平成２６年度

第２学年講義

組織再生

学習項目

病理学２

組織再生
フロンティア医学研究所組織再生学部門

三高

１．

組織修復・再生

２．

幹細胞

３．

再生医学

俊広

平成26年11月19日

病理学２

イモリ（両生類）の下肢の再生

切断“ヒトの体は再生するだろうか？”• 肩の付け根の神経が損傷されれば再生されない
Molecular Biology of the Cell 5th から引用

平成26年11月19日

病理学２

平成26年11月19日

病理学２

ヒトの足は再生するか？

「再生」の定義

NO
形態的にもまた機能的にも、失われた組織と同等に復元されること事故により切断した左足

平成26年11月19日

病理学２

平成26年11月19日

SUPPLEMENTARY INFORMATION
ヒトの指の再生
指を切っても病理学２

doi:10.1038/nature10346

マウス指先の再生 

繫ぐことはできる(機能的に再生することは可能）   

Germ-layer and lineage-restricted stem/progenitors regenerate the mouse digit tip
Rinkevich Y, Lindau P, Ueno H, Longaker MT, Weisman IL. Nature 476: 409-414 (2011)                  

AP2-3の部分に様々な組織幹細胞が存在する

指が生えてくることはない
ヒト(ほ乳類)の指は再生しない、と考えられてきました
平成26年11月19日

分化


組織幹細胞
(体性幹細胞）
病理学２• •••

皮膚・爪筋肉
結合組織血管

平成26年11月19日

病理学２肝臓の再生組織再生

Liver Regeneration

ギリシア神話の時代

ほ乳類においても条件が整えば組織の再生が起こる可能性があるPrometheus
ギリシア神話

ヒトでも再生する臓器・組織がある

人間に火を与えたことで、Zeusの怒りをかい、コーカサスの山の岩に鎖で繋がれ、永遠に大鷲に肝臓をついばまれる刑に処された。
Prometheusは不死の身であったので肝臓は翌朝には元に戻ってしまう。
死ぬことも出来ず、毎日、永遠に苦しむ。
Prometheus Bound, Peter Paul Rubens (Philadelphia 美術館蔵）

平成26年11月19日

肝再生

病理学２

平成26年11月19日

恒常性維持−ホメオスターシス (Homeostasis)

Liver Regeneration

ラット２／３部分肝切除

病理学２Partial Hepatectomy (PH)

ヒトの成体は約６０兆（６ｘ１０13）個の細胞からなる
個々の細胞は寿命がある

Higgins & Anderson
Arch Pathol (1931)

老いた細胞は死に、分裂によって新しい細胞に置き換わる
ヒトの体の細胞は、数年でほぼ全て入れ替わる

切除後切除後７日目
金沢大学癌研究所松本Ｌａｂ

臓器・組織の大きさは、成体では一定ＨＰより老化

細胞死

臓器・組織の実質細胞数減少

平成26年11月19日

病理学２

再生と細胞死のバランス＞

新生細胞

臓器・組織の萎縮平成26年11月19日

病理学２

生理的再生系組織

ヒト正常組織の再生

Physiologically renewal system

組織幹細胞（Stem cells）が細胞を生み出している・生理的再生系組織 (Physiologically renewal system)
皮膚・毛、小腸、血球・条件再生系組織(Conditionally renewal system)

• 皮膚：

•

約１ヶ月

• 爪：

•

0.1 mm/日

• 毛髪:

•

約10万本

• 血液：

••
•
•

赤血球 120日
顆粒球 〜２週間
Ｔ細胞 ４〜６ヶ月
血小板 １０日

• 小腸：

••
•

吸収上皮細胞 ２〜４日
杯細胞 ３〜５日
Paneth cells 約30日

肝臓、結合組織、血管内皮、平滑筋・非再生系組織(non-renewal system)

