COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
Avis
21 octobre 2015
L’avis de la Commission de la transparence adopté le 22 juillet 2015
a fait l’objet d’une audition le 21 octobre 2015

VALDOXAN 25 mg comprimés pelliculés
B/28 (CIP : 3400939433059)
B/100 (CIP : 3400957514556)

Laboratoire SERVIER
DCIAgomélatine

Code ATC (2014)

N06AX22 (Autres antidépresseurs)

Motifs de l’examen• Réévaluation à la demande de la Commission, en application del’article R-163-21 du Code de la Sécurité Sociale• Renouvellement de l’inscription (pour la B/28 uniquement)• Dépôt des résultats d’une étude post-inscription

Listes concernées

Sécurité Sociale (CSS L.162-17) pour la B/28 uniquement
Collectivités (CSP L.5123-2)

Indication concernée« Traitement des épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).
VALDOXAN est indiqué chez l'adulte. »HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

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SMR

ASMR

Place dans lastratégie
thérapeutique

FaibleConsidérant l’ensemble des données disponibles, la Commission de laTransparence considère que VALDOXAN n’apporte pas d’amélioration duservice médical rendu (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique dutraitement de l’épisode dépressif majeur (c’est-à-dire caractérisé).
Compte tenu :• d’une efficacité antidépressive à court terme modeste démontrée
uniquement versus placebo.
• d’une efficacité en termes de prévention des rechutes à long terme
non-démontrée.
• des résultats peu concluants concernant l’efficacité antidépressive
comparée aux autres antidépresseurs.
• du risque de toxicité hépatique grave.
La Commission considère que, dans l’indication de l’AMM, VALDOXAN
représente une option thérapeutique de deuxième intention. Un suivi strictde la fonction hépatique doit être effectué avant l’instauration et tout au longdu traitement en accord avec le RCP.

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01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRESAMM (procédure)

Date initiale (procédure centralisée) ; 19 Février 2009
Rectificatifs et teneur (Annexe 1)
Suivi national de pharmacovigilance par le CRPV de Dijon/Mise en place
du PGR européen en France

Conditions deprescription et dedélivrance / statut
particulier

Liste IClassement ATC

N
N06
N06A
N06AX
N06AX22

Système nerveux central
Psychoanaleptiques
Antidépresseurs
Autres Antidépresseurs
Agomélatine

02 CONTEXTE
A l’occasion de l’examen de la spécialité VALDOXAN à base d’agomélatine inscrite sur la liste desspécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans à compter du 27 mai2010 (JO du 26 mai 2010), la Commission s’est autosaisie pour réévaluer cette spécialité au vu del’état actuel des connaissances sur son rapport risque/bénéfice et de l’expérience obtenue en vie
réelle.
Lors de l’évaluation de routine du PSUR n°7, l’EMA a constaté la persistance de la notification decas d’hépatotoxicité et le non-respect des prescripteurs des préconisations de surveillance de lafonction hépatique, mis en évidence par une étude observationnelle. En septembre 2014, à l’issuede cette procédure, l’EMA a confirmé la balance bénéfice/risque favorable de l’agomélatine et arenforcé la nécessité de surveillance de la fonction hépatique. Le PGR européen a été mis à jouren ce sens (cf. chapitre 5.2.4.).
Lors de l’évaluation précédente, la Commission a considéré que le SMR de VALDOXAN était
important. En ce qui concerne l’ASMR la Commission a considéré que :« Compte tenu d’une bonne tolérance susceptible de permettre meilleure adhésion au traitement
antidépresseur et malgré une efficacité modeste, VALDOXAN apporte une amélioration du service
médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge de l’épisode dépressif majeur (c’est àdire caractérisé) ».
L’agomélatine est un agoniste mélatoninergique (récepteurs MT1et MT2) et un antagoniste desrécepteurs 5-HT2c. Ce mécanisme d’action se distingue des autres antidépresseurs actuellement
commercialisés.

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03 RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS
Date del’avis(motif de la
demande)Indication
SMR(libellé)
ASMR(libellé)

18/11/2009

Traitement des épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés)Important« Compte tenu d’une bonne tolérance susceptible de permettre meilleure adhésion
au traitement antidépresseur et malgré une efficacité modeste, VALDOXAN
apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans laprise en charge de l’épisode dépressif majeur (c’est à dire caractérisé) »La Commission de Transparence souhaite disposer des résultats d’une étude desuivi à long terme, des patients traités par VALDOXAN. Les objectifs de cetteétude sont de documenter, en situation réelle de traitement :••Etudesdemandées•••

Les caractéristiques des patients traités : sexe, âge, catégorie socioprofessionnelle, diagnostic ayant conduit à la prescription de VALDOXAN,
histoire de la maladie, sévérité de la dépression (scores HAM …,
retentissement sur la qualité de vie), existence de rechutes, traitements
antérieurs (y compris non médicamenteux),
Les conditions d’utilisation de cette spécialité : posologie, fréquence etdurée du traitement, traitements associés (y compris psychothérapie),observance, description d’éventuels changements de traitement,
Le taux de maintien du traitement par VALDOXAN. La fréquence des arrêts
de traitement et leurs motifs.
L’impact sur différents scores d’efficacité anti-dépressive ainsi que sur laqualité de vie et le retentissement social et/ou professionnel de ces
troubles,La tolérance de cette spécialité à moyen terme : le maintien des bénéfices
en termes de syndrome sérotoninergique, poids, troubles sexuels ainsi quela description des effets indésirables (notamment risque hépatique ou
suicidaire).

La durée de suivi des patients devra être de 1 an.
Au cas où les études prévues ou en cours, notamment dans le cadre du Plan deGestion de Risque européen, ne pourraient répondre à l’ensemble des questions
posées par la Commission de Transparence, une étude spécifique devra êtreréalisée.

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04 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS
04.1 Médicaments
Les comparateurs de VALDOXAN sont les autres antidépresseurs (cf. tableau ci-dessous).
DCI
escitalopram
citalopram
fluoxétine
fluvoxamine
paroxétine
sertraline
duloxétine
milnacipran
venlafaxine
vortioxetine
miansérine
mirtazapine
tianeptine

Générique
Spécialité
Exploitant
Inhibiteurs sélectifs de la sérotonine (ISRS)x
SEROPLEXLUNDBECKx
SEROPRAMLUNDBECKx
PROZACLILLYx
FLOXIFRALABBOTTx
DEROXAT, DIVARIUS
GLAXOSMITHKLINEx
ZOLOFTPFIZER
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)CYMBALTALILLY
PIERRE FABREx
IXEL
MEDICAMENTx
EFFEXOR LP
PFIZER
Autres antidépresseurs
BRINTELLIXLUNDBECK†x
Génériques d’ATHYMIL-xNORSETMSD
x
STABLONSERVIER

SMR

Important

Important

Modéré
Important

Imipraminiques
clomipramine
amoxapine
amitriptyline
maprotiline
dosulépine
doxépine
trimipramine
imipramine
moclobémide
iproniazide

ANAFRANILDEFANYLELAVIL, LAROXYLLUDIOMILPROTHIADEMQUITAXONSURMONTILTOFRANIL

SIGMA TAUEISAIGERDA/TEOFARMAAMDIPHARMTEOFARMANEPALMSANOFI-AVENTIS
AMDIPHARMIMAO sélectif A
MOCLAMINE
BIOCODEXIMAO non sélectif
MARSILID
PRIMIUS LAB

x

Important

Importantimportant

Conclusion
Les comparateurs de VALDOXAN sont les antidépresseurs indiqués dans le traitement desépisodes dépressifs majeurs.

05 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
05.1 Efficacité
Le laboratoire a déposé les résultats de 2 méta-analyses d’essais cliniques contrôlés1,2. Deux
autres méta-analyses3,4 ont été identifiées. La méta-analyse de Singht et al n’a pas été prise encompte car ancienne et n’inclut que des études publiées.
1

Taylor D, Sparshatt A, Varma S, Olofinjana O. Antidepressant efficacy of agomelatine: meta-analysis of
published and unpublished studies. BMJ 2014;348:g1888.
2
Guaiana G, Gupta S, Chiodo D, Davies SJC, Haederle K, Koesters M. Agomelatine versus otherantidepressive agents for major depression. Cochrane Database Syst Rev 2013;12:CD008851.
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 35/35

Le laboratoire a déposé les résultats de 6 études randomisées publiées5,6,7,8,9,10 et de 2 études
non publiées (CAGO2303, CAGO2304) dont les résultats ne seront pas détaillés ici car inclus dansles méta-analyses.
Le laboratoire a aussi déposé 2 études CL3-062 et CL3-083 non publiées et non incluses dans laméta-analyse qui seront détaillées ci-après.
De plus, 7 études d’utilisation (3 interventionnelles, 4 observationnelles) non comparatives
réalisées en France ont été déposées, ces données seront détaillées dans la section 5.3.2.
« Données d’utilisation ».
Les études déposées ci-dessous ne seront pas prises en compte. Il s’agit de :• Deux études non publiées versus placebo évaluant spécifiquement les bénéfices de
VALDOXAN sur le processus émotionnel (CL1-058, CL2-067) : L’étude CL1-058 n’est pas
prise en compte car effectuée chez des sujets sains et l’étude CL2-067 car évaluant leseffets sur l’activité cérébrale de l’agomélatine.
• Une étude ayant comparé l’effet de l’agomélatine et de la velanfaxine sur l’anhédonie11.
Cette étude n’a pas été prise en compte du fait de ses faiblesses méthodologiques
importantes (étude ouverte avec des critères de jugement subjectifs), petit effectif etcomparaisons multiples sans priorisation ni ajustement du risque alfa.
• Deux autres études non publiées (l’une versus sertraline (réalisée en Inde) et l’autre versus
fluoxetine (réalisée en Chine)) et une étude ayant comparé l’agomélatine et la paroxetine
en termes de qualité du sommeil chez le patient âgé dépressif. Faute de différences
statistiquement significatives entre les groupes, les résultats ne permettent pas deconclure.

