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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

65—4263（ 43 ）Cmax/MIC からみたアルベカシンの有効性に関する検討木村匡男 1,2）・山岸由佳 1）・川澄紀代 1,2）・三鴨廣繁 1）1）

愛知医科大学病院感染制御部
2）

愛知医科大学病院薬剤部（2012 年 3 月 23 日受付）

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus 肺炎症例とグラム陽性球菌菌血症症例に/ 最小発育阻止濃度（MIC）値
おけるアルベカシン（ABK）の最高血中濃度（Cmax）と臨床的効果について検討を行った。2008 年 8 月〜2011 年 7 月の期間に愛知医科大学病院で ABK が使用された肺炎 22 症例，菌血症 10 症例を対象とした。肺炎症例におけ る ABK の 投 与 量 は，臨 床 的 有 効 群 4.7±1.4 mg/kg/ 回，臨 床 的 無 効 群 4.3±0.7mg/kg/ 回で，Cmax/MIC 値は，臨床的有効群 16.4±2.8，臨床的無効群 17.6±4.5 と有意差は認められなかった（p＝0.8）。臨床的有効群の細菌学的有効性は 33.3% であった。菌血症症例における ABK の投与量は，臨床的有効群 3.4±1.1 mg/kg/ 回，臨床的無 効 群 3.0±0.6 mg/kg/ 回 で， Cmax/MIC 値 は，臨 床 的 有 効 群 24.2±13.9，無 効 群12.9±3.9 であり，臨床的有効群で有意に高かった（p＜0.05）。臨床的有効群の細菌学的有効性は 100% であった。今回の検討では，肺炎症例では，臨床的有用性と Cmax/MIC 値に有意差は認められなかった。ABK は Cmax/MIC 値が 8 以上で有効性が高いという報告もあるが，本検討ではすべての症例で Cmax/MIC 値が 8 以上であったにもかかわらず，その臨床的有効性は 40.9% であった。菌血症症例では，臨床的有効群でCmax/MIC 値が無効群より有意に高かったことは，殺菌的に作用する ABK の特徴を生かすためにも少なくとも Cmax/MIC 値を 14 以上にする投与設計がより重要であることが示唆された。

ア ル ベ カ シ ン 硫 酸 塩（arbekacin; ABK）は ア

あ り， pharmacokinetics （PK）
-pharmacodynamics

ミノ配糖体系抗菌薬（aminoglycosides; AGs）の （PD）パラメータとして有効性は最高血中濃度
一 つ で あ り， methicillin-resistant Staphylococcus （Cmax）と最小発育阻止濃度（minimum inhibitory

aureus （MRSA）治 療 薬 の 一 つ で あ る。現 在， concentration; MIC）の比（Cmax/MIC）に相関す
ABK で承認されている効能・効果として，適応ることが知られている 1,2）。一方 , 近位尿細管にお菌種は MRSA，適応症は敗血症，肺炎だが，最いて能動的に細胞内に取り込まれ , ABK が高濃度近では，緑膿菌を含むグラム陰性菌への抗菌活性に蓄積することにより腎機能障害を発現する。しも強いことから，多剤耐性グラム陰性菌の治療たがって，ABK を含む AGs は有効性を高め，有で，他の薬剤との併用薬の一つとして使用される害事象の発現を抑制するために薬物血中濃度モニこともある。ABK は殺菌的な作用を示す薬剤でタリング（therapeutic drug monitoring: TDM）を

264（ 44 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS実施することが重要である。一方で，薬物の組織65—4

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・腎機能に対する影響

移行性の面から見てみると，ABK は肺への移行

日本化学療法学会の「抗微生物薬安全性評価基性が悪く，また腎排泄型薬剤であることから腎機準」4）に基づき，施設基準値上限の 1.5 倍以上上昇能低下患者では使用しにくいなどの欠点もある。 したものを腎機能障害とした。

