COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
Avis
5 décembre 2012
STABLON 12,5 mg, comprimé enrobé
B/30 (CIP : 34009 329 339-1 4)
B/100 (CIP : 34009 558 336-0 4)

Laboratoires SERVIER
DCI

tianeptine

Code ATC (année)

N06AX14 (Autres antidépresseurs)

Motif de l’examen

Réévaluation du Service Médical Rendu à la demande de la Commission
de la transparence
Renouvellement de l’inscription

Liste(s) concernée(s)B/30
Sécurité Sociale (CSS L.162-17)
Collectivités (CSP L.5123-2)
B/100
Collectivités (CSP L.5123-2)

Indication(s)concernée(s)« Episodes dépressifs majeurs (c’est-à-dire caractérisés). »HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2

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01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRESAMM (procédure
nationale)

06/02/1987

Conditions deprescription et dedélivrance / statut
particulier

Liste I.
Durée de prescription limitée à 28 jours.
Prescription en toutes lettres sur ordonnance sécurisée.
Chevauchement interdit sauf mention expresse du prescripteur portée surl’ordonnance.
Conservation d’une copie de l’ordonnance par le pharmacien pendant 3
ans.

Classement ATC

2012
N
N06
N06A
N06AX
N06AX14Système nerveux central
Psychoanaleptiques
Antidépresseurs
Autres Antidépresseurs
Tianeptine

02 CONTEXTE
La tianeptine est un antidépresseur dont le mécanisme d’action exact n’est pas connu. Il est
chimiquement proche des antidépresseurs tricycliques et de l’amineptine qui fut retirée dumarché en France en 1999 en raison de cas d’abus et de pharmacodépendance et de ses
effets indésirables hépatiques (atteintes cholestatiques) et cutanés (acné)1.
STABLON est commercialisé en France depuis 1989 dans le traitement des épisodes
dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).
En 2005, STABLON a fait l’objet d’une enquête d’addictovigilance qui avait conduit à l’ajout
d’une mise en garde sur le risque d’abus et de dépendance dans le RCP et la notice patient.
En avril 2011, la Commission nationale des stupéfiants et des psychotropes a observé une
persistance des cas d’abus et de pharmacodépendance à la tianeptine et demandé laréévaluation du rapport bénéfice/risque de ce produit.
Le 2 février 2012, la Commission nationale d’AMM a estimé que le rapport bénéfice/risquede la tianeptine restait favorable mais a renforcé les conditions de prescription et dedélivrance de ce produit. STABLON est soumis depuis le 3 septembre 2012 à une partie dela réglementation des stupéfiants (prescription sur ordonnance sécurisée, durée deprescription limitée à 28 jours).
En novembre 2011, au vu des nouvelles données de pharmacodépendance, la Commission
de la transparence a souhaité réévaluer le service médical rendu de STABLON.

03 INDICATION THERAPEUTIQUE« Episodes dépressifs majeurs (c’est-à-dire caractérisés). »1

Compte-rendu de la réunion de la commission nationale de pharmacovigilance du 24 janvier 2012.
www.ansm.sante.fr

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 22/20

04 POSOLOGIE« La posologie recommandée est de 1 comprimé dosé à 12,5 mg trois fois par jour, matin,
midi et soir, au début des principaux repas.
Chez l'alcoolique chronique, cirrhotique ou non, aucune modification posologique n'est
nécessaire.
Chez les sujets de plus de 70 ans et en cas d'insuffisance rénale, limiter la posologie à 2comprimés par jour. »05 BESOIN THERAPEUTIQUE
L’épisode dépressif majeur se caractérise par une humeur dépressive ou une perte d’intérêt
ou de plaisir pour presque toutes les activités. Le niveau d’altération fonctionnelle associée àl’épisode dépressif majeur est variable, mais il existe une souffrance et/ou une altération surle plan social ou professionnel, même en cas d’intensité légère. Les conséquences les plus
graves d’un épisode dépressif majeur sont la tentative de suicide et le suicide.
Les antidépresseurs constituent le traitement pharmacologique de référence des épisodes
dépressifs majeurs modérés à sévères.
Vingt-trois antidépresseurs sont actuellement commercialisés en France.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2

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06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS
06.1 Médicaments
Les comparateurs pertinents sont les autres antidépresseurs disponibles en France dans letraitement des épisodes dépressifs majeurs.
Tableau 1. Antidépresseurs indiqués dans les épisodes dépressifs majeursMême classe
Titulaire de l’AMM
pharmacothérapeutique ?
Spécialité
du princeps
Oui/NonInhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)SEROPRAM et
LUNDBECK
citalopram
Nongénériques
LUNDBECK
Non
escitalopram
SEROPLEXNon
PROZAC et
LILLY
fluoxétine
génériques
Non
FLOXIFRAL et
ABBOTT
fluvoxamine
génériques
Non
DEROXAT et
GLAXOSMITHKLINE
paroxétine
génériques,
DIVARIUS
Non
ZOLOFT et
PFIZER
sertraline
génériques
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)
LILLY
Non
duloxétine
CYMBALTA
Pierre FABRE
Nonmilnacipran
IXEL et génériques
Non
EFFEXOR et
génériques,
WYETH
venlafaxine
PHARMACEUTICALSEFFEXOR LP etgénériques
Imipraminiques
Non
ANAFRANIL et
DEFIANTE
clomipramine
FARMACEUTICA SA
génériques
EISAI
Non
amoxapine
DEFANYLTEOFARMA/ MERCKNonSHARP & DOHME
amitriptyline
ELAVIL, LAROXYL
DCINonmaprotiline
Nondosulépine
Non
doxépineNontrimipramine
Non
imipramine« Autres » antidépresseursNonagomélatineNonmiansérine
mirtazapine
IMAO sélectif A
moclobémideIMAO non sélectif
iproniazide

Non

LUDIOMILPROTHIADEMQUITAXONSURMONTILTOFRANILVALDOXAN
Génériques†d’ATHYMILNORSET et
génériques

