仙台医療センター医学雑誌 Vol. 7, 2017

鉄代謝とその異常

総説
鉄代謝とその異常
目黒邦昭１）
１）国立病院機構仙台医療センター

血液内科

抄録
地球が酸素化された後、酸素から高いエネルギーを得るため鉄が必要であった。不活性な Fe3+を取込み、反応性の高い Fe2+を細胞内で役立てる仕組みが鉄代謝の骨幹である。体内の鉄の約 70％はヘモグロビン
鉄である。老化赤血球の鉄はマクロファージで回収され新たな赤血球造血に用いられ、日々僅かに失われる鉄は腸管から補われる。鉄代謝は基本的に閉鎖系である。Transferrin とその受容体は細胞間の鉄運搬を担い、鉄は divalent metal transporter 1 を介して細胞膜内側に入り、膜外への移動は ferroportin1（FPN1）が担う。各細胞の reductase/oxidase 系により、膜内移動時、Fe3+から Fe2+へ還元、あるいは
Fe3+へ酸化される。鉄代謝の重要な調節系に、hepcidin と iron responsive element（IRE）/ iron responsive
protein（IRP）系がある。Hepcidin は肝より分泌され、FPN1 分解を促進して鉄の細胞間移動を抑制する。
鉄関連蛋白の多くが有する mRNA 非翻訳領域のループ構造の IRE に、IRP が細胞内鉄の過少により結合・解離して、それらの蛋白発現を制御している。鉄代謝は体内鉄量、赤血球造血、酸素レベルのほか炎症性サイトカインなどにより多様な調節を受ける。鉄代謝は複雑であるが骨幹となる部分の理解は急速に進んでいる。
キーワード：鉄代謝、フェロポーチン、ヘプシジン、鉄欠乏、鉄過剰症（2017 年 8 月 15 日受領）

１

ルフィリン IX に Fe2+が組み込まれて形成される。

はじめに
日常診療で鉄代謝異常と言えば鉄欠乏性貧血と2000 年に鉄代謝調節の要となるヘプシジンが発鉄過剰症であろう。鉄欠乏性貧血はありふれた病

見され、鉄の腸管上皮細胞、肝細胞、マクロファ

気であるし、原因検索は重要だがそれを行えばあージなどでの取り込み、放出、貯蔵のメカニズムとは鉄剤を投与すればよい、鉄過剰症は頻回に輸や、赤芽球ミトコンドリアにおける鉄代謝にかか血が必要な患者に出会えば問題だが、先天性ヘモわる機序など極めて広範に新しい知見が蓄積されクロマトーシスとなるとまず出会うことはない、ている。欧米ではすでにヘプシジン作用をコントなどと考えられているかもしれない。しかし、生ロールする臨床的試みも報告されている。遠くな物と鉄の関係は古くから研究され、ヒトの医学ば

い将来に実臨床においても鉄代謝関連のより深いかりでなくバクテリアの世界でも重要な研究テー知識が必要となるであろう。鉄代謝に関する総説マとなっている。筆者は鉄代謝の専門家ではないは少なからずあるが、専門家ではない目からみてが、かつて米国留学ではヘム代謝研究に携わった。

解りやすいように整理を試みた。参考になれば望周知のようにヘムはミトコンドリア内でプロトポ外の喜びである。
3

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鉄代謝とその異常いると思われる。
２

地球と鉄と生物
３

地球は鉄の惑星だそうだ。実際、鉄は地球の質量の約 30％を占める。では、鉄は我々の周りに溢

鉄代謝の基本的経路

１）Fe2+と Fe3+

れているのかというとそうではない。地球の鉄は生体にとって Fe2+（ferrous ion）は、電子供給

奥深い核に集中し、内核は高熱の固体の鉄、外核体で相手を還元し、酸素と結合するなど反応性には液体の鉄で占められている。地殻には鉄が質量富んでいるが危険でもある。Fe3+（ferric ion）は比で第 4 番目の元素で 5%程存在しているにすぎ

かなり反応性が低下し扱いやすくなるが不溶性とない。因みに最も多いのは酸素で 46.6%である。

なる。これが基本的に極めて重要な性質であり、しかも鉄の多くは酸化鉄で固体であり、ヒトを含細胞の中に入るときには還元して活性型の Fe2+

む多くの生物の利用できる鉄は多くはないのであとし、細胞外では過剰な反応を抑制するため酸化る。25 億年程前、cyanobacteria が出現し光合成

された比較的不活性な Fe3+の形で担体を用い運を始め、それまで酸素のなかった地球に酸素を作搬、貯蔵している 2)。

り始めたと言われる。これは地球環境にとっては極めて重大な変化で、Great Oxygenation Event２）マクロファージでの鉄回収と赤血球におけると呼ばれている 1)。この事により地球は還元的な鉄代謝

