未来健康：SYNTHETIC
新兴生物材料CHEMISTRYRESEARCH
TRENDS REPORT

然

科学基金

委

员

国家

自

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CH

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AL

OF

ON

1986
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AL

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组织策划

西湖大学：施一公 黄嘉兴
美国化学文摘社：Manuel Guzman, Gilles

Georges, Michael Dennis, Craig Stephens,宣传推广

美国化学文摘社：马清扬，张金颖，Peter Carlton,
Peter Jap, Tina Tomeo, Erica Brown, Chris
CottonDennis McCullough, Dawn Riedel, Dawn George,

项目管理

项目研究

美国化学文摘社：余敏，郑立，Jennifer Sexton,

马清扬

西湖大学：詹御涛 汪馨宁 肖文
美国化学文摘社：周琼琼, Kevin Hughes, 许家玮，Rumiana Tenchov, Julian Ivanov, 邓毅, Eva Nesbit,
Robert Bird, Janet Sasso, Leilani Lotti DiazACS International India Pvt. Ltd: Kavita Iyer,

西湖大学：詹御涛 汪馨宁Christopher Barbosky, Dharmini Patel, Sabrina
Lewis

咨询专家组

西湖大学：程建军 朱博文 郭成辰 王怀民 王蕾
张越Krittika Ralhan, Magesh Ganesan, Saswata
Banerjee, Ankush Maind致谢

本报告撰写过程中得到了西湖大学高梦华、姚远、靳然和杨子杰等人的帮助，在此表示衷心的感谢!

概要

健康是人类生存的基石，也是高质量生活的关键。因此，这一领域的研究代表了全球对更健康未来的美好愿景。更加美好的未来应当是一个更加健康的未来。然而，不断变化的社会和地球环境带来了各种各样的
健康挑战。新冠肺炎等传染病的快速传播和环境污染等问题严重威胁着人类福祉。现代生活方式加剧了慢性
疾病和心理健康问题的风险。应对这些共同的健康挑战已成为全球当务之急。

材料对我们的生活品质有着重要影响，从日常消费品到复杂的医疗设备及手术材料，创新的材料不断改

善着人类的健康状况。材料科学通过提供先进的医疗设备、改善药物传递系统、创新诊断工具，以及开发智能监测和可持续材料等，为公共卫生和个人健康提供了强大支持。材料科学的进步已成为推动健康发展的关键因素，未来人类健康的改善将更加依赖于材料科学的创新与发展。新材料的研发和应用推动着健康产业的发展，并将孕育新的未来产业，加速形成新质生产力。

本报告是西湖大学未来产业研究中心与美国化学文摘社CAS（隶属美国化学学会）的联合研究成果，报

告对生命健康相关的材料发展态势进行了研判。西湖大学未来产业研究中心是首家由国家批准设立、前瞻谋划未来产业的科研机构，重点聚焦生命原理及未来医药、分子智造与功能、未来材料设计及创造等领域，致力

于以基础科学研究和前沿技术突破催生未来产业，将促进人类健康福祉作为其核心使命之一。CAS凭借其丰
富的科学家团队、庞大的索引内容合集以及先进的数据分析能力，能够对科学趋势全景提供深刻见解。西湖大学未来产业研究中心和CAS组织合作探讨了材料在应对人类健康挑战中的作用，旨在揭示材料未来的发展趋势，为相关科研和产业发展提供前瞻性见解，并在科学、产业和投资界引发深入讨论，促进广泛交流，共同为人类应对健康挑战、构建美好生活贡献力量。

未来健康：
新兴生物材料 | c目录
概要

一、导言··············································································1

二、抗细菌材料······································································4

三、脂质材料 ·······································································27
四、生物墨水·······································································50

五、可编程材料·····································································73
六、蛋白质材料·····································································98

七、自愈合材料····································································118

八、生物电子材料··································································141
九、用于生物医学应用的可持续材料 ··············································167
十、结论···········································································192

十一、研究方法····································································195

一、导言

回望二十年，生物材料的研究与开发飞速增长。

这些材料旨在与人体相互作用，发挥其诊断和治疗

1．比较期刊和专利发表数量的增长情况，作为衡量领域研究、开发和商业化兴趣趋势的指标。

功能，有望彻底改变医疗卫生领域的局面。本报告

2．期刊发表领先的研究机构。

细胞并释放药物有效载荷的材料；被切割或剪断后

4．按地域划分，专利发表的时间趋势。

涵盖材料众多，包括能够支持抗肿瘤药物靶向肿瘤

自行愈合的材料；随时间推移被人体安全吸收的植
入式器械材料以及导电、柔软、可拉伸的材料，用于

制造动态人体组织和精密电子设备之间双向电子接口的复合材料等等。

3．领先的专利权人及其地理分布。

5．提交专利族的首次专利申请，以及专利族后
续国家申请的流向。

随后，本报告介绍和讨论了每个主题领域中使

本报告之所以能呈现前所未有的深度与广度，用的材料及其关键应用。在整个讨论中，列举代表知识的有效动态整合，以及“CAS内容合集”的强大

文中大多数章节提供额外的数据，便于探讨与相应得益于西湖大学与化学文 摘社在跨学科领域专业支撑。该数据库作为全球最大的人工整理科学数据
库，包含化学、生物医学、材料学等领域的5,900多万份期刊和专利记录，并由相关领域专家分析，揭示

性文献以进一步阐释该主题领域中的显著性趋势。

章节特别相关的主题（例如，自愈合材料章节包含用
于提供自愈合特性的化学机制分类）。

为了突出近期创新生物材料的研究示例，各章

了其中讨论的物质、化学反应和科学概念。

节均包括2018—2023年8月知名期刊文章和专利发材料领域中最活跃、快速增长的研究领域。我们选考虑期刊影响因子、引用次数和专利权人等相关指

本报告涉足八个新兴研究领域，并代表着生物择这些领域是基于数据科学家和生物材料科学家的紧密合作与协同研究。这一过程涉及利用先进的自然语言处理方法对新兴研究领域进行识别，并根据
生物材料科学家对识别结果的迭代式反馈，实现了识别结果的调整和改进。这份报告还多次经同行评

表的列表。这些示例的选择基于数据分析，并综合标。最后，本报告识别分析了每个主题领域面临的挑战和难题。

本报告提供了一系列前瞻性的见解，探索了生

物材料领域的持续创新和发展。一些主题领域（如审，确保其中各项发现均具有科学严谨性。

本报告中每个研究领域都对应一个章节，每个章节均始于最新发表趋势的布局、探索和研究，并
进一步就以下几方面进行深入分析：

未来健康：新兴生物材料 | 1

蛋白质材料）在学术界已耳熟能详20余年，但近年

药物递送、伤口愈合、组织工程、植入式器械和传感（ 如生物墨水）是相 对新兴的研究领域 且 发 展 迅

高上述应用的性能，以便其最终能被有效应用于临来科学家仍对其显示出持续的研究兴趣。其他领域
速，多数研究成果都在过去5年内发表。至少有两个领域（即脂质材料和可持续生物材料）由于其在应

器等。如今，组合、修改现有材料或发现新材料以提
床实践是生物材料研究的重要内容。

在应用中使用的这些材料具有多种协同特性。

对新冠疫情中的应用而使得科学家的研究兴趣显著

例如，药物递送材料既具有自愈合能力，在置入体

生物材料研究的多样化既包括应用的多样化，

激在特定位置（如肿瘤或感染部位）释放药物有效增加。1,2

也包括研究中使用物质的多样化。本报告中出现的
一系列代 表 性物质包括天 然 衍生 聚合 物（ 如丝蛋白、壳聚糖和DNA）、化学改性的天然衍生聚合物、

内后仍保持其物理形态，又具有刺激-响应特性，刺载荷。3多功能生物材料也可能跨越多个应用领域，例如开发应用于伤口愈合的自愈合抗菌材料。4,5

总体而言，本报告旨在全面概述快速发展的新干细胞、合成聚合物（如聚(3,4-乙烯二氧噻吩)-聚苯兴生物材料研究领域，并提出预期研究领域趋势的料（如碳纳米管）。此外，许多主题领域呈现一个显够成为参与新兴生物材料技术开发和商业化专业人乙烯磺酸（PEDOT：PSS））、金属、合金和纳米级材

著趋势，即通过结合多个单一物质以制造高度工程
化的复合材料或混合材料，这些材料可以在保持生
物相容性的同时发挥复杂的功能。

本报告中的八个新兴生物材料的重要应用包括深刻洞见。此外，我们希望本报告所包含的信息能

士的工具书。我们的目标是通过提供基于数据的深入见解，覆盖新兴材料及其应用的潜在增长领域、所面临的挑战以及机遇，藉此有助于各界人士在不断发展的生物材料行业中做出明智的决策。

Biocompatibility

AMPs

Lipid-based
GelMA

Films

Tissue engineering

Carbon nanomaterials

Wound healing

Protein-based

Self-assemblyGelatin

Stimuli-responsive

Bioinks

ChitosanDNA

Natural polymers

Piezoelectric sensors

Bioelectronics

Non-covalent interactions

MetalsAntibacterial materials

LigninBiosensors

Drug delivery

Exosomes

Silicon

Liposomes

Bioprinting

Electronic skin

Stem cells

Porosity

Programmable

Gels

PVA

Sustainable

Implants

Hydrogels

PDMS

Biodegradable

Silk

Nanocomposites

Graphene Self-healing materials Multifunctional

Synthetic polymers

PEG图1：表示本报告中关键概念的词云。
（蓝色：报告的8个章节；浅蓝色：应用；紫色：几大材料类别；红色：特定材料；深紫色：形式；
黑色：特性）。选择的术语是本报告的代表性术语，仅供参考。

参考文献(1) Patrício Silva, A. L.; Prata, J. C.; Walker, T. R.; Duarte, A. C.; Ouyang, W.; Barcelò, D.; Rocha-Santos, T.
Increased plastic pollution due to COVID-19 pandemic: Challenges and recommendations. Chemical
Engineering Journal 2021, 405, 126683. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cej.2020.126683.
(2) Tenchov, R.; Bird, R.; Curtze, A. E.; Zhou, Q. Lipid Nanoparticles-From Liposomes to mRNA Vaccine
Delivery, a Landscape of Research Diversity and Advancement. ACS Nano 2021, 15 (11), 16982-17015.
DOI: 10.1021/acsnano.1c04996.
(3) Wu, M.; Chen, J.; Huang, W.; Yan, B.; Peng, Q.; Liu, J.; Chen, L.; Zeng, H. Injectable and Self-Healing
Nanocomposite Hydrogels with Ultrasensitive pH-Responsiveness and Tunable Mechanical Properties:
Implications for Controlled Drug Delivery. Biomacromolecules 2020, 21 (6), 2409-2420. DOI: 10.1021/
acs.biomac.0c00347.
(4) Zhao, X.; Liang, Y.; Huang, Y.; He, J.; Han, Y.; Guo, B. Physical Double-Network Hydrogel Adhesives
with Rapid Shape Adaptability, Fast Self-Healing, Antioxidant and NIR/pH Stimulus-Responsivenessfor Multidrug-Resistant Bacterial Infection and Removable Wound Dressing. Advanced Functional
Materials 2020, 30 (17), 1910748. DOI: https://doi.org/10.1002/adfm.201910748.
(5) Hu, C.; Zhang, F.; Long, L.; Kong, Q.; Luo, R.; Wang, Y. Dual-responsive injectable hydrogels
encapsulating drug-loaded micelles for on-demand antimicrobial activity and accelerated
wound healing. Journal of Controlled Release 2020, 324, 204-217. DOI: https://doi.org/10.1016/j.
jconrel.2020.05.010.

未来健康：
新兴生物材料 | 3

二、抗细菌材料（一）导言

多重 耐药 铜 绿 假单 胞菌（M u l t i d r u g - r e s i s t a n t

用，抗生素可以分为杀菌类（杀死细菌）和抑菌类（菌（Vancomycin-resistant Enterococci）、耐药结

抗 生 素 是 一 类 抗菌剂 。根 据 对细菌细 胞的作抑制细菌生长）。1自20世纪40年代发现青霉素G（苄青霉素）以来，医学界已经开发出了各种类型的抗生素。由于在人体和畜牧业中的监管缺失和抗生素的滥用，各种细菌对现有许多种类的抗生素已无反应，这种现象被称为多药耐药性（MDR,Multiple

Drug

Resistance）。2- 4 细菌对现有药物的耐药性是一个

困扰世界的紧迫问题，世界卫生组织已宣布抗微生物药物耐药性（AMR,Antimicrobial Resistance）为

全球十大健康威胁之一。5 根据美国疾病控制与预防中心（以下简称疾控中心）提供的数据，每年发生
的AMR细菌感染超过280万例，导致每年超过3.5万
人死亡。6 在耐药细菌中，ESK APEE细菌（一组革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的首字母缩写，包括屎肠
球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属和大肠杆菌）是造成
医疗照顾获得性感染（HAI,Healthcare-associatedInfection）的最主要原因。7-9

为了提高公众对耐药细菌种类多样性和普遍性

的认识，美国疾控中心在2019年公布了一份细菌清单，将耐药细菌分类为：急迫威胁（Urgent threats）、
严重威胁（Serious Threats）、
令人关注的威胁（Concerning

Threats）、或处于观察清单中（Watch List，由于其具有多药耐药性倾向，未来可能成为严重威胁）。10,11 急迫

威胁耐药细菌包括碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌属（Carbapenem-resistant Acinetobacter）、耐药淋

Pseudomonas

aeruginosa）、万古霉素耐药肠球

核分枝杆菌（Drug-resistant

Tuberculosis）等细

菌被列入严重威胁耐药细菌。令人关注的威胁耐药细菌包括红霉素耐药A 组链球菌（Er y thromycin-

resistant group A Streptococcus）、克林霉素耐药B组链球菌（Clindamycin-resistant group B Streptococcus）。
耐药生殖支原体（Drug-resistant

Mycoplasmag e n i t a l i u m）和 耐药 百日咳 博 德 特氏菌（D r u g resistant Bordetella pertussis）则列入处于观察清单中，因为它们在不久的将来有可能成为多药耐药菌。为应对不断增加的耐药性问题，传统的小分子抗生素一直都在持续开发中。但是，这方面的开发工

作进展缓慢，新的抗生素药物种类仍在探索中。由于对新型抗生素的持续需求和新型小分子抗生素的缺乏，研究人员也在积极探索其他的途径。除了传统的抗生素之外，具有抗细菌功能的生物材料（例如抗 微 生物聚合 物、抗菌肽、抗菌 酶、纳米材料、噬
菌体），可以减少（而不是取代）抗生素的使用。同
时，与抗生素相容的生物材料，如玻璃、陶瓷、聚合

物等，可以作为抗生素的支架，帮助更有效的药物

传递，从而在某种程度上减少药物的用量。12-17从图

1可以看出，过去二十年中抗 细菌生物材料领域期
刊发文快速增加，表明研究者对这方面问题高度关
注。专利申请的增长较为平缓，表明抗细菌生物材
料的研究和商业化之间还存在一定的差距。

在本章中，我们展示了在对“C AS内容合集”

病奈瑟菌（Drug-resistant Neisseria gonorrhoeae）、

中抗细菌生物材料领域的分析结果。通过对2003—

生 素 耐 药 肠 杆 菌 科（C a r b a p e n e m - r e s i s t a n t

泛分析，我们确定了该领域的相关发文趋势、新兴艰难梭菌（Clostridioides difficile）和碳青霉烯类抗Enterobacteriaceae）等。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus）、

2023年期间90,000多篇文献（期刊和专利）进行广
材料，以及材料形式和应用情况。

10,000

期刊

专利

发文数量

8000
6000

*

4000
2000

23

22

20

20

21

20

20

19

20

18

20

20

17

16

20

20

15

14

20

20

13

20

11
12
20

10

20

20

09

08

20

20

07

06

20

20

05

04

20

20

20

03

0
发文年份
图1：2003—2023年期间，抗细菌生物材料领域每年的期刊和专利出版物数量（分别以蓝条和黄条表示）。*2023年数据截至8月。

（二）期刊发文和专利申请趋势份额要小得多。这可能是因为新型抗生素识别和开

次数对研究机构进行排名，我们确定了抗生素研究

对开发抗生素的兴趣较低。此外，与发达国家或高

首先根据期刊发文的数量和平均单篇文章引用

中的领先机构。如图2所示，排名前15名的机构分
布在不同的国家或地区。美国和中国以微弱优势领

先，分别有3家机构入围前15名。紧随其后的是韩国
和新加坡，各有2家机构。虽然不列颠哥伦比亚大学

的排名（发文数量略高于60）相对较低，但其单篇
文章平均引用次数大于90次，表明这些发文具有一
定的科学影响力，例如高被引论文“小鼠泌尿感染

模型中抗粘附抗微生物肽涂层用于预防导管相关感染”。18

如图3所示,

中国在商业和非商业机构数量中均遥遥领先，占申请专利的50%以上。与本报告中讨论的其他生物材料的专利申请相比，美国所占的发相关的成本较高，导致利润低或无利可图，从而收入国家相比，细菌感染（特别是耐多种药物的细菌感染）被认为在发展中国家或中低收入国家更为

普遍，因此对他们是一个更严重的问题。19 但随着广泛的全球化，世界已经变得极其相互关联，越来越多影响人类的疾病难以被控制在任何特定的地理区
域，新冠肺炎疫情就是一个典型的例子。

商业 及非商业专利 权 人申请较多的其他 主 要

国家或地区包括：日本、韩国、德国、俄罗斯、印度、意大利、英国及法国。与非商业机构相比，商业实
体在专利申请方面的贡献似乎更大，日本更加明显（图3）。在商业机构中，中国企业领先，前15名中占60%；其次是日本，占25%；其余为美国。日本公
未来健康：新兴生物材料 | 5

平均单篇文章引用次数

不列颠哥伦比亚大学谢里夫理工大学
麻省理工学院
西安交通大学
香港大学
首尔国立大学巴伊兰大学
南洋理工大学
全北国立大学
加州大学
新加坡国立大学
湖北大学
伦敦大学学院
哈佛大学
南京大学

单篇文章引用次数
期刊发文数量（加拿大）期刊发文数量（中国）期刊发文数量（美国）期刊发文数量（新加坡）期刊发文数量（伊朗）期刊发文数量（英国）期刊发文数量（韩国）期刊发文数量（以色列）期刊发文数量（中国香港）

期刊发文数量图2：根据“CAS内容合集”，2003 — 2023年期间抗细菌生物材料领域的领先研究机构。条形图按国家/地区进行了颜色编码，使用标准
的三字母代码来代表国家/地区。

司狮王株式会社和花王株式会社在2010前后似乎更专利申请的总体增长情况显示，韩国和日本在为活跃，申请了与口腔卫生中抗生素使用相关的专

2020年后、印度在2018年后呈现明显的上升趋势

和JP2011136956A 21 ）。同样，美国公司高露洁-棕虽然美国在2000年代初（2003—2008年）专利申

利，包括在洁齿剂中加入抗菌剂（JP2010150155A 20

榄也拥有主要集中在口腔护理用抗菌剂方面的专利（US20190185490A122）。中国公司广东泰宝医疗科
技股份有限公司从2013年开始就有将壳聚糖和海藻

酸盐等生物材料用于伤口愈合的医用敷料中的专利（CN103356692A 23 和CN106267309A 24）。其他跻身

前15名的中国商业机构（如苏州科贝生物技术有限公司和广州润虹医药科技股份有限公司）也有类似的商业活动，即在伤口愈合中使用壳聚糖和其他生物材料（CN105617451A 25 和CN107970488A 26）。就非商业机构而言，领先的实体均来自中国，四川大学、华南理
工大学和浙江大学略微领先于其他大学（图3）。四川大学在2010年后似乎更加多产，其专利围绕着多个领域，包括用于靶向递送抗菌剂的氧化铁纳米颗粒（CN115040662A 27 ）和聚合物聚氨酯在抗菌涂层
中的应用（CN103214646A 28）。

（图4A）。德国和英国发布的专利数量也略有增加。
请有所增加，但随后在2009—2010年期间出现了下降，直到2023年8月基本保持平稳的轨迹（图4A）。
在领先的国家或地区中，中国是唯一一个专利申请

大幅增长的国家，在2012—2016年间几乎翻了一番（图4A）。并在2016年之后一直保持快速增长。就绝对数量而言，中国相关的专利出版物数量明显占据优势，2021—2022年的专利出版物数量是美国的16倍。图4B是对专利族活动数据的分析，显示了从专利权人所在国（左）到某一专利族中首次提交申
请的专利局（中），最后到该专利族中各专利出版物

的目的地专利局的流程。中国虽然在专利出版物数

量上领先，但绝大多数专利申请都是在本国的专利
局提交和批准的。美国和英国在世界知识产权组织（WIPO）的专利出版物数量超过了在各自本国专利

局的出版物数量（图4B）。此外，日本、韩国和印度

在初始专利申请和目标专利申请方面，明显青睐于

芽 孢杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌、链 球菌、肠球利仅青睐于本国的专利局，而就最终目的地而言，则

多种耐药菌株已经被世界卫生组织和疾控中心等机

本国的专利局。就初始专利申请而言，德国和意大或多或少会选择外国专利局，且分布较为均匀。这
大致可以反映出各国在相关领域专利的质量。

我们详尽地分析了“C AS内容合集”中的期刊发文和专利申请情况，以确定不同细菌种类的研究兴趣分布（图5A）。葡萄球菌属和埃希氏菌属这两个属占与细菌种类相关的所有发文的一半。抗细菌生物材料领域的其他重要细菌种类包括假单胞菌、菌、不动杆菌和变形杆菌（图5A）。这些种类中有构归类为“威胁”。在过去二十年中，与ESKAPEE细

菌相关的数量呈现持续稳定增长态势（图5B）。同样，与被疾控中心归类为“急迫 威胁”细菌相关的发文数量也呈现稳定增长态势（图5C）。总体而言，这些趋势显示了研究人员开发抗生素生物材料的兴
趣，以对抗客观存在且日益增长的多重耐药细菌的威胁。

其他国家/地区
9%

中国 53%

其他国家/地区

法国（1%）
英国（2%）意大利（2%）
印度
3%3% 俄罗斯3% 德国

2003至2023年
十大专利权人5%9%

巴西（1%）
德国（2%）
意大利
2% 日本
2% 法国

11%

2003至2023年
十大专利权人中国 60%

韩国

2%
3% 印度

4% 韩国
6%

日本

俄罗斯

7%

美国

11%

美国

商业

非商业

45

120
100

35

专利出版物数量专利出版物数量

40
30
25
20
15
10

Toray Industries, Inc.

Kimberly-Clark Worlidwide, Inc.

华东理工大学中国科学院金属研究所

西南大学

苏州大学

中国药科大学

吉林大学

东南大学

北京化工大学

浙江理工大学

暨南大学

江南大学

0

东华大学

Kao Corp.

20

浙江大学

Colgate-Palmolive Company

40

华南理工大学

Lion Corp.

60

四川大学

济南帅华医药科技有限公司

大连三生科技发展有限公司

苏州蔻美新材料有限公司

专利权人

济南康泉医药科技有限公司

无锡中科光远生物材料有限公司

苏州市贝克生物科技有限公司

广州润虹医药科技股份有限公司

广东泰宝医疗科技股份有限公司

海南卫康制药（潜山）有限公司

0

Toyobo Co., Ltd.

5

80

专利权人

图3：根据“CAS内容合集”，2003—2023年期间抗细菌生物材料领域的主要专利权人。专利权人被分为商业和非商业两个组。条形图按
国家/地区进行了颜色编码，以匹配环形图表中的颜色方案。采用标准三字母代码表示国家/地区。

未来健康：新兴生物材料 | 7

(A)

3000

250
200

2500

韩国
美国
日本
印度

150
100

俄罗斯
德国
英国

50

20
04
20
05
-2
00
20
6
07
-2
00
20
8
09
-2
01
20
0
11
-2
01
20
2
13
-2
01
20
4
15
-2
01
20
6
17
-2
01
20
8
19
-2
02
20
0
21
-2
02
2

0

1500

20
03
-

专利出版物数量

2000

中国

1000

500
韩国

2
21

-2

02

0
20

19

-2

02

8
20

-2
17
20

15
20

01

6
01
-2

01
-2

20

13

20
11
-

4

12

0
20

09

-2

01

8
20

07

-2

00

6
20

00
-2
05
20

20

03

-2

00

4

0

美国
日本
印度
俄罗斯
德国
英国

申请年份
(B)

中国: 15,587

中国: 15,624

中国: 16,107

美国: 8,928

世界知识产权组织: 8,807

美国: 4,875

日本: 2,644

美国: 3,184

德国: 1,690

日本: 1,881

韩国: 1,618

其他国家/地区: 495

英国: 1,135

德国: 1,174
印度: 788

印度: 963
法国: 919
意大利: 642
加拿大: 557

欧洲专利局: 667
法国: 543
韩国: 1,423

日本: 2,489
欧洲: 2,106
韩国: 1,533
加拿大: 1,050
印度: 906
巴西: 415
墨西哥: 313
德国: 260
其他国家/地区: 1,567

意大利: 367

图4：(A) 根据”CAS内容合集”，2003—2022年期间抗细菌生物材料领域的领先的国家和地区专利出版物的增长情况。(B) 桑基图展示了
抗细菌生物材料领域专利族专利权人所在国（左）、专利族首次提交申请的专利局（中）和专利族成员流向的专利局（右）。

(B)

2

0

02
-2

21

20

8

02

19

-2

02

8

6

01

-2

17

20

20

4

01

-2

01

-2

15

13

11
-

20

20

20

0

12

01

09

20

8
00
20

07

-2

6
00

-2

4

00

-2
05

70
60
50
40
30
20

2

0
02
-2
21

20

19

-2

01

17

-2

6

发文年份

20

20

15

-2

01

4
01
20

20

13

-2

12

20

0
20

11
-

01

-2

-2

05

20

20

03

-2

00

0

8

10

09

假单胞菌

耐碳青霉烯类肠杆菌
耐药淋病奈瑟氏菌
艰难梭菌耐碳青霉烯不动杆菌

80

00

12%

发文年份
(C)

20

大肠埃希菌

4%

0

6

27%

4%

3%

杆菌

5

-2

9%

7%

10

07

6%

屎肠球菌

15

20

4%

19%

肠杆菌属

00

21%

20

20

0.5%
2%
3%
1%
2%
葡萄球菌
2%
3%
2% 2%
1%
沙门氏菌
2%
3%
2%
3%
5% 克雷伯氏菌
2%
2%

绿脓杆菌

肺炎克雷白氏杆菌

4

27%

25

-2

2% 1%

鲍曼不动杆菌

20

变形杆菌
不动杆菌
2%
肠球菌
2%

金黄色酿脓葡萄球菌

30

20

葡萄球菌

李斯特菌 (1%)
肠道菌 (1%)微球菌 (1%)35

03枸橼酸杆菌(0.4%)
酵母菌(0.3%)
伯克氏菌(0.2%)
嗜血杆菌(0.1%)

相对发文量增长速度（%）

梭菌(0.4%)螺杆菌(0.4%)
气单胞菌(0.5%)
沙雷氏菌(1%)
分枝杆菌(1%)
乳酸杆菌(1%)
志贺氏菌(1%)弧菌(1%)

相对发文量增长速度（%）(A)

图5：(A)抗细菌生物材料领域的出版物（期刊/外圈和专利/内圆）在各种细菌种类中的分布。在抗生素生物材料领域中与（B）ESKAPEE细菌相关 或与(C)被疾控中心列为“急迫威胁”细菌相关的出版物（期刊和专利）的增长情况。数据包括从”CAS内容合集”中收集的自2003—2022年期间在抗生素生物材料领域的期刊和专利出版物。

未来健康：新兴生物材料 | 9

（三）关键材料和应用

一直备受关注。合成的生物可降解聚合物聚己内酯章确定了抗细菌生物材料领域中经常出现及使用的使用，制成纳米结构、41-43水凝胶等，用于靶向给药44

根据从“CAS内容合集”中挖掘的相关数据，本

生物材料，可分为以下几大类：– 聚合物– 有机分子– 金属和金属氧化物– 碳基材料– 蛋白质基材料– 其他

通常与其他生物材料如明胶、38 硅胶 39 和其他 40 结合
和伤口愈合等应用。41 虽然银、45,46 铜、47,4 8 锌 49 等金

属的抗菌效果/活性众所周知，但多年来，研究人员仍然对这些材料很感兴趣，努力以新的方式将这些
金属与其他生物材料结合使用。尤其是银还与其他

生物材料一起用于对抗多重耐药菌株，50,51包括破坏生物膜。52 此外，含有银的死细菌保留了杀死其附近其他活细菌的能力，53, 5 4 这种现象可被用于增加/增强抗菌效果。

抗菌肽 是由可变数 量的氨 基酸组 成的小分子图6显示了已识别出的材料及其在各个类别中

肽，它们天 然存 在，5 5 并可以按多种方式进行分类以便对新材料进行更细致和精确的观察：聚合物分

趣与目前临床试 验中的几 种抗菌肽候 选药物相契的分布情况。同时，进一步细分了三个较大的类别，为合成、天然和导电聚合物；有机分子分为抗生素和其他类（包括类固醇、季铵化合物、氯化锌、氯化银等物质）；金属分为贵金属和过渡金属。

图7A显示了过去二十年中相关领域一些新兴材

料的发文相对增长情况。其中石墨烯相关的发文在2014年后出现急剧且持续增长。相关研究称，使用氧化石墨烯 29 和石墨烯基杂化纳米复合材料以水凝胶的形式应用可达到抗菌效果。30,31其他新兴材料包括聚己内酯和壳聚糖（分别是合成和天然聚合物）；抗菌肽和含季铵化合物。壳聚糖是少数具有固有抗菌活性的生物材料之一。32 这个固有特性加上其生
物相容性、生物可降解性和丰富性，以及细菌物种

对其产生抗药性的倾向较低，让研究者已采用新的（如来源、活性、结构等）。56 研究者对抗菌肽的兴合。57 数据集中识别的大部分蛋白质基材料来自抗菌肽。我们观察到过去二十年来抗菌肽相关的发文一直都呈稳 步增长 趋 势。这与持 续 将 抗菌肽作为

传统抗生素替代品的总体趋势相符。在生物材料方面，抗菌肽的一些应用示例包括将抗菌肽被用作医用植入物和装置的抗生物膜剂，5 8 - 6 0 以及将抗菌肽
掺入水凝胶 61 和抗菌肽-聚合物缀合物中。62- 6 4 载有
抗生素的陶瓷已被用于长时间（长达数天）的抗生

素局部/靶向递送，尤其是在与骨相关的应用中。65, 66
天然抗菌的生物材料（如竹子），目前是以其天然或复合形式用于生物医学应用，如设计医用纱布和加速伤口愈合的伤口敷料。67-69

有研究称，已经将现有类别的抗生素（如四环方式对壳聚糖进行探索，包括将其作为药物释放的

素类、大环内酯类等）与生物材料 结合使 用，以帮掺入水凝胶中并装载抗生素，用于药物递送和伤口

抗菌效果。70-73 在不同类别的抗生素中，我们识别了

载体、33 与其他材料结合，34以及与其他聚合物一起愈合。35

最近研究者开发出了一种光响应壳聚糖纳米组

件36 和一种具有更高抗微生物功效的壳聚糖合成类

似物。37 壳聚糖及其衍生物在抗细菌生物材料领域

助其递送并提高在组织工程和伤口愈合等应用中的

一些应用最多且在发文数量中稳定增长的类别（图7B）。这些抗生素类别通常被配制/掺入水凝胶、基于纳米的系统（如纳米颗粒、纳米纤维、纳米片等）
或脂质体中。在列出的各种形式中，纳米系统占主

未来健康：
新兴生物材料 | 11

铁
铜
镍
钴
锰
铝
镉
铬
锆
钼
铈
钨
铼

银
金
铂
钯
钌
铱
铑
锇

其他

青霉素和内酰胺类
喹诺酮类和氟喹诺酮类
氨基糖甙类
其他
四环素类
碳青霉烯
大环内酯类
安沙霉素
磺酰胺
林可胺类
硝基咪唑
蒽环类
甘氨酰环素
恶唑烷酮类
膦酸
胺酰醇类
氨基环醇

过渡金属

金属
氧化物

贵金属

其他

有机分子

碳基

抗生素

金属和金属氧化物

蛋白
质基

陶瓷
不锈钢
Mxene

其他

聚合物

*

*

壳聚糖
纤维素
多糖
海藻酸盐
明胶
透明质酸
胶原蛋白
淀粉
甲壳质
聚多巴胺
果胶
右旋糖酐
卡拉胶
肝素
木质素
瓜尔胶
结冷胶
普鲁兰多糖

天然

合成
导电
聚苯胺
聚吡咯
聚噻吩
聚苯撑
聚乙炔

图6：根据”CAS内容合集”，2003—2022年期间抗细菌生物材料领域的材料分布。圆圈的大小对应（期刊和专利）发文数量。标有星号的材料的发文数量增长情况如图7所示。

*

氧化锌
二氧化钛
氧化铜
氧化锆
氧化镁
氧化银
氧化钙
氧化铈

*

*

*

聚乙二醇（PEG）
聚乙烯醇（PVA）
聚乙烯吡咯烷酮（PVP）
聚乳酸 (PLA)聚己内酯（PCL）
丙烯酸2-羟乙酯/丙烯酸聚丙烯酸聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）
聚氨酯
乙烯-丙烯嵌段共聚物聚酯聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）
聚苯乙烯
聚对苯二甲酸乙二酯（PET或PETE）
聚茴香胺
聚氯乙烯（PVC）
聚四氟乙烯（PTFE）
聚二甲基硅氧烷（PDMSɛ）聚乙二醇酸（PGA）
多聚赖氨酸（ɛ-PL）聚偏二氟乙烯（PVDF）
乙烯-醋酸乙烯酯共聚物聚氧化烯聚羟基丁酸酯（PHB）
聚双胍类
聚（N-异丙基丙烯酰胺）聚醋酸乙烯酯
二甲聚硅氧烷
聚硅氧烷聚(3-羟丁酸-共-3-羟基戊酸酯)（PHBV）
聚丁二酸丁二醇酯（PBS）
乙烯-乙烯醇共聚物（EVOH）
聚（甲基丙烯酸氨乙基酯-co-甲基丙烯酸丁酯）（PAMBM）

导地位（图8A）。所有物质形式在过去的十年里都（PLGA）、壳聚糖等制成的纳米颗粒已广泛应用于

年后的发文情况中出现了大幅增长（图8B）。脂质为了解应用中对特定形式的偏好，我们搜索了显示出稳定增长，尤其是水凝胶和量子点，在2016

抗菌领域。81-86

体是纳米载体的一个亚型，最初主要用于抗癌药物

各种类别的抗生素及其形式，生成了一个桑基图，

展到抗生素的有效递送领域。74-76例如，研究已经发

抗生素中，与其他形式相比，大多数抗生素与纳米

的包装和递送。然而，近年来脂质体的应用已经扩现包含木质素和银纳米粒子的水凝 胶对金黄色葡萄球菌（一种革兰氏阳性细菌）和大肠杆菌（一种革兰氏阴性细菌）的抗菌活性，展示了其适用性和多

功能性。7 7另一个近期的研究例子是由萘基邻氨基苯甲酰胺（NaA）封端的短阳离子肽制成的自组装肽水凝胶。这种水凝胶显示出对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有不错的抗菌活性。78 在纳米技术方面，由于纳米颗粒具有较高的表面积体积比，使其成为了有效递送抗菌药物的理想选择。79,80以银、金、硒、

氧化钙、铜、二氧化钛、氧化铁、聚（乳酸-羟基乙酸）(A)以直观地呈现这些共现关系（图9）。在不同类别的系统的共现次数更高，但恶唑 烷酮、甘氨环素、膦

酸、两性霉素和氨基环醇除外，它们在水凝胶、纳米系统和脂质体中或多或少均匀地共现（图9）。我们生成了一个热图，以有效地展示特定细菌种类和针对它们部署的抗生素类别之间的共现关系（图10）。
我们选择重点关注的细菌种类是基于我们前面所述的发现，即当前抗细菌生物材料数据集中最普遍的细菌种类（图5A）。我们下面将讨论热图中观察到的一些结果：

(B)
25

35
30
25
20

相对发文量增长速度（%）

木质素
石墨烯
聚己内酯
锌
壳聚糖
抗菌肽
铜
银
四价化合物
陶瓷

15
10
5

15
10
5

发文年份

20
03
-2
00
20
4
05
-2
00
20
6
07
-2
00
20
8
09
-2
01
20
0
11
-2
01
20
2
13
-2
01
20
4
15
-2
01
20
6
17
-2
01
20
8
19
-2
02
20
0
21
-2
02
2

00
8
20
0

01
20
0
11
-2
01
20
2
13
-2
01
20
4
15
-2
01
20
6
17
-2
01
20
8
19
-2
02
20
0
21
-2
02
2

00
6
20
0

92

00
4

52

20
0

32
20
0

20

大环内酯类
安沙霉素
蒽环类
氨基糖甙类
恶唑烷酮类
氨基环醇

0

0

72

相对发文量增长速度（%）

45
40

胺酰醇类
青霉素和β内酰胺
林可胺类
四环素类
磺酰胺
膦酸
喹诺酮类和氟喹诺酮类
碳青霉烯
甘氨酰环素
硝基咪唑

发文年份

图7：根据”CAS内容合集”，2003—2022年期间抗细菌生物材料领域的（A）新兴材料和（B）抗生素药物主要类别出版物的增长情况。
数据包括期刊和专利出版物。

1．在不同类别的抗生素中，最常共现的细菌种

抗生素。在这方面2003—2023年期间发表的论文有类是葡萄球菌属、埃希氏菌属、假单胞菌属

近1.2万篇。抗菌肽、酶和生物聚合物等生物材料在和克雷伯氏菌属。

抗细菌领域得到了有效应用。12 另一个主要应用是

2．某些种类的抗生素对革兰氏阴性菌更有效，

在医疗器械、设备和植入物的设计和制造中使用抗而 有些 对革兰氏阳 性菌具有优 先 效 力。例

细菌生物材料，以降低感染风险。各种聚阳离子聚

如，碳青霉烯类抗生素（包括亚胺培南、多合物（包括含季铵盐的聚合物）、两性离子、聚乙二

利培南、美罗培南）主要对革兰氏阴性菌有醇（PEG）和抗菌肽用于设计抗菌涂层，以防止细菌效，如不动杆菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏菌感染。91-93 除此以外，抗细菌生物材料其他值得关注属、假单胞菌属、肠杆菌属等。87, 88

的应用在食品行业，以及作为防污剂。PEG基材料、

3．某些广谱抗生素，如四环素及其衍生物（例两性离子、水凝胶、阳离子和含氟聚合物是一些常如甘氨酰环素），对革兰氏阳性菌（葡萄球用的防污剂，94,95用于涂覆表面以防止细菌感染。在菌）和阴性菌（埃希氏菌）均有效，这也与我

食品行业中，抗细菌生物材料用于防止细菌感染，们的文献非常吻合。89, 90

以延长易腐食品的保质期。酚类化合物、酶（如溶菌
酶）和抗菌肽是被广泛用于研究更有效、更安全的抗细菌生物材料的应用分布如图11A所示。最

食品防腐剂的生物材料。95-97

主要的一个应用是使 用生物材料有效地靶向递送

50

脂质体

发表数量（期刊和专利）2003 —2023

32,000
纳米基

40

量子点
水凝胶
纳米基
脂质体

35
30
25
20
15
10
5
0

-2
00
4
-2
00
20
6
07
-2
00
20
8
09
-2
01
20
0
11
-2
01
20
2
13
-2
01
20
4
15
-2
01
20
6
17
-2
01
20
8
19
-2
02
20
0
21
-2
02
2

5600

水凝胶

45

20
05

3000

相对发文量增长速度（%）

量子点

(B)

522

20
03

(A)

发文年份

图8：根据”CAS内容合集”，2003—2022年期间，（A）抗细菌生物材料领域各种形式的分布；（B）抗细菌生物材料领域所选形式相关的
相对发文量增长速度。

未来健康：新兴生物材料 | 13

青霉素和β内酰胺: 3,822

氟喹诺酮类: 1,671

喹诺酮类: 1,542

纳米基: 9,979

其他: 1,338
四环素类: 1,155
氨基糖甙类: 1,031

水凝胶: 1,894

大环内酯类: 711
蒽环类: 461

脂质体: 1,843碳青霉烯: 373
安沙霉素: 417
磺酰胺: 357
林可胺类: 270
硝基咪唑: 236恶唑烷酮类: 122甘氨酰环素: 75
膦酸: 62胺酰醇类: 31氨基环醇: 42

图9：桑基图显示了各类抗生素与纳米、水凝胶和脂质体等形式之间的共现关系。数据为”CAS内容合集”中收录的2003—2023年期间
抗细菌生物材料领域的（期刊和专利）出版物的数据。

葡萄球菌
大肠埃希菌
假单胞菌
杆菌
克雷伯氏菌
葡萄球菌
沙门氏菌
肠球菌
变形杆菌
肠道菌
不动杆菌
微球菌
分支杆菌
乳酸菌
弧菌
李斯特菌
志贺氏菌
梭菌
伯克氏菌
沙雷氏菌
螺杆菌
气单胞菌
柠檬酸杆菌
嗜血杆菌
酵母菌

26.7
青霉素和
β内酰胺
24.9
16.5
12.6
4.1
8.3
2.9
3.0
3.9
2.1
4.2
4.8
0.6
0.9
1.0
1.0
1.0
1.1
0.9
0.7
1.4
1.0
0.8
1.6
0.7
0.3

14.0
喹诺酮类和
氟喹诺酮类
17.9
17.9
15.6
4.8
8.3
3.3
3.3
4.3
2.5
3.6
4.8
0.6
1.4
1.1
1.2
1.0
1.2
0.8
0.9
1.4
0.7
0.9
1.4
0.9
0.3

6.5
15.1
17.2
1.6
14.8
1.9
2.0
3.1
2.8
9.5
10.4
0.3
1.2
0.5
0.8
0.8
0.9
1.0
1.1
2.7
0.5
0.9
3.4
0.9
0.2

15.3
16.6
10.9
5.8
7.0
4.2
4.6
5.5
2.2
3.3
4.1
0.8
1.7
2.2
2.5
1.7
1.8
1.7
1.2
1.3
1.4
1.5
1.4
1.0
0.5

低

8.7

碳青霉烯

7.8

四环素

6.0

16.3
12.8
11.4
5.4
5.9
5.4
4.0
6.9
1.9
2.6
3.2
1.0
2.3
2.6
1.9
2.1
1.8
1.9
1.1
1.2
3.5
1.4
0.9
1.6
0.7

大环内酯类

10.2

13.0
15.7
17.4
4.7
9.1
2.6
3.7
4.4
2.5
4.5
6.3
0.7
1.9
1.2
1.5
1.3
1.3
1.1
1.2
1.5
0.6
0.9
1.8
0.8
0.4

氨基糖甙类

3.7

19.2
12.1
9.2
4.7
5.2
4.3
3.2
6.3
2.0
2.7
3.9
0.8
7.0
2.1
2.1
1.8
1.8
2.8
1.4
1.2
1.7
1.1
1.1
1.6
0.7

安沙霉素

2.8

18.3
10.3
9.2
4.6
5.5
6.0
3.7
7.4
2.0
3.4
3.7
0.6
2.4
3.7
2.3
2.4
1.7
3.6
1.2
1.3
1.4
1.5
1.0
1.9
0.8

林可胺类

1.6

恶唑烷酮类
21.6
9.3
7.7
2.9
5.3
6.0
2.8
11.3
2.2
3.8
3.5
0.1
3.4
1.5
1.7
1.7
1.4
3.3
1.7
1.6
1.5
1.0
1.5
2.7
0.4

0.5

蒽环类
24.0
24.2
10.6
8.6
4.2
3.1
3.6
3.9
1.4
0.8
1.9
1.1
2.5
0.3
0.6
1.7
1.4
1.4
0.6
0.3
0.8
0.6
0.3
1.4
0.8

1.8

7.1
15.2
7.7
1.4
16.5
2.3
2.5
3.5
3.1
11.6
9.8
0.2
1.7
0.5
0.9
0.5
1.7
1.5
0.9
3.5
0.9
0.7
4.5
1.4
0.3

