Dec. 2012

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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381（ 27 ）Doripenem の小児由来臨床株と化膿性髄膜炎の臨床分離株に対する MIC
太田芽里女・鳥羽晋輔・伊藤暁信・中村理緒・辻雅克

塩野義製薬株式会社創薬疾患研究所（2012 年 9 月 21 日受付）

全国の医療機関で 2007 年に臨床分離された小児あるいは成人由来の Streptococcus

pneumoniae 200 株 と Haemophilus inÀuenzae 197 株，2006 年 に 臨 床 分 離 さ れ た H.
inÀuenzae type b 50 株，1990〜2005 年に臨床分離された Listeria monocytogenes 20 株，
2007〜2009 年に臨床分離された Neisseria meningitidis 23 株，1989 年〜2003 年に臨床分離された Bordetella pertussis 83 株を用い，カルバペネム系抗菌薬 doripenem（DRPM）の in vitro 抗 菌 活 性を 評 価した。対 照 薬としてカル バ ペネム系 抗 菌 薬 meropenem（MEPM），imipenem（IPM），panipenem（PAPM），biapenem（BIPM），セフェム系抗，cefotaxime（CTX），ペニシリン系抗菌薬 ampicillin（ABPC）
菌薬 ceftriaxone（CTRX）
及びマクロライド系抗菌薬 clarithromycin（CAM）を用い，CLSI の推奨法に準じた微量
液体希釈法または寒天平板希釈法により感受性を測定した。DRPM の小児由来の S.

pneumoniae あるいは H. inÀuenzae に対する MIC90 はそれぞれ 0.25 ȝg/mL，1 ȝg/mL と同時期に分離された成人由来菌株とほぼ同じ値を示し，DRPM の抗菌力が患者年齢にかかわらずほとんど変動しないことが示された。また，DRPM は化膿性髄膜炎の主要な原因菌である H. inÀuenzae type b，L. monocytogenes，N. meningitidis 及び百日咳の原因菌である B. pertussis に対して他のカルバペネム系抗菌薬と同程度以上の優れた抗菌力を有していることが示された。DRPM は小児感染症領域で問題となることの多い菌種の臨床分離株に対して優れた抗菌力を有することが示唆された。

Doripenem（DRPM）は塩野義製薬研究所で創な相違はないが，小児に多く見られる感染症の種製されたカルバペネム系抗菌薬である。その特徴

類と原因菌の傾向は成人と異なる場合もある。ことしてグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性

れまで DRPM の薬剤感受性サーベイランスでの菌，嫌気性菌に対して広範で強い抗菌活性を有す

成績において Streptococcus pneumoniae などの臨ること，中枢神経系の副作用が少ないことが挙げ

床分離株に対する in vitro 抗菌活性については経1）られる 。現在，DRPM は重症感染症を中心に各

年的な変化に着目して検討されているが 2,3），分科領域感染症において有用性の高い薬剤として使離検体の由来について成人と小児との比較は検討用されており，さらに，2012 年 5 月に小児科領域

されていなかった。また，化膿性髄膜炎に関してへの適応拡大と化膿性髄膜炎への適応追加が承認

は，症 例 集 積 が 難 し い こ と な ど か ら 原 因 菌 のされた。小児の感染症の病態は成人の場合と大きDRPM に対する感受性についてもほとんど検討382（ 28 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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されていない。今回，小児科領域で問題となる菌 （鼻腔，咽頭ぬぐい液）が 86 株，下気道（喀痰，気種を 1）小児あるいは成人由来菌株の S. pneumoniae

管支吸引痰）が 10 株，耳漏が 4 株であり，成人で及び Haemophilus inÀuenzae，2）化膿性髄膜炎のは上気道が 12 株，下気道が 80 株，耳漏が 4 株，静主 な 起 因 菌 で あ る H. inÀuenzae type b， Listeria

