COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

AVIS
18 novembre 2009

VALDOXAN 25mg, comprimé pelliculéBoîte de 28 comprimés (CIP : 394 330-5)Boîte de 100 comprimés (CIP : 575 145-5)
Laboratoires SERVIER
agomélatine
Date de l'AMM : 19 février 2009
Procédure centralisée – pays rapporteur : Norvège
Classe ATC : N06AX22
Liste I
Motif de la demande : Inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assuréssociaux (boîte de 28) et sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités etdivers services publics (boîte de 28 et boîte de 100).

Direction de l’Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique

1

1

CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1.
Principe actif
agomélatine
1.2.
Originalité
Nouvelle classe d’antidépresseur : agonistes des récepteurs de la mélatonine et antagoniste
du sous type 5HT2c des récepteurs de la sérotonine.
1.3.
Indication« Traitement des épisodes dépressifs majeurs (c’est à dire caractérisés) chez l’adulte. »1.4.
Posologie« La posologie recommandée est de 25mg une fois par jour par voie orale, au coucher.
En l’absence d’amélioration des symptômes après deux semaines de traitement, laposologie peut être augmentée à 50mg par jour, c’est-à-dire deux comprimés de 25mg, enune prise unique au coucher.
Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous les patients à l’instauration dutraitement, puis périodiquement : après environ six semaines (fin de la phase aiguë), douze
et vingt quatre semaines (fin de la phase de maintien), et par la suite si cela s’avère
cliniquement nécessaire.
Les patients déprimés doivent être traités pendant une période suffisante d’au moins 6 mois
afin de s’assurer de la disparition des symptômes.
Les comprimés de Valdoxan peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Enfants et adolescents :Valdoxan n’est pas recommandé chez l’enfant et l'adolescent de moins de 18 ans du fait del’absence de données de sécurité et d’efficacité dans cette tranche d’âge.
Sujets âgés :L’efficacité n’a pas été clairement démontrée chez le sujet âgé (≥ 65 ans). Les données
cliniques disponibles sur l’utilisation de Valdoxan chez le sujet âgé de plus de 65 ansprésentant des épisodes dépressifs caractérisés sont limitées. Par conséquent, Valdoxan
doit être prescrit avec précaution dans cette population.
Patients insuffisants rénaux :Aucune modification notable des paramètres pharmacocinétiques de l’agomélatine n’a été
observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Cependant, lesdonnées cliniques disponibles sur l’utilisation de Valdoxan chez les patients insuffisantsrénaux sévères ou modérés et présentant des épisodes dépressifs caractérisés sontlimitées. Par conséquent, Valdoxan doit être prescrit avec précaution dans cette population.
Patients insuffisants hépatiques :Valdoxan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Arrêt du traitement :L’arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de la posologie. »22MEDICAMENTS COMPARABLES

2.1.
Classement ATC (2009)
N
Système nerveux central
N06
Psychoanaleptiques
N06A
Antidépresseurs
N06AX
Autres Antidépresseurs
N06AX22
Agomélatine
2.2.
Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique
Il s’agit du premier représentant de la classe des antidépresseurs agonistes des récepteursde la mélatonine et antagoniste du sous type 5HT2c des récepteurs de la sérotonine.
2.3.
Médicaments à même visée thérapeutique
Il s’agit de l’ensemble des autres antidépresseurs.

3

ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLESLes études cliniques fournies dans le dossier sont :- 5 études de phase III versus placebo ayant évalué l’effet antidépresseur à courtterme- 1 étude de détermination de dose versus placebo ayant évalué l’effet antidépresseur
à court terme- 2 études versus placebo évaluant la prévention des rechutes dépressives à 6 mois
- 3 études versus comparateur actif à court terme- 4 études de tolérance
L’efficacité antidépressive de l’agomélatine a été évaluée dans la plupart de ces études surle critère validé HAMD171.
3.1.

Efficacité
3.1.1. Etudes cliniques à court terme versus placeboLes études à dose fixe ont été effectuées majoritairement avec le dosage 25mg, alors quedans les études à doses flexibles les patients ont reçu des doses supérieures.
3.1.1.1. Etudes à court terme, à doses flexibles (25 à 50mg) d’agomélatine versus placebo(CL3-0422 et CL3-0433)

1

Hamilton Rating Scale for Depression - Echelle de sévérité de la dépression à 17 items (score 0 à 53).
Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. Br J Social Clin Psychology
1967;6:278-96.

2Olie JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, inmajor depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2007;10:661-73
3

Kennedy SH ; Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder.
Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16:93-100.

3

Il s’agit de 2 études de phase III, randomisées, contrôlées versus placebo, en double
aveugle.
La durée du traitement était de 6 semaines suivie d’une période optionnelle de 46 semainesde traitement.
Les patients inclus devaient être âgés de 18 à 65 ans et avoir un syndrome dépressif majeur
selon les critères du DSM-IV. Le score sur l’échelle HAMD17 devait être au moins égal à 22.
Ils étaient traités en ambulatoire dans l’étude CL3-043 et en ambulatoire ou hospitalisés
dans l’étude CL3-042.
La posologie de l’agomélatine était flexible entre 25mg et 50mg : 25mg 1 fois par jour audébut de l’étude qui pouvaient, en cas de non réponse, être doublés à 25mg 2 fois par jourau bout de 2 semaines.
Le critère principal de jugement a été l’évolution du score HAMD17 mesuré après 6
semaines de traitement. Une des analyses secondaires a été le pourcentage de patientsrépondeurs (HAMD17 diminué de plus de 50%).
Résultats :Patients randomisés : 238 dans l’étude CL3-042 et 212 dans l’étude CL3-043.
Dans l’étude CL3-042, la dose a été augmentée après 2 semaines chez 25% des patients dugroupe agomélatine et chez 45% des patients du groupe placebo.
Dans l’étude CL3-043, la dose a été augmentée après 2 semaines chez 34% des patients dugroupe agomélatine et 36% des patients du groupe placebo.
Tableau 1 : Score HAMD17 des études agomélatine versus placebo à doses flexibles 25mg50mg
Etude
traitement

