藻類 Jpn.J.Phycol.(Sorui)43:23‑30，
March10，199523

有機化学から見た渦鞭毛藻
中村英士
北海道大学理学部科学科〒師0札幌市北区北 10条西 8丁目
N法 制U悶， H.
1995.OrganicChemistr
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l(Sorui) 43:22・29.
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Japan1. なぜ渦鞭毛藻が注目されているのか?

体からみれば極一部であり，多くの生物は全く接することもなく過ごしてきた。こうした未知の生物との遭

今，日本には世界中からいろいろな海産物が集まり遇を求めて，国内外において大小さまざまな研究プロ

食卓を賑わせ，いつの間にか私たちもそれらを日常的ジェクトが組まれ，海綿，ホヤ，サンゴをはじめとすに食するようになった。また，グルメと称して珍奇る腔腸動物，大型海藻など海洋生物の抽出物が様々な(?)な食べ物がもて磯されている。このような状況下薬理試験にかけられ，有用な薬理試薬あるいは薬剤とでは，遠い異国で起きた食中毒も，けっして他人事でして有望な化合物が得られてきた (Fig.1)。一方，魚はなく，実は身近なものである。確かに世界は狭く介類の食中毒の原因物質として極めて強い毒性物質がなった気がする。

得られ，その特異な化学構造が，最近続々と明らかに未開拓な部分の残された，この豊かな海洋から，有用な資源を得ょうとする試みは，今始まったばかりでされ注目されている (Fig.2) (安元 1992，中村 1993，
Shimizu1993，Yぉ umotoetaJ.1993)。

はない。海洋牧場，海底資源，熱水鉱床，深海微生物

なぜ海産生物活性天然物が注目されるのか。構造がなどさまざまな試みの中，我々有機化学者にとっても海は魅力的である。治療の難しいガン，エイズなど手新しく珍しい，生物活性が強い，分子量が大きく構造が複雑であるなど，海産生物活性天然、物の特徴は多々強い新たな病気をはじめとする様々な問題に直面し，上げられるが，それでは，何故そのような化合物を海古くからある伝承を頼りとした生薬，微生物の発酵にの生物は必要としているのか。海の生物と陸の生物の基づいた抗生物質などに加えて，新たな医薬資源とし差は，陸上生物では個体聞を隔てる空聞が気体で満たて海洋生物が着目されてきた。海の生物は食用としされているのに対し，海の生物では液体で満たされてて，あるいは駆虫薬として利用された紅藻マクリなどいる点にある。従って，陸上生物では情報伝達を，細医薬品として我々と接触を持ってきたが，その数は全

胞問は水中を，また個体聞では空気中をと， 2つの異中村

24/
三O.

えとCOOHOH
テトロドトキシン(フグ毒)かcooH:ドウモイ酸(海藻)

2hlスポンゴチミジン(海綿)コμみγ。

OHOHOH

ホロスリン・ A (ナマコ)

ダイデムニン‑A (ホヤ)OH

パリトキシン(腔腸動物，イワスナギンチャク)

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海洋生物から単離された生物活性物質(単離された生物種)

有機化学からみた渦鞭毛溌

25

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シガトキシンマイトトキシンMH︒"0・
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アンフィジノール

Fig.2.Tox
iccompoundsfromdinot
1agella回 . 渦鞭毛藻から単離された有毒成分なるメディアを介して行うことができるのに対し，海このように海産生物活性物質には多くの謎が伴い，の生物は，栄養源の獲得，老廃物の排植をはじめ，種また，海の生物には，変わりものが多い。特に，海洋間あるいは個体聞の情報伝達など総て水を媒体とし，微小生物は魚介類の毒をはじめとして，多種多様な構さらに閉鎖された環境の中で行わなければならない。

造を持つ魅力的な化合物を生産する。中でも，渦鞭毛

従って，イオン強度，浸透圧調節等海の生物固有の問藻の仲間は，赤潮の形成をはじめ，生物発光，腔腸動題が生じてくる。そのため，海において生物種間に働物との共生など興味ある生物現象を示し，また原生動〈機能物質(水圏アレロケミックス)の多くが，両親物と微小藻との共生形成を経た進化など生物自身極め媒性で，また高活性であるのかもしれない。て変わり種でもある。われわれのところで行っている

