「免疫」および「がん」における免疫チェックポイントの役割
Review I0001J

Immunology
免疫チェックポイントは免疫活性化の調節因子である。それらは免疫恒常性の維持と自己免疫の阻止に重要な役割を果たしている。がんでは、免疫チェックポイントの機構が活性化され、抗腫瘍免疫反応の誘導が抑制されることが多い。これにより、複数のチェックポイント阻害抗体医薬品が開発されるに至り、それらは現在臨床試験が進められているか、既に多数のがんに対して承認されている。本ミニレビ
ューでは、主な免疫チェックポイント分子の作用機序と、臨床開発中のチェックポイント阻害抗体について概説する。

内容
1.
2.
1.

免疫調節における免疫チェックポイントの機能
がん療法のための免疫チェックポイントの抑制

免疫調節における免疫チェックポイントの機能

免疫恒常性の維持は宿主の生存に不可欠である。病原体、または変異／過剰発現した自己抗原に対する過剰な免疫反応により、炎症性の組織傷害や自己免疫疾患が引き起こされることがある。これを阻止するために、免疫反応の範囲や強さは共刺激性シグナルと共抑制性シグナルのバランスによって調節される。これらのシグナルは免疫チェックポイントと総称され、自己免疫寛容を維持し、組織傷害から宿主を守るために必要である。
活性化 T 細胞は免疫エフェクター機能の主なメディエーターであり、Lymphocyte-Activation Gene 3(LAG-3)、Programmed cell Death protein 1 (PD-1) 、Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4 (CTLA-4)のような複数の共抑制性受容体を発現する。これらの免疫チェックポイント分子は自己抗原に対する T 細
胞反応や、慢性感染および腫瘍抗原に対する T 細胞反応を調節することが示されている（Pardoll 2012）。
注目すべきは、それぞれのチェックポイント分子が担うシグナル伝達経路はユニークであり、他に代替経路がないことである（Nirschl and Drake 2013）。これにより、免疫恒常性の調節における免疫チェックポイ
ントの重要な役割が示され、抗腫瘍免疫を増強するために多数の免疫チェックポイントを標的にする根拠が提示されたことになる（セクション 2 で考察）
。以下で、主な免疫チェックポイントタンパク質の作用機序について考察する。

CTLA-4, Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
今日までに特定された免疫チェックポイントタンパク質のうち、CTLA-4 が T 細胞機能を阻害する機序が最もよく理解されている。CTLA-4 は共刺激性タンパク質 CD28 の類似体である膜貫通型糖タンパク質である。CTLA-4 は CD28 の機能を無効にすることによって自己タンパク質に対する末梢免疫寛容の発現に重要な役割を果たす（Rudd et al, 2009）。T 細胞受容体（TCR）と同種抗原との結合後、CD28 は抗原提示細胞（APC）における CD80（B7-1）および CD86（B7-2）タンパク質への結合によって T 細胞活性化の 2 つ目のシグナルとなる。CTLA-4 はこれらの B7 タンパク質と約 20 倍の親和性で結合し、したがって、CD28 を競合排除して結合することができる（Kim et al. 2015）
CTLA-4 による T 細胞阻害作用には、シグナル伝達経路を介するものと、そうでないものがある。シグナ
ル伝達経路を介する場合には、まず CTLA-4 は B7 タンパク質と結合した後にリン酸化され、その後、ホスホイノシチド 3-キナーゼ（PI3K）を結合する（Rudd et al. 2009）。これにより、ホスファターゼ SHP2（PTPN11

としても知られる）および PP2A が活性化される（Marengere et al. 1996、Chung et al. 2000）。
CTLA-4 と SHP2 の会合により、CD3ζ鎖の脱リン酸化が生じ、それによって TCR のシグナル伝達活性が抑制される（Pardoll 2012）。CTLA-4 による PP2A リクルートの結果、下流の Akt のリン酸化が抑制され、TCR が抗原と結合することによって開始される T 細胞活性化シグナリングが抑制される（Parry et al. 2005）。
CTLA-4 によるこれらのホスファターゼの活性化は TCR および CD28 によって誘導されるキナーゼ活性も阻害する（Pardoll 2012）。CTLA-4 はシグナル伝達とは無関係な機序によっても阻害作用を示す。CTLA-4
は、トランス-エンドサイトーシスのプロセスを通して活発に APC（Antigen Presenting Cell:抗原提示細胞）
表面から CD80 および CD86 を除外する（Quresh et al. 2011）。
CTLA-4 を阻害すると、CD4+ヘルパーT 細胞による免疫反応が増強されることから、CTLA-4 の主な生理作用は CD4+ヘルパーT 細胞に関係することが示唆される（Pardoll 2012）。さらに、CTLA-4 を抑制すると、制御性 T 細胞（Treg）の免疫抑制機能が阻害されるが、これは Treg が恒常的に CTLA-4 を発現するためである（Pardoll 2012）。
免疫における CTLA-4 の重要な役割は Ctla4-ノックアウトマウス実験で明白に示された。これらのマウス
は 3～4 週齢までに瀕死状態となり、重度の膵炎、心筋炎および肝臓、心臓、肺および膵臓における T 細胞
浸潤を生じる（Tivol et al. 1995、Waterhouse et al. 1995）。

