統合化推進プログラム「ゲノムとフェノタイプ・疾患・医薬品の統合データベース」
実施状況
京都大学化学研究所

金久 實

2015年7月7日

サイトビジット資料© 2015 金久實（京都大学）licensed under CC表示2.1日本

研究開発の目標・ねらい• ゲノム情報を有効利用するためのトランスレーショナルバイオインフォマティ
クスリソース KEGG MEDICUS をさらに発展させた開発を行う。
H23-H25: 研究者コミュニティと社会との架け橋
H26-H28: 研究者コミュニティのトランスレーショナル研究を推進• ゲノムとフェノタイプとの関連、とくに疾患との関連を理解するために、個々の遺伝子だけでなく、複数の遺伝子から構成された機能モジュール、さらには遺伝子、タンパク質、環境因子、医薬品等から構成された相互作用ユニットに関する知識をデータベース化する。
病原体ゲノムと薬剤耐性・病原性・毒性との関連、ヒトゲノムと薬剤応答との関連、など• この知識ベールをもとに、入力されたゲノム（アミノ酸配列のセット）の解釈を支援するツール群の開発も行う。

KEGG MEDICUS
ゲノムとフェノタイプ・疾患・医薬品の統合リソース

ヒトゲノム病原体ゲノム
体内メタゲノム
環境メタゲノム

KEGG DISEASE
KEGG Cancer
KEGG Pathogen
KEGG DRUG
KEGG DGROUP
KEGG ENVIRON（既存のサービス）• 医薬品情報検索• 医薬品相互作用チェック• 医薬品成分検索• 疾患情報検索

医薬品添付文書JAPIC (Japan)
DailyMed (USA)

医療･創薬
研究開発
実用化
医薬品情報サービス（新規追加済み）• KEGG DGROUP• 代表的な疾患の治療薬• Antimicrobial resistance

http://www.kegg.jp/kegg/medicus/

KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes
Basic principles
in natural sciences

Practical applications
for use in society

Biological systems

Systems information

Health information

Genomic information

Chemical information

Building blocks

Genomes of eukaryotes and prokaryotes
Metagenomes of environmental samples

Personal genomes
Pathogen genomes

KEGG の内容
システム情報ゲノム情報

ケミカル情報ヘルス情報

データベース

内容KEGG PATHWAY
KEGG BRITE
KEGG MODULE
KEGG ORTHOLOGYKEGG GENOME
KEGG GENES
KEGG DGENES
KEGG MGENES
KEGG SSDB
KEGG COMPOUND
KEGG GLYCANKEGG REACTION
KEGG RPAIR
KEGG RCLASSKEGG ENZYMEKEGG DISEASE
KEGG DRUG
KEGG DGROUP
KEGG ENVIRON
JAPIC
DailyMed

パスウェイマップ
機能階層・テーブル
機能単位 KEGG モジュール
オーソログ (KO) グループ
全ゲノム配列既知の KEGG 生物種
高精度ゲノムの遺伝子 (3944 生物種)
ドラフトゲノムの遺伝子 (25 生物種)
メタゲノムの遺伝子 (by GenomeNet)GENES 中のベストヒット関係
代謝物質など低分子化合物
糖鎖
生体内化学反応
反応ペア
反応クラス
酵素
ヒト疾患
医薬品
医薬品グループ
生薬・天然物など
日本の医薬品添付文書
米国の医薬品添付文書 (リンクのみ)

データ数
474 (393,808)
205 (136,640)
708 (321,776)
18,8203,969
17,453,627
602,101

17,438
10,9899,890
15,012
2,970
6,510
1,423
10,182
1,816
850
25,85362,6992015年7月6日現在

