臨床血液 60（2019）：8

総説

成人特発性血小板減少性紫斑病治療の参照ガイド
2019 改訂版
厚生労働省難治性疾患政策研究事業 血液凝固異常症等に関する研究班「ITP 治療の参照ガイド」作成委員会
柏 木 浩 和 1， 桑 名 正 隆 2， 羽 藤 高 明 3， 高 蓋 寿 朗 4，
藤 村 欣 吾 5， 倉 田 義 之 6， 村 田
満 7， 冨 山 佳 昭 1, 8＊
Key words : ITP, Thrombopoietin-receptor agonists, Rituximab, Splenectomy

はじめに：「成人特発性血小板減少性紫斑病（ITP）
治療参照ガイド」改訂の目的

けられていたリツキシマブが 2017 年に日本で成人 ITPに適応拡大された。一方で脾摘は実施症例が減少してきており，副腎皮質ステロイド無効例におけるセカンドラ

2012 年に厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服

イン治療の選択において，臨床現場の判断と参照ガイド

研究事業血液凝固異常症に関する調査研究班から，「成の乖離が大きくなってきている。またファーストライン

1）

人 ITP 治療の参照ガイド 2012 年版」が発表された 。

として用いられる副腎皮質ステロイドの投与方法に関しこのガイドは当時の ITP 治療に関する世界の情勢や，ても，海外からデキサメサゾン大量療法の有効性があら研究班での研究成果と専門医の意見を踏まえ，本邦の実ためて報告されるなど，ITP 治療に関する新たなエビデ態に即して作成されたものであった。このガイドの特徴

ンスが蓄積されてきている。

としては，まず本邦に特徴的といえる Helicobacter pylori

そこで本研究班では，成人 ITP 治療に関する最近の報（ピロリ菌）関連 ITP の位置づけが明確化された。また

告を調査し，成人 ITP 治療ガイドの改訂版を提示するこITP の治療開始基準および治療目標が明示され，副腎皮ととした。最大の改訂ポイントは，セカンドライン治療

質ホルモンをファーストライン，脾臓摘出術（脾摘）をとして，TPO-RA，リツキシマブおよび脾摘を推奨し，そ

セカンドライン，その他の治療をサードラインとする治

れぞれの治療の選択は，患者の状態や生活スタイルに合療の流れがその推奨度とともに示された。ITP 治療に対わせて個別に判断する，とした点にある。本改訂は ITPする基本的な理念はその後も大きな変わりはなく，2012

治療の参照ガイド作成委員会において起案・討議し，血年版ガイドは現在においても十分有用なものである。し

液凝固異常症に関する調査研究班の研究分担者，研究協

かし，当時製造販売承認の直後であったためにサードラ

力者の意見を反映した上で作成されたものである。本ガインに位置付けられていたトロンボポエチン受容体作動

イドは実地臨床において有用に活用されることを最大の薬（thrombopoietin receptor agonists, TPO-RA）の 使 用目的としており，治療の手引きとともに臨床上の question

経験が蓄積され，その長期的な有効性と安全性が明らかをいくつか作成し，文献的検索を含めたそれに対する回にされてきた。さらに欧米ではセカンドラインに位置づ

答を作成委員会の意見とともに記載した。それぞれの治療に対する推奨度は，前ガイドと同様に GRADE システ＊

参照ガイド作成責任者
1
大阪大学大学院医学系研究科 血液・腫瘍内科学2
日本医科大学大学院医学研究科 アレルギー膠原病内科学分野
3
愛媛大学医学部附属病院 輸血・細胞治療部
4
広島市立舟入市民病院 内科
5
安田女子大学看護学部 看護学科
6
四天王寺悲田院
7
慶應義塾大学病院 臨床検査医学8
大阪大学医学部附属病院 輸血部

ム（grading of recommendations, assessment, development and evaluation）を参考に記載した（表 1）2）。なお，
ITP 合併妊娠の管理については，妊娠合併特発性血小板減少性紫斑病診療の参照ガイドを参考にされたい 3）。本
ガイドが実地医療において有効に活用されることを期待
する。

−877−

−臨

床

血

液−

表1

推奨度 2）

推奨度の強さ1．強い推奨ほとんどの患者において，良好な結果が不良な結果より明らかに勝っており，その信頼度が高い
2．弱い推奨良好な結果が不良な結果より勝っているが，その信頼度は低い
根拠の基になったエビデンスの質
A．複数の RCTs において確立したエビデンス，あるいは観察研究による極めて強いエビデンス
B．RCTs による限定的なエビデンス，あるいは観察研究による強いエビデンス
C．重大な弱点のある RCTs によるエビデンス，観察研究による弱いエビデンス，
あるいは間接的エビデンス
註：RCT, 無作為化対照試験

総め，ITP の診断は基本的に除外診断である。すなわち，

論

血小板減少（10 万／μ l 未満）を認めるが，赤血球系（た1．ITP の疫学，病態，診断

だし出血あるいは慢性鉄欠乏による貧血を除く）および

1）疫学および分類

白血球系は正常であり，かつ血小板減少をきたすその他

特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic thrombocyto-の疾患を除外できる場合に ITP と診断する。以下に診

penic purpura, ITP）は，免疫的機序により血小板減少断の際に参考となる臨床所見および検査を記す。

をきたす後天性疾患であり，欧米においては primarya．問診および診察所見

ITP（primary immune thrombocytopenia）との名称が普問診では，血小板減少および出血症状の経過，先行感及しつつある 4, 5）。指定難病の医療受給者証発行数より，染の有無，合併症および服用薬剤，家族歴の有無を確認

本邦では約 25,000 名が罹患していると考えられる。年する。診察においては，出血症状の有無およびその性状間の新規発症数は 10 万人あたり 2.16 人と推計されておに注意する。ITP に認める紫斑は，点状出血〜斑状出血

り，6 歳以下の小児，20〜34 歳の女性および高齢者に好であることが多い。粘膜出血（鼻出血，消化管出血，血6）発する 。Primary ITP はその発症時期により，新規診断尿など）は，血小板数が 1 万／μ l 以下に低下した重篤な（newly-diagnosed）ITP（発 症 後 3 ヶ 月 以 内）
，持続性

血小板減少例で認められることが多く，成人の 1％程度，（persistent）ITP（3〜12 ヶ 月）
， お よ び 慢 性（chronic）

小児の 0.4％程度において致命的な脳出血も生じる 12）。

5）

ITP（12 ヶ月以上）に分類される 。

血友病などでみられる関節内出血や筋肉内出血などの深2）病態

部出血は稀である。成人例においては出血症状を認めな

主 に 血 小 板 膜 糖 蛋 白［GPIIb／IIIa（CD41／CD61），

い例も少なくない。

GPIb／IX（CD42）など］を標的とする抗血小板自己抗b．検査所見体によりオプソニン化された血小板が，脾臓等の網内系①末梢血：血算とともに末梢血塗沫標本の丁寧な観察が細胞によって貪食・破壊されることにより血小板減少が重要である。偽性血小板減少症では血小板凝集塊を認生じる。また抗血小板自己抗体は巨核球の成熟障害やアめる。ITP では血小板サイズが増大していることが多い

ポトーシスを誘導し，血小板産生も障害される。抗血小が，著明な巨大血小板の増加を認める場合は，Bernard-

板自己抗体以外に免疫複合体，補体，細胞傷害性 T 細Soulier 症候群や MYH9 異常症（May-Hegglin 異常な胞なども血小板減少に関与している可能性がある 4, 7〜11）。

ど）の可能性を考慮する。破砕赤血球の存在は血栓性

このように ITP は多彩な免疫異常が関係した症候群で

血 小 板 減 少 性 紫 斑 病（thrombotic thrombocytopenicあると考えられ，その治療は主に，1）抗血小板自己抗purpura, TTP）や播種性血管内凝固症候群（dissemi-