神経細胞、骨格筋、心筋平成26年11月19日

条件再生系組織再生するのに3ー6ヶ月

50ー100本/日脱毛• 子宮内膜： •28ー30日周期• 精子：〜64日•

病理学２

2ー6年成長平成26年11月19日

病理学２

ヒト生体肝移植

Conditionally renewal system

手術方法・肝再生・創傷治癒

Liver Regeneration
Healing of wound徳島大学外科ＨＰより＜奈良医大ＨＰより＞
平成26年11月19日

病理学２

平成26年11月19日

病理学２肝臓は再生する臓器

創傷治癒

創傷(Wound)：体表面や体内臓器組織の損傷又は欠損

創傷治癒
Healing of wound

創傷治癒
Healing of wound

術前

術後1ヶ月

再生と修復

損傷部位が元の組織と同等に復元するか（再生）、瘢痕(Scar)を残して修復(Repair)される機転再生
Regeneration

形態的にも、また機能的にも失われた組織と同等に復元されること

瘢痕Scar欠損組織が肉芽組織と（膠原collagen）
線維によって置換されること

術後5年
平成26年11月19日

Healing of wound

＊線維：
病理学２

(Regeneration and Healing)

生体内の繊維については「線維」が使われる
平成26年11月19日

再生する場合

再生と修復

病理学２

(Regeneration and Healing)

切創（手術創）再生しない場合

やけど後の肥厚性拘縮

一年後自然治癒
Wound Healing Center Homepageより

平成26年11月19日

病理学２

平成26年11月19日

病理学２

創傷治癒過程と肉芽組織

ケロイド(Keloid)

Granulation

第一期：炎症反応期

受傷後４，５日• 血液凝固により止血し、血小板から放出されたサイトカインにより、白血球、リンパ球、単核球の遊走が起こる• 単核球が貪食細胞（マクロファージ）になり、放出するサイトカインにより線維芽細胞の遊走を促進する• 腫脹、発熱、発赤、疼痛（炎症の四徴）が起こる

第二期：増殖期（肉芽形成期）創傷治癒過程で膠原（コラーゲン）線維が過剰に作られることによっておこる
皮膚から盛り上がった腸詰状、線条状の硬い組織
内因性・外因性：（良性線維増殖性病変）放射線被曝者や若い女性、精巣摘出患者に多い

受傷後〜１，２週• 線維芽細胞による膠原線維（コラーゲン）産生• 毛細血管の発達• 肉芽組織形成

第三期：安定期• コラーゲンの産生と分解が平衡化• 細胞成分の減少• 瘢痕化(Scar formation)

器質化
Organization

平成26年11月19日

ピアース跡
胸部外科手術跡

病理学２

平成26年11月19日

Key Point

ケロイド (Keloid)

病理学２

１

ヒトの体において・正常組織は、その再生の仕方から3つに大別される•••

生理的再生系組織
条件再生系組織
非再生系組織・創傷が治癒する過程には2種類ある。
再生（Regeneration) と修復(Repair)

元通りなるか､瘢痕(Scar)を残す
ケロイド（Keloid)形成・創傷治癒は、炎症期、肉芽形成（組織 Granulation)期を経る
硝子化した膠原線維

平成26年11月19日

・再生するか否かは、組織と創傷の程度及び治療法による
病理学２

平成26年11月19日

病理学２

幹細胞

組織再生(Stem Cells)

学習項目

１．

組織修復・再生

２．

幹細胞

３．

胚性幹細胞
Embryonic stem cells (ES cells)
幹細胞
Stem cells

再生医学

平成26年11月19日

幹細胞

病理学２

平成26年11月19日

幹細胞(Stem Cells)

分化の多能性（方向性）

幹細胞
Stem cells

体性（組織）幹細胞
Tissue-specific stem cells (Adult stem cells)• 全能性幹細胞

全能性幹細胞Pluripotent stem cells

全ての個体構成細胞に分化可能(個体を形成できる）

多能性幹細胞Multipotent stem cells

三胚葉性の細胞に分化可能*Bipotent stem cell

単能性幹細胞Monopotent stem cells

1種類の細胞にのみ分化可能病理学２(Stem Cells)(Pluripotent [totipotent] stem cells)

全ての細胞に分化可能な細胞（個体を形成できる）• ES細胞Embryonic stem cells• iPS細胞 Induced pluripotent stem cells• 多能性幹細胞 (Multipotent stem cells)
三胚葉性の細胞に分化する能力を持つ細胞• 造血幹細胞Hematopoietic stem cells• 間葉系幹細胞（骨髄、脂肪、臍帯血）Mesenchymal stem cells
Muse細胞（Multilineage-differentiating stress enduring cells）

