博 士 （ 医 学 ） 福 島

拓Chronological improvements in overall andprogression‑free survival in patients with metastatic
colorectal cancer following first‑line treatment withFOLFOX plus bevacizumab compared with FOLFOX alone（未治療転移性大腸癌に対するFOLFOX十bevaclzu
mab療法の年代順的生存期間改善に関する研究―FOLF
OX単独療法との比較一）

学位論文内容の要旨【 背 景 と 目 的 】 bevacizumabは 血 管内 皮 成 長 因子 に 対 す るモ ノ ク ロ ーナ ル 抗 体 であ り 、 進 行・ 再発 大 腸癌 に 対 し て、 標 準 的 な化 学 療 法 剤と の 併 用 で全 生 存 期 間お よ び 無 増悪 生 存 期 間の 延 長 を 示し 、 2004年 に米 国 食 品 医薬 品 局 は 未治 療 進 行 ・再発 大腸癌 に対す る承認 を行っ た。し かしなが ら、日 本 に お い て は 2007年 4月 に 承 認 は さ れ た も の の 、 承 認 に 際 し て の 国 内 臨 床 試 験 は 、第 I/lI相試 験 での 少 数 例 の短 期 安 全 性確 認 の み で、 日 常 臨 床レ ベ ル で の日 本 人 に 対す る 十 分 な安 全 性 ・ 有
効 性 は 明 確 で は な い 。 ま た 、 海 外 で 行 わ れ た FOLFOX/XELOX療 法 とbevacizumabを 併 用 し た第 m相試 験 (N016966)試 験 で は 、 bevacizumabの 上 乗 せ に よ る効 果 が 低 く、 期 待 さ れて い た ほ どの 治 療
効 果 の 向 上 は 見 ら れ な か っ た 。 さ ら に 、 同 試 験 の サ ブ グ ルー プ 解 析 では 、 FOLFOX療法 に 対 す る
bevacizumabの 上 乗 せ に 関 し て placebo群 と の 比 較 に お いて 、 有 意 差が な か っ たこ と が 報 告さ れて い る 。 今 回 FOLFOX療 法 に 対 す る FOLFOX十 bevacizumab療 法 の 有効 性 と 安 全性 を 日 常 臨床 レ ベ ル
で 確 認 す る こ と と 、 FOFLOX導 入 以 降の 長 期 生 存成 績 を 確 認す る こ と を目 的 と し て、 bevacizumab
導入 以前お よび以 後にお ける経時 的な比 較検討 を行っ た。
【 対 象 と 方 法 】 2007年 6月 か ら 2008年 9月 ま で に 、 国 立 が ん 研 究 セ ン タ ー 東 病 院 に お い て 、 組織 学 的 に 腺 癌 が 確 認 さ れ た 未 治 療 進 行 ・ 再 発 大 腸 癌 に 対 して 、 FOLFOX+bevacizumab療 法 を行 った症 例を選 択した 。historicalcontrolとして 、同様 の対象に FOLFOX療法 を行っ た症例 を選択 した。
後 方 視的 に 、 患 者背 景 、 生 存調 査 を 行 い、 奏 効 率 、全 生 存 期 間、 無 増 悪 生存 期 間 を 算出 し た 。 また 、 診療 録 を も とに 有 害 事 象を 調 査 し た。 両 群 の有効 性解析に 関して は、背 景因子 （年齢 ・性別 ・腫 瘍 占拠 部 位 ・ 転移 臓 器 個 数な ど ） で 調整 を 行 しゝ、 調整Kaplan‑Meier曲線及 びweightedCox比 例
ハザ ード回 帰モデ ルで解 析した。
【 結 果 】 FOLFOX十 BV群 54例 、 FOLFOX群 61例 を 選 択 し た 。 生 存 例 に お け る 観 察 期 間 中 央 値
は そ れ ぞ れ 、 FOLFOX+BV群 で 23.8ケ 月 （ 範 囲 ： 6.2― 38.6ケ 月 ） 、 FOLFOX群 で 2511ケ 月 （ 範囲： 11.8―42.
