Apr. 2017

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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125（ 41 ）〈研究報告〉

2002 年〜2014 年に本邦で分離された臨床分離株の vancomycin に対する感受性調査及び後発製剤適正使用推進の取り組み
バンコマイシン研究会
安藤清秀 1）・林訓子 2）・高瀬宏樹 3）・藤本隆則 4）・鈴木圭子 5）・

荻野慎也 6）・吉川大輔 7）・佐谷雅之 8）・園田麻里 9）・
稲澤浩 10）・大島純一 11）・片岡裕史 12）小林化工株式会社信頼性保証本部安全管理部

1）

東和薬品株式会社信頼性保証本部安全管理部

2）

日医工株式会社信頼性保証本部安全管理部

3）

マイラン製薬株式会社安全管理本部

4）

株式会社トライックス安全管理室

5）

光製薬株式会社安全管理部

6）

沢井製薬株式会社信頼性保証本部安全管理部

7）

武田テバファーマ株式会社信頼性保証本部安全性調査部

8）

ホスピーラ・ジャパン株式会社安全管理部

9）

サンド株式会社信頼性保証本部安全管理グループ

10）

ファイザー株式会社市販後調査企画マネジメント部11）

Meiji Seika ファルマ株式会社信頼性保証本部安全管理統括部

12）（2016 年 8 月 5 日受付）
関 東 地 域 を 中 心 と す る 全 国 の 医 療 機 関 で 2002 年〜2014 年 に 臨 床 分 離 さ れ た

Staphylococcus aureus 2,099 株， Streptococcus pneumoniae 1,038 株 及 び Enterococcus
spp. 1,736 株， 2006 年〜2014 年 に 臨 床 分 離 さ れ た Clostridium difﬁcile 450 株 のvancomycin（VCM）に対する感受性を測定し，経年的な感受性推移を評価するとともに，後発 VCM 製剤の販売数量の推移から適正使用状況を検討した。
各種菌種に対する VCM の MIC90 は，メチシリン感性 S. aureus（MSSA）で 1 μg/mL,メチシリン耐性 S. aureus（MRSA）で 1〜2 μg/mL, S. pneumoniae ではペニシリン感性S. pneumoniae（PSSP），ペニシリン中等度耐性 S. pneumoniae（PISP），ペニシリン耐性 S. pneumoniae（PRSP）のいずれでも 0.25〜0.5 μg/mL, Enterococcus spp. で 2〜4 μg/mL, C. difﬁcile で 0.5〜1 μg/mL であり，いずれの菌種も VCM に対する感受性に経年的な変化は認められず，VCM は良好な抗菌力を維持していることが確認された。
後発 VCM 製剤の販売数量は 2002 年の注射剤発売後から次第に増加したが，急激126（ 42 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Apr. 2017な増加は認められなかった。
本邦では米国のような後発製剤の発売開始による急激な使用量の増加及びそれに伴う耐性菌の蔓延は見られず，適正使用が図られているものと考えられる。しかし，バンコマイシン耐性 Enterococcus（VRE）感染症の散発的な発生や現時点では報告がないもののバンコマイシン耐性 S. aureus（VRSA）感染症に備え，さらには海外からの VCM 耐性菌の流入・蔓延を監視する観点からも継続した適正使用推進の取り組みが不可欠と考える。

感染症が報告 5）されるに至り，本剤に対する耐性

I. はじめに菌の増加や感受性の低下がますます懸念されている。本邦では VRSA の報告は無いものの，1996 年

グ リ コ ペ プ チ ド 系 抗 菌 薬 で あ る vancomycinにバンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌（VCM）は，1956 年に Streptomyces orientalis の培 （VISA）の臨床分離が報告され 6），さらに，同年養ろ液中に発見された物質で，グラム陽性菌に対VRE が検出され 7），以後散発的に VRE 感染症がして強い抗菌力を有している。

報告されている。

本邦では 1981 年 5 月に散剤が経口用製剤とし欧州での耐性菌の増加は，本剤と同系統の家畜て 承 認 さ れ ，骨 髄 移 植 時 の 消 化 管 内 殺 菌， 用抗菌薬アボパルシンの使用とも絡めて議論され
1）

