研究フロンティア

子宮内膜症の病態におけるプロゲステロン受容体コシャペロン FKBP５２の役割―「プロゲステロン抵抗性」への関与―
廣田泰

東京大学医学部産科婦人科

はじめにに伴うエストロゲン活性の増強によって定義される．このように「P４抵抗性」の子宮内膜症の病因・病態への子宮内膜症の病因は未解明であり，その病因説のうち最も広く受け入れられているのが逆流月経血中の子宮内膜が腹腔内で着床・増殖するという逆流説である．現在関与が推測されるものの，その関与の程度やそのメカニズムについてはこれまで不明であった．
正常な子宮内膜組織と比べて，子宮内膜症患者の正所までのさまざまな子宮内膜症の研究により，月経血の逆性および異所性子宮内膜組織における P４投与後の P４応流がその病態形成にきわめて重要であると考えられてい答性遺伝子の変化は乏しいと考えられている［２］．そる．また，エストロゲンは子宮内膜細胞に対し増殖作用のメカニズムの１つとして，子宮内膜症病変における PRを有することが知られており，子宮内膜症はエストロゲの isoform である PR―A と PR―B の発現を検討した文献

ン依存性に増悪する疾患であることが広く認められていがある［４］．この検討では正所性の子宮内膜に較べてる．閉経後女性，卵巣切除患者，GnRH アゴニスト治療

子宮内膜症病変では PR―A，PR―B の発現がともに低下患者のような低エストロゲン環境が子宮内膜症病変を萎しており，それが P４抵抗性の一因となっているとされ縮させることもその根拠となっている．エストロゲンにている．P４応答能の低下に伴い P４のエストロゲン拮抗対し，もう１つの卵巣ホルモンであるプロゲステロン作用が低下し，エストロゲン作用の増強による子宮内膜（P４）はエストロゲンの細胞増殖作用を抑制し子宮内膜症の誘導や悪化が引き起こされると考えられる．以上の細胞の分化（脱落膜化）を誘導する作用をもち，妊娠中ことから，P４抵抗性を有する動物モデルの作成が子宮の高 P４状態や偽妊娠療法と呼ばれるプロゲスチン療法

内膜症の病態の解明に有用であると考えられたため，本が子宮内膜症病変を退縮させることが知られる．プロゲ研究では子宮が P４抵抗性を示す FKBP５２欠損マウスをステロン受容体（PR）欠損マウスを用いた子宮内膜症用いて新しい子宮内膜症モデルを作成し，子宮内膜症のモデルにおいて子宮内膜症様病変が増大すること［１］病態における P４抵抗性の意義について検討した．さらを合わせて考えると，プロゲステロンは子宮内膜症の進に，ヒトの臨床検体を用いて，子宮内膜症における FKBP展に抑制的に働いていることが示唆される．その一方で，５２発現を調べ，FKBP５２自体が子宮内膜症の病態形成に子宮内膜症に関連する疼痛に対しプロゲスチン療法が有関わっている可能性を検討した．

効でない一部の患者群が存在することや治療終了後に子宮内膜症の悪化をしばしば認めることなどの臨床的背景

PR コシャペロン FKBP５２欠損マウスはに加え，子宮内膜症女性の子宮内膜（正所性子宮内膜）P４抵抗性を示すおよび子宮内膜症病変（異所性子宮内膜）においては非子宮内膜症女性の子宮内膜と比べ P４応答性遺伝子発現

P４はその受容体（PR）を介して遺伝子転写を活性化が低下しているという最近の研究報告［２］から，子宮し，排卵，着床など生殖現象を調節している．イミュノ内膜症における「P４抵抗性」という病態の存在が推測

フィリン FKBP５２は PR のコシャペロンであり，PR 複される［３］．この「P４抵抗性」という概念は，細胞，合体を構成し P４―PR 結合を強化している．PR 複合体は，組織あるいは個体の P４に対する応答能の低下と，それ受容体単量体，シャペロン蛋白 Hsp９０二量体，p２３および Hsp９０と の 結 合 に 必 要 な TPR 配 列 を 含 む４つ の コ

