統合データベース整備事業

疾患解析から医療応用を実現する DB 開発

２１年度 研究成果報告書

平成２２年３月
東京大学
東京大学
東海大学
株式会社

大学院医学系研究科
医学部附属病院
医学部
日立製作所

徳永

勝士
辻 省次
井ノ上 逸朗小池 麻子

本報告書は、文部科学省の科学技術試験研究委託事業による委託業務として、
東京大学大学院医学系研究科、東京大学医学部附属病院、東海大学医学部、及び株式会社日立製作所が共同で実施した、平成２１年度の「疾患解析から医療応用を実現する DB 開発（契約書第１条で定めた委託業務題目）」の成果を取りまとめたものです。

目次1.

……………………………

1

2. 平成 21 年度（報告年度）の実施内容……………………………

1

2.1 実施計画……………………………

1（１）標準 SNP DB の構築……………………………

1（２）GWAS DB の構築……………………………

1（３）リシークエンスによる臨床情報・ゲノム情報 DB の構築………………

2

2.2 実施内容（成果）……………………………

2（１）標準 SNP DB の構築……………………………

2（２）GWAS DB の構築……………………………

4

委託業務の目的（３）リシークエンスによる臨床情報・ゲノム情報 DB の構築

……………

12

（４）プロジェクトの総合推進……………………………

15（５）ＤＢアクセス状況について……………………………

15

2.3 成果の外部発表……………………………

15

2.４ 活動（運営委員会の活動等）……………………………

15

2.5 実施体制……………………………

16

2.6 整備実績一覧……………………………

17

別紙
学会等発表実績……………………………

21

１．委託業務の目的
ゲノムワイドな SNP タイピングおよび疾患原因・関連遺伝子のリシークエンスを行い、臨床情報とゲノム・遺伝子情報との関連性を解析してデータベース（DB）化するとともに、希望者には所定の手続きもしくは審査を経て、データの再配布を行う。この DB をより多くの研究者等が利用することにより、疾患の遺伝要因の解明や、遺伝子診断、疾患の分子疫学等の研究が促進され、個別化医療の実現が加速されることを目的とする。このため、東京大学大学院
医学系研究科、東京大学医学部附属病院、東海大学、日立製作所が共同して以下の３つの業務を行う。
(1)標準 SNP DB の構築（東京大学大学院医学系研究科が主担当として DB を構築、東海大学が統計遺伝学手法を分担）(2)GWAS（ゲノムワイド関連解析）DB の構築（東京大学大学院医学系研究科が主担当として DB を構築、東海大学が統計遺伝学的手法等および日立製作所が、外部機関が産出した GWAS
データ処理と Bioinformatics 的手法を分担）(3)リシークエンスによる臨床情報・ゲノム情報 DB の構築（東京大学医学部附属病院が主担
当として第１次 DB を構築、東京大学大学院医学系研究科が第２次 DB の構築および日立製作
所がマイニング手法と Bioinformatics 的手法等を分担）
２．平成２１年度（報告年度）の実施内容
２.１ 実施計画（１）標準 SNP DB の構築
ゲノムワイドな関連解析（GWAS）では、データ解析に使用する検体、SNP についての品質管理が重要である。平成 19 年度、東京大学大学院医学系研究科においては、健常日本人約 500
例からの 50 万種の SNP および約 200 例からの 90 万種の SNP について標準アレル頻度、遺伝子型頻度、ハプロタイプ頻度などを登録した標準化データベースを構築した。平成 20 年度
は、東京大学大学院医学系研究科においては、当該機関で引き続き産出する対象集団の SNP
データと解析データの追加登録と共に、データベースのインターフェースの拡充を行った。平
成 21 年度、東京大学大学院医学系研究科においては、引き続き解析データの追加登録を行う。
東海大学は、平成 19 年度に健常日本人について、50 万種：約 500 検体、90 万種：約 200 検
体の SNP データを用い、品質管理に必要となる適切な基準を作成した。平成 20 年度においても、新たな GWAS のプラットフォームにおいて産出された SNP について、品質管理に必要とある適切な基準を作成した。東海大学は H21 年度も引き続き、新たに産出されるデータについて、各種遺伝統計値、及び、他機関が産出するデータを基に、健常日本人の品質管理となる基準値の検討を行う。
（２）GWAS DB の構築－GWAS 第一ステージ DB の構築と疾患関連 SNP 探索手法の研究開発－
GWAS は第１ステージ（探索）のタイピング、第２ステージ（再現性確認と高精度マッピング）のタイピングからなるが、平成 19 年度は、東京大学大学院医学研究科においては、8 疾患について第１ステージの解析と DB 化（スタディ・デザイン及び、SNP ごとの call rate、アレル頻度、関連解析結果などの遺伝統計値を登録）を行い、日立製作所は機能情報などを用いた SNP
絞込み手法を開発した。平成 20 年度は、東京大学大学院医学系研究科において、DB の拡張と解析結果を表示するインターフェースの拡充、及び、データベース検索の高速化などを行うとともに、新たな 4 種の疾患について GWAS データを登録した。Copy number variation(CNV)の GWAS の基礎となる CNV 標準データベースを構築した。平成 20 年度は、日立製作所においては、外部から受け入れる GWAS データに関して一連の基本的な遺伝統計的解析を行うパ
イプラインの構築、及び登録システムの構築と Bioinformatics 的候補 SNP 絞込み手法を開発した。また、東海大学は、平成 19, 20 年度に、統計遺伝学手法の開発として多変量解析と閾値もモデルを組み合わせた SNP 間相互作用の手法開発を行った。
平成 21 年度は、東京大学大学院医学系研究科において表示機能の拡張、および、第１ステージの結果と第２ステージ結果との関係性表示機能などの DB 機能拡張とインターフェースの1

