北海道脳神経疾患研究所医誌第27巻

2016．12．P17 ～ 21

ダビガトラン内服中に両側頸部頸動脈狭窄に対しステント留置術を施行した一例の周術期管理荻野達也1,2,3、上山憲司1,2、進藤孝一郎1,2,3、丸賀庸平1,2,3、遠藤英樹1,2,3、
野村亮太1,2、石川耕平1、石塚智明1、岡村尚泰1、渕崎智紀1、村橋威夫1,2、麓健太朗1,2、渡部寿一1,2、大里俊明1,2、中村博彦1
1

中村記念病院

脳神経外科、2中村記念病院

脳卒中センター3

中村記念病院

脳血管内治療センター

Perioperative medical management of carotid artery stenting for bilateral carotid
stenosis in a patient treated with dabigatran

Tatsuya OGINO, M.D.1,2,3, Kenji KAMIYAMA, M.D.1,2, Koichiro SHINDO, M.D.1,2,3, Yohei MARUGA, M.D.1,2,3,Hideki ENDO, M.D.1,2,3, Ryota NOMURA, M.D.1,2, Kohei ISHIKAWA, M.D.1, Tomoaki ISHIZUKA, M.D.1,Naoyasu OKAMURA, M.D.1, Tomoki FUCHIZAKI, M.D.1, Takeo MURAHASHI, M.D.1,2, Kentaro FUMOTO, M.D.1,2,
Toshiichi WATANABE, M.D.1,2, Toshiaki OSATO, M.D.1,2, Hirohiko NAKAMURA, M.D.1
Department of Neurosurgery, Nakamura Memorial Hospital
Stroke Center, Nakamura Memorial Hospital
3Center for Endovascular Neurosurgery, Nakamura Memorial Hospital
12Email: ogino@med.nmh.or.jp
Abstract
Direct-acting oral anticoagulant has been approved for preventing stroke in patients with atrial fibrillation (AF). We
report perioperative medical management of carotid artery stenting (CAS) for bilateral carotid stenosis in a patient
treated with dabigatran. The patient was a 69-year-old man. He presented with cardiac cerebral embolism. AF wasnoted. The administration of dabigatran 300mg per day was continued. Asymptomatic severe stenosis of bilateralinternal carotid artery was demonstrated. Revascularization therapy was considered necessary. As preprocedural
antiplatelet therapy, aspirin 100mg and clopidogrel 75mg per day were administered. Bilateral CAS were performed
with dual protection system. The patient was systemically heparinized during the procedure. Heparin was guided
by the activated clotting time (ACT). The postoperative course was uneventful. ACT may be useful for assessment of
the anticoagulant activity of dabigatran.
Key words:
Dabigatran, Activated clotting time, Carotid artery stenting, Dual antiplatelet therapy− 17 −

はじめに
近年、DOAC（direct-acting oral anticoagulant）による抗凝固療法が浸透し、心原性脳塞栓症の発症および再発予防に広く用いられている。DOACを内服している症例において、虚血性心疾患や頸動脈狭窄などの動脈硬化性病変を合併することは稀ではなく、抗血小板薬の併用も必要となる場合がある。頸動脈狭窄が外科的治療の適応にある場合、周術期の心原性脳塞栓を確実に防止する

Fig.2
(A) M
 R diffusion-weighted imaging showing an acuteischemic lesion.
(B) T 2 star weighted image showing a hemorrhagicchange.

ことが必須であるとともに、出血性合併症の回避に対する細心の注意が求められる。一方、DOAC内服中の症例における、周術期凝固能のモニタリングは確立されていない。
今回、ダビガトランを内服中に両側の頸動脈狭窄に対しCAS（carotid artery stenting）を施行した症例を経験し、服薬管理、抗凝固能評価、ヘパリン投与量について考察する。
症例

69歳男性。左片麻痺、構音障害をきたし、当院救急搬入となった。搬入時NIHSS: 9/42。MRI（DWI）にて右視床梗塞、MRAにて脳底動脈先端部閉塞を認め、最終未発症から120分でrt-PA静注療法を実施した。血栓回収療法を行うべく血管造影を行ったところ、最初の造影にて脳底動脈先端部の閉塞を認めたが（Fig.1A）、間も無く再開通が得られた（Fig.1B）。MRI（DWI, T2*）では右視床に出血性梗塞を認めた（Fig.2A,B）。心房細Fig.3
MRA(A) and CTA(B) shows severe stenosis of the rightinternal carotid artery.

