Aug. 2012

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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271（ 51 ）発熱性好中球減少症に対するメロペネムの有効性および安全性を検討した第 III 相臨床試験
今城健二

伊藤良和

岡山市立市民病院内科

東京医科大学病院血液内科

河野文夫

鈴木憲史

独立行政法人国立病院機構
熊本医療センター内科

日本赤十字社医療センター血液内科

上村智彦

宮村耕一

医療法人原三信病院血液内科

名古屋第一赤十字病院血液内科

麥谷安津子

森松嘉孝

医療法人生長会府中病院内科

独立行政法人国立病院機構

鵜池直邦

熊本医療センター呼吸器内科

独立行政法人国立病院機構
九州がんセンター血液内科部

小原明

東邦大学医療センター大森病院輸血部

臼杵憲祐
高木一孝

NTT 東日本関東病院血液内科

秋山

独立行政法人国立病院機構

暢

熊本医療センター小児科

東京都立墨東病院内科

永井宏和

茶山公祐

独立行政法人国立病院機構

岡山大学医学部・歯学部附属病院小児科

名古屋医療センター血液内科

谷本光音

永利義久
独立行政法人国立病院機構

岡山大学医学部・歯学部附属病院

九州がんセンター小児科

血液・腫瘍内科

浦部晶夫

上田恭典
財団法人倉敷中央病院血液内科

佐尾

NTT 関東病院予防医学センター

浩

田村和夫

名鉄病院血液内科

福岡大学病院腫瘍・血液・感染症内科（2012 年 5 月 30 日受付）

* 所属および診療科名は試験当時の名称で記載

272（ 52 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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本邦の発熱性好中球減少症（FN）ガイドラインの診断基準に準じた成人 101 例および小児 6 例の FN 症例を対象に，Meropenem（MEPM）の 1 回 1 g（小児の一部症例では40 mg/kg），1 日 3 回，8 時間ごとの投与の有効性，安全性および薬物動態を検討した。
投与 4 日目までの解熱効果でみた有効率は，成人 40.0%（40/100 例），小児 66.7%（4/6
例）であった。成人では，好中球数で層別した解熱効果は，投与 4 日目までの好中球数が 100/mm3 未満の症例では 38.2% であり，500/mm3 以上の症例（29.4〜55.6%）と差は認められず，好中球数の少ない症例でも，MEPM による解熱効果が認められた。
投与 3〜5 日目および投与 7 日目の細菌学的効果は，いずれも 100%（8/8 例および

4/4 例）の消失率であった。
MEPM 投与開始後に推定原因菌が分離・同定できた症例および投与後に出現した起炎性のある菌が分離・同定された症例の計 10 例における投与間隔に占める Timeabove MIC の時間割合（%T＞MIC 値）は，9 例で 90% 以上であった。
有害事象の発現割合は成人 93.1%，小児 83.3% であった。成人例において死亡例が3 例，重篤な有害事象が 1 例に認められたが，被験薬との関連性は否定された。副作用の発現割合は成人 45.5%，小児 66.7% であり，いずれも軽度または中等度で，重度のものは認められなかった。今までに実施した臨床試験や使用成績調査では報告されていない副作用として ｢胸部不快感｣，｢血中尿酸低下｣，｢リンパ球形態異常｣，｢血中尿酸上昇｣，｢眼底検査異常｣，｢感覚鈍麻｣，｢出血性膀胱炎｣ が報告されたが，いずれも軽度または中等度であり，無処置または対症療法にて回復した。これら未知の副作用により被験薬の投与を中止した症例はいなかった。神経系障害に関する有害事象として「痙攣」および「意識障害」は認められなかった。
以上より，MEPM の 1 回 1 g（小児の一部患者では 40 mg/kg），1 日 3 回，8 時間ごとの投与は，成人および小児の FN 症例に対して単剤投与で有効であった。また，安全性および忍容性に大きな問題がないことから，MEPM は日本人の FN 症例に対して単剤での初期治療薬として有用であると考えられる。

造血器悪性腫瘍や固形癌に対する化学療法後の （CFPM）およびカルバペネム系抗菌薬の使用が推
好中球減少時に発熱が認められた場合（発熱性好奨されている。しかし，本邦では FN 症例に対し中球減少症；FN）は，細菌感染症の可能性が非常てカルバペネム系抗菌薬の有効性が示唆されていに高いことから 1,2），原因菌が不明の状態であっるにもかかわらず 9），FN 治療薬として製造承認ても，予後を考えた場合，早期に抗菌薬による経を受けている薬剤は，本治験開始時では CFPM の験的治療を開始することが，きわめて重要であみであった。

3,4）

では，

Meropenem（MEPM）は住友製薬（現，大日本

頻度が高く，かつ致命的な病原体であるレンサ球

住 友 製 薬）で 開 発 さ れ た グ ラ ム 陽 性 菌， P.

