課題番号：24指107
研究課題名 ：HLAアリルでの層別解析によるB型慢性肝炎の発症およびB型肝炎ウイルス排除に関わる宿主因子の探索
主任研究者名 ：西田奈央
分担研究者名 ：大橋順
キーワード ：ゲノムワイド関連解析、B 型慢性肝炎、B 型肝炎ウイルス、HLA、次世代シークエンス
研究成果 1：
Affymetrix 社や Illumina 社のゲノムワイド SNP タイピングデータを用いて、StaGen 社と共同で HLA遺伝子の Tagging SNP の選択を行った結果、5 つの HLA クラス(HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1, HLA-DQB1,
HLA-DPB1)について 95.2%-99.5%の精度で Imputation が可能となった。この成果について、論文報告した（Seik-Soon Khor et al. The Pharmacogenomics Journal, in press）。
研究成果 2：
日本人の B 型肝炎患者群 892 名と健常対照群 761 名から収集したゲノム DNA を用いて、HLA-DPB1
タイピングを実施し、HLA-DPB1 アリルと B 型肝炎慢性化の関連解析を実施した。2014 年に論文報告した結果（文献 8）と合わせた関連解析を実施したところ（B 型肝炎患者群 1,380 名、健常対照群 1,225
名）、B 型肝炎慢性化に対して抵抗性の関連を示す 3 つの DPB1 アリル（DPB1*02:01、DPB1*04:01、***

DPB1 04:02）、および進行性の関連を示す 2 つの DPB1 アリル（DPB1 05:01、DPB1 09:01）の関連がより確かとなることが明らかとなった。この成果について、現在論文投稿中である。
研究成果 3:
B 型肝炎患者群 1,380 名および健常対照群 1,225 名について、抵抗性アリル DPB1*02:01 を有する症
例における B 型肝炎慢性化との関連解析を実施したところ、DPB1*02:01 をホモで持つ症例よりもDPB1*04:02 とのヘテロの症例でより抵抗性が増すことが明らかとなった（P=0.019、図 1A 参照）。
同様に進行性アリル DPB1*05:01 を有する症例における B 型肝炎慢性化との関連解析を実施したとこ
ろ、DPB1*05:01 をホモで持つ症例よりも DPB1*09:01 とのヘテロ症例でより進行性の関連が強くなる
ことが明らかとなった（P=0.011、図 1B 参照）。この成果について、現在論文投稿中である。
研究成果 4:2012 年以降、新たに収集した B 型慢性肝炎患者および健常対照群の合計 844 例について、Affymetrix
AXIOM ASI プラットフォームによるゲノムワイド SNP タイピングを実施した。これまでに取得済みのタイピングデータ（Nishida N et al. PLoS One 2012）と共に GWAS を実施し、加えて HLA-DPB1
アリルで層別化した GWAS を実施した。全群を用いた GWAS で検出された遺伝子領域が、HLA-DPB1
アリルで層別化した GWAS において、より強い関連を示すことが明らかとなった（Gene B、
P=7.04×10-8、図 2 参照）。現在、Gene B 上の SNP を対象として Replication 解析を進行中である。
研究成果 5:
約 60kb の HLA-DPA1/DPB1 遺伝子領域に対して 5 つのプライマーを設計し、高速シークエンサー（NGS、MiSeq）を用いて Target sequencing を実施するためのプロトコルを確立した。B 型肝炎慢性化に関連する 5 つのアリルをホモで有する 192 症例を対象とした塩基配列を決定し、HLA-DP 遺伝子
領域をカバーする Target sequencing が実施できることを確認した（図 3 参照）。また、192 症例のNGS による HLA 遺伝子型の判定結果と、従来法（PCR-Luminex 法）による判定結果が 100％一致す
ることを確認した。
研究成果 6:
NGS による塩基配列結果から HLA-DPB1 遺伝子のアミノ酸配列をもとに近隣結合法を用いて系統樹を作成した結果、感受性リネージと抵抗性リネージに分かれることを明らかとした（図 4 参照）。
研究成果 7:
ゲノムワイド SNP タイピングデータから SNP imputation を実施するためのソフトウェアの開発を
株式会社ダイナコムと連携して実施した。Imputation 解析用のソフトウェアとして知られる IMPUTE2をベースとしたプロトタイプのソフトウェアを作成した。

研究成果 8:
B 型肝炎慢性化との関連が明らかとなっている HLA-DP 遺伝子（rs9277535）について、アジア人集-14団（中国、韓国、タイ）から報告された関連解析結果をメタ解析したところ、P = 1.10×10 、OR = 0.63
(0.56-0.71)となることを明らかとした（Nishida N et al. Journal of Clinical and Translational
Hepatology 2013）。
研究成果 9：
アジア人集団（日本、韓国、タイ、香港）の合計 3,136 例を対象として、HLA-DPA1、DPB1 タイピングを実施した。HLA-DPB1 関連解析の結果、B 型肝炎慢性化に対して進行性の関連を示す HLA-DPB1
アリルを 2 種類（DPB1*05:01、DPB1*09:01）、また抵抗性の関連を示す HLA-DP アリルを 3 種類
（DPB1*02:01、DPB1*04:01、DPB1*04:02）同定した（Nishida N et al. PLoS One 2014）。
研究成果 10:GWAS により HLA-DPA1/DPB1 遺伝子上の SNP（rs3077、rs9277535）が、日本人を含めたアジア人集団（韓国、香港、タイ）において B 型慢性肝炎と有意な関連を示すことを明らかとした（Nishida
N et al. PLoS One 2012）。
研究成果 11:
ゲノムワイド SNP タイピングで使用する Affymetrix SNP6.0 および Array、Affymetrix AXIOM ASI
Array に搭載されている SNP と同一の SNP について、HapMap データベース日本人 45 人の SNP 遺伝子型データを抽出し、先行研究によって調べられてある HLA 遺伝子型を併せて、各 HLA アリルと周辺 SNP とのペアワイズ連鎖不平衡係数（r^2）を求めた。次に、HLA アリルと r^2>0.8 の関係にある全 SNP を用いて、90 本の最尤推定ハプロタイプ（HLA アリルと SNP アリルからなる）を求めた。
最後に、SNP アリルのみからなるハプロタイプ情報を用いて、HLA アリルを推定する決定木（分類木）を作製した（ID3 アルゴリズムを利用）。本アルゴリズムを日本人健常群 420 検体の SNP 遺伝子型情報に適用したところ、約 8 割の検体の HLA 遺伝子型を正確に予測することができた（Kawashima M etal. PLoS One 2012）。

