その若い⼥性の慢性頸部痛、⾼安動脈炎では？：⽇経メディカル2018/5/15

REPORT

リポート◎⾒逃される⾼安動脈炎、実際の患者は登録数の数倍か

その若い⼥性の慢性頸部痛、⾼安動脈炎では？
⽣物学的製剤、FDG-PETの保険適⽤で治療成績向上に期待
2018/5/15

本吉 葵＝⽇経メディカル

⼤動脈だけでなく全⾝の臓器・組織に病変が⽣じる⾼安動脈炎。昨年8⽉に⽣物学的製剤のトシリズマブ（商品名アクテムラ）が保険適⽤され、ステロイドと併⽤することでより⾼い治療効果を期待できるようになった。⾒逃されている患者も多く、早期治療につなげるため、各科での的確な拾い上げが求められている。

「肩凝りや頭痛が続いても患者⾃⾝が病気として捉えていないことが多く、受診しても若い⼥性によくある頭痛などとして対処されているケースもあり、実際は登録数の数倍の患者がいる可能性もある」。こう語るのは、榊原記念病院（東京都府中市）院⻑の磯部光章⽒だ。磯部⽒が指摘するこの疾患は、指定難病の1つである⾼安動脈炎。患者の9割が⼥性で好発年齢は10歳代〜30歳代と若く、登録患者数は7000⼈ほどとされている。
⾼安動脈炎は⼤動脈⼸とその分枝⾎管に障害を引き起こすことが多く、狭窄、閉塞を来した動脈の⽀配臓器に特有の虚⾎障害が表れたり、拡張病変による⼤動脈瘤が出現する。病変の⽣じた⾎管の⽀配領域により臨床症状が異なり、症状は多彩だ。病名は、発⾒者の⾼安右⼈⽒「⾼安動脈炎は以前は⼤動脈炎症候群や脈なし病などと呼ばれており、⼤動脈のみに症状が表れると誤認されている」と指摘する榊原記念病院の磯部光章⽒。の名に由来する。

トシリズマブの併⽤で再燃を抑える
治療は薬物療法が中⼼であり、ステロイドが標準治療薬となる。⽇本循環器学会などの合同研究班（班⻑：磯部⽒）により2017年に改訂された「⾎管炎症候群の診療ガイドライン」では、ステロイドの推奨度を最も⾼い「I」（実施すべきである）としている（図1）。
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図1 ⾼安動脈炎の治療に関する推奨とエビデンス（推奨クラス分類）クラスI：実施すべきである クラ
IIa：実施は妥当である クラスIIb：考慮してもよい（エビデンスレベル）レベルB：単⼀のランダム化⽐較試験または⾮ランダム化研究から得られたエビデンス レ
ベルC：専⾨家の合意による意⾒（出典：⾎管炎症候群の診療ガイドライン）

ただ、治療に携わる医師にとって、ステロイドの減量に伴い再燃するケースが多いのが悩みの種で、約7割の患者で再燃するというデータもある（Ohigashi H,etal.Circ J.2012；76：1004-11.）。これまで、再燃例やステロイドの減量が困難な例に対しては、メトトレキサートなどの免疫抑制薬が併⽤されてきたが、⾼安動脈炎の保険適⽤がなく、併⽤しても再燃する例が多い。
こうした状況を改善させる切り札として、昨年8⽉に⽣物学的製剤のトシリズマブ（商品名アクテムラ）が保険適⽤された。トシリズマブはIL-6受容体モノクローナル抗体であり、関節リウマチなどの治療に使⽤されている。⾼安動脈炎患者では、IL-6値が健常⼈と⽐較して⾼値を⽰すことが報告されている（Noris M,etal.Circulation.1999；100：55-60.）。国⽴循環器病研究センター研究所⾎管⽣理学部・部⻑の中岡良和⽒は「ステロイドに抵抗性の患者や、漸減に伴い再燃した患者にトシリズマブを⽤いることで、ステロイドを短期間で減らすことができる」と語る。前述の改訂ガイドラインでも、トシリズマブはステロイドとともに「推奨クラスI」と位置付けられた。
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我が国で難治性⾼安動脈炎を対象にトシリズマブの有効性、安全性を検討した治験（TAKT study）では、ステロイドで症状が寛解した患者36⼈を、トシリズマブを毎週⽪下投与する群とプラセボ群にランダムに割り付け、⼆重盲検下でステロイドを漸減した。その結果、主要評価項⽬の「⾼安動脈炎再発までの期間」については、登録された全患者を対象とした解析法のITT解析では有意性を⽰せなかったものの、プロトコール通りの治療を受けた患者のみを対象としたPPS解析では有意性が⽰された（Nakaoka Y,et al.Ann Rheum Dis.2018；77：348-54.）（図2）。

図2 TAKT studyにおけるトシリズマブ投与群とプラセボ群の無再発率の推移（左）ITT解析（Intention To Treat）、（右）PPS解析（Per Protocol Set）。
ITT解析では主要評価項⽬の有意性を⽰せなかったものの、PPS解析では有意性が⽰された。（＊クリックで拡⼤できます）

