健忘型認知機能障害(Amnestic mild cognitive impairment) とアルツハイマー病の早期診断
Amnestic MCI and early diagnosis of Alzheimer's disease
東北大学医学部老年・呼吸器内科

荒井 啓行*佐々木 英忠

1. 正常加齢と認知症の間（図 1）
一般に、認知症とは「一度獲得された知的機能の後天的な障害によって、自立した生活機能を喪失した状態」と考えられている。実際図 1 に示すように、全般的な知的機能は高齢になっても衰えず、時間軸に概ね平行に推移すると考えられる。
一方、認知症患者では明らかな右肩下がり現象が見られ、日常生活または社会生活機能の明らかな喪失をきたし認知症と判断されるようになる。
従って、本来この「傾きの程度」、つまり以前の知的機能と比較して現在ではどうかを観察する

図1

ことで正常か認知症かの判断が可能となるはずである。然るに診断に当たる医師は、発症前の知的機能 ⁄ ベルが個々の患者でどの程度であったか（図1の縦軸切片の点Aに相当）を知らず、またこの右肩下がり現象の傾斜は個々の患者の知的能正常から逸脱し、Alzheimer 病（AD）を発症した患者さんの経時的な認知機能の変化を模式的にしめしたもの。現在の診断基準では、いろいろな症状が出揃い生活機能への明らかな影響が及んでから AD と診断しているので、時系列的に診断のポイントを示した点線の位置は下方に来ざるをえない。従って、正常加齢（上の実線）と認知症との間に、大きな Gray zone が生まれることになる。

力（点Aの高さ）や置かれた環境によって大きく修飾されうることが問題となる。例えば、教育歴え、受診動機につながるであろうと思われる。

１８年、現役のエリート役員で常に企業経営に関従って、認知症との判断に結びつきやすいこととする重要な判断を求められている 60 歳の方がアなる。一方、息子夫婦と同居し、３度の食事は運ルツハイマー病（AD）を発症した場合、様々なばれ病院通い以外はほとんど外出もしない教育場面で判断のミスが生じ、「社会生活機能の低下」

歴６年の70歳の方では、例えADを発症してもこが周りの目からも明らかで、この傾斜は大きく見の傾斜は緩やかにしか見えず、「漢字はもともと* 現）東北大学加齢医学研究所 老年医学分野／教授
Hiroyuki ARAI:Department of Geriatrics and Gerontology, Division of Brain Sciences, Institute of Development, Aging andCancer, Tohoku University− 23 −

老年期痴呆研究会誌 Vol.15 2010

表1

してPetersen らを始めとする米国グループは、

Amnestic MCI ( 健忘型軽度認知機能障害）の診断基準

Mild cognitive impairment（MCI; 軽度認知機能障(1) 本人または家族による物忘れの訴えがある。

害）という概念を提唱し、正常加齢のみでは神経(2) 全般的な認知機能は正常。

細胞数は減少せず（従って、認知機能は低下せ(3) 日常生活動作は自立している。

ず）、認知機能低下は病的状態に基づくと考えた。

(4) 認知症ではない。
(5) 年齢や教育レベルの影響のみでは説明できない記憶障害が存在する。
※ MCI コンセンサス会議（1999 年、Chicago）で提案された健忘型軽度認知機能障害の操作的診断基準（文献４より）。

書かなかった・趣味らしい趣味もなかった」となると認知症という判断は一層困難となる。
より操作的な米国のアルツハイマー病の臨床診断基準であるNINCDS-ADRDA1）やDSM-IV2）でも、「記憶障害のみならず、失語・失行・実行機能障害なども見られ、複数の脳領域にまたがって高次機能が障害された結果として、以前の日常生活機能レベルからダウンし自立した生活が維持できない」ことが確認されて始めて認知症と診断されることになっている（図 1 の点線で clinicalthreshold of dementiaと示したもの）。この横線をどこに引くかについても医師の主観や経験によって左右され、決して客観的とは言い切れない。
従って、縦軸切片（点A）と横線上の点Bとの間の中間的なグレイゾーンに位置するようなケース、つまり正常とも言い難いが、しかし認知症の診断基準を満たしているわけではない一群の患者が存在することになる。しかも、このグレイゾーンが比較的狭い（厳しくとる）医師もいれば広い（甘くとる）医師もいる。実際、①記憶障害は明らかであるが、その他の認知機能は正常で日常生活に大きな影響が及んでいない場合、或いは②軽度の記銘力低下、言語機能低下、視空間機能低下、注意分割機能低下など複数の高次機能障害があるが、その総和としての機能低下が認知症といえるレベルにまで達していない場合は、操作診断上はアルツハイマー病とは診断できないことになる。
2. Amnestic MCI の概念と EBM（表 1）

