山口県医師会報

令和３年 7 月

第 1931 号

第 158 回 山口県医師会生涯研修セミナー
令和 2 年度第 3 回日本医師会生涯教育講座と き 令和 3 年 3 月 14 日（日）10：00 ～ 15：00
ところ ホテルニュータナカ

特別講演 1「COPD の病態と治療戦略」
久留米大学医学部内科学講座
呼吸器・神経・膠原病内科教授

川山 智隆[ 印象記：岩国市 小林 元壯 ]COPD は、「Chronic Obstructive Pulmonary

1. 基本的事項の確認

Disease；慢性閉塞性肺疾患」の略である。この喘 息 と COPD は 慢 性 気 道 炎 症 を 特 徴 と す る

名称を使うようになって久しいが、実際の診療の呼吸器疾患の common disease である。喘息と際、患者にそのまま COPD では理解してもらえず、COPD の相違を端的に述べると、喘息ではダニ、「肺気腫」などと説明し、なかなかメタボリックハウスダストなどの誘引物質を吸入するとマクロ症候群ほどには市民権を得ていない。

ファージを介して、CD4 リンパ球からアレルギーCOPD ガイドライン第 5 版では、COPD の定義反応を起こし肥満細胞、好酸球が誘導され、発作を「タバコ煙を主とする有害物質を長期に吸入曝性に気道閉塞となるが、多くは可逆的である。一露することなどにより生ずる肺疾患であり、呼吸方、COPD はタバコ煙がマクロファージを刺激し、機能検査で気流閉塞を示す。気流閉塞は末梢気道

CD8 リンパ球を介して、プロテアーゼ酸化スト病変と気腫性病変がさまざまな割合で複合的に関レスから線維芽細胞が誘導され、不可逆的な気道与し起こる。臨床的には徐々に進行する労作時の閉塞となり、これには好中球が関わっているとさ呼吸困難や慢性の咳・痰を示すが、これらの症状れている。ただし、両疾患ともに病態は多様性がに乏しいこともある」としている。このガイドラあることが認められており、両疾患が併存する病

イン第 5 版以前には、「肺の炎症」という疾患概態もある。近年の研究では疾患のフェノタイプ、念が強調され、喫煙が COPD の最大原因であり、エンドタイプの解析が進められ、特に喘息では重タバコ煙により惹起される炎症により末梢気道、症の症例に対する分子標的治療が開発され、すで肺胞レベルの破壊、構造改変が起こり、閉塞性換に臨床の現場で使われている。

気障害が生じるとされていた。実は、このコンセ

COPD の診断のゴールデンスタンダードは、スプトでほとんどすべてに近い COPD の病態は理

パイロメトリ検査での 1 秒率である。スパイロ

解されて良いのだが、中には肺の発育障害からもメトリでは多くの指標があるが、この 1 秒率がCOPD は成立することから、今回のガイドライン最も肝心である。ただし、気管支拡張薬を使用

では「肺の炎症」の文言が明記されていない。ただ、した後、という補足がついているが、多くの臨床実際の臨床現場では、COPD を「肺の炎症」と捉え、現場では気管支拡張薬は使わずに検査をしている患者への説明をしている。のではなかろうか（印象記筆者の藪蛇かもしれない）。画像診断としては、胸部単純写真で横隔膜470令和３年 7 月

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第 1931 号の平坦化、滴状心、肋間の開大、明らかな透過性り、実に重篤な状態となり、不用意に酸素投与の亢進などがあれば診断できるが、単純写真にはをすると CO2 ナルコーシスの危険がある。COPD限界があり、肺野の微細な気腫性変化を把握する末期については、わが国では緩和ケア病棟入院のにはやはり胸部 CT が有用である。いずれにして保険適応はないが、早急に改善を望むところであも、COPD の進行は緩徐であるが、気づかないうる。

ちに息を吸えるけど吐けない状態から徐々に換気不全に進行してしまうことになる。さらに進行し4.COPD の治療（管理）て換気不全となれば、酸素濃度は比較的保たれて以上の臨床像から推測できるが、COPD の管理いながら、二酸化炭素濃度が高くなり、場合によっ目標は、現状の改善として①症状及び QOL の改ては CO2 ナルコーシスに陥ることも認識してお善、②運動耐容能と身体活動性の向上及び維持でく必要がある。