体産生の抑制，2）血小板破壊・貪食の抑制，および 3）

nated intravascular coagulation, DIC）の可能性を示唆

血小板産生の回復，を目的になされる。しかし現時点でする。

は個々の患者の病態を正確に把握できないことが，治療②骨 髄 検 査： 骨 髄 検 査 は 白 血 病 や 骨 髄 異 形 成 症 候 群

選択上の障害となっている。

（MDS）および骨髄低形成による血小板減少を除外す

3）診断るために重要な検査ではあるが，ITP に特異的な所見

ITP に対する疾患特異的な検査が確立されていないた−878−

はなく，ITP の診断のために必須の検査とはされてい臨床血液 60（2019）：8

図1

成人 ITP 治療の流れ。

ない 13）。ただし，赤血球や白血球系に異常を認める場

なくとも 1 週間以上あけて 2 回以上測定した値を用い，合や治療抵抗例では，他疾患除外のために骨髄検査を

いずれの測定値も基準を満たす必要がある。
完全奏効（CR）：血小板数が 10 万／μ l 以上で出血症状行うことが望ましい。
③網 状 血 小 板 比 率（percentage of reticulated platelet,RP％）および血漿（血清）トロンボポエチン（TPO）
濃度：ITP においては血小板寿命が短縮しているため，を認めない。
部分奏効（PR）：血小板数 3 万／μ l 以上かつ治療前値の 2 倍以上で出血症状を認めない。

幼若な血小板の割合を示す RP％が高値となることが無効（NR）：血小板数 3 万／μ l 未満，治療前値の 2 倍多い 14, 15）。自動血球測定装置で測定される幼若血小板未満の増加，出血症状の存在，これらの少なくとも一つ

分 画 比 率（percentage of immature platelet fraction,に該当する。

IPF％）も RP％と同等の有用性がある 16）。また血漿TPO 濃度は ITP では正常〜軽度高値に留まるが，骨3．治療のながれ（図 1）

髄低形成による血小板減少で著明な高値を示す。これ

ITP と診断された場合，まずピロリ菌感染の有無につらの検査は ITP と再生不良性貧血などの低形成性血小いて検討する。ピロリ菌陽性例においては除菌すること

板減少との鑑別に有用である可能性があるが 14, 15, 17），

により，除菌成功例の 50〜70％で血小板数の増加が得

保険適用はない。

られる。ただし，出血症状が強い，あるいは致死的出血④ GP IIb／IIIa（もしくは GPIb／IX）に対する自己抗体：の危険がある場合は，緊急時の治療を優先する。

現在，保険収載されている PAIgG（platelet-associated

ピロリ菌陰性，もしくは除菌療法にて血小板数の増加

IgG，血小板表面 IgG）は ITP に対する特異性が低を得られなかった患者においては，出血症状および血小く，その診断的価値は低い 18）。一方，GPIIb／IIIa ある

板数に基づき治療適応を決定する。血小板数 3 万／μ l 以

いは GPIb／IX に対する自己抗体検出あるいは GPIIb／

上で出血症状がない，あるいは軽微な場合には無治療でIIIa 反 応 性 B 細 胞 の 検 出（ELISPOT 法）は，ITP 診

経過観察を行う。血小板数 2 万／μ l 以上 3 万／μ l 未満で17）断に有用である可能性があるが ，検査が可能な研出血症状がない，あるいは軽微な場合は，注意深い経過

究施設が限られており，保険適用もない。

観察を行うことを推奨するが，治療適応は個々の患者の年齢や併存疾患などの出血リスクを考慮して判断する。

2．治療目標および治療効果判定

1）

血小板数 2 万／μ l 未満あるいは重篤は出血症状（脳内出慢性 ITP に対しての治療の目標は，血小板数を正常

血，下血，吐血，血尿，多量の性器出血，止血困難な鼻に戻すことではなく重篤な出血を予防しうる血小板数

出血，口腔内出血，外傷部位の止血困難など），多発す（通常，3 万／μ l 以上）に維持することである。血小板数

る紫斑，点状出血や粘膜出血を認める場合は治療を開始を正常化すべく過剰な薬剤の長期投与は，その副作用のする。特に血小板数 1 万／μ l 未満の重症型では消化管出ため患者の生活の質（quality of life, QOL）を低下させ血や頭蓋内出血を呈することがあり，積極的な治療が必る場合が多く避けるべきである。

要である。

治療効果は以下の基準に従い判定する。血小板数は少ファーストライン治療は副腎皮質ステロイド療法であ
−879−

−臨

床

血

液−

る。副腎皮質ステロイド治療にて治療目標を達成できな

り小康状態が得られた症例を含む）。方法としては，内視い，長期間大量の副腎皮質ホルモン投与が必要である，鏡を用いる検査（組織鏡検法，迅速ウレアーゼ試験，培もしくは合併症や副作用等のためステロイド不耐容であ養法）は避け，①尿素呼気試験，②便中ピロリ抗原測定，る患者においては，セカンドライン治療に移行する。セ

③血中・尿中抗ピロリ菌 IgG 抗体検査，を優先する。

カンドライン治療としては，1）TPO-RA，2）リツキシ

抗生剤やプロトンポンプ阻害薬（PPI），カリウムイマブ，および 3）脾摘を推奨する。それぞれの治療法のオン競合型アシッドブロッカー（P-CAB）服用中，ステ

長所・短所を勘案し，個々の患者の状態に合わせてセカ

ロイドや免疫抑制薬など免疫抑制療法中には偽陰性となンドライン治療を選択する。セカンドライン治療が無効る可能性があり，2 つ以上の検査を実施することが推奨

もしくは合併症などにより施行困難であった難治性 ITPされる。

症例に関しては，治療の必要性を十分検討した後，サー➢投与方法

ドライン治療を考慮する。

日本ヘリコバクター学会による H. pylori 感染の診断

なお，強い出血症状，著明な血小板減少あるいは手術と治療のガイドライン 2016 改訂版に従う 26）。一次除菌などのため緊急に血小板数を増加させる必要がある場合には PPI または P-CAB，クラリスロマイシン，アモキ

は，免疫グロブリン大量療法，メチルプレドニゾロンパ

シシリンによる 3 剤併用を 1 日 2 回（朝食，夕食後）にルス療法あるいは血小板輸血を考慮する。

分服，7 日間同時服用が原則である。P-CAB のボノプラ
ザンが入ったレジメンの方が従来の PPI のよるレジメ

治療各論

ンに比べて除菌成功率が高い 27）。
✓ PPI ま た は P-CAB（オ メ プ ラ ゾ ー ル， ラ ン ソ プ ラ●ピロリ菌除菌療法（推奨度：1B）
成人 ITP 患者においてピロリ菌除菌後に血小板数が増加することを示した Gasbarrini らの報告

19）

以来，数

多くの後ろ向き，前向き観察研究で ITP における効果

ゾール，ラベプラゾール，エメプラゾール，ボノプ
ラザンのいずれか）✓アモキシシリン1,500 mgが示された。メタ解析も実施され，①ピロリ菌を保菌す✓クラリスロマイシン

る成人 ITP で，②除菌が成功すれば血小板が増加する

・除菌終了後 4〜8 週の間に尿素呼気試験あるいは便中ことが証明されている 20〜22）。わが国における除菌成功

ピロリ抗原測定を実施して除菌が成功か否かを判定す

例での血小板反応例は 50〜70％である。軽症例だけでる。 血 中 抗 ピ ロ リ 菌 IgG 抗 体 検 査 を 用 い る 場 合 はなく，脾摘不応の難治例も含み，血小板数が 10 万／μ l

6 ヶ月以上あける必要がある。

23）

400 mg または 800 mg

以上まで回復すると長期にわたって再発は少ない 。ま・二次除菌ではクラリスロマイシンの代わりにメトロニ

た，ピロリ除菌有効例では抗血小板抗体産生が抑制されダゾールを用いるが，一次除菌に比べて除菌成功率が24）

自己免疫病態が是正される 。したがって，ITP の中に低くなるため消化器病専門医あるいは日本ヘリコバク

ピロリ菌感染が病態に大きく関与する病型が存在する。

ター学会認定医による治療が望ましい。

このような病型はピロリ菌関連 ITP と呼ばれ，欧米で・利便性の高い 3 剤パック製剤が汎用されている（ラベは二次性 ITP に分類される。ピロリ菌除菌療法はステ

