238（ 12 ）〈原

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―4

Dec. 2021

著〉
製造販売後における造血器悪性腫瘍以外の悪性腫瘍を有する
発熱性好中球減少症に対するゾシン ® の有用性検討―特定使用成績調査の結果から―
小山貴彦 1）・黄錦鴻 2）・坂倉和明 3）

大鵬薬品工業株式会社ファーマコヴィジランス部

1）

大鵬薬品工業株式会社メディカルサポート部

2）

大鵬薬品工業株式会社信頼性保証本部

3）（2021 年 3 月 18 日受付）
ゾシンは，2015 年 6 月に発熱性好中球減少症を適応症として追加承認され，2016
年 2 月から 2019 年 2 月までの期間で本剤の使用実態下での造血器悪性腫瘍以外の悪性腫瘍を有する発熱性好中球減少症患者における安全性及び有効性の検討を目的とした特定使用成績調査を実施した。全国 101 施設において投薬開始時年齢 15 歳以上の患者は 220 例が登録され，安全性は 201 例，有効性は 199 例について検討した。
副作用は 201 例中 19 例（19 件）に認められ，副作用発現率は 9.5%（19/201 例）であった。2 例以上発現した副作用は，下痢が 4.0%（8 例），血中クレアチニン増加が1.0%（2 例）であった。重篤な副作用は肺障害が 1 例認められ，その他の副作用はいずれも非重篤であった。また，Grade 3 の副作用は，高血圧，肺障害，トランスアミ
ナーゼ上昇の各 1 例が認められ，その他の副作用はいずれも Grade 2 以下であった。
使用上の注意から予測できない副作用として高血圧が 1 例認められた。また，転帰はすべての副作用で回復又は軽快した。
本調査の副作用発現状況において，本剤の発熱性好中球減少症の適応症追加承認前に実施した臨床試験の結果，及び既承認適応症を対象に実施した使用成績調査の結果と比較して，造血器悪性腫瘍以外の悪性腫瘍を有する発熱性好中球減少症患者に特異的に発現した副作用がなく，新たな安全性懸念は認められなかった。
また，有効性評価症例で臨床効果が評価された 185 例における有効率は 95.7%（177/185 例）であり，臨床試験及びこれまで実施した使用成績調査の結果と同様であった。
本調査で得られた安全性及び有効性の結果から，造血器悪性腫瘍以外の悪性腫瘍を有する発熱性好中球減少症患者に対して，本剤は，発熱性好中球減少症診療ガイドラ
インにおいて推奨されているエンピリック治療薬として有用であることが確認された。

Dec. 2021

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

背景と目的

74―4

239（ 13 ）方法

ゾシンは広域抗菌スペクトルを有するペニシリ
ン系抗生物質であるピペラシリン（PIPC）と，β-1. 調査対象
本調査では，2016 年 2 月から 2019 年 2 月までをラクタマーゼ阻害剤であるタゾバクタム（TAZ） 登録予定期間として，ゾシン ® 静注用 2.25, 同 4.5
を，TAZ：PIPC の力価比 1 : 8 の割合で配合したまたはゾシン ® 配合点滴静注用バッグ 4.5 を投薬

注射用抗生物質である 1）。ゾシンは 1992 年 7 月にされた造血器悪性腫瘍以外の悪性腫瘍を有する発フランスで初めて承認され，その後 2017 年 9 月現熱性好中球減少症患者（投薬開始時年齢 15 歳以在，118 ヵ国で承認されている。国内では，2008

上）を対象とした。なお，発熱性好中球減少症の

年 7 月に敗血症，肺炎，腎盂腎炎，複雑性膀胱炎

定義は，発熱性好中球減少症診療ガイドラインにを適応症として承認され，2012 年 9 月に腹膜炎， 従い，「①好中球数が 500/µL 未満，または 1000/
腹腔内膿瘍，胆嚢炎，胆管炎，2015 年 6 月に発熱

µL 未満で 48 時間以内に 500/µL 未満に減少する

性好中球減少症，2017 年 5 月には深在性皮膚感染と予測される状態で，かつ②腋窩温 37.5°C 以上症，びらん・潰瘍の二次感染の適応症が承認され （口腔内温 38°C 以上）の発熱を生じた場合」としている。また，ゾシンは，広範な細菌感染症におた 4）。EDC（Electronic Data Capture: 電子的症例

