COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
Avis
9 juillet 2014
MUPHORAN, poudre et solution pour usage parentéral à diluer(perfusion)
1 flacon en verre brun de 208 mg - 1 ampoule en verre de 4 ml (CIP 34009 331 870 2 6)

Laboratoires SERVIER
DCI

fotémustine

Code ATC (année)

L02BG04 (nitrosourée)

Motif de l’examen

Réévaluation de l’ASMR suite à la saisine conjointe de la Direction
Générale de la Santé, de la Direction de la Sécurité Sociale et de la
Direction Générale de l'Offre de Soins du 10 octobre 2013 etconformément à l’article R 163-19 du code de la sécurité sociale

Liste(s) concernée(s)Collectivités (CSP L.5123-2)

Indication(s)concernée(s)« Mélanome
cérébrales).

malindisséminé(ycomprisdans

leslocalisations

Tumeurs cérébrales malignes primitives. »HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2

1/21

important dans le mélanome, uniquement en cas de métastases cérébrales.
SMR

ASMR

Important dans les tumeurs cérébrales primitives, uniquement en 2è ligne.
Indication mélanome métastatique :Prenant en compte à la fois :- les données disponibles fondées principalement sur une étude
comparative versus dacarbazine ayant montré un gain modeste en
termes de pourcentage de réponse globale, sans gain établi sur lescritères cliniques tels que la survie sans progression ou la survie
globale,et- l’évolution de la stratégie thérapeutique avec une place de plus enplus restreinte de la chimiothérapie au profit des thérapies ciblées etde l’immunothérapie,
la Commission considère que MUPHORAN n’apporte pas d’amélioration duservice médical rendu (ASMR V, inexistante) dans la prise en charge dumélanome métastatique.
Indication tumeurs cérébrales primitives :Au vu des données disponibles limitées à des études non comparatives eten l’absence de comparaison aux traitements disponibles dans cetteindication, la Commission considère que MUPHORAN n’apporte pasd’amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) dans la priseen charge des tumeurs cérébrales primitives.

Place dans lastratégie
thérapeutiqueDans le mélanome métastatique, MUPHORAN est un traitement à utiliser
uniquement en présence de métastases cérébrales, en seconde ou en
première intention.
Dans le traitement des tumeurs cérébrales primitives, MUPHORAN est untraitement de 2e ligne.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 22/21

01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRESAMM (procédure)

05/09/1994 (procédure nationale) ;Liste I

Conditions deprescription et dedélivrance / statut
particulier

Classification ATC

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes et services decancérologie, d’hématologie et d’oncologie médicale.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.
Année 2014
L
L01
L01A
L01AD
L01AD05: Antinéoplasiques et immunomodulateurs: Antinéoplasiques: agents alkylants: nitrosourées: fotémustine

02 CONTEXTE
Dans le cadre de la réalisation de travaux visant à mettre à jour la liste des médicaments
facturables en sus des prestations hospitalières par le Conseil de l’hospitalisation, et en application
de l’article R 163-19 du code de la sécurité sociale, la Direction Générale de la Santé, la Direction
de la Sécurité Sociale et la Direction Générale de l’Organisation des Soins ont saisi la HAS afinqu’elle se prononce sur l’ASMR de spécialités, dont la spécialité MUPHORAN poudre et solution
pour usage parentéral à diluer (perfusion), objet du présent avis. Du fait de l’ancienneté del’inscription, à une période où l’ASMR ne faisait pas partie de l’évaluation telle qu’à ce jour, cecritère n’avait pas été apprécié par la Commission.
La spécialité MUPHORAN poudre et solution pour usage parentéral à diluer (perfusion) a été
inscrite sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités et divers services publics
par arrêté du 21 juillet 1989 publiée au Journal Officiel du 6 août 1989 et en 1990 sur la liste desspécialités remboursables aux assurés sociaux. Cette spécialité a été inscrite sur la liste desmédicaments facturables en sus des prestations hospitalières en 2010 (Journal Officiel du 10 mai
2010).

03 INDICATIONS THERAPEUTIQUES«- Mélanome malin disséminé (y compris dans les localisations cérébrales).
- Tumeurs cérébrales malignes primitives. »HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2

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04 POSOLOGIE«Préparer la solution extemporanément.
Dissoudre le contenu du flacon de MUPHORAN avec l’ampoule de 4 ml de soluté alcoolique stérile
puis après calcul de la dose à injecter, diluer la solution dans du soluté glucosé isotonique à 5 %pour l’administration en perfusion intraveineuse.
La solution ainsi préparée doit être utilisée à l’abri de la lumière : par voie intraveineuse en
perfusion d’une durée d’une heure.
• En monochimiothérapie, le traitement comprend :o un traitement d’attaque : 3 administrations consécutives à une semaine d’intervalle, suivie
d’un repos thérapeutique de 4 à 5 semaines ;o un traitement d’entretien : une administration toutes les 3 semaines.
La posologie habituelle est de 100 mg/m2.
• En polychimiothérapie, la 3ème administration du traitement d’attaque est supprimée. La dose
reste de 100 mg/m2.
Association avec la dacarbazine
De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aigüe de l’adulte) ont été
observés lorsque la fotémustine a été associée simultanément, le même jour, à des doses élevéesde dacarbazine.
L’administration simultanée doit être évitée (voir rubrique 4.5.du RCP).
L’administration doit être faite selon le schéma recommandé suivant :Traitement d’attaque :• fotémustine 100 mg/m²/jour aux jours 1 et 8,• dacarbazine 250 mg/m²/jour aux jours 15, 16, 17 et 18.
cinq semaines de repos thérapeutique, puis :Traitement d’entretien : toutes les 3 semaines.
• fotémustine 100 mg/m²/jour au jour 1,• dacarbazine 250 mg/m²/jour aux jours 2, 3, 4 et 5. »05 BESOIN THERAPEUTIQUE
Le mélanome est un cancer cutané à fort potentiel métastatique, lié à la transformation malignede cellules pigmentaires de la peau, les mélanocytes.
Le stade de la maladie au moment du diagnostic est le facteur déterminant de la survie (NCCN,
2014) :
82-85% des patients se présentent avec un mélanome localisé, d’excellent pronostic, avec
une survie à 5 ans pour plus de 90% d’entre eux lorsque la tumeur est, au plus, de 1 mmd’épaisseur, et pour 50 à 90% d’entre eux lorsque la tumeur dépasse 1 mm d’épaisseur ;10-13% des patients se présentent avec un mélanome loco-régional divisant par environ 2
les taux de survie sus-mentionnés ;2-5% des patients se présentent avec un mélanome ayant des métastases à distance.
Dans ce cas, le risque de métastases cérébrales est environ de 30% au moment du diagnostic demaladie métastatique et peut augmenter jusqu’à 60% dans les 2 ans chez les patients toujours envie1. Les taux de survie à long-terme chez les patients ayant un mélanome avec des métastases à
distance sont de moins de 10%2 (NCCN, 2014).