PD-1 , Programmed Death-1 と PD-L1/PD-L2
CTLA-4 とは異なり、PD-1 は、リンパ器官における T 細胞活性化を調節するのではなく、主に組織および腫瘍内のエフェクターT 細胞活性を調節する（Pardoll 2012）。CTLA-4 は主にナイーブ T 細胞に影響するが、PD-1 は主に末梢組織および腫瘍微小環境における成熟 T 細胞に発現する。また PD-1 は、B 細胞、プ
ロフェッショナル APC（抗原提示に特化した細胞）およびナチュラルキラー（NK）細胞を含む他の非 T
細胞サブセットにも発現する。
PD-1 シグナリングはそのリガンド PD-L1（B7-H1 や CD274 としても知られる）および PD-L2（B7-DC や
CD273 としても知られる）との相互作用を通じて媒介される（Nirschl and Drake 2013）。複数の研究から、
PD-L1 は CTLA-4 や、CD28 リガンドの CD80 と相互作用し、T 細胞増殖を阻害することも示唆される（Butte
et al. 2007）。この場合、CD80 は受容体として作用し、PD-L1 が結合した際に抑制性シグナルを送達する（Pardoll 2010）。
PD-1 とそのいずれかのリガンドとの相互作用により、T 細胞キナーゼ ZAP70 の脱リン酸化および不活化が生じ、SHP2 がリクルートされる。SHP2 は直接 PI3K を脱リン酸化し、これによって Akt の下流の活性化が阻害される（Kim et al. 2015）。最終的に、炎症性サイトカインや、Bcl-xL のような抗アポトーシスタ
ンパク質の産生が低減する（Parry et al. 2005）。CTLA-4 と同様に、PD-1 も Treg に高発現し、ここにリガンドが結合することにより、Treg の増殖や免疫抑制活性が増強される（Pardoll 2012）。
これらの発見は、PD-1 の特有かつ複雑な作用機序を示している。PD-1 ノックアウトマウスは自己免疫作用を示す（Nishimura et al. 2001）。特に、そのマウスでは IgG2b および IgA 濃度が高く、軽度のループス様自己免疫および拡張型心筋症が発現する（Nishimura et al. 2001）。しかし、これらの疾患表現型は使用したマウス系統によって異なり、寿命の後半に生じる。また、PD-1 ノックアウトマウスで観察された自己免疫作用は、CTLA-4 ノックアウト動物より軽度である（Sharpe et al. 2007）。

|2

LAG-3, lymphocyte-activation gene 3
LAG-3（CD223 としても知られる）は CD4 の類似体であり、25 年以上前にクローン化された（Triebel et al.
1990）。CD4 と同様に、LAG-3 に対して唯一判明しているリガンドは主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラス II 分子である。CTLA-4 および PD-1 と同様に、LAG-3 も明白な T 細胞免疫反応の抑制に不可欠である。
LAG-3 は特異的に CD8+エフェクターT 細胞機能を阻害し、Treg の抑制活性を増強する（Grosso et al. 2007、
Huang et al. 2004）。炎症条件下で、LAG-3 は、生体内で活性化された CD4+ T 細胞、CD8+ T 細胞および NK細胞の表面に発現する（Kim et al. 2015）。LAG-3 は不応性 T 細胞においても高く発現しており、抗体による LAG-3 の抑制によって、この不応状態をある程度まで逆転させることができる（Pardoll 2012）。PD-1と LAG-3 は通常、不応性 T 細胞上に共発現しており、これらの受容体を共に阻害することによって、慢性
感染状況下で不応性が解除される（Blackburn et al. 2009）。
PD-1 および LAG-3 が類似の作用機序を共有するかどうかは不明である。実際、LAG-3 シグナリング経路
を媒介する分子経路は大部分が不明である。しかしながら、複数の研究から、特有の細胞内 KIEELE ドメ
インがその機能に必要であることが示唆される（Workman and Vignail 2003）。LAG-3 ノックアウトマウス
で生じる自己免疫作用は CTLA-4 および PD-1 ノックアウト動物より軽度である（Miyazaki et al. 1996）。
これは、LAG-3 が T 細胞機能の調節に対して果たす役割が、CTLA-4 や PD-1 よりは重要でないことを示
唆する（Nirschl and Drake 2013）。

