事務連絡
令和３年６月２１日

別記関係団体御中

厚生労働省保険局医療課

抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの改訂に伴う留意事項の一部改正について標記について、別添のとおり地方厚生（支）局医療課長、都道府県民生主管部（局）国民健康保険主管課（部）長及び都道府県後期高齢者医療主管部（局）後期高齢者医療主管課（部）長あて通知しましたのでお知らせいたします。

［別記］公益社団法人 日本医師会
公益社団法人 日本歯科医師会
公益社団法人 日本薬剤師会
一般社団法人 日本病院会
公益社団法人 全日本病院協会
公益社団法人 日本精神科病院協会
一般社団法人 日本医療法人協会
公益社団法人 全国自治体病院協議会
一般社団法人 日本私立医科大学協会
一般社団法人 日本私立歯科大学協会
一般社団法人 日本病院薬剤師会
公益社団法人 日本看護協会
一般社団法人 全国訪問看護事業協会
公益財団法人 日本訪問看護財団
一般社団法人 日本慢性期医療協会
公益社団法人 国民健康保険中央会
公益財団法人 日本医療保険事務協会
独立行政法人 国立病院機構本部企画経営部
国立研究開発法人 国立がん研究センター
国立研究開発法人 国立循環器病研究センター
国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター
国立研究開発法人 国立国際医療研究センター
国立研究開発法人 国立成育医療研究センター
国立研究開発法人 国立長寿医療研究センター
独立行政法人 地域医療機能推進機構
独立行政法人 労働者健康安全機構
健康保険組合連合会
全国健康保険協会
社会保険診療報酬支払基金
各都道府県後期高齢者医療広域連合（47 カ所）
財務省主計局給与共済課
文部科学省高等教育局医学教育課
文部科学省初等中等教育局財務課
文部科学省高等教育局私学部私学行政課
総務省自治行政局公務員部福利課
総務省自治財政局地域企業経営企画室
警察庁長官官房教養厚生課
防衛省人事教育局
大臣官房地方課
医政局医療経営支援課
保険局保険課
労働基準局補償課
労働基準局労災管理課

保医 発 ０６ ２ １第 １ 号
令和３年６月２１日
地方厚生（支）局医療課長
都道府県民生主管部（局）
国民健康保険主管課（部）長
都道府県後期高齢者医療主管部（局）
後期高齢者医療主管課（部）長

殿

厚生労働省保険局医療課長（ 公 印 省 略 ）抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの改訂に伴う留意事項の一部改正について

抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤「オプジーボ点滴静注」については、「抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について」（平成 29 年２月 14 日
付け保医発 0214 第４号）において、保険適用上の取扱いに係る留意事項を通知しているところです。
今般、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌）の一部改正について」（別添：令和３年６月 21 日付け薬生薬審発 0621 第２号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）のとおり、最適使用推進ガイドラインが改訂されたことに伴い、本製剤に係る留意事項を下記のとおり改正するので、貴管下の保険医療機関、審査支払機関等に対して周知徹底をお願いします。
記「抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について」（平成 29 年２月 14 日付け保医発 0214 第４号）の記の１（３）の①の２）、４）及び５）を次のように改める。
（３）切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌① 本製剤を切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の治療に用いる場合は、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。
２）次に掲げる医師の要件のうち、本製剤に関する治療の責任者として配置されている者が該当するもの（「医師要件ア」又は「医師要件イ」と記載）

ア

医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に５年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、２年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行なっていること。
イ 医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に４年以上の臨床経験を有していること。うち、３年以上は、肺癌のがん薬物療法を含む呼吸器病学の臨床研修を行っていること。
４）本製剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、次に掲げる併用投与のうち、該当するもの（「併用投与ア」から「併用投与カ」までのうち該当するものを記載）
ア イピリムマブ（遺伝子組換え）、カルボプラチン及びパクリタキセルとの併用投与
イ イピリムマブ（遺伝子組換え）、カルボプラチン又はシスプラチン及びペメト
レキセドとの併用投与
ウ イピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与
エオカカルボプラチン又はシスプラチン及びゲムシタビンとの併用投与
カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセドとの併用投与
ベバシズマブ（遺伝子組換え）、カルボプラチン及びパクリタキセルとの併用
投与

５）本製剤を４）に示す「併用投与ア」から「併用投与オ」により併用する場合は、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の患者において有効性が示されているので、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性を確認した検査の実施年月日。４）に示す「併用投与カ」により併用する場合は、EGFR 遺伝子変異陰性、ALK
融合遺伝子陰性及び ROS1 融合遺伝子陰性の患者において有効性が示されているので、EGFR 遺伝子変異陰性、ALK 融合遺伝子陰性及び ROS1 融合遺伝子陰性を確認した検査の実施年月日。

◎「抗 PD-1 抗体抗悪性腫瘍剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項について」（平成 29 年２月 14 日付け保医発 0214 第４号）の記の１の（３）の①
改 正 後（３）切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌①

現行（３）切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

本製剤を切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の治療に用い① 本製剤を切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の治療に用いる場合は、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載するこる場合は、次の事項を診療報酬明細書の摘要欄に記載するこ

と。

と。

１）
（略）

１）（略）

２）次に掲げる医師の要件のうち、本製剤に関する治療の責任

２）次に掲げる医師の要件のうち、本製剤に関する治療の責任者として配置されている者が該当するもの（「医師要件ア」又者として配置されている者が該当するもの（「医師要件ア」又は「医師要件イ」と記載）

は「医師要件イ」と記載）

アア

医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に５年以医師免許取得後２年の初期研修を終了した後に５年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、２年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行って上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行って

いること。

いること。

イ

上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、２年以医師免許取得後２年の初期研修を修了した後に４年以イ

医師免許取得後２年の初期研修を終了した後に４年以上の臨床経験を有していること。うち、３年以上は、肺癌

上の臨床経験を有していること。うち、３年以上は、肺癌のがん薬物療法を含む呼吸器病学の臨床研修を行っていのがん薬物療法を含む呼吸器病学の臨床研修を行ってい

ること。

ること。

３）
（略）

３）（略）

４）本製剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、次に掲げる併

４）本製剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、次に掲げる併用投与のうち、該当するもの（「併用投与ア」から「併用投与用投与のうち、該当するもの（「併用投与ア」から「併用投与カ」までのうち該当するものを記載）

オ」までのうち該当するものを記載）

ア

ア イピリムマブ（遺伝子組換え）、カルボプラチン及びパク

イピリムマブ（遺伝子組換え）、カルボプラチン及びパクリタキセルとの併用投与
イイピリムマブ（遺伝子組換え）、カルボプラチン又はシス
プラチン及びペメトレキセドとの併用投与

リタキセルとの併用投与
イ イピリムマブ（遺伝子組換え）、カルボプラチン又はシス
プラチン及びペメトレキセドとの併用投与

ウ

イピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与。

ウ イピリムマブ（遺伝子組換え）との併用投与。

エカルボプラチン又はシスプラチン及びゲムシタビンと

エ

の併用投与
オ

カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセドとの併用投与カ

カルボプラチン又はシスプラチン及びゲムシタビンと

の併用投与
オ

カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセドとの併用投与ベバシズマブ（遺伝子組換え）、カルボプラチン及びパク
リタキセルとの併用投与

５）本製剤を４）に示す「併用投与ア」から「併用投与オ」に

５）本製剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、EGFR 遺伝子

より併用する場合は、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝

変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の患者において有効性が示

子陰性の患者において有効性が示されているので、EGFR 遺伝

されているので、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性を確認した検査の実施年

性を確認した検査の実施年月日。

月日。４）に示す「併用投与カ」により併用する場合は、EGFR
遺伝子変異陰性、ALK 融合遺伝子陰性及び ROS1 融合遺伝子陰性の患者において有効性が示されているので、EGFR 遺伝子変
異陰性、ALK 融合遺伝子陰性及び ROS1 融合遺伝子陰性を確認した検査の実施年月日。
６）
（略）

６）
（略）

［別添］

薬 生 薬 審 発 0621 第 ２ 号
令 和 ３ 年 ６ 月 21 日

各

都 道 府 県
保健所設置市
特別区

衛生主管部（局）長殿

厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長（ 公 印 省 略 ）ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌）の一部改正について
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年６月２日閣議決定）において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進
ガイドラインを作成しています。
ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤（販売名：オプジーボ点滴静注 20 mg、
同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注 240 mg）を非小細胞肺癌に対して使用する際の留意事項については、「ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、胃癌、悪性胸膜中皮腫、高頻度
マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ-Ｈｉｇｈ）を有する結腸・直腸癌及び食道癌）の一部改正について」（令和２年 11 月 27 日付け薬生薬審発 1127
第１号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）により示しています。
今般、独立行政法人医薬品医療機器総合機構により行われた ニボルマブ（遺伝子組換え）製剤の非小細胞肺癌を対象とした新たな臨床試験成績に関する評価を踏まえ、上記の留意事項について、別紙のとおり改正いたしましたので、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。なお、改正後の最適使用推進ガイドラインは、別添参考のとおりです。

別紙
非小細胞肺癌の最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ（下線部追記）旧該当ページ（取消線部削除）

４ページ②海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験）（N Engl J Med ４ページ
2015; 373: 123-35）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能
なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の扁平上皮癌患者（ECOG
Performance Status 0 及び 1）272 例を対象に、ドセ
タキセルを対照として、本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した（本剤群 135 例、ドセタキセル
群 137 例）。主要評価項目である全生存期間（以下、「OS」という。）（中央値［95%信頼区間］）は、本
剤群で 9.23［7.33～13.27］カ月、ドセタキセル群で6.01［5.13～7.33］カ月であり、本剤はドセタキセ
ルに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.59［96.85%信頼区間：0.43～0.81］、p=0.0002［層別 log-rank 検定］）。