1

Shapiro DG, Samlowski WE. Management of melanoma brain metastases in the era of targeted therapy. J
Skin Cancer 2011;2011:845863. PE0100017.
2
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/melanoma.pdf
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La prise en charge actuelle est orientée dès le diagnostic vers une sélection des patients enfonction de l’existence ou pas d’une mutation B-RAF (cette mutation est retrouvée dans 40 à 60%
des cas) ; en cas de mutation, le choix du traitement s’oriente vers une thérapie ciblée antiBRAF.
Les tumeurs cérébrales malignes de l’adulte sont des formes rares de cancer dont l’incidence
en 2012 représente 1,4% de l’incidence de l’ensemble des tumeurs malignes solides chezl’homme ou chez la femme3.
Les gliomes sont les tumeurs cérébrales primitives de l’adulte les plus fréquentes et représentent
80% des tumeurs cérébrales primitives malignes de l’adulte4.
Leur pronostic, extrêmement variable, est principalement lié au grade de malignité, de l’histologie,de leur taille et leur localisation. Selon la classification de l’OMS de 2007, les gliomes sont classés
selon leur grade de malignité (grade I à IV) et leur type histologique (astrocytomes,
oligodendrogliomes, oligoastrocytomes) qui sont des facteurs pronostiques de mortalité5.
Les tumeurs de grades I et II (15 à 25% des tumeurs gliales) ont un faible potentiel de prolifération.
La résection chirurgicale seule peut amener à la guérison dans les grades I alors que certaines
tumeurs de grade II vont avoir tendance à récidiver vers un stade de malignité supérieur.
Les tumeurs de grades III et IV sont des lésions de haut grade, avec une activité mitotique intense
et sont rapidement progressives vers une issue fatale (grade IV).
Les gliomes anaplasiques sont des tumeurs de grade III (10% des gliomes) et comprennent les
astrocytomes, les oligodendrogliomes et les oligoastrocytomes.
Les glioblastomes (GBM) correspondent à des astrocytomes de grade IV (70% des gliomes)6. Lesglioblastomes représentent 70% des tumeurs primitives malignes du cerveau. Ce sont destumeurs très agressives plus communes chez les adultes âgés (50-70 ans) et notamment chez leshommes. En dépit des thérapies actuelles et des efforts de diagnostic, la survie moyenne despatients présentant un GBM est de 12 mois7. Presque tous les patients vont présenter une récidive
avec une durée de vie médiane, à la suite de cette récidive de l’ordre de 30 semaines (IC 95% :27-33)8.

06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS
06.1 Médicaments
Dans le traitement du mélanome métastatique, le comparateur pertinent est la dacarbazine(DETICENE) dont l’AMM date du 12 décembre 1997 (laboratoire Sanofi-Aventis). L’inscription
sur la liste collectivités de cette spécialité s’est effectuée avant l’application du décret no 99-554
du 2 juillet 1999 relatif à l’inscription des médicaments sur les listes prévues aux articles L. 16217 du code de la sécurité sociale et L. 618 du code de la santé publique. De ce fait, la CT nes’est pas prononcée sur l’ASMR de ce médicament.

3

http://www.invs.sante.fr/Dossiers-thematiques/Maladies-chroniques-et-traumatismes/Cancers/Surveillanceepidemiologique-des-cancers/Estimations-de-l-incidence-et-de-la-mortalite/Estimation-de-l-incidence-et-dela-mortalite-par-cancer-en-France-entre-1980-et-2012-Tumeurs-solides
4
CBTRUS Statistical Report ; Primary Brain and Central Nervous SystemTumors Diagnosed in the UnitedStates in 2004-2008. Central Brain Tumors Registry of the United States. 2012.
5
Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, et al. The 2007 WHO classificationof tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol 2007;114:97-109.
6
Taillandier L, Bauchet L, Neuro-Oncologists Association of the French Language. ANOCEF referencial for
gliomas in adults. 21-12-2012.
7
ISREC. Glioblastome, la forme la plus mortelle du cancer du cerveau; 2014 [date d'accès à la page].
2014. Disponible sous : http://www.isrec.ch/agora/thematiques_detail_eid_3_lid_633.html.
8
Lamborn KR, Yung WK, Chang SM, Wen PY, Cloughesy TF, DeAngelis LM, et al. Progression-freesurvival: an important end point in evaluating therapy for recurrent high-grade gliomas. Neuro Oncol
2008;10:162-70.
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5/21

YERVOY (ipilimumab) a l’AMM dans le traitement dans le traitement du mélanome avancé (nonrésécable ou métastatique) chez les patient adultes ayant déjà reçu un traitement.
Les patients inclus dans l’étude (MDX010-20) ayant fondé l’AMM de YERVOY étaient tous enéchec à la fotémustine, (p39/71, EPAR YERVOY 25 juillet 2011). Par conséquent, YERVOY ne
peut être considéré comme comparateur à la fotémustine (MUPHORAN).
A noter que récemment l’ipilimumab a eu récemment une extension d’indication en première lignede traitement du mélanome métastatique. La Commission de la transparence n’a pas évalué cettenouvelle indication.
Dans le traitement des tumeurs cérébrales primitives, les comparateurs sont mentionnés
dans le tableau ci-après.
Spécialité/
laboratoire

TEMODAL(Témozolomide)

Schering
PloughBICNU(Carmustine)••

IndicationDateavis de
la CT

SMR

ASMR

Prise
en
chargeAdultes
atteintsdeGBM
multiforme (type agressif detumeur cérébrale) nouvellement
diagnostiqué. Témodal est d’abord
associé à une radiothérapie puis
utilisé en monothérapie.
Adultes et enfants ≥ 3 ans atteints
de gliomes malins tels que le GBM
multiformeoul’astrocytome
anaplasique, lorsque la tumeur a
récidivé ou s’est aggravée après
untraitement
standard(enmonothérapie).

31/05/0
6

Important

ASMR modérée (niveau III) dansla prise en charge des patientsayant
un GBM multiforme
nouvellement
diagnostiqué,
lorsqu’ilestprescritenassociation à la radiothérapie(RT) puis en monothérapie. En
effet, la stratégie thérapeutique
incluant TEMODAL a permis
d’augmenter de 2 mois environ lamédiane de survie (14,6 mois vs
12,1 mois) et le taux de survie à 2
ans (26,5% bras RT + TMZ vs
10,4% bras RT), avec une
tolérance acceptable

Oui

Oui

•

Tumeurs cérébrales primitives ou La CT ne s’est pas prononcée sur le SMR ou l’ASMR deces spécialités
secondaires•

Tumeurs cérébrales primitives et La CT ne s’est pas prononcée sur le SMR ou l’ASMR deces spécialités
secondaires•

La CT ne s’est pas prononcée
sur l’ASMR de cette spécialité

Emcure P pharma
BELUSTINE(Lomustine)

Oui

Prostrakan
NATULAN(Procarbazine)

Oui
Tumeurs cérébrales

20/06/12

Important

Sigma-Tau
GBM : glioblastome ; RT : radiothérapie; TMZ : témozolomide

06.2 Autres technologies de santé
NéantConclusion
Pour les mélanomes métastatiques sauf dans les localisations cérébrales, le comparateur
cliniquement pertinent est la dacarbazine (DETICENE).
Pour les tumeurs cérébrales malignes primitives, les comparateurs pertinents sontreprésentés par les agents alkylants utilisés seuls ou en association (témozolomide TEMODAL, carmustine - BICNU, lomustine - BELUSTINE, procarbazine - NATULAN).

