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岐阜県下における肺炎球菌の疫学解析
松川洋子 1)・山岸由佳 2)・三鴨廣繁 2)・澤村治樹 2)・松原茂規 3)・
山岡一清 4)・浅野裕子 5)・石郷潮美 5)・末松寛之 6)・武藤敏弘 7)・
寺地真弓 8)・橋渡彦典 9)・寺田浩史 10)・佐伯浩和 11)・宮部高典 12)・
田中香お里 13)・渡邉邦友 13)・秋田茂樹 14)・岡田雅子 15)・
竹本靖彦 16)・佐久間
1)

岐阜県立多治見病院臨床検査部

2)

愛知医科大学病院感染制御部
3)

4)

松原耳鼻いんこう科医院

岐阜医療科学大学衛生技術学科
5)

6)

大垣市民病院医療技術部

岐阜県厚生農業協同組合連合会中濃厚生病院微生物検査室
7)10)

岐阜市民病院中央検査部

8)

飛騨臨床検査センター

9)

高山赤十字病院検査部

西美濃厚生病院検査科細菌検査室
11)

12)
13)

孝 17)

多治見市民病院検査科

公立学校共済組合東海中央病院臨床検査科

岐阜大学生命科学総合研究支援センター嫌気性菌研究分野
14)

秋田耳鼻咽喉科医院

15)
16)

佐藤外科・小児科

たけもとこどもクリニック17)

さくまクリニック（2010 年 1 月 28 日受付）

近年，b -ラクタム系抗菌薬，マクロライド系抗菌薬などへの多剤耐性化が進み，臨床上の問題となっている肺炎球菌について，岐阜県下における疫学解析を行った。2006 年

5 月から 7 月の間に，5 医療圏 12 施設において，臨床材料から分離された 345 株を対象とし，penicillin binding protein (PBP) 遺伝子変異の有無，マクロライド耐性遺伝子変異の有無，各種抗菌薬に対する薬剤感受性を微量液体希釈法により調査した。全体で peni-

cillin-susceptible Streptococcus pneumoniae (gPSSP) 7.2%，penicillin-intermediate S. pneumoniae (gPISP) 53.5%，penicillin-resistant S. pneumoniae (gPRSP) 39.4% であり，3 歳以下の小児では gPSSP は 1 株であった。また，二次・三次医療機関では，岐阜・中濃圏で

gPRSP の分離率が 55⬃60% と高く，東濃・飛騨圏では 23⬃32% と低く，地域差が認めらJune 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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225 ( 19 )れた。 PBP 遺伝子変異は， pbp2x 変異株が 92.8%， pbp1a が 52.5%， pbp2b が 53.3% であった。マクロライド耐性遺伝子変異株は， mefA のみ保有は 30%， ermB のみ 50%，

mefA および ermB 両方保有は 8% であり，両方保有株は 2002 年と比較し 4% から 8% に増加傾向を示していた。 Benzylpenicillin (PCG) の S. pneumoniae に対する minimum in-hibitory concentration (MIC) 分布は 0.03 m g/mL と 1 m g/mL の 2 峰性にピークが認められ，
PCG の MIC が 1 m g/mL の株の 89% は gPRSP であった。分離された gPRSP のうち 69% は，PCG の MIC 値が 0.25⬃1 m g/mL であった。ペニシリン耐性株検出割合における施設間差は 2004 年と比較し減少傾向にあった。その他抗菌薬の薬剤感受性は，経口セフェムでは

cefditoren (CDTR) が最も抗菌力が強かったが，MIC 1 m g/mL 以上の株も認められたこと
は今後の動向に注意する必要がある。カルバペネム系薬では panipenem の MIC90 が 0.125

m g/mL と極めて強い抗菌力を保っていた。マクロライド系薬では， clarithromycin，azithromycin の耐性率がそれぞれ 85%，84% であった。ermB 保有株は，clindamycin に対して高度耐性を示した。キノロン系薬では，tosuﬂoxacin の MIC90 が 0.25 m g/mL と最も強い抗菌力を保っていた。Levoﬂoxacin の MIC 値 32 m g/mL 以上の耐性 S. pneumoniae は，4株検出された。菌株集積期間中に，肺炎球菌の家族内伝播を来たした事例を経験し，家族内伝播が科学的に証明された。

肺炎球菌はヒトの感染症起因菌としてはもっとを含む県内 12 施設から分離された 345 株の Strep-

も頻繁に分離される細菌の一つであるが，莢膜多tococcus pneumoniae を対象として解析を行った。

糖， pneumolysin， autolysin 等多くの病原因子を今回, 診療での有効活用を目的として，岐阜県

持っており 1)，その病原性は強く，局所感染のみ

内における肺炎球菌の現状を把握するために，調ならず髄膜炎や敗血症などの侵襲性感染症の原因査を実施した。

菌ともなりうる重要な菌である。従来，本菌は市中感染症の主要な菌として論じられてきたが，最I. 対象及び方法

近では病院内や介護施設での感染の報告 2⬃4) もあり ， 医 療 関 連 感 染 (Healthcare-associated infec-

1. 対象菌株及び収集施設

tions) の観点からも注意すべき菌である。近年，b -菌株は，2006 年 5 月から 7 月の間に岐阜県内のラクタム系抗菌薬，マクロライド系抗菌薬などへ

医 療 施 設 に お い て 臨 床 材 料 か ら 分 離 さ れ た S.

