個別化医療に向けた
ヒトゲノムバリエーションデータベース
東京大学大学院医学系研究科
徳永勝士
共同研究機関東大附属病院、遺伝学研究所、日立製作所© 2014 徳永勝士（東京大学）licensed under CC表示2.1日本

背景
ゲノムワイドなSNPタイピング技術と次世代シークエンサ(NGS)
技術の革新的向上と普及

新規発見の疾患関連/薬剤応答遺伝子・変異が増加
１）データの半永続的な管理と研究者間での情報共有
２）変異と表現型との関係の体系化
・複数遺伝子/変異の疾患への複雑な関与
・同一疾患における変異部位・種類特異的症状の存在・同一遺伝子/変異の複数疾患への関与
・スタディー間の結果の不一致（集団間差位、検出力不足、表現型定義のゆれ）海外でのGWAS/NGSデータ共有化
１）NCBI・dbSNP・dbVAR・dbGaP

SNP情報を蓄積
構造多型のデータを蓄積
GWAS, 次世代シークエンサー結果を含むgenotype-phenotype に関するデータを蓄積

2) EBI・EGAGWAS, 次世代シークエンサー結果を含むgenotype-phenotype に関するデータを蓄積

3) Gen2Phen・GWAS, 次世代シークエンサー結果を含むgenotype-phenotype に関するデータを蓄積海外での変異データの体系化
１）HGMD

疾患関連遺伝子変異（生殖細胞のみ）を網羅的に収集（有料 登録後3年を経過したデータはアカデミック無料）

２） NCBI・ClinVardbSNP, dbVAR, dbGapのデータ及び、臨床検査などのサブミットデータを精査し登録したgenotypeとphenotypeの関係をDB
３） HGVS (human genome variation society)
・LSDB (locus specific database )のリンク集

４） COSMIC:がん体細胞変異のDB

５） ICGC, TCGA Project DB

がん体細胞変異の体系化とゲノム配列データアーカイブ

ヒトゲノムバリエーションDBの目的
目的：
変異・疾患・薬剤応答・ウィルス耐性・臨床情報を整理・体系化し、俯瞰可能とすると共に、表現型の機序理解促進と個別化医療の礎とする構想：
1. 次世代シークエンサー(NGS)および、その他の解析法（GWASを含む）によって発見される多型・変異情報の預入れ
2. 文献情報を含め過去産出された疾患・薬物応答・ウィルス耐性に関する多型・変異データの収集（統計値と各サンプルデータ）
3. オミックスデータとの連携による疾患・薬物応答の機序理解の促進
4. 既知変異の情報（配列上の性質）を元に、新規変異の表現型を予想

Human Variation DB - 分布の集団間比較

1000PJ での変異の密度
上段
下段

JPT
CEU

疾患関連変異も集団差が大きく
日本人を中心に体系化したDBが必要

原発性胆汁性肝硬変 (PBC) に見る
日本人とヨーロッ パ系集団の共通性と異質性
日本人で再現された感受性遺伝子GeneORP value

HLA-DQB1

1.94

8.30 × 1013

日本人で見出された遺伝子
TNFSF15
1.56 2.84 x 10-14
PAU2AF1
1.39 2.38 x 10-8
日本人で再現されなかった遺伝子IL7R

1.47

4.13 x 10-4

GeneORP

IKZF3

1.44

6.77 x 10-4

IRF5/TNPO3

1.08

0.068

STAT4

1.35

8.11 x 10-4

rs11117432

1.210.10

RAD51L1

1.070.0023

SPIB

1.08

0.10

CXCR5

1.42

0.0027RPS6KA4

1.12

0.10

PLCL2

1.070.0030

CLEC16A

1.10

0.15

rs6974491

1.33

0.010

TNFRSF1A

1.12

0.16

IL12RB2/SCHIP1

1.120.013

1.020.37

NFKB1

1.35

0.019

1.29

0.43

CD80

1.48

0.022

IL12A
MAP3K7IP1(TAB1)
MMEL1

1.070.78

DENND1B

1.140.046

Th, B, Immune system

TNFAIP2
1.22 0.98
Nakamura et al. Am J Hum Genet (2012)パスウェイ、薬剤応答性と変異

mutation

Drug XXXX IG50 AV XXX SD XXXX
Drug YYYY IG50 AV YYY SD YYYY

Pao & Chmielecki Nat. Rev. Cancer. 2010

開発データベース

NGSなど
対応DB

GWAS
対応DB

Koike et al. J Hum Genet (2009); BMC Genet (2011)

