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27（ 27 ）臨床分離株におけるレスピラトリーキノロンの薬剤感受性調査とモンテカルロシミュレーションによる有効性の評価
小阪直史 1,4）・山田幸司 2,4）・木村武史 2,4）・児玉真衣 2,3,4）・藤友結実子 2,3,4）・
中西雅樹 2,3,4）・小森敏明 2）・四方敬介 1）・藤田直久 2,3,4）
京都府立医科大学附属病院
薬剤部

1）

臨床検査部

2）

感染症科

3）

感染対策部

4）

（2015 年 10 月 21 日受付）
レスピラトリーキノロンは，広域スペクトラムを有する抗菌薬であり，市中感染症を始め院内感染症に幅広く用いられている。しかし，キノロン耐性菌の増加が問題となっている。今回，当施設において臨床分離された 9 菌種について，Garenoxacin（GRNX）， Levoﬂoxacin （LVFX）， Sitaﬂoxacin （STFX）， Moxiﬂoxacin （MFLX）に対する薬剤感受性を調査し，モンテカルロシミュレーションを用いて，これらの細菌に対する Pharmacokinetics-Pharmacodynamics（PK-PD）による有効性の評価を行った。また，腎排泄型である GRNX，LVFX，STFX については，その有効性に対して腎機能が与える影響についても評価した。薬剤感受性調査は，9 菌種（Streptococcus

pneumoniae：15 株，Streptococcus pyogenes：14 株，Streptococcus agalactiae：19 株，
Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus （MSSA）：24 株， Escherichia coli：35
株， Haemophilus inﬂuenzae：17 株， Klebsiella pneumoniae：14 株， Pseudomonas

aeruginosa：31 株，Moraxella catarrhalis：11 株）で行った。LVFX は最もグラム陽性球菌に対して耐性化しており，S. pneumoniae，S. pyogenes，S. agalactiae，MSSA のMIC90 は，それぞれ 2，16，＞16，8 μg/mL であった。グラム陰性桿菌では，E. coli の感受性が低下しており，GRNX，LVFX，STFX，MFLX の MIC90 は，それぞれ＞16，

16，1，16 μg/mL であった。キノロン系抗菌薬における有効性の指標となる PK-PD パ
ラメーター（ f ・AUC/MIC）を用いて各レスピラトリーキノロンのターゲット値達成率をシミュレーションしたところ，S. pneumoniae については 86.9〜100% の高い達成率を示したが，E. coli では 52.1〜66.2% と低値となった。また，クレアチニンクリア
ランス（CLcr）の上昇により，S. pneumoniae，S. pyogenes，S. agalactiae に対する

LVFX の有効性は低下傾向を示し，MSSA については LVFX と STFX の両剤で低下傾向を示した。これらのことから，同一菌種であっても各レスピラトリーキノロンにおける薬剤感受性分布は異なり，その期待される有効性についても薬剤間で異なる可能性が示唆された。また，腎排泄型の 3 剤（GRNX, LVFX, STFX）においても，患者28（ 28 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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腎機能から受ける影響が異なることが示唆された。レスピラトリーキノロンの投与においては，地域の感受性サーベイランスや患者背景による薬物動態的特徴を考慮した選択が望まれる。

レスピラトリーキノロンは，従来のキノロン系

慮 す る 必 要 が あ る 11）。キ ノ ロ ン 系 抗 菌 薬 の抗菌薬が示した緑膿菌等を含むグラム陰性菌へのPK-PD パラメーターとしては，f・AUC/MIC，f・

抗菌スペクトラムに加えて，呼吸器感染症の起炎

Cmax/MIC が知られており，その臨床効果や耐性菌となる肺炎球菌等のグラム陽性菌への抗菌力を菌選択との相関が報告されている。キノロン系抗兼ね備えた特徴を有する抗菌薬である。現在， 菌薬の有効性の指標となる PK-PD ターゲット値

