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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

AVIS
19 septembre 2012
L’avis de la Commission de la transparence du 6 juin 2012a fait l’objet d’une audition le 19 septembre 2012

PROCORALAN 5 mg, comprimé pelliculé
B/56 (CIP : 371 676-2)
B/100 (CIP : 567 208-1)
PROCORALAN 7,5 mg, comprimé pelliculé
B/56 (CIP : 371 679-1)
B/100 (CIP : 567 209-8)
Laboratoires SERVIER
ivabradine
Code ATC : C01EB17 (autre médicament de cardiologie)
Liste I
Date de l'AMM (centralisée) : 25 octobre 2005
Date de l’extension d’indication chez les patients insuffisants cardiaques : 09 février 2012

Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale (B/56 seulement) et Collectivités (B/56 et
B/100) dans l’extension d’indication : « Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique :L’ivabradine est indiquée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique de classe
NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont lafréquence cardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement
standard comprenant les bêtabloquants, ou en cas de contre-indication ou d’intolérance auxbêtabloquants ».

Direction de l’Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2 suite audition – corrections matérielles

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1.

CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1. Principe actif
Ivabradine
1.2. Indications« Traitement de la maladie coronaire :Traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l'adulte coronarien en rythme
sinusal. L’ivabradine est indiquée :chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication auxbétabloquants,
ou en association aux bétabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés parune dose optimale de bêtabloquants, et dont la fréquence cardiaque reste supérieure à
60 bpm ».
Traitement de l’insuffisance cardiaque : nouvelle indication
L'ivabradine est indiquée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique declasse NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal
et dont la fréquence cardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au
traitement standard comprenant les bêtabloquants, ou en cas de contre-indication ou
d'intolérance aux bêtabloquants (cf Pharmacodynamie) ».
1.3. Posologie« Pour les différentes doses thérapeutiques, l’ivabradine est disponible sous forme decomprimés pelliculés dosés à 5 mg et 7,5 mg.
Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique :Le traitement doit être initié uniquement chez les patients atteints d’insuffisance cardiaquestable. Il est recommandé que le médecin ait une expérience de la prise en charge del’insuffisance cardiaque chronique.
La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg d’ivabradine deux fois parjour. Après deux semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 7,5 mg deux fois
par jour si la fréquence cardiaque de repos reste de façon persistante au dessus de 60 bpm,
ou diminuée à 2.5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois parjour) si la fréquence cardiaque de repos est de façon persistante en dessous de 50 bpm ou
en cas de symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou
hypotension. Si la fréquence cardiaque est comprise entre 50 et 60 bpm, la posologie de 5
mg deux fois par jour peut être maintenue.
Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend de façon persistante endessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie, la dose doit êtrediminuée à la posologie inférieure chez les patients recevant 7,5 mg ou 5 mg deux fois parjour.
Si la fréquence cardiaque de repos est de façon persistante au dessus de 60 bpm, laposologie peut être augmentée à la posologie supérieure chez les patients recevant 2,5 mg
ou 5 mg deux fois par jour.
Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si
les symptômes liés à la bradycardie persistent (voir rubrique 4.4 du RCP)
Populations particulières :Utilisation chez le sujet âgé : L’ivabradine ayant été étudiée chez un nombre limité depatients âgés de 75 ans et plus, une posologie initiale plus faible doit être mise en place (2,5
mg deux fois par jour, c’est-à-dire un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant
de l’augmenter si nécessaire.
Utilisation en cas d’insuffisance rénale : Aucune adaptation posologique n’est nécessairechez les patients avec une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure àAvis 2 suite audition – corrections matérielles

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15 ml/min (voir rubrique 5.2 du RCP). Aucune donnée n’est disponible chez les patients avec
une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min. L’ivabradine doit donc être utilisée avec
précaution dans cette population.
Utilisation en cas d’insuffisance hépatique : Aucune adaptation posologique n’est nécessairechez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L’ivabradine doit être utilisée avec
précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L’ivabradine est
contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère, en l’absenced’étude menée dans cette population et en raison d’une forte augmentation prévisible del’exposition systémique (voir rubrique 4.3 et 5.2 du RCP).
Population pédiatrique : La sécurité et l’efficacité de l’ivabradine n’ont pas encore étéétablies chez les enfants de moins de 18 ans. Il n’existe pas de données disponibles.
Mode d’administration : Les comprimés doivent être pris par voie orale en deux prises
quotidiennes, une le matin et une le soir au cours des repas (voir rubrique 5.2 du RCP) ».
2.

