この度は､イービーエス株式会社おくすり遺伝⼦検査をご購⼊いただき､誠にありがとうございます。
検査に当たりまして､以下 1 〜 18 までの説明⽂をご確認いただき、 内容を⼗分ご理解･ご納得いただけましたら､下⾯にご署名とその他必須記⼊事項のご記⼊をお願い致します。
1. 検査の⽬的
関節リウマチを治療するための第⼀選択薬 ( ある疾患に対して数ある治療薬のうち､最初に投与するべき治療薬として､厚⽣労働省が承認した薬として､メトトレキサートという薬があります。 この薬は①⾼⽤量必要な⼈と低⽤量で⾜りる⼈､②肝障害や脱⽑､間質性肺炎や⾻髄抑制などの副作⽤が出やすい⼈と出にくい⼈がいることがわかっています（参考資料 1）。 例えば､お酒に強い⼈と弱い⼈がいますが､これらの体質はある酵素の遺伝⼦により決められているのと似ています（参考資料 2）。 メトトレキサートも､個⼈ごとに関節リウマチを抑える必要⽤量が著しく異なり､ある患者様では 8mg/ 週の投与で⼗分効果がある⼀⽅､別の患者では 16mg/ 週の投与でも⼗分な効果が得られない場合があります。 関節リウマチリウマチは進⾏性の病気で、 放置しておくと､関節軟⾻や⾻の破壊が進んでいき､予後が不良となる可能性が⾼まります。 そこで､できるだけ早くそれぞれの患者様の最適な⽤量を⾒つけ､⾻破壊を⾷い⽌めることが予後を良好なものとします。
最近､メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素 (MTHFR) という酵素の遺伝⼦タイプを調べることで､この薬の⽤量の予測､副作⽤のうち､特に肝障害や脱⽑についての副作⽤を予測する検査が開発されました（参考資料 3）。 メトトレキサートの必要⽤量および肝障害や脱⽑などの副作⽤に関連している MTHFR という酵素の遺伝⼦を検査し､最適な⽤量および肝障害や脱⽑などの副作⽤が出やすい体質かどうかを調べます。 これによりあなたに合った⽤量を予測し､できるだけ速やかにメトトレキサートの最適⽤量をみつけることを⽬的としています。 この検査は､あなたに合ったメトトレキサートの⽤量を⾒つけるためにとても重要なものですが､遺伝⼦を調べる検査であるため､あなたに⼗分にご理解していただいてから検査を⾏う必要があります。 また､この検査は､病気になりやすいかどうかの遺伝⼦を調べるものではありません。
2.MTHFR 遺伝⼦多型検査の臨床的意義
メトトレキサート (Methotrexate;MTX) は､関節リウマチ (rheumatoid arthritis;RA) の第⼀選択薬として最もよく使⽤されています。 MTX の抗リウマチ作⽤の発現には､葉酸代謝拮抗作⽤があると考えられており､葉酸代謝の鍵酵素であるメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素 (methylenetetra hydrofolate reductase︔MTHFR) をコードする MTHFR 遺伝⼦に存在する遺伝⼦多型が、 RA 患者の MTX への反応性に影響を及ぼすことが明らかとなっています。 すなわち､MTX による治療を受けた RA 外来患者 106 ⼈について､MTHFR C677T および A1298C 多型と MTX の効果または毒性との関連をレトロスペクティブに評価した研究が⾏われました 1)。 さらに､その後､156 ⼈（C677T）､159 ⼈（A1298C）での再現研究も⾏われました 2)。 その結果 A1298C 多型について C アレルを持つ患者は､持たない患者に⽐べて､MTX 服⽤量が少なく､また､3 カ⽉後の炎症反応（C 反応性タンパクレベルおよび⾚⾎球沈降速度）の改善率が⼤きかったという結果が報告されています。
さらに､C677T 多型は､MTX 毒性と関連があり､副作⽤の発⽣頻度は､T アレルをもたない患者より､持つ患者で多かったという結果が報告されています 1）2)。 その他、 別の研究グループによっても、 MTXによる治療を受けている RA 患者 236 ⼈を対象に C677T SNP が検討され､C677T 多型をもつ患者では肝障害や脱⽑などの有害事象により MTX が中⽌となる症例が多くみられ､C677T SNP がMTX 毒性､特に肝毒性のマーカーになり得ることが報告されました 3)。

3.MTHFR 遺伝⼦多型のプロファイル
MTHFR 遺伝⼦は染⾊体 1p36.3 に位置し､ほぼ 17kb の DNA を含み､11 個のエクソンを有する。
個
有遺伝子多型MTHFR C677T

MTHFR A1298C

RS ナンバーrs1801133

rs1801131

アミノ酸置換Ala222Val

領域

Exon 4

作用 4,5)Glu429Ala

1

Exon 7

この変異により MTHFR の酵素

この変異により酵素活性が低蛋白が熱不安定性となり、酵下する。

素活性が低下するとともに、血漿中ホモシステインレベルの上昇と関係する

アレル頻度6,7)

MTHFR 活性比 5,8)

