仲井賞受賞論文

The Nakai Award -Winner s Article

製剤機械技術研究会誌
J. Jpn. Soc. Pharm. Mach. & Eng.
14（1）
5-15
（2005）

造粒技術への挑戦！！
流動層造粒による打錠用顆粒の設計とスーパースケールアップ
New Challenges for Granulation Technology：Desigin and Super Scale-Up of Fluidized-Bed
Granulation for Tablet Manufacturing槙野武田薬品工業㈱正ヘルスケア研究所

Tadashi MAKINO
Healthcare Reserarch Laboratories, Takeda Pharmaceutical Co.,Ltd.,It has been long time since the fluidized―bed granulation method has been the main manufacturing method oftablets. In 1970, the fluidized―bed granulation method was not performing well, and the wet disintegration
granulation method and the agitation granulation method became the two major methods of tablet manufacture.
However, under these circumstances, direct compressible high content vitamin C（Ascorbic acid）granules（VC―97）were developed using a high productivity fluidized―bed granulator, and more than 5000 tons per year havebeen manufactured, and production is continuing now. Moreover, using the same technology, there are 6 products
including direct compressible vitamin B1 granules, direct compressible vitamin B6 granules, direct compressible
vitamin C―Na granules, and direct compressible vitamin C―Ca granules. These products are some of the highest
quality products in the world using the original fluidized―bed granulation technology. We tried factorial experiments
first and have finally succeeded in the superscale―up to 1 ton. After study, we have clarified that the content
uniformity of the binder is the main factor for compactibility of granules for tableting, and that fluidized―bedgranulation is still an effective method for the manufacture of tablets. Furthermore, we clarified the relationshipbetween the operating conditions or particle size of the drug and content uniformity, and we expanded the range ofapplications of the fluidized―bed granulation method.

用アスコルビン酸ナトリウム顆粒､直打用アスコル

1．はじめにビン酸カルシウム顆粒等６品目があり､世界に誇れ

現在､流動層造粒法を用いて錠剤を製造する方法

る独自の流動層造粒技術による製品群である。小スは主流となって久しい。しかし1970年当時は湿式破ケールでの要因実験から始まり､最終的に１トンス砕造粒・攪拌造粒が中心で流動層造粒による打錠用ケールでのスーパースケールアップにも成功してい顆粒の製造はほとんど行われていなかった。その状る。その後の研究では、打錠用顆粒の圧縮成形性の況下生産性の高い流動層造粒機を用いて直打用高単主要因として､結合剤分布の均一性を明らかにし、位ビタミンＣ（アスコルビン酸）顆粒（VC―97）を流動層造粒の有用性を立証した。また流動層造粒で開発し、年間5000トン以上の生産が行われており､の操作条件あるいは薬物の粒子径と含量偏析の関係現在も継続されている。さらに同じ技術を用いた直も明らかにし、その適用性を拡大した。流動層造粒打用ビタミンB１顆粒､直打用ビタミンB６顆粒、直打による打錠用顆粒の設計とスーパースケールアップ● Keywords- fluidized-bed granulation, agitation granulation, direct compression, superscale―up, ascorbic
acid, binder distribution, content uniformity−5−

製剤機械技術研究会誌（5）に関しての研究成果がドライビングフォースにな

ニーダーによる造粒では、高濃度のバインダーを強り､現在の流動層造粒機を用いたFA化工場､造粒工い機械的シェアーで展延してゆくものと理解してい程のプロセスバリデーションによるGMP対応等今た。そこへ流動層造粒が出現したので混乱をきたし日の発展に繋がっている。以下これらにつき説明す

た。粉体を空気で浮遊させながらバインダーをスプる。

レーで噴霧状に注入するというものであった。「こ2．武田における造粒法の変遷と練合の意義んな機械でろくな物が出来るはずがない」「良い打錠用顆粒なぞ無理である」と猛反発を食らったことを覚えている。しかし先ほどの電顕写真から想像す

