COMMISSION DE LA TRANSPARENCEREPUBLIQUE FRANÇAISEAVIS DE LA COMMISSION

Avis du 25 février 2004
Suite à la demande du ministre chargé de la santé et de la sécurité sociale du 4 août2003, la Commission réexamine les spécialités :TRIVASTAL 20 mg, comprimés enrobésBoîte de 30
TRIVASTAL 50 mg L.P, comprimés enrobés à libération prolongéeBoîte de 30
Laboratoires SERVIER
piribédil
Conditions actuelles de prise en charge : Sécu. soc. (65%) ; Coll.
Motif de la demande :réévaluation du service médical rendu par la spécialité

Secrétariat de la Commission : AFSSAPS – Unité de la Transparence11. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
1.1. Principe actif
piribédil
1.2. Indications remboursables- Traitement d'appoint de la claudication intermittente des artériopathies chroniques
oblitérantes des membres inférieurs (stade 2). Cette indication repose sur des études
en faveur d'une amélioration du périmètre de marche.
- Traitement d'appoint à visée symptomatique du déficit pathologique cognitif et
neurosensoriel chronique du sujet âgé (à l'exclusion de la maladie d'Alzheimer et desautres démences).
- Traitement de la maladie de Parkinson :- soit en monothérapie (traitement des formes essentiellement
tremblantes) ;- soit en association avec la dopathérapie d’emblée ou secondairement,en particulier dans les formes tremblantes.
- Proposé dans les manifestations ischémiques en ophtalmologie.

22. DONNEES DISPONIBLES
2.1 Traitement d'appoint de la claudication intermittente des artériopathies
chroniques oblitérantes des membres inférieurs (stade 2). Cette indication
repose sur des études en faveur d'une amélioration du périmètre de marche.
Pas de nouvelles données cliniques déposées en 2003 dans cette indication.
Analyse des données déposées en 1999 :Deux études (BAGLIANI, ARGENTERI, 1979) conduites « en ouvert », donc
potentiellement biaisées, monocentriques et ayant inclus des patients ayant une
AOMI ou un syndrome de Raynaud sont disponibles.
Le piribédil forme retard LP 50 mg ou en forme injectable a été comparé àl’angiocyclan forme orale ou injectable respectivement.
Le choix de ce comparateur n’est pas pertinent, car il n’est pas commercialisé enFrance.
En l’absence de bras contrôle placebo, compte tenu de la méthodologie retenue etde l’hétérogénéité des patients inclus, aucune conclusion ne peut être tirée de cesétudes anciennes.
Un essai croisé randomisé à double insu (CRISTOL, 1979) d’une durée de 1 mois acomparé l’efficacité du piribédil 80 mg/j au placebo chez des patients ayant une
AOMI au stade II.
Le critère de jugement était la distance de marche maximale (DMM) après uneépreuve d’effort sur tapis roulant.
Les résultats en faveur du piribédil (augmentation de la DMM) ne sont exprimés que
sous forme qualitative, présentation qui ne peut être retenue par la Commission de laTransparence ; il est impossible d’évaluer leur pertinence clinique, d’autant quel’effectif est de taille très limité (N= 30).

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2.2 Traitement d'appoint à visée symptomatique du déficit pathologiquecognitif et neurosensoriel chronique du sujet âgé (à l'exclusion de la maladied'Alzheimer et des autres démences).
Analyse des données déposées en 1999 :- Une étude monocentrique (SCHOLLING, 1982) a comparé le piribédil 60 mg/j à lavincamine 60 mg/j durant 3 mois ½ chez des patients âgés de 55 à 75 ans (N = 84)
ayant des troubles psycho-intellectuels variés (troubles de la mémoire, troubles dusommeil, psycho -rigidité, agitation ou labilité affective) et des troubles somatiques
divers (vertiges, céphalées, palpitations, …).
L’hétérogénéité des patients inclus rend toute conclusion impossible dans cetteétude à l’effectif et à la durée limités (compte tenu des processus physiologiques duvieillissement).
Le critère principal de jugement reposait sur une batterie de 9 tests psychométriques.
Il n’y avait pas de bras placebo dans cette étude.
De plus, la vincamine n’est pas le traitement de référence de ces divers troubles.
- Une étude monocentrique (SCHOLING, 1978), randomisée à double insu, a évalué
versus placebo l’activité thérapeutique de TRIVASTAL® 50 mg LP (à la posologie de
50 mg/jour) dans le traitement des manifestations somatiques et psychiques del’insuffisance cérébrale chez le sujet âgé.
39 patients, âgés de 50 à 70 ans et souffrant d’insuffisance circulatoire cérébrale(vertiges, acouphènes, céphalées, troubles de la concentration et de l’attention,
trouble du sommeil) ont été traités pendant 14 semaines.
L’efficacité a été évaluée à partir de tests psychométriques : seuil de fusion
lumineuse, temps de réaction (Weiner), formation d’analogies (test d’Amthauer),
fluidité verbale, souplesse intellectuelle (Guilford), échelle d’autoappréciation etfonctions mnésiques (test de mémoire de Weschler) ; et d’un questionnaire clinique :évaluation des acouphènes, des vertiges, des troubles de la mémoire et du sommeil
et des céphalées.
A J95, une amélioration significative des manifestations cognitives (vigilance etattention, faculté d’adaptation de la pensée à des nouvelles tâches, fluidité verbale,capacités mnésiques) et neurosensorielle (vertiges, acouphènes) a été observée(p≤0,05).
Pertinence clinique de ces résultats :Cette analyse a porté sur les résultats observés chez seulement 34 patients, dont 18
dans le bras traité par piribédil. Les critères de jugement étaient multiples.
La pertinence clinique des différences quantitatives observées se pose.
L’hétérogénéité des patients inclus rend l’interprétation de ces résultats délicate.

