両生類の肢再生
サンショウウオの上肢の再生

イモリの下肢の再生

病理学２

切断

組織再生
フロンティア医学研究所組織再生学部門

三高

Molecular Biology of the Cell 5th から引用

俊広

平成29年11月1日

病理学２

ヒトの指は再生するか？

NO“ヒトの体は再生するだろうか？”

平成29年11月1日

病理学２

指が生えてくることはない

平成29年11月1日

病理学２

ヒトの指の再生
繫ぐことはできる(機能的に再生することは可能）切断された指は再生しないが「再生」の定義

形態的にもまた機能的にも、失われた組織と同等に復元されること
弘前大学整形外科ＨＰより定義の上では、「再生」とは言わない
平成29年11月1日

病理学２

組織再生

平成29年11月1日

病理学２

平成29年11月1日

病理学２

The five types of regeneration in animals
動物における“再生

Regeneration”

ほ乳類においても条件が整えば組織の再生が起こる可能性がある動物における再生の仕組みについて考えるのが本講義の目的
1. Cellular Regeneration

１細胞

2. Tissue Regeneration

多細胞

3. Organ Regeneration

器官･臓器

4. Structural Regeneration

個体の一部

5. Whole body Regeneration

個体全体

平成29年11月1日

病理学２

Slack JMW. EMBO reports 18(9): 1497-1508 (2017)
Originally from Bely AE & Nyberg Kg. Trends Ecol Evol (2010)

1. Cellular Regeneration
アフリカツメガエル

コナミドリムシ

1. Cellular Regeneration

Cardiac myocytes
どちらの細胞も増殖できない
平成29年11月1日

病理学２

平成29年11月1日

Tang SK & Marshall WF. Science 2017

1. Cellular Regeneration

1. Cellular Regeneration

体を構成する細胞

分化の多能性（方向性）

胚性幹細胞
Embryonic stem cells (ES cells)
幹細胞
Stem cells
体性（組織）幹細胞
Tissue-specific stem cells (Adult stem cells)

動物個体

体細胞
Somatic cells

平成29年11月1日

病理学２

幹細胞
Stem cells

病理学２

全能性幹細胞Pluripotent stem cells

全ての個体構成細胞に分化可能(個体を形成できる）

多能性幹細胞Multipotent stem cells

三胚葉性の細胞に分化可能*Bipotent stem cell

単能性幹細胞Monopotent stem cells

1種類の細胞にのみ分化可能平成29年11月1日

病理学２

1. Cellular Regeneration

外胚葉
Ectoderm

三胚葉分化

1. Cellular Regeneration
•

皮膚

•
•

感覚器
神経

•
•
•
•
•
•
•

筋肉
骨
結合組織
心臓・血管
脾臓・リンパ管
腎臓・尿管
性腺

•
•
•
•
•
•
•

消化管
消化腺(唾液腺等）
肺
肝臓、膵臓
腹膜・胸膜
喉頭・気管
膀胱・尿道

汗･脂腺
毛

幹細胞
• 全能性幹細胞(Stem Cells)(Pluripotent [totipotent] stem cells)

全ての細胞に分化可能な細胞（個体を形成できる）
胞胚

受精卵

三胚葉

中胚葉
Mesoderm

内胚葉
Endoderm

平成29年11月1日• ES細胞Embryonic stem cells• iPS細胞 Induced pluripotent stem cells• 多能性幹細胞 (Multipotent stem cells)
三胚葉性の細胞に分化する能力を持つ細胞• 造血幹細胞Hematopoietic stem cells• 間葉系幹細胞（骨髄、脂肪、臍帯血）Mesenchymal stem cells

病理学２

平成29年11月1日

1. Cellular Regeneration

病理学２

1. Cellular Regeneration

幹細胞の分裂様式

幹細胞の特徴幹細胞• 未分化能の維持（自己保持能）• 自己複製能• 嬢（分化）細胞の供給

最終分化細胞

最終分化細胞

最終分化細胞

前駆細胞（Progenitor cells）:

Molecular Biology of the Cell 6th Ed

平成29年11月1日

病理学２

Molecular Biology of the Cell 6th Ed

最終分化した細胞と同様の分化能を持ち、尚かつ多数の娘細胞を生み出せる能力を持つ細胞

平成29年11月1日

病理学２

1. Cellular Regeneration

1. Cellular Regeneration

幹細胞の細胞周期
幹細胞の細胞周期の特徴

静止期（Ｇ０−Ｇ１）にある造血幹細胞の場合

ES細胞
Embryonic stem cells

S, G2, M期の細胞： ５％以下
Ｇ0期：
７５％
Allsopp R, et al. J Exp Med, 193:917 (2001)

