サンプルサイズ設定

春山康夫
研究連携・支援センター
先端医科学統合研究施設
獨協医科大学本日の主な内容
 臨床研究デザインとサンプルサイズ
 CONSORT声明とSTROBE声明
 帰無仮説と対立仮説
 Ｐ値とは αエラーとβエラー（検出パワー）
 両側検定と片側検定
 サンプルサイズの計算（手計算・PSソフト・EZRソフト)

臨床研究によく使う研究デザインとサンプルサイズ

 ケース・レポート
 少数例のケース・シリーズ
 Ｎ-of-１試験

サンプルサイズの設定は不要

 観察研究（分析疫学）
ケース・コントロールスタディ
コホート研究 介入研究ランダム化比較試験（RCT）
非（準）ランダム化比較試験準実験（non-RCT）
前後比較研究(治験第１相、第２相）
クロスオーバー試験（Cross-over trial)

サンプルサイズの設定

CONSORT声明（Consolidated Standards of Reporting Trials）
2010 checklist of information to included when reportinga randomized trial
7a: Sample sizeはどのように症例数が決まれたか。
津谷等．Jpn Pharmacol Ther. 2010.11:939-747

STROBE声明（The Strengthening the Reporting of Observational
Studies in Epidemiology）
10: study sizeがどのように算出されたかを説明する。
https://www.strobe-statement.org/fileadmin/Strobe/uploads/translations/STROBE-ExpJAPANESE.pdf#search=%27STROBE%E5%A3%B0%E6%98%8E%27

科学的証拠はどう取れるか？
例：新しい降圧剤（A剤）に効果があると証明したい
高血圧症患者に対して新しい降圧剤（A剤）を投与し、従来の降圧剤（B剤）と比較する研究を企画する
下記のAとBは、どのアプローチを取りますか。
A:従来のB剤により新薬に効果があることを示す証拠を挙げる
対立仮説（H1)

B：従来のB剤と新薬に効果ないことに反対の証拠を挙げる
帰無仮説（H0)ヘンペルのカラス説
全てのカラスは黒い（対立仮説）

・・・
Aカラス

Bカラス

全てのカラス

対立仮説は反証されやすい

１羽のカラス
全てのカラスは黒くない（帰無仮説）
理論的推論
 カラスは黒くない仮説ですが、しかし、見かけたカラスは黒い つまり、実際に、黒いカラスの割合が多い事実
 たまに、黒くないカラスは存在するが・・・ 黒くないカラスの確率は非常に低い（P値＜0.05 或いは＜0.001）
 そうすると、カラスは黒くないという仮説を捨てて、やはりカラスは黒いと言える。
 これは帰無仮説（カラスは黒くない）を棄却、カラスは黒いと判定できる推論である。

臨床研究
例：高血圧症患者に対して新しい降圧剤（A剤）を投与し、従来の降圧剤（B剤）と比較したい。

A剤

B剤

帰無仮説

A剤

B剤

実際に測定したデータ

P値とは、群間の差がないと仮定した場合、観察された差が偶然に出現する確率
P値<0.05の意味、100回のうち5回（5％）以下が偶然に出現する。
P値<0.01の場合、100回のうち1回（1％）以下が偶然に出現する。
P値<0.001の場合、1000回のうち１回（0.1％）以下が偶然に出現する。
標本
対象的抽出
母集団

1回目
２回目

３回目
4回目
X回目
100回目

A剤

B剤

米国統計学会American Statistical Association（2016.3）の声明(1) P-values can indicate how incompatible the data are with a specified statistical model.
P値はデータが特定の統計モデルにどの程度適合しないかを示すことができる．

