人工呼吸

特Jpn J Respir Care 2015；32：2-7

集ECMO を用いた呼吸不全の治療戦略

ECMO の歴史的な背景
市場晋吾
キーワード：ECMO，ARDS，重症呼吸不全，ECLS，ECCO2R

緒言によるヘパリンの発見であった 2）。この世紀の 2 つの跳躍が、ECMO の歴史の幕開けといえる（図 1）。

体外式膜型人工肺（extracorporeal membrane oxy-

その後、Hill らは、ECMO による最初の成人の救命

genation：ECMO）は、長期耐久性のある簡易型人工例を 1972 年に報告した 3）。患者は外傷後 4 日目に急性心肺装置を用いて、通常の治療法では改善しないが可呼吸促迫症候群（acute respiratory distress syndrome：逆性の病態である重症急性呼吸・循環不全に対して、ARDS）に陥った 24 歳の男性で、75 時間の Veno-arterial

数週間以内の一時的な生命維持を行い、その間に原疾（静脈 ‒ 動脈：VA 方式）ECMO を行い救命された。Hill患の治療を行うことであると定義される。本稿では、らの成功で成人（18 歳以上）での重症呼吸不全に対すECMO の歴史的背景について概説し、将来への展望

る ECMO 治療に関心が集まり、1974 ～ 1977 年に、歴を述べる。

史上初の ECMO のランダム化比較試験（randomizedⅠ．黎明期から近代へ

controlled trial：RCT）が National Institute of Health（NIH）の主導で行われた。この RCT にはすべての急性ボストン総合病院の John Gibbon が、重篤な肺塞呼吸不全患者（定義：FIO2 0.5 以上で陽圧換気）が登録栓症で死亡した女性患者を経験したことから生まれたされた。ECMO 適応の重症呼吸不全患者（Fast entry：

アイデアが人工心肺装置であり、以来その開発に着手

FIO2 1.0 および PEEP＞5cmH2O で PaO2＜50mmHg が 2した。自ら開発した装置を用いて、世界で初めて心房時間、Slow entry：FIO2＞0.6、PEEP＞5cmH2O で、PaO2中隔欠損症の 18 歳の女性の手術を成功させたのは、＜50mmHg が 12 時間以上、シャント率＞30%）が無作

1953 年 6 月のことであった 。彼は人工心肺装置で為に、ECMO か従来の人工呼吸療法に振り分けられた。

26 分間心肺機能を代行させて、大きな心房中隔欠損

しかし結果は両群とも生存率 9％と、死亡率が高いたを縫合閉鎖し、手術を成功させた。人工心肺装置の開めに中止となった 4）。

1）発において苦労したのが人工肺であった。彼が開発しこの RCT の問題点は、まず VA 方式を採用したためた人工肺は、垂直に立てた円筒を回転させ、その内面肺血流が低下し、剖検で肺の微小血管の血栓形成と繊に血液を流下させて遠心力で血液が薄い膜状に広がる維化が顕著に認められたことであった。VA 方式時にようにし、そこに酸素を吹き付ける原理であるスクリは、肺胞毛細管血流の低下から肺組織局所のアルカローン型人工肺であった。このシステムを可能にしたのーシスを生じ、その結果、肺梗塞を誘発することが指が、1916 年当時 Johns Hopkins 大学の医学生 Mac Lean

摘されており、肺血流を保つ Veno-venous bypass（静日本医科大学付属病院

2May 30, 2015

外科系集中治療科

脈 ‒ 静脈：VV）モードの選択が ARDS の場合には有効であるとされる 5）。次に ECMO 導入前の平均人工呼人工呼吸

Jpn J Respir Care Vol.32 No.1

Asia paciﬁc ELSO, 2013 Beijing

1916 MacLean J：Heparin
1953 Gibbon J：First CPB

Euro-ELSO, 2012 Rome
2011-Combes A：EOLIA Adult RCT
2009-2012 ANZ, UK, France：H1N1 Inﬂuenza
2007 Peek GJ：CESAR Trial

