J Cardiol 2002 Aug; 40（2）: 51 – 57

冠動脈疾患患者におけるレプチン
およびインスリン抵抗性の役割 :グルコースクランプ法を用いた検討
磯田

Potential Role of Leptin and Insulin
Resistance Assessed by the Glucose
Clamp Technique in Coronary
Artery Disease

麻理

Mari

ISODA, MD

木 内

＊1

要

KanameKIUCHI, MD＊1

子 島

潤＊ 2

Jun

NEJIMA, MD＊2

高野照夫

Teruo TAKANO, MD,

Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Objectives. Leptin may correlate with insulin resistance and be an important factor in patients with coronary artery disease. Therefore, we examined whether plasma leptin levels and insulin resistance are linked
with coronary artery disease.
Methods. Plasma leptin levels and insulin resistance, assessed by the hyperinsulinemic euglycemic
clamp technique, were measured in control subjects（n ＝ 12, mean age 62 ± 10 years）, and in patients with
obstructive coronary artery disease（n ＝ 15, mean age 64 ± 8 years）or vasospastic angina（n ＝ 12, meanage 62 ± 12 years）.
Results. Plasma leptin levels were significantly higher（p ＜ 0.017）in patients with obstructive coronary
artery disease（8.4 ± 2.7 ng/ml）and vasospastic angina（7.9 ± 2.1 ng/ml）than in patients without obstructive coronary artery disease（4.7 ± 1.4 ng/ml）. Mean glucose infusion rate was significantly（p ＜ 0.017）
lower in patients with obstructive coronary artery disease（4.39 ± 1.78 mg/kg/min）and vasospastic angina（3.57 ± 1.72 mg/kg/min）than in patients without obstructive coronary artery disease（ 8.74 ±1.05 mg/kg/min）. The plasma levels of leptin were negatively correlated with mean glucose infusion rate
（r ＝− 0.67, p ＜ 0.01）. The other coronary risk factors were similar in these three groups.
Conclusions. Plasma leptin levels are correlated with insulin resistance and may be associated withcoronary artery disease.
─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────J Cardiol 2002 Aug ; 40（2）: 51−57

Key Words
Atherosclerosis
Obesity leptin

Insulin resistance
Glucose clamp techniqueCoronary artery disease

インスリン抵抗性症候群4），内臓脂肪症候群5）などのはじめに冠危険因子の集積に対して多くの新しい概念が提唱さ

虚血性心疾患は我が国でも有病率が増加しており，れるに至った．とくにインスリン抵抗性は糖尿病の有その予防に対する関心が高まっている．既知の冠危険

無にかかわらず，インスリン感受性の低下，すなわち因子である高脂血症，高血圧，喫煙，肥満，糖尿病，一定のインスリン負荷に対する組織ブドウ糖摂取量の男性であること，高尿酸血症などは高頻度に合併し，低下と定義され，高血圧，遊離脂肪酸，中性脂肪，高相乗的に冠動脈疾患の発症，重症度に関与すると報告

比重リポ蛋白（high-density lipoprotein : HDL）コレステ

1）

2）

3）

されている ．近年，代謝性Ⅹ症候群 ，死の四重奏 ，ロールなどの脂質代謝異常に関与し，冠動脈硬化性疾──────────────────────────────────────────────
日本医科大学 第一内科，＊ 1 集中治療室 : 〒 113−8603 東京都文京区千駄木 1−1−5 ; ＊ 2 鶴見大学歯学部 内科，神奈川The First Department of Internal Medicine and ＊ 1Intensive and Coronary Care Unit, Nippon Medical School, Tokyo ; ＊ 2Department ofInternal Medicine, Tsurumi University School of Dental Science, Kanagawa
Address for correspondence : KIUCHI K, MD, Intensive and Coronary Care Unit, Nippon Medical School, Sendagi 1−1−5, Bunkyoku, Tokyo 113−8603
Manuscript received May 10, 2002 ; revised June 18, 2002 ; accepted June 19, 2002

51

52

磯田・木内・子島 ほか

患の発症を促進する可能性が示唆されている6−14）．す性の指標としては，1.12 mU/kg/min の維持量でインス

なわち，糖尿病のない患者においてもインスリン抵抗

リンを注入している間の血糖値を 90 mg/dl に維持する性は，冠動脈病変の有無および進展を反映する新しいために必要な体重当たりのグルコ ース注入量

冠危険因子であると考えられている．

（mg/kg/min）について，注入開始後 90−120 分での平均

インスリン抵抗性の評価法として経口糖負荷試験15）16）や steady state plasma glucose 法 などがあるが，グル
17）

コースクランプ法 はインスリン抵抗性のより定量的値を用いた．39 例の対象者全員から心臓カテーテル検査およびグルコースクランプ法によるインスリン抵
抗性の検査に関する文書同意を得た．
他の冠危険因子の評価な評価が可能で最も信頼性が高いとされる．一方，肥2満遺伝子産物であるレプチンは肥満，高インスリン血

