仲 井 賞 受 賞 論 文'The Nakai Award'-Winner's Article

日本発のコンテインメント技術
New Containment Technology Developed in Japan

磯部重実、齋藤憲一、平井由梨子

Shigemi ISOBE, Norikazu SAITOU, Yuriko HIRAI

フロイント産業株式会社
FREUND CORPORATION

要旨
コンテインメント技術とは、産業衛生の観点から、薬理活性の高い物質により作業者が汚染されることを防止する、いわゆる封じ込め技術である。この技術は、主に欧米で積極的に開発されてきた。そのため日本国内における納入事例では、海外製の装置をそのまま導入したような例が多く、独自の発展を遂げている国内の製剤技術にそぐわないことがあった。われわれは、これらの事情を勘案し、国内の製剤技術の実情に即した仕様、必要十分な封じ込め性能と作業性を両立した仕様を確立した。本報告では、流動層造粒乾燥装置および錠剤コーティング装置のコンテインメント対応仕様、特に日本国内の製剤技術の実情に即した技術について紹介する。

Abstract
Containment technologies, so-called barrier technologies, are to protect workers from being exposed andpolluted by high potency active pharmaceutical ingredients from the point of view of the industrial hygiene.
These technologies have actively been developed in the West. Since apparatus developed in the West has
been installed without adaptation, it wasn’t somewhat suitable for the unique Japanese pharmaceuticaltechnologies. Taking this situation into consideration, we have established our own specification which isconsistent with the containing capability at necessary and sufficient level as well as easy operation. This
report is to introduce the specification for fluid bed dryers and tablet coaters, especially conforming to
the actual situation of the current domestic pharmaceutical technologies in Japan.

じ込め性能を求めるにしたがって、一般に作業性が犠

1 はじめに牲になりやすく、装置の価格も割高となる傾向があ
高活性薬物取扱い時の要諦としては、作業者保護、る。これらの事情を勘案し、日本国内の製剤技術の実交差汚染防止、環境保護の 3 項目が挙げられる。コン

情に即した仕様、かつ作業性を犠牲にすることなく、テインメント対応装置に求められる条件としては、装必要十分な封じ込め性能を有した装置が求められる置自体の密閉性が高いこと、曝露の危険なく装置の操ようになってきている。

作が可能であること、部品の着脱、洗浄を微粉の飛散

本稿では、当社の流動層造粒乾燥装置（以下、流動1,2）。これら層装置と略す）および錠剤コーティング装置それぞれの技術は、主に欧米で提唱され発達した技術であり、について、国内の製剤技術に即した日本独自のコンテ日本より先行していたと言わざるを得ない。そのたインメント技術を報告する。のない状態で行えること、が重要になる

め、日本国内でも海外製の装置をそのまま導入している例が散見される。ところが、海外製の装置では、独2 流動層装置

自の発展を遂げている国内の製剤技術にそぐわないこともあり、問題となることがあった。また、高い封2.1

カートリッジフィルターの採用 3,4）

■ Keywords ■ containment, fluid bed granulator, tablet coater5

製剤機械技術学会誌 (277)流動層装置には、粉末が系外に飛散することを防止するため、装置内上部にフィルターが内蔵されている。欧米におけるコンテインメント対応流動層装置では、粉末飛散防止用フィルターとして、金属製の採用が多い。金属製フィルターは、装置内での高圧洗浄が可能なため、作業者保護の観点から採用されてきた。
しかし、流動層装置の主な用途は、欧米では撹拌造粒機による造粒品の乾燥が主流であるのに対して、日本国内では打錠用顆粒の造粒が中心という違いがある。
金属製フィルターは従来のバグフィルターに比べ、ろ過面積が少なく、目詰まりしやすいという欠点がある。欧米のように造粒物の乾燥用途では何とか使用できても、造粒用途では、逆洗による払落し性能が十分でなく、従来のフィルターを使用した装置と同等の品質の製品を製造できず、実用性に乏しいとの評価がある。当社では、流動層装置本来の造粒性能を損なわないフィルターとして、カートリッジフィルターを選定

