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第14回みちのくウイルス塾

私は元々「神経内科医」で、多発性硬忘れ去られていく風土病疾患に興味があり、マウスに脱髄を-野兎病って何？-引き起こすTheiler’s murine
encephalomyelitis virus (TMEV)とい山形厚生病院
大原義朗

うウイルスを研究していました。
平成27年7月19日

ロックフェラー研究所に赴任

南アフリカで生まれる化症(Multiple Sclerosis, MS）という

1

2

TMEV の病原性

ノーベル賞受賞

亜群

急性亜群

慢性亜群

代表株

GDVII

DA

神

経 毒性＋＋＋

急性灰白脳脊髄炎＋±

脱髄－＋

染－

持

続 感

多発性硬化症の動物モデル

脱＋髄ウイルス持続感染細胞

非感染マウスMax Theiler (1899 – 1972)
DA 感染マウス

1952年：ノーベル賞受賞（黄熱病ワクチンの開発）( Kluver-Barerra染色, ×10)

(Anti-VP1 mAb, ×100)

微生物とは？

さて野兎病の患者がほとんど発生し肉眼で見えない生物の総称ていない状況から、歴史の彼方に忘れ去られていく疾患です。おそらく公細菌、真菌、原虫
ウイルスの場でこの話が語られることはないで地球の誕生：45億年前
最古の微生物誕生：37～38億年前
人類の誕生：600～700万年前

しょう。
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生物界
植物界
動物界
蠕虫
原生生物界
高等原生生物
原虫
真菌
下等原生生物細菌

ウイルスと細菌の違い
細菌

ウイルス

真核細胞（Eucaryote）
大 き さμmnm

自己増殖

○×

DNA and RNA

DNA or RNA

原核細胞（Procaryote）
核ウイルス

酸

7

ウイルスの表記「野兎病 」→「やとびょう」

ウイルス

ヴイルス

国分町を夜な夜な徘徊する病気

ビールス「夜飛病」ではありません！

ウイルス
10

古くて、新しい病気、野兎病「野兎病」とはGram陰性桿菌である
野兎病菌の感染によって起こる急性

なぜ、古い病気なのか？

熱性疾患である。

もうほとんど症例の発生はない（1999年に1例、2008年に5例の報告のみ）

本邦の野兎病の95%近くが野兎からなぜ、新しい病気なのか？

感染することから「野兎病」と命名さバイオテロになりえるれた。
112

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なぜ野兎病を知らなければならないか？
・ 関東、東北地方では、現在でも時として患者が発生している・ バイオセーフティーレベル 3 であり、欧米では生物兵器の一つとして位置づけられている・ 北欧、ロシアではまだ数多くの患者が発生している
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・ 歴・ 疫・ 臨・ 現史学床況

野兎病（Tularemia）とは？
野兎病菌の感染によって起こる急性熱性疾患
日本ではほとんどが野兎から感染する → 野兎病
アメリカではCalifornia州Tulare郡で流行していた → Tularemia
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歴Kanazawa Medical University

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アメリカにおける研究が最も盛ん⇒‘American disease’
1911 McCoy

私ニ最モ興味アルト思
ハルルコトハ、 ・・・・・
最モ古イ流行地ハ日本デアル、而シテ日本ノ医者ガ世界中最モ早ク本病ノ臨床的観察ヲソノ著書ニ書イタト云ウコトノ二点デア
ル

カリフォルニア州ツラレ郡で野生のハタリスの間で集団発生

1912 Chapin

Bacterium tularensis を分離

その後 Francis の多大な貢献⇒ Francisella tularensis と改名
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史「野兎病ノ疫学的並ビニ臨床医学的研究」

大原八郎（1882-1943）

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本間棗軒（1804 ~ 1872）

明治１５年（1882年）、福島県伊達郡伊達町で阿部平次郎（安部貞任の末裔）の四男として生まれる。

水戸藩の侍医、華岡青洲の高弟（通称、本間玄調）

1837 年（天保 8 年）
本間棗軒による‘瘍科秘録’の中に食兎中毒と書かれている
日本のみならず世界で最初の記述であり、近年のアメリカの成書にも明確に記載されている大原八郎（1882~1943）

郡山の安積中学校から、仙台にある私立のミッションス
クール東北学院をへて、第二高等学校に入学、さらに京都帝国大学医学部に学んだ。

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野兎病の発見小学校時代から医師を目指していたという。
人を介して、第二高等学校在学中から、大原家の一人娘りきとの交際が始まり、京都帝国大学在学中明治44年に結婚した。