3

Koesters M, Guaiana G, Cipriani A, Becker T, Barbui C. Agomelatine efficacy and acceptability revisited:systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomised trials. Br J Psychiatry
2013;203:179‑87.
4Singh SP, Singh V, Kar N. Efficacy of agomelatine in major depressive disorder: meta-analysis andappraisal. Int J Neuropsychopharmacol. 2012;15:417‑28.
5Kennedy SH, Avedisova A, Giménez-Montesinos N, Belaïdi C, de Bodinat C, Agomelatine Study Group. A
placebo-controlled study of three agomelatine dose regimens (10 mg, 25 mg, 25-50 mg) in patients withmajor depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24:553‑63.
6
Heun R, Ahokas A, Boyer P, Giménez-Montesinos N, Pontes-Soares F, Olivier V, et al. The efficacy ofagomelatine in elderly patients with recurrent major depressive disorder: a placebo-controlled study. J Clin
Psychiatry. 2013;74:587‑94.
7Quera-Salva M-A, Hajak G, Philip P, Montplaisir J, Keufer-Le Gall S, Laredo J, et al. Comparison of
agomelatine and escitalopram on nighttime sleep and daytime condition and efficacy in major depressive
disorder patients. Int Clin Psychopharmacol. 2011;26,252‑62.
8Corruble E, de Bodinat C, Belaïdi C, Goodwin GM, agomelatine study group. Efficacy of agomelatine andescitalopram on depression, subjective sleep and emotional experiences in patients with major depressive
disorder: a 24-wk randomized, controlled, double-blind trial. Int J Neuropsychopharmacol. 2013;16:2219‑34.
9Zajecka J, Schatzberg A, Stahl S, Shah A, Caputo A, Post A. Efficacy and safety of agomelatine in thetreatment of major depressive disorder: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J
Clin Psychopharmacol. 2010; 30:135-144.
10
Stahl SM, Fava M, Trivedi MH, Caputo A, Shah A, Post A. Agomelatine in the treatment of major
depressive disorder: An 8-week, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2010;71. 616-626.
11
Martinotti G, Sepede G, Gambi F, Di Iorio G, De Berardis D, et al. Agomelatine versus venlafaxine XR inthe treatment of anhedonia in major depressive disorder: A pilot study. J Clin Psychopharmacol. 2012;
32:487-491.
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 36/35

5.1.1 Efficacité à court terme (6-12 semaines) versus placebo

Taylor et al. 2014

Koesters et al. 2013

Effectuer une revue systématique sur les études
d’efficacité publiées et non-publiées ayant évaluél’agomélatine chez des patients déprimés.

Evaluer les preuves publiées et non publiéesd’efficacité et d’acceptabilité à court et long termede l’agomélatine comparées au placebo pour letraitement des épisodes dépressifs majeurs.

Revue systématique et méta-analyse

Revue systématique et méta-analyse

Recherche sur les bases de données (Pubmed,
Embase, Medline), Cochrane Register of Central
Controlled Trials, Dossier de l’agomélatine chez
l’EMA et les laboratoires Servier.
Etudes contrôlées randomisées en double
aveugle étudiant l’agomélatine à court terme (612) semaines chez des patients déprimés etutilisant des échelles standard de dépression. La
dernière requête ayant été effectuée en Mars2013.
Le risque de biais des études incluses a été
analysé de façon indépendante par deux auteurs
en utilisant la méthode de la Collaboration
Cochrane. Un modèle à effets aléatoires a été
utilisé pour synthétiser les résultats.

Recherche sur les bases de données (Medline,
Cinahl, Embase, PsycInfo), Cochrane Register ofCentral Controlled Trials.

Critère dejugement
principal

Différence moyenne dans le score de dépression
avant et après traitement.

Moyenne dans le score HRSD à la fin de l’étude
ou différence moyenne avant/après traitement.

Parmi lescritères dejugement
secondaires

Taux de réponse et de rémission comme il a été
défini dans chaque étude.

Taux de réponse et de rémission comme il a été
défini dans chaque étude.

Objectifprincipal del’étudeSchémaexpérimentale
Sources dedonnéesCritères desélection desétudesMéthodesstatistiques

Etudes contrôlées randomisées en double
aveugle étudiant l’agomélatine chez des patients
adultes déprimés. La dernière requête ayant été
effectuée en Février 2012.

Le risque de biais des études incluses a été
analysé de façon indépendante par deux auteurs
en utilisant la méthode de la Collaboration
Cochrane. Un modèle à effets aléatoires a été
utilisé pour synthétiser les résultats.

Résultats :La méta-analyse de Taylor et al a inclus au total 12 essais (n=3 951) ayant comparé l’agomélatine
au placebo à court terme. Celle de Koesters et al a inclus 9 essais (n= 2 947). Les deux métaanalyses ayant fourni des résultats semblables, seuls les résultats de la méta-analyse de Taylor etal. seront présentés ici car plus récente et incluant davantage d’études. Ces études sonthétérogènes (I2 =66%) et il y a un risque de biais non évaluable ou faible. Le type de modèle choisi(modèle à effets aléatoires) a été en concordance avec l’hétérogénéité mise en évidence.
Les patients inclus avaient un épisode dépressif caractérisé (DSM IV). A l’exception d‘une étude,
toutes les études ont utilisé l’échelle HAM-D. Deux études ont été effectuées spécifiquement chezdes patients âgés. Toutes les études ont inclus majoritairement des femmes (58,4%-77%).
En ce qui concerne le critère de jugement principal, la méta-analyse a mis en évidence une
différence statistiquement significative en termes de différence moyenne standardisée (SMD) en
faveur de l’agomélatine de 0,24 points IC95% [0,12-0,35] (forest-plot ci-après).

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Les facteurs à l’origine de l’hétérogénéité observée sur ce critère de jugement n’ont pas pu êtreretrouvés. Les auteurs ont seulement testé la variation des estimations en fonction de la durée dutraitement, le risque de biais et le respect de l’assignation secrète dans les études. Aucune de ces
variables ne semble contribuer à l’hétérogénéité retrouvée. Toutefois, cette hétérogénéité nesemble pas remettre en cause la supériorité de l’agomélatine par rapport au placebo, du fait que la
grande majorité des études la suggère.
En termes de taux de répondeurs (critère de jugement secondaire), la différence entre les groupesa été en faveur de l’agomélatine : RR =1,25 IC95% [1,11-1,41], I2= 63%. D’autre part, la synthèsedes 11 études (n=3 620) ayant rapporté le taux de rémission n’a pas mis en évidence desdifférences statistiquement significatives entre les deux groupes RR =1,22 IC95% [0,97-1,53].

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5.1.2 Efficacité à court terme versus d’autres antidépresseurs
Données issues des méta-analyses
Les méta-analyses de Taylor et al (2014) et Cochrane (2013) ont inclus des études avec
comparateur actif. Etant donné que ces deux méta-analyses ont eu des méthodes semblables,
seuls les résultats de la méta-analyse Cochrane seront présentés ici car sa recherche
bibliographique est plus récente.
Guaiana G et al. 2013
Objectif principal del’étudeDéterminer l’efficacité de l’agomélatine pour le soulagement des symptômes aigus de ladépression majeure en comparaison aux autres antidépresseurs

Schéma expérimentale

Revue systématique et méta-analyse
Cochrane Collaboration’s Depression, Anxiety and Neurosis Review Group’s Specialised
Register (CCCDANCTR), incluant des essais randomisés et contrôlés provenant desprincipales bases de données (Pubmed, Embase, Medline, PsycINFO, CENTRAL)
Etudes contrôlées randomisées étudiant l’agomélatine chez des patients déprimés. La
dernière requête ayant été effectuée en Juillet 2013.

Sources de données
Critères de sélection desétudesMéthodes statistiques

Le risque de biais des études incluses a été analysé de façon indépendante par deux
auteurs en utilisant la méthode de la Collaboration Cochrane. Un modèle à effets
aléatoires a été utilisé pour synthétiser les résultats.

Critère de jugement
principal

Différence moyenne dans le score de dépression avant et après traitement.

Parmi les critères dejugement secondaires

Taux de réponse et de rémission comme il a été défini dans chaque étude.

RésultatsAu total 13 études ont été retenues (n=4 495 patients) avec un risque de biais globalement
modéré. Les comparateurs utilisés dans ces études ont été les ISRS paroxetine, fluoxetine,
sertraline et escitalopram et l’IRSN venlafaxine. Les participants ont été suivis jusqu’à 12 semaines
et avaient un diagnostic d’épisode dépressif caractérisé. Les scores HAM-D moyens initiaux
allaient de 25,7 à 28,7. Toutes les études, à l’exception d’une, ont inclus des patients avec une
dépression sévère.
La supériorité de l’agomélatine par rapport aux comparateurs en termes de taux de réponse au
traitement n’a pas été démontrée (RR =1,01 IC95% [0,95-1,08] I2=31% par rapport aux ISRS et
RR=1,06 IC95% [0,98-1,16] I2=0% par rapport au venlafaxine) (cf forestplot ci-dessous).
L’hétérogénéité statistique dans la comparaison aux ISRS semble être expliquée par le fait quel’étude soit publiée ou non.
De même, la supériorité n’a pas été démontrée par rapport aux comparateurs en termes deprobabilité de rémission (RR=0,83 IC95% [0,68-1,01] par rapport aux ISRS et RR=1,08 IC95% [0,941,24] par rapport au venlafaxine).

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HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

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Les études incluses avaient un risque de biais modéré. Elles n’ont pas inclus des patients en soins
primaires, ce qui soulève des problèmes de transposabilité de ces résultats à ce contexte de soins.
Seule une étude a inclus des patients âgés >70 ans.
II convient de préciser que un biais de publication, bien que ne pas formellement recherché, esttrès probable car plusieurs études non publiées ayant été identifiées par les auteurs n’ont pas puêtre incluses dans la méta-analyse parce que leurs données étaient incomplètes.
Etude CL3-062 (non publiée, résultats sans peer-review disponibles sur EUDRA-CT)
Cette étude (n=418 patients inclus) avait pour objectif d’évaluer l’efficacité antidépressive de
VALDOXAN (25-50mg/j) comparativement à la duloxétine (60 mg/j) après 24 semaines detraitement. A la deuxième semaine de traitement, la posologie de VALDOXAN a été augmentée
pour 21,1 % des patients. Conformément à son RCP, aucune augmentation de posologie n’était
autorisée pour la duloxétine.
Les patients inclus étaient âgés de 18 à 65 ans (moyenne de 42,8 ans) et majoritairement de sexeféminin (72,3 %). A l’inclusion, ils souffraient d’un épisode dépressif caractérisé (critères DSM-IV),récurrent dans 74,6 % des cas, d’intensité sévère dans 33,0 % des cas avec un score total HAMD17 moyen de 26,3 points.
Sur le taux final de réponse au traitement HAM-D17 (critère de jugement principal), la noninfériorité de VALDOXAN (69.7 %) n’a pas été démontrée versus. duloxétine (78.3 %) après 24
semaines de traitement : différence E= -9,21 %; IC95% = [-17,95 ; -0,47].
Etude CL3-083 (non publiée, résultats sans peer-review disponibles sur EUDRA-CT)
Cette étude incluant 287 patients, avait pour objectif principal de démontrer l’effet de VALDOXAN(25-50 mg/j) comparativement à l’escitalopram (10-20mg/j) sur la reprise de l’intérêt général dupatient après 1 semaine de traitement. A la deuxième semaine de traitement, la posologie de
VALDOXAN a été augmentée pour 21,7 % des patients et celle de l’escitalopram pour 20,8 % despatients.
Les patients inclus dans cette étude étaient âgés de 20 à 65 ans (moyenne de 46,7 ans) et
majoritairement de sexe féminin (82,2 %). A l’inclusion, ils souffraient d’un épisode dépressif
caractérisé (critères DSM-IV), récurrents dans 68,3 % des cas, d’intensité sévère dans 52,6 % descas avec un score total HAM-D17 moyen de 26,1 points.
Les résultats sur l’efficacité antidépressive à court-terme sont détaillés ci-après (critère
secondaire). La supériorité versus escitalopram n’a pas été démontrée en termes de la différence
entre les scores HAM-D initiaux et finaux -0,64 IC95% [-2,11 ; 0,83].
La supériorité n’a pas non plus été démontrée pour le critère de jugement primaire : différence
entre les moyennes de l’intérêt général des patients après 1 semaine de traitement, mesuré avec
une échelle visuelle analogue (EVA) : 0,15 [-3,79 ; 4,10] p=0,94.
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 311/35