図 1 HLA-DPB1 アリルと B 型慢性肝炎との関連. A. 抵抗性アリル DPB1*02:01 を有する症例、B.
進行性アリル DPB1*05:01 および DPB1*09:01 を有する症例

図 2 抵抗性アリル（DPB1*02:01、*04:01、*04:02）を有する B 型肝炎患者群と健常対照群での層別化 GWAS

図 3 B 型肝炎慢性化に関連する 5 つの DPB1 アリルをホモで有する症例の NGS シークエンシング
の結果

図 4

アミノ酸配列をもとにした DPB1 系統樹

Subject No.

：24SHI107

Title：Screening of host genetic factors associated with chronic hepatitis B and viralclearance by means of stratified analysis with HLA alleles
Researchers ：Jun Ohashi
Key word：Genome-wide association studies, Chronic hepatitis B, Hepatitis B virus, HLA,

Next generation sequencing
Abstract 1:
Two data sets, each comprising data from healthy Japanese individuals of difference sample sizes,
were used to build custom classifiers for HLA imputation using HIBAG R package. HLA
imputation accuracy in five HLA classes (HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1, HLA-DQB1 andHLA-DPB1) increased from the 82.5-98.8% obtained with the original HIBAG references to95.2-99.5% with our custom classifiers (Seik-Soon Khor et al. The Pharmacogenomics Journal, inpress)
Abstract 2:
Significant associations between CHB infection and five DPB1 alleles (two susceptibility alleles,

DPB1*05:01 and *09:01, and three protective alleles, DPB1*02:01, *04:01, and *04:02) wereconfirmed in a population comprising 2,605 Japanese individuals.
Abstract 3:
Odds ratios for CHB were higher for those with both DPB1 susceptibility alleles than for thosewith only one susceptibility allele; therefore, effects of susceptibility alleles were additive for riskof CHB infection (P = 0.019, Figure 1A). Similarly, protective alleles showed an additive effect onprotection from CHB infection (P = 0.011, Figure 1B).
Abstract 4:
Genome-wide SNP typing was performed for 844 Japanese individuals. The following GWAS was
carried out using a total of 1,975 Japanese individuals, which comprised 844 newly and 1,131
previously acquired samples. GWAS with all 1,975 samples and stratified GWAS with samples
harboring protective DPB1 alleles identified a new susceptible locus (Gene B, P = 7.04×10-8, Figure
2).
Abstract 5:
For target capturing of HLA-DP region, we designed five primer pairs and validated the feasibilityof these primer pairs (Figure 3). Target capture sequencing of HLA-DP region using 192 Japaneseindividuals were carried out and revealed that identified HLA-DP genotype by NGS was 100%concordant with the one by the traditional PCR-Luminex method.
Abstract 6:
Phylogenetic tree, based on amino acid sequence of HLA-DPB1 identified by NGS sequencing,showed different branches of susceptible lineage and protective lineage (Figure 4).
Abstract 7:
We developed the software which support to execute SNP imputation using IMPUTE2 software, incollaboration with DYNACOM Co., Ltd..
Abstract 8:
Researchers には、分担研究者を記載する。

Meta-analysis of HLA-DPB1 SNP rs9277535 using six independent studies together with ourstudy showed that a significant association with CHB infection was replicated in Asian
populations (P = 1.10×10-14、OR = 0.63 (0.56-0.71)) (Nishida N et al. Journal of Clinical andTranslational Hepatology 2013).
Abstract 9:
HLA-DPA1/DPB1 genotyping in 3,167 samples including Japanese, Korean, Hong Kong, and Thai
populations identified a new risk allele HLA-DPB1*09:01 (P = 1.36×10-6、OR = 1.97 (1.50-2.59))
and a new protective allele DPB1*02:01 (P = 5.22×10-6、OR = 0.68 (0.58-0.81)) to chronic hepatitis
B infection, in addition to the previously reported alleles (Nishida N et al. PLoS One 2014).
Abstract 10:
The association of variations on HLA-DPA1/DPB1 gene with CHB infection was identified by
GWAS using Japanese HBV patients and healthy controls, and was replicated in independent setof Japanese samples together with samples from Korean, Hong Kong, and Thai (Nishida N et al.
PLoS One 2012).
Abstract 11:Six HLA loci, including HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1, and HLA-DPB1, were
genotyped to detect the signature of recent positive selection in 418 Japanese subjects, and thenassessed the haplotype homozygosity (HH) of each HLA allele. Among the 80 HLA alleles withfrequencies of more than 1%, we identified that DPB1*04∶01 has recently undergone strong
positive selection in Japanese population.

Figure 1.

Associations of HLA-DPB1 allele with chronic hepatitis B infection. A. in patients

harboring DPB1*02:01, B. in patients harboring DPB1*05:01 and/or *0901.

