株式会社レベルファイブ	  スポンサードセッション	
 再び注目される CADD	  ―次世代実験技術の促す合理的分子設計―	 日	  時：	  10	 月	 29	 日（木）	 15：30－17：00	 会	  場：	  タワーホール船堀	 2	 階	 福寿桃源	 司	  会：	  福西	 快文（産業技術総合研究所）	 アシスタント：	  中村	 真夕（株式会社レベルファイブ）	 

	 プログラム  15:30〜15:45   「分 子設計 のため の合成 容易性 の予測 —―創薬 支援ソ フトウ ェア                           myP resto 新機 能」                             福 西   快 文    産業技術総合研究所   創薬分子プロファイリング研究センター  15:45〜16:15   「 分子 シミュ レーシ ョンを 活用し た創薬 支援」                            広 川   貴 次    産業技術総合研究所   創薬分子プロファイリング研究センター  16:15〜16:30   「ク ラウド を利用 した 次世 代創薬 支援ト ータル ソリュ ーショ ン－                          M o lGate/M o lSp ace/ M olD esk」〜スポンサー発表〜  16:30〜17:00   「 Fr agmen tX:   大規 模なタ ンパク 質- リガ ンド複 合体の X 線結 晶構造                           を基 にした 3 次元 相互作 用辞書 の構築 と分子 設計へ の応用 」                            藤      秀 義    アステラス製薬株式会社  	 セッションの主旨	 	 	 	 	 	 	 	 	 	  	 	 	 	  合理的分子設計が、新しい技術を加えて復権する時が来た。iPS 細胞技術、チップ技術で、7mm の“ミニ脳“を数十個も同時作成できるが、これら技術により物質特許を押さえる分子設計技術の重要性が再認識されるだろう。薬物スクリーニングから多数のヒット化合物を得ても、前臨床試験が高コスト・低スループットのためリード展開する候補を１－２化合物に絞り込まざるを得なかった。しかし、3D プリンターでチップ上に流路で連結された複数のミニ臓器を構築し、個体をモデル化することで、前臨床試験を安価・ハイスループットに代替可能となった。これは、多数のリード化合物をテストできることを意味する。１シード化合物からの合成展開を従来の１千から 100 化合物に抑えれば、従来の 10 倍のリード化合物を量産できる。前臨床試験を通過して上市する確率は従来は１％だが、前臨床に送り込めるリードが 10 倍になれば、その確率は10％になり、1 パイプラインの承認の確率が増大し、アッセイ系構築など基礎研究の時間、コスト、人材の無駄が大幅に削減される。この技術革新により、分子設計が創薬ボトルネックとなり、研究の中心課題になるだろう。	 
	 —————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————	 
	 ① 	 分 子 設 計 の た め の 合 成 容 易 性 の 予 測 -創 薬 支 援 ソ フ ト ウ ェ ア myPresto 新 機 能 	 -	 福 西 快 文 (産 業技術総合研究所)	 	 
	  シードの選択、分子の設計は、いまだ開発者の感性による部分が多く、周辺情報、歴史的な経緯などを総合的に考慮して行われる。次の問題は、デザイン化合物が合成できるか？という問題である。化合物の合成経路予測は、1970 年代から研究され、船津先生のAIPHOS などの研究がある。しかし、合成経路データベースには誤りもあり、時々刻々と入手可能な化合物は変化する。有機合成反応は数十万反応もデータベースに登録されているが、一人の有機合成化学者が生涯で手掛ける反応機構は平均 200 種類、一人で合成経路を設計するときに思いつく反応は 70 種類と言われる。つまり、原理的な合成可否、という問題と、実際に容易に合成できるか、という問題は別である。合成容易性予測は、近年実用レベルに達した。既に報告例が数例あるが、市販されている合成容易性予測ソフトは、SYLVIA と myPresto/MolDesk*の 2 つである。合成容易性予測の原理、性能について紹介する。	 
*Y.	 Fukunishi,	 et	 al.	 Prediction	 of	 synthetic	 accessibility	 based	 on	 commercially	 available	 compound	 databases.	 J.	 Chem.	 Inf.	 
