課題番号： 25 指 101

研究課題名 ：日本人1型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開
主任研究者名 ：梶尾 裕
分担研究者名 ：梶尾 裕、花房俊昭
キーワード
研究成果

：１型糖尿病、データベース、インスリン分泌、自己抗体、遺伝子：

本研究は、平成 24 年度まで行っていた「日本人 1 型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開」をさらに展開し、疾患亜分類に基づいた日本人１型糖尿病の包括的なデータベースを構築
し、治療の最適化に応用するものであり、１）急性発症１型 100 名、緩徐進行１型 100 名、劇症１型
50 名のデータベース作成を目指し、２）患者遺伝子（ゲノム）の収集とすでに１型糖尿病と関連が報告されている遺伝子のタイプを決定し、３）発症時の詳細な経過と臨床データを収集、１年ごとに調査を継続する。研究期間中は４）標準的な治療である強化インスリン療法を行う。同時に、日本糖尿病学会日本人１型糖尿病調査研究委員会と共同し、「急性発症典型例」「劇症１型糖尿病」「緩徐進行１型糖尿病」のゲノムワイド関連解析研究において新たに見いだされた遺伝子の分析を行う。
データベースおよび症例収集システムとして JCRAC データマネージメントセンターによる症例登録システムを用い、より多施設からより多くの症例を登録し、定期的に管理するシステムが可能となった。
平成 26 年度までの共同研究施設は 14 施設であったが、1 施設追加して 15 施設になった。また、症例数は急性発症１型 100 例、緩徐進行１型 100 例、劇症１型 50 例のデータベース登録を目標とするが、平成 27 年度までに、急性発症１型 107 例、緩徐進行１型 71 例、劇症１型 28 例、病型未確定 9 例の登録となり、２年度目 144 症例の追跡調査を完了した。
登録時のデータは、急性発症、緩徐進行、劇症別に性別（男/女）は 45/66、38/37、19/9、発症時年
齢（歳）は 43±17、54±14、43±16（P<0.01; 急性 vs 緩徐）、HbA1c(%)は 8.7±2.4、8.9±2.5、7.3±1.2（P<0.005; 急性 vs 劇症、P<0.05; 緩徐 vs 劇症）、血清 CPR(ng/ml)は 0.65±0.71、1.54±
1.87、0.06±0.05（P=0.0001; 急性 vs 劇症、P<0.0005; 緩徐 vs 劇症、P<0.0001; 急性 vs 緩徐）、
GAD 抗体陽性率(%)は 89、97、16（P<0.0001; 急性 vs 劇症、P<0.0001; 緩徐 vs 劇症）、IA-2 抗体
陽性率(%)は 51、48、0（P<0.005; 急性 vs 劇症、P<0.005; 緩徐 vs 劇症）、ZnT8 抗体陽性率(%)は41、25、0 であった。
１年後、2 年後の各追跡調査を完了した症例（1 年目 144 名、2 年目 73 名）において、急性発症（1年目 79 名、2 年目 41 名）、緩徐進行（1 年目 46 名、2 年目 18 名）、劇症（1 年目 19 名、2 年目 14名）別に、１年後、2 年後では血清 CPR(ng/ml)は 0.60±0.88 から 0.37±0.69、1.06±1.07 から 1.06
±1.22、0.06±0.07 から 0.08±0.13、GAD 抗体陽性率は 82%から 71%、84%から 72%、12%から 7%、
IA-2 抗体陽性率(%)は 57%から 50%、44%から 52%、0%から 0%、ZnT8 抗体陽性率(%)は 44%から
47%、20%から 37%、21%から 9%に変化していた。
C ペプチドの検討では、急性発症１型糖尿病においては登録２年後の血中 C ペプチド値が登録時に比べ有意に低下し、緩徐進行１型糖尿病でも同様の傾向を認めるものの、劇症１型糖尿病では発症時既に両群に比べ、C ペプチドが低値であり、経時的は変化しないこと、が明らかになった。
自己抗体をあわせた検討では、緩徐進行１型糖尿病の ZnT8 抗体陽性群(63%)で陰性群(37%)に比べ登録時の血中 C ペプチドが有意に低値であること、IA-2 抗体陽性群(62%)で陰性群(38%)に比べ登録時の血中 C ペプチドが低値傾向であることが明らかになった（なお、GAD 抗体は登録時に 95%が陽性）。

C ペプチドの推移は従来の検討を裏付ける結果であり、病型分類の妥当性を示すものと考えられた。
また、緩徐進行１型糖尿病の ZnT8 抗体と臨床データの関連は今までに報告がなく、緩徐進行１型糖尿病の治療法選択に有用な情報を提供するものと考えられた。
以上のように、各病型の登録時の臨床データ、特にインスリン分泌能や膵β細胞に対する自己抗体の出現頻度や抗体価の違いを確認できた。追跡調査は、徐々に症例が蓄積しつつある状態である。
また、GAD 抗体の測定方法が、2015 年 12 月に突然変更になり、本研究で蓄積した血清検体を用いて新旧検査法で同時に測定し、臨床データとの比較検討を行った。その結果、両者の陽性判定は急性発症１型糖尿病では比較的よく一致するが、緩徐進行１型糖尿病と劇症１型糖尿病では一致しない症例も多かった。この結果は 2016 年５月の日本糖尿病学会年次学術集会において報告し、本研究が速やかに臨床の重要な課題に対応できる意義のある研究であることを示す結果となった。
新たな候補遺伝子は現時点では明らかになっていないが、劇症１型糖尿病と対照者でアジア人に特異度の高い Axiom ASI Array(60 万 SNP)を用いた解析を施行した結果、第６染色体の HLA-DQ、-DR 遺伝
子領域（P = 1.25×10-22）が最も強い関連を示すとともに、第６染色体以外に 56 遺伝子領域においてP<10-4 に達する関連を見いだし、うち２つの SNP がゲノムワイド有意水準をクリアした。さらにこの領域の fine mapping を行い、複数の SNP での関連を確認した。これらの SNP のうち、一部の SNP においてのみ急性発症１型糖尿病との関連を認めた。さらに限局した候補遺伝子領域においては次世代シー
クエンサーを用いたシークエンス解析を行った。
以上のように、本研究はほぼ計画通りに進捗し、その成果は日本糖尿病学会年次学術集会において公表できた。しかし、日本人１型糖尿病患者の病型ごとの成因、発症予知・予防・治療法を明らかにするためには、今後とも追跡調査を継続し、データベースをより充実させ、さらに追加検討を加える必要があると考えられた。

