仲 井 賞 受 賞 論 文'The Nakai Award'-Winner's Article

Enhanced QbD を適用した製剤開発の実現
Implementation of Enhanced QbD to Drug Product Development

中川 弘司、吉川 義人、松浦 和弘、田邉 修一、渡部 知行
Hiroshi NAKAGAWA, Yoshito KIKKAWA, Kazuhiro MATSUURA, Shuichi TANABE, Tomoyuki WATANABE

第一三共株式会社

製薬技術本部

製剤技術研究所

Formulation Technology Research Laboratories, Pharmaceutical Technology Division, Daiichi Sankyo Co., Ltd.

要旨
経口抗凝固薬であるリクシアナ ® 錠 15 mg 及び 30 mg に対して、Enhanced QbD（Quality by Design）を適用した製剤開発を行い、2011 年 4 月に内資系企業初の RTRT（Real Time Release Testing）の承認を取得した。本剤には、中間製品の重要な物質特性である CMA（Critical Material Attribute）のみを用いてデザインスペースを構築し、Process Analytical Technology を用いて工程中で CMA をデザインスペース内に保証する管理戦略（CMA アプローチ）を採用した。2014 年 9 月には、同様のアプローチを適用することで RTRT での 60 mg錠の含量追加承認を取得し、同時に 15 mg 錠及び 30 mg 錠に対する溶出試験液の一部変更承認も取得した。溶出試験液の変更においては、初回申請で承認されたデザインスペースを変更後も管理することが承認を取得する上での鍵となった。Enhanced QbD の適用により、品質の頑健性向上、継続的改善の促進、及びコストの低減が期待できる。

Abstract
Lixiana tablets 15 mg and 30 mg, which are anticogulant drug, were developed by applying enhanced
QbD approach and approved in April 2011 as the first RTRT product in Japan. Critical material attributes(CMAs) , which is so-called critical quality attributes (CQAs) of intermediate, are the component of ourdesign space. The CMAs are controlled during processing with PAT within the design spaces in the Lixiana
tablets. In September 2014, an additional dose strength of 60 mg-tablets due to additional indicationsNDA was approved as the RTRT product by applying the same approach as the 15 mg- and 30 mgtablets. A change of dissolution medium and specification for the 15 mg- and 30 mg-tablets was also
approved. Regarding the change of the dissolution medium and specification, the key success factor isthe commitment to stay with controlling the product quality also within approved design space. We
expect that the implementation of enhanced QbD enables the quality robustness, promotion of continued
process verification, and cost saving.

1 はじめにリーステスティング（Real time relase testing：RTRT）
での承認を取得している。RTRT での承認取得には、®

リクシアナ 錠は、2011年 4 月に深部静脈血栓症より進んだ品質設計アプローチ（Enhanced QbD）の適（Deep vein thrombosis：DVT）を適応症として 15 mg 錠用が必須である。具体的には、製剤開発段階にて過去および 30 mg 錠の国内承認を、2014年 9 月に心房細動の知識および科学的手法に基づいて製剤品質を設計（Atrial fibrillation：AF）および静脈血栓塞栓症（Venousし、日常生産において製品品質を恒常的に保証できるthromboembolism：VTE）を適応症として、15 mg 錠おようプロセス解析工学（Process Analytical Technology：よび 30 mg 錠に加え、新たに 60 mg 錠の国内承認を取PAT）を活用して重要特性を工程中で管理する必要が得した。本剤は、内資系企業初となるリアルタイムリある。よって、RTRT での承認は、高度に品質保証が■ Keywords ■ quality by design, process analytical technology, real time release testing, design space, near-infrared,model maintenance5

製剤機械技術学会誌 (469)なされた製剤の証であるといえる。また、RTRT の適・デザインスペースおよび／または RTRT 等の提案を用により、最終製品に対する試験が削減されるため、含む適切な管理戦略を構築するため、より深められ製造コストの低減も期待できる。Fig. 1 に上記で説明た製品および工程の理解を品質リスクマネジメントした QbD/PAT/RTRT の概略図を示す。本稿では、リと組み合わせて活用する。

®

リクシアナ ® 錠 Enhanced QbD では、上記の要素にクシアナ 錠に適用した Enhanced QbD について、概ついて社内チームで議論を重ね、Fig. 2 に示す管理戦要および承認取得のポイントを紹介する。

