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〈短THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

67―6395（ 57 ）報〉

Mycobacterium avium complex に対する VLWDÀR[DFLQ の MIC 測定と肺非結核性抗酸菌症治療への応用
藤田昌樹 1）・松本武格 1）・平野涼介 1）・原田英治 2）・
池亀 聡 2）・中西洋一 2）・渡辺憲太朗 1）
1）

福岡大学医学部呼吸器内科学2）

九州大学胸部疾患研究施設（2014 年 9 月 12 日受付）

肺非結核性抗酸菌症は内科的治療に難渋する疾患である。現在の標準的治療には限界があり，新規薬剤の応用が必要になると考えられる。フルオロキノロン系抗菌薬（STFX）の有は候補の一つと考えられる。肺非結核性抗酸菌症に対する VLWDÀR[DFLQ
用性を検討した。まず MIC を測定した。フルオロキノロン系抗菌薬の中でも STFX,PR[LÀR[DFLQ（MFLX）JDWLÀR[DFLQ（GFLX）の MIC が 低 く， JDUHQR[DFLQ（GRNX）,WRVXÀR[DFLQ（TFLX）などは MIC が高い傾向であった。これらの結果をもとに，STFXを用いて，肺 Mycobacterium avium-intracellulareFRPSOH[（MAC）MAC 症 2 症例に対して治療を行った。症状，画像とも改善が得られた。有害事象は軽微であった。STFXは MAC に対して優れた抗菌活性を有する薬剤と考えられ，肺 MAC 症に対する有望な薬剤と考えられた。

近 年 肺 Mycobacterium avium-intracellulare1）

たは喀痰排菌が陰性になってから 1 年以上投与を

FRPSOH[（MAC）症の頻度が増加している 。診行う。原田の報告では，MAC 症の初回治療の場

断基準として，2007 年アメリカ胸部学会（ATS）/合，排菌の陰性化は約 80%, 画像上の改善も約

アメリカ感染症学会（IDSA）から改定版が発表さ70% に得られているが，排菌が陰性化した症例でれ 2），我が国でも日本結核病学会と日本呼吸器学も 5 年後には約半数に再発がみられる。重症例で会が合同で，ATS/IDSA ガイドラインに準拠したは 20 例中 13 例（65%）が死亡している 4）。このよ2008 年改訂版を発表した 3）。診断面では進歩が認

うに治療に難渋しているのが現状である。また，（CAM） 再発後の治療については，一般的なコンセンサスめられているが，治療法では FODULWKURP\FLQの導入以降は，明らかな進歩が得られていない。 は得られていないが，OHYRÀR[DFLQ（LVFX）など
一般的には MAC 症に対しては抗結核薬（ULIDPSLFLQのフルオロキノロン系抗菌薬が選択されることも（RFP）
HWKDPEXWRO（EB）
VWUHSWRP\FLQ（SM）など） 多い。の 2〜3 剤と CAM を組み合わせて 18 ヶ月以上，ま6LWDÀR[DFLQ（STFX）は 2008 年に発売されたフ396（ 58 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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ルオロキノロン系抗菌薬であり，以下の特徴を有MIC 測定する。好気性，偏性嫌気性のグラム陽性菌，グラ
ム陰性菌から非定型菌にまで及ぶ幅広い抗菌スペクトルを有し，その抗菌力は，従来のキノロン系 （1）菌株薬に比較して強力である。この抗菌力の強さは，当院において分離された未治療 MAC 症菌株，細菌の DNA 複製に必須の酵素である DNA ジャイ

Mycobacterium avium 8 株， Mycobacterium

レース及びトポイソメラーゼⅣの両酵素に対してintracellulare 8 株を使用した。菌種同定は PCR 法

高い阻害活性を示すことに基づく。STFX は，キで行った。

ノロン耐性肺炎球菌に対しても抗菌力を示すことに加え，近年世界的に耐性化が問題となりつつあ （2）MIC 測定
るキノロン耐性大腸菌に対しても強い抗菌力をこれらの菌株を対象に微量液体希釈法，%URWK0,&持っている。MAC 症に対しても in vitro では日常

