COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
Avis
3 juin 2015
Le projet d’avis adopté par la Commission de la transparence le 21 janvier 2015
a fait l’objet d’une audition lors de la Commission du 3 juin 2015.
L’avis ci-après a été adopté.

PROCORALAN 5 mg, comprimé pelliculéBoîte de 56 (CIP : 34009 371 676 2 8)

PROCORALAN 7,5 mg, comprimé pelliculéBoîte de 56 (CIP : 34009 371 679 1 8)

Laboratoire SERVIER
DCI

ivabradine

Code ATC (2014)

C01EB17 (autre médicament de cardiologie)

Motif de l’examen

Réévaluation du Service Médical Rendu et de l’amélioration du service
médical rendu à la demande de la Commission, conformément à l’article
R 163-21 du code de la sécurité sociale

Listes concernées

Sécurité Sociale (CSS L.162-17)
Collectivités (CSP L.5123-2)

Indication concernée« Traitement symptomatique de l’angor stable chronique .
L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l’angor
stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une
fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est
indiquée :- chez les adultes présentant une intolérance ou une contreindication aux bêtabloquants,- ou en association aux bêtabloquants chez des patients
insuffisamment contrôlés par une dose optimale debêtabloquants (indication non remboursable) »1

1

Une restriction de l’indication aux patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70
bpm a été ajoutée à l’issue de la réévaluation menée par le PRAC (avis du 6/11/2014) suite aux résultats del’étude SIGNIFY.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

1/22

SMR

Insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale

ASMR

Sans objet

Place dans lastratégie
thérapeutiqueSans objet

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 32/22

01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRESAMM (centralisée)Date initiale : 25 octobre 2005
Pays membre rapporteur : Pays-Bas
Rectificatif intégrant les données de l’étude SIGNIFY : avis de l’EMA endate du 6/11/2014 (rectificatif d’AMM validée par le CHMP le 20/11/2014 etapprouvée par la Commission Européenne le 15/01/2015).
L’AMM est accompagnée d’un PGR (dernière version validée le
15/01/2015)

Conditions deprescription et dedélivrance / statut
particulier

Liste IClassification ATC

2014
C
C01
C01E
C01EB
C01EB17Système cardio-vasculaire
Médicaments en cardiologie
Autres médicaments en cardiologie
Autres médicaments en cardiologie
Ivabradine

02 CONTEXTEConsidérant les données cliniques récentes issues de l’étude SIGNIFY mentionnant notamment
une augmentation du risque combiné de décès cardiovasculaires et d’infarctus du myocarde nonfatal chez les patients avec angor stable traités par ivabradine versus placebo, la Commission dela transparence a souhaité réévaluer le service médical rendu et l’amélioration du service médical
rendu des spécialités PROCORALAN 5 et 7,5 mg (ivabradine).
Ces spécialités ont fait l’objet d’un examen par la Commisison de la transparence en 2012 en vue
de son inscription dans une extension d’indication dans le « Traitement symptomatique de l’angor
stable chronique chez l'adulte coronarien en rythme sinusal. L’ivabradine est indiquée en
association aux bêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimalede bêtabloquants, et dont la fréquence cardiaque reste supérieure à 60 bpm » qui a rendu un avis
défavorable au remboursement (SMR insuffisant) en date du 6 juin 2012 ; la demande d’inscription
avait alors été retirée par le laboratoire.
Suite aux résultats une réévaluation du rapport bénéfice risque de PROCORALAN chez lespatients avec angor stable a été réalisée par l’EMA. Un avis a été rendu en date du 6/11/2014 et
des modifications du RCP comprenant notamment une restriction de l’indication aux patients avec
une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm a été intégrée au RCP (cf. paragraphe
03).
L’indication « Insuffisance cardiaque » qui a obtenu un SMR important en date du 19 septembre
2012, n’est pas réévaluée dans cet avis.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 33/22

03 INDICATIONS THERAPEUTIQUESLes modifications incluses dans le RCP suite aux résultats de l’étude SIGNIFY et la réévaluation
de l’EMA apparaissent en gras ou barrées.
Traitement symptomatique de la maladie coronaire l’angor stable chronique
L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l’angor stable chronique chezl’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70
bpm. L’ivabradine est indiquée :- chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants,- ou en association aux bêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une
dose optimale de bêtabloquants (indication non remboursable), et dont la fréquencecardiaque reste supérieure à 60 bpm.
Traitement de l’insuffisance cardiaque (indication non concernée par cet avis):
L'ivabradine est indiquée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique de classe
NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquencecardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement standard comprenantles bêtabloquants, ou en cas de contre-indication ou d'intolérance aux bêtabloquants(cf Pharmacodynamie). »04 POSOLOGIE
Posologie
Pour les différentes doses thérapeutiques, l’ivabradine est disponible sous forme de comprimés
pelliculés dosés à 5 mg et 7,5 mg.
Traitement symptomatique de la maladie coronaire l’angor stable chronique« Avant d’initier un traitement par ivabradine ou d’augmenter la dose, il est recommandé dedisposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou unenregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque par Holter ECG. La posologie initiale
habituellement recommandée est ne doit pas dépasser de 5 mg d’ivabradine deux fois par jourchez les patients de moins de 75 ans. Après trois à quatre semaines de traitement, si le patient
reste symptomatique, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque derepos reste supérieure à 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure pourles patients recevant 2.5 ou 5 mg deux fois par jour, sans dépasser la dose de 7,5 mg deux
fois par jour, en fonction de la réponse thérapeutique.
Le traitement par ivabradine doit être arrêté si les symptômes de l’angor ne s’améliorent
pas après trois mois de traitement.
En cas d’amélioration limitée des symptômes et de baisse non cliniquement significative dela fréquence cardiaque de repos après trois mois de traitement, l’arrêt du traitement doitégalement être envisagé.
Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend de façon persistante en dessous
de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie
tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée en sachantqu’une posologie de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois parjour) peut être envisagée. Après diminution de la posologie, la fréquence cardiaque doit êtresurveillée (voir rubrique 4.4. du RCP)Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les
symptômes liés à la bradycardie persistent malgré la diminution de la dose (voir rubrique 4.4 du
RCP). »HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 34/22

