仲 井 賞 受 賞 論 文

直打連続生産システムの開発
Development of Machine System for Direct Compression Continuous Manufacturing
伏見 伸介 1）、北村 直成 1）、大山 潤 1）、西村 英之 1）、大矢 昌沖 2）
Shinsuke FUSHIMI1), Naoshige KITAMURA1), Jun OYAMA1), Hideyuki NISHIMURA1), Masaoki OHYA2)

株式会社 菊水製作所 技術センター 1）
第一三共株式会社 製剤技術研究所 DDS 研究グループ 2）
1)

Technical Center, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD
Drug Delivery Research Group, Formulation Technology Research Laboratories, Pharmaceutical
Technology Division, DAIICHI SANKYO CO., LTD.

2)

要旨
元々ロータリー式錠剤機は連続生産機であり、直打製剤では打錠の前工程である秤量、混合を連続化することにより、生産性が向上し、シンプルな連続生産システムの構築が可能となる。菊水製作所のコア技術である打錠技術を中心とした直打連続生産システムのコンセプトを構築し、連続混合装置の装置開発をすすめた。さらに、混合装置と錠剤機の中間に NIR を組み込んだ主薬含量オンラインモニタリングユニットを付帯し、混合末の常時モニタリング、不良品の適切な排除を可能とした。また、流動性の悪い主薬の安定供給を可能とする定量フィーダも自社開発した。これら、定量フィーダ、連続混合装置、NIR 測定・排除ユニット、錠剤機を統合したオリジナルシステムにより、シンプルで安定的な直打連続生産システムを実現した。

Abstract
A rotary tablet machine is a continuous manufacturing machine originally, and the continuous system of
the weighing and mixing process, the previous processes of tableting for the direct compression, leads
productivity improvement and a simple continuous manufacturing system. The concept of the continuous
manufacturing system for the direct compression was constructed focused on the tableting technology
which is the core technique of KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., and the continuous mixing equipment wasdeveloped. Furthermore, the consecutive monitoring of powder mixture and the appropriate rejectionof defective became available to attach an API content online monitoring unit with NIR at the middle
of a mixer and a rotary tablet machine. The original system which integrated a loss in weight feeder,a consecutive mixing device, a NIR measure and rejection unit and a rotary tablet machine enable toaccomplish the simple and stable production of the continuous manufacturing system for the directcompression.

一方、PAT（Process Analytical Technology）技術

1 はじめにの発展に伴い、製剤化工程の同時的管理が可能となり、近年、生産工程のコンパクトな連続化（連続生産医薬品製造では、バッチでの生産方式が主流であ方式）が注目されている。

り、数多くの工場で採用されている。バッチ生産方式
は、製薬メーカーが十分な経験を有しており、トラブFDA（米国食品医薬局）は、「連続生産」という新ルが発生した際も、標準化された解決方法や、各社のしい技術への導入に積極的であり、スケール変更の削ノウハウにより、多くの問題は解決可能である。つま減や品質管理の高度化に対して、強い期待を示していり、今後も広く用いられる生産方式の 1 つに変わりはる 1）。

ないとされている。

2018 年の医薬品規制調和国際会議（ICH）では ICH■ Keywords ■ direct compression, continuous manufacturing, loss-in-weight feeder, continuous mixer（452） Vol.28 No.5（2019）6

Q13（Continuous Manufacturing of Drug Substances

及び混合に伴う秤量工程を連続化することを目的とand Drug Products：原薬及び製剤の連続生産）の新した。
さらに従来よりバッチ工程である、混合工程や秤量規トピック化が決定されており、国際的には注目の高工程を新規装置開発により連続化し、錠剤機と接続すさが伺える。

