戦後の薬害事件の概要と教訓

土

井

脩

（医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団）
Pharmaceutical and Medical Device Regulatory Science Society of Japan
２０１９．０１．０１（レギュラトリーサイエンス エキスパート研修会・薬害教育）
研修用教材としてまとめたものであり、公式見解などをまとめたものではありません。理解を助けるため、説明の簡略化、現象の単純化などを行っています。記録を目的としたものではありません。

医薬品等が関係した過去の主な薬害事件①
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ジフテリア予防接種禍事件(1948年頃)
ペニシリンによるショック死事件(1956年頃)
サリドマイドによる四肢欠損等の障害(サリドマイド事件)(1962年頃)
アンプル入り風邪薬によるショック死事件(1965年頃)
ストレプトマイシン等の抗生物質による聴力障害(1967年頃)
クロラムフェニコールによる再生不良性貧血(1968年頃)
クロロキンによる網膜症事件（クロロキン事件）(1969年頃)
キノホルムによる亜急性脊髄視神経症(スモン事件)(1970年頃)
予防接種事故（種痘禍事件）（1970年頃）
筋肉注射液による大腿四頭筋拘縮症(1973年頃)
予防接種事故(三種混合(DPT)ワクチン)(1975年頃)
保育器に収容時の酸素供給による未熟児網膜症(1975年頃）(注：因果関係が明らかでないもの、不適正使用が原因であるもの等を含む)

医薬品等が関係した過去の主な薬害事件②
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ダイアライザーによる眼障害(1982年頃)
血液製剤(血液凝固因子製剤)によるHIV感染(エイズ事件)(１983年頃)
血液製剤(フィブリノゲン製剤)によるHCV感染(C型肝炎事件)(1987年頃)
陣痛促進剤による子宮破裂・胎児仮死(1988年頃)
MMRワクチンによる無菌性髄膜炎(MMR事件)(1992年頃)
ソリブジンとフルオロウラシル系抗がん剤併用による骨髄抑制(ソリブジン事件)(1993年頃)
イリノテカン塩酸塩による骨髄抑制・下痢(1994年頃)
ヒト乾燥硬膜によるプリオン感染(CJD事件)(1997年頃)
ウシ心嚢膜による抗酸菌様感染(2000年頃）
トログリタゾンによる肝障害(2000年頃)（米国）
ゲフィチニブによる間質性肺炎（イレッサ事件）(2002年頃)(注：因果関係が明らかでないもの、不適正使用が原因であるもの等を含む)

ジフテリア予防接種禍事件

ジフテリアとは• ジフテリア菌の感染によって生じる上気道粘膜疾患で眼瞼結膜・中耳・陰部・皮膚などが侵されることもある• 感染、増殖した菌から産生された毒素により、昏睡や心筋炎などの全身症状がおこると死亡する危険性が高くなり、致死率は平均５－１０％とされている• わが国では、ジフテリア患者数は、１９４５年には約８万６千人（その約１０％が死亡）だったが、トキソイドワクチンの接種により患者は激減し、年間数例が散発的に報告されるだけになった• ジフテリアを含む三種混合ワクチン（ジフテリア・百日咳・破傷風：DPT）接種は世界各国で実施されており、その普及とともに各国においてジフテリアの発生数は激減している（国立感染症研究所ホームページより）

ジフテリア予防接種禍事件の経緯 ①(経緯）• １９４６年２月 第二次世界大戦終戦直後に、GHQ（連合国軍最高司令官総司令部）
が感染症対策の一つとして、覚書「ジフテリア予防接種に関する件」を発表、それを受けて、予防接種が任意で全国的に実施された• １９４８年６月 予防接種法が成立し、罰則付きで、予防接種を受けることが法的に義務づけられた•

同年 １０月、１１月 京都において全国に先駆けて予防接種実施、延べ約１０万人に接種• 予防接種を受けた子供に、腕が紫色に腫れあがり発熱、麻痺などで、続々と入院が発生、６７４人が発病、うち６８人が死亡、生存した被害者のうち５３８人に後遺症を残すなどの大きな被害を与えた。
• 被害が発生したのは、特定の日に用いられた特定のロットに限られていたことが判明

ジフテリア予防接種禍事件の経緯 ②(経緯）• 同様の被害は、同一ロットが接種された島根でも発生、３２４人が副作用の被害にあって、１６人が死亡した• 京都と島根で、合計８４名の死者と８６２名の重症者を出した、世界最大の予防接種禍といわれている• ジフテリア予防接種禍事件は戦後初めての薬害事件とも位置付けられている• １９５０年 京都府衛生部は、「京都ジフテリア予防接種禍記録」を作成し、被害状況などを記録• 特定のロット番号のワクチンで被害が発生していたが、被害が出たのは一部の子供に限られていた• 原因としては、予防接種時の感染や、ワクチンの汚染、ワクチン成分に対する特異反応などが疑われるが、ワクチンそのものが原因であることがなかなか判明しなかった• ジフテリアのワクチンは、ジフテリア菌が産生する毒素（ジフテリアトキシン）を精製した後、ホルマリンで無毒化したもので、トキソイドと呼ばれる

ジフテリア予防接種禍事件の原因(経緯）• ジフテリア毒素の無毒化工程に問題があった• ワクチンの製造基準上は、２０リットルの容器（コルベン）で製造し、無毒化して１ロットとすべきものを、製造業者は５リットルの容器を４本使い、別々に製造し無毒化したにもかかわらず、混合することなく同じロット番号で最終製品としていた• 一部の容器にホルマリンが注入されなかったか、注入量が不足していたため、無毒化されることなく製品化された• さらには、検定におけるサンプルの抜き取りに問題があり、国家検定においても無毒化されていないワクチンを発見できず、大きな被害につながった• 検定用のサンプルがランダムに抜き取られることなく、特定の部分からのみ抜き取られた可能性が高いジフテリア予防接種禍事件の教訓(原因）• 製造段階において、複数(４本）の容器でジフテリアトキシンをホルマリンにより無毒化したにもかかわらず、各々を別ロットとすべきものを、均一ではないにもかかわらず同一ロットとして扱った• 一部の容器にはホルマリンが注入されなかったか、あるいは注入量が不足していたため無毒化が不十分であった• 国家検定のための抜き取りにおいても、これらの製品からランダムに抜き取りを行う
べきものを、特定の部分からだけ抜き取りが行ったか、あるいは製造業者が別に用意した製品を検定に用いた• 無毒化不十分の製品は検出されず、検定結果はすべて合格であった（教訓）• 生物学的製剤であるワクチンの製造管理・品質管理に欠陥があった• 品質確保の最後の関門であるべき国家検定制度が形骸化していたペニシリンショック死事件

ペニシリンによるショック死事件（経緯）• １９５６年５月 東大法学部教授が、歯科治療における抜歯後の化膿止めの目的でペニシリンを注射、その直後に胸苦しさを訴え、そのまま意識不明、死亡• 被害者の社会的地位が高かったため、マスコミが大々的に報道、ペニシリン
ショックが国民に知られる• １９５３年から１９５７年の間に、１，２７６名がショック発現、うち１２４名が死亡(背景）• ペニシリンは戦後の感染症対策に多大の貢献• 従来死に至った多くの病気の治療が可能となり、医師や国民に有効で安全な薬として親しまれていた• １９５６年のペニシリン・ショック死事件は、ペニシリンの有効性にのみ眼を奪われていた国民や医療関係者を反ペニシリンに一変させ、使用中止や他の抗生物質製剤への切り換えをまねき、ペニシリンの消費量は激減したペニシリンによるショック死事件の教訓 ①（対策）• 厚生省は注意喚起の通知①患者の過去の副作用、アレルギー疾患の既往歴の有無についての問診の実
施②問診の結果、ペニシリン副作用の恐れがある場合は、他の治療法を選択(教訓）• 米国ではペニシリン・アレルギーについて早くから医師に警告、ショックに備えて強心剤、副腎皮質ホルモン剤、酸素吸入等の応急措置の用意を要求していた• 我が国でも、１９５１年頃より、ペニシリン・アレルギーの研究がなされて、発表・警告されていたが、医療現場、行政、製薬企業における安全対策には生かされなかった• １９５５年には、厚生省にはすでに４０例余りのペニシリン・ショックに関する症例が大学等から報告されていたが安全対策には生かされなかった• 厚生省の行政指導の遅れに対する激しい批判が起こったペニシリンによるショック死事件の教訓 ②(その後の対応）• 事件を契機に、医師はショック時の救急措置を熟知し、アレルギー体質を予知する問診や皮内反応テストが行われるようになった• わが国では、ペニシリン・ショック死事件を契機にして、国民や医療関係者のペニシリン離れが急速に起こり、他の抗生物質へ移行した• 米国においてはその後もペニシリン・アレルギーの発症機構の解明などの研究が継続的に行なわれ、より安全性の高い内服用ペニシリン製剤の開発が行な
われた• 皮内反応テストに関しては、２００４年１０月、厚生労働省は、関係学会等からのその有効性に疑問が有る等の指摘を受けて添付文書の改定により、削除した

注射用抗生物質製剤によるショック等に対する安全対策（日本化学療法学会の提言）①注射用βラクタム系抗生物質等の添付文書に「事前に皮膚反応を実施することが望ましい」等と記載されているが、その意義について十分な検証がなされていない②抗菌剤の静脈内投与時におけるアナフィラキシーショックの予知目的で行なわれる皮内反応実施の有用性のエビデンスは存在しない③皮内反応を通常行なわない米国の方がわが国よりアナフィラキシーショックの頻度が低い④皮内反応陽性例は真のアレルギー陽性例に比較して圧倒的に多く、治療に必要な抗菌剤の投与を受けられず不利益を被る患者がいる（添付文書の改訂）・・・・・・・・２００４年１０月①事前に既往歴等について十分な問診を行い、抗生物質等によるアレルギー歴は必ず確認②投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておく③投与開始から投与終了後まで、患者を安静の状態に保たせ、十分な観察を行い、特に、投与開始直後は注意深く観察するサリドマイド事件

サリドマイド事件の概要 ①• 西ドイツのグリュネンタール社が安全な睡眠剤としてサリドマイドを開発、「夢の睡眠薬」として、世界十数カ国に輸出される• １９５７年１０月 西ドイツで「コンテルガン」として発売、英国、ベルギー、オラ
ンダ、デンマーク、カナダ等でも発売される• 米国ではＦＤＡの担当者であったケルシー女史がデータ不備の理由で承認せず• １９５８年１月 日本でも「イソミン」等として催眠剤として発売される、一部は胃腸薬にも配合された- 妊婦のつわり、催眠等に使用される• 日米欧でサリドマイドによる奇形児（四肢の全部あるいは一部が短い、耳や内臓の障害等）出産（１９５９年－ ）サリドマイド事件の概要 ②• １９６１年- 西ドイツのレンツ博士がサリドマイドの副作用として催奇形を警告（レンツ警告）- １１月 グリュネンタール社は回収を決定- 厚生省はレンツ博士の考えは科学的根拠に乏しいとの見解
・１９６２年- ２月 厚生省は新規のサリドマイド含有製剤を承認- ５月 関係企業は「イソミン」等の出荷停止- ９月 関係企業は製品の販売停止と回収を決定

厚生省はサリドマイドの被害調査を専門家に依頼• １９６３年 ６月以降順次 サリドマイド訴訟が提起される• １９７４年 和解が成立• 被害は、西ドイツで約６、０００人、日本で３００人以上

サリドマイド事件の原因と教訓 ①（原因と問題点）
・ 戦後占領下において制定された旧薬事法を、当時のわが国の実情に合わせるための見直しを行い、１９６０年に薬事法制定

・ 当時は世界各国の薬事規制は、現在のような有効性、安全性の評価の考え方
よりは、偽薬や不良医薬品の取締りが基本的目的
・ 当時は承認前に有効性や安全性の評価がデータに基づき厳格には行われていなかった

・ 海外からの安全性情報等が系統的に収集・評価され、承認審査や安全対策に生かされなかった・ 回収措置の決定の遅れや、回収の不徹底が被害を広げた
・ 睡眠薬等が一般用医薬品として簡単に入手できた

サリドマイド事件の原因と教訓 ②（教訓）・ 品質のみではなく、有効性や安全性に関する医薬品承認の厳格化が必要

・ 内外からの副作用情報収集の強化が必要
・ 回収等の規制の強化が必要
・ 医薬品の販売規制の厳格化が必要⇒ 「医薬品の製造承認等の基本方針」 制定⇒ 副作用モニター制度等の副作用情報収集体制の強化⇒ 薬事法に係る各種行政指導の強化

サリドマイド事件の原因と教訓 ③
承認審査制度の見直し①胎児に対する影響に関する動物試験法を定め、従来の基礎的試験資料に加えて添付資料として要求②臨床試験についても、二重盲検法等による客観性の高い資料、症例数も従来の２ヶ所以上６０例以上の基準をはるかに上回るものを要求③新薬の前臨床試験において、吸収・分布・代謝及び排泄に関する資料の重要性が認識され、また、臨床試験において、吸収・排泄に関する資料の添付を要求④１９６７年 従来慣行的に行われてきた方針を集大成し、体系的に明確化するとともに、情勢の変化に対応した新しい方針を加味した「医薬品の製造承認等の基本方針」を定め、薬務局長通知で関係方面に通知

１９６７年（昭和４２年）の「医薬品の製造承認等の基本方針」• 添付資料の明確化- 医薬品の製造承認申請等に添付する資料の範囲を、医薬品の区分に応じて明確化- 提出される資料は国内の専門の学会に発表される等信頼性の高いものであること• 医療用医薬品と一般用医薬品の区分の導入- 医薬品を医療用医薬品と一般用医薬品に区分しそれぞれの特性を考慮した承認審査を行う• 医療用配合剤の明確化- 原則として、配合理由が既に学問的に確立しているものであって、用時調整が困難なもの、又は配合理由として薬害除去又は相乗効果があることが立証されていること• 新開発医薬品の副作用報告- 新開発医薬品の製造承認を受けた製薬企業は、承認を受けた日から少な
くとも２年間（１９７１年に３年間に延長）、副作用に関する情報を報告すること- 既存薬にも拡大（１９７１年）

医薬品の副作用情報収集体制の整備• 副作用モニター制度- １９６７年 国立病院、大学付属病院等を副作用モニター施設として指定し、副作用に関する情報の厚生省への報告を要請• 製薬企業からの副作用報告制度- １９７１年 新開発医薬品以外の医薬品についても製薬企業に対し医療機関等から医薬品の未知又は重篤な副作用の報告を受けたときは、自ら調査して厚生省に報告することを義務付け• 国際医薬品モニター制度- １９７２年 WHOの国際医薬品モニター制度に参加• 薬局モニター制度- １９７８年 一部の薬局をモニター施設として指定し、一般用医薬品、化粧品等の副作用情報を収集

サリドマイド事件への各国の対応• 医薬品の安全性の確保が、薬事行政の最重要課題として世界的に認識される（諸外国の対応）• （アメリカ） １９６２年 キーフォーバー・ハリス修正法を制定①厳格な新薬の許可②既発売医薬品の再評価③ＧＭＰ導入• （イギリス） １９６８年 薬事法制定• （西ドイツ） １９７６年 新薬事法制定

サリドマイドにかかる安全措置• サリドマイドは光学異性体であり、鎮静・催眠作用は Ｒ体にあり、催奇形性はＳ体にあることが明らかになったが、Ｒ体のみを投与しても、動物の体内で速やかにラセミ化することが報告されている• サリドマイドはハンセン病や多発性骨髄腫等に治療効果があることが明らかになった• わが国では医師の個人輸入で使用されており､また、稀少疾病用医薬品としての開発が進められた• 副作用を防止するための厳重な管理が課題である• 厚生労働省は２００４年１２月「多発性骨髄腫に対するサリドマイドの適正使用ガイドライン」を公表した• 使用施設の限定、処方医や患者の登録、妊娠検査等を承認条件として承認

多発性骨髄腫に対するサリドマイドの適正使用ガイドライン• 再発性・難治性多発性骨髄腫に対するサリドマイド治療は、原則として日本血液学会研修施設において、ガイドラインを熟知する日本血液学会認定血液専門医の指導のもとで実施• 治療を管理するサリドマイド責任医師や薬剤管理を担当するサリドマイド責任
薬剤師を配置
• 患者家庭内における医薬品管理を徹底するため、患者家族内に薬剤管理責任者を選任しサリドマイドの管理を行なうとともに、不要になった時は残薬をサリドマイド責任薬剤師に返却• サリドマイドを使用する担当医師又は責任医師は、上記の安全対策情報を登録票に記載の上、日本臨床血液学会へ送付• サリドマイドが適応となる患者、推奨される用量、副作用、インフォームドコン
セントに関する事項なども記載

アンプル入り風邪薬事件

アンプル入り風邪薬によるショック死事件 ①（アンプル入り風邪薬とは）• 解熱鎮痛成分であるアミノピリン、スルピリンを主成分として、ビタミン剤などを加えて水溶液としてアンプルに充填したもの• 他の剤形に比較して吸収が速く、毒性の発現が著しく強いことが国
立衛生試験所での動物試験で判明したとの事故原因を中薬審が答申• 主成分であるアミノピリン、スルピリンの含有量が１回分の常用量を超える製品も市販されていた

アンプル入り風邪薬によるショック死事件 ②（経緯）• １９６５年２月 アンプル入り風邪薬が原因と思われるショック死事故が報道され、大きな社会問題となる• 同様の死亡事故は数年前から起きており、１９５９年－１９６５年で３８名が死亡していた（対策）
・１９６４年１０月 アンプル型容器入り内服液の用法を、１回１容器を単位として服用できる範囲に限定
・１９６５年２月 製造元に対し、広告自粛、製品の再試験を指示、会社は販売停止を決定
同年 ３月 厚生省は製品の回収等を要請、日薬連は回収等に伴う経済的損
失の救済を要望、一部の薬局等では在庫品の販売は継続され、ショック死はなくならず
同年 ５月 厚生省アンプル入り風邪薬（アンプル入り解熱鎮痛剤）を禁止－１９６６年３月末までは注意書きを付して販売継続可能

