原著

Homeostasis Model Assessment 指数を用いたインスリン抵抗性による経皮的冠動脈形成術における薬剤溶出性ステント植込み後の再狭窄の検討
Evaluation of Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) Index as a Predictorof Restenosis After Percutaneous Coronary Intervention (In the Drug-Eluting Stent Patients)
小松 孝昭 *谷口 勲

黒柳 享義

新 健太郎

藤掛 彰則

由布 哲夫

蟹江 禎子

酒井 良彦

高柳 寛

Takaaki KOMATSU, MD, PhD*, Isao YAGUCHI, MD, PhD, Takanori KUROYANAGI, MD, Kentarou ATARASHI, MD,Akinori FUJIKAKE, MD, Tetsuo YUFU, MD, Sachiko KANIE, MD, Yoshihiko SAKAI, MD, PhD, Kan TAKAYANAGI, MD, PhD
獨協医大越谷病院循環器内科

要目的

約

虚血性心疾患の治療において経皮的冠動脈形成術（percutaneous coronary intervention: PCI）は有用な治療法であるが再狭窄が課題の一つである．近年薬剤溶出性ステント（Drug-eluting stent: DES）が臨床応用され再狭窄は減少しているものの，依然として再狭窄の要因は再狭窄の原因は解明されたとは言い難い．一方，糖尿病は再狭窄の独立した原因であるが，糖尿病の病態として，近年インスリン抵抗性が注目されている．今回われわれはインスリン抵抗性と再狭窄の関連を調べるためにインスリン抵抗性をHomeostasis Model Assessment 指数（HOMA-IR）を用いて検討した．

方法 2004 年 8月より2008 年11月までにPCIを施行しDESを使用した119 例についてHOMA-IRを算出し，インスリン抵抗性を認める群（P 群：n = 68）と認めない群（N 群：n = 51）にわけ再狭窄について検討した．
結果

再狭窄率は両群間で有意差を認めなかった．しかし定量的冠動脈造影では慢性期最小血管径でP 群 2.14 ± 0.68 mmとN 群 2.55 mm ± 0.57 mm（p = 0.008），% 狭窄率でP 群 21.61 ± 22.14%とN 群12.3 ± 6.33%（p = 0.021），晩期損失径でP 群 0.34 ± 0.46 mmとN 群 0.15 ± 0.24 mm（p = 0.010）と両群で有意差を認めた．

結論 薬剤溶出性ステントにより再狭窄率が低下した現在においてもインスリン抵抗性が内膜増殖に関与することが示唆された．
<Keywords> インスリン抵抗性
薬剤溶出性ステント
再狭窄

Homeostasis model assessment 指数
経皮的冠動脈形成術

はじめに

J Cardiol Jpn Ed 2010; 5: 165 – 171

尿病の指標の一つとしてインスリン抵抗性が注目されており，糖尿病患者において虚血性心疾患などの心血管イベントを従来の血糖および HbA1cのみではなくインスリン抵抗性を発生することは生命予後を左右する重大な問題である．糖改善させる治療戦略が注目されている 5）．また，糖尿病の診尿病患者の約 75％は心血管イベントにて死亡するといわれて断基準を満たさなくとも耐糖能障害を有する症例も増加して

1）

おり ，糖尿病治療および予防が課題となっている．しかしながら，血糖を低下させるのみでは糖尿病患者の生命予後を改善させることができないとの報告もある

2–4）．近年，糖おり，虚血性心疾患を発症する場合も少なくない．
一方，虚血性心疾患の治療法として，近年経皮的冠動脈形成術（percutaneous coronary intervention: PCI）が低侵襲な治療として多く行われるようになってきた．しかし低* 獨協医大越谷病院循環器内科

343-8555 越谷市南越谷 2-1-50
E-mail: takaaki-km2@cotton.ocn.ne.jp
2009 年12月11日受付，2010 年 2月24日改訂，2010 年 2月25日受理

侵襲ではあるが再狭窄が課題であった．これに対して薬剤溶出性ステント（Drug-eluting stent: DES）が臨床応用されるようになり再狭窄率を減らしたが，低率ではあるが再狭窄Vol. 5 No. 3 2010 J Cardiol Jpn Ed

165

は依然として認められている．この再狭窄について糖尿病がHOMA-IR = 空腹時血糖（mg/dl）×空腹時血漿インスリあれば再狭窄率が高いとされており，さらに糖尿病の前段ン値（μU/ml）/405で計算し2.5 以上をインスリン抵抗性あ階に相当するインスリン抵抗性が再狭窄に密接に関与したとりと定義した．の報告もある 6）．しかしこれは金属ステントとDES の混合さ