ることにより、生産性の向上、シンプルな連続生産シ国内においても独立行政法人医薬品医療機器総合ステムの構築を目指した。

機構（PMDA）の革新的製造 WG や AMED 研究班（医薬品の連続生産における品質保証に関する研究）に

秤量、混合、打錠を連続化する直打用連続生産装置

よって、平成 28 年度医薬品の連続生産における品質のコンセプトとして、以下の 3C を掲げ装置設計をす

保 証 に 関 す る 研 究「 連 続 生 産 に 関 す る Points to

すめた。

Consider」文書を作成している。本文章中には 4 つの● Compact（少量多品目への適用）

章立てがあり、● Continuous（連続生産への対応）● Containment（高生理活性物質のコンテインメン

1 . 連続生産における管理戦略ト対応）

2 . ロットの定義

2015 年インターフェックスにはプロトタイプとな

3 . プロセスバリデーション
4 . 安定性試験る装置を展示した（Fig. 1 ）。

について記述されている。
市販品への適用に関しては、米国では FDA により連続生産が 5 品目承認されており（2018 年時点）
、Vertex社の Orkanbi、ヤンセンファーマ社の Prezista などがある。
Prezista 錠は 2016 年に承認された直打連続生産品であり、市販製剤に連続生産（一部変更申請）を導入した初めての事例であったため、大きな注目を集めた。
日本においても日本イーライリリー株式会社のベージニオ錠、ヤンセンファーマ株式会社のトラムセット配合錠が連続生産品として承認されている。しかしながら、いずれも海外での製造であり国内においての連続生産ではないのが現状である 2）。
Fig. 1連続生産方式はバッチ生産方式に比べ、連続化・自連続混合装置 CRA-RIS（プロトタイプ）

動化された製造工程が実現できるため、製造機械自体が縮小化し、設備の省スペース化を実現できること、開発段階から商用生産時と同じ製造機械を用いるこ

2016 年からは、混合末の混合均一性を、混合と同とで、スケールアップ検討を省力化できる可能性があ時にモニタリングすることを目的とし、さらに装置開ることなどのメリットがあり、連続生産技術に対する発を行った。

業界の期待は大きい。

粉末含量を連続的に測定するために、PAT ツール

製薬機械メーカーでは、海外では先駆けとして、を組み合わせた NIR・測定排除ユニット（SPICA）をGEA 社が材料投入からコーティングまでの連続生産開発した。このユニットは混合機と打錠機の間に設置装置を開発している。国内の製薬機械メーカーも連続し、粉末含量を測定する。測定された含量値が設定範

造粒装置や連続混合装置などを中心に連続生産装置

囲に入らない場合には、系外に排除する機能を有してを開発し続けており、連続化に対する様々な課題を克おり、連続生産時の含量変動の最小化に効果を発揮で服すべく進化している。

きる。
さらに、連続生産装置の要となる秤量工程の連続化22をすべく、定量フィーダ（POLARIS）の開発を開始した。

開発経緯

いくつかのテスト結果より、定量フィーダの供給状
2014 年より連続混合装置（CRA-RIS）の装置開発を態が不安定である場合、混合された混合末の混合度が開始した。開発当初は、打錠工程より前の、混合工程悪化し、製品品質（錠剤の含量均一性など）に影響を7

製剤機械技術学会誌 (453)同時に、装置全体の制御システムを開発し、本装置与えることが分かった。の確立に至った。

このため、従来の定量フィーダでは対応の難しい、極少量の定量供給や、ステアリン酸マグネシウムなど

2017 年末から、テスト用装置を菊水ラボ内に常設

流動性の悪い粉末の定量供給への適用を目標とし、装し、自社でのデータ蓄積や、各社のテストを開始した。
本装置は直打に特化しているが、連続造粒装置から置改良を実施した。の供給や、バッチ生産品との接続により、打錠直前の2017 年には市販モデルとして、定量フィーダ、連混合にも適用可能としている。

続混合機、NIR・測定排除ユニット、錠剤機を組み合本システムは、装置のシンプルさ及びコンパクトなわ せ た オ リ ジ ナ ル の 連 続 生 産 シ ス テ ム（Fig. 2 、設計により、自社の生産装置に留まらず、様々な装置Fig. 3 ）を完成させた。

への拡張性を有しており、湿式造粒法の造粒前混合末の予備混合や、打錠前の滑沢剤混合など、製剤工程における様々な混合工程に適用が可能と考えられる（Fig. 4 ）。
本装置の導入メリットを Table 1 に示す。連続生産方式で達成可能となるメリット（①スケールアップレスによる開発コストの低減、②タイムリーな製造計画の実現、③製造装置及び周辺機器の設置スペースの最小化、④連続的なサンプル評価による品質の頑健性向上）に加え、省エネルギーやコスト削減に繋がる、⑤Fig. 2