アンプル入り風邪薬によるショック死事件 ③（教訓）
剤型• 液剤であるため、固形剤に比べて吸収が速く、副作用が出る可能性が固形剤に比べて高い• １回用量を超える成分を含有しているものがあり、乱用を助長する• 効き目を良くするため、液剤であるにもかかわらず薬理作用の強い成分が配合さ
れている
広告宣伝
• 適正使用を促す内容の広告が必要• 乱用を助長する可能性のある広告の禁止
承認審査• 配合剤としての総合的な評価が必要• 服用形態を想定したより安全性に配慮した審査が必要• 服用形態をも想定したより安全性に配慮した承認基準が必要

ストレプトマイシン等による聴力障害

ストレプトマイシン等の抗生物質による聴力障害 ①（ストレプトマイシンによる聴力障害）• ストレプトマイシンは、１９４４年に米国のワックスマンが放線菌から抽出した最初の抗結核性抗生物質• １９５１年より、結核予防法により公費負担の対象となる• 副作用は、めまい、耳鳴、不可逆性の第８脳神経障害による聴力障害（難聴等）• カナマイシン等の他のアミドグリコシド抗生物質においても、同様の聴力障害が知られている• 現在は、結核等に対し、投与に際しては、聴覚機能等を行いながら、副作
用の兆候が現れたら投与を中止する

ストレプトマイシン等の抗生物質による聴力障害 ②（経緯）• １９７１年ストマイ（ストレプトマイシン）による聴力障害（難聴等）副作用に関し、医薬品の添付文書にその副作用の一部について記載せず、かつ、その副作用が一過性のものではないことを明示しなかった、国が医師法に基づき医師を指導しなかったとして、患者が製造業者と国を提訴• １９８１年東京高裁判決①ストマイの使用上の注意に関する添付文書の記載の仕方について、製造業者に義務違背があり、義務違背と副作用の発現との間に因果関係がある②ストマイの副作用に対する国の措置に違法はない③厚生大臣がストマイの使用につき、医師法第２４条の２の所定の指示をしなかったことは違法ではない 等クロラムフェニコールによる再生不良性貧血クロラムフェニコールによる再生不良性貧血 ①（再生不良性貧血）• 骨髄中の造血幹細胞が減少することによって、骨髄の造血能力が低下し、末梢血中全ての系統の血球が減少する重篤な疾患• 原因は、遺伝子異常による先天性のものと、ウイルス、ベンゼン等の化学物
質、抗生物質等の医薬品による後天性のものがある• クロラムフェニコールは、グラム陽性、陰性にかかわらず広範囲の病原微生物に有効であるが、再生不良性貧血を含む骨髄の損傷など人体に重大な副作用があるため、腸チフス等の重篤な感染症にのみ用いられる

クロラムフェニコールによる再生不良性貧血 ②（経緯）• １９５０年 米国においてクロラムフェニコール発売される、発売後、再生不良性貧血による死亡例や血液障害がＦＤＡに報告される• １９５２年７月 ＦＤＡは医療機関から副作用に関して報告を求め、一時的に回収• １９５２年８月 ＦＤＡは添付文書への「警告」表示を指示• １９６１年 ＦＤＡは腸チフス等にのみ使用し、軽い疾患には使用しないよ
うにとの使用規制を実施

クロラムフェニコールによる再生不良性貧血 ③（経緯）• １９６８年 ＦＤＡがクロラムフェニコールには、再生不良性貧血、白血病、発疹等の副作用があるので、なるべく入院させて使用すべきであるとの措置をとる• これを受けて厚生省は専門家を招集して対策を検討した結果、副作用報
告の収集、使用上の注意の徹底、販売業者に対する法規制の遵守を指導• １９７５年、クロラムフェニコールによる再生不良性貧血が社会問題化• １９７５年８月 訴訟が提起された• １９７５年１２月 厚生省はクロラムフェニコールの使用を腸チフス等の特定の疾患に限定• １９８９年 和解成立

クロラムフェニコールによる再生不良性貧血問題の教訓（情報収集と評価）• 副作用情報の迅速な入手と、適確な評価が重要• 副作用情報収集がモニター制度等でシステム化される前は、海外からの情報のみならず、国内の医療現場からの副作用情報も組織的には収集されなかった• 副作用情報の評価やそれに基づく安全対策も組織化されていなかった（適正使用）• 戦後開発された抗生物質は、夢の薬として、感染症に対するめざましい
効き目のため、乱用される傾向にあった• ペニシリンショック事件も同じような社会環境の中で起こった事件である• 現在は、耐性菌問題もあり、抗生物質の適正使用が徹底されている

クロロキン事件

クロロキン網膜症事件の経緯（経緯）• １９３４年 独のバイエル社が合成、マラリアに有効だが毒性が強く、開発中止• １９４３年 第二次世界大戦中、米国がマラリアの特効薬として使用、短期間の投与• １９５８年 わが国の企業が効能を腎炎に拡大、続いて慢性関節リュウマチ、気管支喘息、てんかんに適応を拡大• １９６１年 慢性腎炎の特効薬として大量に販売開始、クロロキン網膜症発生• １９６２年 FDAは製薬会社にクロロキンの有害作用（網膜症）の警告書の配布を指示（米国では腎炎や慢性腎炎の適応はない）• １９６５年 クロロキンを自ら服用していた厚生省課長が米国におけるクロロキン網膜症の副作用を知り、服用中止していたことが後の裁判で明らかになった• １９６９年 厚生省がクロロキン網膜症の添付文書への記載を指示• １９７１年 クロロキン網膜症被害が社会問題化、被害者は１，０００～２，０００人• １９７３年より クロロキン訴訟が提起される• １９７４年 クロロキン製造中止• １９７６年 腎炎には有効性なしと判定され、日本薬局方から削除

クロロキン網膜症事件の教訓• 腎臓病の治療薬としての有効性の根拠となった論文は、科学性が十分担保されたものではなかった• 短期投与でのみ用いられたものを、長期投与についての安全性の検討が十分なされないまま長期投与された• 外国では既に副作用が判明していたにもかかわらず、わが国では販売が続けられた• わが国でも網膜症の副作用が発生しているにもかかわらず安全対策がとられなかった• 外国から入手した副作用情報が安全対策に効果的に生かされなかった

スモン事件スモン（SMON)とは• 亜急性脊髄・視神経・末梢神経症（亜急性脊髄視神経症）(Subacute MyeloOptico-Neuropathy)の略称• 下痢や腹痛などの消化器症状に引き続いて、下肢などの激しい知覚障害、激痛、運動麻痺、などが発現、ときに視覚障害、膀胱・発汗障害、性機能障害など全身に影響が及ぶ難治性疾患
キノフォルムとは• １８９９年に外国で外用殺菌剤として開発され、次いでアメーバ赤痢用内服剤として慎重に使用されていた• 徐々に疫痢、大腸炎等に適用範囲が拡大され、使用量も増大• １９３９年には第５改正日本薬局方に収載され、副作用のない薬として､１００余りの医薬品に配合され、幅広く大量に使用されていた

スモン事件の概要 ①
１９５５年頃から• スモン（亜急性脊髄視神経症）が散発（下痢、腹痛等の消化器症状に続いて下肢等の激しい知覚障害・激痛）、１９６７年－１９６８年頃に大量発生、当時は原因不明の奇病とも云われた
１９６４年• 厚生省は原因究明のため研究班を組織したが、成果が得られず１９６７年に解散
１９６９年• 年間発生が最高に達する、原因不明のまま全国的な問題化、厚生省は病因と治療研究のため「スモン調査研究協議会」を組織

１９７０年• 新聞などが京都大学井上助教授がスモンのウイルス感染説を報道、スモン患者差別や衝撃を与え、自殺者も出る• スモンのウイルス説は、その後、厚生省や裁判においても否定された

スモン事件の概要 ②
１９７０年• スモン発症時に見られる緑色毛状の舌苔、緑色便、緑色尿の原因物質について、東京大学田村教授がキノホルムと鉄のキレートであることを証明• 新潟大学椿教授が疫学的調査により、キノホルムはスモンの発症等に関係あると発表• 厚生大臣はキノホルム剤の販売中止措置、スモンの発生は激減
１９７２年 「スモン調査研究協議会」は、スモンの病因について、スモンと診断された患者の大多数は、キノホルム剤の服用によって神経障害を起こしたものと判断されると結論
患者数は約１１，０００人
１９７１年以降 順次スモン訴訟が提起される
１９７９年 和解成立

スモン事件の概要 ③
海外における状況• わが国でスモンが問題になる前から、スウェーデンのベルグレン教授（眼科医）とハンソン助教授（小児科医）は連名で腸性末端皮膚炎の子供の治療にキノホルムを投与したところ視力が障害されたことから、キノホルムの神経毒性について発表していた（背景）① キノホルムの構造はクロロキンに類似しており、クロロキンと同じような視神経障害がキノホルムにもありうると想像したこと② 安全で吸収されない下痢止めとの宣伝を信用せず、腸性末端皮膚炎に有効ならキノホルムが体内に吸収されると確信して、それを検証した上で使用したこと（ハンソン助教授のその後の動き）①欧州でも旅行者の下痢止めとして広く市販されていたことから、スウェーデンにおけるスモン患者の発掘（４０人以上）と救済支援②欧米先進国では、日本の裁判結果（原告勝訴）から、キノホルム製剤は市場から撤退する中で、発展途上国市場からのキノホルム製剤の追放運動③薬害情報の収集と対応「医者が薬を疑うとき」（別府宏圀）より

スモン事件の原因と教訓 ①（原因）• 新薬ではないごく普通に汎用されている医薬品が重大な副作用の原因となる• 昔から副作用のない薬として評価され、幅広く大量に使われた
古い薬は安心との誤解、根拠の薄い適応の無原則的拡大• キノホルムの副作用を抑えるために、副作用がキノホルムのためと分からずに、更にキノホルムが投与された• 被害の発生から原因の究明まで長時間を要した

スモン事件の原因と教訓 ②（教訓・対応）• 被害の発生から原因の究明まで長時間を要した• 医薬品に対する審査の強化が必要である• 医薬品の性質上不可避的に副作用が生ずるが、その被害救済のためには、訴訟を提起してから救済されるまでに長期間を要し、かつ、被害者側に立証責任があるため訴訟による解決は困難を伴う⇒ 医薬品副作用被害救済基金法制定（医薬品副作用被害救済制度新設）(１９７９年１０月）⇒ 薬事法改正（再評価・再審査制度法制化、企業の副作用報告義務化、緊急命令・回収命令規定新設、臨床試験に関する規定新設（治験依頼の基準、
ＧＣＰ, 治験届出制度）等）(１９７９年１０月）

スモン事件等が提起した医薬品副作用被害救済上の問題点 ①① 未知の副作用が医薬品にはありえること② 医薬品は幅広く使用されることから短期間に大量の副作用被害者を発生させる恐れがあること③ 医薬品の使用と副作用被害の発生との一般的因果関係の証明には極めて専門的な知識と長い時間、膨大な費用が要求され、素人である被害者がこれらに対応するには困難が大きいこと④ 一般的因果関係に続いて、ある被害がそれと同じケースであること（個別的因果関係）をさらに証明するには、投薬証明が必要である等困難な問題が多
いこと⑤ 医薬品と被害の間の因果関係が証明されたとしても、損害賠償責任を求めるためには、さらに、被害発生につき、相手側（製薬企業等）に過失があった
ことを証明しなくてはならないこと

スモン事件等が提起した医薬品副作用被害救済上の問題点 ②⑥ これを証明することは、医薬品がもつ特性である、有効性と安全性のバラン
スのうえに成り立つものであること、人体にとって異物であること、使用に当
たっては医師等の第三者の行為が入ること、等、相当に困難であること⑦ 裁判においては、副作用の発生のメカニズム等科学的な要素が強く、同一内容の訴訟が各地で提訴され、審理された場合、訴訟上不経済・非能率的であり、また、判決内容に不統一が生じる可能性があること⑧ 訴訟においてたとえ被害者が勝訴しても、被害者本人の現実的かつ有効な救済が確保されない可能性が大きいこと

スモン事件等が提起した医薬品副作用被害救済上の問題点 ③⇒ 副作用被害の救済には、訴訟を行うにしてもある時期での和解がより適当との判断⇒ 現行の訴訟制度とは切り離した独立の救済制度の創設が必要不可欠との世論の高まりを受けて、医薬品副作用被害救済制度が創設された⇒ 同時に、同様の医薬品副作用被害の再発を防止する観点から、薬事法も改正された

副作用被害救済制度の導入
１９７３年 厚生省に「医薬品の副作用による被害者の救済制度検討会」設置

１９７６年 同検討会が報告書をとりまとめ
１９７７年 厚生省が「医薬品副作用被害救済制度大綱」を公表①副作用による死亡又は重大な被害を受けた者で、他に民事責任を有する者がいない場合には、被害者に、その救済のため必要な給付を行う②給付に要する費用は、製薬企業が負担する③副作用被害の認定、給付の決定、費用の徴収等の業務を行うため、救済基金を設立し、これに法人格を与える救済制度の創設に合わせて、副作用被害の未然防止のため、薬事法改正も行うべきとの意見が各方面から寄せられる
１９７９年 医薬品副作用被害救済基金法成立、改正薬事法成立、「医薬品副作用被害救済基金」発足（１０月１５日）

１９７９年薬事法改正の骨子 ①• 承認基準の明確化、承認の際要求する資料の明確化（従来は行政指導）• 局方品についても原則として承認を要する• 新薬について承認をうけてから６年後に再審査を行う再審査制度の導入• 医薬品の再評価制度の法制化（従来は行政指導）• 医薬品の副作用情報等の収集、提供及び報告に関する規定の整備（従来は行政指導）• 臨床試験に関する規定の整備（治験依頼の基準、GCP、治験届出制度）

１９７９年薬事法改正の骨子 ②• 医薬品の製造及び品質管理に関する規定（GMP)の法制化(従来は行政指導）• 副作用等による重大な健康被害が疑われる場合や不良医薬品等に関する販売の一時停止や、回収等の緊急措置命令の導入• 医薬品の容器等に使用期間の表示を義務付け• 医薬品の添付文書等に禁忌、副作用等の記載を義務付け• 医薬品の安全性についても虚偽又は誇大な広告の禁止

予防接種事故（種痘禍事件）

種痘禍事件とは①• 現在は、天然痘はされたが、種痘は天然痘の撲滅に大きく貢献• 種痘の副作用としては、種痘後脳炎と呼ばれる重篤な脳炎が頻発• １９５０年代 戦後も被害者は増加し、社会問題化、予防接種による健康被害には救済措置などはなかった• １９７０年 北海道小樽市の種痘後遺症の被害者が国と小樽市を被告とする裁判を提訴• 予防接種時の問診の重要性、予防接種における行政の責任などが問われた• 被害者は種痘により、下半身麻痺による運動障害と知能障害の後遺症を残しており、これは、国の小樽市長に対する委任により、国の公権力の行使にあたる公務員として接種を実施した小樽保健所予防課長が十分な予診をしなかった過失、または、十分な予診を行うことができるよう措置しなかった保健所長の過失により生じたものであるとして、予防接種の実施事務を小樽市長に委任した国に対して国家賠償を求めたもの

種痘禍事件とは②• １９８２年 札幌地方裁判所で原告勝訴判決• １９８６年 札幌高等裁判所で原告敗訴判決• １９９１年 最高裁判所が高等裁判所差し戻し判決• １９９４年 札幌高等裁判所で原告勝訴判決• 判決では、保健所で行われた集団種痘接種において、被接種者が接種の禁忌者に該当していたことを推定することをくつがえす特段の事由がないとして、問診（予診）義務違反を認めた• 判決では、禁忌者に該当していないと推定するためには① 禁忌者を識別するために必要とされる予診を尽くしたが、禁忌者に該当すると認められる事由を発見できなかったこと② 予防接種実施規則で定められている禁忌者ではない個人的要因を有しているものであった等の立証ができることが必要であるとしている

種痘禍事件とは ③• この事件は全国的に幅広く知られることなり、接種が義務化されていた予防接
種の副作用（副反応）による健康被害に対する補償を求める声が全国的に大きくなった• １９７６年 厚生省は予防接種法を改正し、予防接種による健康被害について法的に救済する制度（予防接種健康被害救済制度）を創設した• 集団接種方式による種痘が問題となり、集団接種から個別接種への切り替えや、接種年齢の見直し等が行われた• １９８０年 ＷＨＯが種痘根絶宣言を出したことを受けて、種痘の定期接種は廃止された• 接種時における問診（予診）義務が厳しく問われた裁判結果により、その後の集団接種から個別接種への切り替えや、集団予防接種の健康被害者による裁判提起につながった筋肉注射による大腿四頭筋
拘縮症事件

筋肉注射による大腿四頭筋拘縮症事件 ①（筋短縮症・筋拘縮症とは）• 注射の際の物理的刺激と注射剤による筋肉組織の破壊によって外形の変化や運動機能に障害がもたらされる• 筋肉が伸縮性を失い短くなった状態を示す「筋短縮症」よりは、筋が短くなった結果、関節が稼動性を失い機能障害を生じた状態を示す「筋拘縮症」の病名が用いられる• 注射の場所によって、大腿四頭筋短縮症（太もも）、三角筋短縮症（肩）、
上腕三頭筋短縮症（腕）、殿筋短縮症（尻）等の種類がある• 子供に、抗生物質や解熱剤の注射を大量・頻回に行うことにより発症

筋肉注射による大腿四頭筋拘縮症事件 ②（経緯）• １９６２年 静岡県で大腿四頭筋短縮症発生• １９６９年 福井県で大腿四頭筋短縮症多発• １９７３年
・ 山梨県で大腿四頭筋短縮症の多発が社会問題化

・ その後、北海道、福島、名古屋等でも発生報告、地域病の様相
・ 新聞報道「幼児２３人が奇病－歩行困難・風邪の注射が原因か」・ その後のボランティアによる自主検診等により患者報告増加• １９７４年以降 解熱剤や抗生物質の風邪への使用激減、患者発生も激減• １９７５年１２月 厚生省の調査では、重症１，５５２名、軽症１，１７７名• １９７５年以降 各地で製薬会社、国、医療機関を提訴• １９８３年以降 各地で判決、和解、国は勝訴• １９９６年 医療機関や製薬会社と和解（京都）、各地の裁判終結

大腿四頭筋拘縮症の原因（原因）• 風邪による発熱で小児科医院を受診すると、抗生物質や解熱鎮痛剤を小児の上腕、大腿部、臀部等に注射• 点滴技術が一般化される１９７０年頃までは、小児への水分補給に５０～１００
mlの大量皮下注射や持続大量皮下注射が行われていた• 医療手技が関係するため、特定の地域や医療機関において多発する例も報告され、一時は奇病とさえ呼ばれる• 注射は小児科、産科､内科等が、大腿四頭筋短縮症の治療は整形外科が担当したため、連携が不十分• 当初は、関係学会等により、注射が原因であることが認められなかったため、被害の発生が続いた• 医療過誤問題に発展する可能性があるため、関係者が原因の特定に慎重だった

