COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
Avis
16 juin 2010

BIPRETERAX 10 / 2,5 mg, comprimés
B/30, code CIP : 393 154-9
B/90, code CIP : 393 158-4
B/100, code CIP : 574 836-4
Les Laboratoires SERVIER
Périndopril arginine / indapamide
Code ATC : C09BA04
Liste I
Date de l'AMM : 04/03/2009 (procédure décentralisée – pays rapporteur France)

Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale (B/30 et 90) et Collectivités (B/30, B/90 etB100).
Note : Cette spécialité est un complément de gamme de PRETERAX 2,5/0,625 et BIPRETERAX
5/1,25 mg.

Direction de l’évaluation médicale, économique et de santé publique

1

1.

CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1. Principes actifs
Périndopril arginine
Indapamide
1.2. Indication« BIPRETERAX est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, en
substitution, chez les patients déjà contrôlés avec périndopril et indapamide pris
simultanément à la même posologie »1.3. Posologie« Voie orale.
Un comprimé de BIPRETERAX par jour en une prise quotidienne, de préférence le matin etavant le repas.
Sujet âgé (voir rubrique 4.4 du RCP) : Chez le sujet âgé, la créatininémie doit être ajustée enfonction de l'âge, du poids et du sexe. Chez le sujet âgé, le traitement peut être initié si lafonction rénale est normale et après prise en compte de la réponse tensionnelle.
Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4 du RCP) : En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère
(clairance de la créatinine < 60 ml/mn), le traitement est contre-indiqué. Le suivi médical
habituel comprendra un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.
Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2 du RCP) : En cas d'insuffisancehépatique sévère, le traitement est contre-indiqué. Chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Enfant et adolescent : BIPRETERAX ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent carl'efficacité et la tolérance de périndopril chez l'enfant et l'adolescent, seul ou en association,n'ont pas été établies. »2

2.

MEDICAMENTS COMPARABLES

2.1. Classement ATC (2010)
C:
Système cardiovasculaire
C09:
Médicaments agissant sur le système rénine angiotensine
C09B:
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) en association
C09BA:
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et diurétiques
C09BA04:
Périndopril et diurétiques
2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique
La prise séparée de périndopril arginine 10 mg (COVERSYL) et de 2,5 mg d’indapamide(FLUDEX).
Les associations fixes de périndopril arginine et d’indapamide :Périndopril arginine 2,5 ou 5 mg / indapamide 0,625 ou 1,25 mg : PRETERAX,BIPRETERAXAssociations à dose fixe d’un IEC et d’un diurétique :bénazépril 10mg/
HCTZ 12,5mg :BRIAZIDE, CIBADREX et Génériquecaptopril 50mg/
HCTZ 25,0mg :CAPTEA, ECAZIDE et Génériqueénalapril 20mg/
HCTZ 12,5mg :CO-RENITEC et Génériquefosinopril 20mg/
HCTZ 12,5mg :FOZIRETIC et Génériquelisinopril 20mg/
HCTZ 12,5mg :PRINZIDE, ZESTORETIC et Génériquequinapril 20mg/
HCTZ 12,5mg :ACUILIX, KORETIC et Générique
ramipril 5 mg/
HCTZ 12,5 mg:
COTRIATEC
zofénopril 30 mg/
HCTZ 12,5 mg :ZOFENILDUO
2.3. Médicaments à même visée thérapeutique
L’ensemble des médicaments indiqués dans le traitement de l'hypertension artérielle
essentielle en monothérapie ou en association.

3.

ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

3.1. Efficacité
L’évaluation de l’efficacité et de la tolérance repose sur les résultats de deux études :une étude de bioéquivalence (PKH-06597-001) réalisée chez 36 volontaires sains, quia démontré la bioéquivalence de l’association périndopril arginine 10 mg / indapamide
2,5 mg avec leur monothérapie respective en association libre sur les paramètres
cinétiques étudiés [Cmax, AUC et tmax].
une étude d’interaction (PKH-05597-002), randomisée ouverte, réalisée chez 36
volontaires sains qui a évalué le potentiel d’interaction pharmacocinétique entre
périndopril tert-butylamine 8 mg et indapamide 2,5 mg. Cette étude a demontrél’absence d’interaction entre les deux principes actifs sur les paramètres cinétiquesétudiés [Cmax, AUC et tmax]. Le sel de périndopril étudié dans cette étude (Tertbutylamine) n’est pas le sel contenu dans la spécialité BIPRETERAX (arginine).

