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オルガノイド培養技術を用いた胆道・膵臓がんのシステム生物学的検討
System biology analysis of biliary tract and pancreatic cancers using organoid culture technology
齋藤, 義正(Saito, Yoshimasa)
慶應義塾大学2018
学事振興資金研究成果実績報告書 (2017. )胆道・膵臓がん患者由来のがん組織および非がん組織を用いて,オルガノイド培養により幹細胞を培養・維持し, 1年以上にわたり安定的に培養できるがんオルガノイド株をこれまでに6つ樹立した。次世代シーケンサーやマイクロアレイにより,樹立したオルガノイドにおけるゲノム, エピゲノム, トランスクリプトーム解析および細胞増殖の解析を行った。これらのオミクスデータおよび細胞増殖能の解析の解析の結果,がんオルガノイドにおいて共通して発現上昇する遺伝子として, HOXB7, SOX2,miR-17-92クラスターなどが同定された。一方で,がんオルガノイドにおいて共通して発現低下する遺伝子として,MMP1やCD24などが同定された。さらに, 遺伝子発現プロファイルのクラスター解析により,一部のがん組織から樹立したオルガノイドにおいて, 非がん組織由来のオルガノイドと同様の遺伝子発現プロファイルの結果を示すことが明らかになった。またこれらの症例では,がんオルガノイドの長期培養が不可能であった。以上の結果より,胆道・膵臓がんの手術検体を用いてオルガノイドを樹立する過程において, 複数の症例でサンプル中に混在した非がん細胞ががん細胞よりも優位に増殖してオルガノイドを形成することが示唆された。胆道・膵臓がん患者由来のオルガノイドは, 患者体内の腫瘍と同様な性質を示すため,従来の細胞株に比べ, より生体に近い環境での創薬研究を可能にすると考えられる。胆道・膵臓がん患者由来のオルガノイドは,難治性がんに対する個別化治療を実現する上で極めて強力な研究ツールとなるが,手術検体組織を用いてオルガノイドを樹立する際には,樹立したオルガノイドが非がん細胞ではなく,がん細胞由来であることを十分に確認する必要がある。
Biliary tract and pancreatic cancers are epithelial malignancies characterized by poor prognosis.
We were successful in establishment of 6 biliary tract and pancreatic cancer organoid lines thatcan be cultured stably for over one year. These cancer organoids closely recapitulate thehistopathological features of the primary tumors. Gene expression profiles demonstrated that
HOXB7, SOX2 and the miR-17-92 cluster were significantly enriched in cancer organoids. On theother hand, MMP1 and CD24 were significantly suppressed in cancer organoids. Gene expression
profiles and culture courses of cancer and non-cancer organoids indicated that non-cancer cells
contaminated in the surgically resected cancer tissues grew predominantly and overcame cancer
cells to form organoids in multiple cases. Although organoids derived from patients with biliary tract
and pancreatic cancers can be a powerful research tool for personalized medicine, carefulvalidation of the established organoids as being cancer-derived is essential.
Research Paper
https://koara.lib.keio.ac.jp/xoonips/modules/xoonips/detail.php?koara_id=2017000001-20170005

