Cancer gastrique
Secteurs : Ville et Hôpital

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
AVIS
24 JUIN 2020

trifluridine / tipiracil
LONSURF 15/6,14 mg et 20/8,19 mg, comprimé
Nouvelle indication (cancer gastrique)
Modification de l’AMM (cancer colorectal)L’essentiel

Avis favorable au remboursement dans « en monothérapie dans le traitement de patients adultes
atteints d’un cancer gastrique métastatique (CGm) incluant l’adénocarcinome de la jonction gastroœsophagienne ayant été précédemment traités avec au moins deux protocoles de traitement
systémique au stade avancé de la maladie et ayant un score de performance PS-ECOG de 0 ou 1 ».

Quel progrès ?

Pas de progrès dans la prise en charge.

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

En cas de progression du cancer gastrique métastatique après une chimiothérapie de première ligne(le plus souvent associant une fluoropyrimidine à un dérivé du platine plus ou moins du docétaxel ainsi
qu’une thérapie ciblée par anti-HER2 chez les patients éligibles), il a été démontré que le traitement
de deuxième ligne prolonge davantage la survie globale et améliore la qualité de vie. La sélection dutraitement dépend de la thérapie antérieure et de l'état général du patient. Les recommandations dela Société européenne d'oncologie médicale (ESMO) préconisent l’utilisation de l'anticorps
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monoclonal anti-vasculaire récepteur du facteur de croissance endothélial ramucirumab et / ou
paclitaxel, irinotécan ou docétaxel.
Après échec des thérapies de deuxième ligne, il n'y a pas de traitement de référence ou disposantd’une AMM. Dans les recommandations de l’ESMO 2016, il n’existe pas de traitement de référence ;Il est fait mention que les options non utilisées de 2ème ligne pourraient être utilisées de manière
séquentielle en 3ème ligne. La mise à jour de ces recommandations a conduit à intégrer letrifluridine/tipiracil comme traitement de 3ème ligne pour les patients dont le score PS 0–1.
Place du médicament :LONSURF en monothérapie est un traitement de 3ème ligne et plus du cancer gastriquemétastatique incluant l’adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne chez les patients
avec un score de performance PS-ECOG de 0 ou 1.

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Motif de l’examen

Indication
concernée

SMR

ASMR

ISP
Place dans lastratégie
thérapeutique
Population cible

Extension d’indication (cancer gastrique)
Modifications des conditions d’inscription (cancer colorectal) 1« LONSURF est indiqué en monothérapie dans le traitement de patients
adultes atteints d’un cancer gastrique métastatique (CGm) incluant
l’adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne ayant été
précédemment traités avec au moins deux protocoles de traitement
systémique au stade avancé de la maladie et ayant un score de performance
PS-ECOG de 0 ou 1.2 »Modéré
Compte-tenu :‐de la faible quantité d’effet versus placebo (différence en médiane desurvie globale de 2,1 mois (HR= 0,69 ; IC95% [0,560 ; 0,855]) et en médianede survie sans progression de 6 jours),‐
de l’absence de démonstration d’une amélioration de la qualité de vie,‐
de l’incidence des événements indésirables de grades ≥3 liés autraitement notés chez environ un patient sur deux [52,5% vs 13,1%],
principalement hématologiques),
la Commission considère que LONSURF n’apporte pas d’amélioration duservice médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des patients atteints
d’un cancer gastrique métastatique incluant l’adénocarcinome de la jonction
gastro-œsophagienne ayant été précédemment traités avec au moins deux
protocoles de traitement systémique au stade avancé de la maladie et ayant
un score de performance PS-ECOG de 0 ou 1.
LONSURF n’est pas susceptible d’avoir un intérêt en termes de santépublique.
LONSURF en monothérapie est un traitement de 3ème ligne et plus du cancer
gastrique métastatique incluant l’adénocarcinome de la jonction gastroœsophagienne chez les patients avec un score de performance PS-ECOG de
0 ou 1.
350 patients par an.

1 Il s’agit uniquement de l’ajout du terme monothérapie dans le libellé de l’AMM. Aucune revendication n’a été formuléepar le laboratoire dans cette indication. Cet ajout a uniquement pour but d’harmoniser les libellés des deux indications de
LONSURF.
2 Cette indication correspond à la demande de prise en charge du laboratoire, elle est plus restreinte que l’indication d’AMM
qui est validée quel que soit l’état général.

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01 CONTEXTE
Il s’agit d’une demande d’extension d’indication de LONSURF (trifluridine / tipiracil), comprimés
dosés à 15 et 20 mg, sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’indication« en monothérapie dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer gastrique métastatique(CGm) incluant l’adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne ayant été précédemment
traités avec au moins deux protocoles de traitement systémique au stade avancé de la maladie ».
LONSURF a obtenu l’AMM dans cette extension d’indication le 03/09/2019.
LONSURF est composé d’un antinéoplasique, analogue nucléosidique de la thymidine, la trifluridine,
et d’un inhibiteur de la thymidine phosphorylase (TPase), le chlorhydrate de tipiracil.
Par ailleurs, LONSURF (trifluridine / tipiracil) a été évalué par la CT (avis du 9 novembre 2016) dansl’indication initiale portant sur le cancer colorectal « chez les adultes atteints d’un cancer colorectal
métastatique (CCRm) :précédemment traités par les traitements disponibles comprenant les chimiothérapies à basede fluoropyrimidine, d’oxaliplatine et d’irinotecan, les agents anti-VEGF et les agents antiEGFR.
ou qui ne sont pas éligibles à ces traitements. ».
La CT avait attribué un SMR faible et une ASMR V dans un périmètre restreint aux patients avec
ECOG 0-1.
A noter que le RCP a été modifié pour préciser que l’utilisation de LONSURF dans le cancer
colorectal se fait en monothérapie. Cet ajout a uniquement pour but d’harmoniser les libellés desdeux indications de LONSURF. Cette modification n’est donc pas de nature à modifier l’appréciation
précédente de la Commission qui en prend acte.
De ce fait, le présent avis se centrera sur l’évaluation de LONSURF (trifluridine / tipiracil) dans sa
nouvelle indication AMM : traitement de 3ème ligne ou plus du cancer gastrique métastatique.

