Oct. 2012

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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305（ 15 ）岐阜及び愛知県下で分離された小児由来 Haemophilus inÀuenzae の感受性サーベイランス（2009〜2010）
富山化学工業株式会社綜合研究所，
東海アンチバイオグラム研究会ワーキンググループ
髙倉真理子・福田淑子・

松川洋子

野村伸彦・満山順一

岐阜県立多治見病院臨床検査部

富山化学工業株式会社綜合研究所

松原茂規
山岡一清

松原耳鼻いんこう科医院

岐阜医療科学大学衛生技術学科

太田浩敏
浅野裕子

岐阜大学医学部附属病院検査部

大垣市民病院医療技術部

渡邉邦友

澤村治樹
愛知医科大学病院中央臨床検査部

岐阜大学生命科学総合研究支援センター
嫌気性菌研究分野

桂川晃一
岐阜県厚生農業協同組合連合会

山岸由佳

中濃厚生病院微生物検査室

愛知医科大学病院感染制御部

橋渡彦典

三鴨廣繁

高山赤十字病院検査部

愛知医科大学大学院医学研究科感染制御学（2012 年 7 月 12 日受付）

岐阜及び愛知県下の医療施設において，2009〜2010 年に分離・同定された小児由
来 Haemophilus inÀuenzae 197 株の血清型，各種抗菌薬に対する感受性，ȕ-lactamase（BL）産生の有無及び penicillin-binding protein 3 をコードする ftsI 遺伝子変異の有無，

TEM 型 BL 産生遺伝子の有無について検討した。
血清型別分離株数及び頻度は non-typeable が 177 株（89.8%）で最も多く，次いで b型 16 株（8.1%），e 型 3 株（1.5%），f 型 1 株（0.5%）の順であった。
薬剤感受性を指標に H. inÀuenzae 197 株を分類すると，ȕ-lactamase non-producing

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ampicillin-susceptible H. inÀuenzae（BLNAS） は 54 株 （27.4%）， ȕ-lactamase nonproducing ampicillin-resistant H. inÀuenzae（BLNAR）は 123 株（62.4%），ȕ-lactamase
producing ampicillin-resistant H. inÀuenzae（BLPAR） は 12 株 （6.1%）， ȕ-lactamase
producing amoxicillin/clavulanic acid-resistant H. inÀuenzae（BLPACR）は 8 株（4.1%）であった。

ftsI 遺伝子の変異及び TEM 型 BL 産生遺伝子の有無に基づき H. inÀuenzae 197 株を分類すると，gBLNAS は 34 株（17.3%），gLow-BLNAR は 13 株（6.6%），gBLNAR
は 130 株（66.0%），gBLPAR は 11 株（5.6%），gBLPACR-II は 9 株（4.6%）であり，

gLow-BLNAR と gBLNAR を合わせた分離頻度（72.6%）は薬剤感受性による BLNARの分離頻度（62.4%）に比べ高かった。
各種抗菌薬の MIC90 は，tosuÀoxacin，garenoxacin で 0.0156 ȝg/mL，levoÀoxacin，pazuÀoxacin で 0.0313 ȝg/mL， norÀoxacin で 0.0625 ȝg/mL， tazobactam/piperacillin（TAZ/PIPC）， ceftriaxone で 0.25 ȝg/mL， TAZ/PIPC（1 : 8）， cefditoren で 0.5 ȝg/mL，piperacillin，cefteram，cefotaxime，meropenem，tebipenem, minocycline で 1 ȝg/mL，doripenem で 2 ȝg/mL， cefcapene， imipenem， azithromycin で 4 ȝg/mL， sulbactam/
ampicillin，clavulanic acid/amoxicillin（1 : 2，CVA/AMPC），cefdinir で 8 ȝg/mL，CVA/
AMPC（1 : 14），Àomoxef，clarithromycin で 16 ȝg/mL，ampicillin で 32 ȝg/mL であった。
今回の検討では過去の検討と比べ薬剤耐性化に急速な進行は認められなかったが，依然，BLNAR の分離頻度は 50% を上回っていた。適切な化学療法を行うためにも，今後も定期的なサーベイランスを行い，H. inÀuenzae の薬剤感受性動向を把握していくことが重要である。

Haemophilus inÀuenzae は小児科領域においてより分離された H. inÀuenzae の分離状況並びに各髄膜炎，肺炎，中耳炎などの主要な原因菌であり， 種抗菌薬に対する感受性を測定し，BLNAR の分莢膜の有無により莢膜型と無莢膜型に分類され離頻度が増加傾向にあることを報告してきた 3）。

る。莢膜型の中でも b 型は予後の悪い侵襲性感染

今回，我々は 2009〜2010 年に岐阜及び愛知県下症の原因菌であることが報告されている 。まで分離された小児由来 H. inÀuenzae の血清型及びた，1990 年代後半からȕ-lactamase non-producing

各種抗菌薬に対する感受性を測定すると共に，

ampicillin-resistant H. inÀuenzae（BLNAR）の増加

ȕ-lactamase（BL）産 生 の 有 無 及 び penicillin-により ampicillin 耐性だけでなくセフェム系やカ

binding protein 3（PBP3）をコードする ftsI 遺伝子

ル バ ペ ネ ム 系 抗 菌 薬 に も 低 感 受 性 を 示 す H.

