J Cardiol 2001 ; 37: 27 – 33

徐脈性心房細動患者に対するシロスタゾール投与の有効性についての検討

Effects of Cilostazol in Patients
With Bradycardiac Atrial Fibrillation

岸田正人

Masato渡邊浩毅＊1

Kouki WATANABE, MD＊

鶴岡高志＊2KISHIDA, MD

1

Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Objectives. Cilostazol, an antithrombotic agent, directly and indirectly increases the heart rate. This
study investigated whether cilostazol increases the heart rate, and whether it has chronotropic effects on
cardiac failure in patients with bradycardiac atrial fibrillation.
Methods. Twelve patients（6 males and 6 females）with bradycardiac atrial fibrillation underwent Holter
monitoring（24-hour total heartbeat counts and frequency of pause）, echocardiography（left ventricular
end-diastolic diameter, percentage fractional shortening）, chest roentgenography（cardiothoracic ratio）,
and measurements of brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide before and 6 months after daily
oral administration of 100−200 mg cilostazol.
Results. Cilostazol administration increased the 24-hour total heartbeat counts from 69,685 ± 1,690（mean ± SE ; mean heart rate : 48 beats/min）to 87,352 ± 3,123（60）, and decreased the frequency of
pause from 362.3 ± 72.9 to 112.3 ± 41.0. Cardiothoracic ratio decreased from 55.8 ± 1.1% to 52.5 ±
1.1%, left ventricular end-diastolic diameter from 56.1 ± 0.9 to 52.9 ± 0.8 mm, but percentage fractional
shortening was not significantly changed（from 33.0 ± 2.2% to 33.7 ± 2.1%）. Brain natriuretic peptide
decreased from 97.9 ± 20.5 to 33.5 ± 4.8 pg/ml, and atrial natriuretic peptide from 69.5 ± 12.1 to 46.7 ±8.3 pg/ml.
Conclusions. Cilostazol has beneficial effects in patients with bradycardiac atrial fibrillation. The
increase of heart rate may be mediated by improvement of conductivity in the atrioventricular node andincrease of coronary blood supply caused by dilation of vessels.
─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────J Cardiol 2001 ; 37（1）: 27−33

Key Words■ Bradycardia■ Atrial fibrillation■ Heart failure■ Elderly

はじめに
近年，社会の高齢化が進むに従い，徐脈性の不整脈■ Platelet inhibitors（cilostazol）

ゾールには，直接的あるいは二次的な脈拍増加作用が報告されており1），本来の抗血栓作用に加えた治療効果が期待できる．とそれに起因する心不全発症の症例が増加してきていそこで今回我々は，徐脈性心房細動を有する症例にる．これまでは，このような症例に対する治療のスト対して，シロスタゾールの投与が，脈拍増加作用を有ラテジーには統一的なものはなく，一般には内科的治しているか否か，さらに，慢性心不全に対する長期投療（β刺激薬，硫酸アトロピンなど）が行われてきたが，与が有効であるか否かを検討した．

最終的にはペースメーカー治療に頼らざるをえないのが現状であった．一方，抗血小板薬であるシロスタ──────────────────────────────────────────────
愛媛県立中央病院 内科 : 〒 790−0024 愛媛県松山市春日町 83 ; ＊ 1 済生会西条病院 循環器科 : 〒 793−0027 愛媛県西条市朔日市 269−1 ; ＊ 2 愛媛県立南宇和病院 内科，愛媛
Department of Internal Medicine, Ehime Prefectural Central Hospital, Ehime ; ＊ 1Department of Cardiology, Saiseikai Saijo Hospital,Ehime ; ＊ 2Department of Cardiology, Ehime Prefectural Minamiuwa Hospital, Ehime
Address for reprints : WATANABE K, MD, Department of Cardiology, Saiseikai Saijo Hospital, Tsuitachi 269−1, Saijo, Ehime 793−0027
Manuscript received October 18, 1999 ; revised June 16 and September 20, 2000 ; accepted October 4, 2000

27

28

岸田・渡邊・鶴岡

Table 1 Clinical characteristics of all patients
No. SexAge
CTR LVDd
THB
NYHA（yr）（%）（mm） （min/max）

