仲 井 賞 受 賞 論 文

連続生産による製剤製造方法の技術開発と実用化
Technology Development and Realization of Manufacturing Method for Drug
Products by Continuous Manufacturing林 健太朗 1）、鈴木 拓麻 1）、長田 優希 1）、森田 勇樹 2）
Kentaro HAYASHI1), Takuma SUZUKI1), Yuuki CHOUDA1), Yuki MORITA2)

シオノギファーマ株式会社
シオノギファーマ株式会社

1）
2）
1)
2)

技術開発本部 生産技術部
技術開発本部 エンジニアリング技術部

Production Technology Department, Technology Development Division, Shionogi Pharma Co., Ltd.
Engineering Technology Department, Technology Development Division, Shionogi Pharma Co., Ltd.

要旨
連続生産は、医薬品製造の在り方にパラダイムシフトを起こす可能性を秘めている。しかし、連続生産による医薬品の製造承認実績は、世界的に見てもまだ少数であり、コスト面、技術面、薬事面など様々な課題が存在すると考えられる。筆者らは、内資系企業による連続生産の承認実績が報告されていない状況の中、連続生産を実現するための技術開発に取り組んだ。連続生産のコンセプトを定め、それに合致するよう、設備・システム改造、工程設計、PAT ツールや RTD モデルの活用など、独自の技術的工夫により、複雑な連続生産プロセスの工程を理解し、信頼性の高いハイブリッド連続生産プロセスを構築した。それと同時に、当局とも積極的にコミュニケーションを図った結果、抗インフルエンザ薬ゾフルーザⓇ錠 20 mg の連続生産方式による製造承認を得るに至った。

Abstract
Continuous manufacturing has potential to bring about a paradigm shift in the way pharmaceuticalmanufacturing should be. However, the number of manufacturing approvals using continuous
manufacturing technology is still small even in the world, and it is considered that there are various issues
such as cost, technical, and pharmaceutical affairs. The authors worked on the development of technology
to realize continuous manufacturing under the situation where the approval of continuous manufacturing
has not been reported by domestic companies. The concept of continuous manufacturing was defined,
and the complicated manufacturing process has been understood by original technical ingenuity suchas equipment / system modification, process design, utilization of PAT tools and RTD model to meetthe concept. A reliable hybrid continuous manufacturing process has been established. This technology
development and active communication with the authorities resulted in the manufacturing approval forthe continuous manufacturing of the anti-influenza drug Xofluza Tablets 20 mg.

は、規模のメリットを追求する基礎化学品などとは異1 はじめになり、装置の自由度が高いバッチプロセスが適してい
連続生産は、革新的な製造技術として、医薬品製造るとされてきた。バッチプロセスは、予め設定した一の在り方にパラダイムシフトをもたらす可能性を秘め定量をまとめて生産する方式であるため、医薬品の開ている。元来、医薬品や機能性化学品の生産において発段階に応じたスケールアップ検討が必要であり、原■ Keywords ■ continuous manufacturing, PAT, RTD（486） Vol.31 No.5（2022）

6

薬や人件費、検討にかける時間といったコストが大き討していても、商用生産への適用については躊躇してな負担となる。一方、医薬品における連続生産は、「製いる企業が多いのではないかと推察する。

造プロセスが稼働している期間中、連続的に原料又はシオノギファーマ株式会社（以下、当社）では、内それらの混合物を製造工程内に供給し、生産物を継続

資系医薬品企業の連続生産による製造方法の承認実績

1）的に生産する方法」 であるため、連続生産には、従がなく、国産の連続生産システムを用いた承認実績が来のバッチ生産方式と比較して以下のような多くのメ報告されていない状況の中、連続生産を実現するためリットがある。の技術開発に取り組んだ。本技術開発の成果に基づ① 開発の進捗に応じたスケールアップ実験が不要

き、塩野義製薬株式会社は抗インフルエンザウイルスであるため、医薬品の開発期間の短縮と原薬使剤「ゾフルーザⓇ錠 20 mg」（以下、本剤）について、連用量の削減ができる。