動があり、ダビガトラン300mg/dayを開始した。入院後

Fig.1(A) R ight vertebral angiography showing occlusion at thetop of the basilar artery.
(B) R ecanalization of the basilar artery was observed
after intravenous tissue plasminogen.

Fig.4
MRA(A) and CTA(B) shows high-grade stenosis of theleft internal carotid artery.

− 18 −

に実施したMRA、3D-CTAにて無症候性の両側頸部内

右 側 のCASか ら1 ヶ 月 後、 左 側 のCASを 実 施 し た。

頸動脈高度狭窄を認めた（Fig.3, Fig.4）が、出血性梗

ダビガトランは術前日夕まで内服し、術直前のACTは塞を認めていたため、抗血小板薬の開始は慢性期まで見201秒とほぼ前回同様であった。前回の投与量を踏まえ、送ることとした。発症から16日後、mRS2で退院した。

ヘパリンを1500単位静注した。ACTは347秒となった。

脳 梗 塞 発 症 か ら5 ヶ 月 後、mRS1に 回 復 し た。 頸Mo.Ma Ultra 9Fを用い（Fig.6A）、Precise Pro Rx 9×

動 脈 エ コ ー 検 査 で は 右 側 がPSV: 334.5cm/s、 左 側 が40mmにてステント留置を行った（Fig.6B）。術後は前回PSV:352.5cm/sであった。クロピドグレル50mgを開始

同様に、2日間のアルガトロバン持続静注を行い、術後した。内服薬にて厳重に血圧を管理し、収縮期血圧を3日目からダビガトラン内服へ切り替えた。術後のMRI120台に安定させた後、アスピリン100mgを追加した。

にて、DWI高信号を認めず、経過良好で退院となった。

脳梗塞発症から6 ヶ月後、右側のCASを実施した。術二度の治療いずれも、出血性合併症も認めなかった。術前のVerifyNowはPRU 121（52%）
、ARU 379であった。

後のCTA（Fig.7A,B）を示す。経過良好にて、3 ヶ月後

ダビガトランは半減期、トラフを考慮して術前日夕まにアスピリンを終了し、ダビガトラン、クロピドグレルで内服を継続し、ACT（activated clotting time）を確を継続した。初回の脳卒中から2年以上が経過し、脳卒認しヘパリン投与量を決定することとした。ダビガト中再発を認めていない。

ラン最終服用から15時間後にあたる術直前のACTが196秒であり、残存するトロンビン阻害作用が凝固時間延長に反映されていると考えられた。ヘパリン1000単位
静注にてACTが278秒となり、さらにヘパリン500単位を追加し、ACT は306秒となった。9FのMo.Ma Ultra（Medtronic, Minneapolis, MN, USA）を用い（Fig.5A）、
Precise Pro RX（Cordis, Miami, FL, USA）10×40mm
にてステント留置を行った（Fig.5B）。術後はアルガト
ロバンの持続静注を行い2日間継続し、術後3日目の朝にアルガトロバンを中止してダビガトラン内服を再開した。術後のMRIにてDWI高信号所見も認めず、合併症なく退院となった。

Fig.5
(A) R
 ight carotid angiography (lateral view) shows positioning of the Mo.Ma Ultra (Medtronic, Minneapolis,MN, USA) at the cervical portion of the external
carotid artery.
(B) A Precise (Cordis, Miami, FL, USA) 10×40 stent
was deployed at the stenotic site. Post-carotid arterystenting angiography shows good dilatation of theinternal carotid artery.