変異の有無，TEM 型 BL 産生遺伝子の有無についinÀuenzae が増加しており，本菌を原因菌とするて 検 討 し た。ま た， 1999〜2000 年 及 び 2005〜

1）

2）

重症感染症の難治化が懸念されている 。
これまで，我々は地域を限定したサーベイラン
スとして 1999〜2000 年及び 2005〜2006 年に岐阜
県下の基幹病院及び臨床検査センター，開業医院

2006 年分離株の薬剤感受性と比較し，その耐性化動向を調べたので報告する。

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307（ 17 ）た。

I. 材料及び方法

CLSI の ブ レ イ ク ポ イ ン ト 5） を 参 考 に， H.
inÀuenzae を以下のように分類した。すなわち，

1. 使用菌株

BL 非産生で ABPC の MIC が 1 ȝg/mL 以下の株を2009〜2010 年に愛知医科大学病院，大垣市民

ȕ-lactamase non-producing ampicillin-susceptible

病院，岐阜県立多治見病院，岐阜大学医学部附属

H. inÀuenzae （BLNAS）， 2 ȝg/mL 以 上 の 株 を病院，高山赤十字病院，中濃厚生病院，松原耳鼻BLNAR， BL 産 生 で CVA/AMPC （1 : 2）の MIC

い ん こ う 科 医 院 か ら 分 離 さ れ た 小 児 由 来 H.

が 4 ȝg/mL 以 下 の 株 をȕ-lactamase producinginÀuenzae 197 株を用いた。各施設でマイクロバン

ampicillin-resistant H. inÀuenzae （BLPAR）， 8 ȝg/

クに保存した菌株は，寒天平板上で増菌し，5 代

mL 以 上 の 株 をȕ-lactamase producing amoxicillin/

継代以内の単一コロニーを各測定に使用した。

clavulanic acid-resistant H. inÀuenzae（BLPACR）とした。なお，BL 産生能は「IDENTIFICATION

2. 使用抗菌薬

STICKS ȕ-LACTAMASE（OXOID）」を用い，ニ

Ampicillin（ABPC），sulbactam/ampicillin（SBT/

トロセフィン法により確認した。

ABPC ）， clavulanic acid/amoxicillin （ CVA/AMPC ）， piperacillin （ PIPC ）， tazobactam/

4. ftsI 遺伝子の変異，TEM 型 BL 産生遺伝子に関piperacillin （TAZ/PIPC）， cefteram （CFTM），

する検討

cefditoren（CDTR），cefcapene（CFPN），cefdinir「インフルエンザ菌遺伝子検出試薬（湧永製（ CFDN ）， flomoxef （ FMOX ）， ceftriaxone薬）」を用いて PBP3 をコードしている ftsI 遺伝子（CTRX），cefotaxime（CTX），imipenem（IPM）， の変異及び TEM 型 BL 産生遺伝子の有無を確認

meropenem （ MEPM ）， tebipenem （ TBPM ）， し，生 方 ら の 報 告 を 参 考 に 6）gBLNAS，gLowdoripenem （ DRPM ）， azithromycin （ AZM ）， BLNAR ， gBLNAR ， gBLPAR ， gBLPACR-I ，clarithromycin （CAM）， minocycline （MINO）， gBLPACR-II の 6 種類に分類した。
tosufloxacin （ TFLX ）， norfloxacin （ NFLX ），garenoxacin，levoÀoxacin（LVFX），pazuÀoxacin

5. 血清型判別（PZFX）の 計 26 薬 剤 を 用 い た。 SBT/ABPC は血清型の判別には，「インフルエンザ菌莢膜型

ABPC 換 算， CVA/AMPC は AMPC 換 算， TAZ/

別用免疫血清「生研」（デンカ生研）」を用いた。

PIPC は PIPC 換 算 と し て 最 小 発 育 阻 止 濃 度（minimum inhibitory concentration: MIC）を 測 定

II. 結果した。なお CVA/AMPC は 1 : 2 または 1 : 14 の濃度
比，TAZ/PIPC は TAZ 濃度固定（4 ȝg/mL）または

1 : 8 の濃度比で MIC 測定に使用した。

1. 被験菌株の背景と血清型
2009〜2010 年 に 小 児 よ り 分 離 さ れ た H.
inÀuenzae 197 株の材料別分離株数及び頻度は，咽3. 薬剤感受性測定

