COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
Avis
2 avril 2014

PRETERAX 2,5 mg / 0,625 mg, comprimé pelliculéBoîte de 30 (CIP : 34009 378 232 2 7)Boîte de 90 (CIP : 34009 378 234 5 6)

BIPRETERAX 5 mg / 1,25 mg, comprimé pelliculéBoîte de 30 (CIP : 34009 378 240 5 7)Boîte de 90 (CIP : 34009 378 242 8 6)

BIPRETERAX 10 mg / 2,5 mg, comprimé pelliculéBoîte de 30 (CIP : 34009 393 154 9 2)Boîte de 90 (CIP : 34009 393 158 4 3)

Laboratoire SERVIER
DCI

Périndopril arginine / indapamide

Code ATC (2014)

C09BA04 (inhibiteur de l’enzyme de conversion et diurétique)

Motif de l’examen

Renouvellement de l’inscription

Liste concernée

Sécurité Sociale (CSS L.162-17)« PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg : Traitement de l’hypertension artérielle
essentielle.

Indication(s)concernée(s)BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg : Traitement de l’hypertension artérielle
essentielle, chez les patients pour lesquels la pression artérielle est
insuffisamment contrôlée par périndopril seul.
BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg : Traitement de l’hypertension artérielleessentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec
périndopril et indapamide pris simultanément à la même posologie. »HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2 modifié le 16/05/2014

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01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRESAMM (procédure)

Date initiale (décentralisée) :PRETERAX 2,5/0,625 mg et BIPRETERAX 5/1,25 mg : 13/02/2007
BIPRETERAX 10/2,5 mg : 04/03/2009

Conditions deprescription et dedélivrance / statutparticulier

Liste IClassement ATC2014CC09
C09B
C09BA
C09BA04

Système cardio-vasculaire
Médicaments agissant sur le système rénine aniotensine
Inhibiteur de l’enzyme de conversion en association
Inhibiteur de l’enzyme de conversion et diurétiquepérindopril et diurétique

02 CONTEXTEExamen des spécialités PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg et BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg(anciennement PRETERIAN) inscrites sur la liste des spécialités remboursables aux assuréssociaux pour une durée de 5 ans par arrété du 3/08/2009 (JO du 13/08/2009).
Examen des spécialités BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg (anciennement NOLITERAX) inscrites sur laliste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans par arrété du12/10/2010 (JO du 19/10/2010).

03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
03.1 Indications thérapeutiques
PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg : « Traitement de l’hypertension artérielle essentielle. »BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg : « Traitement de l’hypertension artérielle essentielle, chez lespatients pour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par périndopril seul. »BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg : « Traitement de l’hypertension artérielle essentielle, en substitution,chez les patients déjà contrôlés avec périndopril et indapamide pris simultanément à la mêmeposologie. »

03.2 Posologie
Cf. RCPHAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2 modifié le 16/05/2014

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04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES
04.1 Efficacité
Le laboratoire a fait état de l’étude ADVANCE1, étude comparative, périndopril+indapamide versus
placebo, randomisée en double aveugle, réalisée chez 11 140 patients diabétiques de type 2.
Après un suivi moyen de 4,3 ans, une réduction du nombre d’événements du critère principal
combiné associant des événements macrovasculaires (décès CV, AVC non fatal, IDM) etmicrovasculaires (néphropathie et rétinopathie) de moindre pertinence clinique a été observéedans le groupe périndopril+indapamide par rapport au placebo 861/5569 (15,5%) versus
938/5571 (16,8%), HR 0,91 [0,81 ; 1,00], p=0,041. Cette différence, à la limite de la significativité,n’a pas été confirmée dans l’analyse des critères secondaires (composants du critère principal) :- Evénements macrovasculaires : 480/5569 (8,6%) versus 520/5571 (9,3%), NS,- Evénements microvasculaires : 439/5569 (7,9%) versus 477/5571 (8,6%), NS.

04.2 Tolérance
04.2.1. Données issues des PSUR
Entre le 24 mars 2009 et le 1er décembre 2013, l’exposition des patients à l’association fixepérindopril arginine / indapamide peut être estimée à 96 290 297 patients.
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés sont ceux déjà mentionnés dans leRCP : toux, hyponatrémie, angio-œdème, céphalées, nausées, fatigue, insuffisance rénale,
hypokaliémie, étourdissement, dyspnée, rashs / prurits et hypotension.
La tolérance de l’association fixe périndopril/indapamide, toutes formulations et tous sels
confondus est analysée dans le cadre de la procédure de détection des signaux. Trois signaux ont
été identifiés, considérés comme risques identifiés et feront l’objet d’une variation de type 2 :Deux signaux associés au périndopril :‐ Chute‐ Augmentation des risques d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale
aigue en cas d’association à d’autres médicaments agissant sur le système rénineangiotensine. Compte-tenu de la procédure Article 31 (cf. paragraphe 04.4) encours, ce signal a été considéré comme un signal validé et évalué comme un risqueidentifié, clôturé en septembre 2013.
Un signal associé à l’indapamide : interaction médicamenteuse entre l’allopurinol etl’indapamide avec augmentation du risque du syndrome d’hypersensibilité induit parl’allopurinol.

