VIDAZA LIOFILIZADO 100 mg F-18015 RES. 11952 del 08 Abril 2024

FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONALVIDAZAAZACITIDINA 100 mg
Liofilizado para Suspensión Inyectable
Para administración subcutánea y endovenosaFÓRMULA CUALICUANTITATIVA:
Cada vial contiene:
Azacitidina…………………..100 mg
Excipientes: Manitol..............100mg

Luego de la reconstitucion, para administracion subcutanea, cada ml de lasuspension contiene 25 mg de azacitidina.
Luego de la reconstitucion, para administracion intravenosa, cada ml de lasolucion contiene 10 mg de azacitidina.

ACCIÓN TERAPÉUTICA
Agente Antineoplásico
Código ATC: L01BC07

INDICACIONES
Vidaza está indicado para el tratamiento de pacientes adultos, que no sean aptos
para recibir un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus
siglas en inglés), con:•

Síndromes mielodisplásicos (SMD) intermedio 2 y de alto riesgo según el
Sistema Internacional de Puntaje Pronóstico (IPSS),•

Leucemia mielomonocítica crónica (CMML) con entre 10-29% de blastos
en la médula sin trastorno mieloproliferativo,•

Leucemia mieloide aguda (LMA) con entre 20-30 % de blastos y displasia
multilineal de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial dela Salud (OMS)
En LMA con >30 % de blastos en la médula de acuerdo con laclasificación de la OMS.

ACCION FARMACOLÓGICA
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Propiedades farmacodinámicas
Mecanismo de acción
Se cree que la Azacitidina ejerce sus efectos antineoplásicos a través demúltiples mecanismos, incluyendo citotoxicidad sobre células hematopoyéticas
anormales en la médula ósea e hipometilación del ADN. Los efectos citotóxicosde azacitidina podrían resultar de mecanismos múltiples, incluyendo inhibicióndel ADN, síntesis del ARN y de proteínas, incorporación al ARN y ADN, yactivación de las vías de daño del ADN. Las células no proliferativas son
relativamente insensibles a azacitidina. La incorporación de azacitidina al ADN
resulta en la inactivación de metiltransferasas del ADN que genera
hipometilación del ADN. La hipometilación del ADN de genes metilados deforma aberrante involucrados en la regulación del ciclo de células normales, lasvías de diferenciación y de muerte podrían dar como resultado una reexpresiónde genes y restauración de las funciones de supresión del cáncer para las células
cancerígenas. No se ha establecido la importancia relativa de la hipometilacióndel ADN versus la citotoxicidad u otras actividades de azacitidina para losresultados clínicos.

Eficacia y seguridad clínica

Población adulta (SMD, LMMC y LMA [20-30 % de blastos en la médula])
La eficacia y seguridad de Vidaza se estudiaron en un estudio comparativo
internacional, multicéntrico, controlado, abierto, randomizado, de grupo
paralelo, de fase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) en pacientes adultos con: SMD
intermedio-2 y de alto riesgo según el Sistema Internacional de Puntaje
Pronóstico (IPSS), anemia refractaria con blastos en exceso (RAEB), anemia
refractaria con blastos en exceso en transformación (RAEB-T) y leucemia
mielomonocítica crónica modificada (mCMML) de acuerdo con el sistema
francés-estadounidense-británico (FAB) de clasificación. Los pacientes con
RAEB-T (21-30 % de blastos) hoy en día están considerados como pacientes
con LMA bajo el sistema de clasificación actual de la OMS. La azacitidina junto
con los mejores cuidados paliativos (BSC, por su sigla en inglés) (n = 179) fue
comparada con los regímenes convencionales de cuidado (CCR). Los CCR
consistían en únicamente BSC (n = 105), citarabina de dosis bajas más BSC(n = 49) o quimioterapia de inducción estándar junto con BSC (n = 25). Lospacientes fueron preseleccionados por sus médicos a 1 de 3 CCR previos a la
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randomización. Los pacientes recibieron este régimen preseleccionado si nofueron randomizados a Vidaza. Como parte de los criterios de inclusión, serequería que los pacientes tengan un estado funcional del Grupo Cooperativo deOncólogos del Este (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. Lospacientes con SMD secundario fueron excluidos del estudio. El criterio deevaluación primario del estudio fue la sobrevida global. Vidaza fue
administrado en una dosis subcutánea de 75 mg/m2 diarios durante 7 días,
seguidos de un período de descanso de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días)
por una mediana de 9 ciclos (rango = 1-39) y un promedio de 10,2 ciclos.
Dentro de la población con intención de tratar (ITT), la edad promedio fue de
69 años (rango: entre 38 y 88 años).

En el análisis ITT de 358 pacientes (179 con azacitidina y 179 con CCR), eltratamiento con Vidaza fue asociado con la mediana de sobrevida de 24,46
meses versus la de 15,02 meses para aquellos que reciben tratamiento CCR, una
diferencia de 9,4 meses con un valor p de log rank estratificado de 0,0001. El
Hazard ratio (HR) para el efecto del tratamiento fue de 0,58 (IC del 95 %: 0,43;0,77). Los índices de sobrevida de dos años fueron de 50,8% en pacientes que
recibieron azacitidina versus un 26,2 % en pacientes que recibieron CCR(p < 0,0001).

Log-Rank p = 0.0001
HR = 0.58 [95% CI: 0.43-0.77]

Proportion Surviving

Deaths: AZA = 82, CCR = 113

monthsmonthsTime (months) from Randomization# at risk

REFERENCIAS = AZA = azacitidina; CCR = regímenes convencionales decuidado; CI = intervalo de confianza; HR = Hazard Ratio;
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Los beneficios de sobrevida de Vidaza fueron consistentes independientementede la opción de tratamiento CCR (BSC solo, citarabina en dosis bajas más BSC
o quimioterapia estándar de inducción más BSC) utilizada en el grupo decontrol.

Cuando los subgrupos citogenéticos de IPSS fueron analizados, se observaron
hallazgos similares en términos de la mediana de sobrevida general en todos losgrupos (citogenética buena, intermedia, mala, incluida monosomía 7).

En análisis de subgrupos de edad, se observó un aumento en la mediana desobrevida general para todos los grupos (< 65 años, ≥ 65 años y ≥ 75 años).

El tratamiento con Vidaza se asoció con una mediana de tiempo transcurrido
hasta la muerte o transformación a LMA de 13,0 meses versus de 7,6 mesespara aquellos que reciben tratamiento CCR, una mejora de 5,4 meses con un
valor p estratificado de log-rank de 0,0025.

El tratamiento con Vidaza también estuvo asociado con una reducción encitopenias, y sus síntomas relacionados. El tratamiento con Vidaza llevó a una
disminución de transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas. De los pacientes en
el grupo de azacitidina que fueron dependientes de las transfusiones de glóbulos
rojos al inicio, el 45,0% de estos pacientes se volvieron independientes de lastransfusiones de glóbulos rojos durante el período de tratamiento, en
comparación con el 11,4% de los pacientes en los grupos combinados de CCR(una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,0001) de 33,6% (IC del
95 %: 22,4; 44,6). En pacientes que fueron dependientes de las transfusiones deglóbulos rojos en la línea de base y se volvieron independientes, la mediana deduración de la independencia de transfusiones de glóbulos rojos fue de 13 meses
en el grupo de azacitidina.

La respuesta fue evaluada por el investigador o por el Comité Independiente deRevisión (IRC, por sus siglas en inglés). La respuesta total (remisión completa[RC] + remisión parcial [RP]), según se determinó el investigador, fue del 29%
en el grupo de azacitidina y del 12% en el grupo combinado de CCR(p = 0,0001). La respuesta total (RC + RP), según determinó el IRC en
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AZA PH GL 2003 CL 001, fue del 7 % (12/179) en el grupo de azacitidina encomparación con el 1 % (2/179) en el grupo CCR combinado (p = 0,0113). Las
diferencias entre las evaluaciones de respuesta del IRC y del investigador fueron
una consecuencia de los criterios del Grupo de Trabajo Internacional (IWG, por
sus siglas en inglés) que requirieron una mejora en los recuentos en sangre
periférica y en el mantenimiento de estas mejoras por un mínimo de 56 días.
También se demostró un beneficio de sobrevida en pacientes que no habíanadquirido una respuesta completa/parcial luego del tratamiento con azacitidina.
La mejora hematológica (mayor o menor), según determinó el IRC, se logró enel 49% de los pacientes que recibieron azacitidina en comparación con el 29%
de los pacientes tratados con CCR combinados (p < 0,0001).

En pacientes con una o más anormalidades citogenéticas en la línea de base, el
porcentaje de pacientes con una respuesta citogenética mayor fue similar en
los grupos de azacitidina y de CCR combinados. La respuesta citogenética
menor fue más alta y estadísticamente significativa (p = 0,0015) en el grupo
de azacitidina (34%) en comparación con el grupo CCR (10%).

