日本小児科学会雑誌 111巻第 4 号 641〜646（2007年）
日本小児内分泌学会成長ホルモン委員会・日本未熟児新生児学会薬事委員会報告

SGA 性低身長症における GH 治療のガイドライン
日本小児内分泌学会1），日本未熟児新生児学会2）田中 敏章1）
長谷川行洋1）
伊藤
進2）

横谷
進1）
依藤
亨1）
板橋家頭夫2）

西美和1）
藤枝 憲二1）戸苅
創2）

イル未満で，かつ出生の体重または身長のどちらかが，はじめに

在胎週数相当の−2SD 未満であるものとする．さら

SGA（small-for-gestational age）で出生した小児が2 歳までに catch-up しない場合には，小児期を通じてに，このうち暦年齢 2 歳までに−2SD 以上に catch-up
しなかった場合，SGA 性低身長症と呼ぶ．

低身長のまま経過することが知られており，これはなお，重症の新生児では出生時に身長が測定できな

SGA 性低身長症（small-for-gestational age short stat-

いことがあるので，測定されていない場合は，出生体ure）と呼ばれる．本症は，健常小児より平均的な時期

重のみで判定して良い．

1）

かやや早く思春期にはいる傾向があり ，多くは成人b）GH 治療の開始条件

身長も低身長に終わり，成人の低身長の約 20％ を占め

SGA 性低身長症児のうちで，年齢，成長率 SD スコ

ると報告されている2）3）．SGA 性低身長症児に対し，約ア（SDS），身長 SDS がいずれも以下の条件を満たす場

40 年前より成長ホルモン（GH）治療が行われ，多くの合に GH 治療を開始できる．

有効性・安全性のデータが蓄積された．これをもとに暦年齢が 3 歳以上，成長率 SDS が 0SD 未満，身長

米国 Food and Drug Administration（FDA）は 2001

SDS が−2.5SD 未満．

年に，ヨーロ ッ パ の European Medicines Evaluationc）治療終了基準

Agency（EMEA）は 2003 年に，SGA 性低身長症に対

思春期に入り，最大成長率を過ぎて年間成長率が 2する GH 治療を認可した．
2006 年 2 月 に Growth Hormone Research Society!

cm!
年を下回る時は，GH 治療を終了することが望ましい．

European Society of Paediatric Endocrinology!Law-d）治療量

son Wilkins Pediatric Endocrine Society 主 催 で Japa-

33µg!
kg!
日（または，0.23mg!
kg!
週）で開始し，反nese Society for Pediatric Endocrinology !Australa-

応が悪ければ 67µg!
kg!
日（または，0.47mg!
kg!
週）まsian Paediatric Endocrine Group!Asia Pacific Paediat-

で増量してもよい．

ric Endocrine Society !Sociedade Latino-Americanae）治療前および治療中 3〜6 カ月毎の検査

de Endocrinologia Pediatrica の 代 表 が 加 わ っ た con-

血算，検尿，生化学（AST，ALT，ALP，CK，血糖，

sensus meeting が 開 催 さ れ，consensus statement

総蛋白，BUN，クレアチニン，総コレステロール，

The child born small for gestational age child（ SGA ）： A consensus statement on management
4）

through to adult hood が採択された．
わが国でも，SGA 性低身長症にたいする GH 治験が行われており，身長の改善を目指すとすれば GH 治療

Na，K，Cl，Ca，P など），IGF-I（3〜6 カ月毎）
HbA1c，空腹時または随時血糖，TSH，fT4，骨年齢（半年〜1 年毎）
2．ガイドラインの設定根拠が有力な選択肢のひとつとなることから，学会として

欧米での多くの論文における SGA の定義は，出生

ガイドラインの制定が望まれている．以下のガイドラ

体重および!
または出生身長が在胎週数相当の−2SD

インはヨーロッパおよび米国の SGA 性低身長症にお未満である．本邦の日本小児科学会新生児委員会5）ではける成長と GH 治療における有効性と安全性を検討

出生身長および体重が在胎週数相当の 10 パーセンタ

し，2006 年の consensus statement を参考にしつつ，

イル未満という ICD-10 の基準を用いているが，本邦我が国の現状に合うように策定した．

における SGA 性低身長症の GH 治験における SGA

1．SGA 性低身長症に対する GH 治療ガイドラインの定義が「出生身長および体重が在胎週数相当の 10
パーセンタイル未満で，かつ出生体重または出生身長a）SGA 性低身長症の定義が，在胎週数相当の−2SD 以下」であるため，本定義

