ÉVALUER LES TECHNOLOGIES DE SANTÉ

ivosidenib

AVIS SUR LESMEDICAMENTSTIBSOVO 250 mg,
comprimé pelliculé

Extension d'indication
Adopté par la Commission de la transparence le 20 décembre 2023
➔ Cancer des voies biliaires➔ Secteurs : Ville et Hôpital

Synthèse de l’avis
Avis favorable au remboursement uniquement dans le sous-groupe des patients adultes
ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1
R132 qui ont progressé après au moins une ligne de traitement systémique et non éligibles à
une chimiothérapie par FOLFOX.
Avis défavorable au remboursement dans les autres situations de l’AMM.
Place dans lastratégie thérapeutique

Considérant l’impossibilité de positionner TIBSOVO (ivosidenib) par rapport au
protocole FOLFOX en 2e ligne en l’absence d’étude comparative directe entre
ces deux traitements ou de comparaison indirecte robuste, la Commission considère que TIBSOVO (ivosidenib) en monothérapie est une option thérapeutiqueuniquement pour les patients adultes ayant un cholangiocarcinome localement
avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 qui ont progressé après
au moins une ligne de traitement systémique et non éligibles à une chimiothérapie
par FOLFOX.

Service médical rendu(SMR)

MODERE dans le sous-groupe des patients adultes ayant un cholangiocarcinome
localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 qui ont progressé après au moins une ligne de traitement systémique et non éligibles à unechimiothérapie par FOLFOX.
INSUFFISANT dans les autres situations de l’AMM.

Intérêt desanté publique(ISP)
Amélioration
du Service médical rendu(ASMR)

Cette spécialité n’est pas susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur lasanté publique.
➔ Dans le périmètre du remboursement :Compte tenu :− de la démonstration d’une supériorité de TIBSOVO (ivosidenib) par rapport au
placebo en termes de survie sans progression (HR = 0,37 IC95% : [0,25 ; 0,54],
p <0,0001), avec une différence absolue sur les médianes de 1,3 mois dansune étude de phase III randomisée en double-aveugle ;et malgré :− ce gain jugé comme modeste sur ce critère et l’absence de gain démontré ensurvie globale ;HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

1

− un profil de toxicité marqué des EI graves notés chez 35% des patients dugroupe ivosidenib et de chez 23,7% des patients du placebo, et un risque d’allongement de l’espace QT ;− l’absence d’amélioration démontrée sur la qualité de vie,
− l’impossibilité de définir la place précise de ce traitement par rapport au protocole FOLFOX en l’absence de donnée comparative robuste ;la Commission considère que TIBSOVO (ivosidenib), 250 mg, comprimé pelliculé apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR
IV) dans le traitement des patients adultes ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 qui ont progressé après au moins une ligne de traitement systémique et non éligibles
à une chimiothérapie par FOLFOX.
➔ Dans le périmètre inclus dans l’AMM mais non retenu au remboursement :Sans objet.
Populationcible

La population cible est estimée à un maximum de 100 patients par an.

Demande de
données

Sans objet.

Recommandations particulières

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

2

Sommaire
Contexte

4

Environnement médical

5

Généralités sur la maladie ou l’affection concernée

5

Prise en charge actuelle

6

Couverture du besoin médical

9Synthèse des données

9

Données disponibles

9

Synthèse des données d’efficacité

9

3.2.1 Etude ClarIDHy

9

3.2.2 Données de comparaisons indirectes

13

Profil de tolérance

13

Données d’utilisation

14

Modification du parcours de soins

14

Programme d’études

14

Discussion

15

Conclusions de la Commission de la Transparence

16

Place du médicament dans la stratégie thérapeutique

16

Comparateurs cliniquement pertinents dans le périmètre retenu

16Service Médical Rendu

16

Amélioration du Service Médical Rendu

17

Population cible

18

Demande de données

19Autres recommandations de la Commission

19

Annexes19

Ce document ainsi que sa référence bibliographique sont téléchargeables sur www.has-sante.fr
Le présent avis est publié sous réserve des droits de propriété intellectuelle
Haute Autorité de santé – Service communication et information
5 avenue du Stade de France – 93218 SAINT-DENIS LA PLAINE CEDEX. Tél. : +33 (0)1 55 93 70 00© Haute Autorité de santé – Décembre 2023

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

3

Contexte
Résumé du motifd'évaluation

Extension d’indication

DCI (code ATC)

ivosidenib (L01XX62)

Présentation
concernée

TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé− 1 flacon polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité
enfant de 60 comprimés (CIP : 34009 302 715 9 9)Liste(s) concernée(s)Sécurité Sociale (article L.162-17 du CSS)

Laboratoire

LES LABORATOIRES SERVIER

Indication concernée par l’évaluation

Indication de l’AMM : « En monothérapie dans le traitement des patients
adultes ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 et précédemment traités avec au
moins une ligne de traitement systémique »Collectivités (article L.5123-2 du CSP)AMM (Autorisation Date initiale (procédure centralisée) : 04/05/2023
de mise sur le mar- Date des rectificatifs et teneur : sans objet
ché)
PGR
Conditions et statuts

Conditions de prescription et de délivrance− Liste I− Médicament à prescription hospitalière (PH)− Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie et
aux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang.
− Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Statuts particuliers− Médicament orphelin (27/02/2023)− ATU nominative en février 2020 puis transition vers l’autorisation d’accès
compassionnel le 01/07/2021− Accès précoce pré-AMM octroyé le 15/12/2022

Posologie dansl’indication évaluée

La dose recommandée est de 500 mg d’ivosidenib (2 comprimés de 250 mg)
par voie orale une fois par jour.

Classe pharmacothérapeutique

Il s’agit d’un inhibiteur de la forme mutée de l'enzyme IDH1.

Mécanisme d’action

L’enzyme IDH1 mutée convertit l’alpha-cétoglutarate (α-CG) en 2-hydroxyglutarate (2-HG) qui bloque la différentiation cellulaire et favorise la tumorigénèse dans les tumeurs malignes hématologiques et non hématologiques. Le
mécanisme d’action d’ivosidenib au-delà de sa capacité à réduire le 2-HG età restaurer la différenciation cellulaire n’est pas complètement élucidé danstoutes les indications.

