課題番号：25指104

研究課題名：炎症性腸疾患における治療抵抗性メカニズムの解明とその診断・治療への応用

主任研究者名 ：土肥多恵子
分担研究者名 ：鈴木 春巳, 高木 智
キーワード

：炎症性腸疾患、免疫担当細胞、エピゲノム、TNF、シグナル伝達、メタボローム

研究成果

：

本研究は、炎症性腸疾患(IBD)患者およびマウス腸炎モデルで、局所の遺伝子発現・エピゲノム修
飾の網羅的解析により得られたデータにメタボローム解析を加えて、全ての結果を治療抵抗性という観点から再解析し、標的となる分子やエピゲノム修飾、代謝経路を見いだす。その成果を基に難治症例に対する治療法を開発することを目的とする。
A. 患者検体およびマウスモデルを用いた遺伝子発現およびエピゲノム網羅的解析の成果に基づく、治療抵抗性克服のための標的の探索
1) UC 手術摘出標本のトランスクリプトーム解析および網羅的エピゲノム解析に基づく新規治療標的の探索。
潰瘍性大腸炎手術症例の病変部粘膜、大腸がん摘出症例の健常粘膜から樹状細胞/マクロファージ分画である CD33+細胞、CD3+T 細胞を分離精製し、epigenome 網羅的解析(活性化マーカーH3K4me3, 発
現抑制マーカーH3K27me3 に対する抗体を用いた ChIP-seq および、DNA メチル化解析 MeDIP)及びトランスクリプトーム解析(SAGE)の生データが得られた。これらについて、Avadis NGS ソフトウェ
アを用い我々の手で大まかな統合解析を行った。その結果、H3K4me3+H3K27me3 のいわゆる二価修
飾と疾患との関連がみいだされた。これは潰瘍性大腸炎においては特定の遺伝子の発現制御領域にエピゲノム異常が生じるというより、エピジェネティック修飾機構そのものが病的であること示唆
する新規な結果である。これらのエピジェネティック修飾機構の破綻を in vitro で再現する細胞系を確立するため、エピジェネティック修飾関連遺伝子計 84 遺伝子の発現を、次世代簡易シークエンサ
ーIon Proton を用いた Ampli-seq 法にて測定する系を確立し、新たに non-IBD 例 7 例、UC5 例、CD2例の測定を行った。現在、結果を解析中である。
2) マウス腸炎モデルの網羅的解析に基づく抗 TNF 療法の治療効果を高める新規治療標的の選択。
トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)腸炎誘導時に suboptimal dose の TNF 中和剤および抗 TWEAK
抗体投与、またはその併用を行った。その結果、それぞれの単独ではほとんど治療効果が得られないのに対して、併用によって、相加以上の効果がみられた。併用時には NF-κB シグナル経路に遺伝
子発現変化が認められたため、大腸より上皮細胞および粘膜固有層細胞を分離し、NF-κB シグナル経路に関連する遺伝子発現、タンパク発現変化を詳細に解析した結果、非古典的経路(p100/RelB)の寄与は低く、併用時には古典的経路(p50/RelA)の活性化が顕著に抑制されていた。TWEAK 受容体である Fn14 は上皮細胞にのみ発現していたことから、上皮細胞における TWEAK-Fn14 および TNFα
による古典的 NF-κB 活性化経路を相乗的に抑制することが炎症制御に重要なことが明らかとなった。
B. メタボローム解析による治療抵抗性克服のための標的探索
これまでにガスクロマトグラフ質量分析計によるアミノ酸や TCA サイクル関連代謝物の分析系を構築したが、生体内には、約 4,000 種類の代謝物が存在するとされていることから、より詳細な代謝物
データを得るためには、他の代謝物の分析も有用であると考え、本年は液体クロマトグラフ質量分
析計(LC-MS)を用いたメタボローム解析分析系の構築を行い、脂質やカチオン系分子、アニオン系分子測定系を確立した。炎症性腸疾患のモデルである IL-10 ノックアウトマウスから、血漿、腸組織を採取し、これまでに確立した GC-MS や LC-MS 解析系を用いて血漿、腸組織中代謝物を分析した。
対照野生型マウスと比較検討した結果、腸炎を発症した大腸組織では、PC18:0p-20:4 などの抗酸化作用を有するプラズマローゲン類が減少することを見出した。また、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発性腸炎マウス血漿や炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)患者血清中で減少していたグルタミンレベルが、IL-10 ノックアウトマウスでも減少していた。更に、IL-10 ノックアウト
マウスの大腸組織では、多くの遊離脂肪酸やリン脂質が減少している一方、血漿では多くのリン脂質が増加していることも明らかにした。
C. 治療抵抗性克服のための標的候補項目の検証
検体提供先および共同研究先施設での承認を得て、症例集積を継続している。

Subject No.