の多剤耐性化が進み，臨床上の問題となっている 5)。

pneumoniae 345 株を対象とし，同定は PCR (poly-

岐阜県においては，1999 年に石郷ら 6) が行った

merase chain reaction) により自己融解酵素の au-

調査にて耐性肺炎球菌の占める割合は 63.2% と耐

tolysin を作る遺伝子である Lyt-A の存在を確認し性化が進んでいることに加え，地区によりた。

33%⬃75% と耐性率に差があったことを報告して7)いる。以来， 2002 年 ， 2004 年

8)

収集施設は地域における二次・三次医療機関でと肺炎球菌のある岐阜大学医学部附属病院，岐阜市民病院，東調査を続け分離状況や抗菌薬の抗菌活性について

海中央病院，大垣市民病院，中濃厚生病院，県

県内医療機関への情報提供を続けてきた。 2006

立多治見病院，多治見市民病院，高山赤十字病

年は，一次医療機関 3 施設と検査センター 1 施設

院と，一次医療機関である松原耳鼻いんこう科医226 ( 20 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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院，秋田耳鼻咽喉科医院，たけもとこどもクリを検索した。そして，生方ら 9) の基準に従いこれ

ニック，及び検査センターである飛騨臨床セン

らの遺伝子のうち， 変異がないものを gPSSP

ターの 12 施設である。

(penicillin-susceptible Streptococcus pneumoniae)，

岐阜県は五つの圏域に分けられるが，各施設は

1 つ又は 2 つの変異を持つ株を gPISP (penicillin-

岐阜大学医学部附属病院・岐阜市民病院・東海intermediate S. pneumoniae)，3 つ共に変異のある

中央病院・秋田耳鼻咽喉科医院が岐阜圏域に，大株を gPRSP (penicillin-resistant S. pneumoniae) と垣市民病院・たけもとこどもクリニックは西濃圏した。マクロライド系薬耐性の解析は，アデニン域，中濃厚生病院と松原耳鼻いんこう科医院は中メチラーゼの ermB 遺伝子と排出機構に関わる

濃圏域，県立多治見病院と多治見市民病院は東濃mefA 遺伝子の有無を検索した。

圏域に，そして高山赤十字病院と飛騨臨床セン

なお，いずれも湧永製薬「ペニシリン耐性肺炎

ターは飛騨圏域に位置しており，県内全圏域から球菌 (PRSP) 遺伝子検出試薬 ver. 2.0」を使用し，菌株を収集した (Fig. 1)。

能書に従い PCR を実施した。

2. 耐性遺伝子検索

3. 薬剤感受性試験

b -ラクタム系薬に対する耐性は，ペニシリン結

日本化学療法学会に準拠した微量液体希釈法で合蛋白 (penicillin binding protein: PBP) 遺伝子であるフローズンプレート

ある pbp1a，pbp2b，pbp2x の 3 つの遺伝子の変異使用して最小発育阻止濃度 (minimum inhibitory

栄研 （栄研化学）を

Fig. 1. Collection facilities of bacterial strains and position on map in Gifu prefecture.

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227 ( 21 )concentration: MIC) (m g/mL) を測定した。測定薬(4.1%)， 16⬃59 歳 38 株 (11.0%)， 60⬃74 歳 48 株

剤は，benzylpenicillin (PCG)，piperacillin (PIPC)，(14.0%)，75 歳以上 37 株 (10.7%) であった。

ampicillin (ABPC)， amoxicillin (AMPC)， cefaclor (CCL)， cefdinir (CFDN)， cefpodoxime

2. 耐性遺伝子検索(CPDX)， cefteram (CFTM)， cefcapene (CFPN)，(1) PBP 遺伝子の変異状況

cefditoren (CDTR)， imipenem (IPM)， meropenem

345 株の S. pneumoniae における PBP 遺伝子の(MEPM)， panipenem (PAPM)， biapenem (BIPM)， 変異頻度を Fig. 2 に示した。全く変異が見られな
Doripenem (DRPM)， minocycline (MINO)， levo-

い gPSSP は 25 株 7.2% のみであった。 gPISP は

ﬂoxacin (LVFX)， pruliﬂoxacin (PUFX)（ 活 性 本

184 株 53.3%， gPRSP は 136 株 39.4% であった。

体 uliﬂoxacin UFX ）， ciproﬂoxacin (CPFX) ，

PBP 遺伝子の変異状況について今回の 2006 年の

tosuﬂoxacin (TFLX)， clarithromycin (CAM)， 結果と 2004 年 8) とを比較すると， gPSSP の分離
azithromycin (AZM)， clindamycin (CLDM) の 23率には大きな変化は見られないものの，gPRSP は薬 剤 を 用 い た 。 MIC の 判 定 に は CLSI (Clinical2004 年には 50.6% であったが，2006 年には 39.4%

Laboratory Standard Institute) M100-S1710) のブレと減少し，一方 gPISP は 2004 年は 43.8% であっイクポイントに従った。

