市民講演会講演@宮古島地下水研究会@20231210『子供たちの健康を守る：水道水中の農薬，
国の基準以下で微量なら安全って本当？』

神戸大学大学院農学研究科
応用動物講座 動物分子形態学分野
教授 星 信彦 (nobhoshi@kobe-u.ac.jp)

Animal Molecular Morphology, Kobe University

宮古島市民の「命の水: 地下水」と「子や孫の健康」を守るため，一緒に考えましょう！

自己紹介&研究室紹介
研究室HP
https://nobhoshi.com
1985年 3月，北海道大学獣医学部卒業
1988年 3月，北海道大学大学院獣医学研究科形態機能学専攻博士課程修了
1988年 4月，北海道大学医学部助手（産科婦人科学講座）（-1999）
1992年6月 米国ペンシルベニア大学医学部産科婦人科ならびに臨床分子病理医学-1995年7月 講座遺伝子診断学部門客員研究員
1999年10月，北里大学獣医学部助教授（実験動物学講座）
2004年 4月 神戸大学農学部教授（応用動物学科）
2008年 4月 神戸大学大学院農学研究科教授（資源生命科学専攻応用動物学講座）
現在に至る
医学博士，獣医学博士（いずれも北海道大学） 専門は動物分子形態学，分子細胞
遺伝学，環境分子遺伝学．性分化の破綻機構の解明ならびに環境化学物質による中枢神経系（脳）および生殖障害機序の分子機構の解明などを研究テーマとして日夜学生と実験に励んでいる ．環境ホルモン学会理事，日本先天異常学会評議員，日本解剖学会評議員，日本獣医学会評議員，日本獣医解剖学会理事，関西出生前診療研究会世話人，関西実験動物研究会評議委員等

米国留学から
帰国したばかりAnimal Molecular Morphology, Kobe Universityはじめに……
コップに一滴「農薬」を入れました．
微量ですから毒性はありません．
さあ，お飲みください，と言われたら……．
農薬

Animal Molecular Morphology, Kobe University

でも……
「農薬」の残留している
お米や野菜，果物は…… 農薬

意識せずに食べている……
Animal Molecular Morphology, Kobe University

まず……

「農薬」とは何か？

Animal Molecular Morphology, Kobe University

農薬とは：
殺菌剤，防黴剤，殺虫剤，除草剤，殺鼠剤，植物成長調整剤 等
をいう

農薬とは？

→農作物を保護するものƧĬȗÖ#ƜȆȧȂȒǾ²ƋǽƧĬȗÖ#ƜȆȧȂȒǾ²Ƌǽ• Kŝĳ¹śɲƧŰkȗŁȔŕǁȔȖȑ
ŴĨȖĳ¹śȖɐɥɪɀȗjȄȔǹ• Kŝĳ¹śɲƧŰkȗŁȔŕǁȔȖȑ
ŴĨȖĳ¹śȖɐɥɪɀȗjȄȔǹ• aŒÕŸɲƧĬȗǁǾǒțȧȂȒȕƲ
ȄȊȤǺȕųŒȑƴÅȄȊýĬȔȖȑzĨǃ
• aŒÕŸɲƧĬȗǁǾǒțȧȂȒȕƲ
­ĬƢǾǆPȃȨȐǹȧ
ȄȊȤǺȕųŒȑƴÅȄȊýĬȔȖȑzĨǃ
­ĬƢǾǆPȃȨȐǹȧ

Animal Molecular Morphology, Kobe Universityすなわち，農薬は……

「作物」にとっては「薬」
でも消費者（農業従事者）や環境にとっては「毒」でしかない！
何の利益
もない

Animal Molecular Morphology, Kobe University

『医薬品』と『農薬』の相違点

Animal Molecular Morphology, Kobe University

医薬品と農薬の違いは？

医薬品

開発費⽤：200-300億円
開発期間：10年以上

農薬 すべて動物での試験

動物と人での試験

人体実験の禁止（ヘルシンキ宣言）

医薬品

農薬・臨床試験（人に対する試験）がある

・臨床試験がない！（できない）

・環境に対する試験はない！
Animal Molecular Morphology, Kobe University

「医薬品」と「農薬」の相違点とはいえ……

だから一日摂取許容量
残留農薬基準がある「医薬品」も「農薬」もヒトが摂取することが前提で作られている！
ところが……

「医薬品」はあらかじめ，長期にわたる臨床試験がある．
殺虫剤を含む「農薬」も，ヒトが摂取することを前提として散布・使用されるため各企業は莫大な予算を投じてその安全性評価を実施しています．
しかし，その安全性評価において，医薬品と決定的に異なる点は，「農薬」の場合，ヒトへの投与を含む臨床試験が無い事です．即ち，農薬は出荷・使用さ（人体実験）
れてから初めて「ヒトへの影響」が分かる化学物質であり，安全マージンは取られているとは言え，医薬品に比べてヒトへの健康影響は不明な点が多い．

「農薬」のヒトでの安全性は一度も確認されていない！

「医薬品」と「農薬」の決定的な違い！
Animal Molecular Morphology, Kobe Universityなぜ……

一部の人間にのみ
化学物質の影響がみられるのか……
Animal Molecular Morphology, Kobe University

「医薬品」だって１００％安全ではない！
一方で，「医薬品」は動物実験（非臨床試験）および臨床試験が行われているにもかかわらず，副作用の見つかることは少なくありません．
それはなぜでしょう．

影響の受けやすさ

一つには，８０億の人間一人ひとりの「感受性」は同じではないからです．
100%クローンであるはずの一卵性の子どもたちにおいてさえも感受性を含め様々な表現型が異なります．
エピゲノム毒性：
別添資料 岩波『科学』「農薬の安全性とリスク評価」
コラム#2（p.272）

その背景には我々の遺伝子発現に個体差があること．
それは遺伝子のみによって決まるのではなく，生後の環境要因によって変化することが分かってきました（エピゲノム変化）．
また，胎児期や乳幼児期は感受性が高いことも知られています．

シックハウス症候群（欧米ではシックビルディング症候群）が一例です．新築の建材やテーブルなど家具に用いる接着剤に含まれるホルムアルデヒドへの感受性において，一万人に一人くらいの割合で，感受性の高い方がいます．
Animal Molecular Morphology, Kobe University

「環境病」とエピジェネティクス（DNAスイッチの変化）

エピジェネティクス（epigenetics）とは，元来，Waddington（1942）が提唱した重要な生物学の概念で，分子生物学的に表現すれば「生物の発達，分化の過程で，DNA 塩基配列の変化を伴わない遺伝子発現制御現象の総称」である．通常の転写調節も含まれるが，とくにDNAのメチル化やヒストン蛋白のアセチル化，メチル化などの化学修飾は，胎児期にいったん起こると，多くが生涯引き継がれるため影響が大きい．さらに DNA のメチル化は領域によっては，次世代にまで保存されるため，DNA 塩基配列を伴わない “遺伝子インプリンティング”と呼ばれ注目されている．最近，ノンコーディング RNA によるエピ
ジェネティックな遺伝子発現調節についての研究も進んできている．環境化学物質には，様々なエピ
ジェネティックな変異をおこすものがあり，2012年には国際一流誌『Nature Review Genetics』にビンク
ロゾリン（有機塩素系農薬），ビスフェノールA（環境ホルモン物質），ベンゼン，アスベスト，ヒ素，ニッケ
ル等がDNAメチル化に変異を起こす物質としてあげられている．
がんや生活習慣病等多くの慢性疾患は，発症しやすさを決める遺伝子背景の上に，エピジェネティッ
クな変異を起こすような環境化学物質に曝露される“環境要因”が引き金となって発症することがわかってきて，「遺伝病」に対し「環境病」と呼ばれるようになった．しかも，実は一般に「遺伝病」と考えられメ
ンデル型顕性遺伝をするとされてきた病気でさえ，詳しく調べてみると，発症に環境因子が必須であることが判明した例がある．アルツハイマー病と似た病気,アミロイド蛋白が内臓等へ蓄積する「家族性アミロイドーシス」はヒトの原因遺伝子が同定されている「遺伝病」である．このヒトの原因遺伝子を組み込んだトランスジェニックマウスは，普通の環境では100%発症したが，清浄なSPF環境におくと，なんと1匹も発症しなかったのである．たとえば，アルミニウム化合物のような普遍的に存在する環境化学物質
が常に引き金を引いていたと考えられる．

「農薬」とエピジェネティクス（DNAスイッチの変化）

有機塩素系（例えばDDT）や有機リン系農薬の哺乳類を対象としたエピゲノム影響研究ではシステマ
ティックレビューも報告９されているが，ネオニコについてはまさに研究の端緒が開かれたばかりである．
ネオニコは，ニコチン類似の構造を有し昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）を介して正常な神経伝達を攪乱することで殺虫作用を示す．しかし，哺乳類においても神経興奮を引き起こす１０ことが報告され，さらに現行のリスク評価により無毒性量とされている用量の投与実験において，鳥類・哺乳類に対する生殖毒性１１–１５や認知情動変容・発達神経毒性１２,１６–２５が明らかとなり，ヒトに対するネオニコの安全性やリスク評価を改めて見直すことは喫緊の課題である．我々の研究グループは，ネオニコの一種であるクロチアニジンを妊娠・授乳期の母マウスに投与し，その影響を直接曝露を受けていない
曾孫世代まで調べた．その結果，無毒性量とされている用量の投与によっても出生子の神経発達の阻害２１,２６,２７，ならびに胸腺や細菌叢組成を継世代的（孫世代まで）に変動させる２８ことを明らかにした．
上述したネオニコの発達毒性や継世代影響は，妊娠中の母獣への投与実験で評価されてきた．一方，交配相手である父獣へ化学物質等を投与して，次世代以降にどのような影響が出るのかはこれまでほとんど調べられていなかった．漸く最近，雄親マウスへのニコチン曝露が継世代に行動障害，学習障害をもたらす２９ことや，海馬の遺伝子および神経機能の変容と恐怖記憶の増強を誘発する３０ことが示され，これらの研究では精子と海馬でのエピゲノム変化も報告されている．父親の非遺伝的な要因が世代を超えて影響を及ぼす詳しいメカニズムについて当研究室でも解析を進めているが，精子DNAやヒストン
修飾，ncRNAのエピゲノム変化が有力視されている３１．さらに最近，実験動物やヒトにおいて，父親の精子のDNAメチル化と子供の発達障害の関連を示唆する報告３２−３４が相次いでいる．

農薬年譜
欧米

浸透性農薬

予人
防へ
原の
則影
を響
！は
ま
だ
わ
か
ら
な
く
て
も

Animal Molecular Morphology, Kobe University

/人
0類
1#
0化
2学
3合
4
5成
3農
年薬
*
#
付
,
合
.