弊社では1960〜1980年代には低速攪拌造粒機（ポるに流動層造粒こそ低粘度のバインダーを粉体に噴ニーミキサー、SJミキサー）・高速攪拌造粒機霧するもので、噴霧条件次第では、非常に効率よく（スーパーミキサー､ヘンシェルミキサー）の全盛時バインダーのコーティングを実現できる良い方法と代であった。1980年以降は工場における省力化、省言える。勿論、ここでは機械的なシェアーなど必要人化、自動化、GMPを考慮した工程の連続化といないが、結果的には同じ状態を形成しているのであっうことで流動層造粒等が採用されるようになってきた。流動層は今から50年前に医薬品分野において乾た。攪拌造粒の時代、現在の練燥機として用いられ始め、次いでWursterがコーテ捏和と呼んでいた。当時の技術者はィングに応用したものであり、造粒への適用が遅れ練合とは何ぞやとよく論議したものである。打ていた。攪拌造粒と流動層造粒の粉の動きについて

錠用顆粒の練合の目的は①流動性の付与②結合性のFig. 2に示したように攪拌造粒は乳鉢的発想で粉体付与③含量均一性の確保④溶出性の改善等であるの水平運動（遠心力の利用）であるのに対して流動が、一般的には①の流動性の付与すなわち造粒が練層造粒では粉体の垂直運動（重力の利用）であり日合の第一目的のように理解されがちであるが、実は②本人には発想しにくい欧米の装置であると云える。

合とか造粒のことを

１）の結合性の付与であることをFig. 1が示していた 。

新しい造粒機の出現により、造粒の本質の論議と造粒の概念を転換させられた時期でもあった。

Fig. 2
Fig. 1 SEM of Kneaded Mass of Sand & Cement
これはケイ砂とセメントの練合物の電顕写真で、Movement of Powder

3．直打用高単位アスコルビン酸
顆粒（VC―97）の設計

まさに 練合の本質 をつくものとして今でも私の記憶

ノーベル賞ダブル受賞者Ｌ. Pauling博士が「ビタに残っている｡練合とは粉体の表面にバインダーがミンと感冒」 を著わして以来､ビタミンＣへの関心コーティングされて結合性が増強され、結果としてが深まり多用されるようになった。1980年当時、世造粒されて顆粒になることであると考えた。そして1970

界中での生産量は年間75000トンにおよびその内ロ年代に流動層造粒が検討され始めた頃のエピソード

シュ（現DSM）が30%強、中国が30%弱、そして武がある。工場の技術指導者は、攪拌造粒機あるいは田（現BASF―武田ビタミン）が20%強生産してい（6）Vol. 14 No. （1 2005）２）−6−

Fig. 3Compactibility of Ascorbic acid

（Compaetibility of after loading）

た。その内訳は、食品用約50％、医薬・健康食品約３）と引っ張り強度の関係 から、結合性を上げるため40%で計90%を占めていた。医薬・健康食品としてに、微小なアスコルビン酸粒子（D 50：30μ）を用は、ビタミンCの健常人一日当り服用適量は500mgいてその表面に出来るだけバインダーを均一に分散といわれており錠剤の形で用いられていた。特に米させる必要があった。

国では健康食品用として多量に服用されていることもあって高含量でしかも安価に提供する必要があっ

2） バインダー造粒法とデンプン糊の選択た。当時､米国市場では、Roche製の「直打用アス圧縮成形性の乏しい薬物に対して､満足できる錠コルビン酸C90顆粒」（攪拌造粒）が発売されてお剤を作るためには湿式造粒が一般に用いられる。こり、弊社としてもRocheに対抗する商品を開発する

