臨床環境医学（第26巻第1号）

総31

説

アスベスト曝露と細胞傷害性顆粒
武 井 直 子
西 村 泰 光松 﨑 秀 紀李
幡 山 圭 代山 本 祥 子
池 田 美 穂順 姫吉 留大 槻 剛 巳敬

川崎医科大学衛生学

Asbestos exposure and cytotoxic granules
Naoko Kumagai-Takei, Yasumitsu Nishimura, Hidenori Matsuzaki, Suni Lee,Kei Yoshitome, Tamayo Hatayama, Shoko Yamamoto, Miho Ikeda, Takemi Otsuki
Department of Hygiene, Kawasaki Medical School要約

アスベスト曝露は肺がんや悪性中皮腫を惹起し、そこにはアスベストのいくつかの発がん機序が関連している。さらに、アスベストは免疫担当細胞に作用し、抗腫瘍免疫が減弱することが判明した。これは曝露症例における発がんの素地を形成すると思われる。ヘルパー T 細胞や制御性 T 細胞においてもアスベス
ト曝露が抗腫瘍免疫の減弱に至るとの結果が得られた。さらにアスベスト曝露は、特に腫瘍免疫の中でがん細胞を攻撃・殺傷する上で重要なナチュラルキラー細胞や細胞傷害性 T 細胞において、細胞質内の細胞傷害性顆粒に含まれる実行分子であるパーフォリンやグランザイムの発現や産生、放出の減弱を惹起することが明らかとなった。アスベストの免疫担当細胞への作用から、曝露や発がんのスクリーニングデバイスの構築、あるいはその回復を惹起する化学予防的なアプローチも今後重要になってくる。
（臨床環境 26：31－37，2017）《キーワード》アスベスト、パーフォリン、グランザイム、ナチュラルキラー細胞、細胞傷害性 T 細胞細胞

Abstract

Exposure to asbestos causes lung cancer and malignant mesothelioma, in which several carcinogenic
mechanisms of asbestos are associated. In addition, it was found that asbestos acts on immunocompetent cells and antitumor immunity is attenuated. This is likely to form the basis of carcinogenesis in
exposed cases. Examination of asbestos in helper T cells and regulatory T cells resulted in attenuationof antitumor immunity. Especially in natural killer (NK) cells and cytotoxic T lymphocytes (CTL) important for attacking and killing cancer cells in tumor immunity, exposure to asbestos caused reduction of
受付：平成29年３月３日 採用：平成29年３月30日
別刷請求宛先：大槻 剛巳
川崎医科大学衛生学〒701-0192 倉敷市松島577

Jpn J Clin Ecol（Vol.26 No.1 2017）32

expression, production as well as release of cytotoxic granules such as perforin and granzymes which
utilized on cancer cell killing by NKcells and CTL . From the action of asbestos to immunocompetentcells, the construction of screening devices for asbestos exposure and carcinogenesis as well as chemopreventive approaches that cause or their recovery are also important in the future.
(Jpn J Clin Ecol 26 : 31－37, 2017)《Key words》asbestos, perforin, granzyme, natural killer cell, cytotoxic T lymphocyte

はじめにど）により処理しきれず、いわゆる「不満マクロアスベスト曝露は、従来、アスベスト取扱い作ファージ：Frustrated macrophage」となって活業現場における曝露の問題として主に労働衛生の性酸素種を産生すること、肺胞上皮細胞など周辺

観 点 で 述 べ ら れ て い た 。 し か し「 ク ボ タ・の種々の細胞が繊維を取り込む性質を有しているショック」と呼ばれる2005年夏に、尼崎市の大手ため、分裂期の細胞などの染色体に直接的な損傷機器メーカー・クボタの旧神崎工場の周辺住民をもたらすこと、さらにアスベスト繊維が種々のが、本邦ではアスベスト曝露のみが原因と考えら物質を吸着する性質を持っており、吸入された他れる悪性中皮腫を発症したとの報道によって、社の発がん物質（喫煙や大気汚染などの）が集積す会的に問題になってきたことにより、環境曝露とることなどが考えられている13-15）。

1-3）

しての側面がクローズアップされるようになっこれらの直接的な発がん機序に加えて、我々はた 。さらに、阪神淡路大震災の瓦礫処理に携わっアスベスト繊維が種々の免疫担当細胞に作用した明石市の職員が、約10年後に本症を発症し、労て、抗腫瘍免疫を減衰させるのではないかという災認定されたことなども明らかになった 。労働仮説に基いて検討を進めてきた16,17）。図 1 に、ヒト衛生としてのアスベスト取扱い作業者によるアス免疫担当細胞の細胞株や、アスベスト曝露症例のベスト起因疾患の発症、さらに、こういった作業末梢血検体による検討の結果を総括して提示す者がユニフォームや作業器具を自宅に持ち帰るこる。

