課題番号：28指1104
研究課題名 ：マイクロニードルパッチを用いた口腔粘膜炎の新しい治療法に関する研究主任研究者名 ：丸岡 豊
分担研究者名 ：金 範埈
研究協力者名 ：石坂幸人、原田浩之、高間信行、上野遼平、黒川 仁、近藤順子、田山道太、島田泰如、木村友美、千葉隼人、池田英恵、今村真弓、安田早芳、吉江祐介、清原宏之、墓田真弥、宮澤貴裕、船木雅子、森香菜子
キーワード：口腔粘膜炎、ドラッグデリバリーシステム、マイクロ・ナノパターニング、生体適合性材料、高分子

研究成果

：

口腔粘膜炎（口内炎）は、様々な理由により発生する口腔粘膜および唇の炎症である。癌の化学療法または放射線療法の間に、広範囲の口内炎が口腔粘膜で生じることが多いが、重度な疼痛に起因する栄養摂取の顕著な低下は栄養失調につながり、口腔細菌の増加により肺炎の発症リスクを高める。
患者の生活の質が損なわれ、治療する意欲が低下する。多岐にわたるがん治療の有効性に与える影響は甚大である。
現在、口内炎の治療には、ステロイド軟膏の塗布、アズレンの外用、およびリドカインなどにより疼痛に対する知覚を鈍麻させる方法が用いられている。しかしながら、これらの方法は表面層にのみ作用し、薬効の深層への浸透は不十分である。患者自身が簡単に行うことができる効果的な治療法の開発が待たれている。
マイクロニードルは、従来の注射針の代わりの新しい経皮薬物送達システムとして最近注目されている。その主な特徴は、それが薬の痛みのない自己投与を提供することができることである。美容分野で実用化されているマイクロニードルは生分解性材料でできており、人間の体内に完全に溶けるので、チップが破損して残留してしまうなどの危険性がなく、単に皮膚に貼り付けるだけで使用できる。
本研究では、口内炎を軽く刺激して治癒メカニズムを活性化させ、患部に深くまで薬剤を送達させるために、マイクロニードルパッチを用いた口腔粘膜炎の新しい治療法を提案するものである。
我々は、その発症・治療モデルとして Sprague-Dawly ラットの頬粘膜上に口内炎のモデルを発症させることを計画した。当初は酢酸を含浸させた紙ディスクを貼付する方法を試みたが、なかなか思うような結果は挙げられなかった。そのため、はんだごてを使用し、熱傷による上皮欠損を起こさせることを立案し、数々の試行錯誤を経て、直径 2mm 程度の上皮欠損を安定して作成することに成功した。
そしてその後の体重変化だけでなく治癒状況も確認した。
また、その部分の病理切片を作成し、患部の口腔粘膜の組織切片を観察することによって、必要とされるマイクロニードルパッチのサイズを決定することができた。
一方、リソグラフィー工程でヒアルロン酸溶液から溶解可能なマイクロニードルパッチを作製し、これにより実際にモデルラットの頬粘膜に貼付する状況が整った。
今年度は別紙に示す通りの特許の出願、またそれに向けての発明届の提出なども行なっている。

Subject No.

：H28-1104

Title：Study on novel treatment of oral mucositis using microneedle patch

Researchers ：Project Leader: Yutaka Maruoka
Co-researcher: Kim Beojoon
Research collaborators:
Yukihito Ishizaka, Horiyuki Harada, Nobuyuki Takama, et al.
Key word： Oral mucositis, Drug delivery system, Micro manopatterning, Biomaterials,
High molecularmaterials