菌 属 や Pseudomonas aeruginosa を は じ め と す る

aeruginosa を含むグラム陰性菌や嫌気性菌に対しる。国内外の FN 治療ガイドライン

5〜8）

グラム陰性桿菌をカバーする必要があるため， て強い抗菌力を有するカルバペネム系抗菌薬であ
単 独 治 療 で は Ceftazidime （CAZ）， Cefepime

り，本邦では 1995 年に各種感染症治療薬として

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273（ 53 ）

製造承認された。MEPM は現在 100 ヵ国以上にお例，造血幹細胞移植例のうち，同種移植施行後のいて，各種感染症の治療薬として使用され，その症例，体重が 3.7 kg 未満の症例などは，本治験の有効性および安全性が確認されている。また， 対象から除外した。

MEPM は米国の FN 治療ガイドラインにおいて，初期の単独治療薬として推奨されており 5,6），海

2）被験薬および投与方法

外の多くの国々においても FN 治療薬として使用

MEPM（メロペン ® 点滴用バイアル 0.5 g，大日

されていることから，本邦においても FN 治療薬

本住友製薬）を用い，成人では 1 回 1 g，小児ではとしての有効性が期待される。

1 回 20 mg/kg（治験責任医師または治験分担医師

そこで今回，MEPM について，日本人の FN 症の判断により 1 回 40 mg/kg 投与も可としたが，1例に対する有効性と安全性を検討することを目的

回 20 mg/kg 投与では体重が 50 kg 以上，1 回 40 mg/に，2006 年 7 月から 2008 年 2 月に成人および小児kg 投与では体重が 25 kg 以上の場合は，成人と同FN 症例を対象にした有効性，安全性および薬物じ投与量の 1 回 1 g とした）を，8 時間ごとに 1 日 3

動態を検討する第 III 相臨床試験（治験）を，表 1

回，30 分以上をかけて点滴静注することとした。

に示す全国 20 医療機関における多施設共同試験

投与期間は 7 日間とし，最長 14 日間まで可としとして実施した。

た。なお，治療目的が達成された場合は，速やか

なお，本治験は各実施医療機関の治験審査委員に投与を終了するものとした。

会で承認され，治験依頼者との契約締結後，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則を遵守し，治験実

3）併用禁止薬および併用制限薬

施計画書，薬事法，医薬品の臨床試験の実施の基投与中は，MEPM の効果判定に影響を及ぼす

準（GCP）に関する省令及び関連通知を遵守してと考えられる外用を除く他の抗菌薬，副腎皮質ホ実施された。

ルモン製剤，非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（体温が 37.5°C を超える場合に限り，オキシカム系以I. 対象と方法

外の頓用は可とした）および免疫グロブリン製剤の併用は禁止した。また，被験者への安全性およ

1）対象

び倫理的配慮から，バルプロ酸ナトリウム製剤お本治験は，文書による同意が取得できた成人

よび他の治験薬の併用は禁止した。なお，抗真菌（16 歳以上）および小児（15 歳以下）の FN 症例を薬，抗ウイルス薬，ST 合剤，Granulocyte-colony

対象として，非盲検，非対照試験として実施した。 stimulating factor（G-CSF）や Macrophage-colony
主な選択基準は本邦の FN の診断基準 7）を参考に， stimulating factor（M-CSF）の併用は避けること
投与開始前に原因菌が特定できず，1 回の腋窩体が望ましいが，MEPM 投与開始 3 日前より使用し温 が 38.0°C 以 上，ま た は 1 時 間 以 上 持 続 す るていた場合には，増量しないことを条件に併用を

37.5°C 以上の原因不明の発熱を有し，好中球数が

可とした。

3

3

3

500/mm 未 満，ま た は 1000 mm 未 満 で 500 mm

未満に減少することが予想される場合とした。な

4）有効性評価項目

お，ȕ- ラクタム系抗菌薬に対して薬剤アレルギー

主要評価項目は投与 4 日目までの解熱効果としの既往歴がある症例，重篤な肝機能または腎機能た。また，副次評価項目は投与 7 日目まで，およ

障害を有する症例，てんかんと診断されている症

び投与終了・中止時の解熱効果および臨床効果，

274（ 54 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

表 1.