略を構築した 2, 3）。まず初めに、CQA に影響を与える

2 リクシアナ ® 錠 Enhanced QbD の概要

重要物質特性（Critical Material Attribute：CMA）を特性要因図（Fish bone）、予備的危険度解析（PreliminaryHazard Analysis：PHA）、および欠陥モード影響解析

Enhanced QbD とは「より進んだ QbD 手法」と和訳
1）

され、以下の要素を含む（Q8（R2） ）。

（Failure Mode and Effect Analysis：FMEA）といったリ・製剤処方や製造工程を体系的に評価、理解し改良すスクアセスメントツールを用いて特定し、特定したCMA を用いて CQA を保証するためのデザインスペーる。
・既に得られた知識、実験、リスクアセスメント等から、スを構築した。なお CMA を特定する際には、過去の製品の重要品質特性（Critical Quality Attribute（CQA））

知識および検討結果から抽出した潜在重要物質特性に影響を及ぼし得る物質特性および工程パラメータ（potential CMA：p-CMA）に対して実験検討を行ったを特定する。

うえで決定することを原則とした。CMA は製造装置の機種や製造スケールによらないことから、小スケール・物質特性および工程パラメータと製品の CQA を関での実験にて特定することが可能である。次に、特定連付ける機能的関係を明らかにする。

された CMA を工程中で PAT を用いてリアルタイムで)LJ 4E'3$75757峘໪റ௕ 

デザインスペース内に重要工程パラメータ（Critical৫৅嵣ਝੑ஺మ崯嵤崧‫ق‬崲嵔崫崠‫ك‬

Process Parameter：CPP）を制御して管理する戦略を構4E'

築した。CPP を特定する際も、CMA 特定と同様の流崿嵕崣崡ਝੑ嵒崊嵓崧崌嵈嵊崳崧嵒嵛崘਑౪

れにて抽出した潜 在重要 工 程パラメータ（potential崿嵕崣崡

CPP：p-CPP）に対して実験検討を行ったうえで決定す3$7ることを原則とした。CPP は製造装置の機種や製造ス

嵒崊嵓崧崌嵈嵊崳崧嵒嵛崘਑౪

ケールの影響を受けることから、商用設備を用いた検崿嵕崣崡討により特定する必要がある。構築した管理戦略を実5757

践することにより、CQA を工程中で保証することが可ਈીଲષ

能となり、最終的な品質試験を実施せずに製品を出荷

ল෰૥ୡ
ল෰

Fig. 1する RTRT の承認を取得することができた。本剤で実現した RTRT では、CMA のみを用いてデザインスペー

QbD/PAT/RTRT の概略図

スを構築することが管理戦略の肝となっており、当社PP

Fig. 2（470） Vol.24 No.5（2015）

リクシアナ ® 錠に適用した Enhanced QbD 管理戦略6

径（X50）は 30 µm 以下の範囲をデザインスペースとしでは本管理戦略を CMA アプローチと呼んでいる。て設定することが可能である。等高線が 75％以上を示
23

リクシアナ

®

す範囲をデザインスペースとして設定可能なため、各錠 RTRT 実現のポイント

CMA の範囲は製造管理とのバランスを考慮して柔軟®

リクシアナ 錠 RTRT 実現のポイントを以下に示す。に変更することができる。本例では、単純化のため、・CQA を保証可能なデザインスペースを CMA のみを四角で囲んだ範囲をデザインスペースとして設定したが、等高線に沿った範囲等、75％以上を示すという制用いて構築したこと

約条件さえ遵守すれば、様々な形状のデザインスペー

・CMA を高精度でリアルタイムモニタリングできるスを設定することも可能である。一方で、75% の等高PAT を開発したこと

線付近では溶出率計算式の推定精度の信頼性のリスク・シニアマネージメントの支えのもと、社内協力によが高くなるため、これを加味した範囲をデザインスペー

り RTRT 運用システムを開発したことスとして設定する必要がある。

・技術面および薬事面における課題を産官学の連携にAF および VTE 効能追加申請時に 60 mg 錠を含量追より解決したこと
デザインスペースの開発および活用、PAT 開発、並加した際には、既承認製剤（15 mg 錠および 30 mg 錠）

