脳機能活性化や健康長寿の鍵となる機能性食品素材・農産物（後編）

時間生物学を利用した機能性食品開発〜イヌリンのヒト試験を中心に〜
金鉉基 *・柴田重信

はじめに
哺乳類では 1997 年に時計遺伝子 Circadian locomotor

output cycles kaput（Clock）がクローニングされ，数十種の時計遺伝子が同定されている．時計遺伝子の発見以
降，1 日約 24 時間のリズムを刻む体内時計の生理的機能は，次々と明らかになり，規則正しい生活リズムを送り，体内時計を適切に調節することは健康を維持するために重要であることが明らかとなっている．このように体内時計の分子基盤研究が急速に進み，生物の種々のリズム現象を調べる学問として「時間生物学」が発展してきた．
近年，体内時計の研究は栄養学の分野においても応用されており，体内時計を考慮した食事・栄養のタイミングを考える「時間栄養学（Chrono-nutrition）」が注目を集めている 1)．また，糖尿病や肥満などの生活習慣病の予防・改善のためのさまざまな機能性食品の開発も進ん図 1．体内時計作用栄養学（A）と時間栄養学（B）．食事・栄養と体内時計の関係には相互関係があり，栄養素や食品成分が体内時計を調節する側面と，体内時計により生み出される日内変動を考慮して効果的な摂取タイミングを評価する側面がある．

でおり，時間栄養学の視点から機能性食品の摂取タイミングを検討することはより有効な摂取方法を提案するうえで重要であると考えられる．

が示されている 2)．そのため，食事・栄養により，この

そこで，本稿では菊芋の構成成分の一つであるイヌリ

体内時計の乱れを改善することで健康増進を促す考え方

ン（水溶性食物繊維）に着目し，イヌリンの摂取タイミである．2 つ目は，体内時計によって生み出される生理ングが血糖値の日内リズムや食後高血糖，腸内細菌叢に機能の概日リズムを考慮して，健康の維持，改善を目指寄与する可能性について解説する．

すうえで効果的な食事内容や栄養成分の摂取タイミング

時間栄養学の違いを解明する「時間栄養学」である．各種栄養素の消化・吸収や代謝にも概日リズムがあり，消化・吸収や体内時計は栄養素の消化吸収や代謝の日内変動を制御代謝能の高い，または低い時刻が存在する．この時刻情していることが知られており，食事・栄養と体内時計は報を利用して，効率良く栄養素の利用または食品成分の相互関係にある．この両者の密接な関係は「時間栄養学」

生理作用を増強するために摂取タイミングを考えることとして注目を浴びている．すなわち時間栄養学とは食事・である（図 1）．

栄養の内容や量だけでなく， いつ 食べるかについて食物繊維（イヌリン）調べる学問であり，食事・栄養と体内時計との関係を双方向から明らかにする学問である．筆者らはこれを大き食物繊維は，大腸に常在する有用菌の増殖または有害

く 2 つの側面から考えている．1 つ目は栄養素や食品成な細菌の増殖を抑制することで宿主に有益な効果をもた分による体内時計への作用を明らかにする「体内時計作らす難消化性食品成分のプレバイオティクスとして認め用栄養学」であり，体内時計の周期，振幅，位相の 3 要られており，血糖値のコントロールや腸内環境を改善し，素に対する影響を評価する．1 日約 24 時間のリズムの形糖尿病や肥満などの生活習慣病のリスク低減につながる

成に体内時計が重要であり，体内時計の乱れは肥満や糖ことが示されている 3,4)．食物繊維は大きく分けて 2 種類

尿病を含めさまざまな代謝異常を引き起こしていること存在する．水に溶けにくい不溶性食物繊維と水に溶けや

著者紹介

早稲田大学先進理工学部 E-mail: hk.kim@aoni.waseda.jp

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すい水溶性食物繊維である．セルロースに代表される不ンなどの分泌量が低下することが知られている．つまり，溶性食物繊維は，胃や腸で水分を吸収して膨張するため，夕食時に糖代謝機能が低下して血糖値が高くなる可能性

便の量を増やしたり，腸の蠕動運動を高めたりする作用が考えられる．そのため，イヌリンの摂取タイミングの5)がある ．一方，イヌリンに代表される水溶性食物繊維違いによって血糖値変動への影響は異なる可能性がある．