あり、将来のリスクの低減として①増悪の予防、②全身合併症及び肺合併症の予防・診断・治療が2.COPD の合併症
COPD の患者には、鬱の傾向が目立つ。COPDの患者は引きこもりがちになるという表現もあ大原則となる。至極当然という感じがあるが、実際のところ、これらを実行するには相応の努力を要す。

る。精神科への紹介も考えることが多いが、患者薬物療法であるが、中心は気管支拡張薬であ側には了解がもらえないことも多い。また、睡眠る。主として使用される気管支拡張薬の略号を示

障害の頻度が高く、入眠剤の投与となるが、鬱傾すと、LAMA：長時間作用性抗コリン薬、LABA：向を考えると、ベンゾジアゼピン系睡眠薬の投与

長時間作用性β 2 刺激薬、ICS：吸入ステロイド薬、は慎重であるべきであろう。鬱傾向については、

SAMA：短時間作用性抗コリン薬、SABA：短時COPD そのものの予後に関係し、予後不良要因と間作用性β 2 刺激薬である。COPD の労作時の息されている。

切れは、肺の過膨張と末梢気道の閉塞による気鬱傾向ばかりでなく、多くの全身疾患の合併が道抵抗の増加によるが、気管支拡張薬はこの両者あり、高血圧、骨粗鬆症、糖尿病、GERD などにを改善して症状を軽減させる。ごく軽度の COPDも注意を要す。もちろん、喫煙が関与することかでは症状の軽減を目的として、運動などの必要時ら肺がんには厳重な注意が要るが、他の悪性腫瘍に SABA（あるいは SAMA）を使用する。軽度以の発症の可能性を考慮しておく必要がある。

上の COPD では、症状の軽減に加え、QOL・運動耐容能の改善や身体活動性の向上・維持が重要

3.COPD 患者の呼吸困難感な治療目標となるため、LAMA（あるいは LABA）

COPD の進行に伴い、呼吸困難感を自覚するよの定期的な使用が推奨される。LAMA、LABA とうになる。その呼吸困難感には、① Air hunger（空もに同程度の気管支拡張作用を有し、呼吸機能の気飢餓感）があり、「どうも息を吸っている気が改善とともに自覚症状、QOL、運動耐容能、身しない」という訴えも出てくる。② Effort breath

体活動性の改善効果を認めるが、増悪抑制効果の（努力性呼吸）は呼吸補助筋疲労による胸鎖乳突点から見ると、LABA に比べると LAMA の増悪抑筋肥厚が見られ、呼吸に要する仕事量（エネルギー制効果が高いことが報告され、そのために従来は消費）が過重となり痩せ細る。間質性肺炎を合併

LAMA が第 1 選択薬として推奨されていた。

した場合には、呼吸困難感が増強する。③ Chest

さ ら に LAMA と LABA の 併 用（LAMA/LABA

discomfort（胸部不快感）は右心負荷による心不配合薬）が、それぞれ単剤に比べてより強力な気全となる。次第に肺高血圧症となり、一気に重篤管支拡張作用があり、閉塞性障害や運動耐容能の化する。COPD での呼吸困難は中等症までは労作改善効果が大きいことが報告され、これらの配合

時呼吸困難で、安静時には意外と酸素濃度は保た

薬は LAMA、LABA 単剤からのステップアップ治れている。ただし、最重症になると起座呼吸とな療として位置づけられるようになった。

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吸入ステロイド薬（ICS）は、従来、喘息の合は認められていない。今回の川山教授の講演では併又は増悪を繰り返す患者に対する使用が推奨さ述べられていなかったが、COPD の非薬物療法でれ て い た が、 近 年、LAMA、LABA、ICS の 3 剤ある呼吸リハビリテーション（教育・運動・栄養併用療法と LAMA、LABA の 2 剤併用療法を比を含む）も極めて有効な手段であることを追記す

較した大規模臨床試験が行われ、3 剤併用療法はる。

2 剤併用療法よりも強い増悪抑制効果があることが示された。ただし、増悪抑制効果は慢性気管支5.COPD を早期に発見し、早期に治療する意義

炎型や末梢好酸球数の多い例で認められ、気腫型COPD 患者を早期に発見し、早期に治療する意や好酸球の割合が低い例では増悪抑制効果に差は義について、川山教授は NNT（number neededなかったとされている。日本人には気腫型が圧倒

to treat：あるエンドポイントに到達する患者を的に多いため、日本人に 3 剤併用療法に効果が１人減らすために何人の患者の治療を必要とするあるか懸念されていたが、3 剤配合剤の使用経験か）を引き合いに出され、高血圧では 55.6 人、からの感触は十分期待に沿うものであり、重症例糖尿病では 50.2 人であるのに対して、COPD ででは試みる価値は十分にあると考えられる。ICSは 27.5 人という数字を提示され、COPD 患者にを使用することで肺炎の発症が危惧されていた対する治療介入意義は十分にあることを示されが、最近の報告では ICS を使用することでの影響た。

