保健医療科学

2023

Vol.72 No.2 p.152－160＜解説＞
費用対効果評価ガイドラインの考え方―比較対照技術と分析対象集団について―
白岩健
国立保健医療科学院保健医療経済評価研究センター

Selection of a comparator and population for cost-effectiveness evaluation
SHIROIWA Takeru
Center for Outcomes Research and Economic Evaluation for Health (C2H), National Institute of Public Health
抄録
我が国における費用対効果評価は2019年 4 月より制度化された．医薬品･医療機器･再生医療等製品の費用対効果を検討し，その結果を公定価格の調整に用いている．製造販売業者による分析あるいは
公的分析を実施するにあたっては，諸外国におけると同様に，分析手法についてまとめられた参照すべきガイドラインを作成している．14章から構成されるガイドラインのうち特に，「3 分析対象集団」「4
比較対照技術」の両章については，費用対効果評価を実施する際の分析枠組みに直結するものである
ため，結果に与える影響も大きく，その考え方などについて様々な議論がなされることも多い．そこで，
本稿においては分析ガイドラインのうち「3 分析対象集団」「4 比較対照技術」の両章に焦点を当てて，その考え方を改めて解説した．主な見解としては，我が国における費用対効果評価の制度応用状況を鑑みるに，比較対照技術を「最も置き換えるもの」と考えるのは必ずしも適切ではない．また，分析
対象集団についても，個々の評価については様々な議論があろうが，少なくともサブグループ解析の解釈は，その限界，例えばαエラーやβエラーがインフレーションすること等について配慮を行っており，結果をP値等により一律に判断するようなことはしていない．臨床的観点等を十分に踏まえた総合的評価に基づいているものである．
キーワード：費用対効果評価，費用効果分析，医療の経済評価，医療技術評価，比較対照技術
Abstract
In Japan, cost-effectiveness evaluation was officially introduced to the pricing system in April 2019. The
results of cost-effectiveness are used to adjust the official prices of drugs, medical devices, and regenerative
medical products. The official guideline for cost-effectiveness evaluation was published, which describes
the methodological issues. The guideline must be referred to when manufacturers submit cost-effectiveness data and researchers review them. The guideline consists of 14 chapters, which, especially, Chapters 3(target population) and 4 (comparator(s)), attract usersʼ attention because they directly relate to “frameworksof analysis” and their influence on the results of cost-effectiveness. In this paper, we focus on both chaptersand explain the background of the description. In our view, the idea that a comparator should be selectedfrom the most replaceable ones is not appropriate if we consider the current Japanese cost-effective evaluation system. In addition, when the results of subgroup analysis are interpreted, we always consider the
連絡先：白岩健〒351-0197 埼玉県和光市南2-3-6
2-3-6 Minami, Wako, Saitama 351-0197, Japan.
Tel: 048-458-6285
Fax: 048-458-6715
E-mail: shiroiwa.t.aa@niph.go.jp［令和 5 年 3 月22日受理］

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費用対効果評価ガイドラインの考え方―比較対照技術と分析対象集団について―
limitation of the analysis, for example, the inflation of α error and β error, and not discussed based on the
P value only. The results, including the clinical views, are deliberately appraised by the committee.
keywords: Cost-effectiveness evaluation, Cost-effectiveness analysis, Health economic evaluation, Healthtechnology assessment, Comparator(accepted for publication, March 22, 2023)