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07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONALMUPHORAN est pris en charge dans 9 pays de l’Union Européenne hors France.
Pays
AutricheBelgiqueEspagneItalieRépublique
tchèqueGrèce
Hongrie
Portugal
Slovaquie

Prise en charge
Oui (date de début) /Non/Evaluation en
Périmètres (indications) et condition(s)cours ou changement acté
particulières
Mélanome malin disséminé (y compris
Oui (02/1995)
dans les localisations cérébrales)
Mélanome malin disséminé sansOui (11/2005)
métastases cérébrales
Oui (11/1999)
Oui (05/2011)
Oui (01/2000)
Oui (04/1998)
Oui (10/1996)
Oui (01/1991)
Oui (03/2000)

Mélanome malin disséminé (y compris
dans les localisations cérébrales)

08 RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS
Indications
Date del’avis(motif de la
demande)SMR(libellé)-Mélanome malin disséminé (y compris dans les localisations cérébrales)
Tumeurs cérébrales malignes primitives

01/02/2006
Renouvellement d’inscription(date de l’arrêté : 31/12/2005)
Caractère habituel de gravité
Le mélanome disséminé est une tumeur maligne qui se développe à partir desmélanocytes, au niveau cutané dans 90% des cas. Elle a un très grand potentiel
métastatique. Son incidence était d’environ 7 000 cas en 2000 et elle est en
augmentation constante. Elle touche plus fréquemment la femme (60% des cas).
Son taux de survie à 5 ans est d’environ 80%, tous stades confondus et d’environ
18% au stade IV (de la classification de l’Union internationale contre le cancer),
c’est à dire au stade métastatique. Elle a entraîné le décès d’environ 1300
personnes en 2000.
- Les tumeurs cérébrales primitives
Le taux d’incidence des tumeurs cérébrales, tous types confondus, est en
moyenne, en France, de 15,5/100 000 chez les adultes. Ce taux s’élève à 33,4/100 000 pour les 70-79 ans. Les types histologiques les plus fréquents sont latumeur gliale et le méningiome. Parmi les tumeurs gliales, le glioblastome (gliomede grade IV dans la classification de l’OMS 2000) est le plus fréquent. La survie
moyenne des patients porteurs d’un glioblastome est de 10 à 12 mois.
Efficacité et place dans la stratégie thérapeutique
La fotémustine entre dans le cadre d’un traitement à visée palliative- Le mélanome disséminé
Il n’y a pas de traitement curatif du mélanome à ce stade. Le traitement palliatif
conventionnel reste la chimiothérapie par la dacarbazine (niveau de preuve B). La
supériorité des polychimiothérapies par rapport à la dacarbazine seule n’a pas été
démontrée (niveau de preuve B). La dacarbazine, le temozolomide et lafotémustine utilisés en monothérapie induisent une réponse dans 18 à 24% descas.

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D’après l’expertise de l’INCa, la fotémustine garde une place majeure dans letraitement du mélanome malin disséminé.
- Les tumeurs cérébrales primitives
La stratégie thérapeutique des gliomes comporte les étapes suivantes :- chirurgie d’exérèse optimale- radiothérapie externe en première intention (niveau de preuve A)-chimiothérapie éventuelle
Si l’option chimiothérapie est choisie, les nitrosourées doivent être utilisées enpremière intention, en particulier la carmustine (niveau de preuve A). La lomustineet la fotémustine peuvent aussi être employées (niveau de preuve C). La
lomustine peut être utilisée en association avec la procarbazine et la vincristine(niveau de preuve B).
En deuxième ligne, peuvent être utilisés le témolozomide (niveau de preuve
variable selon l’histologie), les sels de platine en mono ou polychimiothérapie(niveau de preuve C), ou la procarbazine (accord d’experts). Il est également
possible d’utiliser la carmustine en implant local en cas de récidive.
Pour les autres types de tumeurs cérébrales, la chirurgie est recommandée enpremière intention, puis la radiothérapie dans certains cas. Si une chimiothérapie
est également envisagée, aucune recommandation ne préconise l’utilisation de lafotémustine.
D’après l’expertise de l’INCa, la fotémustine garde une place majeure dans letraitement de ces tumeurs.
Les effets secondaires de la fotémustine sont principalement :- thrombopénie et leucopénie- nausées et vomissements- élévations modérées et transitoires des transaminases, des phosphatases
alcalines et de la bilirubine
Le rapport efficacité / effets indésirables de MUPHORAN est moyen.
Conclusion du service médical rendu
Le service médical rendu de MUPHORAN est important dans les mélanomes
malins disséminés et dans les tumeurs cérébrales primitives.

ASMR

La Commission de la transparence ne s’est pas prononcée sur l’ASMR

Populationcible

La Commission de la transparence ne s’est pas prononcée sur la population cible

09 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
09.1 Efficacité
A/ INDICATION MELANOME METASTATIQUE
Dans le cadre de la réévaluation de MUPHORAN, le laboratoire a fourni un dossier comportant :- 5 études de phase II non comparatives,- une étude de phase III comparative versus dacarbazine.
Ces études sont antérieures au dernier avis d’évaluation de la CT réalisée lors du renouvellementd’inscription.
Aucune nouvelle étude d’efficacité et de tolérance réalisée dans le cadre de l’AMM actuelle duproduit n’a été fournie.
Le dossier cite les données d’association de la fotémustine aux anticorps monoclonaux(ipilimumab ou bevacizumab) issues de deux études non comparatives. S’agissant d’une utilisationhors AMM, ces données ne seront pas prises en compte.

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I/ Rappel des résultats d’efficacité issus des 4 études non comparatives
Tableau 1 - Description de la méthodologie des études de phase II non comparatives réalisées avec lafotémustine en monothérapie
Etude

Type d’étude

Jacquillat et al,
1990
NP01400
Calabresi et al,
1991
NP01424nPopulation
Inclus/ étudiée/critèresévaluables d’inclusion-multicentrique,France169/153-multinationale

32/30

Boote et al, 1989
NP01478-monocentrique,
Royaume-Uni

27/24

Kleeberg et al,1995-multicentrique,
Europe144/98

Schallreuter et al,
1991-monocentrique,
Allemagne

19/19

Schémasthérapeutiques

Critère d’évaluation
de l’efficacité
antitumorale

Fotémustine
Mélanome-induction(histologiquement100
mg/m²/semaine
confirmé) métastatique sur 3 semaines
Réponse au
en progression incluant -repos
traitement selon lesdespatients
ayant 4 à 5 semaines
critères OMS (RC,notamment
des -maintenancemétastases cérébrales 100 mg/m² toutes les 3 RP, MS, MP)semaines chez lespatients répondeurs etMélanome métastatique stabilisésde stade IV

RC: réponse complète, RP: réponse partielle ; MS: maladie stable ; MP: maladie progressive ;OMS : Organisation Mondiale de la Santé
Tableau 2 : Principaux résultats d’efficacité des études de phase II réalisées avec la fotémustine enmonothérapie
Etude

Néval.

Jacquillat et
9
al, 1990

153

Calabresi et
10al, 1991

30

Caractéristiques principales des patients àl’inclusion

Réponse objective
Réponse(RC+RP)
objective
N réponse/N évalDurée médiane
IC95%
en semaines(min-max)
Total
Site cérébral

-Age médian : 54 ans-Karnofsky médian: 90%-Chimiothérapie antérieure (n, %).aucune : 62 (40,5%)37/153.1 / 2+ lignes : 61 (39,9%) / 30 (19,6%)(24,2%)-Chirurgie antérieure (n, %) : 143 (93,5%)
IC95% :
-Site dominant* (n,%)
17,4-31%.cérébral** : 36 (23,5%).viscéral** : 73 (47,7%).non-viscéral (cutané, sous-cutané, osseux ouganglion lymphatique)** : 44 (28,8%)-Age médian : 49 ans-Karnofsky médian: 80%-Chimiothérapie antérieure (n, %).aucune : 13 (43,3%)
6/30.1 / 2+ lignes : 1 (3,3%) / 16 (53,3%)(20%)-Chirurgie antérieure (n, %) : 27 (90%)
IC95% :
-Site dominant* (n,%)
10-37%.cérébral** : 7 (23%).viscéral** : 15 (50%).non-viscéral** : 8 (27%)

9/36
(25%)

22
(7-80)

1/7(14,3%)

