仲 井 賞 受 賞 論 文

固形製剤の連続生産システム構築に向けた取り組み
Approach to Implementation of Continuous Manufacturing System for Solid DosageForms杉本 昌陽 1）、古川 諒一 1）、山田 亜寿実 1）、田中 伸宏 2）、村田 克浩 2）)))))

Masaaki SUGIMOTO1 , Ryoichi FURUKAWA1 , Azumi YAMADA1 , Nobuhiro TANAKA2 , Katsuhiro MURATA2

田辺三菱製薬株式会社

1）

サプライチェーン本部 製品技術研究所

三菱ケミカルエンジニアリング株式会社

2）

技術本部 プロセスエンジニアリング部

1)

CMC Production Technology Laboratories, Production Technology & Supply Chain Management,
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation2)

Process Engineering Department, Engineering Division, Mitsubishi Chemical Engineering Corporation

要旨
連続生産は、リアルタイムモニタリングによる信頼性の高い医薬品製造や、稼働時間による柔軟な製造量の調整、また設備の縮小化などのメリットにより注目されている。一方で、プロセスを連続的に稼働させ、適切な医薬品品質を担保するための装置及びシステム設計、頑健なプロセスの開発、動的特性の把握などの課題がある。本稿では、造粒乾燥工程から打錠工程までを連続化することを目的に、各単位操作の設計、プロセス開発および特性の把握を行った。造粒乾燥機における、気流式乾燥機の流体シミュレーションを用いた装置仕様の最適化および連続運転したときの特性の解明、混合工程のプロセス開発、打錠工程の滞留時間分布モデルについて説明する。

Abstract
Continuous manufacturing has been attracting attention for its advantages such as more reliable
manufacturing control using real-time monitoring, flexible adjustment of lot size by changing the runtime and downsizing of facilities. On the other hand, there are issues such as device and system design,development of robust processes and understanding of process dynamics in order to continuously operate
processes and ensure appropriate pharmaceutical quality. In this article, design, process development andunderstanding of the material attribute were conducted in each unit operation with the aim of making
the process from granulation to tableting continuous. Regarding the wet-granulation and drying process,
optimization of equipment specifications using computational fluid dynamics and characterization ofcontinuous operation are described. In addition, process development of the blending process and theresidence time distribution model of the tableting process are described.

■ Keywords ■ continuous manufacturing, equipment design optimization, process modeling,
computational fluid dynamics, residence time distribution model, system integration（287） Vol.30 No.4（2021）6

運転が可能である。さらに、乾燥を短時間（数秒）で1 はじめに完了させることができるため、顆粒の物性データを即医薬品固形製剤の製造はバッチ式が主流であるが、時にフィードバックさせることが可能であり、State原料を継続的に製造工程内に投入し、錠剤等の製造品

of control や Performance based approach の 達 成 にを連続的に作り出す連続生産が注目されており、国内優位である。しかしながら、気流式乾燥機は世界的ににおいても製造販売承認が取得され始めている。連続見ても製薬産業で使われてきた実績は少なく、関連す生産では、稼働時間を変えることで柔軟に製造量の調る学術論文もほとんどないため、適切な医薬品品質を整が可能となることから、開発段階から商業生産の間担保するための装置設計とプロセス開発が課題ででバッチ式のような装置サイズの変更を伴うスケーあった。そこで、シミュレーション解析や実験計画法ルアップ検討が不要となり、原薬使用量の低減が可能を活用し気流式乾燥機の乾燥メカニズムを深く理解である。さらに、上市後のライフサイクルの変化に応することで解決を試みた。

じて適切な製造量および在庫状況を保ちやすい。環境
2.1

面に目を向けると、スケールアップ検討削減やライフシミュレーションを用いた装置設計

サイクルの変化に応じた在庫量管理による廃棄ロス

気流式乾燥機には湿粉が連続的に供給されるため、低減に加え、設備の縮小、省スペース化によるエネル粉体が乾燥配管内で滞留及び付着堆積することなく排ギー消費量低減も期待できることから、環境負荷の低出されることが望ましい。当初、乾燥機配管は Fig. 2 -a