02 INDICATIONS THERAPEUTIQUES« Cancer gastriqueLonsurf est indiqué en monothérapie dans le traitement de patients adultes atteints d’uncancer gastrique métastatique (CGm) incluant l’adénocarcinome de la jonction gastroœsophagienne ayant été précédemment traités avec au moins deux protocoles de traitement
systémique au stade avancé de la maladie.
Cancer colorectal
Lonsurf est indiqué en monothérapie chez les adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique(CCRm) :- précédemment traités par les traitements disponibles comprenant les chimiothérapies à basede fluoropyrimidine, d’oxaliplatine et d’irinotecan, les agents anti-VEGF et les agents antiEGFR,- ou qui ne sont pas éligibles à ces traitements. »03 POSOLOGIE« « LONSURF doit être prescrit par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements
anticancéreux.

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Chez l’adulte, la dose initiale recommandée est 35 mg/m2/dose administrée par voie orale, à raisonde 2 administrations par jour, aux jours 1 à 5 puis aux jours 8 à 12 de chaque cycle de traitement (1cycle de traitement = 28 jours). Le traitement doit être poursuivi tant qu’un bénéfice thérapeutique
est observé ou jusqu'à l’apparition d’une toxicité inacceptable (voir rubrique 4.4 du RCP).
La dose à prendre lors de chaque administration doit être calculée en fonction de la surface
corporelle (cf. RCP). La dose ne doit pas dépasser 80 mg/dose. »04 BESOIN MEDICAL
Le cancer gastrique localement avancé et ou métastatique (c'est-à-dire au stade IV) reste parmi lestumeurs solides les plus mortelles, avec une survie globale (OS) à 5 ans inférieure à 5% ; mêmeavec un traitement optimal, la survie médiane reste inférieure à 1 an 3, 4. Les patients atteints d'une
maladie évoluée et / ou métastatique relèvent d’une chimiothérapie, qui a montré une améliorationde la survie et de la qualité de vie par rapport aux meilleurs soins de support seuls5. Le traitement
systémique de première ligne pour ces patients est la chimiothérapie le plus souvent associant une
fluoropyrimidine à un dérivé du platine5. Bien que l’association DCF (docétaxel, cisplatine, 5FU) ait
montré par rapport à l’association 5FU-cisplatine une supériorité sur le taux de réponses et de survie
sans progression6, son utilisation reste limitée à des patients sélectionnés compte tenu de samauvaise tolérance notamment hématologique.
En cas de tumeur avec HER+ (environ 20% des cas), une thérapie ciblée par anti HER2
(trastuzumab) est associée à une bichimiothérapie à base de cisplatine et de 5-Fluorouracile (5-FU)
ou de capécitabine.
En cas de progression après une chimiothérapie de première ligne, il a été démontré que letraitement de deuxième ligne prolonge davantage la survie globale et améliore la qualité de vie denombreux patients5. La sélection du traitement dépend de la thérapie antérieure et de l'état généraldu patient. Les recommandations de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO)
préconisent l’utilisation de l'anticorps monoclonal anti-vasculaire récepteur du facteur de croissanceendothélial ramucirumab seul ou en association au paclitaxel, du paclitaxel, de l’irinotécan ou dudocétaxel.
Après échec des thérapies de deuxième ligne, il n'y a pas de traitement de référence ou disposantd’une AMM. Dans les recommandations de l’ESMO 2016, il n’existe pas de traitement de référence ;Il est fait mention que les options non utilisées de 2ème ligne pourraient être utilisées de manière
séquentielle en 3ème ligne.
Il existe donc un besoin médical à disposer de médicaments efficaces et bien tolérés dans letraitement de 3ème ligne et plus du cancer gastrique métastatique (CGm) incluant
l’adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne. Le besoin médical est actuellement
non couvert dans cette situation.

3

Digklia A, Wagner AD. Advanced gastric cancer: Current treatment landscape and future perspectives. World J
Gastroenterol. 2016 Feb 28;22(8):2403-14
4 Yang D, Hendifar A, Lenz C, Togawa K, Lenz F, Lurje G, Pohl A, Winder T, Ning Y, Groshen S, Lenz H. Survival ofmetastatic gastric cancer: Significance of age, sex and race/ethnicity. J Gastrointest Oncol. 2011;2(2):77-84
5 Smyth, E., Verheij, M., Allum, W., Cunningham, D., Cervantes, A., and Arnold, D. (2016). Gastric cancer: ESMO clinicalpractice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 27, v38–v49.
6 Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, Majlis A, Constenla M, Boni C, et al. Phase III study of docetaxel andcisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a reportof the V325 Study Group. J Clin Oncol. 2006;24:4991-7.

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05 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS
05.1 Médicaments
Aucun médicament ne dispose d’une AMM dans le traitement des patients atteints d’un cancer
gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne avancé dont la maladie a progressé après 2 lignes
de traitement.
Les recommandations européennes de l’ESMO de 2016 ne mentionnent aucun traitement deréférence ; elles font mention d’options médicamenteuses en 3ème ligne, notamment desmédicaments non utilisés en 2ème ligne comme l’irinotécan sans niveau de preuve établi.