Information au niveau international

Selon les informations transmises par le laboratoire à la date du dépôt dudossier :− Pour l’Europe : la pris en charge dans le périmètre de l’AMM est en coursd’évaluation.
− Pour les Etats-Unis : la spécialité dispose d’une AMM dans une indication
superposable à celle de l’AMM européenne.

Pour plus de précision, se référer au RCP.

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

4

Autres indications
de l’AMMTIBSOVO (ivosidenib), en association avec l’azacitidine, est indiqué pour letraitement des patients adultes atteints de leucémie aigüe myéloïde (LAM)
nouvellement diagnostiquée avec une mutation IDH1 R132, non éligibles à lachimiothérapie d’induction standard.

Rappel des évaluations précédentes

Autorisation initiale d’accès précoce pré-AMM par le collège de la HAS, enapplication de l’article L.5121-12 du code de la santé publique, le 15/12/20221
dans une indication plus restreinte que celle de l’AMM : « traitement en monothérapie des patients adultes atteints de cholangiocarcinome avancé non
résécable ou métastatique avec une mutation de l’isocitrate déshydrogénase
1 (IDH1) R132, ayant un score ECOG 0 ou 1, et en progression après 2
lignes de traitement pour la maladie avancée non résécable et/ou métastatique sur avis d’une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). »− Calendrier d’évaluation• Date d’examen : 25 octobre 2023.
• Date d’adoption : 8 novembre 2023.
• Date d’audition du laboratoire : 20 décembre 2023.
− Contributions de parties prenantes : non− Expertise externe : non

Evaluation par laCommission

Environnement médical
Généralités sur la maladie ou l’affection concernée
Description de la maladie
Le cancer des voies biliaires ou cholangiocarcinome est un cancer qui se développe à partir des cellules biliaires, les cholangiocytes, qui tapissent la paroi des voies biliaires. Les voies biliaires sont lescanaux qu’emprunte la bile pour être excrétée par le foie dans l’intestin au niveau du duodénum2.
Le cholangiocarcinome représente le second cancer du foie après le carcinome hépatocellulaire. Il
s’agit d’une tumeur dite « primitive » du foie par opposition aux métastases qui proviennent d’un cancerqui s’est développé dans un autre organe (colon, sein…)2.
Les cancers des voies biliaires ou cholangiocarcinomes peuvent être subdivisés en 3 sous-groupesde facteurs de risque, de présentation et de pronostic différents : les cholangiocarcinomes intra-hépatiques, les cholangiocarcinomes extra-hépatiques (péri-hilaires et distaux) et les adénocarcinomes dela vésicule biliaire.
Retentissement clinique, évolution de la maladie, complications et impact sur la qualité de vie
Le diagnostic est souvent tardif du fait de manifestations cliniques présentes à un stade avancé de lamaladie. Par conséquent son pronostic est sombre, en particulier pour le cholangiocarcinome intrahépatique3. Selon l'American Joint Committee on Cancer, le taux de survie à 5 ans est de 50 % pourle stade I, 30 % pour le stade II, 10 % pour le stade III et 0 % pour le stade IV4. Au stade avancé, stadeauquel ils sont le plus souvent diagnostiqués, les cancers des voies biliaires sont incurables et

HAS. Décision n°2022.0477/DC/SEM du 15 décembre 2022 du collège de la Haute Autorité de santé portant autorisation d’accès
précoce de la spécialité IVOSIDENIB.
2
AFEF. Le cholangiocarcinome : cancer des voies biliaires. Disponible sur : https://afef.asso.fr/la-maladie/maladies/le-cholangiocarcinome-cancer-des-voies-biliaires/
3
SNFGE. Cholangiocarcinome (cancer des voies biliaires). Octobre 2020. Disponible sur : https://www.snfge.org/content/cholangiocarcinome-cancer-des-voies-biliaires
4
HAS. Avis de la Commission de la Transparence relatif à PEMAZYRE en date du 21 juillet 2021.
1

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

5

engagent le pronostic vital à très court terme5. Aux stades localement avancé ou métastatique, lestaux de survie à 1 an, 3 ans et 5 ans sont respectivement de 25%, 10% et 7%, avec une médiane desurvie inférieure à 12 mois5,6,7,8.
Au plan moléculaire, plusieurs altérations génomiques ont été observées dans ces cancers. Selon lalocalisation anatomique de la tumeur sur l’arbre biliaire, on distingue différents profils génomiques,certaines altérations ayant un tropisme pour une forme en particulier9. C’est le cas des mutations desgènes de l’isocitrate deshydrogénase 1 (IDH1) et 2 (IDH2) qui sont retrouvées majoritairement dansles cholangiocarcinomes intra-hépatiques10,11.
Selon différentes sources bibliographiques6,12, la mutation IDH1 serait retrouvée chez 10 à 20% despatients atteints d’un cholangiocarcinome intrahépatique, et 1% en cas de cholangiocarcinome extrahépatique.
La majorité des patients atteints de cancers des voies biliaires (> 65%) ont une maladie non résécable
au moment du diagnostic, et le taux de récidive est élevé chez le faible nombre de patients pouvant
subir une chirurgie potentiellement curative.
Épidémiologie
Le cancer des voies biliaires6,13,14 est une tumeur rare dont l’incidence annuelle en France est estimée
à 2 965 nouveaux cas hors cholangiocarcinomes intra-hépatiques15 et 1 328 à 1 825 nouveaux cas decholangiocarcinomes intra-hépatiques4.
L’incidence de ces cancers augmente continuellement avec l’âge, avec un âge médian au diagnostic
d’environ 72 ans chez l'homme et de 78 ans chez la femme. Il existe une prédominance masculine(sexe-ratio de 2).

