NIHSPolarization Terahertz Spectroscopy Application toTheophylline Anhydrous Single Crystal for Vibrational Mode Assignment
SummaryPurpose
Supply a system (hardware and software) A single crystal of theophylline anhydrite, large and thin enoughfor wide range THz transmittance spectroscopy

 for THz vibrational mode assignment
 to obtain basic data to apply THz spectra
to pharmaceutical Product Quality Control

could be successfully fabricatedby Temperature Difference Method (TDM) in aqueous solution.
 Wide range polarization spectroscopy at low temperature was shown

Experiment

to be useful to assign vibration modes with the aid of DFT calculation.

• Single crystal growth of Theophylline anhydrous• Polarization THz spectroscopy of Theophylline anhydrous crystal
at low temperature• Comparison absorption frequencies and intensities
between measurements and calculations

Theophylline anhydrous

7Polarization dependent spectra
for anhydrous single crystal
at low temperaturedrug for respiratory diseases

C7H8N4O2

Directcomparison

DFTcalculation

0.796 THz

Theophylline monohydrate
C7H8N4O2
・H2O・H2O
Please find each vibration mode in PC (animation file)Results and discussion

Sample preparation・high temperature

anhydrousheatercrystal

Temperature
Differencelnc71℃

78℃@1013 hPa

8282℃

pumpcelpeltier lheat
coolersink

Powerfeedback

saturatedaqueoussolution

Chopper

Motorized
LinearStageY. Ebisuzaki, P. Boyle and J. Smith, Acta Cryst. (1997). C53, 777-779.

GaP
Motorized
Rotary StagePower
feedback

Collimater

ECLD
YbFA

Powder XRD measurementof crushed crystal

0.5 ～ 6.0 THz○ Easy operation○ Frequency accuracy &resolution <10MHz○ maintenance free

○ Power stability○ Small size, Mobile< 0.3%

Theophylline anhydrous
single crystal
70 K Smoothing 50GHz

Intensity (a.u.)

Theophylline anhydrous

1.060

P21/c2Absorbancegrown crystal

2.084

1.797

<010>

Pna21

10203070 K

5.112

2.788

90

1 60

 (deg)00
1.212 1.761 2.853
parallel to <001>

0Pole Figure measurement
to (110) reflection

123.913
4.390

34

5

Frequency (THz)powder(110) reflection

<010>
<100>

210 wt% PE pellet

1.06

Direction

Frequency(THz)

0.85－

<100>

1.06

0.348

<010>

1.21

0.026

<001>

1.47－

<100>

1.761

0.179

<001>

1.797

－

<010>

2.084

0.056

<010>

2.788

0.099

<010>

2.853

0.042

<001>

3.913

0.496

<001>

4.070

0.971

<010>

4.390

－

<001>

5.112

0.162

<010>

0.696
0.737
0.796
1.212
1.235
1.344
1.723
1.726
1.955
2.160
2.190
2.663
3.477
3.562
3.616
3.993
4.049
4.170
4.419
4.604
4.777
4.793
4.958
5.058
5.063
5.462
5.466
5.469

3.96

Theophylline<010>
Absorbance

<001>

2

Absorption(a.u.)

Frequency
(THz)

4.070

40

<010>

<100>

1345Frequency (THz)

300<001>

3P21/n<001><010>

0single crystal<100>

10Measurement

Theophylline monohydrate

Orthorhombic Pna21
a = 24.612 Å,
b = 3.8302 Å,
c = 8.5010 Å

<100>
<010>
<001>

2 channel
Frequency Meter

XRD  - 2 measurement

5.0mm

DFT Calculation
B3LYP / 6-31G(d,p)
FixcellFrequency feedback○ Frequency range

1.060
50
40
30
2010

Frequency feedback

coolerGrown single crystal

Geometry optimization start from crystal structure
defined by X-ray diffraction at room temperature