は粘着性を持ち，糖の吸収を緩やかにすることで血糖値

そこで，筆者らは，食後の血糖値減少により有効な機6)の上昇を抑制する ．また，食物繊維は大腸内で分解・能性食品の摂取タイミングを検討すべく，65 歳以上の発酵されることにより短鎖脂肪酸となり，ビフィズス菌

高齢者 30 名を対象とし，朝食前（15 名，男性：7 名，女などの善玉菌の栄養源となりその増殖を促すため，腸内性：8 名）または夕食前（15 名，男性：7 名，女性：8 名）

7)に菊芋パウダー（5 g）を摂取してもらい，その後の血環境の改善効果がある ．
水溶性食物繊維の中でもイヌリンは，多くの植物から糖値変動および腸内細菌叢（後述）を観察した．菊芋は生産される多糖類の一つであり，キクイモ，ゴボウやチ日常生活の中でも手軽に入手が可能であり，乾燥重量基8)コリなどの根菜類に豊富に含まれている ．イヌリンは，準で 68 〜 83 ％のイヌリンが含まれている 14)．また，24

でん粉を分解する ptyalin や amylase のような酵素によっ

時間の血糖値変動を評価するため，FreeStyle リブレ Proて分解されずに大腸に到達して腸内微生物によって発酵

フラッシュグロコースモニタリングシステム（Abbot 社）され，腸内環境の改善と排泄機能の促進に効果があるこを用いた．この測定器は，痛みをほぼ感じない針の先にとが示されている．さらに，血糖値抑制作用，脂質異常ついているセンサーにより間質液中のグルコース濃度を症改善，カルシウムやマグネシウムなどのようなミネラルの吸収促進や免疫システムの活性化などさまざまな効

15 分ごとに測定し記録する．センサーの寿命は 2 週間であり，2 週間分のデータを記録することができる．高齢

果が報告されている 9)．

者であっても負担が少ないことが特徴である．

これらのことから，血糖値のコントロールおよび良い朝食前または夕食前の菊芋パウダー摂取による一日の腸内環境を作るためには，イヌリンのような水溶性食物血糖値変動を摂食前と比較した結果，摂取期間において，繊維の摂取が重要かもしれない．しかし，欧米化した現朝食前摂取，夕食前摂取とも血糖値の減少が見られ，特代の食生活では，食物繊維の摂取量が不足している．そに朝食前摂取において，より顕著な減少が見られた．筆

れゆえ，食物繊維の摂取量を増やすのはもちろんである

者らはより詳細に検討すべく，各食後 4 時間の血糖値変が，摂取効率を考慮することは重要である．

動を検討した．その結果，夕食前摂取より朝食前摂取にイヌリンは，血中糖質の吸収をおいて，より顕著な減少が見られた．各食後の曲線下面穏やかにし，急激な血糖値上昇を抑制する．先行研究に積を算出して摂取前と比較すると，摂取期間において，おいて，2 型糖尿患者を対象とし 6 週間のイヌリン摂取

朝食前摂取では各食後において有意な減少が見られた．

が空腹時血糖値に及ぼす影響について検討した．その結

しかし，夕食前摂取では，夕食後と翌日の朝食後におい果，イヌリン摂取による空腹時血糖値の減少が示されててのみ有意な減少が見られた．これらの結果から，菊芋いる 10)．また，血糖値および血清脂質濃度がコントローパウダー（イヌリン）の摂取は，食後の血糖値コントロー

ルされていない 2 型糖尿病患者を対象とした他の先行研

ルに有効であることが示された．また，その効果は，摂究では，14 日間のイヌリン摂取による影響を検討し，取タイミングによって異なる可能性があり，朝の摂取が空腹時血糖値濃度の減少や総コレステロール，LDL（悪より効果的であることが示された（図 2）．

イヌリンと血糖値玉）コレステロールの減少を報告している 11)．すなわち，菊芋パウダー摂取によるこれらの影響は，次の食事ま

イヌリンの摂取は，糖尿病患者に対する血糖値コントでの絶食時間の違いが影響していると推察される．朝食ロールに有効である可能性を示唆している．

時に摂取すると，その次の食事は当日の昼食，夕食と続血糖値は，空き，約半日のうちに 3 食を取ることになる．一方，夕食腹時だけでなく食後のコントロールも重要である．食後時の摂取は，その次の食事は翌日の朝食，昼食と続くたの高血糖は 2 型糖尿病や心血管疾患のリスクを増加させめ，菊芋パウダーを摂取してから約 10 〜 12 時間以上経っ

