ヒトゲノムバリエーション
データベースの開発
東京大学大学院医学系研究科
徳永勝士
共同研究機関東京大医附属病院、国立遺伝学研究所、日立製作所
辻 省次
井ノ上逸郎
小池麻子
©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

目的
目的：
変異・疾患・臨床情報を整理・体系化し、成果・情報を俯瞰可能とすると共に、健常者のゲノム多様性情報を提供する
実施内容：
1.

次世代シークエンサーおよび、その他の解析法（GWASを含む）によって新規発見される多型・変異情報の預け入れと研究者間の情報共有

2. 文献情報を含め過去に産出された疾患感受性、薬剤反応性などに関わる多型・変異情報の収集とDB化
3.

HLAのハプロタイプごとの変異を登録し、HLA遺伝子群の多型と疾患感受性、薬剤過敏症などの関係を俯瞰可能に4. 健常者データについては、phasingやハプロタイプ推定、必要に応じて1000 genome PJデータ, GWAS 健常者データも用いて遺伝子型推定を行い、SNP, in/del, CNVなど各種多型•変異のアリル頻度、ハプロタ
イプ頻度を計算・公開
 効率的な疾患遺伝子の探索に役立てる©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

1

開発データベース

NGSなど
対応DB

GWAS
対応DB

Koike et al. J Hum Genet (2009); BMC Genet (2011)©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

2DBシステムの概要
データアクセス検討委員会
データのカテゴリによるデータ再配布の枠組み
審議

預け入れデータ

必要に応じて解析
データ利用申請

データ利用許可

内部用 Human Variation Database

GWAS-DB**(GWAS, CNV, 健常者SNP)OMICs等外部のデータベース

公開用 Human Variation DB

次世代シークエンサー用
variation DB
Variation DB*(その他の実験手法の結果と文献情報)
GWAS-DB**(GWAS, CNV, 健常者SNP)

疾患・変異・臨床情報の横断検索

Variation DB*(その他の実験手法の結果と文献情報)

疾患・変異・臨床情報の横断検索

次世代シークエンサー用
variation DB

個人を特定できないデータに加工

簡易申請によるデータ利用**:構築済み*:一部構築済み©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

3

標準SNP DB標準 SNP-DB: 健常者のSNPデータ(GWAS チップ用）のデータ
Affy500K 約500検体、Affy6.0 約600検体, Illumina
OMNI-2.5 約420検体
Contents:• 30-250万SNPの遺伝子型頻度、アレル頻度、ハーディーワインバーグ平衡検定値、Call rate等• genotypic test, allelic test, additive risk model,
recessive model, dominant model のP-value, OR, 95%
CI, AICなどの遺伝統計値• SNPのアノテーション

SNPの検索 （アクセッション番号、染色体上の位置、機能、疾患との関連性などで検索可能）©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

検索結果例

4

SNP based GWAS DB
GWAS-DB: GWASデータ
19疾患/28スタディー(内部用DB登録）
17形質 （内部用DB登録)
11疾患/13スタディー (公開データ）

Contents:• 30-100万SNPの遺伝子型頻度、アレル頻度、ハーディー・ワインベルク平衡検定値、Call rate等• P値(2df, 1df), Additive risk model, recessivemodel, dominant model のP-value, OR, 95% CI, AICなどの遺伝統計値• ハプロタイプもしくはSNPの組み合わせに関する疾
患関連性の統計値• SNPのアノテーション

Control SNP-DB: 健常者SNPデータ (GWAS チップ用）
Affy500K 約500検体、Affy6.0 約600検体, Illumina OMNI-2.5 約420検体©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

Koike et al. J Hum Genet (2009)

5

SNP based GWAS DB - 領域表示とepistasis表示

Allelic test
Genotypic test
Additive model
Recessive model
上記モデルのpermutation
多重検定の補正など
gene

exon-intron

色が各モデルに対応

a) 領域情報の表示

Copy number variation

Linkage disequilibrium

Logistic regressionをはじめとしたEpistasisの登録、表示©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

6

SNP based GWAS DB - 比較機能
複数の実験結果の比較
上が1st stage
下が2nd stage

他のデータベースからの呼び出し (DAS)
1st stage
2nd stage
1st stage
2nd stage
1st stage
2nd stage
1st stage
2nd stage

Narcolepsy data view from Ensemble©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

7

標準CNV DB および CNV based GWAS DB
Control CNV DB
健常者 CNV DB 約160検体登録、公開

CNV association DB
Case-control association 5疾患 (内部用)１疾患 （公開データ）

複数の計算手法の結果を比較表示

Case-controlのCNVを比較表示

クラスタリングして類似のCNVをマージ
表示オプションの変更©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

Koike et al. BMC Genet (2011) 8

Human Variation DB

遺伝子検索
疾患検索
領域検索等が可能

遺伝子名,
疾患名でのブラウズ
集団ごとの変異分布の鳥瞰図
疾患ごとの変異分布の鳥瞰図DASとしての図©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