キュア，ランサップ，ボノサップ，ラベファイン，ラロイドに比べて有効性が高く，副作用も少ないことかンピオン，ボノピオン）。

ら，2012 年の治療の参照ガイドでは，ITP と診断され・除菌療法後に一過性に血小板が減少して出血症状が悪れば全例でピロリ菌感染の検索を行い，保菌が確認され化した例が報告されていることから 28），血小板数 1

れば血小板数や出血症状と関係なく除菌療法を最優先で万／μ l 以下または出血症状が顕著な場合はステロイド

1）行うことが推奨されている 。なお，本邦では 2010 年にピロリ菌除菌療法に ITP の効能が追加された。
ITP に対するピロリ菌除菌療法の有効率には民族差が療法や免疫グロブリン大量療法などで血小板数を増加させてから実施する。
➢治療成績あり，日本を含む東アジア，中南米，イタリアでの有効

わが国で実施されたアンケート調査では，除菌成功例

率が 50％以上であるのに対し，イタリア以外の欧州，での血小板増加は 63％にみられている 28）。有効率の低

北米からの報告では 10％にも満たない 21）。また，小児い欧米データを含めた 1,555 例のシステマティック・レ

例では有効率は低く，全身性エリテマトーデスなど基礎

ビューでは血小板 10 万／μ l 以上の増加は 42.7％，血小25）疾患を有する二次性 ITP では通常無効である 。

板 3 万／μ l 以上かつ前値の 2 倍への増加は 50.3％と報告➢適応症例されている 21）。

すべてのピロリ菌感染例が適応となる。
ピロリ菌感染に関する検査をまず行う（緊急処置によ−880−➢副作用およびその対策
除菌療法の副作用として 10％以上で軟便，下痢，腹臨床血液 60（2019）：8

部膨満感などの消化器症状，味覚障害がみられるが，軽止する。CR に到達しない症例については生命予後に影症で治療終了後に消失する。5％以上で皮疹がみられ，響を与えない血小板数 3 万／μ l 以上を維持できる状態に，使用した薬剤だけでなく死滅したピロリ菌から放出され副腎皮質ステロイドを減量する。すなわち PSL 10 mg／

た細胞外小胞に対するアレルギー反応の場合もある 29）。

日以下の維持量で経過を観察し，薬剤による副作用の軽稀に中毒性表皮壊死融解症や Stevens-Johnson 症候群を減を含めた QOL を良好に保つことを目標にする。これきたす。一過性の血小板減少をきたす場合があるため出らの治療効果が見られないあるいは増悪傾向が見られる

血症状が顕著な例では実施を避ける。除菌成功率を高め場合，副作用や合併症のために本治療が選択できない場耐性菌の発生を防ぐためには，副作用が出現しても軽症

合には，セカンドライン治療を選択し，出血の危険性のであれば 1 週間の服用継続が望ましい。

回避に努め，QOL の向上を目指す。

ファーストライン治療●副腎皮質ステロイド療法（推奨度：2B）
副腎皮質ステロイド療法は，主に，①抗体が結合した➢治療成績
約 80％の症例が血小板数 3 万／μ l 以上に増加し，中でも約 50％以上の症例が血小板数 10 万／μ l 以上となる。
しかしステロイド減量に伴い血小板数は減少し，ステロ

血小板の網内系での破壊の抑制，②抗血小板自己抗体産イドを中止できる症例は 10〜25％とされる 7, 34）。

生の抑制，③骨髄内におけるマクロファージあるいは細➢副作用およびその対策

胞傷害性 T 細胞による巨核球破壊の抑制，を介して ITP

副腎皮質ステロイド投与に伴う副作用は多様であり，に対して効果を示す 4, 7, 11, 30, 31）。1950 年代以降，副腎皮年齢，基礎疾患の有無などの個体差の影響もあり，しば質ステロイドは ITP 治療における key drug とされていしば投与量の調整・中止が必要となる。

る。1994 年に George らが 12 報の成人 ITP の治療に関

1）免疫能低下する論文をレビューし，計 1,761 例の ITP 症例のうち，特に長期間の投与によって，免疫能低下状態となり，

1,447 例に副腎皮質ステロイドによる治療が行われ，370

易感染性の状態となる。ニューモシスチス肺炎をはじめ例（約 25％）の症例が完全奏効に到達したと報告してとする真菌感染などの日和見感染症，ヘルペスウイルスいる 7）。本治療を行うに当たっては副腎皮質ステロイド

感染症等には特に留意する必要がある。また，中等量以治療による副作用の発生に十分な注意が必要である。

上の副腎皮質ステロイドを使用する場合には，B 型肝炎➢適応症例の再活性化をきたす場合がある 35）。日本肝臓学会の「免ITP 初回診断時に，ピロリ菌が陰性あるいは陽性例で疫抑制・化学療法により発症する B 型肝炎対策ガイド

除菌が無効であった患者で，血小板数が 2 万／μ l 未満，ライン」を参考に，副腎皮質ステロイド開始前に，HBs

あるいは重篤な出血症状，多発する紫斑，点状出血や粘抗原に加えて HBc 抗体と HBs 抗体を測定し，いずれか膜出血が見られる場合にファーストライン治療として選が陽性の場合は HBV-DNA を追加測定することで B 型

択する。血小板数が 2〜3 万／μ l の場合は，個々の患者

肝炎ウイルスの感染や既往の有無を確認し対策を検討すの年齢や併存疾患などの出血リスクを考慮して治療適応る事が必要である。

を判断する。副腎皮質ステロイド治療に伴う副作用が問

2）糖尿病

題となる可能性が高い基礎疾患（高血圧，糖尿病，活動すでに糖尿病と診断されている患者については，厳重性感染症，慢性感染症，免疫能低下状態，骨粗鬆症，脂なコントロールを継続することが重要であり，境界型と質異常症，消化性潰瘍など）を有する患者では，合併症診断されている患者，肥満例，高齢者についても，副腎のコントロールを行いながら，副腎皮質ステロイド療法

皮質ステロイド開始後に血糖値の上昇が問題となる場合を開始する。

があるので注意が必要である。また，既往や基礎疾患が➢投与方法ない患者でも血糖値上昇が問題となる場合があるので，

初 回 治 療 と し て は， プ レ ド ニ ゾ ロ ン（PSL）0.5〜1

全症例において，治療開始後に定期的に血糖値をモニmg／kg／日を 2〜4 週間の経口内服を行う。その後，血小ターすべきである。

板数の増加の有無にかかわらず，8〜12 週かけて PSL 103）消化性潰瘍

1, 2, 7, 13, 32, 33）。上記に記載した

副腎皮質ステロイドによって，胃潰瘍などの消化性潰基礎疾患を有する症例や 60 歳以上の高齢者では，初回瘍の発症が誘発される場合がある。血小板数が著減して副腎ステロイド投与量は PSL 0.5 mg／kg／日から開始すいる時期の出血性潰瘍は貧血の出現，さらには血圧低下ることを考慮する。

などの危機的状態を惹起する場合もあり，PPI などの併

mg／日以下にまで漸減する

副腎皮質ステロイド療法により CR となった症例に対用を適宜行うべきである。消化性潰瘍の可能性がある患

しては，副腎皮質ステロイドを減量し，可能であれば中者においては，積極的な内視鏡検査を行うことが望まし
−881−

−臨

床

血

液−

い。

キシマブ，および 3）脾摘，を推奨する。TPO-RA は経4）その他

口剤であるエルトロンボパグおよび皮下注製剤であるロ

高血圧，脂質異常症，骨粗鬆症などの一般的な副腎皮ミプロスチムが発売されてから 7 年が経過した。先行発質ステロイドの副作用にも十分な注意が必要である。そ売されている海外から両薬剤の長期使用に関する有効性

