平成 23 年度 研究開発実施報告書
ライフサイエンスデータベース統合推進事業「統合化推進プログラム」
平成 23 年度採択 研究代表者

徳永勝士
東京大学大学院医学系研究科・教授

ヒトゲノムバリエーションデータベースの開発§１．研究実施体制（１）「ヒト多型・変異 DB の開発」グループ① 研究代表者：徳永勝士 （東京大学大学院医学系研究科、教授）② 研究項目・ゲノムワイド関連解析のデータベースの機能拡張とデータの収集
・次世代シークエンサー用 variation DB の構築
・HLA 領域における多型・変異の DB 構築（２）「ヒト多型・変異データの体系化」グループ① 主たる共同研究者：辻 省次 （東京大学医学部附属病院、教授）② 研究項目・新学術領域研究「パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明」で産出した神経変性疾患の新規変異の整理と登録
・新学術領域研究の「ゲノム支援」で産出した変異データの整理と登録（３）「統計遺伝学的計算手法の開発」グループ①主たる共同研究者：井ノ上 逸朗 （国立遺伝学研究所、人類遺伝研究部門、教授）②研究項目
・新学術「ゲノム支援」で産出された変異データのクオリティーコントロールを行うとともに登録を行う。
・新学術以外で産出された変異データの収集と整理・登録
・HLA ハプロタイプの配列決定およびDB登録
・GWAS メタ解析手法の開発と適用©2012 徳永 勝士(東京大学) licensed under CC 表示 2.1 日本

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（４）「多型・変異関連の計算手法の開発」グループ①主たる共同研究者：小池 麻子 （日立製作所 公共システム事業部 主任技師）② 研究項目・GWAS データの解析と運用預け入れ・データ再配布と解析・登録。
・GWAS データの解析パイプラインの新プラットフォーム対応や解析機能追加などの機能拡張を行う。
・次世代シークエンサー以外の実験結果、及び、文献から抽出した変異に関する variation
DB の構築とデータ収集。
・次世代シークエンサーで利用するための日本人健常者の標準ゲノム構築に関する計算手法の開発。

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2§２．研究実施内容
１） 研究の目的
近年の高速大容量の SNP タイピング技術の確立により、数十万～数百万の SNP を利用したゲノムワイドな関連解析が可能となり、ここ６年ほどは世界レベルで大規模なゲノムワイド関連解析が実施され、多くの疾患関連 SNP を同定するという成功を収めた。一方、ここ 2-3 年ほど
は、次世代シークエンサーの革新的な高スループット化に伴い、リシークエンシングによるゲノムワイド疾患関連変異の探索が可能となりつつあり、新規疾患関連変異の発見も相次いでいる。これらの実験データは大量かつ貴重であることから、データの永続的な管理と共に、研究者間での情報の共有化は重要である。
2006-2010 年度の統合 DB プロジェクトにおいては、GWAS-DB を構築しデータの集約的な管理を行うとともに、データの預け入れと再配布を行う枠組みを構築・運用し、研究者間のデータの共有化を図ってきた。本プロジェクトにおいては、Human variation DB を構築し、GWAS と共に次世代シークエンサーによって産出された変異データについてもデータの預け入れと再配布を行い、データの散逸を防ぐと共に研究者間のデータの共有化を促進することを目的とする。更に、過去産出された変異も含め、変異と疾患との関係を体系化していく。
２） 概要
GWAS-DB を ベ ー ス に 引 き 続 き GWAS デ ー タ の 受 け 入 れ と 再 配 布 を 行 う と 共 に 、
GWAS-DB の imputation 機能などの機能追加を行う。また、新たに Human variation DB,HLA DB を構築し、次世代シークエンサーにより検出された新規変異データを登録すると共に、過去に報告された変異についても文献などから情報を抽出し、複数の疾患に共通して関与する遺伝子、同一疾患における同一遺伝子変異箇所に依存した症状の差異、及び、原因・関連遺伝子（変異）の集団間差異などが俯瞰できるよう、疾患・変異・臨床情報を整理・体系化し横断的に検索できるようにする。
また、次世代シークエンサーにおける実験手法、解析手法の差によるクオリティーコントロールを行う仕組みを整える。更に、新規に産出される健常者ゲノムデータと共に、1000 人ゲノムのデータ、及び、GWAS の健常者データなども利用し、次世代シークエンサーによる変異解
析に利用できる日本人健常者の標準的なゲノム配列を整備・提供する。
３） 進捗状況
Human Variation DB 及び、HLA DB を構築し、公開すると共に、学会等でデータの登録を呼びかけている。また, GWAS-DB については、前プロジェクトから引き続き、データの預け入れと再配布を実施している。
４） 研究成果
4-1) Human variation DB の構築
Human variation DB では、次世代シークエンサーによる変異データ、その他の実験手法による変異データ、また、文献から抽出した変異データを登録するための DB を構築した。次世代シー
クエンサーからのデータは、データの Quality Control のために、変異を抽出した際のプログラム©2012 徳永 勝士(東京大学) licensed under CC 表示 2.1 日本

