フェノタイプ情報の高度な活用によるバイオリソースの付加価値創造～ 生命と環境のフェノーム統合データベース ～PhenomeMetabolome

proteometranscriptome

genome（独）理化学研究所 豊田哲郎、桝屋啓志©2013 豊田 哲郎 (理化学研究所) licensed under CC表示2.1日本

フェノーム統合データベース
フェノタイプ情報からバイオリソースを検索できるようにする

フェノタイプ
Phenome(文献、オントロジー)

Metabolome

proteome

中間フェノタイプ(Linked Data)

推論検索(つながり検索)transcriptome

genome

遺伝資源(バイオリソース)

バイオリソースからフェノタイプ情報を検索できるようにする
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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フェノタイプ情報の蓄積はリソースの利用価値を高める
従来：リソース名を知らないと検索できない
マウスリソース

フェノタイプ

リソース名で検索
付加情報なしフェノーム統合データベース：フェノタイプ経由
で研究にふさわしいリソースを探索、比較検討
マウスリソース
遺伝子の変異症状
フェノタイプ

文献

文献

文献

比較検討

リソースの利用価値はフェノタイプ情報の質と量に比例
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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フェノタイプ情報からのリソース検索の実現← キーワード「糖尿病」でマウスリソース検索← ヒットしたマウスリソースをランキング表示←このマウスには 1,168 件の文献報告あり←1,168 件の文献中、524件に「糖尿病」がヒット↓このマウスに関する文献の詳細表示←このマウスの文献の年次推移
マウスリソース

フェノタイプ

文献

文献

文献

利用者はキーワードにヒットした文献に紐づく
マウスを一発で探せる
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

4文献経由で研究者ランキング← 「nature neuroscience」で研究者リソース検索← ヒットした研究者リソースを文献数でランキング表示←この研究者には最近47件の文献報告あり←47 件の文献中、4件に「nat. neurosci.」がヒット↓この研究者が著者の文献の詳細表示と年次グラフ
研究者リソース

フェノタイプ

文献

文献

文献

利用者はキーワードにヒットした文献に紐づく研究者を一発で探せる「研究者のフェノタイプ＝論文」という考え方
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

5さらに高度な推論検索（つながり検索）
生薬の“アシュワガンダ”（Withania somnifera）からマウスリソースへの“つながり検索”を実現した例
文献を経由したヒット例
生薬名（キーワード）↓
文献のテキスト↓
マウスリソース
文献と遺伝子情報を経由したヒット例「生薬成分が Catalase を増加させる」という報文を経由した間接ヒット
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

生薬名（キーワード）↓
文献のテキスト↓
変異遺伝子Catalase↓
マウスリソース6フェノーム情報は他のDBの価値も高める（バイオリソースだけでない）
キーワード「多動性障害」から KNApSAck（金谷先生のDB）へのつながり検索を実現した例

PhenomeMetabolome

proteometranscriptome

genomeCC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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フェノーム統合プラットフォーム①定義する

②統合する

④共有する

③解釈する

CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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①フェノタイプを定義する
フェノタイプの記述対象は極めて自由度が高い！
生命の階層性• 個体レベル• 臓器レベル• 細胞レベル

遺伝的要因の多様性• 生物種• エピゲノム• 遺伝子変異従来の問題点：• 文章等で表現されていため、語彙のゆらぎの影響が大きく、フェノタイプの網羅的検索が不可能だった。
改善ポイント：• 辞書＝オントロジー化により、網羅的検索を可能にする。
期待される効果：• 標準化：
ゆらぎのないフェノタイプ表現で、検索漏れを防止• 統合化：
複数データベースで表現を統一し、ワンストップショップ検索を実現

環境要因の多様性• 栄養状態• 体系化：• 薬剤投与フェノタイプの類似性で比較・体系化• ストレス（マウスの異常とヒト疾患の対応づけ）
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

9フェノタイプの語彙を標準化して世界的な統合化へ
定義オントロジー国際連携
Cell Line Ontology (CLO) Consortium•

OWL/RDF スキーム標準化の推進•

世界規模でのフェデレーション型情報統合•

他分野データとの統合／連携推進

Sarntivijai et al, Journal of Biomedical
Semantics, (2013: submitted)

これにより、全世界的な培養細胞情報統合を目指す
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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フェノタイプの表現方法（スキーマ）を検索しやすく統一
部位と特性で、リソース情報を整理