高血圧の判定は，複数回測定の随時血圧が症と深く関わり，冠動脈硬化の発症，進展に関与する

140/90 mmHg 以上とした．高尿酸血症は，薬物治療中

18−21）もしくは尿酸値が 8.0 mg/dl 以上の症例とした．喫煙は，可能性が示唆されている．しかし，現在のところ
22−24）．そこで我々は，肥

平均喫煙量 20 本/日，1 年以上の喫煙歴のある症例と満遺伝子産物であるレプチンとインスリン抵抗性が冠した．また，血清脂質は，総コレステロール，中性脂動脈疾患に関与しているか否か，さらに両者の関係に

肪，HDL コレステロールを測定し，低比重リポ蛋白

つきグルコースクランプ法を用いて検討した．

（low-density lipoprotein : LDL）コレステロ ールは一定の見解は得られていない

対象と方法
1

対

象

対象は胸痛を主訴に当院の集中治療室に入院し，冠動脈造影により有意狭窄を認めた狭心症患者連続 15例（狭心症群 : 男性 11 例，女性 4 例，平均年齢 64 ± 8Friedewald25）の式により求めた．薬物治療を受けている症例は除外した．血漿レプチンは Ma ら26）の放射性免疫測定法を用いて測定した．採血は 12 時間以上の絶食，絶飲後の早朝空腹時とした．肥満度は bodymass index（BMI）
により評価した．
3冠動脈造影歳）と，有意狭窄がなくアセチルコリンにより冠動脈

左右冠動脈をいずれも 2 方向以上より観察し，75%の攣縮が証明された異型狭心症患者連続 12 例（異型狭以上の狭窄を有意狭窄病変とした．また，冠動脈に有心症群 : 男性 8 例，女性 4 例，平均年齢 62 ± 12 歳）で意狭窄が認められなかった症例に対しては，冠動脈内ある．冠動脈脈造影により有意狭窄およびアセチルコにアセチルコリンを投与し攣縮が誘発された症例を陽リンにより冠動脈の攣縮が証明されなかった 12 例を

性とした．
統

計

対照群（男性 9 例，女性 3 例，平均年齢 62 ± 10 歳）と4した．75 g 経口糖負荷試験で耐糖能が正常な患者を今

年齢，BMI，総コレステロ ール，HDL コレステ

回の対象とした．

ロール，LDL コレステロール，中性脂肪，尿酸，空腹時血糖，レプチン，平均グルコース注入量，インス

2

方

法

1

インスリン抵抗性の測定

リン，ヘモグロビン A1C などの各測定値は平均±標準偏差で示した．3 群間の有意差検定は Bonferroni の t 検

インスリン抵抗性は入院 8 ± 3 日目に評価した．イ

定を用いて行い，また変動値間の関連は直線回帰分析

ンスリン抵抗性は，グルコ ースクランプ法を用いにより検討した．いずれも p ＜ 0.05 を有意差の判定と17）

DeFronzo ら の方法に準じ測定した．すわわち，前日した．

の夕食後から絶食して検査当日の午前中に人工膵臓結（STG-22，日機装製）を装着した．速効性インスリン果他の冠危険因子 Table 1（ヒューマリン R，塩野義製薬製）を右肘静脈内に持続1

注入し，対側の肘静脈から 10% グルコースを持続注

狭心症群，異型狭心症群，対照群における高血圧罹入した．初期量 3.56 mU/kg/min のインスリンを開始し，患率（67%，58%，50%），喫煙率（53%，42%，42%），以後 15 分間ごとに漸減し，注入開始後 15−120 分は，男性の割合（73%，67%，75%），総コレステロ ール

1.12 mU/kg/min の維持量で注入した．インスリン抵抗（206 ± 42，194 ± 32，193 ± 21 mg/dl），HDL コレステ
J Cardiol 2002 Aug; 40（2）: 51 – 57

