第13回（2015年度）時間生物学会学術奨励賞受賞論文

ヒトと環境と心配り牛島健太郎)
自治医科大学医学部

はじめに薬理学講座臨床薬理学部門Medicineに発表された[1]。このことは新聞でも紹学術奨励賞募集案内を見て、まず応募年齢制限を介されために大学内でも高い関心を集め、私がはじ確認した。2015年8月末時点で37歳、学位取得後10めて読んだ時間薬理学の学術論文でもある。当時、年 目 (私 の 学 部 生 時 代 は、 薬 学 部 は ま だ4年 制 で大戸先生は薬物動態学分野 (樋口駿教授) で助手をあった)、そろそろ制限に引っ掛かる。所属長の藤されており、1つの教室で医療薬科学の基本となる村先生に背中を押していただき、同門の先輩方を追薬理学と薬物動態学を修学できる環境は、私にとっいかける気持ちで挑戦することにした。て理想的であった。

九州大学大学院の博士3年生の時、学位論文をま時間薬理学研究に出会った私は、大学院より薬物とめつつ修了後の進路に悩んでいた。その翌年度に動態学分野に移籍した。先輩や後輩達とともに行うは薬学部が6年制に移行することが決まっており、終夜実験は、ちょっとした合宿気分であった。肝心基礎研究のスキル習得と薬剤師のキャリアアップのの研究テーマであるが、当時ほとんどの教室員が抗どちらに重点を置くか決心できなかった。わがままがん薬に関連した時間薬理研究を行っていた中、私を貫いているうちに、就職先が決まらぬまま無事には個人的に興味を持っていた抗うつ薬の研究を行い学位を取得した。その後、九州大学に (無給の) 研たいと直訴し、そのチャンスを頂いた。修士1年目

究員として在籍だけさせてもらい、非常勤講師や薬の大学院生が研究をゼロからスタートすることは、剤師アルバイトをしながら就職先を模索していた。

今考えれば非常に稀であり、決して楽なことではな

その最中、大戸先生から呼び出しの電話が鳴った。

かった。しかし、自分自身で選択した研究テーマで教授室に入り、最初に聞いた言葉は「自治医大の藤あるからこそ粘り強く実験を行うことができ、情報村先生」であった。教員として採用いただけるだけ収集のノウハウを身につけることができたと実感しでも嬉しい事であるが、薬剤師のキャリアも捨てきている。この経験は教員となってから大変役に立っれなかった私は、先のわがままを伝えてみた。するている。と、自治医科大学附属病院には臨床薬理センターが大学院時代の初期は、実験時間の多くを強制水泳設置されており、大学職員との兼務が可能であると法に費やした。行動解析センサー等を使用すれば自のお返事を頂き、決心した。西から東へ移動したの動的にマウスの無動時間を計測することも可能であが2006年9月であり、あれから早10年が経過した。

るが、私たちは地道にストップウォッチを片手に動物舎へ1日6回入室していた。抗うつ薬を投与された生体リズム研究の開始

マウスでは無動時間が短縮するが、活動期の前半

九州大学の学部生時代は、細胞生物学を研究する(ZT14) に抗うつ薬を投与するとその効果が最も増教室に在籍していた。当初より、まずは基礎研究の強された。このような時間薬理学的特徴が出現する

実験技術を学び、薬剤師免許を取得した後の大学院要因について、薬物動態や薬物作用分子の発現リズ

では医療薬科学の研究に携わりたいと考えていた。

ムなどから考察し、私の時間薬理研究の第1報を発

私が薬学部4年生であった2001年、大戸先生らによ表することができた[2]。

りインターフェロン-αがSCN内の時計遺伝子発現

私の抗うつ薬の時間薬理学研究は、10年余り足踏を 投 薬 時 刻 依 存 的 に 破 綻 さ せ る こ と がNatureみ状態である。学位論文審査の際、副査の先生から)k-ushijima@jichi.ac.jp
時間生物学

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「臨床では抗うつ薬の効果を認めるまでに最低でも2による差は見られなかった。したがって、ARBに週間を要する。一方、強制水泳試験は単回投与で速は投与時刻により治療効果が変化する薬と変化しなやかに薬効が出現する。この隙間をいかに説明するい薬があり、ARBの時間治療を行う場合には薬のかが今後の課題である。
」とご指摘いただいた。つ