特別講演 2「現場実践に活かす『臨床倫理』の考え方ー倫理的推論（ethical reasoning）のスキルを中心にー」
宮崎大学医学部社会医学講座
生命・医療倫理学分野教授

板井 孝壱郎[ 印象記：柳 井 宮地 隆史 ]はじめに臨床を行う上では、常に「医の倫理」について1.「生命・医療倫理」「臨床倫理」誕生までの歴史的背景考えていく必要がある。日本専門医機構の専門医

1）1970 年代「生命倫理 bioethics」の誕生

共通講習の中でも、「感染対策」「医療安全」とと「生命倫理」という言葉は生化学者ファン・もに「医療倫理」は必修となっている。本講演はレンセラー・ポッターが古代ギリシア語の「ビ専門医共通講習として Web 講演をされた。講師

オス（bios 生命）」と習俗を意味する「エートスの先生からはユーモアを交えながら非常に奥深い（ethos 倫理）」から「バイオエシックス」という内容の講演をいただいたが、残念ながら終盤は時造語を誕生させた。生命倫理の領域は幅広く、生間の関係上駆け足の講演となった。配付いただい態・環境倫理、医療倫理、臨床倫理等に分類される。

た資料を参考に本講演の印象記を記載する。日本

医療倫理の 4 原則（自律尊重 autonomy、無危臨床倫理学会（http://square.umin.ac.jp/j-ethics/

害 non-maleficence、 善 行・ 仁 恵 beneficence、index.htm）のホームページも参照いただきたい。

公正・正義 justice）は国際的にコンセンサスを得られているが、下記の通り臨床の現場で遭遇する倫理的ジレンマに原則を当てはめると、かえっ472

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第 1931 号て混乱することがある。て、予期・予測していた心肺停止時に蘇生の可

2）1980 年代「医療倫理 medical ethics」の混乱期

能性が極めて低い CPR は可能な限り、事前の患自律尊重を原則とする「自己決定権（I.C.）」に者本人、もしくは家族等の代理人との話し合いのついて、臨床の現場では「決められない」、「決め上で医師が指示するものを「蘇生をしない指示」

たくない」患者の存在や、患者が決定した「自己（DNAR order）と称し、前述の状態と誤解しない決定」の内容が医療の専門職としては受け入れがようにすべきである。

たい決定の場合（例えば、人工呼吸器の取り外し等）も少なくなく、倫理的ジレンマが出現し始めた。

3.AD・ACP・ALP について

3）1990 年代「臨床倫理 clinical ethics」の登場

AD（アドバンス・ディレクティヴ）：「事前指示」

抽象的な倫理原則や倫理学説を、上から現場にと訳され、口頭で行われても良い。書面になった「当てはめる」（トップダウンアプローチ）のではものを「事前指示書」と言い、さまざまな書式がなく、具体的な個々の臨床ケースにボトムアップありエンディング・ノートもその一つである。

でアプローチすることを試みる必要がある。臨床ACP（アドバンス・ケア・プランニング）：愛

倫理のエンド・ポイントは、日常診療の現場で生称を「人生会議」とされた（厚生労働省医政局地

じた倫理的問題を同定・分析し、具体的な解決策

域医療計画課通知、平成 30 年 12 月 5 日）
。将を提示することを通じて、医療の質を向上させる

来の変化に備え、将来の医療及びケアについて、ことである。臨床倫理的な視点から対応すること

患者主体にその家族や近しい人、医療・ケアチーは病院機能評価でも求められており、医師及び看ムが繰り返し話し合いを行い、患者の意思決定を護師の国家試験問題として取り上げられている。

