特集トピックス

貧血：基礎知識から治療の最前線まで

Ⅲ. 鉄代謝と鉄欠乏性貧血―最近の知見―

鉄代謝と鉄欠乏性貧血―最近の知見―要旨

鉄は酸素運搬に必須の元素である．体内で利用される鉄のほとんどは，老廃化しマクロファージで処理された赤血球由来の再利用鉄であり，少量の鉄が食事から供給される．鉄関連貧血で最も頻度が高い貧血は鉄欠乏性貧血であり，その主たる原因は月経，消化管出血などの鉄喪失，成長や妊娠による需要の増大である．最近，これらの原因が同定されない鉄欠乏性貧血の発症にHelicobacter pylori が関与しているとの知見が得られてい

張替 秀郎

る．
〔日内会誌Key words

104：1383～1388，2015〕

フェリチン，ヘプシジン，Helicobacter pylori

はじめにが 同 定 さ れ な い 鉄 欠 乏 性 貧 血 の 発 症 にHelico-bacter pylori が関与しているとの報告がある．本鉄は代謝・細胞増殖などの生命現象に必須の稿 で は， 生 体 内 鉄 代 謝 の 基 本 的 な 知 識 を 概 説

元素であるが，その多くは赤血球のヘモグロビ

し，鉄関連貧血，特に鉄欠乏性貧血に関する新ンの構成元素として使われ，酸素運搬に機能ししい知見を紹介する．ている．体内で利用される鉄のほとんどは，老廃化しマクロファージで処理された赤血球由来の再利用鉄であり，少量の鉄が食事から供給さ1．体内の鉄動態れる．十二指腸，上部空腸から吸収された鉄あ

体内の鉄の総量は 3～4 gであり，ヘモグロビ

るいはマクロファージ由来の鉄はトランスフェン，ミオグロビン，電子伝達系，代謝酵素などリンによって骨髄へと運搬され，ヘモグロビンの補欠分子としてのヘム鉄，網内系細胞での貯合成に用いられる．鉄の不足はヘモグロビン合蔵鉄として存在する1）．鉄の 70％は赤血球に含成障害の原因となり，鉄欠乏性貧血の発症に至まれるヘモグロビン鉄として利用されている

る．この鉄欠乏性貧血は日常診療において最も高い頻度で診る貧血であるが，その主たる原因（図 1）．赤血球の寿命が 120 日であることから，毎日 1/120 の赤血球が処理され，新生されていは月経，消化管出血などの鉄喪失，成長や妊娠る．この処理された赤血球由来の鉄が体外へ排による需要の増大である．最近，これらの原因

泄され，新たな赤血球のヘモグロビン合成に必東北大学大学院医学系研究科血液・免疫病学分野
Anemia：From Basic Knowledge to Up-to-Date Treatment. Topics：III. Iron metabolism and iron deficiency anemia―Recent findings―.
Hideo Harigae：Department of Hematology and Rheumatology, Tohoku University Graduate School of Medicine, Japan.

日本内科学会雑誌 104 巻 7 号1383

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Ⅲ. 鉄代謝と鉄欠乏性貧血―最近の知見―

食餌鉄（1 ～ 2 mg/ 日）
十二指腸利用骨髄，赤血球：70％（ヘモグロビン）

貯蔵
筋肉
肝臓マクロファージ（ミオグロビン）
総量 3,000 ～ 4,000 mg
喪失鉄（1 ～ 2 mg/日）（張替秀郎：日内会誌 102：2699-2704，2013）