Nombredepatients

Score moyen
HAMD17 àl’inclusion

Score moyen
HAMD17 à lasemaine 6*

CL3-042
agomélatine
116
27,4
13,9
placebo
119
27,2
17,0
CL3-043
agomélatine
106
26,5
14,1
placebo
105
26,7
16,5
* LOCF (dernière évaluation disponible)** résultats ajustés sur le centre et le score à l’inclusion.

Différence entre
les groupes**

IC 95%

p

3,44

1,63 - 5,26

<0,001

2,30

0,28 - 4,31

0,026

L’efficacité de l’agomélatine a été supérieure à celle du placebo dans ces 2 études chez despatients dépressifs modérés à sévères à dose flexible de 25-50mg. L’amélioration du scorede dépression HAMD17 observée avec l’agomélatine par rapport au placebo a été de 3,44
points dans l’étude CL3-042 (p<0,001) et de 2,30 (p=0,026) dans l’étude CL3-043.
Le pourcentage de patients répondeurs a été de 54,3% avec agomélatine versus 35,3%
avec placebo dans l’étude CL3-042 (p=0,003) et de 49,1% avec agomélatine versus 34,3%
avec placebo dans l’étude CL3-043 (p=0,03).

4

3.1.1.2. Etudes à court terme à dose fixe (25mg) versus placebo et comparateur actif (CL3022, CL3-023, CL3-024 et CL3-0144)
Il s’agit d’une étude de phase II et de 3 études de phase III, randomisées, contrôlées en
double aveugle versus placebo et avec comparateur actif afin de vérifier la sensibilité del’essai.
Les patients inclus devaient être âgés de 18 à 65 ans et avoir un syndrome dépressif majeur
selon les critères du DSM-IV. Le score sur l’échelle HAMD17 devait être au moins égal à 22
(dépression modérée à sévère).
La posologie était une dose fixe :- de 25mg d’agomélatine 1 fois par jour dans les études CL3-022 et CL3-023,- de 25mg ou de 50mg selon les groupes dans l’étude CL3-024.
- De 1mg, 5mg ou de 25mg dans l’étude de dose CL3-014
La durée de l’étude était de 6 ou 8 semaines. Le critère principal de jugement a étél’évolution du score HAMD17 mesuré après 6 ou 8 semaines de traitement.
Tableau 2 : Score HAMD17 des études agomélatine à dose fixe versus placebo et avec
comparateur actif
Etudetraitement

Nombredepatients

Score moyen
HAMD17 àl’inclusion

Score moyen
HAMD17 à lasemaine 6*

27,6
28,0
27,5

14,5
15,9
13,3

141
137
137

25,7
26,0
26,1

13,0
13,8
12,2

148
147
158
146

26,4
26,5
26,9
26,5

12,0
13,4
13,4
12,5

135
136
144

27,4
27,4
27,3

12,8
15,3
13,1

CL3-022agomélatine 25mg/j
placebofluoxétine 20mg/j

129
147
133

Différence entre
les groupes**

IC 95%

p1,17°[-0,59 ; 2,94]NS

2,55°°[0,80 ; 4,31]

0,005

0,63°

[-1,21 ; 2,46NS

1,58°°[-0,27 ; 3,43]

NS

0,90°
-0,41°[-0,78 ; 2,58][-2,10 ; 1,27]NSNS

0,53°°[-1,16 ; 2,22]

NS

2,57°

[0,15 ; 4,99]

0,034

2,25°°[0,22 ; 4,28]

0,030

CL3-023
agomélatine 25mg/j
placeboparoxétine 20mg/j

CL3-024agomélatine 25mg/j
agomélatine 50mg/j
placebofluoxétine 20mg/

CL3-014agomélatine 25mg/j
placeboparoxétine 20mg/j*LOCF (dernière évaluation disponible)** résultats ajustés au centre et au score à l’inclusion.
°Agomélatine vs placebo °°comparateur vs placebo

En conclusion, dans 3 études, l’efficacité de l’agomélatine n’a pas été différente de celle duplacebo. Dans la quatrième étude (étude de dose), l’efficacité de l’agomélatine à 25mg a été
supérieure à celle du placebo. L’amélioration du score de dépression HAMD17 observée
avec l’agomélatine par rapport au placebo a été de 2,57 points (p = 0,034).
Au cours de ces quatre études qui comportaient un groupe comparateur afin de valider lasensibilité de l’essai, l’efficacité du comparateur a été supérieure à celle du placebo
uniquement dans deux études. Dans ces études, l’agomélatine n’a pas été comparée aucomparateur actif.
4

Loo H, Hale A, D'haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5ht2c antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin
Psychopharmacol 2002;17:239-47

