北海道脳神経疾患研究所医誌第27巻

2016．12．P3 ～ 9

脳卒中二次予防におけるDOACのエビデンスと院内指針
上山憲司、大里俊明、渡部寿一、荻野達也、麓健太朗、村橋威夫、
杉尾啓徳、本庄華織、遠藤英樹、進藤孝一郎、中村博彦
社会医療法人医仁会 中村記念病院 脳神経外科

Clinical evidence and in-hospital guideline for direct oral anticoagulants
in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack
Kenji KAMIYAMA, M.D., Toshiaki OSATO, M.D., Toshiichi WATANABE, M.D., Tatsuya OGINO, M.D.,
Kentaro FUMOTO, M.D., Takeo MURAHASHI, M.D., Hironori SUGIO, M.D., Kaori HONJO, M.D.,
Hideki ENDO, M.D., Koichiro SHINDO, M.D., Hirohiko NAKAMURA, M.D.
Department of Neurosurgery, Nakamura Memorial Hospital
連絡先
社会医療法人医仁会
060-8570

中村記念病院

脳神経外科

札幌市中央区南1条西14丁目
Tel：022-231-8555、Fax：011-231-8387
E-mail：ikamirin911@med.nmh.or.jp

総説
脳卒中二次予防におけるDOACのエビデンスと院内指針
abstract
We used the results of secondary prevention analyses for patients with a history of stroke or TIA (TIA) in thelarge-scale RE-LY, ROCKET AF J-ROCKET AF, ARISTOTLE and ENGAGE AF TIMI-48 clinical trials to investigate
the choice of direct oral anticoagulants (DOAC) to prevent recurrent stroke. In light of these results, we concluded
that DOAC twice a day should be given priority in patients with secondary stroke prevention and that dabigatran
150 mg BID should be the first-choice treatment for comparatively young patients with no apparent renal dysfunction, and apixaban for other patients, and that their efficacy and safety can be broadly guaranteed. When selecting
DOAC once a day and over 75 years old, edoxaban should be chosen from the viewpoint of safety.
keywords
NVAF (nonvalvular atrial fibrillation)
DOAC (direct oral anticoagulant)
Previous TIA/stroke
Secondary prevention for stroke
Age
Creatinine clearance−3−1.1 はじめに

ルファリンと比べ有意な差は認められなかった。Ischemic or
unknown strokeの 年 発 症 率 は、110mg BID群 で2.19%/
1）2）3）4）5）

これまでの大規模臨床試験の結果によりに、

year、150mg BID群で1.75%/year、ワルファリンで1.75％ /非 弁 膜 症 性 心 房 細 動（nonvalvular atrial fibrillation:yearとなり、いずれもワルファリンと比べ有意な差は認められNVAF）患者の脳卒中予防においては、DOACは有効性なかったが、110mg BID群でやや高い傾向の年発症率を示と安全性の両面において標準治療法であるワルファリン

した。Hemorrhagic strokeの年 発 症 率は、110mg BID群による抗凝固療法よりも同等かそれ以上の結果を示してで0.08%/year、150mg BID群で0.20%/year、ワルファリン

きた。しかし、各試験への参加条件や結果解析方法にはで0.77％ /yearで、いずれの群もワルファリンに比べ有意差が若干の相違が見られ、単純に各薬剤使用の結果を比較す

あり、少ない傾向を示した。Intracranial bleedingでも同様

る訳にはいかない。一方で、臨床の場面では、それぞれに、110mg BID群で0.25%/year、150mg BID群で0.53%/

特徴を有するDOACをいかに有効に安全に使用するかがyear、ワルファリンで1.28％ /yearとなり、いずれの群もワルファ求められている。

リンに比べ有意差を示し減少傾向を示した。Major bleeding

本項では、非弁膜症性心房細動を有する患者の心原性では、110mg BID群で2.74%/year、150mg BID群で4.15%/

脳塞栓症の二次予防にフォーカスを当て、大規模臨床試

year、ワルファリンで4.15％ /yearとなり、110mg BID群のみ

験のTIA/脳卒中既往のある患者のサブグループ解析ので有意差がついた（6）。

結果から脳卒中再発予防のためのDOACの選択や指針に
1.2.2 A subgroup analysis of the ROCKET AF trial

関して言及する。

in patients with atrial fibrillation and previous
stroke or transient ischemic attack