統一スキーマでの表現例
何の？

長骨どんな形質が？

長さ

異常部位の内約（MAオントロジー分類）
神経系の異常：10系統
骨格系：36系統
長骨：16
長骨以外：5
中軸系：12関節：3
表皮系：87系統
結合組織系：17系統
血液、リンパ系：102系統
尿：6系統

フェノタイプ

どうなった？

短縮

柔軟なリソース検索の実現「骨」に異常のあるマウスは？
異常部位でフィルター

長骨異常の内訳（PATOオントロジー分類）
形態：35
形態以外:1

サイズ：20形状:15

長さ短縮：13径の短縮：6形成不全：1長骨の長軸方向成長
コントロール変異：13系統、太さコントロール
変異：6系統マウス系統のリスト

11スキーマ統一の国際連携で可能になったこと
表現型という『複雑で自由度の高い』情報に対して・・・
 ゆらぎのないフェノタイプ表現で、検索漏れを防止＝＞「長骨の長軸方向の成長が阻害されるKOマウス」等を、語彙表現のゆらぎを超えて検索する事が可能になった。
 複数データベースで表現を統一し、ワンストップショップ検索の実現へ＝＞現在、黒川G（微生物）、大浪G（時空間解析）、DBCLSと連携中
 フェノタイプの類似性で比較・体系化＝＞「お勧めマウスリソース」提案機能＝＞疾患モデルマウス検索（つながり検索） 国際的なデータベースの相互利用の実現へ＝＞Mouse Genome Informatics (MGI: ジャクソン研）
PhenomeNet （ケンブリッジ大）CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

12フェノタイプ情報を分かりやすく統合

①定義する

②統合する

④共有する

③解釈する

CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

13定義したスキーマに基づいてフェノタイプデータを生物種横断的に収集・統合
表現型データ汎用RDFスキーム（抜粋）（OBOコンソーシアム提案の改良型）

生物種に対応したオントロジーで代入

（部位等）
何の？

表現型
データ

どんな形質が？

（形質）どうなった？

is_a

植物表現型特性情報（表現型）

培養細胞特性情報

KOマウス表現型情報（マウス表現型の例）

生物横断的に特性情報を格納できる汎用スキーム（各生物の特性情報 is_a 表現型データ）
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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フェノタイプの類似性を自動探索して「お勧めマウス」を提示研究者が探したいマウスとフェノタイプが類似する他のマウスを分かりやすく提示
研究者に新たな気づきを与える
フェノタイプに関するRDFのリンクを自動探索
画面生成(各系統の示す表現型の一致度が高い順番に提示)

類似度高類似度低フェノタイプ推薦機能でバイオリソースの付加価値が向上 15

マウス・フェノタイプ統合の国際コンソーシアム
アジアマウス変異リソース連合（AMMRA）

国際マウス表現型解析コンソーシアム（IMPC）

網羅的表現型データのRDF化を理研が主導（来年公開予定）

中国のグループと連携し、アジア統合リソースデータベース目指す

設計スキーマに従ったデータ作成

CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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植物フェノタイプ統合の国際コンソーシアム
本事業のフェノームデータベース

Arabidopsis Information Portal （AIP）

多様なシロイヌナズナ変異体を開発し、研究コミュニティに提供 シロイヌナズナの国際的コンソーシアム
 国際的な分業体制でシロイヌナズナの統合データベースを目指す
 理研はフェノームで連携参画

CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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フェノタイプ情報で利用者のデータ解釈を支援

①定義する

②統合する

④共有する

③解釈する

CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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通常のデータベース検索の限界“My job is a jail” を解釈できない！

job

jailBoolean では job ≠ jail
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

19脳における Open-endedness
連想力で “My job is a jail” を解釈

job

jail
拘束感かな？

脳は概念の枠を容易に広げて解釈する→ Linked Data のつながりで解釈を支援
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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つながり検索エンジン(PosMed)の適用
Linked Dataを使った推論検索（脳型データベース）
Makita et al. Nucleic Acids Res. (2013)
閲覧用文書ファイル～１０００万件

高速検索

概念ノード
～１０万件

概念ノード
～１０万件

Gene1

Gene1

文献等の文書～１８００万件
hit

hit

検索結果

Gene3

hit

Gene4

オントロジークラスや候補遺伝子など利用者による
キーワード検索Gene5

keywords(糖尿病)
conditions(染色体領域)

