課題番号
研究課題名：27指1301：ウイルス性肝疾患に関する全国規模のデータベース構築および肝炎医療の均てん化に資する研究
主任研究者名 ：正木尚彦
分担研究者名 ：川崎洋平
キーワード ：Ｃ型肝疾患、インターフェロン・フリー、経口剤治療、均てん化、地域差
研究目的：わが国の肝炎ウイルスキャリアは約 210～280 万人と推定されている。これまで肝疾患領域における全国規模データベースと言えるものは、日本肝癌研究会による全国原発性肝癌追跡調査を除いてきわめて少数である。その理由として、全国規模で患者情報を収集かつ集約するシステムが存在せず、かつ、人的・財政的資源の問題から継続的維持がきわめて困難であったことが挙げられる。申請者らは、2009 年度から 3 年間厚生労働科学研究「肝炎に関する全国規模のデータベース構築
に関する研究」を、さらに 2012 年度から 3 年間「肝炎に関する全国規模のデータベースを用いた肝炎治療の評価及び肝炎医療の水準の向上に資する研究」を遂行し、全国 38 都道府県肝炎対策担当部署の協力を得てＩＦＮ医療費助成を受けたＢ型・Ｃ型肝疾患患者の治療効果判定報告書の収集・解析を行った（2016 年 7 月時点で計 29,386 例）。これまでの検討では、ＩＦＮ治療を受けるＣ型肝疾患患者の一層の高齢化とともに、高齢者での著効率低下・副作用中止率の上昇が確認された。さらに、高齢患者の比率、再治療導入の比率、投与完遂率、ウイルス学的治療効果等に明らかな地域差が認められ、その要因として診療アクセス面での課題の存在が示唆された。
ところで、2014 年 9 月から経口剤のみのＩＦＮフリー治療がＣ型肝疾患に対して開始されているが、有害事象が少ないことから治療対象がさらに高年齢層へシフトしていると推定される。しかし、耐性
ウイルス出現に関する正確な知識が普及しているとは言えず、また、長期的な治療効果として肝発癌抑制がどの程度得られるかについても明らかではない。そこで、本研究では、ＩＦＮに加えて経口剤
治療に関する全国規模のデータベース構築を図ると同時に、これら抗ウイルス治療が均てん化されているかについて、専門医関与の是非も含めてより詳細な検討を進めることとする。
研究成果（３年間）：
１．分担正木（国立国際医療研究センター）：
１）ＩＦＮフリー経口剤治療が 2014 年 9 月から導入されたことを受けて、全国自治体に協力依頼をして治療効果判定報告書の収集・解析事業（一次調査）を 2015 年度から開始した。2016 年度初頭は協力
自治体数も一桁で収集数はきわめて緩やかに増加する程度であったが、2017 年 2 月に厚生労働省医政局および健康局から、自治体肝炎対策担当部署あてに本研究への協力依頼に関する事務連絡を発出していただいたところ急速に増加し、2017 年 6 月には 1 万例を超え、2018 年 3 月には 13,655 例に達した。協力自治体数も 17 自治体に伸びている。尚、経口剤治療は著効率が 95％前後に上昇しているため、短期的効果の検討のみではインパクトに乏しいため、著効後の肝発がん抑制効果に関する二次調査を2017 年 12 月から並行して実施している。現時点で 2,236 件を回収済みで解析中である。
２）一次調査の解析結果：①背景因子：経口剤の保険承認時期はダクラタスビル/アスナプレビル（DCV/ASV：１型、24 週）が 2014
年 7 月、ソホスブビル/リバビリン（SOF/RBV：２型、12 週）が 2015 年 3 月、ソホスブビル/レジパス
ビル（SOF/LDV：１型、12 週）が 2015 年 7 月と続いたことから、治療効果判定時期（治療終了 12～24
週目）を迎えた患者に関する報告書の回収は 2015 年度以降に本格化した。本研究終了時点（2018 年 3月末）までに DCV/ASV 6,007 例、SOF/RBV 3,126 例、SOF/LDV 4,242 例のデータベースを構築している。
各経口剤治療における肝硬変患者の頻度は順に 24.5％、12.4％、14.9％、IFN 治療歴は順に 45.8％、