更なる拡充を行う。日立製作所は、外部から受け入れる GWAS データに関しての SNP 間相互作用や Copy number variation を含む応用的な面での遺伝統計的解析を行うパイプラインの構築を構築するとともに、平成 20 年度に引き続き Bioinformatics 的候補 SNP 絞込み手法を開発する。
平成 21 年度、東海大学は引き続き、統計遺伝学手法の開発を行う。具体的には、疾患の発症リスクに対する、複数の SNP の寄与度を同時に評価する手法として、Bayesian shrinkage
法のアルゴリズムをソフトウェア化する。本手法は、stepwise ロジスティック回帰法など、従来広く用いられてきたものと比較して、はるかに多くの SNP データを解析することが可能である。
（３）リシークエンシングによる臨床情報・ゲノム情報 DB の構築－リシークエンス DB の臨床情報・ゲノム情報 DB の構築と解析手法の開発－
東京大医学部附属病院で産出される疾患関連遺伝子のリシークエンスによる遺伝子・ゲノム
変異情報とそれに付随する臨床情報を DB 化すると共に（第１次 DB）、遺伝子・ゲノム変異情
報と臨床情報との関連などをマイニング手法および Bioinformatics 的手法を用いて解析する。
東京大学医学部附属病院が主担当としてリシークエンスデータの第１次 DB を構築し、東京大学大学院医学系研究科は、外部の DB の有用なデータをインポートする機能を開発する(第２次DB)。平成 19 年度は筋萎縮性側索硬化症(ALS)について東京大医学部附属病院が第１次 DB を東京大学大学院医学系研究科は第 2 次 DB の構築を行った。平成 20 年度は本データベースのインターフェースを充実化すると共に、パーキンソン病について東京大医学部附属病院と東京大学大学院医学系研究科により第１次 DB と第 2 次 DB の基本機能を実装した。
平成 21 年度、パーキンソン病について、東京大学大学院医学系研究科は第２次 DB の残り部分であるデータ
登録部の拡張実装を行い、東京大医学部附属病院はゲノム変異情報と臨床情報を拡充させるとともに、インターフェースの拡充を行う。
また、新たに、平成 21 年度から 2 年計画で、家族性痙性対麻痺と副腎白質ジストロフィーのリシークエンスデータベースの第１次 DB を東京大医学部附属病院が、第 2 次 DB を東京大学
大学院医学系研究科が構築する。
２.２ 実施内容(成果）（１）標準 SNP DB の構築➀標準 SNP DB の構築のための統計遺伝学手法の開発（東海大学実施）
平成 19 年度は、健常日本人約 700 例データ（タイピングに用いたプラットフォームはAffymetrix 500K アレイ、Affymetrix 6.0 おおよび、Illumina 317K）を用い、データの品質管理のための基準を設定したが、平成 20 年度は、新たに追加された健常日本人 460 例について、GoldenGate アッセイでタイピングを行った 2,300SNP のデータについて各種遺伝統計値を計算した。また、東京大学大学院医学系研究科が産出したデータを基に、健常日本人の品質管理に必要となる基準値の検討を行い、データのクリーニングを行った。
平成 21 年度は、新たに追加した健常日本人 223 名について、TaqMan® SNP ジェノタイピ
ングアッセイで 22SNP のタイピングを行い、データの品質管理に必要となる基準値の検討を行った。まず、コール率 80％を下回る 10 例を削除した（図 1 参照）。また、重複または潜在的血縁者をデータ内に有するサンプル 4 例を削除した。SNP については、19 年度に Illumina
317K でタイピングした 200 例（東海大学で管理しているもののみ）、および 20 年度にGoldenGate アッセイでタイピングした 460 例についても、TaqMan® SNP ジェノタイピング
アッセイで再度タイピングを行い、以前に得たタイピングデータと今回のそれを照合して一致率を算出したが、いずれも 95％以上という高い一致率を示したため（表 1 参照）、削除の対象とはしなかった。

2

図 1. サンプルの品質管理
コール率について、基準を満たさないサンプル（図中の赤い点線より下に位置する点）はデータから
削除した。

表 1.

SNP の品質管理
同一のサンプルを異なるプラットフォームでタイピングしたが、いずれも高い一致率（> 95%）を示した。

SNP
rs7550260
rs1367878
rs9864101
rs2703888
rs7702812
rs1565873
rs10872573
rs215939
rs6570836
rs7781293
rs4628172
rs2389409
rs3176292
rs6470572
rs1930095
rs268300
rs7923449

In first stage,
HumanHap300 vs TaqMan
Missing
rate (%)
Number
HH
TM
CR (%)
compaired

In second stage,
GoldenGate vs TaqMan
Missingrate(%)
Number
GG
TM
CR (%)
compaired

0
0
0.4
0.6
0.8
0
0
0
0.8
0
0.2
0
0.2
0
0
0
0.2

0.1
0.6
0.6
0
0.2
0
0
0
0.3
0.3
0.2
0.3
0.6
0.1
0.1
0.3
0.1

4.2
0.8
2.5
1.5
0.6
1.3
1.1
1.3
1.9
1.3
1.3
4.4
1.7
1.1
1.1
1.1
1.1

454
470
460
464
467
468
469
468
461
468
467
453
465
469
469
469
468

99.8
98.9
99.8
99.6
98.7
99.4
99.8
99.1
99.6
99.8
99.8
98.5
99.6
99.1
99.6
99.6
99.8

3

2.6
0.7
2.3
1.9
1.7
1.3
1.7
1.5
1.4
0.4
3.5
5.2
0.8
1.3
1
0.7
1.3

829
842
827
836
836
841
838
839
837
846
819
803
841
840
843
844
840

99.1
99.6
98.9
99.3
99.6
99
99.4
99.3
99.5
99.8
97.3
95.4
99.5
99.4
99.8
96.9
99.9

rs945335
rs1150229
rs7209819
rs1978503
rs873286

0
0
0.4
0
0

2.3
1.1
2.1
1.3
2.5

463
469
462
468
462

98.3
98.7
99.6
100
99.4

0.2
0.3
0
0
0.1

1.1
1.5
1
1
2.3

841
836
844
844
831

98.3
98.6
99.3
99.4
99.2

Average(±S.D)