Clostridium difﬁcile による偽膜性腸炎及び MRSAているが，アボパルシンが使用されていない米国腸炎に対して使用されている。注射用製剤は 1991

での耐性菌の発現状況から，後発製剤を含むバン

年 10 月に承認され 2），メチシリン耐性黄色ブドウコマイシン製剤の総使用量の急激な増加と密接に球菌（MRSA）感染症，ペニシリン耐性肺炎球菌関係すると考えられている 8，9）。

（PRSP）感染症，メチシリン耐性コアグラーゼ陰

バンコマイシン後発製剤は，本邦では 2002 年 3性ブドウ球菌（MRCNS）感染症及び MRSA 又は月に注射剤が，また 2006 年 3 月には散剤が承認さMRCNS 感染症が疑われる発熱性好中球減少症にれている。先発製剤同様の承認条件が付与されて使用されている。1999 年 3 月に薬事法の規定によいるが，安価な後発製剤の普及に伴い総使用量がり注射剤に承認条件が付与されたことに伴い，散増加し，バンコマイシン耐性菌の増加が懸念され剤についても再評価申請の後，2001 年 8 月に承認ていた。これに対し，後発製剤の製造販売後にお条件が付与され，現在どちらの製剤も感受性調査

ける副作用発生状況，感受性の変動状況，耐性菌を含む市販後調査の実施，収集した情報の医療機の発現状況等に関する Up to Date な情報の収集及関への提供及び安全性定期報告に準じた厚生労働

び適正な評価を行い，医療関係者等へ提供するこ省への報告が義務付けられている。とにより，厚生労働省の医薬品の適正使用の推進

一方，1986 年にフランス，イギリスで相次いでバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）が分離

さ3，4）に協力するために，同省からの依頼に基づき財団法人日本抗生物質学術協議会（現公益財団法人

れて以来，VRE は欧米では院内感染菌として問題日本感染症医薬品協会）に後発製剤の製造・販売となっている。さらに，2002 年には米国で世界初に関わる企業からなるバンコマイシン研究会が設のバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（VRSA） 置された。今回我々はこれまでの取り組みである

Apr. 2017

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae,

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127（ 43 ）4. 販売数量の算出

Enterococcus spp. 及び C. difﬁcile の経年的な感受

後発 VCM 製剤の販売数量は，販売開始後から性調査及び本邦における後発製剤の販売数量の監年度ごと，剤形別に，製造・販売各社の販売実績視結果をまとめ報告する。

から集計・算出した。

II. 材料と方法
1. 使用薬剤

III. 結果
1. MSSA

Vancomycin（VCM），oxacillin（MPIPC, S. aureus

MSSA（663 株）に対する VCM の MIC90 は，全のみ），benzylpenicillin（PCG），erythromycin（EM,調 査 期 間 を 通 じ て 1 μg/mL，感 性 率 は 100% で

C. difﬁcile のみ）を使用した。

あった（Table 1）。

2. 使用菌株

2. MRSA

関東地 域を中心とする全国 10 地 域（北 海道，MRSA （1,436 株）に 対 す る VCM の MIC90 は

東北，関東，甲信越，中部，北陸，近畿，中国，四2003 年及び 2008 年は 2 μg/mL であったが，これ国，九州）の医療機関からの各種感染症患者検体よら以外の調査期間では 1 μg/mL であった（Tableり分離されたメチシリン感性 Staphylococcus aureus1）。感性率は全調査期間を通じて 100% であった。

（MSSA），メ チ シ リ ン 耐 性 S. aureus （MRSA），Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. 及びClostridium difﬁcile を使用した。各使用菌株は保存3. S. pneumoniae
調査期間ごとのペニシリン感性 S. pneumoniae

液（スキムミルク）中にて−70°C 以下で保存し，株 （PSSP: PCG の MIC ≤0.06 μg/mL），ペニシリン中式会社 LSI メディエンスにて再同定後，使用薬剤に等度耐性 S. pneumoniae（PISP: PCG の MIC 0.12〜対する感受性を測定した。

