COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
Avis
6 février 2013

TRIVASTAL 20 mg, comprimé enrobé
B/30 (CIP : 34009 310 860 8 6)

TRIVASTAL 50 mg L.P., comprimé enrobé à libération prolongée
B/30 (CIP : 34009 318 906 7 6)LES LABORATOIRES SERVIER
DCI

piribédil

Code ATC (année)

N04BC08 (Agoniste dopaminergique)

Motif de l’examen

Renouvellement de l’inscription

Liste concernée

Sécurité Sociale (CSS L.162-17)

Indication(s)concernée(s)«Traitement de la maladie de Parkinson:• soit en monothérapie (traitement des formes essentiellementtremblantes),• soit en association avec la dopathérapie d'emblée ou secondairement
en particulier dans les formes tremblantes.»

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01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRESAMM (procédure)

TRIVASTAL 20 mg : 30/08/1991 (validation de l’AMM octroyée le20/09/1973)
TRIVASTAL 50 mg LP : 01/10/1990 (validation de l’AMM octroyée le17/07/1975)
Rectificatif le 11/04/2008 : modification des parties « 4.4 : Mises en gardespéciales et précautions d'emploi »et « 4.8. Effets indésirables ».

Conditions deprescription et dedélivrance / statutparticulier

Liste IIClassement ATC2012
NN04
N04B
N04BC
N04BC08

Système nerveux
Antiparkinsoniens
Dopaminergiques
Agonistes dopaminergiques
piribédil

02 CONTEXTEExamen des spécialités TRIVASTAL 20 mg et TRIVASTAL 50 mg LP réinscrites sur la liste desspécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans à compter du 31/12/2007(JO du 06/02/2009).
La demande de renouvellement d’inscription cet agoniste dopaminergique non ergoté ne concerne
que l’indication dans le traitement de Parkinson.
TRIVASTAL fait l’objet d’un suivi national de pharmacovigilance.
Rappel de l’avis de la Commission du 5 décembre 2007 :« Le laboratoire a fourni des nouvelles données. Seules ont été prises en compte les données en
rapport avec les indications et référencées ci-dessous1,2. Ces données ne sont pas susceptibles demodifier les conclusions de l'avis précédent de la Commission de la Transparence.
Le service médical rendu par ces spécialités reste important dans le « traitement de la maladie deParkinson ».

1Rascol O, Dubois B, Castro Caldas A, Senn S et al. Early piribedil monotherapy of Parkinson's disease: a planned seven-month reportof the REGAIN study. Mov Disord 2006;21:2110-5
2
Castro-Caldas A, Delwaide P, Jost W, Merello M et al. The Parkinson-control study: a 1-year randomized, double-blind trial comparing
piribedil (150 mg/day) with bromocriptine (25 mg/day) in early combination with Levodopa in Parkinson's disease. Mov Disord
2006;21:500.

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Le service médical rendu de ces spécialités reste insuffisant dans les indications suivantes :• Traitement d’appoint à visée symptomatique du déficit pathologique cognitif et
neurosensoriel chronique du sujet âgé (à l’exclusion de la maladie d’Alzheimer et desautres démences).
• Traitement d’appoint de la claudication intermittente des artériopathies chroniques
oblitérantes des membres inférieurs (au stade 2).
NB : cette indication repose sur des études en faveur d’une amélioration du périmètre demarche.
• Proposé dans les manifestations ischémiques en ophtalmologie.
Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assuréssociaux dans l’indication « traitement de la maladie de Parkinson » aux posologies de l’A.M.M.
Avis défavorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assuréssociaux dans les autres indications. »03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
03.1 Indications thérapeutiques« Traitement d'appoint à visée symptomatique du déficit pathologique cognitif et neurosensoriel
chronique du sujet âgé (à l'exclusion de la maladie d'Alzheimer et des autres démences).
Traitement d'appoint de la claudication intermittente des artériopathies chroniques oblitérantes desmembres inférieurs (au stade 2).
N.B.: cette indication repose sur des études en faveur d'une amélioration du périmètre de marche.
Proposé dans les manifestations ischémiques en ophtalmologie.
Traitement de la maladie de Parkinson:• soit en monothérapie (traitement des formes essentiellement tremblantes),• soit en association avec la dopathérapie d'emblée ou secondairement en particulier dansles formes tremblantes. »03.2 Posologie
Cf. RCP.

04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES
04.1 Efficacité
Le laboratoire n’a fourni aucune nouvelle donnée d’efficacité.

