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平成24年度 ライフサイエンスデータベース統合推進事業	  統合化推進プログラム研究開発課題	

生命動態システム科学のデータベース統合化	

理化学研究所生命システム研究センター	  大浪 修一	

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生命動態システム科学	
• 生命を動的システムとして理解し、操作する生命科学	  • 新たな生命科学の潮流として２１世紀の科学全体への大きな影響が期待される	  
	  

分子生物学
遺伝子の制御生命動態システム科学
細胞の制御

複雑な生命現象の動態を時•空間を有する先端定量計測と高精密モデリングをもとに、in silicoとin vitroで再構成	㻝㻜©2012 大浪 修一(理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本
㻜

生命動態システム科学の推進	㻞㻜㻜㻜㻞㻜㻜㻝㻞㻜㻜㻞㻞㻜㻜㻟㻞㻜㻜㻠㻞㻜㻜㻡㻞㻜㻜㻢㻞㻜㻜㻣㻞㻜㻜㻤

「生命動態システム科学」の今後の推進のあり方について	  （平成23年7月19日 生命動態システム科学戦略作業部会）	

生命動態システム科学の推進は、「特定の設定テーマ」を狭く設けない形で、さきがけ/CREST、新学術領域、大阪大学と理化学研究所による最先端研究戦略的強化費補助金での拠点や大学共同利用機関等の既存の枠組みを活かしながら、公募研
Funding Program Based on 2011 strategic
究やその支援体制を拠点と連携させることが望ましい。	  

RIKEN Quantitative Biology Center (QBiC

RIKEN Quantitative Biology Center (QBiC) aims to study comp
理化学研究所	  The科学技術振興機構	through innovative measuring,analysis, and modeling technologies
生命システム研究センター	
to recreate the dynamics of a fundamental biological system – the cmodelingH23~	
it in a holisticmanner. (launched April 2011)
生命動態の理解と制御のための基盤技術の創出	 H23~	

細胞機能の構成的な理解と制御	
Director, QBiC
Toshio YanagidaH23~	©2012 大浪 修一(理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本

生命動態システム科学のデータ	
時空間情報を数値として含む新しい様式の生命科学の研究データ	
具体例	

• 様々な摂動条件下の生命動態の時空間定量計測データ	  • 様々なパラメータ下の生命現象の時空間動態シミュレーション結果	  線虫胚の細胞核分裂動態計測データ	

細胞核動態のシミュレーション結果	
微小管の長さ依存の引力	

f PULL = Fmotor ⋅ D ⋅ L
Fmotor: force per motor
D: density of motors
L: length of the microtubule

分子モーターの	  
力と速度の関係	

Fmotor = Fstall • {1 − (v Vmax )}微小管の動的不安定性	

Vg: Growth velocity
Fstall: stall force of motor
Vs: Shrinkage velocity
v: velocity of motor
fcat: Catastrophe frequency
Vmax: maximum velocity of motor fres: Rescue frequency	2000 3000 26.9287

31.1663

25.1238

AB32000 3001 47.7992

38.961424.9875

P1...

.....

.....

.....

...

.....

.....

freq

erations about 3D spatial and3x ABa  x ABp

dvolved in each mechanism in the y ABa  y ABp2

 z ABa  z ABp$2"& "# "1 "0 %" %& %# %1

NucDis_ABa-ABp_m4 (Pm)©2012
大浪 of修一(理化学研究所)
licensedunder
CC表示2.1日本
(1) Measurement
quantitative CDD information(2) Deﬁnition ofquantitative
phenotypic characters (QPC)A

B

Detection of RNAi-induced phenotypic alterations

AQPCs

B

Distance between P0 spindle
and the embryonic centre (Pm)(SpnDis_P0-EC)

nalysis.

