大規模ゲノム疫学研究の統合情報基盤の構築

京都大学医学研究科附属ゲノム医学センター
松 田 文 彦JSTバイオサイエンスデータベースセンター「基盤技術開発プログラム」および「統合化推進プログラム」
平成24年度 進捗報告会
2013年1月21日 JST東京本部©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

研究開発の目標・ねらい• ゲノム疫学研究の情報基盤の構築と公開「ながはま0次コホート研究」の一万人の生活習慣・環境情報、臨床情報、ゲノム・オミックス情報を標準化し、データベースを構築する。
集積した情報を、個人情報保護のもと、医学・生命科学研究者に提供する。

• データベースの枠組みの提供と情報の連結

これをモデルケースとして、同様の研究をおこなう際に即時活用可能なかたちで、分子疫学研究者にデータベースの枠組みを提供する。
他の研究で蓄積された遺伝型・表現型データを連結、共有することで、個別の研究で得られた情報の一元化によるそれらの再利用を促す。

• ゲノム情報科学の若手研究者の育成
バイオインフォマティクス、遺伝統計学の若手研究者に教育訓練（OJT）をおこない、これらの分野の将来における中心的研究者の育成をはかる。

「パーソナルヘルスレコード」の情報提供先として機能できる汎用性の高い健康情報管理システムを提案©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

データベースシステム概念図
京SNPアレイ
全ゲノム塩基配列

質量分析・その他測定機器

都学

NBDC
共同研究用

ゲノムDB

一般公開用
ミラーリング
(VPN)

中間形質
DB

臨床情報
DB
採血・診察・問診

大分子疫学
DB
権限承認(SSL)

アクセスコントローラー

閲覧・登録・解析(SSL/VPN)

管理者

データベース利用者©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

大規模ゲノム疫学情報「個人」、「項目」、「時点」で特定される多次元の情報

2008

2009

データ統合の基盤

個人：
項目：

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

倫理指針を遵守し、厳格なセキュリティのもとユニークな匿名化IDのもに利用
厳密な定義による測定・解析情報の収集と、ユニークID化による管理

正確、網羅的、かつ、効率的に収集するための情報基盤を構築する。
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地域研究拠点の連携による大規模ゲノム疫学研究基盤
構築と世界へ向けた情報の発信
情報統合システム• 住民の環境・生活習慣情報• ゲノム・オミックス情報• 疾患罹患情報（EHRによる追跡）クラウド基盤

我が国固有の統合ゲノム・環境統合情報の発信

緊密な連携

生体試料バンク

緊密な連携

情報統合研究中核拠点

JSTバイオサイエンス
データベースセンター©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

5

ながはま０次コホート事業のロードマップ
2008

疫学調査
情報の管理・蓄積

ゲノム疫学研究

2009

2010

初回調査

2011

2012

2013

追跡2014

2015

2016

再調査

2017

追跡

個人情報管理、市民へのフィードバック（長浜市）
臨床・遺伝子情報データベース構築
EHRを通した臨床情報の取得
検体収集・保管

検体収集・保管

網羅的遺伝子解析

疾患関連遺伝子同定

網羅的オミックス解析©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

本事業でNBDCに蓄積するデータ項目• 質問票による環境・生活習慣情報– 742項目 約748万件• 生化学・血液学・生理学的測定値– 145項目 約146万件• 参加者のゲノムスキャン情報– Illumina610K（約1,800検体）、2.5Mアレイ（約3,200検体）• エクソームシークエンス情報– 500検体を目標とする• 網羅的メタボローム解析情報– 島津製作所GC-MSを利用 全検体解析 200〜250ピーク分• EHRによる疾患罹患情報– ITネットワークが整備されることが前提©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

本研究開発のロードマップ
実施項目
メタデータの開発 ・保守
取得情報の格納統計解析手法の研究開発
データハンドリング
効率化
セキュリティポリシー
確立
インタフェース開発

2011年度

2012年度

2013年度

メタデータのスキーマ定義

表現型の厳密な記載に向けた語彙の組込み
オントロジー定義と導入
最適なデータフォーマット確定

メタデータに基づく各種情報格納
データ様式に応じたQC法の開発
データ特性に応じた解析法の開発異なるデータ間の関連解析手法の開発
データベーススキーマ開発と入出力最適化