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名称、パラメータ等の計算の詳細についても登録できるようにしている。文献情報については、実験の種類、case-control GWAS での P-value、 オッズ比、臨床情報についても登録できるようにしている。また、reference genome としては、hg19 の他、主に 1000 ゲノムの日本人の健常者データから計算した reference データも同時に表示できるようにしている。

図 1. Human variation DB のトップページ
検索は、遺伝子名、疾患名、ゲノム領域などから可能。

図 2 ある疾患の既知感受性遺伝子の全ゲノム上での位置
赤が濃いほど P-value が低い©2012 徳永 勝士(東京大学) licensed under CC 表示 2.1 日本

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図 3 領域ごとの変異情報 （遺伝子名で検索した結果）
赤い棒が高いほど、P-value が低い。Reference genome も複数表示可能
Human variation 内部用 DB には、健常者データとしては新学術領域研究「ゲノム支援」で産出された exome 68 検体+ 1000genome data exome 98 検体の変異情報が、疾患データとしては、新学術「パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明」で産出された 4 遺伝子変異（新規）+2 遺伝子変異（既知）が登録されている。一方、公開用 DB では、健常者の reference
genome は 1000 genome data を基にして作成した変異情報を公開しており、また、文献から抽出した Common disease、神経変性変異のデータを中心に 2500 変異と遺伝統計情報を登録・公開している。
データの quality control については新学術領域研究と連携し、次世代シークエンサーによるデータとキャピラリーシークエンサーによるデータを比較しつつ、さらに公開されている trio data を用いた変異との一致率を利用した計算手法の最適化を行っている。
4-2) HLA DB の構築
HLA 領域については、アリルの組み合わせであるハプロタイプ情報が重要であるため、他領域とは別に HLA DB として構築している。現時点では、HLA-A, HLA-B, 等のローカスごとにハプロタイプのマルチプルアライメントを計算して表示すると共に、ハプロタイプ間の保存性も併せて表示している。また、ハプロタイプ間のペアワイズアライメントを行い、ハプロタイプ同士の類似性を表示できるようにしている。複数のローカスにおけるハプロタイプ情報が重要であるため、将来的にはそれらの情報も登録できるようにしていく。現在、公開データの他、新学術のデータとして１検体の HLA領域内変異データを内部用 DB に登録している。

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図 4 HLA DB トップページ

図 5 (a) HLA ハプロタイプの塩基レベルの表示 (b) 異なるハプロタイプ間の相同性比較4-3) GWAS-DB, SNP-DB, CNV control DB, CNV association DB の機能追加と運用
GWAS-DB, SNP-DB, CNV control DB, CNV association DB には、各種モデルの遺伝統計解析結果とアリル、遺伝型頻度情報、CNV 領域などを登録している。現在内部用 GWAS-DBには 19 疾患 (26 studies) , 17 形質を登録しており、公開用 DB には 11 疾患を登録している。
SNP-DB は 700 検体の健常者 SNP チップのデータを、CNV control DB は健常者 160 検体のCNV 情報を、CNV association DB は内部用 DB に 5 疾患、公開用 DB に 1 疾患を登録している。
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6これらの DB については、前プロジェクトから引き続きデータの預け入れと再配布を行った。
GWAS-DB に関しては 1000genome data を利用した imputation などの機能追加も行った。