I．緒言
我が国における費用対効果評価は2019年 4 月より制度化された．医薬品･医療機器･再生医療等製品の費用対効
果を検討し，その結果を公定価格の調整に用いている．
この費用対効果評価制度においては，対象となった品目を有する製造販売業者が費用対効果の分析結果を厚生労働省に提出するのが原則である．提出された分析結果については，中立的な立場から科学的なレビューを行い，その妥当性を検討する．もし，分析に必ずしも妥当でない部分があると判断されれば，再分析を実施し，科学的な観点からより妥当な分析結果を費用対効果評価専門組
織に提出することとなる．このプロセスを「公的分析」と呼んでおり，公的分析は国立保健医療科学院が中心となって実施することとなっている．
製造販売業者による分析あるいは公的分析を実施するにあたっては，諸外国におけると同様に，分析手法についてまとめられた参照すべきガイドラインを作成している．
（『中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン第 3 版』2022年 1 月19日中医協総会
了承，以下ガイドライン[1]）このガイドラインは，学術的な医療経済評価には様々な手法や考え方が存在する
ことを前提とした中で，我が国で実装された政策応用に適する形で可能な限り統一した分析手法を提示するものである．本ガイドラインはその内容に応じて，「1 ガイドラインの目的」「2 分析の立場」「3 分析対象集団」「4比較対照技術」「5 追加的有用性」「6 分析手法」「7 分析期間」「8 効果指標の選択」「9 データソース（費用を除く）」「10 費用の算出」「11 公的介護費用費･生産性損失の取り扱い」「12 割引」「13 モデル分析」「14 不確実性の取り扱い」の14章に分かれて記述されている．なお，
本ガイドラインは費用対効果評価分野の専門家により構成される厚生労働科学研究班（政策科学総合研究事業（政策科学推進研究事業）「医薬品・医療機器等の費用対効
果評価における公的分析と公的意思決定方法に関する研究」班（研究代表者：福田 敬））により作成されたものであり，筆者もそのメンバーの一人として作成に関与している．
さて，このようなガイドラインの内容については，アカデミアや関係団体等を含む様々なステークホルダーから意見，時には批判を受けるのは当然である．このようなフィードバックを受けながら当該ガイドラインも初版から第 3 版へと改訂作業を続けてきた．うち特に，「3 分析対象集団」「4 比較対照技術」の両章については，費用対効果評価を実施する際の分析枠組みに直結するものであるため，結果に与える影響も大きく，その考え方などについて様々な議論がなされることも多い．しかし，それらには分析ガイドラインの考え方がうまく伝わっていないことから，意図せぬ誤解を生じてしまっているケースも見受けられるように感じられる．そこで，本稿においては分析ガイドラインのうち「3 分析対象集団」「4
比較対照技術」の両章に焦点を当てて，その考え方を改めて解説することとしたい．

II．比較対照技術について評価を行う際の比較対照技術は，評価対象技術が分析対象集団への治療として導入された時点で，臨床的に幅広く使用されており，評価対象技術によって代替されると想定されるもののうち，治療効果がより高いものを一つ選定することが原則的な考え方である[1]．
1 ．諸外国における比較対照技術の考え方
比較対照技術との相対的関係性においてその技術の医療経済性を評価するのが費用対効果評価の原則であり，比較対照技術として何を選択するかは重要な問題である．
臨床研究等でもそうであるように，費用対効果評価においても比較対照技術の取り方に結果が大きく依存する．
そのため，比較対照技術の設定方法については，すでに医療技術評価あるいは医療経済評価を政策応用している
国々においても，様々な検討がなされてきた．
（表 1 ）
比較対照技術における一つの考え方は，「置き換わるもの」である[2-9]．表 1 にある「標準治療」等の表現も「≒置き換わるもの」として解釈できる．つまりある医療技術が新規導入されれば，以前の不要になった医療技術（標準治療など）は医療システムの中で使用されなくなって
いく．つまり，新規技術の導入により，古い技術が置き換えられる．この置き換わりに注目をして費用対効果評
価における比較対照技術を設定する方法である．この考え方は，特に税方式で医療を実施している国々，つまり厳しい予算制約の下で費用対効果を検討している国々に
おいてはなじみやすい．新たな医療技術を導入するためには，古い技術に使用していた既存予算を削減して，新たな技術の予算を確保する必要がある．このような医療技術のinとoutの関係が明確な国々においては受け入れやすい発想だろう．
一方で，数は少ないものの比較対照技術を費用対効果
フロンティア（cost-effectiveness frontier）（効率性フロ

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表1

諸外国のガイドラインにおける比較対照技術の記載(a)「置き換わるもの」系
国名比較対照技術の設定方法
イギリス
標準治療
カナダ
標準治療
オーストラリア
最も置き換わるもの
スウェーデン
最も用いられているもの
オランダ
標準治療
ノルウェー
置き換わるもの
ニュージーランド
最も置き換わるもの
韓国
シェアの最も高いもの(b)「費用対効果フロンティア」系
国名比較対照技術の設定方法
フランス
関連するすべてのもの
ベルギー
費用対効果フロンティア
ドイツ
費用対効果フロンティア

ンティア（efficiency frontier）とも呼ぶ）に基づいて検討している国々もある[10-12]．費用対効果フロンティア
は，図 1 のように複数の医療技術が存在する際に，費用効果平面上にそれらをプロットし，効率的となる医療技術を凸関数となるように（増分効果が大きくなるにつれてICERが大きくなるように）結んでいくものである．
ただし，費用・効果がともに他の技術より劣るもの（ドミナント，劣位）あるいは 2 つの医療技術を混合して使用するとその医療技術と同等の増分費用･増分効果が得られるもの（拡張劣位）についてはフロンティアから除外する．
閾値が与えられている場合，ICERが閾値を上回る医療技術については費用対効果がよくないものとして，直線では結ばない．通常のこのフロンティアの先端部に位置する医療技術は費用対効果が最もよい，左記の表現が誤解を招くようであれば，与えられた閾値のもとで原点