TIM-3 , T cell immunoglobulin mucin 3
TIM-3 は 2002 年にインターフェロンガンマ（IFN-γ）産生 CD8+ T 細胞のマーカーとして発見された（Kimet al. 2015）。それは細胞外免疫グロブリンおよびムチンのドメインを有する糖タンパク質である。TIM-3は、活性化 T 細胞のような多数の細胞や、肝臓、小腸、胸腺、腎臓、脾臓、肺、筋肉および脳のような組織に発現する（Wada and Kanwar 1997）。TIM-3 の最も優勢なリガンドはガレクチンである。しかしながら、他に、ホスファチジルセリンや HMGB1 (High Mobility Group Protein B1)のようなリガンドが特定されている（Zhu et al. 2005、Gorman and Colgan 2014）。
TIM-3 を介したシグナル伝達は誘導性 T 細胞キナーゼによる Y265 におけるリン酸化に依存する（van deWeyer et al. 2006）。自己免疫モデルを用いた研究から、細胞質タンパク質 Bat3 が細胞増殖を調節するアダ
プタータンパク質として機能することも示されている。
この状況下で、Bat3 は非活性時に TIM-3 と結合し、TIM-3 からの抑制シグナルが T 細胞に入るのを防ぐ。しかしながら、TIM-3 がガレクチン 9 と結合すると、Bat3 は TIM-3 から解離し、このため、IFN-γの産生が減少し、T 細胞の増殖が低減する（Rangachari et al.
2012）。

KIR , Killer immunoglobulin-like receptors
KIR は主に MHC I 分子と結合し、NK 細胞機能を阻害する幅広い受容体のカテゴリである（Lanier 2008）。
NK 細胞に加えて、これらの受容体は T 細胞（特に、腫瘍関連細胞傷害性 T 細胞）および APC にも発現する（Mingari et al. 2005）。しかしながら、T 細胞および APC におけるその抑制性の役割は十分解明されていない（Pardoll 2012）。
一般に、KIR は 2～3 個の免疫グロブリン（Ig）細胞外ドメインと種々の長さの細胞質尾部を有する（Longet al. 1997）。それらは構造および機能に基づいて 2 つの異なるサブクラスに分けることができる。一部の
KIR は活性化しており、短縮した細胞質尾部を持ち、また膜貫通ドメインに正電荷残基を有する。それに対して、他の KIR は 2 つの ITIM (Immune receptor Tyrosine-based inhibitory Motifs) を持つタイプ II の膜貫通型受容体であり、抑制性シグナル伝達を媒介する。ITIM は、NK 細胞機能の負の調節、NK 細胞媒介性
細胞傷害の低減および NK 細胞の自己免疫寛容に至る下流シグナリングを媒介する（Kim et al. 2015）。
KIR はライセンシングと呼ばれる過程を通じて NK 細胞の免疫寛容を誘発する。この過程で、KIR は自己|3

の MHC I 分子を認識し、自己組織および自己抗原に対抗する NK 細胞活性化を阻止する（Yu et al. 2009）。
20 を超える KIR が存在し、その多くでヒト白血球抗原（HLA）のサブセットに対する特異性およびアレル特異性が示されている。

4-1BB
4-1BB 受容体（CD137 としても知られる）は腫瘍壊死因子受容体（TNFR）スーパーファミリーに属する。
それは刺激された CD4+および CD8+ T 細胞、活性化された NK 細胞、好中球および樹状細胞に発現する（Kimet al. 2015）。4-1BB 受容体はタイプ II の膜貫通型糖タンパク質であり、活性化されたマクロファージおよび B 細胞に発現した 4-1BB と結合する（Kim et al. 2015）。前述の他の免疫チェックポイント分子とは異なり、4-1BB は免疫活性化チェックポイントである。4-1BB 受容体に 4-1BB が結合することにより、NF-κB、
c-Jun および p38 シグナル伝達経路が活性化される（Cannons et al. 2000）。これは最終的に生存および炎症誘発経路を促進する。CD8+ T 細胞において、4-1BB 受容体の活性化により、抗アポトーシス遺伝子 BcL-xL
および Bfl-1 の発現量が上昇し、細胞の生存が誘導される（Lee et al. 2002）。したがって、4-1BB の主な役
割は免疫反応を増強することである。