1.2 T IA/脳卒中既往のあるNVAF患者に対する大規模臨
床試験サブ解析

ROCKET-AF試験でのTIA/脳卒中既往のある患者は
一旦、TIAや脳梗塞を発症したNVAF患者のCHADS2

7468例で、全登録患者の約52％を占める8）。内訳は、

スコアは、2点以上となり、日本における心房細動治療

リバーロキサバン群で3754例、ワルファリン群で3714

6）

ガイドライン に従うと、すべてのDOACの使用が推奨例であった。脳卒中の年発症率は、リバーロキサバン群

されている。また、RELY試験、ROCKET-AF試験、Jで2.66％ /year、ワルファリン群で2.71％ /yearと両群間ROCKET-AF試 験、ARISTOTOLE試 験 とENGAGE

で有意差を認めなかった。Ischemic or unknown stroke

AF TIMI48試験では、TIA/脳卒中既往のある患者を対の年発症率は、リバーロキサバン群で2.34％ /year、ワ

7）8）9）10）11）。各試験で統ルファリン群で2.27％ /yearと、こちらも有意差を認め

計学的解析方法や表示方法が異なり、直接的な比較はでなかった。Intracerebral hemorrhageの年発症率は、リ

きないが、わかりやすくするために、報告されているデー

バーロキサバン群で0.45％ /year、ワルファリン群でタをそのまま引用して解説する。

0.54 ％ /yearで、 有 意 差 を 認 め な か っ た。Intracranial

象に、サブ解析が報告されている

bleedingの年発症率は、リバーロキサバン群で0.59％ /1.2.1 A subgroup analysis of the RE-LY trial

year、ワルファリン群で0.80％ /yearとリバーロキサバ

in patients with atrial fibrillation and

ン群で発症率は低い傾向が見られたが有意差は見られ

previous stroke or transient ischemic attackなかった。Major bleedingでも、リバーロキサバン群で3.13 ％ /year、 ワ ル フ ァ リ ン 群 で3.22 ％ /yearで あ り、

RELY試 験でのTIA/脳 卒中既 往のある患 者は3623例

こちらも有意差が認められなかった。

7）で、全登録患者の約20％を占める 。その内訳は、ダビガトラ

J-ROCKET AF試験は、抗血栓薬服用による出血イ

ン110mg BID群は1233例、150mg BID群は1233例、ワルベントが多いと考えられる日本人に対して、グローバ

ファリン群は1195例であった。脳卒中の年発症率は、ダビガト

ル試験より用量を減じて安全性を検証した試験である。

ラン110mg BID群で2.23%/year、150mg BID群で1.91%/

TIA/脳卒中既往のある患者は813例で、全体の約64％をyear、ワルファリンで2.53％ /yearとなり、ダビガトラン群でワ占めた。TanahashiらによりTIA/脳卒中既往のある患者−4−stroke or transient ischemic attackに対する解析が行われている9）。日本人にとっては有益なデータであるが、他の大規模臨床試験と比べると、登録患者数が圧倒的に少ないので、参考データとして理解

本邦ではエドキサバン60mg群が脳卒中二次予防のしてほしい。解析はリバーロキサバン群407例、
ワルファ

適 応 と な っ て い る た め、60mg群 に つ い て 解 説 す る。

リン群405例で行われた。脳卒中の年発症率は、リバー

ENGAGE AF-TIMI 48試験でのTIA/脳卒中既往のある

ロキサバン群で1.47％ /year、ワルファリン群で3.06％

患者は3967例で、エドキサバン群が1976例、ワルファ/yearとリバーロキサバン群で低い傾向がみられるがリン群が1991例で、全対象の約28％を占める11）。脳卒

有意差は認められなかった。Primary ischemic stroke中の年発症率は、エドキサバン群で2.30％ /year、ワルも、リバーロキサバン群で1.10％ /year、ワルファリン

ファリン群で2.67％ /yearと両群間で有意差を認めな群で2.48％ /yearで、同様に有意差は見られなかった。

か っ た。Primary ischemic strokeの 年 発 症 率 は、 エ ド

Major bleedingは、リバーロキサバン群で2.40％ /year、

キサバン60群で2.04％ /year、ワルファリン群で2.13％

ワルファリン群で3.85％ /yearとなり、こちらも有意差/yearと、 両 群 間 で 有 意 差 を 認 め な か っ た。Primary9）が認められなかった 。尚、本試験の検討項目が他の大hemorrhagic strokeの年発症率は、エドキサバン60群で規模臨床試験と若干の相違が見られるため、比較解析の0.31％ /year、ワルファリン群で0.59％ /yearで、エド

