私の研究

私の研究
新たな抗生物質をめざして
梅村 一之（うめむら かずゆき）
いわき明星大学
大学院理工学研究科・薬学部 教授

今ではペニシリンの発見はレントゲンのＸ線や

１．はじめにペニシリンは1928年にアレクサンダー・フレミ

ジェンナーのワクチンの発見などと共に医学史上ング（写真１）によって世界で初めて発見された最も重要な、そして20世紀を代表する発見の一つ抗生物質です。この発見は、フレミングが医師とであるといわれています。

してイギリス・ロンドンのセントメアリーズ病院

因みにペニシリンは図１のような分子構造（特で働いていた際に、化膿や腐敗の原因となるブド徴的なβ‑ラクタム構造）を持ち、名前の由来は、ウ球菌の培養中、偶然アオカビが生えてしまったアオカビの属名（ペニシリウム）に因んでいます

ところだけ菌の繁殖が阻害されることに気づいたが、これはアオカビを顕微鏡で見るとことから始まります。

１）
ような姿（写真２）に見えることからラテン語

図１

写真１

ハケのペニシリンの分子構造

フレミング

この出来事をきっかけに、その後さまざまな抗生物質が発見され、感染症など当時治療法がなかった病気や怪我から人々の命を救うことになります。

写真２

青カビの顕微鏡写真

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私の研究
でハケを意味する言葉がもとになっています。

ヨーロッパでは咳

白いペスト 、日本では労と呼ばれた結核は不治の病として知られ、明治・大正時代には日本の国民病ともいわれました。当時、日本人の罹患者は100万人をこ交通事故などによる死者数を大幅に上回る恐れがあるとして警鐘をならしています。
こうした状況のなかで、私たちの研究室では耐性菌ができにくいチオストレプトン系と呼ばれる新たな抗生物質の合成研究を進めています。３）

え、毎年の死亡者は十数万人に達していましたが、1943年米国のワクスマン、シャッツらによる抗生３．私の研究物質ストレプトマイシンの発見により治療可能とチオストレプトン系抗生物質は、分子内にピリなり、日本人の結核による死亡者は激減します。

ジン‑チアゾール、またはピリジン‑オキサゾール

このように、抗生物質の発見は結核をはじめペ構造からなる特徴的な中心構造を持つ一群の環状ストやコレラなど、当時治療できなかった様々なペプチド系抗生物質で、マクロライド系、テトラ感染症に対しとよばれるような圧サイクリン系、アミノグリコシド系といった他の倒的な効果を示し、数多くの人々の命を救うことタンパク質合成阻害薬とは異なり、タンパク質合になり、抗生物質は現在の医療現場に欠かせない成過程におけるペプチド鎖の伸長の阻害作用によ重要な医薬品となっています。

ることが知られています。

魔法の弾丸

尚、21世紀を迎えた現在においても、発展途上

タンパク質はアミノ酸がペプチド結合で繋がっ国を中心に結核による死亡者が毎年150万人以上てペプチド鎖を形成し、そのペプチド鎖が立体的いるといわれ、「エイズ・結核・マラリア」は三構造へと折りたたまれることによって形成される

２）大感染症と呼ばれています。

ため、このペプチド鎖の伸長阻害はタンパク質合成阻害につながります。

２．耐性菌の拡がり

この作用は、特にグラム陽性菌において有効性抗生物質は医療の現場に欠かせない重要な医薬が認められ、その特異性から他の抗生物質との交品となりましたが、一方で近年は、抗生物質が効差耐性が生じることがなく、他のタンパク質合成きにくい耐性菌、例えば MRSA（メシチリン耐阻害作用に耐性を獲得した菌に対しても優れた抗性黄色ブドウ球菌）や VRE（バンコマイシン耐菌作用を発揮するという特徴があります。

性腸球菌）などの出現が大きな社会問題になっています。
2016年のアメリカ疾病管理予防センター（CDC）の推計では、多剤耐性菌（多くの抗生物質が効き代表的なチオストレプトン系抗生物質（Nosiheptide,MDL62，879, A10255G）を図２に示しました。何れも、分子内にピリジン‑チアゾール構造と呼ばれる特徴的な中心構造が見られます。

にくくなった細菌）による感染者は全米で年間約

合成研究は、原子や分子を結びつける合成作業200万人、死亡者は全米で約２万３千人と報告さと構造確認の分析作業の繰り返しで、小さな部品れています。また2015年の世界保健機関（WHO）（原子や分子）を必要な形（より大きな分子）にの報告では、欧州で約９万人以上、世界では約70作りかえては、その構造を確認する、まるで精密万人が死亡しているとされ、効果的な対策を進め時計や複雑な模型創りのような作業の連続です。

ないと2050年には、年間およそ1千万人（アジア但し、原子や分子は直接目には見えませんので、地域：473万人、アフリカ地域：415万人、南米地

NMR（核磁気共鳴）や MASS（質量分析）など域：39万2千人、欧州：39万人など）が死亡するの分子情報（スペクトル）から構造を推定していと予測しています。この数字は、がんや糖尿病、くことになります。こうした緻密な作業を写真３50