-

-

-

99.4
±0.5

-

-

-

98.9
±1.1

②標準 SNP DB の構築（東京大学大学院医学系研究科実施）
平成 19 年度に構築した健常者の SNP DB について、中核機関への DB サーバー移植を行い、Affymetrix 500K 日本人健常者 459 検体、Affymetrix6.0 198 検体について公開した。また、様々な SNP―ID に対応できるように検索機能を拡張した。標準 SNP DB に含まれる遺伝
子型頻度、アレル頻度、 call rate, Hardy-weinberg 平衡検定値などの基本情報を Das serverにバッチ形式で登録できるように環境を整えた。平成 21 年度は、既に構築してある標準 SNP
DB に登録するため（https://gwas.lifesciencedb.jp/spndb/snp_top.php から公開）、健常者約1,300 人分（提供元：東京大、三重大、新潟大ほか）の主成分分析による集団構造の解析、及び、Hardy-weinberg 平衡検定などの遺伝統計解析を行った。関係論文が公開され次第追加データ分の公開を行う。
（２）GWAS DB の構築①GWAS DB の構築と手法開発（東京大学大学院医学系研究科及び日立製作所実施）
GWAS は第１ステージ（探索）のタイピング、第２ステージ（バリデーション）のタイピ
ングからなるが、平成 19 年度では第１ステージの解析と解析結果の DB 化を行い、東京大学医学部が DB 構築を行い、日立製作所が外部データである遺伝子位置情報や OMIM 情報な
どのインポート部分を実装した。本 DB は、SNP ごとの遺伝子型頻度、アレル頻度、call rate、Hardy-Weinberg 平衡検定値などの基本情報とともに、genotypic model, allelic model,
additive risk model, recessive model, dominant model など主な遺伝統計値を登録可能であり、遺伝統計値の染色体全体での map 表示機能を備え、copy number variation(CNV), OMIMなどの他の情報と共にグラフ表示できる機能を DB に搭載し、疾患関連候補 SNP の絞込みを可能としている。平成 20 年度は本 DB に対し、SNP 間の相互作用の登録機能、SNP 間ネット
ワーク表示、ユーザの実験データの登録・表示機能等を追加するとともに、各検索の高速化のためにインデックスとテーブル構成の見直しを行った。（東京大学大学院医学系研究科実施）
また、新たに健常者の CNV のデータを登録するために、CNV の検出手法の比較検討を行うと共に（日立製作所実施）、CNV を蓄積・閲覧するための CNV-DB を構築した。
（東京大学大学
院医学系研究科実施）また、外部機関が産出するデータ向けには、基本的な遺伝統計的計算を行うパイプライン、及び、登録システムの構築を行った。
（日立製作所実施）
平成 21 年度は、ユーザ登録等を簡易に Web で行う機能の追加（図 2-1）、第１ステージの結果と第２ステージ結果との関係性表示機能の追加（図 2-2）、データダウンロード時の詳細設定
機能の追加（図 2-3）、snoRNA, miRNA pseudogene の表示の追加 (図 2-4) や、閾値以下のp-value を持つ SNPs を統計的に有意に多く含む pathway の登録と表示機能の追加 (図 2-5)などの機能拡張を行った。
（東京大学大学院医学系研究科実施）
また、CNV 標準データベースの Copy Number Variation のクラスタリング機能(図 3-1)、個体ごとの表示機能(図 3-2)などの機能拡充を行った。また、Copy Number Variation のcase-control 解析の結果を登録するための CNV case-control DB を新たに構築した(図 3-3)。
上記 DB に、新規に、膝関節症、パニック障害、多系統萎縮症の GWAS 結果と、情緒的気質、
自閉的性質、人格に関する 20 種類の量的形質の GWAS 結果を登録した。（東京大学大学院医4

学系研究科実施）
Circular binary segmentation, Hidden markov model, Gaussian process modelingmethod などのアルゴリズムについて HapMap データを利用した同一検体 CNV の再現性や親子データにおける CNV の一致度など計算することにより、検出精度を評価した。また、CNVの start-end 位置の個体間の些細な実験的な検出のずれを、ずれた領域に含まれる probe 数を考慮してクラスタリングすることにより、集団としての CNV 領域を決定した。
（日立製作所実
施）
外部から受け入れる GWAS データの解析自動化の一環として、CNV の検出、及び、CNVを利用した case-control の遺伝統計的解析を行うパイプラインの構築を行った。また、特徴量の多いデータセットに適した集団学習法の一つである Random forest を拡張し、Random
forest 中での SNP の同時出現頻度を利用した SNP 絞り込み手法、及び、SNP 間相互作用の検出を行う手法を開発し、同様に解析のパイプライン化を行った。（日立製作所実施）
また、東京大学大学院医学系研究科を中心として、また、データ公開およびデータの共有に関する方針案および関連する各種書類案を作成し、データアクセス倫理検討委員会において審議して最終案を決定した。この方針と書類一式を Web 上で公開するとともに、データアクセ
ス倫理審査委員会が新たに発足した。（図 4-1, 図 4-2）
以下、新規に付け加えた機能を中心に DB の snapshot を示す。

