東京慈恵会医科大学

慈恵医大誌 2017；132：21-9.

【総説】

悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望
田

中

俊

英

東京慈恵会医科大学附属柏病院脳神経外科（受付

平成 28 年 9 月 10 日）“CREATION NEW THINGS BY TAKING LESSONS FROM THE PAST”
REGARDING ANTI-VEGF THERAPY FOR MALIGNANT BRAIN TUMORS
Toshihide Tanaka
Department of Neurosurgery, The Jikei University Kashiwa Hospital

Vascular endothelial growth factor (VEGF) also known as vascular permeability factor (VPF) is one of
the angiogenic factor which is essential for growth of solid tumors, and plays an important role in pathogenesisof tumor angiogenesis, perifocal edema, pleural effusion, and ascites.
The present paper reviewed the archives of monoclonal antibody against VEGF, which has been puriﬁed
as a therapeutic agent from bench side to bedside.
Through basic research and preclinical tests, randomized clinical trials of phase III demonstrated theclinical efﬁcacy of anti-VEGF therapy (bevacizumab) for newly diagnosed glioblastoma of which progression
free survival has been prolonged.
In Japan, bevacizumab has been approved for both newly diagnosed and recurrent glioblastoma, which
could be combined with standard therapy such as radiotherapy and chemotherapy.
Anti-VEGF therapy has clinical benefits not only inhibition of tumor angiogenesis and vascularpermeability but also inhibitory effect on escaping mechanism tumor immunity and maintenance of cancer
stem cells.
Anti-VEGF therapy of which concept is quite different from that of anti-cancer agents have become oneof the effective therapeutic agent concomittent with standard therapy such as radiotherapy and conventional
chemotherapy.
We should carefully consider pitfall and unsolved problems how to evaluate therapeutic efficacy withprediction of anti-VEGF therapy and, how to decide optimal therapeutic schedule when combined with
（Tokyo Jikeikai Medical Journal 2017;132:21-9）
standard therapy.
Key words; vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, Bevacizumab, glioblastoma, angiogenesis,
neoadjuvant chemotherapy

Ⅰ．緒言

悪性神経膠腫を含む悪性固形腫瘍に対する抗VEGF 抗体療法は，臨床上大きな成果をもたらした．本治療が臨床に導入され，承認されるまでの開発経緯は約 30 年に及んでいる（Table 1）．

そして今後の展望について述べる．

Ⅱ．VEGF 発見物語
腫瘍の増殖に血管が不可欠であり，腫瘍径が1~2 mm より血管新生が起こることが 1971 年に

本稿では，抗 VEGF 抗体療法の開発経緯から臨Folkman により初めて提唱された．Folkman は腫瘍床応用されるまでの archives を紹介し，基礎的見から分泌される血管新生因子（Tumor angiogenesis

地から予想される本治療の新たな展開や問題点，

factor; TAF）に対する抗体を腫瘍増殖の律速段階

電子署名者 : 東京慈恵会医科大学
DN : cn=東京慈恵会医科大学, o, ou,
email=libedit@jikei.ac.jp, c=JP
日付 : 2017.03.27 14:44:38 +09'00'

22

田

中

Table 1 Archives of anti-VEGF therapy in malignant glomas from discovery to approval on clinic
Year
1971
1972
1976
1983
1989
1989
1992
1993
2004
2009
2013

Remarks
J. Folkman adovocated "Solid tumor growth is dependent on tumor angiogenesis".
S Brem adovocated microscopic angiogenesis grading system in the glioma tissue.
Jaffe succeeded vascular endothelial cell culture for the ﬁrst time.
H Dvorak discovered vascular permeability factor (VPF) from ovary cancer cells.
N Ferrara discovered vascular endothelial growth factor (VEGF) from folliculosatellite cells.
VPF and VEGF were proved to be identical by analyses of peptide sequence.
VEGF/VPF were induced under hypoxia.
Anti tumor effect with Anti-VEGF therapy for glioma model
FDA approval of bevacizumab (Avastin) for unresectable advanced colorectal cancer
FDA approval of bevacizumab (Avastin) for recurrent malignant glioma
Bevacizumab (Avastin) for newly diagnosed and recurrent malignant glioma was approved in Japan.