甘氨酰环素

2.6

14.2
17.9
13.5
4.0
7.7
3.0
3.2
4.1
2.2
4.4
5.1
0.5
1.7
1.5
2.1
1.3
1.3
2.1
1.9
1.9
1.0
2.1
1.7
1.1
0.6

磺酰胺

2.5

14.8
18.5
14.0
1.5
8.0
3.1
3.3
4.3
2.3
4.6
5.3
0.5
1.7
1.6
1.1
1.4
1.4
2.1
2.0
2.0
1.0
2.1
1.8
1.2
0.6

膦酸

1.5

12.2
11.9
6.8
5.0
4.0
7.7
3.1
6.5
1.4
2.3
2.3
0.4
2.8
5.3
2.1
1.8
1.7
8.2
1.1
1.0
7.1
0.4
1.0
2.4
1.7

硝基咪唑

0.6

高

8.0
10.0
9.3
4.8
5.5
5.2
4.6
4.8
3.2
4.1
3.9
0.7
4.6
2.1
4.3
2.1
2.7
4.3
2.7
3.0
2.1
1.8
2.5
3.4
0.5

氨基环醇

0.3

8.5
16.9
6.9
5.8
3.2
9.0
6.3
5.3
1.6
1.6
1.6
0.5
2.6
1.6
7.9
2.1
0.5
4.2
1.6
1.1
1.1
5.3
2.6
2.1
0.0

胺酰醇类

8.7

17.5
17.8
11.0
5.2
6.9
3.6
4.1
5.1
2.0
3.4
3.5
0.9
3.2
1.7
1.8
1.7
1.7
1.3
1.1
1.3
1.1
1.3
1.4
0.9
0.4

其他

1.7K
5.4K 伤口愈合

医疗器械

11K

5.6K 水凝胶发文数量（期刊和专利）2003-水凝胶

12K

1K 1K

组织工程

食品行业

(B)

0
20

2

4
01
2
3-

2
02
2
12
20

0
02
2
91
20

8
01
2
71
20

6
01
2
51
1
20
20
发文年份

2
01
2
101

0
01
2
90
20

8
00
2
70
20

6
00

药物递送
医疗器械
水凝胶
伤口愈合
组织工程
食品行业
防污

2
50
20

4
00
2
3-

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

图11：根据”CAS内容合集” 中收录的2003—2023年期间数据，(A) 抗细菌生物材料领域应用的分布；（B）抗细菌生物材料领域所选应用相关的出版物的相对增长情况。

药物递送

防污

发文数量

(A)

图10：显示主要抗生素类别和细菌种类之间共现关系的热图。数据为”CAS内容合集”中收录的2003—2023年期间抗细菌生物材料领域的（期刊和专利）出版物的数据。所示数值为百分比值。

未来健康：新兴生物材料 | 15

（四）值得关注的期刊文章和专利出版物

乙基己酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯），与抗菌药物硝酸章，代表了这一领域的新兴趋势。这些论文是根据制金黄色葡萄球菌的生长。99

表1是一组发表于2020 —202 3年间的研究文期 刊影 响 因子、引文次 数和研究 类 型等 综合 因素咪康唑结合，所产生的载有抗生素的胶带可有效抑
表2显示了2018—2023年间公布的抗细菌生物

选择的，展示了不同细菌种类不同抗细菌生物材料

材料领域的重要专利。专利的选择是基于相关性、Nature Communications上发表的论文“具有骨诱

形式的生物材料及其多样化应用。例如，罗氏制药

的使用情况。表1中值得注意的例子包括2020年在导和增强光催化抗菌活性的石墨炔改性二氧化钛纳米纤维用于防止植入物感染”。该论文描述了一种基

于碳同素异形体的稳定纳米材料，与二氧化钛纳米纤维形成复合材料，以提高二氧化钛的抗菌性能。

新颖性、适用性和研究领域。其中大多数涉及不同的US10662203B2描述了一种杂环化合物的合成，

这种化合物可以用作DNA回旋酶/拓扑异构酶抑制
剂，从而消除细菌感染。100

另一个例子中，US11234997B2描述了包含不二氧化钛/碳同素异形体纳米纤维具有增强的光催

同比例的低聚半乳糖和木糖醇（范围从1:10到10:1）

另一篇示例论文是“用于有效伤口抗菌和止血

菌生物膜的形成，并有助于减轻特应性皮炎，而不化和产生氧自由基的活性。98

的基于羧甲基壳聚糖三网络水凝胶的可注射伤口敷料”，文章描述了合成包含羧甲基壳聚糖（CMCS）、

的局部制剂。这些制剂选择性地抑制金黄色葡萄球
会引起皮肤炎症和刺激。101

近期的CN113277563B专利描述了一种使用掺氧化葡聚糖（OD）、聚-γ-谷氨酸（γ-PGA）的水凝钼的铯钨青铜/蒙脱土制成的复合粉末，其中蒙脱土（如CMCS和OD）起抗菌作用，而γ-PGA负责伤口愈

在抑制环实验中，这些复合材料用于抑制大肠杆菌胶的方法。CMCS-OD-γ-PGA（COP）水凝胶的成分
合和维持伤口部位的体内平衡。

此外，西湖大学的研究人员开发了基于甲壳质和纤维素纳米纤维的胶带，可以与抗生素结合。该
论文中介绍了纳米纤维稳定的胶乳－聚（丙烯酸2-

作为掺钼的铯钨青铜的载体，被加载到薄膜表面。
的生长。102

表1：近年来抗细菌生物材料领域的知名期刊论文
年份
2020
2020

2021

标题

聚合氮化碳上0D/2D S方案异质结的设计及
其对细菌的可见光催化灭活103

具有骨诱导和增强光催化抗菌活性的石墨
炔改性的二氧化钛纳米纤维用于防止植入
物感染98
用于伤口闭合和感染伤口愈合后可按需移
除的双动态结合交联抗菌粘合水凝胶密封
剂104

期刊

研究机构

应用

Angewandte Chemie

武汉大学对抗金黄色葡萄球菌有效的抗菌涂层。

Nature Communications

武汉大学

具有抗菌性能的石墨炔（GDY）复合二
氧化钛纳米纤维。

ACS Nano

西安交通大学含 季 铵 化 壳 聚 糖（Q CS）的 自 愈 合 抗菌剂用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染后的伤口愈合。

2021铁酸锌纳米粒子的抗菌和促进伤口愈合作
用105

Journal of Nanobiotechnology

加州大学

2020

用于清除生物膜的近红外光触发一氧化氮增强光动力疗法和低温光热疗法106

ACS Nano

重庆大学

2021

具有增强的光催化和抗菌活性的Dy2BaCuO5/Ba4DyCu3O9.09 S方案异质结纳米复
合材料107

Journal of the American Ceramic Society

卡尚大学

2022

具有抗菌和活性氧清除能力的易于形成的
可注射季铵化壳聚糖/单宁酸水凝胶用于糖尿病伤口愈合108International Journal of
Biological Macromolecules

温州医科大学2022

促进感染的糖尿病伤口的愈合：一种具有抑制炎症、清除活性氧、产生氧和一氧化氮的特性的抗菌和含纳米酶的水凝胶109

Biomaterials

浙江大学

2022

纤维素或甲壳质纳米原纤稳定的胶乳通过
定制胶体相互作用用于医用粘合99

Carbohydrate Polymers

西湖大学

2022

用于急救止血和感染伤口愈合的具有强力
生物粘附和促凝活性的多重交联水凝胶110

Bioactive Materials

四川大学

2023

用于有效伤口抗菌和止血的基于羧甲基壳聚糖三网络水凝胶的可注射伤口敷料111International Journal of
Biological Macromolecules

上海大学

纳米铁酸锌的合成及其对金黄色葡萄
球菌和大肠杆菌的抗菌活性。

含 介 孔 聚 多 巴 胺（M P DA）、l- 精 氨 酸（l-Arg）和吲哚菁绿（ICG）的铝-介孔聚多巴胺纳米颗粒的抗生物膜活性。

以半导体组合（Dy2BaCuO5/Ba4DyCu3O9.09）合成纳米颗粒，并测试其对
粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷
伯氏菌和大肠杆菌的抗菌活性。

将 单 宁 酸（ T A ）加 入 季 铵 化 壳 聚 糖（QCS）基质中制备的水凝胶对金黄色
葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌活性。
超支化聚-L-赖氨酸（HBPL）修饰的二氧化锰（MnO2）交联的聚（PEGMA-coGMA-co-AAm）（PPGA）基水凝胶对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的抗菌活性。

使用纤维素和甲壳质纳米纤维形成具
有抗菌活性的胶带。

测试了由羧甲基壳聚糖（CMCS）、海藻
酸钠（SA）和单宁酸构成的水凝胶对金
黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌活性。

羧甲基壳聚糖（CMCS）/氧化葡聚糖（OD）/聚γ-谷氨酸（γ-PGA）水凝胶的
抗菌效果。

未来健康：
新兴生物材料 | 17

表2：近年来抗细菌生物材料领域的知名专利出版物
专利号或出版物编号

年份

专利权人

标题

JP2018159860A 112

2018东海光学株式会社

CN107536725A113

2018广州薇美姿实业有限公司

JP2019065375A114

2019

原田金属工业有限公司、
日本国家先进工业科学技术研究所

US10662203B2100

2020

罗氏公司

用于治疗和预防细菌感染的新型吡啶并[2,3-b ]吲哚
化合物

US11065223B2115

2021

德克萨斯大学系统

抗菌组合物及其用途

CN110067042B116

2021

东华大学

US11459296B2117

2022

Infex Therapeutics Ltd
Medivir AB

一种基于魔芋葡甘聚糖的
抗菌水凝胶纤维及其制备
方法

US11234997B2101

2022

Rottapharm SpA

US11691967B2118

2023

伊利诺伊大学董事会

CN113277563B1022023

南京周宁琳新材料科技有限公司、南京师范大学

描述/专利技术/专利概念/专利申请含有携带金属离子的沸石
的光学产品

一种含有机抗菌剂涂覆的抗反射膜的光学多层产品。

具有抗菌特性和抗病毒特性的铜合金粉末以及使用
该粉末的制品

含有铜合金粉末（含0.10%的锡、0.01%的磷，剩余为铜）的抗菌涂料配方。

一种含透明质酸混合物的多效口腔组合物及其应用作为抗菌剂的氨磺酰基吡
咯羧酸的制备
低聚半乳糖和木糖醇在皮肤病治疗中的抗菌活性对革兰氏阴性病原体有效的抗生素掺钼铯钨青铜/蒙脱土复合
粉体及其制备方法和应用

以不同组合的透明质酸（在某些情况下使用柠檬酸锌）作为抗菌剂的口腔护理组合物。

抑制细菌DNA旋转酶和/或拓扑异构酶IV，进而抑制细菌生长的杂环化合物。
含酯化聚半乳糖醛酸和C6-12脂肪酸的伤口
软膏形式的抗微生物组合物。

由魔芋葡甘聚糖可聚合单体、海藻酸盐、胍盐可聚合单体、去离子水和聚合引发剂组成的
抗菌水凝胶纤维。
作为金属β-内酰胺酶抑制剂的含氮杂环化合物。
包含不同比例低聚半乳糖和木糖醇的局部制
剂的抗生物膜活性。
具有选择性抗革兰氏阴性菌的抗生素活性的
有机化合物。

钼掺杂铯钨青铜/蒙脱土复合材料的合成及抗菌活性。

（五）挑战和机遇

在开发新型抗生素时，需要全面了解宿主免疫系统和宿主细胞与抗生素的相互作用。尽管现有各
种传统的抗生素方法及材料可用于治疗细菌感染，但该领域仍面临挑战，主要包括：– 细菌物种中抗微生物药物的耐药性，与任何– 对于治疗细菌感染，如何应对易于形成生物

膜的细菌是一个主要挑战。生物膜是包埋在细胞外基质中的密集细菌群落。生物膜阻止
抗生素的进入，而进入生物膜的最低浓度抗生素可促进抗生素耐药性的快速发展。14, 124针对这些挑战，目前研究人员在尝试各种新方新型抗生素的开发相比，其发展速度要快得法，如使用抗微生物肽、酶、噬菌体和CRISPR-Cas– 由于宿主免疫系统的差异，相同水平的抗生生物耐药性问题。人工智能已经逐渐地被引入到抗多。1, 119素治疗在任何群体的不同个 体中产生不同的结果。120– 与革兰氏阳性菌相比，开发对抗高度感染性的革兰氏阴性细菌的抗生素更具挑战性，这
是因为革兰氏阴性细菌具有富含脂多糖的外膜。这层外膜起到屏障作用，防止各种药

技术，以增强抗生素的功效，并解决快速产生抗微

生素领域，其中基于机器学习的算法被用来识别成
功的热门抗生素候选物，但人工智能的广泛应用仍

处于萌芽阶段，未来需要更多的研究工作。123此外，
在推动更多基于抗细菌生物材料的临床应用转化方面，仍然任重而道远。

物分子进入细菌细胞内。121, 122– 由于新药的发现需要很长的时间，制药公司
的投资回报较低，发现新型抗生素对他们来说是一个利润较低的投资选择。123

未来健康：新兴生物材料 | 19

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三、脂质材料（一）导言

得益于脂质固有的生物相容性和多功能性，脂近年来，制药领域取得了显著进展，这主要得质药物递送系统被巧妙地设计成一种可以封装、运

终是一个复杂的难题，面临多种挑战，例如：治疗药

生物制剂）的载体。其亮点在于能够攻克药物递送益于药物递送技术的创新。长久以来，药物递送始

物有限的溶解度、稳定性和生物利用度等。这些限
制促使研究人员寻求更有效的方法来将药物递送至体内的预定靶点。因此，药物递送系统在优化药物
治疗效益的同时，最小化副作用及提高患者适应性

输和释放多种治疗药物（包括小分子药物、基因和

中的一些最为紧迫的难题，包括提高水溶性差药物
的溶解度、保护不稳定化合物不被降解，以及精准靶向体内的疾病部位。1-9

脂 质 纳 米 载 体 涵 盖 多 种 类 型 ，包 括 脂 质 体方面发挥着至关重要的作用。在药物递送技术的变（Liposome）、脂质胶束（Lipid Micelle）、固体脂质

制药界限的动态解决方案，在制药科学与实践领域

构脂质载体（Nanostructured Lipid Carrier, NLC）、

革性进步中，脂质药物递送系统通过提供跨越传统
异军突起。

脂质体

携带mRNA的脂质纳米颗粒纳米颗粒（Solid Lipid Nanoparticle, SLN）、纳米结
脂质前药纳米颗粒（Lipid Prodrug Nanoparticle）、

载药脂质体

靶向脂质体

隐形脂质体

固体脂质
纳米颗粒

纳米结构
脂质载体

立方液晶
纳米颗粒

图1：各种类型脂质纳米颗粒的示意图。改编自Tenchov等人。1

未来健康：
新兴生物材料 | 27

外泌体（Exosome）等（图2-1）。脂质体是围绕含

改善各种疾病和病症的患者预后方面发挥着关键作性的分子形成胶束结构。固体脂质纳米颗粒由固体药物递送难题的能力，脂质纳米载体已成为药物研

水核的脂质双层球形小泡；而脂质胶束是具有两亲

用。得益于其多功能性、生物相容性以及攻克特定

脂质组成；而纳米结构脂质载体则结合了固体和液

发中的一把利器。除了药物递送，脂质材料还在化

体脂质，使得载药能力和柔性均有所提升。脂质纳妆品、16,17 农业 18,19 等其他领域中得到应用。这些多

米载体具有多种优势，例如提升药物溶解度和生物

样化的应用引起了学术界对脂质材料的持续关注，

利用度、控制药物释放、靶向递送以及保护不稳定这一点从期刊发文数量的稳定增长可见一斑（图2）。

药物不被降解。1, 5,8,10,11 外泌体与脂质体相似，但源专利出版物数量的增长较为缓慢，表明商业潜力尚自生物系统或由大多数真核细胞分泌。其独特的特未得到释放（图2）。

性，例如固有的稳定性、低免疫原性、生物相容性和

在本章中，我们对2003－2023年期间“CAS内良好的生物膜渗透能力等，使之成为高效药物递送容合集”的中关于脂质材料领域的46,000多份文献

脂 质 纳 米 载体通 过 克 服与药 物 溶 解度、稳 定趋势的情况。除了发文趋势概述外，我们还确定了与诊断的优质天然纳米载体。12-15（期刊和专利）进行了深入分析，并得出了有关发文性、生物利用度和靶向递送相关的限制，创新了药该领域的新材料及其应用。

物递送方式。并在改善药物递送、扩大治疗选择和

3500

期刊

专利

3000

发文数量

2500

*

2000
1500
1000
500

23

20

22

21

20

20

20

19

20

20

18

17

20

16

20

15

20

20

14

13

20

20

11
12
20

20

10

09

20

20

08

07

20

20

06

05

20

20

04

20

20

03

0
发文年份
图2：2003—2023年间中脂质材料领域每年的期刊发文数量和专利出版物数量（分别以蓝条和黄条表示）。*2023年数据截至8月。

（二）期刊发文和专利申请趋势

日本（JPN）、韩国（KOR）、法国（FR A）、意大利

数量排名前150的机构中确定了参与脂质材料相关

材料 研究的领 先商业机 构中，6 5%以 上 为美国机我们根据平均单篇文章引用次数，从期刊发文研究的领先机构。排名前15位的机构中，近一半来自美国，紧随其后的是中国，有4家机构（图3）。阿尔伯塔大学是唯一一家加拿大机构，且处于领先水平。其平均单篇文章引用次数大于160次（图3）。来自阿尔伯塔大学的一篇题为“用于吸入式气溶胶药物递送的喷雾冻干脂质体环丙沙星粉剂”的高引用

文章, 描述了脂质体封装环丙沙星的形成和特性。环
丙沙星是一种广谱抗生素，通过吸入给药来防止细菌感染。20

图4表明商业和非商业机构专利权人的地理分

布趋势高度重叠，而本章中讨论的其他生物材料也
同样 表 现出这种趋 势。美国 和中国在 这两大 类 别

中占据了主导地位，而美国的商业机构专利出版物（ITA）、印度（IND）和瑞士（CHE）。在参与脂质构。例如，美国的一家生物技术公司ModernaTX的专利涉及使 用脂质纳米 颗 粒 递 送 药物 分子、蛋白质和mRNA等有效荷载用于治疗癌症和其他疾 病（WO2021243207A1 21 和WO2023076605A1 22 ），以 及疫 苗的研发与递 送（WO201817026 0A 1 2 3 和
WO2023154818A1 24）。其他美国公司，如Codiak

Biosciences和Transdermal Biotechnology，已分别提交了与使用脂质材料（如外泌体）用于药物和疫

苗递送(WO2023056468A125和WO2020191361A226）、
透 皮 递 送（US 2016 01 36169A 1 27 ）以 及伤口愈合（WO2014159986A 2 28）相关的专利申请。日本公司柯尼卡美能 达医疗印刷器 材株 式会社（Konica

Minolta Medical & Graphic, Inc.）在21世纪前十

数量更多。另一方面，美国和中国的非商业地理分

年末更加活跃，并专注于使用脂质体递送 X射线造面，其他重要/关键国家或地区包括：德国（DEU）、

用脂质体（EP2374825A1 30）。另一方面，西班牙公

布显示出更均匀的分布趋势。在专利出版物数量方影剂（JP20 0520 65 4 0 2 9 ）以 及在光动力疗法中使

平均单篇文章引用次数机构阿尔伯塔大学
东北大学
麻省理工学院北卡罗来纳大学教堂山分校
宾夕法尼亚大学
格罗宁根大学
加州大学
俄亥俄州立大学
帝国理工学院
乌得勒支大学
大不里士医科大学
中国科学院
旁遮普大学
华中科技大学浙江大学

单篇文章引用次数
期刊发文数量（加拿大）期刊发文数量（美国）期刊发文数量（荷兰）期刊发文数量（英国）期刊发文数量（中国）期刊发文数量（伊朗）期刊发文数量（印度）期刊发文数量图3：2003—2023年期间平均单篇期刊文章引用次数排名前15位的研究机构。采用标准三字母代码表示国家/地区。

未来健康：新兴生物材料 | 29

司Lipotec正在探索脂质体在化妆品行业中的应用利从专利权人所在国家或地区（左）到某一专利族

个示例是利用脂质体递送抗衰老剂，如肽和肉毒杆菌动的专利局（右）之间的复杂流动。与其他生物材（US20130078295A131和EP2740484A132），其中一
毒素（US20130078295A131）。

排 名前1 5的商业机 构几乎 都来自于中国和美国，其中有9家为中国机构（图5）。在中国的非商业机构中，沈阳药科大学以90多项专利位居首位，中国药科大学紧随其后。沈阳药科大学的专利似乎集
中在脂质体的生产（CN102552142 33）及其在药物递送中的应用（WO2021043231A1 3 4），尤其是在
癌症治疗（CN109718228A 35 和CN116440287A 36）
中的应用。中国药科大学的专利实例包括设计吸入途径给药的瑞德西韦脂质体（CN111991375A 37）、

靶 向 药 物 递 送 脂 质体（C N1 1 10 0101 1 A 3 8 ）以 及
其 他 药 物 递 送 应 用 ( C N 1 0 7 8 3 7 2 3 4 A 3 9 ) 。加 州

大 学 的 专 利 涉及将 脂 质 纳 米 载体用于癌 症 免
疫 治 疗（ W O 2 0 2 1 0 7 6 6 3 0 A 1 4 0 ）、阿 尔 茨 海 默症（ W O 2 0 1 8 0 8 1 0 8 5 A 1 4 1 ）以 及 病 毒 感 染 治 疗（WO2021207632A142）的药物递送。

在过去十年中，专利出版物数量的总体增长表现出积极的上升趋势，在美国、中国、韩国、德国和印度（IND）尤为明显（图5A）。相比之下，意大利和

法国在过去十年中专利数量的增长则较为缓慢。尽管呈现上升趋势，但脂质材料的实际专利数量仍相对较 低 。图5B中的专利族 数据详细分析显示了专

中首次提交申请的专利局（中）和个别专利申请活
料不同，脂质材料的专利申请大多数在欧洲专利局（EPO）首次提交。美国、德国、日本、加拿大、以色列（ISR）和英国（GBR）尤为如此，其中近一半的专

利申请是由欧洲专利局首次受理的（图5B）。相比之下，中国和西班牙（ESP）的专利申请人对于本国专利局（中国）和欧洲专利局的偏好似乎并不明显。

这两个国家的大多数专利大致均匀地分布于世界知识产权组织、本国专利局以及世界其他国家/地区的专利局（图5B）。而美国其余的专利申请主要分布在本国专利局（美国）和世界知识产权组织（WIPO），

前者的数量是后者的近两倍。就最终目标专利局而
言，在欧洲专利局受理的专利申请中，超过三分之一

的专利申请最终流向美国专利局（USA），其次是欧洲专利局。其他重要/关键/主要目的地专利局包括
日本、加拿大、中国、韩国、印度、西班牙、墨西哥和
巴西专利局。

专利权人
Ohio State Innovation Foundation

美国

日本

德国

商业
中国

非商业

麻省理工学院

四川大学

浙江大学

北京奇源益德药物研究所

复旦大学中国药科大学其他国家/地区
18%

32%

2003至2023年
十大专利权人

韩国

6%
4%

4%

未来健康：新兴生物材料 | 31约翰霍普金斯大学

东南大学

西北大学

山东大学

德国
韩国

首都医科大学

27%
4%

耶鲁大学

专利出版物数量

瑞士

2% 印度
2%
2% 意大利3% 法国
3% 加拿大沈阳药科大学

德克萨斯大学加利福尼亚大学

Wisconsin Alumni Research Foundation

4%

Neopharm, Inc.

14%
6%

Fuji Photo Film Co, Ltd.

2003至2023年
十大专利权人

Selecta Biosciences, Inc.

Alza Corporation

中国

Lipotec, S.A.

Nitto Denko Corporation

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

41%

Translate Bio, Inc.

Evelo Biosciences, Inc.

美国

Konica Minolta Medical & Graphic, Inc.

Transdermal Biotechnology, Inc.

Codiak Biosciences, Inc.

Moderna TX, Inc.

专利出版物数量17%

其他国家/地区
瑞士

2%
2% 印度
3% 意大利
3% 西班牙
3%

法国

日本

专利权人

图4：按2003—2023年期间专利申请数量计算的脂质材料领域的地理分布（上图）和主要专利权人。专利权人被分为商业和非商业两个组。条形图按国家/地区进行了颜色编码，以匹配环形图表中的颜色方案。采用标准三字母代码表示国家/地区。

(A)
160

韩国
120

800

80

德国
印度
日本
意大利
法国

40

2
21

-2

02

0
20

19

-2

02

8
20

20

17

-2

01

6
01
-2
15
20

20

13

11
-

-2

20

01

4

12

0
20

专利出版物数量

500

美国

中国

400

200

2
20

21

-2

02

0
20

19

-2

02

8
20

17

-2

01

6
20

15

-2

01

4
01
-2
13
20

20

11
-

20

12

0

申请年份
(B)

美国USA: 11.308

美国: 23,286

欧洲专利局: 18,024
欧洲EUR: 5,398
日本: 3,255

德国: 2,997
日本: 2,210
加拿大: 1,743

美国: 8,771

加拿大: 3,218
中国: 2,485

世界知识产权组织: 4,846

韩国: 1,362

法国: 1,371

中国: 1,560

印度: 1,236

瑞士: 1,139

日本: 722

西班牙: 869

加拿大: 711

巴西: 853

西班牙: 660

墨西哥: 804

以色列: 1,134
中国: 1,100
意大利: 931

德国: 586
法国: 440
意大利: 264

西班牙: 833

其他国家/地区: 1,212

英国: 1,052

其他国家/地区: 4,267

图5：(A) 2011—2022年期间脂质材料领域专利出版物数量的增长情况。(B) 桑基图展示了脂质材料领域专利族专利权人所在国（左）、专
利族首次提交申请的专利局（中）和专利族成员流向的专利局（右）。

（三）关键材料和应用（DOPE，CAS号：4004-05-1）、1,2-二油酰基磷脂进行了详尽全面的探索，以帮助确定脂质材料的开一种鞘氨醇磷脂）（CAS号：85187-10-6），在2018

我们对“CAS内容合集”中的文献与物质数据发和应用中所使用的关键材料。这些材料主要分为
三大类别，包括：– 脂质– 有效荷载
– 乳化剂

图6和图7显示了这些材料类别的细分情况。脂质类进一步细分为以下几类：
– 鞘脂
– 甾醇

酰丝氨酸（DOPS，CAS号：70614-14-1）和鞘磷脂（
年之 后 的出 版 物 数 量 也有所 增长，但与上面 列出的阳离子脂质相比，增长幅度较为温和（图8A）。
最 后，与磷脂1, 2-二酰 基 -sn -甘油 -3 - 磷脂 酰 胆碱

（DEPC，CAS号：51779-95-4）相关的出版物数量在2018年到2020年之间迅速增长，随后趋于平稳（图
8A）。

在新冠疫情期间，一些脂质被用于递送在研疫苗。图8B显示了研究人员对阳离子脂质、聚乙二醇脂质共轭物、磷脂和甾醇等各类脂质关注的增长情况（就相对出版物增长而言）。尤其值得注意的是，阳离子脂质ALC-0315（CAS号：2036272-55-4）和SM102（CAS号：2089251-47-6），以及聚乙二醇-脂质– 磷脂质

共轭物2-[（ 聚乙二醇）-2000]-N,N-双十四烷基乙酰– 阳离子脂质体基乙二胺聚乙二醇（DMG-PEG）（CAS号：160743-

– 甘油酯
– 油和蜡

– 聚乙二醇-脂质共轭物
为了确定哪些脂类越来越受关注，我们绘制了2012－2023年间超过50种脂类的相对出版增长速度示意图，并根据该信息列出了图8所示的关键 脂类。从我们的分析数据中可以得出，在识别出的脂质中，阳离子脂质，如2,3-二油烯基氧基-N[2-(精胺甲酰胺)乙基]-N,N-二甲基-1-丙烷胺（DOSPA；CAS

号：282533-23-7）、二肉豆蔻酰氧基丙基-3-二甲基羟乙基铵（DMRIE；CAS号：153312-64-2）、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-乙基磷脂酰胆碱（EDOPC；CAS
号：18 328 3 -20 -7）、八油酰 基氨 基甘氨酰哌啶醇（DOGS；C A S号：124 050 -7 7-7）以 及 聚乙二醇脂质共轭物DMPE-mPEG（CAS号：474922-82-2）
在 2018 年后的出版物 数 量 大幅增加（图 8 A ）。磷

脂质，例如1,2-二油酰基-sn-甘油-3-3-磷酸乙醇胺胺（ALC-0159，CAS号：18496164-2-7）和N,N'-二甲62-4）的出版物数量分别增加约5-6倍和3倍。

上述脂质均可用于形成各种类型的脂质纳米载

体，包括脂质体、脂质纳米颗粒、外泌体和乳剂等。
我们对各种类型的脂质纳米载体及其相关术语进行了系统搜索，并在图9中展示了它们在脂质材料文献

数据集中的分布和增长情况。脂质体，包括囊泡、聚
乙二醇化脂质体、声学脂质体、刺激反应型脂质体

和气泡脂质体，占总出版物数量的一半以上。而脂
质纳米颗粒，包括固体脂质纳米颗粒、纳米结构脂

质载体、醇质体、立方液晶纳米颗粒和六角脂质体，占总出版物的四分之一（图9A）。外泌体（一种可用于药物递送系统的由脂质双层膜包裹的纳米尺寸小泡）和乳剂分别占出版物数量的12%和10%。病毒样颗粒（VLPs）是由不保留病毒致病性的病毒蛋白

组成的有序复杂结构，已在纳米医学中得到越来越多的研究。43,4 4 尽管早在20世纪60年代末就首次被发现，45 但病毒样颗粒的使用和探索一直以缓慢的未来健康：新兴生物材料 | 33

速度进行，仅占我们数据集中全部出版物数量的一

胃外、透皮和耳道递送途径的占比基本均匀。其次于细胞递送的选择性内源性封装平台，此平台基于

来是吸入、眼部和鼻腔途径。而直肠、阴道、舌下和

小部分（图9A）。值得注意的是，最近开发了一种用
形成病毒样颗粒的哺乳动物衣壳蛋白同源物和一种长末端重复逆转录病毒样蛋白，该蛋白优先结合并促进其自身mRNA的囊泡分泌。46 研究证明，这种用

于包装、分泌和递送特定RNA的模块化平台适合作为有效的治疗递送单元进行开发，可能为RNA基因治疗提供内源性载体。就生长和时间趋势而言，在脂质体亚型中，刺激响应型脂质体 47,4 8 在2016年之后出现了急剧增长，而囊泡在过去二十年中表现出更适度但持续的增长（图9B）。对聚乙二醇化脂质

体 49 的关注似乎较为稳定，既没有急剧增加也没有急剧减少（图9B）。最后，对于声学脂质体和气泡脂质体的关注似乎在同一时间段（即2018年后）略微

数量最多的途径是口服，占出版物数量的12%，接下口腔等途径的占比小于其他途径。对肠外途径的进
一步细分表明，静脉注射占肠外数据的近三分之一，
其次是皮下注射和肌肉注射（图11A）。腹膜内给药
是注射至由胃、肝脏和部分肠道等器官组成的腹膜

中的给药方式，是在实验室动物中用于药物发现研究的常用给药方法，61并且可能解释了与脂质制剂测试相对应的数据。鞘内（脊髓）、62 脑室内（脑）、6 3

硬膜外 6 4（脊髓）和心内 65（心脏）等途径则更加专业化，似乎比 其他 途径 使 用频率低（图10 A ）。图
11B展示了脂质纳米载体和各种给药途径之间的共现热图。以下列出了热图中的一些关键观察结果：下降，但与这些亚型相关的出版物数量远远少于其

1．大多数 脂质纳米载体表现出对某一种给药

在脂质纳米载体环境中使用的各种刺激可以大说，这一点尤其明显，二者分别与经耳和透他亚型。

致分为外源性和内源性，其中外源性刺激诱导释放相

关的出版物占了近2/3（图11A）。在各种外源刺激中，基于磁场 50,51 和光或光敏/光响应 52 释放系统似乎比

基于温度53 和超声波54,55信号传导更常见（图10A）。
就随时间的增长而言，与内源性刺激相关的出版物

数量，尤其是酶 56,57 和氧化还原58,59 相关的出版物数

途 径的明 显偏 好。对于 外泌体 和醇质体来皮给药途径共现性最高。事实上，醇质体（
由乙醇组成的有延展性柔软囊泡）专门针对

改善各种药物的透皮递送而研发。66 另一方面，研究证明外泌体可以提高局部内耳给药治疗（例如外泌体 相关的腺相关病毒）6 7 的
递送效率。

量似乎在2014年之后出现了急剧增长（图10B），而

2．聚乙二醇化脂质体最适合静脉递送，其次是长。在过去二十年中，与外源刺激相关的出版物数

了改善药物载体的全身循环时间而发明的，

与pH 6 0 相关的出版物数 量则呈现出较为平稳的增
量大致呈持续增长趋势（图10B）。

经耳部递送。事实上，聚乙二醇化是专门为可提高静脉注射后的递送效率。68脂质纳米载体的不同类型和亚型可用于各种给

3．由于能够扰乱皮肤最外层角质层的结构，从收）、外用和透皮（改善药物通过皮肤的渗透）、吸粒，如包含双连续立方相的立方液晶纳米颗

药途径的制剂，包括口服（增强胃肠道中的药物吸入（用于呼吸道疾病）和肠胃外（绕过第二次代谢、提高生物利用度，并实现有针对性的全身递送）。图

11A展示了与递送方式有关出版物的分布情况，肠而增强药物渗透，非层状结构的脂质纳米颗
粒和含有六角液晶相脂质的六角脂质体，已成为热门的透皮/局部递送的药物载体。69

脂质材料最常见的应用之一也许是递送各种有

可用于治疗神经系统疾病（解决血脑屏障难题）、84

制剂，以及疫苗递送74,75 和基因治疗（安全有效的基

管疾病（提高药物溶解度和控释）86 等。87 脂质纳米效荷载，包括小分子（药物）70,71 和siRNA72,73 等生物因转染）。76,77 图12A和12B显示了脂质材料在各种
应用领域的分布及其多年来的增长情况。目前，脂质纳米载体已在癌症治疗中用于药物递送，以减少系

眼科疾病（增强药物在眼睛中的保留能力）85 和心血颗粒的应用也已扩展到其他领域，如医学成像、化妆品、营养、农业以及纳米反应器等创新领域。例如，脂质纳米载体已用于在X射线和其他类型的成像中递统毒性，并实现靶向递送。78-80 脂质纳米载体也可用

送造影剂。88,89在食品工业中使用脂质纳米载体90,91亦

将药物递送至感染组织。81-83此外，脂质纳米载体还业中的应用也大幅增加（图12）。

于传染病的治疗中，以提高药物稳定性，并选择性

脂质

有效荷载

乳化剂

呈现出上升趋势（图12）。脂质材料在化妆品 92,93 行

RNA
阿霉素
紫杉醇
流感病毒A株和B株灭活血凝素
伊立替康
长春新碱
道诺霉素
雷帕霉素
阿糖胞苷，Ara-C
两性霉素B
环孢霉素A
甲肝灭活病毒
雌二醇
布比卡因
吗啡
第八因子
异丙酚
米伐木肽
猪肺磷脂注射液
维替泊芬

卵磷脂
聚山梨醇酯
泊洛沙姆
聚乙烯醇
十二烷基硫酸钠
胆酸钠
丁醇和丁酸
西吡氯铵
油酸钠
甘胆酸钠
泰洛沙泊
聚氧乙烯蓖麻油牛磺酸脱氧胆酸钠

图6：根据2012—2023年期间“CAS内容合集”的数据，脂质纳米颗粒关键材料相关出版物（期刊和专利）的分布情况。关键脂质的进一步细分如图7所示。

未来健康：新兴生物材料 | 35

*
*
*
*

二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）
二油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE）
二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE）
棕榈酰油酰磷脂酰胆碱（POPC）
蛋卵磷脂
二油酰基卵磷脂（DOPC）
二硬脂酰磷脂胆碱（DSPC）
二棕榈酰磷脂酰甘油（DPPG）
二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）
棕榈酰基油酰基磷脂酰乙醇胺（POPE）
二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺（DPPE）
二油酰基磷脂酰丝氨酸（DOPS）
二硬脂酰磷脂酰甘油（DSPG）
蛋磷脂酰胆碱（DPC）
氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC）
二嘧磺酰磷脂酰胆碱（DMPE）
二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（DMPG）
焦碳酸二乙酯（DEPC）

大豆油
蜂蜡鲸蜡醇棕榈酸酯
石蜡

甾醇类
油和蜡

*
聚乙二醇- *
脂质共轭物 *

阳离子
脂质体

鞘脂类

磷脂质类
甘油酯

*

22

702
DOTAP
DDAB
DOTMA
DC_Chol
DOGS
SM-102DMRIE
ALC-0315
EDOPC
DOSPA
EDMPC

**
**
**

单硬脂酸甘油酯
甘油单油酸酯
三硬脂精
软脂酸甘油酯
三肉豆蔻精
三油酸甘油酯
三辛酸甘油酯
甘油二十二烷酸酯
辛酸癸酸甘油三酯
硬脂酸乙基己酯

DSPE-PEG
DSPE-mPEG
DMG-PEGPEG-cholesterol
ALC-0159
DOPE-PEG
DMPE-mPEG
甲氧基聚乙二醇-胆固醇

图7：根据2012—2023年期间“CAS内容合集”的数据，脂质相关出版物（期刊和专利）的详细分布情况。圆圈的大小对应（期刊和专利）
出版物数量。标有星号的材料的出版物数量增长情况如图8所示。

发文年份

60
40

22
20
21
-2
0

20
20
19
-2
0

18
20
17
-2
0

01

0

6

20

-2

20
22
20
21
-

20
20
20
19
-

20
18
20
17
-

6
01
-2
15
20

0

-2
01
4

15
10
5

80

15

20

ALC-0159
ALC-0315
SM-102
DMG-PEG
胆固醇
DSPC

20
14

相对发文量增长速度（%）

40
35
30
25

(B)
100

EDOPC
甘油单油酸酯
DOPE
DOPS
鞘磷脂

20
13
-

DOSPA
DOSPA
DMRIE
DEPC
EDOPC

20
13

相对发文量增长速度（%）

45

20

(A)

发文年份

图8：(A) 2012—2023年期间中出现的几种精选脂质和(B)新冠疫苗脂质纳米颗粒中使用的脂质的增长情况。数据包括从“CAS内容合集”中获取的2012—2023年期间的期刊和专利出版物。

(A)

(B)
40
35
30
25
20
15
10
5
0

病毒样颗粒（0.7%）
脂质前药（0.1%）
乳剂

刺激响应（0.1%）
声学（0.2%）

聚乙二醇化

22%

15
10
5
0

05 00420 -20
07 06
20 -20
09 08
20 -20
11 10
20 -20
13 12
20 -20
15 14
20 -20
17 16
20 -20
19 18
20 -20
21 20
-2
02
2

3%

气泡（0.1%）2520立方液晶纳米颗粒
固体脂质纳米颗粒纳米结构脂质载体
六角脂质体
醇质体

20

固体脂质
纳米颗粒
（13%）

小泡
（52%）

20

纳米结构脂质载体

5%

35
30

-2

3%

外泌体

03

12%

醇质体

20

立方液晶
纳米颗粒（1%）

六角脂质体（0.2%）

55%

相对发文量增长速度（%）

脂质体03
20 -20
05 04
20 -20
07 06
20 -20
09 08
20 -20
11 10
20 -20
13 12
20 -20
15 14
20 -20
17 16
20 -20
19 18
20 -20
21 20
-2
02
2

10%

刺激响应
小泡
聚乙二醇化
声学
气泡

30
25

脂质纳米颗粒

20

外泌体
病毒样颗粒
乳剂
脂质前药

15
10
5

20

20

03

-2

05 00420 -20
07 06
20 -20
09 08
20 -20
11 10
20 -20
13 12
20 -20
15 14
20 -20
17 16
20 -20
19 18
20 -20
21 20
-2
02
2

0

发文年份

图9：(A) 由脂质材料组成的纳米载体的各种类型和亚型的分布。外部圆环图显示了更广泛的分类——脂质体、脂质纳米颗粒、外泌体、
乳剂、病毒样颗粒和脂质前药，而内部饼状图则描绘了脂质体和脂质纳米颗粒的详细分类。(B) 不同类型的脂质材料出版物数量（期刊
和专利）的增长。数据包括从“CAS内容合集”中获取的2003—2023年期间的期刊和专利出版物。

(A)

(B)
内源性

35

20%
氧化还原电位
（1%）
pH
18%

磁场
40%

超声（4%）

光
21%

温度
15%

30
相对发文量增长速度（%）

酶（1%）

酶
氧化还原
光
pH
超声
磁场
温度

25
20
15
10
5

01
20
0
11
-2
01
20
2
13
-2
01
20
4
15
-2
01
20
6
17
-2
01
20
8
19
-2
02
20
0
21
-2
02
2

92

00
8
20
0

72

00
6
20
0

52

00
4
80%

20
0

32

20
0

0

发文年份

外源性

图8：(A)各类刺激反应型脂质材料的分布。外部圆环图显示刺激的两个主要类别-外源性和内源性，而内部圆环图则显示这些类别的细分。(B) 刺激响应型脂质纳米载体中使用的特定刺激的增长情况。数据包括从“CAS内容合集”中获取的2003—2023年期间的期刊和专利出版物。

未来健康：新兴生物材料 | 37

4%

小泡

8.0
3.0
4.0
0.3
0.4
0.1
0.7
2.6
1.4
32.0
8.5
14.2
1.4
1.4
4.5
2.2
6.0
8.7
0.6

聚乙二醇
化脂质体

28.2
1.4
3.1
0.0
0.8
0.6
0.0
4.7
0.8
11.2
3.9
7.3
0.0
0.0
8.7
0.3
2.8
5.0
21.2

药物递送方式

静脉
肌内
皮下
硬膜外
脑室内
心内
皮内
腹膜内
鞘内
透皮/外用
经眼
经口
舌下
经口
直肠
经阴道
经鼻
吸入
经耳

21.1
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
15.8
10.5
5.3
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
10.5
36.8

声学
脂质体

0.1%

经耳

18%

0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
50.0
12.5
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
37.5

刺激响应
脂质体

0.0%

6%

直肠

经眼

0.0%

经口

0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
25.0
25.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
50.0

气泡
脂质体

12%

7% 吸入

6%

经鼻

经阴道（2%）

药物递送方式（2003-2023）
期刊与专利

40.0%

20%

23%

2.0%

透皮/外用

肠外

舌下（1%）
经口（1%）

4.2
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
50.0
4.2
20.8
0.0
4.2
0.0
0.0
0.0
8.3
8.3

六角
脂质体

0.1%

3.2
0.5
0.5
0.0
0.0
0.0
0.5
0.5
0.5
28.6
19.0
21.7
0.0
0.5
2.6
1.1
5.3
1.6
13.8

立方液晶
纳米颗粒

1.1%

2.8
0.6
1.1
0.1
0.2
0.0
0.3
0.3
0.2
31.5
11.2
20.3
0.1
1.0
3.4
1.0
6.7
7.6
11.7

固体脂质
纳米颗粒

12.7%

5.4%

36%

3.6
0.6
0.8
0.0
0.1
0.0
0.1
0.6
0.0
43.9
13.4
15.8
0.1
0.5
1.7
0.5
7.2
2.0
9.0

纳米结构
脂质载体

静脉

5%

0.1
0.1
0.8
0.0
0.0
0.0
0.4
0.0
0.0
84.7
1.8
3.7
0.1
0.5
0.8
1.5
1.5
0.1
3.9

醇质体

4.4%

皮下

21%

3.8
1.4
2.0
0.1
0.3
0.2
0.5
1.6
1.0
5.5
2.3
3.9
0.3
0.3
0.5
0.5
2.8
1.3
71.8

外泌体

23.7%

8.0
8.8
11.2
0.0
0.0
0.0
2.4
5.6
0.0
17.6
2.4
8.0
3.2
2.4
1.6
3.2
12.0
4.8
8.8

病毒样
颗粒

17%

1.4
0.6
1.0
0.0
0.1
0.0
0.3
0.1
0.0
53.0
11.6
10.0
0.2
0.9
1.6
1.0
5.5
3.9
8.8

乳剂

9.7%

0.0%

14.3
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
14.3
14.3
42.9
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
14.3

