Dec. 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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401 ( 15 )《座談会》
Host-Parasite-Drug Relationship を考慮した
重症感染症の治療戦略
三鴨廣繁（司会）
愛知医科大学大学院医学研究科感染制御学教授

白井邦博
岐阜大学医学部附属病院高度救命救急センター講師

笠原敬

奈良県立医科大学感染症センター講師

易感染性の宿主においては，多くの場合，感染になってきました。しかし，その一方で， Host症が重症かつ難治化することが知られている。な（宿主）と Parasite（微生物）の関係に注目した報

かでも，糖尿病患者は，最も感染しやすい宿主に告はまだ少ないのが現状です。各方面からみた感分類され，救急医療の現場では，外傷がきっかけ染症治療における Host-Parasite-Drug Relationshipとなって感染症が重症化することが少なくない。

は表 1 のようにまとめられます。

本座談会では，糖尿病患者における易感染性の要

Immunocompromised host などの易感染状態で素を踏まえて，抗微生物薬の選択，血糖コントは，皮膚・粘膜バリアや好中球の機能などにおいロールなど，具体的な対処法について，感染症のて，さまざまな障害が起こることによって，病原エキスパートにディスカッションいただいた。

微生物が容易に発育するとともに，生体内においてこれら病原微生物が優勢になりやすいことがわ

糖尿病患者は感染に罹患しやすい宿主
高血糖が免疫系に悪影響を及ぼす

かっています。易感染性の構成要素は大きく，バリア障害，生体機能障害，免疫系の異常の 3 つに分類されます 1)。

【三鴨（司会）】感染症治療を考える上で基本とバリア障害には皮膚バリアと粘膜バリアの障害なる Host-Parasite-Drug Relationship は，これまでがあり，皮膚バリアの障害では皮膚に常在する黄Parasite（微生物）と Drug（抗微生物薬）の関係

色ブドウ球菌や表皮ブドウ球菌などによる感染症を中心に検討がなされ，最近になって Host（宿に罹患しやすくなります。また，粘膜バリアの障主）と薬剤に着目した Pharmacokinetics-Pharma-

害が惹起されると消化管内等に常在する嫌気性菌

codynamics (PK-PD) の考え方が重要視されるようのトランスロケーションによる感染症が発症しや402 ( 16 )三鴨廣繁 博士

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すくなります。生体機能障害いうことです。また我々は，医学生時代に，「糖では，生体内の通過障害，あ尿病があれば感染症を起こしやすい」と学びまし

るいは嚥下障害，誤嚥などのたが，脱水，栄養障害，好中球機能異常，血管障原因によって感染症が発症し害，神経障害という 5 つの要素が加わることで，やすくなります。そして，最宿主はさらに悪循環に陥ることも分かっていまも重要な免疫系の異常では，

す 3)。

好中球などの顆粒球数の減少

東北大学の川上和義先生らは，結核患者で糖尿や機能低下，液性免疫の低下による細胞外寄生菌病を合併している患者は 1 型ヘルパー T 細胞 (Th1)や毒素産生菌に対する感染防御能の低下により，の代表的なサイトカインであるインターフェロン-いずれも易感染状態が成立しやすくなることが報

g の濃度が低くなることに着目し，糖尿病に結核告されています。最近，一つの疾患概念として認が合併しやすくなる，あるいは感染症を発症しや知された発熱性好中球減少症 (Febrile neutropenia;すくなると報告しています 4)。また，糖尿病マウFN) は，高度の好中球減少状態であり，感染症にスモデルに Candida albicans を感染させると，糖罹患しやすい状態と位置づけることができます。

尿病群では非糖尿病群に比べて菌量が 2 倍に増え宿主の免疫レベルを感染症治療に取り入れるこるなど，宿主防御能の低下にともない菌のクリアとを目的として，東北大学の賀来満夫先生が宿主ランスが低下することも報告されています 5)。

病態レベルをわかりやすく分類されています（表2)

糖尿病患者に多い歯周病の予防として，オーラ2） 。本座談会のテーマでもあるコントロール不ルケアがきわめて重要です。歯周病がインスリン良の糖尿病患者は病態レベル 3 に分類され，最も抵抗性を惹起する機序として，脂肪細胞-マクロ感染しやすい状態と位置付けられています。このファージ相互作用説があり，アディポサイトカイように我々は，糖尿病患者は宿主レベルが低下しン (Adipo-cytokine) のうち増悪因子といわれる 腫ていると考えて治療にあたらなければならないと

瘍壊死因子 (TNF-a )，インターロイキン 6 (IL-6)

