MetaboBank
サイトビジット 2019 0712
有田正規
金谷重彦
櫻井望
平川英樹
（福島敦史

遺伝研
NAIST
遺伝研
かずさDNA
理研CSRS）

メンバー紹介
遺伝研： 有田 (MassBank)、櫻井 (メタデータ、サーバ）、川島、多田
直接雇用：時松敏明 （メタデータ項目、BioSample摺合）佐藤充治 （代謝マップエディタ）
奈良先： 金谷（代謝マップ）、小野、他ラボメンバー
直接雇用：森田晶（システム）、大橋美名子（補佐）、ほか学生
かずさ： 平川（統括）、櫻井（食品データ）
直接雇用：長崎英樹（MassBase整理）、大澤祥子（補佐）理研CSRS: 福島（PMM作成）、津川、小林
直接雇用：高橋みき子（PRIMe整理）、ほか学生
発表は有田（１０）、金谷（１０）、櫻井（１０）、有田（１０）開始時の問題点と⽬標
データ再利用の難しさ
・ 生データの取得法、フォーマットが多様→国際標準化（Lipidomics）、ABFフォーマットの採用
・ データ統合が困難→CSRSかずさは統合、EBIと連携、BioSample等の利用最終目標• 論文投稿時に登録するリポジトリ = 恒久的なID付与• 統合解析のできるデータサーバ– 生データに解析結果や測定法がぶら下がる構造 = 他DBとの連携（例： Metabolonoteの分類法）– 解析結果（例えばスペクトル、化合物リスト）の検索 = MassBank– データ登録者へのリワード2020年までのマイルストーン
いずれも国際標準が前提

遺伝研： 恒久的なデータ・リポジトリの開設 （遺伝研アドレス）
初期データ： 理研CSRSおよびかずさDNA研のデータ（MassBase, DropMet, Komics）
投稿データ： 共同研究先を優先
プロジェクトデータ： AMED微生物叢領域との連携
かずさ ： 保有するメタボロームデータの再解析
PowerGet等、ソフトウェアのアップデート 遺伝研でリリース
理研 ： 保有するメタボロームデータの再解析

理研でリリース

奈良先： 生体活性オントロジー構築、メタ代謝マップ構築

MetaboBank 全体構想
欧州のMetaboLights, 米国のMetabolomics Workbenchに並ぶ、生データのリポジトリ。
DDBJサービスとして開設。
平成３１～２年度には、一般からの投稿を受付。

RDF platform
は理研メタ
データベース

理研Prime →> 10 TBRIKEN PMM
メタデータ
ベース

標準スペクトルのサーバは、
MassBank wikiという名前でも継続
データはOmics DI (omicsdi.org)および metabolomeXchange に登録。
今年度は植物のメタデータ作成と、フォーマット決定。
来年度以降、医薬学のメタボロミク
スへ拡張

ユーザー

KNApSAcK Family
MassBankWiki

遺伝研（かずさ）
MassBase→
10 TB
メタデータベース

Metabolonoteの後継(KomicMarket)
Kazusa PMM
BioSample/BioProject

標準スペクトル

MassBankの後継

生データ

MassBank GitHub Record
MassBank.eu側がまず登録

MSSJデータ 177 にも対応
RIKEN PLASMA Data (5000程度）
RIKEN RESPECT Data (4000程度）
RIKEN IMS Lipid Data (1000程度）
NIG‐Karolinska Data (800程度）

代謝動態データベース及びマップの構築
セラミド輸送まで反映した代謝マップはなかなか見当たらない。

//sphingolipid metabolism map//titles[ER] <6.83,66.82>css(font‐size:20px;background:rgb(200,200,150;border:5px solid
black;z‐index:2)
Endoplasmic reticulum

テキスト情報と連動したオープンソースの代謝マップエディタ作成[Cytosol] <70,1>css(font‐
セラミド生合成マップを記載して、各種DBとリンク。
size:20px;background:rgb(200,LipidBank, MassBank wiki データベース内に設置予定
200,150;border:5px solidblack;z‐index:2)
Cytosol

二次代謝生合成経路の悉皆的解析を目指したデータサイエンス: KNApSAcK family DBの展開
Shigehiko Kanaya
Nara Institute of Science and Technology (NAIST)
Graduate School of Science and Technology
skanaya@gtc.naist.jp

Last updata 2019/4/1
51,179 unique metabolites
116,315 species-metabolite pairs
Plant Cell Physiol.53, e1(1-12) (2012)1