28.8％、36.9％、肝臓癌の既往は順に 12.1％、5.3％、8.1％で、いずれも DCV/ASV 治療における頻度が最も高かった。
登録患者の背景を肝病態で２群に分けて検討すると、慢性肝炎 10,868 例、肝硬変 2,524 例であった。
両群ともに女性が多く（55％）、年齢は後者で 4.0 歳高齢であった。IFN 治療歴は前者で 37.6％、後者で 44.5％、また肝臓癌の既往は前者で 4.7％、後者で 28.8％と、いずれも後者で有意に高率であった。FIB-4 index は前者で 3.32、後者で 7.44(P < 0.001)。HCV ゲノタイプは後者で１型の比率が高かった（75.2％対 84.4％、P < 0.001）。経口剤の種類は DCV/ASV の頻度が前者 41.0％、後者 58.4％と肝硬変に多く用いられていたが、これは DCV/ASV が最も早く（2014 年７月）保険承認されたことから、
より病態の進んだ肝硬変患者が多く待機し DCV/ASV 治療を受けたためと考えられる。
②肝病態がウイルス学的効果に与える影響（経口剤種類別）：
DCV/ASV、SOF/RBV、SOF/LDV の著効率は順に 87.9％、93.7％、96.0％であった。慢性肝炎と肝硬変で層別すると順に、88.0％対 87.6％（有意差なし）、94.4％対 88.9％（P<0.001）、96.4％対 93.8％（P<0.001）で、SOF-based の治療では肝硬変で有意に著効率の低下を認めた。
③HCV NS5A 領域遺伝子変異測定の意義：１型 HCV の NS5A 領域（L31、Y93）には経口剤未治療例の約20％において遺伝子変異が存在し、NS5A 抑制剤に対して抵抗性を示すことが知られている。特に、第１世代経口剤 DCV/ASV では遺伝子変異ありの症例で著効率が有意に低下することが臨床治験で確認されたことから、日本肝臓学会 C 型肝炎治療ガイドラインでは DCV/ASV 承認後速やかに治療開始前の NS5A
遺伝子変異測定を必須とした経緯がある。そこで、実臨床における診療プラクティスでどの程度遵守されていたかの検証はきわめて重要と考えられる。NS5A 遺伝子変異測定あり 4,527 例（DCV/ASV 全体の 75.9％）のうち、変異なし（野生型）3,710 例（82.0％）、変異あり 817 例（18.0％）で既報どおりであった。これに NS5A 遺伝子変異測定なし 1,444 例（DCV/ASV 全体の 24.1％）を加え、各々の著効率をみると 90.8％、79.8％、84.9％で、有意差を認めた（P < 0.001）。さらに、NS5A 遺伝子変異測定率について、担当医の専門性で層別してみると、肝臓専門医では 78.0％、消化器病専門医では 64.4％、自治体認定医では 60.1％と後２者では有意に低下していた。従って、肝臓専門医はより積極的に測定することにより、DCV/ASV 治療を回避していたものと想定された。同様の結果は SOF/LDV 治療においても認められた（データ割愛）。
④経口剤治療における肝臓専門医の関与：2014 年 1,269 例、2015 年 8,580 例、2016 年 3,261 例のうち、担当医が肝臓専門医であった比率は順に 87.4％、84.0％、76.1％で、経年的に有意に低下していた（P< 0.001）。
⑤経口剤治療効果における地域差の有無：ロジスティック回帰分析による予備検討では、DCV/ASV 治療に関して著効率の劣る自治体の存在が示唆される結果を得たが、今後症例数の増加を待って再解析する予定である。
２．分担川崎（静岡県立大学→京都大学→千葉大学と所属先が変更）：「全国規模肝炎データベースの二次利用に関する研究」を分担研究テーマとし、研究代表者が構築したＩＦＮ治療に係るデータベ
ースのうち、特にペグインターフェロン/リバビリン/テラプレビル３剤併用療法（T/PR）について以下の検討を行った。
１）65 歳以上の患者における T/PR 治療の治療中止率：ペグインターフェロン/リバビリン（PR）治療と比較した結果、T/PR 治療ではより治療から脱落しにくいことが示唆されたが、T/PR 治療では全例で肝臓専門医が関与した、等の未知の因子が影響している可能性が示唆された。

２）T/PR 治療中止率における自治体間差の有無：T/PR の脱落割合について、都道府県間でばらつきが認められた。また、このばらつきを評価するために有用なモデルを作成し、論文発表した。
３）テラプレビル 3 剤併用療法（T/PR）の費用対効果：T/PR は PR と比較し、
約 0.27QALY（Quality Adjusted
Life years）の延長に対し、生涯費用で約 50 万円の減少が見込まれ、PR より効果的かつコストを削減する治療法であることが示唆された。
従来の臨床試験の情報とシナリオによってパラメータを設定する方法に比べ、現在の疾患動態を反映したモデルに基づいて推計できたことは、これらの新手法の発展性・将来性を裏付ける研究成果であると評価している。

Subject No.