• 大正12~13年にかけて、福島県阿武隈山脈の山間部の部落にある種の熱病が発生した。
• 大正13年（1924年）1月7日大原病院の皮膚科を母翌年（明治45年/1912年）、大原家の婿養子となった。

（農婦、46歳）が二人の息子と共に受診した。

京都から福島に戻った耳鼻科専門医として診療にあ• 「12月28日生きた野兎を捕らえ、次男に剥皮させ、たった。しかし、病院における外科専門医の必要性から、長男が料理したところ、日ならずして三人とも発熱し、東北帝国大学で外科を修練した。

腋の下にグリグリができた」 とのことであった。
Kanazawa Medical University• 皮膚科の医師（坂本忠孝）は梅毒性のものと思ったが、いかにも奇妙なので、たまたま来合わせた八郎に見せた。
• 八郎が問診してみると、同じような病気の村人が他にも多数いることが分かった。
• そこで、他の地方の医師仲間に問い合わせてみると、福島市（霊山町付近に大正10年頃から発生）のみならず、太平洋沿岸の浜通り、さらに隣県の山形県、宮城県にも同様な患者を診たという返信を得た。
• ここに至って、これは今まで知られていない新しい病気かもしれないという強い疑問が八郎の胸に浮かんだ。
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野兎病研究の始まり• 先程の三人が、大原病院最初の野兎病患者である。
• しかし、同じ頃、宮城県でも同じような患者（川崎村の4名）が発生し、東北帝国大学附属病院杉村外科を受診しており、この疾患の研究を始めている（杉村外科の武藤完雄、岩本正樹、青村鉄太郎、細菌学の青木薫教授）。
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野兎病の先陣争い• 大正14年（1925年）3月12日、孤立無援であった大原八郎はこれらの症例を「実験医報」（野兎ヲ介シテ感染スル急性熱性疾患に就イテ）に発表した。
• その2日後（３月14日）に、青木らが細菌学的研究を、次いで武藤らが、一般症例について「東京医事新誌」に報告した。
• 実は、その頃東北帝国大学の研究グループは嗜眠性脳炎様疾患の研究をしており、大正13年発行の「日本之医界」で当該疾患に言及しているが、スピロヘータもしくは濾過性病原体が原因と考えていた。

• ただし、大原の報告と東北帝国大学の報告は、同じ疾患を扱っているにもかかわらず、その病因の解釈に大きな違いがあった。すなわち大原は細菌説を、東北帝国大学はスピロヘータもしくは濾過性病原体（現在のウイルス）説を提唱した。
• 臨床医であった大原の細菌説を、細菌学教授である青木薫は否定していた。大原の盟友である京都帝国大学・衛生学教授戸田正三は大原の説に賛成し、応援した。その結果、あたかも“京都vs.東北”のごとき様相を呈してきた。
しかし、細菌説を実証したい大原の熱意が人体実験へと繋がっていく。

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野兎病の発表人体感染実験（1925）
野兎からの感染を証明するために妻りき、看護婦、人夫の手背に斃死野兎の心臓血を塗布した。看護婦
および人夫は10分後に石鹸で洗い、昇汞水で消毒した。りきに対しては20分放置してから、同様にして消毒した。
りきだけが、二日後に発熱、塗布側の腋窩リンパ節の腫大で発症した。
このリンパ節を麻酔なしで剔出した。
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野兎病とTularemiaの同一性• Francis の論文を読んだ大原は日本語の論文をそのまま Francis に送った。さらに英文でも発表した。
• Ohara H. Jpn Med World 6: 263-271, 299-344, 1926
On an acute febrile disease transmitted by wildrabbits
Experimental inoculation of disease of wild rabbits
into the human body, and its bacteriological study
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JAMA 86: 1329-1332, 1926

• 大原の日本語の論文を受け取ったFrancisは同僚のMoore（横浜在住の経験あり）による英訳で野兎病とTularemiaが同一疾患であることを確信し、実験的に証明して、JAMAに発表した。
• Francis E and Moore D. JAMA 86: 1329-1332, 1926
Identity of Ohara’s disease and tularemia

その論文では、野兎病を ‘Ohara’s disease’と表記してあり、‘Ohara’s disease’という疾患名は最近まで米国の内科書でも使用されていた。
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ABNORMAL BACTERIAL FRAGELLA IN
CULTURES

次なる仕事は、野兎THEIR RESEMBLANCE TO SPIROCHETES

病菌の純粋培養でHIDEYO NOGUCHI. M.D.