SMR*

importantimportantimportantimportantimportantimportantimportantimportantimportantimportantimportantimportant

CHIBRETAMDIPHARMTEOFARMANEPALMSANOFI AVENTIS
AMDIPHARM

importantimportantimportantimportantimportant

SERVIER

important--important

SCHERING PLOUGH important

Non

MOCLAMINE

BIOCODEX

important

Non

MARSILID

ALKOPHARMA

important* dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs†arrêt de commercialisation d’ATHYMIL en 2011

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 24/20

07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT A L’INTERNATIONALSTABLON est commercialisé dans 15 pays de l’Union Européenne (France, Luxembourg,
Portugal, Bulgarie, Roumanie, Slovaquie, Pologne, Malte, Hongrie, Lituanie, Slovénie,République Tchèque, Autriche, Lettonie, Estonie) et dans 66 pays au total dans le Monde2.

08 RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONSSTABLON est inscrit sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux etagréés à l’usage des collectivités et divers services publics depuis le 16 avril 1988. Lesconclusions des avis rendus par la Commission de la transparence pour STABLON depuis
son inscription sont rappelées ci-dessous :Avis de la Commission de la Transparence du 15 mai 1991
Renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assuréssociaux : « Avis favorable au maintien de l’inscription dans toutes les indications de l’AMM ».

Avis de la Commission de la Transparence du 8 mars 1995
Renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assuréssociaux : « Avis favorable au maintien de l’inscription dans toutes les indications de l’AMM ».

Avis de la Commission de la Transparence du 25 mars 1998
Renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assuréssociaux : « Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des médicaments
remboursables aux assurés sociaux. »Avis de la Commission de la Transparence du 19 novembre 1999
Réévaluation du Service Médical Rendu :« Caractère habituel de gravité de l’affection traitée :L’affection concernée par cette spécialité se caractérise par une évolution vers un handicap
et/ou une dégradation marquée de la qualité de vie.
Efficacité/Sécurité d’emploi de la spécialité :Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement symptomatique.
L’efficacité de cette spécialité dans cette indication est moyenne.
Place dans la stratégie thérapeutique :Cette spécialité est un médicament de première intention.
Il existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses ou non médicamenteuses à cettespécialité.

2

Pays hors Union Européenne : Togo, Madagascar, Gabon, Côte d'Ivoire, Guatemala, Benin, Congo, Curaçao, Jamaica,
Costa Rica, Trinidad and Tobago, Bahrain, Honduras, Panama, Morocco, El Salvador, Qatar, Tunisia, India, Pakistan,Venezuela, Guinea, Dominican Republic, Belarus, Turkey, Kazakstan, Nicaragua, Kuweit, Mauritius, Argentina, Azerbaijan,
Myanmar, Vietnam, Thailand, Cuba, Croatia, Brasil, Indonesia, Korea (Republic of), Guyana, Cameroon, Senegal, Egypt,
Oman, Singapore, Malaysia, Yemen, Serbia, Hong Kong, Brunei Darussalam

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2

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Intérêt en termes de santé publique :Cette spécialité présente un intérêt en termes de santé publique compte tenu de lafréquence de l’affection à laquelle elle est destinée, de sa gravité et de son coût.
Conclusion de la Commission de la Transparence
Niveau de service médical rendu pour cette spécialité : important. »Avis de la Commission de la Transparence du 7 février 2001
Renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assuréssociaux : « L’affection concernée par cette spécialité se caractérise par une évolution vers un
handicap et / ou une dégradation marquée de la qualité de vie.
Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement symptomatique.
Le rapport efficacité / effets indésirables de cette spécialité est moyen.
Cette spécialité est un médicament de première intention.
Il existe des alternatives médicamenteuses ou non médicamenteuses à cette spécialité.
Le niveau de service médical rendu pour cette spécialité est important. »Avis de la Commission de la Transparence du 19 juillet 2006
Renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assuréssociaux :« Les données fournies par le laboratoire ne sont pas susceptibles de modifier le SMR par
rapport à celui mentionné dans le précédent avis de la Commission de la Transparence.
Les données acquises de la science sur les pathologies concernées et ses modalités deprise en charge ont été prises en compte. Elles ne sont pas susceptibles de modifier le SMR
par rapport à celui mentionné dans le précédent avis de la Commission de la Transparence.
Le SMR de cette spécialité reste important dans cette indication.
Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux
assurés sociaux dans l’indication et posologie de l’AMM. »HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2

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09 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
09.1 Efficacité
Aucune nouvelle étude d’efficacité n’a été déposée auprès de la Commission de latransparence depuis le renouvellement d’inscription en 2006.
Sont rappelées ici les données disponibles concernant l’efficacité de la tianeptine dans letraitement des épisodes dépressifs majeurs.
Les références des études sont fournies en annexe.