大腿四頭筋拘縮症の対応 ①（対応）• １９７６年２月 日本小児科学会ができる限り小児には注射を避ける提言を発表① 注射は親の要求ではなく、医師の医学的判断により実施② 風邪（症候群）には注射は極力避ける③ 経口投与で十分ならば注射を避ける④ 抗生物質と他剤との混注は行わない⑤ 皮下大量注射は行わない• 組織への物理的、薬理的な刺激の少ない注射剤の開発• 製薬企業における医薬品副作用情報収集と分析の徹底• 添付文書やMRによる、医療機関への情報提供の周知徹底大腿四頭筋拘縮症の対応 ②（対応）• 日本小児科学会の提言を受けて、小児科では注射は必要最小限に行うことになり、同様の事例は大幅に減少した• 製薬会社では、できるだけ組織への物理的、薬理的な刺激の少ない注射剤の開発の努力がされるようになった• 製薬会社の責任について裁判の判決では① 製薬会社の組織力をもってすれば、医薬品の副作用等の有害作用に関する情報の収集と分析をなすに十分な能力を有しており、かくして獲得した知見に基づき医薬品の副作用等の有害作用を掌握することが容易でかつ可能な立場にある② 筋肉注射の使用者である一般の医師に対して、筋拘縮症の発症に関する知見の周知徹底を図るため、その旨を使用上の注意または警告として能書に記載し、あるいはプロパーをして医師に伝達せしめる等可能な限りの方途を講ずるべき義務を有していた

予防接種事故（三種混合（DPT）ワクチン）

予防接種事故（ＤＰＴ）とは①

ＤＰＴワクチン
ジフテリア(Diphtheria)、百日咳(Pertussis)、破傷風(Tetanaus)混合ワ
クチンの略称で、３種類のワクチンを混合して同時に接種できるように利便性を高めたワクチン（三種混合ワクチン）• ジフテリアと破傷風に対するワクチン成分は、トキソイド化したものが用いられ、百日咳に対するワクチンは、全細胞を用いた全細胞性ワクチンと、菌体成分を用いた非細胞性成分ワクチンがある• ＤＰＴ事件が起きた頃は、わが国においても全細胞性ワクチンが用いられていたが、ＤＰＴ事件を契機として、より安全性の高い非細胞性成分ワクチンが開発され、切り替えられた

予防接種事故（ＤＰＴ）とは②• 全細胞性百日咳ワクチンを含む三種混合ワクチンの効果は高かったが、副作用も強かった• １９７４年１２月、１９７５年１月には、全細胞性百日咳ワクチンを含む三種混合ワクチンは、接種後の死亡事故につながる• １９７５年２月 厚生省は接種を一時見合わせ•

同年 ５月 厚生省は、百日咳ワクチンによる予防効果が大きいことや、百日咳の治療法の現状などを考慮すると、ＤＰＴワクチンまたは百日咳ワクチンの接種を直ちに中止することは困難と判断• 接種年齢を上げて、集団接種を行う場合には、生後２４か月から４８か月の期間に、また、平常時の接種は個々の小児の健康状態に応じてかかりつけ医が個別接種として行うよう指導することとして、ＤＰＴおよび百日咳ワクチンの接種を再開• 接種率の低下により、各地で百日咳が流行• 厚生労働省は、百日咳ワクチンの安全性を高めるため、百日咳菌の菌体を除去した精製ワクチンの開発を、国立予防衛生研究所（現 国立感染症研究所）に指示• １９８１年 改良型のＤＰＴワクチンの接種を開始、改良型では、従来型にみられた発熱などの副作用（副反応）はほとんどみられない

保育器に収容時の酸素供給による未熟児網膜症保育器に収容時の酸素供給による未熟児網膜症①（未熟児網膜症）• 未熟児は誕生の時、満期産あるいはこれに近い状態で誕生した新生児と比較して、色々な器官が未熟、未熟児を育てるための大きな問
題は呼吸器系統の未熟• 呼吸器系統の正常な働きを確保するためには酸素治療が必要• 未熟児は眼の網膜も未熟で、過剰な酸素は悪影響を及ぼし、未熟児の弱視・失明の原因になる未熟児網膜症を引き起こす恐れ• 未熟児の養育には酸素療法が必要な手段、一方、過剰な酸素は失明を引き起こす• 酸素濃度のコントロール、パルスオキシメーターによる酸素飽和度の継続的な測定、眼底検査、光凝固法等により発生の危険性を低下させることが可能となった

保育器に収容時の酸素供給による未熟児網膜症②（経緯）• １９４２年頃より 米国では強制循環式閉鎖保育器が普及し、低体重児の管理や予後が大きく向上、未熟児の管理には高濃度の酸素が用いられていた• １９５０年代 米国では未熟児網膜症による失明が多数発生、問題化• １９５６年 米国では小児科学会(American Academy of Pediatrics)が吸入酸
素濃度を４０％以下にする方針を出す、米国では医療過誤裁判が多数提起されていた• その後、わが国にも閉鎖型保育器普及、米国での経験を教訓として、わが国
では、酸素濃度を制限した保育器が普及したため、米国のような未熟児網膜症の大発生には至らなかった• １９７０年代までに、未熟児の養育が軌道にのり始めてから、日本でも、未熟児
網膜症が多発した保育器に収容時の酸素供給による未熟児網膜症③（経緯）• １９７５年 厚生省研究班が「未熟児網膜症の診断ならびに治療基準に関する研究報告」をまとめる、これを契機として、未熟児網膜症問題への対応が公的にも可能になったと判断されている• 医療過誤問題として、未熟児網膜症問題に対していくつかの裁判が提起される（裁判では、１９７５年を境に医師の注意義務責任が問われている）• １９８０年代に入り、未熟児を養育する医療機関の整備、医療機器の改良も進み、改善された• 未熟児網膜症問題は、医療機器そのものの問題ではなく、使用方法の問題である• 医療過誤問題として裁判が提起されている

ダイアライザー不良品事件

（模式図・ネットより）ダイアライザー不良品事件
１９８２年

２月 大阪地区の病院で人工透析患者に原因不明の結膜炎様症状発生、眼球の充血、頭痛、吐き気等、患者は１０名以上
特定のダイアライザーが疑われて、会社は別の理由で回収開始
３月 大阪府が調査開始、患者数が６０名を超える、ダイアライザーが原因であることが推定され、回収指示
国立衛生試験所にて原因究明のための研究開始
厚生省、医療用具へのＧＭＰ導入検討開始
被害者は６３施設、１７２名にのぼる、大部分は回復、一部失明の疑い
８月 被害者と企業の和解成立
９月 原因物質が解明される、製造工程や製造管理の不備や原料の不純物が原因
１１月 製造企業を業務停止処分

ダイアライザー不良品事件の原因と教訓 ①（製造段階）
・ 製造管理の不備 ― セルロース・アセテート中空糸と中空糸を束ねるのに使用されたウレタン樹脂の重合工程の管理が不十分だった⇒ 重合不十分によるオリゴマー（低分子物質）が生成し、使用時に血液中に溶出し、健康被害を引き起こした・ 品質管理の不備 ― 最終製品についての規格試験が不備であった⇒ 不良品が本来不合格となるべき最終試験を通過して出荷され、医療現場で使われた⇒ 医療現場で、使用前に規程通り生理食塩水で前洗浄が行われた場合には、不純物（オリゴマー、抗酸化剤）は洗浄されるため、健康被害は発生しなかった⇒ 医療現場で、生理食塩水による前洗浄が省略された場合に健康被害が発生した（教訓は何か？）・ 医療機器にも製造管理・品質管理基準（GMP)が必要である⇒ １９８２年 GMP検討開始⇒ 多様な医療機器を対象にガイドラインとしてGMP導入⇒ １９９５年 医療機器GMP法制化

ダイアライザー不良品事件の原因と教訓 ②（原料の品質）・ 原料規格の不備 ― 不純物を検出するための規格が設定されていない⇒ 製造方法と規格は一体のもの
・ 公定規格の限界 ― 日本薬局方の規格では通常想定されている製造方法以外の製造方法は考慮されていない⇒ 公定規格は最低基準であることの徹底⇒ 製造方法が変更されれば不純物等も変わるので、規格の変更が必要(医療現場）
・ 適正使用の不徹底 ― 使用上の注意が理解されず、守られない⇒ 使用前の生理食塩水による洗浄が十分に行われない
・ 経済的利益が優先 ― コストや時間の節減が優先される⇒ 一部の病院等に被害が集中して発生

ダイアライザー不良品事件の原因と教訓 ③
原料の品質（公定規格の限界）

・ 公定規格の限界 ― 日本薬局方の規格では通常想定されている製造方法以外の製造方法は考慮されていない・ フォローファイバー中に詰められていたグリセリンは日本薬局方に適合した製品ではあったが、日本薬局方が想定していたグリセリンの製法とは異なる製法で製造されていた・ 使用されたグリセリンは、日本薬局方の規格に適合するものであったが，その中に抗酸化剤が含まれていた・ グリセリンは通常、ヤシ油等の天然植物油脂の鹸化（けんか）や化学合成により製造される。しかしながら、ダイアライザーに使用されていたグリセリンは、マーガリンその他の食用油の廃油を原料に製造されていた

・ 食用油には食品添加物である抗酸化剤が含まれていた。抗酸化剤は食用油からグリセリンを製造する工程では除去できないため、そのままの形でグリセリンの中に混入してきた・ 食品添加物として認められている抗酸化剤であり、経口摂取する分には問題はないが、血液透析のように、血液中に直接入ると健康被害を起こすものである
・ 日本薬局方の規格は、通常想定される製造方法に対応して規格が定められており、食用油の廃油を原料に使うような製造方法は想定されていなかったため、最終製品の規格試
験をすりぬけて合格品として流通していた（教訓は何か？）ダイアライザー不良品事件の原因と教訓 ④
原料の品質（公定規格の限界）（教訓は何か？）・ 公定規格は最低基準であることを、製造販売業者等に徹底する必要がある
・ 製造方法が変更されれば不純物等も変わることを、製造販売業者等は理解する必要がある
・ 公定規格には、可能であれば、想定している製造方法を明記する必要がある
・ この事件を契機に、⇒ 日本薬局方の品質規格は合格基準ではなく、最低基準であり、個々の製品の製造方法に応じた追加規格試験が必要という考え方に現在は変更されている⇒ 医薬品原料については、製造方法に注目した規格が重要であるということが再認識され、製造販売承認書に製造所、製造方法等を詳細に記載させ、必要に応じて追加的な規格を設定させて、医薬品原料等の品質確保を図るように現在は変更された
・ 近年、医薬品原料等の製造国が多様化していることに伴って、過失による不良原料だ
けではなく、故意による不正原料が国際的に流通している⇒ 原料製造国、製造元についての可能な限り詳細な情報を入手する必要がある⇒ 「安いから」というだけで、原料等の購入先を決めることは極めてリスクが高いことを認識すべきである

ダイアライザー不良品事件の原因と教訓 ⑤(医療現場）
・ 健康被害の発生が一部の医療機関に偏っていた・ 適正使用が不徹底であった ― 使用上の注意が理解されず、守られない・ 使用前の生理食塩水による洗浄が十分に行われない⇒ ダイアライザー使用段階での手抜きで、本来ならダイアライザー使用に際しては、
生理食塩水で洗浄してから患者に使用すべきものが，十分洗浄せずに使用されていた
・ 経済的利益が優先する医療現場 ― 品質よりは、より安い製品が購入される。コスト
や時間の節減が優先される（教訓は何か？）・ 医療現場では、使用上の注意が守られないことを前提とした、製造販売業者による適
正使用の徹底が必要である
・ 医療現場が不適正使用した場合でも、製品の欠陥として社会的には非難される可能性があることを見込んだリスク管理が必要である
・ 医療機関の中には品質の重要性を理解せず、価格が安いことのみを重視するところがある。例え安くても、万一不良品を製造販売した場合には、保健衛生上のリスクが非常に大きいことを製造販売業者は理解する必要がある
・ 医療機関は、経済的な利益のみを優先せず、患者の利益、医療安全を第一に、製品の選択、医療の実施をすべきであるダイアライザー不良品事件の原因と教訓 ⑥(その他）
・ 一部の被害者は失明に至ったが、大部分の被害者は回復し、裁判等には至らずに解決した・ 副作用情報を入手した大阪府が、ダイアライザーが原因ではないかと判断して、速やかに回収と原因究明を製造販売業者に指示したため、被害の拡大が防がれた
・ ＧＭＰの導入が遅れていた医療機器分野にもＧＭＰ導入の必要性が関係者に理解された・ 当時、ダイアライザーの保険償還価格の引き下げの中で、300-400億円の市場に約３０社が競っており、一部は価格競争に走っていた（教訓は何か？）・ 例え大きな健康被害事件が起きても、関係企業が誠意をもって被害者に接することにより、裁判等が提起されなくても、関係者間で円満に問題を解決することが可能である⇒ ダイアライザー事件では、全国腎臓病患者協議会（全腎協）が被害者と関係企業の話し合いを仲介し、短期間で解決した
・ 行政機関の迅速な対応により、被害の拡大を防止することができる
・ 再発防止のためには、製造管理や品質管理の徹底（ＧＭP）が必須である
・ 製造販売業者は、価格競争に走るばかりではなく、保健衛生上の責任を最低限果たすという社会的な責任があることを再認識する必要がある

➡

➡

➡

（原因）

①

②

①

①セルロース・アセテート中空糸と中空糸を束ねるのに使用されたウレタン樹脂の重合工程の管理が不十分②使用されたグリセリンは、日本薬局方の規格に適合するものであったが、その中に抗酸化剤が含まれていた③不良品が本来不合格となるべき最終試験を通過して出荷された④医療現場で、生理食塩水による前洗浄が省略されたエイズ事件血液によるウイルス感染対策の歴史 ①
１９６４年 ライシャワー事件による米国大使の輸血後肝炎感染
献血による血液確保のための閣議決定
１９６７年 コーン分画製剤（クリオ製剤）の承認
１９７０年 乾燥クリオプレシピテート製剤の承認
１９７２年 血友病Ｂに対する濃縮製剤（乾燥人血液凝固第九因子複合体）の承認

１９７７年 米国からの原料血漿及び血液製剤の大量輸入開始
１９７８年 血友病Ａに対する濃縮製剤（乾燥濃縮抗血友病グロブリン）の承認
１９８１年 米国CDCがMMWR誌上でエイズを初めて報告
１９８３年 FDAが肝炎対策として加熱血液製剤を承認（３月）、西ドイツ（４月）、カナダ（１１月）、フランス（１９８４年２月）加熱製剤承認
仏のモンタニエ博士がLAVを発表
厚生省がエイズ研究班を組織
１９８４年 米国のギャロ博士がHTLVⅢを発表
１９８５年 わが国で最初のエイズ患者報告
第八因子、第九因子製剤の加熱製剤を承認（７月）血液によるウイルス感染対策の歴史②
１９８９年より順次 エイズ訴訟が提起される
１９９２年 濃縮製剤原料を日本での献血でまかなう体制となる
１９９４年 厚生省による薬害エイズの被害者調査で、４，０００－５，０００人の血友病及び類縁疾患の患者のうち、１，７７１人がHIVに感染、うち４１８人がエイズを発症
１９９５年 エイズ訴訟の和解勧告、１９９６年和解
１９９６年 血液行政の在り方に関する懇談会設置
２００２年 「薬事法」を改正し、生物由来製品に対する安全対策を強化（２００３
年７月施行）「採血及び供血あっせん業取締法」を「安全な血液製剤の安定供給の確保等に関する法律」に改正（２００３年７月施行）「独立行政法人医薬品医療機器総合機構法」を制定し、生物由来
製品による感染被害救済制度創設（２００４年４月施行）

エイズ事件の教訓と改善策 ①（開発段階）

指摘された問題点
・ 一部の専門家の意見により治験等の方向が左右される・ 先端的な技術の導入が横並び的な発想（護送船団方式）により阻害される・ 欧米での治験データ等が審査で生かされず、より安全な製剤等への切り替
えが遅れる
改善策

・ 治験のあり方の抜本的見直し（ＩＣＨ－ＧＣＰの導入、治験総括医師制度の廃止等、ＧＣＰ調査等の強化等）
・ ＩＣＨ－Ｅ５ガイドラインの受け入れ（外国臨床試験データの受け入れ）エイズ事件の教訓と改善策 ②（審査段階）
指摘された問題点

・ 欧米の最新の情報、欧米での治験データ等が審査に有効に生かされない・ 生物由来製品審査部門と他部門との連携が不十分であり、情報の共有化がされないため、情勢判断の遅れや判断の誤りが是正されない
・ 国家検定制度には限界がある、国家検定では一部の検査項目の適否しか判
断できない
改善策
・ 医薬品承認審査体制の再構築と強化（審査センターの新設、医薬品機構の強化、生物由来製品審査体制の見直し、外国臨床試験データの受け入れ、信頼性調査の強化、治験相談制度の導入等）
・ 厚生省危機管理体制の見直しと強化（健康危機管理要領制定、情報収集評
価体制の再構築等）

・ 生物由来製品の安全性確保体制の強化（薬事法改正、各種関連ガイドライ
ン等の見直し等）

エイズ事件の教訓と改善策 ③（市販後安全対策）指摘された問題点
・ 生物由来製品審査部門と監視や安全対策部門との連携が不十分である・ 医療の現場からの情報が安全対策に有効に生かされない・ 感染症は副作用ではないため、副作用報告制度の報告の対象とはなっていない・ 回収措置等が不十分で、回収の確認等も行われていない
改善策
・ 審査、安全、監視等薬事組織の見直しと連携強化
・ 感染症を含む情報収集、評価、提供体制の見直しと強化・ 回収等の報告義務化と回収等の徹底強化

エイズ事件の教訓と改善策 ④（使用段階）
指摘された問題点
・ 患者への説明、告知等の情報提供が十分行われていない
・ より安全な製剤等への切り替えが行われていない
・ 安易に血液製剤の適応外使用が行われる、諸外国に比べると血液製剤が繁用される・ 血液製剤による感染被害が、既存の医薬品副作用被害救済制度では救済されない・ 販売や使用の記録が不備であり、感染被害が起きても遡及調査が困難である改善策