続生産方式による製造法を追加する製造販売承認事項② 製造方法の検討においても少量の原薬で迅速に一部変更承認（以下、本承認）を 2021 年 9 月に取得し多くの製造条件のデータを取得できるため、短時た。本稿では、当社における製剤の連続生産の技術開間で容易に製造条件の設定を行うことができる。

発の取り組みと、本剤の承認に向けた当局とのコミュ③ 商用生産においては生産量を稼働時間で調整可能

ニケーションについて、これまでの社外発表 6-10）を総であるため、柔軟に需要変動に対応可能である。

括して紹介する。

④ 連続生産では複数工程を同一作業室で実施できるため、工場のコンパクト化と建築費およびラ22連続生産のコンセプトと設備構築

ンニングコストの低減につながる。
⑤ バッチ生産のような工程間での収缶や待機と

前述のとおり、医薬品の連続生産における利点は多いったステップがなくなることにより、生産リー数列挙できるが、当社では連続生産の技術基盤を構築

ドタイムの短縮や省人化、人的エラーの低減にするにあたり、まず、連続生産で「何を実現したいよる生産性の向上が期待できる。

か？」、コンセプトとして次の 2 点に照準を定めた。1⑥ 各プロセスに組み込まれた PAT（Process Analy­

点目は、連続生産により開発の進捗に応じたスケールtical Technology）ツールにより、製造状況と品アップ実験が不要となるため、原薬使用量を大幅に削質状態をリアルタイムにモニタリングすること減できる点である。2 点目は、連続生産により需給状で、これまで以上に信頼性の高い品質保証が可況に応じた柔軟な生産量調整が可能となるため、リー能となる。

ドタイムの短縮と在庫の削減だけでなく、感染症のパこのようなメリットを多数有するにもかかわらず、ンデミックにも対応できる点である。

連続生産による医薬品の製造承認実績は、世界的に見当社の連続生産のコンセプト実現のために重視してもまだ少数である。その理由は、連続生産の設備導たポイントが 3 つある。1 点目が、開発段階から商用入に必要なコスト面、多変量解析を利用した高精度な生産までスケールアップ不要であるだけでなく、同一品質モニタリングや滞留時間分布（RTD）モデルの活機器・同一製造条件で幅広いロットサイズの製造が可用が求められる技術面、法規制が現在進行形で整備さ能であること。2 点目が、汎用的な製造プロセスに対れているため申請戦略を立案しにくいという薬事面応可能であること、つまり、湿式造粒、乾式造粒、直など、様々な課題があるためと考えられる 。例えば、打プロセスの全てを対象とすること。3 点目として2）連続生産に対する基本的な考え方をまとめた文献

1, 3-4）

バッチプロセスとの互換性を重視した。その理由は、に、動的特性の把握および「管理できた状態（State開発初期では検討に使える原薬量に限りがあることかof Control）」が維持されていることを示す手段の一つ

らバッチプロセスから連続プロセスへの切替が、承認として、PAT ツールや RTD モデルが紹介されている

取得後は製造サイトの追加検討に際し連続プロセスかが、各モデルをどのように構築してそれらを製造プロらバッチプロセスへの切替が、それぞれ発生する可能セスにどのように適用して活用するかについての具体性があるためである。

的な記載はない。さらに、2018 年に ICH において連当社のコンセプトを実現可能な設備として、一般的続生産が新規トピックとして採択されたが、本稿執筆

なバッチプロセスにおける各工程の製造設備と動作原時点でもステップ 3 であり、最終合意には至っていな理が類似した CTS-MiGRA システム（株式会社パウい 。このように、特に薬事面や技術面において実例レック製）を選定した。本設備を 2 ライン導入するこに関する情報が乏しいこともあり、研究レベルでは検とで治験薬製造と商用生産に対応可能とし、当社が目

