悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望

悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望
東京慈恵会医科大学附属柏病院

脳神経外科

田中

俊英

■ 学歴 ■
1991 年

医師免許

東京慈恵会医科大学

1997 年

医学博士

東京慈恵会医科大学■ 職歴 ■

Toshihide
Tanaka1991-1992 年

東京慈恵会医科大学青戸病院研修ローテーションプログラム

1992 年

東京慈恵会医科大学脳神経外科研修1993 年

東京慈恵会医科大学柏病院麻酔科研修

1993-1997 年

東京慈恵会医科大学大学院

1993 年

東京慈恵会医科大学神経科学研究所神経病理部門

1994-1996 年

Visiting Research Fellow in Division of Cancer
Pharmacology,  Dana-Farber Cancer Institute,
Harvard Medical School, Boston, MA
Research Associate in Department of Medicine, Division

Curriculum vitae

1996-1997 年

of Cancer Pharmacology and Neuro-oncology, Dana-Farber
Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA
1997-1998 年

東京慈恵会医科大学脳神経外科助手

1998-2000 年

富士市立中央病院脳神経外科医長

2000-2003 年

神奈川県立厚木病院脳神経外科医長

2003 年

厚木市立病院脳神経外科医長

2003-2009 年

東京慈恵会医科大学附属柏病院脳神経外科診療医員

2009 年

東京慈恵会医科大学附属柏病院講師■ 学会関連委員 ■2004-2007 年

日本分子脳神経外科学会ジュニア世話人

2013 年

術中 MRI ガイドライン委員■ 授賞歴 ■
1997 年

第 88 回アメリカ癌学会
Hoffmann LaRoche Inc. Young Investigator Award
第 9 回湘南 Neurosurgery English Forum Sammy’s Award( 現 Japan Neurosurgery English Forum)1998 年

Curriculum vitae
4

Angiogenesis and Cancer (special meeting of American
Association for Cancer Research)
Young Investigator Travel Grant Awardee

B R A I N
TUMOR
Review■ 研究課題 • テーマ ■1. 脳腫瘍の遺伝子治療
2. 腫瘍の血管新生
3. アポトーシス
4. 脳虚血と血管生物学
5. 低浸襲な画像ガイド下脳神経外科手術と脳腫瘍手術に対する術中 MRI

BRAIN TUMOR Review

グリオーマに対する anti-VEGF 療法への道のり
1983 年 に 腹 水 産 生 腫 瘍 か ら VPFが発見され、1989 年に下垂体傍濾砲細胞から VEGF が発見された。双VEGF 関連論文発表数の年次推移

VEGF/VPF発見までの道のり

方は 1989 年に分子構造が明らかになり、同一分子であることが判明した。1992 年 に VEGF/VPF は 虚 血 で発現が誘導され、グリオーマにおい

年に腹水産生腫瘍から㼂㻼㻲が発見され、㻝㻥㻤㻥年に㻌て pseudopalisading で発現している
体傍濾胞細胞から㼂㻱㻳㻲が発見された。双方は㻌
年に分子構造が明らかになり、同一分子であることが㻌ことが報告された。1993 年に初めた。㻝㻥㻥㻞年に㼂㻱㻳㻲㻛㼂㻼㻲は虚血で発現が誘導され、㻌て抗体が精製され、in vivo においてーマにおいて㼜㼟㼑㼡㼐㼛㼜㼍㼘㼕㼟㼍㼐㼕㼚㼓で発現していることが㻌
血管新生抑制効果を介した抗腫瘍効れた。㻝㻥㻥㻟年に初めて抗体が精製され、㼕㼚㻌㼢㼕㼢㼛に㻌果が示された。それ以来、VEGF/VPFて血管新生抑制効果を介した抗腫瘍効果が示された。㻌
以来、㼂㻱㻳㻲㻛㼂㻼㻲の研究は飛躍的に発展した。㻌
の研究は飛躍的に発展した。この年の㼂㻱㻳㻲㻛㼂㻼㻲を㼗㼑㼥㻌㼣㼛㼞㼐とする年間論文数が㻡㻣件の VEGF/VPF を key word と す る 年
た。日本で悪性グリオーマに対する抗㼂㻱㻳㻲抗体治
間論文数が 57 件であった。日本で悪承認された㻞㻜㻝㻟年には㻡㻜㻣㻞件にのぼった。㻌
野が基礎研究のみならず、臨床研究に発展してき性グリオーマに対する抗 VEGF 抗体が伺える。㻌
治療が承認された 2013 年には 5072
件にのぼった。この分野が基礎研究のみならず、臨床研究に発展してき
出来事㻌
掲載雑誌㻌
㻶㻚㻌㻲㼛㼘㼗㼙㼍㼚が初めて”固形腫瘍は血管新生に依存して増殖する”と提唱。㻌
㻺㻌㻱㼚㼓㻌㻶㻌㻹㼑㼐㻌たことが窺える。
㻿㻚㻌㻮㼞㼑㼙が初めて㼓㼘㼛㼙㼍組織で血管新生の㼓㼞㼍㼐㼑㻌㻔㻹㻭㻳㻿㼏㼛㼞㼑㻧㼙㼕㼏㼞㼛㼟㼏㼛㼜㼕㼏㻌㼍㼚㼓㼕㼛㼓㼑㼚㼑㼟㼕㼟㻌㼓㼞㼍㼐㼕㼚㼓㻌㼟㼥㼟㼠㼑㼙㻕を提唱。㻌
㻶㻌㻺㼍㼠㼘㻌㻯㼍㼚㼏㼑㼞㻌㻵㼚㼟㼠㻌㻶㼍㼒㼒㼑らが血管内皮細胞の培養に初めて成功。㻌
㻺㼍㼠㼡㼞㼑㻌
㻴㻚㻌㻰㼢㼛㼞㼍㼗が腹水産生の要因となる㼂㻼㻲㻌㻔㼢㼍㼟㼏㼡㼘㼍㼞㻌㼜㼑㼞㼙㼑㼍㼎㼕㼘㼕㼠㼥㻌㼒㼍㼏㼠㼛㼞㻕を腫瘍細胞が分泌すると発表。㻌
㻿㼏㼕㼑㼚㼏㼑㻌
年
出来事
掲載雑誌
㻺㻚㻌㻲㼑㼞㼞㼍㼞㼍が下垂体の㼒㼛㼘㼘㼕㼏㼡㼘㼛㼟㼍㼠㼑㼘㼘㼕㼠㼑㻌㼏㼑㼘㼘から血管内皮細胞に特異的な増殖因子として㼂㻱㻳㻲㻌㻔㼢㼍㼟㼏㼡㼘㼍㼞㻌㼑㼚㼐㼛㼠㼔㼑㼘㼕㼍㼘㻌㼓㼞㼛㼣㼠㼔㻌㼒㼍㼏㼠㼛㼞㻕を発見。㻌
㻿㼏㼕㼑㼚㼏㼑㻌
㼂㻼㻲と㼂㻱㻳㻲が同一分子であることが明らかとなる。㻌
㻿㼏㼕㼑㼚㼏㼑㻌
1971 J. Folkmanが初めて”固形腫瘍は血管新生に依存して増殖する”と提唱。
N Eng J Med
㼂㻱㻳㻲㻛㼂㻼㻲が㼔㼥㼜㼛㼤㼕㼍で誘導されることが報告。㻌
㻺㼍㼠㼡㼞㼑㻌
㻺㻚㻌㻲㼑㼞㼞㼍㼞㼍が㼓㼘㼕㼛㼙㼍などに対して初めて㼍㼚㼠㼕㻙㼂㻱㻳㻲療法による抗腫瘍効果を報告。㻌
㻺㼍㼠㼡㼞㼑㻌
S. Bremが初めてglioma組織で血管新生のgrade㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎㻌㻔㻭㼢㼍㼟㼠㼕㼚㻕が切除不能進行性大腸癌の肝臓転移巣に対して㻲㻰㻭に承認。㻌
1972
J Natl Cancer Inst(MAGScore;microscopic angiogenesis grading system)を提唱。
㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎㻌㻔㻭㼢㼍㼟㼠㼕㼚㻕が再発グリオーマに対して㻲㻰㻭に承認。㻌
㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎㻌㻔㻭㼢㼍㼟㼠㼕㼚㻕が初・再発グリオーマに対して日本で承認。㻌
㻌㻌

1976

Jaffeらが血管内皮細胞の培養に初めて成功。

Nature1983

H. Dvorakが腹水産生の要因となるVPF (vascular permeability factor)をScience
腫瘍細胞が分泌すると発表。

1989

N. Ferraraが下垂体のfolliculosatellite cellから血管内皮細胞に特異的な増殖因子としてVEGF (vascular endothelial growth factor)を発見。

Science1989

VPFとVEGFが同一分子であることが明らかとなる。

Science1992

VEGF/VPFがhypoxiaで誘導されることが報告。

Nature1993

N. Ferraraがgliomaなどに対して初めてanti-VEGF療法による抗腫瘍効果を報告。

Nature2004

Bevacizumab (Avastin)が切除不能進行性大腸癌の肝臓転移巣に対してFDAで承認。

2009

Bevacizumab (Avastin)が再発グリオーマに対してFDAで承認。

2013

Bevacizumab (Avastin)が初・再発グリオーマに対して日本で承認。
5

悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望

基礎編〜 VEGF/VPF 発見から anti-VEGF 抗体治療の確立

Review

論文 1
Tumor Cells
Secrete a Vascular Permeability Factor That Promotes
Tumor Cells Secrete a Vascular Permeability Factor That Promotes
Accmulation
Accmulation of
Ascites Fluid of Ascites Fluid
論文 1

Senger DR et al, Science. 1983;
219 DR,(4587):983-985.
SengerDvorak HF et al.

Science 219 (4587) : 983-985, 1983

マウスの乳癌細胞 TA3/ST の担癌マ
ウスの腹水から蛋白を抽出し、それを用いて Miles assay（腹水から抽出した蛋白を皮下注射した後、尾静脈から色素を投与する。皮下に漏出する色素を定量することにより、血管透過性を定量する方法）を行った。抽出した蛋
白 の 分 子 量 は 34,000 か ら 42,000 で
あ り、Histamine の 50,000 倍 も の 血
管透過性効果を有することが示された。 彼 ら は こ の 蛋 白 を VPF (vascularpermeability factor) と命名した。

の乳癌細胞㼀㻭㻟㻛㻿㼀の担癌マウスの腹水か白を抽出し、それを用いて㻹㼕㼘㼑㼟㻌㼍㼟㼟㼍㼥（腹水か出した蛋白を皮下注射した後、尾静脈から色投与する。皮下に漏出する色素を定量するこり、血管透過性を定量する方法）を行った。
した蛋白の分子量は㻟㻠㻜㻜㻜から㻠㻞㻜㻜㻜であり、㼙㼕㼚㼑の㻡㻜㻜㻜㻜倍もの血管透過性効果を有する示された。彼らはこの蛋白を㼂㻼㻲㻌㻔㼢㼍㼟㼏㼡㼘㼍㼞㻌㼍㼎㼕㼘㼕㼠㼥㻌㼒㼍㼏㼠㼛㼞㻕と命名した。㻌

論文 1
Tumor Cells Secrete a Vascular Permeability
Accmulation of Ascites Flu

6

Senger DR, Dvorak HF et al.
Science 219 (4587) : 983-985, 19

マウスの乳癌細胞㼀㻭㻟㻛㻿㼀の担癌マウスの腹水かBRAIN TUMOR Review

論文 2

Vascular Endothelial Growth Factor Is a Secreted Angiogenic Mitogen
Leung DW et al, Science. 1989; 246 (4935):1306-1309.