9.1.1 Etudes versus placeboa) Efficacité à court terme
L’efficacité à court terme de la tianeptine par rapport au placebo a été évaluée dans troisétudes randomisées double-aveugle :- l’étude de Cassano et al. (1996) (187 patients) a comparé la tianeptine à posologies
flexibles 25-50 mg/j au placebo chez des patients âgés de 18 à 60 ans ayant un épisodedépressif majeur (isolé ou récurrent) ou un trouble bipolaire avec épisode dépressif(critères du DSM-III-R) et un score MADRS à l’inclusion ≥ 253. L’étude comportaitégalement un groupe traité par imipramine 100-200 mg/j. La tianeptine a été supérieure
au placebo sur la diminution des symptômes dépressifs sur l’échelle MADRS à 6semaines (score final MADRS de 17,3±1,6 pour la tianeptine versus 22,3±1,5 pour leplacebo, p = 0,012). Le pourcentage de patients répondeurs (diminution du score MADRS≥ 50 %) était plus élevé dans le groupe tianeptine que dans le groupe placebo (56 % pourla tianeptine versus 32 % pour le placebo, p = 0,030). Il n’a pas été observé de différence
statistique d’efficacité entre la tianeptine et l’imipramine ;- l’étude de Costa E Silva et al. (1997) (126 patients) a comparé la tianeptine à posologies
flexibles 25-50 mg/j au placebo chez des patients âgés de 18 à 60 ans ayant un épisodedépressif majeur (isolé ou récurrent) ou un trouble bipolaire avec épisode dépressif(critères du DSM-III-R) et un score MADRS à l’inclusion ≥ 25. La tianeptine a été
supérieure au placebo sur le score MADRS à 6 semaines (score final de 16,3±11,5versus 22,0±13,8, p = 0,007). Il n’a pas observé de différence entre la tianeptine et leplacebo sur le pourcentage de répondeurs (58 % versus 41%, p = 0,086) ;- l’étude de Montgomery (1997) [non publiée] (244 patients) a comparé la tianeptine aux
posologies de 37,5 et 75 mg/j au placebo chez des patients âgés de 18 à 65 ans ayant unépisode dépressif majeur (isolé ou récurrent) (critères du DSM-III-R) et un score MADRS
à l’inclusion ≥ 24. Cette étude n’a pas montré de différence d’efficacité entre les deuxgroupes actifs et le placebo sur le score MADRS et le pourcentage de répondeurs.
b) Efficacité sur la prévention des récidives dépressives
L’étude de Dalery et al. (1997 & 2001) a comparé l’efficacité de la tianeptine 37,5 mg/j auplacebo sur la prévention des rechutes (au cours des 6 premiers mois de traitement) et desrécidives dépressives (après 6 mois) chez des patients répondeurs à un traitement par
tianeptine.
268 patients hospitalisés et ambulatoires souffrant d’un épisode dépressif majeur récurrent(score de Hamilton Depression Rating Scale [HDRS] à 21 items ≥ 17 et au moins un épisodedépressif au cours des 5 dernières années) ont reçu de la tianeptine pendant 6 semaines.
Après 6 semaines, 185 patients répondeurs ont été inclus dans la phase randomisée double
aveugle de l’étude pour recevoir de la tianeptine 37,5 mg/jour (n = 111) ou un placebo (n =74).
A 18 mois, le pourcentage de rechute et de récidive (score d’impression clinique globale
3L’échelle MADRS (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale) permet d’évaluer l’intensité de la symptomatologie
dépressive ; 10 items côtés de 0 à 6 (score maximal = 60).

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2

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[CGI] ≥ 4 et/ou HDRS ≥ 15) a été moins fréquent dans le groupe tianeptine que dans legroupe placebo (p = 0,002) : 18 rechutes ou récidives dans le groupe tianeptine (16 %)versus 27 dans le groupe placebo (36%).

9.1.2 Etudes versus comparateur actifa) Etudes versus inhibiteurs de la recapture à la sérotonine (ISRS)
Au total, 8 études randomisées double-aveugle ont comparé l’efficacité de la tianeptine à un
ISRS : fluoxétine (3 études : Alby et al. 1993a ; Lôo et al. 1999 & 2001 ; Novotny & Faltus
2002), paroxétine (3 études : Lépine et al. 2001b ; Waintraub et al. 2002 ; Nickel et al. 2003),
sertraline (2 études : Szadoczky & Füredy 2002 ; Kasper 2003 [non publiée]). Selon lesétudes, les patients inclus avaient un diagnostic d’épisode dépressif majeur ou de dysthymie,
un épisode dépressif d’un trouble bipolaire et dans une étude un épisode dépressif majeur
associé à un trouble anxieux généralisé (les critères diagnostiques étaient ceux du DSM-IIIR, ICD-10 ou du DSM-IV). La durée de suivi des études était comprise entre 6 semaines et 3
mois. Dans 7 études, les critères principaux d’efficacité étaient les symptômes dépressifs surl’échelle de dépression de Hamilton ou l’échelle MADRS. Dans l’étude de Nickel et al.
(2003), l’analyse principale visait à comparer les effets neurobiologiques de la tianeptine à laparoxétine, l’efficacité clinique était un critère secondaire.
Ces études n’ont pas montré de différence d’efficacité entre la tianeptine et les ISRS
comparés.
Aucune de ces études ne comportait de groupe placebo permettant de tester leur validité
interne.
Méta-analyse de Kasper et al. (2002)
Une méta-analyse de 5 de ces études (1 348 patients) a été réalisée4. La tianeptine 37,5
mg/jour a été comparée à la fluoxétine (2 études), la paroxétine (2 études) et la sertraline.
Les critères d’évaluation ont été les scores totaux sur l’échelle MADRS, les scores des items
1, 2 et 3 de l’échelle d’impression clinique globale et le pourcentage de patients répondeurs(diminution du score MADRS ≥ 50 %) à 6 semaines.
Il n’a pas été observé de différence d’efficacité entre la tianeptine et les ISRS comparés surles scores MADRS, le pourcentage de répondeurs et l’impression clinique après 6 semainesde traitement.
b) Etudes versus antidépresseurs tricycliques
Six études randomisées double aveugle ont comparé l’efficacité de la tianeptine à un
antidépresseur tricyclique : imipramine (2 études : Cassano et al. 1996 ; Ostaptzeff 1981),
amitriptyline (4 études : Invernizzi et al. 1994 ; Guelfi 1996 [non publiée] ; Guelfi et al. 1989 ;Lôo et al. 1988 dans une population en sevrage alcoolique). Selon les études, les patients
inclus avaient un épisode dépressif majeur, un épisode dépressif d’un trouble bipolaire ou un
touble anxio-depressif. La durée de suivi des études était de 8 semaines au maximum.
Dans 5 études, il n’a pas été observé de différence d’efficacité entre la tianeptine et lecomparateur tricyclique. Dans l’étude de Guelfi 1996 [non publiée] réalisée chez 288 patients
avec des troubles anxio-dépressifs et un score MADRS ≥ 20, l’amitriptyline a été plus
efficace que la tianeptine (score MADRS finaux : 11,6±6,4 pour amitriptyline versus
14,2±11,1 pour tianeptine, p = 0,024).
A l’exception de l’étude de Cassano et al. 1996, aucune de ces études ne comportait degroupe placebo.