5）7

製剤機械技術学会誌 (487)指す連続生産を追求するために、標準仕様からカスタバッチプロセスは、秤量、混合、造粒、乾燥、整粒、マイズした。カスタマイズの例を挙げると、湿式造粒混合、打錠、コーティング工程で構成されている。こに加えて乾式造粒で製造するための運転フローを提案の一般的なバッチ生産を連続生産へと進化させるプし実装した。また、連続生産プロセスの湿式造粒部でラットフォームプロセスとして、造粒から打錠までをは、連続して供給される粉体と液の比率（液注加率）連続化して、はじめの秤量および混合と最終工程のを一定範囲に維持することが重要となるため、粉体供コーティングをバッチプロセスとしたハイブリッド給量と液注加量の実測値から液注加率をリアルタイム連続生産プロセスを設計した。はじめの秤量および混に算出し、監視（閾値を外れた場合には設定時間経過

合工程をバッチプロセスとすることにより、当該工程後に不適品を系外排除または設備停止）する仕様を追を連続化した場合に生じる原薬および添加剤の成分数加した。その他にも考慮すべきことは多くあり、各工に制限を設ける必要がなくなるため、このプロセスを程終了後に工程内試験を行うバッチ生産方式とは異な適用可能な製剤処方の幅を広げることが可能となっり、連続生産は連続的に流れる中間製品の適合判定をた。次の造粒から打錠までを連続生産プロセスとする

リアルタイムに行い、不適品の系外排除を行う必要がことにより、開発段階のスケールアップ検討が不要とある。加えて、連続生産は多数の機器が組み合わさっなり、商用生産における柔軟な生産量調整を十分実現ていることから、設備異常の種類が多岐にわたる。そできる。最終工程のコーティングをバッチプロセスとのため、不適品の系外排除や設備異常について、あらして、コーティングサイズに幅をもたせることで、前ゆる可能性を想定し、設備設計に反映することで、不工程の出来高に柔軟に対応できるように工夫した。こ

適品および設備異常発生時にその影響を受ける製品のように、当社のハイブリッド連続生産プロセスは、を確実に、かつ最小量で排除できる機器構成およびシ連続生産のメリットを最大限享受することに加えて、ステムを確立した。さらに、連続生産の利点を最大限従来のバッチ生産で培ってきた経験も応用でき、より活かすためには、1 つの製造ラインで多品種の製造に多くの製品に展開しやすく、多様な顧客ニーズに応え対応する必要があるため、扱う原料や混合物などのられるように実用性を意識して設計した。

RTD に合わせて系外排除の動作タイミングを任意にこのハイブリッド連続生産プロセスに、前述の CTS-細かく調整できるようにするなど、汎用性の高いシスMiGRA システムをあてはめると Fig. 1 のようになる。

テムにカスタマイズした。

バッチプロセスで調製した混合末を連続的に供給して造粒し、少量ずつ流動層乾燥を行う。乾燥した顆粒を23

順次整粒機へ送り、連続的に整粒する。このようにし製造方法開発て得た顆粒と滑沢剤などの添加剤を少量ずつ混合し連続生産で「どのように造るか？」、工程設計につて、打錠機に送り、ロータリー打錠機で連続的に錠剤いて説明する。フィルムコーティング錠の一般的なを造る。この素錠をバッチプロセスでコーティングす秤量 混合造粒乾燥

整粒混合打錠FCNIRNIR

乾燥減
乾燥後の乾燥減量
量

バッチ⽣産

RTD

バッチ⽣産

NIR

造粒⼯程の動的特性

打錠⽤顆粒の含量・混合状態

SFV

粒度分布

NIR

素錠含量

FC; Film Coating, RTD; Residence Time Distribution, SFV; Spatial Filter Velocimetry, NIR; Near‐InfraRed