身近な化学物質の健康被害の歴史（1967）

公害対策基本法

1880

1950年代〜

足
尾
銅
山
事
件

（1993）

環境基本法

1990年代〜

公害対策推進連絡会（1971）（1964） 環境庁

産業公害の時代［2001より環境省］

環境ホルモン問題
原因物質は必ずしも産業活動に近くない

四大公害病
四
日
市
喘
息

&
'
&
&
'
&
病

第 水
二 俣
水 病
俣
病

シックハウス
VoC（揮発性有機化合物）

二大食品公害原因物質が産業活動に近いところにある

4
5
1
油
症

森
永
砒
素
1
2
3

複合汚染
化学物質過敏症

発生源⇔影響が必ずしも明確ではない
化学物質の問題
Animal Molecular Morphology, Kobe University

脳を標的にした農薬の危険性 ー殺虫剤
浸透性

農薬の具体例（商品名）

神経の標的

有機塩素系

ー

DDT
BHC

ナトリウムチャネル
GABA受容体

ピレスロイド系ーペルメトリン（アディオン乳剤）

ナトリウムチャネル

カルバメート系ー

カルバリル（デナポン）

アセチルコリン分解酵素

有機リン系

±

フェニトロチオン（スミチオン）
マラチオン（マラソン）

アセチルコリン分解酵素

ネオニコチノイド系＋

アセタミプリド（モスピラン）
イミダクロプリド（アドマイヤー）

ニコチン性
アセチルコリン受容体

フェニルピラゾール系＋

フィプロニル（プリンス）
エチプロール（キラップ）

GABA受容体

Ø 有機塩素系以外は国内で使用中．
脳・神経系が
Ø EUでは毒性のためほぼ未使用の有機リン系が一番多い．
標的！
Ø 近年，浸透性農薬のネオニコチノイド，フェニルピラゾール系が急増．
Ø 浸透性農薬は，水に溶けやすく植物内に浸透し，残留すると洗っても落ちない

Animal Molecular Morphology, Kobe University

主な殺虫剤の種類

農薬と発達障害（AD/HDと農薬の尿中濃度）［Bouchard et al., 2010］（殺虫剤ピレスロイドとAD/HD）［Wagner-Schuman et al., 2012］

発達障害増加の原因として，農薬など
環境化学物質汚染の危険性（農薬の子どもへの影響）［黒田洋一郎 木村-黒田純子, 2014 「発達障害の原因と発症メカニズム」］

農薬と発達障害の因果関係を示唆【哺乳類の行動に対する影響】

Animal Molecular Morphology, Kobe University

哺乳類の脳にはnAChRが広範囲に存在［米国小児科学会, 2012］

コリン作動性神経の分布 -ネオニコチノイドの標的部位は？大脳皮質
嗅球

海馬

上丘

Ch7

手綱核

Ch1, Ch2

対角帯垂直核内側中隔核

対角帯水平核

Ch4

二丘体傍核

視床（下部）

マイネルト
基底核Ch5, Ch6

脚橋被蓋核
背外側被蓋核

扁桃体
Ch x

脚間核

コリン作動性神経細胞集団

コリン作動性神経の投射先

解析範囲

自律神経系を攪乱する（交感･副交感神経）

海馬，視床（下部），扁桃体を中心に神経活動性を評価[Hirano et al., 2018]

Animal Molecular Morphology, Kobe University

Ch3

Ch8

ネオニコチノイドとは
u 1980年以降にニコチンの構造を元として開発

日本特殊農薬製造株式会社

Nicotine

武田薬品【他のネオニコ類似品】

日本曹達

住友化学

三井化学

これまでに登録された7剤のうち，6剤が日本で開発

Animal Molecular Morphology, Kobe University

日本バイエルアグロケア

ネオニコチノイド系農薬とは？
ネオニコチノイド系農薬（NN）
ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）
競合的モジュレーター［興奮and/or抑制］（NNとnAChRの親和性：哺乳類≪昆虫）［Tomizawa & Casida, 2003］①②③

Animal Molecular Morphology, Kobe Universityネオニコチノイド系農薬とは？
ネオニコチノイド系農薬（NN）
ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）
競合的モジュレーター
（NNとnAChRの親和性：哺乳類≪昆虫）［Tomizawa & Casida, 2003］①②③

無毒性量以下のNNによる高等脊椎動物への毒性
鳥類・哺乳類への生殖毒性

マウス･ラットの胸腺・腸管免疫系への影響

マウスへの神経行動学的影響［Tokumoto et al., 2013； Hoshi et al., 2014;
Yanai et al., 2017; Kitauchi et al., 2021］［Onaru et al., 2020; Murata et al., 2023;
Yonoichi et al., 2023］［Hoshi et al., 2014; Hirano et al., 2015, 2018,2021; Takada et al.,2018, 2020; Yoneda et al., 2018, Hoshi 2021; Maeda et al., 2021;
Hirai et al., 2022; Nishi et al., 2022; Shoda et al., 2023b,c ］

不安↑NNの母子間移行➤ 成人・子供・新生児の尿からNNを検出［Ichikawa et al., 2019; Ikenaka et al., 2019;
Oya et al., 2021; Ueyama et al., 2015］➤ NN・代謝産物の胎盤を介した胎子への迅速な移行［Ohno et al., 2020］➤ NNが母体内で代謝・濃縮され迅速に母乳中へ移行［Shoda et al., 2023a］
Animal Molecular Morphology, Kobe Universityネオニコチノイドに関する研究と国際動向（～現在）
ラット神経細胞に興奮反応を惹起2012

ミツバチへの影響（蜂群崩壊症候群と関与？）[Henry et al., 2012] [Whitehorm et al., 2012] [Gill et al., 2012]
ヒトの発達神経毒性への懸念！

[Kimura-Kuroda et al., 2012]『予防原則』

2013

一部のネオニコチノイドを暫定2年間使用禁止にEU

クロチアニジン，イミダクロプリド，チアメトキサム

しかし，日本は……
2015

厚生労働省がネオニコ残留基準値を緩和⇨ 緩和の継続，拡大
2015年 クロチアニジン，アセタミプリド
2016年 チアメトキサム
2017年 イミダクロプリド

2016

フランス

2017
2018

オランダ

Animal Molecular Morphology, Kobe University

使用禁止を継続

EU ネオニコチノイドを全面使用禁止へ…

2021『利益相反』
個人や組織が自身の利益と他者や公共の利益とが衝突する場合や，異なる利益を追求する立場にある複数の関係者が関与する場合など．関係者が自身の利益を優先することが率先され，公平性や客観性が損なわれる．

絵に描いた餅！
「利益相反」違反!!!

農薬再評価
みどりの食料システム戦略

米国日本にはどんな問題があるの？
そもそも，日本の規制は欧米に比較して緩い！！！

アメリカ，カナダ，ブラジル，韓国，台湾
でも使用禁止・規制
Animal Molecular Morphology, Kobe University日本にはどんな問題があるの？
そもそも，日本の規制は欧米に比較して緩い！！！

更に緩和された日本の残留基準
農作物には，摂取しても安全なように農薬の残留基準が厚労省によって定められている．しかし，日本のネオニコチノイドの残留基準値は欧米に比べてほとんどが格段に高値となっている！
ネオニコチノイド成分のクロチアニジンの残留基準値は，カブの葉で2,000倍の40 ppm．
ホウレンソウは13倍の40 ppmとなり，1.5株食べただけ
で子どもが急性中毒になる可能性がある値となった．

2,000倍

１３倍
に緩和！

に緩和！

Animal Molecular Morphology, Kobe Universityネオニコチノイドの農薬残留基準値は欧米に比べて緩い
2021年3月現在

食品

日本

USA

EU

食品

日本

USA

EU

イチゴ

3

0.6

0.5*

茶葉

30

**

0.05*

リンゴ

2

1.0

0.4

トマト

2

0.2

0.5

ナシ

2

1.0

0.4

キュウリ

2

0.5

0.3

ブドウ

5

0.35

0.5

キャベツ

3

1.2

0.4

スイカ

0.3

0.5

0.2

ブロッコリー

2

1.2

0.4

メロン

0.5

0.5

0.2

ピーマン

1

0.2

0.3

*：検出限界以下， **: 輸入茶のみ暫定値2010年2月• ペットボトルのお茶で2.5 ppm検出した例があり，子どもが800 mL飲むと一日摂取許容量（0.071 mg/kg体重/日）を超える．
• 2018年の論文では，日本産とスリランカ産の茶葉と国産ペットボトル入り茶飲料を調べたところ， 日本産茶葉（39検体）とペットボトル飲料（9検体）には全てネオニコチノ
イドが検出されたが，スリランカ産（30検体）は非検出．濃度は低いが慢性複合影響が懸念される．
• 2015年，農薬残留基準のさらなる緩和
アセタミプリド 春菊，レタス 5→10ppm クロチアニジン ホウレンソウ３→40ppm

Animal Molecular Morphology, Kobe University

アセタミプリドの農薬残留基準（ppm）

Animal Molecular Morphology, Kobe University

http://www.shizenha.ne.jp/coop/view/127/

対象化学物質354種中，124種が農薬（実に⅓）「農薬」は環境中へ拡散

Pollutant Release and Transfer Register

とんでもない『ザル法』！

（家庭･自動車等･農地は届出義務の対象外）

種子中NNの94%は土壌・地下水を介して植物や河川に移行［Sur and Stork, 2003; Goulson, 2014］

Animal Molecular Morphology, Kobe University

PRTR（化学物質排出移動量届出制度（化学物質排出移動量届出制度 since
since 1999）1999）の対象外!!!
農地はPRTR⇒ 田畑に播かれた化学物質は無制限に公共用水域に排出される

「農薬」は環境中へ拡散※：全国12箇所の浄水場での水道原水と水道水を対象に162種の農薬濃度を分析した結果，水道水から21種の農薬が頻繁に検出された（含イミダクロプリド，ジノテフラン，クロチアニジン，フィプロニル）

水溶性⇒水に溶け，土壌や地下水へ移行
残効性⇒土壌中で長期間蓄積あああああ
農薬は環境中に拡散し，水道水にも混入※

種子中NNの94%は土壌・地下水を介して植物や河川に移行［Sur and Stork, 2003; Goulson, 2014］

Animal Molecular Morphology, Kobe University

National trends in pesticides in drinking water and water sources in Japan.
Kamata M, Matsui Y, Asami M. Sci Total Environ, 744: 2020

農薬による健康被害（胆道がん）@新潟

農薬による健康被害（胆道がん）@新潟

高度浄水施設（兵庫県伊丹市のとりくみ）伊丹市上下水道局では，「より安全でより良質な水道水」をお届けするため，千僧浄水場に高度浄水施設を整備し，オゾンと粒状活性炭を使った高度浄水の給水を平成17（2005）年11月から開始しています
高度浄水処理とは，凝集沈殿とろ過というこれまでの処理方法に，オゾン処理と粒状活性炭
処理を加えた新しい処理方法です．

誰の尿を調べても……

Animal Molecular Morphology, Kobe Universityヒトから検出されるネオニコチノイド

ネオニコチノイドの使用量増加に伴い，日本人尿からのネオニコチノイド検出率（左），ネオニコチノイド合計検出量（上）は年々増加している[Ueyama et al., 2015]
Animal Molecular Morphology, Kobe University

国内3歳児（223名）の尿中に有機リン系，ピレスロイド系が100％，
ネオニコチノイド系が 79.8％検出
農薬

検出
率%

幾何
平均
nmol/L5th

パーセンタイル nmol/L
25th
50th
75th

95th

最高値
nmol/L

ネオニコチノイド総量

79.8

4.9

＊

0.8

4.0

15.4

63.8

308.2

有機リン代謝物ΣDMAP

100

167.3

35.4

97.2

155.5

276.1

824.0

2158.5

ピレスロイド代謝物3-PBA

100

5.8

1.7

3.0

5.0

9.0

29.8

2012－2013年サンプル採取 ＊: 検出限界以下
夏季 ＞ 冬季
日本の小児は3大殺虫剤（農薬）に環境的に曝露されており，日常曝露源は共通であることが示唆された