：27A1301

Title：Construction of nation-wide database of hepatitis viruses-related liver diseases forstandardization of the treatment levels in Japan

Researchers ：Naohiko Masaki, Youhei Kawasaki
Key word：Hepatitis C, Interferon-free, Directly-acting antivirals, Regional disparity

Abstract：【Aim】At present, the numbers of hepatitis virus carriers in Japan are estimated to be around 2.1
to 2.8 millions. So far, there are few nation-wide databases in the field of liver diseases, except for
the nationwide follow-up survey of primary liver cancer in Japan conducted by Liver Cancer Study
Group of Japan. We have been constructing a nation-wide database of interferon-free treatment
with directly-acting antivirals (DAAs) for chronic hepatitis C, supported by the grant-in-aid of
National Center for Global Health and Medicine (27A1301), in real-world clinical settings. The
main purposes of our study are as follows: 1) To clarify the short-term outcome of DAAs therapy inJapan, 2) To investigate how much extents of inhibitory effects on hepatocarcinogenesis, as thelong-term outcome of DAAs therapy, and 3) To evaluate the present status of contributions ofhepatologists designated by Japan Society of Hepatology as well as that of standardization
regarding DAAs therapy.
【Results】
1. Achievements of Dr. Naohiko Masaki (Laboratory Testing Department, National Center for
Global Health and Medicine)1) We started the project to collect the reports which are filled up by doctors and linkably
anonymized at the local governments office since the fiscal year 2015, and to analyze theshort-term outcome of DAAs therapy in clinical settings. Thanks to the administrative circular byHealth Policy Bureau and Health Service Bureau of Ministry of Health, Labour and Welfare in
February 2017, the collection of the reports has been dramatically accelerated. The numbers of thereports reached over 10 thousands in June 2017, and 13,655 in March 2018, the end of the fiscal
year 2017. The numbers of the cooperation municipality are now 17. We also started the secondary
survey concerning the inhibitory effects on hepatocarcinogenesis after sustained virologic response(SVR) to DAAs therapy, since December 2017. At present, as many as 2,236 secondary
questionnaires have already been collected (in progress).
2) The results of the primary survey:①Demographic features: At the end of the fiscal year 2017, the details of the DAAs regimens wereas follows: daclatasvir and asunaprevir (DCV/ASV for genotype 1, 24 weeks), 6,007 cases;
sofosbuvir and ribavirin (SOF/RBV for genotype 2, 12 weeks), 3,126 cases; sofosbuvir andledipasvir (SOF/LDV for genotype 1, 12 weeks), 4,242 cases. The prevalence of liver cirrhosis ineach DAAs regimen was 24.5%, 12.4%, and 14.9%, respectively. The past history of interferon
therapy and hepatocellular carcinoma (HCC) treatment were demonstrated at 45.8% and 12.1% in
DCV/ASV; 28.8% and 5.3% in SOF/RBV; 36.9% and 8.1% in SOF/LDV.
As for the comparison between chronic hepatitis (CH, n = 10,868) and liver cirrhosis (LC, n =2,524), the median age was 4.0 years older in LC group; the proportions of experienced interferontherapy were higher in LC group (37.6% vs 44.5%), and the incidence of HCC was also higher in
LC group (4.7% vs 28.8%). The rates of genotype 1 HCV infection were 75.2% and 84.4%, in CH
and LC group, respectively (P < 0.001). The use of DCV/ASV regimen was preferred in LC group(41.0% vs 58.4%), suggesting many patients with more advanced liver diseases had waited for thisfirst-generation of DAAs therapy.
②The effects of the liver fibrosis stages on virologic response to each DAAs therapy:
The SVR rates were 87.9%, 93.7%, and 96.0%, in DCV/ASV, SOF/RBV and SOF/LDV,
respectively. After the stratification by liver fibrosis stages, CH or LC, the SVR rates were 88.0%
and 87.6% in DCV/ASV (NS), 94.4% and 88.9% in SOF/RBV (P < 0.001), and 96.4% and 93.8% in
SOF/LDV (P < 0.001). Hence, it was suggested that SVR rates of SOF-based DAAs therapy might
be decreased in patients with LC.
③The clinical utility to measure HCV NS5A mutations:
It is well known that around 20% of the patients infected with genotype 1 HCV have the viralmutations in NS5A region (L31, Y93), resulting in resistance to NS5A inhibitors. Especially in
DCV/ASV regimen, these mutations significantly decreased the SVR rates in the phase Ⅲ
clinical trial performed in Japan. Under these circumstances, Japan Society of Hepatology urged
the doctors-in-charge to measure these mutations before use of DCV/ASV regimen. We attempted
to evaluate how faithfully this recommendation was protected in real-world clinical settings.
Among 6,007 cases treated with DCV/ASV regimen, NS5A mutations measurement was done in
4,527 cases (75.9%), and mutated HCV was found in 817 cases (18.0%). The SVR rates were 90.8%,
79.8% and 84.9%, in the cases with negative mutations, positive mutations and no measurement,
respectively (P < 0.001). It was of interest that such faithfulness was perfectly dependent on thespeciality of the doctors-in-charge. The rates of NS5A mutations measurement were 78.0%, 64.4%
and 60.1%, in designated hepatologists, designated gastroenterologists, and local government
certified physicians (P < 0.001). It can be speculated that the designated hepatologists might havethe more favorable clinical practice to avoid DCV/ASV regimen by actively measuring NS5A
mutations. The similar tendency was also confirmed in SOF/LDV regimen in this cohort (data notshown).
④The contributions of designated hepatologists in DAAs therapy:
The rates of the designated hepatologists among the doctors-in-charge in the fiscal year 2014 (n =1,269), 2015 (n = 8,580) and 2016 (n = 3,261) were 87.4%, 84.0%, and 76.1%, respectively,
demonstrating significant decline over time (P < 0.001).
2. Achievements of Dr. Youhei Kawasaki (Department of Pharmacoepidemiology, Graduate Schoolof Medicine and Public Health, Kyoto University, then Chiba University, School of Medicine)
The main subjects of his study were “Secondary use of nation-wide database”, and in thisresearch