頭由来 121 株（61.4%），鼻腔由来 58 株（29.4%），

MIC の測定は Clinical and Laboratory Standards

耳 漏・耳 膿 由 来 11 株（5.6%），静 脈 血 由 来 2 株

Institute（CLSI）の方法に従い ，Haemophilus test （1.0%）その他 5 株（2.5%）であった。また，年4）

medium（HTM）を用いた微量液体希釈法で行っ

齢別分離株数及び頻度は，0 歳 36 株（18.3%），1

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表 1．2009〜2010 年に分離された小児由来 H. inÀuenzae の耐性分類別分離株数及び頻度

歳 46 株（23.4%），2 歳 26 株（13.2%），3 歳 20 株

gLow-BLNAR と gBLNAR を 合 わ せ た 分 離 頻 度（10.2%），4 歳 21 株（10.7%），5 歳 23 株（11.7%）， （72.6%）は薬剤感受性による BLNAR の分離頻度

6〜15 歳 25 株（12.7%）であった。

（62.4%）に比べ高かった。

H. inÀuenzae 197 株の内訳は，愛知医科大学病Hib 16 株の薬剤感受性による耐性分類別分離

院 6 株，大垣市民病院 27 株，岐阜県立多治見病院

株数及び頻度は，BLNAS 9 株（56.3%），BLNAR

50 株，岐阜大学医学部附属病院 13 株，高山赤十字

4 株（25.0%），BLPAR 3 株（18.8%）であった。ま

病院 30 株，中濃厚生病院 45 株，松原耳鼻いんこた，遺伝子による耐性分類別分離頻度は，gLow-

う科医院 26 株であった。

BLNAR 1 株 （6.3%）， gBLNAR 12 株 （75.0%），

血 清型 別 分 離 株 数及び頻度は non-typeable が

177 株（89.8%）で 最 も 多 く，次 い で b 型 16 株

gBLPAR 2 株（12.5%），gBLPACR-II 1 株（6.3%）
であり，gBLNAS は認められなかった。

（8.1%），e 型 3 株（1.5%），f 型 1 株（0.5%）の順であった。また，b 型 16 株のうち咽頭由来は 8 株（50.0%），鼻腔由来は 4 株（25.0%），静脈血由来

3. 各種抗菌薬に対する感受性
2009〜2010 年 に 分 離 さ れ た 小 児 由 来 H.

は 2 株（12.5%），その他は 2 株（12.5%）であった。 inÀuenzae 197 株，各耐性分類別及び Hib の各種抗菌薬に対する感受性分布，MIC50 及び MIC90 を表

2. 耐性分類別分離頻度

2 に示す。

H. inÀuenzae 197 株及び b 型 H. inÀuenzae（Hib）

全株に対するȕ- ラクタム系抗菌薬の MIC50 は，16 株の耐性分類別分離株数及び頻度を表 1 に示

PIPC，TAZ/PIPC，TAZ/PIPC（1 : 8）が 0.0625 ȝg/

す。H. inÀuenzae 197 株の薬剤感受性による耐性

mL で 最 も 低 く， CDTR， CTRX で 0.125 ȝg/mL，

分 類 別 分 離 株 数 及 び 頻 度 は， BLNAS 54 株

MEPM で 0.25 ȝg/mL， CFTM， CTX， TBPM で（27.4%），BLNAR 123 株（62.4%），BLPAR 12 株

0.5 ȝg/mL，IPM，DRPM で 1 ȝg/mL，CFPN で 2 ȝg/（6.1%），BLPACR 8 株（4.1%）であった。一方， mL，ABPC，SBT/ABPC，CVA/AMPC（1 : 2 及び遺伝子による耐性分類別分離株数及び頻度は， 1 : 14）， CFDN で 4 ȝg/mL， FMOX で 8 ȝg/mL で

gBLNAS 34 株 （17.3%）， gLow-BLNAR 13 株

あ っ た。ま た， MIC90 は TAZ/PIPC， CTRX が（6.6%）， gBLNAR 130 株 （66.0%）， gBLPAR 11

0.25 ȝg/mL で最も低く，TAZ/PIPC（1 : 8），CDTR株（5.6%）， gBLPACR-II 9 株（4.6%）で あ り， で 0.5 ȝg/mL， PIPC， CFTM， CTX， MEPM，

表 2.