あるが、野兎病菌はFrancisの論文の直前に野口英世（HIDEYO NOGUCHI）のスピロヘータに関する論文が掲載されている。二人が同じ福島県の出身であることを考えると、不思議な偶然である。

普通寒天培地では生育しないので、その作業は困難を極めた。
3231

強力な助っ人の登場
困り果てる大原の前に、1925年（大正14年）退役海軍軍医大佐である芳賀竹四郞が現れた。彼はたまたま結核菌研究の経験があり、結核の研究で学位を取得する便宜を求めて、八郎の元を訪れた。彼は忽ち
野兎病研究に取り込まれ、遂に野兎病菌の純粋培養に成功、その菌は大原-芳賀菌と命名された。

同じ頃、病原体を雄媒介するダニがエチゴウサギより見いだされ、「オオハラマダニ」
雌と命名された

3334• その後も太平洋を越えた Francis と大原の友情

大原八郎の逝去と交流は続き、大原の研究の大きな支えとなっ• その後、大原研究室には多くの逸材が集まり、た。

野兎病研究で9名の医学博士が誕生した。

• 1939年大原のもとに第三回国際微生物学会からの招待状が届いた。

• しかし戦時中の1943年、八郎（62歳）は大腸癌でこの世を去った。この訃報は軍医として戦地• 9月2日New Yorkでの発表は成功裏に終了し、大原の研究が世界的に認められた日となった。
Kanazawa Medical Universityに赴いていた長男嘗一郎に届いたが、野兎病の研究は一時中断せざるを得なかった。
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その後の野兎病研究• 第二次世界大戦終了後の1948年から野兎病が持続的に多発した（年間50-80例）。
• このため八郎の支援者であった戸田正三の働きかけにより、文部省科研費による「野兎病の本態の究明」班が結成され、野兎病の研究は八郎の長男、嘗一郎に引き継がれた。
• この班には大阪医科大学の山中太木教授も加わっており、6年間継続した。その後、「野兎病研究協議会」として1964年まで存続した。

• 嘗一郎は何も引き継いでおらず、八郎の文献を頼りに研究を始め、1949年11月戦後初めて分離培養に成功した。
• 嘗一郎の元で幾多の医師が野兎病研究に従事し、19名の医学博士が誕生した。八郎時代の9名と併せて、野兎病研究で28名の医学博士が誕生したことになる。
• 1966年以降野兎病患者の発生は激減したが、1970年から本間守男博士が野兎病の研究に参画し、基礎的研究が継続された。
• しかし、1987年1月嘗一郎は福島市郊外の高湯スキー場で心筋梗塞を起こし、他界した。

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忘れてはならない四名の研究支援者
戸田正三
中島健蔵
山中太木
本間守男
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戸田正三(1885~1961)

東京帝国大学文学部講師
フランス文学者八郎の長女京子と結婚
評論家として名高く、野兎病研究の良き理解者
早くから中国の台頭に注目し、「日中文化交流協会」を設立(1956年)
その風貌から「和製ジャン・ギャバン」と呼ばれた
中島健蔵 (1903~1979)

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Jean Gabin (1904~1976)

京都帝国大学衛生学教授（後に金沢大学初代学長）
京都帝国大学で八郎の同級
生
大原の研究を支え、大原の研究に反対の意見を持つ東北帝国大学の研究者との論争に終止符を打つ
八郎亡き後も野兎病研究を支援し、文部省科研費による「野兎病の本態の究明」班の班長を務める

フランスの映画俳優
フランス映画を代表する名優
深みのある演技と渋い容貌で絶大な人気を得た
代表作は「望郷」、「大いなる幻影」、「ヘッドライト」、「フレンチ・カンカン」などなど
往年は若手人気俳優アラン・ドロンの脇役で好演
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1970年より、大原研究室（後に大原研究所）の顧問に就任。当時は東北大学細菌学講座助教授であったが、その後山形大学教授、神戸大学教授を歴任した。継
続的な研究指導により、野兎病研究に一層の学問的価値を加味された。

大阪医科大学・教授であり、後年学長も務める。

山中太木(1909~1997)

戸田正三が結成した
文部省「野兎病の本態の究明」班の班員となり、嘗一郎の研究を支援する。
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本間守男(1930~ )44

