特集

バイオ、医・農薬関連

フルミオキサジンの発明と開発

住友化学工業（株） 農業化学業務室
永 野 栄

喜

農業化学品研究所佐 藤良
山 田 昌 宏有機合成研究所
船 木 雄

司

生物環境科学研究所
古 田 リツ子藤 澤 卓 生川 村聡Flumioxazine as a New Herbicide

Sumitomo Chemical Co., Ltd.
Planning & Coordination Office,
Agricultural Chemicals Sector
Eiki N AGANOAgricultural Chemicals Research Laboratory
Ryo S ATO
Masahiro Y AMADA
Organic Synthesis Research Laboratory
Yuji F UNAKI
Environmental Health Science Laboratory
Ritsuko F URUTA
Takuo F UJISAWA
Satoru K AWAMURA

Flumioxazine was discovered and developed by Sumitomo Chemical Company. Flumioxazine isused as an herbicide to control a wide variety of weeds in crop field, such as soybeans, peanut andtree fruit field, and non-crop area. Flumioxazine inhibits protoporphyrinogen oxidase of chlorophyll
biosynthesis pathway. Flumioxazine has very big margin of safety against environment and humanhealth. Flumioxazine had already been launched in South America, France, China and Japan, andregistered in the United State within 2001.

はじめに

前述のような除草剤耐性作物の伸長による市場の変化に対応してさまざまな適用拡大が検討された。その結遺伝子組替えによるグリフォセート除草剤耐性作物

果種々の用途開発が進み、2001 年には除草剤の最大の登場によりこれらの作物用の除草剤市場は大きな革市場であるアメリカ合衆国でダイズ、ピーナッツ用の除命的変化に見舞われたことは記憶に新しい。この変化

草剤として登録取得できた。ここではフルミオキサジン

はいまだ収束にいたっていないが、単一の除草剤に依の発明の経緯、効力、製造、物理化学性、製剤、分析

存した雑草防除法は抵抗性雑草の出現を助長すること法、環境安全性、毒性について順を追って記載する。

から、ほとんどすべての除草剤市場がグリフォセー
トによって置き換わる可能性は少ないように言われて第1図

フルミオキサジンの構造Fいる。しかし、グリフォセートが市場の大半を占めるにいたったダイズ除草剤市場においては開発の方針の

O

O
N

大きな変更が余儀無くされている。
フルミオキサジンは発明当初、アメリカのダイズ用土壌処理剤を主な目標市場として検討されていたが、

14

N

O

O

住友化学 2001-I

フルミオキサジンの発明と開発

発明の経緯

結果、フルミオキサジンの 1 , 4 -ベンゾオキサジノン構造が除草活性においてもっとも好ましい構造であるこ

1 9 8 3 年 ダイズ用 の茎 葉 処 理 除 草 剤 R e s o u r c e ®

とがわかった。

1）
pentyl）
が開発化合物に選抜されるにすでに本誌 1995 - I 号で報告したように Resource ®

伴い、われわれはこの群の除草剤、後述するクロロの Phenyl 基 5 位の Phenoxyacetate 部分は、ダイズ

フィルの生合成を阻害する共通作用機作を持つ PPO

選択性発現に重要な構造であり、この部分構造を組阻害剤（Protoporphirinoge oxydase 阻害剤）と呼み込まれた 1 , 4 -ベンゾオキサジノン類はダイズに対しばれる褐変症状を起こす除草剤の殺草効力向上と殺て選択性を持った除草活性を示すと期待されたが、テ草スペクトルの拡大に、探索研究の目標を絞った。

トラヒドロフタルイミド環を有するフルミオキサジン

R e s o u r c e ® の構造変換とは構造修飾に関する考え以外の 1 , 4 -ベンゾオキサジノン類では数点の例外を除方 を根本から見直し、他社の特許、報告を含め N -きフルミオキサジン以上のダイズ選択性を示すものはphenyl ヘテロ環化合物の構造と活性の関係を広範になかった。多くの試験の結果、大豆用の除草剤とし再検討した。その結果 Phenyl 基の 4-位置換基と除て最終的にフルミオキサジンを選抜することになった。

（f l umiclorac

草活性の関係について報告されていた知見と一見矛盾する事実があることに気がついた。
第2図

除草活性

N-Phenylimide化合物のPhenyl 置換位置O

フルミオキサジンは発芽後生育期の雑草の茎葉部に4処理した場合（茎葉処理）、速効的に殺草活性を発現

NCl

1． 殺草スペクトルと作物薬害する。また雑草の発芽前に土壌に処理された場合（土OO3壌処理）も、フルミオキサジン処理後に発生する雑草を枯殺することができる。すなわちフルミオキサジン
は発芽前,発芽後のいずれの雑草にも有効であるという従来の知見では 4-位置換基は細長い置換基が好まし長所を有しているといえる。フルミオキサジンを感受いとされていた 2）。しかし三菱化学により水稲用除草

性雑草の茎葉部に処理した場合、処理後 1 日以内に剤として開発された MK-129 は、4 -位に決して細長

褐斑、ネクロシス等の症状が現れ始め、数日のうちいとは考えられない Benzyloxy 基を持っているにもかに枯死に至る。また、殺草症状の発現には後述する

かわらず強い除草活性を示していた。また 4 位に Cl

様に植物が太陽光に晒されることが必要になる。

基を有する 3 , 4 -二置換体では 3 -メトキシ体が 3 -エト

第 1 表、第 2 表はそれぞれ茎葉処理、土壌処理に

キシ体に比べ著しく除草効果が劣っていることから 3 位置換基についてもある程度の嵩高さが必要と考えられていた。しかし先の MK-129 に 3 - OEt を置換させ

