平成 30 年度

医療生

命薬学研

究概要29

助成愛知学院大学薬学会誌

第 12 巻

新奇な 15 族元素を含む複素環化合物の創薬リードとしての可能性探索研究代表者：松村実生（医療生命薬学研究ユニット）
研究分担者：小幡徹（医療生命薬学研究ユニット）

研究分担者：郡司茜（医療生命薬学研究ユニット）

研究協力者：山田瑞希（愛知学院大学大学院薬学研究科）
な合成法の確立と誘導体化に取り組み、市販の 2-【目的】
急速な高齢化社会の到来に伴い、がんと診断さナフトエ酸から 4 工程で合成した 2-アミノ-2-ブロれる患者数の大幅な増加や、未だ難治性のがんがモビナフチルに対して分子内アミネーションに付あるなど、新たな抗がん作用を持つ化合物の開発することで母核ジベンゾカルバゾール (1) を収率が必要とされている。従来までの抗がん剤が炭92%で得ることができた。さらに、窒素原子上に素・窒素・酸素を構成原子に持つ天然物資源や白置換基を導入することで新規化合物 5 種を含む 8金などの遷移金属を持つ錯体分子が中心となって種の誘導体 (2) へと変換した。得られた母核化合いる中で、新たな骨格や構成元素の導入・提案は物 1 は分光解析から三環性のカルバゾールに比べきわめて重要な知見となる。近年、著者らは 15 お吸収・発光極大波長がいずれも 100 nm 程度長波長

よび 16 族典型元素を含む新規化合物の合成とそのシフトすることが明らかとなった。N-置換誘導体

構造・物性ならびに生物活性の解明に取り組んででは量子収率 20－40%といずれの化合物も中程度いる。それらとの関連から、将来的な生物学的機の発光を示した。

能解明のためのツールや医薬品の素子となる基本骨格の提案を目的に、15 族元素を含むさまざまな複素環に着目し、合成と構造・物性解析ならびに、得られた化合物の生物活性の解明に取り組んだ。
具体的には以下の 4 つの課題に取り組んだ。I) 母核ジベンゾカルバゾールの合成法の確立と誘導体

II) イミダゾ[1,2-a]ピリジニルセレニド・ジセレ

化。II) イミダゾ[1,2-a]ピリジニルセレニド・ジセニドの一般合成：イミダゾピリジンは睡眠導入薬

レニドの一般合成。III) ホスホロインドール誘導のゾルピデムの基本骨格としても知られ、その類体の合成と物性の解明。IV) ホスホロインドール縁体の合成や反応性の解明が活発に行われている。

ならびにセレニド・ジセレニド化合物の生物活性

一方で 16 族元素のセレン含有化合物は抗酸化・抗の検討。

炎症活性が期待される化合物群である。そこで 2フェニルイミダゾピリジンに対し銅触媒下、0.5 等【結果と考察】量のセレン末を作用させることでモノセレニド 3I) 母核ジベンゾカルバゾールの合成法の確立と(R1 = H, R2 = Ph)を得た。また全く同じ条件下、セ誘導体化：カルバゾールの共役系が拡張された構レン末の当量数のみを 1 当量にすることで、ジセ造となるジベンゾカルバゾールは物性の解明に加レニド 4 を得ることができた。R1, R2 に電子求引基えてその生物活性にも興味がもたれる化合物であであるトリフルオロメチル基を導入した場合には、る。しかしながら、母核となる無置換のジベンゾ原料は徐々に消失するものの、目的物を得ることカルバゾール (1) はその合成報告がほとんどない。

はできなかったが、電子供与基やハロゲンを持つ母核化合物を効率よく合成することは、基礎物性場合には、いずれも高収率・高選択的に目的とすの解析を容易とし、誘導体化の可能性を広げるたるセレニド化合物を与えている。化合物 3 と 4 はめに重要となる。そこで今回、母核化合物の簡便同一条件下、セレンの等量数を変えるだけで容易

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細胞、口腔扁平上皮がん KB 細胞) に対する抗腫瘍に作り分けられることを特徴としている。

