特 集

鉄代謝の臨床 鉄欠乏と鉄過剰：診断と治療の進歩

トピックス
I．総論

2．ヘプシジンの発見とその後の発展
友杉 直久

要旨

鉄代謝の特徴は，積極的な鉄排泄系を持たずに閉鎖系で鉄を再利用し，血清鉄濃度を一定に保つことである．これはヘプシジン・フェロポルチン系でのフィードバック機構で管理されている．細胞内の鉄は，鉄輸送膜蛋白であるフェロポルチンを介して血清に供給されており，その機能は肝で産生されるヘプシジンにより制御されている．近年，鉄代謝の主要液性制御因子であるヘプシジンの定量測定が可能になり，ヒト疾患での貧血の解析手段がひとつ加わった．
〔日内会誌99：1180〜1187，2010〕

Key words：ヘプシジン，フェロポルチン，小胞体ストレス

はじめに

1．臨床サンプルからヘプシジンを発見

ヘプシジンは肝臓で産生される一種のペプチヘプシジンは，今世紀初頭に 4 カ所の研究所ドホルモンであり，鉄代謝制御機構の中心的役でほぼ同時に発見された．まず注目すべきは，割を演じている．血清中の鉄は，腸上皮細胞，ヒトの臨床サンプルから新規機能ペプチドとし肝細胞，そしてマクロファージの 3 種類の細胞て発見されたことである．Krauseら１）は，2000の膜表面に存在する鉄輸送体フェロポルチンを年に血液透析液から抗菌ペプチドを抽出し，こ介して供給され，50〜100 μg!
mlの濃度に保たれれ が 肝 臓 で 産 生 さ れ て い る こ と か らliver-ている．このフェロポルチンの鉄輸送機能を制

expressed antimicrobial peptide 1（LEAP-1）と御している分子がヘプシジンである．従来，血命名した．このペプチドは，2001 年Ganzグルー

清鉄，フェリチンとトランスフェリン値などをプが２）尿中から発見しヘプシジンと名付けた抗菌指標として臨床的に鉄代謝を評価していたが，ペプチドと同一のものであった．一方，動物実

近年血清ヘプシジンを測定することが可能にな

験からは，マウスの鉄過剰状態で発現する遺伝り，鉄代謝状態を新たな観点から臨床的に評価子がヒトヘプシジン遺伝子（HANP）と類似してすることが可能になり注目されている．

いること３），さらに，ヘプシジン遺伝子のノック
アウトマウスでは，肝臓・膵臓・マクロファー
ジに著明な鉄沈着をきたすことが報告され，ヘともすぎ なおひさ：金沢医科大学総合医学研究所先進医療研究部門!腎臓内科学
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プシジンが抗菌作用を有するのみならず鉄代謝に関与している可能性が推測された．
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切断部位

MALSSQIWAA CLLLLLLLAS LTSG SVFPQQ TGQLAELQPQDRAGARASWM PMFQRRRRR DTHFPICIFCC GCCHRSKCGMCCKT
24aa signal peptide

25aa hepcidin-25

60aa prohepcidin

84aa preprohepcidin

図 1. ヘプシジンの構造
N末端の 24個アミノ酸はシグナル・ペプチドであり，C末端 25個アミノ酸部位でフリン酵素により開裂し成S結合を持つ．
熟ヘプシジン― 25が形成される．4個の S-その後，著明な鉄沈着をきたす若年性ヘモクあった．

ロマトーシスの責任遺伝子のひとつとしてHANP

1）フェロポルチンを介した鉄代謝制御の変異によるヘプシジン産生障害が確認され，血清鉄の動きをみると，血液中の鉄量は 3〜4ヘプシジン発現の低下により腸管からの鉄吸収mgときわめて少ない状態で維持されているが，が続き不要な鉄が沈着することを，さらに，著