Primary Metabolic pathway: directly involved in normal
growth, development, and reproduction2

Secondary Metabolism: are not absolutely required for the survival of the organism.
Alkaloids are biosynthesized by primary metabolites such as amino acids nucleotide,steroids, and secondary metabolites such as terpenoids..
Map 3
Tryptamine-iridoid Alks

Cystaine
Map 20-30 PKSs (Trp,Phe, Ala Val, Gly, Gln)

GlycineMap 17
Coniceine derivs

SerineMap 5
Pyrroloindole Alks

Map 2Ergot Alks

Map 11
Betalanins
Catecholamins

Anthranilate

Map 12Isoquinoline Alks
Map 13Tetrahydroisoquinoline
monoterpene alks

Aspartate
ProlineGlutamate

Map 15Quinolizidine, Indolizidine Alks
Lycopodium Alks
Map 15
Piperidine Alks

Map 16
Gliotoxins
Map 31
Steroidal alks
Map 32
Adenine derivs.

Glutamine
LysineThreonine

Arginine

Valine Isoleusine

Map 14Fumisoquin Alks
Map 4
Fumitremorgin-type Alks

Histidine

Map 10Meleagrins

Methionine
LeucineMap 7,8PKS

Tryptophan Tyrosine Phenylalanine

AlanineMap 1
Pyridine Alks,
Sesquiterpene Pyridine Alks

Map 6
Carboline Alks

Map 1
Loline Alks,
Pyrrolizidine Alks,

Map 9Echinomyicins

Map 18Histamine derivs
Map 18Dolicothelines

33

4

5

Nicotiana

7

(A) CobWeb(B) Nicotiana(C) Epichloe(D)(D)Lolium
Neotyphodium

Fig.5

Fig.6

578 alkaloids with known starters, but 11,000 structure-known alkaloids with unknown starters.
Prediction of starting substances of alkaloids based on Graph Convolutional Neural Networks (GCNN)(a)
01000100(b)100000010100BMC Bioinf., (2019) in press

01000100

Middle layers (Conv  Pooling) x n

Input Layers
…

Yes
No…

…

Yes
No

ith
starting
substanceYesNo

1st starting
substance

…

…

PoolK

Gather…

ConvK

…

…

…
…

Yes
No

1

…

…

…

Conv2

…

Molecule M

Pool1

…

…

…

1
Conv1

1st starting
substance…

…

Aggregation…

…

Molecule 1…

Gatheringith
starting
substance

Figure 1 schematic diagram of MGCNN. (a) Explanation of one hot vectors for a molecule, (b) Schematic diagram of MGNN (details are explained in the text). In
the one hot vectors for ith molecule visualized in (a), Ai in (b) is set as 8.

Graph Convolutional Neural Networks

Optimization of Weight W

Selection of targeted and neighboring
Pooling
(max)

=𝒗𝟐

…

…
𝒄𝒗
𝒗𝒄𝒗
𝟏 𝒗𝟐

Pooling(max)…

=𝒄𝒗 𝒄𝒗𝒗𝒄𝒗
𝟏 𝒗𝟐 𝒗𝟑

…

…

…

𝒗𝒄𝒗
𝟑

…

…

…

…

𝒗𝟑

𝒗𝟏𝒗𝒄𝒗
𝟓𝒗𝟓

=

Pooling
(max)

…
…

…

𝒄𝒗
𝒗𝒄𝒗
𝟓 𝒗𝟖

Optimization of matrix Wc(a) Convolution
Figure2 (a) Convolution and (b) pooling layers(b) PoolingL-Ala
L-Arg
L-Asp
L-His
L-Lys
L-Phe
L-Pro
IGP
L-Trp
L-Tyr
Anthranilate
Secologanin
IPP
GGPP
Cholesterol
Av

MGCNN
L-Ala
L-Arg
L-Asp
L-His
L-Lys
L-Phe
L-Pro
IGP
L-Trp
L-Tyr
Anthranilate
Secologanin
IPP
GGPP
Cholesterol
Av

L-Ala
L-Arg
L-Asp
L-His
L-Lys
L-Phe
L-Pro
IGP
L-Trp
L-Tyr
Anthranilate
Secologanin
IPP
GGPP
Cholesterol
Av