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治験参加医療機関一覧（20 施設）

並びに細菌学的効果とした。なお，解熱効果は各改善がみられたものを著効，投与開始後 3〜5 日

評価時点までに 1 日の最高体温が 37.5°C 未満に解以内に解熱傾向がみられ，被験薬投与の継続によ

熱し，かつ投与開始前から 0.5°C 以上解熱した場

り 7 日以内に解熱し，かつ感染症に伴う臨床症状合を有効，それ以外を無効とした。臨床効果は解および検査所見の改善がみられたものを有効，有熱効果，臨床症状［全身状態（PS）等］，好中球

害事象により投与を中止されたものや合併症の悪数や C 反応性タンパク（CRP）および細菌学的検化，併用薬などの影響が強く，判定が困難なもの

査結果を総合し，以下の 4 段階で判定した。すなを判定不能，これら以外のものを無効とした。まわち，投与開始後 3〜5 日以内に解熱し，さらに 2た，細菌学的効果は投与前の検出菌（推定原因菌）

日以上平熱（成人 37.0°C 以下，小児 37.5°C 未満） が陰性化した場合（消失），および臨床症状の改善が続き，感染症に伴う臨床症状および検査所見のとともに病巣が消失して，検体採取が不可能とAug. 2012

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275（ 55 ）なった場合（膿消失（推定消失））を有効とし，こず，これ以上本剤の効果が期待できない］による

れ以外（｢減少｣，｢菌交代｣ および ｢不変または増ものであった。なお，有効性は成人 100 例，小児加｣ に分類）を無効とした。なお，各症例につい6 例，薬物動態は成人 98 例，小児 5 例，安全性はての判定は治験責任医師または治験分担医師が実

成人 101 例，小児 6 例について解析を行った。有施した。

効性の解析対象となった成人例の背景は，男性

65.0%，女性 35.0%，平均年齢は 59.0 歳，FN 発現
5）薬物動態から被験薬投与までの平均日数は 1.7 日，合併症

投与後の血漿中 MEPM（未変化体）濃度を液体 （基礎疾患）は白血病，リンパ腫が 94% を占めた。
クロマトグラフィー・紫外吸光検出（LC-UV）法最高腋窩体温の平均は 38.2°C，被験薬投与開始前で測定し，得られた実測値について母集団薬物動の好中球数は，500/mm3 未満の症例が大部分であ態解析（PPK 解析）を行った。また，投与開始後

り，100/mm3 未満の症例が 79.0% を占めた。また，に推定原因菌が分離・同定できた症例および投与

発熱時のリスクを判定するための Multinational

後に出現した起炎性のある菌が分離・同定できた

Association of Supportive Care in Cancer（MASCC）

患者については，MEPM に対する最小発育阻止濃スコアリング 10）による合計スコアが 20 点以下，度（MIC）を微量液体希釈法で測定し，PPK 解析

状態が悪くなることが予想される造血器疾患や固結 果 よ り，各 症 例 に つ い て 投 与 間 隔 に 占 め る形腫瘍では骨髄浸潤のある症例，再発を繰り返す

Time above MIC の時間割合（%T＞MIC 値）を算ために 2〜3 レジメン以上の化学療法を実施した

出した。

症例，広範囲の放射線照射が施行された症例などを高リスク，それ以外を低リスクとした場合，高6）安全性評価項目

リスク群の割合は 79.0%，低リスク群は 21.0% で投与開始時から事後観察時までの治験期間中のあった。一方，小児例では平均年齢は 6.0 歳（1〜

有害事象発現の有無を調査した。有害事象が認め14 歳），最高腋窩体温の平均は 38.6°C，被験薬投られた場合には，治験責任医師または治験分担医

与開始前の好中球数はすべての患者が 100/mm3

師は適切な処置を行った上で，その症状，発現時未満であった（表 2）。

期，服薬状況，重篤性，処置，因果関係（関連あり，多分関連あり，関連不明，関連なし），転帰を詳細に調査した。また，投与開始前，投与 4 日目，2）投与状況
有効性解析対象例における MEPM の平均投与

投与 7 日目，終了・中止時に臨床検査を実施し， 期間は，成人 6.6±2.9 日，小児 8.0±5.2 日であり，検査値の異常変動についても調査した。

投与日数の範囲はいずれも 1〜14 日間であった。
投与量は成人では全例が 1 回 1 g，小児では 5 例がII. 結果

1 回 40 mg/kg，1 例が 1 g であった。被験薬投与開始前に経口抗菌薬または注射用抗菌薬を投与され1）対象
成人 101 例および小児 6 例の FN 症例が本治験に組み入れられ，投与を終了したのは成人 56 例
および小児 4 例であった。投与中止の主な理由は医師の判断［原疾患（症状）が治癒または軽快せていた症例が成人 32 例（32.0%），小児 4 例（66.7%）
いたが，治験期間中に他の抗菌薬の併用はなかった。

276（ 56 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

表 2. 成人および小児の症例背景

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277（ 57 ）表 2. 成人および小児の症例背景（続き）

3）有効性

た，成人例について，解熱効果を好中球数で層別（1）解熱効果

した結果，投与 4 日目までの好中球数が 100/mm3

投 与 4 日 目 ま で，投 与 7 日 目 ま で，お よ び 終未満の症例での有効率は 38.2%（21/55 例）であ了・中 止 時 の 解 熱 効 果 は，そ れ ぞ れ 成 人 で はり，500/mm3 以上の症例（29.4〜55.6%）と差は認

