仲井賞受賞論文

The Nakai Award -Winner s Article

製剤機械技術研究会誌
J. Jpn. Soc. Pharm. Mach. & Eng.
14
（4）
12-21
（2005）

新規有核錠（OSDRCÑ）の開発とその製剤特性に関する研究

One-Step Dry-Coated Tablets（OSDRCÑ）：Process Development and Study of their physicalCharacteristics

尾関 有一㈱三和化学研究所

製剤研究所

Yuichi OZEKI
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Pharmaceutical Research & Technology Laboratory

Dry-coated tablet is known as one of the oral solid dosage forms, which has many useful properties. The
fundamental manufacturing method of dry-coated tablets, however, has been hardly ever changed or improved.
Furthermore, the present manufacturing methods have had inherent problems such as making dry-coated tabletswith an off-center core, extra cores, or no core. Therefore, we developed a novel one-step dry-coated tabletsÑ
manufacturing method（One-Step DRy-Coated tablets technology：OSDRC technology）to eliminate all these
problems associated with conventional manufacturing methods. This new tablet manufacturing method employs
double structure punch. The manufacturing process consists of three steps, bottom layer compression, corecompression, and the whole tablet compression which includes upper layer and side layer. The characteristics of
OSDRC made by our new technology are not only equivalent to those of the conventional dry-coated tablets but
additionally have the following characteristics.
・OSDRC with poor formability core（Fast-disintegration oral tablets etc.).
・OSDRC dividable having multiple cores.
・OSDRC with controlled release according to the thickness of side layer and core location.
・OSDRC containing pellets as core（substitute for hard gelatin capsule etc.).
OSDRC has unique characteristics such as no conventional dry-coated tablets and further, no conventional
pharmaceutical technology have ever provided. We introduce the features of these tablets and the step for theactual industrialization.

そこで、われわれは、従来有核錠の製造方法に関す

1．はじめにる諸問題を一挙に解決可能な、有核錠の新規製造技

有核錠は、一般的な錠剤とは異なる特殊な構造を術（One-Step DRy-Coated tablets technology：Ñ

technology）を開発するに至った2−4）。こ持ち、その構造に由来する多くの特徴を持った経口

OSDRC

固形製剤の１つとしてよく知られている。しかしなの新しい製造技術は、２重構造の上杵と下杵を用いがら、その製造装置である有核打錠機については多て実施され、その工程は、下外層、核層、上層と側少の改良が施されてきたものの、製造方法そのもの層を含む錠剤全体の３つの充填・圧縮から成立っては100年間近く変わっていない。くわえて有核錠固いる。この新技術により作られるOSDRCの製剤特有のトラブル（核ズレ、多核、無核など）について

性は、従来有核錠と同等である以外に、次のような

1）も抜本的には解決されていないのが現状である 。

OSDRC固有の特徴を持つ。

● Keywords- OSDRC，one-step dry-coated tablets, solid dosage form, compression characteristics, rotarytableting machine（278）Vol. 14 No. （4 2005）−12−

Fig. 1 Top view of turntable of rotary-tableting machine for OSDRC having
three feeder plates and compression rolls and its manufacturing sequence
・固まらない核を持つ有核錠（口腔内崩壊錠など）

ータリー打錠機の回転盤を１回転させると、核を含・核を二つ持つ分割型有核錠（分割型腸溶錠など）めた有核錠が一度に製造できることにある。つまり、・外層厚みや複数の核の位置により薬物放出を制核錠をあらかじめ準備することも、外部から核錠を御する放出制御錠（タイムラグ・パルス放出型

供給することも必要としない。この特徴により、固錠剤）体としての核錠を供給する必要が無くなったため、・機能性顆粒を核に持つ、カプセル剤の代替としきわめて成形性に乏しい成分でも核とすることができる。また、核の位置は後述する二重構造杵の形状ての有核錠
以上のようにOSDRCは従来の固形製剤にはないにより決められるため、特定の位置に再現よく配置特徴を有していることがわかる。本稿では、これらすることが可能となった。つまりOSDRCは、錠剤

OSDRCの特徴を実験データと共に紹介し、併せて内の核の個数・形状も自由に設定できる。

OSDRCロータリー打錠機のメカニズムとその性能、Fig. 1に示すように、OSDRCは３回の粉体供給、さらに、実生産を視野に入れた工業化までのステッ３回の圧縮工程を経て製造される。よって打錠機構

