COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
Avis
19 juillet 2017ivabradine
PROCORALAN 5 mg, comprimé pelliculé
B/56 (CIP : 34009 371 676 2 8)

PROCORALAN 7,5 mg, comprimé pelliculé
B/56 (CIP : 34009 371 679 1 8)

Laboratoires SERVIER
Code ATC

C01EB17 (autre médicament de cardiologie)

Motif de l’examen

Renouvellement de l’inscription
Saisine par la Direction de la Sécurité sociale (sur les génériques)

Liste concernée

Sécurité Sociale (CSS L.162-17)

Indications
concernées« Traitement symptomatique de l’angor stable chronique
L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l’angor
stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une
fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm.
L’ivabradine est indiquée :- chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication
aux bêtabloquants,- ou en association aux bêtabloquants chez des patients
insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêtabloquants.
Traitement de l’insuffisance cardiaque
L'ivabradine est indiquée dans le traitement de l'insuffisance cardiaquechronique de classe NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez lespatients en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque est supérieureou égale à 75 bpm, en association au traitement standard comprenant lesbêtabloquants, ou en cas de contre-indication ou d'intolérance auxbêtabloquants »HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2

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01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES
AMM

Date initiale (procédure centralisée) : 25 octobre 2005
Extension d’indication chez les patients insuffisants cardiaques : 9 février
2012
Rectificatifs d’AMM en date du 25/01/2016 et 03/04/2017 (cf. rubrique« 4.2 Tolérance » et annexe).

Conditions deprescription et dedélivrance / statut
particulier

Liste I
Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie(décision de l’ANSM du 18/10/2016)

Classification ATC

C
C01
C01E
C01EB
C01EB17Système cardio-vasculaire
Médicaments en cardiologie
Autres médicaments en cardiologie
Autres médicaments en cardiologie
ivabradine

02 CONTEXTEExamen des spécialités réinscrites sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux
pour une durée de 5 ans par tacite reconduction à compter du 14/08/2012.
Dans ses avis de 2012, la Commission a considéré que le SMR de PROCORALAN :• restait important dans le traitement symptomatique de l’angor stable chronique chezl’adulte coronarien en rythme sinusal présentant une intolérance ou une contre-indication
aux bêtabloquants (avis de renouvellement d’inscription du 06/06/2012),• était important dans le traitement de l’insuffisance cardiaque (avis d’extension d’indication
du 19/09/2012),• était insuffisant dans le traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l'adulte
coronarien en rythme sinusal, en association aux bêtabloquants chez des patients
insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêtabloquants, et dont la fréquencecardiaque reste supérieure à 60 bpm (projet d’avis de l’extension d’indication du
09/05/2012) ; la demande d’inscription avait alors été retirée par le laboratoire.
Suite à la réévaluation du rapport bénéfice risque de PROCORALAN par l’EMA chez les patients
avec angor stable (avis du 6/11/2014), des modifications du RCP ont été réalisées, comprenant
notamment une restriction de l’indication aux patients avec une fréquence cardiaque supérieure ouégale à 70 bpm sur la base des résultats de l’étude SIGNIFY.
Suite aux données cliniques issues de cette étude mentionnant une augmentation du risquecombiné de décès cardiovasculaires et d’infarctus du myocarde non fatal chez les patients avec
angor stable de classe CCS ≥ 2 traités par ivabradine versus placebo, la Commission a réévalué
en juin 2015 le SMR et l’ASMR des spécialités PROCORALAN dans l’indication « traitement
symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une
fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée chez les adultes
présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants ».
Elle a considéré que le SMR de PROCORALAN était insuffisant dans cette indication.

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03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
03.1 Indications thérapeutiques« Traitement symptomatique de l’angor stable chronique
L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l’angor stable chronique chezl’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70bpm.
L’ivabradine est indiquée :- chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants,- ou en association aux bêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une
dose optimale de bêtabloquants.
Traitement de l’insuffisance cardiaque
L'ivabradine est indiquée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA
II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquencecardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement standard comprenantles bêtabloquants, ou en cas de contre-indication ou d'intolérance aux bêtabloquants (voir rubrique
5.1 du RCP). »03.2 Posologie
Cf. RCP.

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04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES
04.1 Efficacité
4.1.1

Insuffisance cardiaque

Le laboratoire a fourni des nouvelles données bibliographiques d’efficacité dans le traitement del’insuffisance cardiaque :• Une étude de phase IV (étude INTENSIFY)1, prospective, ouverte, non-comparative, ayantévalué l’efficacité, la qualité de vie et la tolérance de l’ivabradine chez 1 941 patients ayant
une insuffisance cardiaque chronique.
• Une étude observationnelle de phase IV (étude RELIf-CHF)2, prospective, ouverte, noncomparative, ayant évalué l’efficacité et la tolérance de l’ivabradine chez 767 patients
insuffisants cardiaques.
• Une étude de phase II/III (CL2-090), multicentrique, randomisée, en double-aveugle
contrôlée versus placebo, réalisée dans la cadre du plan d’investigation pédiatrique chez
116 enfants âgés de 6 mois à 18 ans atteints de cardiomyopathie dilatée.
Le laboratoire a également fourni des analyses complémentaires en sous-groupes de l’étudeSHIFT3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17 qui n’ont pas été prises en compte dans cet avis compte tenu deleurs caractères exploratoires.
Ces données ne sont pas susceptibles de modifier les conclusions précédentes de la Commission
dans cette indication.

