日医発第 1652 号（技術）
令和４年１１月２２日

都道府県医師会担当理事

殿

公益社団法人日本医師会常任理事
宮 川

政 昭

（公印省略）

ガルカネズマブ（遺伝子組換え）製剤、フレマネズマブ（遺伝子組換え）製剤及びエレヌマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（片頭痛発作の発症抑制）の一部改正について

時下益々ご清栄のこととお慶び申し上げます。
さ て 今 般 、厚 生 労 働 省 医 薬・生 活 衛 生 局 医 薬 品 審 査 管 理 課 長 よ り 各 都 道 府 県 等 衛 生
主 管 部 (局 )長 宛 に「 ガ ル カ ネ ズ マ ブ（ 遺 伝 子 組 換 え ）製 剤 の 最 適 使 用 推 進 ガ イ ド ラ イン（ 片 頭 痛 発 作 の 発 症 抑 制 ）の 一 部 改 正 に つ い て 」他 ２ 点 の 通 知 が 発 出 さ れ る と と もに、本会に対しても周知方依頼がありました。
標記３製剤を片頭痛発作の発症抑制に対して使用する際の最適使用推進ガイドラ
イ ン に つ い て は 、ガ ル カ ネ ズ マ ブ（ 遺 伝 子 組 換 え ）製 剤 は 、令 和 ３ 年 ５ 月 １ ８ 日 付 日
医 発 第 145 号（ 地 79）（ 保 50）を 以 て 、フ レ マ ネ ズ マ ブ（ 遺 伝 子 組 換 え ）製 剤 及 び エ
レ ヌ マ ブ （ 遺 伝 子 組 換 え ） 製 剤 は 、 令 和 ３ 年 ８ 月 ２ ７ 日 付 日 医 発 第 422 号 （ 地 257）
（ 保 136） を 以 て 貴 会 宛 て に お 送 り し て お り ま す 。
本 通 知 は 、今 般 、ガ ル カ ネ ズ マ ブ（ 遺 伝 子 組 換 え ）製 剤 及 び エ レ ヌ マ ブ（ 遺 伝 子 組
換 え ）製 剤 に お い て は 、添 付 文 書 の 重 要 な 基 本 的 注 意 が 改 訂 さ れ た こ と 、ま た 、フ レ
マ ネ ズ マ ブ (遺 伝 子 組 換 え )製 剤 に つ い て は 、 新 た に ア ジ ョ ビ 皮 下 注 225mg オ ー ト イ
ンジェクターが承認されたことを踏まえ、最適使用推進ガイドラインを一部改正したことの周知を依頼するものです。
つきましては、貴会におかれましても本件に関してご了知いただきますとともに、
貴会会員への周知方につきご高配賜りますよう、よろしくお願い申し上げます。

薬生薬審発Ⅱ15 第 7 号
令和4年Ⅱ月 15日

公益社団法人

日本医師会担当理事殿廊薊戸
厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課嘉'里四衛土周酔脹叫冨

ガルカネズマブ(遺伝子組換え)製剤の最適使用推進ガイドライン(片頭痛発作の発症抑制)の一部改正について
経済財政運営と改革の基本方針2016(平成28年6月2日閣議決定)において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイド
ラインを作成することとしています。
ガルカネズマブ(遺伝子組換え)製剤(販売名:エムガルティ皮下注120m三オートインジェクター及び同皮下注 120 mg シリンジ)については、「ガルカネズマブ(遺伝子組換え)製剤の最適使用推進ガイドライン(片頭痛発作の発症抑帋川について」(令和3年4月20日付け薬生薬審発0420第1号号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知)により示してきたところです。

今般、ガルカネズマブ(遺伝子組換え)製剤の添付文書の重要な基本的注
意が改訂されたことを踏まえ、当該留意事項の改正について、別添写しのとおり都道府県、保健所設置市及び特別区の衛生主管部(局)長宛て通知しましたので、御了知いただくとともに、貴会会員への周知方よろしくぉ願いします。

⑤
薬生薬審発Ⅱ15 第5号
令和4年Ⅱ月

ーー〕・ー

15日

(局)長殿

厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長(公印省略)

ガルカネズマブ(遺伝子組換え)製剤の最適使用推進ガイドライン(片頭痛発作の発症抑制)の一部改正について

経済財政運営と改革の基本方針2016(平成28年6月2日閣議決定)において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたととを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイド
ラインを作成することとしています。

ガルカネズマブ(遺伝子組換え)製剤(販売名:エムガルティ皮下注 120
mg オートインジェクター及び同皮下注 120 mg シリンジ)については、「ガルカネズマブ(遺伝子組換え)製剤の最適使用推進ガイドライン(片頭痛発作の発症抑制)について」(令和3年4月20日付け薬生薬審発0420第1号号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知)により示してきたところです。
今般、ガルカネズマブ(遺伝子組換え)製剤の添付文書の重要な基本的注

意が改訂されたことを踏まえ、当該留意事項について、卿絲氏のとおり改正い
たしましたので、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。

なお、改正後の最適使用推進ガイドラインは、別添のとおりです。

別紙

ガルカネズマブ(遺伝子組換え)の最適使用推進ガイドラインの改正箇所(新旧対照表)(下線部が改正箇所)
ノ言亥当入ミー・S>
9ページ

改正後

改正

片頭痛の病態、経過と予後、診断、治療(参考
頭痛の診療ガイドライン2侃15))を熟知し、本剤についての十分な知識を有している医師(以下の<医師要件>参照)が本剤に関する治療の責任者として配置されていること。

11ページ

6

自己投与については、製造販売承認時に評価

■,ι'.

月1」

片頭痛の病態、経過と予後、診断、治療(参考
慢性頭痛の診療ガイドライン 20135))を熟知し、本剤についての十分な知識を有している医師(以下の<医師要件>参照)が本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
(新設)を行った臨床試験で安全性が確認されている。自己投与は患者の利便性を向上すると考えられる。自己投与を実施するにあたって
は、実施の妥当性を慎重に検討し、患者に対して適切な教育、訓練及び指導をすること。
ー、ノ、、

11ページ

5)頭痛の診療ガイドライン作成委員会俳刷

日会 京

本神経学会・日本頭痛学会・日本神経治療学(監修)

頭痛の診療ガイドライン 2021.東

医学書完

2021

5)

慢性頭痛の診療ガイドライン作成委員会倩励
日本神経学会・日本頭痛学会(監修)慢性頭痛の診療ガイドライン 20B.東京:医学書院;
20B

巨亟]

最適使用推進ガイドライン
ガルカネズマブ(遺伝子組換え)(販売名:エムガノレティ皮下注120mgオートインジェク
ター、エムガノレティ皮下注120m曹シリンジ)

令和3年4月(令和4年Ⅱ月改訂)
厚生労働省

目次

123456

はじめにP2

本剤の特徴、作用機序
臨床成績
施設について投与対象となる患者投与に際して留意すべき事項

P2
P3
P9
PI0
PⅡ

1.はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品等の革新的な新規作用機序を有する医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要とする患者に適切に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針2016(平成28年6月2日閣議決定)においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。

新規作用機序を有する医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積されるまでの間、当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機関で使用することが重要である。

したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学
的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、一般社団法人日本神経学会、一般社団法人日本頭痛学会、一般社団法人日本脳神経外科学会及び特定非営利活動法人日本脳神経血管内治療学会の協力のもと作成した。
対象となる医薬品

エムガノレティ皮下注 120mgオートインジェクター、エムガノレテ
イ皮下注 120mg シリンジ(一般名:ガルカネズマブ(遺伝子組換え))

対象が胸効能又は効果
対象討妬用法及び用量

片頭痛発作の発症抑制
通常、成人にはガルカネズマブ(遺伝子組換え)として初回に240mgを皮下投与し、以降は1力月間隔で120mgを皮下投与す製造販売業者る。
日本イーライリリー株式会社

2.本剤の特徴、作用機序

エムガノレティ皮下注 120mg オートインジェクター、エムガノレティ皮下注 120mg シ
リンジ(一般名:ガルカネズマブ(遺伝子組換え)、以下「本剤」)は、カルシトニ

ン遺伝子関連ぺプチド(calcitonin・generelated peptide : CG即)に結合する遺伝子組換
えヒト化lgG4モノクローナル抗体である。
CGN は主に三叉神経節で発現する神経ぺプチドで、血管拡張、炎症促進、侵害受容における役割があるD、カ。片頭痛患者では血中CGRP濃度が上昇しており幻、片頭痛患者に CG即を投与すると片頭痛発作が誘導される')。したがって、モノクローナ
ル抗体によるCG即の阻害は、片頭痛発作の発症を抑制することが期待される。

23.臨床成績
片頭痛発作の発症抑制の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
(D

内第2相試験(CGAN試験)【試験の概要】本剤の有効性及び安全性及び用量反応関係を検討する目的で、日本人反復性片頭痛
患者459例を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験が国内40施設で実施された。
約1力月間のべースライン測定期間に続く6力月間が二重盲検投与期間、その後4力月間が後観察期間とされた。二重盲検投与期間中の用法・用量は、プラセボ、本剤120(初回のみ240)又は 240mg を月1回(全6回)、皮下投与とされた。主要評価項目
は、二重盲検投与期6力月における 1力月間あたりの MigraineHeadacheDays (M1Φ、片頭痛又は片頭痛の疑いが起こった日数)のべースラインからの変化量とされた。
[主な選択基準]・ 18 65歳の男性又は女性.国際頭痛学会(1nternational Headache sociew :ⅡIS)の ICHD第 3 版β版(1.1 又は1.2)の定義による片頭痛の診断を受けている患者
・'1年以上前から片頭痛歴があり、最初の発症が50歳より前である患者.スクリ▲ニング前の 3力月及びべースライン測定期間中の 1力月あたりのMHD
が平均4 14日であり、片頭痛発作が月に平均2回以上あった患者

なお、1C1Φ第3版β版で定義される新規発症持続性連日性頭痛、再発性有痛性眼筋
麻癒性ニューロパチー、群発頭痛、又は片頭痛サブタイプ[片麻癒性片頭痛(孤発性又は家族性)、眼筋麻庫性片頭痛、及び脳幹性前兆を伴う片頭痛佃畄底型片頭痛)を含む]の櫂患歴を有する患者は除外された。
【結果】

本剤群の結果は、承認用量である120mg投与群の成績のみ提示tる。
[有効性の結果]
主要評価項目である M1Φのべースラインからの変化量の結果は表 1 のとおりであり、プラセボ群との間に有意差が示された。

3

表IWΦのべースラインからの変化量住TT解析対象集団)(CGAN試験)

プラセボ投与群(N=23の本剤 120mg投与群

ベースライン注D

8.6 (3.0)

8.6 (2.8)

二重盲検投与期6力月注D

83 (5.D

5.6 (4.4)

ベースラインからの変化量(日/月)注2),注3)

・0.6 (02)・3.6 (03)項目

側=115)

群間差[95%信頼区間]注3))平均値(標準偏差)
注2)最小二乗平均値(標準誤差)、3.0 ["3.8,.2.2]) Pく0.001(多重性の調整あり、有意水準:両側 0.05)。検定の多重性の調整には、ステツプダウン法

DU血覗検定を用いた。投与群、来院(月)、投与群と来院(月)の交互作用を固定効果、ベースラインの1力月あたりのM1Φ、ベースラインの1力月あたりのMゆと来院明)の交互作用を共変量とした

mixedmodelsrepeatedmeasures (MMRM)(共分散構造:無構造、 6力月の投与期間における投与群の主効
果により推定)[安全性の結果]

