洛和会病院医学雑誌

原Vol.30：92−97, 2019著

2型糖尿病合併透析例の治療切り分けと評価パラメーター−pp-CPIによる分析−
二条駅前クリニック

西銘圭蔵

洛和会音羽記念病院

齋藤腎臓内科

腎臓内科

和洋・近藤守寛【要旨】
2型糖尿病合併透析者のインスリン治療の要否を決定するパラメーターの本格的な臨床疫学的検討は行われていな
い。今回、自験2型糖尿病合併透析者112例（うち、インスリン使用39例；34.8%）を対象にインスリン有無を目的変数とし、血糖、postprandial-CPI（以下、CPI）、グリコアルブミン（GA）、HbA1c、BMIを説明変数として研究を行った。その結果、インスリン要否に関して、CPIカットオフ値は5.2（AUC 0.8563、感度84.6%、特異度74.0%）であることが判明した。CPIカットオフ値5.2以下症例では64.0%（32/50）がインスリンを使用しており、一方、CPI 5.2超群のインスリン使用率は11.3%（7/62）であった。また、インスリン使用群の最大CPI値は7.6であった。
これらのことから、CPI 5.2以上群のインスリン使用症例に関してはインスリン離脱の可能性があり、DPP-4阻害剤やαグルコシダーゼ阻害剤を重ねながら離脱の検討を要する。さらにはCPI 7.6超症例のインスリン使用者は、基本的に離脱を考慮すべきである。以上の結果に基づき、一例のインスリン離脱例を呈示した。
Key words：2型糖尿病、透析、C-ペプタイド、pp-CPI インスリン離脱【はじめに】

HbA1c、BMIを説明変数とした。ROC曲線における最大C-ペプタイド・インデックス（CPI）は、腎症の合併のYouden index（Y. I.）のCPIをカットオフ値とし、インスない2型糖尿病におけるインスリン要否の指標として用いらリン要否の治療切り分けに用いた。また、治療評価に用いれ、有用であるとされている。感度はpostprandial CPI（pp-たパラメーターの順位をCPIとの相関で検討した。統計処

CPI）が優れているとされる 。しかしながら、2型糖尿病合理にはEXCEL統計2015を用いた。

1）

併透析者におけるpp-CPI（以下CPI）の有用性の臨床疫学【結的検討は行われていない。

果】

今回、激増する2型糖尿病合併透析例のインスリン治療と対象の治療形態は、インスリン±DPP-4I群が39人（34.8%）、評価をtrial and errorではなく、CPIを含めた指標で合理的

DPP-4I±α-GI群が55人（49.1%）、食事療法群が18人（16.1%）にできないか、検討を行った。

であった（表1）。
まず、インスリン有無により2群に分けると、有意差が観【対象と方法】

察された説明変数はCPI（P<0.01）とBMI（P<0.05）であっ自験例の2型糖尿病合併透析者112例（うち、インスリ

た（表2）。
予測できるようにインスリン有群はCPI値が低く、BMIン使用39例；34.8%）を分析対象とした。インスリン有無を目的変数とし、血糖、CPI、グリコアルブミン（GA）、が高かった。

− 92 −

2型糖尿病合併透析例の治療切り分けと評価パラメーター

また、DPP-4I±α-GI群と食事療法群を比較すると、有意差が見られたのはGA（P<0.05）であった（表3）。

−pp-CPIによる分析−

次に、これらのパラメーターをROC曲線に乗せ、インスリン要否の予測能を検討した。最も強い予測能を示したのはCPIであった（図1）。そこで、CPIのROC曲線からイ

表1

治療形態

ンスリン要否のカットオフ値を求めた。カットオフ値は、2型糖尿病合併透析例（N=112）
人％

男／女

果、カットオフ値CPI 5.2（AUC 0.853、感度84.6、特異度インスリン±DPP-4I

3934.8

26／13

DPP-4I±α-GI5549.1

39／1674.0）を求めることができた。陽性尤度比3.3となる。事前

食事療法

1816.1

13／5合112

100.078／34

計数

YOUDEN INDEX最 大 値 のCPI値 と し た（ 図2）。 そ の 結確率34.8%（39/112）から事前オッズ0.53となる。事後オッズ1.75（0.53×3.3）から事後確率63.6%（1.75/2.75）が導かれる。つまり、カットオフ値5.2以下のインスリン使用率は64.0%（32/50）になる。カットオフ値CPI 5.2以下では、イプロフィール

2型糖尿病合併透析者（インスリン有無N=112）

ンスリンを使用せざるを得ない患者が6割は存在することになる。また、カットオフ値CPI 5.2超では、インスリン使用インスリン者11.3%（7/62）ということになる。また、データ上、イン有無症 例 数（男／女）

