ベンジルアルコールの皮膚透過性についての評価王 瑞生*1, 柳場由絵*1, 須田 恵*2, 豊岡達士*1
近年，剥離剤を使用して橋梁等の塗膜を除去する作業において，作業者に意識障害，死亡事例を含む複数件の中毒事例が立て続けに発生した．現場で使用されていた剥離剤の主成分であるベンジルアルコール，またはその尿中代謝物である馬尿酸が中毒者の血液，尿中から高濃度で検出されたため，ベンジルアルコールの短時間大量摂取が中毒原因であると考えられている．作業中に剥離剤の噴射でベンジルアルコールを含むエアロゾルが大量に発生するため，吸入と経皮のばく露の両方の可能性が考えられる．一方，ベンジルアルコールの皮膚透過性についての情報，特に定量的な指標や他の物質との比較，さらに体内に吸収された後の動態などは，これまでに情報が極めて不足している．そこで，本研究では，ベンジルアルコールの皮膚透過性を三次元ヒト培養皮膚（3D 皮膚），ブタ摘出皮膚及び実験動物を用いて評価し，さらに体内に吸収されたあとの動態の特徴を解析した．3D 皮膚での結果，ベンジルアルコールの T25% (h) （添加した試料の 25％が透過した時間値）は，代表的な皮膚吸収性産業化学物質であるジメチルホルムアミドより著しく小さく，皮膚透過性が非常に高いことが示唆された．ブ
タ摘出皮膚を用いての評価からも同じような結果が得られた．さらにマウスの塗布試験でもベンジルアルコールが迅速に皮膚から吸収され，脳組織における濃度が血液や肝臓よりも高く，塗布後約 1 時間でピーク値に達した．
これらの結果から，ベンジルアルコールは皮膚透過性が高く，脳への移動も早いことが判明した．これらの情報はベンジルアルコールに対する有効なばく露対策の策定や中毒予防に有用であると考えられる．

キーワード ベンジルアルコール，皮膚透過性, 三次元ヒト培養皮膚，ブタ摘出皮膚, 体内動態．

1．はじめに吸用保護具や防護服などを装着し噴霧器などで剥離剤を噴射していたとされる．ベンジルアルコールの蒸気圧は橋梁等の塗膜の塗替工事において，剥離剤を浸潤させ0.09 mmHg（25℃）であり，水の蒸気圧 23.7 mmHg

る湿式で塗膜を除去する工法を利用する例が増加してい（25℃）と比べると極めて低い．よって, 塗料に吹きつる．
近年，塗膜剥離剤使用の作業に従事する労働者らに，けた剥離剤からベンジルアルコールが大量に揮発する可意識障害，死亡事例を含む複数件の中毒事例が立て続け能性が低いと思われる．従って，推定ばく露経路としてに発生した 1)．現場で使用されていた剥離剤は，いずれは，剥離剤を塗料に吹きつける際に発生したベンジルアもベンジルアルコール（Benzyl alcohol）を主成分とするルコールを含むエアロゾルが，なんらかの理由（隙間やものであり，中毒症状を呈した作業者の血液・尿中から吸収缶の限度を超えた等）で呼吸用保護具を通過した吸高濃度のベンジルアルコールまたはその最終代謝物であ入ばく露，及び防護服の隙間等から侵入浸潤した剥離剤

る馬尿酸（Hippuric acid）が検出されたため（図 1 の代溶液による経皮ばく露が考えられる．ただし，ベンジル謝図参照），ベンジルアルコールの短時間大量摂取が中毒

アルコールの経皮吸収性について，特にどの程度の透過原因であると考えられている 2)．また，急性毒性情報等速度であるか，体内に入ってからの動態などは，これまをみると，ベンジルアルコールは実験動物（マウス，ラッでに情報が極めて不足している．一方，我々の化学物質ト等）に対して末梢及び中枢神経毒性の症候や腎臓の組の経皮吸収に関する先行知見 4)を基に考えると，ベンジ織像異常などが報告されている 3)．中毒した症例では，ルアルコールの物性は，前述の蒸気圧が極めて低いこと意識障害や代謝性アシドーシスが報告されている 3)．こに加えて，オクタノール水分配係数（log Ko/w）が 1.05

