日医発第 1859 号（技術）
令和４年１２月２３日

都道府県医師会担当理事

殿

公益社団法人日本医師会常任理事
宮 川

政 昭

（公印省略）

リソカブタゲン マラルユーセル及びアキシカブタゲン シロルユーセルの最適使用推進ガイドラインの一部改正について

時下益々ご清栄のこととお慶び申し上げます。
さ て 今 般 、厚 生 労 働 省 医 薬・生 活 衛 生 局 医 療 機 器 審 査 管 理 課 長 よ り 各 都 道 府 県 等 衛
生 主 管 部 (局 )長 宛 に「 リ ソ カ ブ タ ゲ ン マ ラ ル ユ ー セ ル の 最 適 使 用 推 進 ガ イ ド ラ イ ンの 一 部 改 正 に つ い て 」及 び「 ア キ シ カ ブ タ ゲ ン シ ロ ル ユ ー セ ル の 最 適 使 用 推 進 ガ イ
ド ラ イ ン の 一 部 改 正 に つ い て 」が 発 出 さ れ る と と も に 、本 会 に 対 し て も 周 知 方 依 頼 がありました。
両通知は、今般、リソカブタゲン マラルユーセル（販売名：ブレヤンジ静注）及び アキシカブタゲン シロルユーセル（販売名：イエスカルタ点滴静注） の効能、効
果又は性能の一部変更が承認されたこと等に伴い、別紙の通り最適使用推進ガイド
ラインを一部改正したことの周知を依頼するものです。
な お 、リ ソ カ ブ タ ゲ ン マ ラ ル ユ ー セ ル を 再 発 又 は 難 治 性 の 大 細 胞 型 Ｂ 細 胞 リ ン パ腫及び再発又は難治性の濾胞性リンパ腫に対して使用する際の留意事項については、
令 和 ３ 年 ５ 月 ２ ６ 日 付 け 日 医 発 第 182 号（ 地 90）（ 保 60）を 以 て 、ア キ シ カ ブ タ ゲ ン
シロルユーセルを再発又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫に対して使用する際の留 意 事 項 に つ い て は 、令 和 ３ 年 ５ 月 １ ８ 日 付 け 日 医 発 第 144 号（ 地 78）（ 保 49）を 以て貴会宛てにご案内しております。
つきましては、貴会におかれましても本件に関してご了知いただきますとともに、
貴会会員への周知方につきご高配賜りますよう、よろしくお願い申し上げます。

事
務
連
絡
令 和 ４ 年 12 月 20 日

公益社団法人

日本医師会

御中

厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器審査管理課

リソカブタゲン マラルユーセルの最適使用推進ガイドラインの一部改正について

経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年６月２日閣議決定）において、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的再生医療等製品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガ
イドラインを作成しています。
今般、標記について、別添写しのとおり都道府県、保健所設置市及び特別区の衛生主管部（局）長宛て通知しましたので、御了知いただくとともに、貴会会員への周知につきご配慮よろしくお願いします。

写

薬 生 機 審 発 1220 第 １ 号
令 和 ４ 年 12 月 20 日

各

都 道 府 県
保健所設置市
特別区

衛生主管部（局）長 殿

厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器審査管理課長
（
公
印
省
略
）

リソカブタゲン マラルユーセルの最適使用推進ガイドラインの一部改正について
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年６月２日閣議決定）において、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的再生医療等製品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイド
ラインを作成しています。
リソカブタゲン マラルユーセル（販売名：ブレヤンジ静注）を再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫及び再発又は難治性の濾胞性リンパ腫に対して使用する際の留意事項については、「リソカブタゲン マラルユーセルの最適使用推進ガイドラインについて」(令和３年５月 18 日付け薬生機審発 0518 第１号厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器審査管理課長通知)により示してきたところです。
今般、リソカブタゲン マラルユーセルの効能、効果又は性能の一部変更が承認されたこと等に伴い、当該留意事項を別紙のとおり改正いたしましたので、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。なお、改正後の最適使用推進ガイドラインは、別添参考のとおりです。

別紙

ブレヤンジ静注 最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ
２ページ

２ページ

（下線部追記）1. はじめに

旧
該当ページ
２ページ

（取消線部削除）
1. はじめに（略）（略）

日本血液疾患免疫療法学会、一般社団法人日本遺日本血液疾患免疫療法学会、日本遺伝子細胞治療

伝子細胞治療学会、公益社団法人日本臨床腫瘍学

学会、公益社団法人日本臨床腫瘍学会の協力のも会の協力のもと作成した。

と作成した。

（略）

（略）

（略）

２ページ

（略）

以下の再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫

以下の再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫

・びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、原発性縦隔大・びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、原発性縦隔大

細胞型 B 細胞リンパ腫、形質転換低悪性度非ホジキ

細胞型 B 細胞リンパ腫、形質転換低悪性度非ホジキ

ンリンパ腫、高悪性度 B 細胞リンパ腫

ンリンパ腫、高悪性度 B 細胞リンパ腫

再発又は難治性の濾胞性リンパ腫

再発又は難治性の濾胞性リンパ腫

ただし、CD19 抗原を標的としたキメラ抗原受容体

ただし、CD19 抗原を標的としたキメラ抗原受容体

発現 T 細胞輸注療法の治療歴がない患者に限る。

発現 T 細胞輸注療法の治療歴がなく、自家造血幹細胞移植の適応がない患者又は自家造血幹細胞移植
後に再発した患者で、以下のいずれかを満たす場合ない患者に限る。
形質転換低悪性度非ホジキンリンパ腫以外の大細胞型 B 細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫の患者
では、初発の患者では 2 回以上の化学療法歴、再発の患者では再発後に 1 回以上の化学療法歴があり、化学療法により完全奏効が得られなかった又は治療後に再発した
濾胞性リンパ腫が形質転換した形質転換低悪性度非ホジキンリンパ腫の場合には、形質転換後の 1回以上を含む、通算 2 回以上の化学療法歴があり、形質転換後の化学療法により完全奏効が得られなかった又は化学療法後に再発した
濾胞性リンパ腫以外の低悪性度 B 細胞性非ホジ
キンリンパ腫が形質転換した形質転換低悪性度非ホジキンリンパ腫の場合には、形質転換後に 2 回以上の化学療法歴があり、形質転換後の化学療法により完全奏効が得られなかった又は化学療法後に再
発した
５ページ

3.臨床成績

５ページ

3.臨床成績

再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫（びまん

再発又は難治性のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ性大細胞型 B 細胞リンパ腫（以下、「DLBCL」とい腫（以下、「DLBCL」）、原発性縦隔大細胞型 B 細胞う）、原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫（以下、リンパ腫（以下、「PMBCL」）、高悪性度 B 細胞リン

「PMBCL」という）、高悪性度 B 細胞リンパ腫（以パ腫（以下、「HGBCL」）、形質転換低悪性度非ホジ

下、「HGBCL」という）、形質転換低悪性度非ホジキ

キンリンパ腫（以下、「tiNHL」）及び再発又は難治

ンリンパ腫（以下、「tiNHL」という））及び再発又性の濾胞性リンパ腫の承認時に評価を行った主なは難治性の濾胞性リンパ腫の承認時に評価を行っ臨床試験の成績を示す。

た主な臨床試験の成績を示す。

７ページ（017001 試験 DLBCL コホート、独立審査委員会判（017001 試験 DLBCL コホート、2019 年 8 月 12 日

定、2019 年 8 月 12 日データカットオフ）

データカットオフ）

（略）

７ページ

（略）

本品の用法及び用量又は使用方法は、抗 CD19 CAR

本品の用法及び用量は、抗 CD19 CAR T 細胞として

T 細胞として CD8 陽性 T 細胞及び CD4 陽性 T 細胞

CD8 陽性 T 細胞及び CD4 陽性 T 細胞の投与細胞数の投与細胞数の合計が 100×106 個となるよう、CD8の合計が 100×106 個となるよう、CD8 陽性 T 細胞

陽性 T 細胞（50×106 個）を静脈投与した後に CD4（50×106 個）を静脈投与した後に CD4 陽性 T 細胞

陽性 T 細胞（50×106 個）が静脈内投与することとさ（50×106 個）が静脈内投与することとされた。

れた。
８ ～ 16 ペ （略）
ージ

８ページ～

（略）

2 レジメン以上の治療歴のある再発又は難治性のア

本試験の有効性の主たる解析時点（2019 年 9 月 13

グレッシブ B 細胞性 NHL 患者を対象としたコホー

日データカットオフ時）における主要評価項目とさト 1 及びコホート 3 の有効性を以下に示す。これら

れた Lugano 基準（J Clin Oncol 2014; 32: 3059-68）にのコホートの有効性の主たる解析時点（2019 年 9 月

基づく独立審査委員会の判定による全奏効割合の13 日データカットオフ時）における主要評価項目

結果は表 6 のとおりであった。

とされた Lugano 基準（J Clin Oncol 2014; 32: 305968）に基づく独立審査委員会の判定による全奏効割
合の結果は表 6 のとおりであった。
（略）

（略）

表6

表6

コホート 1 及び 3 の主要評価項目の結果（独立審査委員会判定、2019 年 9 月 13 日データカット

主要評価項目の結果（独立審査委員会判定、2019 年 9 月 13 日データカットオフ）

オフ）
（略）

（略）

表7

コホート 1 及び 3 の主要評価項目の結果（独立審査委員会判定、2020 年 6 月 19 日データカット

表7

主要評価項目の結果（独立審査委員会判定、2020 年 6 月 19 日データカットオフ）

オフ）
（略）

（略）

コホート 1 及びコホート 3 における組織型別の奏BCM-001 試験における組織型別の奏効割合の結果

効割合の結果は表 8 のとおりであった。

は表 8 のとおりであった。

表8

表8

組織型別の有効性の結果

組織型別の有効性の結果（BCM-001 試験コホート 1 及び 3、独立審査委員会（BCM-001 試験、2020 年 6 月 19 日データカットオ

判定、2020 年 6 月 19 日データカットオフ）

フ）

（略）

（略）

自家 HSCT 非適応の 1 レジメンの治療歴のある再（新設）

発又は難治性のアグレッシブ B 細胞性 NHL 患者を対象としたコホート 2 における有効性を以下に示す。本コホートの有効性の主要評価項目とされた
Lugano 基準（J Clin Oncol 2014; 32: 3059-68）に基づ
く独立審査委員会の判定による全奏効割合の結果
は表 9 のとおりであった。全奏効割合［95%CI］は63.0%［42.4, 80.6］であり、事前に設定された閾値
50.2%に対して統計学的に有意な差は認められなかった。また、コホート 2（日本人 2 例）の全奏効割
合［95%CI］は 50.0%［1.3, 98.7］であった。
表９（略）コホート 2 における組織型別の奏効割合の結果は
表 10 のとおりであった。
表 10（略）
3.3.海外第Ⅱ相試験（017006 試験）
アントラサイクリン系薬剤及び CD20 標的薬を含む
初回治療の化学療法に難治性又は再発した自家
HSCT 非適応のアグレッシブ B 細胞性 NHL 患者を対象に、本品の有効性及び安全性を検討するために非盲検非対象試験（以下、「017006 試験」という）が実施された。主な選択基準・除外基準は表 11 のとおりであった。
表 11（略）本品の用法及び用量又は使用方法は、抗 CD19 CAR
T 細胞として CD8 陽性 T 細胞及び CD4 陽性 T 細胞の投与細胞数の合計が 100×106 個となるよう、CD8
陽性 T 細胞（50×106 個）を静脈投与した後に CD4
陽性 T 細胞（50×106 個）を静脈内投与することとされた。
生体内での本品の生着と増殖を促進することを目的として、前処置として以下の LD 化学療法を行い、LD 化学療法の終了から 2～7 日後に本品を投与することとされた。また、本品の製造期間中に病勢コントロールのための抗がん治療（ブリッジング化学療法）が許容された。ブリッジング化学療法は、低用量の抗がん剤（1 日あたり 300 mg/m2 以下のシク
ロホスファミド等）を使用することとされ、LD 化
学療法の開始日より 7 日前までに完了することとされた。
（1）前処置の LD 化学療法
シクロホスファミド 300 mg/m2 及びフルダラビン 30
mg/m2 をいずれも 1 日 1 回、3 日間点滴静脈内投与。また、患者の状態（腎機能障害等）に応じてフルダラビン及び/又はシクロホスファミドの投与量の減量が行われた。なお、3 日間の LD 化学療法実
施中に継続を妨げる有害事象が発現した場合はフルダラビン及び/又はシクロホスファミドの投与量を減量することができた。
（2）017006 試験の臨床成績
本試験の有効性の主要評価項目とされた Lugano 基
準（J Clin Oncol 2014; 32: 3059-68）に基づく独立審査委員会の判定による全奏効割合の結果は表 12 のとおりであった。全奏効割合［95%CI］は 80.3%［68.2,
89.4］であり、閾値 50.2%に対して統計的に有意であった。
表 12（略）
017006 試験における組織型別の奏効割合の結果は

表 12 のとおりであった。
表 13（略）
3.4.国際共同第Ⅲ相試験（JCAR017-BCM-003 試験）（BCM-003 試験）
アントラサイクリン系薬剤及び CD20 標的薬を含む
初回治療の化学療法に難治性又は 12 カ月以内に再発した自家 HSCT 適応のアグレッシブ B 細胞性
NHL 患者を対象に、本品と標準治療の有効性及び安全性を比較することを目的とした非盲検無作為化比較試験（以下、「BCM-003 試験」という）が実施された。主な選択基準・除外基準は表 14 のとおりであった。
表 14（略）本品の用法及び用量又は使用方法は、抗 CD19 CAR
T 細胞として CD8 陽性 T 細胞及び CD4 陽性 T 細胞の投与細胞数の合計が 100×106 個となるよう、CD8
陽性 T 細胞（50×106 個）を静脈投与した後に CD4
陽性 T 細胞（50×106 個）を静脈内投与することとされた。
生体内での本品の生着と増殖を促進することを目的として、前処置として以下の LD 化学療法を行い、LD 化学療法の終了から 2～7 日後に本品を投与することとされた。また、本品の製造期間中に病勢コントロールのための抗がん治療（ブリッジング化学療法）が許容された。ブリッジング化学療法は、低用量の抗がん剤（R-DHAP ）、R-ICE ）又は RGDP ））を使用することとされ、LD 化学療法の開始日より 7 日前までに完了することとされた。
標準治療群の用法及び用量又は使用方法は、無作為化後 1 日目より、治験責任医師の判断により、救援
化学療法（R-DHAP、R-ICE 又は R-GDP）のいずれかを 3 サイクル投与（1 サイクル 3 週間）され、その間に自家 HSCT 用の末梢血造血幹細胞が採取された。救援化学療法 3 サイクル後に奏効が認められた被験者には自家 HSCT 併用大量化学療法）を実施するとされた。
（1）前処置の LD 化学療法
シクロホスファミド 300 mg/m2 及びフルダラビン 30
mg/m2 をいずれも 1 日 1 回、3 日間点滴静脈内投与。
また、患者の状態（腎機能障害等）に応じてフルダ
ラビン及び/又はシクロホスファミドの投与量の減量が行われた。なお、3 日間の LD 化学療法実施中に継続を妨げる有害事象が発現した場合はフルダ
ラビン及び/又はシクロホスファミドの投与量を減量又は投与が中止された。
（2）BCM-003 試験の臨床成績

中間解析の結果、主要評価項目である Lugano 基準（J Clin Oncol 2014; 32: 3059-68）に基づく独立審査委員会判定による無イベント生存期間（無作為化日から死因を問わない死亡、PD、無作為化後 9 週までに CR/PR を未達成又は有効性の懸念による新たな抗癌療法の開始について、いずれかが最初に確認された日までの期間、以下、「EFS」という）の結果
及び Kaplan-Meier 曲線は、表 15 及び図 1 のとおりであり、標準治療群に対する本品群の優越性が検証された（片側 p 値＜0.0001、層別 Cox 比例ハザードモデル）。階また、日本人（本品群 5 例、対照群 4例）の無イベント生存期間（中央値［95% CI］）は、本品群で 4.2［1.4, NE］カ月、対照群で 8.6［2.7, NE］
カ月であった。
表 15（略）図１（略）また、PFS の結果及び Kaplan-Meier 曲線は、それぞれ表 16 及び図 2 のとおりであった。
表 16（略）図２（略）OS について、2021 年 3 月 8 日データカットオフ時
点の結果及び Kaplan-Meier 曲線は、それぞれ表 17
及び図 3 のとおりであった。

表 17（略）図３（略）表 18（略）18 ページ（略）

11 ページ（略）

3.6.国際共同第Ⅱ相試験（JCAR017-BCM-001 試験）

3.4.国際共同第Ⅱ相試験（JCAR017-BCM-001 試験）（BCM-001 試験）（BCM-001 試験）

コホート 1 及び 3

コホート 1 及び 3 で本品が投与された 46 名におい

コホート 1 及びコホート 3 で本品が投与されたて、有害事象は 46 名（100%）に認められ、副作用46 名において、有害事象は 46 名（100%）に認めらは 42 名（91.3%）に認められた（データカットオフ

れ、副作用は 42 名（91.3%）に認められた（データ日：2020 年 6 月 19 日）。全グレードの発現割合がカットオフ日：2020 年 6 月 19 日）。全グレードの5%以上の副作用は表 10 のとおりであった。

発現割合が 5%以上の副作用は表 20 のとおりであ

表 20（略）った。
表 20（略）
19 ～ 21 ペ コホート 2ージ

コホート 2 で本品が投与された 27 例において、有害事象は 26 例（96.3%）に認められ、副作用は 24 例
（88.9%）に認められた（データカットオフ日：2022
年 3 月 2 日）。全グレードの発現割合が 5%以上の副作用は表 21 のとおりであった。
表 21（略）
本品の投与後から 30 日以内の死亡は認められなか

11 ページ～（新設）

った。本品の投与後 31 日目以降の有害事象による死亡は 1 例に認められた。死因は血球貪食性リンパ組織球症であり、本品との因果関係が否定されなかった。その他、投与後 31 日目以降に、疾患進行により 11 例が死亡した。
3.7.海外第Ⅱ相試験（017006 試験）
本試験で本品が投与された 61 例において、有害事
象は 59 例（96.7%）に認められ、副作用は 48 例
（78.7%）に認められた（データカットオフ日：2021
年 9 月 24 日）。全グレードの発現割合が 5%以上の副作用は表 22 のとおりであった。
表 22（略）
本品の投与後から 30 日以内の死亡は認められなかった。本品の投与後 31 日目以降の有害事象による死亡は 3 例に認められ、死因は COVID-19 肺炎、
COVID-19、敗血症が各 1 例であった。このうち、
COVID-19 は本品との因果関係が否定されなかった。なお、敗血症は新たな抗がん療法の開始後に発現した有害事象であった。その他、投与後 31 日目
以降に、17 例が疾患進行により、1 例が有害事象とみなされない感染性腎結石により死亡した。

3.8.国際共同第Ⅲ相試験（JCAR017-BCM-003 試験）（BCM-003 試験）
本試験で出荷規格に適合であった本品が投与された 89 例において、有害事象は 87 例（97.8%）に認められ、副作用は 77 例（86.5%）に認められた（データカットオフ日：2021 年 3 月 8 日）
。全グレードの発現割合が 5%以上の副作用は表 23 のとおりであった。
表 23（略）
本品群に割付けられた被験者のうち本品が投与された被験者で、投与後 30 日目までの有害事象による死亡は認められなかった。投与後 30 日目までに、1 例が疾患進行により死亡した。投与後 31 日目以降の有害事象による死亡は、4 例に認められ、死因は発育不全が 1 例、COVID-19 が 3 例であった。その他、投与 31 日目以降に、5 例が疾患進行により、1 例が原因不明により死亡した。
24 ページ5．投与対象となる患者

14 ページ5．投与対象となる患者

（略）

（略）

ただし、CD19 抗原を標的としたキメラ抗原受容体

ただし、CD19 抗原を標的としたキメラ抗原受容体

発現 T 細胞輸注療法の治療歴がない患者に限る。

発現 T 細胞輸注療法の治療歴がなく、自家造血幹細胞移植の適応がない患者又は自家造血幹細胞移植

後に再発した患者で、以下のいずれかを満たす場合ない患者に限る。
tiNHL 以外の大細胞型 B 細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫の患者では、初発の患者では 2 ライン以上の化学療法歴、再発の患者では再発後に 1 ライン以上の化学療法歴があり、化学療法により完全奏効が得られなかった又は治療後に再発した
濾胞性リンパ腫が形質転換した tiNHL の場合には、形質転換後の 1 回以上を含む、通算 2 ライン以上の化学療法歴があり、形質転換後の化学療法により完全奏効が得られなかった又は化学療法後に再発した
濾胞性リンパ腫以外の低悪性度 B 細胞性非ホジ
キンリンパ腫が形質転換した tiNHL の場合には、形質転換後に 2 ライン以上の化学療法歴があり、形質転換後の化学療法により完全奏効が得られなかっ
た又は化学療法後に再発した（※）濾胞性リンパ腫については、十分な経験を有（※）濾胞性リンパ腫については、十分な経験を有する病理医により、Grade 3B と診断された患者に投する病理医により、Grade 3B と診断された後に、2与すること。