・ 生物由来製品については、感染の危険性などの説明と同意を添付文書等に明記させる
・ 生物由来製品については、製造や流通、使用の各段階での記録の長期保存を義務づけ
・ 生物由来製品による感染被害救済制度を導入
・ 血液製剤の適正な使用を医療関係者等に繰り返し徹底・ 血液製剤の安定供給、安全性の確保を法により担保

エイズ事件の教訓と改善策 ⑤（薬事法等改正）⇒ 企業の感染症報告・海外措置報告の義務化⇒ ＧＣＰ・Ｇ ＬＰ等の義務化⇒ 承認・許可制度の見直し（独立行政法人医薬品医療機器総合機構法制定）⇒ 感染症被害救済制度新設⇒ 審査・安全対策業務の充実・強化（安全な血液製剤の安定供給の確保等に関する法律改正）⇒ 生物由来製品の安全性確保体制の強化⇒ 血液製剤の安定供給、安全性の確保

生物由来製品に係る見直し項目

１．生物由来製品の定義と感染リスクに応じた分類
２．原材料採取段階及び製造段階における品質・安全性の確保
３．製品を適正に使用するための措置
４．市販後安全対策の充実

薬事法改正（２００３年７月施行）

生物由来の特性を踏まえた安全対策の充実
情報の評価と改善措置

回収等感染拡大防止の措置

生物由来という特性を踏まえた「上乗せ」
部分

製造開始

製造中

ドナーの選択基準など原材料の安全性確保○生物由来物を取り扱う
施設要件の担保○原料記録等の保管管理○汚染防止措置一般の医薬品・医療用具対策

ＧＭＰ：製品を恒常的に一定の品質で製造するための手順・管理体制を定めるもの

市販段階

・適切な表示・情報提供、
適正使用・ドナー、使用者の追跡・感染症定期報告

ＧＰＭＳＰ等：市販後安全対策のための手順・管理体制を定めるもの

生物由来製品の定義と分類• 生物由来製品
人その他の生物（植物を除く。）に由来するものを原料または材料として製造される医薬品・医療機器等のうち、保健衛生上特別の注意を要するものとして、厚生労働大臣が指定するもの（例） ワクチン、抗毒素、遺伝子組換製剤、動物由来製剤• 特定生物由来製品

生物由来製品のうち、市販後において当該製品による保健衛生上の危害の発生または拡大を防止するための措置を講じることが必要なものであって、厚生労働大臣が指定するもの（例） 輸血用血液製剤、人血漿分画製剤、人臓器抽出製剤

生物由来製品の表示
直接の容器又は被包に、① 白地、黒枠、黒字をもって・ 生物由来製品については、「生物」の文字
・ 特定生物由来製品については、「特生物」の文字② 製造番号又は製造記号③ 人の血液又はこれから得られた物を有効成分とする場合にあっては、原材料である血液が採取された国の国名及び採血方法（献血又は非献血の別）を記載しなければならない

特定生物由来製品の添付文書記載事項① 「特定生物由来製品」の文字② 遺伝子組換え製剤についてはその旨③ 原料又は材料のうち、ヒトその他生物（植物を除く）に由来する成分や部位の名称④ 原材料に由来する感染症伝播のリスクを完全に排除することはできない旨⑤ 感染症の伝播を防止するために実施している安全対策⑥ 疾病の治療上の必要性を十分に検討した上、その使用を最小限とすべき旨⑦ ヒトの血液を原材料として製造された場合は、採血国名及び採血方法（献血又は非献血の別）⑧ 医師等が有効性及び安全性その他適正な使用のために必要な事項に関して、当該製品の使用の対象者に説明する必要がある旨⑨ 医師等の関係者は、当該製品の使用の対象者の氏名、住所等を記録し、医療機関等においてその記録を保存する必要がある旨

生物由来製品に関する記録の保存① 製造業者、輸入販売業者等が行う生物由来製品の販売先等に関する記録の保存期間
・ 特定生物由来製品又は人の血液を原材料として製造される生物由来製品については出荷の日から起算して３０年間
・ その他の生物由来製品については出荷の日から起算して１０年間② 医療関係者が行う特定生物由来製品の使用対象者の氏名、住所等に関する記録の保存期間
・ 特定生物由来製品を使用した日から起算して２０年間

Ｃ型肝炎事件Ｃ型肝炎事件の経緯 ①• ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）に汚染されたフィブリノゲン製剤を止血剤代わりに投与された患者が、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した• ＨＩＶに汚染された血液製剤を投与された血友病患者がＨＩＶに感染したのに類似した、汚染された血液が原因となった薬害事件• 売血や米国から輸入された原料血漿を原料として製造されており、多数の原料をプールしていたため、ウイルス感染が拡がった• 献血の徹底などの血液製剤の安全対策が講じられるまでは、輸血後肝炎・血清肝炎などと呼ばれて、輸血により肝炎が多発していた• １９６８年 Ｂ型肝炎ウイルス発見される• １９７３年 流行性肝炎であるＡ型肝炎ウイルス発見される• １９７４年 Ｂ型肝炎ウイルス対策が講じられたにもかかわらず、輸血後肝炎・血清肝炎はなくならず、未知のウイルスの存在が疑われた• Ｃ型肝炎ウイルスが発見されるまでは、正体不明の肝炎として、非Ａ非Ｂ（nonA/non-B)肝炎と呼ばれていた• １９８８年 Ｃ型肝炎ウイルスの存在が確認される

Ｃ型肝炎事件の経緯 ②• １９６４年 政府が肝炎対策として、輸血用血液の献血推進を閣議決定• １９６４年 企業が「フブリノーゲン」の承認取得、適応は先天性及び後天性低フィブリノゲン血症• １９６５年 製造承認の一部変更承認手続きを経ずに、ウイルスの不活化処理法として、従来の紫外線照射に加えてＢＰＬ（β－プロピオラクトン）処理を追加実施• 生物製剤基準でフィブリノーゲンの一般名がフィブリノゲンに変更されたことを受けて、販売名を「フィブリノゲン」に変更、承認年月日が更新され、新規品目扱いとなり、第一次再評価の対象から除外された• １９７７年 ＦＤＡは肝炎ウイルス感染の危険性が高いこと、臨床効果が疑わしいことから、代替治療法が存在することなどを理由としてフィブリノゲン製剤の承認取り消し、この情報は当該企業内では回覧されたが、厚生省には知らされていなかった• １９８７年 青森県三沢市の産婦人科医から、フィブリノゲン製剤により、妊婦が肝炎に連続感染したとの報告

Ｃ型肝炎事件の経緯 ③• １９８７年 企業は非加熱フィブリノゲン製剤の回収を開始、企業は同日付で、加熱フィブリノゲン製剤を承認申請、厚生省は、１０日後に承認• 再評価調査会は、非加熱フィブリノゲン製剤の適応を先天性疾患に限定することを当該企業に提案• これを受けて、産婦人科領域の団体は、厚生省に対し、適応を制限せず、後天性フィブリノゲン血症の適応を残すよう要望書を提出、適応症の範囲を狭くすることに反対• １９８８年 外国において、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）のゲノムのクローニングに
成功、過去に非Ａ非Ｂ肝炎と呼ばれていた症例はほとんどがＣ型肝炎ウイルスによるものであったことが判明• 厚生省は、Ｃ型肝炎の危険性について、緊急安全性情報の配布を指示• １９９０年 加熱フィブリノゲン製剤を再評価指定• １９９２年 原料血漿の輸入元である米国の企業は、抗ＨＣＶ抗体ドナースクリーニングを開始• １９９３年 当該企業は加熱製剤の原料血漿を献血由来に切り替えＣ型肝炎事件の経緯 ④• １９９８年 厚生省は再評価により、フィブリノゲン製剤の適応を先天性フィブリ
ノゲン血症に限定• ２０００年 厚生省内に「肝炎対策プロジェクトチーム」を設置• ２００１年 厚生省は「非加熱血液凝固因子製剤を使用した血友病以外の患者
における肝炎ウイルス感染に関する研究」を開始• 当該企業に対し、フィブリノゲン製剤の製造・使用・肝炎発生の状況・販売方法などに関し報告命令• 企業は、肝炎・肝障害の発生件数は３６３件と報告• ２００２年 被害者が薬害肝炎訴訟を提起• 元大阪ＨＩＶ薬害訴訟原告団の家西悟衆議院議員が厚生労働省に対してフィ
ブリノゲン製剤の納入先医療機関名の開示を請求• ２００３年 厚生労働省は医療機関名を黒塗りして開示、家西悟議員は、行政不服審査法に基づき不服を申し立てＣ型肝炎事件の経緯 ⑤• ２００４年 内閣府情報公開審査会は、先天性疾患等他に治療薬がない疾病に対してやむをえず使用した医療機関を除いて「生命、健康に対する被害を防止するための必要性は極めて大きい」という結論を出し、厚生労働省に対して医療機関名を開示するよう答申• 厚生労働省は当該企業に納入先医療機関リストを提出させ、開示• ２００７年 厚生労働省で、２００２年に当該企業が厚生労働省に報告した個人情報がマスキングされていない資料が発見される• 当該企業の試算では、汚染されたフィブリノゲン製剤の投与により、１９８０年以降、２９万人に投与され、少なくとも１万人が感染した• ２００８年 「特定フィブリノゲン製剤及び特定血液凝固第Ⅸ因子製剤によるＣ
型肝炎感染被害者を救済するための給付金の支給に関する特別措置法」（薬害肝炎救済法）が成立、国と原告の間で基本合意書が締結された•

同年 厚生労働省内に「薬害肝炎事件の検証及び再発防止のための医薬品行政のあり方検討委員会」設置• ２０１０年 最終提言が出された

Ｃ型肝炎事件への対応• 並行して対策が講じられた、エイズ事件に対する対応は、Ｃ型肝炎事件に対する対応と共通する部分が多い• ２００２年 「薬事法」を改正し、生物由来製品に対する安全対策を強化（２００３
年７月施行）「採血及び供血あっせん業取締法」を「安全な血液製剤の安定供給の確保等に関する法律」に改正（２００３年７月施行）「独立行政法人医薬品医療機器総合機構法」を制定し、生物由来製品による感染被害救済制度創設（２００４年４月施行）• ２００７年 「新しい肝炎総合対策の推進についてー肝炎治療７カ年計画ー」• ２００８年 「薬害肝炎救済法」制定• ２００９年 「肝炎対策基本法」制定• ２０１０年 「薬害再発防止のための医薬品行政等の見直しについて」（最終提言）

医薬品等の安全性の確保に向けた取り組み ①「フィブリノゲン製剤によるＣ型肝炎ウイルス感染に関する調査報告書」（２００２年）（製薬企業の責任の明確化）• 当該企業は、一部変更承認申請を行わずにウイルス不活化処理方法を変更したり、１９８７年に実施した肝炎調査の結果等を厚生省に過少報告していた可能性が高いなど、製薬企業として安全対策に十分な注意を払っていなかった• ２００２年の薬事法改正では、企業における責任の明確化や市販後安全体制の充実などへの対応として、医薬品等の市場への供給を開始する者を新たに「製造販売業者」として位置づけ、製品に対する企業の責任の明確化が図られた• 製造販売業者の許可要件に、市販後安全要件が追加された• 製造販売業者には医薬品等による保健衛生上の危害発生時の廃棄、回収、販売停止、情報提供等の措置に関する責務が法律上明確化された

医薬品等の安全性の確保に向けた取り組み ②「フィブリノゲン製剤によるＣ型肝炎ウイルス感染に関する調査報告書」（２００２年）（安全確保体制の強化など）• 当時の厚生省では、外国情報に関する製薬企業の報告制度や、厚生省が自ら外国情報などを収集する仕組み、本省と付属研究機関との間の情報伝達の仕組みが構築されていないなど、体制に不備があった• 当該企業がウイルス不活化処理に関する承認事項の一部変更の申請を行っていないことや、肝炎調査の結果などを過少に報告していた可能性が高いことについても、厚生省が当時それらの事実を認識できていなかった• そのため、厚生労働省では、情報収集体制の充実や関係機関との連携強化を図ることとする• ２００２年の薬事法改正では、薬局、病院等の医療関係者を対象に、医薬品副作用等症例の厚生労働大臣への報告の規定を設ける• これにより、万が一企業による副作用等報告の提出がなされない場合であっても、より確実に行政として安全性情報を把握することが可能となる• フィブリノゲン製剤のような高度な製品管理を要する医薬品については、出荷前に製造記録を確認するなど、最終製品の段階で承認内容を逸脱していない
ことを確認する方策を検討する

医薬品等の安全性の確保に向けた取り組み ③「フィブリノゲン製剤によるＣ型肝炎ウイルス感染に関する調査報告書」（２００２年）（関係部局間相互の連携の確保）• 当時の厚生省では、国立予防衛生研究所（現 国立感染症研究所）の職員が把握していた情報を十分に活用できなかった• 同様のことは、エイズ事件やＣＪＤ事件の際も問題になった• そのため、厚生労働省では、情報収集体制の充実や関係機関との連携強化を図ることとする• 付属研究機関を含めた関係部局間相互での緊密な情報交換や、健康被害が発生した際の一体的な対応をとる• １９９７年 厚生省は「厚生省健康危機管理基本指針」を策定し、幅広い健康危機事案に対する健康危機管理体制を確立し、同時に「医薬品等健康危機管理実施要領」を定め、安全対策の実施に至るまでの手順や基準、責任の所在等を明確化し、健康機器に対し迅速かつ適切に対応する体制を整える

医薬品等の安全性の確保に向けた取り組み ④「フィブリノゲン製剤によるＣ型肝炎ウイルス感染に関する調査報告書」（２００２年）（血液製剤の安全性確保）• エイズ事件、薬害肝炎事件は、血液製剤のように、ヒト・動物・細胞等を用いて製造される医薬品等における安全性の確保の難しさや、これらの医薬品の制度的な安全対策の必要性が再認識された• ２００２年 「採血及び供血あっせん業取締法」を「安全な血液製剤の安定供給の確保等に関する法律」として抜本的な見直しが行われた• 法律の基本理念として、血液製剤の製造・供給等における安全性の向上への配慮や、国内自給の原則等の規定が盛り込まれた• ２００２年の「薬事法」の改正においても、生物由来製品の原料採取から製造、販売、市販後にいたるまでの包括的な安全確保のための各種施策が導入された（詳細はエイズ事件の項参照）

「薬害再発防止のための医薬品行政等の見直しについて」（最終提言） ①（２０１０年）「医薬品行政に携わる者に求められる基本精神」①薬害は、最新知見が不足して起きたというより、既に製薬企業や行政が把握していたリスク情報の伝達が十分に行われてこなかった、あるいは、リスク情報の不当な軽視により、適切な対応・対策がとられなかったことにより発生する場合があること②入手していた情報の評価を誤り、行政が規制するという意思決定を行わなかったことに本質的な問題があることに留意すべき• これらの点がおろそかにされるならば、薬害はまた繰り返される

「薬害再発防止のための医薬品行政等の見直しについて」（最終提言） ②（２０１０年）「薬害再発防止のための医薬品行政等の見直し」• 予防原則等に立脚した組織文化の形成のため、国民の生命及び健康を最優先するとの立場に立った上で、将来にわたる人材育成と組織及び活動に対する透明性が確保できるシステムを構築することが必要• 承認審査や安全対策に関わる医薬品行政の体制について、業務量に見合った人員の確保と適切な配置とともに、医学、薬学等の専門性、高い倫理観、現場感覚などの資質を備える人材の育成や研修の方策の検討、能力が発揮できる環境の確保が必要• 厚生労働省・総合機構と関係分野の人事交流や就業制限などのあり方を常に点検し、必要な見直しを行う• 薬害問題や医薬品の評価についての専門教育のみならず、初等中等教育や消費者教育の観点からの生涯教育として薬害を学ぶことについての検討が必要• 幅広く社会の認識を高めるため、薬害に関する資料の収集、公開等を恒常的に行う、いわゆる薬害研究資料館の設立も必要「薬害再発防止のための医薬品行政等の見直しについて」（最終提言） ③（２０１０年）• 臨床研究や治験については、ＧＣＰ調査の厳格化、臨床試験・治験の被験者の権
利保護・健康被害の救済、さらには、臨床研究が倫理的に問題なく実施できる制度の整備、臨床研究に関する情報の登録の義務付けや登録内容の開示範囲の一層の拡大• 承認審査に関しては審査員の資質の向上、承認条件を付すに当っての指示内容の公表、承認条件による調査などの速やかな結果提出の厳格化と提出された情報の評価の公表• 医療上の必要性が高くエビデンスのある医薬品が迅速に承認されるよう、総合機構の審査終了から厚生労働省での手続きに要する期間の短縮を考慮する• 添付文書については、適時かつ定期的な最新知見の反映と変更の事前確認手続
き、公的な文書としての位置づけと行政の責任の明確化、エビデンスに基づく科学的な効能効果の範囲の明確化などが必要• 市販後安全対策に関しては、患者からの副作用情報を活用する仕組みの創設、
データマイニングの実装化、ファーマコゲノミクスの調査研究の促進、患者とのリ
スクコミュニケーションの円滑な実施などが必要• 承認審査の段階から、市販後のリスク管理の重点事項や、管理手順などを定めた計画に基づき対応する「リスク最小化計画実施制度」（仮称）の導入に加え、ＩＣＨ－Ｅ２Ｅガイドラインに沿って「医薬品安全監視の方法」を取り入れた「医薬品リスク管理」の実施が必要

「薬害再発防止のための医薬品行政等の見直しについて」（最終提言） ④（２０１０年）• 医療機関における安全対策に関しては、医療機関の安全管理責任者を中心とした安全対策の体制強化、総合機構の情報配信サービスの登録推進、チーム医療の推進による安全対策、薬剤師の主体的な関与、適応外使用に対する医療機関内での定期点検、後日の検証が可能な仕組み、適応外使用を含めたＥ
ＢＭガイドラインの作成・普及などが必要• 製薬企業に求められる基本的精神として、新薬開発などが激化していく状況であるからこそ、製薬企業のモラルがこれまで以上に求められる• 製薬企業も予防原則を基本とすることが強く求められており、市販後安全対策などに企業としても一層の改善に努める必要があり、人員の配置など安全対策の強化、後日の検証を可能とする観点からの適切な記録作成と保管、製薬企業における薬害教育、企業倫理委員会などの業界内部の自主的倫理管理の充実強化、利益相反関係の適切な管理などが必要