PCI 前のHOMA-IR からインスリン抵抗性を認める群（Pれた報告でありDES が広く臨床応用された昨今において群）とインスリン抵抗性を認めない群（N 群）に分類した．

DES 使用症例のみでインスリン抵抗性が再狭窄に密接に関その後 PCIを施行し治療 8カ月後に冠動脈造影を施行した．

与していると報告する研究はまだなされていない．

この時の再狭窄の有無と定量的冠動脈造影（quantitative目的coronary angiography: QCA）に よる 晩 期 損 失 径（latelumen loss）および% stenosisを2 群間で比較検討した．

本 研 究は DES 使 用症例においてインスリン抵 抗 性をQCAに よ る 検 討 は QCA-CMS（version 6.0，Medis，Homeostasis Model Assessment 指数（HOMA-IR）を用いLeiden，Netherlands）による自動辺縁描出法を用い最小血て評価し，インスリン抵抗性と再狭窄について検討した．

対象と方法
1．対象
2004 年 8月より2008 年11月までに当院に入院した狭心症症例で待機的に PCIを施行した連続 745 例中，DES にて治療し，治療前に血液検査にて空腹時血糖値，HbA1c 値お管 径 の 中 枢 側と末 梢 側 で正常 な 部 位より対 照 血 管 径（reference diameter: RD），最小血管径（minimum lumendiameter: MLD）を 急 性 期 および 慢 性 期 に 計 測 しlatelumen loss，% stenosisを算出した．再狭窄の定義は 8カ月後の造影において内腔径で再狭窄率が 50%以上とした．

統計解析

よび空腹時血漿インスリン値を測定した151例を登録した．

結果は平均±標準偏差（Mean ± SD）で表記した．統計

そのうちインスリン使用例および空腹時血糖 200 mg/dl 以上

的処理は，2 群間の連続変数に関する解析には対応のないtのHOMA-IR 計測不適当 32 例を除外し，HOMA-IRを計測検定または Mann-Whitney のU 検定を，カテゴリー変数にし慢性期も冠動脈造影（coronary angiography: CAG）をはχ2 検定を用いた．統計的有意水準は p < 0.05とした．す施行した119 例を対象として冠動脈再狭窄について比較検

べ て の 統 計 解 析 シ ステム に は Stat View 5.0（Abacus討した．なお，本研究は当院倫理委員会の承認を経て実施

compute Inc. Berkley，CA，USA）を用いた．

されており，インフォームドコンセントについては口頭と文書にて十分に説明し患者の同意を得て施行した．

結果

対象症例119 例はＰ群 68 例，Ｎ群 51例の 2 群に割り付け

2．治療方法られた．

すべての症例に治療前よりアスピリン100 mgとチクロピジン 200 mgまたはクロピドグレル 75 mgを投与した．すべて

1．患者背景（表 1）の 症 例 に お い て 冠 動 脈 造 影 をSIEMENS 社 製

両群間で年齢，性別，Body mass index（BMI），血圧，COROSCOPE にて行い有意狭窄に対し治療した．全症例

糖尿病，高脂血症，喫煙歴，家族歴およびそれらの内服加において薬剤溶出性ステントを留置した．冠血管拡張薬，療薬について有意差を認めなかった．尚，糖尿病は内服加

アンギオテンシン変換酵素阻害薬，アンギオテンシン受容体

療例および内服未加療例は HbA1c 6.5%以上とした．

拮抗薬，β遮断薬，スタチン薬は患者の状態に従って適宜使用した．糖尿病患者における血糖降下薬は，スルホニル尿素剤，ビグアナイド類，αグルコシダーゼ阻害薬を使用した．

2．血管背景因子（表 2）両群間でステントを入れた病変分布に有意差を認めなかった．

チアゾリジン誘導体およびインスリン使用症例は除外した．

またAHA type分類・病変枝数においても有意差を認めなかっインスリン抵抗性の指標としては空腹時血糖と空腹時血漿た．ステント径・ステント長においても両群間に有意差を認めなかっインスリン値で求められるHOMA-IRを用いた．

166 J Cardiol Jpn Ed Vol. 5 No. 3 2010

た．また，DESの種類においても両群間に有意差を認めなかった．

インスリン抵抗性と薬剤溶出性ステントの再狭窄の検討

表 1 患者背景．
Group P

Group Np value

症例数6851N.S.