連絡先：廣田 泰，東京大学医学部産科婦人科〒１１３―８６５５ 東京都文京区本郷７―３―１
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シャペロンのうちの１つで構成される．FKBP５２はその４つのコシャペロンの１つであり，Hsp９０と PR の両者に結合し PR 複合体の構造を安定化させることで P４とPR の結合を強化し，P４―PR シグナルを増強する．一方

日本生殖内分泌学会雑誌（2012）17 : 39-4239

廣田

泰

FKBP５２欠損時においては PR の下流のシグナルは低下

後にレシピエントの腹腔内病変を観察・評価した．本モ

するが，両者の結合自体は最低限保たれていているので，デルで形成された病変は，大量のエストロゲン投与を行シグナルは低下するものの最低限保たれている．そのたう従来のモデルで頻繁にみられるN胞形成を伴わず，ヒめ大量の P４を投与することによってシグナルを強化す

ト子宮内膜症の腹膜病変に類似していた．組織学的所見

ることができる．これらのことから，FKBP５２欠損マウ

でもヘモジデリンの沈着や出血などが認められ，ヒト子スは P４抵抗性を示すよいモデルと考えられる．FKBP５２宮内膜症病変に類似した病変が確認された．

欠損マウスは子宮内膜の PR の下流のシグナルが減弱しそこで，野生型および FKBP５２欠損マウスで子宮内膜ており，着床障害をきたす［５，６］．しかしながらこの症モデルを作成し，子宮内膜症様病変の数と重量を評価

着床障害は P４の補充により救済される．FKBP５２欠損マしたところ，病変の数と重量は野生型の群と 比 較 しウスに対して少量の P４を投与した際には，着床は救済

FKBP５２欠損群で有意に増加した（図１）．このことかされるものの，その後の妊娠は継続できず流産してしま

ら FKBP５２の欠損により，子宮内膜症病変が増悪するこう．しかし大量の P４を投与した際には，正常な妊娠・とが分かった．次に病変部の細胞増殖能の変化を Ki６７分娩が可能になる［６］．このように FKBP５２欠損マウ染色によって検討したところ，FKBP５２欠損マウスで作スは子宮内膜の P４抵抗性を形成するため，P４抵抗性モ成した子宮内膜症様病変の Ki６７陽性間質細胞の増加がデルマウスとして P４シグナルの研究には有用な in vivo認められた．このことより FKBP５２欠損によって子宮内の系であると考えられる［６］．

膜症様病変において細胞増殖が促進されていることが分かった．また，Flk１発現細胞（血管内皮細胞）をβ―galac-FKBP５２欠損によってtosidase 染色で検出できる Flk１lacZ＋/−マウスをドナーあマウス子宮内膜症様病変が増悪する

るいはレシピエントマウスのバックグラウンドに導入し，子宮内膜症様病変部での血管新生を評価した．この同種間の子宮内膜移植を行い，子宮内膜症のモデルマ遺伝子をレシピエント側に導入したものでは血管新生がウスを作成した．他の文献では子宮内膜症マウスモデル認められたが，ドナー側に導入したものでは新生血管のを作成する際にエストラジオール（E２）投与と卵巣摘形成は認められなかった．この結果から病変部に出現す出を行うのが一般的であるが，われわれは FKBP５２欠損

る新生血管はレシピエント由来のものであることが分マウスの特徴を生かすためにこれらの処置を行わずに生かった．また，レシピエント側から来る新生血管の数を，理的なホルモン濃度を維持したモデルを用いることとし

FKBP５２欠損とコントロールの病変で比較検討したとこた．ドナーマウスとレシピエントマウスのホルモン状態

ろ，FKBP５２欠損病変の血管新生が有意に増加していた．

を同調させるために，ドナーおよびレシピエントの es-

このことから FKBP５２欠損によって子宮内膜症様病変でtrus cycle を diestrus に揃え，ドナーから子宮を摘出し血管新生が促進されることが分かった．て細切後にレシピエントの腹腔内に注入し，移植２週間

図１40

日本生殖内分泌学会雑誌

次に，エストロゲンによって誘導される，炎症性ケマウス子宮内膜症様病変の数（a）と重量（b）が FKBP５２欠損によって増加する
０５．
WT：野生型マウス，KO : FKBP５２欠損マウス．＊，p＜０．