1 μg/mL），ペニシリン耐性 S. pneumoniae（PRSP:PCG の MIC ≥2 μg/mL）の分離頻度を Fig. 1 に示

3. 感受性測定方法

す。PRSP の分離率は 12.2%〜34.2% で推移してい感受性測定は Clinical and Laboratory Standards

Institute（CLSI）

10〜12）に準じてフローズンプレーたが，全調査期間において PRSP の分離頻度の傾向に顕著な違いは認められなかった。

ト（栄研化学，東京）を用いた微量液体希釈法 （1）PSSPにより実施し，菌の発育が認められない最小のPSSP（408 株）に対する VCM の MIC90 は，全薬 剤 濃 度 を 最 小 発 育 阻 止 濃 度（MIC）と し た。 調査期間を通じて 0.5 μg/mL，感性率は 100% で各菌種の抗菌薬感受性率は，CLSI M100-S2413）のあった（Table 2）。

定めるブレイクポイントに準拠して判定した。 （2）PISP

CLSI M100-S24 に記載のない抗菌薬に関しては，

PISP（405 株）に対する VCM の MIC90 は，2002

European Committee on Antimicrobial Susceptibility

年は 0.25 μg/mL であったが，これ以外の調査期間Testing（EUCAST） または類似薬のブレイクポイ

は 0.5 μg/mL であった。感性率は全調査期間を通ントに基づき算出した。

じ 100% であった（Table 2）。

14）

Table 1. Antimicrobial activity of vancomycin and other antimicrobial agents against Staphylococcus aureus classiﬁed by oxacillin
susceptibility

128（ 44 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
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Apr. 2017Table 1. Continued

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129（ 45 ）130（ 46 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Apr. 2017

Fig. 1. Phenotype patterns classified by benzylpenicillin susceptibility in Streptococcus
pneumoniae（3）PRSPで は 0.5 μg/mL で あ っ た（Table 5）。PCG, EM のPRSP（225 株）に対する VCM の MIC90 は，全MIC90 は，全調査期間を通じてそれぞれ 4 μg/mL,調査期間を通じて 0.5 μg/mL，感性率は 100% で＞128 μg/mL であった。VCM に対する感性率はあった（Table 2）。

100% であった。PCG に対しては 2.2〜21.7% の菌
株 が 感 性 で あ っ た が， EM に 対 し て は 71.7〜

4. Enterococcus spp.

83.3% の菌株が耐性であった。

Enterococcus spp.（1,736 株）に対する VCM のMIC90 は 2007 年に 4 μg/mL を示したが，他の調査期間は 2 μg/mL であった（Table 3）。感性率は 2007年（98.5%）を除き 100% であった。

6. 後発 VCM 製剤の販売数量後発製剤の剤形ごとの販売数量を示した（Table6）。注射剤の販売数量は 2014 年は 1,996 kg であっ2010 年からの最近 3 回の調査において収集した

たが，2010 年以降の販売数量は緩やかに増加してEnterococcus spp. の う ち， Enterococcus faecium

いた。散剤の販売数量は 2011 年は 518 kg であっ（119 株）及び Enterococcus faecalis（450 株）に対たが，以後は若干の減少傾向を示した。

す る VCM の MIC90 は そ れ ぞ れ 1 μg/mL, 2 μg/mL

IV. 考察であった（Table 4）。E. faecium の VCM に対する感性率は全調査期間を通じて 100% であったが，PCG に対する感性率は 0〜14.3% であった。一方，後発 VCM 製剤の発売に伴い，2002 年から 10 年

E. faecalis の感性率は VCM, PCG ともに全調査期

以 上 に 亘 り，そ の 適 応 菌 種 で あ る S. aureus, S.