工程圧縮が実現可能となる。

CRA-RIS 模式図

3 直打用連続生産システム CRA-RISSYSTEM の構成装置及び機能
3.1

定量フィーダ「POLARIS」

直打連続生産システムにおいて、各原材料の供給速度を厳密に管理することで、処方の組成比を維持することが可能とされ、特に定量フィーダの供給性能の重要性がいわれている 2）。
また、連続生産方式では生産の立ち上げ時に不安定期が存在することが知られており、特に定量フィーダの供給量が安定するまでの到達時間までは、後工程に設定比率とは異なる粉末を供給することとなり、製品Fig. 3品質に大きな影響を与える。

直打連続生産システム CRA-RIS SYSTEM 全体

つまり、定量供給速度のコントロール及び高い供給湿式造粒法
秤量造粒

混合

連続混合装置CRA-RIS乾燥整粒

連続造粒＋乾燥装置

既存装置（バッチ生産）秤量混合打錠直打連続生産システム
CRA-RIS SYSTEM

直接粉末打錠法秤量混合

造粒

乾燥整粒

滑沢混合
外部滑沢

直打連続生産システム CRA-RIS SYSTEM

Fig. 4（454） Vol.28 No.5（2019）

製造方法による装置の適用

8打錠

Table 1

装置導入による 5 つのメリット

スケールアップ
タイムリーな製造メリット

設置スペース
サンプル評価⼯程圧縮同⼀装置で研究開発〜⽣産まで可能
スケールアップ不要
⼯程間の待ち時間不要
中間品や保管スペースが最⼩化
錠剤機上部に設置可能
最⼩の設置スペース
混合粉末のリアルタイムモニタリング（NIR）と排除（20 ｇ毎）が可能
不良品の減少粉末投⼊〜錠剤化まで統合化したシステム
省⼈化

精度が求められ、さらに、定量フィーダの供給量が安粉末供給テスト定するまでの時間短縮が必須といえる。
他にも、供給する粉末の種類に合わせて複数台使用時の供給バランス、供給量に合わせたスクリューや減速機など最適化の必要性、装置振動による外乱、流動性の悪い粉末への対応、供給量のモニタリング間隔、追加投入時（リフィル）のデータの取り扱いや定常状態と非定常状態での制御など様々な対応が必要となる。
本装置では、混合機の直前に定量フィーダを最大 5台設置し、複数の粉末を同時に定量供給するユニット

Fig. 6である（Fig. 5 ）。

POLARIS12

供給データ 1.5 g/min

粉末供給テスト

Fig. 7

Fig. 5

定量フィーダ（POLARIS）

POLARIS20

供給データ 250 g/min

定量フィーダ単体（スタンドアローン）での使用も考慮し、設定量までの自動切り出し機能も有する。定ロスインウェイトで管理するメインフィーダは、含量フィーダの切り出し精度データ（Table 2 ）は、各設量の少ない主薬や滑沢剤用（25 kg/h の速度で薬物含定量に対して、安定した切り出し精度を実現した。

量 1 % を想定）の微量定量フィーダ POLARIS12（数定量フィーダを長時間運転する為には定量フィーg/min）と賦形剤用の一般定量フィーダ POLARIS20ダへの追加投入が必要不可欠である。本装置では、容（ 数 100 g/min） の 二 機 種 を 開 発 し た。POLARIS12積式のプレフィーダ投入方式、または、容器直接投入の 定 量 フ ィ ー ダ の 供 給 テ ス ト デ ー タ を Fig. 6 に、方式の 2 通りの投入方法を提案している（Fig. 8 ）。
粉末の追加投入時には天秤の測定データを一時的POLARIS20 の供給テストデータを Fig. 7 に示す。

