博士（医学）宮崎俊彦

学位論文題名Phase‐AdvanceShiftsofHumannCir
cadianPacemakerare Accelerat
ed byDayt
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hysical Exerclse
（ヒトサーカデイアンペースメーカーの位相前進は
日 中 の 身 体 運 動 に より 促 進 さ れる ）学位論文内 容の要旨
緒言：
サーカディアンリズムの同調因子と しては光が最も強カなことはよく知られている。一方、夜行性齧歯類では運動も同調因子 として働く。最近、ヒトでも深夜の身体運動が生物時計の位相を後退させることが報告さ れた。しかし、ヒトにおいて身体運動がりズム同調に有効か否かは不明であ る。ヒトのサーカディアンペースメーカーは24時間より 長い周期をもっことから、ヒト のサーカディアンリズムが外界の24時間周期に同調する ためには同調因子により位相前進が行われな くてはならない。そこで、ヒト生物時計の位相前進に対する身体運動の効果を検討した。
実験方法：
強制的睡眠スケジュール（周期=23時間40分）（以下、慢性実験）において日 中の身体運動の効果、およぴ異なる時間帯に行った単発の身 体運動の効果（以下、急性実験）を検討し た。 慢性 実験 では 23時 間40分周 期の 睡眠 ス ケジュールを12回課し（8時 間の睡眠、15時 間40分の 覚醒 ）日 中に 身体 運動 を負 荷し た 。運 動負 荷群 には 起床 後3時間後と7時間後にそれぞれ2時間身 体運動を与えた。対照群はこの時間帯に身体運動を行わなかった。
それ ぞれ 被験 者は 8名で あっ た。 留置 カテ ーテ ル法 によ る1時 間毎 の24時間 連続採血を
実 験 1日 日 、 8日 目 、 14日 目 に 行 い 、 血 中 メ ラ卜 ニン リズ ムの 位相 を比 較検 討し た。
急 性 実 験 で は 身 体 運 動 を ◎ 9宀 11時 ， ＠ 15ー 17時 ， ◎ 0− 2時 の 3つ の 時 間 帯 で負荷し、さらに身体運動を行わない対照実験から血 中メラトニンリズムの位相変位を検討した。また、実験第1
日 目のメラトニンリズムを対照として、身体運動を行った 後のメラ卜ニンリズム位相変位を測定した。
両 実験 で身 体運 動の 形式 、施 設の 条件 は同 じ であった。一回2時間の身体 運動は15分
聞運 動15分休 息の 間欠 運動 とし た。 運動 強度 は 心拍数140拍／分をめやすと した。身体運動には自転車エルゴメーターあるいはローイング エルゴメーターを用いた。血漿メラトニンはRIAにより測定し た。直腸温を有線式サーミスタープローべを用いて連続測定した。
照度 はメ ラト ニン 分泌 に影響のない501ux以下と した（被験者額レベルの実測値は101ux以下であった。）。室温は22‑‑26℃に設定した。メラ卜ニンリズムは移動平均法（3点）により平滑化し、その日の最高値と最低値の差を振幅 とした。メラトニンリズムの最高値と最低値の中間値に達する位相を算出し、それぞれ上 昇期位相と下降期位相とした。また、― 202―

上昇期位相と下降期位相の中間位相をピーク位相とした。
統計 処理には二元配置の分散分析を用い、post‑hoctテストを慢性実験の運動負荷群と対照群の比較に用いた。急性実験の体温変動の比較には繰り返しのあるtテス卜を用いた。
実験結果：
慢 性 実 験 開 始 前 の メ ラ卜 ニ ン リズ ム ピ ーク 位 相 は運 動 負 荷群 で は 2.
32hから 6.57h（平 均 4.
40 h+0.56m、 対 照群 で は 2.18hから7.69hに 分布し（ 平均4.
76h土0.
69h）、両群に 差は見 られなか った。実 験14日目 のメラト ニンリズムのピーク位相は運動負荷群
では1.
6時間 前進、対 照群では 0.8時 間後退し た（2way ANOVA，pく0.01）。両群の位相差 はす で に 実験 8日日で 認めら れ、運動 負荷群 は0.88土0.
53h位相前 進、対照 群は0.
67
土0.
31h位相後 退した(t‑te8tpく0.
05)。8日目では、上昇期と下降期の位相で変位の大きさが異なり、上昇期位相｜劃寸照群のそれよりも前進していたが(‑0.
59土0.
56h'v.
s.1.
21土0.
47h，pく0.05)
下 降期位相には両群で差はなかった。メラトニンリズムの位相変化から 求め た り ズム 周 期は運 動負荷群 では23.88土0.
04h、対照 群では24.06土0.
06hと運動負荷群で有意に短縮していた（pく0.01)。メラトニンリズムの振幅は実験14日目で低下の傾向があったが、有意な変化はなかった。
急性実 験では 9〜11時 の身体運動でメラトニンリズムの位相変化は見られなかった。しかし、 15〜17時と Oん2時の身 体運動 で有意な 位相後退が見られた。身体運動中のメラトニンレベルには変化はなかった。一方、深部体温の上昇は身体運動の時刻によって変化した。
考察：
23時間40分 周期の強 制的睡 眠スケジ ュールに おいて、ヒ卜の血中メラ卜ニンリズムの位相前進は日中の身体運動により促進された。これまで、夜中の運動がメラトニンリズムの位相を後退させるとの報告があるが、身体運動によルメラトニンリズムの位相前進を認めたのは今回が初めてである。一方、急性実験では身体運動によるメラトニンリズムの位相前進を確認することはできなかった。その理由としては、慢性実験で得られた身体運動の位相前進効果は0.12hldayと少なく、急性実験で検出するのが困難であったと考えられる。これまでの研究では体温リズムを生物時計の指標として用いることが多かったが、体温は身体運動の時刻により変化の程度が異なり、また身体運動の影響が比較的長時間残ることから生物時計の指標としてはあまり適当ではないと思われる。今回は体温リズムではなく、メラトニンリズムを指標としたことで、身体運動の位相前進効果を検出できたと思われる。メラトニンの午後服用はメラトニンリズムを位相前進させる事が知られている。
しかし、身体運動により血漿メラトニン濃度には変化がなかったので、メラトニンリズムの位相前進はメラトニンの血漿濃度の上昇によるものとは考えられない。身体運動は日中の覚醒レベルを上げることが知られているので、身体運動が睡眠覚醒を介して生物時計に作用した可能性がある。
結論：
日中の身体運動はヒトサーカディアンペースメーカーの位相前進を促進する。身体運動は視 覚 障害 者 や 低照 度 環境 下 に おけ る 生 物時 計 の同 調 に 有効 と 考え ら れる。