CryostatCollimater

YbFAstirrer

air flowanhydrous0.002
1/9T

Software package CRYSTAL09
B3LYP/6-31G(d,p) level
Fixed cell parameter

Dry airpurgedDFBhydrate

78

Lock‐inAmp

Intensity (km/mol)hydrousNb TES bolometer

Nb TES: Nb‐Superconducting
Transition Edge Sensor
DFB : Distributed ‐ Feedback laser
ECLD: mode‐hop free
External Cavity Laser DiodeYbFA: Yb doped Fiber Amplifier

Absorbance・low temperature

DFT (Density Functional Theory) calculation
with periodic boundary condition

Advantage

Air flow

Crystal growth from aqueous solution

CalculationCW GaP THz Spectrometer

Single crystal growth of Theophylline
anhydrous
for THz transmittance spectroscopy

1.79

70 K
2.87
2.79

11.23
0.85
1.47

01

2.09

23

Frequency (THz)

45Intensity(km/mol)

Direction

0.80
0.99
1.18
4.74
3.65
1.80
2.84
0.14
19.64
0.04
0.14
2.50
0.10
1.34
0.68
18.13
20.46
58.02
4.83
3.23
1.02
5.71
3.04
5.55
10.55
17.39
9.37
0.59

<010>
<001>
<100>
<010>
<001>
<100>
<100>
<010>
<001>
<010>
<001>
<010>
<001>
<100>
<010>
<001>
<100>
<010>
<100><010>
<001>
<100>
<010>
<001>
<100>
<100>
<010>
<001>

Wide range and high resolution CW THz spectrometer
combined with GaP THz signal generator and mechanically cooled bolometer
Motivation
Advantage○ Frequency range
0.1 ～ 7.5 THz

・Spectrometer

0.5 ～ 6.0 THz○ Frequency resolution<10MHzGa

1THz‐wave
3 = 1 - 2PFA
FA

Mirror0○ Easy operation, Maintenance‐free・Parts for optical communication○ Small size, PortableTHz

62.7738

100MHz2.774

2.7742Frequency (THz)

1.95
THz

Using a cryostat with a tankstoring liquid helium

00.2

ProblemMax. dynamic range> 1000Phase matchangle 1.9469 THz

0.4

Requires Liquid Helium- Global helium shortage

Noisefloor

0.6- Price riseBeam angle (deg.)

・Optical fiber coupling

FA : Fiber Amplifier● Low speed
3.4 Pa70600
1.8k< 0.3%

at fiber amplifier

GaP

ECLD: External Cavity
Laser Diode4

Frequency (THz)・Feedback control of pump beams

Polarizer

DFB : Distributed
FeedBack laser

2Disadvantag
e ● Low peak power

2.773977 THz
2.773985 THz

requires sensitive detector

Mode-hop free tuning range

at seed laser○ Power stability

DFB

Dry air purged

・Feedback control of pump beams

Difference Frequency Generation (DFG)ECLD

THz power (a.u.)・Signal generator

GaP crystal

THz power (a.u.)

IR laser beams
2NASA JPL
measurement

6.2
THz

0.1
THz

THz power (a.u.)

CW GaP THz Signal Generator- Refill Liq. He every 30 hours

Improvement of CW GaP THz Spectrometer

ECLD: mode-hop free
External Cavity Laser DiodeYbFA: Yb doped Fiber Amplifier
Chopper

Powerfeedback

Lock-inAmp.

Dry air
purgedMotorizedLinearStage

THz
wave

Cryostat

DFB
Collimator

YbFALens

Powerfeedback

GaPMotorized
Rotary StageNb TES bolometer
QMC instruments QNbB/PTC
 System optical responsivity

Collimator
2 channel
Frequency Meter

ECLD
YbFA

THz power spectraof CW GaP THz SG
measured by
QMC Nb TES bolometer

01234Frequency (THz)

56An example ofTHz absorption measurement 2
Theophylline anhydrous
Pharmaceutical drugfor respiratory diseases

168 kV/W

and4 K silicon bolometer

T.Sasaki

AbsorbanceNb TES: Nb ‐SuperconductingTransition Edge Sensor
DFB : Distributed - Feedback laser