表 1．Host-Parasite-Drug Relationship の因子Dec. 2010

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403 ( 17 )などの関与が示されています 6)。なお，アディポす。肺炎球菌は，市中肺炎の原因微生物として最サイトカイン産生の調節異常は，糖尿病患者だけも分離頻度が高い細菌ですが，肺炎球菌が保有すではなく，肥満患者でもみられます。アディポサ

る莢膜多糖体，細胞壁多糖体，アドヘジン，オーイトカインの一つで良性因子であるアディポネクトリジン，ニューモライシンなどの因子が感染症

チンにはインスリン感受性の増強作用のほかに抗を重症化させることには注意が必要です。特に，炎症作用や Lipopolysaccharide (LPS) の中和作用

肺炎球菌は莢膜を有するため，白血球等が肺炎球があります。また，内臓脂肪の蓄積によりアディ菌を貪食しにくくなることも指摘されています。

ポネクチンの産生が低下することもわかっていま

このほか，糖尿病合併時に問題となる細菌としす。さらに，アディポネクチン産生の低下が術後て，黄色ブドウ球菌，嫌気性菌，A 群レンサ球菌感染症の発症に関与することも報告されていまなどにも注意が必要です。

7)

す 。

最近では，糖尿病が存在することが，抗菌薬の臨床効果に影響を与えることもわかってきていま

特に注意が必要な病原微生物
薬剤投与時は組織内濃度に留意す。例えば，バンコマイシン (VCM) の血中濃度は，糖尿病患者と非糖尿病患者で差が見られませんが，脳脊髄液や心内膜などの組織内濃度は有意【三鴨】微生物側で注目したいのは肺炎球菌でに糖尿病患者のほうが低くなることが報告されて表 2．患者病態レベル（案）について

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います 8)。また，b -ラクタム系薬であるメロペネ

明らかになっています（表 3）。このように糖尿病

ム(MEPM) についても，血中濃度推移は糖尿病患患者では，組織内濃度が低くなることを考慮して者，非糖尿病患者間でほとんど変わらない一方投与量の設定を行わなければならない可能性もあで，喀痰中の濃度は，糖尿病患者で有意に低下るわけです。ただしこの点についてはまだデータ（t 検定が十分ではないため，今後，更に検討を進めていp⫽0.001）することが我々の研究により

表 3．非糖尿病患者および糖尿病患者における MEPM の喀痰中濃度

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405 ( 19 )く必要があると思います。宿主病態レベルが低下

部位に打撲痕と擦過傷はあっしたような患者に対しては，組織内濃度を十分にたものの，明らかな開放創は担保するとともに，推定原因菌を広くカバー出来ありませんでした。第 1 病日，るようなレジメンを用いた治療が重要になること

第 2 病日と急激に熱が上がりが推察されます。また，真菌感染症においては，ましたが，重症外傷で大量輸

アムホテリシン B 製剤 (AMPH-B) やアムホテリシ血を行っている患者にはよくン B 脂質製剤 (L-AMB) のように殺真菌的に作用みられる SIRS 反応であろうする抗真菌薬を用いた治療が平均生存日数を向上と，この時点では経過を観察していました。血糖させることも示されています。

は下がりづらく，第 2 病日になってやっと 200 mg/

白井邦博 博士

抗菌化学療法においては，「hit hard and hit fast」

dL を切るような状況でした。主治医から第 3 病日（可能な限り早期に，そして最初に激しく叩く）に悪臭がするとの指摘を受け，創部を観察したとことが重要になりますが，宿主の状態が悪い，糖ころ，会陰部に血腫があり，大腿の内側が変色す

尿病に罹患しているような患者においては，特にるとともに，皮膚は壊死していました。 CT 検査

このことを念頭において治療にあたることが重要の結果，筋管と血腫の間にフリーエアを認め，悪になると思います。それでは，これから，各先生

臭，壊死という状況から感染症を疑い，緊急手術から症例をご提示いただき，抗微生物薬と宿主のをした結果，壊死性筋膜炎および筋間膿瘍である関係にも着目した討論を行っていきたいと思いまことが判明し，会陰の内側までデブリードメントす。それではまず始めに，白井先生から症例の提を行い，人工肛門を造設しました。