第1表

フルミオキサジンの各種作物に対する土壌処理での薬害及び雑草への効力たものは MK-129 に対し大きく活性を低下させた。これらの一見相反する結果は、MK-129 の活性な立体

作物薬害及び雑草効力
作物・雑草
32g／ha63g／ha125g／ha

ダイズ

0.0

0.1

0.2

ラッカセイ

0.0

0.0

0.1

テンサイ

8.5

9.5

9.8

イネ

1.0

1.6

3.0

トウモロコシ

0.3

1.5

2.3

コムギ

0.9

1.4

2.0

オオムギ

0.7

0.8

2.5

イチビ

7.1

9.2

9.9

ヤエムグラ

4.5

6.9

8.5

アサガオ

3.7

7.4

9.3

サナエタデ

8.8

9.4

9.8

イヌホウズキ

8.0

9.3

10.0

ハコベ

8.9

9.5

9.9

オオイヌノフグリ

8.9

9.8

10.0

スミレ

8.3
3.2
7.3

8.7
5.3
8.6

9.2
7.2
9.3

配座を第 3 図のように考えることで説明できる。この仮説に基づき、好ましい配座を固定するべく 3 , 4 -位で閉環された化合物群を合成して除草活性を検討した
第3図

MK-129の好ましい立体配座
O

Cl
O

N

O
O

O

N
O

イヌビエ
Cl

住友化学 2001-I

Active conformation

エノコログサ
10：完全枯殺〜0：無影響（処理後20〜30日）。10回の温室試験の平均。

15

フルミオキサジンの発明と開発

フルミオキサジンの各種作物に対する茎葉処理での薬害及び雑草への効力

第2表

する一群の除草剤は、ALA からポルフィリンを合成する経路の酵素であるプロトポルフィリノーゲンオキ
シダーゼ（プロトックス）の働きを阻害する。Matringe

作物薬害及び雑草効力
作物・雑草らのモデルによれば、プロトックスが阻害されると16g／ha32g／ha63g／haトウモロコシ

2.9

3.5

3.9

基質であるプロトポルフィリノーゲン IX は生合成系が

コムギ

2.8

3.0

3.5

存在する葉緑体から細胞質に浸出し、細胞質で自動

オオムギ

2.6

3.8

4.0

酸化を受けプロトポルフィリン IX となって細胞内に蓄

イチビ

10.0

10.0

10.0

ヤエムグラ

6.6

7.1

7.8

積する 4 ）。プロトポルフィリン IX は強力な光増感作

アサガオ

9.5

10.0

10.0

サナエタデ

10.0

9.9

10.0

性質があり、プロトポルフィリン IX が蓄積した細胞

イヌホウズキ

9.9

10.0

10.0

に光があたると生体膜の過酸化損傷がおこり、植物

ハコベ

5.5

5.9

7.0

オオイヌノフグリ

8.4

8.9

9.4

体は枯死に至る（第 4 図）。これら除草剤は効果の発

スミレ

8.8

9.6

9.8

イヌビエ

6.2
6.7

6.0
7.7

7.3
8.5

エノコログサ

10：完全枯殺〜0：無影響（処理後20〜30日）。10回の温室試験の平均。

用を有し、光と酸素の存在下で活性酸素を生成する

現に光が必要なことから「光要求型除草剤」とも呼ばれる。
フルミオキサジンはこれら光要求型除草剤と同様な作用性を有することから、フルミオキサジンのプロトポ
ルフィリノーゲンオキシダーゼ阻害活性が測定されたおけるフルミオキサジンの主な作物への薬害と代表的（第 5 図）。フルミオキサジンは 0.49 nM という低濃度

な畑地雑草への効力を示したものである 3 ）。茎葉処

で、ダイコンから単離されたプロトックス活性を 50 ％理では、主に広葉雑草に対し低薬量で幅広い殺草効

阻害し、フルミオキサジンは光要求型除草剤に分類力を有している。また土壌処理では、ダイズ、ラッカ

される作用機作を有することが明らかとなっている。

セイ、トウモロコシ等主要作物に対し高い選択性を示す一方、広葉雑草、一部のイネ科雑草に対し幅広

第5図

い活性を示す。

もつクロロフィルと呼ばれる色素を必要とし、ポルフ
ィリンはアミノレブリン酸（ALA）を前駆物質として植物体内で合成される。ジフェニルエーテル、オキサ
ジアゾール、環状イミドなどを基本的な化学構造とフルミオキサジンの作用機作のモデル

第4図

100

（無処理区比）植物が光合成を行なうためにはポルフィリン骨格をプロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ活性

2．作用機構・選択性機構

フルミオキサジンのダイコン子葉から単離したプラスチド可溶化画分のプロトポル
フィリノーゲンオキシダーゼ活性に及ぼす影響

I50 ＝0.49 nM

50

0
0.01

自動酸化
プロトポルフィリンIX
プロトポルフィリノーゲンIX＊

フルミオキサジンの土壌処理におけるダイズに対する選択性を解明するため、14 C で標識された化合物
謝が検討された。その結果、ダイズへの吸収量は雑

プロトポルフィリンIX

草のイチビ、アサガオへの吸収量よりも少なく、一方酸素

植物体中へ吸収されたフルミオキサジンは雑草よりも活性酸素

クロロフィル

ダイズ子葉で速やかに代謝される傾向が認められた。
また、発芽時のダイズ幼植物の生長点はダイズ子葉

生体膜＊プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ

1610を用い、フルミオキサジンの植物体中への吸収、代酵素 による
X 酵素
酸化

葉緑体

1

フルミオキサジン濃度（nM）

プロトポルフィリノーゲンIX

フルミオキサジン
による阻害

0.1

で保護されており、フルミオキサジンに晒されにくい形態をしている。以上の結果から、フルミオキサジン

住友化学 2001-I

フルミオキサジンの発明と開発のダイズへの選択性は、化合物の植物体中への吸収、

多くの作物で植付けまでの制限期間が短 く、輪作を植物体中での代謝速度、種子の大きさと形状の差に行なう上で極めて適した除草剤であると言える。

起因していると考えられている 5）。

茎葉処理では、効果の発現が早いことが特徴として挙げられ、雑草の迅速な枯殺が必要とされる場面

3．フルミオキサジンの作用特性

でフルミオキサジンの速効的活性は高く評価されて第 3 表はフルミオキサジンの優れた作用特性についいる。例えば、ダイズの植付け前に邪魔な雑草を枯てまとめたものである。土壌処理において注目すべき

