課題番号：28指1105

研究課題名：悪性血液疾患に対して化学療法を施行した患者の口腔内有害事象に関する研究主任研究者名：島田泰如
分担研究者名：丸岡 豊

キーワード：悪性血液疾患、化学療法、口腔内有害事象、口腔内感染巣

研究成果

：

【研究の背景】
悪性血液疾患患者に対して化学療法を必要とする患者では骨髄抑制を伴うことが多く、同療法を契機として既存の口腔内感染巣が重症化することがある。また、同感染巣が敗血症などの全身的な有害事象を誘発した例も報告されている。重度の口腔内感染巣は化学療法を導入する前に抜歯等の外科処置であらかじめ除去されるが、悪性血液疾患患者では抜歯後感染の発症割合が増加することが危惧される。しかし、悪性血液疾患患者に対する化学療法後の口腔内有害事象について大規模な観察研究を行っている文献は少なく、抜歯後合併症の発症状況やリスク因子の把握は未だできていないのが実状である。
【対象と方法】
2011 年 1 月から 2015 年 12 月までの間に、初回化学療法導入前の口腔内評価を目的に血液内科からの紹介で当科を受診した多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群患者を対象とし、化学療法導入後の口腔内有害事象の発症状況を後ろ向きに検討した。初回化学療法開始から 2 回目の同療法開始直前までを経過観察期間とし、原疾患の種類、血液検査値、抜歯の有無、性別および年齢層と口腔内有害事象との関連を分析した。当科受診時にすでに化学療法が導入されていた患者とビスフォスフォネート製剤や抗 RANK 抗体製剤の使用歴のある患者は対象外とした。
【結果】
当科を受診した調査対象患者 186 名（男性 108 名、女性 78 名）のうち、初回化学療法導入後に口腔内有害事象を認めたのは 23 名（12.4%）であった。口腔内有害事象の発症と化学療法前に抜歯が施行されたこととの間に有意な関連は認めなかった。口腔内有害事象の内訳

は、辺縁性歯周炎の重症化が 10 名（43.5%）と最多であり、次いで口腔粘膜炎 7 名（30.4%）、口腔乾燥症 3 名（13%）の順であった。この 3 名は、切迫した化学療法スケジュールのためにやむなく抜歯を断念した症例であった。抜歯が行われた 67 例中 3 例（4.5％）に抜歯後感染やドライソケットを認めた。口腔内有害事象を認めた 23 名中 15 名（65.2%）が経過観察中に好中球数の最低値が 100/μL 未満を示しており、うち 3 名が敗血症を生じていた。一方、好中球数の最低値が 100/μL 以上の群では敗血症に至った症例はなく、有害事象は局所にとどまっていた。
【結論】
本検討では、初回化学療法導入前に抜歯を施行することと有害事象の発生とに有意な関連は認めなかった。悪性血液疾患患者では口腔内感染巣が重症化し、化学療法の遂行に影響を与えることもあるため、全身への波及が強く懸念される口腔内感染巣は初回化学療法導入前に除去しておく必要性が示唆された。また、好中球数が極端に減少した場合は敗血症を誘発する可能性もあるため、化学療法後も口腔内を注意深く観察する必要があると考えられた。

6;<3$(0186=6&0D +#?
1!7BCA2534598

53

10,892

25

164122289-3)106168.6689'*/113

147.52BCA-3)

4

5

94.83

89-3)

3

14

2.20BCA-3)

2

13

1.60%

-3)

01

1

0.5

04

108
E58%F

78
E42%F

186

100

23E12.4%Fu

6+#>.@: 1693"E 66"F1!7?5u)#P6SJ

P>FJTQ

8P$

FJTQ

.7Q5.7-"%Q g1

6"%Q g24%

43.*/%

730.'

313"

28.7`bY]Z^_e"!?%f1

4.3(3)

(13)

23100

1(e.+0D=:fg34g1 "FJ<NR&=
g2 9GV)#\Z[adcCU@"R2WHP,;3NIEVXOCLJ(g3 1((QBK@hR"u )

!6?>8@2R"%Qeg2fMALJ+0;$":,"<;'-

#;+0*F100/μL

42

153100/μL≦

144

80/18623
A12.4%B

3A1.6%B

3 ANC (Absolute Neutrophil CountE)

#;36?D1!)E(2.4;

(2.45+@:78,"ANC C3%;#3&=9Subject No.: 28-1105
Title: Oral adverse event in patients with hematologic malignancy receiving chemotherapy: A

retrospective cohort study in Japan
Researchers: Yasuyuki Shimada, Yutaka Maruoka
Key word: Hematologic malignancy, Chemotherapy, Oral adverse event, Dental focal infection
Abstract:
Statements of the problem

