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日本生物学的精神医学会誌 33 巻 4 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.4, 2022

特集 2

統合失調症研究アップデート─基礎研究から社会実装研究まで─

3 ．統合失調症のバイオタイプ研究橋本亮太 ，松本＊純弥 ，長谷川尚美 ，三浦健一郎＊＊＊

抄録：バイオタイプは，症状に基づいた従来の診断法にとらわれない精神疾患の生物学的な分類のことである。この生物学的な分類は患者の測定データなどに基づいており，治療反応性との関連を検討し，最終的に新たな診断基準につながることを意図している。近年は特定の仮説に基づかずに，機械学習などの手法を用いて得られた分類研究が盛んとなっている。統合失調症のバイオタイプとしては，統合失調症において健常者と違いが認められる生物学的なフェノタイプである認知機能，神経生理機能，脳神経画像などの中間表現型が検討されることが多い。
「症状と経過に基づく現在の診断の枠の中」のバイオタイプⅠの例として，治療抵抗性統合失調症のクロザピン治療と統合失調症の認知機能障害があり，「症状と経過による現在の診断をまったく考慮しない」ですべての患者に対する共通のアウトカム指標に対する治療反応性を規定するバイオタイプⅡがあり，これらの現状と展望を概説する。
日本生物学的精神医学会誌 33（4）：194‑200, 2022
Key words：biotype，schizophrenia，treatment resistant schizophrenia，cognitive impairment，diagnosis，COCORO，EGUIDE

精神疾患の診断について，「診断とは何か？」という原点に戻って考えてみたい。筆者が医師になったときに，指導医より「診断とは治療の指針である」と教えられた。すなわち，治療を行うために必要な情報が診断であり，例えば分類学であること，病気の原因，症状，経過，病態，治療反応性，予後を説の治療法は偶然見いだされたものであり，疾患の病態に基づく治療ではないため，限界があるということである。よって，精神疾患の病態を解明することが必要とされる。
今までに，精神疾患の病態として解明された例として，当時精神病といわれていた一群の患者から，梅毒トレポネーマによる感染症である神経梅毒が見いだされた。精神症状は，梅毒トレポネーマによる明するテクニカルタームであることよりも，治療に役立てるために行うことが診断であるという医学・医療の本質である。精神科の診断として広く用いられているのは，ICD と DSM である。これらの診断

感染症の症状の一つであることが判明し，感染症と分類され，ペニシリン系抗菌薬による治療がなされるようになった。すなわち，原因不明な精神疾患の原因が同定されると，精神疾患から身体疾患になる

基準は，患者の症状と経過によって定義されており，客観的・科学的な基準は取り入られていない。このということとなる。ほかにも，精神病症状があり精神病とされてきた患者の一群から，脳 CT 検査や症状と経過を医師が診ることによって診断するため，その診断の一致率は十分に高いとはいえない。
また，この症状と経過によって診断される精神疾患は，現在の治療でよくなる患者は 30 〜 50％といわ

MRI 検査などで，脳腫瘍や脳炎などが見いだされ，これらも精神疾患から身体疾患に分類され，治療されるようになった（図 1）。今までの医学・科学の発展により，このように一部の患者の病態が解明されており，こちらも十分に有効であるとはいえない。
この原因として常に問題とされることは，精神疾患れ，精神疾患から外れるという歴史が繰り返されているが，これらの精神症状を示す身体疾患を除外しはじめに

Biotype study of schizophrenia＊国立精神・神経医療研究センター 精神保健研究所 精神疾患病態研究部（〒 187‑8553 東京都小平市小川東町 4‑1‑1）Ryota
Hashimoto, Junya Matsumoto, Naomi Hasegawa, Kenichiro Miura：Department of Pathology of Mental Diseases, National Instituteof Mental Health, National Center of Neurology and Psychiatry. 4‑1‑1 Ogawa‑Higashi, Kodaira, Tokyo 187‑8553, Japan
【橋本 亮太 E ─ mail：ryotahashimoto55@ncnp.go.jp】

日本生物学的精神医学会誌 33 巻 4 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.4, 2022