7ケ月）であった。奏効率は両群ともに同様であった(57％レ54％；adjustedoddsratio，ー 412ー0.94; 95％CI，0.45 t0 1.96;p.86)。無 増悪生存期間では、FOL
FOX十BV
群で有意な延長を認めた（調整ハザード比0.47，95％CI，0.
32t00.70;P=.0003)。無増悪生存期間中央値は、FO
LFOX
十 BV群 13.4ケ 月 、 FOLFOX群 7.9ケ 月 で あ っ た 。 生 存 期 間 中 央 値 は FOLFOX+BV群 で 31.0ケ月 、FOL
FO
X群で18.
5ケ月と統計学的な有意差を認めた(adjustedHR，0.
51，95％CI，0.32to0.
80; P=.003)。 両群 と も に重 篤 な 有害 事 象 は少 な く 、 治療 関 連 死亡 も み られ な かっ た。
【考 察】FOLF
OX+bevacizumab療法は 過去のFOLF
OX
療 法との 比較にお いて、 無増悪生 存期間 、全 生存 期 間 で 有意 に 上 回っ た 。 しか し 、 日本 の 承 認申 請資 料に使 用された 海外臨 床試験のN016
96
6試験にお ける無 増悪生存 期間中 央値9.
4ケ月、生存期間中央値21.
3ケ月とは乖離する結果であった。無増悪生存期間に関しては、oxaliplatinに対する投与法の工夫により、bev
acizumabの投 与期間を 延長させ 、少な くとも腫 瘍増悪までは継続することが必要と考えられた。実際、
N016966
試 験 の 後に 行 わ れた oxa
liplatinを含む第m相 試 験(PACCE試験 、MACRO試 験）で は、いずれも無増悪生存期間中央値で10ケ月超、生存期間中央値でも24ケ月前後を示していた。また、実際にoxalipl
atinによる毒性の場合はoxaliplatinのみを休薬して、腫瘍増悪までbevacizumabを継続 するよ うにプロ トコー ルで規定 した、 FOLFOX4
十bevacizumab
併用 療法の 安全性確 認試験や、 XELOX
十bevacizumabの第 II相試験 においても無増悪生存期間中央値は11.
0ケ月と報告されている。全生存期間の延長に関して、2次治療以降の治療内容について検討を行った結果、抗EGF
R抗体 薬の使用 率の上昇 と、経 ロ5‑FU剤の 使用率の低下が見られた。抗EGF
R抗体薬の使用率の違い は、 承 認 の 時期 の 差 であ っ た と思 わ れ たが 、 経 ロ5‑FU剤に ついては 、両群 とも大部 分がoxaliplatinとirinotecanの投与後であり、S‐l単剤療法が、ほとんど有効性を示さなかったとする
レ トロ ス ベク テイ ブ な検 討 が報 告 され たこ と もー つ の要因と思わ れる。
毒性 に関して は、FOLF
OX+B
V群で末 梢神経 障害が多 い傾向 にあったが、治療期間が延長したことによるoxaliplatin
累積投与量の増加と、oxaliplatinの投与の工夫の一環として、治療担当医が無理にoxaliplatinを継続せずに、あえて毒性を過大評価していた可能性があった。NCI‑CT
Cを指標とした毒性評価は、あくまで臨床医側の主観的評価であるため、この点に関しては、後方視的な観察研究の限界であり、毒性評価に関してどのような評価を行うのが適切か、今後の課題と思われる。
【結 論】未治 療進行・再発大腸癌に対するFO
L
F
OX+BV
療法は、実地臨床レベルで安全に施行可能で あり、過 去のFO
LF
OX
単 剤療法と 比較し、無増悪生存期間、全生存期間ともに有意な延長を示し、生存期間中央値が30ケ月を超えてきたことが示された。これにより、薬剤承認状況と同様に、治療成績の面でも海外との時差がなくなったことが示唆された。今後は、早期臨床開発相での 国 際 的 な 舞 台 へ の 参 画 と、 ど れ だけ 後 期 臨床 研 究 の 幅を 広 げ られ る か が課 題 で ある 。

