バイオサイエンスデータベースセンター統合化推進プログラム「ゲノムとフェノタイプ・疾患・医薬品の統合データベース」

ゲノムと疾患・医薬品をつなぐ相互作用ユニットの知識ベース
京都大学化学研究所

金久
2014年10月5日

實

トーゴーの日シンポジウム© 2014 金久實（京都大学）licensed under CC表示2.1日本

ゲノム情報を有効利用するためのトランスレーショナルバイオインフォマティクスリソース

KEGG MEDICUS
ヒトゲノム
病原体ゲノム体内メタゲノム
環境メタゲノム

KEGG DISEASE
医療･創薬研究開発
実用化

Signature moudles
Interaction units
医薬品添付文書JAPIC (Japan)
DailyMed (USA)KEGG DRUG
Drug groups
Interaction units

H23-H25: 研究者コミュニティと社会との架け橋
H26-H28: 研究者コミュニティのトランスレーショナル研究を推進

400,000

医薬品情報サービス

AWStats unique visitors

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2011/4

2012/42013/4

2014/4

研究開発の目標・ねらい
ゲノムとフェノタイプとの関連、とくに疾患との関連を理解するために、個々の遺伝子だけでなく、複数の遺伝子から構成された機能モジュール、さらには遺伝子、タンパク質、環境因子、医薬品等から構成された相互作用ユニットに関する知識をデータベース化する。

ゲノム
メタゲノム

KEGG ORTHOLOGYKEGG GENES
KEGG GENOME

KEGG PATHWAY
KEGG BRITE
KEGG MODULE

研究支援

KEGG DISEASE
KEGG DRUG

実用化支援(1) 病原体ゲノム

ゲノムアノテーション
BlastKOALA

薬剤耐性のシグネ
チャーモジュール

感染症対策(2) 個人ゲノム

遺伝子変異・多型等のチェック

薬剤応答の相互作用ユニット

広い意味の個別化医療基本的な考え方• 限られた実験データから得られる知識をいかに一般化してより多くのデータに適用できるようにするか• ネットワークでの分子機能 ー Network (context) dependent molecular function

対象

様々なタイプの分子ネットワーク

生体内化学反応
ネットワーク

医薬品相互作用ネットワーク

インスタンス

遺伝子・タンパク質
KEGG GENES反応KEGG REACTION

医薬品
KEGG DRUG

クラス

オーソログ
KEGG ORTHOLOGY

反応クラス
KEGG RCLASS

医薬品グループ
KEGG DGROUPKORC

DG

KEGG モジュール
シグネチャーモジュール

反応モジュール

相互作用ユニット

機能単位

KEGG ORTHOLOGY (KO) とは• 分子間相互作用ネットワークのノードとしての同一機能を反映した
オーソロググループ• 類似配列のグループでもあるが、類似度の閾値は一定ではない• KO エントリ（K番号エントリ）には、実験的に明らかにされた遺伝子・タンパク質の機能情報として、論文の PubMed ID と対応する
KEGG GENES ID（類似配列グループのコア配列）を蓄積• 全配列既知のゲノムを網羅的に集積している KEGG GENES に対し人手によるチェックを含む KO アノテーション（K番号づけ）

BlastKOALA とは• Nonredundant な KEGG GENES を用いてゲノムやメタゲノムのKO アノテーションを行い、 KEGG パスウェイ、BRITE 機能階層、KEGG モジュールを再構築して高次機能解釈を提供するサービス• 病原体ゲノムについては、シグネチャーモジュールによるフェノタイプ解釈も提供予定

KEGG モジュールとはMethicillin resistance
M00625 = K02547 K02546 K02545• 分子間相互作用ネットワーク中の機能ユニット• ゲノム中のユニット（オペロン、プラスミドなど）にしばしば対応• モジュールエントリ（M番号エントリ）は K番号の論理式で定義• とくにフェノタイプに関連したユニットをシグネチャーモジュールと呼んでいる

D00350 Itraconazole
K17719 CYP3A4
DGxxxxx CYP3A4 substrates
DG00149 Warfarin
K05357 VKORC1
K17719 CYP2C9
DGxxxxx Statin
C00187 Cholesterol
K12473 LDLR mutation

相互作用ユニットとは• モジュールほど明確な機能ユニットではないが、何らかの意味をもつ相互作用の単位• 遺伝子（およびタンパク質、RNA）だけでなく、化合物、糖鎖、医薬品などを含むユニット• とくに医薬品間の相互作用ユニットやゲノムと薬剤応答の関連ユニットに着目している(1) 薬剤耐性のシグネチャーモジュール
β-ラクタム耐性の例
タイプ