②海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験）（N Engl J Med
2015; 373: 123-35）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能
なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の扁平上皮癌患者（ECOG
Performance Status 0 及び 1）272 例（本剤群 135 例、
ドセタキセル群 137 例）を対象に、ドセタキセルを対照として本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である全生存期間（以下、「OS」という。）（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で9.23［7.33～13.27］カ月、ドセタキセル群で 6.01［5.13～7.33］カ月であり、本剤はドセタキセルに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.59
［96.85%信頼区間：0.43～0.81］、p=0.0002［層別 logrank 検定］）。

５ページ②海外第Ⅲ相試験（CA209057 試験）（N Engl J Med ５ページ
2015; 373: 1627-39）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能
なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の非扁平上皮癌患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）582 例を対象

②海外第Ⅲ相試験（CA209057 試験）（N Engl J Med
2015; 373: 1627-39）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能
なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の非扁平上皮癌患者（ECOG
Performance Status 0 及び 1）582 例（本剤群 292 例、

６ページに、ドセタキセルを対照として、本剤 3 mg/kg を 2
週間間隔で点滴静注した（本剤群 292 例、ドセタ
キセル群 290 例）。主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で 12.19［9.66～14.98］
カ月、ドセタキセル群で 9.36［8.05～10.68］カ月であり、本剤はドセタキセルに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.73［95.92%信頼区
間：0.59～0.89］、p=0.0015［層別 log-rank 検定］）。

ドセタキセル群 290 例）を対象に、ドセタキセルを対照として本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で 12.19［9.66～14.98］カ月、ドセタキセル群で 9.36［8.05～10.68］カ月であり、本剤はドセタキセルに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.73［95.92%信頼区間：0.59～
0.89］、p=0.0015［層別 log-rank 検定］）。

③国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-52 試験）
化学療法未治療の EGFR 遺伝子変異陰性、ALK 融
合遺伝子陰性及び ROS1 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非扁平上皮非小細胞肺癌患者 550
例（日本人患者 371 例を含む。）を対象に、プラセ
ボとベバシズマブ（遺伝子組換え）
（以下、
「ベバシ
ズマブ」という。）及びプラチナ製剤を含む化学療法の併用投与を対照として、本剤とベバシズマブ
及びプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与（以下、「NIVO/BV/Chemo」という。）の有効性及び安全性を検討した（NIVO/BV/Chemo*1 群 275 例、対照群 275 例）。主要評価項目である無増悪生存期間（以下、「PFS」という。）（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/BV/Chemo 群で 12.12［9.76～14.00］
カ月、対照群で 8.11［6.97～8.54］カ月であり、

（③

追加）

NIVO/BV/Chemo はプラセボとベバシズマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法の併用投与に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.56
［96.37%信頼区間：0.43～0.71］、p<0.0001［層別 logrank 検定］）。
*1：本剤 360 mg 及び化学療法を 3 週間間隔で点滴静注した。化学療法は、カルボプラチン、パクリタ
キセル及びベバシズマブを、3 週間を 1 サイクルとして最大 6 サイクル実施し、6 サイクルの化学療法実施後は本剤及びベバシズマブの併用投与による維持療法も実施可能とした。
（図 略）
図 4 PFS の 中 間 解 析 時 の Kaplan-Meier 曲 線（ ONO-4538-52 試験）（無作為化された集団、
NIVO/BV/Chemo 群と対照群との比較）（PD-L1 発現状況別の有効性及び安全性）
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-52 試験）に組み入れられた患者のデータに基づき、PD-L1 発現率
別に探索的に解析を行った有効性及び安全性の結果は以下のとおりであった。
有効性に関しては、表 1 のとおりであった。
なお、PD-L1 の発現率によらず、本剤の安全性プ

ロファイルは同様であった。
表 1 PD-L1 発現率別の OS 追加解析時の有効性（ONO-4538-52 試験）
（表 略）
８ページ

①国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-77/CA2099LA ７ページ
試験）
化学療法未治療の EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK
融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者 719 例（日本人患者 50 例を含む。）を対象に、プラチナ製剤を含む化学療法の併用投与を対照として、本剤とイピリムマブ（遺伝子組換
え）（以下、「イピリムマブ」という。）及びプラチ
ナ製剤を含む化学療法との併用投与（以下、「NIVO/IPI/Chemo」という。）の有効性及び安全性を検討した（NIVO/IPI/Chemo*1 群 361 例、対照*2 群
358 例）。主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/IPI/Chemo 群で 14.13［13.24～
16.16］カ月、対照群で 10.74［9.46～12.45］カ月であり、NIVO/IPI/Chemo はプラチナ製剤を含む化学療法の併用投与に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.69［96.71%信頼区間：0.55～
0.87］、p=0.0006［層別 log-rank 検定］）。

①国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-77/CA2099LA 試
験）
化学療法未治療の EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK
融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者 719 例（日本人患者 50 例を含む。本剤とイピリムマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与（以下、「NIVO/IPI/Chemo」という。）*1
群 361 例、対照群 358 例）を対象に、プラチナ製剤を含む化学療法の併用投与 *2 を対照として、
NIVO/IPI/Chemo 群の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/IPI/Chemo 群で 14.13［13.24～16.16］
カ月、対照群で 10.74［9.46～12.45］カ月であり、NIVO/IPI/Chemo 投与はプラチナ製剤を含む化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.69［96.71%信頼区間：0.55～0.87］、p=0.0006［層別 log-rank 検定］）。

９ページ②国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-27/CA209227 試 ８ページ

②国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-27/CA209227 試

10 ページ験）（N Engl J Med 2019; 381:2020-31）（Part 1a）
化学療法未治療で PD-L1 発現率が 1%以上かつEGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者 793 例（日本人患者 89 例を含む。）を対象に、プラチナ製剤を含む化学療法の併用投与を対照として、本剤とイピリムマブとの併用投与（以下、「NIVO/IPI」と い う 。） の 有 効 性 及 び 安 全 性 を 検 討 し た（NIVO/IPI*1 群 396 例、対照*2 群 397 例）。本試験の主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）
は、NIVO/IPI 群で 17.08［14.95～20.07］カ月、対照群で 14.88［12.71～16.72］カ月であり、NIVO/IPI
はプラチナ製剤を含む化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.79［97.72%信
頼区間：0.65～0.96］、p=0.0066［層別 log-rank 検定］）。

験）（N Engl J Med 2019; 381:2020-31）（Part 1a）
化学療法未治療で PD-L1 発現率が 1%以上かつEGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者 793 例（日本人患者 89 例を含む。本剤とイピリムマブとの併用投与（以下、「NIVO/IPI」という。）*1 群 396
例、対照群 397 例）を対象に、プラチナ製剤を含む
化学療法の併用投与*2 を対照として、NIVO/IPI 群の有効性及び安全性を検討した。本試験の主要評
価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）は、
NIVO/IPI 群で 17.08［14.95～20.07］カ月、対照群で 14.88［12.71～16.72］カ月であり、NIVO/IPI 投
与はプラチナ製剤を含む化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.79［97.72%信
頼区間：0.65～0.96］、p=0.0066［層別 log-rank 検定］）。

（Part 1b）９ページ
化学療法未治療で PD-L1 発現率が 1%未満かつEGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者 550 例（日本人患者 79 例を含む。）を対象に、プラチナ製剤を含む化学療法の併用投与を対照として、本（Part 1b）
化学療法未治療で PD-L1 発現率が 1%未満かつEGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者 550 例（日本人患者 79 例を含む。本剤とプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与（以下、「NIVO/Chemo」

剤とプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与（以下、「NIVO/Chemo」という。）及び NIVO/IPI の有効性及び安全性を検討した（NIVO/Chemo*1 群
177 例、NIVO/IPI 群 187 例、対照群 186 例）。本試
験の副次評価項目の一つであり階層的な検定の対象である NIVO/Chemo 群と対照群の PFS（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/Chemo 群で 5.55［4.63～6.90］カ月、対照群で 4.70［4.21～5.59］カ月であり、NIVO/Chemo はプラチナ製剤を含む化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.73［97.72%信頼区間：0.56～0.95］、p=0.0070［層別 log-rank 検定］）。
なお、探索的な解析結果であるが、組織型別の
NIVO/Chemo 群と対照群の PFS のハザード比［95%信頼区間］は、扁平上皮癌で 0.94［0.56～1.56］、非扁平上皮癌で 0.66［0.49～0.90］であった。
*1：本剤 360 mg を 3 週間間隔及び化学療法を 3 週間間隔で点滴静注した。化学療法は、組織型（扁平上皮癌又は非扁平上皮癌）に基づいた化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びゲムシタビン、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）を、3 週間を
1 サイクルとして 4 サイクル実施し、非扁平上皮という。）*1 群 177 例、NIVO/IPI 群 187 例、対照群
186 例）を対象に、プラチナ製剤を含む化学療法の併用投与 *2 を対照として、NIVO/Chemo 群及びNIVO/IPI 群の有効性及び安全性を検討した。本試
験の副次評価項目の一つであり階層的な検定の対象である NIVO/Chemo 群と対照群の無増悪生存期間（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/Chemo 群で5.55［4.63～6.90］カ月、対照群で 4.70［4.21～5.59］
カ月であり、NIVO/Chemo 投与はプラチナ製剤を含む化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.73［97.72%信頼区間：0.56～0.95］、
p=0.0070［層別 log-rank 検定］）。
なお、探索的な解析結果であるが、組織型別の
NIVO/Chemo 群と対照群の PFS のハザード比［95%信頼区間］は、扁平上皮癌で 0.94［0.56～1.56］、非扁平上皮癌で 0.66［0.49～0.90］であった。
*1：本剤 360 mg を 3 週間間隔及び化学療法を 3 週間間隔で点滴静注した。化学療法は、組織型（扁平上皮癌又は非扁平上皮癌）に基づいた化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びゲムシタビン、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）を、3 週間を 1
サイクルとして 4 サイクル実施し、非扁平上皮癌