Baseline
Moy ± SD

CL3,083 (W0-W12)

LOCF
Moy ± SD

HAM-D17 score total
Agomélatine 25-50 mg

143

26,1 ± 2,2

11,9 ± 6,8

Escitalopram 10-20 mg

139

26,1 ± 2,5

11,2 ± 6,9Différences vs, escitalopram

E (ES)

IC95 % (2)-0,64 (0,75)[-2,11 ; 0,83]

Réponse % (Diminution du score total HAM-D17 depuis la baseline ≥ 50 %)Agomélatine 25-50 mg

143

ND

62,94

Escitalopram 10-20 mg

139

ND

68,35

-5,41 (5,65)[-16,47 ; 5,66]

5.1.3 Efficacité à long terme (24-52 semaines) versus placebo
La méta-anal&yse de Koesters et al. a inclus au total 3 essais randomisés (n=983) dont deux non
publiés à l’époque, effectués chez des patients adultes. L’objectif principal de l’ensemble de cesétudes était l’évaluation de la prévention de la rechute de l’épisode dépressif actuel (i.e.
réapparition de symptômes d’un épisode dépressif en raison d’une durée de traitement trop courteaprès la rémission). En effet, les patients ont été randomisés pour continuer l’agomélatine ou
l’arrêter (placebo) après une période de traitement initiale trop courte pour garantir lerétablissement de l’épisode dépressif initial. La durée recommandée est d’au moins 6 à 9 moisaprès rémission chez les sujets sans facteurs de risque de rechute12.
Ces études ont été hétérogènes en ce qui concerne la durée de suivi (24, 34 et 52 semaines) et ladose d’agomélatine. La sévérité de l’épisode dépressif à l’inclusion a été rapportée seulement pourdeux études (HDRS≥22).
La supériorité de l’agomélatine au placebo en termes du risque de rechute n’a pas été démontrée
RR=0,78 IC99% [0,41-1,48] I2=81%. Il est important de remarquer que les études étaient très
hétérogènes du point de vue statistique et du fait de leur faible nombre, la source de cettehétérogénéité n’a pas pu être recherchée formellement.
A noter aussi que seule l’étude Goodwin et al. (2009) a mis en évidence des différences
statistiquement significatives.

12

Cleare A, Parlante CM, Young AH. British Association for Psychopharmacology (BAP). Evidence-based guidelines fortreating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology
guidelines. J Psychopharmacol 2015; 29:459-525.

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05.2 Tolérance
Le laboratoire a déposé deux études ayant étudié la tolérance de VALDOXAN :• Une analyse groupée d’essais cliniques qui n’a pas été prise en compte car fournissant unniveau de preuve inferieur aux méta-analyses incluses.
• Un essai randomisé versus escitalopram ayant évalué la tolérance sexuelle des deux
médicaments (CL3-081). Cette étude n’a pas été prise en compte car effectuée chez dessujets en bonne santé (sans épisode dépressif caractérisé).
Une autre étude de pharmacovigilance portant sur l’hépatoxicité de l’agomélatine13 a été identifiée.

5.2.1 Données issues des méta-analyses
Tolérance versus placebo à court terme
La méta-analyse de Taylor et al. n’a pas mis en évidence des différences entre l’agomélatine et leplacebo en termes d’arrêt toutes causes : RR 0,92 [0,78-1,08] I2=25% ou d’arrêt du traitement du à
un événement indésirable : RR 1,03 [0,75-1,41].
Tolérance versus d’autres antidépresseurs à court terme
Un avantage a été démontré pour l’agomélatine dans la méta-analyse de Taylor et al en termesd’arrêt du traitement du à un événement indésirable par rapport aux autres antidépresseurs : RR
0,61 [0,48-0,78] I2=0%. En revanche, aucune conclusion ne peut être tirée en termes d’arrêt toutes
causes : RR 0,90 [0,76-1,07] I2=39%.
Dans la méta-analyse de Cochrane, les résultats ont été similaires en termes d’arrêt toutes
causes.
En termes d’arrêts dus à un événement indésirable, l’agomélatine a démontré une avantage parrapport aux ISRS seulement quand ils sont regroupés (RR = 0,68, IC95% [0,51 to 0,91] p =0,009,
I² = 0%). Toutefois, quand chaque ISRS a été comparé de manière individuelle, aucune conclusion
n’a pu être tirée sur ce critère, excepté pour le sertraline, pour lequel une différence
statistiquement significative a été mise en évidence (RR=0,37 [0,14-1,00] p=0,05).
Lorsque des événements indésirables spécifiques ont été évalués séparément. Le niveau depreuve des résultats n’est acceptable que pour les événements et comparaisons suivantes :• Taux plus élevé de somnolence avec l’agomelatine par rapport au sertraline : (RR = 4,65
IC95% [1,02-21,16])• Taux moins élevé d’étourdissement avec l’agomélatine par rapport au venlafaxine (RR=
0,19 IC95% [0,06-0,64]) ;• Taux moins élevé de nausées avec l’agomélatine par rapport au paroxetine (RR=0,34
IC95% [0,23-0,52]);• Taux moins élevé de dysfonction sexuelle avec l’agomélatine par rapport au paroxetine(RR=0,14 IC95% [0,04-0,47]).
Pour les autres événements évalués (insomnie, xérostomie, constipation, agitation ou anxiété,
comportements ou idées suicidaires, diarrhées et altérations de la fonction hépatique) aucun
avantage ni inconvénient n’ont été mis en évidence pour l’agomélatine par rapport aux autres
antidépresseurs évalués.

13

Gahr M, Zeiss R, Lang D, Connemann BJ, Schönfeldt-Lecuona C. Hepatotoxicity associated withagomelatine and other antidepressants: Disproportionality analysis using pooled pharmacovigilance datafrom the Uppsala Monitoring Centre. J Clin Pharmacol 2015;55:768‑73.
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 313/35

5.2.2 Modifications du RCPDes modifications du RCP concernant les rubriques Contre-indications et Mises en garde ont été
survenues depuis l’inscription de VALDOXAN :-Contre-indications
VALDOXAN est désormais contre-indiqué chez les patients avec des valeurs de transaminases
supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales-Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Cette section a été mise à jour notamment pour renforcer la surveillance de la fonction hépatiquependant le traitement (cf. Annexe 1).

5.2.3 Données de pharmacovigilance
Données issus des PSUR
L’exposition cumulée depuis l’autorisation de mise sur le marché a été estimée dans le PSUR n°7
à 14 765 242 patient-mois pour VALDOXAN.
Depuis l’autorisation de mise sur le marché et jusqu’à la date de clôture du PSUR n°7, un total de
6 026 cas (correspondant à 15 742 événements indésirables) concernant VALDOXAN a été notifié(cas provenant de toutes les sources, à l’exception des essais cliniques interventionnels) ; chaquecas présentant un ou plusieurs événements indésirables. Un total de de 1 518 cas graves(correspondant à 4 618 événements indésirables graves) concernant VALDOXAN a été notifié. Le
tableau ci-dessous montre les dix premiers SOC selon la fréquence de notification.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

14/35

Données issues d’une analyse groupée de pharmacovigilance internationale surl’hépatotoxicité14
MéthodesL’hépatoxicité de l’agomélatine a été l’objet de l’étude de Gahr et al (Uppsala Monitoring Center).
Les auteurs ont interrogé la base de pharmacovigilance internationale de l’OMS (VigiBase)pendant la période 1968-2014 en utilisant une requête standardisée pour MeDRA (SMQ)
spécifique pour les troubles hépatiques. Les notifications d’hépatoxicité de plusieurs
antidépresseurs ont été ainsi extraites de cette base de données, y compris deux molécules ayant
été retirées du marché du fait de leur hépatoxicité : l’amineptine et le nefazodone, qui ont servi detémoins positifs dans cette étude. Une approche case/non-case a été utilisée afin de calculer lesratios de notification (ROR), une mesure indiquant le rapport entre la fréquence observée d’un EI
et la fréquence attendue de sa notification.
RésultatsAu total 334 notifications d’hépatoxicité ont été retrouvées pour l’agomélatine (19% par rapport au
total de notifications retrouvées pour cette molécule).
Une disproportion statistiquement significative a été mise en évidence pour les notifications
d’hépatoxicité de l’agomélatine ROR 6,4 IC95% [5,7-7,2]. La borne inférieure de l’IC de cetteestimation étant supérieure aux bornes supérieures des IC des ROR des autres antidépresseursévaluées (excepté l’amineptine, témoin positif), les auteurs ont conclu que la disproportion avec
l’agomélatine a été plus élevée que celles des comparateurs. Toutefois, aucune conclusion ferme
concernant la causalité ou le risque relatif d’hépatoxicité versus les autres antidépresseurs ne peutêtre tirée de ces résultats du fait de leurs limites méthodologiques. En effet, l’imputabilité desantidépresseurs concernés par les notifications n’a pu être prise en compte et par ailleurs, un biais
de notoriété (notification préférentielle de l’hépatoxicité car d’intérêt) ne peut être exclu.
Conclusion
Les résultats de cette étude renforcent le signal existant concernant l’hépatoxicité del’agomélatine.

5.2.4 Plan de gestion de risque (PGR) européen
La sécurité d’emploi de VALDOXAN est encadrée par un PGR européen, défini au moment del’enregistrement en 2009. Depuis lors, le PGR a été adapté et mis à jour pour tenir compte desinformations issues du suivi post-commercialisation. Les risques importants, identifiés ou
potentiels, présentés en Section 4 du PGR en vigueur sont résumés dans le tableau ci-après.