Francisella tularenis の特徴

疫・グラム陰性・0.2 × 0.3 〜 0.7 mm の短桿菌

学・多形性が強く、特有の像はない⇒ 菌染色による形態観察による同定困難
・普通培地では発育しない・類似菌として、F. novicida, F. philomirgia⇒ 鑑別には血清学的検査
・Brucella属菌との間に交差凝集反応
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野兎病の世界分布北アメリカからヨーロッパにいたる北緯30度以北の北半球に広く発生Kanazawa Medical University

主に生化学的性状から三つの亜種（subspicies）に分類される

Clin Microbiol Rev, 2002
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1. subsp. tularensis
北アメリカのみに分布、強毒種→ バイオテロリズム
2. subsp. holarctica
北アメリカからユーラシアに分布、弱毒種
日本にも分布（死亡例なし）
3. subsp. mediaasiatica
中央アジアの一部に分布比較的弱い毒力488

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本邦では現在まで約1,400例の患者が報告されている

第二次世界大戦を境に三つに時期に分けた

日本における野兎病の分布

1924 - 1944 13.8
1945 – 1965 64.5
（1948 – 1965 50 - 80）

群馬、神奈川、山梨を除く
長野ー愛知以東の全県
その他は京都府、福岡県

野兎病患者の分布

東北地方と千葉県、茨城県が最も濃厚な汚染地帯

1966 - 1993 8.0

年次別発生患者数

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これ以降はほとんど患者の発生はないが、1999年に千葉で1例、2008年に青森、福島、千葉で5例の発生
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年間を通じて発生
そのピークは二峰性
11月〜 1 月 冬期
（約 60 %）
4 月〜 6 月 春期
冬期
山野の見通し感染野兎の捕獲
腐りにくさ

春期
山野への機会増月別発生件数感 染 源
全症例の 94 ％が野兎（大部分は剥皮作業・料理で感染）

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女性患者の割合が増加している

高齢化の傾向
40 才以上（70 才以上）の増加

農業経営状況の変化

高齢化
特に農山村
交通手段の発達
山野への機会増青年男子 → 老人、女性

女性の屋外作業の機会増

ちなみに近年マダニからの感染増加

年齢別発生頻度

性別発生件数
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感染経路
吸血節足動物ダニ、ハエ、カ臨 床刺咬

野兎、野生齧歯類などの哺乳類
接触・剥皮
鳥類
喫食

汚染塵芥
汚染水、食物
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ヒトヒト吸入・喫食
飲水
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東京大学 山田章雄博士より（一部改変）

臨床症状の特徴・感冒様の全身症状
悪寒戦慄、筋肉痛、関節痛とともに7 日以内が 76 ％（特に 3 日がピーク）

突然の発熱（38〜40℃）

2 週間以上 8 ％放置しておけば 4〜5 日でいったん下熱するが、再び弛脹熱となって長く続く・所属リンパ節の腫脹、膿瘍化
潜伏期
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非特異的感冒様症状
悪寒戦慄、発熱、頭痛
局所リンパ節の腫脹および疼痛（圧痛であり、自発痛は軽度）

初発症状

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リンパ節腫脹を伴う病型

病型分類

・ 潰瘍リンパ節型

野兎病の病型分類は議論のあるところであり、米国の分類をそのまま本邦の野兎病に当てはめることはできない

菌の侵入部位である皮膚の原発巣に潰瘍を認め、所属リンパ節腫脹を伴う・ リンパ節型

1） リンパ節腫脹を伴うもの

皮膚の初感染部位が不明で、局所リンパ節腫脹を主とする・菌の侵入部位が皮膚以外のものはそれぞれ独立の病型とし、

2） リンパ節腫脹を伴わないもの扁桃リンパ節型、眼リンパ節型、鼻リンパ節型

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リンパ節腫脹を伴わない病型

日本では野兎の捕獲・調理の際の接触感染によって起こる↓
リンパ節型、潰瘍リンパ節型で83 ％を占める

・類チフス型
表在リンパ節腫脹を伴わず、腸チフスと紛らわしい発熱を主症状とするもの
・胃原発巣の明らかな潰瘍リンパ節型は、原発巣不明のリンパ節型の1/3に過ぎない（本邦の特徴）型

表在リンパ節腫脹を伴わず、胃症状を主とするもの
病型別頻度
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野兎の捕獲・調理による感染↓
初感染巣は手指に多いので腋窩および肘部のリンパ節腫脹が多い
左側＞右側（日本の特徴）
野兎の剥皮・料理

罹患リンパ節頻度
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臨床診断‘野兎病’という病気を念頭に置かねばならない
初発症状だけでは感冒と誤診されかねない↓