平成26年11月19日

病理学２

平成26年11月19日

病理学２

幹細胞の細胞周期

幹細胞の細胞周期の特徴

幹細胞の分裂様式

静止期（Ｇ０−Ｇ１）にある造血幹細胞の場合幹細胞の特徴

S, G2, M期の細胞： ５％以下
Ｇ0期：７５％• 未分化能の維持（自己保持能）• 自己複製能• 嬢（分化）細胞の供給

Allsopp R, et al. J Exp Med, 193:917 (2001)

幹細胞（Stem cells)

S: stem cell
P: progenitor cell

通常、Dormant な状態

Transit-amplifying (TA) cells

実際に増えている幹細胞

前駆細胞（Progenitor cells）
分化細胞（Diﬀerentiated cells）

前駆細胞（Progenitor cells）:
平成26年11月19日

最終分化した細胞と同様の分化能を持ち、尚かつ多数の娘細胞を生み出せる能力を持つ細胞病理学２

平成26年11月19日

全能性幹細胞Key Point 2

病理学２(Pluripotent stem cells)• 幹細胞には、胚性幹細胞と体性（組織）幹細胞がある
ES細胞
Embryonic stem cells• 幹細胞は分化可能な細胞の種類から、全能性、多能性、単能性に分けられる• 幹細胞は、①自己複製能、②自己保持能、③娘（分化）細胞の供給能、を有する• （体性）幹細胞は、静止期にあり、細胞分裂は通常抑制
されている

平成26年11月19日

病理学２

全能性幹細胞Pluripotent stem cells
iPS細胞
induced pluripotent stem cells

平成26年11月19日

病理学２胚性幹細胞−

三胚葉分化

Pluripotent stem cells

受精卵 (Zygotes)（体細胞核移植）

全ての細胞が全能性を有する
Embryonic & extraembryonictissues (totipotent)

外胚葉
Ectoderm

•
••
•

皮膚
付属器
感覚器
神経

中胚葉
Mesoderm•••••••

筋肉、
骨結合組織
心臓・血管
脾臓・リンパ管
腎臓・尿管性腺

内胚葉
Endoderm•••••••

消化管
消化腺
肺
肝臓、膵臓
腹膜・胸膜
喉頭・気管
膀胱・尿道

桑実胚（Morula)

胞胚（Blastosphere）

全ての細胞が多能性を有する
Embryonic tissues (pluripotent)

受精卵

胞胚

内部細胞塊（inner cell mass）

胚盤胞（Blastocyst）

三胚葉分化

三胚葉

栄養外胚葉（trophectoderm）

胎盤形成

胎児(仔）
平成26年11月19日

病理学２

病理学２

平成26年11月19日

病理学２

中胚葉

外胚葉

WikiPathologica-PukiWiki://www.ft-patho.net/index.php?WikiPathologicaより

平成26年11月19日

平成26年11月19日

病理学２

WikiPathologica-PukiWiki://www.ft-patho.net/index.php?WikiPathologicaより

内胚葉

ES細胞の樹立方法
Early human embryos
受精卵Fertilised egg

8-cell stage

Cell adhesion

桑実胚Compacted morula

胚盤胞Blastocyst

Zona hatching

細胞を取り出す培養

Wikipedia

ES細胞作製残りの受精卵不妊治療

排卵誘発剤（予備で凍結保存）

体外受精
数個

WikiPathologica-PukiWiki://www.ft-patho.net/index.php?WikiPathologicaより

全能性幹細胞平成26年11月19日

−

病理学２

患者子宮
平成26年11月19日

病理学２

Pluripotent stem cells

受精卵 (Zygotes)（体細胞核移植）

全ての細胞が全能性を有する
Embryonic & extraembryonictissues (totipotent)

細胞が全能性（Pluripotency）を持つことを示すには？

桑実胚（Morula)

胞胚（Blastosphere）

全ての細胞が多能性を有する
Embryonic tissues (pluripotent)

内部細胞塊（inner cell mass）

細胞を胚盤胞（Blastocyst）に入れると正常発生し、キメラ動物になる

胚盤胞（Blastocyst）

胎児(仔）栄養外胚葉（trophectoderm）

胎盤形成
平成26年11月19日

病理学２

平成26年11月19日

病理学２

ES細胞（Embryonic Stem Cells）

体細胞核移植­クローン動物の作製

体細胞核移植卵が産仔へ発生する割合
０．１〜５％//"( /)

4

67*#&

4!
$#&4

3

 ,-#&

3

4152


 !
 