中村

26

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再刊面目E'何凶7箇舵噸分る加よ J陶アに力ゆル⁝↓A円ン

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血管収縮性物質ゾーザンテラトキシン

海産天然物の研究の中から，共生微小藻の生産する血管平滑筋を収縮させる分子量が比較的大きな物質，そして，これとは対照的に，分子量は小さいが，含量が高い含硫黄化合物について紹介したい。

2. 共生藻の生産する血管収縮物質

アレロケミックス(種間，個体間生物活性物質)→ 生物移行，濃縮(食物連鎖，共生，他)→海産生物活性物質(毒，抗ガン物質，他)
腔腸動物イワスナギンチャクの毒として単離，構造決定された猛毒パリトキシンは，当時非タンパク性物

海産毒の中には，その含量が，季節あるいは地域に質の中で最強の毒として，またその構造のユニークさ

σ耐百taetal.1988)。そして，そのより変動し，また同じ毒が異なる生物種にまたがってから興味が持たれた見出されたりする現象が古くから知られ，その原因と毒の含量が季節変動する上，個体差もあり，また海藻して，毒の真の生産者がほかに存在する可能性が考えなど他の関連性のない生物からも検出されたことかられていた。最近，フグ毒が細菌によって生産されるら，細菌，微細藻など真の生産者が他にいるものと推ことが，また南方で続発する食中毒，シガテラ原因毒定され，事実細菌が一時的にではあるがパリトキシンの食物遠鎖による移行過程についても解明され，海洋を生産したという報告もなされた。我々は，パリトキ微小生物が一躍注目されるに至った。

シンの強烈な薬理活性に着目し，種々の共生微小生物

27

有機化学からみた渦鞭毛深31;自然発発2;提先能3; 光合威能4; 細胞分裂
夜Fig.4.Circadi
組 曲 戸h叫cityinfo
町 distinctbiologicalproc
問自 ofaunicellulara
1gaGonyauJaxpoJy
配的

概日性リズムを示すゴニオラックスの生物現象の培養抽出物について，パリトキシンに類似した薬理aJ.1993)。また，窒素原子の存在が元素分析ならびに活性を示す物質を検索した。その結果，イワスナギン

NMRから示唆され，種々検討した結果，これまでに知チャクとは何ら関係のないヒラ虫の一種に共生する渦2員環ラクトン構造をられている天然物中最も大きな 6鞭毛藻が，ウサギの血管平滑筋をパリトキシンに似た含む全構造を明らかにすることができた (Fig. 3)

作用機序で収縮させることを見い出した (Nakamuraet(NakamuraetaJ.1995)。この化合物の構造には，窒素原aJ.
1993)。この渦鞭毛藻 Symbiodiniumsp.は一般に褐虫子が含まれていること，環構造が少ないことなど目的

hellaと呼ばれ，サンゴなどの腔腸動物をは藻Zoox如 tとしたパリトキシンに類似している点もあるが， 2重じめとする海洋無脊椎動物に広く分布する。この共生結合が多いなど，異なる点も多々見受けられる(中村

渦鞭毛藻 S戸刀biodiniu
msp.を大量培養し，血管収縮作

1993，Shimizu1993)。いずれにしても，当初の目的を用を指標として分離精製を進めた結果， 2種の活性成達成出来たわけではないが，海洋生物に広〈共生する分 Zooxanthellatoxin‑A (ゾーザンテラトキシンー A，褐虫藻が特異な生物活性物質を生産していることを初ZT・A)および ZT・B を単離した。これらの化合物は薬めて明らかにすることが出来た。最近，東北大学安元理活性のみならずパリトキシンのように水溶性が高らによって微細藻からパリトキシン類縁化合物が単離く，また分子量も 29∞あまりと化学的性状も類似してされ，パリトキシンの真の生産者が分かるのも近い。

いた。収量は， 5∞'g(概ね lC
削 Lの培養に相当する)の共生微小生物が，種々の生物活性物質を作っている培養藻体あたり 150mg前後と他の渦鞭毛藻由来の物質のではないかということが以前より考えられていた。に比べて良好で，早速 ZT‑Aの構造決定に取りかかっ