統合失調症

特徴的症状
臨床的観察

EA
B

C
技術革新

D

外因性脳腫瘍，脳炎
神経梅毒等

器質的原因が同定されている。
身体疾患と同じ内因性統合失調症
双極性障害
うつ病等

器質的原因は不明。しかし，器質的原因が想定されている。

不安症
身体症状症
解離症等

器質的原因はないと考えられている。
健常者の環境に対する異常な反応が想定されている

臨床検査
統合失調症：生物学的な病態が想定される症候群で現在原因不明
特徴的症状：神経症状，意識障害，臨床経過
臨床検査：脳 MRI 検査，脳 CT 検査等

図1

疑い確定診断統合失調症から外因性精神病の発見：脳腫瘍の例

た多くの現在の精神疾患患者については，未だ病態の解明がなされていない。そして，精神疾患の診断においては，器質的原因が同定されている外因性を除外することからなされるようになっている（図2）。
このような精神疾患の診断と治療の限界を踏まえたうえで，その病態を解明し，客観的診断法および新規の治療法を開発するためのバイオタイプについて概説する。

1．バイオタイプとはバイオタイプは，症状に基づいた従来の診断法にとらわれない精神疾患の生物学的な分類のことであ10）る 。この生物学的な分類は患者の測定データなどに基づいており，治療反応性との関連を検討し，最終的に新たな診断基準につながることを意図している。近年は特定の仮説に基づかずに，機械学習などの手法を用いて得られた分類研究が盛んとなっている。これは，大量のデータを測定できる測定技術の発展およびこれらのビッグデータを解析する技術の発展によるものであり，病態は不明であってもまずは分類するというデータ駆動型解析がなされるようになってきている。とはいっても，その精神疾患の分類は，ただ分ければよいものではなく，「診断すること＝治療の指針となること」のために行うことであり，バイオタイプを考えるうえでは，このような精神疾患研究の根本的な目的を踏まえる必要がある。
精神疾患におけるバイオタイプにはバイオタイプ
ⅠとバイオタイプⅡの 2 種類がある。前者は，「症状と経過に基づく現在の診断の枠の中」で，生物学的に再分類を行い，現在の診断の枠の中で治療反応性を規定するものである。後者は，「症状と経過による現在の診断をまったく考慮しない」で，生物学195

心因性
図2

精神疾患の原因論に基づく従来診断的に再分類を行い，すべての患者に対する共通のアウトカム指標に対する治療反応性を規定するものである。

2．バイオタイプⅠ：
すでに確立しているバイオタイプとはバイオタイプⅠとは，症状と経過による現在の診断の枠の中で，治療反応性を規定する生物学的な分類である。統合失調症を例にすると，すでに確立しているバイオタイプとして，治療抵抗性統合失調症に対するクロザピン治療と統合失調症の認知機能障害に対する治療がある。
治 療 抵 抗 性 統 合 失 調 症（treatment resistantschizophrenia：TRS）の定義は，「複数の抗精神病薬」を「十分な量」，「十分期間」服用しても「改善が認められない」，統合失調症患者を指す。この治療抵抗性統合失調症は，統合失調症患者の中で，抗精神病薬治療に対する反応性不良（クロルプロマジン換
算 600mg/ 日以上の抗精神病薬を 4 週以上服用して反応が不十分であることが 2 種類以上），または，耐容性不良（非定型抗精神病薬の単剤治療で十分改善せず錐体外路系副作用により十分増量できない）という生物学的な薬剤反応性で規定されている。そして，クロザピンは治療抵抗性統合失調症に唯一適応がある抗精神病薬であり，日本神経精神薬理学会の統合失調症薬物治療ガイドラインをはじめ世界中のガイドラインにおいて「治療抵抗性統合失調症＝8）クロザピン治療」として推奨されている 。このように生物学的に分類できる一部の統合失調症患者（治療抵抗性統合失調症患者）においては，クロザピンが有用であるエビデンスがあることから，この治療抵抗性診断＝バイオタイプであるといえる。しかし，この治療抵抗性統合失調症は，DSM においても ICD においても診断基準として取り入れられ196

日本生物学的精神医学会誌 33 巻 4 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.4, 2022

Cognitive Genetics Collaborative Research Organization
通称：COCORO: 認知ゲノム共同研究機構（42 研究機関）

目的

手法

北海道大学

精神疾患の病因・病態解明研究と脳機能の分子メカニズム解明

岩手医科大学
東北大学

京都大学 金沢医 富山 群馬科大学 大学 大学

獨協医
科大学

神戸大学

プロジェクト

筑波大学 ・機関間の研究独立性と補完性（大規模・再現性研究）の両立
千葉大学

鳥取大学
岡山大学
広島大学
山口大学

中間表現型とGenetics を組み合わせた解析

・共同研究倫理体制の整備

横浜市立大

東京大学
・MRI 撮像統一プロトコール作成
NCNP
・統合失調症の認知機能障害の昭和大学
簡便評価ツールの開発
九州大学
・日本人大脳皮質体積の全ゲノム関連解析
慶応大学
産業医大
岐阜
・日本人大脳皮質下体積のメタアナリシス
順天堂大学
肥前病院
奈良 大学
日本医科大学 ・眼球運動による補助診断法の確立
福岡大学
医大
徳島大学
浜松医 東京都医学研 ・MMN/γオシレーションの多施設共同研究科大学 東京医科歯科大 ・基礎神経分野との融合研究
愛媛大学 大阪大学 和歌山
東京農大
医大 名古屋大学
世話人代表：橋本亮太
大阪医科大
慈恵医大
藤田医科大
国立精神・神経医療研究センター
関西医科大
生理研