ライン以上の化学療法により完全奏効が得られなかった又は治療後に再発した患者に投与すること。

②

下記に該当する患者は本品の投与対象とはな②

下記に該当する患者は本品の投与対象とはな

らない。

らない。

・一次治療により CR を達成したのち 12 カ月を超

（新設）

えてから再発し、二次治療として自家 HSCT の適応となる患者
・リツキシマブ（遺伝子組換え）及びアントラサイ

・リツキシマブ（遺伝子組換え）及びアントラサイ

クリン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のない患

クリン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のない患者

者

・中枢神経系原発びまん性大細胞型 B 細胞リンパ・中枢神経系原発びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫（PCNSL）

腫（PCNSL）

・慢性リンパ性白血病のリヒター形質転換の既往歴・慢性リンパ性白血病のリヒター形質転換の既往歴

のある患者

のある患者

・他の悪性腫瘍（ただし、以下の非浸潤性悪性疾患

・他の悪性腫瘍（ただし、以下の非浸潤性悪性疾患を除く）の既往歴があり、少なくとも 2 年間寛解がを除く）の既往歴があり、少なくとも 2 年間寛解が維持されていない患者

維持されていない患者

・悪性黒色腫以外の皮膚悪性腫瘍、子宮頚部上皮内・悪性黒色腫以外の皮膚悪性腫瘍、子宮頚部上皮内癌、乳房上皮内癌、前立腺癌の組織学的偶発病変又癌、乳房上皮内癌、前立腺癌の組織学的偶発病変又は治癒可能な前立腺癌又は完全に切除された低再は治癒可能な前立腺癌又は完全に切除された低再発リスクのステージ 1 の固形癌発リスクのステージ 1 の固形癌

26 ページ

6．投与に際して留意すべき事項

16 ページ6．投与に際して留意すべき事項①添付文書に加え、製造販売業者が提供する資材及①添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資材

び市販後の最新報告等に基づき本品の特性及び適等に基づき本品の特性及び適正使用のために必要正使用のために必要な情報を十分に理解してからな情報を十分に理解してから使用すること。

使用すること。
（略）（略）

・CRS があらわれることがあるので、本品の投与に・CRS があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、血液検査を行うなど、発熱、低血圧、あたっては、血液検査を行うなど、発熱、低血圧、頻脈、悪寒、低酸素症、血球貪食性リンパ組織球症

頻脈、悪寒、低酸素症、血球貪食性リンパ組織球症

等の臨床症状について、観察を十分に行うこと。ま等の臨床症状について、観察を十分に行うこと。また、異常が認められた場合には、製造販売業者が提た、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する最新の CRS 管理アルゴリズム及び CRS に対供する最新の CRS 管理アルゴリズム及び CRS に対する最新の情報に従い、適切な処置を行うこと。臨する最新の情報に従い、適切な処置を行うこと。

床試験を踏まえた CRS 管理アルゴリズムは表 26 のBCM-001 試験を踏まえた CRS 管理アルゴリズムはとおりである。なお、017001 試験、BCM-001 試験

表 13 のとおりである。なお、017001 試験及び BCM-

コホート 1 及びコホート 3、BCM-001 試験コホート

001 試験において、本品の投与開始から CRS の初回

2、017006 試験及び BCM-003 試験において、本品の発現までの期間の中央値（範囲）は、それぞれ 5.0

投与開始から CRS の初回発現までの期間の中央値

日（1～14 日）及び 4.0 日（2～14 日）であった。ま（範囲）は、それぞれ 5.0 日（1～14 日）、4.0 日（2た、CRS に関連して、血球貪食性リンパ組織球症が～14 日）、3.0 日（1～8 日）、4.0 日（1～12 日）及び報告されている。

5.0 日（1～63 日）であった。また、CRS に関連して、血球貪食性リンパ組織球症が報告されている。

28 ページ

・神経系事象があらわれることがあるので、本品の 18 ページ

・神経系事象があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、脳症、失語症、振戦、譫妄、浮投与にあたっては、脳症、失語症、振戦、譫妄、浮動性めまい、頭痛等の臨床症状について、観察を十

動性めまい、頭痛等の臨床症状について、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には、製造販分に行うこと。異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する最新の神経系事象管理アルゴリ

売業者が提供する最新の神経系事象管理アルゴリ

ズム及び神経系事象に対する最新の情報に従い、適

ズム及び神経系事象に対する最新の情報に従い、適切な処置を行うこと。臨床試験を踏まえた神経系事

切な処置を行うこと。BCM-001 試験を踏まえた神象管理アルゴリズムは表 27 のとおりである。なお、

経系事象管理アルゴリズムは表 14 のとおりであ017001 試験及び BCM-001 試験コホート 1 及びコホる。なお、017001 試験及び BCM-001 試験において、ート 3、BCM-001 試験コホート 2、017006 試験及び本品の投与開始から神経系事象の初回発現までのBCM-003 試験において、本品の投与開始から神経系

期間の中央値（範囲）は、それぞれ 9.0 日（1～66

事象の初回発現までの期間の中央値（範囲）は、そ日）及び 7.0 日（4～13 日）であった。

れぞれ 9.0 日（1～66 日）及び 7.0 日（4～13 日）、
8.0 日（2～11 日）、7.0 日（1～63 日）及び 11.0 日（7～25 日）であった。
（略）

（略）

本品投与後 72 時間未満の場合：デキサメタゾン 10

本品投与後 72 時間未満の場合：デキサメタゾン 10

mg を 12～24 時間ごとに 2～3 日間静脈内投与するmg を 12～24 時間ごとに 2～3 日間静脈内投与する。

ことを考慮する。

参考
別添

最適使用推進ガイドライン
リソカブタゲンマラルユーセル（販売名：ブレヤンジ静注）～大細胞型 B 細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫～

令和３年５月（令和４年 12 月改訂）
厚生労働省

目次
1.

はじめに ......................................................................................................................................... 22.

本品の特徴、作用機序 .................................................................................................................. 4

3.

臨床成績 ......................................................................................................................................... 54.

施設について ............................................................................................................................... 225.

投与対象となる患者 .................................................................................................................... 246.

投与に際して留意すべき事項..................................................................................................... 26

1

1. はじめに再生医療等製品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により革新的な新規作用機序を示す再生医療等製品が承認される中で、これらの再生医療等製品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月 2 日閣議決定）においても革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序を示す再生医療等製品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品等と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、当該再生医療等製品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の再生医療等製品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、一般社団法人日本血液学会、一般社団法人日本輸血・細胞治療学会、一般社団法人日本造血・免疫細胞療法学会、日本
血液疾患免疫療法学会、一般社団法人日本遺伝子細胞治療学会、公益社団法人日本臨床腫瘍学会の協力のもと作成した。

対象となる再生医療等製品：
ブレヤンジ静注（リソカブタゲン マラルユーセル）

対象となる効能、効果又は性能：以下の再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫
びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫、形質転換低悪性度
非ホジキンリンパ腫、高悪性度 B 細胞リンパ腫
再発又は難治性の濾胞性リンパ腫
ただし、CD19 抗原を標的としたキメラ抗原受容体発現 T 細胞輸注療法の治療歴がない患者に限る。

対象となる用法及び用量又は使用方法：＜医療機関での白血球アフェレーシス～製造施設への輸送＞
1. 白血球アフェレーシス
白血球アフェレーシスにより、非動員末梢血単核球を採取する。
2. 白血球アフェレーシス産物の輸送
採取した白血球アフェレーシス産物を、1～10℃に設定された保冷輸送箱に梱包して本品製造施設へ輸送する。
＜医療機関での受入れ～投与＞

2

3.

本品の受領及び保存
凍結した状態で本品を受領し、使用直前まで液体窒素気相下（−130℃以下）で凍結保存する。

4.

投与前の前処置
血液検査等により患者の状態を確認し、本品投与の 2 日前から 7 日前までに以下のリンパ球除去化学療法を行う。
フルダラビンリン酸エステルとして 30 mg/m2 を 1 日 1 回 3 日間点滴静注及びシクロホスファ
ミド（無水物換算）として 300 mg/m2 を 1 日 1 回 3 日間点滴静注する。なお、患者の状態（腎機能障害等）により適宜減量する。

5.

本品の投与
投与直前に本品を解凍する。通常、成人には、CAR 発現生 T 細胞として CD8 陽性細胞（20×106～50×106 個）及び CD4 陽性細胞（20×106～50×106 個）を、合計細胞数が体重を問わず 100×106 個を目標（範囲：44×106～100×106 個）に、CD8 陽性細胞及び CD4 陽性細胞の細胞数の比が 1（範囲：0.8～1.2）となるよう、CD8 陽性細胞を静脈内投与した後に CD4 陽性細胞を静脈内投与する。なお、本品の再投与はしないこと。

製 造 販 売 業 者： ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社（本品の投与による副作用の治療に用いる薬剤について）
トシリズマブ（遺伝子組換え）注の効能又は効果、用法及び用量
効能又は効果：腫瘍特異的 T 細胞輸注療法に伴うサイトカイン放出症候群
用法及び用量：通常、トシリズマブ（遺伝子組換え）として体重 30 kg 以上は 1 回 8 mg/kg、体重30 kg 未満は 1 回 12 mg/kg を点滴静注する。

3

2. 本品の特徴、作用機序
ブレヤンジ静注（一般名：リソカブタゲン マラルユーセル、以下「本品」という）は、患者末梢血由来の CD4 陽性 T 細胞及び CD8 陽性 T 細胞に、遺伝子組換えレンチウイルスベクターを用いて CD19 を特異的に認識する CAR を導入し培養・増殖させた各 T 細胞から構成され、医薬品と同様に薬理的作用による治療効果を期待して、静脈内に投与される再生医療等製品である。
本品に遺伝子導入された CAR は、CD19 を特異的に認識するマウス由来 scFv、ヒト IgG4 ヒンジ
ドメイン、ヒト CD28 膜貫通ドメイン、並びに細胞内シグナルドメインであるヒト 4-1BB 及びヒト
CD3ζ から構成される。なお、本品には CAR とともに、遺伝子導入率を評価するための細胞表面マーカーとして EGFRt が遺伝子導入される。本品が CD19 を発現した細胞を認識すると、導入 T 細胞
に対して活性化、増殖、細胞傷害等のエフェクター機能の獲得をもたらす。これらの作用により、
CD19 陽性の B 細胞性の腫瘍に対し腫瘍細胞を死滅させる効果が期待される。
本品の製造に先立ち、白血球アフェレーシスを、本品投与の 2 日前から 7 日前までに 3 日間連続で CAR T 細胞の生着を向上させる目的でリンパ球除去化学療法（以下、「LD 化学療法」という）を行う必要がある。さらに、本品の投与によりサイトカイン放出症候群（以下、「CRS」という）等の重篤な死亡に至る可能性がある副作用が認められる可能性がある。したがって、アフェレーシ
スの実施中、LD 化学療法の実施中、本品の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師により、必要に応じて ICU 等において集学的な全身管理を含む適切な処置を行う必要がある。

4

3. 臨床成績
再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫（びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫（以下、「DLBCL」という）、原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫（以下、「PMBCL」という）、高悪性度 B 細胞リンパ腫（以下、「HGBCL」という）、形質転換低悪性度非ホジキンリンパ腫（以下、「tiNHL」という））及び再発又は難治性の濾胞性リンパ腫の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。

【有効性】
3.1.
海外第 I 相試験（017001 試験）
再発又は難治性 B 細胞性 NHL 患者を対象に、本品の有効性及び安全性の検討を目的とした非盲検
非対照海外第Ⅰ相試験（以下、「017001 試験」という）が実施された。主な選択・除外基準は、表1 のとおりであった。
表 1 主な選択・除外基準＜選択基準＞
再発又は難治性の以下のいずれかの組織型の B 細胞性 NHL を有する患者。
DLBCL コホート：DLBCL*1、DLBCL の形態を示す MYC 及び BCL2 と BCL6 の両方か一方の再構成を伴う HGBCL、PMBCL もしくは濾胞性リンパ腫 グレード 3B（以下、「FL3B」という）と診断され、アントラサイクリン系薬及びリツキシマブ（又は他の CD20 標的薬）による治療を受けており、かつ 2 レジメン以上の化学療法又は自家造血幹細胞移植（以下、「HSCT」という）を受けた患者。
マントル細胞リンパ腫（以下、「MCL」という）コホート：1 レジメン以上の化学療法歴がある MCL
患者。
Lugano 基準（J Clin Oncol 2014; 32: 3059-68）に従い、PET 陽性疾患を有する患者。
ECOG PS スコアが 0 又は 1 の患者*2。
＜除外基準＞
白血球アフェレーシスの実施前 90 日以内の同種 HSCT の実施歴がある患者、実施前 6 カ月以内にアレムツズ
マブを投与された患者、実施前 3 カ月以内にフルダラビン又はクラドリビンを投与された患者。
CAR T 細胞治療歴又は遺伝子修飾された T 細胞治療歴がある患者。
悪性腫瘍による病変が中枢神経系のみの患者。
*1：de novo 又は tiNHL*2：治験実施計画書第 5 版の改訂まで、ECOG PS スコアが 2 の患者も登録可能であった。

本品の用法及び用量又は使用方法は、抗 CD19 CAR T 細胞として CD8 陽性 T 細胞及び CD4 陽性
T 細胞の投与細胞数の合計が 50、100 又は 150×106 個となるよう、CD8 陽性 T 細胞、CD4 陽性 T 細胞の順に、別々に静脈内投与することとされた。
生体内での本品の生着と増殖を促進することを目的として、前処置として以下のリンパ球除去化学療法（以下、「LD 化学療法」という）を行い、LD 化学療法の終了から 2～7 日後に本品を投与することとされた。また、本品の製造期間中に病勢コントロールのための抗がん治療（ブリッジング化学療法）が許容された。ブリッジング化学療法は、低用量の抗がん剤（1 日あたり 300 mg/m2 以下のシクロホスファミド等）を使用することとされ、LD 化学療法の開始日より 7 日前までに完了することとされた。
（1）前処置の LD 化学療法
シクロホスファミド 300 mg/m2 及びフルダラビン 30 mg/m2 をいずれも 1 日 1 回、3 日間点滴静脈内投与。また、患者の状態（腎機能障害等）に応じてフルダラビン及び/又はシクロホスファミドの投与量の減量が行われた。なお、3 日間の LD 化学療法実施中に継続を妨げる有害事象が発現した場
合はフルダラビン及び/又はシクロホスファミドの投与量を減量又は投与が中止された。
（2）017001 試験の臨床成績

5DLBCL コホートで 100×106 個を投与（CD8 陽性 T 細胞（50×106 個）を静脈投与した後に CD4
陽性 T 細胞（50×106 個）を静脈内投与）された主たる有効性評価集団について、主要評価項目とされた Lugano 基準（J Clin Oncol 2014; 32: 3059-68）に基づく独立審査委員会の判定による全奏効割
合の結果は表 2 のとおりであった。全奏効割合［95%CI］は 74.4%［66.2, 81.6］であり、95%CI の下限が事前に規定された閾値全奏効割合 40%を上回った。
表 2 主要評価項目の結果（独立審査委員会判定、PAS 集団、2019 年 4 月 12 日データカットオフ）
例数（%）
PAS 集団（DL2S）
133 例
CR
72（54.1）PR
27（20.3）SD
13（9.8）PD
14（10.5）
Non-PD*
2（1.5）
評価されず
5（3.8）
99
全奏効（CR＋PR）（全奏効割合［95% CIa］（%））（74.4［66.2, 81.6］）
a：Clopper-Pearson 法*：ベースライン後の全ての評価時点で PET が評価不能又は未実施で、CT ステージの評価に基づく最良効果が
CR、PR、SD の場合、独立審査委員会の判定による最良治療効果として non-PD と判定した。全奏効割合の算出においては、non-PD は非奏効と扱い解析をおこなった。

また、DLBCL コホートの有効性解析対象集団における奏効割合の結果は表 3 のとおりであった。
表 3 奏効率の結果（独立審査委員会判定、DLBCL 有効性解析対象集団、2019 年 8 月 12 日データカットオフ）
例数（%）
256 例
CR
136（53.1）
PR50（19.5）SD28（10.9）
PD
28（10.9）
Non-PD*
4（1.6）
評価されず
10（3.9）186
全奏効（CR＋PR）（全奏効割合［95% CIa］（%））（72.7［66.8, 78.0］）
a：Clopper-Pearson 法*：ベースライン後の全ての評価時点で PET が評価不能又は未実施で、CT ステージの評価に基づく最良効果が
CR、PR、SD の場合、独立審査委員会の判定による最良治療効果として non-PD と判定した。全奏効割合の算出においては、non-PD は非奏効と扱い解析をおこなった。

017001 試験における組織型別の奏効割合の結果は表 4 のとおりであった。
表 4 組織型別の有効性の結果（017001 試験 DLBCL コホート、独立審査委員会判定、2019 年 8 月 12 日データカットオフ）
DLBCL
HGBCL
tiNHL
FL3B
PMBCL
全体
tFL*
tFL*以外
131 例
33 例
3例
14 例
57 例
256 例
18 例
CR+PR
n（%）

89
（67.9）

25（75.8）

48（84.2）

6

11（61.1）

2（66.7）

11（78.6）

186（72.7）

全奏効
割合
CR
割合

［95%
［59.2,
CIa］
75.8］
CR
64
n（%）
（48.9）［95%［40.0,
CIa］
57.7］
a：Clopper-Pearson 法*：形質転換濾胞性リンパ腫［57.7,
88.9］
20（60.6）［42.1,
77.1］［72.1,
92.5］
36（63.2）［49.3,
75.6］［35.7,
82.7］
7（38.9）［17.3,
64.3］

［9.4,
99.2］
2
（66.7）［9.4,
99.2］［49.2,
95.3］
7（50.0）［23.0,
77.0］［66.8,
78.0］
136（53.1）［46.8,
59.4］

3.2.
国際共同第Ⅱ相試験（JCAR017-BCM-001 試験）（BCM-001 試験）
再発又は難治性のアグレッシブ B 細胞性 NHL 患者を対象に、本品の有効性及び安全性の検討を目的とした非盲検非対照国際共同第Ⅱ相試験（以下、「BCM-001」という）が実施された。主な選択・除外基準は、表 5 のとおりであった。
表 5 主な選択・除外基準＜選択基準＞
再発又は難治性の以下のいずれかの組織型の B 細胞性 NHL を有する患者。
コホート 1：WHO 分類（2016 年）（Blood 2016; 127: 2375-90）に基づき、DLBCL*1、DLBCL の形態を示す MYC 及び BCL2 又は BCL6 の両方か一方の遺伝子再構成を有する HGBCL もしくは FL3B と診断され、アントラサイクリン系薬剤及びリツキシマブ（又は他の CD20 標的薬）を含む 2 レジメン以上の化学療法を受けた患者。
コホート 2：WHO 分類（2016 年）（Blood 2016; 127: 2375-90）に基づき、DLBCL*1 又は DLBCL の形態を示す MYC 及び BCL2 又は BCL6 の両方か一方の遺伝子再構成を有する HGBCL もしくは FL3B と診断され、アントラサイクリン系薬剤及びリツキシマブ（又は他の CD20 標的薬）を含む 1 レジメンの化学療法を受けた自家 HSCT 不適応の患者。
コホート 3（日本のみ）：コホート 1 又は 2 の適格性基準を満たす患者。
直近の再発で組織学的に診断が確認されている患者。
ECOG PS が 0 又は 1 の患者*2。
＜除外基準＞
過去に CD19 標的療法を受けた患者。過去に HSCT を受けた患者（コホート 2 のみ）。
T 細胞/組織球豊富大細胞型 B 細胞リンパ腫（以下、「THRLBCL」という）、原発性皮膚大細胞型 B 細胞
リンパ腫、PMBCL、加齢性 EBV 陽性 DLBCL 及びバーキットリンパ腫を有する患者。
*1：de novo 又は形質転換濾胞性リンパ腫（以下、「tFL」という）*2：治験実施計画書第 2 版の改訂で、ECOG PS スコアが 2 の患者は、年齢、全身状態又は併存疾患により高用量
化学療法及び自家 HSCT に不適応で、他の全ての選択/除外基準に適合している場合のみコホート 2 及び 3 のみに登録可能に変更された。