脂质前药

腹膜内

肌内

13%

鞘内

0.7%

6%

皮内

脑室内（1%）

肠外途径（2003-2023）
期刊与专利硬膜外（1%）
心内（0.2%）低高图11：(A) 关于脂质纳米颗粒给药的各种递送模式的出版物数量（期刊与专利）分布情况（左图），以及肠胃外途径的进一步细分（右图）。(B) 根据2003—2023年间从“CAS内容合集”中获得
的数据，各种类型脂质材料的共现情况以及脂质材料领域的输送模式热图。所示数值为百分比值。

(B)

(A)

肠外

未来健康：新兴生物材料 | 39

3%
5%

营养
4%
诊断与成像

免疫化学（1%）
化妆品

药物递送

86%

应用
（2003-2023）期刊与专利

膜模型（0.4%）
农业（0.2%）纳米反应器（0.1%）

(B)

4

0
20

2
3-

6

0
20

2
4
6
8
0
4
6
8
0
2
00 200 200 201 201 201 201 201 202 202
005 07 09 11 13 15 17 19 21
20 20 20 20 20 20 20 20 20 20

0

10

20

30

纳米反应器
营养
农业
药物递送
诊断与成像
膜类型
化妆品
免疫化学

发文年份

0 8 0 1 0 012 014 016 018 020 022
0
2
2
2
2
2
2
2
2
3- 05- 07- 09- 11- 13- 15- 17- 19- 210
20
20
20
20
20
20
20
20
20
20

0

5

10

15

20

25

30

40

50

60

图12：在2003—2022年期间 (A) 脂质材料的主要应用分布 (B) 脂质材料的应用增长。数据包括从“CAS内容合集”中获得的期刊和专利出版物。

(A)发文量相对增长速度（%）

（四）值得关注的期刊文章和专利出版物（LNPs中，主要针对T细胞上的CD5。这些脂质纳章，这些文章代表了该领域的新兴趋势。文章的选择

通过静脉注射到小鼠体内，改善了损伤后的心脏功

表1包括了2020—2023年发表的一系列研究文

基于期刊影响因子、引用次数和研究类型等综合因素考虑。这些文章展示了不同形式的脂质在各种应用中米颗粒在体外测试了其靶向T细胞的功效，并最终
能。96

表 2 显 示了2018 —202 3年间在 脂质材料领域

的使用，包括囊泡、脂质体、立方液晶纳米颗粒、六角的重要专利。专利的选择 基于相关性、新颖性、适

大学Miao Tian课题组发表的一篇题为“治疗诊断组合

质、分析方法及其应用。例如，CN110960507B 97 描

脂质体，以及醇质体。表1中值得关注的示例包括吉林载药涂层立方液晶纳米颗粒用于增强针对癌细胞的靶向性和功效”的文章，其中描述了封装抗癌药物（顺铂和紫杉醇）组合的结构化脂质纳米颗粒（称为立方液晶纳米颗粒）的组装。立方液晶纳米颗粒
包覆有多聚-赖氨酸，以避免其过早破裂并实现靶向药物释放。研究发现这些物质对人肝癌HepG2细胞

用性和研究领 域 。其中大多 数 涉及不同形式 的脂

述了使用二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-PEG 2000）和溴化三甲基-2,3-二油酰氧基
丙基铵（DOTAP）等脂质合成磷酸钙-脂质纳米药物系统 。这 些 纳米 颗粒 封装了肝素和抗乳腺 肿瘤 药
物，可以共同递送至肿瘤部位。

在另一个示例中，US11207269B2 98 描述了用于系无毒，并在体外对HeLa细胞表现出抗癌活性。94

递送小分子抗肿瘤药物的脂质体。该研究描述了分

篇题为“选择性器官靶向（SORT）纳米颗粒用于组

织/炎症部位的sPLA2水平升高，因此这些脂质体可在另一个示例中，Daniel J. Siegwart小组的一

织特异性mRNA递送和CRISPR-Cas基因编辑”的文章，描述了一种选择性器官靶向（SORT）策略，可选泌型磷脂酶A2（sPLA2）可水解脂质体的合成。癌组以帮助靶向递送抗癌药物。

此外，CN115869262A 99 提供了一种新型聚乙二择性地靶向不同种类的物质。这些物质可以是Cas9

醇（PEG）脂质化合物的合成方法，随后添加阳离子白（RNP）以及Cre重组酶mRNA，以靶向小鼠的肝、

固醇，以生成脂质纳米颗粒。这些脂质纳米颗粒可

mRNA、Cas9单引导RNA（sgRNA）或Cas9核糖核蛋
肾、脾等器官。通过添加“选择性器官靶向”的额外分子，帮助在使用基于CRISPR-Cas的方法进行组织特异性递送和编辑。95

又 如，一篇 题 为“体 内 产 生 的 嵌 合 抗 原 受 体

T（C A R-T）细 胞 用于治疗心 脏 损伤”的文 章 解 释

了针对 激 活的成 纤 维 细 胞 上的FA P 蛋白编 码C A R的mRNA的生成。该mRNA被包裹在脂质纳米颗粒脂质（CLPP）、二硬脂酰磷脂胆碱（DSPC）以及胆
用于靶向药物或核酸递送。

表1：近年来脂质材料领域的知名期刊出版物
年份
2020
2020

标题

治疗诊断组合载药涂层立方液晶纳米颗粒用于增强针对癌细胞的靶向性和功效94
选择性器官靶向（SORT）纳米颗粒用于组织特异性mRNA递送和CRISPR-Cas基因编辑95

期刊

研究机构

Cell Death &disease

吉林大学

可诊断和治疗癌症的组合载药立方液晶纳米颗粒。

Nature Nanotechnology

德克萨斯大学不列颠哥伦比亚大学

使用选择性器官靶向（SORT）策略设计多个脂质纳米颗粒，每个脂质纳米颗粒均能够选择性地将不同
的货物递送至小鼠的肝脏、脾脏和肺。

2021

使用实验设计方法表征含有可电离阳离子脂质的脂质纳米颗粒100

Langmuir2021

哺乳动物逆转录病毒样蛋白PEG10可包装其自身mRNA，并产生假病毒进
行mRNA递送46

Science

麻省理工学院

2021

mRNA脂质纳米颗粒的电离和结构特性影响肌内和血管内给药的表达101

Communications
Biology

加州大学

2022

体内产生的嵌合抗原受体T细胞用于
治疗心脏损伤96

Science宾夕法尼亚大学

工程化外泌体作为树突状原位疫苗
增强乳腺癌抗肿瘤免疫103

ACS Nano

墨尔本大学

Molecular Cancer

武汉大学

2022
2022
2023

SARS-CoV-2脂质纳米颗粒mRNA疫苗增强人体内的抗聚乙二醇抗体102

用于胰岛素递送的葡萄糖响应电荷
可切换脂质纳米颗粒104应用

Angewandte
Chemie浙江大学

脂质纳米颗粒-短干扰RNA系统（LNP-siRNA）及其
使用实验设计（DOE）方法的优化。

设计一种逆转录病毒样蛋白PEG-10，其与mRNA结
合形成衣壳，并将其分泌至靶点位。这种可调性为选择性内源性衣壳化细胞递送（SEND）的递送平台奠定了基础。
利用理论和实验方法，通过计算可电离脂质的pKa
来确定脂质纳米颗粒的pKa，以尽量减少脱靶脂质
纳米颗粒的递送。

靶向心脏CD5细胞的载mRNA脂质纳米颗粒的抗纤维化嵌合抗原受体T细胞。

SARS-CoV-2脂质纳米颗粒疫苗抗聚乙二醇抗体反应的监测。

工程化乳腺癌来源的癌症外泌体形成原位树突状细胞（DC）疫苗。
脂质纳米颗粒-胰岛素复合物可感知葡萄糖并延长
葡萄糖释放。

未来健康：新兴生物材料 | 41

表2：近年来脂质材料领域的知名专利出版物
专利号或出版物编号

年份

专利权人

标题

US10429302B2105

2019

Scintillon Institute for
Biomedical and Bioenergy
Research,USA颗粒和小泡光学分析

描述了一种小泡分析方法，该方法通过添加光学标签来获得检测小泡的光信号。

US10851372B2106

2020

渥太华大学

核酸的外泌体包装

WO2021262879A1107

2021

Chameleon Biosciences,
Inc.,USA

展示了一种将干扰信使RNA（mRNAi）包装至外
泌体中，以产生核酸含量更高的外泌体的方法。

细胞外囊泡与免疫调节剂

US11207269B298

2021

Bio-Bedst ApS, DNK

sPLA2可水解脂质体的医学应用

US11021745B2108

2021

美国Roche Sequencing
Solutions Inc

在生物芯片上形成脂质
双分子层的方法

CN113101280B109

2021

哈尔滨理工大学，苏州华澜
成生物新材料科技有限公司

CN110960507B97

2022

复旦大学

低分子量肝素和天然药
物前药构成的磷酸钙-脂质纳米药物共递送系统US11510872B2110

2022

美国 西北大学

纳米颗粒-脂质复合载体及其用途

CN115894555A111

2023

国科温州研究院（温州生物材料与工程研究所）

一种基于动态共价化学的脂质前药纳米组装体及其制备方法和应用CN115869262A99

2023

广州谷森制药有限公司

一种固体脂质纳米细菌纤维素眼保健贴及其制备方法和应用新型PEG脂质化合物、其制备方法、组合物及应用专利技术描述描述了细胞外囊泡（EV）的制备，包括含有免疫抑制剂/免疫检查点蛋白的脂质双分子层。

描述了一种封装抗癌药物的分泌性磷脂酶A2（sPLA2）可裂解脂质体的制备，用于靶向递送抗癌药物。

描述了用于传感应用的生物芯片层状脂双层的组装。

解释了如何用固体脂质纳米颗粒和细菌纤维素（1:5的比例）制备用于眼部保健的复合材料。
介绍了治疗乳腺癌的磷酸钙-脂质纳米药物共递
送系统的研发。
描述了疏水核心中抗癌药物的纳米颗粒和脂质
复合材料的合成。这些复合材料还可以衍生并用
于癌症治疗诊断。
描述了通过动态共价化学构建基于脂质的前药，
以便其可附着至抗菌/抗病毒/抗癌药物上。
涉及一种新型聚乙二醇（PEG）脂质的制备，该脂质可用于药物和核酸递送。

（五）挑战和机遇脂质纳米载体研发面临的挑战包括：载药和封

装以及稳定性问题、扩大规模的复杂性、生物相容
性问题、有限的药物装载能力、药物释放控制、监管
障碍、成本考量和长期储存要求。

在保 持脂质系统稳定性的同时实现高载药能

力非常困难。关键在于在高载药量、颗粒大小分布，
以及 脂质载体的稳定性之间找到一个微妙的平衡点。87此外，确保药物在脂质基质内均匀分布也同样至关重要。2

1．随着时间的推移，脂质系统容易发生相分离
和药物结晶。112在整个保质期内维持这些系统的物理稳定性是一项艰巨的任务。

2．脂质容易被氧化和水解，这可能导致脂质基质和封装药物的降解。113 因此，需要特别注
意防止这些反应发生。

3．控制药物从脂质载体中的释放对于实现所需的药代动力学至关重要。114尤其是对于缓释
或控释制剂，实现所需的释放曲线可能颇具难度。

4．尽管脂质系统可以改善药物溶解度，但对于

7．要达到监管要求并获得脂质药物递送系统

的批准具有一定难度，因为需要大量的安全性和有效性数据，尤其当涉及新型脂质制剂时。108．从实验室规模生产过渡到大规模制造可能
会面临诸多挑战，因为在更大规模上保持产

品质量、一致性和稳定性，可能需要进行大
量的工艺优化。1179．与常规剂型相比，脂质药物递送系统的开发
和生产的费用可能更高，这可能影响药物产品的总成本。118

10．基于脂质的药物开发和测试的传统方法耗
时且需要投入大量人力物力。为了克服这些困难，结合传统合成方法，采用基于人工
智能和机器学习的方法可以帮助高效合成脂质。但是，从结构上看，脂质位于具有明

确结构的小分子和大聚合分子的界面上，

这使得基于人工智能的工作变得更复杂。

尽管如此，近年来学术界在这个方向仍进
行了多次尝试。119

为了克服脂质药物递送系统领域的这些挑战并

生物利用度的提升可能会有差异。115诸如使

充分发挥这些系统的潜力以优化药物递送，持续的

等均可能影响药物的总体生物利用度。

科的合作，涉及药物科学家、化学家、工程师和临床用的脂质类型、药物特性和患者特异性因素5．与传统剂型相比，脂质药物递送系统的生产可能更复杂，需要专业设备和专业知识。10

研究和创新活动至关重要。实现这一目标需要跨学
医生的共同努力和协作。

6．确保脂质系统和药物以及任何赋形剂之间

的良 好相 容性 至 关 重 要。不相 容可能导致药物降解 、稳定性降 低或药物释放 模式改变。116

未来健康：新兴生物材料 | 43

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未来健康：新兴生物材料 | 49

四、生物墨水（一）导言

步增长，并从2015年左右开始显著增长（见图1）。

材料应用于生物打印，通常含有特定细胞类型、天

出版物数量多，在2022年的比例为5:1，这表明该领生物墨水是由复杂的物质混合 物组 成的生物

然或合成聚合物以及其他辅助材料。生物打印技术

通常利用生物墨水制造三维支架、组织和器官的生物结构。虽然“生物打印”一词相对较新，但其概念

最早可追溯到20世纪90年代末，是3D打印在生物

总体而言，生物墨水领域的期刊出版物数量比专利

域仍处于初期阶段。这种对生物打印持续增长的兴
趣推动了生物打印在使用材料、技术方法以及应用
领域等方面的不断拓展。

活细胞是生物墨水的主要组成部分之一，可包医学领域的自然延拓。生物打印在组织工程、伤口

括各种细胞类型：（1）干细胞 15 -18 ——高度通用，可发，9,10以及药物递送等方面有着广泛的应用。11-14 在干细胞（iPSC）等来源获取；（2）内皮细胞 19 ——对

愈合、1-3 疾病建模、4 - 6 个性化医疗、7,8 药物测试与开过去的二十年中，人们对生物墨水的研究兴趣一直稳

1400

期刊

分化成各种细胞。可从骨髓、脂肪组织或诱导多能于血管形成和确保新生物打印组织获得足够的血液

专利

1200

发文数量

1000

*

800
600
400
200

20
0
20 3
0
20 4
0
20 5
06
20
07
20
0
20 8
09
20
10
20
1
20 1
1
20 2
13
20
14
20
15
20
1
20 6
1
20 7
18
20
1
20 9
2
20 0
2
20 1
2
20 2
23

0
发文年份

图1：2003—2023年期间，生物墨水领域每年期刊发文数量和专利出版物数量（分别以蓝色和黄色条形图表示）。*2023年数据截至8月。

供应至关重要；（3）组织特异性细胞——例如，用于

生物相容性和生物可降解性等特性。重要的是，水用于软骨生物打印的软骨细胞，2 2 以及用于收缩组质的动态环境，因此，水凝胶成为生物墨水不可或皮肤生物打印的角质形成细胞和成纤维细胞，20,21

织生物打印的肌肉细胞。活细胞能够增殖、分化，与周围环境相互作用，模仿自然组织的行为，因此，将这些细胞融入生物墨水中可以构造功能性组织。

生长因子是调节各种细胞过程的信号分子，包括 细 胞 增殖、分 化 、细 胞 - 细 胞/细 胞 -环境相互作

凝胶可使细胞自由迁移，创造一个类似于细胞外基
缺的组成部分。这种仿生特性增强了细胞在打印组
织内的黏附、增殖和分化。生物墨水中合成聚合物和天然聚合物的结合使成功3D生物打印功能组织和器
官所必需的结构支架与生物环境达到最佳平衡。

生物打印领域涵盖了各种成熟的方法，包括激用、组织发育和组织修复。在生物墨水中，通常添

光辅助法、液滴法和挤压法。44-46这些广泛的方法进育。生物打印中常用的生长因子包括：转化生长因类别。47 选择合适的生物墨水和生物打印技术取决

加生长因子来刺激特定的细胞行为，并促进组织发子β（TGF-β）、23-25血管内皮生长因子（VEGF）、26,27
表 皮 生 长 因 子（ E G F ）、2 8 血 小 板 源 性 生 长 因 子（PDGF）、29以及成纤维细胞生长因子（FGF）。26,27

这些生长因子可以将不同的控制浓 度 加入生物墨水制剂中，以引导细胞行为和组织形成。它们有助于 创造 促 进 细 胞 增殖和分 化的 微环境，最 终使 功

能性和结构化组织发育。然而，活细胞很 脆弱，且缺乏必要的结构框架来发展和维持复杂的连接。
聚乙二醇（PEG）及其衍生物聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）30 -32 和聚己内酯（PCL）常被整合至生物
墨水中，33-35以提供必要的机械强度和支架样结构，帮助维持 特定 组 织形状。这 些 合成 聚合 物可精确调控属性，如刚度和降解率，以确保它们符合目标一步细分为喷墨、声动或微阀液滴生物打印法等子
于多个因素，比如预期结构、生物打印机的机械设

计，以及材料的固有特性。4 4,46,4 8 例如，虽然快速凝
胶通常是普遍的要求，但相比液滴生物打印技术（与低粘度的生物墨水结合发挥最佳效果），挤压生物
打印技术更能适应不同的粘度。46就预期结构而言，

硬组织工程（如软骨和骨）和软组织工程（如皮肤）对生物墨水特性的要求往往很不同。例如，软组织
工程需要在弹性、柔韧性和结构完整性之间取得微
妙的平衡，这是一个通常难以实现的挑战。光交联等光技术可以通过原位交联改善现有结构的机械性能，或者使用计算机轴向光刻技术从生物树脂储层
中制造支架。49

本章介绍了我们对大约7,000份文献的全面调

组织的特定要求。同时，胶原蛋白、36 -39 纤维蛋白 4 0

查结果，包括2003—2023年期间生物墨水领域的期性，与天然组织的细胞外基质（ECM）非常相似。许

趋势，侧重于发现新兴材料，阐明其与关键特性的相和明胶 41- 43 等天然聚合物具有生物活力和生物相容
多天然聚合物可以形成水凝胶，其具有诸如氧气和营养渗透性吸收、大量水而不损害其结构的能力、

刊和专利出版物。我们的分析主要关注总体出版物
互作用，以及探索它们的潜在应用。

未来健康：新兴生物材料 | 51

（二）期刊发文和专利申请趋势组织工程、再生医学、疾病建模、药物递送等应用

析了生物墨水相关期刊出版物总量排名前150位的的US11186736B2、SE1950711A1等专利 50, 51 展现

为了确 定 这一 领 域 的 领 先 研 究 机 构，我 们 分

机构的每篇出版物平均引用次数。论文平均引用次
数最高的前15家研究机构如图2所示。在这15家研

究机构中，6家来自美国，4家来自中国，2家来自韩国。哈佛医学院以每篇出版物平均110次引用率，居于前15家机构之首。

商业实体和非商业实体专利权人的地理分布有大量重叠，如图3所示。美国（USA）和韩国（KOR）
在商业和非商业领域都占主导地位。相比之下，中国（C H N）在 非 商业 领 域 中 的 排 名略 优于其 在 商
业领域的地位。除了上述领先国家外，其他值得注
意的国家 /地区包括 瑞典（SWE）、法国（FR A）、

印度（IND）、以色列（ISR）、德国（DEU）、澳大利

提供定制的生物墨水和生物打印机。例如，Cellink
了生物墨水领域的重要进展。美国Organovo公司

致力于利用3D生物打印技术制造功能性人体组织
和器官。Organovo的技术能够逐层打印复杂的细胞 结 构，最 终制造出用于移植和药物 测试的组 织和器官。例如，Organovo的WO2018035138 A1、52

EP3215603B1 53 等专利分别公布开发了体外生物打印人体组 织模 型（ 如 肿 瘤模 型 ）和3D 打印皮 肤模型，这些模型可以帮助评估试验药物的生物反应。
值得注意的是，Organovo已经利用其专有的3D打印

人体组织模型开发了一种先导治疗分子FXR314，目
前正在进行溃疡性结肠炎治疗的2期临床试验。54

2013年前，专利出版物的数量保持平稳增长，亚（AUS）、俄罗斯（RUS）、西班牙（ESP）和瑞士

可能是因为当时专利出版物还 处于相对 初期的阶

司是3D生物打印领域的领先商业实体。Cellink为韩国的专利出版物数量一直呈上升趋势。自2017年（CHE）。在排名靠前的专利权人中，瑞典Cellink公段。从图4A可以看出，在过去十年中，美国、中国和平均单篇文章引用次数
组织机构
哈佛医学院
加州大学
维克森林医学院
匹兹堡大学
浦项科技大学佛罗里达大学
南洋理工大学伍伦贡大学
都柏林三一学院
浙江大学
马里兰大学
成均馆大学
中国科学院
清华大学
四川大学

单篇文章引用次数
期刊发文数量（美国）期刊发文数量（韩国）期刊发文数量（新加坡）期刊发文数量（澳大利亚）期刊发文数量（中国）期刊发文数量（爱尔兰）期刊发文数量图2：2003—2023年期间期刊出版物平均引用次数排名前15位的研究机构。

以来，印度、法国、德国和瑞典等其他国家的专利出和澳大利亚的大部分专利最初都在世界知识产权局

体数 量仍然相对较 少。图4B显示了专利权 人 所在

本文对发表文献中出现的相关术语及其频次进

版物数量也显示出适度增长。然而，专利出版物总

（WIPO）申请。

国、首次专利申请专利局和最终目的地专利局之间

行了综合分析，以概述生物墨水领域中不同组织、器间列为首次申请的专利局，右列则代表授予专利的计使用CAS索引术语的出版物来确定生物墨水中最的专利流动。左列显示专利起源的国家或地区，中专利局（图4B）。据分析显示中国、韩国和法国倾

向于在各自的本国专利局进行首次专利申请。美国官或细胞类型的研究情况分布。图5A显示了通过统
常用的细胞类型分布。可以看出，间充质干细胞、诱导多能干细胞、神经干细胞和造血干细胞等干细胞

其他
16%

美国
德国

美国 31%

2003-2023年
排名前十的专利权人

15%

其他
西班牙

25%

2% 瑞士
2%
3% 英国
4% 以色列2003-2023年
排名前十的专利权人2% 德国2% 俄罗斯2%2% 澳大利亚

4% 法国
4%
17%

8%
8%

韩国

5%

印度

韩国

19%

法国
17%

中国
非商业

瑞典
30

25

20

CAN

15

20
15
10
5

0

0

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学
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大
蔚 业
山 基 学
科 金
小
学
利 阿 技 会
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卡 斯坦 大
学
耐
基 福大
韩
梅
国
隆 学
科
斯 学 翰林大学
克 技 大
里 术 学
普 研
斯 究
健 院
康
中
心

5

UAE

专利出版物数量25

专利出版物数量

印度

6%

中国

商业

10

5% 瑞典

专利权人

专利权人

图3：2003—2023年期间专利权人的地理分布（上图）和按专利出版物数量的领先专利权人（下图）。领先的专利权人分为两类，商业专利权人和非商业专利权人。条形图按国家/地区进行颜色编码，以匹配环形图表中的颜色方案。采用标准三字母代码表示国家/地区。

未来健康：新兴生物材料 | 53

(A)

80

16

法国

14

70
60

12

美国

10

印度
德国
瑞典

8
6

50

2

澳大利亚
20
22

20
21

20
20

20
19

20
18

20
17

20
16

20
15

40

20
14

0
20
13

专利出版物数量

4

韩国
中国

30
20
10

22
20

21
20

20
20

19
20

18
20

17
20

16
20

15
20

14
20

20

13

0
申请年份
(B)

美国: 1,118

世界知识产权组织: 1,284

美国: 618

韩国: 401
韩国: 487

韩国: 416
中国: 339

中国: 269
法国: 128
瑞典: 116澳大利亚: 129
德国: 73
加拿大: 92
瑞士: 71
印度: 62

美国: 271
欧洲专利局: 58
中国台湾: 11
加拿大: 10
中国: 240
法国: 85
瑞典: 43
日本: 7
澳大利亚: 20
德国: 28
约旦: 23
印度: 49

欧洲: 242
日本: 159
加拿大: 109
印度: 73澳大利亚: 24
巴西: 22
其他: 79法国: 23

图4：（A）2003—2022年期间，前8个主要国家/地区的专利族出版物增长情况。
（B）桑基图展示了生物墨水领域专利族专利权人所在国（左）、专利族首次提交申请的专利局（中）和专利族成员流向的专利局（右）。

在生物墨水中显得尤为重要。15-18 除了干细胞，生物

种器官的出版物数量最多，其次是骨骼、肌肉和皮

细胞（红细胞、55血小板、7血细胞）和胰腺细胞。

中的应用范围较小。根据器官进一步细分为子类别

墨水数据集中同时出现的其他主要细胞亚型包括血一种神经细胞，施旺细胞 56 在出版物中出现的

比例较小。图5B显示了来自不同物种的细胞系（人类、小鼠、植物、仓鼠、大鼠和猴子细胞系）在生物

墨水领域的出版物分布。图5C显示了生物墨水被用

于构建各种组织和器官的出版物分布。其中，有关各(A)肤。生物墨水在神经、关节、肌腱和韧带等其他组织的数据显示，在约50%的案例中，生物墨水用于与肝脏相关的构造。其次是血管，包括静脉、动脉和毛细血管，以及心脏组织。近年来，生物墨水也被用于
构建与肾脏、肺、乳腺、胰腺和眼科/眼部等器官相关的组织构造（图5D）。

(B)
仓鼠细胞系
植物细胞系

大鼠细胞系
猴子细胞系（1%）

造血干细胞（2%）

胰腺细胞（1%）施旺细胞（0.1%）

神经干细胞
2% 3%
血细胞
8%

2%2%
3%
小鼠细胞系
12%

间充质干细胞15% 基质细胞

细胞类型
2003-2023年
发文数量

40%

人类细胞系

15%

79%

细胞系
2003-2023年
发文数量人细胞系人脐静脉血管内皮细胞16%
诱导多能干细胞

(C)(D)
肌腱（2%）
关节（2%）

韧带（1%）

眼睛

神经

3% 4%

6%
皮肤

肌肉

胰腺

4%

5%

组织/器官
2003-2023年
发文数量

24%
骨

肺

5%

10%

11%

乳腺

44% 器官

肝脏

50%

器官分类
2003-2023年
发文数量肾

12% 心脏

17%
血管

图5：2003—2023年期间，按（A）细胞类型、（B）细胞系、（C）器官和组织系统（左图）分类的出版物（期刊和专利）分布，以及按进一步
细分为不同（D）器官系统（右图）的出版物（期刊和专利）分布。
未来健康：新兴生物材料 | 55

（三）关键材料和应用胞）越来越受到人们的关注，并已被用于生物打印

物数据可以发现作为生物墨水组成成分的材料。图6裂解物）仍处于发展的初期阶段，并开始被整合入我们通过深入研究有关生物墨水的物质和出版

显示了四个主要类别的生物墨水材料：– 天然聚合物

生物墨水中。70,71骨细胞已被纳入生物墨水中，有望用于构造骨骼构造物。72

为了说明 随时间推移材料受欢 迎程 度的增长

– 合成聚合物

趋势，我们针对提及特定材料的文献评估了出版物– 其他物增长率。在基于不同细胞的材料中，与干细胞和– 细胞材料

作为最大的一类材料，天然聚合物主要可再细分为多糖材料和蛋白质材料。多糖是一类由多个单糖单元通过糖苷键连接而成的碳水化合物。其中海
藻酸盐、纤维素、透明质酸和壳聚糖、3, 57 的使用频率远高于其他多糖材料（图6）。蛋白质基材料的出

版物数量分相对均匀一些，比如肽、58,59 蚕丝、60,61 琼

脂糖、62- 65 纤维蛋白和纤维蛋白原 40（图6），而明胶
41-43

人耳的3D构造物。22 其他细胞材料（如人类血小板和胶原蛋白36-39 在与之有关的出版物数量方面排名靠前。活细胞或细胞衍生材料在这一领域特别受关注，包括最常用的干细胞，如间充质干细胞、多能干细胞、胚胎干细胞等，15-18 组织细胞、生长因子以及细胞外基质（ECM）66-69（图6）。例如，成纤维细胞（一种产生胶原纤维的结缔组织细胞）已经被纳入
基于水凝胶的生物墨水中，并显示出组织工程学的潜力。20,21软骨细胞（对胶原蛋白生成至关重要的细

数量的增长率。图7展示了出版物数量或相对出版细胞外基质有关的出版物数 量在过去十年中稳步增长，特别是在2017年左右加速增长（图7A）。其他类型的细胞（如软骨细胞、成纤维细胞和内皮细胞）的出版物数量也表现出一定的增长。基于祖细胞 和血 细胞的材料的出版物数 量呈现出保守但向
上的增长趋势（图7A）。在聚合物方面，多糖类材

料如海藻酸盐73-75 和透明质酸76,77 在生物墨水领域的
相关出版物持续增长，尤其是海藻酸盐的出版物数
量增长显著（图7B）。过去十年中，人们一直对蛋白质基天然聚合物〔如丝（丝基）60,61 和肽〕58,59 很感兴

趣。有关天然聚合物的合成衍生物甲基丙烯酸明胶未来健康：新兴生物材料 | 57**

蛋白质基材料

其他

多糖

天然聚合物

其他

* 干细胞
* 细胞外基质（ECM）* 基于生长因子的生物墨水* 纤维原细胞
* 内皮细胞* 软骨细胞
* 祖细胞
细胞聚集体
* 血细胞
球状体细胞
* 骨细胞
碳
羟磷灰石
石墨烯
生物陶瓷
羧甲基化纤维素纳米晶体（CCNC）

细胞基材料

合成聚合物

*

*

图6：从”CAS内容合集”中挖掘的2003—2023年期间生物墨水领域材料的分布情况。圆圈的大小对应出版物（期刊和专利）的数量。标有星号的材料的出版物数量增长情况如图8所示。

明胶
胶原蛋白
肽
丝蛋白
琼脂糖
纤维蛋白和纤维蛋白原聚多巴胺染色质装配因子1

核酸聚乙交酯（PGA）

壳聚糖
右旋糖酐
结冷胶
肝素
硫酸软骨素
卡拉胶
淀粉
黄原胶
瓜尔胶
果胶

* 海藻酸盐
* 透明质酸纤维素聚环氧乙烷（PEO）
聚己内酯（PCL）
聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）
聚乳酸（PLA）
聚乙烯醇（PVA）
环氧乙烷-环氧丙烷三嵌段共聚物
三甲基硅烷封端聚二甲硅氧烷（PDMS）
聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）
聚丙烯酸
聚苯乙烯
甲基丙烯酸透明质酸（HAMA）
聚乙烯吡咯烷酮（PVP）
聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（PEGDMA）
聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）
聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）
甲基丙烯酰明胶（GelMA）
聚甲基丙烯酸2-羟乙酯（HEMA）
聚四氟乙烯（PTFE）
聚对苯二甲酸乙二酯（PET）
聚二恶烷酮（PDO）
聚富马酸丙二醇酯（PPF）
聚(3-羟丁酸-共-3-羟基戊酸酯)（PHBV）

（GelMA）78-80 和甲基丙烯酸透明质酸（HAMA）81,82

相反，同一时期表皮生长因子（EGF）28 和血管内皮

了一倍（图7B）。

太大。此外，结缔组织生长因子（CTGF）、86 胰岛素

的出版物始于2016年，并在2021—2022年期间增长
将细胞 基 材料 纳入生物墨水是一项 复杂的工

作，需要 利用多种生长 因子 来 促 进和加速 细 胞 生

长。83从图7C中可以看出，2020—2022年期间人们对成纤维细胞生长因子（FGF）84,85 和转化生长因子生长因子（VEGF）26,27的出版物相对增长率的增长不样生长因子（IGF）、87肝细胞生长因子（HGF）88 和血

小板源性生长因子（PDGF）29 等生长因子 89 仍然处

于潜力兴起的早期阶段。各生长因子具有不同的作

用，经常相互结合使用 9 0,91 以及与特定类型的细胞（TGF）23,24 等生长因子的研究兴趣显著增加。与之

结合使用。

(A)

(B)

200

纤维原细胞
内皮细胞
祖细胞
血细胞

500

300

2
02

0
20

21

-2

02

8

-2

01
20

19

-2

01

17

-2

20

20

20

20

15

-2

01

4

0

200

6

5

13

发文数量

2
02

0
21

-2

02

8

-2
19
20

17

-2

01

6
01
-2

01

15

-2

20

13

20

200

4

300

20

2
20

21

-2

02

0
20

19

-2

02

8
01
17

-2

01

发文年份

20

20

15

-2
13

21
20

-2

01

22

0

-2
0

20
20

19

-2
0

18
20

17

-2
0

16
-2
0
15
20

20

13

-2
0

14

0

6

100

100

20

发文数量

10

50
0

HAMA
甲基丙烯酰化明胶（GelMA）

400 15

100

400

肽
丝蛋白

20

150

500

海藻酸盐
透明质酸

25

4

600

干细胞
ECM
生长因子基材料
软骨细胞

发文年份
(D)
60

发文年份

20

22
-2
0
21
20

20
-2
0
19
20

18
-2
0
17
20

-2
0

0

16

10

15

2
20

21

-2

02

0
20

19

-2

02

8
20

17

-2

01

6
01
-2
15
20

20

13

-2

01

4

0

30

14

10

40

-2
0

20

50

13

30

个性化医疗
药物测试
伤口愈合
药物递送
疾病建模
抗菌

20

成纤维细胞生长因子转化生长因子表皮生长因子血管内皮生长因子

出版物相对增长率（%）

出版物相对增长率（%）

40

20

(C)

发文年份

图7：从“CAS内容合集”中挖掘的2013—2022年期间生物墨水领域用作生物墨水成分的（A）细胞基材料和（B）天然和合成聚合物的新兴趋势。
（C）在生物墨水中用作细胞最佳生长增强剂的生长因子和（D）生物墨水相关应用的出版物相对增长率。

虽然生物墨水的主要应用仍然集中在组织工程2．针对生物学、流变学和化学特性的研究比其在应用。我们的数据集展示了与多种应用相关的文

3．表面特性，包括表面电荷、张力、粗糙度、面菌、92 药物测试和开发，9,10以及疾病建模，4-6如图7D

4．在生物学特性中，以下特性的研究更广泛：合应用的研究中，向基于明胶-海藻酸盐水凝胶的生

合成聚合物（GelMA和PCL）和细胞基材料

上，但值得注意的是，它在这个领域之外还有多种潜献，包括药物递送、11,12 伤口愈合、1,2个性化医疗、7抗所示。例如，在最近一项探索药物递送和伤口愈合联物墨水中加入醋酸氯己定（一种小分子杀菌剂），来制造伤口敷料。11另一个值得关注的应用是将姜黄素（一种天然存在的生物碱，从姜黄中分离而得，以其抗炎性而闻名）以封装纳米颗粒的形式加入海藻他特性的研究更多。

积和润湿性等方面，似乎受到较少关注。

– 天然聚合物（丝、肽、纤维素、纤维蛋白）、（如细胞外基质）的生物相容性。

– 对于合成聚合物（GelMA和HAMA）和细

胞基材料（细胞外基质、干细胞和软骨细胞）更关注细胞活力。

酸盐-明胶水凝胶生物墨水中，用于药物递送。12 由– 更 多 关 注 肽 和 纤 维 蛋 白（ 天 然 聚 合 物

伤口愈合。3从患者身上获得含有多种生长因子的混PCL）和细胞基材料（细胞外基质和干细壳聚糖衍生物组成的自凝胶生物墨水已被设计用于

合物：富含血小板血浆已被用于尝试创造个性化生

类 型 ）、合成 聚合 物（G elM A 、H A M A 和胞）的细胞黏附性。

物墨水。7个性化医疗的一个例子是3D打印肿瘤模

– 值得注意的是，尽管近期研究强调了共现

生物墨水的特性直接影响到可以制造的结构类为中的重要性，但在出版物中共现细胞密型被用于测试免疫疗法，如CAR-T细胞疗法。93

型以及可以使用的打印技术类型。大体上，材料的细胞密度在生物墨水 粘度和剪切稀化行
度作为材料的一种特性却很低。94, 95

特性可以分为以下几类：5．流变学特性即是解释材料变形和流动的特

– 流变学特性

致上比较均匀。流变学特性可能比其他特性– 生物学特性性，针对各种材料类型流变学特性的研究大更能影响生物墨水的可打印性。96, 97– 表面特性6．在化学特性中，几乎所有材料的交联能力似– 物理特性

HAMA的交联能力领先，其次是PCL。

– 机械特性– 化学特性– 理化特性我们制作了一个热图来展示材料和在其背景下

研究的各种特性之间的联系（图8）。从热图中获得的一些观察到的结果包括：

1．在选定的材料中，细胞外基质、干细胞和纤维素似乎是就其特性而言研究最广泛的材料。

乎 都进行了研究（如 图 8所 示），GelMA 和

尽管生物 墨水是 一 个相 对 较 新 的 领 域，但 生

物墨水已 经 开始商业化，包 括基 于明 胶的水 凝 胶生物墨水，如Gel4Cell®（Amerigo Scientific 98）和BioInk®（RegenHU99）、基于GelMA的生物墨水，如BioGel（Biobot）和Tissue Fab（Aldrich100）、基于
海藻酸盐的CELLINK（CELLINK101）、基于钙磷酸盐的

OsteoInk™（RegenHu102）等。同样，市售生物打印机也在增加103，例如基于挤压技术的生物打印机R-Gen

未来健康：新兴生物材料 | 59

200（RegenHu 10 4）、基于微流体技术的Biopixlar

市场销售的生物墨水仍用于研究目的或设计中试实

Operations106）等。目前，许多公司，比如CELLLINK、107对这一领域很感兴趣，也预示着良好的发展前景。然（Fluicell105）和Rastrum（Inventia Life Science
MilliporeSigma、108 CollPlant和109 RegenHu，110 都

15.0%

3.6%

9.6%

1.4%

8.8%

20.6%

22.8%

4.2%

特性

丝蛋白

肽

纤维素

纤维
蛋白

GelMA

HAMA

PCL

ECM

干细胞

软骨
细胞

粘度
剪切稀化
屈服强度/应力

3.0
3.5
3.0
17.1
4.0
0.3
1.3
0.0
3.5
4.5
1.2
1.0
0.7
0.3
0.3
0.7
0.8
1.2
2.7
8.0
2.8
1.7
1.0
0.2
4.2
2.2
2.7
0.8
1.7
1.8
1.0
2.2
1.5
11.5
4.8
0.0
1.3

3.0
2.8
2.2
13.8
3.3
0.3
1.4
0.1
4.5
8.3
0.4
1.2
2.8
0.7
1.2
0.8
0.1
0.7
2.6
4.6
0.8
0.0
2.4
2.7
0.5
0.0
1.9
1.5
1.6
5.3
0.9
2.2
0.7
10.2
4.5
0.9
8.9

5.5
4.3
3.2
12.0
3.0
0.2
2.1
0.6
4.3
3.7
1.6
0.5
1.9
0.2
1.0
0.7
0.9
0.8
2.7
2.4
2.2
1.0
1.6
2.9
2.8
0.1
6.2
5.0
2.1
4.3
1.2
1.8
2.5
8.5
3.4
1.0
0.8

5.0
4.7
5.0
12.0
2.3
0.0
0.9
1.2
6.4
7.0
0.9
1.7
0.6
0.6
0.6
1.7
0.3
0.6
1.5
2.9
0.9
0.6
2.0
2.9
1.7
1.2
2.3
0.0
4.7
4.4
0.3
2.0
2.0
9.3
5.0
0.0
3.2

5.2
3.1
3.7
13.2
2.2
0.2
1.3
0.4
7.8
6.6
0.5
1.2
0.5
0.4
0.2
0.5
0.3
0.2
0.9
2.8
1.7
0.0
3.3
0.0
2.4
0.5
4.5
0.7
2.1
7.0
0.5
1.0
4.0
14.6
3.1
0.4
0.9

3.7
2.2
3.7
0.0
2.9
0.0
0.0
0.0
8.8
11.0
0.7
0.0
1.5
0.7
0.7
0.7
1.5
1.5
0.0
6.6
2.2
0.0
1.5
8.1
2.9
0.0
1.5
0.7
2.9
5.9
0.7
2.9
2.2
16.9
0.7
0.0
1.5

1.9
1.6
2.7
10.4
6.6
0.1
1.3
0.5
4.9
8.9
1.4
1.8
1.6
1.0
0.8
1.7
0.8
0.5
2.4
2.6
1.1
0.6
3.3
3.3
1.0
4.1
7.9
1.7
2.9
7.6
0.6
0.4
1.0
4.2
4.2
0.2
1.2

3.5
2.5
2.9
12.8
2.6
0.4
1.4
0.8
6.1
7.9
0.5
1.2
0.7
0.6
0.6
1.1
0.3
0.2
0.7
3.0
0.9
0.1
3.5
2.6
1.8
1.0
3.3
0.5
3.5
7.4
0.6
2.6
1.9
10.1
5.3
0.2
3.6

4.4
3.3
3.7
4.8
3.0
0.2
1.9
1.1
7.7
8.6
0.8
1.4
0.9
0.6
0.6
1.1
0.3
0.3
1.6
2.7
1.6
0.1
0.9
3.0
2.6
0.8
2.4
0.9
4.3
8.6
0.4
2.1
2.3
10.5
5.7
0.1
3.2

4.0
3.2
4.7
4.2
2.2
1.7
1.7
0.7
8.5
4.5
0.5
0.2
0.5
0.2
0.7
1.0
0.2
0.0
1.7
4.0
0.5
0.0
6.2
3.7
2.5
0.2
3.2
1.7
4.5
9.0
0.0
1.2
4.0
10.2
3.0
0.2
3.7

表面
机械

生物相容性
生物可降解性
低免疫原性
无毒性
细胞密度
细胞活力
细胞黏附性
溶解性
生物活性
抗菌性
抗炎性

高弹性模量
应力/应变关系
断裂伸长率
刚度
损耗模量
抗压强度
拉伸强度
孔隙率
结晶度
密度
温度响应性
热稳定性

化学

多努力。

7.7%

表面电荷
表面张力
表面粗糙度
表面积
湿润性

理化

而，为了将生物墨水相关产品转化为临床应用仍需更

6.3%

物理

生物学

流变学

在销售生物墨水和基于生物墨水的产品，但大多数

验。生物墨水和生物打印机商业化的加速表明人们

凝胶化
膨胀
可交联性
电活性
氢键
自组装性

天然聚合物

合成聚合物

高

低

细胞基材料

图8：热图显示了从“CAS内容合集”挖掘的2003—2023年期间生物墨水领域中选定材料和特性的共现情况。所示数值为百分比值。

（四）值得关注的期刊文章和专利出版物

组 织工程和各种 其他 应 用的实 践 创 新。列出的专性研究文章，反映了该领域的新兴趋势。文章的选择细胞外基质、透明质酸衍生物、胶原蛋白、纤维素

表1包括2020—2023年期间发布的一系列代表

是基于期刊影响因子、引用次数和研究类型等综合
因素考虑。表中的重要例子包括Zhang等人发表的有关原始丝基（生物）墨水体积增材制造（VAM）的出版物。111这篇文章介绍了利用丝胶蛋白（SS）或丝素蛋白（SF）制成的丝基生物墨水设计丝基构造物。
丝胶蛋白和丝素蛋白在广泛的浓度范围内与钌/过硫酸钠（Ru/SPS）一起使用，能够在作为光引发剂的利包括各种材料，如丝素蛋白、未变性胶原蛋白、纳米纤丝等，以及它们与不同添加剂的混合物。例如，US11186736B2（Cellink AB-Bico Group AB）51

公布开发了一种双网络水凝胶基生物墨水，包含交联聚乙二醇（PEG）网络、光引发剂和交联增稠剂，交联增稠剂由聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、纳米纤丝
纤维素、纳米晶体纤维素、明胶、胶原蛋白、葡甘露

聚糖、海藻酸盐、k-卡拉胶、膨润土粘土和/或黄原

525nm绿光（波长）下，使丝胶蛋白和丝素蛋白的酪胶制成。这些物质有助于形成互相贯穿的网络。通造物具有生物相容性，可用于培养C2C12细胞。

水适合于各种应用。

氨酸基团发生反应。采用体VAM打印得到的制剂构另一个例子是来自韩国浦项科技大学的Jang

过添加不同的添加剂（如荧光染料），研制出生物墨

许多生物墨水相关专利都与3D打印组织（如皮等人开展的标题为：“用于厘米尺度体积组织类似肤、毛囊等）的开发有关。例如，WO2022260583A1

研究。112 该研究利用dECM开发生物墨水。dECM是肿瘤组织支架的生物墨水。通过对肿瘤组织的蛋白

物的光激脱细胞细胞外基质（dECM）生物墨水”的最理想的生物墨水生物材料之一，dECM和天然组

织中存在的各种生物分子的成分和组成相似，可以模拟组织/器官天然微环境的复杂情况 。另一篇来自美国卡耐基梅隆大学的Feinberg等人发表的期刊
出版物113 介绍了使用自由形式悬浮水凝胶可逆嵌入（FRESH）生物打印技术开发完整的3D人类心脏。

为了模拟心脏组织的弹性，团队使用天然聚合物海藻酸盐作为生物墨水的主要成分。他们还利用这项
突破性技术开发了器官的全尺寸解剖模型，以便进行器官研究。这项技术未来有望应用于制造可供移植使用的人造器官。

表 2列出了2018 —202 3 年 期间生物墨水领域

的重要专利。这些专利的选择是基于相关性、新颖性、适用性和研究领域等综合因素考虑。使用CAS

STN进行检索，确定来自全球顶级商业和非商业组织的代表性专利，随后，由该领域主题专家进行筛

（Iscaff Pharma）114开发了一种用于可重复生产3D
质组成进行鉴定，制造具有相应蛋白质/蛋白质结
构域的生物墨水，开发出模拟肿瘤的三维支架，这可用于肿瘤研究。通过仔细研究专利我们发现，在多项专利申请中水 凝 胶 是 一种常用的生物墨水形

式，其中KR102100506B1（Medifab Co., Ltd.）115

介 绍了一种 热 敏 壳 聚 糖水 凝 胶，其由甘油 和磷 酸
基团交联的壳 聚糖（一种由D -氨 基葡萄糖和N-乙酰 氨 基 葡 萄 糖 组 成的线 性多糖）组 成 。改 变 凝 胶中磷酸和甘油的含 量可以使 生物墨水从液态转化

为凝胶状态。Organovo等公司拥有人体组织模型
3D 打印的专利技术，比如 Org anovo 和Loreal的EP321 56 03B1，5 3 公布开发了3D 打印人体皮 肤模型，模型由生物墨水包含成纤维细胞的真皮层和有

角质细胞的表皮层组成。表皮层与真皮层的接触在体外复制了类似人类皮肤的交流。

选 。这份列 表 反映了在制 备 生物墨水 时使 用不同

材料的创新，或将这些材料的混合物用于3D打印、

未来健康：
新兴生物材料 | 61

表1：近年来生物墨水领域的重要期刊出版物
年份
2020

标题

用于3D生物打印骨组织的纳米工程
骨诱导生物墨水116

期刊

研究机构

应用

ACS Applied Materials
Interfaces

德克萨斯州农工大学纳米工程离子共价缠结（NICE）生物
墨水制剂用于3D骨生物打印。

ACS Biomater. Sci. Eng.

