The 44th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

1-C-O01-1〇小島 勇人1、上島 智1、永原 芹奈1、中屋 健太1、川村 真友1、平 大樹1,2、松浦 優3、川前 金幸3,4、角本 幹夫1
立命館大学薬学部、2京都大学医学部附属病院薬剤部、3山形大学医学部麻酔科学講座、4太田西ノ内病院

1【⽬的】レミマゾラムは全⾝⿇酔の導⼊及び維持⽬的で投与される超短時間作⽤型の全⾝⿇酔薬である。レミマ
ゾラムはカルボキシエステラーゼにより⾮活性代謝物CNS7054に加⽔分解されることから、臨床上問題となる薬物間相互作⽤や有害反応が少ない特徴を有する。従って、レミマゾラムは有効性かつ安全性の⾼い全⾝⿇酔薬として注⽬されているが、実臨床におけるレミマゾラムの使⽤経験が少なく、薬物体内動態や薬効の変動要因について不明な点が多い。そこで本研究では、⺟集団薬物動態/薬⼒学的解析 (PPK/PD解析) により、⽇本⼈患者におけるレミマゾラムとCNS7054の体内動態や⿇酔効果の関係を解析した。
【⽅法】⼭形⼤学医学部附属病院にて⼿術時にレミマゾラムを投与された成⼈患者のうち、⽂書にて同意を取得できた20名を解析対象とした。添付⽂書に準じてレミマゾラムを投与し、意識消失後1分、3分、5分に採⾎した。
レミマゾラムとCNS7054の⾎中濃度はLC-MS/MS法により定量し、採⾎時の⿇酔深度はbispectral index (BIS) 値に基づいて評価した。レミマゾラムの⾎中濃度推移は2-コンパートメントモデル、CNS7054の⾎中濃度推移は⽣成過程に1つのトランジットコンパートメントを組み込んだ1-コンパートメントモデルに従い、レミマゾラムの⾎中濃度とBIS値の関係やBISの時間推移はそれぞれ最⼤効果モデル、薬効コンパートメントモデルに従うと仮定
し、⾮線形混合効果モデル法によりPPK/PDパラメータを推定した。さらに、年齢、体重、BMI値、肝機能、腎機能、併⽤薬が各パラメータに及ぼす影響を検討した。
【結果・考察】PPK/PD解析の結果、レミマゾラムのクリアランスは男性で増加すること、加齢に伴って⾎漿コンパートメントの分布容積が減少することが⽰された。また、⿇酔効果に関するEC50値は60歳まで減少し続けるが、60歳以上では⼀定になることが⽰された。⼀⽅、CNS7054の⾎中濃度推移に影響を及ぼす項⽬は検出されなかった。さらに、性別と年齢に基づいて層別化した仮想患者集団に、添付⽂書に規定された⽤法⽤量でレミマゾ
ラムを投与した際のBIS値の時間推移をシミュレートした結果、60歳以上の患者では⼿術に適したBIS値 (40-60)に早く到達することが明らかになった。
【結論】⽇本⼈患者にレミマゾラムを投与する際には、患者の性別や年齢を考慮することで、より有効性かつ安全性の⾼い全⾝⿇酔管理が可能になると考える。

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1-C-O01-2〇田村 美穂1、村田 晋2、太田 千絢1、田中 翔子1、有近 仁美1、伯野 大樹1、岡田 直人1、牛島 健太郎3、辻 泰
弘4、北原 隆志11

山口大学医学部附属病院薬剤部、2山口大学医学部産科婦人科学、3山口東京理科大学薬学部、4日本大学薬学部【⽬的】ニフェジピンは欧州では切迫早産治療の推奨薬である。しかし、切迫早産治療におけるニフェ
ジピンの投与量や⾎中濃度と薬効・副作⽤との関連性を検討した報告はなく、経験に基づいて治療が⾏われている。そこで、本研究ではニフェジピンによる妊娠延⻑効果および副作⽤で最も頻度が⾼い頭痛発現に寄与する因⼦を探索し、有効性・安全性の⾼い切迫早産治療を⾏うための指標を明らかにすることを⽬的とした。【⽅法】2020年9⽉〜2022年5⽉にニフェジピンL錠にて治療を⾏った単胎妊婦を対象とした。⼊院後リトドリン点滴を開始し、その投与量が100μg/mLを超えた症例に対してニフェジピン
内服を20 mg/回、1⽇4回で開始した（160 mg/⽇まで増量可）。開始5⽇⽬以降に⾎中濃度を測定し、ノンコンパートメント解析にて薬物動態パラメータを算出した。対象患者を早産と正期産の2群に分け、多変量ロジスティック回帰分析にて正期産到達への予測因⼦を解析した。頭痛発現に関連する因⼦についても同様に解析した。さらに正期産到達および頭痛発現に関連する因⼦についてROC曲線より
カットオフ値を算出した。【結果・考察】38例中32例でニフェジピンのAUCtau等の薬物動態パラメー
タを算出した。正期産到達への有⽤な予測因⼦としてはAUCtauと⼊院時妊娠週数が同定された。⼊院時
妊娠週数＜28週(n=8)、≧28週(n=24)において、正期産到達を予測するAUCtauのカットオフ値は各々139 ng/mL・hr(感度67%, 特異度100%)、111ng/mL・hr(感度100%, 特異度71%）であった。AUCtauは頭痛発現の予測因⼦としても同定され、カットオフ値は195 ng/mL・hr(感度89%, 特異度100%）であった。また、CtroughとAUCtauは強い正の相関（r=0.922）が認められた。これらの結果より、AUCtauの調整による正期産到達率上昇が⾒込まれ、採⾎回数を考慮すると実臨床においてCtroughがAUCtauの代替指標となりうることが⽰唆された。【結論】ニフェジピンによる切迫早産治療ではAUCtauが正期産到達および頭痛発現抑制への有⽤な管理指標となる。CtroughをAUCtauの代替指標として⽤いることで患者負担を軽減した⾄適投与量への調整が可能となる。

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1-C-O01-3〇根上 純1、鈴木 陽介1、小田 絢子1、田中 遼大2、小野 寛之2、龍田 涼佑2、安藤 忠助3、秦 聡孝3、伊東 弘樹、大野 恵子12
1

明治薬科大学 薬剤情報解析学研究室、2大分大学医学部附属病院 薬剤部、3大分大学医学部 腎泌尿器

外科学講座

【⽬的】
有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）は様々な基質薬の取り込みに寄与しており、OATP1Bは主に肝細胞に、OATP2Bは主に肝細胞および⼀部腸管に存在する。近年、OATP1B活性を評価するバイオマーカーとして
coproporphyrin-I（CP-I）と coproporphyrin-III（CP-III）が着⽬されている。CP-IはOATP1Bへの基質特異性が⾼くCP-IIIはOATP1BとOATP2Bによって輸送されるため、CP-IとCP-IIIを評価することでOATP1B/2B活性を同時に推定できる可能性がある。本研究では慢性腎臓病（CKD）患者を対象としてOATP1B/2B活性の評価を⾏うために⾎漿中CP-IおよびCP-III濃度を測定しOATP遺伝⼦多型との関連やOATP1B活性を低下させることが報告されている3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpopanoic acid（CMPF）の⾎漿中濃度との関連を評価した。
【⽅法】
⼤分⼤学医学部附属病院腎臓外科・泌尿器科に通院中のCKD患者72 名を対象にした。OATP1B1遺伝⼦多型（）、OATP2B1遺伝⼦多型（rs2306168およびrs12422149）はリアルタイムPCR法、⾎漿中CMPF、CP-IおよびCP-III 濃度はUPLC-QTOF/MS法にて測定した。
【結果・考察】保有群では⾮保有群と⽐較してCP-I（ = 0.003）およびCP-III（ = 0.034）濃度において有意な⾼値を⽰した。OATP2B1遺伝⼦多型（rs2306168およびrs12422149）の有無によってCP-IおよびCP-III濃度に有意な差はなかった。CMPF濃度にカットオフ値を設定し（1.全患者、2.CMPF＜10、3.＜8、4.＜4、5.＜2.5
μg/mL） 、CP-IおよびCP-III濃度との相関を評価したところ、CP-I濃度では3〜5において、CP-III濃度では5のみで有意な正の相関を⽰し、カットオフ値が低値になるにつれて相関係数が⾼値を⽰した。このことからCKD患者のOATP1B活性はの有無により変化するがOATP2B活性は遺伝⼦多型の有無により変化しないことが⽰唆された。また、CMPFはOATP1B活性を濃度依存的に阻害するが、8 μg/mL以上 でその阻害作⽤は頭打ちになり、個⼈差が⽣じる可能性が⽰唆された。⼀⽅、CMPFがOATP2B活性におよぼす影響は少ないと考えられた。
【結論】
CKD患者においてOATP1B基質薬を使⽤する際にはの有無によって投与量の調節が必要であり、CMPF＜8 μg/mLの場合にCMPFによる濃度依存的なOATP1B活性阻害を考慮する必要があることが⽰唆された。⼀⽅、OATP2B基質薬については投与量調整の必要性は低いことが明らかになった。

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1-C-O01-4〇八木 達也1、見野 靖晃1、三浦 基靖1、加藤 弘美2,3、内藤 隆文4、土井 松幸2,3、御室 総一郎2,3、中島 芳樹2、川上 純一1
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浜松医科大学医学部附属病院薬剤部、2浜松医科大学医学部附属病院麻酔科蘇生科、3浜松医科大学医学部附属病院集中治療部、4信州大学医学部附属病院薬剤部【背景】デクスメデトミジンは中枢性α2受容体作動作⽤による鎮静作⽤および濃度依存性の抗炎症作⽤を有する薬剤である。デクスメデトミジンによる術後の鎮静効果と睡眠の質改善効果には個体差が存在する。鎮静効果の
個体差は⾎中デクスメデトミジン濃度のみでは⼗分に説明できない。⼀⽅、全⾝炎症による睡眠の質への影響が近年⽰唆されており、デクスメデトミジンによる睡眠の質改善効果は抗炎症作⽤に基づき濃度依存的であると想定される。本研究では、抗炎症作⽤に関連するデクスメデトミジンの⾎中濃度および⾎中曝露量に着⽬し、それらと睡眠の質改善効果の個体間変動の関連を検証した。
【⽅法】本単施設前向き観察研究では、浜松医科⼤学医学部附属病院の集中治療室で術後鎮静に対して、デクス
メデトミジン注射液を12時間以上持続静注した33名の患者を対象とした。デクスメデトミジンは⾄適鎮静レベル（Richmond Agitation−Sedation Scale：-2−0）を維持できる投与速度にて調整した。投与開始3、6、9および12時間後に採⾎を実施し、⾎中デクスメデトミジン濃度を測定した。また、覚醒後には睡眠の質をRichards−
Campbell Sleep Questionnaire （RCSQ）を⽤いて評価した。RCSQ≧76 mean mmで良質な睡眠と判断し、睡眠の質と投与開始12時間後の⾎中デクスメデトミジン濃度（Cdex）および時間曲線下⾯積（AUC0−12）の関連を評価した。さらに、ROC曲線を⽤いて尤度⽐が最⼤となるカットオフ値および曲線下⾯積（ROC AUC）を算出した。
【結果】Cdex、AUC0−12の中央値[四分位数] はそれぞれ、0.52 [0.37, 0.64] ng/mLおよび4.3 [2.9, 5.6] ng･h/mLであった。RCSQは66 [32, 88] mean mmであり、RCSQ≧76の患者（n = 19）のCdex（0.67 [0.48, 1.11] ng/mL）およびAUC0−12（5.8 [3.9, 10.5] ng･h/mL）はRCSQ＜76患者（n = 14）のそれら（Cdex：0.43 [0.35, 0.59] ng/mL、
AUC0−12：3.6 [2.6, 5.2] ng･h/mL）と⽐較して⾼値を⽰した。さらに、CdexおよびAUC0−12のカットオフ値として0.55 ng/mL（ROC AUC = 0.77）および4.3 ng･h/mL（ROC AUC = 0.76）を算出した。
【結論】⾄適鎮静レベルの術後患者において、デクスメデトミジン濃度依存的な睡眠の質改善効果が⽰唆された。⾎中濃度を指標としたデクスメデトミジンの投与速度調整は睡眠の質改善に有⽤となる可能性が考えられた。

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1-C-O01-5〇小田 峻1、土岐 浩介1,2、鈴木 嘉治1、小原 直3、千葉 滋3、本間 真人1,2
筑波大学附属病院薬剤部、2筑波大学医学医療系臨床薬剤学、3筑波大学医学医療系血液内科学

1【⽬的】トロンボポエチン受容体作動薬のエルトロンボパグ（EPAG）は、⾎中濃度の個⼈差が⼤きい薬物である。EPAGは肝胆道系の副作⽤があり、また、ビリルビンの測定に⼲渉することも報告されているが、ビリルビン
測定に影響する⾎中EPAG濃度は明らかでない。本研究では、⾎清試料および再⽣不良性貧⾎（AA）患者を対象として、ビリルビン測定に関する⾎中EPAG濃度の⼲渉について検討した。
【⽅法】既知濃度（0.5-150 μg/mL）のEPAGを添加した⾎清試料中の総/直接/間接ビリルビンを酵素法で測定し、⾎中EPAG濃度の関連を検討した。EPAG投与中のAA患者30名（男/⼥:14/16、年齢:48±19歳）から採⾎した227検体の⾎清中EPAG濃度をHPLCで測定し、総/直接/間接ビリルビンとの関連を検討した。ビリルビン上昇の重症度は、CTCAE v5.0で判定した。本研究は筑波⼤学附属病院臨床研究倫理審査委員会の承認を受けて実施した。
【結果・考察】EPAGを添加した⾎清試料中の総/直接/間接ビリルビンを測定したところ、EPAG濃度2.0 μg/mL
以上で総/間接ビリルビン値に偽陽性濃度を認め、⾎清中EPAG濃度と総/間接ビリルビンは正の相関関係を⽰した（ =0.999）。AA患者（EPAG投与量1.2(0.2-2.5) mg/kg/⽇）における⾎中EPAG濃度は9.6(0.5-57.8) μg/mLであった。EPAG投与患者において総ビリルビンが正常（n=7）、Grade 1（n=13）および2（n=10）以上での⾎中EPAG濃度は、それぞれ6.9±4.5、12.4±7.3および29.3±16.0 μg/mLであり、総/間接ビリルビンと正の相関関係を⽰した（それぞれ =0.820/ =0.856）。偽陽性を⽰さない直接ビリルビンが正常およびGrade 1以上における⾎中EPAG濃度は、それぞれ12.1±10.7および23.6±19.7 μg/mLであり、直接ビリルビン上昇時に有意に⾼い値を⽰した（ ＝0.015）。肝機能障害（直接ビリルビンがGrade 2以上）によりEPAGを中⽌した患者2名の⾎中EPAG
濃度（中⽌時）は、42.1、49.4 μg/mLと⾼値であった。
【結論】⾎中EPAG濃度が2.0 μg/mL以上となると、総/間接ビリルビンの測定に⼲渉し、測定値が偽陽性となることを確認した。AA患者における⾎中EPAG濃度は⼲渉する濃度に達するため、EPAG投与中の肝機能障害の評
価に総/間接ビリルビン値を⽤いることは適切でない。⾎中EPAG濃度が⼲渉するビリルビン測定法を⽤いる場合
は、EPAG投与患者における肝機能検査としては偽陽性のない直接ビリルビンを⽤いる必要がある。

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1-C-O01-6〇野田 円1、水野 正太郎1、茂櫛 薫2、長谷 武志2、飯田 頼嗣2、竹内 勝之2、石渡 泰芳3、永田 将司1,31

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科薬物動態学分野、2東京医科歯科大学統合教育機構イノベー

ション人材育成部門、3東京医科歯科大学病院薬剤部【⽬的】タクロリムスを使⽤する際、⾎中トラフ濃度が⾼値になると腎機能障害などの副作⽤が現れる可能性があるため、その投与量は通常⾎中濃度モニタリングを⾏い調整される。しかしながら、推奨⾎中濃度以下でも腎機能障害が発現する患者も存在するため、⾎中薬物濃度以外の患者情報も考慮しながら、患者個別に⽬標⾎中濃度を設定する必要があると考えられる。そこで本研究では、患者ごとにタクロリムス投与中の腎機能障害の発現を予測するモデルを構築することを⽬的とした。
【⽅法】⼊院中にタクロリムス経⼝製剤を投与開始した患者のカルテ調査を⾏い、臨床⾎液検査値、併⽤薬、およびタクロリムス全⾎中濃度のデータを収集した。予測の対象はタクロリムス投与開始後60⽇間における腎機能障害とし、AKI診断ガイドラインの基準を参考に⾎清クレアチニン値の上昇と定義した。5種類の機械学習アルゴ
リズム(ロジスティック回帰分析、サポートベクターマシン、勾配ブースティング⽊、ランダムフォレスト、
ニューラルネットワーク)を⽤いて13種類のモデルを構築し、予測精度を⽐較した。また既存モデルとして、⽬標
全⾎中濃度上限を超える場合に腎機能障害が発現すると予測するモデルを定義した。最もすぐれた精度を持つモデルの予測精度を、既存モデルの予測精度と⽐較した。
【結果・考察】合計204⼈の患者データを収集し、そのうち163⼈の患者データをモデル構築に使⽤し、41⼈の患者データを予測精度の評価に使⽤した。対象患者の多くは、炎症性疾患や⾃⼰免疫疾患の治療⽬的でタクロリム
スを服⽤していた。最もすぐれた精度を持つモデルはサポートベクターマシンによって構築されたもので、評価⽤データに対する予測精度(F2-SCORE)は0.750であり、既存モデルの0.500を上回った。予測に必要な特徴量にはタクロリムス全⾎中濃度のほか、⾎中ヘモグロビン濃度、⾎中リンパ球数、⾎中アルブミン濃度などが含まれており、タクロリムスの⾎中でのタンパク結合に関わる特徴量が腎機能障害の予測に影響を及ぼしていることが⽰唆された。
【結論】本研究により、タクロリムスの全⾎中濃度と患者の特徴量を⽤いた機械学習モデルによって、患者個別に腎機能障害の発⽣を予測することが可能であることが⽰された。この予測モデルは、副作⽤リスクが⾼く個別の⽬標⾎中濃度を必要とする患者を特定し、腎機能障害を回避するための投与設計に役⽴つ可能性がある。

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1-C-O02-1〇伊東 愛1、南條 裕子2、永井 律子1,3、遠藤 美代子1,3、丸山 達也1、森豊 隆志3
東京大学医学部附属病院 臨床研究推進センター・Phase 1 ユニット、2石川県立看護大学、3東京大学医学部

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附属病院 臨床研究推進センター【⽬的】東⼤病院Phase 1ユニット（P1）では、安全に試験を遂⾏するため、独⾃のヒヤリ・ハット報告システム
を運⽤し改善を重ねてきた。第⼀報では、共有サーバーを⽤いた報告と報告書の共有が「速やかな報告・共有」に有⽤であることが⽰された。⼀⽅、同様の事象は繰り返し発⽣しており、事象の原因分析が⾏われにくいことが課題となった。そこで、今回、発⾒後速やかに原因分析を⾏いながら報告書を提出・回覧する院内の標準シス
テムへ移⾏したため、その効果について報告する。【⽅法】対象は2021、2022年度のP1に発⽣したインシデント（ヒヤリハット含む）の報告書とその閲覧記録で、調査項⽬は、インシデント発⾒から報告/カンファレンス開催/報告書の閲覧までの期間、インシデントの種類や原因等である。各項⽬の記述統計量を算出し、繰り返し事象に対しては、対応策が有効でなかった原因も分析した。【結果・考察】2022年6⽉システム移⾏後の報告数は29件、うち軽微な侵襲を与えた事象は1件（規定外採⾎）であったが、インシデントに伴う試験逸脱はなかった。発⾒から報告までの期間は平均1⽇、カンファレンス開催までの期間は平均1.7⽇で、報告書閲覧までの期間は平均1.5
⽇、閲覧率100％で、システム移⾏前（第1報）に⽐べ、期間短縮と閲覧率上昇を⽰した。⼀⽅、事象の繰り返しについては、「書類（版・Visit数）間違い」は6回、「帰宅前対応の漏れ」は4回繰り返され、対応策が遵守されておらず、その理由は、スタッフによって対応策の適応範囲が、事象が発⽣した試験に限定されていたためであることが明らかになった。そして、この原因には、P1が臨床試験に特化した専⽤病棟（試験ごとに⼿順やルー
ル、運⽤が異なることが多い）であることから、試験が異なっても、対応策を同様の事象に適応するという標準化の意識が薄いことが考えられた。標準化とはベストプラクティスの共有⼿段とされ、P1においても、事象の対応策を臨床試験共通の⼿順やルールとして組み込んでいくことで標準化が進み、⼿順の定着や対応策の遵守に繋がることが期待される。【結論】院内の標準システムへの移⾏により、発⾒後速やかに原因を分析し、対応策を検討できるようになった。対応策の不順守にはP1独⾃の要因が考えられ、事象の対応策を臨床試験共通の⼿順やルールとして組み込んでいくことで標準化を進めることの重要性が⽰唆された。

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1-C-O02-2〇清水 幹裕1、安井 秀樹1、大村 知広1、尾熊 貴之1、木山 由実1、乙部 恵美子1、小田切 圭一1、梅村 和夫1,2、乾 直輝1,3
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浜松医科大学付属病院臨床研究センター、2浜松医科大学医学部薬理学講座、3浜松医科大学医学部臨床薬

理学講座

【⽬的】
⾮臨床研究中核病院 (⾮中核病院) は臨床研究中核病院 (中核病院) に⽐べ⽀援体制が整っていない施設が多く、研究の質を向上させるためには中核病院との連携が重要である。しかし、⾮中核病院が中核病院にどのような⽀援を希望しているか明らかでなく、連携を推進する上での課題となっている。我々はAMED令和４年度研究開発推進ネットワーク事業で、⾮中核病院が中核病院に希望する⽀援内容や実際の連携状況について調査を⾏った。本発表ではどのような⽀援を中核病院に希望しているか、実務⽀援と⽀援システムという2つの側⾯から調査した。
【⽅法】
⾮中核病院131施設を対象にアンケートを実施し、中核病院から⽀援を受けた経験の有無、中核病院に希望する⽀援職種や⽀援体制や連携に関する要望等を調査した。希望する実務⽀援及び⽀援システムは、⽀援を受けた経験の有無で分けて検討した。さらに、複数の変数間の関連を2次元で図⽰する多重対応分析も⽤いて検討した。
【結果・考察】アンケートの回答率は83.2％ (109/131施設) であった。そのうち過去3年間で中核病院から⽀援を受けた経験のある施設は22% (24施設) であった。
中核病院に希望する実務⽀援は、⽀援を受けた経験の有無に関わらず「監査業務」が最も多かった (経験あり:79.1%、経験無し:71.8%)。2番⽬に多かったのは、⽀援を受けた経験のある施設では「プロジェクトマネー
ジャー・スタディーマネージャー業務」 (75.0%) 、⽀援を受けた経験のない施設では「モニター業務」 (70.6%)であった。
中核病院に希望する⽀援システムは「新しい⽀援体制の構築」「⼈材交流」「研修実施」「相談システムの構築」「⽀援内容の透明化」「⽀援費⽤の明確化」の6カテゴリーに分類され、⽀援を受けた経験の有無に関わらず「⼈材交流」、「相談システムの構築」、「新しい⽀援体制の構築」を望む声が多かった。多重対応分析の結果、⽀援を受けた経験のある施設では「⼈材交流」や「研修実施」、⽀援を受けた経験のない施設では「新しい⽀援体制の構築」や「⽀援内容の透明化」を望む意⾒との関連がみられた。
【結論】
⾮中核病院が中核病院に期待する実務⽀援や⽀援システムが明らかになり、中核・⾮中核間の⽀援を円滑に進めるための課題が抽出された。中核・⾮中核双⽅の視点で環境整備を進めることで、スムーズな連携が⾏われ、質の⾼い臨床研究の推進が期待される。

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1-C-O02-3〇川上 貴裕1、長瀬 克彦1,2、田中 祐子1,2、嶋田 努1、崔 吉道1
金沢大学附属病院薬剤部、2金沢大学附属病院先端医療開発センター

1【⽬的】
⼈を対象とする⽣命科学・医学系研究に関する倫理指針及び同ガイドラインにおいて、研究対象者から取得された試料・情報を、研究対象者等から同意を受ける時点では特定されない将来の研究のために⽤いられる⼜は他の研究機関に提供する可能性がある場合、同意を受ける時点において想定される内容並びに実施される研究及び提供先となる研究機関に関する情報を研究対象者等が確認する⽅法を説明すべきである旨が定められている。
企業が実施する治験においても、データや試料の⼆次利⽤について計画書や説明⽂書に記載されている
ものの、同意を受ける時点では特定されない将来の研究に使⽤する旨が記載されていることが多く、被験者の拒否の機会を設ける等、指針を踏まえた本院IRBの⾒解とは異なる例も発⽣している。
このため、本院で受託している企業治験の事例を参考に、指針の解釈に関する企業と医療機関との違いについて検討した。
【⽅法】
令和５年７⽉以降に本院IRBで審議された18試験について、説明⽂書における⼆次利⽤に関する記載、本院としての対応とその結果を調査した。
【結果・考察】18試験のうち、⼆次利⽤についての記載がある試験は10試験であり、将来の具体の研究内容については記載されていた試験はなかった。また、⼆次利⽤に関する同意の選択肢がない試験については、本院担当者の指摘により選択肢が追加され、⼆次利⽤について同意しなければ治験への組⼊れは不可とされていた試験も存在したが、協議の後に⼆次利⽤は⾏わないことされた。さらに、将来の研究に対して再度同意を取得する旨が記載されている試験はなく、⼀部が指摘により追記された。
治験依頼者と本院との間で倫理指針における⼆次利⽤の記載に対する理解・解釈に差異があり、説明⽂
書への記載内容も治験依頼者ごとに対応のばらつきが認められた。⽇本製薬⼯業協会からは「医薬品開発及びデータ⼆次利⽤における個⼈情報保護に関する留意点」が⽰されているものの、個⼈情報の定義に関する解釈、あるいはどこまでが同意の範囲であるかの解釈の相違があり、当該対応に差異が⽣じた可能性がある。
【結論】
治験データの⼆次利⽤について、治験依頼者と医療機関との間で倫理指針への対応に温度差が認められた。今後、関係者間の意⾒交換を踏まえ、共通認識のもとで適切な⼆次利⽤を推進していく必要がある。

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1-C-O02-4〇小田切 圭一1、尾熊 貴之1、清水 幹裕1、安井 秀樹1、大村 知広1、安藤 昌彦2、鍬塚 八千代2、木山 由実1、乙部 恵美子1、蛭田 桂1、梅村 和夫1,3、乾 直輝1,41

浜松医科大学医学部附属病院臨床研究センター、2名古屋大学医学部附属病院先端医療開発部 データセン

ター、3浜松医科大学医学部薬理学講座、4浜松医科大学医学部臨床薬理学講座

科学的かつ倫理的に質の⾼い臨床研究を実施するためには、研究開発⽀援専⾨職種が相互に連携した、Quality by
Designに基づく研究者⽀援が重要である。しかし、⾮臨床研究中核病院（⾮拠点）では、臨床研究中核病院とは異なり、⽀援⼈材の不⾜により研究⽴案段階での⽀援が不⼗分な場合が想定される。令和4年度AMED研究開発推進ネットワーク事業（乾班）において、我々は⾮拠点における専⾨職種の有効な活⽤とQuality by Designの実装を可能にするため、「特定臨床研究の研究計画書作成ガントチャート」（ガントチャート）、「各専⾨職種の役割・関与が明確に記された業務フロー」（業務フロー）、さらには⼈材育成と体制整備のための「研究計画⽴案
⽀援のため研究⽀援専⾨職種に求められるコアコンピテンシー」を作成した。本発表では、これらの成果物について紹介する。
成果物のコンセプトは以下の通り：１）⽀援リソースが不⾜した⾮拠点の視点で、２）各⽀援職種の役割を明確化し、３）研究計画⽴案の各段階において、「どの専⾨職種が」「どの専⾨職種と協働して」「いつ」「何を⾏うか」を⽰し、４）専⾨職種の⽋員を想定し代替職種を提案する。
ガントチャートでは、研究責任医師が作成する研究計画書の記載事項（10項⽬・95細⽬の確認項⽬を抽出）について、「どの専⾨職が」「いつ」「何を確認するべきか」を⽰した。複数の⽀援専⾨職がそれぞれの専⾨性に基づき確認すべき事項も想定されるため、担当の専⾨職を「主担当職種」「協⼒担当職種」と位置付けた。また、各施設のリソースの状況に応じて最低限確認すべき項⽬を⽰し、また主担当職種が不在の場合を想定し、それに代わる職種を例⽰した。
業務フローでは、ガントチャートに挙げた研究計画書の記載事項を、各⽀援専⾨職が具体的にどのような視点で確認するか、また記載が不⼗分な場合にはどのような提案を研究責任医師にすべきかを明記した。
コアコンピテンシーでは、⽀援職に求めるスキルを研究計画書の記載事項ごとに、初級（記載事項が適切である
か判断できる）、中級（記載事項が適切であるか判断でき、適切ではない場合に指摘ができる）、上級（記載事項が適切であるか判断でき、記載事項が適切ではない場合に修正案を提案できる）に分けて⽰し、教育や評価に活⽤できるようにした。
成果物が広く活⽤され、Quality by Designの実装と研究の質の向上に寄与することを期待している。

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The 44th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

1-C-O02-5〇尾熊 貴之1、安井 秀樹1、大村 知広1、清水 幹裕1、木山 由実1、乙部 恵美子1、小田切 圭一1、梅村 和夫1,2、乾 直輝1,3
1

浜松医科大学医学部附属病院臨床研究センター、2浜松医科大学医学部薬理学講座、3浜松医科大学医学部

臨床薬理学講座【⽬的】⾮臨床研究中核病院（⾮中核病院）では研究⽀援⼈材の不⾜から、質の⾼い医師主導治験や特定臨床研究を実施する際に、臨床研究中核病院（中核病院）との連携が必要になる場⾯がある。しかし、中核病院に対する⾮中核病院の⽀援ニーズについて詳細は明らかではない。我々は令和4年度AMED研究開発推進ネットワーク事
業（乾班）において、⾮中核病院が中核病院から受ける⽀援の現状と課題を明らかにするためのアンケート調査を実施した。本発表ではその成果を報告する。
【⽅法】⾮中核の⼤学病院、国⽴病院機構、静岡県治験ネットワーク参加医療機関等131施設を対象にWEBアン
ケートを実施した。調査内容は、中核病院との連携状況や依頼⽅法等とした。調査期間は2019年4⽉から2022年3⽉とした。
【結果・考察】計109施設（回答率83.2％）から回答を得た。全施設のうち、「中核病院の⽀援を受けなかった」と回答したのは78.0％で、主な理由は「依頼する研究がない」、「なにをどのタイミングでどこに依頼すればいいか分からない」、「中核病院が⽀援業務を⾏っていることを知らない」等であった。⽀援を受けなかった施設の中で、70.6％から「今後⽀援を希望する」と回答があった。また、「⽇頃から中核病院との連携体制を樹⽴している」と回答したのは全施設のうち32.1％と少なく、⽀援を依頼する関係の構築が不⼗分であると考えられた。中核病院に⽀援を依頼するにあたり、「共通の⼿順書等があれば利⽤したい」と回答した施設が88.1％あり、依頼⽅法として、「中核病院のHPから簡単に⽀援相談・依頼ができれば積極的に利⽤したい」と回答した施設が90.8％、「マッチングサイトのような仕組みがあれば利⽤したい」と回答した施設が61.5％あり、簡便かつ明瞭な仕組みが求められていることが明らかになった。⼀⽅で、「地区ごとに予め決まっていた⽅がいい」と回答した施設も44.0％あり、⾮中核病院の中でも研究への取り組みや⽀援体制は様々であることから、がんゲノム
医療中核拠点病院・拠点病院・連携病院のような複数段階の連携体制も検討すべきであることが⽰唆された。
【結論】⽀援依頼のステップを明確にした⼿順書の作成や依頼⽅法の簡略化・統⼀化等によって、中核病院への研究⽀援依頼をスムーズに⾏える環境を整備することで、⾮中核病院を含めた臨床研究の更なる活性化が期待できる。

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The 44th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

1-C-O02-6〇小居 秀紀1、稲田 実枝子2、田村 奈津子3、林 直子3、福田 真弓4、山田 知美5、甲田 亨5、鈴木 啓介6、桃井 章裕7、松嶋 由紀子7、小村 悠8、高田 宗典9
国立精神・神経医療研究センター情報管理・解析部、2北九州市立病院機構機構本部経営戦略課臨床研究推

1進係、3広島大学病院広島臨床研究開発支援センター、4国立循環器病研究センター臨床研究推進センター、5
大阪大学医学部附属病院未来医療開発部、6国立長寿医療研究センター先端医療開発推進センター、7慶應義塾大学病院臨床研究推進センター、8国立がん研究センター東病院臨床研究支援部門／医薬品開発推進部
門、9東北大学病院臨床試験データセンター【⽬的】本研究班は、地域、疾患領域、臨床研究者・⽀援専⾨職のネットワークを活⽤し、臨床研究中核病院（以下「臨中」）以外の医療機関を対象に、研究者主導臨床研究及び医師主導治験における品質マネジメントシ
ステム（QMS）の実装に向けたRisk-based approach（RBA）の概念に関する研究者及び研究⽀援者への教育研修を⽬的に活動した。我々は、臨中以外の医療機関におけるQMSやRBAの理解度、臨床研究者・⽀援専⾨職の体制整備状況、QMS構築やRBA実装に係る取組み、ノウハウ、課題等を調査することを⽬的に、アンケート調査を実施した。
【⽅法】本研究班メンバーが関与する、地域、疾患領域、臨床研究者・⽀援専⾨職ネットワークを対象に、令和4年11⽉29⽇から令和5年2⽉14⽇の期間に、Webにアクセスし記名式で回答する⽅法で実施した。各医療機関内では臨床研究推進センターや治験管理室等で集約し、1つの回答として提出いただいた。なお、本調査は、AMED令
和4年度研究開発推進ネットワーク事業（課題管理番号：22yk0126016h0001）として実施した。
【結果・考察】有効回答は59件（臨中4件、臨中以外の医療機関55件）で、その内訳は、Sponsorの役割のみ6
件、Investigatorの役割のみ23件、両⽅の役割30件であった。⽀援専⾨職の配置状況は、臨中以外の医療機関は臨中との⽐較で、Sponsorの役割の担当者の配置は少なく、⼀⽅で、Investigatorの役割の担当者の配置での乖離は⼩さかった。また、QMSやRBAの理解度、実装の状況に乖離があり、特に臨中以外の医療機関におけるRBA実装の実績は、Sponsor、Investigatorの役割のいずれにおいてもまだ少なく、QMSやRBAに関する教育・トレーニン
グは⾃機関主催ではほぼ実施していない現状が確認できた。また、Quality by Design（QbD）に関する設問では、Sponsor内のデータハンドリングやデータセット保管に関する項⽬は、データ収集・提供に関するプロセスとの⽐較で、研究計画時のフィードバックが実施していないとの回答の⽐率が⾼かった。今後のQMS構築やRBA実
装に係る啓発活動、外部機関主催で多くの医療機関から参加できる教育研修の機会設定が必要と思われた。
【結論】臨中以外の医療機関に対して、臨床研究・治験におけるQMS／QbD／RBAに関する研究者及び研究⽀援
者への教育研修の機会提供が期待される。また、医療機関管理者や臨床研究⽀援部⾨責任者への啓発・理解も必要と考える。

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1-C-O03-1〇鶴崎 文彬1、吉田 優哉1、濱崎 景佳2、谷原 智仁1、橋本 優希2、福田 大輝1、鶴田 朗人3、小山 浩舗2、濱村 賢吾1、小柳 悟3、松永 直哉1、大戸 茂弘2
九州大学大学院薬学府薬物動態学分野、2九州大学大学院薬学府薬剤学分野、3九州大学大学院薬学府グ

1ローカルヘルスケア分野【⽬的】
がん免疫療法は近年確⽴された悪性腫瘍に対する主要な治療法である。がん免疫の起点は、マクロファージ（Mφ）によるがん細胞の貪⾷であり、Mφの機能を制御することで強⼒な抗腫瘍効果を⽰す
ことが明らかになっている。⼀⽅、当研究室では⾮侵襲的な微弱電流刺激（MCS）が⽣体に及ぼす影響について検討を⾏っており、時計遺伝⼦の発現を誘導し、体内時計を調整する⽅法を構築している1。そこで、本研究では、MCSが免疫系の中⼼であるMφに及ぼす影響について、薬理学的解析⼿法
を⽤いて検討を⾏った。
【⽅法】
貪⾷能の評価にはRAW264.7、THP-1、マウスから採取した腹腔Mφを⽤いた。各分⼦の発現はリアル
タイムPCRまたはウエスタンブロッティングにより測定した。
【結果・考察】まず、MCS処置をしたMφとマウス乳がん細胞株4T1を共培養し、貪⾷能を評価した。その結果、MCSによりがん細胞に対するMφの貪⾷能が上昇することが明らかとなった。次に、MφにMCSを⾏った際の細胞の変化を、マウスMφ細胞株RAW264.7を⽤いて観察した結果、MCSはMφの分化や免疫チェックポイントには影響せず、アクチン重合を介して貪⾷能そのものを上昇させることが⽰唆された。そこで、この詳細な機構についてNGSを起点に解析した結果、MCSが概⽇時計機構を変容させることでMCS関連キナーゼ（MRK）の発現リズムを低下させ、貪⾷能上昇をもたらす⼀連の機構が明らかとなった。また、腹膜播種モデルマウスに対してMCSを実施した結果、MCSが腫瘍へのMφ浸潤を増加させること、およびMφの腫瘍貪⾷能を上昇させることにより抗腫瘍効果を発揮することが明らかとなった。最後に、MCS処置したMφと種々のがん細胞を共培養し、その貪⾷能を評価した。その結果、ヒト・マウス双⽅ともに、乳がん細胞以外においても、多くのがん細胞に対する貪⾷がMCSにより上昇することが明らかとなった。
【結論】
本研究の結果は、MCSがMφの貪⾷促進を介して抗腫瘍効果を⽰すことを明らかにしており、がん治療へ応⽤できる可能性を⽰唆している。
１）Matsunaga N, Yoshida Y, et al.,

. 2019.