3or4

4152

5

#&

4

!/
0/'

%



平成26年11月19日





4*8*3  +!
 $.
+!

病理学２

平成26年11月19日

Knockout Mice 作製

病理学２

ヒトES細胞の問題点・受精卵を破壊する

不妊治療に用いられなかった受精卵を使用する

ヒトES細胞研究における倫理的問題点• ひとES細胞の樹立のためには受精卵を使用する! 受精卵を提供する夫婦への適切なインフォームドコンセントに関する説明! 受精卵の滅失（ヒトに成長する可能性をなくすこと）の倫理的問題点• ヒトES細胞の樹立・分配・使用の徹底的な管理• 研究の倫理審査等について定めた指針の公開・施行• 健康なボランティアからの未受精卵の提供の問題

Crispr/Cas9

・技術的問題点

ほぼ全てのクローンには何らかの欠陥が見つかっている；
テロメア長が短い、エピジェネティック異常・拒絶反応が起こる

ES細胞由来の細胞は、患者のMHCと異なる可能性が高い・腫瘍（奇形腫）形成の可能性 !
平成26年11月19日

病理学２

未分化な細胞を異所に移植すると奇形腫（Teratoma)が形成される
平成26年11月19日

病理学２

ヒトES細胞の問題点

・腫瘍（奇形腫）形成の可能性

全能性幹細胞奇形腫(Pluripotent stem cells)

Teratoma
ES細胞
Embryonic stem cells

未分化な細胞を本来の組織とは別の部位に移植すると奇形腫（Teratoma)が形成される

全能性幹細胞Pluripotent stem cells
iPS細胞
induced pluripotent stem cells
３胚葉由来の細胞・組織からなる

ヒトの卵巣・精巣腫瘍でよく見られる
平成26年11月19日

Induced-Pluripotent Stem Cells −病理学２

平成26年11月19日

病理学２

ヒトiPS細胞iPS細胞

2006年8月

体細胞から全能性幹細胞を作ることができた（iPS細胞：人工多能性幹細胞）
Oct3/4
Sox2
C-Myc
Klf4

Human ES cells

Human iPS cells

2007年１１月

平成26年11月19日

病理学２

平成26年11月19日

病理学２

IPS細胞誕生までの背景（１）

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012
was awarded jointly to Sir John B. Gurdon and Shinya Yamanaka

Somatic cell nuclear transfer 体細胞核移植 (Cloning)
未受精卵に体細胞の核を移植すると遺伝子は初期化される"for the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent"

Differentiated cells retain the same genetic information as early embryonic cells

1975: cloned frogs
1996: cloned sheep “Dolly”（２）Pluripotent stem cell lines such as ES cells の研究が進んでいた（３）

初期化遺伝子が同定されていた（４）

転写因子（transcription factors）が細胞の運命決定の ”Master gene”
MyoD (1987): formation of myofibers in fibroblasts
C/EBPα (2004): B & T lymphocytes to macrophages
MafA/Pdx1/Ngn3 (2008): the conversion of pancreatic acinar cells into β-cells
Ascl1/brn2/Myt1 (2010): the conversion of fibroblasts into neuron
Gata4/Mef2c/Tbx5 (2010): the conversion of fibroblasts into cardiomyocytes
平成26年11月19日

