COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

Avis
29 novembre 2006

PROCORALAN 5 mg, comprimé pelliculé
B/56 (CIP 371 676-2)
B/100 (CIP 567 208-1)
PROCORALAN 7,5 mg, comprimé pelliculé
B/56 (CIP 371 679-1)
B/100 (CIP 567 209-8)
Laboratoires SERVIER
ivabradine
Liste I
Date de l'AMM : 25 octobre 2005

Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et Collectivités

Direction de l’évaluation des actes et produits de santé

1

1.

CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1. Principe actif : ivabradine
1.2. Indication
Traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez les patients en rythme sinusal
normal et présentant une contre-indication ou une intolérance aux bêta-bloquants.
1.3. Posologie
Pour les différentes doses thérapeutiques, l’ivabradine est disponible sous forme decomprimés pelliculés dosés à 5 mg et 7,5 mg. La posologie initiale habituellement
recommandée est de 5 mg d’ivabradine deux fois par jour. Après trois à quatre semaines detraitement, la posologie peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour, en fonction de laréponse thérapeutique. Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend defaçon persistante en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente
des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou
hypotension, la dose doit être diminuée en sachant qu’une posologie de 2,5 mg deux fois parjour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) peut être envisagée. Le
traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les
symptômes liés à la bradycardie persistent. Les comprimés doivent être pris par voie oraleen deux prises quotidiennes, le matin et le soir au cours des repas.
Utilisation chez le sujet âgé :L’ivabradine ayant été étudiée chez un nombre limité de patients âgés de 75 ans et plus, uneposologie initiale plus faible doit être mise en place (2,5 mg deux fois par jour, c’est-à-dire undemi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de l’augmenter si nécessaire.
(Cf. RCP)

2.

MEDICAMENTS COMPARABLES

2.1. Classement ATC 2006 :
C
01
E
B
17

: Système cardiovasculaire: Médicaments en cardiologie: Autres médicaments en cardiologie: Autres médicaments en cardiologie: Ivabradine2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique : premier médicament decette classe thérapeutique.
2.3. Médicaments à même visée thérapeutique :Les patients avec angor stable ayant une contre-indication ou une intolérance aux bêtabloquants peuvent se voir proposer des inhibiteurs calciques, en particulier bradycardisants(diltiazem, vérapamil).
Autres médicaments : dérivés nitrés, nicorandil.

2

3.

ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

3.1. Efficacité
L’efficacité antiangoreuse et anti-ischémique de l’ivabradine a été analysée dans quatreétudes randomisées en double-aveugle (deux versus placebo, une versus aténolol et une
versus amlodipine). Ces études ont des caractéristiques communes en termes de :- Critères d’inclusion : hommes et femmes de 18 à 75 ans avec un angor d’effort stabledepuis au moins 3 mois.
- Critères de non inclusion : angor instable ou de Prinzmetal, infarctus du myocarde ou
pontage aorto-coronariens récents, insuffisance cardiaque stade III ou IV, hypotension
artérielle ou hypertension artérielle non contrôlée, affection hépatique (ALAT > 3 X N) ou
rénale (créatinine > 180 micromol/l), anémie (HB < 10 g/dl),…
- Efficacité évaluée à l’aide d’un test de tolérance à l’effort (ETT) sur bicyclette ou tapis.
- Critères de jugement : durée totale d’exercice (TED), délai d’apparition d’un sousdécalage du segment ST d’au moins 1 mm (TST), délai d’apparition de l’angor limitant(TLA) et temps d’apparition de la douleur angineuse (TAO) ; fréquence cardiaque- Les caractéristiques des patients inclus ont été les suivantes : âge moyen d’environ 60
ans, proportion d’hommes d’environ 85%, traitement antérieur par bêtabloquants chezenviron 60% des patients (les bêtabloquants ont été stoppés lors de la période de run-inprécédant les études)- Durée des études variant de deux semaines à 4 mois.
L’efficacité à un an a été étudiée en tant que critère secondaire dans trois autres études detolérance, ouvertes, non décrites dans le présent avis. Selon l’EMEA, ces études
montreraient que la fréquence cardiaque reste basse et qu’il y a une diminution des crisesd’angor chez ces patients.
a. Etude versus placebo (CL2-009)