れぞれの疾患への対応は各疾患のガイドライン等を参照と安全性が報告されてきている 52, 53）。有効率は高いが一されたい。

部を除いて継続的な治療が必要であり，また血栓症などの副作用に対する注意が必要である。リツキシマブの有Question デキサメサゾン大量療法（HD-DEX）は

効率は脾摘，TPO-RA に比べて劣るが，短期間で治療がPSL 通常量投与より有効か？

終了し，早期の血小板数回復あるいは長期にわたる寛解が得られる可能性がある。脾摘は最も有効率が高く，約

HD-DEX が PSL 通常量より有効である

2／3 の症例において治癒が期待できる。しかし生涯にわというエビデンスには乏しく，PSL 通常量投与をたる肺炎球菌，髄膜炎菌，インフルエンザ菌などに対し推奨する。ただし，血小板減少が高度であり，早期ての防御能の低下や，血栓症の増加が指摘されている。

Answerの血小板増加が必要な若年症例では，HD-DEX を

それぞれの治療法を直接比較した RCT は存在しない。

選択してもよい。

またそれぞれの治療には長所および短所があり，一律にこれらの優先順位を決定することはできない（表 2）。
合併症，年齢，ライフスタイルなど個々の患者の状況・【解説】
1994 年に Andersen らによって，難治例に対する状態を把握し，患者自身の希望を勘案した上で選択す

HD-DEX（デキサメサゾン 40 mg／body×4 日間）のる。

治療効果が報告されて以降，難治例に対する検討が➢適応症例

いくつか報告されたが，有効性は報告により異なり
36〜44）

副腎皮質ステロイド治療が無効（NR）あるいは合併。また 2003 年の症などのために十分な副腎皮質ステロイド投与を行えな

Cheng らの報告以降，ITP 初発例に対する HD-DEXい患者（副腎皮質ステロイド不耐容例）が適応となる。

一定の見解は得られなかった

45〜50）。2016 年 にまた，副腎皮質ステロイドに反応した患者の多くが，そMithoowani らが HD-DEX と通常量 PSL 療法のメタの減量に伴い血小板数が減少するため，副腎皮質ステロの有効性の報告がされている
51）

解析の結果を報告している 。それによると HD-DEX

イドの再増量により対応することが少なくない。しかしと 通 常 量 PSL 療 法 を 比 較 し た 無 作 為 化 対 照 試 験

副腎皮質ステロイドの長期投与による副作用増加が危惧（RCT）5 報（n＝533）の overall platelet count response

されることから，複数の有効な治療薬が使用可能となっは，14 日後においては HD-DEX 群が PSL 群より有た現在においては，早期にセカンドライン治療への移行効であったが（HD-DEX: 79％ vs PSL: 59％）
，6 ヶを検討する。ただし，脾摘は発症後 6〜12 ヶ月を経過し月後においては両群間に差を認めなかった（54％た後に検討することが望ましい。

vs 43％）。このことから，HD-DEX は PSL 通常量よりも早期に血小板数回復を得られる可能性がある
が，長期的に PSL 通常量を上回る有効性があるとI．トロンボポエチン受容体作動薬（TPO-RA）
（推奨度：
1A）

いうエビデンスには乏しく，現時点では，初発のTPO-RA は巨核球および造血幹細胞に発現する TPO

ファーストライン療法としては PSL 通常量が推奨

受容体（c-Mpl）に結合し，巨核球分化・成熟を促進し，される。副作用については，メタ解析の結果では，血小板産生を亢進する薬剤である。投与開始後 5〜7 日

HD-DEX の方が頻度が低いとの結果が得られてい目から血小板数が増加し始め，12〜16 日目に最大の血るが，高齢者などでは HD-DEX の投与後には免疫小板数となる。継続使用により血小板数の増加効果を維能低下が著明となる場合もあるため，慎重な投与が持することができる。現在，ロミプロスチム，エルトロ望まれる。

ンボパグおよびルストロンボパグが市販されているが，

なお，デキサメサゾンは ITP に対して承認されているが，HD-DEX 投与は認められていない。

ITP に対して承認されているのは，ロミプロスチムおよびエルトロンボパグである。
➢投与方法

セカンドライン治療
セカンドライン治療としては，1）TPO-RA，2）リツ−882−

・ロミプロスチム：1〜10 μ g／kg，週 1 回，皮下注射，
初回 1 μ g／kg より開始し，症状に応じて投与量を適宜増減する。

臨床血液 60（2019）：8

表2
長セカンドライン治療の比較

所

短

所

・多くの例で継続的な治療が必要

TPO-RA・高い奏効率（＞80％）
・多くの例で副作用は軽度・免疫抑制作用がない・一部（3〜20％）で中止後も寛解を維持できる可能性があるリツキシマブ・50〜60％の奏効率
・4 週間で治療を終了する
・多くの例で副作用は軽度・若い女性では有効率が高い可能性がある

脾摘

・血小板数が大きく変動する症例がある
・食事や薬剤の影響を受ける（エルトロンボパグ）
・週 1 回の通院・注射が必要（ロミプロスチム）
・頭痛，肝障害（エルトロンボパグ），血栓症，骨髄線維化を生じる可能性がある・長期的（10 年以上）な安全性が不明
・妊婦での安全性が確立されていない・高価である・長期的奏効率は低い（20〜30％）
・重篤な infusion reaction を生じる可能性がある
・免疫力低下／感染症増悪の可能性がある［ワクチンに対する反応性低下，HBV 再活性化，PML（極めて稀）］・高い奏効率（＞80％，長期的には 60〜70％）
・即効性がある・手術関連合併症の可能性がある（イレウス，腹腔内出血，門脈血栓症，感染症など）
・生涯にわたる重篤な感染症発症増加の可能性がある
・生涯にわたる静脈血栓症増加の可能性がある・エルトロンボパグ 12.5〜50 mg／日，1 日 1 回，食事

長 期 的 寛 解 が 得 ら れ た こ と が 報 告 さ れ て い る 69〜72）。

の前後 2 時間を避けて空腹時に内服，12.5 mg 内服かTPO 受容体作動薬による寛解誘導の機序は不明である

ら開始し，効果不十分な場合は 2 週間ごとに 50 mg

が，1）TPO 受容体作動薬により血小板数が増加した結まで増量する。

果，血小板自己抗原に対して免疫寛容が誘導された可能性，2）TPO 受容体作動薬により制御性 T 細胞（CD4＋,➢治療成績
ロミプロスチム，エルトロンボパグともにステロイド

CD25hi）機能が改善した可能性，などが考えられてい抵抗性の難治性 ITP 症例に対し，本邦での試験を含める 73, 74）。血小板数が 10 万／μ l 以上を維持できている場合

た複数の RCT が行われている

53〜63）。それらの成績をまは，血小板数の変動に留意しつつ TPO-RA 薬の減量をとめたメタアナリシスの結果では，いずれの薬剤も血小考慮してもよい。

板反応性および持続的な血小板増加において，対照群に➢副作用およびその対策

対し有意な改善を認めている

64, 65）。脾摘施行群と未施行

TPO-RA はその薬理作用から，以下のような副作用が群間の比較では，いずれの薬剤においても，脾摘施行群

懸念されている。

で反応性はやや低下するが，80％以上の症例において有1）血栓症

効であることが示されている（ロミプロスチム：脾摘施

TPO は血小板を易活性化状態にする可能性があるこ

行群 82％ vs 未施行群 91％，エルトロンボパグ：脾摘施

とから 75），血栓症の増加が最も懸念される副作用であ53, 66）

行群 80％ vs 未施行群 89.3％）。すべての出血イベンる。ただし，ITP 自体が動脈血栓症および静脈血栓症をトおよび重篤な出血イベント，緊急的な治療が必要で増加させることが大規模なコホート研究から示されておあった頻度はいずれも TPO-RA 群で有意に減少し，さらり 76〜78），TPO-RA 自体の影響を知ることは困難である。