1,2）

レ ス ピ ラ ト リ ー キ ノ ロ ン と し て Levoﬂoxacin

としては，f・AUC/MIC 値が用いられ，肺炎球菌（LVFX）， Moxifloxacin （MFLX）， Garenoxacinなどの連鎖球菌では 30 以上，黄色ブドウ球菌で（GRNX）及び Sitaﬂoxacin（STFX）が臨床使用さは 100 以上，また，グラム陰性菌では 120 以上がれているが，そのなかでも MFLX，GRNX，STFX必要とされている 12）。レスピラトリーキノロンにの 3 剤は，Prevotella 属や Fusobacterium 属など嫌おける薬物動態の特徴としては，LVFX，GRNX，気性菌への抗菌スペクトラムも併せ持つ。これら

STFX が腎排泄型，MFLX が肝・胆道排泄型に分の特徴から呼吸器感染症のみならず，頭頸部，皮類される。腎排泄型の薬剤では，腎クリアランス

膚軟部，泌尿器領域を始め，様々な臓器・部位での低下があれば血中濃度が上昇するため，用量調。一方，キノ節により濃度依存的な副作用出現を防止する必要

ロン耐性の大腸菌や肺炎球菌の出現，また，キノがある。その一方で，腎クリアランスが非常に高ロン剤間での交差耐性など，耐性菌出現が問題とい 場 合 に は，体 内 の 薬 物 濃 度 が 維 持 で き ず，なっている 6〜8）。2014 年の厚生労働省院内感染対

PK-PD ターゲット値に達成することが困難とな策サーベイランス（JANIS）において，キノロン

る恐れもある。

の感染症に広く使用されている

3〜5）

耐性大腸菌が分離された医療機関の割合は参加

今回，呼吸器，耳鼻咽喉，泌尿器領域感染症に897 施設中の 95.4%（856 施設）に及び，分離されおける起炎菌について，各レスピラトリーキノロ

た大腸菌のうちの 36.1%，緑膿菌の 13.1%，肺炎球

ンに対する臨床分離株の感受性を調査した。ま菌（髄液検体以外）の 3.4% でキノロン耐性が報告

た，モンテカルロシミュレーション（Monte Carlo

されている 。これらのことから，地域におけるキ

simulation; MCS）を用いて，仮想母集団における

9）ノロン系抗菌薬感受性の動向を調査することは， PK パラメーターの分布と調査で得られた MIC 値
適切な抗菌薬を選択する上で重要な要素となる。

の分布から PK-PD による有効性の評価を行った。

Pharmacokinetics-Pharmacodynamics （PK-PD） さらに，腎機能の違いによる PK-PD ターゲット
理論は，有効性の確保や副作用の軽減，また耐性値達成率への影響も併せて評価した。

化防止の観点から，抗菌薬の最適な用法・用量の材料及び方法設定に用いられている 10）。抗菌薬の PK-PD 理論
では，抗菌活性を示すのは血漿蛋白と結合していない遊離体（ f ）であることから，薬物の有効性を評価するためには，薬剤の血漿蛋白結合率を考

1. 使用菌株
京 都 府 立 医 科 大 学 附 属 病 院 に お い て 2012 年

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2 月から 6 月の間に臨床検体より分離されたグラて AUC を Dose×F/CL で算出した。各薬剤の効果

ム 陽 性 球 菌 4 菌 種（Streptococcus pneumoniae 15は血漿中の遊離体薬物濃度に依存するものとし

株， Streptococcus pyogenes 14 株， Streptococcusて，GRNX，LVFX，STFX，MFLX の血漿蛋白結agalactiae 19 株 ， Methicillin-susceptible

合率をそれぞれ，75%19），30%20），39%16）およびStaphylococcus aureus（MSSA）24 株），グラム陰50%21）から f（非血漿蛋白結合率：%）を算出し性桿菌 4 菌種（Escherichia coli 35 株，Haemophilusて PK-PD 解析に用いた。各薬剤の用法用量は，本

inﬂuenzae 17 株， Klebsiella pneumoniae 14 株， 邦の添付文書に準じて GRNX と MFLX は 400 mg
Pseudomonas aeruginosa 31 株），グラム陰性球菌