20(12-60)9Jacquillat C, Khayat D, Banzet P, Weil M, Fumoleau P, Avril MF, et al. Final report of the French
multicenter Phase II study of the nitrosourea fotemustine in 153 evaluable patients with disseminatedmalignant melanoma including patients with cerebral metastases. Cancer 1990;66:1873-8.
10Calabresi F, Aapro M, Becquart D, Dirix L, Wils J, Ardizzoni A, et al. Multicenter phase II trial of the single
agent fotemustine in patients with advanced malignant melanoma. Ann Oncol 1991;2:377-8.
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9/21

Boote et al,
11
1989

24

Kleeberg et
12
al, 1995

98

Schallreuter13
et al, 1991

19

-Age médian : 52 ans-Karnofsky: ≥ 60% (min-max : 60-100%)-Chimiothérapie antérieure (n, %).aucune : 8 (33,3%). 1 / 2+ lignes : 13 (54,2%) / 3 (12,5%)-Chirurgie antérieure (n, %) : 23 (95,8%)-Site dominant* (n,%).cérébral** : 12 (50%).viscéral** : 6 (25%).non-viscéral** : 6 (25%)-Age médian : 53 ans-Chimiothérapie antérieure (n, %).aucune : 79 (80,6%). 1 ou plusieurs lignes : 19 (19,4%)-Site dominant* (n,%).cérébral** : 12 (50%).viscéral** : 6 (25%).non-viscéral** : 6 (25%)-Age moyen : 54 ans-Karnofsky: ≥ 90%-Métastases cérébrales** (n, %): 5 (26,3%)

4/24(16,7%)

2/12(16,7%)

23(16-35+)

12/98(12,2%)

4/35 (11%)

26 (17-70)

9/19(47,4%)

3/5 (60%)

18 (13-52+)

Néval.= nombre de patients évaluables; IC = intervalle de confiance ; RC: réponse complète, RP:
réponse partielle ; * : les lésions tumorales ont été regroupées selon le site métastatique ethiérarchisées en 3 catégories selon le site dominant, ** : isolé ou associé à d’autres lésions

Les études de phase II non comparatives suggèrent qu’avec un traitement comprenant lafotémustine le pourcentage de réponse globale est de 12,2% à 24,2% en tenant compte des deuxétudes ayant inclus un effectif pertinent de patients (Jacquillat et al, n=153 et étude Kleeberg et aln=98) ; les trois autres études ont inclus un effectif de 19 à 30 patients selon l’étude.
II/ Rappel des données d’efficacité analysées lors de la dernière évaluation par la CT (avis
du 01/02/2006)
Un essai randomisé a comparé l’efficacité de la fotémustine à celle de la dacarbazine chez 229
patients adultes atteints de mélanome malin disséminé14.
Les patients n’avaient pas reçu de chimiothérapie auparavant.
Le schéma thérapeutique était le suivant :- Traitement d’induction :- fotémustine IV 100 mg/m2 un jour par semaine pendant 3 semaines, puis 5 semaines sanstraitement avant le début du traitement d’entretien- dacarbazine IV 250 mg/m2 5 jours par semaine toutes les 4 semaines pendant 8 semaines.
- Traitement d’entretien chez les patients stabilisés, jusqu’à la survenue d’une progression de lamaladie ou d’une toxicité importante- fotémustine IV 100 mg/m2 un jour par semaine pendant 3 semaines- dacarbazine IV 250 mg/m2 5 jours par semaine une fois par mois.

11

Etude non publiée et dont les résultats ont été présentés lors d’un congrès européen d’oncologie en
septembre 1989 (5TH european conference on clinical oncology).
12
Kleeberg UR, Gawlik C, Brocker EB, Boewer C, Chatelain RP, Queisser W, et al. Interferon alpha2b andfotemustine in patients with disseminated melanoma. A multicenter phase II trial of the AIO Phase I/II Study
Group of the German Cancer Society. Onkologie 1995;18:456-61
13
Schallreuter KU, Wenzel E, Brassow FW, Berger J, Breitbart EW, Teichmann W. Positive phase II Study inthe treatment of advanced malignant melanoma with fotemustine. Cancer Chemother Pharmacol
1991;29:85-7
14
Avril MF et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant
melanoma : a phase III study. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 1118-25
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Tableau 3 : Description de la méthodologie de l’étude de phase III réalisée avec la fotémustine enmonothérapie
Etude Avril : Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma(Avril, 2004)
Comparer le pourcentage de réponse globale (réponse objective) avec la fotémustine ou la
Objectif principal dedacarbazine dans le traitement du mélanome malin disséminé avec ou sans métastasesl’étudecérébrales
Etude multicentrique (18 centres, 7 pays) de phase III comparative en groupes parallèles(fotemustine versus dacarbazine), randomisée en ouvert. Randomisation stratifiée sur leMéthodologie
pays et la présence ou l’absence de métastases cérébrales et l’approche diagnostiqueutilisée pour les métastases cérébrales (imagerie par résonance magnétique ou scanner)
Prévus au protocole : 204 patients (102 par groupe de traitement)
Nombre de patients
Inclus : 229 (fotémustine : 112 patients ; dacarbazine : 117 patients)-Mélanome malin non oculaire disséminé (histologiquement confirmé) avec ou sansmétastases cérébrales asymptomatiques ou pauci-métastatiques-Echelle de performance MRC-NPS ≤ 2 ; WHO-ECOG performance status ≤ 1
Principaux critères-Tumeur bidimensionnelle mesurable d’au moins une cibled’inclusion-Age : 18-75 ans-Espérance de vie ≥ 3 mois
-Absence de chimiothérapie antérieure (immunothérapie adjuvante tolérée si terminée depuis
au moins 1 mois à la date de la randomisation)
Fotémustine-induction : 100 mg/m²/semaine sur 3 semaines-repos : 4 à 5 semaines-maintenance : 100 mg/m² toutes les 3 semaines chez les patients répondeurs et stabilisés
Dacarbazine : 250 mg/m²
Groupes de-induction : 2 cycles à 3 semaines d’intervalle (J1 à J5 et J29 à J33). Chaque cycle consiste
traitements
en une injection/j pendant 5 jours consécutifs-maintenance : 1 injection/j pendant 5 jours consécutifs toutes les 3 semaines
Durée du traitement : Les patients devaient recevoir 6 cycles de fotémustine ou dedacarbazine. Les patients répondeurs ou stabilisés pouvaient poursuivre le traitement après
accord entre l’investigateur et le sponsor de l’étude
Réponse objective (i.e., RC + RP) évaluée à la fin de la période d’induction (approche
Critère de jugement
analytique principale) et la meilleure réponse objective évaluée à la fois sur la période
principal
d’induction et de maintenance (approche analytique secondaire).
-durée de la réponse objective par site métastatique-temps de survie sans progression-survie globale-évolution du nombre de sites métastatiques
Parmi les critères de-temps de survenue des métastases cérébrales chez les patients sans métastases
jugement
cérébrales à l’inclusion
secondaires-réponse objective chez les patients avec métastases cérébrales inopérables à l’inclusion-qualité de vie à l’aide du questionnaire QLQ-C30, notamment évolution du score global(valeur en fin de période d’induction – valeur basale)-Tolérance : EI, signes vitaux, statut de performance (NPS, ECOG), biologie sanguine
Un minimum de 102 patients/groupe était nécessaire pour démontrer la supériorité de laère
fotémustine en 1 ligne vs dacarbazine, avec une différence intergroupe estimée à 17%
dans la population en intention de traiter, un risque α de 5% et une puissance de 80%. Le
taux de réponse attendue était de 30% (groupe fotémustine) et de 13% (groupe
dacarbazine).
Calcul du nombre deLa réponse objective globale observée a été plus faible et il était cliniquement impossible
sujets nécessairesd’atteindre la différence attendue de 17%. Les odds ratio (OR) et leur IC à 95% ont été
proposés pour évaluer le bénéfice clinique et sa précision. Les différences sus-mentionnéeséquivalaient à un OR attendu de 2,87, i.e. entre 2 et 3 en faveur de la fotemustine. Avec un
OR à 2,87 et un taux de réponse objective de 6,3% (groupe dacarbazine), la puissance del’étude (risque α à 5%, situation bilatérale) dans la FAS (n=221) était de 64%.
Les analyses d’efficacité ont été réalisées sur la FAS, la PPS pour le critère de jugement
principal et certains des critères secondaires (temps de survie sans progression et survie
globale) et confirmées sur la population des patients randomisés (approche en intention detraiter) pour la réponse objective et la survie globale.
Analyse statistique
Les comparaisons inter-groupe ont été réalisées en utilisant le test du log-rank pour lesdonnées de survie, le test du Chi² ou le test de Fisher exact pour les variables qualitatives etle test de Student pour les variables quantitatives. Pour la qualité de vie (QoL), les analyses
ont été réalisées sur la FAS QoL en utilisant un test de Mann-Whitney-Wilcoxon.