本品の用法及び用量又は使用方法は、抗 CD19 CAR T 細胞として CD8 陽性 T 細胞及び CD4 陽性
T 細胞の投与細胞数の合計が 100×106 個となるよう、CD8 陽性 T 細胞（50×106 個）を静脈投与した後に CD4 陽性 T 細胞（50×106 個）が静脈内投与することとされた。
生体内での本品の生着と増殖を促進することを目的として、前処置として以下の LD 化学療法を行い、LD 化学療法の終了から 2～7 日後に本品を投与することとされた。また、本品の製造期間中に病勢コントロールのための抗がん治療（ブリッジング化学療法）が許容された。ブリッジング化
学療法は、低用量の抗がん剤（1 日あたり 300 mg/m2 以下のシクロホスファミド等）を使用することとされ、LD 化学療法の開始日より 7 日前までに完了することとされた。
（1）前処置の LD 化学療法
シクロホスファミド 300 mg/m2 及びフルダラビン 30 mg/m2 をいずれも 1 日 1 回、3 日間点滴静脈内投与。また、患者の状態（腎機能障害等）に応じてフルダラビン及び/又はシクロホスファミドの投与量の減量が行われた。なお、3 日間の LD 化学療法実施中に継続を妨げる有害事象が発現した場
合はフルダラビン及び/又はシクロホスファミドの投与量を減量又は投与が中止された。

7

（2）BCM-001 試験の臨床成績
2 レジメン以上の治療歴のある再発又は難治性のアグレッシブ B 細胞性 NHL 患者を対象としたコ
ホート 1 及びコホート 3 の有効性を以下に示す。これらのコホートの有効性の主たる解析時点（2019年 9 月 13 日データカットオフ時）における主要評価項目とされた Lugano 基準（J Clin Oncol 2014;
32: 3059-68）に基づく独立審査委員会の判定による全奏効割合の結果は表 6 のとおりであった。全
奏効割合［95%CI］は 58.8%［40.7, 75.4］であり、閾値 40%に対して統計的に有意であった。また、
コホート 3（日本人 10 例）の全奏効割合［95%CI］は 70.0%［34.8, 93.3］であった。
表6 コホート1及び3の主要評価項目の結果（独立審査委員会判定、2019年9月13日データカットオフ）
例数
全体
コホート1
コホート3
34例
24例
10例
CR
7（29.2）5（50.0）12（35.3）
PR
6（25.0）2（20.0）8（23.5）SD
6（25.0）06（17.6）
Non-PD*
1（4.2）
01（2.9）
PD
4（16.7）3（30.0）7（20.6）13（54.2）
7（70.0）20（58.8）
全奏効（CR＋PR）（全奏効割合［95% CIa］）［32.8, 74.4］［34.8, 93.3］［40.7, 75.4］
0.020
片側p値b
a：Clopper-Pearson 法
b：有意水準片側 0.025、正確二項検定*：ベースライン後の全ての評価時点で PET が評価不能又は未実施で、CT ステージの評価に基づく最良効果が CR、
PR、SD の場合、独立審査委員会の判定による最良治療効果として non-PD と判定した。全奏効割合の算出では nonPD を非奏効とした。

2020 年 6 月 19 日データカットオフ時点における奏効割合の結果は表 7 のとおりであり、全奏効割
合［95%CI］は 63.0%［47.5, 76.8］であった。また、コホート 3（日本人 10 例）の全奏効割合［95%CI］は 70.0%［34.8, 93.3］であった。
表7 コホート1及び3の主要評価項目の結果（独立審査委員会判定、2020年6月19日データカットオフ）
例数
全体
コホート1
コホート3
46例
36例
10例
CR
12（33.3）
5（50.0）17（37.0）PR10（27.8）2（20.0）12（26.1）
SD
7（19.4）07（15.2）
Non-PD*
1（2.8）
01（2.2）
PD
6（16.7）3（30.0）9（19.6）22（61.1）
7（70.0）29（63.0）
全奏効（CR＋PR）［43.5, 76.9］［34.8, 93.3］［47.5, 76.8］（全奏効割合［95% CIa］）
a：Clopper-Pearson 法*：ベースライン後の全ての評価時点で PET が評価不能又は未実施で、CT ステージの評価に基づく最良効果が CR、
PR、SD の場合、独立審査委員会の判定による最良治療効果として non-PD と判定した。全奏効割合の算出では nonPD を非奏効とした。

コホート 1 及びコホート 3 における組織型別の奏効割合の結果は表 8 のとおりであった。
表 8 組織型別の有効性の結果（BCM-001 試験コホート 1 及び 3、独立審査委員会判定、2020 年 6 月 19 日データカットオフ）
DLBCL
HGBCL
tiNHL
FL3B
全体
（tFL のみ）

8

CR+PR
n（%）
［95%
CIa］
CR
CR
割合
n（%）
［95%
CIa］
a：Clopper-Pearson 法
全奏効
割合

30 例
17（56.7）

4例
2（50.0）10 例
8（80.0）2例2（100）

46 例
29（63.0）［37.4, 74.5］［6.8, 93.2］［44.4, 97.5］［15.8, 100］

［47.5, 76.8］

9（30.0）2（50.0）4（40.0）2（100）

17（37.0）［14.7, 49.4］［6.8, 93.2］［12.2, 73.8］［15.8, 100.0］［23.2, 52.5］

自家 HSCT 非適応の 1 レジメンの治療歴のある再発又は難治性のアグレッシブ B 細胞性 NHL 患者を対象としたコホート 2 における有効性を以下に示す。本コホートの有効性の主要評価項目とされた Lugano 基準（J Clin Oncol 2014; 32: 3059-68）に基づく独立審査委員会の判定による全奏効割
合の結果は表 9 のとおりであった。全奏効割合［95%CI］は 63.0%［42.4, 80.6］であり、事前に設定された閾値 50.2%に対して統計学的に有意な差は認められなかった。また、コホート 2（日本人 2例）の全奏効割合［95%CI］は 50.0%［1.3, 98.7］であった。
表9 コホート2の主要評価項目の結果（独立審査委員会判定、有効性解析対象集団、2022年3月2日データカッ
トオフ）
例数（%）
27 例
13（48.1）
4（14.8）3（11.1）6（22.2）1（3.7）
13
48.1［28.7, 68.1］
17
63.0［42.4, 80.6］

CR
PR
SD
PD
評価されず
完全奏効（CR）
完全奏効割合［95% CI*1］（%）
奏効（CR 又は PR）
全奏効割合［95% CI*1］（%）
片側 p 値*2*1：Clopper-Pearson 法*2：有意水準片側 0.025、閾値奏効割合 50.2%に対する正確二項検定

0.128

コホート 2 における組織型別の奏効割合の結果は表 10 のとおりであった。
表 10 組織型別の有効性の結果（BCM-001 試験コホート 2、独立審査委員会判定、有効性解析対象集団、2022 年 3 月 2 日データカットオフ）

9

完全奏効（CR）
完全奏効割合（%）［95% CI*］（%）
奏効（CR 又は PR）
全奏効割合（%）［95% CI*］（%）*：Clopper-Pearson 法

DLBCL NOSde novo
tFL
18 例
0例
9
－
50.0
－
［26.0. 74.0］
11
－
61.1
－
［35.7, 82.7］

HGBCL

FL3B

全体

8例
3
37.5
［8.5, 75.5］
5
62.5［24.5, 91.5］

1例
1
100
［2.5, 100］1100
［2.5, 100］

27 例
13
48.1
［28.7, 68.1］
17
63.0［42.4, 80.6］

3.3.
海外第Ⅱ相試験（017006 試験）
アントラサイクリン系薬剤及び CD20 標的薬を含む初回治療の化学療法に難治性又は再発した自家 HSCT 非適応のアグレッシブ B 細胞性 NHL 患者を対象に、本品の有効性及び安全性を検討する
ために非盲検非対象試験（以下、「017006 試験」という）が実施された。主な選択基準・除外基準
は表 11 のとおりであった。
表 11 主な選択・除外基準＜選択基準＞
WHO 分類（2016 年）（Blood 2016; 127: 2375-90）に基づき、組織学的検査により以下のいずれかの組織型の B 細胞性 NHL と診断された患者。
DLBCL NOS（de novo 又は tFL）
DLBCL の形態を示す MYC 並びに BCL2 と BCL6 の両方か一方の再構成を伴う HGBCL
FL3B
アントラサイクリン系薬剤及びリツキシマブ（又は他の CD20 標的薬）を含む 1 レジメンの化学療法歴がある患者。
ECOG PS が 0 から 2 の患者。
自家 HSCT 非適応の患者。
＜除外基準＞
過去に CD19 標的療法を受けた患者。

本品の用法及び用量又は使用方法は、抗 CD19 CAR T 細胞として CD8 陽性 T 細胞及び CD4 陽性
T 細胞の投与細胞数の合計が 100×106 個となるよう、CD8 陽性 T 細胞（50×106 個）を静脈投与した後に CD4 陽性 T 細胞（50×106 個）を静脈内投与することとされた。
生体内での本品の生着と増殖を促進することを目的として、前処置として以下の LD 化学療法を行い、LD 化学療法の終了から 2～7 日後に本品を投与することとされた。また、本品の製造期間中に病勢コントロールのための抗がん治療（ブリッジング化学療法）が許容された。ブリッジング化
学療法は、低用量の抗がん剤（1 日あたり 300 mg/m2 以下のシクロホスファミド等）を使用することとされ、LD 化学療法の開始日より 7 日前までに完了することとされた。
（1）前処置の LD 化学療法
シクロホスファミド 300 mg/m2 及びフルダラビン 30 mg/m2 をいずれも 1 日 1 回、3 日間点滴静脈内投与。また、患者の状態（腎機能障害等）に応じてフルダラビン及び/又はシクロホスファミドの投与量の減量が行われた。なお、3 日間の LD 化学療法実施中に継続を妨げる有害事象が発現した場
合はフルダラビン及び/又はシクロホスファミドの投与量を減量することができた。
（2）017006 試験の臨床成績

10本試験の有効性の主要評価項目とされた Lugano 基準（J Clin Oncol 2014; 32: 3059-68）に基づく
独立審査委員会の判定による全奏効割合の結果は表 12 のとおりであった。全奏効割合［95%CI］は80.3%［68.2, 89.4］であり、閾値 50.2%に対して統計的に有意であった。
表12

主要評価項目の結果（独立審査委員会判定、有効性解析対象集団、2021年9月24日データカットオフ）

CR
PR
SD
PD
評価されず
完全奏効（CR）
完全奏効割合［95% CI*1］（%）
奏効（CR 又は PR）
全奏効割合［95% CI*1］（%）
片側 p 値*2*1：Clopper-Pearson 法*2：有意水準片側 0.025、閾値奏効割合 50.2%に対する正確二項検定

例数（%）
61 例
33（54.1）
16（26.2）
3（4.9）
8（13.1）1（1.6）
33
54.1［40.8, 66.9］
49
80.3［68.2, 89.4］<0.0001

017006 試験における組織型別の奏効割合の結果は表 13 のとおりであった。
表 13 組織型別の有効性の結果（017006 試験、独立審査委員会判定、有効性解析対象集団、2021 年 9 月 24 日データカットオフ）

完全奏効（CR）
完全奏効割合（%）［95% CI*］（%）
奏効（CR 又は PR）
全奏効割合（%）［95% CI*］（%）*：Clopper-Pearson 法

DLBCL NOSde novo
tFL
33 例
9例
20
5
60.6
55.6
［42.1, 77.1］［21.2, 86.3］
28
7
84.8
77.8
［68.1, 94.9］［40.0, 97.2］

HGBCL

FL3B

全体

18 例
7
38.9
［17.3, 64.3］
13
72.2［46.5, 90.3］

1例
1
100
［2.5, 100］1100
［2.5, 100］

61 例
33
54.1
［40.8, 66.9］
49
80.3［68.2, 89.4］

3.4.
国際共同第Ⅲ相試験（JCAR017-BCM-003 試験）（BCM-003 試験）
アントラサイクリン系薬剤及び CD20 標的薬を含む初回治療の化学療法に難治性又は 12 カ月以内に再発した自家 HSCT 適応のアグレッシブ B 細胞性 NHL 患者を対象に、本品と標準治療の有効性及び安全性を比較することを目的とした非盲検無作為化比較試験（以下、「BCM-003 試験」という）が実施された。主な選択基準・除外基準は表 14 のとおりであった。
表 14

主な選択・除外基準

11

＜選択基準＞WHO 分類（2016 年）（Blood 2016; 127: 2375-90）に基づき、組織学的検査により以下のいずれかの組織型の B 細胞性 NHL と診断された患者。
DLBCL NOS（de novo 又は tiNHL）
DLBCL の形態を示す MYC 並びに BCL2 又は BCL6 の両方か一方の遺伝子再構成を有する HGBCLPMBCLTHRLBCL
FL3B
CD20 標的薬及びアントラサイクリン系薬剤を含む 1 レジメンの化学療法歴があり、難治性（PD、SD、PR
又は CR 達成後 3 カ月経過前に再発）又は再発した（一次治療により CR 達成後 3 カ月以上経過後かつ 12 カ
月以内の再発）患者。
ECOG PS が 0 又は 1 の患者。
＜除外基準＞
自家 HSCT 非適応の患者。
過去に遺伝子治療製品又は CD19 標的療法を受けた患者。
原発性皮膚 DLBCL、Epstein-Barr virus 陽性 DLBCL、バーキットリンパ腫、又は CLL 若しくは小リンパ球性リンパ腫からの形質転換を有する患者。

本品の用法及び用量又は使用方法は、抗 CD19 CAR T 細胞として CD8 陽性 T 細胞及び CD4 陽性
T 細胞の投与細胞数の合計が 100×106 個となるよう、CD8 陽性 T 細胞（50×106 個）を静脈投与した後に CD4 陽性 T 細胞（50×106 個）を静脈内投与することとされた。
生体内での本品の生着と増殖を促進することを目的として、前処置として以下の LD 化学療法を行い、LD 化学療法の終了から 2～7 日後に本品を投与することとされた。また、本品の製造期間中に病勢コントロールのための抗がん治療（ブリッジング化学療法）が許容された。ブリッジング化
学療法は、低用量の抗がん剤（R-DHAP1）、R-ICE2）又は R-GDP3））を使用することとされ、LD 化
学療法の開始日より 7 日前までに完了することとされた。
標準治療群の用法及び用量又は使用方法は、無作為化後 1 日目より、治験責任医師の判断により、救援化学療法（R-DHAP、R-ICE 又は R-GDP）のいずれかを 3 サイクル投与（1 サイクル 3 週間）され、その間に自家 HSCT 用の末梢血造血幹細胞が採取された。救援化学療法 3 サイクル後に奏効が認められた被験者には自家 HSCT 併用大量化学療法）を実施するとされた。
（1）前処置の LD 化学療法
シクロホスファミド 300 mg/m2 及びフルダラビン 30 mg/m2 をいずれも 1 日 1 回、3 日間点滴静脈内投与。また、患者の状態（腎機能障害等）に応じてフルダラビン及び/又はシクロホスファミドの投与量の減量が行われた。なお、3 日間の LD 化学療法実施中に継続を妨げる有害事象が発現した場
合はフルダラビン及び/又はシクロホスファミドの投与量を減量又は投与が中止された。
（2）BCM-003 試験の臨床成績
中間解析の結果、主要評価項目である Lugano 基準（J Clin Oncol 2014; 32: 3059-68）に基づく独立審査委員会判定による無イベント生存期間（無作為化日から死因を問わない死亡、PD、無作為化
後 9 週までに CR/PR を未達成又は有効性の懸念による新たな抗癌療法の開始について、いずれかが最初に確認された日までの期間、以下、「EFS」という）の結果及び Kaplan-Meier 曲線は、表 15 及び図 1 のとおりであり、標準治療群に対する本品群の優越性が検証された（片側 p 値＜0.0001、層別
Cox 比例ハザードモデル）。また、日本人（本品群 5 例、標準治療群 4 例）の無イベント生存期間

1）

リツキシマブ 375 mg/m2 を第 1 日目に、デキサメタゾン 40 mg を第 1～4 日目に、シタラビン 2,000 mg/m2 1 日 2 回を第 2 日目に、シスプラチン 100 mg/m2 を第 1 日目にそれぞれ静脈内投与。
2）
リツキシマブ 375 mg/m2 を第 1 日目に、イホスファミド 5,000 mg/m2 を第 2 日目に、エトポシド 100 mg/m2 を第 1
～3 日目に、カルボプラチン濃度曲線下面積 5（最大用量 800 mg）を第 2 日目にそれぞれ静脈内投与。
3）
リツキシマブ 375 mg/m2 を第 1 日目に、デキサメタゾン 40 mg を第 1～4 日目に、ゲムシタビン 1,000 mg/m2 を第 1目及び第 8 日目に、シスプラチン 75 mg/m2 を第 1 日目にそれぞれ静脈内投与。

12（中央値［95% CI］）は、本品群で 4.2［1.4, NE］カ月、標準治療群で 8.6［2.7, NE］カ月であった。
表 15 主要評価項目の結果（独立審査委員会判定、有効性解析対象集団、2021 年 3 月 8 日データカットオフ）
本品群
標準治療群
92 例
92 例
EFS イベント（%）
35（38.0）63（68.5）
死亡（%）
2（2.2）
2（2.2）
PD（%）
26（28.3）
39（42.4）
無作為化後 9 週までに CR/PR を未達成（%）
4（4.3）
17（18.5）
有効性の懸念による新たな抗癌療法の開始（%）
3（3.3）
5（5.4）
中央値［95%CI］（カ月）
10.1［6.1, NE］
2.3［2.2,4.3］
ハザード比［95%CI］*1
0.349［0.229, 0.530］
片側 p 値*1,*2＜0.0001*1：初回治療の治療効果（PD、SD、PR 又は CR 達成後 3 カ月経過前に再発、CR 達成後 3 カ月経過以降に再発）及び sAAIPI（0 又は 1、2 又は 3）を層別因子とした層別 Cox 比例ハザードモデル
により算出*2：有意水準片側 0.012、中間解析における仮説検定の多重性の調整方法として O'Brien-Fleming 型のα 消費関数が用いられ、有意水準の算出では 1 回目の有効性の中間解析での α の消費が考慮された

図1

BCM-003試験におけるEFSのKaplan-Meier曲線（有効性解析対象集団、2021年3月8日データカットオフ）

また、PFS の結果及び Kaplan-Meier 曲線は、それぞれ表 16 及び図 2 のとおりであった。

13

表 16

PFS の結果（BCM-003 試験、独立審査委員会判定、有効性解析対象集団、2021 年 3 月 8 日データカットオ
フ）
本品群
標準治療群
92 例
92 例
死亡又は増悪数（%）
28（30.4）
43（46.7）
中央値［95%CI］（カ月）
14.8［6.6, NE］
5.7［3.9, 9.4］
ハザード比［95%CI］*
0.406［0.250, 0.659］*：初回治療の治療効果（PD、SD、PR 又は CR 達成後 3 カ月経過前に再発、CR 達成後
3 カ月経過以降に再発）及び sAAIPI（0 又は 1、2 又は 3）を層別因子とした層別 Cox
比例ハザードモデルにより算出

図2

BCM-003 試験における PFS の Kaplan-Meier 曲線（有効性解析対象集団、2021 年 3 月 8 日データカットオ
フ）

OS について、2021 年 3 月 8 日データカットオフ時点の結果及び Kaplan-Meier 曲線は、それぞれ
表 17 及び図 3 のとおりであった。

14

表 17

OS の結果（BCM-003 試験、有効性解析対象集団、2021 年 3 月 8 日データカットオフ）
本品群
標準治療群
92 例
92 例
死亡数（%）
13（14.1）
24（26.1）
中央値［95%CI］（カ月）
NE［15.8, NE］
16.4［11.0, NE］
ハザード比［95%CI］*
0.509［0.258, 1.004］*：初回治療の治療効果（PD、SD、PR 又は CR 達成後 3 カ月経過前に再発、CR 達成後
3 カ月経過以降に再発）及び sAAIPI（0 又は 1、2 又は 3）を層別因子とした層別 Cox
比例ハザードモデルにより算出

図3

BCM-003 試験における OS の Kaplan-Meier 曲線（有効性解析対象集団、2021 年 3 月 8 日データカットオフ）

BCM-003 試験における組織型別の有効性の結果は表 18 のとおりであった。

15

表 18 組織型別の有効性の結果（BCM-003 試験、独立審査委員会判定、有効性解析対象集団、2021 年 3 月 8 日データカットオフ）
DLBCL NOSde novo

EFS イベント（%）
中央値［95%CI］（カ月）
完全奏効（CR）
完全奏効割合（%）［95% CI*］（%）
奏効（CR 又は PR）
全奏効割合（%）［95% CI*］（%）

本品群
53 例
19（35.8）

標準治療群
49 例
30（61.2）

本品群
7例
2（28.6）

標準治療群
8例
6（75.0）本品群
22 例
14（63.6）

標準治療群
21 例
19（90.5）

9.5［6.1, NE］

3.1［2.2, 8.1］

NE［1.9, NE］

2.1［1.2, NE］

4.4［4.1, 11.7］

2.2［0.9, 3.9］

37
69.8
［55.7, 81.7］

24
49.0［34.4, 63.7］

5
71.4［29.0, 96.3］

3
37.5［8.5, 75.5］

12
54.5［32.2, 75.6］

5
23.8［8.2, 47.2］

45
84.9［72.4, 93.3］

27
55.1［40.2, 69.3］

6
85.7［42.1, 99.6］

3
37.5［8.5, 75.5］

18
81.8［59.7, 94.8］

8
38.1［18.1, 61.6］

PMBCL

EFS イベント（%）
中央値［95%CI］（カ月）
完全奏効（CR）
完全奏効割合（%）［95% CI*］（%）
奏効（CR 又は PR）
全奏効割合（%）［95% CI*］（%）*：Clopper-Pearson 法

HGBCL

tiNHL

THRLBCL

FL3B

本品群
8例
0

標準治療群
10 例
7（70.0）

本品群
1例
0

標準治療群
4例
1（25.0）

本品群
1例
0

標準治療群
0例
－

NE［NE, NE］

2.2［1.0, NE］

NE［NE, NE］

NE［2.3, NE］

NE［NE, NE］

－

6
75.0
［34.9, 96.8］

1
10.0［0.3, 44.5］00［0.0, 97.5］

3
75.0［19.4, 99.4］

1100［2.5, 100］

－

8
100
［63.1, 100］3
30.0
［6.7, 65.2］

1100［2.5, 100］3
75.0
［19.4, 99.4］

1100［2.5, 100］－16

【安全性】
3.5.