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1-C-O03-2〇川上 智也1、山際 岳朗1、米澤 淳1、諫田 淳也2、中川 俊作1、谷口 理沙1、林 裕美2、阪本 貴士2、水本 智咲、近藤 忠一2、高折 晃史2、寺田 智祐12

京都大学医学部附属病院薬剤部、2京都大学大学院医学研究科血液・腫瘍内科学

1【⽬的】ベネトクラクスは急性⾻髄性⽩⾎病および慢性リンパ性⽩⾎病の治療に⽤いられる内服薬である。ベネトクラクスの⾎中濃度時間曲線下⾯積 （AUC） は治療効果と相関することが報告されており、⾎中濃度をコントロールする重要性が⽰唆されている。しかし、全ての患者のAUCを測定して効果や副作⽤を予測することは困難である。また、ベネトクラクスは主に肝代謝酵素CYP3Aで代謝されるため、個体間及び個体内変動が⼤きいと考えられている。そこで今回、CYP3A4阻害薬の併⽤有無におけるベネトクラクスのトラフ⾎中濃度とAUCの相関性について検討した。
【⽅法】ベネトクラクスを服⽤している患者55名において、服⽤前および服⽤から2、4、6、8、10時
間後に採⾎を⾏った。LC-MS/MSを⽤いてベネトクラクスの⾎中濃度を測定し、台形法を⽤いてAUC0を算出した。各時間におけるベネトクラクスの⾎中濃度とAUC0-24の相関性については、回帰分析を-24

⽤いて検討した。また、CYP3A4阻害薬の強度別に、CYP3A4阻害薬がベネトクラクスのAUCに及ぼす影響についても解析した。本研究は医の倫理委員会の承認を受け、患者の同意を得て実施した（承認番
号：R2915）。
【結果・考察】ベネトクラクスのトラフ⾎中濃度とAUC0-24 の平均値はそれぞれ1.5±1.0μg/mL、47.7±26.9μg/mL・hrと算出され、既報と概ね⼀致した。各時間におけるベネトクラクスの⾎中濃度とAUC0-24 の間に相関性がみられ、トラフ⾎中濃度とAUC0-24との間には⾼い相関性が認められた（R =0.927）。また、ベネトクラクスのAUC0-24はCYP3A4阻害薬を併⽤しなかった群で46.9±26.0μg/mL・
hr、中程度の阻害薬を併⽤した群で62.3±37.5μg/mL・hr、強い阻害薬を併⽤した群で41.0±18.1μg/mL・hrであった。併⽤するCYP3A4阻害薬の強度に関わらず、いずれの群においてもベネト
クラクスのトラフ⾎中濃度とAUC0-24の間には⾼い相関性が⽰された。
【結論】ベネトクラクスのトラフ⾎中濃度とAUC0-24の間に⾼い相関性が認められたことから、トラフ
⾎中濃度を測定することでAUC0-24を推定することが可能と考えられた。

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1-C-O03-3〇米倉 孝俊、藤井 陽介、中村 将俊、橋垣 学、福原 慶、堀 奈津貴、吉光 淳一郎、長澤 崇、河合 統介
ファイザーR&D合同会社

2010年2⽉から2020年8⽉までに⽇本で承認された44の抗悪性腫瘍薬を対象とした検討では、いくつかの薬剤において有害事象の発現率に国内外差があることが報告されているが（Uzu et al. BMC Health Services Research(2022) 22:1292）、その要因は不明である。本研究では、上記論⽂で外国⼈に⽐べて⽇本⼈で発現率が⾼いことが⽰された有害事象（⾻髄抑制、肝障害、腎障害および間質性肺疾患）に焦点を当て、⼈⼝統計学的特性や臨床検査値等の個別データを活⽤することができるファイザー社が実施した臨床試験を対象としてその要因（内因性および外因性⺠族的要因の影響等）を検討した。はじめに、上述した有害事象について、国（⽇本 vs. ⽇本以外）
以外の要因の有無を確認するため、有害事象発現の有無を応答変数、国とその他の患者背景因⼦を含む共変量を説明変数とするロジスティック回帰モデルを⽤いて評価した。例として、ある薬剤の好中球数減少を評価した結果では、好中球数のベースライン値が低いほど好中球数減少の発現率が⾼くなることが⽰された。⽇本⼈は外国⼈に⽐べ好中球数のベースライン値が低い傾向にあり、好中球数のベースライン値の違いが、外国⼈に⽐べて⽇本⼈で好中球数減少の発現率が⾼かった要因の⼀つである可能性が⽰唆された。上記の要因以外に、ある薬剤において、有害事象として報告すべき事象の捉え⽅が国（⽇本 vs. ⽇本以外）によって異なる可能性について検討した。臨床検査値に基づく客観的な評価を⾏うため、好中球数減少に焦点を当て、好中球数減少または好中球減少症の有害事象報告と臨床検査値のCTCAE Gradeに基づく評価との不⼀致の割合を確認した。その結果、Grade 1
以上、Grade 2以上の臨床検査値に基づく好中球数減少は、必ずしも有害事象報告されておらず、報告の不⼀致の割合は外国⼈で⾼い傾向にあった。⼀⽅、Grade 3以上では⽇本⼈と外国⼈ともに不⼀致はほぼ認められなかった。Grade 1およびGrade 2の好中球数減少では、国（⽇本 vs. ⽇本以外）による有害事象報告の違いが、外国⼈に⽐べて⽇本⼈で好中球数減少の発現率が⾼かった理由の⼀つである可能性が⽰唆された。なお、本研究では、治験参加者が参加した治験実施医療機関が⽇本かそれ以外の国かで⽇本⼈と外国⼈を区別した。

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1-C-O03-4〇向 祐志1、近藤 健2、吉田 達成3、戸田 貴大4、土岐 浩介1,5、本間 真人1,5
1

筑波大学附属病院薬剤部、2医療法人菊郷会愛育病院 血液病センター、3バイオタージ・ジャパン株式会社、4

北海道科学大学 薬学部 臨床薬理学分野、5筑波大学医学医療系 臨床薬剤学【⽬的】造⾎器腫瘍の治療に⽤いるBCR::ABL-チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)およびブルトン型TKIについて、⾎漿中薬物濃度に基づく治療薬物モニタリング (TDM)の有⽤性を⽰唆する研究結果が蓄積されている。我々は、糖尿病患者の⾃⼰⾎糖測定時に頻⽤される指先穿刺採⾎法により作成した乾燥⾎液スポット (ﬁnger-prick DBS)を⽤いた来院不要なTDM体制の実現を⽬指して研究を展開している。本研究では、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチ
ニブ、ボスチニブ、ポナチニブおよびイブルチニブを対象としたﬁnger-prick DBS中濃度⼀⻫分析法を開発し、TDMへの応⽤性を評価した。
【⽅法】DBSは1スポット当たり20 μLの⾎液を採取可能なMitra Clamshell (Neoteryx)で作成した。1スポットの＋DBSからTKIを抽出し、ISOLUTE SLE （Biotage）で精製した後、LC-MS/MS法でDBS中濃度を定量した。分
析法のバリデーションを実施後、TKIs服⽤中の造⾎器腫瘍患者が作成したﬁnger-prick DBS中薬物濃度を定量した。本研究は、代表研究機関(菊郷会愛育病院)の臨床研究審査委員会での承認を得、多機関共同研究として、参加施設⻑の許可を得て実施した。研究に参加した被験者からは⽂書による同意を得た。
【結果・考察】TKI測定のための検量線は、すべての化合物について検討した濃度範囲内で良好な直線性を⽰した (R2＞0.99）。⽇内および⽇間変動はそれぞれ2.6％ならびに5.4％以下であった。イマチニブを除く対象TKIを
服⽤中の患者23名から、計39件のﬁnger-prick DBS検体を⼊⼿した。⼗分量の⾎液が回収されていない検体も提出されており、規定⽤量である20 μLの⾎液が回収されたDBSを少なくとも1スポット含む検体は37件であった。
DBS中薬物濃度は、測定した37件中34件の検体で検量線の濃度範囲内であった。DBS中薬物濃度が検量線の濃度範囲外であった3件の検体について、ﬁnger-prick DBS作成前後30分以内に採取した⾎液を⽤いて⾎漿中濃度を測定した結果、DBS中濃度と⽭盾しない値が得られた。
【結論】Mitra Clamshellを⽤いた6種TKIsのDBS中濃度⼀⻫分析条件を確⽴した。確⽴した分析条件は、TKI服⽤
中の造⾎器腫瘍患者のﬁnger-prick DBS中濃度測定への応⽤が可能であった。

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1-C-O03-5〇山田 孝明1,2、Belabbas Tassadit3、末次 王卓1、廣田 豪1,3、森 康雄4、加藤 光次4、赤司 浩一4、江頭 伸昭1,2、
家入 一郎1,3
1

九州大学病院薬剤部、2和歌山県立医科大学薬学部医療薬剤学、3九州大学大学院薬学研究院臨床薬物治療学、4九州大学病院血液・腫瘍・心血管内科【⽬的】
ポサコナゾールは、造⾎器腫瘍患者における深在性真菌症の予防及び真菌症の治療に適応を有するアゾール系抗真菌薬である。ポサコナゾールは、本邦では治療薬物モニタリング（TDM）の対象薬剤ではないが、海外では真菌症の発症予防としてトラフ値＞0.7μg/mL、治療としてトラフ値＞1.0μg/mLがそれぞれ推奨されている。⼀⽅、市販後の実臨床データを⽤いたポサコナゾールの薬物動態学的検討はほとんどなされておらず、⾎中濃度に影響する因⼦に関する情報は不⾜している。そこで本研究では、⺟集団薬物動態解析法を⽤いてポサコナゾール⾎中濃度に及ぼす影響因⼦を明らかにすることを⽬
的とした。
【⽅法】
九州⼤学病院にて2021年7⽉から2022年11⽉までにポサコナゾール錠を内服した造⾎器腫瘍患者を対象とし、通常診療より得られた⾎液検体の残余を⽤いてLC-MS法によりポサコナゾール⾎中濃度を測定した。⺟集団薬物動態モデルの構築には、Nonlinear Mixed Eﬀect Model（NONMEM）ver. 7.4を⽤いた。電⼦カルテより患者情報、検査値、診療記録を後ろ向きに抽出し、ポサコナゾールクリアランス（CL）に対する影響因⼦を探索した。なお、本研究は九州⼤学臨床研究倫理審査委員会の承認を得て実施した。
【結果・考察】ポサコナゾール⾎中濃度130検体（28例）を⽤いて、⺟集団薬物動態モデルを構築した。最終モデル
は、1次吸収過程を含む1-コンパートメントモデルで記述した。⾒かけのCL（CL/F）に影響する因⼦
として、体重、⾎清総タンパク値、下痢が同定された。また、体重増加及び⾎清総タンパク値低下に伴
いCL/Fが上昇すること、下痢症状を有する患者では正常便の患者と⽐較してCL/Fが平均26%⾼くなる
ことが⽰された。造⾎器腫瘍患者では、化学療法による粘膜炎や造⾎幹細胞移植後の消化管移植⽚対宿主病により重度の下痢症状を呈することから、粘膜障害や腸管異常によるポサコナゾールの吸収不良が下痢によるCL/F上昇の要因となっている可能性が⽰唆された。
【結論】
実臨床データを⽤いた解析により、⾼体重、⾎清総タンパク低値、下痢によりポサコナゾール⾎中濃度が低下することが⽰された。これらの因⼦を有する造⾎器腫瘍患者では、TDMの実施が有⽤である可能性が考えられる。

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1-C-O04-1〇坂野 晴彦1,2、奥宮 太郎1,2、網野 祥子1、堀尾 綾香1、永井 洋士1、井上 治久1,2
京都大学医学部附属病院先端医療研究開発機構、2京都大学iPS細胞研究所

1【⽬的】医師主導治験の治験調整事務局業務に関して、治験調整医師側からみた内容と業務量の経時的推移を明らかにする。
【⽅法】低分⼦化合物を⽤いた多施設共同第I/II相医師主導治験の治験調整事務局会議の議事録から協議内容をレビューし、治験調整事務局業務の繁忙期およびその内容を分析した。
【結果・考察】議事録題⽬から抽出した業務内容は、「治験準備期間」、「治験実施期間」および「クロージング期間」の3期間で⼤きく異なった。「治験準備期間」では、治験デザイン、医薬品医療機器総合機構（PMDA）対応、開発業務委託機関（CRO）契約、他施設関連などで連絡調整が必要だった。「治験実施期間」では、被験者登録、評価・検査データ、他施設関連、安全性に関しての確認が必要だった。「クロージング期間」は治験実施期間後半から始まり、クロージング⽇程を調整し、統計解
析部⾨との調整、総括報告書の準備が必要だった。全期間を通じて、契約、出⾦・⼊⾦の確認を定期的に⾏う必要があった。突発的な状況として、COVID-19や重篤な有害事象への対応を⾏った。
最も業務量が多かったのは、「治験準備期間」であり、週1回の会議開催が必須であったが、「治験実施期間」および「クロージング期間」においては、2週間に1回の会議開催で⼗分だった。特に治験プ
ロトコル作成時、PMDA対⾯助⾔前の照会事項対応、総括報告書確認時での業務量が際⽴っていた。
業務量軽減に寄与した要因として、プロトコル・各種⼿順書・必須⽂書のひな形、臨床研究中核病院・橋渡し研究⽀援機関のメリットである多数の専⾨⼈材へのアクセスの良さが挙げられた。また、業務期間短縮に寄与した要因として、治験中の様々な可能性を想定した治験準備期間における綿密な会
議、治験実施中における早期のクロージング準備が挙げられた。
【結論】医師主導治験の治験調整医師側からみた治験調整事務局業務は、プロトコル作成、PMDA対
応、CRO契約など、治験準備期間における業務量が最も多い。治験実施期間では、被験者登録、他施設との調整、クロージング準備が中⼼となり、クロージング期間では総括報告書の最終調整が必要となる。

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1-C-O04-2〇五十公野 由起子1、安井 秀樹1、蛭田 桂1、河合 亜由美1、坪田 裕美1、橋本 直美1、大村 知広1、小田切 圭一、梅村 和夫1,2、乾 直輝1,3

1
1

浜松医科大学医学部附属病院 臨床研究センター、2浜松医科大学医学部薬理学講座、3浜松医科大学医学部

臨床薬理学講座【⽬的】臨床研究法及び倫理指針では、研究の品質管理としてモニタリングを実施することが求められているが、昨年度当センターで実施したAMEDシーズ開発・研究基盤プロジェクトによる調査では、⾮臨床研究中核病院におけるモニターの配置は、兼任を含めても半数に満たない状況であった。そのため、⾃施設に所属するモニターの有効活⽤や新たにモニターを養成することで、臨床研究の品質を確保する必要がある。本学では臨床研究法の施⾏に伴い、2017年度より倫理指針下で実施される侵襲を伴い介⼊を⾏う臨床研究（以下、臨床研究）のモニタリングを専任モニターから、「研究者⾃らが⾏うモ
ニタリング（以下、研究者モニタリング）」に移⾏する取り組みを始め、専任モニターは特定臨床研究のモニタリングに注⼒する⽅針とした。本調査では、この取り組みを振り返りモニタリング教育⽀援体
制について検討したので報告する。
【⽅法】2017年4⽉から2023年3⽉に本学の研究者が研究責任（代表）者として実施した倫理指針下の臨床研究72課題について、研究者モニタリング移⾏への取り組み、⽀援内容を振り返り、今後の教育⽀援体制に関して検討した。
【結果・考察】2017年度に、研究者モニターの資格要件、教育プログラム、専任モニターによる研究者
モニタリングの⽀援内容を決定し、学内教職員に向けたモニター講習会を開始した。また、研究者モニターに向け、「モニタリング報告書作成マニュアル」を作成し、「モニタリング報告書」と「モニタリングチェックシート」のひな形を提供し、さらに数回のOJTを⾏うことで円滑なモニタリングの実施を⽀援した。その結果、2022年度には93.8%の臨床研究課題が研究者モニタリングへと移⾏された。モニタリング未経験者であっても、モニタリング資材の提供や実施時期の連絡、モニタリング報告書の作成⽀援などを通じて、継続して研究者モニターとして活動できる体制が構築でき、2022年度には研究者モ
ニターは24名、研究者モニター平均経験⽉数は35.3か⽉となった。
【結論】研究者モニタリング移⾏においては、研究者モニター資格要件の設定、モニター講習会による研究者モニターの教育、モニタリング資材の提供などによる教育⽀援体制の構築が有効であった。今後は、経験を重ねた研究者モニターがより⾃⽴してモニタリングを実施できる体制構築が望まれる。

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The 44th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

1-C-O04-3〇芝 円、山原 有子、清水 瞳、岡田 亜弓、坂井 あゆみ、石田 裕紀、山崎 純子、喜多 裕、筧 康正、槇本 博
雄、小西 明英、真田 昌爾
神戸大学医学部附属病院臨床研究推進センター【⽬的】
臨床研究の実施には、法令や研究計画書等様々なルールに従って実施する必要があり、それらの要求⽔準を満たす品質管理が求められる。しかしながら、企業治験等を除く臨床研究では限られたリソースでの実施となるため、⽀援職種の関与があるにもかかわらず、研究者に負荷が集中することにより、不適合等の問題が多発する事例もあった。
当院臨床研究推進センターが⽀援する特定臨床研究において、研究費やマンパワー等のリソースに制限がある
中、より適切に臨床研究の品質管理を実施するため、データマネジメント担当者（DM）がモニタリング担当者（CRA）、スタディマネージャー（StM）と協働して品質管理のために新たな取り組みを⾏った。特にResearchElectronic Data Capture（REDCap）の設計や運⽤等に関することを中⼼に報告する。
【⽅法】
研究開始前にStMと臨床研究コーディネーターの経験があるCRAへREDCap画⾯のレビューを依頼した。レ
ビューコメントについて検討し、同意取得のプロセス確認に関連する⼊⼒項⽬、逸脱等を知らせるアラート、必要書類がダウンロードできる設定等をREDCapへ追加した。研究開始後もCRA、StMと品質管理について継続的に検討を⾏う中で、同意説明⽂書改訂に伴う再同意のプロセスや進捗の確認をどのように⾏うかが議題に上がり、REDCapで管理できるよう再同意に関する⼊⼒項⽬を追加した。
【結果・考察】通常DMのみでREDCapを設計する場合は、統計解析に使⽤する最低限の必須データを収集しており、登録票においても速やかな症例登録を優先し必要最低限の情報のみ収集していることが多い。アラートについては他試験でも共通する内容のものを⼀律に設定しているが、試験特有のアラートはそれほど積極的に追加していない。
今回、CRA、StMと共に検討した結果、重要なプロセスを管理するための項⽬の追加や通常より多くのアラート等をREDCapに取り⼊れることとなった。それにより、REDCapへ⼊⼒した場合、必要なアラート等が画⾯に表⽰されることで⼊⼒者はタイムリーにその情報に気付くことができ、DMはREDCapの⼊⼒情報から、同意取得に関する情報を確認し、CRAと密に連携することで品質を確保することが可能になると考えた。
【結論】
多職種が協働し多⾓的な視点を取り⼊れて臨床研究の品質確保に取り組むことで、品質の向上が図られる事例を経験した。我々は今後も品質確保に向けた取り組みを継続する。

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1-C-O04-4〇萩森 奈央子1、狭間 恭子1、林 千尋1、貴傳名 亮太1、松山 和子1、岡本 里香1、関 哲郎1、小島 伸介1、藤田 靖之1、細萱 直希2、山本 弘史2、川本 篤彦1
公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 医療イノベーション推進センター、2長崎大学病院臨床研究セン

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ター【背景・⽬的】Risk Based Approach(以下、RBA）の導⼊がGCPガイダンスに明記され、医薬品治験において
RBA実装が必須となった。RBA実装は、実施計画書の⽴案段階から開始されるのが望ましいが、実際には実施計
画書固定後に開始されるケースが散⾒される。こうしたケースでは、治験開始までに実施すべきRBA業務に⼗分な時間を注げないことが多い。従って、限られた時間でRBAを効率的に実施するための⼿順や漏れなくリスクを特定するための作業の標準化が求められる。また、治験⽀援機関の体制や担当者の経験に依存せず、⼀貫性のあるRBAを⾏うための⼿順の標準化も必要である。そこで、当センターで試⾏した⼿順について、効率化、業務の適切性及び標準化の観点から検討した。
【⽅法】当センターで過去に⽀援した医師主導治験において、RBAの第⼀段階の⼿順（ステップ1）「品質管理に重要なプロセス及びデータ（critical to quality: CtQ）を実施計画書から特定する⼯程」で多くの時間を要した場合があった。そこで、それ以後に⽀援した治験では、CtQのカテゴリーとファクターを予めリスト化する⽅法を採⽤した。カテゴリーとして「試験実施」、「試験デザイン」、「安全性」、「モニタリング」、「データマネジメント」及び「実施体制」と⼤きく6つに分類し、ファクターとして「対象疾患」、「エンドポイント」、「収集項⽬」等の17項⽬を定めた。これをリスク管理表に組み込み、RBAを実装した。
【結果・考察】先⾏する医師主導治験と⽐較し、ステップ1に要した時間は減少した。固定された実施計画書には多々のリスクが潜んでいるため、各専⾨職による確認に時間を要するのが実情であるが、カテゴリーを⼤別する
ことで、各職種で検討すべき領域に注⼒でき、CtQ特定の検討会において、その内容をより深く掘り下げることができた。ファクターをリスト化することで、データの収集プロセスに関するCtQを特定する際に、エンドポイ
ントに関連するのか、それ以外に該当するのか等、容易に判断することができた。作成したカテゴリーとファク
ターのリストは、続くステップ2〜4において追記修正や疑義もなく、当該事例の治験では円滑にRBAの⼿順を進めることができた。今後、本試⾏を他の治験にも適⽤し、実情に即したカテゴリー及びファクターのリスト化を効率的かつ標準化した⼿順で実施する予定である。

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1-C-O04-5〇難波 志穂子1、奥田 浩人1,2、黒田 智1,2、四方 賢一11

岡山大学病院新医療研究開発センター治験推進部、2岡山大学病院薬剤部【緒⾔】近年、医学の発展に伴い、重篤な疾病に罹患し治療をしながらも仕事をする⼈が増加している。厚⽣労働省は「事業場における治療と職業⽣活の両⽴⽀援のためのガイドライン」を公表するなど
関係各機関で体制整備を推奨している。被験者は、治験実施計画書の規定に従い⼊院や受診を⾏っており、通常診療を受ける場合と⽐べて様々な制約を余儀なくされる。ときに、CRCは被験者から依願退
職・⾃営廃業を決断した報告を受けることもあり、彼らが治療と仕事の両⽴の観点から適切な⽀援を受けているか不明である。そこで、CRCが被験者に対して、仕事に関する情報を得て活かしているのかについて、診療録から調査した。【⽅法】

SMO担当治験を除外した2017年以降で治験参加している成⼈被験者100名の診療録を後⽅視的に調査した。調査項⽬は、がん／⾮がん、年齢、性別、職業情報、
治験参加時保険、CRCが確認した仕事の情報について調べた。【結果】調査対象者は、がん84名／

⾮がん16名であった。被験者の年齢の中央値は65歳（範囲27-87歳）だった。男性は60名、⼥性40名だった。保険種別においては、国⺠健康保険、社会保険（健康保険）、後期⾼齢者医療制度の順番で多かった。カルテ上に職業の記載があったのは72名であり、CRCが職業や仕事の環境・状況に関する記載をしていたのは20名だった。そのうち、治験参加中に複数回の確認をしていたのは8名だった。複数記載として、職場復帰の相談を受け、医師とも業務内容を検討し、職場で留意すべき点、職場復帰後も規定来院ごとに職場での⾝体症状の変化を記載していた。また、病気が判明しすぐに離職した患者が2名いた。【考察】

今回、CRCが被験者の仕事に関わる情報を記録していたのは20％だった。周術期

管理センターや⼊退院⽀援センター等の部署には職業記載欄があるため参考にしている可能性もある。
今回の調査では、被験者が職場に報告し必要な配慮を求めたか、⾃営業者の転帰、院内の他部⾨との連携などの記載が殆どなく、CRCは両⽴⽀援の観点を持って対応しているかが課題と思われた。【結論】
今回の調査によりCRCが両⽴⽀援に関わる意義の認識向上、診療録の記載欄の整備に加え、院内の両⽴⽀援の協⼒体制整備・周知についての改善の余地があることが判明した。

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1-C-O04-6〇會澤 久仁子1、土井 香2、楊河 宏章3
国立循環器病研究センター臨床研究開発部・研究倫理センター、2関西看護医療大学看護学部、3徳島文理大

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学保健福祉学部【⽬的】研究倫理コンサルタントが提供する研究倫理コンサルテーションサービス（research ethics consultation
service: RECS）について⾃⼰評価し、また所属機関内外の他者に説明して他者から評価を受けるために、RECSに必要な記録項⽬について検討し、提案すること。
【⽅法】国⽴循環器病研究センターでは、2013年のRECS開始時より、⽶国⽣命倫理⼈⽂学会「医療倫理コンサルテーションの中核能⼒」第2版（2011）に⽰された医療倫理コンサルテーションの記録要素11カテゴリー21項⽬に準じた記録様式を運⽤してきた。また、2018年からは、⽶国の第1期臨床橋渡し研究機関助成コンソーシアム
臨床研究倫理委員会ワーキンググループによる6カテゴリー35項⽬の標準データ収集ツール（Cho et al. 2015）を参考に、記録様式を改訂して運⽤してきた。さらに、国内の数機関のRECSで使⽤されている記録様式について聞き取り調査を⾏った。これらのRECSの記録に関する経験や聞き取り調査をもとに、研究班メンバー（共同演者）
がRECSに必要な記録項⽬について検討協議して抽出整理した。
【結果・考察】従来使⽤してきたRECS記録項⽬を、内容⾯で4カテゴリーに分類した（受付対応、依頼者、研究・依頼内容、回答対応）。そのうえで必須項⽬（10）、推奨項⽬（30）、追加項⽬（10）に分類した（計50項⽬）。必須10項⽬は、いつ、誰が、どこの誰から、どんな研究のどんな倫理的課題についてどのように依頼を受け、どのように回答したかを、主に記述する項⽬である（整理番号、依頼年⽉⽇時、筆頭依頼者⽒名、所属、職
名、依頼聴取⽇時・⼿段・研究要旨・倫理的課題要旨、追加調査要旨、回答⽇時・⼿段・要旨、報告整理⽇時、
対応・記録 未／済）。また、推奨30項⽬は、主にこれらの必須項⽬の記述をカテゴリーに分類し、対応時間を記録するとともに、関連情報や事後参照のための項⽬を選定した。さらに、依頼⼿段や依頼者評価、⾃⼰評価等のカテゴリー分類を追加項⽬とした。
RECSの記録項⽬を必須項⽬と推奨項⽬、追加項⽬に分類することで、RECSの実践状況に応じて記録項⽬の追加や省略が容易になり、RECSの適切な記録と評価につながると考える。
【結論】RECSに必要な記録項⽬を、必須10項⽬、推奨30項⽬、追加10項⽬に分類した（計50項⽬）。

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1-C-O05-1〇江頭 智子1、鷲田 真緒1、重留 啓壱1、森田 和弥1、富田 哲2、土嶺 章子2、岩下 知磨1、西村 美紀1、鬼木 健
太郎1、下田 和孝3、猿渡 淳二1、古郡 規雄3
熊本大学大学院生命科学研究部薬物治療設計学講座、2弘前大学大学院医学研究科神経精神医学講座、3

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獨協医科大学精神神経医学講座【⽬的】うつ病治療の中⼼は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）等の抗うつ薬による薬物療法であるが、その⾎中薬物濃度や効果に⼤きな個⼈差が存在し、その治療反応性の予測が困難である。本研究では、パロ
キセチン（PAX）の治療効果に影響する各患者因⼦との関係性を検討することを⽬的に、薬物動態（PK）―薬⼒学（PD）連関に着⽬したモデル構築を試みた。【⽅法】PAX服⽤歴のあるうつ病患者179名（年齢：41.5 ± 14.2
歳）を対象に、投与開始後から6週⽬まで⼀週間間隔で⾎中PAX濃度を測定し、過去の我々の⺟集団PK解析結果を⼀部改良して、各患者のPKパラメータを推定した。次に、PK解析の対象者のうち、効果の指標である
Montogomery-Asberg Depression Scale（MADRS）のデータが得られた86名（年齢：46.3 ± 13.3歳）を対象に、機械学習アルゴリズムである決定⽊、並びに、⾮線形混合効果（NLME）モデルにより、各患者の治療反応性を予測するモデルを構築して、予測性能を⽐較した。共変量には、算出した各患者のPKパラメータ、PAX投与量、年齢、クロニンジャーの気質性格（TCI）、遺伝⼦型などの各患者因⼦を⽤いた。【結果・考察】決定⽊モデル
では、PAX投与2週後のMADRS、年齢、体重、⽇照時間およびPAX投与1週後の⾎中濃度により、PAX投与4週後の治療効果の有無で患者を分類できた。⼀⽅、NLMEモデルでは、Emaxモデルが採⽤された。各時点での⾎中PAX濃度はモデルに組み込まれなかったため、PAXの効果発現が遅延することを考慮し、投与開始時点からの⾎中PAX濃度の⾎中濃度―時間曲線下⾯積の累積値を総曝露量として検討したところ、PAX投与1週後の総曝露量およびTCIの⾃⼰志向性が最⼤の改善率に、PAX投与1週後のMADRSおよび4週後の総曝露量が最⼤改善率の50％を得る投与期間に影響した。NLMEモデルに対する妥当性と予測性はいずれも良好であり、決定⽊による予測性能を上回った。本研究では、⾎中PAX濃度から総曝露量を算出することで、PAX投与直後から効果発現までに経時的に⽣じる様々な作⽤を表現できた可能性が⽰された。【結論】本研究では、PAXの投与開始時からの総曝露量が治療効果の有無と関係することを初めて明らかにした。本研究結果は、PAX服⽤後早期に治療反応性を予測することで、個々に最適な投与設計や治療薬選択が可能になることを⽰唆しており、うつ病患者における治療の最適化とQOLの向上に繋がると期待する。

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1-C-O05-2〇助川 美月、坪井 宗二、藤田 潔
桶狭間病院藤田こころケアセンター【⽬的】
⼤うつ病性障害における不眠に、ベンゾジアゼピン類（以下BZ）を処⽅されていることが多いが、BZは精神依
存、⾝体依存を形成しやすく、不必要な処⽅をしないこと、使⽤も短期にとどめることが重要（厚⽣労働省
2022）とされている。そこで、当院で使⽤されている主な抗うつ薬、ボルチオキセチン（以下VRX）、デュロキ
セチン（以下DXT）、エスシタロプラム（以下ESCIT）、ベンラファキシン（以下VFX）、ミルタザピン(以下MIRT)の6か⽉以上処⽅された期間の、併⽤薬（アルプラゾラム、クアゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパ
ム、ブロチゾラム、ロラゼパム）について明らかにすることにした。
【⽅法】
当院の2020年１⽉1⽇〜2022年12⽉31⽇の処⽅データから、６か⽉以上当該抗うつ薬を処⽅されているものを対象とし、当該抗うつ薬毎の使⽤期間に対する、併⽤薬の併⽤期間を割合と、併⽤の開始、中⽌について調査した。処⽅期間については⽉単位とし、抗うつ薬を2剤以上併⽤している場合はその期間を除外した。倫理的配慮として、当院の倫理委員会での承認を得た上で調査を実施した。
【結果・考察】対象件数は644件であった。内訳はVRX：79件、DXT：98件、ESCIT：210件、DXT：66件、MIRT：191件であった。また、併⽤薬の併⽤期間の割合毎の件数は（100％常時併⽤：99.9％〜0.1％：0％併⽤なし）はVRX（15：11：53）、DXT（9：22：67）、ESCIT（33：25：152）、VFX（17：9：40）、MIRT（58：39：94）であった。また、併⽤期間の割合が99.9％〜0.1％のうちの（併⽤開始：併⽤中⽌）の件数は、VRX（0：9）、DXT（7：10）、ESCIT（7：14）、VFX（5：5）、MIRT（11：21）であった。
当該抗うつ薬毎の当該併⽤薬は、100％（常時併⽤）と０％（併⽤なし）に⼆極化していると考えた。また、併⽤なしの割合が⾼いが、次いで常時併⽤の割合が⾼いことから、当該併⽤薬は併⽤される割合は低いものの、併⽤が常時必要な患者、もしくは漫然と処⽅されている患者が⼀定数存在する可能性が考えられた。また、VRXは、「併⽤開始」が０件であったことから、併⽤薬の新たな併⽤を抑制することが期待できると考えた。
【結論】
本研究は処⽅データの調査であり、実際の服薬状況や、診断、当該薬剤以外の服薬状況は調査されていない。しかし、今後本研究をより確度の⾼いものにしていくことで、抗うつ薬の治療の、併⽤薬を整理し最適化する⼀助となるものと考えた。