1

Zugck C et al. Ivabradine Treatment in a Chronic Heart Failure Patient Cohort: Symptom Reduction and Improvementin Quality of Life in Clinical Practice. Adv Ther. 2014; 31(9): 961–974.
2
Zugck C et al. Long-term treatment with ivabradine over 12months in patients with chronic heart failure in clinicalpractice: Effect on symptoms, quality of life and hospitalizations. Int J Cardiol. 2017;240:258-264.
3
Tavazzi L et al. Clinical profiles and outcomes in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary
disease: an efficacy and safety analysis of SHIFT study. Int J Cardiol. 2013;170(2):182-8.
4
Reil JC et al. Impact of left bundle branch block on heart rate and its relationship to treatment with ivabradine in chronic
heart failure. Eur J Heart Fail. 2013;15(9):1044-52.
5
Voors AA et al. The effect of heart rate reduction with ivabradine on renal function in patients with chronic heart failure:an analysis from SHIFT. Eur J Heart Fail. 2014;16(4):426-34.
6Borer JS et al. Efficacy and safety of ivabradine in patients with severe chronic systolic heart failure with left ventricular
dysfunction trial (from the SHIFT study). Am J Cardiol. 2014;113(3):497-503.
7
Komajda M et al. Efficacy and safety of ivabradine in patients with chronic systolic heart failure and diabetes: ananalysis from the SHIFT trial. Eur J Heart Fail. 2015;17(12):1294-301.
8
Borer JS et al. Efficacy Profile of Ivabradine in Patients with Heart Failure plus Angina Pectoris. Cardiology.
2017;136(2):138-144.
9
Böhm M et al. Influence of Cardiovascular and Noncardiovascular Co-morbidities on Outcomes and Treatment Effect ofHeart Rate Reduction With Ivabradine in Stable Heart Failure (from the SHIFT Trial). Am J Cardiol. 2015;116(12):1890-7.
10
Swedberg K et al. Effects on outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure: isthere an influence of beta-blocker dose?: findings from the SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the I(f) inhibitor
ivabradine Trial) study. J Am Coll Cardiol. 2012;59(22):1938-45.
11Bocchi EA et al. Effect of Combining Ivabradine and β-Blockers: Focus on the Use of Carvedilol in the SHIFT
Population. Cardiology. 2015;131(4):218-24.
12
Komajda M et al. Influence of background treatment with mineralocorticoid receptor antagonists on ivabradine's effects
in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2013;15(1):79-84.
13Tavazzi L et al. Efficacy and safety of ivabradine in chronic heart failure across the age spectrum: insights from theSHIFT study. Eur J Heart Fail. 2013;15(11):1296-303.
14
Komajda M et al. Efficacy and safety of ivabradine in patients with chronic systolic heart failure according to bloodpressure level in SHIFT. Eur J Heart Fail. 2014;16(7):810-6.
15
Borer JS et al. Effect of ivabradine on recurrent hospitalization for worsening heart failure in patients with chronic
systolic heart failure: the SHIFT Study. Eur Heart J. 2012;33(22):2813-20.
16
Komajda M et al. Chronic exposure to ivabradine reduces readmissions in the vulnerable phase after hospitalization
for worsening systolic heart failure: a post-hoc analysis of SHIFT. Eur J Heart Fail. 2016;18(9):1182-9.
17
Böhm M et al. Effect of Visit-to-Visit Variation of Heart Rate and Systolic Blood Pressure on Outcomes in Chronic
Systolic Heart Failure: Results From the Systolic Heart Failure Treatment With the If Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT)
Trial. J Am Heart Assoc. 2016;5(2).

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4.1.2 Angor stable chronique
Nouvelles données
Le laboratoire a fourni deux nouvelles études cliniques de phase III ayant évalué l’efficacité et latolérance de l’ivabradine :• L’étude clinique CL3-067, multicentrique, randomisée, en double aveugle dont l’objectif
principal était de comparer le profil de tolérance ophtalmique de l’ivabradine versus placebo
en association aux traitements standards anti-angineux chez 97 patients avec un angor
stable chronique (cf. partie « 4.2 Tolérance »). Cette étude comportait des critères
secondaires d’efficacité : réduction de la fréquence cardiaque, nombre de crise d’angor etconsommation mensuelle de dérivés nitrés. Aucune différence n’a été observée entre lesdeux groupes de traitement sur le nombre mensuel moyen de crise d’angor (-3,2 dans legroupe ivabradine contre -3,5 dans le groupe placebo) et sur la consommation mensuellemoyenne de dérivés nitrés (-2,0 contre -1,9). Il a été observé une réduction significative dela fréquence cardiaque de repos dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo(E=-7,0).
• L’étude clinique MODIFY (CL3-102), multicentrique, randomisée, en double-aveugle ayant
comparé l’effet de l’ivabradine versus placebo sur la taille, la morphologie et la composition
de la plaque d’athérome chez 360 patients ayant une maladie coronaire stable et ayant une
indication pour l’angiographie coronaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison de l’absence de démonstration d’un bénéfice dans la prévention des évènements
cardiovasculaires dans l’étude SIGNIFY, et ne sera donc pas détaillée dans cet avis.
Le laboratoire a également fourni de nouvelles données bibliographiques d’efficacité dans letraitement de l’angor stable :• Une méta-analyse18 de 18 études cliniques, prospectives, randomisées, en doubleaveugle, contrôlées ayant évalué l’efficacité de 5 traitements anti-angineux (diltiazem,
vérapamil, aténolol, métoprolol et ivabradine) versus placebo en termes de réduction de lafréquence cardiaque (FC) de repos chez 1 902 patients ayant une maladie coronairestable.
• Une étude ancillaire de l’étude SIGNIFY19 ayant évalué la qualité de vie à l’aide d’unquestionnaire SAQ20 chez 4 187 patients ayant un angor de classe CCS (Canadian
Cardiovascular Society) ≥ 2 ; et une analyse complémentaire21 ayant évalué l’impact desfibrillations atriales et des bradycardies sur la survenue des évènements cardiovasculaires(décès ou IDM non fatal) chez 19 083 patients traités par ivabradine ou placebo. Comptetenu de leur caractère exploratoire, elles n’ont pas été prises en compte dans cet avis.
• Une étude de phase IV observationnelle22, prospective, ouverte, non-comparative, ayantévalué l’efficacité et la tolérance de l’ivabradine associé ou non à un bêtabloquant chez
1 250 patients présentant un angor stable chronique.