05.2 Comparateurs non médicamenteux
Soins de support.
Conclusion

Il n’existe pas de comparateur médicamenteux cliniquement pertinent.

06 INFORMATIONSSURL’INDICATIONEVALUEEAUNIVEAUINTERNATIONAL
PRISE EN CHARGE
Pays

Oui/Non/En cours
Si non pourquoi

Population(s)Celle de l’AMM ou restreinte

Royaume-Uni

Déposé le 19/06/2019

En cours d’évaluation

Allemagne

Oui

Population de l’AMM

Pays-Bas

Oui

Population de l’AMM

BelgiqueNon encore déposé

NA

EspagneNon encore déposé

NA

ItalieNon encore déposéNA

Aux USA, LONSURF dispose d’une AMM dans le cancer gastrique métastatique en 3 ème ligne et plus avec lelibellé suivant : « LONSURF is indicated for the treatment of adult patients with metastatic gastric or
gastroesophageal junction adenocarcinoma previously treated with at least two prior lines of chemotherapy
that included a fluoropyrimidine, a platinum, either a taxane or irinotecan, and if appropriate, HER2/neutargeted therapy. »HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis définitif

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07 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
07.1 Efficacité
Le dossier déposé repose sur les résultats de l’étude pivot TAGS comparative versus placebo
analysée ci-après.

7.1.1 Etude TAGS

Référence

Shitara K, Doi T, Dvorkin M et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo in patientswith heavily pretreated metastatic gastric cancer (TAGS): a randomised,double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(11):1437–1448.

Clinicaltrials.gov

N° d’enregistrement : NCT02500043

Objectif principal
de l’étude
Type de l’étude

Date et durée del’étudeEvaluation et comparaison de la survie globale après traitement par LONSURF ou
par placebo, tous deux en association aux meilleurs soins de support, chez despatients ayant un cancer gastrique métastatique réfractaire.
Etude phase III, de supériorité, randomisée (2:1) en double-aveugle, ayant comparé
LONSURF versus placebo, tous deux associés aux soins de support.
Date de randomisation du 1er patient : 24/02/2016
Etude conduite dans 110 centres ayant inclus au moins un patient dans 17 pays** Italie (14 centres), Etats-Unis (12 centres), Turquie (11 centres), France (9 centres), Japon(9 centres), Portugal (9 centres), Royaume-Uni (7 centres), Israël (6 centres), Espagne (6centres), Russie (5 centres), Allemagne (4 centres), Pologne (4 centres), République Tchèque(4 centres), Belgique (3 centres), Irlande (3 centres), Biélorussie (3 centres) et Roumanie (1centre).

- Patients âgés de 18 ans ou plus,- Ayant un adénocarcinome gastrique métastatique incluant l’adénocarcinome de lajonction gastro-œsophagienne confirmé histologiquement, non résécable,- Ayant un score PS-ECOG de 0 ou 1,- Ayant précédemment reçu au moins 2 régimes de traitements standards pour leurPrincipaux critèresd’inclusion

maladie au stade avancé et étant en échec ou intolérants à leur chimiothérapie
précédente la plus récente :o traitements standards incluant une fluoropyrimidine, un sel de platine, et soit untaxane et/ou de l’irinotécan, et, pour les patients HER2 positif, un anticorps
monoclonal anti-HER2+,o progression documentée dans les 3 mois suivant la dernière administration dutraitement le plus récent,o patients ayant arrêté le traitement le plus récent pour toxicité inacceptable et nonéligibles à sa reprise,o patients ayant reçu un traitement adjuvant post-opératoire ou une chimioradiothérapie et ayant eu une rechute pendant ou dans les 6 mois après la finde ce traitement (ce traitement adjuvant étant comptabilisé comme un régime
précédent).
- maladies ou conditions médicales graves,- traitement par un anti-cancéreux dans les 3 semaines avant l’inclusion, une

Principaux critèresde non inclusion

radiothérapie à champ étendu dans les 4 semaines ou à champ limité dans les 2semaines avant l’inclusion, ou une chirurgie importante dans les 4 semaines avantl’inclusion,
traitement antérieur par LONSURF ou hypersensibilité à ses principes actifs ou
excipients,- événements indésirables (EI) non résolus de grade Common Terminology Criteria
For Adverse Events (CTCAE version 4.03) égaux ou supérieurs à 2 attribués aux
traitements précédents (excepté pour l’anémie, l’alopécie, la pigmentation de lapeau et la neurotoxicité induite par un traitement avec un sel de platine).
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Schéma de l’étude

