Clin Eval 41（4）2014

Valsartan 撤回論文を読む：
その基本的な欠陥について齊尾武郎＊

フジ虎ノ門健康増進センター

Decipherment of the retracted articles on valsartan trials in Japan:
On the fundamental flaws untold
Takeo Saio
Fuji Toranomon Health Promotion Center

Abstract

Background：A correspondence published in the Lancet 2012 provoked intense scrutiny on a group of
valsartan trials, particularly the Kyoto Heart Study (KHS) and the Jikei Heart Study (JHS), performed inJapan which revealed cases of scientific misconduct.
Objective：To show fundamental flaws in those fallacious clinical trials.
Design：Narrative, non-systematic review of the literature on the valsartan trials conducted in Japan.
Results：Those trials have two fundamental flaws; 1) study designs are scientifically invalid, and 2) the
results are unnatural and questionable. Among them, the author insists the research design adopted bythose studies is doubtful because A) A Prospective Randomized Open Blinded Endpoint (PROBE) designusing allocation of subjects with a minimization method is a contradiction in terms, B) a minimization
method should not be used in mega-trials such as KHS and JHS.
Conclusion：Though both KHS and JHS were published in internationally prestigious journals, theirscientific value is dubious given their invalid research design as well as their results.

Key words
scientific misconduct, antihypertensive agents, research design, clinical trials (Phase IV)
Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）2014；41：759−68.

＊ K&S 産業精神保健コンサルティング（K&S Consulting Office for Occupational Mental Health）− 759 −

臨 床 評 価 41 巻 4 号

2014

掲載されたが，そもそもそれに値する優れた研究

1．はじめに：valsartan 問題

だったのかをここで問おうと思う．

2．Kyoto Heart Study（KHS）

2012 年 4 月，降圧薬・アンギオテンシンⅡ受容体拮抗薬（angiotensin II receptor antagonist，あa．KHS の概要

るいは angiotensin receptor blocker（ARB）ともいⓇ

う）のひとつ，valsartan（Diovan ）を用いた 2 つ

さて，最初に study chair の松原弘明京都府立医の市販後臨床試験，Jikei Heart Study（JHS）と科大学循環器病態制御学教授が退職に至るまでの

Kyoto Heart Study（KHS）に対し，京都大学医学

大 問 題 と な っ た KHS（ClinicalTrials.gov Identi-

部附属病院循環器内科・由井芳樹氏による統計学

fier：NCT00149227）を論じる．

上の懸念を指摘する correspondence が誌に

KHS には，その方法論を示した論文（KHS 方法

掲載された ．これをきっかけに，これら 2 つの論論文 2）：未撤回）と，結果を示した論文（KHS 結臨床試験に関する科学的不正が問題となり，つい果論文 3）：撤回された）がある他，PubMed 検索にには両試験の結果を示した論文等が次々と撤回さ

よれば 7 つの関連論文（主にサブ解析論文）が存在れるに至った．この valsartan 問題の経緯の詳細はし，合計9論文のうち，KHS 結果論文を含む5報3 〜 7）

他稿に譲るが，本稿では，改めてこれら撤回されが撤回され，KHS 方法論論文を含む 4 報 2，8 〜 10）がた論文のうち，KHS に関連する論文を中心に読み未撤回である（2013 年 10 月現在．なお KHS 調査

解き，これらの研究の正価を確認する．すなわち，報告書では文献 8 も Retraction とある）．

1）

両試験とも，結果がいわゆるトップジャーナルにTable 1

KHS の概要を Table 1 に示す．

Outline of the Kyoto Heart Study

研究デザイン

Prospective Randomized Open Blinded Endpoint（PROBE）法：前向きランダム化オープンエンドポイントブ
ラインド化法目的

心血管疾患の罹患・死亡リスクの高い 1 つ以上の付加的リスク因子を持つか心血管疾患を有し，通常治療では高血圧のコントロールが不良の患者に対する valsartan の上乗せ効果（add-on effect）の検証．