MCIは表面的には軽症であっても、疾患そのものは進行性で、将来認知症へと重症化する可能性のある前駆段階と考えられている。1999年、シカゴ
にて世界各国から AD 研究者が一同に集まり、MCIについての集中的な討論を行った 4）。その結果、MCI を１つの clinical entity として表現することは現時点では困難であり、以下のような３つのsubtypeに分類することとなった。即ち1) Amnestic
type：健忘型; 2) Multiple cognitive domains slightly
impaired type：複数の高次機能領域にまたがって極軽微な障害があるが、全体としては認知症といえる程重症ではないタイプ; 3) Single non-memory
domain impaired type：記銘力以外の高次機能領域
例えば言語、視空間機能などで明らかな障害があるタイプの３つである。この中で、amnestic typeが、1995年以来言われているMCIに相当し、表１のような操作的診断基準が提案されている。この中で、「年齢や教育レベルの影響のみでは説明できない記憶障害が存在する」ことを客観的に示すことが最も重要な点であるが、どのようなバッテリーを使うのか、或いは正常高齢者との境界をどのように設定すべきなのかについてのこれ以上の提案はなされていない。
最近英国の Burns らは、MCI を認める立場をとりつつ、正常加齢を逸脱して AD へと向かう病的過程を、正常→無症候段階→自覚的認知障害段階→他覚的認知障害段階→ AD と分類している 5）。
この中で他覚的認知障害段階が従来の MCI に相当するものとされる。MCIに関する総説は、他稿を参照されたい6）7）8）。
米国神経学会からの認知症の早期診断に関するEvidence-based medicineとして、①MMSEを用いて広く MCI をスクリーニングすることが可能でこのグレイゾーンに対して、主としてヨーロッパあること；②認知症へと進行する危険性が高いのの研究者はAge-associated memory impairmentやで、慎重な Follow-up が必要である；③ MCI から

Age-associated cognitive decline などと呼び、正常AD への Conversion を如何に抑制するかというこ加齢現象の行きつく先として認知機能低下が（あとを指標に現在臨床治験が進行中であることが3）る程度は）起こりうると考えてきた 。これに対報告されている9）。

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2 に示すように CSF/total-tau の Area Under Curve(AUC)は0.93とCSF/Aβ1-42、後部帯状回脳血流値の 0.72 と比較して有意に高く (p<0.05) 正常記憶高齢者と amnestic MCI との鑑別においてはこの 3 者のなかでは CSF/total-tau が最も信頼性の高いマーカーであることを確認した。CSF/total-tau 値を341.0 pg/ml でカットオフを引いた場合、感度は83.3％、特異度は95.0％だった。
また、2003年Araiらは、物忘れの自覚はあってもMMSEやウェクスラー記憶検査で正常範囲の2症例をを報告した 12）。2 名ともベースラインにおいてCSF-tauが高値であり、MRIや機能画像においても明らかな異常所見は認められなかった。彼らはおそらく Burns らが提唱する自覚的認知機能障
図2健忘型軽度認知機能障害群２８名と年齢と性別をマッチした正常高齢者群２２名とを最も正確に鑑別するための ROC 解析を示す。３つの指標、即ち rCBFPc（後部帯状回皮質での対小脳血流比）, CSF-tau（脳脊髄液タウ値）, CSFAβ1-42（脳脊髄液アミロイド β 蛋白）を比較した。CSF-tau が最も感度・特異度ともに優れていることがわかる。
AUC: area under curve（文献 11 より）。

害段階（Subjective cognitive complaints）というMCIの前段階に該当するステージであったと思われる。約1年経過を観察したところ、うち1名はMCIの概念に相当するレベルに進行した。このことからCSF-tauはAD病変を反映し、MCIの前段階からすでに上昇している可能性が考えられるのである。
4. 今後の展望

3. Amnestic MCI の Biomarker 研究（図 2）

AD や他の認知症の診断の基本姿勢は、患者とKarolinska 研究所の Wahlund らは、アルツハイの対面診察である。しかし、人間の五感には限界

マー病に対する薬物治療が一般臨床の場に登場があり病気の検出の感度という点では、臨床検査し、またいくつもの治療薬が今後開発されていく診断や画像診断には及ばないことは、様々な病気中で、現在の診断基準を踏まえつつアルツハイで証明されてきた。かつては、黄疸が出て初めてマー病での特異的な病理変化を反映するような肝臓疾患を見つけていたが、今日では、血清トラ

Biomarker を診断項目に盛り込むことでアルツハ

ンスアミナーゼや肝炎ウイルス抗原・抗体の検出イマー病の診断精度を一層上げていく必要性をすることがル - チンの検査である。ＡＤにもその10）述べている 。特に現在の診断基準では早期診断

早期発見のための血清トランスアミナーゼのよに難点があり、何らかの補助診断法を取り入れてうな簡便なBiomarkerが求められる。現在のADのいくべきであると指摘している。2003年Maruyama

診断は、例えれば「黄疸が出てから肝臓疾患を診らは、正常高齢者とamnestic MCI患者とを鑑別す断した」ような脳機能の面から見ると非代償期の11）るのに最も有用な客観的指標を検討した 。50名診断である。MCI段階では、脳は生き残った神経の「物忘れ」を主訴に当科を受診した患者に日本細胞でさかんに代償しようとしていると考える

版ウェクスラー記憶検査を施行し、年齢補正した研究者もいる 13） 。しからば、血清トランスアミ遅延再生得点を正常高齢者の平均 -1.5SD で分類ナーゼのみが異常を呈するような「AD の細胞障した。正常高齢者群22名とamnestic MCI群28名に害期」はもっと早い段階にあったと想像される。

分け、IMP-SPECT および脳脊髄液検査を行った。

そのような診断こそ本来の早期診断であると思CSF/total-tauやCSF-Aβ1-42、後部帯状回脳血流値われるのである。

を測定しROC解析を行い診断精度を比較した。図− 25 −

老年期痴呆研究会誌 Vol.15 20108） 岡村信行、丸山将浩、荒井啓行ら 軽度認知参考文献

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この論文は、平成15年7月26日(土) 第17回老年期痴呆研究会（中央）で発表された内容です。

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