project,

hehadanalyzedtheutilityandadverseeventsofpegylatedinterferon/ribavirin/telaprevir (T/PR) triple therapy (n = 1,334), using our previously constructednation-wide database regarding interferon therapy (n = 25,989; December 2009～August 2015).

1) To compare the rate of treatment discontinuation due to adverse events for T/PR and pegylated
interferon-alfa-2b and ribavirin (PR) therapy for the treatment of HCV infection in patients over
the age of 65 years, in Japan. Retrospective analysis of the health data of patients over the age of
65 years treated for a HCV infection genotype 1 using T/PR or PR therapy, from 38 prefectures inJapan. The primary outcome was the rate of treatment discontinuation due to adverse events for
T/PR and PR. The secondary outcome was to evaluate the prevalence and type of adverse events
during the treatment period that resulted in treatment discontinuation for both therapies. For
comparison, the T/PR and PR populations were matched using the propensity score method, andadjusted odds ratios (ORs) for treatment discontinuation calculated by multivariate logistic
regression analysis. The study group included 1,330 patients, 328 in the T/PR group and 1,002 in
the PR group. The rate of treatment discontinuation due to adverse events in the matched
population was lower for T/PR (19.82%) than PR (35.98%) therapy (adjusted OR, 0.418; 95%
confidence interval, 0.292–0.599; p < 0.01). Malaise was the principal cause of treatment
discontinuation in both groups (T/PR, 30.77%, and PR, 42.37%). Using real-world health data ofelderly individuals in Japan, we identified a lower rate of treatment discontinuation for T/PR thanPR. Our outcomes provide information for a segment of the population that is generally excluded
for clinical trials.
2) To assess regional differences in the safety outcomes of T/PR therapy in Japan and evaluate asuitable generalized linear mixed model for estimating regional differences. Among the registered
25,989 patients, 1,591 from 18 prefectures were included as the study population. The dropout
rate ranged from 7.0 to 23.1% among 17 prefectures. The model considering prefecture as arandom-effect and identifies confounding factors as fixed-effects showed the best-fit for the data
based on both the Akaike information criterion (AIC: 1,108.06) and Bayesian information criterion(BIC: 1,113.41).
3) We evaluated the cost-outcome description of T/PR therapy in HCV-infected patients.
Simulations were based on a Markov model. The cohorts were set using data from the registry andwe assumed a societal perspective for the calculation of costs. The dose and drug cost were chosen
based on the Japanese Guidelines for the Management of Hepatitis C Virus Infection or package
inserts. The simulations were performed for a period of 60 years with 2% discount rate. We
estimated cumulative cost reduction of 0.5 million JPY for prolongation of 0.27 Quality Adjusted
Life Year (QALY) with T/PR, as compared with PR. The results of this study more closely reflect areal-world clinical situation compared to the widely used randomized clinical trial method, which
estimates clinical trial results and scenarios.