福島の進路 2017. 8

私の研究のようなフラスコと呼ばれるガラス容器のなかで構造を有する Fragment E、チアゾリル構造を含進めています。

む Fragment B, C, D と全てのフラグメントの合成に成功しています。４）しかし残念ながら、全てのフラグメントを結合させた全合成には至っていません。

図２

チオストレプトン系抗生物質

図３

抗生物質ノシヘプチド

Fragment A を例に、具体的な合成手順を紹介
しますと、図４に示したように、入手容易な化合物（図４ではフルフリルアミン⑴）からより大きく複雑な分子⑴→⑵→⑶→⑸→⑹→⑺へと分子構
写真３合成の様子造を確認しながら合成反応を進め、目的の分子へと誘導していきます。

ところで、私の趣味は山登りで、友人達と四季折々の山々にでかけますが、合成研究と山登りはよく似ていると感じています。遥かかなたに見えている頂きまでの道のりが辛くて苦しい一歩一歩の積み重ねで、時にはルートを見失うことや予期しない事態に遭遇することも少なくありませんが、試行錯誤の一歩一歩が頂上（新たな抗生物質）に繋がってゆきます。

３−１．抗生物質ノシヘプチドの合成研究

図４ 抗生物質ノシヘプチド中の Fragment A の合成ルート１

さらに、図５に示したように化合物⑺は、⑺→一例として、代表的なチオストレプトン系抗生⑻→⑼→⑽のような行程を経て、最後に目的の分物質であるノシヘプチドの合成について紹介しま

子構造を持つ Fragment A ⑾を合成しています。

す。ノシヘプチドは、図３に示したように、大きまさに1行程・1行程（一歩一歩）が試行錯誤と条く５つのフラグメント（部分構造；Fragment A,件検討の連続で、1行程進めるのに数カ月要するB, C, D and E）から構成されています。既に私たことも希ではありません。まさに未踏の山頂を目

ちの研究室ではピリジン‑チアゾール構造からな指して新しいルートを切り開いてゆく試行錯誤のる中心骨格の Fragment A をはじめ、インドール連続で、目的分子を合成できた時の喜びと達成感

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私の研究
私たち人類は、豊かさや便利さを求め続けてきた結果、地球環境の悪化や温暖化問題など、この地球上にさまざまな負の遺産を残すことになってしまいました。新たな感染症の拡がりや耐性菌の出現は「地球から私たちへの警告」なのかもしれません。日々、新薬に繋がるような新たな抗生物質の合成研究を進めながらも、人と自然が調和し図５ 抗生物質ノシヘプチド中の Fragment A の合成ルート２てこそ豊かな未来が育まれるのだと考えています。
今、私たちは如何に生きるかを問われているのだと思います。

は、格別のものであります。
やはり試行錯誤の連続ですが、先に紹介しました抗生物質 MDL62，879、A10255G の中心構造や参考文献

類似の構造を持つ抗生物質カルナミシンなどの合

１）株式会社くらし科学研究所提供

成にも成功しています。

２）国際シンポジウム「新たな国際目標（2030ア
ジェンダ）とエイズ・結核・マラリア−日本から考える三大感染症の今後−」報告書（2015）.

４．さいごにイギリスのエドワード・ジェンナーが種痘ワク

３）a）J. F. Pagano, M. J. Weinstein, H. A. Stout,

チンを報告したのが18世紀末（1798年）となりま

R. Donovick, Antibiotics Ann. 1955‑1956, 554‑

す。当時、天然痘を引き起こすウイルスの存在は559. b）J. Vandeputte, J. D. Dutcher, Antibiotics

明らかにされていませんでしたが、種痘により死Ann. 1955‑1956, 560‑561. c）B. A. Steinberg,亡者は激減しました。こうして幕を開けた人類と

W. P. Jambor, L. O. Suydam, Antibiotics Ann.

病原体との闘いは、1920年代のペニシリンから始

1955‑1956, 562‑565.

まるさまざまな抗生物質の発見と医薬品の開発に４）a）K. Umemura, H. Noda, J. Yoshimura,

より、人類は多くの感染症から解放されるかとみ

A. Konn, Y. Yonezawa, and C. Shin. Bull.

られました。少なくともその成果は1980年５月８

Chem. Soc. Jpn., 71, 1391‑1396（1998）. b）K.

日の WHO によるにあらわUmemura, K. Wtanabe, K. Ono, M. Yamaura,

れています。しかし現実は、エイズやエボラ出血

and J. Yoshimura. Tetrahedron Letters, 38, 4811‑

熱、新型インフルエンザなど…種の壁を越えた新4814（1997）. c）K. Umemura, H. Noda, J.

たな感染症が21世紀の世界に拡がり脅威となってYoshimura, A. Konn, Y. Yonezawa, and C.

います。

Shin. Tetrahedron Letters, 38, 3539‑3542（1997）.

天然痘根絶宣言＜プロフィール＞
1958年 福島県南相馬市（現小高区）生まれ。
東京都立大学大学院理学研究科化学専攻博士課程修了（理学博士）
1990年からいわき明星大学勤務、助手、講師、助教授、准教授をへて、現在大学院理工学研究科長、薬学部薬学科教授
趣味は山歩き、研究のかたわら四季折々の日本の山々から世界各地の山歩きを楽しんでいます。

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