COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
Avis
9 novembre 2016
Date d’examen par la Commission : 5 octobre 2016
L’avis de la commission de la Transparence adopté le 19 octobre 2016a fait l’objet d’observations écrites examinées le 9 novembre 2016.

trifluridine / tipiracil
LONSURF 15 mg / 6,14 mg, comprimé pelliculé
B/20 (CIP : 34009 300 577 7 3)
B/60 (CIP 34009 300 577 9 7)

LONSURF 20 mg/8,19 mg, comprimé pelliculé
B/20 (CIP 34009 300 578 0 3)
B/60 (CIP 34009 300 578 2 7)

Laboratoire SERVIER
Code ATC

L01BC59 (analogue de la pyrimidine)

Motif de l’examen

Inscription

Listes concernées

Sécurité Sociale (CSS L.162-17)
Collectivités (CSP L.5123-2)« Lonsurf est indiqué chez les adultes atteints d’un cancer colorectal
métastatique (CCRm) :Indications
concernées- précédemment traités par les traitements disponibles comprenant
les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d’oxaliplatine etd’irinotecan, les agents anti-VEGF et les agents anti-EGFR,- ou qui ne sont pas éligibles à ces traitements. »HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

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SMR

Faible.

ASMR

Compte tenu de la faible quantité d’effet versus placebo (différence en
médiane de survie globale de 1,8 mois et en médiane de survie sansprogression de 9 jours) ainsi que du profil de tolérance (toxicité
principalement hématologique), la Commission considère que LONSURF
n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans laprise en charge des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique enéchec ou ne relevant pas des traitements disponibles (chimiothérapie à basede fluoropyrimidine, traitement par anti-VEGF et traitement par anti-EGFR) et
dont le score de performance est de 0 ou 1.

ISP

Absence d’ISP.

Place dans lastratégie
thérapeutiqueCompte tenu d’une activité modeste au prix d’une toxicité principalement
hématologique, il ne peut être proposé que chez des patients préalablement
traités par tous les traitements disponibles (chimiothérapie à base defluoropyrimidine, traitement par anti-VEGF et traitement par anti-EGFR). De
plus dans la mesure où il n’y a pas de donnée chez des patients ayant un
statut ECOG > 1, il ne doit être proposé qu’aux patients dont le score deperformance est de 0-1.

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01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES
AMM
Conditions deprescription et dedélivrance / statut
particulier

Classification ATC

Date : 25 / 04 / 2016 (procédure centralisée)Liste I
Médicament à prescription hospitalière
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins
compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.
2016
L
Antinéoplasiques et immunomodulateurs
L01
Antinéoplasiques
L01B
Antimétabolites
L01BC
Analogues de la pyrimidine
L01BC59
Trifluridine en association

02 CONTEXTEExamen de la demande d’inscription de la spécialité LONSURF, comprimé, sur la liste desspécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l’usage descollectivités.
LONSURF est composé d’un antinéoplasique, analogue nucléosidique de la thymidine, latrifluridine, et d’un inhibiteur de la thymidine phosphorylase (TPase), le chlorhydrate de tipiracil.1

03 INDICATION THERAPEUTIQUE« Lonsurf est indiqué chez les adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) :- précédemment traités par les traitements disponibles comprenant les chimiothérapies à basede fluoropyrimidine, d’oxaliplatine et d’irinotecan, les agents anti-VEGF et les agents anti-EGFR,- ou qui ne sont pas éligibles à ces traitements. »04 POSOLOGIE« Chez l’adulte, la dose initiale recommandée est 35 mg/m2/dose administrée par voie orale, àraison de 2 administrations par jour, aux Jours 1 à 5 puis aux Jours 8 à 12 de chaque cycle detraitement (1 cycle de traitement = 28 jours). Le traitement doit être poursuivi tant qu’un bénéfice
thérapeutique est observé ou jusqu'à l’apparition d’une toxicité inacceptable (voir rubrique 4.4 du
RCP).
La dose à prendre lors de chaque administration doit être calculée en fonction de la surface
corporelle (SC). Le résultat obtenu pour la dose doit être arrondi au palier de 5 mg supérieur leplus proche. La dose ne doit pas dépasser 80 mg/dose.
Le patient ne doit pas compenser les doses oubliées ou non prises. »1Suite à son entrée dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, puis
métabolisée au sein de la cellule en un substrat de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et ensuite directement incorporéedans l’ADN, interférant ainsi avec les fonctions de l’ADN, de façon à empêcher la prolifération des cellules cancéreuses.

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L’ensemble des informations relatives à la posologie et à l’administration du produit sontdisponibles dans le RCP.