環境から酸化的な環境へと変化し、それまでの可

生体中には約 3～5ｇの鉄があると推測され、そ

溶性の Fe2+は酸素と反応し、Fe3+ となり固体化の約 70%が heme 鉄として赤血球系細胞に存在す

し海底に沈着、縞状鉄鉱床となった。これが鉄鉱る。定常状態での 1 日 20－25 ㎎とされる赤血球石と呼ばれるものである。この大きな環境変化の造血への鉄供給は、殆どがマクロファージから回間、進化の過程としてエネルギー効率の非常に高収された鉄であり、閉鎖系を形成している。老化

い酸素を利用する生物としてミトコンドリアの元となる生物が出現し、それを取り込んだ真核生物が出てきたと考えられている。そして酸素から効率よくエネルギーを獲得する仕組みには鉄が必要であり、その結果、地球上の生物は鉄獲得のため鎬を削ることになった。Fe3+ は不溶性で反応性に乏しく、Fe2+は可溶性で反応性に富み酸素利用に極めて有用であるが、細胞そのものにとって危な
いものでもある。進化の歴史が、この危ない Fe2+をうまく利用するための様々な仕組みを作り上げなければ、大型化し活発な活動を行う生物の出現
生体中には約 3～5ｇの鉄があると推測され、そのはなかったのであろう。我々ヒトに存在する鉄代

図１

謝機構もその一つであるわけだが、その仕組みは、

約 70%が heme 鉄として赤血球系細胞に存在する。定常

生物種を超えて高い相同性がある。これも鉄代謝状態での赤血球造血で使用される鉄は 1 日 20－25 ㎎とさ研究上の特徴であり、マウスのみならずゼブラフ

れ、殆どがマクロファージから回収された鉄である。細胞ィッシュも鉄代謝研究では盛んに利用されている。

剥離や発汗および出血などに失われる 1-2 ㎎の鉄は、腸管

ヒトには積極的に鉄を体外に排泄する機構がなから吸収され補われる。

いということが強調されるが、鉄は危険だが貴重な物質であり常に欠乏状態なので、排出する機構

した赤血球からの鉄の回収は、脾や肝、および骨は発達させる必要がなかったとの過程を物語って髄のマクロファージが担っている。細胞剥離や発4仙台医療センター医学雑誌 Vol. 7, 2017

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汗および出血などに失われた鉄を腸管から吸収し還元酵素群による活性型の Fe2+へ変換の後、膜蛋ているが、その量は定常状態では 1 日当たり 1～2

白 DMT1 を介して細胞内に入る。細胞外へ出ると㎎とごく少量である 3)（図１）。

きは専ら、FPN1 を介し、膜通過時に酸化酵素でマクロファージに貪食された老化赤血球は、活Fe3+へ変換されるというシステムが各細胞で原則性酸素 reactive oxygen species (ROS: superox-

としてほぼ守られている。一方、過剰な鉄は、Ft

ide anion radical, hydrogen peroxide, and hy-

で貯蔵される。Ft は 24 個の Ft-H(heavy)と Ft-L

droxyl radical）と加水分解酵素により heme を放（light）の multimer で、Fe2+は Ft-H により Fe3+

出し、heme oxygenese1（HO1）と酸素により、に酸化され約 4500 個の鉄イオンを格納する 7)。

heme から Fe2+が分離してくる 4)（図２）。Fe2+

Ft が分解される過程は“ferritinophagy”と呼ばれは divalent metal transporter 1（DMT1）および

autophagy の一種と考えられている 8)。Ft を構成

natural resistance-associated macrophage pro-する Ft-H は Nuclear Receptor Coactivator 4tein（Nramp1）を介して貪食胞膜を通過し 5)、そ(NCOA4)と結合して autophagozome に導かれ分の後、poly rC-binding protein 1（PCBP1）を担解され鉄が回収される 9) 。NCOA4 は HERC2

体として細胞質を移動し ferritin（Ft）に貯蔵さ

ubiquitin ligase を 介 し 、 鉄 過 剰 で ubiquitin

れるか 6)、細胞膜上の膜蛋白 ferroportin1（FPN1）

proteasome system による分解が亢進する 10)。

によりマクロファージ外へ運ばれる。そして、直ちに glycosylphosphatidylinositol-linked ceruloplasmin (Gpi)-Cp により Fe3+に酸化された後、Tf と結合する。