を 1 日 1 回投与，LVFX は 500 mg を 1 日 1 回投与，

1 菌 種（Moraxella catarrhalis 11 株）を 対 象 と し

STFX は 100 mg を 1 日 1 回投与とした。PK-PD パ

た。基質拡張型 βラクタマーゼ（ESBL）産生株は

ラ メ ー タ ー は， f・AUC0–24h/MIC（f×dose/CLcr/

E. coli のみであり，35 株のうち 4 株であった。

MIC）により各菌種におけるターゲット値の達成率を算出し有効性を検討した。ターゲット値はグ

2. 薬剤感受性試験

ラム陽性菌に対しては 30 以上，MSSA では 100 以

最小発育阻止濃度（MIC）の測定は，Clinical

上，グラム陰性桿菌では 125 以上とした 12）。

and Laboratory Standards Institute（CLSI）の微量

次に，腎機能による PK-PD ターゲット値達成。測定薬剤は，レス率の影響を検討するため，CLcr を 20 から 140 mL/

液体希釈法に準じて行った13）

ピ ラ ト リ ー キ ノ ロ ン と し て GRNX， LVFX， min まで変動させ，各レスピラトリーキノロンにMFLX，STFX の 4 剤を用いた。薬剤感受性の比較

おけるターゲット値達成率を MCS より算出した。

として，MIC50，MIC90 を算出した。測定濃度は， MFLX については，CLcr を含む共変量モデルとすべての薬剤で 0.015〜＞16 μg/mL の 12 段階としして構築されていないため，今回の検討からは除

た。

外した。

結

3. モンテカルロシミュレーション

果対象とした臨床分離株に対する臨床効果の有効性を予測するため，PK-PD 理論によるモンテカル

1. レスピラトリーキノロンの薬剤感受性結果

ロシミュレーション（MCS）を用いた解析を行っ臨床分離株における各レスピラトリーキノロン

た。MCS には，Oracle Crystal Ball （構造計画研の薬剤感受性結果を示した（表 2）。S. pneumoniae

究所株式会社：東京）を使用した。各薬剤におけの MIC50/MIC90 は，GRNX と STFX が 最 も 低 く，る健常成人と感染症患者の薬物動態パラメーター

両 剤 と も に 0.03/0.06 μg/mL で あ っ た。次 い でを既報 14〜18）より推定し（表 1），モンテカルロシ

MFLX の 0.12/0.25 μg/mL， LVFX の 1/2 μg/mL でミュレーション法により経口クリアランス（CL/あった。S. pyogenes では STFX の抗菌力が最も強F）の確立分布に対数正規分布を仮定し 5,000 例の

く 0.03/0.06 μg/mL，次いで GRNX の 0.06/0.25 μg/

薬物動態パラメーターを発生させた。クレアチニ

mL であった。S. agalactiae においても STFX の抗ンクリアランス（CLcr）は，母集団解析を行った

菌力が最も強く 0.06/0.5 μg/mL，次いで GRNX の際 の 平 均 値 を 使 用 し た。TANIGAWARA ら

では0.06/2 μg/mL であった。MSSA の MIC50/MIC90 は，

STFX の CLcr が不明であったため，75 mL/min とSTFX で 0.03/0.25 μg/mL，GRNX で 0.03/1 μg/mL，仮定した。得られた薬物動態パラメーターを用い

MFLX で 0.06/2 μg/mL で あ っ た。 LVFX の MIC®

16）

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表 1. 調査に用いたレスピラトリーキノロンの母集団と薬物動態パラメーター

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表 2. レスピラトリーキノロンの薬剤感受性結果

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31（ 31 ）32（ 32 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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は， S. pyogenes， S. agalactiae， MSSA で 高 値 とリーキノロンについて，各菌種における PK-PD