Abstract：Oral mucositis (stomatitis) is inflammation of the oral mucosa and lips caused by variousreasons. A wide range of stomatitis often occurs during cancer chemotherapy or radiotherapy, but
a significant reduction in nutritional intake due to severe pain leads to malnutrition and the onsetof pneumonia due to an increase in oral bacterial biofilm.
At present, in order to treat stomatitis, some methods was appled. However, these act
only on the surface layer, and the penetration of the medicinal effect into the deep layer isinsufficient.
Microneedle has recently been drawing attention as a new transdermal drug delivery
system in place of a conventional injection needle. Its main feature is that it can provide pain-free
self-administration of medicine. Microneedle which has been put to practical use in the beauty
field is made of biodegradable material and melts completely in the human body, so there is nodanger of the chip breaking and remaining.
In this study, we propose a new treatment method for oral mucositis using microneedle
patch to activate the healing mechanism mildly by stimulating stomatitis and to deliver the drug
deeply into the affected part.
We planned to develop a model of stomatitis on the buccal mucosa of Sprague-Dawly rat
as its onset / treatment model. Initially we attempted to attach a paper disc impregnated withacetic acid, but we could not cite the results that we expected quite well. Therefore, we planned touse a soldering iron to cause an epithelial defect due to burns, succeeded in stably creating anepithelial defect of about 2 mm in diameter through numerous trial and error. Then not only theweight change but also the healing condition was confirmed.
In addition, by preparing a pathological section of the part and observing the tissue
section of the oral mucosa of the affected part, it was possible to determine the size of the
microneedle patch required.
On the other hand, in the lithography process, microneedle patches dissolvable from thehyaluronic acid solution were prepared, and in this way the situation was actually settled on thebuccal mucosa of model rats.
In this year, we are also filing applications for patents as shown in the attached sheet,and submitting invention notifications for that.
Researchers には、分担研究者を記載する。

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研究発表及び特許取得報告について

課題番号：28指1104
研究課題名：マイクロニードルパッチを用いた口腔粘膜炎の新しい治療法に関する研究主任研究者名：丸岡 豊
論文発表
論文タイトル

著者

Droplet-born Air Blowing (DAB)法を用 金正東、鄭道
いた生体溶解性マイクロニードルを開発 鉉、金範埈(Development of dissoluble
microneedles by using Droplet-born
Air Blowing)

掲載誌

掲載号

Vol. 82,
精密工学会誌(Journal of the No.12, pp.
Japan Society 1014-1017
for PrecisionEngineering)

年
2016

血液検査パッチを目的とした採血用マイ 黒川祥太郎、高 SEISAN-KENKYU
クロニードルの開発 (Development of
間信行、金 範 (生産研究)
blood extracting microneedle for埈blood multidiagnostic chip)

2018
Vol. 70,
No.3, pp. 7174

木下梨恵、橋詰 SEISAN-KENKYU
侑也、高間信 (生産研究)行、金範埈

Vol. 70, No.3, 2018
pp. 61-64

OCTによる生体分解性マイクロニードル
パッチの皮膚透過性の評価(Evaluation
for skin permeability ofbiodegradable microneedles patch byOCT)
学会発表
タイトル

発表者

学会名

場所年月Investigation on 3D printing
assisted methodology formicroneedle fabrication

Libo Wu,
Anthony W.
Coleman, andBeomjoon Kim

The 5th.
International
Conference onMicroneedles(Microneedles2018)

the University May 29-Juneof British
1, 2018
Columbia in(5/30, poster
Vancouver,presentation)
CanadaMicrofluidic chip for glucose
monitoring with biodegradable
microneedles

Kai Takeuchi,
Beomjoon Kim,
Kirti Sharma,
Patrick
Ruther, andOliver PaulThe 5th.
International
Conference onMicroneedles(Microneedles2018)

the University May 29-Juneof British
1, 2018
Columbia in(5/31. Poster
Vancouver,presentation)
Canada3D printing-assisted fabrication Beomjoon Kimof dissoluble microneedles for
DDS