Población adulta de 65 años o más con LMA con > 30% blastos en la médula
Los resultados que se presentan más abajo representan la población de análisis
con intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) estudiada en AZA-AML001 (ver sección Indicaciones Terapéuticas la indicación aprobada ).
La eficacia y la seguridad de Vidaza se estudiaron en un estudio en fase 3
internacional, multicéntrico, controlado, abierto y en grupos paralelos en
pacientes de 65 años o más a quienes se había diagnosticado LMA de novo osecundaria con >30 % de blastos en la médula, de acuerdo con la clasificaciónde la OMS,y que no eran elegibles para un HSCT. Vidaza más BSC (n = 241)se comparó con lasCCR. .Las CCRconsistieron en BSC solo (n = 45), citarabina
en dosis baja más BSC (n = 158) o quimioterapia intensiva estándar con
citarabina y antraciclina más BSC (n = 44). Los pacientes fueronpreseleccionados por su médico a 1 de las 3 CCR antes de la aleatorización.
Los pacientes recibieron este régimen preseleccionado si no eran aleatorizados
a Vidaza. Como parte de los criterios de inclusión, se requería que los pacientes
tuvieran un estado funcional según la escala del ECOG de 0-2 y anomalías
citogenéticas de riesgo bajo o intermedio. El criterio de valoración principal delestudio fue la sobrevida global.
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Vidaza se administró como una dosis SC de 75 mg/m /día durante 7 días,
seguida de un período de descanso de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días),durante una mediana de 6 ciclos (rango: de 1 a 28), los pacientes con solo BSC
durante una mediana de 3 ciclos (rango: de 1 a 20), pacientes con citarabina en
dosis baja durante una mediana de 4 ciclos (rango de 1 a 25) y pacientes conquimioterapia intensiva estándar durante una mediana de 2 ciclos (rango: de 1
a 3, ciclo de inducción más 1 o 2 ciclos de consolidación).
Los grupos Vidaza y CCR fueron comparables en cuanto a parámetros basales.
La mediana de edad de los sujetos fue 75,0 años (rango: de 64 a 91 años); el
75,2 % de los pacientes eran caucásicos y el 59,0 %, hombres. En el basal, el
60,7 % se clasificó como LMA no especificada de otra manera; el 32,4 % como
LMA con cambios relacionados con la mielodisplasia; el 4,1 % como neoplasias
mieloides relacionadas con la terapia y el 2,9 % como LMA con anomalías
genéticas recurrentes, según la clasificación de la OMS.
En el análisis ITT de 488 pacientes (241 Vidaza y 247 CCR), el tratamiento con
Vidaza se asoció con una mediana de sobrevida de 10,4 meses versus 6,5 meses
en los que recibieron tratamientoCCR , una diferencia de 3,8 meses, con un
valor de p con la prueba de rango logarítmico estratificado de 0,1009 (bilateral).
La razón de riesgos con respecto al efecto del tratamiento fue 0,85 (IC 95 % =0,69; 1,03). Las tasas de sobrevida de un año fueron 46,5 % en pacientes que
recibieron Vidaza versus 34,3 % en pacientes que recibieron CCR.

Probabilidad de sobrevida

Tratamiento

Azacitidina

CCR

Censurado

Rango log. no estratificado p = 0,0829, rango log. estratificado = 0,1009
Mediana de sobrevida; azacitidina = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0; 8,6)
Eventos N (%): azacitidina = 193 (80,1), CCR = 201 (81,4)
Censurado N (%): azacitidina = 48 (19,9), CCR = 46 (18,6)
RR no estratificada = 0,84 [IC 95 %: 0,69-1,02], RR estratificada = 0,85 [IC 95 %:0,69-1,03]

Tiempo (meses) hasta la aleatorización# en riesgo
PCC
Azacitidina

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El modelo de Cox PH ajustado en cuanto a factores pronósticos
preespecificados definió una RR para Vidaza versus CCR de 0,80 (IC 95%=
0,66; 0,99; p = 0,0355).

Además, si bien el estudio no tenía suficiente poder para demostrar una
diferencia estadísticamente significativa al comparar azacitidina con los grupos
de tratamiento CCR preseleccionados, la sobrevida de los pacientes tratados con
Vidaza fue más prolongada en comparación con la sobrevida lograda con las
opciones de tratamiento CCR BSC solo, citarabina en dosis bajas más BSC, yfue similar en comparación con la sobrevida alcanzada con la quimioterapia
intensiva estándar más BSC.
En todos los subgrupos preespecificados de edad ([ <75 años y ≥75 años], sexo,raza, estado funcional del ECOG [0 o 1 y 2], riesgo citogenético basal [escaso
e intermedio], región geográfica, clasificación de la OMS de la LMA[incluyendo LMA con cambios relacionados con la mielodisplasia], recuento de
glóbulos blancos basales [≤5 x 109/L y >5 x 109/L], blastos en la médula óseabasales [≤50 % y >50 %] y antecedentes de SMD), hubo una tendencia elbeneficio de sobrevida global a favor de Vidaza. En algunos subgrupos
preespecificados, la RR de sobrevida global alcanzó significancia estadística
incluyendo pacientes con riesgo citogenético bajo, pacientes con LMA concambios relacionados con la mielodisplasia, pacientes < 75 años, pacientes
femeninas y pacientes blancos.

Las respuestas hematológicas y citogenéticas fueron evaluadas por elinvestigador y por el CRI con resultados similares. La tasa de respuesta global(remisión completa [RC] + remisión completa con recuperación incompleta delrecuento sanguíneo [RCi], según fue determinada por el CRI, fue 27,8 % en el
grupo Vidaza y 25,1 % en el grupo CCR combinado (p = 0,5384). En pacientes
que lograron la RC o la RCi, la mediana de duración de la remisión fue 10.4
meses (IC 95 % = 7,2; 15,2) en los sujetos tratados con Vidaza y 12,3 meses(IC 95 % = 9,0; 17,0) en los sujetos tratados conCCR . Asimismo, se demostró
un beneficio de sobrevida en pacientes que no habían logrado una respuesta
completa con Vidaza en comparación con los CCR.

El tratamiento con Vidaza mejoró el recuento de sangre periférica y llevó a una
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reducción en la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas. Se
consideraba que un paciente era dependiente de transfusiones de glóbulos rojoso plaquetas en el basal si el sujeto recibía una transfusión de glóbulos rojos oplaquetas o más durante los 56 días (8 semanas) a la aleatorización o antes deesta, respectivamente. Se consideraba que un paciente era independiente detransfusiones de glóbulos rojos o plaquetas durante el período de tratamiento si
el sujeto no recibía transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas durante
cualquiera de los 56 días consecutivos durante el período de informe,
respectivamente.

De los pacientes del grupo Vidaza que eran dependientes de transfusiones deglóbulos rojos en la linea de base, el 38,5 % (IC 95 % = 31,1; 46,2) dejó de serdependiente de estas durante el período de tratamiento en comparación con el
27,6 % (IC 95 % = 20,9; 35,1) de los pacientes de los grupos CCR combinadas.
En los pacientes que eran dependientes de transfusiones de glóbulos rojos enbasal y lograron la independencia de transfusiones durante el tratamiento, la
mediana de duración de la independencia de transfusiones de glóbulos rojos fue
13,9 meses en el grupo Vidaza y no se alcanzó en el grupo CCR

De los pacientes del grupo Vidaza que eran dependientes de transfusiones deplaquetas en la linea de base, el 40,6 % (IC 95 % = 30,9; 50,8) dejaron de serdependientes de estas durante el período de tratamiento en comparación con el
29,3 % (IC 95 % = 19,7; 40,4) de los pacientes de los grupos CCR combinadas.
En los pacientes que eran dependientes de transfusiones de plaquetas en el basal
y lograron la independencia de transfusiones durante el tratamiento, la medianade duración de la independencia de transfusión de plaquetas fue 10,8 meses en
el grupo Vidaza y 19,2 meses en el grupo CCR.

La calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL, por sus siglas en inglés)se evaluó usando el Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización
Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C 30,
por sus siglas en inglés). Los datos de calidad de vida relacionada con la salud
pudieron analizarse en un subconjunto de toda la población del ensayo. Si bien
hay limitaciones en el análisis, los datos disponibles sugieren que los pacientes
no experimentan un deterioro significativo de la calidad de vida durante el
tratamiento con Vidaza
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Población pediátrica
El estudio AZA-JMML-001 fue un estudio de fase 2, internacional,
multicéntrico y abierto para evaluar la farmacocinética, la farmacodinámica, laseguridad y la actividad de Vidaza antes de un trasplante de células madre
hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) en pacientes pediátricos con
LMMJ o SMD avanzados de nuevo diagnóstico. El objetivo principal delestudio clínico fue evaluar el efecto de Vidaza sobre la tasa de respuesta el día
28 del ciclo 3.
Los pacientes (SMD, n = 10; LMMJ, n = 18, 3 meses a 15 años; 71% varones)
recibieron tratamiento con 75 mg/m² de Vidaza por vía intravenosa, diariamente
los días 1 a 7 de un ciclo de 28 días durante un mínimo de 3 ciclos y un máximo
de 6 ciclos.
La inclusión en el grupo del estudio de SMD se interrumpió después de los 10
pacientes con SMD debido a la falta de eficacia: no se registró ninguna
respuesta confirmada en estos 10 pacientes.
En el grupo del estudio de LMMJ, se incluyó a 18 pacientes (13 mutaciones
somáticas del PTPN11, 3 del NRAS, 1 del KRAS y 1 diagnóstico clínico deneurofibromatosis de tipo 1 [NF-1]). Dieciséis pacientes completaron 3 ciclos
de tratamiento y 5 de ellos completaron 6 ciclos. Un total de 11 pacientes con
LMMJ presentaron una respuesta clínica el día 28 del ciclo 3, de estos 11
sujetos, 9 (50%) sujetos tuvieron una respuesta clínica confirmada (3 sujetos
con remisión clínica completa [cCR por sus siglas en inglés] y 6 con remisión
clínica parcial [pCR por sus siglas en inglés]). Entre la cohorte de pacientes con
LMMJ tratados con Vidaza, 7 (43,8%) pacientes tuvieron una respuesta
plaquetaria sostenida (recuentos ≥100 × 109/L) y 7 (43,8%) pacientes
necesitaron transfusiones en el momento del TCMH (HSCT, por sus siglas en
inglés).
De 18 pacientes, 17 procedieron al TCMH (HSCT, por sus siglas en inglés).

Debido al diseño del estudio (pequeño número de pacientes y diversos factoresde confusión), no se puede concluir a partir de este estudio clínico si Vidaza
antes del TCMH (HSCT, por sus siglas en inglés) mejora la supervivencia
global en pacientes con LMMJ.

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El estudio AZA-AML-004 fue un estudio de fase 2, multicéntrico y abierto para
evaluar la seguridad, la farmacodinamia y la eficacia de Vidaza en comparación
con la ausencia de tratamiento antineoplásico en niños y adultos jóvenes con
LMA en recaída molecular tras RC1.
Siete pacientes (mediana de edad, 6,7 años [intervalo de 2 a 12 años]; 71,4 %varones) recibieron tratamiento con 100 mg/m² de Vidaza por vía intravenosa,
diariamente los días 1 a 7 de cada ciclo de 28 días durante un máximo de 3
ciclos.
Cinco pacientes lograron una evaluación de enfermedad mínima residual(EMR) el día 84, con 4 pacientes en estabilización molecular (n = 3) o mejoría
molecular (n = 1) y 1 paciente en recaída clínica. Seis de los 7 pacientes (90 %[IC 95 % = 0,4; 1,0]) tratados con azacitidina se sometieron a trasplante decélulas madre hematopoyéticas (TCMH).

Dado el pequeño tamaño muestral, no es posible determinar la eficacia deVidaza en la LMA pediátrica.

Ver la sección Reacciones Adversas para consultar la información sobre
seguridad.

FARMACOCINETICA
Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Tras la administración por vía subcutánea de una dosis única de 75 mg/m 2,
azacitidina

seabsorbió

rápidamente;

produciéndose

concentraciones

plasmáticas máximas de 750 ± 403 ng/ml a las 0,5 horas después de laadministración(elprimerpunto

deextraccióndemuestras).

Labiodisponibilidad absoluta de azacitidina después de la administración por vía
subcutánea en relación con la intravenosa (dosis únicas de 75 mg/m2) fue deaproximadamente el 89 %, basado en el área bajo la curva (AUC).
El área bajo la curva y la concentración plasmática máxima (Cmáx) de laadministración de azacitidina por vía subcutánea fueron aproximadamente
proporcionales en el intervalo de dosis de 25 a 100 mg/m2.

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Distribución
Luego de la administración intravenosa, el volumen promedio de distribución
fue de 76 ± 26 l, y el clearance sistémico fue de 147 ± 47 l/h.

Biotransformación
A partir de la información obtenida in vitro, el metabolismo de azacitidina noestá mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYPs, por sus siglas en
inglés), UDP-glucuronosiltransferasas (UGTs), sulfotransferasas (SULTs) y
glutatión-transferasas (GSTs, por sus siglas en inglés).

Azacitidina sufre hidrólisis espontánea y deaminación mediada por citidina
deaminasa. En las fracciones S9 del hígado humano, la formación demetabolitos fue independiente del NADPH, lo cual implica que el metabolismo
de azacitidina no fue mediado por las isoenzimas del citocromo P450. Un
estudio in vitro de azacitidina con hepatocitos humanos cultivados indica que a
concentraciones de 1,0 µM a 100 µM (esto es, aproximadamente 30 veces más
que las concentraciones que se pueden alcanzar clínicamente), azacitidina no
induce los citocromos CYP 1A2, 2C19, o 3A4 o 3A5. En estudios para evaluar
la inhibición de una serie de isoenzimas P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 y 3A4), la azacitidina hasta 100 μM no produce inhibición. Por lotanto, es poco probable la inducción o la inhibición de la enzima CYP por
azacitidina a concentraciones plasmáticas clínicamente alcanzables.

Eliminación
La azacitidina se aclara rápidamente del plasma con una vida media promediode eliminación (t½) luego de la administración subcutánea de 41 ± 8 minutos.
No ocurre ninguna acumulación luego de la administración subcutánea de 75
mg/m2 de azacitidina una vez por día durante 7 días. La excreción urinaria es lavía primaria de eliminación de azacitidina y/o sus metabolitos. Luego de laadministración intravenosa y subcutánea de 14C-azacitidina, se recuperó el 85 y
50% de la radioactividad administrada en la orina respectivamente mientras queel < 1% se recuperó en las heces.

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Poblaciones especiales
No se han estudiado formalmente los efectos de la insuficiencia hepática (versección: Posología dosificación y administración), género, edad o raza en la
farmacocinética de azacitidina.

Población pediátrica
En el estudio AZA-JMML-001, el análisis farmacocinético se determinó a partirde 10 pacientes pediátricos con SMD y 18 con LMMJ el día 7 del ciclo 1 (versección Propiedades Farmacodinámicas).
La mediana de la edad (intervalo) de los pacientes con SMD fue de 13,3 (1,915) años y 2,1 (0,2-6,9) años para los pacientes con LMMJ.
Tras la administración intravenosa de una dosis de 75 mg/m2, Vidaza alcanzó
rápidamente la Cmáx en un plazo de 0,083 horas en las poblaciones de SMD y
LMMJ. Las medias geométricas de Cmáx fueron 1797,5 ng/mL y 1066,3
ng/mL, y las medias geométricas del AUC0-∞ fueron 606,9 ng∙h/mL y 240,2ng∙h/mL, para los pacientes con SMD y LMMJ, respectivamente. La media
geométrica del volumen de distribución en los sujetos con SMD y LMMJ fue
de 103,9 L y 61,1 L, respectivamente. La exposición plasmática total de Vidaza
pareció ser mayor en los sujetos con SMD; sin embargo, se observó una
variabilidad interpaciente de moderada a alta para el AUC y la Cmáx.
Las medias geométricas del t½ fueron 0,4 horas y 0.3 horas, y las medias
geométricas de aclaramiento fueron 166,4 l/h y 148,3 l/h para SMD y LMMJ,
respectivamente.

Se combinaron los datos farmacocinéticos del estudio AZA-JMML-001 y secompararon con los datos farmacocinéticos de 6 sujetos adultos con SMD a losque se les administraron 75 mg/m2 de Vidaza por vía intravenosa en el estudio
AZA-2002-BA-002. La Cmáx y el AUC0-t medios de Vidaza fueron similares
entre los pacientes adultos y los pacientes pediátricos tras la administración
intravenosa (2750 ng/ml frente a 2841 ng/mL y 1025 ng∙h/mL frente a 882,1
ng∙h/mL, respectivamente).
En el estudio AZA-AML-004, el análisis farmacocinético se determinó a partirde 6 de los 7 pacientes pediátricos que tuvieron, al menos, una concentración
farmacocinética medible posterior a la dosis (ver sección Propiedades
Farmacodinámicas). La mediana de la edad (intervalo) de los pacientes con
LMA fue de 6,7 (2-12) años.
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Tras la administración de varias dosis de 100 mg/m2, la media geométrica de laCmáx y el AUC0-tau en el día 7 del ciclo 1 fue de 1557 ng/mL y 899,6 ng∙h/mL,
respectivamente, y se observó una elevada variabilidad intersujeto (CV% de
201,6 % y 87,8 %, respectivamente). Azacitidina alcanzó rápidamente la Cmáx,
con una mediana de 0,090 horas de tiempo tras la administración intravenosa, ydescendió con una media geométrica de t1/2 de 0,380 horas. Las medias
geométricas del aclaramiento y el volumen de distribución fueron de 127,2 L y70,2 L, respectivamente.
La exposición farmacocinética (a azacitidina) observada en niños con LMA en
recaída molecular tras RC1 fue comparable a la exposición observada en losdatos agrupados de 10 niños con SMD y 18 niños con LMMJ, así como con la
exposición a azacitidina en adultos con SMD.