海外第 I 相試験（017001 試験）

DLBCL コホートにおいて本品が投与された 269 名において、有害事象は 267 名（99.3%）に認められ、副作用は 201 名（74.7%）に認められた（データカットオフ日：2019 年 8 月 12 日）。全グレードの発現割合が 5%以上の副作用は表 19 のとおりであった。
表 19 全グレードの発現割合が 5%以上の副作用（017001 試験、データカットオフ日：2019 年 8 月 12 日）
患者数 (%)
N=269

器官別大分類
基本語（MedDRA/J Ver. 21.0）
全副作用
免疫系障害
サイトカイン放出症候群
低γグロブリン血症
神経系障害
頭痛
振戦
浮動性めまい失語症
脳症
一般・全身障害および投与部位の状態
疲労
発熱
血液およびリンパ系障害
好中球減少症
貧血
血小板減少症
発熱性好中球減少症
精神障害
錯乱状態
胃腸障害
悪心
心臓障害
洞性頻脈
血管障害
低血圧
代謝および栄養障害
食欲減退
CTCAE ver. 4.03

全グレード
201 ( 74.7)

グレード 3 以上
93 ( 34.6)

113 ( 42.0)
22 ( 8.2)

6 ( 2.2)
036 ( 13.4)
30 ( 11.2)
26 ( 9.7)
22 ( 8.3)
17 ( 6.3)

2 ( 0.7)0
1 ( 0.4)
3 ( 1.1)
11 ( 4.1)

48 ( 17.8)
19 ( 7.1)

1 ( 0.4)
044 ( 16.4)
37 ( 13.8)
31 ( 11.5)
14 ( 5.2)

43 ( 16.0)
28 ( 10.4)
27 ( 10.0)
13 ( 4.8)

31 ( 11.5)

2 ( 0.7)

15 ( 5.6)

020 ( 7.4)

028 ( 10.4)

4 ( 1.5)

16 ( 5.9)

1 ( 0.4)

本品の投与期間中及び投与後から 30 日以内の死亡は、3 例に認められた。死因は、びまん性肺胞障害、敗血症性ショック、心筋症が各 1 例であった。このうち、びまん性肺胞障害及び心筋症の各 1
例は、本品との因果関係が否定されなかった。その他、最終投与後 30 日目までに病勢進行により 6例が死亡した。また、本品の最終投与後 31 日目以降の有害事象による死亡は、8/269 例（3.0%）に認められた。死因は、進行性多巣性白質脳症が 2 例、肺出血、多臓器機能不全症候群、白質脳症、
骨髄異形成症候群、敗血症性ショック及び死亡が各 1 例であった。このうち、進行性多巣性白質脳症、肺出血、多臓器機能不全症候群の各 1 例は、本品との因果関係が否定されなかった。その他、最終投与後 31 日目以降に、病勢進行により 99 例が、その他の原因により 3 例（試験と関連のない

17

脳卒中、肺炎及びびまん性腹腔内虚血）が死亡し、死因不明の 4 例の死亡が報告された。また、
MCL コホートで本品が投与された 17 例において、本品の投与期間中及び投与後から 30 日以内の腫瘍崩壊症候群（以下、「TLS」）による死亡が 1 例、本品の最終投与後 31 日目以降にびまん性肺胞障害による死亡が 1 例認められており、このうち、TLS は本品との因果関係は否定されなかった。

3.6.

国際共同第Ⅱ相試験（JCAR017-BCM-001 試験）（BCM-001 試験）

コホート 1 及び 3
コホート 1 及びコホート 3 で本品が投与された 46 名において、有害事象は 46 名（100%）に認められ、副作用は 42 名（91.3%）に認められた（データカットオフ日：2020 年 6 月 19 日）。全グレードの発現割合が 5%以上の副作用は表 20 のとおりであった。
表 20

全グレードの発現割合が 5%以上の副作用（JCAR017-BCM-001 試験コホート 1 及び 3、データカットオフ日：2020 年 6 月 19 日）
患者数 (%)
N = 46

器官別大分類
基本語（MedDRA/J Ver. 21.0）
全副作用
血液およびリンパ系障害
好中球減少症
貧血
血小板減少症
白血球減少症
発熱性好中球減少症
低フィブリノゲン血症
リンパ球減少症
一般・全身障害および投与部位の状態
発熱
疲労
免疫系障害
サイトカイン放出症候群
低γグロブリン血症
神経系障害
失語症
振戦
精神障害
錯乱状態
胃腸障害
悪心
CTCAE ver. 4.03

全グレード
42 ( 91.3)

グレード 3 以上
29 ( 63.0)

24 ( 52.2)
18 ( 39.1)
18 ( 39.1)
11 ( 23.9)
6 ( 13.0)
4 ( 8.7)
3 ( 6.5)

23 ( 50.0)
12 ( 26.1)
13 ( 28.3)
10 ( 21.7)
6 ( 13.0)
2 ( 4.3)
2 ( 4.3)

18 ( 35.1)
6 ( 13.0)00

19 ( 41.3)
4 ( 8.7)

2 ( 4.3)0

4 ( 8.7)
4 ( 8.7)

3 ( 6.5)
1 ( 2.2)

7 ( 15.2)

3 ( 6.5)

3 ( 6.5)0

最終投与後 30 日目までの有害事象による死亡は、1 例（コホート 1）に認められた。死因は呼吸不全であり、本品との因果関係は否定されなかった。最終投与後 30 日目までに、疾患進行による死
亡は認められなかった。本品の最終投与後 31 日目以降の有害事象による死亡は、2 例（コホート 1、
コホート 3 各 1 例）に認められ、死因はカンジダ性敗血症、多臓器機能不全症候群が各 1 例であった。このうち、カンジダ性敗血症の 1 例は本品との因果関係が否定されなかった。その他、最終投
与後 31 日目以降に、疾患進行により 19 例が死亡した。

18

コホート 2
コホート 2 で本品が投与された 27 例において、有害事象は 26 例（96.3%）に認められ、副作用は24 例（88.9%）に認められた（データカットオフ日：2022 年 3 月 2 日）。全グレードの発現割合が5%以上の副作用は表 21 のとおりであった。
表 21

全グレードの発現割合が 5%以上の副作用（JCAR017-BCM-001 試験コホート 2、データカットオフ日：2022 年 3 月 2 日）
患者数 (%)
N = 27

器官別大分類
基本語（MedDRA/J Ver. 23.0）
全副作用
血液およびリンパ系障害
好中球減少症
血小板減少症
貧血
白血球減少症
リンパ球減少症
免疫系障害
サイトカイン放出症候群
一般・全身障害および投与部位の状態
発熱
無力症
神経系障害
振戦
臨床検査
血中フィブリノゲン減少
CTCAE ver. 4.03

全グレード
24 ( 88.9)

グレード 3 以上
16 ( 59.3)

15 ( 55.6)
7 ( 25.9)
5 ( 18.5)
4 ( 14.8)
2 ( 7.4)

14 ( 51.9)
5 ( 18.5)
3 ( 11.1)
3 ( 11.1)
1 ( 3.7)

13 ( 48.1)

0

8 ( 29.6)
2 ( 7.4)

00

2 ( 7.4)

02 ( 7.4)

1 ( 3.7)

本品の投与後から 30 日以内の死亡は認められなかった。本品の投与後 31 日目以降の有害事象による死亡は 1 例に認められた。死因は血球貪食性リンパ組織球症であり、本品との因果関係が否定されなかった。その他、投与後 31 日目以降に、疾患進行により 11 例が死亡した。

3.7.

海外第Ⅱ相試験（017006 試験）

本試験で本品が投与された 61 例において、有害事象は 59 例（96.7%）に認められ、副作用は 48
例（78.7%）に認められた（データカットオフ日：2021 年 9 月 24 日）。全グレードの発現割合が5%以上の副作用は表 22 のとおりであった。
表 22 全グレードの発現割合が 5%以上の副作用（017006 試験、データカットオフ日：2021 年 9 月 24 日）
患者数 (%)
N=61

器官別大分類
基本語（MedDRA/J Ver. 23.0）
全副作用
免疫系障害
サイトカイン放出症候群

19

全グレード
48 ( 78.7)

グレード 3 以上
27 ( 44.3)

23 ( 37.7)

1 ( 1.6)

患者数 (%)
N=61

器官別大分類
基本語（MedDRA/J Ver. 23.0）
低γグロブリン血症
血液およびリンパ系障害
好中球減少症
貧血
白血球減少症
リンパ球減少症
血小板減少症一般・全身障害および投与部位の状態
疲労
発熱
神経系障害
振戦
浮動性めまい
精神障害
錯乱状態
CTCAE ver. 4.03

全グレード
4 ( 6.6)

グレード 3 以上
0

19 ( 31.1)
10 ( 16.4)
8 ( 13.1)
7 ( 11.5)
7 ( 11.5)

18 ( 29.5)
4 ( 6.6)
6 ( 9.8)
7 ( 11.5)
4 ( 6.6)

17 ( 27.9)
4 ( 6.6)00

10 ( 16.4)
4 ( 6.6)

00

8 ( 13.1)

2 ( 3.3)

本品の投与後から 30 日以内の死亡は認められなかった。本品の投与後 31 日目以降の有害事象による死亡は 3 例に認められ、死因は COVID-19 肺炎、COVID-19、敗血症が各 1 例であった。このう
ち、COVID-19 は本品との因果関係が否定されなかった。なお、敗血症は新たな抗がん療法の開始後に発現した有害事象であった。その他、投与後 31 日目以降に、17 例が疾患進行により、1 例が有害事象とみなされない感染性腎結石により死亡した。

3.8.

国際共同第Ⅲ相試験（JCAR017-BCM-003 試験）（BCM-003 試験）

本試験で出荷規格に適合であった本品が投与された 89 例において、有害事象は 87 例（97.8%）に認められ、副作用は 77 例（86.5%）に認められた（データカットオフ日：2021 年 3 月 8 日）。全グ
レードの発現割合が 5%以上の副作用は表 23 のとおりであった。
表 23

全グレードの発現割合が 5%以上の副作用（BCM-003 試験、データカットオフ日：2021 年 3 月 8 日）
患者数 (%)
N=89

器官別大分類
基本語（MedDRA/J Ver. 23.0）
全副作用
血液およびリンパ系障害
好中球減少症
血小板減少症
貧血
リンパ球減少症
白血球減少症
免疫系障害
サイトカイン放出症候群
一般・全身障害および投与部位の状態
発熱
疲労
神経系障害
頭痛

20

全グレード
77 ( 86.5)

グレード 3 以上
56 ( 62.9)47 ( 52.8)
36 ( 40.4)
32 ( 36.0)
9 ( 10.1)
6 ( 6.7)

44 ( 49.4)
32 ( 36.0)
26 ( 29.2)
8 ( 9.0)
6 ( 6.7)

44 ( 49.4)

1 ( 1.1)

16 ( 18.0)
10 ( 11.2)

00

11 ( 12.4)

1 ( 1.1)

患者数 (%)
N=89

器官別大分類
基本語（MedDRA/J Ver. 23.0）
胃腸障害
悪心CTCAE ver. 4.03

全グレード

グレード 3 以上

6 ( 6.7)

0

本品群に割付けられた被験者のうち本品が投与された被験者で、投与後 30 日目までの有害事象による死亡は認められなかった。投与後 30 日目までに、1 例が疾患進行により死亡した。投与後 31 日
目以降の有害事象による死亡は、4 例に認められ、死因は発育不全が 1 例、COVID-19 が 3 例であった。その他、投与 31 日目以降に、5 例が疾患進行により、1 例が原因不明により死亡した。

21

4. 施設について本品の製造には白血球アフェレーシスが必要なこと、LD 化学療法や本品の投与に際して重篤な有害事象が認められる可能性が高いことから、本品の投与が適切な患者を診断・特定し、本品の投与により重篤な副作用が発現した際に対応することが必要である。したがって、本品は以下の①～③のすべてを満たす施設において使用する必要がある。
① 施設について①-1

下記の(1)～(4)のすべてに該当する施設であること(1) 日本造血・免疫細胞療法学会が定める移植施設認定基準の全ての項目を満たす診療科（認定カテゴリー1）又は認定カテゴリー1 に準ずる診療科（認定基準のうち、移植コーディネータ
ーの配置に係る基準以外を満たす診療科）を有すること。
(2) 有害事象に対する全身管理が可能な ICU 等を有していること（A301 特定集中治療室管理料（1 日につき）「1」特定集中治療室管理料 1 から「4」特定集中治療室管理料 4 のいずれかを届け出ている医療機関）。
(3) アフェレーシス機器の使用に熟知した医療スタッフ（医師、看護師、臨床検査技師又は臨床工学技士）が配置されており、アフェレーシス中には少なくとも 1 名の医療スタッフ（医師、看護師、臨床検査技師又は臨床工学技士）による常時監視体制及び医師への連絡体制が整っていること。
(4) 本品の有効性及び安全性に関する情報を収集するため、関連学会との連携の下で運営される
本品の「患者登録システム（レジストリ）」に患者登録を行うとともに、本品に課せられている製造販売後調査を適切に実施することが可能であること。
①-2

表 24:
(1)
(2)
(3)

大細胞型 B 細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫の診断、治療及び不具合・副作用発現時の対応に十分な知識と経験を有し、製造販売業者が実施する、本品の使用にあたっての講習を修了した医師が、治療の責任者を含めて複数名配置されていること。具体的には、表 24 の(1)～(3)のすべてに該当する医師が治療の責任者として 1 名配置されているとともに、表 24 の(1)に該当する医師が 1 名以上配置されていること。
治療の責任者等に関する要件
医師免許取得後、6 年以上の臨床経験を有し、うち 3 年以上は、血液悪性腫瘍の研修を行っていること。
造血細胞移植に関する研修による診療実績が通算 1 年以上あり、必要な経験と学識技術を習得していること。
同種造血細胞移植の診療実績が 5 例以上あること。

② 院内の再生医療等製品に関する情報管理の体制について
再生医療等製品に関する情報管理に従事する担当者が配置され、製造販売業者からの情報窓口、有効性・安全性等に関する情報の管理及び医師等に対する情報提供、不具合・副作用が発生した場合の報告に係る業務等が速やかに行われる体制が整っていること。

22

③ 不具合・副作用への対応について③-1

施設体制に関する要件

重篤な不具合・副作用が発生した際に、24 時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。特に、CRS の緊急時に備えて、トシリズマブ（遺伝子組換え）の在庫が本品投与前に確保されていること。
③-2

医療従事者による不具合・副作用への対応に関する要件

大細胞型 B 細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫の診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が不具合・副作用のモニタリングを含め主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、その体制について、患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3

不具合・副作用の診断や対応に関して

不具合・副作用に対して、当該施設又は連携施設の専門性を有する医師と連携（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）し、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

23

5. 投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 下記の患者で本品の有効性が確認されている。なお、組織型については WHO 分類改訂第四版（表 25）に基づく。
以下の再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫
DLBCL、PMBCL、tiNHL、HGBCL
再発又は難治性の濾胞性リンパ腫（※）
ただし、CD19 抗原を標的としたキメラ抗原受容体発現 T 細胞輸注療法の治療歴がない患者に限る。
（※）濾胞性リンパ腫については、十分な経験を有する病理医により、Grade 3B と診断された患者に投与すること。

②

下記に該当する患者は本品の投与対象とはならない。
一次治療により CR を達成したのち 12 カ月を超えてから再発し、二次治療として自家
HSCT の適応となる患者
リツキシマブ（遺伝子組換え）及びアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法
歴のない患者
中枢神経系原発びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫（PCNSL）
慢性リンパ性白血病のリヒター形質転換の既往歴のある患者
他の悪性腫瘍（ただし、以下の非浸潤性悪性疾患を除く）の既往歴があり、少なくとも
2 年間寛解が維持されていない患者
悪性黒色腫以外の皮膚悪性腫瘍、子宮頚部上皮内癌、乳房上皮内癌、前立腺癌の組織学的偶発病変又は治癒可能な前立腺癌又は完全に切除された低再発リスクのステージ 1 の固形癌【安全性に関する事項】① 下記に該当する場合は本品の投与が禁忌・禁止とされていることから、投与を行わないこと。
一度解凍した本品を再凍結した場合患者に本品の成分に対する過敏症の既往歴がある場合原材料として用いた非動員末梢血単核球が、患者本人以外のものである場合② 下記に該当する患者に対する本品の投与については、本品の安全性が確立されておらず、本品の投与対象とならない。

24

ECOG Performance Status4が 3～4 の患者（ECOG Performance Status が 2 の患者については、その他の臨床状態等を考慮し、投与の可否を判断すること）（表 25）大細胞型 B 細胞リンパ腫の組織分類（WHO 分類改訂第四版）
Diffuse large B-cell lymphoma, NOS（DLBCL・非特定型）
Other lymphomas of large B cells（その他の大細胞型 B 細胞リンパ腫）•
T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma（T 細胞/組織球豊富型大細胞型 B 細胞リンパ腫）•
Primary diffuse large B-cell lymphoma of the CNS（原発性中枢神経系 DLBCL）•
Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type（原発性皮膚 DLBCL・下肢型）•
EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma, NOS（Epstein-Barr virus 陽性 DLBCL・非特異型）•
Diffuse large B-cell lymphoma associated with chronic inflammation（慢性炎症に伴う DLBCL）•
Lymphomatoid granulomatosis（リンパ腫様肉芽腫症）•
Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement（IRF4 転座を伴う大細胞型 B 細胞リンパ腫）•
Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma（原発性縦隔胸腺大細胞型 B 細胞リンパ腫）•
Intravascular large B-cell lymphoma（血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫）•
ALK-positive large B-cell lymphoma（ALK 陽性大細胞型 B 細胞リンパ腫）•
Plasmablastic lymphoma（形質芽球性リンパ腫）•
HHV8-positive diffuse large B-cell lymphoma（HHV8 陽性 DLBCL・非特異型）•
Primary effusion lymphoma（原発性体腔液リンパ腫）
High-grade B-cell lymphoma（高悪性度 B 細胞リンパ腫）•
High-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements（MYC および BCL2と BCL6 の両方か一方の再構成伴う高悪性度 B 細胞リンパ腫）•
High-grade B-cell lymphoma, NOS（高悪性度 B 細胞リンパ腫・非特異型）
B-cell lymphoma, unclassifiable （B 細胞リンパ腫・分類不能）•
B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma andclassic Hodgkin lymphoma（びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間的特徴を伴う B 細胞リンパ腫・分類不能型）

4

ECOG Performance Status
Score 定義0
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
1
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
例：軽い家事、事務作業
2
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
3
限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
4
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

25

6. 投与に際して留意すべき事項①

添付文書に加え、製造販売業者が提供する資材及び市販後の最新報告等に基づき本品の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。

② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与すること。
③ 主な副作用のマネジメントについて
ショック、アナフィラキシーを含む infusion reaction があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察するとともに、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
infusion reaction のリスクを抑えるため、本品投与の約 30～60 分前に、アセトアミノフェン及びジフェンヒドラミン又はその他のヒスタミン H1 受容体拮抗薬を投与すること。生命を脅かす緊急時を除き、副腎皮質ステロイド剤は使用しないこと。アナフィラキシー等の投与に伴う重度の事象が発現した場合に備え、救急措置の準備をしておくこと。
CRS があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、血液検査を行うなど、発熱、低血圧、頻脈、悪寒、低酸素症、血球貪食性リンパ組織球症等の臨床症状について、観察を十分に行うこと。また、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する最新の CRS 管理アルゴリズム及び CRS に対する最新の情報に従い、適切な処置を行うこと。
臨床試験を踏まえた CRS 管理アルゴリズムは表 26 のとおりである。なお、017001 試験、BCM-001 試験コホート 1 及びコホート 3、BCM-001 試験コホート 2、017006 試験及びBCM-003 試験において、本品の投与開始から CRS の初回発現までの期間の中央値（範囲）は、それぞれ 5.0 日（1～14 日）、4.0 日（2～14 日）、3.0 日（1～8 日）、4.0 日（1～12 日）及び 5.0 日（1～63 日）であった。また、CRS に関連して、血球貪食性リンパ組織球症が報告されている。

表 26:

CRS 管理アルゴリズム
Grade 注

対処法
本品投与後 72 時間以上経過している場合：対症療法を行う。
本品投与後 72 時間未満の場合：
必要に応じて、トシリズマブ 8 mg/kg の静脈内投与を行う（1 時間かけて投与、800 mg を超えないこと）。また、デキサメタゾン 10 mg の 24 時間ごとの静脈内投与の併用も考慮する。
Grade 2
本品投与後 72 時間以上経過している場合：症状が中 等度の介入 を必 トシリズマブ 8 mg/kg の静脈内投与を行う（1 時間かけて投与、800 mg を超要 と し 、 介 入 に 反 応 す えないこと）。また、デキサメタゾン 10 mg の 12～24 時間ごとの静脈内投る。
与の併用も考慮する。
FiO2 0.4 未満の酸素投与を 本品投与後 72 時間未満の場合：
必要とす る、輸液も しく トシリズマブ 8 mg/kg の静脈内投与を行う（1 時間かけて投与、800 mg を超は低用量の 1 つの昇圧薬に えないこと）。また、デキサメタゾン 10 mg を 12～24 時間ごとに静脈内投反 応 す る 低 血 圧 、 又 は 与する。
Grade 1
発熱（38.5℃以上）

26

Grade 注
対処法
Grade 2 の臓器毒性。発熱 上記の治療で 24 時間以内に CRS の改善が認められない場合、又は急速に悪の程度は問わない。
化する場合：・トシリズマブを再度投与し、デキサメタゾンの用量を 10～20 mg に漸増
して 6～12 時間ごとに静脈内投与する。また、臨床的増悪の他の原因を検討する（例：敗血症、副腎機能不全）。
以上の治療で CRS の改善が認められない、又は急速な悪化が継続する場
合：・デキサメタゾンを最大量（20 mg を 6 時間ごとに静脈内投与）とし、必要に応じて、メチルプレドニゾロン（2 mg/kg 投与後、2 mg/kg を 1 日 4 回に分割投与、7 日以内に漸減）に切り替える。
・トシリズマブを 2 回投与した後でも CRS の持続が認められる場合は、他の免疫抑制剤の使用を検討する。なお、トシリズマブを 3 回以上投与する
場合は、トシリズマブの投与は 24 時間で 3 回以内とし、合計 4 回までとする。
Grade 3
トシリズマブ 8 mg/kg の静脈内投与を行う（1 時間かけて投与、800 mg を超症状が高 度な介入を 必要 えないこと）。また、デキサメタゾン 10 mg を 12 時間ごとに静脈内投与すとし、介入に反応する。 る。
FiO2 0.4 以上の酸素投与を 24 時間以内に改善が認められない、又は CRS が急速に悪化する場合、必要とす る、高用量 もし Grade 2 のガイダンスに従う。
くは複数 の昇圧薬を 必要とする低血圧、Grade 3 の臓器毒性、又は Grade 4 のトランスアミナーゼ上昇。発熱 の程度は問 わな
い。
Grade 4
トシリズマブ 8 mg/kg の静脈内投与を行う（1 時間かけて投与、800 mg を超生命を脅かす症状えないこと）。また、デキサメタゾン 20 mg を 6 時間ごとに静脈内投与す
人工呼吸 器サポート が必 る。
要、又は Grade 4 の臓器毒 24 時間以内に改善が認められない、又は CRS が急速に悪化する場合、性（トラ ンスアミナ ーゼ Grade 2 のガイダンスに従う。
上昇を除く）
本品投与後は CRS 症状（発熱、血行動態不安定、低酸素症等）をモニタリング
他の留意事項し、神経学的評価を行う。また、血清 CRP、フェリチン及び凝固パラメータをモ
ニタリングする。
デキサメタゾン投与を開始した場合は、少なくとも 3 回投与、又は CRS 及び関連する神経症状が消失するまで投与し、漸減を検討すること。
Grade 2 の場合は、発熱及び症状が消失するまで、頻回にモニタリングを実施
し、神経学的評価と対症療法（酸素補給、静脈内輸液及び積極的な電解質補充、解熱薬、低用量の昇圧薬）を行う。神経系事象が認められる場合は、脳波モニタリン
グを検討する。
Grade 3 以上の場合は、ICU においてモニタリング、対症療法、血行動態及び呼吸の補助、神経学的評価を行う。神経系事象が認められる場合は、脳波モニタリ
ングを検討する。
Grade 3 以上の場合は、血球貪食性リンパ組織球症の可能性を除外するため、フェリチン、トリグリセリド及びフィブリノゲンの数値を観察し、骨髄穿刺を実施
して誘発因子である感染症併発の可能性を検討する。
注：Lee らの Grade 判定基準（Lee ら、2014 年）* トシリズマブの投与にあたっては、トシリズマブの添付文書、適正使用ガイド等を熟読すること。

27

神経系事象があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、脳症、失語症、振戦、譫妄、浮動性めまい、頭痛等の臨床症状について、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する最新の神経系事象管理アルゴリズム及び神経系事象に対する最新の情報に従い、適切な処置を行うこと。臨床試験を踏まえた神経系事象管理アルゴリズムは表 27 のとおりである。なお、017001 試験及び BCM-001 試験コホー
ト 1 及びコホート 3、BCM-001 試験コホート 2、017006 試験及び BCM-003 試験において、本品の投与開始から神経系事象の初回発現までの期間の中央値（範囲）は、それぞれ
9.0 日（1～66 日）及び 7.0 日（4～13 日）、8.0 日（2～11 日）、7.0 日（1～63 日）及び11.0 日（7～25 日）であった。
表 27:

神経系事象管理アルゴリズム

Grade 注Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4

対処法
本品投与後 72 時間以上経過している場合：経過を観察する。
本品投与後 72 時間未満の場合：デキサメタゾン 10 mg を 12～24 時間ごとに 2～3 日間静脈内投与することを考慮する。
デキサメタゾン 10 mg を 12 時間ごとに 2～3 日間（症状が継続する場合はそれ以上）静脈内投与する。副腎皮質ステロイド曝露期間が計 3 日を超える場合は漸減を考慮する。
24 時間以内に改善が認められない、又は神経系事象が悪化した場合は、デキサ
メタゾンの用量及び投与頻度を最大 20 mg の 6 時間ごとまで増量する。
さらに 24 時間経過しても改善が認められない、症状の急速な進行が認められる、又は生命を脅かす合併症が認められる場合は、メチルプレドニゾロンを静脈内投与する（2 mg/kg 投与後、2 mg/kg を 1 日 4 回に分割投与、7 日以内に漸減）。
デキサメタゾン 10～20 mg を 8～12 時間ごとに静脈内投与する。孤発性の Grade
3 の頭痛には副腎皮質ステロイドの使用は推奨されない。
24 時間以内に改善が認められない、又は神経系事象が悪化した場合は、メチル
プレドニゾロンを静脈内投与する（投与量及び頻度は Grade 2 のガイダンス参照）。
脳浮腫が疑われる場合は、高用量のメチルプレドニゾロンを静脈内投与（1～2g、必要に応じて 24 時間ごとに繰り返す。臨床的に必要な場合は漸減する。）及びシクロホスファミド 1.5 g/m2 を静脈内投与し、過換気療法及び高浸透圧療法を考慮する。
デキサメタゾン 20 mg を 6 時間ごとに静脈内投与する。
24 時間以内に改善が認められない、又は神経系事象が悪化した場合は、メチル
プレドニゾロンを静脈内投与する（投与量及び頻度は Grade 2 のガイダンス参照）。
脳浮腫が疑われる場合は、高用量のメチルプレドニゾロンを静脈内投与（1～2g、必要に応じて 24 時間ごとに繰り返す。臨床的に必要な場合は漸減する。）及びシクロホスファミド 1.5 g/m2 を静脈内投与し、過換気療法及び高浸透圧療法を考慮する。

注：NCI CTCAE 規準を用いる。

感染症があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、臨床症状等を確認し、観察を十分に行うこと。細菌、真菌及びウイルス等による日和見感染を含む重度の感染症（敗血症、肺炎等）があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されている。また、発28

熱性好中球減少症があらわれることがある。また、進行性多巣性白質脳症（PML）が報告されていることから、神経症状があらわれた場合は鑑別のための適切な検査（脳脊髄液検
査や MRI による画像診断等）を行うこと。本品の投与前に臨床的に重要な活動性感染症が認められた場合は、回復するまで本品の投与を延期すること。
B 型肝炎又は C 型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、肝炎ウイルスが再活性化される可能性がある。HIV 感染者においてはウイルスが増加する可能性がある。
白血球アフェレーシスを実施する前に、B 型肝炎ウイルス、C 型肝炎ウイルス及び HIV 感
染の有無を確認すること。肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者に本品を投与する
場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行う等、B 型肝炎ウイル
スの再活性化や C 型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。
本品の投与後数週間以上にわたり、血小板減少、好中球減少、貧血等の骨髄抑制があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
低 γ グロブリン血症があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置（免疫グロブリン補充療法を定期的に行う等）を行うとともに、感染症の徴候等に対する観察を十分に行うこと。
腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、血清中電解質濃度の測定及び腎機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと。
精神状態変化や痙攣発作等の神経系事象があらわれることがあるので、本品投与後の患者には自動車運転や危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

29

事
務
連
絡
令 和 ４ 年 12 月 20 日

公益社団法人

日本医師会

御中

厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器審査管理課

アキシカブタゲン シロルユーセルの最適使用推進ガイドラインの一部改正について

経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年６月２日閣議決定）において、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的再生医療等製品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガ
イドラインを作成しています。
今般、標記について、別添写しのとおり都道府県、保健所設置市及び特別区の衛生主管部（局）長宛て通知しましたので、御了知いただくとともに、貴会会員への周知につきご配慮よろしくお願いします。

写

薬 生 機 審 発 1220 第 ２ 号
令 和 ４ 年 12 月 20 日

各

都 道 府 県
保健所設置市
特別区

衛生主管部（局）長 殿

厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器審査管理課長
（
公
印
省
略
）

アキシカブタゲン シロルユーセルの最適使用推進ガイドラインの一部改正について
経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年６月２日閣議決定）において、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的再生医療等製品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイド
ラインを作成しています。
アキシカブタゲン シロルユーセル（販売名：イエスカルタ点滴静注）を再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫に対して使用する際の留意事項については、「アキシカブタゲン シロルユーセルの最適使用推進ガイドラインについて」(令和３年４月 20 日付け薬生機審発 0420 第１号厚生労働省医薬・生活衛生局医療機器審査管理課長通知)により示してきたところです。
今般、アキシカブタゲン シロルユーセルの効能、効果又は性能の一部変更が承認されたこと等に伴い、当該留意事項を別紙のとおり改正いたしましたので、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。なお、改正後の最適使用推進ガイドラインは、別添参考のとおりです。

別紙

イエスカルタ点滴静注 最適使用推進ガイドラインの改訂箇所（新旧対照表）
新
該当ページ
２ページ

２ページ

（下線部追記）1. はじめに

旧
該当ページ
２ページ

（取消線部削除）
1. はじめに（略）（略）

日本血液疾患免疫療法学会、一般社団法人日本遺日本血液疾患免疫療法学会、日本遺伝子細胞治療

伝子細胞治療学会、公益社団法人日本臨床腫瘍学

学会、公益社団法人日本臨床腫瘍学会の協力のも会の協力のもと作成した。

と作成した。

（略）

（略）

（略）

３ページ

（略）

以下の再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫

以下の再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫

・びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、原発性縦隔大・びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、原発性縦隔大

細胞型 B 細胞リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、細胞型 B 細胞リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、

高悪性度 B 細胞リンパ腫

高悪性度 B 細胞リンパ腫

ただし、CD19 抗原を標的としたキメラ抗原受容体

ただし、以下のいずれも満たす場合に限る。

発現 T 細胞輸注療法の治療歴がない患者に限る。

・CD19 抗原を標的としたキメラ抗原受容体発現 T
細胞輸注療法の治療歴がない
・自家造血幹細胞移植に適応がある患者であって、初発の患者では化学療法を２回以上、再発の患者では再発後に化学療法を１回以上施行したが奏効が得られなかった若しくは自家造血幹細胞移植後に再発した場合、又は自家造血幹細胞移植に適応がない患者に限る。

５ページ

（略）

５ページ

*：以下の組織型の DLBCL が組入れ対象とされた。

（略）
（新設）

DLBCL NOS、T 細胞/組織球豊富型大細胞型 B 細胞
リンパ腫（以下、「THRLBCL」という）、慢性炎症関連 DLBCL、加齢性 Epstein-Barr virus 陽性 DLBCL
８ページ

（略）

８ページ

*：以下の組織型の DLBCL が組入れ対象とされた。

（略）
（新設）

DLBCL NOS、血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫、
THRLBCL、慢性炎症関連 DLBCL、Epstein-Barr virus
陽性 DLBCL NOS
９ページ

（略）

（略）

主要評価項目とされた International Working Group

主要評価項目とされた International Working Group

2007 基準（J Clin Oncol 2007; 25: 579-86）に基づく

2007 基準（J Clin Oncol 2007; 25: 579-86）に基づく

治験責任医師評価による奏効率（CR 又は PR が達主治医評価による奏効率（CR 又は PR という）が成された患者の割合）の第 1 段階の解析の結果は表達成された患者の割合）の第 1 段階の解析の結果は7 のとおりであった。

表 7 のとおりであった。

10 ～ 15 ペ （略）
ージ

９ページ

・海外第Ⅲ相試験（KTE-C19-107 試験）（ZUMA-7
試験）
18 歳以上の治療抵抗性又は再発の大細胞型 B 細胞リンパ腫患者を対象に、本品と標準治療の有効性及び安全性を比較することを目的とした非盲検無作為化比較試験（KTE-C19-107 試験）（以下、「ZUMA-

10 ページ～（略）（新設）

7 試験」という）が実施された。主な選択除外基準
は表 9 のとおりであった。
表９（略）本品の用法及び用量又は使用方法は、CAR T 細胞として目標用量 2.0×106（±20%）個/kg（体重が 100 kg
を超える場合には 2×108 個/body の固定用量とし、許容最小用量は 1.0×106 個/kg）を 30 分以内に単回静脈内投与することとされた。
また、生体内での本品の生着及び増殖を促進することを目的として、本品投与の 5 日前から 3 日間連続で前処置として以下の LD 化学療法を行うこととされた。なお、本品製造期間中（試験への登録から LD
化学療法前まで）に、患者の状態に応じ副腎皮質ス
テロイド投与が許容され、本品投与 5 日前までに完了することとされた。
標準治療群の用法及び用量又は使用方法は、治験責
任医師の判断により救援化学療法（R-ICE ）、RESHAP ）、R-GDP ）、R-DHAP ）又は R-DHAX ））のいずれかを 2～3 サイクル投与（1 サイクル 2～3
週間）し、救援化学療法 2 又は 3 サイクル後に奏効が認められた被験者には HSCT 併用 HDCT を実施 ）することとされた。救援化学療法に奏効しなかった被験者は、治験実施計画書外で本品を含む既承認の CAR T 細胞療法等の後治療を受けることが可能とされた ）。
(1) 前処置の化学療法（LD 化学療法）
本品投与前の前処置としてリンパ球数が 100/μL 以
上であることを確認して以下の化学療法剤が用いられた。また、リンパ球数が 100/μL 未満の場合は、臨床試験のメディカルモニターに実施可否を確認の上、LD 化学療法を実施することとされた。なお、LD 化学療法完了から本品投与までの間隔は 2 日間とされ、本品の投与が延期された場合は延期が 2 週間以内であれば化学療法の再実施は不要とされた。
・シクロホスファミド（無水物として）（500 mg/m2
を 1 日 1 回、計 3 日点滴静注）、及びフルダラビン
リン酸エステル（30 mg/m2 を 1 日 1 回、計 3 日点滴静注）(2)ZUMA-7 試験の臨床成績

主要評価項目とされた Lugano 分類（J Clin Oncol
2014; 32: 3059-68）に基づく中央判定による無イベ
ント生存期間（無作為化日から病勢進行、新たなリンパ腫治療の開始又は死因を問わない死亡のいず

れかが最初に確認された日までの期間、以下、「EFS」という）の主解析の結果及び Kaplan- Meier
曲線は、表 10 及び図 1 のとおりであり、標準治療群に対する本品群の優越性が検証された（片側 p 値＜0.0001、層別 log-rank 検定）。
表 10（略）図１（略）また、治験責任医師判定による PFS について、2021
年 3 月 18 日データカットオフ時点の結果及びKaplan-Meier 曲線は、それぞれ表 11 及び図 2 のとおりであった。
表 11（略）図２（略）OS について、2021 年 3 月 18 日データカットオフ
時点の結果及び Kaplan-Meier 曲線は、それぞれ表 12及び図 3 のとおりであった。
表 12（略）図３（略）組織型別の有効性の結果は、表 13 のとおり）であった。
表 13（略）（略）（略）

【安全性】【安全性】

海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（KTE-C19-101 試験）（ZUMA-1

海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（KTE-C19-101 試験）（ZUMA-1

試験）（データカットオフ日：2018 年 8 月 11 日）

試験）（データカットオフ日：2018 年 8 月 11 日）（本品投与からの観察期間の中央値［範囲］: 第Ⅰ相（新設）

37.8［35.7～38.8］カ月、第Ⅱ相 27.1［22.9～32.4］カ月）
16 ページ（略）

11 ページ（略）

国内第Ⅱ相試験（KTEC19-A-J201 試験）（J201 試国内第Ⅱ相試験（KTEC19-A-J201 試験）（J201 試

験）（データカットオフ日：2019 年 10 月 23 日）（本験）（データカットオフ日：2019 年 10 月 23 日）

品投与からの観察期間の中央値［範囲］: 6.2［3.0～（新設）

11.0］カ月）
17 ページ

海外第Ⅲ相試験（KTE-C19-107 試験）（ZUMA-7 試 11 ページ
験）（データカットオフ日：2021 年 3 月 18 日）（本品投与からの観察期間の中央値［範囲］: 24.9［17.5～37.8］カ月）
有害事象は本品群及び標準治療群の全例に認められ、副作用は本品群で 163/170 例（95.9%）、標準治療群で 160/168 例（95.2%）に認められた。いずれかの群で発現率が 10%以上の副作用は表 13 のとおりであった。
表 13（略）本品群では、本品の投与期間中及び投与後からデータカットオフ日までの死亡は、64/170 例に認められ（新設）た。死亡に至った有害事象は 14 例に発現し、その内訳は、B 細胞リンパ腫（7 例）、COVID-19（2 例）、
B 型肝炎再活性化、肺腺癌、心筋梗塞、進行性多巣性白質脳症、及び敗血症（各 1 例）であった。うち、
B 型肝炎再活性化 1 例では、本品との因果関係が否定されなかった。
標準治療群では、救援化学療法による標準治療投与
中及び投与後からデータカットオフ日までの死亡は、78/168 例に認められた。死亡に至った有害事象
は 7 例に発現し、その内訳は、B 細胞リンパ腫（5例）、心停止及び急性呼吸窮迫症候群（各 1 例）であった。心停止及び急性呼吸窮迫症候群は、HDCTとの因果関係が否定されなかった。
21 ページ5．投与対象となる患者