05 CONTRE-INDICATIONS
Suite à la réévaluation de l’EMA, les modifications ont été les suivantes (en gras) les autres contreindications demeurent inchangées.
-« Fréquence cardiaque de repos inférieure à 60 70 battements par minute avant letraitement
Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant deseffets bradycardisants (voir rubrique 4.5) »06 MISES EN GARDES SPECIALES
Suite à la réévaluation de l’EMA, les modifications ont été les suivantes (en gras) les autres mises
en garde demeurent inchangées.
« Absence de bénéfice sur la morbimortalité dans l’angor stable chronique : Dans son
indication dans l’angor stable chronique, l’ivabradine est uniquement un traitement
symptomatique en raison de l’absence de bénéfice démontré sur les évènements
cardiovasculaires (ex : infarctus du myocarde ou mortalité cardiovasculaire) (voir rubrique
5.1).
Mesures de la fréquence cardiaque : Etant donné que la fréquence cardiaque peutconsidérablement fluctuer au cours du temps, des mesures répétées de la fréquencecardiaque, un ECG ou un suivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérés pourdéterminer la fréquence cardiaque de repos :- avant d’initier un traitement par ivabradine,- lorsqu’une augmentation de la posologie est envisagée.
Cette mise en garde s’applique aussi aux patients ayant une fréquence cardiaque basse, en
particulier lorsque celle-ci descend en dessous de 50 battements par minute, ou après une
diminution de posologie (voir rubrique 4.2).
Arythmies cardiaques : L’ivabradine n’est pas efficace dans le traitement ou la prévention desarythmies cardiaques et est susceptible de perdre son efficacité en cas de survenue d’une
tachyarythmie (ex : tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire). L’ivabradine n’est donc pasconseillée chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaquesinterférant avec le fonctionnement du nœud sinusal.
Le risque de fibrillation auriculaire est augmenté chez les patients traités par l’ivabradine(voir rubrique 4.8). La fibrillation auriculaire a été plus fréquente chez les patients utilisantde façon concomitante de l’amiodarone ou un puissant anti-arythmique de classe I.
Une surveillance clinique régulière des patients traités par l’ivabradine est recommandée en vue
du dépistage d’une fibrillation auriculaire (permanente ou paroxystique). Cette surveillance incluraéventuellement un ECG en cas de signes cliniques tels que, exacerbation de l’angor, palpitations,ou pouls irrégulier.
Les patients doivent être informés des signes et symptômes de fibrillation auriculaire etêtre encouragés à contacter leur médecin traitant s’ils surviennent. En cas de survenue
d’une fibrillation auriculaire, le rapport bénéfice-risque relatif à la poursuite du traitement
par ivabradine doit être attentivement reconsidéré […].
Utilisation chez les patients avec un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré : L’ivabradine est
déconseillée chez les patients ayant un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré (BAV II).
Utilisation chez les patients présentant une bradycardie : L’ivabradine ne doit pas êtreadministrée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 bpm
avant le début du traitement (voir rubrique 4.3). Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 35/22

au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à labradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la posologie doit êtreréduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si
les symptômes liés à la bradycardie persistent (voir rubrique 4.2).
Association avec les inhibiteurs calciques : L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec desinhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque comme le vérapamil ou le diltiazem est
contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’association de l’ivabradine aux dérivés nitrés et aux
inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine, tel que l’amlodipine n’a pas posé de problèmede tolérance. L’association de l’ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine
n’a pas montré de bénéfice supplémentaire (voir rubrique 5.1). »07 BESOIN THERAPEUTIQUE2,3
L'angor stable est la manifestation clinique de l'ischémie myocardique dû à un déséquilibre entre
les apports et les besoins du myocarde en oxygène, souvent à l'effort. Ce déséquilibre est le plus
souvent dû à une atteinte athéromateuse oblitérante des artères coronaires. Il survient
principalement après 50 ans et plus fréquemment chez l'homme, favorisé par les facteurs derisque associés : diabète, dyslipidémie, tabagisme, hypertension artérielle, obésité, hérédité.
Le diagnostic doit être précoce afin d’organiser la prise en charge de la coronaropathie
athéromateuse, et prévenir des complications éventuelles, à savoir : syndrome coronarien aigu
(SCA) avec sus-décalage du segment ST (ST+), infarctus du myocarde, troubles du rythme,ischémie chronique entraînant une insuffisance cardiaque ou mort subite.
Selon les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie, outre les mesures deprévention secondaire (règles hygiéno-diététiques, aspirine, statine…) qui sont indiquées chez lepatient coronarien, le traitement symptomatique de l’angor stable a pour objectif d’améliorer les
symptômes et de prévenir les récidives de crises angineuses.
Il fait appel, en première intention, aux bêtabloquants, et à la revascularisation par angioplastie
et/ou au pontage aorto-coronarien chez les patients qui résistent au traitement médical.
Les antagonistes calciques bradycardisants (vérapamil, diltiazem) ou non bradycardisants(amlodipine…), les dérivés nitrés retard et le nicorandil peuvent être utilisés seuls ou en
association aux bêtabloquants (antagonistes non bradycardisants et dérivés nitrés) et surtout en
deuxième intention, en cas de contre-indications ou d’intolérance aux bêtabloquants.
RANEXA (ranolazine) (non remboursable à ce jour) peut être utilisé chez les patients avec angor
stable mal contrôlés ou présentant une intolérance aux bêtabloquants et aux inhibiteurs calciques.
Suite à la réévaluation de PROCORALAN (ivabradine) par l’EMA, et son avis en date du 6/11/2014(rectificatif d’AMM validée par le CHMP le 20/11/2014 et approuvée par la Commission
Européenne le 15/01/2015), l’indication est désormais :Traitement symptomatique de l’angor stable : L’AMM précise que l’ivabradine est indiquée dans le« traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal
ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée :- chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants,- ou en association aux bêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une
dose optimale de bêtabloquants. »2

ESC Guidelines 2006. Guidelines on the management of stable angina pectoris. Eur Heart J 2006;27:2902-3.
ESC Guidelines 2013. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease : The Task Force on the
management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013;34:2949-3003.
3

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 36/22

08 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS
08.1 Médicaments
Compte-tenu des propriétés pharmacologiques bradycardisantes de l’ivabradine, les comparateurs
cliniquement pertinents pouvant être utilisés chez des patients avec angor stable chronique chez
les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants sont les
inhibiteurs calciques bradycardisants :
NOM
(DCI)
Laboratoire

ISOPTINE
etgénériques(vérapamil)
AbbottMONO-TILDIEM et génériques(diltiazem)
Sanofi-Aventis

Date de l’avis
SMR/ASMR

Indication

Prise en charge
Oui/nonInhibiteurs calciques bradycardisantsTraitement de l’angor sous
1969
toutes ses formes
SMR important
Traitement préventif
crises d'angor stable

des

1990
SMR important

oui

oui

Pour informations, les autres médicaments pouvant être utilisés chez des patients avec angor
stable chronique chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication auxbêtabloquants sont : les dérivés nitrés d’action prolongée (isosorbide dinitrate, mononitrate ettrinitrine), les inhibiteurs calciques non bradycardisants (amlodipine, félodipine…), lesvasodilataeurs (nicorandil, molsidomine).
Les autres traitements utilisés dans la prise en charge des patients avec angor stable sont les IEC,
les bêtabloquants, les statines et les antiagrégants plaquettaires.

08.2 Autres technologies de santéUne procédure de revascularisation peut également être proposée chez ces patients.
Conclusion
Compte-tenu des propriétés pharmacologiques bradycardisantes de l’ivabradine, lescomparateurs cliniquement pertinents sont les inhibiteurs calciques bradycardisants.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 37/22

09 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL
PRISE EN CHARGEPaysOUI/NON
Si non pourquoi

PortugalOui (01/10/07)

Allemagne
Bulgarie
Estonie
Grèce
IrlandeItalieLituanie
Roumanie
EspagneRoyaume-Uni

Lettonie

Oui (01/01/06)
Oui (05/01/09)
Oui (01/01/06)
Oui (01/04/06)
Oui (01/12/05)
Oui (01/11/10)
Oui (29/10/11)
Oui (15/07/08)
Oui (02/12/07)
Oui (01/01/06)
Oui (01/01/07)
Prescription restreinte au
cardiologue et interniste
Oui (01/04/06)
Prescription initiale par
un cardiologue et sans
restriction pour lerenouvellement
Oui (01/01/07)

CroatieOui (08/12/10)

Slovaquie

Oui (01/10/09)

Pays-BasOui (01/01/07)

AutricheOui (01/11/2012)

République
Tchèque

Slovénie

Population(s)Celle de l’AMM ou restreinte
Traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte
coronarien en rythme sinusal. L’ivabradine est indiquée chez lesadultes présentant une intolérance ou une contre-indication auxbêtabloquants,

Traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte
coronarien en rythme sinusal. L’ivabradine est indiquée :-chez les adultes présentant une intolérance ou une contreindication aux bêtabloquants,-en association aux bétabloquants chez des patients insuffisamment
contrôlés par une dose optimale de bétabloquants et dont lafréquence cardiaque reste supérieure à 60 bpm.

Traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte
coronarien en rythme sinusal. L’ivabradine est indiquée chez lesadultes présentant une intolérance ou une contre-indication auxbêtabloquants et dont la fréquence cardiaque reste supérieure à
70 bpmTraitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte
coronarien en rythme sinusal dont la fréquence cardiaque en
position couchée est > 70 bpm présentant :-une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants-lorsque les antagonistes calcique n’ont pas d’effet thérapeutique ou
aggravent l'état clinique (hypotension, insuffisance cardiaque, bloc
auriculo-ventriculaire, persistance d’une FC > 70 bpm).
Démonstration de l’absence d’autres pathologies pouvant provoquer
une tachycardie (hyperthyroïdie, anémie, fistule artério-veineuse etapparentés)Traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte
coronarien en rythme sinusal. L’ivabradine est indiquée :-chez les adultes présentant une intolérance ou une contreindication aux bêtabloquants,-chez les adultes présentant une intolérance, une contre-indicationou ayant une efficacité anti-angineuse insuffisante avec le diltiazem
ou en association aux dérivés nitrés d’action prolongée ou aux
antagonistes calciques- en bithérapie avec les dérivés nitrés d’action prolongée ou lesantagonistes calciques
Prescription initiale restreinte au cardiologue
Traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte
coronarien en rythme sinusal. L’ivabradine est indiquée chez lesadultes présentant une intolérance ou une contre-indication auxbêtabloquants, ou non contrôlés à la dose maximale et chezlesquels les inhibiteurs calciques (ATC C08, “green box”) ne sontpas suffisamment efficaces, sont contre-indiqués ou incompatibles

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 38/22

010

RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS

Date de l’avis(motif de la demande)

29/11/2006
Inscription

Indication

Traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte
coronarien en rythme sinusal. L’ivabradine est indiquée chez les adultes
présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants.
Important

SMR (libellé)
ASMR (libellé)

La Commission de la transparence considère que PROCORALAN apporte
une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) chez lespatients ayant un angor stable chronique avec une contre-indication ou une
intolérance aux bêtabloquants et ayant une dysfonction ventriculaire gauche(FEVG < 45%) asymptomatique contre indiquant l’emploi des inhibiteurs
calciques bradycardisants.

Date de l’avis(motif de la demande)

9/05/2012
Renouvellement d’inscription

Indication

SMR (libellé)Traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte
coronarien en rythme sinusal. L’ivabradine est indiquée chez les adultes
présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants.
Important

Date de l’avis(motif de la demande)

19/09/2012
Extension d’indication

Indication

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique : L’ivabradine est indiquéedans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA II à
IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont lafréquence cardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au
traitement standard comprenant les bêtabloquants, ou en cas de contreindication ou d’intolérance aux bêtabloquants.
ImportantCompte-tenu des résultats de l’étude SHIFT, PROCORALAN apporte uneamélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie
thérapeutique et uniquement chez les patients insuffisants cardiaques stables
de classe II à III avec dysfonction systolique, en rythme sinusal et dont lafréquence cardiaque est ≥ 77 bpm et chez lesquels les bêtabloquants sontcontre-indiqués ou mal tolérés.

SMR (libellé)
ASMR (libellé)

Demande d’étude

Chez les autres patients, PROCORALAN n’apporte pas d’amélioration duservice médical rendu (ASMR V).
La population susceptible de bénéficier le plus du produit, à savoir le sousgroupe de patients ayant une FC supérieure à 77 bpm, en rythme sinusal,
avec une insuffisance cardiaque de classe II ou III avec dysfonction
systolique, et une contre-indication ou une intolérance aux bétabloquants, estdifficile à quantifier.
Il est donc nécessaire de décrire l’ensemble des patients traités par
Procoralan dans l’insuffisance cardiaque en vie réelle, et d’identifier lepourcentage des patients répondant aux critères pré-cités et de ceux recevant
des bétabloquants à dose optimale.
La Commission de la Transparence souhaite donc disposer de donnéescomplémentaires sur la spécialité Procoralan, dans l’indication « insuffisancecardiaque chronique », recueillies en conditions réelles d’utilisation, etpermettant de décrire les patients traités (âge, sexe, description de la maladie(classe, fonction ventriculaire, rythme cardiaque…), les traitements antérieurs(adaptation posologique, raison d’arrêt), le motif de prescription de Procoralan
et les traitements co-prescrits (durée, posologie…).

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 39/22

011

ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLESEn réponse à la demande de réévaluation du service médical rendu de la spécialité
PROCORALAN (ivabradine) chez les patients avec angor stable par la Commission de laTransparence, le laboratoire a déposé un dossier reposant sur les données cliniques disponibles
depuis le renouvellement d’inscription de la spécialité (avis du 14/08/2012).
Ce dossier comprend :- Les résultats de l’étude SIGNIFY (CL3-083) dont l’objectif était d’évaluer l’impact del’ivabradine (PROCORALAN) en association aux traitements conventionnels par rapport
au placebo en termes de morbi-mortalité chez 19 102 patients avec maladie coronairestable sans insuffisance cardiaque et sans dysfonction ventriculaire.
- Les résultats de l’étude CL3-068 (réalisée dans le cadre d’un engagement postenregistrement européen) dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité de l’ivabradine(PROCORALAN) en association à des inhibiteurs calciques par rapport au placebo en
termes de réduction du nombre de crises d’angor et/ou de délai d’apparition de sousdécalage ST chez 1277 patients avec angor stable.
- Un rappel des données disponibles sur l’effet anti-angineux de l’ivabradine(PROCORALAN) déjà déposées lors de la demande d’inscription initiale auprès de lacommission et analysées dans son avis du 26/11/2006 (études CL2-009, CL3-017, CL3023 et CL3-018) ainsi que l’étude CL3-057 (ASSOCIATE) déposée lors de la demanded’extension d’indication sollicitée par le laboratoire chez les patients avec angor stable enassociation aux bêtabloquants (dossier examiné 6/12/2012, demande retirée par lelaboratoire).
Cet avis présentera également un rappel des autres études déposées (BEAUTIFUL et
ASSOCIATE) lors de la demande d’extension d’indication sollicitée par le laboratoire chez lespatients avec angor stable en association aux bêtabloquants.

Les données de tolérance reposent sur :les données issues des études cliniques précitées,les données issues de la méta-analyse de Martin 20144 qui a étudié le risque de fibrillation
auriculaire observé avec l’ivabradine (non soumise par le laboratoire),
une analyse groupée des données observées dans les études de phase II et III (safety set
angor), qui ne sera pas présentée dans cet avis compte tenu de sa méthodologie,
le plan de gestion des risques européen,
les dernières données issues des PSUR.