間を通じて 100% であった。

pneumoniae 及び C. difﬁcile，さらに耐性化傾向の確認のために Enterococcus spp. の VCM に対する

5. C. difﬁcile

継続的な感受性調査を行った。その結果，いずれC. difﬁcile（450 株）に対する VCM の MIC90 は， の菌種も VCM に対する感受性は低下していな
2006 年では 1 μg/mL であったが，以後の調査期間かった。

Table 2. Antimicrobial activity of vancomycin and other antimicrobial agents against Streptococcus pneumoniae classified bybenzylpenicillin susceptibility

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70―2
131（ 47 ）132（ 48 ）Table 2. Continued

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

Table 2. Continued

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133（ 49 ）Table 3. Antimicrobial activity of vancomycin and other antimicrobial agents against Enterococcus spp.

134（ 50 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
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Apr. 2017Table 4. Antimicrobial activity of vancomycin and other antimicrobial agents against Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis atrecent 3 periods

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70―2135（ 51 ）

Table 5. Antimicrobial activity of vancomycin and other antimicrobial agents against Clostridium difﬁcile

136（ 52 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
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Apr. 2017

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70―2137（ 53 ）Table 6. Sales volume of generic vancomycin products in Japan

近年，VCM に対する MRSA の感受性が徐々に低下する傾向（MIC creep）が報告あったが，どちらの菌種でも VCM 耐性菌は認めされており， られなかった。また，E. faecalis に対しては PCG16）

低感受性化が懸念されているが，今回の調査ではも良好な抗菌力を示していた。VRE 感染症の発生ブレイクポイントを上回る菌株は検出されなかっ動向 18）によれば，本邦での VRE 感染症の報告数た。また，今回の調査では VCM の MIC が 2 μg/mL

は年間 50 例前後であるが，承認適応のある抗菌を示す MRSA の割合は，本調査期間では，1.7%〜

薬 は linezolid（LZD）及 び quinupristin/dalfopristin

15.4% であったが，血流感染症における原因菌と （QPR/DPR）のみであることを踏まえると，今後して MIC が 2 μg/mL を超える場合には臨床成績が低下するとの報告もあり，継続的に注視してい17）くことが必要と考えられる。

も耐性化傾向及び耐性菌の発生動向に注視する必要があると考える。

C. difﬁcile は VCM に対して良好な感受性を維

今回の調査で VCM は PRSP に対しても良好な持していたが，欧米では強毒株のアウトブレイク抗菌力を維持していることが確認された。PRSPも報告されている 19）。C. difﬁcile 感染症に対する感染症のうち，PRSP 肺炎に対する VCM の使用治療の選択肢を維持するためにも，本邦での耐性は，添付文書の効能・効果に関連する使用上の注化傾向を把握し，本剤の適正使用の推進が引き続意から，アレルギー，薬剤感受性など他剤によるき必要であると考える。

効果が期待できない場合のみとされており，ペニ

我々は，後発 VCM 製剤の販売開始に伴い VCMシリンアレルギー患者での代替薬のひとつと考えの感受性調査を開始し，本剤に対する各種臨床分られる。

離株の耐性化傾向を確認してきたが，併せて適正2010 年から 2014 年の最近 3 回の調査において， 使用推進の観点から後発製剤の販売数量を監視しEnterococcus spp. のうち最も収集菌株数が多かってきた。米国では後発製剤の承認後，使用量が急た の は E. faecalis で あ り，次 い で E. faecium で増し，それに伴い VCM 耐性菌も増加したと考え138（ 54 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSられている 8）ことから，本邦でも同様の懸念があった。本邦における後発製剤の販売数量は，発70―2

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謝辞
本稿の作成にあたり貴重な助言を頂いた公益財売開始後から増加したが，近年は頭打ちになって団法人日本感染症医薬品協会