05 BESOIN MEDICAL
Avec 42 152 nouveaux cas estimés en 2012 dont 55% survenant chez l’homme, le cancer
colorectal se situe au 3ème rang des cancers les plus fréquents en France2. Le stade de la maladie
au moment du diagnostic représente le facteur pronostique le plus pertinent. Les taux de survie àcinq ans varient de 93% au stade I à moins de 10% au stade IV (métastatique). Entre 20 et 25%
des patients ont une maladie au stade IV d’emblée et jusqu’à 50 % évolueront vers ce stade aucours de la maladie3. Le taux de survie à 5 ans varie de 5 à 15% chez les malades ayant une
maladie métastatique généralisée4.
En cas de progression sous fluoropyrimidines, irinotécan, oxaliplatine et cétuximab ou
panitumumab et/ou bevacizumab les options thérapeutiques sont limitées et un seul médicament
dispose d’une AMM dans cette situation : le régorafénib qui est réservé à des patients avec unétat général conservé (score de performance ECOG de 0-1). Les recommandations européennes
de l’ESMO de 20145 laissaient la possibilité également à une inclusion de ces patients dans lesétudes cliniques.
Le pronostic des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique après échec de lachimiothérapie standard à base de fluoropyrimidines associée aux antiVEGF et aux anti-EGFR en
fonction du statut de la tumeur, reste mauvais et la médiane de survie globale est généralementmoins de 6 mois6. De ce fait, le besoin thérapeutique n’est que partiellement couvert.

2

Binder-Foucard F, Belot A, Delafosse P, Remontet L, Woronoff AS, Bossard N. Estimation nationale de l’incidence etde la mortalité par cancer en France entre 1980 et 2012. Partie 1 – Tumeurs solides. Saint-Maurice (Fra) : Institut deveille sanitaire, 2013.
3
Schmoll HJ, Van CE, Stein A et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal
cancer a personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012;23: 2479–516
4Brenner H, Bouvier AM, Foschi R, et al. Progress in colorectal cancer survival in Europe from the late 1980s to theearly 21st century: the EUROCARE study. Int J Cancer 2012;131: 1649–58
5
Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO clinical practice guidelines fordiagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 2014;25 (supplement 3): iii1-965 mois dans le groupe placebo et soins de support de l’étude pivot régorafénib

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06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS
06.1 Médicaments
DCI

régorafénib(STIVARGA)

Laboratoire

Bayer Santé

Indication

Traitement des patients adultes
atteints d’un cancer colorectal
métastatique qui ont été traités
antérieurement ou qui ne sontpas éligibles aux traitements
disponibles, notamment une
chimiothérapie à base defluoropyrimidine, un traitement
par anti-VEGF et un traitement
par anti-EGFR.

Date de l’avis
de la CTSMR

- Faible chez lespatients dont le scorede performance est 0-1
14/05/2014- Insuffisant chez lespatients dont le scorede performance est > 1

06.2 Autres technologies de santé
NéantConclusion
STIVARGA (régorafénib) est le comparateur cliniquement pertinent de LONSURF.

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ASMR(Libellé)Prise enchargeOui/non(Compte tenu du profil de tolérance etde la faible quantité d’effet, laCommission
considère
que
STIVARGAn’apportepasd’amélioration du service médical
rendu (ASMR V, inexistante) dans laprise en charge des patients atteints
d’un cancer colorectal métastatique enéchec ou ne relevant pas destraitements
disponibles(chimiothérapie
à
base
de
fluoropyrimidine, traitement par antiVEGF et traitement par anti-EGFR) et
dont le score de performance est de 0
ou 1.)Oui

07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONALPaysPRISE EN CHARGE :OUI/NON

Etats-Unis

Oui

Japon

Oui, l’indication de l’AMM au japon « unresectable advanced or
reccurent colorectal cancer »NICE(Royaume-Uni)a recommandé sa prise en charge dans l’indication AMM
actuelle (24/08/2016)

Suède, Espagne, Autriche, Slovaquie,
Hongrie, Allemagne

Oui

08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
Le dossier repose sur :-Une étude de phase II (J003-10040030) réalisée au Japon ayant comparé LONSURF au
placebo, tous deux associés aux soins de support chez des patients ayant un cancer
colorectal avancé ou récidivant et non opérable, pour lequel ils avaient reçus 2chimiothérapies ou plus.
Le seuil pour le risque alpha global choisi dans cette étude a été de 0,2 en situationbilatérale (correspondant à 0,1 en situation unilatérale). En conséquence, il ne peut s’agir
en aucun cas d’un essai de confirmation. L’objectif principal (survie globale) était seulement
de mieux préparer de futurs essais de phase III. Ainsi, les résultats de cet essai ne sont pas
susceptibles d’apporter une précision sur l’appréciation de la quantité d’effet de LONSURF
dans cette indication. Cette étude ne sera donc pas retenue.

-

Une étude pivot de phase III (étude RECOURSE) ayant évalué la supériorité de LONSURF
versus placebo, tous deux associés aux soins de support, sur la survie globale dans letraitement de cancer colorectal métastatique en progression après toutes les lignes detraitements standards recommandés.

