個別化医療に向けた
ヒトゲノムバリエーションデータベース
東京大学大学院医学系研究科
徳永勝士
共同研究機関東大附属病院、遺伝学研究所、日立製作所©2014徳永 勝士(東京大学) licensed under CC表示2.1日本

目次
• 背景
• 目的
• 構想
• 研究開発の進め方• 共同研究体制• 将来展望背景
ゲノムワイドなSNPタイピング技術と次世代シークエンサ技術の革新的向上と普及

新規発見の疾患関連/薬剤応答遺伝子・変異が増加
１） データの半永続的な管理と研究者間での情報共有
２） 変異と表現型との関係の体系化
・ 複数遺伝子/変異の疾患への複雑な関与
・ 同一疾患における変異部位・種類特異的症状の存在・ 同一遺伝子/変異の複数疾患への関与
・ スタディー間の結果の不一致（集団間差異、検出力不足、表現型定義のゆれ）海外でのGWAS/NGSデータ共有化
１）NCBI・dbSNP SNP情報を蓄積
・dbVAR 構造多型のデータを蓄積
・dbGaP GWAS, 次世代シークエンサー結果を含むgenotype-phenotype に関するデータを蓄積

2) EBI・EGA GWAS, 次世代シークエンサー結果を含むgenotype-phenotype に関するデータを蓄積

3) Gen2Phen・GWAS, 次世代シークエンサー結果を含むgenotype-phenotype に関するデータを蓄積＊学術誌でも公的データベースへのデータ登録を要求することが増加

海外での変異データの体系化
１）HGMD

疾患関連遺伝子変異（生殖細胞のみ）を網羅的に収集（有料 登録後3年を経過したデータはアカデミック無料）

２） NCBI・ClinVar dbSNP, dbVAR, dbGapのデータ及び、臨床検査などのサブミットデータを精査し登録したgenotypeとphenotypeの関係をDB
3) HGVS (human genome variation society)
・LSDB (locus specific database )のリンク集

4) COSMIC:がん体細胞変異のDB

5) ICGC, TCGA Project DBがん体細胞変異の体系化とゲノム配列データアーカイブ

統合DB: GWASデータの情報共有

統合化推進プログラム: ヒトゲノムバリエーションDBの構築
変異データの体系化

集団ごとの変異の分布

疾患感受性変異の分布

集団ごとの参照ゲノム

Pathway上の変異領域での変異情報と統計値

目的：
変異・疾患・薬剤応答・ウィルス耐性・臨床情報を整理・体系化し、俯瞰可能とすると共に、表現型の機序理解促進と個別化医療の礎とする
構想：
1. 次世代シークエンサーおよび、その他の解析法（GWASを含む）によって発見される多型・変異情報の預入れ・受入れ
2. 文献情報を含め過去産出された疾患・薬物応答・ウィルス耐性に関する多型・変異データの収集（統計値と各サンプルデータ）（体細胞変異については既存DBとのリンクと一部同時表示のみ）
3. オミックスデータとの連携による疾患・薬物応答の機序理解の促進
4. 既知変異の情報（配列上の性質）を元に、新規変異の表現型を予想

パスウェイ、薬剤応答性と変異

mutation

Drug XXXX IG50 AV XXX SD XXXX
Drug YYYY IG50 AV YYY SD YYYY

Pao & Chmielecki Nat. Rev. Cancer. 2010

研究の進め方
1. Human Variation DBの拡張
・COSMIC など体細胞変異との連携機能追加 （1年目）
・薬剤応答と変異の関係の解釈を容易とするパスウェイデータ、オミックスデータとの連携機能追加 （2,3年目）
・パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明、ゲノム支援などからのデータ登録 （1, 2年目）
・新学術でシークエンスされるHLA ハプロタイプの配列決定及びDB登録 (1,2年目）
引き続き、公開DBと内部用DB（公開前の多施設情報共有）での運用 （1-3年目）

2. Human Variation DB、HLA DBのデータ充実化
・変異データと疾患感受性、薬剤応答性、ウィルス耐性などの表現型との関係性のデータの充実化、臨床情報の充実化 (データ受け入れと、文献からの抽出データ追加） （１－３年目）
・上記の公開用データは、個人を特定できないレベルとし、また、臨床情報、疾患、遺伝子での横断検索を可能とすることで、これらの関係性情報を俯瞰可能に研究の進め方
3. GWAS-DBの拡張と充実化
・新学術、厚労科研など、引き続きデータの充実化とメタ解析手法の解析と適用（１−３年目）