9製剤機械技術学会誌 (455)Table 2混合装置のバッファを活用し、投入時の外乱の影響を定量フィーダの切り出し精度データ
POLA1

POLA2

POLA3

POLA4

合計（g）

設置値

275.0

100.0

50.0

75.0

500.0

平均274.5

100.3

49.9

75.5

500.3

最大276.7

100.9

50.2

76.6

502.5

最小273.5

100.0

49.8

74.6498.4

SD1.1

0.3

0.1

0.61.3緩和する方法である。これら 2 種類の投入方法は、粉末毎に事前テストを行い、投入方法や制御条件を選択する必要がある。
3.2

連続混合機「CRATER ARIES」

連続混合に適用可能な混合方式は、リボン混合、パドル混合など様々あるが、基本的には滞留時間が混合

定量フィーダ Polaris20 4 台を各設定値にて 10 回ずつ切り出しし、精度評価度に大きく寄与する。連続生産方式では処理量によって滞留時間が変わる為、滞留時間に合わせた柔軟なパラメータ変更が必要となる。
しかしながら、本装置では垂直混合と水平混合を組合せており、滞留時間の影響を緩和する装置構築とし、短時間で効果的に混合を可能とする設計とした。
連続混合装置は①垂直混合機：CRATER②水平混合：ARIES③垂直混合機：CRATERの 3 台構成（Fig. 10）を基本とした。

Fig. 8追加投入方法に無効としモータ負荷での制御を行うことで供給時の振動やホッパー内粉末の増加による供給量の変動を防ぐ制御システムを新たに構築した。
容積式のプレフィーダ投入方式は、メインフィーダとの 2 段組みで構成し、流動性の悪い粉末や供給量のFig. 10少ない粉末に使用し、定量フィーダへの振動などによ連続混合装置（3 台構成）る外乱を最小限に抑える方法である。プレフィーダ投垂直混合機では定量フィーダから供給された粉末入方式のテストデータを Fig. 9 に示す。
容器直接投入方式は、賦形剤などの流動性の良い供が垂直混合機底面のカップ状の整粒スクリーン内に給量の多い粉末に使用し、前出の新規システムと連続滞留する。滞留した粉末は、整粒羽根の回転に伴う遠心力により、スクリーンを通り抜ける。一過的に狭小通路を通過することにより、粉末同士の混合度が向上する。混合された粉末はスクリーン外側に排出され、水平混合に移行する（Fig. 11）。
水平混合機では水平混合パドルが回転することで、粉末をかき揚げながら混合し、後から供給された粉末により前に押し出されることで、次工程に混合末を排出する（Fig. 12）。
水平混合機内での滞留時間が定量フィーダの定量供給変動の緩和に役立っているものと考えられる。
また、水平混合機では、滑沢剤を装置出口近傍のFig. 9ポートから投入することにより、滑沢剤の混合時間を定量フィーダ継足しデータ（456） Vol.28 No.5（2019）10

Table 3

混合装置の組み合せによる混合均一性

アスピリン 1 % 混合データ

No.

垂直混合Ⅰ

1○2

○3垂直混合Ⅱ

○

混合均一性
％ RSD
9.9

○○4（標準）

3.3

水平混合

4.2
4.8

○

○

3.3

NIR 測定・排除ユニット「SPICA」

連続生産方式では PAT ツールの活用によりインラ
Fig. 11 垂直混合機：CRATER

インでの連続測定が可能となる。NIR の安定的な測定により、頑健な工程管理を行うこととなり、適切な排除を可能とする。
しかしながら NIR の課題は装置への設置可能なサイズ、組み込む場所（モニタリング場所の選定）、流動化状態での測定による誤差、測定環境や測定対象の濃度による測定精度及び閾値の設定、不良品の排除機
構付与、データの同時的な解析などの課題がある。
NIR 測定・排除ユニットは連続的に供給される粉末を、精度よく安定的に測定することを目的に開発を行った。NIR 測定と排除機構を Fig. 13 に示す。
NIR測定・排除ユニット（SPICA）
CRATER-ARIESより

Fig. 12水平混合機：ARIESCRATER-ARIESより1ピッチ送り排除短縮し、過混合を防止することも可能としている。

通常

混合濃度測定混合装置の組合せは、混合末の混合均一性に影響すると考えられる。直打用連続生産装置の設計では、垂排除シリンダ：排出口を開閉

直混合機及び水平混合機の最もよい組合せを検証した。
実験はモデル薬物にアスピリンを用い、1 % の主薬

Fig. 13濃度で実施した。尚、各装置組合せの混合均一性の目（排出口：排除時）

錠剤機
フィーダへ

SPICA内部

NIR 測定・排除ユニット（SPICA）

標値は、含量のばらつき RSD 5 % 以下とした。テス
NIR を使用する場合、粉末が流動化状態での測定

ト結果を Table 3 に示す。
垂直混合単体は、混合均一性が 9.9 % であり、十分では精度が低下しやすく、また NIR の取り付け位置な混合効果は得られなかった。一方、垂直混合 2 回や、により、焦点距離の関係から、粉末の粉面高さの影響水平混合を用いることで、混合均一性が 5 % を下回も受けやすい。