れは直接打錠よりも湿式造粒の方がバインダーの効必要があった。

果が現れやすいからである。アスコルビン酸自身が水によく溶けるので通常の攪拌造粒法､スプレード

1） アスコルビン酸の圧縮成形性の改良

ライ法では適切な方法といえず、このような場合に

ところがアスコルビン酸バルクは圧縮成形性が悪は溶けない有機溶媒を使用することも考えたが、安い上、水分に弱く褐変しやすい欠点があった。アス

全上の問題とコストより乾燥しながら造粒できる方コルビン酸の圧縮成形性をコンパクションアナライ法はないかと考えた。これが流動層造粒法であった。

ザー（CA：菊水製作所）を用いて調べた結果を紹介する。
Fig. 3はアスコルビン酸に標準処方の添加剤を加え、その混合率を変えた場合の粉末圧密・圧縮固化特性である。また最大圧縮力を1000kgにし予備圧縮など圧縮条件を変えて調べた成形物強度特性も示した。このようにアスコルビン酸バルクは結合性が悪い上に､スティツキング、バィンディング､キャッピング等の３大打錠障害を持つ粉体であった。1970年代は米国において直接打錠が行われており、医薬品添加剤の直打末（直打用乳糖、直打用デンプン等）の検討が欧米で盛んに行われていた時期であった。
ところが薬物のアスコルビン酸自体があまりにも成形性の悪い粉体であったことから有効成分の直打末の検討にとりかかった。最近では有効成分の直打末Fig. 4 Effect of Granulation Method on Tensile
Strength of Compacts of Granule of Ascorbic
Acid with Starch Paste（a） Fluidized bed granulation（b） Agitation granulation（プレミックス）は市販されているが、当時では珍しいものであった。こうしてアスコルビン酸バルク

Fig. 4に流動層造粒法と攪拌造粒法を用いて錠剤を用いて出来るだけ少量のバインダーで直打用顆粒強度を比較したしたものを示したが、流動層造粒法の製造法の検討を行った。アスコルビン酸の粒子径では攪拌造粒法より２〜３倍の大きな引張り強度が−7−

製剤機械技術研究会誌（7）得られることがわかった。流動層造粒法ではバインを選定した。アスコルビン酸は水分により褐変を起ダーがアスコルビン酸結晶表面をより効果的に被覆こしやすい薬物としてよく知られていた。変色の評することが出来ていると考えた。また流動層造粒法

価方法として、現在では色差計（カラーコンピューでは機械的シェアーが少ないため顆粒硬度が小さくター）があるが､当時はなくDRS（反射スペクトル）なり圧縮成形性に有利に働いているとも考えた。バを用いて変色するまでの日数を算出して予測したもインダーが顆粒中にどの程度均一に分布しているかのをFig. 6に示した。

を観察した。流動層造粒法及び攪拌造粒法による顆

デンプン糊は水分値が高くとも変色予測日数が多粒を水に投入してみたところアスコルビン酸は直ちく、そしてセルロース系のバインダーよりアスコルに水に溶解してバインダーである不溶のデンプン糊

ビン酸との相性がよいことがわかった。実用上の錠（α化デンプン）のみが膨潤して浮遊した。

剤強度を考えて添加濃度３%に設定した。直打用高単位アスコルビン酸顆粒としてはアスコルビン酸97%含有物となり関税貿易保護法上バルク扱いとなり有利であった。デンプン糊の性質については既に研究４）されており、デンプン糊液温度と打錠用顆粒の錠剤特性との関係から、錠剤硬度はデンプン糊液温度と比例的に上昇し、一方崩壊時間はある臨界点（75〜80℃）から急激に遅延することがわかっていた。錠剤特性の最適化から如何に臨界点付近で精度
Fig. 5 Dispersion of Swollen Binder when
Ascorbic Acid Granules were thrown in water
Left：Fluidized bed granulation
Right：Agitation granulation

Fig. 5からデンプン糊の分散状態は流動層造粒の場合は均一な小さい粒子であり、攪拌造粒では不均よく糊炊きが出来るかがポイントとなる。昔から「糊炊き３年柿８年」とも云われるように糊炊きの難しさを物語たっていた。