Pause

BNP
ANP
（pg/ml）（pg/ml）

1M

67

Ⅱ

53.3

59

69,477（39/89）

477

160.3

46.52F55

Ⅰ

51.2

52

77,737（42/117） −

52.6

23.8

3

F

67

Ⅱ

60.9

58

64,477（39/90）

239

106.9

125.6

4

M

67

Ⅰ

52.9

56

80,477（33/98）

771

35.9

50.2

5

F

55

Ⅱ

51.4

5269,736（40/91）

389

23.3

6

M

62

Ⅱ

56.6

5670,253（43/102） −

7M

76

Ⅰ

53.8

55

63,283（39/74）

58

Complications

Prior medications
DU, ACEI, BF−

Mitral stenosis

DU, BF

16.9

Essential hypertension

DU, ACEI, BF

96.5

61.3

Angina pectoris

DU, BF, CV

52.6

34.8

−

DU

8F

58

Ⅱ

60.1

5960,854（36/94）

193

196.8

96.6

DU, BF

9F77Ⅱ

57.7

5771,498（31/110） 647

88.2

106.8

DU, ACEI, BF

10M75

Ⅲ

62.0

62

64,159（37/85）

294

253.3

150.3

11M

69

Ⅰ

55.8

5570,852（39/93）

103

69.4

76.5

12F

72Ⅱ

54.3

5273,416（33/100） 452

39.5

45.3

Mean

66.7

1.8

55.8

56.1

69,685

362.3

97.9

69.5

±SE±2.2 ±0.2±1.1 ±0.9±1,690±72.9 ±20.5±12.1

Angina pectoris, OMI

DU, ACEI, BF, CV
DU

Essential hypertension

DU, ACEI, BF

NYHA＝New York Heart Association functional class ; CTR＝cardiothoracic ratio ; LVDd＝left ventricular end-diastolic＞ 2 sec R-R
diameter ; THB＝24-hour total heartbeat counts ; min/max＝minimum and maximum of heart beats per min ; pause＝−interval ; BNP＝brain natriuretic peptide ; ANP＝atrial natriuretic peptide ; M＝male ; F＝female ; OMI＝old myocardial
infarction ; DU＝diuretics ; ACEI＝angiotensin-converting enzyme inhibitor ; BF＝bufferin child ; CV＝coronary vasodilator.

対象と方法
対象は徐脈性心房細動（平均心拍数が 50/min 以下か，
あるいは平均心拍数が 60/min 以下で，かつ 2 秒以上の心室停止数が 1 日 200 回以上）を有し，心拡大あるいは軽度の心不全症状を有する 12 症例（うち男性 6 例）
で，平均年齢は 66.7 ± 2.2 歳である（Table 1）．
シロスタゾールは 1 日 100−200 mg の投与量を 6 ヵ月間投与し，本研究の観察期間内には他の内服薬の追加・変更を行わなかった．なお，シロスタゾールの左心機能に及ぼす長期的な影響を検討するため，観察期間は 6 ヵ月とした．
投与前と投与 4 週間後および 6 ヵ月後に，1）NewYork Heart Association（NYHA）心機能分類に基づく自覚症状の変化，2）胸部 X 線写真による心胸郭比，3）ホルター心電図による 1 日平均総心拍数（心拍），平均心拍数（心拍/min）および 2 秒以上の心停止回数，4）心エコー図法による左室拡張末期径，左室内径短縮率を測

Fig. 1 Changes in NYHA class before and after treatment
Numerals in circles indicate the number of patients.
Abbreviation as in Table 1.

定した．また，投与前と投与 6 ヵ月後に，5）体液性因
子として脳性 Na 利尿ペプチドおよび心房性 Na 利尿ペプチドを測定した．
統計処理は治療前と治療後の比較に分散解析法（多J Cardiol 2001; 37: 27 – 33

徐脈性心房細動の薬物治療

29Fig. 2 Changes in 24-hour total heart beatcounts and the frequency of pause
before and after treatment

Fig. 3 Changes in chest radiographical and echocardiographical measurements before and aftertreatment%FS ＝ % fractional shortening. Other abbreviations as in Table 1.