Vol.17 2012

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モ カ イ ン MCP―１と RANTES，血 管 新 生 因 子 VEGF をELISA 法で測定した．これらのケモカインおよび VEGFは子宮内膜症病変や腹腔内貯留液で高濃度を示すという報告されている．子宮内膜症マウスの腹腔内の MCP―１，
RANTES および VEGF 濃度を野生型マウスと FKBP５２欠損マウスで比較すると，FKBP５２欠損マウスで高濃度であった．このことから FKBP５２欠損マウスで作成した子宮内膜症モデルマウスの腹腔内では炎症が増強していることが分かった．また，これらのケモカインはエストロゲンによって誘導されることから，FKBP５２欠損マウスでエストロゲンの応答能が高まっていることが推測され，その一因として P４抵抗性の関与が考えられた．

ヒト子宮内膜症でも FKBP５２発現が低下する
図２

上記の FKBP５２欠損マウスを用いた検討から，子宮内ヒト子宮内膜症において FKBP５２ mRNA 発現が低下している＊，p＜０．
０５（vs 非子宮内膜 症 群 の 子 宮 内 膜），＊＊，p＜０．
０１（vs非子宮内膜症群の子宮内膜）．

膜症の病態における P４抵抗性の関与の可能性が示されたが，さらに FKBP５２それ自体がその病態形成に関わっ能を強化していると推測される．一方，PR―A 発現は正ている可能性を考慮し，ヒト子宮内膜症での FKBP５２発所性に比べ異所性子宮内膜で低下しており，PR―B に現を検討した．FKBP５２の免疫染色では，非子宮内膜症至っては異所性子宮内膜ではほとんど検出されなかった

女性の子宮内膜の上皮および間質細胞では，分泌期およという報告がある［４］．子宮内膜症における PR 発現

び増殖期ともに FKBP５２の発現が認められたが，子宮内低下は確かに P４抵抗性の１つの成因に成り得るが，異膜症患者の正所性子宮内膜では FKBP５２発現がやや低下

所性子宮内膜での FKBP５２発現低下という本研究での結しており，子宮内膜症病変については卵巣N胞，腹膜病

果も，FKBP５２低下が子宮内膜症における PR シグナル変および深部病変いずれも FKBP５２発現が顕著に減弱し減弱に寄与している可能性を示唆している．ていた．

FKBP５２は免疫制御や蛋白安定化・折りたたみ・輸送次に発現検討に定量性をもたせるために，定量的 PCRなどに関わることが知られているため，子宮内膜においを用いて FKBP５２ mRNA 発現を検討したところ，免疫染て PR 活性増強以外の機能をもつ可能性が考えられる．

色の結果と同様に，非子宮内膜症女性の子宮内膜に比べ，最近われわれは，野生型マウス，FKBP５２欠損マウスお子宮内膜症患者の正所性子宮内膜および異所性子宮内膜

よび PR 欠損マウスの子宮を用いたプロテオミクス解析（卵巣N胞由来）で FKBP５２の発現が有意に低下していにより，FKBP５２欠損子宮で特異的に低下する抗酸化物た（図２）．さらに増殖期・分泌期で分けて検討すると，質 Prdx６を同定し，マウス着床期子宮の酸化ストレス防増殖期で特に発現が低下していた．以上の検 討 か ら

御および着床成立に FKBP５２―Prdx６経路が関与してい

FKBP５２自体が子宮内膜症の病態に関与している可能性ることを示した［１０］．子宮内膜症の病態形成に酸化スが示された．

トレスが関与していることが知られており，子宮内膜症での FKBP５２低下によって酸化ストレスの影響が高まっ考察ている可能性も示唆される．また，上記のプロテオミクス解析から，PR 欠損子宮および FKBP５２欠損子宮で低PR―A 欠損マウスと PR―B 欠損マウスを用いた報告か

下する Galectin―１というガラクトース結合レクチンを同ら，PR の２つの isoform は細胞特異的に発現し，機能定した［１１］．Galectin―１は PR シグナルを担う因子と考も異なっていることが分かってきている［７］．PR―A

えられるが，これまでの報告では制御性 T 細胞の活性は排卵，着床，脱落膜化など，卵巣および子宮の機能制化など免疫寛容を誘導することや胎盤形成や流産との関．
御に必要であり，PR―B は乳腺の発達に必要である［８］連が知られている．Prdx６および Galectin―１のいずれにヒト子宮内膜間質細胞は PR―A の発現が優位であること