る結果が得られた。さらに、垂直・水平・垂直の混合本ユニットでは連続的に供給される粉末を切り出機の組合せが最も混合均一性がよい結果を示した。

し円盤方式にて定量的に送り、粉末の測定環境を安定させることに成功した。さらに、切り出し円盤のポー本装置は、複数の混合様式を組み合わせることで、ト（約 20 g 程度）ごとに停止する 1 ピッチ送りシス良好な混合均一性結果を得ることが確認された。

テムを組み込むことで、測定の瞬間に静的状態を作り出し、精度の高い測定を行うことを実現した。

11

製剤機械技術学会誌 (457)また、NIR の取り付けは粉面の影響を受けにくい

し、NIR 含量値の増加を確認した。さらに、粉末排底面から測定とした。不良品の排除は、NIR で主薬除機能が適切に動作することを確認した。また、時系成分濃度のリアルタイムモニタリングを行い、設定さ列の粉末のサンプリングを行った結果、NIR と HPLCれた含量範囲を超えた場合、排除ダンパーにより 1 回含量値は同様の薬物濃度推移であり、NIR を用いての測定分（約 20 g 程度）のみ、排除を行うことが可能のリアルタイムモニタリングが可能であることを示である。

している。
さらに、この排除機構を用いて、連続運転立ち上りNIR 測定・排除ユニットの模擬テストを実施し、時の初期粉末の排除も可能となる。

NIR の測定の妥当性及び、粉末の排除動作について評価した。

3 . 4 直打連続生産システム「CRA-RIS SYSTEM」

模擬テストによる、NIR と HPLC（高速液体クロマトグラフィ）の測定データを Fig. 14 に示す。本テス

直打連続生産システム「CRA-RISSYSTEM」（Fig.

トは生産速度 25 kg/h、主薬（アスピリン）濃度 10 ％15）は、原料末の定量供給、連続混合、NIR による含にて連続混合した混合粉末の HPLC データと NIR 予

量モニタリング・排除ユニット、錠剤機で構成されて測値（リアルタイム）の含量測定データを比較していおり、これら全行程を一括管理・制御することができる。

る。本システム全体の連続生産能力は、10 ㎏ /h ～テスト開始 300 秒後には意図的に主薬含量を増加

Fig. 1430 ㎏ /h となる。

NIR 測定と HPLC 分析データの比較

直打連続⽣産システムフロー
秤量混合

連続定量混合装置
CRA-RIS

定量フィーダPOLARIS
垂直混合機
CRATER
水平混合機
ARIES
垂直混合機
CRATER

直打⽤連続⽣産システム
CRA-RIS SYSTEM

NIR測定

測 排除ユニット
定 SPICA
打錠Fig. 15（458） Vol.28 No.5（2019）

直打連続生産システムフロー

12錠剤機

連続混合装置の生産量に合わせて錠剤機の回転盤回本システムは、コンテインメントでの使用を想定転速度を変えながら連続生産を行う。

し、全体をウェットダウン可能な構造（Fig. 16）とし設計した。混合機も含めて防水仕様としており、シン本機構は、錠剤機の回転盤回転数を１パーセント以プルな設計としたことから、装置洗浄や品目間切り替下の範囲で調節することで、連続混合装置の生産スえや時間の短縮も可能となる。なお、混合機以降の装ピードと処理速度を合わせることが可能となる。

置については菊水製作所が従来より保有する錠剤機予備的なテストにより、本機能の検証を実施した。のコンテインメント仕様をラインナップしており、簡その結果、錠剤機の回転盤回転速度の制御によって、便な対応によりコンテインメント化が可能である。

供給速度と消費速度のバランスを自動調節可能であることを確認した。ただし、実際の製品における錠剤物性や製品品質の変化に対しては、製品ごとに確認の必要があると考える。
3.5.2