年齢67.5 ± 8.5

68.4 ± 9.6

N.S.

50/18

42/9N.S.

BMI

24.2 ± 3.2

23.7 ± 2.6N.S.

危険因子
高血圧 (%)
収縮期圧 (mmHg)
拡張期圧 (mmHg)
糖尿病 (%)
HbA1c (%)
高脂血症 (%)
LDL- コレストロール (mg/dl)
HDL- コレストロール (mg/dl)
トリグリセリド (mg/dl)
喫煙 (%)
家族歴 (%)

55.9
141.2 ± 27.0
69.2 ± 11.7
23.5
5.8 ± 0.8
61.8
112.5 ± 33.8
49.7 ± 11.2
145.7 ± 60.0
48.5
17.652.9
132.2 ± 23.8
68.9 ± 12.3
15.7
5.8 ± 1.0
56.9
112.9 ± 32.5
52.5 ± 16.4
134.9 ± 46.2
45.1
7.8

N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
N.S.

66.1
69.6
30.4
46.4
62.5
5.4
10.7
5.4

67.3
69.4
30.6
40.8
44.9
8.1
4.1
4.3

N.S.
N.S.
N.S.
N.S.
0.071
N.S.
N.S.
N.S.

性別（男性 / 女性）

薬物治療 (%)
ACE 阻害薬 or ARB
スタチン
β遮断薬
Ca 遮断薬
ISDN
SU
αグルコシダーゼ
biganide

BMI: body mass index, ACE 阻害薬 : アンジオテンシン変換酵素阻害薬，
ARB: アンジオテンシン受容体遮断薬，ISDN: 硝酸イソソルビド，SU: スルホニル尿素，N.S.: 有意差なし．
表2血管背景因子．
Group P (n = 68)

Group N (n = 51)

p value

病変分布
LAD
LCX
RCA
LMT

38821
127517
2N.S.
N.S.
N.S.
N.S.

病変枝数
1VD
2VD
3VD

202424

1918
14

N.S.
N.S.
N.S.

AHA type
B2・C（％）

66.7

63.6

N.S.

3.0 ± 0.3
31.3 ± 17.355/13

3.0 ± 0.3
32.7 ± 28.1
43/8

N.S.
N.S.
N.S.

ステント
ステント直径 (mm)
ステント長 (mm)
SES / PES

LAD: 左前下行枝，LCX: 左回旋枝，RCA: 右冠状動脈，LMT: 左主幹部，VD: 病変血管，SES: シロリムス溶出性ステント，PES: パクリタキセル溶出性ステント，N.S.: 有意差なし．

Vol. 5 No. 3 2010 J Cardiol Jpn Ed167

表3再狭窄率および QCA 解析 .
Group P (n = 68)

Group N (n = 51)

p value

13.2

7.8

N.S.

2.42 ± 0.67
1.04 ± 0.48
68.94 ± 15.92

2.55 ± 0.67
0.94 ± 0.49
62.52 ± 16.81

N.S.
N.S.
N.S.

3.04 ± 0.44
2.60 ± 0.41
14.50 ± 8.94

3.00 ± 0.60
2.63 ± 0.56
12.20 ± 7.85

N.S.
N.S.
N.S.

2.75 ± 0.41
2.14 ± 0.68
21.61 ± 22.14
0.34 ± 0.46

2.91 ± 0.62
2.55 ± 0.57
12.3 ± 6.33
0.15 ± 0.24

N.S.
0.008
0.0210.010

再狭窄率 (%)
QCA 解析
pre
対照血管径 (mm)
最小血管径 (mm)% 狭窄率 (%)
post
対照血管径 (mm)
最小血管径 (mm)% 狭窄率 (%)
8 month follow up
対照血管径 (mm)
最小血管径 (mm)% 狭窄率 (%)
晩期損失径 (mm)

QCA: 定量的冠動脈造影，N.S.: 有意差なし．

5HVWHQRVLV UDWH 㪈㪋㪈㪉

16㪈㪇
㪏㪍
㪋
㪉㪇㪞㫉㫆㫌㫇㩷䌐 㩿㫅㩷㪔㩷㪍㪏㪀㪞㫉㫆㫌㫇㩷䌎 㩿㫅㩷㪔㩷㪌㪈㪀

図 1 2 群間における再狭窄率．
両群間において有意差を認めなかった．

࿑3．治療成功率
両群間における治療成功率は100%だった．また治療時合併症に関しても発生を認めなかった．

5．定量的冠動脈造影（表 3）（図 2）
両群間においてQCAにて計測した PCI 前のRD，MLD，% stenosisに有意差は認めなかった．また治療直後のRD，MLD，% stenosisも両群間に有意差を認めなかった．

