Clin Eval 35（1）2007

解説

欧州医薬品庁「ヒト初回投与試験におけるリスクの特定および低減の戦略に関するガイドライン」
について─── TGN1412 事件のインパクト松本

一彦 1）＊

海野隆 2）＊

栗原千絵子 3）＊

齊尾武郎 4）＊

小林潔 5）＊

1）鳥居薬品株式会社
2）安全性評価研究会
3）（独）放射線医学総合研究所
4）フジ虎ノ門健康増進センター
5）アムジェン株式会社 前臨床開発部

On the EMEA Guideline on strategies to identify and mitigate risks
for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products
─ The impact of the TGN1412 issue
Kazuhiko Matsumoto 1）

Takashi Unno 2）
Chieko Kurihara 3）
Takeo Saio 4）1）Torii Pharmaceutical Co., Ltd.
2）Safety Evaluation Forum3）National Institute of Radiological Sciences4）Fuji Toranomon Health Promotion Center5）Preclinical Department, Amgen Limited

Kiyoshi Kobayashi 5）

Abstract
This article is an attempt to analyze our Japanese translation, published in this same issue of Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）, of the Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical
trials with investigational medicinal products , finalized in July 2007 by the European Medicines Agency（EMEA）,Committee for Medicinal Products for Human Use（CHMP）.This guideline was developed following
the tragic incident in London on March 13, 2006, when six healthy volunteers for a clinical trial of the monoclonal
antibody TGN1412 suffered very serious adverse effects, resulting in hospitalization.
The authors, part of the group of Japanese translators, have continued discussion of the guideline and havepublished a number of articles on the TGN1412 issue. Here we present an exploratory analysis of the guideline,
focusing on the concept of MABEL（Minimal Anticipated Biological Effect Level）, the method to set thestarting dose of new type of investigational medicinal products. MABEL, described in the guideline, was originallyproposed in the report co-authored by the Association of the British Pharmaceutical Industry（ABPI）and the
BioIndustry Association（BIA）,released in July 2006, reflecting on the TGN1412 issue.
We hope our translation and this article will contribute to a better understanding and use of the guideline
and promote the conduct of first-in-human clinical trials with new investigational medicinal products in Japan.

Key words
European Medicines Agency（EMEA）, MABEL（Minimal Anticipated Biological Effect Level）, TGN1412,
first-in-human, cytokine release syndrome

Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）2007；35：145− 54.
＊著者らは，安全性評価研究会 ファーマコビジランス分科会のメンバーである．

− 145 −

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2007

Regulatory Agency）からは第¿相試験を行う臨床

1．はじめに試験ユニットの認証基準案 4），英国製薬工業協会（The Association of the British Pharmaceutical2006 年 3 月 13 日，英国ロンドンの Northwick

Industry：ABPI）からは第¿相試験についてのガPark Hospital 内 Parexel 社臨床試験ユニットでのイドライン 5）（1970 年代より刊行されているもの

CD28 スーパーアゴニスト・ヒト化モノクローナの 2007 年版）が刊行されている．

ル抗体「TGN1412」の第¿相試験で，実薬投与を本稿では，EMEA ガイドラインの成立背景，こ受けた被験者 6 名全員に重篤な有害事象が発生しれにおける MABEL，臨床的側面について，概略

た事件は，世界を震撼させた．事件発生当初からを紹介する．

現在に至るまで，英国規制当局および世界中の専

2． EMEA ガイドラインの成立背景

門誌と一般メディアで，こうした事故を二度と繰り返さないための対策が検討されてきた．今回翻訳した欧州医薬品庁（European

Medicines

MHRA は TGN1412 事件についての調査を外部

Agency：EMEA）による「ヒト初回投与試験にお専門家（Expert Scientific Group：ESG）に委嘱し，けるリスクの特定および低減の戦略に関するガイ

2006 年 12 月 7 日に最終報告書 9） が公表されたが，ドライン」1） は，そうした議論が結実したもののそこにおける 22 の勧告のうちの勧告 1 で，規制当一つである．

