疾患ヒトゲノム変異の生物学的機能注釈を目指した
多階層オミクスデータの統合
東京大学新領域創成科学研究科
菅野純夫©2014 菅野 純夫(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

背景1

創薬スクリーニングが急速に進行している。

肺腺がんのドライバー変異

新規バイオマーカーの探索/セルアッセイによるスクリーニングにゲノム情報が強力背景２
全国に展開するヒトゲノム解析

北海道DCC（iPSハイウェイ）

ゲノム多型
がんゲノム
エピゲノム・トランスクリプトーム
東大ゲノム多型センター
CIRA（iPSハイウェイ）
九大医学部(佐々木グループ: CREST-IHEC）

長浜コホート
阪大病院（大腸がん）

京大医学部（システムがん）

厚労省難病センター

東北メガバンク

癌研究所 （次世代がん）

OIST（琉球コホート）

がんセンター（ICGC; 肝臓がん）
がんセンター東病院（LC-SCRUM; 肺がん）
がんセンター(金井グループ: CREST-IHEC）

九大病院（食道がん）
東大医科研（BBJ）

東大(白髭グループ: CREST-IHEC）

ゲノムデータは急速に蓄積している
ヒトオミクスデータ推定蓄積量ゲノム多型(WGS/WES）: >2000人
がんゲノム(WGS/WES/Target Seq）：>1000症例
トランスクリプトーム(RNA Seq）：>1000例
エピゲノム(BS/ChIP Seq）：<100例+培養細胞＋PDX＋モデル系：>5000例+マウス等モデル生物：???例+個別研究者の蓄積するオミクス情報：???例

背景３
データ統合が目指すヒトゲノム臨床応用研究（がんへの応用を例に）・症例間で変異遺伝子が重複することは例外的な遺伝子を除いて、まれ・Passenger変異<->Driver変異の区分が困難
・Regulatory SNPについての情報が圧倒的に不足

ゲノム情報が創薬ゲノミクス・臨床応用へ直結しないねらい

データ統合が加速するヒトゲノム臨床応用研究
ヒトゲノム応用研究の加速
次世代型創薬スクリーニング
ヒト疾患応用研究のシード探索
ヒトゲノム多型・変異の機能注釈

ヒト臨床データ

ゲノム

クロマチン形成
DNAメチル化

マウス等の動物モデル
培養細胞モデル

エピゲノム

ゲノム多型・変異情報

転写

トランスクリプトーム
遺伝子発現情報

発現制御情報国内外に急速に蓄積するオミクスデータ
ゲノムデータベース（標準多型）

エピゲノムデータベース （未公開）

国内

海外

統合データベース
海外データバンク
国内

海外
データ産生
ゲノムデータベース（疾患変異）
海外

国内

構想

ヒト応用研究を志向したオミクス情報の統合（EGFR遺伝子を例に）

転写開始点/トランスクリプトーム情報（TSS/RNA Seq）
（発現量と転写開始点）

ヒトゲノム
変異情報の統合クロマチン情報（ChIP Seq）

DNAメチル化情報 (BS Seq)
（BS Seqによる異常メチル化検出）（ChrHMMパターンで示すヒストン修飾）（それぞれの検体での変異部位）

パスウェイマップ（文献情報）からの検索（該当集団中の遺伝子変異頻度を赤の濃さで示す）

モデル系とのさらなる統合

研究開発体制と役割

菅野：研究の統括/医科研スパコンの運用（雇用予定）
鈴木：データの加工とデータベース設計
土原：ヒト疾患応用研究を志向した検索システムの実装
河野：データベースの構築、オントロジーの整備＋研究員 3名＋技術補佐員 2名

データ統合対象

1

ヒトがんゲノムデータ件数（保有しているもの）
300

2

ヒト正常ゲノムデータ5003300

4

ヒトエピゲノム、トランスクリプ
トームデータ
ヒト培養細胞オミクスデータ

5

マウスオミクスデータ

6＊その他のモデル動物データ

名称30(300計測点)
10(400計測点)
100(500計測点)