4．直打用高単位アスコルビン酸顆粒製造用の流動層造粒機のスーパースケー
ルアップ

一で大きな粒子であった。これらの知見から製法と直打用アスコルビン酸顆粒の需要の伸びに即しして流動層造粒法が最適と考えられた。そして、米て、その都度生産設備の増強が図られた。そのスケー

国における直打用アスコルビン酸顆粒のﾆｰｽﾞが高ルの経緯 Fig. 7とスーパースケールアップされたプ

く、将来を考えた時、販売量の増加が見込めるためロセスシートをFig. 8に示した。以下､スケールアッよりスケールアップし易い流動層造粒法が適してい

５）プ時の問題点について順次説明する 。

るとも考えた。幾つかのバインダー（HPC、HPMC等）を用いて流動層造粒した顆粒の成形性を調べ、その中でアスコルビン酸と配合変化の少ないデンプン糊

Fig. 7 Superscale-up on VC-97 fluidized-bedgranulation
Fig. 6 Prediction of Color Stability of Ascorbic
acid at 25℃
DRS（Diffuse Reflectance Spectroscopy）（8）Vol. 14 No. （1 2005）

流動層造粒機のスケールアップについては､過去多くの技術者がトライしているように化学工学的に−8−Fig. 8

Fig. 9Flow sheet on VC―97

Manufacturing process on coating and granulation

比較的考えやすい装置である。Fig. 9に製剤プロセ

ら不連続方式になるほど複雑な製法となり、技術者スの内容を示した。の勘と経験とセンサー技術を多用しないとスケールたとえばコーティングでシュガーコーティングのアップが困難になっている。流動層造粒は［理想モ場合、液掛け・粉掛け・乾燥工程がバラバラ（非同デル］のフィルムコーティングと同様，同時・連続時）であるが､フィルムコーティングでは液噴霧・方式であるためスケールアップが行い易い製法であ乾燥工程が同時でしかも連続工程である。製剤の分ると云える。

野で連続方式の［理想モデル］はフィルムコーティ

また、杉森ら６）によって流動層造粒のシミュレーングでにあると考えられる。我々が最近開発したシュションもされており､支配因子として粉体の流動状

ガーレス薄層糖衣もフィルムコーティングと同じ態と造粒物の湿潤度・噴霧液滴径が挙げられていく、同時・連続工程としたものである。次に造粒でた。各スケールレベルでの要点をまとめた。

は、攪拌造粒の場合は液添加と乾燥工程がバラバラ①（非同時）であるのに対して、流動層造粒では，液（単位目皿板当たりの高さ）にもとずき、流動の噴霧と乾燥工程が同時・連続工程である。これら

層内での粉体の流動状態、水分バランス、噴霧の工程の内容分析からTable. 1に示すように製剤の液滴をスケール間で同一にすることにより製造加工方式の連続性の立場から分類すると連続方式か

可能

−9−

仕込量10kg〜250kg：粉体層高の基本原則

製剤機械技術研究会誌（9）Table. 1 Technology and scale―up on solid formulation

Fig.10

Fluidized―bed granulation

200kgスケール以上では、粉体重力とともにバグフィルター設計のための圧損を予測するための圧損も大きくなるので目皿板の強度や取り付けモデル実験も行った。

方法に工夫が必要となる。

○目皿板の構造（旋回流スリット）

医薬品工業のスケールとしてはこの程度が多い。

250kgスケールでは一般的な畳織りの網（150M）② 仕込量250kg〜1000kg：このスケールでは未の底面に補強板を取り付けた。（周辺止めでは網が経験な領域であり､装置的にやってみないとわめくれ上がり、吹き抜け現象が起こり流動停止が発からないことが多い。スプレーガンの本数､バ生。1000kgスケールではステンレスのパンチング

