課題番号：29指1019
研究課題名：食道手術ハイリスク群の術前診断と周術期マネージメント法の開発
主任研究者名 ：山田和彦
分担研究者名 ：河村由紀
キーワード
研究成果

①

：食道癌、ハイリスク、DNA メチル化：

論文、学会発表：関連したデータの一部は基礎研究や臨床課題で学会報告や論文されている（計 15 本）。周術期治療チーム医療介入を行なった食道手術症例について、周術期管理の解析を行っている。特に高齢（原ら 2017）、糖尿病（2017 山下ら）、特殊な感染症（HIV、結核）や精神疾患等の合併症を有する症例での成績と術後合併症（逸見ら、相馬ら）の関連を検討した報告がなされている。糖尿病合併症例の術後の血糖管理に関しては 2016 年 6 月より人工膵臓の運用を開始して、スタッフの教育、マネージメント法の確立を行い、人工膵臓マニュアル（2017 山田ら編）を刊行することができた。引き続き周術期データとの関連について検討している。

②

周術期治療チームの稼働：ハイリスク食道癌症例での他科にまたがるカンファレンスを不定期ではあるが、開催してきた。昨年よりさらに拡大してパラメディカルを含めた周術期治療チーム SCRUM(Team for Surgical Care, Recovery, Upgrading Management:手術患者の回復を促進させるケアプログラム)を結成して、さ ま ざ ま な 職 種 を 交 えたチームでの効率的で効果的な術前評価・術前教育・術後管理ができるチーム医療を行っており、今後も発展すると予想される。山下らは食道切除後のせん妄の発生要因やその対策についても有意なデータを出した。
相馬らはサルコペニアに関する周術期合併症や予後への影響を指摘した。

③

食道手術だけでなく、他臓器における切除材料を用いて、ハイリスクに至る分子機序解明を行っている。加齢性変化等のハイリスク要因はエピジェノミック修飾を介して遺伝子発現の変化をもたらしていると考えられるので、次世代シークエンサーを用いたトランスクリプトーム解析と平行してメチローム解析を施行した。網羅的遺伝子発現解析、DNA メチル化解析データをバイオインフォマティックス解析により統合した結果、食道扁平上皮癌においては DNA メチル化亢進により正常な重層扁平上皮に発現するデスモソーム関連分子 periplakin (PPL)の発現がエピジェネティックに転写抑制されることを見出し、パラフィン切片を用いた後ろ向き検討により、PPL の発現と予後や病期との間に関連が認められることが判明した(Yamada K et al. Traslational CancerRes 2018)。さらに PPL 以外にも新規候補分子が見つかり、KKL-13(Nohara K et al.
General Thoracic and Cardiovascular Surgery 2018)、CSTA(Shiba et al, in pressMedicine 2018)についてはパラフィン切片を用いた後ろ向き検討を行った。PPL、KKL-13、CSTA 発現と病期や予後との関連を指摘し、臨床病理学的因子との関連について論文報告を行った。

Subject No.

：29 指 1019

Title

： Preoperative risk assessment and perioperative management of high-risk

group in esophagectomy
Researchers ：Kazuhiko Yamada, Yuki I. Kawamura
Key word：Esophageal cancer, high risk, DNA methylation

Abstract：

In 2016 Jan, we introduced a multidisciplinary perioperative management
team in the Surgical Care, Recovery, Up-grading Management (SCRUM) to improve
short-term outcomes after esophagectomy. We examined the relation between highrisk in esophagectomy and older age, diabetes mellitus, arrhythmia, sarcopenia andpoor nutrition. We have reported as results of our study on perioperative
management and preoperative assessment of high risk cases for esophagectomy atmany congresses, and finally made 15 papers.
Our previous report showed that periplakin (PPL), a member of the plakinfamily of proteins, was expressed in all the normal esophageal squamous cells, except
the Ki67+ basal cell layer; however, PPL-negative cells were observed in esophageal
squamous cell carcinoma (ESCC) tissue samples and the proportion of PPL-positive
areas in tumors showed considerable variation. In this study, we analyzed therelationships between PPL expression in tumors and the clinicopathological featuresof ESCC. In conclusion, PPL expression was generally reduced in ESCC comparedwith paired non-cancer tissue; however, relatively high levels of PPL expression intumors correlated with tumor progression, lymph node metastasis, advanced stage
cancer, and a poor prognosis (Yamada K and Kawamura YI et al, 2018).
Our previous differential transcriptome analysis between a paired specimenof normal and esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) tissues found aberrant
expression of kallikrein-related peptidase 13 (KLK13) in tumors. In this study, weevaluated the expression of KLK13 in many ESCC cases in relation with clinicalfeatures, and the prognosis. In conclusion, relatively high levels of KLK13 expression
in ESCC were associated with cell proliferation and correlated with tumor progression,advanced cancer stage, and poor prognosis (Nohara K, Yamada K, and Kawamura YIet al, 2018).