装置起動時のロス量削減

連続生産装置はスケールアップレスであり、研究開発時や試打錠準備時のように粉末が少ない場合でも、Fig. 16 装置ウェットダウン（POLARIS）同一装置で製造を行うことが可能となる。
スケールアップ、スケールダウンの省略はもとより、少量の混合末での製造を行えることは開発段階で3.5

その他の連続生産での課題への取組みは大きなメリットとなる。

連続生産ではその他様々な課題がある。装置の接続

連続生産装置であっても、単純に生産機と同様の運方法、搬送方法の選定、製造記録の管理システムの構用では少量の製造でのロス量は軽減できず、特に定量築、ユーザーフレンドリーなシステム設計、連続運転フィーダが安定するまでにかかる時間の不良粉末が時になるべく停止させない制御方式や運転条件が設ロスとなる。そこで、本装置では打錠の条件出し（試定可能となるシステム、トラブル時などによる停止時打錠）までを想定し、より少量で、かつ可能な限り粉の装置連動順番の設計、各装置と PAT ツールとの末を廃棄しない方法としてミニバッチ連続運用を提フィードバック及びフィードフォワード機能などが案する。ミニバッチ連続運用とは、定量フィーダより挙げられる。

各粉末をバッチ切り出しで秤量し、さらにバッチ毎に混合機の動作・停止を繰り返し、間欠的に混合末を生その中でも本装置で設計段階により組み込むこと産する方式である。

ができた課題を 3 . 5 . 1 と 3 . 5 . 2 に示す。

この方法では少量で混合末を作成するために、各定装置間処理量の誤差調整機能付与

量フィーダから処方に合わせた設定量粉末を切り出

連続生産方式では、バッチ生産方式と異なり、各装し、混合装置を 1 台ずつ運転し、各混合装置内に滞留置間の処理量のバランスが重要となる。連続混合機とさせる。すなわち次工程の混合装置を稼働しないこと

錠剤機の粉末処理速度は完全に一致しないため、わずで粉末が滞留した状態となるためバッチ式のようにかな誤差が蓄積しバッファの能力を上回ると、装置停指定した時間、装置内での混合が可能となる。滞留時止などのトラブルにつながる。つまり、連続生産シス間分混合した粉末は NIR で測定し錠剤機へ供給する。

テムにおける複数装置の速度コントロールは、システ

ミニバッチ連続運用で複数回混合末を作成すると定ム構築する上で重要な管理事項となる。

量フィーダの条件出し（粉末毎の供給量に合わせた回3.5.1

複数装置間にバッファリングタンクを置き、生産量転数を割り出す）も完了し、生産開始時まで各機器のを調整する手法もあるが、本直打連続生産システムで経路からの切り離し作業が不要となり、少量の粉末混は、よりコンパクトな設計を指向し、連続混合装置の合から打錠ができる。実際に、ミニバッチ連続運用に生産量に追随した打錠速度をコントロール（錠剤機回より生産準備時間が 30 分以上早く完了し、時間短縮転盤回転数の自動調整機能の付与）することとした。

が可能となった。

連続混合機での打錠用混合粉末の生産量と、錠剤機この運用により、少量での錠剤化が可能となり、試の粉末消費量は厳密には一致しない。そのため錠剤機作等の検討がスムーズに行えることと、生産開始まで側で撹拌フィードシュ内の粉末量を一定に保ちつつ、の時間短縮という、研究開発と実生産の両面に貢献す

13

製剤機械技術学会誌 (459)モニタリングを実施し、続いて錠剤機に供給し打錠しることができる。

た。時系列の錠剤をサンプリングし、HPLC にて含量値を測定した。

直打連続生産テスト

244.14.2

実験内容

SPICA を使用した NIR 測定テスト

事前にモデル混合粉末を用意し、その粉末から検量

第 11 回 標 準 処 方 研 究 フ ォ ー ラ ム で は、 本 装 置線を作成し装置の動作確認を実施した。

「CRA-RIS SYSTEM」を使用し、直打連続生産テス装置の粉末出口に蓋をした状態で、含量 15 ％の粉トを行った。
テスト処方を Table 4 に示す。本実験ではアセト末を全ポートに充填し、同じ混合粉末を 60 分間測定