Fig. 2大型装置への採用例 NFLO-300SJC 型し、その洗浄性能を大幅に改良することを可能とした。Fig. 1 にカートリッジフィルターの外観を示す。

トリッジフィルターのプリーツ内部まで、装置内で確カートリッジフィルターは、ポリエステルの不織布実にウェットダウンする方法（水で湿らせることで、を用い、プリーツ構造を有した、捕集効率と取扱い性取り外し時の粉末飛散を防止する方法）の技術開発がに優れたフィルターである。十分なろ過面積を確保す必要になった。当社では、それぞれのフィルターに接るために、プリーツの枚数を多くすることが望まし

線方向に洗浄水をスプレーすることで、フィルターをい。しかし、プリーツの間隔が小さくなると、プリー回転させて装置内でウェットダウンを行う方法を開ツ同士の接着という問題が懸念されるので、ろ布表面発した 5）。これをリボルバー洗浄と呼んでいる。フィにディンプルとよぶ凹凸加工を施すことで、効果的なルター本数の削減は、交換などの作業性に優れるだけ払落しを可能にした。プリーツ枚数を多くし、フィルで な く、 確 実 な ウ ェ ッ ト ダ ウ ン に も 有 利 で あ る。

ター 1 本当たりのろ過面積が大きくできた結果、フィFig. 3 にリボルバー洗浄の概略図を示す。

ルターの本数を従来の数十本から、4 本まで少なくす

ウェットダウン後、フィルターを確実に洗浄する手ることを可能としている。Fig. 2 に大型の流動層装段が必要になる。新しく開発した洗浄手段として、装置に採用した例を示す。

置内での溜め洗い洗浄を行う手段 6,7）と、専用の洗浄装置にて洗浄する手段 8,9） がある。溜め洗い洗浄は、コンテインメント対応装置に適用するために、カー装置内に洗浄水を溜め、バブルジェットや超音波で洗Ὑί䝇䝥䝺䞊Ὑί䝜䝈䝹ᅇ㌿

洗浄水ポンプFig. 1

Fig. 3

カートリッジフィルター外観（278） Vol.22 No.4（2013）

6リボルバー洗浄2.3

浄が行え、装置内で完結する利点がある一方、装置の投入・排出、サンプリング大型化に伴い、洗浄水量が増加する欠点があった。専運転操作において粉じん飛散による曝露リスクの用洗浄装置では、タンク内に貯水した洗浄水にフィル高い作業として、原料投入・製品排出およびサンプリターを浸漬させ、圧縮空気を噴射することでフィルングがある。原料投入・製品排出には空気輸送またはターを回転洗浄し、使用水量を抑えつつ効率よく洗浄重力落下を利用し、取り合い部は、コンテインメントすることが可能である。洗浄バリデーションも容易とバルブを使用する。サンプリングについては、近年、なり、高い評価を得ている。これら洗浄方法について

非接触の PAT ツールの提案が盛んだが、従来通りのは、お客様のご要望に応じて選択可能である。Fig. 4

サンプリングを行いたいという要望は多い。当社でにカートリッジフィルター洗浄装置の概略図を示す。

は、Fig. 6 に示すようにサンプリング部にグローブボックスを接続する方法、シール性の高いサンプリン

2.2

缶体シール

グツールを使用する方法などから、取扱い物質と作業流動層装置の缶体間接合部には圧縮空気を利用しのリスクを評価して、適切な仕様を選択できる技術をた U シールや膨張シールが使用されている。従来装確立した。

置では、気密状態を保持した状態でシール面と缶体フランジ間の洗浄は困難であった。当社では、密閉性と洗浄性を確保するため、U シールを二重にした W シール構造を考案し 10）、採用している。造粒運転時と洗浄時でシールを切り替えることで、装置の密閉性を保持した状態で、シール面の確実な洗浄が可能である。