支援するプロセスのこと。厚生労働省「人生の最終段階における医療・ケアの決定プロセスに関す2.DNAR（Do Not Attempt Resuscitation）についてるガイドライン」（平成 30 年 3 月）では、話しDNAR 指示のもとに基本を無視した安易な終合った内容を文書にまとめるにあたっては、医療・末期医療が実践されている、あるいは救命の努介護従事者からの押しつけにならないように配慮力が放棄されているのではないかとの危惧があし、医療・ケアについての本人の意思が十分に示り、DNAR 指示のあり方についての勧告（『日本された上で、話し合われた内容を文書として残し集中治療学会雑誌』2016 年掲載）が出された。ておくことが大切と解説されている。ACP の目

1．DNAR 指示は心停止時のみに有効である。心的は、患者の意思を尊重した医療及びケアを提供

肺蘇生不開始以外は、集中治療室入室を含めてし、尊厳ある生き方を実現することである。患者通常の医療・看護については別に議論すべきであの意思を確認できる時期から ACP を実践するこる。2．DNAR 指示と終末期医療は同義ではない。とにより、患者の意思が確認できなくなった時期

DNAR 指示に関わる合意形成と終末期医療実践のにも、それまでの ACP をもとに患者の意思を推合意形成はそれぞれ個別に行うべきである。

測することができる。

DNR から DNAR へ言葉の変遷は、その意味がALP（アドバンス・ライフ・プランニング）：「事「 蘇 生 の 可 能 性 が 高 い CPR（Cardio-Pulmonary

前の人生設計」という意味で、AD だけを切り離Resuscitation）をするな」ではなく、「蘇生の可すのではなく、「あなたが、どこで、誰と、どの能性が極めて低い CPR を“あえて試みるな”」とように生きるか」、すなわち「どのような暮らしいう正確な意味を伝えるために“attempt”が追をするか」を考え、支えていくかが重要である。

加された。したがって、予期・予測していなかった心肺停止時に蘇生の可能性が高い（もしくは急

3．医療専門職（医科学者）がよく犯す誤謬：

性期で一刻一秒を争うような状況下で、蘇生の可「事実（fact）」と「価値（value）」の混同

能性が高いか低いか不明）である CPR は行うべ

例えば、「抗がん剤奏効率は 10% 以下である」ときである。一方で、病態生理学的作用機序に鑑みいう「事実」命題があり、ゆえに「施行すべきで473

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第 1931 号はない」という「価値」判断がある場合、単なる「感この「作業」を行わないと「善意」が「独善」に情」表現なのか、「直観」で判断したのか、何を根なる。「信念を持つ」ことと「意固地」になるこ拠に、どのように「判断」したのかが問題となる。とは異なることであると認識しなければならな医療専門職は医学的に「無益」と考えるかもしれい。

ないが、患者や家族にとっては別の「価値」判断

3）「同情 sympathy」と「共感 empathy」の違いがあり、「心理援助」型コミュニケーションが必要

同情は「私なら」という視点であり、悪意は無になる。前記のように、「事実」から「価値」を一くても「自己中心」になりやすい。一方、共感は「こ足飛びに結論として導き出す誤謬推論は、「自然科の患者は何を望んでいるのか」を常に意識しよう学主義的誤謬」又は「医科学主義的誤謬」と考えとする視点であり、常に「患者中心」となる。

られる。倫理的推論 ethical reasoning の論証構造

4）「倫理的である」ために必要な二つの要素として、倫理的判断の妥当性を再検討する必要が道徳性 morality と適法性 legality の両方が重あることに留意すべきである。

要であるが、善意からはじまった使命感が独善であってはならないし、法（ルール）さえ守ってお4．その他

けば良いとの姿勢は「保身、思考停止、内面的主

1）倫理学的に考察した「善」の二重構造体性の欠如」につながる。

一般に「善（善いこと）」には「善いことなのおわりにだから、すべからく皆さん、そうしましょう、そうすべきです」という「推奨性」が伴うとされ、「推本講演では、最後に「倫理的に考える」ために奨的善 recommendable good ≒絶対善」と考え大切なこととして 1. 日常の臨床現場で起きていられる。一方で、本来は「善くないこと」なのだる倫理的問題に気づくこと、2.「感性（≒感情）」が、「絶対悪」とは言えず、一定の条件のもとに「善のレベルにあるものを、論理的に整理する力、すし」とする「許容的善 permissible good ≒相対善」