2019年の論文では，日本人の子ども46人の尿から，ネオニコチノイドが100％検出（Ikenaka Y, et al. Environ Toxicol Chem, 2019 )．最新の論文では，日本人の赤ちゃん約1,000人のオムツの尿から高率にネオニコチノイドが検出（Oya N, et al.,Sci Total Environ, 2021）．日本の子どもは有機リン，ピレスロイド，ネオニコチノイ
ド系農薬などに日常曝露しており，複数の農薬による低用量長期曝露が懸念．

Animal Molecular Morphology, Kobe University

Osaka A, et al. Environ Res. 2016, 147:89-96よりデータ引⽤

経胎盤

DOHaD

[Ohno et al., Toxicol Lett, 2020］
経授乳[Shoda et al., Toxicol Lett, 2022］

Animal Molecular Morphology, Kobe University

農薬の母子間移行

胎子

1h

3h

6h

4d

9d

1h

1h

3h

6h

4d

9d

1h

3h

3h

6h

6h

4d

4d

9d

9d

1h

1h

3h

3h

6h

4d

9d

1h

3h

6h

4d

9d

6h

4d

9d

1h

3h

6h

4d

9d

1h

1h

3h

3h

6h

6h

4d

9d

4d

1h

9d

3h

1h

3h

6h

4d

9d

6h

4d

9d

Animal Molecular Morphology, Kobe University

母獣[Ohno, …Hoshi, Toxi Lett., 2020］

クロチアニジン＆その代謝物の母乳移行

CLO (ng/ml)

B)

3,000
2,500

＊

<

母体血

母乳

2,000

母乳中に
濃縮する

1,500
1,000
500
0

＊＊

＊

＊＊

1,400
1,200

母体血

1,000

<

母乳

母乳中に
濃縮する

800
600
400
200
0

1h

3h

6h

9h

12h

24h

母体血

1h

母乳

3h

6h

9h

12h

24h

[Shoda,…,Hoshi, Toxi Lett., 2022］

Animal Molecular Morphology, Kobe University＊＊

dm-CLO (ng/ml)

A)＊＊農薬の毒性試験の話

Animal Molecular Morphology, Kobe University

GLP施設の管理運営の適正調査／公的機関における追試システムの構築が必須

農薬の毒性評価……
GLP:
民間企業に課せられる，
癒着や不正の防止基準

リスク管理機関

BSE問題をきっかけに
2003年7月1日 設置［2001より］リスク評価機関

公害対策推進連絡会（1964）⇒環境庁（1971）

杜撰なGLP施設：
別添資料「農薬の安全性とリスク評価」 コラム#1（p.260）（1948）（1947）（2003）

Animal Molecular Morphology, Kobe University（2007年設立）

OECD（経済協力開発機構）とガイドライン
なぜWHO主導ではないのか？

OECD は，経済成長，開発，貿易拡大をミッションとし，国際的協調の観点から安全性試験の規格化をはかり，製品の安全性を保証することを目的とする組織
で，加盟国は38カ国（2022年1月現在）である．
OECDが作成するガイドラインは，国際比較を可能にするため，限定的かつ古い一般的な方法を用いて，あらかじめ定められた試験項目に則して調べることを目的としている．具体的には，肉眼的・組織学的病理学を基本としたデータを俯瞰するもので，当然ながら実験動
物の生体反応すべてをみているものではない．たとえば，行動試験やゲノム・エピゲノム毒性試験データはほとんど含まれていないのだから，今日問題となっている
発達神経毒性や自己免疫疾患などへの影響は見落とされることもある．それゆえ，それらを補填するためのデータを多くの研究者が報告しているものの，農薬メーカーの意に反する学術論文は農薬評価に採用されないシステムとなっている ．
ところで，この健康影響に関する毒性試験ガイドライ
ンまでもが，世界保健機関（WHO）ではなく，OECDによって作成されていることに，皆さんは違和感をお持ちにはならないだろうか．

観察するだけの古いOECD毒性試験
SWITZERLAND

TURKEY

しかもすべて「外注」

Animal Molecular Morphology, Kobe University

農薬の安全基準の決め方には問題がある！
動物
実験★無毒性量（NOAEL：No-Observed Adverse Effect Level）の算出･･･動物試験等で有害な影響が認められない最大投与量A試験 ： 100 mg/kg/day
B試験 ： 1 mg/kg/day
C試験 ： 50 mg/kg/day･･･

農薬原体の全ての毒性試験につい
外
挿

て算出し，
最低値を安全係数（×100）で割る
安全係数（個体差10ｘ種差10）

人
&
対
(
)
安
全
性

★一日摂取許容量（ADI: Acceptable Daily Intake）の決定･･･ヒトが生涯にわたり毎日摂取し続けても有害作用を示さない一日あたりの量

科学的根拠はまったく無い！ そもそも，人生100年，化学農薬が世に出てきて70余年
どうやって一生涯摂取しても安全な量を決められる？

ヒトのADI＝ 0.01 mg/kg/day「人間が」・⾷品添加物の使⽤量
・農薬の残留基準値
等の設定に活⽤される

Ø医薬品と違い，農薬は人間の臨床試験は行えないので，後からヒトへの毒性が判明することがある．
Ø農薬は，原体と製品とでは毒性が異なる（製品＞原体） [Mesnaga et al., 2014, 2022; Nagy et al., 2020]（補助剤の毒性は考慮されていない）（最大1,000倍）

e.g.) グリホサート（原体名）とラウンドアップ（商品名）

Animal Molecular Morphology, Kobe University

科学的根拠は無い！

環境要因に対する影響評価の難しさ★ 3. 感受性（動物種差）(Ex). TCDDの半数致死量 (LD50: µg/kg)（ハムスターとモルモットで10,000倍違う！）

モルモット

ラット

~0.1

10

マウス

ハムスター
100

1000~

？
影響の受けやすさ（感受性）は動物種毎に大きく異なる
Animal Molecular Morphology, Kobe University
55食品中の農薬に関する各数値の関係
食品中の農薬に関する各数値の関係
（概念図）

農
薬

大

科学的根拠は無い！
中毒・
致死領域

安全係数
（１／１００）

一
日
摂
取
量

👼

その根拠は？

ADI

NOAEL

だから
安全だとでも？

実際の摂取量ADIのおおむね
100分の1以下

一日摂取許容量

無毒性量
「人間が」

摂取量

大

25

そもそも，人生100年，化学農薬が世に出てきて70余年 どうやって一生涯摂取しても安全な量を決められる？

Animal Molecular Morphology, Kobe University

健
康
影
響

農薬メーカーは自分たちが行っている毒性試験データに対して
もっと謙虚でなければいけない！

リスク（毒性）評価の脆弱性

Animal Molecular Morphology, Kobe University既存の決められた試験法（OECD
ガイドライン）によって行われる
俯瞰するだけの試験法（しかも外注!）

発達神経毒性は「その他」で良いのか？
（遠山千春先生スライド@2016日本毒性学会より）Animal Molecular Morphology, Kobe University

毒性試験の種類とその内容

毒性試験データの公正さの担保
食品安全委員会・リスク評価書における文献情報の事例：
農薬（クロチアニジン）のリスク評価書から＜参照＞…ほぼすべてが未公表！！
2 クロチアニジンのラットにおける吸収，分布及び排泄性試験：武田薬品工業株式会社，2000年，未公表
3 クロチアニジンのラットにおける代謝試験：武田薬品工業株式会社，2000年，未公表
4 クロチアニジンの安全性評価資料の追加提出について：住化武田農薬株式会社，2001年，未公表
5 クロチアニジンのイネにおける代謝分解性試験：武田薬品工業株式会社，2000年，未公表
中略19 クロチアニジンの作物残留試験成績：日本食品分析センター，2004年，未公表
20 クロチアニジンの作物残留試験成績：武田薬品工業株式会社，2004年，未公表
21 クロチアニジンの乳汁への移行分析試験：武田薬品工業株式会社，2002年，未公表
22 クロチアニジンにおける薬理試験（GLP対応）：（株）三菱化学安全科学研究所，2000年，未公表
23 クロチアニジンのラットを用いた急性経口毒性試験（GLP対応）：Covance Laboratories（英国），1997年，未公表
24 クロチアニジンのマウスを用いた急性経口毒性試験（GLP対応）：Covance Laboratories（英国），1997年，未公表（遠山千春先生スライド@2016日本毒性学会より）Animal Molecular Morphology, Kobe University

1 農薬抄録クロチアニジン（殺虫剤）（2004年9月14日改訂）：住化武田農薬株式会社，2004年，一部公表

その２
27 TZNGのラットを用いた急性経口毒性試験（GLP対応）：Covance Laboratories（英国），1999年，未公表
28 TZMUのラットを用いた急性経口毒性試験（GLP対応）：Covance Laboratories（英国），1999年，未公表
29 TMGのラットを用いた急性経口毒性試験（GLP対応）：Covance Laboratories（英国），1999年，未公表
30 MGのラットを用いた急性経口毒性試験（GLP対応）：Covance Laboratories（英国），1999年，未公表
31 MAIのラットを用いた急性経口毒性試験（GLP対応）：Covance Laboratories（英国），1999年，未公表
32 クロチアニジンのラットを用いた急性神経毒性試験（GLP対応）：Bayer Corporation （米国），2000年，未公表
33 クロチアニジンのラットを用いた急性神経毒性試験（追加GLP対応）：Bayer Co.（米国），2000年，未公表
34 クロチアニジンのウサギを用いた眼一次刺激性試験（GLP対応）：Covance Lab.（英国），1997年，未公表
35 クロチアニジンのウサギを用いた皮膚一次刺激性試験（GLP対応）：Covance Lab.（英国），1997年，未公表
36 クロチアニジンのモルモットにおける皮膚感作性試験（GLP対応）：Covance Lab.（英国），1997年，未公表
37 クロチアニジンのラットを用いた３ヶ月混餌投与亜急性毒性試験（GLP対応）：Bayer Co.（米国），2000年，未公表
38 クロチアニジンの安全性評価資料の追加提出について：住化武田農薬株式会社，2001年，未公表
39 クロチアニジンのイヌを用いた３ヶ月混餌投与亜急性毒性試験（GLP対応）：Covance Lab.（英国），2000年，未公表
40 クロチアニジンのラットを用いた90日間反復経口投与神経毒性試験（GLP対応）：Bayer Cor.（米国）2000年，未公表
41 クロチアニジンのイヌを用いた12ヶ月間混餌投与による慢性毒性試験（GLP対応）：Covance Lab.（米国），2000年，
未公表
42 クロチアニジンのラットを用いた24ヶ月間混餌投与による慢性毒性・発がん性試験(GLP対応)：Covance Lab.,
Madison（米国），2000年，未公表（遠山千春先生スライド@2016日本毒性学会より）