い製造方法であるともいえる。また、プロセス解析工に示すようなコイル形状であり、その付着は配管の内学（PAT）による重要品質特性（CMA）の高頻度モニ側壁で認められるという特徴を示した。曲がり部の気タリングや製造パラメータのリアルタイム監視を実流をシミュレーション（CFD）で可視化したところ、施しやすく、より信頼性の高い品質の医薬品が製造で曲がり配管の内側は気流が弱まるポケット部となっきることから規制当局の期待も大きい。以上のようなていることが明らかになった（Fig. 2 -b）。ポケット部

メリットがあることから、製薬企業及び装置メーカーは付着した微粉が気流により剥離されない領域であ各社が精力的に開発を進めている。

ることから、スポット的にエアブローを入れることで当社で構築中の連続生産システムの概略図を Fig. 1

低速域がなくなることをシミュレーションにて確認に示す。上記の通り、連続生産には多くのメリットがした（Fig. 2 -c）。シミュレーションの結果をもとに、あるが、同時に、プロセスを連続的に稼働させるため曲がり配管部にはスポット的にエアブローを入れるに留意すべき点など連続生産特有の課題もあるため、構造とし、なおかつ粉体が極力曲がり配管を通らないその解決のための取り組み事例を以下に紹介する。

直管とショートエルボを組み合わせた配管構造とした。これにより乾燥配管への粉体付着を抑制し、確実22に投入粉体を排出できる装置仕様となった。

造粒乾燥工程2.2

本システムの特徴として、気流式乾燥機を採用して気流式乾燥機におけるプロセス開発いる点が挙げられる。本方式は流動層乾燥機と比較し上述のとおり、気流式乾燥機における適切な医薬品て、フィルタなしのサイクロン方式であることから、品質を担保するためのプロセス開発が課題であった。

フィルタの目詰まりや流動不良がなく、安定した連続

そこで、気流式乾燥機の乾燥メカニズムを理解するこFig. 1連続生産システム（概略図）

7

製剤機械技術学会誌 (288)Fig. 2気流式乾燥機の流体シミュレーション（CFD）解析とが必須と考え、実験計画法を用いて複合的な因子のルセルロース：3 重量 %、低置換度ヒドロキシプロピ影響を包括的に実験・解析した。本研究で用いた装置

ルセルロース：10 重量 %）で、Table 1 に示す実験計の乾燥能力について、加水割合が乾燥後の顆粒水分値画に従って連続運転し、得られたデータは JMP（SASに及ぼす影響を評価し、加水割合 40 % においても問Institute Inc., USA）により解析した。

題なく乾燥できることを確認している。本結果は当学

ロングラン時の乾燥機出口温度の推移及び一時間後会誌で過去に報告しているため、詳細はそちらを参照の出口温度に影響するパラメータの解析結果を Fig. 41）

されたい 。一方で、気流式乾燥機のロングラン時のに示す。加水割合及び供給速度が共に小さい条件であ状態については過去に研究事例がない。そこで、種々る実験 No. 2 の出口温度の低下が小さく、一方で、加の条件において一時間の連続運転を実施し、乾燥機の水割合及び供給速度が共に大きい条件である実験状態及び顆粒特性について評価した。

No. 3 の出口温度の低下が大きいことが分かる。解析Ⓡ検討に使用した連続造粒乾燥機 Granuformer の概（LIW
要を Fig. 3 に示す。ロスインウェイトフィーダー

Table 1フィーダー）から造粒前の混合末が二軸造粒機に定量供給され、造粒・湿式解砕された後、気流式乾燥機にて乾燥される。乾燥後の顆粒の特性（水分及び粒度）は PAT にて測定、解析される機構となっている。加水割合と供給速度が乾燥能力に及ぼす経時的な影響を検討するため、プラセボ処方（乳糖水和物：61 重量%、コーンスターチ：26 重量 %、ヒドロキシプロピ

Fig. 3連続造粒乾燥装置の概要（289） Vol.30 No.4（2021）

8実験計画

実験 No.