対象（適格基準）

組み入れ基準�日本の 20 歳以上の男女．
�4 週間以上，血圧のコントロールが不良．
2 回の連続した通院時の平均座位収縮期血圧（msSBP）が 140 mmHg かつ／または平均座位拡張期血圧（msDBP）90 mmHg の外来患者．
�薬物療法を受けている場合は ARB 以外の降圧薬を服用しても 4 週間以上，血圧がコントロール不能（ARBの服用歴がある場合では，4 週間以上，ARB を服用していないこと）であり，かつ，冠動脈疾患（スクリーニング時点の 6 ヶ月超の心筋梗塞・狭心症の既往）・脳血管疾患（スクリーニング時点の 6 ヶ月超の脳卒中
もしくは一過性脳虚血発作の既往）・末梢動脈閉塞疾患（四肢のバイパス手術もしくは血管形成術の既往，
四肢の潰瘍・壊疽，足関節／上腕血圧比が 0.8 未満の間欠跛行）のうち最低 1 つ以上に該当し，かつ／または 1 つ以上の心血管リスク（2 型糖尿病，現在喫煙中，脂質代謝異常，肥満，左室肥大）を有する者．
除外基準
�悪性・二次性高血圧．
�妊娠中・妊娠の可能性のある女性．
�6 ヶ月以内に心不全の悪化，狭心症，心筋梗塞がある，または経皮的冠動脈形成術を受けたもの．
�治療を要する不整脈がある，もしくは 2 度もしくは 3 度房室ブロックによる症状がある者．
�腎障害（血清クレアチニン 3.0 mg/dl 超）．
�肝障害（肝不全，肝硬変など）．
�6 ヶ月以内の脳梗塞，脳出血，一過性脳虚血発作の既往．
�アレルギーなど，潜在的な臨床的懸念のある者．
�電解質異常（ナトリウム値，カリウム値の著しい変化）．
�白血病・悪性リンパ腫を含む，悪性腫瘍の既往．
�プロトコル遵守に抵抗する，もしくは遵守不能な患者．

− 760 −

Clin Eval 41（4）2014
試験手順

�最小化法に従って，8 つの因子（年齢，性，脂質代謝異常，糖尿病，喫煙，肥満，冠動脈疾患・脳血管障害の既往，うっ血性心不全の既往）で，valsartan 付加群と通常治療群（valsartan 以外の付加薬を用いる群）の2 群に割り付ける．
�Valsartan 付加群は valsartan 80 mg 投与で開始し，必要に応じ valsartan を 40 〜 80 mg ／日の間で調整．
�4 週後に血圧が目標値（140/90．ただし，糖尿病や腎疾患では 130/80）に達しない場合は，valsartan を 2 倍に増量する．
�8 週後に血圧が目標値に達しない場合は，valsartan 付加群にも，通常治療群にも，ARB や ACEI（angiotensin
conveting enzyme inhibitor：アンギオテンシン変換酵素阻害薬）以外の降圧薬を追加する．

アウトカム評価

主要評価項目�主要評価項目は複合エンドポイント（脳卒中，一過性脳虚血発作（transient ischemic attack：TIA），心筋
梗塞，心不全，狭心症，大動脈解離，下肢動脈閉塞，緊急血栓，透析導入，血清クレアチニン値の倍増のいずれかが起きたものを合算する）．
KHS の方法論論文では，入院の有無には言及されていないが，KHS の結果論文（撤回論文）では，下肢動脈閉塞，緊急血栓，透析導入，血漿クレアチニン値の倍増以外のイベントは，すべて入院を要するものとされている．
二次評価項目
�二次評価項目は，全死亡，心機能の悪化，ホルター EKG で証明された不整脈の新規発生・増悪，糖尿病・耐糖能異常の新規発生・増悪，血圧コントロール不良，および主要評価項目を構成する各因子や各種の検
査値．

統計解析

�仮説：valsartan 付加群では，通常治療群よりも，20％リスクが減少すると予想した．
�検出力 80％（実際は 92％だった）で有意水準 5％の両側検定を行うとして，過去の同種の大規模臨床試験の結果より，片群 1,500 名，2 群合計で 3,000 名の研究対象者が必要であると計算（実際には 3,042 名を登録し，3,031 名に割り付けた）．
日本における心血管疾患のコホート研究の結果から，心疾患による死亡および心血管疾患の罹患率は 3
年間で 12％と推定される．
�試験期間はプライマリエンドポイントを満たす患者が 325 名を超えるまで行う（実際には最終的に 238 名がプライマリエンドポイントを満たした）．
試験期間は 2004 年 1 月から 2010 年までを予定（2004 年 1 月から 2007 年 6 月まで研究参加者登録）．
KHS 方法論論文には，すでに 3,042 名の研究対象者が登録されていると記載されている（2008 年 9 月 18
日にオンライン出版されている）．
KHS 結果論文（撤回論文）でも 3,042 名の登録（2009 年 9 月 31 日にオンライン出版されている）．
�Intention-to-treat 分析を行う．