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Tableau 4 : Principaux résultats de l’étude de phase III
Groupes de traitement
Statut des patients (n, %)-inclus (randomisés)-non traités (raison non médicale)-ayant complété la période d’induction (F: Jour50,
D: Jour57)-entrant dans la période d’entretien*-Raison de sortie d’étude
-EI-Manque d’efficacité-Rémission, amélioration marquée-Raison non-médicale-Déviation majeure
Caractéristiques à l’inclusion (randomisés)-Age moyen (moyenne ± ET)-Statut ECOG ≤ 1 (n, %)-Traitement antérieur (n, %)-chirurgie-immunothérapie-radiothérapie-Site métastatique dominant- cérébral
- pulmonaire / autre site viscéral- peau ou ganglions lymphatiques superficiels

Fotémustine (F)Dacarbazine (D)1120108 (96,4%)117
5 (4,3%)90 (76,9%)47 (42%)29 (24,8%)

13 (11,6%)
87 (77,7%)
3 (2,7%)
4 (3,6%)
4 (3,6%)

9 (7,7%)95 (81,2%)0
4 (3,4%)2 (1,7%)
54,8 ± 13.1
97,4%
100%
98,3%
19,7%
6,0%

55,4 ± 13,8
98,2%
100%
98,2%
28,6%
3,6%

21 (18,4%)
73 (64%)/99(86,8%)
60 (52,6%)

22 (19,6%)
61 (54,5%)/93 (83%)
51 (45,5%)

ITT (n=229)
Résultats d’efficacité
Réponse objective
d’induction(critère principal)**F(n=112)
à

la

fin

de

la

période15
7(13,4%)(6,0%)
0,057-n,% de patients-valeur du p
Réponse globale (complète ou partielle) après
traitement d’entretien-n,% de patientsD(n=117)17(15,2%)- -valeur du p8(6,8%)
0,043

Il n’a pas été observé de différence entre fotémustine et dacarbazine en termes de pourcentage deréponse après un traitement d’induction (13,4% versus 6% dans le groupe dacarbazine, p=0,057).
A l’issue du traitement d’entretien, le pourcentage de réponse dans le groupe fotémustine a été
supérieur à celui du groupe dacarbazine : 15,2% versus 6,8%, p=0,043.
Aucune différence n’a été observée entre fotémustine et dacarbazine en termes de :- durée médiane de réponse : 5,8 mois dans le groupe fotémustine et 6,9 mois dans legroupe dacarbazine.
- temps médian jusqu’à progression: 1,8 mois dans le groupe fotémustine et de 1,9 mois
dans le groupe comparateur.
- -durée médiane de de survenue de métastases cérébrales chez les patients sansmétastase cérébrale à l'inclusion : 22,7 mois dans le groupe fotémustine et de 7,2 mois
dans le groupe dacarbazine (p= 0,059).
- médiane de survie globale (7,3 versus 5,6 mois, p=0,067).
- qualité de vie évaluée à l’aide du questionnaire QLQ-C30.

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B/ INDICATION TUMEURS CEREBRALES PRIMITIVESLes études utilisant la fotémustine en traitement de première ligne ou néo-adjuvant dans desprotocoles expérimentaux (hors AMM) en association à la radiothérapie ± différentes
chimiothérapies ne sont pas retenues. De même, l’étude ayant testé la fotémustine dans unschéma expérimental (hors AMM) en association au bevacizumab (hors AMM) ne sera pas décritedans ce document.
Etudes réalisées avec la fotémustine avant la mise en œuvre du protocole Stupp
Avant la mise sur le marché du protocole de Stupp (traitement de référence associant une
radiothérapie conformationnelle à la dose de 60 Gy et un traitement concomitant par letémozolomide oral quotidien suivi d’un traitement adjuvant par le témozolomide cinq jours parmois), les effets de la fotémustine dans le traitement des gliomes malins récurrents ont été évalués
dans plusieurs études. Les plus anciennes ont déjà été présentées dans le dossier d’inscription
initial de Muphoran. Six études, parmi les plus récentes, sont résumées dans le tableau 5. Deuxd’entre elles15, 16 ont utilisé la fotémustine dans des protocoles expérimentaux (hors AMM) et neseront donc pas considérées dans ce document.
Tableau 5 : Etudes réalisées avec la fotémustine dans le traitement des gliomes malins récurrents avant
l’arrivée du protocole Stupp% deDurée médiane
Schéma deréponsede survie (pts
EtudesN
traitement pour Population
répondeurs au(RP +la fotémustineMS)
traitement, mois)
Etudes retenues
Frenay et al.,Gliomes malins récurrents (dont 21
38
Standard
23%
9,2
1991
GBM, 9 AA)
Mousseau et
Gliomes malins sans chimiothérapie
34
Standard
70%
9,2
al.,1996
antérieure
Malhaire et
Gliomes malins récurrents (dont 19
22Standard
50%
9,4al., 1999
GBM, 3 AA)
FazenyStandard
Gliomes malins récurrents après
Dörner et al.,31
associé à la radiothérapie et chimiothérapie
54,8%
10,4
2003
dacarbazine antérieure (nitrosourée)
Etudes non retenues
Khayat et al.,8
Intra-artériel Gliomes malins récurrents
12,5%
1994
Doses
Gliomes malins récurrents après
Boiardi etcroissantes
neurochirurgie, radiothérapie et
9,7 (survie
1650%
al.,2001
associé à la chimiothérapie (nitrosourée)
globale)procarbazine antérieures

GBM : Glioblastome
AA : Astrocytome Anaplasique
Etudes réalisées avec la fotémustine après l’étude Stupp, 200517
Au total, 8 études ont étudié l’efficacité de la fotémustine dans le traitement des gliomes récurrents
dont 6 dans des schémas thérapeutiques expérimentaux hors AMM. La majorité des études ont
été réalisées dans des populations de patients en rechute après radiothérapie ou non opérables
15

