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特集

意外なところで役立つ過飽和，過冷却，過熱状態の理解と応用

特

過飽和操作による結晶粒子群への品質の作り込み

集

滝山 博志
結晶総表面積 AT

原料供給

1．はじめに溶液
濃度C

蒸発

結晶化現象を利用して，目的成分の「分離・精製」と「粒・・・子群製造」を同時におこなえる操作が晶析操作である。結温度調節
AntiSolvent
添加
pH
調整

晶成長が起きている限り不安定相の溶液から，安定相の結晶が析出しているので，そこには推進力が働いており，それを過飽和と呼んでいる。結晶化現象を理解し，それを晶過飽和

成長 G

ln(C/C*)
∆Cσ

凝集

核化 B

撹拌速度 N

図1

過飽和 である。過飽和の生成と言えば， 平衡論 で決定

粒径分布
純度・・・

摩耗・破損

平衡
濃度C*・・・

析操作に活かすために必要な概念が本特集の主題である

結晶成長現象

懸濁密度MT流動状態

晶析装置内の現象

されるどの程度の値なのかを議論することが必要となる装置内の現象を模式化すると図 1 のようになる 1）。装置内が，非平衡分離操作として分類される晶析操作では，どので結晶が成長するにつれ，溶液濃度が低下することになる程度の速さで過飽和が生成され，あるいは消費されるのかので推進力も時間とともに変化し，その後の現象もまた変という 速度論 も重要になる。晶析操作の場合，平衡論を化する。過飽和を介したフィードバックループがあること議論するには相図で表現される固液平衡（溶解度曲線）が必が晶析現象の大きな特徴である。

須となる。そして，その相図上のどこに操作点（溶液状態）ある温度 T での結晶化の推進力は式（1）で定義される過が存在し，その操作点をどう動かすのかを議論するのが速飽和 ln S で表現される。 S が 1 に近い場合には，σでも表現

度論という理解である。本稿では結晶化の推進力である 過可能である。

飽和に焦点を当てながら，結晶粒子群に品質を上手く作Δμ

り込むための操作戦略について解説したい。

kT2．結晶化の推進力としての過飽和≅ lnCC*＝ lnS ＝ ln（1 ＋σ）≅σ（1）ここで，Δμは化学ポテンシャルの差， k はボルツマン定数，C および C* はそれぞれある温度での溶液濃度と飽結晶化はクリアーな溶液すなわち均一相中で，明確な界和濃度を示している。また S ＝ C/C*，σ＝（C − C*）/C* ＝面を有する結晶が出現することから始まり（核化），溶質成（ΔC）/C* である。過飽和は，ln S やσで表現される場合が分の集積によって結晶が成長する。これらの現象の推進力多いが，工業的には単に濃度差ΔC で示す場合もある。

こそが平衡とのズレである 過飽和 である。すなわち粒径

図 1 で表現されているように，結晶の核化速度 B，成長や形態などの特性を制御し，結晶粒子群に品質を上手く作速度 G は，過飽和に依存しており，工業的には次式で表り込むためには，この過飽和を制御する必要がある。晶析

現される場合が多い。

2020 年 5 月 11 日受理

第 84 巻

Built-in Quality at Crystalline Particle Production
by Supersaturation Operation
Hiroshi TAKIYAMA（正会員）
1992 年 東京工業大学総合理工学研究科修了
博士（工学）
現 在 東京農工大学大学院工学研究院 教授
連絡先；〒 184-8588 東 京 都 小 金 井 市 中 町
2-24-16
E-mail htakiyam@cc.tuat.ac.jp

第 8 号（2020）

B0 ＝ kN G i N h MTj ＝ k'Nσb P0k MTj（2）

G ＝ kGσg（3）

B0 は核化速度でも工業晶析では支配的となる二次核化
速度，Nは撹拌翼の回転数，MT は懸濁密度，P0 は撹拌動力，
kN および k'N は核化速度定数，kG は成長速度定数である。 i＝ b/ g， h ＝ 3 k で， b は 1 から 3， k は 0.6 から 0.7， j は 1 ま（3）