・受精卵を破壊する・拒絶反応が起こる

iPS細胞

桑実胚（morula)の細胞からES細胞樹立

破壊しない（倫理的問題の回避）

既存のES細胞株と患者体細胞の融合による核のリプログラミングし、初期化させることにより幹細胞の作製

平成26年11月19日

病理学２

再生医療に必要な細胞･組織･臓器形成解決策

患者由来の細胞から採取した核を卵子に移植（体細胞核移植）し、クローン胚を樹立し、胚盤胞まで発生させ、内部細胞塊からES細胞を作製する

遺伝子による
reprogramming

病理学２

iPS細胞が何故これほど期待されるのか？
ヒトES細胞の問題点

体細胞核移植による
reprogramming

患者細胞由来iPS細胞の作製（免疫拒絶の回避）

組織幹細胞
分化(体）細胞Direct conversion

分化細胞

全能性幹細胞（ES細胞・iPS細胞）
組織･臓器形成ヒトES細胞

胚盤胞置補完法

・腫瘍（奇形腫）形成の可能性
子宮内に戻せばクローン人間の可能性
平成26年11月19日

病理学２

平成26年11月19日

病理学２

再生医療に必要な細胞の調整

Direct Conversions −神経細胞Neurons

Ascl1/Brn2/Myt1l

線維芽細胞
Fibroblasts

患者体細胞

Reprogramming

Transdifferentiation 分化転換

Vierbuchen T et al, Nature, 463, 1035-1041, 2010

Gata4/Mef2c/Tbx5

心筋細胞

Progenitor cells
Multiple steps
Transcription FactorsCardiomyocytes

Ieda M et al, Cell, 142, 375-386, 2010

Stem cells

Oct4 + bFGF/IGFII/Flt-3/SCF

直接誘導

iPS細胞・ＥＳ細胞

造血幹細胞Hematopoietic progenitor cells

Yamanaka factors
Oct3/4/Sox2/Klf4/cMyc

SCF/G-CSF/FLT3LG/IL-3/IL-6/BMP-4

血球

Differentiation into specific cells

Multiple blood cells

Szabo E et al, Nature, 468, 521-526, 2010

Multiple steps
Cytokines/Growth factors, etc

HNF4α + Faxa1/2/3
Foxa3/Gata4/Hnf1α

分化細胞

全能性幹細胞Hepatocytes

Sekiya S & Suzuki A, Nature, 475, 390-393, 2011
Huang P et al, Nature, 475, 386-389, 2011平成26年11月19日

Key Point

肝細胞

iPS cells

病理学２

平成26年11月19日

幹細胞

4

病理学２

(Stem Cells)

Pluripotent stem cells• 全能性を持つ­

全ての組織の細胞に分化可能

胚性幹細胞
Embryonic stem cells (ES cells)• ES細胞、iPS細胞がある幹細胞• 再生医療への応用が期待されている

Stem cells• 胚性幹細胞の利用には克服すべき問題点がある

体性（組織）幹細胞
Tissue-specific stem cells (Adult stem cells)• 倫理的な問題• 技術的な問題• 腫瘍（奇形腫）形成

平成26年11月19日

病理学２

平成26年11月19日

病理学２

生理的再生系組織の再生

ヒト正常組織の再生
分化・生理的再生系組織 (Physiologically renewal system)（高）細胞間橋(Conditionally renewal system)

表皮角化層

核

１４日

顆粒細胞層

皮膚・毛、小腸、血球・条件再生系組織

−細胞質

棘細胞層

１４日

基底細胞層

１３日

肝臓、結合組織、血管内皮、平滑筋・非再生系組織(non-renewal system)（大）神経細胞、骨格筋、心筋増殖能
Stem cells
平成26年11月19日

幹細胞は基底膜に接した基底細胞層に存在

病理学２

平成26年11月19日

ヒトの皮膚組織病理学２

Hair follicleの再生
Differentiated cells: 皮脂腺、皮膚分裂し、毛の細胞に分化する

生体
Human body

Transit amplifying cells (TA cells; short-lived)
分裂し、TA cells供給
Lgr6+

Bulge

Intermediate stem cell population

Stem cells (Label-retaining cells; long-lived)
細胞分裂少ないLgr5+

Intermediate stem cell population
分裂し、TA cells供給

皮膚組織Transit amplifying cells (TA cells; short-lived)
分裂し、毛の細胞に分化する

Differentiated cells：

Molecular Biology of the Cell 5thから引用

平成26年11月19日

病理学２

Barker N & Clevers H, Gastroenterology 138:1681-1696 (2010)毛平成26年11月19日

病理学２

生理的再生系組織の再生−

小腸

消化管組織における幹細胞の種類と存在部位

Transit-amplifying (TA) cellsの特徴

Location of putative intestinal stem/progenitor cells

Esophagus(Niche cells)

1 division/day(Crypt base columnar cells)

細胞寿命

吸収上皮細胞： ２〜４日
杯(Goblet)細胞： ３〜５日
Paneth cells：
約３０日

小腸cryptにおける幹細胞の存在部位

Paneth cellsは、nicheとして働いている
Quante M & Wang TC, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 6, 724 (2009)平成26年11月19日