JounalN Eng J MedJ Natl Cancer Inst
NatureScience
Science
ScienceNatureNatureTable 1. Historical archives of discovery of VEGF/VPF and development of anti-VEGF therapy for malignant gliomas.
FDA;Food and Drug Administration, J Natl Cancer Inst;Jounal of National Cancer Institute, N Eng J Med;New England
Journal of Medicine, VEGF;vascular endothelial growth factor, VPF;vascular permeability factorから投与することにより抗腫瘍効果が期待できる殖像が特徴的である（Fig. 1）．1992 年に VPF/VEGF

可能性があると述べた 1）．

は低酸素状態で発現が誘導され，悪性脳腫瘍（神1983 年 Dvorak らが卵巣癌細胞より血管透過性

経膠芽腫）の病理組織所見で見られる palisading

亢進作用を有する 42kDa の蛋白質を発見し，これ

necrosis 周囲の腫瘍細胞で発現していることが初を vascular permeability factor（VPF）と命名した ．

めて報告された 10）11）．その後低酸素のみならず，

また彼らは電子顕微鏡下に内皮細胞の細胞質に多癌遺伝子である v-Src や血管芽腫の成因となって数の空胞形成を発見し，これを vesiculo vacuolar

いる von Hippel-Lndau（vHL）の変異により発現

organella（VVO）と命名した ．腹水産生腫瘍のメが促進され 12）-17），癌抑制遺伝であるp53 やステロ

カニズムとして腹壁の新生血管の内皮細胞に VVO

イドホルモンで発現が抑制することが相次いで報2）3）が形成され，透過性が亢進すると報告した

4）-7）

．

一方 1989 年 Ferra らが下垂体傍濾胞細胞から血告され 18）-20），腫瘍の病態や治療に VPF/VEGF の関与が明らかにされた．

管内皮細胞に特異的な増殖因子を抽出し，腫瘍細1993 年 に VEGF に 対 す る 抗 体 が 精 製 さ れ，in胞など他の細胞には作用を及ぼさないことも見出

vitro では VEGF，VEGF 抗体共に腫瘍細胞の増殖し，これを vascular endothelial growth factor（VEGF）に影響を及ぼさなかったにもかかわらず，in vivoと命名した 8）．同年，VPF と VEGF の蛋白質のアの皮下腫瘍モデルにおいて用量依存的に血管新生

ミノ酸配列を解析すると同一物質であることが判

抑制を介した抗腫瘍効果が初めて示された 21）．以明し，その生物学的特性が注目されるようになっ後脳腫瘍を含む様々な腫瘍細胞を移植した動物モ

た 9）．臨床上，血管撮影により血管濃染像を呈す

デルで血管新生抑制，抗腫瘍効果が示された．

る血管豊富な腫瘍に対して腫瘍血管塞栓治療が行われる．また胸水，腹水，腫瘍周囲の浮腫は腫瘍

AB

新生血管の透過性亢進によるものであり，VPF/
VEGF が癌にかかわる病因として重要な役割を果たしていることが明らかになり，これを標的とした治療法が着目されるようになった．その後内皮細胞の培養技術が発展し，様々な治療モデルが考案された．悪性脳腫瘍（神経膠芽腫）の病理組織像で は，壊 死 巣 の 周 囲 を 取り囲 む ようにpalisading
necrosis と呼ばれる細胞の配列と内皮細胞が多層性に増殖し，腎臓の糸球体に酷似した微小血管増Fig.1. Histological ﬁndings of glioblastoma.
Note palisading along the necrosis area microvessel
proliferation surrounding necrosis (A), andmicrovasculature along with vascular endothelial
proliferation which resembles glomerus in the kidney (B)on hematoxylin and eosin staining. Original magniﬁcation,
X40 (A) and X100 (B).

悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”23

その後さまざまな臨床治験を経て 22）-24），2004

合にはその副作用が治療のメリットを上回るため

年にアメリカ食品医薬品局（Food and Drug

治療を断念せざるを得なかったが，Bev 治療は副Administration; FDA）より bevacizumab（以後作用が軽度であり，患者に苦痛を与えることなく，

Bev）として薬事承認され，切除不能の進行大腸

QOL の維持向上に貢献し，長期にわたり治療が癌の肝臓転移に対して初めて治療効果が報告され安全に継続できることが特徴である．さらに後述

た．脳腫瘍に対しては，頭蓋内出血の有害事象がの如く，Bev により腫瘍組織内の微小環境を酸素懸念され他の癌腫に比べ承認が遅れたものの，化へ誘導するため，標準治療である放射線と抗癌2009 年再発神経膠腫に対して承認が得られた．

薬（テモゾロミド）を阻害することはない．1st

本邦では 2007 年に進行大腸癌に承認されたこと

line 治療後の再発時の 2nd line，3rd line の標準治を皮切りに扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌，
乳癌，

療がない難治性腫瘍であることも加味され，悪性卵巣癌に承認された．神経膠腫に対しては 2013

神経膠腫に対する Bev 治療については，世界中で年に初発・再発双方に対して承認され，現在に至っ

唯一本邦のみ初発・再発症例の双方に対して使用ている．なお，初発神経膠腫に対しても承認されが承認されている．

ているのは本邦のみである．

２．悪性神経膠腫に対する Bev 療法の治療成績および画像所見

Ⅲ．抗 VEGF 抗体療法の治療成績・画像所見・治療反応 / 予後予測因子としてのバイオマーカーについて
１．悪性神経膠腫に対する Bev 療法の治療成績お治療効果の評価法の１つとして画像所見がある．Bev 治療により血管新生と血管透過性が抑制されるため造影効果と周囲の浮腫が消失する（Fig. 2）
．しかし本治療は腫瘍細胞自体を標的とした治療でないため，画像上病変が消失しているように見えても実際は腫瘍が残存している可能性

よび特長
国際共同第 III 相ランダム化プラセボ対照比較があるため Pseudoresponse と呼ばれる．Bev 治療試験（AVAglio, RTOG0825）において初発神経膠後の再発病変の画像所見は，造影と非造影パター芽腫に対して放射線治療とテモゾロミドによる標ンに分類される 28）．Nowosielski らは画像所見の準治療に Bev を併用した臨床試験が行われた

25）26）．

両試験で Bev 併用群で共に無増悪生存機間（PFS）の有意な延長を認めたが，全生存期間（overall
survival; OS）の中央値には有意差がないと結論された．PFS の延長が OS の延長に反映されなかった原因として crossover の影響が論評された．その後，初期治療後の再発病変に対して後治療が施

A

C

B

D

されなかった症例のみを対象とした AVAglio 試験のサブ解析により，PFS 同様 OS にも有意差が認められたことが報告されており，Bev の上乗せ効
果は示された 27）．
その後のサブ解析の結果をふまえて，初期治療
により PFS が有意に延長することに加え，従来の治療では得ることのなかった副次的ベネフィット
として，治療経過中の患者の生活の質（Qualityof life; QOL）が良好に維持されることと，脳腫瘍治療で汎用されるステロイドの使用を回避できる
メリットが評価された．また従来の抗癌薬では再発進行病変によりターミナルステージとなった場

Fig.2. Magnetic resonance imaging (MRI) before and after
bevacizumab therapy.
Axial view of MRI of gadlinium-enhanced T1-weighted
image (A) and ﬂuid attenuated inversion recovery (FLAIR)(B) demonstrate ring-like enhanced tumor (A) withexpanding perifocal edema in the right temporal lobe
(B). Two weeks after bevacizumab treatment, MRI of
enhanced T1-weighted image (C) and FLAIR image (D)demonstated the tumor and perifocal edema disappeared.

24

田

型をT2 diffuse，T2 circumscribed，cT1-ﬂare up, non-

中液共に受容体発現は認められなかったことより，

responder の 4 つに分類し，OS を比較検討した ．

VPF/VEGF は paracrine 効果を示すと結論している．

T2 diffuse 型が予後良好で，non-responder 型の予近年神経膠腫細胞自身にも VEGFR2（KDR-1）が後がもっとも不良であった．血管新生抑制療法に発現している報告もあり，VEGFR2 のシグナル伝より却って腫瘍の浸潤性を誘発することが知られ達を阻害することにより神経膠腫細胞や神経膠腫ているが，抗 VEGF 抗体療法により神経膠芽腫が幹細胞のアポトーシスが誘導されることから VPF/