1996 Field D：UK Neonatal RCT
1910-

1970

1960s

1980

1990

2000

2010

1994 Morris A：RCT of ECCO2R
1989 O'Rouke：Neonatal RCT1989 ELSO in Ann Arbor
1986 Gattinoni L：LFPPV-ECCO2R
1985 Bartlett RH：Neonatal RCT1979 Zapol：First multi-center RCT by NIH
1975 Bartlett RH：First successful neonatal case1971 Hill DJ：First successful adult case

図1

History of extracorporeal membrane oxygenation

CPB；cardio-pulmonary bypass, CESAR trial；conventional ventilatory support vs extracorporeal
membrane oxygenation for severe adult respiratory failure, LFPPV-ECCO 2R；Low-frequency
positive pressure ventilation with extracorporeal carbon dioxide removal, NIH；nationalinstitute of health, RCT；randomized controlled trial.

吸日数が 9 日以上と長かったことや、ECMO の経験

中の人工呼吸器の設定は、PEEP 15 ～ 25cmH2O、換のない施設が入っていたことなどが反省点として指摘

気回数 3 ～ 5 回 / 分、最大吸気圧 35 ～ 45cmH2O の条された。

件であった。酸素化は生体肺で、換気は体外の人工肺一方、Bartlett らは 1976 年、新生児（生後 4 週未満）で行うガス交換分離のコンセプトにより、肺保護戦略

ECMO の最初の救命例を報告した 。その後、Play-に基づく人工呼吸管理が可能となり、人工呼吸によるthe-winner という統計的手法を用い、すなわち 1 例肺傷害を避けることができたと考えられた。この成功の従来型人工呼吸治療の死亡の後、11 例の ECMO はを受けて Morris らは Pressure-controlled inverse ratio

全 例 生 存 し、 統計学的に新生児呼吸不全に対 す る

ventilation と ECCO2R を比較した、単一施設におけるECMO の有用性を証明した 。その後、80 年代後半

RCT を行った 11）。1970 年代の臨床治験と同じ導入基準

から 90 年代前半にかけて、新生児 ECMO の技術がで行ったが、結果はコントロール群との差はなく、40 例浸透して成果を上げ、O’Rourke らの単一施設でので中止された。問題点としては、以下の点があげられる。

RCT や、英国の UK neonatal ECMO trial group に1）低流量の ECCO2R で CO2 は除去でき、平均一回よる RCT の成功につながり、新生児領域において換気量 3.0mL/kg と肺胞壁の過伸展は回避でき

ECMO は重症呼吸不全における標準的治療法としてたが、酸素化を維持するために、平均最大吸気の位置づけを確立した。

圧 45.4cmH2O と高い気道内圧を必要とし、圧外6）

7）

8）

9）

80 年代後半、Gattinoni らは CO2 除去を主目的とした Low frequency positive pressure ventilation withextracorporeal CO2 removal（LFPPV-ECCO2R）とい傷を生じた可能性が高い。
2）抗凝固療法に問題があり、出血のために平均輸血量が 1.76L/day と多かった。