Nb TES bolometer

4K Silicon bolometer
QMC Nb TES bolometer

Output power (relative value)

CW GaP THz Spectrometer

Theophylline anhydrous plate(thickness ~ 100 m)

300 K1

 System RMS output noise at 80
HzFrequency feedback

430

Frequency feedback

70 K

/

 System optical NEP at 80 Hz

2.6/

0123

4

5Frequency (THz)Summary

Next Step
Applying high power fiber laser
in order to power up THz output

FiberLaser

CW GaP THz Spectrometer
25W

Modehopfree ECDL

combining with a CW THz SG as a light source
and a bolometer detector cooled by a mechanical cooler

GaPIR
lens

Fiber Amp.
Powerfeedback
5W

The spectrometer is now working as non-stop system
10Chopper> 4.5orders

THz output (a.u.)

1THzwave

 High accuracy
 High resolution
 Wide dynamic range
 High stability
 Long lifetime (durability)
 Easy maintenance Low equipment cost
 Low running cost

IR laser beam power:
5 W x 25W
(not purged)

10-1
10-2
~ 3 order

3W x 3W(purged by dry air)

10-3
noise floor
10-40246Frequency (THz)

Observation of THz wave output
by an oscilloscope

THz wave output with high power fiber laser

Next target
develop practical industrial applications

6NIHS

セルロース誘導体の糊化作用が水和キサンチン化合物の脱水に与える影響及び脱水・非晶質化メカニズムの分子振動解析
まとめと展望背景と目的●気管支喘息治療薬テオフィリンの品質不良の検知●テラヘルツ分光スペクトル測定を用いて、薬剤テオフィリンの糊化・乾燥●非晶質化・脱水メカニズムの分子科学的解明

工程における結合剤の作用を検知した。
無水市販医薬品

品質●品質トラブル時の原因解明へのデータ蓄積

良●近赤外分光、中赤外分光、粉末X線回折を用いた解析から、水和物の会合の一部は結合剤により脱水後に切断され、非晶質化が進行する

水和物●テラヘルツ吸収の理解

不良

H2O

ことが示唆された。

非晶質不良

明瞭に現れた結合剤の影響

減圧●結合剤は水和物で会合に寄与しない三級アミドと分子間相互作用を形成していることが示唆された。

約120minで脱水が完了

新知見
データの蓄積（分光ビッグデータ）

非晶質化
TPTPMH
0min
15min
60min
120min240min1200min+◆テラヘルツ分光スペクトルの新たな吸収プロセスモニタリング・評価へ

産業応用へ
4Absorbance●製剤物性・品質の予測による開発期間短縮の in situ導入

2.0THz付近

32

創薬への活用トラブルシューティング
In situモニタリング
品質不良の改善1012
3
45Frequency (THz)◆近赤外～テラヘルツの複合的分子振動情報の活用による約60minで脱水が完了

製剤物性・品質の予測と非晶質化

新たな問題・疑問
研究

品質トラブル原因究明◆分光ビッグデータの創薬への活用

結果と考察

実験

真空乾燥中の三級アミドの経時変化

テオフィリン無水物(TPAH)

真空乾燥中の二級アミンの経時変化

顆粒物から得たNIRスペクトルの経時変化（真空乾燥）

結合剤
ヒドロキシプロピル
セルロース(HPC)
TPAH
TPMH
0min
15min
60min
120min240min1200min

TPAH+HPC(10:3)+H2O, 造粒+H2O, 造粒

テオフィリン水和物(TPMH)

テオフィリン水和物(TPMH)

常温・真空
or50℃/70℃・大気圧

常温・真空or50℃/70℃・大気圧

1240-1280nm WP CP
Nd:YAGLaser

ミラー

Cr: Forsterite(signal)eｓ

Cr: Forsterite(pump)

1064nm

WP: λ/2 波長板
CP : 偏光子
HM: ハーフミラー

eｐ

1240nm●テラヘルツ分光スペクトル測定装置(GaP THz Spectrometer, 自作)
励起光: Cr:Forsterite レーザー
検出器: 室温動作 DTGS
測定範囲:0.6 – 6.1 THz
測定間隔:15GHz
測定モード: ダブルビーム透過

