ライフサイエンス分野の統合データベース整備事業

ライフサイエンス知識の階層化・統合化事業

２１年度 研究成果報告書

平成２２年３月
国立大学法人京都大学化学研究所五斗進本報告書は、文部科学省の科学技術試験研究委託事業による委託業務として、京都大学が実施した、平成２１年度の「ライフサイエンス知識の階層化・統合化事業」の成果を取りまとめたものです。

2目次
１．委託業務の目的 ..................................................................................................... 4
２．平成２１年度の実施内容 ....................................................................................... 4
２．１ 実施計画 ........................................................................................................ 4
２．２ 実施内容（成果）.......................................................................................... 5（１）共通基盤技術開発 ......................................................................................... 5（２）統合データベース開発・運用 ....................................................................... 9（３）プロジェクトの総合的推進 ......................................................................... 10
２．３ 成果の外部への発表 .................................................................................... 11
２．４ 活動 ............................................................................................................. 12
２．５ 実施体制 ...................................................................................................... 12
２．６ 整備実績一覧 ............................................................................................... 133

１．委託業務の目的
本計画は現在すでに世界有数のバイオ情報サービスとなっているゲノムネットを京都大学の事業と位置づけ、化学研究所バイオインフォマティクスセンターにおいて分子情報を中心とした統合データベースを構築する。革新的なウェブ技術とKEGGにおいて人手で構築された知識の体系を融合して、平成２２年までにライフサイエンス分野における世界最高水準の知的情報基盤を確立する。

２．平成２１年度の実施内容
２．１

実施計画

（１）共通基盤技術開発
統合データベースを構築する基盤技術はこれまでのKEGGプロジェクトですでに確立しているので、本計画では化合物をはじめとする分子データを扱う統合データベースを利用するための技術開発が中心となる。
①知識処理技術開発
平成２０年度に引き続き化学構造や化学反応に関する解析技術を開発し、ソフトウェア化を行う。とくに化学研究所バイオインフォマティクスセンターの研究成果をもとに、以下の開発を行い、実用的なソフトウェアをゲノムネットサービスの一部として順次公開する。
・ 光学異性体のチェック機能改良などによる化学構造検索システムの高機能化。
・ 酵素番号の自動割り当てシステムの改良と遺伝子情報へのリンクによる高機能化。
・ 化学反応ネットワーク予測のための反応経路検索システムの整備。
また、医薬品やターゲットと関連した化学構造、反応の解析技術も開発する。
②ウェブ技術開発
化学情報データベースに対するキーワード検索システムの高機能化を継続する。
具体的には、以下の２点を中心に開発する。
・ 同義語や階層分類情報を考慮した検索。
・ LinkDBの等価エントリー間の情報を考慮した統合検索。

（２）統合データベース開発・運用
本計画ではライフサイエンスの観点から、医薬品・化学情報データベースの開発と運用を行う。また、統合化の基本となるLinkDBの開発・運用を継続して行う。
①医薬品データベース開発・運用
ゲノムネット医薬品データベースとして公開しているJAPIC添付文書情報の更新とKEGG DRUGとのリンク付けなど毎月の更新作業を継続して行う。またライフサ
4イエンス辞書の同義語を用いた検索を実装して公開する。
②化学情報データベース開発・運用
各種化合物データベースの統合を引き続き進めるとともに、キーワード検索と構造検索を統合した検索を開発して公開する。また、食品・環境物質といった生体システムと関連の深い物質・病原性との関連物質に加え、化学反応の知識を統合し、ゲノムネット化合物データベースを発展させた化学情報データベースとして提供する。
③LinkDB開発・運用
データベース間のリンク情報に関するLinkDB検索システムの高速化、高機能化を継続して行う。高機能化に関しては、キーワードや類似化合物情報を用いた検索を開発する。また、医薬品・化合物データベース間のリンクの新規定義・更新作業も継続して行う。

（３）プロジェクトの総合的推進分担機関である京都大学は、中核機関である情報・システム機構の全体戦略に従い連携して本事業を推進する。本プロジェクトの成果は直ちにゲノムネットサー
ビス（http://www.genome.jp/）に反映し、利用者の意見を収集して今後の展開に資するとともに、中核機関での横断検索システムでの検索対象となるようにする。