Subject No.: 25指101
Establishment of Comprehensive database for Japanese type 1 diabetes and Application for Clinical studies
Hiroshi KAJIO, Toshiaki HANAFUSA
Key words: type 1 diabetes, database, insulin secretion, autoantibody, gene
Introduction
We have been performing the study on the comprehensive database for Japanese type 1 diabetes for the last three
years. This study is an extended and advanced version. Our aim is to establish this database based on
sub-classification of this disease and to apply the database for the investigation of the optimal treatments.
Methods
We have applied several approaches in the study. 1) Establishment of the database classified following the
sub-classification of type 1 diabetes: 100 patients with acute onset type 1 diabetes, 100 patients with slowly
progressive type 1 diabetes and 50 patients with fulminant type 1 diabetes. 2) Collection of gene (genome) samples
and gene (genome) typing of these samples referring to the genes already known to be related with type 1 diabetes.
3) Collection of the clinical data in detail of each patient at the onset and following every year. 4) Performance ofthe standard treatment, that is, intensive insulin therapy. In collaboration with the Japan Diabetes Society Committee
on type 1 diabetes mellitus research, we apply the gene analysis referring to the GWAS results reported by thecommittee.
Results
We made registrations using a patent registration system, RedCap, under the control of JCRAC data management
center for the security and the stability of the database.
We added one more hospital as the collaboration institutes, totally 15 institutes. The number of the registeredpatients in each sub-class increased; 107 patients with acute onset type 1 diabetes, 71patients with slowly
progressive type 1 diabetes, 28 patients with fulminant type 1 diabetes and 9 patients not yet classified. We
performed the follow-up surveillance of 144 patients one year after the registration. We are planning the increase of
the number of the collaboration institutes.
We analyzed the data at the registration. The data are shown for acute onset type 1 diabetes, slowly progressive
type 1 diabetes and fulminant type 1 diabetes, respectively. Gender distributions (male/female) are 45/66, 38/37 and19/9. The onset ages (year) of diabetes are 43±17, 54±14, 43±16 (P<0.01; acute vs slowly). HbA1c (%) are 8.7±2.4,
8.9±2.5 and 7.3±1.2. Serum CPR (ng/ml) are 0.65±0.71, 1.54±1.87 and 0.06±0.05. Positivity of anti-GAD antibody(%) are 89, 97 and 16. Positivity of anti-IA-2 antibody (%) are 51, 48 and 0. Positivity of anti-ZnT8 antibody (%)
are 41, 25 and 0.
During the follow-up period, we have been accumulating the data on serum CPR as a marker of insulin secretionand the titers of islet-related autoantigens. As for the data one year and two years after the registration, the data areshown for acute onset type 1 diabetes (79 cases for 1st-year, 41 cases for 2nd-year), slowly progressive type 1
diabetes (46 cases for 1st-0±year, 18 cases for 2nd-year) and fulminant type 1 diabetes (19 cases for 1st-year, 14 casesfor 2nd-year), respectively. The data are shown for 1st-year and 2nd-year, sequentially. Serum CPR (ng/ml) are 0.60
±0.88/0.37±1.33, 1.06±1.07/1.06±1.22 and 0.06±0.07/0.08±0.13. Positivity of anti-GAD antibody (%) are 82/71,
84/72, and 12/7. Positivity of anti-IA-2 antibody (%) are 57/50, 44/52 and 0/0. Positivity of anti-ZnT8 antibody (%)
are 44/47, 20/37 and 21/9.
With regard to CPR, the serum CPR level at 2nd-year has been revealed to be significantly lower than that at theentry in acute onset type. The same tendency of CPR has been observed in slowly progressive type 1 diabetes. The
serum CPR level at the entry in fulminant type 1 diabetes was significant lower compared with those in the othertypes of type 1 diabetes. The CPR level in fulminant type 1 diabetes has not changed during the observation.
Regarding CPR levels in terms of the positivity of islet-related autoantibodies, the serum CPR level of the patientswith anti-ZnT8 antibody (+) is lower than that with anti-ZnT8 antibody (-) in slowly progressive type 1 diabetes atthe entry. Also, the serum CPR level of the patients with anti-IA-2 antibody (+) has a tendency of lower levelcompared with that with anti-IA-2 antibody (-) in slowly progressive type 1 diabetes at the entry.
The data derived from our observation on the change of CPR levels confirm the present consideration so far,confirming the validity of sub-classification in type 1 diabetes. Moreover, our new findings on the relationship of

ant-ZnT8 antibody and clinical data contribute to the decision of the treatment for slowly progressive type 1 diabetes.
Our cohort study is now going on with accumulating significant evidence.
The method of the measuring the titer of anti-GAD antibody was renewed in December, 2015. Using thepreserved serum samples collected for the study, we measured the titers of the samples and decided the positivity
with both methods, old one (RIA) and new one (ELISA), at once. We evaluated the outcome in terms of clinicalaspect. The evaluation revealed that the positivity of anti-GAD antibody from ELISA method was relatively
concordant with that from RIA method in acute onset type 1 diabetes. However, the concordant ratio of thepositivity of anti-GAD antibody from both methods was demonstrated to be quite lower in slowly progressive type 1
diabetes as well as in fulminant type 1 diabetes. We reported this result at the annual scientific meeting of Japan
Diabetes Association in May, 2016, revealing the significance of this study to approach clinically important
problems promptly.
We have not made a conclusion for new candidate genes associated with fulminant type 1 diabetes at the moment
yet, but we performed the gene analysis using Axiom ASI Array (6 x 105 SNP) with high specificity for Asian
population. We found the most significant association of HLA-DQ and –DR areas at 6th Chromosome(P=1.25×10-22) with fulminant type 1 diabetes. 56 gene areas at other Chromosomes were significantly associated at
the level of P<10-4. Two SNPs of them were significant for GWAS analysis, and several SNPs of these areas weresignificant by fine mapping analysis. We found only some of them having the association with acute onset type 1
diabetes. We performed the sequence analysis for localized candidate gene area with the next-generation sequencer.
Conclusion
We reported this result at the annual scientific meeting of Japan Diabetes Association, revealing the significance of
this study. We thought that we will need to continue our cohort study, accumulating the prospective data, thereby
giving us more information on pathogenesis, prediction, prevention and optimal treatment for each subclass of type1 diabetes in Japanese.