4）5）とにより付着した繊維によって家族内で発症して本稿ではこれらの中で、T 細胞に対する作用にきた（家庭内曝露）ケースに加えて6）、取扱い工場ついて概略を紹介した上で、特に細胞傷害性顆粒の近隣に居住歴を有する人々における発症7）、昨（パーフォリンやグランザイム）を有し、がん細胞

今では、アスベスト含有の建築物解体作業員、震を殺傷することで抗腫瘍免疫の主体を担うナチュ

災等の瓦礫処理作業員など多くのハイリスクグ

ラルキラー（Natural Killer; NK）細胞や、CD 88）

ループが明らかになり 、2030年までに10万人前陽性細胞傷害性 T 細胞（Cytotoxic T Lymphocyte:後のアスベストによる悪性中皮腫の発症などが懸CTL）におけるアスベスト曝露とこれらの顆粒の念されている。

変化について、これまでの知見を紹介する。

9-11）

アスベストによる発がん（悪性中皮腫のみならず肺がんの発症もあり、また国際がん研究機関［International Agency for Research on Cancer:

1．アスベスト曝露とヘルパー T 細胞

図 1 A には、ヘルパー T 細胞（Helper T cell:

IARC］の発がんリスク分類では、卵巣がんや咽Th）に対するアスベスト曝露の影響を示す。ヒト

頭喉頭がんのリスクを検出している ）のメカニ

T 細胞株 MT- 2 を用いて、実験的な一過性高濃度ズムとしては、特に角閃石簇に含まれる鉄による曝露ではなく、実際の曝露者と同様の低濃度長期活性酸素種の産生、ならびに吸入されたアスベス継続曝露を実験的に施行し、一過性高濃度曝露にト繊維を処理しようとする肺胞マクロファージがよってもたらされるアポトーシスに抵抗性を有す

アスベスト繊維の物理学的特性（長さや硬さなる亜株を樹立し18）、その細胞生物学的な特性を検12）

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33

A：ヘルパー T（Th）細胞への影響では腫瘍免疫に関連する分子の発現減弱が認められた。B：制御性 T 細胞への影響では、その機能と数の増強が観察された。C：NK 細胞への影響の中で、特に細胞傷害性顆粒に着目すると継続低濃度曝露を実施した細胞株モデルで、細胞傷害性顆粒の中のタンパク質の発現や放出の減弱が認められた。
D：細胞傷害性 T 細胞における混合リンパ球培養法の結果から、アスベスト曝露によってその分化・増殖が阻害され、細胞傷害性顆粒内のパーフォリンやグランザイム、さらに IFNγ の発現や産生の減弱が観察された。E：細胞傷
害性 T 細胞を、健常者およびアスベスト曝露症例である胸膜プラークおよび悪性中皮腫症例の末梢血から採血し、PMA/イオノマイシンによる刺激の前後でパーフォリンやグランザイムの変化を観察すると、プラーク症例では刺激前で健常人群より高値を示し、刺激後から刺激前の各症例での差の値の比較でもプラーク群は高値であった。一方、中皮腫群は、特に刺激後から刺激前の各症例での差の値の比較で、他の 2 群に比して低値を示した。これらの結果は、総じてアスベスト曝露が抗腫瘍免疫の減衰を惹起することを示唆している。

図1

アスベスト繊維の免疫担当細胞への影響

討すると抗腫瘍免疫に関連するケモカイン受容体ない。すなわちプラークの有無に関わらずアスベの一つである C-X-C chemokine receptor type 3

スト起因性の発がんが生じる）、また悪性中皮腫（CXCR 3 ）の細胞膜表面での発現減弱と、培養系症例（これも本邦では、職歴や曝露歴が不詳でで刺激した時に抗腫瘍免疫に関連する interferon

あってもアスベスト曝露が原因と考えられてい（IFN）γ の産生減弱が認められた19,20）。これらの所る。症例が気付いていない少量の曝露でも生じる見は、アスベスト曝露のある胸膜プラーク症例可能性がある）においても CXCR 3 の発現減弱（こういった症例では中皮腫などの発がんは認めや、症例から採血した T 細胞における実験的刺激られず、またいわゆる前がん状態と異なり、プ後の IFNγ の発現減弱が確認された。これらの結ラーク形成は単なるアスベスト曝露の指標でしか果は、アスベスト曝露者における T 細胞関連の抗Jpn J Clin Ecol（Vol.26 No.1 2017）34