なわち「倫理的推論 ethical reasoning」へ高めてがある。

いくことを挙げている。臨床医・メディカルスタッ2）「直感・直観」と「道徳的反省（反照）」

フは日々臨床現場で「悩む」ことが多い。板井教「こうである」という「道徳的信念≒直感的価

授は「倫理」を学ぶ目的は「悩まないようにな値観」が他人の「直感的価値観」と合わず、「感るため」ではなく、「いかに悩むか」という方法論・情的反発」がある場合、議論にならない。お互いスキルを身につけることであるとまとめられた。の「直感的価値観」を「道徳的反省（反照）」の医療倫理については、すべての医師・医療スタッ対象として、無自覚であった自分の道徳的信念のフが学ぶべきであると再認識した講演であった。

基盤を「理論的」に考察することが重要であり、特別講演 3「骨代謝学のホットトッピク：骨の病気に挑む」
山口大学大学院医学系研究科薬理学講座教授

朝霧 成挙[ 印象記：理 事 白澤 文吾 ]朝霧先生は、慶應義塾大学をご卒業なさった後に、東京医科歯科大学や京都大学等を経られて、4742019 年に山口大学に赴任された。
今回は、免疫学や薬理学と幅広く研究しておら山口県医師会報

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れる朝霧先生に「骨代謝学のホットトッピク：骨芽細胞による骨形成によるメンテナンスが主体での病気に挑む」と題して、骨概説、破骨細胞と骨ある。一例として、歯周病は歯の病気ではなく、粗鬆症、骨溶解プロテアーゼを標的とした新たな歯周病菌が破骨細胞を活性化することで歯槽骨を創薬についてご講演いただいたので、以下にその破壊する顎骨のリモデリングの病気であり、逆に要旨を記します。

歯科矯正治療は骨リモデリングを応用した治療で骨の多様性と進化の歴史について語られ、喉仏あると述べられた。

は第 2 脛椎であること、骸骨は神秘化されてい破骨細胞が欠損していたり活性が落ちたりするること、さらに外骨格と内骨格について概説され、と骨量が過剰になる病態の一例として、大理石骨その中で、亀の甲羅の由来やキリンの首はなぜ長病について説明された。その中で、破骨細胞の正いかについて分かりやすく話された。

体は骨芽細胞と協調するマクロファージであり、骨粗鬆症について、骨密度測定装置の歴史や骨RANKL 系に絡む今後の破骨細胞研究の大展開に粗鬆症の診断、治療薬（ビスホスホネート製剤、ついて述べられた。

抗 RANKL 抗体、PTH）の現状について話された。

最後に、関節リウマチの残された課題について

硬組織疾患は要介護原因の第 1 位（25％）であ概説された。病態は滑膜先端の破骨細胞が原因でり、硬組織の機能維持 ･ 損傷後の修復促進の方策あり、治療薬として多種多様な生物学的製剤があが必要と述べられた。また、ロコモティブシンドるが、ノンレスポンダーもおり、その原因としてロームは和製英語であり、世界共通言語とはなっ炎症環境下で分化した破骨細胞が異なった作用をていない現状について述べられた。高齢者の似顔するためだろうと説明された。その為、治療薬と絵で耳と鼻が大きく、かつ、しわが描かれがちなして骨 ･ 関節破壊を防御するような選択肢を多くのは、耳鼻の軟骨は歳をとっても成長を続けるが、持つことが重要と述べられ、その中で自ら開発に顔の骨は萎縮するために耳鼻が相対的に大きく見関わった骨溶解酵素カテプシン K 阻害剤（日経

えてしわができるとのことであった。骨の性質と産業新聞技術トレンド調査 2 位）について、動して年間 10％程度の骨が代謝されており、顎骨物実験では上手くいき『Science』にも掲載され等は 3 か月から 10 年でまったく新しい骨に置きたが、ヒトでは腎不全の副作用が出ることが判り、換わっていると話された。

開発がストップしたと述べられた。

骨リモデリングは、破骨細胞による骨吸収と骨特別講演 4「2 型糖尿病の薬物療法 Up-date～血糖コントロールの、その先へ～」
東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
分子内分泌代謝学分野教授