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学 位論文審査の要旨
主 査 教 授 福 島 菊 郎
副 査 教 授 古 岡 充 弘
副 査 教 授 本 間 研 一

学位論文題名Phase‑
AdvanceS
hift
sofHumannCi
rcadianPace
makerare Ac
celeratedbyDaytime Physical Exercise（ヒトサーカデイアンベースメーカーの位相前進は
日 中 の 身 体 運 動 に よ り 促 進 さ れ る ）本研究は 、ヒトにおいて身体運動に体内時計の位相調節作用があるか否かを検討する目的 で 行 わ れ た 。 健 康 被 験 者 に 対 し 、 時 間 隔 離 実験 室で 体内 時計 に 影響 しな い光 照度（ く10 lx)を用 いて 、23時間40分周 期の強制睡眠スケジュールを課すとともに、午前午後 それ ぞれ 2時間 の身 体運 動を 負荷 した 。被 験者 にはこのスケジュールを12サイクル与えた。その 結果、体内時計の指標とした血中メラトニンリズムの頂値位相は運動負荷群では 1.
6時 間前 進、 対照 群では0.8時間 後退した。リズム振幅には変化がなかった。一方、
午 前、 午後 、夜 と時 刻を変えて2時間の運動を1回のみ課した実験では、運動を行った前後の日でメラ卜ニンリズムの位相変化にはいずれの時間帯にも対照群と有意差はなかった。
しかし、運 動による体温上昇及ぴ運動後の体温低下には時刻依存性が見られ、運動中の体温は午前、 午後、夜の順に高く、前日と比較した運動後の体温低下には午後午前の順に長く続いた。 以上の結果から、身体運動にはりズム同調促進作用があるが、運動そのものの作用という よりも、運動による覚醒レベルの上昇が強制睡眠スケジュールを強化し、メラトニンリズ ムの位相前進を促進したと考えられる。
公開発表 において、副査の吉岡充弘教授より、運動による同調メカニズムに関与している物質また はシステムについて、運動の種類や運動負荷の程度による同調効果の差異について、運動 強度にっいて、体内時計の指標としての血中メラトニンリズムの妥当性、血中メラトニン の由来について，メラトニン分泌とクリアランスとの関係について質問があった。申請者 は、運動によるりズム同調の脳内伝達物質は不明であること、運動の種類に関しては運動 負荷を交互に変えているため同調作用に於ける違いはわからないこと、心拍数140拍/分の 運動は約70％V02 maxに相当 すること、血中メラトニンリズムは他の因子による影響が一 番少ない指標であること、血中メラトニンは松果体由来と考えていること、メラトニン濃 度とクリアランスに関しては不明であることを回答した。次いで、主査の福島― 204

教授より、有運動群で周期が短くなっ た理由について、メラトニンの上昇期位相と下降期位相で反応が違うことの解釈について 、メラトニンリズムの位相に於ける個体差の原因について、運動時の体温上昇に時刻依存 性が存在するメカニズムについて、質問があった。
申請者は、位相が前進したため周期が 短くなったこと、メラトニンリズムの上昇期位相と下降期位相は異なる振動体に支配され ている説があり、運動に対する反応性に差のある可能性があること、個人差は大きいが位 相前進はどの例でも見られたこと、運動による体温上昇に時刻依存性が出現するメカニズ ムについては不明であり、今後の課題であることを回答した。また、副査の本間教授から 、メラトニンリズムの個体差と運動効果の相関について 、本 研究 の医学的および社会的意義について、23時間 40分の周期を用いた意義と23時間 40分 への 同調は24時間への同調と等価であるか否かに ついて質問があった。申請者
は、メラトニンリズムの振幅や位相と 同調効果に相関がなかったこと、視覚障害者や覚醒睡眠リズム障害者で光を十分浴びられ ない場合は運動によるりズム同調の促進が期待でき
るこ と、 24時 間より短い周期はスペースラボ実験で使われ ていること、24時間より短い
周 期 に 同 調 で き れ ぱ 、 24時 間 に 同 調 で き る 可 能 性 が 強 い こ と を 回 答 し た 。
本研究は、ヒトの体内時計に対して 身体運動が位相前進作用を持つことを初めて実証した点で高く評価され、｀その成果は身体運動が視覚障害者のりズム障害や覚醒睡眠リズム障害者に対して有効な治療法となる可能 性の他に、低照度環境下での生活者に対して体内時計の同調維持の方策としても期待され る。
審査員一同はこれらの成果を高く評 価し、申請者が博士（医学）の学位を受けるのに十分な資格を有するものと判定した。

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