4L’étude Alby et al. 1981 a été exclue du fait de la trop grande hétérogénéité de la population incluant des patients
dysthymiques et les études Kasper et al. 2003 et Nickel et al. 2003 n’étaient pas disponibles au moment de la méta-analyse.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 28/20c) Etudes versus d’autres antidépresseurs
Deux études ont comparé la tianeptine à la miansérine :- une étude réalisée chez 315 personnes âgées (70 ans ou plus) souffrant d’un épisodedépressif majeur selon les critères DSM-III-R (cette étude est présentée dans leparagraphe suivant) (Brion et al. 1996) ;- une étude réalisée chez 152 patients souffrant de trouble de l’adaptation (Ansseau et al.
1996).
Une étude a comparé la tianeptine à la maprotiline chez 83 femmes en préménopause ou
ménopausée souffrant de symptômes anxio-dépressifs (Chaby et al. 1993), une étude a
comparé la tianeptine à la viloxazine chez 40 patients atteints d’une maladie de Parkinson ou
d’une pathologie neurovasculaire (Buge 1981 [non publiée]) et une étude a comparé latianeptine à la nomifensine chez 40 patients souffrant de dépression (Weiss et al. 1981).

9.1.3 Etudes dans des populations spécifiquesa) Population âgéeL’efficacité de la tianeptine chez la personne âgée a été évaluée dans quatre études :- une étude versus miansérine chez 315 patients âgés de 70 ans ou plus avec undiagnostic de d’épisode dépressif majeur selon les critères DSM-III-R (Brion et al. 1996) ;- deux études non comparatives ayant évalué l’effet de la tianeptine à moyen terme (uneétude à 3 mois et une étude à 1 an) chez des personnes âgées ayant un diagnostic dedépression ou de dysthymie (Saiz-Ruiz et al. 1998, Chapuy et al. 1991) ;- une étude ayant comparé la tianeptine à la viloxazine (AMM abrogée) sur le traitement
de symptômes dépressifs chez 40 patients de 41 à 78 ans atteints d’une maladie deParkinson ou d’une pathologie neurovasculaire (Buge study 1981 [non publiée]).
Tianeptine versus miansérine dans une population âgée souffrant de dépression ou dedysthymie (Brion et al. 1996)
La tianeptine a été comparée à la miansérine dans une étude randomisée double aveugle de6 mois chez 315 patients âgés de 70 ans ou plus (moyenne d’âge 78,5 ans) avec undiagnostic d’épisode dépressif majeur selon les critères DSM-III-R avec un score MADRS ≥24 et un score HARS ≥ 18.
Les patients ont été randomisés dans trois groupes : tianeptine 25 mg/j, tianeptine 37,5 mg/jou miansérine 30 mg/j. Les principaux critères d’efficacité étaient le score final de
symptômes sur l’échelle MADRS (critère principal), le score su l’échelle d’anxiété deHamilton, la qualité de vie et l’impression clinique cotée par les patients et les investigateurs.
Il n’a pas été observé de différence d’efficacité entre les trois groupes. Les scores finaux
MADRS étaient de 13,9 dans le groupe tianeptine 25 mg, 12,7 dans le groupe tianeptine
37,5 mg, et 14,3 dans le groupe miansérine. Le taux d’amélioration sur l’échelle MADRSétait de 53 % dans le groupe tianeptine 25 mg, 56 % dans le groupe tianeptine 37,5 mg et
50% dans le groupe miansérine.
b) Population souffrant d’alcoolisme ou de toxicomanie
L’efficacité de la tianeptine dans une population souffrant de trouble dépressif après unsevrage alcoolique a été évaluée principalement dans trois études :- une étude randomisée double aveugle versus amitriptyline chez 129 patients souffrant detroubles dépressifs consécutifs à un sevrage à l’alcool (Lôo et al. 1988) ;- une étude randomisée double aveugle versus ATRIUM (phénobarbital / fébarbamate /difébarbamate - AMM suspendue) chez 37 patients souffrant de troubles dépressifs
consécutifs à un sevrage à l’alcool (Grivois et al. 1981) ;- une étude non comparative ayant évalué à un an l’effet de la tianeptine chez 130 patientssouffrant de troubles dépressifs consécutifs à un sevrage alcoolique (Malka et al. 1992).
L’efficacité de la tianeptine a par ailleurs été évaluée dans une étude non comparative chez
30 patients en sevrage aux opiacés (Lôo et al. 1987).
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2

9/20

Tianeptine versus amitriptyline chez des patients souffrant de troubles dépressifs consécutifs
à un sevrage à l’alcool (Lôo et al. 1988)
La tianeptine a été comparée à l’amitriptyline dans une étude randomisée double aveuglechez 129 patients souffrant d’un épisode dépressif majeur ou de troubles dysthymiques(critères DSM-III) consécutifs à un sevrage à l’alcool. Les patients étaient inclus après 2 à 5semaines de sevrage alcoolique. Ils recevaient de la tianeptine 37,5 mg/j (n = 64) ou del’amitriptyline (n = 65) pendant 4 ou 8 semaines. A 4 semaines, il n’a pas été observé dedifférence entre la tianeptine et l’amitriptyline sur la diminution des scores de dépression surl’échelle MADRS (57 % versus 52 %), le pourcentage de répondeurs (78 % versus 64 %) etla diminution des scores d’anxiété sur l’échelle d’Hamilton (50 % versus 48 %).