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2018 年 4 月 9 日

2017 年度 学事振興資金（個人研究）研究成果実績報告書
所属

薬学部

職名

氏名

齋藤 義正

准教授

研究代表者

補助額

500 （特Ｂ）千円

氏名（英語） Yoshimasa Saito
研究課題（日本語）

オルガノイド培養技術を用いた胆道・膵臓がんのシステム生物学的検討
研究課題（英訳）
System biology analysis of biliary tract and pancreatic cancers using organoid culture technology
１．研究成果実績の概要
胆道・膵臓がん患者由来のがん組織および非がん組織を用いて、オルガノイド培養により幹細胞を培養・維持し、1 年以上にわたり安定的に培養できるがんオルガノイド株をこれまでに 6 つ樹立した。次世代シーケンサーやマイクロアレイにより、樹立したオルガノイドにおけるゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム解析および細胞増殖の解析を行った。これらのオミクスデータおよび細胞増殖能の解析の解析の結果、がんオルガノイドにおいて共通して発現上昇する遺伝子として、HOXB7、SOX2、miR-17-92 クラスターなどが同定された。一方で、がんオルガノイドにおいて共通して発現低下する遺伝子として、MMP1 や CD24 などが同定された。さらに、遺伝子発現プロファイルのクラスター解析により、一部のがん組織から樹立したオルガノイドにおいて、非がん組織由来のオルガノイドと同様の遺伝子発現プロファイルの結果を示すことが明らかになった。またこれらの症例では、がんオルガノイドの長期培養が不可能であった。以上の結果より、胆道・膵臓がんの手術検体を用いてオルガノイドを樹立する過程において、複数の症例でサンプル中に混在した非がん細胞ががん細胞よりも優位に増殖してオルガノイドを形成することが示唆された。胆道・膵臓がん患者由来のオルガノイドは、患者体内の腫瘍と同様な性質を示すため、従来の細胞株に比べ、より生体に近い環境での創薬研究を可能にすると考えられる。胆道・膵臓がん患者由来のオルガノイドは、難治性がんに対する個別化治療を実現する上で極めて強力な研究ツールとなるが、手術検体組織を用いてオルガノイドを樹立する際には、樹立したオルガノイドが非がん細胞ではなく、がん細胞由来であることを十分に確認する必要がある。
２．研究成果実績の概要（英訳）Biliary tract and pancreatic cancers are epithelial malignancies characterized by poor prognosis. We were successful in establishmentof 6 biliary tract and pancreatic cancer organoid lines that can be cultured stably for over one year. These cancer organoids closelyrecapitulate the histopathological features of the primary tumors. Gene expression profiles demonstrated that HOXB7, SOX2 and themiR-17-92 cluster were significantly enriched in cancer organoids. On the other hand, MMP1 and CD24 were significantly suppressedin cancer organoids. Gene expression profiles and culture courses of cancer and non-cancer organoids indicated that non-cancer
cells contaminated in the surgically resected cancer tissues grew predominantly and overcame cancer cells to form organoids inmultiple cases. Although organoids derived from patients with biliary tract and pancreatic cancers can be a powerful research tool for
personalized medicine, careful validation of the established organoids as being cancer-derived is essential.
３．本研究課題に関する発表
発表者氏名（著者・講演者）

発表課題名（著書名・演題）

発表学術誌名（著書発行所・講演学会）

学術誌発行年月（著書発行年月・講演年月）

SaitoY,Nakaoka
T, Induction of differentiation of Scientific Reports
Muramatsu T, Ojima H, intrahepaticcholangiocarcinoma
Sukeda A, Sugiyama Y, cells to functional hepatocytes
Uchida R, Furukawa R, using an organoid culture system.
Kitahara A, Sato T, Kanai Y,Saito H.

2018 年 2 月 12 日

吉川 直、齋藤 義正、齋藤 英 胆管がんオルガノイドにおける糖欠 第 76 回日本癌学会学術総会
胤乏下での幹細胞性の増強

2017 年 9 月 29 日

古川 遼、齋藤 義正、齋藤 英 DNA メチル化阻害による抗ウイル 第 76 回日本癌学会学術総会
胤ス免疫応答の活性化を介した胆道がんオルガノイドの増殖抑制

2017 年 9 月 29 日

齋藤 義正

オルガノイド培養技術による難治性 慶應ライフサイエンスシンポジウム 2017 年 8 月 28 日
がんの in vitro モデルの構築と創薬研究への応用

NakaokaT,
Saito
Y, Intrahepaticcholangiocarcinoma American Association for Cancer 2017 年 4 月 5 日
Muramatsu T, Ojima H, Kanai cells can be converted into Research (AACR) Annual Meeting
Y, Sugiyama Y, Kimura M, functional hepatocytes by inhibition 2017
Kanai T, Sato T, Saito H.
of Wnt signaling pathway.

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