ける治療薬として，国内外の各種の感染症診療ガ

データ収集）システムを用い，中央登録方式で契イドライン，ガイドブック等において，主として約期間内に本剤投薬症例を投薬開始翌日までに登中等症以上の感染症に対する治療薬として推奨さ録することとした。なお，本調査の業務の一部であ。本剤の発熱性好中球減少症の効能

る，医療機関への依頼，契約，進捗管理，データマ

は 66 ヵ国で承認されており，造血器悪性腫瘍患

ネジメント及び EDC システム構築・運用は大正富者における発熱性好中球減少症のほか，それ以外

山医薬品株式会社に，統計解析は富士フイルム富の悪性腫瘍患者における発熱性好中球減少症に対山化学株式会社にそれぞれ委託して実施した。

れている

2〜9）

しても有用性が確認された。

10〜12）

発熱性好中球減少症患者を対象として実施した

2. 調査項目

臨床試験において登録された症例の多くが造血器調査項目は，原疾患（悪性腫瘍），併存症（悪性

悪性腫瘍の患者であり，造血器悪性腫瘍以外の悪腫瘍以外の疾患），MASCC スコア 14）等の患者背性腫瘍患者の症例数は成人 3 例と限られてい景，悪性腫瘍に対する治療歴，本剤治療前の発熱

た 13）。そこで製造販売後において，有効性及び安性好中球減少症に対する抗菌薬治療の有無，本剤

全性の情報を収集する必要があると判断し，本剤の投薬経過，終了・中止理由，併用薬剤，臨床検の造血器悪性腫瘍以外の悪性腫瘍を有する発熱性査，細菌学的検査，血清学的真菌検査，臨床経過，好中球減少症患者における特定使用成績調査を実

臨床効果及び有害事象等とした。なお，MASCC施した。なお，本調査は「医薬品の製造販売後のスコアは，発熱性好中球減少症患者が重症化する調査及び試験の実施の基準に関する省令」（平成危険因子 7 項目のスコアから，21 点以上を低リス

16 年 12 月 20 日厚生労働省令 171 号）に準じて実ク，20 点以下を高リスクとして分類した。

施した。

240（ 14 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―4

Dec. 2021

3. 集計解析方法

無効：上記の有効の基準を認めなかった場合

1）安全性判定不能：効果判定が困難な場合

本剤との因果関係を問わず，本剤投薬中又は投*1：投薬開始前からの体温低下はみられる

薬終了後に発現した医学的に好ましくない又は意が，*2 の条件は満たしていない状態

図しない徴候（自他覚症状，臨床検査値の異常変*2：1 日最高体温が 37.5°C 未満で，かつ投薬開始前から 0.5°C 以上解熱動等），疾病及び症状等を有害事象としたが，本剤の効果不十分による発熱性好中球減少症の悪化は有害事象としないこととした。また，調査担当医

3）解析

師が本剤との因果関係が否定できないと判断した

SAS（Windows 版 Ver.9.2）を用いて，患者背景

事象を副作用とした。有害事象の用語は ICH 国際

別副作用発現状況，患者背景別臨床効果，解熱ま

医薬品用語集（MedDRA/J Ver.21.1）を用い，事での日数等の集計解析を実施した。

象名は基本語（PT）を使用した。最悪 Grade は

結果

CTCAE v4.0-JCOG に基づき判定した。重篤は，ICH E2D ガイドラインの「重篤な有害事象または副作用」の基準に従い，①死亡，②生命を脅かす

1. 調査症例数

もの，③入院／入院期間の延長，④永続的な障症例構成を図 1 に示した。2016 年 2 月から 2019

害・機能不全に陥るもの，⑤先天異常を来すも

年 2 月までに 101 施設より 220 例が登録され，216の，⑥その他の医学的に重要な状態のいずれかを例の調査票を回収した。201 例を安全性評価症例，満たす場合とした。

199 例を有効性評価症例とした。

2）有効性

2. 安全性

総合的な臨床効果は，下記の判定基準に従い， 1）患者背景

3 段階（有効／無効／判定不能）で調査担当医師

安全性評価症例の患者背景を表 1 に示した。

が判定し，有効率は判定不能を分母より除いて算

安全性評価症例 201 例について，原疾患は肺癌出した。細菌学的効果は，調査票に記入された細が 最 も 多 く 23.4% （47/201 例），次 い で 乳 癌 が菌学的検査結果より，5 段階（消失・推定消失／