卡耐基梅隆大学

水凝胶基3D生物打印人类心脏。
由功能性壳聚糖、透明质酸衍生物和
基质胶组成的生物相容性生物墨水用于神经干细胞（NSC）生长。

2020

FRESH 3D生物打印全尺寸人类心脏
模型113

2021

3D生物打印神经组织构造物治疗脊
髓损伤修复117

Biomaterials

中国科学院

2021

用于组织工程的3D生物打印丝素蛋
白水凝胶118

Nature protocols

翰林大学

2021

用于厘米尺度体积组织类似物的光
激脱细胞细胞外基质生物墨水112

Advanced functional
materials

浦项科技大学2021

可编程微生物墨水用于3D打印由基
因工程改造蛋白质纳米纤维生产的
活体材料119

基于光激脱细胞细胞外基质（dECM）
的生物墨水与钌/过硫酸钠（dERS）构
造生物支架。

Nature communication

哈佛大学、美国东北大学

完全由基因工程改造的大肠杆菌生
物膜生产的微生物墨水。

Nature communication

宾夕法尼亚大学

由金刚烷（Ad）或β-环糊精（CD）修饰的透明质酸（HA）组成的超分子水凝胶基生物墨水用于组织工程。

2021

通过在自愈合水凝胶内的球体融合
3D生物打印高细胞密度异质组织模型120

甲基丙烯酸光固化丝素蛋白（SF）生物墨水用于数字光处理（DLP）3D生
物打印。

2022

分子可剪切生物墨水促进高性能数
字光处理生物打印功能性体积软组织121

Nature communication

哈佛大学

2022

使用生物混凝土生物墨水的原位3D
生物打印122Nature communication

浙江大学

2022

开发基于纤维素纳米纤丝/酪蛋白的
3D复合止血支架用于伤口愈合的潜在应用123由富含细胞的微凝胶聚集体和甲基丙烯酰明胶（GelMA）溶液组成的生物
混凝土生物墨水用作水泥。

ACS Applied Materials
Interfaces

江苏大学基于纤维素纳米纤丝（TCNF）、壳聚糖
和酪蛋白的生物墨水用于伤口愈合。

Nature biomedical
engineering

哈佛大学

利用含生物墨水的人诱导多能干细胞（hiPSC）生成模式化神经组织。

Nature communication

哈佛医学院

丝基生物墨水用于体积增材制造（VAM）。

Advanced materials

马斯特里赫特大学

2022
2023
2023

干细胞正交诱导分化在血管化类器
官和生物打印组织的编程模式中的应用124
原始丝基（生物）墨水的体积增材制
造111

苯-1,3,5-三羧基酰胺超分子聚合物的
原位共价强化使仿生、坚韧和纤维性
水凝胶和生物墨水成为可能125甲基丙烯酰化透明质酸（HAMA）混合
甲基丙烯酰明胶（GelMA）的生物墨水
用于数字光处理（DLP）生物打印。

苯-1,3,5-三羧基酰胺（BTA）与降冰片烯（NB）水凝胶化制得的一维原纤维的仿生生物墨水。

表2：近年来生物墨水领域的重要专利出版物
专利号或出版物编号
WO2018035138 A152

WO2018186611126

年份

标题专利技术描述利用工程支架/构造物建立癌症模型，解释肿瘤细胞与周围基质细胞的相互作用以及肿瘤微环境的内在复杂情况。用于构造工程构造物的生物墨水由成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞和前脂肪细胞等组成。

2018

Organovo, Inc.

用于药物测试的三维生物
打印肿瘤模型

2018

Hallym University,
Industry Academic
Cooperation Foundation,KOR

生物墨水及其制备方法

由丝素蛋白（SF）制成的生物墨水可以帮助3D打印技术来构造生物构造物，且构造物具有较好的稳定性和生物
相容性。

Advanced Biomatrix
Inc

由天然细胞外基质分子制
成的三维（3D）打印墨水由未变性胶原蛋白组成的生物墨水。

韩国国立蔚山科学技
术院（UNIST）

利用生物墨水制造细胞球体

WO2018071639 A1127 2018 | 2019

EP3705294A1128

专利权人

2020

结合使用两种生物墨水——第一种含海藻酸盐的生物墨水，第二种含活细胞的生物墨水——构造球体的方法，相继挤出球体。
将氯化钙溶液加入到第一种生物墨水的海藻酸盐中，并加入细胞培养基溶解第二种生物墨水，使细胞形成细胞球体。
含有两个壳聚糖分子的壳聚糖聚合物水凝胶的生物墨水与甘油和/或磷酸基团或它们的组合形成共价键和/
或非共价键。
例如，温控生物墨水，可通过磷酸基团和甘
油的含量比实现从液态到凝胶状态的交换。

KR102100506B1129

2020

Medifab Co., Ltd热敏壳聚糖水凝胶组成和包含热敏壳聚糖水凝胶的
生物墨水组成SE1950711 A150

2020

Cellink AB

3D生物打印皮肤组织模型

KR20200012723A130

2020

庆北大学

3D生物打印皮肤组织，可以作为药物开发、毒理学研究、
组织工程等试验的模型。

2021

Cellink AB（BicoGroup AB）

双网络生物墨水生物墨水由双网络组成，包括相互渗透的非交联增稠剂
和基于聚乙二醇的交联网络，光引发剂和/或赋予特定
特性的各种添加剂。
潜在的应用包括3D生物打印和构造
支架。

EP3215603B153

2021

LOreal SA OrganovoInc

工程三维皮肤组织及其阵
列和制造方法WO2022260583 A1114

2022

Iscaff Pharma

重复生产3D肿瘤组织支架的生物墨水US11629329B2131

2023

维克森林大学健康科
学中心

生物墨水组成及其制备和
使用方法

KR20230106369A132

2023

浦项科技大学学院产业基金会

基于生物材料的药物递送贴片及其制造方法和应用

WO2023062111 A1133

2023

法国原子能和替代能源委员会

新型生物墨水及其构造组
织的用途

2023

Bico Group AB Cellink Bioprinting AB

基于纤维素纳米纤丝水凝
胶和天然或合成磷酸钙颗
粒的骨缺损修复3D生物打印生物墨水的制备及应用

US11186736B251

US11648336B2134

无光交联剂的3D打印用丝胶基生物墨水组成

由蛋白基材料（丝胶）组成的生物墨水，用于伤口愈合和组织再生。

描述了一种3D工程生物皮肤组织，包括：由含有成纤维
细胞的真皮生物墨水组成的真皮层；和包含含有角质细
胞的表皮生物墨水的表皮层组成。表皮层与真皮层接
触，形成3D皮肤组织。
用于模拟肿瘤微环境的3D支架的蛋白质基生物墨水，可用于制造肿瘤模型，测试抗肿瘤疗法。

以1:0.5-1:10（硫代透明质酸:甲基丙烯酸胶原蛋白）比例
配制生物墨水的方法。
该组合物具有与天然组织相似的弹性模量，可用于细胞/组织培养和生物打印。
一种多层贴片，用于药物递送应用，包含由细胞外基质
混合墨水制成的内层和外层。
两层拥有化学交联密度不同的墨水，且含有不同的生长因子，从而可以控制药物释放。

使用聚己内酯-乙交酯共聚物（PCG）、聚己内酯（PCL）和甲基纤维素（MC）等可生物降解的聚合物材料通过3D生物打印技术进行组织工程食管。

由含钙化合物（β-磷酸三钙（TCP）、单相羟基磷灰石（HA）、双相羟基磷灰石-磷酸三钙或天然骨粉）的纤维
素纳米纤维水凝胶组成的生物墨水。
这种生物墨水可用
于组织工程/组织替代。

未来健康：新兴生物材料 | 63

（五）挑战和机遇

6．如果采用生物打印进行细胞/组织培养，整变学、机械、化学和生物学特性。尽管生物墨水领域

7．扩大生物制造工艺的规模，使生物打印支架理想的生物墨水应具备目标组织所需的相应流

在使用材料和广泛应用方面取得了突破性进展，但仍然面临着许多挑战，我们需要进一步攻克：

1．在不使用添加剂的情况下，基于天然聚合物
的生物墨水其机械强度不足。111, 135

2．生物墨水的开发过程更侧重于设计和确定
其物理、化学和流变学特性。然而，生物墨水与活细胞的相互作用不仅会影响生物墨水
的稳定性，还会抑制细胞活力。

3．添加剂的添加、过长的打印时间以 及对 打印过程的较少控制都会影响嵌入细胞的活个过程的成本会增加。

具有临 床意 义，而又不影 响 生物墨水特 性
和细胞活力，并且具有最小的批间偏差，这

也反映出对标准化生物墨水制剂的迫切需
求。138 同样，在开发模型和制定标准来比较

和评估生物墨水的性能方面还需要做更多的工作。138,139

8．缺乏合适的生物墨水来构造更大的模拟原
始组织的适用3D构造物，这可能会阻碍生
物墨水向临床应用的转化。

生物墨水技术领域需要取得更进一步的进展，力。

需要提高细胞活力，最大限度地减少细胞损失，最加剂不具有生物相容性/细胞相容性，因此，理、化学、机械和流变学特性，并使其与临床应用相

4．一些用于制备生物墨水的合成聚合物和添在考虑到其生物学性能的基础上，要设计出
独特的生物墨水仍然是一个挑战。136例如，

使用不含细胞外基质成分的合成聚合物制

成的水凝胶能够支持细胞，但不能促进细胞
生长，并且会限制细胞间的相互作用，从而
形成非天然的微环境。1355．使用现有生物墨水的无支架打印方法（例如基于 细胞团块的方法）通常会形成 细胞 聚
集体，这可能会限制对细胞的氧气和营养供应，从而导致细胞损失。137

大限 度 地 提高细 胞 相 互作用，改善生物墨水 的 物
兼容和可扩展。

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未来健康：新兴生物材料 | 71

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五、可编程材料（一）导言

基 于 D N A 的 材 料 代 表 了一 类 特 殊 的 可 编 程

可编 程材料可以 按 照预 先 确定的顺 序改

生 物 材 料 。其 特 殊 性 在 于，通 过 沃 森 - 克 里 克 碱部 刺 激 或 周 围 环 境 的 变 化 。1 材 料 的 可 编 程 性

单 链 D N A 的 定 向自 组 装 可以 产 生 不 同 的 二 维 和

变 其 形 态 、物 理 特 性 和 / 或 化 学 功 能 ，以 响 应 外可 以 实 现 额 外 的 、与 时 间 相 关 的 控 制 方 法 ，因
而 在 某 些 应 用 中 非 常 有 利（ 如 药 物 递 送 ）。2 例

如 ：通 过 对 介 孔 二 氧 化 硅 颗 粒 进 行 编 程 ，可 以
在不 同 p H 条 件下重 新 配 置的 聚 合 结 构 覆 盖 其
孔 ，使 其 能 够 选 择 性 地 在 癌 细 胞 中 释 放 药 物 。3

基 配 对，D N A 能 够 实 现 精 确 的 结 构 可调 性 。1 4 , 1 5

三 维 结 构，其 形成 和动 态 可以在 分 子水平上 进 行
控 制 。1 6 除了生 成 特 定 结 构 的 能 力 外，D N A 还 可

以被 改 造 ，以响 应 特 定 线 索 或 化 学 环境 。1 7, 1 8 而且，DNA还可以通过使用CRISPR技术进行改造。19
可编程生物材料已在药物递送、植入物、传感

适合生物医学应用的可编程材料包括天然聚合

器等多个领域中得到应用。在本章中，我们将首先这 些材料的可编程 性源自于它们能 够对其环境中后确 定可编 程 生物 材料中使 用的最 主 要 物质，最物、合成聚合物，4以及金属合金（主要是镍-钛）。
的微小变化作出反应，例如pH值、5 ,6 温 度、7 光、8 , 9

电 场 1 0 或 磁 场 、1 1 , 1 2 或 特 定 的 化 学 或 生物 信号。1 3

回顾这一领域的期刊和专利出版物数量的趋势，然后提供近期可编程生物材料研究的代表性示例。

未来健康：
新兴生物材料 | 73

（二）期刊发文和专利申请趋势

未完全转化为商业应用。

生物材料的期刊和专利出版物数量。从下图中我们

究机构（这些机构来自期刊发文总数量排名前100增长趋势。2016—2022年期间专利申请频率相对较

在这一领域的发文非常活跃。除了加州大学，单篇图2显示了单篇文章引用次数排名前15位的研图1显示了2003—2023年期间每年涉及可编程

位的机构）。从分析的结果我们可清楚地看出中国

可看到，截至2023年8月，期刊发文数量呈现强劲

文章引用次数最多的前15所机构都来自于中国。中低，申请趋势平稳，这表明我们的学术研究成果尚

3000

期刊

专利

发文数量

2500

*

2000
1500
500

23

22

20

21

20

20

20

19

20

18

20

17

20

16

20

15

20

14

20

13

20

20

11
12
20

10

20

09

20

08

20

07

20

06

20

05

20

04

20

20

20

03

0
发文年份
图1：2003—2023年期间可编程生物材料领域每年的期刊发文和专利出版物数量（期刊：蓝条，专利：黄条）*2023年数据截至8月。

平均单篇文章引用次数
机构
中国科学院
加州大学
湖南大学
浙江大学
清华大学
武汉大学
中国科学技术大学
南京大学
华南理工大学
上海交通大学
四川大学
吉林大学
天津大学
北京化工大学西南大学

单篇文章引用次数
期刊发文数量（中国）期刊发文数量（美国）期刊发文数量
图2：平均单篇文章引用次数排名前15位的研究机构（黄线）。2003—2023年期间的总发文数量以条形显示；条形的颜色代表不同国家/地区。

国科学院在可编程生物材料方面的单篇文章引用次
数和总发文数量均为最高。

申请的专利族数量大约增加了4倍。

图4B对专利族的分析表明，受理申请专利最多

图3显示了与可编程生物材料相关专利数量排的国家/地区专利局是美国、中国、欧洲专利局、日国的专利活动最多，其中波士顿科学公司领先。而

人而言，通过本国国家专利局提交初始申请更受青

名靠前的专利权人。总体来看，在商业实体方面，美非商业实体的专利活动在中国最为活跃。

此外，如图4A 所示，随着时间的推移，中国和韩国的专利活动显著增加，过去10年间，中国实体澳大利亚（1%）

本、加拿大和韩国。对于中国、日本 和韩国的申请睐，而美国、以色列和英国的申请人通过WIPO/PCT
提交初始申请则更为常见。

加拿大（1%）
瑞士（1%）
英国
2%
以色列
4%
韩国

其他国家/地区
4%

荷兰（1%）
其他国家/地区
5%

4%

6% 德国

2003至2023年
十大专利权人美国 55%

2003至2023年
十大专利权人中国 58%9% 日本

俄罗斯（1%）
印度（1%）
瑞士（1%）
法国
2% 日本
3%
3% 德国
3% 韩国

21%

美国

13%

中国

非商业

40

100

专利出版物数量

120

30
20
10

60
40

Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd.

Ethicon, Inc.

Abbott Cardiovascular Systems, Inc.

W.L. Gore & Associates, Inc.

Samsung Electronics Co., Ltd.

St. Jude Medical, Cardiology Division, Inc.

Cordis Corporation

St. Jude Medical, Cardiology Division, Inc.

Searete LLC

Abbott Cardiovascular Systems Inc.

Warsaw Orthopedic, Inc.

Medtronic Vascular, Inc.

Edwards Lifesciences Corporation

Boston Scientific Scimed, Inc.

福州大学

深圳大学

青岛科技大学

复旦大学

麻省理工学院

上海交通大学同济大学东华大学加利福尼亚大学校董会

浙江大学

江南大学

四川大学

哈尔滨科技大学

华南理工大学专利权人

0

桂林理工大学上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司

0

80

20
Cook Medical Technologies LLC

专利出版物数量

商业
50

专利权人

图3：上图：2003—2023年期间公布的专利数量排名前10的国家/地区。下图：同期可编程生物材料领域排名前15位的专利权人。领先的
专利权人分为两类，商业专利权人和非商业专利权人。条形图按国家/地区进行颜色编码，以匹配环形图表中的颜色方案。

未来健康：新兴生物材料 | 75

(A)
40
35

400

韩国

30
25
20
15

300

日本
以色列
英国
瑞士

10
5
2
02

0
02

-2
21

20

-2

8
01

19
20

-2
17

6
01
20

01

-2

20

20

15

4

12

-2
13

0

20

20

11
-

01

8
00

-2
09

20

-2
07

6
00
-2

20

00
-2

05
20

200

03

4

0
20

专利出版物数量

中国

德国

美国
100

2
21

-2

02

0
20

19

-2

02

8
20

17

-2

01

6
20

01
-2
15
20

20

13

11
-

-2

20

01

4

12

0
20

09

-2

01

8
20

07

-2

00

6
20

00
-2
05
20

20

03

-2

00

4

0

申请年份
(B)

世界知识产权组织: 4,710

美国: 6,869

美国: 3,361
中国: 2,459
德国: 605

中国: 2,755
欧盟: 1,205

中国: 2,358
日本: 833

日本: 587

日本: 383

以色列: 387

欧洲专利局: 366

韩国: 406

韩国: 318

瑞士: 255

德国: 317

英国: 272

法国: 83

法国: 154

英国: 76
加拿大: 36
其他国家/地区: 126

加拿大: 140

美国: 3,881

加拿大: 528
韩国: 375
德国: 120
印度: 108
巴西: 87
西班牙: 76
其他国家/地区: 395

图4：(A) 2003—2022年期间，最多产国家/地区中排名前8的年度专利族申请数量。(B)桑基图展示了专利族专利权人所在国（左）、专利
族首次提交申请的专利局（中）和专利族成员流向的专利局（右）。

（三）关键材料和应用发的动作。33-35

种形式。在一些材料中，相关刺激可能引起材料内

出版物中最常提及的物质。这些物质被划分为聚合

如材料的溶胀或消溶胀、不可逆的化学降解亦或执属元素、矿物质、配位化合 物及合 金。需要注意的

可编程材料针对特定刺激产生的反应可分为几

非共价相互作用的变化，从而导致可逆的物理变化，行某些功能所需的其他结构变化。以药物递送聚合物囊泡为例，对刺激的响应可导致完全分解。20 这些响应通常由温度变化（可通过直接加热或间接通过光热或磁滞效应诱导）、pH或其他导致质子化或去图5中的气泡图和热图显示了可编程生物材料

物（天然和合成）、无机和有机小分子、金属和非金
是，并非所有这些材料本质上都是可编程的。通常，在这些出版物中提到的不可编程材料与可编程材料
组合使用，以实现其他补充功能。

聚乙二 醇 、聚乳 酸和聚己内 酯是合成 聚 合 物

质子化的溶剂条件变化，或通过更特定的化学相互中最主要的物质。聚乙二醇之所以常见，是因为它另一类可编程材料是形状记忆物质。21 形状记

料中以多种 不同方 式使 用。其中包括用于制 造 对

作用引起，例如，与葡萄糖或酶的相互作用。

忆是有机材料和合金可能表现出的一种特性，可能是单向的（即材料只有一种临时形式，受到刺激时

形状变回其永久形式后不可逆）、双向的（形状变

化至少部分可逆）或多向的（材料有两种以上的临

具有良好的生物相容性，并且可以在可编程生物材

pH36,37（包括连接形成席夫碱键的侧基）、38光、39 葡萄糖和其他化学环境 4 0 响应的共聚物，以及作为可编程水凝胶的基础。41

聚乳酸和聚己内酯具有相似的多功能性，以及时形式）。22,23形状记忆材料可用于制造人工肌肉、

明确的生物相容性和生物可降解性。聚乳酸 42 已用

械。24

Fe 3 O 4 颗粒，作为磁响应材料的基质。45 特别是聚己微型机械，以及在体内重新配置的植入物和医疗器这些基本的可编程功能随之可用来构建具有更复杂行为的结构和器械。例如，由双层膜组成的执行器，其中一层的溶胀程度多于另一层，2导致可编于制造 对温 度、4 3 电 场 4 4 响应的材料，并通 过嵌 入
内酯，其可与聚乙二醇共聚，形成用于生物医学应
用的热敏材料。46

在CAS数据集中也很突出的一种重要材料是聚

程的弯曲或其他基于形状的编程。2 这方面的另一个（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）27，这是一种广泛热加热，以制作无线微执行器。25

与水的临界溶解温度（LCST）较低，约为32°C，这

示例是使 用激光对温度响应型聚合物进行局部光此外，在水凝胶中，刚性和柔性可编程材料的组合可以诱导折叠和其他行为。26 含有刺激响应聚

合物的“智能”水凝胶构成了一个大类的可编程生

物材料，这类材料仍将是生物医学应用的热门研究领域。27,28,29

使用的温度响应聚合物。PNIPAM的关键特性是其意味着在此温度以下，PNIPAM-水系统是稳定的单相。而高于该温度，PNIPAM和水之间的氢键结合变得不稳定，导致相分离。这一特性使得PNIPAM最近
被广泛应用，特别是在水凝胶中。47-50

几种直接和间接热源可用于触发PNIPAM水凝

在 更 高的 复 杂 性 层面上，纳 米机 器人可以 整胶的变化，包括焦耳加热、51光热效应 52 和磁滞，53以料。31,32可编程材料还用于4D打印技术，这是一种涉

智能水凝胶可对光、温度、磁场以及电场作出响应。

合可编 程 材料来制 造 复杂的活 性 结 构 3 0 和仿生材及3D打印可编程材料的新兴技术，对可编程材料进
行物理重构，或执行驱动、仿生功能或其他刺激触及光异构化 5 4 和光电离。55 通过这些方法，PNIPAM

此外，与更亲水或疏水的聚合物共聚，可用于调节
PNIPAM基水凝胶的低临界相变温度（LCST）和物

未来健康：新兴生物材料 | 77

理变化程度。56

葡萄糖单元，79 或通过化学改性实现其他类型的刺物包括DNA、壳聚糖和纤维素。DNA是一个独特的（例如PNIPAM）结合，81以制造对多种刺激作出响

在可编程材料相关文献中出现的主要天然聚合

例子，其具有精确定义的结构和多种类型的可编程性。首先，通过编程碱基对序列，DNA可以用来制造复杂的纳米级结构。这种可编程性已经在多种实施
策略中实现，并引起了研究人员的浓厚兴趣，包括
无支架DNA自组装57-59 和DNA折纸技术。60-62在这项

激响应。80 纤维素水凝胶还可与其他响应型聚合物
应的材料。82 纳米级纤维素材料（例如纳米晶体 和纳米纤维）具有多功能性、力学性能以及用作更复杂结构的构建模块的潜力，因此，人们对其的研究兴趣也有所增加。83-86纤 维素 还被 用于制作 仿生执行器和其他受植技术中，一个长的单链DNA（支架）折叠为由许多短物 行为 激 发 的 结 构 。8 7, 8 8 一 个 值得注 意的 示 例 是

折纸术的可能应用包括受控药物递送、6 3,6 4 生物传

酰胺基水凝胶的研究。32 这些纤丝在暴露于水时的的单链DNA序列（钉）确定的预先设计的结构。DNA
感 65 和仿生。66

基于DNA的材料也可能具有类似于上述合成聚

合物的刺激-响应可编程性。研究已经发现有几种导Gladman等人关于3D打印的含纤维素纤丝的丙烯
各向异性溶涨导致水凝胶呈现由它们在凝胶中的放置所决定的复杂三维形状。

在有机小分子中，最突出的材料是阿霉素，这致DNA分子中可预测的物理或化学重构的机制。有可能是因为它在可编程药物递送材料中被用作代表

构的变化，体现为G-四链体形成（由pH或金属离子

成温度响应型均聚物和共聚物的单体，以控制药物些是物理机制，涉及DNA纳米结构的二级或三级结触发）、67,68 I-开关形成（由pH触发），69 或双链体形成 70（这种情况下是因为汞和谷胱甘肽的存在而触

性的化疗药物。89,90 N-异丙基丙烯酰胺主要用作合的释放。91,92

除了有机材料之外，一种值得注意的可编程材发）。第二个是化学机制，如DNA酶或限制性内切酶料是具有形状记忆特性的镍钛合金（镍钛诺），其形

利用立足点介导的链置换和立足点交换，分子编程触发。镍钛诺同时具备形状记忆特性、生物相容性

71,72

切割DNA链，或聚合酶介导的DNA扩增。73此外，

可以与可重构DNA纳米结构的动力学相结合。74

壳聚糖是第二种最常提到的天然聚合物，由于其氨基和亚胺基，它对pH具有天然的敏感性，在低pH值时会质子化。75 通过将壳聚糖与热响应聚合物
结合（例如通过与PNIPAM接枝），76 可使得壳聚糖
具有热可编成性。77

纤维素因其丰富的生物衍生材料和广泛的特性

及功能也引人关注。78 纤维素可作为刺激响应型可编程材料，通过水来破坏纤维素结构中的氢键脱水状记忆特性由温度驱动的固态奥氏体-马氏体相变93,94

和超弹性 95 特性，因此，在生物医学应用领域广

为人知。

二氧化硅是可编程材料中使用最广泛的无机物

质，尤其侧重于使用介孔二氧化硅进行药物递送。96
研究证明，通过化学功能化，97介孔二氧化硅可响应pH值变化、98,99 超声100 和其他类型的刺激来释放药使用频率（以2013—2018年的平均使用频率进行归一化）。该图选择了归一化频率增加较多的材料（将其确定为新兴材料）。

在这些材料中，有两种材料尤为突出。由于木物。101在纯金属类材料中，金和银最为突出。这些材

质素的天然丰富性、生物可降解性，以及通过化学

程策略的一部分，用作光热剂。102,103 银还具有赋予子）能力，对其研究的活动日益增多。105-108 金属有机料的使用是为了利用其电气特性，或将它们作为编
材料抗微生物特性的附加益处。104

图6显示了期刊和专利文献中几个材料术语的

改性赋予的广泛刺激响应（pH、光、温度、电场、离框架（MOFs）具有精细控制的孔隙结构和刺激响应

的双重优势，使其成为多功能的药物递送材料。10 9

未来健康：新兴生物材料 | 79

聚乙二醇
聚乳酸
聚己内酯
聚乙烯醇
聚（N-异丙基丙烯酰胺）
聚氮丙啶
聚四氟乙烯
聚苯乙烯
聚丙烯酸

合成

天然

镍钛合金
不锈钢
铬钴合金
钛合金
钢
Ti6Al4V

聚合物

合金

矿物

元素

有机和无机分子

配位化合物

金属

*

非金属

无机

有机

金
银
钛
铜
铂
镍
铁
镁

石墨烯
硅
石墨

*

*

二氧化硅
二氧化钛
氯化钠
氧化锌（ZnO）

图5：2003—2023年期间可编程生物材料中使用的物质在（期刊和专利）发文数量方面的分布气泡和热图。期刊和专利出版物中应用增长速度相对较快的材料以星号标注。

*

*

*
*

DNA
壳聚糖
纤维素
透明质酸
海藻酸钠
海藻酸
右旋糖酐
聚赖氨酸
淀粉

阿霉素
N-异丙基丙烯酰胺亚甲基双丙烯酰胺
乙醇
丙烯酸
生物素
葡萄糖
四乙氧基硅烷
（3-氨丙基）三乙氧基硅烷胆固醇可编程金属有机框架领域近期的研究工作包括使用

得注 意的应 用和应 用- 物质配 对。第一，我们注 意响应水凝胶结合，用于多种药物递送。111 聚多巴胺用，因为，可编程材料具有定位药物递送和在某些寡核苷酸对其进行功能化，110 以及将MOFs与温度
也因其同时具有光热和pH响应特性以及高药物装载能力而被使用。112-114

图7热图展示了可编程材料在生物医学应用中

最突出的应用（第二行）与这些应用中使用的物质（左栏）之间的关系。从绿色到红色的色标反映了每

种物质在每个应用中被提及的相对频率。因为DNA
不是单一的化学物质，所以在此图中单独处理。对
于DNA，绿色到红色的色标代表基于DNA的材料在
最顶行7个应用中的使用分布。

首先，我们讨论非DNA材料，该材料有许多值

14
12

归一化频率

10
8

到，药 物 递 送 是可编 程 材料最常见的生物 医学应
情况下穿透组织的潜力。115 -117 在这一类别中，二氧化硅、聚乙二醇和壳聚糖是常提及的材料。
（注意：
脂质是另一种广泛使用的药物递送平台，其中一些类型在临床上用于抗癌药物递送。118）对于二氧化硅，这反映的是上面所述的功能化介孔二氧化硅的使用，而聚乙二醇和壳聚糖经常用于刺激响应药物
递送水凝胶119,120以及复合材料或共聚物中。121

在可植入器械中，通常使用金属材料（包括镍钛诺、不锈钢和钛），因为这些材料的机械强度较大，且镍钛诺还具有形状记忆特性。聚乳酸和聚己木质素
金属有机框架聚多巴胺羧甲基纤维素钠异丙基丙烯酰胺-亚甲基双丙烯酰胺共聚物季戊四醇四（3-巯基丙酸酯）
DNA

6
4
2

20
22

20
21

20
20

20
19

20
18

20
17

20
16

20
15

20
14

20
13

0
发文年份
图6：2013—2022年期刊和专利出版物中代表性材料的归一化频率。

未来健康：新兴生物材料 | 81内酯也经常用于这一领域。虽然它们的机械强度不DNA在可编程生物材料中的应用随着时间的演

如金属，但它们具有生物可吸收性。44这两种材料都变情况如图8所示。在这里，我们再次看到在药物颗粒）进行改造，以在植入后远程控制器械。45,124

器/诊断应用自2018年以来迅速增加。

可以通过形状记忆122,123或结合其他材料（例如磁性传 感 器 大 量 使 用 导 电 材 料 ，包 括 金、银 、铜递送和传感器/诊断方面的应用较为突出，其中传感值得注意的示例包括Ravan等人开发的DNA纳

和石墨 烯。金 纳米 颗 粒也用作 传感 器应 用中的支

米机器人。这种机器人可以同时检测癌症生物标志

根据图7中的数据，DNA 最常用于药物递送和介导的链置换和逻辑门操作进行编程，其中以DNA架。125,126

传感器，这主要归因于DNA材料的高度精确结构特征和可编程性。63,65,127

文献总数

物miR 21和miR125b。1 2 8 纳米机器人通 过立足点线索作为刺激。Ke等人基于包含多个域的单链DNA

构建了一系列 D N A 水 凝 胶，并 研究了货 物 释放 曲

30.9%

26.4%

25.9%

5.7%

4.0%

3.9%

3.1%

药物递送

植入体

传感器

执行器

组织工程

基因工程

3D打印

（3-氨丙基）三乙氧基硅烷

3.1%

0.6%

1.0%

0.2%

1.1%

2.3%

0.7%

聚乳酸

4.2%

8.7%

1.4%

3.6%

7.9%

3.7%

16.7%

丙烯酸

2.7%

1.4%

2.0%

2.8%

2.8%

0.6%

4.4%

纤维素

2.7%

2.4%

3.0%

8.5%

3.7%

2.9%

6.9%

壳聚糖

9.0%

2.9%

2.5%

2.0%

12.7%

16.0%

2.2%

铜

1.2%

2.2%

4.1%

3.9%

1.1%

0.6%

2.9%

葡萄糖

3.6%

0.8%

5.3%

2.0%

1.7%

4.3%

1.5%

金

6.6%

5.0%

23.9%

8.5%

3.1%

7.7%

4.0%

石墨烯

3.0%

0.9%

7.6%

8.9%

5.7%

0.6%

6.2%

氧化铁（Fe3O4）

3.2%

0.4%

2.1%

2.0%

1.7%

1.1%

1.8%

亚甲基双丙烯酰胺

3.4%

0.4%

2.7%

8.1%

3.1%

0.3%

5.8%

N-异丙基丙烯酰胺

4.2%

0.4%

2.2%

8.3%

6.2%

0.0%

4.4%

镍钛诺

1.2%

18.6%

1.6%

5.3%

0.8%

0.3%

1.8%

铂

1.4%

3.6%

3.8%

2.8%

0.3%

1.4%

1.1%

聚（N-异丙基丙烯酰胺）

3.2%

0.7%

1.9%

5.9%

6.2%

0.6%

1.1%

聚乙烯醇

2.9%

2.6%

2.5%

4.3%

1.7%

0.9%

5.1%

聚氮丙啶

3.3%

0.3%

0.9%

0.4%

1.4%

20.1%

0.4%

聚己内酯

3.0%

5.7%

1.5%

3.4%

9.3%

1.4%

7.6%

聚乙二醇

9.5%

4.3%

3.8%

3.4%

11.9%

16.9%

8.0%

聚苯乙烯

1.9%

1.6%

1.4%

1.6%

3.1%

2.6%

1.5%

聚四氟乙烯

1.0%

8.0%

1.1%

2.2%

0.8%

1.4%

0.4%

二氧化硅

14.1%

2.1%

6.2%

2.6%

5.4%

5.4%

5.1%

硅

1.5%

1.7%

5.1%

3.0%

0.8%

2.3%

2.5%

银

1.9%

2.4%

7.4%

3.9%

1.1%

2.3%

4.0%

不锈钢

0.7%

10.9%

1.0%

1.2%

2.3%

0.6%

0.7%

四乙氧基硅烷

4.8%

0.3%

0.7%

0.2%

0.6%

1.4%

0.7%

二氧化钛

1.2%

2.4%

1.9%

0.4%

1.4%

0.9%

0.7%

钛

1.2%

8.7%

1.7%

1.0%

1.7%

1.4%

1.8%

DNA*

34.4%

2.1%

57.9%

1.5%

3.4%

0.7%

0.0%

高

低

图7：可编程材料中最常用的物质（左列）与最常见的材料应用间（第二行）的关系热图。每种物质的相对频率已在每个应用类别中进行了计算。在此图中，DNA被单独处理，因为它不是一种单一的化学物质（更多细节见正文）。

线。129 这种水凝胶能够通过修改DNA域的序列和长

伸部分，或进行共价连接。134

度来控制机械性能、热稳定性和货物装载能力。

Chu等人报告了一种DNA纳米载体，能够在耐DNA 纳米载体在药物递 送方面的主要优势在药癌细胞中实现多柔比星（一种化疗药物）和两种

物包封策略。例如，像金属配合物 130 和蒽环类131 这透海拉/阿霉素细胞，避免溶酶体降解。纳米载体的于，它们根据药物或治疗分子的性质，提供了多种药

反义核苷酸的靶向共递送。135 这种纳米载体能够穿样的小分子药物可以通过嵌入DNA双链来携带。而

靶向性源于MUC1适体的附着，因为MUC1蛋白通常

如短干扰RNA（siRNA）或CpG基序这样的核酸序列

在多种肿瘤中过表达。两条反义链通过二硫键连接则可作为一部分短链合成，或与部分参与形成DNA

到折纸上，二硫键被癌细胞内高水平的内源性谷胱纳米结构的互补链杂交。132,133 对于大生物分子货物甘肽切割。在这里，谷胱甘肽作为刺激物，导致靶细

和纳米颗粒，可使用互补链将货物连接到短链的延

160传感器/诊断
药物递送
抗肿瘤剂
基因疗法
组织工程
抗菌剂

140
120
归一化频率

胞内反义链的释放。

100
80
60
40
20

22

20

21

20

20

19

20

20

18

20

17

20

16

20

15

20

14

20

13

20

12

20

11

20

10

20

09

20

08

20

07

06

20

05

20

04

20

20

20

03

0
发文年份
图8：2003—2022年间涉及DNA的精选主要概念的（专利+期刊）总体发文数量趋势。

未来健康：新兴生物材料 | 83

（四）值得关注的期刊文章和专利出版物

电转换触发成骨，其原理是核壳CoFe¬2O4@BaTiO章，代表了可编程生物材料领域的新兴趋势。这些

β相变，从而增加膜表面电势。这种表面电势的增加表1是 2020 —202 3年间发表的一系列研究文

参考文献提供了我们在第三部分所分析文献中突出的材料和应用的示例。这些示例的选择是基于期刊
影响因子、引用次数和研究类型等综合因素考虑。

如前所 述，基于DN A 的结 构因其 通 过核 苷酸碱基配对的可编程性而受到研究人员高度的关注。

在外部磁场中诱导电荷密度增加，随后聚合物发生进一步激活了骨再生，即使在并存疾病的情况下也
能达到这个效果。这项体内研究提供了一种在药物
治疗阻碍骨生成或存在炎症状况时重新激活颅骨再
生的方法。

可训练的刺激-响应材料是一类特殊的可编程

但 是，这 些 结 构可能 会因为环境 变化而 变得 不稳

材料，可在反复循环的应变、温度或其他条件下发

（二甲基氨基乙基丙烯酸酯-亚甲基双丙烯酰胺）胶，其物理性质可在热循环过程中根据其设计发生定。136 在Macfarlane等人的一项研究中，使用由聚〔P（DMAEA-MBAAm）〕组成的聚电解质水凝胶来
稳定了DNA接枝的纳米颗粒，它通过水凝胶中带正电荷的DMAEA和DNA主链上的糖磷酸基团之间形成静电键。137结果显示，这种嵌入DNA晶体的水凝胶在水合、干燥和压缩条件下经历五个周期仍保持其结晶度。这项研究提供了通过与聚电解质水凝胶结合来强化DNA可编程材料的示例。

前几节中提及到生物传感器是可编程DNA材料

的一个突出应用。这方面的一个示例是使用四面体
DNA结构138 与CuS和Fe 3 O 4 @SiO2 @CdS复合颗粒结生变化 。142 ,143 这类材料的一 个示例是双网络水凝变化。在最近的一项研究中，研究者构建了两种水凝胶，一种由聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）/
琼脂糖组成，另一种是以PNIPAM/丙烯酸化琼脂糖（AC-琼脂糖）制成的互穿网络，两者均以PEGDA交

联。14 4 经过热训练后，PNIPAM/琼脂糖水凝胶变得更软，而PNIPAM/AC-琼脂糖变得更硬。这两种热响应性水凝胶可以作为人造肌肉协同工作。此外，该
研究还提供了一种使用可热训练材料构建执行器的通用方法。

合成生物学的另一个新兴研究领域是使用工程

合，以检测癌症生物标志物miRNA-196a。完全组装

菌来合成和处理化学物质。145,146 Pokorski等人提供应。存在标靶时，Fe 3 O 4 @SiO2 @CdS颗粒通过立足通过3D打印工程蓝藻-海藻酸盐支架制作的生物复

的结构由于CuS的光子捕获而具有微弱的光电流响
点介导的链置换与四面体DNA和CuS分离。经额外
的磁分离之后，可以通过光电流测量检测到这些粒子。在这项研究中，可编程性在形成四面体DNA时

非常重要，与更常用的发夹DNA方法相比，它具有更好的灵敏度、无酶使用，以及更好的抗降解性。139

在复杂医学状况下（如炎症）的骨缺损修复极具挑战性。140 最近，有研究将一种由嵌入聚（偏二氟乙烯-三氟乙烯）的CoFe 2O 4 @BaTiO3 核壳纳米颗粒组成的磁电膜用于骨再生。141 这种膜通过其高效磁

了一个将可编程性与合成生物学相结合的示例，即合材料。147 这种打印的海藻酸盐支架可以溶胀，以容纳营养物和气体，用于进一步的细菌生长和嵌入性并降低抗癌药物的毒性。

对外部化学刺激的响应（例如质粒pAM4909），并形

材料。CN116474093A中提供了这样的一个例子，其个方面是受控细胞死亡。

硼酸改性的透明质酸/聚-N-苯基甘氨酸纳米复合材

支架的蓝藻表达的光合作用。该复合材料还显示其成黄色荧光蛋白（YFP）。这种材料可编程性的另一
表2中列出了2019—2023年间可编程材料领域

的一些专利申请情况，代表了第三节中讨论的材料
趋势。例如，US20220160901A1描述了装载了货物
分子、药物或造影剂的介孔二氧化硅纳米颗粒，其如第三节中所述，水凝胶通常用作可编程生物

描述了一种水凝胶，其中含有以单宁酸交联的苯基料。这种水凝胶通过NIR

II范围内的光热过程进行凝胶-溶胶转变，并且还对pH值的变化产生反应，因此这两者都可用于术后皮肤癌治疗中的药物递送。

形状记忆是另一类重要的可编程性。CN113683770A

中孔的开口以刺激响应聚合物（包括PEG等）封盖。

提供的示例介绍了由具有不同玻璃化转变温度的聚置，以允许货物释放。CN115887684A也描述了一种

征使得该材料具有对应于不同温度的多种形状记忆

在光、热、超声波或磁场的刺激下，聚合 物重新配药物递送系统。其中的矩形DNA折纸结构与在酸性环境中释放的阿霉素前药复合，然后被肿瘤细胞中
表达的NQO1酶激活。这种方法的目标是提高靶向芳醚酮的共混物制成的形状记忆材料，这种结构特状态。与具有单一转变温度的标准形状记忆材料相比，这样可提供编程更复杂或多步行为的能力。