図3

Cognitive Genetics Collaborative Research Organization（認知ゲノム共同研究機構：COCORO）概要（文献 4 より著者作成）ていない。すでに治療の指針として確立している治療抵抗性統合失調症が，精神疾患の診断体系に入っていないことは，本質的な問題といえる。この問題については，最後に述べたいと思う。
統合失調症薬物治療ガイドラインでは，「統合失調症の認知機能障害に対して推奨される薬物治療はあるか？」という臨床疑問があり，「適切な用量の第二世代抗精神病薬を単剤で使用し，抗コリン薬やベンゾジアゼピン系薬の併用を少なくすることが認知機能障害を改善するために推奨される」とされて8）いる 。このようにガイドラインで推奨される治療法があるにもかかわらず，認知機能障害のある統合失調症患者を同定する方法が今までなかった。そこで，日本の生物学的精神医学研究を行う主な研究機
関の多施設共同研究体である COCORO（図 3）では，統合失調症の認知機能障害の診断を診療場面で簡単に約 15 分で施行可能な方法を開発した。この方法 は，WAIS ‑Ⅲ の 簡 略 版 と JART（Japanese adultreading test）の差を認知機能障害とするものであ2）
り，重症度分類も行っている 。多様な認知機能障害のすべてを測定するものではなく，あくまでもスクリーニングレベルであるが，実臨床で使用するためにはこれ以上時間をかけることは現実的ではない。
このような治療法のある患者を見分ける方法は，それ自体が本質的に診断であり，バイオタイプであることはいうまでもない（図 4）。

3．バイオタイプⅠ：
今後確立していくべきバイオタイプとは統合失調症においては，患者を診たときの独特な印象としてプレコックス感というものがあるといわれてきた。一方で，このプレコックス感を症状として定義することはできず，診断基準にも取り入れられていない。統合失調症の生理的な障害である眼球運動の障害は，このプレコックス感に関係している3）のではないかといわれている 。統合失調症の眼球運動異常については古くから知られており，定量的に測定が可能であり，眼球運動の障害は労働時間の少なさと相関し，その相関には視覚性の認知が介在
6）していることが報告されている 。このことから，眼球運動そのものや視覚性の認知の障害を改善することがその社会機能の改善に寄与する可能性が示唆され，バイオタイプの候補といえる。実際に，統合失調症の認知矯正法については，その認知機能障害を改善する治療法としてエビデンスがある。現在，筆者らは，日本医療研究開発機構医工連携・人工知能実装研究事業のサポートを受けて，眼球運動と認知機能を臨床現場でタブレットを用いて簡便に測定できる統合失調症の補助診断医療機器プログラムの開発を行っている（図 5）。これが臨床現場に応用されるようになれば，そこで初めてバイオタイプとして確立したといえる。
脳 MRI を用いた精神疾患の判別では MRI の機種間差が大きく難しいとされてきたが，COCORO で日本生物学的精神医学会誌 33 巻 4 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.4, 2022

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─認知機能障害の有無による治療選択─

仕事に復帰できない統合失調症患者をどう治療すべきか？
平均以上

低い水準

認知機能の測定
認知機能障害の測定
障害なし

障害あり障害あり

原因は？
病前より低レベルの仕事につきたくない環境要因の問題

精神症状の 普通の仕事ができたが問題能力が低下している対応
認知機能障害治療

環境調整

薬物治療

認知機能障害治療

病前レベルの就労
統合失調症の認知機能障害の有無をバイオタイプとして確立
日本神経精神薬理学会統合失調症薬物治療ガイド─患者さん・ご家族・支援者のために─より改変引用

図4認知機能障害の有無による統合失調症の治療法選択（文献 9 より改変引用）

AI 技術を活用した統合失調症の早期診断医療機器プログラムの開発
国立精神・神経医療研究センター
奈良医大，岐阜大，九大，北大，東大，徳島大，京大，山口大
データ収集，臨床試験
エビデンス創出