れら毒性情報は，剥離剤取り扱いの災害事例において，であり，皮膚透過性が高いことが予想される物質である．

剥離剤に含まれていたベンジルアルコールが健康障害に寄与した可能性が高いことを支持するものであると考えられる．
他方，作業者らがどのようにしてベンジルアルコールの大量摂取に至ったかという点は重要である．作業者らはビニールシート等で密閉された作業空間において，呼*1 労働安全衛生総合研究所 化学物質情報管理研究センター 有害性評価研究部*2 労働安全衛生総合研究所 研究推進・国際センター
連絡先：〒214-8585 川崎市多摩区長尾 6-21-1
労働安全衛生総合研究所 有害性評価研究部 王 瑞生

図 1. ベンジルアルコールの代謝

E-mail: wang@h.jniosh.johas.go.jp—71—労働安全衛生総合研究所特別研究報告 JNIOSH-SRR-No.53 (2023)

験と同様に，各ポイントは 6 回以上の測定の平均値であ
そこで，本研究では，ベンジルアルコールの皮膚透過る．

性を三次元ヒト培養皮膚（3D 皮膚），ブタ摘出皮膚及び実験動物を用いて検討し，さらに体内に吸収された後の3）マウスにおける塗布試験動態の特徴も解析した．得られた結果をベンジルアルC57BL/6J 雄性マウス（10 週齢）に軽く麻酔を施してコールに対する有効なばく露対策の策定や中毒予防の視から背部の毛をバリカンで刈り，リント布に 20μL のベンジルアルコール（21 mg/匹）を滴下し，PBS を 80μL点から考察した．

加えたものを医療用の粘着テープ等で固定し，その後はケージ内で放置し，塗布後 0，0.5，1，3，6，24 時間と2．研究方法

3 時間塗布後にリント布を外して 21 時間放置した群の試料を採取した．一部のマウスから代謝ケージで尿の収1）三次元ヒト培養皮膚を用いた評価
本プロジェクト研究課題で確立された 3D ヒト培養皮集を行った．

膚を用いた皮膚透過性評価法を用いて，ベンジルアル前述した時間において，イソフルランによる麻酔下でコールの皮膚透過性評価を行った．3D 培養皮膚は動物解剖を行った．血液，尿，脳，肝臓，腎臓，脂肪組織を摘出皮膚に比べ，構造が比較的簡単なため，透過速度は採集し，ベンジルアルコールやその代謝物（ベンズアル速いが，均一性に優れており再現性がよく結果が得られデヒド，安息香酸，馬尿酸）を GC/MS や LC/MS/MS でるのがメリットである．本実験で使用した 3D ヒト培養定量した．各群（タイムポイント）に 6 匹のマウスが使

皮膚は J-TEC 社製の LabCyte EPI である．皮膚透過性用された．なお, 本実験は動物実験倫理審査委員会の審試験はフランツセル法を基本原理とした手法によって実査承認を受けた上で実施した（承認番号：R03-01）．

施した．3D 皮膚が入った培養カップ（底面は網状になっている）を PBS（phosphate-buffered saline，リン酸緩3．評価結果

衝生理食塩水）が満たされたガラスボトルに差し込み，ドナー相（培養カップ）には 14C 標識されたベンジルア

3D ヒト培養皮膚に添加したベンジルアルコールの透ルコール（0.1μCi になるよう PBS に溶解）を添加し，過率曲線を図 2 に示す．ベンジルアルコールの透過率はその後，48 時間までに経時的にレセプター相（ボトル）24 時以降ほぼプラトーになっており，24 時間以内にほからサンプリングをし，液体シンチレーションカウンぼ全量が透過していることがわかる．また，近似曲線よターでβ線カウントを計測した．また，サンプリング終り T25% in vitro (h) （添加した試料の 25％が透過した

了後の皮膚を溶解し，溶解液についても液体シンチレー時間値）を求めると約 2 時間であった．

ションカウンターで計測した．皮膚透過率は経時的に採集した試料中のβ線カウントから算出した．なお，各時100間ポイントにおいて少なくとも 6 回の測定を行い，平均90値を算出した．

80

透過率 (%)

702）ブタ摘出皮膚を用いたベンジルアルコールの皮膚透過性評価
ヒト皮膚に近く，皮膚形態や薬物透過性がヒトに近いとされるブタからの摘出皮膚を用いてベンジルアルコー

60504030ルの透過性試験を行った．本研究でユカタンマイクロ20ピッグ（YMP：Yucatan micropig）から採取された皮膚10を使用した．YMP から採取され，凍結保存されたスキン0セットを日本チャールスリバーから購入し，皮膚は使用0するまで-80℃で保存した．凍結された皮膚を室温で自然4812 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Time (h)