：25-104

Title：Pathophysiology of treatment-resistant inflammatory bowel diseases

Researchers ：Taeko Dohi, Harumi Suzuki, Satoshi Takaki
Key word：Inflammatory Bowel Diseases, Immune cell, Epigenetics, tumor necrosis factor, signaltransduction, metabolome
Abstract：

The aim of this project it to find out the pathways related to the pathophysiology of treatment -resistantinflammatory bowel disease (IBD) by means of in silico integrated analysis of global gene expression analysis,
epigenetic analysis as well as metabolome analysis of local mucosa, and eventually to apply the result to thedevelopment of remedies against treatment-resistant diseases. 1) Anti-TNF- biological has been major progressin the treatment of IBD. However, there is a population of patient who do not respond to anti-TNF- biological,
and even initial responders tend to need higher dose and frequency and become resistant in the course oftreatment. To our knowledge, there is no other therapy that is superior to anti-TNF- therapies, even if they havesignificant effectiveness. In case of ulcerative colitis, steroid-resistant/ dependent cases are difficult to control. In
the intestinal tract, inappropriate innate immunity against microbiota has been reported to the major factor of
disease perpetuation. Further, changes in metabolic condition affects the epithelial repair and microbiota
composition to aggravate inflammation. Therefore, understanding the IBD pathophysiology in the aspects ofgene expression, epigenetic and metabolic changes are necessary. 2) We established a method to purify
DC/macrophages and T cells from surgically resected colon mucosa of patients with IBD or colon cancer.
Lamina propria cells were obtained and CD33+Epcam- CD3- cells (DC/macrophages) and CD33-CD3+Epcamcells (T cells) were purified with flow cytometory. Cells were subjected to global analysis including ChIP-seq
using anti-H3K4me3 and anti-H3K27me3 antibodies, serial analysis of gene expression (SAGE)-seq,
Methylation analysis (MeDIP). As a result, we found that increase of double marked gene with both H3K4me3
and H3K27me3 in ulcerative colitis mucosa, which suggest the pathological epigenetic modification is one of thefeature of IBD mucosa. Aiming to investigate such epigenetic changes in samples from IBD patient, we further
established the method to evaluated expression of 84 genes, which are related to epigenetic modification using a
Ampli-seq system. Seven cases of non-IBD, 5 of UC, 2 of CD were subjected to this analysis. Bioinformatics isnow underway. 3) We also searched the pathways, which support and enhance the downstream of TNF- forcontinuous efficacy of anti-TNF treatment. Previously we found that a TNF superfamily molecule, TWEAK and
its receptor Fn14, is highly expressed in the inflamed IBD mucosa, and plays significant role in the perpetuation
and aggravation of mouse colitis model. In this study, mouse colitis was treated with suboptimal dose of TNF
inhibitor or anti-TWEAK antibody, or their combination. In contrast to that each monotherapy showed minimal
beneficial effect, combination treatment resulted in the dramatic reduction of inflammation and tissue damage.
These results indicated that TWEAK pathway is a potent enhancer of TNF induced tissue damage. Global gene
expression analysis indicated TWEAK and TNF pathway cooperatively activated NF-B. Further analysis at
protein levels using purified epithelial cells clarified that canonical but non-canonical pathway of NF-B wasenhanced by the combination of TWEAK and TNF pathway. 4) For metabolome analysis, in addition to aminoacid and metabolites of TCA-cycle using GC-MS, we established a method using LC- MS for the analysis oflipids and cation/anion molecules, and tested plasma and intestine from the mice colitis models. Under thepermission from the ethics committee, recruitment of cases is continued.