山田 哲也[ 印象記：宇部市 福田 信二 ]糖尿病薬物療法の留意点は、できるだけ良いから分泌されているレプチンの発見に遡る。レプ

血糖コントロール、重症低血糖を起こさないこと

チンは 1994 年、アメリカのフリードマンが発見に加えて体重を増やさないことである。最近は体した脂肪細胞から分泌されるアディポサイトカ

重のコントロールも、薬物療法の守備範囲に入っインで、体重の調節に重要な働きをしている。レてきている。研究がスタートできたのは脂肪細胞

プチンは、視床下部に至り摂食の抑制を起こし、475

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交感神経の活性化を通じて褐色脂肪、エネルギーになる。これは、生理反応でエネルギーの摂取がの消費を起こす。過栄養になって体重が増えてく増えるからである。高脂肪食を与えて、肥満にしると脂肪細胞、脂肪組織が大きくなり、レプチンたラットに SGLT2 阻害薬を投与すると、体重はが増えて、摂食の抑制やエネルギーの消費が大き少し減ってプラトーになるが、すごい勢いで過食くなり、体重の増加を抑えるネガティブフィードをし始め、食事を制限すると体重は減る。ところ

バック機構を担っているが、過栄養になると炎症が、肥満糖尿病の患者で食事制限や DPP-4 阻害が起こり、視床下部でレプチンが効かなくなる（レ剤、メトホルミン、GLP-1 受容体作動薬、SGLT2プチンの抵抗性）。摂食の抑制や消費が起こらな阻害剤の使用によって、ある程度体重減少がプラいため、肥満が悪循環サイクルを進めていく。摂トーになった患者を経験したことから、エネル取や消費のバランスを取り戻すのに腸管から分泌ギー消費が下方抑制されることが考えられた。エ

される GLP-1 が働く。GLP-1 は小腸の L 細胞かネルギーは基礎代謝に 60%、運動に 30%、体温ら分泌されるインクレチンというホルモンで栄養の調節に 10％使われる。体温を作ることに特化素が小腸に入ると L 細胞から GLP-1 が分泌され、している褐色脂肪組織については、約 10 年前に膵β細胞に作用してインスリン分泌を増強する。

FDG-PET/CT を用いて、成人においても褐色脂肪

GLP-1 受容体の刺激は生理的な濃度ではインスがあることが報告された。褐色脂肪は、鎖骨の上リンの分泌を増強し、グルカゴン分泌を抑え血糖や大きな大血管の周囲にあり、非常に代謝が活発の改善に役立つ。生理学的濃度の上昇は DPP-4で、ブドウ糖、デオキシグルコースの取り込みが阻害薬で達成することができる。一方、GLP-1 受強い。褐色脂肪が多いと、BMI や体脂肪が少な容体作動薬は薬理的な GLP-1 の濃度を上昇させ、くなり、体重が少なくなる。組織を見ると、余剰視床下部の食欲を抑えるニューロンを活性化してのエネルギーをため込む白色脂肪組織と異なり、満腹感を誘発することで、食欲を抑制し、体重の脂肪組織は小さな形をしている。褐色脂肪で熱をコントロールがしやすくなるが、GLP-1 受容体作作ってエネルギーを消費する分子は UCP1 という動薬を用いても体重は平均 1kg しか減少しない。

タンパクであり、UCP1 を使って褐色脂肪は代謝

しかし、肥満をともなう糖尿病の患者に GLP-1的に熱を作ってエネルギーを消費する。脳からの受容体作動薬を使いながら食事療法を行うと、減交感神経のシグナルによって UCP1 が上昇する。

量によるダイエットの辛さを軽減できる症例があ

今回、SGLT2 阻害薬を投与したときの褐色脂肪る。肥満になり、レプチンの抵抗性が強く血中のの働きを調べてみた。マウスに SGLT2 阻害薬をレプチン濃度が高くなる、これが高度肥満の状態投与し、エネルギーバランスを大きくマイナスにである。入院して食事療法をすると、血中のレプ傾けるとエネルギーの消費は下がっており、褐色チン濃度は一週間程度で低下する。視床下部のレ脂肪で UCP1 は低下している。SGLT2 阻害薬をプチン抵抗性の改善には時間がかかるため、レプ投与すると尿糖が出ていき、肝臓で貯めていたグチンの抵抗性はそのままでレプチンの濃度が下がリコーゲンを分解していく。投与して 6 時間でる。
このようなときがリバウンドの危険期であり、グリコーゲンの量は約半分に低下し、約 12 時間

GLP-1 受容体作動薬でうまく乗り越えることがで後にはエネルギー消費が褐色細胞で減少する。脳きれば効率的な減量につなげられる。

がこのエネルギーのマイナスを肝臓を通して察知

SGLT2 阻害薬については、尿中のグルコースし、交感神経の働きを落とす。肝臓から出ているの再吸収を担っているのが、尿細管近位にある迷走神経の求心路を切断して SGLT2 阻害薬を投SGLT2 である。SGLT2 を阻害することで尿糖が与すると、褐色脂肪の UCP1 熱産生は低下する。