局はハイリスクな医薬品のヒト初回投与について

筆者らは，事件直後から様々な機会に意見交換

ガイダンスをつくるべきであり，それは EU レベを重ね（Table 1），2006 年 5 月「治験のあり方研

ルで国際基準の基盤とすべきであるとしている．

究会」では第一線の研究者や規制当局の第一人者

今回のEMEAガイドラインの作成はこれを受けたを招いてシンポジウムを企画した．その記録集をものである．この 22 の勧告は，同年 7 月 25 日の本誌 34 巻 Suppl 24（2006 年 11 月刊行）にまとめ

ESG 中間報告書の段階で既に提示されており，そたが，この特集の中で安全性評価研究会ファーマの内容の多くは，同報告書に補遺として付けられコビジランス分科会（PV 分科会）が，英国製薬工

た ABPI/BIA 報告書 2） の中に「新規な生物学的製業協会（The Association of the British Pharma-剤のヒト初回投与試験のための検討事項」としてceutical Industry：ABPI）とバイオインダスト

示された勧告に依拠している．両協会は，これらリー協会（BioIndustry Association：BIA）の共同の勧告が今後 MHRA や EMEA の公式検討課題と報告書 2）（以下，「ABPI/BIA 報告書」）に示されたされるならば協力を惜しまないことを報告書に記

初回投与量算出についての新概念である MABELしており，その協力体制の成果が今回のガイドラ（Minimal Anticipated Biological Effect Level）をインである．MABEL についても ABPI/BIA 報告

紹介している 3）．この MABEL を EMEA のガイド書で生物学的製剤のヒト初回投与量の算出法としラインに取り入れたことが今回最も着目される点て提示され，これを補遺とした ESG 中間報告書 8）である．

の中でも詳細に述べられている．

また当初より，初回投与量を低く設定すること

EMEA では，TGN1412 事件を受けて EU 加盟国

がその後の用量漸増計画の正当性を保証するもの

当局及び欧州委員会（European Commission）とではないことが懸念されており，本ガイドライン

ともにガイドラインを作成することとし，作成メにおいて用量漸増計画や投与速度，臨床試験実施

ンバーは，各加盟国の臨床・非臨床の専門家と環境等について踏み込んで詳述された点が興味深

EMEA のヒト用医薬品委員会（Committee forい．同じ時期に，英国医薬品医療製品規制庁

Medicinal Products for Human Use：CHMP）の（MHRA：Medicines and Healthcare products

作業グループで構成された．2007 年 3 月 22 日に最− 146 −

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Table 1 The main events of the TGN1412 issue and our discussion process
英国・欧州での動き

筆者らの検討経緯2006 年3 月 13 日 事件発生
・15 日後事件当事者である TeGenero 社，Parexel 社でプ
レスリリース発表．BBC，Times 等の英国マスメディ
アで報道．

3 月 17 日 安全性評価研究会 PV 分科会席上で事件について参加者からの知らせ．

4 月 5 日 MHRA 記者会見
・MHRA による中間報告 6），プレスリリースとともに，プ
ロトコル・概要書等公開．外部専門家（Expert ScientificGroup：ESG）への調査委託を発表．

5 月 20 日 安全性評価研究会「春のセミナー」で，固有名詞を明示せずに議論．

5 月 25 日

MHRA 最終報告書 7）．

7月4日

TeGenero 社破産発表

5月27日「治験のあり方研究会」シンポジウム「TGN1412
事件とは何か？」

7 月 25 日 ESG 中間報告書
・ESG 中間報告書 8）（7 月 20 日付）を公表，9 月 14 日までコメントを受付．
・補遺として，BIA と ABPI の共同報告書 2）．
9 月 1 日 安全性評価研究会「奈川フォーラム」セッショ
ン「TGN1412 事件：臨床・倫理・社会的試験から」
11 月 臨床評価第 34 巻 Suppl 24「TGN1412 事件とは何か？」5 月シンポジウムの記録集刊行

12 月 7 日 ESG 最終報告書
・ESG 最終報告書 9）（11 月 30 日付）を公表
22 の勧告を最終的に採択．

2007 年
3 月6 日EMEAガイドライン草案了承（3 月 22日公表）10）

4 月 11 日 MHRA 第¿相試験実施ユニット認証基準案 4）（第 2 案．前年 12 月に最初の草案．）
EMEAガイドライン最終化1）（9月1日より発効） 9 月 安全性評価研究会 PV 分科会による EMEA ガイド
ライン翻訳刊行（臨床評価第 35 巻 1 号）
ABPI 第¿相試験実施ガイドライン 5） 発行

