当院における再発小細胞肺癌に対する初回レジメン再投与の検討
長崎忠雄

宮崎慶宗

野田彰大

佐渡紀克

一一佐藤竜

福島有星

齊籐隆

上田哲也

大阪府済生会中津病院

東正徳

春田由貴

長谷川吉則
呼吸器内科

抄録

再発小細胞肺癌で初回レジメン（カルボプラチン＋工トポ、ンド）を再投与した12例の無増悪生存期間(progression free survival: PFS)と全生存期間(overall survival: OS)の関連を後方視的に検討した。
2次冶療PFS(PFS2)と 1次冶療PFS(PFSl)の差かOSおよび PFSlと有意に相閃した。 再発小細胞肺癌に初回レジメン再投与が有効である可能性がある。
Key Words: 再発小細胞肺癌

緒

全生存期間

再投与

""

supportive care: BSC), 1次治療と同レジメン，

1小細胞肺癌は化学療法によって著明な腫瘍縮小を認

次療法と異なる冶療を行った3群それぞれの人数およルや副作用の管理

全生存期間(overall survival: OS)を記述した。 まめやすいこと， 再発か頻回にみられることが知られているか， レジメンの投与スケジューの煩雑さなどから施設毎·に頻用するレジメン内容にび無増悪生存期間(progression free survival: PFS),

一

た， 3群それぞれでPFS2-PFS1とOS , PFSl , 背景定の傾向がある可能性かある。 本研究ては大阪府がん因子（性別， 年齢， Body mass index: BMI, 喫煙診療拠点病院（単施設）における小細胞肺癌に対する治療の実際を明らかにすることを目的とした。
1 )対象

歴， PS , 脳転移の有無， 血液検査値）との関連を検討した。 なお， PFSの定義を， 肺癌に対する初回冶療
開始日から画像卜もしくは臨床上で増悪と判断した日，研究対象， 方法

あるいは， あらゆる原因による死亡日のいずれか早い

大阪府済生会中津病院呼吸器内科において2014年12日， 副作用により治療が中止された場合はその副作用肺癌と確定診断された患者を対象に治療内容を診療録

死亡または増悪が確認されていない患者や， これらの月1 日から2019年4月31日の間に新規に進展型小細胞に基ついて後方視的に検討した。 当研究は当院における闘床研究倫理審査委員会にて承認されている（承認番号： 2019-73)。

イベントに達した日か不明の患者は， 最も新しい外来受診日または入院巾の診療日をもって打ち切りとした。

PFSlの 定 義 は 初 回 冶 療 開 始 日 か ら初 回病勢進行2 )方法(progressive disease: PD), 死亡， あるいは1台療中

まず， 原発性肺癌の中で小細胞癌の頻度を記述し，止を要した副作用を確認した日のいずれか早い日まで，限局型小細胞肺癌， 進展型小細胞肺癌の割合を調べた。

さらに， 小細胞肺癌患者に対する 1次冶療を記述し，進展型小細胞肺癌に対して最も使用頻度の高かったレジメンを調べた。 次に，が確認された日までの期間とした。 解析を行う時点で1次治療で最頻 であったレジメ ン を用い た 例で2次 治 療 と し て 対症療 法 (bestPFS2は初回治療聞始日から2回日のPD , 死亡， もしくは治療中止を要した副作用を確認した日のいずれか早い日までとした(Fig. 1)。 OSの定義を原発性肺癌

初回冶療開始日からあらゆる原因による死亡までの期間とし， 解析を行う時点で生存している患者や追跡不受付け：令和2年2月28日-―238-

30巻 2号 2 0 1 9

済生会中津年報(Fig. )
2 。

Fig. 1. Definition of PFS 1, PFS2.

I

l次治療

次に， 進展型小細胞肺癌に対する 1次冶療として最7も頻度の高かった CE療法を行った例の2次冶療の内2次治療←訳は，

BSC 12例，CE治療 12例，non-CE治療17例であった。 3群それぞれの患者背景をTable に1 記す。

口OS,PFSl ,PFS2-PFS1に3群 間で差を認め，non-CE の2群間で も差を認めた (OS,p=CEと0.002;