脈血が 2 株，膣分泌物及び非開放性膿がいずれもmonocytogenes 及 び Neisseria meningitidis， 3）百1 株ずつであった。

日咳の原因菌である Bordetella pertussis の三つに

H. inÀuenzae の場合，2007 年に全国 13 都道府

分 類 し，本 邦 に お け る 臨 床 分 離 株 を 用 い て， 県の医療機関から臨床分離された小児由来 100 株

DRPM と各種抗菌薬の薬剤感受性を比較検討し及び同時期に分離された成人由来 97 株の合計 197たので報告する。

株を使用した。H. inÀuenzae についても ABPC のMIC 測定及びニトロセフィン法によるȕ -ラクタ

I. 実験材料及び方法

マーゼ産生性の有無を調べ，ȕ -ラクタマーゼ非産
生アンピシリン感性株（BLNAS，ABPC の MIC:

1. 使用抗菌薬
カ ル バ ペ ネ ム 系 抗 菌 薬 DRPM， meropenem

侑1 ȝg/mL），ȕ -ラクタマーゼ非産生アンピシリン
中 等 度 耐 性 株（BLNAI， ABPC の MIC：2 ȝg/（MEPM），imipenem（IPM），panipenem（PAPM）， mL），ȕ -ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性株

biapenem（BIPM），セフェム系抗菌薬 ceftriaxone （BLNAR， ABPC の MIC:侒4 ȝg/mL）， ȕ -ラ ク タ（CTRX），cefotaxime（CTX），ペニシリン系抗菌

マーゼ産生アンピシリン耐性株（BLPAR，ABPC

薬 ampicillin（ABPC）及びマクロライド系抗菌薬の MIC:侒4 ȝg/mL）に区分して解析した。BLNAS

clarithromycin（CAM）の力価の明らかな標準品

は 89 株（小 児 由 来：49 株，成 人 由 来：40 株），を使用した。

BLNAI は 32 株（小児由来：12 株，成人由来：20株），BLNAR は 66 株（小児由来：36 株，成人由

2. 使用菌株

来：30 株），BLPAR は 10 株（小児由来：3 株，成小児または成人由来の S. pneumoniae 臨床分離人由来：7 株）であった。菌株の由来は小児では株に対する感受性試験においては，2007 年に全国

上気道が 89 株，下気道が 7 株，耳漏が 4 株であり，13 都道府県の医療機関から臨床分離された小児

成人では上気道が 5 株，下気道が 87 株，膣分泌物

由来 100 株及び同時期に分離された成人由来 100

が 4 株，胸水が 1 株であった。

株の合計 200 株を用いた。Benzylpenicillin（PCG）

化膿性髄膜炎における原因菌の臨床分離株の感の MIC 測定を行い，2006 年の Clinical and Laboratory

受性分布の検討では，2006 年に全国 39 の医療機

Standards Institute（CLSI）の基準に従い 4），ペニ

関 か ら 臨 床 分 離 さ れ た H. inÀuenzae type b 50 株，

シリン感受性株（PSSP，PCG の MIC: 侑0.063 ȝg/

1990〜2005 年に臨 床 分 離され た L. monocytogenesmL），ペニシリン中等度耐性株（PISP，PCG の

20 株 及 び 2007〜2009 年 に 臨 床 分 離 さ れ た N.

MIC: 0.125〜1 ȝg/mL），ペニシリン耐性株（PRSP， meningitidis 23 株を使用した。百日咳の原因菌である
PCG の MIC: 侒2 ȝg/mL）に区分して解析した。PSSP

B. pertussis の検討では，1989〜2003 年に倉敷中央病は 90 株（小 児 由 来：37 株，成 人 由 来：53 株）， 院にて臨床分離された 76 株及び 2000 年に臨床分離

PISP は 89 株（小 児 由 来：57 株，成 人 由 来：32

さ れ た 7 株 の 合 計 83 株 を 使 用 し た。な お，L.