日本人１型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開（新）（25指101）
目的

対象（エントリー基準）• 日本において、日本人１型糖尿病患者の遺伝

発症後５年以内の糖尿病を有する。
血清CPR < 1.0 ng/ml
GAD抗体陽性（1.5 U/ml 以上）

情報と臨床情報を統合し、前向き研究の基盤とできるようなデータベースの構築が必要。
• ３病型（急性発症、劇症、緩徐進行）ごとに臨床データ、血清、DNAを収集することにより、包括的収集するデータ

データベースを構築し、病型ごとの成因解明、発症予知、予防・治療法の開発に資する。

実施施設
日本糖尿病学会「日本人１型糖尿病の成因、診断、病態、治療に関する調査研究委員会」 と国立国際医療研究センター の共同研究
共同研究者の所属する 15施設
大阪医科大学 長崎大学 大阪大学 埼玉医科大学
近畿大学 岩手医科大学 愛媛大学 山梨大学
東京都済生会中央病院 神戸大学 岩手県立大学
国際医療福祉大学 新古賀病院
冲中記念成人病研究所 国立国際医療研究センター

臨床データ：
発症時の年齢、症状、身長、体重、血圧、血糖、HbA1c、GA、血清CPR、GAD抗体価、インスリン使用量、等
血清：
CPR、GAD抗体以外の膵島関連自己抗体（IA-2抗体、ZnT8抗体）を測定
DNA：
すでに疾患への関与が報告されている候補遺伝子(HLA-A、B、C、DR、DQ、DP、insulin、CTLA4など)のタイピング
経過の追跡：
登録後、１年毎に臨床データを収集し、血清を採取・保存登録症例数
合計215例急性発症１型・・・・・・・・107例
緩徐進行１型・・・・・・・・71例
劇症１型・・・・・・・・・・・・28例
病型未確定・・・・・・・・・9例

緩徐進行型における抗体とCペプチド（登録時）登録時のデータ
急性発症

緩徐進行

2

劇症

Cペプチド
(ng/mL)

N=32

N=30

N=45

P=0.09N=19

P=0.02性別（男／女）

45／66

38／37

19／9

発症時年齢（歳）43±17.3

54±13.943±15.7

HbA1c（％）

8.7±2.4

8.9±2.5

7.3±1.2

血清CPR （ng/ml）

0.65±0.71

1.54±1.87

0.06±0.05

GAD抗体陽性（％）

89

97

16

陰性

IA-2抗体陽性（％）

51

48

0

陽性

ZnT8抗体陽性（％）

41

25

0

1

0

IAー２抗体

Cペプチドおよび抗GAD抗体の変化

遺伝子解析（1年後および２年後）
急性発症
１年後

緩徐進行
２年後

１年後

•

劇症
２年後

１年後

ZnT8抗体劇症１型糖尿病と対照者でアジア人に特異度の高いAxiom ASI
Array(60万SNP)を用いた解析を施行した結果、第６染色体のHLA-

２年後

DQ、-DR遺伝子領域（P = 1.25×10-22）が最も強い関連を示した。
Cペプチド
症例数

79

41

46

18

19

14

平均

7.5
±1.2

7.6
±1.2

7.2
±1.2

7.4
±1.3

6.9
±0.7

7.1
±0.5

抗GAD抗体
症例数

68

39

38

18

16

13

陽性率

82

71

84

72

12

7

•

第６染色体以外に56遺伝子領域においてP<10-4に達する関連を見
いだし、うち２つのSNPがゲノムワイド有意水準をクリアした。

•

この領域のfine mappingを行い、複数のSNPでの関連を確認し、その一部のSNPにおいてのみ、急性発症１型糖尿病との関連を認めた。

抗GAD抗体測定法の変更に伴うRIA法とELISA法の比較検討•

RIA法とELISA法での抗GAD抗体陽性率
急性発
症

緩徐進
行

劇症

RIA法

79.5 %（147/185）

86.1 %（81/94）92.1 %（58/63）24.0 %（6/25）

ELISA
法

68.1 %（126/185）

86.1 %（81/94）65.0 %（41/63）4.0 %（1/25）抗GAD抗体は1型糖尿病の診断において重要だが、2015年12月から、RIA法からELISA法へ変更となった。
TIDE-Jに登録された1型糖尿病症例を対象に、同一保存血清を用い、RIA法とELISA法の両方の方法で抗GAD抗体を測定し、解析を行った。

（U/mL）

結論•

日本人１型糖尿病患者の包括的データベース構築の症例数が増加し、データベースが構築されつつある。今後とも

ELISA法•全体

継続して事業を行う。

•

本研究で蓄積した血清検体を用いて新たな検査法について検討を行い、本研究が速やかに臨床の重要な課題に対応できる意義のある研究であることが示された。

•

RedCapを用いたインターネット入力方式により症例収集の体制を充実させた。

RIA法（U/mL）（登録初年度検体を用い、RIA<200U/mL, ELISA<2000U/mLの範囲で解析）•

本データベースが日本人１型糖尿病の成因、診断、病態、治療の研究に寄与することが期待される。

： 25 指 101

課題番号

研究課題名 ：日本人1型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開
主任研究者名 ：梶尾 裕
分担研究者名 ：梶尾 裕
キーワード
研究成果