4- Une étude monocentrique (BARTOLI, 1976) a comparé le piribédil 120 mg/j auplacebo durant 3 mois chez des patients âgés de 60 à 93 ans (N = 60) ayant une
insuffisance cérébrovasculaire « caractérisée » par des troubles de la concentration
et de la mémoire, des céphalées, des vertiges et acouphènes, une anxiété, unedépression et ayant une détérioration du comportement, avec symptômes stables.
Les critères de jugement étaient au nombre de 18.
L’hétérogénéité des patients inclus dans cette étude (et la multiplicité des critères dejugement) rend toute conclusion impossible.
- Une étude monocentrique (URSAIA, 1983), en groupes parallèles, randomisée,contrôlée a comparé l’efficacité et l’acceptabilité du piribédil à la posologie de 50
mg/jour pendant 60 jours sur les symptômes associés à la cérébropathie vasculaire
versus l’association vincamine 30 mg/j et papavérine 150 mg/j par voie orale. Lespatients inclus (n=30, âge moyen=72,5 ans) souffraient d’une insuffisancecérébrovasculaire avec des symptômes tels que céphalées, troubles de l’équilibre,
acouphènes, troubles visuels, moteurs, tremblements, dysarthrie et dysphasie.
L’évaluation reposait sur des tests psychométriques réalisés en aveugle (échelle de
WAIS pour adulte, habilité motrice) et sur les symptômes cliniques. Les fonctions
cognitives du sujet âgé ont été significativement améliorées suivant des tests
psychométriques après administration du piribédil. Un résultat en faveur du piriribédila été observé sur les céphalées, les troubles de l’équilibre, les acouphènes ettroubles visuels.
Pertinence clinique des résultats :Les 27 sujets âgés ayant été inclus et dont des résultats ont été analysés
présentaient « une involution cérébrale sénile » se traduisant par des signes et dessymptômes multiples et hétérogènes. De plus, les symptômes cliniques ont été jugés
à l’aide d’une échelle d’intensité arbitraire (de 0 = absent à 3 = sévère).
Tous les patients inclus étaient hospitalisés ; ils n’étaient pas donc pas représentatifs
de la population cible potentielle du piribédil dans cette indication.
Il est donc difficile de tirer une conclusion des résultats présentés.

Analyse des données déposées en 2003 :Une étude (NAGARAJA,2001), conduite en double-aveugle, contrôlée a évaluél’efficacité du piribédil versus placebo chez 60 patients diagnostiqués avec un « mild
cognitive impairment » et un score du Mini Mental State Examination (MMSE) de 21
à 25 pendant 90 jours. Le critère de jugement était l’amélioration du score MMSE.
Après 3 mois de traitement, le score MMSE a été significativement augmenté dans lebras piribédil par rapport au bras placebo (p< 0,001).
Pertinence clinique des résultats :Dans cette étude, il n’y a pas eu de tests psychométriques pour différencier le « mild
cognitive impairment » des troubles de mémoire liés au vieillissement ou à un début
de démence. Cependant les patients déments (diagnostic clinique selon le DSM IV)
ont été exclus.
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L’effectif de cette étude est très réduit, et la durée de traitement a été courte alorsque ce traitement est destiné à être prolongé. L’analyse des résultats n’a porté que
sur 27 patients, dont 19 dans le bras traité par piribédil.
Il est donc difficile de tirer une conclusion des résultats observés.

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2.3 Traitement de la maladie de Parkinson :-soit en monothérapie (traitement des formes essentiellement
tremblantes) ;soit en association avec la dopathérapie d’emblée ou secondairement,en particulier dans les formes tremblantes.

Etudes piribédil versus placebo- Deux études préliminaires de phase II (SWEET 1974 ; CALLAGHAN 1975) ayant
porté sur des effectifs de taille très limitée (respectivement N = 20, duréed’évaluation : 1 mois et N = 15, durée d’évaluation de 4 mois) et réalisées versus
placebo ne sont pas prises en compte (études très anciennes aux effectifs réduits).
- Une étude multicentrique randomisée en double aveugle (ZIEGLER 1993-1995) aévalué l’effet thérapeutique de 50 mg LP de piribédil 150 mg/j versus placebo, chezdes parkinsoniens traités par lévodopa et dont la maladie évoluait depuis moins de
10 ans.
Elle a porté sur 115 patients aya nt des signes extrapyramidaux malgré un traitement
par dopathérapie et a duré 6 mois.
L’analyse a porté sur 108 patients.
A 6 mois, l’évaluation de l’effet thérapeutique a porté sur l’amélioration motrice. Une
différence significative de 3,32 points en faveur du piribédil (p = 0,037) a été
observée en termes d’évolution du score UPDRS III (échelle partielle de l’échelle
UPDRS correspondant à la section « motrice »), comparativement au placebo.
Le pourcentage de patients répondeurs a été de 61,8% dans le bras traité versus
39,6% dans le bras placebo (p = 0,02), sachant qu’un patient était répondeur si sonscore UPDRS III diminuait d’au moins 30%.
Remarques sur la pertinence clinique des résultats :- l’évaluation n’ a porté que sur une période 6 mois. On ne sait pas si l’effet observé
se maintient dans le temps.
- les patients inclus constituent une population hétérogène (moins de 10 ansd’évolution, stade de Hoehn et Yahr de I à III).
- on note l’absence d’évaluation de la qualité de vie.