7月19日
8月

初のドラフト 10） が公表され，2 か月間意見募集しに分類するか，という点に議論が集中した．ワーたところ，製薬企業，CRO，臨床試験実施施設，倫

クショップでのPaul-Ehrlich-InstituteのChristian理委員会，医療従事者，動物愛護団体，患者団体

Schneider氏の発表では，機械的に分類すると，ハなど，57 団体から意見が寄せられ，これを補完す

イリスクでないものまでハイリスクとして対応するワークショップが 6 月 12 日に 150 人が参加してることになる可能性があるので，この二分類をや

開催された

11，12）

めて，リスク低減の手法をとるべきだと主張し．

この意見聴取により，3 月のドラフト段階ではた 13）．EMEA の J-M Vidal 氏による総頁数 200 頁

表題が「潜在的にハイリスクな」医薬品のヒト初にも及んだパブリックコメント結果のまとめの発回投与試験とされていたが，最終版ではこのハイ

表でも，ハイリスクの定義が曖昧であるために多リスクという表現がなくなり，ヒト初回投与試験

くの医薬品がハイリスクとして認識されてしまうにおける「リスク特定および低減の戦略」という危惧が寄せられたということであった 14）．議論の表題に入れ替わった点が最も注目される変化であ

結果，最初のドラフトにおける，非臨床の知見に基る．外部からの意見でもワークショップでも，「ハづき潜在的なリスクを特定しリスクマネジメント

イリスク」と「ハイリスクでない」医薬品をいかの戦略を導入しながら第¿相を行うという趣旨は− 147 −

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変化していないが，リスクとはいかなる医薬品にら算出した HED に基づく MRSD より低い値にな

おいても連続的なものであるという考え方に基づる場合は，ヒト初回投与用量をさらに低く設定すき，「ハイリスク」に限定しない表題となった．

る場合がある．また，生物学的製剤等では，毒性は薬理学的作用の延長上にあることから，

3． MABEL について

N O A E L よりも P A D を用いることで，確実にMRSD は低い値となる．ここまでが，FDA ガイダ

上記のワークショップでは，
英国製薬工業協会とンスの考え方である．

バイオインダストリー協会の早期臨床試験タスク

これに対して MABEL は，NOAEL からヒト初フォースの成果として，アストラゼネカ社の Jen-

回投与量を設定することが適切ではない場合に，

nifer Sims 氏が MABEL の計算方法について発表

生物学的作用が生じる最低用量／曝露量（多くはしている 15）．この発表の内容は，ESG による中間

薬理学的データから求められる）を算出根拠にす

報告書・最終報告書に示された MABEL の計算法

ることを重視する．先の Sims 氏は，MABEL につに手を加え，両報告書に示されたものよりも低い

いて以下のように掘り下げている．

ヒト初回投与量を算出しており，興味深い内容で・NOAELは肝臓における活性代謝物生成など標ある．こうした詳細は EMEAガイドラインには記的以外の臓器などへの影響から決定され，述されていないので，ここで改めてまとめておく．

NOAELから導かれたMRSDが，生物学的製剤においては不適切な場合がある．

これより以前の 2 0 0 5 年に F D A が M R S D（Maximum Recommended Starting Dose）という・薬理学的アプローチにより薬理生物学的作用