図1

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主な英語表記established practicecurrent carethe most replacede.g. the most used
standard of care or usual carethe completely or partially replaced
most prescribers or clinicians would replace
drug with the highest market share

主な英語表記all clinically relevant interventions
efficiency frontierからみたときのINB（Incremental net benefit：増分純便益）（式 1）が最大になる．費用対効果フロンティアに基づき検討する際には多くの場合，新規の医療技術をこの先端部の技術と比較することになる．
式 1: =INBo=γ×IEo- ICo=γ∑i IEi -∑i ICi =∑i INBi
γ:閾 値（JPY/QALY），INBo:原 点 か ら み た と き のINB
（JPY），IEo:原点からみたときの増分効果（QALY），
ICo:原 点 か ら み た と き の 増 分 費 用（JPY），INBi:医 療技術iのINB（JPY），IEi:医療技術iの増分効果（QALY），
ICi:医療技術iの増分費用（JPY）
2 ．「置換されるもの」と比較するとはどのようなことを意味するのか？
さて，我が国の費用対効果評価制度において，比較対照技術をどのように設定すべきであろうか．分析ガイド

費用対効果フロンティア

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費用対効果評価ガイドラインの考え方―比較対照技術と分析対象集団について―
ラインの立場からの主張は「『置換されるもの』という概念は我が国の制度において不適である」ということである．それはおよそ以下のような理由による．
そもそも新規技術を「置換されるもの」と比較するとはどのようなことを意味するのであろうか．「置換されるもの」と比較する場合，ここでなされる評価は「新規医療技術を導入するか，導入しないか」という二つの意
思決定について検討するものである．すなわち意思決定の結果として出現する「新規技術が導入された世界」と「導入されない世界」を比較することに他ならない．
つまり，何らかの意思決定のもと，現状のままで新規技術が導入されなかった世界（「世界 1 」）と新たに導入された世界（「世界 2 」）を考える．この 2 つの世界は何が違うか．まずは，当然だが当該新規技術が導入されている．そして，新規技術の導入により，今まで使用されていた医療技術の一部あるいは全部に置き換えが起こっている．例えば，ある抗がん剤からより有効性の高い抗がん剤に使用がシフトする．
このとき，患者はより高い治療効果を享受できるのみ
ならず，新規抗がん剤は 1 ヶ月に 1 回の投与で済み，既存の抗がん剤は 2 週間に 1 回の投与が必要であれば，患者にとっては通院が半分の頻度ですむため，交通費や仕事を休む時間も半分になるかもしれない．病院にとっては，空いた診療枠に別の患者を入れられる．新たな診療枠に入れた患者にとっては，新たに抗がん剤治療が開始
され，一定の治療効果が得られる一方で，医療費はより多くかかるだろう．そして，新規抗がん剤を開発したメーカーにとっては，売り上げが大きく増加する．増加した
売り上げを研究開発に回すことにより次の新薬が開発される確率が高まるかもしれない．
… と い っ た 無 限 の 連 鎖 を 経 て，「 世 界 1 」 は「 世界 2 」へと変化する．このときの変化を可能な限り捉えてそれらを含めた「増分費用（「世界 2 」-「世界 1 」）」と「増分効果（「世界 2 」-「世界 1 」）」から医療経済性を検討しようというのが「社会の立場」からの費用効果分析である．あるいはアウトカムを金銭化すればそれを「費用便益分析」と呼ぶ．少し誤解されているように感じるが本来の意味での「社会の立場」というのは，生産性費用や介護費用をどうこうしようという狭小な問題ではない．
しかし，これはこれで風呂敷が広すぎるかもしれない．
そのような社会全体での変化を捉えることは多くの場合実際上は困難であるし，一方で評価の目的が医療費レベ
ルでの効率性を考えるのであればその世界でのみ考えれば十分，あるいはむしろその方が望ましいかもしれない．
もう一歩進めて考えれば，医療費の世界に限定した上でも，波及効果を含めてその影響のすべてを考えることは難しい．そこで，世界全体ではなく平均的個人のレベルでの費用や効果の変化（例えば前述の待機患者などは考えずに）のみに着目して，その効率性を検討するにとどめておく考え方もありうる．新規技術が使用されなかったときの「平均的個人 1 」と使用されたときの「平均的個人 2 」の比較である．これが，学術的には「医療費支払者の立場」など様々な呼び方がなされるもの，ガイド
ライン上は「公的医療の立場」と言われ，変化した世界の中の平均的個人レベルに着目して期待費用と期待効果（「個人 2 」－「個人 1 」）を考えるものである．
なお，上記の議論を参照すれば，いずれの場合でも「『最も』置換されるもの」とは，置換を一つの医療技術に限定して影響力の大きいもののみ検討を行おうというあくまで近似的な分析であり，本来であれば置換される医療技術すべてと比較を実施し，その置換割合で重みつき平均した仮想的な合成技術と比較すべきものと考える．通常，置換される技術は一つではなくたくさんある．
3 ．「置換されるもの」という概念は我が国の制度において不適である
しかし，我が国における費用対効果評価制度はそのよ
うな状況とは異なる．我が国における費用対効果評価制
度は，新規の医療技術を導入するか（保険償還するか）を意思決定するものではなく，あくまで価格調整に用いるものである．新規技術の導入はすでになされた後で，その付け値が適切であるかを評価する．すなわち新規技
術により置換されない世界（「世界 1 」）というものは存在しない．
そのような状況の中で，無理に「置換されるもの」という考え方に基づき，2つの意思決定の評価を実施すれば，置換されるものは「付け値のままの医療技術」である．意思決定の結果，付け値の価格そのままで価格調整
がなされなかった世界（「世界 3 」）と価格調整された世界（「世界 4 」）のどちらかが出来する．このとき価格調整を行うことによって，医療技術レベルでの使用パターンの変化は起こらない（とする）．保険償還から外れることもない．あくまで価格が異なる 2 つの世界が存在するだけである．
であれば，「公的医療の立場」から評価する以上，価格調整された「世界 4 」の方が医療費は少なくてすむわ
けであり，費用対効果に優れるのは自明である．あるいは価格調整の結果，価格が上昇すればその逆である．
「増分費用（「世界 4 」-「世界 3 」）」は異なるが，常に「増分効果（「世界 4 」-「世界 3 」）」は同一である．このような評価には意味がないことは言うまでもない．
4 ．費用対効果フロンティアの導入
では，このような「置換されるもの」という概念，
2つの意思決定を比較するというやり方を放棄する場合，どうするのか．繰り返しになるが，原点からみたときINBが（あるいは累積のINBが）最も大きくなるのは，費用対効果フロンティアの上に存在するもののうち，その先端に位置する技術である．（なお，もちろんフロンティ
ア先端の技術も多くは「最も置換されたもの」「標準治療」であろう．）