示をよろしくお願いします。

第 3 病日から死亡する第 17 病日までの臓器障害度スコアである Sequential organ failure assessment

受傷 17 日目に敗血症で死亡した 45 歳男性
抗菌薬の初期投与量が重要なポイントに(SOFA) スコアの推移と治療経過を図 1 に，抗菌薬と原因菌の推移を表 4 に示します。本症例は急激なセプシス増悪を来たしたわけですが，原因は【白井】私からは，糖尿病のコントロールが非いろいろ考えられます。高度な侵襲と圧挫した時常に不良であった 45 歳の肥満患者が，重症骨盤間が長かった結果，血行障害を起こしたことも骨折を受傷して 3 日目に軟部組織感染症を合併原因の一つとして考えられますし，経カテーテルし，それが急激に多臓器不全へ進展し，残念なが的動脈塞栓術 (Transcathetel arterial embolization:ら救命することができなかった 1 例を提示したいTAE)， 大 量 輸 血 ， Disseminated intravascularと思います。45 歳という年齢で，感染症で死亡すcoagulation (DIC) といった要因も考えられます。

る人は非常に少ないといわれており，非常に外傷部位が会陰に近く，細菌に曝露されやすかっショックを受けた症例でした。

たことも要因として挙げられます。また，宿主側患者には，糖尿病のほかに高血圧症と脳梗塞がの問題では，HbA1c の数値が 11.8% と非常にコンあり，アスピリンと糖尿病薬を服用していました。

トロールが悪く，常に高浸透圧状態で細胞内のブER（高度救命救急センター）到着時に既にショッドウ糖濃度も高値であり，微小循環障害があった

ク状態であったため，直ちに人工呼吸をして骨盤点も要因として考えられます。このように感染し部を固定し，緊急輸血を行いました。骨盤は左のやすい状況の上，細胞性免疫の低下もありまし恥座骨から仙腸関節まで縦に骨折しており，骨盤た。さらに BMI が 34 という中等度肥満で，やは406 ( 20 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 1．症例 1 ：第 3 病日からの SOFA スコアの推移と治療経過

表 4．症例 1 ：投与抗菌薬と起炎菌の経過疫能を考慮した総合的な治療を考えなければならないということも学びました。
【三鴨】白井先生，示唆に富んだ症例をご提示いただきありがとうございました。笠原先生，何かご意見やご質問はありますか。
【笠原】短時間に大量の輸液や輸血を行っている患者に抗菌薬を投与する場合，血中濃度をうまくコントロールするのが難しいと感じるのですが，輸血や輸液の量，あるいは出血量などを踏まえて，投与するタイミングや薬剤量で留意されていることはありますか。

り感染しやすく，組織が脆弱で，抗菌薬が移行し【白井】ご指摘の通り，集中治療を行う患者はづらかったことも要因として考えられます。

循環を維持するために輸液量を抑えられないので，救急分野では外傷を中心とした対応を考えがちむくみがひどくなります。本症例も同様の状態にですが，宿主側の要因も感染症に強く影響するこなったので，実は抗菌薬の投与量をもう少し増量とを本症例から学びました。そして，外傷をはじすべきであったと思っています。抗菌薬をいかにめ，高度な侵襲を受けた糖尿病の場合は血糖コン組織に移行させるかということを十分考慮していトロールだけでなく，感染症を考慮した管理や免なかったと反省しています。

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407 ( 21 )【笠原】72 時間で感染が成立し，進展したことそれが危険因子となって，さを考えると，非常に早期から抗菌薬の大量投与がらに免疫状態が悪化する傾向必要だったのではないかと，私も感じました。

があります。このように日常【三鴨】この症例を総括すると，選択した薬剤診療下では，三鴨先生がお示は原因微生物をカバーしていながらも，宿主の状しになられた宿主病態レベル態を考慮した抗菌薬の初期投与量が不十分であっ状態が 1 つだけではなく， 2た点が問題点として挙げられるのかも知れません。

つ， 3 つあるような症例にも最近では，抗菌薬の投与について，欧米の考え方遭遇します。私は，このような複合的なリスクがも取り入れ，高用量・短期間というストラテジーある真菌感染症の症例をご紹介したいと思います。

も導入されています。しかし，米国においても，本症例の患者はネフローゼ症候群のある 45 歳

宿主の状態までを考慮した投与設計はまだ一般的の女性で，プレドニゾロンとシクロスポリンを内でないのが現状だと思います。今後は，このよう服しており，ステロイド性糖尿病 (HbA1c 7.8%)な宿主の側面も考慮をしながら，感染症患者の治を合併していました。自宅で転倒して右下腿の裂療を行っていく必要があるかも知れません。

傷を受傷し，救急外来で縫合のうえミノサイクリ【白井】当センターに入院した症例を対象に感ン(MINO) を投与され帰宅しましたが，第 3 病日染症の状況を調べた結果，我々が危険因子としてに発熱と両下腿の腫脹が出現したため再度来院さ注目したのが血糖値です。この 4 年間に入院したれ，蜂窩織炎の診断で入院となりました。入院時805 例のうち死亡例は 8 例で，うち半数は糖尿病に採取した血液培養が第 10 病日になって陽性と患者で，かつ皮膚軟部組織感染症による死亡でしなり，グラム染色で酵母様真菌がみられたため，た。やはり糖尿病は，感染症の大きな危険因子でカンジダ属の可能性があると検査室から報告がああると考えられます。