08.1 Efficacité
8.1.1 Etude RECOURSE7
Etude de phase III randomisée en double aveugle ayant évalué l’efficacité et la tolérance deLONSURF versus placebo, tous deux associés aux soins de support chez des patients atteints
d’un cancer colorectal métastatique ayant eu une progression de la maladie après toutes les lignes
de traitements standards recommandés.
Cette étude a été réalisée entre juin 2012 et janvier 2014.
Critères d’inclusion :Patients âgés de 18 ans ou plus, ayant un cancer colorectal métastatique avancé ou récidivant(confirmé par histologie ou cytologie), avec un génotypage KRAS déterminé (sauvage/mutant), unscore de performance selon l’Eastern Cooperative Oncology Group (PS-ECOG) de 0 ou 1, traités
7

RJ Mayer, E Van Cutsem, A Falcone, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer +supplementary material protocol. N Engl J Med 2015;372(20):1909-19.

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précédemment par au moins 2 traitements standards pour un cancer métastasé, en échec ou
intolérants à ces traitements:- Traitements standards : chimiothérapie (fluoropyrimidine, irinotécan et oxaliplatine) etanticorps monoclonal anti-VEGF (bevacizumab), et pour le type KRAS sauvage, au moins un
anticorps monoclonal anti-EGFR (cetuximab ou panitumumab),- Progression documentée dans les 3 mois suivant la dernière administration de chaquetraitement,- Patients ayant arrêté le traitement standard pour toxicité inacceptable et non éligibles à sa
reprise,- Patients ayant reçu un traitement adjuvant et ayant eu une rechute pendant ou dans les 6mois après la fin de ce traitement.
La (les) lésion(s) cancéreuse(s) doit (doivent) être classée(s) en mesurable(s) ou nonmesurable(s) selon les critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
Le patient doit avoir des fonctions médullaire, hépatique, et rénale peu perturbées dans les 7 jours
précédant le début du traitement.
Critères de non inclusion :- Maladies ou conditions médicales graves,- Traitement antérieur par LONSURF,- Evénements indésirables (EI) non résolus de grade Common Terminology Criteria For
Adverse Events (CTCAE) égal ou supérieur à 2 attribué aux traitements antérieurs (excepté
pour l’anémie, l’alopécie, la dépigmentation de la peau, et la neurotoxicité),- Traitement par un anti-cancéreux dans les 3 à 4 semaines avant l’inclusion, uneradiothérapie dans les 2 à 4 semaines avant l’inclusion, ou une chirurgie importante dans les
4 semaines avant l’inclusion.
Traitements évalués
Les patients ont été randomisés (ratio 2: 1) pour recevoir :-soit LONSURF: 35 mg/m²/dose administré par voie orale 2x/j aux jours 1 à 5 puis aux jours
8 à 12 de chaque cycle de traitement (1 cycle de traitement = 28 jours).
soit un placebo : administré par voie orale 2x/j, avec le même schéma d’administration quele traitement à l’étude.

Chaque groupe de traitement reçoit en plus des soins de support.
Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité
inacceptable.
L’attribution du traitement était stratifiée en fonction du statut mutationnel KRAS (muté versus
sauvage), temps depuis le diagnostic de la première métastase (< 18 mois/≥ 18 mois), région
géographique (Asie/Ouest]).
Le critère de jugement principal était la survie globale (SG) définie par la durée entre la date derandomisation et la date du décès, quelle qu’en soit la cause.
Les critères de jugement secondaires étaient :- la survie sans progression (SSP), définie par l’intervalle de temps entre la date de randomisation
et la date de première observation d’une progression de la maladie (selon critères RECIST8.
Cf.détails en annexe) ou la date de décès quelle qu’en soit la cause (selon ce qui survenait enpremier).
8

Correspondent aux critères utilisés pour évaluer la réponse dans les tumeurs solides et sont résumés comme suit :Réponse complète : disparition de toutes les lésions tumorales•
Réponse partielle : réduction de 30% du diamètre le plus élevé des lésions•
complète : disparition de toutes les lésions tumorales

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 37/17

- le taux de réponse objective, définie comme la proportion de patients randomisés pour lesquels
une réponse tumorale complète (RC) ou partielle (RP) a été observée.
- la durée de la réponse (pour les patients ayant comme meilleure réponse globale une réponsecomplète ou partielle) : délai entre la date de réponse complète ou réponse partielle à la date desurvenue de la progression radiologique selon les critères RECIST version 1.1, évaluée parl’investigateur).
- le temps de survenue de l’échec au traitement (délai entre la date de randomisation et la date deprogression radiologique de la maladie, ou l’arrêt définitif du traitement, ou le décès quelle qu’ensoit la cause).
- le taux de contrôle de la maladie (proportion de patients ayant comme meilleure réponse globale
une réponse complète, partielle, ou une maladie stable selon les critères RECIST version 1.1,évaluée par l’investigateur). La meilleure réponse globale correspondait à une maladie stable si lastabilité de la maladie était maintenue sur une période d’au moins 6 semaines depuis larandomisation.