GITR , Glucocorticoid-induced TNFR family related gene
4-1BB 受容体と同様に、GITR も TNFR スーパーファミリーに属する。当初、Treg のマーカーとして特定され、現在はエフェクターCD4+および CD8+ T 細胞においても恒常的に発現することが判明している（McHugh et al. 2002）。GITR のヒトリガンド（GITRL）は二次リンパ器官および非リンパ組織の APC に恒常的に発現する（Kim et al. 2015）。GITR がそのリガンド GITRL と結合すると、下流にシグナルが伝わり、最終的に Treg 反応の減弱とエフェクターT 細胞反応の増強が生じる（Kim et al. 2015）。したがって、
4-1BB と同様に、GITR も宿主の免疫反応を増強する免疫活性化チェックポイント分子である。また、GITR
を過剰発現したり、受容体の活性化実験により、GITR は喘息や、脳卒中後の予後における、自己免疫や炎症性の症状に関係することが示されている（Kohm et al. 2004、Patel et al. 2005、Takata et al. 2012）。

|4以下の表に主な免疫チェックポイント分子の特徴とシグナル伝達経路を要約する。
表 1. 主な免疫チェックポイント分子の特徴とシグナル伝達経路
免疫チェックポイン
別名
発現細胞
リガンド
トタンパク質CTLA-4
CD152
主 に ナ イ ー ブ CD80（B7-1）また（免疫抑制性チェッCD4+ および CD8+ は CD86（B7-2）
クポイント）T 細胞、Treg

作用機序・ CD80 および CD86 に結合することによって CD28 の機能を無効にし、T 細胞活性化を負に調節する
・ トランスエンドサイトーシスにより
APC 表面から CD80 および CD86 リガ
ンドを除去する・ リガンド結合によるリン酸化、PI3Kの活性化、後のホスファターゼ SHP2
および PP2A の活性化を通じて TCRのシグナリングの可能性を制限し、下流 Akt リン酸化を低減する
PD-1
CD279
末 梢 組 織 に お け PD-L1 （ CD274 、 ・ リガンドと結合して T 細胞キナーゼ（免疫抑制性チェッる活性化 T 細胞、 B7-H1 ） お よ び
ZAP70 の阻害、SHP2 のリクルート、
クポイント）
B 細胞、プロフェ PD-L2 （ CD273 、PI3K の脱リン酸化、Akt 活性化の阻ッショナル APC、 B7-DC）
害を介して T 細胞の増殖を阻害し、NK 細胞
サイトカインの産生と抗アポトーシ
スタンパク質の発現を低減させる
LAG-3
CD223
活性化 T 細胞、 MHC クラス II
・ 特異的な作用機序は殆ど知られてい（免疫抑制性チェッNK 細胞
ないが、特有の細胞内 KIEELE ドメ
クポイント）
インが関係する
TIM-3
HAVcr2
活性化 T 細胞お 主 に ガ レ ク チ ン ・ Bat-3 と相互作用することで、リガン（免疫抑制性チェッ
よび肝臓、小腸、 -9、ならびにホスドと結合しない場合に不活性状態をクポイント）
胸腺、脾臓、肺、 ファチジルセリン維持する。リガンドと結合すると、筋肉、脳組織のよ および HMGB1
Bat-3 は解離し、IFN-の産生およびうな組織
T 細胞増殖が低下する。
KIR
CD158
主に NK 細胞であ MHC クラス I 分子 ・ 抑制性 KIR はライセンシングを通じ（免疫抑制性チェッ
るが、APC および （HLA）て NK 細胞の免疫寛容を誘発し、KIR
クポイント）
腫瘍関連 CTLS もが自己 MHC クラス I 分子を認識し、このため、自己組織および自己抗原に対抗する NK 細胞の活性化が阻止
される
4-1BB
CD137
活性化 CD4+ およ 4-1BB-L・ リガンド結合により NF-B、c-Jun（免疫活性化チェッび CD8+ T 細胞、および p38 シグナリング経路が活性
クポイント）
Treg、活性化 NK化され、炎症誘発経路および細胞生細胞、DC、好中球存が誘導される
GITR
CD357
Treg、
活性化 CD4+ GITRL
・ 特定のシグナリング経路は不明であ（免疫活性化チェッおよび CD8+ T 細る；しかしながら、ライゲーション
クポイント）
胞により、GITR:GITRL 経路は Treg 抑制反応の減弱とエフェクターT 細胞
反応の増強を生じる
略語：APC, antigen presenting cells（抗原提示細胞）； CTL, cytotoxic T lymphocytes（細胞傷害性 T リンパ球）； DC,
dendritic cells（樹状細胞）、CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4； GITR, glucocorticoid-induced tumor
necrosis factor family related gene； GITRL, glucocorticoid-induced tumor necrosis factor family related gene ligand；HLAs,
human leukocyte antigens；HMGB1, high mobility group box 1； KIR, killer immunoglobulin-like receptors；LAG-3,
lymphocyte-activation gene 3；MHC, major histocompatibility complex（主要組織適合遺伝子複合体）；NF-κB, nuclear
factor kappa B； NK 細胞, natural killer cells（ナチュラルキラー細胞）； PD-1, programmed cell death protein 1； PD-L,
programmed death 1 ligand 1； PI3K, phosphatidyl inositol 3 kinase（ホスファチジルイノシチド 3-キナーゼ）； TIM-3, T
cell immunoglobulin mucin；TNF, tumor necrosis factor；Treg, T regulatory cells（制御性 T 細胞）

