COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
Avis
21 septembre 2016bisoprolol / perindopril arginine
COSIMPREL 5 mg/5 mg, comprimé pelliculé sécable en piluliersBoîte de 30 (CIP : 34009 300 676 1 1)Boîte de 90 (CIP : 34009 300 676 2 8)

COSIMPREL 5 mg/10 mg, comprimé pelliculé sécable en piluliersBoîte de 30 (CIP : 34009 300 675 5 0)Boîte de 90 (CIP : 34009 300 675 6 7)

COSIMPREL 10 mg/5 mg, comprimé pelliculé sécable en piluliersBoîte de 30 (CIP : 34009 300 675 7 4)Boîte de 90 (CIP : 34009 300 675 8 1)

COSIMPREL 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé sécable en piluliersBoîte de 30 (CIP : 34009 300 675 9 8)Boîte de 90 (CIP : 34009 300 676 0 4)

Laboratoire SERVIER
Code ATCC09BX02 (association bêtabloquant et IEC)

Motif de l’examen

Inscription

Listes concernées

Sécurité Sociale (CSS L.162-17)
Collectivités (CSP L.5123-2)

Indications
concernées« COSMIPREL est indiqué en substitution dans le traitement del’hypertension artérielle et/ou de la maladie coronaire stable (chez lespatients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou derevascularisation), chez les patients adultes déjà contrôlés par
perindopril et bisoprolol pris simultanément aux mêmes posologies »HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2

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01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES
AMM

Date initiale (procédure décentralisée) :COSIMPREL 5/10 mg, 10/10 mg et 10/5 mg : 11 août 2016
COSIMPREL 5/5 mg : 6 septembre 2016

Conditions deprescription et dedélivrance / statut
particulier

Liste IClassification ATC

2016
C
C09
C09B
C09BX
C09BX02

Système cardiovasculaire
Agents du système rénine angiotensine
IEC en association
IEC en association
Perindopril et bisoprolol

02 CONTEXTE
Il s’agit d’une demande d’inscription sur les listes des médicaments remboursables aux assuréssociaux et agréés aux colectivités des spécialités COSIMPREL 5mg / 5 mg, 5mg / 10 mg, 10 mg /10 mg et 10mg / 5 mg, comprimé pelliculé sécable, association fixe de bisoprolol et de périndoril
arginine, chez les patients adultes déjà contrôlés par perindopril et bisoprolol pris
simultanément aux mêmes posologies dans les deux indications suivantes :- traitement de l’hypertension artérielle,- traitement de la maladie coronaire stable (chez les patients ayant un antécédent
d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation).
Les Laboratoires SERVIER ne sollicitent pas d’inscription au remboursement pour l’indication « ensubstitution dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de lafonction ventriculaire systolique gauche chez les patients adultes déjà contrôlés par perindopril etbisoprolol pris simultanément aux mêmes posologies », COSIMPREL ne permettant pas de couvrir
l’ensemble de la gamme des dosages utilisés dans l’insuffisance cardiaque pour le bisoprolol (1,25mg à 10 mg).
La demande repose principalement sur les données de l’étude PKH-05150-002 dont l’objectif était
de démontrer la bioéquivalence entre l’association fixe COSIMPREL et ses deux principes actifs
pris séparément, en prise unique, à jeun.