PK-PD パラメータと有効性の関係では，Cmax/MIC を 8〜10 以上とすることで有効性が得られる
3）

・ABK の血漿中濃度測定があるものの，まだ一般的な見解は原則として治療開始から 3〜5 日目に行った。

得られていないのが現状である。そこで今回我々

ABK を 30 分点滴静脈内投与しその投与終了 30 分

は，1 日 1 回投与での MRSA 肺炎と MRSA を含む後の値をピーク濃度とし，投与直前の値をトラフ

グラム陽性球菌菌血症での Cmax/MIC からみた濃度（Cmin）とした。血漿中濃度測定は TDx- ア

ABK の臨床的有効性に関して検討を行った。

ルベカシンキット ®（アボットジャパン株式会社）とする報告を 用 い，蛍 光 偏 光 免 疫 測 定 法（Fluorescence

対象と方法

Polarization Immunoassay）により実施した。ただし，Cmax は採血したピーク濃度からハベカシ

2008 年 8 月から 2011 年 7 月の期間に，愛知医科ン ®TDM 解析ソフト Ver 2.1（Meiji Seika ファル

大学病院（以下，当院）で ABK が投与された症例

マ株式会社）を用いて算出した予測値を使用した。

について後方視的に調査した。対象疾患は MRSAが疑われ実際に MRSA が検出された肺炎 22 症例， ・統計学的処理

MRSA を含むブドウ球菌菌血症 10 症例とした。

年齢，体重，Cmax，Cmin，投与日数，投与量，Cmax/MIC の変化には Student-t 検定を行い，p＜・調査項目0.05 をもって有意差ありとした。

性別，年齢，体重，白血球数，体温，C- 反応性成績蛋白（CRP），血清クレアチニン値（Scr），培養検査，原因菌の菌量，ABK 投与方法，投与期間および ABK 血漿中濃度を調査した。

肺炎症例での検討
肺 炎 22 症 例 の 患 者 背 景 は , 年 齢 74.7±13.8 歳・臨床的効果（mean±SD，以下同様に記載），体重 44.9±9.8kg，

ABK 投与終了時をもって判定した。臨床所見

ABK 投 与 期 間 10.8±5.5 日，投 与 量 4.5±1.0 mg/として体温が投与前からの低下または 37.0°C 以kg/ 回であった。臨床的効果は有効群 40.9%（9下を有効とした。臨床検査所見として ABK 投与例），無効群 59.1%（13 例）であった。臨床的有前後の CRP 値が投与前値の 50% 以上の低下を有効群と無効群における患者背景の内訳は，それぞ効，それ以外を無効とした。

れ 年 齢 75.4±20.0 歳， 74.2±8.1 歳，体 重 43.0±12.0 kg， 46.2±8.2 kg で， ABK 投 与 期 間 11.2±・細菌学的効果

5.7 日， 10.5±5.6 日，投 与 量 4.7±1.4 mg/kg/ 回，培養検査で，原因菌が消失あるいは減少，増加， 4.3±0.7 mg/kg/回，予測 Cmax18.3±6.3 ȝg/mL，判定不可能，不変に分けて評価し，消失と減少を17.6 ±4.5 ȝg/mL ， Cmin1.1 ±0.7 ȝg/mL ， 1.2 ±細菌学的有効，増加を細菌学的無効とした。

0.7 ȝg/mL， Cmax/MIC 16.4±2.8， 17.6±4.5 でAug. 2012

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65—4265（ 45 ）あった。臨床的有効群と無効群で投与期間，投与から他の抗 MRSA 薬へ変更した症例は 61.5%（8量，Cmax，Cmin，Cmax/MIC に統計学的有意差例）であった。全体の細菌学的有効率は 13.6%（3は認められなかった。臨床的無効群のうち ABK例）で，臨床的有効例 100%（3 例），臨床的無効

Table 1. Cmax/MIC and clinical ef¿cacy ofarbekacin in MRSA pneumonia（n＝22）.

（Table 1, Table 2, Fig. 1）。
例 0%（0 例）であった。
腎機能障害は無効群で 23%（13 例中 3 例）認められ，病態の悪化による Scr 上昇や長期投与，投与開始時からの腎機能低下であり，いずれも Cmin
は 1.5 ȝg/mL 以上であった。その割合は 23%（13Fig. 1. Cmax/MIC and clinical ef¿cacy ofarbekacin in MRSA pneumonia.

Table 2. Bacterial ef¿cacy of arbekacin in MRSA pneumonia（n＝22）.