概念単位で纏めてヒット文書を提示

CC-BY Tetsuro Toyoda, January 21, 2013.
文献と遺伝子の正確な対応付けルールを構築→ 正確なテキストマイニング
21
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

21

数万個の集計表を高速に計算する技術を適用
すべての Gene (X=1,2,,,数万) に対して、三次元集計表を瞬時に作成する技術
検索ワードを含む
Gene Xを含む
Gene X
を含まない

A個のドキュメント

遺伝子名や概念ノード等（～１０万件）

検索ワードを含まない
B個のドキュメント

文献等の文書ファイル（～千万件）
hit

GeneX

hit

利用者による
フェノタイプ検索（検索ワード）hit

C個のドキュメント

D個のドキュメント

プロパティ（ドキュメントの種類）による分類（Medline, OMIM, PPI,
Bio resources 等）

この表に基づいて、統計量の算出やフィッシャーの正確検定などの統計的推論を行うことができる

キュレーターが対応づけた遺伝子と文書の対応関係

各種概念とキーワードとの関連性を網羅的かつ、高速・統計的に評価できるすべての計算が1秒程度で終わる→高速ウェブ検索の実現
CC-BY Tetsuro Toyoda, January 21, 2013.
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CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

22

つながり検索でバイオリソースのフェノタイプを推論

キーワード「糖尿, GWAS」でバイオリソースを検索

GWASで糖尿原因遺伝子とされているAcads遺伝子と文献共起のある、マウスリソースが提示された。

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PosMed: Positional Medline （つながり検索のシステム）
複合検索条件

キーワード : type 2 diabetes
ゲノム条件： ６番染色体の遺伝子

ポジショナルクローニングでの候補遺伝子選び

Bioinformatics, 2008
Nucleic Acids Res., 2009
Plant Cell & Phys., 2009

候補遺伝子のランキング結果

交配実験によるラフマッピング(~10Mbp wide interval)Interval

Too many genes

候補遺伝子の推定
原因遺伝子変異の同定

ENUマウスミュータジェネシスでは、約６５のマウス系統の原因遺伝子の探索成功に貢献→ NGSで見つかってくるヒト細胞の変異部位の機能解釈に応用できるインタフェースを提供

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PosMedの用途例：がん細胞の原因変異遺伝子の絞り込み①NGSデータの比較による変異部位の同定
正常細胞
Phenome

がん細胞

Metabolome②変異のある遺伝子のリストの作成（数百～数千）

proteome

Gene1
Gene2
・・・

transcriptome

genome変異遺伝子リスト

フェノーム統合DB③変異遺伝子とフェノタイプ情報を推論的に結び付けて提示（原因遺伝子変異の絞り込み）

Gene1
フェノタイプ：CancerGene2
CC-BY Tetsuro Toyoda, January 21, 2013.

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PosMed でつながり検索した多数のデータベース群（キーワード例：”induced Pluripotent Stem cell”）

ユニークユーザ数
毎月約 12,000 人

KNApSAckマウス遺伝子

KEGG Drug(予定)
研究者リソース

ICD10
マウスリソース

ヒト遺伝子26

http://biosparql.org/PosMed で公開中
biolod.org/PosMed/

月間ユニークユーザー 12,000 人
CC-BY Tetsuro Toyoda, January 21, 2013.

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フェノタイプ情報を共有する

①定義する

②統合する

④共有する

③解釈する

CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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成果共有（マウスリソースフェノーム）マウス系統数：5,217
総インスタンス数：11,098
総トリプル数：76,076
リソース情報フェノタイプ情報

各マウスリソースのフェノタイプを結ぶRDFグラフ

フェノタイプが類似するマウス「おすすめ」機能

RDFやテーブル形式でデータを一括ダウンロード可能
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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成果共有（細胞リソースフェノーム）細胞数：3,676
総インスタンス数：12,206
総トリプル数：62,787

iPS細胞のドナー情報（個人情報は無し、疾患情報は有り）

細胞特性、培養環境情報

 iPS細胞を含む、細胞特性／環境情報を共有
 Cell Line Ontology (CLO) を通じたグローバルな情報共有へ
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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成果共有（先端計測フェノーム）FANTOM5の情報