PFSl, p = 0.01; PFS2-PFS1, p = 0.003)。 なお， 2能例では 最終生存確認日をもって打ち切りとした。

s 評価はEaster nPCo
opera tive Oncology Groupに韮次冶療 CE例の奏効率に関しては，(PFS2-PFS1)とOS、

3)統計解析

CE群で PFS2-PFS1が OS,

統計解析にJMp

mi

PFS2-PFS1と相関する

PFSlと有意に相関し，3 5)。
2 , Fig. -OSとPFSlは non-CE群で も相関した(Fig. 6)。 non­
CE群で PFS2-PFS1 は OS,

Pro Version 1 (SA2SInsti tute

Inc . Car y, NC, USA)を用いた。

PFSIの関連OSとPFSI か 有意に相関した(Table

2次治療の3群 間て背景因子の差巽をt検定 も しく囚子をSpearma nの順位相関係数を用いて解析した。

PR 7例であった。

づいて行った 'oはWi cox
l on 検定で 解析した。

CR 5例，PFSlと相関し なかった

(Table )3。

P値<0.05を有意と考した。

察

当院呼吸器内科における進展型小細胞肺癌に対する結1次治療， 2次治療を検討し，果1次治療としてCE療

肺癌内訳， 患者背景法を行った例の中で再発時に初回レジメンと同じ CE4年5ヶ月の期間で肺癌 と新規に確定診断されたを投与 した例における再投与の効果を検討した。 なお，833
例 のうち小細抱癌は92例(11.0%)であり， 限局

この研究は小細胞肺癌に対して免疫チェックポイント型 30例(32 .6%), 進展型 62例(67 4%).
であった。

阻害薬か保険収載された 2 019年8月より前に治康を行っ限局型のうち， 2例が重複癌， 2例か対症栢法(BSC),た例の 検討である。

1例か他院で加療， 4例か手術療法，17例が放射線療法併用の化学療法 施行（カルボプラチン＋エトポ、ンド(CE)治療10例，、シスプラチン＋エトポンド治療7例），当院での肺癌に対する小細胞癌の割合は 1 1 .0%で既報10.8%と同程度であった 2。 本研究ては，としてCE療法を行った41例（喫煙歴98%(40/41),4例が間質性肺炎のため 放射線療法を施行せずに 化学

年齢平均値7 2歳，療法のみ(CE治療4例）kg/mりを 2 次治療としてCE再投与，で 重複癌，施行 していた。 進展型の中BSC , 他院での加療例を除いた47例のうち，1次治療療法 施行，女性

2 0% ,BMI平均値 2 2 1.
CE以外の化学BSCを行った3群に わけて検討した。 3群

41例がCE療法， 3例がシスプラチン＋ィリノテカン，いずれにお いても初回冶療開始時から再発までの期間3例がシスプラチン＋エトポシド療法を施行 していたか 長いほど生存期間が長かった。 1次冶療の効果か予3後を規定し， 既報通りの結果であった .5 O

Fig.2. First-line treatment of small-cell lung cancer
SSC

再発小細胞癌に対して， 初回化学療法が奏功し初回SSC

治療終了後から再発までの期間が長い患者に対して，CE以外の化学療法再投与 した際の 有効性か数初回治症と同じレジメンを多く報告されており 6 -11 , 特にプラチナベ一スの再投
9与の 有効性が示されている -11。 再投与の効果の機序に関しては明らかでな いが， ①初刷治療で初回治療にIPありのためCE療法感受性を示す癌細胞がわずかな がら も残っていた可能で癌細胞か耐性化性や， ②初回冶療が中断されることしなかった可能性などが考えられる。

もっとも， プラチナベ一ス再投与のアムルビシン単剤などに対する優― 239-

再発小細胞肺癌の初回レジメン再投げ

Table 1. Characteristics of patients.

Age, years,means土SD
Sex (F/M), nBMI, kg/m'
Smokmg status (Current/Ex/Never)PS (0/1/2/3/4), nOS, days
PFSl, days
PFS2 - PFSl, days
PrnGRP, pg/ml, data m1Ssmg for 1 patient
NSE, ng/ml, data m1Ssmg for 14 patients
Na, mEq/1
BUN, mg/dl
Cre, mg/di
LDH, U/1
Alb, g/dl, data missmg for 2 patients
CRP, mg/di
WBC, Iµl
Eosm1ph1ls, %Hgb, g/dl
Hct, %
Brain metastases (no/yes)

BSC (N = 12)
75士5.