プについて報告する。

は３層錠の製造プロセスにきわめて近似している。
最初に錠剤の底にあたる第1外層を作り、その第1外2．OSDRCの製造方法

層の上に核（核層）を作る。つまり２層錠のようなOSDRC-technologyの主要な特徴は、OSDRCロ形態である。この外層と核の複合体を錠剤側面と上−13−

製剤機械技術研究会誌（279）面となる第２外層で覆い、核を外層成分で完全に包含
2−4）

した後、最終圧縮することでOSDRCが作られる。

することができるため、現在でもFeasibility studyのステップでは頻繁に用いている。

以下に、OSDRCの製造方法を順に追って示す（Fig. 1）。STEP 1は杵臼を示す。上下杵は中心杵と外杵からなる２重構造杵であり、それぞれの杵が独立して運動、圧縮することが可能である。
STEP 2から４は第１外層の成形工程を示す。第１外層用粉末が下外杵の内壁と下中心杵により囲まれる空間に充填される。この時、下外杵先端部と臼上面は同一面の状態にある（STEP 2）。その後、充填された粉末は上中心杵と下中心杵により仮圧縮され（STEP. 3）、中心杵により圧縮されなかった粉末は下外杵上に残留する。それゆえに、この粉末を取り除く装置が装備されている（STEP 4）。
STEP 5から７は第１外層／核複合体の成形工程を示す。本工程は第１外層のそれと同様であり、ここでも圧縮されなかった核用粉末が次工程に移行しないように除去される（STEP 7）。

Fig. 2 Experimental punch and die for OSDRCtechnology.

STEP 8か ら 11は 第 １ 外 層 ／ 核 複 合 体 を 含 む
OSDRCの成形工程を示す。下外杵を低下させた後、その後、モデル杵での評価を受け、初号機である

第２外層用粉末が臼内に充填される（STEP 8）。第OSDRCロータリー打錠機PAVO0521SRの開発に進

１外層／核複合体が第２外層用粉末内に押し出されんだ（Fig. 3）。本OSDRC打錠機は、㈱菊水製作所（STEP 9）、核が第1外層と第２外層用粉末により完全に包含される。なおこの時、第１外層／内核複合体は完全には押し出されず、第１外層の一部が下外
杵によりホールドされているため核がズレることが無い。ただし、このホールドは最終圧縮の直前で完全に開放される。その後、余剰の第２外層用粉末がスクレイパにより擦切られる（STEP 10）。最終圧
縮工程においては、仮成形された第１外層／核複合体を含む第２外層用粉末が上杵と下杵により圧縮される。この時、中心杵と外杵は杵先がそろった状態
で 同 時 に 圧 縮 さ れ る （ STEP 11）。 成 形 さ れ た
OSDRCはスクレイパにより押し出され、打錠機外に取り出される（STEP 12）。

3．OSDRCロータリー打錠機の開発とその評価¸

打錠機開発の変遷
OSDRC-technologyの開発初期は、「本当にこの製造方法で有核錠ができるのか？」といった本技術の実施可否の評価から始めた。これら評価には、Fig. 2に示す単発式のモデル杵を用いた。くわえて、後述するロータリー打錠機の開発のための基礎デー
タの収集をおこなった。本モデル杵は、数グラム単位の粉末があれば、手動にて容易にOSDRCを製造（280）Vol. 14 No. （4 2005）

Fig. 3 Rotary tableting machine for OSDRC（PAVO
0521SR）.

−14−

との共同開発品であり、以後全てのOSDRC打錠機

4）錠にとどまった 。

は共同にて開発を続けている。初号機である
PAVO0521SRは、OSDRC-technologyを医薬品製造¹

実生産仕様のOSDRCロータリー打錠機の開発

装置として具現化した最初の打錠機である。杵立数

初号機の打錠特性、製剤特性の評価を基に、最大は21本で、後述する現在のPAVO0554SW7KZと基の課題であった生産性の課題をクリアすべく実生産

本構造は同一である。本打錠機の基本性能、例えば機１号機（PAVO0554SW7KZ）を新たに開発した。

各層の質量変動などは、いずれも医薬品製造装置と本機はFig. 4に示すように初号機に比べ約1.5倍の回して充分なスペック（質量CV １%以下）を有して転盤ピッチ径を持つ大型のOSDRC打錠機である。