殺しようとする場合、フルミオキサジンの速効的な茎作用特性は、フルミオキサジンが幅広い殺草スペク

葉処理活性は雑草防除後速やかに播種作業が可能にな

トルを有するにもかかわらず、ダイズ、ラッカセイ、る点で都合がよく、しかも土壌処理活性ではダイズ

トウモロコシ等多くの作物に選択性を示す点である。

に選択性が高いので、フルミオキサジンは植付け前の事実、フルミオキサジンは現在土壌処理分野でこれ

雑草防除に適した性質を兼ね備えている。除草剤はらの作物を対象に開発、上市が進められている。ダイ

一般的に低温条件で効果が安定しない場合がある。

ズ、ラッカセイ、トウモロコシ等が栽培される世界各

フルミオキサジンは低温条件でも高い効果を示すこと

国にフルミオキサジンの市場が拡大していくことが期が明らかになっており、春先での雑草防除において望待されている。フルミオキサジンは後述するようにましい性質を有しているといえる。

土壌中で適度な速度で分解消失する。また土壌中ではフルミオキサジンは大部分が土壌に吸着して表層に4．実用性・適用作物

とどまるので、地下水汚染の危険性も小さく、環境

雑草への高い活性、幅広い作物への選択性が認めに対する負荷が非常に小さい薬剤であるといえる。フ

られるフルミオキサジンは、多くの分野で実用性が認

ルミオキサジンの適度な土壌残効性は、フルミオキ

められ、開発上市が進められている。ダイズ、ラッカ

サジン使用後に輪作を行なう場面を想定した場合、

セイ、トウモロコシ、ワタ等の農作物分野のみなら大きな特徴となる。例えば、フルミオキサジンと同ず、ブドウをはじめとするの果樹分野においても高い様にラッカセイ分野で使用される除草剤イマザメス

適用性がある。以下、フルミオキサジンの主要な適は土壌残効性が長い為、イマザメス処理後に適用外用分野における、実用性について概説した。

の作物を輪作する場合植付けまでの期間が大きく制限される。例えばラッカセイの後作としてトウモロ

ダイズ

コシとダバコを考えた場合、イマザメスではイマザ
メス処理後 18 ヶ月の植付け制限期間があることから、

米国大穀倉地帯である中西部でウォーターヘンプとラッカセイ栽培後の翌年トウモロコシとタバコを植え呼ばれる雑草が急速に問題化している。ウォーター

付けることは事実上難しい。一方フルミオキサジンのヘンプは 1 株あたり数百万もの種子を形成し、1 年の植付け制限期間は処理後トウモロコシ、タバコ共に栽培シーズンの間に世代交代を繰り返すことから、1 ヶ月であることから、翌年の植付けに何ら支障が生

様々な除草剤に抵抗性を獲得した個体が栽培シーズン

じない。この様に、フルミオキサジンはそのほかにもをとおして発生するという問題がある。第 6 図に示す
通り、フルミオキサジンはウォーターヘンプに対し従来の除草剤にはない高い活性を有している 6）。ウォー

第3表

フルミオキサジンの優れた作用特性
土壌処理における特徴

雑草に対する効力第6図

幅広い殺草スペクトル

フルミオキサジンのダイズ圃場試験におけるウォーターヘンプに対する活性100（広葉雑草及び一部重要イネ科雑草）
幅広い作物に対する選択性（ダイズ、トウモロコシ、ラッカセイ）
土壌残効性

適度な残効性（後作への影響少）

環境挙動

強い土壌吸着（地下水汚染の懸念少）

茎葉処理における特徴
速効性

活性の発現が早い

耐雨性

処理後1 時間以内に耐雨性獲得

低温での効力低温でも効力安定（降雨の効果への影響小）（春先低温時の使用に最適）

住友化学 2001-I

除草活性（％）

作物選択性

80
60
40
20
0

フルミオキサジン クロリムロン- エチル クロリムロン- エチル
105g／ha45g／ha45g／haスルフェントラゾン
224g／haメトリブジン
269g／ha17