Prise en charge actuelle
La stratégie thérapeutique de prise en charge des patients atteints d’un cancer avancé des voies biliaires repose sur des recommandations :‒ françaises : le thésaurus national de cancérologie digestive (TNCD) sur les cancers des voies
biliaires de 20236 ;5

SEER. Survival Rates for Bile Duct Cancer. Disponible sur : https://www.cancer.org/cancer/bile-duct-cancer/detection-diagnosisstaging/survival-by-stage.html.
6 Malka D, Bernardini D, Boudjema K, et al. « Cancer des voies biliaires ». Thésaurus National de Cancérologie Digestive. Septembre 2023.
7 Ghidini M, Pizzo C, Botticelli A, et al. Biliary tract cancer: current challenges and future Prospects. Cancer Management and Research 2019:11 379–388.
8 Farhat MH, Shamseddine AI, Tawil AN, et al. Prognostic factors in patients with advanced cholangiocarcinoma: Role of surgery,chemotherapy and body mass index. World J Gastroenterol. 2008 May 28; 14(20): 3224–3230.
9 Rizzo A, Ricci AD, Tober N, Nigro MC, Mosca M, Palloni A, et al. Second-line Treatment in Advanced Biliary Tract Cancer: Today
and Tomorrow. Anticancer Res. 2020 Jun;40(6):3013–30.
10 Valle JW, Kelley RK, Nervi B, Oh D-Y, Zhu AX. Biliary tract cancer. Lancet. 2021 Jan 30;397(10272):428–44
11 Jain A, Javle M. Molecular profiling of biliary tract cancer: a target rich disease. J Gastrointest Oncol. 2016 Oct;7(5):797–803.
12 Lamarca A, Barriuso J, et al. Molecular targeted therapies : Ready for “prime time” in biliary tract cancer. Journal of Hepatology.
2020. Vol.73 170-185.
13 Rizvi S, Gores GJ. Pathogenesis, Diagnosis, and Management of Cholangiocarcinoma. Gastroenterology. 2013 December;
145(6).
14 Krishna M. Pathology of Cholangiocarcinoma and Combined Hepatocellular Cholangiocarcinoma. Clinical Liver Disease, Vol
17, N°4, april 2021.
15 Defossez G, Le Guyader‑Peyrou S, Uhry Z, et al. Estimations nationales de l’incidence et de la mortalité par cancer en France
métropolitaine entre 1990 et 2018. Volume 1 – Tumeurs solides. Saint‑Maurice (Fra) : Santé publique France, 2019. 372 p
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6

‒
‒

européennes de l’European Society for Medical Oncology (ESMO) de 202216 et de l’European
Association for the Study of the Liver (EASL)17;
internationales du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de 202318.

Le seul traitement curatif des cancers des voies biliaires est la résection chirurgicale. Toutefois, seulement 10 à 40% des patients ayant un cholangiocarcinome peuvent en bénéficier au moment dudiagnostic19. Pour la plupart des patients, diagnostiqués à un stade avancé, la prise en charge consisteen une chimiothérapie à visée palliative en cas d’inéligibilité à la chirurgie. Le choix de la chimiothérapie
dépend notamment de l’état général du patient et de l’existence ou non de métastases.
Selon les recommandations françaises (TNCD)6, le traitement de 1ère ligne est basé sur une chimiothérapie palliative mais diffère selon l’indice de performance ECOG/OMS :‒‒0-1 : protocole CISGEM (cisplatine suivi de gemcitabine ; grade A) plus durvalumab (grade A)
2 : gemcitabine en monothérapie (ou CISGEM) (grade B)‒

3-4 : soins de support exclusifs (accord d’experts).

Selon les recommandations françaises (TNCD)6, le traitement de 2ème ligne est conduit commesuit :
1. en présence d’altération moléculaire tumorale ciblable chez les patients avec un indicede performance ECOG/OMS 0-2, selon l’accessibilité :• Participation à un essai clinique si disponible ;• En cas de mutation IDH1, ivosidenib est recommandé (grade A).
2. en l’absence d’altération moléculaire tumorale ciblable identifiée : selon indice de performance
ECOG/OMS (et fonction hépatique) : :• 0-1 : FOLFOX (en deuxième ligne de chimiothérapie après CISGEM ou gemcitabine en première ligne) (grade B) ou essai clinique (notamment oriente par portrait moléculaire tumoral
ou statut MSI/dMMR). Une autre option est recommandée aux patients, en alternative au
FOLFOX : LV5FU2 plus irinotécan nanoliposomal (si ECOG/OMS 0-1).
• 2 : fluoropyrimidine seule (grade C),• 3-4 : soins de support exclusifs (accord d’experts).

A noter qu’en 2ème ligne, la chimiothérapie par FOLFOX est la seule option ayant démontré un bénéfice en survie globale dans un essai randomisé contrôlé versus les meilleurs supports de soins (Lamarca A, Lancet Oncol 2021).
Selon les recommandations européennes (ESMO et EASL), aucune priorisation n’est faite à la 2èmeligne de traitement, et il est proposé soit le FOLFOX, soit ivosidenib en cas de mutation IDH1.
Les recommandations de l’EASL positionnent le protocole FOLFIRI comme une option thérapeutique en3ème ligne.
Comparateurs cliniquement pertinents dans le périmètre de l’évaluation
L’identification des comparateurs cliniquement pertinents a été faite dans le champ de l’AMM.

16

Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, et al. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Nov 3:S0923-7534(22)04699-3. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.506.
17
EASL. Clinical Practice Guidelines on the management of intrahepatic cholangiocarcinoma. Journal of Hepatology, July2023.vol.79 - 181–208
18
Benson AB, D’Angelica MI, Abrams T, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Biliary Tract Cancers. Version
1.2023. Mars 2023.
19
SNFGE. Cholangiocarcinome (cancer des voies biliaires). Octobre 2020. Disponible sur : https://www.snfge.org/content/cholangiocarcinome-cancer-des-voies-biliaires
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7➔ Traitements médicamenteux
Aucun médicament n’a une AMM spécifique en 2ème ligne et plus pour le traitement des patients adultes
ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 etprécédemment traités avec au moins une ligne de traitement systémique. Les patients sont traités
indépendamment du statut IDH1 par les protocoles de chimiothérapie recommandés en deuxième
ligne6,16,18,19 de traitement des cholangiocarcinomes :‒ FOLFOX (5 fluoro-uracile + oxaliplatine) après CISGEM ou gemcitabine en première ligne ;‒‒FOLFIRI (5 fluoro-uracile + irinotécan) en cas de contre-indication au FOLFOX17 ;fluoropyrimidine en monothérapie➔ Traitements non-médicamenteux
Les soins de support pour les patients non éligibles à la chimiothérapie.
Pour les tumeurs non résécables mais limitées au foie, les traitements locorégionaux (radiofréquence,
radiothérapie, chimioembolisation, radioembolisation) peuvent être discutés.
Pour le cholangiocarcinome intrahépatique uniquement, THERASPHERE, dispositif médical composéde microsphères en verre, biocompatibles, contenant de l’yttrium-90, un isotope à forte énergie émettant des rayons bêta purs, sans aucune émission gamma primaire, est une application de la techniquede radiothérapie sélective interne (SIRT) ou radioembolisation, aussi appelée « curiethérapie » qui
consiste à introduire des sources radioactives au contact ou à l'intérieur même de la tumeur, sans
toutefois causer d’occlusion artérielle.
NOM
(DCI)