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1-C-O05-3〇浅野 芽依1、猪川 和朗1、岡田 瑞希1、井村 友哉1、中村 紗緒里1、村田 香奈恵1、坂田 睦2、堀川 直希2、森川 則文1
1

広島大学薬学部臨床薬物治療学、2医療法人コミュノテ風と虹 のぞえの丘病院【⽬的】統合失調症患者は喫煙率が⾼く、⼀時的に喫煙を中⽌しても再開する症例がある。喫煙は薬物動態に影響を与えるため、喫煙時と⾮喫煙時での薬物動態の変化を把握することが重要である。今回、治療抵抗性統合失調症治療薬のクロザピン(CLZ)錠を継続服⽤中に、喫煙と⾮喫煙を繰り返す症例を経験した。CLZは主にN-脱メチル体(NCLZ)、N-オキシド体(OCLZ)に代謝されるため、喫煙による代謝酵素誘導について確認する⽬的で
CLZ、NCLZ、OCLZの⾎漿中濃度を測定した。
【⽅法】症例は約3年⼊退院中の成⼈男性患者。1⽇の喫煙本数6本、CLZの1⽇⽤量334±45.0 mg(平均±標準偏差)であった。⾎漿検体は、測定開始後1〜79週(喫煙)の外来時に7点、80〜84週(⾮喫煙)の⼊院時に2点、85〜140週(喫煙：測定時の認識は⾮喫煙)の外来時に3点、141週以降(⾮喫煙)の⼊院時に2点、合計で喫煙時に10点、⾮喫煙時に4点を採取した。CLZ、NCLZ、OCLZの濃度はHPLCで測定し、CLZ濃度/1⽇⽤量(C/D)⽐、NCLZ/CLZ濃度(N/C)⽐、OCLZ/CLZ濃度(O/C)⽐を⽐較した。
【結果・考察】測定開始後1〜79週(喫煙)のCLZ濃度は102±17 ng/mLであった。80週に喫煙を中⽌し、84週(⾮喫煙)には255 ng/mLへと増加した。しかし、90週では129 ng/mLと喫煙時と同程度に低下したため、服薬アドヒ
アランス不良または喫煙再開の可能性が⽰唆された。確認したところ、85週に喫煙を再開しており、90週は喫煙していた。再び喫煙を中⽌した141週以降(⾮喫煙)の平均CLZ濃度は458 ng/mLで、再び増加した。C/D⽐は⾮喫
煙時0.81±0.31、喫煙時0.37±0.11と有意に減少し(0.46倍)、N/C⽐は⾮喫煙時0.30±0.07、喫煙時0.48±0.10と有意に増加し(1.61倍)、O/C⽐は⾮喫煙時0.26±0.06、喫煙時0.39±0.12と増加傾向が⾒られた(1.53倍)。
CLZは主にCYP1A2、CYP3A4によって代謝され、CYP1A2寄与率はOCLZよりNCLZの⽅が⾼いと報告されている。本症例では、喫煙によるCYP1A2誘導によってNCLZ、OCLZへの代謝は亢進したが、NCLZの⽅が⼤きく
影響を受けることが⽰された。
【結論】喫煙時は⾮喫煙時と⽐較してCLZ濃度が減少し、喫煙によるNCLZ、OCLZへの代謝亢進が⽰された。また、CYP1A2寄与率の⾼いNCLZの⽅が、喫煙の影響が⼤きいことが⽰された。本症例では頻回な濃度測定を⾏い、CLZの薬物動態を把握したことで、患者の喫煙習慣の変化に気づくことができた。特に喫煙中⽌前後には注意深くモニタリングを⾏う必要がある。

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1-C-O05-4〇岡田 瑞希1、猪川 和朗1、浅野 芽依1、井村 友哉1、中村 紗緒里1、村田 香奈恵1、坂田 睦2、堀川 直希2、森川 則文1
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広島大学薬学部臨床薬物治療学、2医療法人コミュノテ風と虹 のぞえの丘病院【⽬的】治療抵抗性統合失調症治療薬のクロザピン(CLZ)錠は、主にCYP1A2およびCYP3A4により代謝され、N-脱メチル体(NCLZ)、N-オキシド体(OCLZ)へ変換される。統合失調症患者では抗てんかん薬が併⽤されることがあり、特にカルバマゼピン、フェニトインはCLZ添付⽂書の併⽤注意で「CYP3A4を誘導して本剤の代謝が促進され、本剤の⾎中濃度が低下するおそれ」が記載されている。しかし、これらの薬物相互作⽤に関してCLZ、
NCLZ、OCLZ⾎漿中濃度を同時に測定した論⽂報告はない。今回、CLZとカルバマゼピン、フェニトインの併⽤患者を経験したので報告する。
【⽅法】17歳から3年間CLZ服⽤中にカルバマゼピン併⽤を開始した⾮喫煙男性1例、29歳から2年間CLZ服⽤中にフェニトイン併⽤を中⽌した⾮喫煙男性1例において、併⽤時と⾮併⽤時の⾎漿検体を採取し、CLZ、NCLZ、
OCLZの濃度を⾼速液体クロマトグラフィーで測定した。CLZ濃度[ng/mL]/CLZ⽤量[mg/⽇](C/D)⽐、NCLZ/CLZ濃度(N/C)⽐、OCLZ/CLZ濃度(O/C)⽐を⽐較し、1⽇カルバマゼピン併⽤量とC/D⽐、N/C⽐、O/C⽐との相関について検討した。
【結果・考察】カルバマゼピンに関して、C/D⽐、N/C⽐、O/C⽐(平均±標準偏差)は⾮併⽤時10検体で0.90±0.23、0.33±0.09、0.31±0.07、併⽤時11検体で0.13±0.03、1.42±0.27、0.46±0.17であった。カルバマゼピ
ン併⽤時のC/D⽐は⾮併⽤時の0.14倍へ有意に減少し、N/C⽐、O/C⽐は4.3倍、1.5倍へ有意に増加した。また
C/D⽐、N/C⽐はカルバマゼピン⽤量(0〜600 mg/⽇)と有意に相関した。⼀⽅、フェニトインに関しては、⾮併⽤時4検体で0.86±0.20、0.35±0.02、0.20±0.01、併⽤時1検体で0.59、0.43、0.12であり、フェニトイン併⽤時
は⾮併⽤時と⽐較してC/D⽐、N/C⽐、O/C⽐に有意差が認められなかった。
カルバマゼピン併⽤時でO/C⽐よりもN/C⽐での増加率が⼤きいことから、カルバマゼピンはCYP1A2誘導への寄与率も⾼いと考えられた。CLZ代謝を主に担うCYP1A2の誘導作⽤はカルバマゼピンのみで確認されておりフェニトインでは不明なため、フェニトイン併⽤時では有意な影響が認められないと考えられた。
【結論】カルバマゼピンは1⽇併⽤量に応じて、CYP3A4だけでなくCYP1A2を介した代謝も誘導することが本症例で⽰された。⼀⽅、フェニトイン併⽤によるCLZ体内動態の有意な影響は認められず、臨床上重要な併⽤注意
かを含め今後さらに検討すべきと考える。

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1-C-O05-5〇佐藤 紀宏1、公文代 將希1、林 和未2、小野口 豪3、小松 浩3、平塚 真弘1,2、前川 正充1,2、富田 博秋3、眞野 成
康1,2
東北大学病院薬剤部、2東北大学薬学部、3東北大学病院精神科

1【⽬的】治療抵抗性統合失調症（TRS）治療薬であるクロザピン（CLZ）の⾎中濃度の有効域は350〜600 ng/mL
1（トラフ値） とされ、1000 ng/mLを越えると重篤な有害事象の発現リスクが上昇する。これを回避するために治療薬物モニタリング (TDM)による薬物治療管理が求められる。CLZの代謝にはCYP1A2や3A4が寄与するが、その他の代謝酵素やトランスポーター（薬物動態関連因⼦）の関連が不明であり、これまでにもCLZ服⽤患者の2

薬物動態関連因⼦の⼀塩基多型（SNP）が解析されてきた。Akamineら は、CLZ⾎中濃度/投与量（C/D）の上昇と(421C＞A) の関連を報告したが、解析された薬物動態関連因⼦およびSNPの種類は少ない。そこ

で、本研究では、CLZのTDMに有⽤な知⾒を得るために、CLZのC/Dの変動における薬物動態関連因⼦のSNPの関連を網羅的に調べることとした。
【⽅法】東北⼤学⼤学院医学系研究科倫理委員会に承認された研究計画（承認番号2022-1-590、2022-1-832）に基づき、同意の得られた患者10名から⾎液を採取した。CLZ⾎中濃度は液体クロマトグラフィー／タンデム質量3

分析法 で測定した。薬物動態関連因⼦（代謝酵素7種、トランスポーター7種）のSNPをサンガーシークエンス法で解析した。
【結果・考察】CLZ⾎中濃度解析の結果、トラフ値が治療域を上回った症例は3例であった。CLZのC/Dの平均値は1.7であり、既報4と同等であった。SNP解析の結果、C/D⾼値は(421C＞A)2のみでは説明できなかった。⼀⽅、肝臓に発現する薬物トランスポーターに機能⽋損を伴うSNPが認められた患者において、CLZ⾎中濃度およびC/Dが⾼値となる傾向が⾒られた。
【結論】本研究で初めて肝臓の薬物トランスポーターのSNPがCLZの⾎中濃度変動に関連する可能性が⽰された。
【参考⽂献】,

1. Hiemke C.
2. Akamine Y.

,,

3. Sato T.

,

4. Yada Y.

,

9-62, 2018.
,,677-685, 2017.
e5094, 2021.

,

227-237, 2021.

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1-C-O05-6〇大久保 理沙、松井 和浩、成川 衛
北里大学大学院薬学研究科医薬開発学【⽬的】児童思春期における抗うつ薬の臨床試験の成功率は低い。試験の失敗の⼀因として，プラセボ
反応の⾼さが報告されている。本研究では，児童思春期の抗うつ薬の臨床試験の主要評価項⽬として⼀般的に⽤いられるChildrenʼs Depressive Rating Scale-Revised（CDRS-R）スコアのプラセボ反応の⼤きさに影響を及ぼす要因を検討した。【⽅法】PubMed及びClinicalTrials.govより，2023年3⽉までに公表されている児童思春期の⼤うつ病を対象とした抗うつ薬の急性期での有効性を検討する，ランダム化，⼆重盲検，プラセボ対照試験を抽出した。アウトカムは，各試験のプラセボ群におけるCDRS-R合
計スコアのベースラインから評価時点までの変化量とした。プラセボ反応に影響を及ぼしうる要因（説明変数）として，試験デザイン上の要因，試験実施上の要因，患者関連の要因の計11要因を選定し，ランダム効果モデルを⽤いて単変量及び多変量メタ回帰分析を実施した。解析にはSAS version 9.4を⽤いた。【結果・考察】抽出した23試験における単変量メタ回帰分析にて，CDRS-R変化量との相関がp＜0.2であった変数はプラセボリードイン期間，抗うつ薬の種類（選択的セロトニン再取り込み阻害薬［SSRI］⼜は⾮SSRI），資⾦元（企業⼜は企業以外）の3つであった。データ数に⼤きな偏りがあった
資⾦源の変数を除き，プラセボリードイン期間，抗うつ薬の種類の2変数を⽤いて多変量メタ回帰解析を実施した。結果， プラセボリードイン期間とCDRS-R変化量の間に有意な相関が認められ，プラセボ
リードイン期間を設定することでプラセボ反応が⼩さくなることが⽰唆された。【結論】今後の児童思春期を対象とした抗うつ薬の臨床試験のデザインにプラセボリードイン期間を設けることで，プラセボ
反応を抑えることができる可能性がある。

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1-C-O06-1〇青木 優佳1、安部 賀央里1、頭金 正博1、村島 美穂2、濱野 高行2、和知野 千春3,4、木村 和哲3、日比 陽子3,5、近藤 勝弘3,41

名古屋市立大学大学院薬学研究科レギュラトリーサイエンス分野、2名古屋市立大学大学院医学研究科腎臓

内科学分野、3名古屋市立大学大学院医学研究科臨床薬剤学分野、4名古屋市立大学医学部附属東部医療センター薬剤部、5名古屋市立大学病院薬剤部【⽬的】シスプラチンは⽐較的⾼い頻度で急性腎障害（AKI）を発症すると報告されており、AKIの発症リスクが⾼い患者を早期に予測し、早期治療介⼊する必要がある。そこで、本研究では患者背景や検査値等の情報を含む
電⼦カルテ情報と機械学習を活⽤し、シスプラチン誘発性AKIの患者を早期に予測するモデルを構築することを⽬的とした。
【⽅法】2011年1⽉1⽇から2020年12⽉31⽇までに名古屋市⽴⼤学病院で新たにシスプラチン投与のレジメンを開始した癌患者を対象とした。1クール⽬のシスプラチン最終投与⽇後14⽇以内に、AKIの診断に⽤いられる
KDIGO診断基準を満たす患者を陽性患者とした。⼀⽅、シスプラチン投与を受けたがAKIを発症しなかった患者
を陰性患者とし、陽性患者と陰性患者を判別する⼆値分類モデルを構築した。説明変数には、年齢、性別、検査値、併⽤薬、既往歴、シスプラチン投与情報など84個の特徴量を⽤いた。さらに、シスプラチンの腎毒性は蓄積毒性であることを考慮し、シスプラチン投与量は1クールでの総投与量を使⽤した。全データの80%を訓練データとし、モデルの構築を⾏い、20%を検証データとし、モデルの性能の評価を⾏った。勾配ブースティングを⽤いた決定⽊系のアルゴリズムであるLightGBMを⽤いて、AKIの発症の有無を予測するモデルを構築した。
【結果・考察】観察期間内の対象患者のうちモデル構築に使⽤した患者は1,253⼈（陽性：119⼈、陰性：1,134
⼈）であった。1クール⽬のシスプラチン最終投与⽇からAKI発症⽇までの期間の中央値は7⽇であった。また、1
2クールのシスプラチン総投与量は70.1±23.1 mg/m （平均±SD）であった。予測モデル構築時の陽性数と陰性数の不均衡データを調整するため、訓練データを陽性と陰性が同じ⽐になるように、アンダーサンプリングを⾏った。構築した予測モデルの感度、特異度はそれぞれ、訓練データでは0.857、0.550、検証データでは0.800、0.606であり、⽐較的感度の⾼いモデルであった。また、検証データのROC-AUCは0.781であり、AKIの発症を予測できる優れたモデルであることが⽰された。予測モデルの変数重要度からシスプラチン総投与量やMg製剤、
ループ利尿薬などの併⽤がシスプラチン誘発性AKIの予測に寄与する割合が⾼いことが⽰された。
【結論】電⼦カルテ情報と機械学習モデルを⽤いることで、AKIの発症の有無を早期に予測するモデルが構築できた。

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1-C-O06-2〇神 亮太、佐藤 洋美、樋坂 章博
千葉大学大学院薬学研究院臨床薬理学研究室【⽬的】疾患関連バイオマーカーから、病態進⾏を定量的に数理モデル化する⼿法として病態進⾏モデルがある。我々が開発してきたStatistical Restoration of Fragmented Time course（SReFT）[1]は短期データから⻑期病
態進⾏モデルを構築する⾮線形混合効果モデルベースの⼿法である。追跡期間より⻑期のモデルを構築可能であり、数⼗年単位で疾患が進⾏する慢性疾患の解析に適している。SReFTは柔軟なモデルを構築できる⼀⽅、計算コストが⾼く⼤量のバイオマーカーを探索的に解析することは難しい。本研究では機械学習によって計算コスト下げた新たなアルゴリズムSReFT-Machine Learning（SReFT-ML）を⽤い、パーキンソン病の⻑期病態進⾏モデ
ル構築を⾏った。またSReFTによる解析結果との⽐較も⾏った。
【⽅法】SReFT-MLはニューラルネットワークを活⽤しており、実装にはTensorFlowを利⽤した。SReFT-MLのソースコードはGitHubにて公開予定である。解析データはParkinsonʼs Progression Markers Initiative（PPMI）から⼊⼿し、1,368名のパーキンソン病被験者を対象に、質問票スコアや臨床検査値など12個のバイオマーカーを解
析に組み⼊れた。SReFTとの⽐較には過去に報告した解析結果を使⽤した [2]。
【結果・考察】SReFT-MLによる解析から、最⼤9年の解析データから20年程度の病態進⾏モデルを得た。MDSUPDRSをはじめとしたパーキンソン病関連の質問票スコアは経時的な悪化を⽰した。CSF中のα-synucleinやptauは変化が乏しく、⾎清中NfLは上昇を認めた。以上のことからα-synucleinやp-tauは臨床症状より前に変化している可能性があるのに対して、NfLは臨床症状と同時期に変化している可能性が考えられる。SReFTによる解析結果との⽐較では⼆つの解析間で⽐較可能な内部パラメータに相関が⾒られた。異なる⼆つの解析が類似した結果を⽰したことから、得られた病態進⾏モデルには⼀定の妥当性があると考えられる。
【結論】SReFT-MLは計算能⼒の向上を実現し、⼤量のバイオマーカーから病態進⾏モデルを構築した。⼀⽅でニューラルネットワークをベースとするSReFT-MLは個⼈間差などの解析を得意としないため、SReFTとの組み合わせた運⽤が重要と考えられる。
【参考⽂献】[1] Ishida, T.; Tokuda, K.; Hisaka, A.; et al. Clin. Pharmacol. Ther. 2019, 105 (2), 436-447.
[2] 神亮太, 他. 第41回臨床薬理学会学術総会. 2020. P-07.

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1-C-O06-3〇佐野 大和1,2、神 亮太1、佐藤 洋美1、樋坂 章博1
1

千葉大学大学院薬学研究院臨床薬理学研究室、2ファイザーR&D合同会社【⽬的】2型糖尿病患者は⾎管内⽪が⾼⾎糖にさらされることで、⼼筋梗塞や脳卒中などの⼼⾎管リスクが2〜3倍に⾼まることが知られている。これら⼼⾎管関連の合併症などの臨床的リスクを検討したACCORD (Action toControl Cardiovascular Risk in Diabetes) 試験は2型糖尿病患者を対象に⾏われ、⾎糖コントロールを厳格に⾏う強化療法が⼼⾎管リスクの低下に寄与するかを検討した[1]。ACCORD Study Groupの解析は追跡期間に対して⾏われたものの、⼼⾎管リスクが⾼⾎糖によるダメージなどによって引き起こされるのであれば、追跡期間ではなく罹患期間に基づいたイベント解析により真のリスクが評価可能となる。本研究では、短期の観察データから
⻑期的バイオマーカー変化を推定する⼿法であるSReFT (Statistical Restoration of Fragmented Time course) [2]を機械学習ベースで開発したアルゴリズム（SReFT-ML）に基づき、糖尿病の⻑期病態進⾏モデルを構築し、加えてイベントリスク解析を実施した。
【⽅法】千葉⼤学薬学部倫理審査委員会の承認を受けて、⽶国国⽴⼼臓肺⾎液研究所が運営する臨床試験データ
リポジトリよりACCORD試験の匿名化された情報（計10,251名）を⼊⼿し、解析を実施した。病態進⾏モデルの構築にはSReFT-MLを使⽤し、⽣存時間解析にはPythonのライブラリであるlifelines (0.27.7)を⽤いた。SReFTMLはgithubリポジトリにて公開準備中である。
【結果・考察】 最⻑7年の観察期間を有する限られた情報から、33種類のバイオマーカーの30年以上にわたる変化を捉えるモデルが得られた。特に⼼機能および網膜症に関連するバイオマーカーの変化については、加齢の影響に対する疾患時間の上乗せ効果が確認された。さらに、⻑期的な疾患時間上で死亡リスクの変化を捉えることができた。
【結論】機械学習に基づくSReFTを⽤いた⼤規模臨床試験データの解析により、糖尿病の⻑期病態進⾏を推定し、⻑期的な疾患時間上でのバイオマーカーの変化を捉えることができた。本解析⼿法による疾患進⾏の推定
は、治療の介⼊時期や効果の予測、あるいは臨床試験の被験者選択に有⽤となることが期待される。
【参考⽂献】[1] H. Gerstein, M. Miller, R. Byington, et al. N Engl J Med. 2008, 358 (24), 2545-59[2] T. Ishida, K.
Tokuda, A. Hisaka, et al. Clin. Pharmacol. Ther. 2019, 105 (2), 436-447.

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1-C-O06-4〇田村 智樹、神 亮太、中里 裕貴、佐藤 洋美、樋坂 章博
千葉大学薬学部臨床薬理学研究室【⽬的】⼼不全は⽇本で患者数が最も多い疾患の⼀つである。特に慢性⼼不全の病態進⾏は⼗分に明らかにされていない。⼀般的な臨床試験は追跡期間が数年以内に収まっており、その間の推移を解析するが、慢性疾患の観察期間として⼗分でない。我々はそれらの短期的な臨床試験データを⽤いて⻑期の病態予測を可能とするアルゴ
リズムを開発しており、本研究は慢性⼼不全の疾患進⾏をThe Guiding Evidence Based Therapy Using Biomarker
Intensiﬁed Treatment in Heart Failure(GUIDE-IT)試験の情報で解析することを⽬的とした。【⽅法】我々は⺟集団薬物動態解析の⾮線形混合効果モデルのアルゴリズムに基づいてバイオマーカーの短期の観察断⽚から数⼗年にわたる疾患進⾏をモデル化する⽅法，Statistical Restoration of Fragmented Time Course (SReFT)を開発してきた。今回はSReFTにニューラルネットワークを利⽤するSReFT-MLを解析に⽤いた。また、⽶国国⽴⼼臓肺⾎液研究所が運営する臨床試験データリポジトリ（BioLINCC）より⼼不全患者を対象に実施されたGUIDE-IT試験の匿名化被験者個別データ（894名）を⼊⼿した。予測対象の項⽬に絞って、適切に処理を⾏った。解析対象には腎機能および⾎液系の臨床検査値、NYHA分類などが含まれ、また特筆すべき項⽬として⼼不全の重症度を⽰すNTproBNPの経時データが含まれた。【結果・考察】SReFT-MLにより16個のバイオマーカーの⻑期的な経時変化を推定した。⾎清クレアチニン、BUN、NT-proBNP、NYHAは上昇傾向が⾒られた。⼀⽅で、⾎球系や⾎圧については減少が認められ、⼀般的な慢性⼼不全と同じ傾向を⽰していた。複数のバイオマーカーで⼀貫して合理的な⽅向に予測ができたことから、全体として信頼度のある推定がなされたことが⽰唆された。 【結論】短期の観察
データから⻑期の疾患進⾏モデルを構築する解析⼿法であるSReFT-MLを開発し、慢性⼼不全の解析に応⽤した。今回⽤いたGUIDE-ITの他にthe Beta-blocker Evaluation Survival Trial (BEST)等において同様の傾向が掴めており、慢性⼼不全の疾患進⾏について他の試験との⽐較について述べる。

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1-C-O06-5〇宮野 咲紀1、関 弘翔1、青山 隆彦2、辻 泰弘2、細野 裕行1
1

日本大学理工学部、2日本大学薬学部【⽬的】近年の医薬品開発や臨床研究において，リアルワールドデータ（RWD）の利活⽤が期待されている．しかし，秘匿性が⾼いため複数の組織間でのデータ共有は困難であり，RWDを最⼤限活⽤できているとは⾔い難い．この課題に対して我々はRWDを基にした合成臨床データの⽣成および制御を⾏うことで，プライバシー情報開⽰のリスクを最⼩限に抑制でき，合成患者データの汎⽤的な利活⽤が可能となる．本研究では，⼤規模な医療データベースから患者属性が制御された合成患者データ⽣成が可能なAIの構築を⽬的としている．⽣成AIの⼀種である敵対的⽣成ネットワーク（GAN）を⽤いることでRWDにある年齢，性別，体重，腎機能のような患者属性間にある関係性が学習可能という仮説を⽴て，多種疾患医療情報を⽤いてGANを学習し合成患者の⽣成を試みた．【⽅法】GANの学習には，
MDV（株）より購⼊した6疾患のデータを⽤いた．GANの⽣成器は，患者属性として性別，年齢，体重および⾝⻑，臨床検査値としてALT，ASTおよびSCRを⽣成するように構築した．また，GANには潜在変数と患者属性間の紐づけが可能な符号化器の要素を持つ機構を実装した．この機構により，任意の患者属性を持つ合成患者が⽣成可能となる．構築したGANによって，学習データであるRWDの特徴を考慮した合成患者データの⽣成を⾏った．妥当性の評価として，各属性の分布，相関，統計量，教師なし機械学習の次元削減法である主成分分析（PCA）とUMAPを⽤いており，制御精度の評価として
平均絶対パーセント誤差（MAPE）を⽤いた．【結果・考察】全属性を制御した状態で学習データを再構成した結果，学習データと似た統計量を持つことが確認でき，各属性の分布や次元削減の結果も類似していた．全属性のMAPEは16.7%であり，例としてSCRのMAPEは8.9%であった．よって，全患者属
性間の特徴や関係性の制御が可能になった．これは符号化器を取り⼊れたことで患者属性の関係性を学習できたためと考える．また，SCRのみ制御した状態で再構成した結果，MAPEは3.5%であり，単体の患者属性も制御可能であることが明らかとなった．【結論】⽣成AIに符号化器を取り⼊れたことによって，RWDの患者属性間の特徴や関係性を考慮した，患者属性を制御可能な合成患者データ⽣成が可能となった．

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1-C-O06-6〇伊藤 知洋1、坂巻 顕太郎2、上村 鋼平3、大庭 幸治3
ノバルティスファーマ株式会社グローバル医薬品開発本部、2順天堂大学健康データサイエンス学部、3東京大

1学大学院情報学環【⽬的】ランダム化⽐較試験では、効率を上げるために共変量を調整した解析が⼀般的に適⽤される。しかし、ハザード⽐やオッズ⽐のような効果指標では、調整しない解析（周辺効果）よりも調整する解析（条件付き効果）の⽅が指標は⼤きくなること（noncollapsibility）が知られており、効率以外の影響を考える必要がある。⾮劣性試験で被験薬群の⽅が実対照薬群より効果が劣る場合、noncollapsibilityにより条件付き効果の推定値の⽅が⾮劣性マージンにより近い値になると考えられる。本研究ではハザード⽐を効果指標とした⾮劣性試験において、共変量調整が効果の推定値へ与える影響がどの程度あるかをシミュレーションにより評価した。【⽅法】シミュレーション実験では、各患者の⽣存時間がワイブル分布に従うと仮定してデータを発⽣させた。その際、正規分布に従う共変量を1つ含む⽐例ハザードモデルを⽤いて発⽣させた。また、被験薬群と実対照薬群への1:1割
り付けを想定した。共変量調整の影響を検討するために、シミュレーションのシナリオ毎に⾮劣性マージン、治療効果、打ち切り割合、共変量効果、症例数を変化させた。これらのデータに対して共変量未調整解析（周辺効果）、IPTW（周辺効果）、多変量Cox回帰（条件付き効果）の3つの解析を⾏い、⾮劣性が⽰される割合、推定値の平均、経験的標準誤差の検討を⾏った。シミュレーション回数は100000回とした。【結果・考察】被験薬の治療効果が劣る⽅にハザード⽐が⼤きいシナリオでは、周辺効果と条件付き効果の乖離は⼤きく、多変量Cox回
帰の標準誤差がより⼤きくなり、未調整とIPTWの⽅が⾮劣性を⽰しやすかった。打ち切り割合が多いシナリオ
では、周辺効果と条件付き効果の乖離が⼩さくなり、3つの解析の⾮劣性を⽰す割合の差は⼩さくなった。共変量
効果が⼤きいシナリオでは、周辺効果と条件付き効果の乖離は⼤きく、IPTWの標準誤差が⼩さくなり、未調整とIPTWの⽅が⾮劣性を⽰しやすかった。症例数が多いシナリオでは、未調整とIPTWの⽅が多変量Cox回帰より⾮劣性を⽰しやすいものの、その差はハザード⽐によって異なっていた。【結論】⾮劣性試験において、⼀般的に⾏われている多変量Cox回帰を⾏うとnoncollapsibilityにより⾮劣性を⽰しにくくなるが、その傾向はハザード⽐が⼤きいとき、打ち切り割合が少ないとき、共変量効果が⼤きいときにより顕著であった。

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1-C-O07-1〇小俣 裕司1、大川 ませ梨1、原口 真依1、鶴田 朗人1,2、松永 直哉3、小柳 悟1,2、大戸 茂弘1
九州大学大学院薬学研究院薬剤学分野、2九州大学大学院薬学研究院グローカルヘルスケア分野、3九州大

1学大学院薬学研究院薬物動態学分野【⽬的】

遺伝⼦にコードされるMultidrug resistance protein 4 (MRP4) はABCトランスポーターの1つであり、多くの薬物の腎排泄に関与している。我々はadenosineからinosineへの塩基変換である「RNA編集」を触媒するadenosine deaminase acting on RNA 1 (ADAR1) が腎臓でのトランスポーター発現制御を担うことを⾒出して1いるが 、ADAR1とMRP4との機能的関連性は未解明であった。本研究では、１本鎖のリング状non-coding RNA
である「環状RNA」が、microRNAを吸着する「スポンジ」として機能する点に着⽬し、ADAR1によるMRP4の発現制御機構について解析を⾏った。
【⽅法】培養ヒト腎近位尿細管上⽪細胞 (RPTECs) にshRNAを発現するレンチウイルスを感染させてADAR1knockdown (KD) RPTECsを作製した。環状RNAの測定は、環状RNAを⽣成するback-splicing特異的な配列を増幅するdivergent primer (外向きprimer) でのRT-PCRで実施した。pcDNA3.1に遺伝⼦のexon2を前後のintronを含めて挿⼊して、環状RNA circHIPK3発現ベクターを作製した。
【結果・考察】ADAR1-KD RPTECsではMRP4タンパク質の発現量が増加し、その増加にはmRNAの3′

⾮翻訳領域 (3′UTR) に結合するmicroRNAの機能低下が関与することが⽰唆された。マイクロアレイとmicroRNA標的予測ツールを⽤いた解析により、ADAR1によるMRP4の発現制御を仲介するmicroRNAとしてmiR-381-3pが抽出された。環状RNAはback-splicingと呼ばれる特殊なsplicingで⽣成され、microRNAを吸着すること
でその機能を抑制するが、ADAR1によるRNA編集が環状RNAの1つであるcircHIPK3⽣成のback-splicingを抑制することが明らかになった。circHIPK3はmiR-381-3p結合配列を有しており、ADAR1によるcircHIPK3の⽣成の抑制は、miR-381-3pの機能を向上させ、MRP4タンパクの翻訳抑制に繋がっていることが⽰唆された。
【結論】RNA編集酵素ADAR1による「環状RNA-microRNA経路」制御が、ヒト腎細胞でのMRP4発現制御に関与することが明らかになった 2。本研究を⽪切りに、薬物動態関連因⼦の新規発現制御機構としての環状RNAの役
割の解明が進むことが期待される。
【参考⽂献】1. Omata Y et al.,296: 100601, 2021; 2. Omata Y et al.,298: 102184, 2022.