「C型肝疾患患者に対するIFN-free経口剤治療の抗ウイルス効果および肝発癌抑制効果に関する研究」（27指1301 分担正木）１．経口剤治療効果判定報告書の収集状況
厚生労働省
事務連絡発出

16000
14000

正木班

２．登録患者の背景（慢性肝炎と肝硬変の比較）

肝がん発症に係る二次調査開始13,655

収集数

12000
10000
8000
6000
4000
2000

協力自治体数2016.32016.42016.52016.62016.72016.82016.92016.102016.112016.122017.12017.22017.32017.42017.52017.62017.72017.82017.92017.102017.112017.122018.1
2018.22018.3

0

20
10

4

5

7

8

10

12 13

14

15 16

17

0

・2017年2月に厚生労働省から自治体肝炎対策担当
部署あてに本研究への協力依頼に関する事務連絡を発出していただき、収集数は急増した。
・2017年12月からは「著効後の肝がん発症状況に係る二次調査（治療終了後2年毎に実施予定）」を開始
し、 11自治体から2,236件回収済みで現在解析中である （2018年5月時点）。

・SOF-basedレジメの著効率は肝病変の進展とともに低下する可能性がある。

３．経口剤治療におけるNS5A遺伝⼦変異測定の ４．薬剤耐性変異測定率と担当医専門性との有無、および変異の存在が著効率に及ぼす影響
関連（DCV/ASV治療：n=6,007）

正木班（DCV/ASV治療）

（％）
100.0

薬剤耐性変異測定率

n = 5,971
P < 0.001

90.0
80.0

75.9

78.0
64.4

70.0

60.1

60.0

NS5A

50.0
40.0
30.0
20.0
10.0

NS3/4A

25.6

27.4
15.6

9.4

0.0

５．経口剤治療における担当医専門性の
年次推移

第9回解析
（2015.10～2018.3）

・ＤＣＶ/ＡＳＶ治療ではNS5A遺伝子変異測定の未実施、および変異の存在が治療効果に強く影響した。
・薬剤耐性変異測定の実施率は担当医専門性で有意な差異を認めた。肝臓専門医は積極的に測定することにより、DCV/ASV治療を回避したことが示唆された。
・経口剤治療への肝臓専門医のさらなる関与が望ましい。
N=1,269

N=8,580

N=3,261

P < 0.001

・実臨床に基づいた全国規模データベースの活用により肝疾患診療のあり方への提言が可能になる。

「全国規模肝炎データベースの二次利用に関する研究」（27指1301分担 川崎） 正木班
研究の背景・目的： 慢性C型肝炎治療におけるテラプレビル3剤併用療法（T/PR）について、本邦の患者を対象とした治験では安全性に課題が残る結果が示されており、特に65歳以上の高齢者に関する評価が不足している。
 また、これまでにインターフェロン＋リバビリン併用療法（PR）の治療成績に関する地域差の存在が示唆されているが、T/PRについては明らかではない。
全国規模のインターフェロンデータベースを用いて、実臨床に基づく評価を行った。
研究成果：
1. 65歳以上の患者におけるT/PRの治療からの脱落割合を、PRと比較し、評価した結果、T/PRはより治療から脱落しにくいことが示唆されたが、専門医の関与など未知の因子が影響している可能性がある1)。
2. T/PRの脱落割合について、都道府県間でばらつきが認められた。
また、このばらつきを評価するために有用なモデルを作成した2)。
今後の課題：
現在のC型肝炎治療の主流であるインターフェロンフリー療法についても、同様に、安全性や有効性、さらにこれらの地域差について評価を行う必要がある。
論文発表： 1) Akutagawa M, Ide K, Kawasaki Y, Yamanaka M, Iketani R, Yamada H, Masaki N. Biol Pharm Bull.
2017; 1: 1525-1529
2）Iketani R, Ide K, Yamada H, Kawasaki Y, Masaki N. JPN J DRUG INFOM. in press.