Researchers には、分担研究者を記載する。

炎症性腸疾患における治療抵抗性メカニズムの解明とその診断・治療への応用 年次計画と
初年度

2年度

3年度
【達成状況】マウス腸炎モデルを用いてTWEAKによるTNFシグ
ナル増強に、古典的NF-κB経路の活性化が関与していることを見いだし、報告した。

A. 治療抵抗性克服のための標的の探索
IBD患者試料で行ってきた網羅的解析の結果を利用し、治療抵抗性という観点から新規治療標的をin silicoで選定【達成状況】GC-MSによる測定系に加えてLC-MSを用いた測定系を準備、確立した。IBD症例とマウス腸炎モデ
ルに共通する変化を見出した。

マウス腸炎モデルの網羅的解析に基づく抗TNF療法の治療効
果を高める新規治療標的の選択

B. メタボローム解析による治療抵抗性克服のための標的探索
重症例の手術検体を用いたメタボローム・遺伝子発現、エピゲノムの統合解析
血清、生検試料のアミノ酸、有機酸、脂質解析

C. 治療抵抗性克服のための標的候補項目の検証【達成状況】簡易次世代シークエンサーを用いた、多数検体のエピジェネティック修飾機構の評価系を準備・確立した臨床検体を用いた標的分子／エピゲノム修飾／代謝物の検出・測定法確立
標的項目と治療抵抗性との関連、診断応用の可能性を評価検証