著作権法により無断での転載等は禁止されています367

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特たは 2 の値が報告されている 2）。また， g は 1 から 2 程度で示すような軌跡が描かれる。Anti-solvent の添加速度を変ある。核化速度と成長速度は生産速度を決めるための基礎化させたときに，粒径などの特性が変わり，結晶粒子群とデータであるため，過飽和を見積もることは大切で，そのしての品質が変化するのはこの軌跡が変わるためである。

ためには固液平衡データが晶析操作では必要となる。

冷却晶析の場合も Anti-solvent 添加晶析の場合も相図は異なるが，相図上を動く操作点の軌跡が変化することで最終3．相図上での過飽和操作の概念的な結晶粒子群の品質が変わることに違いはない。

集

Anti-solvent 添加晶析の場合，2 種類の溶液を混合するこ
相図で表現される液相線の一部が溶解度曲線 である。とで過飽和を生成させるが，どちらにどの溶液を添加するある溶液からの単成分結晶の析出を，図 2 を使って速度論のかで結晶粒子群の品質が変化する。これは晶析操作でのを加えながら考えてみる。

Recipe Engineering5） である。2 種類の溶液を，時間をかけ

3）

温度 T0 で初期濃度が C0 の溶液（点 P）を，温度 TE まで冷却て混合する場合，混合する方向によって，操作点の動きがすることを考える。まず，操作上の工夫がなければ溶解度変わる。すなわち，バルク組成で考えた場合，操作点が点曲線を充分越えた時点で核が多く発生し始め，同時に結晶X から変化する場合と，点 Y から変化する場合とがある。

成長が起き，溶液濃度が低下し始める。冷却も同時進行しその場合，溶液が経験する過飽和 ln S が全く異なることにているので，点 S から点 E の間で過飽和は持続する。このなる。Anti-solvent 添加晶析の原理が分かっていれば，バ場合，操作点（溶液組成）の軌跡は Proﬁle A のように変化す

ルク組成を点 Y から動かす逆添加と呼ばれる方法によってる。この操作点の軌跡は冷却速度と析出速度の比で決定さ微細な結晶を析出させることも可能になる。このように，れる。冷却速度を遅くする，あるいは種結晶を導入し，溶Recipe Engineering に関わる課題についても，相図を用いた質の消費速度を高くしておくと，この操作点の軌跡は Proﬁle過飽和の速度論的考えを導入することで解釈できる。

B のように溶解度曲線に近づくことになる。このように，4．多成分系結晶粒子群製造での過飽和操作

操作点を相図上のどの領域を通すのか，あるいは過飽和の経時変化をどのように設計するかが結晶粒子群品質を左右結晶性材料の性能改善が見込める新たな物質として，複することになるので，操作点の軌跡設計の概念は重要であ数成分からなる「多成分結晶」に注目が集まってきている。

る。
結晶粒子群の製造では，Anti-solvent を添加して過飽和

特に医薬品分野では，共結晶と呼ばれる 2 種類以上の分子を生成する方法（非（貧）溶媒添加晶析）も多用されている 。

が一定の分子量論比で配列された結晶が注目されている。

図 3 に 3 成分相図（三角相図）上に Anti-solvent 添加晶析による共結晶は構造が均質な結晶性物質であることに加え，構成過飽和生成の概念を示す。それぞれの頂点は溶質，良溶媒，成分が室温で固体の中性分子であるものと定義 6）されていAnti-solvent で あ る。 あ る 溶 液 Solution A（ 点 X） に，Anti-る。固体安定性など特徴的な物性値が報告されてきている

solvent の Solution B（点 Y）を添加すると，操作点は直線 X-Yが，溶解性が 10 倍近く改善できるという報告もある 7, 8）。

4）

上を点 Y 方向に移動し始め，溶解度曲線から離れることで過飽和が生成する。操作点は Anti-solvent を添加すると右100に動き，結晶が析出すると下に動く。結果として，図 3 にSolute80