⾼安動脈炎の治療を後押しするのが、FDG-PET検査の保険適⽤だ。今年4⽉の診療報酬改定で、⾼安動脈炎などの⼤型⾎管炎の診断のためのFDG-PET検査が保険適⽤となった。既に⼤動脈炎と診断がついている患者で、他の検査では病変の局在や活動性の診断がつかない場合に限り保険請求できる。
トシリズマブはCRPを陰性化し、CRPによりトシリズマブの治療効果を測定できないという問題があるため、FDG-PETでの画像検査は有⽤な評価⼿法となる。「トシリズマブの治療開始前にFDG-PETでSUV（病変への放射性薬剤の集積程度）を測定し、1年後に再度FDG-PETでSUVの測定を⾏うことで治療効果などを的確に把握できる。FDG-PET検査が保険適⽤になったことの臨床的意義は⼤きい」と中岡⽒は話す。
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⾼安動脈炎を疑う8つの所⾒
今後、⾼安動脈炎の早期治療につなげるためには、各科での的確な拾い上げが求められる。「プライマリ・ケアを担う医師が早期に診断し、専⾨医に紹介してもらえれば、症状が進展しないうちにトシリズマブなども活⽤して寛解を達成しやすくなる」と中岡⽒は語る。とはいえ、前述の通り同疾患は多彩な症状を⽰すことから、診断されにくく、診断がついた例でも初診から診断までに時間を要するケースが多い。平均して1年程度「プライマリ・ケア医が早期に⾼安動脈炎を疑い、専⾨医に紹介してもらえば、病状が進展しないうちにトシリズマブなどを活⽤できる」と話す国⽴循環器病研究センター研究所の中岡良和⽒。

かかるという調査結果もある（磯部⽒を中⼼とする東京医科⻭科⼤学の調査による）。様々な診療科を受診しても診断がつかず、各科を渡り歩く患者も少なくない（末尾の別掲記事参照）。
改訂ガイドラインで⽰された⾼安動脈炎の診断基準
は、全⾝症状または局所症状（疼痛、眼症状、頭頸部症状、上肢症状、下肢症状、胸部症状、腹部症状、⽪膚症状）のうちいずれか1つ以上が表れ、かつ画像検査所⾒として、⼤動脈とその第⼀次分枝の両⽅あるいはどちらかに肥厚性病変、狭窄性病変、あるいは拡張性病変が検出されること。巨細胞性動脈炎、動脈硬化症やIgG4関連疾患などの鑑別疾患が除外された場合に、⾼安動脈炎と診断される。
改訂ガイドラインによれば、⾼安動脈炎の初発時に⾒られる主訴のうち頻度が⾼いのは、全⾝症状（発熱、全⾝倦怠感など）、頭頸部症状（頭痛、めまいなど）といった症状だが、これらは多くの疾患に共通するものであり、直ちに⾼安動脈炎を疑うことは難しい。

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図3 ⾼安動脈炎を疑うべき所⾒（中岡⽒による）※上肢の労作、例えば洗髪やつり⾰を持つ作業などにより、上肢の痛みや脱⼒が⽣じて、上肢を間⽋的に動かすこと中岡⽒が、⾼安動脈炎を疑うポイントとして挙げるのが、図3の8つの所⾒・特徴。例えば「上肢の⾎圧左右差」（10mmHg以上）、「上肢の跛⾏」という上肢症状や体幹部の疼痛（頸部痛、背部痛）は、初発患者に⽐較的よく⾒られる所⾒だ。上肢の⾎圧左右差は鎖⾻下動脈の障害により⽣じる。「8つの所⾒で複数項⽬が該当すれば⾼安動脈炎を強く疑い、症状が持続する場合には⾎液検査でCRPや⾎沈などを調べて陽性ならば、⾼安動脈炎の可能性は⾼くなる」と中岡⽒はアドバイスする。これらの症状で患者が受診する診療科は整形外科や⽿⿐咽喉科など多岐にわたり、⾼安動脈炎の専⾨治療を⾏う循環器科やリウマチ内科に限らないことに留意が必要だ（図4）。

図4 ⾼安動脈炎の初発患者が受診する可能性のある主な診療科（中岡⽒による）（＊クリックで拡⼤できます）

画像検査ではCTが最も有効で、アンギオを⽤いれば⼤動脈壁の⽯灰化がクリアに観察できる（図5）。胸部単純X線や頸部超⾳波検査も⾼安動脈炎の診断ツールとなり、X線では下⾏⼤動脈辺縁の液状化、超⾳波検査では⾎管の肥厚が確認できる。
ただ、磯部⽒によれば胸部単純X線での診断は難しく、エコーも動脈硬化との鑑別が容易ではない。症状、炎症所⾒といった臨床所⾒から⾼安動脈炎を疑い、CT検査につなげることが⼤切だと同⽒は強調している。

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図5 ⾼安動脈炎の画像所⾒（提供：磯部⽒）
写真右：CTアンギオ像（⽮印の部分に⼤動脈壁の⽯灰化が⾒られる） 左上：頸動脈エコー像（⽮印が肥厚した⾎管壁） 左下：胸部X線像（⼤動脈⼸部に強い⽯灰化が⾒られる）（*クリックで拡⼤できます）

多科を渡り歩き診断までに1年以上を要した症例（中岡⽒による）30歳代⼥性 主訴：頸部痛。
ある年の夏に頸部痛が出現し、A⻭科とB⽿⿐咽喉科を受診したが、原因不明とされた。
翌年の春に下⾎のため、C病院の消化器科に⼊院。⼤腸内視鏡検査などが施⾏され、ウイルス性腸炎と診断された。炎症性腸疾患の可能性は否定し得ないとされたが確定診断には⾄らなかった。
同年11⽉に関節痛が出現したため、D整形外科クリニックを受診。その際に採⾎でCRP⾼値を指摘され、精密検査のため⼤学病院に紹介された。⼤学病院では総合診療科を経由し⽿⿐咽喉科へ紹介されたが、異常所⾒なしと診断された。⽿⿐咽喉科から⼼臓⾎管外科を紹介され、造影CT検査でようやく⾼安動脈炎と診断された。

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