フルミオキサジンの発明と開発

第4表

フルミオキサジンのダイズ及びラッカセイ分野における適用草種

フルミオキサジン

フルミオキサジン

フルミオキサジン＋グルホシネート

ダイズ（Valor）適用草種

ラッカセイ（Valor）適用草種混合剤（グランドボーイ）適用草種

シロザ

フロリダベガーウィード

ヤエムグラ

アサガオ類

クロトン類

ナズナ

イヌホウズキタカサブロウ類

タネツケバナアオビユ類

コマツナギ類

ノボロギク

ブタクサ

シロザ

オオアレチノギク

アメリカツノクサネム

アサガオ類

ヨモギ

アメリカキンゴジカ

アオビユ類

セイヨウタンポポ

オオニシキソウ

ハマビシ

オオイヌノフグリ

イチビ

ハシカグサモドキ

スギナ

ウォーターヘンプ

ブタクサ

オランダミミナグサ

アメリカツノクサネム

カラスノエンドウ

アメリカキンゴジカ

メヒシバ

アメリカトゲミギク

スズメノカタビラ
スズメノテッポウ

ターヘンプ以外にも米国中西部で問題となる多くの雑フルミオキサジンのラッカセイ圃場試験におけるフロリダベガーウィードに対する活性

第7図

草に高い活性を有し（第 4 表）
、ダイズ分野の新規基幹剤として上市が待ち望まれている。

100
80

除草活性（％）

ラッカセイ
第 4 表に示す通り、フルミオキサジンはラッカセイ
で広く認められる雑草に幅広い活性を示す。また、

60
40
20

ラッカセイで特に防除の難しい雑草としてフロリダベ

0

ガーウイードが挙げられるが、第 7 図に示す通りフル
ミオキサジンは本雑草に高い効力を有している 7）。既

フルミオキサジン
105 g／ha

ジクロスラム25 g／ha存除草剤の中にフロリダベガーウィードに高い効力を示す薬剤が少ないことから、フルミオキサジンの早期

フルミオキサジンの高薬量茎葉処理での非選択的除草

上市が待ち望まれている。

活性を生かし、アベンティスクロップサイエンス社の開発したグルホシネートとの混合剤（商品名 グランドボーイ、開発コード S-878）が非選択性除草剤として

果樹園、非農耕地

開発されている。フルミオキサジンはグルホシネート
果樹園に発生する下草及び非農耕地雑草の防除にの本来持つ性能に、即効性、残効性、低温での効果

は、非選択性除草剤と呼ばれる除草剤が用いられる。

の安定性を増大、向上することができる。第 8 図は第8図

異なる温度条件下におけるノボロギクに対するグランドボーイ（S - 878）顆粒水和剤の除草効果
S-878 顆粒水和剤、製剤40g／a

グルホシネート液剤、製剤40 ml／a

除草効果（％）

100

80

60

30 ℃

40

20 ℃
10 ℃

20

0

1

2

5

7

9

12

14

16

20

1

2

5

7

9

12

14

16

20

処理後日数

18

住友化学 2001-I

フルミオキサジンの発明と開発

グルホシネートとグランドボーイの低温条件での効力

第5表

フルミオキサジン原体の主な物理化学的性質を比較したものである 8）。フルミオキサジンを含有す
るグランドボーイは低温時の効果に大きな改善が認められており、こうした特性は春先低温時の雑草防

一般名

フルミオキサジン

化学名

N -（7-フルオロ - 3 , 4 -ジヒドロ-3-オキソ- 4 -プロプ-2イニル-2H-1,4-ベンゾオキサジン- 6 -イル）シクロヘキサ-

除において大きな威力を発揮すると考えられている。
両剤を混合したグランドボーイはそれぞれの特徴を併せ持つ新型剤として 2000 年の 10 月に上市されて
いる。

製造法

1 -エン- 1 , 2-ジカルボキシミド
分子式C19H15FN2O4

分子量354.33性状

黄褐色の粉末固体、無臭

密度1.5136g／mL（20℃：ピクノメーター法）

蒸気圧（22℃、気体流動法）
3.21×10−4 Pa（2.41×10−6mmHg）

分配係数 log P＝2.55（20℃、フラスコ振とう法）
水1.79mg／L（25℃、カラム溶出法）

フルミオキサジン（1）は、含フッ素構造を有するテ

溶解性

酢酸エチル

17.8g／L（以下25℃、フラスコ法）

トラヒドロフタルイミド系化合物である。このユニー

メタノール

1.56g／L

クなベンゾオキサジノン骨格の合成法を種々検討する

ヘキサン

2.47×10−2g／L

n-オクタノール

1.63×10−1g／L

中から、効率的に、ベンゾオキサジノン誘導体（2）をアセトン

17.0g／L

アセトニトリル

32.3g／L

さらに、プロパルギル基の効率的な導入方法など幾

ジクロロメタン191g／L

つかの技術的なブレークスルーもあり、工業的製法

テトラヒドロフラン 53.8g／L

経 るいくつかの製 造 ルートを開 発 した（第 9 図 ）。

爆発性としてブラッシュアップされた。
また、工業化に際しては、スケールアップに伴う反なし（落つい感度試験）

蒸気圧及び分配係数は純品を使用、他の試験は原体（97.6％）を使用した。

応制御・品質制御の確認や、排水・廃棄物の処理方法など環境負荷の低減検討に加え、本化合物の構造的特徴に由来する幾つかの課題を解決する必要があっ

2．安定性た。すなわち、1 含フッ素化合物の製造に際し、フフルミオキサジン原体の安定性試験結果を第 6 表にッ素イオンによる設備腐食を避けるための反応条件設示す。フルミオキサジン原体は 54 ℃ 2 週間、太陽光定や適切な設備材質の選定、2 ニトロ化合物、プロ