Fig.6
(A) L
 eft carotid angiography (lateral view) shows positioning of the Mo.Ma Ultra (Medtronic, Minneapolis,MN, USA).
(B) A Precise (Cordis, Miami, FL, USA) 9×40 stent wasdeployed at the stenotic site. Post-carotid arterystenting angiography shows good dilatation of theinternal carotid artery.

Fig.7
CTA findings sagittal section after right(A) and left(B)carotid artery stenting.

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考察

12時間、12 〜 24時間後にトラフとなる8）。また、腎排泄率が80%と高いため、腎機能障害患者においては血心房細動を有しワルファリンを内服している症例が待中濃度が上昇しやすい9）。本症例は腎機能に異常無く、機的手術やカテーテルアブレーションなどの治療介入をaPTTの極端な延長も認めなかったため、ダビガトラン受ける周術期には、ワルファリンを中断しヘパリンを用300mg/dayを継続した。ダビガトラン150mgの1日2回投いるヘパリンブリッジが行われてきた。作用持続時間が与では、ピークaPTTの中央値はコントロールの約2倍短いDOACの普及に伴い、術前日までDOACを服用し、となり、最終投与12時間後にはコントロールの1.5倍にヘパリンを使用しない周術期管理も試みられているが、なる10）。トラフのaPTTが正常上限の2倍を超える場合求められるリスクマネジメントは疾患や手術の種類によには、出血のリスクが高いとされる。ダビガトランは臨り様々である。抗凝固療法の管理については、アブレー

床的に用いられている濃度では、PT、PT-INRに影響

ション周術期について多く検討されており、ワルファリがなく、INRはダビガトランの抗凝固活性の指標とはなンを継続投与する方が中断するよりもイベント発現率がらない。

1）

低いことが報告されている 。DOACについても継続投

ダビガトランの抗凝固能評価についてはOkuboらが、

2）3）4）、血栓塞栓症および出血性合併

ダビガトラン血中濃度がACTおよびaPTTと相関するこ症の発現頻度においてワルファリンの継続投与と同様でとを示し、ACTがダビガトランの凝固能評価に有用なあり、代替薬となり得ることが示されている。

可能性があることを報告している11）。aPTTは個体差が与での検討が行われCASの周術期管理において、DOAC内服症例の抗凝あることなどから絶対値での評価が困難となる可能性が固療法について検討されることはこれまで多くはなかっあるが、ACTは血管内治療中にも常にモニタリング可能た。DOAC内服中の症例にCASを実施する際の注意点な抗凝固指標であり、ACTがダビガトランの抗凝固能として、アスピリン、クロピドグレル等の内服すなわちの指標となり得ることは、CASの際にヘパリンを使用DAPT（dual antiplatelet therapy）の追加が必要となるする上でも活用できるものと考えられる。

ことが挙げられる。周術期にも心原性脳塞栓を防止する

本症例では、心房細動による心原性脳塞栓再発予防のための抗凝固療法の継続は必須であり、さらにステントため、CAS前日の夕までダビガトランの内服を継続し留置に伴う血栓症に配慮し、かつ出血性合併症の回避にた。最終服用から、CASに際しヘパリンを投与するまも留意する必要がある。アスピリン、クロピドグレルのでの時間は15時間であった。ヘパリン投与前のACTは、抗血小板作用は、DOACの併用による影響を受けないこ

2度の治療時にいずれも200秒程度であり再現性がみら5）とが報告されている が、抗血小板薬との併用自体が出れた。心原性脳塞栓を防止するための抗凝固が術前に中6）血を助長する恐れがある 。

断されていないと許容される範囲でヘパリンの投与につDOACは通常、モニタリングは不要であるとされてなげられたものと考えられた。

い る。 た だ し、CASを 実 施 す る 場 合 に は ヘ パ リ ン 化

ヘパリンの投与量については、ダビガトランの残存すが必須であり、抗凝固能の評価が必要となる。aPTTる効果も考慮に入れる必要がある。アブレーション時の（activated partial thromboplastin time） は ダ ビ ガ ト ラ