- Une étude (ZIEGLER et RONDOT, 1999) non contrôlée de 3 mois a évalué lepiribédil en monothérapie à la posologie de 200 mg/j chez des parkinsoniens dont lamaladie évoluait en moyenne depuis 2 ans. L‘analyse a porté sur l’évolution desscores moteurs de l’échelle de Webster et sur une échelle de dépression.
90 des 113 patients inclus ont terminé l’essai. Le caractère non contrôlée de l’étude
ne permet pas de retenir de conclusions.

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Etudes piribédil versus comparateur actif :- Au cours d’une étude de switch, sur un très faible effectif (2 x 10), la bromocriptinea été remplacée par le piribédil sans inconvénient, chez des patients atteints d’une
forme modérée de maladie de Parkinson et traités par des doses stables debromocriptine + lévodopa, à court terme (1 mois).
- On ne dispose d’aucune étude de bonne qualité méthodologique menée au longcours et ayant évalué l’efficacité du piribédil comparativement à la dopathérapie ou à
un autre agoniste dopaminergique.
Analyse des données déposées le 10 février 2004 :Les laboratoires SERVIER présentent 2 nouvelles études cliniques : une étude
versus placebo en monothérapie, et une étude versus bromocriptine, en association
à la lévodopa.
- L’étude REGAIN est une étude multicentrique, randomisée en double-aveugle,
contrôlée versus placebo. Cette étude évalue sur 24 mois l’efficacité et la tolérance
du piribédil en monothérapie chez 405 patients, dans les formes débutantes de lamaladie de Parkinson. Le protocole de cette étude a prévu deux phases : une phase« court terme » de 7 mois, terminée, dont les résultats sont disponibles et sontprésentés ci-dessous et une phase « long terme » (durée totale de l’étude : 2 ans)pour lesquels les résultats ne sont pas disponibles.
- L’étude CONTROL est une étude multicentrique, randomisée en double-aveugle,
contrôlée versus bromocriptine. Cette étude a évalué chez 440 patients ayant une
maladie de Parkinson l’efficacité et la tolérance du piribédil, en comparaison à labromocriptine, en association précoce à la lévodopa, durant 12 mois.
1- Etude REGAIN
Objectif de l’étude
Cette étude évalue sur 24 mois l’efficacité et la tolérance du piribédil enmonothérapie chez 405 patients, dans les formes débutantes de la maladie deParkinson.
Méthodologie
L’étude REGAIN est une étude multicentrique, randomisée en double-aveugle,
contrôlée versus placebo.
Le protocole de cette étude a prévu deux phases :- une phase « court terme » d’une durée de 7 mois, terminée, dont les résultats sontdisponibles. Elle visait à démontrer la supériorité du piribédil à la posologie maximalede 300 mg/j par rapport au placebo, en termes d’évolution du score moteur del’échelle UPDRS ;8

- une phase « long terme », avec une durée totale de l’étude de 2 ans. Son objectif
est de démontrer l’efficacité du piribédil en comparaison au placebo, en termes dedélai d’apparition et de fréquence d’apparition (nombre de patients) des dyskinésies
ou d’autres complications motrices, non liées à la levodopa. Ses résultats ne sontpas encore disponibles.
Nombre et caractéristiques des patients inclus
401 patients ont été randomisés. Ces patients, âgés de 30 à 77 ans (âge moyen : 62ans), avaient un diagnostic de maladie de Parkinson (stade moyen de Hoehn etYahr : 2 +/- 0,5), évoluant en moyenne depuis 0,7 (+/- 1,1) an.
Avant leur inclusion dans cette étude, 230 patients (57,4%) avaient déjà reçu un
médicament antiparkinsonien.
Critère de jugement
A 7 mois : évolution du score moteur de l’échelle UPDRS.
RésultatsA 7 mois :piribédil
300 mg/j
Patients randomisés
197
Patients analysés (ITT) sur 187
le critère de jugement
Evolution du score moteur
de l’échelle UPDRS
valeur initiale :25,9 (11,7)
variation à 7 mois :- 4,9 (9,8)

placebo
204
199

23,1 (11,5)+ 2,6 (8,9)

Les résultats sont exprimés en valeur moyenne avec l’écart-type.

Une diminution de 7,26 points IC 95(5,38 ; 9,14) en faveur du piribédil est observée
pour le score moteur, en comparaison au placebo (p< 0,0001), après 7 mois detraitement.
Conclusion :Un bénéfice en termes de réduction du score moteur de l’échelle UPDRS est établi
contre placebo après 7 mois de traitement. On ne sait pas si ce bénéfice se maintient
dans le temps. Une des finalités de cette étude est d’établir l’intérêt de traiter despatients parkinsoniens récemment diagnostiqués par le piribédil en monothérapie, envue de différer la mise sous dopathérapie pour retarder la survenue descomplications liées à la dopathérapie.