いたが、杵が大きく、回転盤ピッチ径も410mmと杵立数は54本であり、常用生産能力は時間あたり約

OSDRCの製造装置としては小さかったため、高速9.7万錠と初号機の５倍の生産能力を有している打錠がおこなえず、生産量は時間あたり最大約２万（Table 1）。本打錠機の生産能力の向上は、杵立数の増加によるものだけではなく、錠剤品質を担保しながら高速打錠を可能とする二重杵軌道の再設計、さらに杵の軽量小型化、あるいは杵、パーツ材質の最適化などにより成し得た結果である。次項に本実生産機１号機の基本性能を示す。
¹―1 OSDRC打錠機の打錠特性：質量変動
実生産機１号機で打錠した第１層、核／第１外層

Average weight (mg)

400.0

(a)

300.0
1st
Core
OSDRC

200.0

100.0

0.0
0

30

60

90

120

Time (min)Fig. 4 Newly-developed rotary tableting machine
for OSDRC（PAVO 0554SW7KZ）.
Coefficient of variation (%)

2.0

Table 1 OSDRC rotary tableting machine：PAVO
Specifications

PAVO 0554SW7KZ

Number of punch stations
Type of tooling
Maximum tablet diameter (mm)Die center distance diameter (mm)54
Double structure punch
16
610
5 - 30105050
0 - 1216200 - 97200
7.51258 × 1258 × 2120
5500

-1

Turntable speed (min )Maximum pressure (kN)

1st
2nd
3rd

Filling depth (mm)Tablets per hour
Main motor (kW)Dimensions (W x D x H (mm))
Weight (t)

(b)

1st
Core
OSDRC

1.6

1.2

0.8

0.4

0.0
0

20

40

60

80

100 120

Time (min)Fig. 5 Tableting characteristics with time
Average weight _and coefficient of variation `are calculated with the values of ten samples, andaverage weight of OSDRC, respectively.

−15−

製剤機械技術研究会誌（281）仮成形品、OSDRCのそれぞれの平均質量、質量変のΔr値が打錠回転数の上昇に伴い増加するのに対動の経時推移をFig. 5 _、`に示す。なお、これら

し、OSDRCは回転数に依存せず一定であった。さの検体は打錠中に自動的にサンプリングすることがらにOSDRCのΔr値は、DCに対して平均値、その可能であり、本評価は杵立数54本、回転数は30min−１

バラツキのいずれについても小さいことがわかっで実施した。各層の平均質量の経時変化はきわめてた。つまり、OSDRCは高速打錠条件下においても少なく（Fig. 5a）、変動係数（CV）は、核層が約

従来有核錠に比べ精度の良い核センタリング（Δ

0.5%と最も安定しており、第１層、最終錠剤は0.8%

r：約0.1mm）が可能となるばかりか、その再現性前後を示した（Fig. 5b）。本結果から、OSDRCのもきわめて高いことが明確となった。

製造工程においては複雑な充填機構が存在するものの、実生産機１号機が通常の医薬品打錠機と同等の質量制御ができ、一定した品質のOSDRCを連続的¹―3

OSDRC打錠機の打錠特性：含量推移

モデル薬物にアセトアミノフェン（Tyco Health−1

care社）を用い、杵立数54本、回転数は30min のに製造できることが明らかとなった。

条件にて打錠中のOSDRCの経時含量推移を評価し¹―2

OSDRC打錠機の打錠特性:核センタリング

た。Fig. 7_、`に示すようにOSDRC中の薬物含量

理論上OSDRCの製造方法では、いわゆる「核ズは120minにわたってほぼ100%の含量を維持した。

−1レ」が発生しない。そこで、打錠回転数10〜30min

一般に、OSDRCや３層錠のような回転盤面に複の異なる打錠スピードで調製したOSDRCの核セン

数の粉体供給部を持つ打錠機では、層間の粉末のコタリングについて評価をおこなった。なお、対照とンタミネーションによる含量の低下、あるいは変動

5）

して原田、槙野 が報告する従来有核錠（DC）のセンタリングデータを合わせて示す（Fig. 6）。DC

105.0
Acetaminphen content (%)

54 / 54 punches䂦0.8

䂦r (mm)

0.6
DC
0.4

102.5

100.0

97.5
(a)

0.2

95.0

OSDRC

0

20

40
60
80
Time (min)

100

120

0.0
30000

50000

70000

90000 110000

Tabletting speed (tab hr.-1)

105.0
Acetaminphen content (%)

3 / 54 punches
102.5

100.0

97.5
(b)

95.0

Fig. 6 Effect of the turntable peripheral velocity on
the variation of core location with time and thehorizontal sectional view of obtained OSDRC.
Tablets were prepared using the OSDRC method（closed symbols）or the conventional method（open symbols）.