癌については、4 サイクルの化学療法実施後に本剤及びペメトレキセドによる維持療法も実施可能とした。

については、4 サイクルの化学療法実施後にペメト
レキセドによる維持療法も実施可能とした。

12 ページ

表 2 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-05 試 10 ページ
験）

表 1 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-05 試
験）

13 ページ

表3

表2

14 ページ

表 4 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-06 試 12 ページ
験）

表 3 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-06 試
験）

15 ページ表5

表4

発現率が 5%以上の副作用（CA209057 試験）

15 ページ③国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-52 試験）
有害事象は本剤併用（NIVO/BV/Chemo）群 271/273
例（99.3%）、対照群 275/275 例（100%）に認められた。本剤併用（NIVO/BV/Chemo）との因果関係が否定できない有害事象は 269/273 例（98.5%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 6 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-52 試
験）
（表 略）

（③

追加）

発現率が 5%以上の副作用（CA209017 試験） 11 ページ

発現率が 5%以上の副作用（CA209057 試験） 13 ページ

なお、神経障害 211 例（77.3%）、横紋筋融解症/ミオパチー92 例（33.7%）、重篤な血液障害 43 例
（15.8%）、甲状腺機能障害 39 例（14.3%）、重度の発現率が 5%以上の副作用（CA209017 試験）

皮膚障害 36 例（13.2%）、肝機能障害 35 例（12.8%）、
腎機能障害 20 例（7.3%）、間質性肺疾患 19 例
（7.0%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 19 例（7.0%）、
副腎機能障害 14 例（5.1%）、infusion reaction 13 例
（4.8%）、下垂体機能障害 5 例（1.8%）、筋炎 4 例（1.5%）、心臓障害 4 例（1.5%）、1 型糖尿病 3 例（1.1%）、静脈血栓塞栓症 3 例（1.1%）、硬化性胆管炎 2 例（0.7%）、膵炎 2 例（0.7%）、肝炎 1 例（0.4%）及び腫瘍出血 1 例（0.4%）が認められた。
また、重症筋無力症、心筋炎、劇症肝炎、肝不全、脳炎・髄膜炎、血球貪食症候群、結核、ぶどう膜炎、
赤芽球癆及び瘻孔は認められなかった。本副作用
発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
17 ページ

表 7 発 現 率 が 5%以 上 の 副 作 用（ ONO-4538- 13 ページ
77/CA2099LA 試験）

表 5 発 現 率 が 5% 以 上 の 副 作 用 （ ONO-453877/CA2099LA 試験）

18 ページ

表 8 発 現 率 が 5%以 上 の 副 作 用（ ONO-4538- 15 ページ
27/CA209227 試験 Part 1a 及び 1b）

表 6 発 現 率 が 5% 以 上 の 副 作 用 （ ONO-453827/CA209227 試験 Part 1a 及び 1b）

19 ページ

表 9 発 現 率 が 5%以 上 の 副 作 用（ ONO-4538- 16 ページ
27/CA209227 試験 Part 1b）

表 8 発 現 率 が 5% 以 上 の 副 作 用 （ ONO-453827/CA209227 試験 Part 1b）

21 ページ

表 10

本剤の薬物動態パラメータ

17 ページ表9

本剤の薬物動態パラメータ

22 ページ

表 11

本剤の薬物動態パラメータ18 ページ

表 10

本剤の薬物動態パラメータ24 ページ③-3 副作用の診断や対応に関して20 ページ③-3 副作用の診断や対応に関して

25 ページ

副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・
心室性期外収縮等）、赤芽球癆、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・
心室性期外収縮等）、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、
当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

5．投与対象となる患者
21 ページ【有効性に関する事項】①本剤の単独投与は下記の患者において有効性が検証されている。
（略）

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】①本剤の単独投与は下記の患者において有効性が検証されている。
（略）②本剤の他の抗悪性腫瘍剤との併用投与は下記の患者において有効性が示されている。
・イピリムマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン及びパクリタキセ②本剤の他の抗悪性腫瘍剤との併用投与は下記の患者において有効性が示されている。
・イピリムマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン及びパクリタキセ

ル、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラ
チン及びペメトレキセド）との併用投与：化学療
法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合
遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者
・イピリムマブとの併用投与：化学療法歴のない、
EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者
・プラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カル
ボプラチン又はシスプラチン及びゲムシタビン、
非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン
及びペメトレキセド）との併用投与：化学療法歴のない、PD-L1 発現率*が 1%未満かつ EGFR 遺伝
子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者
・ベバシズマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法（カルボプラチン及びパクリタキセル）との併用
投与：化学療法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性、ALK 融合遺伝子陰性及び ROS1 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非扁平上皮非小細胞肺癌
患者＊本剤の診断薬として、販売名：PD-L1 IHC 28-8
pharmDx「ダコ」が承認されている。

ル、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチ
ン及びペメトレキセド）との併用投与：化学療法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子
陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者
・イピリムマブとの併用投与：化学療法歴のない、
EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者
・プラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カル
ボプラチン又はシスプラチン及びゲムシタビン、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）との併用投与：化学療法歴のない、
PD-L1 発現率*が 1%未満かつ EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者＊本剤の診断薬として、販売名：PD-L1 IHC 28-8
pharmDx「ダコ」が承認されている。

26 ページ⑤化学療法歴のない切除不能な進行・再発の非扁平上皮非小細胞肺癌患者において、ベバシズマブ
及びプラチナ製剤を含む化学療法（カルボプラチ
ン及びパクリタキセル）との併用投与に対する忍容性に問題がないと考えられる患者においては、
本剤とベバシズマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与を考慮することができる。

（⑤

追加）

29 ページ⑤本剤の臨床試験において、以下のタイミングで 25 ページ
有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。
・ONO-4538-05 試験及び ONO-4538-06 試験：6 週
間ごと
・CA209017 試験及び CA209057 試験：投与開始か
ら 9 週目、その後、投与開始から 1 年間は 6 週間
ごと、それ以降は 12 週間ごと
・ONO-4538-52 試験、ONO-4538-77/CA2099LA 試
験及び ONO-4538-27/CA209227 試験：投与開始から 1 年間は 6 週間ごと、それ以降は 12 週間ごと

⑤本剤の臨床試験において、以下のタイミングで有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。
・ONO-4538-05 試験及び ONO-4538-06 試験：6 週
間ごと
・CA209017 試験及び CA209057 試験：投与開始か
ら 9 週目、その後、投与開始から 1 年間は 6 週間
ごと、それ以降は 12 週間ごと
・ ONO-4538-77/CA2099LA 試 験 及 び ONO-453827/CA209227 試験：投与開始から 1 年間は 6 週間
ごと、それ以降は 12 週間ごと

参考

最適使用推進ガイドライン
ニボルマブ（遺伝子組換え）（販売名：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジー
ボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg）～非小細胞肺癌～

平成２９年２月（令和３年６月改訂）
厚生労働省

目次
1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P4
P23
P25
P28

1

1．はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品などの革新的な新規作用機序医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、
当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、公益社団法人日本
臨床腫瘍学会、一般社団法人日本臨床内科医会、特定非営利活動法人日本肺癌学会及び一般社団法人日本呼吸器学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品：オプジーボ点滴静注 20 mg、オプジーボ点滴静注 100 mg、オプジ
ーボ点滴静注 120 mg、オプジーボ点滴静注 240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え））対象となる効能又は効果：切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
対象となる用法及び用量：通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg
を 2 週間間隔又は 1 回 480 mg を 4 週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回 240 mg を 2 週間間隔又は 1 回 360
mg を 3 週間間隔で点滴静注する。
製 造 販 売 業 者：小野薬品工業株式会社

22．本剤の特徴、作用機序
オプジーボ点滴静注 20 mg、同点滴静注 100 mg、同点滴静注 120 mg 及び同点滴静注240 mg（一般名：ニボルマブ（遺伝子組換え）、以下、「本剤」という。
）は、小野薬品工業株式会社とメダレックス社（現ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）社）が開発したヒト PD-1（Programmed cell death-1）に対するヒト型 IgG4 モノクローナル抗体である。
PD-1 は、活性化したリンパ球（T 細胞、B 細胞及びナチュラルキラーT 細胞）及び骨髄系細胞に発現する CD28 ファミリー（T 細胞の活性化を補助的に正と負に制御する分子群）に属する受容体である。PD-1 は抗原提示細胞に発現する PD-1 リガンド（PD-L1
及び PD-L2）と結合し、リンパ球に抑制性シグナルを伝達してリンパ球の活性化状態を負に調節している。PD-1 リガンドは抗原提示細胞以外にヒトの様々な腫瘍組織に発現しており、悪性黒色腫患者から切除した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に負の相関関係があることが報告されている（Cancer 2010; 116: 1757-66）。
また、悪性黒色腫患者では組織浸潤 T 細胞が産生するインターフェロンガンマ（IFN-γ）
によって PD-L1 の発現が誘導され、転移した腫瘍組織における PD-L1 の発現と術後の生存期間との間に正の相関関係があるとの報告もある（Sci Transl Med 2012; 28: 127-37）。
さらに、PD-L1 を強制発現させたがん細胞は、抗原特異的 CD8 陽性 T 細胞の細胞傷害
活性を減弱させるが、抗 PD-L1 抗体で PD-1 と PD-L1 との結合を阻害するとその細胞傷害活性が回復することが示されている、等のことから PD-1/PD-1 リガンド経路は、がん細胞が抗原特異的な T 細胞からの攻撃等を回避する機序の一つとして考えられている。
本剤は、薬理試験の結果から PD-1 の細胞外領域（PD-1 リガンド結合領域）に結合し、PD-1 と PD-1 リガンドとの結合を阻害することにより、がん抗原特異的な T 細胞の活性化及びがん細胞に対する細胞傷害活性を増強することで持続的な抗腫瘍効果を示す
ことが確認されている。
これらの知見から、本剤は悪性腫瘍に対する新たな治療薬になり得るものと期待され、非小細胞肺癌患者を対象とした臨床試験を実施し、有効性、安全性及び忍容性が確認された。
本剤の作用機序に基づく過度の免疫反応による副作用等があらわれ、重篤又は死亡に至る可能性がある。本剤の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う必要がある。