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The 44th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

1-C-O07-2〇大川 ませ梨1、小俣 裕司1、原口 真依1、吉田 優哉3、鶴田 朗人1,2、松永 直哉3、小柳 悟1,2、大戸 茂弘11

九州大学大学院薬学研究院薬剤学分野、2九州大学大学院薬学研究院グローカルヘルスケア分野、3九州大学大学院薬学研究院薬物動態学分野【⽬的】CYP3A4は臨床で使⽤されている薬物の約半数の代謝に関与する極めて重要な酵素である。
CYP3A4の基質薬物の体内動態は、投薬時刻によって変動することが指摘されており、CYP3A4の発現および酵素活性に24時間を1周期とする概⽇リズムがあることが⽰唆されていた。過去に当研究室では、時計出⼒因⼦による転写制御によってCYP3A4の発現や酵素活性に概⽇リズムが⽣じることを明らかにしている。しかし、mRNAの発現リズムの振幅に対して、酵素活性のリズムの振幅が顕著に⼤きいことから、転写制御に加えて転写後の何らかの機構が相まって、酵素活性のリズムが形成されると考えていた。本研究では、転写後におけるCYP3A4の概⽇リズムの制御機構を明らかにするため、概⽇時計
機構を再構築したヒト肝由来HepaRG細胞を⽤いて検討を⾏った。
【⽅法】本研究では、3次元条件下で2週間培養することで分化させたHepaRG細胞を⽤いた。HepaRG
細胞に10 μMのForskolin (FSK) を2時間処置して概⽇時計機構の再構築を⾏い、ヒト肝細胞における遺伝⼦発現の概⽇リズムを観察した。
【結果・考察】3次元条件下で培養したHepaRG細胞では2次元条件下で培養したHepaRG細胞と⽐較して、主要な薬物代謝酵素やトランスポーターの発現は上昇したことから、CYPの機能評価に適していると判断した。この条件下においてFSK処置を⾏ったところ、CYP3A4のタンパク質発現および酵素活性には同時刻にピークを⽰す概⽇リズムが認められた。⼀⽅で、mRNAの発現には有意な概⽇リズムは認められなかったことから、翻訳またはタンパク質の分解過程などでの制御がCYP3A4の概⽇
リズムの形成に関与していることが⽰唆された。
【結論】本研究により、CYP3A4の酵素活性の概⽇リズム形成について新たな知⾒を得ることができた。今後、その制御機構について解析を⾏うことで、CYP3A4基質薬物の体内動態おける時刻変動のメ
カニズムが解明できると考えられた。

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1-C-O07-3〇竹若 政国、河渕 真治、栄田 敏之、伊藤 由佳子
京都薬科大学薬物動態学分野【⽬的】⾝体の様々な働きが体内時計に基づいて⽇内リズムを刻む、⽣体内リズムを考慮したクロノセラピー（時間治療）が癌化学療法において副作⽤軽減の観点から注⽬されている。XELOX療法ではオキサリプラチン（L-OHP）誘発末梢神経障害が患者のQOL低下に及ぼす要因とされ、適切に癌治療を完遂するための⽀持療法が求められている。また、その発現メカニズムとして後根神経節（DRG）中への蓄積が起因している、との報告がなされているが、詳細は不明である。そこで、本研究ではXELOX療法が及ぼすL-OHPのDRG蓄積性と概⽇リズ
ムとの関連性について、ラットを⽤いて評価したので報告する。
【⽅法】Wistar系雄性ラット（約10週齢）を薬物の投与時刻（1、7、13、19時）に応じて4群に分類した。各投与時刻に、capecitabine（180 mg/kg）を経⼝投与した直後にL-OHP（5 mg/kg）を急速静脈内投与し、経時的に頚静脈より採⾎した。また、投与2時間後にDRGを単離した。各試料中のcapecitabineと5-ﬂuorouracil（5-FU）を含む各代謝物及び⽩⾦（Pt）の濃度をLC-MS/MSにて測定した。得られた⾎漿中濃度推移について薬物動態速度論的解析を⾏い、投与時刻と体内動態との関連性について検討した。 また、各薬物動態パラメータおよびDRG中
Pt濃度の⽇内変動についてはcosinor法を⽤いて評価した。
【結果・考察】13時投与群の5-FUのAUC0→∞は、他の3群と⽐べて低い傾向にあり、13時及び19時投与群のPtのAUC0→∞は、1時投与群に⽐べて有意に低かった。Cosinor解析の結果、DRG中Pt濃度は、16時に最⼤値（0.14μg/g of tissue）、4時に最低値（0.06 μg/g of tissue）となることが推定され、最⼤2.3倍の⽇内変動の存在が⽰唆された。また、Ptの⾎漿中からDRG中への移⾏クリアランスについてもcosine曲線（Mesor: 9.64 L/h/kg ,Amplitude: 6.1 L/h/kg , Acrophase: 3.4 h）で記述することが可能であった。これらの結果から、XELOX療法施⾏
時のPtのDRG中への移⾏には、概⽇リズムが存在する可能性が⽰唆された。
【結論】クロノセラピー導⼊XELOX療法により、PtのDRG中蓄積を制御し、末梢神経障害抑制に寄与し得る可能性が⽰唆された。今後、副作⽤軽減に有⽤なXELOX療法のクロノセラピーの確⽴にむけて治療効果を含めて検討する予定である。

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1-C-O07-4〇直井 麻里奈1,2、白坂 善之1、田村 諒1、佐藤 正延2、玉井 郁巳1
金沢大学医薬保健研究域薬学系、2日本ベーリンガーインゲルハイム

1【⽬的】医薬品開発では、消化管における薬物間相互作⽤ (DDI)のリスク評価を、通常、最⼤投与量を250 mLで除した理論的最⼤消化管内濃度（[I2]）を⽤いて⾏う。しかし、in vivoにおける消化管内濃度は、部位および時間依存的に変化するため、本リスク評価法は必ずしも妥当とは⾔い難い。本研究では、P-glycoprotein (P-gp)基質/
阻害薬の消化管吸収動態を考慮した⾼精度な消化管DDI評価法の提唱を⽬指し、消化管DDIに対する基質/阻害薬の吸収動態の影響に関する定量的解析を試みた。
【⽅法】P-gpのモデル基質薬として⾼膜透過性のtalinololを、モデル阻害薬として⾼膜透過性のquinidineと低膜透過性のerythromycinを⽤い、ラット
化管DDIを評価した。Caco-2細胞を⽤いた

経⼝投与・静脈内投与実験および

closed-loop実験により、消膜透過試験および取り込み試験により、各薬物の膜透過性および細胞内⾮結合形分率を算出した。PBPK absorptionモデル解析はNappプログラムを⽤いて⾏った。また、既存のデータベースを活⽤しDDIパラメータのトレンド分析を⾏った。
【結果・考察】ラット

経⼝投与実験では、erythromycin併⽤時のみ、talinololの⾎漿中濃度が有意に増加した。静脈内投与実験では、いずれの薬物もtalinololの⾎漿中濃度に影響を及ぼさなかったことから、本相互作⽤が消化管P-gp阻害に起因することが⽰唆された。⼀⽅、ラット消化管を⽤いたびquinidineはいずれもtalinololの吸収性を増⼤させた。したがって、

実験では、erythromycinおよにおける消化管DDIには、薬物の膜透過性に起因した消化管内動態が関与する可能性が推察された。そこで次に、データに基づいて、PBPK

absorptionモデルを⽤いたDDI解析を⾏ったところ、quinidineはその⾼膜透過性に起因した速やかな吸収が観察
され、P-gp阻害が消化管上部に限定されることが⽰唆された。⼀⽅、低膜透過性のerythromycinは、消化管内に⻑く残留し、消化管全体でのP-gp阻害が推察された。データベースを⽤いたDDIパラメータのトレンド分析により、現⾏のDDIリスク評価で偽陽性を⽰したP-gp阻害剤の多くが⾼膜透過性薬物である傾向が⽰された。
【結論】薬物の膜透過性によって、消化管DDIリスクが変動する可能性が⽰された。適切なDDIリスク評価を⾏う上で、各薬物の吸収特性に基づいた消化管内挙動を精緻に解析することが必要と考えられた。

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1-C-O07-5〇白 霖1、橘 敬祐1、村田 美治佳1、井上 哲利2、水口 裕之1,3,4,5,6、前田 真一郎1,7、池村 健治7、奥田 真弘7、日下部 哲也8、近藤 昌夫1,6
1

大阪大学薬学研究科、2阪大薬、3医薬健栄研、4阪大先導、5阪大MEIセ、6阪大感染症総合教育研究拠点、7阪大病院薬、8医薬品医療機器総合機構

Objectives: Bioactivation of food contaminants and drugs by CYP3A4 in liver and intestine is major concern for
their safety evaluation in human. Hepatic bioactivation is assessed by in vitro methods such as liver microsomes andhepatocytes, whereas in vitro method to evaluate intestinal bioactivation have never been developed. Although Caco
-2 cells are widely used as an in vitro human intestinal model, their CYP3A4 activity is much lower than that in thehuman intestine. A doxycycline-inducible CYP3A4-expressing Caco-2 cell line was established in the Mizuguchi
Lab (Sci Rep, 11, 11670, 2021). This cell line exhibits CYP3A4 activity comparable to that found in the adultintestine. In this study, we utilized the CYP3A4-expressing cells to evaluate the intestinal CYP3A4-dependent
bioactivation of xenobiotics.Methods: Acetaminophen (APAP), and aflatoxin B1 (AFB1) were used as xenobiotics
metabolically activated by CYP3A4. Cytotoxicity, barrier integrity and epithelial permeability were investigated in
the inducible CYP3A4-expressing Caco-2 cell line.Results: Upon APAP treatment, there is no significant difference
between induced and uninduced Caco-2 cells in cytotoxicity and barrier integrity. However, cellular toxicity of
AFB1 in induced Caco-2 cells was approximately 5-fold that of uninduced cells. Exposure to AFB1 diminishedbarrier integrity while uninduced cells remained stable. Hence, there was a notable increase in paracellularpermeation of 4- and 20-kDa dextran in induced Caco-2 cells, reaching levels 5.4- and 5.2-fold higher than those inuninduced cells.Discussion: CYP3A4-dependent bioactivation may be a risk for transient disruption of intestinal
barrier, followed by the permeation of other macromolecules from intestinal fluids into the body. When evaluating
food safety, it is important to consider the evaluation of intestinal barrier function. The CYP3A4-expressing Caco-2
cells can be a valuable cellular model for intestinal safety evaluation.

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1-C-O08-1〇中國 正祥1,2、阿部 裕一3、大橋 瑛梨4、本橋 裕子4、小牧 宏文4,5、福島 富士子6、内山 徹1、小野寺 雅史11

国立成育医療研究センター遺伝子細胞治療推進センター、2国立成育医療研究センター臨床研究センター多施設連携部門、3国立成育医療研究センター小児内科系専門診療部神経内科、4国立精神・神経医療研究セン
ター脳神経小児科、5国立精神・神経医療研究センタートランスレーショナル・メディカルセンター、6茨城県立こども病院小児神経精神発達科【⽬的】遺伝⼦治療では様々な難治性疾患に対して顕著な有効性が⽰されており、治療後には安全性等を考慮して年単位のフォローアップが推奨される。フォローアップを適切に⾏うためには⽇常の健康状
態や他院の受診歴等に関する情報が必要となることから遺伝⼦治療後の適切なフォローアップを⽀援することを⽬的とした観察票を開発し、モバイルアプリ（3H P-guardian、以下「アプリ」）に導⼊し運⽤開始した。本調査では遺伝⼦治療後のフォローアップにおけるアプリの有⽤性を評価した。【⽅法】
本調査はオナセムノゲン アベパルボベクの遺伝⼦治療を受けた脊髄性筋萎縮症患者とその保護者を対象に⾏った。遺伝⼦治療後のフォローアップの観察票は関連ガイドラインをもとに項⽬を設定し、さらに発達・成⻑、予防接種に関する観察項⽬を加えて作成した。観察票は対象者のアプリに定期的に配信された。アプリには医療関係者に情報共有するメモ機能、医療機関から各患者のアプリに情報提供できる機能も搭載されている。アプリの有⽤性はフォローアップへの貢献度や満⾜度、継続利⽤希望等の意
⾒をもとに評価し、アプリ⾃体の使⽤感はSystem Usability Scaleを⽤いて評価した。【結果】これまでに4名の参加同意が得られ、そのうち3名が使⽤後90⽇⽬以降の回答を終えた。3名全てで体調の改善が認められ、2名の児では感情⾯や他の⼦との関係性についても改善が認められた。遺伝⼦治療の有害事
象に関する回答はなかった。3名全てで90⽇以降の継続利⽤を希望し2名が「満⾜した」と回答した。
アプリの使⽤感は2名が「Excellent」、1名が「Good」という結果であった。2名は成⻑や⽇常⽣活の記
録に「役⽴った」と回答し、1名は体調管理の記録や医療者とのコミュニケーションで「役⽴った」と回答した。【考察】遺伝⼦治療は⾝体機能だけではなく児の感情や社会的な発達の改善にも寄与する可能性がある。これまで対象者における遺伝⼦治療関連の有害事象の報告はなかったが、⻑期的な安全性評価には追跡調査が必要であり、アプリは追跡調査に有⽤なツールの⼀つであると考えられる。ただし⻑期フォローアップのためには継続的な利⽤が望まれることから引き続き有⽤性の評価を⾏い対象者や医療者の意⾒をもとにアプリの仕様を検討していく。

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1-C-O08-2〇野田 歩美1、小川 慶子1、天ケ瀬 紀久子2、細木 るみこ1
立命館大学大学院薬学研究科レギュラトリーサイエンス研究室、2立命館大学大学院薬学研究科病態薬理学

1

研究室

【⽬的】
消化性潰瘍に代表される消化管傷害は医薬品の代表的な副作⽤であり、⼊院や死亡につながる合併症を引き起こす可能性があるため、医薬品のリスク管理を⾏い、適正使⽤を推進する必要がある。遅発性の有害事象は、医療従事者による把握がし難く、その発⾒が遅れ患者のQOLの低下につながるため、発症時期を踏まえたリスク評価が重要である。そこで本研究では、上部および下部消化管傷害と医薬品の関連性や発現時期を把握し、発現部位ごとに遅発性のリスク薬を明らかにすることを⽬的とした。
【⽅法】
FDA（⽶国⾷品医薬品局）が公表する2012年10⽉から2022年6⽉までの有害事象⾃発報告データベース（FAERS）を⽤いて、データクリーニングの後、解析を⾏った。消化管傷害の定義は、ICH国際医学⽤語集（MedDRA）ver.24.1のMedDRA標準検索式「消化管の⾮特異的炎症」、「消化管の潰瘍」、「消化管の穿孔」に含まれる有害事象とし、FAERSに報告された全薬剤を対象に報告オッズ⽐（ROR）を算出した。加えて、上部・下部消化管傷害のRORおよび発現までの⽇数の中央値を算出し、発現パターンに基づいた医薬品の評価を⾏った。
【結果・考察】クリーニング後のデータセット（7,305,175⼈）のうち、消化管傷害の発現⼈数は74,826⼈（上部：27,745⼈、下部：35,827⼈）であった。RORを算出した結果、消化管傷害のリスク薬として290剤が検出された。さらに、下部消化管傷害に着⽬したところ、オルメサルタンでは発現までの⽇数が最も⻑く、RORも⾼値であった(中央値：
158⽇、ROR：6.44)。そこで、他のアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）5剤と⽐較したところ、他の5剤は有意な発症リスクを⽰さず、遅発性の下部消化管傷害はオルメサルタンに特徴的であることが明らかになった。
近年、オルメサルタンの副作⽤としてスプルー様腸疾患がFDAから注意喚起されている。スプルー様腸疾患は重度の下痢を主症状とする他のARBでは⾒られない副作⽤であり、オルメサルタンを⻑期投与することで⽣じる。
オルメサルタンに特有かつ遅発性である点が類似していることから、オルメサルタンによる下部消化管傷害にはスプルー様腸疾患が関連している可能性がある。
【結論】
本研究では、オルメサルタンによって遅発性の下部消化管傷害が発現することが明らかになった。また、医療機
関データベースを⽤いた解析についても併せて報告する。

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1-C-O08-3〇塩谷 和昭1、林 永周2、仙谷 慎太郎3、児玉 耕太1,4,5,6
1

名古屋市立大学大学院 芸術工学研究科、2立命館大学 経営学部、3東京工業大学 環境・社会理工学院、4名

古屋市立大学 データサイエンス学部、5立命館大学大学院 テクノロジー・マネジメント研究科、6北海道大学大学院 薬学研究院【背景】世界には約7,000の希少疾患が存在するが、その95%では未だ有効な治療薬が存在しない。これには低い
疾患認知度、⾼い開発難易度・コスト、低い収益性及び薬事・医療制度など様々な要因が関連している。さらに、⽇本は海外承認薬が未開発・未承認というドラッグロスの問題に直⾯している。【⽬的・⽅法】希少疾患に対するドラッグロスを分析し、⽇本におけるシームレスな開発に寄与する因⼦を特定することを⽬的とした。
2005〜2021年に⽶国で承認されたオーファンドラッグ（OD）249品⽬の開発状況を分析し、ドラッグロスの傾向
及び関連因⼦、希少疾患に対するR&D戦略を検討した。【結果・考察】2018年からの⽶国でのOD承認数の増加に伴い、国内未承認薬及び未開発薬が急増し、その数は120品⽬（49%）及び86品⽬（35%）に達している。これは欧州と⽐較しても顕著であり、更なるドラッグロスの拡⼤も予想される。⽶国では創薬エコシステムの成熟や開発委託サービスの進歩等を背景に、希少疾患のR&Dの主体が製薬企業からスタートアップに移⾏し、この変移がドラッグロスの拡⼤に有意に関連していた。⽶国承認済みODの約50%は欧⽶のスタートアップ⼜はアカデミア
で創製され、2021年までにMAHの50%以上をスタートアップが占めた。R&D戦略は組織ごとに様々であり、ス
タートアップは主に⾃社創薬（54%）とインライセンス（46%）を組合せパイプラインを獲得し、先⾏して⽶国での開発を進めていた。⼀⽅、⽇本への拡⼤は⾃社で⾏うケースは少なく（27%）、⽶国での承認／申請後⼜は開発後期段階に⽇本企業（46%）や⽇本にプレゼンスを有するグローバル製薬企業（5%）へライセンス供与していた。このライセンス戦略には、薬剤の⾰新性、対象疾患、ライセンサーの取引能⼒及びライフサイクルマネジ
メントによる潜在的な市場拡⼤の可能性が有意に関連していた。欧⽶のスタートアップにとって⽇本は、相対的に低下する市場性や複雑な薬事規制、またスタートアップの財政的制約等により、必ずしも優先度の⾼い市場になっていないと考えられた。【結論】希少疾患治療薬のドラッグロスは急速に拡⼤しており、主因は⽶国での希少疾患のR&Dの主体がスタートアップへ遷移したことにあった。ドラッグロス是正のためには⽇本企業の海外ス
タートアップとの早期段階からのパートナーシップ、国内エコシステムの構築を通じた創薬⼒の強化が重要であることが⽰唆された。

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1-C-O08-4〇砂田 有斗、成川 衛
北里大学大学院薬学研究科医薬開発学【⽬的】無作為化⽐較試験の計画作成においては、⼀般に、対照群に⽐べた試験群の効果の⼤きさを⾒積もり、
それに基づいて症例数が設定される。本研究では、検証的臨床試験の計画時に⾒積もられた効果の予測値と試験で得られた結果値を⽐較することにより効果予測の適切性について検討し、今後のより適切な試験計画の作成に向けた⽅策について考察することを⽬的とした。【⽅法】まず、承認取得のための検証的臨床試験を対象に予測値と結果値の⽐較を⾏った。2021年に承認された新有効成分含有医薬品から、申請資料に無作為化⽐較試験成績が含まれる品⽬を抽出した。次いで、申請資料や公表論⽂から各試験における計画時の効果の予測値及び結果値を収集した。各試験で⽤いられた主要評価項⽬の特徴から、 (1) 試験群と対照群の効果（有効率）の差、(2) 効果（単位のある測定値）の差、(3) 効果の⽐の3つに分けて、効果の予測値と結果値を⽐較した。次に、対象とする臨床試験を広げるため、主要な医学雑誌に掲載されたPhase 3の無作為化⽐較試験の論⽂をPubMedにて検索し、対象論⽂の試験データから計画時の効果の予測値及び結果値を収集し、同様に主要評価項⽬の特徴で分類した上で、予測値と結果値を⽐較した。【結果・考察】承認取得のための検証的臨床試験に関する分析では、対象とした24品⽬のうち、効果の差(⼜は⽐)の予測値＜結果値が16品⽬、予測値＞結果値が8品⽬であった。予測値＜結果
値の薬剤では結果値が予測値を⼤きく上回る傾向が⾒られた⼀⽅で、予測値＞結果値の薬剤では結果値が予測値を下回る程度は⼩さい場合が多かった。また、医学雑誌に掲載された臨床試験に関する分析では、61試験が対象として抽出され、43試験で予測値＜結果値、18試験で予測値＞結果値という結果になった。【結論】検証的臨床試験では、計画作成時に試験群と対照群の効果の差を⼩さめに⾒積もる傾向があることが⽰された。予測値の根
拠の強さが予測値と結果値の関係に影響するか否かなどについて、今後、分析と考察を⾏う予定である。効果の差を⼤きく⾒積もりすぎると、検出⼒が不⾜して統計学的な有意差を⽰せないおそれがある⼀⽅、必要以上に⼩さく⾒積もると、症例数が増加して試験にコストと時間がかかり、臨床的意義がないような効果の差を統計学的な有意差として検出してしまう可能性がある。適切な根拠に基づいて効果の予測を⾏うことが重要である。

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2-C-O09-1〇原田 和博1、橋詰 博行2
笠岡第一病院内科、2笠岡第一病院整形外科

1【⽬的】⾼齢化が進み、転倒、⾻折に関連するとされているポリファーマシーやベンゾジアゼピン受容体作動薬（BZ薬）などに注意が必要である。⼤腿⾻⾻折患者の服⽤薬剤および背景要因を調査し、3年間の推移を⽐較検討した。【⽅法】2022年以降に当院に⼤腿⾻近位部⾻折で搬送された患者連続100名（頚部、転⼦部各々51、49
名）の服⽤薬剤（臨時薬は除く）および患者背景を調査し、2019年のデータ（前調査）と⽐較した。【結果・考察】年齢は86.8±8.9（平均±標準偏差、範囲：51〜102）歳、男⼥は各々16、84名、BMIは20.3±2.8、認知症「あり」が66名で、前調査と同様であった（各々86.0±6.9歳、15/85名、20.2±3.4、61名）。転倒に関わる合併症は、脳⾎管障害11名、パーキンソン病5名、脊椎疾患5名、関節リウマチ4名、⼼不全4名、腎不全・透析3名などであった。服⽤薬剤数は平均5.8剤、6剤以上は51名（前調査は各々6.1剤、54名）で、合併症により薬剤数は増加した（腎不全9.7剤、関節リウマチ8.0剤、⼼不全8.0剤、パーキンソン7.6剤など）。中枢神経作動薬（認知症治療薬を除く）が処⽅されていた患者は37名で、睡眠薬は、転倒リスクとされるBZ薬20名（ブロチゾラム9名、ゾ
ルピデム3名、ゾピクロン3名など）、BZ薬以外の睡眠薬15名（レンボレキサント8名、トラゾドン7名、ラメルテ
オン4名、スボレキサント2名）で、抗パ薬5名、抗精神病薬4名、抗てんかん薬3名、プレガバリン2名であった。
前調査ではBZ薬18名、他の睡眠薬9名で、⼀般実臨床でBZ薬の処⽅が減少する中（当院のブロチゾラム処⽅は3年間で47％減少）、今回BZ薬以外の睡眠剤の増加がみられたもののBZ薬がむしろ増加しており、BZ薬の⾻折への関与の可能性とさらなる啓蒙の必要性を⽰していると思われた。他は消化器系薬68名（便秘40名、胃酸抑制37
名など）、降圧薬62名、⾻粗鬆症30名、脂質異常症27名、認知症23名、抗⾎⼩板薬22名、鎮痛薬21名などであった。【結論】⼤腿⾻⾻折には、超⾼齢、⼥性、低体重、認知症が⼤きく関与し、半数で6剤以上のポリファーマ
シーであることが、前調査と同様に再確認された。BZ薬は2割の患者で処⽅され、3年前に⽐し減少はなく、⾻折リスクの⾼い患者へのさらなる注意、啓蒙が必要であると考えられた。

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2-C-O09-2〇植田 詩穂1、新村 貴博1,2、阿部 菜摘1、村川 和奏奈1、八木 健太1,2、相澤 風花1,3、合田 光寛1,3、石澤 有紀1,4、石澤 啓介1,2,3
1

徳島大学大学院医歯薬学研究部臨床薬理学分野、2徳島大学病院総合臨床研究センター、3徳島大学病院薬剤部、4田岡病院総合診療科【⽬的】サルコペニアは、加齢により筋⾁量の減少および筋⼒の低下が⽣じた病態であり、⽇常⽣活の基本的な動作への影響のみならず、転倒・⾻折などリスク増加や介護の必要度上昇につながることが知られている。治療法として運動療法や⾷事療法が主に提唱されているが、関節機能障害、消化器官の機能不全など⾝体機能の低下などが原因となり、それらの治療法を⽤いることができる患者は限局される。そのため、新たな治療選択肢として薬物治療が期待されている。しかし、現在までにサルコペニア
に対する有効性が確⽴している薬剤は存在しておらず、治療薬開発が喫緊の課題となっている。 そこで、本研究では、⼤規模有害事象データベース活⽤したドラッグリポジショニング⼿法により新規サル
コペニア治療薬を探索した。【⽅法】WHOの有害事象報告データベースであるVigiBaseの1968年から2021年12⽉公開時点までのデータを解析した。はじめにこのデータベースに含まれるデキサメタゾン
使⽤症例を抽出した。次に、デキサメタゾン使⽤症例における併⽤薬ごとに筋萎縮の報告頻度を⽐較した。筋萎縮は、MedDRAに準拠した分類である"HLT 10062913/筋⼒低下状態/Muscle weakness
conditions"に含まれる14語を⽤いて定義した。報告頻度のオッズ⽐の95%信頼区間の上限が1未満の薬剤を、サルコペニアの治療薬候補として抽出した。次に、パスウェイ解析ソフトウェアである
Ingenuity Pathway Analysis (IPA) を⽤いて、⾻格筋のタンパク質代謝に影響をする薬剤を選別した。
【結果・考察】解析した期間中にデキサメタゾンの使⽤症例は308427件あった。デキサメタゾンと併⽤した際に、筋萎縮の報告頻度を有意に減少させる薬剤として、選択的NK1受容体拮抗剤であるアプレピ
タントやH2受容体拮抗薬のラニチジンなどが含まれていた。これらの薬剤に関して、IPA解析をおこなった結果、抗ヒスタミン薬の⼀種がmTORシグナル経路を介して筋タンパク質分解を抑制する可能性が⽰唆された。【結論】⼤規模有害事象データベースを⽤いた解析により、既存承認薬の1つがサルコ
ペニアの治療薬候補として⾒出された。

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2-C-O09-3〇糀屋 絵理子1、笠松 弥咲1、齊前 裕一郎1、藤井 美咲1、大西 真愛1、勝久 美月1、竹下 悠子1、関口 亮子2、石川 武雅2、勝眞 久美子2、肥後 友彰3、竹屋 泰1
大阪大学大学院医学系研究科保健学専攻、2ななーる訪問看護デベロップメントセンター、3はくとホームケアク

1

リニック

【⽬的】在宅療養⾼齢者の治療の中⼼となる薬物治療において、多職種による包括的な⽀援は必要不可⽋である。中でも、薬学的知識に精通した薬剤師の⽀援に、患者の⽣活に精通した看護師の⽀援を加味する「薬看連携」によって、⾼齢者の⽣活に沿った服薬⽀援が期待されている。本研究では、薬看連携に焦点を当て、訪問看護師の⽬線から、連携の実態と課題を明らかにするとともに、在宅医療での適時適切な多職種連携システムの構築を⽬指すことを⽬的とした。
【⽅法】全国訪問看護事業協会の正会員である、⼤阪府下の訪問看護事業所全件を対象にwebアンケー
トを実施した。質問項⽬は、訪問薬剤師に対する役割理解とその⼿段、訪問薬剤師とのやり取りの頻度、訪問薬剤師に期待する役割とした。
【結果】計87件の回答を得た。看護師経験年数は平均21.8年、訪問看護師経験年数は6年であった。服薬管理に対し、薬剤師との連携は必要かという質問に対し、9割以上が「必要だと思う」と回答する⼀⽅、訪問薬剤師に対する役割理解として「よく把握している」と回答した者は34名（39%）であった。
また、薬剤管理指導の計画書や報告書を1度でも閲覧したことがあるかは、46名（53％）が「閲覧したことがない」と回答し、訪問薬剤師とのやり取りの頻度については、18名（20.7％）が「やり取りしたことがない」と回答した。それぞれの原因として、「そもそも計画書や報告書の存在を知らない」、「担当している薬剤師を知らず連絡できない」、「連絡したいが、忙しくて相談する時間がない」等が挙げられた。また、計画書や報告書の閲覧歴、やり取りの頻度は、訪問薬剤師に対する役割理解との間
で、統計的に有意な正の関連を認めた（P＞0.01）。今後、薬剤師に期待する役割としては「看護師との情報連携や薬剤知識の提供」、「残薬の管理」、「患者の状態に応じた調剤（⼀包化、粉砕）」が多かった。
【結論】訪問看護師は、薬看連携として薬剤師との協働を求めているが、接触機会が少なく、情報連携の⼿段が確⽴されていないため、相⼿の役割理解が進みづらい現状が明らかとなった。今後、薬看連携を推進するために、効率的なやり取りを可能とするICT ツールを基盤とした情報共有を⾏うと共に、同時訪問を計画するなど、意識的に接触する機会を設け、連携事例を積み重ねることが重要であると考えられた。

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2-C-O09-4〇人見 泰弘1、今井 靖1、桑原 政成2、牧元 久樹2、興梠 貴英2、相澤 健一1、大場 祐輔3、甲谷 友幸3、苅尾 七
臣3、的場 哲哉4、藤田 英雄5、永井 良三6
自治医科大学 薬理学講座臨床薬理学部門、2自治医科大学 データサイエンスセンター、3自治医科大学 内1

科学講座循環器内科学部門、4九州大学 循環器内科、5自治医科大学 さいたま医療センター 循環器内科、6
自治医科大学 学長【⽬的】薬剤の多剤使⽤（ポリファーマシー）は、服⽤する薬剤数が多いのみならず、薬剤に関連する有害事象
発⽣のリスク増加、服⽤過誤、服薬アドヒアランス低下等の問題につながると考えられる。ガイドラインに準拠
した標準治療薬を使⽤しつつも、全体の処⽅薬の中で優先順位を決めて整理し、薬剤数を抑えることが望ましい。⼼不全パンデミックと呼ばれる現代では、虚⾎性⼼疾患を合併する患者も多い。今回我々は、6⼤学病院（現在さらに2⼤学が追加）および国⽴循環器病研究センターの共同研究により構築された冠動脈疾患の多施設共同
データベース（Clinical Deep Data Accumulation System (CLIDAS)）を⽤いて、慢性冠動脈疾患患者のポリファーマシーの実態を調査した。【⽅法】CLIDASに登録された患者のうち、2017年4⽉から2020年3⽉の間に経⽪的インターベンション（PCI）が施⾏された症例を抽出した。少なくとも1剤以上の抗⾎⼩板薬を使⽤していた患者は1411⼈が該当し、平均年齢71.5±10.5歳で、男性が77.3％であった。本研究での合剤は、成分別に分けて使⽤薬剤数としてカウントした。漢⽅薬は１種類としてカウントした。514 [238 - 893]⽇の追跡期間で、PCI実施
時の内服状況を調べた。また期間中の⼼⾎管イベント発症と、薬剤数およびポリファーマシーの関係も検討した。【結果・考察】既往症は⾼⾎圧1122⼈（79.5％）、脂質異常症1075⼈（76.1％）、糖尿病630⼈（44.6％）、
陳旧性⼼筋梗塞191名（13.5％）に認められた。PCI実施時の患者の使⽤薬剤数は平均9.2種類であった。PCI実施
時抗⾎⼩板薬の処⽅率はアスピリン97.3％、クロピドグレル48.5％、プラスグレル43.8％であった。そのほかの薬
効群の処⽅率は脂質異常症治療薬83.1％、消化管潰瘍治療薬・胃薬82.2％、降圧薬73.2％（β受容体遮断薬
54.9％）、糖尿病治療薬33.2％であった。期間中の⼼⾎管イベント発⽣率と薬剤数の関係については薬剤数8種類
以下の群と9種類以上の群で分けたとき、主要⼼⾎管イベント（脳卒中、⼼筋梗塞、⼼⾎管死 ； MACE）と全死
亡率は、薬剤数が9種類以上の群で調整ハザード⽐はそれぞれ2.245 [1.454 - 3.467 ; p ＜ 0.001]、4.869 [2.160 10.980 ; p ＜ 0.001]と有意に⾼かった。【結論】慢性冠動脈疾患に対するPCI施⾏時のポリファーマシーがMACE・全死亡率と関連した。

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2-C-O09-5〇重留 啓壱1、鬼木 健太郎1、高田 恵司2、建山 幸2、安田 広樹2、横田 美有2、山内 紗衣2、古郡 規雄3、山田 和範4、猿渡 淳二11

熊本大学大学院生命科学研究部薬物治療学分野、2医療法人桜十字病院、3獨協医科大学精神神経医学講座、4東北大学大学院情報科学研究科【⽬的】⾼齢者での薬の多剤併⽤は、有害事象の増加や⽣活の質の低下に繋がるため、適切な減薬が求められる。⼀⽅、嚥下障害は、誤嚥性肺炎や脱⽔と密接に関係しており、⾼齢者の重要な健康問題の⼀つである。我々
1)

はこれまでに、⾼齢者の嚥下障害は多剤併⽤で回復が遅延することを統計学的⼿法により⽰したが 、多様な患者背景により必要な薬が患者毎に⼤きく異なるため、減薬すべき薬剤の特定には⾄っていない。本研究では、膨⼤な情報処理が可能な機械学習を⽤いて、適切な減薬法を提案するための予測モデル構築を試みた。
【⽅法】2014年4⽉から2016年12⽉までに桜⼗字病院に⼊院し、経管栄養を開始した⾼齢患者90名（年齢：82.5±9.5歳）を対象とした。初めに、嚥下機能に影響する要因を統計学的⼿法により探索した。次に、影響した因⼦をNeural Network（NN）に組み込み、対象者から無作為に抽出された63名（トレーニングデータ）を基に、経管栄養からの回復を予測するモデルを構築し、残りの27名（テストデータ）でモデルの性能を評価した。さらに、2019年3⽉から2021年8⽉までに同病院に⼊院し、経管栄養を開始した⾼齢患者20名（年齢：84.3±6.9歳）（バリデーションデータ）により、モデルの性能を再度評価した。その後、各因⼦が経管栄養からの回復に及ぼす影響の程度をSHapley Additive exPlanationsにより推定した。
【結果・考察】経管栄養の開始から1年以内に経⼝摂取に回復した患者は33名（36.7％）であり、服⽤薬剤数、総抗コリン負荷、抗認知症薬や浸透圧性下剤の服⽤が、未回復と関係した（p＜0.05）。これらの因⼦を中⼼に、経管栄養からの回復を予測するNNモデルを構築したところ、テストデータにおける正確度は81.5％であった。さらに、本モデルはバリデーションデータを80.0％の正確度で予測でき、優れた汎化性能を⽰した。本モデルでは、
服⽤薬剤数やヒスタミンH2受容体拮抗薬（H2RA）の服⽤が、経管栄養からの未回復と強く関連した。H2RAの服⽤患者では、上部消化管疾患や認知機能の低下により、経管栄養からの回復が困難になると推察した。
【結論】本研究では、H2RAの服⽤を必要最⼩限に留めることが経⼝摂取への早期回復に繋がる可能性を⽰した。
本研究結果が、⾼齢者での服薬の負担軽減と嚥下機能の早期回復、⽣活の質の向上を推進するものと期待する。
【参考⽂献】1) Takata K.

20, 373 (2020).