CGAN試験の二重盲検投与期間の有害事象の要約を表2に示す。
表2二重盲検投与期間の有害事象の要約(安全性解析対象集団)(CGAN試験)
本剤 120mg投与群(N=23のn (%)

側=115)
Ⅱ四向0

プラセボ投与群03 (2.6)5 (4.4)98 (852)
34 (29.6)0

重篤な有害事象
治験薬の投与中止に至った有害事象
有害事象
治験薬との因果関係が否定出来ない有害事象
略号:N=安全性解析対象集団の患者数;n=発現例数0

死亡例

149 (64.8)
17 (フ.4)

二重盲検投与期間に認められたいずれかの群で発現割合が 5%以上の有害事象を表 3に示す。
表3二重盲検投与期間で認められた主な有害事象(安全性解析対象集団)

注射部位紅斑
注射部位腫脹
注射部位そう庠感インフノレエンザ

注射部位疹痛籬歯胃腸炎

略号:N=安全性解析対象集団の患者数;n=発現例数

4(CGAN試験)

プラセボ投与群

本剤120mg投与群(N=23のn四向似=115)
Ⅱ四向

5 (22)
3 (1.3)0 (の3 (1.3)
3 a.3)
5 (22)
5 (22)

17 (14.8)
12 (10.4)
10 (87)9 (フ.8)フ(6.1)フ(6.D
フ(6.D(2)国際共同第3相試験(CGAW試験)
f【試験の概要】他剤で効果不十分な反復性片頭痛及び慢性片頭痛患者に対する本剤の有効性及び安全性を検討する目的で、反復性片頭痛患者又は慢性片頭痛患者462例細本人42例を含む)を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験が国内外64施設で実施された。

本試験は約1力月間のべースライン測定期間、3力月間の二重盲検投与期間及び3力月間の非盲検投与期間から構成された。二重盲検投与期間中の用法・用量は、プラセ

ボ又は本剤 120mg (初回のみ240mg)を月1回(全3 回)、皮下投与とされた。主要
評価項目は、二重盲検投与期3力月における 1力月間あたりのM1Φ(片頭痛又は片頭痛の疑いが起こった日数)のべースラインからの変化量とされた。
[主な選択基準]・ 18 75歳の男性又は女性・ 1CHD第3版 a.1、12又は13)の定義による片頭痛の診断を受けている患者
・ 1年以上前から片頭痛歴があり、最初の発症が50歳より前である患者。
・スクリーニング前の3力月及びべースライン測定期間中の 1力月あたりのMHD
が月に平均4日以上であり、頭痛のない日が月に平均1日以上あった患者。
・過去 10年間に効果不十分(2 力月以上の最大耐用量の投与)であった、又は安
全性及び忍容性を理由として、以下に含まれる 2 4種類の片頭痛発作の発症抑制薬*が効果不十分であった記録(医療記録、処方記録又は医師の確認)を有する患者。
a.プロプラノローノレ又はメトプロローノレ、

b.トピラマート

C.バノレプロ酸又はdivalproex
d.アミトリプチリン
e. aunarizine

f.カンデサノレタン
g

A型又はB型ボツリヌス毒素(慢性片頭痛に対するボツリヌス毒素の投与が記録されていた場合)

h.その他片頭痛発作の発症抑制薬として各国で承認されている医薬品(*本試験は国際共同試験であったため、本邦で片頭痛に関連する効能・効果を持たない薬剤が含まれていた。本邦で承認されているロメリジン塩酸塩は h.に含まれていた)

なお、1CHD第3版β版で定義される新規発症持続性連日性頭痛、再発性有痛性眼筋麻庫性ニューロパチー、群発頭痛、又は片頭痛サブタイプ[片麻矩性片頭痛(孤5発性又は家族性)、眼筋麻庫性片頭痛、及び脳幹性前兆を伴う片頭痛得畄底型片頭痛)を含む]の櫂患歴を有する患者は除外された。
【結果】[有効性の結果]
主要評価項目である M1Φのべースラインからの変化量の結果は表 4 のとおりであり、プラセボ群との間に有意差が示された。また、反復性片頭痛患者及び慢性片頭痛
患者の部分集団における主要評価項目の結果は表5のとおりであった。
表4NⅡ・Φのべースラインからの変化量(1TT解析対象集団)(CGAW試験)

プラセボ投与群(N=23の本剤 120mg

項目
ベースライン注1〕

12.9 (5.フ)

13.4 (6.1)

二重盲検投与期3力月注D11.4 (67)

8.4 (6.4)

ベースラインからの変化量(日/月)注2),注3)

・1.0 (03)・4.1 (03)

投与群(N=232)、3.1

群間差[95%信頼区間]注3)[・3.9,・23]

1)平均値(標準偏差)
注2)最小二乗平均値(標準誤差)

3) Pく0.0001 (gatedtesting による多重性の調整あり、有意水準:両イ則 0.05)。投与群、地域又は国、来完(月)、投与群と来院綱)の交互作用を固定効果、ベースラインの 1力月あたりの M1Φ及びべース

ラインの 1 力月あたりの Mゆと来院(月)の交互作用を共変量とした mixed modelsrepeated measures(MMRM)(共分散構造:無構造、3力月の投与期間における投与群の主効果により推定)

表5反復性片頭痛患者及び慢性片頭痛患者の部分集団におけるM1Φのべースラインからの変化量(1TT解析対象集団)(CGAW試験)
反復性片頭痛部分集団

慢性片頭痛部分集団
プラセボ
投与群
側=98)

本剤 120mg

投与群
似=B7)

ベースライン注D

9.2 (2.フ)9.5 (3.0)

18.1 (4.6)

192 (47)

二重盲検投与3力月注D

8.0 (4.幻5.9 (42)159 (6.3)

123 (73)

ベースラインからの変化量(日/月)注2),注3).03 (03)"29 (03)、22 (0.6)、59 (07)

ノ.

プラセボ
投与群
側=B2)

本剤 120mg

項目

投与群
御=95)

注1)平均値(標準偏差)
注2)最小二乗平均値(標準誤差)
注 3)投与群、地域又は国、来院明)、投与群と来院明)の交互作用を固定効果、ベースラインの 1
力あたりのM1Φ及びべースラインの 1力月あたりのM1Φと来院明)の交互作用を共変量としたmixed

modelsrepeated measures (MMRM)(共分散構造:無構造、 3 力月の投与期間における投与群の主効果に
より推定)[安全性の結果]

CGAW試験の二重盲検投与期間の有害事象の要約を表6に示す。

6表6二重盲検投与期間の有害事象の要約(安全性解析対象集団)

死亡例

重篤な有害事象
治験薬の投与中止に至った有害事象
有害事象
治験薬との因果関係が否定出来ない有害事象
略号IN=安全性解析対象集団の患者数;n=発現例数(CGAW試験)

プラセボ投与群

本剤120mg投与群(N=23のn(%)(N=232)Ⅱ(%)

00

2 (0.9)122 (53.0)

2 (0.9)1 (0.4)119 (51.3)

34 a4.8)

37 a6.0)0

二重盲検投与期間に認められた主な有害事象は、上咽頭炎(プラセボ群21例、本剤120mg群16例)及び注射部位疹痛(プラセボ群B例、本剤120mg群5例)であった。
(3)国内長,投与試験(CGAP試験)【試験の概要】本剤を長期投与したときの安全性、忍容性及び有効性を検討する目的で、 CGAN試
験の二重盲検投与期間を完了した日本人反復性片頭痛患者 246例及び新規の日本人慢性片頭痛患者65例を対象とした非盲検非対照試験が国内44施設で実施された。
本試験は1力月間のべースライン測定期間、12力月間の非盲検投与期間、4力月間の後観察期間から構成され、反復性片頭痛患者は、非盲検投与期間から開始した。用法・用量は、本剤120(CGAN試験のプラセボ群から移行した反復性片頭痛患者及び慢性片頭痛患者は初回のみ240)又は240mgを月1回(全12回)、皮下投与とされた。
[反復性片頭痛患者の主な選択基準]
・ CGAN試験の二重盲検期間を完了した患者が本試験へ参加したため、選択・除外基準はCGAN試験を参照のこと。

[慢性片頭痛患者の主な選択基準]. 18 65歳の男性又は女性・ 1CHD第3版β版 a.3)の定義による慢性片頭痛の診断を受けており、最初の発症が 50歳より前の患者スクリーニング前の 3 力月間及びべースライン測定期間
中の 1力月あたりの頭痛日数が平均 15日以上(このうち片頭痛の特徴を有する
頭痛があった日が月に8日以上)であり、頭痛のない日が月に平均1日以上であつた患者

なお、1CHD第3版β版で定義される新規発症持続性連日性頭痛、再発性有痛性眼筋麻矩性ニューロパチー、群発頭痛、又は片頭痛サブタイプ[片麻癒性片頭痛(孤発性又は家族性)、眼筋麻矩性片頭痛、及び脳幹性前兆を伴う片頭痛得畄底型片頭痛)を含む]の櫂患歴を有する患者は除外された。
7

1結果】[安全性の結果]

CGAP試験の非盲検投与期間の有害事象の要約を表7に示す。
(CGAP試験)

表7非盲検投与期間の有害事象の要約(安全性解析対象集団)
反復性片頭痛死亡例

重篤な有害事象
治験薬の投与中止に至った
有害事象
有害事象
治験薬との因果関係が否定出来ない有害事象

慢性片頭痛

本剤 120mg

本郵n40m^

本剤 120mg

本剤 240 皿宮

合計(N=12のn四向(N=n6)
Ⅱ四向(N=32)n (%)(N=33)
Ⅱ6向(N=311)
n (%)

0

0

0

0

0

4 (33)
5 (42)

2 a.6)
フ(5.6)

1 (3.D
3 (9.4)2 (6.D
4 (12.D

9 (2.9)19 (6.D

108 (90.0)
39 (32.5)

117 (929)
47 β7.3)

31 四69)9 (28.D

29 (87.9)
フ(21.2)285 (91.6)
102 (32.8)

略号:N=安全性解析対象集団の患者数;n=発現例数

非盲検投与期間に認められたいずれかの群で発現割合が 10%以上の有害事象を表 8に示す。
表8非盲検投与期間で認められた主な有害事象(安全性解析対象集団)
反復性片頭痛本剤240m三本剤 120 m三上咽頭炎
注射部位紅斑
注射部位そう庠感インフノレエンザ(N=12のn (%)
52 (43.3)
22 a83)17 (142)
13 ao.8)5 (4.2)側=126)n (ツ0)
61 (48.4)
31 (24.6)
26 (20.6)
16 a27)
14 a l.1)

注射部位瘻痛
略号 N=安全性解析対象集団の患者数;n=発現例数

8(CGAP試験)

慢性片頭痛

本剤 120 mg

本剤 240 mg

合計(N=32)n (%)
B (40.6)
3 (9.4)5 (15.6)
4 (12.5)
2 (63)(N=33)ne句
16 (48.5)
3 (9.1)
4 a2.1)2 (6.1)3 (9.1)側=311)
Ⅱ(%)
142 (45.フ)59 a9.の52 a6.フ)35 (11.3)
24 (フフ)4.施設について本剤が適応となる患者の選択及び投与継続の判断は、適切に行われることが求められ、本剤の投与が適切な片頭痛とそれ以外の頭痛疾患を鑑別することが必要である。
また、本剤の投与により重篤な副作用が発現した際にも適切な対応をすることが必要なため、以下の① ③のすべてを満たす施設において使用するべきである。

①施設について片頭痛の病態、経過と予後、診断、治療(参考:頭痛の診療ガイドライン2021'))を熟知し、本剤にっいての十分な知識を有している医師(以下のく医師要.