Indication retenue par la
CNEDIMTS

Date del’avis de la
CNEDIMTS

Service
attendu(SA)

Amélioration du service
attendu (ASA)

Prise
en
chargePremière ligne de traitement palliatif des cholangiocarcinomes
intrahépatiques (CCi) naïfs, nonrésécables au diagnostic ou lorsd’une récidive après résection,
avec ou sans association à unechimiothérapie, chez des patients présentant :− Un état général préservé (indice fonctionnel ≤ 1) lorsque
traités par THERASPHEREen association à une chimiothérapie concomitante ou indice fonctionnel ≤ 2 lorsque
traités par THERASPHERE
seul ;− Une absence de diffusion extra-hépatique ;− Une charge tumorale <50% et
un score Child-Pugh A-B.

28/01/2020

Suffisant(avec un
ISP)

Amélioration mineure duservice attendu (ASA IV)
par rapport à la chimiothérapie ou au traitement
symptomatique adapté («best supportive care »)pour les patients non éligibles à une chimiothérapie.

Oui

En deuxième ligne de traitement
palliatif des cholangiocarcinomes intrahépatiques, réfractaires à la chimiothérapie, nonrésécables au diagnostic ou lorsd’une récidive après résection,sans association, chez des patients présentant :− Un état général préservé (indice fonctionnel ≤1) ;− Une charge tumorale ≤25% etbilirubinémie ≤ 2 mg/dL.

28/01/2020

Insuffisant-

Non

Laboratoire
THERASPHERE(Microsphèresd’Yttrium-90)
Biocompatibles
UK Limited,Groupe BTG International (UK)

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

8

Couverture du besoin médical
Le besoin médical est donc actuellement insuffisamment couvert par des protocoles de chimiothérapie. Néanmoins, il persiste un besoin médical non couvert à disposer de médicamentsaméliorant la survie globale et la qualité de vie de ces patients.

Synthèse des données
Données disponibles
L’évaluation de TIBSOVO (ivosidenib) repose sur une étude de phase 3, ClarlDHy, multicentrique,randomisée, en double-aveugle évaluant ivosidenib versus placebo, chez les patients atteints de cholangiocarcinome avancé non résécable ou métastatique précédemment traité par au moins un traitement
systémique.
Le laboratoire a fourni une étude rétrospective, CHOLEPI, réalisée sur les données issues des bases
de données médico administratives de l’Assurance Maladie (SNDS) entre 2016 et 2021, et sera décritedans le paragraphe « 5.5 Population cible ».
Le laboratoire a également déposé des données de comparaisons indirectes versus FOLFOX (étude
ABC-06) et FOLFIRI (étude NIFTY).

Synthèse des données d’efficacité
3.2.1

Etude ClarIDHy

Objectif et schéma de l’étude
Il s’agit d’une étude de phase 3, multicentrique, comparative, randomisée, en double aveugle, dont l’objectif principal était de démontrer, la supériorité d’ivosidenib par rapport au placebo en termes de survie
sans progression chez des patients adultes atteints de cholangiocarcinome avancé non résécable ou
métastatique muté IDH1, précédemment traité par au moins un traitement systémique.
Le premier patient a été inclus le 20/02/2017, et la dernière visite du dernier patient a été réalisée le
17/05/2021.

Figure 1 : Schéma de l'étude ClarIDHy

L’analyse finale sur le critère de jugement principal, la survie sans progression (SSP) a été réalisée au
31/01/2019, et celle de la survie globale (SG) le 31/05/2020.

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

9

Traitements reçus
Les patients ont été randomisés (ratio d’allocation 2 :1) pour recevoir :‒ Groupe ivosidenib (n=126) : 500 mg d’ivosidenib (2 comprimés à 250 mg) par voie orale, unefois par jour ;‒Groupe placebo (n=61) : placebo (2 comprimés) par voie orale, une fois par jour.

Les patients recevaient le traitement jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou fin del’étude.
Une stratification en fonction du nombre de lignes de traitements systémiques antérieures (1 ou 2) a
été réalisée. Il est à noter que dans le cas de la progression de la maladie (documentée, évaluée parl’investigateur), un « switch » des patients du groupe placebo vers le groupe ivosidenib était autorisési les patients restaient conformes aux critères d’inclusion.

Critères de jugement
Le critère d'évaluation principal a été la survie sans progression (SSP), définie comme le délai
entre la date de randomisation et la date à laquelle le patient présente une progression de la maladie(évaluée selon les critères RECIST v1.1) ou la date de survenue du décès quelle qu’en soit la cause[les règles de censures sont présentées en annexe], a été évaluée par un comité de relecture indépendant (CRI), dans la population ITT (tous les patients randomisés).
Les critères de jugement secondaires avec contrôle du risque alpha (hiérarchisation) ont été :1. La survie globale
2. Le taux de réponse globale20 évaluée par un CRI.
En l’absence de méthode de contrôle du risque alpha, les autres critères de jugement sont considéréscomme exploratoires et ne sont par conséquent pas décrits dans cet avis.
Population de l’étude
Les patients avaient un âge médian de 62 ans, et un peu plus de la moitié (63,2 %) étaient des femmes.
La majorité des patients avaient un cholangiocarcinome intra-hépatique (91,4 %), 1,1 % des patientsavaient un cholangiocarcinome extra-hépatique, 2,2 % des patients avaient un cholangiocarcinome périhilaire, et le type de cholangiocarcinome était inconnu pour 5,4 % des patients. La maladie avait atteint
un stade métastatique chez 92,4 % des patients. Un peu plus de la moitié des patients (53,5 %)avaient reçu une seule ligne de traitement antérieur, et 46,5 % en avaient reçu deux. Plus de 70%
des patients (76,2 % dans le groupe ivosidenib et 72,1 % dans le groupe placebo avaient reçu préalablement une chimiothérapie à base de gemcitabine et d’un sel de platine), et 21 patients du groupe
ivosidenib (16,7%) versus 2 patients du groupe placebo (3,3 %) avaient reçu un protocole FOLFOX.
Tous les patients avaient un score ECOG 0 ou 1, à l’exception d’un dans chaque groupe de traitement(score ≥ 2).
Les principales caractéristiques des patients inclus dans l’étude sont présentées dans le tableau 1 cidessous.