92- Etude CONTROL.
Objectif de l’étude
Cette étude a évalué chez 440 patients ayant une maladie de Parkinson l’efficacité etla tolérance du piribédil à une posologie maximale de 150 mg/j, par rapport à labromocriptine à la posologie de 25 mg/j, et en association « précoce » à la lévodopa,
durant une période de 12 mois.
Méthodologie
Il s’agit d’une étude multicentrique, randomisée en double-aveugle, contrôlée versus
bromocriptine.
On ne sait pas si cette étude est une étude de supériorité ou de non infériorité (lesbornes de non infériorité ou d’équivalence n’étant pas précisées).
Nombre et caractéristiques des patients inclus
425 patients ont été randomisés. Ces patients, âgés de 40 à 77 ans avec un âge
moyen de 65 ans, avaient un diagnostic de maladie de Parkinson (stade 1 à 3 deHoehn et Yahr).
Ils avaient été traités par lévodopa pendant une période minimale de 3 mois et 5 ans
au maximum, pour une maladie de Parkinson évoluant en moyenne depuis 38,4 (+/26,6) mois.
Les patients pouvaient recevoir de la sélégiline.
Critère de jugement
Evolution du score moteur de l’échelle UPDRS.
L’évolution de la posologie de lévodopa était un critère secondaire.
Résultats
A 12 mois :piribédil + levodopa
150 mg/j
Patients randomisés
210
Patients analysés (ITT) sur 209
le critère de jugement
Evolution du score moteur
de l’échelle UPDRS- valeur initiale :ND- variation à 12 mois : - 8,7 (9,1)
posologie moyenne delevodopa- valeur initiale :395 (127) mg- variation à 12 mois : + 7,6 (122) mg

bromocriptine + levodopa
25 mg/j215
215

ND- 8,6 (9,1)

391 (122) mg+ 16,6 mg (91) mg

Les résultats sont exprimés en valeur moyenne avec l’écart-type.
ND : non disponible

10Il n’ a pas été observé de différence entre les deux bras :- sur l’évolution du score moteur de l’échelle UPDRS ;- pour les arrêts de traitement pour inefficacité.
Il a été observé une déviation au protocole durant l’étude pour 228 patients chez les
326 ayant terminé l’étude pour 425 randomisés.
Conclusion : les résultats de cette étude montrent que l’association piribédil +levodopa permet une diminution du score moteur de l’échelle UPDRS de mêmeordre de grandeur que celle observée avec l’association levodopa + bromocriptine,
après un traitement d’une durée de 12 mois.
Le résultat observé est ambigu dans le cadre d’un essai de supériorité.
La Commission de la transparence apprécierait de pouvoir disposer d’un suivi plus
long permettant de savoir si cet effet se maintient.
2.4 Proposé dans les manifestations ischémiques en ophtalmologie
Aucune donnée clinique n’a été fournie par le laboratoire en 2003 dans cetteindication.
Analyse des données déposées en 1999 :- Une étude (BIANCHI-ROSSI 1986) a inclus 70 patients ayant une dégénérescencemaculaire sénile (syndrome de Irvine-Gass), un œdème maculaire cystoïde en coursde rétinopathie diabétique, une myopie dégénérative, ou un pseudofore maculaire.
Compte tenu de l’hétérogénéité des patients inclus, du schéma posologique retenu
non préconisée par l’A.M.M., des critères de jugement multiples (acuité et champ
visuel, test de Amsler, test de stress oculaire, test de Ishiara pour les couleurs,
tonométrie et fluoroangiographie), et de l’absence d’exposé de la méthodestatistique, les résultats de cette étude ne peuvent être pris en compte pour l’analyse
de l’efficacité.
- Une étude monocentrique de phase II (TOMKIN 1979) d’une durée de 6 mois
versus placebo a inclus des patients ayant une dégénérescence maculaire.
Compte tenu du très faible effectif (N = 9), des critères de jugement variés, et del’absence de méthode statistique, les résultats de cette étude de phase II ne peuventêtre pris e n compte pour l’analyse de l’efficacité.