未来健康：新兴生物材料 | 85

表1：近年来可编程生物材料领域知名期刊出版物
年份

标题

2018

用于mRNA调节分子递送的可编程金
属/半导体纳米结构148

Nano Letters

多伦多大学

2021

基于牺牲协调网络和机械训练过程构建的仿生高性能人工肌肉149

Nature Communications

华南理工大学，广东工
业大学

2021

嵌入聚电解质水凝胶中的DNA编程
晶体的动态操纵137

ACS Applied Materials &Interfaces

麻省理工学院2022

通过数字光处理四维打印对嵌段共聚物纳米组件组网用于可编程致动150

ACS Applied Polymer
Materials

南洋理工大学2022

双组分体系中通过四肽仿生异二聚
生成液晶水凝胶151

ACS Nano

西湖大学

Nature Communications

约瑟夫·斯蒂芬研究所

2023

以聚合物分散液晶弹性体作为可模
制形状可编程材料1522023

包含工程蓝藻的表型复杂的活体材
料147

2023

2023

期刊

研究机构

Nature Communications

加州大学圣迭戈分校柔性磁电膜的原位活化促进骨缺损修复141Nature Communications

北京大学，中山大学，华
中科技大学

可热训练的双重网络水凝胶144

Nature Communications

阿尔托大学

摘要

嵌入治疗剂的自组装DNA基金属/
半 导 体 纳 米 材 料 ；链 置 换 反 应 时 靶
mRNA触发的药物释放。

聚（乙烯-丙烯-二烯单体）/木质素复
合物和二甲基丙烯酸锌（ZDMA）用于
制造人造肌肉。
使用聚电解质水凝胶在不同条件下稳定基于DNA的结构。

使用各种单体提供可光固化和pH响应的共聚物，随后进行纳米组装和数
字光处理来生产pH响应材料。
肽取代后四肽的可控自组装以获得
特定用途所需的机械性能。
分散在聚合物基质中的主链液晶弹性体（MC-LCE）的形状可编程性。
工程蓝藻加入海藻酸盐形成能够生
物修复的刺激响应生物复合材料。

基于CoFe2O4@BaTiO3/聚（偏二氟乙烯-三氟乙烯）的膜具备磁响应增强骨细胞再生。

两种热响应聚合物¬-琼脂糖和聚（N异丙基丙烯酰胺）用于在热条件下形
成具有既定训练策略的可训练材料。

表2：近年来可编程生物材料领域知名专利出版物
专利号或出版物编号

年份

EP3453411A1153

2019库克医疗科技有限责任公司

配置用于身体血管中的受控
形状记忆展开的血管内器械

由镍钛诺制成的血管内器械，其形状记忆温度沿器械长度变化。

WO2020241819A1154

2020

东京工业大学；川崎工业
促进研究所

复合物、药物、癌症治疗剂、试剂盒和缀合物（pH）

基于硼酸基团改性的聚乙二醇（或其它生物相容性聚合物）和具有二醇结构的化合物（包括单宁酸
和没食子酸）的pH响应性药物递送材料。

加州大学董事会

用于生物医学应用的刺激响
应组合物、成像系统及其使用方法
纳米填料/PNIPAM复合水凝胶、制备方法及其在智能窗、执行器和远程光控器械中的应用

载有活性剂的多孔二氧化硅颗粒（用于治疗或作为造影剂），其中孔被刺激响应聚合物覆盖，该聚
合物被设计成暴露于光、热、超声或磁场时释放活性剂。

US20220160901A1155

2020

专利权人

CN112011069A156

2020

哈尔滨工业大学

CN113831453A157

2021

华南理工大学CN110801433B158

2021

江南大学

CN113683770A159

2021

哈尔滨工业大学

CN112980165B160

2022

四川大学

WO2022119868B1612022

加州大学董事会

US20220297374A1162

2022

Palo Alto ResearchCenter Incorporated,
USA

2022

US11219502B2163

一种温度响应性透明质酸、水凝胶及其制备方法与应用一种共载两性霉素B和阿霉
素的靶向药物组合物及其应
用（pH）
具有多重形状记忆效应的聚
芳醚酮、制备及其应用
具有光磁响应的自修复形状记忆复合材料及其制备和应
用专利技术描述可用于近红外辐射触发的药物递送的水凝胶（包括带纳米级填料的PNIPAM，例如MXenes、石墨烯、碳纳米管、MoS、VO2等）。
被温度触发时释放间充质干细胞衍生的外泌体的
基于透明质酸的水凝胶，用于治疗角膜损伤。
由甘露糖修饰的β-环糊精制成的pH响应性胶束，装载两性霉素B和阿霉素，用于治疗利什曼病。
温度触发的形状记忆聚芳醚酮，其混合物具有不同的转变温度，用于产生多种响应。
通过加入Fe 3O 4颗粒对光或磁刺激（或两者协同）作出响应的基于聚己内酯的形状记忆材料。

用于葡萄糖响应性胰岛素递
送的可注射生物可降解聚合物复合物

用4-羧基-3-氟苯基硼酸修饰的聚-L-赖氨酸，其与胰岛素复合并在葡萄糖水平高时释放胰岛素。

根据应用的磁场压缩或扩展体积的结构对磁场产生机械响应的载有磁性颗粒（以及相容剂和填料）的弹性体。

美敦力先进能量有限责任公司

可变形形状记忆聚合物组织
空腔标记器械、系统和展开方法
一种用于皮肤癌术后治疗的
近红外II区光响应透明质酸基多功能水凝胶及其制备方
法可生物吸收的形状记忆医疗器械，用于在癌症手术后标记组织空腔，靶向基于聚乳酸、聚L-丙交
酯、聚L-乙醇酸或聚己内酯的放射治疗，通过小切口插入，然后在体温触发下呈现永久形状。

CN116474093A

2023

桂林理工大学WO2023133546A2165

2023

亚利桑那州立大学

CN115887684A166

2023

南京邮电大学164

标题将mRNA折叠成纳米级的递送载体基于DNA折纸和阿霉素前药构筑的递药纳米体系及方法

加入硼酸改性的透明质酸聚-N-苯基甘氨酸对光（NIR II）、热、pH有响应性的水凝胶，用作术后药
物递送和抗微生物材料。
DNA纳米结构作为mRNA和单链DNA的递送载体。
在酸性环境中选择性递送前药的基于DNA折纸术
的药物递送系统。

未来健康：新兴生物材料 | 87

（五）挑战和机遇

尽管可编程材料有许多优点，但要使其在生物

医学器械中得到更广泛的应用，还需要克服若干难题。近期文献中确定的难题包括：– 扩大生产规模和成本优化，尤其是光刻法。2
光刻法、电子束和离子束光刻法以及纳米压– 对于可编程材料在诸如人体的复杂生物系统

中使用存在担忧。由于大多数研究都是在体外进行的，因此在概念验证应用于临床环境之前，需要进行大量的体内试验。例如，可编程折叠性能在复杂的生理环境中可能变
得不可预测，2 而可编程反应可能会受到体
内存在的多种不可预测刺激的影响。

印光刻法都已用于可编程聚合 物材料的图– DNA 纳米结构的生物医学效应及其潜在的料，而其他两种形式的光刻法在规模化方面

引起了公众对其长期安全性的担忧。15,172

案化，但都存在缺点。光刻法仅限于光敏材

免疫刺激特性目前缺乏明确的证据支持，这

存在限制，特别是较长的加工时间和模具耐– 体内核酸酶降解是所有基于DNA 纳米结构– 在单一材料中结合多种独立的功能，例如，降解，研究人员正在探索涉及修饰和封装的

应，或 者加 入 对不 同 刺 激 的 不 同 响 应，同的是，这些稳定化技术中的许多技术并不适久性问题。

对单一刺激使 用正 交、同时响 应 或 顺 序响
时减 少功 能 之间的干扰，已 被证明是困 难的。26,16 7 同时，这对于新材料的开发来说也

是一个重大机遇。

– 将刺激的方向与响应的方向相结合，例如，复制植物顺着阳光方向移动的响应。167虽然这仍然是一个颇具挑战性的领域，但最近的工作表明，在材料中加入光响应液晶弹性体
可以选择 性地触发执行器和机器人中的多种变形模式，甚至连续的振荡运动。168-170– 响应速度低 和动力学过程慢是形变水凝胶

存在的重大局限性，主要是因为驱动通常受
到水或离子运动的限制。26 在一定范围内引

入多孔性有助于产生更快的响应，这一点已通过使用电纺水凝胶纤维得到证实，这也是开发实用解决方案的一条可能途径。171

的体内应用中常见的障碍。15为了防止这种

策略，例如通过蛋白质或脂质。173 值得注意应作为体内递送载体的多刺激响应型DNA
纳 米机 器人 所 需 的 动 态 转 换 。1 8 虽 然一 些DNA纳米结构具有固有的核酸酶抗性，但它们的有效性也会因肾脏过滤而降低。15 将这些DNA 纳米结构与大体积基团结合可能有
助于克服这一难题。

参考文献(1) Chen, X.; Gianneschi, N.; Ginger, D.; Nam, J.-M.; Zhang, H. Programmable Materials. Advanced Materials
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acsami.6b09110.
(3) Llopis-Lorente, A.; García-Fernández, A.; Murillo-Cremaes, N.; Hortelão, A. C.; Patiño, T.; Villalonga, R.;
Sancenón, F.; Martínez-Máñez, R.; Sánchez, S. Enzyme-Powered Gated Mesoporous Silica Nanomotors
for On-Command Intracellular Payload Delivery. ACS Nano 2019, 13 (10), 12171-12183. DOI: 10.1021/
acsnano.9b06706.
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未来健康：
新兴生物材料 | 97

六、蛋白质材料
（一）导言

蛋白质是由长多肽链组成的复杂分子，通常折叠形成高度复杂和动态的结构。由蛋白质组成的材

发文数量明显呈上升趋势，但专利申请则表现出增长缓慢（图1）。

在 本 章 中 ，我 们 展 示 了 2 0 0 3 — 2 0 2 3 年 间

料被称为蛋白质材料，包括丝蛋白、1-3胶原蛋白、4,5角

122,000多份文献（期刊和专利）的分析结果，文献物可吸收性和自组装性等理想特性，蛋白质材料本身们的分析不仅提供了发文趋势，还围绕识别该领域蛋白6-8 等。由于具有生物相容性、生物可降解性、生已有广泛的使用传统。1 然而，基于天然蛋白质材料
12,13

开发新型混合/复合材料则是一个较新的方向。

均来自于“CAS内容合集”中的蛋白质材料领域。我中新兴材料及其应用进行了深入研究。

图2和表1分别显示了一些蛋白质分子的三维结

作为天然或生物聚合物，蛋白质具有力学和物构及其相应的氨基酸组成。蛋白质中氨基酸组分的

些特性使得蛋白质材料在生物医学领域中具有广泛

例如，最近的一项研究发现，丝蛋白的氨基酸组分理特性，而且由于其天然来源，具有生物相容性。这
的应用前景，例如药物递送、15-17组织工程、18-21 水凝胶、13,22,23 伤口愈合、24,25 植入物的表面功能化、26 -28
电子皮肤 29,30 等等。过去二十年中，蛋白质材料相关

的发文数量（期刊和专利）不断增加（图1），表明学术界对于蛋白质基材料的研究兴趣持续增长。期刊
9000

期刊

多样性赋予了基于这些蛋白质的材料特有的性质。

与包括润湿行为在内的各种特性之间存在关联。这
可能会直接影响工程重组丝蛋白的使用和设计，具体取决于所需的应用。31在另一项研究中，从三种不同蛾类中提取的丝胶蛋白的氨基酸组成被确定为大致相似，它们都表现出或具有抗菌和抗氧化特性。32

专利

8000
7000

*

发文数量

6000
5000
4000
3000
2000
1000

20

0
20 3
0
20 4
0
20 5
06
20
07
20
0
20 8
09
20
10
20
1
20 1
1
20 2
13
20
14
20
15
20
1
20 6
1
20 7
18
20
1
20 9
2
20 0
2
20 1
2
20 2
23

0
发文年份
图1：2003—2023年期间，蛋白质基材料领域每年的期刊发文和专利出版物数量（分别以蓝条和黄条表示）。*2023年数据截至8月。

表1：常用蛋白质材料及其氨基酸组分列表
蛋白质名称

生物体

PDB数据库ID

智人

6EC0 (2.98 Å) 10,34

波形蛋白线圈2B片段

智人

1GK4 (2.30 Å) 9,36

胶原蛋白38哺乳动物来源丝素蛋白39,40

家蚕

FlSp-蜘蛛蛋白中间丝蛋白角蛋白1（KRT1）
和角蛋白10（KRT10）
血清白蛋白
弹性蛋白38
丝胶蛋白41节肢弹性蛋白42(A)

金丝网蛛（Trichonephila clavipes） 7OOM (1.80 Å) 14,33

智人

1AO6 (2.50 Å) 11,37

哺乳动物来源

-

家蚕
果蝇

(B)

-

富含氨基酸

甘氨酸（36%）和丝氨酸（21%）

人角蛋白35：丝氨酸（13.9%）、谷氨酰胺（13.5%）、亮氨酸（12.3%）
谷氨酸（14%）、丙氨酸（11%）、亮氨酸（10%）、赖氨酸（10）甘氨酸（33%)、羟脯氨酸（22%）、脯氨酸（17%）

甘氨酸（37%）、丙氨酸（~20%）、缬氨酸（~17%）、脯氨酸（13%）
甘氨酸（43%）、丙氨酸（30%）、丝氨酸（12%）、酪氨酸（5%）
丝氨酸（42%）、甘氨酸（10.5%）、苏氨酸（7.9%）

甘氨酸（27.4%）、丝氨酸（11.9%）、丙氨酸（10.4%）

(C)

(D)

图2：使用X射线晶体学方法测定的一些有代表性的蛋白质分子晶体结构：(A)人波形蛋白线圈2B片段（PDB ID: 1GK4）；9 (B)人角蛋白
1- 角蛋白10复合物的线圈1b结构域（PDB ID: 6EC0）；10 (C)人血清白蛋白（PDB ID: 1AO6）；11 (D) FISp蜘蛛蛋白的N端结构域（PDB ID:
7OOM），14分辨率分别为2.3Å、3.0Å、2.5Å 和1.8Å。

未来健康：新兴生物材料 | 99

（二）期刊发文和专利申请趋势处于领先地位。其他主要国家或地区包括德国、韩机构（按发文数量排名）中筛选出15家机构，他们远高于非商业专利权人（图4）。从专利出版物数量

根据单篇文章引用次数，我们从排名前150所

在蛋白质材料研究领域处于领先地位（图3）。在15
家机构中，中国占近一半（7家），其次是美国和新加

坡，分别有4家和2家。其余还包括加拿大和韩国，各有1家机构（图3）。哈佛医学院是蛋白质材料研究领域的领军机构，单篇文章引用次数约为90次（图3）。哈佛医学院的几篇高引用文章主要围绕明胶的国、印度、瑞士和意大利。日本商业专利权人数量远的长期增长来看，中国、印度和韩国呈上升趋势，其中中国的专利申请量最高（图4）。美国和德国等国

家或地区的专利申请量在二十年间基本保持稳定。
而日本的专利数 量在20 0 6 年后略 有下降，随 后自2008年起开始保持稳定（图4）。

同样，为了确定在专利申请方面处于领先地位

合成衍生物甲基丙烯酸酯化明胶（GelMA）的三维

的机构，我们将从事蛋白质材料研究的机构分为商

在蛋白质材料领域，商业和非商业组织专利权

出高度重叠，但在各地区主要国家的排序方面，商生物打印 43,44以及胶原蛋白在组织工程中的应用。45

人的地理分布显示出高度重叠（图4）。美国和中国

等国家或地区分别在商业和非商业专利权人数量上

业实体 和非商业实体 。这 些 组 织的地 理 分布显 示
业机构和非商业机构有所不同（图4）。在商业机构

方面，美国处于领 先 地位，其次是中国，而在非商

平均单篇文章引用次数

哈佛医学院
塔夫茨大学
新加坡国立大学
加利福尼亚大学
多伦多大学
密歇根大学
中国科学院
南洋理工大学
首尔大学
清华大学
浙江大学
武汉大学
东华大学
复旦大学
苏州大学

单篇文章引用次数
期刊发文数量（加拿大）期刊发文数量（美国）期刊发文数量（新加坡）期刊发文数量（韩国）期刊发文数量（中国）期刊发文数量图3：2003—2023年期间，平均单篇期刊文章引用次数和期刊发文数量排名前15位的机构。条形图的各种颜色代表机构所在的国家/地区：蓝色（美国）、红色（中国）、黄色（新加坡）、紫色（韩国）、鲜绿色（加拿大）；黄线代表平均单篇文章引用次数。

业机构方面，中国领先美国。在主要的非商业机构（WO 2019006098 A146）、水凝胶（WO 2010123946

3家来自美国。商业机构分布更加多样化，在排名前

作为领先的非商业组织，加州大学拥有多种蛋白质中，来自中国的机构占据了前15名的近80%，其余15位的机构中，只有4家来自美国，3家来自中国，
其余机构主要来自瑞士、印度、丹麦、韩国、德国、
日本和法国的各一家机构（图4）。美国艾尔建公司（Allergan, Inc.）的专利涉及丝素蛋白在药物递送A247）和医疗器械（US 20150148823 A148）中的应用。
材料的应用专利，包括组织工程（WO 2012002986
A249）、药物递送（WO 2020092229 A1 50）和水凝胶（US20230158149 A1 51）等。

其他国家/地区
美国

16%

19%

27%

英国

3% 意大利
2%
2% 瑞士
3% 法国

2003至2023年
十大专利权人

5%

韩国

德国

8%

中国

2003至2023年
十大专利权人

4% 印度
5%

25%

中国 34%

19%

5%

美国

日本

商业

4%

其他国家/地区

3% 日本
3% 俄罗斯3% 意大利
3% 瑞士
3%
印度
4%

德国

法国

韩国

非商业

150

250

专利出版物数量

DNK

100

50

100
50

Warsaw Orthopedic, lnc.

Fudim Corporation

Galdarma Research & Development

AMOREPACIFMC Corp

LTS Lohnann Therapie-Systame AG

Novo Nordisk

专利权人

Abbatt Laboratories

0

Ranbaxy Laboratories Limited

Ethicon,lnc.

Allergan, inc.

150

约翰霍普金斯大学
山东大学
天津大学
麻省理工学院
华南理工大学中山大学
北京六盛合医药科技有限公司
东华大学
复旦大学
沈阳药科大学
苏州大学
中国药科大学
浙江大学
四川大学
加州大学

北京正大绿洲制药有限公司

天津天士力制药股份有限公司

苏州知微堂生物科技有限公司

0

Nestec S.A

专利出版物数量200

专利权人

图4：2003—2023年期间，专利权人的地理分布（上图-圆环图）以及按专利出版物数量划分的主要专利权人（以商业和非商业性列示）（下图-柱状图）。柱状图按国家/地区进行颜色编码，以便与圆环图中的颜色方案相匹配。采用标准三字母代码表示国家/地区。

未来健康：新兴生物材料 | 101

(A)

1800

中国

1500

专利出版物数量

1200
美国

900

600

韩国
印度
日本
德国

300

2
21

-2

02

0
20

19

-2

02

8
20

17

-2

01

6
20

20

15

-2

01

4
-2
13

20

20
11
-

01

12

0
20

09

-2

01

8
20

07

-2

00

6
20

00
-2
05
20

20

03

-2

00

4

0

申请年份
(B)

美国: 28,928
美国: 61,898

世界知识产权组织: 61,817
中国: 21,827

中国: 18,798
德国: 10,147

美国: 21,137

中国: 17,765

日本: 8,454
瑞士: 6,148
法国: 5,306
韩国: 5,767
英国: 5,217
以色列: 4,064
印度: 3,649

欧洲: 13,337
日本: 9,950
加拿大: 7,456

德国: 5,542

韩国: 5,561

日本: 4,529

印度: 4,028

韩国: 4,441

巴西: 2,619

法国: 3,670

墨西哥: 2,240

欧洲专利局: 3,084

西班牙: 1,903

印度: 2,273
英国: 768

其他国家/地区: 12,602

其他: 3,922
图5：(A)在“CAS内容合集”中，选定的主要国家在2003—2023年期间在蛋白质基材料领域的专利发文数量年增长情况。(B) 桑基图展示了蛋白质材料领域专利族专利权人所在国（左）、专利族首次提交申请的专利局（中）和专利族成员流向的专利局（右）。

（三）关键材料和应用我们对“CAS内容合集”中的出版物和物质数据集进行了广泛搜索，识别并将关键蛋白质材料归类如下：– 结构蛋白– 弹性蛋白– 粘附蛋白– 其他按蛋白质的功能进行分类，其中最大的一类是结构蛋白，包括胶原蛋白、丝蛋白和角蛋白等，如图
6所示；其次是弹性蛋白，包括弹性蛋白和节肢弹性蛋白，前者的发文数量多于后者；再次是粘附蛋白，
其中的大部分发文都以贻贝足蛋白（MFP）为主题。

在结构蛋白中，胶原蛋白的发文数量最多（图6）。与胶原蛋白有关的发文数量数年来稳步增长，特别是在2019年后增幅更大（图7A）。胶原蛋白是细胞外基质（ECM）中含量最高的蛋白质之一，可以另一个重要类别是丝蛋白材料，自2003年以来，

关于丝蛋白基材料的发文数量稳步上升，表明其应

用广泛（图7A）。重组生产的丝蛋白具有高度的通用性，可以制成各种形式，如薄膜、涂层、胶囊、颗

粒、泡沫、纤维垫等，从而在组织工程和伤口敷料等

领域有多种应用。59,60重组系统已被用于大量获取丝

蛋白，61-63 其中家蚕在CAS的数据集中与之相关的出
版物数量最多（图8A）。64,65 其次是原核生物大肠杆

菌，被用来生产蜘蛛丝蛋白（图8A）。66,67 其他使用过的表达系统（尽管程度要小得多）包括基于植物的系统，如烟草、68 真核毕赤酵母，69-71基于动物的系

统小家鼠72以及原核生物鼠伤寒沙门氏菌(图8A）。73
丝蛋白基材料还可用于生物电子应用，如开发电子皮肤（又称 E-skin）(图8B）。74此外，丝素蛋白既可单独

用于制备水凝胶（图8B），也可与弹性蛋白等其他蛋
白质结合生成丝蛋白弹性蛋白样聚合物（SELP）水凝胶，用于控制细胞色素、维生素B12、DNA等分子的释放。75-78

除 了 结 构 蛋 白 外 ，粘 附 蛋 白 如 贻 贝 足 蛋 白从胶原蛋白的无细胞形式中提取基于胶原蛋白的生（MFP）（图6和图7B）也含有酪氨酸的一种修饰形

糖胺聚糖等其他生物大分子复合。52 基于胶原蛋白

为贻贝足蛋白提供了附着能力，使其能够与固体表物材料。提取的胶原蛋白可与壳聚糖、弹性蛋白和
的材料可广泛用作组织支架、伤口敷料、组织修复

和药物递送系统。53, 5 4 明胶是一种由胶原蛋白水解
而来的蛋白质，与胶原蛋白相比，明胶具有免疫原性

低、水溶性好和溶胶-凝胶转换等众多优点。53, 55, 56
根据我们对CAS数据的深入分析显示，明胶作为开发明胶基材料的一种重要蛋白质，发文数量在2017年后急剧增加（图7A）。明胶基水凝胶可用于各种

式——3,4-二羟基苯丙氨酸（Dopa）。Dopa的存在

面结合，包括各种亲水性表面（如玻璃、金属）和疏
水性表面（如塑料）。研究表明，贻贝足蛋白可附着

在金属表面（如TiO2）79 和氧化石墨烯（GO）80上，形

成可用于工程和抗菌应用的复合材料。81-83由于这些多样化的应用，有关贻贝足蛋白的发文数量在过去
二十年中呈现稳步增长的趋势（图7B）。

弹性蛋白（如弹性蛋白和节肢弹性蛋白）的相

生物医学应用，如组织工程和医用支架制备。例如，关发文数量显示出稳步增加。值得注意的是，与节

工程材料，具有可交联性，可用于开发生物医学应用速增长趋势（图7B）。弹性蛋白是一种细胞外蛋白

甲基丙烯酸酯化明胶（GelMA）是一种基于明胶的的水凝胶。此外，甲基丙烯酸酯化明胶还广泛用于
3D打印和药物递送。57,58

肢弹性蛋白相关的发文数量在2019年以后呈现出加质，可为组织提供弹性，其应用形式多种多样，如可
溶性纤维、重组弹性蛋白（弹性蛋白的前体蛋白）、

未来健康：新兴生物材料 | 103

结构蛋白

*
*

弹性体

弹性蛋白
节肢弹性蛋白

其他

粘附蛋白

MFP
疏水蛋白

*

CDH1
骨钙蛋白
MTP
吸盘蛋白
甲壳质结合蛋白CuPs

图6：2003—2023年期间“CAS内容合集”中蛋白质材料的分布情况。圆圈的大小对应（期刊和专利）发文数量。标有星号的材料的发文数量增长情况如图7所示。

*
**
*
*

胶原蛋白
明胶
白蛋白
丝蛋白
纤维蛋白和纤维蛋白原骨桥蛋白（细胞外基质蛋白）角蛋白
层粘连蛋白（细胞外基质蛋白）α平滑肌肌动蛋白（SMA）
波形蛋白（细胞外基质蛋白）*弹性蛋白样肽（EPL）、弹性蛋白样重组体（ELR）

酸，具有很高的弹性潜力，除了在组织工程、生物医

植、心脏瓣膜、生物医学器械、药物递送系统等。84-86

器、生物电子学、生物打印等领域扩大节肢弹性蛋等。弹性蛋白基材料的应用包括皮肤移植、血管移学应用和药物递送方面的应用外，还可在生物传感

节肢弹性蛋白是一种弹性蛋白，除了具有理想的机

白的应用。87-89

械性能外，还具有自组装和相变能力，因此非常适基于细胞外基质的生物材料可用于组织再生、

合用于开发智能材料。87 节肢弹性蛋白类似物（如节细胞生长、药物递送和其他各种生物医学应用。这

(A)

(B)

肢弹性蛋白样多肽（RLP））的序列富含亲水性氨基丝蛋白
明胶是因为细胞外基质具有天然的生物相容性和生物可

20
15
10
5

20
15
10
5

0

发文年份

2

0

02

20

21

-2

8

02
-2

01
20

19

6

-2

01
20

17

4
01
20

15

-2

12
20

13

-2

0

20

01
20

11
-

8
00

-2

20

09

6
00
20

07

-2

4
00
20

05

-2
03
20

-2

2
02

0
02
20

21

-2

8
01
20

19

-2

6
01

-2

20

17

4
01
20

15

-2

12
20

13

-2

0

20

01
20

11
-

8

-2

20

09

6

00

07

-2

00
20

20

05

-2

00

4

0

-2
03

骨桥蛋白
层粘连蛋白
骨钙蛋白

25
发文量相对增长速度（%）

发文量相对增长速度（%）

2520

平滑肌肌动蛋白
角蛋白
弹性蛋白

波形蛋白
节肢弹性蛋白
贻贝足蛋白

胶原蛋白
纤维蛋白

发文年份

(C)
药物递送
水凝胶
伤口愈合
组织工程

8000

骨蛋白
生物打印
皮肤
生物电子

1800

4000

1500

2000

1200

0

900

20
03
-2
20 00
05 4
-2
20 00
07 6
-2
20 00
09 8
-2
20 01
11 0
-2
20 01
13 2
-2
20 01
15 4
-2
20 01
17 6
-2
20 01
19 8
-2
20 02
21 0
-2
02
2

发文数量

6000

600
300

20
15 14
-2
20 01
17 6
-2
20 01
19 8
-2
20 02
21 0
-2
02
2

12

20

20

13
-

20

10
20

11
-

20

08

09
-

20

06

20

20

07
-

20

05
-

20

20

03
-

20

04

0

发文年份

图7：根据“CAS内容合集”的数据，在2003—2023年期间，(A)和(B)蛋白质基材料的新趋势和(C)蛋白质基材料的应用。

未来健康：新兴生物材料 | 105

降解性，可作为设计各种生物材料的天然支架。90 除材料生物医学应用中丝蛋白的应用分布情况。基于

蛋白、波形蛋白和层粘连蛋白等微量细胞外基质蛋

似，但在组织工程，95 水凝胶，96,97 和生物电子学 98,99

弹性蛋白、胶原蛋白等主要细胞外基质蛋白外，骨桥白也被用于促进细胞生长、粘附和维持细胞骨架功

能。91-9 4 根据“CAS内容合集”数据，这些蛋白质在
过去二十年中显示出缓慢增长，除了骨桥蛋白，其在过去四年的出版物数量显著增加，表明了基于细胞
外基质的生物材料的重要性（图7B）。

图8B的外圆环图显示了蛋白质材料在生物医

学应用中的总体分布情况。内饼状图显示了蛋白质(A)蛋白质和丝蛋白特定的总体应用所呈现出的趋势类的应用中，丝蛋白基材料相关出版物数量相对较多。
（图8B）。发文数量在过去二十年有所增长表明，
整个领域都呈上升趋势，尤其是在2014年和2020年

之后，生物打印100-102 和电子皮肤103,104领域的发文数量增长尤为明显（图7C）。另一方面，伤口愈合105,106
和水凝胶107,108 等其他应用的增长幅度虽然没有那么
大，但也相当可观（图7C）。

(B)
烟草（0.3%）其他（0.5%）

鼠伤寒沙门氏菌（0.3%）
毕赤酵母（0.4%）
小家鼠（0.5%）

生物电子
皮肤（0.4%）

大肠杆菌

0.7%
5% 4%

20%

药物递送
丝蛋白生产中的重组系统
2003-2023年
期刊与专利

生物打印

2% 3%

37%

20%

31%

12%

水凝胶

14%

12% 伤口愈合

9%
16%
15%

78%

19%

家蚕

组织工程

骨相关

图8：(A)用于生产丝蛋白的重组系统以及(B)蛋白质基材料总体应用（外圆环图）和丝蛋白基材料应用（内饼状图）的分布情况。

（四）值得关注的期刊文章和专利出版物

此外，西湖大学的研究人员还开发出了一种绿

表 2列出了2020 —202 3 年间发表的一系列研

色高效的方法，具有扩大规模的潜力，可将本地丝势。选择这些参考文献是基于期刊影响因子、引用

羧化程度高的丝酸材料表现出降解性增强、异物反

究文章，这些文章代表了蛋白质材料领域的新兴趋
次数和研究类型等综合因素考虑。选择这些参考文
献是为了提供材料和应用的范例，这些材料和应用在我们对蛋白质材料文献的分析（见第三部分）中占

有重要地位。所列举的例子包括与丝蛋白、明胶、胶

素蛋白改性为丝酸，且改性程度可调。皮下植入后，

应 轻 微和 促 血管生 成特 性，这表明丝酸 作为一种

新型植 入式生物材料 在组 织再生方面具有巨大潜力。112

表3显示了2018—2023年期间蛋白质材料领域

原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、节肢弹性蛋白、贻贝足申请的重要专利。专利的选择基于相关性、新颖性、

在表2中值得注意的示例是一篇题为“再生丝

白质，着重于它们在该领域中的应用（如第三节所

蛋白、缩氨酸、抗体等有关的发文。

蛋白的热塑成型”的文章，该文描述了一种将固态再生丝素蛋白（提取自家蚕）转化为结构材料的方法。

通过调整加工条件，这些材料可用于制造生物医学
设备，如医用骨螺钉、耳塞等。109另一 个示例是 复旦大学叶明新和沈剑锋课题组的研究，标题为“液态金属定制面筋蛋白自愈合适用性和研究领域。其中大多数涉及不同形式的蛋述）为重点。例如，Spiber公司的JP6807089B2 113
解释了改性丝素蛋白的合成，其中谷氨酰胺的总体
含量减少，从而降低了蛋白质的总体疏水性，导致丝素蛋白的收缩率降低。纳米纤维、薄膜和涂层等各种形式的改性纤维可用于各种生物医学应用。

在 表 3 中展 示 的 另 一 个 重 要 专 利 是电子皮肤”，该研究描述了构建面筋电子皮肤的方

US20220142936A1，114 其讨论了可用于治疗癌症的成谷蛋白网络，由于其具有高延展性、自愈合性、蛋白质组成，如白蛋白、粘蛋白、转铁蛋白、胰岛素、法。利 用镓 铟 共 晶合 金（EG a In）交联 谷蛋白，生生物相容性和生物可降解性，可用于生成电子皮肤（e-skin）。110

再一 个 值得关 注的 研究 是 通 过 挤压印刷，明胶/甲基丙烯酸酯化明胶（gelMA）和羧甲基纤维素（CMC）被用于设计双网络微孔PAM（蛋白质基退
火微凝胶）支架。研究人员对蛋白质退火微凝胶支

基于蛋白质的纳米粒子。这些纳米粒子可由水溶性
溶菌酶、血红蛋白、胶原蛋白、过氧化氢酶、辣根过氧化物酶、葡萄糖氧化酶和/或其按特定比例的组
合，并采用电动喷射法合成。它们可含有作为治疗剂
的活性核酸且可进行功能化处理，以便适应不同的癌症类型。

继续探索最近的发展，US11578106B2 115 解释

架的强度、生物相容性、流变特性和降解性进行了了一种涂层组合物的组分，该涂层组合物基于的是

装进行了测试，以此检验细胞活力和细胞从这些支蛋白），这种粘附蛋白用途广泛，对亲水性或冻干表检测。最后，使用重组大肠杆菌DH5α对支架中的封

架中的渗漏情况。此外，使用经酿酒酵母封装的基于蛋白质的退火微凝胶支架测试乙醇发酵，表明这些支架可用不同的微生物功能化，从而能够实现各种功能。111

使用表面活性剂粘附蛋白（主要是贻贝来源的粘附面具有极佳的亲和力。粘附蛋白可对组合物中使用
的蛋白质进行调节，以便产生抗癌、抗菌、抗真菌或
抗病毒涂层。

未来健康：新兴生物材料 | 107

表2：近年来蛋白质材料领域的重要期刊论文
年份

标题

期刊

研究机构

应用

2020

蛋白质基水凝胶中阳离子诱导的形
状规划和变形116

Science Advances

威斯康星大学密尔沃基分校（UWM）

2020

仿生分层结构形状记忆材料117

Nature Materials

哈佛大学

2020

再生丝蛋白的热塑性成型109

Nature Materials

塔夫茨大学

2021

在天然蛋白质基水凝胶中通过光图
案固定生物分子引导三维细胞命运118

华盛顿大学

用生物活性蛋白修饰的天然水凝胶材料可用
于组织工程。

2021

基于粘附蛋白的血管生成——模拟血
管生成因子的时空顺序释放，用于功
能性再生医学119

Proceedings of the
National Academyof Sciences

将固态再生天然丝蛋白转化为丝蛋白基散装
材料的热处理方法。

Biomaterials

浦项科技大学基于贻贝粘附蛋白（MAP）的平台，用于在空间
上分离血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍
生生长因子（PDGF）的释放。

Advanced Materials

特拉维夫大学

Bioactive Materials

中国 西北大学

Nature Communication

伊利诺伊大学2021

用于心脏组织工程的纳米肽基抗菌
导电超分子生物材料1202021

弹性蛋白样多肽修饰丝素蛋白多孔
支架促进骨软骨修复1212021

加冕醚催化的N-羧酸酐的加速聚合1222022

液态金属定制面筋蛋白自愈合电子皮肤110

Nature Communication

复旦大学

Bioactive Materials

南京医科大学2023

掺入金属有机框架纳米酶的丝蛋白基水凝胶可促进骨软骨再生972023

利用蛋白质基核壳微凝胶生物打印
微孔功能性活体材料111

Nature Communication

剑桥大学

2023

植入式组织再生生物材料丝酸112

Advanced Healthcare Materials

西湖大学

以人血清白蛋白为基础的水凝胶，可在金属
离子刺激下发生暂时的形状和形态变化。
一种基于角蛋白的系统，具有水合控制的形
状记忆特性。

一种含有Arg–Gly–Asp肽（RGD）的复合水凝胶，用于DNA结合和抗菌活性。

多孔支架由弹性蛋白样多肽（ELP）与丝素蛋白（SF）结合而成，可模拟三维细胞微环境。
通过加冕醚（CEs）催化的N-羧酸酐（NCAs）的
加速聚合的快速合成多肽的方法基于谷蛋白的电子皮肤，具有自愈合、可拉伸
和生物相容性。
含有纳米酶的丝蛋白水凝胶可用于加速骨软
骨缺损（OCD）修复。

明胶/甲基丙烯酸酯化明胶（gelMA）和羧甲基纤维素（CMC）基蛋白质退火微凝胶（聚丙烯酰胺），用于同时培养单独的微生物群落。
丝酸材料可用于制造用于组织再生的新型植入式生物材料。

表3：近年来蛋白质材料领域的重要专利出版物
专利号或出版物编号

年份

专利权人

标题

US9925301B2123

2018

Trustess of Tufts
College丝蛋白微纤维的生产和使
用方法

JP6807089B2124

2021

Spiber, Inc.

改性丝蛋白

US11180541B2125

2021

Geltor, Inc.