たが，2006 年には 53.3% と増加していた。また，各々の遺伝子の変異率を比較すると，pbp2x に変4. 肺炎球菌の家族内感染を疑わせる症例に関異を持つ株， pbp1a， pbp2b のそれぞれの分離率
は， 2004 年では 94.4%， 62.5%， 53.3% であった

する検討
今回の菌株集積期間中に，肺炎球菌の家族内感染症例を疑わせるエピソードを認めた場合には，が，2006 年ではそれぞれ 92.8%， 52.5%，53.3%
であり，pbp1a の変異株の減少がみられた。

肺炎球菌の家族内感染を科学的に証明するため

年齢別及び材料別の PBP 遺伝子変異からみたペに，それらの菌株について，制限酵素 Sma I を用

ニシリン耐性状況を Fig. 3 ・ 4 に示す。 1 歳未満

いて，pulsed-ﬁeld gel electrophoresis (PFGE) 解析の 乳 児 で は gPISP が 19 株 57.6%， gPRSP 14 株を実施することとした。

42.4% で あ り gPSSP は み ら れ ず ， 1⬃3 歳 で もgPISP が 64 株 48.9%， gPRSP 66 株 50.4% で ，II. 結果gPSSP は 1 株 0.8% のみであった。しかしながら
4⬃15 歳では 57 株中 gPSSP は 10 株 17.5%， 75 歳

1. 被検菌株の背景
今回，解析した 345 株は，30 株 (8.7%) が大学
病院， 225 株 (65.2%) が２次及び３次医療機関

Fig. 2. PBP gene mutations of Streptococcus
pneumoniae.

で，そして 90 株 (26.1%) が１次医療機関及び検査センターにて収集された。材料別の内訳は，咽頭・上咽頭 74 株 (21.4%)，鼻前庭 116 株 (33.6%)，
耳 漏 42 株 (12.2%)， 喀 痰 104 株 (30.1%)， そ の他・不明 9 株 (2.6%)であった。患者の年齢層別では ， 1 歳 未 満 33 株

(9.6%)， 1⬃3 歳 131 株(38.0%)， 4⬃6 歳 43 株 (12.5%)， 7⬃15 歳 14 株

No mutation
pbp2x
pbp1a, pbp2x, pbp2b
PBP: penicillin binding protein

pbp1a, pbp2x

pbp2x, pbp2b

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Fig. 3. Penicillin resistance genes in clinical isolates by age.

gPSSP: gene penicillin-susceptible Streptococcus pneumoniae, gPISP: gene penicillin-intermediate S. pneumoniae, gPRSP: gene penicillin-resistant
S. pneumoniae

Fig. 4. Penicillin resistance genes in isolates by sample.

gPSSP: gene penicillin-susceptible Streptococcus pneumoniae, gPISP: gene penicillin-intermediate S. pneumoniae, gPRSP: gene penicillinresistant S. pneumoniae

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229 ( 23 )以上でも 37 株中 16.2% と年齢層により遺伝子変(2) マクロライド耐性遺伝子の保有状況

異率に差がみられた。

mefA と ermB の有無に関しては，耐性遺伝子を材 料 別 で は 咽 頭 か ら の 分 離 菌 の gPISP が持たないものが 12% ， mefA のみ保有は 102 株

36.2%，gPRSP が 62.1% であり，それ以外の材料

30% ， ermB のみの保有は 169 株 50% ， mefA とからの分離菌に比べ gPISP と gPRSP の比率が逆転

ermB の両者を併せ持つ株は 26 株 8% であった。

していた。

我々が 2002 年の収集株 7) と比較すると，mefA とPBP 変異頻度を施設別に見ると (Table 1)，二次・三次医療機関では， gPRSP の分離率が中濃ermB の両方を持つ株が 4% から 8% へと増加傾向を示していた (Table 2)。

厚生病院・岐阜大学医学部附属病院・岐阜市民

施設別では，mefA と ermB の両遺伝子を持つ株病院で 55⬃60% であり，岐阜・中濃圏で高く，県が中濃厚生病院で 7 株 (23%)，松原耳鼻いんこう

立多治見病院と高山日赤病院が 23%，多治見市

科医院 4 株 (13%) と中濃圏域で高くなっていた。

民病院が 32% と，東濃・飛騨圏で低かった。そ一方，高山日赤病院・岐阜市民病院・たけもとこれに対して，一次医療機関からの分離株では，松どもクリニックでは両遺伝子保有の株はみられな

原耳鼻いんこう科医院・秋田耳鼻咽喉科医院・たかった。施設毎の ermB 保有株の割合は 44⬃68%

けもとこどもクリニック・飛騨臨床検査センターと 大 き な 違 い は な い も の の ， mefA 保 有 株 はにおいて，地域を問わず 40⬃43% と分離頻度に差22⬃67% と施設間差がみられた。

は見られなかった。

Table 1. PBP gene mutations of clinical isolates for each institution.

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Table 2. Prevalence of macrolide-resistance genes in clinical isolates for each institution.