フォレストブロットには掲載していない。

キサバン群で有意に低い結果がみられた。Intracranial
bleedingの年発症率も、エドキサバン群で0.62％ /year、

1.2.3 A subgroup analysis of the ARISTOTOLE trial

ワルファリン群で1.09％ /yearとエドキサバン群で有意

in patients with atrial fibrillation and previous

差を認め低値であった。Major bleedingは、エドキサバ

stroke or transient ischemic attack

ン群で3.25％ /year、ワルファリン群で3.86％ /yearであり、両群間に有意な差は見られなかった。

ARITOTOLE試 験 で のTIA/脳 卒 中 既 往 の あ る 患 者
1.2.5 脳卒中二次予防におけるワルファリンを対象としは3436例 で、 全 登 録 患 者 の 約19 ％ を 占 め る10）。 内 訳

た各試験薬のハザード比は、アピキサバン群で1694例、ワルファリン群で1742例であった。脳卒中の年発症率は、アピキサバン群で2.26％ /year、ワルファリン群で3.17％ /yearと、今ま

上記のサブグループ解析の結果を、データを抽出してで報告された脳卒中二次予防解析の中で、唯一アピキサ

フォレストブロットにまとめてみた。有効性の検討でバン群で有意差をもっての脳卒中再発率が低値であっは、脳卒中と（Fig.1）脳梗塞および原因不明の脳卒中

た。Ischemic or unknown strokeの 年 発 症 率 は、 ア ピを（Fig.2）抽出して、ワルファリン群を対象としたハ

キサバン群で1.92％ /year、ワルファリン群で2.23％ /ザード比を作成した。各薬剤の有効性はワルファリンとyearと、アピキサバン群で低い傾向であったが有意差をほぼ同様であるが、アピキサバンの脳卒中再発予防効果

認めなかった。Hemorrhagic strokeの年発症率は、アピ
キサバン群で0.40％ /year、ワルファリン群で1.00％ /yearで、有意差を認めアピキサバン群で低値であった。
Intracranial bleedingの年発症率も、アピキサバン群で0.55％ /year、ワルファリン群で1.49％ /yearとアピキ
サバン群で有意差をみとめアピキサバン群で低値であった。さらに、Major bleedingも同様に、アピキサバン群
で2.84％ /year、ワルファリン群で3.91％ /yearであり、アピキサバン群で有意に低い結果が得られた（10）。
1.2.4 A subgroup analysis of the ENGAGE AF-TIMI 48
trial in patients with atrial fibrillation and previous

Fig. 1: Stroke outcomes in patients with previous stroke
or TIA among RCTs.

−5−

1.3 年齢とクレアチニンクリアランスの関係からより重視される有効性と安全性。院内指針作成の基本概念
NVAFを 有 す る 脳 卒 中 二 次 予 防 患 者 に 対 し、 ど のDOACを選択するかという決断は、臨床上極めて重要な問題である。しかし、その選択基準が複雑となると臨床上の利用度も低下し、使いにくい指標になってしまう。
そこで、著者は、年齢とクレアチニンクリアランス（Ccr）
をXY軸として、上記のTIA/脳卒中既往のある患者のサブグループ解析の結果から、有効性と安全性の何を重視

Fig. 2: ischemic stroke or unknown type stroke outcomesin patients with previous stroke or TIA among
RCTs.

させるべきかを考察し、簡単なDOAC選択基準を考案した（Fig. 5、6）は高いと判断できる。また、安全性についても同様に、頭蓋内出血と（Fig.3）大出血の（Fig.4）データを抽出してハザード比を表示した。アピキサバンとダビガトラ
ン110mg BIDが共にワルファリンに比べ安全性が高いことが示されている。

Fig. 5: four areas classified by age and Ccr. The horizontal axis is age and the vertical axis is Ccr. Referto the text for the uneven part of the upper part.
Fig. 3: intracranial hemorrhage outcomes in patients withprevious stroke or TIA among RCTs.

Fig. 6: Important factors to consider efficacy or safety
from age and Ccr in selecting of DOACs.