ついても，FKBP５２の低下した子宮内膜症の病態形成にが報告されていることから［９］，FKBP５２は PR―A の機どのような役割を果たしているかを考えると興味深く，研究フロンティア41廣田泰

今後の検討が待たれる．

おわりに今回，P４抵抗性マウスである FKBP５２欠損マウスを用いた子宮内膜症モデルの検討で，FKBP５２欠損により病変部の炎症・細胞増殖・血管新生が活性化し，子宮内膜症様病変の発育が促進されることが分かった［１２］．またヒト子宮内膜症では，FKBP５２発現低下が認められた［１２］．本研究で得られた知見から，FKBP５２発現低下が子宮内膜の P４応答能を減弱させ，子宮内膜症の発症・進展に寄与している可能性が示唆された．

引用文献
１．Fang Z, Yang S, Lydon JP, DeMayo F, Tamura M, Gurates B, Bulun SE（２００４）Intact progesterone receptors are
essential to counteract the proliferative effect of estradiol
in a genetically engineered mouse model of endometriosis.
Fertil Steril ８２, ６７３６- ７８.
２．Bulun SE, Cheng YH, Yin P, Imir G, Utsunomiya H, AttarE, Innes J, Julie Kim J（２００６）Progesterone resistance inendometriosis : link to failure to metabolize estradiol. Mol
Cell Endocrinol ２４８, ９４１-０
３.
３．Giudice LC, Kao LC（２００４）Endometriosis. Lancet ３６４, １７８
９１- ７９９.
４．Attia GR, Zeitoun K, Edwards D, Johns A, Carr BR, Bulun SE（２０００）Progesterone receptor isoform A but not B
is expressed in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab８５, ２８９７２- ９０２.
５．Tranguch S, Cheung-Flynn J, Daikoku T, Prapapanich V,

42

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.17 2012

Cox MB, Xie H, Wang H, Das SK, Smith DF, Dey SK（２００５）Cochaperone immunophilin FKBP５２ is critical touterine receptivity for embryo implantation. Proc Natl
Acad Sci USA １０２, １４３２６１-４３３１.
６．Tranguch S, Wang H, Daikoku T, Xie H, Smith DF, Dey
SK（２００７）FKBP５２ deficiency-conferred uterine progesteroneresistance is genetic background and pregnancy stage specific. J Clin Invest １１７, １８２４１- ８３４.
７．Mulac-Jericevic B, Lydon JP, DeMayo FJ, Conneely OM（２００３）Defective mammary gland morphogenesis in micelacking the progesterone receptor B isoform. Proc Natl
Acad Sci USA １００, ９７４４９-７４９.
８．Mulac-Jericevic B, Mullinax RA, DeMayo FJ, Lydon JP,
Conneely OM（２０００）Subgroup of reproductive functionsof progesterone mediated by progesterone receptor-B isoform. Science ２８９, １７５１１-７５４.
９．Mote PA, Balleine RL, McGowan EM, Clarke CL（１９９９）
Colocalization of progesterone receptors A and B by dual
immunofluorescent histochemistry in human endometrium
during the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab ８４,２９６３２- ９７
１.
１０．Hirota Y, Acar N, Tranguch S, Burnum KE, Xie H, Kodama A, Osuga Y, Ustunel I, Friedman DB, Caprioli RM,Daikoku T, Dey SK（２０１０）Uterine FK５０６―binding protein
５２（FKBP５２）―peroxiredoxin―６（PRDX６）signaling protects
pregnancy from overt oxidative stress. Proc Natl Acad SciUSA １０７, １５５７７１-５５８２.
１１．Hirota Y, Burnum KE, Acar N, Rabinovich GA, Daikoku
T, Dey SK（２０１２）Galectin―１ Markedly Reduces the Incidence of Resorptions in Mice Missing Immunophilin
FKBP５２. Endocrinology, in press.
１２．Hirota Y, Tranguch S, Daikoku T, Hasegawa A, Osuga Y,Taketani Y, Dey SK（２００８）Deficiency of immunophilin
FKBP５２ promotes endometriosis. Am J Pathol １７３, １７４７１７５７.