株），PRSP は 21 株（小児由来：6 株，成人由来：

monocytogenes 20 株，N. meningitidis 23 株及び B.

15 株）であった。菌株の由来は小児では上気道

pertussis 7 株については分離施設が非公開であった。

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また，精度管理株として S. pneumoniae ATCC49619，

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1，2 に示した。DRPM は小児及び成人由来のいず

H. inÀuenzae ATCC49766，H. inÀuenzae ATCC49247， れの菌株に対しても 0.25 ȝg/mL の MIC90 を示し，Staphylococcus aureus ATCC29213 及び Escherichia

小児由来菌株に対しても成人由来菌株と同程度のcoli ATCC25922 を用いた。

良好な抗菌力を有していた。カルバペネム系抗菌薬の小児由来菌株に対する抗菌力を MIC90 で比較

3. 感受性測定法

すると，PAPM が 0.063 ȝg/mL と最も良好であり，

各 種 抗 菌 薬 の 最 小 発 育 阻 止 濃 度（MIC）は， 次いで IPM が 0.125 ȝg/mL，DRPM，MEPM 及び

CLSI に準じた微量液体希釈法により測定した 5）。 BIPM が 0.25 ȝg/mL であった。ペニシリン系抗菌測定培地は，Mueller-Hinton broth（MHB，Becton＋＋

Dickinson and Company）に Ca

及び Mg

＋＋

薬やセフェム系抗菌薬は 1〜2 ȝg/mL の MIC90 でを最あった。成人由来菌株に対する MIC90 は PAPM が

終濃度がそれぞれ 25〜50 mg/L, 12.5〜25 mg/L に0.063 ȝg/mL， DRPM， IPM 及 び BIPM が 0.25 ȝg/

な るように添加した cation-adjusted Mueller-Hinton

mL，MEPM が 0.5 ȝg/mL の順であった。抗菌力のbroth（CAMHB）を用い，S. pneumoniae の場合は 5%

順位に小児及び成人由来の菌株で大きな差は見ら

馬溶血液を，L. monocytogenes 及び N. meningitidis

れず，MIC90 の差も 2 倍以内であった。

の場合には 2.5% 馬溶血液を添加した。H. inÀuenzae

また，S. pneumoniae を PSSP と，PISP 及び PRSPには Haemophilus test medium（HTM，ニッスイ） に分類した時の感受性分布，MIC50 及び MIC90 をを感受性測定培地として使用した。菌の培養はTable 3， 4 に 示 し た。 DRPM の PSSP に 対 す る

35°C 好気条件下で 20〜24 時間行い，N. meningitidis

MIC90 は，小児及び成人由来いずれの菌株に対しのみ炭酸ガス培養で実施した。B. pertussis に対すても 0.016 ȝg/mL であった。PISP と PRSP に対しる感受性測定は CLSI に準じた寒天平板希釈法にては，小児由来 PRSP で MIC が 2 ȝg/mL の低感受より実施し，測定培地として 15% 馬脱繊維血液及性株が 1 株あったが，その 1 株を除くと小児由来

び 1% グリセリンを添加したボルデジャング培地

菌株と成人由来菌株の MIC range は等しく，PISP（Becton Dickinson and Company）を用い，培養はに対する MIC90 も 0.25 ȝg/mL と一致していた。他

6）35°C 好気条件下で 66〜71 時間行った 。

の抗菌薬も PISP に対しては DRPM と同様に，小判定は，対照に用いた薬剤非含有培地における児由来菌株と成人由来菌株の間に感受性の乖離は菌の発育を確認した後，菌の発育が認められない

認 め ら れ な か っ た。PRSP に 対 し て PAPM 及 び

well または plate の最小薬剤濃度を MIC とした。 BIPM の MIC range を比較すると小児由来菌株の測定菌株が 10 株以上である場合は，感受性分布