２．２

実施内容（成果）

本統合データベースプロジェクトはゲノムネット（http://www.genome.jp/）をKEGGと分離して開発・運用するために提案し実施してきた。KEGGは現時点ではゲノムネットの主要サービス（http://www.genome.jp/kegg/）であるが、京都大学と東京大学の金久研究室が別予算で構築しており、KEGG独自のウェブサイト（http://www.kegg.jp/）も存在する。本計画ではゲノムネットを京都大学の事業と位置づけ、DBGET/LinkDBシステムを中心に統合化を行うものである。KEGGは統合化の対象データベースの中心であり、また化学情報解析ツールの一部はこれまでKEGGの中で開発されていたものを引き継いで本計画で開発している。平成２１年度は当初計画で掲げた化学構造・化学反応解析ソフトウェアの高機能化、化合物データベースの開発、DBGET/LinkDBの高機能化を推進し、順次公開した（図１）。
平成２１年度の実施内容は以下の通りである。
（１）共通基盤技術開発①知識処理技術開発
平成２０年度に引き続き、化合物の化学構造と化学反応に関する解析技術を開発し、ソフトウェア化を行った。具体的には、平成２０年度に実施した調査に基づき化合物類似構造検索ツールSIMCOMPと部分構造検索ツールSUBCOMPの光学異性体のチェック機能を改善したプログラムを実装し、公開環境へと反映した。これにより、cis, transを正確に判定できるようになった。また、光学異性体の類似スコアを見直し、光学異性体の違いをより正確に反映できるようにするとともに、構造アライメントの精度向上を実現した（図２）。さらに、SIMCOMP/SUBCOMPのパッケージ化を進めており、平成２２年度の早い段階に、FTPでダウンロードできる5ようにする予定である。

図１．ゲノムネット統合データベース検索システムの日本語ページ。ゲノムネットでサポートしている化合物データベースをまとめて、ゲノムネット化合物データベースとして参照できるようにしている。平成２１年度はゲノムネット医薬品データベースへの入口を明示的に表示するようにして、ゲノムネット統合データベース中での位置づけを明確にした。また、検索ボックスで「医薬品」を選択し、日本語でキーワードを入力すると、KEGG DRUGの日本語版以外にJAPICの添付文書情報を同時に検索できるようにした。平成１９年度から引き続き開発している化学構造・化学反応解析ソフトウェアへのリンクは左側の赤枠（計算ツール）で示している。

6

図２．化合物類似構造検索ツールSIMCOMPの検索結果画面の例。D-Galactose (C00124) をクエリ構造として検索するとキラル情報が反映され、D-Glucose (C00031) はスコアが低くなるようになっている。

酵素番号の自動割り当てシステムの改良については、入力された反応が複数の基質や生成物を持つ場合に、自動割り当てに必要な基質と生成物の１対１のペアを抽出する方法を実装しテストした。遺伝子情報へのリンク機能も含め引き続きテストを行い、平成２２年度に公開する予定である。
化学反応ネットワーク予測ツールに関しては、始点と終点（または始点のみ）の化合物構造を入力し、その間の反応経路を予測するシステムPathPredを公開した（図３：http://www.genome.ad.jp/tools/pathpred/）。PathPredでは、環境物質の分解経路で使われている反応から抽出した変換ルールを適用することによって、環境物質分解経路を予測できるようにしている。また、医薬品やターゲットと関連した解析の第一歩として、漢方薬などの成分として重要な植物二次代謝産物の整合性経路で使われている反応から抽出した変換ルールも用意して経路予測に応用できるようにした。
②ウェブ技術開発
平成２０年度に引き続き、化学情報データベース、医薬品データベースに対するキーワード検索システムの高機能化を行った。具体的にはライフサイエンス辞書を用いた同義語検索を実装し、医薬品データベースに適用した。また、LinkDBのリンク情報を各エントリーの検索結果に直接表示し、関連情報を見やすくした。さらに、
LinkDBの等価エントリー間の情報を利用し、各種化合物・医薬品データベースのキーワード検索結果から、対応するKEGGのエントリーを直接取得できるようにした
（図４）。

7

図３．化合物の構造を入力して、その化合物が代謝される経路を計算するツールPathPredの画面。構造入力画面ではリファレンスとなる反応パターンが実際に使われている経路を選択できるようにしており、現在は微生物による分解系と植物の二次代謝産物合成系に特徴的な反応パターンを選ぶことができる（赤枠で囲った部分）。右の図はテトラクロロベンゼンをクエリ構造として計算した結果と、その中から一番上の経路を表示したもの。ベンゼン環が開裂してコハク酸（C00042）まで分解されていく様子が分かる。ここで、CXではじまる番号がついている化合物（テトラクロロベンゼンから７つ）はデータベースに登録されていないもので、中間代謝物として新たに予測された構造である。

図４．各種化合物データベースへのキーワード検索結果から、対応するKEGGのエントリーへの直接リンク（左）と、KEGGのエントリーに埋め込まれたLinkDB検索結果（右）。LinkDBにはKEGGのエントリーには直接書かれていないリンク（例ではMASSBANKへのリンク）も含めて一覧することができる。

8

（２）統合データベース開発・運用①医薬品データベース開発・運用
平成２０年度に引き続き、JAPIC添付文書情報の更新とKEGG DRUG、PubMed、J-STAGEとのリンクづけを、毎月の更新に伴い継続的に行っている。また、ライフサイエンス辞書を利用した同義語・類義語検索についても平成２０年度に実装したプロトタイプを公開した。また、副作用情報の調査も行い、ドイツのグループが提供しているSIDERをLinkDBに取り込むことで検索できるようにした（図５）。
②化学情報データベース開発・運用
平成２０年度に統合検索を実現した７つのデータベースとKEGGデータベース間のリンクを、引き続き更新するとともに、新たにMassBank、日化辞、HMDB、JCGGDB、SIDERの５つのデータベースについてKEGG DRUG、COMPOUND、GLYCANとのリンク情報を定義してLinkDBでの検索を実現した（図５All links参照）。キーワード検索と構造検索の統合についてはJAPICデータとKEGG DRUGの対応関係を利用した構造検索の方式を検討し、医薬品データベース検索への適用を予定している。また、食品・環境物質などの生体システムと関連の深い物質として、植物の二次代謝産物、バクテリアによって分解される環境物質に着目し、これらの生合成経路や分解経路で使われる反応と反応パターンの知識を整理し、知識処理技術開発における化学反応ネットワーク予測へと応用した（図３参照）。