概念によりヒト初回投与量を設定する方法につい量を導き出す手法として，以下のような論点て詳しい計算手法まで示したガイダンス

16）が挙げられる．

を発─アミノ酸配列の相同性，受容体やエピトー表しているが，MABEL は，FDA ガイダンスではプを標的とする

対象外とされた生物学的製剤等の NOAEL から算─ in vitro での結合親和性，受容体占有率，on/

出したヒト初回投与量がヒトの安全性を十分担保

off rate についてヒトと比較するできないような場合に焦点をあてている．

─in vitroでの生物活性／力価をヒトと比較する

FDAガイダンスが示す手順は，以下の通りであ─薬理学的活性（in vivo）

る．
・Step 1：NOAEL（No Observable Adverse
Effect Level：無毒性量）の設定

ABPI/BIA共同報告書では，「生物学的製剤においては，しばしば薬理作用の延長上で毒性を発現

・Step 2：HED（Human Equivalent Dose：ヒ

することから，薬理学的作用量は毒性の潜在性をト等価量）へ NOAEL から換算みるのにより感受性の高い指標となりうる」た

一般的には体表面積で換算

め，ヒトの用量−反応曲線の底部となる用量ある・Step 3：最適な種の選択

いは暴露量を評価することが重要であり，より幅

─追加要因：代謝，受容体，結合エピトープ

広い用量算出のアプローチを実施してみるべきで─既定値：最も感受性の高い動物（最低 HED）あるとしている．例えばその一つとしてヒトおよ・Step 4：安全性係数（10 倍以上）の適用

び動物細胞での生物学的作用の用量反応曲線ある→MRSD（Maximum Recommended Starting Dose）の決定

いは適切な種で得られた用量−反応データから薬理作用があると考えられる最低用量を・Step 5：PAD（P harmacological Active
Dose：薬理学的作用量）の検討

starting

point として，ここから安全域をとってさらに用量を下げてヒト初回投与量を算出することが適切

ただし，PAD から算出した HED が，NOAEL かな場合があると述べている．

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非臨床安全性試験成績をもとにヒトへの投与用量を算出する際に，薬物動態プロファイル，薬理が，今回の ABPI/BIA 報告書，ESG 報告書，および EMEA ガイドラインの特徴といえる．

作用に対する感受性など，種々の要因についてヒ

具体的なヒト初回投与量の算出方法について

トと実験動物の種差を考慮するという考え方は，は，一般的な計算手法として示されてはいない

MABEL アプローチに始まったことではない．従が，ESGの中間報告書・最終報告書では，TGN1412

来の NOAEL に基づいた用量の決定過程においてについて，従来の NOAEL からの計算方法によるも，毒性研究者，臨床試験担当者など，ヒト初回

初回用量設定（0.1mg/kg：Fig. 1左および次頁Box投与試験に関わる専門家によって従来から検討さ

1 を参照）と，MABEL による設定（0.005mg/kg：

れてきた課題である．一方で，TGN1412 に限らず

次頁 Box 2 参照）では，20 倍の開きがあることを，

抗体医薬などの生物学的製剤の多くはヒト型分子

実際の計算によって示している．ところがさらに，として開発され，ヒトと動物の間で薬理作用の種

上述の Sims 氏の発表では，CD28 スーパーアゴニ

差が顕著である場合が多く，また，薬理効果の延スト・ヒト化モノクローナル抗体であるTGN1412

長として毒性が発現するケースは少なくないと予によるヒト T 細胞への刺激を考慮し（0.003mg/

想される．こうしたことから，より安全な初回投kg：Fig. 1 右および下を参照），なおかつ受容体占

与用量算出の手段として，ヒトでの生物学的作用

有率を 10％におさえるものとし（0.001mg/kg：が生じる最少用量＝ MABEL という新たなコンセ

Fig. 1 右参照），TGN1412 の実際の投与量と比べプトが提唱され，さらにこれを適切に求めるためて 100 倍の開きのある投与量を，生物学的作用がの薬理学的アプローチが具体的に例示されたこと生じる最少用量として示している．

Fig. 1 Determination of Maximum Recommended Starting Dose based on NOAEL and MABEL
毒性学的アプローチによる MRSD

薬理学的アプローチによる MRSDNOAEL から安全と考えられる最高用量を設定

MABEL（薬理学的データから生物学的作用があると考えられる最少用量）から設定

Step 1：NOAEL
50.0mg/kg
Step 2, 3：HED
16.0mg/kg
─ ヒトにおける曝露量の予測
実施せず
─ 種差による調整
実施せず
・10 倍以上の安全域をとる
1.6mg/kg
160 倍の安全域へと修正
0.1mg/kg
Step 4：MRSD
Step 5：上記で設定された MRSD により，ヒト初回投与の安全性が担保できないような場合は，この他のアプローチ（例として生物学的製剤等
で PAD を算出根拠とする）を考慮する．