「薬害再発防止のための医薬品行政等の見直しについて」（最終提言） ⑤（２０１０年）「医薬品行政を担う組織の今後のあり方」• 医薬品行政組織を一元化すべきなのかどうか、その場合、国に一元化すべきなのか、あるいは独立行政法人（総合機構）に一元化すべきなのかを、結論を出さない形で示している• 医薬品行政組織の形態にかかわらず、最終的には国が責任を負い適切に権限行使できる体制• 安全対策に重点を置きつつ、承認審査との一貫性• 全過程における透明性や広い視野と専門性の確保• 国民の声や現場の情報が適時適切に伝わる仕組み• 医療政策との連携• 企業に依存しない収入源• 必要な人員の確保と適切な人事システム• 組織のあり方を絶えず検証・評価するシステム• 厚生労働省と総合機構の役割分担の明確化

「薬害再発防止のための医薬品行政等の見直しについて」（最終提言） ⑥（２０１０年）「第三者監視・評価組織の創設」• 薬害の発生及び拡大を未然に防止するため、医薬品行政に関わる行政組織の監視及び評価を行い、適切な措置がとれるよう、「第三者組織」の設置が必要である• 具体的には、薬害の未然防止を目的として、医薬品行政機関とその活動に対して監視及び評価を行い、医薬品行政全般のみならず個別の医薬品の安全性に関して、薬害防止のために適切な措置を取るよう提言などを行う機関と位置付ける• 行政機関からの独立性を担保した上で、専門性と機動性を有する機関として、
厚生労働省や総合機構から定期的に医薬品の安全に関する情報を受け取り、
さらには、行政機関に対しては資料の提出要求ができ、行政機関を通じた製薬
企業や医療機関等からの情報収集を行う• 委員会の構成は、薬害被害者、市民（医薬品ユーザー）、医師、薬剤師、医薬品評価専門家、法律家、医薬品製造技術専門家、マネージメントシステム専門家、倫理専門家、薬剤疫学専門家など、委員長を含めて１０人ないしそれ以下• 発足３年ごとにより良い第三者組織のあり方を不断に検討していくことが必要

陣痛促進剤による子宮破裂、胎児仮死

陣痛促進剤による子宮破裂、胎児仮死 ①（経緯）• １９７０年代終わり頃から９０年代、計画分娩（陣痛誘発）等の目的で使用したオキシトシン、プロスタグランジンE2製剤等の陣痛促進剤により、母親の死亡、子宮破裂、頸管裂傷、弛緩出血、胎児死亡、乳児死亡、新生児仮死による脳性麻痺等が多数報告される• 原因は陣痛促進剤の安易な使用や不適切な使用、分娩監視の不備等• 厚生省は、添付文書の改訂等により医療関係者に対する注意喚起を行っているが、なお現在も、事故例が報告されている・・・計画分娩・・・• 母体や胎児に何らかのトラブルがある場合や、ハイリスク出産のとき• 夜間や休日等の緊急時対応が困難な時間の出産を避けるため• 自然分娩では、夜間から早朝の出産が多いが、計画分娩のため、統計的には昼間の出産が多く、土曜や日曜、年末年始の出産は少ないといわれている

陣痛促進剤による子宮破裂、胎児仮死 ②（対応）• １９９２年 厚生省は添付文書の改訂指示を行ったが、その後も同様の事故が続いたため、厚生省は、より具体的、より厳しい内容への記載変更を指示
している
・・・警告・・・① 患者及び胎児の状態を十分観察し、本剤の有益性及び危険性を考慮した上で、慎重に適応を判断する② 分娩監視装置により、胎児の心音、子宮収縮の状況を十分にの監視する③ 本剤の感受性は個人差が大きく、少量でも過強陣痛になる症例も報告されているので、ごく少量から点滴を開始し、陣痛の状況により徐々に増減する④ 精密持続点滴装置を用いて投与することが望ましい⑤ 類薬（オキシトシン、プロスタグランジンＦ２α、プロスタグランジンＥ２）相互の同時併用は行わない、前後して投与する場合も、過強陣痛を起こす恐れがあるので、十分な分娩監視を行い、慎重に投与する

MMRワクチンによる無菌性髄膜炎事件（MMR事件）

MMRワクチンによる無菌性髄膜炎事件の経緯 ①（ＭＭＲワクチンとは）• はしか（麻しん）（Measles）、おたふく風邪(Mumps)、風しん(Rubella)の予防ワ
クチンを混合したもの• 従来各々単独で用いられていたワクチンを、一度に予防接種ができるよう、利便性を向上させるため混合したもの• 百日咳、ジフテリア、破傷風の予防ワクチンを混合した三種混合ワクチンに対して、ＭＭＲワクチンは新三種混合ワクチンとも呼ばれる（経緯）• １９８８年４月 厚生省公衆衛生審議会伝染病予防部会予防接種委員会が「早急に現行の麻しん定期接種時にＭＭＲワクチンを接種できるように積極的にすすめるべきである」との意見書•

同年 １２月 厚生省は、麻しんの定期接種にあたって、ＭＭＲを使うことが出来るよう予防接種実施規則を改正• １９８９年４月 ＭＭＲワクチンの接種開始、統一株に限定• １９８９年から１９９３年にかけて、ＭＭＲワクチンを接種した子供達に、発熱、嘔吐、けいれん等を伴う無菌性髄膜炎が発生

MMRワクチンによる無菌性髄膜炎事件の経緯 ②（経緯）• １９８９年９月 厚生省は都道府県等からの報告等に基づき、関係業者に対し、添付文書の改訂等を指示－「副反応」の項に、「おたふくかぜワクチンに由来すると疑われる無菌性髄膜炎が、極めてまれに（１０万人から２０万人に接種当たり１人程度）発生するとの報告がある」旨記載すること－ワクチン由来が疑われる無菌性髄膜炎の症例調査を含め、市販後の監視を強化すること•

同年 １０月 厚生省はその後の報告等に基づき、無菌性髄膜炎の発生率
は数千人から３万人に１人であり、ＭＭＲ接種は慎重に行うよう都道府県等に通知•

同年 １２月 厚生省は保護者からの申し出がある時に限りＭＭＲを接種す
るよう都道府県等に通知• １９９０年１月 厚生省は関係業者に対し、添付文書の改訂等を指示－「副反応」の項の記載を、「接種後３週間前後に、おたふくかぜワクチンに由来すると疑われる無菌性髄膜炎が、数千人接種当たり１人程度発生するとの報告がある」と改めるすること

MMRワクチンによる無菌性髄膜炎事件の経緯 ③（経緯）• １９９１年４月 厚生省は関係団体の要望を受け、１０月から自社株ＭＭＲワクチンを使用できる旨都道府県等に通知•

同年 ８月 厚生省は関係業者に対し、添付文書の改訂等を指示、 「副反応」の項に、－接種後ワクチンに由来すると疑われる無菌性髄膜炎がまれに発生するとの報告があることを明記－無菌性髄膜炎の発生頻度を、１２００人接種当たり１人程度発生と改めること• １９９２年 関係企業３社は統一株ＭＭＲワクチンに加えて、自社株ＭＭＲワク
チン販売開始• １９９３年４月 厚生省はＭＭＲワクチンの接種を当分の間見合わせることを決定•

同年 ４月 一部製造業者によるおたふく風邪ワクチン原液の製造方法の無断変更が明らかになる•

同年 １２月から順次ＭＭＲ訴訟が提訴される

MMRワクチンによる無菌性髄膜炎事件の教訓 ①(教訓）• ワクチンは感染症の予防には効果的であるが、副作用の発生は避けられない• 生ワクチンについては、その原料となるウイルスについて動物等を用いて的確に
その病原性を評価するシステムが確立していないものもあり、そのようなウイル
スでは実際の評価はヒトに接種してみる以外にない場合がある• 小規模な野外接種で安全性が評価された場合でも、大規模に接種された場合に如何なる副作用が起こるかを予測することは困難である• 接種開始後の副作用の迅速な収集と評価、医療現場への迅速な情報提供が重要である• 健康人に予防目的で接種するため、一般的な疾病の治療目的で使用する薬剤による副作用とは区別して考える必要がある• 任意接種においては、とくに、接種の可否を決定できるだけの分かりやすい情報
を両親等に提供する必要があるMMRワクチンによる無菌性髄膜炎事件の教訓 ②(教訓）• 予防接種は個人の感染症からの予防という面と、社会防衛的な面があり、社会としてどの程度までの副作用リスクを認容できるのか、また副作用が発生した場合のリスクを個人にのみ負わせるのが適当なのかという問題がある（予防接種健康被害救済制度で救済される）• ＭＭＲワクチンによる無菌性髄膜炎事件、それに続くＭＭＲワクチンの接種中止により、国民の予防接種に対する信頼性が大きく低下した• とくに、麻しん（はしか）の接種率が大幅に低下したことにより、先進国では例
外的に麻しん患者の発生はわが国では多く、そのために多くの患者が死亡している• 予防接種による副作用報告は、任意接種については原則として企業報告として安全対策部局に、義務接種による副作用は都道府県経由で予防接種担当部局に報告されるが、任意接種についても予防接種担当部局に報告され、安全対策部局には伝わらないことが多い等、副作用の把握が困難であるMMRワクチンによる無菌性髄膜炎事件の教訓 ③(教訓）• 製造業者の段階で安易に製造方法が変更される等、生物由来製剤の製造管理が徹底していない－細胞培養法のみによる製造から、細胞培養法及び羊膜培養法により製造した各原液を混合する• 国家検定においても、製造方法の変更等を検定試験で発見することは困難－検定項目は、含湿度試験、無菌試験、力価試験のみ• ＭＭＲワクチンの原料液（麻しん（はしか）、おたふく風邪、風しん）を、別々の企業が製造し、それを混合して「統一株」として製造したため、他社が製造した原料液についての品質管理等が困難• 外国にはより安全性が高いといわれているMMRワクチンが存在しても、ワクチンには国内自給の考えがあり、輸入は一般的な医薬品よりは困難ソリブジン事件

• ソリブジン（Sorivudine）は、抗ウイルス薬のひとつで、チミジンのアナログである。ウイルス感染症の治療薬として、特に単純ヘルペスウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス(VZV)、EBウイルスに有効である。
• 当時のヘルペス治療の第一選択薬だったアシクロビル（Zovirax、Activir）より
VZVへのウイルス活性は2,000-3,000倍強い。
• 帯状疱疹に対する服用量は成人1日50mg 3回で、アシクロビル内服（1日4g）の20分の1以下である。
• 1979年にヤマサ醤油により新規合成され、1993年9月3日に日本商事により商品名「ユースビル」が販売された。エーザイが販売提携していた。
• 1993年の販売開始からの事故は、ソリブジン薬害事件などとして知られ、日本国内では治験段階で3人、1993年9月の発売後1年間に15人の死者を出し、販売は自主的に停止された。
(Wikipedia)

ソリブジン事件の概要 ①
１９９０年
２月２８日 厚生省にソリブジン承認申請
１９９３年
７月 ２日 帯状疱疹を効能とした抗ウイルス剤ソリブジン（ユースビル）承認
９月 ３日 販売開始、１カ月間で約１万ヶ所の医療機関に納入

９月２１日 第１症例の副作用発生が医療機関から企業に報告
９月２７日 第１症例の副作用発生が企業から厚生省に口頭報告、詳細調査指示
９月２８日 厚生省は相互作用に関する使用上の注意を徹底するための文書の配布を指示（後に配布されていないことが判明）
１０月 ６日 第２，３症例が厚生省に口頭報告される、不十分な情報､詳細調査
指示、厚生省は相互作用に関する使用上の注意を徹底するための文書の配布を重ねて指示（ソリブジンと5－ＦＵ系抗がん剤との併用による重篤な骨髄抑制の副作用による死亡 ： 添付文書記載済みの既知の副作用）

ソリブジン事件の概要 ②
１９９３年
１０月 ８日 厚生省は副作用調査会の了解を得て企業に対し、緊急対応を指示① ソリブジンを使用している全医療機関に対し、３日間の連休中にもＭＲを総動員して直ちにフルオロウラシル系薬剤と併用しない
よう情報伝達すること② 併用禁止をより明確にした「緊急安全性情報」（ドクターレター）を作成し発出すること
１０月１２日 企業より、連休中の３日間、緊急情報伝達を行わなかったこと、「緊急安全性情報」の発出には２～３週間必要との報告
厚生省は、医療機関への情報伝達の徹底により被害拡大を防ぐた
め報道機関に公表
企業は文書による情報提供を開始
１０月１３日 新聞､ＴＶ等でソリブジンと抗がん剤の併用により多数の被害者が発生したと報道１０月１８日 企業は「緊急安全性情報」の配布を開始
１１月 １日 企業は製品の自主的な回収を開始

ソリブジン事件の概要 ③
１９９３年以降（その後）

・ その後の調査で多数の未報告副作用例の存在が判明、合計２３例、発売後１カ月で１５名が併用による副作用で死亡
・ 半年後においても大部分の医療機関が被害者に併用による被害の事実を知らせていないことが明らかになり、厚生省が指導・ 関係企業と被害者の間で和解成立
・ その後の調査で、開発段階や審査段階等における問題点が明らかになる・ 企業関係者等によるインサイダー取引が発覚、副作用に対する安全よりは利益優先の姿勢が示された
・ 薬事法違反に対して業務停止処分（１９９４年）
・ 承認事項の一部変更命令（１９９４年）（その後企業は承認整理した）

添付文書の改訂（１９９３年１０月）（警告）• フルオロウラシル系薬剤との併用により、重篤な血液障害が発現し死亡に至った例も報告されているので、併用は行わないこと。
（使用上の注意）
１．一般的注意• フルオロウラシル系薬剤（テガフール、ドキシフルリジン、５－ＦＵ等）との併用により、フルオロウ
ラシル系薬剤の代謝が阻害され重篤な血液障害が発現するので、本剤の投与にあたっては併用されている薬剤の確認を行い、フルオロウラシル系薬剤が投与されていないことを確認すること。
２．次の患者には投与しないこと• フルオロウラシル系薬剤（テガフール、ドキシフルリジン、５－ＦＵ等）を投与中の患者
８．相互作用• 本剤の代謝物ブロモビニルウラシルは、ピリミジン代謝の律速酵素であるジヒドロチミンデヒドロ
ゲナーゼを阻害することが報告されており、フルオロウラシル系薬剤（テガフール、ドキシフルリ
ジン、５－ＦＵ等）との併用により、それらの血中濃度が上昇し重篤な血液障害等の副作用が発現するので、併用は行わないこと。
（改訂前・・・・相互作用の記載のみ）
・・・・・それらの血中濃度を高め作用を増強するおそれがあるので、併用投与を避けること。

添付文書記載要領の改訂（１９９３年１１月２４日）① 「相互作用」の項については、「副作用」の項の直前に記載すること② 相互作用により、致死的又は極めて重篤な非可逆的な副作用が発現するなど、特に注意を喚起する必要がある場合には、「相互作用」の項に記載するのみならず、「警告」、「一般的注意」又は「禁忌（次の患者に投与しないこと）」の項にも記載することにより、その重要性の注意喚起を図ること③ 「使用上の注意」に記載された「警告」、「禁忌（次の患者に投与しないこと）」については、「医療用医薬品パンフレット」の表紙に明瞭に記載すること

ソリブジン事件の教訓 ①
開発段階① 安全性に関する検討が不十分② フルオロウラシル系抗がん剤の代謝を核酸系の薬剤で阻害することにより、抗がん剤の有効性を持続させるための動物実験論文（１９８６年）ベルギー論文）を入手（１９８８年）していながら、薬物相互作用の検討が不十分（教訓は何か？）① シード化合物等を発見した企業は、当該化合物を責任を持って開発可能な製薬企業に技術導出する② 新薬開発の経験の乏しい製薬企業は、作用メカニズムの新しい医薬品や、製造や使用にあたり特段の注意が必要と予想される医薬品の開発には単
独では取り組まない③ 安全性に関係する可能性のある情報は、十分に検討し、非臨床、臨床の各段階のみならず、市販後においてもリスクとなる可能性のある事項については特段の注意を払って追跡するソリブジン事件の教訓 ②
臨床段階① 治験中に起こった副作用事例の収集 ・解析等が不十分で安全性評価に生かされていない② 治験段階で、相互作用等についての検討が不十分③ 治 験 が 依 頼 企 業 に お い て 主 体 的 に行 わ れ ず 、 治 験 総 括 医 師 等 に 依存している（教訓は何か？）① 治験依頼者 （ 製薬企業 ） は、 治験対象物質の安全性等に関する情報を治験開始前に十分に収集し、非臨床試験等で確認し、その内容を治験計画
書に十分盛り込むと同時に、治験担当医師等に徹底する② ①で検出された安全性に関する懸念事項等は 、治験段階で重点的に検索する③ ①、②を自社で行う能力がない製薬企業は、作用メカニズムの新しい医薬品や、製造や使用にあたり特段の注意が必要と予想される医薬品の開発には単独では取り組まないソリブジン事件の教訓 ③
審査段階① 開発段階の問題点が発見できない② 添付文書への適正使用のための情報の記載方法が不十分（教訓は何か？）① 作用メカニズムの新しい医薬品や、製造や使用にあたり特段の注意が必要と予想される医薬品については、特段の緊張感を持って審査を行う② 企業から提出された資料についてはおろそかにせず 、患者の安全性確保の観点から、客観的に評価を行う③ 「作用が新しい新薬、画期的な新薬」等という前評判・風評に惑わされることなく、冷静に審査を行う④ 欧米での使用経験がない新薬については、有効性・安全性を評価できる臨床試験データが豊富に存在する場合を除いては、承認条件として全例調査や使用医療機関限定等の安全措置を講じる⑤ 前評判の高い新薬は承認直後に不適正使用される可能性が高いことを前提に、安全措置を講じるソリブジン事件の教訓 ④
使用段階（医療機関・調剤薬局）① 医療関係者は適正使用への関心が低い② 調剤段階での相互作用のチェックが十分行われていない③ 副作用発生後も患者への被害情報の告知が行われない④ がんの告知がなされていない等、患者への服用薬剤に関する情報提供が十分行われていない⇒ 既知の副作用を防止できず多数の患者さんが死亡した（教訓は何か？）① 例え医療関係者から強い要求があっても、不適正使用の可能性がある場合には納品しない② 調剤段階での相互作用チェックが確実に行われるよう、調剤薬局に対する情報提供・教育を強化する③ 例え重篤な副作用が起きても、患者や遺族には告知されていない可能性があることを前提に、医療関係者に対して、患者への告知や、副作用被害救済制度の利用等を要請する④ 重篤な副作用の発生に備えて、患者への情報提供の強化を図る