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このとき，比較対照としてフロンティア上の（あるいはそれ以外の）どの医療技術と比較すべきか．フロン
ティアの先端に位置する技術は，原点から見たとき医療システムにとって最も大きな便益を与える医療技術である．このようなフロンティアの先端に位置する技術と比較して，さらに便益を増加させる医療技術を費用対効果がよいものとすることは自然であろう．逆に言えば，費用対効果のよい新規技術は医療システム全体の便益をさらに増加させる．置換すべきかどうかという単純な 2 択の意思決定が無効な状況で，フロンティア先端の技術との相対的な関係性によって，INBがさらに増加するかどうかを検討するわけである．
このことは，フランスやドイツ（ドイツは実施例がな
いにせよ）といった費用対効果評価により新規技術を使用するか否かを決定する，といった活用方法ではなく，
あくまで価格調整に使用することを志向する国々において，フロンティアに基づいた議論がなされていることと整合しているものと考えている．
なお，このような考え方はドイツで導入されたが，未だ使用されていない効率性フロンティア法に基づくもの
ではないか（もう少し言えば，使用されない方法を用いることは不適なのではないか），という疑問を浮かべられる方もいるかもしれない．この効率性フロンティア法との類似に関する指摘は，半分は正しく，半分は誤っている．効率性フロンティア法は，効率性フロンティアに基づき比較対照技術と閾値の設定を行うものである．フ
ロンティアの先端の技術を比較対照として分析を実施す
ることは比較対照技術の点では同一であるが，閾値については制度上で設定された外生的な値を用いることから，
閾値の設定方法は異なっている．そもそも費用対効果フ
ロンティア自体は，効率性フロンティア法とは無縁に以前より存在している考え方であるし，この考え方自体の妥当性はドイツが効率性フロンティア法を採用するかどうかという議論とは全く関係ない．
ただし，現状では，分析ガイドラインにおいて，「費用対効果フロンティアの先端」と明示せずに「効果の最も高いもの」としている．それは，費用対効果フロンティ
アの先端の技術を比較対照とするのであれば，費用対効
果の劣るもの，つまりフロンティアに乗らないものについては，定義からして自動的に比較対照の候補から除外される．それはそのような技術についてはフロンティア
先端の技術と比較してINBが減少することからして当然である．
しかし，比較対照技術として「費用対効果の悪いものを除外するか」は議論のあるところなのかもしれない．
政治的な理由での反対もある．筆者個人としては，費用対効果を考えるときに，「費用対効果の悪いものと比較して費用対効果がよい」ということは意味がないと考える．例えば，「ICERが 1 億円/QALYの技術と比較して，ドミナントでした」と言われても解釈が困難である．ましてや政策的に値上げをすべきものだとは思わない．そ156