グフィルターの払い落とし方式・洗浄の自動プレートと特殊スリットプレートで比較して後者を化、デンプン糊の調整方法､仕込・排出方式と採用した。特殊スリットプレートでは､粉漏れが少自動化､造粒制御方式等難問山積。

なく旋回流の発生があり、造粒時の流動性向上と排出を容易とした。
（Fig. 10）

そこで次に検討項目ごとに要点をまとめた。
○仕込み量の設定○大容量スプレーガンの開発

少量スケール〜中量スケールでは粉体層の圧損をスケールに応じてスプレーガンの本数が極端に増出来るだけ変えないように粉体層高を一定に保つよ加する。500kgスケールで12本、1000kgスケールでうに仕込み量を設定した。しかし大スケール〜スーは実に24本必要となる。噴霧ミストを120μに設定

パースケールでは設備面積・機械設備の関係から粉して、スプレーガンの個数を減らすため噴霧液量／体層高が自然と高くならざるを得なくなった。坂本

噴霧空気量の大きいスプレーガンを検討した。気／７）

がまとめている一般的な流動層床面積と仕込み液比800でデンプン糊液1200ml/mlの大容量スプレー量の関係が参考になる。大スケールでのブロアー､ガンを開発した。1000kgスケールでは24本のとこら（10）Vol. 14 No. （1 2005）−10−

Fig. 11Development of spray gun（Ashigamagun）

ろが４本になり調整、メンテナンス、ポンプ台数等改善できた。
（Fig. 11）
○バグフィルターの払い落としと洗浄の自動化
500kgスケールではバグフィルター（テトロン､バック数63本）はシェーキング方式であったが1000kgスケールではバグフィルター（ゴアテックス､バック数188本）はパルス逆洗方式をとった。

Fig. 12

Viscosity of starch paste and spray mist

1000kgスケールでの洗浄については搬送リフターと大洗浄槽を設けた。

好ましい。1000kgスケールでは合成部門から空気○原料の仕込みと製品の排出輸送ラインでアスコルビン酸の粉砕と秤量タンクを仕込みについては､自然の重力を利用する方法がFig. 13

介して流動層造粒機の上部ケーシング部から自動投Flowchart of production−11−

製剤機械技術研究会誌（11）入される。排出方法については500kgについては２分割目皿板による床面落下方式をとったが、異物の発生等の問題があり、最終的には旋回流を利用した側面排出を行った。
○造粒制御
250kg〜500kgスケールではシーケンス制御で行われていたが､1000kgスケールでは全自動化のためにコンピュータ制御になった。弊社では1970年代に世界ではじめて造粒工程への水分電気抵抗センサー８）の開発に成功しており 、今回も基本的な温度と水