この少ない血清鉄を骨髄ではヘモグロビン合成

明な鉄欠乏性貧血を認めるヒトのヘプシジン産のために時間あたり 0.8〜1.0 mg消費している

生肝腫瘍では，その腫瘍摘出により貧血が改善（図 2）．放置すれば 4〜5 時間で枯渇してしまう

４）

ヘプシジンが鉄代謝の要することが報告され ，ことになるため，血清鉄濃度を維持するには速となっていることが臨床的にも確認された．

やかに貯蔵鉄から血清中へ鉄を供給する必要がヒトヘプシジン遺伝子は染色体 19 に位置し，ある．血清鉄は，経口摂取された鉄を吸収した

2.5 kbの 3 つのエクソンから転写された 0.4 kb

腸管上皮細胞，古い赤血球を貪食した網内系マのmRNAで 84 アミノ酸からなるプレプロヘプシ

クロファージ，余剰鉄を貯蔵した肝細胞から主２）

ジンをコードしている ．
N末端からのシグナル・に供給されており，いずれも細胞内鉄を効率よペプチドが切断され 60 アミノ酸のプロヘプシジ

く血中に放出する鉄輸送膜蛋白フェロポルチンンが形成され，C末端から 30―26 位のアルギニンを介して行われている．生理的状態では，造血配列部でフリン酵素で開裂され，25 アミノ酸ののために消費された鉄と同量の鉄が，主に網内活性型ヘプシジン―25 が産生される．
切断点の違系マクロファージのフェロポルチンを介して血いで，ヘプシジン―22，―20 も産生される．ヘプ

清中に補給され血清鉄濃度が保たれている．こシジンは 8 個のシステインをもち，4 個のS-Sの鉄補給機能に障害があれば血清鉄は容易に低結合を階段状に有した折りたたまれたヘアピン下し，細胞内に鉄が集積することになる．
フェロポルチンは生体では唯一の鉄輸送膜蛋構造をとっている（図 1）．

白であり，その機能はヘプシジン―25 により制御

2．ヘプシジン・フェロポルチン系の鉄代謝制御機構されている．フェロポルチンはヘプシジン―25の受容体であり，ヘプシジン―25 のN末端と結合し，細胞内部に移行されライソゾームで分解さ生命体が進化の過程で獲得してきた鉄代謝のれる（図 3）．その際ヘプシジンと共にフェロポ

特徴は，積極的な鉄排泄系を持たずに閉鎖系でルチン自体も分解されるため，フェロポルチン鉄を再利用し，血清鉄濃度を一定に保つことでが膜輸送蛋白として新規に合成されるまでの 2〜ある．しかし，どのような機序で血清鉄濃度が3 日間は，その膜分布密度が低下し細胞から鉄を保たれているのかは，最近までほとんど不明で汲み出すことができない．つまり，フェロポル（11）日本内科学会雑誌 第99巻 第 6 号・平成22年 6 月10日

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造血老化赤血球20 mg
血清鉄
3 〜 4 mg

20 mg
1 〜 2 mg
網内系
マクロファージ

肝細胞

腸管上皮細胞
1 〜 2 mg
排泄（腸上皮細胞の脱落）

hepcidin-25

heme carrier protein 1(HCP-1)

transferrin receptor（TR-1，-2）

血中へ

ferroportin

divalent metal transporter 1(DMT-1)

HJV細胞へHFE

図 2. 血清鉄の供給経路
細胞内に鉄を貯蔵する十二指腸上皮細胞，肝細胞および網内系マクロファージは，いずれも膜鉄輸送分子フェロポルチンを介して血清鉄を供給している．ヘプシジン― 25はフェロポルチンと結合し，その作用を制御している．食物中の鉄は十二指腸の絨毛上皮でレセプター（DMT1と HCP1）を介して吸収される．細胞の剥離・脱落で鉄 1～ 2 mg/日が失われる．