Insuficiencia renal
La insuficiencia renal no tiene un efecto importante en la exposición
farmacocinética de azacitidina tras administraciones únicas y múltiples por vía
subcutánea. Tras la administración por vía subcutánea de una dosis única de 75
mg/m2, los valores de exposición medios (AUC y Cmáx) de los sujetos con
insuficiencia renal leve, moderada y grave aumentaron en un 11-21 %, un 1527 % y un 41-66 %, respectivamente, en comparación con los sujetos con la
función renal normal. Sin embargo, la exposición estaba dentro del mismo
rango general de exposiciones observado para los sujetos con la función renal
normal. Azacitidina puede administrarse a pacientes con insuficiencia renal sinla necesidad de realizar un ajuste de la dosis inicial siempre que se monitoricela toxicidad en estos pacientes, puesto que azacitidina y/o sus metabolitos se
excretan principalmente por el riñón.

Farmacogenómica
El efecto de los polimorfismos de citidina deaminasa sobre el metabolismo deazacitidina no se ha estudiado formalmente.

POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
El tratamiento con Vidaza debe ser iniciado y monitoreado bajo la supervisiónde un médico experimentado en el uso de agentes quimioterapéuticos. Los

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pacientes deben ser medicados previamente con antieméticos para las náuseas
y vómitos.

Posología
La dosis inicial recomendada para el primer ciclo del tratamiento, para todos
los pacientes independientemente de los valores hematológicos iniciales delaboratorio, es de 75 mg/m2 del área de la superficie corporal, diariamentedurante 7 días, seguida de un período de descanso de 21 días (ciclo detratamiento de 28 días).

Se recomienda tratar a los pacientes por un mínimo de 6 ciclos. El tratamiento
debe continuar siempre y cuando el paciente se siga beneficiando o hasta que
progrese la enfermedad.

Los pacientes deben ser monitoreados con respecto a la respuesta/toxicidad
hematológica y toxicidades renales (ver sección: Advertencias y precauciones
especiales para su uso); podría necesitarse un retraso en el comienzo delpróximo ciclo o una reducción de dosis tal como se describe a continuación.

No se debe intercambiar Vidaza con azacitidina oral. Debido a las diferencias
en la exposición, las recomendaciones de dosis y pautas posológicas para laazacitidina oral son diferentes a las de las azacitidina inyectable. Se recomienda
que los profesionales sanitarios verifiquen el nombre del medicamento, la dosisy la vía de administración.

Análisis de laboratorio
Antes de iniciar el tratamiento y antes de cada ciclo de tratamiento, deben
realizarse pruebas de función hepática y determinarse la creatinina y elbicarbonato séricos. Deben efectuarse recuentos sanguíneos completos antesdel inicio del tratamiento y cuando sea necesario para monitorizar la respuesta
y la toxicidad, pero como mínimo, antes de cada ciclo de tratamiento.

Ajuste de dosis debido a toxicidad hematológica
La toxicidad hematológica se define como el recuento más bajo alcanzado en
un ciclo determinado (nadir) si las plaquetas ≤ 50,0 x 109/Ly/o el recuentoabsoluto de neutrófilos (ANC) ≤ 1 x 109/L.
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La recuperación se define como un aumento de la(s) línea(s) celular(es) en lasque se observó toxicidad hematológica en al menos la mitad de la diferencia
entre el nadir y el recuento basal más el recuento nadir (por ejemplo,
hemograma en la recuperación ≥ recuento nadir + (0,5 x [recuento basal –recuento nadir]).

Pacientes sin disminución de los recuentos sanguíneos iniciales (es decir,
glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,0 x 109/L y RAN ≥ 1,5 x 109/L, y plaquetas≥ 75,0 x 109/L) previo al primer tratamiento.
Si se observa toxicidad hematológica luego del tratamiento con Vidaza, el
próximo ciclo de terapia de Vidaza se debe retrasar hasta que el recuentoplaquetario y el ANC se hayan recuperado. Si la recuperación se logra en 14
días, no es necesario un ajuste de dosis. Sin embargo, si no se logra larecuperación dentro de los 14 días, se debe reducir la dosis de acuerdo con lasiguiente tabla. Después de las modificaciones de dosis, la duración del ciclodebe volver a ser de 28 días.

Ciclo de Recuentos nadir

Dosis en el próximo
ciclo, si la
99
RAN (x 10 /L)
Plaquetas (x 10 /L) recuperación* no selogra en 14 días.
≤ 1,0≤ 50,050 %> 1,0> 50,0100 %*Recuperación = recuentos ≥ Recuento de Nadir + (0,5 x [Recuento de línea debase – recuento de Nadir])

Pacientes con recuentos
sanguíneos iniciales reducidas (es decir,
leucocitos9 < 3,0 × 109/L o RAN < 1,5 × 109/L o recuento plaquetario <75,0 × 10 /L) antes del primer tratamiento
Luego del tratamiento con Vidaza, si la disminución en los glóbulos blancos,
RAN o plaquetas desde antes del tratamiento es ≤ 50% o mayor de 50% pero
con una mejora en cualquier diferenciación de línea celular, el siguiente ciclono se debe retrasar y no se debe realizar un ajuste de dosis.

Si la reducción en los glóbulos blancos o el RAN o las plaquetas es mayor al
50% con respecto al de antes del tratamiento y no hay mejoras en ladiferenciación de la línea celular, el siguiente ciclo de la terapia de Vidaza sedebe retrasar hasta que el recuento de plaquetas y el RAN se hayan recuperado.
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Si la recuperación se logra en 14 días, no es necesario un ajuste de dosis. No
obstante, si no se logra una recuperación en 14 días, se debe determinar lacelularidad de la médula ósea. Si la celularidad de la médula ósea es > 50 %, no
se deben realizar ajustes de dosis. Si la celularidad de la médula ósea es ≤ 50 %,el tratamiento se debe retrasar y reducir la dosis de acuerdo con la siguiente
tabla:

Celularidad de lamédula óseaDosis en el siguiente ciclo, si larecuperación no se logra en 14 días.
Recuperación* ≤21 Recuperación* >días
21 días15-50 %
100 %50 %< 15 %
100 %33 %*Recuperación = recuentos ≥ recuento de nadir + (0,5 x [recuento de línea debase – recuento de nadir])

Después de las modificaciones de dosis, la duración del ciclo siguiente debe
volver a ser de 28 días.

Poblaciones especiales
Personas de edad avanzada:
No se recomiendan ajustes de dosis específicos para los pacientes de edadavanzada. Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a teneruna función renal disminuida, puede ser conveniente monitorear la función
renal.

Pacientes con Insuficiencia renal: Se puede administrar azacitidina a pacientes
con insuficiencia renal sin la necesidad de ajustar la dosis inicial (ver sección
Propiedades Farmacocinéticas). Si se producen disminuciones inexplicadas delos niveles de bicarbonato sérico a menos de 20 mmol/l, la dosis deberá
disminuirse en un 50 % en el siguiente ciclo. Si se producen aumentos
inexplicados de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre (BUN) a ≥2 veces superiores a los valores iniciales y superiores al límite superior de lanormalidad (LSN), el siguiente ciclo deberá retrasarse hasta que los valores
vuelvan a la normalidad o a los valores iniciales, y la dosis deberá disminuirse
en un 50 % en el siguiente ciclo de tratamiento. (ver sección: Advertencias yprecauciones especiales para su uso).

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Pacientes con Insuficiencia hepática: No se realizaron estudios formales enpacientes con insuficiencia hepática (ver sección: Advertencias y precauciones
especiales para su uso).
Los pacientes con insuficiencia hepática severa deben ser monitoreados
cuidadosamente con respecto a los efectos adversos. No se recomienda ninguna
modificación específica a la dosis inicial en pacientes con disfunción hepática
previo al tratamiento inicial; las posteriores modificaciones de dosis se deben
basar en valores hematológicos de laboratorio. Vidaza está contraindicado en
pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados (ver secciones:
Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Población pediátrica:
No se recomienda utilizar Vidaza en niños de menos de 18 años debido a datos
de seguridad y eficacia insuficientes. Los datos actualmente disponibles están
descritosenlassecciones

Reacciones

Adversasy

Propiedades

Farmacodinámicas; sin embargo, no se puede hacer una recomendación
posológica.