検討では、各種のDOACやワルファリンによりACTお7）ン血漿濃度と曲線関係がみられることが示されているよび初期ヘパリン投与の適正量が異なること12）、ヘパリが、ダビガトランの抗凝固能を評価する適切な指標は確ン投与によるACTの延長に際してはワルファリン継続6）定しているとは言い難い。添付文書 には、aPTTは、投与群よりダビガトラン投与群の方がACTが低く、延出血している患者では過度の抗凝固作用を判断する目安

長も遅れること13）が報告されている。ただし本症例では、となる可能性があること、日本人を含む第Ⅲ相国際共同

ヘパリン1500単位の投与にて、2度の治療時にいずれも試験においては、トラフ時aPTTが80秒を超える場合はACT 300秒以上への延長が得られており、少量の投与大出血が多かったこと、が記載されているのみである。

から開始した上でACTを確認する慎重な対応が必要と

DOACで治療中の症例においては、その服用時間を考えられる。

把握する必要がある。ダビガトランについては、服用後2時間で血中レベルがピークとなり、半減期は11 〜− 20 −

結語6）プラザキサ®添付文書 第9版 2016年11月改定.
7）van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran

心原性脳塞栓のリスクの高い心房細動症例にCASを

etexilate- a novel, reversible, oral direct thrombin

実施するに際しては、DOACの半減期、トラフを把握しinhibitor: interpretation of coagulation assays andた内服継続による塞栓症の防止を確実に行い、ACT値

reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemostの確認に基づいた慎重なヘパリン投与につなげていくこ

2010; 103: 1116-27.とが重要と考えられる。抗血小板薬の内服継続も必要で

8）橋 本洋一郎.

あるため、出血性合併症を回避すべくVerifyNow等によ新規経口抗凝固薬（NOAC）の比較.

脳神経外科速報, 2014; 24: 298-303.

る判定を行うことが望ましく、適切な血圧管理を含めた

9）高 橋尚彦. 新規抗凝固薬の薬理学を理解する. 薬事,

厳重な周術期管理が求められる。

2015; 57: 1015-1019.

DOACの内服中にCAS等の血管内治療を必要とする

10）棚橋紀夫. ワルファリンとNOACs内服中のモニタリ症例は今後さらに多くなることが予測され、抗凝固療法、抗血小板療法の評価、薬剤のコントロールを各症例ごと

ング. Mebio, 2015; 32: 56-60.
11）Okubo K, Kuwahara T, Takagi K, et al. Relation between dabigatran concentration, as assessed using the

入念に行い、経験を蓄積していくことが重要と思われる。

direct thrombin inhibitor assay, and activated clot参考文献ting time/ activated partial thromboplastin time inpatients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2015;
115: 1696-9.

1）Santangeli P, Di Biase L, Horton R, et al. Ablationof atrial fibrillation under therapeutic warfarin re-12）Yamaji H, Murakami T, Hina K, et al. Adequate ini-duces periprocedural complications: evidence from atial heparin dosage for atrial fibrillation ablation inmeta-analysis. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012; 5:patients receiving non-vitamin K antagonist oral anti-302-11.

coagulants. Clin Drug Investig 2016; 36: 837-48.

2）Maddox W, Kay GN, Yamada T, et al. Dabigatran ver-13）Konduru SV, Cheema AA, Jones P, et al. Differences

sus warfarin therapy for uninterrupted oral anticoag-in intraprocedural ACTs with standardized heparinulation during atrial fibrillation ablation. J Cardiovasc

dosing during catheter ablation for atrial fibrillation

Electrophysiol 2013; 24: 861-5.

in patients treated with dabigatran vs. patients on3）Lakkireddy D, Reddy YM, Di Biase L, et al. Fea-

uninterrupted warfarin. J Interv Card Electrophysiol

sibility and safety of uninterrupted rivaroxaban for2012; 35: 277-84.

periprocedural anticoagulation in patients undergoingradiofrequency ablation for atrial fibrillation: resultsfrom a multicenter prospective registry. J Am CollCardiol 2014; 63: 982-8.
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