ユーザー登録及び、アクセスコントロー
図 2-1

GWAS-DB5

ユーザ登録機能

上が第１ステージの結果
下が第２ステージの結果

図 2-2

GWAS-DB 第一、第二ステージ結果の同時表示画面

図 2-3 ダウンロード時の詳細設定機能の追加

6

snoRNA
miRNA

図 2-4

snoRNA, miRNA の登録・表示機能

図 2-5

GWAS 結果に対する pathway 解析結果の登録・表示機能7図 3-1

図 3-2

CNV 標準データベースの snapshot

CNV 標準データベースの個体ごとの CNV 表示8Duplication, Deletionの選択
Disease name

CNV region

P-values

geneX1

geneX3
geneX4

geneX2

図 3-3

CNV case-control DB の snapshot

図 4-1 データ共有方針（日本語）の snapshot

9DGV図 4-2 データ共有方針（英語）の snapshot②GWAS DB の統計遺伝学手法および解析ツールの開発（東海大学実施）
GWAS は第 1 ステージ（探索）のタイピング、第 2 ステージ（再現性確認と高精度マッピング）のタイピングからなるが、平成 19 年度では、3 疾患の関連解析に用いる統計遺伝学手法の開発を行った。また平成 20 年度には、グラフィカルモデリングなどの統計的にノード間の依存関係を予測する枠組みを用い、SNP 間の相互作用を検出する手法の開発を行った。
平成 21 年度は、引き続き統計遺伝学手法の開発を行った。具体的には、疾患の発症リスクに対する、複数の SNP の寄与度を同時に評価する手法として、Bayesian shrinkage 法のアル
ゴリズムをソフトウェア化し、シミュレーション実験により、本手法の有効性を検証した。
シミュレーション実験に用いた仮想データセットのサイズは 16 × 480（それぞれ SNP、サンプルの数に相当）、SNP のアリル頻度はすべて 0.5 とした。また、16SNP のうち、SNP6 とSNP14 が相互作用を示しつつ、量的形質としての発症リスクに寄与するものとした。
開発したツールを、上記のデータセットに適用したところ、表 2 に示すように、モデルが正しく推定されており、この結果は本手法の有効性を示唆するものである。
表 2.

Bayesian shrinkage 法の有効性の検証
解析の結果、仮想データセットを発生させた際のパラメータ（SNP の組み合わせなど）を正しく推定
している。

10

2*log(L 1 /L 0) σ 2 e
σ 2g48.734204
95.841471
7.211297
39.924525
96.732207
7.120908
36.931467
97.111046
6.721468
33.115573
98.907721
4.885727
32.216619
95.454627
8.571798
28.646645
95.853858
8.691143
25.925930
98.742687
4.75826524.435480
98.817457
5.098832
23.193275
98.846928
5.474342
23.184568
99.088710
4.429338
22.899752
99.174043
4.373345
22.440157
99.208932
4.333612
22.150224
99.246825
4.255357
20.509343
99.258172
4.846660
19.354183
99.645031
3.964763
19.315728
99.625065
4.000905
17.851743
98.228258
5.507904
16.250350
100.149147
3.469943
14.878450
100.219337
3.704009
14.592027
100.492716
2.995522：

Marker(s) in the model
6 14
9 14
8 14
14
8 9 145 14 16
12 14
6 9
10 14
3 14
13 14
11 14
4 14
14 15
14 16
1 14
3 12 14
9 12
1 6
9 10

また、stepwise ロジスティック回帰法など、従来広く用いられてきたものと比較して、より多くの SNP で構成された複雑なモデルの評価が可能であり、各遺伝子型効果の事前情報を考慮した、より柔軟な解析も可能である。

11

（３）リシークエンシングによる臨床情報・ゲノム情報 DB の構築①リシークエンス DB の臨床情報・ゲノム情報 DB の構築と解析手法の開発（東京大学大学
院医学系研究科、東京大学医学部附属病院、日立製作所が実施）臨床現場で役立つことを目的としたリシークエンスデータベースの構築を行っている。平成 19 年度は、ALS（筋萎縮性側索硬化症）に関するリシークエンスデータベースを構築した。
平成 20 年度は、ALS の DB 拡張と共に、新たにパーキンソン病のリシークエンスデータベースの構築を行った。
平成 21 年度は、PD(パーキンソン病)については、実験データの追加（東京大学医学部附属病院実施）と文献データの追加（日立製作所実施）を行い、DB を３月に公開した。また、
家族性痙性対麻痺、及び、副腎白質ジストロフィーについては、リシークエンス DB の全体のDB 構築(既知配列、配列２次構造表示、蛋白質３次元構造表示、患者配列表示、オルソロガス
配列表示、既知文献情報表示など)と、実験配列情報の DB 化を東京大学医学部附属病院実施、UniProt の２次構造データ、Entrez Gene からの遺伝子名情報、Interpro によるドメイン構造など外部データベースから本 DB に登録すべき情報の取り込みスキーム構築を東京大学大学院
医学系研究科が実施した（図 5-1, 5-2, 5-3, 5-4）。また、家族性痙性対麻痺、及び、副腎白質ジストロフィー関連遺伝子の mutation (deletion, insertion を含む)と、家族性痙性対麻痺、及び、
副腎白質ジストロフィー病との関係性に関する文献各疾患 100 本以上から、mutation の位置、頻度、家系情報と共に、発症年齢、どのような症状か等の臨床情報をまとめ、データベース化した。mutation の頻度に関して、オッズ比、P 値などの統計解析を行った。更に、これらの文
献情報、及びリシークエンス実験データの mutation について、近傍配列をゲノムにマッピン
グすることによりゲノム上の位置あわせを行った。（mutation は、どの build version の参照
ゲノムを基準にするか、どのアクセッション番号の mRNA を基準にするか、もしくは coding
region を基準にするのか、UTR を含めて考えるか等、複数定義があるため慣習的な名前の位置が不明確であり、曖昧性を排除するためには位置の特定が必要）家族性痙性対麻痺、及び、
副腎白質ジストロフィーに関係する配列について、既知の蛋白質立体構造がないものについて
は、蛋白質立体構造の３次構造予測を行い、mutation 位置が蛋白構造上どこにあるか明示可能とした。また、domain, motif 位置なども同定し、新規 mutation が与えられたとき、どのよ
うな遺伝子機能に影響があるか検討可能とした。更に、主な生物種の orthologus sequence のmultiple alignment 等の解析を実施し、mutation と進化の関係の検討を可能とした。
（日立製
作所実施）