冠危険因子としてのインスリン抵抗性とレプチン

53

Table 1 Baseline characteristics in the three groups
Control（n＝12）

OCAD（n＝15）

Vasospastic angina（n＝12）

62±10

64±8

62±12

9/3

11/4

8/4

23.1±1.3

24.0±2.0

23.8±2.7

Hypertension
（%）

50

67

58

Smokers（%）

42

53

42

Characteristics
Age（yr）
Sex（male/female）
Body mass index（kg/m2）

Fasting blood sugar（mg/dl）

95±7

96±9

95±7

Hemoglobin A1C（%）

5.0±0.3

5.1±0.4

5.0±0.4

Insulin（IU/ml）

6.6±1.4

6.6±2.1

6.9±2.5

Total cholesterol（mg/dl）

193±21206±42

194±32

LDL cholesterol（mg/dl）

121±17131±33123±31

HDL cholesterol（mg/dl）

50±8

51±11

47±12

Triglycerides（mg/dl）

112±42124±59117±49Uric acid（mg/dl）

5.6±1.3

5.3±1.4

5.5±1.4

ACE inhibitors

25

33

25

Angiotensin receptor blockers

13

27

25

Calcium channel blockers

50

67

75

Medications（%）

Continuous values are mean±SD.
OCAD＝obstructive coronary artery disease ; LDL＝low-density lipoprotein ; HDL＝high-density lipoprotein ;ACE＝angiotensin-converting enzyme.

ロール（51 ± 11，47 ± 12，50 ± 8 mg/dl），LDL コレス
テロール（131 ± 33，123 ± 31，121 ± 17 mg/dl），中性脂肪（124 ± 59，117 ± 49，112 ± 42 mg/dl），尿酸（5.3 ± 1.4，5.5 ± 1.4，5.6 ± 1.3 mg/dl），空腹時血糖（96 ± 9，95 ± 7，95 ± 7 mg/dl），インスリン（6.6 ± 2.1，
6.9 ± 2.5，6.6 ± 1.4 IU/ml），ヘモグロビン A1C（5.1 ±
0.4%，5.0 ± 0.4%，5.0 ± 0.3%）に差は認められなかった．狭心症群および異型狭心症群における BMI はそれぞれ 24.0 ± 2.0，23.8 ± 2.7 kg/m 2 と，対照群の23.1 ± 1.3 kg/m2 に比較して差は認められなかった．3
群におけるアンジオテンシン受容体拮抗薬，アンジオ
テンシン変換酵素阻害薬，Ca 拮抗薬の使用頻度に差は認められなかった．対照群の半数は高血圧を有していたが，残りの半数は基礎疾患を有していなかった．
2

Fig. 1 Mean glucose infusion rate in control subjects,
patients with obstructive coronary artery disease, and patients with vasospastic angina
Mean glucose infusion rate was significantly lower inpatients with obstructive coronary artery disease andvasospastic angina than in the control group.

各疾患群におけるインスリン抵抗性および血漿レプチン値値であった（Fig. 1）．すなわち，狭心症および異型狭狭心症および異型狭心症群の平均グルコース注入量

心症群は対照群と比較してインスリン抵抗性を示してはそれぞれ 4.39 ± 1.78，3.57 ± 1.72 と，対照群のいた．一方，血漿レプチン値は 8.4 ± 2.7，7.9 ±8.74 ± 1.05 mg/kg/min と比較して有意（p ＜ 0.017）に低2.1 ng/ml と対照群の 4.7 ± 1.4 ng/ml と比較して有意

J Cardiol 2002 Aug; 40（2）: 51 – 57

54

磯田・木内・子島 ほか

相関を認めた．

考案

今回我々の研究において，耐糖能が正常な狭心症患者においてもインスリン抵抗性の増大が認められた．
インスリン抵抗性は一定のインスリン負荷に対する組
織ブドウ糖摂取量の低下と定義され，耐糖能異常に加え，高血圧や脂質代謝異常に関わることによって冠動脈疾患の発症に関与すると考えられている．また，インスリン抵抗性は冠動脈疾患患者では，正常耐糖能を示す患者においても高率に存在しており，耐糖能異常
Fig. 2 Plasma leptin levels in control subjects, patientswith obstructive coronary artery disease, andpatients with vasospastic angina
Plasma leptin levels were significantly higher inpatients with obstructive coronary artery disease andvasospastic angina than in the control group.