H. inÀuenzae 197 株，各耐性分類及び Hib の各種抗菌薬に対する感受性分布，MIC50 及び MIC90（1）Oct. 2012
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309（ 19 ）表 2. H. inÀuenzae 197 株，各耐性分類及び Hib の各種抗菌薬に対する感受性分布，MIC50 及び MIC90（2）310（ 20 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
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Oct. 2012表 2. H. inÀuenzae 197 株，各耐性分類及び Hib の各種抗菌薬に対する感受性分布，MIC50 及び MIC90（3）Oct. 2012
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311（ 21 ）表 2. H. inÀuenzae 197 株，各耐性分類及び Hib の各種抗菌薬に対する感受性分布，MIC50 及び MIC90（4）312（ 22 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
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Oct. 2012表 2. H. inÀuenzae 197 株，各耐性分類及び Hib の各種抗菌薬に対する感受性分布，MIC50 及び MIC90（5）Oct. 2012
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313（ 23 ）表 2. H. inÀuenzae 197 株，各耐性分類及び Hib の各種抗菌薬に対する感受性分布，MIC50 及び MIC90（6）314（ 24 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
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Oct. 2012図 1.

1999〜2000 年，2005〜2006 年及び 2009〜2010 年に分離された H. inÀuenzae の各種抗菌薬に対する感性率

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315（ 25 ）316（ 26 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSTBPM で 1 ȝg/mL，DRPM で 2 ȝg/mL，CFPN，IPM

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BLNAS と比較して，BLNAR では ABPC，SBT/で 4 ȝg/mL， SBT/ABPC， CVA/AMPC （1 : 2）， ABPC，CVA/AMPC（1 : 2 及び 1 : 14）の MIC50 まCFDN で 8 ȝg/mL， CVA/AMPC （1 : 14）， FMOX

たは MIC90 が 4〜16 倍に上昇した。BLNAS に比で 16 ȝg/mL，ABPC で 32 ȝg/mL であった。

べ BLNAR に対するセフェム系抗菌薬の MIC90 にマクロライド系抗菌薬の MIC50 及び MIC90 は， 大きな差は認められなかったが，MIC50 は 8〜64

AZM でそれぞれ 2 ȝg/mL 及び 4 ȝg/mL，CAM でそ倍に上昇した。また，カルバペネム系抗菌薬のれぞれ 8 ȝg/mL 及び 16 ȝg/mL であった。また，テ

MIC90 は 4〜8 倍 に 上 昇 し， MEPM， TBPM，

トラサイクリン系抗菌薬である MINO の MIC50 及DRPM の MIC50 は 4〜8 倍に上昇した。BLNAS とび MIC90 は そ れ ぞ れ 0.5 ȝg/mL 及 び 1 ȝg/mL で比較して，BLPAR では SBT/ABPC の MIC50 及びあった。

MIC90 がそれぞれ 16 倍及び 8 倍に上昇した。各耐

キノロン系抗菌薬の MIC は他系統の抗菌薬に
比 べ て 低 く， MIC50 は TFLX 及 び garenoxacin で性分類におけるキノロン系抗菌薬の MIC50 及びMIC90 に 4 倍以上の違いは認められなかった。

0.0078 ȝg/mL，LVFX 及び PZFX で 0.0156 ȝg/mL，H. inÀuenzae 全株と比較すると，Hib に対するNFLX で 0.0625 ȝg/mL であった。また，MIC90 はABPC の MIC90 は 4 倍に，PIPC の MIC90 は 8 倍にTFLX 及び garenoxacin で 0.0156 ȝg/mL，LVFX 及上昇した。なお，non-typeable H. inÀuenzae 177 株

び PZFX で 0.0313 ȝg/mL， NFLX で 0.0625 ȝg/mLに 対 す る 各 種 抗 菌 薬 の MIC50 及 び MIC90 は H.

であった。

inÀuenzae 全株と概ね同程度であり，4 倍以上の違

BLNAR 123 株に対するȕ- ラクタム系抗菌薬のいは認められなかった。

MIC50 は，PIPC，TAZ/PIPC，TAZ/PIPC（1 : 8）が1999〜2000 年，2005〜2006 年及び 2009〜2010

0.0625 ȝg/mL で最も低く，CDTR，CTRX で 0.25

年に分離された H. inÀuenzae の各種抗菌薬に対す

ȝg/mL， MEPM， TBPM で 0.5 ȝg/mL， CFTM， る感性率 5）を図 1 に示す。いずれの分離年におい
CTX，IPM で 1 ȝg/mL，CFPN，DRPM で 2 ȝg/mL， ても，TAZ/PIPC，CTRX 及び LVFX に対する感性
ABPC， SBT/ABPC， CFDN で 4 ȝg/mL， CVA/

率は 100% であり，CTX に対する感性率は 100%，

AMPC（1 : 2 及び 1 : 14），FMOX で 8 ȝg/mL であっ

97%，99% と高い値で推移していた。一方，他のた。また，MIC90 は PIPC，TAZ/PIPC，TAZ/PIPC

ȕ- ラクタム系抗菌薬に対する感性率には低下傾向（1 : 8），CTRX が 0.25 ȝg/mL で最も低く，CDTR でが 認 め ら れ， ABPC で 72%， 38%， 27%， SBT/