20

Le TRG défini comme le pourcentage de patients atteignant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) évalué
par le CRI selon les critères RECIST v1.1. Le taux de réponse global (RC ou RP) est dérivé de la Meilleure Réponse Globale(MRG). La MRG est définie comme le meilleur état de réponse qu’a obtenu un patient durant l’étude (du meilleur au pire
RC>RP>Maladie Stable (MS)>Maladie en Progression (MP)>Inconnu>autres).
HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

10

Tableau 1 : Caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude ClarIDHy
Placebo

Ivosidenib

Total

N=61

N=124

N=185

Moyenne (écart-type)62,9 (10.4)

60,3 (11.0)

61,2 (10.8)

Médiane

63,0

61,0

62,0

Min-max

40 - 83

33 - 80

33 - 83

Homme

24 (39,3)

44 (35,5)68 (36,8)

Femme

37 (60,7)

80 (64,5)

117 (63,2)Age, ans

Sexe, n (%)

Nombre de lignes de traitement antérieures (facteur de stratification), n (%)
1 ligne33 (54,1)

66 (53,2)

99 (53,5)

2 lignes

28 (45,9)58 (46,8)

86 (46,5)0

19 (31,1)

49 (39,5)

68 (36,8)

1

41 (67,2)

74 (59,7)

115 (62,2)

2

1 (1,6)0

1 (0,5)30

1 (0,8)1 (0,5)

Score PS-ECOG, n (%)

Type de cholangiocarcinome, n (%)
Intra-hépatique

58 (95,1)

111 (89,5)

169 (91,4)

Extra-hépatique

1 (1,6)

1 (0,8)2 (1,1)

Péri-hilaire0

4 (3,2)4 (2,2)

Inconnu

2 (3,3)

8 (6,5)10 (5,4)

Etendue de la maladie à la sélection, n (%)
Locale/régionale

5 (8,2)

9 (7,3)14 (7,6)

Métastatique

56 (91,8)115 (92,7)

171 (92,4)

Oui

13 (21,3)

34 (27,4)

47 (25,4)

Non

48 (78,7)

90 (72,6)

138 (74,6)

Ascite à la sélection, n (%)

Résultats sur le critère de jugement principal
Ivosidenib a démontré sa supériorité par rapport au placebo sur la SSP avec une médiane de2,7 mois dans le groupe ivosidenib versus 1,4 mois dans le groupe placebo soit une différence
absolue de médianes 1,3 mois (HR = 0,37 IC95% : [0,25 ; 0,54], p <0,0001).

La maladie avait progressé chez 72,1 % des patients du groupe placebo, et chez 51,6 % des patients
du groupe ivosidenib. Les décès ont représenté 9,75 % des patients dans les deux groupes.
De plus, une censure des données de respectivement 38,7 % des patients du groupe ivosidenib et 18% des patients du groupe placebo a été observée, majoritairement administratives - dues à l’absenced'événements (progression ou décès) à la date du 31 janvier 2019 -, mais parfois possiblement informatives - liées au changement de traitement ou aux interruptions du suivi (15 dans le groupe ivosidenibet 4 dans le groupe placebo) (cf. Tableau 3 en annexe). Ceci peut introduire un biais d'estimation.

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11

Tableau 2 : Survie sans progression dans l’étude ClarIDHy – population ITTGroupe PlaceboGroupe Ivosidenib

N=61

N=124

Evénements, n (%)

50 (82,0)76 (61,3)

Progression de la maladie

44 (72,1)

64 (51,6)

Décès

6 (9,8)12 (9,7)

Censurés, n (%)

11 (18,0)48 (38,7)

Pas de progression documentée et patient non décédé à la datede cut-off

6 (9,8)32 (25,8)

Progression documentée ou décès après une longue période
entre des évaluations appropriées de la maladie

1 (1,6)

5 (4,0)Autre traitement anticancéreux commencé avant progression documentée de la maladie ou décès du patient05 (4,0)Pas d’évaluation post-basale et patient non décédé

3 (4,9)5 (4,0)Pas de progression documentée ou décès du patient avant sortie
définitive du patient de l’étude

1 (1,6)

1 (0,8)Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP (évaluée par un CRI) - Population ITT - Etude ClarIDHy. Analyse finale
du 31/01/2019

Résultats sur les critères de jugement secondaires avec gestion du risque alphaSurvie globale : 1er critère hiérarchisé évalué dans la population ITT
A la date du 31/01/2019, l’analyse intermédiaire de la survie globale n’a montré aucune différence
significative entre les deux groupes : médiane de survie globale de 10,8 mois dans le groupe ivosidenib
versus 9,7 mois dans le groupe placebo. Les données à cette date n’étaient pas matures.
L’analyse finale de la survie globale réalisée le 31/05/2020 n’a pas montré de différence significative entre les deux groupes : médiane de survie globale de 10,3 mois dans le groupe ivosidenib versus 7,5 mois pour le groupe placebo (HR = 0,79 ; IC95% : [0,56 ; 1,12], NS).
Il est à noter que 70,5 % des patients du groupe placebo ont permuté vers le groupe ivosidenib
après progression de la maladie.
HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

12

Le laboratoire a fourni une analyse supplémentaire de la survie globale réalisée avec le modèle « Rank
Preserving Structural Failure Time » (RPSFT) qui prend en compte la survenue des switches après
progression des malades du groupe placebo. Ce modèle fait l’hypothèse que l'effet du traitement est
le même pour le groupe placebo (traité à partir de la progression) que pour le groupe expérimental(traité à partir de la randomisation). Cette hypothèse peut être mise en doute dans le contexte de lapathologie, les résultats exploratoires de cette analyse ne seront donc pas retenus.
Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre ivosidenib et le placebo pour le critèrede survie globale, ce qui a interrompu l’analyse des critères hiérarchisés suivants. Les résultats concernant le taux de réponse globale sont de ce fait exploratoires et ne seront donc pas décrits.