論文 2
子牛の下垂体傍濾胞細胞から抽出した分子を解析すると 720
bp の2mRNA が得られた。その cDNA をク
論文
VascularEndothelial
GrowthIs a Secreted Angiogenic Mi
論文 2Factor
ローニングし、カルシウムリン酸法にて遺伝子導入した細胞の培養上清を牛の副腎由来の血管内皮細胞にVascularEndothelial
Endothelial Growth
Factora Secreted
Vascular
GrowthIsAngiogenic
a Secreted
Angiogenic Mito
LeungIsFactor
DW,
FerraraN et al.Mitogen
添加すると上清の量依存的に内皮細胞の増殖が促進された。彼らは、その分子を内皮特異的増殖作用を有Leung DW, Ferrara N et al.
Leung
DW,
FerraraN et al. 1989
Science246(4935): 1306-1309,
Science246 (4935): 1306-1309,
1989
することから VEGF (vascular endothelial
growthfactor)と命名した。
Science 246 (4935) : 1306-1309, 1989

子牛の下垂体傍濾胞細胞から抽出した分子を解析すると㻣㻞㻜㻌㼎㼜の㼙㻾㻺㻭が得られた。その㼏㻰㻺㻭をクローニングし、カルシウムリン酸法にて遺伝子導入した細胞の培養上清を牛の副腎由来の血管内皮細胞に添加すると上清の量依存的に内皮細胞の増殖が促進された。彼らは、その分子を内皮特異的増殖作用を有することから㻌㼂㻱㻳㻲㻌㻔㼢㼍㼟㼏㼡㼘㼍㼞㻌㼑㼚㼐㼛㼠㼔㼑㼘㼕㼍㼘㻌㼓㼞㼛㼣㼠㼔㻌㼒㼍㼏㼠㼛㼞㻕と命名した。㻌

子牛の下垂体傍濾胞細胞から抽出した分子を解子牛の下垂体傍濾胞細胞から抽出した分子を解析すると㻣㻞㻜㻌㼎㼜の㼙㻾㻺㻭が得られた。その㼏㻰㻺㻭を
析すると㻣㻞㻜㻌㼎㼜の㼙㻾㻺㻭が得られた。その㼏㻰㻺㻭を【文献〜 VEGF 発見物語関連】
クローニングし、カルシウムリン酸法にて遺伝子導クローニングし、カルシウムリン酸法にて遺伝子導1. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular 		endothelial cells.
入した細胞の培養上清を牛の副腎由来の血管内入した細胞の培養上清を牛の副腎由来の血管内Ferrara N, Biochem Biophys Res Commun. 1989; 161(2):851-858.
皮細胞に添加すると上清の量依存的に内皮細胞
皮細胞に添加すると上清の量依存的に内皮細胞の増殖が促進された。彼らは、その分子を内皮特2. Isolation and characterization of a vascular endothelial mitogen produced by pituitary-derivedの増殖が促進された。彼らは、その分子を内皮特folliculo stellate cells.
異的増殖作用を有することから㻌㼂㻱㻳㻲㻌㻔㼢㼍㼟㼏㼡㼘㼍㼞㻌
異的増殖作用を有することから㻌㼂㻱㻳㻲㻌㻔㼢㼍㼟㼏㼡㼘㼍㼞㻌
Gospodarowicz D, Proc Natl Acad Sci USA. 1989; 86:7311-7315.
㼑㼚㼐㼛㼠㼔㼑㼘㼕㼍㼘㻌㼓㼞㼛㼣㼠㼔㻌㼒㼍㼏㼠㼛㼞㻕と命名した。㻌
㼑㼚㼐㼛㼠㼔㼑㼘㼕㼍㼘㻌㼓㼞㼛㼣㼠㼔㻌㼒㼍㼏㼠㼛㼞㻕と命名した。㻌
3. Vascular permeability factor, an endothelial cell mitogen related to PDGF.
Keck P, Science. 1989; 246:1309-1312.
4. Purification of a gyloprotein vascular endothelial cell mitogen from a rat glioma-derived cell line.
Conn G, Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87:1323-1327.
5. A novel vascular endothelial growth factor, VEGF-C, is a ligand for the Flt-4 (VEGFR-3) andKDR (VEGFR-2) receptor tyrosine kinases.
Joukov V, EMBO J. 1996; 15:290-298.
6. Vascular endothelial growth factor B, a novel growth factor for endothelial cells.
Olofsson B, Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93:2576-2581.
7. Vascular endothelial growth factor D (VEGF-D) is a ligand for the tyrosine kinase VEGF 			
receptor 2 (Flk-1) and VEGF receptor 3 (Flt4).
Achen MG, Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95:548-553.
7

悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望

論文 3

Review

Vascular Endothelial Growth Factor Is a Potential Tumour Angiogenesis Factor
in Human Gliomas in vivo
Plate K et al, Nature. 1992; 359:845-848.

まだ VEGF に対する抗体が精製されていなかったため、in situ hibridization 法でグリオーマ組織における VEGF の mRNA の発現を解析した。壊死巣を取り囲むように VEGF の発現がみられる。また血管内皮細胞のマーカーである vWF (von Willebrand factor : 凝固第８因子）にて血管の分布と対比した。VEGF 発現
細胞をさらに取り囲むように腫瘍血管の増殖が認められる。

論文 3
養すると VEGF の発現が誘導されることも初めて示された。
Vascular Endothelial Growth Factor Is a Potential Tumou
その後、VEGF は hypoxia だけでなく、癌遺伝子、癌抑制遺伝子、ホルモン、ステロイドで発現が調節さFactor in Human Gliomas in vivo
またグリオーマ細胞も用いて hypoxia 条件下や、cycloheximide などの細胞毒性のある薬物を混入して培れることが明らかにされた。特に VHL は hypervascular tumor で知られる血管芽種や腎細胞癌との関連が知られており、VEGF との関連は興味が持たれる。

Plate K et al.
Nature 359 : 845-848, 1992

論文 3
thelial Growth Factor Is a Potential Tumour Angiogenesis
Factor in Human Gliomas in vivo
Plate K et al.
Nature 359 : 845-848, 1992

まだ㼂㻱㻳㻲に対する抗体が精製されていなかったため、㼕㼚㻌㼟㼕㼠㼡㻌㼔㼕㼎㼞㼕㼐㼕㼦㼍㼠㼕㼛㼚法でける㼂㻱㻳㻲の㼙㻾㻺㻭の発現を解析した。壊死巣を取り囲むように㼂㻱㻳㻲の発現がみ
皮細胞のマーカーである㼢㼃㻲㻌㻔㼢㼛㼚㻌㼃㼕㼘㼘㼑㼎㼞㼍㼚㼐㻌㼒㼍㼏㼠㼛㼞㻌㻦㻌凝固第８因子）にて血管㼂㻱㻳㻲発現細胞をさらに取り囲むように腫瘍血管の増殖が認められる。㻌
またグリオーマ細胞も用いて㼔㼥㼜㼛㼤㼕㼍条件下や、㼏㼥㼏㼘㼛㼔㼑㼤㼕㼙㼕㼐㼑などの細胞毒性の培養すると㼂㻱㻳㻲の発現が誘導されることも初めて示された。㻌

8

BRAIN TUMOR Review【文献〜 VEGF 発現調節関連】
1. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated 			angiogenesis.
Shweiki D, Nature. 1992; 359:843-845.
2. Wild-type p53 and v-Src exert opposing influences on human vascular endothelial
growth factor gene expression.
Mukhopadhyay D, Cancer Res. 1995; 55:6161-6165.
3. Up-regulation of vascular endothelial growth factor and its receptors in von Hippel-Lindau 		disease-associated and sporadic hemangioblastomas.
Wizigmann-Voos S, Cancer Res. 1995; 55:1358-1364.
4. Post-transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor mRNA by the product of the 		
VHL tumor suppressor gene.
Gnarra JR, Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93:10589-10594.
5. Mechanism of dexamethasone suppression of brain tumor-associated vascular 			permeability in rats.
Heiss JD, J Clin Invest. 1996; 98:1400-1408.
6. Negative regulation of hypoxia-inducible genes by the von Hippel-Lindau protein.
Iliopoulos O, Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93:10595-10599.
7. Reversion of deregulated expression of vascular endothelial growth factor in human renal 		
carcinoma cells by von Hippel-Lindau tumor suppressor protein.
Siemeister G, Cancer Res.1996; 56:2299-2301.
8. Differential downregulation of vascular endothelial growth factor by dexamethasone in 			normoxic and hypoxic rat glioma cells.
Machein MR, Neuropathol Applied Neurobiol. 1999; 25:104-112.
9. Hypoxia and acidosis independently up-regulate vascular endothelial growth factor 			transcription in brain tumors in vivo.
Fukumura D, Cancer Res. 2001; 61:6020-6024.
10. Central role of p53 on regulation of vascular permeability factor/vascular endothelial growth 		factor (VPF/VEGF) expression in mammary carcinoma.
Pal S, Cancer Res. 2001; 61:6952-6957.

9悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望

論文 4

Review

Inhibition of Vascular Endothelial Growth Factor-Induced Angiogenesis
Suppresses Tumour Growth in vivo
Kim K et al, Nature. 1993; 362:841-843.

VEGF 抗体による in vivo における抗腫瘍効果が初めて示された報告。A673 (rhabdomyosarcoma), G55(glioblastoma), SK-LMS-1 (leiomyosarcoma) の３つの細胞株を用いて in vitro および in vivo での VEGF 抗体の効果を検討した。In vitro では VEGF、抗 VEGF 抗体ともに腫瘍細胞に対して増殖または増殖抑制効果

論文 4られた。特に興味深いのは、腫瘍移植と同時に抗体を投与しても、腫瘍移植後１週間後投与を開始
Inhibitionof Vascular EndothelialVEGF
GrowthFactor-Induced Angiogenesis
しても、いずれの場合も抗腫瘍効果を示した。以上より VEGF 抗体は腫瘍細胞には直接作用せず、血管新Suppresses Tumour Growth in vivo
はみられなかったが、in vivo の皮下腫瘍モデルでは、抗 VEGF 抗体療法は投与量依存的に抗腫瘍効果がみ

生抑制作用を介して腫瘍増殖を抑制することが示唆された。

Kim K et al.
Nature 362 : 841-843, 1993

㻲抗体による㼕㼚㻌㼢㼕㼢㼛における抗腫瘍効果が初めて示された報告。㻭㻢㻣㻟㻌㻔㼞㼔㼍㼎㼐㼛㼙㼥㼛㼟㼍㼞㼏㼛㼙㼍㻕㻘㻌㻳㻡㻡㻌㻔㼓㼘㼕㼛㼎㼘㼍㼟㼠㼛㼙㼍㻸㻹㻿㻙㻝㻌㻔㼘㼑㼕㼛㼙㼥㼛㼟㼍㼞㼏㼛㼙㼍㻕の３つの細胞株を用いて㻌㼕㼚㻌㼢㼕㼠㼞㼛および㻌㼕㼚㻌㼢㼕㼢㼛での㼂㻱㻳㻲抗体の効果を検討した。㻵㼚㻌㼢㻱㻳㻲、抗㼂㻱㻳㻲抗体ともに腫瘍細胞に対して増殖または増殖抑制効果はみられなかったが、㼕㼚㻌㼢㼕㼢㼛の皮下腫瘍モ【文献〜 anti-VEGF 療法基礎関連】、抗㼂㻱㻳㻲抗体療法は投与量依存的に抗腫瘍効果がみられた。特に興味深いのは、腫瘍移植と同時に㼂㻱㻳㻲抗
1. Glioblastoma growth inhibited in vivo by dominant negative Flk-1 mutant.
しても、腫瘍移植後１週間後投与を開始しても、いずれも場合も抗腫瘍効果を示した。以上より㼂㻱㻳㻲抗体は腫瘍
Millauer B, Nature. 1994; 10:576-579.
は直接作用せず、血管新生抑制作用を介して腫瘍増殖を抑制することが示唆された。㻌
2. Suppression of glioblastoma angiogenicity and tumorigenicity by inhibition of endogenous 		
expression of vascular endothelial growth factor.
Cheng S-Y, Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93:8502-8507.