浸潤するものの必ずしも予後不良ではないと考え

VEGF は autocrine 効果も有する可能性がある 36）37）．

られる．この報告は再発後の画像パターンにより以上の結果をふまえ，Bev 治療の臨床治験におい

29）

Bev 治療の予後が予測できる可能性が示唆される．

て治療効果判定，予後予測因子として VEGF およ従来，神経膠芽腫などの悪性腫瘍は造影病変のびその受容体発現レベルとPFS, OSの相関について

縮小の有無で治療効果を判定する McDonald 法で解析されたが，一定の見解が得られていないのが行っていたが，前述のごとく，再発時に非造影パ現状である 38）．腫瘍組織の微小環境が heterogeneity

ターンを呈する場合もあるため，本治療法の画像であることとサンプルの採取のタイミングが影響

検 査 に よ る 治 療 効 果 判 定 に は，T2 強 調 像 やしていることに加え，VEGF の血中半減期が短い

FLAIR（fluid attenuated inversion recovery），DWI

ために検体の取り扱いが煩雑であることも原因の（diffusion weighted image）画像の所見が治療反応性

1 つと考えられる．

や予後予測に有用であり，非造影画像も併せて評

４．Bev 治療後の病理組織学的所見

価する必要がある 30）31）．こうして Bev 治療後の画像

Bev 治療前後において病理組織学的に腫瘍組織所見の解釈をふまえて最近では T2 強調像や FLAIR

内の血管密度（microvessel density），内皮細胞の画像所見に基づく RANO（radiological assessment

マーカー（CD34，factor VIII 関連抗原），VPF/

neuroncology）の判定法が提唱されている 32）．

VEGF，受容体（ﬂt-1，KDR）を比較した検討は３．腫瘍組織，体液中における VEGF 濃度・発現少ない．少なくとも脳腫瘍以外の他の癌腫では標レベルについて

準治療後に再発をきたした 2nd，3rd line の治療と抗 VEGF 抗体療法の標的はマクロファージや腫して bevacizumab が使用されるため，Bev 治療後瘍細胞から分泌される VEGF であり，VEGF が内に手術が行われることは禁忌であるため，原則行

皮細胞上の VEGF 受容体への結合を拮抗することわれない．したがって治療後の病理組織学的所見

により増殖シグナルの伝達が阻害され，内皮細胞や VEGF やその受容体の発現レベルを詳細につい増殖および血管透過性が抑制される．
したがって，ては，大腸癌に対する内視鏡検査後生検時の病理

腫瘍組織における VEGF やその受容体の発現レベ

組織所見を記述した報告があるに過ぎない 39）．悪ルが，本治療の効果予測因子の 1 つであると考え性神経膠腫については，Fischer らが Bev 治療前後られる．Beckman は神経膠腫を含む中枢神経系腫に病理組織学的に腫瘍内血管密度，VEGF，内皮瘍における VPF/VEGF の mRNA 発現レベルを初細胞のマーカー（CD43，D2-40）の発現レベル

33）

めて報告している ．血管新生を呈する髄膜腫やを比較検討し報告した 40）．Bevacizumab 治療後に血管芽腫でも神経膠芽腫と同様に VPF/VEGF の発は微小血管密度は低下していたが，VEGF の発現現が同定された．Takano らは神経膠芽腫，神経膠レベルには一定の見解を得られていない．

腫，髄膜腫，転移性脳腫瘍，正常脳の組織内 VEGF

５．治療反応性，予後予測因子に関するバイオマー

濃度を蛋白レベルで測定し，悪性神経膠芽腫がもっとも高値であったことを報告している 34）．まカーについてBev の治療反応性，延命効果を予測するバイオ

た Weindel らは腫瘍嚢胞液中の VPF/VEGF 濃度をマ ー カ ー と し て VEGF, 可 溶 性 VEGFR1/R2 を 含

初めて定量し，low grade glioma に比べ high grade

め， 浸 潤 性， 低 酸 素 で 誘 導 さ れ る 因 子（CA9，glioma の方が高濃度であった 35）．また神経膠腫細HIF-1α）などが免疫染色で生命予後との関連に

胞の VEGF，VEGF 受容体（ﬂt-1，KDR）の mRNA

ついて報告されている．これらが神経膠芽腫の予の発現レベルも解析しているが，腫瘍細胞，嚢胞

後不良因子そのものであることは知られているも

悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”25のの，Bev 治療の反応性や延命効果との関連につ術後の放射線治療や抗癌薬治療の感受性が高くな