CN108348577B1262021

江阴市本特塞缪森生命科学研究院有限公司

重组胶原蛋白和弹性蛋白分
子及其用途

专利技术描述描述了可用于骨移植的丝蛋白超细纤维强化支架的制备方法。
描述了生产用于工业应用的具有减少收缩的人工改性丝蛋白纤维的方法。
解释了可用于工业和组织工程应用的非天然截短
形式胶原蛋白和弹性蛋白的制备方法。

贻贝粘蛋白产品及其抑制皮肤炎症的应用证明了贻贝粘蛋白（MAP），即贻贝足蛋白（Mefp）
作为一种活性成分在治疗皮肤炎症中的作用。

与多糖交联的蛋白质的制备和/或制剂介绍了基于弹性蛋白原和白蛋白的制剂，这些制剂
使用糖基连接剂交联，可用于治疗目的。
描述了包含水溶性蛋白质的纳米粒子。
这些纳米粒
子具有包封转录因子抑制剂的网状结构，可用于治疗癌症。

US11065365B2127

2021

Allergan Australia Pty
Ltd Allergan Pharmaceuticals International
Ltd

US20220142936A1114

2022

密歇根大学

用于治疗癌症的基于治疗蛋
白的纳米粒子CN110951096B1282022

广东省医疗器械研究所

一种GelMA-氧化葡聚糖双网络水凝胶及其制备方法

WO2022178409129

2022

科罗拉多大学董事会，北德克萨斯州大学健康科
学中心

基于蛋白质的眼部疾病治疗CN114748707A130

2022

四川大学

CN113527895B131

2022

西湖大学

US20230158149A1132

2022

加州大学

水凝胶器件的晶片级蛋白质图案化US11603393B2133

2023

Bondwell Technologies Lp

具有多种形态的蛋白质基生
物材料的自组装

US11578106B2115

2023

Tme Therapeutics Co
Ltd

表面活性剂粘合剂组合物

一种可降解封堵器抗凝血
及快速内皮化涂层及其制
备方法一种可降解超韧丝蛋白基材
料及其制备方法及应用

描述了一种使用甲基丙烯酸酯化明胶（GelMA）-氧
化葡聚糖双网水凝胶制备水凝胶的方法，与普通明胶水凝胶相比，这种水凝胶具有更好的机械性能。

展示了使用热休克蛋白衍生肽开发的疗法，包括
Hsp20和/或α¦Β-结晶蛋白，这可能有助于治疗眼部
疾病。
描述了制备可降解、基于蛋白质的闭塞抗凝剂的方法，其中使用了层粘连蛋白、弹性蛋白、明胶和RGD
肽等蛋白质来促进内皮修复。

描述了制造可降解和超级坚韧的丝蛋白质材料的方法。
描述了在硅基或玻璃基晶圆上进行细胞外基质蛋白图案化的方法。

描述了由超级双胸（Ubx）蛋白质组成的蛋白质基
生物材料的组分，这种材料可用于形成薄片、纤维、薄膜等。
涉及贻贝粘附蛋白基生物功能粘合剂的形成，这种
粘合剂可用于开发抗菌/抗微生物薄膜。

未来健康：
新兴生物材料 | 109

（五）挑战和机遇蛋白质生物聚合物材料在多个领域都得到了应

用。过去十年，蛋白质组学和新一代测序技术取得了长足的进步，这使得新蛋白质的鉴定和表征成为可

能，从而加速了新型蛋白质材料的开发。尽管蛋白质
材料的研究和应用取得了进步，但仍面临一些挑战：

1．常见的挑战在于使用重组源生产蛋白质的过
程中，由于某些非内源基因的过度表达导致代谢负担过重，直接影响了目标蛋白质的产

4．蛋白质基工程材料表现出新血管化较差，即形成新血管的能力较差。此外，由于工程蛋白质支架/结构的机械性能可控且自愈合特性较低或缺乏，从而影响了其在组织工程应

用中的使用。110,137人们正在努力修改这些材
料或将它们用作复合材料，这可能有助于增强蛋白质材料的机械/物理性能。

5．蛋白质本质上并不完全疏水。与塑料等合成

材料相比，它们的阻水性能较 低。因此，结构修饰有助于增强蛋白质疏水性。138量。此外，与天然来源相比，使 用不同的表

6．虽然蛋白质被用于组织工程应用，但由于其菌表达系统对序列重复的容忍度较低，会消想选择。111 绘制蛋白质序列图并将其与蛋白达宿主会造成密码子用法的差异，例如，细

除这类序列，从而导致蛋白质序列的改变。

要想在这一领域取得广泛成功，还需要做更
多工作，以便克服重组蛋白质生产过程中遇
到的与宿主生物有关的难题。134-136

易被蛋白酶水解，因此并不是抗菌应用的理质的蛋白水解 稳定性谱联系起 来可以帮助调节序列以提高其蛋白水解稳定性。

蛋白质材料具有生物相容性、细胞相容性、生2．天然蛋白质序列可能包含具有免疫原性的结

物可降解性和生物活性，因此在组织工程、药物递设计或修饰这些蛋白质，从而更有效的使用多蛋白质材料转化为各种临床应用，还需要相关领

构域，重要的是应该通过去除这些结构域来蛋白质材料。137

3．蛋白质是天然聚合物，但通常缺乏足够的机械强度，无法用于预期的组织工程中。为了
提高可用性，需要开发新的方法，如蛋白质
序列改变或蛋白质与其他合成/天然聚合物杂交。137送和再生医学领域发挥着重要作用。然而，要将更域持续取得进展。

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(131) A degradable and super-tough silk protein-based material and its preparation method andapplication. CN113527895B, 2022.
(132) Wafer-Scale Protein Patterning of Hydrogel Devices. US20230158149A1, 2022.
(133) Self-assembly of protein-based biomaterials with multiple morphologies. US11603393B2, 2023.
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acsnano.0c08510.
未来健康：新兴生物材料 | 117

七、自愈合材料（一）导言

自愈合材料是 指 在 受到 机 械、热 和化 学 诱导损伤后，不借助于外部协助而恢复其原有特性的材

在高剪切应变下被破坏，去除高剪切应变后70秒内
凝胶状特性大部分恢复。

在更广义的范畴中，学术界已经提出了各种基

料。例如，自愈合聚合物基凝胶可以设计成具有可

于不同的物理过程和化学的合成自愈合概念。研究坏，从而使其能像液体一样通过窄针流动。当材料

和金属中进行了广泛的自愈合研究。自愈合聚合物

逆的交联，在注射过程中受到剪切力时，交联会被破在体内静止后，重新形成交联，恢复其凝胶状的流
变性质。1

同样的方法也可用于在静态条件下修复大块材

料中的裂缝、切口或断裂。当自愈合材料两个不连

接的面接触时，可逆键可以重新形成，结合物质的相互扩散，实现两个面的连接。在生物医学应用环人员在聚合物、聚合物复合材料、陶瓷、混凝土材料
的应用最为广泛，主要是因为聚合物系统易于进行

化学功能化和改性，且诱导流动性所需的温度相对较低。6 由于许多聚合物具有生物相容性，并且能够赋予其类似于生物组织的力学性能，因此聚合物在
生物医学领域的应用更加广泛。

在本章中，首先，我们将考察2003—2023年期

境中，这可以使伤口敷料、植入器械和支架 2更有弹间自愈合生物材料领域的期刊和专利出版物的趋

的动态条件而遭受的损伤不能通过自然过程予以修

特性的化学机制，这与所使用的特定化学物质和功

性、更 坚固、更可靠，因为这些 装置对于由于机体复。3,4

上述提到的两种自愈合类型都是通过含有单宁酸的生物相容性聚乙烯醇（PVA）基水凝胶来表现的。5这种材料在聚乙烯醇

和单宁酸之间含有高密度的强氢键，可以反复断裂和重新形成，从而赋予材
料自愈合特性。当这种材料的两个切片接触时，切片之间形成的粘合在2小时内恢复到其初始拉伸强
度的87%。在微观水平上，动态流变测试表明，交联势。接下来，我们将讨论用于赋予生物材料自愈合能密切相关。然后，我们将分析从“CAS内容合集”
中提取的与该领域所用物质相关的趋势，以及它们

最突出的应用。最后，我们将重点介绍一些代表新趋势的期刊和专利出版物。

（二）期刊发文和专利申请趋势

图3显示了按国家划分的专利出版物情况，包括图1显示了2003—2023年期间期刊和专利出版

商业和非商业专利权人。中国专利权人占商业和非步增长，这种趋势预计在2023年还将持续。专利出

专利的7%－8%。商业类中，美国之后是日本、韩国

商业类专利出版物的80%，其次是美国，占这两类

物的数量。过去20年，期刊出版物的数量一直在稳

和以色列；而在非商业类中，专利权人数量排在美国

版物的数量也显示出稳步增长，但2020年到2022年

之后的国家依次为韩国、印度和法国。

增幅有所降低。和大多数其他新材料一样，与这种图4显示了按国家/地区划分的专利出版物随时

材料相关的期刊出版物的数量明显多于专利出版物

的数量。2021年和2022年期刊与专利的比率增加，间变化的趋势。在图中，我们再次看到中国专利权

不是商业开发阶段。

活动在2012年左右开始增加，大多数发生在2016年

人的专利出版物数量很大。自愈合材料领域的专利

表明对自愈合材料的研究集中在早期研究阶段，而

之后，并且截至2023年仍在增加。我们在图中看到期刊出版物数量最多的机构以及平均单篇被引

的另一个趋势是，从2016年开始，韩国专利权人的

次数 如图2所示。总的来看，该领域的大多数出版

专利活动显著增加，使得韩国2016—2023年的专利

物来自中国的研究机构，美国和荷兰也各有一个机

出版物数量仅次于中国。

构。伊利诺伊大学的单篇平均被引次数最多，其次
是西安交通大学和哈尔滨工业大学。

1400

期刊

专利

1200

*

发文数量

1000
800
600
400
200

23

20

22

21

20

20

20

20

19

18

20

20

17

16

20

20

15

14

20

13

20

20

11
12
20

10

20

20

09

08

20

20

07

06

20

05

20

04

20

20

20

03

0
发文年份
图1：2003—2023年期间自愈合生物材料领域每年的期刊发文和专利出版物数量。* 2023年数据截至8月。

未来健康：
新兴生物材料 | 119

图 4 ( B ) 显 示了 国 家 专 利 局 和 专 利 合 作 条 约

图4(B)中的数据表明，几乎所有在中国申请的（PCT）体系的专利活动流程。其中，“活动”的定专利，其专利族中的第一专利申请都是由中国国家显示了专利活动数量排名前十的专利权人所在的国

通常也是由美国专利商标局受理的，仅有一小部分

义为发布专利文档（申请或授予专利）的事件。左栏家/地区。右栏显示了专利活动发生的专利局。中间栏表示受理该专利族中第一个专利申请的专利局。

专利局受理的。在美国，专利族中的第一专利申请申请是通过PCT受理的。在日本和韩国的专利权人
中也存在这种趋势。

平均单篇被引次数
机构伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校
西安交通大学哈尔滨工业大学
四川大学
西北工业大学
中国科学院
浙江大学
清华大学
华南理工大学
同济大学
天津大学
吉林大学
东南大学
北京化工大学代尔夫特理工大学

单篇被引次数期刊发文数量（中国）期刊发文数量（美国）期刊发文数量（荷兰）期刊发文数量
图2：平均单篇被引次数排名前15位的研究机构（黄线）。条形表示2003—2023年期间的出版物总数；条形颜色表示机构所在国家/地区。

其他国家/地区3%

以色列（1%）
韩国（1%）
日本

5%

7%

美国

其他国家/地区
7%

法国（1%）
印度（2%）
韩国

4%8%

2003-2023年
中国 84% 商业专利权人数量排名
前5的国家和地区

美国

2003-2023年
中国 78% 非商业专利权人数量排名
前5的国家和地区

图3：2003—2023年间，商业（左）和非商业（右）实体自愈合生物材料专利出版物数量排名靠前的国家/地区。
（如其他章节所示，前10
名有所减少，因为前5名专利权人国家/地区以下的专利出版物数量相对较少。）

(A)

200

中国

专利出版物数量

150

100

50

09
20
10
20
11
20
12
20
13
20
14
20
15
20
16
20
17
20
18
20
19
20
20
20
21
20
22

20

08

07

20

06

20

05

20

20

04

20

20

03

0

韩国 美国
日本
印度
德国

申请年份
(B)

中国: 1,387

中国: 1,385

中国: 1,364

美国: 351

世界知识产权组织: 290

美国: 242

美国: 124

韩国: 71

其他国家/地区: 7

欧洲: 54

德国: 33

韩国: 75

日本: 52

印度: 32

印度: 33
日本: 37
欧洲专利局: 30

韩国: 77
日本: 37意大利: 28
荷兰: 23
法国: 14
瑞士: 15

德国: 16

印度: 31
加拿大: 18
巴西: 4
其他国家/地区: 18
中国台湾: 6
德国: 7

图4：(A) 2003—2022年期间排名前6的专利权人国家/地区的专利出版物数量。(B) 桑基图展示了专利族专利权人所在国（左）、专利族
首次提交申请的专利局（中）和专利族成员流向的专利局（右）。

未来健康：新兴生物材料 | 121

（三）关键材料和应用
化学机制

多种化学相互作用可用于赋予聚合物自愈合特性。如第一节中的示例所述，氢键结合是一种常用
的可逆相互作用。7,8 氢键比共价键弱，因此，为确保这种方法有效，必须有足够的氢键空间密度。然而，合时间范围。最近的例子包括伤口愈合水凝胶，其通过组合邻苯二酚-铁配位和席夫碱键 22，以及组合席夫碱、氢键和π-π相互作用 23 实现自愈合；还有一

种用于可穿戴传感器应用的水凝胶，采用了氢键结合硼酸酯键的组合。24

自愈合化学特性还可以与其他基于聚合物物理

氢键结合是一种特别方便的自愈合化学作用，并且

的过程协同组合，创造多功能材料。例如基于互穿

几种类型的化学作用结合，灵活选择材料。9胶，该水凝胶结合了应变依赖的导电性和自愈合能断裂的氢键可以在室温下重新形成，因此可以通过
在 聚合 物中具有自愈合 特 性的其他常用非 共价相 互作用包 括 疏 水、1 0 主- 客体 、1 1 静电 、π-π 堆

积、12和金属-配体配位相互作用，特别是儿茶酚和铁（III）离子之间的相互作用。13

聚苯胺/聚（4-苯乙烯磺酸盐）（PANI/PSS）的水凝力，可用于人体运动传感和其他应用。25 可在形成互穿网络之前，以2-脲基-4[1H]-嘧啶酮基团的形式向PSS添加氢键连接，将自愈合特性加入水凝胶中。

另一 个 例 子 是 B a o 等人 开发 的系 统，该系 统动态共价相互作用也可以以类似的方式用于赋

由不混溶的聚二甲基 硅氧 烷（PDMS）和聚丙二醇

被广泛用于生物材料，14 在过去5年中，其应用显著

错位后会重新对齐并自愈。26 3-15 µm厚层的宏观重

予材料自愈合特性。在这一组中，动态席夫碱连接
增加。这些连接基于亲核试剂和醛或酮之间的反应形成键，通常是遇水可逆的亚胺键或肟键。比如基

于二醛改性透明质酸和胱 胺混合 物的自愈合水 凝

胶。15席夫碱连接非常适合生物材料应用，因为它们
在室温下无需催化剂即可轻松形成，且所需的化学
功能可以加入水凝胶形成聚合物中。此外，席夫反（PPG）的交替层组成，两种物质在因跨层损坏而新对齐是由它们的不混溶性驱动的，这使得这些层
最大限度地减少了PDMS和PPG之间的界面接触，

并重新建立了PDMS-PPG的分层。通过在两种聚合物中添加氢键基团，实现了分子层面的自愈合以及不同层之间的平面粘合。

通过对CAS数据库的分析，水凝胶在自愈合生应对pH敏感，因而可用于根据化学环境进一步控制物材料领域得到了广泛应用。水凝胶被用作组织再

地释放药物。16

其他应用。除了自愈合外，水凝胶还可以被设计其他

凝胶结构的机械性质，例如，在酸性环境中选择性自愈合特性也可以通过聚合物侧链来设计，因为聚合物侧链通过第尔斯-阿尔德反应 17,18 和迈克尔

加成参与热诱导可逆的交联。19 利用这些机制时，通常需要较高的温度（>100°C）来诱导自愈合，这样就
限制了其应用，但也提供了控制其机械特性的额外途径。二硫键 20 和硼酸酯键 21是用于自愈合生物材料

生的支架、1,27,28 伤口敷料、29-32 药物输送 33以及几种

功能特性。例如，Zhang等人34 基于热响应性聚合物

聚（N-异丙基丙烯酰胺）制作了一种聚合物水凝胶，

可在温度变化20℃的环境下膨胀约20%。该材料也

具有自愈合能力，主要是基于在星形和线形聚合物
的混合物中发生的主-客体正交组装。

通常，自愈合材料可以分为两类：自主与非自主（的其他可逆共价键。

基于是否需要外部刺激来启动愈合），以及内在与外种自愈合化学物质，以涵盖一系列机械性能和自愈

外的成分来启动愈合）。35如果是外在自愈合材料，

该领域的一种常用方法是在同一材料中使用多在（基于材料本身是否可以自愈合，或者是否需要额愈合可以通过嵌入胶囊、36中空纤维 36或血管网，37,38

性而用于医用敷料，54,55 并且这两种材料都可用于传的有关本主题的文献，绝大多数现代自愈合生物材

甘油和丙烯酸等有机小分子是自愈合水凝胶和在压力下破裂，从内部释放材料来实现。根据已发表

感器。56

料采用的是内在机制。此外，采用自主和非自主方法

其他应用中所用聚合物的主要原材料。57二氧化硅是响应有助于提供自愈合的额外局部控制）。

凝胶结构，58,59 或者可以用作药物输送的密封剂。60

的都有，具体取决于应用的需求（例如，如果热或pH

材料和物质

图5展示了愈合生物材料研发中最常用的物质。

使用最广泛的无机材料；经过化学改性后可以形成
除氯化铁外，该类别中的大多数其他材料都用于合成自愈合材料，氯化铁也可用于形成动态交联。

在 矿 物质中，羟 基 磷 灰石因 其 生物 相 容 性而聚合物占最大比例，合成和天然聚合物的使用量大经常使用，并广泛用作水凝胶和骨相关应用中的填

元素可以进一步分为金属和非金属。自愈合材料中石膏。尤其是硼砂，可用于产生动态交联，形成聚合

致相等。其次是有机和无机分子，接着是纯元素，纯发现的其他物质类别包括矿物（如羟基磷灰石）、合金（如不锈钢），以及配位化合物。

由于水凝胶是自愈合生物材料领域中特别热门料。61其他值得注意的矿物是滑石、硼砂、蒙脱石和物系统中的自愈合特性。62,6 3 不锈钢和钛基合金因其惰性和机械强度而成为最常用的合金。

此外，我们还确定了过去5年中在期刊和专利出的研究领域，我们还分析了参考集中用于自愈合水

版物中使用量相对增长最快的物质，以确定新兴物包括壳聚糖、透明质酸、海藻酸钠和纤维素在二异氰酸酯，其次是醇类、天然聚合物壳聚糖和海

凝胶的材料子集，如图6所示。

内的主要天然聚合物用于自愈合水凝胶。39 - 42 这些

分子中存在多个官能团，并且能够对其进行化学功

质的趋势，如图7所示。该列表中的主要物质类别是
藻酸钠以及石墨烯。

二异氰酸酯用于合成聚氨酯，这反过来表明聚

能化或改性，这有助于它们有效交联，提供类似凝氨酯通常是自愈合生物材料中的一类新兴物质。64,65

物的显著例子是季铵化壳聚糖（结合了交联位点和应 67 和其他自愈合机制的材料的基础。聚氨酯在聚胶的机械性能和自愈合能力。43 化学改性天然聚合抗菌活性）44 和氧化透明质酸（包含可以形成席夫碱连接的醛基）。45

同样，自愈合生物材料中的大多数主要合成聚

合物（包括聚乙二醇、聚乙烯醇和聚丙烯酸）也用于

聚氨酯通常用作利用氢键结合、66 第尔斯-阿尔德反合 物 化 学 领域 有着悠 久的历史，因此它们的操 作

性、反应性和局限性是众所周知的。该列表中的醇
通常用作聚氧化烯等聚合物的原料。

壳聚糖、海藻酸钠和石墨烯是自愈合水凝胶中水凝胶。4 6 - 4 8 自愈合生物医用水凝胶也可以在相同的常见材料。总体而言，这些新兴物质表明，聚合物

例如海藻酸钠/PVA、49 明胶/PVA、50 明胶/硫酸软骨

中最热门的研究课题。

材料中使用凝胶形成聚合物的混合物来优化性能，素、51二醛羧甲基纤维素/壳聚糖/聚丙烯酸。52

在非金属元素中，碳的形式包括碳纤维、碳纳

米管、53 石墨烯和石墨填料，用于赋予特定的机械和
电性能。粉末形式的银以及银纳米粒子因其抗菌特（主要是聚氨酯）和水凝胶是自愈合生物材料应用
同样，我们可以发现越来越多地用于生物医学

应用的自愈合机制。1,6,68,69正如本节前面所讨论的，有多种用于自愈合的化学机制，包括非共价或可逆
共价相互作用。

未来健康：新兴生物材料 | 123

**

合成

天然

银
铝
铜
铁
锌
钙
镁

聚合物

配位化合物

金属

有机和无机分子

石墨
硅
硒
磷
氮

* 石墨烯
碳

非金属

元素

矿物质

合金

图5：自愈合生物材料中使用的物质在2003—2023年间的出版物（期刊和专利）数量分布气泡图。气泡的大小对应于出版物的数量。

聚乙二醇
聚乙烯醇
聚丙烯酸
聚己内酯
聚二甲基硅烷二醇
乙烯，均聚物
聚丁二醇
聚丙二醇
聚四氢呋喃
聚苯乙烯

羧甲基纤维素钠羟丙基甲基纤维素
羟乙基纤维素O-羧甲基壳聚糖
硫酸软骨素
甲基纤维素

* 壳聚糖
透明质酸
* 海藻酸钠
纤维素

无机

有机

*
*
*
二氧化硅
氢氧化钠
氯化钠
氯化钙
尿素
盐酸
三氯化铁（FeCl3）

甘油丙烯酸异佛尔酮二异氰酸酯丙烯酰胺
六亚甲基二异氰酸酯
二苯基甲烷二异氰酸酯（±）-丙二醇未来健康：
新兴生物材料 | 125无机

有机
有机和无机分子

聚合物
合成

天然

图6：2003—2023年期间自愈合材料中水凝胶所用材料在出版物（期刊和专利）数量方面的分布气泡图。圆圈的大小对应于出版物的数量。

二氧化硅
氢氧化钠
氯化钠
氯化钙
尿素
盐酸
三氯化铁（FeCl3）

丙烯酰胺
丙烯酸
亚甲基双丙烯酰胺
N-羟基琥珀酰亚胺多巴胺
甲基丙烯酸N-异丙基丙烯酰胺
乙二醇
N,N,N',N'-四甲基乙二胺
三乙胺
丙烯酰氯

聚乙二醇
聚乙烯醇
聚氮丙啶
聚丙烯酰胺
环氧乙烷-环氧丙烷三嵌段共聚物

壳聚糖
海藻酸钠
透明质酸
纤维素
羧甲基纤维素钠7异佛尔酮二异氰酸酯
二苯基甲烷二异氰酸酯聚乙烯醇六亚甲基二异氰酸酯
石墨烯
聚乙二醇
壳聚糖
海藻酸钠

6

标准化频率

5
4
3
2
1

22
20

21
20

20
20

19
20

18
20

17
20

16
20

15
20

14
20

20

13

0
发文年份
图7：2003—2023年期间期刊和专利出版物中代表性材料的标准化频率。

200
180
160

发文数量

140
120
100

氢键
席夫碱连接
金属配位
静电相互作用二硫键
主-客硼酸酯
疏水相互作用狄尔斯-阿尔德

80
60
40
20

发文年份
图8：2003—2023年期间涉及自愈合机制的期刊和专利出版物数量。

20
22

21
20

20
20

19
20

18
20

17
20

16
20

15
20

14
20

20

13

0

图8中的曲线显示了2013—2023年期间，不同

以注射，还可以根据光热响应13或通过加入抗菌材料率。分析表明最常被提及的机制包括氢键结合、席

碳/氮化物（Mxenes），73设计成具有抗菌特性。通过（如季铵化壳聚糖、71莫西沙星，72 或二维过渡金属

的自愈合机制在 期刊和专利出版物中被引用的频这些综合效应，自愈合伤口敷料减少了患者的痛苦，

夫碱形成和金属配位键合。

加快了愈合过程，并降低了感染几率。

将自愈合材 料用于 伤口愈合 的 一 个 例 子 是应用自愈合材料的发展极大地促进了多种生物医学

Zha ng 等人 开发 的水 凝 胶，该水 凝 胶可注 射到不输送系统和组织工程中得到应用，并改善了患者的（CMC）和二醛改性的纤维素纳米晶体（DACNC）

规则深度烧伤创面。74 这种水凝胶由羧甲基壳聚糖应用的发展。具体而言，它们已经在医疗设备、药物

制 成 ，它 们 源 自 于 天 然 聚 合 物 壳 聚 糖 和 纤 维治疗效果，提高了患者生活质量。图9以热图的形式

素。CMC和DACNC的胺基之间的动态席夫碱连接使

展示了这些应用以及最常见的相关物质。

得这种材料在注射后立即自愈合，形成完整的水凝自愈合涂层和聚合物的一个突出应用领域是组胶，完全填充伤口并保护其免受外部环境的影响。

织再生和伤口护理。30,70自愈合涂层和聚合物不仅可总文献数（±）-丙二醇
丙烯酰胺
丙烯酸
过硫酸铵
氯化钙
碳
纤维素
壳聚糖
二月桂酸二丁基锡
二苯基甲烷二异氰酸酯
乙醇
甘油
石墨烯
六亚甲基二异氰酸酯透明质酸
盐酸
三氯化铁（FeCl3）异佛尔酮二异氰酸酯
聚丙烯酸
聚二甲基硅烷二醇
聚乙烯醇
聚己内酯
聚乙二醇
二氧化硅
银
海藻酸钠
氯化钠
氢氧化钠

27.6%

25.7%

17.7%

9.8%

8.3%

6.7%

4.1%

伤口愈合/敷料

药物输送

传感器

药用水凝胶

假体/植入物

组织工程

3D打印

0.6%
2.6%
6.3%
5.2%
0.9%
2.9%
1.4%
15.5%
1.4%
1.7%
1.4%
2.9%
3.4%
2.3%
10.6%
2.0%
2.9%
2.0%
1.4%
1.4%
3.7%
0.6%
9.2%
1.7%
4.0%
5.4%
1.4%
5.2%

0.6%
0.6%
3.1%
0.9%
2.5%
3.1%
6.2%
7.8%
3.7%
1.9%
3.7%
4.4%
3.7%
2.8%
6.9%
3.4%
2.2%
3.1%
3.7%
2.5%
5.0%
3.4%
6.2%
5.3%
3.7%
4.4%
1.6%
3.4%

0.4%
5.6%
6.9%
4.3%
1.7%
5.6%
3.9%
3.9%
3.5%
0.0%
0.4%
2.6%
6.5%
2.2%
1.3%
3.0%
3.9%
1.3%
3.0%
3.9%
5.2%
2.6%
9.1%
5.6%
5.6%
2.6%
1.3%
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高

低

图9：自愈合材料中最常用物质与最常见材料应用的关系热图。每种物质的相对频率已在每个应用类别中进行了计算。

未来健康：新兴生物材料 | 127另一个例子是Luo等人开发了一系列基于n-羧

的研究和应用方向。自愈合材料可以装载药物（例胶，其中含有CuS纳米颗粒。75 通过调整氧化海藻酸

激而逐渐释放药物。在这种情况下，自愈合特性有乙基壳 聚糖和海藻酸钠的可注 射自愈合抗菌水凝钠（OA）含量，可以进一步调整这种材料的物理性

质，因为亚胺的密度更高，OA含量越高，储能模量越大。用于伤口治疗的导电自愈合凝胶也已得到证实。
例如，Jiang等人报道了一种由聚（3，4-乙烯二氧噻吩）:聚（苯乙烯磺酸盐）（PEDOT：PSS）和瓜耳胶粘
液制成的可注射、生物相容、自愈合、导电材料，用于
愈合身体拉伸部位（如膝盖和肘部）的伤口。76如通过微胶囊），并设计在目标位置或响应外部刺助于控制注射后的药物释放介质的特性，从而提高治疗效果。85,86 一个常见的例子是pH响应型可注射给药凝胶，这种凝胶在酸性环境中会分解，因而可

用于癌症和感染治疗中的靶向局部给药。58 在这些应用中，凝胶凭借其自愈合特性可在注射后恢复流变特性，并在破裂时进行自我宏观修复。

Mooney等人开发了一种替代药物释放策略，

自2015年以来，具有自愈合特性的生物医用水

以超声波来破坏离子交联水凝胶。87 在该研究中，

医学，颇具前景。再生医学领域正在研究受到损伤愈合注射藻酸盐水凝胶中选择性释放。研究人员还

凝胶备受关注，此种水凝胶可用于组织工程和再生

时可以自我修复的自愈合支架，用于促进体外和体
内组织和器官的发育。77,78

Hwang等人使用聚丙烯酰胺（PA AM）和明胶

开发了一种机械适应性互穿聚合物网络（IPN）水凝胶。聚丙烯酰胺/明胶水凝胶在物理和化学性质上

与天然声带组织相匹配，因此用作语音恢复的粘性
人造组织植入物。79

自愈合材料在生物医学中的另一个用途是用于

使用超声波变幅杆让化疗药物米托蒽醌在体内从自
使用藻酸盐和壳聚糖基凝胶，通过其他分子、蛋白质和浓缩的寡核苷酸展示了类似的超声驱动药物释放。2019年，Ji等人报告了一种基于聚（ε-己内酯）-聚（乙二醇）-聚（ε-己内酯）三嵌段共聚物网络的结构可切换涂层。88 在吸水和冻干后，这种涂层形成了
微孔形态。但是，在适度加热后（大约40 °C）可以在
短短5秒钟内切换回无孔结构。

自愈合材料也可用于生物医学传感应 用。8 9, 9 0

开发医用植入物和医疗器械。近年来，研究已发现

2020年，You等人报告了用于生物电子的自主超快经系统问题的应用前景。80,81例如，Hsu等人开发了

（PSeHCD）弹性体，91该弹性体也可重新加工成不可注射自愈合水凝胶用于微创手术中治疗大脑和神
一种由透明质酸和壳 聚糖 组 成的半互穿网络聚合物，制成可注射的自愈合水凝胶，用于输送神经干
细胞，治疗创伤性脑损伤。82

此外，血管支架、人工关节和起搏器等植入物

在体内会不断磨损。使用能够自愈合腐蚀或机械力所 造 成 微小 损伤的材料和涂 层，可以 延长 这 些 装
置的寿命。这样就提高了这些装置的可靠性和安全性，同时不必频繁更换。83, 84

利用可注射自愈合材料进行药物输送是一个新

速自愈合聚（癸二酰1,6-己二氨基甲酸二甘油酯）
同的形状。类似于天然的肽聚糖结构，PSeHCD被设计成具有包含酯和氨基甲酸酯基团的重复单元。
酯基赋予了生物降解性，而氨基甲酸酯基能够形成广泛且均匀分布的氢键，这又赋予了弹性体快速自愈合的能力。这种材料也很容易在高温下放入模具
中，重新加工成不同的形状。这种可再加工特性源

于聚合物网络中的高密度氢键，氢键控制着结构，但遇热会解离。

（四）值得关注的期刊文章和专利出版物

质（TDM），这种基质可以自我修复且能注射。93 这章，代表了自愈合材料领域的新兴趋势。这些示例的CMC之间形成可逆的配位键，随后在稳定的牙本质

表1是2020—2023年期间发表的一系列研究文

选择是基于期刊影响因子、引用次数和研究类型等
综合因素考虑。这些文章主要用于展示当前正在研
究的材料和应用的范围。

表1中值得注意的例子包括季铵化壳聚糖基自种水凝胶复合材料所含的无定形磷酸钙，在PA A和

基质结构内形成动态离子键和氢键。该研究表明，
这种PA A-CMC-TDM水凝胶保留了其生物活性，并促进牙本质/骨硬组织的再生。

表2列出了2018—2023年期间发表的自愈合生愈合水凝胶，其含有原儿茶醛-三价铁作为交联剂，物材料领域值得关注的专利出版物（授予专利和申夫碱键形成的可逆性。22 该水凝胶显示出其具有可究领域。

能增强（由Guo等人开发的）pH响应性醛-铁键和席
注射性、生物相容性和可逆粘附性，并在大鼠皮肤请）。专利的选择基于相关性、新颖性、适用性和研其中值得关注的例子包括转让给南京鼓楼医院

模型中显示了其有效的伤口愈合效果。根据存在和的CN114246982A。该专利申请公开了一种基于4臂

凝胶的粘附强度，为粘附的可逆性提供了证据。基凝胶，用以改善间充质干细胞向身体特定部位的递

不存在去铁胺甲磺酸盐（一种螯合剂）的条件下水于光热效应，这种壳聚糖基水凝胶的抗微生物特性

也很显著。这种双重交联壳聚糖基水凝胶密封剂具苯甲醛封端PEG与羧甲基壳聚糖混合物的可注射水送。

CN111068107A（上海交通大学）描述了一种用

有广泛应用于感染伤口愈合的潜力。

于组织（如肌肉）再生的纤维-水凝胶复合支架。该

合聚脲（SSPU）与镓-铟-锡共晶合金Galinstan相结

乳酸或聚己内酯）的混合物电纺而成，而透明质酸

2023年初，Fu等人92描述了一种基于柔软的自愈合的复合材料。SSPU通过双（3-氨基丙基）封端的聚

（二甲基硅氧烷）（PDMS，Mn=3000）、三甲基六亚纤维由石墨烯、褪黑素和生物相容性聚合物（如聚衍生物用作水凝胶基质。

WO2023084521（以色列理工学院研发基金有甲基二异氰酸酯（THI）和3,3’-二甲基-4,4’-亚联苯

限公司）描述了一种自愈合（基于二硫化物）伤口敷

THI和DBI之间的动态氢键结合驱动，而Galinstan合入式传感器。

基二异氰酸酯（DBI）的反应获得。自愈合活性是由金增加了断裂韧性，以防止机械故障且又不损失柔料，其还包含用于测量葡萄糖水平、pH和温度的嵌
基于水凝胶的自愈合材料在这些专利实施例中软度。这种方法可以有效防止材料的裂纹扩展。这种

的广泛应用，反映了水凝胶在该领域中日益增多的电子，甚至用于仿生应用的软机器人。

自愈合生物材料的最新实施例。该专利描述了肝素材料还可以用于人机界面中的电容应变传感器、生物
由于材 料 费 用、自体 或 同 种 异 体 移植 的风 险以及单独使用矿物材料无效等因素，颌面部硬组织（如牙本质和骨）的再生具有挑战性。为解决这个使用。但是，CN116284671B介绍了基于非水凝胶
功能化聚氨酯的合成，其具有基于氢键和二硫键的自愈合特性。这种材料预期用于医疗植入物。

问题，Guo等人合成了一种矿化水凝 胶，即聚丙烯酸（PA A）-羧甲基壳聚糖（CMC）-处理的牙本质基

未来健康：新兴生物材料 | 129

表1：2020—2023年自愈合生物材料领域知名期刊出版物
年份

标题

期刊

研究机构

2020

用于应变和温度传感器的肌肉激励
自愈合水凝胶94

ACS Nano

2020

具有快速形状适应性、快速自愈合、抗氧化和NIR/pH刺激响应性的物
理双网水凝胶粘合剂，用于多药耐药性细菌感染和可移除伤口敷料13

Advanced Functional
Materials

西安交通大学约翰内斯·开普勒大学林
茨分校

南京工业大学2020

用于软机器人和电子设备的弹性且
可完全降解的明胶基生物凝胶95

Nature Materials

2021

用于伤口闭合和感染伤口愈合后可按需移除的双动态结合交联抗菌粘合水凝胶密封剂22

ACS Nano

西安交通大学2022

具有可调性质的蛋白质基软离子导
体的分子设计和制备96

ACS Applied Materials &Interfaces

西湖大学

Biomaterials Research

国立台湾大学2023

基于单宁酸修饰的金纳米交联剂的
生物活性自愈合水凝胶用作治疗帕
金森病的可注射脑植入物97

2023

生物矿化激发的矿化水凝胶促进牙本质/骨硬组织的修复和再生93

NPJ Regenerative
Medicine

四川大学

2023

一种自愈合导电有机凝胶复合材
料98

Nature Electronics

卡耐基梅隆大学

2023

受血管平滑肌激励的架构为耐用的电容式应变传感器提供柔软而坚韧
的自愈合材料92

Nature Communications

2023以多酚纳米组件取得的超耐用低温
可愈合材料99

Nature Communications

南京理工大学

四川大学

摘要

将聚苯胺纳米纤维（PANI NFs）加入到聚丙烯酸（PAA）水凝胶中，完全模拟人
类肌肉的微结构和多功能性。
一种由邻苯二酚–Fe3+配位交联聚（癸二酸甘油酯）-共聚聚（乙二醇）-g-邻苯
二酚和四重氢键交联脲基-嘧啶酮改性
明胶组成的水凝胶粘合剂。

一种多功能自粘明胶基生物凝胶，完全来自天然和食品安全成分。

通过三价铁（Fe）、含邻苯二酚和醛基的原儿茶醛（PA）和季铵化壳聚糖（QCS）
之间的双动态键交联制作的一系列粘性抗氧化抗菌自愈合水凝胶。
用丝蛋白和氯化钙制作的丝基软离子导体。
一种由氧化单宁酸修饰金纳米交联剂交联的壳聚糖组成的生物活性自愈合水凝胶。
一种含有无定形磷酸钙（ACP）、聚丙烯
酸（PAA）、羧甲基壳聚糖（CMC）和牙本质基质（TDM）的复合矿物基质水凝胶
PAA-CMC-TDM。

嵌有银微薄片和镓基液态金属微滴的聚乙烯醇-硼酸钠基有机凝胶复合材料。

一类核壳结构的液滴，即包裹有薄氧化层的镓-铟-锡共晶合金（Galinstan），通过强大的界面协调相互作用引入到柔软的自愈合聚脲（SSPU）中，形成类似
于血管平滑肌的合成结构。
将具有多个端基的多酚纳米组件加入到可聚合的深度低共熔溶剂（PDES）弹
性体中制作出的超坚固低温可愈合玻璃状聚合物。

表2：2019—2023年自愈合生物材料领域知名专利出版物
专利号或出版物编号

年份

专利权人

标题

CN114479124B1002023

中国医学科学院北京协和医学院

一种可自愈水凝胶、其制备方法及应用

CN114246982A1012022

南京鼓楼医院

一种负载MSCs可注射自修复
水凝胶及其制备方法和应用CN113583262B102

2022

四川大学

用于关节软骨修复的近红外响应透明质酸水凝胶及其制备
方法

CN113384754B103

2022

暨南大学第一附属医院

一种促牙周组织再生的可注射
自愈合水凝胶的制备方法

WO2023084521A1104

2023

以色列理工学院研发基金有限公司

生物相容性自愈合聚合物及其用途

CN111068107A105

2020

上海交通大学三维仿生自愈水凝胶纤维支架组合物及其制备方法与应用WO2023009830A1106

2023

Becton, Dickinson
and Company

自愈合热塑性弹性体组合物CN116284671B107

2023

苏州心锐医疗科技
有限公司

CN116440066A108

2023

郑州大学

一种用于创面修复的水凝胶及
其制备方法和应用US20190298852A1109

2019汉阳大学产学合作基金会

一种具备自修复性能的仿肝素
聚氨酯及其制备方法与应用基于存在氧化铁纳米粒子时表现出自愈合特性的乙二醇壳聚糖、且未使用有毒交联剂的
水凝胶，以及在药物输送中的用途

专利技术描述用于伤口愈合的基于季铵化壳聚糖和葡甘露聚糖的
自愈合、抗生素、非细胞毒性水凝胶。

由4臂苯甲醛封端的PEG与羧甲基壳聚糖的混合物
组成的可注射水凝胶，旨在改善间充质干细胞向身
体特定部位的输送。
用于软骨修复的水凝胶，基于偶氮苯改性透明质酸
和环糊精改性透明质酸的混合物。凝胶的非共价交联密度因暴露于近红外光而降低，导致其改变机械
性能和摩擦系数。

混合醛改性透明质酸/羟乙基壳聚糖水凝胶用于填充缺损和促进牙周组织再生。水凝胶释放药物，并随着时间的推移慢慢从凝胶转化为溶液。
基于含脂肪族二硫化物的聚氨酯的“智能”自愈合伤
口敷料材料，包含用于测量葡萄糖、pH或温度的嵌入式传感器。

一种纤维-水凝胶复合支架，其中纤维由石墨烯、褪黑激素和生物相容性聚合物（例如聚乳酸、聚己内酯）的混合物电纺而成，并且水凝胶是透明质酸衍生
物。
一种用于医疗应用的含苯乙烯嵌段共聚物的膜，可防止泄漏并在被针刺穿时重新密封。
基于氢键和二硫键的肝素功能化自愈合聚氨酯的合成。

含有PVA、低聚原花青素、硼砂和Fe3+的凝胶。自愈合特性基于氢键、B-O键和Fe3+配位复合物。
仅由天然多糖（乙二醇壳聚糖和氧化透明质酸盐）和氧化铁纳米颗粒组成、不含交联剂的水凝胶。这种材
料的自愈合机制可以通过纳米粒子以磁场来控制。

未来健康：新兴生物材料 | 131

（五）挑战和机遇性生物 传感器中使 用的材料还有其他几个关键 要的新兴材料类别，已成为研究焦点。针对这些应用，容性。119 -121 本章第III节中的分析表明，在传感器中

自愈合材料作为具有多方面生物医学应用潜力科 研人员已倾注 大 量的精力进 行材料的开发和表征。

自愈材料在伤口愈合方面展示了巨大的潜力。

虽然已经开发了多种具有自愈特性的伤口敷料，但发展智能伤口敷料仍然存在障碍。4

根 据 我 们 的 分析，与天 然 聚 合 物 类 别中的壳

聚糖、透明质酸和藻酸盐相比，纤维素基材料在伤
口愈合研究较少使用（如图9所示）。由于其广泛普及、低成本和高机械强度，纤维素及其衍生物在其他领域的研究中广受关注。然而，纤维素的机械性

求，包括延展性、导电性、耐久性、柔韧性和生物相
使用天然聚合物仍然具有挑战性，可能是因为天然
聚合物的导电性和延展性较差。122 为了克服这些挑战，天然聚合物如壳聚糖与合成聚合物和离子化合物结合，形成具有金属配位键和氢键的自愈合复合水凝胶，从而产生适用于生物传感器的材料，具有

良好的导电性、耐久性、延展性，且足够柔软。122,123
这些实例表明，除了增添自愈合特性之外，还可以使

用经新型改性处理的天然聚合物，以设计出多功能
生物传感器和其他生物医学装置。120另一个潜在的未来研究方向是开发具有刺激响

能，包括其在20至355 GPa范围内的杨氏模量，110可应性的自愈合伤口敷料，使其能够对温度和pH值等一步改性）材料的应用。纤维素的硬度也使其不适已被引入伤口敷料，124 但仍需对材料的安全性和毒

能限制其在伤口愈合中作为柔软和可注射（无需进合用于软组织/器官，如皮肤和经常运动的身体其他部位。

变化条件做出响应。虽然新的自愈合材料和新机制
性进行全面研究。4

最后，自愈合水凝胶在许多应用中的使用（如但是，近年来纤维素被用作增强剂来改变自愈图9所示）推动了对其流变特性及其对外部刺激（如醇）、113 和聚（乙烯醇）硼砂（PB）。114,115 纳米微晶

特性的理论模型的研究。1,125,126 最近有研究人员报

合基础材料的硬度，例如壳聚糖、74,111,11 2 聚（乙烯纤维素、纤维素纳米纤维以及它们的改性品种，可显著提高自愈合复合水凝胶的延展性。最近，有研

究 发现可注 射的自愈合 含 纤维素水凝 胶可用于 伤口愈合。116,117 这些例子表明，尽管在伤口愈合材料
中使用纤维素具有挑战性，但作为增强剂或基础材料，它有潜力成为该领域的主要天然材料之一。

由于需要在高动态环境中使用，将自愈合材料

加入柔性生物传感器可以帮助其达到预期效果（如图9所示，在传感器应用中具有显著效果）。9 4,118 柔pH值、温度和应力）响应性的研究，并推动了对其告通过机器学习开发更详细的聚合物动力学模型，
包括其非共价键相互作用。127-129 在该领域，更广泛
地使用计算工具来预测多功能复合材料的特性，可降低开发自愈合材料的实验成本。

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and application thereof. CN111068107A.
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未来健康：新兴生物材料 | 139

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八、生物电子材料（一）导言

1．柔软性和延展性；料。生物电子学是将电子设备以移植或附着在皮肤

3．生物相容性、无毒性、耐污染和减少炎症反应；

生物电子材料指能够被应用于生物电子学的材

上的形式整合至生物系统中（包括人体）1-5的跨学科
领域。这个领域正处于活跃的研究阶段，它的兴起为弥合微电子和纳米电子与生物体之间的差距带来
了新的可能性。

生物电子学通常涉及使用新型材料和方法进行新设备研发，使电子系统能够在分子、细胞和器官

水平上与生物组件相互作用。这种方法利用了生物
体感知、处理和响应外部刺激的内在能力，并结合

2．与生物组织的黏附性；
4．生物再吸收性；5．机械耐久性；6．对物理刺激的强响应（如压电响应）；7．对化学环境的强电气响应；
8．电导率和离子电导率；
9．有效离子-电子转导。

生物电子设备对这些特性的要求通常高于其他

了现代电子组件的精度和速度。通过这一组合实现（生物医用材料的）应用的常见需求。例如，由于生监测大脑活动或心率、传递治疗性电信号、药物递备和活体组织之间形成接口的材料必须有效地将基的多种应用在各个领域中拥有广阔前景，例如实时
送、化学传感以及新型假肢装置等等。

生物电子学在很 大程 度 上依赖于 一系列能 够

与生物组织有效整合的专用材料。以有机电子学为
例，6 - 8 其包括有机半导体和导电聚合物。这些材料具有柔韧性和生物相容性等优点，使其成为与生物
组织建立无缝相互作用接口的理想选择。文献中另一类引人注目的材料是可被人体吸收并用于制造瞬

物系统中的电信号通常由离子携带，因此在电子设于电子的信号转换为基于离子的信号。11-13 此外，这些材料必须具有能与其接触的生物材料高度匹配的机械性能，以便它们能够随身体移动并保持身体舒适度。例如，用于器官接口的生物电子材料可能需要较低的杨氏模量。14 任何植入体内的材料也必须具
有生物相容性，并能长时间地抵御生物污染。15

在本章中，我们将分析2003—2023年期间的大态生物电子设备的可生物降解材料。4,9,10

约50,000份期刊和专利出版物中的物质、功能和应

特定的、依赖于应用的属性，这些属性对其性能至

将重点关注新兴趋势和材料的识别。

生物电子设备中使用的材料被精心设计，具有关重要。其中包括：

用数据，以研究这些领域的趋势和关联。此外，我们

未来健康：新兴生物材料 | 141

（二）期刊发文和专利申请趋势

在期刊发文数量排名前100的研究机构中，按图1展示了2003—2023年间生物电子学相关期

平均单篇被引次数计算的前15名研究机构如图2所

到两个明显的趋势。首先，从2017—2022年，期刊出

根据此排名，大多数顶尖机构均位于美国或中国，示。该统计数据衡量了每篇出版物的平均影响力。

刊和专利出版物的数量。在这些数据中，可以观察其中平均引用次数和出版物总数排名最高的机构分

版物数量显著增加。其次，期刊与专利出版物的比别是麻省理工学院和中国科学院。

例在此期间也有所增加。这一趋势表明，过去五年
学术研究数量有所增加，但尚未实现商业化。

5000

期刊

4500

专利

*

4000

发文数量

3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
23

22

20

21

20

20

20

19

20

18

20

17

20

16

20

15

20

14

20

13

20

20

11
12
20

10

20

09

20

08

20

07

20

06

20

05

20

04

20

20

20

03

0
发文年份
图1：2003—2023年期间生物电子领域年度期刊和专利发文数量（期刊：蓝条，专利：黄条）。*2023年数据截至8月。

单篇文章引用次数
麻省理工学院
密歇根大学
南洋理工大学
加州大学
中国科学院
清华大学
浙江大学
首尔大学
四川大学
斯坦福大学
北京大学
南京大学
华中科技大学
复旦大学
中南大学
西南大学

单篇文章引用次数
期刊发文数量（美国）期刊发文数量（中国）期刊发文数量（新加坡）期刊发文数量（韩国）期刊发文数量图2：单篇文章引用次数排名前15位的研究机构（黄线）。2003—2023年期间的总出版物数量以条形显示；不同条形颜色表示不同国家/地区位置（蓝色：美国，红色：中国，深绿色：新加坡，紫色：韩国）。

图3和图4总结了生物电子材料领域的专利活为显著。在过去10年中，韩国的专利出版物相对数

非商业实体。分析表明，就产生的专利族数量而言，图 4 ( B ) 显 示了 国 家 专 利 局 和 专 利 合 作 条 约

量也显著增长。

动。在图3中，排名靠前的专利权人分为商业实体和

大部分商业专利活动是由美国公司产生的，而非商

（PCT）体系的专利活动流程。其中，“活动”的定是，加州大学是一个例外，其作为专利权人的专利

栏显示了专利活动数量排名前十的专利权人国家/义为发布专利文档（申请或授予专利）的事件。左侧业专利活动更多是由中国机构推动的。值得关注的地区。右侧栏显示了进行专利活动的专利局。连接