29指 1019： 食 道 手 術 ハ イ リ ス ク 群 の 術 前 診 断 と 周 術 期 マ ネ ー ジ メ ン ト 法 の 開 発（主任研究者：食道胃外科 山田和彦）
29年 度 の 達 成 状 況29
1.

30

31

周 術 期 治 療 チ ー ム (SCRUM )に よ る チ ー ム 医 療 の 実 践 と エ ビ デ ン ス の 蓄 積 、 周 術 期 マ ネ ー ジ メ ン ト 法 の 確 立

周 術 期 治 療 チ ー ム (SCRUM )に よる医療介入データの蓄積。

周 術 期 治 療 チ ー ム (SCRUM )に よ る
医療介入データと周術期成績の解析

エビデンスに基づいた周術期
マネージメント法の確立

人工膵臓に関するエビデンス形成。 術後せん妄、サルコペニアに関するエビデンスの形成
2. 周 術 期 ハ イ リ ス ク 関 連 分 子 の 同 定
順調に検体を集積し、生検について は 目 標 症 例 数 50を 達 成 し た 。
トランスクリプトーム解析を行い、バイオインフォ解析中。
3.

網羅的遺伝子発現解析・エピゲノム解析
周術期ハイリスクと関連する分子の同定

周術期ハイリスク関連分子の多検体を用いた検証と分子メカニズム解析

手術切除標本を用いた後向き検討に よ り 、 予 後 と 関 連 す る 分 子 PPL
お よ び KLK13を 見 出 し 、 報 告 し た 。

4.

手 術 標 本 、 術 前 診 断 時 の 生 検 (目 標 50症 例 )、 血 清 検 体 の 収 集

新規ハイリスク関連分子の発現ならびにエピゲノム変化と周術期合併症の有無・予後等との関連を検証
新 規 ハ イ リ ス ク 関 連 分 子 の in vitro 、in vivo メ カ ニ ズ ム 解 析

他臓器におけるハイリスク関連分子の検証と分子メカニズム解析

食道癌ハイリスク分子の機能を膵癌細胞株に遺伝子導入して検討。
癌幹細胞マーカーの発現制御に関わる分子であることを見出した。

膵癌、泌尿器悪性腫瘍における有用性を後向きに検証
新規ハイリスク関連分子の発現を膵癌、泌尿器悪性腫瘍で検証

29指 1019： 食 道 手 術 ハ イ リ ス ク 群 の 術 前 診 断 と 周 術 期 マ ネ ー ジ メ ン ト 法 の 開 発（主任研究者：食道胃外科 山田和彦）

論文業績
Expression of the desm osom e-related m olecule
Yam ada K,
periplakin is associated with advanced stage
Kawam ura YI.etand poor prognosis of esophageal squam ousal.
cell carcinom a.

Translational
Cancer Res

7: 79-87

DNA hyperm ethylation and silencing of PITX1
correlated with advanced stage and poor
postoperative prognosis of esophageal
squam ouse cell carcinom a

Otsubo T,
Yam ada K,
Kawam ura YI. etal.

Oncotarget

doi.org/10
2017.18632

Clinicopathological significance of cystatin A
expression in progression of esophageal
squam ous cell carcinom a

Shiba D, Yam ada
K, Kawam ura YI.
et al.

M edicine

97:e0357

2018

66:351357

2018

Nohara K,General
Expression of kallikrein-related peptidase 13 isYam ada K,
Thoracic andassociated with poor prognosis in esophageal
Kawam ura YI. et Cardiovascularsquam ous cell carcinom aal.
Surgery
人工膵臓取り扱いマニュアル【イラストで学ぶ消化器外科再建法のすべて】
食道 胃管再建 細径胃管

山田和彦、中條大輔著

診断と治療社

山田 和彦ら外科2018201778:12621265

201629指 1019： 食 道 手 術 の 周 術 期 管 理 法 の 開 発（分担研究者：食道胃外科 山田和彦）

周術期治療チーム(SCRUM)によるチーム医療の実践とエビデンスの蓄積： 29年度の達成状況

n 人工膵臓に関するエビデンス形成
n サルコペニアと呼吸器合併症との関 連 に つ い て 論 文 投 稿 (revise中 )29指 1019： 食 道 手 術 の 周 術 期 管 理 法 の 開 発（分担研究者：食道胃外科 山田和彦）

周術期ハイリスク関連分子の同定： 29年度の達成状況

Expression of the desmosome-related molecule periplakin is
associated with advanced stage and poor prognosis of esophageal
squamous cell caecinoma

