［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS，49（4），207 〜 214（2018）］

総 説

核酸医薬品の安全性評価に関する考え方
─仮想核酸医薬品をモデルとして─
第 3 回：既存情報の有効活用
木下 潔

＊1，2

＊3

＊4

，真木 一茂 ，荒戸 照世 ，太田 哲也

＊6

＊7

＊8

＊1，5

＊3

，小野寺 博志 ，＊3

佐藤 秀昭 ，中澤 隆弘 ，平林 容子 ，笛木 修 ，三井田 宏明＊8吉田 徳幸 ，渡部 一人＊1，10，小比賀 聡＊11，井上 貴雄

＊1，9

，

＊8

Preclinical Safety Evaluation for Oligonucleotide Therapeutics：
Virtual Case Studies<3> Eﬀective Reuse of Data Acquired in the Past
Kiyoshi KINOSHITA

＊ 1，
2

＊3

＊4

，Kazushige MAKI ，Teruyo ARATO ，Tetsuya OHTA

＊3

＊6

＊ 1，
5

，

＊7

＊8

Hiroshi ONODERA ，Hideaki SATO ，Takahiro NAKAZAWA ，Yoko HIRABAYASHI ，＊3

Osamu FUEKI ，Hiroaki MIIDA＊ 1，
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Satoshi OBIKA

＊ 11

＊8

，Kazuto WATANABE

and Takao INOUE

＊ 1，
10

，

＊8

＊1

日本製薬工業協会 東京都中央区日本橋本町 2‑3‑11（〒 103‑0023）
Japan Pharmaceutical Manufacturers Association（JPMA），2‑3‑11 Nihonbashi‑Honcho，Chuo‑ku，Tokyo 103‑0023，Japan＊2
MSD 株式会社 東京都千代田区九段北 1‑13‑12（〒 102‑8667）
MSD KK.，1‑13‑12，Kudan‑Kita，Chiyoda‑ku，Tokyo 102‑8667，Japan＊3
独立行政法人医薬品医療機器総合機構 東京都千代田区霞が関 3‑3‑2 新霞ヶ関ビル（〒 100‑0013）
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency（PMDA），3‑3‑2 Kasumigaseki，Chiyoda‑ku，Tokyo 100‑0013，Japan＊4
北海道大学病院 札幌市北区北 14 条西 5 丁目（〒 060‑8648）
Hokkaido University Hospital，Kita14，Nishi5，Kita‑ku，Sapporo 060‑8648，Japan＊5田辺三菱製薬株式会社 埼玉県戸田市川岸 2‑2‑50（〒 335‑8505）
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation，2‑2‑50 Kawagishi，Toda，Saitama 335‑8505，Japan＊6
株式会社ジーンデザイン 大阪府茨木市彩都あさぎ 7 丁目 7 番 29 号（〒 567‑0085）
GeneDesign，Inc.，7‑7‑29 Saitoasagi，Ibaraki，Osaka 567‑0085，Japan＊7
アンジェス株式会社 大阪府茨木市彩都あさぎ 7‑7‑15（〒 567‑0085）
AnGes，Inc.，7‑7‑15，Saito‑asagi，Ibaraki，Osaka 567‑0085，Japan＊8
国立医薬品食品衛生研究所 神奈川県川崎市川崎区殿町 3‑25‑26（〒 210‑9501）
National Institute of Health Sciences，3‑25‑26 Tonomachi，Kawasaki‑ku，Kawasaki，Kanagawa 210‑9501，Japan＊9
第一三共株式会社 東京都江戸川区北葛西 1‑16‑13（〒 134‑8630）
Daiichi Sankyo Co.，Ltd.，1‑16‑13 Kitakasai，Edogawa‑ku，Tokyo 134‑8630，Japan＊10
中外製薬株式会社 静岡県御殿場市駒門 1‑135（〒 412‑8513）
Chugai Pharmaceutical Co.，Ltd.，1‑135 Komakado，Gotemba，Shizuoka 412‑8513，Japan＊11
大阪大学大学院薬学研究科 大阪府吹田市山田丘 1‑6（〒 565‑0871）
Graduate School of Pharmaceutical Sciences，Osaka University，1‑6 Yamadaoka，Suita，Osaka 565‑0871，Japan

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 49 No. 4（2018）207［木下ら：核酸医薬品の安全性評価に関する考え方