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03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
03.1 Indications thérapeutiques
COSIMPREL 5mg/5mg et 10mg/5mg :« COSIMPREL est indiqué en substitution dans le traitement de l’hypertension artérielle
et/ou de la maladie coronaire stable (chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du
myocarde et/ou de revascularisation), et/ou de l’insuffisance cardiaque chronique stable avec
réduction de la fonction ventriculaire systolique gauche, chez les patients adultes déjà
contrôlés par perindopril et bisoprolol pris simultanément aux mêmes posologies ».
COSIMPREL 5mg/10mg et 10mg/10mg :« COSIMPREL est indiqué en substitution dans le traitement de l’hypertension artérielle
et/ou de la maladie coronaire stable (chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du
myocarde et/ou de revascularisation), chez les patients adultes déjà contrôlés par
perindopril et bisoprolol pris simultanément aux mêmes posologies »03.2 Posologie
Cf. RCP04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES
04.1 Efficacité
La demande repose uniquement sur les données de l’étude PKH-05150-002 dont l’objectif était dedémontrer la bioéquivalence entre l’association fixe COSIMPREL à la dose la plus élevée (10mg/10 mg) et ses deux principes actifs pris séparément, en prise unique, à jeun.
Cette étude a été réalisée chez 54 volontaires sains.
La bioéquivalence entre l’association fixe et l’association libre, n’a pas été étudiée pour les autres
dosages et a été établie indirectement par la démonstration de la bioéquivalence à la plus forte
dose. Ces données ont fondé l’AMM.
Ces données ne permettent pas d’apprécier l’intérêt thérapeutique de ces associations fixes, entermes de réduction des événements cardio-vasculaires.

04.2

Tolérance

Selon les RCP :« Les effets indésirables les plus fréquents du bisoprolol sont : céphalées, étourdissements,
aggravation de l’insuffisance cardiaque, hypotension, sensation de froid dans les extrémités,nausée, vomissement, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, asthénie et fatigue.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques et observés avec
le perindopril sont : céphalées, vertiges, étourdissement, paresthésie, troubles visuels,
acouphènes, hypotension, toux, dyspnée, nausée, vomissement, douleurs abdominales, diarrhée,
constipation, dysgueusie, dyspepsie, rash, prurit, crampes musculaires et asthénie ».

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05 STRATEGIE THERAPEUTIQUE
Hypertension artérielle1,2 :Dans l’HTA essentielle non compliquée, certains diurétiques thiazidiques, bêtabloquants,
inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et antagonistes des récepteurs
de l’angiotensine II (ARA II) ont démontré leur efficacité en termes de morbi-mortalité. Chez lamajorité de ces patients pour lesquels les mesures hygiéno-diététiques n’ont pas été suffisantes,
les besoins thérapeutiques sont couverts par l’utilisation de ces 5 classes d’antihypertenseurs qui
sont recommandés en première intention.
Chez les patients non contrôlés par les médicaments de ces cinq classes utilisés seuls, desassociations peuvent être proposées en fonction du profil des patients traités et des comorbiditéséventuelles. Dans ce contexte, l’association d’un bêtabloquant et d’un IEC peut être proposée.
Maladie coronaire3,4,5,6,7:
La prise en charge des patients en prévention secondaire des maladies cardio-vasculaires est
globale et repose sur :- la prise en charge des facteurs de risques cardiovasculaires associés : tabagisme (sevrage),surcharge pondérale (valeur cible IMC < 25 kg/m2), diabète (valeur cible HbA1C < 7%),
dyslipidémies (valeur cible LDL-c < 100 mg/dl) et hypertension artérielle (valeur cible< 140/90 mm Hg ou < 130/80 mm Hg chez les patients diabétiques et insuffisants rénaux),- l’activité physique : 30 minutes par jour,- la prévention des complications cardiovasculaires.
La réduction des événements cardiaques peut faire appel à plusieurs classes thérapeutiques(antihypertenseurs – bêtabloquants et IEC, hypolipémiants, antiagrégants plaquettaires, …), visantà réduire les facteurs de risque cardio-vasculaires et participant à la prévention des complications
cardiovasculaires.
En prévention secondaire, l’acide acétylsalicylique à faibles doses (75 à 160 mg/j) est utilisé
comme antiagrégant plaquettaire en première intention. En cas d’intolérance majeure à l’acide
acétylsalicylique, le clopidogrel et la ticlopidine sont des alternatives.
Certaines statines ont démontré leur efficacité en prévention secondaire chez les patientscoronariens8 (pravastatine, simvastatine, fluvastatine).
L’administration au long cours d’IEC ayant démontré leur efficacité en termes de morbi-mortalité
est recommandée chez les patients coronariens avec dysfonction ventriculaire gauche (fractiond’éjection ≤ à 40 %), hypertension, diabète ou atteinte rénale chronique et chez les patientscoronariens.