いては，治療前後で VEGF や VEGFR1/2 の発現レ

り，局所および遠隔に再発をきたす悪性神経膠腫

ベルに一定の見解が得られていないのが現状であを長期にわたり再発予防でき，OS の延長に貢献

40）

り ，臨床上有用なバイオマーカーは現在のとこできる可能性が期待される．

ろ確立されていない．また血清 VEGF 値の効果予

Bev の NAC で留意すべきことは，術後の創傷測因子としての有用性については癌腫により解釈

治癒遅延である．創傷治癒には血管新生が不可欠が異なり一定の見解が得られていない．Bev を使

で あ り，VEGF お よ び VEGFR が 関 与 し て い る．

用しない対照群を設定せずに解析がなされている乳癌の生検症例で術後創傷治癒過程における

ため予測因子であるか否かは判断できない．

VEGF/VEGFR の発現レベルの推移を検討した報トレーサーの代謝されるパターンや取り込み能告によると，
術後 2 ～ 4 週目にこれらの発現がピーを比較し治療効果との関連を解析した報告も散見

クとなり，一過性であることが知られている 43）．

される．基本的には，腫瘍組織の酸素化が促進さ

Bev の半減期が 20 日であることをふまえ 44），神経

れたりや腫瘍組織の灌流が増大する（腫瘍血管の膠腫の開頭手術前後において Bev 投与の有無によ正常化がみられる）症例では Bev 治療効果が得らる創傷治癒頻度を比較検討した報告によると 45），

れる可能性が提唱されている 38）．トレーサーが腫Bev 投与後に開頭手術を行う際には最低でも最終

瘍組織内から早期に消失する症例では，VEGF ま
たは VEGF 受容体標的治療後の OS が延長している事実から，治療反応性や予後予測に PET 検査が有用性であることが示唆される．
今後病理組織学的評価だけでなく，PET などの

A

D

G

B

E

H

C

F

画像所見を併せて総合的に評価することが必要であろう．

Ⅳ．Bev 治療に関する新たな試みと展望
１．neoadjuvant chemotherapy
VEGF/VPF を高発現している悪性神経膠腫は，血管に富む易出血性腫瘍であり，脳腫脹をきたしていることは，摘出術を行う上で難渋する要因となる．そこで Bev を術前投与する効用が考えられる．すなわち neoadjuvant chemotherapy（NAC）として術前投与することで腫瘍血管網の退縮による腫瘍塊の乏血作用および血管透過性の抑制による脳浮腫軽減作用を期待することができる（Fig. 3）．
その結果，神経機能を司る重要な部位やすでに対側に浸潤している進行性病変の縮小効果が術前に期待できることに加え，脳腫脹が軽減するため脳に対する負担や術中出血量を減らし安全に摘出手術を行うことができ，大きなメリットがあると考えられる．脳ヘルニアをきたし緊急手術を要する症例では，時間的猶予ができ待機手術での対応も可能となる．また，Bevによる腫瘍組織の微小環境の変化，とくに腫瘍組織内の酸素化を促すため 41）42），

Fig.3. MRI and cerebral angiography before and after
neoadjuvant therapy with bevacizumab.
Axial view of MRI of gadlinium-enhanced T1weighted image (A) and T2-weighted image (B) before
bevacizumab therapy showed the tumor with expanding
focal edema in the right frontal lobe invading to the
corpus callousum. Cerebral angiography of right carotid
artery before bevacizuamb therapy revealed hypervascularand anterior cerebral artery was deviated toward thecontralateral side (“square shift” of the anterior cerebral
artery) (C). Axial view of MRI of gadlinium-enhanced
T1-weighted image (D) and T2-weighted image (E)after bevacizumab therapy by single administration
revealed that the enhanced lesion and perifocal edema
were remarkably regressed. Cerebral angiography after
bevacizumab therapy revealed disappearance of the tumor
stain and square shift demonstrating diminished tumor
vascularity and mass effect (F). Subsequently, the patientunderwent surgical operation following bevacizumab
therapy. Postoperative MRI of gadlinium-enhanced
T1-weighted image (G) and T2-weighted image (H)demonstrated that the tumor was totally removed.