3.2. Effets indésirables
Les données des études ont montré que l’association de ces deux principes actifs n’avaitpas entraîné l’apparition de nouveaux effets indésirables.
3Selon le RCP, les effets indésirables les plus fréquemment observés (> 1%) ont été :céphalées, vertige, paresthésie, asthénie, troubles de la vision, acouphène, hypotension
orthostatique ou non, toux sèche, constipation, nausées, vomissements, douleursabdominales, sécheresse buccale, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée, crampes musculaires.
De plus, une hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/l) a été observée chez 6% despatients traités par BIPRETERAX.
3.3. Conclusion
BIPRETERAX est une association à doses fixes de périndopril arginine 10 mg (IEC) etd’indapamide 2,5 mg (diurétique).
L’étude PKH-06597-001 a démontré la bioéquivalence de l’association fixe BIPRETERAX
10/2,5 et de ses deux principes actifs pris séparément (périndopril arginine 10 mg etindapamide 2,5 mg).
L’étude PKH-06597-002 a démontré l’absence d’interaction entre le périndopril tertbutylamine 8 mg et l’indapamide 2,5 mg sur les paramètres cinétiques étudiés [Cmax, AUCet tmax]. Le sel de périndopril étudié dans cette étude (Tert-butylamine) n’est pas le selcontenu dans la spécialité BIPRETERAX (arginine).
L’intérêt d’administrer les deux antihypertenseurs en association à doses fixes plutôt qu’enprise séparée n’est pas établi.
De plus, l’impact sur la morbi-mortalité de l’association de 10 mg de périndopril à 2,5 mgd’indapamide, en termes de réduction de la morbi-mortalité, n’est pas établi.
L’intérêt de cette association par rapport à d’autres associations antihypertensives(médicaments des mêmes classes ou d’autres classes) et des autres associations fixes depérindopril et d’indapamide déjà disponibles sur le marché (PRETERAX 1,25/0,625 etBIPRETERAX 5/1,25) n’est pas documenté.
Le profil de tolérance de BIPRETERAX n’a pas différé dans les études de celui connu pourles deux principes actifs. Les effets indésirables les plus fréquemment observés (> 1%) ontété : céphalées, vertige, paresthésie, asthénie, troubles de la vision, acouphène,
hypotension orthostatique ou non, toux sèche, constipation, nausées, vomissements,douleurs abdominales, sécheresse buccale, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée, crampes
musculaires. De plus, une hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/l) a été observéechez 6% des patients traités par BIPRETERAX.

4

4.

CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

4.1. Service médical rendu :L’hypertension artérielle essentielle peut, par ses complications, engager le pronostic vital.
Ces spécialités entrent dans le cadre d’un traitement préventif.
Le rapport efficacité / effets indésirables est important. Cette association fixe n’a pas montréd’impact en termes de réduction de la morbi-mortalité.
Ces spécialités sont des médicaments de 3ème intention chez les patients dont la pression
artérielle est contrôlée par la prise concomitante de 10 mg de périndopril arginine et 2,5 mgd’indapamide.
ll existe de nombreuses alternatives médicamenteuses ayant montré un impact en termes deréduction de la morbi-mortalité.
Le service médical rendu par la spécialité BIPRETERAX est important.

4.2. Amélioration du service médical rendu
La spécialité BIPRETERAX, association fixe de périndopril arginine 10 mg et d’indapamide2,5 mg n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport àl’utilisation conjointe de chacun de ses composants pris séparément à même dose unitairedans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

4.3. Place dans la stratégie thérapeutique
Le traitement antihypertenseur vise à prévenir les complications cardio-vasculaires etrénales de l’HTA. La normalisation de la pression artérielle doit être recherchée. Lesdiurétiques, les bêtabloquants, les antagonistes des canaux calciques et les antagonistes dusystème rénine-angiotensine ont démontré leur capacité à réduire la survenue descomplications cardio-vasculaires. Pour ces raisons, les recommandations nationales ouinternationales proposent de commencer un traitement antihypertenseur par l’un de ces
médicaments.
BIPRETERAX 10/2,5 mg est un médicament de 3ème intention chez les patients dont lapression artérielle est contrôlée par la prise concomitante de 10 mg de périndopril arginine et
2,5 mg d’indapamide.
Par ailleurs, la Commission note que l’intérêt d’une association à dose fixe dans la prise encharge des patients hypertendus par rapport à la prise séparée des (deux) médicaments
n’est pas établi. De plus, cette spécialité n’est pas adaptée à la prise en charge de tous lespatients.

