統合化推進プログラム
2017年度キックオフミーティング

ゲノム・疾患・医薬品のネットワークデータベース
京都大学化学研究所

金久 實
2017年7月18日

KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes
生命システムの機能解読

医療・創薬など
社会での応用生命システムシステム情報

ヘルス情報

ゲノム情報

ケミカル情報

分子部品

ゲノム
メタゲノム

メタボローム

個人ゲノム
病原体ゲノムKEGG を構成するデータベース
カテゴリ

データベース

内容リリース

システム情報KEGG PATHWAY
KEGG BRITE
KEGG MODULE

KEGG パスウェイマップ
BRITE 機能階層
KEGG モジュール

1995
2005
2006

ゲノム情報

KEGG ORTHOLOGY (KO)遺伝子・タンパク質の機能オーソログ

2002

KEGG GENOME
KEGG GENES
KEGG SSDB

全ゲノム配列既知の KEGG 生物種
遺伝子・タンパク質
GENES の配列類似情報

2000
1995
2001

ケミカル情報(KEGG LIGAND)

KEGG COMPOUND
KEGG GLYCANKEGG REACTION
KEGG RCLASSKEGG ENZYME

代謝物その他の低分子化合物
糖鎖
生体内化学反応
反応クラス (反応オーソログ)
酵素

1995
2003
1998
2010
1995

ヘルス情報
(KEGG MEDICUS)

KEGG DISEASE
KEGG DRUG
KEGG DGROUP
KEGG ENVIRON
KEGG NETWORK

ヒト疾患
医薬品
医薬品グループ (医薬品オーソログ)
生薬・天然物など疾患関連のネットワークバリアント

2008
2005
2014
2010
2018

JAPIC
DailyMed日本の医薬品添付文書
米国 FDA の医薬品添付文書

2007
2012

ゲノム情報を有効利用するためのトランスレーショナルバイオインフォマティクスリソース

KEGG MEDICUS
ヒトゲノム
病原体ゲノム体内メタゲノム

KEGG NETWORKKEGG DISEASE

医療･創薬研究開発
実用化

KEGG DRUG

医薬品添付文書

医薬品情報サービス統合化推進プログラム
第Ⅰ期： 研究者コミュニティと社会との架け橋
KEGG DRUG と医薬品添付文書の統合
第Ⅱ期： 病原体ゲノムからのトランスレーショナル研究を推進KEGG DISEASE 大幅拡充
第Ⅲ期： ヒトゲノムからのトランスレーショナル研究を推進
KEGG NETWORK 新規開発

これまでの研究開発
生体システムに対する「ゆらぎ」の観点で疾患情報と医薬品情報を蓄積
KEGG DISEASE

KEGG DRUG

H00014 非小細胞肺癌

D01977 ゲフィチニブ

病因遺伝子
K-ras (mutation)
EGFR (mutation)
RAR-beta (promoter hypermethylation)
FHIT (mutation)
RASSF1 (promoter hypermethylation)
p16/INK4A (mutation)p53 (mutation/deletion)
EML4-ALK (translocation)
TFG-ALK (translocation)
SLC34A2-ROS1 (translocation)

ターゲット
EGFR

発癌物質
Arsenic and arsenic compounds
Asbestos···········
Tobacco smoking and tobacco smoke···········

ターゲット
EML4-ALK代謝
CYP3A4, CYP2D6
相互作用
CYP inhibition: CYP2D6
Transporter inhibition: ABCG2D09731 クリゾチニブ

代謝
CYP3A4, CYP3A5
相互作用
CYP inhibition: CYP3A, CYP2D6

KEGG PATHWAY: Non-small cell lung cancer (hsa05223)

Gefitinib (Iressa)
Erlotinib (Tarceva)
Osimertinib (Tagrisso)

Crizotinib (Xalkori)
Ceritinib (Zykadia)
Alectinib (Alecensa)