33．臨床成績
切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（扁平上皮癌及び非扁平上皮癌）の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】〈扁平上皮癌〉① 国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-05 試験）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の扁平上皮癌患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）35 例を対象に、本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔
で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（RECIST ガイドライン 1.1 版に基づく中央判定による CR 又は PR）は 25.7%（95%信頼区間：14.2～42.1%）であった。なお、事前に設定した閾値は 9.0%であった。
② 海外第Ⅲ相試験（CA209017 試験）（N Engl J Med 2015; 373: 123-35）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の扁平上皮癌患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）272 例を対象に、ドセタキセルを対照として、本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した（本剤群 135 例、ドセタキセル群 137 例）。
主要評価項目である全生存期間（以下、「OS」という。）（中央値［95%信頼区間］）は、
本剤群で 9.23［7.33～13.27］カ月、ドセタキセル群で 6.01［5.13～7.33］カ月であり、本剤はドセタキセルに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.59［96.85%信
頼区間：0.43～0.81］、p=0.0002［層別 log-rank 検定］）。

本剤群

ドセタキセル群

本剤群
ドセタキセル群

図 1 OS の中間解析の Kaplan-Meier 曲線（CA209017 試験）（無作為化された集団）

4

〈非扁平上皮癌〉① 国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-06 試験）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の非扁平上皮癌患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）76 例を対象に、本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（RECIST ガイドライン 1.1 版に基づく
中央判定による CR 又は PR）は 19.7%（95%信頼区間：12.3～30.0%）であった。なお、事前に設定した閾値は 9.0%であった。
② 海外第Ⅲ相試験（CA209057 試験）（N Engl J Med 2015; 373: 1627-39）
プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の非扁平上皮癌患者（ECOG Performance Status 0 及び 1）582 例を対象に、ドセタキセルを対照として、本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔で点滴静注した（本剤群 292 例、ドセタキセル群 290
例）。主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）は、本剤群で 12.19［9.66～14.98］
カ月、ドセタキセル群で 9.36［8.05～10.68］カ月であり、本剤はドセタキセルに対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.73［95.92%信頼区間：0.59～0.89］、p=0.0015［層別 log-rank 検定］
）
。

本剤群

ドセタキセル群

本剤群
ドセタキセル群

図2

OSの中間解析のKaplan-Meier曲線（CA209057試験）（無作為化された集団）

5

（PD-L1発現状況別の有効性及び安全性）
海外第Ⅲ相試験（CA209017試験及びCA209057試験）に組み入れられた患者のうち、腫瘍組織においてPD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「PD-L1発現率」という。
）に関する情報が得られた一部の患者のデータに基づき、PD-L1発現率別に探索的に解析を行った有効性及び安全性の結果は以下のとおりであった。
有効性に関しては、扁平上皮癌では、PD-L1の発現率によらず、ドセタキセル群と比較して本剤群でOSが延長する傾向が認められた。
非扁平上皮癌では、PD-L1発現率が1%未満の場合にドセタキセル群とほぼ同様の結果であった（下図）。
なお、扁平上皮癌、非扁平上皮癌ともに、PD-L1の発現率によらず、本剤の安全性プ
ロファイルは同様であった。

図3

CA209057 試験の PD-L1 発現率別での OS の中間解析の Kaplan-Meier 曲線（左図：PD-L1＜1%の患者集団、右図：PD-L1≧1%の患者集団）③ 国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-52 試験）
化学療法未治療の EGFR 遺伝子変異陰性、ALK 融合遺伝子陰性及び ROS1 融合遺伝子
陰性の切除不能な進行・再発の非扁平上皮非小細胞肺癌患者 550 例（日本人患者 371 例を含む。）を対象に、プラセボとベバシズマブ（遺伝子組換え）（以下、「ベバシズマブ」という。）及びプラチナ製剤を含む化学療法の併用投与を対照として、本剤とベバシズ
マブ及びプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与（以下、「NIVO/BV/Chemo」という。）の有効性及び安全性を検討した（NIVO/BV/Chemo*1 群 275 例、対照群 275 例）。主要評
価項目である無増悪生存期間（以下、「PFS」という。）（中央値［95%信頼区間］）は、
NIVO/BV/Chemo 群で 12.12［9.76～14.00］カ月、対照群で 8.11［6.97～8.54］カ月であり、NIVO/BV/Chemo はプラセボとベバシズマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法の併6

用投与に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.56［96.37%信頼区間：0.43～0.71］、p<0.0001［層別 log-rank 検定］）。
*1：本剤 360 mg 及び化学療法を 3 週間間隔で点滴静注した。化学療法は、カルボプラチン、パクリ
タキセル及びベバシズマブを、3 週間を 1 サイクルとして最大 6 サイクル実施し、6 サイクルの化学療法実施後は本剤及びベバシズマブの併用投与による維持療法も実施可能とした。

図 4 PFS の中間解析時の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-52 試験）（無作為化された集団、NIVO/BV/Chemo 群と対照群との比較）（PD-L1発現状況別の有効性及び安全性）
国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-52試験）に組み入れられた患者のデータに基づき、
PD-L1発現率別に探索的に解析を行った有効性及び安全性の結果は以下のとおりであった。
有効性に関しては、表1のとおりであった。
なお、PD-L1の発現率によらず、本剤の安全性プロファイルは同様であった。
表 1 PD-L1 発現率別の OS 追加解析時の有効性（ONO-4538-52 試験）
OS
PD-L1 発現投与群
例数
中央値［95%CI］
ハザード比*（カ月）［95%CI］
115
NIVO/BV/Chemo
31.01［23.13, －］1%未満
0.76［0.52,1.10］
115
BV/Chemo
22.60［18.63, 29.44］
155
NIVO/BV/Chemo
30.78［25.99, －］1%以上
0.69［0.50, 0.95］
155
BV/Chemo
24.67［19.09, 29.34］－：推定不能、*：投与群を共変量とした Cox 比例ハザード回帰モデル

7

〈扁平上皮癌及び非扁平上皮癌〉① 国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-77/CA2099LA試験）
化学療法未治療のEGFR遺伝子変異陰性及びALK融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者719例（日本人患者50例を含む。）を対象に、プラチナ製剤を含む化学療法の併用投与を対照として、本剤とイピリムマブ（遺伝子組換え）（以下、「イ
ピリムマブ」という。）及びプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与（以下、「NIVO/IPI/Chemo」という。
）の有効性及び安全性を検討した（NIVO/IPI/Chemo*1群361
例、対照*2群358例）。主要評価項目であるOS（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/IPI/Chemo
群で14.13［13.24～16.16］カ月、対照群で10.74［9.46～12.45］カ月であり、NIVO/IPI/Chemo
はプラチナ製剤を含む化学療法の併用投与に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比0.69［96.71%信頼区間：0.55～0.87］、p=0.0006［層別log-rank検定］）。
なお、探索的な解析結果であるが、組織型別のNIVO/IPI/Chemo群と対照群のOSのハ
ザード比［95%信頼区間］は、扁平上皮癌で0.65［0.46～0.93］、非扁平上皮癌で0.72［0.55～0.93］であった。
*1：本剤 360 mg を 3 週間間隔、イピリムマブ 1 mg/kg を 6 週間間隔及び化学療法を 3 週間間隔で点滴静注した。化学療法は、組織型（扁平上皮癌又は非扁平上皮癌）に基づいた化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン及びパクリタキセル、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）を、3 週間を 1 サイクルとして 2 サイクル実施した。2 サイクル完了後、本剤及びイピリムマブを点滴静注した。
*2：組織型（扁平上皮癌又は非扁平上皮癌）に基づき、NIVO/IPI/Chemo 群と同じ化学療法を、3 週間
を 1 サイクルとして 4 サイクル実施し、非扁平上皮癌については、4 サイクルの化学療法実施後にペメトレキセドによる維持療法も実施可能とした。

8

対照群

対照群

図5

OSの中間解析のKaplan-Meier曲線（ONO-4538-77/CA2099LA試験）（無作為化された集団）② 国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-27/CA209227 試験）（N Engl J Med 2019; 381:2020-31）（Part 1a）
化学療法未治療で PD-L1 発現率が 1%以上かつ EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合
遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者 793 例（日本人患者 89 例を含
む。）を対象に、プラチナ製剤を含む化学療法の併用投与を対照として、本剤とイピリ
ムマブとの併用投与（以下、「NIVO/IPI」という。）の有効性及び安全性を検討した（NIVO/IPI*1 群 396 例、対照*2 群 397 例）。本試験の主要評価項目である OS（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/IPI 群で 17.08［14.95～20.07］カ月、対照群で 14.88［12.71～16.72］カ月であり、NIVO/IPI はプラチナ製剤を含む化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.79［97.72%信頼区間：0.65～0.96］、p=0.0066［層別 logrank 検定］）。
*1：本剤 3 mg/kg を 2 週間間隔、イピリムマブ 1 mg/kg を 6 週間間隔で点滴静注した。
*2：組織型（扁平上皮癌又は非扁平上皮癌）に基づいた化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びゲムシタビン、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）を、3 週間を 1 サイクルとして 4 サイクル実施し、非扁平上皮癌については、4 サイク
ルの化学療法実施後にペメトレキセドによる維持療法も実施可能とした。