件>参照)が本剤に関する治療の責任者として配置されているとと。
<医師要件>
以下の基準を満たすこと。

》医師免許取得後2年の初期研修を修了した後に、頭痛を呈する疾患の診療に5年以上の臨床経験を有していること。

》本剤の効果判定を定期的に行った上で、投与継続の是非についての判断を適切に行うことができること。
こと》頭痛を呈する疾患の診療に関連する以下の学会の専門医の認定を有している
・日本神経学会

・日本頭痛学会
・日本内科学会(総合内科専門医)
・日本脳神経外科学会.

二次性頭痛との鑑別のためにMN等による検査が必要と判断した場合、当該施
設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し、必要時に適切な対応ができる体制が整っていること。

②院内の医薬品情報管理の体制について
・製薬企業等からの有効性・安全性等の薬学的情報の管理や、有害事象が発生した場合に適切な対応と報告業務などを速やかに行うこと等の医薬品情報管理、活用の体制が整っていること。

③副作用への対応について医薬品りスク管理計画(RMP)の安全性検討事項に記載された副作用や、使用.

上の注意に記載された副作用に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し、副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受け、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

9

5.投与対象となる患者【患者選択について】投与の要否の判断にあたっては、以下の1. 4.のすべてを満たす患者であることを確認する。

1.国際頭痛分類(1C1Φ第 3 版)を参考に十分な診療を実施し、前兆のある又は前兆のない片頭痛の発作が月に複数回以上発現している、又は慢性片頭痛であることが確認されている。

2.本剤の投与開始前3 力月以上において、1力月あたりの NⅡIDが平均4日以上である。

3.睡眠、食生活の指導、適正体重の維持、ストレスマネジメント等の非薬物療法及び片頭痛発作の急性期治療等を既に実施している患者であり、それらの治療を適切に行っても日常生活に支障をきたしている。
4.本邦で既承認の片頭痛発作の発症抑制薬(プロプラノロール塩酸塩、ノ勺レプロ酸
ナトリウム、ロメリジン塩酸塩等)のいずれかが、下記① ③のうちの 1つ以上の理由によって使用又は継続できない。
①効果が十分に得られない②忍容性が低い③禁忌、又は副作用等の観点から安全性への強い懸念がある【投与の継続・中止について】
本剤投与中は症状の経過を十分に観察し、本剤投与開始後3力月(3回投与後)を目安に治療上の有益性を評価して症状の改善が認められない場合には、本剤の投与中止を考慮すること。またその後も定期的に投与継続の要否について検討し、頭痛発作発
現の消失・軽減等により日常生活に支障をきたさなくなった場合には、本剤の投与中止を考慮すること。
なお、日本人を対象とした臨床試験において、本剤の 18力月を超える使用経験はな
し、

10

6.投与に際して留意すべき事項
1.本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴を有する患者については本剤の投与が禁忌であるため、投与しないこと。
2.アナフィラキシー、血管浮腫、尊麻疹等の重篤な過敏症が報告されている。観
察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を直ちに中止するなど適切な処置を行うこと。重篤な過敏症反応は本剤投与数日後においてもあらわれることがあり、また反応が長引くことがある。
3.添付文書に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分理解してから使用すること。
4.本剤のRMPを熟読し、安全性検討事項を確認すること。
5.本剤は片頭痛発作の発症抑制のための薬剤であるため、本剤による治療中に頭痛発作が生じた場合には、必要に応じて急性期治療薬を用いるよう、患者に指導すること。
6.自己投与については、製造販売承認時に評価を行った臨床試験で安全性が確認されている。自己投与は患者の利便性を向上すると考えられる。自己投与を実施するにあたっては、実施の妥当性を慎重に検討し、患者に対して適切な教育、訓練及び指導をすること。

B開文献】

D Brain sD, wi11ialns TJ, Tippins JR, et al.1985. calcitonin gene・related peptide is a potent
Vasodilator, Na仙e.1985;3B(5997):54‑56

2) Hirsch s, conadi11iL, Just s, et al. The cGRp receptor a11仏gotlistB田N4096Bs periphera11y
a11eviates inaa1血atory pain 血rats. P血.2013;154(5):700‑707

3) Edvinsson L, Goadsby pJ. Neuropeptides i1111igraine and cluster headache. cephalalgia
1994;14(5):320‑327

4) Lassen LH, Haderslev pA, Jacobsen vB, et al. CGRp may play a causative role in migraine
Cephalalgia.2002;22(D:54‑61
5)頭痛の診療ガイドライン作成委員会(編).日本神経学会・日本頭痛学会・日本神経治療学会(監修).頭痛の診療ガイドライン2021.東京:医学書院;2021

Ⅱ令

薬生薬審発Ⅱ15第Ⅱ号
和4年11月15日

公益社団法人

日本医師会担当理事殿

廊窒削勤膚

厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課簿凱醗迷恂厩業罷周画篇廓鞭幽駆
フレマネズマブ(遺伝子組換え)製剤の最適使用推進ガイドライン(片頭痛発作の発症抑制D の一部改正について
経済財政運営と改革の基本方針2016(平成28年6月2日閣議決定)において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイド
ラインを作成することとしています。
フレマネズマブ(遺伝子組換え)製剤(販売名:アジョビ皮下注225昭シリンジ)については、「フレマネズマブ(遺伝子組換え)製剤の最適使用推進ガイドライン(片頭痛発作の発症抑制D について」(令和3年8月Ⅱ日付
け薬生薬審発08Ⅱ第5号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知)により示してきたところです。

今般、新たなフレマネズマブ(遺伝子組換え)製剤であるアジョビ皮下注
225mg オートインジェクターが承認されたことを踏まえ、当該留意事項の改正について、別添写しのとおり都道府県、保健所設置市及び特別区の衛生主管部(局)長宛て通知しましたので、御了知いただくとともに、貴会会員への周知方よろしくぉ願いします。

⑤
薬生薬審発Ⅱ15 第9号
令和 4年Ⅱ月 15日

ーーー

(局)長殿

厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長(公印省略)

フレマネズマブ(遺伝子組換え)製剤の最適使用推進ガイドライン(片頭痛発作の発症抑制)の一部改正について
経済財政運営と改革の基本方針2016(平成28年6月2日閣議決定)において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイド
ラインを作成することとしています。

フレマネズマブ(遺伝子組換え)製剤(販売名:アジョビ皮下注225昭シリンジ)については、「フレマネズマブ(遺伝子組換え)製剤の最適使用推進ガイドライン(片頭痛発作の発症抑制)について」(令和3年8月 H 日付

け薬生薬審発08Ⅱ第5号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知)により示してきたところです。

今般、新たなフレマネズマブ(遺伝子組換え)製剤であるアジョビ皮下注
225m三オートインジェクターが承認されたことを踏まえ、当該留意事項を、
呂1絲氏のとおり改正いたしましたので、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。なお、改正後の最適使用推進ガイドラインは、別添のと
おりです。

別紙

フレマネズマブ(遺伝子組換え)の最適使用推進ガイドラインの改正箇所俳用日対照表)(下線部が改正箇所)
言亥当入ミ^シ》
表紙

改正後

改

(販売名:アジョビ皮下注225mg シリンジ、 アジ

正

』)』.

月1」

(販売名:アジョビ皮下注225 mg シリンジ)

ヨビ皮下注225m オートインジェクター)対象となる医薬品:アジョビ皮下注225mg シリン 対象となる医薬品:アジョビ皮下注225mg シリンジ

2ページジ、アジョビ皮下注225m オートインジェクター(一般名
フレマネズマブ(遺伝子組換え))
3ページ(一般名:フレマネズマブ(遺伝子組換え))

アジョビ皮下注225mg シリンジ、アジョビ皮下注 アジョビ皮下注225mg シリンジ(一般名:フレマ
225m オートインジェクター(一般名フレマネ

ズマブ(遺伝子組換え)、以下「本剤」)は、強力かつ選択的にカルシトニン遺伝子関連ぺプチド

ネズマブ(遺伝子組換え)、以下「本剤」)は、
強力かつ選択的にカルシトニン遺伝子関連ぺプチド(calcitonin gene・relatedpeptide : CGRP)に結合(calcitonin gene・relatedpeptide : CGRP) 1こ糸吉イ今司一 するマウス前駆体由来のヒト化免疫グロブリン G
るマウス前駆体由来のヒト化免疫グロブリン G (1gG) 2△a/k叩Paモノクローナル抗体である。
qgG) 2△a/k叩Paモノクローナル抗体である。
16ページ

片頭痛の病態、経過と予後、診断、治療(参考
頭痛の診療ガイドライン 20212))を熟知し、本剤についての十分な知識を有している医師(以下の<医師要件>参照)が本剤に関する治療の責任

片頭痛の病態、経過と予後、診断、治療(参考

慢性頭痛の診療ガイドライン20B2))を熟知し、本剤についての十分な知識を有している医師(以下の<医師要件>参照)が本剤に関する治療の責者として配置されていること。
18ページ

フ.

自己投与については、製造販売承認時に評価任者として配置されていること。
(新設)を行った臨床試験で安全性が確認されてぃ

8.

る。自己投与は患者の利便性を向上すると考えられる。自己投与の実施にあたっては、実施の妥当性を慎重に討し、患者に対して十分な教育、訓練及び指導をすること。
自己投与は4週間に 1回投与の場合のみとし、オートインジェクターを用いること。

18ページ

会 京

日
2)頭痛の診療ガイドライン作成委員会(編)2) 慢性頭痛の診療ガイドライン作成委員会俳卿
本神経学会・日本頭痛学会・日本神経治療学
日本神経学会・日本頭痛学会(監修)慢性頭(監修) 豆痛の診療ガイドライン 2021.東痛の診療ガイドライン 20B.東京:医学書院;

医学書院 2021

20B

巨亟]

最適使用推進ガイドライン
フレマネズマブ(遺伝子組換え)(販売名:アジョビ皮下注225mgシリンジ、
アジョビ皮下注225mgオートインジェクター)令和3年8月(令和4年Ⅱ月改訂)
厚生労働省

/

目次
1.はじめに

P2

2.本剤の特徴、作用機序

P3

3.臨床成績
4.施設について
5.投与対象となる患者
6.投与に際して留意すべき事項

P4
P 16
P 17
P 18

1.はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品等の革新的な新規作用機序を有する医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要とする患者に適切に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針2016(平成28年
6月2日閣議決定)においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。

新規作用機序を有する医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なることがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積されるまでの間、当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとと、もに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機
関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、一般社団法人日本
神経学会、一般社団法人日本頭痛学会、一般社団法人日本内科学会、一般社団法人日本脳神経外科学会及び特定非営利活動法人日本脳神経血管内治療学会の協力のもと作成した。

対象となる医薬品

アジヨビ皮下注225mg シリンジ、アジョビ皮下注225mgオート
インジェクター(一般名:フレマネズマブ(遺伝子組換え))
対象とナ妬効能又は効果 片頭痛発作の発症抑制
対象とナ妬用法及び用量 通常,成人にはフレマネズマブ(遺伝子組換え)として4週間に1回225 mgを皮下投与する,又は 12週間に 1回675 m8 を皮下投与する。

製造販売業者

大塚製薬株式会社

2

2.本剤の特徴、作用機序

アジョビ皮下注225mgシリンジ、アジョビ皮下注225mgオートインジェクター(ー
般名:フレマネズマブ(遺伝子組換え)、以下「本剤D は、強力かつ選択的にカルシト