チンの膜分布密度を血清ヘプシジン―25 の発現量ことは菌の増殖を抑制することを意味する．現で調節し，鉄の供給量が制御されているのであ

在，ヘプシジン―25 は主に鉄制御作用を，ヘプシる．

ジン―22，―20 は抗菌作用を持つと考えられてい

2）抗菌作用るが，ヘプシジンの抗菌作用は臨床的には意味

自然免疫システムに関与する抗菌ペプチドにのない弱い作用と考えられている．

はシステインを多く含むものが多く，ヘプシジンもそのうちのひとつでもあり，魚から哺乳類

3．ヘプシジンの発現制御機構

２）までホモロジーの高いペプチドである ．
その作用機序は不明であるが，ヘプシジン自体の抗菌

それでは，フェロポルチンを制御する血清ヘ作用に加え，細菌の増殖環境の鉄濃度を低下さプシジン―25 の発現は，どのように制御されていせることで抗菌作用を発揮する機序も考えられるのであろうか．ヘプシジンの遺伝子発現は肝ている．つまり，多くの病原体はその増殖に多細胞，腎上皮細胞，心筋細胞でみられるが，血量の鉄を要するため，血清鉄濃度を低下させる

清ヘプシジン―25 の発現はほとんど肝細胞に由来

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ヘプシジン-25
フェロポルチンエンドサイトーシス

鉄

新規合成
貯蔵鉄

リソソームで分解

図 3. ヘプシジン― 25によるフェロポルチンの制御
フェロポルチンはヘプシジン― 25の受容体であり，結合して細胞内に取り込まれ共にリソソームで分解される．その結果，膜上のフェロポルチンの分布密度が低下し鉄輸送が抑制される．フェロポルチンが膜蛋白として再生されるまでの間は，細胞から血中に鉄を供給することができない．

する．肝細胞での発現の多い転写因子C!
EBPαリン刺激でヘプシジンを産生する反応が，骨形はヘプシジンのプロモーターを刺激する．

成因子（bone morphogenetic protein，BMP）の

1）鉄負荷アンタゴニストであるnogginにより抑制される

鉄が経口的に，または経静脈的に過剰に負荷ことから，鉄負荷によるヘプシジン産生系は，されるとヘプシジンの産生が亢進し，鉄の取りBMPを介しているものと考えられている．
BMP５）込みを抑制しようとするが ，その機序の詳細はシグナル伝達系はSmadを介しており，Smad4十分には解明されていない．トランスフェリン欠損マウスでヘプシジン発現が劇的に抑制され，と結合した血清鉄は，トランスフェリン受容体

また鉄負荷やIL-6（interleukin-6）刺激でヘプシ1（TfR1）を介して細胞内に取り込まれるが，同ジンの発現がみられないことからも，BMPによじファミリーのTfR2 は鉄飽和トランスフェリンるヘプシジンの制御機構の重要性が確認されてのセンサーとして反応しており，ヘプシジン―25いる．

分泌を刺激して血清鉄濃度をコントロールして2）炎症，IL-6いると考えられている．
TfR2 欠損による若年性培養肝細胞を炎症性サイトカインであるイン

ヘモクロマトーシスではヘプシジン発現が抑制

ターロイキン（interleukin-6，IL-6）で刺激する

されているが，HJVやHFEの欠損による若年性と，ヘプシジン産生が著明に亢進する６）．同様のヘモクロマトーシスでは，TfR2 が正常でもヘプ反応はヒトにIL-6 を静脈投与した場合にみられ，シジン発現が抑制されていることから，TfR2ヘプシジン産生の著明な上昇とともに鉄やトラ系単独での制御ではないようである．
TfR2 下流

ンスフェリン飽和度が低下する．正常マウスでのシグナル伝達機構はいまだ十分には解明されは，起炎物質を投与した直後から急激に血清鉄ていないが，マウス肝細胞が鉄飽和トランスフェが低下するが，ヘプシジン欠損マウスやIL-6 欠（13）日本内科学会雑誌 第99巻 第 6 号・平成22年 6 月10日

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損マウスではこの反応は見られない．このよう血機能が正常の場合でのみ観察され，X線照射でな所見から，感染症や慢性炎症ではIL-6 に反応

