国モニタリング調査結果報告. アレルギー. 2016;

65:942-6
2）日本小児アレルギー学会食物アレルギー委員会作成 海老澤元宏, 伊藤浩明, 藤澤隆夫 監. 食物アレルギー診療ガイドライン 2016. 協和企画, 20163）Burks AW, Jones SM, Wood RA, et al. Oral immunotherapy for treatment of egg allergy inchildren. N Engl J Med. 2012;367:233-434）Longo G, Barbi E, Berti I, et al. Specific oral tolerance induction in children with very severe
cow’s milk-induced reaction. J Allergy Clin Immunol. 2008;121:343-7
5 ） Sato S, Utsunomiya T, Imai T, et al. Wheat oral immunotherapy for wheat-inducedanaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2015;136:1131-3.
6）Hofmann AM, Scurlock AM, Jones SM, et al. Safety of a peanut oral immunotherapy protocolin children with peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:286-91
以上7