第 3 回：既存情報の有効活用］

ネリストとフロアの参加者で議論した．

1. はじめに

2.1 ケース 3：既存情報の有効活用

日本核酸医薬学会レギュラトリーサイエンス（RS）部会
では，第 8 回核酸医薬 RS シンポジウムにおいて，「核酸本ケースでは，先行化合物からバックアップ化合物に開医薬品の安全性評価に関する考え方−仮想核酸医薬品をモ

発を変更する際に，先行化合物で得た情報をどこまで活用

デルとして−」と題したパネルディスカッションを開催しできるかについて，議論した（Fig. 1，Fig. 2）．

た．本パネルディスカッションでは，核酸医薬品（以下，先行化合物は，標的をヒト mRNA とする 16mer の化合物）の開発時に遭遇しがちな三つの具体的なケースと

LNA（Locked Nucleic Acid：2ʼ,4ʼ‑BNA とも呼ばれる架して，1）オンターゲット毒性評価の省略，2）局所投与剤

橋型人工核酸）を含む Gapmer 型アンチセンスであり，試の毒性評価，3）既存情報の有効活用を題材に，核酸医薬

験動物の mRNA には作用しない．このため，先行化合物

品の非臨床安全性を評価する際の考え方について，種々のの非臨床安全性評価においては，物理化学的特性や試験動観点から議論を進めた．

物での体内動態が類似し，かつ試験動物において十分な薬

この度，各ケースの背景や考慮したポイントについての理作用（in vivo 活性）を発現するサロゲートを別途合成し，解説を加え，当日議論された内容を，本誌上で 3 回に分け

当該サロゲート群を含めた評価を実施した．これら一連のて連載することとなった．これまで，核酸医薬品の非臨床

非臨床安全性評価は全て終了し，また，臨床では Phase

安全性評価に関する基本的な概念を述べた「パネルディス

IIa 試験でヒトでの POC（proof of concept）を取得するま

カッションを始める前に」及び「ケース 1：オンターゲットで開発が進んでいる．しかしながら，先行化合物と比較し

1）て，in vivo 活性が 3 倍強のバックアップ化合物が見出さ

毒性評価の省略」を第 1 回として前々稿 で，「ケース 2：2）局所投与剤の毒性評価」を第 2 回として前稿 で紹介した．

れたことから，同一用量でより高い薬効が期待できると考最終回となる本稿では三つ目のケースとしてパネルディス

え，以降の臨床開発をバックアップ化合物に切り替えるこ

カッション当日に議論された「ケース 3：既存情報の有効とになった．バックアップ化合物は，標的とする配列の位活用」について紹介する．

置がやや異なるが，配列長などの物理化学的特性に加えて体内動態も先行化合物とほぼ同様である．このバックアッ
プ化合物は Phase I 試験を終了したところであり，開発を

2. パネルディスカッション

進めるにあたり，以降も多くの毒性試験の実施が求められ

ディスカッションを始めるにあたり，開発中の化合物のている．上述したとおり，バックアップ化合物と先行化合

物理化学的特性，開発の経緯／開発ステージ，取得済みの物は物理化学的及び動態学的特性が極めて類似しているこ

非臨床安全性プロファイル，臨床試験成績，今後予定するとから，先行化合物で取得済みの非臨床安全性成績を活用

非臨床安全性データパッケージに関する開発者の考え等をし，バックアップ化合物を用いた非臨床安全性試験を軽減説明した．その後，各ケースに関する非臨床安全性評価のできないかと考えた．
既存のガイドラインで求められている長期の反復投与

妥当性やその理由について，産官学からの専門家であるパ੔ষ৲়੟崸崫崗崊崫崿৲়੟ఏ৓峼崺崰P51$峒峃峵PHU峘/1$峼அ峪36஑*DSPHU崊嵛崩崣嵛崡‫؝‬৿੟峕峬ৼ৊ଦഔ岶岬峵岶‫؜‬ர୷岶岬峵峉峫૥ୡ৿੟૓ਟ峘P51$峕峙੿৷峁峔岮‫؝‬崝嵕崚嵤崰峼৷岮峉૥ୡ峲峴‫؜‬崒嵛崧嵤崚崫崰෼ਙ峙峔岮峒અ岲峳島峉‫؝‬ఏ৓峒峃峵ଦഔਜ਼઼岶੔ষ৲়੟峒౮峔峵岶‫؜‬৊峂఩஫৕峼్峍峉PHU峘/1$峼அ峪36஑
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Fig. 1 ケース 3 既存情報の有効活用