りました。ところが，培養の結果クリプトコック【三鴨】血糖コントロールについては，手術前スであることが判明し，また下腿の膿汁の墨汁染から行ったほうが手術部位感染 (Surgical site in-

色でもクリプトコックスが確認されました。このfection: SSI) が減少するというデータが報告され症例の場合，発熱した時点で empiric therapy を開9)

笠原敬 博士ています ので，この点は重要なポイントだと始すべきだと考えますが，先生方はどのような対思 い ま す 。 現 在 ， Surviving Sepsis Campaign

応が適切であったとお考えですか。

Guideline 2008 などにおいて，ICU では，血糖値【三鴨】ひとつ疑問なのは MINO を投与したこを 180 mg/dL 前後でコントロールするよう推奨さとです。糖尿病で易感染性のある患者の場合，静れていますが，目標血糖値はこの値でよいのかど

菌的な MINO より，b -ラクタム系薬やペニシリンうかも検討していかなければならないでしょう。

系薬などの殺菌的な抗菌薬を投与していれば経過それでは次に，笠原先生に症例の提示をお願いしが違ったのではないでしょうか。

ます。

【白井】私もそう思います。また，この経過であれば，compromised host と考えて，通常は真菌糖尿病合併例への抗真菌薬投与
Step-down therapy も考慮する必要

感染症のガイドライン通りの投与を行い，院内の起炎菌の状況によって抗真菌薬を選ぶと思います。ただ，最初からクリプトコックス属は考えな【笠原】糖尿病に罹患すると腎機能が低下し，いと思います。

408 ( 22 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS【笠原】そうですね。おそらく MINO はブドウ63—_6Dec. 2010

図 2．症例 2 ：培養および墨汁染色結果から球菌による創部感染の予防を目的に投与されたのだと思いますが，私ももし最初から蜂窩織炎などを発症していたのなら混合感染の可能性も考え，MEPM を始めとしたカルバペネム系薬などの殺菌的な薬剤を選択すべきだったと思います。なお，クリプトコックスによる蜂窩織炎は，症例報告や教科書の記載にはありますが，珍しい感染症なので，主治医も最初から予測するのは難しかったと思います。

down」という考え方を導入することが一つの大き【三鴨】この症例の墨汁染色の画像（図 2）をなポイントになると思います。

見ると，菌体が大きく，莢膜像のようなものがあ【笠原】 empiric therapy を行う場合は，ある程るので，クリプトコックスを最も疑いますが，仮度，スペクトラムの広い薬剤を選ぶことも必要に性菌糸の形成率が低い Candida glabrata との鑑別なると思います。今回のような場合には，少なくもポイントになります。私であれば，この画像かともクリプトコックス属に活性を示さない MCFG

らは non-albicans も疑って， AMPH-B，特に L-は選ぶべきではないでしょう。

AMB を最初に使用すると思います。

【三鴨】各科におけるアンチバイオグラムを知っ【笠原】クリプトコックスの可能性を疑っても，ておくことや，カンジダ属の各菌種に対する各種糖尿病がある患者ではフルコナゾール (FLCZ) よ

薬剤の抗真菌活性をしっかり理解することに加え，り AMPH-B を使った方がよいのでしょうか。

そのことを検査技師に伝えておくことも重要だと【三鴨】クリプトコックス属と C. glabrata を両思います。

方同時にカバーできる抗真菌薬は，今のところAMPH-B しかありません。真菌感染症でも初期治療が重要なので， step-down therapy のストラテ

アスペルギルスを疑う副鼻腔内の病変
さまざまな要素を考慮した薬剤選択をジーを取り入れて，培養結果が出るまでは初期治療薬として L-AMB を使用して，培養結果が Can-【笠原】 次の症例は，内科医にとっては比較的

dida albicans 等の場合は FLCZ やミカファンギン

なじみのうすい疾患かもしれません。患者は 74 歳(MCFG) に step-down するという方法がよいのでの女性で，2 カ月前から鼻閉がありましたが，右はないかと思います。クリプトコックス属と確定

頬の皮膚に痛みが出現して増悪したので，副鼻腔診断が出来れば，FLCZ とフルシトシン(5-FC) のの CT を撮影したところ，悪性腫瘍が疑われて当併用療法を使ってもよいかも知れません。