40.0% （40/100 例）， 42.0% （42/100 例）お よ び

められなかった（表 4）。さらに，投与 4 日目まで

49.0%（49/100 例），小児では 66.7%（4/6 例），50%の解熱効果をリスク群別に層別した結果，高リス（3/6 例）および 50%（3/6 例）であった（表 3）。まク群での有効率は 39.2%（31/79 例），低リスク群

278（ 58 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Aug. 2012では 42.9%（9/21 例）であり，両群の有効率に差 （3）投与 3〜5 日目，投与 7 日目および投与終了・は認められなかった（表 5）。

中止時での細菌学的効果
投与開始後に成人例の 9 例から推定原因菌が分（2）臨床効果

離・同定された。内訳は Staphylococcus epidermidis

投与 7 日目および終了・中止時の臨床効果は， 3 株，Escherichia coli 2 株，ならびにコアグラーゼ
それぞれ成人では 45.2%（42/93 例）および 47.3%

陰 性 Staphylococcus （CNS）， Streptococcus oralis，（44/93 例），小児ではいずれも 75.0%（3/4 例）の

Į 溶血性 Streptococcus および好気性グラム陽性桿

有効率（著効および有効の割合）であった（表 6）。 菌の各 1 株であった。細菌学的効果は投与 2 日目に

表 3. 成人および小児における評価時期ごとの解熱効果

表 4. 成人における好中球数別の評価時期ごとの解熱効果

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表 5.

成人におけるリスク別の投与 4 日目までの解熱効果

表 6.

成人および小児における評価時期ごとの臨床効果

279（ 59 ）

中止したため，投与回数が少ないことから判定不に推定原因菌が分離・同定された 9 例および投与能と扱った 1 例を除き，8 例について評価され，投後に起炎性のある菌が分離・同定された 1 例，の与 3〜5 日目の消失率は 100% であった。また，投与計 10 例の各 PPK 解析結果と分離菌の MIC 値結果

7 日目の評価例数は，投与 3〜5 日目以降 6 日目までから算出した %T＞MIC 値は 1 例を除き 90% 以上に 8 例中 4 例が投与を終了・中止したために 4 例でであった（表 8）。

の評価結果となったが，消失率は 100% であった
（表 7）。

5）安全性
治験期間中の有害事象および副作用の発現割合

4）薬物動態は，成人ではそれぞれ 93.1%（94/101 例）451 件

成人 98 例，小児 5 例の患者から得られた血漿中および 45.5%（46/101 例）73 件，小児ではそれぞMEPM（未変化体）濃度推移について PPK 解析をれ 83.3%（5/6 例）24 件および 66.7%（4/6 例）9 件

行い，全身クリアランス（CL）および中心コンであった。死亡および死亡を除く重篤な有害事象

パートメント分布容積（V1）などの薬物動態学的は，成人ではそれぞれ 3 例および 1 例に認められパラメータを算出した（図 1）。また，投与開始後たが，いずれも被験薬との関連性は否定された。

280（ 60 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 7. 成人における評価時期ごとの細菌学的効果

図 1.

血漿中 MEPM 濃度の推移○：小児例，●：成人例

酸低下（4.0%）」，「血中アルカリホスファターゼ「発疹（4.0%）」の順であり，小児上昇（4.0%）」，では「下痢」が 3 例に認められたが，その他はいずれも各 1 例であった。副作用の重症度は，成人，小児ともに軽度または中等度であり，重度のものは認められなかった。
肝機能に関する主な副作用として，成人では「ALT 上昇（7.9%）」，「AST「肝機能障害（8.9%）」，上昇（5.0%）」および「肝機能検査値異常（1.0%）」が認められた。小児では，「肝機能障害」および「AST 上昇」「ALT 上昇」が各 1 例に認められたが，および「肝機能検査値異常」の発現は認められな

小児では死亡および死亡を除く重篤な有害事象はかった。なお，ALT 値および AST 値が 100 IU/L 以

認められなかった。

上 500 IU/L 未満の異常を示した患者は，成人では発現割合が高かった有害事象は，成人では「血それぞれ 7 例および 2 例，小児では 2 例および 0 例

小板減少（29.7%）」，「血中尿酸低下（21.8%）」， であったが，いずれの患者も 500 IU/L まで上昇し「白血球減少（17.8%）」，「血中乳酸脱水素酵素上「下痢（13.9%）」の順であり，癌化
昇（16.8%）」，たものはなかった。
神経系障害に関する有害事象で，「痙攣」および学療法に関連した事象が多かった。小児では「下 「意識障害」は成人，小児ともに認められなかっ痢」が 3 例に認められたが，その他はいずれも各た。

1 例であった。また，発現割合が高かった副作用

なお，未知の副作用として，成人では ｢胸部不「アラニン・
は，成人では「肝機能障害（8.9%）」，

快感｣，｢血中尿酸低下｣，｢リンパ球形態異常｣，

アミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇（7.9%）」， ｢血中尿酸上昇｣，｢眼底検査異常｣，｢感覚鈍麻｣，「ア ス パ ラ ギ ン 酸 ア ミ ノ ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ

