ここを押さえておけば大丈夫‐ FDA・EMA GCP 査察のポイント ‐日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社
医薬開発本部 クオリティマネジメント部 中川 孝
ノバルティス ファーマ株式会社
薬事・信頼性保証本部 宇佐美 昌代
本演題発表に関連して、開示すべきCOI関係にある企業等はありません。

＜はじめに＞ FDA/EMA査察には、ある程度決められた手順や水準等はありますが、公表された情報によると査察官・時期・試験内容等によって手順、調査内容や指摘の程度がばらついています。
 本日の内容は公表された情報から考えられる対応の留意点等についても記載しておりますが、特定の企業・団体の見解ではなくあくまで個人の考察であることをご了承ください。
＜参考＞
日本
FDA査察 FDAのホームページによると（GCP)
Investigatorへの査察13件（1988～2014年）

海外
Investigatorへの査察452件（2014年、全世界）

EMA査察 入手できた情報では6件（2013年3 Investigatorへの査察36件（2014（GCP)
医療機関、2014年2医療機関+1依 年、CHMP依頼分、全世界）
頼者）（注：National programを含めたInvestigatorへの査察251件（20142年、全世界））

＜本日の内容＞
FDA/EMA/PMDA査察の比較等
FDA/EMA査察項目例と結果の考察
FDA/EMA査察の観点から留意しておけばより良い

文書例

3

FDA/EMA/PMDA査察の比較等

4

FDA、EMA、PMDA査察関連比較①＜査察の手順書等＞
FDA

EMA

PMDA

医療機関査察用

GCP査察概略

GCP実地調査、適合性
http://www.ema.europa.eu/doc 書面調査の概要

http://www.fda.gov/ICE
CI/EnforcementActions/
BioresearchMonitoring/u
cm133562.htm

s/en_GB/document_library/Reg https://www.pmda.go.jp/reulatory_and_procedural_guideline view-services/inspections/2009/10/WC500004456.pdf/gcp/0006.html

依頼者・CRO・モニ
ター査察用

医療機関査察用

チェックリスト・管理シー
ト等（医療機関用・依頼
http://www.ema.europa.eu/doc者用）

http://www.fda.gov/ICE
CI/EnforcementActions/
BioresearchMonitoring/u
cm133777.htm

s/en_GB/document_library/Reg
https://www.pmda.go.jp/reulatory_and_procedural_guidelineview-services/inspections/2009/10/WC500004458.pdf/gcp/0002.html

依頼者・CRO査察用
http://www.ema.europa.eu/doc
s/en_GB/document_library/Reg
ulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500004470.pdf
5FDA、EMA、PMDA査察関連比較②
項目

FDA・21 CFR Parts
11/50/54/56/312

GCP・（ICH Topic E6:Good ClinicalPractice）

FDAの Office ofRegulatory Affairs
査察チーム（医療機関査 (ORA)または世界の各地区の査察察の場合）
官（1名のことが多い）

EMA

PMDA

・ICH Topic E6: Good
Clinical Practice・Clinical Trial
・GCP省令Directive 2005/28/EC ・GCPガイダンス
・Clinical Trial
Directive 2001/20/EC
・Local requirements
EU加盟国の（異なる国の）少なくとも2名の査実地調査担当者
察官として2～3名/1施（うち1名は報告担当者となり、一連の施設 設の査察に携わる）
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FDA、EMA、PMDA査察関連比較③
項目

FDAEMA

医療機関または依依頼者にレターを添付頼者にe-mail等にて打診査察実施（医療機関の場合）の連絡等

したe-mail 等にて打診

調査の事前提出資料：

PMDA
FAXにて打診

調査の事前提出

調査の事前提出資

料：治験実施計画書
等、または、なし（新薬の申請資料を利用）

治験総括報告書、データ
リスティング、治験実施計画書、治験薬概要書、モニタリング報告書、モ
ニタリング関連のSOPなど

資料：依頼者側：治験総括報告書、治験実施計画書等
医療機関側：治験の手順書、IRBの手順書、医療機関概要等

査察期間は、通常4

査察期間は、通常3日

調査期間は、通～5日間程度
間程度（日程は約2ヵ月前に （日程は約2ヵ月前に連連絡あり）絡あり）

常1～2日間程度（日程は約2ヵ月前に連絡あり）
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FDA、EMA、PMDA査察関連比較④項目

FDA

EMA

PMDA

査察方針：
データシステム日本での医療機関査察の場合の依頼者の同席可能可能

不可

査察時の証
拠収集

コピーを取ることが多い

コピーを取ることもあるが頻度は比較的少ない

コピーを取ることは通常はない
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FDA、EMA、PMDA査察関連比較⑤
項目