以下、リシークエンス DB の snap shot である。

12

図 5-1

ALD, HSP リシークエンス DB トップ画面

図 5-2 ALD リシークエンス DB 検索結果画面－配列表示（赤字が変異、#が２つ以上の変異を持つ部位）

13図 5-3

図 5-4

ALD リシークエンス DB 文献情報表示画面

ALDリ シ ー ク エ ン ス DB 構 造 情 報 表 示 画 面

14

（４） プロジェクトの総合的推進
随時ミーティング等（全体会議が4回、部分会議が5回）を開き、参加機関連携の下、上記プロ
ジェクトを推進した。
全体会議：2009/6/5, 6/19, 7/27, 2010/2/10 （出席者：東大徳永、西田、東大病院 辻、東海大学 井ノ上、日立 小池、議題：データの受け入れ方法と、データクオリティーチェックについて。）
部分会議：2009/5/8, 7/6, 9/29, 10/8、（出席者：東大徳永、西田、日立小池、議題：CNV DB, CNV
association DBのデータベーススキーマとインターフェースについて）
2010/3/5 (出席者：東大辻、後藤、高橋、福田、日立小池、吉田、議題：ALD, HSPリシークエ
ンスDBの実験データ追加方法について)（５）DB アクセス状況について
GWAS DB の訪問者数は公開用 DB で 2008 年度 (8 月から公開のため 12 月までの 5 ヶ月)は1136 名 （88,973hit）、2009 年度は 4,646 名(178,531hit)、 2010 年度は 1 月-3 月までで 2,178
名 (85,434hits)であり、少なくとも約半分のアクセスが国内のアカデミアからである。内部用
データに関しては、複数の疾患部会に利用していただき、使用に関する感想及び要望を伺っているが、様々な情報が掲載されるということでおおむね良好である。また、海外の主要なデー
タベースである HGV baseG2P database おおよび European Genotype Archive(EGA)の担当
者より DB 連携の打診を受けており、今後、海外連携も視野に入れていきたい。まだ、十分な
広報活動ができていないため、今後は、学会活動、論文発表等で積極的に本 DB の存在をアピールし、データの登録数を充実させていきたい。
２.３ 成果の外部への発表
別紙参照。
２.４ 活動（運営委員会等の活動等）
運営のための各種委員会：データ公開および GWAS 生データ（個体毎の遺伝子型およびタ
イピング生データ）を含むデータの共有に関する方針案および関連する各種書類案を作成し、データアクセス倫理検討委員会において審議して最終案を決定した。この方針と書類一式を Web 上で公開するとともに、データアクセス倫理審査委員会を新たに発足した。また、検体のゲノム多型・変異解析情報および臨床情報は各々の疾患の研究グループ（パニック障害、アルツハイマー病、肝炎、１型糖尿病など、本 PJ とは独立に存在している）から提供いただいている。
（疾患解析 DB 開発委員会）
2009/6/5, 7/27 議題：統合 DB プロジェクト「疾患解析 DB 開発」データの公開および共有の方針案についての検討、出席者：位田（京都大）、井ノ上（東海大）、加藤（京都大）、辻（東京大）、徳永（東京大）、福嶋（信州大）、武藤（東京大）、米本（東京大）、田中（文科省）、箕輪（統合 DB 中核機関）、下川(東京医科歯科大)、井戸(東京医科歯科大)、小池（日立）、西田（東京大）（データアクセス倫理検討委員会）
2010/2/10 議題：レベル 3 のデータ提供およびデータ利用の希望者に対するデータベース共有
委員会が行う具体的な手順について、出席者：位田（京都大）、井ノ上（東海大）、加藤（京都大）、辻（東京大）、徳永（東京大）、武藤（東京大）、米本（東京大）、田中（文科省）、箕輪（統合 DB 中核機関）、小池（日立）、西田（東京大）15２.５ 実施体制
別表１ 平成 21 年度に於ける実施体制
研

究

項

目

（１）標準 SNP DB の構築

担当機関等

研究担当者

東京大学大学院医学系研究科
東京大学大学院医学系研究科
東海大学医学部
東海大学医学部

◎ 徳永勝士
西田奈央
井ノ上逸朗
成田 暁

(1)GWAS DB の構築
東京大学大学院医学系研究科 ◎ 徳永勝士
－GWAS 第一ステージ疾患関連 SNP 探索手 東京大学大学院医学系研究科 西田奈央
法の研究開発東海大学医学部
井ノ上逸朗
東海大学医学部
成田暁（株）日立製作所
小池麻子（株）日立製作所
吉田真希子（株）日立製作所
橋詰 明英(3)リシークエンシングによる臨床情報・ゲノ
東京大学医学部附属病院
ム情報 DB の構築
東京大学医学部附属病院－リシークエンス DB の解析手法の開発
東京大学医学部附属病院
東京大学医学部附属病院
東京大学大学院医学系研究科
東京大学大学院医学系研究科（株）日立製作所（株）日立製作所
注１．
注２．

