Dec. 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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387 ( 1 )《座談会》
難治化する小児感染症⬃新薬小児用
トスフロキサシン製剤の実力を検証する
砂川慶介（司会）
北里大学北里生命科学研究所特別研究部門教授

岩田敏

慶應義塾大学医学部感染制御センター教授

鈴木賢二
藤田保健衛生大学坂文種報徳會病院耳鼻咽喉科・頭頸部外科教授（発言順）

小児の肺炎，中耳炎に適応を有する国内初の小に適応を有する国内初の小児用ニューキノロン系児用ニューキノロン系抗菌薬であるトスフロキサ

抗菌薬として 2010 年 1 月に発売されましたトスフ

シントシル酸塩水和物細粒剤（商品名：オゼック

ロキサシン (TFLX) の小児用製剤について，今後®

ス 細粒小児用 15%）が， 2010 年 1 月 12 日に発の小児感染症治療における位置づけを展望すると売された。耐性菌の増加から治療に難渋する小児いうことで，臨床試験に従事された岩田敏先生と感染症に対する有用性が期待されているが，2010鈴木賢二先生を交えて議論してまいりたいと思い

年 8 月現在において関連する診療ガイドライン最ます。

新版への記載はない。そこで，本座談会では開発

そもそも TFLX 小児用製剤開発の背景には，小の背景となった耐性菌の現状および臨床試験時の児の肺炎や中耳炎において治療の中心であった経成績を再確認し，議論を通じて小児感染症治療に口セフェム系薬等の b -ラクタム系抗生物質が効かおける同剤の位置づけを探ることにした。

ない例が 1990 年以降に急増したことが挙げられ（以下敬称略）ます1)。難治例から分離された原因菌とみられる肺炎球菌やインフルエンザ菌の耐性化が憂慮すべ●開発の経緯⬃小児感染症治療現場からの強い要望に応えてき状況にあったことから，従来の治療の中心であった経口セフェム系薬等 b -ラクタム系抗生物質に代わる薬剤の開発が急務とされました。そうし【砂川（司会）】本日はお忙しい中，ご出席いたた耐性菌にも抗菌力を持ち，成人領域での長い使だきありがとうございます。小児の肺炎，中耳炎用経験があり，安全性も確認されていたことから，

388 ( 2 )砂川慶介 博士

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候補薬剤となったのが TFLX自体の安全性に重点を置き慎重に進められましというわけです。その小児臨た。まず，実地臨床における小児への適応外使用

床分離菌に対する最小発育阻例特別調査が行われ，使用実態，有効性，安全性止濃度 (MIC) を確認してみまが検討された上で，2 歳以上を対象に低用量群ですと，小児の肺炎，中耳炎にの検討を開始，血中濃度を確認後，段階的に高用おける 3 大原因菌と言われる量群や 1 歳以上を含んだ症例での検討を行いまし肺炎球菌， インフルエンザ

た。

菌，モラクセラ・カタラーリスに優れた抗菌力を

平成 20 年（2008 年）8 月 25 日には小児感染症

有し，なかでも耐性菌として問題となっているペにおける PRSP, BLNAR に対応するためとして，ニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP) や b -ラクタマーゼ

日本小児科学会が厚生労働大臣に「キノロン系抗非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌菌薬の小児への適応拡大に関する要望書」を提出(BLNAR) に対し同剤が優れた抗菌活性を有するするなど，同剤の保険適用が支持されました。こ。
ことがわかります（図 1 ・図 2 ・図 3）のように，耐性菌に対する治療薬が少ない小児領

日本小児感染症学会は，平成 18 年（ 2006 年）

3 月 30 日に開催された厚生労働省小児薬物療法検討会議に対し，検討対象薬物に TFLX を推薦し2)域の要望に応えるべく開発されたのが本剤ということになります。
図 4 に示すのは臨床試験全体の成績ですが，優（表 1） ，それを受けて同剤の臨床試験が開始された有効率を示し，なかでも著効の割合が非常にれました。TFLX 小児用製剤の臨床試験は，試験多いという特徴がみられます。TFLX 小児用製剤

図 1. 小児由来臨床分離 PRSP 33 株に対する各種抗菌薬の抗菌活性

久田晴美，他：第 56 回日本化学療法学会東日本支部総会（2009 年）

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図 2.

