北海道脳神経疾患研究所医誌第27巻

2016．12．P41 ～ 44

痙性歩行で発症した成人型Krabbe病の一例
濵内朗子1）2）、中原岩平1）2）、阿部剛典1）2）、仁平敦子1）2）、溝渕雅広1）2）、佐光一也1）2）、尾野英俊3）
1）

中村記念病院

神経内科、2）同てんかんセンター、3）同放射線科

A case of adult onset Krabbe disease presenting as spastic gait
Akiko HAMAUCHI, M.D. 1) 2), Gampei NAKAHARA, M.D. 1) 2), Takenori ABE, M.D. 1) 2),
Atsuko NIHIRA, M.D. 1) 2), Masahiro MIZOBUCHI, M.D. 1) 2), Kazuya SAKO, M.D. 1) 2), Hidetoshi ONO, M.D. 3)
Department of Neurology1), Epilepsy Center2), Radiology3), Nakamura Memorial Hospital, Sapporo, JAPAN
Phone: 011-231-8555, FAX: 011-231-8385.
E-mail: pathos-aki@med.nmh.or.jp
Summary :Krabbe disease, or globoid cell leukodystrophy, is a demyelinating disorder caused by a genetic deficiency of lysosomal enzyme galactocerebrosidase (GALC). GALC deficiency results in the accumulation of galactosylsphingosine
which is considered to be neurotoxic to both the central and peripheral nervous system. The most frequent form of
Krabbe disease has an infantile onset, whereas the late-onset form is less common. We herein describe a 71-year-oldwoman who had insidious onset of disease in her 30s, presenting as weakness in both legs. Progressive weakness
and spasticity in the both legs gradually developed, with signs of pyramidal tract involvement. Gene examination
provided a definitive diagnosis of adult onset Krabbe disease.

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はじめに肢は高度亢進、両側Toromner反射陽性、両側Babinski
反射およびChaddock反射陽性、両膝から以遠の温痛覚、

Krabbe病、 ま た はglobid-cell leukodystrophy（GLD）

触覚、振動覚低下を認めた。

は、ライソゾーム酵素の一つであるガラクトセレブロシ

検査所見：血液検査では、末梢血、生化学、凝固検査

ダーゼ（GALC）の遺伝子変異によって発症する常染色では異常なく、アンジオテンシン変換酵素（angiotensin-体劣性遺伝形式の先天代謝異常症の一つである。GALC

converting enzyme ; ACE）の上昇もなかった。また、活性の欠損により、神経毒性をもつサイコシンが蓄積す

各種ビタミン、甲状腺機能を含めた各値は正常範囲内でることで中枢神経および末梢神経の脱髄性変化をきたすあり、各種自己抗体、HTLV1抗体も陰性であった。とされる。乳児型、後期乳児型、若年型、成人型に分類

画 像 所 見： 脳MRI検 査 で は、T2強 調（T2WI） お よ び

されるが、多くは乳児型であり、生後3-6 ヶ月で発症し、FLAIR画像にて両側中心前回皮質下から放線冠にかけ1年以内に死亡することが多い。今回我々は、成人期にて錘体路に沿って淡く高信号変化を呈しており、両側側痙性歩行で発症し、遺伝子検査によりKrabbe病と診断

脳室三角部から後角周囲白質にも高信号変化を認めたした症例を経験したので報告する。

（Fig. 1 A,B）。両側錘体路、側脳室周囲白質病変は11年

症例：71才女性

前にも淡い高信号変化を呈していたが、ごく軽微な変化

主訴：歩行障害であった（Fig. 2）。病変は経時的に徐々に拡大し、明

現病歴：30歳代後半より両下肢の上がりの悪さを自覚確化していた。尚、脊髄病変はみられなかった。X-5していた。50歳頃から両下肢のつっぱりのため階段昇

年 入 院 時 のMRス ペ ク ト ロ ス コ ピ ー（MRS : magnetic降が困難となった。56歳頃から杖歩行となり、室内も伝い歩きとなった。X-11年（60歳時）に当院を初診し、両下肢痙性を認め、孤発性痙性対麻痺として経過観察となった。その後徐々に歩行障害は増悪し、X-9年（62歳時）には車いす生活となった。X-6年（65歳時）頃
からは、両上肢の使いづらさも出現したため、X-5年に入院精査を行った。その際に副腎白質ジストロフィー（adrenoleukodystrophy : ALD）の保因者の可能性も考え、遺伝子検査を行うも疾患の特定には至らなかった。
X年、脳MRI所見からKrabbe病が疑われ、精査目的に再入院となった。
発達歴：処女歩行の遅れなし
既往歴：10歳代：虫垂炎手術 19歳：左卵巣嚢腫手術
20歳代：反復性麻痺性イレウス 64歳：左大腿骨骨折
67歳：腰椎圧迫骨折