とは別にインスリン抵抗性自体が冠動脈硬化を促進すると考えられている．Shinozaki ら12）は，正常耐糖能者の冠動脈硬化指数と steady state plasma glucose 法により求めたインスリン抵抗性との関係について検討し，正の相関を示したと報告している．また，Bressler ら11）と辻本ら27）も正常耐糖能者の冠動脈疾患患者においてグルコースクランプ法で求めたインスリン抵抗性が，冠動脈疾患の発症および進展に関係していると報告している．
インスリン抵抗性の増大による冠動脈疾患発症の機序として，インスリン抵抗性を代償するための高インスリン血症による血管平滑筋増殖作用，脂質代謝異常などを介する冠動脈硬化などが考えられている．インスリン抵抗性の増大はインスリン受容体やインスリン様成長促進因子 1 受容体を介して血管平滑筋の増殖を刺激する．また Na−H 交換ポンプを刺激することによって，細胞内のアルカリ化を介して増殖を刺激する．
このようにインスリン抵抗性の増大は血管平滑筋細胞

Fig. 3 Scatterplots showing the relationship between
mean glucose infusion rate and plasma leptinlevel
The plasma levels of leptin were negatively correlatedwith mean glucose infusion rate.

の増生と中膜肥厚を引き起こすことによって虚血性心疾患の発症に深く関与している可能性がある．
しかしながら，今回の研究ではインスリン抵抗性の増大は明らかな高インスリン血症，あるいは総コレス
テロール，HDL コレステロール，LDL コレステロー（p ＜ 0.017）に高値であった（Fig. 2）．狭心症群と異型

ル，中性脂肪といった脂質異常を伴わなかったことよ

狭心症群の平均グルコース注入量および血漿レプチン

り，インスリン抵抗性と冠動脈疾患の関連は単に高イ

値には差が認められなかった．

ンスリン血症によるインスリンの直接的作用，あるいは脂質代謝異常だけではないと考えられる．近年，イ3インスリン抵抗性と血漿レプチン値

ンスリン抵抗性の増大は，プラスミノーゲン活性化因

血漿レプチン値と平均グルコース注入量には負の相子インヒビター 1（ plasminogen activator inhibitor-1 :関（r ＝− 0.67，p ＜ 0.01）が認められた（Fig. 3）．すな

PAI-1），第Ⅶ因子，フィブリノーゲン，組織プラスミ

わち，レプチン値とインスリン抵抗性との間には正のノーゲン活性化因子（tissue plasminogen activator : t-PA）
J Cardiol 2002 Aug; 40（2）: 51 – 57

冠危険因子としてのインスリン抵抗性とレプチンといった凝固線溶系に影響を及ぼすと報告されてい28）

55

用，PAI-1 産生の促進，交感神経活動の亢進などを介る ．すなわち，インスリン抵抗性の増大は，線溶系

して虚血性心疾患の発症に深く関与しているのかもしのアクチベーターである t-PA 活性を低下させ，インれない．レプチンと冠攣縮との関係についての詳細なヒビターである PAI-1 活性を増加させる．また，凝固報告は認められない．近年，レプチンがヒトの内皮細系活性化の指標である第Ⅶ因子，フィブリノーゲン値

胞において酸化ストレスを惹起し，内皮機能障害に促を上昇させ血栓傾向を促進することによって動脈硬化

進的に作用する可能性が報告された33）．この血管内皮の進展に大きく関わると考えられている．このように機能障害による一酸化窒素の低下が冠攣縮と関係してインスリン抵抗性の増大は動脈硬化促進作用に加え，いるのかもしれない．さらに，血漿レプチン値がイン

t-PA 活性低下，あるいは PAI-1 活性上昇といった凝固

スリン抵抗性と正の相関を認めたことも興味深い．

線溶系を介して，さらに交感神経活動の亢進などを介Kennedy ら19），Leyva ら34），Zimmet ら35），さらに Agata

して冠動脈疾患の発症に関与すると思われる．

ら36）も高レプチン血症とインスリン抵抗性の間には正インスリン抵抗性の増大が閉塞性冠動脈疾患の発症の相関があったと報告している．しかし，インスリンばかりでなく，冠攣縮性狭心症にも関与していたこと抵抗性が高レプチン血症の結果によるものか否かは不8）

は興味深い．Shinozaki ら も非肥満，非糖尿病，非高明である．近年，レプチンがインスリン抵抗性を改善

血圧の冠攣縮性狭心症患者は対照例に比べてインスリすると報告37）されていることを勘案すると，血漿レプ

ン抵抗性が高いと報告している．インスリン抵抗性増

チン値は，インスリン抵抗性を反映し，狭心症の危険

大による冠攣縮発症の機序としては，インスリン抵抗因子の指標となりうる可能性を示唆しているのかもし性の状態では，インスリンによる血管拡張作用が低下

れない．

29）

していると報告されている ．この機序として血管内皮機能の障害による一酸化窒素の低下が考えられてい30）

る ．この血管内皮機能障害による一酸化窒素の低下が冠攣縮と関係しているのかもしれない．

本研究の限界
今回の研究では既知の危険因子に差異が認められなかった．血清脂質に差が認められなかった理由の一つ

近年，脂肪組織から遊離されるレプチンは，脂質代として，高脂血症治療薬の使用患者は対象から除外し謝の調節に働き，心血管疾患の発症および進展に関与たが，入院前に生活様式の改善などの非薬物治療が施23）する可能性が注目されている．Wallace ら は West of