Résultats :Au total, 800 patients ont été randomisés dans l’étude, leur âge médian était de 63 ans. Tous lespatients présentaient en début d’étude un indice de performance (IP) ECOG de 0 ou 1.
La localisation première de la maladie était le côlon (62%) ou le rectum (38%). A l’inclusion, legène KRAS était de type sauvage (49% des patients) ou avait subi une mutation (51% despatients). Le nombre médian de lignes de traitement antérieurement conduites pour traiter lamaladie métastatique était égal à 3 (82,5% des patients).
Tableau 1 – Principales caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude (population ITT)LONSURF
Placebo(N = 534)(N = 266)
Sexe
Homme
n (%)
326 (61,0)165 (62,0)
Femme
n (%)
208 (39,0)101 (38,0)
Err eur ! Sour ce du renvoi introuv able. (C ont'd) Err eur ! Sour ce du renvoi introuv able.

Age (ans)

Moyenne (DS)
MédianeMin - Max
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)

61,5 (10,2)
63,0
27,0 ; 82,0300 (56,2)
198 (37,1)
128 (24,0)
36 (6,7)

61,5 (10,5)
63,0
27,0 ; 82,0148 (55,6)
94 (35,3)
56 (21,1)
24 (9,0)

n (%)
n (%)
n (%)

306 (57,3)
184 (34,5)
4 (0,7)155 (58,3)
94 (35,3)
5 (1,9)

0
1

n (%)
n (%)

301 (56,4)
233 (43,6)

147 (55,3)
119 (44,7)

Sauvage
Muté

n (%)
n (%)

262 (49,1)
272 (50,9)131 (49,2)
135 (50,8)Site primaire de la maladie
Cancer du côlon
Cancer du rectum

n (%)
n (%)

338 (63,3)
196 (36,7)

161 (60,5)105 (39,5)

n (%)
n (%)

111 (20,8)423 (79,2)

55 (20,7)211 (79,3)n (%)
95 (17,8)2
3n (%)
119 (22,3)
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 345 (16,9)54 (20,3)
8/17

< 65
65 -75≥ 70≥ 75
Origine ethnique
Blanc/Caucasien
Asiatique/Oriental
Afro-américain/Noir
PS-ECOGType KRAS

èreTemps depuis le diagnostic de la 1
métastase< 18 mois≥ 18 mois
Nombre de traitements antérieurs*Principaux traitements antérieurs
Bevacizumab
Cetuximab/Panitumumab

abc

≥4

Uniquement pour les patients detype KRAS sauvage

Fluoropyrimidine
Irinotécan
Oxaliplatin
Régorafénib
Autre

n (%)

320 (59,9)167 (62,8)

n (%)
n (%)
n (%)

534 (100)
278 (52,1)d259 (99,6)

265 (99,6)
144 (54,1)e133 (99,3)

n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)

534 (100)
534 (100)
534 (100)
91 (17,0)471 (88,2)

266 (100)
266 (100)
266 (100)
53 (19,9)237 (89,1)

a : patients comptés dans chaque catégorie concernée ; b : inclus les traitements neoadjuvants, adjuvants,métastatiques ; c : la catégorie fluoropyrimidine inclus : fluorouracile, capécitabine, doxifluridine, S-1, tegafur
et UFT ; d : n = 260 pour les patients de type KRAS sauvage (utilisé pour le dénominateur du pourcentage) ; n= 134 pour les patients de type KRAS sauvage (utilisé pour le dénominateur du pourcentage) ; e : n = 134
pour les patients de type KRAS sauvage* correspond à une monothérapie anti-cancéreuse ou à une association de traitements anti-cancéreux reçus
sans interruption et ne correspond pas à un nombre de lignes de traitement. En effet, le passage à une lignede traitement supérieure pour un patient donné nécessite la progression (clinique ou radiologique) de lamaladie chez ce patient.

Critère de jugement principal :Avec suivi médian de 8,29 mois, l’analyse de la survie globale réalisée suite à la survenue de 72%(n = 574) des événements a montré une médiane de survie globale de 7,1 mois dans le groupe
LONSURF versus 5,3 mois dans le groupe placebo (HR = 0,68; IC 95% [0,58 ; 0,81]), soit un gain
absolu de 1,8 mois.
Figure 1. Courbe de Survie Globale de l'étude RECOURSE (ITT)TAS 102 = LONSURF

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

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Critères secondaires de jugement
La médiane de survie sans progression a été de 2 mois dans le groupe LONSURF versus 1,7 mois
dans le groupe placebo, soit un gain absolu de 9 jours (HR=0,48, IC 95% [0,41 ; 0,57]).
Le taux de réponse globale n’a pas différé entre les deux groupes : 1,6% dans le groupe
LONSURF versus 0,4% dans le groupe placebo.
Le taux de contrôle de la maladie qui associe au taux de réponse globale, la stabilisation de lamaladie a été de 44% dans le groupe LONSURF versus 16% dans le groupe placebo, p < 0,0001.
Le temps de survenue de l’échec au traitement a été de 1,9 mois versus 1,7 mois soit un gain
absolu de 6 jours (HR=0,50, IC 95% [0,42 ; 0,58]).
La durée médiane de passage à un score PS-ECOG supérieur ou égal à 2 a été de 5,7 mois dansle groupe LONSURF versus 4,0 mois dans le groupe placebo (HR= 0,66, IC 95% [0,56 ; 0,78]).
On ne dispose pas de donnée de qualité de vie selon une échelle validée ou toute autre donnée
permettant d’apprécier le bénéfice clinique dans cette situation notamment l’évolution du score dela douleur ou l’utilisation d’analgésiques pour le contrôle de celle-ci.