重比較は Scheffe 検定）あるいは paired t 検定を用いて72.9 から 4 週間後 157.6 ± 49.6，6 ヵ月後 112.3 ± 41.0行った．数値は平均±標準誤差で表した．

回へと有意に減少した（Fig. 2）．

結果

心胸郭比は投与前の 55.8 ± 1.1% から投与 4 週間後
53.7 ± 1.0%，6 ヵ月後には 52.5 ± 1.1% へと有意に縮自覚症状は NYHA 心機能分類で 1.8 ± 0.2 から 4 週間小した．左室拡張末期径は投与前の 56.1 ± 0.9 から投後 1.6 ± 0.1，6 ヵ月後 1.3 ± 0.1 へと改善した（Fig. 1）．

与 4 週間後 53.9 ± 0.9，6 ヵ月後 52.9 ± 0.8 mm へと有意

1 日平均総心拍数は，69,685 ± 1,690（最小 60,854，最に減少したが，左室内径短縮率は 33.0 ± 2.2% から投

大 80,477，平均 48/min）から，4 週間後 82,505 ± 2,585

与 4 週間後 33.3 ± 2.1%，6 ヵ月後 33.7 ± 2.1% と変化し

（最小 68,217，最大 93,382，平均 57/min），6 ヵ月後なかった（Fig. 3）．

87,352 ± 3,123（最小 68,689，最大 102,033，平均 60/min）

体液性因子では，脳性 Na 利尿ペプチドは 97.9 ±へと有意に増加し，2 秒以上の心停止回数も 362.3 ±20.5 から 33.5 ± 4.8 pg/ml へ，心房性 Na 利尿ペプチド

J Cardiol 2001; 37: 27 – 33

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岸田・渡邊・鶴岡

Fig. 4 Changes in brain natriuretic peptide
and atrial natriuretic peptide levels
before and after treatment
Abbreviations as in Table 1.

Fig. 5 Changes in systolic and diastolicblood pressures before and after
treatment
BP ＝ blood pressure.

は 69.5 ± 12.1 から 46.7 ± 8.3 pg/ml へと有意に減少していた（Fig. 4）．

現病歴 : 1994 年 8 月より心房細動と慢性心不全の診断で通院治療していた．心エコー図上では，心機能は収縮期血圧は投与前 117.8 ± 5.5 から 4 週間後保たれていた（短縮率 68%）が，易疲労感と夜間の徐脈

115.3 ± 5.1，6 ヵ月後 114.6 ± 4.7 mmHg へ，拡張期血および心胸郭比の拡大が認められたため，1997 年 5 月

圧は投与前 69.8 ± 2.2 から 4 週間後 68.9 ± 2.1，6 ヵ月

28 日からシロスタゾールを 200 mg/day で投与開始し後 68.3 ± 1.9 mmHg へと減少傾向はあったが，統計的た．

有意差は認められなかった（Fig. 5）．

結果 : 投与前後において，総心拍数は 69,477 からまた，今回の症例の中で，3 例に治療前と治療 6 ヵ98,045 に，平均心拍数は 48 から 68/min に増加した．2

月後にアデノシン三リン酸負荷 201Tl 心筋シンチグラ

秒以上の心停止数も 477（最大 3.0 秒）から 79（最大 2.52）

フィー を施行できたが，3 例ともに心/縦隔比の改善秒）へと減少した．心胸郭比は 53.3% より 46.3% へと（早期像で 2.59 から 2.67 へ，後期像で 2.41 から 2.50 へ）改善し，脳性 Na 利尿ペプチドは 160.3 から 56.8 pg/mlと洗い出し率の改善（35% から 40% へ）が認められた．

へ，心房性 Na 利尿ペプチドも 46.5 から 35.8 pg/ml へと減少した．

症例提示（Fig. 6）症例

67 歳，男性（Table 1 の症例 No.1）

考察

既往歴 : 特記事項なし

シロスタゾールは血管平滑筋細胞での，ホスホジエ

家族歴 : 特記事項なし

ステラーゼⅢ（phosphodiesterase-Ⅲ : PDE-Ⅲ）の阻害作
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徐脈性心房細動の薬物治療