Khayat D, Giroux B, Berille J, Cour V, Gerard B, Sarkany M, et al. Fotemustine in the treatment of brain
primary tumors and metastases. Cancer Invest 1994;12:414-20
16
Boiardi A, Silvani A, Ciusani E, Watson A, Margison G, Berger E, et al. Fotemustine combined withprocarbazine in recurrent malignant gliomas: A phase I study with evaluation of lymphocyte O-6alkylguanine-DNA alkyltransferase activity. J Neuro Oncol 2001;52:149-56.
17
Stupp R, Mason WP, Van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, et al. Radiotherapy plus
concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-96
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ou après résection partielle de la (ou des) tumeur(s). En fonction des études, la population despatients recrutés étaient porteurs de glioblastomes (grade IV) (en grande majorité) et, dans une
moindre proportion, de tumeurs de grade III ou de bas grade (grades I et II).
Seuls les résultats des études ayant utilisées la fotémustine dans un schéma de traitement
standard seront considérés dans ce document (étude Scoccianti et al, 200818 et étude Fabrini et al,200919).
Tableau 6 : Etudes réalisées avec la fotémustine dans le traitement des gliomes malins récurrents aprèsl’arrivée du protocole Stupp
Taux deSchéma deréponse Survie sans
EtudesN
traitement
Survie globale
Population(RP +progression(fotémustine)MS)
Etudes retenues
Médiane après
Scoccianti etMédiane : 5,7 diagnostic : 21,1
GBM récurrental., 2008
mois
mois
27
Standardaprès protocole de48,1%(étudenon
A 6 mois :Médiane après
Stupp
comparative)
48,15%
fotémustine : 9,1
mois
Médiane après
Fabrini et al.,Médiane : 6,1 diagnostic : 24,5
GBM ou AA
2009
mois
mois
50
Standardrécurrent après
62%(étudenon
A 6 mois :Médiane après
protocole de Stupp
comparative)
51,5%
fotémustine : 8,1
mois
Etudes non retenues
Médiane après
Association
Médiane : 4,7
GBM récurrent
diagnostic : 20,8
Silvani et al.,fotémustine (non
mois
mois
54
après
64,9%
2008
standard) +A 6 mois :témozolomide
Médiane après
procarbazine
26,7%
traitement : 7,1 mois
Médiane : 1,7
GBM progressif
Brandeset75 mg/m² demois
43
après protocole de42%
Médiane : 6 moisal., 2009
fotémustineA 6 mois :
Stupp
20.9%
Gliomes récurrents
Médiane : 4,0Fabi et al.,
65 à 100 mg/m² (dont 14 GBM, 11
Médiane après
40
47,5% mois
2009
de fotémustineAA, 7 OA)
fotémustine : 30 mois
A 6 mois : 27%
prétraités
60 mg/m² de
Gliomes récurrents
Médiane : 3,0
Fabi et al.,fotémustine
ou progressifs
Médiane après
40
52,5% mois
2010
toutes les 3
prétraité (dont 30
fotémustine : 6 mois
A 6 mois : 21%
semaines
GBM, 6AA, 4 AO)
80 mg/m² deMédiane : 6,7Addeo et al.,fotémustine
Gliomes récurrents
Médiane après
40
65%
mois
2011
toutes les 2
prétraités
fotémustine : 11 mois
A 6 mois : 39%
semaines
80 mg/m² de
Gliomes récurrents
Médiane : 3,7 Médiane après
Gavianietfotémustine
97/97(dont 58 GBM)
ND
mois
fotémustine : 6,9
toutes les 2
al ., 2013
prétraitésA 6 mois : 56% mois
semaines
GBM : Glioblastome
AA : Astrocytome Anaplasique
18

Scoccianti S, Detti B, Sardaro A, Iannalfi A, Meattini I, Leonulli BG, et al. Second-line chemotherapy with
fotemustine in temozolomide-pretreated patients with relapsing glioblastoma: a single institution experience.
Anticancer Drugs 2008;19:613-20.
19
Fabrini MG, Silvano G, Lolli I, Perrone F, Marsella A, Scotti V, et al. A multi-institutional phase II study on
second-line fotemusbindertine chemotherapy in recurrent glioblastoma. J Neuro Oncol 2009;92:79-86.
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14/21

En conclusion, en dépit du faible niveau de preuve, la fotémustine a une efficacité confirmée dansle traitement des gliomes malins récurrents. Dans les études non comparatives ayant utilisé unschéma d’administration standard de la fotémustine (posologie de 100 mg/m2 : 3 administrations
consécutives à une semaine d’intervalle, suivie d’un repos thérapeutique de 4 à 5 semaines puis
une administration toutes les 3 semaines), les pourcentages de réponse ont été compris entre 48
et 62% et les médianes de survie ont été comprises entre 8,1 et 9,1 mois après le début dutraitement par fotémustine en tenant compte des études réalisées après l’arrivée du protocole
Stupp.
On ne dispose pas de données d’études comparatives dans cette indication.

09.2 Tolérance/Effets indésirables
Dans le mélanome métastatiqueDans l’étude pivot comparative versus dacarbazine, la myélosuppression a été l’événement le plus
fréquent dans les deux groupes. Dans le groupe fotémustine, la neutropénie a été observée chez
79 patients (71%) avec des grades de 3 à 4 chez 51% des patients. Deux patients ont une
neutropénie fébrile. La thrombocytopénie a été observée chez 105 patients (94%) dont des grades3 à 4 chez 43% des patients. L’anémie de grades 3 à 4 a été rare. La myélosuppression a eu lieu
principalement pendant le traitement d'induction, et très peu de patients exposés ont eu une
toxicité de grade 3 lors du traitement d'entretien (un patient avait une neutropénie, deux avaient
thrombocytopénie). Dans le groupe dacarbazine, la myélosuppression a été moins fréquente quedans le groupe fotémustine. La neutropénie a été observée chez 16 patients (14%) dont desgrades 3 à 4 chez 5,6%. La thrombocytopénie a été observée chez 64 patients (57%) dont desgrades 3 à 4 chez 6,3% des patients. L’anémie de grades 3 à 4 est restée rare.
Dans les tumeurs cérébrales primitives
La myélosuppresion a été la principale toxicité dans les deux études de phase II non comparatives(étude Scoccianti et al., 2008 et étude Fabrini et al., 2009 ) : une thrombocytopénie grade 3 (8%),
une neutropénie grade 4 (2%) et une anémie grade 3 (2%).
Dans l’étude Fabrini, une thrombocytopénie grade 3 de 8%, une neutropénie grade 4 de 2% et uneanémie grade 3 de 2% ont été retrouvées.
Dans l’étude Scoccianti, la thrombocytopénie de grade 3 a été de 11%, la leucopénie de grade 4
de 4% (la neutropénie n’est pas renseignée dans la publication).

09.3 Données d’utilisation/de prescription
Les données de vente de MUPHORAN en UCD (unité commune de dispensation), issues de labase GERS HOPITAL, données à fin décembre 2013, sont présentées ci-dessous. Au total, 4 198
ventes d’UCD ont été effectuées sur la période considérée (cumul mobile 12 mois).
Spécialité

UCD 12/2010

UCD 12/2011

UCD 12/2012

UCD 12/2013

MUPHORAN

5 468

4 583

4 762

4 198

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09.4 Résumé & discussion
Dans l’indication « mélanome métastatique », les résultats de l’essai randomisé ayant comparé lafotémustine à la dacarbazine chez 229 patients adultes non prétraités atteints d’un mélanomemalin disséminé a montré, à l’issue du traitement d’entretien, un pourcentage de réponse à lafotémustine supérieur à celui de la dacarbazine : 15,2% versus 6,8%, p=0,043.
Aucune différence n’a été observée entre la fotémustine et la dacarbazine en termes de :- durée médiane de réponse : 5,8 mois dans le groupe fotémustine et 6,9 mois dans legroupe dacarbazine,- temps médian jusqu’à progression : 1,8 mois dans le groupe fotémustine et de 1,9 mois
dans le groupe comparateur,- durée médiane de survenue de métastases cérébrales chez les patients sans métastase
cérébrale à l'inclusion : 22,7 mois dans le groupe fotémustine et de 7,2 mois dans legroupe dacarbazine (p= 0,059),- médiane de survie globale (7,3 versus 5,6 mois, p=0,067),- qualité de vie évaluée à l’aide du questionnaire QLQ-C30.
Dans l’indication « tumeurs cérébrales primitives », deux études de phase II non comparatives ont
inclus un total de 77 patients atteints de glioblastome et astrocytome anaplasique récidivant après
un traitement standard par le protocole Stupp (protocole associant une radiothérapie
conformationnelle à la dose de 60 Gy et un traitement concomitant par le témozolomide oral
quotidien suivi d’un traitement adjuvant par le témozolomide cinq jours par mois). Elles ont montréque, lorsque la fotémustine a été administrée selon la posologie de l’AMM (posologie de
100 mg/m2 : 3 administrations consécutives à une semaine d’intervalle, suivie d’un repos
thérapeutique de 4 à 5 semaines puis une administration toutes les 3 semaines), les pourcentagesde réponse ont été compris entre 48 et 62% et les médianes de survie globale entre 8,1 et 9,1mois après le début du traitement par fotémustine.
On ne dispose pas de données d’études comparatives versus les autres nitrosourées disposantd’une AMM dans cette indication.
Les principales toxicités de la fotémustine notées dans les deux indications ont été lathrombocytopénie et la neutropénie.