208

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 49 No. 4（2018）

［木下ら：核酸医薬品の安全性評価に関する考え方

第 3 回：既存情報の有効活用］੔ষ৲়੟崡崗嵒嵤崳嵛崘ৎ峘௬੼崸崫崗崊崫崿৲়੟ ໭ଝ峘崒崽崧嵤崚崫崰෼ਙ峘ೃ୛峔峁 ໭ଝ峘崒崽崧嵤崚崫崰෼ਙ峘ೃ୛峔峁ખ୮਺ଖ෼ਙ ྔਙ‫ق‬ƌƑŃƙƌƗƕƒ ŎŃƌƑŃƙƌƙƒ఩஫෼ਙ‫ك‬ ྔਙ‫ق‬ƌƑŃƙƌƗƕƒ ఩஫෼ਙ‫ك‬ রᆏ嵣ళล嵣࿯୭峕ೃ୛峔峁 রᆏ嵣ళล嵣࿯୭峕ೃ୛峔峁 ৫৅৲়੟嵣崝嵕崚嵤崰 র৷୤岵峳Ⴒ෼ਙ‫؟‬崝嵕崚嵤崰峬৊஘ ਍৸ୠ೅‫؜‬৚୮ਙ岬峴 ੔ষ৲়੟峒৊঳৷୤峑峥峦৊஘峔෼ਙ৅ਠ‫؜‬
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Fig. 2 ケース 3 実施済みの安全性評価

毒性試験，生殖発生毒性試験及びがん原性試験を実施する認申請に向けては，長期の反復投与毒性試験を全て省略す

必要性の有無について，個別にパネリスト及びフロアの参ること，もしくは，毒性に対して高い感受性を示すマウス

加者で議論した．

1 種（6 か月）を用いた反復投与毒性試験だけもよいのでは

2.1.1 長期の反復投与毒性試験

ないかと考えた（Fig. 4）．なお，バックアップ化合物のオ2.1.1.1

ンターゲット作用による長期毒性は，先行化合物のサロ開発者の考え先行化合物ではマウス（1 か月及び 6 か月）及びサル（1か月及び 9 か月）で反復投与毒性を評価済みであり，オンゲートを用いた試験で評価済みと考えている．
2.1.1.2 ディスカッションの要約

ターゲット毒性のハザード評価のため，マウスの試験では・通常の医薬品開発では，化学構造が異なれば新規化合物

サロゲートを用いた試験も実施済みである．これらの試験と考えられており，通常，化成品では動物種 2 種（げっでは，化合物の構造に由来するクラスエフェクトと考えら

歯類と非げっ歯類）を用いた短期及び長期の反復投与毒れる腎毒性が両動物種ともに認められ，マウスはより高い性試験の実施が求められている．一方，バイオ医薬品で感受性を示した．また，先行化合物を用いた長期の反復投は ICH S6（R1）に示されるように，短期の反復投与毒性

与毒性試験では，短期の試験と比較して新たな毒性は認め試験において動物種 2 種が同様の毒性プロファイルを示られず，サロゲートを用いたマウスの試験でもオンター

し，長期の試験での毒性が予想可能であるならば，よりゲット毒性は認められていない．なお，6 か月間の Phase

長期の毒性試験は適切な動物種 1 種だけで十分とされてIIa 試験でも，先行化合物に重篤な副作用は報告されていいる（バイオ医薬品の毒性はオンターゲット作用によるない（Fig. 3）．

ものがほとんどであるため）．今回のケースでは，既存

3）

更に，動物種 2 種（マウス及びサル）を用いた 1 か月試

情報（短期毒性試験成績，Phase Ⅰ試験の結果，類薬を験について，バックアップ化合物と先行化合物の毒性プロ含めた構造相関など）から，塩基配列変更による長期毒ファイルを同用量で比較したところ，クラスエフェクトと性の予測を論理的に説明可能かどうかが，試験要否の判される腎毒性が同様に認められた．また，Phase I 試験でみられた副作用情報もバックアップ化合物と先行化合物で同様であった（Fig. 3）．