右下肢骨折

家族歴：同胞6名の第5子

父方祖母、父、姉に歩行障害があったが、詳細不明

Fig. 1) Brain MRI findings on admission	(A) T2-weighted images (T2WI)	(B) Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR)
images Brain MR imaging revealed symmetrical
hyperintensity on T2WI and FLAIR images along
the corticospinal tracts, extending from the precentral gyri to the corona radiata. T2WI andFLAIR images also showed hyperintense lesions
in the posterior periventricular white matters.

入院時現症：一般診察では、身長155cm、体重37kgとるい痩があり、腹部に手術痕を認めた。神経学的診察
では、軽度認知機能低下（MMSE : Mini Mental State
Examination 25/30 FAB : Frontal Assessment Battery14/18）、両下肢遠位筋優位の筋萎縮、両下肢遠位筋優位の筋力低下（徒手筋力テストで下肢近位筋2 ～ 3、下肢遠位筋1 ～ 2）があり、自力歩行不能で電動車イスを使用、下顎反射陽性、筋伸張反射は両上肢で亢進、両下Fig. 2) Brain MRI findings at the first visit	T2WI slightly showed hyperintense lesions in thebilateral corticospinal tracts and bilateral posterior periventricular white matters at the first visit.

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resonance spectroscopy）では、脱髄を示唆するCho/Cr

臨床経過：本症例は、左右対称性の大脳白質病変が徐々比の上昇、NAA/Crの低下はなかった。末梢神経伝導検に拡大し、明瞭化していることに加え、末梢神経障害を査（NCS : nerve conduction study）では、両側脛骨神呈していることから、前回入院時にも先天性代謝異常

経は複合筋活動電位（CMAP : compound muscle action症を疑った。その際は、ALDの保因者を疑い、極長鎖potential）の軽度低下を認め、腓骨神経は両側とも描出脂肪酸の測定やABCD1遺伝子変異の有無を検討したが、不能であった。腓腹神経は、左側は感覚神経活動電位

いずれも陰性であった。その後、MRI画像所見の経時的（SNAP : sensory nerve action potential）の軽度低下を変化からKrabbe病を疑い、GALC遺伝子の変異を認め認め、右側は描出不能であった。下肢では、運動神経、たことから確定診断に至った。対症療法を行いながら経感覚神経とも軸索障害が主体の所見であった（Fig.3）。

過観察中である。
考察： 大脳白質病変の鑑別は、しばしば難渋する。左右対称性の融合性白質病変で若年発症の場合には、先天性疾患である可能性が高く、MRI画像の病変部位から分類がなされている1）。本症例は、錘体路や側脳室後角周囲の後頭葉、頭頂葉を主体に左右対称性に白質変化を呈しており、Krabbe病やALD、異染性白質ジストロフィー（metachromatic leukodystrophy : MLD）などを鑑別に挙げる必要がある。いずれも成人発症する病型があり、脱髄を主体とした末梢神経障害を伴うが、成人発症の場合には軽微であることも多い。Krabbe病とMLDは、ライソゾーム病に分類され、常染色体劣性遺伝形式をとる。Krabbe病 は1人/10万 ～ 20万 人、MLDは1人/4万 ～16万人の頻度といわれる。一方、ALDはペルオキシソー
ムにおける極長鎖脂肪酸の分解異常によってひき起こされ、X連鎖形式の遺伝性疾患である。男児1人/2 ～ 3万人の頻度とされるが、女性保因者も加齢とともに発症する場合があり、多くは痙性歩行を主症状とし、排尿障害や軽微な末梢神経障害を伴うことがある。鑑別に当たっては、遺伝形式やMLDでは側脳室周囲白質病変が前頭葉優位であることが参考となる。
Krabbe病は、発症時期により4型に分類され、乳児型、後期乳児型、若年型、成人型に分かれる2）。典型的な症

Fig. 3) Nerve conduction studies (NCS)	(A) NCS shows low amplitude compound muscle
action potential (CMAP) in the right tibial nerve.	(B) NCS shows low amplitude sensory nerve
action potential (SNAP) in the left sural nerve.

