第10回京都乳癌コンセンサス会議
ミニレクチャー「特殊型乳癌の病理」

第１回

Invasive Lobular Carcinoma
浸潤性小葉癌
三上芳喜
京都大学医学部附属病院病理診断部

特殊型乳癌

乳癌取扱い規約第16版（2008年）

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粘液癌
髄様癌
浸潤性小葉癌
腺様嚢胞癌
扁平上皮癌
紡錘細胞癌
アポクリン癌
骨・軟骨化生を伴う癌
管状癌
分泌癌（若年性癌）
浸潤性微小乳頭癌
基質産生癌
その他

乳癌の各組織型の頻度
In situ carcinoma

15-30%

非浸潤性乳管癌
非浸潤性小葉癌

80%
20%

Invasive carcinoma

70-85%

乳管癌（非特殊型）
小葉癌
管状癌 / 篩状癌
粘液癌
髄様癌
乳頭癌
化生癌

79%
10%
6%
2%
2%
1%
< 1%

Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease,
Professional Edition, 8th Edition

1987~1999年の期間
において乳管癌の頻度は一定であるのに対して、小葉癌は徐々に増加している

Li Cl et al. JAMA 2003; 289: 1421-4

Li Cl et al. JAMA 2003; 289: 1421-4

All invasvie cancers

IDC

 SEER 浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌の罹患率は1998～2004年の期間において徐々に低下
 乳管癌
 ≧50歳、非ヒスパニック系
白人、アジア/環太平洋地域

ILC

 小葉癌
 非ヒスパニック系白人* Women’s Health Initiative Trial Results → ERT 17% ⇒ 7%

Li Cl et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 1773-80

1999～2004年の期間における浸潤性小葉癌の減少は乳管癌よりも顕著である

Eheman CR et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: 1763-9

浸潤性小葉癌• 頻度は低い（全乳癌の5~15%）• 閉経後のホルモン補充療法（HRT）に関連• 50歳以降で好発• マンモグラフィーによる検出がやや困難• 進行例が多い（>2cm、50% vs. 39% in IDC）
• しばしば同側で多巣性（mutifocal）• しばしば両側性（bilateral）（6~47%）浸潤性小葉癌• 非浸潤性小葉癌が併存（70~80%）• 高い断端陽性率*（43% vs. 16% in IDC）
• 多くは mSBR grade-Ⅱ（~76%）• ER陽性（~93%）• AR陽性（~88% vs. ~56% in IDC）
• 稀にHER2陽性（~11%）• E-cadherin 発現の消失• 骨、卵巣などへの転移* 温存手術ときに腫瘤非形成、単にゴム様、弾性硬浸潤性小葉癌の病理組織像• 細胞像
小型で比較的均一円形ないし不整形
核は小型かつ均一でしばしば辺縁性
核分裂像は稀
細胞質内小空胞（ときに印環細胞様）

浸潤性小葉癌の病理組織像• 浸潤・進展様式
 個別性に浸潤
 びまん性、多巣性（不連続） 膠原線維間で一列に配列（“indian file”）

浸潤性小葉癌の病理組織像• 浸潤・進展様式
 個別性に浸潤
 びまん性、多巣性（不連続） 膠原線維間で一列に配列（“indian file”）

浸潤性小葉癌の病理組織像• 浸潤・進展様式
 個別性に浸潤
 びまん性、多巣性（不連続） 膠原線維間で一列に配列（“indian file”）
 乳管を取り巻く（“ targetoid / onionskin”）
 ときに小管形成(tubulolobular variant) 線維形成性間質反応なし

充実型 Solid ILC

胞巣型 Alveolar ILC

アポクリン型 Apocrine ILC

印環細胞型 Signet-ring cell ILC

組織球様 Histiocytoid ILC

多形型 Pleomorphic ILC

管状小葉癌
Tubulolobular carcinoma

浸潤性小葉癌の遺伝子プロファイル
Weigelt B et al. J Pathol 2009;220:45-57• 浸潤性乳管癌（grade、molecular subtype をマッチ）との間で 5.8% の遺伝子発現に違い
Down-regulation