イヌリンの摂取タイミングと血糖値12)．さらに，食事摂取時刻によりて初めて 2 食目を取ることになる．そのため，朝に摂取糖代謝動態が異なることが報告されおり，同様の食事ですることで，次の食事とさらに次の食事までの絶食時間

あっても食後の血糖値上昇は朝食に比べて夕食で高くなが短くなることからセカンドミール効果が働き，菊芋パることが知られている

13)．夕食時には血中グルコース濃ウダーを摂取していない食事でも血糖値が低下したと考度が高くなり，インスリンやその分泌を促進するホルモえられる．セカンドミール効果は First Meal（1 食目）でることが示されている

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イヌリン（水溶性食物繊維）は腸内細菌叢を標的とするプレバイオティクス（消化できない食品成分のことであり，腸内細菌の成長や活動を刺激することで宿主に有益な効果をもたらし，宿主の健康を増進する）であり，善玉菌の栄養源となることで微生物の組成および活性に影響を与える．それと同時に，善玉菌に代謝される過程で生じる SCFA は腸管内の pH を下げ，我々の体内の免疫や代謝機能の調節を担う 8)．いくつかの先行研究において，イヌリンの毎日の摂取は腸の微生物組成を変化させ，糞便中のビフィズス菌（善玉菌）を増加させることが示されている 21,22)．さらに，腸内細菌叢は，体重，インスリン感受性やグルコース代謝との関連が示されている 23–25)．
図 2．イヌリン摂取タイミングの違いによる血糖値および腸内細菌叢の変化．朝食前の摂取が夕食前の摂取に比べて食後の血糖値上昇が抑制され，腸内細菌叢のより好ましい変化が見られる．

イヌリンの摂取タイミングと腸内環境

イヌリンの摂取は腸内環境を改善するが，「いつ」摂取するとより効果的であるだろうか．筆者らは，マウスを用いてヒトの食生活を模した食モデルを作製し，イヌリンの効果を検討した．マウスの活動期始めを「朝」，終わりを「夕」

血糖値の上昇を緩やかにする食事を取ると，Secondと定義した．まず，それぞれの時間帯に高脂肪食を与えMeal（2 食目）での急激な血糖値の上昇が抑えられるとる群（高脂肪食群）と高脂肪食にイヌリンを添加した餌

15)．セカンドミール効果の詳細なメカニを与える群（イヌリン群）に群分けを行い，検討を行った．

ズムについては未だ解明されていないが，絶食時間が長

その結果，イヌリン群は高脂肪食群に比較して盲腸内のくなると血中への放出が多くなり，インスリン抵抗性をSCFA が増加し，弱酸性になることが示唆された．

いう効果である引き起こす脂肪酸の関与が考えられている16,17)．

また，同様のモデルを用い，イヌリンの摂取時刻の違

また，菊芋パウダー摂取によるセカンドミール効果のいにおける腸内細菌叢への影響を検討するため，朝のみもう一つのメカニズムが，短鎖脂肪酸（short-chain fattyにイヌリンを摂食した群（朝摂食群）と夕のみにイヌリacids；SCFA）によるグルカゴン様ペプチド -1（Glucagonlike peptide-1；GLP-1）の分泌促進である 18)．菊芋に多くンを摂食した群（夕摂食群）を用意して検討した．その含まれているイヌリンが腸内微生物により分解発酵され認められなかったが，盲腸内の SCFA 量は，夕摂食群と結果，盲腸内の弱酸性の度合いは，朝と夕で有意な差はることで産生された SCFA が GLP-1 の分泌を促進し，比べて朝摂食群でより増加した．さらに，高脂肪食群，インスリンを介した血糖値コントロール機能を改善させ朝摂食群，夕摂食群の腸内細菌の構成を測定すると，高たことでセカンドミール効果が現れたと考えられる．