骨髄造血機能が低下している場合には認められしヘプシジンが産生され，フェロポルチン鉄輸ない７）．おそらくは，生体でのEPOの肝細胞への送作用を抑制し血中への鉄の供給が低下し，機直接作用は小さいものと思われる．

能的鉄欠乏性貧血に陥ることが確認された．IL-5）小胞体ストレス

6 によるヘプシジン発現はシグナル伝達系STAT

前述の因子は，いずれも細胞外からのヘプシ（signal transducer and activator of transcrip-

ジン制御作用を有するが，近年細胞内からの発tion）に依存している．

現刺激として小胞体ストレス（endoplasmic re-3）骨髄造血機能低下

ticulum（ER）stress）が注目されている８）．ER

造血機能がヘプシジン発現に大きな影響を与stressにより活性化される転写因子であるcyclicえることは，2006 年のVokurkaら７）の研究により

AMP response element-binding protein H明らかになった．彼らは，X線照射で骨髄造血機（CREBH）がヘプシジンのプロモーターに結合能を抑制させると，ヘプシジン発現が急速に増し活性化することから，ER stressが鉄代謝を制加することを報告している．造血機能低下時に御していると考えられている．

は骨髄でのHb（ヘモグロビン）合成時の鉄消費が低下するため，ヘプシジン産生を亢進させ貯

4．血清ヘプシジン―25 測定の進歩

蔵鉄からの血清への供給量を低下させることは合目的であるが，その機序は不明である．造血ヘプシジンの発見以来，ヘプシジンの機能は機能低下に伴い骨髄造血細胞で産生される液性遺伝子発現結果から推測されてきたが，臨床で因子が，肝細胞に作用してヘプシジン産生を刺の影響を理解するには血清ヘプシジンを測定す激する可能性が推測されており，現在その探索ることが不可欠である．しかし，これまで血清研究が盛んに行われている．

ヘプシジンを定量的に測定することができなかっ

一方，骨髄造血機能が亢進しているサラセミ
ア患者の血清には，骨髄造血細胞で産生されるたため，臨床的に鉄代謝異常を評価することができなかった．

成長因子（growth differentiation factor 15，

当初ヘプシジンの測定は，尿から精製したヘGDF15）が含まれており，この因子が肝細胞のプシジンをWestern blotで確認していたが，われヘプシジン産生を抑制することが明らかにされわれは質量解析計を応用したsurface enhancedている．これらの成績は骨髄と肝臓とのクロス

laser desorption!
ionization time-of-flight mass

トークを推測させるものであり，今後の解明がspectrometry（SELDI-TOF-MS）で初めて血中期待される．

ヘプシジン―25 の存在を実証し，さらにその半定

4）エリスロポエチン（EPO）刺激量法を開発した５）．その後，matrix assisted laser

以上の反応はヘプシジン発現を亢進させるもdesorption!
ionization-TOF-MS（MALDI），liq-のであるが，貧血や低酸素状態ではその発現がuid chromatography tandem-MS techniques

抑制されることが知られている．瀉血や溶血に（LC-MS!
MS）が開発され，同位体ヘプシジン―よる貧血時や低酸素状態ではEPO産生が誘導さ25 を内部標準に用いることにより絶対定量法とれることから，EPOの肝細胞への直接作用によして確立されてきた．

りヘプシジン発現が低下するものと推測されて

一方，抗体を用いたcompetitive radioimmu-いる．実際，肝細胞のEPO受容体が刺激される

noassays（RIA），enzyme-linked immunosorbentとC!
EBPαが低下する．
しかしこの反応は骨髄造assays（ELISA）も開発されているが，ヘプシジ