Traitements anti-cancéreux reçus après l’étude
Les traitements anti-cancéreux (monothérapie ou association) reçus par les patients après l’étude
ont été comparable dans les deux groupes.
Tableau 2 – Traitements anti-cancéreux reçus après la fin de la période de traitement de l’étude (population ITT, N = 800)
Nombre (%) de patients
Traitement

LONSURF(N = 534)

Chirurgie

6 (1,1)aPlacebo(N = 266)

Total
(N =
800)

5 (1,9)11 (1,4)

118 (44,4)

342 (42,8)

Chirurgie ou autre thérapie systémiqueanti-cancéreuseRadiothérapie

224 (41,9)

Au moins une thérapie systémique222 (41,6)

113 (42,5)335 (41,9)

1

170 (31,8)

88 (33,1)

258 (32,3)

2

41 (7,7)

22 (8,3)

63 (7,9)≥3

11 (2,1)

3 (1,1)14 (1,8)

Traitement contenant du régorafénib

84 (15,7)41 (15,4)125 (15,6)

Traitement ne contenant pas de régorafénib

138 (25,8)72 (27,1)

210 (26,3)

Nombre de traitements à l’issue
traitement par LONSURF vs placebo

0

0

0

du

a : 4 patients ont eu une chirurgie et d’autres thérapies anti-cancéreuses, et 2 patients ont eu seulement une chirurgie

Une analyse post-hoc de la survie a été réalisée à l’issu de 89% des événements et a suggéré une
médiane de 7,2 mois dans le groupe LONSURF et de 5,2 mois dans le groupe placebo. Compte
tenu de la nature exploratoire de cette analyse, elle ne sera donc pas retenue.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 310/17

8.1.2 Autres données
Une comparaison indirecte ayant porté sur l’efficacité de LONSURF versus STIVARGA a été
réalisée par le laboratoire prenant en compte deux études de phase III, en double-aveugle :• l'étude RECOURSE (trifluridine / tipiracil versus placebo)• l’étude CORRECT (régorafénib versus placebo).
Les 4 principaux critères d’efficacité considérés ont été : survie globale, survie sans progression,
pourcentage de réponse et pourcentage de contrôle de la maladie.
Il convient de souligner que :- les caractéristiques des patients ont été globalement similaires entre ces 2 études à l’exception
de la proportion de patients asiatiques (RECOURSE : 35% ; CORRECT : 15%) et du statut
KRAS sauvage (RECOURSE : 49% ; CORRECT : 39%)- les données disponibles ne permettent pas de comparer le nombre de lignes de traitement
antérieur (non clairement défini dans l’étude RECOURSE) ;- les traitements antérieurs diffèrent dans la mesure où 18% (144/800) des patients de l’étude
RECOURSE évaluant LONSURF ont été prétraités par STIVARGA ;- certaines quantités d'effet sont issues de résultats d'analyses intermédiaires (étudeCORRECT), donc potentiellement surestimées ;- L’existence d’une disparité entre les études n’a pas fait l’objet d’une analyse formelle. Les p
d’interaction des analyses en sous-groupes ne sont pas présentés pour l’étude CORRECT
dans le rapport. Il est fait l’hypothèse que les forest plot ne suggèrent pas la présence d’uneinteraction significative dans l’étude CORRECT.
Cette comparaison indirecte réalisée avec la méthode de Bucher suggère une absence dedifférence statistiquement significative pour chacun de ces 4 critères et notamment sur :- la survie globale : HR = 0,88 ; IC95% [0,68-1,14],- la survie sans progression : HR= 0,98 ; IC95% [0,77-1,25].
Le constat de résultats « non significatifs » ou d’absence de différence ne saurait signifier que lesdeux traitements sont équivalents. En effet, des résultats non conclusifs sont fréquents en matièrede comparaison indirecte, car cette approche est entièrement de nature rétrospective. Dans lamesure où les études utilisées pour réaliser ces comparaisons indirectes n’avaient pas été
conçues pour comparer des traitements actifs entre eux mais pour les comparer au placebo, il est
donc impossible de garantir dans ce contexte que la puissance de ces comparaisons indirectes
soit suffisante. La puissance des comparaisons indirectes est en effet tributaire des nombres desujets inclus dans chaque étude, effectifs qui ont été calculés avec comme seul objectif de garantir
suffisamment de puissance aux comparaisons initialement planifiées.
Enfin, aucune mise en perspective par rapport aux effets indésirables observés pour lestraitements ci-dessus n’a été proposée (une méta-analyse spécifiquement dédiée aurait été
nécessaire).
Au total, compte tenu des éléments discutés ci-dessus, les résultats sont peu informatifs et denature exploratoire. Ils ne permettent pas de conclure que les deux traitements sont équivalents.