KEGG PATHWAY の問題点
• 赤字の遺伝子バリアントが正常遺伝子にリンクされている• 医薬品との関連が表現されていない

ゲノムから生体システムへ
機能解読と有効利用（これまで）

高次レベルの機能解読

分子レベルの機能解読

PATHWAY
BRITE
MODULEKO
GENOMEGENESCOMPOUND
GLYCANREACTION

ゲノム
メタゲノム
ほか

メタボロームグライコームほか

DISEASE
DRUG

医療・創薬
での応用

ゲノムから生体システムへ
機能解読と有効利用（これから）

高次レベルの機能解読

分子レベルの機能解読

PATHWAY
BRITE
MODULEKO
GENOMEGENESCOMPOUND
GLYCANREACTION

ゲノム
メタゲノム
ほか

メタボロームグライコームほか

DISEASEDRUG

NETWORK

個人ゲノム

医療・創薬
での応用

KEGG NETWORK
Linking disease-related gene variants to network variants
KEGG PATHWAY

KEGG GENES / KO
Animals
Eukaryotes

KEGG NETEORKHomo sapiens

Variant groups………

PlantsFungi
Protists

Prokaryotes

Bacteria
Archaea

KO annotation

Variant annotationGenome sequence data
Metagenome sequence data

Clinical sequence data

研究開発計画：基本構想
ネットワークデータベース• ヒトゲノムのバリエーションをネットワークのバリエーションとして表現した KEGG NETWORK データベースを構築する• KEGG NETWORK は生体内のシグナリングパスウェイなどに関する知識を表現したネットワーク要素の集合である• 遺伝子バリアントで区別したネットワークバリアント、ウイルスその他の病原体によるネットワークバリアントを定義する• 医薬品、環境物質などによる制御関係もネットワーク要素として定義する

ネットワーク解析• ネットワーク要素の検索ツール、個別のネットワーク要素表示ツール、関連する複数ネットワーク要素を比較解析するためのツールを開発する• クリニカルシークエンスデータの解釈などのために、ネットワークマッピングツールを開発する• 利用者コミュニティ、産業コミュニティとの連携体制を構築する

研究開発計画：達成目標
第1年次末• がんを対象とした KEGG NETWORK の最初のバージョンを公開する• ネットワーク検索ツール、個別ネットワークの表示ツール、複数ネットワークの表示ツールを公開する

第3年次末• がん以外の疾患も含めた KEGG NETWORK を公開する• ネットワーク要素数は 1,000 程度を目標とする• ネットワークマッピングツールを公開する

第5年次末• 利用者コミュニティ、産業コミュニティとの連携体制を構築し、KEGG
NETWORK を実用的価値のあるデータベースとする• KEGG MEDICUS ウェブサイトへの月間訪問者数は 100万を目標とする

今年度計画の進捗状況
開発済み• NETWORK エントリ入力・編集システム• VARIANT エントリ入力・編集システム

開発中• 文献情報に基づき、がん関連の VARIANT データと NETWORK データを入力• ClinVar, dbSNP, COSMIC へのリンクづけ（NCBI と Sanger 間のリンクは存在しない）

開発準備中• NETWORK を KEGG の新しいデータベースとした公開システム• VARIANT を KEGG の新しいデータベースとした公開システム

公開システムの概略 (1)NETWORK エントリの例
ENTRY
NAME
DEFINITIONEXPANDED
CLASS
PATHWAYDISEASE
GENE

VARIANTREFERENCE
AUTHORSTITLE
JOURNAL
REFERENCE

N00007NETWORK
EML4-ALK fusion kinase to RAS-MAPK signaling pathway
EML4-ALK -> RAS -> RAF -> MEK -> ERK -> CCND1(238v1,238v2) -> (3265,3845,4893) -> (5894,673,4342) -> (5604,5605)-> (5594,5595) -> 595
MAPK (ERK) signaling pathway
hsa05223 Non-small cell lung cancer
H00014 Non-small cell lung cancer
238 ALK; ALK receptor tyrosine kinase
3265 HRAS; HRas proto-oncogene, GTPase･･････5605 MAP2K2; mitogen-activated protein kinase kinase 25594 MAPK1; mitogen-activated protein kinase 15595 MAPK3; mitogen-activated protein kinase 3
595 CCND1; cyclin
238v1 EML4-ALK fusion
238v2 EML4-ALK crizotinib resistant mutation
PMID:22154278
Reungwetwattana T, Weroha SJ, Molina JR
Oncogenic pathways, molecularly targeted therapies, and highlighted
clinical trials in non-small-cell lung cancer (NSCLC).
Clin Lung Cancer 13:252-66 (2012)
DOI:10.1016/j.cllc.2011.09.004･･････