びに RTRT 運用システムに関する詳細について以下にの溶出試験液を変更したほうが品質管理の観点で好ま記載する。

しいと判断したため、既承認製剤の溶出試験液の変更申請も同時に実施した。溶出試験液の変更にあたり、（1）デザインスペースの開発および活用

初回申請時に承認されたデザインスペースは溶出試験デザインスペースの開発および活用について、溶出液変更後も継続して管理する方針を示した。つまり、性デザインスペースを例に用いて紹介する。リクシア

新溶出試験液 B の規格（案）が Q=80％である場合、®

ナ 錠の初回承認時（15 mg 錠および 30 mg 錠）におFig. 3 （b）に示すように、溶出試験液 B に対するデいて、リスクアセスメントに基づいて抽出した CMAザインスペースとして、例えば錠剤硬度は 13 kgf 以下、が溶出性に与える影響を精査するために、実験計画法

原薬粒子径（X50）は 28 µm 以下の範囲を設定可能でに基づいた体系的な検討を実施し、得られた結果を重あるが、既承認の溶出試験液 A での規格および溶出試回帰分析することで溶出率計算式を構築した。本計算

験液 B での規格（案）双方を満たす領域（本例では、式から算出される溶出率が規格を満たす範囲を溶出性

錠剤硬度は 10 kgf 以下、原薬粒子径（X50）は 28 µmのデザインスペースとして設定した。本剤の実例とは以下の範囲）をデザインスペースとして設定すること異なるが、仮に溶出性の CMA が「原薬粒子径（X50）」で、溶出試験液変更後も変更前と同等以上の品質管理と「錠剤硬度」の 2 因子である場合の溶出性のデザイが可能であることを示した。本方針を示すことにより、ンスペース（イメージ）を Fig. 3 （a）に示す。本図

既承認製剤の溶出試験液変更の承認を問題なく取得すの等高線は、 2 つの CMA を用いて計算された溶出率ることができた。本事例はデザインスペースの有効なの関係を示す。溶出試験液 A における規格が Q=75％活用方法の一つと言える。

である場合、例えば錠剤硬度は 10 kgf 以下、原薬粒子例）溶出に関して、「原薬粒⼦径（粉砕）」と「錠剤硬度（打錠）」が影響する場合
太線：
新デザインスペース（a）試験液Aの規格Q=75%を満たすデザインスペース

Fig. 3（b）試験液Bの規格（案）Q=80%を満たす
デザインスペース（斜線）

溶出性のデザインスペース

7

製剤機械技術学会誌 (471)

（2）PAT 開発

1530 nm 付近にプラセボにはない主薬に特異的な吸収

CMA アプローチによる RTRT の実践においては、ピークが存在することを確認した。本結果より、NIRCMA を迅速かつ高精度に測定（推定）する必要があり、法にて主薬濃度を推定するモデルを構築することは可近赤外分光法（NIR 法）や多変量解析手法等の新しい能と判断し、本格的なモデル構築を開始することとし技術の活用が鍵となる。
)LJ1,5峼৷岮峉ઊჭ৷⅖၄峘崊崫崰嵑崌嵛೾৒১た。Fig. 6 に示したモデル構築の手順 4）を以下に示す。

NIR 法の活用においては、Fig. 4 に示すアットライ①データ取得

ン測定法にて主薬に特異的な吸収ピークが存在するかキャリブレーションセットと呼ばれるあるサンプルをま ず 最 初 に 検 証 し た 結 果、Fig. 5 に 示 すように、の NIR スペクトルと対応する参照値（Fig. 6 では主薬濃度）を一組とするデータセットを取得した。本ステッ
プでは、推定対象である主薬濃度の変動を有するサンプルだけでなく、日常生産におけるその他の物質特性

೾৒৖（顆粒粒子径等）の変動を有するサンプルのデータセットも取得した 5）。これは、NIR スペクトルが目的とする主薬濃度の変動のみではなく、その他の物質特性の変動の影響も受けるためである。また、最終的には構築したモデルを用いて商用設備にて製造されたサンプ
ルの主薬濃度を推定することから、商用設備を用いた検討にて製造されたサンプルのデータセットも取得しFig. 4