9

対照群

対照群

図 6 OS の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-27/CA209227 試験 Part 1a）（無作為化された集団）（Part 1b）
化学療法未治療で PD-L1 発現率が 1%未満かつ EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合
遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者 550 例（日本人患者 79 例を含
む。）を対象に、プラチナ製剤を含む化学療法の併用投与を対照として、本剤とプラチ
ナ製剤を含む化学療法との併用投与（以下、「NIVO/Chemo」という。）及び NIVO/IPI の有効性及び安全性を検討した（NIVO/Chemo*1 群 177 例、NIVO/IPI 群 187 例、対照群 186
例）。本試験の副次評価項目の一つであり階層的な検定の対象である NIVO/Chemo 群と対照群の PFS（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/Chemo 群で 5.55［4.63～6.90］カ月、対照群で 4.70［4.21～5.59］カ月であり、NIVO/Chemo はプラチナ製剤を含む化学療法
に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.73［97.72%信頼区間：0.56～0.95］、
p=0.0070［層別 log-rank 検定］）。
なお、探索的な解析結果であるが、組織型別のNIVO/Chemo群と対照群のPFSのハザード比［95%信頼区間］は、扁平上皮癌で0.94［0.56～1.56］、非扁平上皮癌で0.66［0.49～0.90］であった。
*1：本剤 360 mg を 3 週間間隔及び化学療法を 3 週間間隔で点滴静注した。化学療法は、組織型（扁平上皮癌又は非扁平上皮癌）に基づいた化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチ
ン及びゲムシタビン、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）を、3 週間を 1 サイクルとして 4 サイクル実施し、非扁平上皮癌については、4 サイクルの化学療法
実施後に本剤及びペメトレキセドによる維持療法も実施可能とした。

10

対照群

対照群

図 7 PFS の最終解析時の Kaplan-Meier 曲線（ONO-4538-27/CA209227 試験 Part 1b）（無作為化された集団、NIVO/Chemo 群と対照群との比較）

また、統計学的な検定対象とはされなかったものの、PD-L1 発現率が 1%未満の患者において NIVO/IPI 群と対照群の OS（中央値［95%信頼区間］）は、NIVO/IPI 群で 17.15［12.85～22.05］カ月、対照群で 12.19［9.17～14.32］カ月であり、NIVO/IPI はプラチナ製剤を含む化学療法に対し延長傾向を示した（ハザード比 0.62［95%信頼区間：0.48～
0.78］、探索的な解析結果）。

11

【安全性】〈扁平上皮癌〉①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-05試験）
有害事象は 33/35 例（94.3%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事
象は 24/35 例（68.6%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表2 発現率が5%以上の副作用（ONO-4538-05試験）
例数（%）
35 例
Grade 3-4
全 Grade24( 68.6)2( 5.7)
全副作用
血液およびリンパ系障害
2( 5.7)
0
貧血
内分泌障害
2( 5.7)
0
自己免疫性甲状腺炎
胃腸障害
2( 5.7)
0下痢
3( 8.6)
0
悪心
一般・全身障害および投与部位の状態
5( 14.3)0
倦怠感
2( 5.7)
0
末梢性浮腫
5( 14.3)
0
発熱
免疫系障害
2
( 5.7)
0
過敏症
臨床検査
2( 5.7)
0
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加2( 5.7)
0
血中クレアチンホスホキナーゼ増加
3( 8.6)
2( 5.7)
リンパ球数減少代謝および栄養障害2( 5.7)
0
低アルブミン血症
5( 14.3)0
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害2( 5.7)
0
関節痛
神経系障害
2
( 5.7)
0
末梢性感覚ニューロパチー
呼吸器、胸郭および縦隔障害
2( 5.7)
0
肺出血
皮膚および皮下組織障害2( 5.7)0
ざ瘡様皮膚炎2( 5.7)
0
紅斑
5( 14.3)0
発疹
2( 5.7)
0
斑状丘疹状皮疹
器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.17.1）

Grade 5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

なお、間質性肺疾患 2 例（5.7%）、大腸炎・重度の下痢 2 例（5.7%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）3 例（8.6%）、肝機能障害 2 例（5.7%）、甲状腺機能障害 3 例（8.6%）、副腎機能障害 1 例（2.9%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）1 例（2.9%）
及び infusion reaction 2 例（5.7%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症
候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、1 型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、

12

脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事
象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
②海外第Ⅲ相試験（CA209017試験）（N Engl J Med 2015; 373: 123-35）
有害事象は本剤群 127/131 例（96.9%）、ドセタキセル群 125/129 例（96.9%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象は 76/131 例（58.0%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 3 発現率が 5%以上の副作用（CA209017 試験）
例数（%）
器官別大分類
本剤群
基本語
131 例
（MedDRA/J ver.17.1）
Grade 3-4
全 Grade76( 58.0)9( 6.9)
全副作用
胃腸障害
10( 7.6)
0下痢
12( 9.2)
0
悪心
一般・全身障害および投与部位の状態
13( 9.9)
0無力症
21( 16.0)1( 0.8)
疲労
代謝および栄養障害
14( 10.7)1( 0.8)
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
7( 5.3)
0
関節痛

Grade 5
0
0
0
0
0
0
0

なお、間質性肺疾患 6 例（4.6%）、大腸炎・重度の下痢 11 例（8.4%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）13 例（9.9%）、肝機能障害 4 例（3.1%）、甲状腺機能障害 5 例（3.8%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）4 例（3.1%）、重症筋無力症 1 例（0.8%）
及び infusion reaction 1 例（0.8%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症
候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、副腎機能障害、1 型糖尿病、膵炎、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事
象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
〈非扁平上皮癌〉①国内第Ⅱ相試験（ONO-4538-06試験）
有害事象は 75/76 例（98.7%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事
象は 64/76 例（84.2%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。

13

表4 発現率が5%以上の副作用（ONO-4538-06試験）
例数（%）
76 例
Grade 3-4
全 Grade64( 84.2)16( 21.1)

器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.17.0）

全副作用
内分泌障害
甲状腺機能低下症
胃腸障害
便秘
下痢
悪心
口内炎
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
疲労
倦怠感
発熱
臨床検査
リンパ球数減少代謝および栄養障害
低ナトリウム血症
食欲減退
神経系障害
浮動性めまい呼吸器、胸郭および縦隔障害
間質性肺疾患
皮膚および皮下組織障害
そう痒症
発疹
斑状丘疹状皮疹

Grade 50

7

( 9.2)

0

0

5
4
8
4
4

( 6.6)( 5.3)( 10.5)( 5.3)( 5.3)

0
0
0
0
0

0
0
0
0
0

9
11
11

( 11.8)( 14.5)( 14.5)1
0
0( 1.3)

00
0

6( 7.9)

2( 2.6)

04
11( 5.3)( 14.5)2
1( 2.6)( 1.3)

0
04( 5.3)

1( 1.3)

04( 5.3)

2( 2.6)

0

6
11
4( 7.9)( 14.5)( 5.3)

1
0
0( 1.3)000

なお、間質性肺疾患4例（5.3%）、大腸炎・重度の下痢5例（6.6%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）10例（13.2%）、肝機能障害5例（6.6%）、甲状腺機能障害10例（13.2%）、
副腎機能障害1例（1.3%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）4例（5.3%）及びinfusion
reaction 3例（3.9%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、1型糖尿病、膵炎、重症筋無力症、脳炎・髄膜炎、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値
異常を含む）を含む集計結果を示す。
②海外第Ⅲ相試験（CA209057 試験）（N Engl J Med 2015; 373: 1627-39）
有害事象は本剤群 280/287 例（97.6%）、ドセタキセル群 265/268 例（98.9%）に認められ、本剤との因果関係が否定できない有害事象は 199/287 例（69.3%）に認められた。
発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。

14

表 5 発現率が 5%以上の副作用（CA209057 試験）
例数（%）
器官別大分類
本剤群
基本語
287 例
（MedDRA/J ver.17.1）
Grade 3-4
全 Grade199( 69.3)30( 10.5)
全副作用
内分泌障害
19
( 6.6)
0
甲状腺機能低下症
胃腸障害
22( 7.7)
2( 0.7)
下痢34( 11.8)2( 0.7)
悪心15( 5.2)
0
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
29( 10.1)
1( 0.3)
無力症
46( 16.0)3( 1.0)
疲労
代謝および栄養障害
30( 10.5)0
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
16( 5.6)
0
関節痛
皮膚および皮下組織障害
24( 8.4)
0
そう痒症
27( 9.4)
1( 0.3)
発疹

Grade 5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

なお、間質性肺疾患 10 例（3.5%）、大腸炎・重度の下痢 22 例（7.7%）、神経障害（ギラン・バレー症候群等）26 例（9.1%）、肝機能障害 15 例（5.2%）、甲状腺機能障害 27例（9.4%）、腎機能障害（尿細管間質性腎炎等）7 例（2.4%）、脳炎・髄膜炎 1 例（0.3%）
及び infusion reaction 8 例（2.8%）が認められた。また、重度の皮膚障害（皮膚粘膜眼症
候群、多形紅斑、類天疱瘡等）、下垂体機能障害、副腎機能障害、1 型糖尿病、膵炎、
重症筋無力症、ぶどう膜炎及び心筋炎は認められなかった。本副作用発現状況は関連事
象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
③国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-52 試験）
有害事象は本剤併用（NIVO/BV/Chemo）群 271/273 例（99.3%）、対照群 275/275 例（100%）に認められた。本剤併用（ NIVO/BV/Chemo ）との因果関係が否定できない有害事象は269/273 例（98.5%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 6 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-52 試験）例数（%）
本剤併用（NIVO/BV/Chemo）群
273 例
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade269( 98.5)201( 73.6)3( 1.1)