Up-regulation

 転写因子/最初期遺伝子
 E-cadherin 遺伝子
 アクチン細胞骨格リモデリング  脂質/プロスタグランジン生合関連遺伝子
成遺伝子
 細胞遊走関連遺伝子
 ユビキチン遺伝子
 DNA修復関連遺伝子
 細胞接着関連遺伝子
 TGF-βシグナル伝達関連遺伝子

古典型 vs 多形型• 古典型 ClassicalLumina 型
ER/PR 陽性
HER2 陰性
低悪性度（mSBR grade Ⅰ,Ⅱ）

• 多形型 Pleomorphic
Luminal, HER2, あるいはアポクリン型
高悪性度（mSBR grade Ⅲ）
予後不良（Aggressive！！）Invasive lobular carcinoma
Weigelt B et al. J Pathol 2009;220:45-57
 古典型と多形型の遺伝子発現プロファイルの違いは 0.1% 未満⇒ 両者は一連のスペクトラム

浸潤性小葉癌と浸潤性乳管癌（N0症例）におけるバイオマーカー発現の違い
Gonzalez-Angulo AM at al. Clin Breast Cancer
2006; 7: 396-400

 HER2 陰性（92% vs. 68%）
 CD44 過剰発現（31% vs. 16%）
 間質での VEGFR2 発現低下（36% vs. 47%）
 ラミニン5発現低下（15% vs. 25%）
 E-cadherin 発現低下（0% vs. 90%）E-Cad

E-cadherin
 上皮特異的な細胞接着に関与するカルシウム依存性接着分子（糖蛋白質）
 5つの細胞外ドメイン
 細胞内ドメインにカテニンが結合し、アクチンフィラメントに連結E-cadherin
 浸潤性小葉癌で発現消失– 第16染色体（Ch 16q22.1）のLOH （E-cadherin 遺伝子）– E-cadherin 遺伝子変異– プロモーターのメチル化

 非浸潤性小葉癌でも消失~
弱陽性– 併存する浸潤性小葉癌と同様の遺伝子変異、LOH

浸潤性小葉癌におけるE-Cadherin 発現
Rakha EA et al. Am J Surg Pathol 2001;34:1472-79

 16% (38/239)で E-Cadherin 陽性
 組織亜型（tubulolobular, mixedなど）、血管侵襲（陽性例は血管侵襲↑、43% vs 19%）と相関
 その他の臨床病理学的因子、腫瘍の進展、免疫組織化学的表現型と相関なし

 カテニン複合体を構成する α, β, γ-カテニン､p120の異常発現（p120のびまん性細胞質陽性所見など）
 E-カドヘリン-カテニン複合体の結合性の低下を反映

浸潤性小葉癌の悪性度評価
mSBR system は有効か ?
Grade は腫瘍径（中央値）とリンパ節転移（AJCC stage）と相関する
ER, PR, E-cadherin、HER2の発現状況とは相関しない（Bane AL et al. 2005）

浸潤性小葉癌の悪性度評価
mSBR system は有効か ?
mSBR grade と10年生存率
Overall

Grade-Ⅰ

Grade-Ⅱ

Grade-Ⅲ

乳管癌（非特殊型）

46765539

小葉癌（Classical）

53715538

Periera et al. Histopathol 1995; 27219-226

浸潤性小葉癌における mSBR gradeの分布（N=517）

Rakha EA et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 111: 121-7

Rakha EA et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 111: 121-7

乳管癌、小葉癌の別は予後に影響を与えない
Fritz P et al. Anticancer Res 2010;30;5137-44• 浸潤性小葉癌は：
 高頻度でER/PR陽性、HER2陰性
 平均年齢が高い
 再発率が低い (3.5% vs. 6.2%; p=0.031)• 多変量解析では、① ER/PR 発現状況、②リンパ節転移の有無、③ 悪性度（grade）、④ 腫瘍径が、予後予測に有用

