2013/7/18

第12回みちのくウイルス塾
共生か矯正か、はたまた強制か？

沼崎義夫 先生

お世話になりました！

田中 明 先生
鈴木 宏 先生

西村秀一 先生
他、ウイルスセンターの皆さん

当地 仙台は臨床ウイルス研究者としての私の故郷です。

森内浩幸（長崎大学小児科）

今日の講義の最後までに覚えたことの4分の3は明日の今頃には忘れています

B型肝炎ウイルス
Hepatitis B virus
劇症肝炎

エビングハウスの忘却曲線
20分後には42%忘れる
1時間後には56%忘れる
1日後には74%忘れる
1か月後には79%忘れる
肝炎〜肝硬変〜
肝癌への道

ウイルスと戦闘治癒 ウイルスはいなくなる（潜伏する）

江戸人 37歳
弥生人 25歳

劇症肝炎 ウイルス感染肝細胞への徹底攻撃の結果、肝臓は回復不能

急性肝炎

Liver cancer

人生たった50年も生きられなかった….

HBVキャリア

ウイルスいっぱい
肝機能不全

肝細胞癌
肝硬変
慢性肝炎

無症候性キャリア
ウイルスいっぱい
肝機能正常

共生関係の破綻ウイルスと共生

大正人 44歳
縄文人 15歳

先進諸国の平均寿命が50歳を超えてから、まだ一世紀足らず！

12013/7/18

B型肝炎ウイルスは長い歴史の中でヒトと共生してきた
母子感染したウイルスは何十年にも及ぶ長い潜伏期を過ぎてから、キャリアーの一部を慢性肝炎→肝硬変→肝細胞癌という死の方程式へと導く。しかし『人生僅か50年』であった時代（つまりホモサピエンスの歴史の殆ど全て）にはやはり問題は少なかった。

外交の勝利（不顕性感染）
戦争による勝利（伝染性単核症）

霊長類とγヘルペスウイルスは長い進化の歴史の中で互いに適応し、ウイルスの癌原性は影を潜めている。
しかし、味方への誤爆（自己免疫疾患）

戦闘の泥沼化（慢性活動性EBV感染症）

EBV

キャリアの子ども達は、無数のウイルス粒子を肝から排出しながらも、肝機能は正常。

そもそもγヘルペスウイルスは癌原性のあるウイルス〜感染すると悪性リンパ腫をおこす！〜敗北（日和見悪性腫瘍）

霊長類とγヘルペスウイルスは長い進化の歴史の中で互いに適応し、ウイルスの癌原性は影を潜めている。
しかし、未適応の他の霊長類に感染すると（外交関係が全くない間柄だと）自然宿主が免疫不全に陥ると（国力・自衛力がなくなると）悪性リンパ腫を引き起こす！（占領されてしまう！）

EBV は唾液を介して感染
幼少時に子ども同士で唾まみれで遊んでいると、そのうち感染する

乳幼児（通常は 無症候性）

幼少時に感染し損ねると、次の感染の機会はボーイ（ガール）フレンドが出来てから……

思春期（しばしば伝染性単核症）

伝染性単核症
EBV感染B細胞に対するキラーT細胞の戦闘が及ぼす健康被害
戦闘地域（リンパ網内系）は炎症を起こし、機能障害をきたす
扁桃リンパ節肝脾

血液中に武装した戦闘員〜キラーT細胞（異型リンパ球）を認める

戦闘地域から流出する毒〜
放射能や化学兵器など（炎症性サイトカインなど）が全身へも影響（発熱・倦怠感）を引き起す2

2013/7/18

慢性活動性EBV感染症

単核食細胞系（網内系）：マクロファージの仲間が常在する処

立派な軍隊はあれど、敵を攻略できない

脳マイクログリア
肺胞マクロファージ
肝Kupffer細胞

脾マクロファージ
血液単球

腎メサンギウム細胞

リンパ節常在又は再循環マクロファージ

滑膜A細胞

骨髄マクロファージ

幹細胞移植

なかなか攻略できないために苛立ち、戦闘が激化する
免疫抑制療法全身に著しい炎症↓血管炎や肝炎による重篤な合併症（心筋梗塞や肝不全）を引き起こし死亡する

化学療法

攻略できないでいるう
ちに、EBVの癌原性が表出↓
悪性リンパ腫を発症し死亡する

マクロファージ活性化症候群ではこれらの臓器に障害が及ぶ

サイトメガロウイルス (CMV)