小児では ｢出血性膀胱炎（1 例）｣ が認められたが，（AST）上昇（5.0%）」，「下痢（4.0%）」，「血中尿いずれも軽度または中等度であり，無処置またはAug. 2012

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281（ 61 ）表 8. 原因菌が分離された症例における %T＞MIC 値

対症療法にて回復した。また，これらの副作用に45.7% であったと報告しているが，本治験結果でより，被験薬の投与を中止した患者はいなかったも，これとほぼ同様の結果が得られた。また，好（表 9）。

中球数で層別した解熱効果は，投与 4 日目までの好中球数が 100/mm3 未満の群と 500/mm3 以上のIII. 考察

群で差は認められなかった。好中球数が 100/mm3未満の群でも，解熱効果が認められたことから，日本人の FN 症例に MEPM 高用量を投与した際

好中球数の少ない症例でも，MEPM は単剤治療での有効性，安全性および薬物動態を検討するため有効性が期待できるものと考えられた。REICHに，成人 101 例および小児 6 例，計 107 例の FN 症

ら 12）は，高用量の化学療法後に自家移植を施行し例に MEPM の 1 回 1 g（小児の一部患者では 40 mg/

た 患 者 232 例 を 対 象 に， MEPM （1g×3 回）とkg），1 日 3 回，8 時間ごとの投与による経験的治

Piperacillin/Tazobactam（PIPC/TAZ）（4.5g×4 回）療を行った。投与開始後に推定原因菌が分離・同による多施設共同試験を行い，MEPM 群の初期治定された 9 例，投与後に起炎性のある菌が分離・

療 成 功 率 は 63.8% （74/116 例）， PIPC/TAZ 群 は同定された 1 例の計 10 例は，いずれも成人例で49.6%（57/116 例）であり，MEPM 群の治療成功あった。その他の 97 例（成人 91 例，小児 6 例）で率が有意に高かったことを報告している（two-は原因菌は不明であったが，投与 4 日目までの解

sided Fisherʼs exact test， p＝0.034）。ま た， PAUL

熱効果は成人 40.0%（40/100 例），小児 66.7%（4/6

ら 13）は FN 治療に関する 33 の臨床試験結果をメ例）であった。TAMURA ら 11）は，FN 患者に CFPM

タ 解 析 し た と こ ろ， CAZ， CFPM， Imipenem/

または CFPM＋Amikacin（AMK）を投与した際のCilastatin（IPM/CS），MEPM および PIPC/TAZ の投与 4 日目の臨床効果はそれぞれ 32.6% および有効性はほぼ同じであることを報告している。こ282（ 62 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

表 9.

65—4

成人における重症度別の副作用発現例数および発現割合

Aug. 2012

Aug. 2012

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

表 9.

65—4

283（ 63 ）成人における重症度別の副作用発現例数および発現割合（続き）

れらの海外での比較試験やメタ解析結果から， とから，治療効果には %T＞MIC 値が相関するこMEPM の有効性は CFPM や PIPC/TAZ と同等あるとが明らかにされている 15）。また，カルバペネム

いはそれ以上であると考えられる。なお，これら系抗菌薬は他のȕ- ラクタム系抗菌薬にはないグラの報告における CFPM の投与量は，国内では承認

ム陰性菌に対する Post-antibiotic effect（PAE）をされていない 1 日 6 g であった。

有していることから，他のȕ- ラクタム系抗菌薬よ本治験の小児例について，投与 4 日目までの解りも %T＞MIC 値の目標値は小さく，増殖抑制作

熱効果は 6 例中 4 例で有効であった。小児におけ用は 20〜30%，最大殺菌作用は 40〜50% とされは，リンパ腫およびている 16,17）。本治験において，MIC 値が 16 ȝg/mL

固形癌の小児の FN に対して，MEPM の有効率はを示した S. epidermidis 以外の 9 株に対する %T＞

CFPM よりも優れていることを報告している。本

MIC 値はいずれも 90% 以上であり，重症例にお邦では小児 FN に対して適応を有する抗菌薬はないても必要と考えられる最大殺菌作用の目標値をいことから，MEPM は小児 FN に対する初期治療

大きく上回っていた。なお，MIC 値が 16 ȝg/mL

る比較試験で，KUTLUK ら

14）

薬（単剤治療薬）として有用であると考えられる。 を示した S. epidermidis においても，%T＞MIC 値
投与開始後に推定原因菌が分離・同定された 9が 30.9% と，増殖抑制作用の目標値である 20〜

例のうち，8 例について細菌学的効果が評価され， 30% を超えていたことから，菌消失に本剤が寄与消失率は 100% であった。近年，抗菌薬の薬物動したものと考えている。今回の治験では分離され態／薬力学（PK/PD）に関する研究が進み，治療なかったが，近年，本邦においても，Extended-