出版物数量超过了任何其他研究机构。造成这种情

两者的中间栏则表示该专利族中第一个专利的申请

况的部分原因是加州大学是由10所独立的公立大学

专利局。

组成的。

例如，由美国专利权人向日本国家专利局提交

图4(A)中随时间变化的专利出版物趋势表明，的专利申请可能首先作为专利合作条约/世界知识

与美国相比，中国的专利活动自2017年以来增长更

其他国家/地区13%

美国 44%

其他国家/地区
中国台湾（1%）
日本（2%）
俄罗斯
2% 德国
2%
2% 荷兰
3% 印度
2003-2023年
12%

法国（2%）
荷兰（2%）
英国（2%）

2003-2023年
排名前十的专利权人

2%2% 以色列3% 瑞士

中国 38%4% 韩国
6%

排名前十的专利权人 4% 法国
9%

日本

6%

德国

16%

25%

中国

美国

非商业

120

70

100

60

专利出版物数量

80

80
60
40

50
40
30
20

Advanced Neuromodulation Systems

Cardiac Pacemakers

Biotronik Se & Co.KG

Greatbatch

Pacesetter

Biosense Webster

Warsaw Orthopedic

华南理工大学哈佛大学

南京邮电大学韩国科学技术研究院

韩国科学技术院

清华大学

济南大学

电子通讯研究所

斯坦福大学

天津大学

复旦大学

麻省理工学院

上海交通大学

浙江大学

加州大学

英特尔公司

希捷

美敦力泌力美

三星电子

0

德康

0

波士顿科学神经调控公司

10
美敦力

20
IBM

专利出版物数量

商业
140

专利权人

韩国

专利权人

图3：上图：2003—2023年期间公布的专利数量排名前10的国家/地区。下图：同期生物电子领域排名前15位的专利权人。这两张图均分为商业和非商业实体。条形图按国家/地区进行颜色编码，以匹配环形图表中的颜色方案。

未来健康：
新兴生物材料 | 143

(A)

600

80

韩国

70
60

500

中国

50

30

400

德国
日本
瑞士
法国
英国

20
10

300

0

美国

20
0
20 3
0
20 4
0
20 5
0
20 6
0
20 7
0
20 8
0
20 9
10
20
1
20 1
12
20
1
20 3
1
20 4
1
20 5
1
20 6
1
20 7
1
20 8
1
20 9
2
20 0
2
20 1
22

专利出版物数量

40

200

100

09
20
10
20
11
20
12
20
13
20
14
20
15
20
16
20
17
20
18
20
19
20
20
20
21
20
22

20

08

07

20

06

20

20

05

20

04

20

20

03

0

韩国
德国
日本
瑞士
法国
英国

申请年份
(B)

美国: 8,242
美国: 9,389

美国: 14,015

世界知识产权组织: 8,882

中国: 4,617

中国: 3,993
韩国: 1,345
德国: 1,214
日本: 1,514
以色列: 786
英国: 690
瑞士: 638
法国: 593
荷兰: 470

中国: 3,853
欧洲专利局: 650
日本: 720
韩国: 1,209
德国: 587
ESP: 114
英国: 149

法国: 355
其他: 137

欧洲: 2,465
日本: 1,470
韩国: 1,175
加拿大: 832
印度: 196
德国: 252
巴西: 109
英国: 135
法国: 123
其他: 507

其他：加拿大、墨西哥、以色列、中国台湾、澳大利亚和印度
其他：以色列、澳大利亚、墨西哥、中国香港、西班牙、澳大利亚、中国台湾和俄罗斯图4：(A) 2003—2022年期间，产出年度专利族出版物数量最多的8个国家/地区 (B) 桑基图展示了专利族专利权人所在国（左）、专利族
首次提交申请的专利局（中）和专利族成员流向的专利局（右）。

产权组织申请提交。在此图中，专利活动将从美国

针对面部区域的 设备 约占生物电子材料总 应流向世界知识产权组织，然后流向日本。

用的37%。相关研究在一定程度上已经推进至商业

定专利族的初始申请大致均匀地分布在专利合作条

批 准 的 首个视 网 膜 植 入物 。1 6 , 17 该设 备 使 用 铂电从图中我们可以看出，在美国、法国和瑞士，特约和本国/地区专利局之间。对于德国、韩国和日本
专利权人而言，大部分初始申请均在美国专利及商标局提交。英国公司则更青睐专利合作条约申请，而中国公司的大部分首次申请则是在中国国家专利
局提交。

图5(A)显示了2003—2023年期间发表的期刊

和专利中讨论的生物电子设备在人体内使 用的位置。通过计算提到身体特定器官或区域（包括同义词）的出版物总数，并根据出版物总数进行标准化来进行分析。

化。例如Argus II视网膜假体系统于2013年成为FDA极、钛和铌，其中许多组件封装在聚二甲基硅氧烷（PDMS）中。18 对视网膜植入物的后续研究针对“用具有更高电荷注入极限的材料代替电极中的铂”
进 行了探 讨，例 如 导电 材料聚 合 物 和纳 米 复合材料。19 电荷注入极限是指在不超过会导致不可逆且可能具有破坏性的化学反应（主要是水电解）的电

压情况下，可传递的电荷量。近期的一个研究示例
是基于氧化铱的视网膜植入物，并使用碳化硅和二
氧化硅进行绝缘。20

大脑和神经系统紧随其后，占生物电子材料总应

大脑和神经系统（30%）
脊髓（4.83%）

面部区域（37.2%）

滑膜液（0.4%）
肺部（1.7%）精液（1.2%）
泪液（1.7%）

脾（0.4%）

乳汁(3.1%)
唾液(5.1%)

心脏（3.9%）手臂（6.3%）皮肤（4.4%）羊水（0.3%）胆汁（0.2%）汗液(5.3%)
体液(7.1%)

肝脏（5.2%）

血液(63%)

胃（1.2%）
尿液(12.5%)

胰腺（0.7%）肠（1.7%）

腿（2.4%）

图5：(A)人体轮廓图，展示了身体不同部位使用生物电子设备的出版物分布情况（2003—2023）。(B)饼状图显示了与生物电子应用有关的
出版物中各种生物流体的分布情况。
未来健康：新兴生物材料 | 145

用的30%。该领域的应用包括深部脑刺激（DBS），其感器。28

从而显著改善帕金森病患者的生活质量。21-2 3 商业递电信号，甚至取代心脏组织。29 其他主要应用领域

烷封装的铂铱电极。24,25此外，自2015年以来，向脊残余肌肉信号控制假肢，30 以及用于身体内部连续

可通过向大脑传递精确的电脉冲来减轻运动症状，

DBS设备中使用的材料包括聚氨酯或聚二甲基硅氧髓传递电刺激（用于治疗慢性疼痛等）的设备已进
入美国市场。

对于复制神经系统组件的设备和材料（如神经在心脏应用方面，生物电子设备用于监测和传还包括肌电假肢，生物电子设备使截肢者能够利用监测的传感器，例如在肝脏 31或新兴发展的领域，皮肤中。32,33

图5(B)通 过与图5(A)类似的分析概述了与生

形态设备和人工神经）的研究日益增加，使得该领物电子设备相结合的各种生物流体。实时血糖水平凝胶材料，26 使用多种材料制成的大脑接口神经形设备所涉及的生物流体中，血液和尿液占据了大约域备受关注。其中包括基于修复周围神经的导电水态设备，27以及使用聚(3-己基噻吩)/聚乙二醇纳米线打印在柔软硅胶上的可以复制触觉和其他感的传

追踪等应用 34,35以及监测和控制尿液的植入或假体

75%。36 剩余25%包括生物流体、37汗液、38 唾液 39 和乳汁。40（三）关键材料和应用

在分析研究趋势时，有几种可能的方法对生物

材料进行分类。在本章中，我们将以三种方式对它们进行分类：– 化学物质。对于此分类，我们可以按名称和此 类中 包 括几个重 要 的 子 分类 。第一 类 是 贵

金属，包括金、银、铂族金属及其合金。之所以采用

这些材料，是因为其具备较高的导电性和化学稳定

性，并可以 通 过 成熟 方法 使 其 成为功 能 性 纳米材料。41, 42

第二类是过渡金属，主要包括铁、钛、铜和镍，

CAS登记号对化学物质进行索引。
“CAS内及其合金，包括不锈钢和镍钛诺。使用这几种材料

行这样的索引。这种分类的示例包括金、石钛，43 而其他金属则使用惰性聚合物或其他材料封容合集”中的所有期刊和专利出版物都可进
墨烯和聚3,4-乙烯二氧噻吩（PEDOT）。

– 形式。这种分类可看作是与化学物质分类相的部分原因 是由于其已知 的生物 相 容 性，特 别 是装，以防被身体降解。44,45

而相对于本文讨论的其他材料，贵金属和过渡

关的正交法。例如水凝胶、纳米颗粒和复合金属（如图6中的灰色圆圈所示）的使用并没有显著– 功能。大多数生物电子设备采用混合材料，

可生物降解和可生物吸收的金属（包括锌、镁、

材料。

增加。

由几种具有不同性质和功能的材料组成。按钼）对于涉及临时置入电子设备的生物电子应用具查看每个设备组件中使用的材料。该分类示

随着时间推移在体内安全分解和吸收的能力。全瞬

功能将生物电子材料进行细分后，我们可以例包括电极、传感器材料和封装材料。

有独特的意义。9这些材料结合了金属的电学特性与态生物电子设备已经通过结合这些金属与可生物降

图6-9显示了根据化学物质对生物电子材料进行分类和识别的趋势。第一组化学物质，金属和无
机化合物（图6）是2003—2023年生物电子材料文献
中最常提及的物质类型。

未来健康：新兴生物材料 | 147

玻璃
氧化铟锡
石英（二氧化硅）
一氧化镍
氧化锌
氧化铝
氧化锡
氧化铁
氧化铜
氧化铪
氧化锆
五氧化二钽
氧化铱
氧化钨

贵金属及合金

氧化物

其他无机物

铁
钛
铜
镍
铬
钨
钴
锰
钽

生物活性陶瓷
压电陶瓷

功能合金

液态金属

氮化物和碳化物

生物可吸收材料

过渡金属

锌
钼
镁

钛氮化物
氮化硅
氮化铝
碳化硅

*

图6：生物电子领域中金属和无机化合物的使用频率气泡图和热图。气泡大小对应于2003—2023年期间提及材料类型（专利和期刊）的生物电子学相关出版物的数量。
星号表示新兴材料（见图9）。

金
银
铂金
钯
铱
钌
铂铱

硅
铝
硼
碳酸盐
二硫化钼
硫化镉
氮化镓
钙钛矿
硒化物
锌硫化物
碲化物
锗
硼化物
锗硅酸盐

解并封装的聚合物构建而成，例如电子神经刺激器

通过生物电子方式整合至人体骨骼中。49

功率接收器天线。46

材 料，并具 有多种 功 能 。最 常 提 及 的 功 能 性 聚 合料，包括用于电气隔离或半导体设备用途的绝缘层胺。PEDOT：PSS是生物电子学研究中最常用的导电电极和由封装在可生物降解的聚氨酯中的钼组成的
金属氧化物涉及具有多种功能的广泛类型的材（例如二氧化硅、二氧化钛和二氧化铪），或作为电荷导体（二氧化锡、氧化铟锡、氧化铱）。其中，氧化铱或“SIROF”（溅射氧化铱膜，是铱和氧化铱的混合物）得益于其低阻抗、相对较高的电荷注入极限
与耐用性，通常被用作生物电子电极接口材料。20,47
在生物电子设备的氮化物材料中，氮化钛作为一种

如图7所示，聚合 物构成了第二大类生物电子物 均为导电 材料，特 别 是PED OT、聚吡 咯和 聚 苯聚合物材料。1 通过分析，我们发现PEDOT在期刊和专利出版物中出现的频率大约是其他常见导电聚合物包括聚吡咯和聚苯胺的两倍。这可能是研究人员对聚吡咯和聚苯胺这两种材料在体内的长期稳定性
和潜在毒性存在担忧。50,51

第二和第三类最常提及的功能聚合物是用于形

经深入研究用于脑接口多电极阵列（MEA）的材料

成水凝胶的聚合物，特别是聚乳酸、聚乙二醇和聚该类 别中另一种值得关注的材料是羟基 磷灰

聚乙醇酸。正如本报告其他章节中所讨论的，水凝脱颖而出。48石。其属于生物活性陶瓷类材料，可用作支架材料，

乙烯醇，以及可生物降解的聚合物，包括聚己内酯和胶因其与生物组织的物理相似性而在生物电子应用

33

*
*

902

205
聚乙烯二氧噻吩（PEDOT）
聚苯乙烯磺酸钠（PSS）
聚吡咯聚苯胺聚乙烯吡咯烷酮（PVP）
聚二烯丙基二甲基氯化铵（PolyDADMAC）

815

聚己内酯
聚（L-赖氨酸）聚乙醇酸聚二恶烷酮
聚（3-羟基丁酸）
甲基丙烯酰化明胶（GelMA）

导电聚合物

可生物降解的
合成聚合物
229

*

核酸
壳聚糖
纤维素
胶原蛋白
明胶
多糖
海藻酸盐
丝蛋白
碳水化物
透明质酸
角蛋白
甲壳素

天然聚合物

惰性聚合物

形成水凝胶的
合成聚合物

3,432

聚二甲基硅氧烷
聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）
聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）
聚苯乙烯聚乙烯聚四氟乙烯（PTFE）
聚氯乙烯（PVC）
聚醚醚酮
聚偏氟乙烯
聚对二甲苯
聚丙烯
SU-8
聚氯代对二甲苯

107

1,194

聚乙二醇（PEG）
聚乙烯醇（PVA）
聚丙烯酸（PAA）
聚丙烯酰胺（PAAM）
聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）
聚甲基丙烯酸羟乙酯（pHEMA）**

图7：生物电子领域中各种聚合物的使用频率气泡图和热图。气泡大小对应于2003—2023年期间提及材料类型（专利和期刊）的生物电
子学相关出版物的数量。带星号的是新兴材料（见图9）。

未来健康：新兴生物材料 | 149***

中备受青睐。52 聚己内酯和聚乙醇酸则可安全地再烷是（PDMS）最常用的材料。

使其成为仅供临时使用的生物电子设备的理想封装中得到广泛应用。首先，利用其可调节的柔韧性和另一类值得关注的聚合物为天然来源聚合物，

拉伸性和柔韧性的电子设备。基于聚二甲基硅氧烷

吸收到体内并用于其他生物医学应用，5 3 这些优势
材料。

包括纤维素、壳聚糖和海藻酸盐。5 4 由于其生物相
容性和再吸收性，这些聚合物引起了广泛的研究关注。最近的一个例子是可生物降解的氧化钼(MoOx)

结合海藻酸钠凝胶来制造可吸收的超级电容器，用于为瞬时植入的生物电子设备供电。55

得益于其多种有利特性，PDMS在生物电子学弹性可制造出能够机械整合至生物组织中的具有可的基材通常用于制造柔性电极、60,61传感器 62 和可穿戴设备。63此外，聚二甲基硅氧烷在可见光和近红外波长下具有光学透明性，使其适合于光学应用，从而实现实时生物过程的监测和成像。

聚二甲基硅氧烷的生物相容性对于生物电子植丝基材料因其通用性、生物相容性和机械强度

入物至关重要。例如，聚二甲基硅氧烷包覆的神经

码加密数据。57 在这种情况下，可利用丝蛋白的可调动或传递电刺激，而不会造成明显的组织损伤或免而备受关注。4,56 例如，使用丝蛋白在植入设备中编节电学特性和生物降解特性在单个设备上同时编码电子和光学数据。随着时间的推移，这些设备在大
鼠模型中降解。同时，人们也在努力使用替代来源

生产蛛丝，例如转基因蚕 58 和受蛛丝结构启发的合

接口可以植入大脑或周围神经系统，以记录神经活疫反应。64,65此外，通过使用软光刻和复制成型等技
术，PDMS相对容易加工和制造成复杂结构，由此实现快速原型制作和定制，并具备大批量生产的潜力。

如图8所示，碳纳米材料的独特性质使其成为

成人工材料。59

非常有用的生物电子材料。碳纳米管（CNT），包括性或非活性聚合物，可用于封装、基材或功能性复

改善生物电子复合材料的电学和机械性能 66,67，并用

生物电子学文献中最常出现的一类聚合物是惰

合材料中的基质材料。在该领域中，聚二甲基硅氧

碳纳米管
石墨烯
炭黑
富勒烯

碳纳米材料

单壁（SWCNT）和多壁（MWCNT）碳纳米管，用于

作传感器元件。68 同样，石墨烯可用作导电填料 69或

碳块体材料

玻璃状碳
石墨
类金刚石
掺硼碳

图8：碳及其同素异形体在生物电子学领域的使用频率气泡图和热图。气泡大小对应于2003—2023年间的出版物数量（包括专利和期刊）。

作为再生骨70 和神经组织的生物相容性支架的基础

高的物质（仅限于在2022年内至少在20份出版物中散的石墨烯衍生物，也可作为靶向治疗剂递送的载两种物质的使用在这段时间内并没有显著增加。分

材料用于组织工程。71氧化石墨烯（GO）是一种水分
体用于药物递送。72

图6 -8所示的数据是2003—2023年的汇总信

被提及过的物质）。此图将金和硅作为比较基准，这
析显示，增长率最高的是：

息，因此代表了这期间使用物质的时间平均视图。

• 水凝胶形成的聚合物聚丙烯酰胺，聚乙烯醇

我们统计了从2013—2022年每年各种物质被提及的• 惰性聚合物聚偏氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、及的平均次数进行了标准化。这使我们能够识别在• 导电聚合物聚3,4-乙烯二氧噻吩和聚苯乙烯为了确定近年来使用频率更高的物质（新兴物质），和纤维素

次数，然后根据2013—2018年期间该物质每年被提聚对苯二甲酸乙酯

过去5年内使用量不断增长的物质。

磺酸• 钛氮化物图9显示了过去5年中被提及的标准化增长率最

7

7.00

6

6.00

5

Normalized frequency

标准化频率

5.00

4

4.00

3

3.00

聚丙烯酰胺
聚乙烯醇
纤维素
聚偏氟乙烯
聚二甲基硅氧烷
聚苯乙烯磺酸钛氮化物
聚对苯二甲酸乙二醇酯聚3,4-乙烯二氧噻吩
硅
金

2

2.00

1
2022

22
20

2021

21
20

2020

20
20

2019

19
20

18
20

2017

17

2016

16
20

2015

15
20

2014

14
20

2013

13
20

Publica on year

20

0

0.00

2018

1.00

发文年份
图9：2013—2022年期间期刊和专利出版物中代表性材料的标准化频率。以金（Gold）和硅（Silicon）作为比较基准，这两种物质的使用在统计年份内没有显著增加。

未来健康：新兴生物材料 | 151

除了化学成分，我们还可以通过物理形态对生

物电子材料进行分类，如图10所示。由此，我们可以料的高比表面积。

在图10中，用颜色突出展示了，与期刊文章相

看出生物电子应用中使用的材料大致分为凝胶（主比，在专利出版物中被提及的比例特别高的材料形

复合材料（在单个设备或材料中，上述某些形态存

最 后一种生物电子材料的分类 方法是根 据其要是水凝胶）、纳米级材料、大分子、薄膜/涂层和态，这表明这些材料已经进一步向商业化发展。

在显著重叠）。

在设备中的功能进行分类，如图11中的热图所示。

现出明显的新兴趋势，图10所示的形态分类中也显侧列显示了与这些功能相关的最常用的材料。该图

图9所示的数据表明，水凝胶形成的聚合物表

示了这一点。此外，水凝胶与纳米级材料的结合尤其有用。这种方法利用了水凝胶的生物组织相容性、独特的电学和机械性能、功能化潜力以及纳米级材在图中，最上方的一行显示了各种材料的功能，左表明，单个 生物电子材料 的主 要功 能 是 有源 传感
器组件、电子组件和生物组织之间的接口材料（包括电传感/映 射/ 刺激 应 用）、光电 材料、信号处理

水凝胶

凝胶
有机凝胶

纳米级材料
DNA
RNA

纳米粒子
纳米线
纳米棒
纳米片
纳米多孔材料
纳米管
其他

大分子
蛋白质
碳水化物

形态
发文数量

薄膜/涂层

>5000

复合材料

3001-5000

液态金属

其他

离子液体
微球体

1001-3000
501-1000
101-5000-100

图10：生物电子学领域中各种形式生物电子材料的分布趋势图。彩色圆圈的大小对应2003—2023年期间的出版物（期刊和专利）的数量。
专利与期刊比例高的主题使用彩色圆角矩形突出显示。

元件和机械传感器。总的来说，热图反映了贵金属

复合材料开发了一种电气生物粘合剂接口，表现出

物、PEDOT、聚对苯二甲酸乙二醇酯和PMMA得到

及触发材料脱离的能力。74 在另一个例子中，一种基以及氧化铟锡、石墨烯、钛和聚二甲基硅氧烷聚合
频繁使用。

生物材料的主要功能之一是在电气设备和生物组织之间形成物理和电气接口。这可以采取电极、电极涂层、生物粘合剂或三者组合的形式。这些元
件的主要功能是保持电传感和/或刺激的低阻抗电
接触，同时维持与组织的柔性和持久附着。

通常，这些特性的组合在使用复合材料制成的

现代生物电子设备中实现，其中一个元件提供所需的机械特性，另一个元件则提供所需的电子和/或离子导电性。值得关注的例子包括：渗透银/聚丙烯酰胺-海藻酸盐水凝胶、73 氧化石墨烯/聚乙烯醇水凝胶、74 碳纳米管/聚二甲基硅氧烷瓶刷弹性体、66混合

优越的生物相容性、适用性、机械和电气稳定性，以于多巴胺甲基丙烯酰胺（DMA）、丙烯酸（AA）和丙烯酸甲氧基乙基丙烯酸酯（MEA）共聚物〔p（DMA-

co-A A- co-ME A）〕的含多巴胺的离子导电聚合物

膜与金/聚二甲基 硅氧 烷双 层膜结合，制成防水电

极，可用于监测水下心电图（ECG）信号，因其可保

持 导电性 并 牢固 地 黏 附 在 皮 肤 上 。7 8 在 这 种 材 料
中，DMA组分提供了防水粘合性能。最近，开发了一种用于精确监测心脏的生物电子贴片，该贴片使用离子导电儿茶酚偶联海藻酸盐（Alg-CA）水凝胶，
为动态心脏组织提供瞬时粘附。这种材料被用于显
示活体大鼠模型中长达4周的心电图信号测量值。79

生物电子材料也被 整合至 生物医学传感 器设

超分子溶剂的PEDOT：PSS、75双连续PEDOT：PSS/

备中，2 ,11 用于对化学环境 8 0 或压力 81 进行检 测 。例丙烯酰胺水凝胶。77种单壁 碳 纳 米管 经 人 类嗅 觉受 体蛋白修 饰，使 得聚氨酯水凝胶、76 和PEDOT/功能化氧化石墨烯/聚

在生物电子材料与生物组织之间形成黏附良好的共形接口对于生物电子设备功能的稳定可靠性至关重要。然而，在湿软的动态生物接口中很难实现这一点。为此，Zhao等人利用石墨烯-聚乙烯醇纳米如，Lee等人6 8 开发了一种单壁碳纳米管传感器，这传感 器能 够以高灵敏 度 检 测 低 至1飞 摩 尔浓 度 的气味。掺杂碳纳米材料，如氮掺杂石墨烯，被 用作DNA、蛋白质、葡萄糖和过氧化氢等分子的电化学生
物传感器。82-84

未来健康：新兴生物材料 | 153

2.0%

2.4%

氧化锌

2.2%

0.7%

2.6%

2.3%

0.4%

7.1%

15.7%

0.7%

1.8%

0.2%

1.8%

1.8%

3.7%

0.6%

2.8%

2.4%

2.2%

3.6%

1.3%

0.4%

7.5%

5.8%

18.4%

4.2%

2.0%

1.1%

4.4%

2.5%

光电电子材料

2.9%

1.8%

0.5%

6.1%

2.8%

1.0%

9.6%

15.0%

0.9%

1.0%

0.1%

1.1%

0.9%

2.6%

0.3%

1.6%

0.8%

1.4%

8.9%

2.8%

0.8%

4.1%

4.3%

15.9%

6.1%

0.6%

0.4%

4.8%

3.6%

信号处理

2.6%

2.2%

0.9%

2.9%

0.7%

0.1%

13.2%

5.0%

1.2%

0.4%

0.3%

4.2%

2.5%

2.0%

0.3%

5.8%

6.6%

3.4%

3.6%

1.9%

1.1%

3.2%

9.3%

13.0%

7.4%

1.7%

2.0%

3.4%

1.7%

机械传感器

2.4%

5.4%

0.2%

2.9%

0.8%

0.0%

6.1%

9.6%

4.0%

0.8%

0.2%

2.1%

1.5%

1.9%

1.0%

3.1%

2.7%

2.7%

6.3%

1.5%

0.4%

3.1%

4.2%

26.8%

3.3%

1.9%

0.8%

5.7%

1.1%

压电

1.0%

0.7%

1.4%

3.6%

1.1%

0.5%

10.7%

9.3%

0.7%

0.9%

0.2%

3.6%

1.4%

2.7%

0.7%

5.9%

2.7%

2.7%

8.9%

3.0%

1.4%

1.8%

6.4%

13.9%

7.5%

1.1%

2.0%

4.1%

1.1%

温度传感器

0.8%

1.0%

0.5%

3.5%

1.5%

0.0%

7.5%

9.0%

1.0%

1.5%

1.0%

2.5%

4.5%

3.0%

2.0%

4.5%

1.0%

6.0%

11.1%

3.5%

1.5%

1.0%

4.0%

13.6%

4.0%

3.0%

3.0%

3.5%

1.5%

执行机构

0.6%

1.9%

0.2%

6.9%

0.6%

0.0%

4.4%

26.5%

1.3%

1.7%

0.2%

1.0%

0.2%

1.0%

0.6%

0.8%

2.7%

0.4%

11.0%

2.9%

0.4%

1.3%

0.8%

22.3%

2.9%

0.6%

0.6%

4.6%

2.1%

微机电系统

0.4%

图11：生物电子材料中最常用的物质（左）与最常见的材料应用（上）间的关系热图。每种物质的相对频率已在每个应用类别中计算。电子/组织接口类别还包括电传感和电刺激。

3.7%
0.5%

2.1%

0.2%

2.0%

2.2%

二氧化钛

锌

0.4%

0.4%

氧化锡

钛

7.1%
7.0%

4.8%

5.9%

银

0.5%

石英

硅

1.0%

0.6%

0.4%

聚乙二醇

1.1%
0.2%

1.5%

聚苯乙烯磺酸0.7%

0.9%

聚甲基丙烯酸甲酯

0.0%

1.3%
1.5%

0.1%

聚乳酸

聚乙烯醇

1.6%
0.3%

1.0%

聚对苯二甲酸乙二醇酯

聚已酸内酯

2.6%
1.4%

2.3%

0.6%

聚二甲硅氧烷

10.2%

9.9%

铂金

聚3,4-乙烯二氧噻吩

0.6%
1.8%

0.4%

5.8%

石墨烯

氧化铟锡

1.7%

9.6%
5.1%

12.4%

金

镍

3.6%
26.5%

2.6%

32.2%

铜

铁

0.5%
4.0%

0.3%

2.1%

1.1%

铝

6.3%

1.8%

1.3%

氧化铝

壳聚糖

电子/组织接口化学传感器/
免疫传感器

纤维素

31.1%

58.3%

低

高

（四）值得关注的期刊文章和专利出版物

人还开发了一种使用墨水直写技术（DIW）3D打印

文章，代表了生物电子学领域的新兴趋势。选择

的微皮质电成像阵列，用于刺激小鼠大脑，并进行

表1是2020—2023年间发表的一系列研究

这些参考文献是为了针对本章第III节中阐述的生
物电子学文献分析中重点关注的材料和应用提

PEDOT：PSS的方法，并使用其打印柔性皮层范围钙成像。87

Chen等人88 报道了一种用于先进可穿戴设

供示例。这些示例的选择是基于期刊影响因子、备和皮肤传感器的丝基电极，该电极利用涂覆

包括在视网膜植入物、微皮质电成像、可穿戴设

御皮肤出汗的舒适性。该电极材料的延展性高达

引用次数和研究类型等综合因素考虑。这些示例备、组织/电极接口和神经接口等应用中使用的

IrOx、PEDOT：PSS、PEG、丝基材料、碳纳米管、水凝胶和PDMS。

表1中值得关注的示例包括一种基于光伏的视网膜下植入物，其视觉分辨率达到28微米，与大鼠

PEDOT：PSS的电纺丝纤维垫，具有高延展性和抵
250%以上，具有低蒸发阻力（比市售凝胶电极低10倍）和高水蒸气透射率（比皮肤失水率高2倍）。此外，该电极在出汗条件下不会在数据收集过程中造
成明显干扰。

生物电子设备复合材料的另一个最新例子是单

的极限视觉分辨率相匹配。20,85该系统使用近红外

壁碳纳米管（SWCNT）与基于聚二甲基硅氧烷的瓶

直接将电信号传输到视网膜神经网络。该阵列由硅

合物侧链长度、接枝密度和网络链长度，可使PDMS

光将图像投射到植入眼睛的光伏阵列上，光伏阵列基光伏像素组成，采用氧化铱/钛/铂堆叠电极，以二氧化硅和碳化硅为封装材料。在这种应用中，以溅射氧化铱膜（SIROF）的形式使用氧化铱非常重要，因为相对于其他电极材料，氧化铱具有较高的电

刷状弹性体（PDMS BBE）的混合物。66通过优化聚BBE变得超软，使其适合于心肌和大脑的应用。单

壁碳纳米管（掺入重量百分比：0.4¬–0.6%）提供导
电性。

电薄膜中的软夹层可使高模量薄膜在低模量

荷注入能力。

基材上具有更好的可拉伸性。通过这种方法可以使PEDOT：PSS和功能化聚轮烷的混合物，用作可拉备，如心肌传感器。Wang等人报道了聚苯乙烯-乙在第二个例子中，Jiang等人86开发并优化了伸、可定型的导电材料。该材料优化的关键结构是聚轮烷，由聚乙二醇骨架和环糊精组成。环糊精的主要功能是防止聚乙二醇结晶，以免降低混合材料
的机械性能。此外，一部分环糊精经聚乙二醇和甲基丙烯酸酯基团功能化，以控制水溶性，并在材料

上形成光致图案。他们还演示了将这种优化后的材
料应用于人类和章鱼皮肤上的表面肌电图，并将其

作为刺激和映射大鼠大脑的电极阵列。Pokorski等

现有的可拉伸电子材料更多地应用于类组织模量设烯-丁烯-苯乙烯（SEBS）制作中间层，用作电子材料

和低模量基材的粘合剂。14 在聚丙烯酰胺（PAAm）

水凝胶上设计的SEBS中间层超柔软，比聚二甲硅氧

烷（PDMS）和SEBS低两个数量级左右。该设计进一
步应用于基于PEDOT：PSS的电极，机械测试表明夹层插入电极的延展性和柔软性均有所增加。

表2显示了2018—2023年期间生物电子学领域发表的重要专利。专利的选择基于相关性、新颖性、

未来健康：
新兴生物材料 | 155适用性和研究领域。其中大多数涉及用于器官刺近年来，生物电子领域的专利引用了水凝胶、天然激、疼痛管理、监测和/或生物电子数据分析的植入聚合物和导电聚合物（如PEDOT：PSS）。US11633589

例如，US10898718（Boston Scientific Neuro-

材料，由分散在含有PEDOT：PSS的凝胶或液相中的式设备。

modulationCorp）描述了一种测量和管理疼痛的系统。该系统首先收集患者的数据，例如皮肤电反

应、皮电活动、肌电图、脑电图、血压、心音或唾液
分泌率，然后使用这些数据生成定量的疼痛评分。

然后将其报告给临床医生或用于控制自动疼痛控制系统。该项发明可以帮助无法沟通主观疼痛评分或
暂时不能获得医疗服务的患者。

（QV Bioelectronics Ltd.）描述了一种可注射电极
固体PEDOT：PSS颗粒混合物构成。这种材料可注

射至肿瘤切除腔中，用于对手术后留在腔边缘的残余癌细胞进行电疗治疗。由于切除腔可能因肿胀而发生移动，双相材料可确保电极与腔体边缘保持共形，同时与外部安装的电极相比，在靠近肿瘤部位
以更低的电压产生电场。

表1：近年来生物电子材料领域的重要期刊
年份

标题

期刊

研究机构

摘要

2020

用于应变和温度传感器的受肌肉启
发的自愈合水凝胶89

ACS Nano2020聚苯胺纳米纤维功能化碳纳米管螺
旋纤维束作为多种疾病生物标志物长期体内监测的电化学传感器90

Nature biomedical
engineering

复旦大学

2020

基于增强模式离子晶体管的体内电
生理综合接口和实时处理单元91

Nature Materials哥伦比亚大学2021

用于生物电子学的电气生物粘合剂
接口74

Nature Materials

南方科技大学2021

一种用于软电子产品的导电银-聚丙烯酰胺-海藻酸盐水凝胶复合材料73

Nature Electronics

卡耐基梅隆大学聚丙烯酰胺-海藻酸盐水凝胶与渗透银制成的柔软导电电极。

Nature Materials

香港理工大学苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物纤维与液态金属镓铟合金混合制作可拉伸导电材料。

Science

美国西北大学由动态共价聚氨酯、钼和硅制成的生物可吸收临时无线心脏植入物。

2021
2022

渗透性超弹性液态金属纤维垫赋予
电子产品生物相容性和整体可拉伸
性92

由无线、全身整合设备组成的自动电疗瞬态闭环网络10南京工业大学基于聚苯胺纳米纤维聚丙烯酸水凝胶的自愈合传感器。

使用不同材料（铂金纳米粒子、葡萄糖氧化
酶、纳米氧化锌、PEDOT：PSS）修饰碳纳米管，用于感应过氧化氢、葡萄糖和离子；碳纳米管使用聚二甲基硅氧烷进行绝缘处理。
PEDOT：PSS/聚乙烯亚胺混合物作为离子门控电化学晶体管的有源通道用于体内电生理传感器。

采用聚乙烯醇水凝胶与还原氧化石墨烯填料
和N-羟基琥珀酰亚胺酯改性的聚丙烯酸制成的黏贴用导电生物胶粘剂 。

2022

一种用于人体运动检测的具有高延
展性和可压缩性的双层碳纳米管/聚乙烯醇水凝胶67

Engineered Science北京邮电大学基于碳纳米管/聚乙烯醇水凝胶混合物的柔性
应变传感器。

2022

通过拓扑超分子网络实现高导电性、
可拉伸性有机生物电子学86

Science

斯坦福大学
天津大学

2022

电子光感受器使假体视觉灵敏度与大鼠的自然分辨率相匹配20

Nature Communications

PEDOT：PSS和聚乙二醇/甲基丙烯酸酯功能化聚乙二醇骨架聚轮烷的混合物作为可拉伸、可光致图案的导电材料。

斯坦福大学

2022

软水凝胶电子元件的三维打印93

Nature Electronics

阿德莱德大学
西湖大学

2023

用于全水凝胶生物电子接口的可3D
打印高性能导电聚合物水凝胶76

Nature Materials

麻省理工学院
江西科技师范大学

2023

用于印刷瞬态传感器和无线电子设
备的锌混合烧结9

Npj Flexible Electronics

洛桑联邦理工学院

2023

超软电子学中使用的导电弹性体和弹性瓶刷弹性体66

Nature Communications

多伦多大学

ACS Applied Nano
Materials

卡耐基梅隆大学

2023
2023

通过可推广的软夹层设计实现可拉
伸电子产品的组织级柔软性14
石墨烯和聚3,4-乙烯二氧噻吩-聚苯乙烯磺酸盐杂化纳米结构用于生物电子学输入/输出94

Nature Communications

芝加哥大学

采用氧化铱电极、二氧化硅和碳化硅封装视网膜下植入物。

海藻酸-聚丙烯酰胺水凝胶基质中导电银基网
络的3D打印；将基质的流变特性设计成允许
打印，随后固化形成可拉伸性共价键合结构。
采用双连续PEDOT：PSS/亲水性聚氨酯结构优化水凝胶的电学和机械性能组合；材料可通过3D打印、静电纺丝、旋涂或微成型形成。

在聚酰亚胺、纸张、聚乳酸上油墨印刷锌颗粒
用于生物可吸收的压力传感器和无线电源接收器。
基于聚二甲基硅氧烷瓶刷/单壁碳纳米管混合
物的软电极。
聚苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯粘合夹层与聚丙烯酰胺水凝胶/PEDOT：PSS的使用。

石墨烯/硅纳米线复合材料上形成的高比表面
积PEDOT：PSS用作电极材料。

未来健康：新兴生物材料 | 157

表2：近年来生物电子材料领域的重大专利出版物
专利号或出版物编号

年份标题专利技术描述US10065036B295

2018

重见光明医疗设备
公司（Second Sight
Medical Products,
Inc.）稳定和可重复性电
极组织阻抗的测量
方法

一种用于植入视觉假体的电极-组织接口阻抗的预调节和测量系统。

US10668290B296

2020

美国美敦力公司

通过心脏起搏装置
进行起搏治疗

传递起搏信号的植入式医疗设备（例如起搏器、除颤器）与用于
闭环心脏再同步治疗的心电图传感器的结合使用。

CN111363097A97

2020

中国科学院大学温州研究院，温州生物
材料与工程研究所

2022

伊利诺伊大学，美国
西北大学

用于长期植入的封
装柔性电子器件

US10898718B299

2021

Boston Scientific
Neuro-modulation
Corporation, USA

用于优化可植入电子设备（包括可弯曲、可拉伸或柔性设备）的
封装的工艺。
被引用的封装和涂层材料包括二氧化硅、金刚石、碳化硅、氧化铝、二氧化铪、聚对二甲苯、聚二甲基硅氧烷、聚酰亚胺、SU-8和聚甲基丙烯酸甲酯。

US11517238B298

基于传感器的疼痛
管理系统和方法

传感器使用患者的生理信号（皮肤电反应、皮电活动、肌电图、脑电图、血压、心音或唾液分泌）来生成疼痛评分并提供治疗。

CN214175051U100

2021

复旦大学附属华山医院

基于大脑可塑性的外骨骼手套设备运
动意图识别系统

一种利用肌电信号识别假肢手套的预定动作的人机交互装置。

US11633589B2101

2023

QV Bioelectronics
Ltd（英国）双相可注射电极

2023

加州大学校董会，Cz
Biohub Sf, Llc，

机织织物生物电子装置

WO2023154259A2102

WO2023038703A1103

WO2023075689A2104

2023

2023

专利权人

Obsidio, Inc.（美国）

南洋理工大学生物电子水凝胶的制备方法、产品及
其应用压电剪切减薄材料
的组成及使用方法

用于形状自适应生
物电子学的仿生水
收缩膜

一种由羧酸单体（丙烯酸和甲基丙烯酸）、硝酸钙、聚乙烯醇、金纳米棒、蒸馏水和光引发剂的混合物光聚合而成的生物电子水
凝胶。
红外线照射加热纳米棒以杀死凝胶表面的细菌。

一种双相可注射电极材料，由在含有PEDOT：PSS的液体或凝
胶相中的PEDOT：PSS固体颗粒组成，用于在外科肿瘤切除腔
的边缘提供电治疗。

由两种或两种以上的织线编织而成的用于组织修复的可植入设备。
所述织线可由聚合物纤维（聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚醚醚酮、聚碳酸酯、聚醚酰亚胺、聚砜、聚氨酯、纤维素和壳聚糖）、金属丝或渗透性管材与其他成分制成。

含有压电纳米颗粒的剪切减薄水凝胶（硅酸镁锂、膨润土、高岭
石或蒙脱石纳米粘土、石英、氧化锌或氮化铝）。这些材料可注
入体内，用无线脉冲（超声波、射频或微波）刺激细胞/组织。水凝胶中的聚合物包括明胶、胶原蛋白、壳聚糖、丝蛋白、聚乳酸、
纤维素、海藻酸盐、琼脂糖、淀粉、聚偏二氟乙烯、聚乙二醇、木质素、角蛋白、聚乙烯醇和聚四氟乙烯。
一种遇水收缩超过其原始长度50%的薄膜。该薄膜包含由聚（伪）轮烷或a-环糊精/聚乙二醇聚轮烷形成的结晶内涵体结构域，与聚环氧乙烷交联，具有导电层（金、银、铜、氧化铱或锡）和被动绝缘层（以聚二甲基硅氧烷，自愈合苯乙烯/丁烯-苯乙烯为例）。导电层可以在干燥、硬性薄膜上形成，薄膜在植入后转
变为柔软、可拉伸的状态。

（五）挑战和机遇

正如本章所讨论的，尤其是在过去五年内，生物电子学领域涌现了大量有关先进材料和设备的科

学论文。这些研究工作的重点是将高度工程化的材

料与混合和复合材料的设备相结合，旨在赋予这些

设备生物电子学应用所需的独特性能。这些性能具
有多样化特点，如柔韧性、导电性、生物可降解性和压电性等，且在其他（生物医用材料的）应用使用的
传统材料中并没有同时具备这些特性。

– 材料在人体动态环境中的长期化学物理稳
定性（包括对生物组织的黏附性和顺应性）
也是一个挑战。1– 在电极和生物组织之间的接口将电子电流转换为离子电流，同时避免不可逆化学反应
是一个较大的困难。12,107– 现有电子设备材料的物理特性，一般包括平面性、刚性和弹性模量约>1GPa，与曲线状、
柔软、低弹性模量<100kPa的组织相配，108虽然这种方法在生物电子学领域取得了显著进存在皮肤和设备之间因机械不匹配而造成

生物电子学文献的分析，生物电子材料领域当前面– 植入设备的性能可能因物理退化而降低，例

展，但也带来了一些新的挑战。1-3,5,52,105 根据对近期
临的重大挑战包括：– 生物相容性/毒性/免疫反应：生物电子材料

中使用的材料，包括其属性随合成和其他加工条件变化的纳米级材料和复合材料，可能引起生物相容性、毒性或免疫反应问题。设

备材料与皮肤相互作用可引起皮肤污染、刺损伤。109如电极组件或探头存在机械损伤。110,111 黏
附性差和机械应力突变也会导致设备开裂和脱层。在这些情况下，最常见的结果是绝缘层损坏，导致金属互连件暴露。因此，可能会在组织和任何电子处理系统之间建立
寄生电流通路，导致意外串扰。112

激和感染。当生物电子设备被植入体内时，免疫系统会激活异物反应，可能导致植入设
备上形成纤维包膜，从而将植入设备与周围组织隔离，造成设备失活。106

未来健康：新兴生物材料 | 159

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九、用于生物医学应用的可持续材料（一）导言

合，以赋予它们这些所期望的特性。

满足当代人的需求，又不对后代人满足其需求的能供应有限，同时人们越来越关注不可生物降解的废涉及环境、经济和社会等多个方面。在材料科学中，要。12 最近的一个例子是新冠肺炎大流行期间使用

联合国布伦特兰委员会将可持续性定义为“既力构成危害”。1可持续发展是一个多方面的课题，环境和经济方面是最为相关的，涉及污染预防、可再生资源的使用、成本节约和能源效率等。2

在生物医学应用中增加可持续材料的使用可显著提高全球整体经济的可持续性。3,4 在生物医学应
用环境中，可持续性涉及使用具有以下一种或多种
特征的材料：

近年来，由于制造一些合成聚合物的化石燃料

物对环境的影响，因此可持续性的问题变得更加重不可生物降解塑料制成的个人防护装备对环境的影
响，15-18 这个问题凸显了生物降解塑料在医疗保健中的重要性，也推动了这一领域的研究。19,20 比如，口罩在疫情期普遍被使用，因此研究者对其可持续材

料进行了广泛的研究，而且发现以可持续纳米级纤
维可以取代口罩过滤层中的传统材料。5

一次性生物医药包装材料对耐久性、强度、对

– 可生物降解或可堆肥，即可在没有人为干预

各种环境的耐受性、轻量化等要求非常严格。为了满

– 由生物基、自然界中丰富的或可再生的原料

石燃料聚合物制成。整体而言，生产的所有塑料中的自然条件下降解；
制成；– 与被取代的材料相比，更环保。

足这些要求，传统的包装采用了不易生物降解的化

近40%用作包装。21由于这些原因，研究重点已经转向开发用于生物医学应用的可持续包装。7

在本章中，我们描述了期刊和专利发文趋势、最生物基物质可以直接获取，也可以从植物或农突出的新兴材料，以及可持续材料在生物医学环境中聚合物都是可生物降解的，因它们可以从可再生的生合物 22,23 和合成聚合物，而合成聚合物可进一步分为