ニン遺伝子関連ぺプチド(calcit0血gene・relatedpeptide: CGN)に結合するマウス前駆体由来のヒト化免疫グロブリンG qgG) 2△a永叩Paモノクローナル抗体である。
片頭痛の病態生理はまだ十分に解明されていないが、何らかの刺激が硬膜の血管周囲に存在する三叉神経の軸索に作用することで、一次感覚ニューロンの活陛化が起こり、神経終末からCGRPやサブスタンス、P などの血管作動性の神経ぺプチドが放出され、硬膜周辺での神経原性炎症が惹起され、血管の過度な拡張に伴い周囲の神経が圧迫されることで落痛が生じるという説が知られている 1)。

このように、 CGNは片頭痛の病態生理に関与しており、モノクローナル抗体による
CGNの阻害は、片頭痛発作の発症を抑制することが期待される。

33.臨床成績
片頭痛発作の発症抑制の承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
(1)慢性片旦痛患者を対象とした国際共同第ⅡノⅢ相試験(406‑102‑00001試験)
1試験の概要】本剤の有効性及び安全性を検討する目的で、慢性片頭痛(C11r011icMi即・aine、以下「CMJ)
患者569例(日本人479例を含む)を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照比較試
験が日本及び韓国の67施設で実施された。
4 週間のスクリーニング期(ベースライン)に続く 12 週間が二重盲検投与期間とされた。二重盲検投与期間における治験薬の用法・用量は表1のとおりであった。主要評
価項目は、二重盲検投与期 12週における4週間あたりの中等度以上の頭痛日数のべー
スラインからの変化量とされた。
表1

二重盲検投与期間における治験薬の用法・用量
用法・用量

プラセボ群

本剤 225mg/4 週群

本剤6方mg/12週群

プラセボを4週間に 1回、 12週間(計3 回)皮下投与

初回は本剤675m呂測、以降は本剤225mgを4週間に 1回、12週間(計3回)皮下投与

初回は本剤675mg、以降はプラセボを4週間に 1回、12週間(計3 回)
皮下投与注)本剤の承認された用法及び用量は、 4週間に 1回225mg、又は 12週間に 1回675mgの皮下投与である。

<主な選択基準>18歳以上70歳以下の男性又は女性同意取得 12 力月以上前に片頭痛(国際頭痛学会(血temationalHeadachesocie智、以下「旧S」)のICHD第3版β版に基づく)の病歴を有する、又は臨床判断により片頭痛(ΠISのICHD第3版β版により他の疾患に適合しない)が示唆される患者で、かつ片頭痛の発症が50歳以下である。
スクリーニング期間中に、以下のCMの基準を満たす患者
頭痛日数が15日以上ある① ④のいずれかを満たす片頭痛日数(片頭痛又は片頭痛の疑いが起こった日
数)が8日以上ある① IC1Φ第3版β版の「1.1 前兆のない片頭痛」のCおよびD② IC1Φ第3版β版の「12 前兆のある片頭痛」のBおよびC③片頭痛が疑われる(片頭痛診断基準のうち、1つが満たされていない)④確定診断されており、頭痛にトリプタン系薬剤又は麦角誘導体を使用した

なお、1C1Φ第3版β版の「12 前兆のある片頭痛」に含まれる片麻矩性片頭痛(孤発性及び家族性)及び脳幹性前兆を伴う片頭痛明畄底型片頭痛)の既往歴又は合併症を4有する患者は試験に組み入れられなかった。
【結果】
<有効性>

主要評価項目である二重盲検投与期12週での4週間あたりの中等度以上の頭痛日数のべースラインからの変化量を表2に示す。プラセボ群と比較して両本剤群ともに、4週間あたりの中等度以上の頭痛日数に対する有意な減少が確認された。
表2

二重盲検投与期12週での4週間あたりの中等度以上の頭痛日数のベースラインからの変化量(FAS)
本剤

225 mg/4週群

675 mg/12 週群

プラセボ群(n=187)(n=189)(n=19のベースライン注1)

132士5.4

13.4士5.4

B.5土5.0

二重盲検投与期 12週注1)

93士5.99.5士6.0

11.2士5.4‑4.12土0.43‑4.14士0.43‑2.45士0.43

‑1.67

‑1.69

[‑2.54,‑0.80][‑2.55,‑0.82]

0.00020.0001

ベースラインからの変化量注2),注3)
プラセボ群との差注3)[95%信頼区間]

P値
注D 平均値士標準偏差

注2) 最小二乗平均値土標準誤差注 3) 投与群.性別、国及ぴべースライン時の片頭痛予防薬使用の有無を固定効果、ベースラインでの中等度以上の頭痛日数及び片頭痛発症後年数を共変量としたANCOVA。なお、検定の多重性を調整する

ために、初めに本剤 225mg/4 週群とプラセボ群の比較を行い、有意差が認められた場合は、次に675mg/12週群とプラセボ群の比較を行った。

5

1、̲.

<安全性>

有害事象は、本剤225mg/4週群61.フ%(116例)、 675mg/12週群61.1% a16例)、プラ
セボ群61.8%(118例)に認められた。二重盲検投与期間においていずれかの群で2%以上に認められた有害事象は表3のとおりであった。
表3

二重盲検投与期間においていずれかの群で2%以上に発現した有害事象(安全性解析対象集団)
本剤675mg/12 週群

プラセボ群(n=188)(n=19の(n=19D

注射部位硬結33 (17.6%)

23 (12.1%)

24 (12.6%)

上咽頭炎

30 (16.0%)

40 (21.1%)

36 a8.8%)

注射部位紅斑29 (15.4%)

23 a2.1%)

21 (11.0%)

注射部位疹痛14 (フ.4%)

24 a2.6%)

17 (89%)注射部位そう庠感10 (53%)

3 a;6%)

5 (2.6%)背部痛

5 (27%)

1 (0.5%)1 (0.5%)

インフノレエンザ

4 (2.1%)2 (1.1%)

3 a.6%)下痢

3 (1.6%)4 (2.1%)喘息

2 (1.1%)4 (2.1%)

悪1心、

2 a.1%)

5 (2.6%)

2 a.0%)勝胱炎

0

4 (2.1%)1 (0.5%)0225 mg/4 週群

事象名

0

例数(%)

死亡は認められなかった。重篤な有害事象は、本剤225mg/4週群3例[1.6%(腸出血、脳挫傷、喘息、)]、 675mg/12 週群 1例[0.5%(インフルエンザ)]に認められたが、いずれも治験薬との関連性はないと判断された。投与中止に至った有害事象は、両本剤群では認められず、プラセボ群で2例[1.0%(片頭痛、好酸球数増加、白血球数増加)]認められた。なお、岳リ作用は、本剤225mg/4週群293%(55 伊D、 675mg/12週群32.1%(61伊D、プラセボ群283%(54例)に認められた。

6

(2)反復性片豆、痛患者を対象とした国際共同第ⅡノⅢ相試験(406‑102‑00002試験)【試験の概要】本剤の有効性及び安全性を検討する目的で、反復性片頭痛(EpisodicMgaine、以下
rEMJ)患者356例(日本人301例を含む)を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験が日本及び韓国の67施設で実施された。
4 週間のスクリーニング期(ベースライン)に続く 12 週間が二重盲検投与期間とされた。二重盲検投与期間における治験薬の用法・用量は表4のとおりであった。主要評
価項目は、二重盲検投与期 12週における4週間あたりの片頭痛日数のべースラインからの変化量とされた。
P

表4

二重盲検投与期間における治験薬の用法・用量
用法・用量

プラセボ群

プラセボを4週間に 1回、 12週間信十3 回)皮下投与

本剤 225 mg/4 週群

本剤225mg を4週間に 1回、 12週間(計3 回)皮下投与
初回は本剤675mg、以降はプラセボを4週間に 1回、12週間信十3 回)

本剤 675m晉/12 週群

皮下投与<主な選択基準>18歳以上70歳以下の男性又は女性・同意取得 12 力月以上前に片頭痛(ⅡIS のICゆ第3版β版に基づく)の病歴を有す
る、又は臨床判断により片頭痛(田SのIC1Φ第3版β版により他の疾患に適合しない)が示唆される患者で、かつ片頭痛の発症が50歳以下である。
スクリーニング期間中に、以下のEMの基準を満たす患者
頭痛日数が6日以上14日以下である① ④のいずれかを満たす片頭痛日数が4日以上ある① IC1Φ・3β診断基準の「1.1 前兆のない片頭痛」のCおよびD② IcfΦ、3β診断基準の「12 前兆のある片頭痛」のBおよびC③片頭痛が疑われる(片頭痛診断基準のうち、1つが満たされていない)④確定診断されており、頭痛にトリプタン系薬剤又は麦角誘導体を使用した

なお、1C1Φ第3版β版の「12 前兆のある片頭痛」に含まれる片麻癒性片頭痛(孤発性及び家族性)及び脳幹性前兆を伴う片頭痛(脳底型片頭痛)の既往歴又は合併症を有する患者は試験に組み入れられなかった。

7

【結果】
<有効性>
主要評価項目である、二重盲検投与期12週での4週間あたりの片頭痛日数のべース
ラインからの変化量を表5に示す。プラセボ群と比較して両本剤群ともに、4週間あたりの片頭痛日数に対する有意な減少が確認された。
表5

二重盲検投与期12週での4週間あたりの片頭痛日数のベースラインからの変化量(FAS)j、1本剤
225 mg/4週群

675 m今/12週群

プラセボ群(n=121)(n=117)(n=116)

ベースライン注 1)

8.6土2.5

8.8 士2.5

9.0土2.8

二重盲検投与期 12週注D

4.9士3.0

5.0土3.3

8.2土37‑4.00土037‑4.02士038‑1.02士038

‑2.98

‑3.00

[‑3.74,‑223][‑376,‑224]<0.0001<0.0001

ベースラインからの変化量注2),注3)
プラセボ群との差注3)[95%信頼区ル羽

P値

注D 平均値土標準偏差
注2) 最小二乗平均値土標準誤差注 3) 投与群、性別、国及びべースライン時の片頭痛予防薬使用の有無を固定効果、ベースラインでの片頭痛日数及ぴ片頭痛発症後年数を共変量としたANCOVA。なお、検定の多重性を調整するために、めに本剤225血g/4週群とプラセボ群の比較を行い、有意差が認められた場合は、次に675m三/12週

群とプラセボ群の比較を行った。

」

8

<安全性>

有害事象は、本剤 225mg/4 週群 S7.0%(69 例)、 675mg/12 週群 62.フ%(74 例)、プラセボ群65.8%(フ7例)に認められた。二重盲検投与期間においていずれかの群で2%以上に認められた有害事象は表6のとおりであった。
表6

二重盲検投与期間においていずれかの群で2%以上に発現した有害事象(安全性解析対象集団)
本剤
プラセボ群

(n=12D(n=118)(n=117)

注射部位紅斑19 a57%)14 (11.9%)

15 a2.8%)

注射部位硬結18 a49%)14 al.9%)

12 a03%)上咽頭炎

17 a4.0%)

15 (12.7Ψ0)

16 a37%)

注射部位落痛11 (9.1%)

16 a3.6%)フ(6.0%)

注射部位そう庠感フ(5.8%)

2 (17%)

0

インフノレエンザ

6 (5.0%)2aフ%)

1(0.9%)

注射部位腫脹

4 (33%)

2 (17%)湿疹

3 (2.5%)1 (0.8%)頭痛

2 (17%)

2 (17%)

4 (3.4%)

注射部位出血1(0.8%)

4 (3.4%)1(09%)

上腹部痛

1(0.8%)

3 (2.5%)0

悪1心、

1 (0.8ψ0)0

3 (2.6%)0

3 (2.5%)

0

片頭痛

0

浮動性めまい

0

0

筋骨格痛

0

下痢

0

675 mg/12週群

0225 mg/4週群

事象名

3 (2.5%)1 (0.8%)3 (2.6%)0

3 (2.6%)