全能性幹細胞Pluripotent stem cells

幹細胞（Stem cells)

Dormantな状態（潜伏している）

Transit-amplifying (TA) cells

実際に増えている幹細胞

iPS細胞
induced pluripotent stem cells

前駆細胞（Progenitor cells）
分化細胞（Diﬀerentiated cells）
平成29年11月1日

病理学２

平成29年11月1日

1. Cellular Regeneration

胚性幹細胞

−

病理学２

1. Cellular Regeneration

Pluripotent stem cells

ES細胞の樹立方法

受精卵 (Zygotes)（体細胞核移植）

Early human embryos
受精卵Fertilised egg

8-cell stage

Cell adhesion

桑実胚Compacted morula

胚盤胞Blastocyst

Zona hatching

全ての細胞が全能性を有する
Embryonic & extraembryonictissues (totipotent)

桑実胚（Morula)

胞胚（Blastosphere）

内部細胞塊（inner cell mass）

細胞を取り出す全ての細胞が多能性を有する
Embryonic tissues (pluripotent)

培養

胚盤胞（Blastocyst）

三胚葉分化

Wikipedia

ES細胞作製栄養外胚葉（trophectoderm）

胎児（仔）

残りの受精卵

胎盤形成

不妊治療

排卵誘発剤

（予備で凍結保存）

体外受精
数個

平成29年11月1日

病理学２

患者子宮
平成29年11月1日

病理学２

1. Cellular Regeneration

ES細胞

1. Cellular Regeneration（Embryonic Stem Cells）

遺伝子改変マウスの作成

Crispr/Cas9

精子か卵子にES細胞由来の細胞
平成29年11月1日





病理学２

平成29年11月1日

1. Cellular Regeneration

病理学２

1. Cellular Regeneration

ヒトES細胞の問題点
・倫理的問題点

細胞が全能性（Pluripotency）を持つことを示すには？

1

不妊治療に用いられなかった受精卵を使用する! 受精卵の滅失（ヒトに成長する可能性をなくすこと）の問題! 健康なボランティアからの未受精卵の提供の問題" 受精卵を提供する夫婦への適切なインフォームドコンセントに関する説明" ヒトES細胞の樹立・分配・使用の徹底的な管理" 研究の倫理審査等について定めた指針の公開・施行

細胞を胚盤胞（Blastocyst）に入れると正常発生し、キメラ動物になる

平成29年11月1日

病理学２・技術的問題点

ほぼ全てのクローンには何らかの欠陥が見つかっている；
テロメア長が短い、エピジェネティック異常・拒絶反応が起こる

ES細胞由来の細胞は、患者のMHCと異なる可能性が高い

平成29年11月1日

病理学２

1. Cellular Regeneration

ヒトES細胞の問題点
・腫瘍（奇形腫）形成の可能性

1. Cellular Regeneration

2奇形腫

Teratoma

ES細胞
Embryonic stem cells

未分化な細胞を本来の組織とは別の部位に移植すると奇形腫（Teratoma)が形成される

全能性幹細胞Pluripotent stem cells
iPS細胞
induced pluripotent stem cells
３胚葉由来の細胞・組織からなる

ヒトの卵巣・精巣腫瘍でよく見られる
平成29年11月1日

病理学２

平成29年11月1日

1. Cellular Regeneration

Induced-Pluripotent Stem Cells −病理学２

1. Cellular Regeneration

iPS細胞

ヒトiPS細胞2006年8月
体細胞から全能性幹細胞を作ることができた（iPS細胞：人工多能性幹細胞）
Oct3/4
Sox2
C-Myc
Klf4

2007年１１月

Human ES cells

平成29年11月1日

病理学２

Human iPS cells

平成29年11月1日

病理学２

（１）

1. Cellular Regeneration

1. Cellular Regeneration

IPS細胞誕生までの背景

iPS細胞が何故これほど期待されているのか？
ヒトES細胞の問題点

Somatic cell nuclear transfer 体細胞核移植 (Cloning)