18.9%（38/201 例），大腸癌が 17.4%（35/201 例），

減少又は一部消失／菌交代／存続／判定不能）で胃癌が 16.9%（34/201 例）であった。併存症を有判定した。また，解熱までの日数は，調査票に記する症例は 70.6%（142/201 例）であり，5 例以上入された体温の推移より，1 日最高体温が 37.5°Cの主な併存症は，高血圧 14.4%（29/201 例），糖尿未満で，かつ投薬開始前から 0.5°C 以上解熱する病 12.4%（25/201 例），慢性閉塞性肺疾患（COPD）

までの日数を算出した。

5.0%（10/201 例），不整脈 3.0%（6/201 例）であっ【総合的な臨床効果の判定基準】

た。投 薬 前 肝 機 能 障 害 を 有 す る 症 例 は 19.4%

有効：投薬開始後 3〜5 日以内に解熱傾向 *1 が（39/201 例），投薬前腎機能障害を有する症例はみられ，投薬を継続しながら 7 日以内に14.9%（30/201 例）であった。MASCC スコア計

*2 した場合で，かつ感染症に伴う徴算結果は低リスクが 62.2%（125/201 例），高リス

解熱候及び症状や検査所見の改善がみられる
場合

クが 37.8%（76/201 例）であった。

Dec. 2021

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―4

241（ 15 ）

図 1. 症例構成

2）投薬状況

おける腎障害の報告は無かった。

投薬状況を表 2 に示した。
なお，他の抗菌薬または抗真菌薬を併用した症
例は 6 例であった。

4）患者背景別の副作用発現状況
患者背景別副作用発現例数及び発現率を表 4 に示した。

3）副作用発現状況

年齢別では，65 歳未満で 5.3%（4/75 例），65 歳

副作用発現状況を表 3 に示した。

以上 75 歳未満で 13.9%（11/79 例），75 歳以上 85 歳

安全性評価症例 201 例中，有害事象は 36 例（55未満で 8.9%（4/45 例），85 歳以上で 0/2 例であっ件）に認められ，そのうち副作用は 19 例（19 件） た。投薬前肝機能障害の有無別では，障害有でであり，副作用発現率は 9.5%（19/201 例）であっ0%（0/39 例），障害無で 11.7%（19/162 例）であった。2 例以上発現した副作用は下痢が 4.0%（8/201

た。MASCC スコアのリスク別では，高リスクで例），血中クレアチニン増加が 1.0%（2/201 例）で11.8%（9/76 例），低リスクで 8.0%（10/125 例）であった。添付文書における使用上の注意から予測あった。

できない副作用として高血圧が 1 例認められた。
重篤な副作用は肺障害が 1 例認められ，その他の

5）重篤な有害事象

副作用はいずれも非重篤であった。また，Grade 3

重篤な有害事象は 201 例中 10 例（14 件）に認めの副作用は，高血圧，肺障害，トランスアミナー

られ，重篤な有害事象発現率は 5.0%（10/201 例）

ゼ上昇の各 1 例が認められ，その他の副作用はいであった。胃癌，骨髄転移，貧血，播種性血管内ずれも Grade 2 以下であった。なお，転帰はすべ

凝固，意識変容状態，心不全，心室細動，肺障害，ての副作用で回復または軽快であった。本調査に

誤嚥性肺炎，肺臓炎，腹水，肝機能異常，死亡，

242（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―4

Dec. 2021

表 1. 患者背景
背景因子

区分

症例数

（%）

安全性評価症例全体

―

201

―

性別

男

124

（61.7）

女

77（38.3）＜65 歳

75（37.3）

65 歳≦ ＜75 歳

79（39.3）

75 歳≦ ＜85 歳

45（22.4）

85 歳≦

2

（1.0）

肺癌

47

（23.4）

乳癌38（18.9）

大腸癌

35（17.4）

胃癌

34（16.9）

食道癌

19

（9.5）

膵臓癌

14

（7.0）

胆道癌

3

（1.5）

前立腺癌

3

（1.5）

頭頸部癌

1

（0.5）

膀胱癌

1

（0.5）

卵巣癌

1

（0.5）

肉腫

1

（0.5）

その他

4

（2.0）

0

73

（36.3）

185（42.3）

2

27（13.4）

3

11

（5.5）

4

5

（2.5）

併存症
（本剤投薬開始時の悪性腫瘍以外の疾患）

無59（29.4）

有142（70.6）

投薬前肝機能障害（医師判断）

無162（80.6）

有39（19.4）

軽度異常

28（13.9）

中等度異常

8

（4.0）

高度異常

3

（1.5）

171

（85.1）

年齢

原疾患

Performance Status（PS）

投薬前腎機能障害（医師判断）

無有医薬品副作用歴

アレルギー歴MASCC スコア計算結果
悪性腫瘍に対する治療（手術歴）
悪性腫瘍に対する治療（抗悪性腫瘍剤治療歴）
悪性腫瘍に対する治療（放射線療法歴）
発熱性好中球減少症に対する前治療