モジュール

遺伝子セット

薬剤の標的分子の変化

M00625

mecA – mecR1 – mecI

M00626
薬剤の不活性化（分解）penP – blaR1 – blaI

M00628penP – ampR – ampC

M00629

薬剤の排出M00649

モジュール定義

PBP

M00627

薬剤の透過性低下

遺伝子変異

OMP
adeABC – adeR – adeS

M00625 = K02547 K02546 K02545

適用可能な生物種グループの検証

Taxonomy checker

適用可能な医薬品グループの検証

Drug groupβ-ラクタム耐性の KEGG パスウェイマップ

M00627, M00628

M00625

M00629M00626

M00649病原体ゲノムのモジュール情報は感染症疾患エントリの一部とする
KEGG DISEASE 疾患エントリの内容
ENTRY
H番号識別子NAME
疾患名、別名を含む
DESCRIPTION 疾患の簡単な説明文
CATEGORY
疾患カテゴリPATHWAY
KEGGパスウェイへのリンク
GENE
既知の病因遺伝子CARCINOGEN 発癌物質
ENV_FACTOR その他の環境因子
PATHOGEN
病原体
MODULE
病原性・薬剤耐性のモジュールあるいは遺伝子
MICROBIOME 疾患に関連したミクロビオームの特徴
MARKER
代表的な診断マーカー
DRUG
代表的な治療薬（医薬品グループ表記）
COMMENTDBLINKSREFERENCE

コメント
外部データベースへのリンク
文献情報(2) 薬剤応答の相互作用ユニット
ゲノムバイオマーカー（Pharmacogenomic biomarker）の例
タイプ

医薬品

商品名マーカー

コンパニオン診断

D01441

グリベック

BCR-ABL 融合遺伝子

D09731ザーコリ

EML4-ALK 融合遺伝子

D03257

ハーセプチン

HER2 過剰発現

D01977

イレッサEGFR 変異

遺伝子多型・変異と薬剤応答

DG00149 ワルファリン

VKORC1,CYP2C9 多型

DGxxxxx

スタチン

D00966

タモキシフェン CYP2D6 多型

D01155ゲムシタビン

添付文書記載のゲノムバイオマーカー
添付文書にはないが論文等で報告されているもの

LDLR 欠損
CDA 多型KEGG DGROUP: 医薬品グループデータベース
1. ATC分類最下層に対応した同一基本構造、同一薬効のグループ
2. 添付文書の相互作用欄に記載された同一相互作用のグループ
3. 米国の商品を分類したFDA EPCとVA NDF-RTにあるグループ
4. USP Dictionaryに記載された医薬品名のsuffixに対応したグループ
1 は公開済み

日本、米国の商品があるものにはフラグがついている

2 のグループは添付文書から医薬品相互作用データを抽出する際に作成している

クマリン系抗凝固薬
クマリン系抗凝血剤
クマリン系抗凝血薬剤
クマリン系抗血液凝固剤
クマリン系抗血液凝固薬
クマリン系薬剤
ビタミンK拮抗薬
クマリン系抗凝血薬
クマリン系抗凝固剤

B01AA クマリン系抗凝固薬
D00564 D01280 D03798
D05457 D07064 D07131
D07135 D07136 D07137
D07969 D08354 D08682

DGxxxxx

薬効を考慮した構造の階層

統合インターフェース
KEGG MEDICUS を利用して、ゲノムの情報から疾患・医薬品に関する知見を得るためのツール開発

医薬品リストDrug Interaction
Checker（開発済）

医薬品間相互作用検出

病原体ゲノム

ゲノムアノテーション
BlastKOALA

Signature modulechecker（開発予定）

病原性、毒性
薬剤耐性を推定

個人ゲノム

薬剤応答関連の遺伝子変異・多型

Drug interacation
unit checker（未定）

医薬品の作用・副作用を推定（広い意味の個別化医療）

多型情報の網羅的収集は本計画では行わない
Clinvar など他の DB を用いて Drug interaction unit checker が実現可能かを検討予定

機能情報のデータベース化
実験的に得られた遺伝子・タンパク質の機能情報はどの程度データベース化されているか

KO の数
18,131
うち PMID があるもの 13,208
うち配列リンクもあるもの 6,884
SwissProt で KO がある割合 69%
SwissProt 中の KO の数
15,159
うち Function のキーワードがついた PMID があるもの 9,697

実験的に得られた遺伝子・タンパク質の機能情報を教えてください