DBシステムの概要
NBDC内 データアクセス検討委員会

受け入れデータ

必要に応じて解析

審議

データ利用申請

GWAS-DB(GWAS, CNV, 健常者SNP)

解析結果
個人を特定でき
公開用 Human Variation DB
ないデータに加工
Variation DB(その他の実験手法の結果と文献情報)
GWAS-DB(GWAS, CNV, 健常者SNP)

疾患・変異・臨床情報の横断検索Variation DB(その他の実験手法の結果と文献情報)

疾患・変異・臨床情報の横断検索

内部用 Human Variation
Database

データ利用許可COSMIC等外部のデータベース

標準SNP DB
標準 SNP DB: 健常者のSNPデータ(GWAS チップ用）のデータ
Affy500K 約500検体、Affy6.0 約600検体, Affy
Axiom 約420検体、Illumina OMNI-2.5 約420検体
Contents:•30-250万SNPの遺伝子型頻度、アレル頻度、ハーディーワインバーグ平衡検定値、Call rate等•genotypic test, allelic test, additive risk model,recessive model, dominant model のP-value, OR, 95%
CI, AICなどの遺伝統計値•SNPのアノテーション

SNPの検索 （アクセッション番号、染色体上の位置、機能、疾患との関連性などで検索可能）

検索結果例

SNP-based GWAS DB
Contents:GWAS DB: GWASデータ• 30-100万SNPの遺伝子型頻度、アレル頻度、ハー19疾患/28スタディー(内部用DB登録） ディー・ワインベルク平衡検定値、Call rate等
17形質 （内部用DB登録)• P値(2df, 1df),Additive risk model,recessive
11疾患/13スタディー (公開データ） model,dominant modelのP-value,OR,95% CI, AICなどの遺伝統計値• ハプロタイプもしくはSNPの組み合わせに関する疾
患関連性の統計値• SNPのアノテーション

健常者SNPデータ (GWAS チップ用）
Affy500K 約500検体、Affy6.0 約600検体, Illumina OMNI-2.5 約420検体など
Koike et al. J Hum Genet (2009)

SNP-based GWAS DB

領域表示とepistasis表示

Allelic test
Genotypic test
Additive model
Recessive model
上記モデルのpermutation多重検定の補正など
gene

exon-intron

色が各モデルに対応

a) 領域情報の表示

Linkage disequilibrium

Copy number variation

Logistic regressionをはじめとしたEpistasisの登録、表示

SNP-based GWAS DB - 比較機能
複数の実験結果の比較
上が1st stage
下が2nd stage

他のデータベースからの呼び出し (DAS)
1st stage
2nd stage
1st stage
2nd stage
1st stage
2nd stage
1st stage
2nd stage

Narcolepsy data view from Ensemble

標準CNV DB および CNV-based GWAS DB
Control CNV DB
CNV association DB
健常者 CNV DB 約160検体
Case-control association 5疾患 (内部用)登録、公開
1疾患 （公開データ）
複数の計算手法の結果を比較表示

Case-controlのCNVを比較表示

クラスタリングして類似のCNVをマージ
表示オプションの変更

Koike et al. BMC Genet (2011)

