特集

本邦におけるウイルス安全性管理技術とバイオ人材育成
内田2013 年度から 2017 年度にわたり，経済産業省 /AMEDによる「国際基準に適合した次世代抗体医薬等製造技術プロジェクト」が実施された．筆者らは 2015 年度から「ウイルス安全性に関する研究開発」を分担し，その和久養と精製における一連のウイルス安全性管理を検討できる研究体制を整えた．
神戸大学で確立した技術

ウイルス安全性評価のための管理技術はいくつかの項目にまたがる．これらは研究成果をもとにウイルス安全性試験を受託分析する受ICH ガイドライン Q5A「ヒト又は動物細胞株を用いて託試験機関（以下，CRO）として ViSpot 株式会社を設製造されるバイオテクノロジー応用医薬品のウイルス安立した．また，それとは独立して 2015 年度から 2017 年全性評価」に詳細な記載がある．バイオ医薬品の開発製度に行った AMED による「バイオ医薬品の品質管理等造を上流から下流のプロセスに沿って整理するとに関わる人材育成プログラムの開発」を分担し，その成①細胞株の管理（セルバンクの各種試験，検査）果を活用して一般社団法人バイオロジクス研究・トレー②原材料の管理

ニングセンター（以下，BCRET）においてバイオ医薬③製造工程の検査（細胞培養後の否定試験など）品の開発および製造に資する人材の育成事業を行ってい④製造工程の管理（ウイルスクリアランス試験）

る．いずれも国内でのバイオ医薬品産業を活性化するのに必要な事業であり，かつ，これまで国内で欠落していた⑤最終製剤の確認となる．

機能であった．また，いずれも AMED で実施した研究①〜④のいずれもが，製薬会社から CRO へ委託され開発事業で確立した成果を社会実装した成功例である．

る試験項目である．特に④のウイルスクリアランス試験

ウイルス安全性管理技術に関する研究とその成果は，予備試験を含め，結果を得るまでに数か月を要するため，研究員の海外出張も要するなど，非常に手間と時バイオ医薬品の製造プロセ間，コストがかかる試験となっており，まずはこの部分

スの開発初期段階から，ウイルス安全性評価は必須となの解決を技術開発の焦点とした．また，技術開発を進めるにも関わらず，国内におけるウイルス安全性管理およるうえでは，設立予定であった CRO において行う GMPび評価技術は未確立の状態であった．必然的に，これらや GLP に準拠した試験を当初から想定し，標準作業書の安全性評価試験を実施し，製薬会社にデータを提供でへの落とし込みが可能なように試験系の構築には留意しきる CRO は国内には存在せず，国内製薬会社は海外のた．具体的には，ウイルスクリアランス試験で必要とな研究が求められた背景

CRO に分析を委託せざるを得ない状況であり，納期，るウイルス不活化を評価する TCID50 や，ウイルス除去コスト，サービスなどの点で「顧客満足度」は低い状を評価する qPCR などの分析系を整備した．また，ウイ態に置かれていた．バイオ医薬品承認申請の基幹を担う

ルス自体や，ウイルスの増殖やアッセイを行う細胞も，業務が海外 CRO に抑えられていること自体が，バイオ由来が明確な株を ATCC より入手して，試験系の構築医薬品産業を国内で活性化するうえで課題と考えられてに供した．同時に，ウイルスクリアランス試験に供するいた．

細胞培養液や精製工程の工程液を自由に供給できるよ

神戸大学におけるラボの整備

ウイルス安全性評価の核心となるウイルスクリアランス試験に欠かせない要う，培養装置や精製機器も扱える体制を整備した．
分科会 5 の成果

神戸大のラボを立ち上げる一方素技術として，Minute virus of mice（以下，MVM）とMurine leukemia virus（以下，MuLV）の 2 種類のウイなり，分科会の運営を行った．分科会 5 は神戸大学分室

ルスを安全に取り扱う技術の確立を目指した．まず筆者のほか，横河電機分室，筑波集中研，集中研サテライトらが所属する神戸大学統合研究拠点に，ウイルスを扱えH27-7（名古屋大）で構成され，途中から筑波集中研傘るバイオセイフティーレベル 2（以下，BSL2）の施設下にオンチップバイオテクノロジーズ社も加わった．神を含むラボを 2015 年度に設営した．2016 年度から 2017

戸大学分室では，上述の技術開発を行うとともに，分年度にかけて，ウイルスの取り扱いやバイオ医薬品の培科会全体のマネージメントを行った．横河電機分室で

著者紹介

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神戸大学大学院

で，筆者が研究開発分担者（プロジェクトサブ PL）と科学技術イノベーション研究科（特命教授） E-mail: kazuhsia.uchida@port.kobe-u.ac.jp