◎：課題代表者、○：サブテーマ代表者
本業務に携わっている方は、全て記入

16

○ 辻省次
後藤順
高橋祐二
福田陽子
徳永勝士
西田奈央
小池麻子
吉田真希子

2.6 整備実績一覧（１）保有データ情報※
貴機関グループ内で保有するデータに関して、以下の内容を記述して下さい。
（１－１）データの種類①生物種
Homo sapiens②試料・ライ ナルコレプシー約 200 検体、パニック障害 約 750 検体、脳動脈瘤 2
ブラリー等
00 検体、そのほか、多系統萎縮症 200 検体、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、の種類、数
老年性アルツハイマー、若年性アルツハイマー、膵炎、膵臓ガン、
膝関節症、糖尿病など合計約 4500 検体の 50-90 万 SNP の遺伝子型データと約 1500 検体の 1000SNP の遺伝子型データ （但し、同一の検体の異なるプラットフォームの結果を含む）
リシークエンスデータ ALS に関連する遺伝子の mutation 情報及び、臨床情報③測定方法
Affymetrix, Illumina の 50-90 万の SNP タイピングセット④データの内 検体の性別、疾患情報などの基本情報、genotype データ、genotyp容e calling 前の画像生データ⑤その他、特記事項（１－２）データソース① 現 在 の デ ナルコレプシー約 200 検体、パニック障害 約 750 検体、脳動脈瘤
ータ量200 検体、そのほか、多系統萎縮症 200 検体、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、老年性アルツハイマー、若年性アルツハイマー、膵炎、膵臓ガン、膝間接症、糖尿病など合計約 4500 検体の 50-90 万 SNP の遺伝子型データと約 1500 検体の 1000SNP の遺伝子型データ（但し、同一の検体の異なるプラットフォームの結果を含む）そのほ
か、GeMDBJ の健常者合計 3200 検体、疾患 4160 検体の数万から 3
0 万の遺伝子型頻度データ②データ区分 ■自前 ■第三者 □文献データ ■計算結果等の二次データ□その他（下欄に詳細を記述）※複数選択可。二次データのみの保有は不可。
③将来の増加 厚労科研、CREST のデータも収集予定。
の見込み
④権利関係
所有者（各データの所持者）
公開（□可 □否 ■その他［genotype frequency data, や解析
結果公開可能、個々の genotype data は限定された研究者に開示可能 ］）
GWAS-DB, GWAS 標準 DB、CNV 標準 DB は既に公開
リシークエンス DB ALS, Parkinson 病について公開
CNV case control DB については、論文化後に公開※既に公開している場合は URL を「⑤その他、特記事項」に記述※権利関係が未解決で、プロジェクト期間内に解決の見込みがある
場合は、解決のための手立て等を「⑤その他、特記事項」に詳述⑤その他、特 GWAS-DB: http://gwas.lifesciencedb.jp/cgi-bin/gwasdb/gwas_t

17

記事項

op.cgiGWAS 標準 DB: http://gwas.lifesciencedb.jp/snpdb/snp_top.php
CNV 標準 DB: http://gwas.lifesciencedb.jp/cgi-bin/cnvdb/cnv_
top.cgi
ALS: https://reseq.lifesciencedb.jp/resequence/SearchDiseas
e.do?targetId=1
Parkinson: https://reseq.lifesciencedb.jp/resequence/Search
Disease.do?targetId=2（１－３）データの管理状況①更新頻度等 内部用データベースは東京大学大学院においてあり、サーバー管理
は日立製作所がおこなっているが、常駐 SE がいるわけではない。
の管理状
更新は新たなデータが提供されたとき。
況、体制
公開用データベースは中核機関のサーバーに搭載
raw データは東京大学医学系大学院にて管理
倫理審査委員会開催後は、配布用 raw データについては中核機関のサーバでも管理予定。
②その他、特記事項※
既にデータベースを保有している場合は、以下についても記述して下さい。
（１－４）データベース関係①DB 管理者数 2②キュレー 0
タ・アノテ
ータ数
③データ構造 Relational DB④DB 管理ソフ Mysql
ト⑤サーバの OS Redhat enterprise linux ES v4⑥サーバ規模 Dell powerEdge 2900
⑦DB へのアク 2008 年度 (8 月から公開のため 12 月までの 5 ヶ月)は一意の訪問者数
が 1,136 名 （88,973hit）、2009 年度は 4,646 名 (178,531hit) 20
セス数
10 年度は 1 月-3 月までで 2,178 名 (85,434hits)⑧独立 IP 数
2008 年度 696 2009 年度 2,846, 2010 年度 1,215⑨その他、特記事項（２）データ（又はＤＢ）の連結、統合化整備（※試験的、限定的公開済みのものも含む。）
概要（データの種類（生物種）
・数量（kB 等）、本プロジ
ェクトで実施した特徴点、進捗状況、今後の計画・課題
データ（又はＤＢ） 公開 などを簡潔にわかりやすく記述）
通／未 ※ 公開している場合は、開始年月、利用状況（平均利の名称
番
用者数、アクセス数、ダウンロード数等の数値的指※URL があれば記述 公開
標で記述）※ 必要に応じて画面コピー等の図表添付可
1
標準 SNP DB
公開 日本人健常者の 30 万 SNP 約 200 検体、50 万 SNP 約 500