09.2 Tolérance/Effets indésirables
9.2.1 Effets indésirables cités dans le RCP en date du 05/11/2012
Le RCP mentionne les effets indésirables suivants sans estimation de fréquence :« Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie, hyponatrémie.
Affections psychiatriques
Cauchemars, confusions, hallucinations.
Abus, dépendance, en particulier chez les sujets de moins de 50 ans ayant desantécédents de pharmacodépendance ou de dépendance à l’alcool.
Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant letraitement par STABLON ou peu après son arrêt (…).
Affections du système nerveux
Insomnie, somnolence, vertiges, céphalées, lipothymie, tremblements, symptômes
extrapyramidaux, mouvements involontaires.
Affections cardiaques
Tachycardie, extrasystoles, précordialgies.
Affections vasculaires
Bouffées de chaleur.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesGêne respiratoire.
Affections gastro-intestinales
Gastralgies, douleurs abdominales, bouche sèche, nausées, vomissements,
constipation, flatulences.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Eruption maculo-papuleuse ou érythémateuse, prurit, urticaire, acné, réactions
bulleuses exceptionnelles.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgies, lombalgies.
Affections hépato-biliaires
Augmentation des enzymes hépatiques, hépatites pouvant être exceptionnellement
sévères.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Asthénie, boule dans la gorge. »HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 210/20

9.2.2 Réévaluation par la Commission nationale de pharmacovigilance
En janvier 2012, la Commission nationale de pharmacovigilance (CNPV) a réévalué le profil
de tolérance de la tianeptine1.
Sur la base des notifications spontanées recueillies en France depuis la commercialisation
entre 1989 et septembre 2011, 426 cas graves et 501 cas non graves ont été notifiés.
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient hépatobiliaires(augmentation des transaminases, hépatites), neurologiques (convulsions, somnolence,
tremblements, mouvements involontaires, symptômes extrapyramidaux), psychiatriques(confusion, hallucinations), cutanés (érythème, éruptions bulleuses), hématologiques(thrombopénie, agranulocytose), cardiaques (hypotension, tachycardie) et métaboliques(hyponatrémies).
La conclusion de la CNPV a été la suivante :« Les effets indésirables rapportés avec la tianeptine depuis le début de sa
commercialisation sont peu fréquents et d’une gravité relative, à mettre en perspective
avec un volume des ventes et des prescriptions important, le recul par rapport à la mise
sur le marché et le profil de sécurité très défavorable de l’amineptine qui a été retirée dumarché. Certains membres de la CNPV ont souligné que la tianeptine, très prescrite chezle sujet âgé, semble être plutôt bien tolérée dans cette population au vu des données dela notification spontanée et de l’expérience clinique au regard des autres antidépresseurs.
Par ailleurs la Commission nationale a pris note de l’avis du groupe de travail en charge
de la psychiatrie, qui a évalué l’efficacité de la tianeptine comme « modeste » sur la basedes études disponibles.
La CNPV a considéré à la majorité que les données de pharmacovigilance, en dehors descas avérés d’abus et de pharmacodépendance, ne justifiaient pas, à elles-seules, uneréévaluation du bénéfice risque de la tianeptine (22 contre, 3 abstentions, 4 pour).
Cependant, elle a considéré à l’unanimité que la décision de la Commission nationale desstupéfiants et des psychotropes de voter pour une réévaluation du bénéfice risque de latianeptine, sur la base des données d’abus et de pharmacodépendance, était justifiée.
Elle a donc souhaité appuyer cette démarche. »Ce bilan de pharmacovigilance a par ailleurs mis en évidence ou confirmé plusieurs effets
indésirables absents du RCP des spécialités à base de tianeptine.
Suite à cette évaluation, les effets indésirables suivants ont été ajoutés au RCP (modification
d’AMM du 20/08/2012) :- « augmentation des enzymes hépatiques, hépatites pouvant être exceptionnellement
sévères »- « symptômes extrapyramidaux et mouvements involontaires »- « confusion, hallucinations »- « hyponatrémie »- « réactions bulleuses, exceptionnelles »HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 211/20

9.2.3 Abus et dépendance
9.2.3.1 Mesures mises en placed’addictovigilance de 2005

parl’Afssaps

suite

à

l’enquête

En 2005, STABLON a fait l’objet d’une enquête d’addictovigilance qui avait permis d’estimer
la fréquence des cas d’abus et de pharmacodépendance entre 1 et 3 pour 1 000 patients
traités. Cette enquête avait conduit à la mise en place de plusieurs mesures :- l’ajout dans le RCP de STABLON en janvier 2007 de la mise en garde suivante « en cas
d’antécédents de pharmacodépendance ou de dépendance à l’alcool, les malades
doivent être surveillés tout particulièrement pour éviter l’augmentation de la posologie »et l’ajout à la liste des effets indésirables de la mention suivante « abus, dépendances,en particulier chez les sujets de moins de 50 ans ayant des antécédents depharmacodépendance ou de dépendance à l’alcool » ;- l’envoi d’un courrier en mai 2007 informant les professionnels de santé (prescripteurs etpharmaciens) des modifications intervenues dans le RCP de STABLON ;- la réalisation de deux études complémentaires :• une étude préclinique évaluant chez le rat une sensibilisation croisée entre latianeptine et des produits addictifs, tels que les benzodiazépines, lespsychostimulants et les antagonistes du glutamate ;• une étude de pharmacodynamie clinique évaluant, chez des volontaires sains,l’existence d’un effet psychostimulant d’une dose supra-thérapeutique de tianeptine
par rapport au méthylphénidate et au placebo.
Les résultats de ces deux études ont été présentés à la Commission nationale desstupéfiants et psychotropes du 21 avril 2011 (cf. paragraphe suivant).