生物工学

第97巻第7号（2019）バイオ医薬品の製造技術研究開発：
国際基準に適合した次世代抗体医薬等の製造技術プロジェクト（後編）は ウ イ ル ス 安 全 性 評 価 へ の LaboratoryInformation

間に，ウイルス安全性を行うべき対象として，組換えワManagement System の導入の検討，筑波集中研では，クチンや細胞治療などの新規のバイオロジクス製品が増

神戸大分室と連携してウイルス高感度検出のためのえてきた．また，次世代シーケンシング法やドロップレッ

qPCR 法の開発を担当し，qPCR の条件検討を実施すると同時にドロップレットデジタル PCR を用いて MVM，MuLV の検出を行うという，この分野では例のない取組

トデジタル PCR など新しい分析技術も発達してきている．これらの状況を考えると，かなり近い段階で，新しみを行った．また，オンチップバイオテクノロジーズ社行われることが予想される．その進捗状況に合わせて，では，ドロップレットデジタル PCR の検出感度の向上

ウイルス安全性試験を行う CRO のサービス内容も見直に直結する，ドロップ大量製造技術の検討を行った．さしが必要となる．

らに，名古屋大学では，高速・高感度電子顕微鏡利用技術の確立の一環として，極低温電顕（Cryo-EM）によりMVM，MuLV の 2 次元データを取得し，通常の染色法による粒子像より詳細な微細構造の観察を可能とした．
ウイルス安全性試験を行う CRO の設立

い対象や新技術を反映したガイドラインの改訂や追補がバイオロジクス開発・製造に関する人材の育成
日本国内のバイオロジクス産業の現状

2000 年以降，海外では，バイオ医薬品の中でも，抗体医薬の市場2017 年度

規模が急激に拡大しており，2030 年以降もバイオロジに事業全体が終了するのに伴い，分科会 5 で蓄積しつつクスの中で中核を占めることが予想されている 2)．しかあるウイルス管理技術のうち，神戸大分室で取り扱ったし，日本発の抗体医薬品の数は非常に少なく，国内で承技術を早急に社会実装することを計画した．2017 年秋認されたバイオ医薬品が 100 製品以上あるなかで 5 製品に神戸大学とサンスター社の間で，ジョイントベン程度に留まる．これは 1990 年以降 20 年にわたり，国内チャーとなる ViSpot 株式会社 1) を設立し，プロジェク

ではアカデミアも製薬会社もバイオロジクスの研究開発

ト終了後に神戸大学で構築した技術を移管した．2018

自体やその生産技術開発にほとんど力を入れてこなかっ年の春までに，神戸医療イノベーションセンター（図 1）たことに起因する．結果として，国内でこれらの技術を内に ViSpot の BSL2 ラボを設置した．このラボには，保有するのは，中外製薬と協和発酵キリンに限られてお海外 CRO と同様に，複数の顧客が独立して実験できるり，急に開発を始めようにも，この分野を担う人材がほ個室を複数設置している．ラボ設置後，バリデーションとんど供給され得ない状態となっていた．このような状プランに基づき機器を搬入し，MVM および MuLV につ況を受け，2012 年 3 月に日本製薬工業協会（以下，製いてウイルスクリアランス試験が実施できる体制が整備薬協）から「日本発バイオ医薬品の創製促進のため」とされた．現在は，顧客の受け入れが進んでおり，日本国いう提言が出されている．提言の中には「バイオ医薬品内で，ウイルスクリアランスの委託試験が可能な体制がの開発・製造に関する人材の育成」という記載があり，整えられつつある．また，取り扱いウイルスの種類を増「小規模のバイオ医薬品製造受託能力も備えたバイオ人やしたり，GLP に準拠した試験実施体制を整備したり材育成機関の設立（学生，企業人，規制当局などを対象するなど，顧客ニーズにさらに応えるサービスの構築をとしたバイオ医薬品製造・品質管理規制対応・申請に関進めている．

するトレーニングプログラム）」という重要な考え方がウイルス安全性評価技術の今後

ICH ガイドライン

Q5A が通知されてから 20 年が経とうとしている．この併記されている．
また，2017 年 12 月に厚労省から発表された「医薬品産業強化総合戦略」にも，「国内におけるバイオ医薬品の生産基盤を整備し，研究開発力を強化するため，製薬企業におけるバイオ医薬品の開発・製造全体のシステムに精通した人材の育成を推進するとともに，医薬品医療機器総合機構（PMDA）でバイオ医薬品の GMP 適合性調査に関わる職員の研修体制を整える」との記載が見られ，産・官からバイオ人材の育成の重要性が指摘されている．
国外のバイオ人材育成の状況