効果と耐性菌出現抑制には薬物動態が密接に関連

spectrum ȕ-lactamases（ESBLs）を産生する E. coli

することが明らかとなってきた。一般に，カルバや Klebsiella pneumoniae が 増 加 傾 向 に あ り 18），ペネム系抗菌薬は時間依存的な殺菌作用を示すこ

ESBLs 産生菌による FN は予後が不良との報告 19）284（ 64 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

65—4

Aug. 2012があることを考慮すると，ESBLs 産生菌の分離

受性率は 16.5〜22.4% であったことを報告してい頻度が高い施設や地域においては，MEPM をはる。また，2005 年以降では，P. aeruginosa におけじめとするカルバペネム系抗菌薬を第一選択薬とるカルバペネム系抗菌薬に対する非感受性率は減して考慮する必要があると考えている。また，分少傾向にあるものの，CFPM では非感受性率は離頻度が低いものの Bacillus cereus や Bacteroides

2005 年株の 16.5% から 2008 年株の 26.9% に上昇

fragilis group などの嫌気性菌に対して，第 3 世代したことを報告している。しかし，今後は種々のや第 4 世代セフェム系抗菌薬は抗菌活性が低いこ菌種において耐性化は進むことが懸念されるたとにも注意が必要である。

め，PK/PD 理論を考慮した抗菌薬使用が，耐性化

本邦における MEPM の 1 日当たりの最高用量抑制の観点からも重要であると考えられる。三鴨（本治験実施時での一般感染症に対する承認用量） ら 22）は，モンテカルロシミュレーション解析によは従来 2 g であり，日本人に対して MEPM を 1 日

る MEPM の最適投与方法の検討を行った結果，2

3 g 投与する治験は今回が初めてであった。副作回投与よりも 3 回投与の必要性を報告している。

用は成人および小児の 107 例中 50 例（46.7%）に

これらを総合すると，本治験で実施した MEPM

発現したが，｢肝機能障害｣，｢ALT 上昇｣，｢下痢｣， の 1 回 1 g，1 日 3 回，8 時間ごとの投与は，FN 症｢AST 上昇｣ 等であり，重篤な事象はなかった。カ

例に対する経験的治療において単剤投与で有効でルバペネム系抗菌薬で問題となる神経系障害の有あり，安全性にも大きな問題点がなく，忍容性が害事象について，痙攣および意識障害ともに認めあることが示された。MEPM は，日本人の FN 症

られなかった。臨床検査値の変動について，ALT例に対して単剤での初期治療薬として有用である

値または AST 値が 100 IU/L 以上を示した患者がと考えられる。FN 患者では，投与開始前に原因菌散見されたが，500 IU/L まで上昇した患者はいなが分離・同定されないことが多く，また速やかなかった。本剤の一般感染症を対象とした初回承認

治療開始が必要なため，原因菌不明のままでの経時までの臨床試験における合計の副作用は臨床症

験的治療が中心となることは止むを得ないと考え状で 1.8%（47/2683 例），臨床検査値異常変動でられるが，原因菌の分離・同定を積極的に実施

14.9%（399/2683 例）であり，主なものは ｢ALT

し，感受性測定の成績を基にした抗菌薬の適正使

上昇｣ および ｢AST 上昇｣ であった（メロペン®

用に努めるべきである。また，初期治療開始後，添付文書より）。これらのことから，FN 患者に 1

数日しても解熱等の症状改善がみられない場合

日 3 g を投与した場合では，従来の投与量よりもは，耐性菌，真菌，原虫またはウイルスによる感副作用の発現割合が上昇する可能性が示唆された染の可能性を考え，使用薬剤の変更などを考慮すが，いずれも軽度または中等度であり，従来からることが重要である。

知られている副作用がほとんどであったことから，忍容性に大きな問題はないと考えられた。

謝辞

FN 症例からはグラム陽性菌，グラム陰性桿菌

ご参加いただいた治験実施医療機関の先生方，や真菌などが分離されるが，レンサ球菌属や P.

