Voice of the Customer: NovaSeq 6000 System

がん領域でのNovaSeq™ 6000 システムの活用

エーザイオンコロジービジネスグループ
デピュティーチーフサイエンティフィックオフィサー
船橋 泰博 博士（薬学）エーザイはオンコロジー領域における次世代創薬と育薬研究のため、2020 年イルミナのハイスループット NGS 装置 NovaSeq 6000 システムを 2 台筑波研究所に導入しました。
その導入の背景および活用法について、エーザイオンコロジービジネスグループ、デピュティーチーフサイエンティフィックオフィサーの船橋泰博氏にお話いただきました。

NovaSeq 6000 システム複数台導入のメリットとチャレンジ

NGS 解析技術の発展に伴い開発された分子標的薬は、キャンサードライバー変異のあるがんに対するプレシジョンメディスンを大きく進展させました。一方でがん微小環境（TME）において、腫瘍免疫細胞に作用して抗腫瘍効果を発揮する免疫チェックポイント阻害剤の成功は、抗がん剤の創薬および育薬研究において、TME に作用する薬剤開発の重要性を示しています。
新たなキャンサードライバー変異を見つけることは依然重要ですが、これからのプレシジョンメディスンの方向性は、マイクロサテライト不安定性（MSI）や腫瘍遺伝子変異量（TMB）などの TME に影響を与えるゲノム変化と、がん全ゲノム解析やエピゲノム解析に基づくがん本体の解明、およびがんの進化（Cancer evolution）の解明により明らかにされる新たな標的シグナルまたは標的分子に対する薬剤の開発にあると考えています。そしてそれらの解明にはゲノム構造の異常を含めた NGS 情報と臨床情報を組み合わせ解析することがパワーを発揮すると信じています。
これまで弊社では、非臨床探索研究用に RNA-Seq やエクソー
ム解析で NextSeq を使っていました。一方、臨床バイオマーカー研究における NGS 解析は外注で進めてきましたが、今後は臨床サンプルの NGS 解析を社内で行うことにより、解析データのリアルタイムの取得だけでなく、ゲノム変化とTME にフォーカスした創薬という考え方自体を社内の開発研究者に広げることができ、アカデミアの先生方にもご協力いただくことができると考え、今回の NovaSeq 6000 システ
ム導入を決定しました。また大量の NGS 解析の多くが海外で行われてきましたが、臨床サンプルの NGS 解析が国内かつ社内で可能になることで、ゲノム解析と TME 研究を通じたアカデミアとの連携を実施しやすくなり、エーザイが研究のハブとしての役割も果せることを期待しています。 実際、KOL の先生方にエーザイが国内で NGS 解析を進めることを伝えることで、先生方に前向きに共同研究を考えていただけることが増えていると感じています。

チャレンジについて、一つはラボのクオリティーコントロールです。これまで社内での NGS 解析は探索研究目的がメインでしたが、今後はクリニカルシーケンシングを行っていくための GLP 相当の基準作り、臨床サンプルの管理や NGS データの解析環境整備が急務になります。また臨床情報とゲノム情報を統合して解析する確立されたプラットフォームを作っていくことも一つのチャレンジです。現在国内でバイオインフォマティシャンを募集していますが、優秀な人材の確保は競争が激しく、日本全体における全ゲノム解析などの NGS 研究をリードする人材不足を痛感しています。

エーザイ社におけるリキッドバイオプシー（LB）の活用戦略
腫瘍組織を解析するゲノム医療が日本でも始まっていますが、プレシジョンメディシンを考えた場合、全身での遺伝子変異を非侵襲的に繰り返し測定できる LB は、効果のモニタリング、薬剤耐性化の早期発見、耐性化に対する治療の選択などに活用できる有用な技術だと思います。製薬会社としては、臨床試験における LB 解析情報をもとに、耐性メカニズムの解明などを推進し、次世代の創薬に活用していきたいと考えています。研究報告では、画像診断よりもがんの再発が早く検出できることが示されており、また近年では ctDNA の検出に基づく Molecular Residual Disease（MRD）診断による予後の予測、さらには MRD に対する治療薬の開発が始まっVoice of the Customer: NovaSeq 6000 Systemており、LB は従来の抗がん剤とは異なる新たな薬剤開発にも役に立つと考えます。