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EPO投与
750×3

EPO投与

1,500×3

1,500×345

hepcidin-25400
350

40

ferritin
Ht35300

30250

25200

20Ht, %

hepcidin-25, ng/ml

ferritin, ng/ml

4501501005008/149/1110/911/612/4

1/11/292/26

図 4. 骨髄造血機能の変動とヘプシジン― 25
EPO投与により骨髄造血機能が改善し，Hb産生のため血清鉄の消費が促進すると，ヘプシジン― 25が低下し貯蔵鉄からの血清鉄の供給が増加するためフェリチンは低下する．EPO投与を中止し，骨髄造血機能が低下すると逆の反応がみられる．

ンは種特異性に乏しいため，アフィニティの高床応用が始まっている．

い抗体を作ることが非常に難しい．さらに，作用の異なる 3 型のヘプシジンを臨床的に見極め

5．ヘプシジン―25 の臨床応用る必要があるが，現在のところ抗体法での差別化は不可能である．

生理的な状態では，血清鉄を必要とするときその点，質量分析法では分子量からヘプシジにはヘプシジン―25 が低下しフェロポルチンの鉄ン―25，―22，―20 の選別は容易であり，定量法と輸送を促進させ，また不要になればヘプシジン―して優れている．昨年，世界 7 カ所の研究所に25 が上昇しフェロポルチンを分解して鉄補給をおいて，同一検体を測定しヘプシジン―25 測定を抑制している．正常人では，鉄の負荷状態によ評価するRound Robin研究が行われた．
我々が用り異なるが，ヘプシジン―25 値は 20 ng!
ml以下

いているLC-MS!
MSによる絶対定量法が最も高でバランスを保っている．
われわれの成績では，い評価をうけており，今後はヘプシジン―25 測定

200 gのステーキを食べた 3 時間後にはヘプシジの主流になるものと思われる．

ン―25 発現が上昇し始め，6〜9 時間でピークに鉄代謝における主要分子である活性型ヘプシ達し，24 時間後には前値に復帰していた．つまジン―25 の定量測定が可能になったことで，ヒト

り経口摂取鉄の腸管での吸収に対してヘプシジ疾患での貧血の解析手段がひとつ得られたこと

ン―25 は非常に敏感に反応していることを示してになる．鉄代謝異常を示す疾患の診断やモニタいる．

リングに有用なバイオマーカーとしてすでに臨（15）一方，病的な状態は，ヘプシジン産生刺激が日本内科学会雑誌 第99巻 第 6 号・平成22年 6 月10日

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増強・持続するため高ヘプシジン―25 値を呈する病に対して抗IL-6 受容体抗体（MRA）を投与す

場合と，ヘプシジン産生刺激に反応しない不適ると，血清・尿ヘプシジン―25 値が劇的に改善す

当な産生抑制状態の場合である．

ることを報告している．関節リウマチに対する

1）ヘプシジン―25 産生亢進状態

MRAの効果も，ヘプシジン―25 の反応性から検（1）骨髄造血機能低下と鉄過剰状態；血液透討されている．

析，MDS

急性細菌感染症では急激な鉄の低下，フェリ

血清ヘプシジン―25 は，当初血清フェリチンとチンの上昇がみられることは以前から知られて強い相関を示すペプチド分子として血液透析患いるが，これは，感染に伴いヘプシジン―25 が急者血清から発見され，3 分の 1 の症例で異常高値性相反応物質として肝臓から産生され，フェロを認めた５）．血液透析患者では，ヘプシジン―25ポルチン作用を抑制する結果である．これは細のクリアランスが低下しているために，またCRP菌に対しては，その鉄利用による増殖を防ぐた（C-reactive protein）
陽性者が多く見られ炎症所めの一種の防御反応と考えられる．

見を繰り返すためにヘプシジン―25 が上昇する可ヘプシジン―25 産生亢進状態では，鉄は必要だ能性も考えられている．しかし，その主たる原が貯蔵鉄から血清鉄へ十分に供給されていない因は，血液透析患者の骨髄造血機能低下に起因ことを示唆しており，このような状況で更に輸するものと考えられる．つまり，透析条件が同血や鉄が投与されると容易にヘモジデローシスじであっても，EPO（erythropoietin）による造に陥ることになり注意が必要である．