ならびに効果安全性評価委員会の先生方に心より

aeruginosa が多いことが報告されている
ら

20）

。金子

感謝いたします。

21）

は，2007 年から 2008 年に血液培養ボトルおよび他の臨床材料から分離された P. aeruginosaの薬剤感受性推移について検討し，MEPM の非感

なお，本治験の実施に関しては，特別な利益相反はない。

Aug. 2012

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

65—4

285（ 65 ）cefepime in combination with amikacin as
empirical therapy for febrile neutropenia. Clin.
1）VISCOLI, C.; P. BRUZZI, E. CASTAGNOLA, et al.:Infect. Dis. 39: S15〜S24, 2004
Factors associated with bacteraemia in febrile, 12）REICH, G.; O. A. CORNELY, M. SANDHERR, et al.:granulocytopenic cancer patients. Eur. J. Cancer
Empirical antimicrobial monotherapy in patients
30A: 430〜437, 1994
after high-dose chemotherapy and autologous
2）舟田 久：Febrile neutropenia（好中球減少に伴stem cell transplantation: a randomized,う発熱）。化学療法の領域 79: 955〜961, 2003
multicentre trial. Br. J. Haematol. 130: 265〜
3）BODEY, G. P.; L. JADEJA & L. ELTING: Pseudomonas
270, 2005
bacteremia. Retrospective analysis of 410 13）PAUL, M.; D. YAHAV, A. FRASER, et al.: Empiricalepisodes. Arch. Intern. Med. 145: 1621〜1629,
antibiotic monotherapy for febrile neutropenia:
1985
systematic review and meta-analysis of
4）正岡 徹：好中球減少時の発熱について。日
randomized controlled trials. J. Antimicrob.
本化学療法学会雑誌 51: 321〜324, 2003
Chemother. 57: 176〜189, 2006
5）FREIFELD, A. G.; E. J. BOW, K. A. SEPKOWITZ, et 14）KUTLUK, T.; O. KURNE, C. AKYÜZ, et al.:al.: Clinical practice guideline for the use of
Cefepime vs. meropenem as empirical therapy
antimicrobial agents in neutropenic patientsfor neutropenic fever in children with
with cancer: 2010 update by the Infectious
lymphoma and solid tumours. Pediatr. Blood
Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis.
Cancer 42: 284〜286, 2004
52: 56〜93, 201115）JARURATANASIRIKUL, S.; S. SRIWIRIYAJAN & J.
6）FELD, R.; M. PAESMANS, A. G. FREIFELD, et al.:PUNYO: Comparison of the pharmacodynamics
Methodology for clinical trials involvingof meropenem in patients with ventilatorpatients with cancer who have febrileassociated pneumonia following administration
neutropenia: Updated guidelines of theby 3-hour infusion or bolus injection.
immunocompromised host society/
Antimicrob. Agents Chemother. 49: 1337〜
multinational association for supportive care in
1339, 2005
cancer; with emphasis on outpatients studies. 16）CRAIG, W. A.: Pharmacokinetic/pharmacodynamic
Clin. Infect. Dis. 35: 1463〜1468, 2002
parameters: Rationale for antimicrobial dosing of7）MASAOKA, T.: Evidence-based recommendations
mice and men. Clin. Infect. Dis. 26: 1〜12, 1998
for antimicrobial use in febrile neutropenia in 17）DRUSANO, G. L.: Prevention of resistance: A goal
Japan: Executive Summary. Clin. Infect. Dis. 39
for dose selection for antimicrobial agents. Clin.
（Suppl. 1）: S49〜S52, 2004
Infect. Dis. 36（S-1）: S42〜S50, 2003
8）TAMURA, K.: Initial empirical antimicrobial 18）メロペン特定使用成績調査（全国感受性）研究
therapy: Duration and subsequent modi¿cations.
会，代表世話人 山口惠三：Meropenem を含Clin. Infect. Dis. 39: S59〜S64, 2004
む各種注射用抗菌薬に対する 2009 年臨床分離9）TAMURA, K.; H. MATSUOKA, J. TSUKADA, et al.:株の感受性サーベイランス。Jpn. J. Antibiotics
Cefepime or carbapenem treatment for febrile
64: 53〜95, 2011
neutropenia as a single agent is as effective as a 19）TRECARICHI, E. M.; M. TUMBARELLO, T. SPANU, etcombination of 4th-generation cephalosporin＋al.: Incidence and clinical impact of extendedaminoglycosides: comparative study. Am. J.
spectrum-ȕ-lactamase（ESBL）production and
Hematol. 71: 248〜255, 2002
fluoroquinolone resistance in bloodstream10）田村和夫：発熱性好中球減少症―治療ガイド
infections caused by Escherichia coli in patientsライン―。正岡 徹編，発熱性好中球減少症，
with hematological malignancies. J. Infect. 58:
医薬ジャーナル社，東京，12〜18, 2005
299〜307, 200911） TAMURA, K.; K. IMAJO, N. AKIYAMA, et al.: 20）YOSHIDA, M.; K. TSUBAKI, T. KOBAYASHI, et al.:Randomized trial of cefepime monotherapy or
Infectious complications during remission

引用文献

286（ 66 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

induction therapy in 577 patients with acute
myeloid leukemia in the Japan Adult Leukemia
Study Group studies between 1987 and 1991.
Int. J. Hematol. 70: 261〜267, 199921）金子明子，貴田美寿々，伊与田貴子，他：血液およびその他の臨床材料から分離された緑

65—4

Aug. 2012

膿菌の薬剤感受性推移（2007〜2008 年）。日本
化学療法学会雑誌 58: 7〜13, 201022）三鴨廣繁，戸塚恭一：モンテカルロシミュレーション法によるメロペネムの最適な投与方法の検討。Jpn. J. Antibiotics 58: 159〜167, 2005