9

Human Variation DB – 領域表示 (1)
遺伝子名何を表示するかは選択可能

P-value
Reference Genome

Domain 情報
Conservation score
miRNA等情報
変異詳細情報Reference情報 （アリル頻度）©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

10

Human Variation DB – 領域表示 (2)Reference genomeは追加可能

Reference genomeのアリル頻度情報©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

11

Human Variation DB – 領域表示 (3)変異のゲノム上の位置、 SNPの種類、アミノ酸置換情
報case-control P値、オッズ比、実験手法、臨床情報等
NGSデータも、文献データも同時に表示©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

12

Human Variation DB - 分布の集団間比較

1000PJ での変異の密度
上段 JPT下段 CEU

疾患関連変異もpopulationの差異が大きく
日本人を中心に体系化したDBが必要©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

13

Human Variation DB – 疾患ごとの変異分布

登録している全ての遺伝子での変異分布©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本ある疾患での変異分布
14Human Variation DB – OMICSデータとの連携
蛋白質総合作用のネットワーク上に疾患情報を投影©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

15

HLA DBHLA DBのコンテンツ
HLAのハプロタイプごとの変異の登録
HLAの多型と疾患感受性、免疫応答性、薬剤過敏症の関係を俯瞰可能に異なるHLA型間での相同性（遺伝子毎）

HLA型間の塩基配列の違い

異なるHLA型間の相同性 （HLA領域全体）©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

16

NGSと文献登録データ
NGS公開データ
健常者：1000 genome data exome 98検体
NGS内部登録データ
健常者： exome 21検体, 68検体、健常者: HLA 1検体, HLA 33検体 (セルライン）
NGS内部登録準備データ
疾患遺伝子：4遺伝子変異（新規）＋2遺伝子変異（既知）文献公開データ
Common disease, 神経変性変異のデータを中心に、13,000変異と付随情報の登録
文献内部データ
14,000変異と付随情報の登録©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

17

NGS 変異データ偽陽性の例
Segmental duplication領域(類似性99%)の偽陽性の例

Readの末端の塩基による偽陽性の例©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

18メタ解析・ポストGWAS解析手法の開発

GWASメタ解析の統計値、蛋白質間相互作用、random walk with restart (RWR)
algorithm、階層的クラスタリング法を用いて、疾患関連候補遺伝子をランキングすると共に、パスウェイの疾患関連機能モジュールを同定する方法を確立©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

19

データ共有方針 （NBDC新方針が公開予定）（統合DBプロジェクト疾患解析DB開発「倫理検討委員会」による方針）
レベル１

頻度データ（遺伝子型、アリル、ハプロタイプ）
SNPおよびCNV統計解析結果

データ
アクセス

ウェブサイトにおいて閲覧可能（公開データ）＊但しデータを大量取得する場合はレベル２と同様の申請が必要

レベル２

個体のCNVデータ、大量のレベル１データ

データ
アクセス

氏名、職名、連絡先、使用目的、e-mailアドレス（原則、所属機関から発行されたアドレス）を記入して申請

レベル３

個体の遺伝子型および生データ（共有データ）（適切な説明・同意が得られていることが前提）

データ
アクセス

データアクセス申請書を提出し許可を受ける、データ使用報告書を提出©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本（統合DBでのデータ共有方針）

20

H24年度の実施計画
次世代シークエンサー、その他の実験による新規多型・変異情報と、文献情報の多型・変異用DB (Human Variation DB）を拡張
 変異情報の表示の充実化、コンテンツの充実化

 Human Variation DBとGWAS-DBとの間での横断検索を実装し、オミックスデータなどと連携させ、知識型DBへ発展 横断検索を実施し、Conservation score, 蛋白質間相互作用データなどと変異情報との連携

NBDCの倫理検討委員会と連携し、データの預け入れ、再配布に関するデー
タアクセス規約を作成
 NBDCが中心となりデータアクセス規約を作成完了

ゲノム支援、新学術、及び、その他の外部機関からの次世代シークエンサーでの多型・変異データ登録, GWAS データ登録のための、広報活動の実施
 学会での呼びかけと、個別に手紙とメールでデータ登録を依頼

受入れデータと公開データからの日本人のreference genomeの計算と公開
 計算し、一部は公開©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

21

H25年度の実施計画
 次世代シークエンサー、その他の実験による新規多型・変異情報と、文献情報の多型・変異用DB (Human Variation DB）の更なる拡張（登録情報・文献情報の充実化、dbGAP/EBIとメタ情報表記の統一、NGSviewerとの連携等）

 Human Variation DBとオミックスデータ等との連携を強化し、変異の表現型への影響を解釈/予想できるような知識型DBへ発展データの預け入れ、再配布に関してNBDCの倫理検討委員会と連携して作成したデータアクセス規約に基づいた運用の開始
 ゲノム支援、新学術、及び、その他の外部機関からの次世代シークエンサーでの多型・変異データ登録, GWAS データ登録のための、広報活動を引き続き実施
 受け入れデータと公開データからの日本人のreference genomeの計算と公開 （検体数を増加させる）©2013徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

22