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389 ( 3 )小児由来臨床分離 BLNAR 57 株に対する各種抗菌薬の抗菌活性（ABPC MIC: ⭌2 m g/mL，b -ラクタマーゼ非産生）

山田尚，他：第 56 回日本化学療法学会東日本支部総会（2009 年）

図 3. 小児由来臨床分離 M. catarrhalis 97 株に対する各種抗菌薬の抗菌活性

山田尚，他：第 56 回日本化学療法学会東日本支部総会（2009 年）

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表 1. 厚生労働省 第 1 回小児薬物療法検討会議において検討する薬物療法（平成 18 年 3 月 30 日）

図 4.

疾患別有効率

承認時資料

が，小児感染症領域の要望に応えられるだけの力を十分に持っていることがうかがえます。

●小児肺炎に対するトスフロキサシンの有効性を確認⬃臨床試験成績からそれでは，臨床試験に携わったお二人の先生から，それぞれの試験の詳細についてうかがいたい【岩田】小児肺炎に対する TFLX 小児用製剤のと思います。

臨床試験は，小児細菌性肺炎患者を対象に，オーまず，小児の細菌性肺炎について，岩田先生，いかがでしょうか。

プンラベル多施設共同試験で行いました。ここでは承認用量に関する成績を報告します。
対象患児 30 症例の患者背景については，性別

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391 ( 5 )は女児 14 例 /男児 16 例，感染症重症度は軽症 10

全例有効以上でした（表 2）。

例 / 中 等 症 2 0 例 ， 年 齢 分 布 は 1 ⬃5 歳 が 9 0 %推定原因菌は，分離菌 34 株（27/30 例）を占めていました。試験の結果，小児中インフルエンザ菌が 18 株，科領域抗菌薬臨床試験における臨床効果判定基準

肺炎球菌が 12 株，モラクセを用いた投与終了時の臨床効果は，著効 53.3%，ラ・カタラーリスが 3 株で，有効 46.7% で，有効率 100.0% でした。なお，対米国臨床検査標準委員会

象には前投薬無効例 9 例が含まれていましたが，(CLSI) 基準を用いるとインフ

表 2.

岩田敏 博士

前投与無効の抗菌薬別臨床効果

承認時資料

図 5.

推定原因菌

承認時資料

一部改変

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ルエンザ菌では b -ラクタマーゼ非産生アンピシリ用製剤は高い効果が期待できるということがわか

ン感性菌 (BLNAS) 72.2%, BLNAR 16.7%，b -ラりました。

クタマーゼ産生アンピシリン耐性菌 (BLPAR)

実地診療においては，入院が必要な症例でもさ11.1%，肺炎球菌ではペニシリン中等度耐性肺炎

まざまな事情により外来での治療が余儀なくされ球菌 (PISP) 66.7%, ペニシリン感受性肺炎球菌

ることがあると思いますが，そういうケースでも(PSSP) と PRSP はともに 16.7% でした（図 5）。

使用できそうですか。

PBP 遺伝子変異でみると，gPISP と gPRSP の合【岩田】 TFLX 小児用製剤に最も期待されると計が 91.7%（ 11/12 株）となり，高い耐性化率がころだと思いますが，今回の試験においては症例確認されました。TFLX 小児用製剤の投与終了時数が少ないので，これからさらに検討していく必