D. 治療抵抗性克服のための標的項目の機能・メカニズム解析と治療薬シーズの探索【達成状況】様々な臨床的背景を有する症例のエピジェネティック修飾機構関連遺伝子の発現を調べた。このデータ解析結果に基づき、細胞系を作製予定である。

治療抵抗性のメカニズムに関する基礎的研究
低分子化合物の試験、抗体作製により、治療抵抗性克服対策を開発

統合解析による治療抵抗性全体像の理解

研究成果流れ図

申請者らがIBD患者試料及びマウスモデルで行ってきた網羅的解析結果

メタボローム解析を実施
神戸大学のデータとも統合

25年度の成果
epigenome網羅的解析及びトランスクリ
プトーム解析統合解析

マウス腸炎モデルを用いてTWEAKによるTNFシグナル増強作用をみいだした

H3K4me3+H3K27me3のいわゆる二価修
飾と疾患との関連

潰瘍性大腸炎においてはエピジェネ
ティック修飾機構そのものが病的である

26年度の成果赤枠

GC-MSによる測定系の確立と症例の集積開始
倫理審査の申請、承認を得た

TWEAKによるTNFシグナル増強作用における古典的NF-κB経路の重要性を見出した

統合解析により治療抵抗性克服のための標的を選別 検出・測定法を確立

簡易次世代シークエンサーを用いた多検体のエピ
ジェネティック修飾機構評価系を確立

LC-MSによる測定系の確立と症例の集積継続症例収集、標的候補の検証とメカニズム解析
様々な臨床的背景を有する症例検体の解析開始

IBD症例とマウス腸炎モデルに共Reporter
WT
通する変化を見出した

次年度以降の計画
治療抵抗性との関連、応用の可能性を評価検証

メカニズム解明のためのin vitro, in vivo基礎研究

治療薬シーズの探索

低分子化合物ライブラリーの試験、抗体作製により、治療抵抗性克服対策を開発

統合解析による治療抵抗性メカニズムの全体像の理解課題番号：25指104

研究課題名：IBD治療抵抗性に関わる炎症シグナル研究主任研究者名 ：土肥多恵子
分担研究者名 ：鈴木 春巳
キーワード：TNF、シグナル伝達

研究成果

：

抗TNF- 抗体療法の導入により一時的寛解の得られるIBD患者数は増加した。しかし寛解例の大半も、長期持続投与の後には治療応答性を失ってゆくことが多い。これは抗TNF- 抗体の血中濃度が維持されないことによるとされている。このことから、IBD治療のための新規標的の探索に加えて、TNF-
作用の増幅・持続機構を標的とする治療の開発が治療抵抗性克服のために重要かつ現実的なアプロー
チであるといえる。主任研究者の土肥らは上皮細胞において、TNFスーパーファミシー分子TWEAKとその受容体Fn14による、TNFによる細胞死シグナルが増幅されることを見いだしており、本研究ではこれを重要な手がかりとして研究を進めた。
ハプテンであるトリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)をマウス大腸内に投与すると、急性腸炎を誘導することができる。この急性腸炎はTNF- の中和によって予防出来ることが既にわかっていたので、抗炎症効果がほとんど見られないsuboptimal doseのTNF中和剤を使用することで、血中の抗TNF-抗体の減少による治療応答性の低下を再現するモデルとした。抗TWEAK抗体投与によるTNBS腸炎抑制効
果は、C57BL/6マウスでは、腸炎抑制効果が比較的弱い。これを利用し、TNF中和剤と抗TWEAK抗体を併用投与したときの効果を調べた。その結果、TNF中和剤の単独投与では、組織学的炎症スコアの改善傾向があったが、体重減少や潰瘍形成にほとんど影響が見られなかった。また、抗TWEAK抗体投
与では潰瘍面積にやや改善が認められたが、体重や組織学的変化には効果が認められなかった。一方、TNF中和剤と抗TWEAK抗体併用によって、体重減少は著しく抑制され、腸管長、潰瘍面積、肉眼および組織学的所見にも優位差をもって改善が見られた。すなわち、併用によって、予想された相加効果以上の抗炎症効果がえられることが明らかとなった。そのメカニズム解析のために、TNF中和剤と抗TWEAK抗体を併用したときのマウス大腸の遺伝子発現網羅的比較解析を行ったところ、同じ投与量のTNF, TWEAK中和剤単独では見られない遺伝子発現変化が併用療法では見られることが明らかとなった。すなわち、腸炎モデルに置いてもTWEAKによる非常に強いTNFシグナル増強機構が存在することのエビデンスが得られた。本年度は遺伝子発現やシグナル経路をさらに詳しく調べ、このメカニズム解析を進めた。マウス大腸組織の遺伝子発現網羅的解析により、TNF中和剤または抗TWEAK抗体単剤
投与した場合と比較して、併用時にはNF-κBシグナル経路に遺伝子発現変化が認められた。大腸より上皮細胞および粘膜固有層細胞を分離し、NF-κBシグナル経路に関連する遺伝子発現、タンパク発現変化を詳細に解析した結果、非古典的経路(p100/RelB)の寄与は低く、併用時には古典的経路(p50/RelA)の活性化が顕著に抑制されていた。TWEAK受容体であるFn14は上皮細胞にのみ発現していたことから、上皮細胞におけるTWEAK-Fn14およびTNFαによる古典的NF-κB活性化経路を相乗的に抑制することが炎症制御に重要なことが示された。

課題番号：25指104

研究課題名：IBD治療抵抗性に関わる組織傷害・修復因子の研究

主任研究者名 ：土肥多恵子
分担研究者名 ：高木 智

キーワード：炎症性腸疾患、免疫担当細胞、

研究成果

：

抗TNF- 抗体療法の導入により一時的寛解の得られる炎症性腸疾患(IBD)患者数は増加した。しかし寛解例の大半も、長期持続投与の後には治療応答性を失ってゆくことが多い。この対策としてT細胞活性化に関わる免疫関連分子を標的とした新薬開発が世界的に試みられ、様々な生物製剤や化合物による治験が行われてきたが、現状では、有効ではあっても既存の抗TNF抗体の寛解導入率を越えるものが見いだされていない。一方、腸管内容は細菌叢で満たされているため、一旦粘膜障害が起こり、バリア能が傷害されると管腔からの菌叢由来物質による自然免疫刺激が持続し、これが腸内細菌に由来する抗原物質に対する獲得免疫応答を遷延化・増悪するために、炎症が持続し、粘膜治癒が得られないことが治療抵抗性の大きな因子となっていると考えられる。すなわち、自然免疫、獲得免疫の両面から炎症細胞機能の病的変化を評価することが必要である。そこで、本研究においては、炎症性腸疾
患重症例における病変部粘膜の次世代シークエンサーを用いた網羅的遺伝子発現解析を開始した。
IBD症例の手術摘出大腸粘膜の病変部および非IBD手術摘出大腸粘膜の肉眼的正常粘膜を採取し、EDTAおよびコラゲナーゼ処理によって粘膜固有層細胞分画を得た。細胞種を確実に規定することが必要と考え、粘膜固有層細胞分画よりフローサイトメトリー(MoFlo, Beckman Coulter, Inc)を用いてEpCAM陽性の上皮細胞を除き、自然免疫を担当する樹状細胞/マクロファージ分画であるCD33+細胞、獲得免疫を担当するCD3+T細胞を分離精製した。それぞれの分画よりRNAを抽出し、serial analysis ofgene exression (SAGE)-Seqによりトランスクリプトーム解析を行った(SOLiD4およびSoLiD5500)。シー
クエンスの生データからAvadis NGS ソフトウェアを用いて、IBD及び非IBD細胞の大まかな比較解析を行い変化のある遺伝子群を抽出した。本年度は、さらにこれらの遺伝子ネットワークに関してイン
シリコパスウェイ解析を行った。エピジェネティック修飾の網羅的解析と合わせて統合バイオインフォマティクス解析により見出したエピジェネティック修飾機構の破綻を、多数の臨床検体について同時に評価するために、エピジェネティック修飾関連遺伝子計84遺伝子の発現を、次世代簡易シークエ
ンサーIon Protonを用いたAmpli-seq法にて測定する系を確立した。生検収集については目標の20例を達成したが、血清については未達成のため、更に症例を集積している。また今回見出したエピジェネテ
ィック修飾機構の破綻をin vitroで再現する細胞系を確立するため、本年確立したAmpli-seq法を用いて新たにnon-IBD例7例、UC5例、CD2例の解析を行った。現在、結果を解析中である。