例数(%)
死亡または重篤な有害事象は認められなかった。投与中止に至った有害事象は、本剤675m号/12週群では認められず、 225mg/4週群で 1例[0.8%(注射部位紅斑)]、プラセ
ボ群で 1例[0.9%(椎間板突出)]に認められた。なお、副作用は、本剤225mg/4週群
26.4%(32 例)、 675 mg/12 週群 31.4%(37 例)、プラセボ群 23.9%(28 例)に認められた。

9

(3),喝性片豆痛患者を対象とした

下共同第Ⅲ相試験(TV48125、CNS、30049 試験)【試験の概要】本剤の有効性及び安全性を検討する目的で、CM患者1130例(日本人109例を含む)を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験が国内外の B2 施設で実施され、‑0

試験期間、用法・用量、主要評価項目及び主な選択基準は、 406‑102‑00001 試験と同様とされた。

なお、1CHD第3版β版の「12 前兆のある片頭痛」に含まれる片麻矩性片頭痛(孤発性及び家族性)及び脳幹性前兆を伴う片頭痛(脳底型片頭痛)の既往歴又は合併症を有する患者は試験に組み入れられなかった。

【結果】
<有効性>

主要評価項目である二重盲検投与期12週での4週間あたりの中等度以上の頭痛日数のべースラインからの変化量を表7に示す。プラセボ群と比較して両本剤群ともに、4週間あたりの中等度以上の頭痛日数に対する有意な減少が確認された。
表7

二重盲検投与期12週での4週間あたりの中等度以上の頭痛日数のベースラインからの変化量(FAS)
本剤

225 mg/4 週群

675mg/12週群

プラセボ群(n=375)(n=375)(n=37D゛ミースライン注1)

12.8士5.8

13.2士5.5

B3土5.8

二重盲検投与期12週注D

8.0土63

8.5士63

10.4士6.4‑4.56士030‑426土031‑2.46土031

‑2.11

‑1.81

[‑2.76,‑1.4釘[‑2.46,‑1.51]<0.0001<0.0001<0.0001<0.0001

ベースラインからの変化量注2),注3)
プラセボ群との差注3)[95%信頼区間]

P値
P 値注4)
注1)平均値土標準偏差

注2)最小二乗平均値土標準誤差
注3)投与群、性別、地域及びべースライン時の片頭痛予防薬使用の有無を固定効果、ベースラインでの中等度以上の頭痛日数及び片頭痛発症後年数を共変量としたANCOVA。なお、検定の多重性を調整するために、有効性の主要評価項目及び副次的評価項目について、固定順序手順が用いられた。本剤

225mg/4週群とプラセボ群についての主要評価項目、二重盲検投与期 12週における4週間あたりの片頭痛日数のべースラインからの変化量、 225mg/4週群と 675mg/12週群の併合とプラセボ群についての主要評価項目、225mg/4週群とプラセボ群についての二重盲検投与期12週における4週間あたりの中等度以上の頭痛日数が50%以上減少した被験者の割合、675m号/12週群とプラセボ群についての主要評価項目の順に比較を行い、有意になった場合に次の比較を行うこととされた。

注4) wilcoxonrank・S血検定(ANCOVA による残差の正規性について Shapiro・wilk検定で有意(P司.0063)
であったため、事前の規定に従いWilcoxonrank・S唖検定を主要な解析とした)10<安全性>

有害事象は、本剤 225mg/4 週群 712%(270 例)、 675 mg/12 週群 70.5%(265 例)、
プラセボ群64.0%(240例)に認められた。二重盲検投与期間においていずれかの群で2%以上に認められた有害事象は表8のとおりであった。
表8

二重盲検投与期間においていずれかの群で2%以上に発現した有害事象(安全性解析対象集団)
本剤

225 mg/4週群

675 mg/12 週群

プラセボ群(n=379)(n=376)(n=375)注射部位瘻痛99 (26.1%)

n4 (303%)104 (27フ%)

注射部位硬結90 (2379'、0)74 (19.フ%)68 (18.1%)

注射部位紅斑75 (19.8%)80 (213%)60 a6.0%)

上気道感染

16 (42%)18 (4.8%)

15 (4.0%)

鼻咽頭炎

15 (4.0%)

19 (5.1%)

20 (53%)

浮動性めまい11(29%)

9 (2.4%)

5 a3%)

注射部位出血8 (2.1%)フ(19%)

10 (27%)

注射部位そう庠感8 (2.1%)6 (1.6%)0^,D

6 a.6%)

4 a.1%)

11 (2.9%)

副鼻腔炎

4 a.1%)

10 (27%)10 (27%)片頭痛

4 a.1%)

4(1.1%)

8 (2.1%)

事象名

例数(%)

死亡は、本剤675mg/12週群で1例(死亡に至った有害事象:慢性閉塞性肺疾患)認められたが、治験薬との関連性はないと判断された。その他の重篤な有害事象は、本剤225mg/4週群5例[13%(転倒・桃骨骨折・尺骨骨折、背部痛、自殺念慮、尿路結石、高血圧クリーゼ)]、 675mg/12週群2例[0.5%(交通事故・手首関節骨折、肺炎)]、プ
ラセボ群6例[1.6%(事故・鎖骨骨折、腎結石症、喘息＼呼吸困難・複視・末梢性浮腫・

薬物過敏症、子宮平滑筋腫、片頭痛)]に認められ、プラセボ群の呼吸困難・複視・末
梢性浮腫・薬物過敏症を除き、治験薬との関連性はないと判断された。投与中止に至った有害事象は、本剤225mg/4 週群で7例(1.8%)、 675mg/12 週群で 5 例(13%)、プ
ラセボ群で8例(2.1%)認められ、いずれかの群で複数例に認められた事象は注射音剛立発疹(225mg/4 週群 2 例、 675mg/12 週群2例)、注射部位紅斑(225mg/4 週群 1例、675mg/12週群2例)及び片頭痛(プラセボ群2例)であった。なお、副作用は、本剤
225 mg/4 週群 512%(194 例)、 675 m8/12 週群49.5%(186例)、プラセボ群42.4%(159例)に認められた。

Ⅱ

(4)反復性片三痛患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験(TV48125・CNS・30050 試験)【試験の概要】本剤の有効性及び安全性を検討する目的で、 EM患者874例(日本人75例を含む)を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験が国内外の 123 施設で実施され、‑0

試験期間、用法・用量、主要評価項目及び主な選択基準は、 406‑102‑00002 試験と同様とされた。

なお、1C1Φ第3版β版の「12 前兆のある片頭痛」に含まれる片麻庫性片頭痛(孤発性及び家族性)及び脳幹性前兆を伴う片頭痛(脳底型片頭痛)の既往歴又は合併症を有する患者は試験に組み入れられなかった。

【結果】
<有効性>

0

主要評価項目である二重盲検投与期12週での4週間あたりの片頭痛日数のべースラ
インからの変化量を表9に示す。プラセボ群と比較して両本剤群ともに、4週間あたりの片頭痛日数に対する有意な減少が確認された。
表9

二重盲検投与期12週での4週間あたりの片頭痛日数のベースラインからの変化量(FAS)
本剤

225 mg/4週群

675 mg/12週群

プラセボ群(n=375)(n=375)(n=37D

ベースライン注D

89土2.692土2.69.1土27

二重盲検投与期 12週注1)

4.9土3.フ

53士4.06.5士3.フ‑3.66士025‑3.45士025‑220土024

‑1.47

‑125

[‑2.01,‑093][‑1.79,‑072]<0.0001<0.0001<0.0001<0.0001

゛ミースラインからの変化量注2),注3)
プラセボ群との差注3)[95%信頼区ル羽)1)2)3
注注注

P イ直P 値注4)

平均値土標準偏差
最小二乗平均値土標準誤差
投与群、性別、地域及びべースライン時の片頭痛予防薬使用の有無を固定効果、ベースラインでの片頭痛日数及び片頭痛発症後年数を共変量としたANCOVA。なお、検定の多重性を調整するために、有効性の主要評価項目及ぴ副次的評価項目について、固定順序手順が用いられた。本剤225mg/4週

群とプラセボ群についての主要評価項目、二重盲検投与期12週における4週間あたりの片頭痛日数が50%以上減少した被験者の割合、675mg/12週群とプラセボ群にっいての主要評価項目の順に比較を行い、有意になった場合に次の比較を行うこととされた。

注4) Wilcoxonrank・S血検定(ANCOVAによる残差の正規性について ShaP廿0、wiR検定で有意 (Pく0.0001)であったため、事前の規定に従いWilcox0Ⅱr如k.S唖検定を主要な解析とした)12

<安全性>

有害事象は、本剤 225mg/4週群 662% a92伊D、 675mg/12 週群663% a93 例)、
プラセボ群58.4%(171伊D に認められた。二重盲検投与期間においていずれかの群で2%以上に認められた有害事象は表10のとおりであった。
表10 二重盲検投与期間においていずれかの群で2%以上に発現した有害事象(安全性解析対象集団)
本剤/

225 m創4 週群

675 m創12 週群

プラセボ群(n=29の(n=29D

血=293)

注射部位瘻痛87 (30.0%)86 (29.6%)

76 (259%)

注射部位硬結71(24.5%)

57 a9.6%)

45 a5.4%)

注射部位紅斑

52 a7.9%)

55 a8.9%)

41 a4.0%)

上気道感染

16 (5.5%)

11 (3.8%)

15 (5.1%)

鼻咽頭炎

11 (3.8%)

11 (3,8%)9 (3.1%)

尿路感染

フ(2.4%)

10 (3.4%)

4 (1.4%)気管支炎

6 (2.1%)

4 a.4%)

3 a.0%)

悪1心、

4 a.4%)

フ(2.4%)

5 a.フ%)

副鼻腔炎

4 a.4%)

2 (0.フ%)8 (27%)

注射部位出血3 a.0%)

9 β.1%)

6 (2.0%)6 (2.1%)

4 a.4%)

事象名疲労

2 (07%)

1

例数四句
ヒ

死亡は、本剤675mg/12週群で1例認められたが、治験薬との関連性はないと判断された。その他の重篤な有害事象は、本剤225mg/4週群3例[0.8%(虫垂炎、全身性強直性間代性発作、月経過多)]、 675mg/12週群2例[0.5%(腸出血、健損傷)]、プラセ
ボ群"列[1.9%(転倒・手首関節骨折、交通事故・浮動性めまい、片頭痛発作重積、薬物過敏症、低血糖、悪性黒子、自然流産)]に認められ、プラセボ群の悪性黒子及び225m創4 週群の全身性強直性間代性発作を除き、治験薬との関連性はないと判断された。投与中止に至った有害事象は、本剤 225mg/4 週群、 675mg/12 週群及びプラセボ
群で各 5 例認められ、いずれかの群で複数例に認められた事象は注射部位紅斑(225mg/4週群 H列、675m8/12週群2伊D、下痢(675mg/12週群2例)、不安(675mg/12
週群2例)及びうつ病(675mg/12週群2例)であった。なお、副作用は、本剤225m8/4
週群 47.6%(138 例)、 675 mg/12 週群 47.1%(137 例)、プラセボ群 37.2% a09 例)に認められた。

B(5ン喝性片三痛及び反復性片一、痛患者を対象とした長期投与試験(406‑102‑00003試
験)【試験の概要】本剤を長期投与したときの安全性及び忍容性を検討する目的で、片頭痛患者 50 例
(CM患者34例、 EM患者16例、全例日本人症例)を対象とした非盲検長期投与試験
が国内のⅡ施設で実施された。
4週間のスクリーニング期(ベースライン)に続く52週間が投与期間とされた。治療期間における治験薬の用法・用量は表Ⅱのとおりであった。
表11 投与期間における治験薬の用法・用量
用法・用量