266（ 46 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

65—4Aug. 2012

例中 3 例）であった。全例で聴覚毒性の発現例はnegative staphylococci （MRCNS） 4 例， S. aureus

認めなかった。

（ȕ- ラ ク タ マ ー ゼ 産 生 菌） 1 例， Staphylococcus

epidermidis（ȕ- ラクタマーゼ産生菌）1 例であっ
菌血症症例での検討た。臨床的効果は有効群 40.0%（4 例），無効群

菌 血 症 10 症 例 の 患 者 背 景 は , 年 齢 67.3±22.0

60.0%（6 例）であった。臨床的有効群と無効群に歳，体重 75.4±45.8 kg，ABK 投与期間 12.4±5.1

おける患者背景の内訳は，それぞれ年齢 64.8±日，投与量 3.2±0.8 mg/kg/ 回であった。検出菌は12.6 歳，69.0±27.7 歳，体重 89.6±72.8 kg，66.0±MRSA4 例， methicillin-resistant coagulase-

18.3 kg，ABK 投与期間 15.0±7.5 日，10.7±2.0 日，
投与量 3.4±1.1 mg/kg/ 回，3.0±0.6 mg/kg/ 回，予Table 3. Cmax/MIC and clinical ef¿cacyof arbekacin in Gram-positive coccibacteremia（n＝10）.

測 Cmax 18.6±3.4 ȝg/mL，14.0±2.5 ȝg/mL，Cmin

2.6±2.5 ȝg/mL，1.1±1.2 ȝg/mL，Cmax/MIC 24.2±13.9，12.9±3.9 であった。臨床的有効群は無効群と比較して，Cmax，Cmax/MIC が統計学的に有意に高かった（p＜0.05, p＜0.05）。全体の細菌学的有効率は 70.0%（7 例）で，臨床的有効例 100%（4例），臨床的無効例 50.0%（3 例）であった（Table3, Table 4, Fig. 2）。腎機能障害は有効群で 25%（4例中 1 例）長期投与により発現し，無効群では16.7%（6 例中 1 例）病態の悪化により認められた。
全例で聴覚毒性の発現例は認めなかった。

考察
近年，AGs の PK-PD 理論に基づいた投与方法

Table 4. Bacterial ef¿cacy of arbekacin in Gram-positive cocci bacteremia（n＝10）.

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65—4267（ 47 ）

効群と無効群で Cmax/MIC に有意差は認められ

Fig. 2. Cmax/MIC and clinical ef¿cacyof arbekacin in Gram-positive coccibacteremia（n＝10）.

なかった。ABK のような AGs は肺組織への移行が不良であり，さらに発熱や炎症により血管および細胞膜透過性が亢進し，薬剤の分布容積が増加するため血漿中濃度および肺の組織内濃度が上昇しにくいことも考えられる。ABK は Cmax/MICが 8〜10 以上で有効性が高いという報告 3）もあるが，今 回 の 検 討 で は 細 菌 学 的 効 果 無 効 が 全 例

Cmax/MIC が 8 以上であり，宿主の状態も関係してくるが，ABK 単剤では治療効果が期待できない場合もあると推察された。
菌血症症例では，臨床的有効群で Cmax およびCmax/MIC が無効群より有意に高かったことは，殺菌的に作用する ABK の特徴を活かすためにもCmax/MIC を高くする投与設計がより重要であることが確認された。2008 年 2 月以前まで，添付文書では ABK の目標ピーク濃度は 7〜12 ȝg/mL とされていたが 11），様々な検討 14,17,18）から，近年としては，1 日 1 回投与かつ 1 回投与量を増量する

9〜20 ȝg/mL に変更された。今回の我々の検討結ことにより臨床効果が期待でき，有害事象発現を果から，症例数は少ないが，Cmax/MIC 値で 14 以低下させることが推奨されてきている 5〜10）。ま上が有効であったこと，ピーク濃度として 15〜た，AGs の治療効果を得るためには Cmax/MIC が20 ȝg/mL が必要かつ，平均投与量 5.8 mg/kg が必3）8〜10 以上が必要であるとの報告もあり ，有効要との報告 19）や 300 mg 以上の高用量投与が必要性の指標として Cmax が 9〜20 ȝg/mL が目安ともとの報告 20）も散見されることから，Cmax/MIC 値されている 11）。日本では欧米と比較して AGs にとしては少なくとも 14 以上，投与量としては 1 回関する臨床的なエビデンスは少なく，添付文書通200 mg 以上を目標にする必要があると考えられりでの投与方法では有効な治療効果が得られないる。しかしながら，無効群の中にも Cmax/MIC 値12）