100 時間照射、室温 3 年間のいずれの保存においてもパルギル化 合 物 等 の危 険 度 の高 い化 合 物 の取 扱 い

安定であった。

にともなう防災面の検討、などを工場と一体となり実施し解決することで、フルミオキサジンの工業化製

フルミオキサジン原体の安定性

第6表法を確立した。
保存条件 保存期間

第9図

フルミオキサジン類の骨格の製造法
F

O

F
X

O

O

R

O

残存率（％）

54℃

2週間

ガラス瓶密栓

100.3

太陽光

100時間

ガラス瓶密栓99.6

室温

ポリエチレン袋＋内面樹脂

3年

コーティング金属缶

100.6

N

3．製剤

N

N

O

容器

O
R

（2）

フルミオキサジンを含有する製剤として海外では水和剤、フロアブルなどが開発・上市されている。第 7 表
第7表

PLEDGE の代表物性（試験例）

物性、安定性および分析法
1．物理化学的性質
フルミオキサジン原体の物理化学的性質を第 5 表に

項目

物性

外観

茶色固体粉末

臭気なし示した。フルミオキサジン原体は無臭の黄褐色の粉

見掛け比重

0.366

末固体である。蒸気圧は 22 ℃で 3.21 × 10 − 4 Pa、分粉末度

100％ （CIPAC MT59.3

懸垂率

89％

安定性

40℃ 3ヶ月の虐待保存後も有効成分はほとんど

配係数 log P は 2.55 である。水に対する溶解度は（FIFRA 63-7）
75ミクロン）（CIPAC MT41）

1.79 mg／L であり、有機溶媒には比較的よく溶ける

分解しない。

が、溶解性は他の農薬原体に比べて低い。

また、その他物性もほとんど変化しない。

住友化学 2001-I

19

フルミオキサジンの発明と開発に欧州で登録・上市されている PLEDGE（フルミオ

6）フタルイミドの 1 , 2 位二重結合への亜硫酸の付加

キサジン 50 ％：水和剤）の代表的な製剤物性を示す。

であった。代謝経路を第 10 図に示す。

製剤物性は極めて良好で保存安定性も非常に良好である。

（ 2 ）植物における代謝

日本では果樹・非農耕地分野向けにグランドボーイ

国内での主な施用対象である果樹の下草処理にフル

WDG（グルホシネート 12 ％ フルミオキサジン1.2 ％：ミオキサジンを使用した際の挙動を明確にするため、

顆粒状水和剤）が登録・上市されている。本剤は薬剤

みかんにおける代謝試験を実施した。フルミオキサジ

計量時の粉立ちを軽減させるため顆粒化させた製剤とンをみかんの苗木を植えたポットの表層土壌に 36g 有なっている。グランドボーイ WDG の代表的な製剤物

効成分／10a の割合で処理した。みかん果実を分析し性を第 8 表に示す。製剤物性は極めて良好で保存安たところ、果肉および果皮中から検出された 14 C 濃度

定性も非常に良好である。

は 0.001ppm 未満（フルミオキサジン換算値）とごく微量であり、土壌から果実への移行はほとんどないと考えられる。

第8表

グランドボーイWDG の代表物性（試験例）（ 3 ）環境挙動および残留

項目

物性

外観

暗黄赤色細粒見掛け比重0.90 （公定法）

水和性

22秒（公定法）

懸垂率

フルミオキサジン 88.7％（全農法）

で 15 − 22 分であった。緩衝液中でフルミオキサジン

グルホシネート

は環状イミドの開環およびそれに続くアミド結合の開1 水中における分解
フルミオキサジンの滅菌緩衝液中での加水分解半減期は pH5 で 3.4 − 5.1 日、pH7 で 21 − 25 時間、pH9
93.7％（全農法）

pH

6.9

安定性

40℃ 3ヶ月の虐待保存後も有効成分はほとんど分解しない。
また、その他物性もほとんど変化しない。

裂を経て分解した。
また、フルミオキサジンの水中での分解は、光により促進され、蒸留水および河川水中における半減期は各々 6.5 − 7.9 時間および 1.0 − 1.4 時間であった。
主要分解経路は環状イミドの開環およびそれに続く

4．分析法
フルミオキサジン原体及びフルミオキサジン製剤中の有効成分はカラムに Sumipax ODS A - 212、移動
相に水・アセトニトリル（1 ： 1）を用いる液体クロマ

アミド結合の開裂であり、最終的にフェニル環は二酸化炭素、テトラヒドロフタルイミド環は極性代謝物にまで分解された。
以上のことからフルミオキサジンは水中で加水分解

トグラフ−内標準法で正確に精度よく分析できる。まや光分解により速やかに分解されると考えられる。

た、原体中の不純物も同条件の液体クロマトグラフ

2 土壌中における代謝法で分析が可能である。

フルミオキサジンを砂壌土に約 0.25ppm の割合で処理し、25 ℃の好気的暗黒条件下に保管すると、プロ代謝・残留・毒性

ピニル基の酸化および脱アルキル化、環状イミドの開環およびそれに続くアミド結合の開裂を経て、最終

1． 動物・植物代謝、残留、環境挙動、生態影響

的には二酸化炭素にまで分解されるとともに、その（ 1 ）動物における代謝一部は土壌結合残渣を形成した。フルミオキサジン

1 4 C 標識したフルミオキサジンを、低用量としての分解半減期は 12 − 18 日と土壌中で速やかに分解さ1mg／kg、高用量として 100mg／kg をラットに単回れ、分解物も蓄積する傾向は認められなかった。