Model.	 54,	 3259-3267	 (2014).	 	 
	 ②	 分子シミュレーションを活用した創薬支援 	 -	 広川貴次(産業技術総合研究所)	 	 
	  バイオインフォマティクスやケモインフォマティクスを創薬支援に活用する際に重要なことは、必要な要素技術の選定と統合化、活用するタイミング、実験情報と照らし合わせた適切な解像度の設定ではないかと考えている。本発表では、これまで創薬等支援プラットフォーム事業を通じて実施した創薬支援内容について、分子シミュレーション、特に分子動力学シミュレーションを活用した事例について紹介したい。	
 (参考文献)Yamano K. et al., “Site-specific Interaction Mapping of Phosphorylated Ubiquitin to Uncover Parkin Activation”, J. Biol. Chem., in press.
Asamitsu K. et al., “Molecular dynamics simulation and experimental verification of the interaction between cyclin T1 and HIV-1 Tatproteins”, PLoS One, 2015, 10(3), e0119451.
Satoh T. et al., “Mode of substrate recognition by the Josephin domain of ataxin-3, which has an endo-type deubiquitinase activity”, FEBSLett., 2014, 588, 4422-4430.
Doi T. et al., ” Total synthesis and characterization of thielocin B1 as a protein–protein interaction inhibitor of PAC3 homodimer”,Chemical Science, 2014, 5, 1860-1868.	 
	 ③	 クラウドを利用した次世代創薬支援トータルソリューション -MolGate/MolSpace/MolDesk	 -	
 スポンサー発表	 	  クラウド、高速 GPU 演算、低価格・高性能 CADD 計算—今日の創薬における世界的競争に打ち勝つために必要な技術を網羅する３つのソリューション：	 簡単・低価格の革新的な創薬オールインワンパッケージ「MolSpace」、CPU の 30 倍の速度で計算できる GPU をネットで簡単に利用する「MolGate」、最新インシリコ創推定計算時間（秒）		
 500	  y	  =	  0.9949x	  -­‐	  5.2205	  R²	  =	  0.99243	400	  300	  200	  100	  薬技術をデスクトップ PC で実現する「MolDesk」。	 
	  創薬計算での系のサイズと計算コストの推算、計算から化合物発注・実験までの手順とコスト見積もり法などを紹介する。	
 0	  0	  100	  200	  300	  400	  実計算時間（秒）	1 万～8 万原子、1 コア～32 コア並列までの MD 計算時間推算	 	 ④	 FragmentX:	 大規模なタンパク質-リガンド複合体の X 線結晶構造を基にした 3 次元相互作用辞書の構築と分子設計への応用	 -	 藤	  秀義(アステラス製薬株式会社)	 	  	  	  	 	  タンパク質の立体構造を基にした薬物設計は、標的となるタンパク質のポケットに結合する様々な化合物との複合体構造を解析し、タンパク質-リガンド間の相互作用を明らかにすることによって、短期間かつ効率的な創薬研究を可能とする。アステラス製薬では、当社独自のハイスループット化されたX 線結晶構造解析手法を用いて、これまで約１万個のタンパク質-リガンド複合体構造を解明してきた。
複合体構造の中には、タンパク質-リガンド間の多種多様な相互作用情報が含まれており、年々増加する膨大な情報をいかにして分子設計に応用するかが重要な課題であった。本課題を解決するために、タンパク質-リガンド複合体構造中の 3 次元相互作用情報を網羅的に抽出し、相互作用辞書を構築するシステム Fragment	 X を開発した。新たな標的タンパク質に対して、相互作用辞書の情報をタンパク質のポケットに当てはめることで分子設計を可能とする。