例えば，腔腸動物の一種ヤギ類からは，特異なプロスた。

タグランジン類が分離されているが，ヤギ類に共生すこのように複雑で分子量の大きな化合物の構造を決る褐虫藻がプロスタグランジンを合成するかどうか，定するのは，最近急速に進歩した超伝導磁石を用いた

E.
J.Co
児 yらによって検討されている。また，イソギン

核磁気共鳴装置 (NMR) など最新の機器分析装置をチャクに共生する褐虫藻がイソギンチヤクの毒を生産もってしでも容易ではない。この化合物は，酸ならびするかについても検討された。しかし，こうした試みにアルカリに対して不安定で，また分子が大きいためはいずれも褐虫藻の関与には否定的であった。そもそ

複雑なスペクトルを与える。まず化学的性質のアウトも，培養条件下においては，共生(自然)条件下とはラインを知るために種々の化学反応を行い。その過程成長速度をはじめ種々な生理的条件が異なっており，で，ピスエポキシド，硫酸エステル，共役ジエンなど直接物質生産能を比較することは困難である。今後さの特徴的な構造単位を含む概ね 80%に相当する部分構らに詳細に検討する必要がある。

造を得ることが出来た (Nakamuraeta
J.1
993，Asariet中村

28¥

C拘C，
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ルシフ zラーゼ+光O2C均

ルシフ z リン:FW‑f
蛍 光 物 質 F:R=C刑

ルシフ z リン酸化物

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渦鞭毛藻 J
レシフェリンとルシフェリンールシフエラーゼ反応ならびにオキアミ蛍光物質 F.

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23

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ざマ(C:、よ印
アクリル酸+
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(CH3)

メチオヱン

ジメチル ‑f
Jーフ・ロピオセチン.
ジメチルスルフィド

Fig.6.MetabolismofmethionineinGonyaul.
田 poly由，加 (Me血ionine曲 抑 制 .
ゴニオラックスにおけるメチオニンの代謝(メチオニンカスケード).

3.渦鞭毛藻ゴニオラックスの生物発光と含硫黄化合989，中村存在しないため，光る事が出来ない(中村 1物の代謝

1992)。ルシフェリンの構造は，その関連物質オキアミ
蛍光物質，化合物 Fとの比較によって決定され，それ渦鞭毛藻には，夜光虫など多くの発光種が知られてらの構造から，ルシフェリンはクロロフィルあるいはいるが，渦鞭毛藻の一種ゴニオラックスの発光系は概その関連化合物から生合成されるものと推定されてい日性時計によって制御され，約 24時間の周期をもったる。オキアミは，渦鞭毛藻と同様化合物 Fを利用して自然発光を示す。 (Fig.
4) この発光反応は典型的なル発光するが，オキアミはクロロフィルを合成することシフェリンールシフエラーゼ反応を示し，基質ルシは出来ないので，ルシフェリンあるいはその前駆体をフェリンは，酵素ルシフエラーゼと同様その合成系が食物連鎖によって入手し，うまく利用して化合物 Fを体内時計によって制御され，夜にのみ合成される。

合 成 し て い る も の と 考 え ら れ て い る (Fig. 5)

従って，昼間は発光するための成分が極めて僅かしか制 球 叩luraeta
J.1989)。

有機化学からみた渦鞭毛深29

ルシフェリンの生合成仮説の裏付けと発光のより詳で，他の渦鞭毛藻類においてもこれらの含硫黄化合物細な反応機構を調べるため，ルシフェリンとオキアミの存在が認められ，種によって蓄積する化合物が異化合物 Fの構造の内，最も重要な部分構造である D環なっていることが明らかになった。従って，ゴニオ部の絶対配置について検討した。両化合物に共通する

ラックスにおいては，ゴニオリンは何か特別な意味をオゾン分解生成物を立体選択的に合成し，光学活性カ持っているらししゴニオリンの前駆体となるメチオ

ラムにて絶対配置を決定する微量検定法を確立して，ニン等が増加すると，過剰分はゴニオールへと変換後両化合物について調べたところ，両者ともクロロフィ代謝され，ゴニオリンの量が厳密に制御されているもルと同じであることが分かり，上に述べた仮説の妥当のと考えられる。