4. NBDCのデータアクセス委員会と連携したデータの受入れ
・NDBCのデータアクセスと連携し、データの受入れ、データの整理、データの再配布を行う（１−３年目）

5. 国際連携及び学会との連携
・ EBI-EGA、およびGWAS Central、Gene2Phenとの国際連携を開始し、必要に応じてデータの交換を行えるようにする（2−３年目）
・人類遺伝学会とも連携し、大会、学術誌などを通して、データ登録を呼びかける（１−３年目）

保有する
データ例

123456789101112131415161718192021222324252627282930

名称
健常者データ
B型肝炎
C型肝炎
原発性胆汁性肝硬変
自己免疫性肝炎
真性過眠症
ナルコレプシー変形性関節症
パニック障害パーソナリティー、気分障害
１型糖尿病
２型糖尿病
不育症
インスリン自己免疫症候群
スチーブンスジョンソン症候群
自閉症
多系統萎縮症
脳動脈瘤
緑内障
放射線被ばく肺がん
地域集団
HLA配列データ1
HLA配列データ2
HLA配列データ3
脾類上皮囊腫のエクソーム解析
四肢突発性筋痛症のエクソーム解析
永久歯萌出不全のエクソーム解析
家族性腎臓病のエクソーム解析
IgA腎症のエクソーム解析

件数
2 studies
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
1 study
2 studies
1 study
1 study
1 study
1 study
2 study
7 検体
10検体
1検体
2検体
2検体
2検体
4検体
52検体

概要
ゲノムワイドSNPデータ: 数千人規模
GWAS: 数千人規模
GWAS: 数千人規模
GWAS: 数千人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 千人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 千人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
GWAS: 数百人規模
HLA領域ホモ接合セルライン
完全胞状奇胎
HLA領域ホモ接合セルライン化前DNA
エクソーム解析に伴う変異データ(pool)
エクソーム解析に伴う変異データ(pool)
エクソーム解析に伴う変異データ(pool)
エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ （ゲノム支援）

31

慢性関節リウマチのエクソーム解析

59検体

エクソーム解析に伴う変異データ（ゲノム支援）

32

大腸癌のエクソーム解析

50検体

エクソーム解析に伴う変異データ（ゲノム支援）33

永久歯欠如のエクソーム解析

48検体

エクソーム解析に伴う変異データ（ゲノム支援）34

MODYのエクソーム解析

59検体

エクソーム解析に伴う変異データ（ゲノム支援）353637383940414243

脾類上皮囊腫のエクソーム解析
家族性腎臓病のエクソーム解析
コーデン病のエクソーム解析
間質性腎炎のエクソーム解析
ウォルフラム症候群のエクソーム解析
卵巣癌のエクソーム解析
日本人健常者
多系統萎縮症のエクソーム
日本人ゲノム全ゲノム配列

8検体
4検体
5検体
8検体
4検体
48検体
400検体
600検体
10検体

エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ
エクソーム解析に伴う変異データ （ゲノム支援）
全ゲノム配列共同研究の体制
1. 東京大学医学系研究科 （研究代表） 全体の取り纏めとPJの進行
・Human variation DBの拡張・新学術”HLA進化と疾病”、厚労科研”肝炎等克服対策事業“などで産出される変異情報の登録
・GWAS DBのデータの収集
・海外データベースとの連携の窓口
2. 東京大学附属病院
・新学術「パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明」、新学術「ゲノム支援」、厚労科研「神経系疾患の集中的な遺伝子解析及び原因究明に関する拠点研究」で産生する変異データの登録
3. 遺伝学研究所
・新学術「ゲノム支援」で産出された変異データのQCを行うとともに登録を行う
・新学術以外で産出された変異データの収集と整理・登録
・HLA ハプロタイプの配列決定およびDB登録
・GWAS メタ解析手法開発と適用
4. 日立製作所中央研究所
・ Human variation DBの拡張（主にオミックスデータ連携部分）
・ GWAS , NGS データの登録・文献からの変異-表現型情報の抽出と登録

将来展望• GWAS, NGSデータについて、Journal , 学会との連携の下、データのサブミッションを呼び掛け、日本人・アジア人の多型•変異情報の中心的な公共DBとして育てていきたい。
• 大量に産生される変異情報を整理・体系化し、日本人集団に特徴的な多型•変異と疾患、薬物応答、ウィルス耐性との関係を明らかにすることが、遺伝子変異による疾患の予後予測を含めた個別化医療の実現に必要である。