加水割合（％）

供給速度（kg/h）

120152209340154409530122.3

結果からも、加水割合と供給速度が共に出口温度に影モデル式に基づいたプロセス開発響していることが明らかとなっている。つまり、気流

気流式乾燥機の乾燥メカニズムをさらに深く理解

式乾燥機に投入される水の絶対量が多くなるほど、出するため、化学工学的に湿粉の乾燥現象をとらえてシ口温度が低下しやすい状態となることを示唆している。

ミュレーションモデルを構築した。具体的には、乾燥一方で、Fig. 5 に示すようにロングラン時の顆粒水分初期の恒率乾燥期間（造粒物の表面水分が蒸発する）値の推移を乾燥減量及び NIR により測定したところ、と乾燥後期の減率乾燥期間（粉体中の水分が蒸発す乾燥開始から経時的に水分値が上昇している条件も認る）に分けて、恒率乾燥では気流からの入熱が全て水められるが、必ずしも Fig. 4 での出口温度の低下傾向

分蒸発に使用され、減率乾燥では気流からの入熱のとは一致せず、例えば実験 No. 3 のように水分値が高内、粉体の昇温に使用されない熱が水分蒸発に使用さく乾燥出口温度は低下しているものの、NIR 水分値れると仮定して粉体の乾燥速度を導出し、式⑴から乾は 10 分前後からほとんど変化していない条件もある。

燥機の伝熱容量係数を算出した。その結果、実用的な実際の製造工程では、顆粒水分値がデザインスペース精度において顆粒の出口含水率を予測することが可の範囲内になるように製造パラメータをフィードバッ能となった（Fig. 6 ）。本計算に用いたのはテスト機

ク制御することが考えられ、十分な乾燥能力を持ったの検討データであるため、今後、より適切な乾燥条件条件に設定することと、出口温度の推移モニタリングの探索等、更なる活用方法を検討している。

だけでなく、PAT ツールによる水分モニタリングが重要であることが結論付けられた。

Qsup = hcaVD（T-TM）
lm⑴

Qsup 粉体への供給熱量［W］
hca 伝熱容量係数［W/（m3・K）］
VD 乾燥機容量［m3］T 気流温度［℃］
TM 粉体温度［℃］

Fig. 4

ロングランにおける出口温度温度の推移及び一時間後の出口温度温度に及ぼすパラメータの解析結果

Fig. 6（a）乾燥減量

Fig. 5

化学工学計算による顆粒の出口含水率の予測（b）NIR

ロングラン時の顆粒水分値の推移（赤の点線は原料の水分値を示す）

9

製剤機械技術学会誌 (290)23

加成分が連続混合機へ投入され、スクレーパ及びセン混合工程

ターブレードの回転により粉体が混合される機構と混合方式としては、①原料を連続的に供給し混合すなっている。化合物 A 及び化合物 B をそれぞれ含有る完全連続式の混合と、②一定量の原料を混合機へ供する 2 種の顆粒、崩壊剤及び滑沢剤からなる処方（A給し少量ずつ混合するセミバッチ式の混合がある。完顆粒：54 重量 %、B 顆粒：35 重量 %、低置換度ヒド

全連続式の混合では、原料を一定の速度で供給する必

ロキシプロピルセルロース：10 重量 %、ステアリン

要があるが、比較的処理量が少ない製品を製造する場

酸マグネシウム：1 重量 %）で、Table 2 に示す実験

合はスタートアップやシャットダウン時の廃棄ロス

計 画 に 従 い 混 合 し、 得 ら れ た デ ー タ は JMP（SASを低減するために処理速度を低く設定することが考Institute Inc., USA）により解析した。なお、化合物

えられ、原料を低速で供給するために供給速度の精度

A は水に溶けやすい薬物であり、化合物 B は水にほを保つことが難しい。一方、セミバッチ式の混合ではとんど溶けない薬物である。また、混合時間は全ての一定量の原料を切り出すため、処理速度によらずセミ条件において 1 分とした。

バッチの処理量は一定であることから、処方通りの比率で原料を供給することが可能である。また、従来の実験計画

Table 2バッチ式混合の知見を生かしやすいというメリットもある。そのため、本研究ではセミバッチ式の混合を

実験 No.