5

3.1.2. Etudes de maintien de l’efficacité versus placebo (CL3-021 et CL3-0415)
Les 2 études CL3-021 et CL3-041 avaient pour objectif de montrer le maintien de l’efficacitéde l’agomélatine, pendant 26 et 24 semaines, chez des patients ayant un syndrome
dépressif récurrent.
Les patients inclus devaient être âgés de 18 à 65 ans et avoir un syndrome dépressif majeur
selon les critères du DSM-IV. Le score sur l’échelle HAMD17 devait être au moins égal à 22.
Ils étaient traités en ambulatoire.
Les critères d’inclusion ont été plus nombreux dans la deuxième étude CL3-041 que dans lapremière. Deux autres scores ont été ajoutés à l’échelle HAMD17 : niveau de sévérité
globale évalué par le clinicien (CGI-S) et intensité de la dépression (HAD), ainsi qu’unquestionnaire sur l’impact fonctionnel de la maladie sur la vie professionnelle, sociale etfamiliale rapporté par le patient (SDS).
Dans les deux études les patients avaient été préalablement traités en ouvert paragomélatine pendant 8 à 10 semaines. A la fin de la période en ouvert, les patientsaméliorés (HAMD17 ≤10 et CGI-S = 1 ou 2) étaient randomisés en deux groupes,
agomélatine et placebo.
La dose fixe dans l’étude CL3-021 et flexible 25mg-50mg dans l’étude CL3-041 était ensuite
maintenue pendant la période en aveugle jusqu’à une éventuelle rechute pendant une
période maximale de 26 et 24 semaines.
Le critère principal de jugement a été l’incidence cumulée des rechutes pendant une périodede suivi de 6 mois. Une rechute était définie par un score total HAMD17 ≥16, un suicide ou
une tentative de suicide et pour l’étude CL3-041, toute sortie d’essai pour un manqued’efficacité.
Tableau 3 : Incidence des rechutes à 6 mois dans les études agomélatine vs placebo(méthode de Kaplan-Meier)
Etudetraitement

Nombre depatients
randomisésCL3-021agomélatine 25mg/j
187
placebo180
CL3-041
agomélatine 25-50mg/j
165
placebo174
Analyse en intention de traiter

Score moyen
HAMD17 àl’inclusion

Incidencecumulée derechute sousagomélatine

Incidencecumulée derechutesous placebo

IC 95%

p

26,3

25,9%

24,8%

[0,674 ; 1,553]

NS

27,0

21,7%

46,6%

[0,305 ; 0,690]

0,0001L’incidence cumulée à 6 mois des rechutes n’a pas été différente entre placebo etagomélatine dans l’étude CL3-021 et a été plus faible dans le groupe agomélatine (21,7%)
que dans le groupe placebo (46,6%) (p = 0,0001) dans l’étude CL3-041.
En conclusion, chez des patients répondeurs à l’agomélatine et traités à dose flexible de25mg-50mg, une des 2 études montre une réduction de l’incidence cumulée de rechute à 6mois par rapport au placebo.

5

Goodwin G, Emsley R, Rembry S, Rouillon F. Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive
disorder, without evidence of a discontinuation syndrome. J Clin Psy 2009. ; 70(8) :1128-1137

6

3.1.3. Etudes versus comparateur actif
Trois études (CL3-045, CL3-035 et CL3-046) de phase III versus comparateur actif ont été
présentées, mais seule l’étude versus venlafaxine a été examinée par l’EMEA pour l’octroi
de l’AMM en raison de leur finalisation trop tardive.
L’objectif, le comparateur et le critère principal d’efficacité ont été différents dans chacune deces études. Seule l’étude versus fluoxétine a comparé l’efficacité antidépressive à l’aide ducritère HAMD17 en tant que critère principal.
Les comparateurs ont été fluoxétine (ISRS), venlafaxine (IRSN) et sertraline (ISRS).
Dans les trois études, l’agomélatine a été administrée à dose flexible de 25mg-50mg, lesposologies des comparateurs, bien que non maximales, correspondent aux paliers de doses
utilisés en ambulatoire.
3.1.3.1. Etude CL3-045 versus fluoxétine
Il s’agit d’une étude de supériorité, randomisée, en double aveugle, ayant comparél’efficacité antidépressive de l’agomélatine à celle de la fluoxétine.
Les patients inclus étaient âgés de 18 à 65 ans et avaient un épisode dépressif majeur selon
les critères du DSM-IV. Le score sur l’échelle HAMD17 devait être au moins égal à 25. Ilsétaient traités en ambulatoire.
Les posologies étaient flexibles : agomélatine 25mg-50mg et fluoxétine 20-40 mg.
L’augmentation éventuelle de la dose avait lieu conformément au RCP, après 2 semaines
dans le groupe agomélatine et après 4 semaines pour la fluoxétine.
La durée de l’étude a été de 8 semaines suivie d’une prolongation optionnelle en double
aveugle de 16 semaines supplémentaires.
Le critère principal de jugement était l’efficacité à court terme mesuré par le score surl’échelle HAMD17 à 8 semaines. Le delta prévu lors du calcul du nombre de sujet était d’aumoins 2 points sur l’échelle HAMD17. L’analyse statistique sur le critère principal a eu
recours à l’ANCOVA ajustée.
Parmi les critères secondaires :- le pourcentage des patients répondeurs sur le score HAMD17 (pourcentage despatients dont le score HAMD17 a diminué de plus de 50%),- la qualité du sommeil explorée par les 4 items du questionnaire LSEQ6 de sommeil
subjectif après 8 semaines de traitement),- le score sur l’échelle CGI-S7- le score et le pourcentage de patients répondeurs sur l’échelle CGI-I8 (pourcentage
des patients dont le score CGI-I est de 1 ou de 2),
6