4

Martin RI et al. Atrial fibrillation associated with ivabradine treatment: meta-analysis of randomized controlled trials.
Heart. 2014 Oct;100(19):1506-10.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 310/22

011.1

Efficacité

11.1.1 Etude SIGNIFY (CL3-083)
Il s’agit d’une étude dont l’objectif était de démontrer la supériorité de l’ivabradine (PROCORALAN)en association à un traitement conventionnel, par rapport au placebo en termes de morbi-mortalité(critère combiné) chez des patients coronariens stables sans insuffisance cardiaque ni dysfonction
ventriculaire gauche.
Méthode :Etude comparative ivabradine 7,5 mg/jour 2 fois/jour (dose initiale) ajouté à un traitement
conventionnel, versus placebo, randomisée en double aveugle, ayant inclus 19 102 patientscoronariens stables sans insuffisance cardiaque suivis pendant en moyenne 27,7 ± 8.7 mois (suivi
médian de 27.8 mois).
Critères d’inclusion : Patients adultes de 55 ans et plus, avec maladie coronaire stable (angor) etsous traitement cardiovasculaire stable et confirmée par :- Un antécédent d’IDM (> 3 mois avant la sélection),- Une atteinte de plusieurs vaisseaux indépendamment d’une procédure de revascularisation
confirmée par :o la présence de sténose ou une revascularisation antérieure à l’étude dans 2 artères
majeures ou plus,
o la combinaison d’une sténose d’au moins 50% associée à une revascularisation sur
une autre artère majeure,- Une atteinte d’un seul vaisseau avec sténose d’au moins 50% d’une artère coronaire majeureou une épreuve d’effort non invasive positive ou un diagnostic d’angor instable dans les 12
mois précédent la sélection
Les patients devaient également :- Etre en rythme sinusal avec une FC au repos ≥ 70 bpm,
- Sans dysfonction ventriculaire gauche (FEVG ≥ 41%),- Avec les facteurs de risque additionnels suivants :o ≥ 1 FDR majeurs : angor de classe II ou plus, ischémie myocardique par stress test(≤ 12 mois), hospitalisation pour angor (≤ 12 mois)o ≥ 2 FDR mineurs : HDL< 1 mmol/l, et ou LDL > 4 mmol/l sous traitement
hypolipémiant, diabète traité, maladie artérielle périphérique (symptomatique ounon), fumeur (≥ 10 cigarettes/jour), âge ≥ 70 ans.
Traitements :- PROCORALAN (ivabradine), n = 9 550- Placebo, n = 9 552
L’ivabradine était administrée à la dose initiale de 7,5 mg, 2 fois par jour (sauf pour les patients deplus de 75 ans pour lesquels la dose initiale était de 5 mg, 2 fois par jour). Une augmentation desdoses à 10 mg, 2 fois par jour pouvait être envisagée chez les patients avec une FC > 60 bpm etsans signe de bradycardie.
A noter que les posologies utilisées dans l’étude étaient supérieures à celles validées dans le RCP.
Traitements concomitants :- Anticoagulants : 97,7% des patients,- Bêtabloquants : 83,1%,- Statines : 92,2%,- IEC ou sartans : 81,3%,- Dérivés nitrés : 40%,
- Diltiazem ou vérapamil : 4,4%.
Critère principal d’évaluation : incidence de survenue du premier événement parmi les décèsd’origines cardiovasculaires et les IDM non fatals (critère composite).
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

11/22

L’analyse des critères d’évaluation (principaux et secondaire) dans des sous-groupes de patients
avec notamment un angor de classe II à IV, la prise ou non de bêtabloquants et une FC supérieure
ou non à 75 bpm était prévue au protocole.
Caractéristiques des patients à l’inclusion :Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient globalement comparables entre les deuxgroupes.
L’âge moyen des patients était de 65 ± 7,2 ans avec 46,6% des patients de plus de 65 ans.
Un antécédent d’IDM était présent pour 73,3% des patients, un antécédent de revascularisation
pour 67,8%. L’angor était asymptomatique pour 25,2% des patients, de classe I pour 11,7% despatients et de classe II à IV pour 63,1%.
RESULTATS : en intention de traiter (cf. tableau 1)
Tableau 1 : Incidence de survenue de décès d’origine cardiovasculaires et d’IDM non fatals (critère combiné)
Ivabradine (PROCORALAN)
Placebo
Population totale :N= 9 550
N= 9 552
Critères de jugement principal(combiné)Nombre d’événements (%)
HR vs placebo, IC95%, p654 (6,85%)
1,08 [0,96 ; 1,20], NS

611 (6,4%)

Composants du critère principal :Décès cardiovasculaires
Nombre d’événements (%)
HR versus placebo, IC95%, p

329 (3,45%)
1,10 [0,94 ; 1,28], NS

301 (3,15%)

IDM non fatals
Nombre d’événements (%)
HR versus placebo, IC95%, p351 (3,68%)
1,04 [0,90 ; 1,21], NS

339 (3,55%)

N= 6 037

N= 6 012

Critères de jugement principal(combiné)Nombre d’événements (%)
HR vs placebo, IC95%, p459 (7,60%)
1,18 [1,03 ; 1,35], p=0,0176

390 (6,49%)

Composants du critère principal :Décès cardiovasculaires
Nombre d’événements (%)
HR versus placebo, IC95%, p

245 (4,06%)
1,16 [0,97 ; 1,40], p=0,1053

210 (3,49%)

IDM non fatals
Nombre d’événements (%)
HR versus placebo, IC95%, p

235 (3,89%)
1,18 [0,97 ; 1,42], p=0,0918

200 (3,33%)

Patients de classe II à IV :Après un suivi moyen de 27,7 mois, aucune différence significative en termes de survenue dupremier événement parmi les décès d’origine cardiovasculaire et les IDM non fatals (critère
composite) n’a été observé entre l’ivabradine (PROCORALAN et placebo : 654 événements(6,85%) vs 611 (6,4%), 1,08 [0,96 ; 1,20], NS. De même, aucune différence significative n’a été
observée sur les composants du critère principale de jugement décès d’origines cardiovasculaires
et les IDM non fatals.
Dans le sous-groupe de patients avec angor de classe II à IV défini a priori, une augmentation
significative du risque de survenue du premier événement parmi les décès d’origine
cardiovasculaire et les IDM non fatals a été observée avec l’ivabradine (PROCORALAN) par
rapport au placebo : 459 (7,60%) versus 390 (6,49%), 1,18 [1,03 ; 1,35], p=0,0176.
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

12/22

Dans les 2 sous-groupes de patients définis selon la prise concomitante ou non de bêtabloquantsdéfini a priori, une augmentation non significative du risque de survenue du premier événement
parmi les décès d’origine cardiovasculaire et les IDM non fatals a été observée avec l’ivabradine(PROCORALAN) par rapport au placebo. L’effet de l’ivabradine versus placebo n’est pas modifié
par la prise concomitante ou non de bêtabloquants (p interaction = 0,9762):- Patients traités par bêtabloquants : 543 (6,84%) versus 506 (6,37%), 1,08 [0,95 ; 1,21],- Patients non traités par bêtabloquants : 111 (6,87%) versus 105 (6,53%), 1,07 [0,82 ;
1,40].
Dans les 2 sous-groupes de patients avec FC supérieure ou non à 75 bpm, défini a priori, uneaugmentation non significative du risque de survenue du premier événement parmi les décèsd’origine cardiovasculaire et les IDM non fatals a été observée avec l’ivabradine (PROCORALAN)
par rapport au placebo. L’effet de l’ivabradine versus placebo n’est pas modifié par la FC (pinteraction = 0,69):- Patients avec FC < 75 bpm : 289 (6,30%) versus 263 (5,74%), 1,10 [0,93 ; 1,30],- Patients avec FC ≥ 75 bpm: 365 (7,36%) versus 348 (7,00%), 1,05 [0,91 ; 1,22].