MABEL
─ 薬理学的データに基づく
─ ヒトにおける曝露量の予測─ 薬理学的効果の幅の予測
─ 種差による調整
・in vitro げっ歯類細胞での T 細胞増殖（0.1μg/mL）／
TGN1412（5.11A1） ＝ 〜 0.003mg/kg in man ＊・受容体占有率 10%＝ 〜 0.001mg/kg in man
case by caseで薬剤のリスクに応じて，さらに安全係数による調節を考慮する場合もある．

NOAEL からの算出と MABEL からの算出を勘案し，低いほうで初回投与量を設定する……0.001mg/kg＊薬理（in vitro 濃度反応）データ有効量 0.003mg/kg in man の算出：
TGN1412 スーパーアゴニスト抗 CD-28 mAb によるヒト T 細胞への刺激
最小有効濃度：0.1μg/mL
初期濃度（投与直後）
血漿量（男性）＝ 2.5L（70kg 換算）（0.1 × 2500=250μg）
投与量（男性）＝ 0.25mg（0.025/70=0.003）〜 0.003mg/kg
注：Sims 氏発表スライドより，著者にて改編．実際の投与方法については case by case で検討する必要がある．
Sims 氏も MABEL の 10％から投与開始すること等を記載．なお，計算されている数値は TGN1412 の場合である．

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なお，こうした比較をする場合，低分子の新規してヒト初回投与量を算出することがガイドライ

化合物に比較して，生物学的製剤では 感受性のンで正式に推奨されたわけであるが，今後，この種差手法が活用されるためには，その算出方法の体系が大きく，MABEL を算出する際の問題点

として，どの非臨床試験結果をベースにするかに化が必須となろう．

より値が大きく変動することが挙げられる．薬理4．臨床的側面試験でも，様々な in vitro 試験， in vivo 試験があり，薬効量を示す数値は変動する．特に，受容体占有率は antagonist と agonist で大きな隔たりが臨床的な側面についても，ガイドラインでは全あり，今回の TGN1412 においてもヒト T 細胞の体の 3 分の 1 ほどの分量が割かれている．そのほ

CD28 受容体占有率が高くなっていた可能性が推

とんどが用量漸増計画に関する記述であり，実施定されている．従って，今回，MABEL を基準に環境に関する項目が最後に僅かに追加されている．

Box 1：ESG 中間報告書・最終報告書に示された TGN1412 の実際の投与量設定
・作用がヒトと霊長類 T 細胞上の CD28 発現に限定されることから，カニクイザル・アカゲザ
ルで実施された安全性及び毒性試験がヒト投与における予測に適した試験系と考えられた．
・予期しない毒性だけでなくTGN1412の薬理学的作用機序に関連した有害事象の潜在性を評価するため，霊長類で単回および反復投与が実施された．
・その結果，TGN1412 は 50mg/kg で少なくとも 4 週間連続投与に対し忍容性が認められた．
・カニクイザルの毒性試験（連続投与）から求められた NOAEL をベースに FDA ガイドラインに基づき設定した．NOAEL は 50mg/kg であった．
・FDA ガイドライン 16） のカニクイザルのための補正係数 3.1 を適用すると HED は 16mg/kgとなった．初期設定の安全係数 10 を適用し，最大推奨用量 MRSD は 1.6mg/kg となった．
これに対し安全係数を 10 から 160 に修正してヒト初回用量を 0.1mg/kg と提案した．
・上記のように保守的な安全係数160を適用していることにより被験者の安全性を担保しており，TGN1412 の基本的な PD/PK プロファイルを調べることができ，将来患者で臨床試験を実施する場合にも妥当と考えられた．
Box 2：ESG 中間報告書・最終報告書に示された TGN1412 の MABEL による投与量設定の一例
・TGN1412 の薬理学的活性およびそのサロゲートはアカゲザル，カニクイザル（2.5 and25mg/kg）において認められている．
・NOEL（無影響量）（＜ 0.3mg/kg）は非臨床試験（健康／アジュバント関節炎ラット）においてラット CD28 特異性同種抗体 JJ316 を用いて導かれた．
・明らかな薬理学的反応は 1 〜 5mg/kg で認められた．
・ここから，MABEL は 0.3 〜 1mg/kg の間と考えられる．
・すなわち，MABEL を 0.5mg/kg と仮定して，EMEA による Position Paper17） に記載された安全域からヒト初回投与量を算出すると，0.005mg/kg（5μg/kg）となる．