"$EMS
2(3) Identiﬁcation of phenotypic alterations&Rapid rescreening of phenotypes of interest%

wt samples

生命動態システム科学計測データの活用	
We identiﬁed 4472 phenotypic alterations by mathmatically deﬁning 437 QPCs.
437 quantitative phenotypic characters (QPCs)

A. Our computational analysis$B. Manual analysis#"

新しいバイオインフォマティクス領域を創成	
226 RNAi embryosCorr(A, B)

QPC B

cause-and-effectbody or organAwt!
)

101000 51.8232

37.711727.1820P021000 2000 33.3146

32.189325.2702

P03

2000 3000 26.9287

31.1663

25.1238

AB3

2000 3001 47.7992

38.961424.9875

P1...

.....

.....

.....

...

)

QPC A

.....

$&AP position of P0 spindle (Pm)(SpnPos_P0_ap)
laborious / time-consuming

automatic / rapid

common upstream effector
生命動態	effector
計測DB	
B over time and in 3D space
A alterations
Objective detection of phenotypic(Graphical representation of the diﬀerence from the mean value of 33 wild-type embryos).....

quantitative
CDD information("BD

microscope images(AP position of P2 nucleus (Pm)
(NucPos_P2_ap_m)tion of 3D multicellular structures

microscope images*(((!

Identiﬁcation of phenotypic alterations()!'

Our computational analysis objectively detected novel phenotypic alterations that are diﬃcult to be detected!& by manual analysis (eye-evaluation).

CRNAi(geneX)
QPC
mitotic A
phase

interphaseSphericity

A1$

effector/$#$BBA($storX position ofY position ofZ position ofcell

nucleusnucleus (Pm)nucleus (Pm)nucleus (Pm)name1000 51.8232

37.711727.1820

P0000 2000 33.3146

32.189325.2702

P0000 3000 26.9287

31.1663

25.1238

AB000 3001 47.7992

38.961424.9875

P1..

.....

.....

...

.....

D: 2000

.....

(0.0)

ID: 3000
ID: 3001)

Principal axes

1cell 1-2cell 2cell

2-4cell

E

"$89

7"

89: 89; 3<47%cell%#4cell

可視化	AP position of ABp spindle (Pm)("$&!)(SpnPos_ABp_ap)%$7$number of alterations
in orientation of division axis

Example of CDD information
ID of!"&$

Orientation of cell divisions

microscopy and image processing.

F54E7.3(RNAi)!#EMS"#"$#$

R(AP)

(DV)

(AP)

(LR)

(LR)

(AP)

cell(canonical orientation)

(DV)

P2

C05D11.11(RNAi)$par-3(RNAi)d ((NucDis_ABa-ABp_m4)

x ABa  x ABp

2'!

mean for the wt
&!

ABa"

2

 y ABa  y ABp

 z ABa  z ABp

2-3V

3V%!
$!

WT	RNAi	#!

wt embryos
RNAi embryos"!
!
"$ "& "( ") #" #$ #& #()+(DAPVlonger periods than
the wt standards

wild-type
T08A11.2(RNAi)
EMS
P2 nucleus and ABp nucleus
par-2(RNAi)Distance between ABa+"t 7%
7$ 89 7" 89: 89; 3<44-8cell 8-cell

B

ABpd&

wild-type%$

shorter periods than
the wt standards

A !)

$

Phenotypic character(Spatialphenotypes)
Highlycorrelatedpair

R107.6(RNAi)

frequency (samples)the mechanism of development.

=$F56D2.1(RNAi)

LCA)
LD+(("$NucDis_ABa-ABp_m4 (Pm)&R D
Pinterphase
AV mitotic phaseDP

SpnPos_P0_ap(Pm)L)!
RVALP
C34C12.8(RNAi)
VR

計算表現型解析	情報•数理解析	
Developmental flowchart analysis
2!

er of alterationsof cell cycle phasedevelopment under a wide variety

gene X

gene X 0$

Timing of cell divisions!%

C34C12.8(RNAi)!$

mitotic phase

SpnDis_P0-EC (Pm)

network

interphase

number of alterations
in period of cell cycle phase

QPC B(Temporal phenotypes)

(!
'!
&!
%!