Risques identifiés
importants
Risques potentiels
importants
Informations
manquantes- Réactions hépatotoxiques- Interactions avec les inhibiteurs du CYP 1A2 (ex : fluvoxamine,
ciprofloxacine)- Suicide- Réactions cutanées- Patients âgés (≥ 75 ans)
- Population pédiatrique (< 18 ans)
- Grossesse et allaitement- insuffisance rénale sévère ou modérée

14Gahr M, Zeiss R, Lang D, Connemann BJ, Schönfeldt-Lecuona C. Hepatotoxicity associated withagomelatine and other antidepressants: Disproportionality analysis using pooled pharmacovigilance datafrom the Uppsala Monitoring Centre. J Clin Pharmacol. 2015;55(7):768‑73.
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05.3 Données d’utilisation
5.3.1 Analyse intermédiaire de l’étude
Commission de la transparence

post-inscription

demandéeparlaLors de l’inscription au remboursement de VALDOXAN, la Commission de Transparence asouhaité disposer des résultats d’une étude de suivi à long terme, des patients traités par ce
médicament.
Objectifs
Les objectifs de cette étude sont de documenter, en situation réelle de traitement :
•

•
•
•
•

Les caractéristiques des patients traités : sexe, âge, catégorie socio- professionnelle,diagnostic ayant conduit à la prescription de VALDOXAN, histoire de la maladie, sévérité
de la dépression (scores HAM …, retentissement sur la qualité de vie), existence derechutes, traitements antérieurs (y compris non médicamenteux),
Les conditions d’utilisation de cette spécialité : posologie, fréquence et durée du traitement,
traitements associés (y compris psychothérapie), observance, description d’éventuelschangements de traitement,
Le taux de maintien du traitement par VALDOXAN. La fréquence des arrêts de traitement
et leurs motifs.
L’impact sur différents scores d’efficacité antidépressive ainsi que sur la qualité de vie et leretentissement social et/ou professionnel de ces troubles,
La tolérance de cette spécialité à moyen terme : le maintien des bénéfices en termes desyndrome sérotoninergique, poids, troubles sexuels ainsi que la description des effets
indésirables (notamment risque hépatique ou suicidaire).

Schéma de l’étude
Suivi de cohorte prospectif multicentrique. Une cohorte ancillaire a été incluse, composée depatients prenant d’autres antidépresseurs. Ces données ne seront pas présentées ici car
recueillies uniquement à l’inclusion.
Résultats
Un total de 1 518 patients a été inclus dans l’étude entre le 5 avril 2012 et le 30 août 2014. Afind’être en mesure de répondre aux questions de la HAS, une analyse intermédiaire a été réalisée
sur la base des données disponibles au 7 février 2014. A cette date, 1 299 patients avaient été
inclus dans l’étude (soit près de 90 % de l’objectif) et parmi eux, 625 (48,11%) avaient terminé lesuivi à un an. Au total, 39 patients (3%) ont arrêté l’étude.
La majorité des patients traités par VALDOXAN étaient âgés de 18 à 74 ans (92 %) et avec un âge
moyen de 50 ans. Les patients étaient principalement des femmes (71 %).
La décision de prescrire VALDOXAN a été prise par le prescripteur en amont à la participation dupatient dans l’étude. Les patients avaient tous un diagnostic d’épisode dépressif selon le jugement
clinique du prescripteur, confirmé comme étant un épisode dépressif caractérisé (EDC, critères du
DSM IV-TR réalisé après l’inclusion) pour 86,1 % des patients.
L’épisode dépressif est survenu dans plus de 80 % des cas dans le cadre d’un trouble dépressif etdans 11,2 % dans le cadre de troubles anxieux. La durée médiane de la dépression était de 6 ans
et celle de l’épisode dépressif actuel de 3 mois à l’inclusion.
Au moment de l’instauration du traitement, VALDOXAN venait en remplacement d’un traitement
par un autre antidépresseur pour 20,4 % des patients. Parmi ces patients, l’antidépresseur
précédent avait été arrêté pour manque d’efficacité dans 91,7 % des cas.
A l’entrée dans l’étude, 11 % des patients suivaient une psychothérapie structurée.
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

16/35

Réponse au traitement
A l’inclusion, 68 % des patients avaient un épisode dépressif modéré à sévère engendrant une
altération fonctionnelle modérée (score global SDS moyen de 17,0) et un score de qualité de vie
faible (score moyen sur l’échelle QLDS de 20,5).
Parmi les patients ayant été suivis pendant un an, 502/625 avaient des données concernant lescore de dépression à l’inclusion et à la fin de l’étude. La différence médiane entre les scores
HAM-D initiaux et finaux a été de -14,0 (min -38 max 12). Le taux de répondeurs (diminution d’aumoins un 50% du score HAM-D initial) a été de 92,23%. Chez les patients avec un score HAM-D
initial ≥ 7 et ayant complété un an de suivi (n=501), 56,09% ont expérimenté une rémission del’épisode dépressif (score HAM-D<7). Le taux de données manquantes a été cependantconsidérable pour ces critères de jugement : 19,7% (123/625).
Le taux de rechute sans arrêt de l’agomélatine (score HAM-D≥16 après une amélioration del’épisode dépressif (HAM-D≤10) a été de 7,25% chez l’ensemble de patients (avec ou sansamélioration). Néanmoins ce taux est difficilement interprétable car il n’a pas été rapporté aunombre de patients avec une amélioration (HAM-D≤10) de l’épisode dépressif.
Concernant la qualité de vie, un taux élevé de données manquantes 53,3% (330/625) rend ses
résultats inexploitables.
Le traitement par VALDOXAN a été arrêté pour 581 des 1 299 patients (44,7 %). Pour plus de lamoitié d’entre eux (318 patients, 24,5 %), la raison d’arrêt du traitement par VALDOXAN a été uneamélioration, une rémission ou une guérison. Les autres motifs ont été principalement un manqued’efficacité (8 %) ou un événement indésirable (6,9 %). Parmi les patients ayant arrêté letraitement par VALDOXAN, 22,9 % ont eu une prescription d’un nouvel antidépresseur.
Les traitements psychotropes concomitants les plus fréquents ont été les anxiolytiques(benzodiazépine majoritairement) pour 21,2 % des patients, les hypnotiques et sédatifs pour 11 %et des antidépresseurs pour 10,8 %. Une psychothérapie concomitante à VALDOXAN a été suivie
par 17,2 % des patients.
La durée moyenne du traitement par VALDOXAN chez les patients ayant terminé l’étude a été de7,8 ± 4,2 mois avec 63,0 % des patients bénéficiant de la durée minimale de 6 mois de traitement
décrite dans les recommandations.
Tolérance
Au total, 67 patients (5,2%) ont expérimenté au moins un événement indésirable (EI) imputable à
VALDOXAN. En termes de dose, 56 patients recevaient une dose fixe de VALDOXAN (25mg) et
11 une dose flexible (25-50mg).
Les rapports d’EI ont été classifiés le plus fréquemment (>1%) dans les SOC suivants :- Troubles du système nerveux (2,3%)- Troubles gastro-intestinaux (1,7%)- Troubles psychiatriques (1,3%)
Au total 81 patients (6,2%) ont expérimenté au moins un événement indésirable grave (EIG). Les
rapports des EIG ont été, pour les plus fréquents : dépression (1,3%), idées suicidaires et tentativede suicide (0,5% chaque) et anxiété (0,4%).
Aucun de ces événements n’était imputable au traitement d’après l’investigateur à l’exception d’uncas d’asthénie.
Tolérance hépatiqueD’après le rapport d’étude, la surveillance de la fonction hépatique a été effectuée en suivant les
recommandations du RCP. Les investigateurs ont été donc formés en amont à cet effet.
L’investigateur était en obligation de notifier toute élévation des enzymes hépatiques au-delà de
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 317/35

trois fois le seuil de la normalité ou bien des signes et symptômes évocateurs d’une atteinte
hépatique potentielle.
Au total 942/1299 (72%) des patients ont eu au moins un dosage d’ALT ou AST. Parmi eux, 11(1,2%) ont eu au moins un résultat anormal des enzymes hépatiques (>3x).
Au total, 8 (0,6%) patients ont développé un événement indésirable hépatique grave et 11 patients(0,8%) ont arrêté leur traitement suite à des troubles hépatiques. Aucun cas de transplantation
hépatique ou d’hépatite fulminante n’a été rapporté.
Toutefois, étant donné que les investigateurs ont été l’objet d’une formation et une sensibilisationen amont à la nécessite de surveillance de la fonction hépatique, la transposabilité de ces résultats
à la pratique courante n’est pas assurée.

5.3.2 Etudes d’utilisation
Le laboratoire a déposé les résultats de 7 études d’utilisation non comparatives (ci-après) ayant
inclus près de 16 000 patients. Ces études ont utilisé l’échelle QIDS-C16 pour évaluer l’intensitéde l’épisode dépressif. Les taux de réponse observé ont été similaires à ceux observés dans lesessais cliniques.

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EtudeDM4-108
NP32600

DM4-107
NP32634

Objectif

Type d’étude
Patients inclus Durée de traitement

Effet antidépresseur (réponse via un critère composite :CGI-I≤2+ PGI-I≤2+ LSEQ 2a et 2b ≤40mm + volonté dupatient de poursuivre le traitement EVA ≥50mm) selon lasituation thérapeutique (switch/de novo) et selon la classede l’antidépresseur précédent

Interventionnelle**
Posologie conforme au RCPCorrélation entre l’effet antidépresseur (QIDS-C16) et lerétablissement des rythmes de vie (SRM-II5)

Interventionnelle**
Posologie conforme au RCP

N= 2938
6 semaines

N=898
8 semaines
DM4-112
NP32601

Prolongation DM4-108 et DM4-107
Effet antidépresseur à long-termeInterventionnelle**
Posologie conforme au RCP
N=204424 semaines

TEM-2010
NP33243

Corrélation entre effet antidépresseur (réponse et rémission
QIDS-C16) et amélioration du fonctionnement social (QFS)

Observationnelle
N=35394 à 8 semaines

VIV-2010
NP33286

Effet antidépresseur (réponse et rémission QIDS-C16)
selon les comorbidités psychiatriques

Observationnelle
N=19036 à 8 semaines

ATT-2010
NP33322

ANH-2012
NP33338

Valeur prédictive de l’amélioration précoce de l’état desanté perçu (W2) (EQ VAS) sur l’effet antidépresseur
obtenu à court-terme (QIDS-C16)

Observationnelle

Impact d’une anhédonie sévère (SHAPS) sur l’effet
antidépresseur obtenu à court-terme (réponse QIDS-SR16)