断のポイントになる．
・先行化合物やバックアップ化合物に含まれる化学修飾を受けた核酸の毒性プロファイルに関する背景情報が重要

以上より，バックアップ化合物の長期の反復投与毒性試である．すなわち，塩基配列や塩基長の違いにより一般験を実施しても，新たな毒性が出現する可能性は低いこと

毒性に大きな影響がみられず，かつ臨床で特段の有害事が予想された．そこで，バックアップ化合物の製造販売承象が認められない等の情報が十分に蓄積しているのであPharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 49 No. 4（2018）209［木下ら：核酸医薬品の安全性評価に関する考え方

第 3 回：既存情報の有効活用］੔ষ৲়੟崸崫崗崊崫崿৲়੟ ໭ଝ峘崒崽崧嵤崚崫崰෼ਙ峘ೃ୛峔峁崡崗嵒嵤崳嵛崘ৎ峘௬੼ ໭ଝ峘崒崽崧嵤崚崫崰෼ਙ峘ೃ୛峔峁 ྔਙ‫ق‬ƌƑŃƙƌƗƕƒ ŎŃƌƑŃƙƌƙƒ఩஫෼ਙ‫ك‬ ྔਙ‫ق‬ƌƑŃƙƌƗƕƒ ఩஫෼ਙ‫ك‬ রᆏ嵣ళล嵣࿯୭峕ೃ୛峔峁 রᆏ嵣ళล嵣࿯୭峕ೃ୛峔峁 ৫৅৲়੟嵣崝嵕崚嵤崰 র৷୤岵峳Ⴒ෼ਙ‫؟‬崝嵕崚嵤崰峬৊஘ ਍৸ୠ೅‫؜‬৚୮ਙ岬峴 ੔ষ৲়੟峒৊঳৷୤峑峥峦৊஘峔෼ਙ৅ਠ‫؜‬
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Fig. 4 ケース 3 反復投与毒性試験：開発者の考えれば，本ケースのように，動物種 1 種のみを用いた長期群の成績から，バックアップ化合物のオンターゲット

毒性評価で許容できるかもしれない．

毒性を評価することは可能と考える．ただし，バック

2）・ケース 2 と同様に，「オンターゲット毒性」，「狭義のオ

アップ化合物のヒトでの in vivo 活性が先行化合物のフターゲット毒性」及び「広義のオフターゲット毒性」

1）

約 3 倍であることから，サロゲートの活性が十分に高（Fig. 5）に関する以下の観点から，バックアップ化合物

いことが前提になる．

を用いた動物種 2 種での反復投与毒性試験を省略するこ‑ 狭義のオフターゲット毒性：動物試験で狭義のオフとは困難と考える．

ターゲット毒性を網羅的に評価することはできない．

‑ オンターゲット毒性：先行化合物評価時のサロゲート

Phase I 試験前に，in silico 解析及びヒト細胞を用い210

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 49 No. 4（2018）

［木下ら：核酸医薬品の安全性評価に関する考え方

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核酸医薬品による毒性の分類

た in vitro マイクロアレイ解析等を実施し，その情報

サロゲートを用いた評価において，オンターゲット作用にを踏まえた臨床での適切なリスク軽減の方策を講じる

起因する生殖発生毒性の懸念はないと判断されている必要があると考えられる．

（Fig. 6）．

‑ 広義のオフターゲット毒性：特定の塩基配列が有害事

バックアップ化合物については，一般毒性試験の結果よ

象（例：肝毒性，血小板減少）を引き起こすことが報告

り感受性の高いマウスを用いて，「胚・胎児発生への影響

4，5）

されており ，塩基配列の違いにより化学構造が変化に関する試験」を含む一連の生殖発生毒性試験を実施する

し，新たな毒性が生じる可能性も考えられる．更に化ことにしている．更に，先行化合物を用いた動物種 2 種で成品では，化学構造が同一でない場合には新有効成分の「胚・胎児発生への影響に関する試験」では結果に差異

含有医薬品として取り扱われることから，核酸医薬品

は認められなかったことから，バックアップ化合物についに関する情報が十分に集積していない現状においてても，動物種 2 種で異なる胚・胎児毒性が認められる可能は，塩基配列や塩基長が異なるバックアップ化合物は性は低いと考え，2 種目のウサギを用いた胚・胎児発生に新たな化合物として，原則，新有効成分含有医薬品に関する試験を省略したいと考えている．