Researchers には、分担研究者を記載する。

Figure 2. Manhattan plot of stratified GWAS in patients with protective HLA-DPB1 alleles(DPB1*02:01, *04:01, and*04:02)

Figure 3. Deep-sequencing of HLA-DP region in CHB patients who is homozygote with one offive DPB1 alleles.

Figure 4. Phylogenetic tree based on amino acid sequence of HLA-DPB1
Researchers には、分担研究者を記載する。

研究のマイルストーン（HLA層別解析研究）【平成24年度】
日本人健常群420検体のゲノムワイドSNP解析

日本人健常群420検体のゲノムワイドSNP解析
Platform# marker

データ取得状況（感受性・抵抗性に関わる）HLA
アリルのTagging SNP選択

Illumina Omni2.5-8

2,379,855

2012.10データ取得完了

Affymetrix SNP6.0

909,622

データ取得済【平成25年度】

Affymetrix AXIOM ASI

600,307

データ取得済HBV患者群1,345検体のゲノム
ワイドSNP解析

Imputation解析における日本人referenceを作成

HLAアリルによる層別解析（感受性・抵抗性に関わる）HLAアリルのTagging SNP選択

日本人HBV患者群のHLAアリル
追加解析

HBV研究： 感受性・抵抗性に関わるHLAアリルを決定するた
めのSNPタイピングをDigiTag2法もしくは他の安価で簡便な手法で実施する【平成26年度】

候補遺伝子を対象としたReplication解析
疾患感受性遺伝子の同定
次世代シークエンスによる遺伝子機能解析（Seik-Soon Khor et al. The Pharmacogenomics Journal, in press）

治療対象群の囲い込みが可能となる（共同研究先の候補： SRL、MBL、G&Gサイエンスなど）
その他の研究：
Tagging SNPによるHLAアリル層別解析が可能となる

研究のマイルストーン（HLA層別解析研究）【平成24年度】
日本人健常群420検体のゲノムワイドSNP解析（感受性・抵抗性に関わる）HLA
アリルのTagging SNP選択【平成25年度】
HBV患者群1,345検体のゲノム
ワイドSNP解析
HLAアリルによる層別解析
日本人HBV患者群のHLAアリル
追加解析

HBV患者群1,345検体のゲノムワイドSNP解析（H25.9完了）
Total number of samples

1,345

Re-analysis

23

Scan error

0Dish QC error (< 0.82)

1Call rate error (< 0.97)

22

Overall call rate (average)

99.41%

がん患者群（n=400） vs. 慢性肝炎患者群（n=515）

新規の疾患関連候補遺伝子の選択・Replication解析へ

HLAアリルによる層別解析
HLA遺伝子のTagging SNPを用いてHLA imputationを実施し、特定のHLAアリルを有する症例を用いた層別解析を行う

新規の疾患関連候補遺伝子の選択・Replication解析へ【平成26年度】

候補遺伝子を対象としたReplication解析
疾患感受性遺伝子の同定
次世代シークエンスによる遺伝子機能解析日本人HBV患者群のHLAアリル追加解析
徳永班で収集した1,307例のHBV患者群を対象としたHLA-DPB1
アリルタイピングを湧永製薬で実施した（H25.11、H26.3完了）（Nishida N et al. PLoS One 2014）

HLA-DPB1アリルを揃えたHBV患者群における血清を用いて、ウイルス因子の解析へ

研究のマイルストーン（HLA層別解析研究）【平成24年度】
日本人健常群420検体のゲノムワイドSNP解析（感受性・抵抗性に関わる）HLA
アリルのTagging SNP選択【平成25年度】
HBV患者群1,345検体のゲノム
ワイドSNP解析
HLAアリルによる層別解析
日本人HBV患者群のHLAアリル
追加解析【平成26年度】

候補遺伝子を対象としたReplication解析（進行中）
疾患感受性遺伝子の同定
次世代シークエンスによる遺伝子機能解析

疾患感受性遺伝子の同定：HLA層別化GWAS
HLA-DPB1*02:01、*04:01、 *04:02を有するB型慢性肝炎患者群429名、健常対照群403名でのゲノムワイド
関連解析を実施した疾患関連候補遺伝子に対するImputation解析を実施する（東北メディカルメガバンクとの共同研究）
Replication解析の実施する次世代シークエンスによる遺伝子機能解析
HLA-DPA1、DPB1をカバーする遺伝子領域（約60kb）
を高速シークエンサー（MiSeq）によりTarget
sequencingするプロトコルを確立した

B型肝炎慢性化に関連する5つのDPB1アリルをホモで有する症例の塩基配列決定を実施した（合計192例）

HBV-DNAのNGS解析結果との統合的解析を実施する

B型肝炎ウイルス関連疾患と関連する宿主因子、ウイルス因子の解明
DPB1

DPA1-Hisp10

PH*02:02*05:01p10

PH*02:02p10

PH*01:03*04:01p10

PH*01:03*04:02p10

PH*01:03ペプチド結合測定系の確立

His

His

*03:01

His

Susceptible

His

Neutral*02:01His

HBV PrevalenceHigh (>= 8 %)Intermediate (2-7 %)Low (< 2 %)Resistant

HBV罹患率の地域分布
HLA-DP遺伝子多型はB型
肝炎慢性化と関連する最も強い遺伝要因である

HLA-DP
HBV

日本人を含む東アジア人
集団では慢性B型肝炎
感受性アリルの頻度が高い
HLA class II

European (US)n = 268

HLA-DPA1 DPB1

（疾患関連アリルが既に準備できている）

HBs抗原

MENITSGFLG PLLVLQAGFF LLTRILTIPKSLDSWWTSLN FLGGTTVCRG QNSQSPTSNHSPTSCLPTCP GYRWMFLRRF IIFLFILLLC
LIFLLVLLDY QGMLPVCPLI PGSSTTSTGPCRTCTTPAQG TSMYPSCCCT KPSDGNCTCIPIPSSWAFGK FLWEWASARF SWLSLLVPFVQWFVGLSPTV WLSVIWMMWY WGPSLYSILSPFLPLLPIFF CLWVYI

