研究グループ紹介

内山研究グループ（学類生配属定員は０〜１名）（修士課程は学年ごとに定員２名）

11

研究内容についてu 実用的で環境に優しい酸化的反応の開発研究
１）セリウム触媒と酸素を用いたラジカル的酸化反応
２）触媒的酸素酸化を用いるイソキサゾリン類の合成

u 金属触媒の特性を活かした新規合成手法の開発
３）銅(I)とガリウム(III)の協働作用による Conia-ene 反応
４）モノケトン型基質の Conia-ene 反応の効率化
５）触媒的カスケード型環化による中員環縮環型骨格の一挙構築法

2

u 実用的で環境に優しいラジカル反応の開発研究
１）セリウム触媒と酸素を用いたラジカル的酸化反応
セリウムによる触媒的酸素（空気）酸化を利用したニトロソDiels-Alder反応
BnO

HN

O

5 mol %
40 mol %Ce(OAc)3 H2O , N(CH2CH2OH)3OH

O
N-hydroxycarbamate

Bn

DMF, rt, O2NO+OOHOHnitroso-Diels-Alderreaction

ONO
Bn

N
NH

HN

R'R'N

N

N
HO(91%)

OAr
NN

HNN

N

NOH HON

NH
RRNNH

Ar

Ar
N

HN

N

検討予定の多座配位子

Ar3２）触媒的酸素酸化を用いるイソキサゾリン類の合成
従来のイソキサゾリン合成法
dehydration
R1N

NO2nitroalkanes(a) 2 R’N=C=O(b) ClCO2Et + Et3N(c) PhSO2Cl + Et3N(d) Ac2O/AcONa(e) AcCl/MeONa(f) POCl3

R1nitrile oxides
orR2

NH2 OHR1R2γ-amino alcohols

or Na/ROH

毒性や危険性の高い酸化剤を使用
反応後に多量の廃棄物

R1OH

H
R1aldoxime(a) PhICl2 + Et3N(b) NXS + Et3N(c) t-BuOCl + Et3N(d) NaOCl + Et3N(e) Chloramine-T(f) NaBrO2/Bu3SnCl

R2N O

LiAlH4Noxidation

O

O

Raney Ni
R2isoxazoles
orisoxazolines

or Pd/H2or SmI2

R1

OH
R2

aldol products

安全で環境調和性の高い方法
ワンポット合成法

4

最近の改良法N

H

R1wasteOH+Oxone (1.1 eq)
NaCl (0.7 eq)
Na2CO3 (1.5 eq)

R2orOHN
R1(Cl2, HOCl)

H

II
Oxone

NCl

R2

R1

CH3CN-H2O (20:1)
rt

R2[Cl+]N O

R1OHClNaClONor

R1N O

R2

R2

R1
R2

HClisoxazolinesorisoxazoles

酸化剤 Oxoneを１当量以上使用

酸化剤として酸素(空気)を使用
ハロゲンソースの減量化

反応後に多量の廃棄物

5Our Plan
1/2 O2(air)

H 2O

H 2O
NO

[Br+]
(Br2, HOBr)IIINO2HBr

HBr

N
R1

N
R1OH
H

OH
Br

NaNO2

N
R1

O

R2or

R2

R1

N

O
R2

isoxazolinesorisoxazoles

酸化剤として酸素(空気)を使用 → 生成するのはH2O！
ハロゲンソースの減量化 → より少量の触媒量！
6３）銅(I)とガリウム(III)の協働作用によるConia-ene 反応

Conia-ene 反応とは△エノール化可能O
RH

元来この反応には過酷な加熱条件が必要

HOO

R'R

R'R

R'H

不活性アルキン or アルケン
(1) J. M. Conia and P. Le Perchec, Synthesis, 1975, 1.

7

実験結果
カチオン性Cu(I)触媒のみを⽤いた予備検討

効率的な反応の進行には加熱が必要

8

Conia-ene反応の活性化モード

910

Double activationによる検討

11

基質の適⽤範囲に関する検討(1) – 末端アルキン型基質

12

基質の適⽤範囲に関する検討(2) – 内部アルキン型基質と6-exo型基質

5-exo

6-endo6-exo
13

この研究で得られた成果
u Cu(I)触媒を⽤いる既存の反応では,加熱や強塩基を必要としたが、DCE中、CuOTf･1/2C6H6とGa(OTf)3をそれぞれ10 mol%ずつ⽤いることで、室温でConia-ene反応が進⾏することを⾒出した。
u より⾼い濃度で反応を⾏うことにより、本反応の触媒量を さらに減らすことが可能であることを明らかにした。
u 特に末端アルキン型基質の 5-exo-dig 環化では、既存の⼿法より温和な条件下で速やかに反応が進⾏する場合が多いことを⽰すことができた。

課題Ø 内部アルキン型基質および、6-exo-dig 環化に関しては、加熱が必要であり、更なる検討を要する。
Ø モノカルボニル型基質の反応へ適⽤可能な触媒系の開発
14４）モノケトン型基質のConia-ene反応(5) Miura, K. et al., Tetrahedron. Lett.
2016, 57, 5065.

(6) Davies, P. W. and Mambo, C. D.
Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 2918.

(7) Trauner, D. et al., Angew. Chem. Int. Ed.
2017, 56, 893.