なっており，MIC90 でそれぞれ 16 μg/mL，＞16 μg/

ターゲット値（グラム陽性菌に対しては 30 以上，mL，8 μg/mL であった。グラム陰性桿菌では，いMSSA では 100 以上，グラム陰性桿菌では 125 以

ず れ の 薬 剤 で も K. pneumoniae， H. inﬂuenzae の上）の達成率を示した（図 1）。GRNX，LVFX，

MIC は 低 値 で あ っ た が， E. coli の MIC90 は， STFX，MFLX の達成率はそれぞれ，S. pneumoniae
GRNX で＞16 μg/mL，LVFX，MFLX で 16 μg/mL （100%, 86.9%, 100%, 100%），S. pyogenes（93.9%,と高い傾向にあった。P. aeruginosa の MIC90 では， 67.5%, 94.6%, 78.6%）， S. agalactiae （60.5%,

STFX の 0.5 μg/mL が 最 も 低 く，GRNX，LVFX， 47.6%, 59.9%, 58.7%）， MSSA （73.4%, 50.1%,
MFLX で は 4 μg/mL で あ っ た。 M. catarrhalis で76.2%, 70.0%）となり，グラム陽性球菌に対するは，MIC50/MIC90 ともに GRNX と STFX が≤0.015/

効果としては GRNX と STFX が高い達成率を示≤0.015 μg/mL，LVFX と MFLX が 0.12/0.12 μg/mLした。上記 4 菌種における平均達成率は，GRNX，であった。

LVFX， STFX， MFLX の そ れ ぞ れ で， 82.0%，
63.0%，82.7%，76.8% となり，LVFX において最

2. レスピラトリーキノロンの PK-PD ターゲット値達成率

も達成率が低い結果となった。

E. coli では，達成率 66.2% の STFX が最も高く，今回，薬剤感受性検査を行った各レスピラト

次いで 65.7% の GRNX，65.1% の LVFX，最も低図 1. レスピラトリーキノロンの PK-PD ターゲット値達成率
各レスピラトリーキノロンの薬物動態パラメーター（表 1）からモンテカルロシミュレーションにより菌種別の PK-PD
ターゲット値達成率を計算してレーダーチャートに示した

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33（ 33 ）69―1

い MFLX で 52.1% となり，大腸菌に期待される効

20 mL/min で あ っ て も，そ の 達 成 率 は LVFX で果が 6 割以下と低い結果であった。H. inﬂuenzae

69.1%， STFX で 49.6% で あ っ た。M. catarrhalis

で は， STFX の 達 成 率 が 94.7% と 最 も 高 く， では，腎機能が達成率に与える影響は少なく，いGRNX，LVFX，MFLX の達成率は 87.9〜88.9% とずれの薬剤においても 80% 以上のターゲット値

同 程 度 で あ っ た。 K. pneumoniae で は，達 成 率

達 成 率 が 維 持 さ れ た。腎 機 能 障 害 時（CLcr

93% の GRNX が 最 も 高 く，次 い で LVFX の＜50 mL/min）に用いられる投与量（GRNX（200 mg/

92.8%，STFX の 91.7% であったのに対し，MFLX日），STFX（50 mg/ 日），LVFX（250 mg/ 日））につの 達 成 率 が 20.5% と 著 し く 低 値 で あ っ た。 M.

