生活習慣病の予防と検査
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若い女性の脂肪肝は要注意ー脂肪肝と糖尿病の関係ー

前回から時間が空いてしまい申し訳ありませんでした。
前回まではメタボリックドミノの上流の肥満を中心に、その肥満と高脂血症との関係について説明してきました。今日はメタボリックドミノで肥満、食後高血糖（耐糖能異常）、高血圧、食後高脂血症の次のドミノとして考えられている脂肪肝を話題に挙げていきたいと思います。今回のお話は、女性（特にお酒をあまり飲まない女性）が健康診断で脂肪肝を疑われた場合は、将来の生活習慣病リスクが高くなるかもしれないという話です。
人間ドックで腹部超音波検査を受けたときに、肝臓が白っぽくなっていて「脂肪肝が疑われます」と指摘されたことのある方はいらっしゃるでしょうか。脂肪肝は肝細胞内に中性脂肪が過剰に蓄積した状態ですが、脂肪肝は肝臓の炎症である肝炎を引き起こし、炎症の結果として肝臓の線維化が進展して固くなっていきます。これがどんどん進んでいくと肝硬変となり、肝臓は正常な構造と機能を失います。肝硬変は肝機能の低下に加えて、肝がんに進展することもあります。
通常、脂肪肝はこれといった症状がありません（一部の患者さんは、疲労または漠然とした腹部の不快感を感じたり、肝臓が大きくなることで身体診察の際に触知されたりすることがありますが）。そのため、脂肪肝の段階で原因を除ければ元に戻るものの、症状が出て気づいたときには大事になってしまっているということがあります。
脂肪肝というと大酒家（大酒飲み）がかかるものと思っている方も多いと思います。しかし、すべての脂肪肝がお酒の飲みすぎによるものではありません。脂肪肝には原因別にアルコール性脂肪肝と、アルコールを常習的に飲まない人が患う非アルコール性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD）とに大別されます。近年では、後者の NAFLD が糖尿病や冠動脈疾患のリスクになりうるのではないかという点で、予防医学的見地から再注目されはじめてきました。アメリカでは特に NAFLD は慢性的な肝機能障害をきたす疾患として一般的な疾患となっています 1-3。日本では、生活様式の欧米化（高脂質高カロリー食）と運動不足によって脂肪肝は 4 人に 1 人に認められています 4,5。
NAFLD は過剰な飲酒習慣のない人の肝細胞への脂肪滴の沈着がみられる疾患
で、肥満高血圧、インスリン抵抗性、そして高脂血症との関連が指摘されていま
す 6,7。この場合の過剰な飲酒習慣とは、日本では日本消化器病学会の基準によれば純アルコール換算で 1 日 60g の常習飲酒（多くは 5 年以上）と定義されており、非アルコール性は男性で週 210g 未満（1 日 30g 未満）、女性で週 140g 未満（1 日 20g 未満）であるとされています 8。
NAFLD とインスリン抵抗性や 2 型糖尿病との関連については多くの報告があります。例えば 2 型糖尿病において NAFLD の有無がインスリン抵抗性の重症度に影響することが報告されています 9。このことは、NAFLD が糖尿病の重症度に影響するということです。また面白いことに、NAFLD のインスリン抵抗性への影響というのは 2 型糖尿病をより重症化させるのではなく、2 型糖尿病でない

人でも NAFLD はインスリン抵抗性を惹起し、このインスリン抵抗性の亢進は肥満の有無や内臓脂肪量とは関係ないことが報告されています 10（このことは肥満または隠れ肥満でない人でも、NAFLD になると糖尿病になりやすくなる可能性を示唆しています）。
この話を聞いて、「あれ？」と思う方もいるかもしれません。これまで話題として挙げてきたメタボリックドミノのことを思い出してみてください（図 1）。メ
タボリックドミノによれば、生活習慣の変化 → 肥満 → インスリン抵抗性惹起（食後高血糖）・高血圧・高脂血症 → 脂肪肝など という流れになっています。しかし、NAFLD がインスリン抵抗性を惹起するという報告が正しければ、メタボリックドミノにおける脂肪肝の位置づけはインスリン抵抗性よりも前にも来ることになるでしょう。

脂肪肝（NAFLD を含む）

図1

メタボリックドミノ（引用文献 11 を一部改変）

続いて 2 型糖尿病と NAFLD との関係に焦点を当ててみましょう。先ほど 2 型糖尿病において NAFLD とインスリン抵抗性との関係について触れましたが、この関係は NAFLD の有無と糖尿病の重症度とを調査した横断的研究（ある一点において疾患の程度などを評価する方法。経時的変化を追ったものではない）においても確認されています 12。また、NAFLD の指標となる肝逸脱酵素の上昇（＝肝障害の亢進）と糖尿病の発症との間の関係についても報告されていて、肝障害が起こると糖尿病が起こりやすくなることも知られています 13。さらに健康診断のデータを用いた 40 歳以上の男性での NAFLD と糖尿病発症との関係を調べた報告もなされています 14。しかし、これらの報告のみでは NAFLD と糖尿病の発症リスクについては依然として不明なままでした。
そこで私たちは 30 代から 60 代の男女を対象とした 2004 年から 2013 年の 9 年間の健康診断の結果から、NAFLD と糖尿病発症のリスクを検証しました 15。
図 2 をご覧ください。これは糖尿病でない人を対象として、2004 年に超音波検