FDA

査察終了時のMeeting
および講評

口頭での説明見出された事項等に対する判定+
Form FDA 483（記載すべき事項があったと査察官が判断した場合に発行）
個々の見出された事項に対する判定はなく、CDERが以下の3区分による全体判定を行う。
1. No Action Indicated
2. Voluntary Action
Indicated
3. Official Action
Indicated

EMA

口頭であり文書は交付なし

個々の見出された事項に対して判定され以下の4区分が報告書に載る。
1. Critical
2. Major
3. Minor
4. Comments

PMDAなし（調査官の個人的見解を非公式にいただけることはあり）見出された事項をPMDA内で検討の上、全体のGCP適合性が適合（適合、条件付き適合）、不適合の3段階で評価されている。
（改善すべき事項がある場合、その旨結果通知書に記載される）
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FDA/EMA査察項目例と結果の考察

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FDA/EMA 医療機関査察①
 治験実施体制（治験分担医師、CRC等の協力体制）の確認（資格確認・職務経歴書（CV)等による資格確認を含む）
 治験開始前の研修の実施状況の確認
 被験者募集手順の確認
 IRB承認手続き等の手続きおよび必須文書の確認
 医療機関と依頼者側の当該治験の重要な通信記録等の確認
 同意書と症例登録に関わる書類等の確認
 症例確認・記録のレビュー
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FDA/EMA 医療機関査察②
 医療機関の治験関与箇所のツアー
 治験薬管理の状況の確認
 検査施設の測定機器の管理状況の確認
 採血や検体処理の実施者及び日時の記録の確認
 有害事象の双方向（医療機関⇔依頼者）伝達の確認
 治験責任医師及び治験関連スタッフへのインタビュー
12FDA/EMA 医療機関査察 指摘/コメント事例①
事例

厳しかった事例

やさしかった事例

医療機関に依頼者との Form FDA 483にて正式な重要なやりとりの記録 指摘事項となり、改善措置が残っていなかったを出すことになった

口頭のみの改善指導

CRCの“プロトコール中 Form FDA 483にて正式なの担当業務”に関わる 指摘事項となり、改善措置研修記録がなかったを出すことになった

特に調査されずまたは気づいても口頭のみの改善指導

医療機関への治験薬の搬送時の温度記録がなかった

Form FDA 483にて正式な指摘事項となり、改善措置を出すことになった

特に調査されずまたは気づいても口頭のみの改善指導

スクリーニング名簿がないかあっても記載情報不足

EMA：ICH-GCPにて規定されているスクリーニング名簿とその運用を用いていな
いとの正式な指摘事項となり、改善措置を出すことになった

口頭のみの改善指導

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FDA/EMA 医療機関査察 指摘/コメント事例②
事例被験者と先生における同意書署名順
同意説明文
書・同意書の版管理のあり方等厳しかった事例

EMA：先生が先に署名したことが指摘事項となり、改善措置を出すことになった
FDA：同意説明文書・同意書の用紙は、IRBで承認されたものであることがわかるようにしておくべき（IRB承認印押印およびIRB承認日の記載等）
また、ページ番号に加えて総ページ数と版数と作成日が各ページにあるべきとの口頭指導があった
病院長がIRB FDA：IRB設置者である病院長がIRBに出席、治験担 出席したり、治験担当医師を務めるこ
当医師とは望ましくないとの意見があった（利益相反の観点）
責任医師の責 FDA/EMA：責任医師は医療機関内務遂行の確認 の治験の最高責任者として実際に管理していたことを確認

やさしかった事例

特に調査されず
または気づかれず
特に指導はなかった

特に意見はなかった

責任医師が医療機関内の治験の最高責任者として実際に治験を管理していたかどうかの確認なし 14

FDA/EMA 医療機関査察結果の考察
 改善を促す指導はあったが試験結果が不採用になった事例はなし！！
⇒日本のGCPの原理原則に沿って実施していれば査察はパスできる！（一切不正行為等がないことが前提。
FDAの場合、Financial Disclosure関連資料は通常必要。）
欧米特有の規制・考え方に基づくもの

査察合格ライン日本のGCPに沿って実施
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FDA/EMA査察の観点から留意しておけばより良い文書例

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FDA/EMA査察の観点から留意すべき文書例 1/5
文書等
責任医師のCV分担医師のCV
責任医師・分担医師
以外のCV

解 説•
•
•

英語版
責任医師として充分な治験実績、治験領域の専門性が示せること*
研修等の記録*（*：CV中に記載がない場合は、提示できるよう医療機関内に当該資料別途保管）•