図３

Holo-Tf は赤芽球細胞膜上の TfR1 と結合し、clathrin-dependent endocytosis 機構により取り込まれる。
次いで、ATP-dependent proton pump により Endosome
貪食された老化赤血球から、活性酸素（ROS）と加内に H+が流入し、Fe3+の放出後、STEAP3 により Fe2+

水分解酵素により heme が放出された後、HO1 と酸素のに 還 元 さ れ DMT1 を 介 し 細 胞 質 内 へ 移 動 す る 。

作用で Fe2+が分離する。Fe2+は DMT1 および Nramp1 を

mitochondria 内への Fe2+取り込みは、PCBP1 を介する介して貪食胞膜を通過する。その後、PCBP1 を担体としか ‘kiss-and-run’ mechanism に よ る と さ れ る 。 鉄 のて細胞質を移動し、Ft へ貯蔵されるか、あるいは、細胞mitochondria 内膜通過には、Mtfn1 and 2 を介する。

膜上の FPN1 により細胞外へ運ばれ、直ちに Gpi-Cp によMitochondria 内 膜 で Fe2+ は ferrochelatase に よ り

り Fe3+に酸化される。Fe2+は Ft-H により Fe3+に酸化されprotoporphyrin IX へ取り込まれ heme が形成される。

図２

貯蔵される。Ft は NCOA4 に導かれ、ferritinophagy に

循環血液中の Tf は Fe3+を結合するが、apo-Tfより分解され鉄が回収される。

（鉄を含まない）、monoferric Tf そして diferricTf （ holo-Tf ） の 3 つ の 形 態 が あ る 。 Fe3+ は

鉄は Fe3+として運搬され、細胞内へ入るときは5仙台医療センター医学雑誌 Vol. 7, 2017

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transferrin-bound iron (TBI)として移動し、赤芽

鉄は Fe3+で存在しており、腸管上皮細胞への吸収球をはじめとした細胞膜上の transferrin recep-には、Fe2+ への還元が必要で、duodenal cyto-

tor1（TfR1）と結合する（図３）。TBI-TfR1 は細chrome b（DcytB）と six-transmembrane epi-

胞膜の clathrin-dependent endocytosis 機構によthelial antigen of prostate（Steap2）により還元り細胞内に取り込まれ、次いで、ATP-dependent

される。還元された Fe2+は DMT1 により、H+イ

proton pump により、endosome 内に H+が取り込

オンと共に腸細胞内へ運搬される 17)。腸管上皮細ま れ る と 、 Fe3+ が 放 出 さ れ る 。 さ ら に胞内へ入った Fe2+ は基底膜側へ移動するか、

six-transmembrane epithelial antigen of theferritin（Ft）に蓄積される。この腸上皮細胞内のprostate 3（STEAP3）により還元され、Fe2+とFt 量は、Fe イオンの腸上皮細胞から循環系へのなって DMT1 により細胞質内へ出る。鉄を失った

移動を制御しており、Ft 鉄が増加すると鉄吸収や

apo-Tf-TfR1 は細胞表面へ移動し、apo-Tf は循環

移動は減少する 18)。腸管上皮細胞から循環系へのへ 戻 る 11) 。 Tf と 結 合 し て い な い Fe イ オ ン
non-transferrin bound iron（NTBI）の存在が知られているが、主にクエン酸（citrate）鉄として存在し、zinc transporter Zrt-Irt-like protein14（Zip14）により運搬されると推測されている 12)。
赤芽球 mitochondria 内への Fe2+取り込みは、
poly rC-binding protein 1（PCBP1）を介するか
6)、あるいは‘kiss-and-run’ mechanism

による13)とされる。鉄の mitochondria 内膜通過には、

mitoferrin （ Mtfn ） 1 and 2 を 介 す る 14) 。
Mitochondria 内で Fe2+は ferrochelatase によりprotoporphyrin IX へ取り込まれ heme が形成される他、Fe–S cluster 蛋白などへ取り込まれる 15)。
細胞質内の過剰な free Fe2+は Ft へ運搬される。
３）腸管からの鉄吸収（図４）図４