T アレルの頻度

C アレルの頻度

日本人0.41

日本人0.22

白人0.34白人

0.32

野生型(C/C)の活性に対し、ヘ野生型(A/A)の活性に対し、変テロ型(C/T)は約 60％の活異型ホモ(C/C)は約 30％の活性、変異型ホモ(T/T)は約性を有する。

30％の活性を有する。

1.MTHFR 遺伝⼦内の 2 か所の遺伝⼦多型検査（1）MTHFR A1298C 検査
MTHFR A1298C の検査では、 メトトレキサートの最終⽤量（次第に⽤量を増やしていって最後にたどりつく量）を予測します。

高用量必要な人
全体((100％％)

40％％

1298A
A/1298A
A の人((66％％)48％％

1298A
A/1298C
C の人((29％％)

28％％

1298C
C/1298C
C の人(
(5％％)

13％％

低用量で足りる人
60％％
52％％

72％％
87％％

※この検査では、 関節リウマチのなりやすさ、 なりにくさはわかりません。

（2）MTHFR C677T 検査

MTHFR C677T の検査では､メトトレキサートによる肝障害 ・ 消化管症状 ・ 疲労感 ・ 脱⽑ ・ ⽪疹等の⽐較的軽微な副作⽤の､起きやすさ、 起きにくさを予測します。 深刻な間質性肺炎や⾻髄抑制の副作⽤は予測できせん。

全体((100％％)

18％％76％％677C
C/677C
C の人((42％％)

12％％

88％％

677C
C/677TT の人((39％％)

30％％

677T
T/677TT の人((19％％)

38％％

70％％
62％％

※この検査では、 関節リウマチのなりやすさ、 なりにくさはわかりません。

参考⽂献
1)Urano W, et al.Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene were associated with both the efficacy and the toxicity of methotrexate used for the treatment of rheumatoid
arthritis, as evidenced by single locus and haplotype analyses. Pharmacogenetics. 2002 Apr;12(3):183-190.
2)Taniguchi A et al. Validation of the associations between single nucleotide polymorphisms or haplotypes and responses to disease-modifying antirheumatic drugsin patients with rheumatoid
arthritis: a proposal for prospective pharmacogenomic study in clinical practice. Pharmacogenet Genomics. 2007 Jun;17(6):383-390
3)van Ede AE, et al. The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: a genetic risk factor for methotrexate-related elevation of liver enzymes in rheumatoid arthritis
patients. Arthritis Rheum. 2001 Nov;44(11):2525-2530.
4)Kang SS, et al. Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase. Am J Hum Genet. 1988 Oct;43(4):414-421.
5)Weisberg I, et al. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity. Mol Genet Metab. 1998 Jul;64(3):169-72.
6)Inoue S, et al. Pharmacogenetic study of methylenetetrahydrofolate reductase and thymidylate synthase in Japanese and assessment of ethnic and gender differences. Pharmacogenomics.
2007 Jan;8(1):41-47.
7)Zetterberg H, et al. Increased frequency of combined methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C mutated alleles in spontaneously aborted embryos. Eur J Hum Genet. 2002
Feb;10(2):113-8.
8)Hashiguchi M, et al. Methotrexate. Jpn J Clin Pharmacol Ther. 2008;39(6):247-253.

4. 検査受託の条件

13. 問い合わせ先 ・ 相談窓⼝

当社は、 以下の場合は､検査の申し込みを受け付けないことができるものとします。
同意書が送付されないとき①当社所定の⽅法により試料が採取、 保存、 または配送されていないとき②試料が検査に適さない状態のとき③他⼈の試料を送付したと疑われるとき④その他当社が不適切と判断したとき試料の劣化等により本検査結果が当社の定める基準に達しない場合は再検査のために試料の再提出をお願いする場合がございます。 本検査に必要な期間は、 当社が試料を受領してから通常２週間です。 但し、 試料の状態、
当社の解析能⼒、 事業の状況等によって変わります。

5. 検査試料の取扱い⽅法
お客様 ( 検査依頼者 ) からご送付された検体は、 お名前や住所などの個⼈を特定できる情報を除いた形に加⼯ ( 連結可能匿名化 ) した上で、 DNA の抽出、 遺伝⼦タイピングを⾏います。 試料の返却のご要望は応じかねます。
同意書は信書にあたります。 郵送による試料の送付においては、 当社の想定外の環境におかれた場合に、 郵送中のトラブルや劣化が起こる可能性があることをご了承ください。

6. 個⼈情報の取り扱い
お客様 ( 検査依頼者 ) の個⼈遺伝情報をインターネットや電話回線と接続していないコンピューターで管理保護いたします。 すべての情報の取扱は、 当社が認証を取得している情報セキュリティの国際認証である ISO27001 の規定により運⽤します。

7. 検査後の検査試料の取り扱い
検査終了後の試料を再検査の⽬的のために⼀定期間保管する場合があります。
検査終了後の試料及び検査結果を連結不可能匿名化にした上で精度管理や品質保証に⽤いることがあります。
研究⽬的に同意された⽅の試料を除き、 ３か⽉間保管の後に廃棄します。
廃棄につきましては、 医療廃棄物として指定業者に引き渡します。