センターブレード回転数（rpm）

ブレードの数（個）採用した。しかしながら、混合工程の前後の工程の乾1506燥工程及び打錠工程は完全連続式であるため、セミ2502バッチ式の混合工程が両工程のマスバランスに影響31254を及ぼすことなく、適切な混合を達成できるか検証す42006る必要があった。具体的には、短時間で混合均一性を52002確保しつつ、且つ、錠剤の著しい硬度低下や溶出速度の低下を引き起こさずに混合可能であるか検討した。
検 討 に 使 用 し た セ ミ バ ッ チ 式 連 続 混 合 機 SCTS-混合後の顆粒 10 箇所からサンプリングした顆粒のMG200 の概要を Fig. 7 に示す。造粒顆粒及び外部添定量値のばらつきはいずれの条件においても小さく、混合 1 分時点で十分に混合されていることが分かった。また、検討したパラメータの範囲では溶出性への有意な影響はなかった。硬度はセンターブレード回転数、ブレード数及びそれらの交互作用により影響を受けるが、適切な条件設定により管理できることが分かった（Table 3 ，Fig. 8 ）。以上より、他工程のマスバランスに影響を及ぼすことなく短時間で混合均一性を確保しつつ、且つ、著しい硬度低下や溶出速度の低下を引き起こさずに混合できる能力を有すると考えられた。なお、ここでは造粒後の混合を対象とした検討結果を紹介したが、造粒前の予混合にも使用できることを確認している。

セミバッチ式連続混合機の概要

Fig. 7

Table 3

硬度に及ぼすパラメータの解析結果
項

推定値

標準誤差t値

p値（Prob ＞ t ）切片

87.1251.04709683.21<.0001＊センターブレード回転数-0.1230.005072-24.25<.0001＊

ブレード数-0.6625

0.190189-3.480.0011＊

0.002536-3.220.0024＊＊（センターブレード回転数 -125）（ブレード数 -4） -0.008167

有意差あり

＊

（291） Vol.30 No.4（2021）

10検討した。具体的には、特性の異なる直打用添加剤に滑沢剤を混合したプラセボ混合末を調製した。その混合末の打錠中、打錠機入口へ原薬を投入し、錠剤の含量を経時的に測定した。その含量値をフィッティングさせることにより、RTD モデルを作成した。なお、
RTD モデルには Fig. 9 に示すような複数のタイプがあるが、本検討では、流れ軸方向の混合は起こらず、すべての粒子の滞留時間が同じとなる PFR モデルと全ての成分が瞬時に混合され、濃度変化が指数関数として表現される CSTR モデルを連結させたモデルを使 用 し た。 そ の 結 果、RTD の 形 状 は、Prosolv
Fig. 8

SMCC50 を用いるとシャープな分布を示すが Pearlitol

硬度のデザインスペース

160C や FastFlo 316 を用いると幅広い分布を示すな
ど、同じ打錠条件であるにもかかわらず、直打用添加剤の種類によって大きく異なることがわかった（Fig.

2410）。そこで、撹拌フィードシュー内に残った混合末打錠工程の特性（かさ密度、タップ密度、ハウスナー比及び凝Fig. 1 に示したシステムは湿式造粒法を対象とした集性）と平均滞留時間の関係を調べたところ、かさ密システムであるが、原薬の特性や用量によっては直打度と平均滞留時間の相関性が高いことが分かった。こ法を選択することも考えられる。造粒には成分を均一

れは、撹拌フィーダー内の体積が一定であるため、か化させる効果があるため、直打法は湿式造粒法と比較さ密度に応じて撹拌フィーダー内の混合末重量が変して、製剤均一性が課題となる場合があり、特に連続化したためと考えられる。さらに、得られた RTD モ

