私の研究

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2017年度の「私の研究」は、本年、創立30周年を迎えたいわき明星大学の新シリーズを展開いたします。看護学部を開設し、「学び」の環境が一層充実した当大学の先生方に１年間ご執筆いただきます。ご期待ください！

連載にあたっていわき明星大学学長

山崎洋

次

本学教員による「私の研究」の連載にあたり、存続は極めて困難と判断し、平成27年度から学生本学の紹介と研究に関する若干の所感を述べたい。

募集停止という苦渋の決断をした。周囲の関係者

本学は昭和62年、いわき市からの誘致をうけたからは、原子炉の廃炉や再生可能エネルギー関連学校法人「明星学苑」により、東京都日野市にあの技術者養成という観点から科学技術学部の存続る明星大学の兄弟校として開学された。約14万坪要請もあったが、それ等の目的だけで科学技術学の校地と校舎建設費の半分がいわき市から提供さ部を維持することは到底不可能と考えた。また人れ、理工学部と人文学部の２学部で発足した。平

文学部は表現文化学科、現代社会学科、心理学科

成４年には大学院（理工学研究科、人文学研究の３学科構成であったが、経営・ビジネス、行政科）が開設され、その後、平成13年に人文学部に等の実学的教育課程も盛り込んだ学際的学部に転心理学科の設置、平成17年に理工学部から科学技換することとし、同じく平成27年度から教養学部術学部への改組などを経て、平成19年に６年制薬地域教養学科の１学部１学科に再編し、メジャー学部が新設された。

制を採用して再出発することとした。したがって、

平成23年の東日本大震災と、それに伴う福島第平成29年度現在、教養学部は１−３年生、人文学

一原子力発電所事故という大災厄による科学技術部は４年生、科学技術学部も４年生という学年構

学部と人文学部の入学者激減は、大学経営の根幹成となっている。

を大きく揺るがすこととなった。科学技術学部の48

福島の進路 2017. 4

教養学部の学科名称であるが、地域に根差した私の研究人材養成を具現化するために「教養学科」ではな教育、研究、地域貢献（医学部や歯学部は付属病

く「地域教養学科」とした。地域教養学という学院における医療の提供も含まれる）である。そし問体系、学術用語があるのかという意見もあったて研究についての喫緊の課題は研究経費の減少とが、他大学で標榜されている国際教養学の比較・いうことである。

対比として、また本学の目指していることのメタ財政制度等審議会（財政審）財政制度分科会ファー（暗喩）として「地域教養学科」とした。

（平成28年11月４日開催）において、財政審から教養学部は３つのメジャー（地域と社会、心理提出された資料（国立大学法人運営費交付金関と人間行動、国際コミュニケーション）と６つの係）によると、平成16年度と平成28年度を比較しサブメジャー（地域公共政策、地域とビジネス、た場合、学生一人当たり、研究者一人当たりの復興支援、ICT、日本語・日本文化、教職）からベースでみても、国立大学生の教育経費は８割増なっている。

加しており、国立大学研究者の研究経費も４割増

薬学部も、開設してから平成28年度で節目の10加している。一方、文部科学省の見解は以下の通年目を迎えた。６年制薬学部の入学者はほぼ例外りである。⑴教育研究経費は見かけ上のものを含なく薬剤師になることを目指しているため、薬剤め増えているが、その増加の一方で、運営費交付師国家試験に合格することが、唯一の目的ではな金は減少している。⑵運営費交付金の減少によっいが最優先の目的である。従って、本学では国家て、常勤教職員人件費を圧迫しており、教職員の試験に合格するに十分な学力獲得には特段の意を雇用の不安定化が懸念される。⑶教員の個人研究用いてきた。その結果、平成25年卒業の１期生か費は減少し、国立大学教員の約６割が年間50万円

ら平成28年卒業の４期生までの合格率は４年連続未満で、国立大学の教育研究基盤の脆弱化が懸念で全国平均を上回り、東北・北関東地区の薬系大される。以上のことから文部科学省は、外部資金

学に限っていえば１位、２位、１位、１位と推移で研究措置をしても、教育研究を支える基幹的なし、第101回（平成28年）には全国１位という快教員の体制確保は運営交付金で賄わなければなら挙を達成することができた。

ないと主張している。

また、科学技術学部が募集停止したことを受け私立大学についていえば、状況はさらに深刻でて、新学部としてかねてから地元関係者から要望あり、平成29年度の予算でも86校の国立大学にはがあった看護学部設置許可申請（看護学部看護学１兆970億円の運営費交付金等が措置されるのに科、入学定員80名）を平成28年３月に行い、10月