9.2.3.2 Réévaluation par la Commission nationale des stupéfiants et despsychotropes
En janvier 2011, le laboratoire Servier a informé l’Afssaps du retrait de l’AMM de STABLON
en Géorgie et de l’inscription de la tianeptine sur la liste des psychotropes en Russie,
Ukraine, et Arménie en raison de son usage détourné par des toxicomanes (injections
intraveineuses). Dans ce contexte, il a été décidé d’effectuer une actualisation de l’enquête
sur le potentiel d’abus et de pharmacodépendance de la tianeptine. Les résultats ont été
présentés à la Commission nationale des stupéfiants et des psychotropes le 21 avril 20115.
La Commission nationale des stupéfiants et des psychotropes a examiné les données
suivantes :- les données actualisées sur le potentiel d’abus et de dépendance de la tianeptine
analysées par le CEIP de Nancy ;- une présentation par le laboratoire Servier des résultats des études pharmacologiques
demandées par l’Afssaps et d’une revue de la littérature sur les effets
pharmacodynamiques de la tianeptine ;- une analyse des caractéristiques des patients traités par tianeptine entre 2006 et 2010 à
partir des données de l’échantillon généraliste des bénéficiaires.

5Compte-rendu de la réunion de la commission nationale des stupéfiants et psychotropes du 21 avril 2011.
www.ansm.sante.fr

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a) Actualisation de l’enquête sur le potentiel d’abus et de dépendance de la tianeptine
pour la période 2006-2010
L’évaluation du potentiel d’abus et de dépendance sur la période 2006-2010 a reposé enparticulier sur les données suivantes :- les cas d’abus et de pharmacodépendance signalés entre 2006 et 2010 aux CEIP, aux
CRPV et au laboratoire Servier ;- les résultats des enquêtes nationales de pharmacodépendance : OSIAP, OPPIDUM,OPEMA ;- les résultats d’une étude réalisée à partir des bases de données de l’Assurance maladie
de la région Provence-Alpes-Côte-d’Azur et Corse6 ;- les cas publiés dans la littérature.
La conclusion de la Commission nationale des stupéfiants et des psychotropes a été lasuivante :« Les chiffres de vente du STABLON sont en diminution (-10% entre 2006 et 2009).
L’actualisation des données confirme l’existence de cas d’abus avec 45 cas d’abus signalés
sur la période 2006-2010. Le nombre des cas d’abus signalés est moins important en 2009et 2010 mais 6 observations ont déjà été signalées pour le 1er trimestre 2011.
Les sujets qui surconsomment STABLON sont âgés majoritairement de moins de 50 ans. Legroupe de patients qui surconsomment est composé de 61,4% de femmes. Parmi les 45 cas
signalés, 30 sujets ont des antécédents d’abus et/ou d’autres abus concomitants à celui dela tianeptine.
Malgré la modification du RCP en 2007, le profil des sujets qui surconsomment la tianeptine
est semblable à celui décrit dans la précédente enquête.
La revue de la littérature rapporte 3 cas d’abus publiés, tous en Turquie.
Ainsi, l’actualisation des données permet-elle de confirmer le risque avéré d’une utilisation
abusive du STABLON ».
b) Résultats des études pharmacologiques demandées par l’Afssaps et d’une revue dela littérature sur les effets pharmacodynamiques de la tianeptine
Le laboratoire Servier a présenté les résultats des deux études demandées par l’Afssaps en
2007 :- une étude de discrimination réalisée sur 8 rats visant à rechercher une sensibilisation
croisée entre la tianeptine et des doses croissantes de quatre substances connues pourleur potentiel addictifs (la cocaïne, le diazépam, la phencyclidine et la d-amphétamine) ;- une étude de pharmacodynamie clinique ayant évalué chez 18 volontaires sains
l’existence d’un effet psychostimulant d’une dose suprathérapeutique de tianeptine (75mg) par rapport au méthylphénidate et au placebo.
Ces données ont été analysées par le CEIP de Nancy dont la conclusion a été la suivante« ces 2 études n’apportent pas de preuve formelle d’un effet psychostimulant de la tianeptine
en comparaison de la cocaïne, de la d-amphétamine et du méthylphénidate mais elles
donnent des arguments pour des effets de la tianeptine proches d’effets psychostimulants.
Ainsi, concernant l’étude préclinique, on retrouve un certain nombre de rats, certes
insuffisant, qui généralisent pour la cocaïne et la d-amphétamine. Dans l’étude clinique, leseffets de la tianeptine sont intermédiaires entre ceux du méthylphénidate et ceux duplacebo. »6

Rouby F. et al. Assessment of abuse of tianeptine from a reimbursement database using 'doctor-shopping' as an indicator.
Fundam Clin Pharmacol. 2012;26:286-94.

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c) Caractéristiques des patients traités par tianeptine entre 2006 et 2010 à partir desdonnées de l’échantillon généraliste des bénéficiaires (EGB)
Dans l’EGB7, 9 556 patients ont bénéficié d’au moins un remboursement de STABLON entre
2006 et 2010. Il a été observé une diminution du nombre de patients traités par tianeptine
entre 2006 et 2010 (-52 % chez les femmes et -42 % chez les hommes).
L’âge médian des patients est de 57 ans. Il s’agit en majorité de femmes (69 %).
Le temps médian d’exposition à la tianeptine est de 8,3 mois.
Les médecins généralistes sont les principaux prescripteurs de tianeptine (86 % desprescripteurs exerçant en mode libéral). Les psychiatres et les neurologues représentent 2 %des prescripteurs.
Une forte proportion de patients (51%) n’a bénéficié que d’un seul remboursement detianeptine pendant la période d’étude.
Les patients ayant eu au moins 12 remboursements sur une année (utilisateurs « réguliers »)représentent 41 % des sujets de la cohorte étudiée. Parmi ces patients, 8 % ont une
posologie moyenne estimée supérieure à 50 mg par jour (plus de 4 comprimés par jour) et
2,4 % ont une posologie journalière estimée supérieure à 75 mg par jour (plus de 6
comprimés par jour).
Chez les 4 877 patients n’ayant bénéficié que d’un seul remboursement de STABLON, 95 %avaient reçu précédemment un remboursement pour un antidépresseur autre que tianeptine.
L’ensemble des 4 877 patients a ensuite reçu une prescription pour un autre antidépresseur
que la tianeptine.
Parmi la population d’utilisateurs « réguliers », un groupe représentant 1/1 000ème despatients traités a été considéré comme déviant par rapport à l’utilisation de tianeptine. Il
s’agissait de sujets jeunes (40,3 ans), avec une dose journalière estimée de tianeptine trèsélevée (540 mg), un temps de traitement court (1 mois) et un nomadisme médical etpharmaceutique important (3 médecins et 3 pharmacies différents pour une durée moyennede 1 mois).
d) Conclusion de la Commission nationale des stupéfiants et des psychotropes
L’actualisation des données sur le potentiel d’abus et de dépendance de la tianeptine a
conduit la Commission nationale des stupéfiants et des psychotropes à se prononcer en
faveur des recommandations suivantes5 :- réévaluation du rapport bénéfice/risque de la tianeptine au regard des nouvelles données
concernant le risque de pharmacodépendance ;- sensibilisation de l’Assurance maladie pour qu’elle mette en œuvre des mesures desurveillance adéquates concernant le STABLON ;- interrogation des Etats Membres de l’Union européenne afin de faire un état des lieux surla consommation du STABLON et des cas d’abus et de dépendance en Europe.