18

Cucherat M et al. Reduction of resting heart rate with antianginal drugs: review and meta-analysis. Am J Ther.
2012;19(4):269-80.
19Tendera M et al. Quality of Life With Ivabradine in Patients With Angina Pectoris: The Study Assessing the MorbidityMortality Benefits of the If Inhibitor Ivabradine in Patients With Coronary Artery Disease Quality of Life Substudy. Circ
Cardiovasc Qual Outcomes. 2016;9(1):31-8.
20L’échelle SAQ (S A Q) mesure 5 dimensions selon un score allant de 0 à 100 (limitation physique, fréquence descrises angineuses, perception de la maladie, stabilité de l’angor et satisfaction du traitement).
21
Fox K et al. Bradycardia and atrial fibrillation in patients with stable coronary artery disease treated with ivabradine: ananalysis from the SIGNIFY study. Eur Heart J. 2015;36(46):3291-6.
22
Perings S et al. Effectiveness and Tolerability of Ivabradine with or Without Concomitant Beta-Blocker Therapy inPatients with Chronic Stable Angina in Routine Clinical Practice. Adv Ther. 2016; 33(9): 1550–1564.

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Rappel des données précédemment déposées dans l’indication « traitement
symptomatique de l’angor stable chronique chez l'adulte coronarien en rythme sinusal en
association aux bêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose
optimale de bêtabloquants, et dont la fréquence cardiaque reste supérieure à 60 bpm »(projet d’avis du 6/06/2012, indication non remboursable)« Dans l’essai versus placebo (ASSOCIATE – CL3-057), chez 875 patients insuffisamment
contrôlés par aténolol (50 mg/j) ou un autre bêtabloquant à dose équivalente après 4 mois detraitement, la variation, par rapport à l’inclusion, de la durée totale d’exercice (TED, paramètreergométrique) 12 heures après la prise du médicament (critère principal d'évaluation) a été
supérieure avec ivabradine/aténolol qu’avec placebo/aténolol (24,3 vs 7,7 secondes, p<0,001). Cette
différence de 16,3 secondes [7,9 ; 24,7], bien que statistiquement significative n’est pas
cliniquement pertinente. Le nombre de crises d’angor par semaine (critère secondaire clinique) n'a
pas été réduit avec ivabradine/aténolol par rapport à placebo/aténolol (différence -0,2 [-0,5 ; 0,1]).
De plus, à l’inclusion la dose d’aténolol n'était pas optimale chez 58% des patients (50 mg/j alors
que l’AMM préconise 100 à 200 mg/j) et la titration n’a été réalisée que chez 15% des patients.
Dans l’étude de morbi-mortalité (BEAUTIFUL) comparative versus placebo réalisées chez 10 917
coronariens (antécédents d’IDM, d’angioplastie de pontage coronarien ou de sténose ≥ 50%) avec
dysfonction ventriculaire gauche (FEVG<40%), après un suivi moyen de 19 mois, l'ivabradine n'apas été différent du placebo sur le critère principal (mortalité cardiovasculaire, hospitalisations pour
IDM, survenue ou dégradation d’une insuffisance cardiaque) (15,4% vs 15,3%, HR 1,00 [0,91 –
1,10]), ni sur les différents items de ce critère composite : mortalité cardiovasculaire (HR 1,07 [0,94; 1,22]), hospitalisations pour IDM (HR 0,87 [0,72 ; 1,06]), hospitalisations pour survenue ou
dégradation d’une insuffisance cardiaque (HR 0,99 [0,86 ; 1,13]). »Ces données ne sont pas susceptibles de modifier les conclusions précédentes de laCommission dans cette indication.

04.2 Tolérance
4.2.1 Données issues des études cliniques
Etude CL3-067
Cette étude a été mise en place à la demande de l’EMA dans le cadre des engagements postautorisation de l’AMM. Elle avait pour objectif principal de documenter l’absence de toxicité
rétinienne au long cours (3 ans) de l’ivabradine versus placebo chez 97 patients présentant unangor stable chronique.
Méthode :Etude clinique comparative versus placebo, multicentrique (hors France), randomisée, en double
aveugle, chez des patients traités pendant 36 mois et suivi deux mois supplémentaire après arrêt
du traitement, soit une durée totale de l’étude de 38 mois.
Critères d’inclusion :Patient ≥ 18 ans ayant une maladie coronaire stable depuis au moins 3 mois sans angor au repos,
ayant au moins une crise par mois et cliniquement stable, et ayant une acuité visuellecorrigée > 5/10 dans l’un des yeux.
Traitements :- PROCORALAN (ivabradine), n = 50
- Placebo, n = 47
L’ivabradine était administrée selon le schéma posologique recommandé dans l’AMM.