公開システムの概略 (2)VARIANT エントリの例ENTRY
NAME
GENE
VARIATIONNETWORKREFERENCE
AUTHORSTITLE
JOURNAL
REFERENCE

ENTRY
NAME
GENE
VARIATION

VARIATION

238v1
VARIANT
EML4-ALK fusion
238 ALK; ALK receptor tyrosine kinase [KO:K05119]
EML4-ALK fusion
N00007 EML4-ALK fusion kinase to RAS-MAPK signaling pathway
N00025 EML4-ALK fusion kinase to PLCG-MAPK signaling pathway
N00105 EML4-ALK fusion kinase to Jak-STAT signaling pathway
N00047 EML4-ALK fusion kinase to PI3K signaling pathway
PMID:26755435
Bayliss R, Choi J, Fennell DA, Fry AM, Richards MW
Molecular mechanisms that underpin EML4-ALK driven cancers and their
response to targeted drugs.
Cell Mol Life Sci 73:1209-24 (2016)
DOI:10.1007/s00018-015-2117-6･･････

238v2
VARIANT
EML4-ALK crizotinib resistant mutation
238 ALK; ALK receptor tyrosine kinase [KO:K05119]
mutation F1174L
ClinVar: 217851
dbSNP: 863225281･･････

公開システムの概略 (3)ヒト遺伝子エントリに NETWORK, VARIANT フィールド追加
ENTRY
NAME
DEFINITIONORTHOLOGY
ORGANISM
PATHWAYDISEASE

238
CDS
T01001
ALK, CD246, NBLST3(RefSeq) ALK receptor tyrosine kinase
K05119 anaplastic lymphoma kinase [EC:2.7.10.1]
hsa Homo sapiens (human)
hsa05223 Non-small cell lung cancer
H00014 Non-small cell lung cancer
H01601 Anaplastic large-cell lymphoma
H01892 Peripheral T cell lymphoma (PTCL)DRUG_TARGET Alectinib (DG01625): D10450 D10542
Ceritinib: D10551
Crizotinib: D09731
NETWORK
N00007 EML4-ALK fusion kinase to RAS-MAPK signaling pathway
N00025 EML4-ALK fusion kinase to PLCG-MAPK signaling pathway
N00105 EML4-ALK fusion kinase to Jak-STAT signaling pathway
N00047 EML4-ALK fusion kinase to PI3K signaling pathway･･････
VARIANT
238v1 EML4-ALK fusion
238v2 EML4-ALK crizotinib resistant mutation･･････
BRITE･･････

Hallmarks of Cancer
Sustaining proliferative signaling
Evading growth suppressors
Resisting cell death
Enabling replicative immortality
Inducing angiogenesis
Activating invasion and metastasis
Reprogramming of energy metabolism
Evading immune destruction
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 100:57-70 (2000)
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 144:646-74 (2011)

MAPK (ERK) signaling pathway (proliferation)
EGF→ EGFR→ GRB2→ SOS→ RAS→ RAF→ MEK→ PI3K→ PIP3→ ERK→

CCND1

PI3K-AKT signaling pathway (anti-apoptosis)
EGF→ EGFR→ GRB2→ SOS→ RAS→ AKT⊣ BAD

MAPK (ERK) signaling pathway (proliferation)

PI3K-AKT signaling pathway (anti-apoptosis)

Crizotinib (Xalkori)D09731 ⊣ 238v1

EML4-ALK fusion

Alectinib (Alecensa)

D10450 ⊣ 238v2

ALK crizotinib resistant mutation

Gefitinib (Iressa)
Erlotinib (Tarceva)

D01977 ⊣ 1956v2D04023

exon 19 deletion orexon 21 L858R mutation

Osimertinib (Tagrisso)D10766 ⊣ 1956v3

EGFR drug resistant mutation

特定のがんとネットワークの関連
Non-small cell lung cancer
N00014N00024N00036N00007N00025N00047N00105N00012
N00032N00097N00070