増える。常用量の SGLT2 阻害薬の作用でグルコー交感神経の働きも、延髄の縫線核の働きも低下

スで約 80g、300kcal 後半程度エネルギーを失している。迷走神経を切断しておくと、この変化う。血糖も下がり、体重も下がるだろうと期待しは起こらない。したがって、肝臓からの情報は神たが、実際は 2 ～ 3 ㎏下がったところでプラトー経を通じて脳に伝えられており、体重減少が進ん

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できた際には、生理的代償機構により体重の下がクアウトしたマウスにコレステロール、コール酸り止まりが起こる。心不全に SGLT2 阻害薬が良を含んだ餌を与え、HIF-1 αを約 1/3 程度にノッい効果を持っていることが知られてきている。さクアウトすると、胆石が全くできなかった。60%

まざまな多面的な効果が認められているが、重要程度の胆石形成の著明な抑制が HIF-1 αを一つなのは血圧の減少である。SGLT2 阻害薬によっノックアウトしておくだけで起こってくる。脂て、水分バランスがマイナスとなり起こる血圧の肪肝になると血流が減少し、HIF-1 αが活性化し低下は心拍数の増加を来さず、むしろやや低下すてくる。HIF-1 αの活性化はアクアポリン 8 の減る。この原因として、SGLT2 阻害薬により交感少につながり、肝細胞から分泌される胆汁の水が神経活性の低下が生じていると推測されている。

減って、濃い胆汁ができる。そして胆石が結石し交感神経の活性低下が褐色脂肪における熱産生のやすくなる。ノックアウトすると薄い胆汁ができ低下につながり、このようなレスポンスを引き起て胆石が抑制される。脂肪肝の患者さんの肝生検こすことを示している。この交感神経の活性の低サンプルで胆石を持っている方と持っていない方下は、縫線核からスタートするということが重要とを比べると、胆石のある方は HIF-1 αの発現量で、縫線核からの交感神経は心拍数に影響を及ぼが有意に高いので、人においても脂肪肝に伴ってす。縫線核の神経の活性を低下させると、褐色脂胆石ができてくる際に肝細胞の HIF-1 αに端を発肪の熱産生は下がり、同時に心拍数も下がってくする低酸素応答が非常に重要な働きをしているこる。名古屋大学生理学の中村先生方が脳内の神経とが分かった。脂肪肝になると類洞が狭小化し、伝達ネットワークを詳しく報告されており、エネ血流が減り、肝細胞に供給される酸素の量が減る。

ルギーバランスをマイナスに傾けた際に縫線核の肝細胞に供給される水の量も減ってくるので、虚活性が落ちてくる。縫線核の神経活性が低下する

血になっているところに水の供給が減り、その状と、褐色脂肪の熱産生は急速に低下し、同時に心況下で胆汁に水をたくさん出せば肝細胞は細胞内拍数も低下する。縫線核の神経活性の低下を引き脱水になる。そうならないように肝細胞は半ば利起こすような生理反応は体温と心拍数の低下を同己的に HIF-1 αの活性化を通じて水の排出を抑時に引き起こす。

え、その結果、皮肉にも胆石が起こってしまうと胆石については、肥満になると脂肪肝が形成さ考えられる。全身性の低酸素でも肝臓のアクアポれ、脂肪肝になると胆石が増える。マウスにコレリンが減るとの報告があり、台湾でのコホート研

ステロールと胆石の元になるコール酸を投与する

究で全身性の閉塞性無呼吸のある方では胆石の形と、脂肪肝、胆石ができてくる。脂肪肝になる肝成率が高いとの報告があり、全身性の低酸素も胆細胞は低酸素にさらされている。脂肪肝になると石形成の一因となっている可能性がある。

肝臓の細胞が大きくなり、物理的に類洞が狭くな山口大学、東北大学及び東京医科歯科大学と多り、血流が減ることで低酸素に陥る。低酸素になっくの先生方のご指導の下で成し得た研究を、今回たときに細胞が反応してくる HIF-1 α：Hypoxia

は症例を交えて紹介していただきました。

Inducible Factor1 αに注目した。HIF-1 αをノッ

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