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2.

がん療法のための免疫チェックポイントの抑制

がん細胞の増殖は、部分的にはがんによる免疫抑制によって促進される。複数の研究において、腫瘍は、腫瘍に対する免疫反応を抑制するため、抑制性の免疫チェックポイント経路を活性化することが示されている（Finn 2012）。そのことを受けて、多くの研究者らは、重要な免疫チェックポイントを抑制することによって効果的な抗腫瘍免疫を誘導できるかどうかを調査した。最初の前臨床研究から、マウスのがんモ
デルにおいて、免疫チェックポイント分子 CTLA-4 を、抗体で抑制することにより、抗腫瘍免疫反応を誘導できることが示された(Leach et al. 1996、van Elsas et al. 1999)。これらの所見に基づき、CTLA-4 が免
疫チェックポイント分子として最初の臨床的標的となった。その後、PD-1/PD-L1 経路も標的となった。
現在、臨床試験が最も進展している薬剤は CTLA-4 と PD-1/PD-L1 を標的とする薬剤である（図 1）。以下に、臨床開発中の最新の阻害抗体について考察する。

図 1. 免疫チェックポイント抗体薬によって影響される CTLA-4 および PD-1/PD-L1 免疫調節経路
Postow et al. 2015 から転載。A) 免疫チェックポイント分子、細胞傷害性 T リンパ球抗原 4（CTLA-4）は CD28 を競合排除し、抗原提示細胞（APC）における B7 リガンドと結合する。これにより、T 細胞の活性化が阻止される。しかしながら、抗 CTLA-4 抗体はこの相互作用を抑制し、抗腫瘍免疫を誘導する抗原特異的 T 細胞を活性化する。B) プログラム細
胞死リガンド 1（PD-L1）およびプログラム細胞死 1（PD-1）免疫チェックポイント経路はがんにおける T 細胞反応を阻害する。阻害抗体を用いた PD-1 または PD-L1 の阻害は著明な抗腫瘍免疫反応を誘導することが示されている。