MEDICAMENTS COMPARABLES

2.1. Classement ATC (2012)
C: Système cardiovasculaire
C01: Médicaments en cardiologie
C01E: Autres médicaments en cardiologie
C01EB: Autres médicaments en cardiologie
C01EB17: Ivabradine2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique
PROCORALAN est le seul représentant de cette classe thérapeutique.

2.3. Médicaments à même visée thérapeutique :Ce sont tous les autres médicaments indiqués en association aux traitements standards dela prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique stable associée à une dysfonction
ventriculaire :•Les diurétiques épargneurs de potassium ou antagonistes de l’aldostérone :o Eplérénone : INSPRA indiqué. « En complément des traitements standards incluant les BBochez des patients stables présentant une FEVG ≤ 40% et des signes cliniques d’insuffisancecardiaque après un infarctus du myocarde récent» 2005 : SMR important ; ASMR III chezles patients insuffisants cardiaques après un infarctus du myocarde récent.
Spironolactone : ALDACTONE et génériques, indiqués dans le « traitement del’insuffisance cardiaque de stade III ou IV (FEVG ≤ 35%, en association avec un traitement
comprenant un diurétique de l’anse, un IEC, et un digitalique dans la majorité des cas) ».
2002 : SMR important, ASMR I.

Et tous les traitements standards de l’insuffisance cardiaque :• Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) : traitement de référence de 1èreintention : captopril (LOPRIL), cilazapril (JUSTOR), enalapril (RENITEC et génériques),
fosinopril FOZITEC, lisinopril (PRINIVIL, ZESTRIL et génériques) perindopril(COVERSYL et génériques), ramipril (TRIATEC).
•

Les antagonistes de l’angiotensine II (ARA II), en cas d’intolérance aux IEC :Candésartan (ATACAND, KENZEN) et Valsartan (TAREG, NISIS et génériques).

•

Les bêtabloquants, indiqués dans l’insuffisance cardiaque stable : Bisoprolol(CARDENSIEL, CARDIOCOR), Carvédilol : KREDEX, Métoprolol : SELOZOK,
Nébivolol (NEBILOX, TEMERIT).

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3.

ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

L’évaluation de l’efficacité et la tolérance de l’ivabradine dans son extension d’indication« L'ivabradine est indiquée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique declasse NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dontla fréquence cardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement
standard comprenant les bêtabloquants, ou en cas de contre-indication ou d'intolérance auxbêtabloquants» repose sur l’étude SHIFT (étude pivot) dont l’objectif était de démontrer lasupériorité de l’ivabradine par rapport au placebo sur un critère combiné de morbi-mortalitéchez des patients avec insuffisance cardiaque stable sous traitement conventionnels.
Le laboratoire a également cité deux études ancillaires de l’étude SHIFT :- l’étude NP30294 (Tardif et al ; 20111), dont l’objectif était de démontrer lasupériorité de l’ivabradine sur la fonction ventriculaire (volume, fraction d’éjection…)
qui compte-tenu de sa méthodologie (sous-groupe de 411/6 505 patients défini a
posteriori) ne sera pas développée dans cet avis.
- l’étude NP30324 (Ekman et al ; 20112), dont l’objectif était d’évaluer l’évolution de laqualité de vie dans un sous-groupe de patients de l’étude SHIFT (1 944/6 505
patients).
3.1. Efficacité
3.1.1. Etude SHIFT
Méthode : étude comparative ivabradine, en association au traitement optimal, randomisée,en double aveugle, versus placebo réalisée chez 6 505 patients avec insuffisance cardiaquestable, une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm et une FEVG ≤ 35%.
La durée de l’étude était conditionnée par un nombre d’événements observés ; l’étude a étéarrêtée après 1 600 événements observés. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois.
Critères d’inclusion : patients adultes avec insuffisance cardiaque de classe II à IV selon laclassification NYHA, stables depuis au moins 4 semaines sous traitement optimal, et avec :- un antécédent d’hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaquedocumenté dans les 12 mois précédant l’inclusion,- en rythme sinusal, fréquence cardiaque au repos ≥ 70 bpm,
- une FEVG ≤ 35%.
Traitements :- PROCORALAN, n=3 241- Placebo, n=3 264
PROCORALAN a été administré à la dose initiale de 5 mg x 2 / j. Après 14 jours traitement, cetteposologie pouvait être adaptée en fonction de la fréquence cardiaque et de la tolérance des patients(2,5, 5 ou 7,5 mg x 2 / jour).