− 150 −

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用量漸増計画については，当初 MABEL が提案

5 ．TGN1412 事件の教訓 ─
─ 残された課題

されたばかりの頃，筆者らの間では，初回投与量をいくら下げてもいずれは用量を上げていかなけ
ればならないのだから，これが本当にリスク回避

筆者らは事件発生時からの問題意識として，動になるのか，といった疑問があった．この点につ物実験は長時間かけて点滴で静脈注射している

いては，ガイドラインでは，相当慎重に，初回投のに対し 20，21），臨床試験では 3-6 分の短時間で静与の結果をみてから次の被験者に投与すること，注し 22 〜 24），あるいは bolus 投与した可能性さえ疑初回投与で得られた知見によって次の投与量や投われ，さらに有害事象発生後の初期対応が適切に与方法を再検討する場合もあること，などを述べ行われなかった可能性があること 24），が本事件をている．ところが，ここで欠落している一つの重大惨事へと発展させたのではないか，という懸念

要な問題は，「誰が正真正銘の first-in-human の被を抱いている．言い換えれば，英国の報告書では験者になるか」という倫理的な問題である

18）

．ス

TGN1412 という物質の新規性に対する分析に相クリーニングを経て治験薬の投与を受けることに当な量が割かれているわりには，動物による再現なった被験者の順番は，個々の被験者の特性に実験さえ行われていない点に対する疑念が払拭でよって決めるべきなのか，ランダムに振り分ける

きないのである．この物質は，永遠に葬り去るべべきなのか．これは薬剤・被験者集団の特性や試き物質なのではなく，適正に開発され，適正に使験のデザインによっても異なるであろうが，少な用されれば，人類に福音をもたらす可能性もあっ

くとも，治験実施スタッフが恣意的に順番を決めたのではないだろうか．

たり選んだりすることがあってはならない．計画

例えば，Cytokine Release Syndrome（CRS）が時に定義された順番で投与するか，または，適格発現することが報告されているRituximab（CD20

基準を満たした被験者の中でランダムに振り分け

に対するマウスとヒトのキメラ型モノクローナル

るか，のいずれかとすることが，倫理的観点から抗体）25，26）の毒性試験では，Web 上で公開されては望ましい．この点は，ガイドラインに対して補いる審査資料に，臨床投与量の約10倍の用量を点足しておきたい．

滴静脈内投与した単回投与毒性試験で観察されな実施環境については，スタッフのトレーニング

かった嘔吐が，わずか 2 倍を bolus 投与した反復と知識・経験，救急対応能力，ICU との距離，対投与毒性試験で現れたことが記載され，投与速度

応手順の確立などについて，簡単に触れられていに依存して症状が発現する可能性が示唆される27）．

る程度である．こうした最重要事項についてのガ

このことから Rituximab の添付文書では「用法・イドラインの記述はいかにも簡略なものである

用量に関連する使用上の注意」に詳細な点滴静脈が，上述のワークショップでは，フランス保健製

内投与法が記載されている．

品 安 全 局 の 臨 床 試 験 査 察 部 門 の Pierre Henri

TGN1412 の治験薬概要書では 5mg/kg を点滴

Bertoye 氏が EMEA における第¿相試験に特化し静脈内投与したカニクイザルで弱いサイトカイン

た査察のガイダンス案を紹介しており

19）

，また，

の上昇がみられたに過ぎなかったことから，第¿上述のように MHRA では第¿相試験実施施設の相試験において0.1〜5.0mg/kgの用量範囲におい

認証システムを提案しているため，別の文書を根て CRS の発現の可能性はないと推定しているが，拠として今後の体制整備がなされていくと予想さそれでも初期の臨床試験での初回投与時の被験者