Fig. 1（488） Vol.31 No.5（2022）

ハイブリッド連続⽣産プロセスと PAT ツールによる品質モニタリングおよび RTDモデルによる動的特性の把握が有効となりうる箇所

8

ることにより、フィルムコーティング錠を得る。このる、PAT ツールによる連続モニタリングおよび RTD

ハイブリッド連続生産プロセスはバッチプロセスとのモデルによる動的特性の把握が有効となりうる箇所

互換性が高いため、これまでに培ったバッチプロセス

を Fig. 1 に示す。バッチプロセスについては、従来による生産の経験を連続生産に応用が可能な、実用的通りプロセスパラメータによって、工程を保証するこなプロセスが実現した。ととした。連続プロセスである造粒部については、連続生産におけるロットサイズの考え方として、RTD モデルにより解析することで、動的特性の理解『医薬品の連続生産を導入する際の考え方についてを深めることを目指した。連続プロセスにおいては、（暫定案）』に、工程管理試験の自動化を図る必要があったため、乾燥⑴ 稼働時間および処理速度後の顆粒の乾燥減量、ならびに、混合状態や有効成分⑵ 製造量含量を NIR（近赤外吸収スペクトル）でモニタリング⑶ 原材料の仕込み量して、適否判定を行い、品質を保証することを検討した。
1）のいずれかに基づき規定することが示されている 。

その他にも、離散要素法などのシミュレーションや実当社では、これまでの生産活動に類似の運用・管理が験計画法を用いたパラメータ最適化など、プロセスシできるという実用的な理由から、ロットサイズは連続ステム工学の応用も工程理解には有効である。これら

生産プロセスに投入する原材料の仕込み量で規定すの検討において得られた知見の一例として、動的特性ることとした。

を把握するための RTD モデル構築手法および PATにおける定量モデルの構築手法について、以下にそれその他、連続生産の工程設計として重要な観点に、ぞれ説明する。

各単位操作の持ち時間がある。バッチ生産と比べて、複数のプロセスを連結する連続生産では、工程全体を4.1包括的に捉え、各単位操作の持ち時間を算出する必要

RTD モデルの構築がある。詳細は省略するが、各単位操作のプロセスパ連続プロセスである粉体供給部から造粒部を対象とラメータの関係性を方程式や不等式で列挙し、それらして、新規 RTD モデルを構築した。その方法を以下制約条件を満たすように作り込まなければならない。に示す。対象箇所の滞留時間分布関数 E（t ）を導出す

それだけでなく、幅広いロットサイズに柔軟に対応でるために、造粒部の構造および動作原理に着目して、きるよう、各操作のつながりを意識して、1 日の生産

粉体供給部に理想流れモデルの PFR（Plug Flow Rea­計画を立案し、どこでバッファをもつか、プロセス全ctor）を、造粒部に非理想流れモデルの一つである槽体をシミュレーションしておくことが重要である。ま列モデル（Tanks in Series；実際の装置を仮想的に nた、複数のプロセスを取り扱う連続生産は、バッチ生個の CSTR（Continuous Stirred Tank Reac­tor）に等産方式と比べて複雑な操作が要求されるため、作業者分割して直列に結合した装置にみなす）11）をそれぞれに依らず同等の標準操作ができるように作業手順を作適用し、それらを組み合わせて直列に結合することとり込むことや、想定しうる製造中の設備異常に対するした。つまり、E（t ）は各 RTD モデルの滞留時間分布復旧処置方法を定めておくことが安定生産を行うた関数を deconvolution することにより次式で表すことめに不可欠である。

ができる。

24

工程理解と管理戦略構築

連続生産では、適切な製造管理が行われていないと粉体供給部の滞留時間分布関数 E PFR（t ）は、δ関工程稼働中の変動により目的品質に適合しない製品数および平均滞留時間τPFR を用いて、次式で表せる。

が一時的に産出される可能性があるため、動的特性の把握が特に重要となる。この動的特性の把握には、工程稼働中に中間製品の品質特性を PAT ツールでモニ
一方、造粒部の滞留時間分布関数 E TIS（t ）は、平均タリングすることや、プロセスパラメータのモニタリングと併せて、製造装置内の濃度を推定する RTD モ

滞留時間τTIS を用いて、次式で表せる。

デル等で製造工程をシミュレーションすることも効果的とされている 1）。多品目に適用可能であることを目指した当社のハイブリッド連続生産プロセスにおけ9

製剤機械技術学会誌 (489)Cumulative distribution, F(t) [-]1.5

これらを convolution して、

measured
calculated
10.500Fig. 2 a

ただし、u（t ）は単位ステップ関数を表す。この E（t ）306090120Time, t [s]150180粉体供給部から造粒部を対象とした

RTD プロット（累積分布）

Residence time distribution, E(t) [s-1]を時間積分して累積分布 F（t ）を求めると次式となる。
0.050.040.030.020.01