Joint Forum on
An 404, IIS,
27th. February
Emerging Nano/Bio The University 2018
Technilogy andof Tokyo
its Perspectives
in Big Data Era(the 2nd. Superglobal network on“Seoul National
Univ./IIS The
Univ. of Tokyo”,
Strategic
Partnership
Program)

Dissoluble Microneedle patch fortransdermal drug delivery systems

Microsystems and Dalian, China July 10-13,
Nanoengineering2017
Summit 2017

Beomjoon Kim

研究発表及び特許取得報告について

Shadow mask assisted droplet-born
air blowing method for fabricationof dissoluble microneedles

A Novel Fabrication of Dissoluble
Microneedle Patch for Transdermal
Drug Delivery

Libo Wu,
The 12th. Annual UCLA Meyer &Nobuyuki
IEEERenee Luskin
Takama, Jongho International
Conference
Park, Jung
Conference onCenter, Los
Dong Kim, Do Nano/Micro
Angeles,Hyeon Jeong, Engineered andCalifornia,
and Beomjoon Molecular Systems
Kim
2017, (IEEE-NEMS USA2017)
Libo Wu,
42nd. Micro and Vienna,
NobuyukiNano Engineering Austria
Takama, Jongho (MNE2016)
Park, Jung
Dong Kim, Do
Hyeon Jeong,and Beomjoon
Kim

A Cost-Efficient Fabrication Method Xu Wang,
42nd. Micro and Vienna,of Dissolvable Micro-needle for Drug Nobuyuki
Nano Engineering Austria
DeliveryTakama, Jongho (MNE2016)
Park, Jung
Dong Kim, Do
Hyeon Jeong,Beomjoon Kim
A Novel Fabrication of Dissoluble
Microneedle Patch for Transdermal
Drug Delivery

Libo Wu,
The second
Nobuyuki
Korea-Japan
Takama, Jongho Microneedle
Park, Jung
Symposium 2016
Dong Kim, Do
Hyeon Jeong,and Beomjoon
Kim

April 9-12,
2017

September 1923, 2016

September 1923, 2016

HJ convention 1.Nov., 2016
center, Seoul,
Korea

Revolution of transdermal drug
Beomjoon Kim
delivery by dissoluble micro needles

International Faculty
5th.
Engineering
Symposium onDecember,
Building No.
Advanced2016
Manufacturing 2, The
Univiersity ofscience forTokyo, Tokyo
Future systems“biomimetics”

Dissoluble micro needle patch fortransdermal drug delivery systems

Beomjoon Kim

Workshop onInternational
research
leading toinnovation andnew technology
bridingacademics andsocietal
demands

Institute ofIndustrial
Science, The
University ofTokyo

December
12th., 2016

When Bottom-up Meets Top-down:
Etching as A Post-Fabrication
Methodology in 3D printing

Anthony W.
Coleman,Laurent
Mollet, Libo
Wu, Nobuyuki
Takama, andBeomjoon Kim

精密工学会2018 中央大学 後楽園キャンパス
年度春季大会

3月15-17日、2018年研究発表及び特許取得報告について

木下梨恵, 橋詰 精密工学会2018
侑也, 高間信 年度春季大会
行, 金範埈

中央大学 後楽園キャンパス

3月15-17日、2018年

血液検査パッチを目的とした採血用マイ 黒川祥太郎, 高 精密工学会2018
クロニードルの開発(第２報)
間信行, 金範埈 年度春季大会

中央大学 後楽園キャンパス

3月15-17日、2018年

精密工学会2018 中央大学 後楽園キャンパス
年度春季大会

3月15-17日、2018年

OCTによる生体分解性マイクロニードル
パッチの皮膚透過性の評価

3D printing assisted method fordissolving microneedle fabrication

Libo Wu,Anthony W.
Coleman,
MomokoKumemura,
NobuyukiTakama, andBeomjoon Kim

PDMS stampによる生体溶解性のマイクロ 高間信行, 羅凱 精密工学会2018
ニードルパッチの製作に関する研究—第 峰, 興津輝，丸 年度春季大会
２報 円柱型スタンプを使用してのマイ 岡豊, 金範埈
クロにードルの製作
経皮薬物送達のための生体分解性マイク 金範埈, 興津
ロニードルパッチの製造と応用輝，丸岡豊