NIR を⽤いた打錠⽤顆粒のアットライ
た。商用設備を用いた検討は非常に貴重な機会である)LJ崊崫崰嵑崌嵛1,5১峑೾৒岿島峉਌ఇ岝ઊჭ৷⅖၄‫ق‬ৰఇ‫ك‬岝఺峝
ン測定法
ઊჭ৷⅖၄‫ق‬崿嵑崣嵄‫ك‬峘1,5崡嵂崗崰嵓 ことから、サンプリングポイントや NIR と製造装置のD ਌ఇ
E ઊჭ৷⅖၄‫ق‬ৰఇ‫ك‬F ઊჭ৷⅖၄‫ق‬崿嵑崣嵄‫ك‬F ล୾২␟ ␠ E 

਌ఇੲਾ

D 
QP

QP

QPQPణশ‫ق‬QP‫ك‬

Fig. 5ア ットライン NIR 法で測定された主薬、打錠⽤顆粒（実薬）、及 5
び打錠⽤顆粒（プラセボ）の NIR スペクトル①データ取得Calibration set

NIRスペクトル
X

主薬濃度
Y
99.8%
100.5%
70.2%
115.7%
80.0%
108.1%②モデル開発工程サンプル（未知サンプル）
スペクトル前処理
解析波長スペクトル解析（PLS）④分析Validation
潜在変数の数
特異性
直線性
検量モデル
③モデル評価
真度
精度
相関係数
頑健性
予測標準誤差100.0%
ローディング
偏回帰係数
スコア

97.9%

Fig. 6（472） Vol.24 No.5（2015）

日常測定

NIR 法を⽤いた定量モデルの構築⼿順

8

④分析バリデーション

インターフェース等、検証項目を事前に十分に精査すモデル構築および評価の手順を繰り返して得られたることが重要である。

目的に適合した主薬濃度推定モデルに対して、United②モデル構築得られた NIR スペクトルに対し、ベースライン変動States Pharmacopeia（USP）9）、European Pharmacopoeiaの除去や微小ピークの強調を目的としたスペクトル前（Ph. Eur.）10）、American Society for Testing and Materials

処理を行い、推定モデル構築に用いる解析波長を選択（ASTM）11）および EMA guideline12） 等を参考とし、分したあと、部分的最小二乗法（Partial Least Squares：析バリデーションを実施した。バリデーション項目とPLS）6-8）を用いて参照値を推定するモデルを構築した。

しては、特異性、直線性、真度、精度、および頑健性

PLS 法のモデリングパラメータである潜在変数の数は、を選定した。各項目の判定基準は、構築した推定モデ

クロスバリデーションにより最適化した値を選択した。

ルが満たすべき性能を判定できるように設定し、分析

スペクトル前処理および解析波長については無数の組バリデーションの判定基準を満たしたモデルを商用生み合わせが考えられるが、主薬に特異的な波長を考慮産に適用した。

したうえで様々な組み合わせを検証し、目的とする推（3）RTRT 運用システム定精度を有する組み合わせを選択した。
③モデル評価RTRT を製造現場で運用していくにあたり、デシジョ構築したモデルの性能を相関係数および予測標準誤ンツリーを SOP に制定することが必須である。特にモ差を用いて評価し、選択した潜在変数の妥当性をローニタリング機器が故障した場合等、異常時の対応をでディング、偏回帰係数、およびスコアを用いて評価した。

きるだけ具体的に記載することが RTRT を運用する鍵構築したモデルが目的に適合していないと判断した場となる。Fig. 8 に当社で設定したデシジョンツリーの合には、同様の手順にてモデル構築および評価の検討概要を示す。まず測定装置が適正に稼動することを確を繰り返した。NIR スペクトルを用いて構築したモデ認し、適正と判定された場合に測定作業に移行する。

ルでは、Fig. 7 に示すように、PLS 法により決定され測定結果が判定基準を満たし、信頼性が保証できる（アた偏回帰係数を選択した解析波長の吸光度に掛けるこ

ウトライヤー（はずれ値・他の値から大きくずれた値とで物質特性を推定する。よって、推定したい物質特のこと）ではない）場合に、測定結果が通常範囲であ性以外の変動の影響を受ける波長が解析波長として選るかを評価（リスク評価 1 ）したうえで RTRT 適用可否を最終判断する。測定装置の稼動が適正でない場合、測定結果が判定基準を満足しないもしくはアウトライされる頑健性の低いモデルとなることに留意する必要

ヤーである場合には、代替試験法へと移行する。測定がある。

結果が判定基準を満たさない場合や通常範囲から外れAbsorbance

択され、かつその波長に大きな偏回帰係数を割り当てた場合、推定したい物質特性以外の変動に大きく影響

含量100％のスペクトル

含量以外の変動因子の影響

変動因子

Wavenumber

Wavenumber

×

●

偏回帰係数

Coeﬃcient

●
●
●

水分
主薬・添加剤の均一性
顆粒の粒度・形状
比容積 etc.