BRCの細胞リソース情報

 細胞リソースデータベースとFANTOMプロジェクトデータベースのRDFによる統合化

FANTOM5オリジナルのオントロジーアノテーション• 全1,350系統の内、理研BRC等の細胞リソース配布機関に関連する582細胞系統(ヒト562、マウス20)

共同研究者の情報

FANTOM5の実験データ(CAGE, 転写因子)• CAGE、転写因子、モチーフ、共発現等の計測フェノーム情報とともに統合作業中
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

31成果共有（微生物リソースフェノーム）13,732株
総トリプル数194,389（今年度開始）
黒川Gの Microbial CultureCollection Vocabulary (MCCV)を用いたデータ記述
分離源、生育温度、培地等の、特性／環境情報

黒川G、DBCLSと連携してデータ記述をすすめている
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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成果共有（植物リソースフェノーム）オントロジーによるシロイヌナズナのフェノタイプデータの統合
理研の旧植物センターのデータ統合•

CSRSで開発したシロイヌナズナ変異体の表現型情報を標準化・統合

世界のフェノタイプ文献の収集と整理•

学術論文を一報づつ注意深く読解し、シロイヌナズナの表現型情報を収集・標準化・統合
表現型「長日条件下で開花が遅い」
表現型－遺伝子の関係性の情報標準化された表現型「短い葉柄」

文献

注目した表現型を示すバ
イオリソース (研究に役立つ変異体)のリスト• 変異株フェノタイプ観察情報 14,631件
表現型の原記載（バイオリソース開発者による）• 文献からのフェノタイプ情報 824件

CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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Biophenome Linked Open Databases
http://biolod.org
biolod.org

CC-BY Tetsuro Toyoda, January 21, 2013.

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基盤普及活動実績
震災後の情報基盤提供の依頼を受け、分野を越えて日本のオープンデータ普及を支援
様々な分野から700 を超えるデータセットのRDF公開を支援し、その関連活動が評価される
受賞歴 （7件）
2011年12月
2012年3月
2013年2月
2013年3月
2013年4月
2013年4月
2013年9月

文部科学省科学技術政策研究所NISTEP “ナイスステップな研究者” 受賞
Linked Open Data Challenge Japan 2011 アプリケーション部門最優秀賞
International Open Data Hackathon Tokyo 優勝
Linked Open Data Challenge Japan 2012 未来ヘルスケア賞
International Space Apps Challenge Tokyo 2013 AWSアーキテクト賞
International Space Apps Challenge Tokyo 2013 samurai fab ヨコハマものづくり工房賞
Earth Communication Award ハッカソン東京 準優勝2011年から、LODチャレンジのコンテストを開催し、日本のオープンデータ推進に大きく貢献
コンテスト開催 （4件）
2011年
2012年
2012年
2013年

Linked Open Data Challenge Japan 2011
GenoCon2 （合成生物学におけるゲノム設計の国際コンテスト）
Linked Open Data Challenge Japan 2012
Linked Open Data Challenge Japan 2013

外部セミナー講演 （31件）
2011年
2012年5月
2012年9月
2012年9月
2012年
2013年
2013年9月

LODチャレンジデー開催 （全4回、東京・大阪）
Linked Data 勉強会にて講演 （東京）NASA Ames Research Center にてセミナー講演 （California）
New College of Florida にてセミナー講演 （Florida）
LODチャレンジデー開催 （全9回、東京・大阪・名古屋・鯖江・奈良・函館・横浜）
LODチャレンジデー開催 （全4回、東京・石川・名古屋）
東京医科歯科大学大学院の特別セミナーにて講演 （和光）

※ その他、直接関係のない外部組織においても本基盤を用いたセミナーが行われた実績有（例：第１回岐阜オープンデータハッカソン）
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

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まとめと将来展望
 フェノタイプの膨大な文献とセマンティックウェブを統合する「つながり検索」を実現

クエリー

 バイオリソースに蓄積する知見を高度に活用できる

フェノタイプ文献

 バイオリソースに限らず幅広いリソースの成果情報を統合

遺伝子

薬剤疾患

代謝産物

 細胞リソースに関するフェノタ
イプ情報の需要が今後見込まれる（細胞DBのユニークユーザ数は月間2,000人程度）
CC-BY Tetsuro Toyoda, October 5, 2013.

セマンティックウェブ

バイオリソース

遺伝子バイオリソース36