ICH-GCP上は必要•

プライマリーエンドポイントの判定を行う技師、Un-blinded
Pharmacistなど、試験の重要な役割を担う場合はInvestigator的扱いとなる為、CVが必要な場合がある•“被験者の署名・日付 ⇒ 医師/CRCの署名・日付” の順序が求められる場合がある
署名・日付の順序が、医師 ⇒ 被験者だと、被験者に無言のプレッシャーをかけているとみなされることがある

同意書テン •プレート（なお、欧米では、説明日はカルテ等の原資料に記載され、同意書に記載されることは少ない）
CV: 資格確認・職務経歴書

17FDA/EMA査察の観点から留意すべき文書例 2/5
文書等
依頼者との書簡（含メール）、会合、電話連絡等の記録

解 説
治験に関する重要なやり取りの記録は、医療機関でも保管要：① 試験実施に関する討議・合意記録、プロトコールの解釈に関する確認記録（例： 選択除外基準に関する照会・回答）② プロトコール違反に関する照会・回答③ 有害事象に関する確認・回答 など•研修記録

Delegation
Log/ListまたはTrial Staff
List•

••

治験スタッフそれぞれに必要なトレーニングが、当該業務実施前に実施されている事受講したスタッフの署名・日付を含むトレーニング記録と、研修に使った資料が保管されている事
具体的にどの業務を誰に分担させるのかを記した文書（「分担医師・協力者リスト」に時々見られるような“治験業務全般” や “治験補助業務全般”では具体的ではないと解釈される場合がある）
海外では、分担者の署名・簡易署名を含む様式が一般的である
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FDA/EMA査察の観点から留意すべき文書例 3/5
文書等

解 説

原資料/原デー •タを特定する文書

当該治験の原データがどこに存在するのかを特定した文書（転記されたデータがあった場合でも、この文書からどの資料が原資料であるかを特定できる）

検査機関/部門•のCertificate/
認定証

第三者機関による認定証（ISO15189等）が求められる場合あり。 （精度管理調査への参加証だけでは不十分な場合あり）

測定機器の校正証明書等•

プライマリーエンドポイント等の測定を行う機器の精度管理記
録（校正証明書 等）が必要（検査機関としての認定証があったとしても）治験薬の保管管理に関する記録••

医療機関へ搬入までの保存状態の確認
医療機関の治験薬保管場所の温度記録（ログ）（温度は校正証明書付の温度計で測定）
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FDA/EMA査察の観点から留意すべき文書例 4/5
文書等
Form FDA
1572（責任医師の誓約書的文書）

解 説•

IND試験で日本の医療機関もFDAに届けられている場合、Form 1572を求められる場合がある（米国外では必ずしも必要ではないとの解釈もある）•

FDAへの承認申請に利用する試験（医薬品、生物学的製剤、医療機器）のうち、有効性を立証する根拠となる試験あるいは単一医療機関で実施される安全性確認に寄与する試験の場合に必要MonitoringLog•

モニターが、適切（頻度・時期等）に医療機関を訪問していることの証跡

治験開始時のモニタリング報
告書（写）

•

治験開始時のモニタリング報告書（写）（参: ICH-GCP 8.2.20）

FinancialDisclosureに関する文書

Financial Disclosure: 財務情報の開示

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FDA/EMA査察の観点から留意すべき文書例 5/5
文書等

解 説•ALCOA関連•症例報告書中のデータ・評価等を再現できる記録が、タイムリーに残されていること。
検査・評価等の実施者・実施日（修正者・修正日・修正理由）等が適切に記録されていること、など

SourceICH-GCPの定義に基づくSource Documentsとしてチェックされる
Documents、• ICH-GCP: Original documents，data，and records
原資料（定 • J-GCP: 症例報告書等の元となる文書、データ及び記録義）

電子カルテ

電子カルテをSource Documentsとして利用している場合：• アクセス権限が管理されている• 監査証跡がきちんと残るシステムである• バリデートされていることの証拠書類がある（FDA 21 CFR Part 11に準拠している事までは今の所は求められていないようである）

記録の保存 •期間ICH-GCPおよび各国の保管に関する規制を十分に遵守するために、試験終了後15年間程度の保管を規定している場合が多い
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最後に
1. 日本のGCPの原理原則に沿って実施していればFDA/EMA査察は怖くない！！
但し、一切不正行為等がないこと

2. よりスムーズにFDA/EMA査察を終えるようにするには、欧米特有の規制・考え方に関連する資料に留意しておくのが望ましい。
例： FDA査察の場合、Financial Disclosure関連資料が必須とされている試験の場合は漏れがないように注意が必要。

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