フューチャー株式会社

脳画像，血液，認知機能等の検査データ

視線・発語等のデジタル
フェノタイピングデータ

AI 開発，製品評価，薬事相談，承認申請…

…

タブレットを用いた簡便な早期診断プログラムの開発
精神疾患の克服と障害支援への貢献
図5

AMED 医工連携 AI
2021-2025

統合失調症診断医療機器プログラム研究概要（文献 5 より著者作成）

は機種間差を補正する方法を開発し，統合失調症において健常者と比較して特徴的に体積が小さい部位を測定することにより，73％程度の判別が可能となることを統合失調症 516 例，健常者 1,225 例のデー
7）タを用いて示してきた 。これは，脳病態を可視化したものであり，今後，臨床応用に向けた取り組みが期待される。

4．バイオタイプⅡ：
症状ではなく社会機能を共通アウトカムとして規定することとはバイオタイプⅡとは，「症状と経過による現在の診断をまったく考慮しない」で，生物学的に再分類を行うものである。例えば，統合失調症において認められる認知機能障害は，双極性障害や，うつ病においても頻度や重症度は少ないものの認められる（図 6）。このように，どの疾患でも認められるよう

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日本生物学的精神医学会誌 33 巻 4 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.4, 2022
症状の組み合わせに基づく
従来診断と治療
統合失調症
抗精神病薬
一部の患者症状に効果
うつ病
抗うつ薬
一部の患者症状に効果
双極性障害

一部の患者
症状に効果

図6

バイオタイプに対する治療法開発

バイオタイプに対する治療

認知機能（知）認知機能障害の脳神経回路

認知機能障害のある患者を対象

分子メカニズム

認知機能障害の治療

障害あり
統合失調症 80％
うつ病 30％双極性障害 40％
障害なし
統合失調症 20％
うつ病 70％双極性障害 60％
気分（情）動機付け（意）治療法開発

バイオタイプ診断による個別化医療
患者 A

治療法

患者 B

認知機能
気分異常体験

動機付け

視知覚処理

異常体験

・・

気分安定薬

バイオタイプ 1
定量的測定系

視知覚処理

症状でなく社会機能を共通アウトカムとしたバイオタイプ開発な指標がバイオタイプⅡの候補となる。そして，何らかの生物学的な指標を用いてデータ駆動的に患者を分類する研究報告は多数認められる。一方で，バイオタイプとして規定するためには，現在，症状によって規定されているさまざまな疾患の患者に対して同じ治療反応性（アウトカム）の指標を規定する必要があるため，現実的には難しいところがある。
例えば，統合失調症においては，治療反応性を，陽性・陰性症状評価尺度（Positive and Negative
Syndrome Scale：PANSS）を用いて行っていることが多く，うつ病ではハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton Depression Scale：HAMD） を 用 い る ことなっていないという現状がある。これは筆者の推測でしかないが，これらの診断基準を作成するグループは診断のための診断にこだわるあまり，診断は治療の指針であることを忘れてしまっているのではないだろうか。そしてこのような治療に結び付く客観的な所見を診断基準に取り込むことを考えない
診断基準で診療・研究を行う限りは，いつまでたっても治療の指針としての新しい診断は生まれないのではないだろうか。このように，未来の精神科診断は実はすでに確立していること，そしてそれに気がついていないことが精神科領域のもっとも大きな問題と思われる。医学が発展し，複雑化し広がりを持とが多いため，共通の指標がないという問題があるためである。今後は，労働状態や QOL などの社会機能を共通のアウトカムにした研究を行っていくことにより，現在の診断の枠組みを超えたバイオタイ

ち，それぞれのパートについて専門家でなければわプ診断ができるようになり，個別化医療につながると考えられる（図 6）。この研究を行うためには，研究手法と患者の治療を標準化していくことが必要であると考えられ，前者は COCORO での取り組みが，後者は精神科治療ガイドラインの普及・教育・1）
検証活動である EGUIDE プロジェクト の取り組みが，日本で進められている。

からないというような状況になっており，個人です
べてを把握して研究を行うことはもはやできない状
況になっている。そうなると，全体を俯瞰することができず，全体の一部のパーツのみで完成することをめざすようになり，そうすることにより，精神医学に科学を取り入れることができなくなってしまっているのではないだろうか。すでにあるバイオタイプが診断に取り入れられていないということは，今バイオタイプの研究を行って見いだしたとしても，それは診断に取り入れられることはなく，そうするとそれが患者の治療に生かされることはなくなる可おわりに能性がある。最終ゴールである一人一人の患者がよくなって，幸せになるということに向けて，今一度，「治療の指針としての新しい診断はすでにある」
ことを治療抵抗性統合失調症のクロザピン治療を例に示した。一方で，まだこれが精神疾患の診断基準そのためにそれぞれが何をやるべきなのかということを考えて，分類ではなく，統合に向かうべきではないかと思われる。