F56D2.1(RNAi)

R107.6(RNAi)©2012 大浪 修一(理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本

生命動態システム科学シミュレーションデータの活用	
バイオインフォマティクス、計算生物学の新しい領域を創成	

生命動態	シミュレーション	
DB	可視化	

上位スケールのモデルの開発、設計	  細胞特性の推定	©2012 大浪 修一(理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本

生命動態システム科学のDB統合化	
• 現在公開•運用されているデータベースは少ない	  • 分野の成長に伴い、今後の急速な増加が見込まれる	
今なら、データベースの乱立に先行して統合化のスキームを構築し、当分野の全てのデータベースが統合化スキームの下で開発される体制の構築が可能	
生命動態システム科学のDB統合化	  （本研究開発）	
開発&統合	開発&統合	
DB1	DB2	DB1	DB3	DB5	DB2	DB4	

通常のDB統合化	
DB1	DB8	DB6	 DB1	DB3	
DB7	DB5	DB3	DB2	 DB10	DB9	DB4	 DB11	DB1	DB4	DB2	DB5	DB6	

統合	DB4	DB2	DB3	DB7	DB5	DB6	DB10	DB12	DB8	DB9	DB11	DB7	DB10	DB12	DB8	DB9	DB11	

統合化スキームの先行構築によりDB統合化の諸困難を解決!!	

©2012 大浪 修一(理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本

本研究開発の目標	
• 我が国の生命動態システム科学分野の全てのデータベースを統合する体制の構築	  • 研究開発終了時における、我が国の生命動態システム科学分野の全てのデータベースの統合	  • 生命動態システム科学分野の全世界のデータベースの統合	©2012 大浪 修一(理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本

データベース統合の体制の構築	
生命動態システム科学のコミュニティーの合意の上で、当分野のデータベース統合の体制、仕組み、スケジュール等を決定する。	
プロジェクトグループ	
• 大規模なデータ収集が見込まれる研究者、DB統合に関心を持つ研究者等	  • プロジェクトの進捗の確認、助言等	  • 年１回ペースで打合せ	

生命動態システム科学	  All	  Japanコミュニティー	
• 理研QBiC/大阪大	  • さきがけ/CREST	  • 新学術研究領域	  など	  ワーキングチーム	
• プロジェクトチームから選抜（5名程度）	  • プロジェクトの具体的な決定等	  • 年2回ペースで打合せ	©2012 大浪 修一(理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本

生命動態システム科学推進の我が国の現状	©2012 大浪 修一(理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本

データベースの統合	
コミュニティーで合意した体制、仕組み、スケジュールの下で、生命動態システム科学のわが国の全てのDBを開発と平行して統合する	
生命動態システム科学	  コミュニティー	

1. 大浪研究室のDBの統合	  統合の仕組み	  問題点の修正	

2. 理研QBiC/大阪大の他のDBの統合	  統合の仕組み	  問題点の修正	

統合の仕組み	  3. 理研QBiC/大阪大以外のDBの統合	  プロジェクトグループ	
ワーキングチーム	©2012 大浪 修一(理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本

国内の生命動態システム科学データベースの例	
線虫胚の細胞分裂動態4D定量計測DB	
全ての胚必須遺伝子の遺伝子ノックダウン胚	  細胞内一分子動態計測DB	
様々な生体分子の細胞内一分子動態の計測データ	
Statistical analysisFrequency

D2
D1cells
molecules
data point

112
200~300/cell~1000000

D1
Fluorescent intensity (A.U.)