投与すると、14 C は投与量・性により排泄バランスに

3 土壌残留差異は認められたものの速やかに排泄され、投与後 7

国内の野外土壌（2ヶ所）にフルミオキサジンを 24g

日間に主として尿中および胆汁経由で糞中にほぼ完全

有効成分／10a の割合で 3 回散布すると、最高残留量に排泄された。投与後 7 日目の体内に残留する 14 C 量

は約 0.7ppm であり、消失半減期は 4 − 9 日であった。

は、ごくわずかであった。また、特定の臓器・組織

4 土壌移動性への蓄積性はなかった。主要な代謝反応は 1）イミド

畑地標準土壌（4 種類）を用いてフルミオキサジン

結合の開裂、2）ベンゾキサジノン環のアミド結合のの土壌吸着係数を測定した。フルミオキサジンはす

開裂、3）フタルイミド側のシクロヘキサン環の水酸

べての土壌で 24 時間以内に吸着平衡に達した。フロ化、4）フタルイミドの 1 , 2 位二重結合の還元、5）ア

イントリッヒ吸着等温式を基に求めた土壌有機炭素吸

ニリン誘導体のアミノ基部分のアセチル化、および着係数（Koc）は 239 − 775 であり、この値は McCall

20

住友化学 2001-I

フルミオキサジンの発明と開発

フルミオキサジンの代謝分解経路

第 10 図

O

F

F

O

F

OH

OH

O

F

R
O

R

NH2

O

O

N

O

O

N

N

O

H
HO

N

HN

HO

HN

O

SO3H

N

O

O

SO3H

O

S ,L

APF

Ac-APFA

3-OH-A-SA

3-OH-SA

CO2

R, S , H ,L
F

R

O

O

OH

R
O

N

O

N

HOOC

N

O

N

O

N

O

O

O

482-HA

3-OH-S-53482
フルミオキサジン

R, S , H ,L

R

S

R
HO

HO

HO

HO

O

S

OH

O

O

O

HO

O

N

O

O

H

O

F

OH

R
O

O

OH

R

N

O

N

R

SO3H

N

O

4-OH-SA

O

N

O

O

O

F

OH

N

SAT-482

R

O

N

O

O

R

CO2

O

N

IMOXA

S

SAT-482-HA, SAT-482-HA-2

F

O

R

S

N

N

Δ1 -T P A

O

O

F

O

F

N
N

R

S

H,L

O
O

3-OH-SAT-482

482-CA

O

F

O

O

R, S

CO2

OH

N
N

CH2CH2COOH

THPA

S

O
O

N

O

F

N

O

O

1-OH-HPA

O

F

O

O

O

O

F

O

F

R, S , H ,L

H
NO

4-OH-S-53482

4-OH-SAT-482

R：哺乳動物、S：土壌代謝、H：加水分解、L：光分解（丸印は主要代謝経路）
注）フルミオキサジンの土壌から植物（ミカン果実）への吸収移行が認められなかったため植物の代謝経路については記載せず。

らの土壌移動度の分類表によれば Medium- Low に分であり、作物残留はほとんどないと考えられる。

類され、土壌中の移行性は小さいと考えられる。

5 作物残留フルミオキサジン顆粒水和剤を 12g 有効成分／10a（ 4 ）非標的生物に対する影響
フルミオキサジンの非標的生物に対する試験結果をの割合で 3 回（2 週間間隔）、りんご、温州みかん、な

第 9 表に要約した。

つみかん、ゆずに土壌散布したところすべての試料の1 陸上生物に対する影響

果肉および果皮において検出限界未満（＜ 0.01 ppm）

住友化学 2001-I

フルミオキサジンを餌に混ぜ、蚕の 3 令幼虫に摂餌

21

フルミオキサジンの発明と開発

第9表

フルミオキサジンの非標的生物に対する試験結果

潮紅とごく軽い浮腫および虹彩の軽度な充血が観察され、眼に対してごく軽度の刺激性を有すると判定された。一方、皮膚刺激性試験では、有傷および無傷

生物種

試験

結果

蚕

混餌急性

NOEC ＝100 mg／kg

ミツバチ

急性

NOEC ＝105μg／beeコイ

急性

96 hrLC50＞1.0 ppm

ニジマス

急性

96 hrLC50＝2.3 ppm

ブルーギル

急性

96 hrLC50＞21 ppm

シープスヘッドミノー

急性96 hrLC50＞4.7 ppm

ミジンコ

急性

24 hrLC50＞1.0 ppm

藻類

急性

72 hrEC50＝1.2μg／L

部位ともに刺激反応はみられず、皮膚刺激性はないと判定された。
モルモットを用いた皮膚感作性試験は Maximization 法で実施し、陰性の結果を得た。

第 10 表フルミオキサジン原体の急性毒性

動物

投与経路

LD50（mg／kg）
雄

雌

経口

＞5000

＞5000

経皮

＞2000

＞2000

吸入a）

＞3930

＞3930

経口

＞5000

＞5000

させたところ、最高濃度区である 100ppm においても死亡および中毒症状はいっさい観察されなかった。

ラット

ミツバチにフルミオキサジン原体を局所処理した
ところ、105μg／bee でも影響を及ぼさなかった。

マウス

2 水生生物に対する影響a）：ＬC50（mg／m3）

水生生物に対するフルミオキサジン原体の急性毒性
は、魚類のコイ、ニジマス、ブルーギルおよびシープ
スヘッドミノーに対する 96 時間 LC 5 0 が各々＞ 1.0
ppm、2.3ppm、＞ 21ppm および＞ 4.7ppm、ミジンコ（ 2 ）変異原性
変異原性については第 11 表に示す試験を実施した。
チャイニーズハムスター卵巣由来線維芽細胞を用に対する 24 時間 LC 50 が＞ 1.0ppm であった。
フルミオキサジンの藻類に対する急性毒性は強い

いた in vitro 染色体異常試験において薬物代謝酵素ため、注意が必要である。

（S 9 M i x ）存在下で染色体異常の増加を認めたが、2． 哺乳動物に対する毒性

ころ陰性であった。また、細菌を用いた復帰突然変（ 1 ）急性毒性、刺激性および皮膚感作性

異試験および D N A 修復試験ならびにマウスあるい

in vivo での染色体異常誘発性について検討したと

フルミオキサジン原体のマウスにおける経口毒性はラットを用いた小核試験および不定期 DNA 合成試

およびラットにおける経口、経皮、吸入毒性はいず

験のいずれにおいてもフルミオキサジンの影響は認めれも弱く（第 10 表）、半数致死量（LD 5 0 ）および半数

られなかった。

致 死 濃 度（L D 5 0 ）は各 々 2 0 0 0 m g ／k g および 3 9 3 0
mg ／m 3 を上回った。

誘発性はなく、遺伝子突然変異性および DNA 損傷性

ウサギを用いた眼刺激性試験では、結膜の軽度な第 11 表以上の結果からフルオキサジンに in vivo 染色体異常もないことから、変異原性に問題はないと考えられた。