Fig. 4: major bleeding outcomes in patients with previous
stroke or TIA among RCTs.

−6−

横軸に年齢、縦軸にCcrとして表を作成した。Ccrの30mL/minと50 mL/minは、各DOACの用量調節に関し重要な境界であるので、二つの線を境界線として引いた。
さらに3つの大規模臨床試験は、75歳を境に年齢別サブ
グループ解析が行われているので、75歳にも境界線を引いた。
Ccrが50mL/minより高値に該当する患者群は、腎機能が比較的良好で出血性イベントが少なく、安全性より有効性が重視される集団と考えた。また、Ccrが30 mL/
min以上-50 mL/min以下の集団は、出血性イベントの懸念もあり、有効性よりも安全性が重視される集団と考えた。

Fig. 7: O ur clinical guideline in selecting DOACs topatients with previous stroke or TIA.

そうすると、75歳未満でCcr 50mL/minより高い領域に該当する患者は、比較的若年者で腎機能も良好な患者群となる。
ここでは有効性のサブグループ解析のなかで、上の患者では、ダビガトラ150mg BIDの減量を考慮し虚血性脳卒中の予防効果が高いDOACが選択されるべきなければならない要因となる。しかし、70歳〜 75歳と考える。また、75歳以上でCcr 50mL/minより高い領で、腎機能が比較的良好でクレアチニンクリアランスが域に該当する患者は、高齢となり、やや出血性イベント

50mL/minを十分に超えている患者では（クレアチニンへの懸念も生じるため、有効性のサブグループ解析の中

クリアランスが60mL/min以上とした）、出血のリスクはで、脳卒中再発予防効果が高いDOACが選択されるべき低いと考え、むしろ脳梗塞予防効果の高いダビガトランである。

150mg BID を考慮しても良いと考えている。逆に70歳

さらに、75歳未満でCcr 30 mL/min 以上で50mL/min〜 75歳で、クレアチニンクリアランスが50mL/min を以下の領域に該当する患者は、有効性も安全性も同程度

わずかに上回る程度では、安全性の点から、110mg BIDに重視されるので、脳卒中再発予防効果が高く、頭蓋内を選択すべきであろう。そのため、作成した指針では、出血の少ないDOACが選択されるべきと考えている。75

該当する領域に凹凸をつけて表示した。2nd choiceとし歳以上でCcr 30 mL/min 以上で50mL/min以下の領域にては、二次予防解析の中で、唯一脳卒中再発予防効果が該当する患者は、中等度以上の腎機能障害を有する高齢

ワルファリンより高いアピキサバンが考慮されるべきで者集団となるが、安全性のサブグループ解析の中で、大あろう。一日一回の薬を希望または考慮しなければなら出血の予防効果が高いDOACが選択されるべきである。

ない患者には、リバーロキサバンまたはエドキサバンを
選択する。

1.4 大
 規模臨床試験の主解析とサブグループ解析から考察する脳卒中二次予防患者のためのDOAC選択

1.4.2 75歳以上かつCcr 50mL/minより高値の患者群（fig. 7）

有効性の中で脳卒中再発予防効果が重視される領域である。TIA/脳卒中既往のある患者を対象としたサブグ

1.4.1 75歳未満かつCcr 50mL/minより高値の患者群

ループ解析の中では、唯一脳卒中再発予防効果がワル有効性の中で脳梗塞再発予防効果が重視される領域でファリンより高いアピキサバンが1st choiceとして選択ある。上記に示したように、二次予防解析の中で、ワルされるべきである。しかし、アピキサバンの減量基準にファリンより優越性をもって脳梗塞再発予防効果の高い

合致した場合は、アピキサバンの調整用量を選択せずに、

DOACは今のところ存在しない。しかし、主解析におけ

エドキサバンの30mg QD（エドキサバン60mg群の調整

るダビガトラン150mg BIDの脳梗塞予防効果は高く、こ用量として）を選択すべきであろう。アピキサバン2.5mgの結果を尊重して1st choiceとしてダビガトラン150mg

BIDの安全性は高いものの、有効性はワルファリンよりBIDを選択すべきと考える。日本においては、70歳以やや低いと懸念されるためである。各年齢層においても、−7−

各腎機能障害の程度によっても、ワルファリンより有効
1.5 脳
 卒中二次予防患者のためのDOAC選択に関する報性も安全性も比較的高いエドキサバンを2nd choiceとし