1

Objectif : comparer l’efficacité anti-angineuse et la tolérance de 3 doses d’ivabradine [2,5 mg
X 2/j (n=64) ; 5 mg X 2/j (n=59) ; 10 mg X 2/j (n=66)] à celles du placebo (n=68), chez despatients avec angor stable.
Méthodologie :- étude de phase II, contrôlée versus placebo, randomisée, en double aveugle- critères de jugement : TST, TLA, TAO, tels que définis plus haut, avant et après untraitement de deux semaines. Une comparaison des deux groupes a également été
réalisée (les différences significatives figurent en gras)Résultats :Critère : TST

Critère: TLA

Placebo
2,5 mg X 2 /j
5 mg X 2/j
10 mg X 2/j
Placebo
2,5 mg X 2 /j
5 mg X 2/j
10 mg X 2/jN

Différence par rapport àl’inclusion (secondes)

68
64
59
66
68
64
59
66

9,0
32,0
44,1
46,2
12,7
22,5
27,2
40,8

Différence par rapport
au placebo et IC à 95%
23,0 [-7,6; 53,5]
35,2 [4,0; 66,3]
37,2 [6,9;67,5]
9,8 [-14,4; 33,9]
14,5 [-10,1; 39,2]
28,1 [4,1; 52,0]

1 Borer J.S. et al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina.
Circulation. 2003; 107:817-823

3

Critère : TAO

Placebo
2,5 mg X 2 /j
5 mg X 2/j
10 mg X 2/j

68
64
59
66

24,7
37,6
38,8
69,4

13,0 [-15,8; 41,8]
14,2 [-15,3; 43,6]
44,7 [16,1; 73,3]

Dans cette étude de courte durée, l’ivabradine a produit une diminution de la fréquencecardiaque et a montré une efficacité anti-ischémique et anti-angineuse aux doses de 5 etsurtout de 10 mg X 2/j, par rapport au placebo. Le suivi en ouvert pendant 3 mois a montré lemaintien de l’efficacité, la bonne tolérance du médicament et l’absence d’effet rebond àl’arrêt brutal.
b. Etude versus aténolol (CL3-017)

2

Objectif : comparer l’efficacité anti-angineuse et la tolérance de l’ivabradine 7,5 mg X 2/j(n=300) et 10 mg X 2/j (n=298) à celles de l’aténolol (n=286), chez des patients avec angor
stable.
Méthodologie :- étude de non-infériorité versus aténolol, randomisée, en double aveugle. La noninfériorité était admise si la borne inférieure de l’intervalle de confiance de la différenceétait supérieure à - 35 secondes.
- deux périodes : pendant la première (1 mois) les patients ont reçu des posologies
réduites d’ivabradine et d’aténolol. Une titration jusqu’aux posologies décrites plus haut a
ensuite été réalisée et maintenue pendant 3 mois.
- critère principal de jugement : mesure du TED après 4 mois de traitement.
Résultats :Critère : TED

Critère : TLA

Critère : TAO

Critère: TST
Fréquence
cardiaque au
repos (bpm)

Iva : 7,5 mg X 2/j
Iva : 10 mg X 2/j
Ate :100 mg X1/j
Iva : 7,5 mg X 2/j
Iva : 10 mg X 2/j
Ate :100 mg X1/j
Iva : 7,5 mg X 2/j
Iva : 10 mg X 2/j
Ate :100 mg X1/j
Iva : 7,5 mg X 2/j
Iva : 10 mg X 2/j
Ate :100 mg X1/j
Iva : 7,5 mg X 2/j
Iva : 10 mg X 2/j
Ate :100 mg X1/jN

Différence par rapport àl’inclusion (secondes)

Différence par rapport à
aténolol et IC à 95%

300
298
286
300
298
286
300
298
286
300
298
286
300
298
286

86,8
91,7
78,8
91,8
96,9
85,4
145,2
139,6
135,2
98,0
86,9
95,6
-14,3 bpm
-14,3 bpm
-15,6 bpm

10,2 [-8,28 ; 28,8]
15,7 [-2,9 ; 34,25]
9,3 [-9,6 ; 28,3]
15,0 [-3,9; 34,0]
12,1 [-10,5; 34,7]
10,1 [-12,5; 32,8]
4,3 [-16,8 ; 25,3]-3,3 [-24,4 ; 17,78
2,1 [0,6 ; 3,7]
1,1 [-0,4 ; 2,7]

Cette étude d’une durée de 4 mois a montré la non-infériorité de l’ivabradine 7,5 et 10 mg X
2/j par rapport à l’aténolol 100 mg/j sur les critères érgométriques cités plus haut. Aucune
différence statistiquement significative n’a été mise en évidence entre les deux posologies
d’ivabradine.