KEGG ORTHOLOGY (KO) とは• KEGG では分子レベルの機能情報を、個々の遺伝子・タンパク質ではなく、KEGG ORTHOLOGY (KO) と呼ぶオーソログに付与• KO は分子間相互作用ネットワークのノードとしての（コンテキスト依存の）同一機能として定義• KO は類似配列グループでもあるが、類似度の閾値は一定ではない• KO データベースの各エントリ（K番号エントリ）には、実験的に明らかにされた遺伝子・タンパク質の機能情報として、論文の PubMed IDと対応する KEGG GENES ID（類似配列グループのコア配列）を蓄積• KEGG のアノテーションとは KO データベースへのリンクづけ（K番号づけ）を行うこと• 内部的には全ゲノム配列が決定された生物種の遺伝子情報を蓄積した
KEGG GENES でこれを実践• 外部サービスとして新規開発した BlastKOALA, GhostKOALA を提供• KEGG GENES に新たなカテゴリとしてウイルス(vg)とプラスミド(pg)を追加し、さらには実験的に機能が明らかにされた遺伝子・タンパク質を個々に登録できる Addendum (ag) カテゴリも導入• 実験事実に基づく機能情報をすべて KO エントリ化する予定

KEGG モジュールとはMethicillin resistance
M00625 = K02547 K02546 K02545• 分子間相互作用ネットワーク中の機能ユニット• ゲノム中のユニット（オペロン、プラスミドなど）にしばしば対応• モジュールエントリ（M番号エントリ）は K番号の論理式で定義• とくにフェノタイプに関連したユニットをシグネチャーモジュールと呼んでいる

D00350 Itraconazole
K17719 CYP3A4
DGxxxxx CYP3A4 substrates
DG00149 Warfarin
K05357 VKORC1
K17719 CYP2C9
DGxxxxx Statin
C00187 Cholesterol
K12473 LDLR mutation

相互作用ユニットとは• モジュールほど明確な機能ユニットではないが、何らかの意味をもつ相互作用の単位• 遺伝子（およびタンパク質、RNA）だけでなく、化合物、糖鎖、医薬品などを含むユニット• とくに医薬品間の相互作用ユニットやゲノムと薬剤応答の関連ユニットに着目している

研究開発計画
研究開発項目(1) 疾患情報のデータベース(1-1) KEGG DISEASE疾患エントリ• KEGG DISEASE 新規エントリ作成と各エントリの高品質化• KEGG DISEASE の医薬品情報整備(1-2) 病原体ゲノムのシグネチャーモジュール• 文献調査・予備的なデータ入力• シグネチャーモジュール作成(2) 医薬品情報のデータベース(2-1) KEGG DRUGと医薬品添付文書• 医薬品添付文書の定期更新と KEGG DRUG との統合
• KEGG DRUG の疾患情報整備(2-2) 医薬品グループデータベース• ATC分類と添付文書からのグループ作成• その他のソースからのグループ作成と疾患情報との関連づけ(3) 統合インターフェース• KEGG MEDICUS 医薬品情報インターフェースの改良• KEGG MEDICUS 疾患情報インターフェース開発• KEGG Mapper の改良• Disease mapping ツール開発• KEGG MEDICUS API の改良

H26

H27

H28

進捗状況
研究開発項目(1) 疾患情報のデータベース(1-1) KEGG DISEASE疾患エントリ• KEGG DISEASE 新規エントリ作成と各エントリの高品質化• KEGG DISEASE の医薬品情報整備(1-2) 病原体ゲノムのシグネチャーモジュール• 文献調査・予備的なデータ入力• シグネチャーモジュール作成

H26

H27

H28

1,359 → 1,423 エントリ

39 signature KO’s
54 signature modules(2) 医薬品情報のデータベース(2-1) KEGG DRUGと医薬品添付文書

10,084 → 10,182 エントリ
代表的な疾患の治療薬リスト(2-2) 医薬品グループデータベース
DGROUP公開• ATC分類と添付文書からのグループ作成
1,816 エントリ
• その他のソースからのグループ作成と疾患情報との関連づけ• 医薬品添付文書の定期更新と KEGG DRUG との統合
• KEGG DRUG の疾患情報整備(3) 統合インターフェース• KEGG MEDICUS 医薬品情報インターフェースの改良• KEGG MEDICUS 疾患情報インターフェース開発• KEGG Mapper の改良• Disease mapping ツール開発• KEGG MEDICUS API の改良