脂肪食群と比較して，朝摂食群で腸内細菌の構成の大きイヌリンと腸内環境

近年，腸内細菌叢と疾病の関な変化が見られた．

連についてさまざまな報告がされている．我々の腸内にさらに，筆者らはヒトに応用すべく，ヒトを対象とし，は 100 兆もの腸内細菌が存在し，その集合を腸内細菌叢

菊芋パウダーの摂取時刻の違いが腸内細菌叢に及ぼす影と呼んでいる．腸内細菌には，善玉菌，悪玉菌，日和見響について検討を行った．その結果，朝食前の菊芋パウ菌（ひよみり）が存在し，そのバランスを保つことが健ダー摂取は夕食前の摂取に比較して腸内細菌叢の変化が康にとって重要である．一方で，悪玉菌が優位になり腸大きいことが観察された．さらに，血糖値と相関が見ら

内環境が悪化すると，糖尿病や高血圧などの疾病につなれ，ヒト腸内細菌叢で優勢な菌群である Bacteroidetes19,20)．つまり，腸内環境を整え，門と Firmicutes 門の変化と 24 時間血糖値の曲線下面積

健康の維持，改善のためには善玉菌を増やし，悪玉菌をの変化率との相関を調べた．肥満・高血糖のヒトでは，がることが知られている減らすことが重要である．このような腸内細菌叢は食事

Bacteroidetes 門が少なく，Firmicutes 門が多いというこや運動などの影響を受けて変動する．これらの要因の中とが報告されているため，一般的に腸内細菌叢にとってで良い腸内環境を生み出すためには，特に食物繊維の摂Bacteroidetes 門が増加し Firmicutes 門が減少すること取が重要である．

が良い変化だと言われている 26)．その結果，夕食前の摂生物工学

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取と比べて朝食前摂取においてより好ましい変動が見らおわりにれた．これらの結果から，イヌリンは夕食前に摂食するよりも朝食前に摂食する方がより健康維持に効果的である可能性が示唆された（図 2）．

本稿では，主に血糖値や腸内細菌叢に着目し，イヌリンまたはイヌリンの含まれている機能性食品（菊芋）の間食（イヌリン）と食後血糖値

日本における 2 型効果について検討した筆者らのいくつかの研究を紹介し糖尿病患者の約半数が週 2 回以上間食を摂取しているとた．機能性食品を含む食事・栄養を用いた食事療法は，報告している 27)．また，2010 年の国民健康・栄養調査

肥満や糖尿病などの生活習慣病の予防・改善のためにさでは，日本人男性は 1 日の摂取カロリーの約 10 ％を間まざまな観点からのアプローチがなされてきている．既28)．これらの報告か存の食事療法に時間（タイミング）の視点を取り入れるら，間食を避けることは容易でないことがわかる．間食ことで食事療法のより有効なタイミングまたは，新しいは場合によって血糖値を急上昇させ，糖尿病などの生活アプローチ方法の開発が期待できるだろう．

食から摂取していると報告している習慣病のリスクとなる可能性があるため，注意を払う必文要がある．
一方，先行研究において間食の摂取による夕食後の食後血糖値変動についての検討が示されており，昼食と夕食の間での間食の摂取は，間食摂取なしと比較して夕食後の血糖値上昇が緩やかであることが示されている 29)．
しかし，間食の種類や成分の違いにおけるその後の食後血糖値変動への影響は明らかにされていない．そこで，筆者らは若年男女 12 名（男性：6 名，女性：6 名）を対象とし，間食に含まれている成分の違いにおける夕食後の血糖値変動への影響について検討を行った．介入期間の 2 週間のうち，任意の 3 日間で食物繊維が多く含まれているクッキー A 試行（154 kcal，食物繊維 9.1 g），ビスケット B 試行（154 kcal），または間食なし試行のそれぞれを行い，比較検討を行った．各試行の夕食は規定食（761 kcal）を摂取してもらった．昼食，間食，夕食の間はそれぞれ 4 時間あけてもらい，間食後と夕食後の血糖値変動を検討した．血糖値の評価は，フラッシュグルコー
スモニタリングシステムを用いて行った．その結果，間食後 4 時間の血糖値変動ではクッキー A 試行，ビスケッ
ト B 試行で間食なし試行と比較して血糖値の上昇が見られたが，曲線下面積においては有意な違いは認められなかった．しかし，夕食後 4 時間の血糖値変動では，クッキー A 試行でビスケット B 試行と間食なし試行と比較して血糖値の低下が見られ，曲線下面積において有意な低

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28)

値が認められた．これらのことから，食物繊維を含んだ間食の摂取は，食物繊維が含まれていない間食の摂取と29)

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