食餌中の heme 蛋白は胃の酸性環境下で heme を遊離する。Heme の吸収は HCP1 および PCFT により、ヒト鉄代謝は基本的に閉鎖系を形成しているが、日々、わずかに失われる鉄の補充はもっぱら腸管

receptor-mediated endocytosis で行われるとされ、HO1からである。食物中の鉄は、動物の筋肉などのにより heme から鉄が分離される。Fe3+の非 heme 鉄は腸heme 鉄か非 heme 鉄（無機鉄）がある。非 heme

管上皮細胞で DcytB と Steap2 により、Fe2+へに還元さ鉄の吸収効率は 1～10%、heme 鉄は 5～20％とされ、DMT1 により H イオンと共に腸細胞内へ運搬される。

れ、heme 鉄の吸収効率が高いことが分かってい腸管上皮細胞内へ入った Fe2+は基底膜側へ移動し、FPN1

る 16)。腸管からの鉄吸収経路は heme 鉄および非して細胞外に出て、直ちに Heph および Cp により Fe3+

heme 鉄で異なる。heme 鉄は血液や筋肉などに由へ酸化後、Tf と結合し循環系に入る。鉄が過剰な場合は来するが、heme 蛋白は胃の酸性環境下で heme

Ft に蓄積される。この腸上皮細胞内の Ft 量増加は腸管ブを遊離し、heme は heme-carrier protein1(HCP1)

ロックに関係する。

と proton coupled folate transporter（PCFT）により、receptor- mediated endocytosis で吸収さ

Fe 移動は、基底膜蛋白 FPN1 を介して基底膜かれるが詳細はまだ議論がある。腸管上皮細胞内でら 細 胞 外 へ 運 ば れ 、 同 時 に 、 ferroxydase 、heme から、HO1 により鉄が分離される。非 heme

hephaestin（Heph）および ceruloplasmin（Cp）
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鉄代謝とその異常による Fe2+から Fe3+への酸化が必須で、その後、る 。 Hepcidin は 腸 細 胞 の 基 底 膜 に あ る

循環中で transferrin へ結合する 19)。

ferroportin1（FPN1）と結合し、その分解を促進することにより腸上皮細胞から循環への鉄の移動４を抑制する 24) 。Hepcidin はマクロファージの鉄代謝調節とその異常

FPN1 にも同様の機序で働き、マクロファージか

１）Hepcidin による鉄代謝調節（図５）Hepcidin は初め 2001 年にヒト尿中から抗菌作

ら循環系へ移動する鉄を減少させる 25)。

用のある分泌ペプチドとして報告された 20)。それHepcidin 分泌は、1）体内鉄量、2）炎症、3）は、2000 年 LEAP-1 としてヒト血中から分離さ骨髄造血機能、4）低酸素などの様々な要因で調れた disulfide 結合をもち抗菌作用を有するペプ

節される 26) 。体内鉄量による hepcidin 産生はチドと同じものであった 21) 。2002 年転写因子

TGF-βスーパーファミリーに属する分泌性タン

USF-2 KO マウスが鉄過剰を呈することから、そパク bone morphogenetic protein（BMP）の一つの責任遺伝子をクローニングしたところ、である BMP-6 により制御されると考えられていhepcidin が同定され 22)、また、hepcidin trans-

る 27)。BMP-6 は BMP 受容体複合体に結合し、genic mouse が高度の鉄欠乏性貧血を呈すること

Smad 系を介して hepcidin 産生を誘導する。このなど 23)から、hepcidin と鉄代謝が関係づけられる

BMP 受容体複合体には遺伝性ヘモクロマトーシに至った。Hepcidin は 84 アミノ酸鎖として肝臓スの原因遺伝子となることが知られる HFE(H =high; FE = iron)、hemojuvelin（HJV）、TFR2、neogenin など様々な分子が会合し、複雑な調節を受けている。HFE-TFR2 系、HJV-neogenin 系として、hepcidin 誘導を促進するが、これ等に異常が生ずると、hepcidin 誘導が低下し鉄吸収の抑制がかからず鉄過剰症をもたらすことになる 28)。炎症反応における hepcidin 産生は、IL-1、IL-6 を介するものが知られ、特に IL-6/IL-6 受容体を介する JAK/STAT 系の関与が重要であると報告されている 29) 。慢性炎症に伴う貧血においては
hepcidin 産生亢進が主たる病態と考えられている。

図５２）Iron responsive element（IRE）/ Iron re-

肝細胞は Tf-TFR1 を食作用により取り込み、DMT1

sponsive protein（IRP）調節系

を介して鉄を移動させる。細胞外へは、FPN1 およびGpi-Cp 系の働きによる。肝は hepcidin を産生分泌するが、IRE/IRP 系は細胞内鉄の増減により鉄代謝のその調節には鉄量よる BMP6-BMPR 系から SMAD シグ