疾患抵抗性・感受性HLA-DP分子が提示するHBs抗原ペプチド探索

HLA-DP HBs抗原ペプチド複合体結晶構造解析*09:01*04:02*04:01*05:01DPB1*04:01

慢性B型肝炎抵抗性アリル(PDB:3LQZ)

Japanesen = 525

HLA-DPタンパク質発現

Baculovirus
expression

慢性B型肝炎感受性アリル(HLA-DPB1頻度データ: Allelefrequencies.netより)

・HBs抗原排除機構の解明

・低分子化合物による感受性アリルへのHBs抗原提示増強
東アジア人集団での慢性B型肝炎治療・予防法確立へ課題番号：24指107
研究課題名：（分担研究課題名）遺伝統計学的解析の実施
主任研究者名 ：西田奈央
分担研究者名 ：大橋順
キーワード ：ゲノムワイド関連解析、B 型慢性肝炎、B 型肝炎ウイルス、HLA、次世代シークエンス
研究成果 1：B 型肝ウイルス感染と関連する HLA-DPB1 アリルを 5 種同定し（感受性アリルとして DPB1*05:01と DPB1*09:01、抵抗性アリルとして DPB1*02:01、DPB1*04:01、DPB1*04：02）、それらを揃えた
層別解析により、新たな関連遺伝子・多型の同定を目指している。HLA-DPB1 をケース・コントロー
ル間で揃えた層別解析では、HLA 領域以外と HLA 領域内の双方の関連遺伝子を探索する。HLA 領域に新たな関連多型を同定するためには、感受性もしくは抵抗性を示す各 HLA-DPB1 アリルの進化的背景を把握する必要がある。そこで、コーディング領域の塩基配列をもとに、日本人で高頻度に観察される HLA-DPB1 アリルの分子系統樹を作製した（図１）。ここでは、非同義置換と同義置換のそれぞれに対し、Jukes-Cantor 法によりアリル間遺伝距離行列を求め、近隣結合法を用いて樹系図を作成した。
非同義置換をもとに系統樹を作製した場合は、B 型肝炎感受性アリル（赤丸）と B 型肝炎抵抗性アリル（青丸）との明瞭なリネージが観察されないが（図１(A)）、同義置換をもとに系統樹を作製した場
合では、感受性アリル（赤丸）と抵抗性アリル（青丸）との明瞭なリネージが観察された（図１(B)）。
HLA 遺伝子座は、その進化過程において非同義置換に対する正の自然選択を受けてきたため、進化経路を推定するには同義置換の方が適していると思われる。図 1(B)において、DPB1*05:01 アリルを除くと、同一リネージ内のアリル間遺伝距離が短く、このことから、同一リネージ内では、アリルの分岐が比較的最近起ったことがわかる。また、最も興味深いことに、感受性アリルのリネージに含まれる DPB1*14：01、DPB1*03:01、DPB1*13：01 の各アリルは、統計学上有意差はないものの、B 型肝炎ウイルス感染に対して OR は１より大きく（感受性傾向）、抵抗性アリルのリネージに含まれる
DPB1*02:02 アリルも有意差は検出されないものの、OR は 1 より小さく（抵抗性傾向）、感受性と抵抗性のアリルリネージが明瞭に区別された。
次に、感受性と抵抗性のアリルリネージを区別するアミノ酸置換を同定するため、多重アラインメ
ントを行った（図 2）。113～116 番目、125 番目、200 番目のアミノ酸残基がリネージ間で異なっていることが確認された。これらの部位は、HLA 分子が抗原を提示する際に重要な抗原認識部位（ペプチド結合部位）ではないが、HLA 分子の構造に影響を与えている可能性がある。なお、125 番目と 200
番目のアミノ酸置換は SNP によって規定されており、アリルを区別するのではなく、感受性アリルリ
ネージと抵抗性アリルリネージの区別を目的とするならば、これらの SNP は有用なマーカーといえる。

さらに、NGS による塩基配列結果から HLA-DPB1 遺伝子のアミノ酸配列をもとに近隣結合法を用いて系統樹を作成した結果、感受性リネージと抵抗性リネージに分かれることを明らかとした（図 3参照）。

図 3 アミノ酸配列をもとにした HLA-DPB1 アリルの系統樹
研究成果 2 ：HLA アリルをケース・コントロール間で揃えた層別解析を行うためには、各 HLA アリルを規定する
SNP アリルの組合せ（Tagging SNP）をあらかじめ求めておく必要がある。申請者は、Tagging SNP
選択アルゴリズムの開発を現在までに行った。先ず、ゲノムワイド SNP タイピングで使用する
Affymetrix SNP6.0 および Array、Affymetrix AXIOM ASI Array に搭載されている SNP と同一の SNPについて、HapMap データベース日本人 45 人の SNP 遺伝子型データを抽出し、先行研究によって調べられてある HLA 遺伝子型を併せて、各 HLA アリルと周辺 SNP とのペアワイズ連鎖不平衡係数（r^2）
を求めた。次に、HLA アリルと r^2>0.8 の関係にある全 SNP を用いて、90 本の最尤推定ハプロタイ
プ（HLA アリルと SNP アリルからなる）を求めた。最後に、SNP アリルのみからなるハプロタイプ
情報を用いて、HLA アリルを推定する決定木（分類木）を作製した（ID3 アルゴリズムを利用）。本
アルゴリズムを日本人健常群 420 検体の SNP 遺伝子型情報に適用したところ、約 8 割の検体の HLA
遺伝子型を正確に予測することができた。本研究に関連して、Affymetrix SNP6.0 によるゲノムワイド
SNP 解析データから、日本人集団において HLA-DPB1*04:01 アリルが Positive selection を受けた形跡があることを明らかにし、論文報告をした（M Kawashima, et al. PLoS One 2012）（図 4）。