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3. SERVICE MEDICAL RENDU

3.1 ARTERIOPATHIE
INFERIEURSCHRONIQUEOBLITERANTESDESMEMBRES

3.1.1 Caractère habituel de gravité de l’affection traitée
L'artériopathie chronique oblitérante des membres inférieurs (AOMI) est une
manifestation pathologique de la maladie athéromateuse à prédominance masculine,
fréquente chez le sujet âgé (prévalence située, selon les auteurs, entre 2 et 6 % deshommes de plus de 60 ans).
L'AOMI n'engage pas en elle -même immédiatement le pronostic vital mais elle est
associée à un risque accru de morbidité et de mortalité cardiovasculaire en raisond'atteintes athéromateuses coronaires et cérébrales concomitantes.
L'AOMI peut avoir des conséquences graves sur le plan fonctionnel (handicap,
amputation, perte d'autonomie) et altérer la qualité de vie.
La gravité fonctionnelle du stade II, stade auquel s'adresse le piribédil par voie orale,
est variable mais elle est par définition moins importante que celle des stades III et IV
Près de 40 % des patients au stade II sont considérés comme ayant un handicap
mais on ne dispose pas de données permettant de déterminer la proportion et lenombre de sujets atteints d'AOMI stade II dont le handicap ou l'altération de laqualité de vie peut être considérée comme "marqués" et qui ne peuvent bénéficier
d'un geste de revascularisation ou d'un programme d'entraînement à la marche.
La claudication intermittente de l'AOMI est, en règle générale, peu évolutive. Sur une
période de 5 ans, moins de 5% des patients s'aggravent, nécessitant un geste derevascularisation ; 2% environ des patients au stade II devront subir une amputation
majeure.
3.1.2 Rapport efficacité/effets indésirables
Cette spécialité à base de piribédil entre dans le cadre d’un traitement
symptomatique.
Les données cliniques disponibles ne permettent pas d’évaluer la taille de l’effet
symptomatique du piribédil.
Malgré de nombreuses années de commercialisation du médicament, aucun élément
ne permet de documenter son efficacité en pratique réelle.
Il n'existe pas de données permettant de comparer directement l'effet symptomatiquedu piribédil à celui d'autres vasoactifs ou à celui des antalgiques.
Quoi qu’il en soit, dans le cadre d’une comparaison indirecte, l’effet du piribédil sur ladistance de marche semble globalement moins important que celui obtenu lors deprogrammes d'entraînement à la marche.

12On ne dispose pas de données chez des patients bénéficiant par ailleurs d'une priseen charge optimale (sevrage tabagique, programmes d'entraînement à la marche,
traitement antiagrégant et par statines).
Il n'existe pas de données permettant de mesurer l'impact du piribédil sur la morbidité
ou la mortalité des patients atteints d'AOMI au stade II.
Le profil de tolérance du médicament est acceptable. Le piribédil ne semble exposerà aucun effet indésirable grave.
Pour juger de l'intérêt thérapeutique de ces résultats, il convient d’abord de prendre
en compte l’importance de la différence observée par rapport au placebo (unedifférence de plus de 30% est considérée comme cliniquement significative par le
CPMP) mais aussi l'importance du handicap de départ.
Toutefois, la Commission de la Transparence privilégie la prise en compte de laquantité d'effet, et par conséquent le bénéfice du traitement en valeur absolue plutôt
que l'augmentation relative de la distance de marche.
Le rapport efficacité/effets indésirables du piribédil par voie orale est mal établi danscette indication.
3.1.3 Place dans la stratégie thérapeutique
L'objectif thérapeutique premier du traitement des patients atteints d'AOMI stade II
consiste à tenter de stabiliser l'athérome en luttant contre les facteurs de risquecardiovasculaires et à prévenir les manifestations thromboemboliques.
Le contrôle des facteurs de risque dans le but de ralentir la progression del’athérosclérose est la mesure la plus importante.
La prise en charge d’un patient atteint d’AOMI peut également comporter laprévention des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde, qui
grèvent lourdement le pronostic du claudicant, par les antiagrégants plaquettaires(aspirine, clopidogrel, ticlopidine).
Il inclut l’arrêt du tabac, le contrôle de l’hypertension artérielle, un traitement
hypolipidémiant par statine.
L’entraînement à la marche a montré un effet significatif sur le périmètre de marche.
En cas de handicap sévère, lorsqu'un programme d'entraînement à la marche n'est
pas possible, se pose la question d'un geste de revascularisation. Dans les autrescas, un programme d'entraînement à la marche doit être proposé à chaque fois que
possible. Il permet d'améliorer la distance de marche et d'améliorer la qualité de vie
des patients traités.

13

3.1.4 Intérêt en termes de santé publique
Si l'AOMI est potentiellement grave, le piribédil ne traite pas les formes graves de lamaladie. Les données fournies ne permettent pas de juger de l'importance duhandicap des patients chez lesquels le médicament permet d'améliorer la distancede marche sans douleur. Le piribédil ne prévient pas les accidents ischémiques. Il n'a
pas montré d'impact sur la morbidité ou sur la mortalité.
La démonstration de son effet sur la qualité de vie n’est pas connue.
La quantité d’effet observée du médicament est marginale et de pertinence clinique
discutable.
En l'état actuel des connaissances, le piribédil par voie orale n'a pas d'intérêt desanté publique.
3.1.5 Conclusion
Le service médical rendu de TRIVASTAL (piribédil) administré par voie orale danscette indication est insuffisant pour justifier une prise en charge.