求められるフルパッケージの安全性評価が必要になる

2.1.2.2 ディスカッションの要約
2）

・ケース 2 で述べたように ，生殖発生毒性（特に，胚・胎だろう．
2.1.1.3 結論

児発生に関するリスク）は，慎重に評価すべきである．

化学修飾された核酸医薬品は，化成品と同様に非臨床安

このため，同じ化学修飾を施された他の核酸医薬品にお全性を評価する必要があり，バックアップ化合物の安全性

いて生殖発生毒性に影響が見られないケースがあったと評価は原則，動物種 2 種を用いて改めて実施すべきと考えしても，核酸医薬品に関する情報が十分に蓄積しているられる．ただし，類似化合物群の毒性プロファイルを推測とはいえない現状においては，バックアップ化合物におできる背景情報が十分に蓄積されてくれば，将来，感受性

いて動物種 2 種（本ケースではマウス及びウサギ）を用いが高い動物種 1 種の試験だけで可能となることもあるだろた胚・胎児発生に関する試験を省略することは困難と考

う．

える．

2.1.2 生殖発生毒性試験
2.1.2.1

・一般毒性試験でマウスが高い感受性を示したことを理由

開発者の考えに，マウスのみで生殖発生毒性試験を実施すると判断し先行化合物を用いた全ての生殖発生毒性試験を終了しているが，一般毒性試験における感受性を基準に，生殖ており，マウス及びウサギを用いた「胚・胎児発生への影

発生毒性試験に用いる動物種の適切性を判断することは響に関する試験」ではどちらの動物種ともに懸念すべき毒適切ではない．

性はみられなかった．更に，マウスを用いた受胎能・初期・HESI（Health and Environmental Sciences Institute）に胚発生並びに周産期の評価でも，先行化合物による影響はよる最近の調査において，胚・胎児試験では，ラット及認められなかった．同じ化学修飾を施された核酸医薬品にびウサギいずれか一方のみでリスクが検出されたケース

おいて生殖発生毒性はこれまで報告されておらず，また，も報告されていることから ，どちらか一方の動物種のPharmaceutical and Medical Device Regulatory Science

6，7）Vol. 49 No. 4（2018）211［木下ら：核酸医薬品の安全性評価に関する考え方

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Fig. 6 ケース 3

生殖発生毒性試験：所見及び開発者の考えられない場合，動物種 2 種を用いてがん原性リスクを検みで評価することは難しいと考える．
・同一の化学修飾を有する一連の類似化合物群の毒性プロ討する科学的根拠は少ないと考えるかもしれないが，核ファイルや胎盤通過性などの背景情報が蓄積されること

酸医薬品のがん原性に関する背景情報が十分に蓄積されにより，当該化学修飾を有する化合物については，将来，ていない現状を考慮すると，現時点ではがん原性試験を

生殖発生毒性試験の内容を軽減できるかもしれない．

省略することは難しいであろう．
・一般毒性と異なり，がん原性はヒトでの評価が困難であ2.1.2.3 結論
バックアップ化合物の「胚・胎児発生への影響」についるため，非臨床試験に依存する部分が大きい．現在，ては，ウサギでのみ発生毒性を検出しうる化合物も複数存

ICH S1 専門家会合では，①主薬効薬理，副次的薬理，

在することから，現時点においてはマウス 1 種のみの評価

薬理標的の分布，②遺伝毒性，③反復投与毒性試験，④では不十分である．

代謝プロファイル，⑤ホルモン攪乱作用，⑥免疫抑制等

2.1.3 がん原性試験

において懸念が示されないなどの一定条件を満たせば，

2.1.3.1

ラットを用いた長期がん原性試験を省略し，発がん感受開発者の考えラット及びトランスジェニック（Tg）マウスを用いた評性の高い Tg マウス（rasH2 マウスなど）を用いたがん原

価より，先行化合物にがん原性は認められず，同じ化学修性試験により，がん原性の評価可能かどうかが検討され

飾の核酸医薬品によるがん原性の報告もない．オンターている．同じ化学修飾を有する化合物群について，塩基ゲット作用によるがん原性は先行化合物を評価する際にサ配列や塩基長の違いによりがん原性に大きな影響を与え