急速に進行して1歳までに寝たきりとなることが多い。

上肢については、運動神経、感覚神経とも正常範囲内で10年の経過で歩行障害（痙性麻痺をきたすことが多い）、あった。X-5年に行った下肢の体性感覚誘発電位（SEP認知機能障害、視力障害などが緩徐に進行する。既報告: somatosensory evoked potentials）は描出不能であった。

では乳児型が80~90%を占めると言われてきたが3）、日本

代謝・遺伝子検査：ALDで蓄積する極長鎖脂肪酸の上人症例における割合は、乳児型41%、後期乳児型20%、候を呈する乳児型では、生後6か月までに発症し、易刺激性の亢進、定頸不良、哺乳不良などの退行がみられ、一方、成人型では9歳以降に精神症状などで発症し、5 ～昇はなく、ABCD1遺伝子変異も認めなかった。一方で、若年型10%、成人型29%と成人型の割合も多いことが判

Krabbe病の責任遺伝子であるGALC遺伝子にp.D528N変明している4）。最近の海外からの報告でも乳児型の割合異とp.L618S変異を認めた。

は今までのように多くないとされており5）、以前のデー− 43 −

文

タは若年型、成人型の診断率が低いことによる可能性を

献

6）

指摘している 。本症例も診断までに数年を要しており、先天性代謝疾患を疑った際に成人型Krabbe病を鑑別に挙

1）Schiftfmann R, van der Knaap MS: An MRI-based

げるべきであった。若年型や成人型では、神経症状の軽approach to the diagnosis of white matter disorders.

い早期に造血細胞移植を行った場合には有効性が報告さNeurology, 2009; 72: 750-759.

れており、移植後1年程度してから進行が抑制されると

2）Wenger DA, Escolar ML, Luzi P, et al.: Galacto-7）

考えられている 。また、酵素補充療法（髄注）や遺伝

sylceramide lipidosis: Globoid cell leukodystrophy

8）（Krabbe disease）, OMMBID（The Online Metabolic子治療がモデル動物で有効であったとする報告もあり 、根本的な治療法へのアプローチがなされつつある。早期and Molecular Bases of Inherited Disease）, Chapter

診断がより重要となる可能性があり、緩徐進行性の歩行147.

障害に左右対称性の大脳白質病変や末梢神経障害を認め

3）Wenger DA, Suzuki K, Suzuki Y: Galctosylceramide

た場合には、Krabbe病も積極的に疑い精査を行う必要がlipidosis: Globoid cell leukodystrophy（Krabbe dis-ある。

ease）. In: Scriver CR ed. The metabolic and molec-

結語：痙性歩行で発症した成人型Krabbe病の1例を報告

ular bases of inherited disease. New York: McGraw

した。Krabbe病は成人期の発症頻度も高いため、大脳Hill; 2001. P3669-3694.

白質病変や痙性対麻痺の症例では鑑別疾患の一つに挙げ4）Hossain MA, Otomo T, Saito S, et al.: Late-onset

精査する必要がある。

Krabbe disease is predominant in Japan and its mu-

謝辞：GALC遺伝子変異解析を行って頂いた大阪大学

tant precursor protein undergoes more effective pro-

大学院医学系研究科D5生体統合医学小児発達学小児科

cessing than the infantile-onset form. Gene, 2014; 534

苛原（2）: 144-154.

香先生、酒井規夫先生に深謝申し上げます。

5）Duffner PK, Barczykowski A, Kay DM, et al.: Later
onset phenotypes of Krabbe disease: results of theworld-wide registry. Pediatr Neurol, 2012; 46（5）:298-306.
6）酒井規夫: クラッベ病. 別冊 日本臨牀新領域別症

候群シリーズ 神経症候群（第2版）, 2014; 28: 766769.
7）Sakai N.: Pathogenesis of leukodystrophy for Krabbedisease: molecular mechanism and clinical treatment.
Brain Dev, 2009; 31（7）: 485-487.
8）Kondo Y, Wenger DA, Gallo V, et al.: Galactocerebrosidase-deficient oligodendrocytes maintain stablecentral myelin by exogenous replacement of the missing enzyme in mice. Proc Natl Acad Sci USA, 2005;
102: 18670-18675.

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