結果

�3,031 名（女性 43％，男性 57％で，平均年齢 66 歳）がランダム化され，平均追跡期間 3.27 年であった．
�両群の背景因子は，服用中の降圧薬（複数の降圧薬の組み合わせを含む），抗高脂血症薬，抗凝固薬，抗血小板薬の服用率を含め，ほぼ完全に揃っていた．
�両群とも，ベースラインでの平均血圧が 157/88 で，試験期間の終わり（48 ヶ月後）に 133/76 と同じであった．
主要評価項目�Valsartan 付加群（83 名，5.5％）は通常治療群（155 名，10.2％）に対し，主要評価項目の発生が少なかった（ハザード比＝ 0.55，95％信頼区間：0.21-0.72，P=0.00001）．相対リスク減少（relative risk reduction：
RRR）=45％，治療必要数（number needed to treat：NNT）=21．
�両群（valsartan 付加群対通常治療群）の主要評価項目の発生数の差は，主として脳卒中（19 名対 42 名），
TIA（6 名対 4 名）
，狭心症（22 名対 44 名）の発生数の違いによるもの．
KHS 結果論文では，脳卒中と TIA の発生数を合算して大きな有意差ありと評価しているが，その理由は不明である．
�試験開始後 6 ヶ月以内にイベントが発生した者を除外しても，結論は変わらなかった．
二次評価項目�糖尿病の新規発症は，valsartan 付加群（58 名）が通常治療群（86 名）よりも少なかった．
�狭心症も 22 名対 44 名で，valsartan 付加群が通常治療群よりも少なかった．

b．由井氏の指摘したことに示された表である．由井氏の correspondence は先述したように，京都大学医学部附属病院の由

JHS の掲載されたに対する投稿であるため

井芳樹氏が JHS と KHS の統計学的な懸念を指摘

か，主に JHS の問題点を中心に書かれているが，したことをきっかけに科学的不正が発覚した．こKHS の問題点も指摘されている．すなわち，JHS

れらの試験の何が問題とされたのか．

と 同 じ く KHS で も， ベ ー ス ラ イ ン 収 縮 期 血 圧Table 2 は 由 井 氏 の誌 の correspondence（baseline Systolic Blood Pressure：bSBP），ベース− 761 −

臨 床 評 価 41 巻 4 号

2014

Table 2 Baseline and achieved blood pressure in the Jikei Heart Study,
Kyoto Heart Study, and Valsartan Amlodipine Randomized Trial
as presented in theʼs correspondence by Yui Y
Valsartan group

Control group

Baseline

Achieved

Baseline

Achieved

Mean (SD) SBP

139.2 (11)132.0 (14)138.8 (11)132.0 (14)Mean (SD) DBP

81.4 (11)76.7 (8)81.4 (11)76.6 (9)Mean (SD) SBP

157 (14)133 (14)157 (14)133 (14)

Mean (SD) DBP

88 (11)76 (11)88 (11)76 (10)Jikei Heart Study

Kyoto Heart Study

Valsartan Amlodipine Randomized Trial
Mean (SD) SBP

158 (19)135 (13)158 (18)135 (14)

Mean (SD) DBP

93 (13)80 (10)94 (13)80 (10)
文献 1 よりライン拡張期血圧（baseline Diastolic Blood Pres-度関数（同じ分布）であり，bSBP の平均値が両

sure：bDBP），達成収縮期血圧（achieved Systolic

群で不揃いなのに，終了時に両群の分布が一致す

Blood Pressure：aSBP）が valsartan 付加群と通る の は 自 然 と は 逆 の 流 れ で あ る， ④ JHS で は，

常治療群とで平均値・分散とも一致していること

bSBP の平均値が異なっているのに，aSBP で平が奇妙だというのである．また，狭心症の発生数

均値が一致するのは不自然である，⑤ KHS では，が通常治療群に比べて valsartan 付加群で少ない

bSBP，bDBP が完全に一致しており，奇妙である，という結果は，JHS と KHS 以外の ARB を用いた

⑥達成血圧の平均値の有効数字（収縮期は 3 桁，

臨床試験の結果と一致しないことも指摘してい拡張期は 2 桁）が JHS，KHS，VART の各試験でる．

介入群と対照群で完全に一致している，⑦ JHS

この他，この correspondence では，JHS の aSBP

で は，aSBP，aDBP の 標 準 偏 差 が 全 て 11 だ が，と bDBP が valsartan 付加群と通常治療群とで平均

通常は DBP は SBP よりも標準偏差は 50 〜 70％

値・分散とも一致していること，Valsartan Amlo-

小 さ い も の だ， ⑧ JHS で は カ テ ゴ リ カ ル 変 数，

dipine Randomized Trial（VART）11）の達成拡張期

連 続 変 数 と も 揃 い す ぎ て い る， ⑨ JHS，KHS，血圧（achieved Diastolic Blood Pressure：aDBP）

VART だけが，対照群と介入群の収縮期血圧差がが両群で平均値・分散とも一致していることも問ゼロである，といったことである．
これに対し，佐藤泰憲，高野博之，小室一成の題視している．これらの点はいずれも，Table 2