本剤225mg/4週群
本剤 675mg/12 週群

本剤225mg淘を4週間に 1回、 52週間(計 B 回)皮下投与
本剤675mg を 12週間に 1回、 52週間信十5 回)皮下投与

注) CMは初回のみ675mg。なお、本剤の承認された用法及び用量は、 4週間に 1回225mg、又は12週間に 1回675血gの皮下投与である。
<主な選択基準>・.18歳以上70歳以下の男性又は女性同意取得12力月以上前に片頭痛(田SのIC1Φ第3版β版に基づく)の病歴を有す
る、又は臨床判断により片頭痛(ⅡISのIC1Φ第3版β版により他の疾患に適合しなし→が示唆される患者で、かつ片頭痛の発症が50歳以下である。
スクリーニング期間中にCMの基準(頭痛日数が 15日以上かつ片頭痛の基準(下記① ④)のいずれかの条件を満たす片頭痛日数が8日以上ある)又はEMの基準(頭痛日数が4日以上14日以下かつ片頭痛の基準(下記① ④)のいずれかの条件を満たす片頭痛日数が4日以上ある)を満たす。

① IC1Φ・3β診断基準の「1,1 前兆のない片頭痛」のCおよびD② IC1Φ・3β診断基準の「12 前兆のある片頭痛」のBおよびC③片頭痛が疑われる(片頭痛診断基準のうち、1つが満たされていない)④確定診断されており、頭痛にトリプタン系薬剤又は麦角誘導体を使用した

なお、1C1Φ第3版β版の「12 前兆のある片頭痛」に含まれる片麻矩性片頭痛(孤発性及び家族性)及び脳幹性前兆を伴う片頭痛明畄底型片頭痛)の既往歴又は合併症を有する患者は試験に組み入れられなかった。
【結果】
<安全性>

有害事象は、本剤 225mg4 週群92.0%(23 例)、 675mg/12 週群認.0%(22伊D に認められた。投与期間においていずれかの群で 5%以上に認められた有害事象は表 12 のとおりであった。
14表 12

投与期間においていずれかの群で5%以上に発現した有害事象(安全性解析対象集団)
本剤

事象名225 m創4 週群

675 m創12 週群(n=25)(n=25)上咽頭炎

18 (72.0%)

14 (56.0%)

注射部位紅斑フ(28.0%)5 (20.0%)

注射部位硬結3 (12.0%)

2 (8.09、0)

胃腸炎

3 (12.0%)1(4.0%)

注射部位そう庠感2 (8.0%)1(4.0%)

月経困難症

2 (8.0%)1(4.0%)

注射部位落痛1(4.0%)

3 a2.0%)咳嫩1(4.0%)

2 (8.0%)

インフノレエンザ1(4.0%)

2 (8.0%)

口腔へノレペス1(4.0%)

2 (8.0%)

背部痛

1 (4.0%)2 (8.0%)

例数(%)

死亡は認められなかった。その他の重篤な有害事象は、本剤675m部̲12週群2例[8.0%(裂孔原性網膜剥離、くも膜下出血)]に認められ、いずれも治験薬との関連性はないと判断された。投与中止に至った有害事象は、本剤675m創12週群で2例[8.0%(注射音酎立紅斑、くも膜下出血)]認められた。なお、副作用は、本剤225mg/4週群44.0%(11例)、 675mg/12 週群24.0%(6伊D に認められた。
<有効性>

評価項目である、治療期52週での4週間あたりの片頭痛日数の平均値の推移は表13のとおりであった。

表13 投与期52週間の片頭痛日数の推移
ハミースライン

1力月後

3 力月後

6力月後

12 力月後139士5.5日

9.8士6.6日

11.8土7.1日

11.0土6.4日

10.5土6.6日

(n=5の

(n=5の

(n=5の

(n=47)(n=45)(平均値土標準偏差)15

4.施設について本剤が適応となる患者の選択及び投与継続の判断は、適切に行われることが求められ、本剤の投与が適切な片頭痛とそれ以外の頭痛疾患を鑑別することが必要である。また、本剤の投与により重篤な副作用が発現した際にも適切な対応をすることが必要なため、

以下の① ③のすべてを満たす施設において使用するべきである。
①施設について片頭痛の病態、経過と予後、診断、治療(参考:頭痛の診療ガイドライン 2021
カ)を熟知し、本剤についての十分な知識を有している医師(以下のく医師要件.

>参照)が本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
<医師要件>
以下の基準を満たすこと。

》医師免許取得後2年の初期研修を修了した後に、頭痛を呈する疾患の診療に5年以上の臨床経験を有していること。
》本剤の効果判定を定期的に行った上で、投与継続の是非についての判断を適切に行うことができること。

》頭痛を呈する疾患の診療に関連する以下の学会の専門医の認定を有していること。
・日本神経学会

・日本頭痛学会
・日本内科学会(総合内科専門医)
・日本脳神経外科学会.

二次性頭痛との鑑別のためにMN等による検査が必要と判断した場合、当該施
設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し、必要時に適切な対応ができる体制が整っていること。

②院内の医薬品情報管理の体制について
製薬企業等からの有効性・安全性等の薬学的情報の管理や、有害事象が発生した場合に適切な対応と報告業務などを速やかに行うこと等の医薬品情報管理、活.

用の体制が整っていること。

③副作用への対応について医薬品りスク管理計画(R入伊)の安全性検討事項に記載された副作用や、使用上の注意に記載された副作用に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し、副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受け、直ち.

に適切な処置ができる体制が整っていること。

16

5.投与対象となる患者【患者選択について】投与の要否の判断にあたっては、以下の 1. 4.のすべてを満たす患者であることを確認する。

1.国際頭痛分類 qcHD 第 3 版)を参考に十分な診療を実施し、前兆のある又は前兆のない片頭痛の発作が月に複数回以上発現している、又は慢性片頭痛であることが確認されている。

2.本剤の投与開始前3 力月以上において、1力月あたりの片頭痛日数が平均4日以上である。

3.睡眠、食生活の指導、適正体重の維持、ストレスマネジメント等の非薬物療法及び片頭痛発作の急性期治療等を既に実施している患者であり、それらの治療を適切に行っても日常生活に支障をきたしている。
4.本邦で既承認の片頭痛発作の発症抑制薬(プロプラノロール塩酸塩、バノレプロ酸
ナトリウム、ロメリジン塩酸塩等)のいずれかが、下記① ③のうちの 1つ以上の理由によって使用又は継続できない。

①効果が十分に得られない②忍容性が低い③禁忌、又は副作用等の観点から安全性への強い懸念がある【投与の継続・中止について】
本剤投与中は症状の経過を十分に観察し、4週間に1回投与の場合は本剤投与開始後
3 力月(3回投与後)、12週間に 1回投与の場合は本剤投与開始後3 力月(1回投与後)又は6力月(2回投与後)を目安に治療上の有益性を評価して症状の改善が認められない場合には、本剤の投与中止を考慮すること。またその後も定期的に投与継続の要否について検討し、頭痛発作発現の消失・軽減等により日常生活に支障をきたさなくなった
場合には、本剤の投与中止を考慮すること。
なお、日本人を対象とした臨床試験において、本剤の 15 力月を超える使用経験はな
し、

17

6.投与に際して留意すべき事項
1.本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者については本剤の投与が禁忌であるため、投与しないとと。

2.アナフィラキシー、血管浮腫、葦麻疹等の重篤な過敏症反応が報告されている。観
察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を直ちに中止するなど適切な処置を行うこと。
3.添付文書に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分理解してから使用すること。

4.本剤のRMPを熟読し、安全性検討事項を確認すること。
5.本剤は片頭痛発作の発症抑制のための薬剤であるため、本剤による治療中に頭痛発作が生じた場合には、必要に応じて急性期治療薬を用いるよう、患者に指導すること。
6.4週間に 1回の投与から 12週間に 1回の投与、又は 12週間に 1回の投与から4週間に1回の投与に変更する場合、変更後の初回投与は、変更前の次回投与予定日に行うこと。

フ.自己投与については、製造販売承認時に評価を行った臨床試験で安全性が確認されている。自己投与は患者の利便性を向上すると考えられる。自己投与の実施にあた
つては、実施の妥当性を慎重に検討し>患者に対して十分な教育、訓練及び指導をすること。
8.自己投与は4週間に 1回投与の場合のみとし、オートインジェクターを用いること。

参考文献)
D Tony w' HO, et al., CGRp a11d its receptors provide new insightS 血to mi即aine

Pathophysi010部. Nat Rev Ne11r01.2010; 10:573‑582
2)頭痛の診療ガイドライン作成委員会俳同.日本神経学会・日本頭痛学会・日本神経治療学会(監修).頭痛の診療ガイドライン2021.東京:医学書院;2021

ー、

18

令

薬生薬審発 1115 第 15 号
和4年11月15日

公益社団法人

日本医師会担当理事殿

戸望所働為
厚生労働省医薬・ 生活衛生局医薬品審査管理課呈酉薫'卦瀕里薗理謂暴叫医エレヌマブ(遺伝子組換え)製剤の最適使用推進ガイドライン(片頭痛発作の発症抑制)の一部改正について
経済財政運営と改革の基本方針2016(平成28年6月2日閣議決定)において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイド
ラインを作成することとしています。
エレヌマブ(遺伝子組換え)製剤(販売名:アイモビーグ皮下注70昭ぺン)については、「エレヌマブ(遺伝子組換え)製剤の最適使用推進ガイド
ライン(片頭痛発作の発症抑御D について」(令和3年8月Ⅱ日付け薬生薬
審発08Ⅱ第1号号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知)
により示してきたところです。

今般、エレヌマブ(遺伝子組換え)製剤の添付文書の重要な基本的注意が改訂されたことを踏まえ、当該留意事項の改正について、別添写しのとおり
都道府県、保健所設置市及び特別区の衛生主管部(局)長宛て通知しました
ので、御了知いただくとともに、貴会会員への周知方よろしくぉ願いします。

⑬
薬生薬審発Ⅱ15第13号
令和 4年11月15日

ー・・〕ー・(局)長殿厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長(公印省略)

エレヌマブ(遺伝子組換え)製剤の最適使用推進ガイドライン(片頭痛発作の発症抑制)の一部改正について

経済財政運営と改革の基本方針2016(平成28年6月2日閣議決定)において、革新的医薬品の使用の最適化推進を図ることが盛り込まれたことを受けて、革新的医薬品を真に必要な患者に提供するために最適使用推進ガイド
ラインを作成することとしています。
エレヌマブ(遺伝子組換え)製剤(販売名:アイモビーグ皮下注70昭 Jく:ン)については、「エレヌマブ(遺伝子組換え)製剤の最適使用推進ガイド
ライン(片頭痛発作の発症抑制)について」(令和3年8月Ⅱ日付け薬生薬

審発08H第1号号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知)
により示してきたところです。

今般、エレヌマブ(遺伝子組換え)製剤の添付文書の重要な基本的注意が改訂されたことを踏まえ、当該留意事項について、呂1蜂氏のとおり改正いたしましたので、貴管内の医療機関及び薬局に対する周知をお願いします。なお、改正後の最適使用推進ガイドラインは、別添のとおりです。

別紙

エレヌマブ(遺伝子組換え)の最適使用推進ガイドラインの改正箇所(新旧対照表)(下線部が改正箇所)
言亥当入ミ、‑t>
10ページ

改正後

改正

^

月1」

岳リ作用は、プラセボ群 3.墨%(旦/131 伊D 、 70 mg 副作用は、プラセボ群 3.1%(4n31 例)、 70mg群
群 7.フ%(1Ω/B0 例)で認められた。