14 ページ5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】【有効性に関する事項】①下記の患者において本品の有効性が確認されて①下記の患者において本品の有効性が確認されている。なお、組織型については WHO 分類改訂第四いる。なお、組織型については WHO 分類改訂第四版（表 14）に基づく。

版（表 11）に基づく。

以下の再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫

以下の再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫

・DLBCL、PMBCL、tFL、HGBCL・DLBCL、PMBCL、TFL、HGBCL

ただし、CD19 抗原を標的としたキメラ抗原受容体

ただし、以下のいずれも満たす場合に限る。

発現 T 細胞輸注療法の治療歴がない患者に限る。

・CD19 抗原を標的としたキメラ抗原受容体発現 T
細胞輸注療法の治療歴がない

・自家造血幹細胞移植に適応がある患者であって、初発の患者では化学療法を２ライン以上、再発の患者では再発後に化学療法を１ライン以上施行したが奏効が得られなかった若しくは自家造血幹細胞
移植後に再発した場合、又は自家造血幹細胞移植に適応がない患者に限る。
②下記に該当する患者は、本品の投与対象とならな②下記に該当する患者は、本品の投与対象とならな

い。

い。

（新設）

・一次治療により CR を達成したが、治療終了後 12カ月を超えてから再発し、二次治療として自家
HSCT の適応となる患者（移動）・自家 HSCT に適応がない再発の患者で、化学療法
歴が１ラインのみの場合

・リツキシマブ（遺伝子組換え）及びアントラサイ

・リツキシマブ（遺伝子組換え）及びアントラサイ

クリン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のない患

クリン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のない患者

者

・中枢神経系（CNS）にリンパ腫病変が認められる・中枢神経系（CNS）にリンパ腫病変が認められる

患者

患者・同種造血幹細胞移植の治療歴のある患者

・同種造血幹細胞移植の治療歴のある患者

・慢性リンパ性白血病のリヒター形質転換の既往・慢性リンパ性白血病のリヒター形質転換の既往歴歴のある患者のある患者

・過去 3 年以内に他の悪性疾患（悪性黒色腫以外の・過去 3 年以内に他の悪性疾患（悪性黒色腫以外の皮膚悪性腫瘍、上皮内がん（例：子宮頸部、膀胱、

皮膚悪性腫瘍、上皮内がん（例：子宮頸部、膀胱、

乳房）又は濾胞性リンパ腫を除く）の既往歴のある乳房）又は濾胞性リンパ腫を除く）の既往歴のある

患者

患者

・自家造血幹細胞移植に適応がない再発の患者で、化学療法歴が１ラインのみの場合

23 ～ 26 ペ 6．投与に際して留意すべき事項
ージ

16～17 ペー 6．投与に際して留意すべき事項①添付文書に加え、製造販売業者が提供する資材及 ジ①添付文書等に加え、製造販売業者が提供する資材

び市販後の最新報告等に基づき本品の特性及び適等に基づき本品の特性及び適正使用のために必要正使用のために必要な情報を十分に理解してからな情報を十分に理解してから使用すること。

使用すること。
（略）（略）

・CRS があらわれることがあるので、本品の投与に・CRS があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、血液検査を行うなど、徴候又は症状（発あたっては、血液検査を行うなど、徴候又は症状（発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、悪寒、倦怠感、頻呼

熱、低血圧、頻脈、低酸素症、悪寒、不整脈、心不吸、不整脈、心不全、腎不全、呼吸困難、毛細血管

全、腎不全、毛細血管漏出症候群、血球貪食性リン漏出症候群、血球貪食性リンパ組織球症等）の観察

パ組織球症等）の観察を十分に行うこと。異常が認を十分に行うこと。異常が認められた場合は、製造められた場合は、製造販売業者が提供する最新の販売業者が提供する最新の CRS 管理アルゴリズム

CRS 管理アルゴリズム及び CRS に対する最新の情及び CRS に対する最新の情報に従い、適切な処置報に従い、適切な処置（トシリズマブ（遺伝子組換（トシリズマブ（遺伝子組換え）又は副腎皮質ステえ）又は副腎皮質ステロイドの投与等）を行うこと。

ロイドの投与等）を行うこと。なお、ZUMA-1 試験、

なお、ZUMA-1 試験及び J201 試験において、本品

J201 試験、及び ZUMA-7 試験において、本品の投の投与開始から CRS の初回発現までの期間の中央与開始から CRS の初回発現までの期間の中央値（範

値（範囲）は、それぞれ 2.0 日（1～12 日）及び、

囲）は、それぞれ 2.0 日（1～12 日）、2.0（1～11 日）

2.0（1～11 日）及び 3.0 日（1～10 日）であり、J201

及び 3.0 日（1～10 日）であり、臨床試験を踏まえ臨床試験では表 12 のを踏まえた管理アルゴリズム

た管理アルゴリズムは表 15 のとおりである。

が用いられた。

表 15（一部変更）

表 12（一部変更）

神経系事象があらわれることがあるので、徴候又は神経系事象があらわれることがあるので、徴候又は症状（脳症、振戦、錯乱状態、失語症、傾眠、激越、症状（脳症、振戦、錯乱状態、失語症、傾眠、激越、

感覚鈍麻、記憶障害、構語障害、幻覚、精神状態変記憶障害、構語障害、幻覚、精神状態変化等）の観

化等）の観察を十分に行うこと。異常が認められた察を十分に行うこと。異常が認められた場合は、製

場合は、製造販売業者が提供する最新の神経系事象

造販売業者が提供する最新の神経系事象管理アル

管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行うこ

ゴリズム等に従い、適切な処置を行うこと。J201 試と。臨床試験を踏まえた管理アルゴリズムは表 16

験では表 13 の管理アルゴリズムが用いられた。

のとおりである。
表 16（一部変更）

表 13（一部変更）

参考

最適使用推進ガイドライン
アキシカブタゲン

シロルユーセル（販売名：イエスカルタ点滴静注）～大細胞型 B 細胞リンパ腫～

令和３年４月（令和４年 12 月改訂）
厚生労働省

目次

1.
2.
3.
4.
5.
6.

はじめに
本品の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P.2
P.4
P.5
P.18
P.21
P.23

1

1．はじめに再生医療等製品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により革新的な新規作用機序を示す再生医療等製品が承認される中で、これらの再生医療等製品を真に必要な患者に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針 2016（平成 28 年 6 月
2 日閣議決定）においても革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。
新規作用機序を示す再生医療等製品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品等と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積するまでの間、当該再生医療等製品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の再生医療等製品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、一般社団法人日本血液学会、一般社団法人日本輸血・細胞治療学会、一般社団法人日本造血・免疫細胞療法学会、日本血液疾患免疫療法学会、一般社団法人日本遺伝子細胞治療学会、公益社団法人日本臨床腫瘍学会の協力のもと作成した。

対象となる再生医療等製品：
イエスカルタ点滴静注（一般名：アキシカブタゲン シロルユーセル）
対象となる効能、効果又は性能 ：以下の再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫
びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫、形質転換
濾胞性リンパ腫、高悪性度 B 細胞リンパ腫
ただし、CD19 抗原を標的としたキメラ抗原受容体発現 T 細胞輸注療法の治療歴がない患者に限る。
対象となる用法及び用量又は使用方法：＜医療機関での白血球アフェレーシス～製造施設への輸送＞
1. 白血球アフェレーシス
白血球アフェレーシスにより、非動員末梢血単核球を採取する。
2. 白血球アフェレーシス産物の輸送
採取した白血球アフェレーシス産物を、2～8℃に設定された保冷輸送箱で梱包して本品製造施設へ輸送する。
＜医療機関での受入れ～投与＞

2

3. 本品の受領及び保存
本品を受領し、使用直前まで液体窒素気相下（−150℃以下）で凍結保存する。
4. 投与前の前処置
末梢血リンパ球数等を確認し、必要に応じて前処置として、本品投与の5日前から3日間連続で、以下のリンパ球除去化学療法を行う。
シクロホスファミド（無水物として）500 mg/m2 を 1 日 1 回 3 日間点滴静注及びフル
ダラビンリン酸エステル 30 mg/m2 を 1 日 1 回 3 日間点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。
5. 本品の投与
通常、成人には抗 CD19 CAR T 細胞として 2.0×106 個/kg（体重）を目安に（体重 100
kg 以上の患者の最大投与量は 2×108 個を）、5 分以上かけて 30 分を超えないように単回静脈内投与する。なお、本品の再投与はしないこと。
製 造 販 売 業 者：

第一三共株式会社（本品の投与による副作用の治療に用いる薬剤について）
トシリズマブ（遺伝子組換え）注の効能又は効果、用法及び用量
効能又は効果：腫瘍特異的 T 細胞輸注療法に伴うサイトカイン放出症候群
用法及び用量：通常、トシリズマブ（遺伝子組換え）として体重 30 kg 以上は 1 回 8 mg/kg、
体重 30 kg 未満は 1 回 12 mg/kg を点滴静注する。

3

2．本品の特徴、作用機序
イエスカルタ点滴静注（一般名：アキシカブタゲン シロルユーセル。以下、「本品」という）は、患者末梢血由来の T 細胞に、遺伝子組換えガンマレトロウイルスベクターを用いて
CD19 を特異的に認識するキメラ抗原受容体（以下、「CAR」という）遺伝子を導入し、培養・増殖させた T 細胞を構成細胞とし、医薬品と同様に薬理的作用による治療効果を期待
して、静脈内に投与される再生医療等製品である。
本品に遺伝子導入される CAR は、CD19 を特異的に認識するマウス由来 scFv、ヒト CD28
（細胞外ドメインの一部、膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインの一部）、並びに細胞内シグナル伝達ドメインであるヒト CD3ζ（細胞内ドメインの一部）から構成され、CD19 を発現した細胞を認識すると、導入 T 細胞に対して活性化、増殖、細胞傷害等のエフェクター機能の獲得をもたらす。これらの作用により、CD19 陽性の B 細胞性の腫瘍に対し、腫瘍細胞を死滅させる効果が期待される。
本品の製造に先立ち白血球アフェレーシスを、本品投与の 5 日前から 3 日間連続で本品の生着及び増殖を目的としたリンパ球除去化学療法（以下、「LD 化学療法」という）を行う必要があり、さらに本品の投与によりサイトカイン放出症候群（以下、「CRS」という）等の重篤な又は死亡に至る可能性がある副作用が認められる可能性がある。したがって、アフェ
レーシスの実施中、LD 化学療法の実施中、本品の投与中及び投与後には、患者の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、発現した事象に応じた専門的な知識と経験を持つ医師により、必要に応じて ICU 等において集学的な全身管理を含む適切な措置を行う必要がある。

43．臨床成績
再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫（びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫（以下、「DLBCL」という）、原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫（以下、「PMBCL」という）、形
質転換濾胞性リンパ腫（以下、「tFL」という）、高悪性度 B 細胞リンパ腫（以下、「HGBCL」という））の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
【有効性】
海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（KTE-C19-101 試験）（ZUMA-1 試験）
18 歳以上の治療抵抗性又は再発の DLBCL、PMBCL 及び tFL 患者を対象に、本品の有効性及び安全性を検討する非盲検非対照海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（KTE-C19-101 試験）（以下、「ZUMA-1 試験」という）が実施された。主な選択除外基準は表 1 のとおりであった。
表 1 主な選択・除外基準＜選択基準＞
組織検査で WHO 分類（2008 年）に基づき DLBCL*、PMBCL 又は tFL と診断された患者
以下のいずれかに該当する治療抵抗性の患者
一次化学療法に無効（最良効果が PD と判定された、又は 4 サイクルの一次化学療法を実施した後に最良効果が SD で、SD の期間が最終投与後 6 カ月未満である）。ただし、一次治療に不耐の患者は除外した。
二次以降の化学療法に無効（最良効果が PD と判定された、又は直前の治療を 2 サイクル以上実施した後に最良効果が SD で、SD の期間が最終投与後 6 カ月未満である）。
自家造血幹細胞移植（以下、「HSCT」という）後 12 カ月以内に PD と判定された又は再発した。
自家 HSCT 後に救済治療を実施した場合は、救済治療後に効果が認められない、又は再発した。
抗 CD20 モノクローナル抗体やアントラサイクリン含有化学療法を含む一次治療を受けた患者。
中枢神経系（central nervous system: CNS）にリンパ腫病変が認められない患者。
ECOG PS が 0 又は 1 の患者。
＜除外基準＞
CLL のリヒター形質転換の既往歴がある患者。
同種 HSCT 歴がある患者。
CD19 標的療法による治療歴がある患者。
CAR T 細胞治療歴又は遺伝子修飾された T 細胞治療歴がある患者。
*：以下の組織型の DLBCL が組入れ対象とされた。
DLBCL NOS、T 細胞/組織球豊富型大細胞型 B 細胞リンパ腫（以下、「THRLBCL」という）、慢性炎症
関連 DLBCL、加齢性 Epstein-Barr virus 陽性 DLBCL

本品の用法及び用量又は使用方法は、CAR T 細胞として目標用量 2.0×106（±20%）個/kg（体重が 100 kg を超える場合には 2×108 個/body の固定用量とし、許容最小用量は 1.0×106
個/kg）を 30 分以内に単回静脈内投与することとされた。
また、生体内での本品の生着及び増殖を促進することを目的として、本品投与の 5 日前から 3 日間連続で前処置として以下の LD 化学療法を行うこととされた。なお、本品製造期間
中（試験への登録から LD 化学療法前まで）の患者の病状を安定させるための化学療法（ブリッジング化学療法）を行うことは許容されていなかった。
(1) 前処置の化学療法（LD 化学療法）

5

本品投与前の前処置としてリンパ球数が 100/μL 以上であることを確認して以下の化学療法剤が用いられた。また、リンパ球数が 100/μL 未満の場合は、臨床試験のメディカルモニ
ターに実施可否を確認の上、LD 化学療法を実施することとされた。なお、LD 化学療法完了から本品投与までの間隔は 2 日間とされ、本品の投与が延期された場合は延期が 2 週間以内であれば化学療法の再実施は不要とされた。
シクロホスファミド（無水物として）（500 mg/m2 を 1 日 1 回、計 3 日点滴静注）、及びフルダラビンリン酸エステル（30 mg/m2 を 1 日 1 回、計 3 日点滴静注）(2) ZUMA-1 試験の臨床成績
コホート 1（DLBCL 患者）及びコホート 2（PMBCL 及び tFL 患者）について、主要評価項目とされた International Working Group 2007 基準（J Clin Oncol 2007; 25: 579-86）に基づく
治験責任医師評価による奏効率（完全奏効（以下、「CR」という）又は部分奏効（以下、「PR」という）が達成された患者の割合）の 2 回目の中間解析時点1）の結果は表 2 のとおりであった。
表 2 奏効率の 2 回目の中間解析の結果（治験責任医師判定、2016 年 8 月 24 日データカットオフ）
例数（%）
コホート 1
コホート 251 例
11 例
CR24（47.1）
8（72.7）PR
15（29.4）
2（18.2）0SD8（15.7）0PD3（5.9）
評価されず
1（2.0）
1（9.1）
39
奏効（CR＋PR）
10（76.5［62.5, 87.2］）（奏効率［95%CI*1］（%））（90.9［58.7,
99.8］）＜0.0001
p 値（片側）*2*1：Clopper-Pearson 法、*2：二項分布に基づく正確検定、閾値奏効率 20%、有意水準（片側）0.017

また、主解析の結果は表 3 のとおりであった。

1）

早期有効中止を目的として、コホート 1（DLBCL 患者）51 例が本品の投与 3 カ月後の効果判定を受けた時点で実施することとされた。ただし、コホート 1 及び 2 への患者の組入れがほぼ完了していたことを考慮し、治験は継続された。

6

表 3 奏効率の主解析の結果（治験責任医師判定、2017 年 1 月 27 日データカットオフ）
例数（%）
コホート 1
コホート 2
コホート 1 及び 2 の併合
72 例
20 例
92 例
CR
34（47.2）
14（70.0）48（52.2）
PR24（33.3）
3（15.0）27（29.3）SD
9（12.5）2（10.0）11（12.0）0PD4（5.6）
4（4.3）
評価されず
1（1.4）
1（5.0）
2（2.2）58
17
75
奏効（CR＋PR）（80.6［69.5, 88.9］）（85.0［62.1, 96.8］）（81.5［72.1, 88.9］）（奏効率［95%CI*1］（%））＜0.0001
p 値（片側）*2*1：Clopper-Pearson 法、*2：二項分布に基づく正確検定、閾値奏効率 20%、有意水準（片側）0.0075

ZUMA-1 試験における組織型（施設判定又は中央判定）別2）の奏効率の結果は、表 4 及び5 のとおりであった。
表 4 組織型（施設判定）別の奏効率の結果（ZUMA-1 試験、治験責任医師判定、2018 年 8 月 11 日データカットオフ）
例数（%）
DLBCL
PMBCL
tFL
77 例
8例
16 例
CR
41（53.2）
6（75.0）12（75.0）0PR23（29.9）2（12.5）SD
8（10.4）1（12.5）1（6.3）
0PD
4（5.2）
1（12.5）0
評価されず
1（1.3）
1（6.3）
6
14
64
奏効（CR＋PR）（75.0［34.9, 96.8］）（87.5［61.7, 98.4］（83.1［72.9, 90.7］）（奏効率［95%CI*］%）*：Clopper-Pearson 法

2）

ZUMA-1 試験（101 例）の組織型（施設判定）の内訳は、DLBCL77 例（76.2%）、PMBCL8 例（7.9%）
及び tFL16 例（15.8%）であった。また、組織型の中央判定が可能であった 84 例のうち、DLBCL withsmall B-cell lymphoma と判定され ZUMA-1 試験の対象となる組織型以外のリンパ腫と診断された 2 例
を除く 82 例の組織型の内訳は、DLBCL69 例（68.3%）、PMBCL4 例（4.0%）、tFL9 例（8.9%）であり、施設判定で PMBCL であった 2 例及び tFL であった 4 例が、中央判定では DLBCL と判定された。
また、WHO 分類（2016 年）で HGBCL に該当する患者を特定するため、検体の評価が可能であった 42
例の遺伝子検査を実施した結果、中央判定で DLBCL 及び tFL と判定されたそれぞれ 4 例及び 2 例がHGBCL と判定された。

7

表 5 組織型（中央判定）別の奏効率の結果（ZUMA-1 試験、2018 年 8 月 11 日データカットオフ）
例数（%）
DLBCL
PMBCL
tFL
HGBCL
65 例
4例
7例
6例
CR
38（58.5）
3（75.0）3（42.9）4（66.7）0PR17（26.2）
2（28.6）2（33.3）0SD
6（9.2）
1（25.0）1（14.3）000PD
3（4.6）
00
評価されず
1（1.5）
1（14.3）35655
奏効（CR＋PR）（75.0［19.4,（71.4［29.0,（100［54.1,（84.6［73.5,（奏効率99.4］）
96.3］）
100］）92.4］）［95%CI*］%）*：Clopper-Pearson 法

国内第Ⅱ相試験（KTEC19-A-J201 試験）（J201 試験）
20 歳以上の再発又は難治性の DLBCL、PMBCL、tFL 及び HGBCL 患者を対象に、本品の有効性及び安全性を検討する非盲検非対照国内第Ⅱ相試験（KTEC19-A-J201 試験）（以下、「J201 試験」という）が実施された。主な選択除外基準は表 6 のとおりであった。
表 6 主な選択・除外基準＜選択基準＞
組織検査で WHO 分類（2016 年）に基づき DLBCL*、PMBCL、tFL 又は HGBCL と診断された患者
以下のいずれかに該当する治療抵抗性の患者。
一次化学療法に無効（最良効果が PD と判定された、又は 4 サイクルの一次化学療法を実施した後に最良効果が SD で、SD の期間が最終投与後 6 カ月未満である）。ただし、一次治療に不耐の患者は除外した。
二次以降の化学療法に無効（最良効果が PD と判定された、又は直前の治療を 2 サイクル以上実施した後に最良効果が SD で、SD の期間が最終投与後 6 カ月未満である）。
自家 HSCT 後 12 カ月以内に PD 又は再発した。
自家 HSCT 後に救済治療を実施した場合は、救済治療後に効果が認められない、又は再発した。
抗 CD20 モノクローナル抗体やアントラサイクリン含有化学療法歴のある患者
tFL 患者では FL に対する化学療法歴があり、DLBCL に形質転換し、化学療法に抵抗性が認められる患者。
中枢神経系（CNS）にリンパ腫病変が認められない患者。
ECOG PS が 0 又は 1 の患者。
＜除外基準＞
CLL のリヒター形質転換の既往歴がある患者。
同種 HSCT 歴がある患者。
CD19 標的療法による治療歴がある患者。
CAR T 細胞治療歴又は遺伝子修飾された T 細胞治療歴がある患者。
*：以下の組織型の DLBCL が組入れ対象とされた。
DLBCL NOS、血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫、THRLBCL、慢性炎症関連 DLBCL、Epstein-Barr virus 陽
性 DLBCL NOS