Fig. 5 に W シール構造の模式図を示す。

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Fig. 5Ὑί䠎Fig. 6

W シール構造

グローブボックス装着によるサンプリング࣮࢝ࢺࣜࢵࢪࣇ࢕ࣝࢱ࣮

ᅽ⦰✵Ẽࢆᄇᑕ

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Fig. 4 カートリッジフィルター洗浄装置

7

製剤機械技術学会誌 (279)2.412bar 耐圧仕様

3

錠剤コーティング装置

近年、欧米では、流動層内部で爆発が生じた際にも爆発圧力を装置内部で封じ込めることができる 12bar

錠剤コーティング工程は、原料の混合、粉砕操作や耐圧仕様が一般的となっている。万一の爆発時であっ流動層装置の造粒操作と比較し、粉じん飛散による曝ても燃焼物を大気中へ放出しない、環境を汚染しない露リスクは大幅に少なくなる。したがって、錠剤コー装置として、爆発放散口の無い構造を採用している。

ティング装置には密閉性の高さもさることながら、密日本国内でも、2012 年、厚生労働省が必要な条件を閉状態で運転操作が可能であること、交差汚染のない満たした流動層装置には、爆発放散口の設置を免除す洗浄を行えること、が重要になる。以下に当社の錠剤ると通知しており、2013 年 2 月、当社が国内で初めコーティング装置におけるコンテインメント技術をて製薬会社への設置を認められた

11,12）。先行する欧州報告する。の規格に準拠して装置の耐圧設計が行われているものの、特殊ステンレス鋼を使用して強度を確保してい3.1

スプレーガン高さ自動調整

る欧州の装置に対し、当社の装置は、汎用されている錠剤層とスプレーガンとの距離は、コーティング品

SUS316L 鋼を用いて強度を確保できるようにしてい質に影響を及ぼす重要な要因である。このスプレー距る。また、その安全性を担保するために実際に爆発実離については、実際にコーティングパンを回転させ、験を行い、封じ込め性能を実証している。Fig. 7 に錠剤を転動させた状態で測定することが望ましい。と12bar 耐圧流動層装置の外観を示す。

ころが、回転するコーティングパン内に手や体を入れたり、治具を用いて測定したりすることは非常に危険であるばかりでなく、このような方法ではコンテインメント装置として成り立たない。当社では、自動的にスプレーガン高さを系外から遠隔調整する技術を実用化しており、特許を取得している 13）。具体的には、Fig. 8 に示すようにガンホルダに距離センサを装備し、錠剤面との距離を測定しており、コーティングパン外側には、ガンホルダを昇降させる機能を有している。コーティングパン回転中に遠隔で操作できることで、装置を開放することなく、再現性良くセッティングすることが可能である。
3.2

サンプリングコーティング運転中のサンプリングもスプレーガンの高さ調整と同様に密閉状態で行う必要がある。サンプリング量も毎回ほぼ一定量であることが求めら
Fig. 7

れることが多い。当社では、吸引式のサンプリング装12bar 耐圧流動層装置の外観㊥㞳䝉䞁䝃

Fig. 8（280） Vol.22 No.4（2013）

スプレーガン高さ自動調節機構

8置を採用し、容易に安全なサンプリングができる技術

切使用しない一体構造を採用する場合もある。わずか14）。Fig. 9 にサンプリング装置の概略図

な間隙に入り込む残留物のリスクを排除し、可能な限を示す。サンプリングパイプを旋回、錠剤層に埋没さりシールする部分を少なくすることで、交叉汚染のリせ、一定量の錠剤をすくい取った後、圧縮空気を利用スクを回避している。また、側面等に配置する点検扉したエジェクターにより回収する。錠剤に同伴させてなどには膨張シールを使用することで密閉性を確保吸引したエアーは装置内に戻す機構となっており、室している。

を開発した内に開放することはない。サンプリングされた錠剤

また、パン室下部をシンクとし、溜め洗いを行うこは、Fig.10 に示すように、連続式のビニルバックをとで、高活性排水を最小限にとどめることができる。

用い、ヒートシールによって密封、切断することで回また、近年主流となりつつある全周パンチングパンを収される。洗浄方法については、コーティングパン内採用したモデルでは、パン外周にジャケットと呼ばれに溜まった洗浄水をサンプリング操作と同様に吸引る通気ダクトがなく、洗浄後の確認も容易に行える。