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2-C-O10-1〇上原 星輝子1、平井 啓太2,3、白井 敏博4、赤松 泰介4、伊藤 邦彦11

静岡県立大学大学院薬学研究院臨床薬効解析学講座、2信州大学大学院医学系研究科臨床薬理学分野、3

信州大学医学部附属病院薬剤部、4静岡県立総合病院呼吸器内科【⽬的】
喘息患者の5~10%が重症喘息患者であるとされ、増悪を繰り返し、治療コントロールに難渋する症例は少なくない。近年、このような重症喘息患者に対する治療薬として⽣物学的製剤が使⽤可能となった。ベンラリズマブ
は、好酸球の成熟を促すインターロイキン (IL) -5の作⽤を阻害する抗IL-5受容体抗体であり、その治療応答性は好酸球数と関連するとされるが予測精度は⾼くない。そこで本研究は、網羅的遺伝⼦発現とその発現を制御する
microRNA (miRNA) を統合的に解析することで、ベンラリズマブの有効性に関連する分⼦病態を明らかにし、治療応答性を予測する新たなマーカーの構築を⽬的とした。
【⽅法】
対象患者は静岡県⽴総合病院に通院中の重症喘息患者でベンラリズマブを投与された17名を対象とした。投与開始直前および投与後24週において採⾎を⾏い、⾎清およびT細胞を分離した。投与開始前および投与後24週のT細胞よりRNAを抽出し、次世代シークエンサーを⽤いたトランスクリプトーム解析を実施した。さらに、投与開始
前の⾎清よりRNAを抽出し、PCRアレイ法を⽤い、⾎清中に発現している179のmiRNAを定量した。有効群は投与後24週までに増悪がなく、経⼝ステロイド薬の服⽤を要さず、治療コントロールスコア良好 (ACQ＜1.0)の患者と定義した。
【結果・考察】トランスクリプトーム解析より、投与開始前と投与後24週の⽐較において107の発現変動遺伝⼦ (DEGs) が同定された。さらに、遺伝⼦の発現プロファイルの類似性を同定する加重遺伝⼦共発現ネットワーク解析 (WGCNA)
を⾏い、関連性の⾼い遺伝⼦群 (モジュール) を同定したところ、DEGsは主に2つのモジュールに分類された。これらモジュールの投与開始前の遺伝⼦発現スコアと有効性との関連を解析したところ、⼀⽅のモジュールは有効性の予測に有⽤であった (ROC解析: AUC 0.87)。次に、このモジュールの遺伝⼦発現スコアと⾎清中miRNA発現量との相関解析を⾏った結果、16のmiRNAに相関 ( ＞0.4) が認められた。そのうちの最も相関の強かった
miRNA ( = -0.77) は、ベンラリズマブの有効性の予測に有⽤であることが⽰唆された (AUC 0.91)。
【結論】
ベンラリズマブの有効性との関連が⽰唆された遺伝⼦群およびmiRNAは、有効性が期待できる重症喘息患者の分⼦病態を規定していることが考えられ、同定された⾎清miRNAは有⽤な治療応答性予測マーカーとなりうる。

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The 44th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

2-C-O10-2〇小田 絢子1、鈴木 陽介1、佐藤 春輝1、田中 遼大2、小野 寛之2、尾崎 貴士3、龍田 涼佑2、柴田 洋孝3、伊東 弘樹2、大野 恵子11

明治薬科大学薬剤情報解析学研究室、2大分大学医学部附属病院薬剤部、3大分大学医学部内分泌代謝・膠原病・腎臓内科学講座【⽬的】関節リウマチ（RA）は慢性⾃⼰免疫疾患の⼀種であり、腫瘍壊死因⼦α（TNF-α）及びインターロイ
キン6（IL-6）はRAの⾻破壊を促進する。TNF-α、IL-6、尿毒素の⼀種であるインドキシル硫酸及びCYP3A5の遺伝⼦多型である

対⽴遺伝⼦のホモ接合体は、CYP3A活性を低下させることが報告されている。4β-hydroxycholesterol（4β-OHC）は、CYP3A活性を反映する内在性物質として注⽬されており、CYP3A4及び
CYP3A5による⽔酸化及びコレステロールの⾃動酸化により⽣成される。⼀⽅、4β-OHC の⽴体異性体である
4α-hydroxycholesterol（4α-OHC）はコレステロールの⾃動酸化のみにより⽣成される。本研究では、RA患者を対象として、CYP3A活性と遺伝的因⼦、⽣理的因⼦及び薬物との関連を評価することを⽬的とした。
【⽅法】CYP3A活性の指標として、⾎漿中4β-OHC濃度、⾎漿中4β-OHC/total cholesterol⽐、⾎漿中4βOHC濃度から⾎漿中4α-OHC濃度を減じた値の3つを⽤いた。3つのCYP3A活性の指標を従属変数、対⽴遺伝⼦の有無、⾎漿中TNF-α、IL-6及びインドキシル硫酸濃度、使⽤薬、年齢、性別、推算⽷球体濾過量を独⽴変数として単回帰分析を⾏った。単回帰分析で ＜0.2を⽰す変数を独⽴変数として重回帰分析に組み⼊れた。
【結果・考察】本研究では、32名のRA患者を対象にした。重回帰分析により、サラゾスルファピリジン
（SASP）及びレバミピドは、全てのCYP3A活性の指標に影響を及ぼす因⼦であることが特定された。SASP及びレバミピドはNF-κB活性の阻害作⽤があるが、NF-κBはCYP3A活性を阻害することが報告されている。SASP
及びレバミピドの投与によりCYP3A活性が上昇する可能性が⽰唆された。SASP及びレバミピドを服⽤していな
い17名のRA患者を対象として、3つのCYP3A活性の指標と⽣理的因⼦との相関を評価した結果、全てのCYP3A活性の指標と⾎漿中TNF-α、IL-6及びインドキシル硫酸濃度との間に有意な相関関係は認められなかった。⾎漿中
TNF-α、IL-6及びインドキシル硫酸濃度がCYP3A活性に与える影響は⼩さい可能性が⽰唆された。
【結論】RA患者において、SASP及びレバミピドの投与はCYP3A活性を上昇させる可能性があり、CYP3A基質薬を併⽤する場合は注意深いモニタリングが必要であると考えられた。⼀⽅、⾎漿中TNF-α、IL-6及びインドキシ
ル硫酸濃度に基づくCYP3A基質薬の⽤量調節の必要性は低いと考えられた。

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The 44th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

2-C-O10-3〇嶋田 崇史1、岩本 典子1、横山 琴子1、森本 唯1、米澤 淳2,3、濱田 哲暢4、ピーニング ブライアン5、トラン エリッ
ク5、フォックス バーナード5、高口 善信5、レドモンド ウィリアム51

株式会社島津製作所基盤技術研究所、2京都大学医学部附属病院薬剤部、3慶應義塾大学薬学部統合臨床薬理学講座、4国立がん研究センター研究所分子薬理研究分野、5プロビデンスがん研究センター【⽬的】モノクローナル抗体治療薬（mAbs）の開発には、⽣体試料中からの抗体の正確な定量が不可⽋である。治療抗体モニタリングは、⾃⼰免疫疾患に対する投与量調整などを⽬的としmAbsの⾎中濃度測定に応⽤されている。さらにmAbsのトラフレベルは癌免疫治療におけるバイオマーカーともなり得る。多品⽬の治療抗体モニタリングには、迅速で普遍的なプラットフォームの開発が重要であり、これは医薬品開発から臨床に⾄るまで、多くの疾患に対しベネフィットをもたらす可能性がある。しかしながら、現⾏の治療抗体モニタリングでは、ELISA法のような個々のリガンド結合法を開発し実施する必要があり、スケールアップは現実的ではない。
【⽅法】我々はこれまで抗体モニタリング技術をLC-MS/MSに最適化させるため、⼆種類の物理化学的性質の異なる粒⼦を選定し、抗体分⼦およびその反応場を配向させ、Fab由来ペプチドを⾼効率かつ選択的に分離検出することで、抗体の種類に依存しないmAbアッセイ法（nSMOL, nano-surface andmolecular-orientation limited proteolysis）を開発してきた。これをさらに深化させ、⼀つのリファレン
ス抗体のみを⽤いる（refmAb-Q）ことで、mAbsの⼀⻫定量を普遍化、迅速化、かつ合理化した。
【結果・考察】各ｍAbsに固有のシグネチャーペプチドを決定した後、選定したrefmAb-Qと各ｍAbsのLCMSピーク⽐を⽤いることで、⼀つのリファレンス抗体のみで、すべての治療抗体の精密なマルチプ
レックス定量を可能とした。このアッセイ法を免疫チェックポイント阻害薬やその併⽤治療を受けた患者検体を⽤いて検証し、個別測定時と同等の抗体濃度レベルを再現できることを確認した。
【結論】この⾰新的なrefmAb-Q nSMOLプラットフォームは、開発段階から実臨床まで増加の⼀途をたどる治療抗体を定量するための、実⽤的なソリューションを提供できることが期待される。我々は現在、20プレックスの測定結果を公開しているが、今後、適⽤できるmAbs品⽬を増やしていく予定である。また、複数の臨床試験にこのプラットフォームを適⽤していくことで、さらなる臨床実⽤性の向上を⽬指す。

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2-C-O10-4〇吉島 千智1、鈴木 陽介1、田中 遼大2、小野 寛之2、小田 絢子1、尾崎 貴士3、柴田 洋孝3、伊東 弘樹2、大野 恵子1
1

明治薬科大学薬剤情報解析学研究室、2大分大学医学部附属病院薬剤部、3大分大学医学部内分泌代謝・膠原病・腎臓内科学講座【⽬的】抗Bリンパ球刺激因⼦モノクローナル抗体のベリムマブは、全⾝性エリテマトーデス（SLE）の治療薬として承認された抗体医薬品である。抗体医薬品は、低分⼦医薬品とは異なる体内動態の特性を持ち、様々な抗体医薬品で医薬品の適正使⽤に向けて、薬物動態や個別化医療の必要性に関する研究が⾏われている。近年、抗体医薬品の⾎中濃度の個体内・個体間変動が報告されており、変動要因は疾患活動性や抗薬物抗体、体格など、薬剤ごとに様々である。ベリムマブについては⼗分に検討されておらず、⾎中濃度の変動の有無も明らかになっていない。本研究では、ベリムマブを投与されたSLE患者を対象に、⾎漿中ベリムマブ濃度を経時的に測定し、個体内・個体間変動の有無を評価した。【⽅法】
2021年10⽉から2022年12⽉の間に、⼤分⼤学医学部附属病院にてベリムマブの点滴静脈内投与を⾏った13名の患者を対象とした。採⾎は定期来院時のベリムマブ投与前に⾏い、定期的にトラフ濃度を測定した。⾎漿中ベリムマブの定量には、ベリムマブをトリプシン消化した際に得られるベリムマブ固有のペプチド断⽚（サロゲートペプチド）を測定する超⾼速液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析法を⽤いた。本研究は、明治薬科⼤学研究倫理審査委員会および⼤分⼤学医学部倫理委員会の承認を得て⾏った。【結果・考察】対象患者は平均42.4歳（範囲：23-65歳）で、男性2名、⼥性11名だった。ベリ
ムマブの投与量は、平均9.9 mg/kg（範囲：9.0-10.6 mg/kg）だった。経時的に採⾎を⾏い、1⼈あたり
平均9.6回（範囲：1-13回）の採⾎を⾏った。定常状態の⾎漿中ベリムマブのトラフ濃度の平均値は79.3μg/mL（四分位範囲:41.9-108.9）、最も⾎漿中ベリムマブ濃度が低い患者では44.6μg/mL（四分
位範囲:34.3-44.6）、⾼い患者では170.0μg/mL（四分位範囲:159.9-173.5）と患者間で⼤きな差が⾒られた。⼀⽅、患者内では⼤きな変動は確認されなかった（変動係数CV%：9.7-35.7）。ベリムマブの投与量と⾎漿中ベリムマブ濃度の間に関連は⾒られなかった。【結論】SLE患者における⾎漿中ベリムマ
ブ濃度は、個体内変動は⼩さいことが確認されたが、個体間変動は⼤きいことが明らかになった。

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2-C-O10-5〇福土 将秀1、中野 敬太1、風間 友江2、横山 佳浩2、仲瀬 裕志2
1

札幌医科大学附属病院薬剤部、2札幌医科大学医学部消化器内科学講座【⽬的】ヒト型抗ヒトIL-12/23 p40モノクロナール抗体製剤のウステキヌマブ（UST）は、クローン病（CD）や潰瘍性⼤腸炎（UC）などの炎症性腸疾患（IBD）の治療に⽤いられている。近年、IBD領域
におけるバイオ医薬品、特に抗TNFα抗体製剤の薬物治療モニタリングの有⽤性が報告されているが、USTに関する報告は乏しい（Lancet Gastroenterol Hepatol 2022;7:171-85）。本研究では、USTの薬物動態と免疫原性を評価することを⽬的とした。
【⽅法】札幌医科⼤学附属病院において、USTにて加療中のIBD患者32名を対象とした。投与前トラ

フ濃度および投与間隔中の濃度（投与後3~5週時）について、UST標的分⼦ p40を固相化したプレート
を⽤いた間接ELISAによって定量した。また、抗UST抗体は、酸解離ブリッジングELISAを⽤いて評価した。なお、本研究は、実臨床における抗体医薬品の免疫原性評価と個⼈差要因解明に関する前向き観察研究（jRCT1011220023）の⼀部として実施された。
【結果・考察】全32名（CD: 20名、UC: 11名、⾮特異性腸炎: 1名）のUSTトラフ濃度中央値（範囲）は2.76 (0.19-9.41) μg/mLであり、投与間隔中のUST濃度は5.81 (2.37-13.4) μg/mLであった。CD患
者とUC患者において、USTトラフ濃度に有意差は認められなかった（P = 0.42）。寛解を維持できている患者のトラフ濃度は、概ね1 μg/mLを超えていた。32例中2例（6%）において抗UST抗体が初回投与後早期に陽性となり、UST⾎中濃度が低下する傾向が認められた。抗UST抗体陽性の1例は、臨床的寛解に影響していなかったものの、残りの1例は、UST⾎中濃度の消失が早く（半減期: 8.3~9.9⽇）、効果の減弱に寄与していた可能性が考えられた。
【結論】抗UST抗体陽性はUST⾎中濃度の低下に影響を及ぼすこと、またUSTトラフ濃度モニタリン
グは、有効性の予測に有⽤である可能性が⽰唆された。今後、症例数を蓄積して、UST有効濃度の閾値および抗UST抗体の臨床的関連について精査する必要がある。

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2-C-O10-6〇Dinesh Bedathuru 、Aijaz Shaliban 、Tamara Ray 、Maithreye Rengaswamy 、Prakash Packrisamy 、Madhav
Channavazzala 、Rukmini Kumar
Vantage Research, Chennai, India

Rheumatoid arthritis (RA) is the most common inflammatory systemic autoimmune disorder which affects about 0.45% of the
global population[1]. One of the key challenges in optimizing therapies for RA patients is to understand the factors that drive response todifferent therapies. Multi-scale Quantitative Systems Pharmacology (QSP) models integrate mechanistic understanding and clinical outcomes
and can aid in interpreting existing data and predicting clinical response of novel therapies. We have developed an RA QSP model which consistsof multiple cell types (immune and structural) and cytokines of interest and simulates clinical scores such as ACR & DAS-28. Such a model canbe used to predict clinical response to novel therapies and combinations in different patient subpopulations of interest and also to provide amechanistic understanding of response to therapy.
Develop, calibrate and validate a QSP model of appropriate physiological detail and scale to address various questions of interest in
drug development at both patient and population level in RA and use the model to generate predictions of interest, such as: clinical outcomes fornovel therapies, combinations of existing therapies, identifying subpopulations with greater response to therapies, test novel trial designs etc.
Model design, engineering, survey of published physiological and clinical data was carried out in accordance with standard QSPtechniques[2]. An average inflamed joint in an RA patient at steady-state (with no disease progression or episodic inflammation) is captured in
the model. Through Ordinary Differential Equations (ODEs), the model captures cellular lifecycle and interactions of Fibroblast like
Synoviocytes (FLS), B cells, T cells and Macrophages among other relevant cell types and relevant pro and anti-inflammatory cytokines (e.g. IL-6, TNF-α, TGF-ꞵ). The model was calibrated using publicly available data. Using an in-house algorithm, a virtual cohort was generated byvarying select parameters of the model to capture the variability in the disease severity as well as the response to therapy. A virtual population
was selected from the virtual cohort to capture the clinical outcomes observed in Phase 3 trials of Methotrexate[3], Adalimumab[4] andTocilizumab[5].
We have developed a model of stable RA disease, which includes key immune system cells and mediators in an inflamed joint. We havedeveloped a virtual population that captures the clinical outcomes observed in phase 3 clinical trials for Methotrexate, Adalimumab andTocilizumab. We have validated the virtual population against a Tocilizumab phase 3 trial on an anti-TNFa non responder population[6].
The Vantage RA-QSP model captures the mechanistic and clinically relevant features of RA along with the response to threedifferent therapies. The calibrated virtual population reasonably captures the response to tocilizumab in an anti-TNFa non responder
population, building confidence in the model. Further, the utility of the model is showcased by the physiological insights derived into what drives
efficacy for different therapies. Calibration to more therapies will enhance the scope and insights offered by the model.

1. Almutairi K, Nossent J, Preen D, Keen H, Inderjeeth C. The global prevalence of rheumatoid arthritis: a meta-analysis based on a systematic
review. Rheumatol Int. 2021 May;41(5):863-877. doi: 10.1007/s00296-020-04731-0. Epub 2020 Nov 11. PMID: 33175207.
2. Gadkar K, Kirouac DC, Mager DE, van der Graaf PH, Ramanujan S. A Six-Stage Workflow for Robust Application of Systems Pharmacology.
CPT pharmacometrics Syst Pharmacol. 2016;5(5):235-249. doi:10.1002/psp4.12071
3. Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon G, Fox R, Moreland L, Olsen N, Furst D, Caldwell J, Kaine J, Sharp J, Hurley
F, Loew-Friedrich I. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide
Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med. 1999 Nov 22;159(21):2542-50. doi: 10.1001/archinte.159.21.2542. PMID:
10573044.
4. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of
combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive
rheumatoid arthritis who had not had previous . Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37. doi:10.1002/art.21519
5. Yazici Y, Curtis JR, Ince A, Baraf H, Malamet RL, Teng LL, Kavanaugh A. Efficacy of tocilizumab in patients with moderate to severe active
rheumatoid arthritis and a previous inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the ROSE study. Ann Rheum Dis. 2012
Feb;71(2):198-205. doi: 10.1136/ard.2010.148700. Epub 2011 Sep 26. PMID: 21949007.

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2-C-O11-1〇塩見 真理、浅利 和比古、栗栖 章、岡部 淳平、川口 浩子、柴田 康晴、達野 宏史、鈴木 正人
MSD株式会社 グローバル研究開発本部 Electronic Data Submission Advisory Committee【背景・⽬的】臨床試験データに基づく質の⾼い効率的な審査を⽬指して、承認申請時に臨床試験成績
を電⼦データとして承認審査機関に提出することが求められている。本邦では2016年10⽉から電⼦
データの提出が開始され、経過措置期間を経て2020年4⽉以降の申請より義務化された。本電⼦データ
提出タスクは、⼀部署では完結が困難である上、進捗が滞った場合には申請が遅延するリスクを負う。
そのため電⼦データに係る情報や問題を⼀括管理し、電⼦データ提出を包括的に推進するクロス・ファ
ンクショナルな社内組織EDSACを⽴ち上げた。本発表では、本組織での討議内容や課題解決の⽅針を総括し、電⼦データ提出に係る企業側で抱える問題について明らかにしたい。
【⽅法】EDSACでの討議⽅法について、⽉⼀回の定例会議、プロジェクトチームの要望に応じたadhocで開催する会議、または書⾯にて簡易的に⾏う会議であったかを2019年1⽉から2023年7⽉の期間で集計し、その傾向を把握した。また電⼦データ提出に関連する問題を組織として解決に導く上で問題となる点及び解決策を纏めた。
【結果・考察】5年間で約60件の討議がなされた。発⾜当初は定例会議にプロジェクトチームメンバーが直接参加して討論する形式に加え、疑問が出た時点で相談するad-hoc開催での相談が中⼼であったものの、2021年頃からチームメンバーが直接会議に参加することなく、書⾯のみで完結する討議が7割を占めるようになった。これは電⼦データ提出に関し、社内で⼀定の理解が浸透した結果と考えられる。
また電⼦データ提出におけるCDISCデータ及びnon-CDISCデータ双⽅に対して、統計、臨床薬理、薬事、プロジェクトマネジメント及びデータマネジメントの観点から包括的にレビューすることで、提出に係る経験が蓄積され、リスクとなり得る問題に的確な解決策を提案でき、かつ電⼦データ提出の要否で陥りやすい誤解も明らかになった。⼀⽅で電⼦データ提出の企業側のメリットに関しては、引き続き精査していく必要がある。
【結論】部署の垣根を越えたメンバーがプロジェクト横断的にレビューすることで、電⼦データ提出を成功に導くクロス・ファンクショナルな組織として、⼀定の成果が認められたと考える。

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2-C-O11-2〇鈴木 麻文1、前田 実花1,2、尾鳥 勝也1,3、熊谷 雄治41

北里大学病院 薬剤部、2北里大学薬学部 臨床薬学研究・教育センター 臨床薬剤疫学、3北里大学薬学部

臨床薬学研究・教育センター 薬物治療学１、4北里大学北里研究所病院 研究部【背景・⽬的】バイオ後続品(以下、BS)の普及が注⽬され、開発が望まれているが、どのような情報をもとに国内で既に新有効成分含有医薬品として承認されたバイオテクノロジー応⽤医薬品(以下、先⾏品)との同等性/同質性を⽰すかを系統的に⽰した情報は少ない。そこで、今回我々は、BS開発にあたり⾏われた臨床試験の動向を明らかにすることを⽬的に、現在承認されているBSの臨床試験情報を調査し、分析を⾏った。
【⽅法】対象品⽬：2023年3⽉までに⽇本で承認されたBS 31品⽬。情報源：医薬品医療機器総合機構のホーム
ページに公開されている審査報告書。調査項⽬：先⾏品・BSの評価に⽤いられた臨床試験情報 [海外承認状況、相、症例数、実施地域(海外/国内)、実施期間、種類、評価項⽬]。
【結果】対象品⽬31品⽬(16成分)のうち海外未承認国内申請が初となる品⽬(A)は13品⽬、海外での承認・申請が先⾏している品⽬(B)は18品⽬であった。⾏われた臨床試験の組合せをみると、Aは国内第1相/国内第3相：6品
⽬、国内第1相/国際共同試験（以下、国際共同）：4品⽬、海外第1相(⽇本⼈)/国際共同、国内第1相のみ、国内第3相のみがそれぞれ１品⽬で、Bは海外第1相/国際共同：6品⽬、国内第1相/海外第3相：4品⽬、国内第1相/国際共同：2品⽬、海外第1相(⽇本⼈含む)/海外第3相：3品⽬、海外第1相(⽇本⼈)/国内第3相、国内第1相/国内第3相、国内第1相試験のみがそれぞれ1品⽬であった。いずれの品⽬にも⽇本⼈のデータが含まれていた。1試験のみの評価資料で承認された品⽬は3品⽬(フィルグラスチム、ラニビズマブ、ソマトロピン)であった。
悪性腫瘍疾患を対象とした9品⽬(3成分)の有効性の主要評価項⽬及び症例数をみると、いずれも先⾏品では無増悪/無病⽣存期間、BSでは奏効率で評価がされ、症例数は先⾏品に⽐し0.15-0.73(中央値0.53)倍であった。
【考察】BSと先⾏品との同等性/同質性の評価は、先⾏品の情報や有効成分の特性に応じた多様な臨床試験デー
タにより⾏われていることが確認された。海外での承認申請の先⾏品がある場合であっても⽇本⼈による評価は
⾏われており、国内試験の追加や国際共同試験への参加がみられた。悪性腫瘍疾患を対象としたBSでは、有効性に関する同等性/同質性は、代替エンドポイントを⽤いて先発品に⽐し⼩規模な試験で評価がされていた。

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2-C-O11-3〇三田 祥子、小野 俊介
東京大学大学院薬学系研究科医薬品評価科学講座【⽬的】医薬品の臨床（市販）⽤量の設定は、対象となる患者で有効かつ安全であると考えられる⽤量を⾒極めるための、承認に⾄るまでの意思決定の過程である。例えば⽶国では申請品⽬が⾮承認となる最多の理由は⽤量設定の不確かさであるとの報告があり、抗悪性腫瘍薬ではProject Optimusにより投与量最適化への指針が⽰されるなど、規制当局はゲートキーパーの役割を果たしている。本研究では医薬品承認審査時の⽤法・⽤量の決定のプロセスをメタ的に解析し、承認⽤量決定の判断に影響を与えうる要因を探索した。【⽅法】近年5年（2018〜
2022年）にFDA承認された218品⽬（NME）を対象に、申請⽤量と承認⽤量の差異の有無を収集した。市販後に⽤量設定試験の追加実施が要求された場合も差異ありとして含めた。⽤量の差異の有無を⽬的変数とし、ロジス
ティック回帰分析により意思決定に影響を与える要因を探索した。【結果】218品⽬中28品⽬（12.8%）に申請⽤
量と承認⽤量の差異が認められ、そのほとんどは⽤量を低下させる変更であり（21品⽬、9.6%）、抗悪性腫瘍薬
及び神経疾患治療薬に多かった（各10品⽬、6品⽬）。⽤量を企業申請⽤量よりも⾼くする⽅向の決定はわずかながら神経疾患治療薬、感染症、⾎液・凝固領域、抗寄⽣⾍薬でみられた（各1〜2品⽬／領域）。⽤量の低下を⽬的変数とした回帰分析から、安全性について曝露-反応関係がみられ、有効性にはみられない場合、第3相試験で複数⽤量を検討した場合、Accelerated Approvalの場合等で⽤量の低下が⽣じやすく（p＜0.05）、⽤量設定試験の実施有無は有意に影響しないことが明らかとなった。疾患領域を変数として含めてもモデルのあてはまりの良さに影響はなかった。【考察・結論】FDA承認時の意思決定は、リスクの程度及びエビデンスレベルに基づくモデルにより記述されることが⽰唆された。疾患領域によらず、リスクを最⼩化（⽤量を低下させる）⼜はベネ
フィットを最⼤化（⽤量を⾼くする）する当局の意図は共通しており（規制側の要因）、企業の開発ストラテ
ジーにより⽤量が⾼ぶれ、下ぶれしやすいこと（開発企業側あるいは薬剤に紐づく要因が影響していること）が⽰唆された。本研究は承認審査におけるベネフィット・リスク評価を定量化し、承認審査の質（性質）を評価する観点から意義があると考えられた。

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2-C-O11-4〇林 晴登、前田 英紀
明治薬科大学薬学部薬学科

⼈道的⾒地から実施される治験(拡⼤治験)に関するインタビュー調査〇林晴登、前⽥英紀

明治薬科⼤学【⽬的】拡⼤治験は、⽣命を脅かすような疾患で既存の治療法に有効なものが存在しない疾患のため、例外的に未承認薬への患者アクセスを可能にするものである。これまで我々はPMDAの公開情報をもとに、制度が開始された
2016年以降、どれだけの拡⼤治験が⾏われ、どのような疾患が対象となっているかなどに関して検討を進めてきた。本研究では、拡⼤治験を実施する側の製薬企業にインタビューを実施し、拡⼤治験の認知度や実態を調査し、実施している製薬企業が拡⼤治験をどう捉えているかを明らかにすることを⽬的とした。【⽅法】本研究では、拡⼤治験を⾏う可能性のある製薬企業として⾰新的な医薬品の開発を⾏い、新薬の開発を⾏っている製薬企業を対象に半構造化⾯接法によるインタビューを実施した(ただし必ずしも拡⼤治験の実施経験は問わないこととした)。具体的には⽇本において新規性の⾼い新薬開発を⾏っている製薬企業の研究開発部⾨⻑を中⼼に構成された団体であるR&Dヘッドクラブのメンバー会社のうち、インタビューの同意が得られた企業に個別に同意説明を
⾏い、同意を得てインタビューを⾏った。なお、本研究は明治薬科⼤学倫理審査委員会にて審議し、承認を得た(受付番号：202224)【結果・考察】20社を対象にインタビューの打診を⾏い、10社から回答が得られた。調査対
象者における拡⼤治験の認知度は100％であった。主たる治験の実施数は488試験であった。拡⼤治験の実施数は12試験であった。拡⼤治験を実施する理由で最も多かったものは医師、医療機関からの要請があったからが9社で、拡⼤治験を実施しない理由は制度該当性事由が5社で最も多かった。また拡⼤治験に対する改善点として⾦銭的な補助(8社)｣｢データ収集範囲の削減(6社)｣｢⼿順の簡略化(6社)｣｢拡⼤治験開始までの時間短縮(5社)｣が挙げられた。｢患者個⼈向けINDを⾏うべきか｣については、7社が｢⾏うき｣と回答し、制度改正に向けて検討の余地があると考えられる。【結論】新薬開発を⾏う製薬企業10社に拡⼤治験に関するインタビュー調査を⾏ったところ、
拡⼤治験の実施に関してはこれまでの公表情報をもとに調査した結果と⽐較し、同じ程度⾏われていることがわかった。また患者個⼈向けIND制度の確⽴やリソースの⽀援や⼿続きの簡略化等の制度の改善を望む声が多かった。

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The 44th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

2-C-O11-5〇伊東 香南1、原 梓1、田中 啓太2、村嶋 康平3、廣居 伸蔵2、漆原 尚巳11

慶應義塾大学薬学部医薬品開発規制科学講座、2塩野義製薬株式会社メディカルアフェアーズ部、3シオノギ

ファーマ株式会社【⽬的】
近年、抗菌薬の安定供給上の課題が、細菌感染症治療の選択肢を狭める深刻な世界的問題となっている。⽇本においても、 海外での製造上のトラブルに起因し、βラクタム系抗菌薬の安定的な供給が⻑期にわたり滞る事案が発⽣した。本研究では、⽇本における抗菌薬の⽣産・供給に関与するステークホルダー間の関わりに着⽬し、抗菌薬の⽣産・供給管理体制維持における脆弱性を特定することを⽬的とする。
【⽅法】
システム理論に基づく事故モデル（System-Theoretical Accident Model and Process: STAMP）を⽤いて、抗菌薬⽣産・供給管理体制維持に関する概念モデルを構築した。医薬品⽣産・供給に関わる各種資料及び事例を参照
し、STAMPに基づくシステムのハザード要因分析⼿法（Systems-Theoretic Process Analysis: STPA）に従い、分析対象となるシステム、アクシデント、アクシデントにつながるハザード、ハザードに関連した安全制約を定義した。また、概念モデル構築にあたり、ステークホルダーを対象としたインタビュー調査を実施した。インタ
ビュー対象者はスノーボールサンプリングにより抽出し、1時間半程度の半構造化⾯接によりデータを得た。イン
タビュー内容から、STAMPの概念に基づき、安定供給維持に関わるプロセスの管理状況を⽰すコントロールルー
プを作成し、⾮安全なコントロールアクション及び⾮安全なコントロール原因の特定を⾏った。関連分野の専⾨家のレビューを経て、抗菌薬の安定供給が維持できない状態に繋がるシナリオを特定した。
【結果・考察】現時点で、市場の需要に応じた抗菌薬⽣産・供給管理体制維持に対するリスクが、⽣産計画を遂⾏するための原材料やリソースの確保、⽣産継続のためのインフラ維持、⽣産計画の⽴案と遂⾏に関わる経営判断の3つの領域でそれぞれ特定された。特に、βラクタム系抗菌薬に特有な規制要件や薬剤特性が、⼀部のコントロールループにおいて抗菌薬の安定供給リスクを増⼤させている可能性が⽰唆された。
【結論】
⽇本における抗菌薬の⽣産・供給管理体制維持を担うシステムにSTAMPを応⽤することで、安定供給維持におけるシステムの脆弱性を明らかにした。感染症治療に必須である抗菌薬を、需要に応じて供給維持できる体制を整えていくためには、リスクポイントを踏まえたうえで、各ステークホルダーが協働していくことが求められる。

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2-C-O12-1〇古賀 道子1,2、四柳 宏1,2
東京大学医科学研究所先端医療研究センター感染症分野、2東大医科研附属病院感染免疫内科

1【⽬的】B型肝炎（HB）は、性感染症の１つであり、男性間性交渉者(men who have sex with men,
MSM) に感染頻度が⾼いことが知られている。特に、HIV感染者が罹患すると、慢性化しやすいことが知られており、感染・慢性化抑⽌のため、ワクチン接種にてHBs抗体を獲得することが重要である。⼀⽅、HIV感染者は、免疫機能不全のため、標準の１シリーズ（0, 2-4w, 6m, 合計３回接種）では、⾮HIV感染者に⽐較し、抗体獲得能・維持能が低いことが知られている。今回、本⼈の同意・希望にて４回⽬のHBワクチン接種（ビームゲン・ヘプタバックス）を施⾏したHIV感染者の獲得した抗体価について、後⽅視的に診療記録を⽤いて検討した。【⽅法】当院に通院中のMSM-HIV感染者で、上記１シ
リーズを接種後、2009年1⽉より2023年8⽉までに、４回⽬を接種した6⼈を対象とした。HBsAb≧10mIU/mLを陽性とした。【結果・考察】全員男性、4回⽬接種時、年齢中央値41歳 [IQR:35-46]、全員HIV治療薬にて加療中でHIV-RNA定量は50コピー/mL未満、CD4数498/μL [452-790]であった。HB
ワクチン４回⽬接種2-3ヶ⽉後、4名が、HBsAb184mIU/mL[17-1615] と抗体が陽転化した。１シリー
ズ後に抗体獲得し、その後減衰陰性化した3名全員は、４回⽬接種後、抗体価が上昇した。１シリーズ
後に抗体⾮獲得3名のうち2名は４回接種後も抗体獲得できなかった。CDCガイドラインでも、抗体価が陰転化した際は、追加接種を推奨している。１シリーズ後に、抗体が陽転化し、その後減衰陰性化した症例は、４回⽬の追加接種にて抗体が獲得される可能性が⾼いことが⽰唆された。我が国で、HBワクチン接種は保険適応外であり、追加接種の有効性についてのデータは重要である。本研究は、症例数が少なく、今後症例数を増やしさらなる検討が必要である。【結論】MSM-HIV感染者のなかで、１シリーズ接種後、獲得された抗体が陰転化した症例に対して、HBワクチンを追加接種すると、抗体価が上昇する可能性が⽰唆された。

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2-C-O12-2〇中馬 真幸1、合田 光寛2,3、座間味 義人4,5、濱野 裕章4,5、武智 研志6、石田 俊介2,3、坂東 貴司2,3、新村 貴博
2,3
1、近藤 正輝2,3、石澤 有紀2,8、田崎 嘉一1、石澤 啓介2,3,7

旭川医科大学病院薬剤部、2徳島大学大学院医歯薬学研究部臨床薬理学分野、3徳島大学病院薬剤部、4岡山大学大学院医歯薬学総合研究科臨床薬剤学分野、5岡山大学病院薬剤部、6松山大学薬学部医薬情報解析
学、7徳島大学病院総合臨床研究センター、8田岡病院総合診療科【⽬的】
バンコマイシン(VCM)による腎障害(VAN)は、⾼率に発症する重篤な有害事象である。標準的な予防法として薬物治療モニタリング (TDM)が⽤いられているが、TDMのみでは完全な抑制は困難であり、新規予防策の確⽴が必要である。本研究では、ビッグデータ解析より抽出した候補薬を基礎研究と臨床研究によって検証し、VANの予防薬の同定を試みた。
【⽅法】
VANに伴って発現が変動する遺伝⼦を逆転させる既存承認薬を、創薬データベースのLibrary ofIntegrated Network-based Cellular Signatures (LINCS)により検索した。また、併⽤によりVANの報告
頻度を低下させる薬剤をFDA有害事象⾃発報告データベース(FAERS)により検索した。これらの2つのビッグデータ解析から、共通して抽出された薬剤を候補薬とした。次いで、VANモデルマウスに対する候補薬の影響を検討した。候補薬の薬効は、⾎清クレアチニン(SCr)および⾎中尿素窒素 (BUN)による腎機能評価、尿細管障害度スコアによる病理学的評価、caspase-3、Bax、Bcl-2のタンパク発現解析によるアポトーシスの評価を元に検討した。さらに、2006年1⽉〜2019年3⽉の間に徳島⼤学病院においてVCMを使⽤した症例を対象に、傾向スコア解析を⽤いてVANに対する候補薬の有⽤性を評価した(倫理委員会承認済)。
【結果・考察】LINCSおよびFAERSのいずれの解析においても、デキサメタゾンおよびプレドニゾロンが抽出された。
これら2つのステロイドはいずれも、VANモデルマウスにおけるScr、BUNおよび尿細管障害度スコア
をそれぞれ有意に改善した。同様に、cleaved caspase-3/ caspase-3、Bax/Bcl-2も、それぞれ有意に低下させた。VCM使⽤症例を⽤いて候補薬の臨床的有⽤性を検討した結果、候補薬の併⽤によりVANの発症率は有意に低下した。候補薬は、VCMの治療効果や薬物動態にも影響を与えなかった。以上、性質の異なる2種類のビッグデータ解析によって候補薬を抽出し、基礎研究と臨床研究による有効性の検証を⾏うことで、効率的な候補薬の同定を⾏うことができた。
【結論】
ステロイドは、VANの予防に有⽤である。

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2-C-O12-3〇オウ タンニ1、池村 健治1,2、奥田 真弘1,2
大阪大学大学院医学系研究科病院薬剤学、2大阪大学医学部附属病院薬剤部

1

Thrombocytopenia is a major adverse effect of linezolid. Although proton pump inhibitors (PPIs) arefrequently used in patients with linezolid, the impact of PPIs on linezolid-induced thrombocytopenia remains to be
explored. Here, we examined the drug interaction between PPIs and linezolid by retrospective cohort study, Foodand Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) database analysis, and cell lines.
The retrospective cohort study was conducted in 150 hospitalized patients with linezolid.
Thrombocytopenia was deﬁned as a reduction in platelet counts ＜ 100 (×10 9/L) or a reduction more than 30%
from the baseline value. Uptake study of linezolid and major metabolites (PNU-142300 and PNU-142586) were
examined in HEK-hOAT3 and HEK-pBK cells. The effect of linezolid and metabolites on the cell viability were
determined using megakaryoblast cell line MEG-01 cells.
In a retrospective study, multivariate analysis revealed that coadministration of lansoprazole (LPZ), but notother PPIs, was an independent risk factor significantly contributing to the thrombocytopenia (odds ratio: 2.33, p =0.034). Moreover, FAERS database analyses revealed that the reporting ratio of thrombocytopenia of LPZ was 1.64
(95% CI: 1.25-2.16). Uptake of PNU-142586, but not linezolid and PNU-142300, was significantly higher in HEKhOAT3 cells than that in HEK-pBK cells. The inhibitory effect of LPZ was much greater than those of other PPIs
and the apparent IC50 value of LPZ against hOAT3-mediated transport of PNU-142586 was 0.59 ± 0.22 μM.
Moreover, the cell viability in MEG-01 cells was decreased in a concentration dependent manner of PNU-142586.
These findings suggested that concomitant LPZ exacerbates linezolid-induced thrombocytopenia, atleast in part, by inhibiting hOAT3-mediated transport of PNU-142586.