10

BRAIN TUMOR Review

論文 5

Pathogenesis of Ascites Tumor Growth : Vascular Permeability Factor, Vascular
Permeability, and Ascites Fluid Accumulation
Nagy JA et al, Cancer Res. 1995; 55 (2):360-368.

VPF を発見した H. Dvorak らのグループが樹立した腹水産生腫瘍モデル (TA3/ST, MOT 細胞 ) を用いて腫論文 5Pathogenesisof Ascites Tumor Growth : Vascular Permeability
Factor,
されたと同時に腹壁血管内皮細胞の細胞質に空胞形成が認められた。彼らはこれをVVO (vesiculo-vacuolarorganelle) Vascularと名付けた。腫瘍細胞から分泌される
VPF Ascites
により腹壁に血管新生が誘導され、さらに血管内皮Permeability, andFluid Accumulation
瘍移植後腹壁を採取し、電子顕微鏡下に腹壁血管を解析した。腹壁血管から赤血球が漏出する様子が観察の空胞から血液成分が漏出することにより、腹水が産生されるメカニズムを初めて提唱した。
Nagy JA et al.

Cancer Res 55 (2) : 360-368, 1995

㼂㻼㻲を発見した㻴㻚㻌㻰㼢㼛㼞㼍㼗らのグループが樹立した腹水産生腫瘍モデル㻌㻔㼀㻭㻟㻛㻿㼀㻘㻌㻹㻻㼀細胞）を用いて腫瘍移植後腹壁を採取し、電子顕微鏡下に腹壁血管を解析した。腹壁血管から赤血球が漏出する様子が観察されたと同時に腹壁血管内【文献〜 Ascites/vascular permeability/VVO/endothelial fenestration 関連】皮細胞の細胞質に空胞形成が認められた。彼らはこれを㻌㼂㼂㻻㻌㻔㼢㼑㼟㼕㼏㼡㼘㼛㻙㼢㼍㼟㼏㼡㼘㼍㼞㻌㼛㼞㼓㼍㼚㼑㼘㼘㼍㻕と名付けた。腫瘍細胞から分1. Pathogenesis of ascites tumor growth:fibrinogen influx and fibrin accumulation in tissues 		泌される㼂㻼㻲により腹壁に血管新生が誘導され、さらに血管内皮の空胞から血液成分が漏出することにより、腹水が産生
lining the peritoneal cavity.
れるメカニズムを初めて提唱した。㻌
Nagy JA, Cancer Res. 1995; 55(2):369-375.

2. Pathogenesis of ascites tumor growth:angiogenesis, vascular remodeling, and stroma 			formation in the peritoneal lining.
Nagy JA, Cancer Res. 1995; 55(2):376-385.
3. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular 			hyperpermeability, and angiogenesis.
Dvorak HF, Am J Pathol. 1995; 146:1029-1039.
4. The vesiculo-vacuolar organelle (VVO): a distinct endothelial cell structure that provides a 			transcellular pathway for macromolecular extravasation.
Dvorak AM, J Leukoc Biol. 1996; 59:100-115.
5. Neovasculature induced by vascular endothelial growth factor is fenestrated.
Roberts WG, Palade GE. Cancer Res. 1997; 57:765-772.
11悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望

論文 6

Review

Bevacizumab Has Differentiated and Dose-Dependent Effects on Glioma Blood
Vessels and Tumor Cells
von Baumgarten L et al, Clin Cancer Res. 2011; 17(19):6192-6205.
Published
OnlineFirst July 25, 2011; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1868

ヌードマウスにヒトグリオーマ細胞 (U87MG) を脳内移植したモデルを用いて、Bevacizumab を投与し、腫瘍および腫瘍血管の容積を経時的に解析した。用量依存的に腫瘍および腫瘍血管が退縮していく様子がBevacizumab Effects on Gliomas In Vivo
観察される。低容量では vascularity は低下するものの抗腫瘍効果は期待できないのに対し、高用量では、
vascularity の低下に加え、抗腫瘍効果が認められた。特に Bevacizumab 25mg/kg の群では day 6 以降血管密度が疎になり、腫瘍が著明に退縮している。

A

fferent doses
umor cells
87 gliomas.
ent 3D� 600 � 33
g tumor0) and on
ment withevacizumab
uired by
top panelslls (red) andn); bottom
vessels only
Quantification
olume (E) andor volume (F).
egression, but
cts, is limited
evacizumab
ol; #, P < 0.05
/kg vs. 5
s in 5 animals

B

Day 0

Day 6

Day 9

C

Day 0

Day 6

Day 9

Day 6

Day 9

D

Day 0

Day 6

E

Day 9

Day 0

F

25 mg/kg
5 mg/kg
0.5 mg/kg
Control

and12 angiogenesis, another question

Bevacizumab

effects, the interdependence of the vascular and antitumor

BRAIN TUMOR Review

論文 7

Combination of anti-VEGF therapy and Temozolomide in Two Experimental
Human Glioma Models
Grossman R et al, J Neurooncol. 2014; 116:59-65.

ヌードマウスにヒトグリオーマ細胞 (U87MG, U251MG) を脳内移植したモデルを用いて、temozolomide(TMZ) と Bevacizumab (Bev.) お よ び 放 射 線 治 療 の 併 用 療 法 を 行 い、 マ ウ ス の 生 存 日 数 を 比 較 検 討 した。U87MG では Bev. に TMZ や放射線治療を併用することにより明らかに生存日数が延長していたが、U251MG では TMZ と放射線併用に Bev. の上乗せ効果は認められなかった。また U87MG において脳内移植 10 日目に腫瘍組織を採取し、抗 laminin 抗体にて血管腔を可視化することによりmicrovessel
density
論文
7

論文 7を解析した。Bev. 単独群および TMZと Bev. 併用群において血管新生抑制効果が認められた。TMZと Bev.
Combinationof anti-VEGF therapy and Temozolomide
in Two Expeは互いに作用が拮抗することはないことを示唆している。但し、Bev.
はヒト由来に対する抗体であCombination of anti-VEGF therapy and Temozolomide
in VEGF
TwoModelsExperimental Human
Glioma
るため、ヒト由来グリオーマから分泌される VEGF
に対する効果は期待できるが、宿主の血管内皮細胞にGrossman R et al.
GliomaModelsJ Neurooncol 116 : 59-65, 2014
対する効果はないことを銘記する必要があると述べている。
Grossman R et al.

J Neurooncol 116 : 59-65, 2014

論文 7

Combination of anti-VEGF therapy and Temozolomide
論文 7in Two Experimental Human
Glioma Models
Combinationinof
anti-VEGF
therapy
and論文
Temozolomide
in Two Experimental Hu
7
apy and Temozolomide
TwoExperimental
Human
Grossman
R et al.
GliomaModelsCombination of anti-VEGF
therapyTemozolomide
in Two Experimental Human
Glioma Models
J Neurooncol
116:and59-65,
2014
Grossman
R et al.
Grossman R et al.
Glioma Models

論文 7

urooncol 116 : 59-65, 2014

Grossmanal. 2014
J Neurooncol
116R: et59-65,J Neurooncol 116 : 59-65, 2014

ヌードマウスににヒトグリオーマ細胞㻌㻔㼁㻤㻣㻹㻳㻘㻌㼁㻞㻡㻝㻹㻳㻕を脳内移植したモデルを用いて、㼠㼑㼙㼛㼦㼛㼘㼛㼙㼕㼐㼑㻌㻔㼀㻹㼆㻕㻌と㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎㻌㻔㻮法を行い、マウスの生存日数を比較検討した。㼁㻤㻣㻹㻳モデルでは㻮㼑㼢㻚に㼀㻹㼆や放射線治療を併用することにより明らかに生存日
デルでは㼀㻹㼆と放射線併用に㻮㼑㼢㻚の上乗せ効果は認められなかった。また㼁㻤㻣㻹㻳モデルにおいて脳内移植㻝㻜日目に腫瘍組織腔を可視化することにより㼙㼕㼏㼞㼛㼢㼑㼟㼟㼑㼘㻌㼐㼑㼚㼟㼕㼠㼥を解析した。㻮㼑㼢㻚単独群および㼀㻹㼆と㻮㼑㼢㻚併用群において血管新生抑制効果が認め
ヌードマウスににヒトグリオーマ細胞㻌㻔㼁㻤㻣㻹㻳㻘㻌㼁㻞㻡㻝㻹㻳㻕を脳内移植したモデルを用いて、㼠㼑㼙㼛㼦㼛㼘㼛㼙㼕㼐㼑㻌㻔㼀㻹㼆㻕㻌と㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎㻌㻔㻮㼑㼢㻚㻕㻌および放射線治療の併用療用が拮抗することはないことを示唆している。但し、㻮㼑㼢㻚はヒト由来㼂㻱㻳㻲に対する抗体であるため、ヒト由来グリオーマから分泌され法を行い、マウスの生存日数を比較検討した。㼁㻤㻣㻹㻳モデルでは㻮㼑㼢㻚に㼀㻹㼆や放射線治療を併用することにより明らかに生存日数が延長していたが、㼁㻞㻡㻝㻹㻳るが、宿主の血管内皮細胞に対する効果はないことを銘記する必要があると述べている。㻌

デルでは㼀㻹㼆と放射線併用に㻮㼑㼢㻚の上乗せ効果は認められなかった。また㼁㻤㻣㻹㻳モデルにおいて脳内移植㻝㻜日目に腫瘍組織を採取し、抗㼘㼍㼙㼕㼚㼕㼚抗体にて血腔を可視化することにより㼙㼕㼏㼞㼛㼢㼑㼟㼟㼑㼘㻌㼐㼑㼚㼟㼕㼠㼥を解析した。㻮㼑㼢㻚単独群および㼀㻹㼆と㻮㼑㼢㻚併用群において血管新生抑制効果が認められた。㼀㻹㼆と㻮㼑㼢㻚は互いに作用が拮抗することはないことを示唆している。但し、㻮㼑㼢㻚はヒト由来㼂㻱㻳㻲に対する抗体であるため、ヒト由来グリオーマから分泌される㼂㻱㻳㻲に対する効果は期待でるが、宿主の血管内皮細胞に対する効果はないことを銘記する必要があると述べている。㻌