8.5%(1νB0 例)で認められた。

(※誤記修正)
12ページ

14ページ

7一

14ページ

片頭痛の病態、経過と予後、診断、治療(参考
片頭痛の病態、経過と予後、診断、治療(参考
頭痛の診療ガイドライン20216))を熟知し、本剤 慢性頭痛の診療ガイドライン20136))を熟知し、についての十分な知識を有している医師(以下の 本剤についての十分な知識を有している医師(以<医師要件>参照)が本剤に関する治療の責任者 下の<医師要件>参照)が本剤に関する治療の責として配置されているとと。
任者として配置されていること。
自己投与については、製造販売承認時に評価を行った臨床試験で安全性が確認されている。自己投与は患者の利便性を向上すると考えられる。自己投与を実施するにあたっては、実施の妥当性を慎重に検討し、患者に対して適切な教育、訓練及び指導をすること。

(新設)

会 京

日 6)慢性頭痛の診療ガイドライン作成委員会俳励.
6)頭痛の診療ガイドライン作成委一会俳刷
本神経学会・日本頭痛学会・日本神経治療学
日本神経学会・日本頭痛学会(監修)慢性頭(監修) 頭痛の診療ガイドライン2021.東痛の診療ガイドライン 20B.東京:医学書院;

医学ご書:完 2021

2013

巨亟]

最適使用推進ガイドライン
エレヌマブ(遺伝子組換え)(販売名:アイモビーグ皮下注70m☆ぺン)

令和3年8月(令和4年Ⅱ月改訂)
厚生労働省

目次
1.はじめに

P2

2.本剤の特徴、作用機序

P3

3.臨床成績

P44.施設について

P12

5.投与対象となる患者

PB

6.投与に際して留意すべき事項

P14

1.はじめに医薬品の有効性・安全性の確保のためには、添付文書等に基づいた適正な使用が求められる。さらに、近年の科学技術の進歩により、抗体医薬品等の革新的な新規作用機序を有する医薬品が承認される中で、これらの医薬品を真に必要とする患者に適切に提供することが喫緊の課題となっており、経済財政運営と改革の基本方針2016(平成28年
6月2日閣議決定)においても、革新的医薬品等の使用の最適化推進を図ることとされている。

新規作用機序を有する医薬品は、薬理作用や安全性プロファイルが既存の医薬品と明らかに異なるととがある。このため、有効性及び安全性に関する情報が十分蓄積されるまでの間、当該医薬品の恩恵を強く受けることが期待される患者に対して使用するとともに、副作用が発現した際に必要な対応をとることが可能な一定の要件を満たす医療機
関で使用することが重要である。
したがって、本ガイドラインでは、開発段階やこれまでに得られている医学薬学的・科学的見地に基づき、以下の医薬品の最適な使用を推進する観点から必要な要件、考え方及び留意事項を示す。
なお、本ガイドラインは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、一般社団法人日本
神経学会、一般社団法人日本頭痛学会、一般社団法人日本内科学会、一般社団法人日本脳神経外科学会及び特定非営利活動法人日本脳神経血管内治療学会の協力のもと作成した。

対象となる医薬品

アイモビーグ皮下注70mgぺン(一般名:エレヌマブ(遺伝子組換え))

対象とナ妬効能又は効果

片頭痛発作の発症抑制

対象討妬用法及び用量

通常、成人にはエレヌマブ(遺伝子組換え)として70mgを4週間に1回皮下投与する。

製造販売業者

アムジェン株式会社2

2.本剤の特徴、作用機序

アイモビーグ皮下注70mgぺン(一般名:エレヌマブ(遺伝子組換え)、以下「本剤」)
はカノレシトニン遺伝子関連ぺプチド(calcit0血・generelated peP廿de : CGN)受容体(Receptor: R)に対する遺伝子組換えヒト1gG2モノクローナル抗体である。
CGNは侵害受容性シグナル伝達を調節する神経ぺプチドであり、片頭痛の病態生理に関連する物質である。血粲CGRP濃度は片頭痛中に有意に増加し、頭痛の軽減とともに正常に戻ることが示されている山)。さらに、片頭痛患者にCGNを投与すると片頭痛発作が誘導され、 CGNが片頭痛の原因となる可能性を示唆する.)'),。本剤は、強力かつ特異的にCGN・Rに結合することで、CGRPのシグナル伝達を阻害し、片頭痛患者における片頭痛発作の発症を抑制することが期待される。

33.臨床成績製造販売承認時に評価を行った主な臨床試験の成績を示す。
国内第Π相試験(20120309試験)【試験の概要】本剤の有効性、安全性及び用量反応関係を検討する目的で、日本人反復性片頭痛(Episodic Mi即・a血e:EM)患者473例を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験
が国内45施設で実施された。

最長3週間の初回スクリーニング期、4週間のべースライン期に続く24週間が二重盲検
投与期、その後76週間が非盲検投与期、12週間が安全性追跡調査期とされた。用法・用

量は、二重盲検投与期ではプラセボ、本剤28mg、70mg又は140mgを4週に1回皮下投与
し、続く非盲検投与期では本剤70mg又は140mgを4週に1回皮下投与とされた。
主要評価項目は、二重盲検投与期の最後の3力月(4、5及び6力月目)における月間片頭痛日数(片頭痛又は片頭痛の疑いが起こった日数)のべースラインからの変化量とされた。
[主な選択基準]》 20 65歳の男性又は女性》スクリーニング期の開始12力月以上前から、医療記録又は患者の自己申告に基づき、国際頭痛学会(血temationalHeadachesociew :ⅢS)のIC1Φ第3版β版に準拠して判定された片頭痛(前兆のある片頭痛又は前兆のない片頭痛)の既往があり、最初の発症が50歳より前である》片頭痛頻度:スクリーニング前3力月の平均月間片頭痛日数が4日以上15日未満
であり、ベースライン期間の片頭痛日数が4日以上15日未満である》頭痛(片頭痛又は非片頭痛様頭痛)頻度:スクリーニング前3力月間の平均頭痛
日数が15日未満であり、ベースライン期間の頭痛日数が15日未満である

なお、1CHD第3版β版の「12 前兆のある片頭痛」に含まれる片麻庫性片頭痛及び脳幹性前兆を伴う片頭痛佃畄底動脈型片頭痛)の既往歴を有する患者は試験に組み入れられ
なかった。

【結果】
[有効性]

主要評価項目である月間片頭痛日数のべースラインからの変化量は表1のとおりであり、本剤28mg群、70mg群及び140mg群でプラセボ群との差は統計学的に有意な片頭痛日数の改善が認められた。

4

表1 投与開始から4、5、6力月目における平均の月間片頭痛日数のべースラインからの変化(有効性解析対象集団)

ベースラインの月間片頭痛日数(田"4、 5、 6 力月目におけ

プラセボ群

28m今群

(136 例)(66 例)

70mg群
a35 例)

140mg群(136 例)

フ.67

フ.75

フ.84

8.18

(234)

(2.08)

(23D

(2.4の

る平均月間片頭痛日数

0.06

、1.19

・225

・1.83

のべースラインからの[・0.46,0.5幻[・191,.0.47][.278,.1.73][.2.35,.131]

る平均月間片頭痛日数

、125

、231

、1.89

のプラセボとの差(日) b,0[.2.10,、0.41][.3.00,、1.62][.2.58,、120]

Pイ直゜

0.004

<0.001<0.001

変化(日) b,04、 5、 6 力月目におけ

a:上段:平均値下段:標準偏差b:上段:最小二乗平均値下段:95%信頼区間

C:投与群、ベースライン値、片頭痛予防薬の使用状況(あり[使用中]、あり[過去に使用]、

用歴なし)、予定された来院及び投与群と予定された来院の交互作用で調整した反復測定線形
混合効果モデルにて算出した。なお、検定の多重性を調整するため、初めに本薬140mg群とプラセボ群の比較を行い、統計学的に有意であった場合は、次に70m冬群とプラセボ群の比較を行い、統計学的に有意であった場合は、最後に28mg群とプラセボ群の比較を行った

非盲検投与期では、459例が本薬70mg又は140mgを 1回以上投与され、本薬70mgのみを投与された 270 例における投与 100 週間後までの月間片頭痛日数のべースライ

ンからの変化量は図 1のとおりであった。本薬70mgのみを投与された270例におけるベースライン時の月間片頭痛日数の平均値(標準偏差)は、フ.79 (236)日、当該症例における月間片頭痛日数のべースラインからの変化量(平均値[95%a])は、投与28
週間後、 52 週間後及び 100 週間後でそれぞれ一239 [‑2.85,‑1.93]日、‑2.58 [‑3.08,‑2.09]日及び一2.フフ[‑3.26,‑22幻日であり、非盲検投与期を通して同程度のべース
ラインからの変化量で推移し、効果の持続性が示された。

5

DBTP

0.0

OLTP

m>価0Φ三但励一Σ>一ε仁0Σ三Φε一瑞mm

AMG 3340pen.1abelTr舶tment
・・一号^ 70 mg QM only(N = 27の

.0.5
.1.0

.15
・2.0
、2S
・3.0

E0﹂︑Φ0こ伯とU

.35
4.0
45
・5.0
270

269266266263263261260

252

245

亀ケ影ケ仏@白,●卑・@ケ

然/,、チや、千6、千四●f6、千6、千゛、千6←千 6鉾 N母F
四鳥,七9t>鳥、πフ鳥なt>

DBIP

図1

6

/0

二重盲検投与期、 0ιIP:非盲検投与期、縦線:95%信頼区間

20120309試験の非盲検投与期に本薬70mgを 1回以上投与された被験者における投与100週間後までの月間片頭痛日数のべースラインからの変化[安全性]

二重盲検投与期における有害事象は、プラセボ群67.6%(92/136例)、本剤28mg群60.6%(40/66仰D、 70 mg群70.4%(95/B5例)、 140 mg群693%(95/B7例)で認められ、い,'れかの群で2%以上に発現が認められた主な事象は表2のとおりであった。大部分の有害
事象の重症度はグレード1又は2であり、死亡に至った事象は認められなかった。

重篤な有害事象は、プラセボ群29%(4/136伊」)、本剤28mg群1.5%(ν66例)、 70mg群
07%(ν135例)、140mg群0.フ%(ν137例)で認められたが、いずれの重篤な有害事象も発現例数は1例であった。

治験薬の投与中止に至った有害事象は、プラセボ群07%(ν136伊D 及び本剤70mg群
1.5%(2/135例)で認められた。

副作用は、プラセボ群4.4%(6/136仰D 、本剤28mg群7.6%(5/66伊D 、70mg群12.6%(17/B5
例)、 140m8群9.5%(13/B7例)で認められた。

6y

表2 二重盲検投与期においていずれかの群で2%以上に発現が認められた有害事象(安全性解析対象集団)
プラセボ群

28 mg群

70mg群

140mg群(136伊D(66例)(135例)(137例)上咽頭炎40 (29.4)

22 (33.3)

39 (28.9)45 (32.8)

便秘2 (1,5)0 (0.の6 (4.4)

フ(5.D

咽頭炎

3 (22)

3 (4.5)5βの3 (22)

背部痛

2 a.5)

3 (4.5)フ(52)1 (0.フ)齢歯3 (22)

2 (3.の6 (4.4)

2 a.5)胃腸炎

4 (2.9)2(3の2 a.5)

5 (3.6)

上腹部痛

1(07)

1 (1.5)5 βフ)2 (1.5)胃炎

3 (22)0

2 (1,5)3 (22)

湿疹

2 a.5)