08.2 Tolérance/Effets indésirables
La fréquence des événements indésirables (EI) ayant entrainé un arrêt de traitement a été 3,6%
dans le groupe LONSURF versus 1,5% dans le groupe placebo.
Le pourcentage de patients ayant présenté un EI de grades ≥3 relié au traitement a été de 49,0%
dans le groupe LONSURF patients versus 9,8% dans le groupe placebo.
Les principaux EI reliés au traitement de grades ≥3 plus fréquemment rapportés dans le groupe
LONSURF que dans le groupe placebo ont été : anémie (12,2% versus 1,9%), neutropénie (20,1%
versus aucun), diarrhée (2,3% versus aucun).

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Données du PGR
Le tableau ci-après reprend le contenu du PGR européen en vigueur (version 4.0) :Résumé des Risques
Risques identifiés
importants

Risques potentiels
importants
Informations
manquantes importantes

−
−
−
−
−
−
−
−
−

Myélosuppression
Symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées)
Infection
Utilisation chez le patient ayant une insuffisance rénale modérée
Toxicité du développement/Utilisation chez la femme enceinte et durantl’allaitement
Utilisation chez le patient ayant une insuffisance hépatique modérée à
sévèreUtilisation chez le patient ayant une insuffisance rénale sévère
Utilisation chez le patient ayant des troubles cardiaques
Utilisation chez le patient ayant un statut ECOG > 1

08.3 Résumé & discussion
Une étude de phase III randomisée en double aveugle a comparé LONSURF au placebo, tous
deux associés aux soins de soutien chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatiqueayant eu une progression de la maladie après toutes les lignes de traitements standards
recommandés. L’âge moyen des 800 patients inclus était de 63 ans. Tous les patients présentaienten début d’étude un indice de performance (IP) ECOG de 0 ou 1.
L’analyse de la survie globale (critère de jugement principal) réalisée suite à la survenue de 72%(n = 574) d’événements a montré une médiane de survie globale de 7,1 mois dans le groupe
LONSURF versus 5,3 mois dans le groupe placebo (HR = 0,68; IC 95% [0,58 ; 0,81]), soit un gain
absolu de 1,8 mois.
Aucune différence de pertinence clinique n’a été observée entre le groupe LONSURF et le groupe
placebo sur la médiane de survie sans progression (différence en valeur absolue de 9 jours) et letemps de survenue de l’échec au traitement (différence en valeur absolue de 6 jours).
Le taux de réponse globale n’a pas différé entre les deux groupes (1,6% versus 0,4%).
Le taux de contrôle de la maladie qui associe au taux de réponse globale, la stabilisation de lamaladie a été de 44% versus 16% dans le groupe placebo, p < 0,0001.
La durée médiane de passage à un score PS-ECOG supérieur ou égal à 2 a été de 5,7 mois
versus 4,0 mois (HR= 0,66, IC 95% [0,56 ; 0,78]).
On ne dispose pas de donnée de qualité de vie selon une échelle validée ou toute autre donnée
permettant d’apprécier le bénéfice clinique de LONSURF dans cette situation notammentl’évolution du score de la douleur ou l’utilisation d’analgésiques pour le contrôle de celle-ci.
La fréquence des événements indésirables (EI) ayant entrainé un arrêt de traitement a été 3,6%
dans le groupe LONSURF versus 1,5% dans le groupe placebo.
Les principaux EI reliés au traitement de grades ≥3 plus fréquemment rapportés dans le groupe
LONSURF que dans le groupe placebo ont été : anémie (12,2% versus 1,9%), neutropénie (20,1%
versus aucun), diarrhée (2,3% versus aucun).

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 312/17

08.4 Programme d’études
Engagements dans le cadre de l’AMM :Analyse exploratoire recommandée* par le CHMP desbiomarqueurs dans l’étude RECOURSE- Soumettre les analyses exploratoires relatives aux
biomarqueurs (incluant l’expression de la protéine TK1 etle statut MSI) de l’étude RECOURSE (étude pharmacogénomique de TAS-102 chez les patients japonais ayant
un cancer colorectal métastatique réfractaire aux
traitements standards). Le rapport d’étude devra êtresoumis fin Décembre 2016.
Etude in vitro recommandée* par le CHMP
-Réaliser une étude in vitro d’induction du Cytochrome(CYP) par LONSURF utilisé à concentration adéquate. Le
rapport devra être soumis fin Décembre 2016.
Demande d’études cliniques complémentaires
ou d’études de suivi

Etudescomplémentairesdetolérance(étudesd’engagement dans le cadre de l’AMM aux Etats-Unis)
mentionnées dans le Plan de Gestion de Risque (PGR)
Européen
-Réaliser une étude de phase I permettant d’évaluer latolérance et les paramètres pharmacocinétiques de
LONSURF chez les patients ayant des tumeurs solides
avancées et une insuffisance rénale à divers stades. Le
rapport final de l’étude devra être soumis en décembre
2017.
-Réaliser une étude de phase I permettant d’évaluer latolérance et les paramètres pharmacocinétiques de
LONSURF chez les patients ayant des tumeurs solides
avancées et une insuffisance hépatique à divers stades.
Le rapport final de l’étude devra être soumis en décembre
2017.