Les patients ont été randomisés (ratio d’allocation 2:1) pour recevoir :- groupe LONSURF : 35 mg/m²/dose administré par voie orale 2x/j après le petitdéjeuner et le repas du soir aux jours 1 à 5 puis aux jours 8 à 12 de chaque cyclede traitement (1 cycle de traitement = 28 jours),- groupe Placebo : administré par voie orale 2x/j, identique en apparence avec
LONSURF, avec le même schéma d’administration (double-aveugle).
Le choix du ratio d’allocation 2:1 a été mis en place afin de :- favoriser la possibilité pour le patient de bénéficier d’un traitement actif à ce stadede la maladie,- enrichir les données relatives au profil de tolérance de LONSURF sur une
population plus large.
Les patients recevaient le traitement d’étude jusqu’à ce que le nombre cibled'événements pour le critère de jugement principal (384 décès) ait été atteint ou
jusqu’à la survenue d’un des critères d’arrêt du traitement (événement survenant leTraitements étudiés er1 ) : décision du patient quelle qu’en soit la raison, progression de la maladie selon
les critères RECIST ou progression clinique, apparition d’un EI relié au traitement,
irréversible, de grade IV, cliniquement pertinent et non hématologique ou d’un EI non
acceptable ou d’une maladie sous-jacente empêchant la poursuite de l’étude,décision de l’investigateur, grossesse.
Traitements concomitants :- traitements interdits au cours de l’étude :Les patients n'étaient pas autorisés à recevoir d'autres traitements expérimentaux
ou anticancéreux, y compris une chimiothérapie, une immunothérapie, desmodificateurs de la réponse biologique ou un traitement endocrinien (à l'exception
de l'acétate de mégestrol et des stéroïdes à des doses ≤ à l'équivalent de 20 mg de
prednisone par jour pendant une durée ≤ 2 semaines).
La radiothérapie palliative n'était pas autorisée pendant que le patient suivait letraitement à l'étude.

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- traitements concomitants autorisés :L'utilisation concomitante de médicaments antiviraux substrats de la thymidine
kinase humaine était autorisée mais avec la surveillance d’une éventuellediminution de l'efficacité de l'agent antiviral et la possibilité d’envisager une
alternative thérapeutique antivirale comme la lamivudine, la zalcitabine, ladidanosine et l'abacavir.
Chaque groupe de traitement a reçu, en plus, des soins de support :- une prise en charge des événements hématologiques selon les recommandations
du centre participant ou, à défaut, les recommandations de l’ASCO (Guidelines for
Use of Hematopoietic Colony-Stimulating Factors, 2006), ou celles de l’EORTC(Aapro, 2011) ;- une prise en charge de la diarrhée (lopéramide ou autre traitement anti-diarrhéique)selon les recommandations du centre participant ou, à défaut, les recommandationsde Benson, 2004 (recommended Guidelines for the Treatment of cancer treatmentinduced diarrhea) ;- une prise en charge des nausées et des vomissements selon les recommandations
du centre participant ou, à défaut, les recommandations de l’ASCO (Guidelines forAntiemetics in Oncology, 2006).
Survie globale, définie comme le délai entre la date de randomisation et la date deCritère de jugement survenue du décès quelle qu’en soit la cause. Les patients toujours en vie étaientprincipal
censurés à la date du dernier contact ou au moment du cut-off.
L’analyse principale de la SG a été réalisée en intention de traiter (ITT).
survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur et définie par lapériode entre la date de randomisation et la date à laquelle le patient a eu une
progression radiologique de la maladie évaluée par l’investigateur ou la date dudécès toutes causes confondues. La progression de la maladie correspond à une
réponse autre que complète, partielle, stable sur les lésions cibles ou non cibles,ou à la découverte de nouvelles lésions selon les critères RECIST version 1.1,évaluée par l’investigateur.
- taux de réponse globale évaluée par l’investigateur et défini par le taux depatients ayant comme meilleure réponse globale soit une réponse complète, soit
une réponse partielle selon les critères RECIST version 1.1,
- taux de contrôle de la maladie évaluée par l’investigateur et défini comme laproportion de patients ayant comme meilleure réponse globale une réponsecomplète, partielle, ou une maladie stable selon les critères RECIST version 1.1,
- temps de survenue de la détérioration du PS-ECOG (voir Annexe 1) défini
comme le délai entre la date de randomisation et la première date à laquelle unscore PS-ECOG ≥ 2 est observé,- qualité de vie évaluée à l’aide de 2 questionnaires QLQ-C30 et QLQ-STO22
complétés par le patient,- tolérance
Le nombre de patients nécessaire a été calculé pour détecter avec une puissance de
90 % un hazard ratio (HR) pour la survie globale de 0,70 vs placebo avec un risqued’erreur p unilatéral inférieur à 0,025. Avec un total de 500 patients (ratio 2:1,
LONSURF: placebo), 384 événements (décès) étaient requis pour l’analyse finale desurvie globale.
Analyse du critère principal :-Principaux critèresde jugement
secondaires non
hiérarchisésTaille del’échantillon

Méthode d’analysedes résultats

Analyse de la SG par un test du Logrank stratifié sur les 3 facteurs de stratification(région géographique [Japon/hors Japon], score PS-ECOG [0/1], traitement antérieur
avec le ramucirumab [oui/non]) utilisés pour la randomisation. Le HR ainsi que sonintervalle de confiance bilatéral à 95 % (IC95 %) sont estimés à l’aide d’un modèle
de Cox à risques proportionnels. Les courbes de survie, le temps de survie médian
et leur intervalle de confiance à 95 % sont présentés dans chaque groupe detraitement selon la méthode de Kaplan-Meier.
Les sous-groupes ont été prédéfinis sans contrôle de la multiplicité : 3 sous-groupes
selon les facteurs de stratification de l’étude (région Japon/hors Japon, PS-ECOG àl’inclusion, traitement antérieur avec ramucirumab) et 49 autres sous-groupes définis
sur des variables à l’entrée dans l’étude.