方が成人由来菌株よりも低感受性側にシフトしてから 50% 及び 90% の菌株の増殖を阻止する最小

いたが，他の抗菌薬では小児由来と成人由来の菌

発育阻止濃度（MIC50 及び MIC90）を算出した。

株間で感受性の大きな乖離は認められなかった。

H. inÀuenzae の小児由来 100 株と成人由来 97 株

II. 結果に対する感受性分布，MIC50 及び MIC90 を Table

5，6 に示した。DRPM は小児及び成人由来の菌株
1. 小児または成人由来の臨床分離株に対する感に対し，それぞれ 1 ȝg/mL 及び 2 ȝg/mL の MIC90

受性試験

を示し，小児由来菌株に対しても成人由来菌株とS. pneumoniae の小児由来 100 株と成人由来 100

同程度の抗菌力を有していた。測定した抗菌薬の株に対する感受性分布，MIC50 及び MIC90 を Table

小児由来菌株に対する抗菌力を MIC90 で比較する

Table 2. 成人由来の S. pneumoniae 臨床分離株に対する抗菌力（Total）

Table 1. 小児由来の S. pneumoniae 臨床分離株に対する抗菌力（Total）
384（ 30 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
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Dec. 2012Table 3. 小児由来の S. pneumoniae 臨床分離株に対する抗菌力

Dec. 2012

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385（ 31 ）Table 4. 成人由来の S. pneumoniae 臨床分離株に対する抗菌力386（ 32 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Dec. 2012Table 6. 成人由来の H. inÀuenzae 臨床分離株に対する抗菌力（Total）

Table 5. 小児由来の H. inÀuenzae 臨床分離株に対する抗菌力（Total）
Dec. 2012
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387（ 33 ）Table 7. 小児由来の H. inÀuenzae 臨床分離株に対する抗菌力388（ 34 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Dec. 2012Table 8. 成人由来の H. inÀuenzae 臨床分離株に対する抗菌力

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389（ 35 ）390（ 36 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Dec. 2012と， CTRX が 0.25 ȝg/mL と 最 も 強 く，次 い で

MEPM が 0.5 ȝg/mL，DRPM 及び CTX が 1 ȝg/mL，
PAPM が 2 ȝg/mL であり，その他の抗菌薬は侒4 ȝg/mL とやや弱かった。成人由来菌株に対する MIC90
も CTRX が 0.25 ȝg/mL，次 い で MEPM が 0.5 ȝg/

mL，CTX が 1 ȝg/mL，DRPM が 2 ȝg/mL であり，その他の抗菌薬は 4 ȝg/mL 以上であった。測定した抗菌薬すべてにおいて抗菌力の順位に小児及び成人由来菌株間で大きな差異は見られず，MIC90
も 1〜2 倍の差であった。

Table 9. H. inÀuenzae type b 臨床分離株に対する抗菌力

また，H. inÀuenzae を BLNAS，BLNAI，BLNAR，
及び BLPAR に分類した時の MIC range，MIC50 及び MIC90 を Table 7〜8 に示した。DRPM の BLNAS，

BLNAI 及び BLNAR の小児由来菌株と成人由来菌株に対する MIC90 はいずれも等しく，それぞれ

0.5 ȝg/mL，1 ȝg/mL 及び 2 ȝg/mL であった。BLPAR
は小児由来 3 株，成人由来 7 株と株数が少なかっ
たが，DRPM の MIC range はほぼ等しく，DRPM
は ȕ-ラクタマーゼ産生の有無，アンピシリン耐性度にかかわらず，小児由来菌株に対して成人由来菌株と同程度の抗菌力を有していた。他の薬剤もDRPM と同様に小児由来及び成人由来菌株間に大きな乖離は見られず，各薬剤の抗菌力の順位にも差異は認められなかった。
耐性菌分離率を小児と成人で比較すると，S.