9.2.4 Réévaluation du rapport bénéfice/risque des spécialités à base detianeptine par la Commission d’AMM
Le 2 février 2012, la Commission d’AMM a considéré que les résultats des études cliniques
fournies par le laboratoire ne permettaient pas de remettre en cause l'efficacité de latianeptine et a estimé que le rapport bénéfice/risque de STABLON restait favorable sousréserve du renforcement et de la sécurisation des conditions de prescription et de délivrance
du STABLON8.

7L’EGB est un échantillon représentatif de l’ensemble des assurés sociaux français au 1/97ème. Il contient des informations
anonymes sur les caractéristiques démographiques des bénéficiaires, les prestations remboursées et les ALD depuis 2003.
L’extrapolation des données de l’EGB à la population française a été effectuée en calculant un coefficient d’extrapolation. Ce
coefficient d’extrapolation a été obtenu à partir du nombre de bénéficiaires présents dans l’EGB au 01/01/2011 (n = 594 370)
rapporté à la population française au 01/01/2011 (n = 65 001 181). Le coefficient d’extrapolation obtenu est de 1/109,36.

8

www.ansm.fr

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14/20

STABLON est soumis depuis le 3 septembre 2012 à une partie des conditions deprescription et de délivrance des stupéfiants :- Liste I ;- Durée de prescription limitée à 28 jours ;- Prescription en toutes lettres sur ordonnance sécurisée ;- Chevauchement interdit sauf mention expresse du prescripteur portée sur l’ordonnance ;- Conservation d’une copie de l’ordonnance pendant 3 ans par le pharmacien.
Un courrier d’information sur ces modifications de prescription et de délivrance a été adressé
aux médecins prescripteurs et aux pharmaciens le 24 juillet 2012.
L’impact de cette mesure sera évalué un an après sa mise en œuvre (septembre 2013).
La Commission d’AMM a également demandé au laboratoire la réalisation d’une étude
clinique chez la personne âgée.

09.3 Données d’utilisation
Selon les données de l’EGB extrapolées à la population française7, le nombre de sujets
ayant eu au moins une dispensation de tianeptine en 2011 est estimé à 311 352 (IC 95 %299 942 à 322 762).
L’âge médian des patients était de 66 ans (minimum : 3 ans ; maximum : 105 ans).
La répartition des patients par catégorie d’âge est présentée dans le tableau 1.
Tableau 1 : Répartition des patients par catégorie d’âgeAge (ans)

Total (%)< 40

327 (11,5)[40-60[782 (27,5)[60-80[867 (30,4)>=80

871 (30,6)

Total

2 847 (100,0)

L’analyse par l’ANSM des caractéristiques des patients traités par tianeptine entre 2006 et2010 à partir de l’EGB est présentée paragraphe 9.2.3.

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09.4 Résumé & discussion
L’efficacité de la tianeptine par rapport au placebo a été évaluée pendant 6 semaines danstrois études :- la tianeptine a été supérieure au placebo sur les scores MADRS et le pourcentage derépondeurs dans l’étude de Cassano et al. 1996 ;- la tianeptine a été supérieure au placebo sur les scores MADRS mais il n’a pas été
observé de différence sur le taux de répondeurs dans l’étude de Costa E Silva et al.
1997 ;- la tianeptine aux doses de 37,5 mg et 75 mg n’a pas été différente du placebo dansl’étude de Montgomery 1997.
Une étude chez des patients répondeurs à la tianeptine a montré une supériorité de latianeptine par rapport au placebo sur la diminution des rechutes et des récidives dépressives
à 18 mois.
Les 18 études ayant comparé la tianeptine à d’autres antidépresseurs (tricycliques, ISRS,
miansérine) n’ont pas montré de différence d’efficacité entre la tianeptine et ces
antidépresseurs. Cependant, à l’exception d’une étude (Cassano et al. 1996), ces études necomportaient pas de bras placebo permettant de tester leur validité interne.
Chez la personne âgée, les données d’efficacité reposent principalement sur une étude qui
n’a pas montré de différence d’efficacité entre la tianeptine et la miansérine chez despersonnes âgées de 70 ans ou plus. Une étude chez des patients souffrant de troubles
dépressifs après un sevrage alcoolique n’a pas montré de différence d’efficacité entre latianeptine et l’amitriptyline.
Depuis la commercialisation de STABLON en 1989, les effets indésirables graves les plus
fréquemment rapportés dans le cadre des notifications spontanées ont été des effets
hépatobiliaires (augmentation des transaminases, hépatites), neurologiques (convulsions,somnolence, tremblements, mouvements involontaires, symptômes extrapyramidaux),
psychiatriques (confusion, hallucinations), cutanés (érythème, éruptions bulleuses),hématologiques (thrombopénie, agranulocytose), cardiaques (hypotension, tachycardie) etmétaboliques (hyponatrémie). La réévaluation des données de pharmacovigilance de latianeptine en 2012 a conduit à l’ajout de plusieurs effets indésirables au RCP :hyponatrémie, augmentation des enzymes hépatiques, hépatite pouvant êtreexceptionnellement sévère, symptômes extrapyramidaux et mouvements involontaires,
confusion, hallucinations et réactions bulleuses exceptionnelles.
La tianeptine est associée à un risque d’abus et de pharmacodépendance estimé par laCommission nationale des stupéfiants et des psychotropes à 1 cas pour 1 000 patients
traités. D’après une analyse des données de remboursement dans l’EGB 2006-2010, 8 %des utilisateurs réguliers (patients ayant eu au moins 12 remboursements de STABLON sur
une année) ont eu une posologie moyenne estimée supérieure à 50 mg par jour et 2,4 %une posologie journalière estimée supérieure à 75 mg par jour (la dose recommandée est de
3 comprimés par jour correspondant à 37,5 mg). En 2011, compte-tenu des données depharmacodépendance, la Commission nationale des stupéfiants et des psychotropes ademandé la réévaluation du rapport bénéfice/risque de la tianeptine.
En février 2012, la Commission nationale d’AMM a conclu que le rapport bénéfice/risque dela tianeptine restait favorable mais a renforcé les conditions de prescription et de délivrance
de STABLON. STABLON est soumis depuis le 3 septembre 2012 à une partie de laréglementation des stupéfiants (prescription sur ordonnance sécurisée, durée de prescription
limitée à 28 jours).
L’impact de cette mesure sera évalué un an après sa mise en œuvre (septembre 2013).
La Commission nationale d’AMM a également demandé au laboratoire la réalisation d’uneétude clinique chez la personne âgée.