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Critère de jugement principal :Nombre de patients ayant eu une anomalie émergente bilatérale sur au moins l’un des 4 critères
prédéfinis de l’électrorétinogramme au cours des 36 mois de traitement, et parmi lesquels une
anomalie persiste sur au moins l’un des 4 critères à 38 mois.
Les 4 critères prédéfinis de l’électrorétinogramme étaient :- réponse standard combiné des bâtonnets/cônes : amplitude des ondes a et b
- réponse standard combiné des bâtonnets/cônes : temps implicite des ondes a et b
- réponses des cônes à une stimulation flash : amplitude des ondes a et b
- réponses des cônes à une stimulation flash : temps implicite des ondes a et b
Résultats :Critère de jugement principal
Cinq patients ont présenté une anomalie émergente bilatérale à l’électrorétinogramme à 36 mois
sous traitement : 2 dans le groupe ivabradine et 3 dans le groupe placebo. Ces anomalies ont
persisté à 38 mois uniquement pour un patient du groupe placebo.
Evènements oculaires
Parmi les 97 patients inclus dans l’étude, 36 (37%) ont rapporté au moins un événement
indésirable émergent oculaire : 20 patients (40%) du groupe ivabradine et 16 patients (34%) dugroupe placebo. Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été :- Cataracte (respectivement 16% et 13% des patients)- Trouble de la vision NAC (« non classé ailleurs ») (12% et 8,5%)- Photopsie (8% et 4%)- Vision trouble (1 patient dans chacun des groupes)
L’évènement oculaire a été grave chez un patient du groupe traité par ivabradine (herpès oculairejugé non relié au traitement).
Autres évènements
Près de 80% des patients (n=78/97) ont rapporté au moins un évènement indésirable émergent
non oculaire : 40 patients (80%) dans le groupe ivabradine et 38 patients (81%) dans le groupe
placebo. Ces évènements ont été d’intensité sévère chez 18% des patients du groupe ivabradine
et 19% du groupe placebo. Aucun de ces évènements n’a été considéré comme relié au traitement
et deux de ces évènements ont conduit à l’arrêt de l’ivabradine (tachycardie ventriculaire etsyncope).
Les évènements les plus fréquemment rapportés ont été :- Bradycardie asymptomatique (respectivement 10% et 4,3% des patients)- Angor (16% et 17%)
- Hypertension (12% et 19%)
- Angor instable (4% et 13%)
- Ostéoarthrite (0% et 11%)
- Bradycardie symptomatique (6% et 0%)
Deux décès ont été rapportés durant l’étude : un décès suite à un choc septique avec défaillance
multi-organes chez un patient du groupe ivabradine et une mort subite cardiaque pour un patientdu groupe placebo.
Etudes de phase IV non-interventionnelles chez les patients insuffisants cardiaques• L’étude INTENSIFY1 : un total de 57 patients (2,9%) traités par ivabradine a rapporté aumoins un évènement indésirable au cours des 4 mois de suivi de l’étude. La fréquence desdécès parmi les patients a été de 0,3%. Des bradycardies ont été rapportées chezégalement 0,3% des patients.
• L’étude RELIf-CHF2 : un total de 59 patients (8%) traités par ivabradine a rapporté aumoins un évènement indésirable au cours des 12 mois de suivi. Les évènements
indésirables les plus fréquents ont été : fibrillation auriculaires (4 patients), bradycardie,
fatigue et nausée (3 patients pour chaque évènement), phosphènes (2 patients).

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Données de la littérature
Le laboratoire a également fourni des données bibliographiques de tolérance :• Une méta-analyse23 de 8 études cliniques randomisées ayant analysé l’incidence desurvenue de fibrillation auriculaire chez 40 437 patients traités par ivabradine ou placebo.
Les auteurs concluent que l’utilisation d’ivabradine est associée à une augmentation durisque de fibrillation auriculaire par rapport au placebo (RR=1,24 ; p=0,003).
• Une étude ancillaire24 de l’étude SHIFT ayant analysé les données de l’enregistrement
holter de la fréquence cardiaque sur 24h en comparaison avec la fréquence cardiaque derepos chez 501 patients de l’étude SHIFT, à l’inclusion et à 8 mois de traitement.
• Les données de tolérance issues de 11 des 15 analyses complémentaires de l’étudeSHIFT3,4,5,6,7,8,9,11,12,13,14.

4.2.2 Données de pharmacovigilance
PSUR
L’analyse des trois derniers PSURs couvrant la période du 26/04/2014 au 25/04/2016 permet
d’estimer l’exposition des patients au traitement à 1 221 977 patients-année.
Aucun nouveau signal n’a été identifié au cours de cette période. Toutefois, les signaux
précédemment ouverts « insuffisance cardiaque », « arrêt cardiaque et cardio-respiratoire »,« trouble de la conduction autre que BAV », « maladie coronarienne », « allongement del’intervalle QT > 450 msec dans la population pédiatrique » et « myalgie » ont été évalués et été
clos sans faire l’objet de modification du RCP.
Sur demande du PRAC, l’ancien signal « hallucinations » qui avait été discuté et réfuté dans le
PSUR n°10 a été ré-ouvert. L’analyse cumulative des cas rapportés n’a pas changé lesprécédentes conclusions, cependant cet évènement continu d’être étroitement suivi.
Plan de gestion des risques
PROCORALAN fait l’objet d’un PGR européen depuis 2005 ; ce PGR a été mis à jour en 2015 :• Risques identifiés importants : bradycardie, symptômes visuels (phosphènes, vision
trouble), blocs auriculo-ventriculaire (de 2nd ou 3ème degré), augmentation de la pression
artérielle chez les patients hypertendus, fibrillation auriculaire et allongement de l’intervalle QT
à l’ECG.
• Risques potentiels importants : tachyarythmie supra-ventriculaire autre que fibrillation
auriculaire, affections du système immunitaire, arythmies ventriculaires sévères et infarctus du
myocarde.
• Informations manquantes : enfants et adolescents (<18 ans), femmes enceintes etallaitantes, insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale sévère, insuffisance cardiaquechronique chez les patients présentant un dysfonctionnement de la conduction
intraventriculaire.
Des mesures additionnelles ont été mises en place suite à la réévaluation (PGR version 5) :• inclusion de 2 lettres aux professionnels de santé (juin et décembre 2014) comme mesuresde minimisation du risque particulièrement pour le risque identifié de bradycardie et lerisque potentiel d’infarctus du myocarde et• mise en place d’une étude d’utilisation de PROCORALAN pour évaluer l’impact desnouvelles mesures de minimisation du risque (en particulier le risque d’infarctus du
myocarde).