The oral cavity is a potential infection site in patients undergoing immunosuppressive therapy.
These patients are more susceptible to systemic infection, particularly those who needchemotherapy for hematologic malignancies. Many dentists find it difficult to select an approachfor dental focal infection in these patients. Although there is some literature assessing oral healthin patients undergoing chemotherapy or pre-hematopoietic stem cell transplantation, thesepatients had already experienced adverse effects of chemotherapy, making it difficult to interpretthe effect of dental treatment. Tooth extraction is a common surgical procedure performed toeliminate dental focal infection, and it carries a risk of perioperative surgical site infection (SSI).
Although the frequency of tooth extraction-associated SSI is <5% in healthy individuals, it may be
increased in patients with hematologic malignancy
Patients and methods

We conducted a retrospective cohort study using the medical records from the Department of Oraland Maxillofacial Surgery, Center Hospital, National Center for Global Health and Medicine(NCGM) in Japan. We selected patients with hematologic malignancies (multiple myeloma,malignant lymphoma, leukemia, and myelodysplastic syndrome) who received their first cycle ofchemotherapy at the Division of Hematology, Department of Internal Medicine, NCGM fromJanuary 2011 to December 2015. All patients were required to have an oral health care and dental
treatments including a tooth extraction. We excluded patients who had already received
chemotherapy, a bisphosphonate, or a RANK ligand inhibitor (e.g., denosumab) before the study
period. We obtained clinical data included charts, panoramic radiographs, and result of blood tests

to evaluate the health status before and after chemotherapy. We observed each patient from thestart of the first cycle antineoplastic chemotherapy to just before the start of the second cycle.
Results

A total of 365 patients with hematologic malignancy visited the NCGM during the study period.
After exclusion, we identified 186 patients (108 men [58.1%], 78 women [41.9%]) with a median of
66.0 (range, 16 to 93) years at first visit (Table 1). Of these, 23 patients (12.4%) experienced oral
adverse events after chemotherapy. The most frequent adverse event was the aggravation ofmarginal periodontitis on an unrelated to the surgical site (n = 10; 43.5%) followed by oral
mucositis (n=7; 30.4%) and dry mouth (n=3; 13.0%) (Table 2). Three of 67 dental extraction cases(4.5%) had a SSI or a dry socket. Among the 23 patients with oral adverse events, 15 patients(65.2%) with under 100/µL neutrophil count during the follow-up duration tended to cause more
severe oral symptoms and accompanied by systemic morbidity such as a sepsis (n=3; 13.0%) (Table3).
Conclusions

In the present study, nearly half of the patients with oral adverse events had an aggravation ofmarginal periodontitis. Because the inflammatory findings associated with chemotherapy may
lead to sepsis in the patients with a decreased neutrophil count in particular, medical and dental
specialists should pay close attention to oral health status in patients with hematologic
malignancy. Further, statistical analysis is required to investigate the various potential riskfactors.

Table 1. Distribution of hematologic diagnosis and oral adverse events
MaleFemale

Total%

Oral adverse
event

Malignant Lymphoma (ML)

5345

98

52,7

10

Multiple Myeloma (MM)25164122.0

2

Acute Myeloid Leukemia (AML)

10616

8.66Myelodysplastic Syndrome (MDS)

113

147.5

2

Acute Lymphoid Leukemia (ALL)4594.83Chronic Myeloid Leukemia (CML)

3142.20Chronic Lymphoid Leukemia (CLL)

21

3

1.60

Mixed Phenotype Acute Leukemia (MPAL)

01

1

0.53

0

Total

108

78

186

100

23

Hematological diagnosis

Table 2. Details of adverse events after the first cycle of chemotherapy
No. ofpatients

Adverse event
Local

Systemic%

Aggravation of marginal periodontitis  16Aggravation of marginal periodontitis  24Stomatitis

730

Dry mouth313

Surgical site infection

28.7

Dry socket (A)14.3

Sepsis associated with oral flora(3)

(13)

Total

23100

43

 1 Unrelated to tooth extraction site 2 Patients who were not performed tooth extraction owing to the tightchemotherapy schedule

Table 3.
Incidence of adverse event from the perspective of neutrophil countNo. ofpatients

Oral adverseevent

Systemicinfection

42153

L

144

80

Total

186

233

Absolute neutrophil count100100L

3♯3 Minimum value during the observation period (the number of days from the start of the first cycle tojust before the start of the second cycle of antineoplastic chemotherapy)

-.@+*;< '!
05GG

2"%/,89:/4

@7 EF2"%/@7 EF'!
9:

DCB

1#(DCB

1#((365%
(36

< 2"%/?=>A &@)&$G

*8:_E+F!=ohkneinfp
J%0M02011 1(Ua 2015 12(_K^L_,9m>9dDXY" @/2!!= 365
5.VI\RZY!=L\ BPB
L\V$Wc[SY!=5.V'AWc[SY!=5._I\RbQL 5-_]S&P
o6 NO?Q" jlg?QNO qjlg
7@3QNO1#4<p5.^
DXY!=

5. ^
DXY!=
5.d'AX]UZY!=
5.