NTM 法（極東製薬工業）に準じて最小発育阻止濃診療で良く使用されている LVFX より強い抗菌活度（PLQLPXPLQKLELWRU\FRQFHQWUDWLRQ0,&）を測（GFLX）と同様の MIC を示性を示し，JDWLÀR[DFLQ

定した 6）。本研究では極東製薬工業に依頼し，フルすことが報告されている 5）。STFX を LVFX に代オロキノロン MIC を測定するため，FLSURÀR[DFLQ *)/; JDUHQR[DFLQ（ GRNX ）, LVFX,えて使用することが可能ではないかと推測された。 （ CPFX ）MAC 症例での，STFX を中心としたフルオロキノ

PR[LÀR[DFLQ（MFLX）VSDUÀR[DFLQ（SPFX）, STFX,ロン系抗菌薬の MIC を測定し，また STFX を使用

WRVXÀR[DFLQ（TFLX）の薬剤固着マイクロプレーして治療を行った症例を経験したので報告する。

トを作成した。試験薬剤濃度は 2 倍希釈による

0.12〜128 ȝJPO までの 11 濃度（0.12, 0.25, 0.5, 1,2, 4, 8, 16, 32, 64, 128）とした。
図 1. 肺 MAC 症臨床株 16 株に対する各薬剤の MIC

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67―6397（ 59 ）小川培地で発育した 4 週間以内の新鮮な菌コロ （3）結果
ニーを，0LGGOHEURRN+EURWK 液体培地含有のマ

MAC 症臨床分離株 16 株について検討した MIC

イコビーズ（極東製薬工業）に接種し，37°C にてを（図 1）に 示 す。 MIC50（ȝJPO）は， &3);培地濁度が 0F)DUODQG1R に相当するまで 3〜5*)/;*51;/9);0)/;63);日間培養した。その後，菌液を 0F)DUODQG1R67);7)/; であった。

度に光学的に調整し，菌液 110 ȝO を PO の滅菌蒸症例呈示

留水に加え接種菌液とした。薬剤固着マイクロプレートに 100 ȝO ずつ分注した。次いでマイクロプ
レートが乾燥しないように蓋をして，37°C にて培

症例 1：64 歳，女性。M. avium 症，再発症例。

養した。培養 7 日目に肉眼的に有意の菌発育が認67);0,&ȝJPO。EB によるアレルギー症状あり。

められない最小薬剤濃度を，供試菌に対する MIC

RFP 450 mg/日＋CAM 800 mg/日＋STFX 100 mg/日として判定した。

による治療を 1 年 6 か月間使用した。症状は開始時から軽微であり変化を認めなかったが，画像の改善，喀痰培養の陰性化が一時得られた。STFX
図 2. 投与症例 症例 1
A：投与前胸部 X 線写真および胸部 CT
B：投与後胸部 X 線写真および胸部 CT。左舌区の浸潤陰影の改善が得られた。

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表 1. 投与症例のまとめ

治療終了後の CT を図 2 に示す。一部は悪化する系抗菌薬のなかでも非結核性抗酸菌症に対する抗も，左舌区の浸潤陰影の改善が得られている。明菌 活 性 が 良 好 な 抗 菌 薬 の 存 在 が 推 測 さ れ た。