23

Tanboğa İH et al. The Risk of Atrial Fibrillation With Ivabradine Treatment: A Meta-analysis With Trial Sequential
Analysis of More Than 40000 Patients. Clin Cardiol. 2016;39(10):615-620.
24
Böhm M et al. Influence of Cardiovascular and Noncardiovascular Co-morbidities on Outcomes and Treatment Effectof Heart Rate Reduction With Ivabradine in Stable Heart Failure (from the SHIFT Trial). Am J Cardiol.
2015;116(12):1890-7.

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Suivi national de pharmacovigilance
Un suivi national de pharmacovigilance a été mis en place par le CRPV de Lille sur demande del’ANSM en novembre 2006.
Le 4ème bilan, couvrant la période du 01/01/2013 au 31/12/2014 et limité au suivi des effets
indésirables cardiaques liés aux prolongations de la repolarisation ventriculaire, des effets
oculaires, aux atteintes hépatiques graves et aux confusions, a été présenté en Comité Techniquede Pharmacovigilance le 16/06/201525.
Le rapporteur a conclu à une absence de confirmation de signaux oculaires, hépatiques et à typede confusion en présence d’ivabradine. Un retour à un suivi de pharmacovigilance classique pources EI a donc été décidé. Les données expérimentales et cliniques, amènent quant à elles à
conseiller la poursuite du suivi des EI de l’ivabradine liés aux torsades de pointes et aux
prolongations de l’intervalle QT.
Les conclusions du CTPV du 16/06/2015 ont été les suivantes : « Le comité technique s’inquiète
du volume de prescription du PROCORALAN qui semble trop élevé au regard de la populationsusceptible d’être concernée et de la part importante des médecins généralistes dans lesprescriptions. Il recommande :-la diffusion d’une information sur les risques et les conditions de prescription de l’ivabradine ;-de limiter la prescription de l’ivabradine aux cardiologues.
D’autre part, le comité technique suit les recommandations du rapporteur concernant la limitation
du suivi et recommande qu’il se limite désormais à l’analyse des EI de l’ivabradine liés aux
torsades de pointes et aux prolongations de l’intervalle QT. Sauf événement nouveau, le 5ème suivi
de pharmacovigilance de l’ivabradine sous sa forme allégée devra faire l’objet d’un passage encomité technique de pharmacovigilance, au premier semestre de l’année 2017. »A l’issue de ces conclusions, les conditions de prescription et de délivrance de PROCORALAN ont
été modifiées en octobre 2016 sur décision de l’ANSM et ont fait l’objet d’une diffusion d’une lettred’information auprès des professionnels de santé (cardiologues, médecins généralistes etpharmaciens d’officine) en janvier 201726. La prescription initiale annuelle est désormais réservée
aux spécialistes en cardiologie. Le renouvellement des prescriptions dans l’intervalle n’est pas
restreint.

4.2.3 Données issues du RCP
Depuis la dernière soumission à la Commission, les principales modifications de RCP apportées
ont concerné les rubriques :• 4.2 « Posologie et mode d’administration » : ajout d’une mention concernant le fait qu’aucune
recommandation posologique ne peut être faite chez la population pédiatrique ;• 4.4 « Mises en garde et précautions d’emploi » : reformulation de la mise en garde concernant
l’influence de l’ivabradine sur la fonction rétinienne suite aux résultats de l’étude CL3-067 ;• 5.1 « Propriétés pharmacodynamiques » : ajout des données de l’étude pédiatrique CL2-090 etdes études CL3-068 et CL3-067 ;• 5.2 « Propriétés pharmacocinétiques » : ajout d’informations concernant le profil
pharmacocinétique de l’ivabradine dans la population pédiatrique.

25

ANSM. Réunion du Comité technique de Pharmacovigilance – CT012015063. Compte-rendu de séance. 16/06/2015.
Disponible sur : http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/f0015a3273b346b787dc6193f58f78a0.pdf
26
ANSM. Lettre au professionnel de santé. PROCORALAN (ivabradine) : Modification des conditions de prescription etde délivrance. Décembre 2016. Disponible sur : http://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettres-auxprofessionnels-de-sante/Procoralan-ivabradine-modification-des-conditions-de-prescription-et-de-delivrance-Lettre-auxprofessionnels-de-sante