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16/20

010

PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

Les antidépresseurs constituent le traitement pharmacologique de référence des épisodes
dépressifs majeurs modérés à sévères. Le diagnostic d’épisode dépressif majeur doit êtreétabli selon les critères des classifications internationales (DSM-IV, ICD-10). L’appréciation
de l’intensité des symptômes est définie en fonction de l’évaluation du nombre, de l’intensitéet du retentissement des symptômes dépressifs.
Les antidépresseurs ne sont pas recommandés en cas d’épisode dépressif caractérisé
d’intensité légère ou de symptômes dépressifs ne correspondant pas aux épisodes
dépressifs majeurs (symptômes isolés ou en nombre insuffisant pour remplir les critères
DSM ou durée des symptômes dépressifs inférieure à 15 jours).
Selon les recommandations de l’ANSM (ex-Afssaps) de 20069, en ambulatoire, sauf cas
particulier, il est recommandé en première intention de prescrire en raison de leur meilleuretolérance, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur de larecapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou un antidépresseur de la classedes "autres antidépresseurs" (classe à laquelle appartient la tianeptine). La prescription d’unimipraminique ou d’un IMAO se fera en deuxième ou troisième intention.
Le traitement antidépresseur ne doit pas s’envisager indépendamment d’une prise en charge
globale et doit être associé à une psychothérapie.
Chez la personne âgée, les pathologies somatiques associées et leurs traitements, ainsi que
les risques d’interactions médicamenteuses sont particulièrement à prendre en compte.
En cas de prescription de la tianeptine, il convient de particulièrement surveiller les patients
quant au risque d’abus et de dépendance. L’intérêt de cette prescription doit êtrerigoureusement évalué chez les sujets ayant des antécédents de pharmacodépendance ou
de dépendance à l’alcool compte-tenu du risque accru d’abus ou de dépendance chez ces
patients.

9

Bon usage des médicaments antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs et des troubles anxieux de l’adulte.
Afssaps, octobre 2006.

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011

CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission
estime :011.1

Réévaluation du Service Médical Rendu

L’épisode dépressif majeur se caractérise par une humeur dépressive ou une perte d’intérêt
ou de plaisir pour presque toutes les activités. Le niveau d’altération fonctionnelle associée àl’épisode dépressif majeur est variable, mais il existe une souffrance et/ou une altération surle plan social ou professionnel, même en cas d’intensité légère. Les conséquences les plus
graves d’un épisode dépressif majeur sont la tentative de suicide et le suicide.
La tianeptine est un traitement à visée symptomatique de l’épisode dépressif majeur.
Le rapport efficacité/effets indésirables de la tianeptine est moyen.
La tianeptine est un médicament de première intention.
Les alternatives thérapeutiques sont les autres antidépresseurs indiqués dans le traitementdes épisodes dépressifs majeurs.
Intérêt de santé publique :Les épisodes dépressifs majeurs représentent un fardeau majeur en termes de santépublique.
L’amélioration de leur prise en charge constitue un besoin de santé publique.
Cependant, au vu des données disponibles, compte-tenu des alternatives
thérapeutiques existantes et des problèmes de pharmacodépendance identifiés, laspécialité STABLON ne présente pas d’intérêt de santé publique.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu
par STABLON reste important dans les épisodes dépressifs majeurs (c’est-à-direcaractérisés).
La Commission donne un avis favorable au maintien de l’inscription sur la liste desspécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées
à l’usage des collectivités dans l’indication « épisodes dépressifs majeurs (c’est-àdire caractérisés) » et aux posologies de l’AMM.
 Taux de remboursement proposé : 65 %012

RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

 Conditionnements
Le conditionnement en boîtes de 30 comprimés n’est pas adapté aux conditions dedélivrance de STABLON qui doit être délivré tel qu’un stupéfiant et est soumis à une duréede prescription n’excédant pas 28 jours.
 Autres demandes
La Commission de la transparence souhaite être informée des résultats de l’étude cliniquechez la personne âgée réalisée à la demande de l’ANSM (rapport clinique attendu pouroctobre 2016).

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Annexe
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