：１型糖尿病、データベース、遺伝子：

本研究は平成 24 年度まで行っていた「日本人 1 型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開」をさらに展開し、疾患亜分類に基づいた日本人１型糖尿病の包括的なデータベースを構築し、治療の最適化に応用するものであり、本分担研究は、そのうち主として日本人１型糖尿病の包括的デー
タベースの構築とその解析に関する研究を目的とした。
データベースおよび症例収集システムの安定性と安全性を担保するため、個人ベースのメールシステムから
JCRAC データマネージメントセンターによる症例登録システムに変更した。これにより、従来よりも多施設からより多くの症例を登録し、定期的に管理するシステムが可能になった。さらに患者数を確保する方策として、参加施設の拡充（現在 15 施設）、RedCap を用いたインターネット入力方式の導入などを行い一定の成果が得られた。
平成 26 年度までの共同研究施設は 14 施設であったが、1 施設追加して 15 施設になった。また、症例数は急性発症１型 100 例、緩徐進行１型 100 例、劇症１型 50 例のデータベース登録を目標とするが、平成 27 年度までに、急性発症１型 107 例、緩徐進行１型 71 例、劇症１型 28 例、病型未確定 9 例の登録となり、２年度目 144 症例の追跡調査を完了した。
登録時のデータは、急性発症、緩徐進行、劇症別に性別（男/女）は 45/66、38/37、19/9、発症時年
齢（歳）は 43±17、54±14、43±16（P<0.01; 急性 vs 緩徐）、HbA1c(%)は 8.7±2.4、8.9±2.5、7.3±1.2（P<0.005; 急性 vs 劇症、P<0.05; 緩徐 vs 劇症）、血清 CPR(ng/ml)は 0.65±0.71、1.54±
1.87、0.06±0.05（P=0.0001; 急性 vs 劇症、P<0.0005; 緩徐 vs 劇症、P<0.0001; 急性 vs 緩徐）、
GAD 抗体陽性率(%)は 89、97、16（P<0.0001; 急性 vs 劇症、P<0.0001; 緩徐 vs 劇症）、IA-2 抗体
陽性率(%)は 51、48、0（P<0.005; 急性 vs 劇症、P<0.005; 緩徐 vs 劇症）、ZnT8 抗体陽性率(%)は41、25、0 であった。
１年後、2 年後の各追跡調査を完了した症例（1 年目 144 名、2 年目 73 名）において、急性発症（1年目 79 名、2 年目 41 名）、緩徐進行（1 年目 46 名、2 年目 18 名）、劇症（1 年目 19 名、2 年目 14名）別に、１年後、2 年後では血清 CPR(ng/ml)は 0.60±0.88 から 0.37±0.69、1.06±1.07 から 1.06
±01.22、0.06±0.07 から 0.08±0.13、GAD 抗体陽性率は 82%から 71%、84%から 72%、12%から7%、IA-2 抗体陽性率(%)は 57%から 50%、44%から 52%、0%から 0%、ZnT8 抗体陽性率(%)は 44%
から 47%、20%から 37%、21%から 9%に変化していた。
また、インスリン分泌能（C ペプチド）と自己抗体をあわせた検討では、緩徐進行１型糖尿病では、登録時に ZnT8 抗体陽性群(63%)では陰性群(37%)に比べ血中 C ペプチドが有意に低値であり、IA-2 抗体
陽性群(62%)では陰性群(38%)に比べ血中 C ペプチドが低値傾向を示した。
以上のように、各病型の登録時の臨床データ、特にインスリン分泌能や膵β細胞に対する自己抗体の出現頻度や抗体価の違いを確認できた。追跡調査は、徐々に症例が蓄積しつつある状態である。

また、GAD 抗体の測定方法が、2015 年 12 月に突然変更になり、本研究で蓄積した血清検体を用いて新旧検査法で同時に測定し、臨床データとの比較検討を行った。その結果、両者の陽性判定は急性発症１型糖尿病では比較的よく一致するが、緩徐進行１型糖尿病と劇症１型糖尿病では一致しない症例も多かった。この結果は 2016 年５月の日本糖尿病学会年次学術集会において報告し、本研究が速やかに臨床の重要な課題に対応できる意義のある研究であることを示す結果となった。

今後、さらにデータおよび検体を集積し、さらに解析を重ねていく必要があり、RedCap を用いた
インターネット入力方式により、引き続き簡便に、日本人１型糖尿病患者の病型ごとの成因、発症予知・予防・治療法を明らかにする情報が得られるものと思われる。

課題番号： 25 指 101

研究課題名 ：日本人1型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開
主任研究者名 ：梶尾 裕
分担研究者名 ：花房俊昭
キーワード
研究成果

：１型糖尿病、データベース、遺伝子：

本研究は、１）急性発症１型糖尿病患者 100 名、緩徐進行１型糖尿病患者 100 名、劇症１型糖尿病
患者 50 名のデータベースを作成し、２）患者遺伝子（ゲノム）の収集とすでに１型糖尿病と関連が報告されている遺伝子のタイプを決定し、３）発症時の詳細な経過と臨床データを収集、１年ごとに調査を繰り返し、継続する研究である。研究期間中は、４）標準的な治療である強化インスリン療法を行う。その他、日本糖尿病学会日本人１型糖尿病の成因、診断、病態、治療に関する調査研究委員会と共同し、現在実施中の「急性発症典型例」「劇症１型糖尿病」「緩徐進行１型糖尿病」のゲノムワ
イド関連解析研究において新たに見いだされた、本疾患に関連する遺伝子の分析を行う。なお、本研
究は、平成 22〜24 年度に春日雅人（主任研究者）、花房俊昭（分担研究者）により同課題名で開始された研究を、継続・発展させたものである。

H24 年度までに、データベースの構造、調査内容（発症時とフォローアップ期間）などを確定し、実施協力施設として 11 施設を決定、パイロットスタディとして患者登録し、データベース構築の問題点を修正、候補遺伝子 (HLA A, B, C, DR, DQ, DP, insulin, CTLA-4, PTPN22, IL2RA, SUMO-4, vitamin
D receptor [VDR]) の解析システムを確立し、一部は解析を開始していた。