2 Tardif J-C et al. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patientswith chronic stable angina. European Heart Journal (2005) 26, 2529-2536

4

c. Etude versus amlodipine (CL3-023)
Objectif : comparer l’efficacité anti-angineuse et la tolérance de l’ivabradine 7,5 mg X 2/j(n=381) et 10 mg X 2/j (n=376) à celles de l’amlodipine (n=398), chez des patients avec
angor stable.
Méthodologie :- étude de non-infériorité versus amlodipine, randomisée, en double aveugle, d’une duréede 3 mois. La non-infériorité était admise si la borne inférieure de l’intervalle de confiancede la différence était supérieure à - 30 secondes.
- critère principal de jugement : mesure du TED par rapport à l’amlodipine au creux del’activité du médicament, après 3 mois de traitement.
Résultats :Critère : TED

Critère : TLA

Critère : TAO

N

Différence par rapport àl’inclusion (secondes)

Différence par rapport à
amlodipine et IC à 95%

Iva : 7,5 mg X 2/j
Iva : 10 mg X 2/j
Amlo :10 mg X1/j

381
376
398

27,6
21,7
31,2

-1,8 [-14,6 ; 11,0]-6,6 [-19,5 ; 6,3]

Iva : 7,5 mg X 2/j
Iva : 10 mg X 2/j
Amlo :10 mg X1/j
Iva : 7,5 mg X 2/j
Iva : 10 mg X 2/j
Amlo :10 mg X1/j

381
376
398
381
376
398

29,9
22,9
32,7
64,7
59,7
66,6

-1,2 [-14,1 ; 11,7]-6,9 [-19,9; 6,0]-0,6 [-15,2; 14,0]-4,6 [-19,2; 10,0]

Cette étude de 3 mois a montré la non-infériorité de l’ivabradine 7,5 et 10 mg X 2/j par
rapport à l’amlodipine 10 mg/j sur les critères érgométriques cités plus haut. Selon l’agence
Européenne (EMEA) les résultats de cette étude peuvent être critiqués en termes derobustesse, principalement du fait de la limite de non-infériorité de 30 secondes, considérée
comme trop large.
d. Etude versus placebo en association à l’amlodipine (CL3-018)
Objectif : comparer l’efficacité anti-angineuse et la tolérance de l’ivabradine 5 mg X 2/j(n=222) et 7,5 mg X 2/j (n=229) à celles du placebo (n=236), chez des patients ayant unangor stable symptomatique et déjà traités par amlodipine 10 mg/j.
Méthodologie :- étude de phase III comparative, randomisée, en double aveugle, d’une durée de 3 mois
- critère principal de jugement : efficacité (TED au creux du traitement) de l’association
ivabradine + amlodipine par rapport à celle de l’association placebo + amlodipine.
Résultats :Critère : TED

Critère: TST

Critère : TAO

N

Différence par rapport àl’inclusion (secondes)

Différence par rapport
au placebo et IC à 95%

Placebo
Iva 5 mg X 2 /j
Iva 7,5 mg X 2/j

222
229
236

52,5
62,4
58,3

13,1 [-8,3; 34,4]
7,5 [-13,7; 28,7]

Placebo
5 mg X 2 /j
7,5 mg X 2/j
Placebo
5 mg X 2 /j
7,5 mg X 2/j

222
229
236
222
229
236

74,9
84,5
81,6
89,9
105,2
104,9

13 [-12,9 ; 38,8]9,9 [-15,7 ; 35,4]
18,7 [-6,7 ; 44,1]
15,4 [-9,8 ; 40,6]

