平成24年度
ライフサイエンスデータベース統合推進事業
統合化推進プログラム

ゲノム情報に基づく疾患・医薬品・環境物質データの統合

京都大学化学研究所

金久2013年1月21日

進捗状況報告会©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

實背景と目的
トランスレーショナル・バイオインフォマティクス
対象

役割

例

研究者

研究成果を医療の現場で活用 個別化医療するためのバイオインフォマ ドラッグディスカバリー
ティクス技術を提供

一般の人々

医薬品や疾患の科学的理解を 参加型医療深めるためのバイオインフォ セルフメディケーション
マティクスリソースを提供

ゲノム情報に基づく疾患・医薬品・環境物質データの統合• ゲノム関連研究の成果を社会に還元するための統合データベース• 研究者コミュニティに対してはゲノム情報の有効利用を促進する
基盤データベース• 医療従事者、一般社会の人々に対しては医薬品と疾患への科学的理解を深めるリソース©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

研究開発構想
疾患・医薬品・環境物質など社会的ニーズの高いデータを、ゲノム情報を基盤とした生体システム情報として統合し、最先端の研究と一般社会との架け橋となる統合データベース構築を行う。

• 生体システムを分子ネットワークで表現• 疾患は分子ネットワークのゆらぎ状態• 疾患の遺伝要因、環境要因、病原体などは分子ネットワークへのゆらぎ物質• 医薬品は分子ネットワークに対する異なるタイプのゆらぎ物質
診断マーカー
ゲノムのゆらぎ（先天的・後天的な変異等）

環境のゆらぎ

生体システム（分子ネットワーク）

疾患
健康状態

（病原菌,体内細菌叢を含む）

治療薬©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

ゲノムバイオマーカー

医薬品・疾患・ゲノム・パスウェイの統合リソース

KEGG MEDICUS

http://www.kegg.jp/kegg/medicus/©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

平成24年度当初計画と進捗状況
当初計画

進捗状況

1. 疾患に関する遺伝子・分子レベルの知識を集約した KEGG DISEASE を拡充

KEGG DISEASE 疾患エントリ数は 951 (2012.2.21)
から 1301 (2013.1.15) に増加、OMIM にある疾患遺伝子（感受性遺伝子は除く）のほぼすべてに対応。

2. KEGG DRUG の医薬品相互作用データベースを拡充

JAPIC 添付文書より相互作用データを網羅的に抽出する方法を開発し、相互作用データベースの更新体制を確立した。データ数は6万から23万に増加した。有効成分に加えて、添加物の情報をデータベース化した。

3. KEGG MEDICUS 医薬品情報に相互作用検索インターフェースを追加

相互作用データベースに対して、商品レベルと KEGG
DRUG D番号レベルでの検索インターフェースを開発し公開した。お薬手帳にも相互作用チェック機能を追加した。商品レベルでの医薬品分類を提供した。

4. KEGG MEDICUS 疾患情報の充実

疾患分類を充実させ、遺伝要因となるヒトの遺伝子、病原性に関わる病原体遺伝子セットの情報を蓄積している。

5. 統合インターフェースの開発

KEGG DISEASE/DRUG/ENVIRON/COMPOUND（英語版・日本語版）と KEGG PATHWAY（英語版のみ）の統合検索を可能にした。BRITE用 KEGG Mapper を改良した。医薬品用の KEGG MEDICUS API を開発中。

6. （追加の取り組み）お薬手帳の開発

デバイス間でデータを同期させる機能を開発した。健康診断の検査値や、医薬品のマーカーとなる個人ゲノムの情報などを記録し利用する機能を開発中。

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KEGG DISEASE の拡充
KEGG DISEASE 疾患エントリ
病因遺伝子
OMIM 疾患数
感染症ゲノム (ウイルス以外)
疾患パスウェイマップ