Accuracy for GCNN, Neural Network, and Random Forest

1.00

0.90

0.800.70

0.60

0.50

0.40

0.30

0.20

0.10

0.00

Neural Network

Random Forest

The best 10 combination for six major starting substances in KNApSAcK alkaloids

L-Tyr

L-Trp

L-Arg

L-Pro

L-Lys

L-Asp

L-Tyr
L-Tyr, L-Phe
L-Tyr, Secologanin
L-Tyr, Anthranilate
L-Tyr, L-Arg
L-Tyr, L-Arg, L-Asp
L-Tyr, L-Arg, L-Ala
L-Trp, L-Tyr, Secologanin
L-Tyr, Anthranilate, L-Phe
L-Tyr, L-Trp
L-Trp, Secologanin
L-Trp, Anthranilate
L-Trp
L-Trp, Anthranilate, L-Ala
L-Trp, L-Pro
L-Trp, IPP
L-Trp, Anthranilate, IPP
L-Trp, L-Pro, Anthranilate
L-Trp, Anthranilate, L-Ala, IPP
L-Trp, Secologanin, IPP
L-Arg, L-Pro, L-Lys, L-Ala
L-Arg, L-Pro, L-Lys, L-Ala, L-Asp
L-Arg, L-Pro
L-Arg, Cholesterol
L-Arg, L-Asp
L-Arg, L-Pro, L-Lys, L-Asp
L-Arg, L-Asp, Cholesterol
L-Arg
L-Arg, L-Pro, Cholesterol
L-Arg, L-Ala
L-Pro, L-Lys, L-Arg, L-Ala
L-Pro, L-Lys
L-Pro, L-Lys, L-Arg, L-Ala, L-Asp
L-Pro, L-Lys, L-Arg
L-Pro, L-Lys, L-Arg, L-Asp
L-Pro, L-Arg, Cholesterol
L-Pro, L-Arg, L-Asp
L-Pro, L-Trp
L-Pro, L-Arg, L-Asp, Cholesterol
L-Pro
L-Lys, L-Pro, L-Arg, L-Ala
L-Lys, L-Pro
L-Lys, L-Pro, L-Arg, L-Ala, L-Asp
L-Lys, L-Pro, L-Arg
L-Lys, L-Pro, L-Arg, L-Asp
L-Lys
L-Lys, L-Arg, L-Asp
L-Lys, L-Arg
L-Lys, L-Asp
L-Lys, L-Arg, L-Ala, L-Asp
L-Asp, L-Pro, L-Lys, L-Arg, L-Ala
L-Asp, L-Arg
L-Asp, L-Pro, L-Lys, L-Arg
L-Asp, L-His
L-Asp, L-Arg, CholesterolL-Asp, L-Lys, L-Arg
L-Asp
L-Asp, L-Pro, L-Arg
L-Asp, L-Pro, L-Arg, Cholesterol
L-Asp, L-Arg, L-Phe, L-His

0500

1000

The number of alkaloids

1500

2000

2500

Biopathways involved in L-Tyrosine

14

Predicted Starting substances are reflected in KNApSAcK Core

Anthranilate

15

16

MetaboBankの開発
かずさDNA研のデータ整備
2019年7月12日

統合DBプロジェクト 2019年度サイトビジット（遺伝研）

櫻井 望
国立遺伝学研究所

長崎英樹、平川英樹
かずさDNA研究所

開発の概要メタ代謝マップ
化合物文献
KNApSAcK

MetaboBank
データ・リポジトリ(代謝産物の解析結果を集積したdb)

測定メタデータ(Metabolonote)(KomicMarket)

旧MassBank

標準マススペクトル● 実験データ● メタデータDDBJ： DNA配列登録の拠点の一つ

解析

一般研究者

登録

INSDC: International Sequence Database Collaboration

メタボロームデータ登録のアジア拠点の構築

解析

MetaboBank
一般研究者

登録

MetaboLights

ライフサイエンスデータベース統合推進事業

Metabolonote

H29年度 調査研究予算で連携達成

2019年5月14日
EBIミーティング

2019年6月26日
EBI, NCBIミーティング@Metabolomics2019

本 日 の内 容⚫ MetaboBank
インターフェースの開発⚫ かずさDNA研究所のデータ整備

進捗： RDF検索（実装テスト）

RDFによる柔軟な絞り込み検索進捗： データ入力UIの検討（Mockup）

データ登録の課題⚫ Metabolomics
Standards Initiative(MSI)準拠
2007~⚫ BioSample/BioProject⚫ RDF化Comparison of the repositories (1)MetaboLights

Metabolomics
Workbench

MetaboBank(our plan)