Non-CE (n = 17)
69士7

CE (n = 12)
72士7

p value013

2/10
21.4土35
6/6/0
0/8/1/2/1
105 (44, 220)
93 (33, 141)NA
5474 (411, 15183)
46 (23, 462)
139 (135, 141)
15 (13, 22)0.86 (0.71, 1.00)
312 (255, 1007)
3.7士050.48 (0.18, 1.78)8200 (4625, 11000)
1.4 (0.1, 2.4)
12 3土1.7
37.1土4.9
6/6

5/12
23.3士43
6/10/11/2/0/1
292 (212, 377)
133 (89, 191)
70 (53, 123)
1023 (65, 5289)
116 (54, 194)
138 (131, 140)
13 (10, 17)0.68 (0.57, 075)
308 (245, 374)
3.8士0.5
2.54 (0.49, 6.83)
7800 (5450, 10200)
1.3 (0.2, 3.1)
12 2土2.0
36.7土5.4
3/14

1/11
21 0土3.7
6/6/0
2/6/1/1/2
572 (469, 666)
181 (155, 234)
195 (102, 275)
535 (165, 535)
61 (18, 125)
138 (131, 140)
19 (13, 26)
078 (063, 1 02)
289 (224, 360)
40土0.4
1.11 (0.23, 5 66)
7450 (6200, 12175)
1.1 (0.3, 2.4)
12.2士2.6
36.8土68
9/3

035
0.25
0.66
0.29
<0.0001
0.002
0.003
032
0.31
0.79
007
009
0.51
0.81
0.25
082
0.95
0.91
0.98
0.16

Data as means士SDs or median (IQR)
Abbreviations: BSC, Best supportive care; CE, Carboplatin/Etoposide; PS, Performance Status; OS, Overall Survival;
PFS, progression』ree survival.

Table 2. Factors associated with PFS2-PFS1 in patients with CE therapy
Ag·e, years
Sex (female=O, male=l)
BMI, kg/m'
Smoking status (Current=2, Ex=l, Never=O)
PS (0,1,2,3,4)/ (0,1=0, 2,3,4=1)
Brain metastases (Yes = 1, NO = 0)
ProGRP, pg/ml
NSE, ng/叫 ， data missing for 5 patients
Na, mEq/l
BUN, mg/dl
Cre, mg/dl
LD日， U/1
Alb g/dl
CRP, mg/dl
WBC, Iµ!
Eosiniphils, %Hgb, g/dl
Hct, %PFSl, daysOS, days

Correlat10n coeff1c1ent
0.18
0.13
0.3
0.19
-0.28/-0.41
0.25
-0.15
-0.25
-0.02
0.13
0.13
-02
0.4.4-019-02
0.67-0.007
006
0.66
0.8

P value
0.57
0680340.55
0.38/0.19043
0.63
0.59
0.95
0.7
0.68
0.53
0.16
0.56
0.54
0.02
0.98
0.86
0.020.002

Abbreviations: PFS, progression-free survival; CE, Carboplatin/Etoposide; PS, Per­
formance Status; OS, Overall Survival

240

30巻

済生会中津年報

OO
5．
．
,．
．
9
•
．
,
•．,'''‘,‘,：,ー

‘
',
‘
`
syad（s゜

Fig. 3. Association between (PFS2-PFS1) and OS in patientswith CE-therapy (n = 12) (rho = 0.80, p = 0.002)

2号

2 0 1 9Fig. 4. Association between (PFS2-PFS1) and PFS1 in pa­
tients with CE-therapy (n = 12) (rho = 0.66, p = 0.02)
PFS1 (days)

♦♦

令♦

♦

.
令♦♦ ♦

令100

令令♦

'SO1。
ー＇＇
9,＇ J
9,＇'
‘‘l

令令⇔

令令

1000

100

1000

Fig. 5. Association between PFS1 and OS in patients with
CE-therapy (n = 12) (rho = 0.63, p = 0.03)

Fig. 6. Association between PFS1 and OS in patients with
non-CE therapy (n = 17) (rho = 0.74, p = 0.0007 )�ヽgrsyad（s,rPFS2-PFS1 (days)

゜

PFS2-PFS 1 (days)

参,11'

令t•♦♦♦♦♦

令令魯

令 魯令贔

令loo150

I '1,'9,＇•9,＇j9,；II!