pneumoniae における PISP 及び PRSP の耐性株分
離率は小児で 63% であり，成人の分離率 47% よりもやや高かった。H. inÀuenzae における BLNAIの分離率は小児で 12% と，成人の分離率 21% よりもやや低かった。BLNAR の分離率は小児で36% と，成人の分離率 31% と同程度であった。
BLPAR の場合，分離率はそれぞれ，小児で 3%，
成人で 7% といずれも低かった。

2. 化膿性髄膜炎における原因菌の臨床分離株の感受性分布

H. inÀuenzae type b 50 株に対する感受性分布をTHE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

Table 10. H. inÀuenzae type b 臨床分離株に対する抗菌力

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391（ 37 ）392（ 38 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 1 及 び Table 9 に 示 し た。DRPM は 0.5 ȝg/mL

由来 100 株及び成人由来 97 株の結果と比較するの MIC90 を示し，他のカルバペネム系抗菌薬と同と，H. inÀuenzae type b に対する方が MIC90 で比程度の抗菌力を有していた。測定した抗菌薬のな較して 2〜8 倍強い抗菌力を示したが，各抗菌薬

かで最も強い抗菌力を示したのは CTRX で，MIC90の抗菌力の順位はほぼ同じであった。また，H.

は 0.125 ȝg/mL で あ った。BIPM と ABPC の抗菌inÀuenzae type b を BLNAS， BLNAI と BLNAR，

力は MIC90 がそれぞれ 4 ȝg/mL，＞16 ȝg/mL と弱及び BLPAR に分類した場合の感受性分布，MIC50

かった。ABPC 以外の薬剤は H. inÀuenzae の小児及び MIC90 を Table 10 に示した。DRPM は BLNAI

Fig. 1. 臨床分離 H. inÀuenzae type b 50 株の感受性分布

Fig. 2. 臨床分離 L. monocytogenes 20 株の感受性分布

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393（ 39 ）及 び BLNAR 5 株 す べ て に 対 し て MIC が 0.5 ȝg/菌薬で最も強い抗菌力を有していたのは CTRX で

mL，BLPAR に対しては MIC が 2 ȝg/mL の低感受あり，MIC range が侑0.016〜0.25 ȝg/mL であった。

性株が 1 株あったがそれ以外の株に対する MIC

L. monocytogenes 20 株に対する感受性分布をは 0.125〜0.5 ȝg/mL であり，カルバペネム系抗菌

Fig. 2 に示した。DRPM の MIC90 は 0.063 ȝg/mL で薬では MEPM に次ぐ優れた抗菌力を有していた。 あり，PAPM 及び BIPM と同様に最も強い抗菌力

BLNAI，BLNAR 及び BLPAR の場合，測定した抗を有していた。DRPM は ABPC に比べ 8 倍強い抗Fig. 3. 臨床分離 N. meningitidis 23 株の感受性分布

Fig. 4. 臨床分離 B. pertussis 83 株の感受性分布

394（ 40 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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菌力を示した。一方，セフェム系抗菌薬の CTRXに対する DRPM の抗菌力は成人由来菌株に対すや CTX は MIC90 が＞64 ȝg/mL と抗菌力は弱かっ

る抗菌力と同程度であり，他の抗菌薬と同様に，た。

分離された患者年齢にかかわらず変動しないこと

N. meningitidis 23 株に対する感受性分布を Fig.

が示された。2006 年に分離された小児と成人由来

3 に示した。DRPM は 23 株すべてに対する MICの S. pneumoniae 及 び H. inÀuenzae に 対 す る 各 種

が 0.016 ȝg/mL を示し，優れた抗菌力を有してい抗菌薬の抗菌力の報告と比較すると，DRPM を含た。対照薬との比較では CTRX，CTX には劣ってむカルバペネム系抗菌薬やセフェム系抗菌薬のいたものの MEPM や PAPM と同程度，ABPC に