院の耳鼻科に紹介されました。糖尿病の既往歴は【笠原】現在の日本のガイドラインでは，真菌指摘されていませんでしたが，当院紹介時の外来治療に対する step-down therapy には言及していま採血で空腹時血糖が 139 mg/dL, HbA1c は 6.4% でせんね。

した。副鼻腔の CT を撮影すると，上顎洞に軟部【三鴨】真菌血症では死亡率が約 40% にも達す組織像があり，さらにそれが上顎洞の壁を破壊しるので，日本のガイドラインを改定する際には，て，眼窩，翼口蓋窩へ進展していました。針生検

真菌血症などの重症の真菌感染治療に，「 step-では確定診断がつかず，開洞して組織を採取した

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図 3．症例 3 ：病理所見

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409 ( 23 )いますが，培養結果が出るまでは， L-AMB を投与してもよいのではないかと考えます。ただ，3⬃6 カ月以上も予測される治療では，L-AMB を点滴し続けることは難しいうえに，いずれは入院から外来フォローにスイッチすることも考えなければなりません。その際には VRCZ かイトラコナ
ゾール (ITCZ) を使用することになるかと考えます。いずれにしても殺真菌的な抗真菌薬を入院当初から使うことがポイントになると思います。
ところ，一部の標本から真菌を疑う病理所見（図【白井】難しい症例だと思います。当センター

3）が得られ，抗真菌薬として何を選択するかがは，compromised host を外来でフォローするのは問題となりました。

リスクが高いと考えているため，長期入院を覚悟【三鴨】この症例では，ムーコル症とアスペルしていただき，血小板などのモニタリングをしなギルス症の鑑別がポイントになると思いますが，がら L-AMB を点滴し続けるという方針をとってこのような病理学的所見は専門家が行っても難しいます。例えば，化膿性脊椎炎の場合は 6 週間，いのが現状です。

あるいは 12 週間と抗菌薬か抗真菌薬の投与を続【笠原】三鴨先生のご指摘のように，真菌としける患者もいます。ては糸状菌で，副鼻腔に病変をきたす場合はムー【三鴨】AMPH-B は万能の抗真菌薬であると理コル症かアスペルギルス症が疑われます。病理所

解されている先生もいらっしゃるかもしれません

見ではアスペルギルス症の可能性が高かったのでが，弱点があることも知っておくことが大切です。

すが，培養してみなければわからないという意見

そういった意味では，カンジダ症にしても，アスがあり，ムーコル症の可能性も考慮して L-AMBペルギルス症にしても，無菌的に採取できた検体を投与しました。

をもとに，少なくとも菌種レベルまで同定するこ

一方，奈良県立医科大学で過去の耳漏検体からとができれば，治療に直結するデータが得られる検出されたアスペルギルスの種類を調べたところ，と思います。この症例はその点を教訓とすべき症

A. niger と A. fumigatus が多かったのですが， A.

例だと思います。

terreus も検出されていました。 A. terreus は，教

本日は，私の総論的な話の後，白井先生からは科書的には AMPH-B では治療が難しいとされて宿主の状態を踏まえて薬剤の投与量を考える必要います。つまり，抗真菌薬を選択する際，アスペがあるという点をご自身の教訓を交えてご紹介いルギルス症であったとしても，それが A. terreus でただきました。また，笠原先生からは，いずれもある場合， AMPH-B は使いにくいということで真菌感染症の症例でしたが，ガイドラインに従うす。このように，さまざまな要素を検討しながら，治療だけでなく，各施設のアンチバイオグラムなempiric therapy の薬剤を選ぶのは非常に難しいとども知っておくことが治療に役立つことをお示しころです。

いただきました。第一線でご活躍の臨床医の先生【三鴨】各施設のアンチバイオグラムも大事で方におかれましては，本座談会を参考にして頂き，すね。A. terreus と判明すれば，その時点でボリコ宿主と微生物の関係や宿主と抗感染症薬の関係にナゾール (VRCZ) 等に切り替える必要があると思もフォーカスをあてて適切な感染症治療を行って410 ( 24 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS頂く契機となれば幸いです。本日はどうもありがとうございました。

文献1) 大 曲 貴 夫 ： 臨 床 看 護 35(12): 1751⬃1762,20092) 賀 来 満 夫 ： Jpn. J. Antibiotics 51(8): 532⬃
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9) VAN DEN BERGHE, G. et al.: N. Engl. J. Med.
345(19): 1359⬃1367, 20012010 年 8 月 11 日名古屋マリオットアソシアホテルにて開催（左より笠原先生，三鴨先生，白井先生）