ソリブジン事件の教訓 ⑤
使用段階（情報の収集と提供）① 医療関係者に対する製薬企業等の情報伝達が不十分② 重篤な副作用が迅速に収集されず 、 かつ 、 迅速に厚生省に報告されない③ 医療機関に対し緊急に情報伝達することが困難④ 製造業者から販売業者への開発段階に得られた情報の提供が不十分⇒ 既知の副作用を防止できず多数の患者さんが死亡した（教訓は何か？）① 製薬企業に対して安全性確保の重要性について再教育する、とくに、新薬に新規参入した製薬企業に対しては企業モラルの徹底を図る② 安全性に関する各種規制 ・制度が形骸化しないよう 、官民で情報交換するなどにより、常に効率的・効果的な安全対策を目指す③ 情報提供が形式化 ・形骸化しないよう 、医療関係者を含めて官民で意見交換する等により、より効果的・効率的な情報伝達を目指す④ 販売業者に対しても、適正使用に必要な情報の徹底を図る

ソリブジン事件の教訓 ⑥
事件後① 関係企業や関係企業から情報を入手した医療関係者によるインサイダー取引のわが国での第１号事件となった② 関係企業は薬事法違反で業務停止処分を受けたが、ソリブジンそのものが悪いのではなく、抗がん剤との併用という不適正な使用が原因であることから、承認取り消しにはせず、より安全な使用を求めて、一部変更命令が行われた③ 多くの被害者が出たにもかかわらず、国や企業に対する裁判は提起されなかった（教訓は何か？）① 製薬企業に対して安全性確保の重要性について再教育する、とくに、新薬に新規参入した製薬企業に対しては企業モラルの徹底を図る② 適正使用の徹底が、結果的に製品の価値を高め、寿命を延ばす③ 万一大きな健康被害事件が起きた場合でも、企業や国等が誠意をもって被害者や遺族に対応すれば、大きな薬害裁判になることなく解決することが可能であるソリブジン事件への対応
１９９４年 医薬品安全性確保対策検討会を設置(１９９６年報告）
１９９６年 薬事法改正① ＧＣＰ, ＧＰＭＳＰを法制化② 副作用・感染症報告の収集・評価・報告の義務化③ 承認申請資料の信頼性を調査（医薬品機構へ委託）
１９９７年 新GCP（ＩＣＨ-GCP)の施行
薬事行政組織の再編（審査センター新設、医薬品機構における治験相談制度発足等）
１９９９年 「医薬品の製造承認等に関する基本方針（１９６７年）」を廃止し、「医薬品の承認申請について」を通知① 臨床試験成績を、申請区分ごとの必要症例数の規定を廃止、試験の目的・デザイン・疾病の種類等に応じて科学的に判断② 医療用配合剤の取扱いを弾力化③ 新薬の共同開発の要件を緩和④ 申請資料の学会誌等への公表指導を廃止（ＳＢＡの発行等に対応）
２０００年 新薬を対象に「市販直後調査制度」を新設

医薬品安全性確保対策検討会の提言 ①（１９９６年２月１５日）（治験の充実強化）• 目的①被験者の人権保護、安全性の確保②治験データの信頼性維持等のため、治験の質の保証について、製薬企
業、治験医療機関、治験担当医師それぞれの職責を明確化③公的関与の強化による治験指導・相談体制を充実④治験医療機関の体制整備• 具体策①ＧＣＰの遵守強化、ＧＣＰ調査の実施②治験届のチェック制度の導入③治験実施計画に関する相談指導体制の導入④治験実施中の重篤な副作用等の情報収集と対応強化

医薬品安全性確保対策検討会の提言 ②（１９９６年２月１５日）（承認審査の充実強化）• 目的①欧米先進国に比べ遜色のない体制強化を図る②審査自体の質の高度化、迅速化、透明化を進める• 具体策①臨床データのチェック、調査業務の充実②厚生省の審査(チーム審査）の体制整備③特に必要性の高い治験薬の使用の例外的な容認④医薬品の例外的な緊急輸入の許可

医薬品安全性確保対策検討会の提言 ③（１９９６年２月１５日）（市販後対策の強化）• 目的①副作用情報の収集・提供体制の整備②医療機関や薬局における医薬品の適正使用の推進③再審査・再評価の充実• 具体策①ＧＰＭＳＰの遵守強化②再審査に係る調査業務の強化③副作用情報の収集・提供の強化④医薬品情報の提供および服薬指導の充実

新薬市販後の安全対策上の問題点• 市販後医薬品は治験段階とは異なる医療環境で使用される• 医師は新薬を熟知していない可能性• 患者の背景は多様・・・併用薬、合併症、年令、性別、特殊な患者群• 使用患者数は短期間に増大• 市販後短期間で治験段階では予想されなかった重篤な副作用が発生する可能性• 未知で重篤な副作用等により新薬が医療の場から回収、販売中止される可能性新薬市販直後の安全対策の不備が招くもの ①• 既知の副作用により多数の患者さんの命が奪われる• 未知の副作用情報の収集が遅れる• 新薬への不信感の増大、新薬の命が絶たれる• 企業に対する信用の失墜• 医薬品の審査・安全対策に対する信頼性の低下• 医薬品行政に対する信頼性の失墜

新薬市販直後の安全対策の不備が招くもの ②• 有効性よりは安全性重視の審査への移行• より厳しい審査条件への移行• 欧米で評価が固まった医薬品のみ承認への移行• わが国発の画期的医薬品などの開発や承認の回避• わが国の患者さんは最先端の医薬品などの恩恵をこうむることが出来ない新薬市販後安全対策の見直し（２０００年１２月２７日）• 「市販直後調査制度」新設（２００１年１０月１日施行）• 従来の３０００例調査を廃止し、医薬品の特性に応じて使用成績調査を実施• 特別調査と市販後臨床試験に重点を置く制度へ変更①治験等では十分な情報を収集することが困難な特殊な患者群小児、高齢者、妊産婦、腎機能障害又は肝機能障害を有する患者等）に関する適正使用情報の収集②特に情報収集の困難な小児集団について使用成績の情報の集積を図る
ため、承認申請中又は承認後引き続き、小児の用量設定などのための臨床試験を計画する場合は、再審査期間は１０年を超えない範囲で延長される市販直後調査制度
・ 2001年10月1日より施行
・ 新薬納入２週間前に医療機関に対して新薬の適正使用に必要な情報を確実に提供
ｰ 対象は新薬ｰ ＭＲが医療機関を訪問して必要な情報を確実に提供
・ 医療機関に対し重篤な副作用等が発生した場合の迅速な報告を要請
ｰ ＭＲが医療機関を訪問して迅速な副作用報告を要請
・ 納入後６カ月間は医療機関に対して繰り返し適正使用と重作用報告を要請
ｰ MRが医療機関を定期的に訪問するなどにより要請
・ 医療機関内での適正使用のための情報伝達、製薬企業が行う重篤な副作用
情報収集への医療機関の協力は基本的には医療機関の義務（薬事法）

市販直後調査の流れ
実施計画書
の作成

発
売

2W

2months

納入前MR訪問説明&
協力依頼
納入前：文書説明&
協力依頼

6months

期間終了 8months
厚生労働省
へ結果報告
MR訪問

情報提供

訪問、手紙、FAX、E-mail、卸売業者
による定期的な注意喚起
副作用症例報告「医薬品の適正使用とは何か」「２１世紀の医薬品のあり方に関する懇談会」報告（１９９３年５月２８日）• 医薬品の適正使用とは、まず、的確な診断に基づき患者の状態にかなった
最適の薬剤、剤形と適切な用法・用量が決定され、これに基づき調剤されること、次いで、患者に薬剤についての説明が十分理解され、正確に使用された後、その効果や副作用が評価され、処方にフィードバックされるという一連のサイクル• 適正使用が確保されるためには、医薬品に関する情報が医療関係者や患者に適切に提供され、十分理解されることが必須の条件• 医薬品は情報と一体となってはじめてその目的が達成できる

「医薬品の使用をめぐる問題点」 ①「２１世紀の医薬品のあり方に関する懇談会」報告（情報収集・提供の問題点）• 副作用情報､併用・長期間使用時の情報、類似薬との比較情報など医療関係者のニーズの高い情報が乏しい• 添付文書などが使いやすい情報になっていない• 医療用医薬品のパンフレットの中には表現が適切でないものがある• 医療現場への情報提供が必ずしも効率的に行われていない• ＭＲの在り方や資質の問題• 患者に対する投薬時の説明の不徹底• 国民の医薬品に関する知識の不足

「医薬品の使用をめぐる問題点」 ②「２１世紀の医薬品のあり方に関する懇談会」報告（医療現場における問題点）• 適切な情報が提供されても、医療の現場でそれが十分活用されなければ適正使用は実現しない• 医療関係者の医薬品の適正使用に対する認識不足や医薬品についての専門知識の不足• 院内における情報の収集・評価・伝達機能の不備• 患者の薬歴管理・服薬指導やチーム医療の不徹底• 患者への説明不足• 抗生物質製剤を含め薬剤の使用に関する適切な評価がなされていない• 薬剤の選択が薬価差に影響を受けやすい「医薬品の使用をめぐる問題点」 ③「２１世紀の医薬品のあり方に関する懇談会」報告（教育・研修及び研究の問題点）• 医師については医薬品に関する教育・研修が不十分• 薬剤師については医療などに関する教育・研修が不十分• ＭＲの教育・研修体制の不備• 臨床薬学、臨床薬理学、薬剤疫学、薬物動態学、医薬品情報学など、医薬品の適正使用と関連の深い領域における学問的研究の立ち遅れイリノテカン塩酸塩による重篤な骨髄抑制・下痢イリノテカン塩酸塩による重篤な骨髄抑制・下痢 ①（経緯と対応 ①）・ １９９３年１２月 抗がん剤であるイリノテカン塩酸塩が中央薬事審議会通過、記者発表－効能は小細胞肺癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巣癌

・ 翌日 治験中に４７７人中２０人が下痢や血液障害の副作用で死亡していたにもかかわらず、添付文書（案）の警告や使用上の注意の記載があいまいであることが、新聞で報道される「重篤な副作用が起こることがあり、ときに致命的な経過をたどることがある」
・ １９９４年１月 添付文書の記載を変更して承認、警告欄を設けて、注意喚起「臨床試験において、骨髄機能抑制あるいは下痢に起因したと考えられる死亡例が認められている」「重篤な副作用が起こることがあり、ときに致命的な経過をたどることがある」「癌化学療法に十分な経験を持つ医師の元で使用する」「骨髄機能抑制のある患者等８項目の使用禁忌」

イリノテカン塩酸塩による重篤な骨髄抑制・下痢 ②（経緯と対応 ②）
・ １９９４年４月 医療関係者への新薬に関する新たな情報提供手段として、厚生省が新たに作成した「新医薬品承認審査概要（SBA)」の最初の対象品目として選ばれ、SBA発行
・同

１０月 厚生省「医薬品副作用情報」にイリノテカン塩酸塩の適正使用のための解説記事を掲載し、適正使用の徹底を図る
・ １９９５年９月 一部変更承認（効能拡大）に際して承認条件が付される「再審査期間が終了するまでの間、本剤を投与された全症例を調査する
こと」
・その後も、使用上の注意が守られなかったり、使用が不適切で重篤な骨髄機能抑制に起因する死亡例が厚生省に報告される

イリノテカン塩酸塩による重篤な骨髄抑制・下痢 ③(経緯と対応 ③）
・ １９９７年５月 愛知県がんセンターの福島雅典医師が医薬品機構に対し、イ
リノテカン塩酸塩の死亡例の情報提供を求め、厚生省が関係企業に対し福島
雅典医師に情報提供するよう指導
・ 福島雅典医師は日常医療に必要との理由で副作用死の詳細情報の開示を厚生省と関係企業に請求するが開示されないため、厚生大臣に対して情報の開示を請求
・ 同 ６月 厚生省は関係企業に対し福島雅典医師への十分な情報提供を指示、企業から情報提供
医薬品の適正で安全な使用の観点から、製薬企業には、医師、薬剤師等への必要な情報を提供する努力義務が薬事法により課せられている
・ 同 ７月 発売後３年間で投与された約５，０００人の患者のうち、副作用が原因とみられる死者が約４０人に上っていたことが判明との報道

イリノテカン塩酸塩による重篤な骨髄抑制・下痢 ④(経緯と対応 ④）
・ １９９７年７月 厚生省は緊急安全性情報の発出を指示（１） 十分な経験を持つ医師による使用（２） 患者への十分な説明（３） 血液検査の実施と確認（４） 骨髄機能抑制が疑われる場合の投与中止（５） 投与後も引き続き血液所見を観察すること
・ １９９７年９月 厚生省は「医薬品等安全性情報」により、詳細情報とともに、イ
リノテカン塩酸塩の適正使用のための情報を重ねて提供
・ ２０００年 厚生省は、添付文書改訂の根拠となった主要な副作用症例の医薬品機構の医薬品情報提供ホームページでの提供を開始
・ ２００４年 医薬品医療機器総合機構は中期計画で、新薬の添付文書記載の主要な副作用について、その根拠症例情報を提供する方針決定イリノテカン塩酸塩による重篤な骨髄抑制・下痢 ⑤（問題点）
・ ソリブジン事件を教訓として添付文書の記載要領が改正されていたにもかかわらず、重大な副作用の情報が警告欄に記載されないまま承認されそうになった
・ 新聞報道を受けて警告欄が追加されて承認されたにもかかわらず、適正使用のための情報が医療の現場には徹底されず、重篤な副作用が続いた(教訓は何か？）作用メカニズムが新しい効き目の強い新薬を欧米に先駆けて承認するためは、安全性を確保するために、特段の慎重な審査が必要であるり、全例調査等の承認条件を付すことが必要である
新薬を開発した経験のない企業が効き目の強い新薬を開発し、販売することは極めてリスクが高いヒト乾燥硬膜移殖によるＣＪＤ事件

プリオン病(動物)• スクレーピー（Ｓｃｒａｐｉｅ）・・・・・ヒツジ• ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ：Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ)・・・・・ウシ(ヒ ト)• クールー（Ｋｕｒｕ）・・・・・ニューギニア• ＣＪＤ（クロイツフェルト・ヤコブ病：Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ‐Ｊａｋｏｂ Ｄｉｓｅａｓｅ）
個発性・・・・１００万人に１人、多くは原因不明

遺伝性・・・・プリオンタンパク質遺伝子の変異等
医原性・・・・硬膜移植等によるＣＪＤプリオンのヒトからヒトへの感染 ⇒ ＣＪＤ
感染性・・・・食物などによるＢＳＥプリオンのウシからヒトへの感染 ⇒ ｖ-ＣＪＤ
異常プリオンにより引き起こされる記憶障害、歩行・視力障害等の精神・神経症状を生じ、数ヶ月で無動・無言状態となり、数年で死亡するとされる原因不明といわれた疾患であり、難病の指定がなされている

ヒト乾燥硬膜移殖によるＣＪＤ事件
ヒト乾燥硬膜とは• 外傷や開頭手術等によって硬膜(大脳を覆う一番外側の膜）が損傷された場合に補填するための医療用具であり、我が国では、１９７３年以来ドイツから輸入されていた• 日本においては、１９９７年３月のＷＨＯのヒト乾燥硬膜の使用停止の勧告を受け、回収の緊急命令が出された• 医療用具として輸入販売承認を得ていた製品は２種類（「ライオデュラ」、「テュトプラスト」）あったが、ＣＪＤの発症が問題になったのは「ライオデュラ」
のみで、輸入総数は４０万枚－５０万枚といわれている• 米国等においては、厳重なドナースクリーニング等のもと、現在もヒト乾燥硬膜の使用が継続されているといわれているヒト乾燥硬膜によるＣＪＤ事件の概要 ①• １９７３年 ヒト乾燥硬膜の輸入承認• １９７９年 ヒト乾燥硬膜の一部変更承認（形状の追加等）• １９７９年－１９８６年 ヒト乾燥硬膜移殖手術• １９８７年２月４日 ヒト乾燥硬膜の一部変更承認（形状の追加及び用法の変更等）
２月６日 世界で初めてのヒト乾燥硬膜移殖歴のある患者のＣＪＤ発症報告(ＣＤＣ（米国疾病対策予防センター）のＭＭＷＲ（週報））に掲載
４月 ヒト乾燥硬膜移殖手術

米国ＦＤＡは特定ロットのヒト乾燥硬膜製品の廃棄を勧告
６月 ＭＭＷＲの記事を国立予防衛生研究所で発行している「病原微生物検出情報」に掲載するかどうか、所内の編集会議で検討したが、掲載せずとの結論（厚生省には情報提供なし）

ヒト乾燥硬膜によるＣＪＤ事件の概要 ②• １９８７年１０月 国立予防衛生研究所の北村敬腸内ウイルス部長が「臨床とウイルス」
誌にＭＭＷＲの記事の要約を掲載（厚生省には情報提供なし）
１０月 ヒト乾燥硬膜移殖手術• １９８９年
１月２３日 ヒト乾燥硬膜移殖手術

１月２７日 世界で第二番目のヒト乾燥硬膜移殖歴のある患者のＣＪＤ発症報
告• １９９３年 ＣＪＤの発症原因に関するプリオン仮説が定説化• １９９６年 ＣＪＤ等緊急全国調査研究班の中間報告で、７６６例のＣＪＤ患者のうち２８例がヒト乾燥硬膜移殖歴ありとの報告• １９９７年 ＷＨＯがヒト乾燥硬膜の使用停止を勧告、厚生省は薬事法に基づきヒト乾燥硬膜の回収を緊急命令

ヒト乾燥硬膜によるＣＪＤ事件の教訓 ①（審査や安全体制）• 厚生省の組織内、組織間での連絡体制、危機管理体制が不十分• 諸外国からの安全性等に関する情報が厚生省内で組織的に収集・評価されていない• 医療機器の承認審査体制、安全体制が医薬品に比べると不十分• 最新の科学的な知見が迅速に承認審査や安全対策に生かされない• 製造方法やドナースクリーニング、不活化・滅菌処理等に関する承認審査が不十分• 生物由来製品に対する安全性確保体制が不十分• プリオンのような未知の病原体・病原物質に対する備えが不十分• 生物由来製品による感染健康被害に対する救済制度が不備