データ圧縮方法開発
アクセスコントロール法確定

セキュリティーの強化
インターフェース開発と実装

パフォーマンスチューニング

データベース公開

試験的公開

全データ公開バ イ オ イ ン フ ォ マ テ ィ データベース構築と統計学的解析の実践教育
シャン・遺伝統計家の養成

集中トレーニングコース©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

Ｈ２４年度の開発項目
項目１ 個人情報保護・匿名化枠組みの改良
項目２ データ共有の仕組みの実装
項目３ データ項目の標準化
項目４ データ収集省力化ツールの開発
項目５ EHRによる疾患関連情報の取得
項目６ データ解析手法の開発
項目７ データ公開用インタフェースの開発
項目８ バイオインフォマテイシャン・遺伝統計家の養成©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

ながはま０次コホートにおける二段階匿名化
長浜市役所（個人情報管理者）
個人識別ID：住基コードより連結不可能な方法で生成
収集情報：個人情報（住所・氏名・電話番号など）
個人識別ID ⇔ 一次匿名化ID対応表

研究事務局（匿名化ID管理者）
個人識別ID：一次匿名化ID ⇒ 健診時一時ID
収集情報：健診情報（血液検査、問診等）、臨床情報（EHR連携）
一次匿名化ID ⇔長浜市条例に基づいた二段階匿名化によるセキュリティーの担保

再匿名化ID対応表

ゲノム情報解析部門（ゲノム医学センター）
個人識別ID：二次匿名化ID ⇒ サンプルID
収集情報：ゲノム情報©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

個人ID管理と情報匿名化の一般化
マスターサーバ••

個人識別項目管理
サーバ管理

収集データの自動送付
情報収集管理サーバ•••

匿名化済みデータ

匿名化サーバ

新規個人ID採番•
個人情報を含む収集データ管理•
プロジェクト内で一意化された別名の管理

新たな匿名化IDの発行
既存の匿名化IDとの連結

個人ID（サーバ毎に一意な接頭辞を有す）を自動採番⇒異なるプロジェクトを統合的に管理⇒ｎ段階匿名化・拠点の自由な追加が可能©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

システムのパッケージ化により複数拠点からの情報を容易に統合可能

AA

B

A

B C

連携機関１

拠点１

B C

D

中核拠点
マスタサーバ
情報収集管理サーバ

A
協力機関２

C
協力機関３

D

拠点2

匿名化サーバプロジェクトD

設定ファイル作成とWARのインストールによる簡便設定©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

統合インタフェース
全ての拠点・部門を統合するポータ
ルからログインアカウントの権限に応じて、利用できる部門、機能が制限される
部門選択
機能選択

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Ｈ２４年度の開発項目
項目１ 個人情報保護・匿名化枠組みの改良
項目２ データ共有の仕組みの実装
項目３ データ項目の標準化
項目４ データ収集省力化ツールの開発
項目５ EHRによる疾患関連情報の取得
項目６ データ解析手法の開発
項目７ データ公開用インタフェースの開発
項目８ バイオインフォマテイシャン・遺伝統計家の養成©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

機能・データの種類によるアクセス制限
データ項目

ユーザ情報

○

○

○

○

共通マスタ管理者

被験者
個人情報

匿名対応表

個人別疫学情報

集団情報△

個別プロジェクト＊１
プロジェクト管理者

○

○

○

○

△

一般研究者
（制限付き公開）△△△

不特定の閲覧者（一般公開）△

個人情報管理者○

匿名化情報管理者○

研究参加者
データ利用者＊1○△

該当プロジェクトに関わる情報のみ
登録、△ 閲覧・利用のみ©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

アクセス可能な被験者情報のコントロール
研究者

研究グループ 被験者グループ

被験者

施設A
疾患X

施設B

疾患Y

いずれも、GUIから設定可能©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

Ｈ２４年度の開発項目
項目１ 個人情報保護・匿名化枠組みの改良
項目２ データ共有の仕組みの実装
項目３ データ項目の標準化
項目４ データ収集省力化ツールの開発
項目５ EHRによる疾患関連情報の取得
項目６ データ解析手法の開発
項目７ データ公開用インタフェースの開発
項目８ バイオインフォマテイシャン・遺伝統計家の養成©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

多様なデータ項目の定義• データ型と制約の厳密な定義を実施
データ型

制約例

連続値

最大最小、打ち切りの有無

バイオマーカー

順序ありカテゴリ

カテゴリ値とコード、その順 質問票

順序なしカテゴリ

カテゴリ値とコード

質問票

文字列・日付文字数、日付形式

質問票（自由記載）

遺伝子多型

ゲノム上の位置とアレル

SNP, CNV• データの特性に応じた複数の標準フォーマットの活用– JCAMP、FASTQ、BAM等©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