11.1.2 Etude CL3-068
Cette étude a été mise ne place à la demande de l’EMA dans le cadre des engagements del’AMM. Elle avait pour objectif d’évaluer l’efficacité du PROCORALAN en association aux
inhibiteurs calciques chez les patients avec angor stable.
Méthode :Etude comparative ivabradine 7,5 mg/jour 2 fois par jour (dose initiale) versus placebo en
association à un traitement conventionnel contenant un inhibiteur calcique (amlodipine 5 mg ou
nifédipine 30 mg), randomisée en double aveugle, ayant inclus 1 258 patients avec angor stable
ne pouvant pas être traités par bêtabloquants, suivis pendant 6 semaines.
Critères d’inclusion : patients adultes avec angor stable (durée ≥ 3 mois, stable dans le mois
précédent la sélection) avec absence d’angor au repos, de classe CCS < IV et :- traités par amlodipine 5 mg ou nifédipine (30 mg) depuis au moins 4 semaines. Ce traitement
ne devait pas avoir été associé dans les 2 semaines précédant la sélection à un autre
traitement anti-angineux à l’exception des bêtabloquants pour lesquels cette restriction était de2 mois avant la sélection.
- au moins 3 crises d’angor par semaine,- FC au repos ≥ 60 bpm.
Traitements :- PROCORALAN (ivabradine), n = 625- Placebo, n = 633
L’ivabradine était administrée à la dose initiale de 5 mg, 2 fois par jour (S0 à S2) puis 7,5 mg, 2fois par jour sauf pour les patients avec bradycardie ou FC < 60 bpm maintenus à 5 mg 2 fois parjour.
Critère principal d’évaluation : taux de patients répondeurs définis par :- une diminution d’au moins 3 crises d’angor par semaine et/ou,- un sus-décalage ST (SST) de 1 mm pendant au moins 60 secondes au cours d’un testd’effort sur tapis roulant.
RESULTATS : en intention de traiter (cf. tableau 2)
Les caractéristiques de patients à l’inclusion étaient comparables entre les deux groupes.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

13/22

Tableau 2 : taux de répondeurs à 6 semaines
Ivabradine (PROCORALAN)
N= 625
Critères de jugement principal
Nombre de répondeurs (%)
439 (72,1%)
1,33 [1,04 ; 1,70], p=0,012
OR versus placebo, IC95%, p

Placebo
N= 633414 (66,2%)

Composants du critère principal :SST de 1mm/60 sec
Nombre d’événements (%)
HR versus placebo, IC95%, p

300 (49,9%)
1,25 [0,99; 1,57], p=0,031

277 (44,8%)

Diminution d’au moins 3 crisesd’angorNombre d’événements (%)
HR versus placebo, IC95%, p

267 (42,7%)
1,17 [0,92 ; 1,48], NS

249 (39,3%)

Après 6 semaines de suivi, le taux de patients répondeurs (définis par une diminution d’au moins 3
crises d’angor par semaine et/ou un sus-décalage ST (SST) de 1 mm pendant au moins 60
secondes au cours d’un test d’effort sur tapis roulant) a été significativement plus important dans legroupe ivabradine (PROCORALAN) que dans le groupe placebo : 439 (72,1%) patientsrépondeurs versus 414 (66,2%), 1,33 [1,04 ; 1,70], p=0,012.

11.1.3 Rappel des données précédemment déposées
Dans l’indication traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l'adulte coronarien en
rythme sinusal chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication auxbêtabloquants (avis en date du 29/11/2006) :« L’efficacité et la tolérance de l’ivabradine ont été évaluées dans quatre études comparatives(deux versus placebo, une versus aténolol et une versus amlodipine) et dans trois études noncomparatives ayant comme objectif principal la tolérance.
Par rapport au placebo, l’ivabradine a entraîné une diminution de la fréquence cardiaque et a
montré une efficacité antiangoreuse et anti-ischémique sur des critères ergométriques. Le suivi en
ouvert a montré le maintien de l’efficacité, la bonne tolérance et l’absence d’effet rebond à l’arrêt
brutal du médicament.
Par rapport à l’aténolol 100 mg/j, l’ivabradine 7,5 et 10 mg X 2/j s’est montrée non inférieure surdes critères ergométriques d’efficacité. Aucune différence statistiquement significative n’a été miseen évidence entre les deux posologies d’ivabradine. Selon l’EMEA, les études disponibles ont mis
en évidence davantage d’effets indésirables avec l’ivabradine qu’avec l’aténolol.
Par rapport à l’amlodipine 10 mg/j, l’ivabradine 7,5 et 10 mg X 2/j s’est montrée non inférieure surles critères ergométriques d’efficacité, avec une fréquence des effets indésirables non différente.
Chez des patients prenant déjà de l’amlodipine, une étude n’a pas mis en évidence de différence
significative entre deux groupes de patients chez qui on avait rajouté un placebo ou del’ivabradine. »HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

14/22

Dans l’indication « traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l'adulte coronarien
en rythme sinusal en association aux bêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés
par une dose optimale de bêtabloquants, et dont la fréquence cardiaque reste supérieure à 60
bpm » (projet d’avis du 6/06/2012, indication non remboursable) :« Dans l’essai versus placebo (ASSOCIATE – CL3-057), chez 875 patients insuffisamment
contrôlés par aténolol (50 mg/j) ou un autre bêtabloquant à dose équivalente après 4 mois detraitement, la variation, par rapport à l’inclusion, de la durée totale d’exercice (TED, paramètreergométrique) 12 heures après la prise du médicament (critère principal d'évaluation) a été
supérieure avec ivabradine/aténolol qu’avec placebo/aténolol (24,3 vs 7,7 secondes, p<0,001). Cette
différence de 16,3 secondes [7,9 ; 24,7], bien que statistiquement significative n’est pas
cliniquement pertinente. Le nombre de crises d’angor par semaine (critère secondaire clinique) n'a
pas été réduit avec ivabradine/aténolol par rapport à placebo/aténolol (différence -0,2 [-0,5 ; 0,1]).
De plus, à l’inclusion la dose d’aténolol n'était pas optimale chez 58% des patients (50 mg/j alors
que l’AMM préconise 100 à 200 mg/j) et la titration n’a été réalisée que chez 15% des patients.
Dans l’étude de morbi-mortalité (BEAUTIFUL) comparative versus placebo réalisées chez 10 917
coronariens (antécédents d’IDM, d’angioplastie de pontage coronarien ou de sténose ≥ 50%) avec
dysfonction ventriculaire gauche (FEVG<40%), après un suivi moyen de 19 mois, l'ivabradine n'apas été différent du placebo sur le critère principal (mortalité cardiovasculaire, hospitalisations pour
IDM, survenue ou dégradation d’une insuffisance cardiaque) (15,4% vs 15,3%, HR 1,00 [0,91 –
1,10]), ni sur les différents items de ce critère composite : mortalité cardiovasculaire (HR 1,07
[0,94 ; 1 ,22]), hospitalisations pour IDM (HR 0,87 [0,72 ; 1,06]), hospitalisations pour survenue ou
dégradation d’une insuffisance cardiaque (HR 0,99 [0,86 ; 1,13]). »011.2

Tolérance

11.2.1 Données issues des études Cliniques
Dans l’étude SIGNIFY, des effets indésirables ont été observés chez 2 437/9 539 (25,5%) despatients sous PROCORALAN et 557/9 554 (5,8%) des patients sous placebo. Les effets
indésirables les plus fréquents ont été (>5%) :- Diminution de la fréquence cardiaque : 9,9% versus 1%,- Bradycardie : 5,6% versus 0,7%
- Phosphènes : 5,1% versus 0,5%.
Dans l’étude CL3-068, des effets indésirables ont été observés chez 43/637 (6,8%) des patientssous PROCORALAN et 10/640 (1,6%) des patients sous placebo. Les effets indésirables les plus
fréquents ont été (>5%) :- Diminution de la fréquence cardiaque : 2,5% versus 0,3%,- Phosphènes : 1,9% versus 0,3%.
- Troubles cardiaques (extrasystoles, palpitations, IDM, bradycardies) : 0,9% versus 0,3%.