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Analyse des critères secondaires :- SSP et temps de survenue de la détérioration du PS ECOG : analyses statistiques
similaires à celle de la SG,- taux de réponse globale et taux de contrôle de la maladie : test exact de Fischer et
IC95 % associé,- qualité de vie,
- données de tolérance : analyses descriptives.
Analyse intermédiaire :Une analyse intermédiaire de futilité sur la survie globale a été réalisée par un comitéde suivi des données indépendant du Sponsor de l’étude sur la base de 220 décès
au 31 août 2017. L’étude s’est poursuivie sans modification et la limite du risqued’erreur à 0,025 en unilatéral pour l’analyse finale de la survie globale.
Population d’analyse :- population en ITT : tous les patients randomisés (analyse selon le traitement alloué
lors de la randomisation),
Cette population a été utilisée pour les analyses principales d’efficacité,- population de tolérance : tous les patients randomisés ayant reçu au moins une
dose du traitement de l’étude (analyse selon le traitement effectivement reçu lors
de l’étude). Cette population a été utilisée pour les analyses de tolérance,- population avec une réponse tumorale évaluable : définie au sein de la populationen ITT comme ayant :- une maladie mesurable à l’entrée de l’étude (au moins 1 lésion cible), et- au moins une évaluation après l’entrée dans l’étude ou une progression précoce
de la maladie/décès lié au cancer avant la première évaluation au cours dutraitement.
Cette population a été utilisée pour l’analyse du taux de réponse globale et du tauxde contrôle de la maladie.

Résultats :Au total, 507 patients ont été randomisés selon un ratio 2 : 1 pour recevoir LONSURF (n = 337) ou
le placebo (n = 170).
 Principales caractéristiques des patients à l’inclusion
L'âge médian des patients était de 63 ans, 73% des patients étaient des hommes, 70% étaient
caucasiens, 16% étaient de type asiatique. Tous les patients avaient un score de 0 ou 1 sur l’échelle
de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) à l’inclusion. La localisation de latumeur primaire était l’estomac (71,0%), la jonction gastro-œsophagienne (28,6%) ou les 2 (0,4%).
Tous les patients étaient au stade métastatique et le nombre médian de lignes de traitement
antérieurement reçues pour traiter la maladie métastatique était égal à 3. Presque tous les patients(99,8%) avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, 100% despatients avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de platine et 90,5% avaient
préalablement reçu une chimiothérapie à base de taxane. Environ la moitié des patients (55,4%)
avaient préalablement reçu de l’irinotecan, 33,3% avaient préalablement reçu du ramucirumab et
16,6% avaient préalablement reçu une thérapie ciblant HER2.
 Critères de jugement principal : survie globale
L’analyse principale a été réalisée après la survenue du 384ème décès observé le 27 mars 2018 (10,6mois de suivi). A cette date, 244 patients (72,0 %) dans le groupe LONSURF (trifluridine / tipiracil)
et 140 (82,4 %) dans le groupe placebo, étaient décédés.
La médiane de survie globale a été de 5,7 mois dans le groupe LONSURF (trifluridine / tipiracil)
versus 3,6 mois dans le groupe placebo soit un gain absolu de 2,1 mois en faveur du groupe
LONSURF (HR= 0,69 ; IC95% [0,560 ; 0,855]).

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Figure 1 : Survie globale dans l’étude TAGS (population en ITT)

Critères de jugement secondaires non hiérarchisés :- Survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur
La médiane de SSP a été de 2,0 mois dans le groupe LONSURF (trifluridine / tipiracil) versus 1,8mois dans le groupe placebo, soit une différence de 0,2 mois (6 jours).
- Taux de réponse globale
Un taux de réponse globale (réponse complète ou partielle) a été observé chez 13 patients (4,5 %)dans le groupe LONSURF (trifluridine / tipiracil) dont un patient avec une réponse complète et chez
3 patients (2,1 %) dans le groupe placebo ayant eu une réponse partielle.
La durée médiane de la réponse (complète ou partielle) a été de 3,7 mois dans le groupe LONSURF(trifluridine / tipiracil) et de 3,8 mois pour les 3 patients du groupe placebo ayant eu une réponse
partielle.
- Taux de contrôle de la maladie
Le taux de contrôle de la maladie a été de 44,1% dans le groupe LONSURF (trifluridine / tipiracil) etde 14,5 % dans le groupe placebo.
- Temps de survenue de la détérioration du score PS-ECOG
Le temps médian jusqu’à la détérioration vers un score PS-ECOG≥ 2 a été de 4,3 mois dans legroupe LONSURF (trifluridine / tipiracil) et de 2,3 mois dans le groupe placebo.

07.2 Qualité de vie
Dans cette étude en double-aveugle, la qualité de vie (évaluée via deux questionnaires QLQ-C30 et
QLQ-STO22) a été un critère exploratoire (absence d’ajustement du risque alpha lié à la multiplicité
des analyses). Son analyse a suggéré une absence d’amélioration de la qualité de vie sous
LONSURF (trifluridine / tipiracil). Le résumé de ces données est cité ci-après à titre indicatif :Pour les 2 scores, deux seuils de variation (au moins 5 points et au moins 10 points) ont été préspécifiés dans le plan d’analyse statistique ; un seuil d’au moins 5 points correspondant à unevariation détectable au sens clinique et d’au moins 10 points à une variation cliniquement pertinente.
Le temps médian jusqu’à détérioration de la qualité de vie globale ≥ 5 points a été de 2,6 mois dansle groupe LONSURF (trifluridine / tipiracil) et de 2,3 mois dans le groupe placebo.
Le temps médian jusqu’à détérioration de la qualité de vie globale ≥ 10 points a été de 5,6 mois dansle groupe LONSURF (trifluridine / tipiracil) et de 4,6 mois dans le groupe placebo.
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07.3 Tolérance
7.3.1 Données issues de l’étude pivot
Les arrêts de traitement pour EI ont été notés chez 12,8% des patients du groupe LONSURF(trifluridine / tipiracil) et chez 16,7% des patients du groupe placebo.
L’incidence des EI graves a été de 42,7% dans le groupe LONSURF et de 41,7% dans le groupe
placebo. Ceux reliés au traitement ont été notés dans 11,6% des cas dans le groupe LONSURF(trifluridine / tipiracil) et dans 3,6% des cas dans le groupe placebo.
La fréquence des EI de grades ≥ 3 a été de 79,7% dans le groupe LONSURF (trifluridine / tipiracil)
et de 57,7% dans le groupe placebo.
L’incidence des EI de grades ≥ 3 reliés au traitement a été de 52,5% dans le groupe LONSURF etde 13,1 % dans le groupe placebo.
Les EI de grades ≥ 3 les plus fréquemment rapportés (≥ 5% dans au moins un groupe) chez lespatients traités par LONSURF (trifluridine / tipiracil) vs placebo été : une neutropénie (34,0% vsaucun), une anémie (19,1 % vs 7,7%), une leucopénie (9,3 % vs aucun), une fatigue (10,1% vs
10,7%), une diminution de l’appétit (8,7% vs 6,5%) et une détérioration de l’état général (6,6% vs8,9%). Les EI de grades ≥ 3 : douleur abdominale (4,2% vs 8,9%) et ascite (3,6% vs 6,5%) ont été
rapportés avec une fréquence ≥ 5 % uniquement dans le groupe placebo.