0.5 ȝg/mL， CFTM， CTX， MEPM で 1 ȝg/mL， ABPC で 97%，63%，35%，CFDN で 75%，35%，
TBPM で 2 ȝg/mL， CFPN， IPM， DRPM で 4 ȝg/

30% と 低 下 し た。2009〜2010 年 分 離 株 の CVA/

mL， ABPC， SBT/ABPC， CVA/AMPC （1 : 2）， AMPC（1 : 2），IPM，MEPM，AZM，CAM に対CFDN で 8 ȝg/mL， CVA/AMPC （1 : 14）， FMOX

する感性率は，それぞれ 62%，95%，89%，100%，で 16 ȝg/mL で あ っ た。マ ク ロ ラ イ ド 系，テ ト

80% であった。

ラサイクリン系抗菌薬の MIC50 及び MIC90 は H.

inÀuenzae 全株と同値であった。また，キノロン

III. 考察系抗菌薬の MIC50 も H. inÀuenzae 全株と同値であり，MIC90 は TFLX で 0.0156 ȝg/mL，garenoxacin，

我々は岐阜県を中心とした医療施設において分LVFX ， PZFX で 0.0313 ȝg/mL ， NFLX で離された H. inÀuenzae の感受性測定を定期的に

0.0625 ȝg/mL であった。

行っている。今回，2009〜2010 年に分離された小Oct. 2012

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317（ 27 ）児由来 H. inÀuenzae 197 株の各種抗菌薬に対するめられたが，顕著な耐性化の進行は認められな感受性を測定し，1999〜2000 年及び 2005〜2006

かった。NIKI らが 2008 年に全国的に行ったサーベ

年に分離された H. inÀuenzae の感受性

イランス 16）においても同様の結果が得られてお

3）

と比較し

た。

り，耐性化の進行は認められなかった。

1990 年代後半から，本邦において BLNAR の増

BLNAS に比べ，BLNAR のȕ- ラクタム系抗菌薬

加に関する報告が多くなった 7〜9）。しかし，近年に対する感受性には低下傾向が認められた。小児により，2000 年代

呼吸器感染症診療ガイドライン 14）では耐性菌に

後半には BLNAR の増加傾向は依然認められるもよる肺炎が疑われた場合の軽症患者に対する初期のの，その傾向が弱まっていることが示されてい治療として，AMPC 増量，CVA/AMPC，広域セる。

フェムの高用量が，小児急性中耳炎診療ガイドラ行われたサーベイランス

10〜12）

岐阜及び愛知県における BLNAR の分離頻度

イン 17）では軽症の患者に対する治療薬としては， 1999〜2000 年 か ら 2005〜2006 年 に か け てAMPC の常用または高用量，CVA/AMPC（1 : 14），

19.6% から 54.6% に増加したが 3），2005〜2006 年

CDTR が推奨されている。CRAIG はこれらȕ- ラク

から 2009〜2010 年にかけては 54.6% から 62.4%

タム系抗菌薬が細菌学的効果を示す time aboveへの増加にとどまっていた。坂野らによる薬剤耐

the MIC（TAM）は 40% 以上であることを報告しでは，免疫学的に未熟な 3ている 18,19）。今回の検討において，BLNAR 123

歳以下の年齢層では 3 歳以上の年齢層に比べ，耐株に対する CFTM 及び CDTR の MIC90 は，小児呼性推移に関する報告

13）性株の分離頻度が高くなることが示されている。 吸器感染症を対象とした検討で報告されている
今回，比較に用いた 2005〜2006 年分離株は小児

TAM 40% に到達可能な MIC20）よりも低く，良好のみに限定されていないため，小児のみで構成しな治療効果が期待された。一方，同じセフェム系

た場合の BLNAR の分離頻度は 54.6% よりも高く

抗 菌 薬 で あ る CFPN の TAM 40% に 到 達 可 能 ななる可能性が考えられる。このように，岐阜及びMIC は，6 mg/kg 服用時の呼吸器感染症小児患者

愛知県においても，1999〜2006 年にかけて見らで 0.55 ȝg/mL21）と報告されているが，今回の検討れた BLNAR の急速な増加傾向は 2006〜2010 年

で は MIC が 0.5 ȝg/mL 以 下 の BLNAR は，123 株の間では弱まっていることが確認された。

のうち 8 株（6.5%）であった。CFDN についても，

BLNAR の 分 離 頻 度 の 増 加 に 伴 い，ABPC の

6 mg/kg 服用時の最高血中濃度（1.31 ȝg/mL）22）よMIC90 は 1999〜2000 年で 4 ȝg/mL，2005〜2006 年

りも高い MIC を示す株が 115 株（93.5%）認めら

で 8 ȝg/mL，2009〜2010 年で 32 ȝg/mL に上昇し， れた。また，小児中耳炎を対象とした検討では，その感性率は 72%，38%，27% と低下した。また， TAM 40% に 到 達 可 能 な CVA/AMPC （1 : 14）の