Qualité de vie
La qualité de vie des patients a été analysée de manière exploratoire à l’aide de trois questionnaires,
EORTC, PGI et EQ-5D-5L. De ce fait, aucun résultat ne peut être retenu sur ce critère.

3.2.2

Données de comparaisons indirectes

Le laboratoire a également déposé des données de comparaisons indirectes versus FOLFOX (étude
ABC-06) et FOLFIRI (étude NIFTY).
Les résultats ne seront pas décrits en raison de réserves méthodologiques majeures rendant impossible l’interprétation de ces résultats du fait notamment de l’inclusion de populations hétérogènes entermes de type et sous-type de cancer des voies biliaires, considérant que le pronostic étant le mêmequel que soit le sous-type, et que l’effet du traitement n’est pas modifié par ce dernier.

Profil de tolérance
Données issues des essais cliniques
La population de tolérance comportait 182 patients (123 dans le groupe ivosidenib [sans switch] et 59
patients dans le groupe placebo [avant switch]). Les durées de traitement médianes ont été de 2,8mois (min-max : 0,1 mois-45,1 mois) pour le groupe ivosidenib et de 1,6 mois (min-max : 0,0 mois –6,9 mois) pour le groupe placebo avant switch.
La quasi-totalité des patients ont rapporté au moins un événement indésirable (EI) : 97,6 % dans legroupe ivosidenib versus 96,6 % dans le groupe placebo. Les EI les plus fréquents dans le groupe
ivosidenib versus placebo ont été : la fatigue (30,9% vs 16,9%), l’appétit diminué (24,4% vs 18,6%), latoux (25,2% vs 8,5%), les troubles gastro-intestinaux avec des nausées (42,3% vs 28,8%), les diarrhées (35,0% vs 16,9%), les douleurs abdominales (24,4% vs 15,3%), les vomissements (22,8% vs18.6%) et les ascites (22,8% vs 15.3%).
Les arrêts de traitement pour EI ont concerné 4,1 % des patients du groupe ivosidenib versus aucun
du groupe placebo.
Les EI considérés comme liés au traitement ont été rapportés chez 81 patients (65,9%) du groupe
ivosidenib, et 23 patients (39,0%) des patients du groupe placebo.
Environ un tiers de patients du groupe ivosidenib (30,1%) ont rapporté un EI ayant entraîné un arrêt
temporaire du traitement, contre 18,6% des patients du groupe placebo avant switch.
Les EI de grades ≥ 3 ont concerné 51,2 % dans le groupe ivosidenib et 37,3 % dans le groupe placebo ; les plus fréquents étaient notamment l’ascite, l’anémie, l’hyperbilirubinémie et l’hyponatrémie.

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

13

Les EI graves ont été recensés chez 35,0% des patients du groupe ivosidenib, et 23,7 % dans legroupe placebo.
Au total, 6 patients ont eu un EI conduisant au décès dans le groupe ivosidenib, et aucun dans legroupe placebo (avant switch). Aucun de ces EI n’a été considéré comme lié au traitement : obstruction
intestinale, pneumonie, sepsis (n=2), encéphalopathie hépatique et une embolie pulmonaire.
L’allongement de l’espace QT est un EI spécifique qui fait l’objet d’une surveillance rapprochée (cfRCP). Dans l’étude ClarIDHy, cet EI a été rapporté pour 9,8% (n=12) des patients dans le groupe
ivosidenib versus 3,4% (2 patients) dans le groupe placebo. La majorité de ces EI d’intérêt spécifiquea été de grade faible (grade < 3) avec un EI de grade ≥ 3 pour 2 patients dans le groupe ivosidenib vs0 dans le groupe placebo. Aucun événement de torsade de pointe ou d’arythmie fatal n’a été observé.
Cet EI est également présent comme risque important identifié.

Données d’utilisation
La spécialité TIBSOVO (ivosidenib) a fait l’objet d’une autorisation d’accès compassionnel (AAC) à
partir du 01/07/2021, en continuité des ATU nominatives délivrées depuis février 2020. Cet accès concernait les patients adultes atteints de cholangiocarcinome avancé non résécable ou métastatique
avec une mutation IDH1 en progression après 2 lignes de traitement pour la maladie avancée non
résécable et/ou métastatique.
A la date du 31 mai 2022, 88 patients ont été traités depuis février 2020.
Cette spécialité a ensuite fait l’objet d’une autorisation d’accès précoce le 15/12/2022 dans le «traitement en monothérapie des patients adultes atteints de cholangiocarcinome avancé non résécableou métastatique avec une mutation de l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) R132, ayant un score
ECOG 0 ou 1, et en progression après 2 lignes de traitement pour la maladie avancée non résécable
et/ou métastatique sur avis d’une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) ».

Modification du parcours de soins
Commodité d’emploi
La spécialité TIBSOVO (ivosidenib) s’administre par voie orale, une fois par jour.

Autres impacts importants
Sans objet.

Programme d’études➔ Dans l’indication évaluée
Nom de l’étude

Schéma de l’étude

Disponibilité desdonnées

ProvIDHe

Etude de phase 3b de tolérance

2025 (date prévisionnelle, analyse intermédiaire)« an Early Access Study of Ivosidenib in Patients With a Pretreated Locally Advanced or Metastatic Cholangiocarcinoma »HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

14➔ Dans d’autres indications
Une étude de phase 3 multicentrique en double-aveugle est en cours, dont l’objectif est de comparer
ivosidenib ou enasidénib versus placebo en association à un traitement d’induction & de consolidation
suivi par un traitement de maintenance. Il s’agit d’une étude académique (groupe HOVON). Cette étude
concernera les patients ayant une LAM ou un syndrome myélodysplasique avec excès de blastes,
IDH1/2 mutée et éligibles à une chimiothérapie intensive et les premiers résultats devraient être disponibles en mars 2026.