らかな有害事象はなかった。

STFX, MFLX, GFLX は優れた抗菌活性を有する

症例 2：65 歳，女性。M. avium 症，67);0,&

2 ȝJPO。前医にて治療（RFP＋EB＋CAM）導入薬剤と考えられた。逆に，GRNX, TFLX は MIC が高かった。

され，治療は奏効していたが，2 か月後にうつ症

また，我々は GFLX を使用した MAC 症に対する状発症し，自殺企図のため治療が中断された。そ

臨床研究を行っており，今回検討した菌株のなかの後，MAC 症に伴う症状などの悪化は認められでは，GFLX を使用した症例 7 株を含んでいる 7）。

なかったものの，画像所見が悪化してきたため， GFLX の臨床効果と，MIC 測定結果より効果が得
治 療 再 開 し た。RFP 450 mg/日＋EB 750 mg/日＋られた症例は 5 例（MIC は 0.5 ȝJPO：2 株，1 ȝJPO：STFX 100 mg/日投与し，画像の改善（空洞の縮2 株，2 ȝJPO：1 株）で，効果が認められなかった小）が得られた。喀痰は治療前から陰性だった。 症例は 2 例（MIC は 1 ȝJPO：1 株，32 ȝJPO：1 株）
画像上改善が得られ，本人の希望により，6 か月であった。臨床効果との関連については菌株数がで使用を中止した。明らかな有害事象はなかった。 少なく参照程度にしかならないが，MIC と臨床効以上の症例のまとめを表 1 に示す。

果の関連も推測された。今後肺 MAC 症の治療において薬剤感受性試験の結果が参照になるかどう考察か，症例を蓄積し臨床効果との相関についても併せて検討すべきと思われた。

MAC 症は慢性経過をたどる疾患であり，初期我々は，以 前 RFP と EB に加えるもう一つの薬治療後も再発がしばしば経験される。その際に剤として，GFLX と CAM を比較検討する臨床試験

LVFX などのフルオロキノロン系抗菌薬がしばしを行い，GFLX と CAM 群で同程度の成績が得らば使用される。今回，MAC 症未治療患者からのれた事を報告した 5）。臨床試験の結果から，CAM菌株でフルオロキノロン系抗菌薬に対する MIC耐性の場合には，GFLX の使用も代替薬剤としてを測定した。今回の検討では，フルオロキノロン考慮できると考えられた。高血糖の副作用が問題

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67―6399（ 61 ）となり，GFLX は発売中止となったが，本研究の文献結果から考慮して，GFLX の代替薬として STFX,

1）露 口 一 成，鈴 木 克 洋：肺 M. aviumFRPSOH[（MAC）症の診断と最近の動向。日本胸部臨床〜548, 2007
2）GRIFFITH, D. E.; T. AKSAMIT, B. A. BROWN-ELLIOTT,
et al.$QRI¿FLDO$76,'6$VWDWHPHQWGLDJQRVLVWUHDWPHQW DQG SUHYHQWLRQ RI QRQWXEHUFXORXVP\FREDFWHULDOGLVHDVHV$P-5HVSLU&ULW&DUH
0HG〜416, 20073）日本結核病学会非結核性抗酸菌症対策委員会：
肺非結核性抗酸菌症診断に関する指針─ 2008年。結核 〜526, 2008
4）原田 進：肺非定型抗酸菌症の化学療法―ニューマクロライド剤，ニューキノロン剤，MAC 症の治療の現状―。結核 〜544, 1996
5）TOMIOKA, H.; K. SATO, T. AKAKI, et al.&RPSDUDWLYH in vitro DQWLPLFURELDO DFWLYLWLHV RI
WKH QHZO\ V\QWKHVL]HG TXLQRORQH +65VLWDÀR[DFLQ （'8D） JDWLÀR[DFLQ （$01155）DQGOHYRÀR[DFLQDJDLQVWMycobacterium
tuberculosisDQGMycobacterium aviumFRPSOH[$QWLPLFURE$JHQWV&KHPRWKHU〜3004,1999
6）河田典子，河原 伸，多田敦彦，他：%URWKMIC NTM を用いた非結核性抗酸菌の薬剤感
受性についての検討。結核 〜335, 2006
7）FUJITA, M.; A. KAJIKI, Y. TAO, et al.7KHFOLQLFDO
HI¿FDF\ DQG VDIHW\ RI D ÀXRURTXLQRORQH
FRQWDLQLQJUHJLPHQIRUSXOPRQDU\0$&GLVHDVH
-,QIHFW&KHPRWKHU〜151, 20128）日本結核病学会治療委員会・社会保険委員会・抗酸菌検査法検討委員会：薬剤耐性結核の医療に関する提言。〜528, 2011