ういった医療技術は比較対照から除外すべきである．
一方で，費用対効果の悪い技術を比較対照技術の候補から除外しない，すなわち閾値を無限大とすれば，フロ
ンティアの先端は「最も効果の高い医療技術」と一致す
る．このことから，現在の分析ガイドラインの表現になっているものと理解されたい．しかし，費用対効果評価の分析ガイドラインで費用対効果を全く考慮せず「最も効果の高い医療技術」を比較対照にせよとは，畢竟，論理
矛盾を来しているように感じるのは筆者だけではないはずだ．この点につき，今後の検討課題であることは間違いない．

III．分析対象集団について複数の適応がある場合，あるいは同一疾患内においても治療成績や使用方法・用法用量，比較対照技術が異なる主要な集団がある場合は，各集団についてそれぞれ分析を実施することを原則とする[1] ．
1 ．分析対象集団とサブグループ解析
費用対効果評価においては，増分費用効果比（incremental cost-effectiveness ratio: ICER） の 値 を も っ て 価
格調整を実施することとなっている．このICERについて，同一疾患内でも異なる集団が存在する場合，その集団ごとに評価を実施するのがガイドライン上の原則である．例えば，あるターゲット遺伝子によって疾患が集団
Aと集団Bに区分され，評価対照技術の有効性について，
集団Aの方が高い場合を考えれば，両集団のICERが異なる可能性がある．よって，集団を 2 つに分けて評価する
ことが適切である．これは，集団間で費用対効果の程度に異質性があり，集団Aでは費用対効果がよく，集団Bが悪いとき，2つの集団をあわせた結果，例えば全体集団として費用対効果が悪くなった，としても解釈が難しい．
それでは集団Aで費用対効果がよかったことを意思決定に反映できなくなるし，その逆もまたしかりである．費用対効果の程度が異なるのに，2 つの集団を混ぜた結果について，一律に「費用対効果がよい」あるいは「悪い」という結論を導くのは一般的には問題があろう．
なお，このように集団を分割することによって，いかようにも恣意的に費用対効果の値を操作できるのではな
いか，といった懸念を仄聞することもある．しかし，あくまで対象集団の線引きは外生的な要因（例えば先ほどの遺伝情報など臨床的なもの）によるわけであり，医療経済学の立場から操作しうるものではない．医療技術にはそれが有効な人も，有効でない人もいるわけであるが，そういうばらつきに基づいて集団を分割して分析することは通常しない．就中，医療技術の有効性や比較対照技
術等が異なるわけではないのに，性別や年齢，所得など
人々の属性によって異なる集団に分けることは，全く適切ではないだろう．実際にそのような評価は行われていない．