39（34.8%）（26／13）73（65.2%）（52／21）

年齢67.1±12.571.5±10.9

透析年数

3.8±3.4

5.8±4.5

BMI（kg/㎡）

23.3±4.822.3±3.5

血糖168.7±59.0

146.5±42.3

CPI

3.9±1.8

7.9±3.5HbA1c

7.5±1.7

6.4±0.7GA

24.9±7.3

20.6±3.2

スリン使用者の最大CPIは7.6であった。

1.0
※

0.8

※※

TPF

表20.40.2●二項ロジスティック回帰分析●※；P＜0.05、 ※※；P＜0.01

表30.6

000.20.4

図1

ROC曲線

0.2

0.4
0.6
FPF 偽陽性率

プロフィール

2型糖尿病合併透析者（DPP-4I±α-GI有無

N=73）

0.6
FPF

0.8

1.00.81.0

インスリン有無

DPP-4I±α-GI
無55（75.3%）（39／16）18（24.7%）（13／5）

年齢70.5±11.6

74.6±7.8

透析年数

5.8±3.4

5.6±4.3

BMI（kg/㎡）

22.4±3.8

21.7±2.4

血糖148.7±40.0

139.9±49.5

CPI7.7±3.4

8.4±4.0

HbA1c6.4±0.7

6.3±0.7GA

20.9±3.3

19.7±2.71.0
TPF 真陽性率

有症 例 数（男／女）0.80.60.40.200※

インスリン有無
CPI
最大カットオフ値 TPF
FPF Youden I. オッズ比 感度 特異度（TPF-FPF）
5.2
0.846 0.260
0.586
15.6 84.6％ 74.0％●二項ロジスティック回帰分析●※；P＜0.05

もちろん、GAはDPP-4I±α-GI群が高い値を示した。

図2

ROC曲線

インスリン有無− 93 −

原インスリン有無の切り分けの最適パラメーターがCPIで著MBIであった。

あることがわかったので、CPIを反映する検査値は何か

前述の分析に基づき、2型糖尿病合併透析者でCPI 7.6超症を検討した。そのために、CPIと各パラメーター（血糖、例のインスリン使用者（CPI 11.9）に対し、分析結果に基GA、HbA1c、BMI）の相関関係を検討した（図3、4、5、づき、インスリン離脱を試み、成功した（図7）。この症例は、6）。CPIと最も有意差のある負の相関関係を示したのはGA

長年、基礎および、ボーラスインスリンを使用してきたため、であった。有意差はないものの正の相関関係を示したのは離脱の提案に対してなかなか同意しなかった。約半年間のGlucose（mg/dL）
350GA（％）
60300502504020030150

201001050
00510

図31520025
CPI0510

図4CPI＊Glucose

152025CPICPI＊GA

CPI 5.2以下のインスリン使用率は64.0％（32/50）、CPI 5.2超では11.3％（7/62）。CPI 7.6がインスリン使用者の最高値であった。

HbA1c（％）
14BMI（kg/㎡）
45403530252015105005121086420510

図520181614121086420152025CPICPI＊HbA1c

10

図6152025CPICPI＊BMI

300
250
200
150
10050
2016/10/1
2016/11/1
2016/12/1
2017/1/1
2017/2/1
2017/3/1
2017/4/1
2017/5/1
2017/6/1
2017/7/1
2017/8/1
2017/9/1
2017/10/1
2017/11/1
2017/12/1
2018/1/1
2018/2/1
2018/3/1
2018/4/1

0

図7

症例●▲

pp-CPI 11.90

症例：
インスリングラルギン4単位、インスリンアスパルト10単位、ミグリトール
25mg、pp-CPI 11.9
6カ 月 間 を か け て す べ て 中 止。 以 後 のGA18％以下でコントロールされている。

インスリン中止後、データ推移− 94 −

2型糖尿病合併透析例の治療切り分けと評価パラメーター−pp-CPIによる分析−

説得の後、インスリン離脱に成功し、最終的にはα-GIも中の転換の指標が検討された。食後60分のC-peptideが独立し止した。なお、病歴では少なくとも2回の低血糖性意識障害た予測因子であり、ROC曲線での分析では、転換の分岐点による入院を経験していた。

はC-peptide値 2.9（感度95%、特異度93%）であった。転換成功率は56.5%（39/69）であった。インスリンによる厳格【考察】な治療は、低血糖発作を増やし、予防的な間食で肥満にな