182GWAS DB

3

標準 CNV DB

3

CNV case control
DB

4

ALS リシークエンス
DB

5

PD リシークエンス
DB

6

ALD リ シ ー ク エ ン
ス DB

検体、90 万 SNP 約 200 検体の genotype frequency, allele
frequency, Hardy-weinberg 平衡検定値、ハプロタイプ
頻度など。
今後の計画：データを随時登録していく。
公開 SNP ごとの genotype frequency, allele frequency, callrate、Hardy-weinberg 平衡検定値、genotypic model,
allelic model, additive risk model, recessive model,
dominant model など主な遺伝統計値を登録している。
copy number variation, OMIM などの他の情報と共に上記計算結果をグラフ表示することが可能である。内部用、公開用の２つの DB がある。
進捗：システムを構築し、ナルコレプシー、脳動脈瘤、多系統萎縮症などを登録し、一部のデータは公開している。
今後の計画：ユーザーフレンドリーになるように、インターフェース周りの改良を行うとともに、量的形質用にDB とインターフェースの拡張を行う。
また、学会発表、論文等により、データの submissionを広く呼びかけていく。
公開 日本人健常者 約 200 名の copy number variation を解析し、登録。
今後の計画：データ登録数を増やす。
未公 アルツハイマー、パニック障害などについて、CNV ベー
開スの case control 解析を行い、登録。
今後の計画：データ登録数を増やし、論文採択後に公開
公開 ALS（筋萎縮性側索硬化症）に関するリシークエンスデー
タベースであり、東京大医学部附属病院で産出した ALS
関連遺伝子のリシークエンスデータ及び臨床データのほか、フルペーパーから抽出した mutation の位置、頻度、
家系情報と共に、発症してから何年で人工呼吸器をつけたか、どのような症状か等の臨床情報、更には、蛋白質の２次構造、３次構造などのデータも登録している。
今後の計画：学会等で広く呼びかけてデータ登録数を増やす。
公開 パーキンソン病に関するリシークエンスデータベースであり、東京大医学部附属病院で産出した ALS 関連遺伝子のリシークエンスデータ及び臨床データのほか、フルペーパーから抽出した mutation の位置、頻度、家系情報と共に、発症してから何年間生存したか、どのような症状か等の臨床情報、更には、蛋白質の２次構造、３次構造などのデータも登録している。
今後の計画：学会等で広く呼びかけてデータ登録数を増やす。
未公 副腎白質ジストロフィー(ALD)に関するリシークエンス
開データベースであり、東京大医学部附属病院で産出した
ALD 関連遺伝子のリシークエンスデータ及び臨床データのほか、フルペーパーから抽出した mutation の位置、頻度、家系情報と共に、発症してから何年間生存したか、

19

7

HSP リシークエンス
DB

未公
開

どのような症状か等の臨床情報、更には、蛋白質の２次構造、３次構造などのデータも登録している。
進捗：システムの基本機能はほぼ完成している。実験データを追加する。
今後の計画：学会等で広く呼びかけてデータ登録数を増やす。
家族性痙性対麻痺(HSP)に関するリシークエンスデータ
ベースであり、東京大医学部附属病院で産出した HSP 関連遺伝子のリシークエンスデータ及び臨床データのほか、フルペーパーから抽出した mutation の位置、頻度、
家系情報と共に、発症してから何年間生存したか、どのような症状か等の臨床情報、更には、蛋白質の２次構造、３次構造などのデータも登録している。
進捗：システムの基本機能はほぼ完成している。実験データを追加する。
今後の計画：学会等で広く呼びかけてデータ登録数を増やす。

（３）ＤＢ基盤システム、ツール等開発成果物の整備（※試験的、限定的公開済みのものも含む。
）
概要（主な機能・特徴点、進捗状況、今後の計画などを簡潔にわかりやすく記述）※ プログラムプロダクトに限らず、データ形式共通化、
Ｄ Ｂ 基 盤 シ ス テ 公開標準化のための仕様書、共通規約等のドキュメントに通
ム、ツール等の名 ／ 未
ついてもリリースしているものは対象とする。
番
公開
称（リリース済みドキュメントは参考として目次一覧、抜粋を添付）※ 必要に応じて画面コピー等の図表添付可
１ 疾患-SNP ネットワ 未 公 疾患-SNP ネットワークマップを PC（path consistency）
アルゴリズムを利用して計算する。
ークマップ作成の 開
ためのプログラム（４）その他の成果物（（２）、（３）に該当しないもの）
公開
概要
通
名称
／未
※ 必要に応じて画面コピー等の図表添付可
番
公開

20

別紙
学 会 等 発 表 実 績
委託業務題目：「疾患解析から医療応用を実現する DB 開発」
機関
名：東京大学大学院医学系研究科・東京大学医学部附属病院・東海大学医学部・
日立製作所中央研究所
1． 学会等における口頭・ポスター発表 (表の左のマーク：委託費で執行されたもののうち、100%本委託費によるものは◎、一部外部資金も入っているものは○)
発 表 し た 場 所 （ 学 会 等 発表した時期
発表した成果（発表題 発表者氏名名）
目、口頭・ポスター発表の別）◎疾患解析から医療応 小池麻子、西田奈央、井ノ上 統合 DB プロジェクトシ 2009/06/12
ンポジウム用を実現する DB 開発 逸朗、辻省次、徳永勝士-ゲノムワイド関連解析
データベースの構築(ポスター）◎疾患解析から医療応 吉田真希子、高橋裕二、後藤 統合 DB プロジェクトシ 2009/06/12
ンポジウム用を実現する DB 開発 順、徳永勝士、辻省次－リシークエンスデー
タベースの構築－ （ポスター）◎Comparisons of copy A. Koike, N. Nishida, K. Cold Spring Harbor 2009/09/14-17
Meeting,
Personal
numbervariation Tokunaga
Genomedetection
methods(poster)◎統合データベースプ 小池麻子、西田奈央、井ノ上 日本人類遺伝学会第 54 2009/09/23-26
回大会
ロジェクトにおけるコ 逸朗、辻省次、徳永勝士
ピー数多型データベー
ス (poster)
日本人類遺伝学会第 54 2009/09/23-26◎統合データベースプ 小池麻子
回大会
ロジェクトにおけるゲ
ノムワイド関連解析・コ
ピー数変異データベース開発 (口頭発表）
日本人類遺伝学会第 54 2009/09/23-26◎SNP アレイ解析と疾 西田奈央
回大会
患ゲノム研究 (口頭発表）
◎筋萎縮性側索硬化症 吉田真希子、高橋裕二、福田 日本人類遺伝学会第 54 2009/09/23-26
回大会(ALS)遺伝子変異データ 陽子、後藤順、辻省次
ベース （ポスター）○日本人集団のゲノム 秋山 康一、中岡 博史、安野 日本人類遺伝学会第 54 2009/09/23-26
ワイド関連解析からみ 勝史、成田 暁、田嶋 敦、羽 回大会
えてきた脳動脈瘤感受 田 明、井ノ上 逸朗
性遺伝子多型（口頭発表）◎ Path consistency 成田 暁、田嶋 敦、安野 日本人類遺伝学会第 54 2009/09/23-26（PC）アルゴリズムを 勝史、宮下 哲典、桑野 良 回大会
応用した遺伝子間相互 三、井ノ上 逸朗
作用解析（口頭発表）