図 6 GWAS DB の画面例
4-4) 国際連携等についてEBI, Gene2phen などと、連携に関する話し合いを学会の際やメールを通して続けている。
５） 今後の見通し等
新学術領域に関わらず、幅広くデータの受け入れを行えるように学会等で広報活動を行う共に、次世代シークエンサーのデータのアーカイブについては DDBJ 等と連携できるように働きかける。

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§３．成果発表等（３―１）データベースおよびウェブツールの構築と公開① 公開中のデータベース・ウェブツール等
データベース名： GWAS-DB
概要：数十万から数百万の SNP チップによる疾患関連解析の頻度情報と遺伝統計解析の結果を登録し、GUI により結果を閲覧できるようにしている。
公開日：H20 年 8 月 26 日
URL： http://gwas.lifesciencedb.jp/cgi-bin/gwasdb/gwas_top.cgi
アクセス数：
公開日から H24 年 3 月 31 日現在

uniq IP address 数 16719 ( 総 IP 数 25947) 回

データベース名： SNP-DB
概要：数十万から数百万の SNP チップを用いて解析した健常者のアリル・遺伝子型頻度の情報とハーディーワインバーグ平衡検定値を登録し、GUI により結果を閲覧できるようにしている。
公開日：H20 年 8 月 26 日
URL： http://gwas.lifesciencedb.jp/snpdb/snp_top.php
アクセス数：GWAS-DB と同一ログ
データベース名： CNV control DB
概要：健常者の数十万から数百万の SNP チップデータから検出した CNV を登録し、GUI により結果を閲覧できるようにしている。
公開日：H22 年 1 月 18 日
URL： http://gwas.lifesciencedb.jp/cgi-bin/cnvdb/cnv_top.cgi
アクセス数：GWAS-DB と同一ログ
データベース名： CNV association DB
概要：健常者の数十万から数百万の SNP チップデータから検出した CNV のケースコントロール解
析の結果を登録し、GUI により結果を閲覧できるようにしている。
公開日：H23 年 12 月 01 日
URL： http://gwas.lifesciencedb.jp/cgi-bin/cccdb/ccc_top.cgi
アクセス数：GWAS-DB と同一ログ
データベース名： Human Variation DB
概要： 次世代シークエンサーによって検出された健常者変異、疾患関連変異、及び、文献に発表されている疾患関連変異を抽出・登録し、GUI により閲覧できるようにしている。また、日本人健常者の参照配列情報も閲覧できるようにしている。
公開日：H24 年 2 月 22 日
URL： http://gwas.lifesciencedb.jp/cgi-bin/hvdb/hv_top.cgi
アクセス数：GWAS-DB と同一ログ©2012 徳永 勝士(東京大学) licensed under CC 表示 2.1 日本

8データベース名： HLA DB
概要： 次世代シークエンサーによって検出された HLA 領域における健常者変異、疾患関連変異、及び、文献に発表されている疾患関連変異を抽出・登録し、GUI により閲覧できるようにしている。
公開日：H24 年 2 月 22 日
URL： http://gwas.lifesciencedb.jp/cgi-bin/hladb/hla_top.cgi
アクセス数：GWAS-DB と同一ログ（３－２） 原著論文発表①

発行済論文数（国内（和文） 1 件、国際（欧文） 14 件）：②

未発行論文数（“accepted”、“in press”等）（国内（和文） 0 件、国際 （欧文）5 件）③

論文詳細情報1. Tanaka Y, Kurosaki M, Nishida N, Sugiyama M, Matsuura K, Sakamoto N,Enomoto N, Yatsuhashi H, Nishiguchi S, Hino K, Hige S, Itoh Y, Tanaka E,Mochida S, Honda M, Hiasa Y, Koike A, Sugauchi F, Kaneko S, Izumi N, Tokunaga
K, Mizokami M.