調節を行うシステムである 30)。鉄代謝関連蛋白のナルを介する経路と、Il-6 などの炎症性サイトカインが誘mRNA の非翻訳領域に、特有の塩基配列により導 す る STAT/JAK 経 路 な ど が あ る 。 BMPR に は 、IRE と呼ばれるループ構造を有するものがあり、

HFE/TRF2 系よび HJV/Neogenin 系により誘導促進され細胞内鉄量により IRE への IRP 結合能が調節さる。このらの系の異常は遺伝性ヘモクロマトーシスをきた

れる 31,32)。細胞内鉄濃度が低下すると IRE 活性がす。
その他、無効造血時には erythroferron により hepcidin

発現するようになり、IRE が 5’UTR にある場合産生が抑制されることが報告されている。

は、翻訳開始複合体の結合を妨げて翻訳抑制を介して、発現抑制し、3'UTR にある場合は、mRNA

で産生され、25 アミノ酸に分解されて活性型となの安定性を増すことにより翻訳は亢進し発現誘導7

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鉄代謝とその異常される。IRP には IRP1 および IRP2 が知られてえる 36)。実際、鉄欠乏状態では数倍から数十倍鉄いる。IRP1 は TCA サイクルの aconitase であり、吸収が増加するといわれている。また、hepcidin［4Fe-S］cluster 構造を有する。IRP2 は IRP1

低下はマクロファージ FPN1 分解を抑制し、Ftと 57%の相同性を有するが、［4Fe-S］cluster 構から回収された鉄の赤芽球への還流が増加する。

造や aconitase 活性を有しない。IRP1、IRP2 共

そしてこの一連の反応の間に適切に鉄が補給されに鉄濃度低下時に IRP 活性を発現する。IRE がずに、マクロファージ内の ferritin 鉄の分解が進5’UTR に あ る も の は 、 Ft 、 FPN1 、 δ

み枯渇に至ると鉄欠乏性貧血となる。鉄バランス-aminolevulinic acid synthase 2 (ALAS2) 、が負になった場合、最初に働く系がなにかは明確

Hypoxia Inducible Factor-2α(HIF-2α)等があではないが、細胞内鉄低下に伴い、IRE/IRP 系がり、TfR1 、DMT-1 では、3'UTR に IRE が存在活性化されれば、IRE が 5’UTR にある、Ft、FPN1、する。IRP KO マウス等の知見から、IRPs は主にALAS2、HIF-2α等は発現が低下し、3'UTR に

その分解を通じて発現量がコントロールされておIRE が存在する TfR1 、DMT-1 では発現が亢進り、IRP１は酸素濃度、IRP2 は鉄濃度により主た

す る こ と に な る が 30) 、 FPN1 は そ の 制 御 はるコントロールを受けるようである。

BACH1/NRF2 などの多因子が関わり、総体としては鉄欠乏時には発現は上昇すると考えられている 37)。また、HIF-2α抑制による EPO 発現への３）鉄欠乏状態下における調節
基本的には体内の鉄が不用意に減らないよう積影響も限定的と考えられ、鉄欠乏性貧血時は EPO

極的には排泄せず、体内に入る鉄はかなり抑制さ上昇が顕著である。鉄欠乏状態における一連の反れている 33)。通常、ヒトの生きる環境では鉄過剰

応は、赤血球造血のための鉄供給を増やすばかりにはならず、鉄過剰症は常に病的状況下で生ずる。

ではなく、赤血球造血全体との調整が行われ実際、正常に誕生した個体でも、自然界ではしばprotoporphyrin IX や globin 合成が過剰とならな

しば鉄欠乏になるであろう。出血や鉄摂取がままいよう抑制されると考えられかなり複雑である

ならない状況に出会う可能性はかなり高い。女性38)。そして鉄欠乏性貧血で小球性低色素性貧血とは 10 代から 40 代までは常に鉄欠乏の危機にある。

なるのは heme 供給低下にもかかわらず、赤芽球

人類は種としてこの鉄欠乏の危機を乗り越えなけの分裂や分化成熟の抑制が不十分な状態との考えればならなかったはずである 34)。従って、ヒトがもある 39)。

鉄欠乏状況となったとき、鉄代謝調節はどうなっているのかという問いから始めるのは自然であろ

４）炎症時における鉄代謝調節

う。

体内の鉄代謝調節には生体への外部からの細菌

人体の鉄バランスが負となった時、典型的な少侵入に対する防御システムとしての側面がある。

量の出血が慢性的に続く状況を想定すると、初め、細菌の増殖のためには鉄が必要であり、生体は血貧血はなく、貯蔵鉄の ferritin が減少し貯蔵鉄が清鉄を下げ細菌が利用できる鉄を制限することに枯渇すると小球性低色素性貧血となる 35)。慢性出より増殖を抑制するもので、自然免疫における重血による赤血球減少は ferritin からの鉄動員を促要な機構とされる 40)。感染症に罹患し IL-6 など