A phase III study of the ef¿cacy and safety of meropenem inpatients with febrile neutropenia
KENJI IMAJO
Department of Internal Medicine,
Okayama Citizensʼ Hospital

YASUNORI UEDA
Department of Haematology/Oncology,
Kurashiki Central Hospital

FUMIO KAWANO
Department of Internal Medicine,National Hospital Organization
Kumamoto Medical Center

HIROSHI SAO
Department of Hematology,
Meitetsu Hospital

TOMOHIKO KAMIMURA
Department of Hematology,
Harasanshin Hospital

YOSHIKAZU ITO
Division of Hematology,First Department of Internal Medicin,
Tokyo Medical University

ATUKO MUGITANIDivision of Hematology,
Seichoukai Fuchu Hospital
NAOKUNI UIKE
Department of Hematology,
National Kyushu Cancer Center
KENSUKE USUKI
Division of Hematology,
NTT Kanto Medical Center
NOBU AKIYAMA
Department of Internal Medicine,Tokyo Metropolitan Bokutoh Hospital
HIROKAZU NAGAI
Division of Hematology, National Hospital
Organization Nagoya Medical Center
MITSUNE TANIMOTO
Hematology and Oncology,
Okayama University Hospital

KENSHI SUZUKI
Department of Hematology,
Japanese Red Cross Medical Center
KOICHI MIYAMURA
Department of Hematology,
Japanese Red Cross Nagoya First Hospital
YOSHITAKA MORIMATSU
Division of Respiratory Medicine,National Hospital Organization
Kumamoto Medical Center
AKIRA OHARA
Division of Transfusion Medicine,
Toho University Omori Medical Center
KAZUTAKA TAKAKI
Department of Pediatrics,
National Hospital Organization
Kumamoto Medical CenterAug. 2012

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

65—4

287（ 67 ）KOSUKE CHAYAMA
Department of Pediatrics,
Okayama University Hospital

MASAO URABE
Preventive Medicine Center,
NTT Kanto Medical Center

YOSHIHISA NAGATOSHI
Department of Pediatrics,
National Kyushu Cancer Center

KAZUO TAMURA
Division of Medical Oncology,
Hematology and Infectious Diseases,
Fukuoka University Hospital

Efficacy, safety and pharmacokinetics of meropenem（MEPM）were assessed when 1 g（40 mg/kg for some of the pediatric patients）t.i.d. was administered every 8 hours to 101 adultand 6 pediatric patients with febrile neutropenia（FN）as diagnosed based on the Japaneseguideline for FN treatment.
The efficacy rate evaluated as antifebrile effect up to Day 4 of treatment was 40.0%（40/100）in adult and 66.7%（4/6）in pediatric patients. The antifebrile effect in adult patientswas analyzed after stratifying them according to their neutrophil counts up to Day 4. Treatment
with MEPM produced an antifebrile effect not only in patients with higher neutrophil counts（侒500/mm3）but also in those with lower counts（＜100/mm3）, and the efficacy rate wascomparable between the two groups: 38.2% in the ＜100/mm3 group and 29.4 to 55.6% in the侒500/mm3 group.
The bacteriological ef¿cacy of MEPM evaluated as disappearance rate on Days 3 to 5 andDay 7 was both 100%（ 8/8 and 4/4, respectively ）. The time above minimal inhibitory
concentration（%T＞MIC）in the treatment interval was greater than 90% in 9 out of 10 patientsfor whom likely causative organism was isolated and identi¿ed after MEPM treatment or forwhom causative organism emerging after treatment was isolated and identi¿ed.
The incidence of adverse events was 93.1% in adult and 83.3% in pediatric patients. There
were three deaths and one serious adverse event reported among the adult patients; however, allthese cases were assessed as not related to the study medication. The incidence of adverse drug
reactions was 45.5% and 66.7%, respectively. All the observed adverse drug reactions were mild
or moderate in severity and none of them was severe. Adverse drug reactions which were
unknown from the previous MEPM clinical studies and investigation of the results of clinicalexperience include ʻchest discomfortʼ, ʻblood uric acid decreasedʼ, ʻlymphocyte deformationʼ,ʻblood uric acid increasedʼ, ʻabnormal funduscopyʼ, ʻhypesthesiaʼ and ʻhemorrhagic cystitisʼ. All
these events were mild or moderate in severity and resolved without requiring any action or after
providing symptomatic treatment. There was no unknown adverse drug reaction that resulted intreatment discontinuation. No nervous system disorders such as convulsion and impaired
consciousness were reported.
The results show that monotherapy of MEPM 1 g（or 40 mg/kg for some of the pediatricpatients）t.i.d. every 8 hours was effective, and was also safe and well tolerated in adult andpediatric patients with FN. Therefore, MEPM monotherapy is expected to be useful as the initial
treatment for Japanese patients with FN.