告と私見て考えるべきである。一日一回の薬を希望するまたは考慮しなければならない患者には、エドキサバンを選択する。J-ROCKET AFの結果では、75歳以上の患者を対

3種 ま た は4種 類 のDOACの 中 か ら、TIA/脳 卒 中 既象とした解析で、リバーロキサバンの重症な出血または往のある患者に対して脳卒中再発予防のために、どの臨床的に問題となる出血が、ワルファリンより同等以上

DOACが選択されるべきかを分析した報告がみられるの傾向があることが示されているため、その選択には慎（13）（14）（15）（16）（17）。ROCKET AFでは、TIA/

重を要すものと考える。

脳卒中既往のある患者が多く登録されていることから、脳卒中二次予防においてリバーロキサバンを推奨してい

1.4.3 75歳未満かつCcr 30-50mL/minの患者群

る報告もみられるが、高齢者における出血性イベントが安全性の中で頭蓋内出血予防効果と、有効性の中で脳ワルファリンと同等程度であるのが懸念材料で、選択が卒中再発予防効果が重視される領域である。アピキサバ

躊躇される。一方で、TIA/脳卒中既往のある患者ではンは、ワルファリンに比べ、頭蓋内出血予防効果が高く、高齢者や腎機能障害患者が多く、これを考慮するとアピ

しかも脳卒中再発予防効果も有意差をもって高いため、キサバンが推奨されると解説している報告もあり、それこの領域でも1st choiceとして選択する。上記同様にこぞれの著者の視点により結果は様々である。

の領域で、アピキサバンを減量しなければならない場合

現在のところ、脳卒中二次予防におけるサブグルー

は、安全性を重視し、アピキサバンを減量し2.5mg QD

プ解析では、1日2回の薬剤の方がワルファリンに比べ、とするよう位置づけている。一日一回の薬を選択する場

良好な結果を示していることから、これらを優先して選合は、リバーロキサバンまたはエドキサバンのどちらを択するようにしている。

選択しても構わないと考えている。
1.6 まとめ
1.4.4 75歳以上かつCcr 30-50mL/minの患者群
安全性の中で、大出血予防効果が重視される領域であ

上記のTIA/脳卒中既往のある患者を対象としたサる。TIA/脳卒中既往のある患者を対象としたサブグルー

ブグループ解析の結果から、脳卒中二次予防におけるプ解析の中では、アピキサバンとダビガトラン110mg

DOACの選択は、1日2回のDOACが優先的に選択されBIDが大出血予防効果において高いことが示されているべきと考えている。DOAC選択の際は、はじめに、比る。その中でも、脳卒中再発予防効果の高いアピキサバ

較的若くて腎機能障害がみられない患者では、ダビガ

ンが1st choiceとして選択されるべきであろう。しかし、

トラン150mgを1日2回投与する適応があるかどうかを考

この領域では、アピキサバンの用量調節を行わなけれえ、それ以外の患者さんでは、アピキサバンを選択する。

ばならない患者が多く考えられる。前出のCcrが50mL/

75歳以上の患者さんで、アピキサバンの調整用量に適min以上ある場合は、有効性を考慮してエドキサバンを応する場合は、Ccrが50mL/min以上であれば、アピキ

選択したが、この領域は特に安全性を重視した選択がサバンの調整用量を選択せず、エドキサバンを選択する。

なされるべきで、出血性イベントの少ないアピキサバ

Ccrが50mL/min未満であれば、アピキサバンの調整用

ン2.5mg BIDを選択すべきと考えている。ダビガトラン量を選択する。1日1回のDOACを選択する場合は、75110mg BIDの選択も考えられるが、高齢の脳卒中患者で歳以上ではエドキサバンのみを選択する。以上のようなの嚥下障害の程度を考えると、大きなカプセル製剤は少選択において、有効性と安全性を広く担保できると信じし勧めづらい。一日一回の薬剤を選択する場合は、前出ている。しかし、臨床の場面では各薬剤の特性と個々のの理由からエドキサバン30mg QDの選択が妥当と考え患者の状態に配慮した慎重な選択が望まれる。

られる。
以上の内容を集約して作成した脳卒中二次予防におけるDOAC選択の院内指針をfig. 7に示す。

−8−

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−9−