火災などで発生する有毒ガス成分を排出する人工ヘモグロビン薬剤

同志社⼤学理⼯学部機能分⼦・⽣命化学科 教授
北岸 宏亮

⽕災によるガス中毒!
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年間20,000件，死亡者約1500名 （約4割がガス中毒）
⽶国では年間約50,000名の犠牲，中国ではもっと多いかも？

⽕災ガス中毒 = CO中毒？
COは，⾎中ヘモグロビンに強く結合する。
CO-Hbが60%以上で，CO中毒と診断される。
BUT
CO, HCN

実際にはCO-Hbが30%以下での死亡例も多い
⽕災ガスで本当に怖いのは，
COとHCNの混合ガス!

COHCN

⽊材の不完全燃焼

COガスが発⽣ヘモグロビンに強く結合して，酸素運搬を阻害する
アクリルやウレタンの燃焼

HCNガスが発⽣

ミトコンドリア内膜に結合して，酸素によるエネルギー産⽣を阻害する
COとHCNの混合ガスは，極めて危険！

京王線での⽕災（2021. 10. 31）
列⾞のシートはウレタン素材
密閉空間での⽕災では特にガス中毒の危険性が増す

京アニ⽕災（2019. 7. 18）
犠牲者の多くは，上階へと逃げた
死因は主にCO中毒とされている
CO中毒の判定は，検死でCO-Hb%から判断される
but… HCNの定量は通常⾏われない

現状の⽕災ガス中毒治療における問題点
1. CO中毒の治療は酸素による換気療法のみ
設備が要る，HCNには効かない
2. HCN中毒の治療は亜硝酸アミル（Hb酸化剤）
Hbの機能を阻害，酸⽋を促進する
3. 建物⽕災におけるCO/HCN同時中毒の危険性の認知度が低く，治療法もない。
今回の発明提案

⼈⼯ヘモグロビンの開発

SO3–

合成ポルフィリン
ヘムN
N
FeII
NN–O S
3

N

SO3–

S–O S
3

人工ヘムタンパク質
超分子錯体

タンパク質

シクロデキストリン
化学修飾体

完全に合成物から構成される
世界唯⼀の⽔性⼈⼯ヘモグロビン錯体
SO3–Volume 57
Number 2
7 January 2021
Pages 139–260

ChemComm
Chemical Communications
rsc.li/chemcomm

NNFeII
NN–O S
3N–O S
3SO3–S

hemoCD研究室HP

ISSN 1359-7345

FEATURE ARTICLE

Hiroaki Kitagishi and Koji Kano
Synthetic heme protein models that function in aqueoussolution

H. Kitagishi, K. Kano
“Synthetic heme protein models that function inaqueous solution”
Chemical Communications, 57, 148–173 (2021).

COHCN

COは鉄⼆価（Fe(II)）に強く結合する
シアンは鉄三価（Fe(III)）に強く結合する

火災ガス中毒を注射で即時治療する薬剤 「hemoCD-Twins」

人工ヘモグロビンを用いた有毒ガス中毒治療

構成する４つの化合物
H3CO

H3CO
O O
OCH3H3COO
H3COO

OCH3O OCH3OCH3OCH3OO
H3COSOOO

OCH3H3COO
H3COOOOCH3H3CO

H3CO

O

H3CO
OCH3OOOOCH3H3COO
OCH3OOHO
H3CO

OCH3H3CO

H3CO

OCH3O

OCH3SOHO OCH3O
H3CO
OCH3O
H3CO O
OCH3O
H3COO
OCH3O
H3CO
H3CON

OCH3OCH3Py3CD, P

H3CO

H3COO OOCH3H3COO
H3COO

OCH3O OCH3OCH3OCH3O
O
H3CON
HOOOOOHO
H3CO

OCH3OCH3H3COO
H3COOOOCH3H3CO

H3CO

OCH3OCH3N

H3CONOO

H3CO
OCH3O
OO
OCH3H3COO
OCH3O
NH

OCH3OH
O

H3COO

OCH3O
OCH3H3CO
OCH3
H3CO O
OCH3O
O
OCH3O
H3CO
H3CO

O
H3CO

Im3CD, I

SO3–N
N
FeIII
N
N–O S
3–O S
3SO3–FeIIITPPS, F

Na2S2O4
sodium dithionite, S

P, I : シクロデキストリンダイマー，独⾃化合物，研究室で合成可能（〜10 g)
F: 鉄ポルフィリン，研究室で合成，市販でも⼊⼿可能
S: 還元剤，ジチオナイト，安価，低毒性(LD50 = 2.5g/kg体重）

CO

HCN

COは鉄⼆価（Fe(II)）に強く結合する
シアンは鉄三価（Fe(III)）に強く結合する

投与量0.2 g / kg体重

⽣理⾷塩⽔SF + P + I

室温で⻑期保存可能なFe(III)混合錯体の⽔溶液投与準備完了 (Fe(II)⽔溶液)

O
C

Fe3+Fe2+N

Fe2+N

Fe(II)へ還元

静脈投与(+S)