KEGG Pathogen

DGROUP追加
BRITEテーブル
Pathogen Checker
リンク情報RDF

KEGG MEDICUS進捗状況
(1) 疾患情報のデータベース(1-1) KEGG DISEASE 疾患エントリ• エントリ数は1,359 (2014.4.15) から1,423 (2015.7.6) に増加• 疾患分類の情報追加、治療薬の情報をDGROUPで表記(1-2) 病原体ゲノムのシグネチャーモジュール• 薬剤耐性に関するシグネチャーモジュールとシグネチャーKOを作成• 個々の薬剤耐性遺伝子についてもデータベース化を開始(2) 医薬品情報のデータベース(2-1) KEGG DRUG と医薬品添付文書• 添付文書、それに伴う相互作用データは毎月更新• 代表的な疾患の治療薬をBRITEテーブルファイルとして蓄積(2-2) 医薬品グループデータベース• ATC分類と相互作用データをもとに1,800エントリを新規作成• DGROUPデータベースとして公開(3) 統合インターフェース• KEGG MEDICUS API でリンク情報をRDF化• 病原体ゲノム中の遺伝子配列から薬剤耐性を推定するツールを試作

(1) 疾患情報のデータベース
薬剤耐性のシグネチャーモジュールとシグネチャー KO
Antibiotic Resistance Threats in the United States (CDC, 2013)
A. Urgent threats
A1. Clostridium difficile
A2. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE)A3. Drug-resistant Neisseria gonorrhoeae
B. Serious threats
B1. Multidrug-resistant Acinetobacter
B2. Drug-resistant Campylobacter
B3. Fluconazole-resistant Candida (a fungus)
B4. Extended spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae (ESBLs)
B5. Vancomycin-resistant Enterococcus (VRE)
B6. Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa
B7. Drug-resistant non-typhoidal Salmonella
B8. Drug-resistant Salmonella enterica serovar Typhi
B9. Drug-resistant Shigella
B10. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
B11. Drug-resistant Streptococcus pneumoniae
B12. Drug-resistant tuberculosis
C. Concerning threats
C1. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA)
C2. Erythromycin-resistant group A Streptococcus
C3. Clindamycin-resistant group B Streptococcus

Mechanisms of Bacterial Resistance to Antibiotics
Mechanism
Target substitution

KEGG Module Examples
M00625 Methicillin resistance
M00651 Vancomycin resistance, D-Ala-D-Lac type
Altered target
M00652 Vancomycin resistance, D-Ala-D-Ser type
Altered target
Tartget protection
M00729 Fluoroquinolone resistance, Qnr
siteM00722 CAMP resistance, PmrC
Cell surface alteration M00725 CAMP resistance, dltABCD operon
M00726 CAMP resistance, MprF
M00627 beta-Lactam resistance, Bla system
Hydrolysis
Enzymatic
M00628 beta-Lactam resistance, AmpC system
inactivation
M00744 CAMP resistance, PgtE
or modification
Group transfer
M00760 Erythromycin resistance, MphA
M00745 Imipenem resistance, repression of porin OprD
DecreasedRepressionofporin
penetration
M00746 Multidrug resistance, repression of porin OmpF
M00718 Multidrug resistance, efflux pump MexAB-OprM
M00639 Multidrug resistance, efflux pump MexCD-OprJ
M00645 Multidrug resistance, efflux pump SmeABC
M00646 Multidrug resistance, efflux pump AcrAD-TolC
RND efflux system
M00647 Multidrug resistance, efflux pump AcrAB-TolC/SmeDEF
M00645 Multidrug resistance, efflux pump SmeABC
M00646 Multidrug resistance, efflux pump AcrAD-TolC
Increased efflux
M00647 Multidrug resistance, efflux pump AcrAB-TolC/SmeDEF
M00737 Bacitracin resistance, VraDE transporter
non-RND efflux system M00738 Bacitracin resistance, BceAB transporter(ABC family)
M00708 Multidrug resistance, PatAB transporter
M00704 Tetracycline resistance, efflux pump Tet38(MFS family)
M00701 Multidrug resistance, efflux pump EmrAB(MATE family)
M00705 Multidrug resistance, efflux pump MepA
M00743 Aminoglycoside resistance, HtpX
ImprovementofOthers
M00727 CAMP resistance, AmiA and AmiC
membrane integrity
M00754 Nisin resistance, LiaH