Forma de administración
Vía subcutánea:Vidaza reconstituido debe inyectarse de manera subcutánea en la parte superiordel brazo, el muslo o el abdomen. Las zonas de aplicación de las inyecciones
deben rotar. Las nuevas inyecciones se deben aplicar al menos a 2,5 cm de lazona anterior y nunca en áreas sensibles, con equimosis, enrojecidas oendurecidas.
Procedimiento de reconstitución
Vidaza debe reconstituirse con agua para inyectables. La vida útil delmedicamento reconstituido puede extenderse al reconstituirlo con agua para
inyectables refrigerada (2°C a 8°C). Los detalles sobre la conservación delproducto reconstituido figuran a continuación.

1.

Se deben reunir los siguientes suministros:•

Frasco(s) ampolla de azacitidina; frasco(s) ampolla de agua para
inyectables; guantes quirúrgicos no estériles;•

Paños impregnados en alcohol; jeringas para inyección de 5 ml con
aguja.

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VIDAZA LIOFILIZADO 100 mg F-18015 RES. 11952 del 08 Abril 20242.

Se deben extraer 4 ml de agua para inyectables dentro de la jeringa,
asegurándose de purgar cualquier aire atrapado dentro de la jeringa.

3.

La aguja de la jeringa que contiene 4 ml de agua para inyectables debe
insertarse a través de la tapa de goma del frasco ampolla de azacitidina yluego inyectar el agua para inyectables dentro del frasco ampolla.

4.

Luego de retirar la jeringa y la aguja, el frasco ampolla debe agitarse
enérgicamente hasta lograr una suspensión turbia uniforme. Luego de lareconstitución, cada ml de la suspensión contendrá 25 mg de azacitidina(100 mg/4 mL). El producto reconstituido es una suspensión homogénea,turbia, libre de aglomerados. La suspensión debe desecharse si contiene
partículas grandes o aglomerados. No filtrar la suspensión luego de lareconstitución dado que esto podría retirar el principio activo. Se debe
tener en cuenta que los filtros están presentes en algunos adaptadores,
picos y sistemas cerrados; por lo tanto, tales sistemas no se deben utilizar
para la administración del producto luego de la reconstitución.

5.

El tapón de goma se debe limpiar y se debe insertar una nueva jeringa con
aguja en el frasco ampolla. Invierta el frasco ampolla asegurándose de quela punta de la aguja esté debajo del nivel de líquido. Tire el émbolo hacia
atrás para extraer la cantidad de fármaco requerido para la dosis adecuada,asegurándose de eliminar el aire atrapado dentro de la jeringa. Luego, sedebe retirar la jeringa con la aguja del frasco ampolla y se debe tirar laaguja.

6.

Posteriormente, se debe ajustar con firmeza a la jeringa una aguja
subcutánea nueva (se recomienda de calibre 25). No se debe purgar laaguja antes de la inyección, con el objetivo de reducir la incidencia de lasreacciones en la zona de aplicación local de la inyección.

7.

Cuando se necesita más de un frasco ampolla deben repetirse todos los
pasos anteriores para la preparación de la suspensión. Para las dosis que
requieren, más de un frasco ampolla, la dosis debe dividirse en partes
iguales (por ejemplo, la dosis de 150 mg = 6 ml, dos jeringas con 3 ml en
cada jeringa). Debido a la retención en el vial y la aguja, puede no ser
factible retirar toda la suspensión del vial.

8.

El contenido de la jeringa de dosificación debe volver a resuspenderse
inmediatamente antes de la administración. Debe permitirse que la jeringa
cargada con la suspensión reconstituida alcance una temperatura de

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aproximadamente 20 ºC a 25 ºC durante un tiempo máximo de 30 minutos
antes de la administración. Si el tiempo transcurrido es superior a 30
minutos, la suspensión debe desecharse correctamente y debe prepararse
una dosis nueva. Para volver a suspender, haga rodar vigorosamente lajeringa entre las palmas de las manos, hasta obtener una suspensión
uniforme y turbia. La suspensión debe desecharse si contiene partículas
grandes o aglomerados.

Almacenamiento del producto reconstituido
Para uso inmediato:
La suspensión de Vidaza puede prepararse inmediatamente antes de su uso y lasuspensión reconstituida debe administrarse dentro de los 45 minutos. Si eltiempo transcurrido es mayor de 45 minutos, la suspensión reconstituida se debe
desechar de forma adecuada y se debe preparar una dosis nueva.

Para un uso posterior:
Cuando Vidaza se reconstituye con agua para inyectables que no se harefrigerado, la suspensión reconstituida debe colocarse en un refrigerador (entre
2ºC y 8ºC) inmediatamente después de la reconstitución, y mantenerse en el
refrigerador por un máximo de 8 horas. Si el tiempo transcurrido en el
refrigerador es mayor de 8 horas, la suspensión se debe descartar de forma
adecuada y se debe preparar una nueva dosis.

Cuando el producto se reconstituye con agua para inyectables refrigerada (2ºC
a 8º C), la suspensión reconstituida debe colocarse en un refrigerador (entre 2ºC
y 8ºC) inmediatamente después de la reconstitución, y mantenerse en el
refrigerador por un máximo de 22 horas. Si el tiempo transcurrido es mayor de
22 horas, la suspensión se debe desechar de forma adecuada y se debe preparar
una dosis nueva.

La jeringa llenada con suspensión reconstituida debe dejarse reposar por hasta
30 minutos antes de la administración para alcanzar una temperatura de
aproximadamente 20°C - 25°C, durante un tiempo máximo de 30 minutos antes
de la administración. Si el tiempo transcurrido es mayor de 30 minutos, lasuspensión se debe desechar de forma adecuada y se debe preparar una nueva
dosis.
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Cálculo de la dosis individual
La dosis total, de acuerdo con el área de superficie corporal (SC, superficie
corporal), puede calcularse de la siguiente manera:
Dosis total (mg) = Dosis (mg/m2) x SC (m2)

La siguiente tabla se provee sólo como un ejemplo de cómo calcular las dosis
individuales de azacitidina en base al valor promedio de SC de 1,8 m2.
Dosis mg/m2(% de dosis
inicialrecomendada)
75 mg/m2(100 %)
37,5 mg/m2(50 %)
25 mg/m2 (33 %)Dosis total
basada en elvalor BSA de
1,8 m2135 mgCantidad defrascos ampolla
requeridos

Volumen total dela suspensión
reconstituida
requerida
2 frascos ampolla 5,4 ml

67,5 mg

1 frasco ampolla

2,7 ml45 mg

1 frasco ampolla

1,8 mlForma de administración
El producto Vidaza reconstituido debe inyectarse de forma subcutánea (insertar
la aguja a un ángulo 45-90°) con una aguja calibre 25 en el brazo, abdomen omuslo.
Las dosis mayores de 4 ml deben inyectarse en dos sitios diferentes.
Las zonas de aplicación de las inyecciones deben rotar. Las nuevas inyecciones
se deben aplicar al menos a 2,5 cm de la zona anterior y nunca en áreas
sensibles, con hematomas, enrojecidas o endurecidas.
Cualquier producto sin utilizar o material residual se debe desechar de acuerdo
con los requerimientos locales.

Vía administración endovenosa:
Las drogas de administración parenteral deben ser inspeccionadas paradescartar la presencia de partículas sólidas y decoloración antes de laadministración, siempre que la solución y los contenedores lo permitan.
No utilizar el producto si hay evidencia de partículas grandes o decoloración

Reconstituya el número adecuado de viales de Vidaza para alcanzar la dosis
deseada. Reconstituya cada vial con 10 mL de agua para inyectables estéril.
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Agite vigorosamente o gire el vial hasta que los sólidos se disuelvan. La
solución resultante contiene 10mg /mL de azacitidina. La solución debe ser
clara.
Poner la dosis necesaria de esta solución en una bolsa de infusión de 50 o 100
de Solución de Cloruro de Sodio 0.9% inyectable o de Solución Ringer Lactato
inyectable.

Incompatibilidad de las soluciones intravenosas
Vidaza es incompatible con soluciones de Dextrosa al 5%, Hespan o soluciones
que contengan bicarbonato. Estas soluciones tienen el riesgo potencial deaumentar la tasa de degradación de Vidaza y por lo tanto deben ser evitadas.

Administración intravenosa
La solución de Vidaza se administra por vía intravenosa. Administre la dosis
total en un periodo de 10 a 40 minutos. La administración debe completarse en
un periodo de una hora luego de la reconstitución del vial de Vidaza.