30（14.9）

軽度異常

18

（9.0）

中等度異常

8

（4.0）

高度異常

4

（2.0）

無

186

（92.5）
（7.0）

有

14

不明

1

（0.5）

無

194

（96.5）

有

5

（2.5）

不明

2

（1.0）

125

（62.2）

高リスク

76（37.8）

無140（69.7）

有61（30.3）

無

8

（4.0）

有

193

（96.0）

無190（94.5）

有

11

（5.5）

無

137

（68.2）

有63（31.3）

不明

1

（0.5）

低リスク

Dec. 2021

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

243（ 17 ）74―4

血小板数減少が各 1 例認められ，肺障害を除き， に示した。
有効性評価症例 199 例のうち，判定不能を除く

いずれも本剤との因果関係は否定された。

185 例における有効率は，95.7%（177/185 例）で3. 有効性あった。

1）総合的な臨床効果（患者背景別有効率）

MASCC スコアのリスク別では，高リスクで91.0%（61/67 例），低リスクで 98.3%（116/118 例）

総合的な臨床効果（患者背景別有効率）を表 5であった。なお，他の抗菌薬または抗真菌薬を併表 2. 投薬状況項目

区分

用した症例 6 例はいずれも有効であった。
症例数

（%）

安全性評価症例全体

―

201

―

本剤 1 日最大投薬量＜13.5 g15

（7.5）

13.5 g63（31.3）

18.0 g123（61.2）

1 日≦ ≦4 日

39（19.4）

効果が判定された症例は 3 例あり，消失・推定消5 日≦ ≦7 日

101（50.2）

失，減少又は一部消失，菌交代が各 1 例であった。

8 日≦ ≦14 日

55（27.4）

15 日≦

6

（3.0）

消失・推定消失の 1 例は，Klebsiella pneumoniae

本剤投薬期間2）細菌学的効果
有効性評価症例 199 例のうち，本剤の投薬前後
で血液検体による細菌学的検査が実施され，そのが検出され消失し，総合的な臨床効果は有効で