内因性のインスリンと当量であるC-ペプタイドは、インり、死亡率も高かった7）。これにより、合理的な根拠のあスリンと異なり外因性インスリンと区別でき、β細胞の分るインスリン療法から血糖依存性のインクレチン療法への泌機能を知るのに適している。当初、1型糖尿病のインス転換が促進された。以上は、2型糖尿病で腎症を合併しないリン依存度を予測するのに用いられていた。しかし、2型報告例であるが、腎症合併例ないし2型糖尿病合併透析者の糖尿病でもβ細胞の残存量が重要であることがわかり、C-C-ペプタイドのカットオフ値の分析も進められた。慢性腎ペプタイド測定の重要性が増してきた。1型糖尿病と2型糖不全29人、肝硬変10人、筋萎縮症6人および健常人52人の尿病は病因の違いは別として、帰着する本態はβ細胞量のProinsulin/insulin/C-peptideを測定したところ、それらの値減少によるインスリン分泌能の低下である。つまり、糖尿は腎不全、肝硬変、筋萎縮、健常人の順に高かった。その病治療にあたってはC-ペプタイドの測定が必須になってく

理由は、分解の低下による蓄積のみならず、肝臓や筋肉におる1）。ある報告によると、糖尿病でない140人の対象者かけるグリコーゲン貯蔵能の低下に起因するインスリン抵抗性ら、30人が2型糖尿病を発症し、予測能はC-peptide indexが惹起するβ細胞からのC-ペプタイド分泌の亢進が高値の原がinsulinogenic indexより有用でAUC 0.850（95% CI 0.850-因である8）9）。インスリンを使用している2型糖尿病性腎症210.915）であった2）。あるいは、2型糖尿病92人が退院して後、例をリラグルチド単独治療に成功裏に移行する指標が検討さインスリン導入した者を分析したところ、BMI、FPG、C-れ、経口グルコース負荷試験による2時間後ΔCPRが有用でペプタイドは2型糖尿病の将来のインスリン使用の予測因あり、ROC曲線からは、負荷2時間後CPR値 1.95 ng/mLが子であった 。また、100g OGTT負荷時のC-ペプタイド値

成功裏移行の分水嶺であり、76.2%（16/21）の成功率であっが糖尿病患者のβ細胞の初期の障害をみるのに優れている

た10）。2型糖尿病合併透析者35人（インスリン使用者13人）とされ4）、さらに、2型糖尿病のインスリン要否の指標としをLinagliptinへ治療変更したところ、酸化LDLを低下させて24時間尿中C-ペプタイド補正値（UCC）とFasting CPIがる酸化ストレスの低減効果によって、冠動脈疾患を減少さ優れており、UCCとCPIは2型糖尿病患者でのインスリン要せた。この効果は食後血糖の低下および血糖変動幅の縮小

否の判定指標としての有用性はほぼ同等であった。UCCのによると考えられる11）。

3）

カットオフ値は0.45（感度78.5%、特異度69.3%）だが、0.3

これらの報告をまとめると、①腎症のない2型糖尿病のイ以下でインスリンが必要、0.8以上で不要とすると特異度はンスリン導入のfasting CPI 1.0（感度62.0%、特異度81.2%）、90%以上であった。CPIのカットオフ値は1.0（感度62.0%、②腎症のある2型糖尿病のインスリン導入のpp-CPIカットオ

特異度81.2%）だが、0.8以下でインスリンが必要、1.8以上フ値2.02（感度80.8%、特異度63.3%）、③今回の分析で示しで不要とすると特異度は約90%と報告されている5）。2型糖た2型糖尿病合併透析者のインスリン要否カットオフ値pp-尿病 で イ ン ス リ ン が 導 入 さ れ た62.9%（364/579）についCPI 5.2（感度84.6%、特異度74.0%）となる。なお、税所がて、後顧的にインスリン導入の予測因子について検討し報告したようにpp-CPIがインスリン導入の予測能が高い1）。

たところ、食後CPI（PCPRI）が最も優れているのが判明

これは、β細胞へ糖負荷を与え、インスリン分泌残存能をし、カットオフ値2.02（感度80.8%、特異度63.3%）であっ

観ているわけだからfasting CPIより優れているのは当然とた6）。DPP-4阻害剤やGLP-1 analogの登場後は低血糖を避け言えよう。本報告は透析前のCPIを朝食後CPI（pp-CPI）とるため、インスリンからGLP-1 analogへの転換のため、C-みなし、分析を行った。

ペプタイドのカットオフ値を求める研究がなされた。2型糖我々が導き出したCPIカットオフ値5.2以下は、基本的に尿病69例のインスリン使用群からリラグリチド単独療法へインスリン治療を要し、CPIカットオフ値5.2超の患者はイ− 95 −

原著

ンスリンを必要とするのは少なく、CPI 7.6超は、インスリ病32人）のインスリン抵抗性をhyperinslinemic-euglycemic

ン不要と判断できる。これらの判明したCPIカットオフ値

clamp法で分析する一方、健診受診者88,305人からの糖尿病と実際の患者のCPIを突合させ、治療の見直しを合理的に発症を調べた報告がある。それによるとBMI≧23が、イン進めることができる。つまり、インスリン治療対象者の選スリン抵抗性および2型糖尿病の危険因子であった15）。
なお、本研究のlimitationsとして下記の点が挙げられる。