Wavenumber

主薬濃度（正常値）
Fig. 7

主薬濃度（異常値）

NIR スペクトルを⽤いて推定値を算出する⽅法と問題点

9

製剤機械技術学会誌 (473)

)LJ嵒崗崟崊崲®ჭ5757峑఼৷峁峉崯崟崠嵏嵛崬嵒嵤峘໪ਏ崡崧嵤崰೾৒ಎ઼峘༎৿岶ిਫ৻౹૥ୡ১

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嵒崡崗௬੼

1*

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5757

Fig. 81*ဆ൓૪઼ષସ૥ୡ)LJ1,5嵊崯嵓峘৫৅岵峳ઈ৷峨峑峘૴島®
リクシアナ

錠 RTRT で採⽤したデシジョンツリーの概要
8ଢ଼஢ਚٕ৫৅
ਫ਼୤嵊崯嵓
ଡണਫ਼୤嵊崯嵓
崸嵒崯嵤崟嵏嵛ਫ਼୤嵊崯嵓୎ਝ
‫ق‬ଢ଼஢ਚ‫كৃੵܒ‬623峕జ峍峉嵉嵛崮崲嵛崡岶൑୔峔ৃ়ੵৃٕઈ৷
嵊崯嵓嵉嵛崮崲嵛崡ಌৗ‫٭‬
崸嵒崯嵤崟嵏嵛੒೾ෙ୷નੳ‫ق‬జਟ১峒峘ૻຎ‫ك‬嵊崯嵓嵉嵛崮崲嵛崡崰嵒崔嵤঩ଞ೾৒జਟ১峒峘ෙ୷岶প岷岮ৃ়

Fig. 8NIR モデルの開発から運⽤までの流れる場合には、当該ロットの品質リスクを評価したうえ値の信頼性を保証することができない。このような経で（リスク評価 2 ）、最終的な出荷可否を判定するため

験モデルにおいては、仮に予測値と実測値の間に乖離に通常の品質試験を実施するか、逸脱処理とするかをが認められた場合には、その原因を検証したうえで、決定する。

モデル更新可否を検討する必要がある。医薬品の品質

RTRT のための測定装置として適用される NIR 法に管理に適用される試験法において、メンテナンスが必関しては、製品ライフサイクルを通じたメンテナンス要となる試験法は少なかったため、工場にて運用可能を 行 う必 要 が あ ること が ICH Quality Implementationな試験法のメンテナンス体制を整える必要がある。当13）

Working Group Points to Consider（R2） 等に記載され社では、メンテナンス実施方法を規定した文書を研究ている。メンテナンスとは、モデルによる予測値と参所が作成し、工場関係者への教育を通して技術移転を照法による実測値が同程度であることを保証するため行うことで、メンテナンス実施体制を整えた。Fig. 9に実施するものである。自然科学における基本法則かに当社におけるモデル開発から運用までの流れを示ら導かれた第一原理モデルについては、得られたデーす。研究所で開発されたモデルを工場に技術移転し、タが法則に影響を与えるわけではないため、メンテナ

工場で製品ライフサイクルにわたってモデル（試験法）ンスは不要である。一方で、本稿で紹介した溶出率計のメンテナンスを行うことが基本であるが、モデル更算式や NIR モデル等の経験モデルについては、キャリ新等で工場側で解決できない課題が発生した場合は、ブレーションデータセットを用いてモデルパラメータ研究所が支援を行うこととなっている。