することで配管内がウェットダウンされ、分解洗浄が行われる。

4 ラボスケール装置

3.3流動層、錠剤コーティング装置とも、ラボスケール

洗浄他

コーティングパンを収容しているパン室の構造にであれば、装置全体をアイソレータ内に収納することは、モノコックボディと呼ばれるボルト、ナットを一が可能となる。グローブ越しでも作業しやすいよう䝁 䝔䜱䞁䜾䝟䞁㻌
コーティングパンエジェクター
䜶䝆䜵䜽䝍䞊㻌
圧縮空気ᅽ⦰✵Ẽ㻌
パン内へ䝟䞁ෆ䜈㻌

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吸引྾ᘬ㻌

Fig. 9 サンプリング装置

㻴㼑㼍㼠㻌㻿㼑㼍㼘䘓
Fig.10 サンプリングバッグ

9

製剤機械技術学会誌 (281)Fig.11 フレキシブルアイソレータ装着例に、装置本体の取外し箇所には、ローレットネジなど引用文献

大型の部品を使用し、分解・組立が容易となるような

1 ）齋藤憲一、製剤機器のコンテインメント技術、製剤機械技術研究会誌 17, 50 (2008)

工夫がなされている。また、本体、洗浄ノズルやグローブの配置などは、モックアップ（模型）を製作し、作2 ）平井由梨子、武井成通、流動層装置の封じ込めと業性を評価した上で最終仕様を決定している。ところ

洗浄技術、PHARM TECH JAPAN 24, 1273 (2008)

が、作業者全員の体格に合わせたグローブの位置や数3 ）フロイント産業㈱、日本特許 第 4761711 号の設定は事実上不可能であり、一度決定した後の変更

4 ）山中邦昭、流動層造粒コーティング装置用ポリエは困難である。さらに、アイソレータ内部の残留薬物ステルカートリッジフィルター、製剤機械技術研により、交差汚染を懸念する声も聞かれる。当社では、

究会誌 14, 40 (2005)

ディスポーザブルのプラスチックバッグを使用し、5 ）フロイント産業㈱、日本特許 第 4734077 号

バック内を簡易的に雰囲気制御したフレキシブルア

6 ）フロイント産業㈱、日本特許 第 4627051 号

イソレータを必要なときだけ接続する方法も提案し7 ） フ ロ イ ン ト 産 業 ㈱、 公 開 特 許 公 報 特 開 2008-ている15）。フレキシブルアイソレータであれば、バッ18297

クごとにグローブの位置や数を変更することが可能

8 ）フロイント産業㈱、日本特許 第 5100358 号

であり、バッグの交換によって交差汚染のリスクも軽9 ）森本泰明、平井由梨子、鵜野澤一臣、武井成通、減される。Fig.11 にフレキシブルアイソレータを装流動層装置用バグフィルターの洗浄方法の検討、着した流動層装置のラボ機を示す。

第 25 回 製 剤 と 粒 子 設 計 シ ン ポ ジ ウ ム 要 旨 集（2008）10）フロイント産業㈱、国際特許出願 WO2007/145051

5 おわりに

11）厚生労働省労働基準局、基安安発 0208 第 2 号、日本国内の製剤技術の実情に即したコンテインメ乾燥設備に係る労働安全衛生規則第 294 条第 4 号

ント技術について報告した。封じ込め設備には、単にの適用について（2013）

高い封じ込め性能を求めるだけではなく、リスクマ

12）武井成通、平井由梨子、磯部重実、流動層装置のネージメントに則り、必要十分な性能を見極めること爆発放散口が不要になる、製剤機械技術学会誌が重要である。当社では、ラボスケールから生産ス

22,37（2013）ケールまで各サイズに渡ってコンテインメント対応

13）フロイント産業㈱、日本特許 第 5202778 号装置を用意している。これまでは、新薬メーカーの治

14） フ ロ イ ン ト 産 業 ㈱、 公 開 特 許 公 報 特 開 2013-

験設備への導入が中心であったが、近年、少量多品種

96717を扱うジェネリック、受託メーカーでの受注も増加し

15）フロイント産業㈱、実用新案登録 第 3183471 号ており、コンテインメント対応装置の普及が広がっている。今後も当社の装置が製剤技術の発展に少しでも貢献できれば幸いである。

（282） Vol.22 No.4（2013）10