5

Cette étude n’a pas mis en évidence de différence significative entre les deux groupes depatients au creux de l’activité du médicament (critère principal de jugement), alors qu’unsupplément d’efficacité a été observé au pic (critère secondaire de jugement). Ainsi, l’ajout
de l’ivabradine ne semble pas apporter de gain d’efficacité aux patients déjà traités par
amlodipine seule.
3.2. Effets indésirables
Procoralan a été étudié chez près de 2 900 patients lors d’essais cliniques de phase II et III(les quatre études décrites plus haut ainsi que trois études ayant eu comme objectif principal
l’analyse de la tolérance).
Les effets indésirables les plus fréquemment constatés avec l’ivabradine ont été dosedépendants et liés à l’effet pharmacologique du médicament.
Selon l’EMEA, les études disponibles ont mis en évidence davantage d’effets indésirables
sous ivabradine que sous aténolol mais autant d’effets indésirables que sous amlodipine.
Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques ont été les suivants :- Phénomènes lumineux visuels (phosphènes) : rapportés par 14,5 % des patients, décrits
comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ
visuel, d’intensité légère à modérée, provoqués par de brusques variations de l’intensité
lumineuse. Ils ont disparu le plus souvent au cours du traitement (77,5 % des cas) ou à
son arrêt. Moins de 1 % des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont
interrompu le traitement à cause des phosphènes.
- Troubles cardiovasculaires : bradycardie : 3,3 % des patients, en particulier pendant les 2
ou 3 premiers mois du traitement. Parmi eux, 0,5 % ont présenté une bradycardie sévère
avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm ; bloc auriculo-ventriculaire
du 1er degré (BAV I) ; extrasystoles ventriculaires- Troubles généraux : céphalées, généralement pendant le premier mois de traitement ;sensations vertigineuses, probablement liées à la bradycardie.
3.3. Conclusion
L’efficacité et la tolérance de l’ivabradine ont été évaluées dans quatre études
comparatives (deux versus placebo, une versus aténolol et une versus amlodipine) et danstrois études non comparatives ayant comme objectif principal la tolérance.
Par rapport au placebo, l’ivabradine a entraîné une diminution de la fréquence cardiaque
et a montré une efficacité antiangoreuse et anti-ischémique sur des critères érgométriques.
Le suivi en ouvert a montré le maintien de l’efficacité, la bonne tolérance et l’absence d’effet
rebond à l’arrêt brutal du médicament.
Par rapport à l’aténolol 100 mg/j, l’ivabradine 7,5 et 10 mg X 2/j s’est montrée non
inférieure sur des critères érgométriques d’efficacité. Aucune différence statistiquement
significative n’a été mise en évidence entre les deux posologies d’ivabradine. Selon l’EMEA,
les études disponibles ont mis en évidence davantage d’effets indésirables avec l’ivabradinequ’avec l’aténolol.
Par rapport à l’amlodipine 10 mg/j, l’ivabradine 7,5 et 10 mg X 2/j s’est montrée non
inférieure sur les critères érgométriques d’efficacité, avec une fréquence des effets
indésirables non différente.
Chez des patients prenant déjà de l’amlodipine, une étude n’a pas mis en évidence dedifférence significative entre deux groupes de patients chez qui on avait rajouté un placebo
ou de l’ivabradine.
Aucune étude n’est disponible versus les autres inhibiteurs calciques (notamment
diltiazem et vérapamil). Aucune étude n’a inclus spécifiquement des patients avec contreindications ou intolérance aux bêtabloquants.

6

4.

CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

4.1. Service médical rendu
L’angor chronique stable constitue le plus souvent l’expression d’une cardiopathie
ischémique. Il s’agit d’une affection fréquente et grave pouvant mettre en jeu le pronostic
vital.
Le rapport efficacité / effets indésirables du PROCORALAN, tel que établi dans les études
disponibles, est important.
PROCORALAN est un traitement à visée symptomatique ayant comme objectif d’améliorer
les symptômes et de prévenir les récidives des crises angineuses.
PROCORALAN est un traitement de deuxième intention, à utiliser en cas de contreindication ou d’intolérance aux bêta-bloquants.
Il existe des alternatives thérapeutiques représentées principalement par les inhibiteurs
calciques, en particulier bradycardisants. Un besoin thérapeutique existe chez les patientsayant une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique contre-indiquant l’emploi desces médicaments.
Intérêt en termes de santé publique :L'angor chronique stable est une situation pathologique fréquente et grave. La populationsusceptible de bénéficier d’un traitement par PROCORALAN étant limitée aux patientsayant une contre-indication ou une intolérance aux bêtabloquants et ne pouvant
bénéficier d’un traitement par inhibiteurs calciques bradycardisants, son fardeau entermes de santé publique peut être considéré comme faible.
L’amélioration de la prise en charge des cardiopathies ischémiques est un besoin en
santé publique (priorité GTNDO3), mais on ne peut pas considérer que l’apport de
PROCORALAN dans la population restreinte des patients angineux avec dysfonction
ventriculaire gauche asymptomatique ne pouvant bénéficier d’un traitement par
inhibiteurs calciques bradycardisants, réponde à une priorité de santé publique.
Compte tenu des résultats des études disponibles portant sur des critères intermédiaires(ergométriques), un impact est attendu sur la douleur et la qualité de vie. La
transposabilité de ces résultats à la pratique clinique n'est pas assurée, en particulier dufait du profil des patients traités en pratique réelle qui risque de différer de celui despatients des études.
En conséquence, il n’est pas attendu d’ intérêt de santé publique pour cette spécialité.
Le service médical rendu par ces spécialités dans cette indication est important
4.2. Amélioration du service médical rendu :La Commission de la Transparence considère que PROCORALAN apporte une amélioration
du service médical rendu modérée (ASMR III) chez les patients ayant un angor stablechronique avec une contre-indication ou une intolérance aux bêta-bloquants et ayant une
dysfonction ventriculaire gauche (FEVG < 45%) asymptomatique contre indiquant l’emploi
des inhibiteurs calciques bradycardisants.

3 GTNDO: Groupe Technique National de Définition des Objectifs (DGS-2003)

7

4.3. Place dans la stratégie thérapeutique
4

Selon les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie , outre lesmesures de prévention secondaire (règles hygiéno-diétetiques, aspirine, statine) qui sontindiqués chez le coronarien, le traitement symptomatique de l’angor stable a pour objectifd’améliorer les symptômes et de prévenir les récidives de crises angineuses.
Il fait appel, en première intention, aux bêtabloquants qui réduisent les besoins en
oxygène du myocarde par la conjonction d’un effet bradycardisant chronotrope négatif,
inotrope négatif et d’une légère diminution de la pression artérielle systolique, et à larevascularisation par angioplastie et/ou au pontage aorto-coronarien chez les patients qui
résistent au traitement médical.
Les antagonistes calciques bradycardisants (vérapamil, diltiazem) ou non
bradycardisants (amlodipine…), les dérivés nitrés retard et le nicorandil peuvent être utilisés
seuls ou en association aux bêtabloquants et surtout en deuxième intention, en cas decontre-indications ou d’intolérance aux bêtabloquants.
L’ivabradine peut être utilisée en tant que traitement de deuxième intention chez lespatients en rythme sinusal normal et présentant une contre-indication ou une intolérance aux
bêta-bloquants, ainsi qu’une contre-indication aux inhibiteurs calciques bradycardisants.
Il n’est pas recommandé d’associer l’ivabradine aux inhibiteurs calciques bradycardisantsou aux bêtabloquants.
4.4. Population cible
La population cible de l’ivabradine est représentée par les patients avec angor stablechronique présentant une contre-indication ou une intolérance aux bêta-bloquants. Elle peutêtre estimée à partir des données suivantes :- Une prévalence de l’angor stable d’environ 2% à 2,5% dans la population générale (BaseDatamonitor, 2002 ; Montaye, 2006 ; ESC, 2006), soit environ 1,3 à 1,5 million depersonnes en France- Parmi eux, environ 10% à 20% (registre Crussade 2005 ; Lindenauer, 2005 ; Daly, 2005)
présenteraient une contre-indication ou une intolérance aux bêta-bloquants.
Sur ces bases, la population cible de PROCORALAN serait d’environ 130 000 à 300 000
patients.
Parmi ces patients, environ 20% (avis d’expert) auraient une dysfonction ventriculairegauche asymptomatique contre indiquant l’emploi des inhibiteurs calciques bradycardisants,
soit une population de 26 000 à 60 000 patients.
4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence
Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux
et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics
dans l’indication et les posologies de l’AMM.
La Commission souhaite être informée des résultats des études en cours et notamment ceuxde l’étude BEAUTIFUL dès qu’ils seront disponibles.
4.5.1

Conditionnement : adapté aux conditions de prescription

4.5.2

Taux de remboursement : 65%

4 Guidelines on the management of stable angina pectoris. European Society of Cardiology, 2006.

8