ヒト乾燥硬膜によるＣＪＤ事件の教訓 ②（製造業者や輸入販売業者）• 製造業者における製造記録の保存、ドナースクリーニング記録の保存が十分に行われていない• ドナースクリーニングが十分に行われていない• プリオン等に関する最新の知見が製品の安全性の向上に生かされていない• 輸入品に関する国内輸入業者が製品の安全性確保の観点で十分に機能していない（医療現場）• 医療の現場ではヒト乾燥硬膜のようなヒト由来製品といえども諸外国に比べると繁用され、医療機関間での使用量の偏りが大きい• 医療機関内での製品の保管管理、使用記録等が不備である• 回収等を行っても医療機関内での回収が徹底しない

ＢＳＥと医薬品などの安全対策 ①
１９８６年 英国で大量のＢＳＥ感染ウシが発見される

１９８８年 英国がＢＳＥのウシの肉骨粉をウシに飼料として与えることを禁止
１９９６年 英国がＢＳＥとｖ-ＣＪＤの関連を認め、肉骨粉をウシに与えることを禁止⇒英国産のウシ等由来原料の医薬品等への使用禁止 , 英国産以外の原料を医薬品等に用いる場合、ＢＳＥ発生群と関係ないウシ等に限る⇒ウシ等由来原料に関する製造者、原産国、使用部位等の記録を作成保管
２０００年 欧州のＢＳＥの発症急増、ＥＵがウシの腸の使用禁止、肉骨粉などの動物性飼料の使用を禁止⇒欧州諸国をＢＳＥ感染の恐れがある地域として明確化⇒ＢＳＥ発生国、ＢＳＥ発生高リスク国（欧州）のウシ等由来原料の使用禁止⇒ＢＳＥリスクの高い部位（脳、脊髄、眼、腸、硬膜、胎盤等）の使用禁止（１２月１２）

ＢＳＥと医薬品などの安全対策 ②
２００１年 日本でＢＳＥの症例第１号確認（９月）⇒２０００年１２月の措置の徹底（９月１９日）（１０月２日）⇒サーベイランスでＢＳＥ陽性と診断されたウシ由来の原料の使用禁止（９月１９日）⇒原料の国内産のウシの飼育過程で動物性飼料（肉骨粉）を使用しないよう指導（９月１９日）⇒日本をＢＳＥ発生国に分類、ＢＳＥ発生国またはＢＳＥ発生高リスク国ならびに、
ＢＳＥ発生国、発生高リスク国、発生低リスク国のいずれにも該当しない国のウシ等
由来原料の原則使用禁止 （１０月２日）（例外） ・ 原料のウシ等にＢＳＥの疑いがない
・ 原産国においてＢＳＥ防疫体制が組まれている・ 原料のウシ等の飼育過程で動物性飼料が使われていない⇒医薬品などついて、ＢＳＥリスクを定量的に扱った回収を指示（１０月３１日）

ＢＳＥと医薬品などの安全対策 ③• 白か黒か的な定性的な安全対策から、リスク評価に基づく定量的な安全対策へ－原産国、臓器、投与量、投与経路、投与期間などに基づくリスク評価• 適時的確な判断を行うための幅広い情報収集力と科学的先見性・判断力－欧州からの肉骨粉の輸入情報、欧米の対応情報、将来予測
・ 定量的な判断を可能にする、科学的な基礎と、科学的先見性・判断力－定量的リスク評価の困難性、ゼロではないリスクの受け入れ• 当座の混乱よりは将来の問題拡大を防止する科学的説得力－国内でのＢＳＥ発生を受けた対応と、欧米での対応にあわせ未然防止の観点からの対応

ＢＳＥ問題に関する調査検討委員会報告(抜粋）（２００２年）（医薬品、医薬部外品、化粧品、医療用具に対する安全対策）
ヨーロッパのＢＳＥの広がりに対応して、厚生省は、米国農務省の連邦規則での発生国、発生リスクの高い国を原産国とする牛等由来原料の使用禁止、
上記の国に限らずＢＳＥリスクの高い牛等の部位の使用禁止を２０００年１２月に実施した。
実施当時は日本でのＢＳＥ発生前であり、しかもＥＵや米国よりも厳しい措置であったため、ＢＳＥの医薬品などを介してヒトへの感染が現実には起きていない段階でコストを度外視した厳しいものとの意見も出された。 しかし、理論的リスクに対する予防原則に従った措置として評価できる。
（医薬品・医療用具などへの対策）
厚生労働省は２００１年１０月２日、２０００年１２月に実施された医薬品・医療用具などに対する措置に、さらに日本及び発生リスク不明国を原産国とする
牛等由来原料について原則禁止という国際的にもっとも厳しい措置が追加された。 これらはすべて予防原則に従った妥当な措置とみなせる。

ウシ心嚢膜による抗酸菌様感染ウシ心嚢膜による抗酸菌様感染問題の経緯 ①
１９８７年• ガンブロ（株）（１９９０年、ヨストラジャパン（株）へ承継）が、医療用具「シェルハイノーリアクトパッチ」の輸入販売承認取得• 製品の表面についてのみ滅菌処理が行われており、内部の滅菌は不十分だったことが後判明（２００１年の専門家による検討報告）• 開胸術時に使用し、術後の心筋保護又は再開胸時の癒着を防止することを目的として、代用心膜、血管修復、中隔欠損補修等に使用• ウシの心嚢膜を処理したもので、米国からの輸入
１９９９年• １０月 医療機関より代用心膜として使用した患者において、遅発性の無菌性皮下膿症（縦膜炎）の発症報告、その後の調査でも同様の発症例が複数の医療機関より報告される• １２月 原因の確定は出来ないが、医療機関に対し代用心膜として使用しないよう注意喚起

ウシ心嚢膜による抗酸菌様感染問題の経緯 ②
２０００年
１月 ＦＤＡに対して「シェルハイノーリアクトパッチ」に関する情報提供

依頼
泌尿器関係手術で汎用され、術後我が国の症例に類似した遅延性の不具合発生との情報、ＦＤＡは特段の措置を行わず
２月 輸入業者より保存製品から抗酸菌検出の報告、直ちに全製品の回収を指示
３月 患者の浸出液より抗酸菌を検出
医療機関への情報提供、患者のフォローアップの徹底、因果関係の調査の徹底を指示ウシ心嚢膜による抗酸菌様感染問題の経緯 ③
２０００年

９月 医薬品医療機器安全性情報（Ｎｏ．１６２）で、検討結果の情報提供• 総使用枚数は３，１５６枚、使用施設数は１３７施設、健康被害は、１３施設で、６２例の遅発性皮下膿症（縦膜炎）が発生、発症までの期間は１週間から５１週間までと幅がある• 国内３施設において原因病原菌（抗酸菌と思われるが確定できず）の同定試験が行われたが、培養が困難であり、同定できず• 同一製品を用いた施設間での発生に偏りがあるが、他製品では発生していないため、当該製品の関与を否定できない

ウシ心嚢膜による抗酸菌様感染問題の経緯 ④
２００１年

３月 医薬品医療機器安全性情報（Ｎｏ．１６５）で、追加検討結果の情報提供• 一部の製品と患者から摘出した製品より、同一ＤＮＡパターンのサルモネラを検出• 検査した未使用の製品の全てから、１－２種類の菌を検出• 当該製品の使用による異物に対する一般的な反応に加えて、菌感染症を発症する可能性も否定できない• 製品の表面からは菌が検出されず、内部から検出されることから、菌は製品の深部に存在することが示唆される• 当該製品による健康被害は、深部に潜在していた菌が製品表面に移行した後、発症した可能性は否定できない• 当該製品については、製造工程の見直しを行い、無菌バリデーションが確立し、安全性が確保される改善が行われるまで販売は認めないことが適当であるトログリタゾンによる肝障害（米国）

トログリタゾンの安全対策における日米比較 ①
１９９５年
９月 （日） 承認（「ノスカール」）
１９９７年
１月 （米） 承認(「レズリン」）
３月 （日・米） 発売
・・・・・日・米で開発段階では見られなかった重篤な肝障害による死亡が報告される・・・・
１０月 （米） ドクターレター発出
・ 「警告」を設け重篤な肝障害を記載

・ 投与開始１年間は最初の１－２ヶ月以内に、その後は３ヶ月毎に、投与１年以降は定期的に肝機能検査を推奨
１１月 （日） 安全対策を指示
・ 米国のドクターレターの内容を医療機関に情報提供
・ 国内での症例の把握の徹底
・ 使用上の注意を改訂して、「重大な副作用」に肝障害を記載

トログリタゾンの安全対策における日米比較 ②
１９９７年
１２月 （日） 緊急安全性情報発出・ 「警告」を設けて、重篤な肝障害を記載
・ 少なくとも１ヶ月に１回の肝機能検査を義務化
・ 肝機能異常が認められた場合は投与を中止

・ 肝障害発生の恐れを患者に説明（日） 企業は、重篤な肝障害防止のための特別対策を実施
・ 特別チーム等による医療機関に対する適正使用の徹底
・ 定期的な肝機能検査の実施の徹底方策の実施
・ 患者に対する説明文書の配布等による重篤化防止策の実施（米）添付文書改訂
・ 肝機能検査を投与開始前、投与開始６ヶ月までは１ヶ月毎、１年までは２ヶ月毎、その後は定期的に行なうことを推奨
・・・・（日）緊急安全性情報発出後新たな重篤な肝障害の発生は見られない・・・・・・・・（米）添付文書改訂後も新たな重篤な肝障害による死亡が発生・・・・トログリタゾンの安全対策における日米比較 ③
１９９８年
７月 （米）添付文書改訂
・ 肝機能検査を投与開始前、投与開始８ヶ月までは１ヶ月毎、４ヶ月までは２ヶ月毎、その後は定期的に行なうことを推奨
・・・・（米）添付文書改訂後も新たな重篤な肝障害による死亡が発生・・・・

１９９９年
６月 （米）添付文書改訂
・ 肝機能検査を投与開始前、投与開始1年間は１ヶ月毎、その後は３ヶ月毎に行なうことを推奨

・・・・（米）添付文書改訂後も新たな重篤な肝障害による死亡が発生・・・・
２０００年
３月（米）販売中止（日）販売中止
・・・・（米）ドクターレター発出後も６０名以上が重篤な肝障害で死亡・・・・・・・・（日）緊急安全性情報発出後新たな重篤な肝障害による死亡はない・・・・トログリタゾン副作用問題の教訓 ①
・ 新薬市販直後の問題点－ 適正使用のための情報が徹底せずに使用が開始される－ 開発段階では把握できない低頻度の重篤な副作用が発生する恐れがある－ 重篤な副作用でも迅速に報告されず、また、迅速な対応がとられにくい－ 適正使用が徹底しなければ既知の副作用を防止できず多くの患者が死亡する
・ 適正使用徹底の効果－ ＭＲ等により適正使用の徹底が確実に行われるならば、既知で重篤な副作用をほぼ完全に防止できる－ 患者への副作用に関する説明 （重篤な副作用の初期症状等 ）により、万一重篤な副作用が起こった場合でも、重篤化が防止できる可能性がある

トログリタゾン副作用問題の教訓 ②
・ 米国における医薬品適正使用上の問題点－ 新薬について十分理解せずに容易に使用が開始される傾向が強い－ 安全性情報に医療関係者が関心を示さない－ 行政責任と医療責任が明確化しており、適正使用は医療関係者の責任と考えられている・

医薬品の安全性からみた米国における医療上の問題点－ 医療保険制度が整備されていないため、副作用を防ぐための定期的な臨床検査等が徹底しにくい－ 新薬が初回から長期間処方されるため、処方当初の定期的な検査や、処方当初に起き易い重篤な副作用対策がやりにくいイレッサ事件イレッサ事件の経緯 ①
２００２年１月 イレッサ（一般名：ゲフィチニブ） 輸入承認申請－分子標的薬で癌の異常な働きをする分子を探し出して攻撃して有効性を発揮、副作用はほとんどなく、自宅で手軽に飲め、有効率も延命率も従来の抗がん剤と比較してはるかに高いとの評判が先行・
同年７月 諸外国に先駆けて優先審査により承認－副作用の少ない分子標的抗がん剤として期待される－審査段階で間質性肺炎副作用指摘、添付文書に記載させる－効能は非小細胞肺癌（手術不能又は再発例）－薬価収載前の特定療養費扱い第一号

同年

８月 薬価収載

同年 １０月 急性肺障害、間質性肺炎による副作用報告－発売後約３ヶ月間に、７０００名が使用、関連を否定できない間質性肺炎を含む肺障害が２２例報告、うち関連性を否定できない死亡例が１１例、報告される－厚生労働省は関係企業に緊急安全性情報の発出および、添付文書の改訂等を指示承認時

イレッサ事件の経緯 ②
２００２年１０月
緊急安全性情報①急性肺障害、間質性肺炎があらわれることがあるので、胸部Ｘ線検査等を行うなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う②急性肺障害、間質性肺炎等の重篤な副作用が起こることがあり、致命的な経過をたどることがあるので、臨床症状（呼吸状態、咳および発熱等の有無）を十分観察し、定期的に胸部Ｘ線検査を行う③必要に応じて胸部ＣＴ検査、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ‐aＤＯ２）、肺拡張能力（ＤＬco）などの検査を行い、急性肺障害、間質性肺炎等が疑われた場合には、直ちに本剤による治療を中止し、ステロイ
ド治療等の適切な処置を行う④本剤の副作用について患者に十分説明するとともに、臨床症状（息切れ、呼吸困難、咳および発熱等の有無）を十分に観察し、これらが発現した場合には、速やかに医療機関を受診するように患者を指導
添付文書改訂警告欄に上記①を、使用上の注意の「重要な基本的注意」に②、③、④を記載し、医療関係者に対し注意喚起

イレッサ事件の経緯 ③
２００２年１０月以降 使用の増加に伴い、緊急安全性情報発出後も間質性肺炎
等の重篤な副作用報告が増加
同年 １２月 「ゲフィチニブ安全性検討会」における検討結果に基づき添付文
書改訂を指示
警告欄の記載内容の追加①副作用についての患者への説明と同意を得る②急性肺障害や間質性肺炎が本剤の投与初期に発生し、致死的な転帰をたどる例が多いため、少なくとも投与開始後４週間は入院またはそれに準ずる管理の下で、間質性肺炎等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行う③肺癌化学療法に十分な経験をもつ医師が使用するとともに、投与に際しては緊急時に十分に措置できる医療機関で行う
２００３年 ４月現在 間質性肺炎などの肺障害報告６１６例、うち死亡２４６例、ただし、安全対策後、重篤な副作用の発生（率）は低下傾向
２００４年 ７月 患者が、関係企業と国を提訴

①

②
⓪

１ヶ月

２ヶ月

②

①

③
④

イレッサ事件の経緯 ④
２００５年 厚生労働省のケフィチニブ検討会は、ＦＤＡの承認条件に基づき海外において実施された試験（ＩＳＥＬ試験）において、腫瘍縮小効果では統計的に有意な改善が見られたが、主要評価項目である生存期間に関しては、統計的に有意な延命効果が見られなかったが、日本人を含まない東洋人において生存期間の延長が示唆されること等から、本剤の使用制限を講じる必要性は乏しいと結論
２００７年 厚生労働省の医薬品等安全対策部会安全対策調査会は、イレッサの承認条
件として国内で行われた、化学療法歴のある進行・転移性や術後再発の非小細胞肺がん患者を対象とし、ドセタキセルを対照薬とした「全生存期間」について、イレッサ
がドセタキセルに対する「非劣性」を示すことができなかったが、ドセタキセルに優先して、ゲフィチニブ(イレッサ）の投与を積極的に選択する根拠はないが、統計専門家
による更なる解析が必要と結論
２０１０年 ３月末現在で、急性肺障害と間質性肺炎の副作用報告件数は、累計１９１６件、死者数は７３４人

イレッサ事件の経緯 ⑤
外国の動き

２００３年 ５月 ＦＤＡが限定的な効能（進行性非小細胞肺がん（白金系抗がん剤
やドセタキセル無効））で承認
２００４年 日本を除く世界２８カ国で２００３年７月から２００４年８月まで、治療抵抗性の非小細胞肺がんの患者を対象に、生存期間をプラセボと比較する試験（ISEL試験）を実施－腫瘍縮小効果ではイレッサを服用していた患者に有意な改善がみられた－延命効果ではイレッサを服用していた患者とプラセボを服用していた患者
で統計的有意差はみられなかった－ただしサブグループ解析により、日本人を含まない東洋人で、生存期間の延長に寄与することが示唆された

２００５年 １月 ＥＵへの承認申請取り下げ
同年 ６月 ＦＤＡは原則として新規の患者にはイレッサを投与しないことを決定、過去に服用して効果があった患者と、現在、服用していて効果が出ている患者に使用を限定する