11.2.2 Données issue de la méta-analyse de Martin 20144
Cette méta-analyse a sélectionné toutes les études cliniques randomisées ayant étudiél’ivabradine, avec un suivi minimum de 4 semaines indépendamment de l’indication concernée etdu nombre de patients inclus
Le critère principal de jugement était l’incidence de survenue de fibrillation auriculaire.
Au total, 11 études cliniques randomisées ont été incluses dans cette méta-analyse pour un total
de 21 571 patients.
Les auteurs concluent que l’utilisation d’ivabradine est associée à une augmentation du risque defibrillation auriculaire par rapport au placebo ou aux comparateurs : RR 1,15, IC95% [1,07 ; 1,24],
p=0,0027 correspondant à 208 [122 ; 667] événements par année de traitement.
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 315/22

11.2.3 Données issues des PSUR
Le laboratoire a fourni les 4 derniers PSUR disponibles (8, 9 10 et 11) couvrant la période entre 25
octobre 2013 et le 24 avril 2014.
Le PSUR n°11 incluait également une revue cumulative des risques importants et potentiels
observés depuis la première AMM. Dans ce PSUR, l’exposition des patients au traitement est
estimée à 1 907 729 patients-année.
Au total, depuis la 1ère mise sur le marché, 2 498 cas de pharmacovigilance décrivant 5 540événements indésirables ont été observés, dont les plus fréquents ont été :- troubles visuels (446) : phosphènes (355 dont 71 graves), vision troubles (91 dont 22
graves),- Bradycardie : 345 dont 276 graves,- BAV II et III : 79, tous graves,- Arythmies sévères : 56,- Augmentation de la PA : 36 dont 24 graves,- Fibrillation atriale : 82 toutes graves,- Allongement du QT : 34 dont 31 graves.
Dans ces PSUR, aucun nouveau signal autre que celui mis en évidence dans l’étude SIGNIFY(surcroît de décès cardiovasculaires et d’infarctus du myocarde non fatal) n’a été identifié.

11.2.4 Données issues du PGR
La sécurité d’emploi du PROCORALAN est encadrée par un PGR européen défini en 2005 et mis
à jour le 21/11/2013 (avant la mise à disposition des résultats de l’étude SIGNIFY).
Les risques identifiés comme nécessitant une surveillance particulière ont été la bradycardie, lessymptômes visuels (phosphènes, vision trouble), les blocs auriculo-ventriculaire (de 2nd ou 3èmedegré), l’augmentation de la pression artérielle chez les patients hypertendus, la fibrillation
auriculaire et l’allongement de l’intervalle QT à l’ECG.
Les risques potentiels suivants : tachyarythmie supra-ventriculaire, affections du système
immunitaire et arythmies ventriculaires sévères, étaient également à surveiller.
Nouvelles mesures suite à la réévaluation (PGR version 5) :- inclusion des 2 lettres aux professionnels de santé (juin et décembre 2014) comme mesures deminimisation du risque particulièrement pour le risque identifié de bradycardie et le risque potentiel
d’infarctus du myocarde.
- mise en place d’une étude d’utilisation de PROCORALAN pour évaluer l’impact des nouvelles
mesures de minimisation du risque (en particulier sur le risque d’infarctus du myocarde) dont leprotocole final sera validé par le PRAC en 2015.

11.2.5 Données issues du RCP
Suite aux résultats de l’étude SIGNIFY, le paragraphe « effets indésirables » du RCP de
PROCORALAN (ivabradine) a été modifié avec notamment, des modifications concernant :- La fréquence de la fibrillation auriculaire a été modifiée de « très rare » à « fréquent ».
- L’ajout de la mention « Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été
observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans legroupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études dephases II et III menées en double aveugle, d’une durée d’au moins trois mois et incluant
plus de 40 000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la
fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une
incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]).
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 316/22

11.2.6 Conclusions de la réévaluation du bénéfice/risque par l’EMA
L’ivabradine a été réévaluée par l’EMA dans le cadre de l’article 20 du règlement européen
n°726/204 sur la base de l’ensemble des données disponibles et notamment les résultats del’étude SIGNIFY.
A l’issue de cette réévaluation, les conclusions et recommandations du PRAC, validées le
6/11/2014, ont été les suivantes :Les données disponibles (SIGNIFY) ne démontrent pas l’efficacité de l’ivabradine en termes demorbi-mortalité ; l’ivabradine doit donc être uniquement utilisée en tant que traitement
symptomatique.
Il a été observé une augmentation faible mais significative du risque de survenue d’événements
cardio-vasculaire (critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l’infarctus du
myocarde non-fatal) dans un sous-groupe de patients avec angor de classe supérieure à II défini apriori.
L’utilisation d’ivabradine a été associée à une augmentation du risque de bradycardie.
Le fait que les doses utilisées dans cette étude soient plus élevées que celles recommandées
dans le RCP, ne permettent pas à elles seules de justifier l’augmentation de ces risques
Le PRAC a estimé que les risques accrus observés pouvaient être minimisés en :orenforçant les recommandations de ne pas dépasser la posologie autorisée,oexcluant les patients avec une FC au repos <70 bpm,
recommandant l'arrêt du traitement en l’absence d’amélioration des symptômes dans leso
3 mois,ocontre-indiquant l’association au vérapamil et au diltiazem.
L’utilisation d’ivabradine a été associée à une incidence de fibrillation auriculaire plus fréquenteque celle mentionnée dans le RCP ; ainsi, le PRAC a conclu que les patients traités par ivabradinedevaient être monitorés au cours du traitement afin de minimiser ce risque. En cas d’apparition deFA, la poursuite du traitement devra être reconsidérée.
Sur la base de ces éléments, le PRAC a conclu que le rapport bénéfice-risque de l'ivabradine
restait favorable sous réserve de la prise en compte de ces éléments dans le RCP, du suivi desmesures de minimisation des risques et de la mise en place d’actions de pharmacovigilance
supplémentaires.
Mise à jour du plan de minimisation des risques :Le RCP de PROCORALAN (ivabradine) a été révisé afin d'inclure, notamment les éléments
suivants :Dans le traitement symptomatique de l'angine de poitrine stable chronique, le traitement nedoit être initié chez les patients avec FC ≥ 70 bpm. Le traitement doit être interrompu enl’absence d’amélioration des symptômes dans les 3 mois.
Le renforcement de la recommandation de ne pas dépasser la posologie autorisée.
La contre-indication de l’association d’ivabradine avec des inhibiteurs du CYP3A4, réduisant lafréquence cardiaque tels que le diltiazem et le vérapamil.
L’ajout de la mesure de la fréquence cardiaque, de l’absence de bénéfice sur les résultats demorbi-mortalité et sur l’incidence des FA observée.
Le PRAC a également demandé que le laboratoire informe les professionnels de santé de ces
modifications et qu’il mette en place une étude d’utilisation avec les objectifs suivants :décrire les caractéristiques des patients traités par ivabradine,évaluer le respect des mesures de minimisation des risques.