ヌードマウスににヒトグリオーマ細胞㻌㻔㼁㻤㻣㻹㻳㻘㻌㼁㻞㻡㻝㻹㻳㻕を脳内移植したモデルを用いて、㼠㼑㼙㼛㼦㼛㼘㼛㼙㼕㼐㼑㻌㻔㼀㻹㼆㻕㻌と㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎㻌㻔㻮㼑㼢㻚㻕㻌および放射線治療の併用療法を行い、マウスの生存日数を比較検討した。㼁㻤㻣㻹㻳モデルでは㻮㼑㼢㻚に㼀㻹㼆や放射線治療を併用することにより明らかに生存日数が延長していたが、㼁㻞㻡㻝㻹㻳モ
デルでは㼀㻹㼆と放射線併用に㻮㼑㼢㻚の上乗せ効果は認められなかった。また㼁㻤㻣㻹㻳モデルにおいて脳内移植㻝㻜日目に腫瘍組織を採取し、抗㼘㼍㼙㼕㼚㼕㼚抗体にて血管腔を可視化することにより㼙㼕㼏㼞㼛㼢㼑㼟㼟㼑㼘㻌㼐㼑㼚㼟㼕㼠㼥を解析した。㻮㼑㼢㻚単独群および㼀㻹㼆と㻮㼑㼢㻚併用群において血管新生抑制効果が認められた。㼀㻹㼆と㻮㼑㼢㻚は互いに作植したモデルを用いて、㼠㼑㼙㼛㼦㼛㼘㼛㼙㼕㼐㼑㻌㻔㼀㻹㼆㻕㻌と㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎㻌㻔㻮㼑㼢㻚㻕㻌および放射線治療の併用療用が拮抗することはないことを示唆している。但し、㻮㼑㼢㻚はヒト由来㼂㻱㻳㻲に対する抗体であるため、ヒト由来グリオーマから分泌される㼂㻱㻳㻲に対する効果は期待できるが、宿主の血管内皮細胞に対する効果はないことを銘記する必要があると述べている。㻌
㻮㼑㼢㻚に㼀㻹㼆や放射線治療を併用することにより明らかに生存日数が延長していたが、㼁㻞㻡㻝㻹㻳モった。また㼁㻤㻣㻹㻳モデルにおいて脳内移植㻝㻜日目に腫瘍組織を採取し、抗㼘㼍㼙㼕㼚㼕㼚抗体にて血管
ヌードマウスににヒトグリオーマ細胞㻌㻔㼁㻤㻣㻹㻳㻘㻌㼁㻞㻡㻝㻹㻳㻕を脳内移植したモデルを用いて、㼠㼑㼙㼛㼦㼛㼘㼛㼙㼕㼐㼑㻌㻔㼀㻹㼆㻕㻌と㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎㻌㻔㻮㼑㼢㻚㻕㻌および放射線治療の併用
独群および㼀㻹㼆と㻮㼑㼢㻚併用群において血管新生抑制効果が認められた。㼀㻹㼆と㻮㼑㼢㻚は互いに作法を行い、マウスの生存日数を比較検討した。㼁㻤㻣㻹㻳モデルでは㻮㼑㼢㻚に㼀㻹㼆や放射線治療を併用することにより明らかに生存日数が延長していたが、㼁㻞㻡㻝㻹㼂㻱㻳㻲に対する抗体であるため、ヒト由来グリオーマから分泌される㼂㻱㻳㻲に対する効果は期待でき
デルでは㼀㻹㼆と放射線併用に㻮㼑㼢㻚の上乗せ効果は認められなかった。また㼁㻤㻣㻹㻳モデルにおいて脳内移植㻝㻜日目に腫瘍組織を採取し、抗㼘㼍㼙㼕㼚㼕㼚抗体にて血要があると述べている。㻌

腔を可視化することにより㼙㼕㼏㼞㼛㼢㼑㼟㼟㼑㼘㻌㼐㼑㼚㼟㼕㼠㼥を解析した。㻮㼑㼢㻚単独群および㼀㻹㼆と㻮㼑㼢㻚併用群において血管新生抑制効果が認められた。㼀㻹㼆と㻮㼑㼢㻚は互いにヌードマウスににヒトグリオーマ細胞㻌㻔㼁㻤㻣㻹㻳㻘㻌㼁㻞㻡㻝㻹㻳㻕を脳内移植したモデルを用いて、㼠㼑㼙㼛㼦㼛㼘㼛㼙㼕㼐㼑㻌㻔㼀㻹㼆㻕㻌と㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎㻌㻔㻮㼑㼢㻚㻕㻌および放射線治13
用が拮抗することはないことを示唆している。但し、㻮㼑㼢㻚はヒト由来㼂㻱㻳㻲に対する抗体であるため、ヒト由来グリオーマから分泌される㼂㻱㻳㻲に対する効果は期待法を行い、マウスの生存日数を比較検討した。㼁㻤㻣㻹㻳モデルでは㻮㼑㼢㻚に㼀㻹㼆や放射線治療を併用することにより明らかに生存日数が延長していたが悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望

論文 8

Review

The Impact of Bevacizumab on Temozolomide Concentrations in
Intracranial U87 Gliomas

論文 8
The Impact of Bevacizumab on Temozolomide
論文88 Concentrations in Intrac
論文

Grossman R et al, Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 70 (1):129-139.

Gliomas Concentrations in Intra
The Impact of Bevacizumab on Temozolomide
Grossman
R et al.
GliomasGliomasを併用し、病側および健常側の脳内における Temozolomide の濃度を経時的に解析した。Bevacizumab治
GliomasTheofon
マウスにヒトグリオーマ細胞を脳内移植したモデルを用いて、Temozolomideと Bevacizumabin
The Impact
ImpactU87MG
of Bevacizumab
Bevacizumabon Temozolomide
Temozolomide Concentrations
Concentrationsin Intracra
IntracraCancer Chemother Pharmacol 70 (1) : 129-139, 2012
CancerPharmacol70
70(1)(1):: 129-139,: 129-139,2012
2012
CancerChemotherCancer Chemother
Chemother Pharmacol
Pharmacol70(1)129-139,2012

Grossmanal.
Grossman
R
療前後において、また腫瘍組織の有無にかかわらず Temozolomideの局所濃度は不変であった。
GrossmanRRet
etetal.
al.

マウスにヒ㼁㻤㻣㻹㻳をマウスにヒトグ
マウスにヒトグ
マウスにヒルを用いて㼁㻤㻣㻹㻳を脳㼁㻤㻣㻹㻳を脳㼁㻤㻣㻹㻳を
ルを用いて、と㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡
ルを用いて、
ルを用いてと㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙側および健と㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙と㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦
側および健常ける㼀㼑㼙㼛
側および健常側および健ける㼀㼑㼙㼛㼦㼛㼘
経時的に解ける㼀㼑㼙㼛㼦㼛㼘ける㼀㼑㼙㼛
経時的に解析
経時的に解析
㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙
経時的に㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎
いて、また㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙
いて、また腫いて、また腫にかかわらいて、またにかかわらずにかかわらずの局所濃度にかかわらの局所濃度はの局所濃度はの局所濃【文献〜 TMZ.&.Bev. 併用療法（基礎）関連】
1. Pharmacology and pharmacodynamics of bevacizumab as monotherapy or in combination 		with cytotoxic therapy in preclinical studies.
Gerber H-P, Cancer Res. 2005; 65(3):671-680.
2. Mechanisms operative in the antitumor activity of temozolomide in glioblastoma multiforme.		
Fisher T, Cancer J. 2007; 13:335-344.
3. Combining bevacizumab with temozolomide increases the antitumor efficacy of temozolomide 		in a human glioblastoma orthotopic xenograft model.
Mathieu V, Neoplasia. 2008; 10:1381-1392.

14

BRAIN TUMOR Review

臨床編〜グリオーマに対する Bevacizumab 療法の治療成績および病理組織・画像所見に関する知見

論文 9（RTOG0825）

A Randomized Trial of Bevacizumab for Newly Diagnosed Glioblastoma
Gilbert M et al, N Eng J Med. 2014; 370:699-708.

論文 10（AVAglio）

Bevacizumab Plus Radiotherapy-Temozolomide for Newly Diagnosed
Glioblastoma
Chinot O et al, N Eng J Med. 2014; 370:709-722.

AVAglio

RTOG0825

Initiation for researchindustry

NIH

eligibility

Biopsy allowed
Multifocal allowed

Biopsy ineligible
Multifocal ineligible

stratif ication

RPA ; country

MGMT;molecular prof ile

BEV start

Day 1 XRT/TMZ

Week 3 ; XRT/TMZ

Adjuvant TMZ cycles

6

12

Continuation of BEV/placebo

Until PDNOMRI evaluation

Modif ied Macdonald

MacdonaldPFS

10.6 m. vs. 6.2 m.

10.7 m. vs. 7.3 m.

OS

16.8 m. vs. 16.7 m.

15.7 m. vs. 16.1 m.

Unblinding and crossover of placebo at PD

Not but anticipatedplannedCurriculum vitae

factor15

RTOG0825

AVA glio

悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望

PFS

国際共同第 III 相ランダム化プラセボ対照比較試験 [AVAglio と RTOG0825]：初発膠芽腫に対して、放射線治療とテモゾロミドによる標準治療と併用した初の臨床治験。患者背景およびベバシズマブの開始時

Review

期は異なるが、両試験でともに無増悪生存期間 (PFS) の有意な延長が認められたが、全生存期間 (OS) の中央値は有意差がないと結論された。PFS の延長が OS の延長に反映されなかった原因として、後治療でのcrossover の影響が大きいこと、腫瘍摘出率の影響などが考えられると論評された。

RTOG0825
RTOG0825
RTOG0825

AVA
AVA
glio
AVA
glioglio

PFS
PFS
PFS
PFS

RTOG0825

AVA glio
PFS

PFS
PFS

PFS
PFSPFSOS
OS

RTOG0825
RTOG0825

PFS

OS
OS
OS
OS国際共同第㻵㻵㻵相ランダム化プラセボ対照比較試験㻌㼇㻭㼂㻭㼓㼘㼕㼛と㻾㼀㻻㻳㻜㻤㻞㻡
OS OSとテモゾロミドによる標準治療と併用した初の臨床治験。患者背景およびベOS
PFS 両試験でともに無増悪生存期間㻌㻔㻼㻲㻿㻕㻌の有意な延長が認められたが、全PFSないと結論された。㻼㻲㻿の延長が㻻㻿の延長に反映されなかった原因として
OS
OS
PFS
いこと、腫瘍摘出率の影響などが考えられると論評された。㻌

国際共同第㻵㻵㻵相ランダム化プラセボ対照比較試験㻌㼇㻭㼂㻭㼓㼘㼕㼛と㻾㼀㻻㻳㻜㻤㻞㻡㼉：初発膠芽腫に対して、放射線治療
国際共同第㻵㻵㻵相ランダム化プラセボ対照比較試験㻌㼇㻭㼂㻭㼓㼘㼕㼛と㻾㼀㻻㻳㻜㻤㻞㻡㼉：初発膠芽腫に対して、放射線治療
国際共同第㻵㻵㻵相ランダム化プラセボ対照比較試験㻌㼇㻭㼂㻭㼓㼘㼕㼛と㻾㼀㻻㻳㻜㻤㻞㻡㼉：初発膠芽腫に対して、放射線治療とテモゾロミドによる標準治療と併用した初の臨床治験。患者背景およびベバシズマブの開始時期は異なるが、とテモゾロミドによる標準治療と併用した初の臨床治験。患者背景およびベバシズマブの開始時期は異なるが、とテモゾロミドによる標準治療と併用した初の臨床治験。患者背景およびベバシズマブの開始時期は異なるが、両試験でともに無増悪生存期間㻌㻔㻼㻲㻿㻕㻌の有意な延長が認められたが、全生存期間㻌㻔㻻㻿㻕㻌の中央値は有意差が両試験でともに無増悪生存期間㻌㻔㻼㻲㻿㻕㻌の有意な延長が認められたが、全生存期間㻌㻔㻻㻿㻕㻌の中央値は有意差が両試験でともに無増悪生存期間㻌㻔㻼㻲㻿㻕㻌の有意な延長が認められたが、全生存期間㻌㻔㻻㻿㻕㻌の中央値は有意差がOSOSないと結論された。㻼㻲㻿の延長が㻻㻿の延長に反映されなかった原因として、後治療での㼏㼞㼛㼟㼟㼛㼢㼑㼞の影響が大きないと結論された。㻼㻲㻿の延長が㻻㻿の延長に反映されなかった原因として、後治療での㼏㼞㼛㼟㼟㼛㼢㼑㼞の影響が大きないと結論された。㻼㻲㻿の延長が㻻㻿の延長に反映されなかった原因として、後治療での㼏㼞㼛㼟㼟㼛㼢㼑㼞の影響が大き
国際共同第㻵㻵㻵相ランダム化プラセボ対照比較試験㻌㼇㻭㼂㻭㼓㼘㼕㼛と㻾㼀㻻㻳㻜㻤㻞㻡㼉：初発膠芽腫に対して、放射線治療
OSOS
いこと、腫瘍摘出率の影響などが考えられると論評された。㻌
いこと、腫瘍摘出率の影響などが考えられると論評された。㻌
いこと、腫瘍摘出率の影響などが考えられると論評された。㻌
とテモゾロミドによる標準治療と併用した初の臨床治験。患者背景およびベバシズマブの開始時期は異なるが、両試験でともに無増悪生存期間㻌㻔㻼㻲㻿㻕㻌の有意な延長が認められたが、全生存期間㻌㻔㻻㻿㻕㻌の中央値は有意差がないと結論された。㻼㻲㻿の延長が㻻㻿の延長に反映されなかった原因として、後治療での㼏㼞㼛㼟㼟㼛㼢㼑㼞の影響が大き
いこと、腫瘍摘出率の影響などが考えられると論評された。㻌

