愛知学院大学薬学会誌

第１０巻

学位論文内容の要旨

球状微粒子シリカを利用した新規固体分散体製剤調製技術の開発
永根健太郎

製剤学研究室【目的】(microbeads silicate: MBS) を流動させ、そこに一定昨今の製薬業界において開発候補としてヒットす1

条件で薬物溶液を噴霧することにより、非晶質とる化合物の多くが難水溶性薬物となっている 。こ

して薬物が担持された固体分散体製剤の調製を試のため、薬物の溶解性向上を企図した様々な手法みた (Figure 1)。

が開発されてきた。その中で、薬物を高分子などに分子レベルで分散させた固体分散体は、薬物本流動層装置でのスプレー方法は、下方からのス来の結晶構造を崩して無秩序な分子状態の非晶質

プレー [ワースター型流動層コーティング装置；とすることで、その溶解性改善を志向した製剤でFigure 2 (A)] の他、上方からのスプレー [Figure 22ある 。ところが、多くの固体分散体の製法は、特(B)]、および、下部円盤を回転させながらの側方か殊な設備を必要とし、時として大掛かりな設備投らのスプレー [Figure 2 (C)] に大分される。そこで、資が発生するため、応用できる企業は非常に限定

各スプレー方法 (ワースター、上方、および、側される。そこで、本研究では、より一般的な装置方) において、薬物の非晶質での担持の可否につで、また、複雑なプロセス制御が不要な方法で、いて検討した。

固体分散体製剤を調製可能なプロセスの確立を目的とした。すなわち、経口固形製剤の造粒、乾燥、もしくは、コーティング工程に汎用されている流動層装置の層内で球状の微粒子シリカ

Drug loaded sphericalsilicate

Spherical silicate

Bar: 20 mDissolution

Drug loaded spherical silicate

Drug ethanolsolution

Crystalline original powder

Time

Figure 1 Schematic diagram of the proposed
method- 127 -(IBU) を 800 g の無水エタノールに溶解させて噴(A)(B)霧した。全量の薬物溶液を噴霧後、顆粒を回収し、(C)40°C で 12 時間以上真空乾燥することにより、MBSに IBU が担持された固体分散体製剤 (MB-IBU20)を得た。
同様にして 200 g の MBS に、20 g のインドメタ
シン (IMC)、10g のフェニトイン (PNT)、もしくは、20 g のニフェジピン (NP) を、800 g の無水エタノ
Figure 2 Schematic diagram of coatingールに溶解して噴霧し、真空乾燥することで MBS

applications for fluidized bed granulatorに IMC、PNT、もしくは NP が担持された固体分散体製剤を得た。

なお、MBSと薬物のみで調製した製剤では、薬また，他のスプレー方法 (上方、もしくは側方)物が非晶質として担持されたとしても、溶出試験においても同様に IBU が非晶質として MBS に担時に過飽和状態を経て再結晶化してしまい、高濃持が可能か，検証した。

度溶解状態が短時間しか維持されない場合も考え

さらに、20 gのNPと20 gのポリビニルピロリドンられる。そのため、薬物のみをMBSに担持させる/ビニルアセテート共重合体 (PVP/VA) を800 gの方法以外にも、薬物と高分子を共にMBSに担持し、無水エタノールに溶解した後に、ワースター型流溶出試験時において過飽和状態の維持を目指した

動層コーティング装置内で流動させた200 gの(Figure 3)。

MBSに噴霧し、40°Cで12時間以上真空乾燥することで、高分子と薬物がMBS上に担持された【方法】

MB-NP10VA10を得た。

ワースター型流動層コーティング装置 (マルチ結晶状態は、示差走査熱量測定 (DSC, DSC-6200,

プレックス MP-01、株式会社パウレック) 内で流セイコーインスツル株式会社) 及び粉末X線回折動させた 200 g の MBS に、40 g のイブプロフェン

法 (XRD, RINT 2000, 株式会社リガク) により確Drug and polymer loaded
spherical silicate

Spherical silicate

20 µm

20 µm

Dissolution

Drug and polymer loaded
spherical silicate

Drug loaded spherical silicate

Crystalline original powder

Drug + Polymer
ethanol solution

Figure 3Time

Schematic

diagramof

theproposed method- 128 -

認した。DSCでは、約10 mgの検体を5°C/minの昇ろ、結晶 IBU 原末と比較して、極めて速い溶出を温速度で、また、粉末XRDでは、管電圧を40 kV、示した [Figure 4 (A)]。DSC、および、粉末 XRD に管電流を200 mAとし、5°<2θ<40°の範囲を1°/minて評価したところ、MB-IBU20 での結晶由来のピの速度で、それぞれ評価した。また、溶出試験をークは、いずれにおいても観察されず、非晶質状

日本薬局方 溶出試験法 第2法（パドル法）に準じ態で担持されていることが明らかになったて実施した。なお、溶出試験液には、IBUには水を、[Figure 4 (B) or (C)]。また、IBU 以外にも、IMC、IMC、PNT、NPにはリン酸緩衝溶液 (pH 6.8) をPNT、NP を MBS に担持させた場合において、Figure37°Cに温めて使用した。