ロゲートで評価済みであり，懸念なしと判断された．そこないというデータが十分に蓄積され，かつ ICH S1 専門

で，バックアップ化合物を用いた長期反復投与毒性試験に家会合で検討されているがん原性試験を軽減できる条件

おいて，がん原性を示唆する変化がみられないのであれば，について合意が得られるのであれば，将来，ラットを用バックアップ化合物を用いたがん原性試験はいずれか 1 種

いた長期がん原性試験を省略できる可能性はある．

のみを用いた評価でよいと考えている（Fig. 7）．

2.1.3.3 結論

2.1.3.2

核酸医薬品のがん原性に関する経験が十分に蓄積してディスカッションの要約

・オンターゲット作用によるがん原性リスクについては，

いないこともあり，現時点では，動物種 2 種を用いたがん

既にサロゲートで評価済みであると考えられる．一方，原性試験を省略することは困難である．しかし，類似化合

オフターゲット毒性については，バックアップ化合物を物群において，毒性プロファイルを推測できるような背景

用いた長期反復投与毒性試験でクラスエフェクトしかみ

情報が十分に蓄積されれば，将来，がん原性試験を軽減で212

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 49 No. 4（2018）

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Fig. 7 ケース 3 ੎Ⴟ峔ౢ੿৷૮峁‫ق‬੔ষ৲়੟峒థ๚‫ك‬

がん原性試験：所見及び開発者の考えきる可能性がある．なお，現在 ICH S1 専門家会合で検討

プロファイルがクラスエフェクトとして十分に理解されてされているがん原性試験省略のための条件についても，そいるような化合物（例えば，IONIS 社が開発する 2ʼ‑MOEの経過を注視する必要がある．

Gapmer 型アンチセンス等）と，毒性プロファイルの理解が乏しい化合物とでは，結論が異なることに留意する必要

2.2 まとめがある．また，ICH S1 などの非臨床安全性に関するガイ

ケース 3 のパネルディスカッションの結果を Table 1 にドライン改定の動向にも注目すべきである．

まとめた．本ケースでのポイントは，背景情報の多寡であった．例えば，類似の化学構造（化学修飾の種類，塩基長や塩基配列など）を有する一連の核酸医薬品について，毒性

3. おわりに
核酸医薬品に限らず医薬品の非臨床安全性評価については，既存のガイドラインを参考に開発中の化合物の特性

Table 1 ࢣ࣮ࢫ 3 ᪤Ꮡ᝟ሗࡢ᭷ຠά⏝㸸⤖ㄽ

を考慮し，「ケースバイケース」の基本理念に沿って実施࣏࢖ࣥࢺ⫼ᬒ᝟ሗࡢከᐻ㸸㢮ఝࡢ໬Ꮫᵓ㐀ࢆ᭷ࡍࡿ໬ྜ≀ࡢẘᛶࣉࣟࣇ࢓࢖ࣝࡢ⌮ゎࡀ༑ศ࡟㞟✚ࡉࢀ࡚࠸ࡿ࠿࡝࠺࠿㸬する必要がある．このとき，参考にしたガイドラインで求y ཯᚟ᢞ୚ẘᛶヨ㦂 ⌧≧࡛ࡢ┬␎ࡣ࡛ࡁ࡞࠸㸬ᑗ᮶㸪୍㐃ࡢ㢮ఝ໬ྜ≀⩌ࡼࡾẘᛶࣉࣟࣇ࢓࢖ࣝࢆ᥎ ࡛ࡁࡿࡼ࠺࡞⫼ᬒ᝟ሗࡀ⵳✚ࡉࢀ࡚ࡃࢀࡤ㸪࣐࢘ࢫ 1 ✀࡟ࡼࡿ㛗ᮇ཯᚟ᢞ୚ẘᛶࢆホ౯࡛ࡁࡿྍ⬟ᛶࡣ࠶ࡿ㸬y ⏕ṪⓎ⏕ẘᛶヨ㦂 ⌧᫬Ⅼ࡛ࡣ㸪࢘ࢧࢠࢆ⏝࠸ࡓ⬇࣭⫾ඣヨ㦂ࡢ┬␎ࡣ㞴ࡋ࠸㸬y ࡀࢇཎᛶヨ㦂 ⌧᫬Ⅼ࡛ࡣࣛࢵࢺࢆ⏝࠸ࡓࡀࢇཎᛶヨ㦂ࡢ┬␎ࡣ㞴ࡋ࠸㸬 㸦⌧ᅾ㸪ICH S1 ࡟᳨࡚ウ୰ࡢࡀࢇཎᛶヨ㦂┬␎ࡢࡓࡵࡢ᮲௳ࢆὀど㸧y ࢜ࣥࢱ࣮ࢤࢵࢺẘᛶ ඛ⾜ရࡢࢧࣟࢤ࣮ࢺ࡛㐺ษ࡟ホ౯ࡉࢀ࡚࠸ࢀࡤ┬␎ࡣྍ⬟࡜⪃࠼ࡽࢀࡿ㸬