3 氏 は， 日 本 医 事 新 報 2012 年 10 月 27 日 号 で，を見れば，一目瞭然である．
その後，由井氏は，日本医事新報 2012 年 5 月

VERT 試験に関しては由井氏の懸念は当たらない12）．

として，以下のような反論を行った 13）．① VART

これを要約すると，① 2 群の aSBP とその標準偏試験が最小化法を用いているところから，VART

差が一致する試験は JHS と KHS のみである，②の実データで，1,021 名の被験者の登録順序をラJHS で aSBP とその分散が 2 群で一致する確率はンダムに変更して 2 群を構成し直すことで，ベー

3,000 分の 1 である，③ JHS の aSBP は 2 群とも平スライン値の一致が必然であることを証明した，

均値も標準偏差も一致しているので，同じ確率密②達成値については，1,021 名の被験者をランダ

19 日号で，統計学的疑念をさらに詳述した− 762 −

Clin Eval 41（4）2014

ムに 510 名・511 名に分け，群間差をみるというについてではない，③佐藤氏らは，追跡終了時のシミュレーションを 1 万回行い，ブラインド性が血圧の平均値および標準偏差の具体的数値が示さ

保たれていることを証明した（筆者注：resampling

れていない試験については，血圧の経時推移図をによる群間差の並べ替え検定であろう），③ ACEI/

定規で計測して，これらの数値を推定している

ARB を含む RCT（randomized controlled trial）・

が，これでは客観性に欠け，不正確である，④日

PROBE のメタ分析から，実薬対照 PROBE 試験本で行われた valsartan 試験 4 つのみが対照群と介では，群間差が RCT よりも小さくなることを証明

入群の収縮期血圧差がなぜゼロなのかの説明がなした．また，④ VART の達成血圧の群間差が少な

されていない，⑤佐藤氏らの行ったシミュレー

いのは，試験終了時まで観察しえた症例での血圧ションでは，シミュレーションの妥当性が担保さ値だからである，⑤ VART の達成収縮期血圧の群れておらず，証明になっていない，などの再反論

間差がゼロなのは偶然である，⑥データの丸め誤を行った．

差も操作的に強調されており，そもそも 1,500 症
例規模の試験であれば，整数値に丸めれば，2 群

c．KHS を読み解く

間の血圧の平均値は 67％，標準偏差は 83％の確率

以下に筆者が考える KHS の問題点を示す．

で一致する（両者とも一致する確率は 56％）し，c-1）血圧推移図の不自然さ

小数点第 1 位に丸めた場合は，群間の血圧の平均

まず，由井氏は，

誌にて JHS を中心に問値は 8％，標準偏差は 11％の確率で一致する（両題点を指摘したのだが，筆者は日本で実施された者とも一致する確率は 1％），とも主張した．

valsartan 試験の結果の不自然さを直感的に示す

その後，由井氏は，月刊循環器（CIRCULATION）
2012 年 11 月号

14）で，ARB，ACI に関する臨床試には，むしろ，KHS での血圧推移図（Fig. 1）が役立つと考える．
Fig. 1 を見れば，48 ヶ月の試験の期間中，6 ヶ験を準系統的に検索し，①日本で行われた valsar15））では，月毎のすべての計測時（計 9 回）にて，介入群とaSBP も aDBP も介入群と対照群で一致している，

対照群の両群の平均血圧値とその標準偏差がほぼ②国外で行われた valsartan 試験，valsartan 以外の

完全に等しいことが一目瞭然である．由井氏は，

ARB 試験，ACE 阻害薬試験では，aSBP，aDBP

JHS や KHS の試験開始時と終了時の血圧値を問は一致していない，③日本で行われた valsartan 試

題にしたが，Fig. 1 は試験期間中，両群の血圧が験 4 つ（JHS，KHS，VART，SMART）で aSBP，試験開始時と終了時のみならず，途中の 7 つの各aDBP が 2 群で一致する確率を Fisherʼs exact test

時点でまったく同じ確率密度関数であったことをを用いて計算すると，p<0.0001 ではっきりとした意味しており，いかにも不自然である．このよう有意差があり，日本で行われた valsartan 試験はな血圧推移図は JHS には存在しないが，JHS 結他の試験とは異質である，といった指摘をしてい果論文 16）には， Patient characteristics and med-

る．

ications throughout the study in the two treatment

tan 試験（JHS，KHS，VART，SMART

さらに由井氏は，日本医事新報 2012 年 12 月 1

groups として，ベースライン時，6 ヶ月，12 ヶ月，日号で，上述の佐藤泰憲氏らの日本医事新報にお24 ヶ月，試験終了時の計 5 回の平均収縮期血圧

ける反論に対し，①佐藤氏らの反論は，日本で行（mSBP），平均拡張期血圧（mDBP）が数値で表われた valsartan 試験が異質であることを説明す

示されており，両群は6 ヶ月の時点で mSBP が2.1

るものではなく，VART 試験の aSBP と aDBP が（標準偏差では差は 2），mDBP が 2.1（標準偏差で自然に発生しうることをシミュレーションで示し