H25-27 年度は参加施設数を 15 施設まで拡充して症例の登録をさらにすすめ、現在までに、急性発症
１型糖尿病 107 例、緩徐進行１型糖尿病 71 例、劇症１型糖尿病 28 例および病型未確定 9 例、合計 215
例の登録が完了した。また、既に登録されていた 144 例において２年度目以降の追跡調査を実施、さらに 48 例においては４年目の追跡調査を完了した。
データ入力にさいしては、多数例に対応するため、RedCap を用いたインターネット入力方式を導入した。この方法は順調に稼働した。

上記登録症例において、急性発症１型糖尿病、緩徐進行１型糖尿病、劇症１型糖尿病の３病型別にHbA1c、C ペプチド、GAD 抗体、IA-2 抗体、ZnT8 抗体を経時変化を含めて検討した。代表的なデータとして C ペプチドの経時変化を表に示す。

C ペプチドの検討では、急性発症１型糖尿病においては登録２年後の血中 C ペプチド値が登録時に比べ有意に低下し、緩徐進行１型糖尿病でも同様の傾向を認めるものの、劇症１型糖尿病では発症時既に両群に比べ、C ペプチドが低値であり、経時的は変化しないこと、が明らかになった。

次に自己抗体をあわせた検討では、緩徐進行１型糖尿病の ZnT8 抗体陽性群(63%)で陰性群(37%)に比べ登録時の血中 C ペプチドが有意に低値であること、IA-2 抗体陽性群(62%)で陰性群(38%)に比べ登録時の血中 C ペプチドが低値傾向であることが明らかになった（なお、GAD 抗体は登録時に 95%が陽性）。

C ペプチドの推移は従来の検討を裏付ける結果であり、病型分類の妥当性を示すものと考えられた。
また、緩徐進行１型糖尿病の ZnT8 抗体と臨床データの関連は今までに報告がなく、緩徐進行１型糖尿病の治療法選択に有用な情報を提供するものと考えられた。

急性発症

症例数

平均

緩徐進行

劇症

登録

1 年後

2 年後

3 年後

登録

1 年後

2 年後

3 年後

登録

1 年後

2 年後

3 年後

107

79

41

28

71

46

18

11

28

19

14

9

0.65

0.60

0.37

0.30

1.54

1.06

1.06

1.28

0.06

0.06

0.08

0.11

±0.71

±0.88

±0.69

±0.46

±1.87

±

±1.22

±1.24

±0.71

±

±

±

0.07

0.13

0.11

1.07
最大

3.52

4.12

3.99

1.29

13.4

5.88

3.97

3.82

3.52

0.31

0.54

0.32

最小

<0.03

<0.03

<0.03

<0.03

<0.03

0.03

0.05

<0.03

<0.03

0.01

<0.03

<0.03

中央値

0.4

0.24

0.09

0.03

1.02

0.81

0.56

0.79

0.44

<0.03

<0.03

<0.03

また、１型糖尿病診断において最も重要な自己抗体である GAD 抗体の測定方法が、十分な検証を経ないまま、2015 年 12 月に突然変更になった。これに対して本研究で蓄積した血清検体による新旧検査
法同時測定と臨床データの検証をおこなった。その結果、新法と旧法の結果が急性発症１型糖尿病では比較的よく一致するものの、緩徐進行１型糖尿病と劇症１型糖尿病では陽性率が低いことが明らかになった。この結果は 2016 年５月の日本糖尿病学会年次学術集会において報告することができ、糖尿病臨床の重要な課題に本研究が速やかに対応できることを示す結果となった。

新たな候補遺伝子は現時点では明らかになっていないが、劇症１型糖尿病と対照者でアジア人に特異度の高い Axiom ASI Array(60 万 SNP)を用いた解析を施行した結果、第６染色体の HLA-DQ、-DR 遺伝
子領域（P = 1.25×10-22）が最も強い関連を示すとともに、第６染色体以外に 56 遺伝子領域においてP<10-4 に達する関連を見いだし、うち２つの SNP がゲノムワイド有意水準をクリアした。さらにこの領域の fine mapping を行い、複数の SNP での関連を確認した。これらの SNP のうち、一部の SNP においてのみ急性発症１型糖尿病との関連を認めた。さらに限局した候補遺伝子領域においては次世代シー
クエンサーを用いたシークエンス解析を行った。

以上、本研究はおおむね計画通りに進捗し、その成果は日本糖尿病学会年次学術集会において公表したが、追跡調査によるデータベースの構築という本研究の主旨からも、日本人１型糖尿病患者の病型ごとの成因、発症予知・予防・治療法を明らかにする、という本研究目的の達成には、今後さらに追加検討が必要と考えられた。
以上、報告する。

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：
研究課題名：日本人1型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開（新）主任研究者名：梶尾裕

論文発表
論文タイトル

著者

Comment on Kramer et al. Glucagon
response to oral glucose challenge in
Takahashi N,
type 1 diabetes: lack of impact ofTsujimoto T,
euglycemia. Diabetes Care 2014;37:1076- Kajio H.
1082.

掲載誌

年

37(10)

2014

Seasonal variations of severe
hypoglycemia in patients with type 1
diabetes mellitus, type 2 diabetes
mellitus, and non-diabetes mellitus:
clinical analysis of 578 hypoglycemia
cases.