処変われば病原性も変わる？
（EBウイルス関連疾患の地域特異性）
慢性活動性EBV感染症？

胎児の感染
中枢神経系・中枢神経系外の様々な恒久的な障害

鼻咽頭癌

Burkittリンパ腫

未感染妊婦
既感染母親

尿や唾液を介しての子から母への感染

CMVの感染経路

周産期・出生後の母子感染
保育園等での職業感染保育園等での水平感染

大人の感染

敗血症様の急性疾患

ほとんど不顕性

時に伝染性単核症

中枢神経系・中枢神経系外の様々な日和見感染
免疫不全
後天性感染
宿主の感染

破綻
産道感染・母乳感染

産道感染・母乳感染（乳幼児期の水平感染）（乳幼児期の水平感染）

健康のまま成長

未感染のまま成長

妊娠中の初感染
産道感染・母乳感染
乳幼児期の水平感染

胎内感染

母から子へと受け継がれなかったら︑妊娠中に感染し︑胎児も感染するかも︒

胎内感染

子どもの感染共生
ウイルスは健康被害をきたすことなく母から子へと受け継がれていく︒

性行為感染

パートナー

先天性感染

未熟児の感染3

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米国の子どもに長期的な障害を与える疾病ランキング

先天性CMV感染症
胎児アルコール症候群
Down症候群

諸外国の妊婦CMV抗体保有率••••

ソロモン諸島
ベトナム
100
インド
チリ

100%

••••

イギリス
フランス
アメリカ
カナダ

59
5648
349892• 長崎 (2002) 87%• 札幌 (1980)
85

二分脊椎
小児エイズ
侵襲性Hib感染症
先天性風疹症候群

先天性CMV感染は、生まれてくる子ども達の中枢神経系障害の原因として、非常に重要なものであるかも知れない（Down症候群に匹敵、または凌ぐ）。

• 札幌 (2000)

67

先天性CMV感染の疫学は人種や社会経済的要因によって大きく異なり、それぞれの地域の実態は各々で明らかにしなければならないことにある。

http://www.cdc.gov/cmv/trends‐stats.html

東京ディズニーランド開場

諸外国の妊婦CMV抗体保有率

1980年代新幹線
ジョン•レノン暗殺

チャールズ皇太子とダイアナ妃のご成婚

7.23長崎大水害

ルービック•キューブ

おしん放映

スーパーマリオBros. 大ヒット

オレたちひょうきん族・放映開始

率

妊婦CMV抗体
保有100%
9892• 長崎 (2002) 87%• 札幌 (1980)
85

807060長崎 宮崎 浜松 石川 札幌

九州はまだ発展途上国？

妊婦CMV抗体保有率は西高東低?

••••イギリス
フランス
アメリカ
カナダ

59564834• 札幌 (2000)

妊婦CMV抗体保有率は年々減少傾向?

67

感受性者が増えてきた！

9050

ソロモン諸島
ベトナム
100
インド
チリ

CMV感染疫学は、社会経済的要因に大きな影響を受ける。

ゴルバチョフ
書記長

100

•
•
•
•

（山下美和ら、日本周産期•新生児医学会雑誌 2006;42:785-8より改編）

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Provirus (DNA)

レトロなウイルス
Retrovirus
particle(RNA genome)• ウイルスのRNAゲノムが、細胞内ではプロウイルス DNA に逆転写される（レトロ〜逆戻りのウイルス）。

DNA
Reversetranscription

RNA

フォワードなウイルス• RNA world から DNA world への移行期に誕生した（RNA → DNA の流れこそ生命の順方向〜生命の進化をフォワードに辿るウイルス）。
• 体細胞だけではなく、時として胚細胞にプロウイルスが組み込まれ、世代から世代へと受け継がれていく（未来に繋がるフォワードなウイルス）。