GH 治療の対象となる SGA 児の定義は，出生時の体を用いた．実際上は，欧米の定義と大きな差はないと

重および身長がともに在胎週数相当の 10 パーセンタ

考えられる．また，早産児を中心にして，出生身長が

642―
（104）

日本小児科学会雑誌 第111巻 第 4 号

測定されない場合も少なくないことから，測定への信児のうちで，2 歳までに身長 SDS が−2SD を超えて頼がより高い出生体重のみにても判断できる道を残す

catch-up しない児を SGA 性低身長症児と定義する．
子 宮 内 発 育 遅 延 intrauterine growth retardation

ことが適切と判断される．
GH 開始年齢は，FDA では暦年齢 2 歳以上，EMEA（IUGR）は，胎内での 2 回の超音波検査で成長遅滞がでは暦年齢 4 歳以上になっているが，早産の有無にか確認された状態をいい，出生時の状態を言っているわ

かわらず SGA 児の身長の catch-up 率が暦年齢 3 歳以

けではないので，結果的に SGA になるかもしれない

後増加することはないという本邦における SFD 成長

が，SGA と同意語ではない．IUGR 児は，出生身長・8）

発達研究会のデータをもとに，3 歳以上とした ．また，まだ自然に catch-up している例を除くため，治療開始 1 年前の成長率 SDS を 0SD 未満とした．

体重によらず，経過観察が必要である．
SGA 性低身長症は，種々の原因による雑多な集団である．暦年齢 2 歳過ぎて著しい低身長，例えば身長

SGA 性低身長症の成人身長データはまだわが国に

SDS が−3SD 未満の SGA 児は，精査すべきである．十はないが，欧米のデータによると思春期に身長 SDS

分精査して，できるだけ特異的診断にいたるように努が改善して，正常範囲の成人身長になる例もあると報力する．

告されている．しかし，その改善度は身長 SDS で平均b）成長・発達0.5SD である．そこで，治療開始身長 SDS は，改善しSGA 児全体では小児期には身長が低く，平均成人身たとしても正常範囲の成人身長に達しないレベルとい

長は約−1SD である2）6）．典型的な SGA 児は，最初の 1

うことで，−2.5SD とした．これは，EMEA における

年 の う ち に catch-up 現 象 が お こ り，最 終 的 に 90％開始基準と同じである．

が−2SD 以 上 に catch-up す る．多 く は 2 歳 以 内 に

治療終了基準は，思春期の最大成長率をすぎて年間

catch-up は終了するが，超早産児は 4 歳ぐらいまで成長率が 2cm!
年になった頃とした．これ以降は，治療

catch-up 現象が続くこともある2）3）7）．しかし超早産児を継続してもわずかしか成長の上乗せ効果が望めないで発育障害の程度が著しい例，特に出生身長が低い例と考えられるためである．

は，正常身長に到達しにくい．

治療量は，多くの論文で高用量の方が，初期の catch-

わが国の SGA 児 449 例の縦断的成長記録を解析しup が有意に高いと報告されている．しかし，長期的にた SFD 成長発達研究会の調査結果（この調査では，出は有意差がないという論文も見られる．GH 治療も，生体重あるいは出生身長が在胎期間に比較して 10

個々の患者で反応性が異なり，治療量が 1 つだけではパーセントタイル未満の児としている）によれば，在良好な治療成績が得られない．わが国の治験で用いた

胎 32 週以上，あるいは出生体重が 1,000g 以上の児は

33µg!
kg!
日でも平均では有意な成長率改善が認めら3 歳までに約 90％ が，在胎 32 週未満あるいは出生体れるため初期治療量を 33µg!
kg!
日とし，しかしその重が 1,000g 未満の児では 3 歳までに約 70％ が，−2量では反応が悪い患者もいるため，患者の反応性に

SD を 超 え る が，前 者 で は catch-up し な か っ た 約

よって 67µg!
kg!
日までの増量できる治療の幅を持た10％，後者では約 30％ はその後も 5 歳までは−2SD

4）

せた．これは，consensus statement とほぼ同じ内容である．

以下であったと報告されている8）．
血中 GH，IGF-I，IGFBP-3 や ponderal index は，

SGA 性低身長症における GH 治療により，新たに安catch-up するかどうかの予測には役立たない9）．

全性が問題になった有害事象はないので，今までの出生体重は将来の BMI とほとんど関連性がない

GH 治療と同じモニタリングでよいが，SGA で出生しが10），幼児期に急激な体重増加が見られると将来肥満た小児では将来のメタボリック・シンドロームとの関になるリスクが高くなる11）12）．2 件のシステマティッ