43 クロチアニジンのマウスを用いた18ヶ月間混餌投与による発がん性試験（GLP対応）：Covance Laboratories,
Madison（米国），2000年，未公表
44 クロチアニジンのラットを用いた２世代繁殖試験（GLP対応）：Bayer Corporation（米国），2000年，未公表
45 クロチアニジンのラットにおける催奇形性試験（GLP対応）：Argus Research Lab.（米国），1998年，未公表
46 クロチアニジンのウサギにおける催奇形性試験（GLP対応）：Argus Research Lab.（米国），1998年，未公表
中略
ほぼすべてが未公表!!! 国民の健康問題
72 Ames試験（GLP対応）：Safepharm，2000年，未公表の軽視！
73 TAl535株のAmes試験（GLP対応），BayerAG，1991年，未公表(企業)
74 V79/HPRT試験（GLP対応），RCC， 1991年，未公表
申請者の「知的財産」
75 V79/TK試験（GLP対応），RCC， 1991年，未公表
だから非開示（農水省農薬対策室）
76 染色体異常試験（GLP対応），RCC， 2003年，未公表
77 小核試験（GLP対応），RCC， 2003年，未公表
78 UDS試験（GLP対応），RCC， 2003年，未公表

79 発達神経毒性試験（GLP対応），Argus，2000年，未公表
80 免疫毒性試験（GLP対応），CR-DDS，2004年，未公表
81 発達免疫毒性試験（GLP対応），Charles River，2008年，未公表
82 代謝物(ATMG-Pyr）；ﾗｯﾄ急性経口（GLP対応），CovanceUK，2000年，未公表
83 代謝物(ATMG-Pyr）；Ames試験（GLP対応），CovanceUK，2000年，未公表
84 代謝物(ATG-Ac）；ﾗｯﾄ急性経口（GLP対応），CovanceUK，2000年，未公表
85 代謝物(ATG-Ac）；Ames試験（GLP対応），CovanceUK，2000年，未公表
86 ﾗｯﾄ動物代謝試験（GLP対応），BayerAG，2000年（遠山千春先生スライド@2016日本毒性学会より）Animal Molecular Morphology, Kobe University

その３ネズミでの実験の話

Animal Molecular Morphology, Kobe University

我々の実験結果は何を意味するのか？
研究データの紹介（ネオニコチノイド系農薬を一例に）① OECD ガイドライン試験では “見落とされる” 毒性② 毒性が低いはずの哺乳動物への神経細胞の攪乱③ 母子間移行・性差・免疫系・加齢・次世代への影響
Up-to-date
Animal Molecular Morphology, Kobe University2021年11月6日（土）１７:３０~１８:５０ OA

チャンネル登録者数185万人
再生回数323万回超（2022年10月）

無料YouTubeサイト https://www.youtube.com/watch?v=0J1T-MO3t5U

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TBS無料YouTubeサイト
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Animal Molecular Morphology, Kobe University

無毒性量のクロチアニジンを単回投与した成獣マウスは不安行動を示し，脳の一部が過活動化していた
オープンフィールド試験

高架式十字迷路試験

神経活動性解析
C-fosの発現

マウスの毒性試験で無毒性量は47.2mg/kg（農薬評価書より）神経細胞の異常興奮!!!
CLO

クロチアニジン投与マウス

5, 50 mg/kg，両方の濃度で同様の結果
ネオニコチノイドは無毒性量の投与でも，成獣マウスに行動異常（及び異常啼鳴）を起こすことが判明［神戸大の研究 Hirano T, Hoshi N, et al. Toxicol Lett, 2018, 282］

Animal Molecular Morphology, Kobe University

非投与マウスマウス（超音波）発声の分類［Grimsley et al., 2016」（周波数）20 kHz② MFV ： Mid Frequency Vocalization (9–15 kHz)= ストレス（ex. 器具による拘束時）= 高架式十字迷路試験開始時
ヒト可聴域

新たな分類の発声？

CLO-5016
12kHzの倍音により構成
8
4③ LFH ： Low Frequency Harmonics (0–30 kHz)= 痛み，恐怖（ex. 社会的隔離，捕食者との遭遇時）
0 kHz

Negative emotion = “distress call”［Hirano et al., 2018,Toxi Lett］

Animal Molecular Morphology, Kobe University★ CLO投与マウスの異常啼鳴 (4–16 kHz)

発達期ジノテフラン（DIN）曝露が行動に及ぼす影響
発達期
ジノテフラン曝露

尾懸垂試験

オープンフィールド試験

・

3週齢

8週齢

不
動
時
間

投与期間
ヒトにおける
学童期から成人期を想定

自発運動量↑

うつ様行動↓

発達期曝露により，多動様症状を引き起こす可能性？
[Yoneda, …, Hoshi et al., 2018]

Animal Molecular Morphology, Kobe University

投与期間

発達期ジノテフラン曝露が脳に及ぼす影響
セロトニン
DIN-0

DIN-500

ドーパミン
DIN-0

DIN-500

100 μm

セロトニンが過剰に分泌されると，ドーパミン合成が促進すると，→興奮や混乱など精神的に不安定な状態に→多動や精神疾患を発症する原因に発達期曝露により，神経伝達物質のバランスを変化させる可能性も[Yoneda, …, Hoshi et al., 2018]

Animal Molecular Morphology, Kobe University

セロトニン陽性細胞数

500 μm腸脳連関
哺乳類の腸内細菌叢（microbiota）に与える影響？

Animal Molecular Morphology, Kobe University

アレルギーの鍵は“腸”にあり⭐「腸」は免疫力を司る（全身の免疫本部） ⇒ 母乳によってスタート（抗菌活性因子，免疫性因子，ビフィズス菌増殖因子）

Ø 免疫細胞: 全身に2兆個 ⇒ その7割を腸に配備
最初に接触する母親の細菌叢
Ø 腸内細菌（100兆個，1,000種類）＆免疫細胞（絨毛内部） （腸内，腟内，皮膚）の影響を大きく受ける（パイエル板）Ø 免疫細胞の訓練所: M細胞が外来異物を取り込み，
代表的な腸内細菌（短鎖脂肪酸産生菌※ ）・ビフィズス菌（Actinobacteria）: 整腸・うつ「味方」と「敵」を免疫細胞に教える！その訓練を終えた・バクテロイデス菌:肥満および過敏性腸症候群
免疫細胞は腸から全身へ戦士となって出て行く・クロストリジウム（100種）⭐「腸」の異常→免疫の暴走（アレルギー，自己免疫疾患） ※悪玉菌の増殖を抑え，免疫細胞を異常興奮させる物質を放出
特定の腸内細菌の減少

腸内環境を整える作用

・クロストリジウム＆ラクトバチルス（乳酸菌）【いずれもFirmicutes】
・多発性硬化症: 原因は脳 ⇐ 免疫細胞が脳を攻撃（自閉症との関係）
・腸の異常（クロストリジウム，バクテロイデス）

・アクチノバクテリア
Firmicutes
Bacteroidetes
・ファーミキューテス
Actinobacteria
・バクテロイデス
Proteobacteria
・プロテオバクテリア（制御性T細胞）⭐Tレグは「腸」で産生される＆クロストリジウム菌が鍵（メッセージ物質を放出）←坂口志文教授（阪大免疫学フロンティアセンター）:「全く違う役割」の免疫細胞（制御性T細胞，Treg）の発見→暴走を止める（免疫の抑制役）⇐ クロストリジウム菌のうちの17種類を混合しマウスに与えるとTreg が増える
→アレルギー性疾患にならない！

⭐修行僧（總持寺@神奈川） ⇒ 食物繊維中心の食事 ⇒ アレルギーが減少（酪酸菌の餌になる）

Animal Molecular Morphology, Kobe University

腸内細菌叢の変化はストレスによる絶望行動の発症と関連する

無菌マウス

絶望行動
うつ病患者では
腸内細菌叢の異常（dysbiosis）
が観察される

Zheng P et al., Gut microbiome remodeling induces
depressive-like behaviors through a pathway mediated by
the host’s metabolism. Mol Psychiatry. 21:786–796 (2016)
Kelly JR et al. Transferring the blues: depression-associatedgut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat.
J. Psychiatr. Res. 82, 109–118 (2016)

Animal Molecular Morphology, Kobe University

microbiotaの移植(腸内細菌）

結果

腸内細菌叢解析OTU（97%以上一致する配列を一つの菌種とした分類単位）相対存在量1.00

ビフィズス菌1.00

Phylum＜属レベル＞

Genus
Genus
OthersClostridium_sensu_stricto_1
OthersParabacteroides
Clostridium_sensu_stricto_1
Ruminiclostridium_9
Parabacteroides
Lachnospiraceae_UCG−006
Ruminiclostridium_9
Family_XIII_UCG−001
Lachnospiraceae_UCG−006
Family_XIII_UCG−001
Ruminiclostridium_6
Ruminiclostridium_6
f__Desulfovibrionaceae_Unclassified
f__Desulfovibrionaceae_Unclassified
ASF356
ASF356[Eubacterium]_coprostanoligenes_group[Eubacterium]_coprostanoligenes_group
Ruminiclostridium_5
Ruminiclostridium_5
Parasutterella
Parasutterella
EnterorhabdusEnterorhabdus
Faecalibaculum
Faecalibaculum
f__Ruminococcaceae_Unclassified
f__Ruminococcaceae_Unclassified
Ruminococcaceae_UCG−013
Ruminococcaceae_UCG−013
Allobaculum
Allobaculum
Ruminococcaceae_UCG−014
Ruminococcaceae_UCG−014
Bacteroides
Lachnoclostridium
Bacteroides
Roseburia
Lachnoclostridium
Turicibacter
Roseburia
Desulfovibrio
Turicibacter
Alistipes
Desulfovibrio
Bifidobacterium
Alistipes
Romboutsia[Eubacterium]_xylanophilum_group
Bifidobacterium
f__Muribaculaceae_Unclassified
Romboutsia
Lactobacillus[Eubacterium]_xylanophilum_groupf__Lachnospiraceae_Unclassified
f__Muribaculaceae_Unclassified
Lachnospiraceae_NK4A136_group
Lactobacillus
f__Lachnospiraceae_Unclassified
Lachnospiraceae_NK4A136_groupk__Bacteria_Unclassified
Verrucomicrobia
Proteobacteria
Actinobacteria
Bacteroidetes
0.75
Firmicutes

Relative abundance

0.50

Relative abundance

乳酸菌
の減少

Relative abundanceRelative abundance

0.75

0.50

0.25

0.25

0.00

CLO-30

CLO-300
CLO−300

CLO-0
0.00

CLO−30

CLO-300

CL0−0

CLO-30：増加：減少

CLO−300

CLO−30

CL0−0

II−9

II−8

II−7

I−9

I−8

I−7

II−6

II−5

II−4

I−6

CLO-300群において，門および属レベルともに［Onaru…, Hoshi et al., 2020;
腸内細菌叢の変動が認められた
Murata… Hoshi et al., 2023］
I−5

I−4

II−3

II−2

II−1

I−3

I−2

CLO-0

Animal Molecular Morphology, Kobe University＜門レベル＞

乳酸菌の減少がdysbiosisを起こす
トリプトファン
産生

H2O2

IDO1
※

キヌレニン

セロトニン・メラトニン
L. reuteriを投与するとido1発現量が減少した

キノリン酸
アントラニル酸

Lactobacillus
（乳酸菌）

キヌレン酸

L. reuteriを投与すると糞便中
H2O2レベルが有意に上昇した

Lactobacillusの投与がH2O2産生を介してIDO1を阻害する ［Valladares et al., 2013］※ 血液脳関門を通過後，神経伝達物質のバランスを崩して神経炎症を促進し，中枢神経において抑うつ状態を引き起こす
Animal Molecular Morphology, Kobe University