図 1 鉄の体内分布
体内の鉄の総量は 3～4 gであり，約 70%は赤血球に含まれるヘモグロビン鉄として利用されている．残りは，ミオグロビンや電子伝達系，代謝酵素などの補欠分子としてのヘム鉄として利用されている他，網内系細胞での貯蔵鉄として存在している．

transporter 1（DMT1）を介してエンドソーム外に排出される．エンドソームからミトコンドリアに移動した鉄はヘム合成に用いられる．

2．ヘプシジン―フェロポーチンによる鉄利用
調節
血清中のトランスフェリンに結合するためには腸上皮細胞，マクロファージから細胞外へと排出される必要があるが，この排出を担うたんぱく質がフェロポーチンである．腸上皮細胞，マクロファージにおいてフェロポーチンの発現が上昇すれば，トランスフェリンに受け渡される鉄が増加，すなわち体内で利用可能な鉄が増加 す る こ と に な り， 逆 に そ の 発 現 が 低 下 す れ
ば，利用可能な鉄が減少することになる．したがって，これらの細胞におけるフェロポーチンの発現量は生体における鉄利用にとって極めて重 要 で あ る が， そ の 発 現 を 調 節 し て い る 分 子
が，肝臓から分泌されるペプチドであるヘプシ

要な鉄が食事から吸収されているかというと，ジンである．ヘプシジンはフェロポーチンと結そうではない．ヒトにおいて鉄の能動的な排出合し，細胞内リソゾームへと誘導することによ機構は存在せず，汗や粘膜，上皮細胞の剝離なり，フェロポーチンを分解へと導く作用を有す

どで少量が失われるのみで，喪失量に相応する

る2）．すなわち，ヘプシジンの分泌が亢進する

少量の鉄が食事から吸収される．このことは，と， フ ェ ロ ポ ー チ ン が 腸 上 皮 細 胞 や マ ク ロ

ほとんどの鉄がin-outで日々入れ替わるわけでファージのリソゾームで分解され，その発現がはなく，処理された赤血球由来の鉄は排泄され低下し，結果的にこれらの細胞からの血液中へずに再利用されることを意味している．具体的鉄の排出が抑制される．したがって，ヘプシジには，20～25 mgの鉄が新たな赤血球のヘモグンは生体における鉄利用の抑制因子であるといロビンとして用いられるが，食事由来の吸収鉄える．生体内の鉄のバランスは様々な要因によは 1～2 mgであり，それ以外は老廃化して処理り規定されていることから，ヘプシジンの発現された赤血球由来の鉄である．

も複数の因子により制御されている（図 2）．例

この腸管からの吸収鉄，マクロファージからえば，細菌感染や炎症などでは鉄を栄養源とすの再利用鉄は，トランスフェリンと結合し，赤る細菌や酸化ストレスからの防御反応としてヘ血球造血の場である骨髄へと運搬される．トラ

プシジンの分泌が亢進し，血液中の鉄レベルがンスフェリン結合鉄はトランスフェリン受容体抑えられる．このヘプシジンの分泌亢進が持続と結合し，細胞内に取り込まれた後，pHの低いすると，マクロファージからの鉄排出が抑制さ

エンドソームでトランスフェリンと解離し，金れた状態が継続し，結果的に造血に用いる鉄が属 ト ラ ン ス ポ ー タ ー で あ るdivalent metal

不足することになる．この利用可能な鉄が減少

1384

日本内科学会雑誌 104 巻 7 号

特集

貧血：基礎知識から治療の最前線まで

十二指腸炎症シグナルフェロポーチン

鉄飽和シグナルヘプシジン

肝臓

1 ～ 2 mg/日

20 ～ 25 mg/日

造血シグナル
低酸素シグナル骨髄フェロポーチンFe

マクロファージ（張替秀郎：日内会誌 102：2699-2704，2013）赤血球

図 2 鉄の吸収と利用の制御機構
ヘプシジンの分泌が亢進すると，腸上皮細胞やマクロファージにおけるフェロポーチンの発現が低下し，これらの細胞からの血液中へ鉄の排出が抑制される．したがって，ヘプシジンは生体における鉄利用の抑制因子であるといえる．ヘプシジンの発現は体内の鉄量，炎症，造血など複数の因子により制御されている．