連が指摘されているので，耐糖能，脂質代謝などは，

ク・レビューには，乳児期の母乳が長期的な肥満リス

特に注意して検査し経過を観察する．

クを予防する可能性が示されている13）14）．ただし，どち

3．考案a）SGA および SGA 性低身長症の定義

らも特に SGA 児を対象としていないが，これらのデータから勘案すると，可能な限り乳児期の栄養は母
乳栄養を中心にすえるべきであろう．

多くの論文における SGA の定義は，出生体重およ

これまでの研究で，発達障害の発症には，在胎週数

び!
または出生身長が在胎週数相当の−2SD 未満であ相当の低出生体重，低出生身長，小頭囲がそれぞれ独るという定義を用いているので，以下の章ではこの定立して，有意な関連性を示している．SGA の程度の重義を用いる．

さと障害の重さは相関する．身長および!
または頭囲の

ほ と ん ど（約 90％）の SGA 児 は，生 後 catch-upを示し，2 年以内に正常範囲の身長になる2）3）．SGA

catch-up がみられない児に，障害がより発症しやすいと報告されている15）16）．

平成19年 4 月 1 日

643―
（105）

一般に低身長児は思春期が遅れるため，後から身長c）SGA 児の内分泌学的・代謝学的検討が追いつく傾向があるので，このことは成人身長に対SGA 性低身長児において典型的な GHD は非常に少してプラスの要因である．しかし，SGA 性低身長症児

ないが，IGF-I や IGFBP-3 値は，平均で約−1SD であの思春期の開始時期は，正常かやや早いと報告されてる．しかし，その値には広い幅があり，発育不全の機いる．実際 AGA の低身長児よりも思春期が早く，思春序には IGF-I の産生不足から IGF-I 不応症などを含め17）期の伸びが少ないことが報告されており ，成人身長18）て様々な要因が関与していると考えられる21）23）24）．

が低く終わる大きな要素となっている．Lazar ら は，

IGF-I や IGF-I 受容体遺伝子変異や遺伝子多型が関

SGA の 低 身 長 児（男 子 31 例，女 子 45 例）と AGA与している症例も報告されているが，まだ限られた例の低身長児（男子 22 例，女子 30 例）の思春期の成長だけである25）〜28）．

を比較し，SGA 児の方が有意に早く思春期に入るが低出生体重は，将来的な動脈硬化を原因とする死亡（男子：12.0±0.9 歳，女子：10.4±1.5 歳）
年齢的には正率の上昇や，メタボリック・シンドロームの発症と関常範囲で，思春期の伸びは有意差がなく，成人身長は連していると報告されている29）〜31）．SGA 児に特徴的

男女とも両群に有意差はなかったと報告している．まとされているのはインスリン抵抗性で，早ければ 1 歳

19）た，Lienhardt ら は，出生身長が在胎週数の−2SD

で イ ン ス リ ン 抵 抗 性 が 認 め ら れ る32）．思 春 期 前 の未満で定義された SGA 性低身長児（男子 13 例，女子

SGA 児の場合，急激な体重増加を伴う BMI が 17kg!

15 例）の思春期の開始年齢は正常対照（男子 49 例，女

m2 以上の小児で発症しやすい33）34）．ただし，2 型糖尿子 49 例）より有意に遅く（男子：14.0±0.8 歳 vs 12.0±

病，耐糖能障害（IGT）または高脂血症が通常の小児よ0.8 歳，女子：11.9±0.8 歳 vs 11.2±0.8 歳），男子は思春り SGA 児に多く発症することを示すエビデンスは不期の伸びが正常対照より有意に少なかったが（23.9±

十分である35）．SGA は血圧（主として最高血圧）に対

6.1cm vs 26.9±3.9cm），女 子 は 有 意 差 が な か っ た

し若干の影響を及ぼすが，むしろ出生後の急速な成長（19.8±4.9cm vs 20.2±3.9cm）と報告している．

の要因のほうが小児期または青年期の高血圧のリスク

平均的には思春期を含む期間に身長 SDS に若干のとして重要である35）36）．

改善が認められている．フランスのデータでは，出生小児期から成人期にかけて代謝系危険因子を追跡し身長が在胎週数相当の−2SD 未満と定義された 40 例

たエビデンスは存在するが，SGA 児だけを対象としたの SGA 性低身長児は，4 歳時の平均身長 SDS が−2.6

データはない．一般の小児と同様に，肥満と急激な体SD で，平 均 成 人 身 長 SDS が−2.2SD と 改 善 し て い

重増加は主要な危険因子となる可能性が高い．SGA

20）

る ．スウェーデンの報告では，出生身長が在胎週数

における小児肥満有病率，SGA における肥満有病率は相当の−2SD 以下で定義された SGA 性低身長児（15いずれも不明である．まして，SGA 性低身長症の多数例）の 8 歳時の平均身長 SDS は−2.2SD で，平均成人

例におけるこれらのデータは，報告されていない．

身長 SDS は−1.8SD であり，また，出生体重が在胎週d）GH 治療数 の−2SD 以 下 で 定 義 さ れ た SGA 性 低 身 長 児（9SGA 性低身長症に対する GH 治療は，すでに 40 年