イレッサ事件の教訓 ①
開発段階① 製薬企業の間質性肺炎に対する臨床的な評価が甘かった② 分子標的薬であるため、従来型の抗がん剤とは副作用の発生パターンなどが異なる（軽微である）との油断があった③ 間質性肺炎の可能性を審査段階で指摘され、添付文書に記載していたにもかかわらず、製薬企業は市販後にその情報を活かさなかった④ 間質性肺炎発生率が人種間で異なる可能性が十分検討されなかった（教訓は何か？）① 作用メカニズムが従来の医薬品と異なる新薬の開発にあたっては未知の副作用発生の可能性があり、特段の注意が必要である② 作用メカニズムが従来の医薬品と異なる新薬の開発にあたっては、既存の常識が通用しないため、特段の注意が必要である③ 有効性だけではなく安全性に関しても、人種間で遺伝子分布の違いによる副作用発生率等の違いが存在する可能性があり、開発段階のみならず、市販後段階においても注意が必要であるイレッサ事件の教訓 ②－１
審査段階① 抗がん剤として新しい作用メカニズムで副作用が少なく、外来で使用可
能であるとのマスコミ先行型の医薬品の評価は厳格に行われたか② 欧米未承認で世界的に使用経験が乏しく、国内の症例も限られた医薬品を適切に評価し、市販後の安全性の確保につなげられたか③ 欧米での使用経験も乏しく、国内症例も限られた新薬であるにもかかわらず、市販後の安全性を確保するために、全例調査や医療機関限定等の承認条件を何故付さなかったのか④ 外国症例や外国副作用症例等を適切に審査におけて評価したのか⑤ 審査段階での間質性肺炎の評価と添付文書への記載は市販後の安全対策に生かされたか⑥ 薬事・食品衛生審議会において、間質性肺炎等の副作用の可能性が十分検討されたのか⑦ 製薬企業は審査時に指摘された間質性肺炎の重要性を理解していたか（教訓は何か？）イレッサ事件の教訓 ②－２
審査段階（教訓は何か？）① 作用メカニズムの新しい医薬品や、欧米での使用経験の乏しい医薬品については特段の緊張感を持って審査を行う必要がある② 「作用が新しい新薬、画期的な新薬」等という前評判・風評に惑わされることなく、冷静に審査を行う必要がある③ 欧米での使用経験の乏しい新薬については、有効性・安全性を評価できる
臨床試験データが豊富に存在する場合を除いては、承認条件として全例調査や使用医療機関限定等の安全措置を講じるべきである④ 前評判の高い新薬は承認直後に不適正使用される可能性が高いことを前提に、安全措置を講じるべきである⑤ 審査段階で指摘した間質性肺炎の可能性をより明確に医療機関に伝わるような方策を講じるべきである⑥ 外来で使用を開始する新薬（抗がん剤）は、入院時に使用する新薬（抗がん剤）とは異なり、重篤な副作用の発見が遅れる恐れがあるので、特段の安全対策をとるべきである⑦ 医療関係者に審査段階の情報が迅速に伝わるよう、審査報告書の公表を迅速に行うべきである

新薬承認条件における全例調査の割合の推移（仮集計）
（％）

イ
レ
ッ
サ
承
認

↓

↓
（年）

イレッサ事件の教訓 ③－１
審査段階から市販後段階の連携① 承認後、マスコミ先行型医薬品の適正使用をいかに確保するか② 個人輸入等が先行している新薬をいいかに正常なルートにのせるか③ 薬価収載前の特定療養費扱いが認められたことにより、情報徹底が不十分なままで販売開始されることによる安全性上の懸念④ 従来の抗がん剤とは異なり、内服薬で通院可能であることより、重篤な副作用発生への緊急対応懸念⑤ 患者や医療関係者の期待が高く、承認後短期間で広範囲に使用される可能性への懸念⑥ 副作用がない通院可能な抗がん剤という誤解が先行することによる不適正使用が拡がる懸念⑦ 審査段階での間質性肺炎の評価と添付文書への記載は市販後の安全対策に生かされたか(教訓は何か？）イレッサ事件の教訓 ③－２
審査段階から市販後段階の連携(教訓は何か？）① 審査段階で得られた情報に基づき市販後の安全対策を適切かつ迅速に行えるよう、審査部門と安全対策部門の連携を強化する(行政側）② 開発・審査段階で得られた情報や行政当局からの指摘等を市販後の安全対策に確実に活かすため、開発・薬事部門と営業部門の連携を強化する(企業側）③ 開発を行った企業と販売を行う企業が異なる場合には、特に開発・審査段階で得られた情報や行政当局からの指摘等を市販後の安全対策に確実に活かすため、販売企業に伝達する(企業側）④ マスコミ先行型、期待先行型新薬は市販直後に不適正使用される可能性が高いことに対する歯止め措置を承認前・販売開始前に厳重に講じる必要がある(行政側・企業側）

イレッサ事件の教訓 ④
使用段階 (情報の提供と収集）① 市販直後調査は適正使用の徹底と重篤な副作用の迅速な収集のために機能したか② 医療機関に対して適正使用情報の徹底はなされたか③ 副作用情報の収集・評価・報告は迅速かつ効果的に行われたか④ 不適正使用に基づく副作用症例報告と、適正使用に基づく副作用症例報
告は峻別して評価され、対応が検討されたか(教訓は何か？）① 市販直後調査は新薬の適正使用の徹底と重篤な副作用の迅速な収集が制度の目的であることを行政側・企業側は改めて認識する必要がある② 医療機関に対して適正使用情報を繰り返し徹底し、特に新薬については
発売当初は適正使用が重要であることを企業は理解し、医療機関に対し徹底する必要がある③ 副作用情報は収集が目的ではなく、限られた情報の中で評価し安全対策を迅速に講じることが目的であることを、企業側、行政側は理解する必要がある④ 不適正使用による副作用と適正使用による副作用は峻別して評価し、対策を講じる必要があるイレッサ事件の教訓 ⑤
使用段階（医療機関・調剤薬局）① 医療関係者は適正使用への関心が低く、安全性よりは有効性への関心が高い② 添付文書等の情報は医療の現場にはあまり徹底していない③ 当該新薬が対象とするがん治療に精通した医師以外が適応外使用する可能性が高い④ マスコミ先行型、期待先行型の通院で治療可能な新薬（抗がん剤）に対する医療関係者の警戒が十分ではなかった可能性はないか、専門外の医師が適用外処方した可能性はないか⑤ 病院や調剤薬局において患者への服薬指導、とくに重篤な副作用に対する服薬指導が十分に行われていない(教訓は何か？）① 医療機関に対する適正使用に必要な情報の徹底を繰り返し行う必要がある② 不適正使用の可能性のある医療機関には新薬発売当初は納入しない③ 調剤段階での患者に対する服薬指導を徹底させる④ 重篤な副作用の発生に備えて、患者への情報提供の強化を図る

イレッサ事件の教訓 ⑥
市販後安全対策全般① 市販直後調査は機能したか、適正使用の徹底と重篤な副作用の迅速な収集という制度の目的を行政側・企業側は理解していたか② 医療機関に対して適正使用情報の徹底はなされたか、不適正使用の可能性のある医療機関への納入は行われなかったか③ 副作用情報の収集・評価・報告は迅速かつ効果的に行われたか④ 発売初期に収集された副作用症例はその後の安全対策に迅速かつ効果的に生かされたか⑤ 不適正使用に基づく副作用症例報告と、適正使用に基づく副作用症例報
告は峻別して評価され、対応が検討されたか(教訓は何か？）① 新薬の発売直後は不適正使用される可能性が高く、報告された副作用が不適正使用によるものか否かを迅速かつ的確に判断し、不適正使用による場合は直ちに防止策を講じる必要がある（ソリブジン事件の教訓）② 想定内の副作用といえども、その原因を迅速に把握して、可能な防止策
を速やかに講じる必要がある③ 安全対策の遅れは致命的であることを教訓とすべきである

その他の問題点

イレッサ事件の教訓 ⑦① 欧米未承認の新薬をわが国が最初に承認したことは誤りか② 審査段階で指摘された副作用や、発売初期に収集された副作用症例はその後の安全対策に迅速かつ適切に生かされたか③ 適正使用の徹底等の対策は迅速かつ適切になされたか(教訓は何か？）① 日米欧３極の１つとして、わが国が新薬審査・承認のリスクを負うことは国際的な義務であり、今後も推進すべきことである、その際、症例数が限られている場合等には、全例調査や使用医療機関限定等の承認条件を付し、安全対策を同時に講じるべきである② 限られた情報の中で、企業が否定した間質性肺炎等の副作用の可能性を指摘し、添付文書に記載させたことは適確な判断といえる③ 間質性肺炎等の可能性が審査段階で指摘されていたにもかかわらず、市販直後に得られた重篤な副作用情報が迅速に評価され、不適正使用防止等の安全対策に活かされなかったことは今後の改善すべき課題である④ 専門性の高い医師等の治療自由度を確保しながら、それ以外の部分を如何に防ぐかが今後の課題である⑤ 重篤な健康被害事件等が起きた後の企業や行政関係者の姿勢・態度がその後の問題の解決に大きく影響することを関係者は心すべきである

医薬品は開発から市販後まで継続的なフォローが必須である• 開発段階で得られる有効性 / 安全性の知見は限定的である（治験の限界）• 審査段階で評価できる有効性 / 安全性は限定的である（仮免状態で世に出る）• 市販直後から医療の場での継続的かつ厳重な管理が必須である（仮免状態は続く）• 市販後に得られる有効性 / 安全性に関する知見の蓄積により有用性が高まる（薬は使われながら育つ）• 過去の医薬品による健康被害事例が開発から市販後までの継続的なフォローの重要性を教えている（温故知新 / 賢者は歴史に学び、愚者は経験に学ぶ）• 医薬品は単なる消費財ではない / 情報こそが命（完璧な情報のない薬は薬ではない）

開発段階で得られる有効性 / 安全性の知見は限定的（治験の限界）• 患者集団 － 年齢構成、性別、併用薬、合併症等に制限• 患者数 － 限られた人数• 投与期間 － 限られた期間• エンドポイント － サロゲート(代替）エンドポイントの場合、トゥルー（真の）エンドポイントへの効果は分からない• 副作用 － 頻度の低い副作用は検出できない－ 併用による副作用は検出できない－ 個人差による副作用の違いは予測できない• 医師 － 治験薬に精通している• 医療機関 － 副作用が起きても対応可能審査段階で評価できる有効性 / 安全性は限定的（仮免状態で世に出る）• 限られた患者集団、限られた患者数、限られた投与期間のデータのみで評価• サロゲート(代替）エンドポイントで評価した場合、トゥルー（真の）エンドポイン
トにも有効であるかどうかは不明• 個人差要因による有効性 / 安全性の違い等は予測できない• 頻度の低い副作用、併用による副作用、個人差要因による副作用の違い等は予測できない• 新薬に精通していない医師が使用する危険性を排除できない• 医療の現場において、適正に使用されない可能性を排除できない⇒ 承認条件により担保できるものは一部担保している

条件付承認の医薬品医療機器法上の規定• 承認には条件または期間を付し、また、これを変更することが出来る• 承認の条件または期間は、保健衛生上の危害の発生を防止するため必要な最小限度のものに限る• 条件や期間は承認を受ける者に対し不当な義務を課すものであってはならな
い• 条件を守らない場合には承認の取り消し、一部変更などを命ずることが出来る（２００２年改正で追加）

条件付承認• 承認後一定期間または一定数に達するまで医薬品を使用した患者のすべての情報の収集を義務付け （全例調査）• 承認後追加的な臨床試験の実施を義務付け（市販後臨床試験）• 承認後一定期間、医薬品を使用できる医療機関または医師を限定（使用限定）

条件付承認 ①• 承認後一定期間または一定数に達するまで医薬品を使用した患者のすべての情報の収集を義務付け（全例調査）
ー 稀な副作用の検出

ー 副作用発生頻度の検出
ー 特殊な患者群に関する情報収集
ー 有効性の追加的検証
ー 真のエンドポイントに対する有効性の検証
ー 実際の医療の場における問題点の検出

条件付承認 ②• 承認後追加的な臨床試験の実施を義務付け（市販後臨床試験）
ー 承認段階で不足していた臨床試験を市販後に行う
ー 小児などの特殊な患者群に対する効能拡大のための臨床試験を市販後に行う
ー 併用療法などにおける有効性や安全性の検証を行う
ー 人種差要因などの有無を再確認するための臨床試験を市販後に行う
ー PGx などの遺伝子解析手法を用いたレスポンダー、ノンレスポンダー解析を行う

条件付承認 ③• 承認後一定期間、医薬品を使用できる医療機関または医師を限定（使用限定）ｰ 使用に高度の専門性や緊急時における対応などを要するための使用限定－ 質の高い市販後における患者情報を収集するための使用限定－ 承認後急速に使用が拡大することによる危険性を防止するための使用限定－ 不適正な使用を防止するための使用限定

条件付承認に期待される効果 ①（安全性の向上）• 長期投与における安全性の確認• 特殊な患者群における安全性の確認• 対象患者数の増加による稀な副作用の確認• 副作用発生率の把握• 特殊な副作用の重点的な把握• 併用薬等との相互作用の確認

条件付承認に期待される効果 ②（有効性の向上）• 長期投与による真のエンドポイントに対する有効性の確認• 延命効果の確認• 小児などの特殊な患者群に対する有効性の確認• 新たな有効性の探索• 併用療法などにおける有効性の確認

条件付承認に期待される効果 ③（開発期間の短縮）• 開発段階で行うべき臨床試験などの一部を承認後に行う• 小児効能などを承認後に追加的に開発する• 稀な副作用の発見のための大規模な治験を承認後の市販後調査などで代替する• 長期投与時における副作用の発見のための長期投与治験を市販
後調査などで代替する• 特殊な患者群に対する安全性を開発段階ではなく、承認後の市販後調査などで代替する

条件付承認に期待される効果 ④（その他の効果）• 承認後厳格な管理下で使用することによる市販直後の不適正な使用の防止－新薬市販直後調査の目的の一つ• 実際の医療を反映した真の安全性や有効性の情報が得られる

市販直後から医療の場での継続的かつ厳重な管理が必須（仮免状態は続く）• 新薬は市販直後がもっとも危険（市販直後調査制度）• 開発時には想定されなかった患者に使用される• 開発時には想定されなかった疾病に使われる• 薬に精通していない医師が使う• 添付文書が読まれない• 救命措置が遅れる / 取られない• 承認時には存在しなかった新薬と併用される⇒ 薬が存在する限り、継続的かつ厳重に管理することが必須⇒ 「○○が悪いから事故が起こった」では済まされない⇒ 過去の多くの副作用事故事例が継続的な情報収集 / 評価 / 提供の重要さを教えている市販後に得られる有効性 / 安全性に関する知見の蓄積により薬の有用性は高まる（薬は使われながら育つ）• 医薬品を長期間投与した場合の効果を調べるための試験の実施（薬剤疫学的試験）• 実際の医療の場で使用した場合の臨床成績の収集と解析• 小児や老人等のいわゆる特殊な患者群に投与した場合の成績の収集と解析• PGｘ手法等を用いた、レスポンダー / ノンレスポンダー解析• 他剤と併用した場合の効果や副作用• 欧米における副作用情報の収集と解析• 内外の臨床研究成績の収集と解析⇒ 解析結果等は医療関係者に迅速に提供し、適正使用を推進⇒ 薬価は下がり、薬の価値は上がる⇒ 継続的に続けることが必須

医薬品は単なる消費財ではない / 情報こそが命（完璧な情報のない薬は薬ではない）
医薬品は一般消費財とは異なる• 外観からだけでは、品質 / 使い方 / 用途 / 効果/ 危険性が分からない• 外観からだけでは、商品の価値がわからない（錠剤 / カプセルなどは、安い原
価で、簡単に製造できそうに見える、開発の苦労は外からは見えない）• 使い方を間違えば、大きな危害を生じる• 使い方が正しくても、人により重篤な副作用等が起きる• 使い方が正しくても、併用などにより予想外の副作用が起きる• 使用の現場からの情報がフィードバックされることにより、商品の価値（有用性/ 安全性）が高まる

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団
薬害関係資料詳細については：○ 「知っておきたい薬害の知識社じほう社）-薬による健康被害を防ぐために-」（日本公定書協会企画・編集）（株式会○ 「知っておきたい薬害の教訓 –再発防止を願う被害者からの声
エンス財団企画・編集）（薬事日報社）○ 「日本の薬害事件 Drug-Induced Suffering in Japan
団企画・編集）（薬事日報社）-」（医薬品医療機器レギュラトリーサイ」（医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財○ 「知っておきたい薬害訴訟の実際－企業リスクの最小化を目指して－」 （医薬品医療機器レギュラトリー
サイエンス財団企画・編集）（薬事日報社）○ （映像で学ぶ薬害シリーズ「薬害の知識と教訓」(DVD)) （医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団
企画・編集）①「日本の薬害事件」（文部科学省特別選定）、 ②「スモン事件」（文部科学省特別選定）、 ③「クロロキン事件」（文部科学省選定）、 ④「イレッサ事件」（文部科学省選定）、⑤「薬害ヤコブ病事件」（文部科学省選定）○ （薬害教育ＤＶＤシリーズ ）「温故知新－薬害から学ぶ－」（医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス
財団企画・編集）（文部科学省選定）③「筋短縮症」、 ④「サリドマイド」、 ⑤「薬害エイズ事件」、「薬害肝炎事件」、 ⑧「ソリブジン事件」⑥「陣痛促進剤による被害」、⑦○ 「薬事温故知新」（医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス誌連載）（医薬品医療機器レギュラトリーサ
イエンス財団編集）

薬害・副作用関係の「薬事温故知新」一覧①「薬事温故知新」の本文については、医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団のホームページの「出版物」をクリックし、「薬事温故知新」をクリックすればお読みいただけます。内容
は、執筆時点のもので、内容の更新はしておりません。

•

３．－

ＢＳＥと医薬品・医療機器の安全対策•

９．－

トログリタゾンにみる市販後安全対策

•

１１．－

ダイアライザーによる健康被害事故

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１２．－

ソリブジン事件•

１３．－

イレッサ事件•１４．－

塩酸イリノテカンによる副作用

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１６．－

薬剤コーティング・ステント使用時における有害事象

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２３．－

ウシ心嚢膜による抗酸菌様細菌感染事件

•

２４．－

ＭＭＲワクチン副作用問題

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２６．－

筋肉注射による大腿四頭筋拘縮症

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２９．－

ヒト乾燥硬膜移植によるＣＪＤ事件

•

３０．－

陣痛促進剤による子宮破裂・胎児仮死

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３５．－

鎮咳去痰薬の乱用問題

•

５４．－

タミフル副作用問題•

５７．－

塩酸チクロピジンの副作用問題

薬害・副作用関係の「薬事温故知新」一覧②「薬事温故知新」の本文については、医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団のホームページの「出版物」をクリックし、「薬事温故知新」をクリックすればお読みいただけます。内容
は、執筆時点のもので、内容の更新はしておりません。

•

５８．－

薬害教育

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６４．－

ランマーク副作用とリスク最小化

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７２．－

アンプル入り風邪薬によるショック死事件

•

７４．－

ペニシリンによるショック死事件

•

７６．－

ジフテリア予防接種禍事件

•

７８．－

サリドマイド事件

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８０．－

スモン事件

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８２．－

エイズ事件

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８６．－

薬害の定義

•

８７．－

薬害事件の原因分析•

８９．－

Ｃ型肝炎事件•

９０．－

薬害再発防止に向けた医薬品行政の見直し提言

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１０５．－

薬物相互作用によるセリバスタチンの販売中止

•

１１５．－

クロロキン網膜症事件（予定）http://www.pmrj.jp/224