時間薬理学的／時間薬物動態学的特徴を把握する必まり、強制水泳法は薬物スクリーニングでは大変有要があることが明らかとなった。簡潔にまとめると効な方法であるが、無動時間短縮効果≠抗うつ効果

味気ないが、薬を与えたラットの生存日数予想以上であることを認識しておく必要があり、抗うつ薬のに伸びてしまい、半数以上が200日を超えた。その時間治療の有用性を証明するためには、より適切な期間中、毎日決められた時刻に投薬する必要がある疾患モデルが必要であった。後述するように、自治ため、チーム全体で取り組まなければ達成できない

医科大学に着任後は主に循環器系薬、内分泌系薬お研究プロジェクトであった。実験補助員の方や留学よび抗がん薬を用いた研究を展開した。その際にも生のLiuさんが辛抱強く日々動物者に入舎して投薬疾患モデル動物を使用するが、これらの疾患モデルしてくれたお陰である。このLiuさん、予定してい動物における病態生理や薬効発現機構は、臨床像をたプロトコールを勘違いするなどのドタバタ騒動は良好に反映している。適切なモデル動物が存在するあったが (お互い不慣れな言語でコミュニケーショか否かで、薬理学実験の結果を解釈する際や普遍性ンをとっていたので恐らく誤解から生じたものと思を論じる際の説得力が異なることを実感するのであうが)、帰国する数日前までラットの総頸動脈にカる。

テーテルを挿入して実験に取り組んでくれた。Liuさんと一緒に仕事が出来たことは私の貴重な財産で200日間連日投薬した時間薬理研究あり、大変感謝している。(Liuさんは帰国後、しば自治医科大学では大学の近辺に教職員住宅が設置らくして製薬企業に就職された。この話は本人からされていたので、研究室から自宅の往復は自転車で聞いたのではなく、九州大学で同時期に学位を取得約5分である。この地理的便利さが新人教員の私にした社会人の方から突然、「Liuさんって知っていとって、終夜実験の合間の休息に、休日の急用発生る？」と電話が鳴った。グローバル化した時代で時に (決して急ぎでない要件もあったが)、深夜に数は、日本ではなく世界も狭い)匹の動物に薬を投与するために、とてもよい環境でそして臨床研究へあった。
自治医科大学臨床薬理学部門には学内外から多く前述の基礎研究で得られたARBの時間薬理学的の医師・研究者が集まっており、研究の専門領域に特徴を検証するために、高血圧患者を対象とした臨は多様性があった。このような環境も手伝って、着床研究を実施することにした。附属病院臨床薬理セ

任後に取り組んだ時間薬理学研究はステロイド誘発ンターの日常業務を通じて、治験の事前ヒアリング性骨粗鬆症[3]、男性型脱毛症に使用されるDHT阻や学内臨床研究の予備審査を担当しているので、臨害 薬 の 有 害 作 用[4]、 抗 が ん 薬 に よ る 消 化 管 障 害

床研究の申請時に整備すべき情報は理解していたつ[5]、骨粗鬆症治療薬による凝固・線溶系活性の変もりでいた。しかし、初めて臨床研究を立案して計化[6]などであり、多方面にわたった。成果をまと画書を作成するとなると筆が進まない (現在ではめるために最も時間を要した実験は、アンジオテンキータッチが進まない、というべきか)。今回の臨シンⅡ受容体拮抗薬 (ARB) を用いた研究であり、床研究の準備では全面的に安藤先生にお力添えいた

これについて少し詳しく紹介したい[7]。

だき、無事に実施することができた[8]。

このプロジェクトは私が着任前から開始していた

高血圧の分野では、24時間自由行動下血圧測定法ものであり、中国からの留学生らと一緒に取り組ん(ABPM) の普及に伴って血圧日内リズムの特徴およだ。ARBは多くの高血圧患者の治療に用いられるび病態学的意義が明らかになった。昼間に比べて夜薬物である。この研究で私たちは、脳卒中易発性高間の血圧降下が十分ではないnon-dipper型の血圧日血圧自然発症ラットを用いて、バルサルタンは暗期内リズムを有する患者では、高血圧性臓器障害がよに投与するよりも明期に投与した方が降圧効果の持り進展することが示されている。今回の臨床研究に続時間は長く、生存日数は有意に長いことを明らかおいても、高血圧患者の血圧日内リズムを測定するにした。一方、他のARBであるオルメサルタンでために全被験者にABPMを実施する。このABPMは、降圧効果の持続時間および生存日数に投与時刻