性が示された (Nakam闘etal.1993)。渦鞭毛藻とオキ合硫黄化合物は，藻内の浸透圧の調節など細胞の恒アミの生物発光に関わる物質の構造が類似することか常性を保つ上に重要であると考えられている。また，ら，両者の発光反応の交差反応性が調べられ，確かに海から空中に放出されるジメチルスルフイド等揮発性ある程度の反応性があると報告されている。我々も，硫黄化合物は，酸性雨の原因物質として最近注目され再度注意深く渦鞭毛藻のルシフエラーゼならびに化合ている。培養容器の中から，地球規模のグローパルな物 Fを精製し，両者の交差反応性を調べたところ，そ理解が望まれている。の交差反応性は極めて小さく，水酸基の有無によって両者が厳密に識別されていることが分かった。
ゴニオラックスの発光周期を短縮する内在性物質と渦鞭毛藻は有用な生物活性物質の宝庫であり，また特異なバイオリアクターとしても利用することが出来ることが分かつてきた。有機化学者は，物質の新規性

oenneberge
tal.1991，して単離されたゴニオリンは(Rを求めることから，ともすれば生物の多様性に重きをNakamuraeta
1.1992)，その藻体含量が極めて高く置きがちであるが，それらの情報の積み重ねから生物(1伽ng/lg湿重量)，またゴニオラック自身がこの化の一様性を理解することが必ず出来るはずであり，そ合物の能動輸送系を持っていることから，何らかの重のように目指したい。生物の多様性が見直されるな要な役割を持っているものと考えられる。まず，ゴニか，渦鞭毛藻における物質代謝過程を理解することオリンの藻内での動態を調べる目的で，生合成前駆体が，我々の海洋生態系への理解を深める上に極めて重と考えられるメチオニンのラベル化合物を投与したと要となってきた。

ころ， SMeについては効率良〈取り込まれたが Cl炭素は一切取り込まれなかった。また，高濃度のメチオ以上の結果は，三菱化成生命科学研究所ではじめたニンを投与するとゴニオラックスは新たにゴニオール

海洋共生微小生物の研究から得られたものであり，平を藻内に蓄積することが分かった。ゴニオラックスに

田義正名古屋大学名誉教授，大泉康現東北大学薬学部

1，2位を安定同位体日Cにて標識した酢酸を投与する

教授，小林淳一現北海道大学薬学部教授，弥益輝文琉と，ゴニオールの Cl・ロに取り込まれることから，ゴ球大学教授，岸義人ハーバード大学教授，ウッズホー

ニオールの Cl・ロユニットが酢酸に由来することが分ル海洋生物研究所下村惰教授，ヘイスティングスハーかった。このことから，メチオニンは容易に脱炭酸し，バード大学教授，ならぴにロエネパーグミュンヘン大磯の香として知られるジメチルスルフイドの前駆体で学準教授，岡崎共同研究機構基礎生物学研究所近藤孝

あるジメチル ‑sープロピオセチンに変換している可男博士と共同で行いました。また，現在，北海道大学能性が示唆された。事実， C2，C3をI3
Cにて二重標識理学部村井章夫教授のもとで多くの学生と進めているしたメチオニンを合成して投与したところ，予想したものであり，これまでにご協力頂きました多くの共同Cでラベルされたゴニオリンならび通りにC2， C4がI3

研究者に心より深謝いたします。また，今回このようにC3，C4が 13(;でラベルされたゴニオールが得られてな機会を頂いた，北海道大学理学部堀口健雄，小亀一

Fig.
6)仰 akamuraetal.1993)。 渦鞭毛藻におきた (弘両博士に御礼申し上げます。

いて，メチオニンからジメチルスルフイドの前駆体であるジメチル ‑β‑プロピオセチンへ変換する過程は既引用文献

s・プロピオセチンによく知られていたが，ジメチル ‑からさらに変換される過程については見出されていなかった。こうしたメチオニンを出発点とする一連の硫黄化合物の代謝過程は，渦鞭毛藻全般に存在するようAsari，T.，Nakamura，H.，Mu
rai，A.andKan，Y.1
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Structureso
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xidationp
roductswit
haconjugated diene or an exomethylene from中村30z，∞xanthellatoxin‑A.Te回 hedronLett.3
4:4059‑
4062Lett.52:8481・8484.

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alyto
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fdi
noflagellate

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993.Structureo
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蹴 .J.Or
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1・2
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