7.3.2 Données issues du Plan de Gestion des Risques (PGR)
Le PGR Européen actuellement en vigueur est la version 7.0 approuvée le 25 juillet 2019 par le
CHMP dans le cadre de l’extension d’indication pour le cancer gastrique.
Les risques importants identifiés et potentiels et les informations manquantes sont listés dans letableau ci-dessous.
Tableau 1 : Risques identifiés importants et potentiels et informations manquantes (PGR version 7.0
du 25/07/2019)

Risques identifiés importants

Risques identifiés potentiels
Informations manquantes

Myelosuppression
Symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées)
Infection
Utilisation chez le patient ayant une insuffisance rénale modérée
Toxicité sur le développement
Utilisation chez la femme enceinte et durant l’allaitement
Utilisation chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère
Utilisation chez le patient ayant des troubles cardiaques
Utilisation chez le patient ayant un statut ECOG > 1

7.3.3 Données issues des PSUR
A la date du 4ème PSUR (rapport périodique d’évaluation de la tolérance) du 24/03/18, aucune
modification n’a été préconisée par le PRAC (le groupe d’experts pour l’évaluation de la tolérance àl’EMA).
Les conclusions du PRAC sur le PSUR N°5 du 25/03/18 au 24/03/19 ne sont pas encore disponibles
et aucune modification de l’information produit n’a été proposée par le laboratoire.

7.3.4 Données issues du RCP
L’ensemble des modifications apportées au RCP depuis la dernière évaluation par la CT ont étéliées à l’octroi de l’extension d’indication dans le traitement du cancer gastrique, à l’intégration desrésultats de l’étude de phase I réalisée chez l’insuffisant hépatique et de l’étude in vitro d’induction
du chlorhydrate de tipiracil sur les isoformes humains du cytochrome. Les modifications defréquence des événements indésirables en section 4.8 du RCP sont liées à la réalisation d’une
analyse de tolérance poolant notamment les données des études RECOURSE et TAGS :HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis définitif

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« Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥30%) chez les patients recevant Lonsurf
sont les neutropénies (5453% [3534% ≥ Grade 3]), les nausées (3934% [1% ≥ Grade 3]), la fatigue(3532% [4% ≥ Grade 3]), l’anémie (32% [1312% ≥ Grade 3]). »07.4 Résumé & discussion
L'efficacité et la tolérance de LONSURF (trifluridine / tipiracil) ont été évaluées dans une étude(TAGS) de phase III, de supériorité, randomisée, en double versus placebo, chez des patients
atteints de cancer gastrique métastatique (incluant l’adénocarcinome de la jonction
gastroœsophagienne) ayant été précédemment traités par au moins deux protocoles de traitement
systémique au stade métastatique, incluant les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, deplatine et de taxane ou d’irinotécan, et si appropriée une thérapie ciblée du récepteur 2 du facteurde croissance épidermique humain (HER2).
 Efficacité
Un total de 507 patients a été randomisé selon un ratio 2 : 1 pour recevoir LONSURF (n = 337) ou
le placebo (n = 170), tous deux associés aux soins de support.
L'âge médian des patients était de 63 ans, 73% des patients étaient des hommes, 70% étaient
caucasiens, 16% étaient de type asiatique. Tous les patients avaient un score de 0 ou 1 sur l’échelle
de performance PS-ECOG. La localisation de la tumeur primaire était l’estomac (71,0%), la jonction
gastro-œsophagienne (28,6%) ou les 2 (0,4%). Le nombre médian de lignes de traitement
antérieurement reçues pour traiter la maladie métastatique était égal à 3.
L’analyse principale a été réalisée après un suivi médian de 10,6 mois. A cette date, 244 patients(72,0%) dans le groupe LONSURF (trifluridine / tipiracil) et 140 (82,4%) dans le groupe placebo,étaient décédés.
La médiane de survie globale (critère de jugement principal) a été de 5,7 mois dans le groupe
LONSURF versus 3,6 mois dans le groupe placebo, soit un gain absolu de 2,1 mois en faveur dugroupe LONSURF (HR= 0,69 ; IC95% [0,560 ; 0,855]).
Les résultats sur les critères secondaires analysés sans contrôle du risque alpha n’ont pas de valeurdémonstrative et sont cités uniquement à titre documentaire :- une médiane de survie sans progression de 2,0 mois dans le groupe LONSURF versus 1,8mois dans le groupe placebo, soit une différence de 6 jours ;- un taux de réponse globale (réponse complète ou partielle) de 4,5% dans le groupe
LONSURF et de 2,1 % dans le groupe placebo ;- une durée médiane de réponse de 3,7 mois dans le groupe LONSURF et de 3,8 mois dansle groupe placebo ;- un taux de contrôle de la maladie de 44,1% dans le groupe LONSURF et de 14,5 % dans legroupe placebo ;- un temps médian jusqu’à la détérioration vers un score PS-ECOG ≥ 2 de 4,3 mois dans legroupe LONSURF et de 2,3 mois dans le groupe placebo.
 Tolérance
En termes de tolérance, la principale toxicité relevée sous LONSURF (trifluridine / tipiracil) a été
d’ordre hématologique (neutropénie de grades ≥ 3 : 34,0% vs aucun sous placebo, anémie : 19,1 %vs 7,7% sous placebo). Par ailleurs, les EI de grades ≥ 3 liés au traitement ont été notés chez environ
un patient sur deux (52,5%) dans le groupe LONSURF (13,1% dans le groupe placebo).
 Discussion
Au vu des données disponibles, issues d’une étude randomisée en double aveugle de supériorité
versus placebo chez des patients atteints d’un cancer gastrique métastatique en échec à au moins
deux lignes de traitement, en bon état général (score PS-COG de 0 ou 1), montrant notamment, uneamélioration modeste de la médiane de survie globale de 2,1 mois (critère de jugement principal) et
sans amélioration pertinente de la survie sans progression : 6 jours, au prix d’une toxicité non
négligeable principalement hématologique, LONSURF (trifluridine / tipiracil) apporte une réponse
non optimale au besoin médical non couvert dans cette situation.
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07.5 Programme d’études
Le laboratoire ne mentionne dans son dossier aucune étude en cours ou à venir dans le cadre dutraitement du cancer gastrique métastatique.