21

○臨床情報と 9p21 領域の遺伝的多型情報を用いた脳動脈瘤感受性に関する多変量ロジステ
ィック回帰分析（口頭発表）◎
A
Variation
DatabaseforAmyotrophic Lateral
Sclerosis (poster)◎ Databases for copy
numbervariations(poster)in Japanese Integrated
Database Project○
Genome-wide
association studies forcomplex diseases andtherapy
responses.
(Oral)◎ Variation databases
forneurogenerative
disorders (Oral)

中岡 博史、高橋 朋子、崔泰林、田嶋 敦、井ノ上 逸朗

日本人類遺伝学会第 54回大会

2009/09/23-26

M. Yoshida, Y. Takahahsi,
A. Koike, Y. Fukuda, J.
Gotoh, S. Tsuji,

The
59th
AnnualMeetingoftheAmerican Society of
Human Genetics
The
59th
AnnualMeetingoftheAmerican Society of
Human Genetics

2009/10/20-24◎
Genome-wide
Association Databasein Japanese Integrated
Database
Project.
(Oral)◎A
Variation
DatabaseforAmyotrophic Lateral
Sclerosis (poster)A. Koike, N. Nishida, I.
Inoue,
S.
Tsuji,K.
Tokunaga

2009/10/20-24

K. Tokunaga

The
9thAnnualMeeting to East Asian
Union
of
Human
Genetics Societies

2009/11/19

A. Koike, M. Yoshida, Y.
Takahashi,J. Gotoh, S.
Tsuji

International
Symposium on Applied
Genomics 20092009/12/3-4

K. Tokunaga

International
Symposium on Applied
Genomics 20092009/12/3-4

吉田真希子、高橋裕二、福田
陽子、後藤順、辻省次

分子生物学会2009/12/9-1222

２．学会誌・雑誌等における論文掲載
掲載した論文（発表題目） 発表者氏名発表した場所（学会誌・
雑誌等名）

発表した
時期

○Narcolepsy is strongly
associated with the TCR
alpha locus.

Hallmayer J, Faraco J,
Ling L, Hesselson S,
Winkelmann
J,
Kawashima M, Mayer G,
Plazzi G, Nevsimalova S,
Bourgin P, Hong S, Honda
Y, Honda M, Hogl B,
Longstreth
WT,
Montplaisir J, Kemlink D,
Einen M, Chen J, Musone
SL, Akana M, Miyagawa T,
Duan J, Desautels A,
Erthardt C, Hesla PE, PoliF, Frauscher B, Jeong J-H,
Lee S-P, Ton TGN, Kvale
M, Kolesar L, Dobrovolna
M, Nepom GT, Salomon D,
Wichmann HE, Rouleau
GA, Gieger C, Levinson
DF, Gejman PV, Meitinger
T, Young T, Peppard P,
Tokunaga K, Kwok P-Y,
Risch N, and Mignot E

NatureGenetics
41(6):708-711.

2009 Jun◎
Genome-wide
association
databasedeveloped
intheJapanese
Integrated
Database Project.
○
Genome-wide
association of IL28B
withresponsetopegylatedinterferon-alphaandribavirin therapy forchronic hepatitis C

A. Koike, N. Nishida, I.
Inoue,
S.
Tsuji,K.
Tokunaga

Journalof
Human
Genetics 54(9):543-546.

2009 Sep

Tanaka Y, Nishida N,
Sugiyama M, Kurosaki M,
Matsuura K, Sakamoto N,
Nakagawa M, Korenaga
M, Hino K, Hige S, Ito Y,
MitaE,
TanakaE,
Mochida S, Murawaki Y,
Honda M, Sakai A, Hiasa
Y, Nishiguchi S, Koike A,
Sakaida I, Imamura M, Ito
K, Yano K, Masaki N,
Sugauchi F, Izumi N,
Tokunaga K, Mizokami M

NatureGenetics
41(10):1105-1109.

2009 Oct23

Nakaoka H, Inoue I

Journalof
Human
Genetics 54: 615-623.

2009
October

Otowa T, Tanii H, Sugaya
N, Yoshida E, Inoue K,
Yasuda S, Shimada T,
Kawamura Y, Tochigi M,
Minato T, Umekage T,
Miyagawa T, Nishida N,
Tokunaga K, Okazaki Y,
Kaiya H, Sasaki T.
小池麻子, 徳永勝士

Journalof
Human
Genetics 55(2):91-96.

2010 Feb

実験医学2009 年 7月◎ゲノムワイド関連解析（GWAS）の進展（特集編輯）○疾患感受性遺伝子とゲ
ノムワイド関連解析

徳永勝士

MSD(メディカル・サイエ
ンス・ダイジェスト)

2009 年 7月

西田奈央、徳永勝士

治療学2009 年 3月○テーラーメイド医療をめざした疾患感受性遺伝
子のゲノムワイド探索○疾患関連遺伝子を探し出すための SNP 解析

西田奈央、徳永勝士

遺伝子医学 MOOK

2009 年 9月

西田奈央、徳永勝士

肝胆膵 2009

2009 Dec○ Meta-analysis
ofgenetic
association
studies: methodologies,
between-study
heterogeneityandwinner's curse.
○ Replication of agenome-wide
association study ofpanic disorder in a
Japanese population.

◎ゲノムワイド関連解析
データの公開と共有

24