・受精卵を破壊する

未受精卵に体細胞の核を移植すると遺伝子は初期化される
Differentiated cells retain the same genetic information as early embryonic cells

1975: cloned frogs

Prof. J. B. Gurdonカエルの皮膚細胞核移植

1996: cloned sheep “Dolly”

Dr. I. Wilmutの乳腺細胞核移植

Pluripotent stem cell lines such as ES cells の研究が進んでいた（３）

初期化遺伝子が同定されていた（４）

転写因子（transcription factors）が細胞の運命決定の ”Master gene”

桑実胚（morula)の細胞から
ES細胞樹立iPS細胞作成期間

ヒトES細胞・腫瘍（奇形腫）形成の可能性
未分化細胞の排除

平成29年11月1日

iPS細胞バンク

子宮内に戻せばクローン人間の可能性

病理学２

平成29年11月1日

1. Cellular Regeneration

病理学２

1. Cellular Regeneration

再生医療に必要な細胞の調整

Direct Conversions −患者体細胞Transdifferentiation 分化転換

線維芽細胞
Fibroblasts

神経細胞Neurons

Ascl1/Brn2/Myt1l

Vierbuchen T et al, Nature, 463, 1035-1041, 2010

Gata4/Mef2c/Tbx5

Progenitor cells

心筋細胞

Cardiomyocytes

Ieda M et al, Cell, 142, 375-386, 2010

Stem cells

iPS細胞・ＥＳ細胞

患者細胞由来iPS細胞の作製（免疫拒絶の回避）

・拒絶反応が起こる

既存のES細胞株と患者体細胞の融合による核のリプログラミングし、初期化させることにより幹細胞の作製

MyoD (1987): Formation of myofibers in fibroblasts
C/EBPα (2004): B & T lymphocytes to macrophages

Multiple steps
Transcription Factors

破壊しない（倫理的問題の回避）

患者由来の細胞から採取した核を卵子に移植（体細胞核移植）し、クローン胚を樹立し、胚盤胞まで発生させ、ES細胞を作製する（２）

Reprogramming

iPS細胞

解決策

Oct4 + bFGF/IGFII/Flt-3/SCF

直接誘導
Direct conversion

造血幹細胞Hematopoietic progenitor cells
Yamanaka factors
Oct3/4/Sox2/Klf4/cMyc

SCF/G-CSF/FLT3LG/IL-3/IL-6/BMP-4

血球

Differentiation into specific cells

Multiple blood cells

Szabo E et al, Nature, 468, 521-526, 2010

Multiple steps
Cytokines/Growth factors, etc

Hnf4α + Faxa1/2/3
Foxa3/Gata4/Hnf1α

肝細胞

分化細胞

iPS cells
平成29年11月1日

病理学２

Hepatocytes

Sekiya S & Suzuki A, Nature, 475, 390-393, 2011
Huang P et al, Nature, 475, 386-389, 2011平成29年11月1日

病理学２

Key Point 1

全能性幹細胞Pluripotent stem cells• 全能性を持つ­

全ての組織の細胞に分化可能• ES細胞、iPS細胞がある

2. Tissue Regeneration• 再生医療への応用が期待されている• 胚性幹細胞の利用には克服すべき問題点がある• 倫理的な問題• 技術的な問題• 腫瘍（奇形腫）形成

平成29年11月1日

病理学２

2. Tissue Regeneration

2. Tissue Regeneration

ヒト正常組織の恒常性維持・再生・生理的再生系組織 (Physiologically renewal system)

胚性幹細胞
Embryonic stem cells (ES cells)

皮膚・毛、小腸、血球幹細胞
Stem cells

・条件再生系組織

体性（組織）幹細胞
Tissue-specific stem cells (Adult stem cells)(Conditionally renewal system)

肝臓、結合組織、血管内皮、平滑筋
・非再生系組織(non-renewal system)

神経細胞、骨格筋、心筋
平成29年11月1日

病理学２

平成29年11月1日

病理学２

2. Tissue Regeneration
生理的再生系組織

2. Tissue Regeneration

Physiologically renewal system

• 皮膚：

•

約１ヶ月

• 爪：

•

0.1 mm/日

• 毛髪:

•
•

1.2 cm/月（20〜40代）0.9 cm/月（60代）
約10万本 50ー100本/日脱毛 2〜７年成長

• 血液：

•
•
•
•

赤血球 120日
顆粒球 〜２週間
Ｔ細胞 ４〜６ヶ月
血小板 １０日

• 小腸：

•
•
•

吸収上皮細胞 ２〜４日
杯細胞 ３〜５日
Paneth cells 約30日

• 子宮内膜：•28ー30日周期

• 精子：

•

〜64日

Hair follicleの再生

Differentiated cells: 皮脂腺、皮膚
分裂し、毛の細胞に分化する

再生するのに3ー6ヶ月

B細胞

Transit amplifying cells (TA cells; short-lived)
分裂し、TA cells供給
Lgr6+

数日〜数ヶ月Intermediate stem cell population

Stem cells (Label-retaining cells; long-lived)

Bulge

細胞分裂少ない
Lgr5+

Intermediate stem cell population
分裂し、TA cells供給
Transit amplifying cells (TA cells; short-lived)
分裂し、毛の細胞に分化する

Differentiated cells：

組織幹細胞（Stem cells）が細胞を生み出している
平成29年11月1日

病理学２

Barker N & Clevers H, Gastroenterology 138:1681-1696 (2010)

2. Tissue Regeneration毛
平成29年11月1日

病理学２

2. Tissue Regeneration

生理的再生系組織の再生

分化ヒトの皮膚組織

（高）

核

細胞間橋

生体
Human body

−

表皮

角化層
顆粒細胞層

１４日

細胞質

皮膚組織

（大）
増殖能
Stem cells

Molecular Biology of the Cell 5th Edから引用

平成29年11月1日

病理学２

棘細胞層

１４日

基底細胞層

１３日

幹細胞は基底膜に接した基底細胞層に存在
平成29年11月1日

病理学２

2. Tissue Regeneration

2. Tissue Regeneration

消化管組織における幹細胞の種類と存在部位
ニッチ(niche)幹細胞の増殖・分化・維持に必要な環境：サイトカインと間葉細胞（ストローマ細胞）

Intestine

StomachEsophagus

ニッチ（Niche）
幹細胞（Stem Cells）

Transient Amplifying Cells（ＴＡ細胞）
増殖維持

サイトカイン

分化

細胞外基質

Transit-amplifying (TA) cells

間質細胞

平成29年11月1日

病理学２

2. Tissue Regeneration

生理的再生系組織の再生
Location of putative intestinal stem/progenitor cells

平成29年11月1日

Quante M & Wang TC, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 6, 724 (2009)

病理学２

2. Tissue Regeneration−

小腸Small Intestine

Transit-amplifying (TA) cellsの特徴

Differentiated cells
15 TAs x 16~32 = 240~480 cells/dayTA cells
Generate 16~32 cells/TA cell/day

Lgr5+-CBC cells~15 cells at a crypt bottom

1 division/day(Crypt base columnar cells)(Niche cells)
小腸cryptにおける幹細胞の存在部位
Quante M & Wang TC, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 6, 724 (2009)

細胞寿命

Lgr5+ cells
Multipotent stem cells at crypt bottom

吸収上皮細胞： ２〜４日
杯(Goblet)細胞： ３〜５日
Paneth cells：
約３０日
Paneth cellsは、nicheとして働いている
平成29年11月1日

病理学２

Lgr5+ cells
Quiescent, rarely dividingMarked Lgr5+ cells persist for the lifetime of a mousede Lau W et al. Genes Dev. 2014;28:305-316

平成29年11月1日

病理学２

2. Tissue Regeneration

2. Tissue Regeneration

造血組織

Lineage Tracing 法

胎児期：
成体：

肝臓
骨髄

マウス骨髄中の造血幹細胞の頻度：
200 〜1000 cells(<0.1% of CD133+ cells)

Long-term quiescent (reserved: backup)
HSCs: 1 division/145 days

造血幹細胞 Actively cycling (primed)

有核細胞

赤血球

4 x 106 細胞

2.4 x 108 細胞

Molecular Biology of the Cell 6th Ed

平成29年11月1日

Key Point 2

2. Tissue Regeneration

非再生系組織の再生

−

病理学２

神経

体性（組織）幹細胞

中枢神経系の神経幹細胞• 生理的再生系組織において存在が明瞭• 海馬歯状回• 脳室周囲（側脳室）• 嗅球•

血液、皮膚、消化管において研究が進んでいる• 通常静止期にあり、細胞分裂は通常抑制されている• 非対称分裂によりTransit-Amplifying (TA)細胞を産生し、TA細胞が分裂し分化細胞を供給する• 非再生系組織においても幹細胞は存在する• 幹細胞の増殖・分化・維持に必要な微小環境をニッチ（niche)というNakafuku M et al. PNAS, 2008
Barani IJ et al. Int J radiat Oncol biol Phys, 2007