(2) P-values do not measure the probability that the studied hypothesis is true, or the probability
that the data were produced by random chance alone.
P値は，研究仮説が真である確率あるいはデータがランダムな偶然によってのみデータが得られる確率を示さない．
(3) Scientific conclusions and business or policy decisions should not be based only on whether a pvalue passes a specific threshold.
科学的な結論とビジネスや政策の意思決定が，P値が特定の閾値を超えるかどうかのみに基づいてなされるべきではない．
(4) Proper inference requires full reporting and transparency.
適切な推論は，完全な報告と透明性を必要とする．
(5) A p-value, or statistical significance, does not measure the size of an effect or the importance of aresult.
P値もしくは統計学的有意性は，効果の大きさや結果の重要性を測るものではない．
(6) By itself, a p-value does not provide a good measure of evidence regarding a model or hypothesis.
P値そのもののみでモデルや仮説に関するエビデンスの良好な尺度は得られない．

SD＝？

SD＝？

差＝？

A剤
N=?

B剤
N=?

実際に測定したデータ有意水準（危険率）
Ｐ値（確率）＝？
帰無仮説を棄却する場合その差が有意に認められる帰無仮説を棄却できない場合その差が有意に認められないサンプルサイズとP値
A剤
10人の患者のうち7人に効果がある
70％

差＝30％
P値＝0.178

B剤
10人の患者のうち4人に効果がある
40％

Not significant (p=0.178)
A剤
40人の患者のうち28人に効果がある
70％

差＝30％
P値＝0.007
Significant (p=0.007)

B剤
40人の患者のうち16人に効果がある40％

第１種の過誤（αエラー）：
差がないのに誤って有意差ありと判定すること→読みすぎ
一般的にはその有意水準（危険率）は5％未満（0.05）と設定する
有意水準が高いほど帰無仮説が棄却されやすくなる
有意水準は一定の場合、サンプルサイズ↑差の有意に検出↑

第２種の過誤（βエラー）
差があるのに誤って差がないと判定すること→見落とし
一般的にはその有意水準（危険率）は、20％（0.2）と設定する
検出力（パワー）＝（１－β）＝80％（0.8） 或いは90％（0.9）
検出力とは、差があるならどの程度で正しく検出することできるか。
有意水準が低いほど帰無仮説が棄却されにくくなる
検出力は一定の場合、サンプルサイズ↑差の有意に検出↑両側検定
例：新薬A剤の効果≠B剤の効果

95％

片側2.5％

片側2.5％

片側検定
例：
新薬A剤の効果>B剤の効果

95％

片側5％

標本サイズの計算
簡便な公式(有意水準５％,検出力80％,両側検定）
対応のないｔ検定の場合

臨床的に意味ある平均値の差（研究期待の差）＝標準化された差

観察値の標準偏差（公表された研究情報の利用）
標本サイズ＝

16（標準化された差）２

ｶｲ二乗検定の場合

臨床的に意味ある２つ群の割合の差
P1-P2＝標準化された差P1+P2２（１－P1+P2２）
吉田「一目でわかる医科統計学」

サンプルサイズ計算例（１）
高血圧症患者に対して新しい降圧剤（A剤）を投与し、従来の降圧剤（B剤）と比較したい。平均血圧5mmHgの違いを検証するためには介入群と対照群の必要な人数を求めよ。先行研究の血圧の標準偏差は9mmHgである。（5％の有意水準、80％に検出力、両側検定）

標準化された差＝臨床的に意味ある平均値の差（研究期待の差）
観察値の標準偏差（公表された研究情報の利用）

16
標本サイズ＝（標準化された差）２＝

165 mmHg＝＝ 0.5569 mmHg＝ 52人

0.5562

介入群（A剤）と対照群（B剤）はそれぞれ最低限52人が必要

サンプルサイズ計算例（2）肩関節周囲炎の治療において、ヒアルロン酸関節内に注射の効果を物理療法と比較する。臨床的重要な２群間の治療成功率の差が25％である。最も治療成績の悪い群の治療成功率を40％とする。
両群の患者数は何人か？（5％有意水準、80％検出力、両側検定）