に併用薬（主に副腎皮質ステロイド）の減量あるいは中ロミプロスチムおよびエルトロンボパグの臨床治験にお止が可能であった症例も TPO-RA 群で有意に増加していては血栓症の発症頻度の有意な増加は認めていな

いた 64, 65）。これらの結果は RCT だけではなく欧州におい 63, 79）。しかし，エルトロンボパグ使用例における血栓

ける大規模な観察研究においても確認されている 67, 68）。

症は動脈および静脈血栓症ともに，多くが内服開始後 1

またロミプロスチム，エルトロンボパグともに，臨床年以内に発症しており，4 年以降に新たに発症する症例

試験においては 3〜4％程度，その後の後方視的報告ではほとんどないことが報告されており 53），特に TPO-RA

は 10〜20％程度の症例で，TPO-RA 中止後においても開始早期には血栓症発症に注意する必要がある。また，
−883−

−臨

床

血

液−

先天性および後天性血栓性素因を有する患者，すなわ（ライフスタイル）などを考慮して判断する。

ち，高血圧，喫煙，肥満，糖尿病，脂質異常症，抗リン脂質抗体，血栓症の既往歴を有する患者や担がん患者には，その使用を慎重に判断すべきである。

【解説】
エルトロンボパグとロミプロスチムを直接比較し

2）骨髄線維化

た RCT は存在しないが，それぞれの薬剤をプラセ

エルトロンボパグの長期投与の報告では，臨床的に注

ボと比較した RCT のメタアナリシスの結果からは，意を要する線維化をきたした症例は 11／356（6.6％）で有効性および安全性において 2 剤間に有意な差は認あり，血球数や形態の異常，骨髄不全を疑わせる症状はめていない 86）。したがって，どちらを優先的に使用認めていない 53）。またレチクリン線維の増生は TPO-RA

するかは，主にその投与方法（経口 or 週 1 回の皮中止により改善することが報告されている 80）。一方，単下注射），エルトロンボパグにおける食事の制約，施設からの報告であるが，TPO-RA を長期投与された併用薬の影響［食事の前後 2 時間を避けること，制1／5 の患者において MF-2 以上の線維化をきたす可能性

酸薬，乳製品，多価陽イオン（鉄，カルシウム，ア

81）が報告されている 。TPO-RA 使用中は塗抹標本を含めルミニウム，マグネシウム，セレン，亜鉛等）含有

た末梢血所見に注意し，骨髄線維化を疑わせる所見が出製剤との同時に服用を避けること］等を考慮し，患現した場合は，積極的に骨髄生検を行い TPO-RA の中者と相談の上で決定する。
また，最初に使用したエルトロンボパグあるいは止を考慮する必要がある。
3）芽球の増加

ロミプロスチムが無効，もしくは副作用や血小板数

TPO 受容体は巨核球系細胞だけでなく，造血幹細胞の変動が激しいなどで継続使用が困難な場合に，他にも発現しているため，白血病患者に使用した場合に，方の TPO-RA 薬に変更した場合の小規模な後方視芽球の増加が懸念されている。ITP に対するエルトロン的研究が複数報告されている 87〜90）。いずれの報告

ボパグおよびロミプロスチムの臨床試験において急性白においても高率に変更が有効であることが示されて血病の発症は報告されておらず，リンパ腫を含む悪性腫

おり，一方の薬剤が無効（最高用量を 4 週間投与し瘍が報告されているが，これらに関しても TPO-RA がても血小板数の改善を認めない）あるいは継続困難

53）

直接関連している可能性は低いとされている 。またな場合には他方への切り替えを考慮する。

MDS に対するロミプロスチムの効果をみた臨床治験の中間解析で AML の進展が懸念されたが 82），その後の最終解析の結果から，ロミプロスチム使用により AML 発

II．リツキシマブ（推奨度：2B）症の頻度が増える可能性は低いことも示されている 83）。

B 細胞に発現している CD20 抗原を認識するヒトマウ

しかし，TPO-RA 使用と白血病の関連を指摘する報告もスキメラモノクローナル抗体で，B 細胞を減少させ，抗あることから 84），TPO-RA 開始前には，骨髄穿刺等にて体産生を低下させる作用がある。本邦では 2017 年 3 月

MDS の可能性を否定しておくことが望ましい。

より ITP に対して適応拡大されている。

4）その他

➢投与方法

エルトロンボパグに関して留意すべき副作用として肝機能障害があり，約 15％の投与例において認められる

53, 85）。またげっ歯類を用いた毒性試験において，エルトロンボパグにおける白内障の発症の可能性が指摘され
85）

リツキシマブ 375 mg／m 2 を週 1 回，4 週間点滴静注
する。
➢治療成績
ITP 患者に対するリツキシマブの RCT が複数行われている 。副腎皮質ステロイドなどの併用薬の影響もあていて，そのメタ解析も報告されている 91）。成人 ITP 患ると考えられるが，定期的な眼科検診が望ましい。

者を対象とした 5 つの RCT 92〜96）で血小板数 10 万／μ l 以

ロミプロスチムに関して留意すべき副作用として抗製上となる完全奏効はリツキシマブ投与群で 46.8％，標準剤抗体産生の報告があるが，現在まで内因性の TPO に

治 療 群 で 32.5％ に み ら れ， 相 対 危 険 度 1.42（95％CI:

交差反応する抗体の産生は報告されていない 85）。

1.13〜1.77, p＝0.002）でリツキシマブ群が優れていた。
しかしながら，血小板数 3〜5 万／μ l となる部分奏効のQuestion エルトロンボパグとロミプロスチムのど

割合はリツキシマブ群 57.6％，標準治療群 46.7％であちらを優先すべきか？

り，相対危険度 1.26（95％CI: 0.95〜1.67, p＝0.11）で両群間に有意差はなく，出血抑制効果も有意でなかった。

有効性および安全性には差がなく，どち

また，感染症の発生は両群間で差はなかった。これら 5らを使用するかは，投与方法，合併症，患者の希望

つの RCT のうち 3 つはリツキシマブ・デキサメサゾン

Answer−884−

臨床血液 60（2019）：8

併用群（リツキシマブ投与群）対デキサメサゾン単独群

注入速度に注意することが症状の軽減に有効である。

（標準治療群）との比較であり，リツキシマブとデキサ2）B 型肝炎ウイルス（HBV）再活性化

92, 93, 95）。残り

HBV キャリアおよび HBV 既往感染者の患者にリツキ

2 つの RCT は両群に少量ステロイドの併用を許容してシマブを投与すると HBV の再活性化が生じて de novo

いるが，リツキシマブ単独と生理食塩水の点滴を盲目化

肝炎を発症するリスクがある。日本肝臓学会の「免疫抑して比較しており，ステロイド抵抗性または依存性患者

制・化学療法により発症する B 型肝炎対策ガイドライ

へのリツキシマブ投与という臨床選択を反映したスタン」に則った対応をとる必要がある。

ディである 94, 96）。この 2 つの RCT では完全奏効率を含

3）感染症

メサゾン併用による治療成績になっている

む上記指標すべてに有意差はなかった。しかし，再発す

リツキシマブの作用機序から易感染性の誘発が懸念さるまでの期間はリツキシマブ群の方がプラセボ群よりもれるが，ITP 患者を対象とした RCT のメタ解析ではリ有意に長かったので（36 週 vs 7 週，p＝0.01），リツキ

ツキシマブ群とコントロール群の間で感染症の発生に差

シマブに反応した患者では有益性がある 96）。本邦で行わはなかった［9.2％ vs 5.2％，相対リスク 1.34（95％CI:れた医師主導臨床試験で完全奏効はリツキシマブ投与患