は差は 1）異なっており，12 ヶ月の時点で mSBP

たのみである，②由井氏がランダム化に関する懸が 1.5（標準偏差では差は 2），mDBP が 0.7（標準念を呈したのは JHS についてであって，VART

偏差では差はない）異なっており，他の時点での− 763 −

臨 床 評 価 41 巻 4 号

Fig. 1

2014

Change of blood pressure in the study period presented in the KHS paper

文献 3 より両群の差はずっと小さい．

Ⅱ＞自然・生物・健康の統計科学』では， 最小

いずれにせよ，両群の血圧が試験開始時と終了

化法は，ある種の癌など，被験者数を多く集める

時のみならず，途中の各時点でまったく同じ確率のが困難でしかも影響の大きい予後因子が存在す密度関数であるということは直感的には不自然でる分野で，積極的に採用される傾向があった．やあり，エントロピーの原則に反していると思われがてそれが，その必要性がない臨床試験にまで用る．しかし，扱っている事象が生命現象であり，いられるようになり，欧州の規制当局（Committee

また，人為的に血圧を操作しているので，エント

for Proprietary Medicinal Products：CPMP）は，ロピーが増大しないことも原理的にはありうるこ「臨床試験のための統計的原則」と絡めて最小化とであり，そのことを以て，科学的不正の決定的

法を強く否定（strictly discourage）する文書， Point

証拠とすることはできない．

to Consider （CPMP, 2004）を発行した．その結c-2）最小化法を巡って

果，最小化法の是非についての論議が激しく交わ

KHS で も JHS で も， 対 照 群 と 介 入 群 に 対 し，されるようになった（McEntegart, 2003；Buyse,

Pocock&Simon の最小化法で割り付けている．最2004a；Senn, 2004；Buyse, 2004b）． 17） と さ れ

小化法には，この他，Zelen 法，Tarves 法，拡張ており，大規模臨床試験である JHS や KHS には最小化法（西法）などがあるが，既知のリスク因ふさわしくない割付法である．

子を両群に均等に割り付けるために行う動的割付

ここに出てくる， Point to Consider （CPMP,

け（それまでの割付状況を見て，次をどの群に割

2004）18）には， Dynamic allocation is strongly dis-

り付けるかを決める方法）である．日本統計学会

couraged. However, if it is used, then it is impera-

創立 75 周年記念出版『21 世紀の統計科学＜ Vol.

tive that all factors used in the allocation scheme− 764 −

Clin Eval 41（4）2014

be included in the analysis. Even with thisを使っておりまして，そこで神戸 CNS の人が，requirement, it remains controversial whether the

私は統計学者なのですけれども，できるとは思え

analysis adequately reflects the randomisation

ないのです．もしやった場合には，その割りつけ

scheme. Applicants will be required to describeの後，バリデーションをかけるために何回もシ

the sensitivity analyses they intend to perform to

ミュレーションをやりながら，果たして今の割り

support the conclusions from the primary analysis.

付けプログラムで，3,000 例の大規模な状態でうWithout adequate and appropriate supporting/sen-

まくいっているかというバリデーションをかけた

sitivity analyses, an application is unlikely to be

上でようやくスタートすると思っているのですけ

successful. （和訳：動的割付けには，強く反対す

れども，そういう事実はあるのでしょうか．」と，る．しかし，この方法を使う場合は，分析の際に大規模臨床試験における最小化法による割付けの割付けスキームで用いたあらゆる因子を含むこと

困難さを指摘している．このように，大規模臨床が絶対に必要である．このような要件を満たして試験で最小化法を用いることには，大きな問題がさえも，その分析がランダム化スキームを適切にある．

c-3）PROBE 法について反映するものかどうかには，異論がある．申請者
は一次分析から導かれる結論を支持するために

さて，KHS や JHS の研究デザインが Prospec-

行った感度分析について，記載を要求されるであtive Randomized Open Blinded Endpoint（PROBE）

ろう．適切かつ妥当な支持的／感度分析なしで法であることが，以前より問題視されていた 19）．

は，申請は成功しないであろう．）と書かれておPROBE 法は，オープン試験であるため，どちらり，動的割付けである最小化法は，少なくとも医の群に割り付けられているかが治療者にも患者に薬品の承認申請用の臨床試験には好ましくない割も明白であり，ホーソン効果や測定者バイアスが付法である．また，ICH-E9『臨床試験のための入る可能性があるのである．また，KHS や JHS