図 4 日本人における HLA-DPB1 アリルの extended haplotype homozygosity

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：24指107
研究課題名：HLAアリルでの層別解析によるB型慢性肝炎の発症およびB型肝炎ウイルス排除に関わる宿主因子の探索
主任研究者名：西田奈央
論文発表
論文タイトル
著者
掲載誌

掲載号

年

Seik-Soon Khor, Woosung Yang, Minae Kawashima,
High-accuracy imputation for HLA class I andThe
Shigeo Kamitsuji, Xiuwen Zheng, Nao Nishida, Hiromi
II genes based on high-resolution SNP data of
Pharmacogenomics in press
Sawai, Hiromi Toyoda, Taku Miyagawa, Makoto Honda,
population-specific references.
JournalNaoyuki Kamatani, and Katsushi Tokunaga

2015

Human primary biliary cirrhosis-susceptible
allele of rs4979462 enhances TNFSF15
expression by binding NF-1.

Hitomi Y, Kawashima M, Aiba Y, Nishida N,
Matsuhashi M, Okazaki H, Nakamura M, Tokunaga K.

Hum Genet.

134(7):737-47.

2015

Etsuko Iio · Kentaro Matsuura · Nao Nishida · Shinya
Maekawa · Nobuyuki Enomoto · Mina Nakagawa ·Naoya Sakamoto · Hiroshi Yatsuhashi · Masayuki
Kurosaki · Namiki Izumi · Yoichi Hiasa · Naohiko
Genome-wide association study identifies a
Masaki · Tatsuya Ide · Keisuke Hino · Akihiro Tamori ·PSMD3 variant associated with neutropenia in
Masao Honda · Shuichi Kaneko · Satoshi Mochida ·Hum Genet.
interferon-based therapy for chronic hepatitis
Hideyuki Nomura · Shuhei Nishiguchi · Chiaki Okuse ·CYoshito Itoh · Hitoshi Yoshiji · Isao Sakaida · Kazuhide
Yamamoto · Hisayoshi Watanabe · Shuhei Hige ·Akihiro Matsumoto · Eiji Tanaka · Katsushi Tokunaga ·Yasuhito Tanaka

134(3):279-89.

2015

Khudayberganova D, Sugiyama M, Masaki N, Nishida
IL28B polymorphisms and clinical implications N, Mukaide M, Sekler D, Latipov R, Nataliya K, Dildora
PLoS Onefor hepatitis C virus infection in Uzbekistan.
S, Sharapov S, Usmanova G, Raxmanov M, Musabaev
E, Mizokami M.

24;9(3):e93011

2014

Nishida N, Sawai H, Kashiwase K, Minami M,
Sugiyama M, Seto WK, Yuen MF, Posuwan N,
Poovorawan Y, Ahn SH, Han KH, Matsuura K, Tanaka
Y, Kurosaki M, Asahina Y, Izumi N, Kang JH, Hige S,
New susceptibility and resistance HLA-DP
Ide T, Yamamoto K, Sakaida I, Murawaki Y, Itoh Y,
alleles to HBV-related diseases identified by a
Tamori A, Orito E, Hiasa Y, Honda M, Kaneko S, Mitatrans-ethnic association study in Asia.
E, Suzuki K, Hino K, Tanaka E, Mochida S, Watanabe
M, Eguchi Y, Masaki N, Murata K, Korenaga M,
Mawatari Y, Ohashi J, Kawashima M, Tokunaga K,
Mizokami M.

PLoS One.

10;9(2):e86449

2014

Impact of a single nucleotide polymorphism
upstream of the IL28B gene in patients
positive for anti-HCV antibody in an HCV
hyperendemic area in Japan.

Oda K, Uto H, Kumagai K, Ido A, Kusumoto K,
Shimoda K, Hayashi K, Stuver SO, Tanaka Y, Nishida J Med Virol.
N, Tokunaga K, Tsubouchi H.

86(11):1877-85

2014

The interaction of a single-nucleotide
polymorphism with age on response tointerferon-α and ribavirin therapy in female
patients with hepatitis C infection.

Nishino J, Sugiyama M, Nishida N, Tokunaga K,
Mizokami M, Mano S.

J Med Virol

86(7):1130-3.

2014

Systemic and local expression levels of TNFlike ligand 1A and its decoy receptor 3 areincreased in primary biliary cirrhosis.

Aiba Y, Harada K, Komori A, Ito M, Shimoda S,
Nakamura H, Nagaoka S, Abiru S, Migita K, Ishibashi
H, Nakanuma Y, Nishida N, Kawashima M, Tokunaga
K, Yatsuhashi H, Nakamura M.

Liver Int

34(5):679-88

2014

医学のあゆみ250(2):171-175

2014

Kanazawa T, Ikeda M, Glatt SJ, Tsutsumi A, Kikuyama
Am J Med Genet B
H, Kawamura Y, Nishida N, Miyagawa T, Hashimoto R,
Neuropsychiatr
162B(7):679-86
Takeda M, Sasaki T, Tokunaga K, Koh J, Iwata N,
Genet.
Yoneda H.

2013

B型肝炎、C型肝炎ウイルス由来肝疾患に関わ西田奈央
る感受性遺伝子の集団差Genome-wide association study of atypicalpsychosis.

Kawamura Y, Takahashi T, Liu X, Nishida N,
DNA polymorphism in the FKBP5 gene affects
Asia Pac
Tokunaga K, Ukawa K, Noda Y, Yoshikawa A, Shimada
impulsivity in intertemporal choice.
Psychiatry.
T, Umekage T, Sasak T.