MIC50 及び MIC90 の本研究結果との差は 2 倍以内

比べ 4 倍強い抗菌力であった。

であった 8）。また，耐性株の分離頻度については，

S. pneumoniae の小児由来菌株では成人由来菌株
3. B. pertussis 臨床分離株の感受性分布
B. pertussis 83 株 に 対 す る 感 受 性 分 布 を Fig. 4と比較して PISP 及び PRSP の分離頻度が高いとされているが 9），本試験で収集した菌株での分離に 示 し た。 DRPM は 0.5 ȝg/mL の MIC90 を 示 し， 頻度も同様の傾向であった。一方，H. inÀuenzae
カルバペネム系抗菌薬の中で MEPM に次ぐ優れにおける BLNAR の分離頻度は，小児及び成人由た抗菌力を有していた。DRPM の抗菌活性を他の来菌株で同程度であった。しかし，2000〜2003 年

抗菌薬と比較すると，マクロライド系抗菌薬のに分離された H. inÀuenzae において，小児の方がCAM の 1/8 程度であり，CTRX の 1/2 程度であっ成人よりも BLNAR の分離頻度が高く，BLPAR はた。IPM，PAPM 及び BIPM は DRPM の 1/4〜1/16

同程度の分離頻度であるとの報告もあり 10），今後程度と抗菌力は弱かった。

とも感受性分布や耐性株の分離頻度の動向には注視していく必要がある。吉田らの報告によると，III. 考察S. pneumoniae における PISP 及び PRSP の分離頻度は年々増加しているが，DRPM は 2004〜2008

小児感染症では一般的に急性疾患が多く，特に年度臨床分離 S. pneumoniae 全株及び PRSP に対

新生児や乳児では感染防御能が未発達であるため

し，それぞれ 0.25 ȝg/mL，0.5 ȝg/mL の MIC90 を維重症化するケースが多く，感染早期に適切な抗菌持している。また，同時期に臨床分離された H.

7）

薬を投与することが重要である 。本研究では小inÀuenzae に対しても S. pneumoniae と同様に DRPM

児科領域で問題となる原因菌種を三つに分類しての抗菌力に経年変化は見られていない 2,3）。以上

感受性測定を行った。

のことから，DRPM は小児においても成人と同様

近年，S. pneumoniae と H. inÀuenzae は PRSP やに S. pneumoniae や H. inÀuenzae に 対 し て 有 効 性

BLNAR などの薬剤耐性菌の増加により小児感染の高い薬剤であり，耐性化の懸念も小さいと考え症領域においても，上気道感染症や化膿性髄膜炎られた。

などの治療を困難にしている。これらは重要な菌

化膿性髄膜炎は本邦では年間約 1000 人が発症として感受性測定が多くの施設で行われているもし，その半数以上が 5 歳未満の乳幼児である。平

のの，分離された患者の年齢に着目して感受性を成 22 年に開始された 0〜4 歳児を対象とするヒブ比較した検討は少ない。今回，DRPM を含むカルワクチン，肺炎球菌ワクチンの助成により，患者

バペネム系抗菌薬を用いて感受性を検討した結数は減少傾向であるが 11），発症した場合には治療

果，S. pneumoniae や H. inÀuenzae の小児由来菌株しても重症化することが少なくなく，3 割の患者

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395（ 41 ）に麻痺や発達の遅れなどの後遺症が残るなどの報よりもやや弱く，DRPM は強い抗菌力を有するこ告がされており，小児感染症領域において重要なとが推察された。

疾患であることに変わりはない。化膿性髄膜炎のN. meningitidis はグラム陰性の双球菌で，動物主要原因菌は患者年齢によって異なっており，新や環境因子を介することなく，患者または健康保，E. coli，
生児・乳児期早期では B 群連鎖球菌（GBS）