Yamada K, Hagiwara T, Inazuka F, Sezaki T, Igari T, Yokoi C, Nohara K, Yamashita S, Dohi T and Kawamura YI. Translational
Cancer Res. 7(1): 79-87, 2018

食道癌の網羅的遺伝子発現解析により見出されたデスモソーム関連分子PPLの発現と臨床病理学的因子について検討
PPL陰性
Survival (%)

PPL陽性

100PPL   8060

P = 0.000440

食道癌細胞陽性群
PPL
Positive

20

Negative
000

365
1730
21095
31460
4

Years after esophagectomy

Bar = 100 µm

1825
5 (years)

PPL陽性群は術後予後不良

PPL強制発現細胞

29指 1019： 食 道 手 術 ハ イ リ ス ク 群 の 術 前 診 断 法 の 開 発（分担研究者：研究所 消化器疾患研究部 河村由紀）

周術期ハイリスク関連分子の同定： 29年度の達成状況
診断時（治療前）
生検採取(N=55)
目標 50症 例 を達成

術前補助療法の効果判定 ( N=25 )化学療法/放射線治療施行

外科的切除

臨床的奏効例：14/25（うち、病理学的グレード3：3/14）

臨床的非奏効例：11/25（うち、病理学的グレード0：4/11）

n 奏功例 (N=3)、非奏功例 (N=3)について、トランスクリプトーム解析終了
n バイオインフォマティックス解析により、術前補助療法の効果を予測可能なマーカーを探索中29指 1019： 食 道 手 術 ハ イ リ ス ク 群 の 術 前 診 断 法 の 開 発（分担研究者：研究所 消化器疾患研究部 河村由紀）

他臓器におけるハイリスク関連分子の検証と分子メカニズム解析：
29年度の達成状況

12000
10000
8000
6000
4000
20000MoM cko #N M ck 1
C o #N C R ck 2
C P #N CR 1 3
C P #1
C 1R #
P1 6#2親株 遺伝子導入株

1.75
1.50
1.25
1.000.750.50
0.250.00

親株 遺伝子導入株

Mo
M cko #
N M ck 1
C o #N C R ck 2
C P #N CR 1 3
C P #1
C 1R #
P1 6#2

ALDH1A1 expression (fold)

癌幹細胞マーカーの発現 (fold)膵癌

食道扁平上皮癌で見出した

正常

食道扁平上皮癌細胞において癌幹細胞マーカーの発現制御に関わる分子を膵癌細胞に強制発現
NCCRP1 expression (fold)
新規癌抑制遺伝子の発現(fold)

食道扁平上皮癌で見出した新規癌抑制遺伝子の膵癌における発現低下

膵癌においても癌幹細胞マーカーの発現制御に関わっている可能性が示された

課題番号：29指1019
研究課題名：食道手術ハイリスク群の術前診断と周術期マネージメント法の開発
主任研究者名：山田和彦
論文発表
論文タイトル著者

掲載誌

Yamada K, Hagiwara
Expression of the desmosome-related molecule T, Inazuka F,
periplakin is associated with advanced stage Sezaki T, Igari T, Translational
and poor prognosis of esophageal squamous
Yokoi C, Nohara K, Cancer Res
cell carcinoma.
Yamashita S, Dohi
T, Kawamura YI.

掲載号

年

7: 79-87

2018

DNA hypermethylation and silencing of PITX1
correlated with advanced stage and poor
postoperative prognosis of esophageal
squamouse cell carcinoma

Otsubo T, Yamada
K, Hagiwara T,
Oshima K, Iida K,
Nishikata K,Toyoda T, Igari T, Oncotarget
Nohara K,
Yamashita S,
Hattori M, Dohi T,Kawamura YI.

doi.org/10.1863
2

2017

Fatty acids in a high-fat diet potentiallyinduce gastric parietal-cell damage andmetaplasia in mice

Hirata Y, SezakiT, Tamura-Nakano
M, Oyama C,
Hagiwara T,
J Gastroenterol
Ishikawa T, Fukuda
S, Yamada K,
Higuchi K, Dohi T
and Kawamura YI.

52:889-903

2017

Expression of kallikrein-related peptidase
13 is associated with poor prognosis inesophageal squamous cell carcinoma

Nohara K, Yamada
K, Yamada L,
Hagiwara T, IgariT, Yokoi C, Soma
D, Yamashita S,Dohi T, Kawamura
YI.

人工膵臓

山田和彦、中條大輔
診断と治療社著

取り扱いマニュアル【イラストで学ぶ消化器外科再建法のすべて】
食道 胃管再建 細径胃管

General Thoracic
and Cardiovascular in press
Surgery

山田 和彦, 野原 京子, 相馬 大介, 山 外科
下 智2018

201778:1262-1265

2016

学会発表
タイトル

発表者

学会名

場所

年月OESO 14th World
Expression of the desmosome-related
Conference Global
Yamada K, Kawamura
periplakin is associated with advanced stage
perspectives inYI, et al
Esophagealof esophageal squamous cell carcinoma.
diseases.