14

3.2
DEFICIT PATHOLOGIQUE COGNITIF ET NEUROSENSOREL CHRONIQUEDU SUJET AGE
3.2.1 Caractère habituel de gravité de l’affection traitée
La définition du déficit pathologique cognitif et neurosensoriel chronique du sujet âgé(DIPSA) n’est pas consensuelle.
De nosologie floue, le concept de DIPSA recouvre des situations cliniques très
hétérogènes chez le sujet âgé. Il recouvre les conséquences du vieillissement« normal » et des symptômes d’une pathologique sous -jacente. Un déficit cognitif
pathologique peut s’expliquer par une pathologie neurodégénérative (maladied’Alzheimer, maladie de Parkinson, démences vasculaires, par exemple), par une
cause iatrogène (psychotropes, antiparkinsoniens, …) ou une autre cause organique(maladie métabolique).
Il ne semble pas exister de continuum entre les processus de vieillissement
physiologique et les affections neurodégénératives.
Toutefois, certains sujets ayant un trouble mnésique objectivé par des tests, maissans atteinte des autres fonctions cognitives, sans modification de leurs activités
quotidiennes et sans syndrome démentiel, auraient un risque augmenté d’évoluer
vers une démence (concept de mild cognitive impairment - MCI). Néanmoins, lavaleur prédictive péjorative de la seule plainte mnésique est controversée.
Selon les indications actuelles de l’A.M.M., les démences (maladie d’Alzheimer,
démences vasculaires et autres démences) sont exclues du champ des indications
du piribédil par voie orale (TRIVASTAL).
Un trouble isolé de la mémoire ou un trouble cognitif léger n’engage pas le pronostic
vital et n’entraîne pas de complications graves. Une dégradation de la qualité de vie,
parfois marquée, peut être observée chez certains patients.
Par ailleurs, il est essentiel qu’une pathologie sous-jacente (maladie d’Alzheimer,
maladie de Parkinson, …) pouvant être à l’origine de troubles cognitifs et/ou
neurosensoriels soit diagnostiquée rapidement, de manière à mettre en œuvre une
prise en charge spécifique.
3.2.2 Rapport efficacité/effets indésirables
Ces spécialités à base de piribédil entrent dans le cadre d’un traitement à visée
symptomatique.
Il existe actuellement des recommandations d’experts définissant des critères
diagnostiques utiles pour identifier les patients déments, et notamment ceux ayant
une maladie d’Alzheimer (Mini-mental test de Folstein par exemple).
Ces outils diagnostiques n’ont pas été utilisés dans les études cliniques fournies ;celles-ci ont donc pu inclure des patients déments (hors indication de l’AMM), sauf
pour les 27 patients évalués dans l’étude NAGARAJA (2001). De même, les patientsayant des troubles cognitifs et/ou neurosensoriels, dus au processus devieillissement normal ont pu être inclus (hors AMM), compte-tenu de la difficulté pourles repérer lors de la démarche diagnostique.
15

Les résultats observés sont donc difficilement interprétables et extrapolables aux
patients relevant des seules indications du piribédil (TRIVASTAL).
De plus les études fournies ont été réalisées sur des effectifs de taille réduite et ont
porté sur des durées courtes, alors qu’il s’agit de traitements habituellement prescrits
au long cours.
Par ailleurs, il existe actuellement des outils validés, pour évaluer quantitativement
les fonctions cognitives, l’amélioration clinique globale et le comportement du patient
dans les activités de la vie quotidienne (ADAS, CGIC, CIBI, IADL, PDS). Or, laplupart des études présentées reposent soit sur des plaintes, soit sur des listes desymptômes et/ou des échelles de cotation mal évalués, voire non validées.
Ces outils n’ont pas toujours été utilisés dans les études fournies.
Enfin, les études présentées n’ont pas apprécié l’efficacité en termes d’autonomie
des personnes âgées dans la vie quotidienne.
Compte tenu des données cliniques actuellement disponibles, l’efficacité apparaît
donc mal établie, dans une population de patients dont la pathologie est très mal
définie.
Le piribédil n’a pas établi non plus sa capacité à prévenir ou retarder l’évolution versla démence.
Le piribédil peut entraîner des troubles digestifs mineurs (nausées, vomissements,
flatulence).
Le rapport efficacité/effets indésirables du piribédil par voie orale dans cetteindication est donc mal établi.
3.2.3 Place dans la stratégie thérapeutique
La prise en charge des patients doit débuter par l’établissement d’un diagnostic
spécialisé visant à distinguer un déclin des fonctions cognitives et neuro-sensorielles
lié au vieillissement d’une démence ou d’un trouble isolé de la mémoire. Il convientde repérer et de traiter toute pathologie pouvant être à l’origine de ces troubles, parexemple une cause iatrogène (notamment la prescription de psychotropes, fréquente
dans cette classe d’âge), un épisode dépressif ou un trouble neurologique.
Un des objectifs du traitement est de limiter, voire de retarder la perte d’autonomie.
Une attention aux conditions sociales dans laquelle la personne âgée vit et affronte
son handicap est aussi primordiale.
La rééducation cognitive incluant des exercices de stimulation de la mémoire peutêtre utile dans la prise en charge des troubles de la mémoire. Les troubles sensoriels
relèvent de la rééducation, d’appareillages dont des prothèses, voire de la chirurgie.
La rééducation vestibulaire est utile dans le traitement des vertiges.
Le DIPSA est une entité hétérogène dont la prise en charge est variable selon lacause.
L’intérêt du piribédil par voie orale (efficacité symptomatique, taille de l’effet) n’est
pas clairement établi.
16

Il n’a pas démontré sa capacité à améliorer l’autonomie de vie des personnes âgées,ou à réduire la morbi-mortalité de ces patients.
Il n’a pas été retrouvé de recommandation (européenne ou internationale)préconisant sa prescription dans cette prise en charge.
Le piribédil par voie orale (TRIVASTAL) n’a pas de place dans la stratégie
thérapeutique de ces affections.
3.2.4 Intérêt en termes de santé publique
L’un des objectifs de santé publique chez les personnes âgées est la réduction desprescriptions inadaptées ou inappropriées pour lutter contre les événements
iatrogènes. La non-prescription d’un médicament dont l’efficacité est mal établie danscette indication peut y participer.
Compte tenu d’une efficacité symptomatique mal établie, de l’absence de preuved’efficacité en termes de morbidité ou d’autonomie, ou de capacité à retarderl’évolution vers une démence sénile, le piribédil par voie orale (TRIVASTAL) ne
présente pas d’intérêt en termes de santé publique.
3.2.5 Conclusion
Le service médical rendu de TRIVASTAL (piribédil) administré par voie orale danscette indication est insuffisant pour justifier une prise en charge.