対して、604校に上る私立大学への補助は3,153億に設置が認可され、この４月に看護学部１期生を円で、国私間格差は大きいままであるから、私立受け入れることとなった。平成29年４月現在、全大学における教育研究費の減少は推して知るべし

国の４年制看護大学（大学校を含む）は263校で、である。

人口あたりでみると約50万人に１校となる。福島

本学においても個人研究費の大幅削減を余儀な

県の人口は約190万人であるので、県内に４校程くされ、各教員には外部の競争的研究資金の積極度の４年制看護大学があってもいいことになるが、的な取得・導入を督励しているところであるが、県立医科大学に看護学部が設置されているのみでそのような厳しい研究環境下で、われわれがどのあった。

ような研究を行っているかの一端を、読者の皆様

さて大学における研究であるが、大学の使命はに知っていただければ幸いである。

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脂質を標的としたペプチド創薬研究佐藤陽（さとう あきら）

いわき明星大学
助教

薬学部

１．はじめにン脂質）に着目し、様々な生理的・病理的状況で脂質は、人間が生きるために必要不可欠な三大酸化や分解を受けた２種類のリン脂質（酸化リン栄養素の一つである。私達が食事から摂取した脂脂質、リゾリン脂質）、およびそれら脂質を主な質は、身体のエネルギー源になる他、私達の基本構成成分として動脈硬化の発症・進展に関わる酸単位である細胞の膜構成成分として重要な役割を化低密度リポタンパク質（酸化 LDL）を標的と果たしている。また、脂質は生理活性物質としてした創薬研究を行っている。本稿では、最近私達の役割も有しており、例えばテストステロンやエが見出した、これら脂質との特異的結合能を有す

ストロゲンなどの性ホルモンはコレステロールをる複数種のペプチド（図１）を用いた創薬研究に原料として作られている。このように、脂質は身ついて紹介する。

体にとって極めて重要な役割を担っているが、一方で近年、脂質の過剰摂取がメタボリックシンド

２．血小板活性化因子（platelet-activating

ロームや脂質異常症などを引き起こすこと、またfactor : PAF）を標的とした創薬研究

脂質は高血圧や糖尿病、脂質異常、肥満、喫煙、PAF は、酸化リン脂質・リゾリン脂質に類加齢などによる酸化ストレスを受けて過酸化脂質似した構造を有しており、血小板や好中球、好を生じ、動脈硬化やがん、脳卒中、虚血性心疾患酸球など種々の細胞より産生され、その特異的など生命に関わる疾患を引き起こすことが問題とな PAF 受容体に結合することで強力な炎症・アなっている。現在、これら疾患の患者数・死亡数（2）
レルギー反応を惹起する（1）。また、PAF が過はともに増加傾向にあることから、その有用な予剰に産生されると、気管支喘息や関節炎、皮膚防・診断・治療法を開発することが喫緊の課題と炎、アナフィラキシーなど様々な炎症・アレルなっている。

ギー疾患を引き起こすことが知られている。私達

私達の研究室では、特にリン酸を含む脂質（リ50

福島の進路 2017. 4は、本ペプチド（図１）の PAF 関連疾患治療薬

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PAFㄏⓎ㊊ᾋ⭘㔞 (ml)

(A)
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0

##

*

*

*

BP21 (10 nmol)*

BP4 (10 nmol)

PAFㄏⓎ㊊ᾋ⭘㔞 (ml)

(B)
0.7

##

0.6
0.5
0.4
0.30.2

*

*

*0.10

図１

合成ペプチド（P4‑P29）のアミノ酸配列とそのＮ末端ビオチニル化ペプチドの構造
図２ ラット PAF 足浮腫モデルを用いたビオチニル化ペプチドの PAF 活性に対する効果としての有用性を調べる目的から、まず P4、P21の PAF との結合実験を行った結果、偶然にもP4、P21の標識体として用いていたＮ末端ビオBP21, BP4の PAF 活性に対する効果
BP21と既知 PAF 受容体拮抗薬（CV‑3988、アルプラゾラム）の抗 PAF 活性に対する効果の比較##< 0.05（対 vehicle） ＊ < 0.05（対 PAF 単独）