日本生物学的精神医学会誌 33 巻 4 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.4, 2022

そのための真のバイオタイプ発見のための道は，自身の研究で得られた結果であるバイオタイプ候補をみながら患者の診療を行い，その経験から得られた精神疾患の診断分類仮説を持ってバイオタイプ研究を行うことではないだろうか。筆者は，自身の外

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atry Clin Neurosci, 75（3）：79‑80.
4 ）国立精神・神経医療研究センター精神保健研究所
精神疾患病態研究部（2017）COCORO．
（https://byoutai.ncnp.go.jp/cocoro/）
5 ）国立精神・神経医療研究センター精神保健研究所

来で詳細な検査を患者に行い，その結果を患者にフィードバックして，そこからアイデアを得て研究を行い，それを患者にフィードバックして長期的な精神疾患病態研究部（2022）統合失調症診断医療経過を診ることを行ってきた。まだ，道半ばではあるが，地道に研究と臨床を一体化して進めていくことのみが，精神疾患の解明のための唯一の道と信じている。ご興味のある先生がおられましたら，見学6 ）Morita K, Miura K, Kasai K, et al（2020）Eye move-など行っておりますので，お問い合わせください（ryotahashimoto55@ncnp.go.jp）。精神疾患の克服7 ）Nemoto K, Shimokawa T, Fukunaga M, et al（2020）の志を持つ仲間を歓迎いたします。
謝辞：本研究の実施にあたってご協力くださった
被験者の方々，COCORO と EGUIDE プロジェクトの共同研究者の方々のご協力に感謝いたします。

with consideration of scanner differences：A real‑機器プログラム研究．
（https://byoutai.ncnp.go.jp/sdm/）
ment characteristics in schizophrenia：A recent update with clinical implications. Neuropsychopharmacol Rep, 40（1）：2‑9.
Differentiation of schizophrenia using structural MRI
world multi‑site study. Psychiatry Clin Neurosci, 74（1）：56‑63.
8 ）日本神経精神薬理学会（2016）統合失調症薬物治療ガイドライン．医学書院，東京．

文献1 ）EGUIDE プロジェクトチーム（2018）EGUIDE プ

9 ）日本神経精神薬理学会（2018）統合失調症薬物治療ガイド．じほう，東京．

ロジェクト .（https://byoutai.ncnp.go.jp/eguide/）10）日本精神神経学会，日本生物学的精神医学会，日2 ）Fujino H, Sumiyoshi C, Yasuda Y, et al（2017）Esti-

本神経精神薬理学会，他（2018）精神疾患の克服

mated cognitive decline in patients with schizophre-と障害支援にむけた研究推進の提言．日本精神神

nia：A multicenter study. Psychiatry Clin Neurosci,

経 学 会 精 神 医 学 研 究 推 進 委 員 会．
（https://www.

71（5）：294‑300.

jspn.or.jp/modules/forpublic/index.php?content_3 ）Hashimoto R（2021）Do eye movement abnormalities in schizophrenia cause Praecox‑Gefühl? Psychi-

id=51）

200

日本生物学的精神医学会誌 33 巻 4 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.4, 2022

■ ABSTRACT
Biotype study of schizophrenia

Ryota Hashimoto，Junya Matsumoto，Naomi Hasegawa，Kenichiro Miura
Department of Pathology of Mental Diseases, National Institute of Mental Health, National Center of Neurology and Psychiatry
Biotype is a biological classification of psychiatric disorders that is not limited to conventional diagnostic methods basedon symptoms. This biological classification is based on patient measurement data, and is intended to examine therelationship with treatment responsiveness and eventually lead to new diagnostic criteria. In recent years, classification
studies that are not based on a specific hypothesis, but are obtained using methods such as machine learning, have becomepopular. As a biotype of schizophrenia, intermediate phenotypes such as cognitive function, neurophysiological function,and brain neuroimaging, which are biological phenotypes that differ from normal subjects in schizophrenia, are often
considered. Examples of biotype Ⅰ , “within the framework of the current diagnosis based on symptoms and course,”
include clozapine treatment of treatment‑resistant schizophrenia and cognitive dysfunction in schizophrenia, while biotype
Ⅱ , “without any consideration of the current diagnosis based on symptoms and course, ” defines treatment responsivenessto a common outcome measure for all patients. The current status and prospects of Type Ⅰ and Ⅱ will be outlined.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 33（4）：194 ─ 200, 2022）