バイオ医薬品産業が発達した欧米では，日本よりも早くバイオ医薬品開発に
図 1．ViSpot 社が入居する神戸医療イノベーションセンター

生物工学

第97巻第7号（2019）

関する教育システムの必要性が重視され，MIT（米国）419特集や UCL（英国）などの有力大学では，Amgen や Genetechなど大手の製薬会社と連携して，バイオ医薬品業界にて活躍し得る候補学生の育成を行っている．また，バイオ医薬品産業の育成の観点から，バイオ医薬品の開発・製造に携わることができる人材の育成を担う機関が，大学や国立研究所を核として設立され．学生だけでなく企業研究者・エンジニアへの教育，規制当局担当者へ実習講習を含む教育の提供が行われている．たとえば，米国ではノースカロライナ州が地域へのバイオ産業の集積を狙い，2007 年にノースカロライナ州立大学を核にBiomanufacturing Training and Education Center（以下，BTEC）3) が，また欧州では，国策として製薬産業の生図 2．BCRET が入居する神戸大学統合研究拠点．先端融合型の研究を目指す拠点であり，バイオ医薬品関係のプロジェク
トのほか，統合バイオリファイナリー研究プロジェクト，先端膜工学研究プロジェクト，構造ベース創薬研究プロジェク
ト，惑星科学国際教育研究プロジェクトなど多彩な研究が行われている．

産拠点の集積を進めるアイルランドにおいて，国立研究所を核として，The National Institute for Bioprocessing

るとともに，バイオ医薬品の審査や GMP 適合性調査にResearch and Training（以下，nibrt）4) が 2011 年に設立

関わる審査官や学生などの研修教育を行っている．事業され，州や国から金銭的な支援を受けながら活動してい内容や組織体制は BTEC や nibrt を参考にしたが，活動る．また，BTEC では FDA 向けに，nibrt では欧州医薬

経費はこれらとは異なり，一般社団法人の会員会費と講庁（EMA）向けにプログラムを開発し査察官の教育を習料から得ている．AMED 事業で作成した教材をベー行っている．

スに BCRET 独自の改善を加えながら，2018 年度は，一方，国内では先の製薬協製薬会社の研究者，開発担当者や分析機器会社や化学提言などもあり，AMED の創薬基盤推進研究事業の一メーカーなどからの参加者などを対象に，座学 8 回（の環として 2015 年から 3 年間，「バイオ医薬品の品質管理べ 200 名強）と実習 6 回（のべ 60 名）の講習を行った．

等に関わる人材育成プログラムの開発」事業を神戸大学

BCRET の展開 / モダリティの拡大と生産技術革新へ

国内の人材育成の状況が受託し，産官学から協力メンバーの支援を受け，教材
5)の対応

最近，狭義のバイオ医薬品以外のバイオロジ

クス製品の開発が進んでおり，特に目的の遺伝子をウイ作成を行った ．
以下に作成した教材のタイトルを抜粋して示す．

ルスベクターの中に仕込んで体内の目的臓器に到達させ①バイオ医薬品の製造工程の開発（概論）（座学）

る遺伝子治療薬が脚光を浴びている．また従来の細胞医②バイオ医薬品の製造工程の開発（細胞培養およびハー薬に加え，細胞自体を投与する細胞治療薬と遺伝子治療ベスト）（座学および実習 2.5 日コース）③バイオ医薬品の製造工程の開発（精製）（座学および実習 2.5 日コース）

薬の中間的な存在の CAR-T 療法も特に注目されており，バイオロジクス分野で異なるタイプの製品の増加，すなわち，モダリティの拡大が起きている．一方，製造技術④バイオ医薬品の製造工程の開発（分析法）（実習 2.5の観点からするとこれらの新しいモダリティにも，基本的にバイオ医薬品の製造プロセスの主たる工程である生日間コース）⑤バイオ医薬品の製造工程の開発（基礎）（座学）