し、赤血球造血が亢進し網赤血球数が増加するのの炎症性サイトカインが誘導されると hepcidinは臨床的に観察されることである。体内の鉄が欠分泌の増加により、腸上皮細胞基底膜の FPN1 分

乏する状況では hepcidin 発現は抑制される 36)。

解が亢進し、腸上皮細胞から循環へ入る鉄は制限

鉄欠乏時の hepcidin 発現低下が、誘導シグナルがされるとともに、マクロファージからの鉄移動も減少することによるのか抑制機序が存在するのか抑制される 41)。腸上皮細胞内から循環への鉄移動は明らかでない。hepcidin の低下により腸管細胞が抑制されると腸上皮細胞内鉄が増加し、管腔側膜の FPN1 分解が抑制され腸管からの鉄吸収が増細胞膜上の DMT1 mRNA5’側にある IRE への8仙台医療センター医学雑誌 Vol. 7, 2017

鉄代謝とその異常

IRP 結合が促進し、DMT1 翻訳は抑制され、その関わる遺伝子異常によるものである。

発現が低下するため管腔から循環系への鉄移動もHFE 異常は日本では少ないが世界的には HH減少する。かくして循環中への鉄供給は低下し、の原因として最も頻度が高い 47,48)。HFE 遺伝子

細菌の鉄利用は制限され増殖抑制に働くと考えらは、1996 年 HH 患者を用いた連鎖不平衡解析よれる 42,43)。そもそも hepcidin は抗菌作用のあるり分離された 343 アミノ酸からなる MHC クラス

物質として尿中から分離されている 20)。一方、こI 様 分 子 で あ り 、 細 胞 膜 に あ っ て βの細菌感染時の鉄代謝変化は代償として anemia

2-microglobulin と 2 量体を形成し 49)、
さらに TFRof chronic diseases（ACD）と呼ばれる貧血を伴と結合していることも示された 50)。その後の研究

う。Hepcidin の作用でマクロファージ内の Ft とにより、HFE は、HJV、TFR2、neogenin、BMP

して鉄は隔離され赤芽球鉄利用は抑制され赤血球受容体（R）等に会合し、鉄濃度上昇による BMP-6

造血が低下するためである。

を介する hepcidin 分泌誘導の BMPR 複合体の一感染症だけでなく関節リウマチなどの慢性炎症性部となっている 47)。TFR2 は TRF1 に比較し Fe3+疾患でも、鉄利用障害による ACD が表れる。感への親和性が低く、鉄濃度が上昇すると鉄が染症にあっては自己防御的意味があったが、これ

TFR2 に結合するが、鉄を結合する TFR2 はら自己免疫性疾患にとって何らかの意味を持つの

BMPR 複合体に結合し、hepcidin 発現誘導を亢進であろうか。免疫系に対する鉄利用が制限されたさせせると考えられている。このシステムにおい場合の影響として、古くからリンパ球増殖の抑制、て、HFE あるいは TFR2 遺伝子異常が生ずると、リンパ球数減少、反応性低下、IL-2 産生低下など

鉄過剰にもかかわらず hepcidin が誘導されず、をもたらすことが知られている 44) 45)。逆に鉄供給

FPN1 を介する腸管からの鉄吸収が持続し、組織が増加すると、SEL モデルマウスでは腎障害増強の鉄過剰をきたすと考えられている 51)。

が観察され、即ち、炎症時の hepcidin 産生増加に一方、JH では、HJV の異常が原因であり、HJV

伴う血清鉄低下、腸上皮細胞、マクロファージ内は炎症における hepcidin 合成の主たるシグナルへの鉄貯蔵増加などの一連の動きは免疫反応の抑を伝達する BMPR 複合体の co-receptor を形成し、制方向に働くようである。