4．再狭窄率（表 3）（図 1）
8カ月後の全体において再狭窄率は P 群で13.2%（9/68），
N 群で 7.8%（4/51）と両群で有意差を認めなかった．

168 J Cardiol Jpn Ed Vol. 5 No. 3 2010

慢性期 CAG におけるRDには有意差を認めなかったが，MLDに お い て P 群 で 2.14 ± 0.68 mm，N 群 で 2.55 ±0.57 mmと有意差を認めた（p = 0.008）．また% stenosisにインスリン抵抗性と薬剤溶出性ステントの再狭窄の検討㪤㪣㪛㩼㩷㫊㫋㪼㫅㫆㫊㫀㫊㪣㪸㫋㪼㩷㫃㫌㫄㪼㫅㩷㫃㫆㫊㫊㫇 㪔㩷㪇㪅㪇㪇㪏㫇 㪔㩷㪇㪅㪇㪉㪈㫇 㪔㩷㪇㪅㪇㪈㪇㩿㫄㫄㪀)TQWR2)TQWR0㩿㩼㪀)TQWR2)TQWR0㩿㫄㫄㪀)TQWR2)TQWR0

図 2 2 群間における慢性期 QCA 解析．
慢性期 MLD において P 群で 2.14 ± 0.68 mm，N 群で 2.55 ± 0.57 mm と有意差を認めた（p = 0.008）．また % stenosis においてもP 群で 21.61 ± 22.14%，N 群で 12.3 ± 6.33% と有意差を認め（p = 0.021），Late lumen loss においても P 群で 0.34 ± 0.46 mm，N 群で 0.15 ± 0.24 mm と有意差を認めた（p = 0.01）．

࿑㪉

おいてもP 群で 21.61 ± 22.14%，N 群で12.3 ± 6.33 %と有PCI では血管の裂傷や解離などによって血管壁に傷害が意差を認め（p = 0.021），Late lumen lossにおいてもP 群加わる場合がある．
血管壁の傷害は血管内皮層の再建によっ

で 0.34 ± 0.46 mm，N 群で 0.15 ± 0.24 mmと有意 差を認て治癒するがその機能が十分に回復しないと動脈塞栓，血めた（p = 0.01）．

管収縮異常，血管拡張機能の異常などのリスクが増大する．

考察

インスリン抵抗性と再狭窄に関し検討した結果から，薬血管壁深部の傷害は細胞増殖によって治癒するが，再狭窄の発生はこの血管壁の修復過程における過剰反応の一つとされる7–8）．

剤溶出性ステント使用下では再狭窄率は両群間に有意差は糖尿病ではこの再狭窄率が特に高いことが知られている．

認めなかったが，QCA 解析では慢性期 MLD，% stenosis，

ARTS 試験では冠動脈バイパス術とPCIにおける比較試験

および late lumen lossにおいて有意にインスリン抵抗性を有であったがそのサブ解析では非糖尿病群に比べて糖尿病群する群が高値を示した．

において有意に再血行再建率が高率であった 9）．この原因のこれらの結果から再狭窄の原因としての挙げられる内膜増殖にインスリン抵抗性が関与していると思われる．

一つとして高インスリン血症があげられている．Cecliaらによると細胞外が高インスリン状 態になると細胞内のMAP
kinase が亢進しこれが内皮増殖を惹起した 10）．Bruemmer

1．ステント再狭窄と HOMA-R

らはインスリン抵抗性が存在すると代償性に高インスリン状

今回われわれの結果ではインスリン抵抗性がある群は late態をつくりC- ペプチドが産生され，これが血管平滑筋細胞

lumen loss が多かった．この結果から，インスリン抵抗性を増殖させると報告している11）．このため糖尿病では従来のがステント植込み後の内膜増殖に影響を及ぼしていることは基準である血糖値，HbA1cのみで糖尿病治療を管理し SU明らかである．

剤などを用いて高インスリン状態にするのではなく，より早Vol. 5 No. 3 2010 J Cardiol Jpn Ed

169

期からインスリン抵抗性を改善させることが必要と考えられHOMA-Rは空腹時の血糖値と血漿インスリン値を測定するた．

ことにより直ちに算定でき簡便であり，一般的に知られてい近年，DES が臨床応用され使用されるようになり再狭窄の頻度は明らかに減少した．現在わが国で臨床応用されてるGlucose clamp 法，SSPG 法，Minimal model 法 など の代替指標として有用であった．