腸内細菌叢解析

種多様性の指標

類似性の視覚化Observed OTUs

Chao1

Shannon

SimpsonMean ± SE

CLO-300群において
種多様性 低下＊p < 0.05

CLO-300群はCLO-0および30群と異なるクラスターを形成［Onaru…, Hoshi et al., 2020 ］

Animal Molecular Morphology, Kobe University

結果結果と考察OTU相対存在量
Family_XIII_UCG−001
Family_XIII_UCG−001

0.35

Parabacteroides
Parabacteroides
Lachnospiraceae_UCG−006
Lachnospiraceae_UCG−006

0.3

Clostridium_sensu_stricto_1

0.2

Parasutterella
Parasutterella
ASF356

0.15

Clostridium_sensu_stricto_1

ASF356
Bifidobacterium
Bifidobacterium
Allobaculum
Allobaculum
Faecalibaculum

0.25

0.1
0.05

0
Faecalibaculum
Lachnospiraceae_NK4A136_group
Lachnospiraceae_NK4A136_group ★
[Eubacterium]_xylanophilum_group[Eubacterium]_xylanophilum_group★
f__Lachnospiraceae_Unclassified
Lactobacillus
f__Lachnospiraceae_Unclassified
f__Muribaculaceae_Unclassified
Lactobacillus
Turicibacter
f__Muribaculaceae_Unclassified
Roseburia
Turicibacter
Lachnoclostridium
Roseburia
Bacteroides
Lachnoclostridium
Romboutsia
Bacteroides
Alistipes
Romboutsia
Desulfovibrio
Alistipes
Ruminococcaceae_UCG−014
Desulfovibrio
Ruminococcaceae_UCG−013
Ruminococcaceae_UCG−014★
Enterorhabdus
f__Desulfovibrionaceae_Unclassified
Ruminococcaceae_UCG−013★
Ruminiclostridium_6
Enterorhabdus[Eubacterium]_coprostanoligenes_groupf__Desulfovibrionaceae_Unclassified
f__Ruminococcaceae_Unclassified
Ruminiclostridium_6
Ruminiclostridium_5

CLO−300

CLO−30

CL0−0

CLO-30

CLO−300

CLO−30

CL0−0

CLO-0

[Eubacterium]_coprostanoligenes_group
f__Ruminococcaceae_Unclassified
Ruminiclostridium_5 ★

CLO-300：減少

0.35

CLOにより0.3
0.25
属レベルで変動した細菌
0.2
0.15
0.1

「上皮性炎症反応」
0「短鎖脂肪酸の産生」
0.05

とくに，CLO-300群では酪酸産生菌（属）★が減少
炎症性腸疾患患者の特徴［Manichanh et al., 2006; Sokol et al., 2009］

酪酸
前駆細胞

Treg

炎症やアレルギーを抑制［Furusawa et al., 2013］

免疫系の恒常性の攪乱Animal Molecular Morphology, Kobe University

Ruminiclostridium_9
Ruminiclostridium_9

結果と考察種多様性
CLO-300群において
腸内細菌叢の種多様性が低下

Observed OTUs

環境
遺伝

dysbiosis

食事

免疫系の破綻

CLO

炎症

Dysbiosis 誘導全体として機能的に劣った細菌叢

炎症性腸疾患・アレルギー etc.

［Carding et al., 2015;
Petersen and Round, 2014］

免疫機能を攪乱

Animal Molecular Morphology, Kobe University

細菌叢構成の単純化 = dysbiosis

結論
亜慢性的な摂取＜免疫器官＞＜腸内細菌叢＞

胸腺重量の減少（T細胞への影響）

乳酸菌の減少酪酸産生菌の減少
炎症関連菌の変動
種多様性の低下（dysbiosisの誘導）

マクロファージの数の減少 or 活性低下

日常的なCLOへの曝露は免疫機能を攪乱する[Onaru, …, Hoshi et al., 2020]

Animal Molecular Morphology, Kobe University

CLO

（農薬＋ストレス下において）短鎖脂肪酸産生菌が減少する！
短鎖脂肪酸
酢酸，酪酸，プロピオン酸などが含まれる．
感染防御
の強化

大腸粘液の
分泌増加

［Fukuda et al., 2011］［Willemsen et al., 2003］

結腸細胞のエネルギー源（制御性T細胞）

Tregの
分化誘導

［Donohoe et al., 2011］［Fukusawa et al., 2013］

腸の恒常性維持上皮バリアの維持

免疫系の恒常性維持ネオニコチノイド系農薬のシグナル毒性と子どもの発達Animal Molecular Morphology, Kobe University

環境要因に対する影響評価の難しさ
2. 時期特異性

State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals 2012 Summary for Decision-Makers【WHO & UNEP】「影響を受けやすい時期（Critical point）」が存在する
Animal Molecular Morphology, Kobe University112

胎児・子どもの脳の発達
ネオニコチノイドが結合する所［Courchesne, Neuron, 2007］［Cowan, Sci Am, 1979］

脳の発達は，胎児期も重要だが，出生後の発達は脳の高次機能を担う
神経回路網が出来る重要な時期．

Animal Molecular Morphology, Kobe University

胎子脳では，胎齢の早い時期からnAChRが高発現！

継世代影響から捉えるネオニコチノイド系農薬のシグナル毒性と神経前駆細胞･グリアの局所活動
ネオニコチノイド系農薬（NN）

①浸透性
②残効性
③選択毒性

・ニコチンに類似した構造
・昆虫のアセチルコリン受容体（nAChR）に結合

神経の持続興奮，殺虫効果
NNとnAChRの親和性
哺乳類≪昆虫［Tomizawa & Casida，2003］
1993［Ikenaka et al., 2019; Ueyama et al., 2015］

NNは哺乳類のnAChRを介して，神経興奮を引き起こす
NNは哺乳類の行動・恒常性の維持に影響を及ぼす
クロチアニジン（CLO）の曝露 → マウスの不安様行動増加・異常啼鳴･加齢影響［Hirano, …Hoshi, 2015, 2018, 2021; Hoshi, 2021］

ジノテフランの胎子期～発達期曝露 → マウスへの抗うつ作用・自発運動量の増加［Takada, ....Hoshi, 2018, 2020; Yoneda, …Hoshi, 2018; Maeda, …Hoshi, 2020,2021］

CLO経口投与 → 腸内細菌叢･胸腺の異常＆農薬原体＆代謝産物の胎子移行［Onaru, …Hoshi, 2020; Ohono, …Hoshi, 2018; Hoshi, 2021］

哺乳類への詳細なリスク評価が急務!!!

Animal Molecular Morphology, Kobe University［Kimura-Kuroda et al., 2012］

継世代影響から捉えるネオニコチノイド系農薬のシグナル毒性と神経前駆細胞･グリアの局所活動★企画の概要【継世代マウス曝露モデル】
NN曝露ØDOHaDと継世代影響

妊娠雌マウス
（F0）

♀

♂

♀

♀

♂

♀

♂

♂

♀

(成人病胎児期発症起源説)

u 農薬毒性試験の無毒性量（NOAEL）濃度以下で，認知情動変容を誘発するネオニ
コチノイドを妊娠マウス（F0）に曝露し，そのF1, F2, F3世代に，オープンフィールド試
験（OF），高架式十字迷路試験（EPM），高架式プラットホーム試験（EOP），明暗往来試験，バーンズ迷路試験（BM），新規物体認識記憶試験（NOR）等の認知情動行動テスト，あるいはストレス・アレルギー負荷を実施する（フィジオーム解析）．
u メタボローム・トランスオミクス解析
u 光遺伝学（オプトジェネティクス）を用いて細胞活動，シグナル伝達，遺伝子・分子発
現，を操作．機能発現に伴う構造変化・活動を再現し，遺伝子発現プロファイリング
から，異常行動誘発メカニズムの解明を推し進めるとともに，それらの項目ごとに定量化手法を確定し，対応する神経科学的な異常の基準値として設定する．

♀

♂

（F1）

♀

♂

（F2）

♂

♀

（F3）

u 網羅的メタボローム＞変動する代謝物の洗出

u 超高感度定量的ターゲットメタボローム＞極低濃度代謝物の定量的ターゲット分析

Animal Molecular Morphology, Kobe University

AOP (Adverse Outcome Pathway) diagram
有害発現経路継世代影響子ども（F1），
孫（F2），曾孫（F3）への影響は？
Animal Molecular Morphology, Kobe University

継世代影響から捉えるネオニコチノイド系農薬のシグナル毒性と神経前駆細胞･グリアの局所活動
継世代影響

DOHaD

【オープンフィールド試験】

カルシウムイオン：心臓および骨格筋系の収縮，神経
筋伝達，ホルモン分泌や血液凝固
に関与

不安↑

多動↑

【焦点となる社会的課題】
母親（F0世代）が妊娠中に化学物質の曝露を受け，その化学物質が胎盤を通過する場合には胎子（F1）に速やかに到達し，胎子も曝露を受ける（次世代影響）．胎子の体内の生殖細胞，すなわち孫世代（F2）をつくる生殖細胞にも到達し，そのF2世代に何らかの影響があらわれる可能性がある（多世代影響）．更に，化学物質に直接曝されることがないにもかわらずF3以降の世代にも影響が出る例が報告され始めている（継世代影響）．それらの多世代・継世代影響のメカニズムはどのようなものであろうか．新たな視点から毒性評価を行う必要がある．
→我々はこれまでにネオニコチノイドをはじめとする浸透性農薬（クロチアニジン，ジノテフラ
ン，フイプロニル）のNOAEL量での動物実験を行い，①発達神経毒性，②免疫毒性，③性差，④年齢差影響を明らかにしてきた．すな
わち，NOAELが真の意味で「無毒性量ではない」という点が最大の社会課題．
現状の毒性試験の問題点をより明確にする！
より簡便な新規バイオマーカーを提案する！

Animal Molecular Morphology, Kobe University

神経回路形成期の時期特異的ネオニコチノイド曝露影響と発達神経毒性の継世代評価

Animal Molecular Morphology, Kobe University背景と目的NNの次世代（子ども）への影響
胎子・新生子期のCLO曝露E1.5

出生 PND21（離乳）

10wk

CLO

神経発達の阻害
幼年・成年期で異なる行動異常
幼年期

成年期

PND21

10wk

不安様行動

多動

［Maeda et al., 2021］

脳の神経回路形成期

刈込み不良：自閉症
刈込み過多：認知症

神経新生，神経細胞移動，神経突起・軸索の伸長，シナプスの形成・刈込みなどが行われる 脳機能形成において最も重要な時期 （神経伝達物質の受け渡し場所）
各発達段階のCLO曝露による神経行動学的な影響は明らかではない
Animal Molecular Morphology, Kobe University

4

背景と目的
環境因子の継世代影響※
エピゲノム: ゲノムに加えられた修飾で，後天的に変化を受ける※

細胞エピゲノムの変化により，複数の世代に有害な表現型が伝達される可能性［Xin et al., 2015］

無毒性量のCLO
F1，F2，F3世代の雌産子の雌性生殖器に影響を及ぼす

F0 妊娠雌マウス
化学物質♀

［Kitauchi et al., 2021］ ［北内, 2021］

除草剤グリホサート
F2，F3世代の疾患に関与，
精子DNAメチル化領域の変化［Kubsad et al., 2019］

妊娠中のニコチン曝露
F1，F2世代の行動異常，
DNAの低メチル化

♀

♂ F1

♀

♂

♀

♂

♀ F2

♂

♀

♂

♂

♀

F3

♂

♀

［Buck et al., 2019］

各発達段階のCLO曝露による神経行動学的な影響は明らかではない
Animal Molecular Morphology, Kobe University

5

背景と目的
NNの次世代影響

実験①の目的

神経発達の阻害
幼年・成年期で異なる行動異常 ［Maeda et al., 2021］
神経回路形成期（胎子・新生子期）を4つの期間に分け，胎子・新生子期のCLO曝露CLO曝露が脳の発達へ最も影響する発達段階を検証
幼年期
成年期