腫瘍免疫の減弱を示唆した（図 1 A）。

な ら ず 数 も 増 強 す る こ と を 示 唆 し て お り（ 図1 B）、それは抗腫瘍免疫としては減弱の方向とな

2．アスベスト曝露と制御性 T 細胞る。

増殖や種々のサイトカイン産生を抑制的に制御す3．ア スベスト曝露と NK 細胞の細胞傷害性顆粒

制御性 T 細胞は、反応性 T 細胞の抗原刺激後のる生理的機能を有するヘルパー T 細胞の亜群で、細胞間接着や代表的な可溶性因子（interleukin

NK 細胞は、抗腫瘍免疫の主体をなし、T 細胞（IL）-10と transforming growth factor（TGF）β）のように事前の感作がなくてもがん細胞やウイルによりこの機能を提示する。制御性 T 細胞の数やス感染細胞を認識して、殺細胞作用を発揮する。

機能が減弱すれば、外的内的な抗原に対する過剰その際に、NK 細胞の細胞質内顆粒に含まれるな反応がもたらされて、アレルギーや自己免疫疾パーフォリンやグランザイムなどのタンパク質が患となり、反対に数の増加や機能増強が生じる中心的な役割を担う。パーフォリンは傷害する細と、例えば、腫瘍を認識し攻撃する T 細胞の反応胞に近接して放出され、細胞膜に孔を開けてグラが 抑 制 さ れ る こ と で、 抗 腫 瘍 免 疫 の 減 弱 と なンザイムや関連分子が中に入れるようにする。グ。

るランザイムはセリンプロテアーゼで、標的となる21,22）

上記で紹介した MT- 2 細胞は制御性 T 細胞機能も有していることが報告されているので 、アス
23）

がん細胞やウイルス感染細胞の細胞質でアポトーシスを誘導する28,29）。

ベスト非曝露の親株と低濃度継続曝露亜株を用いアスベスト曝露と NK 活性あるいはこれらの細て制御性 T 細胞機能を検討したところ、健常人か胞傷害性顆粒について、我々はヒト NK 細胞株へ

らの末梢血新鮮 CD 4 陽性反応性 T 細胞と放射線の培養での長期曝露、健常人から採取された末梢照射後の MT- 2 細胞の親株と亜株を混合培養し、血 NK 細胞への比較的短期（ 4 週間前後）の活性細胞表面に表出し細胞間接着によって制御性 T 細化を誘導する実験系での曝露さらにアスベスト曝胞機能を誘導する実験系においても機能亢進を示

露症例である胸膜プラークや悪性中皮腫症例の末し、また培養上清中には IL-10と TGFβ の過剰産梢血の NK 細胞での観察によって、アスベスト曝生が認められ、これらも低濃度継続曝露亜株にお露によって NK 細胞活性（殺細胞効果）が減弱すける制御性 T 細胞機能亢進の一部を担っているこることを明らかにした。さらに、その際に、NK。さらに、アスベスト長期曝露亜細胞膜表面に表出する活性化受容体（例えば、株では細胞周期の加速化因子の発現増強とブレー2 B 4 、NKG 2 D そして NKp46）の発現が減弱すキ役の遺伝子の発現減弱が生じていることが判明ることを見出した。 2 B 4 や NKG 2 D は細胞株モ。これは亜株で特異的に減弱している転写デルでの検討で、減弱を示したし、NKp46の膜表因子 Forkhead box protein O 1（FoxO 1 ）によっ面発現度は、健常人も含めた実際の検体で、それて制御されている種々の細胞周期制御分子ぞれの NK 活性と有意な逆相関を示しアスベスト（FoxO 1 は細胞周期を加速化するサイクリンなど

曝露と NK 細胞活性との関連を示す重要な因子でを 負 に 制 御 し、 細 胞 周 期 の ブ レ ー キ 役 で あ るあることが判明した30）。とが判明した

した24,25）

26,27）

cyclin dependent kinase-inhibitor（CDK-I）の多

さらに、細胞株モデルでの細胞傷害顆粒の放出

くを正に制御することによって、その回転を抑制の解析では、アスベスト長期曝露亜株で、これらするように機能することが知られている）が、の顆粒放出が減じており、そのことで殺細胞効果

FoxO 1 の減弱によって制御されている結果と考が弱まっていると考えられた。なお、アスベストえられた。そして細胞周期は非曝露親株に比し曝露亜株では、種々のシグナル伝達系の中でもて、加速化されている結果であった。これらの結Mitogen-activated Protein Kinase（MAPK） 系

果は、アスベスト曝露が制御性 T 細胞の機能のみの Extracellular Signal-regulated Kinase（ERK）

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35のリン酸化が減弱しており、アスベスト曝露は、膜プラーク症例および悪性中皮腫症例における末細胞膜表面から内部のシグナル伝達系の不調和を梢血の CD 8 陽性 CD 3 陽性細胞の比率は有意差