平成29年11月1日

病理学２

平成29年11月1日

病理学２

2. Tissue Regeneration

創傷

2. Tissue Regeneration

再生と修復(Wound)：体表面や体内臓器組織の損傷又は欠損

創傷治癒
Healing of wound

再生する場合損傷部位が元の組織と同等に復元するか（再生）、瘢痕
(Scar)を残して修復(Repair)される機転再生
Regeneration

形態的にも、また機能的にも失われた組織と同等に復元されること

瘢痕
Scar

欠損組織が肉芽組織と（膠原collagen）
線維によって置換されること

創傷治癒
Healing of wound＊線維：(Regeneration and Healing)

切創（手術創）再生しない場合

やけど後の肥厚性拘縮

生体内の繊維については「線維」が使われる

一年後自然治癒
Wound Healing Center Homepageより

平成29年11月1日

病理学２

平成29年11月1日

2. Tissue Regeneration
創傷治癒過程と肉芽組織

病理学２

2. Tissue Regeneration

Granulation

第一期：炎症反応期

受傷後４，５日• 血液凝固により止血し、血小板から放出されたサイト
カインにより、好中球、リンパ球、単核球の遊走が起こる• 単核球が貪食細胞（マクロファージ）になり、放出するサイトカインにより線維芽細胞の遊走を促進する• 腫脹、発熱、発赤、疼痛（炎症の四徴）が起こる

第二期：増殖期（肉芽形成期）

ケロイド(Keloid)
創傷治癒過程で膠原（コラーゲン）線維が過剰に作られることによっておこる
皮膚から盛り上がった腸詰状、線条状の硬い組織（良性線維増殖性病変）内因性・外因性： 放射線被曝者や若い女性、精巣摘出患者に多い

受傷後〜１，２週• 線維芽細胞による膠原線維（コラーゲン）産生• 毛細血管の発達• 肉芽組織形成

第三期：安定期• コラーゲンの産生と分解が平衡化• 細胞成分の減少• 瘢痕化(Scar formation)

器質化
Organization

平成29年11月1日

病理学２

胸部外科手術跡

ピアース跡

真皮に膠原線維平成29年11月1日

病理学２

Key Point 3
ヒトの体において・正常組織は、その再生の仕方から3つに大別される•••

生理的再生系組織
条件再生系組織
非再生系組織3. Organ Regeneration

・創傷が治癒する過程には2種類ある。
再生（Regeneration) と修復(Repair)

元通りなるか､瘢痕(Scar)を残す
ケロイド（Keloid)形成・創傷治癒は、炎症期、肉芽形成（組織 Granulation)期を経る・再生するか否かは、組織と創傷の程度及び治療法による

平成29年11月1日

病理学２

3. Organ Regeneration
肝臓の再生

3. Organ Regeneration
肝再生

Liver Regeneration
ラット２／３部分肝切除

ギリシア神話の時代

Liver Regeneration

Partial Hepatectomy (PH)

Higgins & Anderson
Arch Pathol (1931)

Prometheus
ギリシア神話
人間に火を与えたことで、Zeusの怒りをかい、
コーカサスの山の岩に鎖で繋がれ、永遠に大鷲に肝臓をついばまれる刑に処された。
Prometheusは不死の身であったので肝臓は翌朝には元に戻ってしまう。
死ぬことも出来ず、毎日、永遠に苦しむ。

切除後切除後７日目金沢大学癌研究所松本研究室

ＨＰより

Prometheus Bound, Peter Paul Rubens(Philadelphia 美術館蔵）
平成29年11月1日

病理学２

平成29年11月1日

病理学２

3. Organ Regeneration

3. Organ Regeneration

肝臓は再生する臓器

ヒト生体肝移植
手術方法

Donor肝臓の再生

徳島大学外科ＨＰより

術前

術後1ヶ月

術後5年
平成29年11月1日＜奈良医大ＨＰより＞

病理学２

平成29年11月1日

3. Organ Regeneration

病理学２

3. Organ Regeneration
臓器形成法

Organ Complementation
１）胚盤胞補完法を利用した多能性幹細胞からの臓器作出
Pdx1 KO moueの胚盤胞（Blastocyst)にEGFP遺伝子を導入したES細胞（iPS細胞）を注入し、仮親の子宮に移植し、出産させた。生まれたマウスには、多能性幹細胞由来の膵臓（GFPで緑色の蛍光を発する）が形成されていた。