活性を in vitro で検討した。その結果、2-フェニルイミダゾピリジンは全く抗腫瘍活性を示さなかったが (IC50 < 200 µM)、ジセレニド化合物 4 は IC50
値が 3.25 µM とリード化合物の 10 倍以上の高い抗腫瘍活性を示した。一方、モノセレニド化合物 3の MCF-7 細胞に対する抗腫瘍活性はリード化合物の活性とほぼ変わらず、IC50 値は 50.7 µM であった。
III) ホスホロインドール誘導体の合成と物性のさらに、さまざまな官能基を持つジアリールセレ

解明：リン原子を含む五員複素環、ホスホールはニ ド 類 に 関 し て も 検 討 し た 結 果 、 o-tolyl 体 や蛍光発光をはじめとする分光学的性質から、蛍光

methylbenzyl 体が 4.05－5.62 µM と高い活性を示しプローブやバイオイメージング、機能性材料へのた。一方、1-naphtyl 体や 2,4,6-trimethylphenyl 体な応用など幅広い分野で注目を集めている。さらに、

どは活性が低下していた。さらに、対応するモノホスホール環を構成するリン原子はさまざまな化セレニド体と比較すると、何れも活性が低下して学修飾が可能であり、環全体の電子状態を変化さいたことから、これらの抗腫瘍活性にはジセレニせて化合物の分光学的性質を調節できる。このたド構造が必須であることが明らかとなった。

め蛍光発光とその調節を期待して、インドールに対してベンゾホスホールを縮環させた新規四環性【謝辞】

合物 5 を 2-エチニルアニリン誘導体から 2 工程で愛知学院大学医療生命薬学研究所合成した。さらに 5 を鍵化合物に用いて、リン原助成により、本研究を実施できましたことに感謝

子の酸化・アルキル化・錯体化を行い、新規な 6申し上げます。

医療生命薬学

種類の誘導体 (6) を合成した。得られた化合物群【研究成果発表】
論文発表の蛍光スペクトル測定の結果から、P–オキサイド、

1. Matsumura, M., Yamada, M., Muranaka, A., Kanai, M.,
Kakusawa, N., Hashizume, D., Uchiyama, M., Yasuike, S.
Beilstein J. Org. Chem., 13, 2304-2309 (2017).
2. Matsumura, M., Kawahata, M., Muranaka, A., Hiraiwa,M., Yamaguchi, K., Uchiyama, M., Yasuike, S. Eur. J.
Org. Chem., 3788-3793 (2019).

カチオン体、ボラン錯体が強い発光 (Φ = 67–75%)

学会発表を示すことが明らかとなった。

1. 松村実生、山田瑞希、村中厚哉、村田裕基、角澤直IV) ホスホロインドールならびにセレニド・ジ紀、内山真伸、安池修之：インドール縮環ベンゾホセレニド化合物の生物活性の検討：近年がんの免スホール誘導体の合成と分光特性. 第 47 回複素環化学討論会

疫療法が注目を集めているが、その標的因子の一2017 年 9 月 (高知)つである IDO に着目して、本研究課題で合成した

2. 松村実生、山田瑞希、村中厚哉、内山真伸、安池修

ホスホロインドール誘導体 (5, 6) の IDO1 阻害活之：ベンゾホスホロ[3,2-b]インドール類の合成と発光特性. 第 64 回日本薬学会東海支部総会・大会
2018 年 6 月 (名古屋)性を検討した。その結果、ベンゾホスホロインドールや P–オキサイド体はインドメタシンと同程度の活性を示すことができたが、P–スルフィド体の活性は低下する傾向にあることが明らかとなった。
また含セレン化合物 (3, 4) に関しても、培養ヒ
トがん細胞 (乳がん MCF-7 細胞、線維肉腫 HT-1080

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3. Matsumura, M., Yamada, M., Murata, Y., Yasuike, S.：
Synthesis, structural characterization, and opticalproperties of novel benzophospholo[3,2-b]indolederivatives ． The 13th International Conference onHeteroatom Chemistry 2019 年 7 月 (Prague, Czech)