1

Mancia G et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the
management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society ofCardiology (ESC). J Hypertens 2013 ; 31 : 1281-357
2Weber MA et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Hypertension in the Community. A Statement by
the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. J Hypertens 2013 ; 32 : 3-15.
3
AHA/ACC Guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease:
update 2006. Circulation 2006 ;113 :2363-72.
4
ACC/AHA 2007. Guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-Elevation myocardial
infarction
5
ESC guidelines 2012. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur HJ
2012;33:1635-701.
6
HAS. Syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde, modalités de prise en charge. Mai 2007.
7
HAS. Prévention vasculaire après un infarctus cérébral ou un accident ischémique transitoire. Juillet 2014, mise à jourFévrier 2015.
8« Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique » Recommandation Afssaps mars 2005

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Insuffisance cardiaque9 :La prise en charge des patients ayant une insuffisance cardiaque légère, modérée à sévère, avec
réduction de la fonction ventriculaire systolique (fraction d’éjection inférieure ou égale à 40%)
associe la prescription d’un diurétique de l’anse, d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ainsi
qu’un digitalique dans la majorité des cas ; la prescription d’un bêtabloquant (bisoprolol, carvédilol,
métoprolol ou nébivolol) peut être envisagée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque«stable». Elle permet d’obtenir une réduction supplémentaire de la mortalité.

06 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION
06.1 Service Médical Rendu
6.1.1 Hypertension artérielle
L’hypertension artérielle essentielle peut, par ses complications, engager le pronostic vital.
Les spécialités COSIMPREL entrent dans le cadre d’un traitement préventif.
Le rapport efficacité / effets indésirables est important. Ces associations fixes n’ont pas montréd’impact en termes de réduction de morbi-mortalité.
Les spécialités COSIMPREL sont des médicaments de troisième intention, indiqués entraitement de substitution chez les patients hypertendus déjà contrôlés par perindopril et bisoprolol
pris simultanément aux mêmes posologies.
Il existe de très nombreuses alternatives thérapeutiques, notamment la prise séparée de chacun
des principes actifs.
Intérêt de santé publique : Compte tenu de l’absence de données sur des critères de santépublique (réduction de mortalité ou de morbidité, amélioration de qualité de vie, modification del’organisation des soins...), COSIMPREL n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santépublique dans la prise en charge actuelle de l’hypertension artérielle.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu parles spécialités COSIMPREL est important « en substitution dans le traitement del’hypertension artérielle, chez les patients adultes déjà contrôlés par perindopril etbisoprolol pris simultanément aux mêmes posologies ».

6.1.2 Maladie coronaire
Les pathologies cardiovasculaires sont susceptibles d’engager le pronostic vital du patient parsuite de complications.
Le rapport efficacité / effets indésirables est important. Ces associations fixes n’ont pas montréd’impact en termes de réduction de morbi-mortalité.
Ces spécialités entrent dans le cadre d’un traitement à visée préventive.
Il existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses, notamment la prise séparée dechacun des principes actifs.
9Groupe de travail pour le diagnostic et le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique, Société Européenne deCardiologie. « Recommandations pour le diagnostic et le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive ». Arch MalCœur Vaisseaux, 2006, 99 (Suppl 2).

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Les spécialités COSIMPREL sont des médicaments de troisième intention, indiqués entraitement de substitution chez les patients coronariens déjà contrôlés par perindopril et bisoprolol
pris simultanément aux mêmes posologies.
Intérêt de santé publique : Compte tenu de l’absence de données sur des critères de santépublique (réduction de mortalité ou de morbidité, amélioration de qualité de vie, modification del’organisation des soins...), COSIMPREL n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santépublique dans la prise en charge actuelle de la maladie coronaire.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu parles spécialités COSIMPREL est important « en substitution dans le traitement de de lamaladie coronaire stable (chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde
et/ou de revascularisation), chez les patients adultes déjà contrôlés par perindopril etbisoprolol pris simultanément aux mêmes posologies ».