本品の用法及び用量又は使用方法は、CAR T 細胞として目標用量 2.0×106（±20%）個/kg（体重が 100 kg を超える場合には 2×108 個/body の固定用量とし、許容最小用量は 1.0×106
個/kg）を 30 分以内に単回静脈内投与することとされた。

8また、生体内での本品の生着及び増殖を促進することを目的として、本品投与の 5 日前から 3 日間連続で前処置として以下の LD 化学療法を行うこととされた。なお、本品製造期間
中（試験への登録から LD 化学療法前まで）の患者の病状を安定させるための化学療法（ブリッジング化学療法）を行うことは許容されていなかった（ただし、副腎皮質ステロイドについては、プレドニゾロン換算で 5 mg/day 以上の投与が本品の投与前 5 日間を除き許容されていた）。
(1) 前処置の化学療法（LD 化学療法）
本品投与前の前処置としてリンパ球数が 100/μL 以上であることを確認して以下の化学療法剤が用いられた。また、リンパ球数が 100/μL 未満の場合は、臨床試験のメディカルモニ
ターに実施可否を確認の上、LD 化学療法を実施することとされた。なお、LD 化学療法完了から本品投与までの間隔は 2 日間とされ、本品の投与が延期された場合は延期が 2 週間以内であれば化学療法の再実施は不要とされた。
シクロホスファミド（無水物として）（500 mg/m2 を 1 日 1 回、計 3 日点滴静注）、及びフルダラビンリン酸エステル（30 mg/m2 を 1 日 1 回、計 3 日点滴静注）(2) J201 試験の臨床成績
主要評価項目とされた International Working Group 2007 基準（J Clin Oncol 2007; 25: 57986）に基づく治験責任医師評価による奏効率（CR 又は PR が達成された患者の割合）の第1 段階の解析3）の結果は表 7 のとおりであった。
表 7 奏効率の第 1 段階の解析の結果（治験責任医師判定、2019 年 7 月 15 日データカットオフ）
例数（%）
10 例
CR
3（30.0）PR
6（60.0）SD1（10.0）
0PD
9
奏効（CR+PR）（90.0［55.5, 99.7］）（奏効率［95%CI*］（%））*：Clopper-Person法

また、追加解析の結果は表 8 のとおりであった。

3）

本品の投与順に最初の 10 例を対象として実施された。10 例中 6 例以上で奏効が認められた場合には本品を有効と判断されることとされた。

9

表 8 奏効率の追加解析の結果（治験責任医師判定、2019 年 10 月 23 日データカットオフ）
例数（%）
15 例
CR
4（26.7）PR
9（60.0）SD
1（6.7）
PD
1（6.7）
13
奏効（CR+PR）（86.7［59.5, 98.3］）（奏効率［95%CI*］（%））*：Clopper-Pearson 法

J201 試験における各組織型別の有効性の結果は、以下のとおりであった。
DLBCL14 例については、施設判定及び中央判定のいずれも 12/14 例で奏効が認められ、奏効率［95%CI］（%）は 85.7［57.2, 98.2］であった。
PMBCL（施設判定）1 例の効果判定は PR であった。
HGBCL（中央判定）1 例の効果判定は CR であった。
tFL（施設判定）1 例の効果判定は PD であった。
海外第Ⅲ相試験（KTE-C19-107 試験）（ZUMA-7 試験）
18 歳以上の治療抵抗性又は再発の大細胞型 B 細胞リンパ腫患者を対象に、本品と標準治療の有効性及び安全性を比較することを目的とした非盲検無作為化比較試験（KTE-C19-107
試験）（以下、「ZUMA-7 試験」という）が実施された。主な選択除外基準は表 9 のとおりであった。
表 9 主な選択・除外基準＜選択基準＞
WHO 分類（2016 年）（Blood 2016; 127: 2375-90）に基づき、組織学的検査により以下のいずれかの組織型の LBCL と診断された患者。
DLBCL*tFL
HGBCL（MYC 並びに BCL2 又は BCL6 の両方か一方の遺伝子再構成の有無を問わない）
抗 CD20 モノクローナル抗体及びアントラサイクリン系薬剤を含む 1 レジメンの化学療法歴があり、難治性（PD、SD、若しくは PR 達成後、治療後 12 カ月以内の PD 又は生検による残存病変の証明）又は再発した（一次治療により CR 達成後 12 カ月以内の再発）患者。
ECOG PS が 0 又は 1 の患者。
リンパ腫の中枢神経系浸潤の既往歴又は疑いのない患者。
救援化学療法に奏効した場合、自家 HSCT 併用大量化学療法（以下、「HDCT」という）を施行する意思のある患者。
＜除外基準＞
自家 HSCT 歴又は同種 HSCT 歴がある患者。
CD19 標的療法、CAR T 細胞治療又は他の遺伝子修飾された T 細胞療法の治療歴がある患者。
CLL のリヒター形質転換又は PMBCL の既往歴がある患者。
*：以下の組織型の DLBCL が組入れ対象とされた。
DLBCL NOS、慢性炎症関連 DLBCL、原発性皮膚 DLBCL・下肢型、Epstein-Barr virus 陽性 DLBCL、THRLBCL

本品の用法及び用量又は使用方法は、CAR T 細胞として目標用量 2.0×106（±20%）個/kg（体重が 100 kg を超える場合には 2×108 個/body の固定用量とし、許容最小用量は 1.0×106

10

個/kg）を 30 分以内に単回静脈内投与することとされた。
また、生体内での本品の生着及び増殖を促進することを目的として、本品投与の 5 日前から 3 日間連続で前処置として以下の LD 化学療法を行うこととされた。なお、本品製造期間
中（試験への登録から LD 化学療法前まで）に、患者の状態に応じ副腎皮質ステロイド投与が許容され、本品投与 5 日前までに完了することとされた。
標準治療群の用法及び用量又は使用方法は、治験責任医師の判断により救援化学療法（RICE4）、R-ESHAP5）、R-GDP6）、R-DHAP7）又は R-DHAX8））のいずれかを 2～3 サイクル投与（1 サイクル 2～3 週間）し、救援化学療法 2 又は 3 サイクル後に奏効が認められた被験者には HSCT 併用 HDCT を実施9）することとされた。救援化学療法に奏効しなかった被験者は、治験実施計画書外で本品を含む既承認の CAR T 細胞療法等の後治療を受けることが可能とされた10）。
(1) 前処置の化学療法（LD 化学療法）
本品投与前の前処置としてリンパ球数が 100/μL 以上であることを確認して以下の化学療法剤が用いられた。また、リンパ球数が 100/μL 未満の場合は、臨床試験のメディカルモニ
ターに実施可否を確認の上、LD 化学療法を実施することとされた。なお、LD 化学療法完了から本品投与までの間隔は 2 日間とされ、本品の投与が延期された場合は延期が 2 週間以内であれば化学療法の再実施は不要とされた。
シクロホスファミド（無水物として）（500 mg/m2 を 1 日 1 回、計 3 日点滴静注）、及びフルダラビンリン酸エステル（30 mg/m2 を 1 日 1 回、計 3 日点滴静注）(2) ZUMA-7 試験の臨床成績
主要評価項目とされた Lugano 分類（J Clin Oncol 2014; 32: 3059-68）に基づく中央判定による無イベント生存期間（無作為化日から病勢進行、新たなリンパ腫治療の開始又は死因を問わない死亡のいずれかが最初に確認された日までの期間、以下、「EFS」という）の主解析

4）

リツキシマブ 375 mg/m2 を化学療法前に、イホスファミド（メスナ併用下）5,000 mg/m2 24 時間持続投与を第 2 日目に、カルボプラチン AUC5（最大用量 800 mg）を第 2 日目に、エトポシド 100 mg/m2 を第
1～3 日目にそれぞれ静脈内投与。
5） リツキシマブ 375 mg/m2 を第 1 日目に、エトポシド 40 mg/m2 を第 1～4 日目に、メチルプレドニゾロン
500 mg を第 1～4 日目又は第 1～5 日目に、シスプラチン 25 mg/m2 を第 1～4 日目に、シタラビン 2,000
mg/m2 を第 5 日目にそれぞれ静脈内投与。
6） リツキシマブ 375 mg/m2 を第 1 日目（又は第 8 日目）に、ゲムシタビン 1,000 mg/m2 を第 1 日目及び第2
8 日目に、
デキサメタゾン 40 mg を第 1～4 日目に、シスプラチン 75 mg/m（又はカルボプラチン
AUC5）
を第 1 日目にそれぞれ静脈内投与。
7） リツキシマブ 375 mg/m2 を化学療法前に、デキサメタゾン 40 mg を第 1～4 日目に、シスプラチン 100
mg/m2 を第 1 日目に、シタラビン 2,000 mg/m2 1 日 2 回を第 2 日目にそれぞれ静脈内投与。
）
8
リツキシマブ 375 mg/m2 を化学療法前に、デキサメタゾン 40 mg を第 1～4 日目に、シスプラチン（又はオキサリプラチン）100 mg/m2 24 時間持続投与を第 1 日目に、シタラビン 2,000 mg/m2 1 日 2 回を第2 日目にそれぞれ静脈内投与。
9） 地域及び実施医療機関の基準に従って実施することとされた。
10）

標準治療群 179 例のうち、100 例（55.8%）が標準治療後の新たなリンパ腫治療として本品を含む既承認の CAR T 細胞療法を受けた。

11

の結果及び Kaplan- Meier 曲線は、表 10 及び図 1 のとおりであり、標準治療群に対する本品
群の優越性が検証された（片側 p 値＜0.0001、層別 log-rank 検定）。
表 10

EFS の結果（中央判定、有効性解析対象集団、2021 年 3 月 18 日データカットオフ）
本品群
標準治療群
180 例
179 例
EFS イベント（%）
108（60.0）144（80.4）
死亡（%）
11（6.1）6（3.4）
PD（%）
82（45.6）75（41.9）
0
無作為化後 150 日以内の最良治療効果が SD（%）
4（2.2）
新たなリンパ腫治療の開始（%）
9（5.0）
63（35.2）
0
本品の再投与（%）
2（1.1）
中央値［95%CI］（カ月）
8.3［4.5, 15.8］
2.0［1.6,2.8］
ハザード比［95%CI］*1
0.398［0.308, 0.514］
片側 p 値*2＜0.0001*1：一次治療の治療効果（一次治療抵抗性（PD、SD 又は PR）、一次治療により CR を達成後 6 カ
月以内の再発、6 カ月超 12 カ月以内の再発）及び sAAIPI（0 又は 1、2 又は 3）を層別因子とした層別 Cox 比例ハザードモデルにより算出*2：有意水準片側 2.5%、層別 log-rank 検定（Cox 比例ハザードモデルと同様の層別因子）

図1

EFS の Kaplan-Meier 曲線（有効性解析対象集団、2021 年 3 月 18 日データカットオフ）

また、治験責任医師判定による PFS について、2021 年 3 月 18 日データカットオフ時点の結果及び Kaplan-Meier 曲線は、それぞれ表 11 及び図 2 のとおりであった。

12

表 11

図2

PFS の結果（治験責任医師判定、有効性解析対象集団、2021 年 3 月 18 日データカットオフ）
本品群
標準治療群
180 例
179 例
死亡又は増悪数（%）
96（53.3）
103（57.5）
中央値［95%CI］（カ月）
14.7［5.4, NE］
3.7［2.9, 5.3］
ハザード比［95%CI］*
0.490［0.368, 0.652］*：一次治療の治療効果（一次治療抵抗性（PD、SD 又は PR）、一次治療により
CR を達成後 6 カ月以内の再発、6 カ月超 12 カ月以内の再発）及び sAAIPI（0又は 1、2 又は 3）を層別因子とした層別 Cox 比例ハザードモデルにより算出

PFS の Kaplan-Meier 曲線（有効性解析対象集団、2021 年 3 月 18 日データカットオフ）

OS について、2021 年 3 月 18 日データカットオフ時点の結果及び Kaplan-Meier 曲線は、それぞれ表 12 及び図 3 のとおりであった。

13

表 12

OS の結果（有効性解析対象集団、2021 年 3 月 18 日データカットオフ）
本品群
標準治療群
180 例
179 例
死亡数（%）
72（40.0）81（45.3）
中央値［95%CI］（カ月）
NE［28.3, NE］
35.1［18.5, NE］
ハザード比［95%CI］*
0.730［0.530, 1.007］*：一次治療の治療効果（一次治療抵抗性（PD、SD 又は PR）、一次治療により
CR を達成後 6 カ月以内の再発、6 カ月超 12 カ月以内の再発）及び sAAIPI（0又は 1、2 又は 3）を層別因子とした層別 Cox 比例ハザードモデルにより算出

図3

OS の Kaplan-Meier 曲線（有効性解析対象集団、2021 年 3 月 18 日データカットオフ）

組織型別の有効性の結果は、表 13 のとおり11）であった。

11）

標準治療群において、中央判定では形質転換 CLL、ALK 陽性 LBCL 及び ALK 陽性大細胞型 B 細胞リンパ腫と診断された症例が各 1 例ずつ組み入れられた。

14

表 13 組織型*1 別の有効性の結果（中央判定、有効性解析対象集団、2021 年 3 月 18 日データカットオフ）
DLBCL NOSEFS イベント（%）
中央値［95%CI］（カ月）
完全奏効（CR）
完全奏効割合（%）［95% CI*2］（%）
奏効（CR 又は PR）
全奏効割合（%）［95% CI*2］（%）

本品群
110 例
68（61.8）
5.4［3.9, 14.9］
70
63.6［53.9, 72.6］
92
83.6［75.4, 90.0］

標準治療群
116 例
97（83.6）
1.8［1.6, 2.7］
34
29.3
［21.2, 38.5］
57
49.1［39.7, 58.6］

THRLBCL
本品群
5例
EFS イベント（%）
4（80.0）
中央値［95%CI］（カ月）
3.7［3.0, NE］
1
完全奏効（CR）
20.0
完全奏効割合（%）［95% CI*2］（%）［0.5, 71.6］
3
奏効（CR 又は PR）
60.0
全奏効割合（%）［95% CI*2］（%）［14.7, 94.7］*1：組織型の判定は治験責任医師による。
*2：Clopper-Pearson 法

標準治療群
6例
2（33.3）NE［5.0, NE］
5
83.3［35.9, 99.6］
5
83.3［35.9, 99.6］

tFL
本品群
19 例
10（52.6）
28.6［3.6, NE］
16
84.2［60.4, 96.6］
17
89.5［66.9, 98.7］

HGBCL
標準治療群
27 例
24（88.9）
2.7［1.6, 7.3］
10
37.0
［19.4, 57.6］
15
55.6［35.3, 74.5］

本品群
43 例
23（53.4）
21.5［3.7, NE］
30
69.8［53.9, 82.8］
36
83.7［69.3, 93.2］

Epstein-Barr virus 陽性 DLBCL
本品群
2例
2（100）
3.6［2.3, NE］
00［0.0, 84.2］
1
50.0［1.3, 98.7］

標準治療群
0例
－
－
－
－
－
－
－
－

標準治療群
27 例
18（66.7）
2.1［1.5, 6.6］
9
33.3
［16.5, 54.0］
12
44.4［25.5, 64.7］

原発性皮膚 DLBCL・下肢型
本品群
1例
1（100）
3.3
00［0.0, 97.5］
1100［2.5, 100］【安全性】
海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（KTE-C19-101 試験）（ZUMA-1 試験）（データカットオフ日：2018 年 8月 11 日）（本品投与からの観察期間の中央値［範囲］: 第Ⅰ相 37.8［35.7～38.8］カ月、第Ⅱ相 27.1［22.9～32.4］カ月）
第Ⅰ相部分並びに第Ⅱ相部分のコホート1及び2において、有害事象は108/108例（100%）に認められ、副作用は107/108例（99.1%）に認められた。発現率が10%以上の副作用は表11のとおりであった。
表 11 発現率が 10%以上の副作用（ZUMA-1 試験（第Ⅰ相部分、第Ⅱ相部分コホート 1 及び 2））
例数（%）
器官別大分類
108 例
基本語（MedDRA ver.21.0）
全 GradeGrade 3 以上
全副作用
107（99.1）
71（65.7）
血液及びリンパ系障害
貧血
12（11.1）9（8.3）
好中球減少症16（14.8）
13（12.0）16（14.8）
16（14.8）
FN
免疫系障害
0
低 γ グロブリン血症
13（12.0）
代謝及び栄養障害

15

標準治療群
0例
－
－
－
－
－
－
－
－

器官別大分類
基本語（MedDRA ver.21.0）
食欲減退
精神障害
錯乱状態
神経系障害
頭痛
脳症
振戦
失語症
傾眠
心臓障害
頻脈
洞性頻脈
血管障害
低血圧
呼吸器、胸郭及び縦隔障害
低酸素症
胃腸障害
悪心
筋骨格系および結合組織障害
筋肉痛
一般・全身障害及び投与部位の状態
発熱
疲労
悪寒

例数（%）
108 例
全 GradeGrade 3 以上
20（18.5）1（0.9）
28（25.9）9（8.3）

24（22.2）
39（36.1）30（27.8）
19（17.6）
17（15.7）1（0.9）
25（23.1）2（1.9）
8（7.4）
8（7.4）

34（31.5）
16（14.8）1（0.9）
054（50.0）12（11.1）30（27.8）9（8.3）

18（16.7）

011（10.2）

090（83.3）
34（31.5）
36（33.3）

13（12.0）1（0.9）
0

CTCAE ver. 4.03

第Ⅰ相部分並びに第Ⅱ相部分のコホート 1 及び 2 において、本品の投与期間中及び投与
後から 24 カ月以内の死亡は、54/108 例に認められた。疾患進行による死亡例（46 例）及び
病勢進行が確認され次の化学療法を施行した後の死亡例（4 例）を除く患者の死因は、脳損
傷、頭蓋内出血、貪食細胞性組織球症及び肺塞栓各 1 例であり、うち、脳損傷及び貪食細胞性組織球症各 1 例では、本品との因果関係が否定されなかった。
国内第Ⅱ相試験（KTEC19-A-J201 試験）（J201 試験）（データカットオフ日：2019 年 10 月
23 日）
（本品投与からの観察期間の中央値［範囲］: 6.2［3.0～11.0］カ月）
有害事象は16/16例（100%）に認められ、副作用は16/16例（100%）に認められた。発現率が10%以上の副作用は表12のとおりであった。
表 12 発現率が 10%以上の副作用（J201 試験）
例数（%）
器官別大分類
16 例
基本語（MedDRA ver.21.0）
全 Grade Grade 3 以上
全副作用
16（100） 16（100）
感染症および寄生虫症0
上咽頭炎
2（12.5）
血液及びリンパ系障害
貧血
6（37.5）4（25.0）16例数（%）
器官別大分類
16 例
基本語（MedDRA ver.21.0）
全 Grade Grade 3 以上
好中球減少症6（37.5）6（37.5）FN
4（25.0）4（25.0）
白血球減少症4（25.0）3（18.8）
血小板減少症4（25.0）2（12.5）
リンパ球減少症2（12.5）2（12.5）免疫系障害
低 γ グロブリン血症
3（18.8）2（12.5）
代謝及び栄養障害0
食欲減退
2（12.5）
神経系障害
0
頭痛
2（12.5）血管障害
低血圧2（12.5）1（6.3）
呼吸器、胸郭及び縦隔障害
低酸素症
2（12.5）1（6.3）
胃腸障害
下痢
5（31.3）2（12.5）一般・全身障害及び投与部位の状態
発熱
14（87.5） 2（12.5）
0倦怠感4（25.0）0
疲労2（12.5）
臨床検査
好中球数減少7（43.8）7（43.8）
血小板数減少7（43.8）7（43.8）
リンパ球数減少5（31.3）5（31.3）
白血球数減少5（31.3）5（31.3）
ALT 増加2（12.5）1（6.3）AST 増加2（12.5）1（6.3）GGT 増加2（12.5）2（12.5）
CTCAE ver. 4.03

投与期間中又は追跡期間中（データカットオフ日まで）の死亡は2/16例（12.5%）に認められ、死因はいずれも疾患進行であった。
海外第Ⅲ相試験（KTE-C19-107 試験）（ZUMA-7 試験）（データカットオフ日：2021 年 3 月
18 日）（本品投与からの観察期間の中央値［範囲］: 24.9［17.5～37.8］カ月）
有害事象は本品群及び標準治療群の全例に認められ、副作用は本品群で163/170例（95.9%）、
標準治療群で160/168例（95.2%）に認められた。いずれかの群で発現率が10%以上の副作用
は表13のとおりであった。
表 13