既知の手法は触媒量が多い。

強酸、強塩基を必要とする。

高価な貴金属触媒が使用されている。

反応に長時間を要する。
15

Our work
Hypothesis

16●基質の適用範囲に関する検討(1) – 末端アルキン型基質
EntrySubstrate

1Solvent

Time

MeOH

1.5 h

Product

1a28456852bMeOH
DCE75908.5 h80

Yield(%)

78c, d2e80c

10 h2f

DCE45d, e45 h2g

Reaction conditions

63ab

Pyrrolidine (20 mol%), Cu(OTf)2 (1 mol%), PPh3 (4 mol%),
Solvent (0.4 M), rt.

2dc

a Three isomers in a ratio of 10 : 10 : 1bDCE

Product1g

0.5 h
1h1dTime

MeOH

72c
MeOH
DCESolvent

1f0.75 h0.5 h

1cSubstrate

1e4.5 h1b4

Entry2aMeOH

3Yield(%)(α,β-unsaturated : exomethylene β,γ-unsaturated : β,γ-unsaturated).
Three isomers in a ratio of 2 : 1 : 5.

Determined by 1H NMR analysis.
Cu(OTf)2 (5 mol%), PPh3 (20 mol%).
e
Run in a 1.2 M solution.
d17●基質の適用範囲に関する検討(2)
Entry

Substrate

1

Solvent Temp.

Timetoluene

19.5 hreflux1h2Yield(%)

Entry

38

42h

toluenereflux

2iDCE

rt

4h1j

Substrate

Solvent Temp. Time

MeOH
toluenert
reflux551bN.D.
12a, c2k

MeOH

1lYield(%)

Product24 h24 h

1k55a30 h

1i3Productrt

6hN.D.

2la2j (6-exo product)

Reaction conditions
Cu(OTf)2 (1 mol%), PPh3 (4 mol%),
Pyrrolidine (20 mol%), Solvent (0.4 M), rt.
aCu(OTf)2 (5 mol%), PPh3 (20 mol%).
Product was not detected.
c
Run in a 1.2 M solution.
bA(1,3)-strain18

● α-置換型基質1kを用いた反応の改善

EntryAmine(x mol%)

Temp.

TimeYield(%)

1pyrrolidine (20)reflux

24 h

122CyNH2 (20)reflux24 h46

3CyNH2 (20)140 ℃ (MW)5h18a4i PrNH2 (20)140 ℃ (MW)

5h21a5i PrNH2 (100)140 ℃ (MW)

12 h736pyrrolidine (100)140 ℃ (MW)5h11aa Determined by 1H NMR analysis.

19

この研究で得られた成果

l Pyrrolidine, Cu(I)触媒の協働作用により、穏和な条件下でモノケトン型基質の5-exo型Conia-ene反応が進行することが確認できた。
l 本触媒系は6-exo型環化にも適用可能であることが示唆された。
l 内部アルキン型基質では反応の進行に加熱が必要であった。
l α位に置換基を有する基質では、反応の進行には一級アミンが効果的であった。また、アミンの触媒量を増量することで反応時間が短縮し、収率が向上することが判明した。
20５）触媒的カスケード型環化反応による中員環縮環型骨格の一挙構築法

Ø π-酸性とσ-酸性の両方を適度に併せ持つ 1種類の金属 Lewis酸触媒
Ø 用いる金属は安価で資源としても豊富で低毒性のもの
Ø 多様な縮合多環式骨格構築に対応できるような反応基質合成法の確立

21Optimization of reaction conditions

aentry12cat.
ZnCl₂
ZnBr₂time (h)2.50.6yield (%)
5364

3ZnI₂0.548

4Zn(OTf)₂2.5<14b5Zn(OAc)₂2.5-c6

InCl₃

1.547

InBr₃

1trace8In(OTf)₃0.1decomp.

9In(OAc)₃2.5-c10FeCl₃2.5decomp.

Both E and Z isomers were detected.

b The product was obtained as an inseparable mixture with undefined by-products.
cThe Claisen rearrangement precursor was obtained as the sole product.

22

●基質の適用範囲に関する検討(℃)

time(h)

1140

2.553

21400.56231100.255

4140253

entry

temp.

substrate

productyield(%)

23a Reaction conditions: ZnCl₂ (10 mol%), DCE (0.1 M), MW.

temp.
(℃)

time(h)1403501604<17b1805<18b3160

2524160

3.546

entry

1

substrate

productyield(%)

2a Reaction conditions: ZnCl₂ (10 mol%)DCE (0.1 M), MW.
b The product was obtained as5160546

an inseparable mixture
with trace amounts of by-products.
24

entry1substrate

temp.
(℃)

time(h)1204productyield(%)

324156<67b5-7 system

21202<41b321645a Reaction conditions: ZnCl₂ (10 mol%), DCE (0.1 M), MW.
b The product was obtained as an inseparable mixture with trace amounts of by-products.

5-8 system
25

この研究で得られた成果
u 一般に合成が難しいとされている中員環を含む縮合多環式骨格の効率的な新規構築法の開発を目的として、ヒドロキシエンジイン型化合物の３連続型カスケード反応を設計し検討した。
u 本カスケード反応は１種類の触媒で進行し、一挙にビシクロ[5.3.0]デカノン骨格やビシクロ[6.3.0]ウンデカノン骨格を構築できることが明らかとなった。
u 本カスケード反応は極めて原子効率が高く、触媒として効果的であった亜鉛は安価で資源としても豊富、低毒性などの優れた特徴を持つ。さらに、基質のモジュラー合成により、本カスケード反応は中員環を含む多種多様な多環式骨格の構築法として有用であると考えられる。
40