0.63〜2.87, p＝0.44）］91）。また，前向き長期観察大規模者 26 人中 4 人（14.5％）にみられ，血小板数 5 万／μ l 以

スタディ（観察期間中央値 2 年，ITP 患者 248 名）の結

上 の 部 分 奏 効 は 30.8％（95％CI: 14.3〜51.8％）に み ら

果では感染症発生率は 2.3／100 人年であり，感染合併 11

れた 97）。この試験はほかの治療に抵抗性の ITP 患者を対例中 3 例は死亡した 105）。日和見感染は副鼻腔アスペル

象として行われ，一定の臨床的有用性が認められた。

ギルス症の 1 例のみであった。また，JC ウイルスの再

血小板数の増加はリツキシマブの投与開始後，約 1〜

活性化による進行性多巣性白質脳症（PML）を起こす

3 ヶ月でみられる 98〜100）。リツキシマブの効果がみられことが知られており，ITP 患者へのリツキシマブ投与後た患者の効果持続期間の中央値は 1 年で，寛解しても経に発症したとする 2 例の報告がある 112, 113）。

時的に再発が見られ，リツキシマブ投与から 5 年以上に4）その他

わたって血小板数 5 万／μ l 以上を持続している患者は約

好中球減少を起こすことが知られていて，ITP 患者へ

20〜30％である 101〜103）。再発後にリツキシマブを再投与の投与でもみられる105, 107）。末梢血 B リンパ球は消失する

すると 75％の患者に初回投与と同様の反応が見られが，形質細胞は傷害されないので免疫グロブリン値を経る 104）。その後再発するたびにリツキシマブを投与する

時的に測定した 3 つの ITP 臨床試験すべてにおいて血中と寛解が得られる症例もある 105）。リツキシマブを反復

免疫グロブリン値の有意な変化は見られなかった96, 105, 107）。

投与した ITP 患者の効果および安全性に関する長期予
Question ITP における適切なリツキシマブの投与後は不明である。
リツキシマブの効果は女性，40 歳未満，ITP の診断

量は？

から投与までの期間が 1 年以内の患者に見られやすいとの報告がある 100, 102, 105, 106）。これらは多数例での解析結果

Answerであり，大きな差のあることが示されたが，これらの因

m 2／week×4 回投与が推奨される。

現在，標準的に用いられている 375 mg／子との関連はないとする報告 95, 101, 107）や逆に男性に効果が得られやすいとの報告 103）もあり確立した指標とはい【解説】えない。また，抗血小板膜蛋白自己抗体の有無や消失効

これまでのスタディで最も多く用いられているリ

果とリツキシマブの効果との関連についても検討されてツキシマブの投与量はリンパ腫の治療に用いられているが，定まった見解はまだない 108〜110）。脾摘の有無にきた 375 mg／m 2／week×4 回の標準量であるが，一ついてもリツキシマブの効果とは関連がない

107, 111）。

部のスタディでは 100 mg／m 2／week×4 回などの低➢副作用およびその対策

用量レジメンが用いられている 114〜116）。これら両投

1）急性輸注反応（infusion reaction）

与法を直接比較した RCT は行われていないが，低通常，投与開始後 30 分〜2 時間の間にみられ，初回用量を用いた 2 つの観察試験では低用量でも効果は投与時に多い。発熱，悪寒，頭痛，発疹，血管浮腫，咳

得られるものの，標準投与量と比べると効果持続期

嗽などの症状を呈するが，稀にはアナフィラキシー様症

間が短く，奏効率も低かった 115, 116）。有害事象の発状，肺障害（気管支痙攣，肺浸潤，急性呼吸促迫症候

生は低用量で少なかったとする報告 114）もあるが多群），心障害（心筋梗塞，心室細動，心原性ショック）

数例の検討ではほぼ同じプロファイルであることかを起こす。本剤投与 30 分前に抗ヒスタミン剤，解熱鎮ら総合的にみて標準量が推奨されている 115, 116）。そ痛剤または副腎皮質ホルモン剤を投与し，投与開始時のの他の投与量として 375 mg／m 2／week×2, 750 mg／
−885−

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m 2／week×2 の投与群と標準投与群の 3 群間での発し，永続的効果は約 60％とされている 124）。本邦の研RCT が行われていて，奏効率に差はなかった 100）。

究班の報告では，5 年以上の最終観察時点で 56.1％が寛2

また，1,000 mg／m ／2 weeks×2 での前向き観察試

解を維持している 125）。

験の報告があるが標準投与量との差はなかった 117）。

➢合併症およびその対策
脾摘後には手術手技に伴って，消化管癒着によるイレ
ウス，腹腔内出血などの一般的な術後合併症をきたす可III．脾臓摘出術（脾摘）（推奨度：1B）
脾臓は ITP の病態において，抗血小板抗体が結合した血小板をマクロファージが貪食する部位となるだけでなく，B 細胞による抗血小板自己抗体の産生部位として118〜120）能性があるが，その他に，感染症，血栓症（門脈血栓など）などにも注意が必要である 126）。
1）感染症
莢膜を有する細菌である肺炎球菌，髄膜炎菌，インフ。したがって，特にルエンザ菌などの排除に必要な IgM 型の自然抗体が脾

難治性 ITP 症例においては，脾摘により血小板数の回臓に存在する B 細胞から産生される。したがって脾摘復が期待され，副腎皮質ステロイドなどの薬物療法を中後はこれらの細菌に対して防御能が低下し，脾臓摘出後止できる場合も多い。ただし，ITP には自然寛解例や治重 症 感 染 症（overwhelming post-splenectomy infection,

療効果の出現に時間を要する症例もあるため，脾摘は診

OPSI）のリスクが高くなるため，適切なワクチン接種

断から 6〜12 ヶ月以上経過した後に検討することが望まによる感染予防が必要である 127）。また，脾摘後の感染

しい 1, 2, 13, 121）。

症は重篤化することがあり早期の対応が必要である。発も機能しているとされている

また，有効性を的確に予測する目的で種々の因子が検熱など感染症が疑われる場合には早めにペニシリン系，討されたが，脾摘の効果を予測できる因子は明らかでな

ニューキノロン系等の抗生剤の投与を行い，重症化に注い。このため，適応を選択する際には，基礎疾患などに意し経過観察を行う。脾摘症例は，副腎皮質ステロイドよる手術の危険性の有無などもよく検討し，脾摘の必要療法などの免疫抑制療法を長期に受けている難治例も多性，術前対応の方法，術式，予後，有効率，手術時，術く，これらの前治療に伴う免疫能低下が存在することに後の合併症，等を十分に説明するなど，インフォームも注意が必要である。

ド・コンセントを得ることは重要である。

2）血栓症

高齢の ITP 症例に対する脾摘については，周術期の脾摘後は，門脈・脾静脈血栓症を含む腹部静脈血栓塞

出血リスクが高齢者の方が高く，有効性は若年者に劣る栓症（abdominal venous thromboembolism, AbVTE）あ一方，高齢者であっても 50％以上の症例で長期寛解がるいは下肢静脈血栓症等のほかの静脈血栓塞栓症（ve-

えられたとの報告がある 122）。副腎皮質ステロイドなど

nous thromboembolism, VTE）をきたす症例があることの薬物療法を中止することが可能であることを考慮するが報告されている。Boyle らは脾摘症例 1,762 例を含むと，高齢者においても長期的な QOL を改善させる場合

9,976 例の ITP 症例を集積し脾摘に伴う合併症を検討しもあり，脾摘の適応を考慮してもよいと考えられる。

ており 128），AbVTE の発症頻度は非脾摘例での 1％に対➢術前管理，術式，脾摘後療法

して，脾摘例では術後 90 日未満の早期において 1.6％と・術前管理増加を認めた。一方，90 日以降については増加を認め

脾摘手術時には，血小板数を 5 万／μ l 以上にコントロールすることが望ましい。

なかったことから，AbVTE の増加には脾摘手技自体が影響している可能性がある。VTE に関しては，複数の計画的に血小板数を増加させる方法として，①免疫グ報告を集積した結果，脾摘例は非脾摘例と比べてわずか