Tsujimoto T,
Yamamoto-Honda
R, Kajio H,
Kishimoto M,
Medicine
Noto H,(Baltimore)
Hachiya R,
Kimura A,
Kakei M, NodaM

93(23)

2014

1型糖尿病の診断と治療の進歩

花房俊昭、堤千日本医師会雑誌
春、寺前純吾第143巻8号

2014年

1型糖尿病の診断と治療の進歩

花房俊昭、堤千日本医師会雑誌
春、寺前純吾第143巻8号

2014年

新しく策定された1型糖尿病3病型の診断基準 花房俊昭

1型糖尿病

～疾患の理解編～

Diabetes Care

掲載号

Diabetes Journal 第42巻

堤千春、花房俊
Clinical Study
昭

4号

2014年

第35巻1号2014年

劇症1型糖尿病

宮脇正博、花房 内分泌・糖尿病・
第38巻3号
俊昭
代謝内科

2014年

Distinct cell clusters touching islet
cells induce islet cell replication inassociation with over-expression ofregenerating gene (REG) protein in
fulminant type 1 diabetes

Aida K, Saitoh
S, Nishida Y,
Yokota S, Ohno
S, Mao X,
Akiyama D,
Tanaka S,
Awata T,
Shimada A,
Oikawa Y,
Shimura H,.PLoS ONE
Furuya F,
Takizawa S,
Ichijo M,
Ichijo S,
Itakura J,
Fujii H,Hashiguchi A,
Takasawa S,
Endo T,
Kobayashi T

Apr
23;9(4):e95110 2014年.

研究発表及び特許取得報告について

Antibody-validated proteins in inflamed
islets of fulminant type 1 diabetes
Nishida Y,
profiled by laser-capture
Aida K, Kihara PLoS ONE
microdissection followed by mass
M, Kobayashi T
spectrometry

9: e107664

2014年

Association study of MAFA and MAFB,
genes related to organ-specificautoimmunity, with susceptibility totype 1 diabetes in Japanese andCaucasian populations

Vol.4,

2014年

Noso S,
Kawabata Y,
Ikegami H etal.

J Genet Syndr
Gene Ther

Nishida, W.,
Masao Nagata,
M., Imagawa,A., Hanafusa,T., Ohashi,
Insulin administration may trigger typeJ., Takahashi,
1 diabetes in Japanese type 2 diabetes
K., Suehiro,
J Clinpatients with type 1 diabetes high-risk
T., Yamada,
Endocrinol Meta
HLA class II and the insulin gene VNTR
Y., Chujo, D.,genotype.
Kawasaki, E.,
Kawamura, R.,
Onuma, H.,
Osawa, H., andMakino, H

99: E1793E1797

Tanaka S,
Ohmori M,
Awata T,
Shimada A,
Murao S,
Maruyama T,
Kamoi K,
Kawasaki E,
Nakanishi K,
Nagata M,
Diagnostic criteria for slowly
Fujii S,
progressive insulin-dependent (type 1) Ikegami H,
diabetes mellitus (SPIDDM) (2012):
Imagawa A,
report by the Committee on Slowly
Uchigata Y,
J Diabetes Invest Vol. 6 No 1
Progressive Insulin-Dependent (Type 1) Okubo M, Osawa
Diabetes Mellitus of the Japan Diabetes H, Kajio H,
Society
Kawaguchi A,
Kawabata Y,
Satoh J,
Shimizu I,
Takahashi K,
Makino H,
Iwahashi H,
Miura J,
Yasuda K,
Hanafusa T,
Kobayashi T

A Novel enzyme-linked immunosorbent
assay for bivalent ZnT8 autoantibodies

Kawasaki E,
Tanaka M, Miwa
Acta Diabetol
M, Abiru N,
Kawakami A

Type 1 diabetes and autoimmunity

Kawasaki E

Clin Pediatr
Endocrino

Vol

2014

2015年

51

No 3

2014年

Vol. 23

No 4

2014年

研究発表及び特許取得報告について

安井順一、川﨑英二、原口愛、池岡俊幸、発症時に複数の膵島関連自己抗体の同時出現 植木郁子、赤澤Clin Exp Immunol. 173(2):207-16を認めた急性発症1型糖尿病の1例
諭、堀江一郎、
古林正和、阿比留教生、山崎浩
則、川上 純2013 Aug

Kawasaki E,
Maruyama T,
Imagawa A,
Awata T,
Ikegami H,
Diagnostic criteria for acute-onset
Uchigata Y,
type 1 diabetes mellitus (2012): Report Osawa H,of the Committee of Japan Diabetes
Kawabata Y,
Society on the Research of Fulminant and Kobayashi T,
Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus
Shimada A,
Shimizu I,
Takahashi K,
Nagata M,
Makino H,
Hanafusa T

2014年

J Diabetes Invest Vol. 5 No 1

小林 哲郎, 難波 光義, 黒田暁生, 松久 宗英, 山田 研太郎, 今村 洋一,
金重 勝博, 浜
日本先進糖尿病治療研究会日本先進糖尿病治 口 朋也, 川村
療研究会によるCSIIおよびCGMに関するス
智行, 佐藤 譲, 糖尿病
テートメント高橋 和眞, 丸
山 太郎, 西村理明, 勝野 朋幸, 楠 宜樹,
清水 一紀, 柳澤 克之, 粟田卓也, 雨宮 伸

57: 403-415

2014

研究発表及び特許取得報告について

田中 昌一郎,
大森 正幸, 粟田 卓也, 島田朗, 村尾 敏,丸山 太郎, 鴨
井 久司, 川崎英二, 中西 幸二, 永田 正男,
藤井 寿美枝,池上 博司, 今
緩徐進行1型糖尿病(SPIDDM)の診断基準
川 彰久, 内潟(2012) 1型糖尿病調査研究委員会(緩徐進行 安子, 大久保
糖尿病
1型糖尿病分科会)報告
実, 大澤 春彦,
梶尾 裕, 川口章夫, 川畑 由美子, 佐藤 譲,
清水 一紀, 高橋 和眞, 牧野英一, 岩橋 博
見, 三浦 順之助, 安田 和基,花房 俊昭, 小
林 哲郎

56巻8号

2013.08

川崎 英二, 丸
山 太郎, 今川彰久, 粟田 卓也, 池上 博司,
内潟 安子, 大澤 春彦, 川畑由美子, 小林
哲郎, 島田 朗,
急性発症1型糖尿病の診断基準(2012)の策定
清水 一紀, 高
1型糖尿病調査研究委員会(劇症および急性発糖尿病
橋 和眞, 永田症1型糖尿病分科会)報告
正男, 牧野 英
一, 花房 俊昭,
日本糖尿病学会
1型糖尿病調査研究委員会(劇症および急性発症1型糖尿病分科会)