09.5 Programme d’études
Aucune étude n’est en cours ou à venir.

010

PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

A/ Mélanome métastatique
La fotémustine est positionnée dans la stratégie thérapeutique du mélanome métastatique par les
recommandations de l’INCa (INCa, 2013) :- En présence de métastases cérébrales chez les patients non porteurs d’une mutation du gène
BRAF, la fotémustine en monothérapie est la chimiothérapie de référence en 1ère ligne.
- En présence de métastases cérébrales chez les patients porteurs d’une mutation du gène
BRAF,
En cas d’échappement agressif au vémurafénib, la fotémustine en monothérapie est la
chimiothérapie de référence
En cas de réponse dissociée entre les différents sites métastatiques et d’arrêt duvémurafénib, il peut être proposé de débuter une autre monothérapie ; la fotémustine étant
une des alternatives thérapeutiques si un traitement local s’avère impossible.
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Dans les autres situations d’échappement, une monothérapie peut être proposée ; lafotémustine étant une des alternatives thérapeutiques.

- En l’absence de métastases cérébrales et chez les patients non porteurs d’une mutation dugène BRAF, la fotémustine est recommandée en 2ème ligne de traitement du mélanome
métastatique non résécable en cas d’échappement agressif au traitement de 1ère ligne(traitement de référence : dacarbazine).
A noter que les recommandations de l’INCa ont été publiées avant l’AMM de l’ipilumumab en
première ligne et ne sont donc pas à jour pour ce point précis.
B/ Tumeurs cérébrales primitives
La stratégie thérapeutique des gliomes malins de haut grade (III et IV) présentée ci-après est issue
des recommandations de l’ANOCEF (l’Association des Neuro-Oncologues d’Expression
Française)20.
Gliomes anaplasiques (grade III)
Traitement de 1ère ligne
Actuellement, le traitement n’est pas déterminé par le type histologique mais par l’existence ou nond’une co-délétion des bras chromosomiques 1p et 19q. La recherche de co-délétion 1p19q est
nécessaire pour les gliomes de grade III et s’observe essentiellement dans les oligodendrogliomes
anaplasiques (60-80% des cas), gliomes mixtes anaplasiques (20-30% des cas) et très rarement
dans des tumeurs classées astrocytomes anaplasiques (0-5% des cas). La découverte d’une codélétion 1p-19q chez un patient indique un pronostic bien meilleur en comparaison avec lestumeurs ne possédant pas cette co-délétion (médiane de survie 3-5 fois plus longue). La codélétion semble avoir à la fois un rôle pronostic propre (évolution spontanée plus lente de latumeur) et un rôle prédictif de meilleure réponse aux traitements par radiothérapie etchimiothérapie.
En conséquence,- Pour les patients présentant un gliome de grade III avec une co-délétion 1p-19q, la
combinaison de la radiothérapie et de la chimiothérapie par PCV (en traitement adjuvant ou
néo-adjuvant) est le traitement standard.
- Pour les patients présentant un gliome de grade III (astrocytomes anaplasiques et tumeurs
oligodendrogliales anaplasiques) sans co-délétion 1p-19q, il n’existe pas de standard et laradiothérapie est classiquement proposée comme le traitement de référence.
Dans les gliomes anaplasiques de l’adulte (< 70 ans et indice de Karnovsky ≥70) sans délétion 1p19q, les options sont :- la radiothérapie seule (radiothérapie conformationnelle fractionnée)- la radiochimiothérapie concomitante et adjuvante selon le protocole de Stupp.
Dans les gliomes anaplasiques de l’adulte (≥ 70 ans et indice de Karnovsky <70), les options
thérapeutiques sont :- la radiothérapie seule (radiothérapie conformationnelle fractionnée)- la chimiothérapie par témozolomide ou par nitrosourées (bélustine, carmustine IV ou
fotémustine IV)
En cas de récidive
Il n’existe pas de standard de traitement et la stratégie thérapeutique doit systématiquementêtre discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire. Les options thérapeutiques dépendrontde la nature de la récidive :- récidive multifocale ou diffuse : chimiothérapie, anti-angiogéniques, chirurgie des lésions
symptomatiques ou soins palliatifs- récidive focale :20

www.anocef.org/download.php?modele=anocef_referentiels (accédé le 20 mai 2014)

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si elle est opérable : exérèse +/- Gliadel
si elle n’est pas opérable : chimiothérapie, anti-angiogéniques (bevacizumab), radiothérapie
conformationnelle fractionnée, ré-irradiations stéréotaxiques ou soins palliatifs.
Les options de chimiothérapie sont le témozolomide, les nitrosourées utilisés seuls (bélustine,
carmustine IV ou fotemustine IV) ou en association selon le protocole PCV (Carmustine,
Procarbazine, Vincristine), sels de platine, étoposide, le bevacizumab seul ou en association(hors AMM, peu de données disponibles).
Glioblastome (grade IV)
Traitement de 1ère ligne- Exérèse chirurgicale- Implants de carmustine (GLIADEL) : implanté par le neurochirurgien dans la cavité d’exérèse
tumorale, si celle-ci est complète ou quasi-complète.
- Radiothérapie : la radiothérapie doit être débutée dans un délai de 4 à 6 semaines après legeste chirurgical sous réserve que la cicatrisation du scalp soit obtenue. Elle peut être débutéeplus rapidement en cas de biopsie.
- Chimiothérapie :Chimiothérapie concomitante de la radiothérapie (protocole de Stupp, 2005) qui associe uneradiothérapie conformationnelle à la dose de 60 Gy et un traitement concomitant par letémozolomide oral quotidien suivi d’un traitement adjuvant par témozolomide 5j/mois.
Chimiothérapie adjuvante par le témozolomide : elle est débutée 4 semaines après la fin dela radiochimiothérapie
Traitement des récidives- Reprise neurochirurgicale lorsqu’elle est réalisable- Insertion d’implants de Gliadel- Ré-irradiation- Chimiothérapie et traitements ciblés de 2ème ligne
reprise du témozolomide
bélustine (risque de fibrose pulmonaire)
carmustine IV (risque de fibrose pulmonaire, présence d’une dose cumulative)
fotémustine IV (toxicité hématologique bien décrite, au même titre que les autres
nitrosourées)schéma PCV
carboplatine + étoposide (impact sur la survie globale ou sans progression non démontré) ou
carboplatine
bévacizumab (hors AMM)
L’utilisation de la fotémustine est proposée dans les recommandations de l’Association des NeuroOncologues d’Expression Française ANOCEF :- dans le traitement du gliome anaplasique (grade III) en cas de récidive multifocale ou
diffuse ou de récidive focale non opérable. Les nitrosourées dont la fotémustine peuventêtre utilisés seuls ou en association selon le protocole PCV (Carmustine, Procarbazine,
Vincristine)- dans le traitement des récidives du gliome de grade IV