* Etudes ne figurant pas dans l’annexe 2 de l’AMM

Les études actuellement en cours sont les suivantes :• Deux études en Asie:o une étude de phase III randomisée en double aveugle vs placeboo une étude de pharmacocinétique.
• Deux études de phase I dans l’insuffisance hépatique et l’insuffisance rénale sont en cours
aux Etats-Unis (études d’engagement dans le cadre de l’AMM aux Etats-Unis etmentionnées dans le PGR Européen).
• Une « Expanded Access Study » est en cours au Etats-Unis.
Les études à venir sont les suivantes :• Une étude de phase II en ouvert pour la mise sur le marché en Russie dont la 1ère visite du
1er patient est prévue au 4ème trimestre 2016.
• Une étude « Early Access Program » a «été initiée dans plusieurs pays dont la France. La
1ère visite du 1er patient en France a eu lieu le 18/10/201.
Développements en cours ou à venir
Cancer colorectal métastatique dans des lignes de traitement plus précoces. Les
développements actuellement en cours sont les suivants :o Une étude de phase I, aux États-Unis, évaluant LONSURF en association avec
l’irinotecan (escalade de dose) et le bevacizumab (étude d’expansion)o Une étude de phase I, en Europe, évaluant LONSURF en association avec
l’oxaliplatine (escalade de dose) et le bevacizumab (étude d’expansion).
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 313/17

oUne étude de phase II évaluant l’association de LONSURF au bevacizumab et de la
capecitabine au bevacizumab chez le patient ne pouvant pas recevoir une
chimiothérapie intensive en première ligne (1ère visite du 1er patient : 27 avril 2016).

Cancer gastrique métastatique :Une étude de phase III randomisée évaluant LONSURF vs placebo en 3ème ligne et plus est en
cours dans le cancer gastrique métastatique (1ère visite du 1er patient : 24/02/2016 (Japon) et
15/03/16 (Etats-Unis)).

09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE
En cas de progression sous fluoropyrimidines, irinotécan, oxaliplatine et cétuximab ou
panitumumab et/ou bevacizumab les options thérapeutiques sont limitées et un seul médicament
dispose d’une AMM dans cette situation : le régorafénib qui est réservé à des patients avec unétat général conservé (score de performance ECOG de 0-1).
Dans sa version actualisée en juin 2016, le Thésaurus National de Cancérologie Digestive(TNCD)9 indique qu’en cas de progression sous fluoropyrimidines, irinotécan, oxaliplatine etcétuximab ou panitumumab et/ou bevacizumab trois options sont possibles :- régorafenib en monothérapie (per os à 160 mg/j 3 semaines / 4) si état général OMS 0 ou 1
(recommandation grade A)- TAS-102 (Lonsurf) (per os 70 mg/m2/j J1-J5, J8-J12 (J1=J28) en ATU gratuite (recommandation
grade B)- soins palliatifs ou essai thérapeutique (accord d’experts).
Place de LONSURF dans la stratégie thérapeutique :Compte tenu d’une activité modeste au prix d’une toxicité principalement hématologique, il ne peutêtre proposé que chez des patients préalablement traités par tous les traitements disponibles(chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, traitement par anti-VEGF et traitement par anti-EGFR).
De plus dans la mesure où il n’y a pas de donnée chez des patients ayant un statut ECOG > 1, il
ne doit être proposé qu’aux patients dont le score de performance est de 0-1.

9

http://www.tncd.org/– Cancer colorectal métastatique (Dernière mise à jour le 27/06/2016)