（282）Vol. 14 No. （4 2005）

0

20

40

60

80

100

120

Time (min)Fig. 7 Effect of the number of punches on theacetaminophen content of OSDRC with time.
Data are expressed with the mean ± standard
deviation of three runs.

−16−

が見られる場合がある。つまり、１層目の外層粉体（薬物なし）が核層に混入することにより含量が低下するわけである。特に、杵立数が少ない場合、フィーダー内の粉体の消費量が少なく新たな粉体がホッパとなった。

4．OSDRCの各種製剤への応用¸

OSDRCの特徴

ーからなかなか供給されないため、コンタミネーシ

OSDRC-technologyの特徴は、「外部から核錠をョンが進みやすく含量低下が顕著となる場合が多導入する必要が無い」、「事前に核錠を調製する必要い。しかしながらFig. 7 `に示すように、OSDRCが無い」と表すことができる。一方、製剤の視点か打錠機は、新たに開発したコンタミ防止デバイスをらOSDRC-technologyを捉えると「核の形状、個数、装備しているため、杵立数が減少した苛酷な条件

配置場所が自由に設定できる」、「ビーズ顆粒のよう−1（杵立数３本、回転数は30min ）においても、コな固まりにくいものでも核にできる」と表すことがンタミネーションを生じることなく一定含量を維持できる。つまり、OSDRC-technologyは、単に有核することができた。つまり、杵立数に関係無く一定錠を効率よく製造する技術ではなく、従来製剤製造

品質のOSDRCが製造できることから、杵立数を減技術では困難であった様々な問題、課題を解決するらした少量試作が可能となり、開発初期の製剤設計可能性を秘めた新しい製剤技術と捉えることができ段階においても、本打錠機を利用できることが明らる。そこで以下にOSDRC技術を用いた応用製剤のかとなった。

例を紹介する。
¹¹―4

OSDRC打錠機の打錠特性：クロスコンタミ

ネーション

成形性不良成分を核としたOSDRC

6、7）

OSDRCは、固体としての核を臼内に供給する必要が無いため、きわめて成形性に乏しい核であって前述の含量推移とも関係するが、層間のコンタミも有核錠化することができる。例えば、回転盤回転ネーションが発生すると、外層にも薬物が混入する恐れがある。Fig. 8は杵立数54本、回転数30min

−1

7.5

の条件で打錠したOSDRCを経時的にサンプリング

100MPa150MPa200MPa

し、各検体の外層部分のみを所定量削りだした後、Friability (%)

薬物混入量を測定した結果である。錠剤の上面、側面、底面の外層への薬物混入量は0.01〜0.03%を示し、微量成分扱い以下にまでクロスコンタミネーシ
ョンを抑えることができた。さらに、経時的変化も無く、本打錠機で製造したOSDRCは、所定の部位

PM

5.0

2.5
OSDRC

に所定の処方のみを厳密に配置できることが明らか
0.0
Acetaminophen content (%)

0.10

0
200
400
600
Accumulation number of rotations

side surface
bottom surface
upper surface

0.08

0.05

0.03

0.00
0

40
80
Time (min)120

Fig. 8 Cross contamination of OSDRC s outerlayer with time.
The acetaminophen content is calculated with thevalue of three samples.

Fig. 9 Effect of compression pressure on thefriability of tablets containing acetaminophen.
Tablets were prepared using the OSDRC method（open symbols）or the physical mixture method（closed symbols）.