おり，乱用されるという状況にはなく適正な使用長，研究会会員各社ならびに本研究会事務局に深が図られているものと考えられる。今回，先発製謝致します。

近藤利明前事務局

剤も含めた販売数量の経年的な推移を示すことはできなかったが，2015 年の VCM 製剤の販売数量は 2,698 kg との報告もあり，後発製剤のシェア

20）

引用文献

1）医薬品インタビューフォーム 塩酸バンコマ
イシン散 0.5 g，改訂第 16 版，2015 年 7 月改訂，塩野義製薬株式会社
用量）は急増していないと考えられる。
2）医薬品インタビューフォーム 塩酸バンコマ
本邦の医療機関では，耐性菌発現・増加の防止
イシン点滴静注用 0.5 g，改訂第 13 版，2015 年
及び抗菌薬の適正使用の観点からカルバペネム系
7 月改訂，塩野義製薬株式会社
3）LECLERCQ, R.; E. DERLOT, J. DUVAL, et al.:
抗菌薬，抗 MRSA 薬等の使用制限，さらに抗菌薬
Plasmid-mediated resistance to vancomycin andスチュワードシップ（AST）の導入により適正使
teicoplanin in Enterococcus faecium. N. Engl. J.
用が推進されつつある。また，世界的な薬剤耐性
Med. 319（3）: 157〜161, 1988
菌対策の取り組みとして本邦でも薬剤耐性
4）UTTLEY, A. H.; C. H. COLLINS, J. NAIDOO, et al.:Vancomycin-resistant enterococci. Lancet 331（Antimicrobial resistance: AMR）対策アクション
21）（8575–8576）: 57〜58, 1988
プラン が策定された。我々も企業の立場から，
5）Centers for Disease Control and Prevention.
またバンコマイシン研究会として適正使用の推進
Staphylococcus aureus resistant to vancomycinに向けた継続的な取り組みが必要と考える。
United States, 2002. Morb. Mortal. Wkly. Rep.
51: 565〜567, 2002
6）HIRAMATSU, K.; H. HANAKI, T. INO, et al.:
利益相反自己申告
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
著者 安藤清秀は小林化工株式会社の社員であclinical strain with reduced vancomycinる。著者 林 訓子は東和薬品株式会社の社員でsusceptibility. J. Antimicrob. Chemother. 40:
135〜136, 1997ある。著者 高瀬宏樹は日医工株式会社の社員で）FUJITA, N.; M. YOSHIMURA, T. KOMORI, et al.:7ある。著者 藤本隆則はマイラン製薬株式会社のFirst report of the isolation of high-level
社員である。著者 鈴木圭子は株式会社トライッvancomycin-resistant Enterococcus faecium
クスの社員である。著者 荻野慎也は光製薬株式from a patient in Japan. Antimicrob. Agents
Chemother. 42: 2150, 1998
会社の社員である。著者 吉川大輔は沢井製薬株
8）KIRST, H. A.; D. G. THOMPSON & T. I. NICAS:
式会社の社員である。著者 佐谷雅之は武田テバ
Historical yearly usage of vancomycin.
ファーマ株式会社の社員である。著者 園田麻里
Antimicrob. Agents Chemother. 42: 1303〜
はホスピーラ・ジャパン株式会社の社員である。
1304, 1998
著者 稲澤 浩はサンド株式会社の社員である。 9）WEGENER, H. C.: Historical yearly usage ofglycopeptides for animals and humans: the
著者 大島純一はファイザー株式会社の社員であAmerican-European paradox revisited.
る。著者 片岡裕史は Meiji Seika ファルマ株式会
Antimicrob. Agents Chemother. 42: 3049, 1998
社の社員である。
10）Methods for dilution antimicrobial susceptibility
tests for bacteria that grow aerobically;
は伸長しつつも，VCM 製剤としての総販売量（使Apr. 2017