産細胞株のセルバンキング工程，培養工程，精製工程，⑥製造工程および GMP 製造設備に関する映像資料作成

製剤化工程のいずれが含まれる．また，ICH ガイドライ（和・英）ンにおいても，バイオ医薬品の申請に必要なガイドライBCRET の設立

前項で作成した教材を活用して，ン記載の考え方を当てはめることで，遺伝子治療薬や細バイオロジクスの開発・製造に関する人材の育成を実践

胞治療薬の申請もカバーされる．したがって，モダリティに移すために，神戸大学のメンバーが主体となり，神戸が拡大したとしても，その開発や製造にはバイオ医薬品

市，製薬協，AMED，次世代バイオ医薬品製造技術研の開発，製造ができる能力や経験が基本的には必要とさ究組合（MAB）などの産官学の協力を得て 2017 年 8 月

れるため，BCRET で教育プログラムを作成・改善してに BCRET を神戸大学統合研究拠点（図 2）の中に設立対応することで人材育成の継続が可能と見込んでいる．

した 5,6)．BCRET は座学・実習の実施場所として神戸大

また従来，バイオ医薬品の製造はバッチ方式で生産を学および MAB 所有の GMP 準拠製造施設と連携し，バ行ってきたが，最近，化成品の製造で検討が始まった連イオ医薬品の開発・製造に精通した人材の育成を推進す

続生産技術開発の波が，バイオ医薬品の分野にも波及し

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第97巻第7号（2019）バイオ医薬品の製造技術研究開発：
国際基準に適合した次世代抗体医薬等の製造技術プロジェクト（後編）てきており，連続培養や連続生産といった手法とそれに製薬会社の本質は，製品の発掘というような初期の研究伴う規制について議論が始まっている．BCRET では，開発にフォーカスされ，脱工業化に向かう可能性もある．

こういった生産技術に関する新たな Emerging Technology/

その結果，バイオロジクスの開発・生産を担う機能は，先端技術に関する情報の収集と検討を行い，教育プログ外出しされ，国内において人材供給，CDMO，CRO なラムへ反映させる必要がある．

どの機能の強化がなされることがより重要になる．こう

初年度，BCRET は順調な滑り出しを見せた．当面はバイオ医薬品に関する座学，実習を提供する責務を果たしながら，前節で述べたモダリティの拡大や生産方法の革新に対応して，遺伝子治療用のウイルスベクターの開発，製造法の講習資料の開発など，新たな教材開発を始めている．それらを迅速かつ確実に行うためには，その分野や技術に精通する外部の機関や有識者との連携が不可欠となる．また，行政官への実習教育の提供や個別企業への集中的な講習など，対象者や講習の提供法に工夫が必要となる．
特に行政官への教育機会の提供は，BTEC や nibrt の先 行 事 例 を 見 て も 重 要 な プ ロ グ ラ ム で あ る． 現 在，PMDA と連携し PMDA の査察官，審査官向けのプログラムを開発するとともに，アジアの規制担当者向けのへ人材育成も視野に入れている．
今後の展開
筆者がかかわった AMED のプロジェクトの経緯と成果について概略を示し，その成果を社会実装した機関について紹介した．国内においてバイオロジクス産業の促進のためには，製薬会社だけでなく，バイオロジクスのプロセス開発，製造を担う受託開発製造業者（以下，CDMO），分析を担う CRO や，さらには機材や原材料を供給する企業の国内への集積が重要と考えられていいった分野に国および民間からの積極的な投資がなされることが望まれる．
謝

辞本研究の一部は，経済産業省の「平成 25 年度個別化医療に向けた次世代医薬品創出基盤技術開発（国際基準に適合した次世代抗体医薬等製造技術）」および「平成 26 年度次世代医療・診断実現のための創薬基盤技術開発事業（国際基準に適合した次世代抗体医薬等製造技術））」，および国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の「次世代医療・診断実現のための創薬基盤技術開発事業」の課題番号（JP17ae0101003）と国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の「次世代医療・診断実現のための創薬基盤推進研究事業（AMED 課題番号 JP17ak0101037h0003）」の支援によって行われた．

文

献1) ViSpot 株式会社：http://www.vispot.or.jp (2019/4/15).
2) 内田和久ら：レギュラトリーサイエンス学会誌，7, 121(2017).
3) BTEC: https://www.btec.ncsu.edu/about/index (2019/4/22).
4) nibrt: https://www.nibrt.ie/ (2019/4/22).
5) 日本医療研究開発機構創薬基盤推進研究事業事後報告書： https://www.amed.go.jp/content/000032444.pdf(2019/5/9).
6) 国立研究開発法人日本医療研究開発機構：https://www.
amed.go.jp/news/release_2017091503.html (2019/5/9).
7) BCRET: https://www.bcret.jp/ (2019/4/22).

る．今後，治療のためのモダリティが多様化するなか，

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