04.2 Tolérance
4.2.1 Réévaluation du rapport bénéfice/risqueDepuis la dernière évaluation par la Commission une réévaluation du rapport bénéfice/risque a étéréalisée pour les différentes indications de TRIVASTAL.
La Commission d’AMM a voté, le 12 juillet 2012, le maintien d’un rapport bénéfice/risque favorable
dans l’indication du traitement de la maladie de Parkinson.
Dans les autres indications, ce rapport est désormais défavorable, mais ces modifications n’ont
pas encore donné lieu à ce jour à une modification du RCP.
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4.2.2 Suivis particuliers
Les risques de somnolence et de troubles compulsifs du piribédil font l’objet d’une attention
particulière :• Un suivi national de pharmacovigilance porte sur le risque de somnolence et d’attaque desommeil. Ce suivi est assuré par le Centre Régional de Pharmacovigilance de Lyon, qui apublié en 20113 l’analyse des cas enregistrés dans la base nationale de Pharmacovigilance
sur la période 1988 – 2008. Les auteurs concluaient à une association possible entre lepiribédil et les attaques de sommeil, indépendamment de la maladie traitée et à une preuve
supplémentaire du lien entre agoniste dopaminergique et troubles du sommeil.
• Le risque de troubles compulsifs est suivi au niveau européen. Le groupe de travail
Pharmacovigilance du CHMP a conclu en juillet 2012 à la nécessité de mettre à jour les
RCP et notices des différents produits concernés : levodopa, agonistes dopaminergiques etinhibiteurs de la catéchol-O-méthyl transférase (COMT).
Le RCP de TRIVASTAL avait été modifié en ce sens le 11/04/2008, avec les ajouts suivants :RCP précédent

RCP en vigueur (modification du 11 avril2008)

4.4 Mise en garde et précautions particulières d’emploi
Une somnolence et des accès de sommeil
d'apparition soudaine ont été rapportés lors dutraitement par piribédil particulièrement chez lespatients atteints de maladie de Parkinson. Un
endormissement soudain pendant les activités
quotidiennes, dans certains cas sans prodromes,a été très rarement rapporté. Les patients doiventêtre informés sur la possibilité de survenue deces effets et ils doivent être avertis de se montrer
prudents lors de la conduite automobile ou
l'utilisation des machines pendant le traitement
avec piribédil. Les patients ayant présenté unesomnolence ou des accès de sommeil
d'apparition soudaine ne doivent pas conduire devéhicules ou utiliser des machines. Uneréduction des doses ou un arrêt du traitement
peut être envisagé.

Une somnolence et des accès de sommeil
d'apparition soudaine ont été rapportés lors dutraitement par piribédil particulièrement chez lespatients atteints de maladie de Parkinson. Un
endormissement soudain pendant les activités
quotidiennes, dans certains cas sans prodromes,a été très rarement rapporté. Les patients doiventêtre informés sur la possibilité de survenue deces effets et ils doivent être avertis de se montrer
prudents lors de la conduite automobile ou
l'utilisation des machines pendant le traitement
avec piribédil. Les patients ayant présenté une
somnolence ou des accès de sommeil
d'apparition soudaine ne doivent pas conduire devéhicules ou utiliser des machines. Uneréduction des doses ou un arrêt du traitement
peut être envisagé.

En raison de la présence de lactose, ce
médicament est contre-indiqué en cas degalactosémie congénitale, de syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou dedéficit en lactase.

En raison de la présence de lactose, ce
médicament est contre-indiqué en cas degalactosémie congénitale, de syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou dedéficit en lactase.

En raison de la présence de saccharose, ce
médicamentestcontre-indiquéencasd'intolérance au fructose, de syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou dedéficit en sucrase-isomaltase.

En raison de la présence de saccharose, cemédicamentestcontre-indiquéencasd'intolérance au fructose, de syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou dedéficit en sucrase-isomaltase.
Des cas de jeu pathologique (compulsion au jeu),d'hypersexualité et d'augmentation de la libido
ont été rapportés, chez des patients atteints de lamaladie de Parkinson, traités par des agonistes
dopaminergiques,etnotamment
parTRIVASTAL. Ces cas sont principalement