菌者の呼吸器分泌物から直接伝播するため，健康

L. monocytogenes など母体由来の細菌，乳幼児や保菌者が最も重要な感染源と考えられている 17）。

学童期では H. inÀuenzae，S. pneumoniae，N. meningitidis，

髄膜炎菌性髄膜炎は，流行性髄膜炎とも呼ばれる

老 年 期 で は S. pneumoniae や L. monocytogenes

ように集団で発生する特徴があるため，航空輸送

である

12）

。髄液や血液から分離される H. inÀuenzaeが発展している現代においては，海外での流行がの大部分の血清型が type b であることは良く知ら

即時に日本国内へ波及する可能性も考えられる。

れている。DRPM は H. inÀuenzae type b に対して

さらに，本邦においては稀少感染症であり，長期他のカルバペネム系抗菌薬と同様に優れた抗菌力

間にわたり髄膜炎菌感染症の流行が見られていなを有しており，血清型 type b 以外の H. inÀuenzae

いため，免疫学的に N. meningitidis に対する感受に対してもほぼ一致していた。澤田らの報告にお性が高い集団になっているという報告もある 18）。

い て も， 2004〜2008 年 の 小 児 由 来 臨 床 分 離 H.

本感染症に対する第一選択薬は ABPC とされていinÀuenzae type b に 対 す る MEPM の 抗 菌 力 は H.

るが，欧米を中心にペニシリン系抗菌薬に対するinÀuenzae 全株に対する抗菌力とおおむね一致し感受性の低下が報告されている。L. monocytogenes

ていた

13）

。

は，グラム陽性桿菌で，細胞内寄生性であるとこれらのことから H. inÀuenzae は type b であるいう特性を有する 19）。そのため，細胞性免疫機能か否かによって感受性が大きく変化することはな

が低下している高齢者，乳幼児，妊婦，ステロ

いと考えられるが，生方らは髄膜炎症例患者からイドまたは免疫抑制剤投与中の患者，化学療法中分離される H. inÀuenzae type b における BLNARの患者などがハイリスクグループである 20）。L.

の増加を懸念している 14）。本研究においても type

monocytogenes の 主 な 感 染 経 路 は 経 口 感 染 で あb の BLNAR の 分 離 頻 度 は 4%（MIC: 0.5 ȝg/mL） り，欧米では大規模な食品起因のリステリア感染であった。松尾らはモンテカルロシミュレーショ

症の集団発生が報告されており，公衆衛生上の重ンにより髄膜炎などの重症例においては 40 mg/kg

要な問題となっている 21）。一方で，本邦では欧米

1 日 3 回 投 与 で の MIC breakpoint は 2 ȝg/mL で あ諸国と同程度に食肉での汚染が認められるにもか

15），充分な薬効を示すと考かわらず 22），L. monocytogenes 感染症の発生報告

えられるが，DRPM の薬剤感受性データ収集は継は年間数件であり，社会的関心は高くない。L.

続的に行う必要がある。H. inÀuenzae type b に次monocytogenes はセフェム系抗菌薬に自然耐性がいで化膿性髄膜炎の原因菌として発生頻度の高い

あ る た め 13），治 療 は ABPC の 単 独 投 与 ま た は

S. pneumoniae は，症例が乏しく今回の検討では

gentamicin（GM）との併用投与，ABPC が投与で収集できなかった。1993〜2002 年に化膿性髄膜きない場合はカルバペネム系抗菌薬が推奨

炎由来の臨床分離 S. pneumoniae の疫学解析を実されている。JONES らは L. monocytogenes 及び N.

ることを確認しており

16）

では本研究と分離年度はmeningitidis 臨床分離株を用いて DRPM に対する

異なるが，PAPM，MEPM 及び BIPM の髄膜炎由感受性を検討しているが 23），その結果は今回の検来 S. pneumoniae に対する抗菌力は本研究の結果

討結果とおおむね一致しており，DRPM に対する施した千葉らの報告

396（ 42 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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耐 性 株 は 認 め ら れ な か っ た。 L. monocytogenes

る傾向があると述べられているため，DRPM の抗及 び N. meningitidis は こ れ ま で 報 告 さ れ て い る

菌力も PIPC に匹敵するものと期待できる。

他 菌 種 よ り DRPM に 対 す る 感 受 性 が 良 好 な た

小児感染症領域で問題となる菌種の臨床分離株

め，検討した他菌種と同様に強い殺菌作用や除に対して強い in vitro 抗菌力を示した DRPM は，菌効果を示すことが推測できる。なお，臨床分離 L.