診断のポイント
1. 野兎との接触の既往
2. リンパ節腫脹の有無
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野兎病の血清学的診断

野兎病菌の分離↓・ すでに抗生物質の投与を受けた患者からの菌分離は極めて困難
・ 原発巣（潰瘍）、摘出リンパ節、リンパ節穿刺液からの分離率は高く、尿および血液からの分離率は低い

・ 培地には特殊培地（豚肝ヘモグロビン培地、ユーゴン血液寒天培地）を要する

菌凝集反応
試

験管法：発病後 11 日以降に抗体検出

マイクロプレート法：発病後 4 日 - 7 日には抗体検出（PCR登場以前は最も迅速な診断法であった）

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治 療

予 後・β-ラクタム薬は無効、ストレプトマイシン（もしくはゲンタシン）が有効
・一般的にはストレプトマイシンとテトラサイクリンの併用
硫酸ストレプトマイシン
ミノマイシン（100 mg）

1g2錠

1 日 1 回 筋注分2・化膿リンパ節では穿刺排膿症例によってはストレプトマイシン 0.2 g 注入

日本の野兎病株は弱毒性である（F. tularensis holarctica var. japonica）↓
症状は比較的軽く、全身に波及することはほとんどない
日本の野兎病においてこれまで死亡例はない

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本邦の野兎病の現状
 本邦では、1924年から1996年まで1,374例の症例が報告された。その後1999年千葉県の1例を最後に報告がなかったが、2008年青森県、福島県、千葉県で計5例の報告があった。
 千葉県の1例は山武郡の74歳の男性。2008年1月30日、知人から貰った野兎を自宅で処理。2月7日頃から発熱、左腋下リンパ節の腫脹。血清学的に野兎病と診断された。
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今後の野兎病・ 現在、患者の発生はほとんどない。
・ しかし自然界の野兎病は終息していない。
・ 最近レクリエーション等で山野に入り込む機会が多くなっている。
・ 北欧（スウェーデン、ノルウェー）では、年間 100 例以上の患者が発生している。
・ 生物兵器としての位置づけも忘れてはならない。
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WHOのシミュレーション

野兎病菌が生物兵器として成立する要因

500万都市上空で50kgの野兎病菌をエアロゾールとして散布• 感染力が極めて強い（10個以下）
炭疽菌：8,000~50,000個• 25万人が発症• 強毒株による肺型で治療しない場合の致死率は30~60%に達することもある• 1万9千人が死亡• その後、数週間症状が持続し、再発が• 治療しない場合、症状が数週から数ヶ月に及び、患者は衰弱する

数ヶ月続く大量殺戮ではなく、大規模混乱を起こす• ワクチンもそれ程有効ではない

東京大学 山田章雄博士より（一部改変）

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WHOのシミュレーション

Bioterorism and Emerging Infections Education, UAB

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現在の野兎病研究

野兎病菌テロによる経済的損害
1990年代までは大原研究所で行われていたが、多• 暴露10万人あたり、54億ドルの損失

くの株が国立感染症研究所および岐阜大学に移管• これは炭疽菌の1/5であるが、ブルセラされており、迅速診断法（PCR etc.）や遺伝子型別菌の10倍に相当する法の開発、野生動物の抗体保有状況調査、病原性に関わる遺伝子の同定などの研究が行われている。

Bioterorism and Emerging Infections Education, UAB

75761) 大原義朗：野兎病（Tularemia）. 動物由来感染症－その診断と対策－（神山恒夫、山田章雄）、真興交易㈱医書出版部、pp209-213、2003.
2) Sato T, Fujita H, Ohara Y,, Homma M: Microagglunation test for earlyand specific serodiagnosis of tularemia. J Clin Microbiol 28: 2372-2374,1990.

3) Ohara Y,, Sato T, Fujita H, Ueno T, Homma M: Clinical manifestations oftularemia in Japan -Analysis of 1,355 cases observed between 1924 and1987-. Infection 19: 14-17, 1991.
4) Ohara Y,, Sato T, Homma M: Epidemiological analysis of tularemia inJapan (yato-byo). FEMS Immunol Med Microbiol 13: 185-189, 1996.
第47回日本細菌学会総会記念講演（日本の野兎病研究初期）

昭和48年大原総合病院刊行
Kanazawa Medical University5) Ohara Y,, Sato T, Homma M: Arthropod-borne tularemia in Japan. Am J
Entomol 35: 471-473, 1998.
7813