チニル化 P4および P21（BP4、BP21、図１）が、非ビオチニル化 P4、P21に比べ、PAF に対して受容体を標的とした PAF 受容体拮抗薬が多く開高い結合性を示した。さらに、ラット PAF 誘発発・研究されている。特に CV-3988（3）などは抗足浮腫モデルを用いて各種ペプチドの PAF 活性アレルギー薬や抗喘息薬として臨床試験段階にあに対する効果を調べた結果、BP4、BP21はともるが、未だ実用化されていない。そこで、BP21に静脈内、皮下いずれの投与においても低用量と、既知 PAF 受容体拮抗薬の CV-3988（3）、アル（10 nmol）で劇的な抗 PAF 作用を示し（図２）、プラゾラム（4）との抗 PAF 作用を比較した結果、その効果は用量依存的で P4、P21よりも優れてBP21は PAF 受容体拮抗薬の150〜300分の１の投いた。一方、Tyr-Lys-Asp-Gly（YKDG）配列を与モル量と極めて低用量で劇的な抗 PAF 作用を有さないＮ末端ビオチニル化ペプチドは抗 PAF示した（図２）。PAF 受容体拮抗薬は、PAF 分作用を示さなかった。以上の結果から、BP4、子を直接阻害しないため、局所投与では効果を示

BP21を含む図１のビオチニル化ペプチドは PAFすが、全身投与では効果不十分である、PAF 受と直接結合してその活性を劇的に抑制することが容体以外のリゾリン脂質や酸化リン脂質などの受解り、この結合には YKDG 配列およびＮ末端に容体にも拮抗するため予期しない副作用が発現す結合したビオチンが重要な役割を果たしているとるおそれがある、などの問題点を有している。そ考えられた。

れに対し、本ビオチニル化ペプチドは、PAF 分

現在、PAF に関連した薬剤については、PAF子を標的としており、局所・全身投与いずれにお福島の進路 2017. 451

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図３

ビオチニル化ペプチドと PAF 受容体拮抗薬の PAF 活性阻害メカニズムの違いいても十分な効果が期待できると考えられる（図込んで泡沫細胞になり、その結果として内膜が肥３）。なお、実験動物において本ペプチドは高用厚して盛り上がった粥腫（プラーク）が形成され量を投与しても副作用を発現しないことを確認しる。近年、酸化 LDL は動脈硬化の形成・進展にている。

関与する酸化ストレスのマーカーとして注目さ以上より、本ビオチニル化ペプチド（図１）はれており、血液中に増加する酸化 LDL の濃度をPAF 分子を標的とした新しい抗炎症薬ならびに測定する技術、もしくはプラークに蓄積する酸化抗アレルギー薬として期待できると考え、2016年（6）
LDL を検出する技術が開発されれば（5）、動脈に特許を取得した（特許第5982676号）。現在はビ硬化の診断、予防、治療などにつながり、患者のオチニル化ペプチドのアナフィラキシー治療薬と生活の質（QOL）の向上や死亡率の低下につなしての有用性を疾患モデル動物を用いて調べていがると考えられている。

るが、今後はさらに他の PAF 関連疾患に対するペプチドの効果についても調べていきたい。

通常、血液中に存在する全 LDL の90〜95％は非酸化型であり、残りの約５〜10％はわずかに酸化を受けた微小酸化 LDL（minimally modif ied

３．酸化 LDL を標的とした動脈硬化診断薬の（6）LDL : MM-LDL）である（5）。そして、動脈硬化開発研究の発症・進展時には、より酸化された LDL（heavily

動脈硬化は、生活習慣病や喫煙、加齢などで増oxidized LDL : Ox-LDL）がプラークに存在し、大した酸化ストレスによる血管内皮機能の低下

わずかながら血液中にも存在している（図４）。

（血管内皮細胞の障害）から始まる。その後、血また、MM-LDL は血管の壁組織と内腔との間を液中の単球が、弱った血管内皮細胞の隙間から内移動して、プラークで Ox-LDL へ変化しマクロ膜下に入り込んでマクロファージに変化し、酸化ファージの泡沫化に関与するとも考えられている。

ストレスにより増加した酸化 LDL を無限に取り

一方、各種 LDL 中のリン脂質に注目すると、

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図４

蛍光標識ペプチドのアミノ酸配列および酸化 LDL との特異的結合

LDL の酸化過程および酸化 LDL との特異的結合能を有する蛍光標識ペプチドのアミノ酸配列
6‑AC：6‑アミノカプロン酸
電気泳動および蛍光画像解析を用いた（FITC）KP6‑ 各種 LDL 複合体とその定量（None を１とした
ときの各種 LDL に対する（FITC）KP6の結合量の比） ＊＊ < 0.01（対 LDL）

LDL のホスファチジルコリン（phosphatidyl

した、７個のアミノ酸（Lys-Trp-Tyr-Lys-Asp-choline : PC）は、MM-LDL では酸化リン脂質（酸化Gly-Asp）からなりＮ末端側 Lys のε‑アミノ基にPC）に、Ox-LDL ではリゾリン脂質の一種である直接またはリンカーである6‑アミノカプロン酸をリゾホスファチジルコリン（lysophosphatidyl