6.1.3 Insuffisance cardiaque
L’insuffisance cardiaque symptomatique est une affection grave qui peut, par ses complications,engager le pronostic vital.
Les spécialités COSIMPREL 5 mg/5 mg et 10 mg/5 mg entrent dans le cadre d’un traitement
curatif.
Le rapport efficacité / effets indésirables est important. Ces associations fixes n’ont pas montréd’impact en termes de réduction de morbi-mortalité.
Les spécialités COSIMPREL 5 mg/5 mg et 10 mg/5 mg sont des médicaments de troisième
intention, indiqués en traitement de substitution chez les patients insuffisants cardiaques déjà
contrôlés par perindopril et bisoprolol pris simultanément aux mêmes posologies. Compte tenu desdosages disponibles, ces spécialités ne permettant pas de couvrir l’ensemble de la gamme desdosages utilisés dans l’insuffisance cardiaque pour le bisoprolol (1,25 mg à 10 mg).
Il existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses, notamment la prise séparée dechacun des principes actifs.
Intérêt de santé publique : Compte tenu de l’absence de données sur des critères de santépublique (réduction de mortalité ou de morbidité, amélioration de qualité de vie, modification del’organisation des soins...), COSIMPREL n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santépublique dans la prise en charge actuelle de l’insuffisance cardiaque.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu parles spécialités COSIMPREL 5 mg/5 mg et 10 mg/5 mg est important « en substitution dans letraitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction
ventriculaire systolique gauche, chez les patients adultes déjà contrôlés par perindopril etbisoprolol pris simultanément aux mêmes posologies.

06.2 Amélioration du Service Médical Rendu
COSIMPREL, association fixe de bisoprolol et de perindopril, 5 ou 10 mg, n’apporte pasd’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à la prise séparée de ses deux
principes actifs aux mêmes doses.

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06.3 Population cible
La prévalence de l’hypertension en France est estimée entre 12 et 14 millions d’adultes (ENNS,MONA LISA et données 2010 de l’observatoire Thalès-CEGEDIM). Seule la moitié des patients
hypertendus connaissait leur état.
L’analyse des schémas thérapeutiques issus des données Thalès-Cégédim 2010 permet d’estimer
la population de patients traitée par bithérapie à 36,5 % et par trithérapie à 17,0%.
La prévalence des cardiopathies ischémiques déclarées peut être estimée à 2,5 millions depersonnes en France10.
Selon l’IMS-EPPM (CMA automne 2015) la co-prescription de bisoprolol 5 mg ou 10 mg et deperindopril arginine 5 mg ou 10 mg en association libre ou fixe est estimée à 276 155 prescriptions
dans l’ensemble des indications et à 163 151 prescriptions dans l’hypertension artérielle et lamaladie coronaire (indications sollicitées au remboursement.
Aucune donnée n’est disponible pour évaluer précisément, en France le nombre de patients traités
conjointement par bisoprolol (5 mg ou 10 mg) et perindopril arginine (5 mg ou 10 mg) et déjà
contrôlés. De ce fait, la population cible de COSIMPREL (5 mg/5 mg, 5 mg/ 10 mg, 10 mg/ 5 mg et
10 mg/ 10 mg) est difficilement quantifiable.

07 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION
La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités
remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l’usage descollectivités dans les indications « en substitution dans le traitement de l’hypertension
artérielle et/ou de la maladie coronaire stable (chez les patients ayant un antécédent
d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation), chez les patients adultes déjà
contrôlés par perindopril et bisoprolol pris simultanément aux mêmes posologies ».

Taux de remboursement proposé : 65 %Conditionnements
Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée detraitement.
La Commission prend acte du fait que le laboratoire ne demande pas l’inscription desspécialités COSIMPREL dans l’indication «en substitution dans le traitement del’insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction ventriculaire
systolique gauche, chez les patients adultes déjà contrôlés par perindopril et bisoprolol
pris simultanément aux mêmes posologies ».

10Enquête «Handicap Santé Ménages» et «Handicap Santé Institutions» de l’InVS (InVS, 2014)

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