04.2.2. Modifications de RCPDes modifications du RCP ont été effectuées depuis les premières inscriptions de ces spécialités
et notamment des ajouts d’effets indésirables dans le RCP de BIPRETERAX 10/2,5 mg : syncope,
torsade de pointe, allongement de l’intervalle QT, augmentation des enzymes hépatiques.

1ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular andmicrovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial.
Lancet 2007; 370(9590):829-40.

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04.3 Données de prescription
Selon les données IMS-EPPM (cumul mobile annuel automne 2013), il a été observé 1 505 718
prescriptions de PRETERAX et BIPRETERAX (235 627 prescriptions de BIPRETERAX 10/2,5 mg,781 467 prescriptions de BIPRETERAX 5/1,5 mg et 488 623 prescriptions de PRETERAX
2,5/0,625 mg). Ces spécialités sont majoritairement prescrites dans l’hypertension artérielle(85,8% des prescriptions) à une posologie de 1 comprimé par jour.

04.4 Réévaluation en cours
En mai 2013, l’EMA (European Medicines Agency) a débuté une revue des risques liés àl’utilisation combinée des traitements agissant sur le système rénine-angiotensine (SRA) dans letraitement de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance cardiaque, en application de l’article 31
de la Directive 2001/83/EC2.
Cette procédure a débuté en raison de signaux montrant que la combinaison de plusieurs
médicaments agissant sur le SRA pouvait augmenter le risque d’hyperkaliémie, d’hypotension etd’insuffisance rénale en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament. De plus, l’utilisation deplusieurs médicaments agissant sur le SRA pourrait ne pas être plus bénéfique qu’un seul
traitement en termes de réduction de la mortalité globale. Ces signaux reposent sur les résultatsd’études récemment publiés, incluant une méta-analyse récente de 33 essais cliniques impliquantplus de 68 000 patients, publiée début 2013 dans la revue British Medical Journal3.
Cette procédure fait suite à la revue des risques des médicaments contenant de l’aliskiren parl’EMA, qui a conclu en février 2012 que la combinaison d’aliskiren avec un inhibiteur ou bloqueurdu SRA pouvait augmenter le risque d’effets secondaires affectant le cœur et les vaisseauxsanguins ou le rein. Le CHMP a décidé que la combinaison d’aliskiren avec un inhibiteur ou un
bloqueur du SRA n’est pas recommandée et devrait même être contre-indiquée chez lesdiabétiques ou chez les patients avec une insuffisance rénale modérée à sévère.

04.5 Stratégie thérapeutique
Les données acquises de la science sur l’hypertension artérielle4,5,6 et ses modalités de prise encharge ont également été prises en compte.
Depuis les derniers avis de la Commission en date du 27 mai 2009 et du 16 juin 2010 la place del’association de périndopril et d’indapamide (PRETERAX, BIPRETERAX) dans la stratégie
thérapeutique de prise en charge de l’hypertension artérielle n’a pas été modifiée

2EMA (Europen Medicines Agency). Review started of combined use of renin-angiotensin-system (RAS)-acting agents.
Article 31 referrals. EMEA/H/A-31/1370. May 2013.
3
Makani H, et al. Efficacy and safety of dual blockade of the renin-angiotensin system: meta-analysis of randomised
trials. BMJ. 2013 Jan 28;346:f360.
4
SFHTA (Société Française d’HyperTension Artérielle). Blacher J et al. Prise en charge de l’hypertension artérielle del’adulte. Press Med. 2013;42:819-25.
5ESH (European Society of Hypertension) & ESC (European Society of Cardiology). Mancia G, et al. 2013 ESH/ESC
Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension ofthe European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J.
2013;34:2159-219.
6NICE (National Institution for Health and Care Excellence). Hypertension. Clinical management of primary hypertensionin adults. NICE Clinical Guideline 34. Août 2011.

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4/505 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION
Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime
que les conclusions de ses avis précédents du 27 mai 2009 et du 16 juin 2010 n’ont pas àêtre modifiées.

05.1 Service Médical Rendu
L’hypertension artérielle essentielle peut, par ses complications, engager le pronostic vital.
Ces spécialités entrent dans le cadre d’un traitement préventif.
Le rapport efficacité/effets indésirables de PRETERAX et BIPRETERAX est important.
La spécialité BIPRETERAX est un médicament de 3ème intention chez des patients chez lespatients dont la pression artérielle est contrôlée par la prise concomitante de de périndopril
arginine et d’indapamide aux mêmes doses.
Les spécialités BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg et PRETERAX 2,5/0,625 mg, associations fixes
d’antihypertenseurs sont des médicaments de 1ère intention.
Les alternatives thérapeutiques sont très nombreuses.
En conséquence, la Commission considère que le service médical rendu par PRETERAX
2,5 mg/0,625 mg, BIPRETERAX 5 mg/1,25 mg, BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg reste importantdans l’indication de leur AMM.

05.2 Recommandations de la Commission
La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste desspécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications de l’AMM.

Taux de remboursement proposé : 65 %HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2 modifié le 16/05/2014

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