では、血圧測定用のマンシェットを巻いた状態で時間生物学─52 ─

Vo l . 22 , No . 2（ 2 0 1 6 ）1-2日間生活する必要がある。そこでABPMがどのおわりに程度の負担であるのか、予め自分自身で体験してみ時間薬理学研究では、一般的な薬理学研究よりもた。当日の日勤帯はデスクワークに専念したので支実験動物の使用数は多くなる。このことは研究の性障はなし。入浴できないのがやや不快であったが、質上やむを得ないことであるが、動物実験の適切な時期が初春であったので許容できる (真夏に実施し施行の原則である3Rs (Replacement, Reduction andた方は大変不快であっただろうと思う)。夜間、いReﬁnement) の推進と普及が唱えられている。この

つも通り入眠できたが中途何度も覚醒する。30分おことは時間薬理学研究を行っている我々も例外ではきに枕元から空気を送り込むモーター音とその振動なく、非侵襲的生体イメージングを利用するアプが伝わり、さらに左腕が締めつけられるわけだからローチや、modeling & simulationの活用を検討す当然である。

る必要がある。最近の私の実験状況をみると、20代今回の臨床研究では、バルサルタンを朝に服用中の頃と比較して最近は終夜実験を行う頻度が少なくで血圧日内リズムがnon-dipper型である高血圧患者なっている。これは決して体力が低下したためではを、①バルサルタン-夜投与、②オルメサルタン-朝なく、このようなステップアップの過程であるため投与、③オルメサルタン-夜投与の3群に無作為に割だ (と自身に言い聞かせている)。病院内で、還暦を付け、血圧日内リズムパターンおよび腎機能の推移

過ぎた外科系の教授が長時間の手術を行い、頻繁にを評価した。その結果、予想された通り、オルメサ当直もこなしている姿を目にすると、体力の変化をルタンは朝-夜いずれに投与しても血圧日内リズム理由にしてはいけないと痛感する。

を是正し、腎機能を改善させた。一方、バルサルタ

現在も、自治医科大学附属病院の移植外科およびンを夜投与に切り替えた場合、血圧日内リズムは改歯科口腔外科と時間治療の臨床研究を行っており、善したが腎機能の改善は認めなかった。これは、血その成果は近年中に本学会で紹介したいと思う。今

圧日内リズムはDipper型になったが夜間の降圧が後も、本学術奨励賞の受賞者として時間生物学なら十分ではなかったためと考えられた。したがって、びに時間薬物療法の発展に貢献できるよう尽力しいバルサルタンを用いて時間治療を行う場合は血圧日きたい。

内リズムを改善させるだけではなく、昼間-夜間の血圧値を適切に是正することが重要であることが明らかとなった。
この臨床研究は4つの医療機関で実施し、自治医謝辞この度、第13回日本時間生物学会学術奨励賞を受賞することができましたのは、自治医科大学

藤村科大学附属病院では藤村先生の外来に通院中の患者昭夫先生、安藤仁先生（現、金沢大学医薬保健研究さんにもご参加いただいた。診察室で研究参加の同域医学系）、九州大学大学院

意が得られれば研究室の私に連絡があり、ABPM

悟先生、富山大学大学院の手配や検査スケジュールの説明を行っていく。こくの先生方や先輩方、にご指導頂いたおかげであの臨床研究の期間中、藤村先生に厳しく注意されたり、心より御礼申し上げます。また、昼夜を問わず事が一度ある。その日はいつも通り、患者さんから実験に取り組んでくれた研究室の大学院生、これま同意が得られた連絡を受けたのだが、午後から行うでの研究を通して出会えた研究者の方々、そして常実験の準備を行っていた最中であったので (もちろに精神的な支えとなってくれた家族に感謝いたしまん途中で切り上げたが)、診察室の到着がいつもよす。

大戸茂弘先生、小柳藤秀人先生をはじめ、多り1-2分遅くなった。この遅れはその後の診察に影響するだけでなく、臨床研究に協力していただける被験者に (診察前の待ち時間に加えて) 余計な時間を消費させてしまうのである。この日以降、被験者の診察が終わる前に診察室のバックヤードで待機するように心がけた。研究者として、そして医療者として大切な心配りを、教えていただいた臨床研究であった。

時間生物学

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引用文献
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