KEGG DISEASE 疾患エントリ
病因遺伝子
OMIM 疾患数
感染症ゲノム (ウイルス以外)
感染症ゲノム (ウイルス)疾患パスウェイマップ

951
1,974
2,347
293
58

February 21, 2012

1,301
2,265
2,663
440
235
66

January 15, 2013
Alzheimer disease 1, familial, 104300 (3) |APP, AAA, CVAP, AD1|104760|21q21
Alzheimer disease 6, 104300 (2) |AD6|605526|10q24Alzheimer disease 8, 104300 (2) |AD8|607116|20p
Alzheimer disease, late-onset, susceptibility to}, 104300 (3) |NOS3|163729|7q36
Alzheimer disease, type 3, 607822 (3) |PSEN1, AD3|104311|14q24.3
Alzheimer disease, type 3, with spastic paraparesis and apraxia, 607822 (3) |PSEN1, AD3|104311|14q24.3
Alzheimer disease, type 3, with spastic paraparesis and unusual plaques, 607822 (3) |PSEN1, AD3|104311|14q24.3
Alzheimer disease-10, 104300 (2) |AD10|609636|7q36
Alzheimer disease-11 (2) |AD11|609790|9p22.1
Alzheimer disease-2, 104310 (3) |APOE, AD2, LPG, LDLCQ5|107741|19q13.2
Alzheimer disease-4, 606889 (3) |PSEN2, AD4, STM2, CMD1V|600759|1q31-q42
Alzheimer disease-5, 104300 (2) |AD5|602096|12p11.23-q13.12
OMIM morbidmap (2011.2.22)
5,662
Alzheimer disease-7 (2) |AD7|606187|10p13{感受性遺伝子}[非病因遺伝子]「当初2年間で OMIM にある病因遺伝子既知の疾患をすべてエントリ化」は達成

OMIM morbid map 記載数
ユニークな病因遺伝子数
ユニークな Phenotype OMIM 番号©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

989
208———
4,465
2,160
2,579

KEGG DISEASE 疾患分類

KEGG 独自の分類、他に ICD-10 国際疾病分類も利用©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

KEGG Pathogen Resource•
••
•
•
•
•

KEGG DISEASE エントリ (222 種類の感染症疾患、ICD-10疾患分類)
KEGG PATHWAY マップ (24 種類の感染症疾患)
KEGG MODULE エントリ (5 種類の病原性シグネチャー)
医薬品に関する BRITE 機能階層 (抗感染症薬、ターゲットに基づく医薬品分類)
医薬品に関する KEGG DRUG 構造マップ (開発の歴史: 抗感染症薬)
環境要因に関する BRITE 機能階層 (Bacterial Toxins)
KEGG GENOME のメタデータアノテーション、病原菌の pangenomes を含む©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

KEGG Cancer Resource•••••••••KEGG DISEASE エントリ (55 種類のがん)
KEGG PATHWAY マップ (14 種類のがん)シグナル伝達経路に関するがん全体像マップ (がんのパスウェイ)
転写ネットワークに関する全体像マップ (転写因子、microRNA、プロテオグリカン)
環境要因に関する全体像マップ (化学発がん、ウイルス発がん)医薬品に関する BRITE 機能階層 (抗悪性腫瘍薬、その他の医薬品分類)
医薬品に関する KEGG DRUG 構造マップ (開発の歴史: 抗腫瘍薬)
環境因子に関する BRITE 機能階層 (発がん物質、内分泌攪乱物質、農薬、ほか)
外部リソースの統合: COSMIC, TCGA (予定)
Somatic mutations in cancer genomes (from COSMIC)

Chronic myeloid leukemia in the overview map©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

KEGG DRUG の拡充
KEGG DRUG 医薬品エントリ
ターゲットを含むエントリ
ユニークなターゲット (ヒト遺伝子)
代謝酵素を含むエントリ
ユニークな代謝酵素 (ヒト遺伝子)
ゲノムバイオマーカーを含むエントリ
ユニークなマーカー (ヒト遺伝子)

9,821
4,100
672
635
30
205
45

GPCR
Cytokine receptor
Nuclear receptor
Ion channel
Transporter
EnzymeProtein kinase

1,963
328
409
1,064
58
878
86

January 15, 2013

1584
972
373
237
196
175
172
166
141
138
136
131
101
86
85
81

hsa04080
hsa04020
hsa04970
hsa04270hsa04060
hsa04726
hsa04725
hsa04971
hsa04728
hsa04540
hsa00590
hsa04010
hsa04727
hsa00230hsa04144hsa05200