SBT/ABPC に対する感性率は 97%，63%，35%， MIC は 4 ȝg/mL と報告されている 23）が，今回の検CFDN に対する感性率は 75%，35%，30% と低下

討 で は BLNAR 123 株 の う ち 77 株（62.6%）のが認められたが，その他の抗菌薬に対する感受性

MIC が 8 ȝg/mL 以上であり，起炎菌が BLNAR のに大きな差は認められなかった。小児呼吸器感染

場合，半数以上が TAM 40% に到達しない可能性

14）において，2 カ月から 5 歳が考えられた。これらのことから，BLNAR によ

児の外来患者に対する初期投与薬として推奨される小児感染症において一部の経口ペニシリン系まている CVA/AMPC の MIC50 は 2000〜2001 年分離

たはセフェム系抗菌薬が十分な有効性を示し難い

株のサーベイランス 15）時に比べ 2 倍の上昇が認可能性が示唆された。また，小児呼吸器感染症診症診療ガイドライン

318（ 28 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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療ガイドライン 14）では初期治療が無効であった

BLNAS 9 株を含む Hib 全株で ftsI 遺伝子の変異ま場合，TFLX の選択が推奨されており，今後，小たは TEM 型 BL 産生遺伝子が確認され，これらの児におけるキノロン系抗菌薬の使用機会が増える

株に関しては今後もさらなる薬剤耐性化の進行がことが予想される。今回のサーベイランスにおい危惧された。

て，BLNAR のキノロン系抗菌薬に対する感受性

今回の検討では過去の検討と比べ薬剤耐性化には BLNAS と同様に良好であり，耐性株は検出さ

急 速 な 進 行 は 認 め ら れ な か っ た が，依 然，れなかった。一方，2007 年

24）

及び 2008 年

16）に行

BLNAR の分離頻度は 50% を上回っていた。適切

われたサーベイランスではキノロン耐性株がそれな化学療法を行うためにも，今後も定期的なサー

ぞれ確認されており，キノロン系抗菌薬に対するベイランスを行い，H. inÀuenzae の薬剤感受性動

耐性化動向には今後注意が必要である。

向を把握していくことが重要である。

遺 伝 子 に よ る 耐 性 分 類 別 分 離 頻 度 を 2005〜

2006 年分離株と 2009〜2010 年分離株とで比較す

文献

る と， gBLNAS は 24.2% か ら 17.3% に 減 少 し，

1）庵原俊昭：インフルエンザ菌感染症とインフルエンザ菌 b 型（Hib）ワクチン。モダンメディ
ア 54: 331〜335, 2008
2）坂 田 宏：小 児 臨 床 分 離 Haemophilus inÀuenzae の静注用抗菌薬に対する薬剤感受性。日本化学療法学会雑誌 57: 434〜437, 2009
3）帰山 誠，水永真吾，満山順一，他：岐阜県下で分離されたインフルエンザ菌の感受性サー
ベ イ ラ ン ス（2006）。 Jpn. J. Antibiotics 61:
195〜208, 2008
4）CLSI: Methods for dilution antimicrobial
susceptibility tests for bacteria that growaerobically; Approved Standard-Eighth Edition.
M07-A8 29: 20095）CLSI: Performance standards for antimicrobial
susceptibility testing; Twentieth Informational
Supplement. M100-S20 30: 2010
6）生方公子，千葉菜穂子，小林玲子，他：本邦において 1998 年から 2000 年の間に分離された Haemophilus inÀuenzae の分子疫学解析―肺炎球菌等による市中感染症研究会収集株のまとめ―。日本化学療法学会雑誌 50: 794〜804,
20027）NISHI, J.; M. YOSHINAGA, K. TOKUDA, et al.: Oral
antimicrobial susceptibilities of Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, andMoraxella catarrhalis isolates from Japanesechildren. Int. J. Antimicrob. Agents 20: 130〜
135, 2002
8）HASEGAWA, K.; N. CHIBA, R. KOBAYASHI, et al.:Rapidly increasing prevalence of ȕ-lactamase-gBLNAR は 57.7% から 66.0% に増加した。セフェム系抗菌薬は PBP3 への親和性が高く，PBP3 をコードする ftsI 遺伝子に変異が生じるとその活性が低下することが知られている 6）。今回，薬剤感
受性により BLNAS に分類された 54 株のうち 22
株が gLow-BLNAR または gBLNAR に分類され，