−17−

製剤機械技術研究会誌（283）数30min−1で稼動する打錠機においては、核／第１れるのではないかと考えた。そこで、外層厚みを変外層仮成形品が臼内に持ち上げられ、第２外層用粉

えたOSDRCを調製し溶出試験を行った。なお外層体により核が覆い始められるまでに必要な時間は、の主成分はHPMC（TC-5RW; 信越化学工業）単体

およそ0.2secであり、この間に核が崩れない限りであり、核にはモデル薬物としてAcetaminophen

OSDRCを作ることができる。実際には外杵によりを用いた。

核が保持されている時間も存在するため、必要時間

外層厚み0.5、1.0、2.0mmのOSDRCは、中心杵直は上記より少なく、よほど特殊な粉体や核が非常に径６mm、外杵外径７、８、10mmの２重杵を用い大きい場合を除き、OSDRCを製造することが可能て調製した。Fig. 10に示すようにラグタイムは外である。

層厚みの増加にともない遅延した。また外層厚みとFig. 9は 、 成 形 性 に 乏 し い モ デ ル 薬 物 と し て

ラグタイムは非常に良い正相関（r2=0.992）を示し、Acetaminophenの結晶（Tyco Healthcare社）を選

外層厚みによりラグタイムの制御が可能であること

択し、物理混合錠（PM）とOSDRCの摩損性を比が示唆された。なお、パルス放出製剤を考えた時に較した結果である。OSDRCは核のみにAcetamino-

は初期の薬物放出が必要となるが、Fig. 11に示す

phenの結晶を含有し、外層には薬物を含んでいなような核配置であれば、初期薬物放出の後、一定のい。なお、賦形剤は乳糖・セルロースのスプレード

ラグタイムを経て再び薬物放出を開始するパルス放ライ品（Cellactose80；Meggle社）を用い、両錠剤

出製剤の製造も可能となる 。

は同一薬物量、同一賦形剤量、同一圧縮圧力で調製»した製法のみが異なる製剤である。Fig. 9の摩損度

dable）

11）

２つの核を持つ分割型OSDRC（OSDRC-divi-

試験の結果や摩損後の錠剤概観写真からわかるよう

近年、医療現場においては、治療効果の最大化とに、OSDRCがPMに比べ耐摩損性に優れているこ患者QOL（Quality of life）の最大化を同時に満たとが明らかとなった。つまり、原体改質や造粒などの特別な製剤操作を加えなくても、OSDRCであれ120

ば成形不良な薬物を外層成分により包み込むことで
100
Percent dissolved

容易に錠剤化できることが示唆された。また、視点を変えれば、核が固まらないことを逆に利用した、従来技術とはアプローチの異なる口腔内速崩壊錠の8）製造にも応用可能な技術であると思われる 。
º 外層厚みにより薬物放出を制御したOSDRC

9）

OSDRCは、外層あるいは核の形状、大きさ、配80

0.5 mm

60
40
1.0 mm
2.0 mm

20

置場所が２重構造杵の杵先形状によってのみ決めら0

れる。つまり、２重杵が技術的に製造できる範囲で0あれば、いかような形態のOSDRCをも設計するこ

2

4
6Time (h)810とができる。しかしながら、実際には粉末の充填性を考慮する必要があり、例えば、外層の厚み（２重杵の外杵の厚み）は、0.5mm程度が実用域における下限と考えている。0.5mmであれば、市販の乳糖造粒末を用いたOSDRCロータリー打錠機によるテストの結果、質量CV １%以下の精度でOSDRCを連10）
続的に打錠することができる 。当然ながら0.5mm

以上の1.0、2.0mmなどの厚みも可能である。
従来のラグタイム製剤、あるいはパルス放出製剤
は、複層コーティングや２顆粒含有製剤など、きわめて高度で複雑な処方にて作られてきた。しかし、
OSDRCであれば外層厚みを自由にコントロールできるため、外層厚みに依存したタイムラグ製剤が作（284）Vol. 14 No. （4 2005）

Fig. 10 Effect of the side outer layer thickness on
the release pattern of acetaminophen from OSDRC
and its horizontal sectional view.
Dissolution test in compliance with the paddle
method in the JP XIII with purified water（50rpm,
37.0℃）. Data are expressed as the mean ±standard deviation of three runs.