ジュネーブ

2017年9月

OESO 14th World
Conference Global
perspectives inEsophageal
diseases.

ジュネーブ

2017年9月

Sarcopenia is a Predisposing Factor for
Soma S, Yamada
Postoperative Complications in Patients withK,et al.
Esophageal Cancer.

CSTA expression and clinicopathologicalfeatures in esophageal squamous cellcarcinoma.

OESO 14th World
Terayama M, Yamada Conference Global
K, Kawamura YI et perspectives inal.
Esophageal
diseases.

DNA hypermethylation of PITX1 correlatedwith poor prognosis of esophageal squamouscell carcinoma.

Yamada K,Kawamura. YI etal.

人工膵臓を用いた食道癌周術期の血糖管理

山下智、山田和彦ら

ジュネーブ

2017年9月

ESDE European
Society for
Disease of theEsophagus.

ユトレヒト

2017/11月

第117回日本外科学会学術集会

横浜2017/4月

第117回日本外科学会学術集会

横浜2017/4月

食道道扁平上皮癌におけるホメオボックス遺伝子 山下智、山田和彦、 72回日本消化器外科
金沢
HOPXの発現は予後不良に関連する
河村由紀ら
学会総会

2017/7月

山田和彦、河村由紀 72回日本消化器外科
金沢
ら学会総会

2017/7月

NA合成を反映した11C-4DST-PETの食道癌診療にお山田和彦らける有用性について

肥満と胃粘膜における壁細胞の変化ついての検討

食道扁平上皮癌におけるメチル化分析から得られ
山田和彦、河村由紀
たKallikrein-Related Peptidase 13（KLK13）のJDDW2017ら
発現と臨床病理学的検討

福岡2017/10月

河村由紀、大坪武史、山田和彦、萩原輝記、大島健志朗、
第90回日本生化学会
DNAメチル化亢進によるPITX1遺伝子発現抑制は食神戸
飯田慶、西方公郎、
大会
道扁平上皮癌の予後不良と関連する
豊田哲郎、猪狩亨、
野原京子、服部正平、土肥多惠子

2017/12月悪性食道狭窄に対する合併症の少ない食道バイパ
山田和彦ら
ス術

第78回日本臨床外科
東京学会総会2017/11月

cT4食道癌に対する治療戦略 術前化学放射線療法
山田和彦ら
後の外科的治療の可能性と限界

第70回日本胸部外科
札幌学会総会2017/9月

食道癌における血液および毛髪でのCDDP濃度と臨
山田和彦ら
床効果に関する検討

第71回日本食道学会
軽井沢学術集会

2017/6月

食道癌手術における術前BNP値と術後頻脈性不整脈との関連

逸見佳代、山田和彦 第71回日本食道学会
軽井沢ら
学術集会

2017/6月

pN3食道癌の治療成績

寺山仁祥, 山田和彦 第71回日本食道学会
軽井沢ら学術集会

2017/6月

再発食道癌における治療と栄養マーカーとの関連 山田和彦ら

第33回日本静脈経腸横浜
栄養学会総会2018/2月

80歳以上高齢者食道癌における全身状態と治療法
第117回日本外科学
原修平、山田和彦らに関しての検討会学術集会

横浜

2017/4月

胸部食道癌手術患者におけるサルコペニアの周術 相馬大介、山田和彦 第117回日本外科学
期管理に与える影響
ら会学術集会横浜

2017/4月

食道切除後のせん妄に対する薬物療法による予防
第78回日本臨床外科
東京
山下智、山田和彦ら
学会総会
効果

2017/11月

活動性肺結核を合併した食道腺扁平上皮癌の一例

黒川良顕、山田和彦 第78回日本臨床外科
東京
ら学会総会

2017/11月

食道癌手術患者におけるサルコペニアと嚥下障害 相馬大介、山田和彦 第71回日本食道学会
軽井沢の関連についての検討ら
学術集会

2017/6月

食道癌に対して術前治療にてpathological CRを得た5例の検討

井上裕章, 山田和彦 第71回日本食道学会
軽井沢ら
学術集会

2017/6月

プレアルブミン値とCRP値の関連

花井亜莉沙、山田和 第33回日本静脈経腸横浜彦ら
栄養学会総会2018/2月

消化態栄養剤を用いた下痢に対する有用性の検討

53.大橋恵里、山田和彦

2018/2月

第33回日本静脈経腸横浜
栄養学会総会

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

特許権者(申請者）（共願は全記載）

登録日(申請日)

出願国

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは()記載のこと。

発明名称該当なし※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

登録番号