GaPミラー

測定範囲フレーム● NIR 分光計
(MPA FT-NIR, Bruker)
測定範囲: 12500-4000 cm1

Scan number: 32
測定間隔: 2 cm-1
測定モード: 拡散反射率

THz波

プラスチックHPCの存在下で高波数側へピークシフト↓
水素結合が一部外れた可能性

HPCの存在下でピークシフトはほとんど観察されず↓脱水の完了後に非晶質化が進行

局所振動解析結果に基づく考察

テオフィリン水和物とHPCの分子間相互作用

RT-DTGSフィルター
放物面 HM鏡
試料乾燥空気●MIR 分光計(FT/IR-6300, JASCO)
測定範囲: 4000-400 cm-1
Scan number: 256
測定間隔: 2 cm-1
測定モード: ATR

顆粒物から得たNIRスペクトルの経時変化（70℃及び50℃乾燥）

乾燥顆粒乾燥顆粒

スペーサ mex. 100●粉末XRD(RINT Ultima Ⅲ, Rigaku)
光源：CuKα
走査範囲: 10°～50°ステップ: 0.02°●脱水と同時に高波数側にシフト①脱水完了と同時に非晶質化②三級アミドの分子間結合が切断●脱水完了後も三級アミド吸収のシフトなし③脱水完了後も分子構造を維持●二級アミン吸収は脱水後にブロード化④二級アミンの分子間結合は切断されない●CH3由来のC-H結合音が非晶質化に基づきシフト⑤隣接C-N伸縮振動の影響によりシフト

テオフィリンの分子構造においてどの官能基が非晶質化に関与しているのか？

Theophylline monohydrate

HPC

脱水及び構造安定化
加熱

無水物へ転移
非晶質化
構造不安定

脱水
テオフィリンの分子構造
１．三級アミドの基準振動
２．二級アミンの基準振動
３．三級アミドの周囲の分子（CH3）結合音の変化に着目

減圧
H2O

局所振動解析から推察される非晶質化におけるテオフィリン2分子の位置関係

2887 cm‐1C-H伸縮振動（-CH3）

1383 cm‐1C-H面内変角はさみ振動（-CH3）

テオフィリン化学構造中の[N-CH3]に由来する吸収4270 cm-1付近のC-H結合音を形成する基準振動（v(CH) + δ(CH)）

フォトキャパシタンス測定装置
製造：自作
設置場所：2階211号室： 光波実験室

フォトキャパシタンス測定とは微細化・高集積化が進むVLSIやULSI製作では、極微量の混入不純物が半導体製品の歩留りや信頼性等に深刻な影響を与えます。フォト
キャパシタンス測定（PHCAP）は、このような極微量の汚染不純物を高感度かつ定量的に検出することができます。

上の図は従来用いられている微量不純物検出法の感度比較です。化学的手法で最も高感度なものでは検出感度が1ppt(10-12)以下になりますが、固体半導体を測定対象とする場合は複雑で面倒な前処理が必要となり、たいへん面倒です。一方、光・電気的手法は不純物が形成する欠陥準位を検出するので、非破壊測定である上に、容易に高感度が得られます。その中でもフォトキャパシタンス測定は、他の測定法に比べて感度や定量性の面で優れています。
フォトキャパシタンス測定の原理
ｐｎ接合の空乏層中では、アクセプタイオン(－)とドナイオン(＋)および、欠陥準位に捕獲された電子（あるいはホール）の電荷がつりあっています(右図)。欠陥に捕獲された電子は、照射される単色光（単一エネルギ）からエネルギをもらって、空乏層の外へ出て行きます。すると、空乏層中では新たな電荷のつりあいが必要となり、結果的に空乏層幅が変化します。
空乏層幅は
C=ε/W (C: pn接合容量値、ε: 半導体の誘電率、W: 空乏層幅)で示されるように、接合容量値の関数です。
つまり、照射光エネルギーに対する接合容量値の変化から、欠陥準位のエネルギと密度を知ることができます。