ステップ応答法による RTD 実験として、通常の造粒液からトレーサーを添加した造粒液に切り替えた

00306090120Time, t [s]150180Fig. 2 b 粉
 体供給部から造粒部を対象とした時点を 0 秒として、造粒部に後方接続された系外排出RTD プロット
（滞留時間分布）部にて湿式造粒物を時系列サンプリングした。その造粒物中のトレーサーを定量した RTD データと、導出した F（t ）を最小二乗法によりフィッティングした。累積分布を Fig. 2 a に、これを時間微分して得た滞留時題があった。1 点目は、PLSR 法による予測は、通常間分布を Fig. 2 b にそれぞれ示す。Fig. 2 a に示すと全く異なるスペクトルが入力された場合でも良品範おり、モデル式と実験結果に良好な一致が得られた。

囲内の予測値を返す可能性を完全に否定できないこ

すなわち、新規 RTD モデルは実際の連続造粒設備をとである。具体的には、プロセス中に設置した NIRよく反映していることがわかった。本モデルを用いる

測定部に存在する顆粒が極端に少ない場合には、通常ことで、外乱により変動が生じて「管理できた状態」のスペクトルと大きく異なるため、不良品を良品と誤を逸脱した際に系外排出すべき範囲を把握することが検知する可能性が考えられた。2 点目は、広範囲の乾できるようになり、当該工程の理解を深めるとともに、燥減量値に対して頑健な定量モデルを構築することが適切な管理戦略を策定することも可能となった。

容易ではないことである。通常の稼働状態においては、乾燥減量の低い顆粒に対して、直接測定法のハロゲン

4.2

PAT ツールを用いた定量モデルの構築

水分計に可能な限り近似した高い精度で定量する必要State of Control やロットの均質性を保証する一つがある。一方で、何らかの工程トラブルにより、全くとして、PAT ツールの活用は有用な手段とされてい乾燥されていない顆粒が NIR 測定部に供給された場る。本技術開発においても、中間製品における重要物合には、乾燥減量の高い顆粒に対して、確実に系外排質特性として定義されることが多い乾燥後の顆粒の乾出できる定量結果を返す必要がある。つまり、外挿を燥減量（Loss on Drying）と、製錠顆粒中の有効成分避けるためには、広範囲の乾燥減量値の顆粒に対して含量について、NIR により非破壊かつインライン測定頑健な定量モデルを構築しなければならないが、そのすることを検討した。NIR スペクトルによる乾燥減量ような定量モデルでは、通常の稼働状態で得られる乾の定量モデルの構築には部分最小二乗回帰分析（PLSR）

燥減量の低い顆粒を精度良く測定することが困難で法を採用したが、定量モデルの構築には以下二つの課あった。そこで、一度に得られるスペクトルデータを（490） Vol.31 No.5（2022）10異なる 3 つのモデルで同時に解析・モニタリングする

三つ目のモデルには、通常の工程管理において想定ことでこれらの課題の解決を図った。以下に具体的なされる乾燥減量値の範囲で定量モデルを構築したモデルの構築方法について説明する。

（Fig. 5 a）。二つ目のモデルを適用した場合（Fig. 5 b）

一つ目のモデルでは、空状態でのスペクトル（測定と比較して、工程管理付近の乾燥減量値を高精度で予部のスペクトル）と、定常状態で得られるスペクトル測できるようになった。上記 3 つのモデルを併用する（顆粒のスペクトル）の違いを利用して、前者を 0、後ことで、あらゆる状態の顆粒についてハロゲン水分計者を 1 とするバイナリ数で定義し、異常なスペクトルの代替法として適用可能な、NIR による乾燥減量の連が得られた場合にも定性的に判別する PLS-DA モデ

続モニタリングが可能となり、工程管理試験を自動化

ルを構築した。そのスコアプロットを Fig. 3 に示す。

することができた。その結果、乾燥減量値のインライ

この判別モデルにより、例えば、プロセス上流で閉塞ンモニタリングのみならず、簡便に工程異常を検知すして顆粒が測定部に想定量供給されていないなどの突ることが可能となり、より頑健な連続プロセスを構築