LSEQ : Leeds Sleep Evaluation Questionnaire. Cette échelle comporte 10 échelles visuelles analogiques etexplore l’influence d’un traitement en termes d’amélioration ou de détérioration sur 4 composantes (items) dusommeil subjectif (endormissement, qualité du sommeil, qualité du réveil et vigilance diurne). Chacun de ces
items peut être exploré indépendamment. L’item endormissement comporte 3 EVA de 100mm chacune et l’item
qualité du sommeil 2 EVA de 100 mm chacune. Parrott AC, Hindmarch I. Factor analysis of a sleep evaluationquestionnaire. Psychol Med 1978;8:325-9.
7
CGI-S : Clinical Global Impressions - Severity scale. Le niveau de gravité de l’état dépressif est évalué par leclinicien sur un score de 0 à 7. Guy W. ECDEU assessment manual for psychopharmacology 028 CGI .1976.

7-l’anxiété évaluée sur l’échelle HAM-A9.

Résultats
Patients randomisés : 515
Moyenne d’âge : 42 ans ; 77,7% de femmes
HAMD17 moyen à l’inclusion : 28,5 points dans le groupe agomélatine et 28,7 points dans legroupe fluoxétine.
La dose journalière a été augmentée en suivant le RCP, dans 28% des cas après 15 jours
dans le groupe agomélatine et 20% après 4 semaines dans le groupe fluoxétine
Résultats sur le critère principal de jugement :Tableau 4 : Score HAMD17 à 8 semaines (étude CL3-045) avec agomélatine et fluoxétine.

agomélatine
fluoxétine

Nombredepatients
247
257

Score moyen
à l’inclusion
28,5
28,7

Score moyenà 8 semaines(LOCF)
11,1
12,7

Différence
entre lestraitements

IC 95%

p

1,49

0,20 - 2,77

0,024

Après 8 semaines de traitement, la différence du score HAMD17 dans le groupe agomélatine
par rapport au groupe fluoxétine a été de 1,49 point (p = 0,024) en faveur de l’agomélatine.
Le nombre de patients ayant arrêté le traitement avant 8 semaines a été de 30 (11,9%) avec
agomélatine (7 pour inefficacité et 10 pour événement indésirable) et de 45 (17,1%) avec
fluoxétine (13 pour inefficacité et 17 pour événement indésirable).
Résultats sur les critères secondaires :- le pourcentage de patients répondeurs sur le score HAMD a été de 71,7% dans legroupe agomélatine et de 63,8% dans le groupe fluoxétine (NS)- l’amélioration des troubles du sommeil mesurée par le questionnaire LSEQ a été
similaire dans les 2 groupes- le score sur l’échelle CGI-S10 n’a pas été différent entre les 2 groupes- le score sur l’échelle CGI-I n’a pas été différent entre agomélatine et fluoxétine,
tandis que le pourcentage de patients répondeurs (score CGI-I de 1 ou 2) a été de
77,7% dans le groupe agomélatine et de 68,8% dans le groupe fluoxétine (p=0,023)- l’anxiété, après 8 semaines de traitement, n’a pas été différente entre agomélatine etfluoxétine
En conclusion, cette étude de bonne qualité méthodologique, a montré une efficacité
statistiquement supérieure (différence de 1,49 point sur le score HAMD17) de l’agomélatine
par rapport à la fluoxétine à 8 semaines.
3.1.3.2. Etude CL3-035 versus venlafaxine11

8

CGI-I : Clinical Global Impression Improvement. L’amélioration globale de l’état dépressif est évaluée par leclinicien sur un score de 0 à 7. Guy W. ECDEU assessment manual for psychopharmacology 028 CGI .1976.
9
HAM-A Hamilton Rating Scale for Anxiety - Echelle de sévérité de la dépression à 14 items qui évalue l’état
anxieux global. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol 1959;32:50-5.
10
CGI-S : Clinical Global Impressions - Severity scale. Le niveau de gravité de l’état dépressif est évalué par leclinicien par un score de 0 à 7. Guy W. 028 CGI. ECDEU assessment manual for psychopharmacology 1976.
11
Lemoine P, Guilleminault CAE. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel
antidepressant, agomelatine: randomized, double blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry
2007;68:1723-32.