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：25指104
炎症性腸疾患における治療抵抗性メカニズムの解明とその診断・治療への応用
主任研究者名：

土肥多惠子

論文発表
論文タイトル

著者

Retrotransposition of long interspersed nucleotide Otsubo T, Hagiwara T,
element-1 is associated with colitis but not tumors Okamura T, Ishizaka Y,
in a murine colitic cancer model
Kawamura YI, Dohi T

掲載誌

PLOS ONE

掲載号

年

10

2015

Pathological activation of canonical nuclearDohi T, Kawashima R,
factor κB by synergy of tumor necrosis factor α
Kawamura YI, Otsubo T,
Cytokine
and TNF-like weak inducer of apoptosis in mouse Hagiwara T, Amatucci A,
acute colitis.
Michaelson J, Burkly LC.

69

2014

Oshio T, Kawashima R,
Kawamura YI, Hagiwara
Chemokine receptor CCR8 is required forT, Mizutani N, Okada T,
lipopolysaccharide-triggered cytokine production Otsubo T, Inagaki-Ohara PLOS ONE
in mouse peritoneal macrophages
K, Matsukawa A, Haga T,
Kakuta S, Iwakura Y,
Hosokawa S and Dohi T

9

2014

Obata Y, Furusawa Y,
Endo TA, Sharif J,
Takahashi D, Onawa S,
Fujimura Y, Takahashi
The epigenetic regulator Uhrf1 facilitates
M, Ikawa T, Otsubo T,
functional expansion of colonic regulatory T cells.
Kawamura YI, Dohi T,
Tajima S, Ohara O, Hori
S, Ohno H, Koseki H,
Hase K.

15

2014

Nature Immunology

Therapeutic adenoviral gene transfer of a
glycosyltransferase for prevention of peritoneal
dissemination and metastasis of gastric cancer.

Kawamura YI, Adachi Y,
Curiel DT, Kawashima R,
Cancer Gene Ther
Kannagi R, Nishimoto N
and Dohi T.

21

2014

Metabolome analysis for discovering biomarkers
of gastroenterological cancer.

Suzuki M., Nishiumi S.,
Journal of
Matsubara A., Azuma T.,
chromatography
Yoshida M.

966

2014

Metabolomics for Biomarker Discovery in
Gastroenterological Cancer.

Nishiumi S., Suzuki M.,
Kobayashi T., Matsubara
Metabolites
A., Azuma T., Yoshida
M.

4

2014

Supercritical fluid extraction as a preparation
method for mass spectrometry of dried blood
spots.

Matsubara A., Izumi Y.,
Nishiumi S., Suzuki M.,
Azuma T., Fukusaki E.,
Bamba T., Yoshida M

969

2014

Journal of
Chromatography B

研究発表及び特許取得報告について

Multi-Component Profiling of Trace Volatiles in Kakuta S., Yamashita T.,
Blood by Gas Chromatography/Mass
Nishiumi S., Yoshida M., Mass Spectrometry
Spectrometry with Dynamic Headspace Extraction Fukusaki E., Bamba T

4

2015

Interferon-γ-producing B cells induce theformation of gastric lymphoid follicles after
Helicobacter suis infection

Yang L., Yamamoto K.,
Nishiumi S., NakamuraM., Matsui H., Takahashi MucosalS., Dohi T., Okada T.,
Immunology
Kakimoto K., Hoshi N.,
Yoshida M., Azuma T

8

2015

Overexpression of RhoH permits to bypass the
pre-TCR checkpoint

Tamehiro N, Hiroyo Oda
H, Shirai M, Suzuki H

PLoS ONE102015

The thymic cortical epithelium determines the
TCR repertoire of IL-17-producing γδT cells.

Nitta T, Muro R, Shimizu
Y, Nitta S, Oda H, Ohte
Y,T Goto M, Yanobu R,
EMBO Rep
Narita T, Takayanagi H,
Yasuda H, Okamura T,
Murata S, Suzuki H.

16

2015

The Ras GTPase-activating protein Rasal3
supports survival of naive T cells.