いずれかの群で発現率が 10%以上の副作用（ZUMA-7 試験）
例数（%）
標準治療群
168 例

本品群
170 例

器官別大分類
基本語（MedDRA ver.23.1）

全 GradeGrade3 以上

全 GradeGrade3 以上

全副作用

160 (95.2)

131 (78.0)

163 (95.9)

112 (65.9)17

例数（%）
器官別大分類
基本語（MedDRA ver.23.1）

標準治療群
168 例

本品群
170 例

全 GradeGrade3 以上

全 GradeGrade3 以上

発熱

33 (19.6)

0 (0.0)157 (92.4)

15 (8.8)

低血圧

18 (10.7)

4 (2.4)70 (41.2)

18 (10.6)

疲労80 (47.6)

4 (2.4)50 (29.4)

9 (5.3)悪寒

8 (4.8)0 (0.0)45 (26.5)

1 (0.6)頭痛

27 (16.1)

0 (0.0)51 (30.0)

4 (2.4)脳症

1 (0.6)0 (0.0)29 (17.1)

20 (11.8)

洞性頻脈

9 (5.4)1 (0.6)51 (30.0)

3 (1.8)

振戦

1 (0.6)0 (0.0)37 (21.8)

2 (1.2)

好中球減少症28 (16.7)

27 (16.1)

48 (28.2)

43 (25.3)

錯乱状態

1 (0.6)0 (0.0)35 (20.6)

8 (4.7)低酸素症

7 (4.2)3 (1.8)33 (19.4)

14 (8.2)

失語症

0 (0.0)0 (0.0)35 (20.6)

12 (7.1)

食欲減退

40 (23.8)

6 (3.6)24 (14.1)

6 (3.5)

悪心

108 (64.3)

9 (5.4)30 (17.6)

2 (1.2)

貧血

83 (49.4)

62 (36.9)25 (14.7)

16 (9.4)

傾眠

0 (0.0)0 (0.0)18 (10.6)

4 (2.4)下痢

52 (31.0)

6 (3.6)24 (14.1)

2 (1.2)低 γ グロブリン血症

1 (0.6)0 (0.0)17 (10.0)

0 (0.0)

好中球数減少45 (26.8)

45 (26.8)

22 (12.9)

21 (12.4)

嘔吐

49 (29.2)

1 (0.6)17 (10.0)

0 (0.0)

血小板減少症39 (23.2)

35 (20.8)

16 (9.4)

12 (7.1)

発熱性好中球減少症

43 (25.6)

43 (25.6)

1 (0.6)

1 (0.6)

白血球数減少37 (22.0)

31 (18.5)

13 (7.6)

12 (7.1)

CTCAE ver. 4.03

本品群では、本品の投与期間中及び投与後からデータカットオフ日までの死亡は、64/170
例に認められた。死亡に至った有害事象は 14 例に発現し、その内訳は、B 細胞リンパ腫（7例）、COVID-19（2 例）、B 型肝炎再活性化、肺腺癌、心筋梗塞、進行性多巣性白質脳症、及び敗血症（各 1 例）であった。うち、B 型肝炎再活性化 1 例では、本品との因果関係が否定されなかった。
標準治療群では、救援化学療法による標準治療投与中及び投与後からデータカットオフ日までの死亡は、78/168 例に認められた。死亡に至った有害事象は 7 例に発現し、その内訳
は、B 細胞リンパ腫（5 例）、心停止及び急性呼吸窮迫症候群（各 1 例）であった。心停止
及び急性呼吸窮迫症候群は、HDCT との因果関係が否定されなかった。
4．施設について本品の製造には白血球のアフェレーシスが必要なこと、LD 化学療法や本品の投与に際して重篤な有害事象が認められる可能性が高いことから、本品の投与が適切な患者を診断・特18

定し、本品の投与により重篤な副作用が発現した際に対応することが必要である。したがって、以下の①～③のすべてを満たす施設において使用する必要がある。

① 施設について①-1 下記の（1）～（4）のすべてに該当する施設であること。
(1) 日本造血・免疫細胞療法学会が定める移植施設認定基準の全ての項目を満たす診療科（認定カテゴリー1）又は認定カテゴリー1に準ずる診療科（認定基準のうち、移植コー
ディネーターの配置に係る基準以外を満たす診療科）を有すること。
(2) 有害事象に対する全身管理が可能なICU等を有していること（A301 特定集中治療室管理料（1日につき）「1」特定集中治療室管理料 1から「4」特定集中治療室管理料 4のいずれかを届け出ている医療機関）。
(3) アフェレーシス機器の使用に熟知した医療スタッフ（医師、看護師又は臨床工学技士）が配置されており、アフェレーシス中には少なくとも1名の医療スタッフ（医師、看護師又は臨床工学技士）による常時監視体制及び医師への連絡体制が整っていること。
(4) 本品の有効性及び安全性に関する情報を収集するため、関連学会との連携の下で運営される本品の「患者登録システム（レジストリ）」に患者登録を行うとともに、本品に課せられている製造販売後調査を適切に実施することが可能であること。
①-2 診断、治療、及び不具合・副作用発現時の対応に十分な知識と経験を有し、製造販売業者が実施する、本品の使用にあたっての講習を修了した医師が、治療の責任者を含めて複数名配置されていること。具体的には、以下の（1）～（3）のすべてに該当する医師が治療の責任者として1名配置されているとともに、（1）に該当する医師が1名以上配置されていること。
(1) 医師免許取得後、6年以上の臨床経験を有し、うち3年以上は、血液悪性腫瘍の研修を行っていること。
(2) 造血細胞移植に関する内科研修による診療実績が通算1年以上あり、必要な経験と学識技術を習得していること。
(3) 同種造血細胞移植の診療実績が5例以上あること。
② 院内の再生医療等製品に関する情報管理の体制について
再生医療等製品に関する情報管理に従事する担当者が配置され、製造販売業者からの情報窓口、有効性・安全性等に関する情報の管理及び医師等に対する情報提供、不具合・副作用が発生した場合の報告に係る業務等が速やかに行われる体制が整っていること。
③ 不具合・副作用への対応について③-1 施設体制に関する要件

19

重篤な不具合・副作用が発生した際に、24時間診療体制の下、当該施設又は連携施設において、発現した副作用に応じて入院管理及び必要な検査の結果が当日中に得られ、直ちに対応可能な体制が整っていること。特に、サイトカイン放出症候群（CRS）の緊急時に備えて、トシリズマブ（遺伝子組換え）を速やかに使用できるように準備しておくこと。
③-2 医療従事者による不具合・副作用への対応に関する要件
診療に携わる専門的な知識及び技能を有する医療従事者が不具合・副作用のモニタリン
グを含め主治医と情報を共有できるチーム医療体制が整備されていること。なお、その体制について、患者とその家族に十分に周知されていること。
③-3 不具合・副作用の診断や対応に関して
不具合・副作用に対して、当該施設又は連携施設の専門性を有する医師と連携（副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受けられる条件にあること）し、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

20

5．投与対象となる患者【有効性に関する事項】① 下記の患者において本品の有効性が確認されている。なお、組織型については WHO 分
類改訂第四版（表 14）に基づく。
以下の再発又は難治性の大細胞型 B 細胞リンパ腫
DLBCL、PMBCL、tFL、HGBCL
ただし、CD19 抗原を標的としたキメラ抗原受容体発現 T 細胞輸注療法の治療歴がない患者に限る。
② 下記に該当する患者は、本品の投与対象とならない。
一次治療により CR を達成したが、治療終了後 12 カ月を超えてから再発し、二次治療として自家 HSCT の適応となる患者
自家 HSCT に適応がない再発の患者で、化学療法歴が１ラインのみの場合
リツキシマブ（遺伝子組換え）及びアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のない患者
中枢神経系（CNS）にリンパ腫病変が認められる患者
同種造血幹細胞移植の治療歴のある患者
慢性リンパ性白血病のリヒター形質転換の既往歴のある患者
過去 3 年以内に他の悪性疾患（悪性黒色腫以外の皮膚悪性腫瘍、上皮内がん（例：子宮頸部、膀胱、乳房）又は濾胞性リンパ腫を除く）の既往歴のある患者【安全性に関する事項】① 下記に該当する場合は本品の投与が禁忌・禁止とされていることから、投与を行わないこと。
一度解凍した本品を再凍結した場合
本品の成分に対する過敏症の既往歴がある場合原材料として用いた非動員末梢血単核球が、患者本人以外のものである場合② 下記に該当する患者に対する本品の投与については、本品の安全性が確立されておらず、本品の投与対象とならない。
ECOG Performance Status が 2-412）の患者
制御不能又は静注による抗菌剤投与が必要な感染症を有している患者

12） ECOG Performance Status

Score
0
1
2
3
4

定義
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。
例：軽い家事、事務作業
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の 50%以上はベッド外で過ごす。
限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の 50%以上をベッドが椅子で過ごす。
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

21

表 14

大細胞型 B 細胞リンパ腫の組織分類（WHO 分類改訂第四版）

Diffuse large B-cell lymphoma, NOS（DLBCL・非特定型）
Other lymphomas of large B cells（その他の大細胞型 B 細胞リンパ腫）•
T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma（T 細胞/組織球豊富型大細胞型 B 細胞リンパ腫）•
Primary diffuse large B-cell lymphoma of the CNS（原発性中枢神経系 DLBCL）•
Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type（原発性皮膚 DLBCL・下肢型）•
EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma, NOS（Epstein-Barr virus 陽性 DLBCL・非特異型）•
Diffuse large B-cell lymphoma associated with chronic inflammation（慢性炎症に伴う DLBCL）•
Lymphomatoid granulomatosis（リンパ腫様肉芽腫症）•
Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement（IRF4 転座を伴う大細胞型 B 細胞リンパ腫）•
Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma（原発性縦隔胸腺大細胞型 B 細胞リンパ腫）•
Intravascular large B-cell lymphoma（血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫）•
ALK-positive large B-cell lymphoma（ALK 陽性大細胞型 B 細胞リンパ腫）•
Plasmablastic lymphoma（形質芽球性リンパ腫）•
HHV8-positive diffuse large B-cell lymphoma, NOS（HHV8 陽性 DLBCL・非特異型）•
Primary effusion lymphoma（原発性体腔液リンパ腫）
High-grade B-cell lymphoma（高悪性度 B 細胞リンパ腫）•
High-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements（MYC および BCL2 と BCL6の両方か一方の再構成伴う高悪性度 B 細胞リンパ腫）•
High-grade B-cell lymphoma, NOS（高悪性度 B 細胞リンパ腫・非特異型）
B-cell lymphoma, unclassifiable （B 細胞リンパ腫・分類不能）•
B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classic
Hodgkin lymphoma（びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間的特徴を伴う
B 細胞リンパ腫・分類不能型）
Provisional entities are listed in italics.

226．投与に際して留意すべき事項① 添付文書に加え、製造販売業者が提供する資材及び市販後の最新報告等に基づき本品の特性及び適正使用のために必要な情報を十分に理解してから使用すること。
② 治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与すること。
③ 主な副作用のマネジメントについて
ショック、アナフィラキシーを含むinfusion reactionがあらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
また、infusion reactionを軽減するため、本品投与の約1時間前に、抗ヒスタミン剤、
解熱鎮痛剤の前投与を行うこと。生命を脅かす緊急時を除き、副腎皮質ステロイ
ド剤は使用しないこと。また、アナフィラキシー等の投与に伴う重度の事象が発現した場合に備え、救急措置の準備をしておくこと。
CRSがあらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、血液検査を行うな
ど、徴候又は症状（発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、悪寒、倦怠感、頻呼吸、不整脈、心不全、腎不全、呼吸困難、毛細血管漏出症候群、血球貪食性リンパ組織球症等）の観察を十分に行うこと。異常が認められた場合は、製造販売業者が提供する最新のCRS管理アルゴリズム及びCRSに対する最新の情報に従い、適切な処置（トシリズマブ（遺伝子組換え）又は副腎皮質ステロイドの投与等）を行うこと。なお、ZUMA-1試験、J201試験、及びZUMA-7試験において、本品の投与開始からCRSの初回発現までの期間の中央値（範囲）は、それぞれ2.0日（1～12日）、
2.0（1～11日）及び3.0日（1～10日）であり、臨床試験を踏まえた管理アルゴリズ
ムは表15のとおりである。

重症度分類*1
Grade 1

Grade 2

表15 CRSの管理アルゴリズム
対処法
トシリズマブ*2
施設の標準治療による対24 時間後に改善しない場
症療法を行う。
合、Grade 2 と同様に管理
神経状態を注意深くモニする。
タリングする。
必要に応じて連続的に心8 mg/kg （ 最 大 800
電図及び酸素飽和度をモ
mg/body）を 1 時間かけてニタリングする。
静脈内投与する。
低血圧に対し、補液（等張静脈内補液や酸素補充の液 0.5～1.0 L）を行い、補増量に反応しない場合、液に反応しない場合に必要に応じて 8 時間ごと
は、昇圧剤の投与を行う。
に反復投与する。
必要に応じて酸素投与を
投与回数は、24 時間で最行う。
大 3 回までとする。ただ23

副腎皮質ステロイド
3 日後に改善しない場合、デキサメタゾン 10 mg を
1 回静脈内投与する。
デキサメタゾン 10 mg を
1 日 1 回静脈内投与する。
改善した場合、Grade 1 以
下になるまで副腎皮質ス
テロイド投与を継続し、その後臨床的に適切に速やかに漸減する。

重症度分類*1

Grade 3

トシリズマブ*2
し、CRS の徴候及び症状に臨床的改善が認められない場合は、最大 4 回まで投与する。
改善した場合、上記のGrade 1 と同様に管理する。
改善しない場合、Grade 3 と同様に管理する。
対処法

管理治療室又は ICU での管理を行う。

Grade 2 と同様に管理する。
改善した場合、上記の相当の Grade と同様に管理する。

副腎皮質ステロイド

デキサメタゾン 10 mg を
1 日 3 回静脈内投与する。
改善した場合、上記の相当の Grade と同様に管理し、Grade 1 以下になるまで副腎皮質ステロイド投与を継続し、その後臨床的に適切に速やかに漸減する。

改善しない場合、Grade 4 と同様に管理する。
メチルプレドニゾロン
1000 mg を 1 日 1 回 3 日
間静脈内投与する。
Grade 3 と同様に管理す
Grade 2 と同様に管理す
改善した場合、上記の相る。
る。
当の Grade と同様に管理
人工 呼吸及び /又は腎代改善した場合、上記の相し、Grade 1 以下になるま替療法を要する場合があ当の Grade と同様に管理
Grade 4で副腎皮質ステロイド投る。
する。
与を継続し、その後臨床的に適切に速やかに漸減する。
改善しない場合、メチルプレドニゾロン 1000 mg 1 日 2～3 回静脈内投与、又は別の治療*3 を検討する。
*1：Lee DW, et al.: Blood. 124（2）, 188-195, 2014
*2：トシリズマブの投与にあたっては、トシリズマブの添付文書、適正使用ガイド、製造販売業者が提供する最新の CRS 管理アルゴリズム及び市販後の副作用情報報告等を熟読すること。
*3：免疫グロブリン静注療法、抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン等（これらに限定せず）の治療の開始を考慮すること。

神経系事象があらわれることがあるので、徴候又は症状（脳症、振戦、錯乱状態、失語症、傾眠、激越、感覚鈍麻、記憶障害、構語障害、幻覚、精神状態変化等）の観察を十分に行うこと。異常が認められた場合は、製造販売業者が提供する最新の神経系事象管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行うこと。臨床試験を踏まえた管理アルゴリズムは表16のとおりである。

24

重症度分類*1

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4

表16
対処法

神経系事象の管理アルゴリズム
トシリズマブ*2
副腎皮質ステロイド
CRS 合併なし
デキサメタゾン 10 mg を施設の標準治療による対投与しない。
1 回静脈内投与する。
症療法を行う。
CRS 合併あり
2 日後に改善しない場合、神経状態を注意深くモニ
24 時間後に改善しない場
再度、デキサメタゾン 10
タリングする。
合、Grade 2 と同様に管理
mg を 1 回静脈内投与すする。
る。
鎮静作用のない抗痙攣薬（例：レベチラセタム）の投与*3 を考慮
CRS 合併なし
投与しない。
必要に応じて連続的に心電図及び酸素飽和度をモ
CRS 合併あり
ニタリングする。
8 mg/kg （ 最 大 800
眼底検査及びグラスゴ
mg/body）を 1 時間かけてー・コーマ・スケールを含静脈内投与する。
む一連の神経学的検査を
デキサメタゾン 10 mg を
静脈内補液や酸素補充の行い、神経状態を注意深1 日 4 回静脈内投与する。
増量に反応しない場合、
くモニタリングする。神
必要に応じて 8 時間ごと
経科による診察を考慮す
改善した場合、Grade 1 以に反復投与する。
る。
下になるまで副腎皮質ス
投与回数は、24 時間で最次の検査に禁忌がなけれ
テロイド投与を継続し、大 3 回までとする。ただば実施する。
その後臨床的に適切に速し、CRS の徴候及び症状
脳イメージング（例：
やかに漸減する。
に臨床的改善が認められMRI）、脳電図及び腰椎穿ない場合は、最大 4 回ま刺（初圧も測定）で投与する。
痙攣発作が認められる場
合は抗痙攣薬を投与す
改善した場合、上記のる。
Grade 1 と同様に管理する。
鎮静作用のない抗痙攣薬（例：レベチラセタム）の投与*3 を考慮改善しない場合、Grade 3 と同様に管理する。
メチルプレドニゾロン
1000 mg を 1 日 1 回静脈CRS 合併なし内投与する。
投与しない。
改善した場合、上記の相管理治療室又は ICU での当の Grade と同様に管理管理を行う。
CRS 合併あり
し、Grade 1 以下になるま
Grade 2 と同様に管理すで副腎皮質ステロイド投る。
与を継続し、その後臨床的に適切に速やかに漸減する。
*3
鎮静作用のない抗痙攣薬（例：レベチラセタム）の投与 を考慮
改善しない場合には、Grade 4 と同様に管理する。
メチルプレドニゾロン
1000 mg を 1 日 2 回静脈内投与する。
CRS 合併なし
Grade 3 と同様に管理す
改善した場合、上記の相投与しない。
る。
当の Grade と同様に管理
CRS 合併あり
人工呼吸を要する場合がし、Grade 1 以下になるま
Grade 2 と同様に管理すある。
で副腎皮質ステロイド投る。
与を継続し、その後臨床的に適切に速やかに漸減する。

25

重症度分類*1

対処法
トシリズマブ*2
副腎皮質ステロイド
鎮静作用のない抗痙攣薬（例：レベチラセタム）の投与*3 を考慮改善しない場合、メチルプレドニゾロン 1000 mg 1 日 3 回静脈内投与、又は別の治療*4 を検討する。
*1：有害事象共通用語規準（Common Terminology Criteria for Adverse Events： CTCAE）に基づく。
*2：トシリズマブの投与にあたっては、トシリズマブの添付文書、適正使用ガイド、製造販売業者が提供する最新の CRS 管理アルゴリズム及び市販後の副作用情報報告等を熟読すること。
*3：ZUMA-1 試験及び ZUMA-7 試験では痙攣予防として主にレベチラセタムが使用された。
*4：免疫グロブリン静注療法、抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン等（これらに限定せず）の治療の開始を考慮すること。

感染症があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、徴候又は症状の観察を十分に行うこと。また、ヘルペス脳炎（HHV-6脳炎含む）及び進行性多巣性白質脳症（PML）が報告されていることから、神経症状があらわれた場合は鑑別のための適切な検査（脳脊髄液検査やMRIによる画像診断等）を行うこと。な
お、本品の投与前に活動性の感染症が認められた場合は、感染症の治療を優先し、患者の状態が安定した後、本品を投与すること。
低ガンマグロブリン血症があらわれることがある。患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合は、適切な処置（免疫グロブリン補充療法を定期的に行う等）を行うとともに、感染症の徴候等に対する観察を十分に行うこと。
本品投与後数週間以上にわたり、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血等の血球減少が報告されているので、本品の投与にあたっては、定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
B型肝炎又はC型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、肝炎ウイルスが再活性化される可能性がある。HIV感染者においてはウイルスが増加する
可能性がある。白血球アフェレーシスを実施する前に肝炎ウイルス感染、HIV感
染の有無を確認すること。肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者に本品を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うな
ど、肝炎ウイルスの再活性化や増加による悪化の徴候又は症状に注意すること。
腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、本品の投与にあたっては、血清中電解質濃度の測定及び腎機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと。
意識変容、意識低下、協調運動障害等があらわれることがあるので、本品投与後の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

26