BioSample support

nono

yes

MSI’s reporting
guideline

recommended

recommended

compliantMetadata Input
Interfaces

File-based (ISAcreator), Web GUI(beta)

Web GUI, File-based(flat-file)File-based (excel),Web GUI

File transfer

FTP client, Aspera
client(project-basedmanagement)

FTP client, Aspera
client

SFTP, Aspera, HTTPS,(Under investigation)

Group editing

nono

yes

Private access forpeer review

yes (on anotherserver)(probably no)

yes

Embargoyes (up to 60 month)yes (no limitation)

yesLocal installation

yes(probably no)

yes (for duplicationof the system)

MSIに準拠したBioSampleパッケージの作成
BioSample：
必須項目は少ないが、400近い項目が定義され、ゲノム情報等に使われている
MSI:
細かい必須項目が存在

Comparison of the repositories (1)MetaboLights

Metabolomics
Workbench

MetaboBank(our plan)

BioSample support

nono

yes

MSI’s reporting
guideline

recommended

recommended

compliantMetadata Input
Interfaces

File-based (ISAcreator), Web GUI(beta)

Web GUI, File-based(flat-file)File-based (excel),
Web GUI

File transfer

FTP client, Aspera
client(project-basedmanagement)

FTP client, Aspera
client

SFTP, Aspera, HTTPS,(Under investigation)Group editing

nono

yes

Private access forpeer review

yes (on anotherserver)(probably no)

yesEmbargo

yes (up to 60 month)yes (no limitation)

yes

Local installation

yes(probably no)

yes (for duplicationof the system)

Comparison of the repositories (2)MetaboLights

Metabolomics Workbench

MetaboBank(our plan)API(probably no)

yes (RESTful)

yes (RESTful)

Search study
bytechnology(MS/NMR), organism,organism part,status(public/submitted)

subject type, species,
project/study title,
institution, submitted year,
analysis type (MS/NMR),
free text

RDF-based.
technology, organism,organism part, freetext,

Searchcompound byorganism, organism
part, pathways,
reactions, technology(MS/NMR), status(public/submitted),
compound namespecies, compound name,
MS ion mode(positive/negative),
compound substructure,compound class, m/z(adduct, compoundclasses), retention time,organism, organism
part, compound
name, m/z, retention
time, MSn

Data analysis

nonormalization, clustering,
univariate- andmultivariate analysis,
mapping to the pathways…

yes (not planed indetail yet)Comparison of the repositories (3)MetaboLightsMetabolomics Workbench

MetaboBank(our plan)

StudyAssayProject
Study (per Analysis)
SampleProjectExperiment
SampleMeasurement

Definition Sample name +of theprotocols
experimen
tal runSample x Analysis

Sample x
Measurement

multilingu
alnonoyes

ID

MTBLS (study)
MTBLC (compound)PR (project), ST (study), SA(sample), TR (treatment), SP(sample prep), CO(collection), AN (analysis),
NM (NMR), MS (MS)Measurement,
BioSample,
BioProject

Data
Structure

Metadata input framework
Definition of themetadata
attributes

Automatic generationof data input forms

JSON SchemaJavaScript

Metadata
JSON
Definition of
ontologies
JSON or OWL

Definition ofrequired
attributes

RDF

JSON

XML
Json Schema
Validator

NoSQL db

DDBJ
BioSample/
BioProject registration
system今後の予定９月
MetaboBank（データレポジトリ部）プロトタイプ（内部テスト可）の完成

12月
かずさ・理研データの搭載、負荷試験、セキュリティーテス
ト3月
一般データの受け入れ開始

本 日 の内 容⚫ MetaboBank
インターフェースの開発⚫ かずさDNA研究所のデータ整備

かずさ研の役割
メタ代謝マップ
化合物文献
KNApSAcK

MetaboBank
データ・リポジトリ(代謝産物の解析結果を集積したdb)

測定メタデータ(Metabolonote)(KomicMarket)

旧MassBank

標準マススペクトル● 実験データ● メタデータMetabolonoteメタデータ移植作業⚫ 植物、微生物等：82件⚫ 食品：16件⚫ その他：6件
計104件⚫ 理研関連：82件（理研で整備）
http://metabolonote.kazusa.or.jp/
Ara et al. Front Bioeng Biotechnol. 2015 Apr 7;3:38.