0

3 (22)

2 a.5)

インフノレエンザ

4 (2.9)I a.5)

3 (2.2)

1(07)

勝胱炎

3 (2.2)

I a.5)

1(07)

2 a.5)

00

3 (22)1(07)

1 (07)

2 (3.の

1(0の

1(07)

注射部位紅斑000

3 (2.2)足部白癖

0

2 (3.0)

0

1(07)

傾眠

1 (07)

0

3 (22)

0

耳鳴

0

0

3 (2.2)04 (2.9)1 (1.5)

2 a.5)00

2 (3.の

1 (0.フ)0

頭痛

5 (3.フ)01 (0.フ)1 (0.フ)喘息、4 (2.9)I a.5)

01(07)注射部位疹痛1 (0,フ)

2 β.の

0

0

口腔咽頭痛
口内炎

浮動性めまい歯肉炎

例数(%)
非盲検投与期における有害事象の発現割合は、 91.9%(422/459 伊D であり、 5%以上に発現した有害事象は、上咽頭炎(59.フ%(274/459 例))、インフルエンザ(163%(75/459例))、胃腸炎(8.9%(4ν459 例))、背部痛(フ.4%(34/459 例))、咽頭炎(6.1%(28/459例))、上腹部痛、齢歯、勝胱炎(5.フ%(26/459例))であった。死亡は認められなかった。重篤な有害事象は27例(歯牙破折、軟骨疾患、子宮頚部上皮異形成、出血性腸憩
室ノ大腸腺腫、子宮平滑筋腫、手骨折、ウイルス性髄膜炎ノ頭痛、咽頭炎ノ肩桃炎、マイコ
バクテリア感染、腸炎、鎖骨骨折、眼除下垂、筋断裂ノ腔断裂、脊髄症、骨壊死、大腸ポ

7リープ、脱水、頭蓋内動脈瘤、うつ病、憩室炎、軟骨損傷、半月板損傷、頭位性回転性
めまい、乳癌、術後イレウス、乳管内増殖性病変、痔核各1伊D に認められ、このうち、2例(出血性腸憩室、マイコバクテリア感染各1例)は治験薬との因果関係が否定されなかった。投与中止に至った有害事象は6例(甲状腺機能亢進症、乳癌、乳管内増殖性病変、緊張性頭痛、片頭痛、紅斑性皮疹各1例)に認められた。

8

国内第Ⅱ1相試験(20170609試験)【試験の概要】本剤の有効性及び安全陛を検討する目的で、日本人EM患者及び慢性片頭痛(C11r011ic

M墫a血e:CM)患者256例を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験が国内41施設で実施された。

最長3週間の初回スクリーニング期、4週間のべースライン期に続く24週間の二重盲検投与期とされた。用法・用量は、本剤の70mg又はプラセボを4週に1回皮下投与した。
主要評価項目は、二重盲検投与期の最後の3力月(4、5及び6力月目)における月間片頭痛日数のべースラインからの変化量とされた。
[主な選択基準]》 20 65歳の男性又は女性》スクリーニング期の開始12力月以上前から、医療記録又は患者の自己申告に基づき、1HSのICHD第3版に準拠して判定された片頭痛(前兆のある片頭痛又は前
兆のない片頭痛)の既往があり、最初の発症が50歳より前である》片頭痛頻度:スクリーニング前3力月での以下の基準に基づくCM又はEM(a) CMは、月間頭痛日数が15日以上で、そのうち片頭痛日数としての基準を満たす月間片頭痛日数が3力月間平均で8日以上として定義する。
(b) EMは、月間頭痛日数が15日未満で、そのうち片頭痛日数としての基準を満たす月間片頭痛日数が3力月間平均で4日以上として定義する。
》以下の片頭痛基準のいずれかを満たす(例:スクリーニングの3力月前にEMの基準を満たしていた場合、ベースライン期間でもEMの基準を満たさなければならない)(a)以下、 CMの定義
頭痛日が15日以上で、そのうちべースライン期間の片頭痛日数としての基準を満たす頭痛日が8日以上(b)以下、 EMの定義
頭痛日が15日未満で、そのうちべースライン期間の片頭痛日数としての基準を満たす頭痛日が4日以上

なお、1CHD第3版の「1.2 前兆のある片頭痛」に含まれる片麻癒性片頭痛及び脳幹性前兆を伴う片頭痛(脳底動脈型片頭痛)の既往歴を有する患者は試験に組み入れられなか
つた。

【結果】
[有効性]

9

主要評価項目である月間片頭痛日数のべースラインからの変化は表3のとおりであり、

本剤70mg群でプラセボ群との差は統計学的に有意な片頭痛日数の改善が認められた。
またEM及びCMの各サブグループにおいて、 Month4、 5、 6における平均月間片頭痛日

数のべースラインからの変化の本剤70mg群におけるプラセボ群との最小二乗平均値[95%信頼区鳥羽の群間差は、 EM被験者で一1.67 [‑2.56,‑0.7幻日、 CM被験者で一1.57[‑339,0.24]日であり、 EM、 CMとも群間差の点推定値は一1日を下回り、臨床的に意義のある差が認められた。
表3 投与開始から4、5、 6力月目における平均の月間片頭痛日数のべースラインからの変化(有効性解析対象集団)
プラセボ群

70mg群
a30例)

a31仰D
ベースラインの月間

11.84

12.40

片頭痛日数(田 0

(5フの

(599)

る平均月間片頭痛日

・1.98

・3.60

数のべースラインからの変化(印 b,0
4、 5、 6 力月目におけ[.272,、124][、436,.2.85]

4、 5、 6 力月目における平均月間片頭痛日数のプラセボとの差

・1,62[.2,52,.073](日) b,0P値゜<0.001a:上段:平均値下段:標準偏差b:上段:最小二乗平均値下段:95%信頼区間

C:投与群、片頭痛のタイプ(E入彭CM)、片頭痛予防薬の使用状況(あり[使用中胆去に使用]、使用歴なし)、予定された来院及び投与群と予定された来院の交互作用で調整した反復測定線形混合効果モデルにて算出した。
[安全性]

二重盲検期における有害事象は、プラセボ群58.8%(フフ/B1伊D、本剤70mg群65.4%(85/130例)で認められ、主な事象は表4のとおりであった。大部分の有害事象の重症度はグレード1又は2であり、死亡に至った事象は認められなかった。

重篤な有害事象は、プラセボ群1.5%(2/131例)、本剤70mg群1.5%(2/130例)で認められた。

治験薬の投与中止に至った有害事象は、認められなかった。

副作用は、プラセボ群3.8%(5/131例)、 70mg群7.フ% ao/B0例)で認められた。
表4 三重盲検投与期においていずれかの群で3%以上に発現が認められた有害事象(安全性解析対象集団)
プラセボ群

70 m呂群10

(131例)(130例)上咽頭炎

37 (282)

35 (26.9)

背部痛

6 (4.6)フ(5.4)

便秘2 a.5)

6 (4.6)胃腸炎

4 (3.D

5 (3.8)咽頭炎

4β.D

5 (3.8)口内炎

2 a.5)

56.8)

下痢

1 (0.8)5 (3.8)筋骨格硬直

1 (0.8)5 (3.8)

齢歯2 (1.5)4 (3.1)

例数(%)Ⅱ

4.施設について本剤が適応となる患者の選択及び投与継続の判断は、適切に行われることが求められ、本剤の投与が適切な片頭痛とそれ以外の頭痛疾患を鑑別することが必要である。また、本剤の投与により重篤な副作用が発現した際にも適切な対応をすることが必要なため、
以下の① ③のすべてを満たす施設において使用するべきである。

①施設について片頭痛の病態、経過と予後、診断、治療(参考:頭痛の診療ガイドライン2021のを熟知し、本剤についての十分な知識を有している医師(以下のく医師要件>参照)が本剤に関する治療の責任者として配置されていること。
<医師要件>
以下の基準を満たすこと。

》医師免許取得後2年の初期研修を終了した後に、頭痛を呈する疾患の診療に5年以上の臨床経験を行っていること。

》本剤の効果判定を定期的に行った上で、投与継続の是非についての判断を適切に行うことができること。

》頭痛を呈する疾患の診療に関連する以下の学会の専門医の認定を有していること。
・日本神経学会
・日本頭痛学会

・日本内科学会(総合内科専門医)
・日本脳神経外科学会
二次性頭痛との鑑別のためにMN等による検査が必要と判断した場合、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し、必要時に適切な対応ができる体制が整っていること。

②院内の医薬品情報管理の体制について
製薬企業等からの有効性・安全性等の薬学的情報の管理や、有害事象が発生した場合に適切な対応と報告業務等を速やかに行うこと等の医薬品情報管理、活用の体制が整っていること。

③副作用への対応について医薬品りスク管理計画(RN佃)の安全性検討事項に記載された副作用や、重要な基本的注意等に記載された副作用に対して、当該施設又は近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し、副作用の診断や対応に関して指導及び支援を受け、直ちに適切な処置ができる体制が整っていること。

12

5.投与対象となる患者【患者選択について】投与の要否の判断にあたっては、以下のすべてを満たす患者であることを確認する。
1.国際頭痛分類住C1Φ第3版)を参考に十分な診療を実施し、前兆のある又は前兆のない片頭痛の発作が月に複数回発現している、又は慢性片頭痛であることが/確認されている。

2.本剤の投与開始前3力月以上において、1力月あたりの片頭痛日数が平均4日以上である。

3.睡眠、食生活の指導、適正体重の維持、ストレスマネジメント等の非薬物療法及び片頭痛発作の急性期治療等を既に実施している患者であり、それらの治療を適切に行っても日常生活に支障をきたしている。
4.本邦で既承認の片頭痛発作の発症抑制薬(プロプラノロール塩酸塩、バノレプロ酸
ナトリウム、ロメリジン塩酸塩等)のいずれかが、下記① ③のうちの 1つ以上の理由によって使用又は継続できない。

①効果が十分に得られない②忍容性が低い③禁忌、又は副作用等の観点から安全性への強い懸念がある【投与の継続・中止について】
本剤投与中は症状の経過を十分に観察し、本剤投与開始後3力月(3回投与後)を目安に治療上の有益性を評価して症状の改善が認められない場合には、本剤の投与中止を考慮すること。またその後も定期的に投与継続の要否について検討し、頭痛発作発現の消失・軽減等により日常生活に支障をきたさなくなった場合には、本剤の投与中止を考慮すること。
なお、日本人を対象とした臨床試験において、本剤の 100週間を超える使用経験はない。

B

6.投与に際して留意すべき事項
1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者にっいては本剤の投与が禁忌であるため、投与しないこと。

2.アナフィラキシー、血管浮腫、尊麻疹等の重篤な過敏症反応が報告されている。
観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を直ちに中止するなど適切な処置を行うこと。

3.重篤な合併症明昜閉塞、糞塊、腹部膨満及びイレウス等)を伴う便秘があらわれることがある。多くの症例では、本剤の初回投与後に発現する。
4.添付文書に加え、製造販売業者が提供する資料等に基づき本剤の特性及び適正使用のために必要な情報を十分理解してから使用すること。
5.本剤のR入伊を熟読し、安全性検討事項を確認すること。
6.本剤は片頭痛発作の発症抑制のための薬剤であるため、本剤による治療中に頭痛発作が生じた場合には、必要に応じて急性期治療薬を用いるよう、患者に指導すること。

フ.自己投与については、製造販売承認時に評価を行った臨床試験で安全性が確認されている。自己投与は患者の利便性を向上すると考えられる。自己投与を実施するにあたっては、実施の妥当性を慎重に検討し、患者に対して適切な教育、訓練及び指導をすること。

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14