発的な工程異常を検知でき、定性的な原因究明が可能することにつながった。となった。

51.5

4Empty container
Granulespredicted [%]1PC-20.503
2
1-0.5-1-1.5-15 -10 -5
Fig. 300 5PC-1

110 15
Fig. 5 aP
 LS-DA 判別モデルのスコアプロット

234measured [%]5

乾燥減量のショートレンジモデル（テストデータセット）5
二つ目のモデルには、過剰乾燥品から未乾燥品まで

4predicted [%]を対象とした定量モデルを構築し、幅広い範囲の乾燥減量値を予測できるモデルとした（Fig. 4 ）。その結果、工程管理値上限を大きく上回る乾燥不良品についても外挿とならず信頼できる予測値を得ることができ321るようになったため、乾燥不良に関する異常検知が可能となった。

0201234measured [%]5predicted [%]Fig. 5 b 乾 燥減量のロングレンジモデル（テストデータセット，Fig. 4 の拡⼤図）

1510NIR スペクトルによる製錠顆粒中の有効成分含量の定量モデルの構築にも PLSR 法を採用した。混合機底5面に NIR 装置を取り付け、滑沢剤混合中に有効成分含0Fig. 451015measured [%]量をモニタリングした。NIR による予測含量は高速20液体クロマトグラフィー（HPLC）で求めた数値と良好に一致し（Fig. 6 ）、混合中の有効成分含量をインラ乾燥減量のロングレンジモデルインでモニタリングすることができた。

（テストデータセット）

11製剤機械技術学会誌 (491)115

では従来のバッチ生産と比べて、ICH-Q8 3） の「最小限の手法」に基づく管理戦略では不足しており、「よりpredicted [%]110

進んだ QbD 手法」に準ずる管理戦略 12）が求められて105いると感じた。特に連続生産では、工程の総稼働時間100を通じて管理できた状態が維持されていることを示

95

し、連続生産で製造された製品のどこを抜き取っても、均質で望ましい品質を有すること、それを保証で90きることを如何に説明できるかがポイントである。そ8585 90 95 100 105 110 115
measured [%]Fig. 6

して、管理できた状態を外れた場合に、製品品質にどのような影響があるか、どの位置でどこまでを対象として系外排除がなされるか、制御機構と運用方法につ顆粒含量の PLS 定量モデル

いても詳細に説明することが求められた。申請者の管（テストデータセット）

理戦略が当局の見解に合致しない場合には、プロセスを根本的に見直す必要もあるため、早期に当局とコミュニケーションを図ることが望ましいと考える。

5 当局とのコミュニケーション
6 おわりに当社において連続生産法の一変承認取得までにとった当局とのコミュニケーションを以下に紹介した

当社で定めた連続生産のコンセプトに合致するよい。前述したとおり、本承認申請に係る申請書類を作う、独自の技術的工夫により、複雑な連続生産プロセ成していた時点では、医薬品の連続生産に関する国内スの工程を理解し、想定されるトラブルが製品品質にの法規制や ICH ガイドラインの作成・整備が進められ影響を及ぼさないような設備改造、製造プロセスならている段階であったため、管理戦略の妥当性やバッチびに管理戦略を設定した結果、本承認取得に至った。

生産法との品質の同等性などについて、どのレベルま今回、連続生産を導入したことにより、バッチ生産方での説明を求められるか、正確に把握することが困難式のスケールアップと比較して、検討に使用した原薬で あ っ た。 そ こ で、 構 築 し た 連 続 生 産 の プ ラ ッ ト

量を約 7 割削減し、かつ、柔軟な生産量調整が可能とフォームプロセスを処方変更なく本剤に適用できる見なるロットサイズに幅をもたせた製造法の構築を達成

通しがついた時点で、PMDA に医薬品事前面談を申することができた。今後、連続生産とリアルタイムリし込んだ。その際、審査官の方から、医薬品品質相談

リース試験との相乗効果による品質保証のさらなる強の対面助言を利用して、品質リスクの評価および管理化、各種シミュレーション技術の活用、多変量統計的戦略、製造設備の詳細情報、連続生産時のロットの定プロセス管理などの技術の獲得を加速したい。本稿が義、プロセスバリデーション計画案、申請用安定性試