査で脂肪肝とされた人と脂肪肝なしとされた人で、9 年後の糖尿病発症率を男女別に比較したものです。
（参考）表の見方a) 男性
糖尿病発症（2013年）
NAFLD

発症あり

発症なし

29203あり（2004年）

なし

合計

糖尿病発症（2013年）

合計
NAFLD

232

3412781312

6314811544（2004年）

発症なし

AB

なし

合計

p＜0.0001p＜〇〇

相対リスク：4.8

相対リスク：〇b) 女性

発症あり
あり

合計
A+B

C

D

C+D

A+C

B+D

A+B+C+D

A：2004年にNAFLDが認められ、その9年後に糖尿病を発症した人数
糖尿病発症（2013年）

NAFLD（2004年）

発症あり

発症なし

あり

102838なし

1581182625839864

合計

B：2004年にNAFLDが認められたが、9年後に糖尿病を発症しなかった人数

合計

C：2004年にNAFLDが認められなかったが、9年後に糖尿病を発症した人数
D：2004年にNAFLDが認められず、9年後に糖尿病を発症しなかった人数
p値：値が0.05よりも小さければNAFLDの有無が将来の糖尿病発症と関係があるといえる。

p＜0.0001

相対リスク：危険因子があった場合、危険因子がなかった場合に比べて何倍疾患に罹りやす

相対リスク：14.5

くなるかを示す。今回であれば、「NAFLDがあった場合、なかった場合と比較して糖尿病を何倍発症のしやすくなるか」という意味になる。
相対リスク＝ {A/(A+B)}/{C/(C+D)}

図 2 NAFLD の有無による 9 年後の糖尿病発症リスク a)男性、b）女性（引用文献 15 の表を一部改変）
表の下に示している相対リスクは、値が 1.0 よりも大きい場合は NAFLD があると 9 年後に糖尿病を発症しやすくなることを、1.0 より小さい時は NAFLD があると 9 年後の糖尿病が発症しにくくなることを表しています。この結果をみると、男性では NAFLD があると 9 年後の糖尿病の発症リスクは NAFLD でない場合と比べて約 5 倍なりやすくなることが分かります。また、女性でみてみるとそのリスクは 15 倍近くなることが分かります。つまり、男女ともに NAFLDになってしまうと糖尿病でない人が将来糖尿病になってしまうリスクが高くなることを表します。ここで興味深いことに、男性よりも女性のほうが NAFLD による糖尿病発症リスクが 3 倍以上も大きいことが分かります。
こういったリスクは性別以外に年齢にも影響を受けることから、年齢と性別ごとに NAFLD の糖尿病発症リスクを調べてみました（図 3）。
a) 男性
40歳以下