Muro R, Nitta T, Okada
T, Ideta H, Tsubata T,
Suzuki H.

PLoS ONE

10

2015

Differential function of Themis CABIT domains
during T cell development.

Okada T, Nitta T, Kaji K,
Takashima A, Oda H,
Tamehiro N, Goto M,
PLoS ONE
Okamura T, Patrick MS,
Suzuki H.

9

2014

Lnk/Sh2b3 controls the production and functionof dendritic cells and regulates the induction of
IFN-γ-producing T cells.

Mori T, Iwasaki Y, Seki
Y, Iseki M, Katayama H,
J Immunol
Yamamoto K, Takatsu K,
Takaki S.

193

2014

Lnk prevents inflammatory CD8+ T-cellproliferation and contributes to intestinal
homeostasis.

Katayama H, Mori T,
Seki Y, Anraku M, Iseki
M, Ikutani M, Iwasaki Y, Eur J Immunol
Yoshida N, Takatsu K,
Takaki S

44

2014

Nov/CCN3 regulates long-term repopulating
activity of murine hematopoietic stem cells via
integrin αvβ3

Ishihara J, Umemoto T,
Yamato M, Shiratsuchi Y,
Takaki S, Petrich BG,
Int J Hematol
Nakauchi H, Eto K,
Kitamura T, Okano T

99

2014

学会発表
タイトル
Sialic-acid-binding Ig-like lectins, potential
peripheral markers for mucosal damage ofinflammatory bowel disease.

発表者

学会名

Kawamura YI,
United Eurpean
Maeyashiki C, Hagiwara
Gastroenterology
T, Otsubo T, Akiyama J,
2014
Dohi T.

場所

Wienna

年月2014年10月

研究発表及び特許取得報告について

萩原輝記, 大坪武史,
中野（田村）美和, 山
食道扁平上皮癌におけるデスモゾーム関連
第87回日本生化学
田和彦, 日野原千速,
京都分子のDNAメチル化異常.
会大会
三宅大, 清水利夫, 土肥多惠子, 河村由紀.

2014年9月

Intestinal mucosal injury induced by anti-cancer
agents is mediated by TWEAK/Fn14 and IL-13.

Sezaki T, Hirata Y,
Kawamura YI, Dohi T.

2014年12月

メタボロミクスの医学研究への応用

吉田Metabolomics Analysis for medecal
Research

Masaru Yoshida

優

第43回日本免疫学
京都会総会
第25回日本消化器
福岡
癌発生学生総会
29th ISMAS
International
インド
Symposium on Mass
Spectrometry

2014年11月

2015年2月

Okada T, Nitta T,
Themis regulates cytokine production in
7th ThymOZ
Oda H, Tamehiro N,
mature naive T cells
meeting
Patrick MS, Suzuki H

Helon
Island,Australia

2014年4月

新田 剛、室 龍之
胸腺皮質上皮細胞によるγδT細胞の分化制介、新田 幸子、小田御浩代、鈴木 春巳

第24回 KTCC

京都

2014年6月

RhoH欠損マウスで認められる乾癬様皮膚炎の 爲廣紀正、小田浩代、
第24回 KTCC
解析
鈴木春巳

京都

2014年6月

Rasal3, a newly identified Ras GTPase
activating protein is important forsurvival of naïve T cells in the
periphery

Muro R, Nitta T,
Okada T, Tubata T,
Suzuki H

第43回日本免疫学
京都会総会

2014年12月

Lnk/Sh2b3 adaptor protein controls cytokine
responses of dendritic cells, and regulates theinduction of IFN-γ-producing T cells .

Mori T, Iseki M, TakakiS.

第43回日本免疫学
京都会学術集会

2014年12月

IgM+ plasma cells contribute to the sufficient
production of IgG by secreting IL-10 and IL-13.

Yamazaki N, Takaki S.

第43回日本免疫学
京都会学術集会

2014年12月

Lnk/Sh2b family adaptor protein Aps/Sh2b2 in B
Iseki M, Kudo F, Takaki
cells contributes to germinal center B cell survivalS.
and optimal IgE production in vivo.

第43回日本免疫学
京都会学術集会

2014年12月

Suppression of cytokine production from group 2 Kudo F, Seki Y, Takaki
innate lymphoid cells by interferon-γ.
S.

第43回日本免疫学
京都会学術集会

2014年12月

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

特許取得状況について※出願申請中のものは(

発明名称

発表者

発表先

場所

年月日

)記載のこと。
登録番号※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国