RDFへの変換⚫ RDF (Resource Description Framwork)
postalAddress（プロパティ）
KDRI

主語

Kisarazu city

述語

目的語

⚫ Metabolonoteメタデータからのデータ構築

サンプル調整共通の項目(クラス)でリンク
HPLCされた50シートのエクセルファイルからRDF化
合わせて正誤確認(記述ミス、著者所属確認等)マス

MetabolonoteのXMLファイルからの変換処理

PGDBjやMassBaseなど外部へのリンクもまとめて出力でも基本データ手入力

進捗：⚫ 104件完了⚫ RIKENメタデータデータベースに登録
検索テスト・入力フォーマット(6/3版)の調整

RPMM移植試験で使用したメタデータ
SE1 基本的SE6 LTQ-Orbitrap使用
SE18 Mouse liver 解析書き込み多いSE40 サンプル多い
SE61 サンプル、解析種類多い
SE62 サンプル、解析書き込み多い
SE88 Micro-Tom 解析種類多い
SE97 Lotus japonicus 解析種類多い
SE112 食品レポジトリ
SE114 食品レポジトリ
SE116 食品レポジトリ
SE189 解析書き込み多い今後の予定⚫ 実験データの再解析
化合物データベースの充実化によって検索でヒットする化合物が増えることが見込まれる。

⚫ 植物ゲノム統合DBへのメタボロームデータの統合
ゲノム関連データとの横断的な検索を可能にする。

RIKEN Plant Metabolome MetaDatabase:an integrated plant metabolome datarepository based on the semantic web
Atsushi Fukushima
RIKEN Center for Sustainable Resource Science2019 07 12
Togo DB Site Visit

http://metabobank.riken.jp/

Aim of this project• Development of the RIKEN Plant

Metabolome MetaDatabase (RIKEN PMM)
• Semantic web based• Construction of the Plant Metabolomics
Ontology• Reanalysis/reannotation of GC-MS datain plants• Versioning of GC-MS spectra• Improvement of metabolite annotation

Methods & Implementation

RDF/SPARQL

A standard model for data interchange on the Web
RDF (Resource Description Framework)- has features that facilitate data merging even if theunderlying schemas differ- specifically supports the evolution of schemas over time
without requiring all the data consumers to be changed

subject–predicate–object, known as triples

SPARQL - SPARQL Protocol and RDF Query Language- an RDF query language- can retrieve and manipulate data stored in RDF format
https://ja.wikipedia.org/wiki/Resource_Description_Framework

Methods & Implementation

RIKEN MetaDatabase

RIKEN MetaDatabase
http://metadb.riken.jp/
Kobayashi, N et al. LNCS 10055, 99-115 (2016)

Results & Discussion

RDF Schema in RPMM

The Plant Metabolomics Ontology isdesigned to realise metadata
interoperability according to therecommendation of the Metabolomics
Standards Initiative (MSI,
http://www.metabolomics-msi.org/)Results & Discussion

Metadata registration

Using a spreadsheet (e.g., MS Excel)

An example of spreadsheet describing RIKEN
PMMʼs “BiologicalSample” class.

Generation of PMMʼs RDF

RIKEN PMM

Results & Discussion

RIKEN PMM’s graphical user interface(development ver)Summary page

Project pageResults & Discussion

The current status of RPMM
(development ver)Summary page
29 projects> 4K biological samples> 4K raw data files

Species stat

Summarydeveloped a semantic web-based repository
database known as the RIKEN PMM using
native RDF technologies
29 projects with high-quality metadata• efficient data sharing, spreading and retrievingin plant metabolomics

http://metabobank.riken.jp/

Re-analysis of GC/MS dataResults & Discussion

15 Re-analyzed datasets
Total
Arabidopsis

7%

Rice

20%
46%

TomatoSoybean27%

Results & Discussion

An example

Metabolomic correlation-network modules in Arabidopsis based on agraph-clustering approach
Fukushima et al. (2011); Kusano et al. (2007)

••
•
•
•

RPMM0006, MTBLS45, SE47

Arabidopsis thaliana
3 genotypes (Col-0, mto1, and tt4)
Root samples (biological replicates, n >= 15/genotype)53 samples
Related to RPMM0001 (MTBLS40 and SE46) (aerial part)
GC-MS

Results & Discussion••

Re-analysis method
MS-DIAL (Tsugawa et al.)Comparison with original annotation(Kusano et al. )Results

Extracted AnnotatedKnown peaks
peaks
peaks
Original annotation
518
166
84
Re-analyzed annotation
444
253
204
RI (error) < 1058
Match rate: 58/84 = 69%