アミノフェン濃度 5 ％と 15 ％の 2 種類による錠剤含した。テストの結果（Fig. 17）、測定データは含量 15

量の時系列推移を評価した。

％の粉末に対して± 1％以内（14 ％～ 16 ％）で推移し垂直混合Ⅰに、定量フィーダ（ 3 台）より原材料をた。

投入する。主薬成分（アセトアミノフェン）、添加剤 1
4.3（ダイラクトーズ S と部分アルファー化デンプン PCS

時系列含量推移の混合品）、添加剤 2（L-HPC）の各粉末を連続的に供打錠開始（ 0 分時点）直後から 1 時間の連続打錠を給し、混合した。その後、水平混合装置の最終ポート実施し、時系列のサンプリングし、含量測定を行った。の定量フィーダから、ステアリン酸マグネシウムを供

主薬 5 ％濃度の錠剤含量データを Table 5 に、15 ％給し、さらに、垂直混合Ⅱですべての粉末の連続混合濃度の錠剤含量データを Table 6 に示す。

を行った。混合末はインラインでの NIR 測定により主薬 5 % 濃度では錠剤含量が 96.5 % から 101.0 %テスト処方

Table 4メーカー

テスト①

テスト②

アセトアミノフェン

山本化学

5％

15 ％

ダイラクトーズ S

フロイント産業

59.5 ％

52.5 ％

部分アルファー化デンプン（PCS）

旭化成

25.5 ％

22.5 ％

L-HPC（NBD-021）

信越化学

10 ％10 ％Mg-St

太平化学

1％1％

Mg-St は外割で添加＊NIR予測値（SPICA）

1817NIR予測値（％）

161514NIR予測値
13120Fig. 17（460） Vol.28 No.5（2019）5101520253035時間（min）

混合粉末 NIR 予測値

1440

45

505560Table 5

主薬 5 % 濃度錠剤含量データ

Table 6

主薬 15 % 濃度錠剤含量データ

含量推移（錠剤質量補正）

含量推移（錠剤質量補正）

HPLC 内標準法

HPLC 内標準法

打錠時間

テスト①錠剤含量 5 %
含量平均値（%）

標準偏差（%）

0101.00.37

296.94打錠時間

テスト②錠剤含量 15 %含量平均値（%）

標準偏差（%）

098.2

0.64

0.33

298.1

0.66

97.5

0.21

499.2

0.44

696.6

0.57

699.3

0.19898.9

0.54

899.4

0.30

1099.00.27

1099.9

0.65

15

96.7

0.47

1598.40.2330

96.8

0.91

30

98.9

0.62

45

98.8

0.73

45

98.5

0.27

60

98.2

1.0760

99.6

0.45

65

96.50.36

構成、テスト結果を紹介した。本装置が実現可能とすで、15 % 濃 度 で は 98.5 % か ら 99.9 % で 推 移 し た。

る、さらなる工程圧縮と品質向上を目標に、社会、業いずれの主薬濃度でも錠剤主薬含量は 95 ％から 105界に貢献できる装置開発を行い提供していきたい。

％の範囲となった。また、錠剤物性（質量、崩壊、錠また、連続生産が業界内で盛り上がり、そのメリッ剤の厚み、摩損度、硬度）も評価しているが、時系列トを享受する装置として、本装置が製剤業界の躍進のでの変動は見られなかった。

一翼を担うことができれば幸いである。

本結果より、直打連続生産システムの装置全体で安参考文献定した含量推移が確認された。

1 ）Continuous manufacturing will make current
4.4

直打連続生産テストまとめ

methods“obsolete”, FDA says 25-Oct-2011, Nick

本実験において直打連続生産システムとしての安Taylor.

定稼働を確認した。

2 ）伏見伸介, 槙野正, 直打連続生産システムから,さらに、各装置を組み合わせた、システム全体にお直 打 の 再 発 見, PHARM TECH JAPAN, 35 (2)いても、錠剤含量変動が± 5 ％以内の結果であり、139-141 (2019).

CRA-RIS SYSTEM の有用性を示すことができた。

3 ）高山一成 , 医薬品の連続生産に係る承認審査について, ISPE 日本本部 2019 年年次大会 講演要旨
集 東京 34 (2019).

5 おわりに
本稿では CRA-RISSYSTEM の開発経緯から機械15

製剤機械技術学会誌 (461)