フルミオキサジンの変異原性

試験種類
復帰突然変異試験（Ames試験）

試験条件

結果

サルモネラ菌、大腸菌
処理濃度：50〜2000μg／plate（S9Mix存在下、非存在下)

陰性枯草菌
DNA修復試験（Rec Assay）、
処理濃度：36.9μg／disk〜3600μg／disk（S9Mix存在下）

陰性

73.7μg／disk〜7200μg／disk（S9Mix非存在下）

in vitro 染色体異常試験
小核試験

in vivo 染色体異常試験
in vivo／in vitro 不定期DNA合成

22

チャイニーズハムスター卵巣由来線維芽細胞
処理濃度：3x10−5〜5x10−4 M（S9Mix存在下、非存在下）
マウス（雄）骨髄細胞
投与量：300、1000、5000 mg／kg、腹腔内投与
ラット
（雌雄）
骨髄細胞
投与量：1250、2500、5000 mg／kg、経口投与
雄ラット
（肝細胞）
投与量：1250、2500、5000mg／kg、経口投与

陽性（＋S9Mix）
陰性
陰性
陰性

住友化学 2001-I

フルミオキサジンの発明と開発

フルミオキサジンの亜急性毒性、慢性毒性、発癌性試験一覧

第 12 表動物種（系統）

投与期間

投与経路

投与量

無毒性量

イヌ（ビーグル）
イヌ（ビーグル）

3ヶ月間

経口（カプセル）

0、10、100、1000 mg／kg

10 mg／kg

1 年間

経口（カプセル）

0、10、100、1000 mg／kg

10 mg／kg

ラット（SD）

13 週間

経口 （混

餌）

0、30、300、1000、3000 ppm

30 ppmラット（SD）

105 週間経口 （混餌）0、50、500、1000 ppm

50 ppmマウス（CD-1）

78 週間

経口 （混

餌）

0、300、3000、7000 ppm

300 ppm（ 3 ）亜急性毒性、慢性毒性および発癌性（ 5 ）繁殖性

イヌ、ラットおよびマウスを用いて、第 12 表に示

フルミオキサジンを飼料中に 50、100、200 およびす亜急性毒性、慢性毒性、発癌性試験を実施した結300 ppm の濃度で混入し、2 世代にわたってラットに果、ラットにおいて 500ppm より貧血がみられたが、自由摂取させ、繁殖性に及ぼす影響を検討した。親イヌおよびマウスでは認められなかった。

動物の一般毒性として死亡、体重および摂餌量の低肝臓に対する影響として、イヌにおいては肝臓重下ならびに貧血を示唆する所見がみられ、繁殖性に量の増加およびアルカリ性ホスファターゼ等の上昇

対しては、胚・胎児の死亡によると考えられる出産が 100mg／kg より認められたが、病理組織学的検査率の低下が見られた。また、児動物についても生存では軽 微 な変 化 であった。マウスにおいては 3 0 0 0率の低下や体重への影響がみられた。これらのことか

p p m 以上で肝細胞肥大や単細胞壊死の増加がみら

ら、親世代の一般毒性および繁殖性に対する無毒性れた。ラットにおいては、重 度 な貧 血 を示 した 3 0 0 0

量は 200ppm、児動物に対する無毒性量は 100 ppm

ppm の雌に肝細胞の変性等の肝障害性の変化が認め

であった。

られた。
腎臓に対する影響としては、ラットでは慢性毒性／（ 6 ）一般薬理発癌性試験において、慢性腎症の増加が 500ppm 以

マウス、ラット、モルモット、ウサギおよびイヌを上の雄で認められた。慢性腎症は本系統のラットで用いて一般薬理作用の検討を行ったところ、自発運

加齢とともに発現する自然発生病変であり、毒性学

動減少作用、麻酔増強作用、鎮痛作用、呼吸促進作的には重篤な影響ではないと考えられた。

用および血圧低下作用を示し、尿量および尿中電解以上、ラットにおいて造血器系への影響が比較的質に影響を及ぼした。摘出臓器においては、平滑筋強く発現し、肝臓および腎臓への影響も認められたの収縮作用、収縮抑制作用および筋緊張低下作用をが、これらの毒性には閾値があると考えられ、最も低示した。いずれも大量適用時のみに認められるものでい無 毒 性 量 は雄 ラットにおける 5 0 p p m（1 . 8 m g ／あり、低用量から発現する特異的な作用はなかった。

kg／日）であった。なお、ラットおよびマウスにおける発癌性は認められなかった。

（ 7 ）毒性発現機構
フルミオキサジンは植物における葉緑体合成の必（ 4 ）催奇形性

須過程であるポルフィリンの生合成を阻害することに催奇形性に関しては、第 13 表に示す試験を実施しより殺草活性を示す。ポルフィリン生合成は植物とた。ラットにおいて経口投与では 30mg／kg で、経動物でそれぞれ葉緑体とヘム合成過程で共通であるこ皮投与では 300mg／kg で胚・胎児の死亡率が上昇し、とから、ラットに認められた貧血や胎児に及ぼす影響