5 に示すように、結晶原末や物理混合物と比較し、顕著な溶出性の改善が見られた。

【結果】

なお、MBSへのIBUの非晶質状態での担持は、100 mg の MBS あたり、20 mg の IBU が担持さ上方や、側方からのスプレー方式を用いたいずれれた MB-IBU20 からの IBU の溶出を評価したとこの場合にも可能であり、汎用性の高い手法である(A)(B)

120000100100000
Count (cps)% dissolved

7550

80000
(a)

60000
(b)

40000(c)2520000(d)00015(C)4560

5101520252θ ( )303540Temperature ( C)
500-500

Heat flow (µW/mg)

30Time (min)

-1000

60

708090(d)
(c)
(b)
(a)

-1500
-2000

-2500
-3000
-3500

Figure 4(A) Dissolution profiles of intact crystalline IBU (●), MB-IBU20 (▲), and IBU
physically mixed with MBS (■), (B) powder XRD and (C) DSC patterns of (a) intact
crystalline IBU, (b) MBS, (c) IBU physically mixed with MBS, and (d) MB-IBU20- 129 -ことが確認された。

Figure 6 には、リン酸緩衝溶液 (pH 6.8) 中におさらに、過飽和状態のNP水溶液中において、溶ける、MB-NP10VA10 からの NP の溶出プロファイ

出試験液中で、PVP/VA、HPC-SSL、PVP、および、ルを示した。MB-NP10VA10 はその物理混合物と比Eudragit L100-55を添加した系のうち、PVP/VAが最較して、約 2 倍の見かけの溶解度を示し、この過もNPの析出抑制能が高かった。また、FT-IRの結果飽和状態を長時間維持していた。また、本法によより、PVP/VAとPVPは他の2つの高分子と比べて、り調製された製剤は、一般的な製法である噴霧乾NPとより強固な分子間相互作用を形成することが燥により調製された固体分散体製剤と同等の溶解分かった。そこで、PVP/VA をNPと共にMBSに担度向上を達成でき、初期の溶出速度が優れていた。

持させることを試みたところ、NPが非晶質となっていることが確認された。

(B)

1001007575% dissolved% dissolved(A)

505025250001530Time (min)456001530Time (min)4560(C)% dissolved

1007550250Figure 5Dissolution profiles of intact

crystalline drug (●), drug loaded on MBS (▲), anddrug physically mixed with MBS (■), wherein thedrug is (A) IMC, (B) PNT, or (C) NP.

- 130 -01530Time (min)4560

Nifedipine (µg/mL)

40

MB-NP10VA10の溶出試験を行ったところ、結晶NP原末、および、物理混合物と比較して、極30めて高い見かけの溶解度を示すとともに、短時間で過飽和状態を形成した。さらに、この過飽和状20態を長時間維持することも可能であった。
MB-NP10VA10は、約100 µmほどの粒子径であり、10

溶出試験機内で容易に分散できる。さらに，
PVP/VAの添加によって製剤が濡れやすくなって003060Time (min)90120いることも、初期における高い溶出速度を示す要因であると考えられる。
この結果より、MB-NP10VA10は、結晶NP原末

Figure 6

Dissolution profiles of MB-NP10VA10と比較し、バイオアベイラビリティを向上させる(●), its physical mixture (▲), andことができることが強く示唆された。また，

crystalline NP (■).

MB-NP10VA10は球形状を維持しており，優れた流動性と単分散の粒度分布を有していた。
以上の、MBSを担持核粒子として用いた固体分【考察】ワースター型流動層コーティング装置を用いる

散体製剤化技術は、従来の製法では見られないシことで，IBUをはじめ、種々の薬物を非晶質状態でンプルかつ頑健性の高い製法であり、今後の難水MBSに担持させることができ、物理混合粉体や結溶性薬物の開発の一助となるものと期待される。

晶原薬単体と比較して顕著に溶出性が改善された製剤を得ることができた。薬物は非晶質となるこ【参考文献】とで、より少ないエネルギーで分子状態となるこ

1.とが可能で、水中への溶解が容易となる。また、Feeney, P. J. , Experimental and computational

シリカ自身の高い導水能力によって、溶出試験液

approaches to estimate solubility and permeability in

中で、よりIBUが水に濡れやすくなっていることもdrug discovery and development settings. Advanced一因と考えられる。これらの複合的要因から、種々

Drug Delivery Reviews 2012, 64, 4-17.の薬物の溶解性が劇的に向上したと思われる。

2.

Lipinski, C. A.; Lombardo, F.; Dominy, B. W.;

Vasconcelos, T.; Sarmento, B.; Costa, P. , Solid

MBSは無数の細孔からなる多孔性の材料で、

dispersions as strategy to improve oral bioavailability—Si—O—Si— で表される基本骨格にシラノール

of poor water soluble drugs. Drug discovery today（—Si—OH）が存在し、プロトン供与体と受容体

2007, 12 (23-24) , 1068-75.の、いずれとも相互作用が可能である。そのため、塩基性化合物を含む、IBU以外の薬物に対しても、非晶質状態で安定化することが可能であることが示唆された。
また、PVP/VAとPVPはピロリﾄﾞン基を有しており、PVP/VAはさらにアセテート基を有しているが、それらは共にカルボニル基を有しており（–N–CO–Rもしくは–O–CO–R）、プロトン供与体として作用するアミノ基を有するNPとの間で分子間水素結合が形成されることで、NPの非晶質状態の安定化に大きく寄与したと思われる。

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