IPM や MEPM に比べて抗菌スペクトルのバラン

monocytogenes における感受性の経年変化はほとスの良さや強い抗緑膿菌活性が特徴であり，今後

んどないことや，フェノール系消毒剤である triclosan

は髄膜炎などの重症感染症を含む小児感染症に対処理により GM 耐性 L. monocytogenes が出現するこしても有効性が期待される。

とについて報告があるものの，ペニシリンにも交差耐性を示さないことから 24），N. meningitidis 及び L. monocytogenes が DRPM 及 び 他 の カ ル バ ペ
ネム系抗菌薬に対する耐性を獲得する可能性は低いと考えられた。
百日咳はワクチンの普及している本邦では稀な疾患であったが，近年は年少，年長児や成人での集団発症も問題化しており，6 カ月未満の小児が罹患すると死亡率が高い疾患である。原因菌である B. pertussis は希少菌種であるため臨床分離株の感受性測定では 10 数株程度の報告が多いなか，本研究の 83 株と多数株での検討は意義のある
データと考えられる。1998 年の辻らの報告では

B. pertussis の臨床分離株 52 株に対する DRPM の抗菌力を検討しているが，DRPM，MEPM 及び IPMの抗菌力は今回の結果とほぼ一致している 25）。治療薬としては本研究でも最も強い抗菌力を有していた CAM が第一選択薬として用いられている
が，CAM は経口剤のみの適応であるため，小児
呼吸器感染症ガイドライン 201126）ではマクロラ
イドの経口投与が困難である場合には，piperacillin（PIPC）の静注が推奨されている。PIPC は本研究の測定対象薬ではないが，堀川らの 1990〜1993
年 に 臨 床 分 離 さ れ た B. pertussis 27 株 に 対 す る

PIPC の MIC27）の報告によると，PIPC の MIC90 は0.156 ȝg/mL と 本 研 究 の DRPM の MIC90 （0.5 ȝg/mL）と比較して低い値であった。しかし，この値は微量液体希釈法での測定値であり，本研究での測定方法である寒天平板希釈法よりも低い値にな

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398（ 44 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Dec. 2012

In vitro activity of doripenem against strains from pediatricdiseases and strains causing purulent meningitis
MERIME OHTA, SHINSUKE TOBA, AKINOBU ITO, RIO NAKAMURA and MASAKATSU TSUJI
Medicinal Research Laboratories, Shionogi & Co., Ltd.
This study evaluated the in vitro activity of doripenem（DRPM）against 200 Streptococcus
pneumoniae and 197 Haemophilus inÀuenzae from children and adults in 2007, 50 H. inÀuenzae
type b in 2006, 20 Listeria monocytogenes in 1990–2005, 23 Neisseria meningitidis in 2007–2009 and 83 Bordetella pertussis in 1989–2003. All strains were isolated from Japanese clinicalfacilities. We also investigated in vitro activity of other carbapenems（meropenem, imipenem,
panipenem, biapenem）, cephems（ceftriaxone, cefotaxime）, ampicillin and clarithromycin. The
all MICs were determined by a broth micro dilution method or an agar dilution method according
to CLSI. The MIC90s of DRPM against S. pneumoniae and H. inÀuenzae from children were0.25 ȝg/mL, 1 ȝg/mL, respectively, which were similar to strains from adults. These results
suggested that antibacterial activity of DRPM is not variable by patientʼs age.
DRPM also showed excellent activities against H. inÀuenzae type b, L. monocytogenes andN. meningitidis, which cause purulent meningitis, and B. pertussis causing whooping cough morethan the other carbapenems. DRPM showed superior activities against serious strains of pediatricinfection diseases.