011.3

Données d’utilisation

Selon les données IMS-EPPM (cumul mobile annuel été 2014), PROCORALAN a fait l’objet de550 197 prescriptions (389 684 de PROCORALAN 5 mg et 160 513 prescriptions de
PROCORALAN 7,5mg). PROCORALAN a été majoritairement prescrit dans les cardiopathies
artérioscléreuses ou ischémies (31% des prescriptions), l’insuffisance cardiaque (8%) et l’angor(8%).
HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 317/22

011.4

Résumé & discussion

Principales données d’efficacité :Données sur les critères intermédiaires :Chez les patients en rythme sinusal normal et présentant une contre-indication ou une intolérance
aux bêtabloquants, l’efficacité et la tolérance de l’ivabradine ont été évaluées dans quatre études
comparatives (deux versus placebo, une versus aténolol et une versus amlodipine) 5 :- Par rapport au placebo, l’ivabradine a entraîné une diminution de la fréquence cardiaque et a
montré une efficacité antiangoreuse et anti-ischémique sur des critères ergométriques. Le suivi
en ouvert a montré le maintien de l’efficacité, la bonne tolérance et l’absence d’effet rebond àl’arrêt brutal du médicament.
- Par rapport à l’aténolol 100 mg/j, l’ivabradine 7,5 et 10 mg X 2/j s’est montrée non inférieure surdes critères ergométriques d’efficacité. Aucune différence statistiquement significative n’a étémise en évidence entre les deux posologies d’ivabradine. Selon l’EMA, les études disponibles ont
mis en évidence d’un surcroit d’effets indésirables avec l’ivabradine par rapport à l’aténolol.
- Par rapport à l’amlodipine 10 mg/j, l’ivabradine 7,5 et 10 mg X 2/j s’est montrée non inférieure surles critères ergométriques d’efficacité, sans différence en termes d’effets indésirables.
- Chez des patients prenant déjà de l’amlodipine, une étude n’a pas mis en évidence de différence
significative entre deux groupes de patients chez qui on avait rajouté un placebo ou del’ivabradine.
Dans l’étude CL3-068, après 6 semaines de suivi, le taux de patients répondeurs (définis par une
diminution d’au moins 3 crises d’angor par semaine et/ou un sus-décalage ST de 1 mm pendant
au moins 60 secondes au cours d’un test d’effort sur tapis roulant) a été significativement plus
important dans le groupe ivabradine (PROCORALAN) que dans le groupe placebo : 439 (72,1%)
patients répondeurs versus 414 (66,2%),OR versus placebo : 1,33 [1,04 ; 1,70], p=0,012.
Dans l’essai versus placebo (ASSOCIATE – CL3-057), chez 875 patients insuffisamment contrôléspar aténolol (50 mg/j) ou un autre bêtabloquant à dose équivalente après 4 mois de traitement, lavariation, par rapport à l’inclusion, de la durée totale d’exercice (TED, paramètre ergométrique) 12
heures après la prise du médicament (critère principal d'évaluation) a été supérieure avec
ivabradine/aténolol par rapport à placebo/aténolol (24,3 vs 7,7 secondes, p<0,001). Cette différencede 16,3 secondes [7,9 ; 24,7], bien que statistiquement significative n’est pas cliniquement
pertinente. Le nombre de crises d’angor par semaine (critère secondaire clinique) n'a pas été
réduit avec ivabradine/aténolol par rapport à placebo/aténolol (différence -0,2 [-0,5 ; 0,1]).
A l’inclusion, la dose d’aténolol n'était pas optimale chez 58% des patients (50 mg/j alors quel’AMM préconise 100 à 200 mg/j) et la titration n’a été réalisée que chez 15% des patients.
Données en termes de morbi-mortalité :Dans l’étude SIGNIFY, chez les patients avec angor stable sans insuffisance cardiaque, après unsuivi moyen de 27,7 mois, aucune différence en termes de survenue du premier événement parmi
les décès d’origine cardiovasculaire et les IDM non fatals (critère composite) n’a été observé entre
l’ivabradine (PROCORALAN et placebo : 654 événements (6,85%) versus 611 (6,4%), HR : 1,08
[0,96 ; 1,20], NS. De même, aucune différence n’a été observée sur les composants du critère
principale de jugement décès d’origines cardiovasculaires et les IDM non fatals.
Dans le sous-groupe (défini a priori) des patients avec angor de classe II à IV, une augmentation
du risque de survenue du premier événement parmi les décès d’origine cardiovasculaire et les IDM
non fatals, a été observée avec l’ivabradine (PROCORALAN) par rapport au placebo : 459 (7,60%)
versus 390 (6,49%), 1,18 [1,03 ; 1,35], p=0,0176.
Dans l’étude de morbi-mortalité (BEAUTIFUL) comparative versus placebo réalisées chez 10 917
patients coronariens (antécédents d’IDM, d’angioplastie de pontage coronarien ou de sténose ≥5CL3-009, CL3-017, CL3-023 et CL3-018.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

18/22

50%) avec dysfonction ventriculaire gauche (FEVG<40%), après un suivi moyen de 19 mois,l'ivabradine n'a pas été différent du placebo sur le critère principal (mortalité cardiovasculaire,
hospitalisations pour IDM, survenue ou dégradation d’une insuffisance cardiaque) (15,4% vs
15,3%, HR 1,00 [0,91 – 1,10]), ni sur les différents items de ce critère composite : mortalité
cardiovasculaire (HR 1,07 [0,94 ; 1 ,22]), hospitalisations pour IDM (HR 0,87 [0,72 ; 1,06]),
hospitalisations pour survenue ou dégradation d’une insuffisance cardiaque (HR 0,99 [0,86 ;
1,13]).
Principales données de tolérance :Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec l’ivabradine au cours des études
cliniques randomisées ont été les suivants : bradycardies, fibrillations auriculaires et les
phosphènes.
L’analyse des derniers PSUR, n’a pas mis en évidence de nouveau signal autre que celui mis enévidence dans l’étude SIGNIFY (surcroît de décès cardiovasculaires et d’infarctus du myocarde
non fatal).
Discussion :L’efficacité de l’ivabradine n’a été démontrée que sur des critères pharmacodynamiques ou
symptomatiques, notamment le maintien de la diminution de la fréquence cardiaque et desparamètres ergométriques.
L’étude BEAUTIFUL n’a pas permis de démontrer l’efficacité de l’ivabradine par rapport au placebo
en termes de morbi-mortalité (critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, leshospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les hospitalisations pour survenue ou
aggravation d’une insuffisance cardiaque).
De même, l’étude SIGNIFY n’a non seulement pas permis de démontrer l’efficacité de l’ivabradine
par rapport au placebo en termes de morbi-mortalité (critère combiné associant la mortalité
cardiovasculaire et l’infarctus du myocarde non-fatal) dans l’ensemble de la population mais aégalement mis en évidence une augmentation du risque de survenue de ces événements(mortalité cardiovasculaire et l’infarctus du myocarde non-fatal) dans un sous-groupe de patients
avec angor de classe II à IV, défini a priori.
En termes de tolérance, les données disponibles mettent en avant un risque important debradycardies et de fibrillations auriculaire avec l’ivabradine.
L’ivabradine a été réévaluée par l’EMA dans le cadre de l’article 20 du règlement européen
n°726/204 sur la base de l’ensemble des données disponibles et notamment les résultats del’étude SIGNIFY. Sur la base des éléments disponibles, le PRAC a conclu que le rapport
bénéfice/risque de l'ivabradine restait favorable (avis du 6/11/2014) sous réserve de la prise encompte d’éléments dans le RCP (sur risques de décès cardiovasculaires et d’IDM non fatal
observés dans l’étude SIGNIFY, bradycardie, fibrillation auriculaire), du suivi des mesures deminimisation des risques et de la mise en place d’actions de pharmacovigilance supplémentaires.
Compte tenu de l’ensemble de ces données, l’intérêt de l’ivabradine chez les patients avec angor
stable par rapport aux nombreuses alternatives disponibles (inhibiteurs calciques, dérivés nitrés,ranolazine, nicorandil) est remis en cause.