比較試験㻌㼇㻭㼂㻭㼓㼘㼕㼛と㻾㼀㻻㻳㻜㻤㻞㻡㼉：初発膠芽腫に対して、放射線治療
初の臨床治験。患者背景およびベバシズマブの開始時期は異なるが、比較試験㻌㼇㻭㼂㻭㼓㼘㼕㼛と㻾㼀㻻㻳㻜㻤㻞㻡㼉：初発膠芽腫に対して、放射線治療の有意な延長が認められたが、全生存期間㻌㻔㻻㻿㻕㻌の中央値は有意差がの臨床治験。患者背景およびベバシズマブの開始時期は異なるが、長に反映されなかった原因として、後治療での㼏㼞㼛㼟㼟㼛㼢㼑㼞の影響が大き有意な延長が認められたが、全生存期間㻌㻔㻻㻿㻕㻌の中央値は有意差がれると論評された。㻌
長に反映されなかった原因として、後治療での㼏㼞㼛㼟㼟㼛㼢㼑㼞の影響が大きると論評された。㻌

16

BRAIN TUMOR Review【文献〜 Bev. 臨床試験関連】
1. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for 		metastatic renal cancer.
Yang JC, N Eng J Med. 2003; 349:427-434.
2. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer.
Hurwitz H, N Eng J Med. 2004; 350:2335-2342.
3. Bevacizumab and CPT-11 in the treatment of relapsed malignant glioma.
Stark-Vance V. Neuro-oncol. 2005; 7:369.
4. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme.
Vredenburg JJ, J Clin Oncol. 2007; 25:4722-4729.
5. Rebound tumour progression after the cessation of bevacizumab therapy in patients with 		recurrent high-grade glioma.
Zuniga RM, J Neurooncol. 2010; 99:237-242.
6. Safety and efficacy of stereotactic radiosurgery and adjuvant bevacizumab in patients with 		recurrent malignant gliomas.
Cuneo K, Int J Rad Oncol Biol Phys. 2012; 82(5):2018-2024.
7. Phase II study of single-agent bevacizumab in Japanese patients with recurrent malignant 		
glioma.
Nagane M, Jpn J Clin Oncol. 2012; 42(10):887-895.
8. Outcome after bevacizumab clinical trial therapy among recurrent grade III malignant glioma 		patients.
Reardon DA, J Neurooncol. 2012; 107(1):213-221.
9. Bevacizumab continuation beyond initial bevacizumab progression among recurrent 			glioblastoma patients.
Reardon DA, Br J Cancer. 2012; 107(9):1481-1487.
10. Bevacizumab in glioblastoma-still much to learn. 					Fine HA, N Eng J Med. 2014; 370(8):764-765.

			

17

悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望

論文 11

Review

Progression Types After Antiangiogenic Therapy are Related to Outcome in
Recurrent Glioblastoma
Nowosielski M et al, Neurology. 2014; 82 (19):1684-1692.

再 発 グ リオ ー マ に 対 し て Bevacizumab 治 療 後 の 再 発 症 例 の MRI 画 像 所 見 を、T2 diffuse, cT1 flare-up,
nonresponder, T2 circumscirbed の４つに分類した。頻度はそれぞれ 18%, 19%, 42%, 21% であった。mOS は11が最も予後良好で、nonresponder
17.7 ヶ月、10.2 ヶ月、5.0 ヶ月、4.9 ヶ月で、T2論文
diffuseの予後が最も不良
論文 11

ProgressionProgression
Types AfterTypes
Antiangiogenic
Therapy are
RelatedOutcomeであった。再発後の画像パターンにより、Bevacizumab
治療の予後が予測できる可能性が示唆されるとともにAfter Antiangiogenic
Therapy
aretoRelated
to Outcome
in Recurrent Glioblastoma

in Recurrent Glioblastoma
Bevacizumab 治療によりグリオーマが浸潤性になることが必ずしも予後を悪くしているわけではないといえる。
Nowosielski M
et al.
Nowosielski
M et al.
Neurology 82Neurology(19) : 1684-1692,
82 (19) :2014
1684-1692, 2014(19%)
T2 diffuse (18%)
Nonresponder(19%)
T2 diffuse (18%)NonrespondercT1 flare-up (42%)
T2 circumscribed (21%)
cT1 flare-up (42%)
T2 circumscribed (21%)
再発グリオーマに対して㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎治療後の再発症例の㻹㻾㻵画像所見を、㼀㻞㻌㼐㼕㼒㼒㼡㼟㼑㻘㻌㼏㼀㻝㻌㼒㼘㼍㼞㼑㻙㼡㼜㻘㻌㼚㼛㼚㼞㼑㼟㼜㼛㼚㼐㼑㼞㻘㻌
再発グリオーマに対して㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎治療後の再発症例の㻹㻾㻵画像所見を、㼀㻞㻌㼐㼕㼒㼒㼡㼟㼑㻘㻌㼏㼀㻝㻌㼒㼘㼍㼞㼑㻙㼡㼜㻘㻌㼚㼛㼚㼞㼑㼟㼜㼛㼚㼐㼑㼞㻘㻌㼀㻞㻌㼏㼕㼞㼏㼡㼙㼟㼏㼕㼞㼎㼑㼐の４つに分類した。頻度はそれぞれ㻌㻝㻤㻑㻘㻌㻝㻥㻑㻘㻌㻠㻞㻑㻘㻌㻞㻝㻑であった。㼙㻻㻿は㻝㻣㻚㻣ヶ月、㻝㻜㻚㻞ヶ月、㻡㻚㻜ヶ月、㼀㻞㻌㼏㼕㼞㼏㼡㼙㼟㼏㼕㼞㼎㼑㼐の４つに分類した。頻度はそれぞれ㻌㻝㻤㻑㻘㻌㻝㻥㻑㻘㻌㻠㻞㻑㻘㻌㻞㻝㻑であった。㼙㻻㻿は㻝㻣㻚㻣ヶ月、㻝㻜㻚㻞ヶ月、㻡㻚㻜ヶ月、
㻠㻚㻥ヶ月で、㼀㻞㻌㼐㼕㼒㼒㼡㼟㼑が最も予後良好で、㼚㼛㼚㼞㼑㼟㼜㼛㼚㼐㼑㼞の予後が最も不良であった。再発後の画像パターンにより、
㻠㻚㻥ヶ月で、㼀㻞㻌㼐㼕㼒㼒㼡㼟㼑が最も予後良好で、㼚㼛㼚㼞㼑㼟㼜㼛㼚㼐㼑㼞の予後が最も不良であった。再発後の画像パターンにより、㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎治療の予後が予測できる可能性が示唆されるとともに㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎治療によりグリオーマが浸潤性になるこ㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎治療の予後が予測できる可能性が示唆されるとともに㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎治療によりグリオーマが浸潤性になることが必ずしも予後を悪くしているわけではないといえる。㻌
とが必ずしも予後を悪くしているわけではないといえる。㻌

【文献〜 Bev. 治療後 MRI 所見 / 再発様式関連】
1. Patterns of relapse and prognosis after bevacizumab failure in recurrent glioblastoma. 		
Iwamoto FM, Neurology. 2009; 73:1200-1206.
2. Radiographic patterns of relapse in glioblastoma.
Chamberlain MC, J Neurooncol. 2011; 101:319-323.
3. ADC histogram predict response to anti-angiogenic therapy in patients with recurrent
high-grade glioma.
Nowosielski M, Neuroaradiology. 2011; 53:291-302.

4. Persistent diffusion-restricted lesions in bevacizumab-treated malignant gliomas are associated 		
with improved survival compared with matched controls.
Mong S, Am J Neuroradiol. 2012; 33:1763-1770.
5. Advantages of high b-value diffusion-weighted imaging to diagnose pseudo-response in 		
patients with recurrent glioma after bevacizumab treatment.
Yamasaki F, Eur J Radiolo. 2012; 81:2805-2810.
6. FLAIR-only progression in bevacizumab-treated relapsing glioblasotma does not predict short 		survival.
Schwab C, Oncology. 2013; 85:191-195.
7. Concurrent bevacizumab and temozolomide alter the pattern of failure in radiation treatment 		
of glioblastoma multiforme.
Shields LB, Radiat Oncol. 2013; 8:101. doi: 10.1186/1748-717X-8-101

18

BRAIN TUMOR Review

論文 12Concentration of Vascular Endothelial Growth Factor in the Serum andTumor Tissue of Brain Tumor Patients
Takano S et al, Cancer Res. 1996; 56:2185-2190.

論文 13

Detection and Quantification of Vascular Endothelial Growth Factor/Vascular
Permeability Factor in Brain Tumor Tissue and Cyst Fluid :論文 12
The Key to Angiogenesis?

Concentrationof VascularEndothelial
Growth Factor in the Serum and Tumor Tissue ofWeindel K et al, Neurosurgery.
1994;
35(3):439-448.
Brain Tumor Patients
Takano S et al.
Weindel らは、グリオーマ 24 症例
26 検体を用いて腫瘍嚢胞液中のCancerRes 56 : 2185-2190, 1996 VEGF/VPF を初めて定量した。LGA(low grade astrocytoma) に比べ AA (anaplastic astrocytoma) の方が高濃度の VEGF/VPF が検出された。ま論文 13

たこの論文では受容体 flt-1, KDR の解析も行っているが、両者とも嚢胞液中では同定されなかった。この

Detection and Quantification of Vascular Endothelial Growth Factor/Vascular
Permeability Factor in Brain Tumor Tissue and Cyst Fluid : The Key to Angiogenesis?

論文では、グリオーマ細胞での受容体発現が認められなかったことから VEGF/VPF は paracrine 効果を示すと結論している。

Weindel K et al.
Neurosurgery 35(3) : 439-448, 1994

Detection of VEGF/VPF-like acitivity in the samples of the cyst fluid
samples

LGA

AA

A-1
A-2
A-3
B-1
C-1
C-2
D-1
D-2
D-3
D-4
plasmaVEGF/VPF-like
Concentration(ng/ml)< 4.5 + 0.05
< 3.0 + 0.09
< 2.9 + 0.05
20.5 + 0.97
37.0 + 3.60
40.0 + 0.75
44.0 + 5.23
86.0 + 1.94
163.0 + 29.63
146.0 + 12.97< 3.4 + 0.29

㼃㼑㼕㼚㼐㼑㼘らは、グリオーマ㻞㻠症例㻞㻢検体を用いて腫瘍嚢胞液中の㼂㻱㻳㻲㻛㼂㻼㻲を初めて定量した。㻸㻳㻭㻌㻔㼘㼛㼣㻌㼓㼞㼍㼐㼑㻌㼍㼟㼠㼞㼛㼏㼥㼠㼛㼙㼍㻕に比べ㻭㻭㻌㻔㼍㼚㼍㼜㼘㼍㼟㼠㼕㼏㻌㼍㼟㼠㼞㼛㼏㼥㼠㼛㼙㼍㻕の方が高濃度の㼂㻱㻳㻲㻛㼂㻼㻲が検出された。またこの論文では受容体㻌㼒㼘㼠㻙㻝㻘㻌㻷㻰㻾の解析も行っているが、両者とも嚢胞液中では同定されなかった。このことから㼂㻱㻳㻲㻛㼂㻼㻲は㼜㼍㼞㼍㼏㼞㼕㼚㼑効果を示すと結論している。㻌