26

田

投与日から 4 週間開けることが望ましいと述べら

中

VEGFR2 があり，VEGF に対して用量依存的に増れている ．腸管壁の薄い大腸の病変や再建術の殖する．すなわち VEGF およびその受容体を標的必要な乳癌の場合は，Bev 投与最終日から 6 週間にした治療は，Treg の抑制と樹状細胞の分化誘導・

46）

47）

増殖を促すこととなり，腫瘍免疫効果増強の一助を推奨している ．
我々は初発神経膠腫に対して初回手術前の Bevになる．そのため，抗 VEGFR2 抗体により CD4，の単回投与として NAC を行っている．術前投与

CD8 陽性 T 細胞のうち Treg のみが選択的に増殖がから手術までの期間は 3 ～ 4 週間としている．そ

抑制される 48）．

の理由は，Bev による腫瘍乏血効果がある程度残VEGF 受容体に対する抗体療法にて担癌患者の存していると思われる時期に腫瘍摘出術を行うこ

末梢血中の Treg が低下することも大腸癌や腎癌とにメリットがあると考えられるからである．術の臨床治験で報告されている 48）-51）．

後の創傷治癒については，術前に放射線や抗癌薬

再発神経膠芽腫に対して VEGF 受容体に対するなどの前治療の影響がない状況下でかつ，手術後

抗体療法後に治療抵抗性となった患者末梢血からの Bev 投与を術後 3 週間目以降に行えば Bev 投与

抽 出 し た 単 球 分 画 中 の Treg が 増 加 し て お り，

間隔が最低でも 6 週間となるため，Bev の半減期

CD4，CD8 陽性 T 細胞において PD-1 の発現が上を鑑みると創傷治癒機転への影響は少ないと考え昇していることも報告されている 52）．

る．自験例を含め，6 例に NAC が施行されている

また VEGF のノックアウトマウスモデルにて抗が，創傷治癒を含む有害事象は 1 例もない ．今PD-1 抗体による抗腫瘍効果が認められることも後症例を蓄積し，治療の有効性・安全性を検証し報告されている 53）．

41）

さらに進行メラノーマ患者に対する抗 CTLA-4ていく予定である．

抗体治療の OS は血清 VEGF 濃度が予後不良因子

２．免疫治療との併用
VPF/VEGF は内皮細胞の増殖による血管新生のとなっていることも報告されており 54），以上の知誘導と血管透過性亢進作用のみならず，副次的効

見から VEGF は血管新生，血管透過性亢進作用の果として腫瘍免疫監査機構を阻害することが知らみならず，免疫チェックポイント阻害剤の治療効れている．VEGF には樹状細胞の分化誘導・増殖

果予測因子になっているとともに，VEGF を阻害に対する抑制効果と制御性 T 細胞（Treg）の増殖することで治療効果を高める可能性も示唆されて促進作用も有する（Fig. 4）．Treg は免疫反応のブいる．以上の知見をふまえて，免疫チェックポイ

レーキ役であり，癌細胞が免疫監視機構から逃れ

ント阻害剤と Bev の併用療法も欧米では臨床治験

る メ カ ニ ズ ム の １ つ と な っ て い る．Treg に はが進行中であり，その結果が待たれる 55）．
３．腫瘍幹細胞への効果
近年，癌の発生のみならず治療の標的として腫TUMOR

瘍幹細胞が注目されている．病理組織所見であた

MatureDC

かも腫瘍塊を彷彿させる微小血管構造から鑑みて，悪性神経膠腫では，腫瘍幹細胞から腫瘍細胞

VEGF-Amaturation

AntiVEGFA/V
EGFR
therapy

VEGFR2

のみならず，腫瘍血管内皮細胞へも分化すること

AntiVEGFA/VEGFRtherapyが報告されている 56）57）．VPF/VEGF を介して腫瘍幹細胞が血管新生を促進することが発見され 58），
抗 VEGF 抗体療法による抗血管新生作用を介して

Treg(Regulatory T cells)

MDSC

proliferation

Myeloid-Derived
Suppressor Cells

ImmatureDC
Treg(Regulatory T cells)

Fig.4. Impact of VEGF/VEGFR (VEGF receptor) targeted
therapy on tumor-induced immunosuppression.
Anti-VEGF/VEGFR therapy is expected to inhibit not
only maturation of the dendritic cells but also proliferationof Treg and myeoloid derived suppressor cells.