解凍し，皮下についている脂肪および肉片をはさみで取図 2. 3D ヒト培養皮膚におけるベンジルアルコールの経り除いた後，ヤスリを用いて真皮についた脂肪を除去し時的透過率た．実験方法はガラス製縦型拡散セルを使用し，縦型拡PBS を 32℃に保ち，撹拌した．ブタ摘出皮膚を透過しYMP 皮膚に添加したベンジルアルコールの透過率曲線は 3D 培養皮膚の場合とよく似ている. 24 時間後以降，た 14C 標識されたベンジルアルコール（0.1μCi）をレセ

透過率はプラトーに達しており，添加後 24 時間までに，散セルのレセプター相にはカナマイシンを添加した

プター相の PBS を満たしたボトルに捕集し，経時的な添加したほぼ大半が皮膚を透過したことが示唆された

サンプリングし，液体シンチレーションカウンターによ（データ示さず）．また，近似曲線より T25% ex vivo (h)るβ線カウントから皮膚透過率を算出した．In vitro 実を求めると約 6 時間であった．

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ベンジルアルコールの皮膚透過性についての評価

マウス塗布試験で塗布したベンジルアルコール量から，ている 5）．ベンジルアルコールは分子量が 108，log Ko/w

リント布及び医療用粘着テープに残留しているベンジルは 1.05 であり，このような物性から，ベンジルアルコー

アルコールを差し引いた値により体内に入ったベンジルルは皮膚吸収性があることが推測される．また，皮膚にアルコール総量を推測した．塗布後 30 分，1 時間，3 時吸収された物質が，皮膚を透過し全身循環に入る可能性間においてそれぞれ約 36％，52％と 63％が吸収されたについては（皮膚透過性の高さ），我々がこれまでに蓄積（塗布中の蒸発によるロスは考慮せず）．
皮膚の中に留めしてきた皮膚透過性のデータとベンジルアルコールの物たベンジルアルコール量は，最初の 30 分時点で最も高性に基づき判断すると，ベンジルアルコールは皮膚透過く，その後徐々に減少し，24 時間後はごく少量しか残っ性が高いであろうことが予想された．本研究では，そのていなかった．

予想が正しいことが，3D ヒト培養皮膚，動物摘出皮膚及図 3 に各組織におけるベンジルアルコール濃度の経時び実験動物の三つの評価系から実証された．まず，3D ヒ変化を示した．塗布 30 分において分析した全 5 組織（血ト培養皮膚においては，これまでに本研究とは別途，約液，脳，肝臓，腎臓，脂肪）においてベンジルアルコー

30 種類の産業化学物質について，その皮膚透過性データ

ル濃度が急激に上昇し，脳と血液は特に高かった．1 時を蓄積してきたが，その中でもベンジルアルコールの皮間において肝臓以外の各組織中のベンジルアルコール濃膚透過性の高さは最上位クラスであった．また，YMP 皮度はさらに上昇し，脳と脂肪組織は最も高く，ピークに膚におけるベンジルアルコールの T 25% ex vivo (h)（添達した．ベンジルアルコールの脳/血液濃度比は時間に加した試料の 25％が透過した時間値）は約 6 時間であっよって若干変動があったが，おおよそ 1.3 であり，脳にたが，これを別途我々が皮膚透過性を検証した産業化学おける濃度が血液より高値であった．中間代謝物である物質と比較すると，例えば皮膚透過性が高いと言われてベンズアルデヒドと安息香酸はすべての組織から検出さきたジメチルホルムアミド（日本産業衛生学会許容濃度れた．安息香酸は皮膚内や血中における濃度が高く，尿勧告：Skin Notation あり）で T25% ex vivo (h)は約 110を含む他の組織での濃度は低かった．最終代謝物である

時間であり，ベンジルアルコールの皮膚透過性は極めて馬尿酸も各組織から検出され，特に腎臓では濃度が高く，高いことが判明した．

0.5 時間でピークに達した．尿中濃度は他の代謝物よりマウスへの皮膚塗布後にベンジルアルコールは迅速に桁違いで高く，0.5～6 時間の曝露時間内においてほぼ一体内に吸収されることが判明した．これは 3D 人工皮膚定であった（データ示さず）．

やブタ摘出皮膚での実験結果と一致している．さらに脳への移動は早く，脳内における濃度も血液や肝臓などよりも高いことが判明した．脳内高濃度の発生機序は，ベンジルアルコールの能動輸送は排除できないが，その物理化学的特徴（log Ko/w 値，など）と密接に関係していると思われる．一方で，塗膜剥離剤中毒事例では中枢神経障害の症状がよく観察されている．ベンジルアルコー
ルばく露後の脳内における動態は中枢神経障害の発生と密接に関係する可能性があり，その詳細はさらに検討する必要がある．
ベンジルアルコールの経皮ばく露と毒性影響について考えてみる．動物摘出皮膚における化学物質の透過時間

図 3.