Observationnelle

N=29016 à 8 semaines

N=236110 à 12 semaines

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Caractéristiquesde la population*
EDC, récurrents : 70,7 %Nombre d’épisodes : 2,0 (2,8)
Durée de la maladie : 9,4 (10,5) ans
Durée épisode en cours : 8,9 (16,5) mois
Hospitalisation épisode en cours : 7,8 %Dépression sévère (QIDS-C >16) : 98,3 %CGI-S = 4,9 (0,6)
Femmes : 66,9 % /Age : 46,9 ans [17-90]
EDC, récurrents : 66,4 %Nombre d’épisodes : 2,2 (3,5)
Durée de la maladie : 10,4 (11,0) ans
Durée épisode en cours : 16,9 (43,8) mois
Dépression sévère (QIDS-C >16) : 70,2 %CGI-S = 4,9 (0,6)
Femmes : 73,7 % /Age : 47,0 ans [18-83]
EDC, récurrents : 69,7 %Nombre d’épisodes : 2,0 (3,0)
Durée de la maladie : 9,6 (10,6) ans
Durée épisode en cours : 10,8 (25,9) mois
Dépression sévère (QIDS-C >16) : 98,1 %CGI-S = 4,9 (0,6)
Femmes : 68,5 % /Age : 46,9 ans [17-90]
EDC, récurrents : 52,5 %Durée épisode en cours > 2mois : 65,3 %Nombre d’épisodes : 1,2 (2,1)
Dépression sévère (QIDS-C >16) : 67,8 %CGI-S = 4,9 (0,7)
Femmes : 65,3 % /Age : 46,3 ans [18-88]
EDC, récurrents : 59,0 %Durée épisode en cours > 2 mois : 47,7 %Nombre d’épisodes : 1,4 (2,9)
TS épisode actuel : 15,3 %Dépression sévère (QIDS-C >16) : 56,3 %CGI-S = 4,8 (0,7)
Femmes : 60,0 % /Age : 43,9 ans [18-90]
EDC, récurrents : 42,9 %Durée épisode en cours > 2 mois : 46,5 %Nombre d’épisodes : 1,0 (1,8)
TS épisode actuel : 9,4 %Dépression sévère (QIDS-C >16) : 56,8 %CGI-S = 4.8 (0.8)
Femmes : 63,4 % /Age : 45,6 ans
EDC, récurrents : 47,2 %Durée épisode en cours > 2 mois : 50,2 %Nombre d’épisodes : 1.0 (1,9)
TS épisode actuel : 1,1 %Dépression sévère (QIDS-C >16) : 67,8 %CGI-S = 5,0 (0.7)
Femmes : 63,6 % /Age : 45,9 ans [18-85]

19/35

Réponse antidépressive, améliorationde la QIDS-C16 <50% (LOCF)

56,4

77,7

50,2

52,5

64,5

76,3

5.3.3 Données IMS-EPPM
Selon les données IMS-EPPM (cumul mobile hiver 2014), VALDOXAN a fait l’objet de 611 172
prescriptions.
VALDOXAN est majoritairement prescrit dans les épisodes dépressifs (60,7% des prescriptions) et
les troubles anxieux et dépressifs mixtes (12,4%).

06 RESUME & DISCUSSION
La présente réévaluation de VALDOXAN repose essentiellement sur les données de trois métaanalyses d’essais randomisés, y compris celles ayant appuyé la demande d’inscription dulaboratoire. Ces méta-analyses sont de bonne qualité méthodologique.
Des données issues des études observationnelles (dont notamment l’étude post-inscription
demandée par la Commission) et de la pharmacovigilance ont été également prises en compte.
En ce qui concerne l’efficacité à court terme (6-12 semaines), la méta-analyse de Taylor et al. a
inclus 12 essais randomisés (n=3 951) ayant comparé l’agomélatine au placebo. La supériorité del’agomélatine a été démontrée en termes de différence moyenne standardisée (SMD) de lavariation des scores de dépression par rapport à la valeur initiale : 0,24 points IC95% [0,12 ; 0,35]
I2=66% et du taux de répondeurs RR=1,25 IC95% [1,11 ; 1,45], I2= 63%. La pertinence clinique deces différences est modeste, d’autant plus que l’intervalle de confiance n’exclut pas une SMD de0,12.
Il convient de remarquer que l’agomélatine ne s’est pas différencié du placebo en termes de tauxde rémission RR =1,22 IC95% [0,97 ; 1,53].
Bien que les auteurs n’aient pas réussi à expliquer l’hétérogénéité observée pour ces critères, elle
ne semble pas remettre en cause la fiabilité de l’estimation, du fait que la grande majorité desétudes suggèrent une supériorité par rapport au placebo. Toutefois, un biais de publication est très
probable.
Une méta-analyse Cochrane a comparé l’efficacité antidépressive de l’agomélatine jusqu’à 12semaines à celle des autres antidépresseurs, majoritairement chez des patients avec une
dépression sévère. Au total 13 études ont été retenues (n=4 495). Les comparateurs utilisés dansces études ont été les ISRS paroxetine, fluoxetine, sertraline et escitalopram et l’IRSN venlafaxine.
La supériorité de l’agomélatine par rapport aux comparateurs en termes de probabilité de réponse
au traitement n’a pas été démontrée (RR =1,01 IC95% [0,95 ; 1,08] I2=31% par rapport aux ISRS et
RR=1,06 IC95% [0,98 ; 1,16] I2=0% par rapport au venlafaxine).
Les résultats ont été également peu concluants en termes de probabilité de rémission (RR=0,83
IC95% [0,68 ; 1,01] par rapport aux ISRS et RR=1,08 IC95% [0,94 ;1,24] par rapport au venlafaxine).
Les études incluses avaient un risque de biais modéré. Elles n’ont pas inclus de patient en soins
primaires, ce qui soulève des problèmes de transposabilité de ces résultats à ce contexte de soins.
Seule une étude a inclus des patients âgés >70 ans.
Par ailleurs, deux études randomisées non publiées ont comparé respectivement l’agomélatine àla duloxetine (n=418) et à l’escitalopram (n=287). Ces études n’ont pas été incluses dans les métaanalyses décrites ci-dessus. La première étude n’a pas démontré la non-infériorité versus
duloxetine en termes du taux de réponse au traitement E = -9,21 %; IC95% = [-17,95% ; -0,47%]. La
deuxième étude n’a pas démontré la supériorité de l’agomélatine versus escitalopram en termesde la différence entre les scores HAM-D initiaux et finaux -0,64 IC95% [-2,11 ; 0,83] (critère dejugement secondaire) ni du critère de jugement primaire : différence entre les moyennes del’intérêt général des patients après 1 semaine de traitement, mesuré avec une échelle visuelleanalogue (EVA) : 0,15 [-3,79 ; 4,10] p=0,94.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 320/35

La Commission regrette que les études de l’agomélatine versus d’autres antidépresseurs n’aientpas prévu en outre une analyse formelle d’équivalence ou de non-infériorité (exceptée l’étude
négative versus duloxetine). En effet, ces résultats sont issus de l’évaluation de la population ITT.
Or, l’analyse principale doit porter sur la population en PP afin de pouvoir conclure à l’équivalenceou à la non-infériorité.
Ainsi, les preuves disponibles ne permettent pas de tirer de conclusions fermes quant à l’efficacitéde l’agomélatine comparée aux antidépresseurs existants et le niveau de preuve reste faible.
En ce qui concerne l’efficacité à long terme dans la prévention de rechutes (24-52 semaines), laméta-analyse de Koesters et al. a inclus 3 essais randomisés (n=983) dont deux non publiés,effectués chez des patients adultes. La supériorité de l’agomélatine au placebo en termes de laprévention des rechute n’a pas été démontrée RR=0,78 IC99% [0,41 ; 1,48] I2=81% (2 essais peu
concluants sur 3). Il convient de préciser que le faible nombre d’études, leur hétérogénéité élevéeet l’imprécision de l’estimation diminuent la fiabilité des résultats poolés. Des études
supplémentaires sont nécessaires pour pouvoir conclure.
D’après les résultats intermédiaires des études post-inscription soumises par le laboratoire,l’efficacité en vie réelle de l’agomélatine en termes de réduction des scores de dépression apparaît
cohérente avec celle observée dans les études cliniques de phase III, avec cependant un taux
important de données manquantes (19,7%) qui ne permet pas d’exclure la présence de biais dansces résultats. Par ailleurs, les résultats du suivi de la qualité de vie étaient inexploitables en raison
du taux élevé de données manquantes 53,3% (330/625).
Pour la tolérance, les résultats de la méta-analyse de Taylor et al. ont été peu concluants vis-à-vis
de la tolérance de l’agomélatine par rapport au placebo en termes d’arrêt toutes causes : RR 0,92
[0,78 ; 1,08] I2=25% ou d’arrêt du traitement du à un événement indésirable : RR 1,03 [0,75 ; 1,41].
Un avantage a été démontré pour l’agomélatine dans la méta-analyse de Taylor et al, en termesd’arrêts du traitement dus à un événement indésirable par rapport aux autres antidépresseurs : RR
0,61 [0,48-0,78] I2=0%. En revanche, aucune conclusion ne peut être tirée en termes d’arrêt toutes
causes : RR 0,90 [0,76 ; 1,07] I2=39%.
En termes d’arrêts dus à un événement indésirable, l’agomélatine a démontré une avantage parrapport aux ISRS seulement quand ils ont été regroupés, bien que l’imprécision de l’estimation
diminue la fiabilité de ce résultat (RR = 0,68, IC95% [0,51 ; 0,91] p =0,009, I² = 0%). De plus,
quand chaque ISRS a été comparé de manière individuelle, aucune conclusion n’a pu être tirée
sur ce critère, excepté pour la sertraline, pour laquelle une différence statistiquement significative(bien que marginale) a été mise en évidence (RR=0,37 [0,14 ; 1,00] p=0,05.
L’agomélatine a démontré un avantage par rapport à la paroxétine en termes de l’incidence denausées RR=0,34 IC95% [0,23-0,52] et de dysfonction sexuelle RR=0,14 IC95% [0,04-0,47]).
Comparé à la venlafaxine, l’agomélatine produit moins d’étourdissement (RR= 0,19 IC95% [0,060,64]). Toutefois, l’agomélatine a démontré produire plus de somnolence par rapport à la sertraline(RR = 4,65 IC95% [1,02-21,16]). Pour les autres événements évalués dans les essais cliniques(insomnie, xérostomie, constipation, agitation ou anxiété, comportements ou idées suicidaires,
diarrhées et altérations de la fonction hépatique) aucun avantage ni inconvénient n’ont pas été mis
en évidence pour l’agomélatine par rapport aux autres antidépresseurs évalués. Il convient deremarquer qu’on ne dispose pas de donnée comparative versus une grande partie desantidépresseurs (imipraminiques, IMAO…).
Fin 2014, à l’issue de l’évaluation du PSUR N °7, l’EMA a réévalué le rapport bénéfice/risque del’agomélatine, suite à la persistance de la notification de cas d’hépatotoxicité et au non-respect desprescripteurs des préconisations de surveillance de la fonction hépatique, mis en évidence par uneétude observationnelle. A l’issue de cette réévaluation, l’EMA a confirmé la balance
bénéfice/risque favorable de l’agomélatine et a renforcé la nécessité de surveillance de la fonction
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 321/35