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学位論文審査の要旨
主査 教授 秋田弘俊
副査 教授 浅香正博
副査 教授 佐藤典宏
副査 准教授 篠原信雄
副査 教授 清野研一郎

学位 論文 題名
Chronological improvements in overall andprogression‑free survival in patients with metastatic
colorectal cancer following first‑line treatment with
FOLFOX plus bevacizumab compared with FOLFOX alone（未治療転移性大腸癌に対するFOLFOX十bevaclzuma
b療法の年代順的生存期間改善に関する研究一FOLFO
X単独療法との比較―）

切除不能大腸癌に対する新規抗がん剤の承認において、本邦では海外に遅れをとっていたが、2005
年のoxalipl
atlin
承認以降、年次的に薬事承認が統いた。しかし、bev
acizumabの承認にあたっては、国内治験は安全陸確認試験のみで、特に、本邦における有効性に関して十分な検証は行われて いない。 また、 海外臨床 試験に おいて、 FOL
FO
X療法に 対するbev
acizumabの上乗せ効果
は 小さ い と の指 摘 が あり 、 日 常臨 床 レ ベル で FOL
FO
X導入以 降の進 行・再発 大腸癌に 対する
FOLFOX
療 法 の 治療 成 績 を、bevacizumab導入 以前およ び以後で 経時的 な比較検 討を行 った。
未治療進行・再発大腸癌に対するFOLFO）（＋B
V療法は、実地臨床レベルで安全に施行可能であり、過 去のFOLFOX
単 剤療法と の比較 で、PFS、OSとも に有意な 延長を 示し、MSTが30ケ 月を超えてきていることが示唆された。
審査会 においては、まず、副査清野研―郎教授より、血管新生阻害に関するbev
acizumabの効果の基礎的成果に関する質問があった。申請者はこれに対し、基礎研究におけるVEGFの低下は推察されるものの、微小環境における測定に関しては明確な指標がない旨回答した。次に、副査篠原信雄准教授より、同時性転移と異時性転移で予後に違いがあるかどうかを検討項目に追加すべきではとの指摘を受けた。申請者は、これまで切除不能な大腸癌に対する化学療法の検討において、この両者は同一のものとして扱われており、本検討でも同様の検討をおこなっているが、大腸癌においては、腫瘍量と予後の相関にかんする報告があり、さらに検討を追加する旨回答した。
ただし、本検討においては、腫瘍部位、同時性・異時J陸癌を含めた背景調節を統計学的に行ったー414―

解析を行っており、大きな相違はなかった旨を回答した。次いで、副査佐藤典宏准教授より、事前の症例数設定に関しての質問があった。申請者は、具体的な数字仮説をたてての、症例設定は行っていない旨回答した。続いて、結果として大きな有意差は得られているが、もし有意差がなかった場合はどのように解釈するっもりであったかとの質問があった。これについては、有効性に差がなかったものか、症例数が少なかったものかの判断は困難であり、結論は導けない旨回答した 。副査浅香正博教授より、この検討により、bevacizumabの効果において日本と欧米に差がなくなったと解釈してよいかとの質問があり、申請者はそう思われると回答した。最後に主査秋I田弘俊教授から、肺がん領域においても、この検討と同様にgefitinib
承認以降の年次的検討において、大きな生存改善が報告されており、了解可能な結果であるが、人種差による治療効果の差はあるかにっいての質問があった。申請者は、数字の上では同様と思われるが、社会的な医療システムでの違いはある可能性があると回答した。
本研 究は未治療進行・再発大腸癌に対するFOLIめX
十B
V療法は安全に施行可能であり、過去のFOL
F（）X療法との比較においてP
FS、OSともに有意な延長を示し、本邦の日常診療レベルでの生存成績が欧米に迫いついてきたことが示唆された。
審査員一同は、これらの成果を高く評価し、大学院課程における研鑚や取得単位なども併せ申請
者 が博 士 （医 学 ）の 学 位を 受 け るの に 充分 な 資格 を 有す る ものと 判定した。

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