ベンジルアルコール経皮ばく露後の各組織におは，実際の経皮ばく露において，物質が皮膚を透過し全ける濃度変化．マウスの背中皮膚にベンジルアルコール身循環に入るまでの時間に近いと考えられている．本研を 0.5，1，3 時間塗布し，さらに 3 時間塗布後にも経時究で求めた YMP 皮膚におけるベンジルアルコールの的に試料（組織）を採集した．脳，脂肪では 1 時間でピー25%透過時間（T25% ex vivo）は 6 時間であったが，こク値に達した．塗布開始後 24 時間のデータや各平均値の値はベンジルアルコールを添加した皮膚有効面積約の標準偏差値は省略した．

1.6 cm2 に，ベンジルアルコール分散液が薄く行き渡った状態における値である．健康で標準的な体型の日本人成人男性（身長 170.5 cm, 体重 59.4 kg）の体表面積は4．考察

約 16,850 cm2 であるとする報告 6)があり，例えば，体表化学物質の皮膚吸収性（皮膚内に化学物質が取り込ま面積の約 5%にあたる 800 cm2（両手 [手首より先] の表れること）は，化学物質の物理化学的特性を基にある程面積に相当）が 1.5 g 分の剥離剤（ベンジルアルコール度推測することが可能である．皮膚吸収性に影響を与え含有率約 35%）にばく露したと仮定すると，計算上ではる代表的なパラメータに物質の分子量と脂溶性があり，あるが，数分程度でベンジルアルコールを経皮的に約

一般的に分子量が 500 以上になると，吸収性が低くなり，500 mg 摂取することになる．この量は毒性兆候を引きまた，脂溶性の指標となるオクタノール 水分配係数（log起こすベンジルアルコールの最小量に相当する可能性がKo/w）が 1～4 程度の場合，吸収性が高くなると言われ高い 7)．

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剥離剤中毒事例の一部を日本救急医学会雑誌に 2018
年に発表した伊藤ら 2) の見解では，当時ベンジルアルコールの皮膚透過性に関するデータが存在しなかったこともあり，剥離剤の中毒影響について，経皮ばく露による可能性は考えにくいと考察されているところであるが，本研究で新たに得られた結果から判断すると，ベンジルアルコールの皮膚透過性は極めて高いものであり，また脳などの組織への移動が非常に早く，現時点では実現場におけるばく露量は不明なものの，ベンジルアルコールの経皮ばく露によって急性毒性影響が生じた可能性は十分にあると考えられる．現場事業者においては，皮膚透過性が高い物質を扱っているという意識を持つと同時に，経皮ばく露に対する徹底した防護措置が必須であると考えられる．
参1)

考文

献

厚生労働省労働基準局安全衛生部化学物質対策課(2020),
基安化発 0817 第 1 号：剥離剤を使用した塗料の剥離作業における労働災害防止について, 令和 2 年 8 月 17 日.
https://www.mhlw.go.jp/hourei//doc/tsuchi/T200917K00
10.pdf.

2)

伊藤史生, 山田栄里, 糟谷美由紀, 高橋攻, 大江恭司,

奈女良 昭（2018）, 塗膜剥離剤の吸入により急性ベンジ
ルアルコール中毒を来した 1 例. 日救急医会誌. 29, 254259．
3)

Hartwig A, MAK Commission (2018), Benzyl alcohol:MAKValue

Documentation

2017.

DOI:

10.1002/3527600418.mb10051kske6318．
4)豊岡達士，柏木裕呂樹，柳場由絵，馬場本絵未，後藤裕
永剛，王 瑞生，甲田茂樹（2022）, 産業化学
物質の皮膚吸収性等と物理化学的特徴の関係に関する検討，第 95 回日本産業衛生学会，Vol.64, 臨時増刊号，p.479.

5)

押坂勇志, 藤堂浩明, 杉林堅次（2012）, 皮膚に浸透する物質の物理化学的パラメータを用いた有効性・安全性評価.
薬学雑誌, 132, 1237-1243.

6)

蔵澄美仁ら（1994）, 日本人の体表面に関する研究. Jpn.

7)

JOALAS Journal of Allergy.

J. Biometeor. 31 (1):5-29.
(St. Louis, MO) V.1-47,

1929-71.
https://www.drugfuture.com/toxic/q25-q514.html—74—