表 3. 副作用発現状況
重篤性

最悪 Grade ＊＊

転帰

発現症例数
（%）

重篤

非重篤

1

2

3

回復・軽快

未回復

2（1.0%）

0

2

0

2

0

2

0

1（0.5%）
1（0.5%）

0
0

1
1

0
0

1
1

0
0

1
1

0
0

血管障害

1（0.5%）

0

1

0

0

1

1

0

高血圧

1（0.5%）

0

1

0

0

1

1

0

呼吸器，胸郭および縦隔障害

1（0.5%）

1

0

0

0

1

1

0

副作用の種類感染症および寄生虫症
偽膜性大腸炎クロストリジウム性大腸炎＊

肺障害

1（0.5%）

1

0

0

0

1

1

0

胃腸障害

9（4.5%）

0

9

4

5

0

9

0

下痢
腸炎

8（4.0%）
1（0.5%）

0
0

8
1

4
0

4
1

0
0

8
1

0
0

肝胆道系障害1（0.5%）

0

1

1

0

0

1

0

肝機能異常

1（0.5%）

0

1

1

0

0

1

0

1（0.5%）

0

1

0

1

0

1

0

1（0.5%）

0

1

0

1

0

1

0

皮膚および皮下組織障害
紅斑
一般・全身障害および投与部位の状態

1（0.5%）

0

1

0

1

0

1

0

発熱

1（0.5%）

0

1

0

1

0

1

0

臨床検査

3（1.5%）

0

3

1

1

1

3

0

2（1.0%）
1（0.5%）

0
0

2
1

1
0

1
0

0
1

2
1

0
0

血中クレアチニン増加
トランスアミナーゼ上昇
使用上の注意から予測できない事象＊＊
CTCAE v4.0-JCOG に基づいた判定＊

MedDRA/J version（21.1）

244（ 18 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―4

Dec. 2021

表 4. 患者背景別副作用発現例数及び発現率
背景因子

区分

副作用発現割合

対象
症例数

症例数

（ %）

安全性評価症例全体

―

201

19

9.5

性別

男

124

13

10.5

女

77

6

7.8

＜65 歳

75

4

5.3

65 歳≦ ＜75 歳

79

11

13.9

75 歳≦ ＜85 歳

45

4

8.9

85 歳≦

2

0

0.0

肺癌

47

9

19.1

乳癌

38

1

2.6

大腸癌

35

1

2.9

胃癌

34

4

11.8

食道癌

19

2

10.5

膵臓癌

14

1

7.1

胆道癌

3

1

33.3

前立腺癌

3

0

0.0

頭頸部癌

1

0

0.0

膀胱癌

1

0

0.0

卵巣癌

1

0

0.0

肉腫

1

0

0.0

その他

4

0

0.0

0

73

6

8.2

1

85

9

10.6

2

27

1

3.7

3

11

3

27.3

年齢

原疾患

PS

4

5

0

0.0

併存症
（本剤投薬開始時の悪性腫瘍以外の疾患）

無

59

3

5.1

有

142

16

11.3

投薬前肝機能障害（医師判断）

無

162

19

11.7

有

39

0

0.0

軽度異常

28

0

0.0

中等度異常

8

0

0.0

高度異常

3

0

0.0

無

171

16

9.4

有

30

3

10.0
11.1

投薬前腎機能障害（医師判断）

医薬品副作用歴

アレルギー歴

軽度異常

18

2

中等度異常

8

0

0.0

高度異常

4

1

25.0

無

186

16

8.6

有

14

3

21.4
0.0

不明

1

0

無

194

19

9.8

有

5

0

0.0
0.0

不明

MASCC スコア計算結果
悪性腫瘍に対する治療（手術歴）
悪性腫瘍に対する治療（抗悪性腫瘍剤治療歴）
悪性腫瘍に対する治療（放射線療法歴）
発熱性好中球減少症に対する前治療

2

0

低リスク

125

10

8.0

高リスク

76

9

11.8

無

140

13

9.3

有

61

6

9.8

無

8

0

0.0

有

193

19

9.8

無

190

18

9.5

有

11

1

9.1

無

137

14

10.2

有

63

5

7.9

不明

1

0

0.0

Dec. 2021

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

245（ 19 ）74―4

表 5. 総合的な臨床効果（患者背景別有効率）
背景因子

区分

臨床効果

対象
症例数

有効

無効

有効率（%）
判定不能 （有効／（有効＋無効））

有効性評価症例全体

―

199

177

8

14

性別

男

122

110

4

8

96.5 （110/114）

女

77

67

4

6

94.4 （67/71）

＜65 歳

73

68

2

3

97.1 （68/70）

65 歳≦ ＜75 歳

79

68

3

8

95.8 （68/71）

75 歳≦ ＜85 歳

45

39

3

3

92.9 （39/42）

85 歳≦

2

2

0

0

100.0 （2/2）

肺癌

47

38

2

7

95.0 （38/40）

乳癌

38

34

2

2

94.4 （34/36）

大腸癌

34

31

2

1

93.9 （31/33）

胃癌

34

31

1

2

96.9 （31/32）

食道癌

19

18

0

1

100.0 （18/18）

膵臓癌

13

12

1

0

92.3 （12/13）

胆道癌

3

3

0

0

100.0 （3/3）

前立腺癌

3

2

0

1

100.0 （2/2）

頭頸部癌

1

1

0

0

100.0 （1/1）

膀胱癌

1

1

0

0

100.0 （1/1）

卵巣癌

1

1

0

0

100.0 （1/1）

肉腫

1

1

0

0

100.0 （1/1）

その他

4

4

0

0

100.0 （4/4）

0

72

66

1

5

98.5 （66/67）

1

85

77

4

4

95.1 （77/81）

2

26

22

2

2

91.7 （22/24）

3

11

10

1

0

90.9 （10/11）

4

5

2

0

3

100.0 （2/2）

年齢

原疾患

PS

95.7 （177/185）

併存症（本剤投薬開始時の悪性腫瘍以外の疾患）

無

59

59

0

0

100.0 （59/59）

有

140

118

8

14

93.7 （118/126）

投薬前肝機能障害（医師判断）

無

162

147

5

10

96.7 （147/152）

有

37

30

3

4

90.9 （30/33）

軽度異常

27

22

3

2

88.0 （22/25）

中等度異常

8

6

0

2

100.0 （6/6）
100.0 （2/2）

高度異常
投薬前腎機能障害（医師判断）

医薬品副作用歴

アレルギー歴MASCC スコア計算結果
悪性腫瘍に対する治療（手術歴）
悪性腫瘍に対する治療（抗悪性腫瘍剤治療歴）
悪性腫瘍に対する治療（放射線療法歴）
発熱性好中球減少症に対する前治療