Estabilidad de la solución: Vidaza reconstituido para administración
intravenosa puede almacenarse a 25ºC, pero su administración debe
completarse en la siguiente hora.

Precauciones especiales para la eliminación y otro manejo
Recomendaciones para el manejo seguro
Vidaza es un producto citotóxico y, como sucede con otros compuestos
potencialmente tóxicos, se debe tener precaución en la manipulación ypreparación de suspensiones de azacitidina. Se deben aplicar procedimientos
adecuados para la manipulación y eliminación de los productos medicinales
para el cáncer.
Si la azacitidina reconstituida entra en contacto con la piel, lavar
inmediatamente y con cuidado la piel con agua y jabón. Si entra en contacto conlas membranas mucosas, limpiar con abundante agua.

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a cualquiera de los
excipientes.
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Tumores hepáticos malignos y avanzados (ver sección: Advertencias yprecauciones especiales para su uso).
Lactancia (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Datos de seguridad preclínica
La

azacitidina

induceambas

mutaciones

genéticas

yaberraciones

cromosómicas en sistemas in vitro celulares de bacterias y de mamíferos. El
potencial carcinogenético de azacitidina fue evaluado en ratones y ratas. La
azacitidina indujo tumores del sistema hematopoyético en ratones hembra,
cuando se lo administró de forma intraperitoneal 3 veces por semana durante 52
semanas. Se observó una incidencia aumentada de tumores en el sistema
linforreticular, los pulmones, las glándulas mamarias y la piel en ratones
tratados con azacitidina administrada intraperitonealmente durante 50 semanas.
Un estudio de tumorigenicidad en ratas reveló una incidencia aumentada detumores testiculares.

Los primeros estudios de embriotoxicidad en ratones revelaron una frecuenciadel 44% de muerte embrionaria intrauterina (reabsorción aumentada) luego deuna única inyección intraperitoneal de azacitidina durante la organogénesis. Se
han detectado anormalidades de desarrollo en el cerebro de los ratones cuando
se administró azacitidina durante o antes del cierre del paladar duro. En ratas,azacitidina no causó reacciones adversas cuando se la administró antes de la
implantación, pero fue claramente embriotóxico cuando se administró durante
la organogénesis. Las anormalidades fetales durante la organogénesis en ratas
incluyeron: Anormalidades del SNC (exencefalia/encefalocele), anormalidadesen las extremidades (micromelia, pie equino, sindactilia, oligodactilia) y otros(microftalmia, micronagtia, gastrosquisis, edema y anormalidades en lascostillas).

La administración de azacitidina a ratones macho antes del apareamiento con
ratones hembra que no están tratados provocó una deficiencia en la fertilidad yla pérdida de las crías durante el posterior desarrollo embrionario y posnatal. El
tratamiento de las ratas macho trajo como resultado un descenso en el peso delos testículos y del epidídimo, recuentos de espermatozoides disminuidos,índices bajos de embarazo, aumento de embriones anormales y pérdida
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aumentada de embriones en hembras apareadas (ver sección: Fertilidad,
Embarazo y Lactancia).

Advertencias y precauciones especiales para su uso
Toxicidad hematológica
El tratamiento con Azacitidina está asociado con la anemia, neutropenia ytrombocitopenia, especialmente durante los 2 primeros ciclos (ver sección:
Efectos adversos). Se deben realizar hemogramas completos para controlar la
respuesta y toxicidad tal como se requiera, pero al menos antes de cada ciclo detratamiento. Luego de la administración de la dosis recomendada para el primer
ciclo, la dosis para los ciclos posteriores se debe reducir o retrasar su
administración en base a los recuentos de nadir y a la respuesta hematológica
(ver sección: Posología dosificación y administración). Se les debe recomendar
a los pacientes que informen a la brevedad episodios febriles. A los pacientes ya los médicos también se les recomienda que estén atentos y observen los signos
y síntomas de hemorragia.

Insuficiencia hepática
No se realizaron estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. Se
ha informado que los pacientes con carga tumoral extensiva debido a lametástasis experimentaron coma hepático progresivo y la muerte durante el
tratamiento con azacitidina, especialmente en los pacientes con albúmina sérica
de línea de base < 30 g/l. Azacitidina está contraindicada en pacientes con
tumores hepáticos malignos avanzados (ver sección: Contraindicaciones).

Insuficiencia renal
Se informaron anormalidades renales que variaron desde creatinina sérica
elevada a insuficiencia renal y muerte en pacientes tratados con azacitidina
intravenosa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Además, laacidosis tubular renal, definida como una caída del bicarbonato sérico a< 20 mmol/l en asociación con orina alcalina e hipocalemia (potasio sérico
< 3 mmol/l) se desarrolló en 5 pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC)
tratada con azacitidina y etopósido. Si se presentan disminuciones delbicarbonato sérico (<20 mmol/l) o aumentos de la creatinina sérica o nitrógeno
ureico en sangre (BUN, por sus siglas en inglés) de origen desconocido, se debe

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reducir la dosis o retrasar la administración (ver sección: Posología dosificacióny administración).

Se les debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente a losprofesionales de la salud si presentan oliguria o anuria.

Aunque no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la frecuencia
de las reacciones adversas entre los sujetos con la función renal normal encomparación con los que presentaban insuficiencia renal, se debe monitorear
atentamente la toxicidad en los pacientes con insuficiencia renal, puesto que
azacitidina y/o sus metabolitos se excretan principalmente por el riñón (versección: Posología dosificación y administración).

Análisis de laboratorio
Las pruebas de funcionamiento del hígado, la creatinina y el bicarbonato séricos
se deben determinar antes de comenzar con la terapia y antes de cada ciclo detratamiento. Los recuentos completos de sangre se deben realizar antes deiniciar la terapia y según sea necesario para monitorear la respuesta y la
toxicidad, pero como mínimo, antes de cada ciclo de tratamiento (ver también
sección: Efectos adversos).

Enfermedad cardiaca y pulmonarLos pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva severa, conenfermedad cardiaca clínicamente no estable o con enfermedad pulmonar
fueron excluidos de los estudios pivotales para registro (AZA PH GL 2003 CL
001 y AZA-AML-001) y, por lo tanto, no se ha establecido la seguridad yeficacia de Vidaza en estos pacientes. Datos recientes de un estudio clínico en
pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular opulmonar mostraron una incidencia significativamente mayor de eventos
cardiacos con Vidaza (ver sección: Efectos adversos)
Por lo tanto, se recomienda tener cuidado al prescribir Vidaza a estos pacientes.
Se debe considerar una evaluación cardiopulmonar antes y durante el
tratamiento con Vidaza.

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Fascitis necrotizante
Fascitis necrotizante, incluyendo casos fatales, ha sido reportada en pacientes
tratados con Vidaza. El tratamiento con Vidaza debe discontinuarse enpacientes que desarrollan fascitis necrotizante y un tratamiento apropiado debe
ser iniciado rápidamente.

Síndrome de lisis tumoral
Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos con carga
tumoral alta previa al tratamiento
Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca y precauciones apropiadas
deben ser tomadas.

Síndrome de diferenciación
Se han notificado casos de síndrome de diferenciación (también conocido comosíndrome de ácido retinoico) en pacientes que reciben azacitidina inyectable. El
síndrome de diferenciación puede ser mortal y los síntomas y hallazgos clínicos
incluyen dificultad respiratoria, infiltrados pulmonares, fiebre, erupción
cutánea, edema pulmonar, edema periférico, aumento rápido de peso, derrame
pleural, derrame pericárdico, hipotensión y disfunción renal (ver sección
Reacciones Adversas). Se debe considerar el tratamiento con dosis altas decorticoides IV y monitorización hemodinámica al inicio de los síntomas ysignos que sugieran síndrome de diferenciación. Se debe considerar lasuspensión temporal de azacitidina inyectable hasta la resolución de lossíntomas y, si se reanuda, se recomienda precaución.

Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en varones y mujeres
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos
durante y hasta al menos 6 meses tras finalizar el tratamiento. Se debe
recomendar a los varones que no engendren un hijo mientras reciben
tratamiento y deben utilizar anticonceptivos efectivos durante y hasta al menos
3 meses tras finalizar el tratamiento.

Embarazo
No se dispone de datos suficientes de la utilización de azacitidina en mujeres
embarazadas. Los estudios en ratones muestran toxicidad reproductiva (ver
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sección: Datos de seguridad Preclínica). Se desconoce el riesgo potencial en
humanos. En base a resultados de estudios en animales y su mecanismo deacción, no se debe utilizar azacitidina durante el embarazo, especialmentedurante el primer trimestre, a menos que sea estrictamente necesario. Las
ventajas del tratamiento se deben comparar con el posible riesgo en el que puede
estar el feto en cada caso individual.