08 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE
En cas de progression après une chimiothérapie de première ligne (le plus souvent associant une
fluoropyrimidine à un dérivé du platine), il a été démontré que le traitement de deuxième ligne
prolonge davantage la survie globale et améliore la qualité de vie. La sélection du traitement dépend
de la thérapie antérieure et de l'état général du patient. Les recommandations de la Société
européenne d'oncologie médicale (ESMO) préconisent l’utilisation de l'anticorps monoclonal antivasculaire récepteur du facteur de croissance endothélial ramucirumab seul ou en association au
paclitaxel, du paclitaxel, de l’irinotécan ou du docétaxel.
Après échec des thérapies de deuxième ligne, il n'y a pas de traitement de référence ou disposantd’une AMM. Dans les recommandations de l’ESMO 2016, il n’existe pas de traitement de référence; Il est fait mention que les options non utilisées de 2ème ligne pourraient être utilisées de manière
séquentielle en 3ème ligne. La mise à jour de ces recommandations7 a conduit à intégrer letrifluridine/tipiracil comme traitement de 3ème ligne pour les patients dont le score PS 0–1 (grade I, A).
Place de LONSURF dans la stratégie thérapeutique :LONSURF en monothérapie est un traitement de 3ème ligne et plus du cancer gastriquemétastatique incluant l’adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne chez lespatients avec un score de performance PS-ECOG de 0 ou 1.
.

7 eUpdate – Gastric Cancer Treatment Recommendations. Published: 4 November 2019. Authors: ESMO Guidelines

Committee
https://www.esmo.org/guidelines/gastrointestinal-cancers/gastric-cancer/eupdate-gastric-cancer-treatmentrecommendations2