MLs: macrolides

3. 各種抗菌薬に対する薬剤感受性

毎の PRSP の分離頻度は 0⬃22% であり， 2004 年(1) PCG の薬剤感受性結果
PCG の MIC 分布を PBP 遺伝子変異と共に Fig.
5 に示した。CLSI (M100-S17)

施設別ペニシリン耐性頻度 (Fig. 6) では，施設

10)の 2.8⬃40.7% に対し減少し，施設間差は小さくの基準に沿ってなっていた。西濃・岐阜地区にて PRSP が 20% をみると， PCG の MIC が 0.06 m g/mL 以下の PSSP

超える施設がある反面，飛騨地区の高山日赤病院

は 127 株 (37%)， 0.12⬃1 m g/mL の PISP は 176 株

では PRSP は全く分離されていなかった。

(51%)，2 m g/mL 以上の PRSP は 42 株 (12%) であり，PSSP の 0.03 m g/mL と PISP の 1 m g/mL にピークをもつ 2 峰性を呈した。なお，感性側のピーク(2) S. pneumoniae に対する各種薬剤の抗菌力比
較

の 89% は gPISP (pbp2x) であり，耐性側のピーク

S. pneumoniae の抗菌薬に対する感受性累積分

1 m g/mL を示した株の 89% は gPRSP で占められて布を系統別にみると (Fig. 7)，経口セフェム系薬

いた。また，分離された gPRSP 136 株中の 94 株

では，CDTR が最も抗菌力が強く，次いで CFPN(69%) は MIC 0.25⬃1 m g/mL に分布し PISP に含と CFTM がほぼ同等であり，更に CFDN と CPDXまれた。

が MIC90 4 m g/mL でこれに続いた。これらの薬剤

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231 ( 25 )Fig. 5. MIC of PCG and PBP gene mutations (345 isolates).

MIC: minimum inhibitory concentration, PBP: penicillin binding protein, PSSP: penicillin-susceptible Streptococcus pneumoniae, PISP: penicillin-intermediate S. pneumoniae, PRSP: penicillin-resistant S. pneumoniae, CLSI: Clinical Laboratory Standard Institute, M100-S1710), M100-S1815)

Fig. 6. Penicillin resistance rates by institution based on MIC (CLSI M100-S1710)).

PSSP: penicillin susceptible Streptococcus pneumoniae , PISP: penicillin intermediate S. pneumoniae , PRSP: penicillin resistant S. pneumoniae

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Fig. 7. Cumulative distribution for antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae.

CCL: cefaclor, CFTM: cefteram, CPDX: cefpodoxime, CFDN: cefdinir, CDTR: cefditoren, CFPN: cefcapene, PC-G: benzylpenicillin, ABPC:
ampicillin, PIPC: piperacillin, AMPC: amoxicillin, IPM: imipenem, PAPM: panipenem, MEPM: meropenem, BIPM: biapenem, DRPM:
doripenem, CAM: clarithromycin, AZM: azithromycin, CLDM: clindamycin, MINO: minocycline, LVFX: levoﬂoxacin, TFLX: tosuﬂoxacin, CPFX:
ciproﬂoxacin, UFX: uliﬂoxacin

Table 3. MIC50 and MIC90 of different antimicrobial agents by PBP gene mutation in clinical isolates.

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234 ( 28 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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June 2010は 2002 年と比べ MIC50 は全く同じであったが，MIC90 では CFTM と CPDX が 1 管上昇し， CFDN
では 1 管低下していた。また，最も抗菌力に優れていた CDTR でも，MIC 2 m g/mL を超える株を 7

ペニシリン系薬の MIC90 は 1⬃2 m g/mL であり

2002 年と比較して大きな変化はなかった。
カルバペネム系薬 5 剤の中で， PAPM の MIC90
は 0.125 m g/mL であり 0.25 m g/mL 以上の MIC 値を示す株はみられず，極めて強い抗菌力を保っていた。他の 4 剤は，いずれも MIC90 は 0.25 m g/mLであったが， IPM ， BIPM ， DRPM の MIC 50 が0.03 m g/mL でほぼ同等な抗菌力であるのに対し，
MEPM は 0.06 m g/mL と 1 管高くなっていた。PBP
遺 伝 子 変 異 別 (Table 3) に み る と gPSSP 及 び

gPISP (pbp2x) の MIC90 はいずれも ⬉0.015 m g/mL
で あ る が ， IPM ， BIPM ， DRPM ， MEPM のgPISP (pbp2x⫹pbp2b) と gPRSP で は 0.25⬃0.5

m g/mL と 8⬃32 倍以上の MIC の上昇が見られた。
マクロライド系薬の CAM， AZM と CLDM では， MIC50 が 32 m g/mL 以上で，耐性率はそれぞれ 85%， 84%， 58% であり S. pneumoniae に対する抗菌力は極めて低くなっていた。耐性遺伝子保有 別 (Table 4) で は ， CAM と AZM は mefA か

ermB のいずれかを保有すれば耐性となるのに対し，CLDM は mefA の影響は殆ど受けないが ermBの存在下では MIC 32 m g/mL 以上と高度耐性化していた。
キノロン系薬は，いずれの薬剤も極めて高い抗菌力を保っていた。中でも TFLX が MIC90 0.25

m g/mL と 最 も 強 く ， LVFX 1 m g/mL， CPFX，
UFX は 2 m g/mL であった。しかしながら 2002 年には LVFX 8 m g/mL を超える耐性株は認められなかったが，今回は 32 m g/mL 以上の株が高山日赤病院 3 株，大垣市民病院 1 株，16 m g/mL が大垣市
民病院と東海中央病院で 1 株ずつ分離された。そMIC: minimum inhibitory concentration, CAM: clarithromycin, AZM: azithromycin, CLDM: clindamycin

た。

Table 4. MIC50 and MIC90 of macrolides and clindamycin by mefA and ermB gene mutation in clinical isolates.