E1.5

出生 PND21（離乳）

CLO

10wk

不安様行動

多動

脳の神経回路形成期 実験②の目的

妊娠・授乳期のF0世代に無毒性量のCLOを曝露し，F1，F2，F3世代の神経行動学的な継世代影響を検証
実験③の目的
神経新生，神経細胞移動，神経突起・軸索の伸長，シナプスの形成・刈込みなど
妊娠・授乳期のF0世代に無毒性量のCLOを曝露し，が行われる 脳機能形成において最も重要な時期

F1，F2，F3世代の胸腺・腸管免疫系への継世代影響を検証
各発達段階における神経行動学的な影響は明らかではない

Animal Molecular Morphology, Kobe University

6

実験① 結果と考察
評価

自発運動量

不安様行動

!
%
&
発
達
期

装置

項目

OF

総移動距離

OF

移動速度

EPM

総移動距離

EPM

アーム総進入回数

OF

中心区画滞在時間

EPM

オープンアーム滞在時間

EPM

オープンアーム進入割合

幼年期

成年期

CLO-1 CLO-2 CLO-3 CLO-4 CLO-1 CLO-2 CLO-3 CLO-4

CLO-1（胎齢 9～12 日）:

成年期 不安様行動の増加・抑制傾向

有意に増加

CLO-2（胎齢 15～18 日）:

成年期 不安様行動の増加・抑制傾向

増加傾向

CLO-3（生後 1～4 日） :成年期 自発運動量の増加

CLO-4（生後 11～14 日）:

幼年期 不安様行動の増加傾向

抑制傾向
変化なし
※対照群との比較

脳の神経回路形成期の発達段階別の行動影響が明らかとなった
Animal Molecular Morphology, Kobe University

7

実験① 結果と考察
生後1～4日（CLO-3）のCLO曝露

先行研究［Maeda et al., 2021］

本研究

曝露期間

幼年期

成年期

DCX陽性
細胞数（成年期）

E1.5～PND21

不安様行動

多動

減少

E9～12 (CLO-1)―

不安への影響―E15～18 (CLO-2)―

不安への影響―PND1～4 (CLO-3)

―

多動

減少

PND11～14 (CLO-4)

不安様行動

―

―
E=胎齢 PND=生後日齢❏免疫組織化学的解析(/mm²)

成年期: DCX陽性細胞数（未熟神経細胞）の減少
生後1～4日のCLO曝露による神経発達への影響が成年期の海馬においても継続

胎子・新生子期（全期間）のCLO曝露と同様の結果が，生後1～4日のCLO曝露（CLO-3）でも明らかとなった
Animal Molecular Morphology, Kobe University

8

実験① 結果と考察
生後1～4日（CLO-3）のCLO曝露(/mm²)❏網羅的遺伝子発現解析

幼年期: 海馬の神経突起・軸索の伸長・分枝が促進
成年期・ “Neuritogenesis（神経突起形成）”や,“Outgrowth of neurites（神経突起の伸長）”など
・ Fgfr1（線維芽細胞増殖因子受容体1）

適正な時期
の神経発達
を阻害

生後1～4日シナプス形成マウスの脳における神経回路形成過程 ［Reemst et al., 2016より］
Animal Molecular Morphology, Kobe University

9

実験① 結果と考察
生後1～4日（CLO-3）のCLO曝露(/mm²)❏網羅的遺伝子発現解析

幼年期: 海馬の神経突起・軸索の伸長・分枝が促進
成年期・ “Neuritogenesis（神経突起形成）”や,“Outgrowth of neurites（神経突起の伸長）”など
・ Fgfr1（線維芽細胞増殖因子受容体1）

適正な時期
の神経発達
を阻害

海馬

神経新生・発達は生後も継続
CLOは母体内で代謝・濃縮され迅速に母乳中へ移行［Shoda et al., 2023a］

海馬の神経発達に悪影響
発達中のマウス脳における神経細胞の発生時期 ［Rodier et al., 1977より］

Animal Molecular Morphology, Kobe University

10

実験① 結果と考察
生後1～4日（CLO-3）のCLO曝露

海馬

情動行動を制御する重要な役割を担う

ヒト人工多能性幹細胞（hiPSC）
由来脳オルガノイド

母性ニコチン曝露を受けた
マウス産子

出生前ニコチン曝露による早期の神経細胞分化，神経突起の伸長

認知・行動異常および分子層と海馬CA1の神経突起長の増加［Wang et al., 2018］

本研究［Zhou et al., 2021］

生後1～4日のCLO曝露(CLO-3)

脳の神経突起や軸索の伸長・分枝に影響し，
成年期の行動異常に繋がる可能性
Animal Molecular Morphology, Kobe University11

結論（実験①）
脳の神経回路形成期（胎子・新生子期）を4つの期間に分け，無毒性量のCLO曝露による影響を発達段階別に評価

曝露期間

幼年期

成年期

DCX陽性
細胞数
（成年期）

先行研究
［Maeda et al., 2021］

本研究

不安様
行動

多動

減少

E9～12

―

不安へ
の影響

―

E15～18

―

不安へ
の影響

―

PND1～4―

多動減少

PND11～14

不安様
行動

―

―

E1.5～PND21

胎齢 9～12，15～18日

成年期の不安レベルに影響
生後 1～4日
成年期の自発運動量増加

幼若神経細胞の減少
神経突起や軸索の伸長・分枝促進

脳の神経回路形成期（胎子・新生子期）における，発達段階特異的な神経行動学的影響を初めて明らかにした
生後1～4日：CLO曝露による脳の発達への影響が最も大きい［Shoda et al., 2023b (doi: 10.1292/jvms.22-0570)］
Animal Molecular Morphology, Kobe University

実験② 結果と考察（神経行動学的な継世代影響）

妊娠・授乳期のF0世代に無毒性量のCLOを曝露し，F1，F2，F3世代の神経行動学的な継世代影響を検証

自発運動量

不安様行動

装置

項目

OF

総移動距離

OF

移動速度

EPM

総移動距離

EPM

アーム総進入回数

OF

中心区画滞在時間

成年期
F1

F2

F3

F1

自発運動量の減少
不安様行動の増加

F2

自発運動量の減少傾向
不安様行動の増加傾向

F3 自発運動量の増加傾向

EPM オープンアーム滞在時間

有意に増加

有意に減少

変化なし

EPM オープンアーム進入割合

増加傾向

減少傾向

※対照群との比較

F0 妊娠雌マウス
CLO

無毒性量のCLOによる影響は
F1・F2・F3へ世代を経ると減弱する［Shoda et al., 2023c (in press)］

♀
♀

♂F1

♀

♂

♀

♂

♀ F2

♂

♀

♂

♂

♀

F3

♂

♀

Animal Molecular Morphology, Kobe University

評価

13

実験①＆②の総括
神経回路形成期の時期特異的クロチアニジン（CLO）曝露影響と発達神経毒性の継世代評価
F0 妊娠雌マウス

CLO

F1世代

♀

♂ F1

♀

♂

♀

♂

♀

F2

♂

♀

♂

♂

♀

♂

♀

F3

脳神経回路形成の発達段階別の影響が明らかとなった

F2・F3世代 影響は波及するが，世代を経ると減弱していく［Shoda et al., 2023b, c］

Animal Molecular Morphology, Kobe University♀

（胸腺・腸管免疫系への継世代影響）

n=6-8, Mean+SD

n=6, Mean+SD, ＊:P<0.05［Murata et al., 2023］

細菌の相対存在量変動（属レベル）

Animal Molecular Morphology, Kobe University

実験③ まとめ実験③ まとめ（胸腺・腸管免疫系への継世代影響）

腸内細菌 相対存在量

属レベル

F1
3wks

F2
10wks

F3
10wks

属名

変化

属の特徴

Lactobacillus

増加
傾向

糖類を発酵し，乳酸を産生する［Benno, 1991］．

f__Peptococcaceae_Unclassified

増加

自己免疫疾患であるSLEの患者で減少する［Bankole et al., 2017］．
セリン代謝に関与する［Hofmeister et al., 1992］．

Lachnoclostridium

減少

酢酸，エタノール，CO2，H2を産生する［Yutin et al., 2013; Warnick et al., 2002］．

f__Lachnospiraceae_Unclassified

減少傾向

Lachnospiraceaeは短鎖脂肪酸を産生する［Biddle et al., 2013］．
IBDなど，様々な疾患との関連性が示唆されている［Vacca et al., 2020］．

Lachnoclostridium

減少傾向

酢酸，エタノール，CO2，H2を産生する［Yutin et al., 2013; Warnick et al., 2002］．

Lachnospiraceae_UCG-001

減少傾向

短鎖脂肪酸を産生し，この属を含む腸内細菌叢の組成変化は大腸炎症および腫瘍形成の抑制と関連する［Guo and Li, 2019］．

A2

増加

Animal Molecular Morphology, Kobe University

実験③ まとめ（胸腺・腸管免疫系への継世代影響）

腸内細菌 相対存在量

疾患と関連する菌

短鎖脂肪酸が変動した.

Treg細胞や樹状細胞の誘導に関連する

Animal Molecular Morphology, Kobe University

属レベル
短鎖脂肪酸産生菌

実験③ 結果と考察（胸腺・腸管免疫系への継世代影響）☑
p 無毒性量のCLOが腸内細菌叢を攪乱した☑
p 複数の短鎖脂肪酸産生菌の相対存在量が変動した

無毒性量のCLOが腸内細菌叢に先行研究と一致
及ぼす影響は甚大ではないものの，
細菌叢組成を継世代的に変動させる
p 門レベルでの変動はみられなかった☑
［Murata et al., 2023 (doi: 10.1292/jvms.23-0038)］

p α多様性に対する影響も顕著ではなかった☑
先行研究においても，無毒性量の投与群では細菌叢組成に大きな変化はみられなかった［Onaru et al., 2020］

Animal Molecular Morphology, Kobe University［Onaru et al., 2020］

アトピー性皮膚炎とネオニコチノイド系農薬
アトピー性皮膚炎（AD）
憎悪・寛解を繰り返す，掻痒のある湿疹を主変病とする疾患
アトピー素因①家族歴・既往歴②IgE抗体を産生しやすい

患者数が1990年から2017年の間に16万人増加

Animal Molecular Morphology, Kobe University

母性行動（養育）への影響＜NNの母子間移行＞
クロチアニジン（CLO）

CLOとその代謝物が極めて迅速に［Ohno et al., 2020］
母子間移行する母体内で代謝・濃縮され，迅速に母乳中へ移行する ［Shoda et al., 2022］

日本人の成人，子供や新生児から有機リン系やピレスロイド系，NNが検出される［Ichikawa et al., 2019; Ikenaka, et al., 2019; Oya et al., 2021］＜環境化学物質によるエピジェネティクス変異＞
ラットへの除草剤グリホサートの胎児期曝露による
F2・F3世代における疾患の増加，精子DNAのメチル化領域の差異［Kubsad et al., 2019］