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3.3 MALADIE DE PARKINSON
3.3.1 Caractère habituel de gravité de l’affection traitée
La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative qui se caractérise parune dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques nigro-striés. La
maladie de Parkinson concerne environ 1,5% de la population âgée de plus de 65
ans. Cliniquement, elle associe tremblements au repos, rigidité, akinésie ou
bradykinésie et perte des réflexes posturaux. A ces troubles moteurs s’associent aucours de l’évolution de la maladie, des troubles neurovégétatifs, des plaintes
sensitivo -douloureuses et des troubles mentaux. La maladie de Parkinson s’installe
habituellement de façon insidieuse et évolue sur un mode lentement progressif,
conduisant progressivement à un handicap, puis un état grabataire en fin d’évolution.
L’espérance de vie des malades atteints de la maladie de Parkinson est diminuée.
La maladie de Parkinson se caractérise par une évolution vers un handicap et unedégradation marquée de la qualité de vie et engage le pronostic vital.
3.3.2 Rapport efficacité/effets indésirables
Ces spécialités à base de piribédil (TRIVASTAL) entrent dans le cadre d’untraitement symptomatique et à visée palliative.
L’efficacité du piribédil n’a été étudiée que pour une durée en général limitée (1 an
au maximum dans une étude) alors qu’il s’agit d’un traitement au long cours.
Il a été principalement évalué en association à la dopathérapie et dans une étude,
versus agoniste dopaminergique (bromocriptine).
En monothérapie et dans les formes débutantes de la maladie, les résultats del’étude REGAIN à 24 mois ne sont pas disponibles (seuls les résultats à 7 mois sontdisponibles).
Aucune donnée ne permet de conclure à l’efficacité du piribédil dans les formes
débutantes de la maladie.
Il n’existe pas actuellement de données démontrant formellement que le piribédil
permettrait de retarder le recours à la dopathérapie ou de réduire les doses utiles delévodopa.
En dehors de l’étude CONTROL, conduite versus bromocriptine, on ne dispose pasd’étude versus un autre agoniste dopaminergique ou versus la lévodopa associé à
un inhibiteur de la dopadécarboxylase, la quantité d’effet sur les troubles moteurs nepeut donc être appréciée précisément.
Le piribédil présente le profil d’effets indésirables des autres agonistes
dopaminergiques ; il peut provoquer des troubles digestifs mineurs (nausées,vomissements, flatulence) et être à l’origine d’une hypotension artérielle, d’un
syndrome confusionnel, de dyskinésie avec mouvements anormaux.
Dans le cadre de son utilisation en association à la lévodopa chez des malades déjà
traités, le rapport efficacité/effets indésirables du piribédil est modeste. En
monothérapie, son efficacité pour retarder la survenue des complications liées à ladopathérapie est mal documentée.
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3.3.3 Place dans la stratégie thérapeutique
Le traitement de la maladie de Parkinson n’est actuellement que symptomatique. La
décision de traiter, prise en concertation avec le patient, se fonde essentiellement sur
l’importance de la gêne fonctionnelle. L’âge du patient est aussi un élément
important pour la prescription.
Le traitement médicamenteux de référence de la maladie de Parkinson est
l’association lévodopa-inhibiteur de la dopadécarboxylase, laquelle améliore laqualité de vie des malades et augmente leur espérance de vie. Cependant, après
une période dite de « lune de miel », le bénéfice du traitement par dopathérapie
s’estompe et des complications surviennent. Une option thérapeutique est donc
d’introduire le plus tardivement possible la lévodopa, et de la prescrire en évitant une
ascension posologique trop rapide.
La stratégie thérapeutique suivante peut être proposée :Dans la prise en charge précoce de la maladie, l’âge de début et le degré de gênefonctionnelle sont les deux facteurs qui guident les choix thérapeutiques :- en l’absence de retentissement moteur, les traitements médicamenteux nesont pas indispensables.
- lorsque la gêne est minime, peuvent être prescrits : un agoniste
dopaminergique, la sélégiline, un anticholinergique. Le choix dépend dusymptôme prédominant et de l’âge ;- lorsqu’il existe un retentissement fonctionnel, l’âge du patient conditionne letraitement :• chez le sujet jeune, il convient de privilégier les agonistes
dopaminergiques le plus longtemps possible. La dose de L-dopa devra
rester la plus faible possible.
• Chez le sujet âgé, la L-dopa peut être utilisée en première intention.
L’apparition du déclin cognitif doit conduire à utiliser les doses
minimales efficaces.
L’emploi d’un agoniste dopaminergique peut donc être envisagé chez un sujet
jeune récemment diagnostiqué, à un stade peu évolué (dans les stades I et II de
Hoehn et Yahr), en monothérapie, pour différer de quelques années la mise sous
dopathérapie et donc la survenue des complications motrices et des dyskinésies
liées à la dopathérapie. Il peut aussi être envisagé en association avec la
dopathérapie à faible dose.