アフリカ物語

アフリカ物語利口なウイルスと可哀相なサルと愚かなサルのお話

アフリカ物語

昔むかし、アフリカのジャングルの中で、チンパンジーは幸せに暮らしておりました。

チンパンジーの体の中には S君というウイルスが住んでいましたが、二人は仲良しで、けんかもせず長いおつき合いをしていました。

52013/7/18

アフリカ物語

アフリカ物語ところがそこに、悪いサルがジャングルに侵入して来ました。
可哀相なチンパンジーは捕まったり殺されたりして、どんどん数が減っていってしまいました。

アフリカ物語？

？ ？

S君は悩みました。
『どうしよう。大家さんのチンパンジーはどんどんいなくなってしまう（もう15万匹しか残っていません）。僕達はどこに住めばいいんだろう？』

アフリカ物語幸いこのサルはチンパンジーによく似ていたので、S君はこのサルの体の中でも暮らしていけるようになりました。（このサルは地球上に何十億匹もいるからきっと大丈夫です。）『そうだ！チンパンジーの代わりに、このサルに住みつけばいいんだ！』
S君はそう思い付き、この侵入者のサルに飛び込みました。

アフリカ物語

アフリカ物語

ただ 予想外だったのは、S君が住みついて10年も経つと、このサルは病気で死んでしまうのです。（このサルは大人になるのに20年もかかる育ちの悪いサルなので、10年で死ぬのは困るのです。）？

？ ？

S君はまた悩んでいます。『このサルは何十億匹もいるから大丈夫かなあ？』『このサルが死なないように、僕達も暮らし向きを変えないと駄目かなあ？』『このサルがいなくなったら、他の住処はあるかなあ？』

6

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アフリカ物語

アフリカ物語アフリカのジャングルの他の動物達はといいますと、S君はジャングルの平和を脅かす悪いサルを懲らしめる英雄だと崇められています。S
君は今では別の名前で呼ばれています〜H君、またはHIVというのがその名前です。

悪いサルの方も悩んでいます。『どうすればこの恐ろしいウイルスを退治する事ができるんだろう？』
でもこのサルは自分達のせいだというのに、どうしてS君が自分達に侵入してきたのかを知らない愚かなサルなのです。

アフリカ物語

21世紀は、これらのサル達にとって、そしてその他の動物達やウイルス達にとって、どのような１世紀になるのでしょうか？
〜おしまい〜

Homo sapiens

HIV-1

Chimpanzees

HIV-2

Sooty mangabeys

SARS
Sooty Mangabey

Macaque

近頃話題の新興感染症と言えば・・・・
AIDS
Avian Flu

健康SIV

AIDS

BSE

West Nile Fever7

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SARS

AIDS

皆どれも人獣共通感染症！

Avian Flu

Transmissible

BSE

West Nile Fever

HIVの増殖に関与する宿主因子

現代のチンパンジーは、AIDSを克服し生存し得た御先祖様の直系？
• 昔々やはりチンパンジーはやはりSIVCPMによってAIDSが大流行し、絶滅しかかったのかも知れない？

HIVの増殖を抑制する宿主因子(TRIM19)• 一部のウイルス抵抗性のチンパンジーが生き残り、現代のチンパンジーの御先祖様となった？

TRIM Family蛋白は様々な機序でレトロウイルスに対するnatural immunityを構築する

もしもヒトのTRIM5αがサル型だったら、AIDSの流行は起こらなかった？

＊8

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Mutually exclusive restriction of PtERV1 and HIV-1 by primate TRIM5s

ヒトとチンパンジーの共通の祖先は、300-400百万年前に流行していたレトロウイルスに対抗すべく、自分のTRIM5αを変化させたが、その結果TRIM5αはHIVへの抑制作用がないタイプのものになってしまった。

Kaiser et al. Science 2007;316:1756-8.

Homo sapiensの中にもHIVに抵抗性を持つ人がいる

外部環境においても安定している病原体は、効率良く個体から個体へと伝播していく

性行為感染・母子感染する病
原体の多くは、外部環境において著しく不安定• HIVに感染しない人（ウイルスの細胞侵入に不可欠なCCR5の遺伝的欠損がある人）• HIVに感染してもAIDSにならない人（Long-term non-progressors）

性行為や妊娠や授乳を介して感染するのは愚かなの？利口なの？
• １回のチャンスあたりの感染の効率は、あんまりよくない（例えば、HIVは性行為１回あたりの感染率は約 0.1%）↓• しかし、種の存続に不可欠な行為であるから、必ずチャンスが来る１回の性行為でHIVに感染する確率を0.1%として、仮に年間 100回の性行為を行ったなら、• 年間あたりの感染リスクは 約10%になる。
↓• 10年経たないうちに 3人に2人が感染することになる。
↓• Sexually activeな期間が 40年間とすると、8割以上の人が感染する。