図５．医薬品データベースKEGG DRUGから副作用情報データベースSIDERへのリンク。
SIDER に 副 作 用 情 報 が あ る 医 薬 品 に つ い て は KEGG DRUG の エ ン ト リ ー と の 対 応 をLinkDBに登録しており、All linksでリンクを表示している（赤線部分）。右側は対応するSIDERのエントリー。副作用に関連しては医薬品添付文書データベースであるJAPICやDailyMedへのリンクも同様に表示している（赤枠部分）。このDRUGエントリーは平成２
１年度に新たに追加したHMDB、MassBank、日化辞（NIKKAJI）へのリンクも含んでいる（青枠部分）。

9

③LinkDB開発・運用
ゲノムネット化合物データベースとして提供する５つを新たに統合検索できるように LinkDBおよびSEQNEWを改良した。また、データの追加、変更、更新作業は順調に進んでいる。検索機能の高機能化については、ウェブ技術開発においてキーワード検索から直接KEGGのエントリーを取得できるようにしたので、そちらを利用するようにした（図４参照）。また、ユーザ定義のリンク情報を使った検索機能をコマンドラインレベルで実装した。統合データベースプロジェクト内のデータベース間のリンクについて、ProNIT、ProTherm、長浜バイオ大のデータベースとKEGG GENESとの対応関係を定義し、LinkDBに組み込んだ（図６）。

図６．遺伝子データベースKEGG GENESから長浜バイオ大学で開発中の持続可能型社会への貢献遺伝子データベースと九州工業大学で開発中の熱力学パラメーターデータベースへのリンク。

（３）プロジェクトの総合的推進中核機関の全体戦略に従い、化合物・医薬品を中心とする統合データベースの開発を推進している。また、平成２１年度までの成果はすべてゲノムネット統合デー
タベース、化学情報データベースとして公開しており、中核機関の横断検索のインデクシング対象となっている。システム開発に関する本プロジェクトの成果も速やかにゲノムネットサービスに反映し、公開している。参考までにゲノムネット医薬品データベースへのアクセス件数を表１に示す。また、平成２２年２月にはゲノムネットデータベース利用講習会を開催した。

10

表１．ゲノムネット医薬品データベース（http://www.genome.jp/kusuri/）のアクセス数
アクセス数 ユ ニ ー ク
アクセス数 ユ ニ ー ク
IP数
IP数
297,048
11,129 2009年4月
952,436
22,346
2008年4月
306,584
13,225 2009年5月
862,742
22,745
2008年5月
372,326
13,650 2009年6月
1,006,818
22,6392008年6月
565,126
16,481 2009年7月
967,659
27,196
2008年7月
528,769
15,656 2009年8月
790,645
23,732
2008年8月
607,950
16,593 2009年9月
979,522
23,017
2008年9月
775,339
19,494 2009年10月
776,307
23,913
2008年10月
759,223
20,161 2009年11月
793,245
21,813
2008年11月
862,632
21,206 2009年12月
701,599
19,253
2008年12月
952,436
22,346 2010年1月
730,095
21,5392009年1月
862,742
22,745 2010年2月
729,10320,744
2009年2月
1,006,818
22,639 2010年3月
888,723
20,752
2009年3月

２．３

成果の外部への発表

11２．４活動

平成２２年２月４日、５日
ゲノムネットデータベース講習会
発表者：五斗進他、開催場所：東京大学
概要：PCを用いた実習形式での講習会。ホームページ上で一般から３０名の参加者を募った。大学、公的機関の研究所、企業から幅広く集まった。

２．５

実施体制
研

究項目

１．共通基盤技術開発(1) 知識処理技術開発(2) ウェブ開発技術

担当機関等

研究担当者

京都大学化学研究所
京都大学化学研究所
京都大学化学研究所

小寺正明
守屋勇樹
○金久實

２．統合データベース開発・運用(1) 医薬品・化合物データベース開発 京都大学化学研究所
京都大学大学院薬学研究科・運用
京都大学化学研究所
京都大学化学研究所
京都大学化学研究所
京都大学化学研究所
京都大学化学研究所(2) 統合データベース開発

京都大学化学研究所

３．プロジェクトの総合的推進

注１． ◎：課題代表者、○：サブテーマ代表者

12服部正泰金子周司
時松敏明
Nelson Hayes
Diego Diez Ruiz

中川善一
◎○五斗進

◎○五斗進

２．６

整備実績一覧

13