2

2

0

0

無

170

156

5

9

96.9 （156/161）

有

29

21

3

5

87.5 （21/24）

軽度異常

18

13

0

5

100.0 （13/13）

中等度異常

7

6

1

0

85.7 （6/7）

高度異常

4

2

2

0

50.0 （2/4）

無

185

166

6

13

96.5 （166/172）

有

13

11

1

1

91.7 （11/12）

不明

1

0

1

0

0.0 （0/1）

無

192

171

7

14

96.1 （171/178）

有

5

5

0

0

100.0 （5/5）

不明

2

1

1

0

50.0 （1/2）

低リスク

124

116

2

6

98.3 （116/ 118）

高リスク

75

61

6

8

91.0 （61/67）

無

138

124

5

9

96.1 （124/129）

有

61

53

3

5

94.6 （53/56）

無

8

7

0

1

100.0 （7/7）

有

191

170

8

13

95.5 （170/178）

無

188

167

8

13

95.4 （167/175）

有

11

10

0

1

100.0 （10/10）

無

136

120

7

9

94.5 （120/127）

有

62

57

1

4

98.3 （57/58）

不明

1

0

0

1

― ―

246（ 20 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―4

Dec. 2021

あ っ た。減 少 又 は 一 部 消 失 の 1 例 は，2 菌 種

発熱性好中球減少症患者を対象に実施した特定使（Streptococcus constellatus, Clostridium tertium） が用成績調査は 16.9%（23/136 例）16）であり，以前検出され，S. constellatus は消失，C. tertium は存続の結果と比較して本調査において副作用の発現率であり，総合的な臨床効果は無効であった。菌交代に大きな差異は認められなかった。

の 1 例は，Klebsiella oxytoca が検出され消失した

主な副作用は，下痢 4.0%（8 例），血中クレアチが，菌交代により Candida albicans が検出され， ニン増加 1.0%（2 例）であった。高血圧の 1 例を
総合的な臨床効果は無効であった。なお，本剤の除いてすべての副作用は，添付文書における使用

投薬前に血液検体による細菌学的検査が実施され上の注意から予測できる副作用であった。重篤なた症例は 18 例あり，このうち 16 例で総合的な臨

副作用は肺障害の 1 例が認められ，その他の副作床効果が有効であった。

用はいずれも非重篤であった。また，Grade 3 の副作用は，高血圧，肺障害，トランスアミナーゼ上

3）解熱までの日数

昇の各 1 例が認められ，その他の副作用はいずれ

有効性評価症例 199 例のうち，本剤投薬開始後も Grade 2 以下であった。なお，すべての副作用の 1 日最高体温が 37.5°C 未満でかつ投薬開始前かにおいて転帰はいずれも回復または軽快であっ

ら 0.5°C 以上の解熱効果が得られた症例 182 例にた。重篤な有害事象については 10 例（14 件）認めおける，解熱までの日数の中央値は 4.0 日であり， られたが，肺障害を除きいずれも本剤との因果関
本剤投薬開始後 4 日以内に解熱に至った症例は51.1%（93/182 例）であった。

係は否定された。
患者背景別の副作用発現率について，患者背景別で特に大きな差異は認められず，年齢別におい考察ても副作用発現率の著明な差はなかった。過去に実施した使用成績調査 15）及び特定使用成績調

本剤は，2015 年に適応症として「発熱性好中球

査 16）の結果では，肝機能障害を有している症例に減少症」が追加承認されたが，国内において，発ついて有していない症例と比較して副作用発現率

熱性好中球減少症患者を対象とした臨床試験でのが高い傾向が見られたが，本調査の結果では肝機

造血器悪性腫瘍以外の悪性腫瘍を有する発熱性好能障害を有している症例に副作用の発現は認めら

中球減少症患者の症例数が成人 3 例と限られていれなかった。

たことから，製造販売後において有効性及び安全

一方，有効性について，総合的な臨床効果にお性の情報を収集する必要があると判断し，本剤のける有効率は 95.7%（177/185 例）であり，患者背

造血器悪性腫瘍以外の悪性腫瘍を有する発熱性好景別では特異的に有効性が異なる傾向は認められ

中球減少症患者（投薬開始時年齢 15 歳以上）に対なかった。なお，効能・効果：発熱性好中球減少

する特定使用成績調査を実施した。

症の承認時までの臨床試験における有効率（投薬本調査の副作用発現率は 9.5%（19/201 例）で終了または中止時）は 59.8%（61/102 例）13），効あった。なお，効能・効果：発熱性好中球減少症