Critère principal d’évaluation : critère combiné associant le premier des deux événements :décès cardiovasculaire (comprenant les décès d’origine inconnue) ou hospitalisation pouraggravation de l’insuffisance cardiaque.
Critère secondaire, notamment : chacun des composants du critère principal combiné.

1 Tardif JC et al; SHIFT Investigators. Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricularremodelling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy. Eur Heart J 2011;32:2507–2515
2 Ekman I et al. Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart
failure: results from the SHIFT study. Eur Heart J 2011;32:2395–2404.
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L’efficacité a également été évaluée dans 8 sous-groupes de patients, constitués a priori,
dont un sous-groupe défini selon une FC ≥ 77 bpm ou <77 bpm et un sous-groupe défini enfonction de la prise ou non de bêtabloquants à la randomisation.
RESULTATS : en intention de traiter (cf. tableau 1)
Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient comparables.
Parmi les patients inclus, 1,2% n’ont pas été hospitalisés pour aggravation de l’insuffisancecardiaque dans les 12 mois précédant l’inclusion (critère d’inclusion non rempli).
Les traitements concomitants étaient répartis de la manière suivante :- bêtabloquants : 89,4% des patients du groupe ivabradine versus 89,6% du groupe
placebo.
- IEC et/ou ARA II : 91,4% versus 90,7% (IEC : 79,1% versus 78,2% et ARA II : 14%
versus 14,5%),- diurétiques (hors antialdostérone) : 83,9% versus 82,6%,- antialdostérone : 61,1% versus 59,5%,- digitaliques : 21,8% versus 21,8%.
La sévérité de l’insuffisance cardiaque était répartie de la manière suivante :- 2 patients avec IC de classe I : 0,03%- 3169 patients avec IC de classe II : 48,7%- 3223 patients avec IC de classe III : 49,5%- 111 patients avec IC de classe IV : 1,7%.
Seuls 26,1% des patients étaient traités avec les doses de bêtabloquants telles que définies
dans les recommandations européennes ; 44,3% des patients recevaient moins de la moitiéde la dose recommandée3.
Tableau 1 : premiers décès cardiovasculaires (comprenant les décès d’origine inconnue) ou les
hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (critère principal combiné).
Hazard ratio[IC95%]p

PROCORALAN
n=3 241

Placebon=3 264

Nombre d’événements (%)

793 (24,5%)937 (28,7%)

0,82 [0,75 ; 0,90],
p<0,0001

Critères secondaires :- Décès CV

449 (13,9%)491 (15%)

0,91 [0,80 ; 1,03]
NS- Hospitalisations pour IC

514 (15,9%)672 (20,6%)

0,74 [0,66 ; 0,83]
p<0,0001

Critère principal combiné(décès CV –hospitalisations pour IC):

Dans cette étude, une réduction significative du critère de jugement principal combiné,
associant les décès cardiovasculaires (incluant les décès d’origine inconnue) ou la première
hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque, a été observée dans le groupe
ivabradine par rapport au placebo : 793 événements (24,5%) dans le groupe ivabradine
versus 937 événements (28,7%) dans le groupe placebo : HR=0,82 [0,75 ; 0,90], p<0,0001.