株認め，そのうち 6 株は 0⬃3 歳の乳幼児であっJune 2010

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235 ( 29 )Fig. 8. The outline of Streptococcus pneumoniae infection spread from kindergarten and the family
members.

れ ら の 株 は い ず れ も CPFX ， UFX に 対 し て も

16⬃⬎32 m g/mL と極めて高値を示していたが，Fig. 9. Pulsed-ﬁeld gel electrophoresis patterns of Streptococcus pneumoniae.

TFLX では 4⬃8 m g/mL と，3 管差程度低めであった。

4. 家族内感染を疑わせる症例
菌株集積期間中に，幼稚園内からその後家族内伝播に感染拡大したエピソードが見られたので報告する (Fig. 8)。このエピソードは中耳炎を発症した 3 歳女児が発端となったエピソードである。
この女児は耳漏を認めていたが，幼稚園に通園していた。同園で 3 歳男児に感染し咽頭炎を発症した。次に， 3 歳男児から 6 歳男児，母親へと家族
内感染をきたした。さらに，6 歳男児から，同居はしていないが両親の仕事の都合でしばしば預け先となっていた 71 歳の祖父， 74 歳の祖母にも感

DNA was digested by Sma I.

236 ( 30 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 10. Antimicrobial chemotherapy for Streptococcus pneumoniae infection.

AMPC: amoxicillin, CFDN: cefdinir, CFTM-PI: cefteram pivoxil, CDTR-PI: cefditoren pivoxil, CTRX: ceftriaxone, MFLX: Moxiﬂoxacin

Fig. 11. MIC value of cefditoren against Streptococcus pneumoniae isolated.

MIC: minimum inhibitory concentration

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237 ( 31 )染し重症肺炎を引き起こした。さらに，祖父母と国・九州地区では 50% 以上と地域間差があった

同居中の 41 歳叔父も肺炎に罹患した。 Pulsed-とされている。

ﬁeld gel electrophoresis (PFGE) 解析により同一パ収集された 345 株のペニシリン耐性率は，MIC

ターンが認められ，これらの症例はすべて同一の上では 63% が PISP 又は PRSP であったが，遺伝S. pneumoniae による感染が疑われた (Fig. 9)。

子上では 92.8% が pbp1a，pbp2b，pbp2x のいずれ

この一連のエピソードについて治療経過を示す

かに変異を持つ株であった。過去の分離株の解析(Fig. 10)。発端の 3 歳女児は，AMPC 高用量で治では， MIC 上での耐性率は調査を開始した 1999

療 し た 。 3 歳 男 児 は CFDN で 治 療 に 失 敗 し ，

年 6) が 63%， 2004 年 8) が 70%，遺伝子変異率はcefteram pivoxil (CFTM-PI) に変更した。6 歳男児

2002 年 7) が 91%， 2004 年 8) 94.4%，でありいずは cefditoren pivoxil (CDTR-PI) で，その母親はれも耐性傾向に大きな変化は見られなかった。な

CFTM-PI で治療された。肺炎になった 71 歳祖父

お， 今回， 測定した MIC 値を 2008 年に CLSIは CDTR-PI で，重症肺炎となった 74 歳祖母は

M100-S1815) の 基 準 に て 判 定 す る と ， MIC 4

CDTR-PI か ら 静 注 用 の ceftriaxone (CTRX) で ， m g/mL を 示 し た 4 株 の み が ペ ニ シ リ ン 耐 性 菌
41 歳 叔 父 は CDTR-PI か ら moxiﬂoxacin (MFLX)(PISP) となり，耐性率は僅か 1% となる。遺伝子に変更して治療された。

変異との大きなギャップに対し，MIC 結果を今後分離された S. pneumoniae は，遺伝子学的解析の結果， 3 カ所すべて PBP 変異を認める PRSP でどのように報告していくのか，その動向が注目されるところである。
年齢別では，紺野 14)，佐藤 16) らの報告によれあった (Fig. 11)。

ば，乳幼児における S. pneumoniae のペニシリン
耐性率は高いとされているが，当県においても 3III. 考察歳以下の乳幼児における耐性化の傾向は極めて高肺炎球菌は市中肺炎の最も主要な原因菌である

く，PBP 遺伝子変異を持たない gPSSP は 164 株中ばかりでなく,中耳炎や副鼻腔炎などの耳鼻科領域

1 株 (0.6%) のみであり， gPRSP が 80 株 (48.8%)の感染症，また，髄膜炎の原因菌としても小児，とほぼ半数を占めていた。それに対し，乳幼児と成人を問わず極めて重要な細菌である。従来，本同様に髄膜炎，敗血症等の侵襲性肺炎球菌感染症