Animal Molecular Morphology, Kobe University

母性行動（養育）への影響＜先行研究＞① タバコの煙により，ラットのオキシトシンが減少（ニコチン）［Napierala et al., 2017］

RAGE（オキシトシンの受容体）ノックアウト
マウスでは，養育行動の低下［Yamamoto et al., 2019］② プロラクチンは，神経回路を活性化することで，養育行動を生み出す［Sairenji et al., 2017］

プロゲステロンの減少
プロゲステロン濃度とプロラクチン濃度は相関

F1・F2母獣①オキシトシン②プロラクチンの減少
F2母獣③F1母獣による不十分な養育により，食殺・育子放棄が起きた可能性［Kitauchi,…, Hoshi et al., 2021］

Mean ±SD ＊：P < 0.05

③ 親による不十分な養育を受けた産子は，将来の養育行動を怠る［Catanese et al., 2017］
Animal Molecular Morphology, Kobe University本実験（進捗状況 巣作り行動試験）<巣作り行動試験の評価基準> 各項目のスコアを合計し，9点満点とした．
Nest Quality
0
1
4
2
3

5

Usage of nesting material
～
0.5

0

(25%)

(0%)

～
1.0

～
1.5
(50%)

(75%)

～
2.0

(100%)

Degree of nestlet shredding

0

<

(50%)

Animal Molecular Morphology, Kobe University本実験（進捗状況 巣作り行動試験）
GD17.5 対照群2＜巣の天井＞
天井があるがマウスが真上から見える（Nest Quality:4以下）＜巣の壁＞
餌カゴ直下まで高さがあり，横からはマウスが見えない．
マウスが横たわったときよりも高い．
（Nest Quality：3以上）∴Nest Quality：7-8 Animal Molecular Morphology, Kobe University本実験（進捗状況 巣作り行動試験）
GD17.5 投与群3

＜巣の天井＞なし（⇒Nest Quality:0~3）＜巣の壁＞
マウスが横たわったときの高さよりも高い．
（⇒Nest Quality:3）
しかし，四方から見てマウスが完全に覆われるほど完全な壁ではない．
（⇒1点減点）∴Nest Quality：＜2

Animal Molecular Morphology, Kobe University本実験（進捗状況 産子のリトリービング試験）＜産子のリトリービング試験の手順＞①②（飼育ケージ）③（待機ケージ）④（OF装置）

Animal Molecular Morphology, Kobe University本実験（進捗状況 産子のリトリービング試験）＜産子のリトリービング試験の手順＞①②（飼育ケージ）③（待機ケージ）④（OF装置）

Animal Molecular Morphology, Kobe University

材料と方法産子のリトリービング試験
母獣が産子をリトリービングする様子を撮影し，下記を記録した・リトリービング潜伏秒数（1匹目の産子をリトリービングするまでにかかる秒数）
・6分間で母獣がリトリービングした産子の合計匹数（0~4匹）
・それぞれの産子をリトリービングするまでの秒数

例）
③
②
④
①

①→②→③→④の順にリトリービングしている
Animal Molecular Morphology, Kobe University本実験（進捗状況 産子のリトリービング試験）（暗期での撮影のため画像が不鮮明）

対照群2検索した母獣全例（n=6） において， 6分以内にすべての産子のリトリービングを完了した
Animal Molecular Morphology, Kobe University本実験（進捗状況 産子のリトリービング試験）（暗期での撮影のため画像が不鮮明）

投与群6検索した母獣全例（n=6）において， 6分以内に産子のリトリービングを完了できなかった
Animal Molecular Morphology, Kobe University

結果
(mg)

PD28以降F0母獣 血中オキシトシン量F0母獣 副腎重量(ng/mL)*

6.00*：P < 0.05
Mean + SD

P = 0.0526

0.3

5.00

0.25

4.00

0.2

3.00

0.15

2.00

0.1

1.00

0.05

0.00

0
CLO-0

CLO-65

CLOｰ0[CLO-0：n=10, CLO-65：n=6]

F0母獣

CLOｰ65[CLO-0：n=10, CLO-65：n=6]

F0母獣

CLO-65群において，副腎重量が有意にCLO-65群において，血中オキシトシン量減少したが低値傾向を示した

161

父性曝露実験の話

Animal Molecular Morphology, Kobe University背景と目的CLOの父性曝露による次世代影響は不明

母性曝露（胎児期・授乳期）
CLO曝行動・生殖・免疫系の変容
露

父性曝露
CL

O曝

露

？

Animal Molecular Morphology, Kobe University背景と目的CLOの父性曝露による次世代影響は不明
父性曝露に関する報告が近年蓄積されつつある

精子miRNAは次世代の代謝やうつ症状と関連老化

高齢の父親由来の精子が子の健康と発達へ影響［Ashapkin et al., 2023; Kaltsas et al., 2023］［Claycombe-Larson et al., 2020; Wang et al., 2021］

父親の高脂肪食摂取が継世代にわたって子の代謝を変化させる［de Castro Barbosa et al., 2016］

うつ精子DNAメチル化が子の自閉症発症リスクのバイオマーカーになる［Garrido et al., 2021］

肥満
有害物質

父親の環境要因が精子エピゲノム変化を引き起こし，子孫の疾患リスクに影響
遺伝子だけで説明できない
新たなパラダイム

Animal Molecular Morphology, Kobe University

ストレスヒト（哺乳類）ゲノム 30億塩基対（DNA）

Discovery of“RNA new continent”~2%“Pervasive transcription”

=
遺
伝
子

(functional RNA)(gene)~98% = Junk（くず） FANTOM3 (2005): 70％ of whole genome
Szymanski M. et al. 2005

ENCODE (2007): 93％ of whole genome
are transcribed into “RNA”
Animal Molecular Morphology, Kobe University

Animal Molecular Morphology, Kobe University

揺らぐ「遺伝子」の概念①

ゲノムのほとんどが蛋白質を作らないのにRNAに読み取られる！

②

Micro RNAとは（miRNA）？

Animal Molecular Morphology, Kobe University

Animal Molecular Morphology, Kobe University

Micro RNAとは（miRNA）？

背景と目的CLOの父性曝露による次世代影響は不明
父性曝露に関する報告が近年蓄積されつつある
精子miRNAは次世代の代謝やうつ症状と関連老化

高齢の父親由来の精子が子の健康と発達へ影響［Ashapkin et al., 2023; Kaltsas et al., 2023］［Claycombe-Larson et al., 2020; Wang et al., 2021］

父親の高脂肪食摂取が継世代にわたって子の代謝を変化させる［de Castro Barbosa et al., 2016］

うつ精子DNAメチル化が子の自閉症発症リスクのバイオマーカーになる［Garrido et al., 2021］

肥満
有害物質

父親の環境要因が精子エピゲノム変化を引き起こし，子孫の疾患リスクに影響
遺伝子だけで説明できない
新たなパラダイム

Animal Molecular Morphology, Kobe University

ストレス背景と目的CLOの父性曝露による次世代影響は不明
精子エピゲノム変化

DNAメチル化▉ 母性曝露F1 胎子～幼年期曝露

ncRNA▉ 父性曝露行動・免疫系の変容

F0
直接曝露
F0精子→ F1

ヒストン修飾・精子を介した曝露・エピゲノム変化が有力
なメカニズム・ネオニコチノイド系農薬の父性曝露影響を調べた論
文はほとんどないF2 生殖細胞期での曝露
Animal Molecular Morphology, Kobe University背景と目的CLOの父性曝露による次世代影響は不明
父性ニコチン曝露
ネオニコチノイド系農薬同様nAChRに作用する▉ 継世代に行動障害，学習障害をもたらす［Dai et al., 2017; Goldberg et al., 2021; MaCarthy et al., 2018; Yohn et al.，2019］▉ ニコチン曝露で変動した精子miRNAは子の学習障害と関連する［Zeid et al., 2023］

変動したmRNA［Goldberg et al., 2021］

F0 sperm

miRNAの変化

重複
標的mRNAニコ・シグナル伝達経路解析

チン

曝露・上流調節因子解析

F1 hippocampus
Animal Molecular Morphology, Kobe University背景と目的
本研究
CL

O曝

露

F0

F0（親世代）・精子miRNA解析
・血漿のメタボローム解析

F1

F1（次世代）・行動試験
・脳組織のモノアミン解析
・血漿のメタボローム解析
Animal Molecular Morphology, Kobe University

Nom velmm mu- iRm mu- miRNAm m - 2
u- iR 14 14
No miR -19 9-5m ve -18 29- p
m lm 4 5m u-m iR 3a- p
m iR NA 5pum -m -37 -34
m iR 6 9
No u-m -44 b-3
m ve iR 9c- p
m lm -2 3m u-m iR 95- p
m iR NA 3pum -m -70 -31
m iR 7 1
No u-m -66 5-3
9 p
NovelmiR-5 d-5ve iR 00 p
No lm NA -3p
No ve iRN -31
lm A 8Novelm iR -13
N 1
m velmiRN A-5m
A 6
No u-m iRN -29
ve iR A-4 7
No lm -13 46
No ve iRN 9-3
ve lmi A-1 p
m lmiRRNA 72
m N u- A 73
m -3
iR 3
-5 4
10
0

Fold change

結果

精子miRNA-seq
精子miRNAの発現変動 Fold Change(FC)>2 または <0.5 で変動したmiRNA
発現上昇miRNA(FC>2) ：22
発現低下miRNA(FC<0.5) ：2876発現上昇miRNA（Novelが11）

5

4

3

2

1

0

Animal Molecular Morphology, Kobe UniversityNm o vem lm u-m miR
m iR NuA
m -mi -13 -99
m R 3
m u-m -48 a-3p
m i 6
m u-m R-5 a-5p
m i 03m u-m R-3 -5p
m iR 30
No u-m -12 -3p
m vel iR- 7-3
m m 33 pum -m iRN 1-3
m iR A- p
u- - 4 3m miR 86b 67
m mu -66 -5p
m -m 9m u-m iR l-5p
m mu- iR- -347
m m 22 4
u iR 2No -mi -38 -3p
v R
1m elm -14 -3p
m iR 5am u-m NA -5p
m mu- iR- -16
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m mu 66 -5p
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m m - pu i
1
m -mi R-5 969
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No u-m -37 -5p
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m iR 34- p
m mu NA 3p
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m -4 -5um - m 11- p
m mu iR 5p
m - -5u- le 12m t-7 8iR b- 3 5p
82
-3p

Fold change

結果

精子miRNA-seq
精子miRNAの発現変動 Fold Change(FC)>2 または <0.5 で変動したmiRNA
発現上昇miRNA(FC>2) ：22
発現低下miRNA(FC<0.5) ：28
発現低下miRNA

0.6（Novelが4）

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Animal Molecular Morphology, Kobe University

結果miRNA標的遺伝子予測
Small RNA-seq
22 UP microRNA (FC>2.0)(11 known microRNA)

microRNA target prediction
Binding P-value : > 0.95
Binding position : 3’UTR
Database: TargetScan, miRDB
122 target genes
Gene Set Enrichment Analysis(GSEA) analysesを実施
Animal Molecular Morphology, Kobe University

結果
ネットワーク解析（IPA）
Small RNA-seq
22 UP microRNA (FC>2.0)(11 known microRNA)
28 DOWN microRNA (FC>2.0)(24 known microRNA)
MicroRNA Target Filter
miRNA Confidence : Experimentally Observed,High (predicted)
Database: TargetScan, miRecords, Ingenuity Expert Findings
Pathway: Axonal Guidance Signaling