5(1):31-8

2013

A low-frequency GLIS3 variant associatedwith resistance to Japanese type 1 diabetes.

Awata T, Yamashita H, Kurihara S, Morita-Ohkubo T,
Miyashita Y, Katayama S, Kawasaki E, Tanaka S,
Ikegami H, Maruyama T, Shimada A, Takahashi K,
Kawabata Y, Kobayashi T, Nishida N, Mawatari Y.

437(4):521-5.

2013

Evidence for shared genetic risk between
methamphetamine-induced psychosis andschizophrenia.

Ikeda M, Okahisa Y, Aleksic B, Won M, Kondo N,
Naruse N, Aoyama-Uehara K, Sora I, Iyo M, Hashimoto Neuropsychopharm38(10):1864-70
R, Kawamura Y, Nishida N, Miyagawa T, Takeda M,
acology.
Sasaki T, Tokunaga K, Ozaki N, Ujike H, Iwata N.

2013

Biochem Biophys
Res Commun.

研究発表及び特許取得報告について

SORL1 is genetically associated with lateonset Alzheimer's disease in Japanese,
Koreans and Caucasians.

Miyashita A, Koike A, Jun G, Wang LS, Takahashi S,
Matsubara E, Kawarabayashi T, Shoji M, Tomita N,
Arai H, Asada T, Harigaya Y, Ikeda M, Amari M, Hanyu
H, Higuchi S, Ikeuchi T, Nishizawa M, Suga M, Kawase
Y, Akatsu H, Kosaka K, Yamamoto T, Imagawa M,
Hamaguchi T, Yamada M, Moriaha T, Takeda M,
Takao T, Nakata K, Fujisawa Y, Sasaki K, Watanabe K,
Nakashima K, Urakami K, Ooya T, Takahashi M,
PLoS One.
Yuzuriha T, Serikawa K, Yoshimoto S, Nakagawa R,
Kim JW, Ki CS, Won HH, Na DL, Seo SW, Mook-Jung
I; Alzheimer Disease Genetics Consortium, St GeorgeHyslop P, Mayeux R, Haines JL, Pericak-Vance MA,
Yoshida M, Nishida N, Tokunaga K, Yamamoto K,
Tsuji S, Kanazawa I, Ihara Y, Schellenberg GD, Farrer
LA, Kuwano R.

8(4):e58618

2013

Genetic influences on prefrontal activation
during a verbal fluency task in adults: a twin
study based on multichannel near-infrared
spectroscopy.

Sakakibara E, Takizawa R, Nishimura Y, Kawasaki S,
Satomura Y, Kinoshita A, Koike S, Marumo K, Kinou M,
Tochigi M, Nishida N, Tokunaga K, Eguchi S,
Yamasaki S, Natsubori T, Iwashiro N, Inoue H, Takano Neuroimage.
Y, Takei K, Suga M, Yamasue H, Matsubayashi J,
Kohata K, Shimojo C, Okuhata S, Kono T, Kuwabara H,
Ishii-Takahashi A, Kawakubo Y, Kasai K.

85 Pt 1:508-17

2014

Genome-Wide Association Study Reveals
Host Genetic Factors for Liver Diseases

Nao Nishida, Katsushi Tokunaga, Masashi Mizokami

Journal of Clinicaland Translational
Hepatology

1: 45-50

2013

高密度マイクロアレイによるゲノムワイド関連解
析（GWAS)の実際

西田奈央、徳永勝士、溝上雅史

肝胆膵

67(1): 7-14

2013

Model incorporating the ITPA genotype
Kurosaki M, Tanaka Y, Nishida N, Sakamoto N,
identifies patients at high risk of anemia and Enomoto N, Matsuura K, Asahina Y, Nakagawa M,
treatment failure with pegylated-interferon plus Watanabe M, Sakamoto M, Maekawa S, Tokunaga K,
ribavirin therapy for chronic hepatitis C.
Mizokami M, Izumi N.

J Med Virol.

85(3):449-58

2013

Evolutionary Analysis of Classical HLA Class I
and II Genes Suggests That Recent Positive
Kawashima M, Ohashi J, Nishida N, Tokunaga K.
Selection Acted on DPB1*04∶01 in Japanese
Population.

PLoS One

7(10):e46806

2012

91(4):721-728

2012

Sawai H, Nishida N, Mbarek H, Matsuda K, Mawatari
Y, Yamaoka M, Hige S, Kang JH, Abe K, Mochida S,
No association for Chinese HBV-related
Watanabe M, Kurosaki M, Asahina Y, Izumi N, Honda
BMC Medical
hepatocellular carcinoma susceptibility SNP in M, Kaneko S, Tanaka E, Matsuura K, Itoh Y, Mita E,
Genetics
other East Asian populations.
Korenaga M, Hino K, Murawaki Y, Hiasa Y, Ide T, Ito K,
Sugiyama M, Ahn SH, Han KH, Park JY, Yuen MF,
Nakamura Y, Tanaka Y, Mizokami M, Tokunaga K.

13(1)：47

2012

Nishida N, Sawai H, Matsuura K, Sugiyama M, Ahn
SH, Park JY, Hige S, Kang JH, Suzuki K, Kurosaki M,
Genome-Wide Association Study Confirming Asahina Y, Mochida S, Watanabe M, Tanaka E, Honda
Association of HLA-DP with Protection against M, Kaneko S, Orito E, Itoh Y, Mita E, Tamori A,
PLoS One
Chronic Hepatitis B and Viral Clearance in
Murawaki Y, Hiasa Y, Sakaida I, Korenaga M, Hino K,
Japanese and Korean.
Ide T, Kawashima M, Mawatari Y, Sageshima M,
Ogasawara Y, Koike A, Izumi N, Han KH, Tanaka Y,
Tokunaga K, Mizokami M.