研究の背景・目的：

正木班

 慢性C型肝炎治療におけるテラプレビル3剤併用療法（T/PR）の費用対効果について、本邦の患者データを適用した研究は行われていない
 全国規模の患者データを費用対効果研究に適用することで、より医療現場の実情を反映した費用対効果の検討を行うことを目的に研究を実施した

研究成果：
1. T/PRはPRと比較し、約0.27QALY（Quality Adjusted Life years）の延長に対し、生涯費用で約50万円の減少が見込まれ、PRより効果
的かつコストを削減する治療法であることが示唆された１）2. 従来の臨床試験の情報とシナリオによってパラメータを設定する
方法に比べ、現在の疾患動態を反映したモデルに基づいて推計できた
今後の課題：
IFNフリー療法についても症例の集積に合わせ、比較治療群を設定した費用対効果の検討を行う
学会発表： 1)山中美絵, 芥川麻衣子, 井出和希, 古島大資, 川﨑洋平, 正木尚彦, 山田浩.慢性C型肝炎患者におけるテラプレビル３剤併用療法の費用対効果: 全国規模のデータベースを用いた検討. 第１８回国際薬理学・臨床薬理学
会議. 7月１～６日, 2018. 発表予定

「C型肝疾患患者に対するIFN-free経口剤治療の抗ウイルス効果および肝発癌抑制効果に関する研究」（27指1301 分担正木）１．経口剤治療効果判定報告書の収集状況
厚生労働省
事務連絡発出

16000
14000

２．登録患者の背景（慢性肝炎と肝硬変の比較）

肝がん発症に係る二次調査開始13,655

収集数

12000
10000
8000
6000
4000
2000

協力自治体数2016.32016.42016.52016.62016.72016.82016.92016.102016.112016.122017.12017.22017.32017.42017.52017.62017.72017.82017.92017.102017.112017.122018.1
2018.22018.3

0

20
10

4

5

7

8

10

12 13

14

15 16

17

0

・2017年2月に厚生労働省から自治体肝炎対策担当
部署あてに本研究への協力依頼に関する事務連絡を発出していただき、収集数は急増した。
・2017年12月からは「著効後の肝がん発症状況に係る二次調査（治療終了後2年毎に実施予定）」を開始
し、 11自治体から2,236件回収済みで現在解析中である （2018年5月時点）。

・SOF-basedレジメの著効率は肝病変の進展とともに低下する可能性がある。

３．経口剤治療におけるNS5A遺伝⼦変異測定の有無、および変異の存在が著効率に及ぼす影響（DCV/ASV治療）

４．薬剤耐性変異測定率と担当医専門性との関連（DCV/ASV治療：n=6,007）
（％）
100.0

薬剤耐性変異測定率

n = 5,971
P < 0.001

90.0
80.0

75.9

78.0
64.4

70.0

60.1

60.0

NS5A

50.0
40.0
30.0
20.0
10.0

NS3/4A

25.6

27.4
15.6

9.4

0.0

５．経口剤治療における担当医専門性の
年次推移

第9回解析
（2015.10～2018.3）

・ＤＣＶ/ＡＳＶ治療ではNS5A遺伝子変異測定の未実施、および変異の存在が治療効果に強く影響した。
・薬剤耐性変異測定の実施率は担当医専門性で有意な差異を認めた。肝臓専門医は積極的に測定することにより、DCV/ASV治療を回避したことが示唆された。
・経口剤治療への肝臓専門医のさらなる関与が望ましい。
N=1,269