行されていた可能性があることが挙げられる．また，

Scotland Coronary Prevention Study において冠動脈疾患

本研究ではインスリン抵抗性を定量的な評価が可能での独立した予測因子として血漿レプチン値が重要であ

最も信頼性が高いとされるグルコースクランプ法で施ると報告している．本研究においても狭心症および異行したため，39 例と少数例の検討であることも既知型狭心症群の血漿レプチン値は対照群と比較して有意の危険因子に差異を認めなかった理由かもしれない．

に高値であった．レプチンによる心血管疾患の発症機

また本研究では空腹時高インスリン血症を伴わないイ

序として，近年，脂質代謝異常ばかりでなく凝固系のンスリン抵抗性が冠動脈硬化や冠攣縮に関与したと考31）

異常が注目されている．Nakata ら はヒトの血小板にえられたが，その機序について詳細は不明である．さは機能的レプチン受容体が発現しており，レプチンにらに本研究では肥満を伴わない冠動脈硬化や冠攣縮患よる前処置後アデノシン二リン酸の添加により血小板者の血漿レプチン値が上昇していたが，その詳細な機の凝集が誘導されたと報告している．このことから，序についても不明である．これらが今後の検討課題とレプチンは血小板に存在する機能的レプチン受容体を考えられた．

介して血小板凝集作用を有することで心血管疾患の発症および進展に関与していると推察される．また，レプチンは線溶系の阻害作用を有する PAI-1 の産生を促
32）

結

語

狭心症および異型狭心症群は対照群と比較してイン進すると報告されている ．さらにレプチンは交感神

スリン抵抗性を示し，血漿レプチン値は高値を呈して経活動を亢進させることが示されている．

いた．また，血漿レプチン値がインスリン抵抗性と正このようにレプチンは脂質代謝異常，血小板凝集作
J Cardiol 2002 Aug; 40（2）: 51 – 57の相関が認められたことより，血漿レプチン値は，イ56

磯田・木内・子島 ほか

ンスリン抵抗性を反映し，狭心症の危険因子の指標である可能性が示唆された．

要
目

謝

辞
グルコースクランプ法の指導をしていただいた本院医療技術員，吉田 晃氏，ならびに本論文に対し貴重な助言をいただ
いた故大竹 稔先生に感謝いたします．

約

的 : 肥満遺伝子産物であるレプチンとインスリン抵抗性が冠動脈疾患に関与しているか否か，さらに両者の関係について検討した．
方

法 : 対象は冠動脈造影により有意狭窄を認めた狭心症群 15 例（平均年齢 64 ± 8 歳），有意狭窄がなくアセチルコリンにより冠動脈の攣縮が証明された異型狭心症群 12 例
（平均年齢 62 ± 12 歳），
および対照群 12 例（平均年齢 62 ± 10 歳）で，血漿レプチン値，インスリン抵抗性，およびその他の冠危険因子を比較検討した．インスリン抵抗性は人工膵臓を用いての正常グルコースクランプ法により求めた．
結果 : 3 群間の年齢，性，body mass index，喫煙率，高血圧罹患率，総コレステロール，中性

脂肪，および尿酸には差が認められなかった．狭心症および異型狭心症群における平均グルコース
注入量は 4.39 ± 1.78，3.57 ± 1.72 mg/kg/min と対照群の 8.74 ± 1.05 mg/kg/min と比較して有意（p ＜0.017）に低値であ った．一方，血漿レプチン値は 8.4 ± 2.7，7.9 ± 2.1 ng/ml と対照群の 4.7 ±1.4 ng/ml と比較して有意（p ＜ 0.017）に高値であった．血漿レプチン値と平均グルコース注入量には負の相関（r ＝− 0.67，p ＜ 0.01）があった．
結語 : 血漿レプチン高値およびインスリン抵抗性はともに冠動脈疾患に関与している可能性が示唆された．

J Cardiol 2002 Aug; 40（2）: 51−57

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