8

Il s’agit d’une étude de supériorité, randomisée, en double aveugle, ayant comparé l’effet del’agomélatine à celle de la venlafaxine, sur les troubles du sommeil subjectif de patients
déprimés pendant 6 semaines de traitement.
Les patients inclus devaient être âgés de 18 à 60 ans et avoir un épisode dépressif majeur
selon les critères du DSM-IV. Le score sur l’échelle HAMD17 devait être au moins égal à 20
(dépression modéré à sévère). Ils étaient traités en ambulatoire.
La durée de l’étude a été de 6 semaines avec une prolongation optionnelle en double
aveugle pendant 18 semaines supplémentaires pour les patients répondeurs.
Les posologies journalières étaient flexibles : agomélatine 25-50mg et venlafaxine 75150mg.
Le critère principal de jugement était l’item « endormissement » du questionnaire LSEQ3
mesurant l’amélioration du sommeil subjectif, évalué après 1, 2 et 3 semaines de traitement.
Parmi les critères secondaires :- score HAMD17 à 6 semaines et pourcentage de patients répondeurs (pourcentage
des patients dont le score HAMD17 a diminué de plus de 50%),- score et pourcentage de patients répondeurs sur le score CGI-I à 6 semaines(pourcentage des patients dont le score CGI-I est de 1 ou 2)- autres items du LSEQ hebdomadaire : qualité du sommeil, qualité du réveil etvigilance diurne,- l’anxiété évaluée par le score HAM-A à 6 semaines.
Résultats
Patients randomisés : 332
Moyenne d’âge : 40 ans ; femmes : 71%
HAMD17 moyen à l’inclusion : 25,9 points dans le groupe agomélatine et 26,0 points dans legroupe venlafaxine.
La dose a été augmentée dans 14% des cas dans le groupe agomélatine et dans 10% descas dans le groupe venlafaxine après 15 jours.
Le nombre de patients ayant arrêté le traitement avant 6 semaines a été de 15 (9,0%) sousagomélatine (3 pour inefficacité et 7 pour événement indésirable) et de 36 (21,5%) sous
venlafaxine (3 pour inefficacité et 22 pour événement indésirable).

Résultats sur le critère principal de jugement :Tableau 5 : Résultats sur l’item endormissement du questionnaire LSEQ (en mm)
agomélatine versus venlafaxine (étude CL3-035)
Semaine 1
Semaine 2
Semaine 3
Agomélatine25mg-50mg
38,5 +/- 17,0

36,1 +/-17,5

32,4 +/-15,6

9

Venlafaxine

Différence agomélatine et venlafaxine
IC 95%
p44,3 +/- 15,9

41,1 +/- 17,2

37,2 +/- 16,4

5,77
1,79 ; 9,76
0,005

4,98
0,87 ; 9,09
0,018

4,78
1,02 ; 8,55
0,013

Après chacune des 3 premières semaines de traitement, la composante « endormissement »du questionnaire LSEQ de sommeil subjectif a été significativement plus élevée sousagomélatine que sous venlafaxine . Les résultats sont exprimés en moyenne sur 100 mm.
Résultats sur les critères secondaires :- après 6 semaines de traitement, il n’a pas été observé de différence significative
entre l’agomélatine et la venlafaxine sur le score HAMD17 (différence 0,92 point,
p=0,20) ;-le nombre de patients répondeurs sur l’échelle HAMD17 n’a pas été significativement
différent entre les 2 groupes ;-après 6 semaines, la différence de score CGI-I a été de 0,32 point en faveur del’agomélatine (p=0,016), le pourcentage de patients répondeurs a été de 87,9 % avec
agomélatine et de 77,8 % avec venlafaxine (p=0,015)-

les autres items du questionnaire LSEQ ont été significativement différents entre lesgroupes, en faveur de l’agomélatine :o à la première semaine de traitement pour la qualité du sommeil (p=0,015),
maintenu à 6 semaine (p=0,041)
o dès la deuxième semaine de traitement pour la qualité du réveil (p=0,008)
o uniquement à la première semaine de traitement pour la vigilance diurne(p<0,0001)-

après 6 semaines de traitement, il n’y a pas eu de différence significative entre
l’agomélatine et la venlafaxine sur le score HAM-A (p = 0,327).

En conclusion, cette étude a montré une plus grande amélioration dans le groupeagomélatine par rapport au groupe venlafaxine, de la composante « endormissement » duquestionnaire LSEQ de sommeil subjectif à 1, 2 et 3 semaines (critère principal). La
différence entre les groupes sur une EVA de 100 mm a été de 5,77 mm à 1 semaine, de4,98 mm à 2 semaines et de 4,78 mm à 3 semaines.
Aucune différence significative entre les deux groupes n’a été retrouvée sur le score
HAMD17 en tant que critère secondaire. Il est à noter que cette étude a inclus desdépressions moins sévères (HAMD > 20) que dans les autres études.

3.1.3.3. Etude CL3-046 versus sertraline
Il s’agit d’une étude de supériorité, randomisée, en double aveugle, ayant comparél’efficacité de l’agomélatine à celle de la sertraline, sur l’amplitude relative des profils descycles repos/activité chez des patients dépressifs.
Les patients inclus étaient âgés de 18 à 60 ans et avaient un épisode dépressif majeur selon
les critères du DSM-IV. Ils étaient traités en ambulatoire. Le score sur l’échelle HAMD17
devait être au moins égal à 22 points (dépression modérée à sévère).