−18−

しうる製剤への要望が多い。例えば、個々の患者に錠剤の分割において大きな問題であった。しかしな

応じた薬物療法（individual therapy）の観点から、

がらOSDRC-dividableは、半錠の含量保証の困難性

投与量の調整のための錠剤の分割投与が増加していも、薬物が核に局在するため、核さえ露出していな

12、13）

ければきわめて高い精度で保証することが可能となるのもその一例である。

OSDRC-dividableの形態は、従来の有核錠が水平る。

方向に２つ連結したような構造を有する。よって、Fig. 12は溶出試験液に精製水を用い、分割前の２つの核は外層成分により区切られるため、分割後

OSDRC-dividable（whole）、分割したOSDRCの半もそれぞれの内核が外界に露出することが無い。さ錠（divided one-half）、分割したOSDRCの半錠2錠

らに本錠剤は、核の形状・配置場所が自由に設定で（divided two-half）の溶出プロファイルを比較した

きるため、より分割に適した錠剤を製造することで結果である。なお、ここでも外層の主成分に

14）

きる 。

HPMC、核内のモデル薬物にAcetaminophenを用

他の利点としては、従来の錠剤に見られる分割に
15、16）

いた。核単独の溶出率は40分以内に100%に達したを回避することができが、一方、OSDRC、OSDRC半錠、半錠２錠の溶出る。市販の割線入り錠剤の分割偏差が、最大でプロファイルは明らかな徐放性を示した。そこで、起因した質量バラツキ

17）17.5%に達することが報告されており 、本問題はこれら検体の溶出プロファイルを統計的に比較する
ため、difference factor：f1とsimilarity factor：f2を
算出した

(b)

(a)

。なおf1およびf2値は次式Eq. ¸およ18−20）

び¹により算出した。
n｛Σ│Rt−Tt│｝

t=1

f1= ―――――― ×100
Fig. 11 The OSDRC model for pulsatile release.
_oblique perspective figure of the construction, `horizontal sectional view of model.

Rt
Σ
t=1

…¸

−0.5

1 ｎ
2
f2=50log 1＋―ΣWt（Rt−Ｔt）
×100
ｎ t=1

｛［

］

｝

…¹

その結果、OSDRCの半錠と半錠２錠のf1およびf2120

値はそれぞれ5.5と72.5を示し、f 1値が０−15、f 2値

core only
100
Percent dissolvednが50−100にあるとき、２つの溶出プロファイルは同等する基準8021）に従えば、OSDRCの半錠と半錠2錠の薬物放出プロファイルは統計的に同等であるこ

wholeとがわかった。一方、分割前のOSDRCに対する半60錠のf1およびf2値は13.9、55.5を示した。本結果からdivided two-half

分割前のOSDRCと分割後の半錠の溶出プロファイ

40

ルにおいても統計的に同等であることがわかった。
20

さらに、外層成分に腸溶性基剤であるEudragitを用

divided one-half

いて同様の実験を実施した結果、分割後も分割前と
0
0

1

2
3
Time in hours

4

同様の耐酸性を示し、従来、錠剤の分割が禁忌であ5った腸溶性製剤をも分割錠として設計できる可能性

Fig. 12 Comparison of the release pattern ofacetaminophen from the OSDRC-dividable samples
consisting of HPMC outer layer; non-divided, divided
one-half and divided two-half.
Dissolution test in compliance with the paddle
method in the JP XIII with purified water（50rpm,
37.0℃）. Data are expressed with the mean ±standard deviation of three runs.

22）が示唆された 。
¼

硬カプセル剤の代替としてのOSDRC
カプセル剤は、錠剤に並ぶ経口投与手段として汎用される剤形である。特に、薬物放出の制御や安定性改善を目的とした機能性顆粒が充填されることが多い。しかしながら、錠剤との嗜好性の問題、製造−19−

製剤機械技術研究会誌（285）コストの問題、また近年発生したカプセル素材に起OSDRC化に伴う打錠時の顆粒の一部破損（約７〜因するBSEの問題など、カプセル剤にも問題が無い

16%）が顆粒の種類によっては認められる場合があ

わけではない。一方、機能性顆粒の錠剤化も多数試る。この課題を解決するため、顆粒の修飾と共に、みられているが23−25）、成形性に乏しいこれら顆粒

の錠剤化は、硬度の低下、摩損の増大、顆粒の破壊などの問題があり、多量の顆粒を錠剤内に含有させることは実生産上きわめて困難であった。さらに、核に圧力がかからない新しいOSDRC技術の開発も同時に進めている。