う概念を打ち立て、1970 年代に米国で行われた RCT と3）コントロール群は吸気時間を長くとったプロト

同じエントリー基準の重症 ARDS に対して、当時としコールで予想生存率は 20％以下であったが、実ては画期的な 48.8％の生存率を報告した

際には 44％の生存率を示した。

。ECCO2R

10）

May 30, 2015

3

Ichiba S

すなわち、トライアル全体の救命率としては過去のる英国のグレンフィールド総合病院を中心に CESARデータと比較して有意に高かったのである。その後

trial が行われた。ECMO 適応基準を満たした 180 例

ECCO2R に関しては、優れたデバイスの登場により、の成人 ARDS の患者を無作為に振り分け、ECMO 群

2000 年以降に新たな医療分野を創りだす流れができ

90 例の患者は、唯一の成人の ECMO センターである

たが、本稿では割愛する。いずれにせよこれら 2 つのグレンフィールド総合病院に搬送され、従来治療群

RCT の失敗で、成人重症呼吸不全に対する ECMO へ

90 例の患者は、68 ヵ所の地域の 3 次センターに搬送の興味は再度失われた。

あるいはそのまま継続して至適人工呼吸管理治療を行

Bartlett らは新生児 ECMO での成功のノウハウをうというものである。エンドポイントは退院 6 ヵ月後成人に応用し成果を上げ、高流量の VV ECMO によの生存率であり、その生存率は、従来治療群 47％、り、体外でガス交換の十分な補助を行い、人工呼吸でECMO 群 63％（P＝0.03）で有意に ECMO 群が良好

は高圧、高濃度の酸素投与を避けて肺の安静化を確実であった 16）。この実用的な無作為比較試験のデザイに行う方法を確立した 12）。同様にヨーロッパでも同ンは、機械的人工呼吸療法を含めた ARDS 治療内容

じコンセプトで重症 ARDS の高い治療成績が報告さが 均 一 に 標 準 化 さ れ て い な か っ た こ と、 患 者 がれるようになった。Lewandowski らは、ARDS に対ECMO センターに搬送されても ECMO の治療を受けする治療アルゴリズムの中で最終手段として ECMOなかった症例を解析から除くと ECMO の有効性が消を位置づけており、これにより重症 ARDS 全体の救えてしまう、などの点から批判はあるが、CESAR命率を 75％とした

trial は、重症 ARDS の治療において、ECMO 治療の。Bartlett らもこのアルゴリズ

13）。デ専門チームがある施設への患者の転院搬送が、従来型バイスの進化により、体外循環によるガス交換を安全治療法の継続に比べて、高い生存率を得ることを初めかつ長期に継続することが可能になってきたが、現実て証明した。

ムの考え方を取り入れて高い救命率を挙げた

14）

的には ECMO はまだ侵襲的で、血球損傷、出血や血2009 年インフルエンザ A（H1N1）に対する ECMO栓症などの致死的な合併症と向き合わなければならず、の経験が The Australia and New Zealand Extracor-

医療費と労働力が必要で、ECMO に精通した専門チ

poreal Membrane Oxygenation（ANZ ECMO）In-ームでなければ優れた成果を出すことは困難であった。

fluenza Investigators により報告された 17）。この後ろHemmila らは、安定した治療成績に達するまで 4 ～ 5

向き観察研究では、2009 年 6 月 1 日から 8 月 31 日まで、年間、30 ～ 45 例の経験が必要と述べている

重症呼吸不全のために ICU に入室した 201 例のイン。

14）1986 ～ 2006 年における Extracorporeal Life Support

フルエンザ確定あるいは疑い患者に関する詳細報告でOrganization（ELSO）のデータの後ろ向き研究で、1,473ある。68 例が ECMO 治療を受けた。49 例（72％）は例の成人重症呼吸不全の解析の結果、高齢者、ECMO搬送元の病院で ECMO を導入して ECMO センターに導入前の動脈血 pH＜7.18、ECMO 前の人工呼吸期間が搬送された。この研究期間修了時点で、48 例（71％）

長い、患者体重の減少、呼吸不全の原因疾患、ECMOの ECMO 治療群の患者が集中治療室を生存退室し、中に発生した合併症などが救命率に負の影響を与えた。

14 例（21％）が死亡、6 例が集中治療室に残っていた。

VV 方式の患者は、VA 方式の患者より生存率が高かっ

Noah らは、当時英国の 4 ヵ所の ECMO センターを含た。全患者の年齢中央値は 34 歳で、ECMO 時間中央値

めた基幹病院にて集中治療を受けた 80 症例の H1N1は 154 時間であった。およそ 9％の患者に画像上梗塞、インフルエンザ関連 ARDS の症例を、ECMO センター出血、脳死を認めた。全体の生存率は 50％であった 15）。に転院搬送された群と、ECMO 治療を受けずに基幹病