10

La durée de l’étude était de 6 semaines avec une prolongation optionnelle en double aveugle
pendant 18 semaines supplémentaires pour les patients répondeurs.
Les posologies journalières étaient flexibles : agomélatine 25-50 mg et sertraline 50-100 mg.
Le critère principal de jugement était l’amplitude relative des profils des cycles repos/activitéévalué chaque semaine pendant 6 semaines. L’enregistrement du sommeil était effectué
tous les jours jusqu’à la fin de la 6ème semaine.
Parmi les critères secondaires de jugement :- le score HAMD17 et le pourcentage de patients répondeurs (pourcentage despatients dont le score HAMD17 a diminué de plus de 50%) à 6 semaines,- le score CGI-S à 6 semaines- le score et le pourcentage de patients répondeurs sur le score CGI-I à 6 semaines(pourcentage des patients dont le score CGI-I est de 1 ou 2)- les items « endormissement » et « qualité du sommeil » du questionnaire LSEQ,- l’anxiété mesurée sur l’échelle HAM-A à 6 semaines.
Résultats
Patients randomisés : 313
Moyenne d’âge : 44 ans ; 71% de femmes
HAMD17 moyen initial : 26,1 points dans le groupe agomélatine et 26,5 points dans legroupe sertraline.
La dose journalière a été augmentée dans 25% des cas dans le groupe agomélatine
et 24,5% des cas dans le groupe sertraline après 15 jours.
Le nombre de patients ayant arrêté le traitement avant 6 semaines a été de 21 (13,6%) sousagomélatine (4 pour inefficacité et 5 pour événement indésirable) et de 30 (18,9%) sous
sertraline (8 pour inefficacité et 14 pour événement indésirable).
Résultats sur le critère principal :A la semaine 1, une amélioration de l’amplitude relative des profils des cycles repos/activitéa été retrouvée dans le groupe agomélatine versus sertraline (p=0,01). Cette améliorationn’a pas été retrouvée au delà de la semaine 1.
Résultats sur les critères secondaires :- score sur l’échelle HAMD17 après 6 semaines de traitement : la différence entre legroupe agomélatine et le groupe sertraline est de 1,68 point (p=0,031) en faveur dugroupe agomélatine ;-le pourcentage de patients répondeurs sous agomélatine (70,0%) par rapport augroupe sertraline (61,5%) sur le score HAMD17 n’a pas été significativement
différent ;-le score CGI-S à 6 semaines a été de 2,5 dans la groupe agomélatine et de 2,8 dansle groupe sertraline (p= 0,043)-

le score CGI-I à 6 semaines a été de 1,8 dans la groupe agomélatine et de 2,1 dansle groupe sertraline (p= 0,023). Il n’a pas été observé de différence significative sur lepourcentage de patients répondeurs sur le score CGI-I à 6 semaines.

-

Les résultats sur le questionnaire LSEQ n’ont montré aucune différence à 6 semaines
dans chacun des 4 items. En revanche, à la deuxième semaine de traitement, lesitems « endormissement » (p<0,001) et « qualité du sommeil » (p=0,025) ont été plus
améliorés avec l’agomélatine qu’avec la sertraline.

11-en terme d’anxiété, après 6 semaines de traitement, les scores mesurés sur l’échelle
HAM-A ont été significativement améliorés dans le groupe agomélatine par rapport
au groupe sertraline (+ 2,34 points, p = 0,017).

En conclusion, cette étude a montré une amélioration de l’amplitude relative des profils descycles repos/activité sous agomélatine versus sertraline, à la première semaine detraitement.
La mesure de l’efficacité antidépressive sur le score HAMD17 (critère secondaire) après 6
semaines de traitement a montré une différence en faveur de l’agomélatine par rapport à lasertraline de 1,68 point (IC95% [0,15 -3,20] p=0,031).
3.2.
Tolérance
Au cours des études cliniques de VALDOXAN, 5260 patients ont reçu au moins une dosed’agomélatine, dont plus de 3900 patients déprimés. Les autres étaient des volontaires sains
ou des patients atteint d’autres pathologies. La durée maximale de traitement a été de 19
mois. Aucune expérience post commercialisation à l’étranger n’est disponible.
Le RCP signale des effets indésirables d’intensité légère à modérée qui sont généralement
apparus au cours des 2 premières semaines de traitement. Les effets les plus fréquents ont
été des nausées et des sensations vertigineuses. Les effets sévères sont rares (1 casd’hépatite, idées ou comportement suicidaires de fréquence inconnue).
L’analyse des effets indésirables relève l’absence de prise de poids significative par rapport
au placebo, un faible taux d’effets digestifs et l’absence d’effets cardiovasculaires.
L’analyse des effets hépatiques au cours des études, a montré une augmentation destransaminases supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) chez 1,1%
des patients, plus particulièrement avec la dose de 50mg, versus 0,7% avec placebo. Dans 7
cas (0,18%), il s’agissait d’une augmentation supérieure à 10 fois la LSN et 1 cas d’hépatite
cytolytique. Toutes les augmentations de transaminases ont été réversibles.
Le RCP recommande (rubrique 4.4) « un contrôle de la fonction hépatique chez tous lespatients à l’instauration du traitement puis périodiquement à 6 semaines (fin de la phaseaigue), après 12 et 24 semaines (fin de la phase de maintien) et par la suite si cela s’avère
cliniquement nécessaire. Le contrôle doit être répété dans les 48 h en cas d’élévation destransaminases sériques. Le traitement doit être arrêté si l’élévation des transaminases
dépasse trois fois la limite supérieure des valeurs normale et le contrôle devra être répété
régulièrement jusqu’à un retour aux valeurs normales. »D’après le RCP, le risque de suicide est encore inconnu. En effet, il s’agit d’un événement
rare et les patients ayant un risque suicidaire ont été exclus des études. De ce fait, paranalogie aux autres antidépresseurs, il est prévu une surveillance particulière dans le plande gestion de risque.
L’analyse des effets indésirables sexuels spontanément déclarés et une étude chez levolontaire sain versus paroxétine ont montré la bonne tolérance sur la fonction sexuelle del’agomélatine. Une étude du retentissement sur la fonction sexuelle (CL3-03612) randomiséeen double aveugle chez 277 patients déprimés traités par agomélatine 50mg versus
venlafaxine 150mg pendant 12 semaines, n’a pas montré de différence significative sur lecritère principal du score total SeXFX.
12