7(6)：e39175

2012

Genome-wide Association Study Identifies
TNFSF15 and POU2AF1 as Susceptibility
Loci for Primary Biliary Cirrhosis in theJapanese Population.

Nakamura M, Nishida N, Kawashima M, Aiba Y,
Tanaka A, Yasunami M, Nakamura H, Komori A,
Nakamuta M, Zeniya M, Hashimoto E, Ohira H,
Yamamoto K, Onji M, Kaneko S, Honda M, Yamagiwa
S, Nakao K, Ichida T, Takikawa H, Seike M, Umemura
T, Ueno Y, Sakisaka S, Kikuchi K, Ebinuma H,
Yamashiki N, Tamura S, Sugawara Y, Mori A, Yagi S,
Shirabe K, Taketomi A, Arai K, Monoe K, Ichikawa T,
Taniai M, Miyake Y, Kumagi T, Abe M, Yoshizawa K,
Am J Hum Genet.
Joshita S, Shimoda S, Honda K, Takahashi H, Hirano
K, Takeyama Y, Harada K, Migita K, Ito M, Yatsuhashi
H, Fukushima N, Ota H, Komatsu T, Saoshiro T, Ishida
J, Kouno H, Kouno H, Yagura M, Kobayashi M, Muro T,
Masaki N, Hirata K, Watanabe Y, Nakamura Y,
Shimada M, Hirashima N, Komeda T, Sugi K, Koga M,
Ario K, Takesaki E, Maehara Y, Uemoto S, Kokudo N,
Tsubouchi H, Mizokami M, Nakanuma Y, Tokunaga K,
Ishibashi H.

研究発表及び特許取得報告について

Highly Parallel and Short-Acting Amplification
with Locus-Specific Primers to Detect Single
Nucleotide Polymorphisms by the DigiTag2
Assay.

Nishida N, Mawatari Y, Sageshima M, Tokunaga K.

PLoS One

7(1)：e29967

2012

ゲノム解析技術のHBVへの臨床応用

西田奈央

医学のあゆみ242(5)：473-479

2012

学会発表
タイトル

発表者

学会名

場所

年月

第37回日本分子生物学会年

横浜

2014.11.25-27

日本人B型慢性肝炎とHLA-DPB1アリルとの関連解析

西田奈央、澤井裕美、馬渡頼子、杉山真也、徳永勝士、溝 第37回日本分子生
上雅史
物学会年

横浜

2014.11.25-27

断片化ゲノムDNAを用いたDigiTag2法によりSNPタイピングの検討

石井真由美・馬渡頼子・土浦貴代・徳永勝士・西田奈央

日本人類遺伝学会
第59回大会

東京

2014.11.19-22

日本人におけるB型慢性肝炎とHLA-DPB1アリル 西田奈央、澤井裕美、山本健、馬渡頼子、杉山真也、笹月 日本人類遺伝学会
第59回大会健彦、徳永勝士、溝上雅史
の関連解析

東京

2014.11.19-22

DigiTag2法における断片化ゲノムDNAを用いた
馬渡頼子・石井真由美・土浦貴代・徳永勝士・西田奈央
SNPタイピングの有効性

Nao Nishida, Hiromi Sawai, Kouich Kashiwase,
Associations of HLA-DPB1 with CHB infection
Masaya Sugiyama, Yoriko Mawatari, Katsushi
and HBV related HCC in Asia
Tokunaga, Masashi Mizokami

American
Association for the
study of Liver
BostonDiseases The Liver
Meeting 20142014.11.07-11

遺伝子多型と疾患感受性―肝疾患を中心に―

溝上雅史、西田奈央

第63回日本感染症学会 東日本地方会 東京
総会学術集会

2014年10月29日-31日

Association of HLA-DPB1 alleles with CHB
infection and HBV related HCC in Asia

Nao Nishida, Hiromi Sawai, Kouich Kashiwase, Masaya
62th Annual ASHG
Sugiyama, Yoriko Mawatari, Katsushi Tokunaga,
San Diego
Meeting
Masashi Mizokami

B型肝炎慢性化および癌化に関連するHLA-DP
遺伝子のアジア人集団における横断的解析

西田奈央、徳永勝士、溝上雅史

第50回 日本肝癌研
京都究会

2014年6月5日-6日

B型肝炎慢性化および病態進展に関わるHLADPアリルの横断的解析

西田奈央、澤井裕美、杉山真也、馬渡頼子、徳永勝士、溝 第50回 日本肝臓学
東京
上雅史
会総会

2014年5月29日30日

2014年10月18日-22日「Liver Forum in
Kyoto」第16回学術集会

京都2014年3月29日

アジア人集団におけるB型肝炎患者を対象とした 西田奈央、澤井裕美、馬渡頼子、杉山真也、川嶋実苗、大 第36回日本分子生
橋順、田中靖人、徳永勝士、溝上雅史
HLA-DP遺伝子の横断的解析
物学会年

神戸

2013年12月3日6日

B型肝炎慢性化および病態進展に関わるHLADP遺伝子のアジア人集団における横断的解析

西田奈央、澤井裕美、馬渡頼子、杉山真也、川嶋実苗、大 日本人類遺伝学会
橋順、田中靖人、徳永勝士、溝上雅史
第58回大会仙台

2013年11月20日-23日

Trans-ethnic analyses of HLA-DPA1, DPB1
haplotypes to be associated with hepatitis B
virus infection