フォトキャパシタンス測定装置
製造：自作
設置場所：２階411 室

目的

半導体結晶中の欠陥（＝ 深い準位）の測定○ 接合を作り、空乏層中のキャリアの励起を用いる方法● フォトキャパシタンス法 (PHCAP)● Deep Level Transient Spectroscopy (DLTS)● Isothermal Capacitance Transient Spectroscopy (ICTS)
その他○ 接合を必要としない方法●フォトルミネッセンス法 (PL)
●光吸収法
その他

PHCAP測定の特徴○ 深い準位の濃度を正確に求めることができる○ 照射する単色光の分解能に依存する高いエネルギー分解能○ 熱励起できないほどの深い準位も光により励起できる○ 深い準位の伝導帯、価電子帯それぞれとの関係を求められる

装置の概要

遠赤外・THz波長域用検出器
製造：QMC Instruments Ltd.
型番：QNbB/Dry

機器外観・用途
CW GaP THz Spectrometer

Nb TES: Nb ‐Superconducting
Transition Edge Sensor
DFB : Distributed - Feedback laser

Nb TES bolometer
Lock-inAmp.

ECLD: mode-hop free
External Cavity Laser DiodeYbFA: Yb doped Fiber Amplifier
Powerfeedback

Chopper

YbFA

Collimator

Dry air
purgedTHzwave

Motorized
LinearStage

CryostatDFB

Nb TES bolometer
Lens

Powerfeedback

GaP
Motorized
Rotary StageQMC instruments QNbB/PTC
 System optical responsivity

Collimator
2 channel
Frequency Meter

ECLD
YbFA

168 kV/W
 System RMS output noise at 80 Hz

Frequency feedback430/

 System optical NEP at 80 Hz

Frequency feedback

2.6

連続波テラヘルツ分光スペクトル測定装置/

外観と装置性能

連続波テラヘルツ分光スペクトル測定装置の特徴
・赤外励起光に対して高い透過率

ＧａＰのメリット・THz波に対して高い透過率

広帯域
高出力・高い損傷閾値

CWのメリット

単精度実数では桁が足りない

・THz波の周波数絶対精度は狭線幅

励起光の相対精度に依存

高精度

・高い周波数安定性
・高い出力安定性

1.000000 THz オーダーの精度○広い帯域幅・励起光に依存する周波数純度

DFGのメリット○高い周波数精度

0.1 ～ 7.5 THz（２桁に迫る！）高S/N比・高い操作性、メンテナンスフリー ＋

ターンオンキー
パルスと比較したデメリット … 低いピークパワー

本装置で解消高い耐久性

ノーターンオフキー

・可搬性、設置容易

光ファイバー結合、 除振台不要

蒸気圧制御温度差法による液相結晶成長装置
製造：自作
設置場所：２階 結晶評価室目的 音響フォノン、光学フォノン
 自由キャリア
 欠陥, …

テラヘルツ波発生効率

強い相関関係装置の概要
完全結晶

蒸気圧制御温度差法による液相成長 → ストイキオメトリ制御
温度
高溶質

溶媒
低・濃度拡散・熱拡散T
PG  PP GTP

TG: 基板温度
TP: リン温度
PG: 基板圧力
PP: リン圧力

Temperature
Temperature
1.01 
PGaP Torr  4.67  106 exp  kB T eV 

GaP基板

基板温度一定下の成長•低欠陥密度•組成揺らぎがない•連続的な低温成長が可能

液相エピタキシャル成長の比較
従来法
成長開始 温度変動を伴う
成長終了
•組成変動
徐冷法

•欠陥の発生

Time
本方法
成長開始
成長終了温度一定•組成変動なし
蒸気圧制御温度差法による•低欠陥密度
液相エピタキシャル成長
Time

J. Nishizawa, Y. Okuno, K. Suto, T. Sato, and S. Yamakoshi 1974 Solid State Commun.
14 889.
J. Nishizawa, Y. Okuno 1975 IEEE Trans. Electron Devices ED-22 716.