原因菌別臨床効果は上述したように有効率要があると思います。

100.0% で，単独感染（グラム陽性菌，グラム陰性菌），複数感染のいずれにおいても有効以上でした。喀痰を検体とした原因菌別消失率は分離 6●小児中耳炎に対するトスフロキサシンの有効性を確認⬃臨床試験成績から株で 100.0% でした。服用性も患児の年齢にかかわらず良好で，服用できなかった例はありません【砂川】続いて，鈴木先生に小児急性中耳炎にでした。

対する臨床試験についておうかがいしたいと思い【砂川】臨床治験の結果から，耐性菌が関与すます。

るような小児細菌性肺炎に対しても，TFLX 小児【鈴木】まずは耳鼻咽喉科感染症領域の主要起図 6.

耳鼻咽喉科感染症領域の主要起炎菌の耐性菌分離頻度の推移（全国サーベイランス結果）

鈴木賢二他：日耳鼻感染誌 26(1) 15–26, 2008 より改変引用Dec. 2010

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393 ( 7 )炎菌の耐性化を確認しておきます。図 6 は過去 3患者です。肺炎と同様に承認回の全国サーベイランスの結果で，全体では耐性用量での成績を報告します。

菌が半数を超える状況にあることがおわかりいた

患 者 年 齢 分 布 は 1 ⬃5 歳 がだけると思います。

75.9% を占め，性別は女児 46【砂川】これをみると，肺炎球菌の耐性化は一例 /男児 82 例，重症度は中等度ピークを迎えた後，減少してきていますが，イ症 80 例/重症 48 例でした。臨ンフルエンザ菌については耐性化が続いています

床効果は投与開始から 7 日時ね。

点で有効率 85.8%（ 97/113 例），投与終了・中止【鈴木】はい，このような耐性菌による感染症時では有効率 97.7%（ 125/128 例）でした。投与の難治化は深刻な状況にあります。難治化による終了・中止時の菌消失率は，肺炎球菌，インフル入院加療を回避するには耐性菌にも効果が期待でエンザ菌，モラクセラ・カタラーリスともにきる新規の抗菌薬が必要であり，成人の急性中耳100.0% と， 強力な除菌効果が確認されました炎に対する有効性を示したエビデンス2) の存在な（図 7）。難治化の危険因子である集団保育，重症どから TFLX がその有力な選択肢のひとつと考え度別（中等症 vs. 重症），抗菌薬による前治療のられ，臨床試験が行われることになったわけです。

有無の臨床効果に差はなく，いずれも 94% 以上の【砂川】では，その臨床試験の詳細を教えてい。有効以上の高い有効率を示していました（図 8）

ただくことにしましょう。

症例 125 例についての投与終了後 7⬃21 日後まで

【鈴木】対象は 1 歳以上 15 歳以下の急性中耳炎の再発率は 6.2% でした。また，反復性中耳炎の図 7.

鈴木賢二 博士

菌消失率（投与終了・中止時）

承認時資料

一部改変

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図 8.

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患者背景別有効率

承認時資料

図 9.

反復性中耳炎のリスクファクター①

鈴木賢二ほか；日本化学療法学会雑誌 58 (S-2): 50–68, 2010 より改変引用Dec. 2010

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395 ( 9 )図 10. 反復性中耳炎のリスクファクター②

鈴木賢二ほか；日本化学療法学会雑誌 58 (S-2): 50–68, 2010 より改変引用

危険因子である過去 1 年間の中耳炎罹患回数の多ています。

少（4 回以上 vs. 4 回未満），集団保育および耐性【砂川】また，患者が小児の場合には服用性が菌感染の有無で有効率と光錐減弱持続時間を比較常に問題になります。これについても細菌性肺炎しましたが，いずれも差はありませんでした（図試験，急性中耳炎試験のいずれにおいても良好な9 ・図 10）。ちなみに光錐とは鼓膜の光の反射を成績が得られたことは朗報です。

表し，光錐の減弱は鼓膜の浮腫性変化を示します。
服用性は，1 患児が飲みやすい普通とした以外は全例●トスフロキサシンの安全性⬃臨床試験
成績と市販後の状況から非常に飲みやすい と回答しました。