Fig. 15

Variation in tablet disintegration time

分センサー（湿度）による演算方式による湿潤度制御を行った。

造しているバインダーが比較的均一に粉体を包み込○デンプン糊の調製法

むためデンプン糊の調製温度のバラツキが錠剤特性

デンプン糊は250kgスケールまでは大型タンクでに直接影響したと云える。

調製してきたが､長時間放置するとFig. 12に示すよ武田薬品ウイルミントン工場（米国ノースカロラ

うにデンプン糊の老化現象により粘度が上昇するたイナ）での１トンスケール（ケーシング胴径３ｍφ）

め、噴霧液滴径への影響が大きく用時調製が必要との流動層造粒機とオンレーターの写真をFig. 16になった。

示した。またFig. 17に示すように流動層造粒のス

そこで高性能連続攪拌混練反応熱交換機であるク

ケールアップに従い直打用アスコルビン酸顆粒の比

リーム・ペースト等の製造に用いられているオンレー

容積は250kgスケールまでは低下傾向を示しており、

９）

ター（Onlator）を利用して 、瞬間糊炊き機とし錠剤の崩壊時間は250kgスケールでデンプン糊タンて流動層造粒機に組み込んだ。
（Fig. 13）

クでの粘度上昇の影響が出てバラツキが出ている。

更に顆粒特性を満足させるようにデンプン糊調製時の温度制御方式としてPID制御（比例＋積分＋微分）を行った。連続３バッチのデンプン糊のP制御とPID制御による温度の変動をFig. 14に示した。デ
ンプン糊液の制御精度が大幅に向上していることがわかる。次に錠剤特性への影響が予想されるので,温度制御方式とそれらの顆粒の錠剤特性の関係をFig. 15に示した。
ロット１〜30はP制御であり､ロット31〜60はPID制御である。PID制御は崩壊時間の変動が大幅に減少している。これらの現象については、デンプン糊のアルファー化度と錠剤特性の関係については既に４）
著者らが報告している 。流動層造粒法を用いて製Fig. 16

Fluidized―Bed Granulation for Produc-tion On a One―Ton Scale

Fig. 14 Variation in starch paste temperature bycontrol mode（12）Vol. 14 No. （1 2005）

Fig. 17 Relationship between scale-up on
fluidized-bed granulation and properties tablets−12−

Fig. 18

Properties of C―97

5．直打用高単位ビタミン顆粒の製品化には、顆粒硬度の低い顆粒を製造することも重要であるが顆粒間のバインダー分布の均一性を高めるこ

武田独自の流動層造粒技術を用いた製品群を以下との方がより重要であることがわかった。バインダーに示した。各直打用顆粒はそれなりの工夫がされて分布の均一性を高めるためには流動層造粒では、バいる。たとえばアスコルビン酸カルシウムは安定化インダーを溶液添加する方法がよく、攪拌造粒では、のためpH調整がされており、アスコルビン酸ナト粉末添加する方法がよいことがわかった｡押し出しリウムは成形性が良いためバインダー１%添加であ造粒法では、バインダーの添加方法は溶液添加方法、る。直打用顆粒として具備すべき条件としての流動粉末添加方法のどちらでも良好であった。結論とし性､錠剤特性（硬度､崩壊時間）とも攪拌造粒て直打用高単位アスコルビン酸顆粒の製造において（Roche）と比較して優れていた。

バインダーによる流動層造粒法は合理的な製造法と（Fig. 17、18）云える。

○直打用アスコルビン酸顆粒（C―97）○直打用アスコルビン酸顆粒スターチフリー（C―97SF）○直打用アスコルビン酸ナトリウム顆粒（SA―99）○直打用アスコルビン酸カルシウム顆粒（C・Ca―97）○直打用硝酸チアミン顆粒（TM―97）○直打用塩酸ピリドキシン顆粒（B6―97）

6．流動層造粒法における打錠用顆粒のバインダー分布の均一性及び顆粒硬度10）の圧縮成形性への影響
標準処方において攪拌造粒法、流動層造粒、押し出し造粒法を用い､打錠用顆粒を調製し、その顆粒硬度及び顆粒中のバインダー分布の均一性［マーカー：

Fig. 19 Relationship between uniformity of binder
distribution of granules shown by RSD of FMN
content, mean granules hardness,and tablet
hardness
Compression pressure：147MPa, ●, RSD：▲,
Mean granule hardness

リン酸リボフラビン（FMN）］が圧縮成形性に及ぼす影響を明らかにした。Fig. 19に示したように、
顆粒硬度は打錠工程でその圧縮成形性に影響する要因の一つであるが、今回検討した湿式造粒法におけ

7．一般薬の流動層造粒法における
11）
無水カフェインの薬物偏析抑制る顆粒硬度の範囲内（３Ｎ以下）であれば､打錠用一般薬のように、多成分で、処方量が大きく異な顆粒の圧縮成形性を決める主要因ではなかった。湿り、物理化学的性質の違う（特に粒子径）薬物を高式造粒法においては、顆粒間のバインダー分布の均濃度に配合する系では、造粒性が低下するだけでな一性が打錠用顆粒の圧縮成形性を決める主要因であく、含量変動や偏析などの問題が生じることがたびり、圧縮成形性の優れた打錠用顆粒を製造するためたびある｡「風邪薬」の例で紹介する。実験の結果−13−

