COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

AVIS
1er février 2006

Examen du dossier de la spécialité inscrite pour une durée limitée conformément au décret
du 27 octobre 1999 (JO du 30 octobre 1999) et à l’arrêté du 15 décembre 2004 (JO du 24décembre 2004)
MUPHORAN, poudre et solution pour usage parentéral à diluer (perfusion)
1 flacon en verre brun de 208 mg - 1 ampoule(s) en verre de 4 ml : 331 870-2

Laboratoire SERVIER
fotemustine

Date de l'AMM : : le 14 avril1989
Date des rectificatifs d' AMM :Le 13 novembre 2000, modifications des rubriques « contre-indications et interactions
médicamenteuses »Le 15 juin 2001, modifications de la rubrique « mises en garde et précautions particulièresd’emploi »Motif de la demande : renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments
remboursables aux assurés sociaux

Direction de l'évaluation des actes et produits de santé

1

1

CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1.
Principe actif
fotemustine

1.2.

Indications- Mélanome malin disséminé (y compris dans les localisations cérébrales).
- Tumeurs cérébrales malignes primitives.
1.3.

Posologie- La posologie habituelle est de 100 mg/m2.
- Voie IV (par l’intermédiaire d’une perfusion de solution isotonique glucosée)en perfusiond'une durée d'une heure.
En monochimiothérapie, le traitement comprend : un traitement d'attaque : 3 administrations consécutives à une semaine d'intervalle, suivie
d'un repos thérapeutique de 4 à 5 semaines.
 un traitement d'entretien : une administration toutes les 3 semaines
En polychimiothérapie, la 3ème administration du traitement d'attaque est supprimée. La
dose reste de 100 mg/m2.

2RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION

Avis de la Commission du 7 juin 1989
Proposition d’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux etsur la liste des produits agréés aux collectivités et divers services publics
Avis de la Commission des 3 et 17 novembre 1993
La Commission prend acte de l’extension d’indication thérapeutique de MUPHORAN dans letraitement des tumeurs cérébrales malignes primitives chez l’adulte
Avis de la Commission du 14 février 2001-Réévaluation
Niveau de service médical rendu pour cette spécialité : important

3

3.1.

MEDICAMENTS COMPARABLESClassement ATCL
L01
L01A
L01AD
L01AD05: ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS: ANTINEOPLASIQUES: AGENTS ALKYLANTS: NITROSOUREES: Fotémustine

2

3.2.

Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique

Ces sont les spécialités à base de nitrosourées utilisées dans les tumeurs cérébrales
primitives et/ou les mélanomes malins disséminés :3.3.
Médicaments à même visée thérapeutique-Les nitrosourées-TEMODAL (Témozolomide) pour les gliomes malins en récidive ou en progression après untraitement standard-DETICENE (Dacarbazine) pour les mélanomes malins sauf dans les localisationscérébrales- NATULAN (Procarbazine) pour les tumeurs cérébrales- ONCOVIN (Vincristine) pour les tumeurs cérébrales
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REACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT
AVIS

Un essai randomisé a comparé l’efficacité de la fotémustine à celle de la dacarbazine chez
229 patients adultes atteints de mélanome malin disséminé1.
Les patients n’avaient pas reçu de chimiothérapie auparavant.
Le schéma thérapeutique était le suivant :- Traitement d’induction :- fotémustine IV 100 mg/m2 un jour par semaine pendant 3 semaines, puis 5 semaines
sans traitement avant le début du traitement d’entretien- dacarbazine IV 250 mg/m2 5 jours par semaine toutes les 4 semaines pendant 8semaines .
-Traitement d’entretien chez les patients stabilisés, jusqu’à la survenue d’une progression dela maladie ou d’une toxicité importante- fotémustine IV 100 mg/m2 un jour par semaine pendant 3 semaines- dacarbazine IV 250 mg/m2 5 jours par semaine une fois par mois
Le critère principal évalué était le taux de réponse au traitement. La réponse au traitementétait évaluée d’après les critères de l’OMS, à l’aide de différentes techniques d’imagerie(scanner ou IRM cérébrale, scanner ou radiographie pulmonaire, échographie ou scanner
abdomino-pelvien). Une réponse complète correspond à une disparition de la masse
tumorale pendant au moins 4 semaines et une réponse partielle correspond à une diminution
de la masse tumorale ≥ 50% pendant au moins 4 semaines.
Un des critères secondaires était la survie.
Les résultats sont donnés dans le tableau suivant.

Réponse (complèteou partielle) après
traitement d’induction
Réponse (complèteou partielle) après
traitement d’entretien
Médiane de survie

Fotemustine
13,4 %

Dacarbazine
6%

(*)

(*)

15,2 %

6,8 %(n= 17/112)(n = 8 /117)

7,3 mois

5,6 moisSignificativitéNS

0,043

NS

Rq :Les taux sont donnés pour les patients en intention de traiter* Le nombre de patients n’est pas disponible dans la publication

En conclusion, le taux de réponse de la fotémustine est supérieur à celui de la dacarbazine
uniquement après le traitement d’entretien, chez des patients atteints de mélanome malindisséminé.
1Avril MF et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant
melanoma : a phase III study. J Clin Oncol 2004 ; 22 (6) : 1118-253

Ces données sont en faveur de l’intérêt de la fotémustine dans le traitement d’entretien dumélanome malin disséminé.
5DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT

Cette spécialité n'est pas suffisamment utilisée en ville (moins de 300 boîtes vendues par anen officine) pour figurer dans les panels de prescription dont on dispose.
6
6.1.

CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

Réévaluation du service médical rendu

Caractère habituel de gravité- Le mélanome disséminé
Le mélanome est une tumeur maligne qui se développe à partir des mélanocytes, au niveau
cutané dans 90% des cas. Elle a un très grand potentiel métastatique. Son incidence étaitd’environ 7000 cas en 2000 et elle est en augmentation constante2. Elle touche plus
fréquemment la femme (60% des cas). Son taux de survie à 5 ans est d’environ 80%, tous
stades confondus et d’environ 18% au stade IV (de la classification de l’Union internationale
contre le cancer), c’est à dire au stade métastatique3. Elle a entraîné le décès d’environ 1300
personnes en 2000.
- Les tumeurs cérébrales primitives
Le taux d’incidence des tumeurs cérébrales, tous types confondus, est en moyenne, enFrance, de 15,5/100 000 chez les adultes. Ce taux s’élève à 33,4 /100 000 pour les 70-79
ans. Les types histologiques les plus fréquents sont la tumeur gliale et le méningiome. Parmi
les tumeurs gliales, le glioblastome (gliome de grade IV dans la classification de l’OMS 2000)
est le plus fréquent4. La survie moyenne des patients porteurs d’un glioblastome est de 10 à
12 mois5.
Efficacité et place dans la stratégie thérapeutique
La fotémustine entre dans le cadre d’un traitement à visée palliative- Le mélanome disséminé
Il n’y a pas de traitement curatif du mélanome à ce stade. Le traitement palliatif
conventionnel reste la chimiothérapie par la dacarbazine (niveau de preuve B)7. La
supériorité des polychimiothérapies par rapport à la dacarbazine seule n’a pas étédémontrée (niveau de preuve B). La dacarbazine, le temozolomide et la fotémustine utilisésen monothérapie induisent une réponse dans 18 à 24% des cas6.
D’après l’expertise de l’INCa, la fotémustine garde une place majeure dans le traitement dumélanome malin disséminé.

2InVS. Numéro thématique : surveillance du cancer. BEH N°41-42 / 2003.
F Chinaud et al. Survie à cinq ans des patients ayant eu un diagnostic de cancer en 1994 en Ile deFrance en 1994. Rev Epidemiol Sante Publique, 2005, 53 : 477-490
4Elia-Pasquet S et al. Incidence of central nervous system tumors in Gironde, France.
Neuroepidemiology, 2004 ; 23 : 110-117
5Chinot O. Nouvelle place de la chimiothérapie des gliomes. Bull Cancer 2005 ; 92 : 343-54
36Thompson JF et al. Cutaneous melanoma. Lancet 2005 ; 365 : 687-701
4

- Les tumeurs cérébrales primitives
La stratégie thérapeutique des gliomes comporte les étapes suivantes 7:- chirurgie d’éxérèse optimale- radiothérapie externe en première intention (niveau de preuve A)-chimiothérapie éventuelle
Si l’option chimiothérapie est choisie, les nitrosourées doivent être utilisées en première
intention, en particulier la carmustine (niveau de preuve A). La lomustine et la fotémustine
peuvent aussi être employées (niveau de preuve C). La lomustine peut être utilisée en
association avec la procarbazine et la vincristine (niveau de preuve B).
En deuxième ligne, peuvent être utilisés le témolozomide (niveau de preuve variable selonl’histologie), les sels de platine en mono ou polychimiothérapie (niveau de preuve C), ou laprocarbazine (accord d’experts). Il est également possible d’utiliser la carmustine en implant
local en cas de récidive.
Pour les autres types de tumeurs cérébrales, la chirurgie est recommandée en première
intention, puis la radiothérapie dans certains cas. Si une chimiothérapie est égalementenvisagée, aucune recommandation ne préconise l’utilisation de la fotémustine.
D’après l’expertise de l’INCa, la fotémustine garde une place majeure dans le traitement deces tumeurs.
Les effets secondaires de la fotémustine sont principalement :- thrombopénie et leucopénie- nausées et vomissements- élévations modérées et transitoires des transaminases, des phosphatases alcalines et dela bilirubine
Le rapport efficacité / effets indésirables de MUPHORAN est moyen.
Conclusion du service médical rendu
Le service médical rendu de MUPHORAN est important dans les mélanomes malinsdisséminés et dans les tumeurs cérébrales primitives
6.2.
Recommandations de la commission de la transparence
Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux
assurés sociaux dans les indications et posologies de l’AMM.

6.2.1. Conditionnement : il est adapté aux conditions de prescription
6.2.2. Taux de remboursement : 100%7Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer. Standards, options et recommandations
2002 pour la prise en charge des patients atteints de gliomes intra-crâniens de l’adulte. 2002 ; 1-30.

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