【砂川】さて，TFLX 小児用製剤の臨床試験は，【砂川】集団保育や，抗菌薬による前治療の有先に述べましたように試験自体を安全に実施する無にかかわらず有効で，除菌効果が極めて高いとための配慮がなされていましたが，市販後の実地いうことは，耐性菌感染による中耳炎の治療にお臨床で有害事象および副作用の発現状況が気にないても効果が期待できそうですね。

るところです。2010 年 1 月 12 日の発売から同年 3【鈴木】はい。今回の試験では，耐性菌のリス

月 31 日までの市販直後状況調査の中間報告によクが高い症例に対しても TFLX 小児用製剤は有効れば，有害事象・副作用の報告は全体で 15 例 17でしたので，私も十分期待できるという感触を得

件，うち胃腸障害が 5 例 6 件で，その中の下痢は

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表 3. 副作用発現頻度―副作用の種類承認時資料

3 件となっており，問題となる副作用は報告され

ら 1 年間の経過観察において 7 例 12 件の関節関連ていないようです。臨床試験時の有害事象・副作有害事象が認められ，うち 1 例 4 件が TFLX 小児用の発現率は，肺炎領域では 44.4%，中耳炎領域用製剤との因果関係を否定できないとされましたでは 19.8%，全体で 26.4% と報告されていますが，が，その後の経過で症状は消失しています。

小児で問題となる下痢についてはいかがでしたか。

【鈴木】中耳炎領域の臨床試験では，投与終了【岩田】下痢の発現率は全体で 5.5% でした（表から 1 年間の経過観察において 15 例 22 件の関節3）。もともとキノロン系薬は嫌気性菌に抗菌活性関連有害事象を経験していますが，いずれもを示さないため，腸内細菌叢へ与える影響は少な

TFLX との因果関係はなく，症状は全例で消失しいと考えられます。ています。

【砂川】患児の年齢別にはどうですか。

【砂川】臨床試験終了後の経過観察，市販直後【岩田】通常は 2⬃3 歳以下の患児に下痢が多調査の状況から，現時点では TFLX 小児用製剤のく，それよりも年長児であれば少ないとされます

安全性に大きな問題は生じていないようですが，が，TFLX 小児用製剤の場合は年齢による差はあ今後とも注意深くみていく必要があると思います。

りませんでした。
【砂川】市販直後ということで発現頻度での議論は困難ですが，キノロン系薬ゆえに懸念される●小児感染症治療におけるトスフロキサ
シンの位置づけに関する展望のは神経系と関節の障害です。現時点では，特に重大なものは報告されていないようですが，臨床【砂川】さて， TFLX 小児用製剤は経口カルバ試験においてはいかがでしたか。

ペネム系薬テビペネムとともに，小児感染症に特【岩田】小児肺炎の臨床試験では，投与終了か化した治療薬として承認されています。お二人のDec. 2010

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図 11.

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397 ( 11 )小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2007 での TFLX の位置づけ（私案）先生が解説されたように TFLX 小児用製剤の有効表 4.

TFLX 第一選択を考慮するケース性の高さは疑いのないところですが，耐性菌の増加につながらないよう適正に使用することが強く求められます。安全性の確立も含め，使用方法あるいは位置づけといったものが今後は課題となってきますので，その方向性についてのご意見を頂戴したいと思います。
【 岩田】 小児呼吸器感染症診療ガイドライン

2007 に示された，肺炎に対する b -ラクタム系抗生物質を初期治療に使用する場合の図に，TFLX

プラズマ肺炎に対しても TFLX 小児用製剤の有効小児用製剤を位置づけてみました（図 11）。軽症性が期待されることから，早急な市販後のエビデから中等症で耐性菌感染が強く疑われる場合，たンス確立が望まれるところだと思います。