収集する情報間の論理矛盾の解消• 回答権の制約

複数の質問の間での論理矛盾例）出産に関連する質問• 値の制約値が取りうる範囲内であることを保証
入力前選択肢絞り込み・入力後のチェックを実施例）０ ＜ 喫煙期間 ≦ 現年齢-喫煙開始年齢
項目IDと演算子を用い、論理式（Java様式）で記述
複合演算・基本的な集合演算が可能©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

Ｈ２４年度の開発項目
項目１ 個人情報保護・匿名化枠組みの改良
項目２ データ共有の仕組みの実装
項目３ データ項目の標準化
項目４ データ収集省力化ツールの開発
項目５ EHRによる疾患関連情報の取得
項目６ データ解析手法の開発
項目７ データ公開用インタフェースの開発
項目８ バイオインフォマテイシャン・遺伝統計家の養成©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

データ収集省力化ツールの開発
1. WebQ&Aの開発と実装
2. 健診ワークフロー一元化管理機能の実装
3. データ登録・キュレーションフォームの改良
4. 実験データアップロード機能の開発©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

1．WebQ&Aの開発と実装

自宅から事前回答

一問一答形式のWebQ&A
2012年度ながはま０次健診
自宅回答率
健診会場にてiPadで回答

60歳以上

26%

60歳未満

46%

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２．健診ワークフロー一元化管理機能の実装

健診会場におけるバーコード印刷やストップウォッチ入力

健診順序のコントロールと健診の進捗の一元的な管理©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

３．データ登録・キュレーションフォームの改良©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

入力フォームの自動作成

いずれも、用いるデータ項目のセットを決めれば、Webフォームは動的に作成される。また、体裁の微調整もWeb画面から可能©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

Ｈ２４年度の開発項目
項目１ 個人情報保護・匿名化枠組みの改良
項目２ データ共有の仕組みの実装
項目３ データ項目の標準化
項目４ データ収集省力化ツールの開発
項目５ EHRによる疾患関連情報の取得
項目６ データ解析手法の開発
項目７ データ公開用インタフェースの開発
項目８ バイオインフォマテイシャン・遺伝統計家の養成©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

いかにして疾患罹患情報を取得するか•

質問票による調査
自己申告情報の確度に問題•

特定健診の情報
受診率の低さに問題•

地域の疾病登録制度の利用（がん登録など）情報が一部の疾患に限定される•

移動・死亡情報（住民基本台帳、死亡小票の閲覧）
死亡者の情報のみしか集まらない
EHRを利用した疾患関連情報取得の検討を開始©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

EHRを利用した医療ネットワークの構築− 京都大学「まいこネット」の例 −統合化推進事業©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

まいこネットの疫学研究利用
長浜市民
データ参照

京都大学

EHR

市立長浜病院
統合API

長浜日赤病院

統合API

市民への健診
データ提供

二重匿名化
臨床情報抽出臨床情報提供

長浜市
市立湖北病院

医療行政への利用©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

Ｈ２４年度の開発項目
項目１ 個人情報保護・匿名化枠組みの改良
項目２ データ共有の仕組みの実装
項目３ データ項目の標準化
項目４ データ収集省力化ツールの開発
項目５ EHRによる疾患関連情報の取得
項目６ データ解析手法の開発
項目７ データ公開用インタフェースの開発
項目８ バイオインフォマテイシャン・遺伝統計家の養成©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

次世代シークエンサー解析パイプライン

CUIベースのワークフロー©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

Ｈ２４年度の開発項目
項目１ 個人情報保護・匿名化枠組みの改良
項目２ データ共有の仕組みの実装
項目３ データ項目の標準化
項目４ データ収集省力化ツールの開発
項目５ EHRによる疾患関連情報の取得
項目６ データ解析手法の開発
項目７ データ公開用インタフェースの開発
項目８ バイオインフォマテイシャン・遺伝統計家の養成©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