統計的原則』（医薬審第1047号平成10年11月30日）の主要評価項目は複合エンドポイントであり，基には， 動的割付は割付方法の選択肢の一つであ

本的性質の異なるさまざまな臓器（脳，心臓，腎り，被験者への試験治療の割付に，現在までに割臓，四肢の末梢血管）における血管イベント数を付けられている試験治療の例数バランスを反映さ合算しており，不自然である．さらにこの複合エ

せ，層別された試験では被験者が属する層での試

ンドポイントに，評価者の恣意の働きかねない

験治療の例数バランスを反映させるものである．

ソフトな エンドポイント（心不全，狭心症，一

決定論的な動的割付法は避けるべきであり，試験

過性脳虚血発作）が含まれていることも問題であ治療の一つ一つの割付にランダム化の要素が適切る（ただし，KHS では，このような恣意性を排除に取り入れられるべきである．動的割付法を取りする多くの工夫がなされている旨が，KHS 結果

入れた試験の二重ブラインド性を保つためには，論文に書かれている）．

あらゆる努力がなされるべきである． と書かれ

なお，KHS や JHS はその参考文献より，Pocockている．したがって，ブラインド性が担保されに&Simon の最小化法を用いていることが分かるが，

くい PROBE 試験では，そもそも動的割付けを用

この方法はランダム割付けではない．すなわち，

いてはならないのである．

KHS や JHS はランダム化比較試験の一種である

また，2013 年 8 月 9 日開催の「第 1 回高血圧症

PROBE 法にランダム割付法ではない最小化法と治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会」で，いう割付法を用いるという語義矛盾をきたしてい竹内正弘委員（北里大学薬学部臨床医学（臨床統るのであり，正確には，両者の研究デザインは，

計学・医薬開発学）教授）は，「割りつけというこ

Prospective Minimized Open Blinded Endpoint ととは，最小化法という非常に難しい割りつけ方法呼ぶべきであろう．なお，和書の中には最小化法− 765 −

臨 床 評 価 41 巻 4 号

2014をランダム割付けのひとつに位置付けている成書
20，21）

法の R ，すなわち，ランダム化を行わないことが，Douglas G. Altman が指摘する通を意味し名辞矛盾であり，PROBE 法とは言えなり 22）， 最小化法は無作為化とはまったく違ったい．さらに，最小化法は本来，被験者数を多く集原理に基づいている （Minimization is based on a

めるのが困難でしかも影響の大きい予後因子が存

completely different principle from randomiza-

在する場合に行われるものであり，KHS や JHStion）のであるから，やはり，最小化法をランダのような大規模臨床試験で最小化法により被験者ム割付けに位置付けることには無理がある．

を割り付けることは，不適切である．

もある

この他，①二次評価項目が 15 にもおよび，多d．Kyoto Heart Study まとめ

重検定の問題が生じること，②副作用の発生率

以上 KHS の概要とこれに対する批判・問題点

が，ディオバンⓇの添付文書 24）では，承認時までを振り返った．筆者はディオバン問題を初めての臨床試験 556 例中，計 120 例（21.6％）に，市販知った時，最小化法をうまく利用して，集積され後の使用成績調査7,258例中，計550例（7.6％）に，たデータセットにおいて，両群間で背景因子がそれぞれ副作用が認められたとしているのに対揃っている症例データ同士を入れ替えることで，し，KHS では valsartan 付加群で 97 例（3.2％）と両群の背景因子のバラツキを変えることなく様々記され，対照群と合わせた合計症例数を分母としな操作を行うことが可能なのではないか，と考えて発生率を記載しているのも不可解（valsartan 付

た．すなわち，最小化法を用いれば，介入群と対加群を分母とすれば 6.3%）である，といった問題

照群とに，ほぼ同じ割合で同じ背景因子を持つ研もある．

究対象者を割り付けることが可能で，介入群と対

3．まとめ

照群は背景因子の等しい同じ確率密度関数を持つ集団となる．ここで，どちらかの群にイベントを多くしようとすれば，同じ背景因子を持つ者同士

誌面が尽きてきたので詳述しないが，JHS もで，片方の群でのイベント発生数を増やせば，両KHS と同様の問題を有する．すなわち，① PROBE

群の各背景因子の出現率は揃ったままである．こ法＋最小化法であること，②大規模臨床試験にもれが通常の乱数を用いたランダム化であれば，同関わらず，最小化法で割り付けていること，③複じ背景因子を持った対象者が両群に均等に割り振

合エンドポイントを主要評価項目としているこられるとは限らず，イベントの操作は行い難い．

と，④二次評価項目数が多く，多重検定の問題がすなわち，最小化法を用いることで，科学的不正生じること，⑤副作用発生率の記載に科学的妥当が容易に行いうることを，本事件は示唆している性を欠くこと，⑥由井氏の指摘するように，収縮のである．