本邦における連続生産技術の国際的競争力の向上の一

験の適切性などについて、具体的なデータを用いて説助となれば幸いである。

明することを提案いただいた。この助言を踏まえて、当局側が連続生産による製造法の承認に求める管理参考文献

戦略や必要となるデータの方向性が定まったため、以1 ）独立行政法人医薬品医療機器総合機構革新的製造

降の実験にて効率的にデータを取得することが可能と技術ワーキンググループ, 医薬品の連続生産を導なった。

入する際の考え方について ( 暫定案 ), 平成 30 年

上記の後に、事前面談時の助言を参考に検討を行っ

3 月 30 日, https://www.pmda.go.jp/files/0002237

たうえで医薬品品質相談を申し込んだ。CTD を想定

11.pdf

した説明資料を提出したことで、承認申請以前に当局2 ）特集 連続生産 座談会 連続生産の実現に向けたと具体的な議論を行うことができた。照会事項や対面チャレンジ 成功事例を幅広く発信し, メリット

助言を通じて、当社の管理戦略に一定の理解が得られの理解へつなげる 〜社内チームの一体感が増し,た一方で、さらなる追加データの必要性についても明知識・品質ともに大幅アップへ〜, PHARM TECH確になった。

JAPAN, 38, 1525-1533 (2022).

対面助言および承認審査の過程において、連続生産（492） Vol.31 No.5（2022）

3 ）国立研究開発法人日本医療研究開発機構

12

医薬品

等規制調和・評価事業

産の技術開発, 化学装置 , 63 (7), 28­32 (2021).

医薬品の新規開発と製造変更における品質管理手法に関する研究, 平成 28

7 ）林 健太朗, 木村 豪, シオノギファーマの経口固形年度 医薬品の連続生産における品質保証に関す製剤の連続生産への取り組み, インターフェック

る研究「連続生産に関する Point to consider」文スジャパン 2020 東京 (2020.11.26 東京 )書,8 ）林 健太朗, 木村 豪, シオノギファーマにおける連https://www.nihs.go.jp/drug/section3/

続生産への取り組み, 第 2 回 CCPMJ 国際連携講

AMED_CM_PtC.pdf

演会 (2021.2.17­18 online)4 ）Hayato Ishimoto, Manabu Kano, Hirokazu
Sugiyama, Hirofumi Takeuchi, Katsuhide Terada,9 ）林 健太朗, シオノギファーマにおける連続生産のAtsushi Aoyama, Takuji Shoda, Yosuke Demizu,

取り組み, 第 18 回技術講演会, 新製剤技術とエJinen Shimamura, Reiji Yokoyama, Yuji

ンジニアリングを考える会 (2021.06.23 online)

Miyamoto, Koji Hasegawa, Masaru Serizawa,

10）林 健太朗, 田中 良介, 連続生産の承認事例：抗Kazuomi Unosawa, Kazuo Osaki, Naochika Asai,

インフルエンザウイルス薬「ゾフルーザⓇ錠 20mg」

Yoshihiro Matsuda, Approach to Establishmentの連続生産方式の一部変更承認事例 , 医薬品医of Control Strategy for Oral Solid Dosage Forms

療機器レギュラトリーサイエンス , 53, 203­207

Using Continuous Manufacturing, Chem. Pharm.

(2022).

Bull. 69, 211­217 (2021).

11）橋本 健治, 改訂版5 ）ICH Harmonised Guideline, Continuous Manufa­

反応工学, 培風館, 179­205(1993).

cturing of drug substances and drug products

12）厚生労働省医薬食品局審査管理課長, 製剤開発に

Q13 Draft version, 27 July 2021, https://www.

関するガイドラインの改定について, 薬食審査発

pmda.go.jp/files/000243314.pdf

第 0628 第 1 号, 平成 22 年 6 月 28 日, https://www.

6 ）林健太朗, 医薬品の革新的製造技術である連続生

pmda.go.jp/files/000156605.pdf

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13

製剤機械技術学会誌 (493)