データの公開計画
2008~2012

疫学調査

一般公開

初回調査
追跡2013

2014

2015

2016

第二期調査
集団情報

2017

追跡2018

2019

第三期

集団情報

バイオマーカーバイオマーカージェノタイプカウント ジェノタイプカウント

全情報

制限付き
公開

個別情報
一部バイオマーカー
ジェノタイプ

全バイオマーカー
ゲノム・オミックス

非公開（共同研究ベース）

全情報

全情報

全バイオマーカー
ゲノム・オミックス

全バイオマーカー
ゲノム・オミックス©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

Number of SNPs in each chromosome

chromosome

Known SNPs with rs number

newly identified SNP©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

Ｈ２４年度の開発項目
項目１ 個人情報保護・匿名化枠組みの洗練
項目２ データ共有の仕組みの実装
項目３ EHRによる疾患関連情報の取得
項目４ データ項目の標準化
項目５ データキュレーション用インタフェース
項目６ 質問紙調査のWeb化
項目７ 解析手法の開発
項目８ バイオインフォマテイシャン・遺伝統計家の養成©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

Shiran Kaikan
Kyoto University Faculty of Medicine
January 15th ~ 18th, 2013

Kyoto Course on Bioinformatics
for Next Generation Sequencing
with Applications in Human Genetics
A four-day course consisting of lectures andhands-on training for the analysis of NGS data
Co-organized byCenter for Genomic Medicine, Kyoto University
National Bioscience Database Center
Kyoto University Global COE Program ‘Center for Frontier Medicine’
Supported by

The Molecular Biology Society of JapanThe Japan Society of Human Genetics©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

Day 1
EXOME AND WHOLE GENOME SEQUENCING USINGMASSIVELY- PARALLEL SEQUENCERS
10:15 - 11:00

11:30 - 12:30

Lecture: Introduction to next generation sequencing technologies
and applications
Mark Lathrop (CEPH, France)
Lecture: Understanding the high-throughput sequencing data
analysis workflow
Guillaume Bourque (McGill, Canada)

13:30 - 14:30

Lecture: Quality assessment and filtering, mapping strategies
for sequence reads
Guillaume Bourque (McGill, Canada)

15:00 - 16:00

Lecture and Practical: Rare variants association analysesDaniel E. Weeks (Pittsburgh, U.S.A.)©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

Day 2
APPLICATIONS TO RNA ANALYSISMar Gonzàlez-Porta (EBI, Cambridge U.K.)
09:00 - 10:00
10:10 - 11:00
11:15 - 12:30

Lecture: Introduction to RNA-seq:
expression estimation and normalization
Lecture: Differential expression and differential exon usage
Practical: Dealing with raw RNA-seq data:
quality assessment, filtering and mapping

DATA SUBMISSION
Rajesh Radhakrishnan (EBI, Cambridge U.K.)
13:30 - 14:30
14:30 - 15:30
16:00 - 16:25
16:25 - 17:55

Lecture: ENA introduction
Lecture: SRA introduction, submission, browsing, and data retrieval
Lecture: Data compression
Practical: ENA submission©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

Day 3
PRACTICALS FOR EXOME AND RNA SEQ
09:00 - 12:30

Practical: Exome Sequencing Data Analysis
Guillaume Bourque (McGill, Canada)

13:30 - 17:00

Practical: Dealing with aligned data(including differential expression analysis)
Mar Gonzàlez-Porta (EBI, Cambridge, U.K.)©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

Day 4
HUMAN GENETICS
09:00 - 10:00
10:10 - 11:00

Lecture: Introduction to disease gene mapping
Practical: Disease gene mapping
Jurg Ott (Rockefeller, U.S.A.)

11:30 - 12:30
13:30 - 14:30

Lecture: Imputation and testing imputed SNPs
Practical: Imputation and testing imputed SNPs
Marcella Devoto (Pennsylvania, U.S.A.)

14:30 - 15:30

Lecture: Statistical tests for NGS data and heterogeneity statistics
for association analysis
Practical: Statistical tests for NGS data and heterogeneity statistics
for association analysis
Derek Gordon (Rutgers, U.S.A.)

16:00 - 17:00

16:20 - 16:55

Lecture: Cancer genetics and genomics: Of Mice and Men
Makoto Mark Taketo (Kyoto, Japan)©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本

H25年度の研究開発予定• 疫学データの収集– 第二期健診実施（約千名が対象）– EHRによる臨床情報の収集、死亡小票による死因調査– 第一期血漿のGC-MS解析（約一万サンプル）• 疫学システムの改良– 被験者の複数ID処理の自動化– EHR連携機能の強化– データ項目検索機能の向上、パフォーマンスチューニング
– システムのパッケージ化• データ公開– 個人のジェノタイプ情報、一部疫学情報の制限付き公開• バイオインフォマティシャン・遺伝統計家の養成– 第二回トレーニングコースの開催©2013松田 文彦(京都大学) licensed under CC表示2.1日本