hépatique. Le PGR européen a été mis à jour en ce sens. Les données de pharmacovigilanceinternationales renforcent le signal existant concernant l’hépatoxicité de l’agomélatine.
Au cours de l’étude post-inscription soumise par le laboratoire, 942/1299 (72%) des patients ont eu
au moins un dosage d’ALT ou AST. Parmi eux, 11 (1,2%) ont eu au moins un résultat anormal desenzymes hépatiques (>3x). Au total, 8 (0,6%) patients ont développé un événement indésirable
hépatique grave et 11 patients (0,8%) ont arrêté leur traitement suite à des troubles hépatiques.
Les données de pharmacovigilance et des études observationnelles ne soulèvent aucun signal
nouveau pour l’agomélatine.
Conclusion
Un haut niveau de preuve soutient la supériorité de l’agomélatine comparée au placebo à court
terme, excepté en termes de taux de rémission. La pertinence clinique de ces différences est
néanmoins faible. L’efficacité à long terme n’a pas été démontrée. Aucune conclusion ferme nepeut être tirée quant à l’efficacité de l’agomélatine par rapport aux autres antidépresseurs évalués.
L’agomélatine a démontré une meilleure tolérance que la paroxétine en termes de l’incidence denausées et de dysfonction sexuelle. L’incidence de somnolence a été aussi moindre par rapport àla velanfaxine mais plus élevée par rapport à la sertraline. Aucun avantage ou inconvénient entermes de tolérance par rapport aux antres antidépresseurs évalués n’ont pas été mis en évidence
par les données provenant des études cliniques ou observationnelles. Les résultats en termes depersistance au traitement sont peu concluants car un avantage a été démontré pour l’agomélatine
en termes d’arrêts du traitement dus à un événement indésirable par rapport aux autres
antidépresseurs : RR 0,61 [0,48-0,78] I2=0%, mais aucune conclusion ne peut être tirée en termesd’arrêt toutes causes : RR 0,90 [0,76 ; 1,07] I2=39%. Il convient de remarquer que les données
obtenues des comparaisons avec des antidépresseurs ponctuels ne sont pas forcément
transposables aux autres antidépresseurs de la même classe.
Enfin, le risque de hépatotoxicité est une préoccupation majeure avec l’utilisation de l’agomélatine.
A l’issue de l’évaluation du PSUR n°7, l’EMA a conclu à une balance bénéfice/risque favorable decette molécule et a abouti au renforcement des mesures de minimisation du risque dans le PGR.
Toutefois, les résultats de l’étude post-inscription soumis par le laboratoire montrent que, malgré
une formation et une sensibilisation en amont des prescripteurs, 28% des patients n’ont eu aucun
dosage d’ALT ou AST au cours du suivi. Dans la pratique courante, il est fort probable que lerespect de la surveillance hépatique préconisée dans le RCP soit encore inférieur. En tout état decause, la nécessité de surveillance hépatique est une contrainte pour les patients qui n’existe pas
avec les autres antidépresseurs. La Commission s’interroge sur l’acceptabilité des patients
déprimés de ce type de mesures.

07 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE
Les antidépresseurs sont le traitement pharmacologique de référence des épisodes dépressifs
majeurs modérés à sévères. Vingt-quatre antidépresseurs sont actuellement commercialisés en
France.
Le diagnostic d’épisode dépressif majeur doit être établi selon les critères des classifications
internationales (DSM-IV, ICD-10). L’appréciation de l’intensité des symptômes est définie enfonction de l’évaluation du nombre, de l’intensité et du retentissement des symptômes dépressifs.
Selon les recommandations de l’ANSM de 2006, en cas d’épisode dépressif modéré à sévère en
ambulatoire, sauf cas particulier, il est recommandé en première intention de prescrire en raisonde leur meilleure tolérance, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un
inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou un antidépresseur de laclasse des « autres antidépresseurs ».

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 322/35

De façon générale, parmi ces trois classes de médicaments, les guides de pratiques(ANSM15Erreur ! Signet non défini., APA16, CANMAT17, NICE18, BAP12) ne recommandent pas
n antidépresseur plutôt qu’un autre. Les antidépresseurs ayant globalement une efficacité
similaire, le choix devrait reposer principalement sur le profil d’effets indésirables, les propriétés
pharmacologiques, la préférence des patients, l’historique du traitement, le risque de symptômesde sevrage et la toxicité en cas de surdosage.
La prescription d’un imipraminique ou d’un IMAO intervient généralement en deuxième ou
troisième intention.
Le traitement antidépresseur ne doit pas s’envisager indépendamment d’une prise en charge
globale et doit être associé à une psychothérapie.
Place de VALDOXAN dans la stratégie thérapeutiqueCompte tenu :•d’une efficacité antidépressive à court terme modeste démontrée uniquement versus
placebo.
•d’une efficacité en termes de prévention des rechutes à long terme non-démontrée.
•des résultats peu concluants concernant l’efficacité antidépressive comparée aux autres
antidépresseurs.
•
du risque de toxicité hépatique grave.
La Commission considère que, dans l’indication de l’AMM, VALDOXAN représente une option
thérapeutique de deuxième intention. Un suivi strict de la fonction hépatique doit être effectué
avant l’instauration et tout au long du traitement en accord avec le RCP.

15

Bon usage des médicaments antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs et des troubles anxieux del’adulte. Afssaps, octobre 2006
16
American Psychiatric Association (APA). Practice guideline for the treatment of patients with major depressive
disorder. 3rd ed. Arlington (VA): American Psychiatric Association (APA); 2010.
17
Kennedy SH, Lam RW, Parikh SV, Patten SB, Ravindran AV. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments(CANMAT) Clinical guidelines for the management of major depressive disorder in adults J Affect Disorders 2009;117
Suppl :1:S1-2
18
NICE quality standard [QS8]. Depression in adults. 2011. www.nice.org.uk.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 323/35

08 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION
Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime
que les conclusions de son avis précédent du 18/11/2009 doivent être modifiées.

08.1 Service Médical Rendu
L’épisode dépressif majeur (c’est-à-dire caractérisé) se caractérise par une humeur dépressive
ou une perte d’intérêt ou de plaisir pour presque toutes les activités. Le niveau d’altération
fonctionnelle associée à l’épisode dépressif majeur est variable, mais il existe toujours une
souffrance et/ou une altération sur le plan social ou professionnel. Les conséquences les plus
graves d’un épisode dépressif majeur sont la tentative de suicide et le suicide.
VALDOXAN est un traitement à visée symptomatique de l’épisode dépressif majeur.
En raison de son efficacité modeste à court terme, d’une efficacité dans la prévention desrechutes à long terme non démontrée et du risque de toxicité hépatique grave, le rapport
efficacité/effets indésirables de l’agomélatine est faible.
Les alternatives thérapeutiques sont les autres antidépresseurs indiqués dans le traitement desépisodes dépressifs majeurs.
VALDOXAN es un traitement de deuxième intention.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par
VALDOXAN est faible dans l’indication de l’AMM.

08.2 Amélioration du Service Médical Rendu
Considérant l’ensemble des données disponibles, la Commission de la Transparence
considère que VALDOXAN n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V)
dans la stratégie thérapeutique du traitement de l’épisode dépressif majeur (c’est-à-direcaractérisé).

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 324/35

08.3 Recommandations de la Commission
La Commission donne un avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste desspécialités remboursables aux assurés sociaux (pour la B/28 uniquement) et sur la liste desspécialités agréés aux collectivités dans l’indication de l’AMM.
Taux de remboursement proposé : 15 %Conditionnements
Ils sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée detraitement.
Demande de donnéesCompte tenu du taux élevé de données manquantes diminuant la fiabilité des estimations del’efficacité de VALDOXAN dans le rapport intermédiaire de l’étude post-inscription soumis par lelaboratoire, la Commission souhaite disposer du rapport final de l’étude avec l’implémentation deméthodes statistiques adaptées à la prise en compte de ces données manquantes.
La Commission souhaite également être destinataire des rapports finaux des études en cours surle risque hépatique de l’agomélatine.

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Annexe 1. Principales modifications du RCP survenues depuis l’inscription de VALDOXAN

Ancien RCP VALDOXAN® (19/02/2009)

RCP en vigueur (19/11/2014)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Excipient : lactose monohydraté 61,84 mg

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Excipient à effet notoire: chaque comprimé contient 61,84 mg de lactose(sous forme monohydraté 61,84 mg

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé de forme oblongue, de couleur jaune-orangé, avec le logo
de la société imprimé en bleu sur une face.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé de forme oblongue, de couleur jaune-orangé, de 9.5 mm
de long, de 5.1 mm de largeur, avec le logo de la société imprimé en bleu
sur une face.

4.

4.

DONNEES CLINIQUESDONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Traitement des épisodes dépressifs majeurs (c’est-à-dire caractérisés) chez

4.1 Indications thérapeutiques
Traitement des épisodes dépressifs majeurs (c’est-à-dire caractérisés).

l’adulte.

Valdoxan est indiqué chez l’adulte.

4.2 Posologie et mode d’administration
La posologie recommandée est de 25 mg une fois par jour par voie orale, au
coucher.

4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie recommandée est de 25 mg une fois par jour par voie orale, au
coucher.

En l’absence d’amélioration des symptômes après deux semaines detraitement, la posologie peut être augmentée à 50 mg par jour, c’est-à-diredeux comprimés de 25 mg, en une prise unique au coucher.

En l’absence d’amélioration des symptômes après deux semaines detraitement, la posologie peut être augmentée à 50 mg par jour, c’est-à-diredeux comprimés de 25 mg, en une prise unique au coucher.

La décision d’augmenter la dose doit être appréciée en tenant compted’un risque plus élevé d’augmentation des transaminases.
L’augmentation de la dose à 50 mg doit être décidée en fonction durapport bénéfice/risque de chaque patient dans le strict respect ducontrôle de la fonction hépatique.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 326/35

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous les patients àl’instauration du traitement, puis périodiquement : après environ six semaines(fin de la phase aiguë), douze et vingt-quatre semaines (fin de la phase demaintien), et par la suite si cela s’avère cliniquement nécessaire (voirégalement rubrique 4.4).

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous les patientsavant à l’instauration du traitement puis périodiquement. Le traitement nedoit pas être instauré chez les patients dont les transaminases sontsupérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voirrubriques 4.3 et 4.4).
Pendant le traitement, les transaminases doivent être contrôlées
régulièrement: après environ trois semaines, six semaines (fin de la phaseaiguë), douze et vingt-quatre semaines (fin de la phase d’entretien maintien),
et par la suite si cela s’avère cliniquement nécessaire (voir également rubrique4.4). Le traitement doit être arrêté si l’élévation des transaminases
dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques
4.3 et 4.4).
En cas d’augmentation de la posologie, un contrôle de la fonction
hépatique doit être à nouveau réalisé à la même fréquence qu’à
l’instauration du traitement.