Solute Composi�on CT0CS析出速度TE

冷却速度

TC*60
Solution AX40

Solution B

20EY

温度

相図上の操作点の動き

濃度（組成）
図2368

相図上の操作点の動き

P

0204060

Good-solvent An�-solvent Composi�on CAnt

C0

冷却晶析での過飽和操作

図380100An�-solvent

Anti-solvent 添加晶析での過飽和操作（4）

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結晶化成分 10.14

結晶化

結晶化

結晶化

所望の単成分結晶

所望の共結晶図4

共結晶析出時のリスク

0.1000Solvent

0.080.06

P0.04Q0.020このような共結晶であるが，従来の単成分結晶よりも成分数が多い夾雑系で晶析がおこなわれることとなるため，図出してしまい，均質な結晶粒子群製造の実現が不可能になCBZるリスクも存在する。しかし，このような多成分結晶の晶析でも過飽和の概念を導入することで，粒径や形態など加C *cocry

Liquid00.020.04

目的成分以外の結晶の析出リスク低減考えてみる。図 5 は，カルバマゼピン（CBZ）−サッカリン

Solvent（SAC）−メタノール（MeOH）系の 303 K での相図の一部を拡0.81SAC

C cocry
Co-crystal+ SAC + Liq.

B

SAC + Liq.

0.06

0.080.10

Water (An�-solvent)Co-crystal
solubility insolvent能となる。
単一成分系の晶析と同様に相図を使って共結晶の晶析を0.6SAC comp.

共結晶の相図例と過飽和の生成方法

えて成分比をも特性とする結晶粒子群品質の作り込みが可
4.1

0.40.2

SAC composition [mass fraction]
図54 に示すように，単成分結晶や量論比の異なる共結晶が析

Co-crystal+ SAC+ Liquid0.2

A

WaterSAC

Co-crystal
solubility inmixed solvent

MeOH

CBZ-SAC
共結晶

Quaternary
Phase DiagramAn�-solvent

大した図である。共結晶が析出する領域内で過飽和操作が実現できれば，共結晶を得ることができる。Solution A（CBZ
リッチな共晶組成溶液（点 A））と Solution B（SAC リッチな共晶組成

SAC

MeOH
Good-solvent

溶液（点 B））をある混合比で混合すると，見かけ組成は点 Pとなる。この場合，曲線 A-B の CBZ-SAC 共結晶の溶解度曲線よりも濃度が高くなるので過飽和が生成している。共CBZ-SAC

CBZ

結晶が析出すると，溶液濃度は点 Q に近づく。この手法で

図6は，混合後の溶液組成は確実に共結晶領域に位置すること

Co-crystal

Anit-Solvent 添加を加えた共結晶製造時の相図の概念図になるので，いずれの混合比でも CBZ-SAC 共結晶の粒子て生成する過飽和と，Anti-solvent を添加することによっ群が得られる 。共結晶の溶解度や過飽和の記述方法にはて生成する過飽和の 2 種類が存在することとなる。Anti-溶解度積などの手法があるが，単一成分系の晶析のようにsolvent である水の組成が高くなると，共結晶のみが析出す質量分率でも表現が可能である。共結晶の組成が決まってる領域が狭くなることが特徴的である。

9）

いれば，共結晶濃度 Ccocry と共結晶飽和濃度 C*cocry が算出

4 成分相図であっても，結晶粒子群の品質を制御するたでき，その濃度差で表現した過飽和ΔCが推算可能である。

めに，操作点の軌跡の概念は重要である。共結晶以外の結4.2晶が析出するリスクを低減させるためには，Anti-solvent

Anti-solvent 添加晶析を併用した共結晶製造

共晶溶液を混合する晶析手法に Anti-solvent 添加を組みの添加によって狭くなる共結晶のみの析出領域から操作点合わせることは，共結晶の収率の観点から有効である。こが逸脱しないように，Anti-solvent の添加速度を加減するの場合，Anti-solvent が加わるので 4 成分系となる 。

必要がある。例えば，Anti-solvent の添加の工夫として，

10）

図 6 に 4 成分相図の模式図を示す。4 成分相図は，CBZ

Anti-solvent の添加を 2 回に分けておこなう 11）などの変調操− SAC −混合溶媒の相図と，Co-crystal − MeOH（良溶媒）−作が考えられる 12）。

水（Anti-solvent）の相図の 2 つの相図を組み合わせた図となっこのときの過飽和操作を図 7 に示される 3 成分相図（CBZ-ている。過飽和としては，2つの溶液を添加することによっSAC- 混合溶媒）で表現しながら説明する。Xw で示される曲線

第 84 巻

第 8 号（2020）（5）

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369

集

量論比の異なる共結晶

単成分結晶

0.12Co-crystal+ CBZ+ Liquid
0.40.6

Co-crystal+ CBZ + Liq.