Human Variation DB トップページ＜NGSデータへの対応＞

遺伝子検索
疾患検索
領域検索等が可能
遺伝子名,疾患名でのブラウズ
集団ごとの変異分布の鳥瞰図
疾患ごとの変異分布の鳥瞰図DASとしての図Human Variation DB – 領域表示 (1)遺伝子名(何を表示するか選択可能)
P-value
Reference Genome
Domain情報
Conservation score
miRNA等情報
変異詳細情報Reference情報（アリル頻度）

Human Variation DB – 領域表示 (2)多数のreference
genome登録
随時追加可能
個体ごとのgenome登録

Reference genomeのアリル頻度情報

Human Variation DB – 領域表示 (3)変異のゲノム上の位置、 SNPの種類、アミノ酸置換情報、症例-対照関連P値、オッズ比、実験手法、臨床情報等
NGS解析データも、文献データも同時に表示

Human Variation DB – OMICSデータとの連携
蛋白質総合作用のネットワーク上に疾患情報を投影Human Variation DB – 疾患ごとの変異分布

登録している全ての遺伝子での変異分布ある疾患での変異分布

HLA DBHLAのハプロタイプごとの変異の登録
HLAの多型と疾患感受性、免疫応答性、薬剤過敏症との関連を俯瞰可能

500レコード程度文献から抽出蓄積
NGSデータから変異データ抽出のパイプラインを実装

異なるHLA型間での相同性（遺伝子ごと）HLA型間の塩基配列の違い

異なるHLA型間の相同性（HLA領域全体）

関連HLA-DPB1アリルに見られる共通性と異質性
日本
02:01
04:01

case control(n=488) (n=464)
freq.
freq.

case control

韓国 (n=251) (n=140)
P-value

OR

freq.

freq.

P-valueOR

0.186 0.245 0.00213 0.71 02:01 0.191 0.239
0.020 0.058 2.38x10-5 0.34 04:01 0.040 0.039

0.1191
10.75
1.01

-7

1.27x100.37 04:02 0.028 0.129
0.19
705:010.467 0.386 0.00036

5.13x101.40 05:01 0.538 0.368
2.00
609:010.157 0.087 3.70x10-6 1.94 09:01 0.040 0.018

04:02

香港
02:01
04:01
-0.039 0.099 1.59x10

case control(n=280) (n=156)
freq.
freq.

タイ
P-valueORcase control(n=369) (n=122)
freq.
freq.

0.136

2.28

P-valueOR

0.77
0.089 0.167 0.00092 0.49 02:01 0.084 0.107 0.3014
0.039 0.048 0.5997 0.81 04:01 0.065 0.119 0.00891 0.52

05:01

0.552 0.481 0.04769 1.33

13:01

0.100

0.074

0.2193（有意なアリルのみ表示）

04:02
05:01
09:01

0.018
0.360
0.011

0.025
0.320
0.016

0.591
0.27850.5056

0.71
1.20
0.66

1.40 13:01 0.220 0.115 0.00025

2.17
31:01 0.008 0.041 0.00143 0.19

Nishida N, Sawai H et al. PLoS ONE 2014

NGSと文献登録データ
疾患原因変異にも特徴遺伝子のどの部位に生じても疾患発症遺伝子の特定ドメインに生じた場合に発症フレームシフト変異がホモ接合になった
場合に発症遺伝子の特定の位置で特定の置換をした場合に発症集団により発症リスクが異なる遺伝子など

データ登録数の現状
NGS公開データ
健常者：1000 genome data exome 98検体
NGS内部登録データ
健常者： exome 21検体、68検体、健常者:
HLA 1検体、HLA 33検体 (セルライン）
NGS内部登録準備データ
疾患遺伝子：4遺伝子変異（新規）2遺伝子変異（既知）文献公開データ
Common disease, 神経変性変異データを中心に変異と付随情報の登録15,000レコード

体系化することにより
文献内部データ
疾患の発症機序の理解
変異と付随情報の登録 28,000レコード
新規変異の表現型への影響の予測
HLAハプロタイプと付随情報の登録 500レコードへの貢献を期待今後論文発表次第随時公開するデータ