Discussion
Au total, TIBSOVO (ivosidenib) a démontré sa supériorité par rapport au placebo en termes de survie
sans progression (SSP) dans une étude randomisée, en double aveugle (étude ClarIDHy) réalisée chez
187 patients atteints de cholangiocarcinome avancé, non résécable ou métastatique muté IDH1, et précédemment traité par un ou deux traitements systémiques. La médiane de SSP était de 2,7 mois dansle groupe ivosidenib et de 1,4 mois dans le groupe placebo soit une différence de médianes de 1,3mois (HR = 0,37 IC95% : [0,25 ; 0,54], p <0,0001).
En revanche, aucune différence sur la survie globale (SG) n’a été démontrée, avec une médiane de SG
de 10,3 mois dans le groupe ivosidenib versus 7,5 mois pour le groupe placebo (HR = 0,79 ; IC95% : [0,56; 1,12], NS).
Il est à noter que 70,5 % des patients du groupe placebo ont réalisé un switch vers le groupe ivosidenib
après progression de la maladie.
Les EI de grades ≥ 3 ont concerné 51,2 % dans le groupe ivosidenib et 37,3 % dans le groupe placebo ;les plus fréquents étaient notamment l’ascite, l’anémie, l’hyperbilirubinémie et l’hyponatrémie.
Les EI graves ont été recensés chez 35,0% des patients du groupe ivosidenib, et 23,7 % dans le groupe
placebo.
Au total, 6 patients ont eu un EI conduisant au décès dans le groupe ivosidenib, et aucun dans le groupe
placebo (avant switch). Aucun de ces EI n’a été considéré comme lié au traitement : obstruction intestinale, pneumonie, sepsis (n=2), encéphalopathie hépatique et une embolie pulmonaire.
L’allongement de l’espace QT est un EI spécifique qui fait l’objet d’une surveillance rapprochée (cf.
RCP). Dans l’étude ClarIDHy, cet EI a été rapporté pour 9,8% (n=12) des patients dans le groupe
ivosidenib versus 3,4% (2 patients) dans le groupe placebo. La majorité de ces EI d’intérêt spécifiquea été de grade faible (grade < 3) avec un EI de grade ≥ 3 pour 2 patients dans le groupe ivosidenib vs0 dans le groupe placebo. Aucun événement de torsade de pointe ou d’arythmie fatal n’a été observé.
Cet EI est également présent comme risque important identifié.

Cependant la portée de ces résultats est limitée par les points suivants :‒ La réalisation d’une étude versus placebo en 2ème ligne alors que des traitements actifs étaientutilisés à cette ligne de traitement ;‒ Le gain modeste démontré en survie sans progression versus placebo (différence de médianes
de 1,3 mois) ;‒ Aucune supériorité de TIBSOVO (ivosidenib) par rapport au placebo n’a été démontrée sur lasurvie globale ;‒‒Un profil de tolérance notamment marqué des EI de grades ≥ 3 ;L’absence de conclusion formelle pouvant être tirée des résultats exploratoires des critères dequalité de vie.

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

15

Par ailleurs, la Commission rappelle qu’en deuxième ligne de traitement, la chimiothérapie par
FOLFOX est la seule option ayant démontré un bénéfice en survie globale dans un essai randomisé
contrôlé versus les meilleurs supports de soins (Lamarca A, Lancet Oncol 2021).
Compte tenu des données d’efficacité et de tolérance, l’impact supplémentaire de TIBSOVO(ivosidenib) sur la morbidité reste discutable au vu de la faible différence en médiane de survie
sans progression. L’impact supplémentaire sur la mortalité ou sur la qualité de vie n’est à cejour pas démontré.

Conclusions de la Commission de la Transparence
Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estimeque dans le périmètre de l’évaluation :Place du médicament dans la stratégie thérapeutique
Considérant l’impossibilité de positionner TIBSOVO (ivosidenib) par rapport au protocole FOLFOX en
2e ligne en l’absence d’étude comparative directe entre ces deux traitements ou de comparaison indirecte robuste, la Commission considère que TIBSOVO (ivosidenib) en monothérapie est une option
thérapeutique uniquement pour les patients adultes ayant un cholangiocarcinome localement avancé
ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 qui ont progressé après au moins une ligne de traitement systémique et non éligibles à une chimiothérapie par FOLFOX.

Comparateurs cliniquement pertinents dans le périmètre retenu
En 2ème ligne de traitement, le comparateur pertinent est le protocole FOLFOX dont la comparaison
directe n’a pas été réalisée par la firme (les données de comparaison indirecte présentent des limites
majeures les rendant non interprétables). Dans le périmètre restreint du remboursement soit, les patients non éligibles au FOLFOX, les comparateurs sont limités à l’utilisation notamment de la fluopyrimidine seule ou du protocole FOLFIRI selon les recommandations de l’EASL.

Service Médical Rendu➔ Le cholangiocarcinome est une tumeur rare dont l’incidence annuelle en France est estimée à
2 965 nouveaux cas hors cholangiocarcinomes intra-hépatiques, et 1 328 à 1 825 nouveaux
cas de cholangiocarcinomes intra-hépatiques. Le diagnostic est souvent tardif du fait de manifestations cliniques présentes à un stade avancé de la maladie. Par conséquent son pronostic
est sombre, en particulier pour le cholangiocarcinome intra-hépatique.
➔ Il s’agit d’un médicament à visée curative.
➔ Le rapport efficacité/effets indésirables est modeste :• du fait de la faible quantité d’effet observée dans l’étude de phase 3 CLarIDHy (différencede médianes de 1,3 mois en survie sans progression versus placebo sans gain démontré ensurvie globale) ;• d’un profil de tolérance notamment marqué des EI de grades ≥ 3 qui ont concerné 51,2%
des patients du groupe ivosidenib versus 37,3% des patients du groupe placebo.
➔ Il s’agit d’un traitement de deuxième ligne et plus.

HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

16

➔ Intérêt de santé publiqueCompte tenu :‒de la gravité de la maladie et de sa prévalence,‒‒

du besoin médical insuffisamment couvert,de la réponse partielle au besoin identifié avec :• un impact supplémentaire démontré sur la morbidité en raison de la démonstration de sa
supériorité par rapport au placebo en termes de survie sans progression avec une taille d’effet jugée faible et de l’absence d’impact démontré sur la survie globale,• de l’absence d’impact démontré sur la qualité de vie ;• l’absence de démonstration d’impact supplémentaire sur l’organisation des soins et sur leparcours de soins ;TIBSOVO (ivosidenib) n’est pas susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur la santé publique.

