第14回京都乳癌コンセンサス会議
リレーミニレクチャー「特殊型乳癌の病理」

第5回

遺伝性乳癌と病理組織
Pathology of Hereditary Breast Cancer

三上芳喜
京都大学医学部附属病院 病理診断科

遺伝性乳癌• 乳癌全体の5～10%• 一親等の閉経前乳癌罹患、多重癌のリスク• 浸透率の高い単一遺伝子の特異的変異によってリスクが増加
 BRCA、TP53、PTENなど* 浸透率（実際に乳癌が発生する頻度）⇒ 30～90%（変異の種類による）Foulkes WD, NEJM 2008; 359: 2143-53

Genetic contribution to breast cancer
ハイリスク（RR10-20）
 BRCA1
 BRCA2
 TP53

 PTEN STK11
 CDH1

中リスク（RR2-4）
 CHEK2
 ATM

7% 1%
2%
65%

25%

 BR1P1 PALB2

低リスク（RR<2）
 CASP8 TOX3
 MAP3K1

 FGFR2 Others

Hereditary syndromes
Moderate penetrance
Low penetrance
Additional variants that"should" be present"Unknown"

遺伝性乳癌を伴う症候群
SyndromeGene

遺伝性乳癌・卵巣癌症候群

BRCA1 (17q21)

遺伝性乳癌・卵巣癌症候群

BRCA2 (13q12.3)

リ・フラウメニ亜型症候群

CHEK2 (22q12.1)

Other FANC genes-associated syndrome

PALB2/FANCN (16p12)
BRIP1/FANCJ (17q22)

家族性びまん性胃癌・小葉癌症候群

CDH1 (16q22.1)

ルイ・バール症候群 (血管拡張性運動失調症)

ATM (11q22.3)

リ・フラウメニ症候群

TP53 (17p13.1)

カウデン症候群

PTEN (10q23.31)

バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群

PTEN (10q23.31)

ポイツ・イエーガー症候群

LKB1/STK11 (19q13.3)

リンチ症候群Ⅱ型

MSH1(2p22-p21), MSH3(5q11-q12), MSH6 (2p16),
MLH1 (3p21.3), PMS1(2q31-q33), PMS2 (7p22)

ハイリスク（RR 10-20）• BRCA1• BRCA2• TP53• LKB1/STK11• PTEN• CDH1

BRCA関連乳癌• BRCA1およびBRCA2遺伝子変異– 全乳癌の約3%– 遺伝性乳癌のリスク要因の約16%を占める– 70歳までのリスクは70～80%– 対側乳癌のリスクは４倍

BRCA関連乳癌• BRCA1およびBRCA2遺伝子変異– 保有頻度BRCA1：1/300
BRCA2：1/800– 4例以上の乳癌ないし卵巣癌が集積する家系の85%でBRCA1とBRCA2は異常– アシュケナージ系ユダヤ人の2.5%でBRCA1/BRCA2で高頻度にみられる3つの変異のうち一つが認められる

BRCA関連乳癌• BRCA1 遺伝子変異⇒卵巣癌のリスク– 漿液性腺癌（＞類内膜腺癌、明細胞腺癌）– 保因者の 20～40%（BRCA2 遺伝子変異の場合は10～20%)– 予防的卵管・卵巣切除（卵管のみ？）• BRCA1、BRCA2 変異保持者は前立腺癌、膵癌のリスクも高い

BRCA
 相同組換えによるDNA二本鎖切断の正確な修復に必須
BRCA1

BRCA2

• 相同組換え（Homologousrecombination；HR）によるDNA修復• 細胞周期チェックポイント• ユビキチン化• クロマチンのリモデリング• DNA脱連環• 翻訳制御• 相同組換によるDNA修復• 細胞質分裂• 減数分裂BRCA 関連乳癌

BRCA-1 関連乳癌
• NOS＞Medullary （11%）• Grade-Ⅱ or Ⅲ
• 充実性シート状増殖• 周囲境界明瞭、圧排性発育• リンパ球浸潤• 高い分裂活性• 明瞭な核小体• 壊死

BRCA-1 関連乳癌
• DCIS– 頻度が低い– High-gradeBRCA-2 関連乳癌
• 孤発性乳癌と同様（有意差なし？）– 高いグレード、圧排性発育– ER陽性/HER2陰性– (tubular, tubulo-lobular, lobular,and pleomorphic lobular)• 男性乳癌（5～7%のリスク）

BRCA-1 関連乳癌の表現型• ER/PR 陰性• HER2 陰性• TNT（ER/PR/HER2 陰性）• Basaｌ-like– EGFR, CK5/6, CK14, CK17, P-Cadherin,
HIF-1a, Caveolin
Grade-Ⅲに限定しても有意に高頻度
Sporadic Grade-III
BRCA1-related Grade-III

ER-陰性例の頻度

OR=4.8

孤発性 Basal-like 乳癌⇒ BRCA1の機能障害
IHC遺伝子発現プロファイル

BRCA1 関連乳癌

HER2遺伝子増幅の欠如• HER2遺伝子座がBRCA-1遺伝子の近傍にあるため、ともに欠失• 遺伝子不安定性• 異なる細胞起源を反映

BRCA関連乳癌の表現型は年齢に依存する
BRCA1

BRCA2

＜50 yr (%)≧ 50 yr (%)＜50 yr (%)≧ 50 yr (%)

ER +

1775

79

47PR +

10316520p53 +

50818

17

HER2 2+/3+

2381516

Susan A et al. Clin Cancer Res 2001; 1337-1945
Eerola H et al. http://breast-cancer-research.com/content/7/4/R465