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09 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION
Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :09.1 Service Médical Rendu
 Le cancer gastrique et l’adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne sont despathologies graves, qui engagent le pronostic vital ; Il s’agit d’un traitement spécifique du cancer gastrique à visée curative ; Le rapport efficacité/effets indésirables est modéré ; Il n’existe pas d’alternative médicamenteuse disposant d’un niveau de preuve acceptable en 3èmeligne et plus ; LONSURF (trifluridine / tipiracil) est un traitement de 3ème ligne et plus du cancer gastrique etl’adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne au stade avancé.
Intérêt de santé publiqueCompte tenu :- de la gravité du cancer gastrique et l’adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne,- du besoin médical qui est considéré comme non couvert,- du faible impact démontré sur la mortalité et de l’absence d’effet cliniquement pertinent sur
la survie sans progression de la maladie par rapport aux soins de support,- de l’absence de donnée démonstrative de qualité de vie,
- du profil de tolérance (événements indésirables de grades ≥3 reliés au traitement notés chezenviron un patient sur deux)- de l’absence de donnée fournie permettant d’évaluer l’impact sur l’organisation des soins(hospitalisations évitées, transfert de prises en charge en consultation),
LONSURF (trifluridine/tipiracil) n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique.
Compte tenu de l’ensemble de ces éléments, la Commission considère que le service médical
rendu par LONSURF est modéré dans la nouvelle indication de l’AMM chez les patients ayant
un score PS-ECOG 0-1.
La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités
remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l’usage descollectivités dans la nouvelle indication chez les patients ayant un score PS-ECOG 0-1 et à laposologie de l’AMM.
Taux de remboursement proposé : 100 %09.2 Amélioration du Service Médical Rendu
Compte-tenu :• de la faible quantité d’effet versus placebo (différence en médiane de survie globale
de 2,1 mois (HR= 0,69 ; IC95% [0,560 ; 0,855]) et en médiane de survie sans progression
de 6 jours),• de l’absence de démonstration d’une amélioration de la qualité de vie,
• de l’incidence des événements indésirables de grades ≥3 liés au traitement notés chezenviron un patient sur deux [52,5% vs 13,1%], principalement hématologiques,la Commission considère que LONSURF n’apporte pas d’amélioration du service médical
rendu (ASMR V) dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer gastriquemétastatique incluant l’adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne ayant été
précédemment traités avec au moins deux protocoles de traitement systémique au stadeavancé de la maladie et ayant un score de performance PS-ECOG de 0 ou 1.
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09.3 Population cible
La population cible de LONSURF dans cette extension d’indication correspond aux patients atteints
d’un cancer gastrique métastatique (CGm) incluant l’adénocarcinome de la jonction gastroœsophagienne ayant été précédemment traités avec au moins deux protocoles de traitement
systémique au stade avancé de la maladie et ayant un score de performance PS-ECOG de 0 ou 1.
Le nombre de nouveaux patients hospitalisés pour un diagnostic de cancer gastrique métastatiquea été estimé sur la base des données 2018 du PMSI (Programme de Médicalisation des Systèmesd’Information) à 5 302 patients.
A partir des données de cette même base et conformément à l’estimation déduite pour les différentes
lignes de traitement par chimiothérapie dans l’avis CYRAMZA en 2015, on relève :- un pourcentage de traitement estimé à 58% pour une chimiothérapie adjuvante ou de 1èreligne, correspondant à un total de 3075 patients traités en 1ère ligne en 2018.
- Environ la moitié de l’effectif de ces patients reçoit une 2ème ligne se traitement soit 1 500
patients.
Dans la publication de Fanotto et al8, 36% des patients (331/868) reçoivent une 3ème ligne et ce
chiffre est similaire à celui retrouvé dans la publication d’Evesque et al9, 2019 (un tiers des cas)malgré les limites méthodologiques (étude monocentrique) notée pour cette dernière publication. De
ce fait, nous retenons la proportion d’un tiers pour l’estimation du nombre de patients traités en 3èmeligne, soit environ 500 patients.
Le laboratoire avait proposé des données issues de la publication d’’un poster de Manfredi et al10.
Compte tenu de l’absence d’information sur les raisons d’une sélection restreinte à la fois descentres ayant été recrutés et des patients inclus, ces données préliminaires ne peuvent êtreretenues.
Prenant en compte l’état général des patients avant l’instauration d’une chimiothérapie par
LONSURF, la proportion de patients avec un score PS-ECOG 0-1 est estimée à environ deux tiersde l’effectif, soit environ 350 patients par an.
Au total, la population cible de LONSURF dans cette extension d’indication est estimée àenviron 350 patients par an.

010

AUTRES RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION



Conditionnements
Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée detraitement.

8 Fanotto V, Uccello M, Pecora I, Rimassa L, Leone F, Rosati G et al. Outcomes of advanced gastric cancer patientstreated with at least three Lines of systemic chemotherapy. Oncologist 2017;22(12):1463-9
9 Evesque L, Boussac B, Gal J, Schiappa R, Saint A, Doyen J, et al. PRONOGAST :Recherche de facteurs pronostiques chez des patients porteurs d’adénocarcinome oesogastrique métastatique aprèséchec de 2 lignes thérapeutiques. JFHOD 2019 – Paris. 21-23/03/2019
10 Manfredi S, Dior M, Bouche O, Barbieri E, Hautefeuille V, Guillet M, et al. METESTOMACFFCD : Cohorte prospective
de cancers de l’estomac et de la jonction oeso-gastrique métastatiques traités par chimiothérapie, données préliminaires
au 15 février 2018

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INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

Calendrierd’évaluation

Date d’examen : 22 avril 2020
Date d’adoption : 29 avril 2020
Date d’audition du laboratoire : 24 juin 2020

Parties prenantes /expertise externe

NonPrésentations
concernées

LONSURF 15 mg / 6,14 mg, comprimé pelliculé
B/20 (CIP : 34009 300 577 7 3)
B/60 (CIP : 34009 300 577 9 7)
LONSURF 20 mg / 8,19 mg, comprimé pelliculé
B/20 (CIP : 34009 300 578 0 3)
B/60 (CIP : 34009 300 578 2 7)

DemandeurLES LABORATOIRES SERVIER

Listes concernées
AMM
Conditions deprescription et dedélivrance / statut
particulier

Classification ATC

Sécurité Sociale (CSS L.162-17)
Collectivités (CSP L.5123-2)
Date de l’AMM initiale : 25/04/2016 (procédure centralisée)Extension d’indication et modifications des conditions d’inscription le 03/09/2019(objets de l’évaluation)
Liste I
Médicament à prescription hospitalière (PH).
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents
en cancérologie (PRS).
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement (SPT).
2019
L
Antinéoplasiques et immunomodulateurs
L01
Antinéoplasiques
L01B
Antimétabolites
L01BC
Analogues de la pyrimidine
L01BC59
Trifluridine en association

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ANNEXE 1

Score PS-ECOG
Le score, évalué par l’investigateur, comporte 5 niveaux de 0 à 5 au maximum, qui inclut les statuts
suivants : 0, une activité normale sans limitation ; 1, une activité limitée avec la possibilité de se
déplacer seul et de produire un travail léger ; 2, un patient ambulatoire, capable de prendre soin delui-même mais incapable d’avoir des activités de travail d’intensité légère ; 3, patient capable deprendre soin de lui-même de façon limitée, alité ou assis sur une chaise plus de 50% du tempséveillé ; 4, patient complètement invalide, incapable de prendre soin de lui-même, alité ou assis surune chaise la totalité du temps ; 5, patient décédé.

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