を導出するため、日常生産で得られたデータがキャリまた、メンテナンスによりモデルが更新される場合ブレーションセットの範囲外であった場合には、予測には、モデルを規定するパラメータが変更されること（474） Vol.24 No.5（2015）10www.pmda.go.jp/ich/q/q8r2_10_6_28e.pdfになることから、承認申請書へのモデルパラメータの記載方法に留意する必要がある。モデルパラメータの2 ）渡部知行 , 医薬品開発の国際化に対応した CMC

変更に対して薬事要件が厳しすぎる場合には、タイムの課題―QbD (Quality by Design) の課題と実践をリーなモデル更新を妨げる可能性があり、品質保証の中心に―観点で好ましくない。これに対応する方策としては、―国内企業の立場から –, PHARM TECH JAPAN,

第 4 回 QbD への取り組みとその課題

28, 2853-2859 (2012)

例えばモデルパラメータを承認申請書の「規格および試験方法」ではなく、「製造方法（別紙）」に記載する

3 ）中川弘司，脇山尚樹, Quality by Design（QbD）にことで軽微変更にて対応できるようにすることなどがよる製剤開発の現状と展望, PHARM TECH JAPAN,考えられる。上記の対応は一例であり、品質保証と変29, 臨時増刊号 , 2984-2989 (2013)

更管理のバランスを考慮し、適切な変更管理が可能な4 ）H. Nakagawa, et al. Verification of model development承認申請書記載方法を産と官との議論を通じて決定しtechnique for NIR-based real-time monitoring ofていく必要がある（厚生労働科学研究

ingredient concentration during blending, Int. J. Pharm.

サクラ開花錠471, 264-275 (2014)

モック分科会にて現在議論中）。

5 ）FDA, Development and Submission of Near Infrared

4 おわりにAnalytical Procedres, Guidance for Industry, DRAFTGUIDANCE (2015) http://www.fda.gov/downloads/
Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/

本稿では、Enhanced QbD を適用して RTRT 承認を®

Guidances/UCM440247.pdf取得したリクシアナ 錠に関して、以下の重要ポイン

6 ）H. Wold, Perspectives in Probability and Statistics,

トを紹介した。
・CMA デザインスペースの開発および活用

Papers in honour of M. S. Bartlett, Academic Press,

・高精度な CMA モニタリングを可能にする PAT 開発

London (1975)
7 ）H. Wold, Path models with latent variables: The・RTRT 運用システム
RTRT での承認取得は高度な品質保証がなされた製

NIPALS approach, in Quantitative Sociology:剤の証であり、当社は、「イノベーションに情熱を。ひ

International perspectives on mathematical andとに思いやりを。
」のスローガンのもと、今後も先進技

statistical modeling, 307–357 (1975)
8 ）P. Geladi, B. R. Kowalski, Partial least-squares

術を積極的に取り入れることで、製品の品質保証に対regression: A tutorial, Anal. Chim. Acta, 185, 1-17

して真摯に取り組んでいく所存である。

(1986)

5 謝辞

9 ）USP <1119>, Near-infrared spectroscopy10）Ph. Eur. 2.2.40, Near-infrared spectroscopy11）ASTM E1655-05, Standard practices for infrared

本研究の初期段階を支えていただいた元製剤技術研究所長

中上博秋様（現日本ジェネリック㈱multivariate auantitative analysis (2005)

研究開

管理部調査

12）EMA, Guideline on the use of near infrared

技術アドバイザー）、

spectroscopy by the pharmaceutical industry and theおよび京都大学大学院情報学研究科システム科学専攻

data requirements for new submissions and variations

ヒューマンシステム論分野(2014) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/

発本部長）、元第一三共プロファーマ㈱役

前原隆様（現㈱タケトモ加納学教授にこの場をおdocument_library/Scientific_guideline/2014/06/

借りして御礼申し上げます。

WC500167967.pdf

本研究の後期段階においては、社内外の多くの関係者にご支援いただいたおかげで大きな成果を得ること

13）ICH, Quality implementation working group Points toができました。ご支援いただいた皆様に深く感謝いたConsider (R2) ICH-endorsed guide for ICH Q8/Q9/します。

Q10 implementation (2011) http://www.ich.org/
fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/

引用文献

Quality/Q8_9_10_QAs/PtC/Quality_IWG_

1 ）ICH, ICH Harmonised Tripartite Guideline -PtCR2_6dec2011.pdf

Pharmaceutical Development Q8 (R2) (2009) http://11

製剤機械技術学会誌 (475)