40代糖尿病発症（2013年）

NAFLD（2004年）

発症なし

あり

75865

なし

6302308

13360373

合計

50歳以上糖尿病発症（2013年）

合計

発症あり

NAFLD
（2004年）

発症なし

あり

14109123なし

2166368435772807

合計

糖尿病発症（2013年）

合計

発症あり

NAFLD
（2004年）

合計

発症あり

発症なし

あり

83644なし

7313

320

15349364

合計

p＜0.0026

p＜0.0001

p＜0.0001

相対リスク：3.3

相対リスク：2.8

相対リスク：5.2b) 女性
40歳以下

40代
糖尿病発症（2013年）
発症あり

発症なし

50歳以上
糖尿病発症（2013年）

合計

NAFLD

あり

224

NAFLD

あり

（2004年）なし

2181183（2004年）

なし

4183187

合計

合計

糖尿病発症（2013年）

合計

発症なし

発症あり

発症なし

51419NAFLD

あり

31215

7432439（2004年）

なし

6198

204

12446458

9210219

合計

p＜0.0020

p＜0.0001

p＜0.0171

相対リスク：45.8

相対リスク：13.3相対リスク：5.8

図3性合計発症あり

年代別 NAFLD の有無による 9 年後の糖尿病発症リスク a)男性、b）女

（引用文献 15 の表を一部改変）
年齢は NAFLD の検査を行った年齢を 40 歳以下、40 代、50 歳以上の 3 つで分けてみました。図 3 a)は男性における各年代区分での糖尿病発症リスクを示しています。男性では年代別の発症リスクはそれぞれ、3.3 倍、2.8 倍、5.2 倍となりました。いずれの年代も NAFLD の 9 年後糖尿病発症リスクはそれほど変わりません。それに対して、図 3 b)の女性の結果を見てください。年代ごとの糖尿病発症リスクは 40 歳以下が 45.8 倍、40 代が 13.3 倍、50 歳以上は 5.8 倍でした。50歳以上の発症リスクは男性のそれと大きな差はないものの、興味深いのは年代が若いほど女性の NAFLD の 9 年後糖尿病発症リスクが同年代の男性と比べて10 倍近く高くなっています。この結果は、特に 50 歳未満の女性が健康診断の腹部超音波検査で NAFLD がみられた場合、将来の糖尿病発症リスクはほかの年代の人に比べて高いことを表します。この原因についてはまだ検討中ですが、この理由を考えるにあたって私たちは 50 歳未満の女性での NAFLD の罹患率の低さに注目しました。表 2 から 40 歳以下の男性と女性の NAFLD の罹患率を計算してみると、男性では 21％、女性では 2％と 10 倍もの差がありました。発症リスクに性差がみられない 50 歳以上でのそれぞれの性別での発症リスクを計算す
ると男性が約 14％、女性が 7％であることを考えると、30 代では男性に比べて女性のほうが極めて罹患率が低いことが分かります。これは 50 歳未満の女性に脂肪肝を防ぐ因子があることを示唆する結果です。
脂肪肝の発症を防ぐものとしてエストロゲン*1 が知られています 16。エストロゲンは肝臓での糖や脂肪の代謝を調節する因子として知られていますが、エストロゲンの中でもエストラジオールと呼ばれるホルモンはエストロゲン受容体に結合して肝臓での脂肪生成および脂肪酸の取り込みを低下させ、同時に脂肪分解とコレステロール分泌を増強することが知られています。ちなみにこのエストラジオールには糖尿病の発症予防作用もあります 17。このエストラジオールは女性の閉経によって減少します。今回のこの研究では女性の閉経に関する情報がないため閉経との関係を証明はできませんが、平均的な閉経の年齢が 50歳前後であることから、エストロゲンの作用が 50 歳未満の女性で NAFLD の糖尿病発症リスクが高くなる理由になると考えられます（閉経前にエストロゲンが多くある状態で NAFLD になりにくいはずなのに NAFLD になった場合は糖尿病の発症リスクが特に高い）。これは NAFLD が肝臓のインスリン抵抗性の高さと関連があることと関係があるかもしれません。
今回示したデータには閉経に関する情報がないので性別による NAFLD の糖尿病発症リスクの差が閉経と関連があるとは言い切れませんが、50 歳未満（おそらく閉経前）の女性の方は人間ドックなどの健康診断の腹部超音波検査で脂肪肝が指摘された場合、将来の糖尿病発症リスクが特に高くなることは間違いないと思います。したがって、そういった指摘を受けたら脂肪肝予防のために生活習慣の改善を心がけたり、栄養指導や運動指導などを受けることをお勧めします（男性や 50 代の女性でも NAFLD で糖尿病発症リスクが上がるので同様の対策が必要なのは当然ですが）。
今回は NAFLD の糖尿病発症リスクに閉経（またはエストロゲン）が関与しているような結果が示されました。余談ですが、実はこのように生活習慣病と閉経との関係は、NAFLD と糖尿病発症に限ったことではありません。アメリカのフラミンガム研究によると、女性の心血管系疾患による死亡率は 50 歳までは男性に比較して有意に低いものの、閉経以後の年代では男性との差が次第に縮まり、70 歳代では男女間でほとんど差がみられなくなることが報告されています 18。
女性が閉経前か閉経後かは、生活習慣病リスクを考えるうえで気を付けなければいけない大事な要素になるようです。
NAFLD をはじめとした脂肪肝の検査は健康診断の中で超音波エコー検査により日常的に行われています。脂肪肝は検査室でも日常的にみられ、生活習慣病との関連が指摘されていますが、臨床的にどのような意義を持っているのかはまだまだ解明されておらず、それ自身に症状や激しい機能障害がみられないことからあまり注目されてきませんでした。しかし、今回示したように、予防的な観点から脂肪肝（特に早期発見の観点から軽微な脂肪肝）を高い感度・特異度で診断することは臨床的にも意義のあることと考えられます。そこで、次回は脂肪肝の検査法について説明したいと思います。ご高覧いただきありがとうございました。
（脚注）*1 エストロゲン：エストロン（E1）、エストラジオール（E2）、エストリオール（E3）の 3 種からなるステロイドホルモン（性ホルモン）。プロゲステロンとともに女性ホルモンと呼ばれます。エストロゲンを構成するものとしてエステト
ロール（E4）を含む場合もあります。エストロゲンの作用としては、第二次性徴や月経周期の調節が知られています。
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