Compte tenu de l’ensemble de ces éléments, la Commission considère que le service médical
rendu par TIBSOVO (ivosidenib) 250 mg, comprimé pelliculé, est‒ modéré uniquement chez les patients adultes ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 qui ont progressé après
au moins une ligne de traitement systémique et non éligibles à une chimiothérapie par
FOLFOX ;‒ insuffisant dans les autres situations pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale.
La Commission donne un avis favorable à l'inscription de TIBSOVO (ivosidenib) 250 mg,
comprimé pelliculé sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur laliste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans le périmètre retenu et aux posologies de l’AMM.
La Commission donne un avis défavorable à l'inscription de TIBSOVO (ivosidenib) 250 mg,
comprimé pelliculé sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur laliste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans les autres situations.

Taux de remboursement proposé pour l’inscription sur la liste des spécialités remboursables
aux assurés sociaux : 100 %Amélioration du Service Médical Rendu➔ Dans le périmètre du remboursement :Compte tenu :‒ de la démonstration d’une supériorité de TIBSOVO (ivosidenib) par rapport au placebo en
termes de survie sans progression (HR = 0,37 IC95% : [0,25 ; 0,54], p <0,0001), avec une différence absolue sur les médianes de 1,3 mois dans une étude de phase III randomisée en doubleaveugle ;et malgré :‒ ce gain jugé comme modeste sur ce critère et l’absence de gain démontré en survie globale ;‒ un profil de toxicité marqué des EI graves notés chez 35% des patients du groupe ivosidenib etde chez 23,7% des patients du placebo, et un risque d’allongement de l’espace QT ;HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

17

‒
‒

l’absence d’amélioration démontrée sur la qualité de vie ;l’impossibilité de définir la place précise de ce traitement par rapport au protocole FOLFOX enl’absence de donnée comparative robuste ;la Commission considère que TIBSOVO (ivosidenib) 250 mg, comprimé pelliculé apporte uneamélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans le traitement des patients
adultes ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation
IDH1 R132 qui ont progressé après au moins une ligne de traitement systémique et non éligibles à une chimiothérapie par FOLFOX.
➔ Dans le périmètre inclus dans l’AMM mais non retenu pour le remboursement :Sans objet

Population cible
La population cible de TIBSOVO (ivosidenib) correspond aux patients adultes atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec mutation IDH1 R132 et ayant déjà reçu au moins
une ligne de traitement systémique, et inéligibles à un traitement par FOLFOX.
Le cancer des voies biliaires6,21,22 est une tumeur rare dont l’incidence annuelle en France est estimée
à 2 965 nouveaux cas hors cholangiocarcinomes intra-hépatiques23 et 1 328 à 1 825 nouveaux cas decholangiocarcinomes intra-hépatiques (CCAi)4. Le laboratoire a fourni des données issues d’une étude
rétrospective, CHOLEPI, réalisée à partir des données de l’Assurance Maladie (SNDS) sur la période
allant de 2016 à 2021 et qui s’intéresse uniquement au CCAi ; pour 2021, il est estimé à 2188 lenombre de patients nouvellement diagnostiqués avec un CCAi.

Selon différentes sources bibliographiques6,12 , la mutation IDH1 serait retrouvée chez 10 à 20% despatients atteints d’un CCA intrahépatique (CCAi), et 1% en cas de CCA extrahépatique (CCAe) ; cela
correspond respectivement à maximum 438 et 30 patients par an soit environ 468 patients par an au
total ayant un CCA IDH1 muté.

Parmi les patients ayant un CCAi, 80% ne sont pas éligibles à une chirurgie à visée curative et relèvent
ainsi d’un traitement systémique. Parmi les 20% éligibles à la chirurgie curative, 40% évoluent vers lestade métastatique et relèvent également d’un traitement systémique4. Au total, il est estimé qu’environ
375 patients ayant un CCAi avec mutation IDH1 sont traités annuellement par une première ligne detraitement systémique. En appliquant le même calcul en cas de CCAe, cela concerne environ 27
patients.
Entre 37,7% (étude CHOLEPI) et 46%4 des patients atteints d’un CCAi nécessiteront un traitement dedeuxième ligne, soit 142 à 173 patients ayant un CCAi avec une mutation IDH1. En appliquant le même21

Rizvi S, Gores GJ. Pathogenesis, Diagnosis, and Management of Cholangiocarcinoma. Gastroenterology. 2013 December;
145(6).
22
Krishna M. Pathology of Cholangiocarcinoma and Combined Hepatocellular Cholangiocarcinoma. Clinical Liver Disease, Vol 17,
N°4, april 2021.
23
Defossez G, Le Guyader‑Peyrou S, Uhry Z, et al. Estimations nationales de l’incidence et de la mortalité par cancer en France
métropolitaine entre 1990 et 2018. Volume 1 – Tumeurs solides. Saint‑Maurice (Fra) : Santé publique France, 2019. 372 p
HAS • TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé • décembre 2023

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calcul chez les patients ayant un CCAe avec mutation IDH1, 10 à 13 patients nécessiteront un traitement de deuxième ligne (soit un total de152 à 186 patients en deuxième ligne).
La non-éligibilité au FOLFOX pourrait concerner un tiers des patients à ce stade de la maladie soit 51
à 62 patients par an. D’après l’étude CHOLEPI, environ un tiers des patients démarreront une 3èmeligne de traitement, soit environ 20 patients par an.
Au total, la population cible de TIBSOVO (ivosidenib) est estimée à un maximum de 100 patients
par an.

Demande de données
Sans objet.

Autres recommandations de la Commission➔ Conditionnement
Il est adapté aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement.

AnnexesSituation

Date de censure

Pas d’évaluation basale et patient non décédé

Date de randomisation

Autre traitement anticancéreux systémique commencé avant progression documentée de la maladie

Date de dernière évaluation analysable avant
l’initiation du nouveau traitement anticancéreux

Pas d’évaluation post-basale analysable et patient non décédé

Date de randomisation

Pas de progression documentée ou patient décédé avant la date decut-off

Date de dernière évaluation analysable

Progression ou décès documenté suite à une longue période après ladernière évaluation analysable (2 évaluations ou plus consécutives non
faites). Cette période est définie comme ≥ 95 jours. En l’absence d’évaluation post-basale, cette période est calculée à partir de la date derandomisation.

Date de la dernière évaluation analysable avant
la première des 2 évaluations non faites

TIBSOVO 250 mg, 20 décembre 2023
Toutes nos publications sont téléchargeables sur www.has-sante.fr

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© Haute Autorité de santé – décembre 2023

Tableau 3 : règles de censure pour l'analyse de la SSP - Etude ClarIDHy