3 Selon le rapport d’étude, les raisons les plus fréquentes de ne pas prescrire un BB ont été la bronchopneumopathie chronique obstructive (34,5% des patients) et l’hypotension (18,6% des patients). Les raisons lesplus fréquentes de non titration à la posologie maximale recommandée de BB étaient l’hypotension (chez 44.6%
des patients qui n’étaient pas à la dose maximale recommandée), ou la fatigue (31.9%).
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Ce résultat repose principalement sur la réduction des premières hospitalisations pouraggravation d’insuffisance cardiaque : 514 (15,9%) événements versus 672 (20,6%),
HR=0,74 [0,66 ; 0,83], p<0,0001. Aucune différence significative n’a été observée en termesde décès cardiovasculaires entre les deux groupes de traitement.
Dans les sous-groupes de patients déterminés, a priori, selon la fréquence cardiaque (FC) ≥ou <77 bpm, une réduction significative du critère de jugement principal combiné, associant
les décès cardiovasculaires (incluant les décès d’origine inconnue) ou la première
hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque, n’a été observée que chez lespatients avec une FC ≥ 77 bpm : HR=0,75 [0,67 ; 0,85], p<0,0001 ; chez ces patients une
réduction significative de la mortalité cardiovasculaire a également été observée : HR=0,81[0,69 ; 0,96], p=0,0137 . A contrario, aucune différence significative n’a été observée chezles patients avec une FC <77 bpm.
A titre informatif, chez les patients ayant une FC ≥ 77 bpm, un sous-groupe a été défini a
posteriori, selon l’association ou non d’un bêtabloquant à l’ivabradine. Une réduction
significative du critère principal a été observée dans les deux groupes (traités ou non parbêtabloquants). Si une réduction significative des hospitalisations pour aggravation del’insuffisance cardiaque a été observée chez les patients traités ou non par bêtabloquants,
une réduction significative de la mortalité CV a été observée uniquement dans le groupe depatients non traités par bêtabloquants : HR 0,50 [0,34 ; 0,76].
Dans le sous groupe de patients déterminé, a priori, selon la prise ou non de bêtabloquants,
une réduction significative du critère de jugement principal combiné, associant les décès
cardiovasculaires (incluant les décès d’origine inconnue) ou la première hospitalisation pouraggravation de l’insuffisance cardiaque a été observée dans les deux groupes prédéfinis :Patients traités par bêtabloquants 0,85 [0,76 ; 0,94], et patients non traités : 0,68 [0,52 ;
0,88]. Chez ces patients, si une réduction significative des premières hospitalisations pouraggravation de l’IC a été observée dans les deux groupes, une réduction significative de la
mortalité CV a été observée uniquement dans le groupe de patients non traités parbêtabloquants : HR 0,72 [0,52 ; 1,00].

3.1.2. Etude NP30324
Cette étude de qualité de vie a été réalisée dans un sous-groupe de patients de l’étudeSHIFT constitué a posteriori ; un total de 1 944 /6 505 patients a été inclus dans cette étude.
Le questionnaire utilisé (KCCQ : Kansas City Cardiomyopathie Questionnaire) est un
questionnaire auto-administré qui se compose de 23 questions4, pouvant être agrégées en 2
scores5. Ces 2 scores sont l’”Overall Summary Score” (OSS)6 et le « Clinical Summary
Score » (CSS)7.
Les résultats sur les données de « qualité de vie » portent sur la comparaison, entre
l’ivabradine et le placebo sur la base de l’amélioration de ces deux scores (OSS et CSS),
entre le début de l’étude et la fin des 12 mois de suivi :le score global OSS s’est amélioré de 7 points dans le bras ivabradine versus 4
points dans le bras placebo, avec une différence de 2,4 points (IC95% = [0,9 ; 3,9],
p<0,001) ;le score clinique CSS s’est amélioré de 5 points (sur une échelle de 0 à 100) dans lebras ivabradine versus 3 points dans le bras placebo, avec une différence intergroupe de 1,8 points (IC95% = [0,3 ; 3,2], p = 0,018).