いて検討したところ，GRNX はいずれの菌種に対

catarrhalis は K. pneumoniae と同様の傾向を示し， しても PK-PD ターゲット値達成率への影響はほ
GRNX，STFX，LVFX の達成率はそれぞれ 100%， とんど認めなかった。しかし，LVFX では多くの99%，91% と高かったが，MFLX は 61.2% と低い結菌種において減量による PK-PD ターゲット値達果となった。P. aeruginosa では，いずれのレスピラ成率の低下を認めた。

トリーキノロンにおいても達成率は 6% 以下とな
り，PK-PD ターゲット値を達成できなかった。

3. 腎機能が PK-PD ターゲット値達成率に与える

考察

レスピラトリーキノロンは，その高い抗菌活性影響と安全性により広く処方されているが，その一方

患者腎機能が PK-PD ターゲット値達成率に与でキノロン耐性菌の増加が問題となっている。今える影響について，腎排泄型である GRNX，STFX， 回，経口レスピラトリーキノロン 4 剤（GRNX,LVFX を対象に MCS を用いて検証した（図 2）。腎LVFX, STFX, MFLX）について，臨床分離株の薬機 能 正 常 患 者 に 用 い ら れ る 標 準 用 量（GRNX

剤感受性調査と MCS による有効性の評価を行っ（400 mg/ 日），STFX（100 mg/ 日），LVFX（500 mg/

た結果，同一菌種であっても薬剤間で感受性分布日））について検討を行ったところ，グラム陽性球が異なり，PK-PD による評価においても期待され

菌 （S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae,

る有効性に違いがあることが示唆された。また，

MSSA）では，LVFX が最も腎機能による影響を

腎排泄型の 3 剤（GRNX, LVFX, STFX）の有効性

受け，CLcr が＞80 mL/min の場合，いずれの菌種

は，患者腎機能による影響を受け易い薬剤と影響においても達成率 80% を下回った。一方，最も腎が少ない薬剤があり，それは薬剤間や菌種によっ機能の影響を受けにくい薬剤は GRNX，次いでても異なることが示唆された。

STFX であった。グラム陰性桿菌では，E. coli で今回調査した 9 菌種に対するレスピラトリー

は腎機能が達成率に与える影響は少なかった。H.

キノロンの感受性は，グラム陽性球菌では，S.

inﬂuenzae については，いずれの薬剤も腎機能のpneumoniae に お い て 保 た れ て い た も の の， S.

影響をほとんど受けず 80% 以上のターゲット値

pyogenes と MSSA で は LVFX が，S. agalactiae で達成率を示した。K. pneumoniae は腎機能の影響

は LVFX と MFLX が耐性化傾向にあった。河元は少ない傾向にあったが，CLcr＞120 mL/min にら 22）の報告では，S. pneumoniae に関して 2005 年

おいて STFX では 80% のターゲット値達成率を下から 2007 年に血液培養より分離された肺炎球菌

回 っ た。 P. aeruginosa で は 腎 機 能 低 下 に 伴 い， を対象に，その薬剤感受性とモンテカルロシミュ

LVFX と STFX の 達 成 率 が 上 昇 す る が，CLcr がレーションを用いたレスピラトリーキノロンの有34（ 34 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 2. クレアチニンクリアランスと PK-PD ターゲット値達成率
各レスピラトリーキノロンの薬物動態パラメーター（表 1）を用いて腎機能（クレアチニンクリアランス）を 20〜140 mL/
min まで変動させモンテカルロシミュレーションにより菌種別の PK-PD ターゲット値達成率を計算した。解析に用いたレ
スピラトリーキノロンの投与量は，● GRNX（400 mg×1 回 / 日），○ GRNX（200 mg×1 回 / 日），▲ STFX（100 mg×1
回 / 日），△ STFX（50 mg×1 回 / 日），■ LVFX（500 mg×1 回 / 日），□ LVFX（250 mg×1 回 / 日）とした

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35（ 35 ）図 2. 続き

効性評価を行っている。薬剤感受性を比較する

株やマクロライド耐性株が多いことを報告しておと，GRNX，LVFX，MFLX の MIC90 は，そ れ ぞり，今後，キノロン以外の系統についても感受性

れ 0.125，1，0.125 μg/mL と，我々の結果と比較しサーベイランスを実施していく必要があると考えていずれも 1 管差違いであった。また，MCS による。グ ラ ム 陰 性 桿 菌 で は， K. pneumoniae， H.