特結晶化

CBZ composition [mass fraction]

溶媒

CBZ comp.

結晶化成分 2Mixed solvent comp.

溶液

0.8

CBZ + Liq.

溶液

CBZ1共結晶化

結晶化

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特集が CBZ-SAC 共結晶の溶解度曲線である。Anti-solvent 組成

ここで紹介した Anti-solvent 添加を併用した共結晶製造

Xw が高くなるほど溶解度が低くなり，共結晶のみの析出法を，過飽和の観点で整理すると，前述したように同時に領域が狭くなっていることが分かる。まず Solution A と異なる 2 種類の操作によって，過飽和が生成されているこ

Solution B とを混合する。このときの操作点は相図上で 1とが分かる。よって，ある一定量の共結晶を析出させよう点（点 App-Ini.）に定まる。点 App-Ini. は過飽和領域であるのとした場合，どちらの操作によってどの程度の結晶量を析で CBZ-SAC 共結晶が析出し始め Xw ＝ 0.0 の溶解度曲線に出させるのか，すなわち，ある一定の過飽和ΔC を設計し近づく。この状態で第 1 回目の Anti-solvent 添加操作をおこて晶析をおこなう場合，そのΔC を 2 種類の操作で，どのなう。溶媒組成変化により領域は狭くなる（図 6 の網掛け領ように実現して分配するかを考慮することも必要となる。

域）が，操作点は既に Xw ＝ 0.0 の曲線付近に移動しているのそして，それぞれの過飽和を生成する手法によって，得らで，操作点は逸脱しない。同時に Anti-solvent 添加での溶れる結晶の特性が変化することも考えられるので過飽和の解度低下による過飽和が生成されることになるので，共結生成手法と結晶粒子群品質との関係を検討しておくことも晶は析出を続け，操作点は新しい見かけ組成（点 App-1 ）に重要である 13）。この考え方は冷却と Anti-solvent 添加晶析移動する。点 App-1st はこの時点での溶解度 Xw ＝ 0.25 の曲を同時におこなう操作でも同様である。

st線よりも濃度が高いので，共結晶が析出する。ここで，第5．まとめにかえて

2 回目の Anti-solvent 添加をおこなう。操作点を留めておくべき領域はさらに狭くなるが，先ほどと同様操作点は領域からは逸脱していない。第 2 回目の Anti-solvent 添加によっ晶析操作で結晶粒子群に品質を作り込む場合，過飽和操て新たに過飽和が生成されることになるので，共結晶は析作は必須であり，その戦略には相図上に表現される操作点出し続け，操作点は新しい見かけ組成（点 App-2 ）となる。の軌跡設計が重要であることを説明してきた。最近，医薬共結晶の析出は操作点が第 2 回目の Anti-solvent 添加によっ品などでも連続製造への関心が高くなっているが，晶析をて決定される溶解度 Xw ＝ 0.4 の曲線に達するまで続く。こ連続化し，加えて安定した製品製造をおこなうためには，のように，操作点が領域から逸脱しないように，Anti-操作点を常にある特定の領域に留めておく必要がある。時solvent の添加方法を工夫すれば，共結晶以外の結晶の析出間とともに操作点が移動しなければ，安定した品質で結晶リスクを低減した状態で，共結晶の収量を確保できること粒子群を製造できる保証を与えることにもなる 14）。今回説となる。

明しなかったが結晶多形が存在する場合，固相が複数存在ndすることになるので，相図のどの領域で操作点を動かすのか，また連続の場合であれば，相図上のどこに操作点を固定するかが極めて重要となってくる。オンラインあるいはインラインの測定装置を導入することで，操作点の軌跡は追跡可能となり，今回述べた過飽和操作の戦略は今後ますます重要となるであろう。
参考文献
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12）Nishimaru, M. et al.：J. Ind. Eng. Chem., 36, 40-43（2016）
13）Nishimaru, M. et al.：JCEJ, 52（6）, 579-585（2019）
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図7

370

Anti-solvent の多段添加による共結晶の安定製造（6）

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