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 29/15

4.2.4 Rappel des conclusions de la réévaluation du bénéfice/risque par l’EMA27« L’ivabradine a été réévaluée par l’EMA dans le cadre de l’article 20 du règlement européen
n°726/204 sur la base de l’ensemble des données disponibles et notamment les résultats del’étude SIGNIFY. Sur la base des éléments disponibles, le PRAC a conclu que le rapport
bénéfice/risque de l'ivabradine restait favorable (avis du 06/11/201428) sous réserve de la prise encompte d’éléments dans le RCP (sur-risques de décès cardiovasculaires et d’IDM non fatal
observés dans l’étude SIGNIFY, bradycardie, fibrillation auriculaire), du suivi des mesures deminimisation des risques et de la mise en place d’actions de pharmacovigilance
supplémentaires. »04.3 Données post-inscription
Lors de l’évaluation de l’inscription de PROCORALAN dans l’extension d’indication « insuffisancecardiaque chronique » (avis du 19/09/201229), la Commission avait considéré que la population quiétait le plus susceptible de bénéficier le plus du produit (sous-groupe de patients ayant une
Fréquence Cardiaque (FC) supérieure ou égale à 77 bpm, en rythme sinusal, avec une
insuffisance cardiaque de classe II ou III avec dysfonction systolique, et une contre-indication ou
une intolérance aux bétabloquants) était difficile à quantifier. Il était nécessaire de décrire
l’ensemble des patients traités par PROCORALAN dans l’insuffisance cardiaque en vie réelle, etd’identifier le pourcentage des patients répondant aux critères pré-cités et de ceux recevant desbétabloquants à dose optimale.
La Commission avait donc souhaité disposer de données complémentaires recueillies enconditions réelles d’utilisation et permettant de décrire les patients traités (âge, sexe, description
de la maladie (classe, fonction ventriculaire, rythme cardiaque…), les traitements antérieurs(adaptation posologique, raison d’arrêt), le motif de prescription de PROCORALAN et lestraitements co-prescrits (durée, posologie…).
En réponse à cette demande, le laboratoire a fourni les données de l’étude post-inscription CLE16257-104 dont l’objectif était de décrire les conditions d’utilisation de PROCORALAN en vie réelle
dans l’insuffisance cardiaque chronique.
Méthode :Il s’agit d’une étude observationnelle, transversale, multicentrique, non-comparative, réalisée en
France métropolitaine sur la base de données recueillies au cours de consultations réalisées entre
le 25/07/2015 et le 28/10/2016 pour 551 patients. L’étude a été réalisée à partir d’un échantillon decardiologues hospitaliers ou libéraux et de médecins généralistes.
Critères d’inclusion : patients nouvellement ou anciennement traités par PROCORALAN pour une
insuffisance cardiaque chronique (ICC), diagnostiquée selon l’appréciation du médecin.
Critères d’exclusion : patients traités par PROCORALAN exclusivement pour un angor stablechronique ou ayant instauré PROCORALAN avant la date de publication au JO du 24/07/2015.
Objectifs :• Objectif 1 : Décrire les patients traités par PROCORALAN dans l’ICC en conditions réelles en
France.
• Objectif 2 : Quantifier la proportion de patients IC traités par PROCORALAN et présentant àl’instauration du traitement une FC ≥ 77 bpm, en rythme sinusal, avec une ICC de classe II ou
III avec une dysfonction systolique et contre-indication ou intolérance aux bêtabloquants.
27

Haute Autorité de Santé. Avis de la commission de la Transparence de PROCORALAN du 3 juin 2015
EMA. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). Assessment report. Ivabradine. 06 November 2014.
Disponible
sur :http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report__Variation/human/000597/WC500182140.pdf
29
Haute Autorité de Santé. Avis de la commission de la Transparence du 19/09/2012 relatif à PROCORALAN.
Disponible
sur :https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/201210/procoralan_19092012_avis_ct12097.pdf
28

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•Objectif 3 : Quantifier la proportion de patients IC traités par PROCORALAN et recevant desbêtabloquants à une dose considérée optimale (ces patients devaient aussi présenter àl’initiation du traitement une FC ≥ 77 bpm, en rythme sinusal, avec une ICC de classe II ou III
avec une dysfonction systolique).
Dans cette étude, la dose optimale d’un bêtabloquant a été considérée comme étant la dose cible
recommandée dans l’ICC selon les guidelines de l’ESC, ou bien une dose inférieure à la dose cible
recommandée en raison d’une mauvaise tolérance ou lorsque le patient était stable à une dose
inférieure.
Une analyse complémentaire a défini la population de patients chez lesquels les bêtabloquantsétaient « contre-indiqués ou mal-tolérés » comme étant :- les patients ne recevant pas ou plus de bêtabloquants au moment de l’initiation de
PROCORALAN en raison d’une contre-indication ou d’une intolérance documentée,- et ceux qui recevaient des bêtabloquants à une dose inférieure à la dose recommandée parl’European Society of Cardiology (ESC) dans l’ICC pour mauvaise tolérance.
Résultats :Objectif 1
Population totale :Le traitement par PROCORALAN a été en majorité (82%) instauré par des cardiologues
hospitaliers ou libéraux. L’âge moyen des patients était de 69,4 ans et environ 61% des patientsétaient des hommes. L’ICC était d’origine ischémique pour 57% des patients et 90% des patientsétait en classe NYHA II-III. La FC moyenne était de 80,9 bpm et elle était ≥ 77 bpm pour environ
60% des patients. La FEVG moyenne était ≤ 40% chez 53% des patients et 86% des patientsétaient en rythme sinusal. Enfin, 89% avaient au moins une comorbidité, la plus fréquente étant
l’hypertension artérielle (56%).
Près de 55% des patients instaurant PROCORALAN étaient traités par bêtabloquants, dont 87%
par l’un des quatre bêtabloquants recommandés par l’ESC (bisoprolol, carvédilol, métoprolol
succinate et nébivolol) et 75% à une dose optimale. A l’inverse, 45% des patients ne recevaientpas de bêtabloquant à l’initiation de PROCORALAN, principalement (78%) en raison en raisond’une contre-indication ou d’une mauvaise tolérance. Parmi eux, 25% n’ont jamais été traités parun bêtabloquant, 10% étaient traités par un bêtabloquant qui a été arrêté avant l’initiation par
PROCORALAN et 12% étaient traités par un bêtabloquant ayant été arrêté lors de l’initiation par
PROCORALAN.
Les caractéristiques des patients ont été résumées dans le tableau 1 ci-dessous.
Population initiée par un cardiologue :Les conditions de prescription de PROCORALAN ayant été modifiées en janvier 2017 par l’ANSM
pour réserver l’initiation du traitement aux cardiologues, des analyses complémentaires sur lapopulation des patients initiés par un cardiologue (82% de la population totale) ont été effectuées
par le laboratoire afin de décrire les résultats dans ces nouvelles conditions de prescription.
Les caractéristiques des patients dont l’instauration de PROCORALAN a été prescrite par un
cardiologue sont similaires à celles de la population totale (cf. tableau 1).