4 Questions basées sur des échelles de Likert (en 5, 6 ou 7 points), renseignant plusieurs dimensions (limitation
fonctionnelle, symptomatologie en termes de fréquence, sévérité et changement dans le temps, efficacité, qualitéde vie, limitation sociale)
5 Scores de 0 à 100 : plus le score est élevé, plus le patient présente un bon état de santé.
6 OSS = moyenne des domaines suivants : limitation physique, symptomatologie, qualité de vie et limitationsociale7 CSS = moyenne des domaines concernant la limitation fonctionnelle et la symptomatologie
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Au cours de l’étude, les scores OSS et CSS du KCCQ ont été améliorés dans les deuxgroupes (ivabradine et placebo), de manière statistiquement plus importante dans le bras
ivabradine. Cependant, la différence d’amélioration de ces scores entre les bras ivabradine
et placebo est très faible (2 points pour des échelles cotées jusqu’à 100) et l’intervalle deconfiance de cette différence est large. L’ivabradine ne semble donc pas avoir d’impact par
rapport au placebo sur la qualité de vie des patients traités pour insuffisance cardiaque.
3.2. Effets indésirables
3.2.1. Données issues des études cliniques
Dans l’étude SHIFT, 4 806/6 492 (74%) patients ont présenté des effets indésirables : 2 414(74,7%) dans le groupe PROCORALAN versus 2 392 (73,4%) dans le groupe placebo). Leseffets indésirables les plus fréquemment rapportés (>5%) ont été :- Insuffisance cardiaque : 701 patients (21,7%) versus 846 patients (26%),- Fibrillation auriculaire : 267 (8,3%) versus 217 (6,7%),- Pression artérielle non contôlée: 228 (7,1%) versus 198 (6,1%),- Ralentissement de la fréquence cardiaque : 181 (5,6%) versus 45 (1,4%).
Des événements indésirables graves ont été observés chez 42,4% des patients du groupe
PROCORALAN et 45,4% du groupe placebo. Les événements graves les plus fréquents ontété :- Troubles cardiaques (principalement insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire) :26,4% vs 28,8%- Infections (notamment pneumonies) : 5,5% versus 6,1.
Selon le RCP, les effets indésirables les plus fréquemment observés avec PROCORALAN
sont les phosphènes et la bradycardie.

3.1.2. Données issues des PSUR
L’analyse du dernier rapport périodique de pharmacovigilance (PSUR) couvrant la période
du 25 octobre 2005 au 25 décembre 2009 permet d’estimer l’exposition des patients au
traitement, dans l’indication angor stable, à 238 463 patients-années. Au total, au cours deces périodes, 647 cas de pharmacovigilance correspondant ont été notifiés dont 314 graves.
Les effets indésirables les plus fréquents ont été :- les troubles oculaires : phosphènes (56), vision trouble (13), troubles visuels (25),- les bradycardies (73), dont 14 excessives,- les tachycardies supraventriculaires (39) dont 28 cas de fibrillation et 6 cas de flutter,Au cours de cette période, 42 décès ont également été observés.

Trois rectificatifs d’AMM ont été réalisés au cours et à la suite de cette période etconcernaient le paragraphe 4.8 (effets indésirables) :- en date du 05/05/2009, comprenant l’ajout de l’allongement de l’intervalle PQ àl’ECG,- en date du 29/11/2010, comprenant l’ajout des rash, érythème, prurit, hypotension,malaise, syncope (pouvant être liés à une bradycardie),- en date du 26/08/2011, comprenant l’ajout des angioedèmes, urticaire et asthénie
pouvant être liée à une bradycardie.

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Cette spécialité fait l’objet d’un plan de gestion risques incluant notamment un suivi desrisques suivants :- Risques identifiés :o bradycardie,
o phosphènes et troubles de la vision,o bloc auriculo-ventriculaire,o augmentation de la pression artérielle des patients hypertendus,
o fibrillation auriculaire.
- Risques potentiels :o tachycardies supra-ventriculaires,o troubles du système immunitaire.
- Informations manquantes : effet de l’ivabradine chez les enfants et adolescents (<18ans),
sur la grossesse, l’allaitement, chez les patients avec insuffisances hépatiques ou rénale
graves et chez les patients avec insuffisance cardiaque chronique associée à des troubles
de la conduction intra-ventriculaire.
Enfin, deux études sont actuellement en cours dans ce cadre du plan de gestion de risque :- étude CL3-083 (SIGNIFY), dont l’objectif est d’évaluer l’efficacité de l’ivabradine chez lespatients coronarien stable sans insuffisance cardiaque (fin prévue Q4 2013),- étude CL3-067, dont l’objectif est d’évaluer les effets ophtalmiques à long terme (3 ans) etl’efficacité cardiovasculaire de l’ivabradine chez des patients angineux (fin prévue Q42015).