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性行為や妊娠や授乳を介して感染するのは愚かなの？ 利口なの？
• １回のチャンスあたりの感染の効率は、あんまりよくない（例えば、HIVの経母乳感染は母乳１Lあたりの感染率は約 0.064%、１日の授乳あたりの感染率は約 0.028%）↓• しかし、毎日飲み続けるなら、やがてチャンスが来る（~25%のベビーが感染）

誰か一人と性行為することは、6万人を相手にすること

或る1人の人が何か性感染症を持っていたとしたら、この性的ネットワーク（1人が3人のパートナー）が拡がると、10のステップを踏む頃には6万人もの人に病気が繋がる恐れがある。

ポテト

コロンブスが新大陸からもたらした良いものと、、

梅毒のPandemic?
同じくコロンブスらが新大陸から持って来た
タバコの伝来は1601年

ちなみに鉄砲伝来は1543年（梅毒スピロヘータは鉄砲の弾より速し！）

タバコ
梅毒スピロヘータ

悪いもの、、、

1498

梅毒のPandemic?

ATL

母子感染（母乳）

断乳

江戸の市中から出土した900人以上の頭蓋骨を精査した結果、梅毒性病変が54.5%に見つかった！（「骨から見た日本人」鈴木隆雄）

江戸時代の国民病

コンドーム

輸血・静注薬物濫用（血液）
1498
下賤の人間100人のうち95人は梅毒に罹っている。その原因は花街・売色に規制がないからだ。（「養生法」松本良順）

断乳HAM

性行為感染（精液）スクリーニング

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HTLV-I キャリ
ア

HTLV-I感染
CD4+T細胞抗ウイルス

HTLV-1感染

自己反応性

HTLV-I感染
CD4+T細胞無症候性キャリア

細胞成長や細胞死に初期変化
ポリクローナルなT細胞増加
モノクローナルなT細胞増加 (制御可能)

血液脳関門細胞の癌化
この間40-80年

感染細胞への異常免疫応答

モノクローナルで制御不能なT細胞増加“前白血病状態”

ATL細胞

今なお死の宣告に近い病
成人T細胞白血病 (ATL)

~5%

グリア細胞
患者のQOLを著しく下げる病
HTLV-I関連脊髄症 (HAM)

ATL細胞
成人T細胞白血病(ATL)

ATLによる死亡者は年間1000人以上

HTLV-1キャリアの分布は縄文人の分布?
九州
8.0%

中部
0.3%

中国
0.6%

つい最近までは、HTLV‐1は病原ウイルスではなかった

北海道
1.2%

今でも発展途上国では「対策」が必要なウイルス感染ではない

四国
0.5%

近畿
1.2%

関東
0.7%

東北
1.1%

HTLV-Iキャリア(40-64才)の頻度の地域差

HTLV-Iは縄文系アジア人の環太平洋大移動の旅の伴侶 (?)
HTLV‐I
proviral
北海道のアイヌDNA

アラスカのエスキモー

環太平洋経路Yamaguchi K, Lancet 1994より改編

カリブ海地域

日本
西アフリカ

縄文人

北米のインディアン
南米

南太平洋の原住民

中南米のインディオ

Endemic areas of HTLV-I/II
Sao Paulo Med J 1996; vol.114, no.3

時間的にも空間的にも大きな拡がりの中で共生してきた112013/7/18

江戸人 37歳
弥生人 25歳
人生たった50年も生きられなかった….