Lactancia
Se desconoce si azacitidina / metabolitos se excretan en la leche humana.
Debido a las potenciales reacciones adversas serias en el lactante, estácontraindicado amamantar durante la terapia con azacitidina.

Fertilidad
No existen datos en humanos sobre el efecto de azacitidina en la fertilidad. En
los animales, se han documentado reacciones adversas de azacitidina sobre la
fecundidad masculina (ver sección: Datos de seguridad Preclínica). Antes decomenzar el tratamiento, se les debe recomendar a los pacientes hombres que
se asesoren respecto de la conservación de esperma.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de azacitidina sobre la capacidad para conducir y utilizar
máquinas es pequeña o moderada. Se ha notificado fatiga con el uso deazacitidina. Por lo tanto, se recomienda precaución al conducir un vehículo outilizar máquinas.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
En base a los datos in vitro, el metabolismo de azacitidina no parece estar
mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYPs, por sus siglas en
inglés), UDP-glucuronosiltransferasas (UGTs), sulfotransferasas (SULTs) y
glutatión-transferasas (GSTs, por sus siglas en inglés); por lo tanto, lasinteracciones in vivo relacionadas con estas enzimas de metabolización no soncomunes.

Son poco probables los efectos inhibitorios o inductivos clínicamentesignificativos de azacitidina sobre las enzimas del citocromo P450 (ver sección:
Propiedades farmacocinéticas).
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No se han realizado estudios clínicos formales de interacción de drogas con
azacitidina.

Incompatibilidades
Este producto farmacéutico no se debe mezclar con otros medicamentos a
excepción de aquellos mencionados en las secciones: Conservación yPrecauciones especiales para la eliminación y otro manejo.

REACCIONES ADVERSAS
Resumen de perfil de seguridad
Población adulta con SMD, LMMC y LMA (20-30 % de blastos en la médula)Las reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con laadministración de Vidaza se manifestaron en el 97% de los pacientes.
Las reacciones adversas graves más frecuentes observadas en el ensayo pivotal(AZA PH GL 2003 CL 001) fueron neutropenia febril (8,0 %) y anemia (2,3%), que también se reportaron en los estudios complementarios (CALGB 9221
y CALGB 8921). Otras reacciones adversas graves de estos 3 estudios
incluyeron infecciones tales como sepsis neutropénica (0.8%) y neumonía(2.5%) (algunas con desenlace mortal), trombocitopenia (3,5 %), reacciones dehipersensibilidad (0,25 %) y reacciones hemorrágicas (por ejemplo, hemorragia
cerebral) [0,5 %], hemorragia gastrointestinal [0,8 %] y hemorragia intracraneal[0,5 %]).

Las reacciones adversas más comúnmente informadas con el tratamiento deazacitidina fueron reacciones hematológicas (71,4 %) que incluyen
trombocitopenia, neutropenia y leucopenia (generalmente de grado 3-4),
eventos gastrointestinales (60,6 %) que incluyen náuseas, vómitos(generalmente grado 1-2) o reacciones en la zona de aplicación de la inyección(77,1 %; generalmente grado 1-2).

Población adulta de 65 años o más con LMA con > 30 % de blastos en lamédulaLas reacciones adversas graves más frecuentes (≥10 %) observadas en el estudio
AZA-AML-001 en el grupo de tratamiento con azacitidina fueron neutropenia
febril (25,0 %), neumonía (20,3 %) y pirexia (10,6 %). Otras reacciones
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adversas graves reportadas con menos frecuencia en el grupo de tratamiento con
azacitidina incluyeron sepsis (5,1 %), anemia (4,2 %), sepsis neutropénica
(3,0 %), infección de las vías urinarias (3,0 %), trombocitopenia (2,5 %),neutropenia (2,1 %), celulitis (2,1 %), mareos (2,1 %) y disnea (2,1 %).
Las reacciones adversas reportadas con más frecuencia (≥30 %) con el
tratamiento con azacitidina fueron eventos gastrointestinales, incluyendo
constipación (41,9 %), náuseas (39,8 %) y diarrea (36,9 %), (por lo general,
grado 1-2), trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración,
incluyendo pirexia (37,7 %; por lo general, grado 1-2) y eventos hematológicos,
incluyendo neutropenia febril (32,2 %) y neutropenia (30,1 %), (por lo general,
grado 3-4).

Listado tabulado de las reacciones adversas
La Tabla 1 debajo contiene las reacciones adversas asociadas al tratamiento
con azacitidina, obtenidas de los principales ensayos clínicos sobre SMD y
LMA y de la experiencia postcomercialización.
Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥1/10), frecuente (de≥1/100 a <1/10), poco frecuente (de ≥1/1.000 a <1/100), rara (de ≥1/10.000
a <1/1.000), muy rara (<1/10.000) y desconocida (no se puede estimar con
la información disponible). Dentro de cada agrupamiento de frecuencia, sepresentan los efectos no deseados según la seriedad que va decreciendo.
Las reacciones adversas se presentan en la tabla que se encuentra acontinuación conforme a la mayor frecuencia observada en cualquiera delos principales estudios clínicos.
Tabla 1: Reacciones adversas al medicamento en pacientes con SMD o
LMAtratadoscon
azacitidina(estudiosclínicosypostcomercialización)

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Clasificación deMuy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Desconocidasórganos delInfecciones esistemaNeumonía*,

Sepsis* (incluyendo bacterial, viralfascitis

infestaciones(incluyendo

y fúngica), sepsis neutropénica*,

necrotizante*

bacterial, viral y

infección de las vías respiratorias

fúngica),(incluye vías respiratorias superiores

nasofaringitis

y bronquitis) infección de las víasurinarias, celulitis, diverticulitis,
infección fúngica de la cavidad
bucal, sinusitis, faringitis, rinitis,
herpes simple, infección cutánea

Neoplasias
benignas,
malignas y noespecificadas(incl quistes ySíndrome dediferenciación*,

Pólipos)
Trastornos de la Neutropenia febril*, Pancitopenia*, Insuficiencia
sangre y delneutropenia,

medularsistema linfático leucopenia,
trombocitopenia,
anemiaTrastornos delReacciones desistemahipersensibilidad

inmunológico
TrastornosdelAnorexia,

Deshidratación

Síndrome demetabolismo y de disminución della nutrición
Trastornos

lisis tumoral

apetito, hipokalemia
Insomnio
Estado de confusión, ansiedad

psiquiátricos
Trastornos delMareos, cefalea

Hemorragia intracraneal *, síncope,sistema nervioso

somnolencia, letargo

Trastornos

Hemorragia ocular, hemorragia

ocularesconjuntival

Trastornos

Derrame pericárdico

Pericarditis

cardíacos

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Trastornos

Hipotensión*, hipertensión,

vasculares

hipotensión ortostática, , hematoma

Trastornos

Disnea, epistaxis

respiratorios,

Efusión pleural, disnea de esfuerzo,

Enfermedad

dolor faringolaríngeo

pulmonartorácicos yintersticial

mediastínicos
Trastornos

Diarrea, vómitos,

gastrointestinales estreñimiento,náuseas, dolor

Hemorragia gastrointestinal*(incluye hemorragia bucal),hemorragia hemorroidal, estomatitis,

abdominal (incluye hemorragia gingival, dispepsia
dolor en la partesuperior delabdomen y malestar
abdominal)
Trastornos

Insuficiencia

hepatobiliares

hepática*, coma

Trastornos de la Petequias, prurito

hepático progresivo
Púrpura, alopecia, urticaria, eritema, Dermatosis

piel y del tejido(incluye

exantema macular

subcutáneo

generalizado),

aguda. Pioderma

exantema, equimosis

gangrenosa

Trastornos

Artralgia, dolor

Vasculitis cutánea

neutrofílica febril

Espasmos musculares, mialgia,

musculoesquelétic musculoesquelético
os y del tejido(incluye dolor deconjuntivo

espalda, huesos y enlas extremidades)

Trastornos

Insuficiencia renal*, hematuria,

Acidosis tubular

renales yelevación de la creatinina sérica

renal

urinarios
Trastornos

Pirexia*, fatiga,

Equimosis,

Necrosis en el

generales yastenia, dolor

hematoma,lugar dealteraciones en el torácico, eritema en induración, exantema, prurito,

inyección (enlugar deel lugar de lael lugar de laadministración

inyección, dolor en hemorragia (en el lugar de lael lugar de la

inflamación, decoloración, nódulo yinyección)

inyección), malestar, escalofríos,

inyección, reacción hemorragia en el lugar del catéter(no especificada) en
el lugar de lainyección

Exploraciones

Disminución delcomplementarias peso*= se han informado muy pocos casos fatalesa= Ver sección Advertencias y Precauciones especiales para el uso

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Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Reacciones adversas hematológicas
Las reacciones adversas hematológicas más comúnmente informadas (≥10%)que se asociaron con el tratamiento con azacitidina incluyeron anemia,
trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril y leucopenia, y en general
fueron de grado 3 o 4. Existe un mayor riesgo de que estos eventos ocurran
dentro de los primeros 2 ciclos, y pasados estos ciclos, los eventos ocurren con
menor frecuencia en pacientes con restauración de la función hematológica. La
mayoría de las reacciones adversas hematológicas se controlaron por medio deun monitoreo de rutina de hemogramas completos y al retrasar la administraciónde azacitidina en el siguiente ciclo, con el uso de antibióticos profilácticos y/oel soporte del factor de crecimiento (por ejemplo, G-CSF) para neutropenia ytransfusiones para tratar anemia y trombocitopenia, según sean necesarias.