5．次世代OSDRC技術と今後の展開

打錠中の顆粒と賦形剤の分離偏析に伴う含量均一性

本稿に記載したデータは全て、われわれが「第１の不良などの問題も抱えているのが現状である。

世代」と呼ぶ製造方法、製造装置にて調製した

OSDRCは前述の成形不良の核でも錠剤化できる

OSDRCに関する研究成果である。現在、われわれため、核を機能性顆粒に変えて錠剤の調製を試みた。

は第１世代技術をより進歩させた「第２世代」、「第なお使用した顆粒は市販のカプセル剤から取り出し３世代」OSDRC-technologyの開発を進めている。

た徐放性顆粒である。外層成分は乳糖・結晶セルロ

第２世代とは、錠剤内の外層と内核の密度を積極的ースのスプレードライ品（Microcelac；Meggle社）に制御する技術であり、例えば、内核は低密度に、を用いた。その結果、OSDRCは内核に配置された

外層は高密度に打錠することにより酵素製剤などの顆粒が外層により完全に包含されるため、摩損度が圧力失活の問題がある製剤や、成形性の高い口腔内きわめて低く、従来の顆粒含有製剤で見られた摩損

速崩壊錠への応用を考えている。第３世代とは、従試験時の顆粒の剥離といったトラブルも発生しなか

来の「３充填・３圧縮」から、「２充填・２圧縮」

った（データ未提示）。

でOSDRCを製造することにより、外層に継ぎ目がFig. 13は、オリジナルのカプセル剤とOSDRCの
溶出プロファイルを比較した結果である。なお本試

全く存在しないシームレスな外層を持つOSDRCを製造する新技術である。

験では分割したOSDRCも評価に加えた。その結果、

一方、第１世代技術による製剤についても、自社カプセル剤とOSDRC（f 1：7.2、f 2：63.6）、およびにおいて開発および技術の熟成を進めている。例えOSDRC半錠（f1：6.7、f2：61.6）の薬物放出パター

ば、従来製剤技術では開発が困難であった製剤を、ンは統計的に同一であることがわかった。

OSDRC-technologyにより製剤化し、Fig. 14のよう

以上の結果から、OSDRCであれば、カプセル剤

なOSDRC-dividableの治験薬製造を既に終了した段ときわめて近似した形態と特徴を備えた錠剤が作れ

階に来ている。今後は、第１世代の実生産データのることがわかった。なお、現時点においては収集と、第２、３世代の技術開発をより一層進め、本技術が一般的な製剤技術の一つと成り得るよう、さらに開発を進めて行きたいと考えている。

120

最後に、本研究のご指導を頂いた名城大学薬学部

Percent dissolved

100

教授檀上和美先生、共同にて打錠機開発を進めて頂

80
60
40

Capsulewholedivided one-half
divided two-half

20
0
0

1

2

3
4
Time (h)56Fig. 13 Comparison of release patterns of model
drug from the various OSDRC；whole, divided onehalf and divided two-half.
Dissolution test in compliance with the paddle
method in the JP ⅩⅣ（100rpm, 37.0℃）with the
2nd-fluid（pH 6.8）
. Data are expressed with themean ± standard deviation of three runs.