BRCA1関連乳癌の同定
• 臨床像
• 家族歴
• 組織形態• 免疫組織化学

遺伝性乳癌・卵巣がん症候群
Hereditary Breast and Ovarian cancer• 若年発症• 同時性・異時性の同側・両側の乳癌• 同時性・異時性で乳癌と卵巣癌の重複発症• 男性乳癌

家族歴の有無に関わらずBRCAテスト

BRCA1テストのためのトリアージ
 殆ど 合致⇒ 陽性 ⇒ 遺伝子解析
 一部合致 ⇒ 可能性低

Grade II or III

ER/PRFarshid et al.
2006, AJSP 合致せず ⇒ 可能性なし

組織所見（＋）  境界明瞭
 シート状増殖 リンパ球浸潤（－）  核分裂増加
 明瞭な核小体
 壊死
 殆ど合致 ⇒ 陽性 ⇒ 遺伝子解析
 一部合致 ⇒ 可能性あり ⇒ 遺伝子解析
 合致せず → 可能性低

BRCAテストのためのトリアージ
Probably sporadic

Probably BRCA-1-related

Age≧54＜54Ki-67≦25＞25%EGFR

NEGATIVE

POSITIVE

79% of sporadic cases
No BRCA1-related cases

82% of BRCA1-related cases
1.4% of sporadic cases

Van der Groep et al. 2006, J Clin Pathol

BRCA1/2遺伝子検査• Myriad Genetics, Inc が遺伝子配列特許を保有• 株式会社ファルコバイオシステムズ（京都）が検査の独占実施権契約を締結（2000年）• 実施には、施設内倫理委員会の承認、遺伝子カウンセリングおよびそのための院内体制の確立が前提• 遺伝子検査費用：38万円/1人

ハイリスク（RR 10-20）• BRCA1• BRCA2• TP53• LKB1/STK11• PTEN• CDH1

Li Fraumeni syndrome• TP53（17p13.1）– 腫瘍抑制遺伝子– 細胞周期停止、アポトーシス、senescence、DNA修復を誘導する標的遺伝子を制御• 乳癌発生リスク（若年で高い浸透率）• 稀に家族歴がない若年で発生• 軟部肉腫、骨肉腫、脳腫瘍、白血病、副腎皮質癌（45歳未満で高頻度）

Li Fraumeni syndrome• TP53 生殖細胞系列変異• しばしば HER2陽性/増幅

Cowden syndrome• PTEN（10q23.31）– 腫瘍抑制遺伝子– Lipid and protein phosphatase– PIK3-AKT 経路を制御• 生殖細胞系列変異• 乳癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、消化管過誤腫性ポリープ、粘膜皮膚病変（外毛根鞘腫
瘍、線維腫）

Cowden syndrome• 乳癌の累積リスク（70歳）>50%• しばしば molecular apocrineAR+; ER-; PR-; HER2-

口腔内線維腫
小腸ポリープ胃ポリープ

Peutz-Jeghers syndrome• STK11/LKB1（19p13.3）– 腫瘍抑制遺伝子– セリン/スレオニンキナーゼ– 細胞極性と mTOR シグナル伝達を制御

Peutz-Jeghers syndrome• 口唇色素斑• 過誤腫性ポリポーシス• 乳癌、精巣腫瘍、膵癌、子宮頸部粘液
性腺癌、卵巣粘液性腫瘍のリスク• 乳癌発生のリスク（60歳）～35%

Peutz-Jeghers syndrome• 乳癌の形態的特徴は不明• 乳頭状病変（？）

Case
 30代、女性
 Peutz-Jeghers 症候群でF/U
 空腸ポリープ空腸36

Right Breast, UIQ (A), Bp:
Invasive ductal carcinoma, scirrhous-type, mBSR, Grade-II, ER+、PR+、HER2-、Ki-67 Index、pT,pN0)．

Familial-linitis plastica type gastric cancer
and lobular breast carcinoma syndrome• CDH1（16q22.1）– Eカドヘリンをコード• びまん型胃癌
hereditaty diffuse gastric cancer (HDGC)• びまん型胃癌の女性患者の40～50%で乳癌（小葉癌）のリスク

中リスク（RR 1.5-5/2-4）• CHEK2• ATM• BRIP/FANCJ• PALB2/FANCN• Others

CHEK2 mutations(Li-Fraumeni 2 syndrome ?)• CHEK2 (22q12.1)– 細胞周期チェックポイントキナーゼ– DNA傷害に対する応答の key mediator• 乳癌患者の 2% で CHEK2 1100delC変異• 家族歴＋変異⇒25%で乳癌発生（Cybulski et al, J Clin Oncol 2011)• 肉腫、脳腫瘍

CHEK2 関連乳癌
• ER陽性、PR陽性（luminal-type、92.3%）• 表現型は生殖細胞系列変異の部位に依存– CHEK2 1100delC ⇒ luminal subtype

予後不良の可能性

Louis-Bar 症候群（Ataxia teleangiectasia 毛細血管拡張性運動失調症）• ATM（12q22.3）– チェックポイントキナーゼ– DNA傷害（二重鎖断裂）の修復に関与– BRCA1とp53をリン酸化– Homozygous gene mutation• 放射線過敏症、神経変性、眼皮膚毛細血管拡張、免疫不全ご清聴ありがとうございました

三上芳喜（みかみよしき）
京都大学医学部附属病院病理診断科
mika@kuhp.kyoto-u.ac.jp