期血圧・拡張期血圧の平均値・分散が不自然にす で に PROBE 法 に つ い て は， 筆 者 は 過 去 に
種々の問題点を指摘したが揃っていること，などである．

23）

このように KHS，JHS には，a）研究デザイン，KHS や JHS では，オープン試験である上に ソフトエンドポイントの妥当性に大きな問題がある，b）試験結果がかなを含む複合エンドポイントを用いており，ブライ

り不自然である，といった 2 つの大きな問題があ

ンド性がよく保たれているとは言い難い状況とり，試験結果が名誉ある有名医学雑誌（トップなっている．となると，いかにランダム化比較試ジャーナル）に掲載されたこと自身の妥当性が問験とはいえ，測定バイアスの入り込む大きな余地

われるべきであろう．すなわち，あまり綺麗ではがある．

ない研究デザインの試験で，あまりにも綺麗な結

また，先述したように，PROBE 法でランダム

果が出ており，それが有名雑誌に掲載されたこと化の代わりに最小化法を用いたのでは，PROBE

が，あまりにも不可解なのである．由井氏の告発− 766 −

Clin Eval 41（4）2014．2009；30（20）：2461-9．【撤回】がきっかけで，これらの研究で科学的不正が行われたことが明らかになったが，それ以前の問題と4）Shimokawa H．Retraction. Effects of valsartan on

して，かような科学的な価値の疑わしい研究が実

cardiovascular morbidity and mortality in high-risk
hypertensive patients with new-onset diabetes mellitus．

施されたこと自身がわが国の医学界にとって，大．2013；77（2）：552a．Retraction of：Kimura S，

きな汚点であり，不名誉である．そして，その結

Sawada T，Shiraishi J，Yamada H，Matsubara H；

果を掲載した世界的な一流医学雑誌もまた，医学

KYOTO HEART Study Group．

界に対する社会からの信用を貶める恥ずべき存在．［Internet］．

2012 Sep 12．【撤回】で あ る． 今 回 の 一 連 の 事 件 は， 拙 訳『ビ ッ グ・5）Shimokawa H．Retraction. Enhanced cardiovascularフ ァ ー マ』25） の 序 文 で，「科 学 妄 信 と ト ッ プ・

protective effects of valsartan in high-risk hypertensive

ジャーナル信仰は歪んだ宗教か？」と現今の医学

patients with left ventricular hypertrophy: Sub-analysis

界の退廃ぶりを喝破した福島雅典氏の指摘した通of the KYOTO HEART study．

りのことが今もなお起きている証拠である．

552b．Retraction of：Shiraishi J，Sawada T，Kimura．2013；77（2）：S，Yamada H，Matsubara H；KYOTO HEART Study
Group．

利益相反．2011；75（4）：806-14．【撤回】6）Irie H，Shiraishi J，Sawada T，Koide M，Yamada H，

この論文に関して申告すべき利益相反はない．

Matsubara H；For the KYOTO HEART Study Group．
WITHDRAWN: Cardio-cerebrovascular protective

付記

effects of valsartan in high-risk hypertensive patients

本論の内容は，2013 年 10 月 12 日（土）ゆうぽうと（五with overweight/obesity: A post-hoc analysis of the反田）にて開催した第 111 回くすり勉強会「バルサルタ

KYOTO HEART Study．

ン事件をみんなで考える会」での発表「眼光紙背Retraction．【撤回】バル．2012 Jul 12．

7）Amano K，Shiraishi J，Sawada T，Koide M，Yamada

サルタン事件紆余曲折・賛否両論」を発展させたもの

H，Matsubara H．WITHDRAWN: Enhanced cardio-

である．

renal protective effects of valsartan in high-risk hypertensive patients with chronic kidney disease: A subanalysis of KYOTO HEART Study．

参考文献・注．

2012 Feb 13．Retraction．【撤回】
1）Yui Y．Concerns about the Jikei Heart Study．

8）Shiraishi J，Sawada T，Koide M，Yamada H，．

Matsubara H；Kyoto Heart Study Group．Cardio-

2012；379（9824）：e48．
2）Sawada T，Takahashi T，Yamada H，Dahlöf B，

cerebrovascular protective effects of valsartan in high-Matsubara H；KYOTO HEART Study Group．Ratio-risk hypertensive patients with coronary artery diseasenale and design of the KYOTO HEART study: Effects(from the Kyoto Heart Study)．

of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled

109（9）：1308-14．《未撤回》（大学の調査報告書ではRetraction とある．）hypertensive patients with high risk of cardiovascular events．