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

14/17

010

CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :010.1

Service Médical Rendu

Le cancer colorectal métastatique est une affection grave engageant le pronostic vital.
Il s’agit d’un traitement spécifique du cancer colorectal métastatique à visée curative.
Le rapport efficacité/effets indésirables est modéré.
Il existe une alternative thérapeutique médicamenteuse à ce stade de la maladie.
Il s’agit d’un traitement de recours.
Intérêt de santé publique :Le cancer colorectal (CCR) est une situation clinique grave et fréquente qui constitue unfardeau de santé publique majeur. Le fardeau représenté par le cancer colorectal métastatique
est important. Celui représenté par la population de patients susceptibles de bénéficier de cettespécialité (patients avec un CCR métastatique traités antérieurement ou non éligibles aux
traitements disponibles comprenant une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, untraitement par anti-VEGF et un traitement par anti-EGFR) peut aussi être considéré comme
important.
L’amélioration de la prise en charge de cette affection constitue un besoin de santé publiques’inscrivant dans le cadre de priorités établies (Loi de Santé Publique de 2004, Plan cancer,
Plan sur l’amélioration de la qualité de vie des maladies chroniques).
Au vu des données disponibles, issues d’un essai en double aveugle de supériorité versus
placebo chez ces patients prétraités montrant notamment, une amélioration modeste de lamédiane de survie globale et de la survie sans progression (respectivement de 1,8 mois et 9
jours) ainsi qu’une stabilisation de la maladie plus fréquente au prix d’une toxicité non
négligeable, il n’est pas attendu de cette spécialité d’impact supplémentaire en termes demorbi-mortalité et de qualité de vie.
La transposabilité des résultats de l’essai à la pratique clinique est acceptable.
Il n’est pas attendu d’impact sur l’organisation des soins.
Il est ainsi difficile de présumer que la spécialité LONSURF puisse être en mesure d’apporterune réponse supplémentaire au besoin de santé publique identifié.
En conséquence, en l’état actuel des connaissances, il n’est pas attendu d’intérêt de santépublique pour la spécialité LONSURF dans cette indication.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que dans le traitement du cancer
colorectal métastatique en échec ou ne relevant pas des traitements disponibles,
notamment une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, un traitement par anti-VEGF et
un traitement par anti-EGFR, le service médical rendu par LONSURF est :- faible chez les patients dont le score de performance est 0-1- insuffisant chez les patients dont le score de performance est > 1.

010.2

Amélioration du Service Médical Rendu

Compte tenu de la faible quantité d’effet versus placebo (différence en médiane de survie
globale de 1,8 mois et en médiane de survie sans progression de 9 jours) ainsi que du profil
de tolérance (toxicité principalement hématologique), la Commission considère que
LONSURF n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en
charge des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique en échec ou ne relevant
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 315/17

pas des traitements disponibles (chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, traitement par
anti-VEGF et traitement par anti-EGFR) et dont le score de performance est de 0 ou 1.

010.3

Population cible

La population cible de LONSURF est représentée par les patients atteints d’un cancer colorectal
métastatique (CCRm) en échec ou ne relevant pas des traitements disponibles (chimiothérapie àbase de fluoropyrimidine, traitement par anti-VEGF et traitement par anti-EGFR) et dont le scorede performance est de 0 ou 1.
Selon le rapport de l’Institut de Veille Sanitaire de juillet 2013, le nombre de cas incidents
présentant un cancer colorectal en 2012 était estimé à 42 152 patientsUne étude réalisée sur la période 2011-2012 par la société d’études Kantar Health à partir d’unéchantillon portant sur 1 421 patients puis extrapolé à la population totale des patients présentant
un CCRm a permis d’estimer à 8 100 patients le nombre annuel de patients ayant été traités pourleur CCRm par toutes les thérapies validées.
Une autre approche de la population cible peut être faite à partir de la population cible retenue parla Commission de la Transparence dans des avis rendus précédemment (VECTIBIX daté du 30
avril 2008) dans lesquels il est mentionné qu’une chimiothérapie de troisième ligne est débutéechez environ la moitié des patients présentant un CCR métastatique, ce qui représente environ
10 500 patients.
On estime qu’environ un quart des patients (avis d’experts) à ce stade de la maladie ont un scorede performance > 1 et donc ne relèveront pas d’un traitement par LONSURF.
Par conséquent, la population cible de LONSURF peut être comprise entre 6 400 et 7 800
patients par an.

011

RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

La Commission donne un avis favorable à l'inscription de LONSURF comprimé, sur la liste
des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à
l’usage des collectivités dans le traitement des patients atteints d’un cancer colorectal
métastatique en échec ou ne relevant pas des traitements disponibles (chimiothérapie àbase de fluoropyrimidine, traitement par anti-VEGF et traitement par anti-EGFR) et dont lescore de performance est de 0 ou 1.
Taux de remboursement proposé : 100%
Conditionnement
Il est adapté aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée detraitement.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

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012

ANNEXE

Critères RECIST 1.1
Type de réponse

Evaluation des lésions cibles

Réponse complète

Disparition de toutes les lésions cibles non ganglionnaires. De plus, le petit axe
de tous les ganglions lymphatiques pathologiques définis comme lésions cibles
devait être <10 mm

Réponse partielle

Diminution d’au moins 30% du SOD de toutes les lésions cibles par rapport au
SOD à l’initiation.

Progression de la maladie

Augmentation d’au moins 20% et d’au moins 5 mm² en valeur absolue de la
SOD de toutes les lésions cibles mesurées, par rapport à la SOD de toutes leslésions cibles la plus faible rapportés à ou après l’initiation.

Maladie stable

Pas de réduction ou d’augmentation suffisante de la SOD de toutes les lésions
cibles pour qualifier respectivement de réponse ou de progression.

InconnuPas de progression documentée et une ou plusieurs lésions n’ont pas étéévalués ou évalués en utilisant une méthode différente.

SOD : somme des diamètres

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