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CTLA-4 を標的とする抗体医薬品
イピリムマブは初めて開発された抗 CTLA-4 抗体医薬品である。それは CTLA-4 とそのリガンドとの結合を阻害する完全ヒト IgG1κ型モノクローナル抗体である（Morse 2005）。進行メラノーマ患者を対象とした
2 件の第 III 相試験から、イピリムマブは全生存期間を数ヵ月間延長させることが示された。これにより、
米国食品医薬品局（FDA）および欧州医薬品庁がメラノーマの治療に対してイピリムマブを承認するに至った（Hodi et al. 2010、Robert et al. 2011）。イピリムマブ試験のデータの統合解析により、約 20%の患者でイピリムマブ治療後に少なくとも 3 年間の長期生存が得られることが示されている（Postow et al. 2015）。
現在、他の適応症における申請に対して、イピリムマブはまだ評価中であり、他のチェックポイント阻害
抗体との有効な併用戦略に大きな注目が寄せられている。
現在臨床試験において評価中の 2 つ目の抗 CTLA-4 抗体は完全ヒト IgG2 型モノクローナル抗体のトレメリ
ムマブである。それは非小細胞肺癌（NSCLC）、頭頚部癌、胃癌、膵癌、血液がんおよび肝細胞癌に対して単独療法またはデュルバルマブ（PD-L1 を標的とする抗体）との併用として調査されている。それは悪性
中皮腫および進行メラノーマの潜在的治療としても試験されている。
進行メラノーマ患者を対象としてトレメリムマブ治療と標準化学療法（ダカルバジン／テモゾロミド）を比較した 1 件の第 III 相臨床試験では有効な結果は示されなかった。一部の患者で持続的反応が認められた
ものの、トレメリムマブに標準化学療法を上回る有意な生存利益は示されなかった（Ribas et al. 2013）。最近、中皮腫に対する単独療法としてのトレメリムマブの有効性を評価した第 IIb 相試験においても期待された結果が得られなかったことが報告され、この試験では全生存期間の改善という主要評価項目に適合しなかった（AstraZeneca 2016）。局所進行性または転移性 NSCLC 患者を対象としてトレメリムマブとデュルバ
ルマブの抗腫瘍活性を調査した別の第 IIb 相試験では、有意な抗腫瘍活性が示された。この併用療法の抗腫瘍効果が PD-L1 状態と無関係であったことは注目すべきであり、現在、複数の第 III 相試験が進行中である（Antonia et al. 2016）。抗 CTLA-4 療法が奏効する可能性のある患者を予測のためのバイオマーカーを特定するさらなる研究も実施されているところである。

PD-1/PD-L1 を標的とする抗体医薬品
イピリムマブが成功したことから、複数の抗 PD-1 および抗 PD-L1 抗体が開発された。PD-1 を標的とする抗体はニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびピジリズマブである。PD-L1 を標的とする抗体はアテゾリ
ズマブ（MPDL3280A）、デュルバルマブ（MEDI4736）、BMS-936559 および MSB0010718C である。さらに、
PD-L1 陽性 T 細胞を枯渇させる PD-L2 融合タンパク質も臨床開発中である（Infante et al. 2013）。
PD-1/PD-L1 経路を標的とする臨床試験において、CTLA-4 抑制試験よりも高い奏効率が報告され、観察された結果は励みになる（Sharon et al. 2014）。さらに、一般に PD-1/PD-L1 抑制による有害作用の重症度は低い。ただし、抗 PD-1 抗体の臨床試験において患者の 1%で致命的肺炎が観察された（Topalian et al. 2012）。
イピリムマブ治療が無効であったメラノーマ患者を対象にニボルマブ治療と標準化学療法（ダカルバジン
またはカルボプラチン／パクリタキセル）を比較した第 III 相試験において、ニボルマブによる全奏効率は32%であったのに対して、化学療法単独では 11%にとどまることが示された（Weber et al. 2015）。
ペムブロリズマブも臨床試験において有意な有効性が示され、このことから、FDA は、イピリムマブによる治療歴のあるメラノーマ患者、および、BRAF 阻害薬による治療歴のあるメラノーマ患者の治療に対して承認するに至った（Robert et al. 2014）。他方、ピジリズマブは主に血液がんに対して評価されており、単独療法およびリツキシマブのような他の療法との併用として有望な反応が示されている（Berger et al.
2008、Armand et al. 2013、Westin et al.2014）。
PD-L1 を標的とする抗体についても、臨床において印象的な結果が示された。アテゾリズマブに関係する|7

第 II 相および第 III 相試験において、NSCLC 患者に一致する結果が示された（Fehrenbacher et al. 2016、
Rittmeyer A et al. 2017）。第 II 相および第 III 相試験において、ドセタキセル化学療法と比べて、アテゾリ
ズマブ治療によって、全生存期間はそれぞれ 4.2 ヵ月および 2.9 ヵ月延長した。このことから、FDA は 2016年 10 月にプラチナ製剤での化学療法中または療法後に病気が進行した転移性 NSCLC 患者の治療に対してアテゾリズマブを承認するに至った。
現在、デュルバルマブは転移性尿路癌に対する単独療法として臨床試験が進められており、管理可能な安
全性プロファイルと著明な臨床効果が示されている（Massard et al. 2016）。
上述の抗体医薬品は臨床開発を終え、患者への投与が開始されているため、さらにその効果を改善する機会があると思われる。特に、現在、これらの抗体医薬品の相補的作用機序に焦点を合わせた併用療法を評価するためにより多くの研究が実施されている。

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Chekpoint in Immunity and Cancer」の翻訳版です。英語での情報は bio-rad-antibodies.com をご参照ください。

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