hepcidin 誘導シグナル伝達に関与するが、HJV
遺伝子異常はこのシグナル伝達を阻害し、鉄過剰にも拘らず hepcidin 産生が誘導されず、HH とな

５）遺伝子異常による鉄過剰症

る。その他に hepcidin 遺伝子その野の構造異常で生物進化においてヒトはずっと鉄欠乏の危機とによって起る場合も JH に含まれる 46)。

の戦いであったと考えられ、鉄過剰症は稀で特異な状況と思われる。しかしながら hepcidin 系の異

FPN 異常によるフェロポーチン病はその構造常である遺伝性ヘモクロマトーシスあるいはサラ

異常の性格により 2 種類の疾患が含まれる 52)。一

セミアなどの先天性溶血性貧血に伴う無効造血につは FPN 構造異常により hepcidin 結合が阻害さ伴う鉄過剰症は、稀ではあるがヒトにおける鉄代

れ FPN1 が分解されず、恒常的鉄吸収が起こり鉄謝調節の重要性を認識させる。

過剰となって体内の全ての細胞に鉄が沈着するも鉄代謝調節が破綻し鉄過剰症となる遺伝性ヘモ

ので、他方は、FPN 遺伝子変異により正常な FPN

クロマトーシス（hereditary hemochromatosis；の 2 量体が形成されず、細胞外へ鉄放出ができな

HH）となる原因遺伝子は、1）古典的 HH の HFE

いため、腸上皮細胞やマクロファージに鉄が沈着

遺伝子、TFR2 遺伝子、2）若年性ヘモクロマトー

する場合とがある 53) 54)。

シス（juvenile hemochromatosis；JH）の HJV、
hepcidin（HAMP）遺伝子、3）フェロポーチン

６）

赤血球造血と鉄過剰症

病の FPN1 をコードする SLC40A1 遺伝子異常な

低酸素や貧血負荷により誘導される赤血球産生

どがあげられる 46)。いずれも hepcidin–FPN 系にを stress erythropoiesis というが、溶血性貧血や9仙台医療センター医学雑誌 Vol. 7, 2017

鉄代謝とその異常

無効造血が顕著な疾患では ferritin 値が上昇し、肝などに鉄過剰症を伴うことが知られている。そ８）のような stress erythropoiesis では、hepcidin 産

鉄剤不応性鉄欠乏性貧血

小球性低色素性貧血で鉄欠乏が明らかであるが、生が抑制されることが報告され、それが鉄過剰症

鉄剤投与に反応しない症例がある。後天性の原因に関係していると考えられている。βサラセミア

は、鉄剤服用のコンプライアンスや原疾患のコン患者において、growth differentiation factor15

トロールができていない場合等があるが、最近は（GDF15）産生することが hepcidin 産生を抑制

H. pyrori 菌感染の関与が注目されている 61) 62)。

し、鉄吸収増加し鉄過剰症に関係すると報告され

H. pyrori 菌が萎縮性胃炎や胃潰瘍、胃がんと関係た 55)。その後、サラセミアマウスモデルから、赤し、それに伴い慢性出血が伴えば、典型的な鉄欠

芽球から分泌される erythroferrone(ERFN)が、乏性貧血となることは容易に想像できる。しかし、

hepcidin 産生を抑制する因子として同定され、実明らかな出血の無い場合でも、H. pyrori 菌感染例

際、ERFN 発現を抑制すると、hepcidin 産生は回では除菌を行うことで鉄剤投与の効率が上昇する

復し鉄沈着は軽減することが示された 56)。Stress

ことが指摘されているが、その明確な機序は明ら

erythropoiesis では hepcidin 産生を抑制し、鉄過かでない 63)。

剰回避に優先して造血が行われることになる。再先 天 性 鉄 剤 不 応 性 鉄 欠 乏 性 貧 血 が trans-

生不良性貧血（AA）、赤芽球癆（PRCA）あるい

membrane protease serine 6 (TMPRSS6)遺伝子は骨髄異形成症候群（MDS）のため、赤血球輸血

異常で起こることが報告された 64)。TMPRSS6 遺依存となった場合、全身への鉄過剰による臓器障

伝子は膜型セリンプロテアーゼの matriptase2 を害が問題となり、deferasirox などの鉄キレート剤

コードしており、matriptasse2 は鉄過剰となったが開発されている 57)。輸血により強制的に鉄が負場合に、BMP 受容体と会合する HJV を切断して荷された場合、hepcidin は上昇し、腸管からの鉄BMP6 による hepcidin 産生促進をブロックする