N=8,580

N=3,261

P < 0.001

・実臨床に基づいた全国規模データベースの活用により肝疾患診療のあり方への提言が可能になる。

「全国規模肝炎データベースの二次利用に関する研究」（27指1301分担 川崎）
研究の背景・目的： 慢性C型肝炎治療におけるテラプレビル3剤併用療法（T/PR）について、本邦の患者を対象とした治験では安全性に課題が残る結果が示されており、特に65歳以上の高齢者に関する評価が不足している。
 また、これまでにインターフェロン＋リバビリン併用療法（PR）の治療成績に関する地域差の存在が示唆されているが、T/PRについては明らかではない。
全国規模のインターフェロンデータベースを用いて、実臨床に基づく評価を行った。
研究成果：
1. 65歳以上の患者におけるT/PRの治療からの脱落割合を、PRと比較し、評価した結果、T/PRはより治療から脱落しにくいことが示唆されたが、専門医の関与など未知の因子が影響している可能性がある1)。
2. T/PRの脱落割合について、都道府県間でばらつきが認められた。
また、このばらつきを評価するために有用なモデルを作成した2)。
今後の課題：
現在のC型肝炎治療の主流であるインターフェロンフリー療法についても、同様に、安全性や有効性、さらにこれらの地域差について評価を行う必要がある。
論文発表： 1) Akutagawa M, Ide K, Kawasaki Y, Yamanaka M, Iketani R, Yamada H, Masaki N. Biol Pharm Bull.
2017; 1: 1525-1529
2）Iketani R, Ide K, Yamada H, Kawasaki Y, Masaki N. JPN J DRUG INFOM. in press.

研究の背景・目的： 慢性C型肝炎治療におけるテラプレビル3剤併用療法（T/PR）の費用対効果について、本邦の患者データを適用した研究は行われていない
 全国規模の患者データを費用対効果研究に適用することで、より医療現場の実情を反映した費用対効果の検討を行うことを目的に研究を実施した

研究成果：
1. T/PRはPRと比較し、約0.27QALY（Quality Adjusted Life years）の延長に対し、生涯費用で約50万円の減少が見込まれ、PRより効果
的かつコストを削減する治療法であることが示唆された１）2. 従来の臨床試験の情報とシナリオによってパラメータを設定する
方法に比べ、現在の疾患動態を反映したモデルに基づいて推計できた
今後の課題：
IFNフリー療法についても症例の集積に合わせ、比較治療群を設定した費用対効果の検討を行う
学会発表： 1)山中美絵, 芥川麻衣子, 井出和希, 古島大資, 川﨑洋平, 正木尚彦, 山田浩.慢性C型肝炎患者におけるテラプレビル３剤併用療法の費用対効果: 全国規模のデータベースを用いた検討. 第１８回国際薬理学・臨床薬理学
会議. 7月１～６日, 2018. 発表予定

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：27A1301
研究課題名：ウイルス性肝疾患に関する全国規模のデータベース構築および肝炎治療の均てん化に資する研究主任研究者名：正木尚彦
論文発表
論文タイトル

著者

Efficacy and safety of interferon
treatment in elderly patients withchronic hepatitis C in Japan: A
retrospective study using the JapaneseInterferon Database.

Sato I, Shimbo T,
Kawasaki Y, Mizokami M,
Masaki N

Regional disparities in interferon
Masaki N, Yamagiwa Y,
therapy for chronic hepatitis C in
Shimbo T, Murata K,
Japan: a nationwide retrospective cohort Korenaga M, Kanto T,
study.
Mizokami M, prefecturalmembers contributing to
the Japanese Interferon
Database
Regional differences in hepatitis C
treatment with peginterferon andribavirin in Japan: a retrospective
cohort study.

Ide K, Kawasaki Y,
Yamada H, Masaki N

Regional differences in hepatitis C
treatment with peginterferon andribavirin in Japan in both genotype 1
and genotype 2: A retrospective cohort
study.

K. Ide, Y. Kawasaki, K.
Iketani, N Masaki

Comparison of the safety profile ofpegylated interferon α-2a and α-2badministered in combination withribavirin for chronic hepatitis C
infection: A real-world retrospective
cohort study.

K. Ide, I. Sato, T.
Imai, H. Phil, H.
Yamada, Y. Kawasaki, N.
Masaki

Cost-outcome description of PEG-IFN-α M. Akutagawa, Y.
2b+RBV for hepatitis C: Results based on Kawasaki, A. Kawasaki,
K. Ide, H. Yamada, N.
the interferon database.
MasakiThe safety profile of telaprevir-based
triple therapy in clinical practice: aretrospective cohort study.