器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.22.1）
全副作用
皮膚および皮下組織障害
脱毛症
発疹
そう痒症
斑状丘疹状皮疹
ざ瘡様皮膚炎神経系障害
末梢性感覚ニューロパチー

15

143
81
48
30
19

( 52.4)( 29.7)( 17.6)( 11.0)( 7.0)

0
13
0
12
1

120

( 44.0)3( 4.4)( 0.4)

00
0
0
0( 1.1)

0( 4.8)

末梢性ニューロパチー
味覚不全
錯感覚
臨床検査
好中球数減少白血球数減少血小板数減少アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
血中クレアチニン増加
体重減少
胃腸障害
便秘
悪心
下痢
口内炎
嘔吐
血液およびリンパ系障害
貧血
好中球減少症
発熱性好中球減少症
白血球減少症
血小板減少症
筋骨格系および結合組織障害
関節痛
筋肉痛
一般・全身障害および投与部位の状態
倦怠感
発熱
疲労
呼吸器、胸郭および縦隔障害
鼻出血
しゃっくり
代謝および栄養障害
食欲減退
血管障害
高血圧
腎および尿路障害
蛋白尿
内分泌障害
甲状腺機能低下症
甲状腺機能亢進症
副腎機能不全59
32
15( 21.6)( 11.7)( 5.5)

1
00( 0.4)

0
0
0

116
93
59
24
20
16
15

( 42.5)( 34.1)( 21.6)( 8.8)( 7.3)( 5.9)( 5.5)

87
40
16
2
3
1
0

( 31.9)( 14.7)( 5.9)( 0.7)( 1.1)( 0.4)

0
0
0
0
0
0
0

85
68
50
50
21

( 31.1)( 24.9)( 18.3)( 18.3)( 7.7)

3
3
5
2
0

(
(
(
(

1.1)
1.1)
1.8)
0.7)

0
0
0
0
0

78
53
43
26
18

( 28.6)( 19.4)( 15.8)( 9.5)( 6.6)

15
43
41
13
4

( 5.5)( 15.8)( 15.0)( 4.8)( 1.5)

0
0
1
0
0

69
66

( 25.3)( 24.2)

0
0

68
40
19

( 24.9)( 14.7)( 7.0)

1
2
2

43
34

( 15.8)( 12.5)0081( 29.7)8( 2.9)

065( 23.8)37( 13.6)065( 23.8)13( 4.8)

0

26
15
14

( 9.5)( 5.5)( 5.1)

1
04( 0.4)

000( 0.4)

00( 0.4)( 0.7)( 0.7)

00
0
0
0( 1.5)

なお、神経障害 211 例（77.3%）、横紋筋融解症/ミオパチー92 例（33.7%）、重篤な血液障害 43 例（15.8%）、甲状腺機能障害 39 例（14.3%）、重度の皮膚障害 36 例（13.2%）、
肝機能障害 35 例（12.8%）、腎機能障害 20 例（7.3%）、間質性肺疾患 19 例（7.0%）、
大腸炎・小腸炎・重度の下痢 19 例（7.0%）、副腎機能障害 14 例（5.1%）、infusion reaction
13 例（4.8%）、下垂体機能障害 5 例（1.8%）、筋炎 4 例（1.5%）、心臓障害 4 例（1.5%）、
1 型糖尿病 3 例（1.1%）、静脈血栓塞栓症 3 例（1.1%）、硬化性胆管炎 2 例（0.7%）、
膵炎 2 例（0.7%）、肝炎 1 例（0.4%）及び腫瘍出血 1 例（0.4%）が認められた。また、
重症筋無力症、心筋炎、劇症肝炎、肝不全、脳炎・髄膜炎、血球貪食症候群、結核、ぶ16

どう膜炎、赤芽球癆及び瘻孔は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床
検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
〈扁平上皮癌及び非扁平上皮癌〉①国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-77/CA2099LA 試験）
有害事象は本剤併用（NIVO/IPI/Chemo）群 355/358 例（99.2%）、対照群 341/349 例（97.7%）に認められた。本剤併用（NIVO/IPI/Chemo）との因果関係が否定できない有害事象は 322/358 例（89.9%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 7 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-77/CA2099LA 試験）
例数（%）
器官別大分類
本剤併用（NIVO/IPI/Chemo）群
基本語
358 例
（MedDRA/J ver.22.0）
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade322( 89.9)159( 44.4)1( 0.3)
全副作用
血液およびリンパ系障害
80( 22.3)20( 5.6)
0
貧血
35
(9.8)
22
( 6.1)
0
好中球減少症
内分泌障害
27( 7.5)
00
甲状腺機能亢進症
52( 14.5)1( 0.3)
0
甲状腺機能低下症
胃腸障害
32( 8.9)
00
便秘73( 20.4)14( 3.9)
1( 0.3)
下痢94( 26.3)5( 1.4)
0
悪心
47( 13.1)6( 1.7)
0
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
73( 20.4)3( 0.8)
0無力症
59( 16.5)8( 2.2)
0
疲労20( 5.6)
0
0
発熱
臨床検査
23
( 6.4)
3( 0.8)
0
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
18( 5.0)
8( 2.2)
0アミラーゼ増加19( 5.3)
4( 1.1)
0
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
18( 5.0)
13( 3.6)
0
リパーゼ増加代謝および栄養障害56( 15.6)4( 1.1)0
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
26( 7.3)
1( 0.3)
0
関節痛
18( 5.0)
00
筋肉痛
呼吸器、胸郭および縦隔障害
19( 5.3)
5( 1.4)
0
肺臓炎
皮膚および皮下組織障害
32( 8.9)
3( 0.8)
0脱毛症
66( 18.4)3( 0.8)
0そう痒症
64( 17.9)5( 1.4)
0
発疹
18( 5.0)
5( 1.4)
0
斑状丘疹状皮疹

17なお、甲状腺機能障害 74 例（20.7%）、神経障害 51 例（14.2%）、横紋筋融解症/ミオパチー50 例（14.0%）、肝機能障害 48 例（13.4%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 26例（7.3%）、腎機能障害 25 例（7.0%）、重度の皮膚障害 21 例（5.9%）、間質性肺疾患
19 例（5.3%）、infusion reaction 17 例（4.7%）、副腎機能障害 12 例（3.4%）、下垂体機能障害 7 例（2.0%）、心臓障害 7 例（2.0%）、肝炎 6 例（1.7%）、膵炎 4 例（1.1%）及び静脈血栓塞栓症 1 例（0.3%）が認められた。また、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、1型糖尿病、肝不全、硬化性胆管炎、脳炎・髄膜炎、重篤な血液障害、血球貪食症候群、
結核、ぶどう膜炎、腫瘍出血及び瘻孔は認められなかった。本副作用発現状況は関連事
象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
②国際共同第Ⅲ相試験（ONO-4538-27/CA209227 試験）（本剤とイピリムマブとの併用投与）
有害事象は本剤併用（NIVO/IPI）群 568/576 例（98.6%）、対照群 554/570 例（97.2%）に認められた。本剤併用（NIVO/IPI）との因果関係が否定できない有害事象は 442/576
例（76.7%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 8 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-27/CA209227 試験 Part 1a 及び 1b）
例数（%）
器官別大分類
本剤併用（NIVO/IPI）群
基本語
576 例
（MedDRA/J ver.22.0）
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade442( 76.7)189( 32.8)1( 0.2)
全副作用
内分泌障害
48
( 8.3)
00
甲状腺機能亢進症
72( 12.5)2( 0.3)
0
甲状腺機能低下症
胃腸障害
98( 17.0)10( 1.7)
0下痢
57( 9.9)
3( 0.5)
0
悪心
一般・全身障害および投与部位の状態
59( 10.2)8( 1.4)
0無力症
83( 14.4)10( 1.7)
0
疲労43( 7.5)
2( 0.3)
0発熱
臨床検査
52( 9.0)
19( 3.3)
0
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
36( 6.3)
17( 3.0)
0アミラーゼ増加56( 9.7)
18( 3.1)
0
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
43( 7.5)
23( 4.0)
0
リパーゼ増加代謝および栄養障害76( 13.2)4( 0.7)0
食欲減退
筋骨格系および結合組織障害
29( 5.0)
4( 0.7)
0
関節痛
呼吸器、胸郭および縦隔障害
41( 7.1)
16( 2.8)
0
肺臓炎
皮膚および皮下組織障害
31( 5.4)
1( 0.2)
0
皮膚乾燥
82( 14.2)3( 0.5)
0
そう痒症
98( 17.0)9( 1.6)
0発疹
39( 6.8)
9( 1.6)
0
斑状丘疹状皮疹