011.5

Programme d’études

Le laboratoire a mentionné l’existence d’une étude en cours (CL3-067), mise en place à lademande de l’EMA dans le cadre des engagements de l’AMM dont l’objectif est d’évaluer latolérance ophtalmologique de l’ivabradine versus placebo à long terme (3 ans), chez des patientsangoreux (fin prévue 2015 avec soumission à l’EMA en 2016).

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

19/22

012

PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE2,3

Selon les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie, outre les mesures deprévention secondaire (règles hygiéno-diététiques, aspirine, statine) qui sont indiqués chez lepatient coronarien, le traitement symptomatique de l’angor stable a pour objectif d’améliorer les
symptômes et de prévenir les récidives de crises angineuses.
Il fait appel, en première intention, aux bêtabloquants qui réduisent les besoins en oxygène dumyocarde par la conjonction d’un effet bradycardisant chronotrope négatif, inotrope négatif etd’une légère diminution de la pression artérielle systolique, et à la revascularisation parangioplastie et/ou au pontage aorto-coronarien chez les patients qui résistent au traitement
médical.
Les antagonistes calciques bradycardisants (vérapamil, diltiazem) ou non bradycardisants(amlodipine…), les dérivés nitrés retard et le nicorandil peuvent être utilisés seuls ou en
association aux bêtabloquants (antagonistes non bradycardisants et dérivés nitrés) et surtout en
deuxième intention, en cas de contre-indications ou d’intolérance aux bêtabloquants.
RANEXA (ranolazine) peut également être utilisé chez les patients avec angor stable mal contrôlés
ou présentant une intolérance aux bêtabloquants et aux inhibiteurs caciques (non remboursable à
ce jour).
Place de PROCORALAN dans la stratégie thérapeutique :Considérant les nouvelles données d’efficacité et de tolérance disponibles ainsi que la couverture
du besoin thérapeutique chez les patients ayant un angor stable, PROCORALAN n’a plus de placedans la stratégie thérapeutique.

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 3

20/22

013

CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :013.1

Service Médical Rendu

L’angor chronique stable est le plus souvent l’expression d’une cardiopathie ischémique. Il s’agit
d’une affection fréquente et grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
PROCORALAN (ivabradine) représente un traitement symptomatique.
Compte-tenu :- de l’absence de bénéfice démontré de l’ivabradine versus placebo en termes de morbimortalité (critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pourinfarctus aigu du myocarde et les hospitalisations pour survenue ou aggravation d’une
insuffisance cardiaque) dans l’étude BEAUTIFUL chez des patients coronariens(antécédents d’IDM, d’angioplastie de pontage coronarien ou de sténose ≥ 50%) avec
dysfonction ventriculaire gauche (FEVG<40%),- de la confirmation de cette absence de bénéfice en termes de morbi-mortalité (critère
combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l’infarctus du myocarde non-fatal) dansl’étude SIGNIFY chez l’ensemble des patients avec angor stable sans insuffisancecardiaque et de l’observation d’un excès de risque de survenue de ces événements dans
un sous-groupe de patients avec angor de classe II à IV défini a priori.
- d’une incidence plus élevée des événements indésirables, déjà connus avec l’ivabradine(fibrillation auriculaire) observée dans l’étude SIGNIFY,- de la fréquence de survenue de bradycardies observées sous traitement,
le rapport efficacité/effets indésirables de l’ivabradine (PROCORALAN) est insuffisant.
Chez la majorité des patients avec angor stable, les besoins thérapeutiques sont théoriquement
couverts par l’utilisation des bêtabloquants, en première intention, ainsi que les antagonistes
calciques bradycardisants (vérapamil, diltiazem) ou non bradycardisants (amlodipine…), lesdérivés nitrés retard et le nicorandil qui peuvent être utilisés en association aux bêtabloquants(antagonistes non bradycardisants et dérivés nitrés) et en deuxième intention, en cas de contreindications ou d’intolérance a ceux-ci.
Intérêt de santé publique :L'angor stable est une situation pathologique fréquente et grave. Dans le cadre des indications
de l’ivabradine, la population susceptible de bénéficier de ce traitement étant restreinte, son
poids en termes de santé publique peut être considéré comme modéré.
L’amélioration de la prise en charge des cardiopathies ischémiques est un besoin en santépublique s’inscrivant dans le cadre de priorités établies (Loi de santé publique 20046,
GTNDO7).
Compte tenu des résultats des études disponibles avec PROCORALAN [efficacité sur la morbimortalité versus placebo non démontrée et augmentation du risque de survenue de certainsévénements (mortalité cardiovasculaire et l’infarctus du myocarde non-fatal) dans un sousgroupe de patients avec angor de classe II à IV défini a priori], PROCORALAN ne présente
pas d’impact sur la morbi-mortalité.
La spécialité PROCORALAN n’est donc pas être en mesure d’apporter une réponse
supplémentaire au besoin identifié.
6
7

Loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de Santé Publique : [rapport_DREES_indicateurs - juillet 2005]
GTNDO : Groupe Technique National de Définition des Objectifs (DGS-2003)

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 321/22

En conséquence, dans l’indication angor stable, PROCORALAN ne peut avoir d’impact sur lasanté publique.
Compte tenu de l’ensemble de ces éléments, la Commission considère que le service
médical rendu par PROCORALAN est insuffisant pour une prise en charge par la solidarité
nationale dans l’indication « Traitement symptomatique de l’angor stable chronique :L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l’angor stable chroniquechez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ouégale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée chez les adultes présentant une intolérance ou
une contre-indication aux bêtabloquants ».
La Commission donne un avis défavorable au maintien de l’inscription sur la liste desspécialités remboursables aux assurés sociaux et/ou sur la liste des spécialités agréées à
l’usage des collectivités dans l’indication« Traitement symptomatique de l’angor stable chronique : L’ivabradine est indiquée dans letraitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme
sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est
indiquée chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication auxbêtabloquants. »Par ailleurs, la Commission rappelle que l’indication « Traitement symptomatique de l’angor
stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaquesupérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée en association aux bêtabloquantschez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêtabloquants et aux
posologies de l’AMM » n’est pas remboursable, la demande ayant été retirée par lelaboratoire en 2012.
Enfin, l’indication « Traitement de l’insuffisance cardiaque » n’est pas concernée par leprésent avis.

013.2

Amélioration du Service Médical Rendu

Sans objet

013.3

Population cible

Sans objet

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé PubliqueAvis 322/22