31Fig. 6 Clinical course of a representativepatient（Patient No. 1 in Table 1）

用により細胞内サイクリック adenosine 3′，5′-mono-Ikeda ら6）は，アスピリンならびにチクロピジンに比較phosphate（AMP）を増加させ，血管平滑筋の弛緩作用

して ex vivo の血小板凝集抑制作用（adenosine 5 ′-を介して血管を拡張させる．また，血小板でも PDE-diphosphate，コラーゲン，アラキドン酸）はシロスタⅢ阻害作用によりサイクリック AMP を増加させ，細ゾールのほうが優れていると報告している．

胞内 Ca イオンを顆粒内に貯留させて血小板凝集抑制

従来，徐脈性心房細動に対しては，主にβ刺激薬や作用を発現し，主に慢性動脈閉塞症の患者に用いられ硫酸アトロピンなどの自律神経を介し心拍増加作用を3）ている ．

持つ薬剤が用いられてきた．それらの持つ副作用や効

心房細動は最も頻度の高い不整脈の一つで，加齢と果の持続時間の短さなどから長期の適切な心拍数のコともに増加し，80 歳代での合併率は約 8.8% と報告さントロールは難しく，またジギタリスなどの薬剤は徐4）れている ．基礎疾患としては，従来は弁膜性心疾患

脈を助長させることから薬物のみの治療は困難で，最が多かったが，最近では高血圧性心疾患や冠動脈疾患

終的にはペースメーカー治療に頼らざるをえない状況

4）などの非弁膜症性心房細動が 50−84% と高率で，とであった．徐脈性心房細動の徐脈は房室結節の伝導障

くに老年者の心房細動の大部分は非弁膜症性心房細動害が原因と考えられており，Chida ら7）によれば，失であるため，それに伴う脳塞栓症の予防が，生命予後神などを伴い，ペースメーカー植え込みを必要とし，の改善や quality of life の維持の観点から重要な課題とかつ刺激伝導系を検索しえた徐脈性心房細動患者 4 例なっている．65 歳以下の非弁膜症性心房細動で，塞中 3 例において，房室結節アプローチ部および房室結栓症の危険因子（うっ血性心不全，体循環系塞栓症の節自体の病変が，心房細動時の心房から心室への伝導既往歴，高血圧，糖尿病，左房拡大，左室機能不全）障害に関与していたと報告している．のない症例には，アスピリンなどの抗血小板薬の投与

本研究では，シロスタゾールの投与により心拍数のが推奨されており，また 65−75 歳で塞栓症の危険因増加を認めたが，血圧の有意な低下は認められず，血子のある症例や，75 歳以上の症例ではワルファリン

管拡張作用による反応性交感神経緊張による二次的な5）頻脈は考えにくく，房室結節の伝導性が改善したもの

かアスピリンのいずれかの投与が推奨されている ．
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32

岸田・渡邊・鶴岡と考えられた．その機序として，心筋シンチグラ

足な結果に終わったが12,13），一方，経口強心薬のピモフィーにより心/縦隔比や洗い出し率の改善の認めら

ベンダンには，PDE-Ⅲ阻害作用に加えて，心筋収縮れた例があることから，冠血流が増加し，房室結節動蛋白の Ca イオンに対する感受性を増強させるという脈の血流が増加したこと8）や，シロスタゾールの房室作用があり，6 ヵ月間の長期投与において患者の身体結節に対する直接作用が考えられた．房室結節の活動活動指数を有意に改善したという報告もある14）．強心電位では，内向きの Na ＋電流が無視できるほど小さく，薬が心不全を増悪させる原因として，心拍数の増加に2＋電流）によって，開よる収縮性の低下も考えられており，ピモベンダンに始・維持されている．シロスタゾールの投与により，は心拍増加作用がみられないとの特長があり，長期投房室結節内のサイクリック AMP 濃度が増加し，結節与の有効性はこの点によるところが大きいと考えられ活動電位は緩徐内向き電流（Ca2＋濃度が上昇すると考えられ，それによる緩る．シロスタゾールも PDE-Ⅲ阻害薬であり，長期予