病期別では浸潤性小葉癌は浸潤性乳管癌よりも予後良好である
Wasif N et al. Ann Surg Oncol 2010;17;1862-9• SEER データベース（1993-2003）に基づいた
263,408 例の浸潤性乳癌の解析– 浸潤性乳管癌：235,769例（89.5%）– 浸潤性小葉癌：27,639例（10.5%）• 浸潤性小葉癌は高頻度に：– 径2 cm をこえる（43.1 vs. 32.6%; P < 0.001）– リンパ節転移（36.8 vs. 34.4%; P < 0.001）– ER 陽性（93.1 vs. 75.6%; P < 0.001）

病期別では浸潤性小葉癌は浸潤性乳管癌よりも予後良好である
Wasif N et al. Ann Surg Oncol 2010;17;1862-9• 5年疾患特異的生存率
 Overall（90 vs. 88%; P < 0.001）• stage T1N0 (98 vs. 96%; P < 0.001)• stage T2N0 (94 vs. 88%; P < 0.001)• stage T3N0 (92 vs. 83%, P < 0.001)• stage T1N1 (89% vs. 88%; P = NS)• stage T2N1 (81 vs. 73%; P < 0.001)• stage T3N1 (72 vs. 56%; P < 0.001)• Survival benefit）⇒14%（ハザード比 0.86, 95% CI 0.80-0.92）

浸潤性小葉癌では術前化学療法後の完全寛解率が低い
病理学的完全寛解率（pCR）– 浸潤性乳管癌（非特殊型）⇒ 15% 以下
– 浸潤性小葉癌(古典型)⇒ 2% 以下

温存手術における切除断端にNACは影響を与えるか
Soucy G et al. J Am Coll Surg 2009; 206: 1116-1121

温存手術における切除断端にNACは影響を与えるか
Soucy G et al. J Am Coll Surg 2009; 206: 1116-1121

断単陽性率
NAC群

非NAC群

21%

18%

浸潤性小葉癌

浸潤性乳管癌（NST）

43%

16%

ER/PR+

ER/PR-

20%

10%

p=0.51

p=0.002

p=0.014

浸潤性小葉癌の転移様式• 肺、肝臓、脳実質は比較的稀• 髄膜 leptomeninges• 漿膜面 peritoneal surface• 後腹膜 retroperitoneum• 消化管（胃など）• 生殖器（卵巣、子宮など）•骨稀な転移様式• 後腹膜線維症• 頻尿（膀胱転移）• 粘液塞栓による脳梗塞• “子宮肉腫”（自験例）Case• ５６歳、女性• 子宮体部腫瘍の診断で子宮筋層生検• 特記すべき既往歴なし

CK19

ERGCDFP-15

TAKE HOME
• 頻度は低い（全乳癌の5~15%）• 閉経後のホルモン補充療法（HRT）に関連• 50歳以降で好発• マンモグラフィーによる検出がやや困難• 進行例が多い（>2cm、50% vs. 39% in IDC）• しばしば同側で多巣性（mutifocal）• しばしば両側性（bilateral）（6~47%）

TAKE HOME
• 非浸潤性小葉癌が併存（70~80%）• 高い断端陽性率*（43% vs. 16% in IDC）
• 多くは mSBR grade-Ⅱ（~76%）• ER陽性（~93%）• AR陽性（~88% vs. ~56% in IDC）
• 稀にHER2陽性（~11%）• E-cadherin 発現の消失• 骨、卵巣などへの転移* 温存手術ご清聴ありがとうございました

三上芳喜（三上芳喜）
京都大学病院病理診断部
mika@kuhp.kyoto-u.ac.jp

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