標準化された差＝臨床的に意味ある２つ群の割合の差
P1-P20.65-0.40＝

P1+P2（１－216
標本サイズ＝（標準化された差）２P1+P2）

2＝0.65+0.40（１－2160.65+0.40）

2＝ 64 人0.52

薬物治療群と物理療法群はそれぞれ最低限64人が必要

サンプルサイズ計算ソフトウェア

Department of Biostatistics, Vanderbilt University
http://biostat.mc.vanderbilt.edu/wiki/Main/PowerSampleSize

Sample size
PowerDetectable alternative

PairedIndependentInput variables on the t-test dialog boxαThe Type I error probability for a two sided test. This is the probability that we willfalsely reject the null hypothesis.
nFor independent t-tests n is the number of experimental subjects. For pair test n is
the number of pairs.
power
For independent tests power is probability of correctly rejecting the null hypothesisof equal population means given n experimental patients, m control patients per
experimental patient, a Type I error probability α and a true difference inpopulation means of δ. For paired tests it is the probability of correctly rejecting thenull hypothesis of equal population means given n pairs of patients, a Type I error
probability α and a true difference in population means of δ.
δA difference in population meansσFor independent tests σ is the within group standard deviation. For paired designs it
is the standard deviation of difference in the response of matched pairs.
mFor independent tests m is the ratio of control to experimental patients. m is notdefined for paired studies.

0.05

両群の差群のSD0.8

対照群と実験群の人数の比

方法の記載（参考）We are planning a study of a continuous response variablefrom independent control and experimental subjects with 1control(s) per experimental subject. In a previous study theresponse within each subject group was normally distributedwith standard deviation 9. If the true difference in theexperimental and control means is 5, we will need to study 52
experimental subjects and 52 control subjects to be able toreject the null hypothesis that the population means of theexperimental and control groups are equal with probability(power) 0.8. The Type I error probability associated with thistest of this null hypothesis is 0.05.

PSソフトウェアの活用
臨床的意味がある差によるサンプルサイズ→パワー
10.8
0.6
0.4
0.2
0020406080
Sample size

100

120

140160正規分布に近ければ標準偏差（SD)↓サンプルサイズ↓
心筋梗塞患者の日常消費カロリー/週

両群の差＝3598-2598＝1000
標準偏差＝2127
サンプルサイズ＝72

両群の差＝log10(3598)-log10(2598)=0.14
標準偏差＝0.25
サンプルサイズ＝51

0.05

前後の差
前後の差のSD

0.8

ケース・コントロール研究
P0：対照群の曝露因子の割合
P1：実験（観察）群の曝露因子の割合
m：対照群と実験群の人数比

Prospective(前向き研究)
P0：対照群のアウトカムの割合
P1：実験（観察）群のアウトカムの割合
m：対照群と実験群の人数比

m1：対照群の生存期間の中央値
m２：実験（観察）群の生存期間の中央値
A:患者をリクルートする期間
Hazard ratio or relative risk

F：リクルートした最後の患者の後の追跡期間
m：対照群と実験群の人数比

R:実験群と対照群のハザード比（相対リスク）。ハザード比（相対リスク）は一定の場合、R=ｍ2/m1
注意事項
各時間の単位を統一する必要統計ソフトについて EZRのインストール

http://www.jichi.ac.jp/saitama-sct/SaitamaHP.files/statmed.html

サンプルサイズに関するいくつの注意点• 研究倫理の遵守• サンプルサイズの計算は臨床研究の前に行う• 計算したサンプルサイズ＋脱落者（～20％）で見積り• 計算ソフトウェアによってサンプルサイズは少し違う場合がある• 臨床研究の終了の前には差があるかどうかを解析しないのは一般的• サンプルサイズは少ない（多い）が、有意な結果が出た場合の対応• 特殊のサンプルサイズの計算は気軽にご相談ください。

R commander
power.prop.test(p1=0.15, p2=0.30, sig.level=0.01,power=0.85, n=NULL)
power.t.test(delta=0.5, sd=2, sig.level=0.05,power=0.80, n=NULL)End

power.anova.test(group=4, between.var=1, within.var=3, sig.level=0.05,power=0.90,
n=NULL)