1
23456789101112131415
161718192021222324252627282930

名称
健常者データ
B型肝炎
C型肝炎
原発性胆汁性肝硬変
自己免疫性肝炎
真性過眠症
ナルコレプシー変形性関節症
パニック障害パーソナリティー、気分障害
１型糖尿病
２型糖尿病
不育症
インスリン自己免疫症候群
スチーブンスジョンソン症候群
自閉症
多系統萎縮症
脳動脈瘤
緑内障
放射線被ばく肺がん
地域集団
HLA配列データ1
HLA配列データ2
HLA配列データ3
脾類上皮囊腫のエクソーム解析
四肢突発性筋痛症のエクソーム解析
永久歯萌出不全のエクソーム解析
家族性腎臓病のエクソーム解析
IgA腎症のエクソーム解析

件数
2 studies
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
2 studies
1 study
1 study
1 study
1 study
2 study
7 検体
10検体
1検体
2検体
2検体
2検体
4検体
52検体

概要
ゲノムワイドSNPデータ: 数千人規模
GWAS: 数千人規模
GWAS: 数千人規模
GWAS: 数千人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 千人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 千人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
HLA領域ホモ接合セルライン
完全胞状奇胎
HLA領域ホモ接合セルライン化前DNA
エクソーム解析に伴う変異データ(pool)
エクソーム解析に伴う変異データ(pool)
エクソーム解析に伴う変異データ(pool)
エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ （ゲノム支援）

31

慢性関節リウマチのエクソーム解析

59検体

エクソーム解析に伴う変異データ （ゲノム支援）

32

大腸癌のエクソーム解析

50検体

エクソーム解析に伴う変異データ（ゲノム支援）

33

永久歯欠如のエクソーム解析

48検体

エクソーム解析に伴う変異データ（ゲノム支援）34

MODYのエクソーム解析

59検体

エクソーム解析に伴う変異データ（ゲノム支援）3536
37383940414243

脾類上皮囊腫のエクソーム解析
家族性腎臓病のエクソーム解析
コーデン病のエクソーム解析
間質性腎炎のエクソーム解析
ウォルフラム症候群のエクソーム解析
卵巣癌のエクソーム解析
日本人健常者
多系統萎縮症のエクソーム
日本人ゲノム全ゲノム配列

8検体
4検体
5検体
8検体
4検体
48検体
400検体
600検体
10検体

エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ （ゲノム支援）
全ゲノム配列NBDCヒトデータ共有ガイドライン
ヒトデータを公開・共有するための運用ルールとしてのガイドラインを策定
http://humandbs.biosciencedbc.jp/guidelines/data-sharing-guidelines
公的資金を用いて産生されたヒトに関するデータ一般に適用
データの適正に管理しつつ、収集したデータをなるべく広く共有
公開の有無、アクセス制限のレベルによって以下の４つに分類

オープンデータ：アクセスに制限を設けることなく、利用することが可能な公開データ。頻度データ、統計解析結果、すでに発表された論文の参照データなど。
制限公開データ：利用者、利用目的等を明らかにしたうえで、関連研究に実績のある研究者が研究のために利用可能な公開データ。個人毎の解析結果など。
公開待機データ：論文発表や知的財産権取得等、データ提供者による成果公開の後、オープンデータあるいは制限公開データとして公開。
匿名化前・公開留保データ：各プロジェクトや実施機関が保有する匿名化前のデータ。

今後の展望Human Variation DB の充実：次世代シークエンサーなどによる新規多型・変異情報と、文献からの多型・変異情報を情報量、機能ともに一層充実
がん体細胞変異・オミックスデータ等（菅野グループDB）との連携
変異の表現型への影響を解釈・予想できるような知識型DBへ発展
データの受け入れ、再配布に関し、NBDCによる新たなガイドラインに基づいた運用を継続
ゲノム支援、新学術、その他のプロジェクト、外部機関からのNGSデータ登録、SNP-GWASデータ登録のための活動を継続
海外の関連するデータベースとの連携