大正人 44歳
縄文人 15歳

HTLVは長い歴史の中で、太平洋を囲む広い地域の中で、ヒトと共生してきた
このウイルスは本来病原性は弱く、40才を過ぎてから年間にキャリアー1000人に1人が白血病に罹るのみであり、『人生僅か50年』であった時代（つまりホモサピエンスの歴史の殆ど全て）には全く問題はなかった。

ヒトが長生きするようになった現代にして始めて、このウイルス感染が問題になったといえる。

先進諸国の平均寿命が50歳を超えてから、まだ一世紀足らず！

私たちは皆、多くのウイルスのキャリアです！
• 病気を起こすウイルスがずっと一生私の体の中に居続けるなんて、、、。
• 私は他の健康な人とは違う。いつかそのために病気になってしまう、、、。
• 自分は他の人にこのウイルスをうつしてしまうかも知れない。子どもに夫に、、、。私は感染源？悪いことの元？

ウイルスのキャリアであることが特別なこと（他の人とは違う悪いこと）だと思い込ませないように！

私たちは皆ヒト内因性レトロウイルス（HumanEndogenous Retroviruses, HERV）のキャリア• 私達のゲノムのうち、遺伝子（ここでは exons、つまり転写される領域）は僅か 1%強を占めるに過ぎない。
• それを遥かに凌ぐ10%近い領域が、内因性レトロウイルス！

単純ヘルペスウイルス

水痘帯状疱疹ウイルス

サイトメガロウイルス
EBウイルス
ヒトヘルペスウイルス6型
GBウイルス‐CTTウイルス
未知のウイルスX1~X99などなど・・・

HERVは何をしている？
何の役に立っている？
• 自然界の遺伝子組み換え→進化の原動力？
• 外来性レトロウイルスへの抵抗性→一種のnormal flora？
• 本来のヒト遺伝子の発現に関与？
• 実は胎盤形成に不可欠な役割をしている（syncytiotrophoblasts が融合できるのはHERV の膜蛋白のおかげ） → HERVなくては人類は存続しない！
• 他には何を？

12

2013/7/18

ヒト胎盤の絨毛部にはSyncytin (HERV-W Env)が発現Arrowheads,
syncytiotrophoblast layer;
CV, chorionic villi(fetal tissue);IS, intervillous
space (maternalblood space)

Syncytinが紫色に染まっている

Syncytin (HERV-W Env)を発現させると細胞融合が起こります

私たちは皆、多くのウイルスのキャリアです！

レトロウイルス
性行為感染します
母子感染します
実は胎盤形成にも必須です
おそらく進化の原動力でもあります
世代から世代へ
そして種の未来に繋がるフォワードなウイルス

GB Virus-C に感染したHIV-1キャリアの生存率は高い！

GBV-Cpositive
単純ヘルペスウイルス

GBV-C-negative
サイトメガロウイルス
EBウイルス
ヒトヘルペスウイルス6型

水痘帯状疱疹ウイルス

どちらも血液や体液を介して多くの人が感染 GBウイルス‐Cしています。病原性は TTウイルス
全く知られていません。 未知のウイルスX1~X99

Xiang et al. N Engl J Med. 2001 Sep
6;345(10):707-14などなど・・・

ただこれは報告によってかなり Controversial
Pros: YES, GBV-C coinfection benefits HIV-1 patients.
Williams et al., N Engl J Med 2004;350:981

Tillmann et al., N Engl J Med 2001;345:715

GBV-C がHIV-1 感染を抑えるかも？という研究は genotype-2 の地域で、そんなことないよ！という研究は genotype-1/5 の地域からPros: YES, GBV-C coinfection benefits HIV-1 patients.
Williams et al., N Engl J Med 2004;350:981

Tillmann et al., N Engl J Med 2001;345:715

22

13
Weintrob et al., Clin
Infect Dis 2004;38:

Chakraborty et al., Clin
Infect Dis 2003;36:922

Cons: NO, GBV-C coinfection has no benefit on HIV patients.

2Weintrob et al., Clin
Infect Dis 2004;38:

234?

5Chakraborty et al., Clin
Infect Dis 2003;36:922

Cons: NO, GBV-C coinfection has no benefit on HIV patients.
Worldwide Distribution of GBV-C Genotypes (G1~G5)

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ZZZZZZZZZZZZZZまとまっていない「まとめ」• GBV‐Cのような非病原性ウイルスの持続感染が、HIV‐1感染者の予後を改善させる。
• しかし、その効果はある特定の genotype(genogroup) のウイルスにだけ見られる。
• 新しい治療・予防戦略のヒントになるかも？
他にも私たちの体内には数多くのnormal flora ウイルスがいる。もしかしたら、それらのウイルスは様々な生理活性を持ち、病原ウイルスから私たちを守ってくれる働きを持っているかも知れない。

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