全能性幹細胞からの組織･臓器形成法

２）マウスおよびラット多能性幹細胞を用いた異種動物間キメラの成立
次に異種動物間におけるキメラ形成能を確認するため、多能性幹細胞（ＥＳ細胞もしくはｉＰＳ細胞）を用いたマウス−ラット間の異種動物間キメラ作製を試みた。ＥＧＦＰ標識したマウス多能性幹細胞をラットの胚盤胞に、逆にＥＧＦＰ標識したラット多能性幹細胞をマウスの胚盤胞に注入したところ、マウスおよ びラットの多能性幹細胞は互いの胚発生に寄与し、出生後も生存可能な異種動物間キメラの作製に成功した。

３）異種間胚盤胞補完法を用いて、マウス体内にラットの膵臓を作る
ラットｉＰＳ細胞をＰｄｘ１ ＫＯマウスの胚盤胞に注入することで、異種動物間胚盤胞補完法を介してラットの膵臓をマウス体内に作り出そうと試みた。その結果、Ｐｄｘ１ ＫＯマウス体内で一様にＥＧＦＰ蛍光を示す
ラットｉＰＳ細胞由来の膵臓を作出することに成功した。
Kobayashi T et al. Cell. 2010 Sep 3;142(5):787-99.

クローンブタ(免疫拒絶の抑制）
平成29年11月1日

病理学２

平成22年9月3日

JSTプレス発表より

平成29年11月1日

病理学２

3. Organ Regeneration

3. Organ Regeneration
全能性幹細胞（Pluripotent stem cells）由来ヒト胃組織

朝日新聞記事より

McCracken KW et al. Nature, 516: 400-404 (2014)

病理学２

Key Point 4

3. Organ Regeneration
全能性幹細胞（Pluripotent stem cells）由来小腸組織
Human ES細胞由来

平成29年11月1日

臓器再生Human iPS 細胞 由来• ヒトにおいても再生する臓器がある•

肝臓は、2/3切除しても再生する

生体肝移植に応用• 胚盤胞補完法を用いると、異種動物体内にヒトの臓器を造ることが基礎研究レベルで可能になった（法的に認められた）• 多能性幹細胞（ES細胞、iPS細胞）から臓器の原器を作ることが可能になった

Watson CL et al, Nature Med, 20: 1310-1314, 2014

平成29年11月1日

病理学２

平成29年11月1日

病理学２

4. Structural Regeneration
ほ乳類の指先の再生

２歳の子供が指先を切断してしまった

4. Structural Regeneration
Han M et al. Dev Biol 315(1): 125-135 (2008)

爪の一部がちょっとだけ再生

ヒト(ほ乳類)の指は再生しない？
平成29年11月1日

SUPPLEMENTARY INFORMATION

病理学２

平成29年11月1日

doi:10.1038/nature10346

4. Structural Regeneration

病理学２

4. Structural Regeneration

2011年のNatureに、マウスの指先が再生することを証明する、論文が出た

In rodents and humans, multi-tissue regeneration
occurs if the digit tip is removed distal to the nail bed 

AP1/AP2

 

AP3

3d

AP3

 

3w

2w

AP1/2

 

切断前

70 days following amputation







Germ-layer and lineage-restricted stem/progenitors regenerate the mouse digit tip
Rinkevich Y, Lindau P, Ueno H, Longaker MT, Weisman IL. Nature 476: 409-414 (2011)(体性幹細胞）






•
•
•

筋肉
結合血管
組織



切断前

3d

7d

2w

bl: blastema
Undifferentiated cell mass
e: epithelium
ct: connective tissue

Blastema

間葉系細胞の集合体
Mesenchymal cells

様々な組織の前駆細胞が集まっている

•
•
•
•

血管
骨･軟骨
皮膚
結合組織

Schwann cell precursors


平成29年11月1日

c: clot

神経
血管

AP2-3の部分にそれぞれの組織を作る細胞（組織幹細胞）が存在する



•
皮膚・爪
分化
組織幹細胞



7d

病理学２

Lehoczky JA et al, Proc Nat Acad Sci USA 2011
Johnston AP et al, Cell Stem Cell 2016