することで発症する貧血が慢性炎症に伴う貧血ないだけに容易に体内の鉄量は負のバランスへである．と傾く．定期的に月経で鉄を失う閉経前の女性

この他，体内の鉄飽和状態，骨髄からの造血で鉄欠乏性貧血の比率が高率である所以であシグナル，低酸素シグナルもヘプシジンの転写

る．食事に含まれる鉄は主として十二指腸，空を変化させることが知られている．すなわち，腸上部で吸収されるが，食事に含まれる鉄は非生体はヘプシジンの発現を多層的に制御するこ

ヘム鉄とヘム鉄の 2 種類あり，それぞれ吸収のとにより，需要状態に応じた鉄量の調節を行っメカニズムが異なっている．3 価鉄は胃酸によている．

る低いpH状態で可溶化され，腸管上皮の腸管内腔 側 細 胞 膜 に 存 在 す るduodenal cytochrome b

3．鉄の吸収（Dcytb） によって 2 価に還元された後，DMT1を 介 し て 吸 収 さ れ る． ヘ ム 鉄 は 別 の ト ラ ン ス

鉄のほとんどがリサイクリングで利用されてポーターであるHCP1（heme carrier protein 1）いるから，食事からの鉄が重要ではないかといによって吸収される．基本的にヘム鉄の吸収率

うと，決してそのようなことはない．微量ながは 10～30％，非ヘム鉄の吸収率は 1～8％とさらも，毎日鉄が喪失されることを考えると，鉄れており，ヘム鉄の方が吸収が良好である．ヘのプールを維持するためには一定の鉄の補給がム鉄は肉類に多く含まれ，非ヘム鉄は植物系食必要である．さらに，微量であれ，病的な出血品に多く含まれている．表に主たる食品の鉄含による鉄喪失が加わると，生理的な鉄吸収が少有量を示す（表 1）3）．1 日あたりの鉄必要量はお日本内科学会雑誌 104 巻 7 号1385

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Ⅲ. 鉄代謝と鉄欠乏性貧血―最近の知見―

表 1 鉄分の多い食品の鉄含有量
通常食品

豚肉（レバー） 7.8 mg/60 g

牛（レバー）

あさり水煮

カツオ

いわし（丸干） 1.8 mg/2 匹

2.4 mg/60 g

ほっき貝

11.3 mg/30 g

1.5 mg/80 g

ホンマグロ

0.9 mg/80 g

牛ひれ肉

2 mg/80 g

鶏ももたまご0.9 mg/個

切干大根

6.0 mg/束高野豆腐

2.8 mg/100 g

ゆで大豆

2 mg/100 g

パセリ

0.8 mg/10 g

春菊

0.3 m/80 g

2.2 mg/50 g

小松菜

ホウレンソウ

ブロッコリー

乾燥食品

乾燥ひじき

1.7 mg/100 g

5.5 mg/大匙1杯

1.9 mg/20 g

焼き海苔

0.8 mg/1 枚ゴマ

1.8 mg/大匙1杯

0.4 mg/6 g

0.7 mg/70 g（日本鉄バイオサイエンス学会：鉄剤の適正使用による貧血治療指針，2009）

表2

鉄摂取基準

貧血が明らかとなる．すなわち，貧血に至る前

年齢（歳）

所容量（mg）

許容上限摂取量（mg）の潜在的鉄欠乏状態を経て，さらに鉄欠乏が進0～（月）610期の年齢層では，鉄の需要が亢進することから

男

6～（月）

6

1～2

3～56～89～11女

157981020970 以上
妊婦
授乳婦

10度で鉄欠乏状態にあり，さらに潜在的鉄欠乏にとどまらず，10～20％が鉄欠乏性貧血を発症し121035401050～69まっている．一方で，閉経前の成人女性は，月1218～291030