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費用対効果評価ガイドラインの考え方―比較対照技術と分析対象集団について―
費用対効果評価は，リサーチクエスション（分析枠組
み）が先立つものであり，データの利用可能性によってそのような分析の枠組みが影響を受けるのは好ましくない．しかし，分析対象集団を分割すると多くの場合，臨床試験の主要なエンドポイントには対応しなくなり，サブグループ解析の結果を参照せざるを得なくなる．サブ
グループ解析の結果を参照することは当然のことながら，
主要エンドポイントの結果等と比べれば信頼性に課題がある．しかし，好ましくないからといって政策的に関心のある分析枠組みに回答が得られなくなるのも問題である．αやβといった問題は臨床データの解釈にとって重要かもしれないが，それはあくまで検討すべき要素の一つだからである．
サブグループ解析の結果については，様々な課題が統計学的に指摘されており，⑴多くのサブグループについて検定を繰り返すことによるαエラーの増大⑵集団を分割することによりサンプル数が小さくなる結果としてのβエラーの増大⑶事前に規定のないサブグループ分析を実施することによる恣意的な結果の導出などがあげられている．費用対効果評価においても，サブグループ解析の結果を活用する際にこのような点については，もちろん慎重に配慮しなければならない．
⑴と⑵の点については，サブグループ解析の結果を解釈する際には，単純な有意差検定に基づいてP値による判断を実施しないことは，常々強調してきた．データ提出側の製造販売業者としては，特にβが増大することにより検出力が落ちることへの懸念が表明されることが多いが，公的分析や費用対効果評価専門組織においては，
巷間言われるように単純にP値に基づいた議論がなされているわけではない．有意水準を大きくすれば，βエラー
はいくらでも低下するわけである．単純なP値に基づいて結果を解釈しない以上，それは必ずしも検出力の問題ではない．実際に，信頼区間の端が 1 を少し超えたから，といったことをあげつらう解釈はしていない．その代わりに，推定値の大きな不確実性は前提とした上で，臨床的な観点からの見解やその他の様々な立場からの考えを総合して，費用対効果評価専門組織で総合的判断（アプ
レイザル）を行う．このような「多元的民主主義」「手続的民主主義」（それに値する成熟した組織であるかについては常に再検討の必要があるだろう）によってサポートされる形でデータの解釈を行っていくことが費用対効果評価（医療技術評価）の特徴であることは，ぜひとも強調しておきたい．そして，そのことが究極的には不確実な状況下における意思決定のαエラーやβエラーのインフレーションを防ぐことになるのではないかと考える．一方，⑶の問題については，費用対効果評価の分析枠組みは費用対効果評価専門組織によって最終的に決定されるものであり，データを解析する側の都合で実施するものではない．費用対効果に適したサブグループ解析については事前にプロトコル等に規定されていないことも多いが，そういった点を考慮しても，サブグループ
解析につきまとう恣意性への懸念は通常よりは小さいのではないか．
2 ．[C2H1901] テリルジーエリプタをめぐる評価
このようなサブグループ解析に関する懸念は，我が国で初めて実施された評価である「[C2H1901] テリルジー
エリプタ」の分析枠組みや評価結果から生じている可能性がある．テリルジーはCOPD（慢性閉塞性肺疾患）患者を対象に開発されたICS（吸入ステロイド薬）/LABA（長時間作用性β2刺激薬）/LAMA（長時間作用性抗コリン薬）3 剤の合剤であり，COPDにおける 3 剤併用療法を 2 吸入ではなく，初めて 1 吸入で実施可能にしたものである．
このテリルジーの評価においては，16の評価対象集団を設定し，費用対効果評価を実施したが，多くのサブグ
ループ解析を実施することによるαエラーの増加や検出力の低下等に関連する懸念が出され，種々の批判を受けることとなった．もちろんこのような懸念に対しては一定の理解はするものの，しかし，このテリルジーの評価はかなり特殊な例であり，この評価を過度に一般化して，サブグループ解析の問題点として指摘することは慎重であるべきであると考えている．それは，テリルジーのピボタル試験が費用対効果評価，あるいは医療技術評価の観点からはいくつかの問題を有していることに由来する問題だからである．そこでまずは，その背景となるピボ
タル試験のIMPACT試験[13]について検討していきたい．
IMPACT試験は，国際共同第 3 相無作為化二重盲検比較試験であり，約10,000例のCOPD患者を⒜ 3 剤併用群
（テリルジー：ICS/LABA/LAMA），⒝ 2 剤併用群（ICS/
LABA），⒞ 2 剤併用群（LAMA/LABA）に割り付けている．割り付け比率は2:2:1:である．（図 2 ）52週後の観察時点で，3 剤併用群はいずれの 2 剤併用群に対しても主
要評価項目である増悪の年間発現率において，有意差がついた．（表 2 ）しかし，このIMPACT試験が掲載されたと同号のNew
England Journal of Medicine誌のeditorialでは，すでに本試験について以下のような懸念が示されている[14]．
『IMPACT試験の結果を解釈するのは困難をともなう．
なぜなら，約40％の患者が組み入れ時に 3 剤併用療法を受けており，70％以上がICSを使用し，患者の中には喘息歴のある人も含まれるためである．そして，LAMA/
LABA群に割り付けられた患者は，その多くが治療をス
テップダウンされており，ランダム化時点でICSが突然に打ち切られた．このことはCOPDの増悪を引き起こしうるものである．』『さらなるエビデンスが利用できるようになるまでは，GOLD 2017ガイドラインに従い，LAMA/LABAによる気管支拡張剤を最大限使用した後で，頻回の増悪をともなうGOLDのD群の症状を示す患者に限定して，3 剤への増J. Natl. Inst. Public Health, 72 (2) : 2023