菌には PCG が強い抗菌力を持ち第一選択薬としの発症が多いとされている 60 歳以上の高齢者 17)て使用されてきた。しかし，1967 年にオ−ストラ

においては gPRSP は 85 株中 28 株 (32.9%) と 1/3

リアで PCG に耐性を示す株が分離されて

11)

以来，

各地において耐性菌による症例が報告されるよう12)程度であり耐性化の傾向は比較的穏やかであった。

。我が国においては 1988 年に有

施設別では gPRSP の出現頻度が 20⬃60% と施によりペニシリン耐性肺炎球菌による化設間差は極めて大きく，岐阜・西濃・中濃地区で膿性髄膜炎症例が報告された前後から PRSP が増耐性化が高く，東濃・飛騨地区は低い傾向にあっ加してきたと推測されている。紺野等が 1993 年

た。特に，飛騨地域においては 1999 年の調査 6)から 1996 年に全国規模で実施した調査 14) では，

以来，MIC での耐性株の出現頻度も県下において

PISP と PRSP を合わせたペニシリン耐性肺炎球菌

最も抑制されていた。また，賀来ら 18) は開業医

(PIRSP) の比率は全国では 43% であり，北海道・における PIRSP の分離頻度は非常に高く，開業医

北陸地区は 30% 前後であるのに対し，中国・四であっても肺炎球菌感染症の時には，耐性菌であになってきた益ら

13)

238 ( 32 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—_3

June 2010

る可能性を疑い治療を行う必要があると警告して

藤らの近畿地区での報告 16) では CAM と CLDM

いるが，我々の調査においても，大学病院を含むの MIC50 が 2 m g/mL と 0.06 m g/mL であるのに対二次・三次医療機関での PIRSP が 40⬃73% と施し，我々の調査ではいずれも 32 m g/mL 以上とな

設間差が大きいのに対し，開業医・検査センター

り岐阜県下におけるマクロライド耐性化傾向はよでは 67⬃71% と非常に高く，施設間差は殆どみらり進んでいると思われた。

れなかった。この理由として，大学病院を含む二ニュ−キノロン系抗菌薬は依然として高い抗菌

次・三次医療機関では，一次医療を受ける患者層

活性を保っているものの，今回初めて LVFX のの分離株が入るため，施設によって検出株に差がMIC が 16 m g/mL を超える株（ 6 株 1.7%）が 3 施

みられるが，開業医などの一次医療機関では，一設 か ら 分 離 さ れ ， 感 性 率 が 98.3% と 2002 年 ，次医療が対応可能な患者層が受診し，前治療や基2004 年の 100% より低下した。他の系列の抗菌薬

礎疾患を有する割合に差がないと考えるため，施と比較すればその耐性の頻度は極めて低いといえ設間にほぼ差がみられないと考えられる。

る。また，全国調査での LVFX の都道府県別感性

各種抗菌薬毎の抗菌活性は，経口セフェムでは率は 71.5%⬃100.0% だったとする霜島の報告 20)

CDTR， CFTM， CFPN が優れていた。しかしなに比べても，岐阜県下での LVFX の耐性化は極め

がら最も強い抗菌活性を示す CDTR でさえも MICて穏やかであるとの見方もできるかもしれない。

値が 1 m g/mL を超える株が相当数出現している。

しかし， 2002 年・ 2004 年の感性率が 100% で

b -ラクタム系薬剤の殺菌的効果を期待する場合あったことを鑑みれば，当県においてはここ数年

は，血中濃度が MIC 値を超える時間の割合，すの間に耐性化が始まったと推測され，今後の動向

なわち Time above MIC が 40% を超える必要があに注意する必要がある。

る が ， CDTR 100 mg の 常 用 投 与 の 場 合 Time

家族内に保育園や幼稚園などの集団生活をする

above MIC が 40% ラインは血中濃度 0.5 m g/mL 程

乳幼児がいる場合，家族内への伝播に注意が必要

19)

ことから，投与量である。 GIVON-LAVI らは 2002 年に，保育園・幼を倍量に増量しないと効果が期待できない場合が稚園に通園中の幼児 262 人 3400 株と，その年下あることも考慮すべきである。注射用抗菌薬ではの同胞で常に家庭で過ごしている乳幼児 36 名 219

カルバペネム系薬の抗菌力が高く，MIC 1 m g/mL

株の， S. pneumoniae を検討し，園児とその年下を超える株は分離されなかった。中でも PAPM のの同胞との間には， S. pneumoniae の伝播および抗菌活性が最も優れており，全分離株の MIC90 は抗菌薬耐性に深い関係があることを報告してい0.125 m g/mL と 1999 年以降，全く変化は見られず

る 21)。今回経験したエピソードでは，CDTR-PI の強い抗菌力を保っていた。しかし IPM， BIPM，抗菌活性は，抗菌薬の使用も相まって感染世代をDRPM 及び MEPM の 4 剤では， pbp2x， pbp1a に重ねるごとに MIC 値の上昇が認められた。小児の変異を持つ株の MIC90 は 0.03⬃0.06 m g/mL と低値