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

Approved standard—ninth edition （CLSI M07A9, 2012）11） Performance standards for antimicrobial
susceptibility testing of anaerobic bacteria;
informational supplement （CLSI M11-S1,2009）12）Methods for antimicrobial susceptibility testingof anaerobic bacteria; Approved standard—
eighth edition（CLSI M11-A8, 2012）13）Performance standards for antimicrobial
susceptibility testing; twenty-fourth
informational supplement （CLSI M100-S24,2014）14）European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing; Breakpoint tables forinterpretation of MICs and zone diameters
Version 6.0, 201615）KNIGHT, D. R. & T. V. RILEY: Clostridium
difﬁcile clade 5 in Australia: antimicrobial
susceptibility proﬁling of PCR ribotypes ofhuman and animal origin. J. Antimicrob.
Chemother. 71: 2213〜2217, 201670―2139（ 55 ）16）WANG, G.; J. F. HINDLER, K. W. WARD, et al.:Increased vancomycin MICs for Staphylococcus
aureus clinical isolates from a university
hospital during a 5-year period. J. Clin.
Microbiol. 44: 3883〜3886, 200617）TAKESUE, Y.; K. NAKAJIMA, Y. TAKAHASHI, et al.:Clinical characteristics of vancomycin
minimum inhibitory concentration of 2 μg/mL
methicillin-resistant Staphylococcus aureus
strains isolated from patients with bacteremia. J.
Infect. Chemother. 17 : 52〜57, 201118）感 染 症 発 生 動 向 調 査 週 報（http://www.nih.
go.jp/niid/ja/idwr.html）
19）PEPIN, J.; L. VALIQUETTE, M-E. ALARY, et al.:Clostridium difﬁcile-associated diarrhea in aregion of Quebec from 1991 to 2003: achanging pattern of disease severity. CMAJ 171:466〜472, 2004
20）エンサイス株式会社（http://www.encise.co.jp）
21）薬 剤 耐 性（AMR）対 策 ア ク シ ョ ン プ ラ ン（http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou10900000-Kenkoukyoku/0000120769.pdf）

140（ 56 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

70―2Apr. 2017

〈Research Report〉

Surveillance of in vitro susceptibility to vancomycin of clinicalisolates between 2002 and 2014, and appropriate use ofgeneric vancomycin products in Japan
Vancomycin Study Group
KIYOHIDE ANDOH1）, KUNIKO HAYASHI2）, HIROKI TAKASE3）, TAKANORI FUJIMOTO4）,
KEIKO SUZUKI5）, SHINYA OGINO6）, DAISUKE YOSHIKAWA7）, MASAYUKI SATANI8）,MARI SONODA9）, HIROSHI INAZAWA10）, JUNICHI OSHIMA11）, HIROSHI KATAOKA12）
1）

Kobayashi Kako Co., Ltd.
Towa Pharmaceutical Co., Ltd.
3）
Nichi-Iko Pharmaceutical, Co., Ltd.
4）
Mylan Seiyaku Ltd.
5）
Try-X Co., Ltd.
6）
Hikari Pharmaceutical Co., Ltd.
7）
Sawai Pharmaceutical Co., Ltd.
8）
Teva Takeda Pharma Ltd.
9）
Hospira Japan Co., Ltd.
10）
Sandoz K.K.
11）
Pﬁzer Japan Inc.
12）
Meiji Seika Pharma Co., Ltd.
2）

We evaluated the yearly change of in vitro susceptibility to vancomycin（VCM）of clinicallyisolated Staphylococcus aureus（2,099 strains）, Streptococcus pneumoniae（1,038 strains）andEnterococcus spp.（1,736 strains）between 2002 and 2014, and Clostridium difﬁcile（450 strains）
between 2006 and 2014. Furthermore, we also surveyed appropriate use of generic VCM
products by the yearly sales ﬁgures.
The MIC90s of VCM against methicillin-susceptible S. aureus（MSSA）, methicillin-resistant S.
aureus（MRSA）, S. pneumoniae, Enterococcus spp., and C. difﬁcile were 1, 1〜2, 0.25〜0.5, 2〜4
and 0.5〜1 μg/mL, respectively. Yearly change of susceptibility to VCM of these isolates was notobserved, and it was conﬁrmed that the excellent antimicrobial activity was still maintained.
Sales volume of generic VCM products have been increasing gradually from 2002 launched
injectable formulation, thus the radical increase was not observed.
Since the explosive increase in usage and the spread of antimicrobial resistant bacteria
associated with it in The United States were not observed, it is suggested that the appropriate useof VCM has been performed in Japan.
However, it might be essential to perform the appropriate use continuously not only toprepare for occasional infections of vancomycin-resistant Enterococci and vancomycin-resistant
S. aureus which has not been reported yet in Japan, but also to monitor the invasion and thespread of vancomycin-resistant bacteria from overseas.