。ABK は，日本で開発さが 14 以上の症例もあり，その患者の背景や病態れた薬剤であり，臨床効果に対するエビデンスもなどにより投与量を考慮すること，さらに高用量少なくかつ 1 日 1 回投与における PK-PD を考慮し投与についてのエビデンスの構築が必要であるとことが報告されている

た臨床的な有効性を検討した報告は少ない13〜15）。 考えられる。

以前の我々の様々な菌種での臨床効果，細菌学的腎機能障害に関して，今回の検討では，病態の効果を検討した場合においても，有効性が低く， 悪化や長期投与，投与開始時より腎機能が低下し菌消失率も低いことが明らかとなっている 16）。今ている症例で認められており，いずれの症例もト回我々は，肺炎症例，菌血症症例で，PK-PD を考

ラフ濃度は 1.5 ȝg/mL 以上であった。これまでに慮した臨床的有効性に関して検討を行った。

血中トラフ濃度の上昇により Scr のリスクが上昇

今回の検討において，肺炎症例では，臨床的有するとの報告もあることから 18），初期のトラフ濃268（ 48 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

度を少なくとも 1.5 ȝg/mL 以下，できれば 1.0 ȝg/mL 以下にする必要があると考えられる。さらに，
AGs の 腎 毒 性 発 現 の リ ス ク フ ァ ク タ ー に 累 積
AUC や総投与量があげられていることから 21,22），長期投与や高用量投与した場合には腎機能障害の発生リスクには十分な検討が必要である。
当院では① MRSA などによる菌血症に対しては，腎機能正常例では 300〜400 mg/ 日の投与を，② 多 剤 耐 性 菌 感 染 症 症 例 に 対 し て は 400〜

500 mg/ 日の投与方法を推奨している。いずれの場合においても，ABK を含めた AGs の高用量投与の場合は聴覚障害および腎機能障害には十分注意することが重要で，今後慎重に検討していく必要があると考えられる。

文献1）CRAIG, W. A.: Parmacokinetic/pharmacodynamic
parameters : rationale for antibacterial dosing ofmice and men. Clin. Infect. Dis. 26: 1〜12, 1998
2）MATTIE, H.; W. A. CRAIG & J. C. PECHERE:
Determinants of efficacy and toxicity ofaminoglycosides. J. Antimicrob. Chemother. 24:
281〜293, 1989
3）CRAIG, W. A.: The role of pharmacodynamics ineffective treatment of community-acquired
pathogens. Adv. Stud. Med. 2: 126〜134, 2002
4）日本化学療法学会 抗微生物薬安全性評価基準検討委員会：社団法人 日本化学療法学会
抗微生物薬安全性評価基準検討委員会 最終報告（確定版）「抗微生物薬安全性評価基準」。
日本化学療法学会雑誌 58: 484〜493, 20105）宮崎修一，三鴨廣繁，森田邦彦：日常診療に役立つ抗菌薬の PK/PD。 ユニオンエース：36〜37, 2006
6）MOORE, R. D.; P. S. LIETMAN & C. R. SMITH:
Clinical response to aminoglycoside therapy:
importance of the ratio of peak concentration tominimal inhibitory concentration. J. Infect. Dis.
155: 93〜99, 1987
7）PRINS, J. M.; H. R. BULLER, E. J. KUIJPER, et al.:Once versus thrice daily gentamicin in patientswith serious infections. Lancet 341: 335〜339,65—4