徐内向き電流の増加が徐脈の改善に関与していると推後が問題となるが，今回の報告では 6 ヵ月の期間にお測されるが，詳しい検討はなされていない．

いては，心機能が低下したり体液性因子の増加した症

内の Ca

また，シロスタゾ ールは心筋細胞内においても例は認められず，また効果の減弱もみられていない．

PDE-Ⅲの阻害作用によりサイクリック AMP を増加さ

今回の対象例は徐脈による症状が主なので，PDE-Ⅲ

9）

せ ，陽性変時作用や陽性変力作用を介した心不全症阻害薬も対象を選べば，長期的にも有効なことが示唆状の改善が期待される．今回の症例においても心エされた．また，経過中シロスタゾールの副作用による

コー図法，胸部 X 線写真，体液性因子の改善が認めらと思われる脱落例も認めず，出血傾向なども認めなれた．しかしながら，PDE-Ⅲ阻害薬の心機能に及ぼかったことから，徐脈性心房細動の治療に対する新しす長期的な影響に関しては議論のあるところである．

いストラテジーとなる可能性が示唆された．

PDE-Ⅲ阻害薬は，サイクリック AMP を介して強心作結用を発揮するとともに血管平滑筋を弛緩させるので，論血管拡張性の強心薬として期待され，重症心不全の急シロスタゾールは徐脈性心房細動患者に対して長期性期治療に関して劇的な効果をもたらした10）．その後，投与が有効であった．その機序としては，房室結節の長期投与で基礎疾患の進行を加速するという副作用が伝導性の改善による直接的な脈拍増加作用が考えられ問題となり，心筋虚血の増悪，致死的不整脈の誘発なた．リスクファクターの少ない心房細動患者には抗血どの副作用の出現から，PDE-Ⅲ阻害薬のアムリノン小板薬が用いられるケースが多いが，徐脈傾向のある

11）は慢性心不全の臨床治験から脱落した ．同様にミル患者には，抗血小板作用と脈拍増加作用を期待して，リノンやピロキシモン（piroximone）の長期投与は不満シロスタゾールが良い適応になると思われた．

要目

約的 : これまで，徐脈性心房細動患者に対する治療のストラテジーには統一的なものがなかった．一方，抗血小板薬であるシロスタゾールには，直接的あるいは二次的な脈拍増加作用が報告されている．そこで今回，シロスタゾールが脈拍増加効果を有しているか，また慢性心不全に対する長期投与が可能であるか否かを検討した．
方法 : 徐脈性心房細動患者 12 例（男性 6 例）に対して，シロスタゾールの投与前と 6 ヵ月後で，ホルター心電図（総心拍数，心停止回数），心エコー図法（左室拡張末期径，左室内径短縮率），胸部
X 線写真（心胸郭比），体液性因子（脳性・心房性 Na 利尿ペプチド）を測定した．
結果 : 1 日平均総心拍数は 69,685 ± 1,690（平均±標準誤差 ; 48/min）から 87,352 ± 3,123（60/min）へと増加し，2 秒以上の心停止の数は 362.3 ± 72.9 から 112.3 ± 41.0 回へと減少した．心胸郭比は55.8 ± 1.1% から 52.5 ± 1.1% へ，左室拡張末期径は 56.1 ± 0.9 から 52.9 ± 0.8 mm へと減少したが，左室内径短縮率は 33.0 ± 2.2% から 33.7 ± 2.1% と変化を認めなかった．脳性 Na 利尿ペプチドは

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徐脈性心房細動の薬物治療

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97.9 ± 20.5 から 33.5 ± 4.8 pg/ml へ，心房性 Na 利尿ペプチドは 69.5 ± 12.1 から 46.7 ± 8.3 pg/ml へと改善した．
結論 : 以上の結果，シロスタゾールの投与は徐脈性心房細動患者に対して有用で，その機序としては房室結節の伝導性の改善作用と，血管拡張作用に基づいた冠血流改善作用が考えられた．

J Cardiol 2001; 37（1）: 27−33

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