れる．

に関して CRS 発現を厳重にモニターすると記載している 28）．
このことから TeGenero 社は TGN1412 によりCRSが発現する可能性を懸念していたことが推定− 151 −

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されるが，この懸念が第¿相試験のプロトコルには，試験物質の特性に応じて適切な非臨床データは反映されず，bolus 投与に近い 3-6 分の短時間でを用いることが重要であることを明確に論じてい全量が投与され，しかも最初の被験者の症状発現る．今後，確実な first-in-human 試験の実施体制へとその消退を見届けることなく 2 人目以降の被験向けて検討が必要となる非臨床と臨床をつなぐ知者に投与されたのである．つまり TeGenero 社の識やコミュニケーション，リスクマネジメントの非臨床試験担当者と第¿相試験実施担当者の充分あり方について，本翻訳資料が新たな視点を投げなコミュニケーションがあれば，被験者は長時間かけ，リスクマネジメントの観点から幅広い議論をかけて TGN1412 を点滴静注され，嘔気や嘔吐，が展開されることへの一助となれば幸いである．

頭痛など軽度な症状が発現した時点で投与を打ち切ることもできたはずである．

謝辞

本ガイドラインの示す初回投与量の設定方法，

本稿執筆にあたり，安全性評価研究会ファーマコビジ

用量漸増の考え方は，予測しえない重篤な有害事

ランス分科会メンバーである茨田享子氏（協和発酵工業

象が懸念される全く新しいタイプの薬剤の開発に株式会社），また EMEA ガイドライン翻訳については，

おいては，重要な示唆を与えるものである．しか中塚真依子氏（トムソンコーポレーション株式会社），

し，欧米では，「ハイリスクの医薬品」と限定しな

Ellen Boyar 氏（Thomson Scientific Inc.）に協力をいた

いことによって，広く適用されることを避け，だいたので，厚く謝意を表する．

case by caseの対応をしようとしたわけであるが，日本においては，逆に，「ハイリスク」と限定しな

参考文献・注

い表題であることによって，本ガイドラインの示
すアプローチをどのような場合に適用すべきか判

1）European Medicines Agency，Committee for

断がつかず，「絵に書いた餅」で終わるか，または，

Medicinal Products for Human Use（CHMP）．

あつもの

なます

「 羹 に懲りて 膾 を吹く」的状況に陥り，その結果

Guideline on strategies to identify and mitigate risks

ハイリスクな医薬品の開発は日本以外の地域で行

for first-in-human clinical trials with investigational

うという選択がとられることが懸念される．

medicinal products：London，19 July 2007.（EMEA/
CHMP/SWP/28367/07）．〔本誌 131 頁より翻訳収

6 ．むすびに─リスクマネジメント体制の構築に向けて載．〕
2）The Association of the British PharmaceuticalIndustry，BioIndustry Association．Early Stage
Clinical Trial Taskforce：Joint ABP/BIA Report．

欧米諸国は本事件を経て，驚くべきスピードで

In：Chairman：Duff GW．Expert Scientific Group

多数の論説や報告書を纏め上げ，さらに EU25 かon phase 1 clinical trials：Interim Report．Jul. 25，

国に共通するガイドラインまで作成し，今後これ2006．

が ICH 基準にも影響を与えるとしたら，そうした

3）ファーマコビジランス分科会．資料：MABEL（Minimal

合意形成の力学そのものが瞠目すべきものであAnticipated Biological Effect Level）について．臨床る．今後，日本においても新しいタイプの開発医
薬品の first-in-human 試験の実施体制を構築していくことが必要となる．本ガイドラインでは，「生
物学的製剤の NOAEL から算出した初回投与量が評価．2006；34 Suppl 24：189-97．
4）Medicines and Healthcare products Regulatory
Agency．MHRA GCP Consultation document：Proposal for an accreditation scheme for Phase¿Clinical Trials Units．Draft 2, 11 April 2007．

ヒトの安全性を十分担保できないような場合」に5）The Association of the British Pharmaceutical

焦点をあてたことにより，非臨床データが臨床でIndustry. Guidelines for Phase 1 clinical trials：2007のリスクマネジメントに有効に活用されるために

edition. August 2007．

− 152 −

Clin Eval 35（1）2007
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