能・効果：敗血症，肺炎，腎盂腎炎及び複雑性膀

の 承 認 時 ま で の 臨 床 試 験 で は 41.1% （53/129

胱炎の承認後に実施した使用成績調査における有例） ，効能・効果：敗血症，肺炎，腎盂腎炎及効率は 86.0%（2737/3181 例）15），小児の発熱性好び複雑性膀胱炎の承認後に実施した使用成績調査

中球減少症患者を対象に実施した特定使用成績調

は 7.8%（283/3626 例）15），小児の結果ではあるが査における有効率は 88.0%（103/117 例）16）であ13）

Dec. 2021

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

り，有効率はこれまでの結果と同様であった。また，他の抗菌薬または抗真菌薬を併用した症例は6 例（いずれも有効）のみと少数であったことから，他の抗菌薬または抗真菌薬が本調査の結果に影響を与えた可能性は低いと考える。
また，例数は少ないが細菌学的効果が判定された 3 例のうち，単独感染症例の 2 例 2 菌種の消失（うち 1 例は菌交代），複数菌感染症例の 1 例で 1菌種の一部消失が認められた。

MASCC スコアのリスク別では，副作用発現率は高リスクで 11.8%（9/76 例），低リスクで 8.0%
（10/125 例），有効率は高リスクで 91.0%（61/67例），低リスクで 98.3%（116/118 例）であり，高リスクの患者においても低リスク患者と同様であった。
本調査で得られた安全性及び有効性の結果か
ら，造血器悪性腫瘍以外の悪性腫瘍を有する発熱
性好中球減少症患者に対して，本剤は，発熱性好中球減少症診療ガイドラインにおいて推奨されているエンピリック治療薬として有用であることが確認された。
謝辞
ゾシンの特定使用成績調査にご協力を賜り，貴重なデータをご提供いただいた医療機関及び先生方，並びに一部業務を受託いただいた大正富山医薬品株式会社及び富士フイルム富山化学株式会社に深謝いたします。
利益相反
著者の小山貴彦，黄錦鴻，坂倉和明は大鵬薬品
工業株式会社の社員である。

文献
1）宇治達哉，橋本好和：β- ラクタマーゼ阻害薬
配合抗生物質製剤「注射用タゾバクタムナト
リウム・ピペラシリンナトリウム」（ゾシン ®

74―4247（ 21 ）

静注用 2.25, ゾシン ® 静注用 4.5）の薬理学的特性および臨床効果。日薬理誌 2009; 133: 351–8.
2）日本呼吸器学会成人肺炎診療ガイドライン
2017 作成委員会編：成人肺炎診療ガイドライ
ン 2017。東京：日本呼吸器学会；2017.
3）小児呼吸器感染症診療ガイドライン作成委員
会編：小児呼吸器感染症診療ガイドライン
2017。東京：協和企画；2017.
4）日本臨床腫瘍学会編：発熱性好中球減少症（FN）診療ガイドライン（改訂第 2 版）〜がん薬 物 療 法 時 の 感 染 対 策〜。東 京：南 江 堂；
2017.
5）JAID/JSC 感染症治療ガイド・ガイドライン作
成 委 員 会 編：JAID/JSC 感 染 症 治 療 ガ イ ド2019。東京：日本感染症学会，日本化学療法
学会；2019.
6）Gilbert DN, Chambers HF, Saag MS, Pavia AT
編：日本語版サンフォード感染症治療ガイド
2020。東京：ライフサイエンス出版；2020.
7）Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, et al.:Practice guidelines for the diagnosis andmanagement of skin and soft tissue infections:2014 update by the Infectious Diseases Societyof America. Clin Infect Dis. 2014; 59: e10–52.
8）Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al.:Diagnosis and management of complicatedintra-abdominal infection in adults and children:
guidelines by the surgical infection society andthe infectious diseases society of America. Clin
Infect Dis. 2010; 50: 133–64.
9）Lehrnbecher T, Robinson P, Fisher B, et al.:
Guideline for the management of fever andneutropenia in children with cancer andhematopoietic stem-cell transplantation
recipients: 2017 update. J Clin Oncol. 2017; 35:
2082–94.
10）Bow EJ, Rotstein C, Noskin GA, et al.: A
randomized, open-label, multicentercomparative study of the eﬃcacy and safety ofpiperacillin-tazobactam and cefepime for theempirical treatment of febrile neutropenic
episodes in patients with hematologic
malignancies. Clin Infect Dis. 2006; 43: 447–
59.
11） Sirkhazi M, Sarriﬀ A, Aziz NA, et al.: A
comparative study of piperacillin-tazobactam