平成29年11月1日

病理学２

4. Structural Regeneration
指先の再生
Essential for regeneration of Digit Tip切断

• Wnt5A• Shh• Dhh• FGF1/5/9

Dedifferentiated Schwann cells

•
•
•
•

Bone
Cartilage
Nerve
VesselOSM and PDGF-AA

BMP4

5. Whole body Regeneration

Expansion of blastema mesenchymal precursor cells
Regrown axons
Differentiation of SCPs 

Regeneration of Epithelium, Nails
OSM and PDGF-AA

Mature Schwann cells

Blastema Diverse mesenchymal cells
前駆細胞の集合体• Dermal cells• Osteoprogenitor cells• Endothelial cells

Johnston AP et al, Cell Stem Cell 2016express

平成29年11月1日

OSMRb
Gp130
PDGFRa病理学２

5. Whole body regeneration

平成29年11月1日

病理学２

平成29年11月1日

病理学２

5. Whole body regeneration
体細胞核移植プラナリアの再生­

クローン動物の作製

体細胞核移植卵が産仔へ発生する割合
0.1〜５％
核の由来

分化の程度

初期胚

−

−

正常個体

ＥＳ

細胞

−

− 〜
＋

正常個体、
産後直死

胎仔期生殖細胞−＋

胎仔期で死滅分化した体細胞＋−（？）

形態形成異常、
産後直死
正常個体

＋or−

−（？）

？

体性幹細胞

クローン羊ドリー
扁形動物： ヒルなどの仲間、日本中の川に生息
平成29年11月1日

病理学２

遺伝子の
修飾

核移植後の個体への発生能

英国ロスリン研究所
Dr. Ian Wilmut
6歳雌羊乳腺細胞の核移植
約270回目再生医学･再生治療

Regenerative medicine
再生医学

再生医学･医療（細胞治療）•

Cell Theraypy•

Tissue Engineering•

Improvement of the regenerative
capacity of endogenous organs（組織工学）（自己再生能力の向上）• Scaling up production of progenitors• Acquisition of mature (adult ) humanphenotypes in terminally differentiated cells

臨床応用への課題• Development of complex tissues

平成29年11月1日

病理学２

平成29年11月1日

多能性幹細胞を用いた再生医療

再生医学･再生治療

全能性幹細胞を用いた再生医療
全能性幹細胞ヒトES細胞ヒトiPS細胞

病理学２

幹細胞ソース

移植細胞

実施者

対象疾患

実施者

脳梗塞

札幌医科大学フロンティア医学研究所
神経再生医療学部門
本望 修教授脊髄損傷

札幌医科大学整形外科学講座
山下敏彦教授神経再生医療学部門
本望 修教授移植細胞

対象疾患

Oligodendrocytes

脊髄損傷

Geron社(撤退）Asterias
Biotherapeutics社が治験再開

網膜色素上皮細胞

加齢黄斑変性Stargardt病

UCLA, ACT社
第I/II相臨床治験結果

肝硬変症

Pancreatic beta cells

糖尿病

Viacyte社(米国)

表皮水疱症

大阪大学医学部再生誘導学

肝細胞様細胞

アンモニア代謝異常

国立成育医療センター（認可）

関節軟骨欠損・難治性骨折

広島大学整形外科学

網膜色素上皮細胞

加齢黄斑変性2014年9月
理化学研究所高橋雅代医師

平成29年11月1日

病理学２

骨髄

骨髄間葉系幹細胞

山口大学消化器病態内科学
金沢大学消化器内科学
新潟大学

骨格筋

筋芽細胞シート

小児重症心筋症

大阪大学心臓血管外科

口腔粘膜

上皮細胞シート

角膜上皮幹細胞疲弊症

大阪大学眼科学平成29年11月1日

病理学２

Key Point 5

再生医学・再生医療の現状• 多能性幹細胞から分化細胞への誘導方法が確立されつつある• 多能性幹細胞由来細胞がヒト疾患治療に用いられ始めた• 多能性幹細胞・体性幹細胞からの臓器形成が可能になりつつある

平成29年11月1日

病理学２