3Gouraud A, Millaret A, Descotes J, et al; French Association of Regional Pharmacovigilance Centres.
Piribedil-induced sleep attacks in patients without Parkinson disease: a case series. Clin Neuropharmacol.
2011;34:104-7.
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survenus chez des patients traités par desposologies élevées et ont été généralement
réversibles après diminution des doses ou arrêt
du traitement par agoniste dopaminergique (voirrubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables
Les manifestations suivantes peuvent survenir :troubles
digestifs
mineurs(nausées,vomissements,flatulence),quipeuvent
disparaître notamment en ajustant la posologie
individuelle ;- une somnolence a été rapportée lors dutraitement par piribédil. Dans de très rares cas
une somnolence diurne excessive et des accèsde sommeil d’apparition soudaine ont étérapportés ;- plus rarement des troubles psychiques tels que
confusion ou agitation ont été notés,
disparaissant à l'arrêt du traitement ;- exceptionnellement troubles tensionnels(hypotensionorthostatique),ouinstabilitétensionnelle ;Les manifestations suivantes peuvent survenir :troubles
digestifsmineurs(nausées,vomissements,flatulence),qui
peuvent
disparaître notamment en ajustant la posologie
individuelle ;- une somnolence a été rapportée lors dutraitement par piribédil. Dans de très rares cas
une somnolence diurne excessive et des accèsde sommeil d’apparition soudaine ont étérapportés ;- plus rarement des troubles psychiques tels que
confusion ou agitation ont été notés,disparaissant à l'arrêt du traitement ;- exceptionnellement troubles tensionnels(hypotensionorthostatique),ou
instabilité
tensionnelle ;Des cas de jeu pathologique (compulsion au jeu),d’hypersexualité et d’augmentation de la libido
ont été rapportés depuis la mise sur le marchédu piribédil (voir rubrique 4.4).

4.2.3 Données fournies par le laboratoire
Le laboratoire a fourni de nouvelles données de pharmacovigilance (PSUR couvrant la période du01/04/2008 au 31 mars 2011). Il n’y a pas de nouveau signal de pharmacovigilance pour ces
spécialités.

04.3 Données de prescription
Selon les données IMS (cumul mobile annuel été 2012), les spécialités TRIVASTAL administréespar voie orale ont fait l’objet de 239 000 prescriptions, dont 209 000 pour la forme 50 mg comprimé
LP et 30 000 pour la forme 20 mg comprimé.
Ces spécialités sont prescrites dans 24% des cas dans la maladie de Parkinson, dans 14% descas dans les « troubles cognitifs légers » et dans 8% des cas dans les « étourdissements etéblouissements ». Les autres prescriptions sont effectuées hors du cadre de la maladie deParkinson.
Il est noté le fort pourcentage de prescriptions hors des indications remboursables de l’AMM.

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04.4 Stratégie thérapeutique
Les données acquises de la science sur la maladie de Parkinson et ses modalités de prise encharge ont également été prises en compte4.
Depuis la dernière évaluation par la Commission le 5 décembre 2007, la place de TRIVASTAL
dans la stratégie thérapeutique n’a pas été modifiée.

05 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION
Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime
que les conclusions de son avis précédent du 5 décembre 2007 n’ont pas à être modifiées.

05.1 Service Médical Rendu
La maladie de Parkinson est caractérisée par une dégénérescence progressive des neurones
dopaminergiques nigro-striés. Elle associe tremblements au repos, rigidité, akinésie ou
bradykinésie et perte des réflexes posturaux. A ces troubles moteurs, sont associés, au cours del’évolution, des troubles neurovégétatifs, des plaintes sensitivo-douloureuses et des troubles
mentaux. La maladie de Parkinson s’installe habituellement de façon insidieuse, évolue sur unmode lentement progressif et se caractérise par une évolution vers un handicap et unedégradation marquée de la qualité de vie. Elle engage le pronostic vital.
Le rapport efficacité/effets indésirables du piribédil est moyen.
Il existe des alternatives médicamenteuses, notamment dans la classe des agonistes
dopaminergiques.
En conséquence, la Commission considère que le service médical rendu par TRIVASTAL
reste important dans le strict respect de l’indication « traitement de la maladie deParkinson:• soit en monothérapie (traitement des formes essentiellement tremblantes),• soit en association avec la dopathérapie d'emblée ou secondairement en particulier
dans les formes tremblantes. »05.2 Recommandations de la Commission
La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités
remboursables aux assurés sociaux exclusivement dans l’indication « traitement de la maladie deParkinson:• soit en monothérapie (traitement des formes essentiellement tremblantes),• soit en association avec la dopathérapie d'emblée ou secondairement en particulier dansles formes tremblantes. » Taux de remboursement proposé : 65 %
 Conditionnements :Ils sont adaptés aux conditions de prescription.

4

Haute Autorité de Santé. Liste des actes et prestations – Affections de Longue Durée. Maladie de Parkinson. Actualisation. Novembre2010

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