札幌医学雑誌

89（1 － 6）48 ～ 49（2021）

研究論文紹介Prolonged oxidative stress and delayed tissue repair exacerbate
acetaminophen-induced liver injury in aged mice
Aging (Albany NY) 2020 Oct; 12(19): 18907-18927. doi. org/10.18632/aging.103973
Naoki Tanimizu, Norihisa Ichinohe, Hiromu Suzuki, Toshihiro Mitaka
要旨

マウスにアセトアミノフェンを投与して急性劇症肝炎を誘導すると，中心静脈域にネクローシスによる大量の肝細胞死が誘導される．障害後は，速やかに障害が解消され，障害後 48 時間後には活発な肝細胞増殖が誘導され，組織再生が進行する．老齢マウスでは，アセトアミノフェン代謝産物の処理能力低下による障害の持続，障害部位へのマクロファージ集積低下による死細胞の残存，肝細胞増殖能の低下，などによって障害の持続と再生の遅延が認められた．本研究の結果は，加齢が薬剤の肝毒性を高めるリスクファクターとなる場合があることを示している．

1. 背景

いこと，今後，ますます高齢者人口が増加していくことを踏まえると，APAP が高齢患者に処方される機会

肝臓は再生能力が高い臓器として知られている．マは増加していくと予想される．

ウスやラットに対して，肝毒性を示す薬剤で一過性の肝細胞死を誘導したり，肝臓の 70% 程度を外科的に

2. 実験方法切除（部分肝切除）したりしても，残存肝細胞の増殖によって 1 週間程度で元の臓器サイズ・機能を回復

本研究では 10 週令（若齢）と 80 週令（老齢）の雄マウスに対して一晩絶食処理をした後に 300mg/kgする．しかしながら，慢性的な肝障害のために繰り返の APAP を腹腔内投与した．48 時間後，若齢マウス

される再生反応や，個体の加齢などによって，肝臓のは 80 ％生存していたが，老齢マウスでは生存率が1）再生能力は低下する ．

ば れ， 肝 細 胞 が 発 現 す る cytochrome p450（CYP）

40 ％程度に低下した．細胞増殖に関係する遺伝子発現を比較したところ，若齢マウスでは 48 時間後にCdk1, Ccnd1 が誘導されるなど細胞増殖が観察されの作用によって代謝される．薬剤の過剰摂取や代謝産たが，老齢マウスにおいてはこれらの増殖反応が抑制

物 の 示 す 毒 性 に よ る 肝 障 害 は Drug induced liver

されていた．しかしながら，APAP 投与後 24 時間以治療薬として用いられる化合物の多くは，肝臓に運injury（DILI）と総称されている．解熱鎮痛剤とし内にすでに死亡する老齢マウスが存在していることかて広く使用されているアセトアミノフェン

ら，肝細胞の増殖能低下以外にも，障害を悪化させる（Acetaminophen: APAP）は，大部分が肝細胞でグメカニズムが存在していると考えた．

ルクロン酸あるいはスルフォン酸との抱合反応を受け胆汁中に排出されるが，一部はCYP2E1の作用によっ3. 結果化する．NAPQIも還元型グルタチオンとの反応によっtransaminase: GOT）の経時的変化を調べると，若が増加すると肝細胞が障害される．現在でも，世界中示すが，48 時間後にはほぼ正常値に戻る．老齢ウスて N-acetyl-p-benzoquinone imine（NAPQI） に 変肝障害マーカー（glutamate-oxaloacetate

齢マウスでは 8 時間後に非常に高い血中 GOT 活性をて無毒化されるが，APAP 過剰摂取により NAPQI 量で APAP の過剰摂取が原因での死亡例が報告されて．
で は，48 時 間 後 で も GOT 活 性 が 高 い（図 1A）

スクファクターとはならないとの報告がある一方で，を検討したところ，若齢マウスでは一過性に消費され加齢が APAP のクリアランス速度に影響を与えるとた還元型グルタチオンが 24 時間後には速やかに回復

NAPQI の代謝に必要な還元型グルタチオン量の変化いる．これまでに，加齢は APAP の使用に対するリ2）の報告もある ．同じく解熱剤として使用されているするのに対して，老齢マウスではその回復が遅れてい

NASAID（non-steroidal anti-inflammatory drug）．以上の結果は，老齢マウスにおいて，た（図 1B）

APAP 投与後の酸化ストレス障害からの回復が遅れては潰瘍性大腸炎や腎障害の患者への使用が推奨されな
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図1

加齢マウスにおけるアセトアミノフェン肝障害の継続と再生遅延
老齢マウスでは APAP 投与後の肝障害マーカー GOT 値が高い状態が持続する（B）．APAP 投与 24 時間後でも細胞内の還元型グルタチオン量が低いままである（B）．老齢マウスでは APAP8 時間後に TUNEL（+）の肝細胞が顕著となるが（C），障害部位へのマクロファージ集積が認められない（D）．障害の継続と死細胞除去が不十分なため，組織修復と再生が遅延する（E）．

いることを示している．

参考文献
1.

APAP 投与 8 時間後，若齢マウスではネクローシ
スして核が消失した肝細胞が観察される．老齢マウス

Pibiri M. Liver regeneration in aged mice: new insights.
Aging 2018; 10: 1801-1824.
Liukas A, Kuusniemi K, Aantaa R, Virolainen P, Niemi M,

2Neuvonen PJ. and Olkkola KT. Pharmacokinetics of intravenous

では，障害部位の肝細胞は TUNEL（+）となっていた

paracetamol in elderly patients. Clin Pharmacokinet 2011; 50:が，細胞膜構造や核を維持していた（図 1C）．若齢

マウスでは，APAP 投与後 24 時間後には，障害部位である中心静脈周囲に CD68（+）マクロファージが集

121–129
Tanimizu N, Nishikawa Y, Ichinohe N, Akiyama H,Mitaka

3T. Sry HMG box protein 9-positive (Sox9+) epithelial celladhesion molecule-negative (EpCAM-) biphenotypic cells

積している様子を観察することができる．ところが，

derived from hepatocytes are involved in mouse liver

老齢マウスでは，障害部位へのマクロファージの集積

regeneration. J Biol Chem 2014; 289: 7589-7598.

が 著 し く 低 下 し て い た（ 図 1D）．老齢マウスではAPAP 障害後，早期の段階での Ccl2 発現の上昇が誘導されず，マクロファージの集積がスムーズに進まず，

谷水

直樹

死細胞が組織にとどまるために，再生反応が誘導され略歴．
ないと考えられる（図 1E）

1999 年 京都大学大学院農学研究科博士後期課程修了
1999 年 財）神奈川科学技術アカデミー 幹細胞制御プロジェ

4. 考察
最近の研究では肝細胞は非常に高い分化可塑性を有し て い る こ と が 示 さ れ て い る 3）． 老 齢 マ ウ ス で はAPAP 障害時に誘導される脱分化肝細胞の数が減少している（未発表データ）．今後，加齢による肝細胞の分化可塑性の変化が，肝障害および肝再生へ影響を与える影響を明らかにしたいと考えている．

クト研究員

2004 年 米国カリフォルニア大学サンフランシスコ校 ポスドク
2007 年 東京大学分子細胞生物学研究所 発生再生研究分野
助教

2009 年 札幌医科大学医学部附属がん研究所 分子病態病理学部門

講師

2014 年 札幌医科大学医学部附属フロンティア医学研究所 組織再生学部門

准教授