MFLX などが使用可能と考えられた。実際に STFXを 2 例の肺 MAC 症に対して使用した。STFX は肺非結核性抗酸菌症に対しては保険適応外の使用だが，今回はパイロットケースであり，倫理審査を受けていない 8）。2 例の肺 MAC 症に対しては，治療にある程度反応が認められた。重篤な有害事象を認めなかった。再発症例や CAM が使用できない症例などの難治症例では STFX の使用を検討する価値があると考えられた。

まとめ
MAC 症未治療患者からの菌株でフルオロキノロン系抗菌薬の MIC を測定したところ，非結核性抗酸菌症に対して抗菌活性が良好な抗菌薬の存在が推測された。STFX, MFLX, GFLX は優れた抗菌活性を有する薬剤と考えられた。実際臨床上の効 果 も MAC 症 に 対 し て 得 ら れ た。再 発 症 例，CAM が使用できない症例などの難治症例では使用を検討する価値があると考えられた。しかしながら，MAC 症治療には，長期間の治療が必要とされるので耐性誘導化および他病原菌への耐性の問題が憂慮される 8）。薬剤耐性化の監視を併せて行っていく必要性があると思われた。
謝辞
薬剤の原末を供与していただきました各薬剤メーカーに深謝いたします。

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0HDVXUHPHQWRIVLWDÀR[DFLQ0,&IRUMycobacterium avium
FRPSOH[DQGDSSOLFDWLRQIRUWUHDWPHQWRISXOPRQDU\QRQWXEHUFXORXVP\FREDFWHULRVLVMASAKI FUJITA1）, TAKEMASA MATSUMOTO1）, RYOUSUKE HIRANO1）, EIJI HARADA2）,SATOSHI IKEGAME2）, YOICHI NAKANISHI2）DQGKENTARO WATANABE1）
1）'HSDUWPHQWRI5HVSLUDWRU\0HGLFLQH)XNXRND8QLYHUVLW\+RVSLWDO

2）5HVHDUFK,QVWLWXWHIRU'LVHDVHVRIWKH&KHVW*UDGXDWH6FKRRORI0HGLFDO
6FLHQFHV.\XVKX8QLYHUVLW\7UHDWPHQWIRUSXOPRQDU\QRQWXEHUFXORXVP\FREDFWHULRVLVLVGLI¿FXOW6LQFHFXUUHQWWUHDWPHQWKDVOLPLWDWLRQQHZDSSOLFDWLRQLVQHHGHG)OXRURTXLQRORQHLVRQHRIFDQGLGDWHV:HKDYHLQYHVWLJDWHG
（STFX）
$W¿UVWWKHGUXJRI0,&
（PLQLPXPLQKLELWRU\FRQFHQWUDWLRQ）
WKHIHDVLELOLW\RIVLWDÀR[DFLQZDV GHWHUPLQHG E\ WKH PHWKRGV EDVHG RQ %URWK0,& 170 7KH 0,&V RI 67); PR[LÀR[DFLQ（MFLX） JDWLÀR[DFLQ（GFLX） ZHUH ORZ 2Q FRQWUDVW WKH 0,&V RI JDUHQR[DFLQ（GRNX） DQGWRVXÀR[DFLQ（TFLX） ZHUH KLJK 7ZR FDVHV RI SXOPRQDU\ Mycobacterium avium-intracellulare
FRPSOH[（MAC） GLVHDVH ZHUH WUHDWHG E\ 67);FRQWDLQHG UHJLPHQ ,Q DOO FDVHV RI SXOPRQDU\0$& GLVHDVH LPSURYH RI V\PSWRPV DQG FKHVW &7 LPDJHV ZHUH DWWDLQHG$GYHUVH HYHQWV ZHUHVOLJKW7KHVH0,&VWXGLHVDQGFDVHUHSRUWVVXJJHVWWKDW67);PLJKWKDYHH[FHOOHQWin vitroDQGinvivo DQWLPLFURELDODFWLYLWLHVDJDLQVW0$&DQGLVFRQVLGHUHGWREHDFDQGLGDWHIRUWKHPHGLFDWLRQDJDLQVWSXOPRQDU\0$&GLVHDVH