生存胎児に心室中隔欠損を主とする心脈管系の異常やについて、ポルフィリン生合成阻害との関係を検討

波状助骨などの形能異常が認められ、生存胎児体重した 11,12,13) 。

も低下した。一方、ウサギに 3000mg／kg を投与しても胎児に影響は認められなかった。

第 13 表

その結果、フルミオキサジンの毒性発現機構は次のように考えられた。

フルミオキサジンの催奇形性試験一覧

動物種（系統）

投与期間

投与経路

投与量

ラット（SD）

器官形成期（妊娠6日〜15日）

経口

0、1、3、10、30 mg／kg

10 mg／kg

ラット（SD）

器官形成期（妊娠6日〜15日）

経皮

0、30、100、300 mg／kg

100 mg／kg

ウサギ（New Zealand White）

器官形成期（妊娠7日〜19日）

経口

0、300、1000、3000 mg／kg

3000 mg／kg

住友化学 2001-I

胎児発生無毒性量23フルミオキサジンの発明と開発

1 フルミオキサジン投与によりラットでプロトポル
フィリノーゲン酸化酵素（PPO）阻害が生じ、ヘモ

本年中にアメリカ合衆国で登録取得でき、主要な農業国での販売ができる見込みである。

グロビン合成が阻害されて貧血となる。

2 フルミオキサジンがラット胎児に曝露された場

引用文献

合、重度の貧血を呈し、一部は死亡するが、貧血の代償性反応として、胎児心臓の肥大等が誘発される。

1）橋本, 永野, 大坪, 南部, 細川, 武元：住友化学
1995 -1, 4-18

3 胎児心臓の肥大等によって、心臓の心室中隔形2 ）H. Ohta, T. Jikihara, K. Wakabayashi, T.

成過程が遅延し、結果として心室中隔欠損が発Fujita ： Pesticide Biochemistry and Phisiolo-

現する。

gy , 14, 153 − 160（1980）

4 フルミオキサジンによる PPO 阻害は、ラットで3）R. Yoshida, M. Sakaki, R. Sato, T. Haga, E.

最も強く、次いでヒト、ウサギの順であった。

Nagano, H. Oshio, K. Kamoshita ： Brighton

5 波状助骨の発現については、貧血に伴う肝機能Crop Protection Conference − Weeds −（1991）の低下によるタンパク合成の低下と関連して誘発

4）M. Matrin g e, J.H. Camad ro, P. Lab be, R.

されたと考えられた。
したがって、フルミオキサジンのヒトでの催奇形性

Scalla ： The Biochemical journal , 60, 231 −
235（1989）に係わる安全性評価に際し、ラットの結果を基にリ

5）榊 正治ら：未発表

スク評価を行うことは妥当と考えられた。

6）Iowa State University Weed Control Results

以上の様に、フルミオキサジン原体は、経口投与
すると速やかに吸収されて全身に分布するが、速やかに代謝されてほぼ完全に排泄され、体内への残留性・蓄積性は示さなかった。一方、PPO 阻害で最も感受性の高いラットでのみ、発生毒性がみられた。

Books（1997）7）University of Georgia Weed Control Results
Books（1998）
8）松本, 木沢, 森田：日本雑草学会第 40 回講演会
講演要旨

従って、本剤の主要な毒性である発生毒性に対し

9）Y. Tomigahara, M. Matsui, H. Matsunaga, N.

て、ヒトよりラットの方が感受性が高いと考えられる

sobe, H. Kaneko, I. Nakatsuka, I. Yoshitake

ことより、ラットを用いた試験における無毒性量を用

and H. Yamada ： J. Agric. Food Chem ., 47,

いて作業者安全性を評価することは妥当であると考え

305（1999）

られ、かつ、作業者曝露の測定の結果、非常に大き10）Y . T o m i g a h a r a , M . O n o g i , H . K a n e k o , I .

な安全域（安全率 10000 以上）があることから、実使N a k a t suka and S. Yamane ： J. Agric. Food

用場面においてヒトへ悪影響を及ぼす可能性はほとん

Chem ., 47, 2429（1999）

どないと考えられた。
また、フルミオキサジンは環境中にて速やかに分解されるため、環境での残留は極めて少なく、かつ藻類

11）S. Kawamura, T. Kato, M. Matsuo, M. Sasaki,
Y. Katsuda, A. M. Hoberman and M. Yasuda ：Cong. Anom. , 35, 123（1995）

への急性毒性が唯一やや強いものの、その環境挙動

12）S. Kawamura, T. Kato, M. Matsuo, Y. Katsuda

から考えて生態系への影響は極めて小さいため、実and M. Yasuda ： Toxicol. Appl. Pharmcol ., 141,

際上安全な使用が可能であると考えられる。

520（1996）
13）S . K a w a m u r a , T . Y o s h i o k a , T . K a t o , M .

おわりにMatsuo and M. Yasuda ： Teratology , 54, 237（1996）

住友化学で発明されたフルミオキサジンは、クロロ
フィルの生合成を阻害する事で雑草を枯殺する除草剤特許である。フルミオキサジンは、人間の健康、環境に対

14）葉賀 徹, 永野 栄喜, 佐藤 良, 森田 耕一：特し大きな安全係数をもち、ダイズ、ピーナッツのよう公平 4-1748 号公報

な作物圃場、果樹園、非農耕地の除草剤として南ア

15）古田 亮,メリカ、フランス、中国、日本で上市されているが、2606296 号

24

真野 佳子,

柴田 秀之：日本特許

住友化学 2001-I

フルミオキサジンの発明と開発

PROFILE

永野 栄喜
Eiki N AGANO

古田 リツ子Ritsuko F URUTA

住友化学工業株式会社
農業化学業務室
主席部員

住友化学工業株式会社
生物環境科学研究所
主席研究員

佐藤 良
Ryo S ATO

藤澤 卓生
Takuo F UJISAWA

住友化学工業株式会社
農業化学品研究所
グループマネージャー

住友化学工業株式会社
生物環境科学研究所
主任研究員

山田 昌宏
Masahiro Y AMADA

川村 聡
Satoru K AWAMURA

住友化学工業株式会社
農業化学品研究所
研究員

住友化学工業株式会社
生物環境科学研究所
主席研究員

船木 雄司
Yuji F UNAKI
住友化学工業株式会社
有機合成研究所
主席研究員

住友化学 2001-I

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