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3.3. Conclusion
L’ivabradine (PROCORALAN) dans son extension d’indication « insuffisance cardiaque » aété évaluée dans un essai versus placebo (SHIFT) chez 6 505 patients avec insuffisancecardiaque stable.
L’ivabradine a été supérieure au placebo pour réduire le critère de jugement principal
combiné incluant les décès cardiovasculaires dont ceux d’origine inconnue ou la première
hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque : 24,5% versus 28,7%événements: HR= 0,82 [0,75 ; 0,90], p<0,0001.
Cette différence est due principalement à la réduction de la première hospitalisation pouraggravation d’insuffisance cardiaque : 15,9% versus 20,6%, HR=0,74 [0,66 ; 0,83], p<0,0001
alors que la mortalité cardiovasculaire n’a pas été significativement réduite (13,9% vs 15%
HR= 0,91 [0,80 ; 1,03].
L’efficacité a également été évaluée dans différents sous-groupes dont des sous-groupes
déterminés a priori, selon la FC ≥ 77 ou <77 bpm et l’autre en fonction de la prise ou non debêtabloquants.
L’ivabradine n’a été supérieure au placebo pour réduire le critère de jugement principal quechez les patients avec une FC ≥ 77 bpm (HR=0,75 [0,67 ; 0,85], p<0,0001). Chez ces
patients l’ivabradine a été également supérieure au placebo pour réduire la mortalité
cardiovasculaire : HR=0,81 [0,69 ; 0,96], p=0,0137. A titre informatif, chez les patients ayant
une FC ≥ 77 bpm, un sous-groupe a été défini a posteriori, selon l’association ou non d’unbêtabloquant à l’ivabradine. Une réduction significative du critère principal a été observéedans les deux groupes (traités ou non par bêtabloquants). Si une réduction significative deshospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque a été observée chez lespatients traités ou non par bêtabloquants, une réduction significative de la mortalité CV a été
observée uniquement dans le groupe de patients non traités par bêtabloquants : HR 0,50
[0,34 ; 0,76].
Dans le sous groupe de patients déterminé, a priori, selon la prise ou non de bêtabloquants,
une réduction significative du critère de jugement principal combiné, associant les décès
cardiovasculaires (incluant les décès d’origine inconnue) ou la première hospitalisation pouraggravation de l’insuffisance cardiaque a été observée dans les deux groupes prédéfinis :Patients traités par bêtabloquants 0,85 [0,76 ; 0,94], et patients non traités : 0,68 [0,52 ;
0,88]. Chez ces patients, si une réduction significative des premières hospitalisations pouraggravation de l’IC a été observée dans les deux groupes, une réduction significative de la
mortalité CV a été observée uniquement dans le groupe de patients non traités parbêtabloquants : HR 0,72 [0,52 ; 1,00].
Compte-tenu du faible de nombre de patients de classe IV inclus dans cette étude (111 soit1,7%), la démonstration de l’efficacité de PROCORALAN chez ces patients ne peut êtreétablie.
Aucune étude n’a comparé l’ivabradine à d’autres spécialités indiquées chez les patients en
insuffisance cardiaque en complément des traitements standards.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec l’ivabradine (PROCORALAN)
sont cardiaques (fibrillation auriculaire, pression artérielle non contrôlée, bradycardies,allongement de PQ) et visuels (phosphènes).

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4.

CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

4.1. Service médical rendu
L’insuffisance cardiaque stable est une affection qui peut évoluer vers des stades plus
avancés et graves. Elle peut, par ses complications, engager le pronostic vital.
Ces spécialités entrent dans le cadre d’un traitement curatif.
Dans l’étude SHIFT, l’efficacité de PROCORALAN a été démontrée sur le critère principal dejugement combiné associant les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et les décès
cardiovasculaires.
Néanmoins, son efficacité sur chacun des critères composants le critère principal(hospitalisation pour insuffisance cardiaque et décès cardiovasculaires) n’a été démontré
que dans un sous-groupe de patient défini a priori : patients insuffisants cardiaques avec
dysfonction systolique, en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque était ≥ 77 bpm et enparticulier chez ceux non traités par bêtabloquants (contre-indication ou intolérance).. Par
ailleurs, seuls 2% des patients inclus dans cette étude présentaient une insuffisancecardiaque de classe IV ; ainsi, l’efficacité de PROCORALAN chez ces patients ne peut êtreassurée.
Chez ces patients, le rapport efficacité / effets indésirables est important.
Des alternatives sont disponibles.
Ces spécialités sont des médicaments de deuxième intention, chez les patients insuffisantscardiaques qui gardent une FC élévée malgré un traitement optimisé (comportant IEC ou
ARA II, diurétiques, anti-aldostérone et digitaliques le cas écahénat) et chez lesquels lesbêtabloquants sont contre-indiqués ou mal tolérés.
Intérêt de santé publique :L'insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA II à IV avec dysfonction systolique
est une situation pathologique fréquente et grave. Dans le cadre de cette nouvelle
indication, la population susceptible de bénéficier de ce traitement étant sans doute
restreinte, son poids en termes de santé publique peut être considéré comme modéré.
Diminuer la mortalité et la fréquence des réhospitalisations pour décompensation aigüe
des patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique et améliorer leur qualité de vie
est un besoin de santé publique (rapport du GTNDO, 2003).
Compte tenu des résultats de l’étude SHIFT, un impact est attendu sur la morbidité dela population traitée. En revanche, l’impact sur la mortalité cardio-vasculaire n’estdémontré que dans le sous-groupe de patients ayant une FC supérieure à 77 bpm.
Néammoins, la transposabilité des résultats en conditions réelles d’utilisation n’est pas
assurée en raison des doutes concernant l’utilisation des bêtabloquants et les doses
auxquelles ils seront utilisés.
En termes d’impact sur l’organisation des soins, une réduction des hospitalisations
pour aggravation de l’insuffisance cardiaque est attendue.
En conséquence, un intérêt de santé publique est attendu pour la spécialité Procoralandans l’indication « Insuffisance cardiaque chronique ». Cet intérêt est faible.
Le service médical rendu par ces spécialités est important.

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4.2. Amélioration du service médical rendu
Compte-tenu des résultats de l’étude SHIFT, PROCORALAN apporte une amélioration duservice médical rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie thérapeutique et uniquementchez les patients insuffisants cardiaques stables de classe II à III avec dysfonction
systolique, en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque est ≥ 77 bpm et chez lesquels
les bêtabloquants sont contre-indiqués ou mal tolérés.
Chez les autres patients, PROCORALAN n’apporte pas d’amélioration du service médical
rendu (ASMR V).
4.3. Place dans la stratégie thérapeutique8
La prise en charge des patients ayant une insuffisance cardiaque légère, modérée à sévère,
avec réduction de la fonction ventriculaire systolique (fraction d’éjection ≤ 40%) associe laprescription d’un diurétique de l’anse, d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ainsi qu’undigitalique dans la majorité des cas ; la prescription d’un bêtabloquant (bisoprolol, carvédilol,
métoprolol ou névibolol) doit être envisagée chez les patients ayant une insuffisancecardiaque «stable». Elle permet d’obtenir une réduction supplémentaire de la mortalité.
Pour les patients des stades III et IV selon la classification de la NYHA : l’addition despironolactone à faibles doses (de 25 à 50 mg/j) conduit à une réduction de la mortalité
totale et de cause cardiovasculaire ainsi que du risque d’hospitalisation pour aggravation del’insuffisance cardiaque ; dans ce cas, la kaliémie doit être < 5,5 mmol/l et la créatininémie <220 µmo/l.
Compte-tenu des résultats de l’étude SHIFT, PROCORALAN devrait être réservé aux
patients insuffisants cardiaques de classe II à III avec dysfonction systolique, en rythme
sinusal, dont la fréquence cardiaque est ≥ 77 bpm malgré un traitement optimisé et chezlesquels les bêtabloquants sont contre-indiqués ou mal tolérés.