経により定期的に鉄を喪失することから，高頻1230～49は さ ほ ど 高 く な く， 潜 在 的 鉄 欠 乏 状 態 に と ど

351212

高率に鉄欠乏状態にあるものの，貧血に至る率10※112～1415～1725

むと貧血の発症に至ることになる．実際に成長4012※240104012※2＋8＋8※3404040

11 歳女子は 12 mg/日
閉経後 10 mg/日
※3
分娩後 6 カ月間
（健 康・ 栄 養 情 報 研 究 会： 日 本 人 の 栄 養 所 要 量．
第 6 次改訂）※1※2ている（表 3）．生体内の鉄の貯蔵を最も鋭敏に反映する指標が血清フェリチン値である．血清フェリチン値は基本的に組織フェリチン値を反映しており，鉄欠乏状態では低値を示し，鉄過剰状態では高値を示す．鉄欠乏性貧血に至る前の潜在的鉄欠乏では，ヘモグロビン値は正常であるが，フェリチン値が低下している．逆に鉄欠乏性貧血の治療後の経過では，ヘモグロビン値が正常化した後にフェリチン値が正常化しておよそ 10 mgであるが，成長期の若年者，閉経くる．したがって，鉄欠乏性貧血の治療におい前の女性や妊娠中の女性においてはより多くのては，ヘモグロビン値の正常化した時点で直ち鉄摂取が必要である（表 2）．

4．鉄欠乏性貧血の疫学と診断に鉄剤の投与を中止せずに，フェリチン値が正常化した時点で中止するのが望ましい．すなわ
ち，鉄欠乏性貧血の診断と治療において，血清フェリチン値は主要な検査所見であるといえ鉄欠乏状態が続くとまず貯蔵鉄が減少し，次る．実際に，日本鉄バイオサイエンス学会は，に血清鉄，最終的にヘモグロビン鉄が減少し，鉄欠乏性貧血の診断基準として，ヘモグロビン1386

日本内科学会雑誌 104 巻 7 号

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表3

貧血：基礎知識から治療の最前線まで

年代別鉄飽和度と摂取量
平均鉄摂取量

潜在的鉄欠乏成人男性

7.9-9.8 mg

4.2%

閉経後の成人女性

8.1-9.0 mg

小児，青少年

6.9-8.5 mg

月経のある成人女性

7.0-7.8 mg

68.6%
36.2%
8.5%

鉄欠乏性貧血
1.5%
0%

11.9%
2.8%

2003 年国民栄養調査及び日本人の栄養所要量（健康・栄養情報研究会，第 6次改訂）

表 4 潜在的鉄欠乏と鉄欠乏性貧血

鉄欠乏性貧血貧血のない鉄欠乏

正常

ヘモグロビンg/dl

血清フェリチンng/ml≧12＜12＜12≧12＜12≧12（日本鉄バイオサイエンス学会：鉄剤の適正使用による貧血治療指針，2009）

血球の上昇が認められ，開始時の重症度や出血のレベルにもよるが，通常 2 カ月程度で貧血は正常化する．したがって，鉄欠乏性貧血に対しては原則的に輸血は不要である．
一方で，消化管スクリーニングなどによっても，鉄喪失の原因が同定されない症例もしばしば経験する．Hershkoらは原因がはっきりしない，もしくは鉄剤に不応の鉄欠乏性貧血 300 例

12 g/dl以下，総鉄結合能 360 μ g/dl以上，血清フ ェ リ チ ン 値 12 ng/ml以 下 を 挙 げ て い る（ 表4）．臨床的には小球性貧血を呈し，血清鉄が低を解析した結果を報告している．このうち28％は自己免疫性萎縮性胃炎，5％はセリアック病であったが，特筆すべきは50％以上にピロリ菌下している場合，鉄欠乏性貧血として治療を開が陽性であったことである4）．なお，胃切除後始することが多いと思われるが，慢性炎症に伴は胃酸分泌が不足するため，鉄の吸収が低下しう貧血との鑑別や鉄剤の治療効果の判定に血清鉄欠乏状態になりやすいが，この研究では胃形フェリチン値の測定は必須である．

成術後の症例は 4 例であった．欧米においては自己免疫性萎縮性胃炎，セリアック病の罹患率

5．鉄欠乏性貧血の治療

は 日 本 と 比 べ て 高 い こ と か ら， 日 本 に お い ては，これらの鉄剤不応性鉄欠乏性貧血における日常的に鉄欠乏性貧血症例を診察した場合，ピロリ菌の関与はより高い可能性がある．この鉄の需要が高まっている成長期もしくは妊娠中