Fe3+N

尿排出N
C
Fe3+Fe2+N

N

N

N

N

N

F + P + I

F/P/I/S

CO HCN

hemoCD-P※体内で酸化されずFe(II)-CO錯体として排出
hemoCD-I※体内で酸化されてFe(III)-CN錯体として排出CO/HCN同時中毒のモデル実験
NaCN (0.15 mg)

空気換気

CO (0.5%)

45 min6COのみ生存率（％）

100100ns80

NaCNのみ60✱✱✱✱40NaCN + CO

200

行動回復（％）

01102030
時間（分）

4050

✱✱80

NaCNのみ6040✱✱✱2000

COのみ

NaCN + CO0102030時間（分）4050

ü CO, NaCNそれぞれ単独では，死亡を免れて⾏動回復するü ⼀⽅，COとNaCNの同時中毒では，致死量以下でも30分以内に死亡

CO/HCN同時中毒モデルへのhemoCD-Twins投与
NaCN (0.15 mg) hemoCD-Twins (腹腔投与, 14 mM, 200 uL)

空気換気CO (0.5%)

01

45

6

生存率（％）

8060

hemoCD-Twins n = 13
hemoCD-P n = 11
hemoCD-I n = 11
薬液投与なし n = 1840200

行動回復（％）

10010080

1421（時間）✱✱60✱✱

402007
0 20 40 60
時間（分）hemoCD-Twins

投与なし

0102030時間（分）ü hemoCD-Twinsの投与で，⽣存率80%以上となった
ü 投与後20分程度で，ほぼすべて⾏動を再開した4050薬！
効ス特ガ
⽕災

⾎圧測定
NaCN

180

Injection of hemoCD-Twins

CO血圧（mmHg）

150120hemoCD-Twins投与後の尿90603000時間（10分おき）
7.2

14.4

21.6
28.8
時間（分）

36.0

43.2

ü 中毒後の単回投与で，すばやく⾎圧が回復した
ü 1時間で約80%が有毒成分をともなって尿中へと排出。
ü 体内に残らず安全性が⾼い⽕災ガス中毒モデル実験
アクリル布の燃焼

hemoCD-Twins (腹腔投与200 uL)

空気ガス

0745min⽕災ガス中毒モデル実験
アクリル布を燃焼
COとHCNの混合ガスが発⽣

Combus0on Gas Genera0ng

5分程度でマウスの⾏動停⽌
暴露し続けると死亡

マウスの⾏動が停⽌した段階で取り出して，hemoCD-Twinsを投与

マウスの⾏動観測

⽕災ガス中毒モデル実験

DoseDose
The mouse after recoveryby hemoCD-Twins

⽕災ガス暴露後にhemoCD-Twinsを投与したマウスは，素早く⾏動回復意識もはっきりとしている様⼦，脳機能回復への寄与も考えられる

⽕災ガス中毒モデル実験
アクリル布の燃焼

hemoCD-Twins (腹腔投与200 uL)

空気ガス

70

hemoCD-Twins n = 2080✱✱

6040control n = 422000102030時間（分）4050

hemoCD-Twins n = 20

100

行動回復（％）

生存率（％）

10045 min80✱✱

6040control n = 422000102030時間（分）40

⽕災ガス暴露後にhemoCD-Twinsを投与したマウスは⽣存率が⾼く，素早く⾏動回復ウレタンから発⽣する燃焼ガスでも，同様の傾向が⾒られている。
硫化⽔素ガス（ヘム結合性有毒ガス）にも有効な解毒作⽤が認められた。

50

従来技術と⽐較した今回の発明の特⻑
既存の治療⽅法
CO中毒 → 酸素換気療法装置やボンベが必要，シアン中毒には効かない
シアン中毒 → 亜硝酸アミル（ヘモグロビン酸化剤）
ヘモグロビンの酸素運搬を阻害，酸⽋を促進する
COとHCN治療は両⽴できない

今回開発した解毒剤 hemoCD-Twinsüüüü

安定な粉末状の試薬，室温で⻑期保存が可能
簡単かつ迅速に⽤事調製できる
⽣体内に投与すると，すぐに解毒効果を発現する
体内に残存しないため，安全性が⾼い！ 救急⾞両内などに常時備蓄することができる。
薬
特効
⽕災発⽣時にすぐに準備して，診断を待たずして投与できる。
スガ
他の有毒ガス成分（硫化⽔素などのヘム結合ガス）にも有効。
⽕災

関連特許：「解毒剤及び解毒剤⽤キット」特願2021-170252

今後，企業等とのパートナーシップに期待すること世界中の緊急⾞両，電⾞，航空機などに常備して，いつでもすぐに使えるように。
そのためには安全性，有効性を確⽴するための治験がいる

⽣理⾷塩⽔S
F+P+I

室温で⻑期保存可能なFe(III)混合錯体の⽔溶液投与準備完了 (Fe(II)⽔溶液)

その場で混ぜて注射するだけで，COとシアンが即時除去できる！
① 製薬関連企業：マテリアルおよび技術の提供可能，医薬品になるまで，ぜひご協⼒いただきたい② 試薬会社：シクロデキストリンダイマーを販売したい（マテリアルは譲渡可能），国内外の研究者が気軽に⼊⼿できる状況にしたいコンタクトお待ちしております