8. 関連書類の取り扱い

遺伝⼦検査に付帯するご提出いただく書類に関しては、 当社規定に基づき、 管理します。

9. 検査結果の取り扱い
検査結果レポートは信書に当たります。 郵便法、 信書法に基づき特定記録郵便にて郵送致します。 郵送中の郵便物の粉失や不着の責任は当社では負いません。

10. 検査結果により予測される不利益や影響
遺伝⼦情報が記載された検査結果レポートを不適切に第三者に開⽰すると、 お客様や⾎縁者等が特定のサービスを受けられないなど、 経済的な不利益を受けたり、 知りたくない情報を知ってしまうなど社会的な苦痛を被ったりするおそれがあります。

11. キャンセル ・ 同意の撤回⽅法
お申し込み後に検査を中⽌されることは可能です。 本書末尾記載のお客様サポートセンターにお申し込みください。
ご提出頂いた試料の検査がすでに検査センターにて終了している場合には返⾦されませんので、 予めご了承下さい。

お客様が、 病気のことや本遺伝⼦検査に関して、 ご不安やご相談がございましたら、 臨床遺伝専⾨医などをご紹介し、遺伝カウンセリングを受けることが可能です。 本書末尾記載のお客様サポートセンターへお申し出ください。

14. 同意の確認
本同意書は本サービスの提供にかかる契約を構成する重要な書⾯になります。 本同意書の写しはお客様ご⾃⾝で保管されるようにお願いしたします。
お客様が同意を撤回された場合は、 本サービスの継続の有無、 申込みの撤回の範囲を確認させて頂いた上で、当該撤回の範囲において試料の破棄を⾏います。

15. 免責事項
・ 本サービスは、 医療⾏為ではありません。 医師その他の専⾨家の指導があるときは当該指導に従ってください。
・ 当社は、 本検査結果その他の本サービスにおいて提供される情報に起因してお客様及び第三者に損害が発⽣した場合でも、 その責を負いません。
・ 当社は以下の事由によりお客様及び第三者に損害が発⽣した場合でも責任を負いません。
◯お客様が本検査を健康状態、 体質、 または疾患の診断を⽬的として利⽤したとき◯お客様が本検査結果その他の本サービスにおいて提供される情報について個⼈的範囲を超えて利⽤したとき◯当社所定の⽅法によらずに試料を採取、 保存、 配送等をされたとき◯配送業者による配送において、 配送業者が当社の想定外の取扱を⾏い、 その結果、 試料の劣化⼜は誤配送等が発⽣したとき◯お客様の責に帰すべき事由によって、 本検査のお申込みの受付ができなかったとき⼜は試料の劣化等により本検査結果が得られなかったとき◯技術及び研究の進展等により、 検査結果その他の本サービスにおいて提供される情報に変更が⽣じたとき◯天災事変その他の不可抗⼒が発⽣し、 検査結果の消失や使⽤不可能な状況に陥ったとき◯本サービスが終了したとき◯本同意書及び本書の変更
・ 当社は、 本同意書及び本書の内容を変更することがあります。 重要な変更については当社の管理するウエブサイトにおいて開⽰します。

16. 準拠法 ・ 管轄裁判所
・ 本同意書及び本書に関する準拠法は⽇本法とします。
・ 本同意書及び本書に関し、 お客様と当社の間で訴訟が⽣じた場合、 広島地⽅裁判所を第⼀審の専属的管轄裁判所とします。

17. 本検査に関するお問い合わせについて
・ 本検査に関するお問い合わせ先は以下のとおりです。
電話︓0120-050-595 平⽇ 午前 10 時から午後 6 時（⼟ ・ ⽇ ・ 祝⽇除く）
・ 倫理審査委員会による審議内容の詳細については弊社 WEB サイト（http://www.e-b-s.co.jp）を御覧ください。

18. 検査結果の報告 ( 本⼈および主治医への報告 )お客様が希望された場合に限り、遺伝⼦検査結果を医療機関に報告させていただきます。

12. 個⼈遺伝情報の開⽰
お客様よりお問い合わせがあった場合は、 情報の開⽰は検査依頼者⾃⾝に⾏い、 電話⼜は⽂書で直接回答致します。
代理⼈や第三者への開⽰は法律に基づき開⽰しなければいけない場合や、 裁判所や警察などの公的機関から法令の定める事務を遂⾏するに⽀障をきたす場合にのみ開⽰します。

MTHFR

8
本検査に同意しますか
医療機関に報告を希望しますか

20 歳未満の⽅は親権者のご署名をお願いいたします。
また、⼩児（15 歳未満）の⽅を対象とする場合は、親権者がご本⼈の同意を得ていることが前提となります。
お申し込みご本⼈が１５歳未満の場合、以下に☑をご記⼊ください。

□本人の同意を確認しました。

本⼈の意思が確認できない場合は､本⼈の利益を代理する⽅が本⼈の代わりに署名してください。

上記にシールが貼られていない場合は､検査をお引き受けできませんので､予めご了承ください。