gBLNAS に分類された 32 株と比べるとセフェム系抗菌薬に対する MIC50 及び MIC90 は 4〜16 倍及び 8〜64 倍に上昇していた。このように，薬剤感受性による耐性分類のみではセフェム系抗菌薬の耐性化動向を正確に把握することは困難であるため，薬剤感受性と同様に遺伝子変異の有無に関する検討も定期的に実施する必要がある。
本邦における侵襲性インフルエンザ菌感染症の90% が化膿性髄膜炎であり，そのうちの 97% はHib が起因菌である。Hib による髄膜炎は予後が悪く，5% が死亡，23% が難聴や硬膜下水腫，てんかんなどの後遺症を残すことが知られている 1）。米国では Hib ワクチンを導入したことにより Hib 侵襲性感染症が導入前の 1/100 に激減して
おり 25），本邦においても Hib ワクチンの導入による Hib 侵襲性感染症の減少が期待されている。今回の検討では，H. inÀuenzae 全株と比較して Hibの各種抗菌薬に対する感受性は良好であったが，

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

nonproducing, ampicillin-resistant HaemophilusinÀuenzae type b in patients with meningitis.
Antimicrob. Agents Chemother. 48: 1509〜
1514, 2004
9）坂田 宏：小児の呼吸器感染症患者から分離された Haemophilus inÀuenzae の注射用抗菌薬
に対する薬剤感受性。日本化学療法学会雑誌
51: 569〜573, 2003
10）澤田恭子，佐藤洋子，有馬聖永，他：2004 年
か ら 2008 年 の 小 児 由 来 HaemophilusinÀuenzae の抗菌薬感受性に関する検討。感染
症学雑誌 84: 441〜448, 201011） 坂田 宏：当院における小児の臨床材料から分 離 さ れ た ampicillin 耐 性 Haemophilus inÀuenzae の 10 年間の変動。Jpn. J. Antibiotics 62:
341〜345, 200912）鈴木賢二：耳鼻咽喉科領域感染症の最近の動向 と 薬 剤 耐 性。耳 鼻 咽 喉 科 展 望 53: 8〜16,201013）坂野 堯，捻橋紀久，古江健樹，他：1997 年
から 2006 年までに分離されたインフルエンザ
菌，肺炎球菌の薬剤耐性推移。感染症学雑誌
83: 347〜354, 200914）日本小児呼吸器疾患学会，日本小児感染症学
会：小 児 呼 吸 器 感 染 症 診 療 ガ イ ド ラ イ ン，
201115）SAKATA, H.; Y. TOYONAGA, Y. SATO, et al.:Nationwide survey of the development of drugresistance in the pediatric ¿eld: drug sensitivityof Haemophilus inÀuenzae in Japan. J. Infect.
Chemother. 15: 402〜409, 200916）NIKI, Y.; H. HANAKI, T. MATSUMOTO, et al.:Nationwide surveillance of bacterial respiratory
pathogens conducted by the Japanese Society of
Chemotherapy in 2008: general view of thepathogenʼs antibacterial susceptibility. J. Infect.

65—5319（ 29 ）Chemother. 17: 510〜523, 201117）日本耳科学会，日本小児耳鼻咽喉科学会，日
本耳鼻咽喉科感染症研究会：小児急性中耳炎
診療ガイドライン，200918）CRAIG, W. A.: Basic pharmacodynamics ofantibacterials with clinical applications to theuse of ȕ-lactams, glycopeptides, and linezolid.
Infect. Dis. Clin. N. Am. 17: 479〜501, 200319）CRAIG, W. A.: Does the dose matter? Clin.
Infect. Dis. 33 (Suppl. 3): S233〜237, 200120） 佐藤吉壮，山藤 満，岩田 敏，他：PK/PD
理 論 を 用 い た 経 口 セ フ ェ ム 系 薬 cefteram
pivoxil の 投 与 方 法 の 検 討。小 児 科 臨 床 59:
521〜531, 200621）豊永義清，岩井直一，本廣 孝，他：小児呼吸器感染症患者における cefcapene pivoxil 小
児用細粒の遊離型薬剤濃度での PK/PD ブレイ
クポイントと臨床効果・細菌学的効果。Jpn. J.
Antibiotics 61: 172〜183, 2008
22）本廣 孝，半田祥一，山田秀二，他：小児期における Cefdinir 5% 細粒の基礎的・臨床的検討。Jpn. J. Antibiotics 43: 1813〜1835, 1990
23）杉田麟也，岩田 敏，馬場駿吉：高用量アモ
キシシリン / クラブラン酸製剤の有用性―小児中耳炎を対象とした多施設共同臨床試験―。新薬と臨床 54: 1056〜1072, 2005
24）山 口 恵 三，大 野 章，石 井 良 和，他：2007
年 に 全 国 72 施 設 か ら 分 離 さ れ た 臨 床 分 離
株 12,919 株の各種抗菌薬に対する感受性サー
ベ イ ラ ン ス。 Jpn. J. Antibiotics 62: 346〜370,
200925）Centers for Disease Control and Prevention:
Progress toward eliminating HaemophilusinÀuenzae type b disease among infants andchildren—United States, 1987〜1997. Morbid.
Mortal. Week. Rep. 47: 993〜998, 1998