また、1989 年、ミシガン大学を中心に設立された ELSO

院にて従来の方法で治療を受けた群に分け、3 種類のでは、世界の活動的な ECMO センターからの症例をマッチング法による後ろ向きコホートの詳細な解析を登録するようになった。

行った。どの方法においても、ECMO センターに転Ⅱ．現代の治療成績およびエビデンス
世界で最も症例数の多い ECMO センターの 1 つであ4

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院搬送した患者の死亡率は、ECMO 治療を受けていない患者の死亡率のほぼ 1/2 であり（傾向スコアマッ
チング：24.0％ vs 46.7％）、H1N1 インフルエンザに人工呼吸よる重症呼吸不全症例を、ECMO センターに搬送することの有効性を裏付けた
Pham19）。

18）

らは、2009 年から 2011 年までに、Réseaueuropéen de recherché en Ventilation Artificielle（REVA）レジストリーに前向き登録された、フランスの集中治療室において治療を受けた H1N1 インフルエンザに関連した ARDS の患者のデータを解析した。

Jpn J Respir Care Vol.32 No.1

表1 E
 LSO Registry report, international summary, January
2015, respiratory
Neonatal
Pediatric
Adult

Total Patients

Surv. ECLS

Surv. to Discharge

27,7286,569
7,008

23,358（84％）
4,327（66％）
4,587（65％）

20,592（74％）
3,760（57％）
4,026（57％）

ECLS；extracorporeal life support, ELSO；extracorporeal life
support organization, Surv；survived.

傾向スコアマッチング（1：1）コホート分析を行い、ECMO 治療を行った 123 症例の ICU 死亡に関連した

これらの報告に対して、日本における 2010 年 4 月～因子と、ECMO の潜在的な恩恵について解析した。多2011 年 3 月までに H1N1 による重症呼吸不全に対して変量解析によると、年齢、乳酸値、ECMO 下におけるECMO 治療を受けた患者 14 例の後ろ向き観察研究で1 日目のプラトー圧に死亡との関連性が認められた。

は、わずか 5 例（35.7％）の救命率であった。その原機械的人工呼吸を開始して 1 週間以内に ECMO 治療因として、デバイス、診療体制、治療のノウハウを含を開始した 103 症例のうち、52 症例が非 ECMO 治療

め、適切な戦略で ECMO 治療がなされていなかった症例と、重症度において 1：1 の傾向スコアマッチンことが指摘された 20）。

グがなされ、コントロールとして一度だけ使用された。

2015 年 1 月の ELSO International summary では、死亡率は 2 つのマッチングした集団間で差はなかった

致死的な重症呼吸不全全体の累計は 38,636 例であり、（p＝0.32）。英国の報告と結果が異なった理由の 1 つにその累積生存率は、新生児 74％、小児 57％、成人 57

マッチング方法の相違を指摘している。また、ECMO21）％であった（表 1）。

下での吸気プラトー圧を最小限（例えば 25cmH2O 未満）

最近の世界的な傾向では、新生児 ECMO 症例数は、にする保護的人工呼吸戦略をいかに早期に達成できるサーファクタント、iNO、そして高頻度振動換気（highかが良い結果を得るのに必要であることが示唆されてfrequency oscillatory ventilation：HFOV）など、他のいる。

革新的な治療法の進歩により減少傾向にあるが、2009

しかしサブ解析で、ECMO 治療を受けた患者でマッ年の H1N1 パンデミック以降、小児および成人では増チングされなかった 51 症例は、より若く（38 歳 vs加傾向にある。ELSO カンファレンスも世界的に広がり、