（286）Vol. 14 No. （4 2005）

Fig. 14 The photograph of OSDRC-dividable
currently being self-developed−20−

いた㈱菊水製作所、島田純治相談役、原田憲二取締役、猪飼文治氏、小谷英明氏、石本勝己氏、㈱三和化学研究所渡辺幸直所長、安藤正樹氏に深甚なる謝意を表します。そして、打錠機開発と製剤開発をいつも一緒に進めてくれた、清水一征氏、足立圭助氏、
泉賢太郎氏、澤崇史氏、野々山英人氏、塚本伸一氏
を始めとする製剤研究所のメンバーに心から感謝致します。
References
1）H. A. Lieberman, L. Lachman, Pharmaceutical
dosage forms：tablets volume 1. Marcel Dekker
inc., New York, pp 187―224（1980）.
2）Y. Ozeki, Y. Kondo, Y. Watanabe. Nucleatedmolded article, method of producing the same,and device for producing the same. PCT
WO01/98067, 27 Dec. 2001.
3）Y. Ozeki, Y. Kondo, Y. Watanabe, K. Shimada, K.
Harada. Rotary type compression molding
machine. PCT WO02/90098, 14 Nov. 2002.
4）尾関有一、近藤芳哉、渡辺幸直、檀上和美、新規
有核錠（OSDRC）ロータリー打錠機の開発．製剤
機械技術研究会誌、13¹、6―15（2004）．
5）原田憲二、槙野正、有核錠剤機の進歩．PHARM
TECH JAPAN 22º、51―62（2004）．
6）Y. Ozeki, Y. Watanabe, S.Inoue, K. Danjo.
Comparison of the compression characteristics
between new one-step dry-coated tablets（OSDRC）and dry-coated tablets（DC）．Int. J.
Pharm. 259：69―77（2003）．
7）Y. Ozeki, Y. Watanabe, S.Inoue, K. Danjo.
Evaluation of the compression characteristics andphysical properties of the newly invented onestep dry-coated tablets（OSDRC）. Int. J. Pharm.
267：69―78（2003）．
8）Y. Ozeki, Y. Kondo, T, Hibino, Y. Watanabe.
Press-coated molded article undergoing quick
disintegration. PCT WO/03028706, 10 Apr 2003.
9）Y. Ozeki, M. Ando, Y. Watanabe, K. Danjo.
Evaluation of novel one-step dry-coated tablets（OSDRC）as a platform for delayed-release．
tablets. J. Controlled Release, 95¸, 51―60（2004）
10）尾関有一、泉賢太郎、渡辺幸直、岡本浩一、檀上和美、固体コーティング技術としての有核錠の進歩¹―放出遅延型製剤としての新規有核錠（OSDRC:オスドラック）の評価とその打錠特性―.
PHARM TECH JAPAN 21À、1407―1413（2005）．
11）Y. Ozeki, Release control type formed product.
PCT. WO/03051339, 26 Jun 2003.
12）槙野正、井本総一郎、水上喜雄、丸中成之、菊田

潤一、北森信之、分割錠剤の設計と評価、病院薬学 19»、280―286（1993）．
13）宮崎勝己, 物理化学的視点からみた薬剤の安定性.
月刊薬事 42À、2434―2440（2000）.
14）Y. Ozeki, Y. Kondo, Y. Watanabe. Multi-coredmolded article, method of producing the same,and device for producing the same. PCT
WO03/026560, 3 Apr. 2003.
15）兼重佳和、島本純行、錠剤２分割投与への検討. 九州薬学会会報 36, 109―113（1982）．
16）前田共秀、吉田和代、安河内一弘、永田和裕、甲斐順子、上野宰、興梠朱美、橋本強、鶴岡道雄、
割線入り錠剤の分割の検討．九州薬学会会報 36,
115―121（1982）．
17）福田友昭、梅田宗、橋本郁雄、大上敏明、割線入
り錠剤の分割偏差について. 病院薬学 １¸、33―35（1975）．
18）J. W. Moore, H. H. Flanner. Mathematicalcomparison of dissolution profiles. Pharm. Tech.
20½：64―74（1996）．
19）J. E. Polli, G. S. Rekhi, L. L. Augsburger, V. P.
Shah. Methods to compare dissolution profiles anda rationale for wide dissolution specifications for
metoprolol tartrate tablets. J. Pharm. Sci. 86½：
690―700（1997）．
20）V. P. Shah, Y. Tsong, P. Sathe, J. P. Liu. In vitro
dissolution profile comparison-statistics andanalysis of the similarity factor f2. Pharm. Res.
15：889―896（1998）．
21）FDA guidance for industry：Dissolution testingof immediate release solid oral dosage forms,
August, 1997.
22）Y. Ozeki, Y. Watanabe, H. Okamoto, K. Danjo.
Development of Dividable One-Step Dry-Coated
Tablets（Dividable-OSDRC）and Their Evaluation as a New Platform for Controlled Drug
Release Pharm. Res. 21：1177―1183（2004）．
23）M. E. Aulton, A. M. Dyer, K. A. Khan, The
strength and compaction of millispheres. The
design of a controlled-release drug delivery
system for ibuprofen in the form of a tablet
comprising compacted polymer-coated millispheres, Drug Dev. Ind. Pharm.（1994）20 3068―3104.
24）J. J. Torrado, L. L. Augsburger, Effect of different
excipients on the tableting of coated particles, Int.
J. Pharm.（1994）106 149―155.
25）J. L. Haslam, A. E. Forbes, G. S. Rork, T. L. Pipkin,
D. A. Slade, D. Khossravi, Tableting of controlled
release multiparticulates, the effect of millisphere
size and protective overcoating, Int. J. Pharm.
（1998）173 233―242.

−21−

製剤機械技術研究会誌（287）