K. Iketani, K. Ide, H.
Yamada, Y. Kawasaki, N
Masaki

Risk factors for treatment
K. Ide, Y. Kawasaki, K.
discontinuation caused by adverse events Iketani, N. Masaki
when using
telaprevir, peginterferon,and ribavirin to treat chronic hepatitis
C: A real-world retrospective cohort
study.
Safety profile of telaprevir-based
triple therapy in elderly patients: A
real-world retrospective cohort study.

Akutagawa M, Ide K,
Kawasaki Y, Yamanaka M,
Iketani R, Yamada H,
Masaki N

肝疾患相談・支援センター相談員研修会のプ 北山裕子、正木尚彦
ログラム開発に向けて—研修会参加者の課題
より—．

掲載誌

Hepatol Res

掲載号

45(8)

年

2015

BMC Public Health 19;15:566

2015

Drug Design
Development andTherapy

10

2016

Biological andPharmaceutical
Bulletin

39(9)

2016

Biological andPharmaceutical
Bulletin

39(12)

2016

Biological andPharmaceutical
Bulletin

40(5)

2017

Biological andPharmaceutical
Bulletin

40(5)

2017

Biological andPharmaceutical
Bulletin

40(5)

2017

Biological andPharmaceutical
Bulletin

40(9)

2017

肝臓

58(5)

2017

研究発表及び特許取得報告について

学会発表
タイトル

発表者

学会名

場所

年月

The safety of pegylated interferon α-2a Sato I, Kawasaki Y, Imai 31st
T, Tanaka S, Miyaoka E, Internationaland α-2b combined with ribavirin in
Conference on
patients with chronic hepatitis C based Yamada H, Shimbo T,
Masaki N
Pharmacoepidemiol Boston, MA
on the Japanese Interferon Database.
ogy & Therapeutic
Risk Management

2015年8月

慢性C型肝炎に対するペグインターフェロ
井出和希、川﨑洋平、内田 第36回日本臨床薬
ン・リバビリン併用療法の奏効率：地域差を 麻貴、山田 浩、正木尚彦 理学会
東京
考慮した解析.

2015年12月

慢性C型肝炎に対するペグインターフェロ
ン・リバビリンの費用対効果.

芥川麻衣子、川﨑洋平、川 第36回日本臨床薬
﨑温子、井出和希、山田
理学会
東京
浩、正木尚彦2015年12月

慢性C型肝炎治療の地域差：全国規模のデー 井出和希、川﨑洋平、山田 日本薬学会第136年
横浜
タベースによるゲノタイプ毎の解析.
浩、正木尚彦会

2016年3月

Cost-effectiveness of IFNα2b + RBV for Akutagawa M, Kawasaki Y, 25th Asian
Kawasaki A, Ide K,
Pacific
hepatitis C: results based on the
Yamada H, Masaki N
Association for Tokyo
interferon database.
the Study of theLiver25th AsianRegional differences of hepatitis C
Ide K, Kawasaki Y,
Akutagawa M, Yamada H,
Pacific
treatment in Japan: A study using
Masaki N
Association for Tokyo
nationwide database
the Study of theLiver

2016年2月

2016年2月

C型肝炎インターフェロン治療の完遂率・著 正木尚彦、川崎洋平、考藤 第20回日本肝臓学
効率における地域間差に関する検討．
達哉、溝上雅史会大会
神戸（JDDW2016）
Effects of interferon-free treatment on Masaki N, Korenaga M,
The 67th Annualserum cholesterol levels are different Yanase M, Nozaki Y,
Meeting of the
between the two sofosbuvir-based
Mikami S, Aoki Y,
Americanregimens in chronic HCV-infected
Imamura M, Murata K,
Association for
Bostonpatients.
Kanto T, Mizokami M
the Study ofLiver Diseases

Roles of designated hepatologists ontreatment of chronic hepatitis C
patients with directly-acting
antivirals: Evidences based on nationwide, real-world database in Japan.

Masaki N, Yanase M,
Nozaki, Y, Mikami S,
Korenaga M, Kanto T

The 68th Annual
Meeting of theAmerican
Association for
the Study ofLiver Diseases

2016年11月

2016年11月

Washington DC 2017年10月

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは(

発明名称)記載のこと。
登録番号該当なし※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこ

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国