直打では、原料が連続的に移動することから、打錠機デルを用い、ランダムに発生させた混合末の含量値のへ供給される混合末含量の経時的変動が、最終製品で変動に対する錠剤の含量値を予測した。その結果、混ある錠剤の含量に大きく影響する。そこで、特性の異合末のかさ密度が小さい方（Prosolv SMCC50）がかなる直打用添加剤を用いて打錠機撹拌フィーダーでさ密度の大きい方（FastFlo 316）よりも錠剤含量の変の滞留時間分布（RTD）モデルを作成し、混合末含量動が大きく、逸脱のリスクが高いことがわかったの変動が錠剤含量に及ぼす影響と顆粒特性の関係を（Fig. 11）。

Fig. 9

滞留時間分布（RTD）モデルの概要

11

製剤機械技術学会誌 (292)Fig. 10

異なる直打用添加剤を用いた際の打錠機撹拌フィーダーの滞留時間分布の違い

Fig. 11異なる直打用添加剤を用いた際の原薬出口濃度のシミュレーション

また、連続運転時においては膨大な運転パラメータや5 情報制御システム

PAT データなどがリアルタイムに収集されることから、連続生産ではオートメーションによる運転がメインとstate of control を保ち、連続的に製造される製剤の品なるため、装置 PLC（programmable logic controller）質を保証するためにこれらのデータを監視することもと DCS/SCADA 等の運転管理システムの連携、PAT重要である。データを監視する際には、従来用いられマネジメント、製造管理システム（MES）や品質管理てきた単一パラメータの管理だけでなく、パラメータシステム（LIMS）との接続や関係性などを考えた情報間の関係性も考慮できる多変量統計的プロセス管理制御システムを構築する必要がある。さらには、連続（MSPC、Multivariate Statistical Process Control）も運転を安定して継続するために如何にしてマスバラン注目されている。MSPC では線形手法である主成分スを保つか、冗長性を持たせるかなど、適切なシステ分析（PCA）をベースに実施しているが、非線形性のムを構築するためのエンジニアリング力も重要となる。

強いデータであれば kernel PCA や one-class サポー（293） Vol.30 No.4（2021）

12

今後も連続生産により製造される製剤が増えてくるもトベクターマシンなど、データ構造に応じた異常検知2）のと予想される。本稿の結果が連続生産の発展に寄与手法の選択が必要であろう 。

できれば幸いである。

6 おわりに
7 謝辞
本稿では、連続生産システムの構築に向けた田辺三菱製薬及び三菱ケミカルエンジニアリングの取り組

本研究にご協力いただきましたフロイント産業株みを紹介した。連続生産では、対象製品に最適な処方、式会社、株式会社パウレック、およびラトガース大学製法及び管理戦略を設定する製剤技術力に加え、医薬の Prof. Marianthi Ierapetritou（ 現品品質を担保するための装置設計や情報制御システ学）、Dr. Ravendra Singh にこの場をお借りして御礼ムの構築などエンジニアリング力も必要となるため、申し上げます。

デラウェア大装置メーカーやエンジニアリングメーカーとの協業が連続生産システム構築を成功させるためのキーポ参考文献イントとなる。

1 ）羽山哲生, 固形製剤の連続式湿式造粒に関する研

本稿執筆時点で、日本国内において連続生産による究, 製剤機械技術学会誌, 27 (1), 31-39 (2018).

製造承認を取得している品目はベージニオ錠（日本2 ）AMED, 令和 2 年度 医薬品の連続生産における品

イーライリリー株式会社）、トラムセット配合錠（ヤン質及び製造管理手法に関する研究 「医薬品固形センファーマ株式会社）、ダーブロック錠（グラクソ ･

製剤の連続生産における多変量統計的プロセス管スミスクライン株式会社）およびタズベリク錠（エー理 (Multivariate Statistical Process Control) の活ザイ株式会社）の 4 品目のみであるが、連続生産に関用可能性に関する研究」(2021) http://www.nihs.

するレギュレーションや科学的な理解は進んでおり、

go.jp/drug/section3/AMEDCMMSPCFinal.pdf

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