る有効性の検討では，GRNX（400 mg×1 回 / 日） inﬂuenzae， M. catarrhalis の MIC50 と MIC90 間 でおよび MFLX（400 mg×1 回 / 日）で PK-PD ターの差は小さかったが，E. coli では大きな開きがゲット値達成率は 100%，LVFX（500 mg×1 回 /あった。近年，キノロン耐性を持った ESBL 産生日）で 84.8% で あ り，我 々 が 得 ら れ た 結 果

大腸菌が増加していることから 24），今後，さらな（GRNX：100%, MFLX：100%, LVFX：86.9%） るキノロンの耐性化も懸念される。
と同等であった。2014 年 JANIS においても，キノ

細菌性肺炎の主な起炎菌には，S. pneumoniae，

ロン耐性肺炎球菌の割合は 3.4% と低い分離率でH. inﬂuenzae，M. catarrhalis，K. pneumoniae，ま推移している 。これらのことから，肺炎球菌にた，血行性として Staphylococcus aureus が知られ対するレスピラトリーキノロンの有効性は維持さている 25）。今回，S. pneumoniae に対する MCS にれていることが示唆されたが，引き続き今後の耐よる有効性の評価では，GRNX，STFX，MFLX に

9）

性化動向に注意が必要である。KIMURA ら

23）

は， おいて 100% のターゲット値達成率を示したが，ペニシリン耐性の S. agalactiae は，キノロン耐性

比較して LVFX では 86.9% と低い傾向にあった。

36（ 36 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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3 学会合同感受性サーベイランス 201026）での S.

ターゲット値達成率で 70% を下回っていること

pneumoniae の感受性率は，我々の調査結果と類から，尿路感染症に対する経験的治療として，レ似した MIC 分布を示していたことからも，全国的スピラトリーキノロンの選択はより慎重であるべ

な LVFX の有効性低下が懸念される。また，上記

きと考える。

の細菌性肺炎の起炎菌 5 菌種に対するレスピラト

レスピラトリーキノロンの有効性に対する腎機

リーキノロンの有効性は，いずれのレスピラト

能の影響を検討したところ，患者腎機能がグラム

リーキノロンにおいても 90% 以上の臨床効果が陽性球菌の有効性に影響を与える可能性が大きい

期 待 で き る 薬 剤 は 無 か っ た。特 に MFLX の M.

こと，その中でも LVFX が最も影響を受けること

catarrhalis，K. pneumoniae に対する有効性がそれが示唆された。薬物動態に影響を与える因子の一ぞれ，61.2% と 20.5% と低値を示しており，市中つとして，患者体重が挙げられる。特に病的肥満

肺炎における経験的治療の選択肢として十分な効

患者においては，分布容積の増加，肝代謝や腎排果が期待できない可能性が示唆された。同様に， 泄の変動，血漿蛋白結合率の変化が生じるとされ

S. pneumoniae， H. inﬂuenzae， M. catarrhalis は， ている 28）。脂溶性薬物であるレスピラトリーキノ
耳鼻咽喉科領域における成人の急性中耳炎や急性ロンにおいては，分布容積増大による血中・組織

鼻副鼻腔炎の主な起炎菌として知られていること

濃度低下が懸念される。PAI ら 29）は，病的肥満患からも，経験的治療としての MFLX，LVFX の選者 68 例（BMI≧40 kg/m2）に対して LVFX の血中

択は，地域の感受性結果に基づくべきと考える。 濃度測定を行い，ベイジアン法を用いて PK パラ

2008 年 に 施 行 さ れ た 尿 路 感 染 症 の 起 炎 菌（E.

メーターを算出した結果，LVFX 投与量は，実体

coli， Enterococcus faecalis， S. agalactiae， K.