4.4. Population cible
La population cible de PROCORALAN dans son extension d’indication correspond aux
patients avec insuffisance cardiaque stable de classe NYHA II à III avec dysfonction
systolique, en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque est supérieure ou égale à
77 bpm et en cas de contre-indication ou d'intolérance aux bêtabloquants.
Elle peut être estimée à partir des données suivantes :- Selon l’ESC 20089, la prévalence de l’insuffisance cardiaque est estimée entre 2 et 3 %dans la population générale. Près de la moitié des patients auraient une insuffisancecardiaque à fraction d’éjection réduite soit entre 660 000 et 990 000 personnes en
France.

8 Groupe de travail pour le diagnostic et le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique, Société Européenne deCardiologie. « Recommandations pour le diagnostic et le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive ». Arch Mal CœurVaisseaux, 2006, 99 (Suppl 2).
9 Dickstein K et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Forcefor the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed incollaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care
Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008;29:2388–2442.

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Près d’un quart des patients auraient fibrillation auriculaire associée . On estime ainsi
entre 500 000 et 750 000 le nombre de personnes en France souffrant d’insuffisancecardiaque avec une dysfonction systolique en rythme sinusal.
Dans l’étude Euro Observational Research Program11, parmi l’ensemble des patients
inclus avec une insuffisance cardiaque, 37 % avaient une fréquence cardiaque ≥ 75 bpm.

Ainsi, le nombre de patients insuffisants cardiaques chroniques avec une dysfonction
systolique, en rythme sinusal dont la fréquence cardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm
peut être estimé entre 180 000 et 280 000.
Les données épidémiologiques disponibles ne permettent pas de quantifier avec précisionles patients avec une FC ≥ 77 bpm et chez lesquels les bêtabloquants sont contre-indiqués
ou mal tolérés qui correspondent à la population la plus susceptible de tirer un bénéfice d’untraitement par PROCORALAN.
A titre d’information, sur la base de deux études françaises récentes, entre 23 % et 30 % despatients insuffisants cardiaques chroniques ne recevraient pas de bêtabloquants10,12.

4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence
Avis favorable à l'inscription sur les listes des spécialités remboursables aux assurés sociaux
et des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dansl’indication « Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA II à IV avec
dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque
est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement standard comprenant lesbêtabloquants, ou en cas de contre-indication ou d'intolérance aux bêtabloquants ».

4.51. Conditionnement : adaptés aux conditions de prescription

4.5.2. Taux de remboursement : 65%

4.5.3. Demande d’étude
La population susceptible de bénéficier le plus du produit, à savoir le sous-groupe depatients ayant une FC supérieure à 77 bpm, en rythme sinusal, avec une insuffisancecardiaque de classe II ou III avec dysfonction systolique, et une contre-indication ou une
intolérance aux bétabloquants, est difficile à quantifier.
Il est donc nécessaire de décrire l’ensemble patients traités par Procoralan dansl’insuffisance cardiaque en vie réelle, et d’identifier le pourcentage des patients répondant
aux critères pré-cités et de ceux recevant des bétabloquants à dose optimale.
La Commission de la Transparence souhaite donc disposer de données complémentaires
sur la spécialité Procoralan, dans l’indication « insuffisance cardiaque chronique »,recueillies en conditions réelles d’utilisation, et permettant de décrire les patients traités (âge,sexe, description de la maladie (classe, fonction ventriculaire, rythme cardiaque…), lestraitements antérieurs (adaptation posologique, raison d’arrêt), le motif de prescription de
Procoralan et les traitements co-prescrits (durée, posologie…).

10 de Groote P et al. Improvement in the management of chronic heart failure since the publication of the updated guidelinesof the European Society of Cardiology. The Impact-Reco Programme. Eur J Heart Fail 2009;11:85–91.
11 Maggioni AP, EURObservational Research Programme: the Heart Failure Pilot Survey (ESC-HF). Complementary
analyses from ESC-HF Pilot database according to heart rate threshold in patients with chronic heart failure. With permission of
the ESC EORP Executive Committee 2012.
12 Cohen Solal A et al. Optimization of heart failure medical treatment after hospital discharge according to left ventricularejection fraction: the future survey. Archives of cardiovascular disease. 105, 355-365. 2012.
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