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ニュースリリース
令和３年３⽉ 19 ⽇
国⽴⼤学法⼈千葉⼤学
⽴命館⼤学
国⽴⼤学法⼈岡⼭⼤学

治療薬を包含した⾼分⼦ミセルの相互作⽤場を解明︕
優れた薬物送達のメカニズム理解への新⼿法

千葉⼤学⼤学院理学研究院の森⽥ 剛 准教授、⼤学院医学薬学府博⼠課程 3 年の陳 ⼦喬 ⽒、修⼠課程
1 年の向出 彩華 ⽒、⼤学院薬学研究院の東 顕⼆郎 准教授、森部 久仁⼀ 教授、⽴命館⼤学⽣命科学部の今村 ⽐呂志 助教、岡⼭⼤学異分野基礎科学研究所の墨 智成 准教授の研究グループは、優れた薬物送達作⽤を持つドラッグナノキャリアとして知られる⾼分⼦ミセルが、治療薬を取り込んだ状態での、システム中の相互作⽤場の解明に成功しました。これにより、従来の技術では困難であったナノキャリア間の集合や分散の状態を正確に把握することができるようになり、システムが特徴的に⽰す徐放性などの薬物送達作⽤の基本的メカニズムを理解することが可能となりました。本研究で⽤いた⼿法は、複雑な環境でのその場観測が可能であり、各種薬物への適⽤や体内条件での知⾒を得ることができるため、今後のドラ
ッグナノキャリアの研究において、難溶解性薬物の薬理効果を⾼め、治療薬投与における⾝体的精神的な負担を軽減する技術の開発などへの貢献が期待されます。
本研究成果に関する論⽂は、2021 年 2 ⽉ 10 ⽇に⽶国化学会誌 Nano Letters にて出版されました。
■ 研究の背景近年、創薬研究において⾼い薬理効果を⽰す化合物の複雑化、分⼦サイズや疎⽔性の増加が顕著になり、服⽤に際する⽔への溶解性の低下が問題となっています。これを解決するため、様々な改善⽅法が研究されており、⾼分⼦ミセルによる包含もその⼀つです。⾼分⼦ミセルは、疎⽔性と親⽔性部分を併せ持つ⾼分⼦の鎖で構成され、球状の⾃⼰集合体(ミセル)を形成し、ミセル中に薬物が多量に包含されることで溶解度が⼤幅に改善されます。図１に典型的な⾼分⼦ミセルの概念図を⽰します。
中⼼部(茶⾊)と外周部(⻘⾊)に分かれた構造を持ち、⾼分⼦濃度が低い場合、ミセル間距離が特徴的に離れ⾼い安定性も⽰します。
加えて重要な点として、⼀部の⾼分⼦ミセルは、投与された治療薬の患部への⾼選択な送達性や、体内⾎中での穏やかな薬物濃度の上昇、および、薬理効果が認められる薬物の濃度が⻑時間維持される特性を併せ持つ、優れた徐放性キャリア注１）として知られています。薬物の徐放性は、治療薬による副作⽤の軽減や投与回数を減らすことにつながり、治療薬投与に際する負担を⼤きく和らげることができます。
優れた徐放性は、ミセル同⼠が形成する集合体の状態に深く関係しているため、ミセル間がどのような相互作⽤の場を持つか、この情報が基本的なメカニズムを理解する上で⽋かせない知⾒でありますが、構造の複雑さのため、従来のモデル関数に基づく⼿法では正確な情報を得ることは困難であり、根本的な仕組みの理解には⾄っていませんでした。


図 1︓⾼分⼦ミセルの概念図CH3■ 研究成果HOOH
森部 久仁⼀ 教授らの研究グループでは、難溶性薬物の溶解性OO改善に関する⼿法の研究開発を⾏っており、陳 ⼦喬 ⽒らは、ポ101
56101
ロキサマー407(図 2)とよばれる⾼分⼦により形成されるミセル  化ナノ粒⼦が、免疫抑制剤であるシクロスポリン A(図 3)の溶解性を⼤幅に改善(34 倍)することを⾒出しました。
図 2︓ポロキサマー407 の化学構造
親⽔性・疎⽔性部分の⾊分けは図 1 と対応