4.4. Population cible
La prévalence de l’HTA diagnostiquée et/ou traitée serait de l’ordre de 6,5 à 7,4 millions depatients en France (données HCSP 2002 et CREDES 1999 extrapolées à la populationfrançaise en 2003, THALES/CEMKA 2001).
Toutefois, la prévalence réelle de l’hypertension pourrait être supérieure à celle de l’HTA
diagnostiquée et/ou traitée. En effet, l’enquête MONICA a montré que seuls 52,2% deshypertendus âgés de 35-64 ans avaient connaissance de leur hypertension.

5Si l’on extrapole les données MONICA et fait l’hypothèse que seuls 52,2% des patientssouffrant d’HTA sont effectivement diagnostiqués et/ou traités, la prévalence réelle de l’HTA
pourrait être de l’ordre de 12,5 à 14,2 millions de personnes.
A titre d’information, une étude sur les modalités de prise en charge de l’HTA en médecine
générale (THALES/CEMKA 2001) montre que 49% des patients sont traités parmonothérapie, 34% par bithérapie, 13% par trithérapie et 4% par quadrithérapie et plus.
On ne dispose pas de donnée permettant d’estimer le pourcentage de patients traités en
France 10 mg de périndopril arginine et 2,5 mg d’indapamide et dont la pression artérielle estéquilibrée. La population cible de BIPRETERAX 10/2,5 mg n’est pas calculable.
4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence
Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux(B/30 et B/90) et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers
services publics (B/30, B/90 et B/100) dans l’indication et aux posologies de l’A.M.M.
Conditionnements : adaptés aux conditions de prescription.
Taux de remboursement : 65%

6

ANNEXE
Posologie du périndopril arginine (COVERSYL) dans l’hypertension artérielle (RCP) :« COVERSYL 10 mg peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments
antihypertenseurs.
La dose initiale recommandée est de 5 mg par jour en une prise matinale.
Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est très stimulé (en particulier, une
hypertension rénovasculaire, une déplétion hydrosodée, une décompensation cardiaque ou une
hypertension sévère) peuvent faire l'objet d'une brusque chute tensionnelle après la première prise.
Une posologie initiale de 2,5 mg est recommandée chez ces patients et l'instauration du traitement sefera sous surveillance médicale.
La posologie peut être augmentée à 10 mg une fois par jour après un mois de traitement.
Une hypotension symptomatique peut apparaître après le début du traitement avec COVERSYL 10mg, en particulier chez des patients traités par diurétiques. Une attention particulière est
recommandée chez ces patients pouvant faire l'objet d'une déplétion hydrosodée.
Si possible, le traitement par diurétique devra être interrompu 2 à 3 jours avant l'instauration dutraitement par COVERSYL 10 mg (voir rubrique 4.4 du RCP).
Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut être arrêté, le traitement parCOVERSYL devra être initié à la dose de 2,5 mg. La fonction rénale et la kaliémie devront êtresurveillées. La posologie de COVERSYL sera ensuite ajustée en fonction de la réponse tensionnelle.
Si besoin, le traitement par diurétiques sera réintroduit.
Chez les sujets âgés, le traitement sera instauré à une posologie de 2,5 mg puis il pourra êtreaugmenté progressivement à 5 mg après un mois de traitement puis à 10 mg si nécessaire, suivantl'état de la fonction rénale (cf. le tableau ci-dessous). »Posologie de l’indapamide (FLUDEX) dans l’hypertension artérielle (RCP) :« Voie orale: 1 comprimé par 24 heures, de préférence le matin.
Dans l'hypertension artérielle, la posologie ne doit pas dépasser 2,5 mg/jour (augmentation des effets
indésirables sans gain d'efficacité). »7