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2-C-O12-4〇大仁田 哲修1,2、猪川 和朗1、中村 小源太3,4、西川 源也5、石原 慎之2、玉木 宏樹2、矢野 貴久2、直良 浩司2、
森川 則文11

広島大学大学院臨床薬物治療学、2島根大学医学部附属病院薬剤部、3なかむら腎・泌尿器科クリニック、4愛知医科大学、5旭ろうさい病院泌尿器科【⽬的】Ceftazidime（CAZ）は、細菌性前⽴腺炎の重症病態における第⼀選択薬であるが、標的臓器である前⽴腺における薬物動態（PK）/薬⼒学（PD）解析や最適投与法の評価はこれまで⾏われていない。そこで、⾎漿中および前⽴腺組織中のCAZ濃度を⽤いてPK/PD解析を⾏い、細菌性前⽴腺炎治療におけるCAZの最適投与法確⽴を⽬的とした。【⽅法】対象は、経尿道的前⽴腺切除術を施⾏した前⽴腺肥⼤症患者のうち術後感染症予防のため術前にCAZの1.0 gまたは2.0 gを0.5 hで単回点滴静脈内投与された患者とした。⾎液検体は投与開始後0.5、1、
1.5、3、5 hの5点を採取し，前⽴腺組織検体は投与開始後0.5、1、1.5 hのうち1〜3点を採取した。⾎漿中CAZ濃度は⾼速液体クロマトグラフィーにて測定した。前⽴腺組織中CAZ濃度は、ホモジナイズ処理後に得られた上清を⾎漿と同様の処理により測定した。得られた⾎漿中CAZ濃度と前⽴腺組織中CAZ濃度、および⽣理学的パラメータ（前⽴腺容積、前⽴腺⾎流速度）の既報値を⽤いてハイブリッド⽣理学的PKモデルを作成した。同モデルに基づき前⽴腺組織中においてPK/PD⽬標値（70%T ＞ MIC）を達成する確率を算出した。⽬標値達成確率が90%以上の最⼤MICを前⽴腺PK/PDブレイクポイントとした。【結果・考察】対象は男性41例（⾎漿219検体、前⽴腺組織107検体）であった。台形法により算出した0から1.5 hにおける薬物濃度-時間曲線下⾯積においてCAZの前⽴腺組織/⾎漿分配⽐率の平均値は0.476であった。作成したモデルの薬物クリアランス、中⼼コンパー
トメント分布容積、中⼼-末梢コンパートメント移⾏間クリアランス、末梢コンパートメント分布容積、前⽴腺容積、前⽴腺⾎流は、それぞれ平均3.80 L/h、7.19 L、4.62 L/h、4.79 L、0.05 kg、2.73 L/hであった。薬物クリア
ランスに影響を与える共変量はクレアチニンクリアランス（CLcr）であった。Visual predictive checkより、作成したモデルの予測性は良好であることが⽰された。モデル予測より、CAZの国内承認最⼤⽤量「2.0 gの1⽇2回投
与（4.0 g/day）」の前⽴腺PK/PDブレイクポイントは、CLcr＝90 mL/minで1 μg/mL、CLcr＝60 mL/minで2μg/mL、CLcr＝30 mL/minで4 μg/mLであることが⽰唆された。【結論】細菌性前⽴腺炎へのCAZ治療について、標的部位を考慮したハイブリッド⽣理学的PKモデルを作成し、患者の腎機能と原因菌のMICに応じた最適投与法の構築に⾄った。

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2-C-O12-5〇並木 孝哉1,2、横山 雄太1,3、枦 秀樹2、織田 錬太郎4,5、地引 綾3、河添 仁1,3、松元 一明6、鈴木 小夜1,3、中村 智徳1,31

慶應義塾大学 大学院薬学研究科 医療薬学部門、2東京ベイ・浦安市川医療センター 薬剤室、3慶應義塾大学

薬学部 医療薬学・社会連携センター 医療薬学部門、4東京ベイ・浦安市川医療センター 感染症科、5東京都立
多摩総合医療センター感染症内科、6慶應義塾大学薬学部 薬効解析学講座【⽬的】基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ産⽣腸内細菌⽬細菌（ESBL-E）感染症治療において、カルバペネム
系抗菌薬の代替薬としてセフメタゾール（CMZ）が注⽬されている。CMZは腎排泄型で蛋⽩結合率が⾼い薬剤であり、ESBL-Eに対して、 T≧MICが70％になるように投与設計することにより、有効な殺菌効果が得られると報告されている。しかし、ESBL-E感染患者に対する遊離形薬物動態（PK）パラメータを⽤いた最適投与法は不明である。本研究は、ESBL-E感染患者における遊離形CMZ濃度を⽤いた⺟集団薬物動態／薬⼒学（PPK/PD）
解析を実施し、最適投与法を構築する。
【⽅法】本研究は倫理審査委員会の承認を得て、CMZ投与患者よりインフォームドコンセントを取得した。⾎液サンプルはCMZ投与前、点滴終了直後、点滴終了１時間後時点等から採取した。2020年9⽉〜2022年3⽉のESBLE株のMICは、臨床検査標準協会のガイドラインに従い、微量液体希釈法より測定した。PPK解析は、Phoenix
NLME

TM

R

より、遊離形CMZ濃度を⽤いて、ベースモデルを構築、共変量探索、最終モデルの適格性評価を⾏った。組み込まれた共変量ごとに各投与法（投与量、投与間隔、点滴時間）に応じてモンテカルロシミュレーショ
ンを実施し、⽬標達成確率(PTA)を算出した。PTAは、10,000回のシミュレーション結果のうち70％ T≧MICを達成する確率を⽰し、PTA(％)≧90％を達成する投与法を検討した。また、各菌の全株数に占める各MICの分率に、各MICでのPTAを乗じた値を総計した有効反応期待確率として算出し、投与法を検討した。
【結果・考察】対象患者37⼈が組み込まれ、⾎液サンプル146検体の遊離形CMZ濃度を測定した。ESBL-E株の
MIC50値及びMIC90値はそれぞれ2、4 mg/Lだった。ベースモデルは1コンパートメントモデル、混合誤差モデルが選択された。PPK解析後の遊離形CMZの最終モデル式は、CL = 16.2 × (CLCR/4.36)

0.781

× (アルブミン/28)

1.2

L/h、V = 47.1 × (体重/62.8)0.751 Lであった。適格性評価より、最終モデルの妥当性が⽰された。患者個々の
CLCR、アルブミン及び体重ごとの最適投与法のノモグラムを作成し、投与量及び投与回数の増加もしくは点滴時間を延⻑することでPTA及び有効反応期待確率を増加することが⽰された。
【結論】遊離形CMZ濃度を⽤いたPPK/PD解析を実施し、ESBL-E感染患者に対するCLCR、アルブミン及び体重ごとの最適投与法のノモグラムを構築した。

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2-C-O12-6〇勝部 友理恵1、片田 佳希1,2、梅村 圭祐1、卜部 裕月1、平 大樹1、津田 真弘1,3、中川 俊作1、大角 明宏4、中島 大輔4、長尾 美紀2、伊達 洋至4、寺田 智祐1
京都大学医学部附属病院 薬剤部、2京都大学医学部附属病院 感染制御部、3京都大学大学院 薬学研究科、41

京都大学医学部附属病院 呼吸器外科【⽬的】ガンシクロビル (GCV) は肺移植におけるサイトメガロウィルス (CMV) 感染症予防戦略の第⼀選択薬であり、術後早期に予防⽬的に点滴静注で投与され、経⼝摂取が可能になればGCVのプロドラッグ体であるバルガ
ンシクロビル (VGCV) の内服へ切り替えとなる。VGCVは消化管吸収およびプロドラッグ体から活性体への変換
過程を必要とすることから、経⼝投与時のGCV⾎中濃度は点滴投与時と⽐較して消化管吸収過程での個⼈差を受けやすい。そこで、VGCV経⼝投与時のGCV⾎中濃度と予防投与の有効性について調査した。
【⽅法】2021年1⽉から2023年3⽉までに京⼤病院呼吸器外科において肺移植後の予防⽬的にVGCVが900 mg/⽇で投与された28例を対象に調査を実施した。⽇常診療における残余検体からUPLC-MS/MSを⽤いて得られたGCVの⾎清トラフ値を解析に⽤いた。既報のトラフ平均値1)を参考に、0.30 μg/mLを基準にGCVの⾼曝露群と低曝露群に分けて予防効果を解析した。予防投与の有効性は、CMV抗原陽性細胞数あるいはCMV核酸定量により評価した。本研究は、京都⼤学医の倫理委員会の承認を得て⾏った。
【結果・考察】観察期間中に定量下限 (0.10 μg/mL) を下回る患者は28例中 8例であった。定量下限を下回る場
合、便宜上0.10 μg/mLとして解析したところ、対象患者28例の観察期間中GCV平均⾎中濃度の中央値 (範囲) は0.32 (0.10−2.19) μg/mLであった。低曝露群14例中2例において、CMV抗原陽性細胞 (1 cell/5万cells以上) を認めたが、投薬継続により陰転化した。移植後1年間の予防投与を完遂した18例のうち、終了後2ヶ⽉以内にCMV抗原陽転化を認めた症例は低曝露群および⾼曝露群においてそれぞれ7例中2例および11例中1例であった。予防を⽬的とした有効⾎中濃度の下限および⽬標AUCはそれぞれ1−3 μg/mLおよび50 μg *hr/mLと報告されているが、いずれもCMVに対するGCVのIC50値に基づく推算値であり、GCVが1 μg/mLを下回る場合においても予防効果が期待できる可能性が⽰唆された。
【結論】GCV⾎中濃度が0.30 μg/mL以下の低い集団においてもCMV感染症を抑制できることが⽰唆された。
【参考⽂献】 (1) Winston DJ,.,. 2006 ;12(6):635-40.

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2-C-O13-1〇倉増 敦朗1、丸山 祐樹1,2,3、佐々木 彩1,2,3、細沼 雅弘2、船山 英治1、田島 康平1、鶴井 敏光1,2,3、豊田 仁志1,2,3、
馬場 勇太1、小林 真一4、吉村 清1
昭和大学 臨床薬理研究所 臨床免疫腫瘍学、2昭和大学医学部 薬理学講座医科薬理学部門、3昭和大学 薬1

理科学研究センター、4昭和大学臨床薬理研究所

免疫チェックポイント阻害薬(ICI)は、宿主の免疫機能の抑制を解除することにより、抗腫瘍効果を⽰す。ICIにより活性化した免疫細胞が、腫瘍細胞を監視・排除し続けるため、奏功例では⻑期⽣存が可能となったが、奏効率が低いという課題がある。ICI治療中に⼀般医薬品を使⽤した患者の後ろ向き研
究から、抗ヒスタミン薬が転帰に関与している可能性が報告されている。しかし、抗ヒスタミン薬がICIの効果を増強するメカニズムについては不明な点が多い。本研究では、抗PD-1抗体の抗腫瘍効果に対する抗ヒスタミン薬セチリジンの増強作⽤を、複数のマウス腫瘍モデルを⽤いて検証した。マウス⼤腸がん細胞CT-26の腹膜播種モデルにおいて、対照群と⽐較してセチリジンと抗PD-1抗体の併⽤群の⽅が予後良好の傾向であった。また、アゾキシメタンとデキストラン硫酸ナトリウムを⽤いた、腸炎誘発性⼤腸がんモデルにおいて、セチリジンと抗PD-1抗体の併⽤群では、腫瘍数が少なく、また全⼤腸に占める腫瘍⾯積の割合が⼩さかった。以上の結果は、セチリジンの併⽤によって、抗PD-1抗体の抗腫瘍効果が増強されたことを⽰す。公開されている⼤腸がんの単⼀細胞RNAシーケンス解析結果によると、HRH1は腫瘍細胞、⾎管内⽪細胞、がん関連線維芽細胞、マクロファージなどに発現を認める。抗ヒスタミン薬はこれらの細胞のHRH1活性を低下させることにより腫瘍微⼩環境を変化させて、抗PD-1抗体の抗腫瘍効果を増強することが考えられる。

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2-C-O13-2〇禿 宏保1、尾花 理徳1、坂井 響1、徳納 渚沙2、山本 彩葉1、田中 翔大1、岡田 欣晃1、吉岡 靖雄2、藤尾 慈1
1

大阪大学薬学部臨床薬効解析学、2大阪大学微生物病研究所【⽬的】COVID-19 はSARS-CoV-2感染による呼吸器疾患を主体とするが、その症状は軽度の肺炎から多臓器不全に⾄るまで多岐にわたる。COVID-19の中等・重症患者には、抗IL-6受容体抗体トシリズマ
ブやJAK阻害剤バリシチニブなどの抗炎症薬が治療に⽤いられる。他⽅、COVID-19の合併症の⼀つに腎障害があるが、SARS-CoV-2感染やCOVID-19に対する治療薬が腎臓に及ぼす影響メカニズムについては不明な点が多い。そこで、本研究ではSARS-CoV-2 感染による腎障害に対して、抗IL-6受容体抗体
やJAK阻害剤が腎臓に与える影響を、SARS-CoV-2感染モデルマウスを⽤いて検討した。【⽅法・結果】雄性Balb/cマウス（6-10週齢）に、SARS-CoV-2マウス馴化株MA10を経⿐感染させた。感染4⽇⽬
において、H&E染⾊および定量的PCRによる解析から、炎症性サイトカインの発現増加を伴う肺障害が惹起されていることを確認した。また、尿中アルブミン/クレアチニン⽐（腎障害マーカー）や尿中Ngal/クレアチニン⽐（尿細管傷害マーカー）の上昇が認められ、MA10感染により腎障害が惹起されることが明らかになった。PCR 法による解析の結果、腎臓中でMA10の存在は確認されず、腎障害はウ
イルスによる直接的な作⽤ではないことが⽰唆された。⼀⽅で、MA10感染により⾎中IFN-γやIL-6の上昇、腎⽷球体内でSTAT3の活性化が認められたことから、腎障害にサイトカインストームが関与することが⽰唆された。そこでMA10感染1時間後、マウスに抗IL-6受容体抗体（1.4 mg/body）を腹腔内投与したが、腎障害への影響は認められなかった。他⽅、感染後1-3⽇においてJAK阻害剤バリシチニ
ブ（2, 10 mg/kg）を経⼝投与したところ、尿中アルブミン/クレアチニン⽐や尿中Ngal/クレアチニン⽐が上昇し、腎障害の増悪が観察された。【考察・結論】SARS-CoV-2感染初期においてJAK阻害剤の投与は、腎障害を増悪させた。このことから、COVID-19におけるJAK阻害剤を⽤いた治療では、腎障害に留意する必要があると考えられる。

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2-C-O13-3〇Madhav Channavazzala 、Bhairav Paleja 、Khomveer Singh 、Rahul Sing
Vantage Research Pvt Ltd, India

ADCs represent a novel class of targeted and highly potent chemotherapies that have shown promise incancer regression. Using a tumor targeting monoclonal antibody conjugated to a cytotoxic payload, ADCs arecapable of precise targeting and potent efficacy, simultaneously. However, clinical evidence has shown that systemic
toxicities can limit their therapeutic window. While efficacy is the key endpoint, much of the ADC toxicity is
payload dependent and Hematological toxicities are the most common adverse events[1]. In the current work we
present a mechanistic model, with utility in novel ADC development, to quantify efficacy and toxicity to help in
payload selection and First-In-Human (FIH) dose recommendations.
The present model considers the following factors to determine ADC efficacy - 1) Receptor occupancy, 2)Payload cell killing potential, 3) Bystander effect and 4) Dose sensitivity. Our previous work showed thatmechanistic modeling can be used for a) payload comparison and b) FIH dose recommendations based on
Minimum Efficacious Dose (MED)[2]. In this poster we extend our prior work by considering hematological
toxicity due to the payload (caused by plasma exposure) to predict Maximum Tolerable Dose (MTD) based on
preclinical evidence and published data from other approved ADCs.
We utilized the developed mechanistic model, to predict combined efficacy and toxicity based FIH dose forthe approved ADCs: Trastuzumab deruxtecan (T-Dxd), Trastuzumab emtansine (T-DM1), and Loncastuximab
Tesirine using published preclinical data. The model predicted FIH is observed to be close to the clinically
recommended doses. In addition, the proposed approach can be used to compare strengths and weaknesses ofdifferent payloads on multiple efficacy and toxicity aspects.
Our proposed mechanistic ADC model can be used to answer several key questions like 1) How tochoose the right payload for the ADC? 2) What should be the FIH dosing? A combined understanding of efficacy
and toxicity is needed for ADCs for payload assessment and informing practical dose range in the clinic.
1. Donaghy H. Effects of antibody, drug and linker on the preclinical and clinical toxicities of antibodydrug conjugates. doi: 10.1080/19420862.2016.1156829
2. Seshasai PC et al, Development of a mechanistic mPBPK/QSP Antibody drug conjugates (ADC) platform modelwith applications across preclinical, translational and clinical stages of drug development, ACoP 11

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2-C-O13-4〇Seshasai PC 1、Goutam Nair 1、Ravikumar Pallantla 1、Debarshi Mitra 1、Saumya Yadav 1、Bhairav Paleja 1、Dinesh Bedathuru 1、Rukmini Kumar 2
Vantage Research Pvt Ltd, India、2Vantage Research Inc, USA

1

CD3 bispecific antibodies function by engaging T cells and redirecting them towards cancer cells,
resulting in targeted and potent immune responses against cancer cells. However, the use of CD3 bispecifics has
been associated with Cytokine Release Syndrome (CRS), which occurs when T cells become excessively activatedand release a large amount of cytokines into the bloodstream. In the current work, we leverage a QSP model
developed by Hosseini et al [1] and recalibrate the model to a novel anti-CD3-anti-CLL1 bispecific drug in the
preclinical drug development stage.
The main objective of building a CD3 bispec platform development is to support First-In-Human(FIH) dose recommendations for the novel anti-CD3-anti-CLL1 bispecific antibody, for the treatment of Acute
Myeloid Leukaemia (AML).
The model proposed by Hosseini et al. [1] incorporates drug-disease mechanisms for CD3 Bispecifics.
Like that model, this work also comprises modules for: mPBPK and TMDD to capture the systemic PK andbiodistribution of the anti-CLL1 CD3 bispecifics, T cell activation and exhaustion, tumour growth inhibition, T cell
margination and trafficking, and antibody-antigen binding. The model tracks the formation of dimer and trimer
complexes. In this poster we recalibrated the model [1] to T Cell margination, T cell activation and IL6/safety
profiles from cynomolgus monkey studies to translate the safety and in vitro cytotoxicity data to translate theefficacy based on publicly available data published by Leong et al [2]. We integrate data from multiple species andtranslate the model to predict the FIH.
The model predicted FIH is observed and validated to the clinically recommended doses. Additionally, theproposed approach can be used as a platform to explore different binding affinities and dose fractionation scenarios
to recommend clinical dose settings for a novel CD3 Bispecifics in the early drug development.
The Hosseini et al TDB model was repurposed to a different therapy & indication to answer thefollowing questions: 1) How does binding affinity affect clinical outcomes 2) What should be the FIH dose & dosing
regimen that balances efficacy and toxicity concerns.
1. Hosseini et al. Mitigating the risk of cytokine release syndrome in a Phase I trial of CD20/CD3
bispecific antibody mosunetuzumab in NHL: impact of translational system modeling. doi: 10.1038/s41540-020-00145-7.
2. Leong et al, An anti-CD3/anti‒CLL-1 bispecific antibody for the treatment of acute myeloid leukemia, doi: oi:
10.1182/blood-2016-08-735365.

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2-C-O14-1〇小早川 雅男1、志賀 哲2、高橋 和弘2、伊藤 浩2、花田 和彦3、石塚 直樹4
福島県立医科大学 医療研究推進センター、2福島県立医科大学 ふくしま国際医療科学センター 先端臨床1

研究センター、3明治薬科大学 薬物動態学研究室、4京都大学大学院医学研究科 附属医療DX教育センター

⼿術不能の悪性褐⾊細胞腫の特異的治療としてCyclophosphamide、Vincristine、Dacarbadine (CVD)化
学療法やβ線放出医薬品であるI-131 meta-iodo-benzyl-guanidine (I-131 MIBG)内照射療法が⾏われているものの、その有効性は⼗分とは⾔えない。福島県⽴医科⼤学では、⼤型サイクロトロンを使⽤しα線放出核種である
At-211を製造し、At-211を標識した低分⼦化合物であるmeta-astato-benzyl-guanidine（At-211 MABG）のGood
Manufacturing Practice (GMP)レベルでの合成に成功した。α線は⾼いエネルギーを放出し⾶程が短いことから、⾼い有効性と副作⽤の軽減が期待され、患者の隔離も不要である。本薬はラット褐⾊細胞腫PC12を⽤量依存性に増殖抑制した。正常マウス（BALB/c)における拡張型単回投与毒性試験においてマウスのseverely toxic dosein 10% (STD10)は80MBq/kg以上と推定された。STD10のヒト等価⽤量の1/10をヒトへの初回⽤量としてPh1医師主導治験を2022年7⽉より開始した（jRCT2021220012）。

対象は、CVD療法もしくはI-131 MIBG療法に不応の褐⾊細胞種及びパラガングリオーマで、I-123 MIBGシンチグラフィで集積陽性が確認されている患者。
本薬0.65Mbq/kgを開始⽤量として単回bolus投与し、Fibonacci変法により公⽐1:2:2とした3+3デザインによる3コ
ホートの⽤量漸増を⾏う。Recommended Doseを決定することを⽬的に主要評価項⽬は投与後6週間でのDose
Limiting Toxicity（DLT）と設定した。副次的に放射線薬物動態、尿中放射能排出率、尿中カテコラミン奏効割
合、客観的奏効割合、Progression Free Survival、I-123 MIBGシンチグラフィによる腫瘍集積減少効果、Qualityof Lifeの評価を⾏う。

コホート１の登録を終了し、コホート２を実施中である。

世界初とな

るα線核種を標識した低分⼦化合物として薬機法承認を⽬指し、2023年より⽇本医療開発機構からの研究費を得たことから、開発を加速させていきたい。

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2-C-O14-2〇角田 希世美1、南條 裕子2,3、遠藤 美代子1、丸山 達也1、森豊 隆志41

東京大学医学部附属病院臨床研究推進センターP1ユニット、2前東京大学医学部附属病院臨床研究推進セン

ターP1ユニット、3石川県立看護大学、4東京大学医学部附属病院臨床研究推進センター【⽬的】東⼤病院Phase1ユニット（P1）では、FIH（First in Human）試験を含む多種多様な試験を実施している。特に初めての投薬では、想定外の有害事象の発症リスクがあることから、被験者の状態変化に気づき、⽣命の安全を確保することが求められる。P1ではこれまで、毎年救急部との合同訓練を⾏い研鑽していたが、継続的にスキルを維持するために⽇々の試験と平⾏して⾏える定常的な⽅法にする必要がある。今回は、教育的役割を分担し短時間で実施する教育システムを構築し、評価したので報告する。【⽅法】教育システムは、a命を守る「BLS」、b急変を回避する「フィジカルアセスメント」、c迅速に救急・集中治療科に繋げる「合同訓練」の3つのプログラムで構成し、a、bはスタッフが輪番でプログラムの指導者役（研修準備やデブリーファー等）を担当できるよう、指導者⽤マニュアルを含めた教育パッケージを作成した。各プログラムは、いずれも振返り時間を設け、終了後に参加者が、知識、技術、態度を各々4段階で評価した。【結果・考察】2022年度において、「BLS」4回、「フィジカルアセスメント」2回、「合同訓練」1回、いずれも勤務時間内に実施できた。「BLS」「フィジカルアセスメント」は看護師全員、「合同訓練」は、医療従事者だけでなく事務職員まで含め、訓練の時間帯に業務のない全員が参加した。異動後１年以上の看護師全員が指導者役を経験した。指導者役から、急変対応の学習だけでなく、学習者に対してよい学びにつなげるためにはどうしたらいいかを考える機会になったと意⾒があった。各教育の学習者評価平均点について、「BLS」は知識3.9、技術3.8、態度3.9、「フィジカルアセ
スメント」は知識3.3、技術3.4、態度3.3、「合同訓練」は知識3.6、技術3.6、態度3.9であった。各教育は概ね計
画した時間で振返りまで進められ、評価点はいずれも3.3以上だった。これは、指導者がこのプログラムをガイドとして活⽤できたからだと考え、この教育システムを活⽤することで、スキルを⼀定に保つことが期待される。
今後の課題は、今回構築した教育システムの継続と定着だと考える。【結論】臨床試験を完遂するために、被験者の安全確保は肝要である。スタッフが教育を受けるだけでなく、指導者として教育を担うことは、急変時の対応やスキル維持に有効である。

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2-C-O14-3〇杉山 大介1、繁本 憲文1、下前 弘司2、橋本 三嗣3、江口 修司2
1

広島大学トランスレーショナルリサーチセンター、2広島大学附属福山中・高等学校、3広島大学附属中学校・高等学校【⽬的】1949年、広島⼤学は廣嶋⾼等師範學校を含む官⽴7校を包括して設⽴された。令和3年度国⽴⼤学附属学園⾼の実態調査によると、附属中学校・⾼等学校の⽣徒総数は、それぞれ1231・1206名であり、医学部を設置する国⽴⼤学として本邦トップクラスである。2022年、発表者らは新しいTRの取り組みとして、「広島⼤学と広⼤附属福⼭の⽣徒がともに未来の医療を創るプロジェクト」を企画し、⾼校⽣による医療機器のニーズステートメント作成を開始した。今年は、附属広島中・⾼等学校も参加した。【⽅法】2023年6⽉14⽇、(1)医療機器開発に関する講義、6⽉15⽇、(2) 医療機器開発企業（テルモ株式会社）による講演、7⽉5⽇、(3)オンライン医療現場（医療法⼈⾠川会）観察，医療関係者とのディスカッション、を実施したのち、参加者へ医療機器のニーズステートメント作成を依頼する。7⽉13⽇、(4)ニーズステートメント発表会を実施した。【結果・考察】昨年は26名が参加し、24名がニーズステートメントを作成した。今年は20名が参加し、19名がニーズステートメントを作成した。
参加証を発⾏した⽣徒の学年の内訳は、１年⽣9名、2年⽣5名、3年⽣6名であり昨年と同様であった。
男⼥の内訳は男性10名、⼥性が10名であり、昨年よりも男性の参加者が増加した。ニーズステートメ
ントに関しては4名の評価者が5段階評価し、20名の平均値は3.99±0.53であり、昨年の平均値は4.15±0.76を下回った。総じて⾼い評価ではあったものの、3点台が7件あり、ニーズステートメントが容易な課題とは⾔い難いことが⽰唆された。【結論】「広島⼤学と広⼤附属福⼭・広島⼤学附属の⽣徒がともに未来の医療を創るプロジェクト」を企画し、20名が参加証を取得した。19名の⾼校⽣が医療機器のニーズステートメントを作成出来たことから、本プロジェクトを継続することで、未来の医療ニーズ探索が可能となることが⽰唆された。今後、⽣徒がニーズステートメント作成の意義をより深く理解
し、取り組みやすいプロジェクトにするための⽅法を考えていく必要がある。【謝辞】ご協⼒頂いた、
医療法⼈⾠川会、テルモ株式会社、五洋医療器（株）へ、この場を借りて厚く御礼申し上げます。

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2-C-O14-4〇笹山 洋子、下川 敏雄
和歌山県立医科大学附属病院臨床研究センター【⽬的】
臨床研究の実施に際し、様々な要因により計画時のスケジュール通りに研究が進まず、研究期間の延⻑を余儀なくされることがある。予定外の研究期間延⻑は、研究結果公表の遅延のみならず、実施に必要な研究資⾦や⼈的リソースの配置などにも影響を及ぼす。研究関係者にとって可能な限り避けたい事態である。本発表では、研究期間を延⻑した臨床研究とそうでない臨床研究においてどのような違いがあるのかを知るために、期間を延⻑した研究では実施過程におけるどの⾏程により多く期間を要しているのか、臨床研究等提出・公開システム（jRCT）に公表された情報を収集し調査した。
【⽅法】
2023年7⽉19⽇時点で、jRCTにおいて研究終了の公表がなされた臨床研究法下で実施される臨床研
究のうち、臨床研究法の施⾏⽇以降に開始した研究を抽出した。そして、履歴情報に基づき、初回公表
⽇、および最終公表⽇のそれぞれの時点で公表された詳細情報を⼊⼿した。⼊⼿には、pythonにより開発したwebスクレイピング・システムを⽤いて⾃動収集した。収集した詳細情報のなかで、初回公表⽇の予定期間から3か⽉以内に終了した研究（延⻑なし）と、予定期間から3か⽉以上を延⻑した研究（延⻑あり）の傾向を調査し、研究計画の予定通りの遂⾏や研究期間の延⻑との関連を調査した。
【結果・考察】2023年7⽉19⽇時点で研究終了が報告された臨床研究は1179件（特定臨床研究：1121件、⾮特定臨床研究：57件）であり、臨床研究法の施⾏⽇以降に開始した研究は523件（延⻑なし：378件、延⻑あり：145件）であった。
延⻑なし研究/延⻑あり研究の各⾏程において要した期間の平均値は、初回公表時点で想定された研
究期間：704.9⽇/841.4⽇、最終公表時点における研究期間812,8⽇/1072.9⽇、CRB承認から研究開始⽇までの期間:28.8⽇/52.4⽇、研究開始から第1症例登録⽇までの期間：22.8⽇/135.9⽇、第1症例登録⽇から観察終了⽇までの期間397.8⽇/441.7⽇、観察終了⽇から研究終了⽇までの期間372.7⽇/442.9⽇
であった。
【結論】
研究期間を延⻑した研究では、研究開始から第１症例の登録までにより多くの期間を要していた。今後その他の要素についても検討を⾏う予定である。

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2-C-O14-5〇山岸 義晃、前田 賀代子、佐藤 文彦、名井 陽
大阪大学医学部附属病院未来医療開発部未来医療センター

橋渡し研究の迅速な実⽤化には、早期の研究段階から⽬指すべき最終製品の特性"Target ProductProﬁle（TPP）"を策定し、後の臨床開発や企業への導出を⾒据えた開発戦略⽴案の必要がある。しかしながら、アカデミアのシーズの中には⾼い先進性や独⾃性にもかかわらず、研究開発の停滞、研究開
発資⾦の獲得困難、企業への導出への難渋等、種々の開発上の困難に遭遇する事例が少なくない。開発
の困難性の⼀旦には、研究者側の開発戦略の⽴案に必要な課題点の理解の不⾜と、必要な技能を有した
⽀援者の不⾜が考えられる。⼤阪⼤学医学部附属病院未来医療センターでは、特許取得前の早期のシーズを対象に、知的財産戦略、市場性の獲得/事業化、薬事戦略/保険償還戦略、開発資⾦の確保、企業導出等に焦点を絞った「TPP/出⼝戦略コンサルテーション」を2021年から試⾏的に実施している。ここでは、最終製品としての想定から議論を始め、その実現に向けての戦略や研究開発を敢えて出⼝の⽅から順に考えていくというエクササイズを⾏っており、企業における製品戦略・事業開発部⾨や規制当局
審査部部⾨の業務経験がある熟練者に加えて、OJTとしてARO所属の若⼿のプロジェクトマネージャー
がコンサルテーションを実施する側として参画している。本エクササイズに参加した研究者側のTPP策
定上の課題認識の変容と、ARO側の若⼿プロジェクトマネージャーの出⼝戦略に関する理解の向上について、アンケートを実施した結果を報告するとともに、開発戦略⽀援における教育的意義について報告する。本研究は、AMED の課題番号JP23ym0126815、JP23ym0126809、JP21lm0203007、
JP21lm0203014、JP22ym0126809、JP22ym0126815 の⽀援を受けた。

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3-C-O15-1〇杉本 光繁1、上島 智2、松田 清那2、平 大樹3、寺田 智祐3、桂 敏也2
東京医科大学 消化器内視鏡学、2立命館大学薬学部、3京都大学医学部附属病院 薬剤部