り選択・軽減・統合などによる試験の簡略化を試み，動物

められている評価は検討すべきであるが，本パネルディス
カッションで議論したように，科学的根拠の重み付けによ福祉の観点からも核酸医薬品に有用な試験あるいは評価法を選択することが適切である場合も多々あると考えられる．しかしながら，現時点では，核酸医薬品開発の前例や知識・経験の蓄積が未だ十分とはいえないことから，非臨
床安全性評価の省略や修正については，対象疾患における開発化合物適用のリスクベネフィットを含め慎重に考慮し，判断しかねる場合には医薬品医療機器総合機構での相談を活用して開発側・審査側ともに核酸医薬品に適切な議論を積極的に重ね，経験を共有していくことが望まれる．
1）

2）

なお，前々稿 及び前稿 も含め，本ディスカッションで用いた 1）オンターゲット毒性評価の省略，2）局所投与

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 49 No. 4（2018）213［木下ら：核酸医薬品の安全性評価に関する考え方

剤の毒性評価，3）既存情報の有効活用の各ケースは架空のものであり，ディスカッションの結果はあくまでも当該ケースに限定されること，背景情報の蓄積等により考え方が変わる可能性があることを付記しておく．
文献1） 木下潔，真木一茂，荒戸照世，太田哲也，小野寺博志，
佐藤秀昭，中澤隆弘，平林容子，笛木修，三井田宏明，
吉田徳幸，渡部一人，小比賀聡，井上貴雄．核酸医薬品の安全性評価に関する考え方−仮想核酸医薬品をモデル
として−第 1 回：オンターゲット毒性評価の省略．医薬品
医療機器レギュラトリーサイエンス．2018, 49（2）, p.105‑
111.
2）木下潔，真木一茂，荒戸照世，太田哲也，小野寺博志，
佐藤秀昭，中澤隆弘，平林容子，笛木修，三井田宏明，
吉田徳幸，渡部一人，小比賀聡，井上貴雄．核酸医薬品の安全性評価に関する考え方 −仮想核酸医薬品をモデル
として−第 2 回：局所投与剤の毒性評価．医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス．2018, 49（3）, p.157‑163.
3）厚生労働省医薬食品局審査管理課長．
「バイオテクノロジー
応用医薬品の非臨床における安全性評価」について．薬食審査発 0323 第 1 号，平成 24 年 3 月 23 日．
4）Sheehan, JP.; Lan, HC. Phosphorothioate oligonucleotides
inhibit the intrinsic tenase complex. Blood. 1998, 92（5）,214

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

第 3 回：既存情報の有効活用］

p.1617‑1625.
5）荒戸照世．核酸医薬の新潮流：核酸医薬をめぐる規制の動向．Pharma. Tech. Japan. 2013, 29（13）, p.2637‑2642.
6）Theunissen, PT.; Beken, S.; Beyer, BK.; Breslin, WJ.; Cappon, GD.; Chen, CL.; Chmielewski, G; Schaepdrijver, L;
Enright, B.; Foreman, JE.; Harrouk, W.; Hew, K.; Hoberman, ; Julia Y. Hui, ; Thomas B. Knudsen, ; Susan B. Laffan, ; Susan L. Makris, ; Matt Martin, AM.; McNerney,
ME.; Siezen, CL.; Stanislaus, DJ.; Stewart, J.; Thompson,KE.; Tornesi, B.; Van der Laan, JW.; Weinbauer, GF.;
Wood, S.; Piersma, AH.Comparison of rat and rabbit embryo‒fetal developmental toxicity data for 379 pharmaceuticals: on the nature and severity of developmental
eﬀects. Crit. Rev. Toxicol. 2016, 46（10）, p.900‑910.
7）Theunissen, PT.; Beken, S.; Beyer, B.; Breslin, WJ.; Cappon, GD.; Chen, CL.; Chmielewski, G.;Schaepdrijver, L.;
Enright, B.; Foreman, JE.; Harrouk, W.; Hew, K.; Hoberman, AM.; Hui, JY.; Knudsen, TB.; Laffan, SB.; Makris,
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Vol. 49 No. 4（2018）