結果により証明され、WGS の意義の大きさを改めて認識しました。

10 年以上前になりますが、私は BEAMing 技術をきっかけにLB に興味を持ちました。 2012 年頃、腫瘍抑制遺伝子変異と大腸がんの発がん研究で著名な Johns Hopkins 大学の「進行がんにおける LB 研究が進んVogelstein 先生の講演で、でいるが、検出感度の課題を解決すれば、本来 LB は早期のがん領域では、早期がんの治療薬開発のためには、早期ステージに注目したゲノミクス研究による Cancer evolution の解明が重要である一方、進行がん・耐性がんについては、治療や投薬に起因する Cancer evolution の解明が重要になってきます。まだ議論の段階ですが、そのような共同研究を進めていくためにも NovaSeq 6000 システム活用の実績を作って、アカデミアとコラボレーションしやすい環境を作っていきたいと考えています。

がんの発見に威力を発揮する技術」との話に感銘を受け、早期がんの治療薬の開発にもつながる LB 研究に強く関心を持ちました。エーザイでは 2012 年頃から、がん治療効果を改善する目的で、育薬研究において Retrospective に LB 解析を実施し、また、その結果を次世代薬剤開発に繋げていくために、臨床試験で Baseline から病勢進行時まで全サイクルの血液サンプルを採取しています。 LB の NGS 解析技術の進歩および NovaSeq 6000 システムの導入により、ようやくこれから保管していたサンプルの LB 解析が進められる段階に来ました。
また、Cancer Continuum（前がん状態 / 超早期がんから進行がんに至る個々のがんの進化）という概念においても、LB取組の本丸は早期がんの発見と考えます。そこで、LB では
ゲノム解析に優れた専門性を有する米国のバイオベンチャーと共同研究開発契約を締結し、がん遺伝子パネル検査キットを創出し、創薬に活用する計画です。また、イルミナ社のTrusight™ Oncology 500ctDNA という研究用試薬を評価予定です。このほか、アカデミアと連携して、日本・アジアに患者が多い肝細胞癌をはじめとし、早期から中期のがんを対象に、まだ解明されていない Cancer evolution（発がん、再発・転移や薬剤耐性化などのがんの進化）研究をすすめ、そして数年後に LB 診断技術が実用化されると想定し、薬剤開発を行っていきたいと考えています。

また、ゲノム情報を診断だけでなく、予測にも使えることがライフサイエンスにおけるデジタルトランスフォーメーションに繋がると考えます。 Cancer Continuum 戦略の中、後期のがんから中期、早期と Comprehensive に取り組んでいきたいと考えています。 そのために、NovaSeq 6000 システ
ム一台は LB パネル診断専用に、一台は探索的な NGS 技術開発に使うことを想定しています。
筑波研究所で LB によるがん遺伝子パネル検査を開発する専門部署を設置し、Cancer Continuum 戦略に沿って今後のエーザイのゲノミクス研究を牽引していく役割を担ってもらう予定です。
『 Nature 』での発表「Pan-cancer analysis of* PCAWG Consortium 研究成果：whole genomes」（The ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes（PCAWG）Consortium, Nature 578, 82-93（2020））

今後のゲノミクス研究への展望
今年 2 月の『Nature』で発表された The ICGC/TCGA PanCancer Analysis of Whole Genomes（PCAWG）Consortium*の研究成果は大変インパクトがありました。 38 のがん腫において 95% 以上の患者がドライバー変異を持っていることやゲノム構造の変化ががんの引き金になっていることなど、今まで重要と思われていたことが大規模全ゲノム解析（WGS）

イルミナ株式会社

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