19

悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望

Review【文献〜各種 Biomarker/ 血清・嚢胞内 VEGF 濃度関連】
1. Expression of the vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor gene in 		
central nervous system neoplasms/
Beckman R, J Clin Invest. 1993; 91:153-159.
2. Vascular endothelial growth/permeability factor expression in human glioma specimens:
correlation with vascular brain edema and tumor-associated cysts.
Strugar JG, J Neurosurg. 1995; 83:682-689.
3. Relationship between survival and edema in malignant gliomas:role of vascular endothelial 		
growth factor and neuronal penetraxan 2.
Carlson MR, Clin Cancer Res. 2007; 13:2592-2598.
4. Where is VEGF in the body? A meta-analysis of VEGF distribution in cancer.
Kut C, Br J Cancer. 2007; 97:978-985.
5. VEGF165b, an antiangiogenic VEGF-A isoform, binds and inhibits bevacizumab treatment 		
in experimental colorectal carcinoma:balance of pro-and antiangiogenic VEGF-A isoforms 		
has implications for therapy.
Varey AHA, Br J cancer. 2008; 98:1366-1379.
6. MRI biomarkers identify the differential response of glioblastoma multiforme toanti-angiogenic therapy.
Jalali S, Neuro-Oncology. 2014; 16(6):868-879.
7. Association of matrix metalloproteinase 2 plasma level with response and survival in patients 		
treated with bevacizumab for recurrent high-grade glioma.
Tabouret E, Neuro Oncol. 2014; 16(3):392-399.
当初、VEGF 受容体は腫瘍組織内の内皮細胞に限定して発現していると考えられていたが、近年グリ
オーマ細胞自身にも VEGFR2 (KDR-1) が発現している報告が散見される。また VEGFR2 受容体のシグナル伝達を阻害することにより、グリオーマ細胞やグリオーマ幹細胞のアポトーシスが誘導されることから、
VEGF/VPF は autocrine 効果も有する可能性があると考えられている。

【文献〜 VEGF 受容体関連】
8. Nucleotide sequence and expression of a novel human receptor-type tyrosine kinase gene (flt) 		
closely related to the fms family.
Shibuya M, Oncogene. 1990; 5:519-524.1
9. The fms -like tyrosin kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor.
De Vries C et al, Science. 1992; 255:989-991.
10. High affinity VEGF binding and developmental expression suggest FLK-1 as a major 			regulator of vasculogenesis and angiogenesis.
Millauer B, Cell. 1993; 72:835-846.
11. Levels of soluble vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor 1 in astrocytic tumors and its 		
relation to malignancy, vascularity and VEGF-A.
Lamszus K, Clin Cancer Res. 2003; 9:1399-1405.
12. Autocrine regulation of glioblastoma cell cycle progression, viability and radioresistance 		through the VEGF-VEGFR2 (KDR) interplay.
Knizetova P, Cell Cycle. 2008; 7(16):2553-2561.
13. Autocrine VEGF-VEGFR2-Neuropilin-1 signaling promotes glioma stem-like cell viability and 		tumor growth.
Hamarlik P, J Exp Med. 2012; 209(3):507-520.
14. Bevacizumab in Japanese patients with malignant glioma:from basic research to clinical trial.
Takano S, Onco Targets and Therapy. 2014; 7:1551-1562.

20

BRAIN TUMOR Review

論文 14High-grade Glioma Before and After Treatment with Radiation and Avastin:
Initial Observation

論文 14
High-grade Glioma Before and After Treatm
Initial Observat

Fischer I et al, Neuro-Oncology. 2008; 10:700-708.

Microvessel d

Bev. 治療前後において組織学的に腫瘍組織内の血管密度、VEGF や内皮細胞のマーカー (CD34, D2-40) の発現レベルを解析した最初の報告である。Bev. に対する治療の反応性と微小血管密度は概ね相関していた。

Fischer I et al.
定の見解は得られず、また平滑筋マーカー (SMA) や浸潤能のマーカー (fascin) は上昇する例もあり、抗血Neuro-Oncology
1014
: 700
論文
Bev. 治療前後の組織学的解析は重要ではあるものの必ずしも VEGF や内皮細胞マーカーの発現レベルに一管新生療法は腫瘍細胞の浸潤を誘導する可能性を示唆すると述べている。

High-grade Glioma Before and After Treatm
CD34
VEGF
Initial Observat

Microvessel dFischer I et al.
Neuro-Oncology 10 : 700

pre.
tx.

CD34

VEGF
論文 14
After Treatment with Radiation and Avastin :itial Observation
pre.
post.

essel density

Fischer tx.
Itx.et al.
ncology 10 : 700-708, 2008

post. 㻮㼑㼢㻚治療前後において組織学的に腫瘍組織内の血管密度、㼂㻱㻳
tx.

ベルを解析した最初の報告である。㻮㼑㼢㻚に対する治療の反応性と微の組織学的解析は重要ではあるものの必ずしも㼂㻱㻳㻲や内皮細胞
また平滑筋マーカー㻌㻔㻿㻹㻭㻕や浸潤能のマーカー㻌㻔㼒㼍㼟㼏㼕㼚㻕は上昇す
誘導する可能性を示唆すると述べている。㻌

㻮㼑㼢㻚治療前後において組織学的に腫瘍組織内の血管密度、㼂㻱㻳㻲
ベルを解析した最初の報告である。㻮㼑㼢㻚に対する治療の反応性と微の組織学的解析は重要ではあるものの必ずしも㼂㻱㻳㻲や内皮細胞マ
また平滑筋マーカー㻌㻔㻿㻹㻭㻕や浸潤能のマーカー㻌㻔㼒㼍㼟㼏㼕㼚㻕は上昇す
誘導する可能性を示唆すると述べている。㻌
21

悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望

Review【文献〜病理組織学的解析 / 免疫染色 /microvessel counting 関連】
1. Tumor angiogenesis: A quantitative method for histological grading.
Brem S, J Natl Cancer Inst. 1972; 48:347-356.
2. Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoma.
Weiner N, N Eng J Med. 1991; 324:1-8.
3. Microvessel count and cerebrospinal fluid basic fibroblast growth factor in children withbrain tumors.
Li VW, Lancet. 1994; 344:82-86.
4. Microvessel density is a prognostic indicator for patients with astroglial brain tumors.
Leon SP, Cancer. 1996; 77:362-372.
5. Glomeruloid vascular structures in glioblastoma multiforme:an immunohistochemical and 		
ultrastructural study.
Rojiani AM, J Neurosurg. 1996; 85:1078-1084.
6. Vascular endothelial growth factor expression and vascular density as prognostic markers
of survival in patients with low-grade astrocytoma.
Abdulrauf SI, J Neurosurg. 1998; 88:513-520.
7. Vascular pattern in glioblastoma influence clinical outcome and associate with variable 			expression of angiogenic proteins:evidence for distant angiogenic subtypes.
Birner P, Brain Pathol. 2003; 13(2):133-143.
8. High-grade glioma before and after treatment with radiation and avastin:Initial observations.
Fischer I, Neuro-Oncology. 2008; 10:700-708.
9. Resistance to antiangiogenic therapy is directed by vascular phenotype, vessel stabilization, 		
and maturation in malignant melanoma.
Helfrich I, J Exp Med. 2010; 207(3):491-503.

22

aP value
0.011
0.011and follow-up;0.201
When two of three criteria0.394
are fulfilled: (1) 0.033
an increase in TTPof ≥10 min between baseline(2) a TTP of ≥250.025
min at baseline; andaP value
0.394
0.033
0.011
0.011
0.201
0.025

When
two1 ofcriteria
are fulfilled:(1) an increase in TTP of ≥10 min between baseline and follow-up; (2) a TTP of ≥25 min at baseline; and(3)a typeor three
2 kinetic
pattern
at follow-up.
a
TUMOR
(3)
a type1 or
2 kinetic
pattern
at follow-up.
When
two
of
three
criteria
arefulfilled:(1) an increase in TTP of ≥10 min between baseline and follow-up; (2) a TTP of BRAIN≥25 minat Review
baseline; andaWhentwo1 ofcriteria
are fulfilled:(1) an increase in TTP of ≥10 min between baseline and follow-up; (2) a TTP of ≥25 min at baseline; and(3)a typeor three
2 kinetic
pattern
at follow-up.
(3) a type 1 or 2 kinetic pattern at follow-up.

of 75 % (AUC 0.667±0.197; P00.394, unfitted ROC curve
important clinical information about tumour response inof 75 % (AUC 0.667±0.197; P00.394, unfitted ROC curve
important clinical information about tumour response inanalysis; 論文
Table153). In contrast, at follow-up a reduction inpatients with recurrent high-grade glioma treated with
of
75
%
(AUC
0.667±0.197;
P00.394,
unfitted
ROC
curve
importantwith
clinicalinformation
aboutglioma
tumourtreatedresponse
in
analysis; Table 3). In contrast, at follow-up a reduction inpatients
recurrent
high-grade
with
TBR
BEV/IR
which
cannotbe derived
from
MRI response
assessmentof morethan Assessment
17 % differentiatedresponders
fromof 75mean% Response(AUC
0.667±0.197;
P00.394, ofunfitted
ROC
curve
importantclinicalinformation
about
tumourin
BevacizumabinPatients
with
Recurrent
Malignantanalysis;Table 3). In contrast, at follow-up a reduction inpatients whichwith recurrent
gliomawith
TBR
BEV/IRcannot behigh-grade
derived from
MRItreatedassessment
mean of more than 17 %18differentiated responders from
based
RANO
criteria.
nonresponders
aInsensitivity% and aa higher
specianalysis; Glioma
Tablewith
3). Using
contrast,
at 83
follow-up
reductioninpatients
withrecurrent
high-grade
glioma treated with[ differentiatedF]of
PETuponinwhichComparison
MRIfrom
TBRmean of more
BEV/IRcannotbe toderived
MRI assessment
17 %
from
based
upon
RANO
criteria.
nonresponders
withthana sensitivity
ofFluoroethyl-L-Tyrosine
83 % andresponders
a higher speciRecently
it hascannot
been demonstrated
that atMRI
the timeof theficityof 100% (AUC0.917±0.095;
P00.033,
ROC curve
TBRmean
BEV/IRwhichbederivedfromassessment
of
more
than
17
%
differentiatedresponders
fromGalldiks
N
et
al,
Eur
J Nucl ofMed
Imaging.
2013;
40:22-33.
based
upon it
RANO
criteria.
nonresponders
a sensitivity
83Mol
% and
a higherspeciRecently
has been
demonstrated that at the time of theficityof 100 %with(AUC
0.917±0.095;
P00.033,
ROC
curve
follow-up
scan(after
8–12
weeks)
thebest
thresholdfor
analysis;Table3).
based upon RANO criteria.
nonresponders with a sensitivity of 83 % and a higher speciRecentlyscan
it hasbeen8–12demonstrated
thatbest
at thetime of fortheficity of Table
100 %3).(AUC 0.917±0.095; P00.033, ROC curve
follow-up(afterweeks) the
thresholdanalysis;identifying
a PFS of ≥6monthsa tumour
Recentlyresponders
it has beenwith
demonstrated
that
at the istimeof theficity of 100 % (AUC 0.917±0.095; P00.033, ROC curve
follow-up
scan(after
8–12
weeks)
thebest
thresholdfor
analysis; Table 3).
identifying responders with a PFS of ≥6 months is a tumour
volumereductionof 458–12% orweeks)more (sensitivity
88 %, specfollow-up
scan (after
the best thresholdforanalysis; Table 3).
18
identifying
responders≥6 months88
is %,a tumour
再発グリオーマに対して、 F-Fluoroethyl-L-tyrosine
PET を用いて、腫瘍内組織におけるトレーサーのvolumereductionof 45with% ora PFS
moreof(sensitivity
specificity
100 %)[13]. In line
thisin ouraidentifying
responders
withwitha PFS
of finding,≥6 months
is a study
tumour
Discussion
volume100
reduction% withor morespecificity%)[13].ofIn45
line
this(sensitivity
finding, in 88
our%,
study
a
Discussion代謝されるパターンによってトレーサーの取り込みが維持される
metabolic
responderと取り込み能が低下
tumourreduction
thismorethresholdbest differentiatedvolumevolume
reductionof 45%at or(sensitivity
88 %, specificity
100
%)
[13].
In
line
with
this
finding,
in
our
study
a
Discussion
tumourvolumereductionat
thisthresholdbest
differentiatedresponders
fromnonresponders
at an earlier
follow-up
ificity 100 に対する治療効果を検討した。Metabolic%) [13].
In line witheventhis finding,in ourstudy aPET-derived Bevacizumab
This
study
demonstrated
that both 18
する
metabolic non-responderに分類し、両群間でDiscussion
18F-FETtumourvolumereductionat
thisthresholdbest
differentiatedresponders
from nonresponders even at an earlier follow-up
18
This study demonstrated that both F-FET PET-derived(tumour
PET aftera mediantimeof 4.9 weeks)
and with avolumereductionat thisthresholdbest differentiatedstandard responder
imaging parameters
TBR
18 and metabolically
18F-FET群では that
PFS(i.e.
９ヶ月であったのに対し、Metabolic
non-responder
群では３ヶ月であった。またresponders
fromnonresponderseven
at anweeks)
earlierandfollow-up
F-FET
PET-derived
This study
demonstrated
both
(
F-FET
PET
after
a mediantimeof 4.9with astandard
imaging
parameters
(i.e.
TBR
and
metabolically18
18
similarhighdiagnostic
performance.
Furthermore,
we
responders
fromnonresponders
even
at
an
earlierfollow-up
18
activetumourvolume) andthat
F-FET
kinetics
provideF-FET
PET-derived
This study
demonstrated
both PET
18
(
F-FET
PET
after
a
mediantimeof
4.9
weeks)
andstandard
imaging
parameters
(i.e.
TBR
and
metabolicallysimilarhighdiagnostic
performance.
Furthermore,wea
OS はそれぞれ
23 ヶ月、3.5
ヶ月でいずれも統計学的に有意差がみられた。以上から
PET による腫瘍組織 withactive tumour
volume) and
F-FET PET
kinetics provide
18( F-FET PET after a median time of 4.9 weeks) and with astandard imaging parameters18(i.e. TBR and metabolicallysimilarhighdiagnostic
performance.
Furthermore,
weactive tumour
volume) and 18F-FETPET kinetics provide
代謝能が、Bevacizumab
に対する治療効果または予後予測因子になる可能性が示唆された。
similar high diagnostic performance. Furthermore, we
active tumour
volume) and F-FETPET kinetics provide