18なお、甲状腺機能障害 115 例（20.0%）、肝機能障害 91 例（15.8%）、神経障害 51 例
（8.9%）、間質性肺疾患 50 例（8.7%）、横紋筋融解症/ミオパチー38 例（6.6%）、重度の皮膚障害 27 例（4.7%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 25 例（4.3%）、腎機能障害 25例（4.3%）、infusion reaction 23 例（4.0%）、下垂体機能障害 19 例（3.3%）、副腎機能障害 19 例（3.3%）、肝炎 13 例（2.3%）、心臓障害 9 例（1.6%）、膵炎 6 例（1.0%）、
1 型糖尿病 4 例（0.7%）、ぶどう膜炎 2 例（0.3%）、心筋炎 1 例（0.2%）、筋炎 1 例（0.2%）、脳炎・髄膜炎 1 例（0.2%）及び静脈血栓塞栓症 1 例（0.2%）が認められた。
また、重症筋無力症、肝不全、硬化性胆管炎、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、腫瘍出血及び瘻孔は認められなかった。本副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。
（本剤とプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与（PD-L1 発現率 1%未満の患者集団））
有害事象は本剤併用（NIVO/Chemo）群 172/172 例（100%）、対照群 174/183 例（95.1%）に認められた。
本剤併用（NIVO/Chemo）との因果関係が否定できない有害事象は 159/172
例（92.4%）に認められた。発現率が 5%以上の副作用は下表のとおりであった。
表 9 発現率が 5%以上の副作用（ONO-4538-27/CA209227 試験 Part 1b）
器官別大分類
基本語（MedDRA/J ver.22.0）
全副作用
血液およびリンパ系障害
貧血
好中球減少症
血小板減少症
胃腸障害
便秘
下痢
悪心
口内炎
嘔吐
一般・全身障害および投与部位の状態
無力症
疲労
倦怠感
粘膜の炎症
末梢性浮腫
発熱
臨床検査
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
アミラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
血中クレアチニン増加
好中球数減少血小板数減少19

例数（%）
本剤併用（NIVO/Chemo）群
172 例
Grade 3-4
Grade 5
全 Grade159( 92.4)96( 55.8)070
41
17( 40.7)( 23.8)( 9.9)

30
23
7( 17.4)( 13.4)( 4.1)

0
0
0

38
17
67
14
26

( 22.1)( 9.9)( 39.0)( 8.1)( 15.1)

0
2
4
1
4

(
(
(
(

1.2)
2.3)
0.6)
2.3)

0
0
0
0
0

18
43
9
10
9
12

( 10.5)( 25.0)( 5.2)( 5.8)( 5.2)( 7.0)

1
8
0
0
0
1

(
(

0.6)
4.7)

(

0.6)

0
0
0
0
0
0

16
11
10
12
27
21

( 9.3)( 6.4)( 5.8)( 7.0)( 15.7)( 12.2)

5
4
1
1
17
11

(
(
(
(
(
(

2.9)
2.3)
0.6)
0.6)
9.9)
6.4)

0
0
0
0
0
0

白血球数減少代謝および栄養障害
食欲減退
皮膚および皮下組織障害
そう痒症
発疹

15

(

8.7)

9

(

5.2)

0

39

( 22.7)

4

(

2.3)

0

15
26

( 8.7)( 15.1)

0
1

(

0.6)

0
0

なお、神経障害 26 例（15.1%）、横紋筋融解症/ミオパチー22 例（12.8%）、肝機能障害 21 例（12.2%）、甲状腺機能障害 16 例（9.3%）、腎機能障害 14 例（8.1%）、間質性肺疾患 8 例（4.7%）、大腸炎・小腸炎・重度の下痢 5 例（2.9%）、心臓障害 5 例（2.9%）、infusion reaction 4 例（2.3%）、重度の皮膚障害 2 例（1.2%）、心筋炎 1 例（0.6%）、筋炎 1 例（0.6%）、1 型糖尿病 1 例（0.6%）、肝炎 1 例（0.6%）、副腎機能障害 1 例（0.6%）及び静脈血栓塞栓症 1 例（0.6%）が認められた。また、重症筋無力症、肝不全、硬化性胆管炎、下垂体機能障害、脳炎・髄膜炎、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、膵炎、ぶどう膜炎、腫瘍出血及び瘻孔は認められなかった。本
副作用発現状況は関連事象（臨床検査値異常を含む）を含む集計結果を示す。

20

【用法・用量】
本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 240 mg を投与した際の曝露量は、本剤 3 mg/kg を投与した際の曝露量と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の曝露量と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）又は 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、
上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。また、非小細胞肺癌患者におけるデータに基づき構築した曝露反応モデルを利用して、本剤 3mg/kg（2 週間間隔で投与）、240 mg（2 週間間隔で投与）又は 360 mg（3 週間間隔で投与）とイピリムマブ 1 mg/kg（6 週間間隔で投与）を併用した際の安全性を検討した結果、上記の用法・用量の間で安全性に明確な差異はないと予測された。
表 10 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind14
Cavgd14
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
16.6
24.3
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （10.7, 24.5） （17.1, 33.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
23.5
34.1
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （15.2, 34.6） （25.1, 47.8） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
191
61.3
90.8
398
217
278
10 mg/kg Q2W（147, 219） （51.2, 79.2） （79.0, 114） （331, 532） （184, 313） （237, 386）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、Cmind14：初回投与後14日目における最低血清中濃度、Cavgd14：初回投与後14日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度

また、本剤の母集団薬物動態モデルを利用したシミュレーションにより、本剤 480 mg
を 4 週間間隔で投与又は既承認の用法・用量等で投与した際の本剤の血清中濃度が検討された。その結果、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における平均血清中濃度（以下、「Cavg,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cavg,ssと類似すると予測された（下表）。また、本剤 480 mg を 4 週間間隔で投与した際の定常状態における最高血清中濃度（以下、「Cmax,ss」という。）は、本剤 240 mg を 2 週間間隔で投与した際の Cmax,ss と比較して高値を示すと予測されたものの、日本人患者において忍容性が確認されている用法・用量（10 mg/kg を 2 週間間隔で投与）で本剤を投与した際の Cmax,ss と比較して低値を示すと予測された（下表）。加えて、複数の癌腫におけるデータに基づき、本剤 3 mg/kg（体重）または 240 mg を 2 週間間隔、若しくは本剤
480 mg を 4 週間間隔で投与した際の本剤の曝露量と有効性又は安全性との関連を検討する曝露反応モデルが構築され、当該関連について検討が行われた結果、上記の用法・用量の間で有効性及び安全性に明確な差異はないと予測された。

21

表 11 本剤の薬物動態パラメータ
Cmax
Cmind28
Cavgd28
Cmax,ssCmin,ssCavg,ss
用法・用量（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）（µg/mL）
51.6
27.2
31.0
113
62.1
77.6
3 mg/kg Q2W（35.2, 70.8） （16.5, 40.3） （21.2, 43.9） （75.0, 171） （27.1, 107） （42.1, 127）
72.7
38.3
43.7
159
87.8
109
240 mg Q2W（51.1, 103） （23.3, 59.0） （30.8, 60.9） （102, 254） （41.5, 158） （62.1, 187）
145
29.7
53.0
216
71.3
109
480 mg Q4W（102, 207） （15.5, 47.4） （37.0, 74.8） （145, 336） （27.5, 137） （62.1, 187）
193
99.6
116
396
214
275
10 mg/kg Q2W（146, 222） （86.5, 132） （101, 148） （329, 525） （184, 303） （236, 377）
中央値（5%点, 95%点）、Q2W：2 週間間隔、Q4W：4 週間間隔、Cmax：初回投与後の最高血清中濃度、
Cmind28：初回投与後 28 日目における最低血清中濃度、Cavgd28：初回投与後 28 日目までの平均血清中濃度、Cmax,ss：定常状態における最高血清中濃度、Cmin,ss：定常状態における最低血清中濃度、Cavg,ss：定常状態における平均血清中濃度224．施設について
本剤の投与が適切な患者を診断・特定し、本剤の投与により重篤な副作用を発現した際に対応することが必要なため、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
① 施設について①-1 下記の（1）～（5）のいずれかに該当する施設であること。
(1) 厚生労働大臣が指定するがん診療連携拠点病院等（都道府県がん診療連携拠点病院、
地域がん診療連携拠点病院、地域がん診療病院など）(2) 特定機能病院(3) 都道府県知事が指定するがん診療連携病院（がん診療連携指定病院、がん診療連携
協力病院、がん診療連携推進病院など）(4) 外来化学療法室を設置し、外来化学療法加算 1 又は外来化学療法加算 2 の施設基準に係る届出を行っている施設(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算の施設基準に係る届出を行っている施設①-2 肺癌の化学療法及び副作用発現時の対応に十分な知識と経験を持つ医師（下表のいずれかに該当する医師）が、当該診療科の本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
表

医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 5 年以上のがん治療の臨床研修を行っていること。うち、2 年以上は、がん薬物療法を主とした臨床腫瘍学の研修を行っていること。



医師免許取得後 2 年の初期研修を修了した後に 4 年以上の臨床経験を有していること。うち、3 年以上は、肺癌のがん薬物療法を含む呼吸器病学の臨床研修を行っていること。

② 院内の医薬品情報管理の体制について
医薬品情報管理に従事する専任者が配置され、製薬企業からの情報窓口、有効性・安全性等薬学的情報の管理及び医師等に対する情報提供、有害事象が発生した場合の報告業務、等が速やかに行われる体制が整っていること。

23

③ 副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件
間質性肺疾患等の重篤な副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び CT 等の副作用の鑑別に必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。
③-2 医療従事者による有害事象対応に関する要件
がん診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が副作用モニタリング
を含めた苦痛のスクリーニングを行い主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、整備体制について、がん患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 副作用の診断や対応に関して

副作用（間質性肺疾患に加え、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症、大腸炎、小腸炎、重度の下痢、1 型糖尿病、劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎、甲状腺機能障害、下垂体機能障害、神経障害、腎障害、副腎障害、脳炎、重度の皮膚障害、静脈血栓塞栓症、infusion reaction、重篤な血液障害、血球貪食症候群、結核、
膵炎、過度の免疫反応、胚胎児毒性、心臓障害（心房細動・徐脈・心室性期外収縮等）、
赤芽球癆、腫瘍出血、瘻孔等）に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