重に基づき用量設定を行うのでは無く，理想体重

pneumoniae，P. aeruginosa 等）に関する国内サーを用いた推定 CLcr に基づき設定されるべきであ

ベイランスでは，E. coli のキノロン感受性率は， ると報告している。LUQUE ら 30）は，病的肥満患者
急性単純性膀胱炎由来の株では 90% 以上で感性 （179 kg, BMI: 56.2 kg/m2, CLcr: 78 mL/min）に 対が保たれていたが，複雑性膀胱炎由来の株では感して LVFX を 1 日 2 回 750 mg を点滴静注で投与し性率が 67.5〜86.9% と耐性化傾向にあったと報告

たケースレポートにおいて，LVFX に対する用量。我々の調査においても，E. coli の調節は不要と報告している。同様に MFLX の検討

PK-PD ターゲット値達成率は 52.1〜66.2% と低い

では，患者体重 98〜166 kg（BMI: 43〜58.2 kg/m2）

達成率を示した。また，S. agalactiae のターゲッに対する薬物動態研究において，肥満は MFLX のト値達成率も 47.6〜60.5% と低い値であった。さ

薬物動態に影響を与えず用量調節は不要と述べてらに P. aeruginosa では，0〜5.7% と有効性を期待いる 31）。GRNX の検討においても，体重 60 kg とできる値を示さなかった。JAID/JSC 感染症治療

100 kg の患者比較において，Cmax と AUC は 0.86

ガイド 2014 では，軽度・中等症の尿路感染症へ

倍の低下を認めたとしているが，その程度は少なの経験的治療としてキノロンが第一選択として推いとして 1 日 1 回 400 mg の用量変更は不要として奨されているが，地域の単純性尿路感染症分離 E.

いる 14）。これらの報告より，患者体重に基づくレcoli のキノロン耐性率が 20% 以上の場合，およびスピラトリーキノロンの用量調節の必要性は少な患者に 6 ヶ月以内の抗菌薬投与履歴がある場合にいものと推察される。

されている

27）

は第二選択薬への変更が推奨されている。今回の腎排泄型の薬剤では副作用の出現を防止するた調査では，いずれのキノロンにおいても PK-PD

め，腎機能に応じた用量調節が必要である。CKD

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37（ 37 ）診療ガイド 201232）では，レスピラトリーキノロする」の観点からも，レスピラトリーキノロンをンの腎機能による用法用量調節の目安として処方する際には，地域の感受性率や個々のレスピ

CLcr＜50 mL/min において 1 回投与量の減量や投ラトリーキノロンにおける薬物動態的な特徴を踏

与間隔の延長が推奨されている。STFX では CLcr

まえ，患者背景や抗菌薬投与歴などを参考に必要が 50 mL/min 以下では 1 回 50 mg を 24〜48 時間毎

性を十分に考慮した上での投与が望まれる。

に，LVFX では CLcr が 50〜20 mL/min においては
初回 500 mg，2 日目以降は 250 mg，CLcr が 20 mL/

min 未満で初回 500 mg，3 日目以降に 250 mg を 2

利益相反について利益相反はない。

日に 1 回投与が推奨されている。一方，GRNX では低体重（40 kg）未満かつ CLcr が 30 mL/min 未満の場合のみ 200 mg への減量とされている。今回，腎排泄型薬剤である GRNX，STFX，LVFX に関して減量時の用量でも MCS を行ったが，腎機能低下 時（CLcr＜50 mL/min）に お い て も LVFX のPK-PD ターゲット値達成率低下は他のキノロンよりも著しく，特に CLcr が 50 mL/min 付近での S.

pneumoniae，E. coli に対する達成率は減量前の 6割程度まで低下した。一方，GRNX においては，いずれの菌種においても減量の影響をほとんど受けず安定した PK-PD ターゲット値達成率が得られた。また，GRNX は低体重（40 kg）未満かつ