論文 15vacizumab in Patients with Recurrent Malignant Glioma
Kinetic pattern type Ⅰ before BEV/IR
oethyl-L-Tyrosine PET in Comparison to MRI
TTP=45 min.

Galldiks N et al.
ucl Med Mol Imaging 40 : 22-33, 2013th Recurrent Malignant Glioma
Comparison to MRI

Kinetic pattern type Ⅲ before BEV/IR
TTP=13 min.

Fig. 4 Kinetic patterns before initiation of BEV/IR in relation to metabolic response: type 1 pattern in responders; type 3 pattern in nonresponders

4 Kinetic patterns before initiation of BEV/IR in relation to metabolic response: type 1 pattern in responders; type 3 pattern in nonresponders
2-33,Fig.2013

Fig. 4 Kinetic patterns before initiation of BEV/IR in relation to metabolic response: type 1 pattern in responders; type 3 pattern in nonresponders
Fig. 4 Kinetic patterns before initiation of BEV/IR in relation to metabolic response: type 1 pattern in responders; type 3 pattern in nonresponders

論文 15

sment of Bevacizumab in Patients with Recurrent Malignant Glioma
g [18F] Fluoroethyl-L-Tyrosine PET in Comparison to MRI
Galldiks N et al.
Eur J Nucl Med Mol Imaging 40 : 22-33, 2013㻸㻙㼠㼥㼞㼛㼟㼕㼚㼑㻌㻼㻱㼀を用いて、腫瘍内組織におけるトレーサーの代謝されるパ
持される㼙㼑㼠㼍㼎㼛㼘㼕㼏㻌㼞㼑㼟㼜㼛㼚㼐㼑㼞と取り込み能が低下する㻌㼙㼑㼠㼍㼎㼛㼘㼕㼏㻌㼚㼛㼚㻙
㼎に対する治療効果を検討した。㻹㼑㼠㼍㼎㼛㼘㼕㼏㻌㼞㼑㼟㼜㼛㼚㼐㼑㼞群では㻼㻲㻿㻌９ヶ月で群では３ヶ月であった。また㻻㻿はそれぞれ㻞㻟ヶ月、㻟㻚㻡ヶ月でいずれも統計
よる腫瘍組織代謝能が、㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎に対する治療効果または予後予測因23

悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望

Review【文献〜 PET/microcirculation 関連】
1. Predicting treatment response of malignant gliomas to bevacizumab and irinotecan by imaging 		
proliferation with [18F] fluorothymidine positron emission tomography:A pilot study.
Chen W, J Clin Oncol. 2007; 25:4714-4721.
2. Bevacizumab has differential and dose-dependent effects on glioma blood vessels and tumor cells.
Von Baumgarten L, Clin Cancer Res. 2011; 17:6192-6205.
3. Increased survival of glioblastoma patients who respond to anti-angiogenic therapy with 		elevated blood perfusion.
Sorensen A, Cancer Res. 2012; 72(2):402-407.
4. Improved tumor oxygenation and survival in glioblastoma patients who show increased blood 		
perfusion after cediranib and chemoradiation.
Batchelor T, Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110(47):19059-19064.
5. Response assessment of bevacizumab in patients with recurrent malignant glioma using 		
[18F] Fluoroethyl-L-tyrosine PET in comparison to MRI.
Galldiks N, Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013; 40:22-33.
6. An intra-individual comparison of MRI, [18F]-FET and [18F]-FLT PET in patients with high-		
grade gliomas.
Nowosielski M, PLoS One. 2014; 23;9(4):e95830. doi: 10.1371/journal.pone.0095830. eCollection.

24

BRAIN TUMOR Review

論文 16

Impact of Bevacizumab Chemotherapy on Craniotomy Wound Healing
Clark AJ et al, J Neurosurg. 2011; 114 : 1609-1616.

グリオーマ患者に対して開頭手術前後に投与された Bev. に伴う創傷治癒遅延に関して報告された初めての論文。創傷治癒の機転では、VEGF, VEGFR2 の発現は術後 3 日目より 24 週まで上昇していることが知られている。術前 Bev. 投与群では、複数回の開頭手術における創傷治癒に関する合併症が、Bev. 未投与群に比べ有意に多かった。創傷治癒に関する合併症の要因を解析した結果、術前のBev. 投与の有無に有意差が
論文
論文16
16
認められた。Bev.
の半減期は約20 日間であることをふまえて、Bev.
投与後に開頭手術を行う際には最低ImpactImpactofofBevacizumab
Bevacizumab
Chemotherapy
Chemotherapyon
onCraniotomy
Craniotomy
Wound
WoundHealing
Healing

Clark
ClarkAJAJetetal.
al. （ちなみに大腸癌、再建術が必要な乳癌手でも最終投与日から 28 日間は空けるべきであると述べている。
J JNeurosurg
Neurosurg114
114: :1609-1616,
1609-1616,2011
2011

術では Bev. 最終投与日から６週間。）

4/9
4/9
(44%)
(44%)

4/14
4/14
(28%)
(28%)

3/32
(9%)
(9%)
14/136
14/136(10%)(10%) 3/32

グリオーマ患者に対して開頭手術前後に投与された㻮㼑㼢㻚に伴う創傷治癒遅延に関して報告された初めての論文。創グリオーマ患者に対して開頭手術前後に投与された㻮㼑㼢㻚に伴う創傷治癒遅延に関して報告された初めての論文。創
【文献〜創傷治癒関連】
傷治癒の機転では、㼂㻱㻳㻲㻘㻌㼂㻱㻳㻲㻾㻞野発現は術後㻟日目より㻞㻠週まで上昇していることが知られている。術前に㻮㼑㼢㻚
傷治癒の機転では、㼂㻱㻳㻲㻘㻌㼂㻱㻳㻲㻾㻞野発現は術後㻟日目より㻞㻠週まで上昇していることが知られている。術前に㻮㼑㼢㻚
1. Topical vascular endothelial growth factor accelerates diabetic wound healing through increasedを投与例では、二度目、三度目の開頭手術における創傷治癒に関する合併症が、㻮㼑㼢㻚未投与例に比べ有意に多かっを投与例では、二度目、三度目の開頭手術における創傷治癒に関する合併症が、㻮㼑㼢㻚未投与例に比べ有意に多かっangiogenesis and by mobilizing and recruiting bone marrow-derived cells.
た。創傷治癒に関する合併症の要因を解析した結果、術前の㻮㼑㼢㻚投与の有無に有意差が認められた。㻮㼑㼢㻚の半減期た。創傷治癒に関する合併症の要因を解析した結果、術前の㻮㼑㼢㻚投与の有無に有意差が認められた。㻮㼑㼢㻚の半減期
Galiano RD, Am J Pathol. 2004; 164:1935-1947.
は約㻞㻜日間であることをふまえて、㻮㼑㼢㻚投与後に開頭手術を行う際には最低でも㻞㻤日間は空けるべきであると述べては約㻞㻜日間であることをふまえて、㻮㼑㼢㻚投与後に開頭手術を行う際には最低でも㻞㻤日間は空けるべきであると述べている。（ちなみに大腸癌、乳癌手術でも再建術が必要な場合には㻮㼑㼢㻚最終投与日から６週間。）㻌
いる。（ちなみに大腸癌、乳癌手術でも再建術が必要な場合には㻮㼑㼢㻚最終投与日から６週間。）㻌
2. Clinical pharmacokinetics of bevacizumab in patients with solid tumors.
Lu JF, Cancer Chemother Pharmacol. 2008; 62:779-786.

3. Angiogenesis, vascular endothelial growth factor and its receptors in human surgical wounds.
Kumar I, Br J Surg. 2009; 96:1484-1491.
4. Vascular endothelial growth factor targeted therapy in the perioperative setting:implication for 		patient care.
Bose D, Lancet Oncol. 2010; 11:373-382.
5. Impact of bevacizumab chemotherapy on craniotomy wound healing.
Clark AJ, J Neurosurg. 2011; 114:1609-1616.
6. Timing of surgery and bevacizumab therapy in neurosurgical patients with recurrent high 		
grade glioma.
Abrams DA, J Clin Neurosci. 2015; 22(1):35-39.

25

悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望

将来の展望〜 Bevacizumab の応用（免疫治療との併用 / 腫瘍幹細胞への効果）

Review

論文 17

Production of Vascular Endothelial Growth Factor by Human Tumors Inhibits
the Functional Maturation of Dendritic Cells
Gabrilovich D et al, Nat Med. 1996; 2:1096-1103.