45 歳、p＜0.01）、PaO2/FIO2 がより低く（54 vs 70、p＜

その地方会として、2012 年には第 1 回 Euro-ELSO が0.01）、プラトー圧がより高く（33 vs 31、p＝0.03）、ローマで、2013 年には第 1 回 Asia-Pacific ELSO が北ECMO 前のステロイド使用率が低かった（16％ vs 46

京 で、2014 年 に は 第 1 回 Latin-America ELSO が サ％、P＜0.01）。このサブグループの ICU 死亡率はマッンパウロで開催された。

チングされた ECMO 群に比較して有意に低かった（22％ vs 50％、p＝0.005）。Pham らは、このサブグルー

Ⅲ．歴史的背景に基づいた将来への展望

プが、ECMO の恩恵を最も受けている可能性を指摘

集中治療全体における薬物的・機械的な治療技術がしている。英国には成人重症呼吸不全が治療できる進歩してきたこと、また、より生体適合性の高い材料ECMO センターが 4 施設（2009 年当時）に限られての開発による新しい ECMO デバイスや技術的進歩がいたのに比べて、フランスでは 30 施設で ECMO 治生存率の向上に貢献していると考えられる。CESAR療が行われ、ECMO 治療を受けた全体の患者死亡率

trial 以前は、ローラーポンプとコロボー型シリコンの結果をみると、フランスのほうが高い傾向にあった膜人工肺のシステム（ECMO Ⅰ）であったが、現在、（36％ ICU 死亡 vs 27.5％退院時死亡）。すなわち、重ほとんどの ECMO センターで長期耐久型の遠心ポン症呼吸不全に対する ECMO は、症例数が比較的少なプとホローファイバー型外部灌流型膜型人工肺によるく、 か つ ハ イ リ ス ク な 高 度 医 療 技 術 で あ る の で、ECMO システム（ECMO Ⅱ）に変更された 22）。そこで、ECMO センターを設置して症例を集約化するほうが、現在新たに進行中の新しい RCT が、フランスの Combes

結果的には治療成績を向上できることを示唆している。

らが中心となって 2011 年 10 月から開始された、ECMOMay 30, 2015

5

Ichiba S

to Rescue Lung Injury in Severe ARDS（EOLIA）である（Clinical Trials. gov Identifier：NCT01470703）。
この RCT の目的は、最重症の ARDS に対して、VVECMO の早期導入の有効性を、REVA に所属する多施設共同の前向き研究にて評価するものである。機械的人工呼吸器を装着された気管挿管から 7 日未満の成人 ARDS 患者で、FIO2 0.8 において、至適機械的人工呼吸療法と補助療法にもかかわらず、
1）PaO2/FIO2＜50 が 3 時間以上継続する
2）PaO2/FIO2＜80 が 6 時間以上継続する
3）pH＜7.25 が 6 時間以上（呼吸回数＜35/min）の 3 つの選択肢のうちのいずれかに相当した場合に RCTに入る。Primary outcome は 60 日生存率であり、現在進行中である。

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10） Gattinoni L, Pesenti A, Mascheroni D, et al：Low-frequency

Ⅳ．結語

ECMO 治療の進歩は、人工臓器の進化によるところが大きい。しかし、ECMO 治療を成功させるためには、カニュレーションから始まり、ベッドサイドで患者とデバイスを 24 時間体制で離脱までの 7 ～ 21 日間、安全に管理できる診療体制が不可欠であり、そのための専門的な教育とトレーニングが欠かせない。実際の症例経験の蓄積がより重要であるが、より効率的なトレーニング方法としてシミュレーターを用いた方法が開発されている。ECMO の歴史的背景から考察すると、

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ニングが、今後の重症呼吸不全に対する ECMO 治療

14） Hemmila MR, Rowe SA, Boules TN, et al：Extracorporealの成績向上へのキーワードとなると考えられる。
本稿の著者には規定された COI はない。
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May 30, 20157