．2012；

9）Sawada T．
［Series: Clinical study from Japan and its．2009；23（3）：188-

reflections; KYOTO HEART study］．

95．《未撤回》．2012；101（1）：190-6．Japanese．
《未3）Retraction of: Effects of valsartan on morbidity and撤回》

mortality in uncontrolled hypertensive patients withhigh cardiovascular risks: KYOTO HEART Study10）Sawada T，Yamada H，Shiraishi J，Kimura S，［Eur Heart J (2009) 30: 2461-2469, doi: 10.1093/

Matsubara H．Combination effect of calcium channel

eurheartj/ehp363］．

．2013；34（14）：blocker and valsartan on cardiovascular event preven-1023．Retraction of：Sawada T，Yamada H，Dahlöftion in patients with high-risk hypertension: Ancil-

B，Matsubara H；KYOTO HEART Study Group．

lary results of the KYOTO HEART Study．

− 767 −

臨 床 評 価 41 巻 4 号

2014．2012；34（2）：153-9．《未撤回》学＜ Vol. Ⅱ＞自然・生物・健康の統計科学．東京：

11）Narumi H，Takano H，Shindo S，Fujita M，Mizuma

東京大学出版会；2008 Aug，2012 Jan（増補 HP 版）．

H，Kuwabara Y，Komuro I；Valsartan Amlodipine

Available from：http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/atstat/

Randomized Trial Investigators．Effects of valsartan

jss75shunen/Vol2.pdf

and amlodipine on cardiorenal protection in Japanese18）European Medicines Agency (EMEA)，Committee for

hypertensive patients: The Valsartan Amlodipine Ran-

Proprietary Medicinal Products (CPMP)．Points to

domized Trial．

．2011；34（1）：62-9.

consider on adjustment for baseline covariates．

12）由井芳樹．Valsartan を用いた日本の高血圧臨床試

London，22 May 2003．CPMP/EWP/2863/99．

験の血圧値に関する統計学的懸念．日本医事新報．

(

2012；
（4595）：27-31．

http://www.ema.europa.eu/docs/en̲GB/document̲13）佐藤泰憲，高野博之，小室一成．高血圧臨床試験の. 2004；23（5）：701-9.）Available from：library/Scientific̲guideline/2009/09/WC500003639.

血圧データに関する統計学的考察 ─ VART を事例

pdf

として．日本医事新報．2012；（4618）：23-9．

19）Kuwajima I．The appropriate interpretation of recent14）由井芳樹．日本で行われたバルサルタン臨床試験のclinical trials ─ How to read RCT in the era of advert-

統計的異質性〜試験終了時の収縮期血圧，拡張期血izing-based medicine ─．

圧の群間での一致問題〜．月刊循環器（CIRCULA-

17（1）
：1-9．

TION）．2012；2（11）：91-5．

20）佐藤弘樹，市川 度．生存時間解析がこれでわかる！

15）Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART)

臨床統計まるごと図解．東京：中山書店；2013．

Group，Uzu T，Sawaguchi M，Maegawa H，Kashiwagi21）上坂浩之．医薬開発のための臨床試験の計画と解析．

A．Reduction of microalbuminuria in patients with

東京：朝倉書店；2006．

type 2 diabetes: The Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART)．

．2011；

22）木船義久，佐久間昭，訳．医学研究における実用統．2007；30（6）：計学．東京：サイエンティスト社；1999．［原本：1581-3．

Altman DG．

16）Mochizuki S，Dahlöf B，Shimizu M，Ikewaki K，．

London：Chapman&Hall；1991．］

Yoshikawa M，Taniguchi I，Ohta M，Yamada T，

23）齊尾武郎．Seeding trial の発見と PROBE 試験の危Ogawa K，Kanae K，Kawai M，Seki S，Okazaki F，うさ．臨床評価．2010；37（2）：517-22．

Taniguchi M，Yoshida S，Tajima N；Jikei Heart24）ノバルティス ファーマ株式会社．ディオバン Ⓡ 錠

Study group．Valsartan in a Japanese population with

20 mg, 40 mg, 80 mg, 160 mg 添付文書．2013 年 8 月改

hypertension and other cardiovascular disease (Jikei

訂（第 18 版）．Available from：http://product.novartis.

Heart Study): A randomized, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study．

co.jp/dio/pi/DIO1308.pdf．2007；369

25）栗原千絵子，斉尾武郎，監訳．ビッグ・ファーマ（9571）：1431-9．Retraction in：Lancet Editors．

─ 製薬会社の真実．東京：篠原出版新社；2005．
［原．2013；382（9895）：843．
17）国友直人，山本

本：Angell M．

拓，監修．小西貞則，国友直人，編．

．New York：

日本統計学会創立 75 周年記念出版 21 世紀の統計科＊

Random House；2004．］＊− 768 −＊