^L`GLXY!=5.];HCdAT]UZY!=186^X[5._)FdE+XY

phrn (&C25''? 186kUdQ 23 12% j@-J{IrcR→ (&C25''?jW\w71$k@
48j,sE/kZTF9:gSwR

HjM_flQ

n 28 kUd 1  3.6% hQ$).{IrcRn @"?jW\whno;kg*0-   J g , s P O # j I r c k l 0  3 k  (   10  

43%gSecR]xulQ*0_cLhln @[MkiTLgSwR<BYM_c+C6 3 kUdQ 2 l71~|}

XuQ*0lDzaj=KFhb^w{%iXec03k(6gSecR→ (&C25'j>'_fTwXuhTefQ*0LY$Ajivt`ThlGViTRq_yQ71{_eXvN`mZgSwR`wj@).!lrls
n (*QkpW

F&So|{y@P9n!

ewalpk`m^ifXnF&SyRsf 23 o[hW 15  65% _?UN'Vn

ANC<100/μL y;cj]vW[h 3 pF&Sy,n"I6q=JcjZfX→

8.n3#_+ncfI05DkpW
o165_"I6q=Jew→F

EtYwXG7Ho%>$^u 1 2T:n"I6y4djZfal^uW

I0<W-<pFyAB9n/MewL_YwX&So|{~z{}lcjprgoFK42tC\uxW@P9mO)ysjbumw*Q_LkYwX

+,A)(HI<=GFEBJ
06JJ&"2#%/*9:;/5A8 H I

2#%/A8 H I
&":;

GFE

1$!'

GFE

1$!'

!'37


5%!'37

JGFEBJ>06AGFED.4(@-?C

rlsn (*QkpWF&So|{y@P9n!

ewalpk`m^ifXnF&SyRsf 23 o[hW 15  65% _?UN'Vn

ANC<100/μL y;cj]vW[h 3 pF&Sy,n"I6q=JcjZfX→

8.n3#_+ncfI05DkpW
o165_"I6q=Jew→

F

EtYwXG7Ho%>$^u 1 2T:n"I6y4djZfal^uW

I0<W-<pFyAB9n/MewL_YwX&So|{~z{}lcjprgoFK42tC\uxW@P9mO)ysjbumw*Q_LkYwX

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：28指1105

研究課題名： 悪性血液疾患に対して化学療法を施行した患者の口腔内有害事象に関する研究主任研究者名：島田泰如

論文発表
論文タイトル

著者

Shimada Y,
Nakagawa Y,
Ide K,
Importance of eliminating potential dental focal
Sato I,
infection before the first cycle of chemotherapy
Hagiwara S,
in patients with hematologic malignancy
Yamada H,
Kawasaki Y,
Maruoka Y

掲載誌

Supportive Care inCancer

掲載号

Vol.25 No.5

年

2017

学会発表
タイトル

発表者

Oral assessment of the patients withhematological malignancies, 161 cases during 2years

Oral adverse event and the risk factor inpatients with hematologic malignancy receiving
chemotherapy: A retrospective cohort study inJapan

Shimada Y,
Kawasaki Y,
Sato I,
Nakagawa Y,
Hagiwara S,
Miyasako S,
Tayama M,
Kurokawa H,
Yamada H,
Maruoka Y
Shimada Y,
Nakagawa Y,
Ide K,
Sato I,
Hagiwara S,
Yamada H,
Kawasaki Y,
Maruoka Y

学会名

場所

年月

The 97th Annual Meetingof American Associationof Oral andMaxillofacial Surgeons
Washington(AAOMS) in conjunction
DC, USAwith the Canadian
Association of Oral andMaxillofacial Surgeons(CAOMS)

September,2015

The 98th Annual Meetingof American Association
Las Vegas,of Oral andNV, USA
Maxillofacial Surgeons(AAOMS)

September,
2016

多発性骨髄腫患者の下顎骨に認めた骨透亮像に関する後方視的観察研究

島田泰如，
川崎洋平，
中川
第61回日本口腔外科学会総裕美子，
田山会・学術大会
道太，
黒川仁，
丸岡 豊

千葉県千葉市 2016年11月

悪性血液疾患患者に認めた初回化学療法導入後の口腔内有害事象とリスク因子に関する後方視的観察研究

島田泰如
丸岡 豊

第27回日本口腔内科学会・第30回日本口腔診断学会合
同学術大会

北海道札幌市 2017年9月

Shimada Y,
Kawasaki Y,
Differential diagnosis of fever in patients with Ide K,
hematologic malignancy receiving chemotherapy: A Sato I,
retrospective cohort study in Japan.
Hagiwara S,
Yamada H,
Maruoka Y

The 99th Annual Meetingof American Association Sanof Oral andFrancisco,
Maxillofacial Surgeons CA, USA(AAOMS)

Shimada Y,
Importance of eliminating potential dental focal
Kawasaki Y,
infection before hematopoietic stem cell
Hagiwara S,
transplantation: A retrospective cohort study inNakamura F,Japan.
Maruoka Y

The 14th Biennial
Congress of theEuropean Association ofGothenburg, September,
Oral Medicine (EAOM) in
Sweden2018
conjunction with theWorld Workshop Ⅶ on
Oral MedicineOctober,
2017

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

特許権者(申請者）（共願は全記載）

登録日(申請日)

出願国

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは()記載のこと。

発明名称

該当なし

※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

登録番号