1【⽬的】内視鏡的粘膜下層剥離術(ESD)は早期消化管癌に対する第⼀選択治療法であるが、術後出⾎が問題となる。ESD後出⾎には多くの因⼦が関連するものの、抗⾎栓薬は最⼤のリスク要因である。現在、抗⾎栓薬服⽤者に対する内視鏡診療はガイドラインを遵守した対策が徹底されるが、⾮服⽤者と⽐較した術後出⾎率は数~10倍である。直接作⽤型経⼝抗凝固薬(DOAC)はワルファリンよりも薬効の個⼈間差が少なく、固定⽤量での投与が可能だが、実際にはPK/PDに個⼈間差が存在する。DOAC内服者の出⾎イベントは⾎中濃度と密接に相関し、⾎中濃度が⾼い症例で⼤出⾎のリスクが増加することが報告されている。今回、我々はガイドラインに準拠して早期消化管癌に対してESDを施⾏したDOAC(第Xa因⼦阻害薬)内服患者を対象に、ESD後出⾎に対するDOACの
PK/PDとの関連性を検証するために本研究を⽴案した。【⽅法】2018年4⽉より2022年5⽉までに東京医科⼤学
を含む全国23施設でガイドラインに準拠してESDを施⾏したDOAC内服例を対象に、トラフ時とTmax時のDOAC
⾎中濃度とXa活性を測定し、術後出⾎の発⽣との関連性を検討した。またDOAC輸送と代謝に影響するABCB1(1236C＞T、2677 G＞T/A、4535C＞T)、ABCG2 (421C＞A)、CYP3A5の遺伝⼦型を測定し、後出⾎との関連性も検討した。【結果・考察】本研究のESD後出⾎率は12.8%(95%CI: 7.2%-20.6%)であった。トラフ時とTmax
時の⾎中濃度や体重と投与量で補正したC/D⽐は各薬剤とも個⼈間格差が⼤きかったが、⾎中濃度とXa活性との間に正の相関を認めた。DOAC輸送と代謝に影響する遺伝⼦多型は多型間で⾎中濃度とXa活性で有意な差を認めた。多変量解析では後出⾎には年齢(OR: 1.217, 95%CI: 1.017-1.455, p=0.032)、アスピリン併⽤(19.524, 1.101-346.298, p=0.043)、Xa活性がトラフ時に80%以下+Tmax時に60%以下(6.493, 1.128-37.385, p=0.036)の3因⼦で有意なリスク増加を認めた。【結論】今回の多施設前向き研究では、DOAC内服者の後出⾎率は12.8%と⾮内服者の2倍以上と⾼く、特にLDA併⽤の⾼齢者で、かつDOACの抗凝固作⽤が⾼い症例で後出⾎のリスクが⾼いことが証明された。術前にXa活性を測定し、対策法を対応する個別化治療が有⽤と考えられ、他の観⾎的な内視鏡的治療や外科的治療を⾏う際にも応⽤できる可能性がある。

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3-C-O15-2〇大倉 毅1、北尾 苑子1、伊藤 祐一1、阿武 茉利1、市原 克則2、今村 武史2、山本 一博11

鳥取大学医学部内分泌代謝内科学、2鳥取大学医学部薬理学【⽬的】SGLT2阻害薬について、⾷事負荷試験により⾷後代謝動態に与える影響、グルコースクランプ法によりインスリン抵抗性に与える影響を詳細に検証する。【⽅法】2型糖尿病患者9名について、4ヶ⽉間のSGLT2阻害薬投与の前後で、テストミールによる⾷事負荷試験、⼈⼯膵臓によるグルコース
クランプ試験を⾏った。⾷前後で⾎糖、インスリン、Cペプチド、GLP-1、GIP、グルカゴンを測定した。CペプチドAUC/インスリンAUCにて肝インスリン分解を求めた。グルコースクランプ法では主に筋⾁のインスリン抵抗性を反映するM/I値を評価した。また、全⾝のインスリンクリアランスを求めた。【結果・考察】体重、HbA1cは低下したが、有意差は認められなかった。⾷後の⾎糖、空腹時、⾷後のインスリン値は有意に低下し、HOMA-IR、Insulin Sensitivity Indexは有意に改善した。Cペプチ
ドは変化が無く、肝インスリン分解指数が有意に亢進した。GLP-1、GIP、グルカゴンは変化が無かった。肝機能は有意に改善していた。グルコースクランプ法でのインスリン抵抗性指数、全⾝インスリン
分解指数は変化が無かった。これらの結果から、SLGT2阻害薬は尿糖排泄により⾎糖を下げ、⾼イン
スリン⾎症を是正し、肝機能、肝臓のインスリン抵抗性を改善し、肝臓でのインスリン分解を亢進させると考えられた。【結論】SGLT2阻害薬は尿糖排泄による⾎糖低下、⾼インスリン⾎症是正により、肝機能、肝インスリン抵抗性を改善する。

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3-C-O15-3〇武田 汐莉1、六車 萌恵1、前田 真一郎1,3、廣部 祥子1,2,3、藤尾 慈4、前田 真貴子1,2,5
1

大阪大学薬学部臨床薬理学分野、2大阪大学医学系研究科分子医薬学講座、3大阪大学医学部附属病院薬剤部、4大阪大学薬学部臨床薬効解析学分野、5大阪大学医学部未来医療開発部【⽬的】⾼齢化社会を迎え、⼼不全患者数は増加の⼀途である。⼀⽅、「⽇本循環器学会 / ⽇本⼼不全学会合同
急性・慢性⼼不全ガイドライン」(GL) において⾼齢者の⼼不全薬物治療に関するエビデンスに基づく記載は少ない。本研究では65歳未満 (若齢群) と65歳以上 (⾼齢群) の患者を⽐較し、⾼齢がβ- blockerの投与量、有効性及び安全性に及ぼす影響を調査した。【⽅法】⼤阪⼤学医学部附属病院 (当院) で、2010年1⽉〜2023年5⽉にCarvedilol (Carve) ⼜はBisoprolol (Biso)で治療開始された左室駆出率 (LVEF) 40％以下の慢性⼼不全患者158例を対象に、治療開始後1年間の診療録を⽤い、患者背景、投与量 (開始、開始1年後 [最終]) 、⼼機能 (LVEF、左室拡張末期径、左室収縮末期径、⼼拍数 [HR])、安全性 (副作⽤による減量・中⽌)を調査した。投与量はGL推奨⽤量に対する割合に換算した。有効性は⼼機能の変化量で評価した。解析にはR⼜はSPSSを⽤い、有意⽔準は0.05とした。本研究は当院及び⼤阪⼤学薬学部の各倫理審査委員会の承認のもと⾏った。【結果・考察】年齢以外の患者背景で⾝⻑、体重、eGFR等で有意差を認めたため傾向スコアマッチングを⾏い、若齢群 (46例、52±10歳) 、⾼齢群 (46例、72±6歳) が解析対象となった。開始⽤量は2群間に有意差はなかったが、 最終⽤量は⾼齢群で有意に少なかった(0.35 vs 0.24、U検定、p = 0.024)。有効性に有意差はなく、副作⽤による減量・中⽌例の割合にも有意差はなかった（n [%]、減量・中⽌：若齢群、1 [2.2]・4 [8.7]; ⾼齢群、2 [4.3]・4 [8.7] 、Fisherʼsexact test）。各群で各薬剤の最終⽤量と有効性の相関を調べたところ、若齢群ではBiso群（n, r, p; 18, -0.598,
0.009）で、⾼齢群では両薬剤群（Biso, 15, -0.678, 0.005; Carve, 31, -0.442, 0.013）でHR変化量に負の相関が認められた。以上より、⾼齢群は若齢群と⽐較して投与量が少なくても有効性に差は認められないことが確認された。またBisoはβ1選択性が⾼くHR低下作⽤が強いため、穏やかなHRコントロールを要する⾼齢者にはCarveが有⽤であるとGLに記載されているが、⾼齢者では両薬剤でHR低下に対する感受性が⾼まる可能性が⽰唆された。【結論】慢性⼼不全患者において、⾼齢群は、若齢群と⽐較して投与量は少なくてもβ- blockerへの反応性が⾼まる可能性があり、⼼不全の状態を考慮し、慎重に投与する必要性が⽰唆された。

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3-C-O15-4〇太田 実紀1、宮脇 哲2、横田 慎一郎3、吉本 真1、丸山 達也1、小出 大介1、森豊 隆志1、齊藤 延人21

東京大学医学部附属病院 臨床研究推進センター、2東京大学医学部附属病院 脳神経外科、3東京大学医学部附属病院 企画情報運営部【⽬的】医薬品と有害事象の因果関係評価は、医薬品の安全性を担保する上で極めて重要だが、臨床現場から規制当局に寄せられる副作⽤疑い症例報告は、情報不⾜で因果関係が評価できないことが多い。その中でも致死的な脳出⾎症例は、評価に必要な情報が不⾜しやすい事象の⼀つである。本研究では、病院電⼦カルテ情報を⽤いて、医薬品と致死的脳出⾎の因果関係評価をすることが可能か検討する。
【⽅法】2020年1⽉1⽇〜12⽉31⽇に東京⼤学医学部附属病院で死亡した患者を抽出し、電⼦カルテ情報を精査した。本研究では、⼊院期間中または⼊院直前の外来で実施された画像検査において脳出⾎を認めた症例を対象とした。脳神経外科専⾨医２⼈が同じ症例の情報を閲覧し、脳出⾎の発症について使⽤医薬品との関連を検討した。因果関係評価のツールとして、発表者が作成した脳出⾎に特化した評価⼿法（太⽥アルゴリズム）と、Naranjoアルゴリズムを⽤いた。因果関係評価ツールに含まれるそれぞれの設問に対して、⼆⼈の評価者による回答（「Yes」「No」「No information/Do not know」）の頻度を集計した。また、アルゴリズムの信頼性を評価するため、評価者間⼀致度も確認した。
【結果・考察】判断の根拠となる情報が不⼗分であることを意味する「No information」を選択した割合は、太⽥アルゴリズムで35.6％（95％CI：31.4 - 40.6）、選択回数が最も少ない質問は「重篤な脳出⾎であったか」で1回、最も多い質問は「脳出⾎発症時に疑われる薬剤の⾎中濃度が⼗分に⾼かったか」で39回だった。Naranjoアル
ゴリズムでは、「Do not know」を選択した割合は66.9％（95％CI：62.5 - 71.1）であり、太⽥アルゴリズムと⽐較して有意に多かった（p＜0.0001）。死亡事例の評価において回答が極めて困難または不可能な設問（リチャレンジ等）では、ほぼ全ての事例で「Do not know」が選択された。評価者間⼀致度は、太⽥アルゴリズムで91.7％（κ係数0.867）、Naranjoアルゴリズムで70.8％（κ係数0.139）だった。太⽥アルゴリズムを⽤いた因果関係評
価に必要な情報は、診療情報から⼗分に得られることが⽰された。
【結論】医薬品と致死的脳出⾎の因果関係は、診療記録に含まれる情報によって評価可能である。規制当局に副作⽤疑い症例を報告する際には、評価に必要な情報を適切に含めるべきである。
【謝辞】本研究はJSPS科研費 JP22K15335の助成を受けたものである。

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3-C-O15-5〇廣井 貴一1、西脇 敬書1、河渕 真治1、伊藤 由佳子1、加藤 健一郎2、早川 哲雄2、栄田 敏之11

京都薬科大学薬物動態学、2市立砺波総合病院糖尿病・内分泌内科【⽬的】経⼝糖尿病治療薬であるナトリウム・グルコース共輸送体2阻害剤dapagliﬂozinについては、その他の糖尿病治療薬と同様、⾎糖降下作⽤における⼤きな個⼈差が問題となっている。我々はこれまでに、dapagliﬂozinのHbA1c低下作⽤が⾎漿中濃度に依存しないこと、すなわち、⾎糖降下作⽤の個⼈差を薬物動態学的に説明することが難しいことを報告してきた。本研究では、triglyceride低下作⽤を取り上げ、以下の検討を⾏った。
【⽅法】2型糖尿病患者113名を対象とした。Dapagliﬂozin 5 mg/day投与開始前（ベースライン）および投与開始1、3、6、9、12ヶ⽉後に、triglyceride値とともに、dapagliﬂozin⾎漿中濃度を評価した。なお、本検討は市⽴砺波総合病院、京都薬科⼤学における倫理審査委員会の承認を得て実施した。⼀⽅、Wistar系雄性ラットを⽤いて、常法に従い、poloxamer 407 0.5 g/kgを腹腔内投与し、脂質異常症モデ
ルラットを作製した。Dapagliﬂozinを常⽤量に相当する0.1 mg/kgもしくは0.2 mg/kgで1⽇1回4⽇間反復経⼝投与後、経時的に採⾎を⾏い、triglyceride値、dapagliﬂozin⾎漿中濃度を評価した。
【結果・考察】2型糖尿病患者において、triglyceride値は、ベースラインと⽐べて12ヵ⽉後で有意に低下した（−9±36 mg/dL（±SD）、p=0.022）。また、ベースラインのtriglyceride値が150 mg/dL以上の患者でより⼤きく低下した（−45±34 mg/dL、p＜0.01）。なお、この低下の程度は、dapagliﬂozinの5点平均⾎漿中濃度が⾼いほど⼤きい傾向にあった（r=−0.166、p=0.110）。⼀⽅、脂質異常症モデ
ルラットにおいても同様に、弱い負の相関傾向を認めた（r=−0.326、p=0.393）。以上、dapagliﬂozinのtriglyceride低下作⽤が⾎漿中濃度に依存する可能性が⽰唆された。
【結論】Dapagliﬂozinの⾎漿中濃度が⾼くなる患者でtriglyceride低下作⽤が期待できると考えられた。

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The 44th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

3-C-O15-6〇松田 清那1、上島 智1、平 大樹2、石井 和樹1、村田 雅樹3、杉本 光繁4、寺田 智祐2、桂 敏也11

立命館大学薬学部、2京都大学医学部附属病院薬剤部、3独立行政法人国立病院機構京都医療センター消化器内科、4東京医科大学消化器内視鏡学【⽬的】早期消化器癌に対して、⽣命予後や治療後のQOL改善に寄与する点から、内視鏡的治療が⾏われている。しかし、直接作⽤型経⼝抗凝固薬を服⽤している患者では消化器内視鏡後の出⾎リスクを考慮する必要がある。⾎液凝固第Xa因⼦阻害薬アピキサバンの体内動態は主に薬物代謝酵素CYP3A4/5や薬物排出トランスポー
ターP-糖タンパク質 (ABCB1)、乳がん耐性タンパク質 (ABCG2) により規定されていると考えられる。しかし、
早期消化器癌患者におけるアピキサバンの体内動態や薬効・有害反応の変動要因については未だ不明な点が多い。そこで本研究では、⺟集団薬物動態/薬⼒学/ゲノム薬理学的解析 (PPK/PD/PGx解析) の⼿法を⽤いて、早期消化器癌患者におけるアピキサバンのPK/PD特性を評価した。
【⽅法】東京医科⼤学病院消化器内科及び共同研究施設で内視鏡的粘膜下層剥離術 (ESD) を施⾏されたアピキサ
バン内服中の早期消化器癌患者のうち、⽂書にて同意を取得できた37名を対象とした。アピキサバンの⾎中濃度
推移は吸収相を考慮した1-コンパートメントモデルに従うと仮定し、⾮線形混合効果モデル法 (NONMEM法) によりPPK/PGx解析を⾏った。さらに、薬物動態関連遺伝⼦多型や臨床検査値がPPKパラメータに及ぼす影響について検討した。次に、アピキサバンの⾎中濃度と第Xa因⼦活性の関係はEmaxモデルに従うと仮定し、NONMEM
法によりPPK/PD解析を⾏った。アピキサバンのPDパラメータの変動要因はPPK/PGx解析と同様の⽅法で検討した。
【結果・考察】PPK/PGx解析の結果、アピキサバンの経⼝クリアランス (CL/F) はクレアチニンクリアランス(CLcr) 値に正⽐例すること、

421C/AまたはA/A遺伝⼦型を保有する患者では低下することが明らかとなった。さらに、PPK/PD解析の結果、アピキサバンのIC50値は喫煙患者で1.75倍上昇し、喫煙が第Xa因⼦に対するアピキサバンの感受性を低くする可能性が⽰唆された。
【結論】早期消化器癌患者においては腎機能やの遺伝⼦多型がアピキサバンの体内動態の変動要因になり得ること、喫煙がアピキサバンの薬効の変動要因になり得ることが⽰唆された。本研究結果は早期消化器癌患者におけるアピキサバンの個別化抗凝固療法を実践する上で有⽤な情報を提供可能と考える。

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3-C-O16-1〇松下武藤 明子1、小林 功太1,2、植田 真一郎11

琉球大学大学院医学研究科臨床薬理学講座、2琉球大学医学部医学科【⽬的】痛⾵発作寛解薬として知られるコルヒチンの抗炎症作⽤に着⽬して様々な炎症性疾患に対する臨床研究が実施されているなか、冠動脈疾患リスク低下作⽤が明らかになってきた．本研究はこのコルヒチンの抗動脈硬化作⽤の機序を探索するため、粥状動脈硬化プラーク形成に関わるマクロファージの⾎管内⽪下侵⼊と、⾎管内⽪細胞におけるコルヒチンの微⼩管への薬理作⽤から推測される内⽪型NO合成酵素(eNOS)への活性阻害の影響を明らかするために⾏った．
【⽅法】内⽪細胞としてウシ胎仔⼤動脈内⽪細胞、マクロファージとして単球系細胞株THP-1を
PMA20ng/mL 48時間暴露し分化したものを使⽤した．マクロファージを溶媒(コントロール)またはコ
ルヒチン1x10-8M(臨床⽤量服⽤時に実現し得る⾎中濃度)で24hr処置後、膜タンパク発現を保持する細胞剥離試薬により剥離・分散し、内⽪細胞上に重層し3 hr共培養後固定、⾎球及び⾎管内⽪マーカーを
免疫蛍光染⾊し、共焦点顕微鏡で観察した．⾎管内⽪細胞を溶媒またはコルヒチン(1x10-8M x 24 hrまたは毒性を発現する⾮臨床⽤量の1x10-6M x 24hr)処置後、⼀部は⼀過性のNO産⽣刺激としてATP 1x10-5

M 3min暴露し、回収･可溶化してウエスタンブロッティングを⾏い、eNOS発現及びその活性化を⽰すSer1177リン酸化を評価した．
【結果】コントロールではマクロファージの⾎管内⽪下への侵⼊が認められたが、コルヒチンを処置したマクロファージではそれが抑制された．⾎管内⽪細胞のeNOS発現はコルヒチン1x10-8M はコント
ロールと同等だが、⾮臨床⽤量の1x10-6M処置では発現増⼤を認めた．ATP刺激はコントロールとコル
ヒチン1x10-8M 処置では同程度にSer1177リン酸化を亢進した．⼀⽅でコルヒチン1x10-6M 処置ではリン酸化減弱を認め、この濃度ではeNOS活性が低下することから発現⾃体は代償的に増⼤していることが⽰唆された．
【結論】臨床⽤量コルヒチンは⾎管内⽪機能を損なわずにマクロファージの⾎管内⽪下への侵⼊を阻害することでプラーク形成を抑制し抗動脈硬化作⽤を発揮する．

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3-C-O16-2〇森 翔太、田中 翔大、岡田 欣晃、尾花 理徳、藤尾 慈
大阪大学大学院薬学研究科臨床薬効解析学分野【⽬的】⼼筋梗塞などにより誘導される⼼臓の炎症反応は⼼筋傷害を悪化させ⼼不全へ発展させる。
よって、炎症反応の抑制を標的とした⼼不全治療法は基礎研究と臨床の両者で広く注⽬されている。近年、⼼臓の炎症反応にはサイトカインの他に脂質メディエーターも⼤きく関与することが知られるようになった背景から、本研究では⼼筋梗塞後炎症反応に関わる脂質メディエーターの網羅的探索を実施した。【⽅法】【結果・考察】C57BL/6Jマウスの左冠動脈前下⾏枝を結紮する事で⼼筋梗塞モデルマウ
スを作製した。その後、⼼筋梗塞後7⽇⽬と14⽇⽬のマウスから⼼臓と⾎清を回収し、リピドミクス法
により脂質メディエーターのプロファイリングを⾏った。その結果、アラキドン酸由来n-6系多価不飽和脂肪酸である12-hydroxyeicosatetraenoic acid（12-HETE）が⼼筋梗塞後7⽇⽬と14⽇⽬のマウスの⼼臓と⾎清で増加した。次に、12-HETEが⼼臓の炎症反応に関与するかを調べるため、⼼臓の主要な構成細胞である⼼筋細胞と線維芽細胞に着⽬した。新⽣仔ラットから単離/培養した⼼筋細胞とラット腎由来線維芽細胞株に12-HETEを添加した後、炎症関連因⼦の発現を定量的RT-PCR法及びWestern Blot
法により解析した。その結果、12-HETE添加により炎症性サイトカインであるinterleukin-6（IL-6）の発現増加と、炎症性サイトカインの発現を制御する転写因⼦cAMP response element binding protein（CREB）のリン酸化が促進された。【結論】12-HETEは⼼筋梗塞後のマウスの⼼臓と⾎清で増加する
こと、12-HETEが⼼筋細胞と線維芽細胞に作⽤し炎症反応を促進させることが明らかになった。したがって、12-HETEが⼼筋梗塞後炎症反応に対する新たな治療標的になりうると考えられる。

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3-C-O16-3〇石丸 和佳1、鶴田 朗人1,2、吉田 優哉3、松永 直哉3、小柳 悟1,2、大戸 茂弘1
九州大学大学院薬学研究院薬剤学分野、2九州大学大学院薬学研究院グローカルヘルスケア分野、3九州大

1学大学院薬学研究院薬物動態学分野【⽬的】肝臓がん患者の10年⽣存率は約20％と⾮常に予後が悪く、再発率の⾼さが問題となっている。肝臓がんの再発率の⾼さは、その病源にある慢性肝炎や肝硬変の治癒が困難なことに起因しており、慢性肝炎の進⾏を抑制する⼿法の開発が求められている。肝炎の進⾏において重要な役割を担うマクロファージ（MΦ）は、⼤きく
分けて2つのサブタイプ（炎症促進的なM1-MΦと炎症抑制的なM2-MΦ）に分化するが、その分化機構や肝炎との関連には不明点が多い。これまでに当研究室では、新たに同定した抗炎症化合物が、新規炎症関連タンパク質
NPIP：Novel-proinﬂammatory protein（仮称）の機能を抑制すること、時計遺伝⼦であるBMAL1がNPIPの核内移⾏を介して炎症反応を制御していることを⾒出している。しかし、核内NPIPの機能がMΦの分化や肝炎の進⾏に及ぼす影響については不明である。そこで本研究では、慢性肝炎の治療法構築を⽬的として、MΦの分化におけるNPIPの機能について解析を⾏った。
【⽅法】NPIPノックアウト（KO）のMΦ様細胞株（RAW264.7）は、CRISPR/Cas9を⽤いて作製した。MΦ選
択的BMAL1 KOマウス（

cKOマウス）は、マウスとマウスを掛け合わせて作製した。慢性肝炎モデルマウスはDiethylnitrosamine (DEN) 80 mg/L含有⽔を13週間飲⽔投与することで作製した。MΦ分化の解析にはフローサイトメーターを⽤いた。
【結果・考察】 NPIP KOのRAW264.7細胞を⽤いてMΦの分化について解析した結果、NPIP KO細胞ではM1MΦへの分化抑制が観察された。また、
た結果、

cKOマウスとマウスから⾻髄由来MΦを調製して解析し

cKOマウスでは核内NPIP量の減少およびM1-MΦへの分化抑制が認められたとともに、NPIPの機能を抑制する抗炎症化合物の効果も消失することが明らかになった。このことからBMAL1によるNPIPの核内移⾏がM1-MΦの分化に関与していることが⽰唆された。さらに、DEN誘発慢性肝炎モデルマウスを⽤いてMΦ
のBMAL1の機能解析を⾏った結果、

cKOマウスでは肝臓がんマーカーの発現量が低下した。以上より、

BMAL1-NPIP経路を介して分化したM1-MΦは、炎症を亢進し、慢性肝炎から肝臓がんの進⾏に寄与していることが⽰唆された。
【結論】MΦにおける核内NPIPは、慢性肝炎の新規治療標的になる可能性があると考えられた。

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3-C-O16-4〇吉田 優哉1、佐久川 未有1、福岡 航平2、外野 来海1、谷原 智仁1、西川 直希1、鶴田 朗人3、小山 浩舗2、濱村 賢吾1、小柳 悟3、松永 直哉1、大戸 茂弘2
九州大学大学院薬学研究院薬物動態学分野、2九州大学大学院薬学研究院薬剤学分野、3九州大学大学院

1

薬学研究院グローカルヘルスケア分野【⽬的】慢性腎臓病 (CKD)は様々合併症を伴うが、なかでも⼼不全の発症リスクは⾮常に⾼く、重度のCKD患者の主な死亡原因となっている。しかしながら、CKD時の⼼不全を抑制する有効な治療法は確⽴されていない。⼀⽅、当研究室では、CKD時の⼼臓の炎症と線維化にマクロファージに⾼発現するG protein coupled receptor 68(GPR68)が促進的に関与することを明らかにしている (1)。そこで本研究では、CKD時の⼼不全を抑制する新たな⼼保護薬の開発を⽬的に、GPR68の機能を抑制する天然物由来化合物を探索した。
【⽅法】GPR68を⾼発現するヒト細胞株MDA-MB-231細胞を⽤いて、GPR68の機能を化学発光にて評価可能

な細胞系を構築し、High throughput screening（HTS）を⾏った。5/6腎摘⼿術（5/6Nx）を施したICRマウスをCKDマウスとした。
【結果・考察】単球中GPR68の発現はCKDマウスのみでなく、ヒトCKD患者においても⼼不全病態と相関が認められた (1)。そこで、ヒトGPR68を阻害する化合物を探索するため、Nuclear factor of activated T cells (NFAT)
応答配列（NRE）ルシフェラーゼ活性を指標としたHTS、および候補エキスの毒性試験を⾏った。その結果、
GPR68の機能を抑制するイヌガヤ属植物由来のエキスを同定した。また、RAW264.7にGPR68発現を誘導すると炎症性サイトカインの産⽣能が上昇するが、エキスの曝露はこの上昇を有意に抑制した。そこで5/6Nxマウスにこのエキスを飲⽔投与した際の⼼臓の病態について解析を⾏った。その結果、5/6 Nxマウスで認められる炎症性サイトカインの増加、⼼臓の線維化、⾎中ナトリウム利尿ペプチドの増加のいずれもエキス投与によって有意に抑制された。さらに、⼼臓の所⾒のみでなく、5/6 Nxマウスで認められる体重減少や⽣存率低下についてもエキス投与によって有意に改善した。加えて、このエキスに含まれるアルカロイドから薬効成分を同定し、この成分がエキスと同様の抗炎症作⽤を有することも明らかにした。以上の結果から、本研究で同定した成分がCKDモデ
ルマウスの⼼臓におけるGPR68活性阻害を介して炎症および線維化を抑制することが⽰唆された。
(1) Yoshida Y. et al.,

. 2021.

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3-C-O16-5〇西田 翔1、石間 環1、木村 夏花1、冨田 翔太1、岩見 大基2、今井 靖1、永井 良三3、相澤 健一41

自治医科大学 薬理学講座 臨床薬理学部門、2自治医科大学 腎泌尿器外科学講座 腎臓外科学部門、3自治医科大学 、4自治医科大学付属病院 臨床薬理センター 薬毒物・オミックス解析室【⽬的】タクロリムス（FK506）が開発され移植腎の短期的な⽣着率は⾶躍的に向上したが、FK506による慢性腎障害（タクロリムス腎症）は移植腎の⻑期的な⽣着の弊害となっている。タクロリムス腎症
では尿細管および間質の線維化が⽣じるとされるが、その発症機序は殆ど明らかにされていない。本研究ではFK506投与による腎組織内の代謝変動に着⽬し、タクロリムス腎症の機序解明を試みた。
【⽅法】雄性7週齢ICRマウスに0.01%低ナトリウム⾷を⾃由摂取させた。7⽇後にマウスを2群に分け、FK506群には1mg/kg/day相当のFK506を浸透圧ポンプにて28⽇間持続⽪下投与し、対照群には⽣理⾷塩⽔を同様の⽅法で投与した。投与完了後に腎組織を採取し、マッソン・トリクローム染⾊と定量的PCR（RT-qPCR）にて両群の腎障害の有無を評価した。また、キャピラリー電気泳動・フーリエ変
換型質量分析計により腎組織に対するメタボローム解析を⾏った。
【結果・考察】腎採取時のマウスの体重は両群間で有意差を認めなかった。FK506群では病理組織学的に尿細管と間質に線維化がみられた。RT-qPCRでは尿細管・間質の線維化マーカーであるActa2と、尿細管障害マーカーであるKim1がFK506群にて対照群に対し有意に⾼値であった。メタボローム解析では65種類の代謝物に有意差を認めた。そのうち18種類がアシルカルニチンを含めたカルニチン関連代謝物であり、最⼤の割合（約3割）を占めた。これら全てのカルニチン関連代謝物はFK506群にて対照
群と⽐較し、有意に低値であった。このことはカルニチンの不⾜がタクロリムス腎症の病態において主要な役割を果たすことを⽰唆している。また、両群で体重に有意差はないため、FK506群におけるカル
ニチン低値は摂取量に起因するものではなく、⽣体内での合成や再吸収の障害によるものと推察される。カルニチンは脂肪酸のβ酸化に必須の代謝物であり、ミトコンドリアの保護作⽤もあるため、カルニチン減少によるβ酸化の抑制やミトコンドリアの機能低下がFK506による腎障害の原因となった可能性がある。
【結論】メタボローム解析を活⽤し、タクロリムスが慢性腎障害を引き起こす機序の⼀部を明らかにした。今後、カルニチン及びその関連代謝物に着⽬して、タクロリムス腎症の発症機序のさらなる解明を進めたい。

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3-C-O17-1〇島津 裕1,2、深堀 理1,2、澤田 武志1,2、老本 名津子2,3、上森 美和子2,4、安田 愛2,5、穂積 順子2,6、高倉 昭治2、中島 貴子1,2
1

京都大学大学院医学研究科 早期医療開発学、2京都大学医学部附属病院 次世代医療・iPS細胞治療研究センター、3京都大学医学部附属病院 先端医療研究開発機構 臨床研究支援部、4京都大学医学部附属病院
薬剤部、5京都大学医学部附属病院 看護部、6京都大学医学部附属病院 検査部【⽬的】臨床試験においては最終的に被験者として選ばれない、スクリーニング脱落（以下、SFとする）候補者が発⽣する。健常⼈対象の試験においては、多くの場合、脱落の理由は開⽰されない。⼀⽅、疾患対象の試験においては、その理由は病状によることが多く、説明されることもある。試験デザインによる脱落理由の開⽰率の違いやSF候補者の⼼理的影響について調査した。
【⽅法】PubMedおよび医中誌を⽤いて、脱落理由の開⽰率や、SF候補者の⼼理的葛藤について検討した⽂献の検索を⾏った。
【結果】PubMedにて”Clinical Trials” AND "Screening Failure”で検索したところ、24件の⽂献を認めた（SF発⽣率について：7件、SFの原因について：5件、SFを減らす⼯夫について：2件、その他：10件）。医中誌にて“臨床試験”AND“スクリーニング”AND“脱落”で検索を⾏ったところ、27件の⽂献を認めた（SF候補者について：14件、SF⼀般について：3件、SF発⽣率について：2件、SFの原因について：1件、SFを減らす⼯夫について：1件、その他：６件）。しかしSF候補者の⼼理的影響に関する⽂
献を⾒つけることができなかった。
【結語】臨床試験におけるSF候補者に⽣じる⼼理的な影響については研究されていなかった。候補者を含めて、Patient Centricityに基づく臨床試験の実現を⽬指し、当センターでの取り組みを紹介する。

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3-C-O17-2〇清水 幹裕1、小田切 圭一1、名波 章子2、乾 直輝1,3
1

浜松医科大学医学部付属病院臨床研究センター、2ふじのくに医療城下町推進機構 ファルマバレーセンター、3

浜松医科大学医学部臨床薬理学講座【⽬的】
⼈を対象とする⽣命科学・医学研究に関する倫理指針(倫理指針)では、多機関共同研究を⾏う際に、原則として⼀の倫理審査委員会による⼀括した倫理審査(⼀括審査)を⾏うことを求めている。しかし、実際は共同研究機
関毎に個別の倫理審査委員会で審査を受けていることも多い。研究機関毎に個別審査を実施している様々な理由があると推測されるが、今まで⼀括審査実施の可否や実施できない理由を調査した報告はない。そこで我々は、静岡県において治験や臨床研究を積極的に実施している医療機関を対象に、⼀括審査実施の可否や、実施できない理由を明らかにすることを⽬的にアンケート調査を⾏った。
【⽅法】
静岡県治験ネットワークに参加している27施設を対象にアンケートを実施した。アンケートでは、⼀括審査実
施の現状、⼀括審査を⾏っている施設には実施に⾄った理由、⼀括審査を⾏っていない施設には実施できない理由等を調査した。
【結果・考察】アンケート回答率は81.5%(22/27施設)であった。回答を得たうちの１施設は学会発表について同意が得られなかったので本発表の分析から除外した。21施設中⼀括審査を実施可能な機関は28.6%(6施設)であった。
⼀括審査実施可能機関に対して、なぜ⼀括審査を実施するに⾄ったのか尋ねたところ”倫理指針の改定により原則として⼀括審査を実施することとなったから”や”企業等からの要望があったため”といった意⾒が⾒られた。
⼀括審査を実施していない機関では、⼀括審査を実施できない理由として”仕組みや⼿順の作成ができない”が最も多く、次いで”委員会事務局のリソース不⾜”があげられた。
今後⼀括審査を⾏うためにはどのような課題を解決するべきか、⼀括審査を実施していない機関に尋ねたとこ
ろ、⼿順書の作成や仕組みづくりといった事務的な⼿続きに関する問題と、⼈的リソース不⾜や委員会の負担に対する懸念といった実務的な問題の2つの課題が存在することが明らかとなった。これら２つの課題については、
多くの施設が⼀括審査を⾏っている施設の⼿順書及び⽀援体制に関する情報の共有を望んでおり、情報共有が⼀括審査実施に向けて重要な要素であることが⽰唆された。
【結論】
静岡県治験ネットワークに参加している医療機関における、⼀括審査の実施状況は約3割といまだ低い状況であった。また、⼀括審査が実施できない理由と今後の課題を明らかにすることができた。

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3-C-O17-3〇小田切 圭一1、木山 由実1、坪田 裕美1、清水 幹裕1、渡邉 裕司2、乾 直輝1,3
浜松医科大学医学部附属病院臨床研究センター、2浜松医科大学、3浜松医科大学臨床薬理学講座