定にCPIカットオフ値5.2を活用することができる。
さて、次に2型糖尿病性合併透析者の治療の評価に適切な①本研究は自験施設の治療実態から分析・帰結したものでパラメーターの吟味に入る。六種のパラメーター（年齢、あり、CPIカットオフポイントは必ずしも一般化普遍化透析歴、BMI、血糖、HbA1c、GA）を取り上げた。いずれできるものではないことは自明である。

も外因性インスリンの存在しないインスリン非使用群にお②β-細胞の疲弊を考慮に入れたCPIの評価間隔に触れ得ないて検討した。結論からいえば、CPIと対応する有意差をかったことである。

示したのは血糖およびGAであった。インスリン使用群（C-しかし、これらは本研究の分析手法によって縦断的研究

ペプタイド+外因性インスリン）はGAとHbA1c、またBMIとして容易に解析できることであり、碩学の成果に期待しの三パラメーターはCPIの多寡に関わらず、ほぼ一定の値たいと考える。

を示す。一方、血糖においてはインスリン使用群の回帰直線は非使用群のそれと同様の傾向示した。これはインスリ【結語】

ンの使用効果は短期的な変動をしめす血糖には反映されに①2型糖尿病合併透析者においては、インスリン要否のCPIカットオフ値は5.2である。今回の分析ではCPI 5.2以下症くいことを示している。
結局、糖尿病合併透析者の血糖コントロール評価の指標

例では64.0%（32/50）がインスリンを使用していた。一方、としてはGAのほうがHbA1cより優れている。治療評価に

CPI 5.2超群のインスリン使用率は11.3%（7/62）と格段

HbA1cを使えば治療効果の過大評価につながるし、それはに低かった。また、インスリン使用群の最大CPI値は7.6

ESAの使用による赤血球産生の早い回転によることが指摘であった。

されている 。

②CPI 5.2超群のインスリン使用症例はインスリンが離脱で12）

さて、糖尿病の分析はβ細胞のインスリン分泌能と同時きる可能性があり、さらにはCPI 7.6超症例のインスリンに、インスリン抵抗性を検討しなければならない。今回、使用者は、離脱を検討すべきであるといえる。

インスリン治療の最も高い予測能因子はpp-CPIであった。

③2型糖尿病合併透析者でCPI 7.6超症例のインスリン使用そのpp-CPIと高い負の相関関係を示したのがGAであり、有者（CPI 11.9）に対し、分析結果に基づき、インスリン意差はないものの正の相関を示したのがBMIであった。文

離脱を試み、成功した。

献的にはメタボリック症候群の体組成パラメーターでインスリン抵抗性(HOMA-IR)と最も相関したのはBMIである13）。

追記すれば、2017年9月1日、条件付きながらセンサー式

日本人男性の冠動脈危険因子（高血圧、高血糖、脂質異常症）

連続血糖測定装置（FGM；Flash glucose monitoring）がとBMIの 関 係 を、 イ ン ス リ ン 抵 抗 性 に つ い て はtwo-step

保険採用された。インスリン製剤とGLP-1受容体作動薬をhyperinsulinemic-euglycemic clamp法、筋肉や肝臓への脂使用中の患者などが対象となり、「血糖自己測定器加算」が

1 H-magnetic resonance spectroscopyを施準用技術料として加算される。2018年5月17日、透析患者に肪沈着については行して調べたところ、BMI 23-25（kg/㎡）の男性は危険因も適応が広げられたが、依然として自己血糖測定（SMBG）

子が一個でもあると筋肉のインスリン抵抗性が存在し、メが前提となっている。円盤式センサーによって24時間、365タボリック症候群があると筋肉と肝臓のインスリン抵抗性日、間質液glucoseが連続自動測定され、アプリケーションが関与する。肝臓への脂肪沈着や肝酵素上昇は、筋肉と肝で平易に可視化できる。患者本人による日常食生活の自発臓のインスリン抵抗性の良い指標であることが報告されてい的改善に資するFGSを、SMBG前提なしかつ円盤式センサーる14）。最近の研究では、日本人58人（2型糖尿病26人、非糖尿を含め保険診療とすることを求めたい。また、その保険対− 96 −

2型糖尿病合併透析例の治療切り分けと評価パラメーター−pp-CPIによる分析−

象者をメタボリック症候群や治療を問わず糖尿病全体に広liraglutide monotherapy from complex insulin therapy

げれば、国民的課題である2型糖尿病合併透析者の激減につin Japanese patients with type 2 diabetes. J Diabetes

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