S. pneumoniae 感染症が，親や祖父母といった世であるが，pbp2b の変異が存在すると 0.125⬃0.25

代間で家族内感染するエピソードから，感染世代

m g/mL と上昇がみられた。

が進行すると薬剤感受性が変化する可能性がある度しか保つことができない

マクロライド系薬や CLDM の耐性に関わることが推察され，園内，家族内での感染対策の必mefA と ermB 遺伝子の保有状況は， 2002 年と比要性が感じられる。また，GIVON-LAVI らの検討で較し大きな変化はないものの，両遺伝子を併せ持は，年下の同胞で常に家庭で過ごしている乳幼児

つ株の増加が示唆された。抗菌力に関しては，佐から検出された S. pneumoniae は，ワクチン型 (4,June 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS型 (6A, 9A/L/N, 18A/B, 19A/B/C, 23A/B) が 19%ることで，幼い同胞への伝播や，薬剤耐性肺炎球菌の感染拡大防止に 7 価ワクチンが有用であることを言及している 21)。今回われわれは血清型まで

tibiotics 53: 652⬃659, 2000
7) 三鴨廣繁，田中香お里，渡邉邦友，他：岐阜
県下における肺炎球菌の疫学的解析（ 2002年）。Jpn. J. Antibiotics 57: 172⬃186, 2004
8) 満山順一，橋渡彦典，山岡一清，他：岐阜県下における肺炎球菌の各種抗菌薬に対する感
受性サーベイランス—2004 年—。Jpn. J. An-

調査していないが，日本において，小児に 7 価肺炎球菌結合型ワクチンが導入されたことで，薬剤耐性肺炎球菌感染症の拡大防止につながることが期待される。
今回の検討では，肺炎球菌のペニシリン耐性率
は 2002 年 7)・ 2004 年 8) の調査と比較しても大きな変化は見られなかった。しかし，施設間での耐性率の差異は依然として大きく，一次医療機関における耐性化も高度であることが判明した。今回のような地域におけるアンチバイオグラムを臨床に確実にフィードバックしていくことは治療に役立てることのみならず，耐性菌の蔓延化を防ぐためにも重要であると考える。

文献1) 舘田一博：肺炎球菌の病原因子と耐性肺炎球
菌 感 染 症 。 医 学 の あ ゆ み 221: 481⬃484,
20072) 永田邦昭，牛島正人，山根誠久，他：肺炎球菌による院内感染事例。 感染症学雑誌 77:510⬃514, 2003
3) 力丸 徹，西山 守，米光純子，他：施設内発症肺炎における肺炎球菌性肺炎の重要性—喀
痰細菌培養検査および肺炎球菌尿中抗原を用いた検討—。感染症学雑誌 82: 628⬃632, 2008

4) NUORTI, J. P.; J. C. BUTLER, J. M. CRUTCHER, etal.: An outbreak of multidrug-resistant pneumococcal pneumonia and bacteremia amongunvaccinated nursing home residents. N.
Engl. J. Med. 338: 1861⬃1868, 1998
5) 山中 昇，保富宗城：肺炎球菌の薬剤耐性化の 現 状 。 化 学 療 法 の 領 域 19: 1899⬃1905,
20036) 石郷潮美，玉舎輝彦，松原茂規，他：岐阜県

239 ( 33 )下における肺炎球菌の検出状況と各種抗菌薬
に対する感受性サーベイランス。Jpn. J. An-

6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) が 59%，ワクチン関連であったことから，集団生活児にワクチン接種す

63—13

tibiotics 59: 137⬃151, 2006
9) UBUKATA, K.; T. MURAKI, A. IGARASHI, et al.:Working group for penicillin-resistant S.
pneumoniae: Identiﬁcation of penicillin andother betalactam resistance in Streptococcus
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Infect. Chemother. 3: 190⬃197, 1997
10) Clinical and Laboratory Standards Institute:
Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; eighteenth Informational
Supplement. CLSI document, Clinical andLaboratory Standards Institute, Wayne, PA
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11) HANSMANN, D. & M. M. BULLEN: A resistantpneumococcus. Lancet 290: 264⬃265, 1967
12) 桑原正雄：世界の耐性肺炎球菌感染症の現状。化学療法の領域 10: 683⬃691, 1994
13) 有益 修，目黒英典，白石裕昭，他： b -ラ

14)クタム剤が無効であった肺炎球菌髄膜炎の１例。感染症学雑誌 62: 682⬃683, 1988
紺野昌俊，生方公子・ペニシリン耐性肺炎球菌研究会：改訂 ペニシリン耐性肺炎球菌。
協和企画通信： 1999

15) Clinical and Laboratory Standards Institute:
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Supplement. CLSI document, Clinical andLaboratory Standards Institute, Wayne, PA
2008; M100-S18
16) 佐藤かおり，島川宏一，小松 方，他：近畿地区で分離された Streptococcus pneumoniaeの抗菌薬耐性状況と PBP 変異遺伝子について。感染症学雑誌 76: 254⬃262, 200217) 生方公子：第 19 回日本臨床微生物学会総会
アナライザーワークショップ「侵襲性感染症とその検査に関する精度の保証」。北里大学

240 ( 34 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

北里生命化学研究所
究室，2008

病原微生物分子疫学研18) 賀来満夫，金光敬二，國島広之，他：肺炎球菌およびインフルエンザ菌における薬剤耐性の検討—開業医および大学病院臨床分離株での 比 較 —。 化 学 療 法 の 領 域 23: 1318⬃