令令

令

令

令ーニ••,1I
Iー
'•1|

令

OS(days) I ,soo,so

10

100

1000
PFS1(days)

令

Table 3. Factors associated with PFS2-PFS1 in patients with non-CE therapy
Correlation coefficient

P value

Age

0.23

0.37

Sex (female=O, male=l)

-0.12

0.65

BMI, kg/m'

0.27

0.29

Smoking status (Current=2, Ex=l, Never=O)

-0.13

0.63
0.93/0.86

PS (0,1,2,3,4)/ (0,1=0, 2,3,4=1)=-0.02/-0.05

Brain metastases (Yes = 1, NO = 0)

0.24

0.36

ProGRP, pg/ml,

0.08

0.76

data missing for 1 patient

NSE, ng/叫data missing·for 4 patients

0.17

0.59

Na, mEq/1

0.37

0.15

BUN, mg/di

0.19

0.46

Cre, mg/dl

0.12

0.66

LDH, U/1

0.21

0.42

Alb data missing for 2 patient

-0.02

0.93

-0.02

0.93

-0.11

CRP, mg/dl
WBC, /µ!

0.67

Eosiniphils, %

0.34

0.18

Hgb, g/dl

0.24

0.36
0.22

Hct, %

0.31PFSl, days

0.09

0.74

OS, days0.360.16

Abbreviations: PFS, progression-free survival; CE, Carboplatin + Etoposide; PS,Performance Status; OS, Overall Survival― 241-

再発小紐胞肺癌の籾同レジメン再投与

位性は確立していない !?14 。 本研究ては， 2次（台療て容に閲して聞示すべき利益相反はない。

］次冶療と同じくCE療法を施行した12例か， 2次冶

1 . Common Toxicity Criteria, Version2.0 Publish Date

シン10例）に比しOSかより長かったものの（アムルDevelopment/electronic_applications/docs/ctcv20_4-

療でCE以外の化学療;去を行った17例（うちアムルビ

AprilビシンOS中央値291日）， PFSlにCE療法とnon-CE療

げ0-992.pdf

1999.

http://ctcp.canccr.gov/protocol

2. 吉村克俊， 山本延男：全国集訂よりみた肺癌の糾織型法の2群間で打意差を認めるなど患者背景に差尻があ

別臨床統計． 肺がん， 1982, 22: 1-16る。 なお， 本研究では初□化学療1去か奏功し， かつ，

3. Ebi N, Kubota K, Nishiwaki Y, et al: Second-lme

初回冶療開始時から内発までの期間か長い例てCE療chemotherapy for relapsed small cell lung cancer.

法とCE療法と翌なる薬剤（アムルビ ンンなど）を使、Jpn J Clin Oncol. 1997, 27: 166-9川した例との比較を行っていない。 ただ， CE療法再投与例のOS中央値は572日と長く，

30,4 . Ardizzoni A, Tiseo M, Boni L, et al: Validation of

1次治療て冶療効standard definition of sensitive versus refractory

果か高く副作用か少ない際には， 2次冶療としてのC

relapsed small cell lung cancer: a pool叫analysis

E療法は 1 つの選択肢となりうるかもしれない。

of topotecan second-line trials. Eur J Cancer. 2014,

1次治療CEか奏功し2次冶療てもCE療法を施行し50: 2211-8.

た例で， 2次治甜の効果を反映する期間であるPFS2PFSlか長いほとOSが延長でき， 2次治療の有効性を

5. Kim Y H, Goto K, Yoh K, Net al: Performance

CE療法の効果かあるほど2次1缶寮のCE治療も効累か

are s1gmficant prognostic factors in patients with

示した。 PFS2-PFS1はPFSlとも相閃し，status and sensitivity to first-line chemotherapy

1次治療のrecurrent small cell lung cancer receiving second­，）

高く， Garassinoらの報告と矛盾しなかった 。 なお，line chemotherapy. Cancer. 2008, 113: 2518-2523.

本研究では初回レシメン再投げの検討をCE療法以外の薬剤では行っていない。 免疫チェ ソクポイント阻害

6 . Postmus P E, Berendsen H H, van Zandwijk N, et

法を 次疸法で川い， 高い奏効率およひ長い無内発期

small cell lung cancer relapsing after an initial re­al: Retreatment with the induction regimen m

薬が使用されない再燃小細胞肺癌に対して， ①CE療一間を認めた例におけるCE療法とCE以外の冶療（特にsponse to short term chemotherapy. European② CE癒法以外でのプラチナベ一ス初回治療で高い効

1409-1411.