例）の 8 歳時の平均身長 SDS−2.3SD が，平均成人身長にわたって研究されている．そして 2001 年に FDA

1）

SDS−1.7SD と 改 善 さ れ て い る ．し か し 他 の ス

によって，2003 年に EMEA によって正式に GH 治療

ウェーデンの報告では，SGA 性低身長児の思春期におの適応と認可された（表 1）．また 2006 年 2 月の con-

ける身長 SDS の改善は，男子（26 例）＋0.15SD，女子

sensus meeting では，表 1 のコンセンサスに至ってい（36 例）＋0.19SD で，AGA の低身長児のそれぞれ男子

る4）．本ガイドラインにおける基準も合わせて示した．

48 例の＋0.65SD，女子 36 例の＋0.56SD と比較して有GH 治療により，わが国の治験成績でも 1 年間の観21）

意に少ないという報告もある ．

察期間で 0.6〜0.9SD の身長 SDS の改善が認められてこれらの結果の差は，SGA 性低身長児の多数例の縦おり，1 年目の成長率 SDS は，欧米のそれと差がない．

断的な思春期の記録を集めるのが困難なため，検討例

欧米の報告における中期的効果は，35〜70µg!
kg!
日の数が少ないという点に原因があるように思える．わが治療量において，3 年間の身長 SDS の改善は 1.2〜2.0

国では，成人身長まで経過観察した多数例の報告はな

SD である．ほとんどの場合初期の catch-up の後，成人

いが，少なくとも病院で経過観察している SGA 性低

身長までその身長 SDS が持続した．初期の catch-up

身長症児は，低身長の程度が重症な児が集まっている，以降の成長は，用量依存性が認められなかった37）．まcatch-up してしまう児は経過観察から漏れるなどのた既知の症候群を有する SGA 性低身長児は，症候群

バイアスがかかった集団ではあるが，低身長のまま正でない SGA 性低身長児よりも，GH への反応が不良

常かやや早期に思春期にはいり，成人身長も低身長のだった35）．

ままに終わる例が多い22）．

GH 治療を 2〜3 年行って中止すると，成長の catch-

644―
（106）

日本小児科学会雑誌 第111巻 第 4 号

表 1 GH us
ei
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tSGA c
hi
l
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n
FDAa
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≧ 2yr

≧ 4yr

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9yr

≧ 4yr

≧ 3yr

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＜－2SD

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.
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7
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（μg/
kg/
d）

down が起こるので，短期間の治療はあまり勧められ
37）

SGA c
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.

現在のところ，この長期に及ぶ GH 治療が，成人や老年以下になる場ない ．GH 治療中に成長率が 2cm!

人になってからの健康上の益，不利益にどう結びつく合は，治療の再検討（コンプライアンス，診断，治療のか，特に代謝疾患の危険性が高まるかどうかは，不量，治療中止など）を必要とする．最大成長率の時期

明である．

を過ぎて成長率が 2cm!
年以下になる場合は，治療を中止することが望ましい．
SGA 性低身長症にたいする GH 治療は，身長 SDSを改善するだけでなく，頭囲の SDS も改善する38）．1
日での治療では，治療開始時の頭囲の平均mg!
m2 !
が−0.9SD であったのが，2 年後には−0.5SD まで改善
日では−0.8SD から−0.2SD までしており，2mg!
m2 !
改善していた．更に IQ の改善も認められ，その改善は
身長 SDS の改善とは相関が無く，頭囲 SDS の改善と有意な相関が認められた37）．また GH 治療により，体組成の改善，血圧の低下，脂質代謝の改善も認められている39）．
治療中のモニターは，通常の GHD と同じでよい40）．
治療前の IGF-I 値は GH 治療に対する反応を予測するのに有用であり41），GH 治療を受けている児においては GH を最適な投与量に調節するための IGF-I モニタ
リングが有用であるとされている42）43）．
SGA 性低身長症の GH 治療における有害事象は一
般的な GH 治療と同じで，新たに安全性に問題が起きてきたということはない．Sas ら44）は，GH 治療中基礎
血糖値はやや上昇し，基礎イン ス リ ン 分 泌 お よ び
OGTT によるインスリン分泌は増えており，インスリン抵抗性が増しているが耐糖能には変化 が な く，
HbA1c は常に基準範囲内であったと報告している．GH
治療前 8％ いた耐糖能異常者も糖尿病は発症せず，GH
治療 6 年では耐糖能異常者は 4％ であった．また GH
終了後 6 カ月でインスリン分泌は治療前の値に戻ったと報告されている45）．しかし，潜在的な危険性を考慮
すれば GH 治療中は，耐糖能に注意する必要がある．

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