D2
D1

創薬標的タンパクとドッキング動態DB	

マウス胚の細胞核動態DB	

標的タンパクと小分子のドッキングシミュレーション	  着床期のマウス胚の細胞核動態の4D計測データ	

Drug-­‐target	  protein	Compound	  library	Protein-­‐ligand	  interacIon	  ©2012 大浪 修一(理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本

国外の生命動態システム科学データベースの例	
線虫胚の細胞系譜4D計測DB	  (Zhirong	  Bao,	  MSKCC)	

ゼブラフィッシュ胚の細胞核動態DB	  (Ernst	  H.	  K.	  Stelzer,	  EMBL)	

キネトコア動態DB	  (Jan	  Ellenberg,	  EMBL)	

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データベース統合化の具体的なイメージ	
データのフォーマットを統一し統合化	  →解析ツールを共有できる！	
生命動態DB	
数値情報	

生命動態DB	

生命動態	  解析DB	

生命動態	  
解析DB	

数値情報	

表現型情報	

メタ情報	A解析情報	

画像DB	
メタ情報	

生命動態DB	

数値情報	

表現型情報	

画像DB	

画像DB	

生命動態DB	

B解析情報	

生命動態DB	

数値情報	

数値情報	

メタ情報	

メタ情報	

画像DB	
メタ情報	

統合DB	
統合生命動態DB	

画像DB	

数値情報	

統合生命動態	  
解析DB	
解析ツール
群	

表現型情報	

フェノーム統合DB	

B解析情報	

画像DB	
画像DB	
メタ情報	

計算科学	

情報科学	

A解析情報	

数学・物理学	

分子・細胞生物学	©2012 大浪 修一(理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本

データフォーマットの統一	
• 動態の数値情報	  • 画像	  • メタ情報	  – 画像取得に関する情報	  • 顕微鏡セットアップ情報	  • 生物材料の調整法の情報	  – 定量化に関する情報	  • 画像処理方法の情報	  • アノテーション方法の情報	  連携	バイオイメージ•インフォマティクス	
OMERO	
フェノーム統合データベース	

– シミュレーションに関する情報	  • モデルの情報	  • パラメータの情報	  • 解析情報	  – 定量表現型解析	  • 表現型特徴の定義	  – 数式	  – オントロジー	  • 表現型特徴量	  – 解析A…….	  

コミュニティと議論して決定。国際的な標準化を目指す	

©2012 大浪 修一(理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本

チャレンジ	
計測、モデリング、設計の有機的な連携を加速するデータ
ベースの仕組みやインターフェース、ソフトウェアの開発	
統合DB	

計測

生命動態	  
統合DB	

モデリング
設計

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研究開発のスケジュール	
研究項目	

1. DB統合の体制の構築	
2. 理研QBiC/大阪大内のDB統合	
3. 理研QBiC/大阪大外のDB統合	

H24年度	

H25年度	

H26年度	

©2012 大浪 修一(理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本将来展望	
• 全世界のDBを統合し生命動態システム科学の包括DBに	  – 塩基配列データにおけるGeneBank/EMBL/DDBJに相当するDBの構築を目指す	  • 生命動態システム科学研究を加速する情報システム基盤の構築	  – 計測、モデリング、設計の有機的な連携を加速する	  • 新しいバイオインフォマティクス領域を推進	  – 塩基配列データにおける配列解析に相当する新しいバイオインフォマティクス領域を推進する	  • バイオイメージインフォマティクスとの連携を強化	  – 計測に使用した画像データの共有	  – 画像データフォーマットの統一	  – 画像処理手法の情報共有	  ©2012 大浪 修一(理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本

波及効果	
• 現在生命科学で最も注目を集めている分野で「全てのデータベースが統合化されている」ことのインパクトは大きく、他分野のデータベース統合化を加速する	  • 時空間情報を含む定量計測データが利用性の高い形で公開されることにより、生命科学研究に数学、物理学、情報科学、計算科学等の研究者が参入するチャンスが広がる	  • 当統合データベースの仕組みを応用することにより、実験計測と計算モデリングの有機的な連携が期待される他の研究分野の研究が加速される。	  
• 数学、物理学、情報科学、計算科学等の研究者の生命科学研究への参入により、生命現象のシステムとしての理解が深まり、予測に基づく医療や創薬、食料生産、環境保全などに応用され、人類の生活の向上につながる