とえば再発例，反復例，集団保育児，抗菌薬の前【砂川】鈴木先生，小児急性中耳炎については投薬無効例などでは第一選択としてよいと考えていかがでしょう。

います（表 4）。加えて，他剤無効例に対し注射剤【鈴木】小児急性中耳炎診療ガイドライン 2009の投与を考慮する際の選択肢としても考えられる

年版に示された治療フローの中に，TFLX 小児用のではないでしょうか。

製剤を位置づけてみました（図 12）。なお，耳鼻また，これらのほかにマクロライド耐性マイコ

咽喉科領域では患者年齢，発熱，膿汁などの臨床398 ( 12 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 12. 小児急性中耳炎診療ガイドラインでの TFLX の位置づけ（私案）

所見をスコア化し軽症から重症まで 3 段階に分類

木先生からご紹介いただきましたが，インフルエし，それぞれに応じた治療を推奨しています。そンザ菌の耐性菌検出例は TFLX 小児用製剤の適切こで重症度別にみますと，軽症ではアモキシシリな適応となるのではないですか。

ン (AMPC) 高用量，クラブラン酸カリウム・アモ【鈴木】TFLX が BLNAR に対しても優れた抗菌キシシリン水和物 (1 : 14) (CVA/AMPC)，セフジ

力を有しているのはすでにご紹介いただいたとお

トレンピボキシル (CDTR-PI) 常用量のいずれかりですから，インフルエンザ菌検出例では耐性菌の 5 日間投与で無効な場合，中等症では AMPC 高を考慮に入れて TFLX 小児用製剤投与を検討して用量， CVA/AMPC, CDTR-PI 高用量，鼓膜切開もよいかもしれません。

⫹AMPC 常用量のいずれか 5 日間投与で無効な場【砂川】ありがとうございました。お二人の先合の次の段階の選択肢のひとつ，重症では AMPC生から， TFLX 小児用製剤の位置づけについて，高用量，CVA/AMPC, CDTR-PI 高用量のいずれか

現行の診療ガイドラインを参照する形で具体的な5 日間投与 ⫹ 鼓膜切開で無効な場合の次の段階の方向性をお示しいただきました。議論の中で示さ選択肢のひとつに位置づけられるのではないかとれましたように，TFLX 小児用製剤は薬剤耐性を考えています。反復例や菌検索で耐性菌感染が明有する肺炎球菌あるいはインフルエンザ菌に極めらかになった場合は，いずれもこれより早期に使て有効ですが，臨床現場では耐性菌感染の判断を用を考慮してよいと思いますし，明らかな耐性菌待ってから投与することは非現実的であり，集団感染の場合は第一選択となると考えています。

保育児，抗菌薬の前投薬無効例，反復発症例など【砂川】耐性菌では BLNAR などのインフルエ

そのリスクの高いケースを選んで菌検索結果を待ンザ菌の耐性化が進んでいるという話を冒頭で鈴たずに投与されることになると予想されます。そDec. 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSのような観点から，読者の先生方には的確なリスク評価と適応の判断をもってこの新たな小児感染症に特化した薬剤を実地臨床で活かしていただくことをお願いして，本座談会を閉じたいと存じます。

文献1) 生方公子：小児感染免疫 15: 53⬃58, 2003

63—66399 ( 13 )2) 第 1 回 小児薬物療法検討会議 資料 7．厚生労働省 平成 18 年 3 月 30 日3) 馬場駿吉，他：耳鼻と臨床 35(3): 540⬃562,
19894) 第 58 回日本感染症学会東日本地方会学術集会，第 56 回日本化学療法学会東日本支部総会 合同学会プログラム・抄録集 57⬃62,
20095) 鈴木賢二， 他：日本化学療法学会雑誌 58:(S-2): 50⬃68, 20102010 年 8 月 22 日（日）於 ザ・プリンスパークタワー東京（左から鈴木先生，砂川先生，岩田先生）