248（ 22 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

with and without vancomycin as empiricaltherapy for febrile neutropenic patients withsolid tumor malignancies. World J Oncol. 2015;
6: 283–91.
12）Kose D, Emiroglu M, Koksal Y: High-risk
febrile neutropenia and its management inchildren with solid tumors and lymphoma. TurkJ Med Sci. 2015; 45: 655–62.
13）Tamura K, Akiyama N, Kanda Y, Saito M:
Eﬃcacy and safety of tazobactam/piperacillin as
an empirical treatment for the patients of adultand child with febrile neutropenia in Japan. J
Infect Chemother. 2015; 21: 654–62.
14）Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et74―4

Dec. 2021

al.: The multinational association for supportive
care in cancer risk index: a multinationalscoring system for identifying low-risk febrileneutropenic cancer patients. J Clin Oncol. 2000;
18: 3038–51.
15）舟戸祐矢，山口康信，伊藤国夫：ゾシン ® 静注
用の使用成績調査結果。Jpn J Antibiot. 2018;
71: 29–43.
16）小山貴彦，山口康信，黄 錦鴻，坂倉和明：
製造販売後における小児の発熱性好中球減少症に対するゾシン ® の有用性検討―特定使用成績調査の結果から―。Jpn J Antibiot. 2020;
73: 103–13.

Post-marketing surveillance on the usefulness of ZOSYN®
for the treatment of febrile neutropenia in patients with
non-hematopoietic malignant tumors:
Results of a special drug use-results survey
Takahiko Koyama1）, Jinhong Huang2）and Kazuaki Sakakura3）
1）

Pharmacovigilance Department, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Medical Support Department, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
3）
Quality and Reliability Assurance Division, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
2）

In June 2015, febrile neutropenia was approved as an additional indication for tazobactam/
piperacillin（ZOSYN®）． A special drug use-results survey was performed between February
2016 and February 2019 to investigate the clinical safety and eﬃcacy of this drug in patients withfebrile neutropenia who had non-hematopoietic malignant tumors. A total of 220 patients from
101 institutions nationwide who were at least 15 years old at the beginning of administration
were enrolled in the study, and safety and eﬃcacy assessments were performed on 201 and 199
patients, respectively.
Among the 201 patients, adverse drug reactions（ADRs）were found in 19 patients（19cases）, with an incidence rate of ADRs being 9.5%（19/201 patients）．ADRs occurring in two or
more patients included diarrhea（8 patients, 4.0%）and blood creatinine increased（2 patients,
1.0%）． Lung disorder as a serious ADR was found in one patient. All other ADRs were nonserious. Grade 3 ADRs included hypertension（one patient）, lung disorder（one patient）, andDec. 2021

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

74―4249（ 23 ）transaminase increased（one patient）；all other ADRs were of Grade 2 or less. Hypertension as
an ADR not expected from the “Precautions” section of the package insert occurred in one
patient. All cases of ADRs recovered or improved.
There were no ADRs specific to patients with febrile neutropenia who had nonhematopoietic malignant tumors in comparison to those reported in the previous clinical studies,including a clinical study on ZOSYN® performed prior to approval of febrile neutropenia as anadditional indication for this drug and a special drug use-results survey of patients withpreviously approved indications. Thus, no new safety concerns were identiﬁed.
Among the 185 patients in whom the clinical eﬃcacy was assessed, the response rate was
95.7%（177/185 patients）, which was consistent with the results of previous clinical studies andspecial drug use-results surveys.
This study revealed the favorable safety and eﬃcacy of ZOSYN® in patients with febrileneutropenia who had non-hematopoietic malignant tumors, indicating that the drug is a usefulempiric treatment for febrile neutropenia, as is recommended by Practical Guideline of Febrile
Neutropenia.