介して FITC を修飾したペプチド（FITC）KP6、choline : LPC）にそれぞれ変化する。私達はこ（FITC-AC）
KP6 はいずれも、LDL に比べ、Ox-れまで、酸化 LDL およびその主要構成脂質でLDL、MM-LDL に対してそれぞれ約10倍、約４倍ある酸化 PC、LPC に対し特異的に結合するペ高い結合性を示した（図４）。

プチド（図１）を見出してきた。さらに私達は、

一般に、ペプチドは生体内（特に血漿中）にお酸化 LDL を標的とした動脈硬化診断薬を開発す

いて酵素による分解を受け易く安定性に乏しいとる目的から、代表的な蛍光物質のフルオレセイン言われている。そこで私達は、ペプチドの生体内イソチオシアネート（ﬂuorescein isothiocyanate :安定性向上の一手法であるペプチドの D‑アミノFITC）を用いて、酸化 LDL に対して特異的か酸化法をもとに、酸化 LDL に対する特異結合性つ高い結合性を示す蛍光標識ペプチドの設計、作を示す D‑アミノ酸含有 FITC 標識ペプチドを設製を行った。まず BP4、BP21に結合するビオチ計・作製し、そのマウス血漿中での安定性を調べンを FITC に代えた FITC 標識化 P4、P21は酸た。その結果、（FITC）
KP6の未変化体は１時間

化 LDL に対してほとんど結合しないことが解っ後に約70％まで低下したのに対し、（FITC）KP6た。一方、図１のペプチドの配列をもとに設計のＮ末端側 Lys をＤ体化した（FITC）
dKP6の未福島の進路 2017. 453

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変化体は１時間後でもほぼ100％のままで血漿中援を受けたものであり、併せてここに感謝の意を安定性に優れていることが解った。

表します。

以上より、本蛍光標識ペプチドは新たな動脈硬化診断薬として期待できると考え、現在特許出願＜参考文献＞を行うとともに、本ペプチドを用いた動脈硬化の⑴ Chao W, Olson MS. Platelet-activating factor :体外診断としての血中酸化 LDL 濃度定量法の開receptors and signal transduction. Biochem. J.

発を進めている。将来的には、ペプチドを用いた

292, 617‑629, 1993.

生体内の酸化 LDL 検出技術を開発し、動脈硬化⑵の体内診断にも応用したいと考えている。

Pałgen K, Bartuzi Z. Platelet activating
factor in allergies. Int. J. Immunopathol.
Pharmacol. 28, 584‑589, 2015.

４．最後に⑶Terashita Z, Tsushima S, Yoshioka Y, et本稿では、酸化リン脂質やリゾリン脂質およびal. CV-3988-a specific antagonist of platelet

それらを主要構成成分とした酸化 LDL との特異activating factor（PAF）. Life Sci. 32, 1975‑

的結合能を有する複数種のペプチド（図１）を用

1982, 1983.

いた創薬研究について紹介した。将来、本ペプチ⑷

Zarco P, Maestre C, Herrero-Beaumont G,

ドがアナフィラキシーや動脈硬化をはじめ様々なet al. Involvement of platelet-activating factor

疾患の予防・診断・治療などに広く使用され、患and tumour necrosis factor in the pathogenesis

者の QOL の向上、死亡率の低下、医療費の削減、

of joint inflammation in rabbits. Clin. Exp.

さらには本研究で得られた知見による様々な研究

Immunol. 88, 318‑323, 1992.

分野の発展などに貢献したいと考えている。

⑸

Nishi K, Itabe H, Uno M, et al. Oxidized
LDL in carotid plaques and plasma associateswith plaque instability. Arterioscler. Thromb.

＜謝辞＞

Vasc. Biol. 22, 1649‑1654, 2002.

本研究は、国立研究開発法人科学技術振興機構の研究成果展開事業（A-STEP）、日本私立学校⑹

Itabe H, Obama T, Kato R. The dynamics of

振興・共済事業団ならびに公益財団法人インテリ

oxidized LDL during atherogenesis. J. Lipids

ジェント・コスモス学術振興財団の助成による支2011, 418313, 2011.

＜プロフィール＞
1977年 岩手県生まれ。2001年 東北大学薬学部卒業、2001年 薬剤師免許取得、2003年 東北大学
大学院薬学研究科博士前期２年の課程修了、2003年 一般財団法人大原綜合病院薬剤師、2007
年〜2013年 いわき明星大学薬学部研究助手、2009年 東北大学大学院薬学研究科博士後期３年の課程（社会人）入学、2012年 同課程修了、博士（薬学）（東北大学）、2013年よりいわき明星大学薬学部助教。
2015年 インテリジェント・コスモス奨励賞、2015年 日本薬学会東北支部奨励賞。

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