β-ラクタム耐性の KEGG パスウェイマップ

M00627, M00628

M00625

M00629M00626M00649

map01501

Drug groups of beta-lactam antibiotics

Antimicrobial resistance gene variants
Represented by tight KO’s

beta-lactamase[EC:3.5.2.6]

br08451

Antimicrobial resistance gene variantsSequence data collection as part of KEGG GENES Addendum

br08453

Phylogenetic tree ofclass B beta-lactamases

K18781 (VIM)

K18780 (NDM)

K18782 (IMP)K19099 (GIM)
K19216 (IND)Carbapenem-resistant proteobacteria

A2

A2. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE)(2) 医薬品情報のデータベース
医薬品グループ、医薬品クラス、適応症情報
DG01660 HMG-CoA還元酵素阻害薬
KEGG DGROUP
DG00357 ロスバスタチン
D08492 ロスバスタチン
KEGG DRUG
D01915 ロスバスタチンカルシウム
JAPIC 添付文書
00050570 クレストール
2189017F1022 クレストール錠2.5mg
商品 (YJコード)
2189017F2029 クレストール錠5mg

jp08365

BRITE テーブルファイル表現

病原体のシグネチャーモジュール、疾患と医薬品の関連等の情報は、DISEASE/DRUG エント
リに加えるのではなく、BRITE テーブル (html) ファイルとして提供

(3) 統合インターフェース
KEGG マッピング
BlastKOALA
GhostKOALA
Annotate Sequence

KEGG PATHWAY
KEGG BRITE
KEGG MODULE

高次機能
系統組成

病原体ゲノムPathogen Checker

KEGG BRITE
KEGG MODULE

薬剤耐性
病原性毒性

個人ゲノム

薬剤応答遺伝子チェック (?)

KEGG BRITE

医薬品応答

医薬品リスト

相互作用チェック

KEGG DRUG

併用禁忌
併用注意ゲノムメタゲノム

http://www.kegg.jp/kegg/disease/pathogen_checker.html

達成目標
1. トランスレーショナル研究の情報基盤開発・提供
2. 社会的価値を生み出す研究成果、ツール開発・提供（第Ⅰ期）
1. 疾患・医薬品に関する科学的知識と医薬品添付文書の統合により、社会に対して新しい情報基盤を提供
2. 医薬品相互作用データベースをもとにしたお薬手帳などのツール（第Ⅱ期）
1. ゲノムと疾患・医薬品の関連に関する新しい情報基盤を研究者コミュ
ニティに提供（とくに病原体ゲノムと薬剤耐性の関連、ヒトゲノムと薬剤応答の関連など）
2. AMR (Antimicrobial resistance) データベースをもとにした Pathogen
Checker などのツール

機能情報のデータベース化
実験的に得られた遺伝子・タンパク質の機能情報はどの程度データベース化されているかKO の数
18,820
PubMed があるもの 14,193 (75%)
配列リンクもあるもの 8,017 (43%)
As of July 6, 2015

実験的に得られた遺伝子・タンパク質の機能情報提供をお願いしている