CLcr が 30 mL/min 未満の場合のみ減量が推奨されていることから，他のレスピラトリーキノロンと比較して投与量調節の必要性が少なく，外来診療などで患者腎機能を正確に予測することが難しいケースにおいても安定した有効性が期待できるものと推察される。
本調査の限界点は，単施設における臨床分離株収集であり，サーベイランスとして菌株数が少ないことが挙げられる。今後，地域で連携した薬剤
感受性サーベイランスによる検証が必要と考える。
今回の調査からは，レスピラトリーキノロンであっても細菌に対する薬剤感受性や腎機能による影響に違いがあることが示唆された。Antimicrobial

stewardship が掲げる「抗菌薬の使用による副作用や耐性菌の出現を最小限にし，患者の予後を改善

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40（ 40 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―1

Feb. 2016

Susceptibility of clinically-isolated bacteria strains to respiratory
quinolones and evaluation of antimicrobial agent efﬁcacy byMonte Carlo simulation
TADASHI KOSAKA1,4）, YUKIJI YAMADA2,4）, TAKESHI KIMURA2,4）, MAI KODAMA2,3,4）,
YUMIKO FUJITOMO2,3,4）, MASAKI NAKANISHI2,3,4）, TOSHIAKI KOMORI2）,KEISUKE SHIKATA1）and NAOHISA FUJITA2,3,4）
1）

Department of Pharmacy, 2）Department of Clinical Laboratory,
3）
Division of Infectious Diseases, 4）Department of Infection Control,
Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan
Respiratory quinolones（RQs）are broad-spectrum antimicrobial agents used for the treatmentof a wide variety of community-acquired and nosocomial infections. However, bacterial resistance toquinolones has been on the increase. In this study, we investigated the predicted efﬁcacy of RQs forvarious strains of 9 bacterial species clinically isolated at our university hospital using the Monte
Carlo simulation（MCS）method based on pharmacokinetics/pharmacodynamics modeling. In
addition, the influence of the patientsʼ renal function on the efficacy of RQs was evaluated. We
surveyed antimicrobial susceptibility testing of 9 bacterial species（n＝number of strains）［Streptococcus pneumoniae（n＝15）, Streptococcus pyogenes（n＝14）, Streptococcus agalactiae（n＝19）, methicillin-susceptible Staphylococcus aureus（MSSA）（n＝24）, Escherichia coli（n＝35）, Haemophilus inﬂuenzae（n＝17）, Klebsiella pneumoniae（n＝14）, Pseudomonas aeruginosa（n＝31）, and Moraxella catarrhalis（n＝11）］to 4 RQs［garenoxacin（GRNX）, levofloxacin（LVFX）, sitaﬂoxacin（STFX）, and moxiﬂoxacin（MFLX）］. We found that compared with the other
RQs, Gram-positive cocci was most resistant to LVFX, and that the minimum inhibitory
concentration（MIC90）values for S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, and MSSA were high（2, 16, ＞16, and 8 μg/mL, respectively）. In regard to Gram-negative rods, the susceptibility of E.
coli to RQs was found to be decreased, with the MIC90 values of GRNX, LVFX, STFX, and MFLX
being ＞16, 16, 1, and 16 μg/mL, respectively. MCS revealed that the target attainment rate of thearea under the unbound concentration- time curve divided by the MIC90（ f ・AUC/MIC ratio）,
against S. pneumoniae was 86.9-100%, but against E. coli was low（52.1-66.2%）. The f ・AUC/MIC
target attainment rate of LVFX against S. pneumoniae, S. pyogenes, and S. agalactiae tended todecrease due to increased creatinine clearance, and that of LVFX and STFX against MSSA alsotended to decrease. The ﬁndings of this study suggest that the drug susceptibility distribution of each
RQ varies, even within the same bacterial species, and that the expected efﬁcacy also varies between
the drugs. Moreover, the inﬂuence of the patientʼs renal function on the efﬁcacy differed among the 3
renal excretory drugs （GRNX, LVFX, and STFX）, thus suggesting that the efﬁcacy also differs. In
conclusion, the ﬁndings of this study show that for the administration of RQs, it is desirable to selectagents in consideration of surveyed sensitivity within the population and the pharmacokinetic
characteristics.