56巻8号

2013.08

学会発表
タイトル

発表者

学会名

梶尾 裕、中條
大輔、安田 和基,春日 雅人、
花房 俊昭,今川彰久, 池上 博
日本人1型糖尿病の包括的データベースの構
第57回糖尿病学会
司, 大澤 春彦,
大阪
築と臨床研究への展開(第2報)
年次学術集会
川崎 英二, 粟田 卓也, 高橋和眞, 小林 哲郎, 島田 朗、
安田 尚史

場所

年月

平成26年5月

研究発表及び特許取得報告について

柴崎 早枝子,内因性インスリン分泌がほぼ枯渇した1型糖 栗岡 聡一, 寺
尿病8症例におけるinsulin degludecの血糖 前 純吾, 坂根
変動抑制作用貞樹, 花房 俊
昭

第57回糖尿病学会
大阪
年次学術集会

平成26年5月

堤 千春, 佐野寛行, 稲葉 惟子, 栗栖 義賢,
乳癌を早期に発見し得たStiff-person症候群 三井 しのぶ,
第57回糖尿病学会
合併急性発症1型糖尿病(第2報) GAD抗体に 宮脇 正博, 三
大阪
年次学術集会よる免疫組織学的検討
柴 裕子, 今川彰久, 寺前 純
吾, 中嶋 秀人,
花房 俊昭

平成26年5月

馬殿 恵, 今川
劇症1型糖尿病発症時における心停止・突然 彰久, 岩橋 博 第57回糖尿病学会
大阪
死例の検討
見, 花房 俊昭, 年次学術集会
下村 伊一郎

平成26年5月

金綱 規夫,
Taneera Jalal,
Vaziri-Sani
Fariba, Wierup
Nils, Larsson
Helena Elding,
Delli Ahmed,
堤 千春,
Skarstrand
Hanna,
Balhuizen
インスリンB鎖を含むINS-IGF2は1型糖尿病の Alexander,
第57回糖尿病学会
大阪
新たな自己抗原である
Bennet Hedvig, 年次学術集会
Steiner Donald
F., Torn
Carina, Fex
Malin, 花房 俊昭, Lernmark
Ake, Better
Diabetes
Diagnosis andHuman Tissue
Laboratory
Study Groups

平成26年5月

弘田 弘子, 堤
千春, 渡邉 大督, 高本 晋吾,
発症前に低血糖を伴う膵炎症状を呈した劇症 柴崎 早枝子,
第57回糖尿病学会
大阪
1型糖尿病の1例
古川 恵三, 寺 年次学術集会
前 純吾, 今川彰久, 坂根 貞樹, 花房 俊昭

平成26年5月

研究発表及び特許取得報告について

宮里 舞, 三柴裕子, 堤 千春,
長谷田 文孝,佐野 寛行, 別1型糖尿病患者における食事負荷に対するグ 所 恵, 宍倉 佳
第57回糖尿病学会
ルカゴン分泌動態の検討 血糖変動、内因性 名子, 中辻 文
大阪
年次学術集会
インスリン分泌との関連
彦, 忌部 尚,宮脇 正博, 大西 峰樹, 今川彰久, 寺前 純
吾, 花房 俊昭

平成26年5月

芳川 篤志, 今川 彰久, 中田伸輔, 宇野 彩,
福井 健司, 黒田 陽平, 宮田
劇症1型糖尿病患者膵島領域に発現する蛋白第57回糖尿病学会
佑吾, 佐藤 叔
大阪の同定(第三報) ISG15の機能解析
年次学術集会史, 花房 俊昭,
松岡 孝昭, 金
藤 秀明, 岩橋博見, 下村 伊一郎

平成26年5月

長谷田 文孝,今川 彰久, 堤千春, 佐野 寛
第57回糖尿病学会
行, 三柴 裕子,
大阪
年次学術集会
大西 峰樹, 寺
前 純吾, 花房俊昭

平成26年5月

藤澤 玲子, 長
谷田 文孝, 堤千春, 廣峰 義久, 能宗 伸輔,
自己免疫性1型糖尿病患者末梢血CD4陽性Tリ
川畑 由美子,
第57回糖尿病学会
ンパ球におけるPD-1の低発現とPD-1遺伝子多大阪
三井 しのぶ,
年次学術集会型に関する検討(第2報)寺前 純吾, 池
上 博司, 今川彰久, 花房 俊昭

平成26年5月

1型糖尿病の成因 最先端研究はどこまで解 今川 彰久, 花
明したか 劇症1型糖尿病の成因
房 俊昭

第57回糖尿病学会
大阪
年次学術集会

平成26年5月

栗原 進, 波多野 雅子, 皆川晃伸, 片山 茂
インスリン非依存GAD抗体陽性糖尿病におけ 裕, 島田 朗,
るDPP-4阻害薬シタグリプチンの有効性の検 小林 哲郎, 風討 SPAN-S(第2報)
間 要一郎, 丹
羽 正孝, 松田昌文, 粟田 卓
也

第57回糖尿病学会
大阪
年次学術集会

平成26年5月

会田 薫, 齋藤成, 西田 頼子,
横田 貞記, 大劇症1型糖尿病の膵島内に存在するReg-1αを第57回糖尿病学会
野 伸一, 茅 曉
大阪
強発現する腺房細胞様細胞(ATLANTIS)
年次学術集会陽, 秋山 大一郎, 高沢 伸,小林 哲郎

平成26年5月

1型糖尿病におけるCD4+CD45RA+FOXP3low
resting制御性T細胞の量的・質的検討

研究発表及び特許取得報告について

1型糖尿病の成因 最先端研究はどこまで解 小林 哲郎, 田明したか 緩徐進行1型糖尿病の成因と診断基 中 昌一郎, 会
準田 薫

第57回糖尿病学会
大阪
年次学術集会

平成26年5月

庭野 史丸, 廣峰 義久, 能宗伸輔, 馬場谷成, 原田 剛史,
伊藤 裕進, 村田 佳織, 武友
糖尿病治療のテーラーメイド化に関する研究 保憲, 貫戸 幸
第57回糖尿病学会
膵全摘後糖尿病と1型糖尿病における病態な 星, 當間 純子,
大阪
年次学術集会
らびに治療の比較解析
末吉 功治, 吉田 左和, 安武紗良, 川畑 由美子, 亀井 敬子, 中多 靖幸,
竹山 宜典, 池
上 博司