血機能の変動に伴いヘプシジン―25 は容易に変動

2）ヘプシジン―25 産生抑制状態する（図 4）．血液透析患者では，まずEPO投与（1）遺伝性ヘモクロマトーシス

量不足かEPO不応状態による骨髄造血機能低下

本邦では遺伝性ヘモクロマトーシスは少ないを疑うべきである．また，現在の腎性貧血ガイが，欧米では頻度が高い．特徴は，食事によるドラインはフェリチンを 100 ng!
m以上に維持す

腸管からの鉄の過剰吸収であり，その結果トラることを推奨しているため，まず鉄剤が投与さンスフェリンが飽和状態になり，最終的には肝，れることが多い．
これに伴い血清ヘプシジン―25

心，内分泌器官，関節などに鉄が沈着し障害を産生が促進し，貯蔵鉄から血清への鉄の供給がきたす．頻度の高い遺伝子異常が，HFE変異低下する機能的鉄欠乏状態に陥りやすい．EPO（type 1）ついでTfR2 変異（type 3）であり成人不足・EPO不応・尿毒症性造血障害などによる以降に発症する軽症例が多い．HJV変異（type骨髄機能低下時にみられる産生亢進は，造血能2a）やHAMP変異（type 2b）は若年発症であり低下のため鉄が消費されていないことを示唆し重症型を呈する．
これらの遺伝性ヘモクロマトーているのである．

シスは，常染色体劣性遺伝であり，いずれもヘ（2）炎症性貧血；関節リウマチ，Castlemanプシジン発現が抑制されている．
ヘプシジン―25病，感染症が著明に上昇する二次性ヘモクロマトーシスと関節リウマチ，癌，Castleman病などの慢性炎の鑑別は容易である．

症性疾患では，しばしば貧血を伴うことが知ら

なお，フェロポルチン変異のためにヘプシジれている．このような疾患では，炎症のためにン―25 が結合できないフェロポルチン病では（type

血清IL-6 が上昇しヘプシジンが誘導され，血清4），鉄の供給が制御できないためヘモクロマトー鉄が供給されない状態にあり，血清鉄が低下しシスに陥るが，ヘプシジン―25 産生は亢進してい貯蔵鉄フェリチンが増加する機能的鉄欠乏状態

る．

９）に あ る．我 々 は ，IL-6 を 分 泌 す るCastleman
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（2）肝機能低下な時代に入った．鉄代謝異常の診断，鉄投与やC型肝炎では，しばしば血清フェリチンの上昇

瀉血の治療効果，炎症や造血機能低下に伴う貧や，肝への鉄沈着など鉄代謝異常を認めること

血などの臨床評価基準としての，血清ヘプシジが知られており，鉄代謝を改善させるため瀉血ン―25 測定値の応用が期待される．

療法が試みられている．鉄代謝異常の誘因は不文明であるが，われわれの検討では，C型肝炎でヘプシジン―25!
フェリチン比が低下しており，鉄負荷に対する肝でのヘプシジン産生能が低下しているため鉄過剰状態に陥りやすいものと考えられる．この反応は，ペグインターフェロンとリバヴィリンによるHCV（hepatitis C virus）治療により改善していた１０）．
骨 髄 異 形 成 症 候 群（myelodysplasticsyn-dromes，MDS）
では，骨髄機能低下に対する有効な治療法がなく，対症的に輸血を繰り返すことが多い．そのため，肝臓に多量の鉄が沈着し，高フェリチン血症を呈する．
ヘプシジン―25 は異常高値を呈するが，肝細胞での産生が低下しているためか，ヘプシジン―25!
フェリチン比は低い．

おわりに鉄代謝の要となる，これほど重要な因子ヘプシジンが今世紀に入り初めて発見されたことは驚きである．ヘプシジンの発見以降の進展も早く，
血清ヘプシジン―25 をng!
ml単位で正確に測定することが可能な測定法もすでに開発され，鉄制御状態を分子レベルで把握することが可能

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