EGFR → GRB2 → SOS → RAS → RAF → MEK → ERK → CCND1EGFR → PLCG → PKC → RAF → MEK → ERK → CCND1EGFR → PI3K → PIP3 → AKT ⊣ BAD
EML4-ALK → RAS → RAF → MEK → ERK → CCND1EML4-ALK → PLCG → PKC → RAF → MEK → ERK → CCND1EML4-ALK → PI3K → PIP3 → AKT ⊣ BAD
EML4-ALK → JAK3 → STAT3,STAT5(KRAS,NRAS) → RAF → MEK → ERK → CCND1(KRAS,NRAS) → PI3K → PIP3 → AKT ⊣ BAD
RAS ⌿ (RASSF1+RASSF5) ⌿ STK4CDKN2A ⌿ (CCND+CDK4/6) → RB1 ⌿ E2F→ activation (single- or multi-step)⊣ inhibition (single- or multi-step)— complex formation⌿ missing interaction⇒ expression (single-step)⫤ repression (single-step)

redbluepurple

gain of function by activating mutation,
amplification, etc.
loss of function by inactivating mutation,deletion, etc.
overexpression

ネットワークとがんの種類の関連
N00014N00024N00036N00007N00025N00047N00105N00012

N00032N00097N00070hsa05223 Non-small cell lung cancer
hsa05223 Non-small cell lung cancer
hsa05223 Non-small cell lung cancer
hsa05223 Non-small cell lung cancer
hsa05223 Non-small cell lung cancer
hsa05223 Non-small cell lung cancer
hsa05223 Non-small cell lung cancer
hsa05210 Colorectal cancer
hsa05212 Pancreatic cancer
hsa05216 Thyroid cancer
hsa05221 Acute myeloid leukemia
hsa05218 Melanoma
hsa05213 Endometrial cancer
hsa05223 Non-small cell lung cancer
hsa05210 Colorectal cancer
hsa05212 Pancreatic cancer
hsa05221 Acute myeloid leukemia
hsa05218 Melanoma
hsa05223 Non-small cell lung cancer
hsa05223 Non-small cell lung cancer
hsa05212 Pancreatic cancer
hsa05220 Chronic myeloid leukemia
hsa05218 Melanoma
hsa05223 Non-small cell lung cancer

KEGG DRUG と医薬品添付文書サービスの改善

商品一覧（先発品と後発品の比較など）

・・・標的分子が関与するパスウェイ・・・・・・

Three types of molecular networks in KEGG
TypeInstance(Database)

Class(Database)Gene/protein
network

Gene/Protein(GENES)

Ortholog(KO)

Chemical reaction
network

Reaction(REACTION)

Reaction class(RCLASS)

Drug interaction
networkDrug(DRUG)

Drug group(DGROUP)添付文書から抽出・標準化した相互作用データに基づく医薬品相互作用チェックツール

デバイス間のデータ共有

適応菌種の系統分類

PubMed, J-STAGE へのリンク

KEGG/GenomeNet ウェブアクセス統計
月間ビジター数 (ユニークIP数)
100万

50万

KEGG MEDICUS

国内
国外

0
1997/4

2000/4

2005/4

2010/4

2015/4
統合化推進プログラム

KEGG MEDICUS アクセス数

2017 年訪問者数
KEGG
KEGG
MEDICUS 全体

2011年度

訪問者数(月平均)43,661

訪問数(月平均)109,210

ページ数(月平均)
689,593

1月

194,598 486,271 0.40

2012年度

113,651

182,777

359,3172月

347,192 628,046 0.55

2013年度201,586

322,831581,933

3月

405,803 749,331 0.54

2014年度

295,216

515,004

905,523

4月

451,046 769,088 0.59

2015年度

324,072

561,183

1,049,973

5月

512,655

2016年度

252,491

419,254

892,986

6月

627,866 918,305 0.68

2017年度(4月〜6月)530,522937,009

1,682,411

割合

833,118 0.62

KEGG 論文 (NAR DB issues) 引用回数
論文別引用回数

年間引用回数NAR 1999

Web ofScience
1,382GoogleScholar
2,225

NAR 2000

5,878

9,176

NAR 2002

694

1,238

NAR 2004

1,746

2,795

NAR 2006

1,576

2,549

NAR 2008

1,888

2,750

NAR 2010

1,178

1,742

NAR 2012

1,732

2,521

NAR 2014

1,108

1,581

NAR 2016

418646

NAR 2017

25

73

17,62527,296Total

Web of Science
3000
2000

1000

02000

2005

NAR 2006: Thompson Scientific: Fast breaking paper in “Biology and Biochemistry”
Google Scholar: Classic paper in “Bioinformatics and Computational Biology”

2010

2015

As of June 30, 2017