ロブリン大量療法（IVIg），②血小板輸血などを，手術ずつではあるがその発症頻度が増加し続けることが報告

日を勘案して実施する。近年，TPO-RA によって血小板されている 121）。

数を維持した状態で脾摘を実施する方法の報告もあり，
その有用性が示されているが，術後の血栓症を増加させQuestion 脾摘を行う場合，どのような術式を選択る可能性があり注意が必要である 123）。

すべきか？

・術式
開 腹 術 に 比 し， 腹 腔 鏡 下 で の 脾 摘 術 が 推 奨 さ れ る

Answer開腹手術に比し，手術侵襲が少なく，術（Question にて解説）。ただし術式の判断は外科医に委後の回復も早く，合併症も少ない腹腔鏡下での脾摘ねる。再発の原因となりうる副脾の除去に努める。

が推奨される。

➢治療成績80％に血小板増加反応が認められるが，約 20％が再−886−

臨床血液 60（2019）：8

まとまった報告は存在しない。したがって，この項目で【解説】
以 前 は 腹 部 正 中 切 開 に よ る 開 腹 脾 摘 術（open示される各薬剤の有効率は主にステロイド不応例を対象

splenectomy, OS）が一般的であったが，1990 年代にしたものであり，初発症例も含めて検討されたものも以降，腹腔鏡下脾摘術（laparoscopic splenectomy,

含まれている。さらに，いずれも少数例の報告に留まっLS）が選択されるようになってきた

129）。Winslowており，前回の参照ガイド発表以降も大規模なスタディ

らはメタ解析によって，LS 2,119 例と OS 821 例にや RCT が行われた薬剤はなく，エビデンスレベルは低ついて検討し報告している

130）。手術に要した時間

いことに注意する必要がある。

は LS の方が有意に長かったが，術後の入院期間は以上のような制約はあるが，多剤無効 ITP あるいはOS 7.2 日に対して LS 3.6 日と LS の方が有意に短合併症等でセカンドライン治療に不適格な患者に対してかった。肺，創部の合併症や感染症の頻度も LS の有効性が期待できる薬剤について以下に記載する。これ方が低かった。また，副脾の同定は OS と LS で同らの薬剤は単独でも有効である可能性があるが，TPO-

等であった。以上のことから，LS での脾摘が推奨

RA などを含めた併用療法により，より高い有効率が得されるが，LS の術中に出血のコントロールができられる可能性もある 132, 133）。

なかった場合，開腹手術に移行する必要が生じる場➢適応症例

合もあり，脾摘術の経験が豊富な施設での実施が望ましい。

各種セカンドライン治療にて，PR 以上を得られない，
または合併症等のためセカンドライン治療が行えない患者が対象となる。ただし，サードライン治療に移行する
前に，骨髄検査を再検するなど ITP の診断について再Question ワクチン接種はどのように行うべきか？

度確認しておくことが望ましい。また多剤無効である症
例は慢性リンパ性白血病や SLE に合併する二次性 ITP

Answer脾摘 4 週間前までに 23 価肺炎球菌ワクチンの接種を行う。

が多いことも報告されている 132）。出血症状が軽微な患者においては，各薬剤の副作用を十分考慮し，血小板数に固執することなく，出血症状を目安に対応する方が望ましい場合も多いことに留意する。

【解説】
脾摘後には OPSI のリスクが高くなり，その死亡率は 50％に達するとされている。本邦において，➢薬剤および投与方法
1）アザチオプリン（推奨度：2C，保険適用外）

その原因菌として最も頻度の高い肺炎球菌について

ア ザ チ オ プ リ ン は 1〜2 mg／kg／ 日（最 大 量 150 mg／

は，23 価ワクチン（ニューモバックス）を接種す日）経口投与により，40〜60％の有効率が報告されていることが強く推奨される 1, 127, 131）。周術期の OPSI 発

る 134, 135）。骨髄抑制や肝障害，膵炎などの副作用がある。

症を抑制するために脾摘 4 週間前までには接種を実

2）シクロスポリン（推奨度：2C，保険適用外）

施することが望ましく，手術前に接種が困難な場合

シクロスポリンの 5〜6 mg／kg／日分 2 投与で血中濃度は，術後早期に接種を行う 13）。髄膜炎菌，インフルのトラフ値を 100〜200 ng／ml に保つことにより 30〜60％

エンザ菌も OPSI の起因菌となり得るが，本邦ではの有効性が報告されている 134）。また，アザチオプリン，頻度が低く，それぞれのワクチンは承認されていな

ミコフェノール酸モフェチル（MMF）との 3 剤併用療

いので，海外渡航の可能性がある患者など，個々の法や，デキサメサゾン大量および低用量リツキシマブと患者の状況を考慮して接種を検討する。

の併用などにより高い有効率を得た小規模な報告がある 136, 137）。腎障害や高血圧などの副作用が問題となる。

サードライン治療

3）シクロホスファミド（推奨度：2C，保険適用外）
シクロホスファミドを 500〜1,000 mg／m 2 の点滴静注

従来，副腎皮質ステロイドおよび脾摘に反応しないを 3〜4 週ごとに繰り返す，あるいは 1〜2 mg／kg／日をITP 症例は 5〜30％程度存在すると考えられており，こ経口投与することにより，24〜85％の有効率が報告され

ITP に対して多くの治療が試みられてきている 134, 138）。脱毛，骨髄抑制，出血性膀胱炎，不妊症，。TPO-RA およびリツキシマブをセカンドライン

二次発がんなどの副作用が認められる。妊娠希望の若い

れら
た

難治性

1, 13）とする今回の改訂により，これらの治療にも反応しない

患者には避けることが望ましい。

多剤無効（multi-refractory）ITP 症例はかなり限られる

4）ジアフェニルスルホン（dapsone, 4,4-diaminodiphe-と思われるが，このような患者に対しサードラインとし

nylsulphone，DDS，推奨度：2C，保険適用外）て使用されてきた薬剤がどの程度有効であるかを示した

らい病の治療薬として知られる。1990 年代からその
−887−

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床

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表3

作用機序は不明であるが，ITP に対する有効性が主に欧観血的処置・手術時に推奨される

州から報告されている。8 報の小規模な前方視的および血小板数 1, 3, 13, 32, 160〜163）

後方視的研究をまとめた 2013 年に発表されたレビュー

処置によると，その有効率は 40〜60％であり，重篤な副作用は 15％以下であると報告されている 139）。しかし，より低い有効率（10〜20％）であるとの報告もみられる 140, 141）。
溶血（DDS 症候群）や造血障害，皮膚粘膜障害などの副作用が知られている。本邦からのまとまった報告はない。
5）ダナゾール（推奨度：2C，保険適用外）
テストステロン誘導体であるダナゾールの ITP に対する有効性は 30 年以上前から報告されている 142）。通常，
200〜400 mg／ 日 で 投 与 さ れ る が， 少 量 投 与（50〜100mg／日）の報告もあり，その有効率は報告により 10〜
70％と大きく異なる 134, 143）。最近報告されたメタアナリ

予防歯科的処置（歯石除去等）

推奨血小板数
2〜3 万／／μ l 以上

簡単な抜歯

3 万／／μ l 以上

複雑な抜歯

5 万／／μ l 以上

局所歯科麻酔3 万／／μ l 以上

中心静脈カテーテル挿入

2 万／μ l 以上
5 万／μ l 以上
5 万／μ l 以上

腰椎穿刺
小手術
中枢神経手術脾摘

8 万／μ l 以上
10 万／μ l 以上
5 万／μ l 以上

分娩

5 万／μ l 以上

硬膜外麻酔

8 万／μ l 以上

大手術

シスでは，12 報 224 例をまとめた結果，その有効率は58％（95％CI: 42〜72％），完全奏効は 29％（19〜42％）と報告されているが，多くが 400〜800 mg／日の投与がるいはその恐れが強い患者は緊急治療の適応となる。まなされている 144）。肝機能障害，無月経，血栓症，嗄声，た，手術や観血的処置を行わなければならない患者につ多毛，男性化などの副作用が認められる。