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Antibacterial susceptibility surveillance ofHaemophilus inÀuenzae isolated from pediatric patientsin Gifu and Aichi prefectures (2009〜2010)
Research Laboratories, Toyama Chemical Co., Ltd.,
Working Group of Tokai Anti-biogram Study GroupMARIKO TAKAKURA, YOSHIKO FUKUDA,NOBUHIKO NOMURA and JUNICHI MITSUYAMA
Research Laboratories,
Toyama Chemical Co., Ltd.
KAZUKIYO YAMAOKA
Gifu University of Medical Science
YUKO ASANO
Department of Clinical Laboratory Medicine,
Ogaki Municipal Hospital
HARUKI SAWAMURA
Department of Clinical Central Laboratory,
Aichi Medical University
KOUICHI KATSURAGAWA
Clinical Laboratories,
Chuno Kosei Hospital
HIKONORI HASHIDO
Takayama Red Cross Hospital

YOKO MATSUKAWA
Clinical Laboratories,
Gifu Prefectual Tajimi Hospital
SHIGENORI MATSUBARA
Matsubara Otorhinolaryngology Clinic
HIROTOSHI OOTA
Gifu University School of Medicine
KUNITOMO WATANABE
Division of Anaerobe Research,
Life Science Research Center,
Gifu University
YUKA YAMAGISHI
Department of Infection
Control and Prevention,
Aichi Medical University Hospital
HIROSHIGE MIKAMO
Department of Infection Control andPrevention, Aichi Medical University
Graduate School of Medicine

We investigated the susceptibility to antibacterial agents of 197 strains of Haemophilus
influenzae isolated from pediatric patients at medical facilities in Gifu and Aichi prefectures
between 2009 and 2010. Those strains were also examined for the mutations of ftsI coding for
penicillin-binding protein 3, presence of bla TEM-1, serotype and ȕ-lactamase producing ability.
Among the 197 strains, the most prevalent serotype was non-typeable (89.8%), followed byserotype b (8.1%), e (1.5%) and f (0.5%).
Based on the susceptibility among the 197 strains to antibacterial agents, ȕ-lactamase nonproducing ampicillin-susceptible H. inÀuenzae (BLNAS) accounted for 27.4%, ȕ-lactamase nonproducing ampicillin-resistant H. influenzae (BLNAR) for 62.4%, ȕ-lactamase producing
ampicillin-resistant H. influenzae (BLPAR) for 6.1% and ȕ-lactamase producing amoxicillin/
clavulanic acid-resistant H. inÀuenzae (BLPACR) for 4.1%.
According to PCR-based genotyping, the strains were classi¿ed into 6 categories: gBLNAS,

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321（ 31 ）gLow-BLNAR, gBLNAR, gBLPAR, gBLPACR-I and gBLPACR-II. The incidences of eachresistant class were 17.3% for gBLNAS, 6.6% for gLow-BLNAR, 66.0% for gBLNAR, 5.6% for
gBLPAR and 4.6% for gBLPACR-II. The combined incidence of gLow-BLNAR and gBLNAR
was 72.6%, which was higher than that of BLNAR (62.4%).
The MIC90s of antibacterial agents against the 197 strains were as follows; 0.0156 ȝg/mL fortosuÀoxacin and garenoxacin, 0.0313 ȝg/mL for levoÀoxacin and pazuÀoxacin, 0.0625 ȝg/mL fornorÀoxacin, 0.25 ȝg/mL for tazobactam/piperacillin (TAZ/PIPC) and ceftriaxone, 0.5 ȝg/mL for
TAZ/PIPC (1 : 8) and cefditoren, 1 ȝg/mL for piperacillin, cefteram, cefotaxime, meropenem,
tebipenem and minocycline, 2 ȝg/mL for doripenem, 4 ȝg/mL for cefcapene, imipenem andazithromycin, 8 ȝg/mL for sulbactam/ampicillin, clavulanic acid/amoxicillin (1 : 2, CVA/AMPC)
and cefdinir, 16 ȝg/mL for CVA/AMPC (1 : 14), flomoxef and clarithromycin, 32 ȝg/mL for
ampicillin.
Although there was no rapid increase in the antibacterial resistance, the prevalence of
BLNAR was still over 50%. In order to ensure the appropriate chemotherapy, it is important tocontinue the surveillance of susceptibility among H. inÀuenzae.