Kennedy SH, Rizvi S, Fulton K, Rasmussen J. A Double-Blind Comparison of Sexual Functioning,
Antidepressant Efficacy, and Tolerability Between Agomelatine and Venlafaxine XR. J Clin Psychopharmacol
2008;28:329-33

12

Le laboratoire a présenté une étude du syndrome de sevrage à l’arrêt du traitement (CL303013). Cette étude a inclus 337 patients randomisés en 2 groupes, en double
aveugle pendant 12 semaines : agomélatine 25mg ou paroxétine 20 mg. Les patients enrémission (n=192), ont été à nouveau randomisés soit dans le groupe actif (continuation dutraitement), soit dans le groupe placebo (arrêt du traitement), pendant 2 semaines. Le critère
principal était le nombre moyen de symptômes de sevrage. Une semaine après l’arrêt dutraitement, les patients qui ont arrêté l’agomélatine n’ont pas eu plus de symptômes desevrage que ceux qui ont continué l’agomélatine (différence de -1,41 [IC 95% -3,83 ;1,01](NS), alors que les patients qui ont arrêté la paroxétine ont eu plus de symptômes desevrage que ceux qui ont continué la paroxétine (différence de 3,83 [IC95 : 1,64 ;6,02](p<0,001).
Dans les études de phase III, très peu de patients âgés de plus 65 ans ont été inclus. Le
laboratoire s’est engagé auprès de l’EMEA, à réaliser une étude post inscription d’efficacitéet d’acceptabilité de l’agomélatine aux doses de 25mg et 50mg chez les patients âgés,particulièrement chez les plus de 75 ans.
En conclusion, la tolérance de l’agomélatine apparait bonne en ce qui concerne le poids, lafonction sexuelle, les effets cardiovasculaires, gastro-intestinaux et les symptômes à l’arrêt
du traitement.
Il existe cependant un manque de recul sur les risques hépatique et suicidaire, qui doiventêtre surveillés.
3.3.

Conclusion

L’efficacité antidépressive de l’agomélatine par rapport au placebo a été démontrée à court
terme (6 à 8 semaines) dans des études réalisées chez des patients dépressifs modérés à
sévères. Dans 3 de ces études l’amélioration du score de dépression HAMD17 observée
avec l’agomélatine a été significativement supérieure à celle du placebo. Les différences duscore HAMD17 ont été de 3,44 [IC95% : 1,63 ; 5,26] p<0,001, 2,30 [IC95% : 0,28 ; 4,31]
p=0,026, 1,17 [IC95% : -0,59 ; 2,94] NS, 0,63 [IC95% : -1,21 ; 2,46] NS, 0,90 [IC95% : -0,78 ;
2,58] NS et de -0,41 [IC95% : -2,10 ; 1,27] NS. 2,57 [IC95% : 0,15 ; 4,99] p = 0,034.
Le maintien de l’effet antidépresseur à 6 mois a été évalué versus placebo dans deux études
chez des patients répondeurs à l’agomélatine. Une de ces deux études a montré une
incidence cumulée de rechute à 6 mois chez des patients répondeurs à l’agomélatine de
21,7% dans le groupe agomélatine et de 46,6% dans le groupe placebo [IC95% : 0,305 ;
0,690] (p=0,0001). L’autre étude n’a pas montré de différence entre les deux groupes.
Une étude versus fluoxétine a montré une efficacité significativement supérieure del’agomélatine par rapport à la fluoxétine: différence de 1,49 point [IC95% : 0,20 ; 2,77]
p=0,024 sur le score HAMD17 à 8 semaines. La pertinence clinique est difficile à apprécier.
Une étude versus venlafaxine n’a pas montré de différence d’efficacité sur le score HAMD17(critère secondaire) entre l’agomélatine et la venlafaxine.
Dans une étude, l’agomélatine a été supérieure à la venlafaxine sur la composante« endormissement » du questionnaire LSEQ dans les 3 premières semaines. La différence

13

Montgomery SA, Kennedy SH, Burrows GD, Lejoyeux M, Hindmarch I. Absence of discontinuation symptoms
with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind,placebo-controlled discontinuation study. Int Clin Psychopharmacol 2004;19:271-80.

13

entre les groupes sur une EVA de 100 mm a été de 5,7 mm à 1 semaine, de 4,98 mm à 2semaines et de 4,78 mm à 3 semaines, de faible signification clinique.
Une étude versus sertraline a montré une efficacité supérieure de l’agomélatine à 6semaines sur le score HAMD17 (critère secondaire) (p=0,031).
VALDOXAN est bien toléré en ce qui concerne le poids, la fonction sexuelle, les effets
cardiovasculaires, gastro-intestinaux et les symptômes à l’arrêt du traitement. Cependant,
les effets hépatiques observés au cours des études et le manque de recul sur le risquehépatique et le risque suicidaire nécessitent un suivi par les autorités de santé et une
surveillance régulière des transaminases des patients traités.

4
4.1.

CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

Service médical rendu

L’épisode dépressif majeur se caractérise par une humeur dépressive ou une perte d’intérêt
ou de plaisir pour presque toutes les activités. Le niveau d’altération fonctionnelle associée àl’épisode dépressif majeur est variable, mais il existe une souffrance et/ou une altération surle plan social ou professionnel, même en cas d’intensité légère. Les conséquences les plus
graves d’un épisode dépressif majeur sont la tentative de suicide et le suicide.
Cette spécialité est un traitement à visée symptomatique de l’épisode dépressif majeur.
Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité est important.
Il existe des alternatives.
Les épisodes dépressifs majeurs représentent un fardeau de santé publique majeur.
L’amélioration de leur prise en charge constitue un besoin de santé publiques’inscrivant dans le cadre d’une priorité établie (Loi de Santé Publique de 200414).
Au vu des données des essais disponibles, en termes d’efficacité sur la dépression, àcourt terme et sur la fréquence des rechutes à 6 mois, ainsi qu’en termes de tolérance
au quotidien (notamment absence de syndrome sérotoninergique, meilleure tolérance
pondérale et sur la fonction sexuelle), il est attendu de la spécialité VALDOXAN un
impact faible sur la morbi-mortalité et la qualité de vie.
La spécialité VALDOXAN devrait donc être en mesure d’apporter une réponse partielle
au besoin de santé publique identifié.
En conséquence, un intérêt de santé publique est attendu pour la spécialité
VALDOXAN dans cette indication. Cet intérêt est faible.
Le service médical rendu par VALDOXAN dans le traitement de l’épisode dépressif majeur
est important.
4.2.

Amélioration du service médical rendu

Compte tenu d’une bonne tolérance susceptible de permettre meilleure adhésion au
traitement antidépresseur et malgré une efficacité modeste, VALDOXAN apporte une
14

Loi de Santé Publique 2004- 806 du 9 août 2004 : Objectif sur les affections neuropsychiatriques.

14amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge del’épisode dépressif majeur (c’est à dire caractérisé).
4.3.

Place dans la stratégie thérapeutique15, 16

En cas d’épisode dépressif léger, une psychothérapie est proposée en première intention, en
fonction de l’accessibilité de ce type de traitement et des préférences du patient; sinon, lesantidépresseurs peuvent être proposés.
En cas d’épisode dépressif modéré, les antidépresseurs sont proposés en première
intention; l’association antidépresseurs-psychothérapie peut être proposée en cas dedifficultés psychosociales ayant un retentissement marqué sur la vie du patient.
En cas d’épisode dépressif sévère, les antidépresseurs sont indispensables (grade A). Le
choix de la spécialité doit être limité aux médicaments dont le RCP mentionne l’existenced’études concluantes chez les patients présentant une dépression sévère. Une
hospitalisation en psychiatrie peut être nécessaire, en particulier en cas de risque suicidaireélevé, de retentissement somatique marqué, de symptômes psychotiques ou d’entourage
insuffisant.
Il est recommandé d’évaluer la réponse au traitement après 4 à 8 semaines de traitement
afin d’en mesurer l’efficacité.
L’arrêt du traitement médicamenteux d’un épisode dépressif isolé peut être discuté 6 moisaprès obtention de la rémission clinique. L’arrêt du traitement doit se faire selon lesmodalités du RCP.
4.4.
Population cible
La prévalence à un an des épisodes dépressifs caractérisés dans la population générale
peut être estimée à environ 5%.
Au 1er janvier 2009, la population de la France métropolitaine et des départements d'outremer est estimée à 64,3 millions d'habitants. Le nombre de sujets adultes peut être estimé à
50 millions. L’extrapolation des données de prévalence à la population française permet
d’estimer à 2,5 millions le nombre de patients adultes présentant un épisode dépressif
majeur.
4.5.
Recommandations de la commission de la transparence
Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux
et/ou sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services
publics dans les indications et posologies de l’AMM.
La Commission de Transparence souhaite disposer des résultats d’une étude de suivi à longterme, des patients traités par VALDOXAN. Les objectifs de cette étude sont de documenter,en situation réelle de traitement :-Les caractéristiques des patients traités : sexe, âge, catégorie socioprofessionnelle, diagnostic ayant conduit à la prescription de VALDOXAN,
histoire de la maladie, sévérité de la dépression (scores HAM …, retentissement

15

Prise en charge d’un épisode dépressif isolé de l’adulte en ambulatoire - Recommandations ANAES, Mai 2002.
Bon usage des médicaments antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs et des troubles
anxieux de l’adulte. Afssaps, octobre 2006.
16

15

-

-

sur la qualité de vie), existence de rechutes, traitements antérieurs (y compris non
médicamenteux),
Les conditions d’utilisation de cette spécialité : posologie, fréquence et durée dutraitement, traitements associés (y compris psychothérapie), observance,
description d’éventuels changements de traitement,
Le taux de maintien du traitement par VALDOXAN. La fréquence des arrêts detraitement et leurs motifs.
L’impact sur différents scores d’efficacité anti-dépressive ainsi que sur la qualitéde vie et le retentissement social et/ou professionnel de ces troubles,
La tolérance de cette spécialité à moyen terme : le maintien des bénéfices entermes de syndrome sérotoninergique, poids, troubles sexuels ainsi que ladescription des effets indésirables (notamment risque hépatique ou suicidaire).

La durée de suivi des patients devra être de 1 an.
Au cas où les études prévues ou en cours, notamment dans le cadre du Plan de Gestion de
Risque européen, ne pourraient répondre à l’ensemble des questions posées par laCommission de Transparence, une étude spécifique devra être réalisée.
4.5.1. Conditionnements : ils sont adaptés aux conditions de prescription.
4.5.2. Taux de remboursement : 65%

16