いては表 3 を目安として治療の必要性を判断する。

6）ビンカアルカロイド（推奨度：2C，保険適用外）
1970 年代からビンカアルカロイドの有効性が報告されているが，使用するビンカアルカロイド（ビンクリスチ

I．免疫グロブリン大量療法（IVIG）（推奨度：1B）➢投与方法

ン or ビンブラスチン），投与方法（緩速点滴静注 or ボー

完全分子型免疫グロブリン 400 mg／kg／日を 5 日間連

ラス），投与量および投与回数は報告により様々であり，続して点滴静注する。治療開始 3 日後くらいより血小板有効率も報告により 10〜86％と大きく異なる 134, 145）。通

数は増加し始め，平均 7 日後に最大値に達するが，その常，反応は一過性であり，長期寛解を得ることは難し

後徐々に低下し，血小板数が治療前値より増加している

い。IVIG 無効例で一時的な血小板増加を図る場合に投期間は 2〜3 週間である。欧米では 1,000 mg／kg／日を与が考慮される

146）。便秘や末梢神経障害などの副作用が認められる。

1〜2 日間投与する方法も行われている。
➢治療成績

7）ミコフェノール酸モフェチル（MMF）（推奨度：2C，

IVIG の効果を検討した ITP 患者 282 人の結果をまと保険適用外）

めた報告では，64％の患者が血小板数 10 万／μ l 以上とな

MMF の ITP に対する使用は主に欧州から報告されてり，83％が 5 万／μ l 以上に増加した 150）。IVIG の投与量におり，250〜1,000 mg×2 回／日経口投与にて 50〜60％の

つ い て 400 mg／kg／ 日×5 日 と 1,000 mg／kg／ 日×2 日 の有効率が報告されている

134, 147〜149）。副作用は比較的軽度であるが胃腸障害を認めることが多い。

緊急時あるいは外科的処置などに対する対応
血小板数の著減に伴って消化管出血や脳出血など生命効果を比較した小規模（n＝27）の RCT が行われており，後者の方が 1 日程度血小板数の上昇が早いものの血
小板数の上昇持続期間はより短かった 151）。IVIG の効果を予測できる確実な指標はない。
➢副作用およびその対策を脅かすような出血をきたしている患者や手術を行う必アナフィラキシーショックを起こすことがあるので，要のある患者では止血のために速やかに血小板数を増加

特に初回投与時には観察を十分に行う。稀に急性腎障害させる必要がある。治療としては，1）免疫グロブリンや血栓塞栓症を起こすことがある。比較的よくみられる大量療法（IVIG），2）メチルプレドニゾロンパルス療のは頭痛で，投与速度が早くなると起こりやすい。消炎

法，3）血小板輸血，を推奨する。

鎮痛剤が有効である。

➢適応症例
血小板数 1 万／μ l 以下で主要臓器内への出血（脳，肺，
消化管，泌尿器系，腹腔内出血等）をきたしている，あ−888−

臨床血液 60（2019）：8

II．メチルプレドニゾロンパルス療法（推奨度：2B，る群と経口プレドニゾロンの代わりにプラセボを投与した群との RCT が行われていて，経口プレドニ

保険適用外）

ゾロン投与群の方が血小板増加率とその持続期間は➢投与方法
メチルプレドニゾロン 1 g／日を 3 日間連続して点滴有意に良好であったことから，パルス療法後には経静注する。血小板数の増加は投与 3 日後くらいより現口プレドニン維持療法を行うのがよいとされた 153）。

れ，約 80％の症例で血小板数の増加がみられるが，一過性のことが多いのでパルス療法後，経口プレドニゾロンを用いた維持療法を行い漸減していく。重篤な出血時

III．血小板輸血（推奨度：2C）には IVIG，血小板輸血と併用される。

➢投与方法
1 回あたり 10〜20 単位の濃厚血小板製剤を投与する。

➢治療成績
メチルプレドニゾロンパルス療法を血小板数 1.5 万／μ l

最も早く止血効果が得られる可能性があるが，抗血小板未満で粘膜出血のある患者 21 名に行った報告では血小抗体が存在するので輸注された血小板の寿命は短く，血板数が 5 万／μ l 以上となる奏効は 80％にみられ，その到小板数の増加がみられたとしても一過性である。IVIG

152）

達に要する日数は平均 4.7 日であった 。血小板数 2 万／
μ l 以下の患者 60 名に対して行ったスタディでも奏効率を併用すると血小板増加効果が得られやすくなるので緊78％で，60％の患者が 4 日以内に血小板数 5 万／μ l 以上

➢治療成績

急時にはしばしば併用される。

となった 153）。パルス療法と IVIG 療法を比較した RCT

ITP 患者に輸血された血小板は抗血小板抗体によってでは IVIG の方が血小板数 5 万／μ l に増加するまでの時速やかに破壊されるので出血部位の止血機序に貢献でき間とその持続期間ともに優れていた 153）。

るという確証はないが，血小板輸血単独あるいは IVIG

➢副作用およびその対策

療法との併用が臨床的に有効であった複数の症例が報告

早期にみられる有害事象として不整脈，高血糖があるので，心電図モニターや血糖測定を行い，投与中から注意する。その他，ステロイドの一般的な副作用に注意する。

されている 155〜158）。
➢副作用およびその対策
発熱，蕁麻疹，アナフィラキシーなど輸血に伴う副作用に留意する。ITP への血小板輸血が血栓症を起こすリ
スクを増大させることはない 159）。

Question 緊急時においてメチルプレドニゾロンパ

ルス療法は通常の経口プレドニゾロン療法よりも有おわりに難治性 ITP に対して，TPO-RA およびリツキシマブが用か？

使用可能となり，治療法の選択が難しくなってきていメチルプレドニゾロン療法は通常の経口る。今回の成人 ITP 治療の参照ガイド改訂においては，

プレドニゾロン療法と比べて血小板数の上昇が早特に副腎皮質ステロイド無効例のセカンドライン治療にく，奏効率も高いので，緊急に治療を行う必要のあついてその有効性と副作用・合併症を詳しく記載した。

る場合はメチルプレドニンパルス療法の方が推奨さ

また，臨床的な疑問に対しても，Q&A の項目を設ける

れる。

ことにより，個別に詳しく説明することを心掛けた。本

【解説】

選択の際の一助として広く活用されることを希望する。

Answer

参照ガイドを実地医療における成人 ITP 患者の治療法
メチルプレドニゾロンパルス療法（パルス後経口
プレドニゾロンで維持）と通常の経口プレドニゾロ

謝辞

ン（1 mg／kg／日）療法を比較したスタディ（非 RCT）

この ITP 治療の参照ガイドは厚生労働科学研究費補助ではパルス療法の方が早く血小板増加が見られ

金難治性疾患政策研究事業「血液凝固異常症等に関する（4.7 日 vs 8.7 日，p＜0.0002），初期反応率もよかっ研究班」（研究代表者 村田満）のもとで作成された。貴た（80％ vs 52.7％，p＜0.05）。ただし，長期的な奏重なご意見をいただいた班員の皆様に深謝いたします。

効率は同じであった（33％ vs 25％，p＝NS）152, 154）。
また，パルス療法は通常の経口プレドニゾロン療法で無効であった症例の一部にも効果がみられた 152）。
また，メチルプレドニゾロンパルス療法後に経口プ

著書の COI（conﬂict of interest）開示：羽藤高明：講演料（ノバルティスファーマ），冨山佳昭：報酬（シスメックス），講演料（ノバルティスファーマ，協和発酵キリン，中外製薬）

レドニゾロン 1 mg／kg／日を 21 日間投与して漸減す
−889−

−臨

床

血

液−

文

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