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図2
表2

IMPACT試験のデザイン

IMPACT試験の主要評価項目（医薬品医療機器総合機構の審査報告書より）
テリルジー群(ICS/LABA/LAMA）

ICS/LABA

LAMA/LABA

被験者数

N=4151

N=4134

N=2070

総観察期間（人 / 年）

3714.93457.91698.3

COPD 増悪発現回数

3428

3636

1949

投与群

年間発現率（回 / 人・年）
（回 / 人・年）[95％信頼区間 ]年間発現率 a）

0.92

1.05

1.15

0.91 [0.87 0.95]

1.07 [1.02 1.12]

1.21 [1.14 1.29]

0.85 [0.80 0.90]
P<0.0010.75 [0.70 0.81]
P<0.001

ICS/LABA 群又は LAMA/LABA 群に対する比 a） [95％信頼区間 ]a) COPD 増悪発現件数を目的変数，対数変換した観察期間をオフセット，投与群，性別，中等度又 は重度の COPD 増悪歴（ 1 回以
下，2 回以上），喫煙歴（スクリーニング時），地域，気管支拡 張薬吸入後の FEV1 の予測値に対する割合（スクリーニング時）を説明変数とした負の二項回帰モデル
https://www.pmda.go.jp/drugs/2019/P20190322005/340278000_23100AMX00294_A100_1.pdf

加を検討すべきである．』
医師が必要性を認めてICSを投与していた患者に対して，ランダムにICSを打ち切れば，何らかの反応が起こりうるものであろう．特にステロイドのような性質の薬剤であればなおさらである．一方で医師がLAMA単剤あ
るいはLAMA/LABAで十分であると判断していた患者に，ランダムにICSを加えることは果たして意味があるのかという疑問もわく．実際に，医薬品医療機器総合機構の審査報告書では，『前治療としてLAMA単剤を使用していた患者ではUMEC/VI（注：LAMA/LABA）と本剤の有効性が同程度である可能性が示唆され，本剤投与時には肺炎等の有害事象の発現リスクに留意する必要があること等を踏まえ[以下省略]』との指摘を受けている．このことから，諸外国における医療技術評価機関においても，例えばドイツのIQWiGでは，『[注：GOLDガイドラインの 2 剤で治療効果不十分の場合は 3 剤にステップアップすべきという]推奨が，介入 群 のICS/LABA/LAMA群 で は 実 施 さ れ て い た． し かし，以前に増悪しているにもかかわらず，LAMA/LABA

158

群では，ICSが試験の開始とともに突然中止された．比較対照群におけるICSを抜いた治療は，治療のステップ
ダウンとなっており，この時点では不適切である．突然のICSの中止は増悪を引き起こしうる．IMPACT試験
でLAMA/LABA群に割り付けられた患者が，適切な治療を受けているかどうかは疑わしい．（中略)よって，IMPACT 試験は[注：ICS/LABAとの追加的有用性を検討している]有用性評価には使用できない．』と評価されていた[15]．このことから，IMPACT試験を用いて，我が国における費用対効果評価制度の中で追加的有用性を評価するためには，全体集団の結果を用いるのではなく，実施されていた前治療別に検討を行う必要があり，そうでなければIMPACT試験を解釈できないと公的分析では判断した．また，ICSの増悪予防効
果は，喘息用病態の有無に依存する可能性がIMPACT試
験のサブ解析から示されており，そのため好酸球数100/
uL等（Goldガイドライン2019でも好酸球数が100 /uL以
上で 3 剤併用へのステップアップを考慮するとされていた）をカットオフ値として，喘息様病態の有無で集団を分けて分析する必要があると考えられた．
その結果として，16のサブグループ（前治療 4 パター