1326, 200719) 沖 津 尚 弘 ， 井 上 松 久 ： 基 礎 の 立 場 か ら⬃Pharmacokinetics と Pharmacodynamics に基づいた経口 b -ラクタム薬の評価⬃。化学療

63—_3

法の領域 18: 1287⬃1297, 200220) 霜島正浩：各都道府県から分離された新鮮臨
床分離株 76 万株の各種抗菌薬に対する感受性検査成績（第 3 報： 2004 年 4 月 ⬃2005 年3 月）。診療と新薬 42: 980⬃1035, 200521) GIVON-LAVI, N.; D. FRASER, N. PORAT, et al.:Spread of Streptococcus pneumoniae andantibiotic-resistant S. pneumoniae from daycare attendees to their younger siblings. J.
Infect. Dis. 186: 1608⬃1614, 2002

Epidemiological analysis of Streptococcus pneumoniae
in Gifu prefecture
YOKO MATSUKAWA1), YUKA YAMAGISHI2), HIROSHIGE MIKAMO2),HARUKI SAWAMURA2), SHIGENORI MATSUBARA3), KAZUKIYO YAMAOKA4),
YUKO ASANO5), SHIOMI ISHIGO5), HIROYUKI SUEMATSU6), TOSHIHIRO MUTOU7),
MAYUMI TERAJI8), HIKONORI HASHIDO9), HIROSHI TERADA10),HIROKAZU SAEKI11), TAKANORI MIYABE12), KAORI TANAKA13),
KUNITOMO WATANABE13), SHIGEKI AKITA14), MASAKO OKADA15),
YASUHIKO TAKEMOTO16) and TAKASHI SAKUMA17)
1)June 2010

Clinical Laboratories, Gifu Prefectual Tajimi Hospital2)
Department of Infection Control and Prevention,
Aichi Medical University Hospital3)
Matsubara Otorhinolaryngology Clinic
4)
Gifu University of Medical Science5)
Department of Clinical Laboratory Medicine, Ogaki Municipal Hospital
6)
Clinical Laboratories, Chuno Kosei Hospital
7)
Clinical Laboratories, Gifu Municipal Hospital8)
Hida Medical Laboratory
9)
Takayama Red Cross Hospital
10)
Clinical Laboratories, Nishimino Kosei Hospital
11)
Clinical Laboratories, Tajimi Municipal Hospital
12)
Clinical Laboratories, Tokai Central Clinical Laboratories, Tokai Central Hospital
13)
Division of Anaerobe Research, Life Science Research Center,
Gifu University
14)
Akita Otorhinolaryngology Clinic
15)
Satou Geka Shounika Clinic
16)
Takemoto Kodomo Clinic
17)
Sakuma Clinic

June 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—13

241 ( 35 )Since antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae become serious problem, we have conducted the epidemiological analysis of Streptococcus pneumoniae in Gifu prefecture. We have investigated the mutations of penicillin-binding protein (PBP) cording genes, the mutations of macrolide-resistant cording genes, and antimicrobial susceptibility using broth microdilution method, for 345 strains isolated from clinical specimens between May 2006 and July 2006 at 12 clinical facilities of 5 medical area.
The ratio of penicillin-susceptible S. pneumoniae (gPSSP), penicillin-intermediate S. pneumoniae(gPISP), and penicillin-resistant S. pneumoniae (gPRSP), which were judged by molecular techniques,
were 7.2%, 53.5%, and 39.4%, respectively. Only 1 gPSSP strain was isolated from children under three
years old. There have been regional differences of the isolation rate of gPRSP between Gifu/Chuno area
(55⬃60%) and Tono/Hida area (23⬃32%) in second- or third-medical facilities. The isolation rate of
PBP mutation genes, pbp2x, pbp1a and pbp2b, were 92.8%, 52.5% and 53.3%, respectively. The isolation rate of macrolide-resistant cording genes, mefA only, ermB only, and both mefA and ermB, were30%, 50% and 8%, respectively. The strains of S. pneumoniae with both mefA and ermB mutations, increased from 4% in 2002 to 8% in 2006. The antimicrobial susceptibility of S. pneumoniae to penicillin
G (PCG) showed two peaks around 0.03 and 1 m g/mL, and 89% of S. pneumoniae with minimum inhibitory concentration (MIC) value 1 m g/mL was gPRSP. The MIC values of PCG against 69% strains ofgPRSP distributed between 0.25 and 1 m g/mL. There have been the decreased tendency for the differences among medical facilities in penicillin resistant strains. Although cefditoren showed the most effective antimicrobial activity in oral cephems tested, there have been the strains with MIC value of over 1
m g/mL. The MIC90 of panipenem was 0.125 m g/mL, which was the best antimicrobial activity in carbapenems. The resistant rates of clarithromycin and azithromycin were 85% and 84%, respectively. The
strains with the gene mutation of ermB have showed resistant to clindamycin. The MIC90 of tosuﬂoxacin
was 0.25 m g/mL, which was the best antimicrobial activity in quinolones. We have detected 4 levoﬂoxacin highly resistant S. pneumoniae, of which MIC value was over 32 m g/mL. Also, we haveencountered the episode of the spread of S. pneumoniae in one family, which was clariﬁed by scientiﬁc
approach.