Infecciones
La mielosupresión podría causar neutropenia y un riesgo aumentado deinfección. En los pacientes que han recibido azacitidina se han notificado
reacciones adversas graves, como sepsis neutropénica y neumonía, algunas con
desenlace mortal. Las infecciones pueden tratarse con el empleo de unantiinfeccioso y refuerzo con factor del crecimiento (p. ej., G-CSF) para laneutropenia.

Hemorragias
El sangrado podría ocurrir en pacientes que reciben azacitidina. Se han
informado reacciones adversas serias, tales como hemorragia gastrointestinal yhemorragia intracraneal. Los pacientes deben ser monitoreados por signos ysíntomas de sangrado, particularmente aquellos con trombocitopenia
preexistente o relacionada con el tratamiento.

Hipersensibilidad
Las reacciones serias de hipersensibilidad se han reportado en pacientes que
reciben azacitidina. En caso de una reacción del tipo anafiláctica, el tratamiento
con azacitidina debe interrumpirse de inmediato e iniciarse el tratamiento
sintomático adecuado.
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Reacciones adversas de la piel y del tejido subcutáneo
La mayoría de las reacciones adversas de la piel y del tejido subcutáneo seasociaron con la zona de aplicación de la inyección. Ninguna de estas reacciones
adversas produjo una interrupción de azacitidina, ni la reducción de la dosis deazacitidina en los estudios pivotales. La mayoría de las reacciones adversas
ocurrieron durante los dos primeros ciclos de tratamiento y tendieron adisminuir con los ciclos posteriores. Las reacciones adversas subcutáneas, tales
como rash, inflamación, prurito, eritema y lesiones de la piel en la zona de lainyección podrían requerir el uso de medicamentos concomitantes, tales comoantihistamínicos, corticosteroides y antiinflamatorios no esteroides (AINES).
Estas reacciones cutáneas deben diferenciarse de las infecciones del tejido
blando, que a veces se producen en el lugar de la inyección. Se reportaron
infecciones del tejido blando, incluso celulitis y fascitis necrotizante que encasos raros lleva a la muerte, con azacitidina en el entorno depostcomercialización. Para obtener información sobre el manejo clínico de lasreacciones adversas infecciosas, ver sección Infecciones.

Reacciones adversas gastrointestinales
Las reacciones adversas gastrointestinales más frecuentemente informadas que
se asociaron con el tratamiento con azacitidina incluyeron constipación, diarrea,
náuseas y vómitos. Estas reacciones adversas se controlaron sintomáticamente
con antieméticos para las náuseas y los vómitos; antidiarreicos para la diarrea,
y laxantes y/o productos para ablandar las heces en caso de constipación.

Reacciones adversas renales
Las anormalidades renales, desde creatinina sérica elevada y hematuria, aacidosis renal tubular, insuficiencia renal y muerte, fueron reportadas enpacientes tratados con azacitidina (ver sección: Advertencias y precauciones
especiales para su uso).

Reacciones adversas hepáticas
Se ha informado que los pacientes con gran carga tumoral debido a la metástasis
experimentaron insuficiencia hepática, coma hepático progresivo y la muerte
durante el tratamiento con azacitidina (ver sección: Advertencias yprecauciones especiales para su uso)
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Eventos cardiacos
Los datos de un estudio clínico que permitió el enrolamiento de pacientes con
antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular o pulmonar mostraron
un aumento de los eventos cardiacos en pacientes con LMA recientemente
diagnosticada tratados con azacitidina (ver sección: Advertencias yprecauciones especiales para su uso)

Población de edad avanzada
Hay poca información de seguridad disponible respecto de azacitidina
administrada a pacientes ≥85 años (con 14 [5,9%] pacientes ≥85 años tratados
en el estudio AZA-AML-001).

Población pediátrica
En el estudio AZA-JMML-001, 28 pacientes pediátricos (de 1 mes a menos de
18 años de edad) recibieron tratamiento con Vidaza para SMD (n = 10) o
leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) (n = 18) (ver sección Propiedades
Farmacodinámicas).
Los 28 pacientes experimentaron, al menos, 1 acontecimiento adverso y 17
(60,7%) experimentaron, al menos, 1 acontecimiento relacionado con el
tratamiento. Los acontecimientos adversos notificados con mayor frecuencia enla población pediátrica global fueron pirexia, acontecimientos hematológicos,
incluyendo anemia, trombocitopenia y neutropenia febril, y acontecimientos
gastrointestinales, incluyendo estreñimiento y vómitos.
Tres (3) sujetos experimentaron un acontecimiento con el tratamiento quellevaron a la suspensión del 12 tratamiento con el fármaco (pirexia, progresiónde la enfermedad y dolor abdominal).
En el estudio AZA-AML-004, 7 pacientes pediátricos (de 2 a 12 años de edad)
recibieron tratamiento con Vidaza para la LMA en recaída molecular tras una
primera remisión [RC1] (ver sección Propiedades Farmacodinámicas).
Los 7 pacientes experimentaron, al menos, 1 acontecimiento adverso
relacionado con el tratamiento. Los acontecimientos adversos notificados con
mayor frecuencia fueron neutropenia, náuseas, leucopenia, trombocitopenia,
diarrea y elevación de la alanina aminotransferasa (ALT). Dos pacientes
experimentaron un acontecimiento relacionado con el tratamiento que provocó
la interrupción de la dosis (neutropenia febril, neutropenia).
No se identificó ningún indicio de seguridad nuevo en el número limitado de
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pacientes pediátricos tratados con Vidaza durante el transcurso del estudioclínico. El perfil global de seguridad fue compatible con el de la población
adulta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras
su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación
beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a
notificar las sospechas de reacciones adversas.

Sobredosis
Se informó un caso de sobredosis con azacitidina durante los estudios clínicos.
Un paciente experimentó diarrea, náuseas y vómitos luego de recibir una única
dosis intravenosa de aproximadamente 290 mg/m2, casi 4 veces la dosis deinicio recomendada.

En el caso de sobredosis, el paciente debe ser monitoreado con hemogramas
adecuados y debe recibir tratamiento de soporte, según sea necesario. No
existe un antídoto específico para la sobredosis de azacitidina.

CONSERVACIÓN
Luego de la reconstitución (para administración subcutánea):
Cuando Vidaza se reconstituye con agua para inyectables que no se harefrigerado, la estabilidad química y física del medicamento reconstituido se hademostrado a 25º C durante 45 minutos y entre 2°C y 8°C durante 8 horas.

La vida útil del medicamento reconstituido se puede extender por medio de lareconstitución con agua para inyectables refrigerada (2°C a 8°C). Cuando
Vidaza se reconstituye con agua para inyectables refrigerada (2°C a 8°C), laestabilidad química y física del medicamento reconstituido se ha demostrado
entre 2°C y 8°C durante 22 horas.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto reconstituido se debería
usar de inmediato. Si no se usa de inmediato, los tiempos de almacenamiento ylas condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario, y no deberían
extenderse por más de 8 horas entre 2ºC y 8ºC cuando se lo reconstituye con
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agua para inyectables que no se ha refrigerado o por más de 22 horas cuando sereconstituyó con agua para inyectables refrigerada (2ºC a 8ºC).

Luego de la reconstitución (para administración endovenosa):
VIDAZA reconstituído para administración endovenosa puede ser almacenado
a 25°C (77°F), pero la administración debe completarse dentro de la siguiente
hora luego de la reconstitución.

Precauciones especiales para el almacenamiento
Viales sin abrir: Este producto farmacéutico no requiere ninguna condición
especial de almacenamiento.
Suspension

reconstituida: Para las condiciones de almacenamiento delproducto medicinal reconstituído ver el item “Conservación .Luego de lareconstitución”.

PRESENTACIÓN
Inyectable liofilizado 100 mg: Envase conteniendo 1 frasco ampolla

Fecha de última revisión: 8 Enero 2024

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

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