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Tableau 1 : Caractéristiques générales des patients à l’initiation de PROCORALAN
Population totale
N = 511

Population initiée par un
cardiologue
N = 417

69,4 (± 13,2)

68,3 (± 13,4)

61,3

63,1

80,9 (± 13,0)

80,8 (± 13,5)

3,6
57,3

3,3
57,4

4,3
53,0
37,0
5,7
41,1 (13,6)
26,5
26,5
19,3
27,8
86,4
96,5

4,6
53,8
36,4
5,2
40,2 (13,5)
29,25
26,0
18,5
26,25
87,5
97,1

- Diurétiques de l’anse- IEC seuls ou en association- Ara2 seuls ou en association- Anti-thrombotiques- Diurétiques épargneurs potassiques- Inhibiteurs de l’HMG-COA réductase
seuls ou en association (%)
Comorbidités (%)

59,9
59,7
20,6
35,8
27,6
19,4

62,8
64,8
20,1
32,4
32,1
19,1

88,8

87,5

- Hypertension artérielle
Antécédents
d’infarctus
dumyocarde
Antécédents
d’angioplastie(dilatation)-Angor- Asthme- AOMI

56,0
23,7

53,0
25,2

22,5

24,2

22,3
18,6
15,7

20,9
16,3
15,3

Caractéristiques
Age (ans)
Moyenne (± écart-type)
Sexe (% hommes)
Fréquence cardiaque (bpm)
Moyenne (± écart-type)
Insuffisance cardiaque- Ancienneté (années)- Origine ischémique (%)- Classe NYHA (%)
- I
- II
- III
- IV
- FEVG moyenne (± écart-type)- FEVG < 30 (%)- FEVG ]30 ;40[ (%)- FEVG ]40 ;50[ (%)- FEVG ≥ 50 (%)- Rythme sinusal (%)
Co-médication dans l’ICC (horsbêtabloquant) (%)

Objectifs 2 :Parmi les patients non-traités par bêtabloquants, 19% répondaient aux 4 autres critères, à savoir
une FC ≥ 77 bpm, en rythme sinusal, une ICC de classe II ou III et une dysfonction systolique et nerecevaient pas de bêtabloquants pour contre-indication ou intolérance.
Objectifs 3 :Parmi les patients traités par un bêtabloquant, 30% répondaient aux 4 autres critères et recevaient
un bétabloquant à dose considérée optimale, avec :• 10% qui étaient traités à la dose cible recommandée,• 7% qui étaient traités à une dose inférieure à la dose recommandée, du fait de leursstabilités à cette dose,• 13% qui étaient traités à une dose inférieure à la dose recommandée pour mauvaise
tolérance.
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Le pourcentage des patients qui répondaient aux 4 critères et recevaient ou non unbêtabloquant en raison d’une contre-indication ou d’une mauvaise tolérance dans l’analysecomplémentaire a été de seulement 16%.

04.4 Données de prescription
Selon les données IMS-EPPM (cumul mobile annuel hiver 2016), PROCORALAN a fait l’objet de
307 317 prescriptions (214 100 prescriptions de PROCORALAN 5 mg et 93 217 prescriptions de
PROCORALAN 7,5 mg). Ces spécialités sont majoritairement prescrites dans la cardiopathie
ischémique (12% des prescriptions), la cardiopathie artérioscléreuse (11% des prescriptions),
l’insuffisance cardiaque (10% des prescriptions) et l’infarctus du myocarde (8,5% desprescriptions).

04.5 Stratégie thérapeutique
Les données acquises de la science sur l’angor30 et sur l’insuffisance cardiaque31 et leursmodalités de prise en charge ont également été prises en compte. Depuis les dernièresévaluations par la Commission, la place de PROCORALAN dans les stratégies thérapeutiques del’angor stable et de l’insuffisance cardiaque n’a pas été modifiée.
Insuffisance cardiaque
La prise en charge des patients ayant une insuffisance cardiaque légère, modérée à sévère, avec
réduction de la fonction ventriculaire systolique (fraction d’éjection ≤ 40%) associe la prescriptiond’un diurétique de l’anse, d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ainsi qu’un digitalique dans lamajorité des cas ; la prescription d’un bêtabloquant (bisoprolol, carvédilol, métoprolol ou névibolol)
doit être envisagée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque « stable ». Elle permetd’obtenir une réduction supplémentaire de la mortalité.
Pour les patients des stades III et IV selon la classification de la NYHA : l’addition despironolactone à faibles doses (de 25 à 50 mg/j) conduit à une réduction de la mortalité totale et decause cardiovasculaire ainsi que du risque d’hospitalisation pour aggravation de l’insuffisancecardiaque ; dans ce cas, la kaliémie doit être < 5,5 mmol/l et la créatininémie < 220 µmo/l.
Compte-tenu des résultats de l’étude SHIFT, PROCORALAN doit être réservé aux patients
insuffisants cardiaques de classe II à III avec dysfonction systolique, en rythme sinusal, dont lafréquence cardiaque est ≥ 77 bpm malgré un traitement optimisé et chez lesquels lesbêtabloquants sont contre-indiqués ou mal tolérés.
Angor stable chronique
Selon les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie, outre les mesures deprévention secondaire (règles hygiéno-diététiques, aspirine, statine) qui sont indiqués chez lepatient coronarien, le traitement symptomatique de l’angor stable a pour objectif d’améliorer les
symptômes et de prévenir les récidives de crises angineuses.
Il fait appel, en première intention, aux bêtabloquants qui réduisent les besoins en oxygène dumyocarde par la conjonction d’un effet bradycardisant chronotrope négatif, inotrope négatif etd’une légère diminution de la pression artérielle systolique, et à la revascularisation parangioplastie et/ou au pontage aorto-coronarien chez les patients qui résistent au traitement
médical.
Les antagonistes calciques bradycardisants (vérapamil, diltiazem) ou non bradycardisants(amlodipine…), les dérivés nitrés retard et le nicorandil peuvent être utilisés seuls ou en