Journal of Cancer and Clinical Oncology. 1987, 23

アムルビシン）の副作用を含めた比較の検討， また，

7 .

果を認めた例での初回と巽なるレシメン投与に対する同レジメン再投与の効果など， 今後の比較試験の実施

Giaccone G,Ferrati P,Donadio M,

et al:

Reinduction chemotherapy in small cell lung can­ccr. European Journal of Cancer and Clinical On­

が待たれる。

cology. 1987, 23: 1697-1699.

本研究の限昇について。 まず， 後方視的研究であり，

8 . Batist G, Ihde D C, Zabell A, et al: Small-cell car­

2次治寮施行時のPSが明らかてなかった。 2っ日 は単施設の研究であり， 地域患者およひレシメンの偏り

cmoma of lung·: reinduction therapy after late re­

プラチン＋イリノテカンの一次治療投与例が少なかっ

9 . Garassino MC, Torri V, Michetti G, et al: Out­があった。 本研究では， エビデンスレベルの高いシスlapse. Ann Intern Med. 1983, 98: 472-474.
comes of small-cell lung cancer patients treated

た。 当レシメンが避けられる傾向にあった理由として，

with

副作用を認めやすいこと， 投与時に時間的な煩雑さをる。

chemotherapy:

amulti­mstitutional retrospective analysis. Lung Cancer

伴うことか考えられる。 3つ日は症例数の少なさである。 今後， 多施設の前向きの研究を行うことが望まれsecond-line

2011, 72: 378-83.
10. Genestreti G, Tiseo M, Kenmotsu H, et al: Out­

結論として， 実地臨床における進展型小細胞肺癌のCE再投与例で十分なOSを得られた例があった。 今後の症例集積が必要である。

利益相反に関する開ホ：著者全員は本論文の研究内―242-

comes of Platinum-Sensitive Small-Cell Lung·Can­
cer Patients Treated With Platinum/Etoposide
Rcchallenge: A Multi-Institutional Retrospective
Analysis. Clin Lung Cancer. 2015, 16: e223-8

済生会中津年報

11. Korkmaz T, Seber S, Kefeli U, et al: Companson

30巻

2号

13 .

2 0 1 9Nakamura A, Inoue A, Maemondo M, et al:of second-line treatment outcomes between sens1-

A ?randomized phase III study of cisplatin (CDDP),

tive and refractory small-cell lung cancer patients

etoposide (ETOP) and irinotecan versus topotecan

a retrospective analysis. Clin Transl Oncol. 2013,

as second-line chemotherapy in patients with sens1-

15: 535-540.

tive relapsed small-cell lung cancer (SCLC): Japan
Clinical Oncology Group study JCOG0605 (abstract

12. Inoue A, Sugawara S, Maemondo M, et al: Ran­domized phase II trial comparing·amrubicin with7520). Proc Am Soc Clin Oncol 2014, 32:5 suppl.

re-challenge of platinum doublet in patients with

14. Wakuda K, Kenmotsu H, Naito T, et al: Efficacy

sensitive-relapsed small-cell lung cancer: North Ja­of rechallenge chemotherapy in patients with sens1-pan Lung Cancer Study Group trial 0702. Lungtive relapsed small-cell lung cancer. Am J Clm

Cancer. 2015, 89: 61-5

Oncol. 2015, 38: 28-32.

Retreatment with the first」ine chemotherapy inpatients with relapsed small-cell 1 ung cancer
Tadao Nagasaki, Yoshimune Miyazaki, Akihiro Noda, Masanori Azuma,
Toshikatsu Sado, Ryuichi Sato, Ryuichi Saito, Yuki Haruta,
Yusei Fukushima, Tetsuya Ueda, Yoshinori Hasegawa
Department of Respiratory Medicine, Osaka Saiseikai Nakatsu Hospital

Abstract: In this study, we performed a retrospective analysis of 12 patients with small-cell lung cancer(SCLC) in Japan who relapsed after first-line carboplatin + etoposide chemotherapy followed byretreatment with the same regimen and examined progression-free survival (PFS) rates. We found thatthe differences between PFS of first-line therapy (PFSl; rho = 0.66, p = 0.02) and that of second-linetherapy (PFS2; rho = 0.80, p = 0.002) were significantly associated with overall survival. These data ind1cate that some patients with relapsed SCLC could benefit from retreatment with first-line carboplatin +etoposide chemotherapy in real-world settings.

― 243-