1【⽬的】浜松医科⼤学では、平成28年から臨床研究倫理委員会に申請された⾃施設の研究者が主導するすべての介⼊研究に対して、臨床研究センターの教職員による、研究の科学性と倫理性の向上を⽬的とした研究計画書のブラッシュアップを⾏ってきた。今回、我々が⾏ってきたブラッシュアップの質の向上をはかる⽬的でアンケート調査を⾏ったので、その結果と改善点などを報告する。
【⽅法】令和４年２⽉から令和５年５⽉までの期間に、⽣命科学・医学系研究倫理委員会に新規申請された介⼊研究17課題の研究責任者と申請者など25名に、１）ブラッシュアップの満⾜度と要した時間や担当者の対応など（5項⽬）、２）科学的質の向上への貢献（8項⽬）（以上、5段階のリッカートスケール）、３）研究計画書の記載が難しかった項⽬（複数回答）についてのアンケートをgoogle form
で実施した。アンケートで得られた情報はCSポートフォリオ分析を⾏い、ブラッシュアップにおける維持すべき点と改善をすべき点を抽出した。
【結果・考察】アンケートは23回答が得られた。ブラッシュアップに対する全般的満⾜度は平均で4.97
ポイント(pt)と極めて⾼い評価を受けた。またブラッシュアップが研究の科学性の向上に貢献したかという設問に対しても4.96ptと⾼い評価を受けた。CSポートフォリオ分析の結果から、全般的な満⾜度において担当者の対応(5.0pt)とブラッシュアップの理解のしやすさ(4.91pt)は良好な評価を受け、これらは今後も維持すべき点として抽出された。⼀⽅、ブラッシュアップに要する時間(4.21pt)が相対的に低評価であり改善すべき点として抽出された。また、研究の科学性の質の向上への貢献に関連した項⽬では、研究の⽅法とデザイン(5.0pt)、研究⽬的(4.86pt)への修正提案は良好な評価を受け、今後も維持すべき点として抽出されたが、⽬標症例数とその設定根拠(4.68pt)、統計学的解析⽅法(4.73pt)についての修正提案が改善すべき項⽬として抽出された。
【結論】我々が実施してきた研究計画書のブラッシュアップに対する研究者の全般的満⾜度と研究の科
学性の向上への貢献は⾼い評価を受けた。⼀⽅では、CSポートフォリオ分析から、ブラッシュアップに要する時間の短縮と、統計関連事項が今後の改善すべき点であることが明らかになった。

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3-C-O17-4〇冨田 典子1、寺田 純子1、上村 夕香理1、熊谷 ほのか1、和山 行正2、池田 昌人2、三上 礼子1、杉浦 亙1、木村 基1
国立国際医療研究センター臨床研究センター、2SB新型コロナウイルス検査センター株式会社

1【⽬的】
COVID-19流⾏下においては、無症状者を介した感染拡⼤が懸念されてきた。2020年2⽉にダイヤモンド・プリン
セス号において発⽣したCOVID-19集団感染では、643名の感染者のうち約18%が無症候性と報告された。先⾏研
究ではSARS-CoV-2 infectivityのピークは症状発現前であることが提唱されてきた。このような背景のもと⽇本の⼤⼿企業では、職員の感染に対する恐怖⼼を無くし、集団感染を防⽌するための対策を⾏ってきた。本研究では、事業継続と感染拡⼤防⽌に対する定期的唾液PCR検査による無症状感染者の積極的スクリーニングの有⽤性について調査した成果を報告する。
【⽅法】
SB新型コロナウイルス検査センター株式会社で唾液PCR検査を受けたソフトバンク株式会社職員を対象とし、唾
液PCR検査においてCt値40以下の場合に無症候性感染者と定義した。2020年10⽉から2022年5⽉における無症候性感染者の経時的変化を調査し、⽇本国内及び対象企業における有症状者を含めた感染者数の推移と⽐較した。
また、唾液PCR検査実施前後における職員の意識変化について調査した。
【結果・考察】調査期間中に⽉毎に約1.4回の頻度で唾液PCR検査を実施し、延べ検査数は102,104⼈であった。無症候性感染者の推移は国内および対象企業におけるCOVID-19感染者数の推移と同様の傾向にあった。唾液PCR検査で抽出された無症候性感染者は313⼈（0.31％）であった。対象企業におけるCOVID-19感染者の⽉平均発⽣率（0.45％）
は、⽇本における⽉平均発⽣率（0.34％）の約1.3倍であったが、これは無症候性感染者の積極的スクリーニングによるものと考えられた。意識調査では、回答が得られた3,082⼈のうち2,416⼈（78.3％）が、検体採取の簡便さや感染の有無を確認できる安⼼感から継続受検を希望していた。また590名（19.1％）が、さらなる感染対策を講じるなど前向きな⾏動変容を⽰し、より安⼼して業務に取り組めるようになったことが伺えた。
【結論】
以上より、企業等における定期的唾液PCR検査による積極的スクリーニングの導⼊は、感染症パンデミックにおいて無症候性感染者の早期抽出と隔離ができるという点で事業継続の安定感をもたらし、感染拡⼤防⽌に貢献できる有効な対策であると考えられた。

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The 44th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

3-C-O17-5〇岡崎 愛1、神山 直也2、吉田 幸恵3、広田 沙織4、浅野 健人5、菅野 仁士6、大塚 俊昭6、筒泉 直樹5、上村 尚
人7、松山 琴音61

東京医科歯科大学、2旭川医科大学病院、3千葉大学医学部附属病院、4順天堂大学健康総合科学先端研究機

構 免疫治療研究センター、5大阪大学医学部附属病院、6日本医科大学医学部、7大分大学医学部臨床薬理学【⽬的】ICH E8R1「臨床試験の⼀般指針」では、Quality by Design（QbD）の⽅法として、質に関する重要な要因（以下CTQ要因）に焦点を当てることと、リスクに応じたアプローチによるリスク管理とが含まれる。しかし、CTQ要因はまだ現場に浸透しておらず、リスク評価やリスク管理といった取り組みの多くは⽀援者を中⼼として実施されている場合が多く、研究者には⼗分に認識されていない。そこで、QbDにおける研究者と⽀援者との対話や認識の共通化にも活⽤可能なリスク管理表について検討を⾏った。
【⽅法】R4年度AMED研究開発推進ネットワーク事業（松⼭班）の活動において、公表されている既存のリスク
評価・管理のためのツールに基づき、リスク管理表の原版を作成した。また、QbDとのつながりを意識できるよ
う、CTQ要因や品質許容限界（Quality Tolerance Limits；QTL）の項⽬を設定した。また、研究者と⽀援者が共にリスクに関する全体像を把握できるよう、必要な情報を1枚にまとめられるようなデザインとした。
【結果・考察】誰でも使⽤することが可能にするために、汎⽤性の⾼いMicrosoft Excelにて、リスク事象毎に当該リスクの評価、原因と対策、CTQへの該当性、管理者および対応者、モニタリング⽅法、QTLならびに対策実
施のトリガー・ポイントを記載できるシートとして新たなリスク評価法を作成・提案した。また、各項⽬に関する参考説明を記載したほか、別シートにて記載例を作成した。松⼭班では、QbDによる計画⽴案に向け、研究の全体像を可視化し、把握するための対話を⽀援するツールとしてQbDコミュニケーションシート（A3シート）を提案しており、本リスク管理表はA3シートを⽤いた対話の中で研究者と⽀援者とが⼀緒になって作成することを想定している。QbDにおいては、リスク評価の結果を適切に研究デザインやプロセスに反映するため、モニタリ
ング担当者やデータマネジメント担当者のみならず、研究者やスタディマネジャーなども適切にリスク評価に関与することが必須であり、本リスク管理表はそのための⽀援を可能にすることが期待される。
【結論】QbDにおけるリスク評価は、研究計画⽴案時のみならず、研究実施中の適切なリスク管理や、必要に応じたリスクの再評価や管理⽅法を⾒直すことが重要である。今後は本リスク評価表を活⽤した研究⽀援を実施
し、QbDへの貢献度の評価や評価表の⾒直しを⾏っていく予定である。

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3-C-O17-6〇松山 琴音1、浅野 健人2、大塚 俊昭3、菅野 仁士1、神山 直也4、筒泉 直樹2、広田 沙織5、岡崎 愛6、吉田 幸
恵7、上村 尚人81

日本医科大学医療管理学、2大阪大学医学部附属病院未来医療開発部、3日本医科大学大学院医学研究科

公衆衛生学、4旭川医科大学病院臨床研究支援センター、5順天堂大学健康総合科学先端研究機構免疫治療研究センター、6東京医科歯科大学統合イノベーション機構ヘルスサイエンスR&Dセンター、7千葉大学医学部附属病院総合医療教育研修センター、8大分大学医学部臨床薬理学【⽬的】良質かつ責任ある臨床研究を計画し、実施することは重要であり、医学の発展に資する臨床研究への効果的なブラッシュアップが必要である。限られたリソースで臨床研究を効率的に実施するには臨床研究の計画⽴案の段階でCritical to Quality factor（CtQ要因）を特定し、リスク要因の特定や品質管理⽬標を明確化するとともにチーム内で共有することが重要であるが、Quality by Design（QbD）のプロセスを重視した研究⽀援⼿法は確⽴されていない。そこで本研究では、リソースが限られた試験でも出⼝⽬標を達成可能な研究計画が実装できることを⽬標に、QbDによるメリハリのある質の組み込みを、経験の少ないチームでもできるツールの開発を⽬指すこととした。
【⽅法】QbDによる研究計画⽴案に必要な要素をResearch Question構築の段階から、順を追って実施計画書のブラッシュアップに必要な要素について、フローチャートに整理した。多くの研究機関では利活⽤可能なリソースが限定されるため、研究固有のプロセスを明確化するための意思決定⽀援プロセスシートとして、Six Sigmaの⼿法を⽤いたQbDコミュニケーションシートの構築をし、リスク要因の管理や品質管理⽬標を明確にして、実施段
階におけるプロセスを明確化した。
【結果・考察】本研究ではまず、QbDによる計画⽴案が可能となる業務プロセスについて、PICO/PECOの特定からTarget Product Proﬁleの作成、実施計画書概要の作成、フルプロトコル作成とリスク評価、フィージビリ
ティに関する検討とプロトコルの完成までに、研究者、⽀援者の間でどのような役割分担を実施するか、成果物と構成する要素に基づいたプロセスフローを完成させた。また、研究の出⼝戦略と⽬指すべき計画について、Six
sigma及びトヨタ式⽣産管理⽅式で知られるA3シートを応⽤することで、研究チームがプロトコルブラッシュアッ
プ時に考慮するべき要因を可視化したQbDコミュニケーションシートを構築し、研究者側が記載するべき項⽬と⽀援者との対話によりプロセスを可視化できるようにした。これらの使⽤⽅法と実例を添えて公開を⾏った。
【結論】リソースが限られた研究でいち早くE8R1ガイドラインに即した形での研究計画の⽴案は喫緊の課題であり、本ツールはQbDによる計画⽴案において役⽴つものと考えられる。本研究の成果により、我が国における臨床研究の質の改善にも⼤きく貢献するものと確信する。

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3-C-O18-1〇龍口 万里子1、佐藤 亮太2、秋田 敬太郎2、三浦 基靖3、内田 信也3、乾 直輝1、前川 裕一郎2、渡邉 裕司11

浜松医科大学臨床薬理学・臨床薬理内科、2浜松医科大学第三内科、3静岡県立大学薬学部実践薬学部【⽬的】慢性⾎栓塞栓性肺⾼⾎圧症(CTEPH)の治療として、バルーン肺動脈形成術(BPA)と可溶性グ
アニル酸シクラーゼ刺激薬であるリオシグアトとのハイブリッド療法が⽇本では主流となっている。
BPA治療はCTEPH患者の肺循環の⾎⾏動態を改善させるため、⾎管拡張薬の強度を変化させる可能性が考えられる。BPA治療前後でリオシグアトの⾎中濃度を測定し、リオシグアトの薬物動態の変化を検討した。【⽅法】リオシグアト服⽤中のCTEPH患者9名（男性2名、⼥性7名）を対象に、BPA治療前とBPA治療終了３ヶ⽉後の平均肺動脈圧、肺⾎管抵抗、NT-proBNP測定、並びに6点（リオシグアト服
⽤前、１回量服⽤後0.5、1、2、3、5時間）の静脈採⾎を施⾏した。LC/MS/MS法により、リオシグア
トの⾎中濃度を測定し、1⽇服薬量と体重で補正してAUC0-5hを算出した。【結果】1. 全症例でBPA治療
後はWHO-FCはIと改善し、NT-proBNPは正常値まで低下し、BPA前と⽐較して平均肺動脈圧と肺⾎管抵抗の低下を認めた。2. BPA後のリオシグアトAUC0-5hは、25％以上の変化を有意とみなす時、BPA
前と⽐較して5症例で増加、1症例で低下、3症例で変化なしを認めた。9症例のBPA治療前とBPA治療後におけるリオシグアトAUC0-5hの幾何平均値 (幾何学的変動係数)はそれぞれ、1.91(0.96)、2.23(2.31)でP=0.164であった。【結論・考察】9症例のBPA治療前後のリオシグアトのAUC0-5hの有意差は認められなかったがBPA治療後にリオシグアトのAUC0-5hが増加傾向を認めた。そのアセスメントとしては、
BPAによって酸素化が改善し、消化管からのリオシグアトの吸収が上昇した可能性が考えられた。

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3-C-O18-2〇山口 大地、清水 亮輔、窪田 竜二
塩野義製薬株式会社医薬開発本部プロジェクトマネジメント部臨床薬理部門【⽬的】SARS-CoV-2による感染症に対する治療薬であるエンシトレルビルの承認⽤法⽤量は1⽇1回5⽇間（初⽇は負荷⽤量として375 mg，2〜5⽇⽬は維持⽤量として125 mg）の反復経⼝投与であり，症状発現から3⽇⽬までに投与開始された患者で有効性が推定された．これまでにSARS-CoV-2のウイルス動態を説明可能な数理モデルを構築していたことから 1)，本研究ではエンシトレルビル投与後のウイルス動態を説明できる薬効モデルを構築した．さらに，様々な投与条件におけるウイルス動態予測から承認⽤法⽤量の適切性を評価した．
【⽅法】エンシトレルビルの薬効モデルはSARS-CoV-2のウイルス動態モデル1)に基づき，本剤の⺟集団薬物動態モデル及び第2/3相臨床試験の⿐咽頭ぬぐい液から採取した総ウイルスRNA量データ2-4)から構築した．抗ウイル
ス作⽤の薬⼒学的モデルとしてEmaxモデルを選択し，抗ウイルス活性 (EC50) はヒト初代培養気道上⽪細胞を⽤い
たSARS-CoV-2に対する最⼩値及び最⼤値を⽤いた．また，症状発現から投与開始までの時間と本剤による最⼤
薬効 (Emax) の関係性を評価した．構築したモデルで，投与期間を1〜10⽇で変更した場合のウイルス動態を予測した．解析にはNONMEMを⽤いた．
【結果・考察】エンシトレルビルによるウイルス量減少効果を説明するため，濃度依存的にウイルス消失を促進し，症状発現から投与開始までの時間によってEmaxが指数関数的に減弱するモデルが選択され，症状発現1⽇後に投与開始した場合と⽐べて5⽇後で約10%にまで減弱すると推定された．様々な投与条件でのシミュレーションでは，最⼩EC50の場合，本剤によるウイルス量減少効果は投与条件に関わらず同程度と考えられた．最⼤EC50では，5⽇間投与において未投与時と⽐較した際の最⼤ウイルス減少量を達成でき，10⽇間投与と同程度の薬効が期待できることが⽰された．
【結論】エンシトレルビル投与時のSARS-CoV-2ウイルス動態及び症状発現から投与開始までの時間と薬効の関係性を説明できるモデルを構築できた．本剤の投与期間を延ばしても期待されるウイルス減少効果は変わらないというシミュレーション結果は，承認⽤法⽤量の適切性を⽀持するものであった．
【参考⽂献】1) Yamaguchi D et al. Abst., 10303. PAGE 2023. 2) Mukae H et al. AAC. 2022. 3) Mukae H et al. Clin
Infect Dis. 2023. 4) Yotsuyanagi H et al. Medicine (Baltimore). 2023.

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3-C-O18-3〇清水 万紀子1、上原 正太郎2、大山 勝宏3、田中 庸一4、齋藤 嘉朗4、末水 洋志2、吉田 さやか5、山崎 浩史11

昭和薬科大学、2実験動物中央研究所、3東京薬科大学、4国立医薬品食品衛生研究所、5奈良県総合医療セン

ター【⽬的】注意⽋陥・多動性障害治療薬アトモキセチンおよび抗うつ薬パロキセチンはシトクロムP450
2D6 (CYP2D6)のプローブ薬として知られており、後者はCYP2D6阻害薬としてもよく知られている。
遺伝⼦には野⽣型であるに⽐較して、などの酵素機能低下を伴う変異が多数報告されている。本研究ではアトモキセチンおよび阻害剤であるパロキセチン投与ヒト肝移植マ
ウスから得られた体内動態情報からアトモキセチンおよびその代謝物のヒト体内動態を予測した。【⽅法】ヒト肝移植マウス⾎中および尿中のアトモキセチンおよび⼆種の酸化的代謝物濃度およびパロキセ
チン濃度を実測した。簡素な⽣理学的薬物動態（PBPK）モデル⼿法でアトモキセチンのヒト⾎中および尿中濃度推移の予測を試みた。さらにアトモキセチンを服⽤している⼩児患者の⾎中薬物濃度との⽐較を⾏った。【結果と考察】パロキセチン前投与したヒト肝移植マウスのアトモキセチンおよびアトモ
キセチン脱メチル体のAUCは、パロキセチン投与なしに⽐較して⾼値を⽰した。⼀⽅、アトモキセチ
ン⽔酸化体濃度はパロキセチン前投与により低値を⽰した。ヒト肝移植マウスの実測⾎中濃度から、ヒト仮想投与⾎中濃度曲線を作成したところ、本薬服薬⼩児患者⾎中濃度に⼀部⼀致した。さらに、パロ
キセチン前投与ヒト肝移植マウスのアトモキセチン⾎中濃度推移からヒト

等の野⽣型アレルを有しないヒトのアトモキセチンおよび代謝物の⾎中濃度推移を予測したところ、⼩児患者⾎中濃度にほぼ⼀致した。予測尿中アトモキセチンおよび代謝物濃度⽐は野⽣型アレルの有無によって相違がある
ことが推察された。以上のことから、パロキセチン前投与ヒト肝キメラマウスから⼩児患者⾎中および尿中濃度の予測が可能であると推察された。【結論】CYP2D6阻害剤併⽤および⾮併⽤ヒト肝移植マウスのアトモキセチン体内動態情報からヒトアトモキセチン体内動態予測が可能であると推察された。ア
トモキセチンの⼩児患者にいて⾮侵襲的に採取可能な尿中薬物濃度から遺伝⼦型の予測の可能性が⽰唆された。

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3-C-O18-4〇鈴木 雄基1,2、松永 典子3、青山 隆彦1、尾上 知佳4、長谷川 千尋1、飯田 理文1、藤 秀人4、北原 隆志5、辻 泰
弘1
日本大学薬学部臨床薬物動態学研究室、2キッセイ薬品工業株式会社開発統括部、3長崎大学病院薬剤部、41

富山大学薬学部医療薬学研究室、5山口大学大学院医学系研究科臨床薬理学講座【⽬的】ミコフェノール酸 (MPA） のプロドラッグ体ミコフェノール酸モフェチル (MMF） は、広く使⽤されている免疫抑制剤である。MMFは経⼝投与後に体内に吸収され、活性体MPAに加⽔分解される。MPAは肝臓にて薬理活性がないグルクロン酸抱合体 (MPAG） に代謝される。MPAGは胆汁中に排泄され、腸管内で加⽔分解を受け再びMPAとなり吸収される。MMFの個別化投与設計の有⽤な指標としてMPAのAUC0-12が報告されているが、MPAの吸収遅延および腸肝循環など薬物動態の⼤きな個体間変動が知られている。本研究ではMPAの薬物動態を予測する⺟集団薬物動態 (popPK) モデルを構築し、モデルに基づいた推奨投与量を提案することを⽬的とした。
【⽅法】2011年4⽉から2019年9⽉の間に⻑崎⼤学病院にてMMFを投与された腎移植患者42例を対象とした。得られた⾎中MPA濃度312点を基に⾮線形混合効果モデルプログラム (NONMEM 7.5.1） を使⽤してpopPKモデルを構築した。吸収過程にはゼロ次吸収、⼀次吸収および吸収コンパートメントを含め網羅的に数理モデルを検討した。消失過程には⼀次消失に加えて腸肝循環を含むモデルを検討した。構築したpopPKモデルを使⽤し、腎移植患者におけるMPAのAUC0-12を予測した。本研究は⻑崎⼤学病院臨床研究倫理委員会 (14052645-6) および⽇本⼤学薬学部臨床研究に関する倫理審査委員会 (19-018) の承認を得て実施した。
【結果・考察】MPAの薬物動態は吸収過程にラグタイムを含むゼロ次および⼀次吸収を組み込んだ2-コンパート
メントモデルで記述された。消失過程には中⼼コンパートメントからの⼀次消失が選択され、腸肝循環は有意なモデルとして選択されなかった。構造モデルはアロメトリースケーリングを基本とし、共変量としてクリアラン
スに腎機能およびアルブミン値、バイオアベイラビリティに移植後経過⽇数が選択された。構築したモデルを基にAUC0-12を予測した結果、移植後早期は1回投与量を500-1000 mgとし、その後腎機能及びアルブミン値に応じて⽤量調節することで、⽬標とするAUC0-12を達成する可能性が⾼いことが⽰唆された。
【結論】本研究では、吸収過程に着⽬しMPAの薬物動態を適切に記述できるモデルを構築した。MPAの薬物動態には腎機能、アルブミン値および移植後経過⽇数が影響することが明らかとなった。本モデルから得られた知⾒は⽇本⼈腎移植患者における個別投与量の検討に貢献できると考えられる。

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3-C-O18-5〇山崎 浩史1、大山 勝宏2、上原 正太郎3、田中 庸一4、齋藤 嘉朗4、末水 洋志3、清水 万紀子11

昭和薬科大学、2東京薬科大学、3実験動物中央研究所、4国立医薬品食品衛生研究所【⽬的】多様な薬物相互作⽤等に起因する副作⽤が疑われる報告症例を収集した「医薬品副作⽤データ
ベース（JADER）」を⽤いた解析研究が展開されている。それらの症例の中には、医薬品単独処⽅による事象報告も含まれている。これら有害事象の⼀因に薬物代謝酵素の遺伝⼦多型に基づく機能低下の寄与も想定されることから特定集団の仮想薬物⾎中と肝中濃度を推定した。【⽅法】主にチトクロム
P450 3A4、2C9および2D6により代謝消失されるアトルバスタチン、セレコキシブとジクロフェナクおよびアトモキセチンをモデル薬物とした。JADER登録事例中、上記薬物それぞれ単独処⽅にて減量または服薬中⽌に⾄った258、150、56および14患者の薬物曝露由来と推定される有害事象率を経時的に集積した。薬物酸化反応のin vitroまたはin vivo責任酵素寄与率と当該変異型酵素のin vivo機能低下を加味した肝固有クリアランス値を⽤い、仮想経⼝投与後の薬物⾎中と肝中濃度を推定した。【結果と考察】アトルバスタチン、セレコキシブ、ジクロフェナクおよびアトモキセチンの減量または服薬中⽌に⾄った事例は、単独処⽅登録事例の約53%, 19%, 13%および24％であった。P450 3A4.16および2C9.3をホモ接合型で持つ仮想患者の場合、アトルバスタチンとセレコキシブの推定⾎中および肝中濃度はいずれも3-4倍程度上昇した。ジクロフェナクおよびアトモキセチンの責任酵素寄与率は、in vitro に⽐較してin vivoでやや低値を⽰す乖離があるものの、P450 2D6.10をホモ接合型で持つアトモキセチン服⽤⼩児患者での肝中曝露は数倍程度の上昇が⾒込まれた。【結論】薬物由来の有害事象には様々な要因があるが、単独処⽅時には責任酵素遺伝⼦多型がもたらす薬物毎の肝中曝露増⼤も、酵素阻害薬併⽤時と同様に、処⽅薬減量または服薬中⽌をもたらす肝有害事象を惹起しうることが推察された。

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3-C-O19-1〇小南 春祐1、冨松 聖史1、梶浦 僚太1、田中 翔大1、岡田 欣晃1、尾花 理徳1,2、藤尾 慈1,2
1

大阪大学薬学研究科臨床薬効解析学分野、2大阪大学先導的学際研究機構生命医科学融合フロンティア研

究部【⽬的】⼼筋梗塞(MI)は⼼不全の主要な発症要因の1つである。MI後の⼼不全発症過程において、炎症細胞、特にマクロファージが産⽣するTGF-βが重要な役割を演じることが知られている。TGF-βは
TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3の3つのアイソフォームが同定されている。これまで、TGF-βの研究
ではTGF-β1に焦点を当てたものがほとんどであった。本研究では⼼不全新規治療法の開発を⽬指し、
マクロファージ分化におけるTGF-β3の機能を明らかにすることを⽬的とした。
【⽅法・結果】C57BL/6J雄性マウスの左前下⾏枝を結紮することでMIモデルマウスを作製し、⼼臓組
織における各種TGF-βの経時的な発現変動を定量的RT-PCRにて解析した。その結果、TGF-β1はMI
後4⽇⽬、TGF-β3はMI後7-14⽇⽬に発現がピークを迎えたことから、TGF-β3はTGF-β1とは異なった発現様式を⽰すことが明らかになった。そこで次に、⾻髄由来マクロファージ(BMDM)分化系を⽤
いて、in vitroでマクロファージにおけるTGF-β1、TGF-β3の発現様式を検討した。C57BL/6J雄性マウスの脛⾻から⾻髄を採取後、セルストレーナーを通して⾻髄細胞を単離した。溶⾎処理後、M-CSF
を含むRPMI1640で6⽇間培養することで、BMDMに分化させた。⾻髄細胞とBMDMでTGF-βの発現を定量的RT-PCRで⽐較した結果、TGF-β1は発現に差が認められなかったのに対し、TGF-β3はBMDMで発現が上昇した。そこでTGF-β3のマクロファージ分化への影響を明らかにするため、培養
⾻髄細胞をTGF-β3で刺激し、Flow cytometryにて解析を⾏った。その結果、TGF-β3刺激群において、M2マクロファージを⽰すF4/80+CD206+細胞の割合が顕著に低下することが明らかになった。更
にTGF-β3の発現を定量的RT-PCRにて解析した結果、TGF-β3刺激群においてTGF-β3の発現が上昇する傾向にあった。以上から、TGF-β3はM2マクロファージ以外のサブセットが産⽣しているものと考えられた。
【考察】本研究から、TGF-β3はM2マクロファージ以外のサブセットにより産⽣され、⾻髄細胞のM2
マクロファージへの分化を抑制することで炎症反応を遷延する可能性が⽰唆された。

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The 44th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

3-C-O19-2〇鈴木 翔大1、亀谷 祐介1、梅田 綾香1、西中 康介1、江川 果穂1、田中 翔大1、岡田 欣晃1,2、尾花 理徳1,2,3,4,5、藤尾 慈1,2,3
大阪大学薬学研究科臨床薬効解析学分野、2大阪大学感染症総合教育研究拠点、3大阪大学先導的学際研

1

究機構生命医科学融合フロンティア研究部門、4大阪大学国際医工情報センター、5大阪大学放射線科学基盤機構付属ラジオアイソトープ総合センター【⽬的】
⼼不全患者数の増加が⼤きな問題になっている。⼼不全が発症する根本的な原因は、⼼筋細胞が⽣直後に増殖能を失うため、成⼈の⼼臓の再⽣能⼒が低いことにある。従って、⼼筋細胞の増殖を誘導することは、新たな⼼不全治療戦略となり得るため、本研究では、⽣直後の⼼筋細胞の増殖制御機構の解明を試みた。近年、哺乳類の⼼筋細胞は増殖に先⽴ち脱分化することから、脱分化が増殖に必須であると考えられるようになっている。脱分化した⼼筋細胞では、Runx1が発現上昇することが報告されているが、Runx1の⼼筋細胞増殖における役割は不明な点が多いのが現状である。本研究では、⼼筋細胞におけるRunx1の⽣物学的意義を明らかにすることを⽬的とし検討を⾏った。
【⽅法】
実験には、新⽣仔ラット⼼筋細胞(NRCM)を⽤いた。遺伝⼦のノックダウンにはsiRNAを⽤い、NRCM播種24時
間後にsiRNAを導⼊し、導⼊の48時間後に解析を⾏った。遺伝⼦の過剰発現にはアデノウイルスベクターを⽤い、細胞播種時の感染から72時間後に解析を⾏った。増殖に与える影響の評価には抗Ki-67抗体を⽤いた蛍光免疫
染⾊を⽤いた。また、Runx1過剰発現NRCMの RNA-seq解析により網羅的に遺伝⼦発現解析を⾏い、Runx1が⼼筋細胞増殖に影響を及ぼすメカニズムを探索した。
【結果・考察】NRCMをウシ胎児⾎清（FBS）存在下で培養すると増殖活性が上昇する。そこで、FBS存在下で培養したNRCM
でRunx1の発現を評価したところ、Runx1の有意な発現上昇が⾒られた。次に、Runx1をノックダウンまたは過剰発現し、Runx1増殖への関与を検討した。Runx1をノックダウンすると増殖中のNRCMの割合が有意に減少し、Runx1を過剰発現させるとその割合が有意に上昇したことから、Runx1が⼼筋細胞の増殖に対して必要⼗分である
ことが⽰唆された。最後に、増殖に関与するメカニズムを探索するためRNA-seqを⾏った。その結果、幼若な⼼筋細胞で発現する遺伝⼦の発現量がRunx1過剰発現によって上昇しており、Runx1が⼼筋細胞をより幼若な状態に変化させることで⼼筋細胞の増殖を促進する可能性が⽰唆された。
【結論】
Runx1はNRCMの増殖に必要⼗分であることが⽰され、Runx1による増殖誘導は⼼筋細胞の幼若化によるものである可能性が⽰された。

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3-C-O19-3〇梅田 綾香1、亀谷 祐介1、鈴木 翔大1、西中 康介1、江川 果穂1、田中 翔大1、岡田 欣晃1、尾花 理徳1,2、藤尾 慈1,2
大阪大学薬学研究科臨床薬効解析学分野、2大阪大学先導的学際研究機構生命科学融合フロンティア研究

1

部【⽬的】⼼不全は、あらゆる循環器疾患の終末像である。⼼不全が発症する根本的な原因は、⼼臓の組織修復能が低いことにあるが、急性⼼筋炎では、⼀過性に⼼機能は低下するものの炎症終息後、多くの症例で⼼機能が回復することが臨床的に広く知られている。従って、⼼筋炎後にみられる⼼機能回復過程の分⼦基盤を解明することで、⼼臓の内因性の再⽣能⼒の活性化を機序とする⼼臓再⽣治療の開発に繋がると考えた。本研究は、マウス
実験的⾃⼰免疫的⼼筋炎モデル(EAM)を⽤いて、EAMで機能低下した⼼機能が回復するメカニズムを、⼼筋細胞増殖に関与する転写調節因⼦YAPに着⽬して明らかにすることを⽬的とする。
【⽅法・結果】EAMモデルは、雄性Balb/cマウスをミオシン重鎖ペプチドで2回免疫することで誘導した。EAM
モデルでは、⼼筋炎誘導（1回⽬免疫）後3週⽬に炎症がピークを迎え、⼼筋組織が障害され⼼機能が低下する
が、炎症が終息した5週⽬においては組織的な回復が認められる。まず、⼼筋炎誘導後3週⽬において、⼼筋細胞の増殖に関与する転写調節因⼦YAPの活性化を免疫染⾊で検討し、YAPが核に局在することから、YAPの活性化が確認された。
そこで、成体での⼼筋細胞におけるYAPの機能を追求すべく、⼼筋細胞特異的にYAPを⽋失させたマウス(YAP
CKOマウス)を作製し、EAMを誘導後、0週、3週、5週のタイムポイントで⼼エコー解析を⾏った。その結果、EAM3週で⼀度低下した⼼機能は、EAM5週においてコントロール群では回復しているのに対し、YAP CKOマウスではその回復が認められなかった。次に、YAPは⾎管新⽣に関わるという可能性を考え、EAM5週においてCD31抗体を⽤いた免疫組織化学染⾊を⾏った。その結果、YAP CKOマウスでは、コントロール群と⽐して⾎管密度が有意に低下していた。
以上の表現型の差異がどのような機序で⽣じたかを調べるために、EAM5週のマウスにおいて⼼筋細胞を単離し、RNA-seq解析を⾏った。GO解析の結果から、YAP CKOマウスではインターフェロン(IFN)γ関連遺伝⼦の発現が有意に増加し、その下流にあるとされるケモカイン、脂肪酸代謝に関わる遺伝⼦群の発現が変化した。
【結論】EAMモデルにおいて、YAPは、IFNγのシグナルを制御して、⼼機能の回復を促している可能性が⽰唆された。IFNγは、⼼筋再⽣/⾎管新⽣を抑制することが知られており、新たな⼼不全治療標的になる可能性が⽰唆された。

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The 44th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics

3-C-O19-4〇池田 明花理1、尾花 理徳1,2、山本 彩葉1、坂井 響1、田中 翔大1、岡田 欣晃1、藤尾 慈1,2
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大阪大学薬学研究科臨床薬効解析学分野、2大阪大学先導的学際研究機構生命医科学融合フロンティア研

究部【背景・⽬的】ポドサイトは、⽷球体での⾎液ろ過に関わる細胞で、アルブミン等のタンパクが尿中に漏出するのを防いでいる。⼀⽅、ポドサイト障害はタンパク尿を伴い、⽷球体病変に関与する。よって、ポドサイトは⽷球体腎炎等の治療標的として注⽬されているが、ポドサイト障害の分⼦メカニズムについては未解明な点が多い。Glycoprotein A Repetitions Predominant（GARP）は膜表⾯蛋⽩で、主にTGF-βの成熟と活性化に働く分⼦として知られる。腎臓の遺伝⼦発現解析から、GARPが⽷球体で⾼発現していることが明らかとなっているが、腎臓におけるGARPの機能は不明である。本研究では、
⽷球体構成細胞の内、ポドサイトに着⽬しGARPの機能を追究した。【⽅法・結果】⽷球体におけるGARPの局在を調べるため、C57BL/6Jマウスの腎臓を⽤いて免疫染⾊を⾏った。その結果、ポドサイ
トはGARPを発現していることが明らかになった。このことは、培養ポドサイトを⽤いた検討からも裏付けられた。次に、腎病態とGARPとの関連性を検討するため、⽚腎摘出マウスにアドリアマイシン（ADR）を投与し、⽷球体疾患モデルを作製した。単離⽷球体を⽤いたウェスタンブロットによる評
価の結果、ADR投与2週後で⽷球体におけるGARPの発現が上昇した。さらにGARPの病態⽣理学的意義を検討するため、ポドサイト特異的GARP⽋損 （GARP cKO）マウスを作製した。GARP cKOマウ
ス及びコントロールマウスに⽚腎摘出を施し、ADRを投与した。ADR投与2週後、両群間で尿中アルブ
ミン/クレアチニン⽐に有意な差はなかった。⼀⽅、PAS染⾊像から⽷球体硬化指数を評価した結果、
GARP cKOマウスでは⽷球体硬化が有意に抑制された。加えて、メサンギウム細胞マーカーである
PDGFRβに対する抗体を⽤いて免疫染⾊を⾏った結果、GARP cKOマウスでPDGFRβの発現が減少していた。【結論・考察】ポドサイトにおけるGARPは、⽷球体病変に関与する可能性が⽰唆された。
本研究成果が、⽷球体病態形成の新たなメカニズム解明の⼀助になることが期待される。

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