中央大学 後楽園キャンパス

3月15-17日、2018年

メディカル ジャ インテックス大 2018年2月21日
パン 2018 大阪 阪
-23日（展示（第4回 日本 医会）、展示及療･介護総合EXPOび口頭発表展） アカデミック フォーラ
ム

全血での血液検査パッチを目的とした採 黒川祥太郎, 高 第34回「セン血用マイクロニードルの開発
間信行，金範埈 サ・マイクロマ

広島国際会議場 10月31日-11月2日、2017年

シンと応用システム」シンポジウム
A Novel Fabrication of Dissoluble 呉力波, 高間信 精密工学会2017 大阪大学
Microneedle Patch for Transdermal 行, 金正東, 金 年度秋季大会
Drug Delivery (The 2nd. Report) 範埈

9月20-22日、2017年PDMS stampによる生体溶解性のマイクロ 高間信行, 丸岡 精密工学会2017
ニードルパッチの製作に関する研究
豊, 金範埈
年度秋季大会

9月20-22日、2017年

精密工学会2017 慶應義塾大学矢 3月13-15日、
上キャンパス
年度春季大会
2017年

A Cost-Efficient Fabrication Methodof Micro-Needle Based on RodAssisted Dispenser

王旭, 高間信行, 金範埈

A Novel Fabrication of Dissoluble
Microneedle Patch for Transdermal
Drug Delivery

呉力波, 高間信 精密工学会2017
行, 金正東, 金 年度春季大会
範埈

マイクロニードルパッチ型ドラッグデリ 金範埈
バリーシステムの開発

大阪大学

慶應義塾大学矢 3月13-15日、
上キャンパス2017年

平成28年度第1回奨 東京大学生産技 2016年7月
励会特別研究委員 術研究所 An棟会
401-402

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

“ベストオーガナイザー賞”受賞（マイ 金範埈,青柳誠 公益社団法人精密 大阪大学
クロニードル（作製法とアプリケーショ 司, 槌谷和義 工学会2017年度精ン）)
密工学会秋季大会
学術講演会

年月日
2017年9月22日

研究発表及び特許取得報告について

特許取得状況について※出願申請中のものは(発明名称マイクロニードル-)記載のこと。

登録番号
出願番号：
62/643,761

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国

金範埈,興津輝,高 出願日：2018年 米国
間信行,COLEMAN
3月16日
Anthony,木下梨恵,丸岡豊

新規口腔粘膜炎治療用の溶解性マイクロ 知的財産部管理 金範埈,興津輝,高 発明届出書提 日本
構造体のドラグデリバリーパッチの開発 番号30B183001- 間信行,COLEMAN
出日：２０１
及び新規製造方法
1
Anthony,木下梨恵, ８年２月２３丸岡豊
日
生体分解性マイクロニードルを用いた低 知的財産部管理 金範埈、高間信行 発明届出書提 日本
侵襲・持続自己血糖計測用センサーパッ 番号30B184002出日：２０１
チの開発
1
８年4月24日
特許出願番号
10-20160061903

金正東、鄭道鉉、 2017年12月29 韓国
金範埈、金Hong
日登録Kee

マイクロニードル製造用粘性物質供給装 特許出願番号
置10-20160061909

金正東、鄭道鉉、 2017年9月14日 韓国
金範埈、金Hong
登録
Kee

METHOD FOR MANUFACTURING MICRONEEDLE

Jungdong Kim, Do 2018.March
Hyeon Jeong, Beom 9th.
joon Kim, Hong
Kee Kim

マイクロニードル製造方法※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

PCT 特許（米国）