吸収や鉄再利用を抑制するが、MDS の各病型間と考えられている。TMPRSS6 遺伝子の異常では、での hepcidin 値には相違が見られ、鉄芽球性貧血

BMP6 シグナルによる hepcidin 産生に抑制がか（RARS）が最も低値で芽球増加を伴う不応性貧

からず、生下時からの鉄利用障害による鉄欠乏に血（RAEB）が最も高値であったとの報告がある。

よって高度の小球性低色素性貧血となるとされ無効造血の程度あるいは性質の差を示唆する結果

65)、世界で 40 家系程の報告があるが、一方、変と思われる 58)。ヒトでの ERFN の意義は明らか

異により必ずしも貧血を呈しない場合のあることにされていない。

も報告されている 66)。

７）鉄芽球性貧血

５終わりに

鉄芽球性貧血はミトコンドリアへの鉄沈着を伴この様に鉄代謝に関しての研究はめざましいもう病態であり、後天性は MDS（特に RARS）やのがあり、内外に多くの総説も出ている 67,68)。鉄

アルコール性肝疾患、薬剤性等が知られているが、代謝に関わる因子は極めて多く、その相互関係も

先天性鉄芽球性貧血の原因遺伝子が分かってきて

鉄代謝や赤血球造血のみならず、自然免疫として59) 。 ミ ト コ ン ド リ ア に は ヘ ム 合 成 や免疫系との関連もあり大変複雑である。地球上のiron-sulfur protein による電子伝達系の鉄を含む生命誕生の後、ある時期から酸素が大量に産生さ蛋白が多数存在しているが、ヘム合成系の ALAS2

れて地球を覆うことになった時、鉄という危険なの変異による X 連鎖性鉄芽球性貧血(XLSA)が最物質を上手く利用し酸素からエネルギーを効率よも多い。その他にミトコンドリアトランスポータ

く取り出す方法を獲得したことが、大型化し活発

ー遺伝子異常などミトコンドリア関連遺伝子の異に活動する生物が誕生することに繋がったのであ常が同定されている 60)。

る。地球上は生物間の鉄の奪い合いという側面もいる

10仙台医療センター医学雑誌 Vol. 7, 2017

鉄代謝とその異常

2009;106: 5960-5965

あることも理解できる。これらの鉄代謝にかかわる新しい知見を我々の臨床の場でどのように生か

6) Shi H, Bencze KZ, Stemmler TL, Philpott

してゆくのか。実は、ここで述べられている鉄代

CC. A cytosolic iron chaperone that delivers

謝の知見はゼブラフィッシュやマウスでの知見もiron to ferritin. Science (New York, NY)

あればヒトの先天性異常からのものもあり、どの

2008;320:1207-1210

程度ヒトの病態を考えるときに適応できるのか必

7) Liu X, Theil EC. Ferritin as an iron

ずしも明確ではない。現時点では、実際のヒトにconcentrator and chelator target. Ann N Y

於ける複雑な体内の鉄代謝の状況を窺い知る手立

Acad Sci 2005;1054:136-140ては極めて乏しい。我々の手の中には、いまだに

8) Dowdle WE, Nyfeler B, Nagel J, et al.

血清鉄、総鉄結合能、ferritin 等の測定値しかな

Selective VPS34 inhibitor blocks autophagy

く、hepcidin ですら、まだ、ルーチンでは測定でand uncovers a role for NCOA4 in ferritin

きないのである。他方、欧米では栄養摂取の問題

degradation and iron homeostasis in vivo.

として、成長期から鉄分をどのように摂るべきか

Nat Cell Biol 2014;16:1069-1079

ガイドラインが作られており、鉄の重要性の認識

9) Mancias JD, Wang X, Gygi SP, Harper JW,

は浸透している。また、慢性疾患に伴う貧血の治

Kimmelman AC. Quantitative proteomics

療に hepcidin 作用に拮抗する物質の臨床治験もidentifies NCOA4 as the cargo receptor

いくつか行われているようである。

mediating ferritinophagy. Nature 2014;509:
105-109

本総論では鉄代謝の骨格部分をできるだけ整理することを試みたが、鉄代謝は裾野が大変広く、

10) Mancias JD, Pontano Vaites L, Nissim S, et

論文は医学の領域を超えて留まるところを知らず

al. Ferritinophagy via NCOA4 is required

検索されてくる。触れることのできなかった知見

for erythropoiesis and is regulated by ironも多くあろうが、更に諸氏の知識を深める一助とdependent HERC2-mediated

なれば幸いである。

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