30

ESC Guidelines 2013. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: The Task Force on the
management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013;34:2949-3003.
31
ESC Guidelines 2016 - Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Forcefor the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the ESC. Developed with the special contribution of
the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37:2129-200.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 213/15

association aux bêtabloquants (antagonistes non bradycardisants et dérivés nitrés) et surtout en
deuxième intention, en cas de contre-indications ou d’intolérance aux bêtabloquants.
RANEXA (ranolazine) peut également être utilisé chez les patients avec angor stable mal contrôlés
ou présentant une intolérance aux bêtabloquants et aux inhibiteurs caciques (non remboursable à
ce jour).
Considérant les nouvelles données d’efficacité et de tolérance disponibles ainsi que la couverture
du besoin thérapeutique chez les patients ayant un angor stable, PROCORALAN n’a plus de placedans la stratégie thérapeutique.

05 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION
Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :05.1 Service Médical Rendu
5.1.1 Insuffisance cardiaque
L’insuffisance cardiaque stable est une affection qui peut évoluer vers des stades plus avancéset graves. Elle peut, par ses complications, engager le pronostic vital.
Ces spécialités entrent dans le cadre d’un traitement curatif.
Le rapport efficacité / effets indésirables est important chez les patients insuffisants cardiaques
avec dysfonction systolique, en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque était ≥ 77 bpm et enparticulier chez ceux non traités par bêtabloquants (contre-indication ou intolérance).
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe IV (représentant seulement 2%
dans l’étude pivot SHIFT), l’efficacité de PROCORALAN ne peut être assurée.
Il existe des alternatives thérapeutiques.
Ces spécialités sont des médicaments de deuxième intention, chez les patients insuffisantscardiaques qui gardent une FC élevée malgré un traitement optimisé (comportant IEC ou ARA II,
diurétiques, anti-aldostérone et digitaliques le cas échéant) et chez lesquels les bêtabloquants sontcontre-indiqués ou mal tolérés.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par
PROCORALAN reste important dans le traitement de l’insuffisance cardiaque.

5.1.2 Angor stable chronique
L’angor chronique stable est le plus souvent l’expression d’une cardiopathie ischémique. Il s’agit
d’une affection fréquente et grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
PROCORALAN entre dans le cadre d’un traitement symptomatique.
Le rapport efficacité/effets indésirables est insuffisant.
Il existe des alternatives thérapeutiques représentées principalement par les inhibiteurs
calciques bradycardisants (vérapamil, diltiazem) ou non bradycardisants (amlodipine…), lesdérivés nitrés retard et le nicorandil.
Considérant les nouvelles données d’efficacité et de tolérance disponibles ainsi que la
couverture du besoin thérapeutique chez les patients ayant un angor stable, PROCORALAN n’aplus de place dans la stratégie thérapeutique.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par
PROCORALAN :• reste insuffisant dans l’indication « Traitement symptomatique de l’angor stablechronique : L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l’angor
stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 214/15

•cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée chez les adultes
présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants ».
est insuffisant dans l’indication « Traitement symptomatique de l’angor stablechronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaquesupérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée en association auxbêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale debêtabloquants et aux posologies de l’AMM ».

05.2 Recommandations de la Commission
La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste desspécialités remboursables aux assurés sociaux de PROCORALAN dans son indication dansl’insuffisance cardiaque.
Par ailleurs, la Commission donne un avis défavorable :• au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assuréssociaux de PROCORALAN dans l’indication « Traitement symptomatique de l’angor
stable chronique : L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique del’angor stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une
fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée chez
les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication auxbêtabloquants ».
• à l’inscription dans l’indication « Traitement symptomatique de l’angor stablechronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une fréquencecardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée en association
aux bêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose
optimale de bêtabloquants et aux posologies de l’AMM ».
Taux de remboursement proposé : 65%
Conditionnements
La Commission rappelle que conformément à ses délibérations en date du 20 juillet 2005, elle
recommande pour les traitements d’une durée d’un mois, une harmonisation de la taille desconditionnements à 30 jours de traitement.
Autres demandes
La Commission souhaite rappeler que la prescription initiale de PROCORALAN est à ce jourréservée aux cardiologues. La Commission rappelle également que la prescription dans l’indication« insuffisance cardiaque » doit être réservée aux patients insuffisants cardiaques de classe II à III
avec dysfonction systolique, en rythme sinusal, dont la fréquence cardiaque est ≥ 77 bpm malgré
un traitement optimisé et chez lesquels les bêtabloquants sont contre-indiqués ou mal tolérés.
Portée de l’avis
Tenant compte des arguments ayant fondé ses conclusions, la Commission recommandeque son avis s’applique :- à la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités ;- aux présentations PROCORALAN 5 mg B/100 comprimés pelliculés(34009 567 208 1 1) et PROCORALAN 7,5 mg B/100 comprimés pelliculés(34009 567 209 8 9), agréées aux seules collectivités ;- aux génériques de PROCORALAN 5 mg et 7,5 mg.

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