Aug. 2012

19938）FERRIOLS-LISART, R. & M. ALOS-ALMINANA:Effectiveness and safety of once-dailyaminoglycosides: a meta-analysis. Am. J. HealthSyst. Pharm. 53: 1141〜1150, 1996
9）FREEMAN, C. D. & A. H. STRAYER: Megaanalysis of meta-analysis: an examinationof meta-analysis with an emphasis on oncedaily aminoglycoside comparative trials.
Pharmacother. 16: 1093〜1102, 1996
10）ALI, M. Z. & M. B. GOETZ: A meta-analysis ofthe relative ef¿cacy and toxicity of single daily
dosing versus multiple daily dosing ofaminoglycosides. Clin. Infect. Dis. 24: 796〜809, 199711） ハベカシン注射液添付文書，Meiji Seika ファ
ルマ株式会社，第 7 版，201112）高橋 孝：アミノグリコシド系抗菌薬。臨床と微生物 33: 493〜496, 200613）清水喜八郎，相川直樹，谷川原祐介，他：本
邦における抗 MRSA 薬 arbekacin を中心とした使用実態。日本化学療法学会雑誌 51: 717〜730, 2003
14）相川直樹，河野 茂，賀来満夫，他：MRSA
感染症患者に対する arbekacin 200 mg 1 日 1 回投与の治療効果―臨床薬理試験―。日本化学療法学会雑誌 56: 299〜311, 200815）谷風尚子，小松 方，島川宏一，他：メチシ
リン耐性黄色ブドウ球菌肺炎に対する硫酸ア
ルベカシン治療における PK/PD 解析の臨床的有効性。日本化学療法学会雑誌 52: 469〜473,
200416）木村匡男，川澄紀代，萩原真生，他：薬物血中濃度モニタリング解析に基づいたアルベカ
シン硫酸塩投与症例における臨床的検討。日
本外科感染症学会雑誌 6: 67〜72, 200917）河野 仁，谷川原祐介：硫酸アルベカシンの薬物血中濃度モニタリング施行患者に対する特 定 使 用 成 績 調 査。 TDM 研 究 27: 55〜71,
201018）SATO, R.; Y. TANIGAWARA, M. KAKU, N. AIKAWA,
et al.: Pharmacokinetic-pharmacodynamic
relationship of arbekacin for treatment ofpatients infected with methicillin-resistant
Staphylococcus aureus. Antimicrob. Agents
Chemother. 50: 3763〜3769, 2006

Aug. 2012

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS19）木村利美，砂川慶介，戸塚恭一，他：硫酸アルベカシンの至適血中ピーク濃度を達成するための用量設定試験。日本化学療法学会雑誌
59: 597〜604, 201120）YAMAMOTO, Y.; K. IZUMIKAWA, K. HASHIGUCHI, etal.: The ef¿cacy and safety of high-dosearbekacin sulfate therapy （ once-dailytreatment）in patients with MRSA infection. J.
Infect. Chemother. 18: 241〜246, 2012

65—4269（ 49 ）21）MURRY, K. R.; P. S. MCKINNON, B. MITRZYK, etal.: Pharmacodynamic characterization ofnephrotoxicity associated with once-dailyaminoglycoside. Pharmacother. 19: 1252〜1260, 199922）松野恒夫，鈴木成二，河井重明，他：アルベカシン（ABK）の有効な投与法―2―。TDM
研究 XV: 4, 309〜313, 1998

Clinical investigation of arbekacin sulfate based on Cmax/MIC
MASAO KIMURA1,2）, YUKA YAMAGISHI1）,NORIYO KAWASUMI1,2）and HIROSHIGE MIKAMO1）
1）

Department of Infection Control and Prevention, Aichi Medical University
2）

Department of Pharmacy, Aichi Medical University Hospital

We examined the peck concentration（Cmax）/minimal inhibitory concentration（MIC）andthe clinical efficacy in methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）pneumonia andGram-positive cocci bacteremia. We evaluated arbekacin（ABK）on 22 cases of pneumonia and10 cases of bacteremia in Aichi Medical University Hospital between August 2008 and July 2011,
retrospectively.
In pneumonia cases, Cmax/MIC was 16.4±2.8 in the effective group, and was 17.6±4.5 in
the not effective group, the signi¿cant differences were not accepted（p＝0.8）. The dosage ofABK was 4.7±1.4 mg/kg/dose in the effective group and was 4.3±0.7 mg/kg/dose in the noteffective group.
In bacteremia cases, Cmax/MIC was 24.2±13.9 in the effective group and 12.9±3.9 in thenot effective group about clinical ef¿cacy, and the high tendency was accepted by the effectivegroup（p＜0.05）. The dosage of ABK was 3.4±1.1 mg/kg/dose in the effective group, and 3.0±0.6 mg/kg/dose in the not effective group.
In this examination, the significant difference was not observed in clinical efficacy andCmax/MIC in the pneumonia cases. Although it was reported that clinical ef¿cacy of ABK wasgiven Cmax/MIC at eight or more, in this examination, all cases was eight or more at Cmax/MIC,
and the clinical effect was 40.9%.
On Cmax/MIC of ABK, clinical effective group was higher than not effective group inbacteremia cases, it was suggested that the administration design should make that Cmax/MIC atleast about 14 or more would be necessary.