“Genome-wide association study identified ITPA/DDRGK1

variants reflecting thrombocytopenia in pegylated interferon and ribavirin therapy
for chronic hepatitis C.” Hum. Mol. Genet. 20(17): 3507-3516, 2011. (DOI.
10.1093/hmg/ddr249)
2. Kurotaki N, Tasaki S, Mishima H, Ono S, Imamura A, Kikuchi T, Nishida N,Tokunaga K, Yoshiura K, and Ozawa H. “Identification of novel schizophrenia lociby homozygosity mapping using DNA microarray analysis” PLoS ONE 6(5): e20589,
Epub 2011 May.
3. Kawamura Y, Otowa T, Koike A, Sugaya N, Yoshida E, Yasuda S, Inoue K, Takei K,
Konishi Y, Tanii H, Shimada T, Tochigi M, Kakiuchi C, Umekage T, Liu X, NishidaN, Tokunaga K, Kuwano R, Okazaki Y, Kaiya H, Sasaki T. “A genome-wide CNV
association study on panic disorder in a Japanese population” J. Hum. Genet. 2011
Dec; 56(12): 852-856. (doi: 10.1038/jhg.2011.117)
4. Yoshida M, Koike A. “SNPInterForest: a new method for detecting epistaticinteractions.”

BMC

Bioinformatics.

12:

e469,Epub2011

Dec.

(DOI.

10.1186/1471-2105-12-469)
5. Okada Y, Terao C, Ikari K, Kochi Y, Ohmura K, Suzuki A, Kawaguchi T, Stahl E,Kurreman F, Nishida N, Ohmiya H, Myouzen K, Takahashi M, Sawada T,
Nishioka Y, Yukioka M, Matsubara T, Wakitani S, Teshima R, Tohma S, Takasugi
K, Shimada K, Murasawa A, Honjo S, Matsuo K, Tanaka H, Tajima K, Suzuki T,Iwamoto T, Kawamura Y, Tanii H, Okazaki Y, Sasaki T, Gregersen PK, Padyukov
L, Worthigton J, Siminovitch KA, Lathrop M, Taniguchi A, Takahashi A, Tokunaga
K, Kubo M, Nakamura Y, Kamatani N, Mimori T, Plenge RM, Yamanaka H,Momohara S, Yamada R, Matsuda F, and Yamamoto K: Meta-analysis of©2012 徳永 勝士(東京大学) licensed under CC 表示 2.1 日本

9genome-wide association studies identifies multiple novel loci associated withrheumatoid arthritis in the Japanese population. Nat. Genet. 2012 Mar 25. [Epubahead of print] ( doi: 10.1038/ng.2231)©2012 徳永 勝士(東京大学) licensed under CC 表示 2.1 日本

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6. Matsukawa T, Asheuer M, Takahashi Y, Goto J, Suzuki Y, Shimozawa N, Takano H,Onodera O, Nishizawa M, Aubourg P and Tsuji S. Identification of novel SNPs ofABCD1,ABCD2,ABCD3andABCD4genesinpatients

withX-linked

adrenoleukodystrophy (ALD) based on comprehensive resequencing and association
studies

withALDphenotypes.

Neurogenet.