平成26年5月

1型糖尿病の成因 最先端研究はどこまで解能宗 伸輔, 池
明したか 1型糖尿病の成因 膵β細胞特異性
上 博司を規定する遺伝因子の解明とその制御

第57回糖尿病学会
大阪
年次学術集会

平成26年5月

中田 信輔, 今川 彰久, 小澤GLP-1受容体作動薬を用いた1型糖尿病の膵β
純二, 岩橋 博
細胞再生促進療法見, 下村 伊一郎

第57回糖尿病学会
大阪
年次学術集会

平成26年5月

岩崎 信吾, 小澤 純二, 中田信輔, 大月 道インスリン分泌が枯渇した1型糖尿病におけ 夫, 金藤 秀明, 第57回糖尿病学会
大阪
る自律神経機能と血糖変動の関連
船橋 徹, 岩橋 年次学術集会
博見, 今川 彰久, 下村 伊一郎

平成26年5月

米田 祥, 福井健司, 中田 信輔, 黒田 洋平,
宇野 彩, 小澤
薬剤性過敏症症候群に劇症1型糖尿病を合併
第57回糖尿病学会
純二, 弓岡 稔
大阪した症例における剖検膵の組織学的検討
年次学術集会貴, 坂井 誠,岩橋 博見, 今川 彰久, 下村伊一郎

平成26年5月

宇野 彩, 今川
急性発症1型糖尿病患者におけるインスリン 彰久, 小澤 純 第57回糖尿病学会
大阪
分泌能長期経過二, 岩橋 博見, 年次学術集会
下村 伊一郎

平成26年5月

研究発表及び特許取得報告について

上田 真意子,
村瀬 明世, 結
城 由恵, 坂本
インフルエンザワクチン接種後に発症した劇 扶美枝, 安田
第57回糖尿病学会
大阪症1型糖尿病の1例
哲行, 松岡 孝 年次学術集会
昭, 今川 彰久,
金藤 秀明, 下
村 伊一郎

平成26年5月

第57回糖尿病学会
大阪
年次学術集会

平成26年5月

阿比留 教生,赤澤 諭, 野崎彩, 原口 愛,池岡 俊幸, 安
インターフェロン治療誘発1型糖尿病におけ井 順一, 高島 第57回糖尿病学会
る治療中断後の抗GAD抗体価とインスリン分
大阪
治子, 堀江 一 年次学術集会
泌能の推移郎, 古林 正和,
川崎 英二, 山崎 浩則, 川上純

平成26年5月

第57回糖尿病学会
大阪
年次学術集会

平成26年5月

第57回糖尿病学会
大阪
年次学術集会

平成26年5月

第57回糖尿病学会
大阪
年次学術集会

平成26年5月

及川 洋一, 坂
型糖尿病における末梢血ins B9-23反応性IL第57回糖尿病学会
元 久美子, 服
大阪
10産生単核球の頻度に関する検討
年次学術集会部 豊, 島田 朗

平成26年5月

1型糖尿病の成因 最先端研究はどこまで解島田 朗
明したか 1型糖尿病の成因 自己免疫機序平成26年5月

劇症1型糖尿病

緩徐進行1型糖尿病

今川 彰久

川崎 英二

1型糖尿病の成因 最先端研究はどこまで解明したか 1型糖尿病の成因 膵島関連自己抗 川崎 英二
体香月 健志, 渥
美 義大, 大澤昌也, 杉山 輝
明, 沖杉 真理,
川崎 麻紀, 富田 益臣, 壁谷
1型糖尿病患者における、GA/HbA1c比を使用
悠介, 及川 洋
したインスリンデグルデクの効果判定
一, 目黒 周,村田 千里, 加
藤 清恵, 穴澤園子, 松岡 健
平, 渥美 義仁,
島田 朗

第57回糖尿病学会
大阪
年次学術集会

研究発表及び特許取得報告について

梶尾 裕、, 霜田 雅之, 安田和基, 春日 雅人, 花房 俊昭,
今川 彰久, 池
上 博司, 大澤日本人1型糖尿病の包括的データベースの構 春彦, 川崎 英 第58回糖尿病学会
下関
築と臨床研究への展開(TIDE-J)(第3報)二, 粟田 卓也, 年次学術集会
高橋 和眞, 小林 哲郎, 島田朗, 安田 尚史,
阿比留 教生,長澤 幹, 田中昌一郎

平成27年5月

梶尾 裕、中條大輔, 霜田 雅之, 安田 和基,春日 雅人, 花房 俊昭, 今川彰久, 池上 博司, 大澤 春彦,
日本人1型糖尿病の包括的データベースの構
第59回糖尿病学会
川崎 英二, 粟京都
築と臨床研究への展開(TIDE-J)(第4報)
年次学術集会田 卓也, 高橋和眞, 小林 哲郎, 島田 朗,安田 尚史, 阿比留 教生, 長澤 幹, 田中 昌
一郎

平成28年5月

1型糖尿病における高GAD抗体測定法間の相関
中條に関する検討(TIDE-J別報）

第59回糖尿病学会
京都
年次学術集会

平成28年5月

花房 俊昭, 今川 彰久, 池上博司, 大澤 春彦, 川崎 英二,
日本人1型糖尿病の包括的データベースの構
第56回糖尿病学会
粟田 卓也, 高熊本
築と臨床研究への展開(第1報)
年次学術集会橋 和眞, 小林哲郎, 安田 和基, 梶尾 裕,春日 雅人

平成25年5月

大輔

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは(

発明名称)記載のこと。
登録番号該当なし※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国