Les patients déprimés doivent être traités pendant une période suffisante d'aumoins 6 mois afin de s'assurer de la disparition des symptômes.

Durée du traitement
Les patients déprimés doivent être traités pendant une période suffisante d'aumoins 6 mois afin de s'assurer de la disparition des symptômes.

Les comprimés de Valdoxan peuvent être pris pendant ou en dehors desrepas.

Les comprimés de Valdoxan peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Relais d’un traitement antidépresseur de type ISRS/IRSN paragomélatine
Les patients peuvent ressentir des éventuels symptômes de sevrage àl’arrêt d’un traitement antidépresseur par ISRS ou IRSN.
Afin d’éviter ces symptômes, le RCP de l’ISRS/IRSN en cours doit êtreconsulté pour connaître les modalités d’arrêt de traitement. Le
traitement par agomélatine peut être instauré immédiatement, tout en
diminuant progressivement la posologie de l’ISRS/IRSN (voir rubrique
5.1).
Populations particulières

Enfants et adolescents :Valdoxan n’est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent de moins de
18 ans du fait de l'absence de données de sécurité et d'efficacité dans cettetranche d’âge (voir rubrique 4.4).
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

Enfants et adolescents :Valdoxan n’est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent de moins de
18 ans du fait de l'absence de données de sécurité et d'efficacité dans cettetranche d’âge (voir rubrique 4.4).
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Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Valdoxan n’ont pas encore étéétablies chez les enfants âgés de 2 ans et plus dans le traitement desépisodes dépressifs majeurs. Aucune donnée n’est disponible (voirrubrique 4.4).
L’utilisation de Valdoxan n’est pas pertinente chez les enfants âgés de 0
à 2 ans dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs.
Sujets âgés :L’efficacité n’a pas été clairement démontrée chez le sujet âgé (≥ 65 ans). Les
données cliniques disponibles sur l’utilisation de Valdoxan chez le sujet âgé deplus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs majeurs sont limitées. Par
conséquent, Valdoxan doit être prescrit avec précaution dans cette population(voir rubrique 4.4).

Sujets âgés :L’efficacité n’a pas et la sécurité d’emploi de l’agomélatine (25 à 50
mg/jour) ont été établies chez les patients âgés déprimés (< 75 ans). Il n’y apas été clairement démontrée d’effet documenté chez les sujets âgés de lesujet âgé (≥ 65 .75 ans et plus
Les données cliniques disponibles sur l’utilisation de Valdoxan chez le sujetâgé de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs majeurs sontlimitées.
Par conséquent, Valdoxan ne doit pas être prescrit utilisé avec précaution
dans cette population chez les patients de cette tranche d’âge (voir rubrique
4.4 et 5.1).
Aucun ajustement de la posologie en fonction de l’âge n’est nécessaire(voir rubrique 4.4 5.2).

Patients insuffisants rénaux :Aucune modification notable des paramètres pharmacocinétiques del’agomélatine n’a été observée chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère. Cependant, les données cliniques disponibles sur l’utilisation de
Valdoxan chez les patients insuffisants rénaux sévères ou modérés etprésentant des épisodes dépressifs majeurs sont limitées. Par conséquent,
Valdoxan doit être prescrit avec précaution dans cette population.

Patients insuffisants rénaux :Insuffisance rénale
Aucune modification notable des paramètres pharmacocinétiques del’agomélatine n’a été observée chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère. Cependant, les données cliniques disponibles sur l’utilisationde Valdoxan chez les patients insuffisants rénaux sévères ou modérés etprésentant des épisodes dépressifs majeurs sont limitées. Par conséquent,
Valdoxan doit être prescrit avec précaution dans cette population.

Patients insuffisants hépatiques :Valdoxan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisancePatients insuffisants hépatiques :Insuffisance hépatique
Valdoxan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisancehépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 328/35

hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Arrêt du traitement :L’arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de laposologieArrêt du traitement :L’arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de laposologie.
Mode d’administration
Voie orale

4.3

Contre-indications

Les comprimés pelliculés de Valdoxan peuvent être pris pendant ou en
dehors des repas
4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Insuffisance hépatique (c’est-à-dire cirrhose ou maladie hépatique évolutive) :voir rubriques 4.2 et 4.4.
Association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine,
ciprofloxacine) : voir rubrique 4.5.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique (c’est-à-dire cirrhose ou maladie hépatique évolutive)
ou transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeursnormales: voir rubriques 4.2 et 4.4.
Association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine,
ciprofloxacine) : voir rubrique 4.5.

4.4

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Suivi de la fonction hépatique
Des cas d’atteinte hépatique, incluant des insuffisances hépatiques (peude cas ayant entraîné une issue fatale ou nécessité une transplantation
hépatique ont été exceptionnellement rapportés chez des patients
présentant des facteurs de risques hépatiques), des élévations desenzymes hépatiques dépassant 10 fois la limite supérieure des valeursnormales, des cas d’hépatite et d’ictère ont été rapportés chez despatients traités par Valdoxan depuis sa commercialisation (voir rubrique
4.8). La plupart des cas sont survenus au cours des premiers mois detraitement. La nature des lésions hépatiques est principalement
hépatocellulaire avec des transaminases sériques qui reviennent
généralement à des valeurs normales à l’arrêt du traitement.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 329/35

Des précautions doivent être prises avant l’instauration du traitement.
Tous les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive tout
au long de leur traitement, et plus particulièrement ceux présentant desfacteurs de risque d’atteinte hépatique ou recevant un traitement
concomitant exposant à un risque d’atteinte hépatique.
•

Avant de commencer le traitement

Chez les patients présentant des facteurs de risque d’atteinte hépatique(obésité/surpoids/stéatose
hépatiquenonalcoolique,diabète,consommation excessive d’alcool et prise de médicaments exposant àun risque d’atteinte hépatique), Valdoxan ne doit être prescrit qu’après
une évaluation attentive des bénéfices et des risques.
Un bilan initial de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous lespatients ; le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont
les ALAT et/ou les ASAT sont supérieures à 3 fois la limite supérieuredes valeurs normales (voir rubrique 4.3).
Valdoxan doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant
des transaminases élevées avant traitement (> à la limite supérieure desvaleurs normales et ≤ 3 fois la limite supérieure des valeurs normales).
•--Calendrier de dosages hépatiques
Avant de commencer le traitement
Puis
Après environ 3 semaines,
Après environ 6 semaines (fin de la phase aiguë),Après environ 12 et 24 semaines (fin de la phased’entretien),
Et par la suite si cela s’avère cliniquement nécessaire.
En cas d’augmentation de la posologie, le contrôle de lafonction hépatique doit être à nouveau réalisé, à la mêmefréquence qu’à l’instauration du traitement.

En cas d’élévation des transaminases, le contrôle de la fonction
hépatique doit être répété dans les 48h.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3• Pendant le traitement
Valdoxan doit être arrêté immédiatement si :- Le patient présente des signes ou symptômes suggérant une
30/35

atteinte hépatique (tels que urines foncées, selles décolorées,coloration jaune de la peau et/ou des yeux, douleur dans la partie
supérieure droite de l’abdomen, apparition d’une fatigue
prolongée inexpliquée) ;L’élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieuredes valeurs normales.
Après l’arrêt du traitement, le contrôle de la fonction hépatique devraêtre répété jusqu’à un retour aux valeurs normales des transaminases.
-

Chez l'enfant et l'adolescent :Valdoxan n'est pas recommandé dans le traitement de la dépression chez lespatients de moins de 18 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Valdoxann'ayant pas été établies dans cette tranche d'âge. Dans des essais cliniquesmenés chez des enfants et des adolescents traités par d'autres
antidépresseurs, des comportements suicidaires (tentative de suicide et idées
suicidaires) et hostiles (en particulier agressivité, comportement d'opposition etcolère) ont été plus fréquemment observés qu'avec un placebo.

Population pédiatrique :Chez l'enfant et l'adolescent :Valdoxan n'est pas recommandé dans le traitement de la dépression chez lespatients de moins de 18 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Valdoxann'ayant pas été établies dans cette tranche d'âge. Dans des essais cliniquesmenés chez des enfants et des adolescents traités par d'autres
antidépresseurs, des comportements suicidaires (tentative de suicide et idées
suicidaires) et hostiles (en particulier agressivité, comportement d'opposition
et colère) ont été plus fréquemment observés qu'avec un placebo (voirrubrique 4.2).
Sujets âgés :L’effet de l’agomélatine chez les sujets âgés de 75 ans et plus
n’est pas documenté, par conséquent l’agomélatine ne doit pasêtre utilisée chez les patients de cette tranche d’âge (voir rubrique
4.2 et 5.1).

Chez le sujet âgé atteint de démence :Valdoxan ne doit pas être utilisé dans le traitement des épisodes
dépressifs majeurs du sujet âgé atteint de démence, la sécuritéd’emploi et l’efficacité de Valdoxan n’ayant pas été établies chez ces
patients.

Chez le sujet âgé atteint de démence :Valdoxan ne doit pas être utilisé dans le traitement des épisodes
dépressifs majeurs du sujet âgé atteint de démence, la sécuritéd’emploi et l’efficacité de Valdoxan n’ayant pas été établies chez ces
patients.

Manie / Hypomanie :Valdoxan doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant desantécédents de manie ou d'hypomanie et doit être interrompu en cas
d’apparition de symptômes maniaques.

Trouble bipolaire / manie / hypomanie :Valdoxan doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant desantécédents de trouble bipolaire, de manie ou d'hypomanie et doit êtreinterrompu en cas d’apparition de symptômes maniaques (voir rubrique 4.8).

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 331/35

Suicide / idées suicidaires :La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d'autoagression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste
jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration pouvant ne pas
survenir au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients
devront être étroitement surveillés jusqu'à obtention de cette amélioration. De
façon générale, l'expérience clinique montre que le risque de suicide peutaugmenter aux premiers stades du rétablissement.