Neuroactive ligand-receptor interaction
Calcium signaling pathway
Salivary secretion
Vascular smooth muscle contraction
Cytokine-cytokine receptor interaction
Serotonergic synapse
Cholinergic synapse
Gastric acid secretion
Dopaminergic synapse
Gap junction
Arachidonic acid metabolism
MAPK signaling pathway
GABAergic synapse
Purine metabolism
Endocytosis
Pathways in cancer........... licensed under CC表示2.1日本©2013金久 實(京都大学)

328
194
113
107
84
70
46
32
27
23
21
10544

CYP3A4 [HSA:1576]
CYP2D6 [HSA:1565]
CYP2C9 [HSA:1559]
CYP1A2 [HSA:1544]
CYP2C19 [HSA:1557]
CYP3A [KO:K07424]
CYP3A5 [HSA:1577]
CYP3A7 [HSA:1551]
CYP2C8 [HSA:1558]
CYP2E1 [HSA:1571]
CYP2B6 [HSA:1555]
CYP2A6 [HSA:1548]
MAOA [HSA:4128]
UGT2B7 [HSA:7364]
UGT1A1 [HSA:54658]..........

ゲノムバイオマーカー

FDA-approved drugs with pharmacogenomic biomerkers©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

KEGG DRUG 相互作用データベース
相互作用記載の添付文書数
添付文書での相互作用数7261
107,791

C/D/E番号相互作用データ数
併用禁忌
昨年度のデータ数
併用禁忌

230,4136,294
59,8552,834• 添付文書から相互作用を抽出• KEGG エントリ（C/D/E 番号）との対応づけ• 医薬品グループの定義（ATC コードまたは任意のグループ）• 毎月の添付文書の更新に対応• KEGG エントリレベルでの検索イン
ターフェース• 個々の医薬品（YJ コード）レベルでの検索インターフェース• お薬手帳からのインターフェース©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

添付文書と KEGG の対応づけ©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

健康促進と健康悪化に関与する物質のリソース

http://www.kegg.jp/kegg/drug/environ_ja.html©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

KEGG MEDICUS 医薬品分類
日本の薬効分類

WHOのATC分類

B 血液と造血器官
3 代謝性医薬品
B01 抗血栓薬
31 ビタミン剤
B01A 抗血栓薬
32 滋養強壮薬
B01AA ビタミンK拮抗薬
33 血液・体液用薬
B01AA01 ジクロマロール
331 血液代用剤
B01AA02 フェニンジオン
332 止血剤
B01AA03 ワルファリン
333 血液凝固阻止剤
D08682 ワルファリン
3331 輸血用クエン酸ナトリウム製剤
D00564 ワルファリンナトリウム3332 ジクマロール系製剤
D01280 ワルファリンカリウム (JP16)
D01280 ワルファリンカリウム (JP16)00050032 ワーファリン (エーザイ)
00050032 ワーファリン (エーザイ)
3332001F3035 ワーファリン錠0.5mg
3332001F3035 ワーファリン錠0.5mg
3332001F1024 ワーファリン錠1mg
3332001F1024 ワーファリン錠1mg
3332001F2020 ワーファリン錠5mg
3332001F2020 ワーファリン錠5mg

分類体系
KEGG DRUG
添付文書
商品• 医療用医薬品の商品すべての薬効分類とATC分類• 一般用医薬品の商品すべての分類• 米国の医療用医薬品の商品すべてのATC分類©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

KEGG お薬手帳
ウェブブラウザのローカルストレージを用いており、サーバーに情報は保存されない

現状 • 自分が使用している処方薬、OTC 薬を自分で管理（セルフメディケーション）• 併用禁忌や併用注意を伴う医薬品相互作用のチェック機能開発中 • タブレット端末を含めたデバイス間の同期機能• 健康診断の検査値、副作用歴、アレルギー等を記録（広い意味の個別化医療）• 医薬品のバイオマーカーとなる個人ゲノムの変異パターンを記録（個別化医療）予定 • 医療機関と情報を共有（参加型医療）©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