概要

肺腺・小細胞がん、食道がん、胃がん、大腸がんの全ゲノム/エキソームデータ
申請者らの収集した正常日本人全ゲノム/エキソームデータの頻度情報
肺腺がん、大腸がん：正常肝臓（予定）、正常大腸（予定）、iPS/ES細胞
肺腺がん、大腸がん（予定）、胃がん（予定）、初代培養正常細胞・PDX（予定）
正常組織、初代培養マクロファージ、Ｂ細胞等の免疫担当細胞（FIRST審良P)「ゲノム支援」で収集、公開予定のデータ用いるすべてのデータは申請者らがデータ産出、1次データ加工を実際に行ったものである。
＊モデル系から得られたオミクスデータに焦点。
特に培養細胞40種類：
ゲノム-エピゲノム‐トランスクリプトームのオミクス
データが同一の材料から得られたもの
比較ゲノムブラウザー
によりヒトゲノムと対応づけ

データ統合

設備

メインサーバー：医科研ヒトゲノムセンタースパコンシステム

既存のサーバーの利用：最低限の設備投資での計画遂行

オントロジーの整備統合に用いるオミクスデータの多く＝申請者らが収取・加工したデータ

申請者らが自身によるメタデータの付加、オントロジーの整備が可能

データベース・検索システムの構築

申請者らが運用する既存のデータベース・検索システムの転用
基本的な枠組みは構築済み！データは加工済み！！
現有するデータは初年度内での整備・公開を目指す

最終年度の高度検索システムの開発へと初年度から注力

検索例（部分的には作成済み）
検索（テキスト検索）（公開DB）

検索（クリッカブルマップ）（非公開DB）（該当集団中の遺伝子変異頻度を赤の濃さで示す）

キーワード検索

非喫煙者に変異の多い遺伝子（青）遺伝子変異からの検索

喫煙者に変異の多い遺伝子（赤）変異濃縮のみられるパスウェイ検索

KEGGからの自動生成

結果表示（変異情報）

結果表示（ゲノムブラウザ）

文献（ウェブ）からのマニュアル描画

結果表示（比較ゲノム）

遺伝子モデル
ヒトデータ
変異パターン/頻度

トランスクリプトーム
DNAメチル化
変異パターン/頻度

変異パターン/症例別
ヒストン修飾変異アノテーション（COSMIC/polyphen)

変異パターン/症例別マウスデータ

検索例１

SNV on promoter of BRAF

chr7:140625001, G>A
Frequency: 1/26 cell lines＝疾患ゲノムのその座標で“何が起きているのか”を網羅的に検索
このゲノム変異はエピゲノム、トランスクリプトームに変化を与えない。

PC-9 DNA methyl
PC-9 H3K4me3
PC-9 H3K9/14ac
PC-9 H3K27ac
PC-9 Pol II
LC2/ad DNA methyl
LC2/ad H3K4me3
LC2/ad H3K9/14ac
LC2/ad H3K27ac
LC2/ad Pol II

中立変異の可能性が高い？
PC-9PC-9
ChIP-Seq
H3K4me3
ChIP-Seq
H3K27ac

WGS
ChIP-Seq
H3K4me3

GenomeChIP-Seq
H3K27ac

LC2/adまとめ

ヒト疾患ゲノム統合DB：DB-MGS(仮称)ヒトゲノム・エピゲノム・トランスクリプトームデータの統合ヒト疾患ゲノム変異（特にregulatory SNV）への機能的注釈
オントロジー、メタデータの整備
培養細胞、モデル生物オミクスデータの活用
パターン検索システムの開発と実装

ゲノムセンター

病院

DB-MGS

大規模プロジェクト

提案者自身

個別研究者

オミクスデータ統合が加速するヒトゲノム臨床応用研究＝疾患ゲノムのその座標で“何が起きているのか”を網羅的に検索