Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase（ACAT）を標的としたアルツハイマー病治療薬の開発
概要

時間経過アミロイドbの産生，蓄積，老人斑形成

現在，対症薬しかないアルツハイマー病（AD）では，根本治療薬の開発が期待
さ れ る ． こ れ ま で 我 々 は ， 動 脈 硬 化 治 療 薬 と し て 開 発 さ れ た acylCoA:cholesterol acyltransferase（ACAT）阻害剤がAD発症に関わるアミロ
イ ド b （ Ab ） 産 生 を 減 少 さ せ る こ と や ， 脳 特 異 的 酸 化 脂 質 で あ る 24Shydroxycholesterol （24S-OHC）誘導性の神経細胞死を抑制することを明らかにしてきた．本発表では，ACAT阻害剤がAD発症における複数のステップを抑制するという相乗的な効果により，ADの根本治療薬となる可能性を示す.

リン酸化タウの蓄積，神経原線維変化

神経細胞死
ACAT阻害剤認知症

背景
アルツハイマー病 (AD)ADと24S-hydroxycholesterol

Acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase

認知機能低下，人格の変化を主な症状とする認知症の一種
大脳皮質や海馬における神経細胞の著しい脱落に加え，老人斑の沈着と神経原線維変化を特徴とする

OH

 コレステロールエステル合成を触媒する小胞体に存在する膜タンパク質 ACAT1とACAT2の2つのアイソザイムが存在する。
（脳では主にACAT1）
 ACAT阻害剤は動脈硬化治療薬として期待されたが，臨床試
験で効果が認められず，成功していない
Acyl-CoAHO

24S-hydroxycholesterol(24S-OHC)

神経細胞脳×血液脳関門
血流
肝臓 (胆汁酸に代謝される)

Cholesterol

コレステロールエステル

コレステロールは血液脳関門を通過できないため，脳内の過剰なコレステ
ロールは，CYP46A1により24S-OHCに変換され脳外に排出される

ACAT1

CYP46A1

24S-OHC

Cholesterol

推定患者数(2010年）
日本：約250万人
世界：約2000万人

Ex.: cholesteryl oleate
PhysiologicalHigh Brain cholesterol elimination (homeostasis) Adaptive response against oxidative stress Suppression of Ab production

研究シーズ

24S-OHCは認知症の進行と共に増加し，直接，間接的に神経毒性を示し，神経細胞死の進行に伴い，減少すると考えられる [1]ACAT阻害剤は24S-OHC誘導性ネクロトーシス様細胞死を抑制するcontrol)cellsLive(% ofofcontrol)cells (%Live

**

**

**
**

**

SH-SY5Y (ヒト神経芽細胞腫)
ラット初代神経細胞

**
**

**

RIPK1

60

24S-OHC
24S-OHC
(-)
(-)

40

24S-OHC
24S-OHC
(+)
(+)

110

24S-OHC (mM)
SH-SY5Y

JurkatPAPPsb
a-sec

b-sec

p3

g-sec

AbbAbAb

ag-cleavage

Caspaseactivation

g-cleavage

アポトーシスC

ネクロトーシス＊：アポトーシスが抑制された条件下で24S-OHC起きる代替的なプログラム細胞死*

ACATによる24S-OHCのエステル化が神経細胞死を誘導する

APP

C83

AICD

Pro-Caspase-8
Pro-caspase-8

b-actinControl

g-sec

Nec-1

Complex IIb

Primary
neuronACAT阻害剤は24S-OHC誘導性細胞死を抑制する [4-7]RIPK1
kinaseComplex IIa#2
siRIP1siRIPK1#2

siRIPK1100

APPsa

RIPK1

20

#1
siRIP1siRIPK1#1

Complex I

Caspase-800

アミロイド前駆体タンパク質（APP）の代謝経路
N

80

Negative
Negative
Control
Control Direct neurotoxicity
 Enhancement of Ab production
 Enhancement of Ab cytotoxicity

ACAT阻害剤はAb産生を抑制する

**

100

Low

Development of Neurodegenerative Diseases

24S-OHCはネクロトーシス＊様細胞死を誘導する [2, 3]

24S-OHCは濃度依存的に神経細胞を傷害する [2]cell viability (% of control)

HO

Cholesterol

CoASH

コレステロール

Cholesterol
24-hydroxylase(CYP46A1)

アミロイドb非産生経路

C99

AICD

アミロイドb産生経路

小胞体
核小胞体
0.5 mm

24S-OHCACAT inhibitor
DMSO 0.5120

APP
脂肪滴様構造

**

100

80

RIPK1

Complex Ib-actin

24S-OHC
24S-OHC
(-)
(-)

60

ACAT
阻害剤

24S-OHC
24S-OHC (+)(+)

40: 24S-OHC: Acyl-CoA: 24S-OHC ester

200Control
Control
Control

ACAT1inhibitor
inhibitor
ACAT
inhibitorACATACAT阻害剤による細胞死抑制効果

ACAT1APPsa
RIPK1 P

小胞体APPsa, sb
Necroptosis-like cell death

AbACATによる24S-OHCのエステル化が脂肪滴様構造の形成と小胞体の肥大化を引き起こし，細胞死シグナルの活性化が誘導されると考えられる

関連資料

今後の展開
 ACAT阻害剤のドラッグリポジショニングによるAD治療薬の開発
 リードとなるACAT阻害化合物の合成展開等による、AD治療を標的とした創薬

浦野 泰臣 Yasuomi URANO

2.0

5.0

10.0 (mM)total Ab (% of control)

Plasma membrane

24S-OHCによる脂肪滴様構造の形成誘導
viability
CellCellcontrol)
ofcontrol)(%ofviability(%ACAT阻害剤による濃度依存的Ab産生抑制効果

1201008060*40**200DMSO

0.5

2.0

5.0

10.0

ACAT inhibitor (mM)mean ± S.E. (n=3)** P< 0.01, * p< 0.05 vs DMSO
Tukey ANOVA[1] Noguchi N. et al, FRBM, (2015) 87, 366-72[2] Yamanaka K. et al, J Biol Chem, (2011) 286, 24666-24673[3] Vo DK. et al, Steroids, (2015) 99, 230-237[4] Yamanaka K. et al, Cell Death Dis, (2014) 5, e990
[5] Takabe W. et al, J Lipid Res, (2016) 50, 2005-2014[6] 「細胞死抑制剤」 特許第6143435号[7] 「ヒドロキシコレステロール脂肪酸エステルの検出方法」 特願2015-186371

同志社大学 生命医科学部 医生命システム学科
http://liaison.doshisha.ac.jp/