腫瘍幹細胞の維持に重要な役割を果たしていると考えられている血管ニッチの微小環境を破壊することにより，腫瘍の増殖を休止させる効果がある
ことが期待されている 59）．腫瘍幹細胞の生物学的特性に対する VEGF/VPF の関与だけでなく，再発予防，治療抵抗性病変に対する抗 VEGF 療法の役

悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”27and fibrin accumulation in tissues lining the peritoneal

割を理解する上で大切な知見であると考えられ

cavity. Cancer Res. 1995; 55: 369-75.

る．
7)

４．今後の展望
VEGF/VPF は癌組織の維持に不可欠であり，酸

growth:angiogenesis, vascular remodeling, and stroma

素化を含む微小環境および免疫学的寛容状態に多formation in the peritoneal lining. Cancer Res. 1995; 55:

大な影響を及ぼす因子であることが明らかになり，治療の標的として注目されるようになった．

376-85.
8)の留意点，また治療効果判定法などにはまだ未解

Leung DW, Cachianes G, Kuang WJ, Goeddel DV, Ferrara
N. Vascular endothelial growth factor is a secreted

従来の抗癌薬の概念とはまったく異にするため，
抗 VEGF 抗体療法の位置づけや他剤との併用療法

Nagy JA, Morgan ES, Herzberg KT, Manseau EJ, Dvorak
AM, Dvorak HF. Pathogenesis of ascites tumor

angiogenic mitogen. Science. 1989; 246: 1306-9.
9)Keck P, Hauser SD, Krivi G, Sanzo K, Warren T, Feder J,
et al. Vascular permeability factor, an endothelial cell

決な問題も山積している．

mitogen related to PDGF. Science. 1989; 246: 1309-12.

今後 1 つ 1 つの症例を積み重ね，本治療の効用，

10)Plate KH, Breier G, Weich HA, Risau W. Vascular

ピットフォールを基礎的・臨床的見地から広い視

endothelial growth factor is a potential tumour

点で把握していく必要があるだろう．

angiogenesis factor in human gliomas in vivo. Nature.
1992; 359: 845-8.
11)

本稿の内容は，第 20 回脳腫瘍レビュー（2015
年 6 月東京）と第 36 回日本脳神経外科コングレ
ス（2016 年 5 月大阪）で講演した．

Shweiki D, Itin A, Soffer D, Keshet E. Vascular endothelial
growth factor induced by hypoxia my mediate hypoxiainitiated angiogenesis. Nature. 1992; 359: 843-5.

12)

Mukhopadhyay D, Tsiokas L, Sukhatme VP. Wild-type
p53 and v-Src exert opposing influences on humanvascular endothelial growth factor gene expression. Cancer

著者の利益相反 (conflict of interest：COI) 開示：

Res. 1995; 55: 6161-5.

本論文の研究内容に関連して特に申告なし
13)

Wizigmann-Voos S, Breier G, Risau W, Plate KH. Upregulation of vascular endothelial growth factor and its

文1)

sporadic hemangioblastomas. Cancer Res. 1995; 55:

Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications.
N Eng J Med. 1971; 285: 1182-6.

2)

receptors in von Hippel-Lindau disease-associated and献1358-64.
14)

Senger DR, Galli SJ, Dvorak AM, Perruzzi CA, Harvey
VS, Dvorak HF. Tumor cells secrete a vascularvascular endothelial growth factor mRNA by the productpermeability factor that promotes accmulation of ascitesof the VHL tumor supperssor gene. Proc Natl Acad Sci

ﬂuid. Science. 1983; 219: 983-5.
3)

Dvorak AM, Kohn S, Morgan ES, Fox P, Nagy JA, Dvorak

USA. 1996; 93: 10589-94.
15)

HF. The vesiculo-vacuolar organelle (VVO): a distinctvon Hippel-Lindau protein. Proc Natl Acad Sci USA.

pathway for macromolecular extravasation. J Leukoc Biol.
4)

1996; 93: 10595-9.
16)

Dvorak HF, Brown LF, Detmar M, Dvorak AM. Vascularof vascular endothelial growth factor in human renal

microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J

carcinoma cells by von Hippel-Lindau tumor supperssor

Pathol. 1995; 146: 1029-39.
Nagy JA, Masse EM, Herzberg KT, Meyers MS, Yeo KT,

protein. Cancer Res. 1996; 56: 2299-301.
17)

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