12:41-50,2011（doi:10.1007/s10048-010-0253-6）
7. Ishiura H, Fukuda Y, Mitsui J, Nakahara Y, Ahsan B, Takahashi Y, Ichikawa Y,
Goto J, Sakai T, Tsuji S. Posterior column ataxia with retinitis pigmentosa in a
Japanese family with a novel mutation in FLVCR1. Neurogenet. 12:117-21, 2011
(doi:10.1007/s10048-010-0271-4)
8. Matsukawa T, Wang X, Liu R, Onuki Y, Kubota A, Hida A, Kowa H, Fukuda Y,Ishiura H, Mitsui J, Takahashi Y, Aoki S, Takizawa T, Shimizu J, Goto J, Proud CGand Tsuji S. Adult-onset leukoencephalopathies with vanishing white matter withnovel missense mutations in EIF2B2, EIF2B3, and EIF2B5. Neurogenet. 12:259-61,
2011 （DOI 10.1007/s10048-011-0284-7）
9. Majounie E, Renton AE, Mok K, et al. C9ORF72 hexanucleotide repeat expansion
in sporadic ALS and FTD around the world. Lancet Neurol. (in press)
10. Ishiura H, Takahashi Y, Mitsui J, Yoshida S, Kihira T, Kokubo Y, Kuzuhara S,Ranum LPW, Tamaoki T, Ichikawa Y, Date H, Goto J, and Tsuji S. C9ORF72 repeat
expansion in amyotrophic lateral sclerosis in the Kii peninsula of Japan. Arch.
Neurol. (in press)
11. Hashimoto Maeda M, Mitsui J, Soong B-W, Takahashi Y, Ishiura H, Hayashi S,
Shirota Y, Ichikawa Y, Matsumoto H, Arai M, Okamoto T, Miyama S, Shimizu J,Inazawa J, Goto J and Shoji Tsuji. Increased gene dosage of myelin protein zerocauses Charcot-Marie-Tooth disease. Ann. Neurol. (in press)
12. Seki N, Takahashi Y, Tomiyama H, Rogaeva E, Murayama S, Mizuno Y, Hattori N,Marras C, Lang AE, St George-Hyslop P, Goto J and Tsuji S. Comprehensive
mutational analysis of LRRK2 reveals variants supporting association withautosomal dominant Parkinson’s disease. J. Hum. Genet. (in press)
13. Mitsunaga S, Suzuki Y, Kuwana M, Sato S, Kaneko Y, Homma Y, Narita A,
Kashiwase K, Okudaira Y, Inoue I, Kulski JK, Inoko H. Association between six
classical HLA loci and rheumatoid arthritis: a comprehensive analysis.

TissueAntigen (in press)©2012 徳永 勝士(東京大学) licensed under CC 表示 2.1 日本

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14. Yasuno K, Bakircioglu M, Low SK, Bilguvar K, Gaal E, Ruigrok YM, Niemela M,
Hata A, Bijlenga P, Kasuya H, Jaaskelainen JE, Krex D, Auburger G, Simon M,Krischek B, Ozturk AK, Mane S, Rinkel GJ, Steinmetz H, Hernessnieml J, Schaller
K, Zenbutu H, Inoue I, Palotie A, Cambien F, Nakamura Y, Lifton RP, Gunel M.
Common variant near the endothelin receptor type A (EDNRA) gene is associatedwith intracranial aneurysm risk. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 19707-19712,
2011. (doi: 10.1073/pnas.1117137108)
15. Roder C, Kasuya H, Tatagiba M, Inoue I, Krischek B. Meta-analysis of microarraygene expression studies on intracranial aneurysms. Neuroscience 201, 105-113,
2012 (doi:10.1016/j.neuroscience.2011.10.033).
16. Nakaoka H, Cui T, Oka A, Mitsunaga S, Kashiwase K, Homma Y, Sato S, Suzuki Y,Inoko H, Inoue I. A systems genetic approach provides a bridge from discovered
genetic variants to biological pathways in rheumatoid arthritis. PLoS One 6,e25389, 2011 (doi:10.1371/journal.pone.0025389).
17. Mitsunaga S, Okudaira Y, Kunii N, Cui T, Hosomichi K, Oka A, Suzuki Y, Homma Y,Inoue I, Inoko H.

Exact break point of a 50 kb deletion 8 kb centromeric of theHLA-A locus with HLA-A*24:02: the same deletion observed in other A*24 alleles
andA*23:01

allele.

Immunogenet.

63,467-474,

2011(doi:10.1007/s00251-011-0521-0).
18. Mitsunaga S, Homma Y, Narita A, Kashiwase K, Okudaira Y, Shiina Y, Inoue I,Inoko H.

Particular human leukocyte antigen alleles are associated withbiochemical traits in the Japanese population. Hum. Immunol. 72, 566-570, 2011
(doi:10.1016/j.humimm.2011.03.011).
19. Yamaguchi T, Hosomichi K, Narita A, Shirota T, Tomoyasu Y, Maki K, Inoue I.
Exome resequencing combined with linkage analysis identifies novel PTH1R
variants in a primary failure of tooth eruption in Japanese. J. Bone Miner. Res. 26,1655-1661, 2011. Digital Object Identifier (doi:10.1002/jbmr.385).
和文
20.中岡博史、井ノ上逸朗：ゲノム情報を含む医学情報処理の将来．(2011) 医学の歩み. 236,667-674.

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