  V(r)/kBT

この知⾒に基づいて、本研究グループは、ポロキサマー407 がHO
シクロスポリン A を包含した薬物送達⾼分⼦ミセルの間に働いOO
Hている相互作⽤や、薬物の包含による集合状態の変化を解明しま
NNNNNした(図 4)。この研究には、⼩⾓ X 線散乱法注２）とよばれる実験OOOONO
⼿法とモデル関数に依存しない液体論注３）に基づき、独⾃に開発
OONHHNNした解析⼿法と解析理論が⽤いられました。ミセル間が接近したNNH状態では、互いが離れようとする⼒(斥⼒)が⼤きく減衰しており、OOミセル同⼠が徐々に引き離される集合状態にあることがわかり
図 3︓シクロスポリン A の化学構造ました。通常、⾼分⼦鎖間で互いが接近した場合、⽴体的な反発11 個のアミノ酸から構成されるによる⼤きな斥⼒が働きますが、逆の傾向を⽰しました。これが徐放性の起源と考えられます。また、⾼分⼦の濃度が⾼まると、柔らかく遠⽅まで引き合う⼒が働くことも明らかとなりました。これは、ミセル間で形成される安定な集合状態と関係があると理解されます。
さらに、図 1 で⽰される低濃度域で特徴的に粒⼦間が引き離される現象について、単独で存在する⾼分⼦鎖の効果であることが、密度汎関数法による液体論に基づく粗視化モデル計算注４）と動的光散乱法注５）による解析から⽰されました。単独の⾼分⼦鎖は、系内に共存する粒⼦を、主に接近させる⼒を及ぼすと考えられていますが、ミセルを構成する⾼分⼦鎖そのものの効果において、粒⼦表⾯と⾼分⼦鎖に親和性がある場合、逆に引き離し、粒⼦の分散状態を安定化させることがわかりました。

3



3



3.0wt%
4.0wt%

223.0wt%

far region

5.0wt%
4.0wt%
8.0wt%
9.0wt%
10.0wt%5.0wt%
8.0wt%
9.0wt%
10.0wt%

1



01

02025

30



35(nm)

20253035 (nm)PEO

PPOPEO

図 4︓本研究で初めて明らかとなった⾼分⼦ミセルや治療薬を包含した⾼分⼦ミセルの相互作⽤場 (上図グラフ)
下図は相互作⽤の様⼦をあらわしており、互いに接近した状態 (⾚線は 3wt%でのミセル間の相互作⽤データ)

gure 5(b) Schematic.

■ 成果のまとめと今後の展望
従来の技術では困難であった薬物送達ナノキャリア間の集合や分散の状態を正確に把握することができるようになり、徐放性などの薬物送達作⽤の基本メカニズムを理解することが可能となりました。独⾃に開発された本⼿法は、複雑な環境でのその場観測が可能であり、各種治療薬への適⽤や体内条件での知⾒を得ることができ、本研究による知⾒と合わせ、今後の薬物ナノ送達システムの研究において、難溶解性薬物の薬理効果を⾼め、治療薬投与における⾝体的精神的な負担を軽減する技術の開発などへ広く貢献することが期待されます。
■ ⽤語解説注１）徐放性キャリア︓服⽤回数の減少や副作⽤を低減することを⽬的に、薬物の放出速度や時間を調整するように設計された薬物輸送担体。
注２）⼩⾓ X 線散乱法︓散乱される⾓度が数度程度の、⾮常に⼩さな⾓度域に⽣じる前⽅⽅向への X 線の散乱シグナルから、ナノマテリアルの形状や集合状態、構造の不均⼀ゆらぎなどの情報を得る⼿法。
注３）モデル関数に依存しない液体論︓粒⼦間に働く引⼒や斥⼒に対し、近似・仮定や解析式などにより表されたモデル関数を導⼊せず、凝集状態での粒⼦間の構造などを表す理論。モデルーポテンシャルーフ
リー液体論とよばれる。
注４）粗視化モデル計算︓複雑であるため、通常の扱いでは理解が困難な現象や構造に対して、共通構造部分を⼀体として扱い、あえて粗く構造体をとらえることにより解析を試みる研究⼿法。
注５）動的光散乱法︓静的と動的な光散乱があり、動的光散乱では、例えば溶媒中での散乱体の動きに注⽬し、互いの相関が解消される時間の情報を測定することで、散乱体の動きやすさやストークス・アインシュタイン式により散乱体のサイズなどが解析される⼿法。
■ 論⽂情報論⽂タイトル︓Unveiling Interaction Potential Surface between Drug-Entrapped Polymeric Micelles
Clarifying the High Drug Nanocarrier Efficiency• 雑誌名︓Nano Letters• DOI︓10.1021/acs.nanolett.0c03978

本件に関するお問い合わせ＜研究全般や⼩⾓ X 線散乱に関すること＞
千葉⼤学⼤学院理学研究院
森⽥ 剛
TEL︓043-290-3939 メール︓moritat@faculty.chiba-u.jp＜薬物送達⾼分⼦ミセルと動的光散乱に関すること＞
千葉⼤学⼤学院薬学研究院
東 顕⼆郎
TEL︓043-266-2866 メール︓ken-h@faculty.chiba-u.jp＜理論計算に関すること＞
岡⼭⼤学異分野基礎科学研究所
墨 智成
TEL︓086-251-7837 メール︓sumi@okayama-u.ac.jp