いるDESとしてはシロリムス溶 出性 ステント（Sirolimuseluting stent: SES）と パ クリタキ セ ル 溶 出 性 ステント（Paclitaxel-eluting stent: PES）がある．これらは糖尿病症
12–14）

例においても良好な結果を示しており有効な治療戦略となってきている．

3．今後の治療戦略
虚血性心疾患の治療としてのPCI は DES の臨床応用により低侵襲な治療として確立されてきている．しかし再狭窄の問題は改善してきたとはいえ低率ではあるが存在している．

しかしDESを使用しても更なる再狭窄や遅発 性血栓閉

このような場合新生内膜過剰増殖を認めることが多く，特塞，抗血小板薬の長期投与などの課題もある．DES が広くに動脈硬化危険因子の背景の一つであるインスリン抵抗性臨床応用された現在においても再狭窄の課題は完全に克服の改善は再狭窄率を減らす一助となりうる．近年チアゾリジされたわけではない．このため今後もDES 使用のみではなン系薬剤が臨床応用されインスリン抵抗性を改善させること

くインスリン抵抗性を改善させ内膜増殖を抑制することがさ

により心血管イベントを減少させることが報告されている 20）．

らなる再狭窄の減少につながると思われる．

今後糖尿病症例のみでなくインスリン抵抗性を指標とした，より早期からの介入が再狭窄率の改善につながるものと思わ

2．糖尿病と HOMA-R

れる．

糖尿病患者において HOMA-Rを算出しインスリン抵抗性を認める群と認めない群において虚血性心疾患死および総死亡率について検討した研究ではインスリン抵抗性を認める
5）

4．本研究の限界
1）本症例は単一施設における研究であり今後，症例数や群において有意に生存率が低下していた ．しかしこの研究観察期間を増やした多施設での検討および今後にわたる評では CAG により虚血性心疾患を診断したものではない．ま

価も大切であると考えられる．2）再狭窄の機序として他のた，PCIによる検討もない．また，われわれのように再狭窄冠動脈危険因子の関与も否定できず高脂血症，禁煙，降圧率を検討した報告も他にない．

療法への対応も必ずしも十分でないため，これらを加味した糖尿病が虚血性心疾患の独立した危険因子であることは周知である

15–18）．また再狭窄においても以前より独立した危
19）検討が必要である．3）今回使用したインスリン抵抗性の指標であるHOMA-IRはインスリン使用症例および空腹時血糖険因子として知られている ．インスリン抵抗性とは 2 型糖値が 200 mg/dlの症例では使用できないためこれらの症例

尿病に代表されるインスリンの糖代謝に対する組織感受性においての検討ができなかった．今後インスリン使用症例にの低下である．しかしこれは臨床的に明らかな糖尿病を認おいても使用可能なインスリン抵抗性の指標が待たれる．

めない患者においてもしばしば認められ肥満例や高血圧症例にも認められることがありメタボリックシンドロームとして結論注目されている．すでにわれわれは再狭窄においてインスリ

1）インスリン抵抗性の指標として HOMA-IRを用いて PCI

ン抵抗性が独立した危険因子であり，特に HbA1c 6.5%未後の再狭窄を評価した．2）DES 使用下では再狭窄率に有意満の非糖尿病症例においてインスリン抵抗性を認める群は有差は認めなかったが，QCA 解 析において慢 性 期MLDは6）

意に再狭窄率が高いと報告している ．本研究においてはさHOMA-IR が 高 値 の 群 に お いて 有 意 に低 値 を認 め， %らにDES のみでの再狭窄について評価した所，QCAにおstenosisおよび late lumen lossにおいては HOMA-IR が高値

いて慢性期 MLD，%狭窄率，Late lumen lossにおいて有の群において有意に高値を認めた．3）虚血性心疾患の薬剤意差を認めており，DES 留置後においてもインスリン抵抗性溶出性ステント治療後においてもインスリン抵抗性を改善させが内膜増殖に関与していることが示唆された．

ることが内膜増殖を抑制し，今後のさらなる再狭窄の減少に

本 研究ではインスリン抵 抗性をHOMA-Rで評 価した．

170 J Cardiol Jpn Ed Vol. 5 No. 3 2010

つながる可能性が示唆された．

インスリン抵抗性と薬剤溶出性ステントの再狭窄の検討

文

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Vol. 5 No. 3 2010 J Cardiol Jpn Ed171