Nao Nishida, Hiromi Sawai, Kouichi Kashiwase,
Mutsuhiko Minami, Masaya Sugiyama, Wai-Kay Seto,
Man-Fung Yuen, Yong Poovorawan, Sang Hoon Ahn,
Kwang-Hyub Han, Kentaro Matsuura, Yasuhito Tanaka,
Masayuki Kurosaki, Yasuhiro Asahina, Namiki Izumi,
AmericanJong-Hon Kang, Shuhei Hige, Tatsuya Ide, Kazuhide
Association for the
2013年11月1日Yamamoto, Isao Sakaida, Yoshikazu Murawaki,
study of Liver
Washington DC
5日
Yoshito Itoh, Akihiro Tamori, Etsuro Orito, Yoichi Hiasa, Diseases The Liver
Masao Honda, Shuichi Kaneko, Eiji Mita, Kazuyuki
Meeting 2013
Suzuki, Keisuke Hino, Eiji Tanaka, Satoshi Mochida,
Masaaki Watanabe, Yuichiro Eguchi, Masaaki
Korenaga, Yoriko Mawatari, Minae Kawashima,
Katsushi Tokunaga, Masashi Mizokami

HLAアリルでの層別解析によるB型肝炎慢性化
西田奈央
およびウイルス排除に関わる宿主遺伝子の探索

Nao Nishida, Yasuhito Tanaka, Masaya Sugiyama,
Understanding of IL28B gene associated with
Yoriko Mawatari, Mayumi Ishii, Chieko Haga, Katsushi
treatment response for HCV patients
Tokunaga, Masashi Mizokami

61th Annual ASHG
BostonMeeting

2013年10月22日-26日

IL28B遺伝子によるC型肝炎の治療効果予測と、
西田奈央、徳永勝士、溝上雅史
第二の関連遺伝子の探索

第17回日本肝臓学会大会

2013年10月9日12日

Development of DigiTag2 for determination of
Nao Nishida
human SNPs

International
Conference in
Medicine andFaculty of
Public Health 2013, Medecine Siriraj 2013年6月24日The Symposium on Hospital,
28日
SNP typing:
BangkokApplication inhuman and TB

品川研究発表及び特許取得報告について

C 型慢性肝炎の治療効果に関連する第二遺伝
要因の探索

西田奈央，田中靖人、杉山真也、馬渡頼子、石井真由美、 第49回 日本肝臓学
新宿
徳永勝士、溝上雅史
会総会

2013年6月6日-7日

Genome-wide association study (GWAS)による日本人原発性肝硬変（PBC）の疾患感受性
遺伝子の同定西田奈央、川嶋実苗、馬渡頼子、相葉佳洋、小森敦(Genome-wide Association Study identifies
正、徳永勝士、中村 稔
susceptibility loci for Primary Biliary Cirrhosis
in the Japanese population)

第35回日本分子生物学会年

福岡

2012年12月11日‐14日

DigiTag2法におけるPCRプライマー設計パラ
メータの検証馬渡頼子、西田奈央、中伊津美、徳永勝士、溝上雅史（英文表題: Validation of PCR primer design
parameters for DigiTag2 assay）

第35回日本分子生物学会年

福岡

2012年12月11日‐14日

東アジア集団におけるB型肝炎慢性化、HBV排除を規定するHLA-DP遺伝子の同定（英文表題: Association of HLA-DP variants
with chronic hepatitis B and viral clearance in
East Asian populations）

西田奈央、田中靖人、澤井裕美、杉山真也、馬渡頼子、徳永勝士、溝上雅史

第35回日本分子生物学会年

福岡

2012年12月11日‐14日

Investigating the novel host genetic factors
associated with treatment response for HCV
patients

Nao Nishida, Yasuhito Tanaka, Masaya Sugiyama,
Yoriko Mawatari, Mayumi Ishii, Katsushi Tokunaga,
Masashi Mizokami

The 10th JSH
Single Topic
Conference"Hepatitis C: Best
Practice Based on
Science"東京

2012年11月21日‐22日

Meta-analysis identifies the association of
HLA-DP locus with chronic hepatitis B andviral clearance widely in East-Asian
populations

Nao Nishida, Yasuhito Tanaka, Hiromi Sawai, Yoriko
Mawatari, Megumi Yamaoka, Kentaro Matsuura,
Masaya Sugiyama, Kazumoto Murata, Masaaki
Korenaga, Naohiko Masaski, Kwang-Hyub Han,
Katsushi Tokunaga, Masashi Mizokami

American
Association for the
study of Liver
BostonDiseases The Liver
Meeting 20122012年11月9日‐13日

The associations of HLA-DP locus withchronic hepatitis B and viral clearance arewidely replicated in East-Asian populations

Nao Nishida, Yasuhito Tanaka, Hiromi Sawai, Yoriko
Mawatari, Megumi Yamaoka, Asako Koike, Kentaro
Matsuura, Masaya Sugiyama, Kazumoto Murata,
Masaaki Korenaga, Naohiko Masaski, Kwang-HyubHan, Katsushi Tokunaga, Masashi Mizokami

61th Annual ASHG
San Fransisco
Meeting

2012年11月6日
‐10日

西田奈央

日本人類遺伝学会
第57回大会 シン
ポジウム7 感染症 東京の遺伝学：ゲノムと環境の相互作用

2012年10月24日‐27日

第16回日本肝臓学会大会（JDDW）

2012年10月10日‐13日

ウイルス性肝炎にみる宿主因子とウイルス因子

日本人および韓国人におけるB型肝炎慢性
西田奈央、田中靖人、澤井裕美、杉山真也、馬渡頼
化、B型肝炎ウイルス排除を規定するHLA-DP 子、徳永勝士、溝上雅史
遺伝子の同定特許取得状況について※出願申請中のものは()記載のこと。

発明名称
B型肝炎の慢性化の素因の検出方法

神戸

登録番号
特願2013-179634※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）
徳永勝士、澤井裕美、溝上雅史、西田 2013年8月30日
奈央

出願国日本