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 2

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011

CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :011.1

Service Médical Rendu

A/ Indication : mélanome
Le mélanome est un cancer cutané à fort potentiel métastatique, qui peut, lorsqu’il est avancé,
se compliquer de métastases et engager le pronostic vital à court ou moyen terme.
Il s’agit d’un traitement spécifique du mélanome à visée curative.
Le rapport efficacité/effets indésirables est moyen.
Il existe une alternative thérapeutique médicamenteuse.
Intérêt de santé publique :En termes de santé publique, le fardeau induit par les mélanomes cutanés et autres cancers dela peau est modéré (environ 160 000 DALYs). Le fardeau représenté par les mélanomes
avancés (non résécables ou métastatiques) peut être considéré comme faible.
L’amélioration de la prise en charge des patients atteints de cancer est un besoin de santépublique inscrit dans le Plan Cancer 2009-2013.
Au vu des données disponibles fondées sur des études non comparatives et une seule étude
comparative versus dacarbazine ayant montré un gain modeste en termes de taux de réponse
mais sans gain sur les critères cliniques tels que la progression tumorale ou la survie globale,l’impact de la spécialité MUPHORAN sur la morbi-mortalité et la qualité de vie des patients n’est
pas établi.
En conséquence, il n'est pas attendu d'intérêt de santé publique pour la spécialité MUPHORAN
dans cette indication.
Il s’agit d’un traitement à utiliser uniquement en présence de métastases cérébrales, en secondeou en première intention.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par
MUPHORAN est important dans l’indication « mélanome métastatique ».

B/ Indication : tumeurs cérébrales primitives
Les tumeurs cérébrales malignes primitives engagent le pronostic vital immédiatement ou parsuite de complications.
Il s’agit d’un traitement spécifique des tumeurs cérébrales primitives à visée curative.
Le rapport efficacité/effet indésirables est moyen.
Il existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses.
Intérêt de santé publique :Les gliomes malins de grade élevé sont des situations cliniques graves mettant en jeu lepronostic vital. Leur fardeau en termes de santé publique peut cependant être considéré
comme faible en raison du nombre restreint de patients concernés.
Compte tenu du pronostic actuel associé à la prise en charge habituelle, il existe un besoin
thérapeutique important en termes de santé publique.
L’impact de la spécialité MUPHORAN sur la morbi-mortalité et la qualité de vie des patients
traités ne peut pas être évalué compte tenu de l’insuffisance des données disponibles (études
non comparatives).

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 219/21

En conséquence, il n'est pas attendu d'intérêt de santé publique pour la spécialité MUPHORAN
dans cette indication.
Il s’agit d’un traitement de deuxième intention.
Compte tenu de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par
MUPHORAN est important dans l’indication « tumeurs cérébrales primitives ».

011.2

Amélioration du Service Médical Rendu

Indication mélanome métastatique :Prenant en compte à la fois :- les données disponibles fondées principalement sur une étude comparative versus
dacarbazine ayant montré un gain modeste en termes de pourcentage de réponse
globale, sans gain établi sur les critères cliniques tels que le temps jusqu’à
progression ou la survie globale,et- l’évolution de la stratégie thérapeutique avec une place de plus en plus restreinte dela chimiothérapie au profit des thérapies ciblées et de l’immunothérapie,
la Commission considère que MUPHORAN n’apporte pas d’amélioration du service médical
rendu (ASMR V, inexistante) dans la prise en charge du mélanome métastatique.
Indication tumeurs cérébrales primitives :Au vu des données disponibles limitées à des études non comparatives et en l’absence decomparaison aux traitements disponibles dans cette indication, la Commission considère
que MUPHORAN n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V,
inexistante) dans la prise en charge des tumeurs cérébrales primitives.

011.3

Population cible

Mélanome malin disséminé (y compris dans les localisations cérébrales)
La population cible de MUPHORAN dans le mélanome est représentée par les patients atteints demélanomes disséminés non résécables, c’est-à-dire les mélanomes de stades III et IV.
La prévalence partielle du mélanome cutané calculée à la fin de 2004 en France était de 31 278
cas dont 2 310 avec métastases (stade IV) et de 28 968 sans métastases (avis de CT Yervoy,2011).
En 2012, les taux d’incidence (pour 100 000 patients années) standardisés sont de 10,8 chezl’homme et de 11,0 chez la femme, soit un rapport homme/femme de 0,98. L’augmentation du tauxd’incidence standardisé des mélanomes s’élève à 2,9 % et 1,7 % par an, respectivement, chezl’homme et chez la femme.
En faisant l’hypothèse d’une évolution de la prévalence équivalente à celle de l’évolution del’incidence brute, la moyenne pondérée de l’augmentation du taux de prévalence est de 2,3% par
an (INVS, 2013).
La prévalence des mélanomes de stade IV à la fin 2013 est estimée à environ 2800 patients.
La prévalence des cas de mélanomes de stade III non opérables n’est pas précisément connue.
Dans l’étude MELODY, l’échantillon à l’inclusion comprenait 195 patients ayant un stade IV et 23
patients ayant un stade III non résécable à l’inclusion soit un ratio de 11,8 entre ces deuxcatégories de patients.
Sur cette base, le nombre de cas prévalent de mélanome de stade III non résécable est estimé à
environ 300 patients.
Il est à noter que la taille de cette population est à pondérer au regard de la mutation BRAF
retrouvée chez 40 à 60% des patients atteints de mélanomes avancés (avis de la CT sur Yervoy,2011).
Ainsi, au total la population de patients atteints d’un mélanome métastatique disséminé non
résécable peut être estimée à 3 100 patients.
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Tumeurs cérébrales primitives
La population de MUPHORAN est celle des gliomes malins de haut grade (anaplasiques grade III
et grade IV qui sont les glioblastomes :- les gliomes anaplasiques (grade III) ont une incidence annuelle se situant aux environs de
0,626 cas /100 000 habitants chez l’adulte21 (Baldi, 2011) soit environ 400 cas en France.
Le risque de rechute et de récidive des gliomes de grade III est extrêmement élevé et laprogression de ces tumeurs agressives est quasiment inévitable chez la majorité despatients.
(http://www.mednet.ca/fr/report/tendances-actuelles-et-perspectives-davenirdans.html).
- le nombre de nouveaux cas histologiques de gliomes de grade IV en France peut êtreestimé à 2000 par an22. Le taux de récidive est estimé à 90%23.
Ainsi, la population de patients atteints de gliomes malins de haut grade (grade III et IV) peut êtreestimée à 2 400 patients.

21

Baldi I, Gruber A, Alioum A, Berteaud E, Lebailly P, Huchet A, Tourdias T, Kantor G, Maire JP, Vital A,
Loiseau H, Gironde TSNC Registry Group: Descriptive epidemiology of CNS tumors in France: results fromthe Gironde Registry for the period 2000-2007. Neuro Oncol 2011;13:1370-8
22Zouaoui S, Rigau V, Mathieu-Daude H, Darlix A, Bessaoud F, Fabbro-Peray P, et al. French brain tumor
database: general results on 40,000 cases, main current applications and future prospects. Neurochirurgie
2012;58:4-13
23
Easaw JC, Mason WP, Perry J, Laperrière N, Eisenstat DD, Del Maestro R, Bélanger K, Fulton D,
Macdonald D; Canadian Glioblastoma Recommendations Committee. Canadian recommendations for thetreatment of recurrent or progressive glioblastoma multiforme. Curr Oncol 2011;18:126-36
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