业废料等生物系统中提取。尽管并非所有的生物基物资源中获得，生物基聚合物被认为是可持续的。

生物医学应用中使用的可持续材料包括各种类

型的个人防护装备、5,6 医用包装、7-9 纺织品，10,11以及
在健康和生命科学环境中使用的其他一次性实验室
或医用用品。12

一 般 来讲，人们 期 望 这 些材 料 具有生物 相 容性、无毒性、机械和热稳定性、可加工性等特性，以及其他特定应用的功能。13,14这一领域的一个主要课题是将本质上可持续的材料（如生物可降解聚合物
和天然衍生材料）与其他物质进行调适、修饰或结的应用。聚合物占这些材料的绝大部分，包括天然聚
生物基聚合物、生物可降解聚合物或两者兼具的聚
合物（比如聚乳酸就是一个重要的例子）。24,25除了开发新材料以满足所需的规格外，该领域的发展还面

临着其他重大挑战。这些工作包括将现有材料与适
当的应用相匹配（通常用于取代现有的、价格不太高的非可持续材料）、建立供应链，以及获得监管部门
的批准。为了说明如何克服这些挑战，我们提供了一些已商业化的可持续生物医学材料在一系列领域
的应用示例。

未来健康：新兴生物材料 | 167

（二）期刊发文和专利申请趋势析结果可看出，中国对这一领域有着浓厚的研究兴

利申请的时间趋势。自2003年以来，期刊发文频率

引次数最高，中国科学院的发文总数最高。

趣。在发文数量较多的机构中，四川大学的平均被图1显示了可持续性材料领域的期刊发文和专

图3显示了专利权人的地理分布情况。在商业

呈稳步上升趋势，之后的增长尤为迅猛。专利申请活
动自2003年以来总体上也呈上升趋势，但增长速度实体的专利申请中，中国占份额最高，其次是美国

年期间，专利活动一直在增加。与其他章节中的期

方面，中国约占49%，其次是美国、韩国和日本。

和日本，所占份额几乎相等。而在非商业专利权人

不及期刊发文那么稳定或迅速。但是，2019—2021

图4显示了专利出版物总体申请数量排名前5位

刊发文和专利申请趋势相比，可持续性材料领域总
体发文数量较低，但自2015年以来增长迅速。

的国家趋势。除了中国以外，其他国家和地区的专

10位的机构，按平均单篇文章引用次数排序。从分

很大程度上是中国机构推动的。

利活动一直相对平稳，这表明该领域的专利活动在图 2 显 示了可持 续 材料领 域 发 文 数 量 排 名前

350

期刊

专利

300

*

发文数量

250
200
150
100
50

23

20

22

20

21

20

20

20

19

18

20

20

17

20

16

20

15

14

20

20

13

20

11
12
20

20

10

20

09

08

20

20

07

20

06

05

20

20

04

20

03
20

0
发文年份
图1：2003—2023年期间可持续生物医学材料领域每年的期刊和专利发文数量（期刊：蓝条，专利：黄条）*2023年的数据截至8月。

平均单篇文章引用次数
机构
四川大学
东华大学
武汉大学
北京化工大学华南理工大学南京林业大学中国科学院
马来西亚理科大学
浙江大学
印度化学科技研究所

单篇文章引用次数
期刊发文数量（中国）期刊发文数量（马来西亚）期刊发文数量（印度）期刊发文数量
图2：平均单篇文章引用次数排名前10位的研究机构（黄线）。2003—2023年期间的总发文数量以条形显示；条形的颜色代表不同国家/地区。

瑞士（1%）
芬兰（1%）
法国（2%）意大利（2%）
英国

其他
10%

其他

20%

7%
4% 德国

中国 37%

2003-2023年
商业专利权人数量排名
前10的国家和地区

6% 韩国

2% 意大利2003-2023年
2% 瑞士
中国 49% 非商业专利权人数量排名 2% 印度
2% 法国
前10的国家和地区
2%
2%

17%

5%

日本

18%

美国

8%

5%

德国
俄罗斯

日本

韩国

美国

图3：2003—2023年期间，商业（左）和非商业（右）实体专利权人的地理分布情况。

未来健康：
新兴生物材料 | 169

03

09
11

申请年份

图4：2003—2023年期间，最多产国家/地区中排名前5的年度专利族出版物数量。

22

20

21

20

20

20

19

20

18

20

17

20

16

20

15

20

14

20

13

20

12

20

20

10

20

20

08

20

07

20

06

20

05

20

04

20

20

专利出版物数量
90

80

70
中国

60

50

40

30

20

10

0
美国
韩国
日本
德国

（三）关键材料和应用装材料非常重要。39 这些复合材料的宏观特性强烈

高的物质类型，分为聚合物（天然和合成）、无机和

通过化学改性纤维素表面来控制。4 0 相反，将木质图5显示了可持续材料相关发文中出现频率最有机小分子、盐、元素（金属和非金属）、合金、矿物
和配位化合物。

天然聚合物（主要是纤维素、淀粉和壳聚糖）依赖于纤维素纳米材料和基质之间的耦合，这可以素、41 聚乙二醇（PEG）、29 和石墨烯 42 等材料加入纤
维素基材料中，可进一步增强其机械和阻隔特性。

淀粉是一种源自植物的多糖，也是一种可完全在我们的数据集中表现突出。纤维素是一种非常丰生物降解、无毒且低成本的可持续生物医学材料资

壁以及细菌生物膜中。在前面几章中，已经介绍了的局限性可通过添加氧化锌、45 氧化铜、4 6 蒙脱石 47

富和可再生的生物聚合物，存在于植物和藻类细胞纤维素可用于各种类型的新兴生物材料应用中。

除了这些应用之外，纤维素还被研究作为一种

替 代不可再生的合成 聚合 物（如医 用聚丙烯）。2 6

这些医疗应用还可通过加入抗菌成分进行改善，如嵌入铜 27 或银 28 纳米颗粒、天然的抗菌剂〔如九里香（Murraya koenigii）提取物 29〕或共价接枝抗菌聚

合物和药物。30 值得注意的是，在许多应用中，需要对纤维素进行化学改性，以进一步增强或改变其特性。为此，已经开发了各种可能的化学改性技术，其源。43,4 4 淀粉基薄膜在湿度敏感性和机械性能方面
和固定有银纳米颗粒的纤维素纳米纤维等填料来解决。4 8 与纤维素一样，银 49 或化学接枝杀菌剂 49 等
抗菌添加剂也可加入淀粉中。壳聚糖是另一种丰富的天然多糖，由于其高度的生物可降解性和生物相

容性，在可持续生物医学材料领域引起了极大的兴趣。50, 51例如，壳聚糖可以通过化学改性，并与其他

天然衍生材料结合，制成具有抗菌效果强大的自愈
合材料。52

聚乳酸（PLA）是该领域中最常用的聚合物，因中新的环境友好、无毒或“绿色”技术是一个活跃的为它可以从各种丰富的天然来源合成，并且具有生

数据集中发现的一个明显趋势是在生物医学应优点外，聚乳酸存在许多与其加工性能和材料特性研究领域。31

用和包装中使用纤维素纳米材料7,32,33（纤维素纳米
纤维、纤维素纳米晶体和细菌纳米纤维素）和原纤

物相容性和生物可降解性。24,53 然而，除了这些主要相关的缺点。

然而，通过与其他聚合物或天然衍生物质（如化纤维素。34这些新兴材料有多种丰富的来源，包括腰果酚）54的物理混合、化学改性、纳米材料填料（包油基材料、陶瓷等替代品相比，明显是成本更低的理，这些缺点可以在很大程度上得到解决。57聚乳酸

生物质和含纤维素的废物，35,36 而且与碳纳米管、石选择。

因此，纤维素纳米材料已被广泛用作填料，以改善其他聚合物的阻隔性和机械性能，37, 3 8 包括聚
乳酸和聚己内酯，它们也是常用的可持续材料。值

得注意的是，研究证明纤维素纳米晶体可降低聚乳酸复合材料的氧气和水渗透性，这对于将其用作包括二氧化硅 55 和石墨烯 56），甚至二氧化碳（CO 2 ）处的替代合成方法，例如原位自成核聚合，58 也可以提供改善可制造性和物理特性的途径。研究人员对一

部分添加剂赋予聚乳酸抗微生物特性的能力进行了研究。59

同样，聚己内酯（PCL）也是一种常用的生物可降解聚合物，在有关可持续生物医学材料的发文中

未来健康：新兴生物材料 | 171经常被提到。除了生物相容性外，聚己内酯基材料

在第一类中，有一些制造个人防护装备的新材

还被设计成具有形状记忆（如聚己内酯-聚氨酯-壳

料和方法的例子，尤其是制造口罩，这是由于在新

酸酯 61），使其能够通过数字光处理技术，并使用立

材料和方法的应用。1 5,7 2 这些应用的材料包括聚乳聚糖复合材料 60）和光固化性能（如聚己内酯二丙烯
体光刻和3D打印成型。

图 5 中出 现 的 其他 值 得 注 意 的 材 料包 括 石墨

烯、62,63二氧化硅、64,65氧化锌 66,67 和银 68，它们被用作
填料，以改善功能特性，以及赋予抗菌特性（如果是氧化锌和银）。这些材料通常用于这里讨论的生物
可降解聚合物中。

在图6中，我们确定了一些自2018年以来使用

量显著增加的新兴材料。其中包括上面已经讨论过的材料，例如石墨 烯、氧化锌、淀粉和纤维素等。

另外一种 值得关注的材料是可生物降解的聚己二

冠肺炎大流行期间口罩的使用量大增而促成这些新
酸、73,74 聚丁二酸丁二醇酯、75 纤维素、26 和壳聚糖。76

在口罩过滤的应用中，电纺是一种以这些材料形成纳米级纤维的突出技术，5,77,78可用于制造微细颗粒过滤层。在某些情况下，与传统N95口罩（通常以熔喷聚丙烯纤维制成）相比，这些可生物降解的电纺纤 维 过滤 层具有相当或 更 好的颗 粒去除 特 性。这

些材料的性能可以通过嵌入抗菌剂 79或通过在过滤层中加入极性功能（例如添加壳聚糖）来进一步增强。74

除了个人防护装备，藻类衍生淀粉、聚乳酸和木

酸-1,4-丁二醇-对苯二甲酸共聚物（也称为聚对苯二质素等可持续材料已被用于制造医用包装材料 44,70,80

聚对苯二甲酸-己二酸丁二醇酯与聚乳酸和增强填

第三类的例子包括使用环保或“绿色”方法合甲酸-己二酸丁二醇酯或PBAT）。其应用示例包括将

和一次性医疗诊断设备。81,82

料混合，用于制造医疗设备；69将聚对苯二甲酸-己二成用于生物医学应用的材料，包括金、83 银、铂、84 和

装的阻隔性能；70 以及将聚对苯二甲酸-己二酸丁二（MXenes）88 和聚酯（以脂肪酶催化剂）。89

酸丁二醇酯纳米原纤与聚乳酸结合，可改善医疗包醇酯与含有木质纤维素材料的用过的咖啡渣熔融共混，作为可生物降解复合材料中的增强材料。71

根据本文件中的数据，可持续材料较为普遍的生物医学应用可分成三个主要领域：– 医疗诊所和实验室一次性用品，如口罩、手套、手术服、绷带和实验室器具– 医疗环境中使用的包装– 以（与传统方法相比）环境友好的替代方法
或新方法制造的用于各种医疗用途的材料

氧化锌 85 -87纳米粒子、二维过渡金属碳化物/氮化物未来健康：新兴生物材料 | 173

*
*
**
*

纤维素
淀粉
壳聚糖
木质素
甲壳质

合成

天然

银
金
锌
铜
铝
镁

聚合物

金属

图5：2003—2023年期间可持续生物医学材料中使用的物质在（期刊和专利）发文数量方面的分布气泡图。

聚乳酸
聚己内酯
聚乙烯醇
聚乙二醇
聚（3-羟基丁酸）
聚乙烯聚丁烯-琥珀酸酯
聚乙醇酸
聚对苯二甲酸-己二酸丁二醇酯聚丙烯聚丁二酸丁二醇酯对苯二甲酸乙二醇酯聚乙醇酸聚D,L-丙交酯聚(乳酸-羟基乙酸)
聚L-乳酸均聚物纤维素**Alloys
矿物

非金属

元素

*

有机和无机分子

盐类

滑石粉
羟基磷灰石
蒙脱石
石墨
磁铁矿
硼砂

二氧化硅
氧化锌（ZnO）
二氧化钛

无机

有机

配位化合物

合金

丙三醇
1,4-丁二醇
乙二醇
柠檬酸
乳酸
己内酯
乙醇
琥珀酸
丙交酯
醋酸
硬脂酸
马来酸酐

6

聚对苯二甲酸-己二酸丁二醇酯石墨烯
聚丁烯-琥珀酸酯
聚丁二酸乙二醇酯
氧化锌
淀粉
纤维素

5

归一化频率

4
3
2
1

发文年份
图6：2003—2023年期间期刊和专利出版物中代表性的新兴可持续生物医学材料的归一化频率。

22
20

21
20

20
20

19
20

18
20

17
20

16
20

15
20

14
20

20

13

0

（四）值得关注的期刊文章和专利出版物

法是一个重要的类别。例如，Subbulakshmi等人98章，代表了可持续生物医学材料领域的新兴趋势。

生产金纳米粒子，这种红藻显示出抗革兰氏阳性菌表1是一组发表于2020—2023年期间的研究文

这些参考文献提供了相关材料和应用的例子，这些

例子在第三节对这一领域的文献分析中非常突出。

利用一种海洋红藻凝花菜（Gelidiella acerosa）来的抗菌特性，并可光催化降解商业染料。

表2列出了2018—2023年间发表的可持续生物这些示例的选择是基于期刊影响因子、引用次数和医学材料方面值得关注的专利和专利申请。其中一

例子是Choi等人75 研究的一次性口罩，它含有聚丁二纤维素）用于目前使用的非可持续材料的生物医学

研究类型等综合因素考虑。表1中一个值得关注的酸丁二醇酯基过滤材料，该材料涂有壳聚糖纳米材料，可利用壳聚糖表面存在的极性基团。这种纳米纤维/微纤维集成过滤层具有较高的颗粒物去除效率（对2.5µm PM的去除率为98%，类似于N95的过滤层），且过滤器两侧的压差较低，这对保持呼吸舒适性非常重要。这种过滤材料在暴露于湿气后仍然些涉及将现有的可持续材料（如聚乳酸、聚己内酯和应用。示例包括US20200189230（以纤维素、聚乳

酸或其他可生物降解材料制成的多层医用砂布擦拭纸）、AU2021106722（由聚己内酯、淀粉和甘油制成的可生物降解医用手套）和 WO2022026784（含有纤维素的可回收吸收包装）。

该表中还包括了对可持续材料进行改性的应用

能保持其性能。同时研究还证明了该材料具有生物

示例，以赋予它们其他的特性（如抗菌、抗湿或特定分解。

括CN114349940，该专利公开了一种将聚乳酸和聚

可降解性，当口罩置于堆肥土壤中，四周内即可完全
一些研究对新型生物医学材料还进行了专门的

设计，使其能够回收。其中一种值得关注的材料示

例是由Li等人92开发的电子皮肤（人机界面的一种重要材料）。90,91这种材料由纤维素纳米纤维（CNF）、

聚乙烯醇和镓基液态金属（EGaIn）液滴组成，可以机械特性），从而满足现有商业应用的要求。其中包
己内酯共聚以制造可生物降解的防护手套的方法。

聚乳酸的使用降低了材料的软化和熔点，这对于应
用来说非常重要，并且消除了对邻苯二甲酸酯增塑剂的需求。

第二个例子是WO2023089562，该专利公开了简单地将其切成小块，溶解在水中，然后重新铸造

一种将生物基糖脂肪酸酯沉积到纤维素基材料上以

材料成型为剪纸（Kirigami）结构解决了电子皮肤中使用碳氟化合物、硅树脂和石油衍生材料进行表面

来进行回收。另外值得注意的是，这种电子皮肤将

使用液态金属时常见的延展性有限的问题。93 通过
不同的切割方法，这些结构可以在保持一致的电气

使其具有疏水和疏脂性的方法。这种方法可以取代处理。

使用经过抗菌材料处理的可持续材料制作口罩

性能的同时进行各种拉伸类型。

也是值得关注的应用。例如，CN115704183A描述了

感、95 催化 96及其他应用。金纳米粒子的可持续合成碳和纳米级二氧化钛颗粒的悬浮液处理该过滤层，

金纳米粒子（AuNP）被用于药物递送、94生物传已经成为一个热门的研究领域，97 其中生物合成方

使用熔喷聚乳酸纤维形成口罩过滤层，然后用氮化这可以通过光催化效应抑制细菌和病毒活性。

未来健康：新兴生物材料 | 175

表3列出了包含可持续材料的产品，以及生产每

可堆肥的药物包装。100,107例如，可重复使用的药物分为个人防护装备（包括手套和口罩）、药物包装、

包装和设备还被设计为减少它们产生的废物量，并种产品的公司，并附有产品文献参考。表中的产品可

普通医用包装和其他应用。表中列出的材料包括聚
乳酸、48,99 纤维素、50,100-102以及其他来自天然来源的

容器和可堆肥的加药袋。108 除了这些例子外，医疗通过产品设计或回收计划实现。109, 110

从表3的示例中，还应注意到最后一个重要方塑料，如甘蔗 103 和蓖麻油，10 4 以及具有抗菌涂层的面，即这些材料涉及了各种规模的公司，从大型成熟

表3中的这些可持续材料很多时候用于取代目

于初创公司，在表3的“公司”一栏中列出他们迄今

可持续材料。101

前使用的不可持续材料。这些应用包括植物材料制

成的口罩、105 可生物降解的检查手套、10 6 可回收或的化工和医疗用品公司到规模较小的初创公司。对
为止筹集的投资金额（如果有相关数据）。

表1：近年来可持续生物医学材料领域的重要期刊论文
年份

标题

期刊

2020

以硅烷化纳米微晶纤维素增强的聚乳酸基生物
复合薄膜111

International Journal of
Biological Macromolecules

浙江理工大学2020

超声振幅和处理时间可影响纤维素纳米晶体的形态和分散112

Nanocomposites

西新英格兰大学2020

聚乳酸薄膜上的抗菌掺铝氧化锌涂层113

Journal of Materials
Science2020

结合生物催化和化学催
化的生物基6-羟基己酸、
己二酸和ε-己内酯的可持续合成路线114

Green Chemistry

隆德大学

2021

可生物降解、高效且透气
的多用途口罩过滤层75

Advanced Science韩国化学技术研究所

2021

用于抗击新冠肺炎疫情的无针电纺植物化学物
质封装的基于纳米纤维的三层可生物降解口罩79

使用涂覆阳离子壳聚糖的生物可降解纤维的生
物可降解、防潮、高透气、高性能纤维口罩过滤层。

Chemical Engineering
Journal

印度国防部

使用可生物降解的聚乳酸和棉花以及在内过滤层中封装的植物化学物质设计三层口罩。

2021

用于生物力学能量收集
的无铅纳米复合压电纳米发电机薄膜115

Nano Energy

摩洛哥卡迪阿亚德大学

自极化、无铅、生物相容和生物柔性压电纳米发
电机（BF-PNG）中，Ba0.85Ca0.15Zr0.10Ti0.90O3
纳米颗粒以聚多巴胺功能化并嵌入可生物降解
的聚乳酸中。

2022

木质素水凝胶生产的系
统级综合分析1162022

一种用于多功能电子皮肤的自支撑、暴露导体、
可拉伸、超薄且可回收的剪纸结构液态金属纸 92,116

ACS Nano

2023

以生物友好材料组成的
坚韧、抗干燥和热塑性水凝胶用于线性范围大、响应快速的应变传感器 117

Journal of Materials
Chemistry A

五邑大学

2023

源自凝花菜的生物金纳
米粒子：两种商业染料的杀菌和光催化降解 98

Applied Nanoscience阿拉嘎帕大学Green Chemistry

研究机构

意大利国家新技术局

庆熙大学

郑州大学

应用

将纳米微晶纤维素（NCC）添加到聚乳酸中，以改
善其阻隔、热力和机械特性。
以3-氨丙基三乙氧基
硅烷改性的纳米微晶纤维素显著提高了复合材
料的热稳定性。
使用超声将纤维素纳米晶体分散在聚乙烯醇-水基质中。
对超声时间和振幅对纤维素的形状、尺寸和结晶度的影响进行了表征。

用于食品包装和生物医学应用的掺铝氧化锌/聚
乳酸薄膜复合材料。
使用掺铝氧化锌的目的是提供抗菌和紫外线阻挡性能，同时保持在可见光范围内的高透明度。
合成聚己内酯前体ε-己内酯的可持续的生物
方法：首先用氧化葡糖杆菌（Gluconobacteroxydans）将1,6-己二醇氧化成6-羟基己酸，然后
用沸石和酸性离子交换树脂作为催化剂将6-羟
基己酸转化成ε-己内酯，最后合成聚己内酯前体ε-己内酯。

合成生物医用木质素水凝胶的两种策略。
两种策略中，原材料的选择（天然原材料还是甲基丙烯酸酯化原材料）根据工艺的总体技术经济分析和
生命周期评估确定。
传统的液态金属电极由于其有限的直接皮肤接
触，因此电生理监测性能较差。
本研究报告了一
种用于多功能电子皮肤的自支撑、导体外露、可拉伸、超薄、可回收的液体金属电极。

为了解决可穿戴设备中的非线性和长响应时间的问题，本研究提出了一种基于离子导电水凝胶的线性范围大、响应快速的应变传感器，该离子导电水凝胶由可生物降解的聚乙烯醇、壳聚糖和
生物植酸组成。
对海洋红藻产生的金纳米粒子（AuNP）进行了研究，结果表明这种粒子具有抗金黄色葡萄球菌的活性，并且在阳光下可以降解。

未来健康：
新兴生物材料 | 177

表2：近年来可持续生物医学材料领域的重要专利出版物
专利号或出版物编号

年份

专利权人

标题

CN107629424A118

2018东丽先端材料研究开发（中国）有限公司

一种微多孔聚乳酸薄膜

US20200189230119

2020

北卡罗来纳州立大学

CN112521663120

2021

湖北光合生物科技有
限公司

2021

Pritam Mohanty,
Gargee Mohanty,Debapreeti Mohanty,Sushila Sah, Ranvijay Singh,Pinkai Mohanty, Arun
Kharavela Mohanty,Priyam Mohanty,Kalimireddy L. Priyanka

AU2021106722121

CN113512185122

2021

江南大学

CN114349940123

2022

山东恒昌医疗科技股份有限公司

WO2022026784124

2022

宝洁公司

KR2436259125

2022

埃克科林平台公司

WO2023089562126

2023

Greentech Global Pte.
Ltd

ZA2022011225127

2023

安徽工程大学CN115594962128

2023

山东英科医疗科技有限公司

CN115704183129

2023

大禾科技发展（南京）有限公司

包含可生物降解或可堆
肥材料的复合片材及其用途专利技术描述用于包装和生物医学应用的可生物降解聚乳酸薄膜，具有1-3000nm范围的内部孔，一侧表面具备1‑3000nm范
围内的表面孔，另一侧表面不具备表面孔。
用作医用擦拭纸的可生物降解的多层片，其中外部磨料层由熔喷聚合物纤维制成。

一种全降解的医用包装
袋及其制备方法

一种包含硅烷改性的聚羟基丁酸酯/海藻酸盐、淀粉、聚
己内酯、聚乳酸、二氧化钛和其他添加剂的熔融共混的
可生物降解材料，用于医疗包装。

可生物降解的一次性
手套

采用符合人体工学的图案设计的可生物降解聚己内酯
手套。

一种具有优异的拉伸恢
复性能和机械性能的热塑性生物可降解手套材
料及其制备方法

以两种可生物降解的聚酯熔融共混、然后进行酯交换反
应而制成的手套。

一种含天然纤维的吸收性制品包装材料

一种包装用含天然纤维（纤维素纤维、竹纤维、棉）的吸
收性材料。

聚乳酸基自增塑全生物
降解手套及其制备方法

用于手套生产的以聚乳酸与ε-己内酯共聚降低聚乳酸
硬度的方法，不再需要使用邻苯二甲酸酯增塑剂。

含生物可降解聚合物的
有害物质吸附构件，该生
物可降解聚合物应用了
天然产物的组合物

以熔喷聚乳酸纤维、多孔二氧化硅和天然衍生的抗菌和
抗病毒物质制成的吸收材料，可用于纱布、床上用品和其他生物医学应用。

不溶于水的高熔点糖类
脂肪酸酯（SFAE）

以可再生来源的涂料组合物处理纤维素基材料使其具
有疏水和疏油性的方法。

可生物降解的手术衣及
其制备方法

通过熔融共混聚羟基链烷酸酯、聚乳酸和其它添加剂制
备的可生物降解的低成本手术衣材料。

壳聚糖-淀粉复合膜及其制备方法和应用

一种口罩用可生物降解聚乳酸抗菌熔喷布

合成用于医疗包装的壳聚糖-淀粉复合膜的方法，其中壳聚糖的氨基在与淀粉结合之前首先用乙酸质子化。

含光催化抗菌二氧化钛颗粒的聚乳酸基口罩。

表3：用于生物医学应用的商用可持续材料实例应用个人防护装备
（PPE）

公司

参考文献

国家/地区

130, 131

芬兰

105

美国

132

美国

可生物降解的聚乳酸和丁腈手套、外科口罩和其他个人防护装备a,b

133

中国

Platinum Health

生物可降解丁腈检验手套b

106

美国

安姆科公司

可回收药用泡罩包装b

107

瑞士

安斯泰来

用于药品泡罩包装的生物质来源塑料（声称世界首创）a

103

日本

Cabinet Health由纤维素和其他生物来源材料制成的可堆肥药物包装a,b

134

美国

Grounded

可堆肥、可回收的药物包装a,b

108

澳大利亚

柯尔柏集团

基于纸和纸板的药品包装和快速测试a,b

100

德国

Billerud

可回收、源自可持续林业的医用包装纸a

102,135

瑞士

Biorigin以回收/可堆肥材料制成的具有抗菌和疏水涂层的医用纸制品a,b

101

美国

Coveris可持续可回收的医疗包装b

136

奥地利

Medline

可堆肥聚乳酸患者物品袋b
由回收糖浆制成的内窥镜运输托盘a99,137,138

美国

139

中国

奥斯龙（Ahlstrom）

以聚乳酸纤维（外层）和纤维素纤维（过滤层）制成的100%生物基可生物
降解口罩a,b

G95

100%植物来源KN95口罩a,b

Inovenso
金发科技

药品包装

普通医疗包装青岛福顺祥生物科技有限公司

其他/普通应用

产品简介

由聚己内酯、聚乙烯醇和胶原蛋白制成的用于口罩过滤层的电纺纤维
材料b

以可生物降解的玉米淀粉/聚乳酸共混物生产的生物危害医疗废物袋a,b

阿科玛

Rilsan® MED，一种由蓖麻油制成的聚酰胺，用于医疗保健应用a104,140法国

伊士曼

Eastar Renew 6763，一种用于硬质医疗包装的可回收聚酯材料a

141,142美国聚乳酸和纤维素基可生物降解医用纺织品a,b

143-145

中国

Mediclo

用植物纤维或回收聚酯纤维制成的医用服装a

146

美国

NewGen Surgical基于甘蔗渣的外科用品a,b

147

美国

河南省蓝天医疗器械有限公司

a．使用可持续来源或生物基材料制成； b.设计为可回收、在环境或垃圾填埋场中可生物降解。融资金额来自
Pitchbook（my.pitchbook.com，访问日期：2023 年 11 月 20 日）。

未来健康：新兴生物材料 | 179

（五）挑战和机遇纤维素基纳米晶体的材料存在的问题是它们的

在生物医学应 用中更 广泛地 采 用可持 续 材料

亲水表面特性，以及在聚合物基质复合材料中使用

敏 感 性、14 8 相 对于 传 统 材料更高的合成 和制造 成性，正在开发以疏水官能团和涂层进行表面改性的将 面临以下挑 战：可持 续 材料对普 通 灭菌方法的本、5,149 材料性能的快速降解、材料的亲水性、加工
难度，5,150以及环境敏感性（例如，聚乳酸在某些酶

时不易于分散。37 为了降低纤维素纳米晶体的亲水方法。161琥 珀酸 聚酯是一组生物基合成生物可降解聚

促条件下易于降解）。5 由于从天然来源提取材料的合物，由于在合成过程中使用金属催化剂，16 2 其难

增加了成本。如何解决这些问题已然成为一个热门

温也会导致链长的巨大变化。为了克服这些问题，过程复杂，可持续材料的制造可能会很复杂，5从而
的研究领域。例如，通过使用添加剂（如氧化锌）可以克服聚乳酸对灭菌方法的敏感性。148聚乳酸已广泛 用于多个行业的可持 续包 装 应以用于生物医学应用。16 3 此外，该方法中使用的高研究人员正在开发生物技术合成路线如酶催化方法。164,165

就制造方法而言，正如本章前面所讨论的，静用。虽然聚乳酸可生物降解，并且有非常丰富的天然电 纺丝可用于从可持 续 材料中制造可生物 降解的分析还必须考虑相关能源要求，例如，最近的一项分

用大量非环保的溶剂。5 静电纺丝的更环保的替代

资源可用于其生产，但是对聚乳酸生产工艺的环境析评估了采用麦秆作为原料生产聚乳酸的工艺。151如果这些工艺比生产不可持续的替代材料所用工艺更耗能，则其整体环境影响就可能不是正面的。

纳米纤维和其他材料。但是，许多静电纺丝工艺使品 正在 被 开发中，这 将 有助 于减 少此 类 方法的影响。166,167个人防护装备和包装是可持续材料开发的重要

如前所述，聚乳酸存在脆性、在特定条件下降

应用。但是，与材料特性相关的实际挑战依然存在。

正在研究聚乳酸与其他生物可降解聚合物、非生物

与传统的非生物可降解性口罩相媲美。6此外，纤维

解、高透气性和低热阻等缺点。152,153目前研究人员
可降解聚合物和氧化物的复合材料，以克服这些缺点。152,15 4 据报道，聚乳酸与其他可持续聚合物的共聚也可克服其自身的缺点。155聚 羟 基 链 烷 酸 酯（P H A ）是 另一 组 生物 可 降

解 聚 合 物，但 是 由于成 本 高 、难以自定 义特 性以及以 细 菌合成 的 过程 较 为复杂，其合成 存 在 挑 战性。149,156为了避免这种情况，正在开发聚羟基链烷酸酯合成的替代方法。157,158 聚羟基链烷酸酯本身缺
乏抗菌活性、抗冲击性和热稳定性，但可以通过与石墨烯形成复合材料来解决。159 还有一种改善聚羟基链烷酸酯特性的策略是使用多PHA混合物。160

例如，纤维素基口罩在过滤效率和透气性方面难以

素基口罩要想大规模生产仍然是一大难题。6 人们

希望在所需的机 械特性和生物降解性之间取得平衡。168 各种机构正致力于开发可持续应用的纤维素
基材料，一旦制造成本得以下降，生产规模有望得到扩大。13

对于可持续包装材料，成本高、阻隔性和机械在一些特定应用中，经常需要用可持续材料来特性差这些问题阻碍了其更广泛的使用。169 为了解

取代现有的不可持续材料。然而，可持续材料在替

复合材料，用于包装应用。170,171 此外，采用更高水平

本更高，这 要求建 立一 个 弹 性的 供 应链 来 降 低 成决这些问题，目前正在开发使用多种可持续材料的的设计策略也是解决这些材料固有缺陷的有效途径。172,173代传统材料时面临挑战。首先，可持续材料往往成本。其次，对于某些应用，替代材料还必须获得监管部门的批准，这意味着需要进行额外的测试和投入更多资源。

未来健康：新兴生物材料 | 181

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未来健康：
新兴生物材料 | 191

十、结论

本报告首先概述了八个新兴生物材料领域的最本报告讨论的所有主题领域中最突出的应用是

新期刊和专利发表趋势，随后探讨了这些领域中的药物递送、伤口愈合、组织工程和传感器。特别是

当前研究中用于解决这些复杂应用和挑战的主要材

编程材料、自愈合材料和蛋白质材料的主要应用领

材料在应用和挑战方面的关键发现，并最终聚焦于
料类型。

通过期刊发表趋势的研究，可将八个主题领域

大致分为两类：一类是在2013—2023年期间呈现快
速指数增长的领域，另一类是在2013—2023年之前就已经开展研究活动且至今一直在稳步增长的领域。前一类包括生物墨水和自愈合材料。在过去的药物递送，大多数章节都有讨论，它是脂质材料、可域，同时也是生物墨水的次要应用领域。药物递送作为本报告中突出的应用领域之一，凸显了进行更广泛跨学科合作的必要性，特别是为了提高药物（尤其是抗癌药物）的靶向性，同时最大限度地减少
非特异性药物释放引起的副作用。

传感器作为突出的应用领域之一也与跨学科趋

十年里，这两个主题领域的发表频率增加了大约10势有关。在这种情况下，传感器用于监测和收集人

自2013年以来增长了2-4倍，表明研究人员对这些主

告中，用于传感器应用的各类材料具备高化学特异倍。而后一类（另外六个主题领域）的期刊发表数量题领域的兴趣仍然很浓厚。

大多数主题领域的专利发表数量均有所增加，

但可编程材料、蛋白质材料和脂质材料等例外，这

些领域的专利活动相对平缓。这表明在过去5-10年

体数据，并利用这些数据进行诊断和治疗。在本报
性、机械弹性或将身体关键部位与电子设备连接的能力（如可编程材料、自愈合材料和生物电子材料章节所述）。

本 报告中描述的材料虽有潜力显著改善 疾 病里，学术研究的增长速度超过了商业化进程，暗示诊断和治疗，但在许多情况下，这些材料仍需要进通过科学研究来克服。

用。许多新兴生物材料领域面临的主要难题是如何

着这些领域可能存在阻碍商业化的基本挑战，需要

在这八个主题领域中，我们分别确定了在发文

数量和单篇文章平均引用次数方面最具影响力的15
所研究机构。在大多数情况下，各个主题对应不同

的领先机构。然而，有几个机构频繁出现在多个主题领域章节中，包括中国科学院、加州大学系统、浙

江大学、清华大学、四川大学和南洋理工大学。在各章节中拥有最多专利的商业实体往往截然不同，这反应出这些领域的商业研究和开发的高度专业化。

行大 量的研究 和开发工作才能实现广泛的临床 使
开展 更 广泛的体内试 验 和临 床试 验，以确定和解

决植入或注射到体内的材料在毒性、免疫反应和长

期生物相容性方面的问题。由于使用了非传统的生– 天然衍生的聚合物，如壳聚糖、纤维素、透响，这一难题变得更 加复杂。就 监管制度而言，像白。这 些材料具有生物 相 容性 好和天 然 丰

物医学应用材料，且材料结构和特性受合成条件影FDA、CFDA 或 EMA 等监管机构传统上不会对单个
生物材料进行审批。相反，使用这些材料制造的完
整医疗器械或药物的测试将与这些机构协调进行。1

明质酸、海藻酸盐、胶原蛋白、明胶和丝蛋度高等优点。同时，已经开发出化学改性途
径，可改变这些材料的特性并为其添加新功能（如自愈或刺激响应）。

本报告中多个主题领域识别到的第二个难题是– 生物相容和可生物降解的合成聚合物，包括弹性、可预测身体各项指标的能力。例如，柔性生物– 水凝胶，通常使用上述聚合物制成。除了水态器官（如心脏）一起移动，并递送刺激响应性药物供了许多将水凝胶用于执行复杂功能的设计

材料需要同时具有高度可控的特定功能、耐久性、
电子界面材料、传感器、植入物，这些材料必须与动（在具有多重叠潜在刺激的环境中响应特定化学刺激的药物）。

除了应用本身存在的难题，这些材料在更广泛

的使用方面也面临难题。例如，对于本报告中讨论的一些材料，经济上可行、高质量、高产量的制造工艺尚未被开发出来。专为需要多种正交特性（例如导电性和自愈合性）而制作复合材料尤是如此。

如本报告中呈现的数据所示，通过开发一系列

新型材料、创造性开发材料在生物医学应用中的新聚乙二醇、聚乳酸、聚乙烯醇和聚己内酯。

凝胶与人体组织的相似性之外，本报告还提示例，包括基于水凝胶的执行器、传感器和药物递送系统。

– 纳米级材料，包括石墨烯、碳纳米管和金属
纳米粒子。

刺激响应性研究 和应 用是多个主 题领域中的一个共同趋势。可编程材料章节对此进行了重点讨

论，脂质材料、自愈合材料和生物墨水章节也有所

用途，这些潜在的应用和难题正在被解决。多个主题领域章节中提及的材料类型包括：

未来健康：新兴生物材料 | 193

提及。加入这些材料中的刺激既有内源性刺激（如脂质库，模拟在多种刺激下可编程水凝胶的药物释

有外源性刺激（如光、温度、磁场、超声波）。在某

有形成水凝胶能力的肽。5（值得注意的是，在最后

pH、酶、氧化还原和其他特定的化学刺激因素），也些应用中，多种材料结合以产生刺激响应，例如将光热响应材料与温度响应聚合物结合使用。在大多数情况下，刺激响应涉及药物或基因治疗材料的释
放，或一些其他治疗功能。

另一个显著趋势是将多种功能聚合物，或聚合

物与其他材料（如碳纳米材料、羟基磷灰石、细胞和金属纳米粒子）结合使用。这通常是为了精确控制
力学特性或在单一材料中合并多个重叠功能。

利用人工智能、计算建模和其他计算工具帮助

开发生物材料，是药物发现方面的延伸领域，该领
域尚未充分被探索但具有巨大潜力。1 鉴于人工智能

目前惊人的发展速度，这些工具已经被用于通过愈合实验的图像分析理 解 和预测自愈合聚合 物的动
力学，2, 3 虚拟筛选用于mRNA递送脂质纳米颗粒的

参考文献

放，4以及通过结合机器学习与选定的实验来识别具

一个实例中，使用机器学习模型开发的四肽水凝胶被证明可以改善新冠肺炎疫苗的免疫反应。）这些

实例证明了人工智能工具通过处理和提取大型数据

集中的信息，减少实验重复，加快新兴生物材料开发

的潜力。各章节对生物医学材料的探索展示了这一
不断演变领域的进步和障碍。学术兴趣的增加与商业专利活动的滞后形成鲜明对比，这表明将研究转化为实际应用存在障碍。这些材料在药物递送、传

感器和其他应用方面颇具前景，具有改善和革新医疗卫生领域的潜力。然而，在严格的体内试验和建

立可行的制造方法方面仍然存在难题。使用不同类

型的材料，并结合工程设计的刺激条件和人工智能

工具，代表着解决这些难题的多维度方法，为通过
新型材料改善医疗卫生的现状铺平了道路。

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十一、研究方法

本报告精选了八个主题领域，均是生物材料领

到120,000份期刊发表或专利出版。从这些文件中的选择是一个多阶段的过程。首先，通过利用自然（如上所述）、文件和专利活动数据。文件数据包

域中最活跃、最有前景的研究领域。这些主题领域语言处 理 对生物 材料领 域 进 行广泛 调 查，确 定在2020—2022年期间期刊和专利出版物中增长率显
著的概念。接着，采用引文图内聚性指标（衡量包含

提取的数据相当全面，包括四种类 型：物质、概念
括标题、摘要、发表年份、被引用次数（期刊文章），
以及作者、研究机构和专利权人的信息。

专利活动数据包括全球97个专利局受理的专

特定概念的出版物被其他出版物引用的次数）生成利族和个人专利的详细信息。根据这些数据，本报

和西湖大学的主题专家(Subject matter Expert)合外，这些数据还帮助确定了各国家专利局、世界知识候选主题列表。然后，通过美国化学文摘社（CAS）
作，从这些候选主题中选定最终主题编写了第一阶
段1和第二阶段报告（即本报告）。

本报告使用的数据来自“CAS内容合集”，这是

一个包含超过5900万条记录的多样化科学知识数据库，涵盖化学、生物医学、材料学等主题，并由主题专家进行标引、管理。每篇发表中引用的物质均

告确 定了专利族 的主 要专利 权 人和时间趋 势。此产权组织（WIPO）和欧洲专利局（EPO）受理的专利

族的首次专利申请，且最终在国家专利局内部进行个人专利发表活动的时间顺序。在本报告中，活动是指导致专利文件出版的事件，例如公布申请、专利出
版和某些其他事件。

本报告 通 过标题、摘要、权利要求、C A S索引

根据CAS登记号以及其在文件和物质分类中的功能

术语和物质数 据中的C A S登记号进行检索和筛选药理活性，以及技术和工程材料用途。物质类别包确 和 全 面的 分析，检 索的关 键 词 包 括多 个 同 义词

作用编入索引。共有超过35种作用，包括治疗用途、

括有机/无机小分子、蛋白质/肽序列、聚合物、元素和合金等。每份文件中的关键概念也由人工编入索
引，进行类似分类，并纳入数据集中。

来分析文件集的数据，除非另有说明。为了确保准和缩略词，同时尽量减少错误识别文件的数量。该

报告使用了Tableau进行数据分析，同时结合使用我 们 为八个主 题领 域 分别开发了检 索 查 询 来识别《C AS内容合集》中的相关文件集，然后由主题专家反复调整，最大限度减少人工质量检查的干预。2003—2023年每个主题的文件集大约有4,000

未来健康：新兴生物材料 | 195

Tableau、Microsoft Excel和Adobe illustrator制作

主题专家的指导和反馈，有几个章节中增加了额外在界定某文件所属的国家/地区和组织时，以第

总体而言，本报告所采用的方法涉及了大量编

了图表。

的讨论资料和参考文献。

一 作 者或者专利权 人的单位作为该文献的单位。

入索引的科学内容、先进的数据分析技能，以及多仅考虑第一作者或第一专利受让人的工作单位。国特 殊资源，因 此 我们可以利 用现代 工具 分析 数百当多个组织与特定期刊发表或专利出版有关联时，
家或地区被指定为第一作者或第一专利权人所在工
作单位所处的国家或地区。

为确保技术准确性和完整性，每一章都由至少一位相关主题领域的独立主题专家进行审阅。根据

参考文献

元化的生物材料主题专家。由于具有用于本项目的
万份文件，再由主题专家提供指导和说明。重要的
是，西湖大学和美国化学文摘社有效利用了全面的《CAS内容合集》，在技术层面上进行了深度协作。

(1) https://www.cas.org/resources/cas-insights/emerging-science/top-10-emerging-trends-biomaterials。

西湖大学

CAS 美国化学文摘社

未来健康：新兴生物材料 | 197

关于西湖大学和西湖大学未来产业研究中心

西湖大学是一所社会力量举办、国家重点支持的新型研究型大学，2018年2月14日正式获
教育部批准设立。学校主要开展基础前沿科学技术研究，坚持发展有限学科，注重学科
交叉融合，以博士研究生培养为起点，着重培养拔尖创新人才。按照“高起点、小而精、研究型”的办学定位，致力于集聚一流师资、打造一流学科、培育一流人才、产出一流成果，
努力实现重大原创理论突破和关键核心技术创新，为国家进步、民族复兴和人类福祉作
出卓越贡献。
西湖大学未来产业研究中心是首家由国家批准设立、前瞻谋划未来产业的科研机构，重点聚焦生命原理及未来医药、分子智造与功能、未来材料设计及创造等领域，集科学研
究、成果转化、产业培育、人才培养、战略规划于一体，致力于以基础科学研究和前沿技术突破催生未来产业，打造代表国家水平、具有国际影响的未来技术创新策源地、复合功能建设样板地、新型创新机制试验地。联系我们请访问www.westlake.edu.cn。

SYNTHETICCHEMISTRYRESEARCH
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关于CAS

美国化学文摘社(CAS)是科学信息解决方案的领导者，致力于携手全球的创新者共同加
速科学突破。CAS的1,400多名专家收录、关联和分析科学知识,揭示数据中隐藏的关联。
百年来，科学家、专利专家和商业人士依靠CAS的解决方案和专业知识，连接前人的科学发现和现有知识，揭示未被发现的数据关联，激发创新火花，预见加速增长的趋势和新机遇，探索更美好的未来。CAS是美国化学会分支机构，联系我们请访问cas.org。

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