24

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 本剤の単独投与は下記の患者において有効性が検証されている。


プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の扁平上皮癌患者



プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能なⅢB 期/Ⅳ期又は再発の非扁平上皮癌患者

なお、非扁平上皮癌でEGFR遺伝子変異又はALK融合遺伝子陽性患者においては、
原則としてEGFRチロキシンキナーゼ阻害剤又はALKチロキシンキナーゼ阻害剤の治療歴を有する患者。
② 本剤の他の抗悪性腫瘍剤との併用投与は下記の患者において有効性が示されている。


イピリムマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン
及びパクリタキセル、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）との併用投与：化学療法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性及びALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者



イピリムマブとの併用投与：化学療法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性及び ALK
融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者



プラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン
及びゲムシタビン、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメ
トレキセド）との併用投与：化学療法歴のない、PD-L1 発現率*が 1%未満かつEGFR 遺伝子変異陰性及び ALK 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者ベバシズマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法（カルボプラチン及びパクリタキセル）との併用投与：化学療法歴のない、EGFR 遺伝子変異陰性、ALK 融合
遺伝子陰性及び ROS1 融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非扁平上皮非小細胞肺癌患者＊本剤の診断薬として、販売名：PD-L1 IHC 28-8 pharmDx「ダコ」が承認されている。

③ 下記に該当する非小細胞肺癌患者に対する本剤の投与及び使用方法については、本剤の有効性が確立されておらず、本剤の投与対象とならない。
術後補助療法に対する本剤の単独投与及び他の抗悪性腫瘍剤との併用投与

化学療法歴のない患者に対する本剤の単独投与

②で本剤の有効性が示されていない他の抗悪性腫瘍剤との併用投与④ 化学療法歴のない切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者において、イピリムマ
ブとの併用投与に対する忍容性に問題がないと考えられる患者においては、本剤とイピリムマブとの併用投与を考慮すべきである。イピリムマブ及びプラチナ製剤を25

含む化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン及びパクリタキセル、非扁平上皮癌：
カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）との併用投与に対する忍容性に問題がないと考えられる患者においては、本剤とイピリムマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与、PD-L1 発現率が 1%未満かつイピリムマブに対する忍容性に問題があると考えられる患者においては、本剤とプラチナ製剤を含む化学療法（扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びゲムシタビン、非扁平上皮癌：カルボプラチン又はシスプラチン及びペメトレキセド）との併用投与を考慮することができる。なお、本剤の投与にあたっては、肺癌診療ガイドライン（日本肺癌学会編）等を参照すること（注1）⑤ 化学療法歴のない切除不能な進行・再発の非扁平上皮非小細胞肺癌患者において、ベバシズマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法（カルボプラチン及びパクリタキセ
ル）との併用投与に対する忍容性に問題がないと考えられる患者においては、本剤とベバシズマブ及びプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与を考慮することができる。
⑥ 肺癌診療ガイドライン（日本肺癌学会編）において、ECOG Performance Status 0～1（注2）

で 75 歳以上の扁平上皮癌、又は ECOG Performance Status 2（注 2）の患者では、第3 世代抗癌剤（ドセタキセル等）の単剤投与が推奨されており、プラチナ製剤の使用推奨度は低いため使用されないケースがある。この場合、化学療法歴を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者において、プラチナ製剤の前治療がなくとも第 3 世代抗癌剤単剤での治療歴を有する患者においては、本剤の単独投与を考慮できる。
⑦ プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者に対する本剤の単独投与は海外第Ⅲ相試験（CA209017試験及びCA209057試験）において、扁平上皮癌及び非扁平上皮癌のいずれの患者においてもドセタキセル群に（注1）

例えば、肺癌診療ガイドライン（日本肺癌学会編）において、ドライバー遺伝子変異/転座陰性かつ①ECOG Performance Status 0～1（注 2）で 75 歳以上、又は②ECOG Performance Status 2（注 2）の患者では、第 3世代抗癌剤（ドセタキセル等）の単剤投与が推奨されており、このような患者では、標準化学療法に対する忍容性に問題があると考えられる。
（注2）

Score
0
1
2
3
4

ECOG の Performance Status（PS）
定義
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
例：軽い家事、事務作業
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

26

対して優越性が検証されている。ただし、非扁平上皮癌の患者では、PD-L1発現率により有効性の傾向が異なることが示唆される結果が得られていることから、非扁平上皮癌の患者においてはPD-L1発現率も確認した上で本剤の投与可否の判断をすることが望ましい。


PD-L1 発現率が 1%未満であることが確認された非扁平上皮癌患者においては、
原則、ドセタキセル等の本剤以外の抗悪性腫瘍剤の投与を優先する。（注3）

ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）のコンパニオン診断薬（販売名：PD-L1 IHC
22C3 pharmDx 「ダコ」）により PD-L1 発現率を確認した非扁平上皮癌の患者であって、本剤の診断薬（販売名：PD-L1 IHC 28-8 pharmDx「ダコ」）による再検査が困難な場合には、以下の文献等を参考に本剤の投与の可否を検討できる。
文献等）
・ Marianne J. Ratcliffe et al. Clin Cancer Res. 2017; 23: 3585-91
・ Ming S. Tsao et al. : J Thorac. Oncol. 2018; 13: 1302-11【安全性に関する事項】① 下記に該当する患者については本剤の投与が禁忌とされていることから、投与を行わないこと。


本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者② 治療前の評価において下記に該当する患者については、本剤の投与は推奨されないが、他の治療選択肢がない場合に限り、慎重に本剤を使用することを考慮できる。


間質性肺疾患の合併又は既往のある患者



胸部画像検査で間質影を認める患者及び活動性の放射線肺臓炎や感染性肺炎
等の肺に炎症性変化がみられる患者



自己免疫疾患の合併、又は慢性的な若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者



臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者



結核の感染又は既往を有する患者



ECOG Performance Status 3-4（注 1）の患者（注3）

ただし、他の抗悪性腫瘍剤の投与について、禁忌、慎重投与に該当することの他、臨床上問題となる副作用の発現のおそれがある等、医学薬学上不適当と判断された患者（別紙参照）についてはその限り
ではない。

27

6．投与に際して留意すべき事項① 添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
③ プラチナ製剤を含む化学療法歴を有する非扁平上皮癌においては、PD-L1 発現率も確認した上で本剤の単独投与の可否を判断することが望ましいが、PD-L1 発現率が確認できない場合には、本剤の使用の適否を適切に判断した上で投与すること。
④ 主な副作用のマネジメントについて


間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部 X 線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部 CT、血清マーカー等の検査を実施すること。



本剤の投与は重度の infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。また、2 回目以降の本剤投与時に infusion reactionがあらわれることもあるので、本剤投与中及び本剤投与終了後はバイタルサイ
ンを測定する等、患者の状態を十分に観察すること。なお、infusion reaction を発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察
すること。



甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離 T3、遊離 T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を実施すること。



本剤の投与により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師と連携して適切な鑑別診断を行い、過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、本剤の休薬又は中止、及び副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。なお、副腎皮質ホルモンの投与により副作用の改善が認められない場合には、副腎皮質ホルモン以外の免疫抑制剤の追加も考慮する。

投与終了後、数週間から数カ月経過してから副作用が発現することがあるため、本剤の投与終了後にも副作用の発現に十分に注意する。



1 型糖尿病（劇症 1 型糖尿病を含む）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。1 型糖尿病が疑われた場合には投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。



劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがある
ので、定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。

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⑤ 本剤の臨床試験において、以下のタイミングで有効性の評価を行っていたことを参考に、本剤投与中は定期的に画像検査で効果の確認を行うこと。
ONO-4538-05 試験及び ONO-4538-06 試験：6 週間ごと

CA209017 試験及び CA209057 試験：投与開始から 9 週目、その後、投与開始から 1 年間は 6 週間ごと、それ以降は 12 週間ごと



ONO-4538-52 試験、ONO-4538-77/CA2099LA 試験及び ONO-4538-27/CA209227
試験：投与開始から 1 年間は 6 週間ごと、それ以降は 12 週間ごと

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（注 3）別紙
禁忌、慎重投与、臨床上問題となる副作用の参考事例＜ドセタキセルが禁忌となる患者＞
重篤な骨髄抑制のある患者
感染症を合併している患者
発熱を有し感染症の疑われる患者
使用薬剤に過敏症の既往歴のある患者
妊婦又は妊娠している可能性のある患者＜ドセタキセルが慎重投与となる患者＞
骨髄抑制のある患者
間質性肺炎又は肺線維症のある患者
肝障害のある患者
腎障害のある患者
浮腫のある患者妊娠する可能性のある患者＜ドセタキセルの重大な副作用＞
骨髄抑制
ショック症状・アナフィラキシー
黄疸、肝不全、肝機能障害
急性腎不全
間質性肺炎、肺線維症
心不全
播種性血管内凝固症候群（DIC）
腸管穿孔、胃腸出血、虚血性大腸炎、大腸炎
イレウス
急性呼吸促迫症候群
急性膵炎
皮膚粘膜眼症候群（Stevens‐Johnson 症候群）
、中毒性表皮壊死症（Lyell 症候群）
、多形紅斑
心タンポナーデ、肺水腫、浮腫・体液貯留
心筋梗塞、静脈血栓塞栓症
感染症
抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）
重篤な口内炎等の粘膜炎、血管炎、末梢神経障害、四肢の脱力感等の末梢性運動障害、Radiation
Recall 現象

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