製剤機械技術研究会誌（13）から製剤の無水カフェイン含量の低かった理由としあった。一般薬では、薬物特性の幅が広く、操作条て、特異的にバグフィルターへ捕集される偏析であ件だけで必ずしも解決できない場合がある。そこでることが分った。Fig. 20に示したように流動造粒組成面で偏析に対して大きい因子と考えられる粒子毎にバグフィルターを洗浄・抽出して含量を求めた径を揃えて検討した。Fig. 21には無水カフェインものである。の粒子径（7μ）を増加させた場合と、トラネキサム酸の粒子径（99μ）を減少した場合の結果を示した。いずれの場合も造粒末のカフェイン含量は上昇し、偏析を抑制出来た。
これらの結果から推察するに、一般薬の粒子径の違いによる薬物偏析のメカニズムを考えた。y粒子
径比が大きい場合､トラネキサム酸のような大粒子は､スプレーゾーンで流動するが、無水カフェインのような小粒子は、分離しやすく一部はバグフィルターに捕集されるため、また落下速度も遅いため、全体として造粒が不均一になる。z粒子径比が小さい場合、分離しにくくすべての粒子は均一に流動､造粒されるためバグフィルターへ到達する粒子も少なく薬物偏析の問題もなくなる。流動層造粒法におけるこのような欠点についても解決策があり適用性

Fig. 20 Relationship of caffeine（CFA）content in
the granules with the fine granules and bag filterの拡大が計れた。

8．まとめ

一般的に流動層造粒法において含量偏析に関する

武田薬品における流動層造粒の歴史について述べ要因として、操作面（給気量、温度、スプレー速度）てきたが､1970年代の直打用高単位ビタミン顆粒のと組成面（粉体の物理化学的性質）のパラメーター

流動層造粒に関する研究が引き金となり、今日の医の２つが考えられる。操作面の１つとして造粒水分

薬品工業における流動層造粒全盛時代をもたらしの影響を調査した。ここでは微粉の舞い上がりを検た。スーパースケールアップを通して流動層造粒の12）をセットして給気量を調整技術的進歩に繋がったと思います。これらの技術が、しながら造粒水分を増加していったところ、無水カ今後の更なる高度な造粒技術に発展すれば幸せでフェイン含量は上昇して、水分19%でほぼ理論含量す。（弊社においては現在流動層造粒100%の普及）に達した。操作条件の適正化により解決が出来たが、また直打用顆粒群６品目の商品化により米国におけ

高水分造粒では流動状態が限界に近いことも事実でる直打化技術の推進にも貢献出来たものと考えてい知する透過度センサー

Fig. 21 Effect of Caffeine（CFA）
particle size on CFA content of
granules and fine granules（14）Vol. 14 No. （1 2005）

Effect of Tranexamic acid（TRA）
particle size on CFA content of
granules and fine granules−14−

ます。新しい原理の製剤装置が開発されると研究が活発化し、製剤技術の進歩に繋がることもわかりました。本研究は10年以上にわたり行われており製剤特許も10件以上を出願しています。製剤における特許の重要性は益々認識されており企業における技術者の使命でもあります。
最後に､本研究にご協力いただいた製剤技術研究所､ヘルスケア研究所の関係者に感謝します。そして仲井賞への推薦人である武田ヘルスケア㈱代表取締役社長平井真一郎博士ならびにご指導いただきました沢井製薬専務取締役北森信之博士ならびに名城
13）

大学薬学部砂田教授に深甚なる謝意を表します 。
参考文献
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旨集 p84（2004）−15−

製剤機械技術研究会誌（15）