病理学２

IntestineStomach
平成26年11月19日

Quante M & Wang TC, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 6, 724 (2009)

小腸上皮細胞薬の効果と細胞寿命
高血圧症の患者

降圧剤(アダラート）
免疫抑制剤（シクロスポリン）
etc

Differentiated cells

薬剤の多くは、CYP3A4により代謝され不活化される•

薬剤投与量：最高血中濃度と薬効時間

15 TAs x 16~32 = 240~480 cells/day

血管

小腸吸収上皮TA cells
Generate 16~32 cells/TA cell/day

Lgr5+ cells
Multipotent stem cells at crypt bottom

333A

Marked Lgr5+ cells persist for the lifetime of a mouse
平成26年11月19日

病理学２

333

＊一定量が代謝されることを前提としている

AA薬(アダラート）A

CYP3A43A

3Lgr5+ cells
Quiescent, rarely dividing33

Lgr5+-CBC cells~15 cells at a crypt bottom

de Lau W et al. Genes Dev. 2014;28:305-316

病理学２

3A3A
3

小腸上皮細胞のCYPsの70％を占める
3

A

不活化された薬A

平成26年11月19日

病理学２

グレープフルーツと細胞寿命

グレープフルーツ
ジュースで服用

降圧剤(アダラート）

生理的再生系組織の再生

フラノクマリンとCYP3A4が強固に結合

代謝されずに吸収される

GrGr

3薬(アダラート）

Grグレープフルーツ（フラノクマリン）

Gr
3A

A

3

活性化CYP3A43

不活化CYP3A4A

Gr

Gr

効果が増強

効果は細胞が死ぬまで続く

小腸吸収上皮血球

造血組織

CYP3A4が不活化される

薬剤の血中濃度が増し、薬効時間が延長

−

胎児期：
成体：

肝臓
骨髄

マウス骨髄中の造血幹細胞の頻度：
200 〜1000 cells

4~5日持続(<0.1% of CD133+ cells)

Long-term quiescent (reserved: backup)

Gr

HSCs: 1 division/145 days

Gr

Gr

Gr

Gr

Gr

造血幹細胞 Actively cycling (primed)

Gr
Gr

有核細胞

Gr

4 x 106 細胞

平成26年11月19日

赤血球

2.4 x 108 細胞

病理学２

平成26年11月19日

老化に伴う幹細胞枯渇

非再生系組織の再生

末梢血中の白血球は、たった2個の造血幹細胞由来であった•

白血球のtelomere長は、脳神経細胞に比較して17倍短かった

神経中枢神経系の神経幹細胞

115歳で亡くなった女性の献体から判ったこと
Holstege H et al. Somatic mutations found in the healthy blood compartment of a 115-yr-old woman demonstrateoligoclonal hematopoiesis. Genome Res. 2014 May;24(5):733-42.

•−病理学２• 海馬歯状回• 脳室周囲（側脳室）• 嗅球

Most hematopoietic stem cells may have died from 'stem cell exhaustion,'reaching the upper limit of stem cell divisions."

Stem cell exhaustion is a likely cause of death at very old ages?

Nakafuku M et al. PNAS, 2008

Barani IJ et al. Int J radiat Oncol biol Phys, 2007
平成26年11月19日

病理学２

平成26年11月19日

病理学２

骨髄の構造と造血環境
ニッチ(niche)

Key Point 3幹細胞の増殖・分化・維持に必要な環境：サイトカインと間葉細胞（ストローマ細胞）
ニッチ（Niche）• 通常静止期にあり、非対称分裂によりTA細胞を産生し、TA細胞が分裂し分化細胞を供給する

Transient Amplifying Cells（ＴＡ細胞）
維持

サイトカイン• 生理的再生系組織において存在が明瞭•血液、皮膚、消化管において研究が進んでいる幹細胞（Stem Cells）

増殖体性（組織）幹細胞• 条件再生系組織においても組織の新陳代謝は起こっており、幹細胞も存在するが、分化細胞を供給しているか否か現時点ではよくわかっていない

分化• 非再生系組織においても幹細胞は存在する

細胞外基質• 幹細胞の増殖・分化・維持に必要な微小環境をニッチ（niche)という間質細胞

平成26年11月19日

病理学２

平成26年11月19日

病理学２