Suicide / idées suicidaires :La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d'autoagression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste
jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration pouvant ne pas
survenir au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients
devront être étroitement surveillés jusqu'à obtention de cette amélioration. De
façon générale, l'expérience clinique montre que le risque de suicide peutaugmenter aux premiers stades du rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou
ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidaires ou
de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’une surveillanceétroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés
versus placebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant destroubles psychiatriques a montré une augmentation du risque decomportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traitéspar antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risquedevra accompagner le traitement, particulièrement au début du traitement etlors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront êtreavertis de la nécessité de surveiller la survenue d’une aggravation clinique,l’apparition de comportement ou d’idées suicidaires et tout changement
anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces
symptômes survenaient.
Association aux inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubriques 4.3 et 4.5)
L’association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 est contre-indiquée.
Valdoxan doit être prescrit avec précaution en cas d’association aux inhibiteursmodérés du CYP1A2 (par exemple : propranolol, grépafloxacine, énoxacine) ;il peut en résulter une augmentation de l’exposition plasmatique àl’agomélatine.
Augmentation des transaminases sériques :Au cours des essais cliniques, une élévation des transaminases sériques (> 3fois la limite supérieure des valeurs normales) a été observée chez despatients traités par Valdoxan plus particulièrement à la dose de 50 mg (voirrubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, les transaminases sériques sontgénéralement revenues à des valeurs normales. Un contrôle de la fonction
hépatique doit être réalisé chez tous les patients à l’instauration du traitementpuis périodiquement : après environ six semaines (fin de la phase aiguë),après environ douze et vingt-quatre semaines (fin de la phase de maintien), et

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou
ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidaires ou
de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’une surveillanceétroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés
versus placebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant destroubles psychiatriques a montré une augmentation du risque decomportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traitéspar antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risquedevra accompagner le traitement, particulièrement au début du traitement etlors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront êtreavertis de la nécessité de surveiller la survenue d’une aggravation clinique,l’apparition de comportement ou d’idées suicidaires et tout changement
anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si
ces symptômes survenaient.
Association aux inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubriques 4.3 et 4.5)
L’association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 est contre-indiquée.
Valdoxan doit être prescrit avec précaution en cas d’association aux
inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple : propranolol, grépafloxacine,énoxacine) ; il peut en résulter une augmentation de l’exposition plasmatiqueà l’agomélatine.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

Augmentation des transaminases sériques :Au cours des essais cliniques, une élévation des transaminases sériques (> 3fois la limite supérieure des valeurs normales) a été observée chez despatients traités par Valdoxan plus particulièrement à la dose de 50 mg (voirrubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, les transaminases sériques sontgénéralement revenues à des valeurs normales. Un contrôle de la fonction
hépatique doit être réalisé chez tous les patients à l’instauration du traitementpuis périodiquement : après environ six semaines (fin de la phase aiguë),après environ douze et vingt-quatre semaines (fin de la phase de maintien), et
32/35

par la suite si cela s’avère cliniquement nécessaire. Le contrôle doit êtrerépété dans les 48h en cas d’élévation des transaminases sériques. Le
traitement doit être arrêté si l’élévation des transaminases dépasse 3 fois lalimite supérieure des valeurs normales et le contrôle devra être répété
régulièrement jusqu'à un retour aux valeurs normales.
Si un patient présente des symptômes suggérant une atteinte fonctionnelle
hépatique, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé. Dans
l’attente des résultats biologiques, la décision de continuer le traitement avec
Valdoxan dépendra de l’appréciation clinique. En cas d’ictère, le traitement
devra être arrêté.
Valdoxan doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant desquantités excessives d’alcool ou prenant des médicaments exposant à unrisque d’atteinte hépatique.

par la suite si cela s’avère cliniquement nécessaire. Le contrôle doit êtrerépété dans les 48h en cas d’élévation des transaminases sériques. Le
traitement doit être arrêté si l’élévation des transaminases dépasse 3 fois lalimite supérieure des valeurs normales et le contrôle devra être répété
régulièrement jusqu'à un retour aux valeurs normales.
Si un patient présente des symptômes suggérant une atteinte fonctionnelle
hépatique, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé. Dans
l’attente des résultats biologiques, la décision de continuer le traitement avec
Valdoxan dépendra de l’appréciation clinique. En cas d’ictère, le traitement
devra être arrêté.
Valdoxan doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant desquantités excessives d’alcool ou prenant des médicaments exposant à unrisque d’atteinte hépatique.

Intolérance au lactose :Valdoxan contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être prescrit chez lespatients présentant une galactosémie congénitale, un déficit en lactase (Lapp)
ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Intolérance au lactose
Valdoxan contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être prescrit chezles patients présentant une galactosémie congénitale, un déficit en lactase(Lapp) ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

4.5

Interactions avec
d’interactions

d’autresmédicaments

etautresformesInteractions potentielles avec l'agomélatine :L'agomélatine est principalement métabolisée par les cytochromes
P450 1A2 (CYP1A2) (90%) et CYP2C9/19 (10%). Les médicamentsinteragissant avec ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter labiodisponibilité de l'agomélatine.
La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 et inhibiteur modéré
du CYP2C9, entraîne une inhibition importante du métabolisme del'agomélatine, augmentant l’exposition plasmatique à l’agomélatinede 60 fois (entre 12 et 412).

Par conséquent, l’utilisation concomitante de Valdoxan etd'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine,
ciprofloxacine) est contre-indiquée.
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 34.5. Interactions
d’interactions

avec

d’autresmédicaments

etautresformesInteractions potentielles avec l'agomélatine :L'agomélatine est principalement métabolisée par les cytochromes
P450 1A2 (CYP1A2) (90%) et CYP2C9/19 (10%). Les médicamentsinteragissant avec ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter labiodisponibilité de l'agomélatine.
La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 et inhibiteur modéré
du CYP2C9, entraîne une inhibition importante du métabolisme del'agomélatine, augmentant l’exposition plasmatique à l’agomélatinede 60 fois (entre 12 et 412).

Par conséquent, l’utilisation concomitante de Valdoxan etd'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine,
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L’association de l’agomélatine avec les oestrogènes (inhibiteursmodérés du CYP1A2) augmente l’exposition plasmatique àl’agomélatine de plusieurs fois. Bien qu’aucun problème spécifiquede sécurité n’ait été signalé chez les 800 patientes traitées en
association avec des oestrogènes, l’agomélatine doit être prescrite
avec précaution en cas d’association à d’autres inhibiteurs modérésdu CYP1A2 (par exemple : propranolol, grépafloxacine, énoxacine)dans l’attente de données complémentaires (voir rubrique 4.4).

ciprofloxacine) est contre-indiquée.
L’association de l’agomélatine avec les oestrogènes (inhibiteursmodérés du CYP1A2) augmente l’exposition plasmatique àl’agomélatine de plusieurs fois. Bien qu’aucun problème spécifiquede sécurité n’ait été signalé chez les 800 patientes traitées en
association avec des oestrogènes, l’agomélatine doit être prescrite
avec précaution en cas d’association à d’autres inhibiteurs modérésdu CYP1A2 (par exemple : propranolol, grépafloxacin, énoxacine)dans l’attente de données complémentaires (voir rubrique 4.4).
La rifampicine, un inducteur des trois cytochromes impliqués
dans le métabolisme de l’agomélatine, peut diminuer labiodisponibilité de l’agomélatine.
Le tabac induit le CYP1A2 et diminue la biodisponibilité del’agomélatine, particulièrement chez les gros fumeurs (> 15
cigarettes / jour) (voir rubrique 5.2).

Effet potentiel de l'agomélatine sur d'autres médicaments :In vivo, l'agomélatine n’a pas d’effet inducteur sur les isoenzymes du
CYP450. L’agomélatine n’inhibe ni le CYP1A2 in vivo ni les autres
CYP450 in vitro. Par conséquent, l'agomélatine ne modifiera pas
l'exposition des médicaments métabolisés par les CYP450.

Effet potentiel de l'agomélatine sur d'autres médicaments :In vivo, l'agomélatine n’a pas d’effet inducteur sur les isoenzymes du
CYP450. L’agomélatine n’inhibe ni le CYP1A2 in vivo ni les autres
CYP450 in vitro. Par conséquent, l'agomélatine ne modifiera pas
l'exposition des aux médicaments métabolisés par les CYP450.

Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques :Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques :L'agomélatine ne modifie pas les concentrations de la fraction libre desL'agomélatine ne modifie pas les concentrations de la fraction libre desmédicaments fortement liés aux protéines plasmatiques ou vice versa.
médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques ou vice versa.
Autres médicaments :Aucun signe d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec desmédicaments pouvant être prescrits avec Valdoxan dans la population cible n'aété constaté dans les essais cliniques de phase I : benzodiazépines, lithium,paroxétine, fluconazole et théophylline.

Autres médicaments :Aucun signe d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec
des médicaments pouvant être prescrits avec Valdoxan dans la population
cible n'a été constaté dans les essais cliniques de phase I : benzodiazépines,
lithium, paroxétine, fluconazole et théophylline.

Alcool :La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement par Valdoxan.

Alcool :La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement par Valdoxan.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 334/35

Electroconvulsivothérapie (ECT) :Electroconvulsivothérapie (ECT) :Aucune donnée sur l'utilisation concomitante de l'agomélatine avec une
Aucune donnée sur l'utilisation concomitante de l'agomélatine avec uneélectroconvulsivothérapie n’est disponible. Les études chez l'animal n'ont pasélectroconvulsivothérapie n’est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas
montré de propriétés proconvulsivantes (voir rubrique 5.3). Par conséquent,montré de propriétés proconvulsivantes (voir rubrique 5.3). Par conséquent,l’association d’un traitement par Valdoxan et électroconvulsivothérapie ne devrait l’association d’un traitement par Valdoxan et électroconvulsivothérapie ne
pas entraîner de conséquences cliniques.
devrait pas entraîner de conséquences cliniques.
Population pédiatriqueLes études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6

Grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de l’agomélatine chez lafemme enceinte.
Les études chez l'animal n’ont pas montré d'effets délétères directs ou
indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, laparturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). L'agomélatine

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques ou il existe des données limitées(moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l’agomélatine chez la femme
enceinte. Les études chez l'animal n’ont pas montré d'effets délétères directs
ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, laparturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). L'agomélatine
doit être prescrite avec Par mesure de précaution chez, il est préférabled’éviter d’utiliser Valdoxan pendant la femme enceinte. grossesse.

doit être prescrite avec précaution chez la femme enceinte.

Le passage de l’agomélatine dans le lait maternel humain est inconnu.
L'agomélatine ou ses métabolites passent dans le lait chez la rate. Des effetséventuels de l'agomélatine sur le nourrisson allaité n'ont pas été établis. Si untraitement par Valdoxan s’avère nécessaire, l'allaitement doit être interrompu.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

Allaitement
Le passage L’excrétion de l’agomélatine et de ses métabolites dans le laitmaternel humain est inconnu. L'agomélatine ou ses métabolites passent
inconnue.
Des données de pharmacodynamie et de toxicologie chez l’animal ont
montré l’excrétion de l’agomélatine et de ses métabolites dans le lait chezla rate. Des effets éventuels de l'agomélatine sur maternel (voir rubrique
5.3).
Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons ne peut être exclu.
La décision d’arrêter l'allaitement ou d’interrompre le nourrisson allaitén'ont pas été établis. Si un traitement par Valdoxan s’avère nécessaire,l'allaitement doit être interrompu prise, en tenant compte des bénéfices del'allaitement pour l'enfant et du traitement par Valdoxan pour la mère.
FéconditéLes études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin n’ont montré
aucun effet de l’agomélatine sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

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