CD34 陽性血液幹細胞から樹状細胞が分化誘導されるが、腫瘍細胞上清中に同定された VEGF が樹状細胞

論文 17の分化誘導や樹状細胞の増殖を抑制することを初めて報告した論文。血管新生因子である VEGF が腫瘍免疫

Productionof Vascular Endothelial Growth Factor by Human Tumors Inhibits the
監査機構を阻害する作用も有することを示した。抗 VEGF 抗体療法と樹状細胞免疫治療の併用療法の有用性
Functional Maturation of Dendritic Cellsを示唆する論文といえる。
Gabrilovich D et al.
Nat Med 2 : 1096-1103, 1996㻯㻰㻟㻠陽性血液幹細胞から樹状細胞が分化誘導されるが、腫瘍細胞上清中に同定された㼂㻱㻳㻲が樹状細胞の分化誘
導や樹状細胞の増殖を抑制することを初めて報告した論文。血管新生因子である㼂㻱㻳㻲が腫瘍免疫監査を阻害する作用も有することを示した。㻌

26

BRAIN TUMOR Review【文献〜免疫治療 / 樹状細胞分化関連】
1. During angiogenesis, vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor 		
regulate natural killer cell adhesion to tumor endothelium.
Melder RJ, Nat Med. 1996; 2:992-997.
2. Vascular endothelial growth factor affects dendritic cell maturation through the inhibition of 		
nuclear factor-kB activation in hematopoietic progenitor cells.
Oyama T, J Immunol. 1998; 160:1224-1232.
3. Antibodies to vascular endothelial growth factor enhance the efficacy of cancer immunotherapy 		by improving endogenous dendritic cell function.
Gabrilovich DI, Clin Cancer Res. 1999; 5:2963-2970.
4. Clinical significance of defective dendritic cell differentiation in cancer.
Almand B, Clin Cancer Res. 2000; 6:1755-1766.
5. VEGF as a mediator of tumor-associated immunodeficiency.
Ohm J, Immunol Res. 2001; 23:263-272.
6. The influence of dendritic cell infiltration and vascular endothelial growth factor expression 		on the prognosis of non-small cell lung cancer.
Inoshima N, Clin Cancer Res. 2002; 8:3480-3486.
7. Vascular endothelial growth factor-trap overcomes defects in dendritic cell differentiation but 		does not improve antigen-specific immune responses.
Fricke I, Clin Cancer Res. 2007; 13(6):4840-4848.
8. The effect of anti-VEGF therapy on immature myeloid cell and dendritic cells in cancer patients.
Osada T, Cancer Immunol Immunother. 2008; 57:1115-1124.
9. The contribution of vascular endothelial growth factor to the induction of regulatory T-cells in 		malignant effusions.
Wada J, Anticancer Res. 2009; 29:881-888.
10. Autologous lysate-pulsed dendritic cell vaccination followed by adoptive transfer of vaccine-		
primed ex vivo co-stimulated T cells in recurrent ovarian cancer.					Kandalaft L, Oncoimmunol. 2013; 2-1:e22664.

27悪性脳腫瘍に対する抗 VEGF 抗体療法の“温故創新”：Bevacizumab の歴史と展望

論文 18

A Perivascular Niche for Brain Tumor Stem Cells

ReviewCalabrese C et al, Cancer Cell. 2007; 11:69-82.

U87MG グリオーマ細胞移植頭蓋内移植モデルに対して Bevacizumab 投与１週間後の組織中の Nestin とCD34 の陽性細胞の分布を解析した。Bevacizumab 投与群の方がコントロール群に比べ、CD34 陽性細胞で

論文 18
1818
論文
論文
18
論文
A Perivascular Niche
forBrain Tumor
Stem
Cells
AAPerivascular
Niche
for
Brain
Tumor
Stem
Perivascular
Niche
for
Brain
Tumor
St
効果 (TUNEL 陽性 ) には大きな影響を与えなかった。本論文では、抗血管新生療法は、cancer
stem
cell
の維
構成される腫瘍血管や Nestin 陽性細胞の密度が低下していた。細胞増殖能 (Ki67 陽性率やアポトーシス誘導

論文 18
A
Perivascular
Niche
for Brain
Tumor
Stem CCells
18
論文
Calabrese
etC al.
Calabrese
C et al.
Calabrese
et al.
持に重要な役割を果たしていると考えられている血管ニッチの微小環境を破壊することにより、脳腫瘍の増A Perivascular Niche for Brain Tumor Stem Cells
Calabrese C et al.
Calabrese
C et al. 2007
Cancer
Nestinpostive
Microvessel
CancerCell
Cell11
11: :69-82,
69-82, 2007
Nestinpostive

A Perivascular
Niche
Tumor
Stem
Cells
Cell
11 11
: 69-82,
2007
Cell: 69-82,
2007
CancerCellfor
11Brain: C69-82,
2007
殖を休止させる効果があることを提唱している。
Calabreseet Cancer
al.Cancer
Microvessel
Nestin postive

Microvessel
density
CancerCell 11 : 69-82,
2007
densitydensity
Nestin cells
postive
Microvessel
Microvessel
density
Microvessel
densitydensitycells cells

論文 18rivascular Niche for Brain Tumor Stem Cells
Calabrese C et al.
Cancer Cell 11 : 69-82, 2007

Microvessel
mor Stem Cells
density

TUNEL
TUNEL
TUNEL
TUNEL

TUNEL
TUNEL

Ki67(MIB-1)(MIB-1)
Ki67
Ki67(MIB-1)
Ki67 (MIB-1)

Ki67 (MIB-1)
Ki67 (MIB-1)

Nestin postivecells
V:vehicle

2007

n postive
ells

Nestin postive
Nestincells
postive
cells
cells

V:vehicle
B;Bevacizumab
V:vehicle
B;Bevacizumab
V:vehicle
V:vehicle
V:vehicle
B;Bevacizumab㼁㻤㻣㻹㻳グリオーマ細胞移植頭蓋内移植モデルに対して㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎投与１週間後
B;Bevacizumab
B;Bevacizumab

B;Bevacizumab
細胞の分布を解析した。㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎投与群の方がコントロール群に比べ、㻯㻰㻟㻠陽㼁㻤㻣㻹㻳グリオーマ細胞移植頭蓋内移植モデルに対して㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎投与１週間
㼁㻤㻣㻹㻳グリオーマ細胞移植頭蓋内移植モデルに対して㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎投与１週間後の組織中の㻺㼑㼟㼠㼕㼚と㻯㻰㻺㼑㼟㼠㼕㼚㻌陽性細胞の密度が低下していた。細胞増殖能㻌㻔㻷㼕㻢㻣陽性率やアポトーシス誘細胞の分布を解析した。㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎投与群の方がコントロール群に比べ、㻯㻰㼁㻤㻣㻹㻳グリオーマ細胞移植頭蓋内移植モデルに対して㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎投与１週間後の組織中の㻺㼑㼟㼠㼕㼚と㻯㻰㼁㻤㻣㻹㻳グリオーマ細胞移植頭蓋内移植モデルに対して㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎投与１週間後の組織中の㻺㼑㼟㼠㼕㼚細胞の分布を解析した。㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎投与群の方がコントロール群に比べ、㻯㻰㻟㻠陽性細胞で構成される腫㼁㻤㻣㻹㻳グリオーマ細胞移植頭蓋内移植モデルに対して㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎投与１週間後の組織中の㻺㼑㼟㼠㼕㼚と㻯を与えなかった。本論文では、抗血管新生療法は、㼏㼍㼚㼏㼑㼞㻌㼟㼠㼑㼙㻌㼏㼑㼘㼘の維持に重要な㻺㼑㼟㼠㼕㼚㻌陽性細胞の密度が低下していた。細胞増殖能㻌㻔㻷㼕㻢㻣陽性率やアポトーシ細胞の分布を解析した。㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎投与群の方がコントロール群に比べ、㻯㻰㻟㻠陽性細胞で構成される腫細胞の分布を解析した。㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎投与群の方がコントロール群に比べ、㻯㻰㻟㻠陽性細胞で構成され㻺㼑㼟㼠㼕㼚㻌陽性細胞の密度が低下していた。細胞増殖能㻌㻔㻷㼕㻢㻣陽性率やアポトーシス誘導効果㻌㻔㼀㼁㻺㻱㻸陽性
細胞の分布を解析した。㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎投与群の方がコントロール群に比べ、㻯㻰㻟㻠陽性細胞で構成される
いる血管ニッチの微小環境を破壊することにより、脳腫瘍の増殖を休止させる効果がを与えなかった。本論文では、抗血管新生療法は、㼏㼍㼚㼏㼑㼞㻌㼟㼠㼑㼙㻌㼏㼑㼘㼘の維持に重㻺㼑㼟㼠㼕㼚㻌陽性細胞の密度が低下していた。細胞増殖能㻌㻔㻷㼕㻢㻣陽性率やアポトーシス誘導効果㻌㻔㼀㼁㻺㻱㻸陽性
を与えなかった。本論文では、抗血管新生療法は、㼏㼍㼚㼏㼑㼞㻌㼟㼠㼑㼙㻌㼏㼑㼘㼘の維持に重要な役割を果たしていると㻺㼑㼟㼠㼕㼚㻌陽性細胞の密度が低下していた。細胞増殖能㻌㻔㻷㼕㻢㻣陽性率やアポトーシス誘導効果㻌㻔㼀㼁㻺㻱㻸
㻺㼑㼟㼠㼕㼚㻌陽性細胞の密度が低下していた。細胞増殖能㻌㻔㻷㼕㻢㻣陽性率やアポトーシス誘導効果㻌㻔㼀㼁㻺㻱㻸陽
いる血管ニッチの微小環境を破壊することにより、脳腫瘍の増殖を休止させる効を与えなかった。本論文では、抗血管新生療法は、㼏㼍㼚㼏㼑㼞㻌㼟㼠㼑㼙㻌㼏㼑㼘㼘の維持に重要な役割を果たしていると考いる血管ニッチの微小環境を破壊することにより、脳腫瘍の増殖を休止させる効果があること提唱しているを与えなかった。本論文では、抗血管新生療法は、㼏㼍㼚㼏㼑㼞㻌㼟㼠㼑㼙㻌㼏㼑㼘㼘の維持に重要な役割を果たしていを与えなかった。本論文では、抗血管新生療法は、㼏㼍㼚㼏㼑㼞㻌㼟㼠㼑㼙㻌㼏㼑㼘㼘の維持に重要な役割を果たしているいる血管ニッチの微小環境を破壊することにより、脳腫瘍の増殖を休止させる効果があること提唱している。
TUNEL
Ki67 (MIB-1)

いる血管ニッチの微小環境を破壊することにより、脳腫瘍の増殖を休止させる効果があること提唱していいる血管ニッチの微小環境を破壊することにより、脳腫瘍の増殖を休止させる効果があること提唱してい7 (MIB-1)

V:vehicle
B;Bevacizumab

内移植モデルに対して㻮㼑㼢㼍㼏㼕㼦㼡㼙㼍㼎投与１週間後の組織中の㻺㼑㼟㼠㼕㼚と㻯㻰㻟㻠の陽性㼙㼍㼎投与群の方がコントロール群に比べ、㻯㻰㻟㻠陽性細胞で構成される腫瘍血管や28ていた。細胞増殖能㻌㻔㻷㼕㻢㻣陽性率やアポトーシス誘導効果㻌 㻔㼀㼁㻺㻱㻸陽性）には影響

BRAIN TUMOR Review【文献〜 glioma stem cell/vascular niche 関連】
1. Making a tumour’s bed:glioblastoma stem cells and the vascular niche.
Gilbertson R, Nat Rev. 2007; 7:733-736.
2. Tumour vascularization via endothelial differentiation of glioblasotma stem-like cells. 			
Ricci-Vitiani L, Nature. 2010; 468:824-828.
3. Stem cell-like glioma cells promote tumor angiogenesis through vascular endothelial growth 		factor.
Bao S, Cancer Res. 2006; 66:7843-7848.
4. Circulating endothelial cells and endothelial progenitors as predictive markers of clinical response 		to bevacizumab-based first-line treatment in advanced colorectal cancer patients.
Ronzoni M, Ann Oncol. 2010; 21:2382-2389.

今後の展望
Endpoint の設定 : いつまで治療を継続するか ?
●長期投与の必然性と弊害

治療効果・予後予測因子の判定はどうするか ?
●

画像所見

●

病理組織学的所見●

有用な Biomarker はあるのか ?

●Glioma の genetic status との関連は ?

Bev. の使用法やタイミングについて●単独投与 vs. 併用療法●

初発例 vs. 再発例●

Neoadjuvant therapy の有用性は ?

免疫治療との併用療法の有用性は？

29