介して、細胞傷害性顆粒の発現や放出の減弱に至はなかった。ただし、曝露症例の 2 群の方が低いると考えられた（図 1 C） 。

傾向は認められた37）。

31）

4．アスベスト曝露と CTL の細胞傷害性顆
粒

さらに末梢血を実験系で Phorbol 12-myristate
13-acetate（PMA）とイオノマイシン（細胞間のカルシウムイオン濃度を上げ、PMA とともに免naïve CD 8 陽性細胞は、腫瘍抗原を認識し、疫担当細胞からのサイトカイン産生を亢進させ種々の免疫細胞やサイトカインの修飾を受けて分る）で刺激し、細胞傷害サイトカインとしての化・増殖を起こし CTL となる。また

IFNγ の陽性細胞比率を検察したが、これは 3 群分化した

CTL は、NK 細胞と同様に細胞質内の細胞傷害性で差がなかった37）。

顆粒の中にパーフォリンやグランザイムを蓄え、しかし、グランザイムについては、刺激前ではNK 細胞とは異なって標的細胞の major histo-差がなかったにもかかわらず、刺激後では胸膜プcompatibility complex（MHC）クラス I 分子を捉ラーク症例で健常人より陽性細胞比率が高まっえて、これらのタンパク質を放出して攻撃、殺傷た。同じく検体の個々の症例の刺激後から刺激前する。の発現度合いの差を 3 群で比較しても、プラーク32-34）混合リンパ球培養法（mixed lymphocyte reac-群では、他の 2 群より高値となった37）。

tion: MLR）における CTL 分化誘導実験系にアス加えて、パーフォリンについては、刺激前（すベストを添加すると、アスベストは、アロ抗原刺なわち採血後）のパーフォリン陽性細胞比率は健激による CD 8 陽性細胞の数の増加、アロ抗原特常者群が他の 2 群のアスベスト曝露症例群より低異的細胞傷害性、関連分子である IFNγ やグランかった（健常者の場合、採取した CD 8 陽性細胞ザイムの細胞内発現を抑制することが明らかには naïve なままであることを示唆している）が、なった 。この時に、CD 8 陽性細胞の膜表面分子刺激後のパーフォリン陽性細胞比率を検討する

指標の解析では、アスベスト曝露は、naïve CD 8と、まず、プラーク群では健常者群より高値で陽性細胞から effector/memory CD 8 陽性細胞へあった。このことは、グランザイムの結果とともの分化の抑制を惹起し、その増殖もまた抑制したに、プラーク（アスベスト曝露はあるが、発がん（図 1 D） 。なお、こういった実験系の中では、はない症例。また、臨床家の意見によってはプ

IL- 2 はアスベスト添加の有無で上清への産生量ラーク形成が認められる方が、中皮腫などの発症は差がなかったが、IL- 2 は T 細胞の増殖には不率が低い印象があるとの意見もある）症例では、可欠でもあり、微小環境での迅速な IL- 2 の消費こと CTL に関しては細胞傷害性が高く保たれてが、アスベスト曝露時の増殖抑制、すなわち相対いることを示唆する所見であった。一方、中皮腫的な IL- 2 産生不足を表している可能性を考え症例では、刺激によってパーフォリン陽性細胞比て、上記の実験系に過剰な IL- 2 を添加する実験率が著しく減少した。これは既に発がんに至ったを試みた 。その結果、膜表面分子で観察した分症例では、継続的ななんらかの刺激によって末梢化の抑制やアスベスト添加によって抑制された細血循環中の CD 8 陽性細胞の若干の活性化は生じ胞増殖を回復させるには至らなかったが、細胞傷ているものの、機能的には不全であることを示唆

害性やグランザイム B 陽性の細胞比率の部分的なしていた。なお、中皮腫症例での刺激後のパー回復を示した36）。

フォリン陽性細胞比率の低下は、脱顆粒の亢進で35）35）36）

これらの結果を受けてアスベスト曝露症例のはない実験結果（CD107a の細胞比率によって推CD 8 陽性細胞におけるグランザイムやパーフォ察可能）も同時に得たので、発がんが生じた際にリンの状態を検討した（図 1 E）。まず健常者、胸認められる CTL の機能不全について、更なる検Jpn J Clin Ecol（Vol.26 No.1 2017）36

討が必要である可能性が認められた37）。
いずれにしても、アスベスト曝露が CTL への分化を抑制する上に、特にアスベスト起因性の発がんが生じた症例では、CTL 機能自体も減弱されていることが明らかとなった。

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アスベスト曝露は本邦においても、また世界保健機関（World Health Organization: WHO）がアスベスト曝露の撲滅を目指すことを宣言したように38）、国際的にも健康障害として重要な問題である。冒頭で記したアスベスト繊維自体の発がん作用に加えて、本稿で記した免疫担当細胞の抗腫瘍免疫の減弱もまた、その発がんの背景として重要ではないかと考えている。特に NK 細胞においても CTL においても細胞傷害性顆粒の動態が減弱していることも、曝露症例の抗腫瘍免疫の中で重要な位置を占めている。

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