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費用対効果評価ガイドラインの考え方―比較対照技術と分析対象集団について―
ン，好酸球数 2 パターン，比較対照技術 2 パターン）に分割して費用対効果を検討する分析枠組みが設定されたわけである．この16のサブグループに分割するにあたっては，もちろん事前に検出力などの計算は不可能であったが，いたずらに挑んだものではなく，サンプル数等か
らおよそ点推定値については解釈可能な数値が得られることを想定して実施したものである．そもそもIMPACT
試験は被験者数が10,000例を超える大規模な臨床試験であり，主要評価項目のP値がかなり小さくなっていることからもわかるようにoverpower気味の臨床試験であることも考慮した判断であった．
得られたサブグループ解析の結果と追加的有用性の評
価は以下のようなものである．
（表 3 ）集団Iについての解釈を例に取ろう．サンプル数が少ないため，点推定値の不確実性は大きく，統計学的有意差は認めないものの，
IMPACT試験を用いて評価をしているC-Lのサブ集団のうち，本集団Iにおいてのみ増悪のリスク比の点推定値
は 1 を超過しており，唯一 3 剤併用療法群の増悪発生頻度が高い傾向が示されていた．
また，臨床的判断からステロイド剤を含まないLAMA
あるいはLAMA/LABAが処方されており，かつ好酸球数も低いような本分析対象集団においては，ステロイド剤を追加することの有用性は臨床的に必ずしも明らかではないとされた．加えてIMPACT試験の事後解析によると，好酸球数が低い患者集団では治療法間で増悪の発生頻度に差がないことも示されている[16]．
そのような観点から，本集団においてのみ増悪のリス
ク比が高くなり，追加的有用性に疑義が生じることは臨床的見地とも齟齬がないとの臨床家からの見解を得たこ
表3
前治療

好酸球数

IV．結論
本稿では，分析ガイドラインの中で議論になることの多い，比較対照技術と分析対象集団の課題について，その考え方を中心に解説した．我が国における費用対効果評価の制度応用状況を鑑みるに，比較対照技術を「置き換えるもの」と考えるのは必ずしも適切ではない．また，

IMPACT試験のサブグループ解析の結果
比較対照

N（テリルジー群）

N（比較対照群）

ハザード比

追加的有用性

398

356

0.83
[0.69, 0.99]

分析不能

100/μL以上

1181

1204

0.86
[0.77, 0.95]

分析不能

100/μL未満

398

207

0.78
[0.63, 0.97]

示されていない

100/μL未満

Cととあわせて，好酸球数低値の集団Iについては，追加的有用性なしと判断している．このようにサブグループ
解析の結果を決して，単純にP値や点推定値のみから議論しているわけではないことに留意してほしい．
上記の見解，特に臨床的な解釈には様々な批判等もあろうことはもちろん承知している．しかし，このことの賛否とは別にサブグループ解析の結果を単にP値のみで判断して，追加的有用性を否定している事例はその他の集団も含めて存在しない．公的分析においても，費用対効果評価専門組織においても臨床的な見解あるいはその他の臨床データ等を参照しながら，結果を慎重に解釈しているところであり，それは不確実性の大きなデータに基づく意思決定という難問に対して，我々なりに真摯に対応してきた結果でもある．
なお，本件についての見解は，製造販売業者とは最後まで一致しなかったところであるが，一方で報告書についてはキーとなる未公表のサブグループ解析の結果について，多くの社が一般公開されていないデータを非公表とする中で，黒塗り等をせずに公開に同意していただいた．この点については，製造販売業者に深く謝意を表するところである．

ICS/LABAD
E

MITT（ 2 製剤吸入における 3 剤併用）

LAMA/LABA
F

100/μL以上

1181

619

0.67
[0.59, 0.76]

示されていないG

100/μL未満

307

303

0.78
[0.61, 1.00]あり

100/μL以上

910

874

0.82
[0.71, 0.95]

あり

100/μL未満

170

69

1.37
[0.83, 2.24]

示されていない

100/μL以上

478

261

0.81
[0.65, 1.01]

あり

100/μL未満

93

96

0.67
[0.41, 1.09]

あり

195

250

0.87
[0.64, 1.19]

あり

ICS/LABAH
I
J

LAMA/LABA も し く は
LAMAK

ICS/LABA

LAMA/LABALAMA
L

ICS/LABA
100/μL以上（集団A，BについてはIMPACT試験の結果を用いた評価していないことから，本表からは除外した）

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159

白岩健
個々の評価については様々な議論があろうが，少なくともサブグループ解析の解釈は，その限界，例えばαエラー
やβエラーがインフレーションすること等について十分な配慮を行っており，巷間言われるような結果をP値等により一律に判断するようなことはしていない．臨床的観点等を十分に踏まえた総合的評価に基づいている．分
析ガイドラインをめぐって，費用対効果評価の結果は分
析手法により大きな影響を受けるため，種々の議論はもちろん歓迎するところであるが，それらがより生産的なものとなることを望んでいる．
『世界を解釈するもの，それは私たちの欲求である，
私たちの衝動とこのものの賛否である．いずれの衝動も一種の支配欲であり，いずれもがその遠近法をもっており，このおのれの遠近法を規範としてその他すべての衝動に強制したがっているのである．
』（ニーチェ「権力への意思」）

利益相反（Conflict of Interest: COI）に関する情報開示
利益相反なし

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