他，ピロリ菌と鉄剤不応性の鉄欠乏性貧血とのの症例，月経を有する若年女性であれば，鉄剤関連を指摘している研究は多く，Yuanらはメタの投与を開始し，閉経後や成人男性の場合は積アナリシスで，ピロリ菌に感染している症例で極的に消化管検査などの検査を実施し，出血源

は，鉄剤単剤よりも除菌＋鉄剤治療の方が有意の ス ク リ ー ニ ン グ を 行 う． 出 血 源 が 明 ら か にに貧血の改善が良好であることを報告していなった場合は原疾患の治療が原則であるが，同る5）．最近，本邦からもピロリ菌感染が原因で時に鉄剤の投与を行う．通常の治療においてはと考えられる重症の鉄欠乏性貧血 2 例が報告さ

100～200 mg/日 の 経 口 鉄 剤 が 用 い ら れ る た

れている6）．症例はいずれも男性でヘモグロビ

め，鉄の吸収量を考慮すると十分な量の鉄が投ンが 4 g/dl台の重症鉄欠乏性貧血で，スクリー与されることになる．治療開始後，数日で網赤ニングで出血源が同定されず，経口鉄剤のみで
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Ⅲ. 鉄代謝と鉄欠乏性貧血―最近の知見―は十分な効果が得られなかったが，ピロリ菌除メカニズムが明らかとなり，新たな分子標的薬菌で劇的な貧血の改善が認められている．ピロの開発につながっている．臨床的にもっとも頻リ菌感染による鉄欠乏性貧血発症のメカニズム

度 が 高 い 貧 血 は 鉄 欠 乏 性 貧 血 で あ る が， ス ク

は，胃炎による微小出血，ピロリ菌と生体とのリーニングにより明らかな原因が同定されない

鉄吸収の競合，ピロリ菌感染による萎縮性胃炎症例も少なくない．これらの症例の発症要因のによる胃酸分泌不全等提唱されているが，現時1 つとしてピロリ感染による鉄吸収不全が関与点では断定されていない．しかしながら，多くしている可能性がいくつかの研究から示唆されの臨床研究の結果から，ピロリ菌感染が確認でている．すでに確立されていると思われがちなきた鉄剤不応性貧血症例に対しては，ピロリ菌鉄代謝のメカニズムや身近で治療が容易と思わ除菌を試みる必要があると思われる．

れがちな鉄欠乏性貧血であるが，未解明な点が少なからず残されている．今後も古くて新しい

おわりに
鉄は酸素運搬をはじめとして生命維持に必須の元素であるが，ヘプシジンやフェロポーチンといった，その吸収，利用の調節に関わる分子鉄と貧血に関わる新たな知見が得られることを期待したい．
著者のCOI（conflicts of interest）開示：張替秀郎；講演料（中外製薬），寄附金（エーザイ，協和発酵キリン），寄附講座（中外製薬）が明らかとなったのは最近のことである．これ
らの分子が明らかとなったことで，慢性炎症の文献
1）Andrews NC : Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 341 : 1986―1995, 1999.
2）Nemeth E, et al : Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization.
Science 306 : 2090―2093, 2004.
3）日本鉄バイオサイエンス学会治療指針作成委員会編：鉄剤の適正使用による貧血治療指針．2009.
4）Hershko C, et al : Role of autoimmune gastritis, Hericobacter pylori and celiac disease in refractory or unexpectediron deficiency anemia. Haematologica 90 : 585―595, 2005.
5）Yuan W, et al. Iron deficiency anemia in Hericobacter pylori : meta-analysis of randomized controlled trials. ScandJ Gastroenterol 45 : 665―676, 2010.
6）Yamanouchi J, et al : Dramatic and prompt efficacy of Hericobacter pylori eradication in the treatment of severe
refractory iron deficiency anemia in adults. Ann Hematol 93 : 1779―1780, 2014.

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