Au stade évolué de la maladie, chez des malades déjà traités, en association à lalévodopa, la prescription d’un agoniste dopaminergique peut être envisagée :- pour diminuer la dose de lévodopa tout en maintenant le bénéfice
moteur,- pour réduire la durée des périodes off chez les malades ayant desfluctua tions motrices sous dopathérapie.
- pour améliorer les performances motrices et le handicap du patientchez les malades non fluctuants, versus dopathérapie seule.

19Actuellement, les études ne montrent pas avec un niveau de preuve suffisant lasupériorité d’efficacité d’un agoniste dopaminergique par rapport aux autres. La
bromocriptine (PARLODEL), le ropinirole (REQUIP) et le pergolide (CELANCE) sontles mieux évalués.
On dispose de quelques études ayant montré un effet du piribédil sur les symptômes
moteurs, en association à la dopathérapie, sur une période de 6 mois à 1 an.
Compte tenu des données actuellement disponibles, son emploi pourrait donc sejustifier en association à la dopathérapie, pour potentialiser son effet, voire pourtraiter les mouvements anormaux involontaires après ajustement des doses de la
dopathérapie.
Néanmoins, le piribédil (TRIVASTAL) ne fait l’objet d’aucune recommandationd’utilisation particulière dans la conférence de consensus « La maladie de Parkinson.
Critères diagnostiques et thérapeutiques » (ANAES, Fédération Française deNeurologie, mars 2000).
Par ailleurs, la rééducation (physiothérapie, soins d’orthophonie) occupe une place
importante dans la prise en charge du patient parkinsonien :- au premier stade de la maladie, le maintien des activités et/ou l’incitation aux
exercices physiques réguliers permet de développer des capacités respiratoires, demobilité, d’équilibre et de posture.
- à un stade plus avancé, le kinésithérapeute doit s’efforcer de pallier l’atteinte de la
motricité automatique et de solliciter la motricité volontaire.
La mise en œuvre d’unactuellement exceptionnelle.

traitement

neurochirurgical(neurostimulation)

est

NB. L’optimisation de la dopathérapie est une étape préalable à la prescription d’unautre antiparkinsonien en association à la lévodopa. Elle peut comprendre diverses
mesures dont le bénéfice est plus ou moins bien évalué :- le fractionnement des doses et l’augmentation de la fréquence des prises ;- le choix des horaires de prises ;- la prescription de formes à libération prolongée.
3.3.4 Intérêt en termes de santé publiqueCompte tenu de la gravité de l’affection traitée et d’un rapport efficacité/effets
indésirables modeste, le piribédil par voie orale (TRIVASTAL) en association à ladopathérapie présente un intérêt modéré en termes de santé publique.
3.3.5 Conclusion
Le service médical rendu de TRIVASTAL administré par voie orale dans cetteindication est modéré dans cette indication.

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3.4 MANIFESTATIONS ISCHEMIQUES EN OPHTALMOLOIGIE
3.4.1 Caractère habituel de gravité de l’affection traitée
Le libellé de l’indication « manifestations ischémiques en ophtalmologie » regroupedes affections ophtalmologiques variées, notamment les affections vasculaires de larétine ou les atteintes de la circulation choroïdienne. Ces affections n’engagent pas
le pronostic vital mais peuvent entraîner parfois une dégradation marquée de laqualité de vie et un handicap.
3.4.2 Rapport efficacité/effets indésirables
Ces spécialités à base de piribédil entrent dans le cadre d’un traitement
symptomatique.
Les données disponibles sont insuffisantes pour pouvoir apprécier correctementl’efficacité et la taille de l’effet observé.
Le piribédil peut entraîner des troubles digestifs mineurs (nausées, vomissements,
flatulence).
Le rapport efficacité/sécurité est mal établi.
3.4.3 Place dans la stratégie thérapeutique
Les manifestations ischémiques en ophtalmologie sont rencontrées à l’occasiond’affections variées.
Au cours des dégénérescences maculaires liées à l’âge (DMLA) et du glaucome àpression normale, la prise en charge de ces pathologies fait appel :- à la photocoagulation laser pour traiter les complications néovasculaires de la
DMLA ;- à des gestes chirurgicaux dans le glaucome à pression normale ;- à la vertéporfine dans le cadre de la DMLA ou en cas de néovascularisation
choroïdienne rétrofovéolaire due à la myopie forte.
Compte tenu des données disponibles et de l’absence de recommandation
préconisant l’emploi du piribédil « proposé dans les manifestations ischémiques en
ophtalmologie », sa place dans la stratégie thérapeutique ne peut être précisée.
3.4.4 Intérêt en termes de santé publiqueCompte tenu :- de la difficulté d’établir un diagnostic des manifestations ischémiques en
ophtalmologie sur des critères fiables ;- d’une efficacité mal établie ;- d’une place dans la stratégie thérapeutique non établie,
cette spécialité à base de piribédil (TRIVASTAL) ne présente pas d’intérêt en termesde santé publique.
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3.4.5 Conclusion
Le service médical rendu de TRIVASTAL (piribédil) administré par voie orale danscette indication est insuffisant pour justifier une prise en charge.

3.5 CONCLUSION : NIVEAU DE SERVICE MEDICAL RENDU DES SPECIALITESLe service médical rendu est insuffisant dans l’ensemble des indications
thérapeutiques pour justifier une prise en charge, sauf dans le traitement de lamaladie de Parkinson où le service médical rendu est modéré.

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