KEGG MEDICUS 医薬品相互作用情報• 個人が使用している医薬品リストの中に併用禁忌や併用注意となる組合せがあるかチェック• お薬手帳の医薬品リスト、またはウェブインターフェースから入力した医薬品リストに対応• 根拠となる情報が記載された添付文書へのリンクを提供©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

KEGG MEDICUS API
KEGG の REST API
http://rest.kegg.jp/<operation>/<argument>/<argument2 or option><operation> = info | list | find | get | conv | link<argument> = <database> | <dbentries>• KEGG の REST API に機能追加• KEGG の ID に加えて薬効分類番号、 ATCコード、YJコード、NDC (National Drug Code) を利用
医薬品名のリスト表示/list/drug_ja/list/yj/list/yj:6290004M1029+yj:2189017F2029+yj:2149043F2026
リンク情報抽出/link/drug/jtc:1319/link/yj/dr:D00222
相互作用チェック
/ddi/dr:D00222/ddi/yj:6290004M1029+yj:2189017F2029+yj:2149043F2026©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

KEGG MEDICUS アクセス統計 (1)

KEGG 全体
国内
国外

月間ユニークビジター数 (IP数)
KEGG MEDICUS
KEGG
UniProt

15万40万20万

ゲノムネット医薬品DB KEGG MEDICUS©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

KEGG MEDICUS アクセス統計 (2)
検索エンジンからのアクセス
2012年5月
2012年6月
2012年7月
2012年8月
2012年9月
2012年10月
2012年11月
2012年12月• 検索エンジン経由のアクセスは全体の 1/4• 検索エンジン経由で利用されているページ数は全体の 2/3©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

ページ
64,62983,750101,001
117,802
178,121236,086
239,469
226,063割合
41.4 %
53.3 %
56.5 %
42.6 %
64.9 %
66.3 %
64.5 %
62.6 %

ヒット
64,87884,043
101,342
118,122
178,482
236,561
239,965
226,543

割合
16.9 %
19.8 %
20.8 %
18.5 %
23.7 %
23.8 %
23.3 %
22.6 %

平成25年度の計画
1. KEGG DISEASE• 最近の論文から単一遺伝子疾患・多因子性疾患の疾患エントリ作成• 感染症疾患の疾患エントリ作成、病原体の病原性遺伝子も含める• 疾患分類と疾患グループの充実
2. KEGG DRUG
• 副作用情報やゲノムバイオマーカー情報も含めた形で相互作用データベースを拡張• 適応症の情報をもとに KEGG DISEASE とのリンクづけ
3. KEGG MEDICUS 医薬品情報• 医薬品分類を考慮した薬物間相互作用検索インターフェースの改良• 検査値・ゲノムバイオマーカー等との関連を調べるインターフェース開発
1. KEGG MEDICUS 疾患情報
• 標準病名と KEGG DISEASE の対応づけ
1. 統合インターフェース• 疾患情報と医薬品情報を統合としたインターフェース開発• 上記医薬品相互作用データベースを利用した KEGG お薬手帳の継続開発• KEGG MEDICUS API の継続開発©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

参考資料：保有しているデータベース

データベース

内容データ数備考

KEGG DISEASE

疾患情報1,301 独自開発

公開中

KEGG DRUG

医薬品情報9,821 独自開発

公開中

JAPIC

日本の医薬品添付文書

医療用 12,667 ライセンス契約
一般用 11,758

公開中

DailyMed

米国の医薬品添付文書

医療用 18,409 利用許諾
一般用 19,905

公開中

MEDIS

標準病名利用許諾

公開中

COSMIC

がん細胞の遺伝子変異

公共データ

一部公開中

TCGA

がんゲノムアトラス

公共データ

検討中

公開 URLWeb 日本語版 http://www.kegg.jp/kegg/medicus/
Web 英語版
http://www.kegg.jp/kegg/medicus.html
FTP
ftp://ftp.genome.jp/pub/kegg/medicus/©2013金久 實(京都大学) licensed under CC表示2.1日本