Network analysesを実施
Animal Molecular Morphology, Kobe University

結果

microRNA-mRNA network associated with “Axon guidance signaling”

Animal Molecular Morphology, Kobe University

UP

結果

microRNA-mRNA network associated with “Axon guidance signaling”

Animal Molecular Morphology, Kobe University

DOWNネオニコチノイドの哺乳類への影響ー１
処理と影響

文献

イミダクロプリド

母胎経由曝露 (337 mg/kg単回投与）仔ラットの脳組織，異常行動

Abou-Donia MB et al.
J Toxicol Environ Health A, 2008

チアメトキサム

成熟ラットに投与(50, 100 mg/kg 7回投与）ラットの脳内のAChE低下や不安行動

Rodrigues KJ, et al.
Ecotoxicol Environ Saf, 2010

クロチアニジン
アセタミプリド
イミダクロプリド
クロチアニジン
アセタミプリド
イミダクロプリド
アセタミプリド

母マウスの給餌に0.002～0.018%(3~99 mg/kg)混合して発達期マウスに曝露 仔 Tanaka T.
Toxicol Ind Health, 2012
マウスに異常行動ラットの発達期神経細胞培養に投与すると1 μM以上で，ニコチン類似の興奮作用を Kimura-Kuroda,J. et al.
PLOS One, 2012
起こした雄マウス（８週齢）に10, 50, 250 mg/kg投与時に，ストレスも与えると，無毒性量以 Hirano T, Hoshi N et al.
J Vet Med Sci, 2015
下でも不安行動や精子形成の異常
豚卵母細胞の培養系に10～100 ppm, 44時間処理すると，成熟が阻害され染色体 Ishikawa S
J Vet Med Sci， 2015にも異常母マウスに1, 10 mg/kg経口投与（胎仔期6日～生後21日）し，雄仔マウスで不安様K, Toyama C et al.
行動，攻撃行動，性行動における変化が観察された．低用量群は無毒性量以下で， Sano
Front Neurosci, 2016
異常が起こることが確認された

アセタミプリド（モスピラン）雄マウス（8週令）にNOAELの10,100倍量７日間投与
体重減少，脳内nAChRの発現変動やACEの脳内蓄積を確認

イミダクロプリド

雄ラットに1 mg/kg，65日間経口投与．精子の形態異常，ステロイドホルモンの減少，Mohamd, AA et al.
Environ Pollutant, 2016
DNAのダメージなどを確認

アセタミプリド
イミダクロプリド

ラットの発達期神経細胞培養に低用量で長期投与すると，自閉症関連遺伝子など脳 Kimura-Kuroda,J. et al. Int J
Environ Res Public Health, 2016
発達に重要な遺伝子発現に異常

Terashima, H et al. Int J Environ
Res Public Health, 2016

ヒトとげっ歯類（マウス，ラット）のニコチン性アセチルコリン受容体は約90％の相同性があり，極めてよく似ているので，げっ歯類の結果はヒトでも起こりうる．

Animal Molecular Morphology, Kobe University

ネオニコネオニコチノイドの哺乳類への影響ー２
イミダクロプリド

処理と影響

マウスにごく低用量を高カロリー食と共に長期投与すると肥満度を高 Sun Q. et al.
J Agric Food Chem, 2016
め，インシュリン抵抗性を高率に起こした

アセタミプリド・クロチアニジン・ ラット・ニコチン性受容体α７を発現した細胞で，2種のネオニコが興チアメトキサム
奮作用を起こし，3種のネオニコがアセチルコリンの反応を撹乱
クロチアニジン
クロチアニジン
ジノテフラン
商品名アルバリン
イミダクロプリド

文献

Cartereau A et al.
Br J Pharmacol, 2017

母マウスに無毒性量を胎子・授乳期に投与すると，生まれた雄マウ Yanai, S, Hoshi N et al.
J Vet Med Sci, 2017
スの生殖細胞が顕著に減少（次世代影響）．
若い雄マウスに無毒性量を1回投与すると，無毒性量以下でも不安
Hirano T, Hoshi N et al.
行動（ヒト可聴域異常啼鳴）を示し，海馬など脳に異常が確認され Toxicol Lett, 2018
た雄マウスの成長期（3-8週)に無毒性量を投与すると脳の黒質でドー
Yoneda N, Hoshi N et al.
パミン神経細胞の活性化，無毒性量以下でも用量依存的に多動が J Vet Med Sci, 2018
起こったラット副腎髄質の培養系に，低用量で1-2日間投与すると，ニコチン Kawahata I, Yamakuni T.
Toxicology, 2018
性受容体を介してアドレナリンの分泌異常が起こった

ジノテフラン
商品名アルバリン

幼若マウスへの無毒性量亜慢性投与で抗うつ作用が認められた

クロチアニジン

ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞に対し，その機能や形態に関わる遺 Hirano T, Hoshi N et al.
伝子を減少させ，神経分化の過程で神経突起の長さを増加させる Toxicol Appl Pharmacol, 2019

クロチアニジン
クロチアニジン

妊娠ラットに無毒性量を経口投与すると，投与後1時間で胎子に移行．胎仔血中のクロチアニジン濃度は母ラットとほぼ同じ．
ラットに無毒性量を投与すると，胸腺が縮小（30%↓），腸内細菌叢のdysbiosisが起こり，炎症反応が増強した．

Takada T, Hoshi N et al.
J Vet Med Sci, 2018

Ohno, S, Hoshi N et al.
Toxicol Lett, 2020
Onaru, K, Hoshi N et al.
J Vet Med Sci, 2020

発達神経毒性，免疫毒性，生殖毒性の報告などがある．ネオニコが一定の濃度以上で毒性を発揮す
ることは明白．低用量長期曝露でも発達神経毒性や生殖毒性が報告されてきている．

＊
＊

＊
＊
＊

Animal Molecular Morphology, Kobe University

ネオニコネオニコチノイドの哺乳類への影響ー３
ネオニコ

処理と影響

文献

ジノテフラン（無毒性量）と慢性軽度ストレスの複合曝露は、コルチコステ
Takada T, Hoshi N, et al.
ロンの上昇にもかかわらず，いずれかの曝露単独で誘発される情動およ J Vet Med Sci, 2020
びモノアミン作動性神経細胞活動の変化を打ち消す
性成熟前のマウスに0.05および5 mg/kg（無毒性量）投与すると，ドーパミ Maeda M, Hoshi N, et al.
フィプロニルJ Vet Med Sci, 2021
ンの極端な減少に伴い，運動量および不安行動が増加する
無毒性量（NOAEL）への胎子・授乳期曝露は，雄マウスの発達段階にお Maeda M, Hoshi N, et al.
クロチアニジン
J Vet Med Sci, 2021
いて神経新生を阻害し，異なる行動異常を誘発する
無毒性量への胎子・授乳期曝露でも，次世代以降の雌マウスのエピゲノ Kitauchi S, Hoshi N, et al.
クロチアニジン
J Vet Med Sci, 2021
ム毒性により，高率な育子放棄と食殺が起こる
クロチアニジン･ジノテフ 無毒性用量以下でも，認知・情動行動や免疫系機能に悪影響があり，現 Hosh N. Risks and Regulation of New
Technologies (Book), 2021
ラン･フィプロニル，他
行の毒性試験には大きな欠陥のあることに警鐘を鳴らしている
老齢マウスに無毒性量を投与し，原体とその代謝物の濃度が成人群と比 Hirano T, Miyata Y, Hoshi N, et al.
クロチアニジン＊
Toxicol Lett, 2021
較して，血液と脳で有意に高く，運動活性を低下させる
マウス，犬，猫で，情動・認知行動に影響を与え，神経伝達物質（線条体 Suzuki T, Ikenaka Y, Hoshi N, et al.
フィプロニルPesticide Biochem Physiol, 2021
ドーパミンおよび海馬セロトニン）のレベルを変化させる
二光子顕微鏡を用いたin vivoイメージングによる無毒性量でのニューロ Nishi M, Hoshi N, et al.
クロチアニジン
J Vet Med Sci, 2022
ン過活動を観察
二光子顕微鏡を用いたCa2+イメージングにより，投与マウスの脳機能破 Hirai A, Ikenaka Y, Hoshi N, et al.
アセタミプリド
Sci Rport, 2022
綻を観察
無毒性量以下で，認知記憶・情動行動には明確な性差があり，雄マウス Kubo S, Hirano T, Hoshi N, et al.
クロチアニジン
Toxicol Appl Pharmacol, 2022の神経行動学的な脆弱性が明らかになった
母乳に速やかに移行し濃縮される．母乳中のCLO濃度は血中濃度より高 Shoda A, Hoshi N, et al.
クロチアニジン
Toxicol Lett, 2022
いため，授乳中のCLOの影響が懸念される＊
メタアナリシス論文（2020までの神戸大学関連論文6篇が引用）．酸化ストレス，神経Review
Rerreira CC & Faro LRF
炎症，そして最終的には神経細胞死を引き起こす．ネオニコチノイドによるnAChRの Int J Mol Sci, 2021
（総説論文）
機能変化は，様々な研究で観察された影響のほとんどに関与している可能性がある

Animal Molecular Morphology, Kobe University

ジノテフラン
商品名アルバリンネオニコチノイドの哺乳類への影響ー４
ネオニコ

処理と影響

クロチアニジン

妊娠・授乳期のF0世代に無毒性量のCLOを曝露し，F1，F2，F3世代の胸腺・腸管
免疫系への継世代影響を検証，増悪することを明らかにした．

Murata M, Hoshi N, et al.
J Vet Med Sci, 2023

クロラントラニリプ
成熟ラットに投与(50, 100 mg/kg 7回投与）ラットの脳内のAChE低下や不安行動
ロール

Kimura M, Hoshi N, et al.
J Vet Med Sci, 2023

クロチアニジン
クロチアニジン

神経回路形成期（胎子・新生子期）を4つの期間に分け，CLO曝露が脳の発達へ最 Shoda A, Hoshi N, et al.
J Vet Med Sci, 2023aも影響する発達段階を検証し，生後1～4日：が最も影響があった
妊娠・授乳期のF0世代に無毒性量のCLOを曝露し，F1，F2，F3世代の神経行動学 Shoda A, Hoshi N, et al.
J Vet Med Sci, 2023b
的な継世代影響を検証し，曾孫世代まで影響が認められることを明らかにした．
C57BL/6N雄マウス（9週齢）に無毒性量のCLOを投与． CLO単独で短鎖脂肪酸産 Yonoichi S, Hoshi N, et al.
Toxicol Applied Phamacol, 2023
生菌が変化し、それがストレスによって増幅される．CLOとストレスの複合作用は、そ (Submitted)
れぞれの作用の単なる増強ではなく，複合的&多面的な毒性を呈する．

継世代影響の解明

Animal Molecular Morphology, Kobe University

クロチアニジン

文献

学術論文は
農薬のリスク評価に採用されない！
Animal Molecular Morphology, Kobe University

でも，日本では……

農薬問題における喫緊の課題
NOAEL，ADI の見直しが急務であることの背景
無毒性量

一日摂取許容量

欧米では独自の基準を作成！

Ø現行毒性試験には問題がある！

Ø最新の科学的知見の取り込みが不十分

クロルピリホスの事例：
別添資料「農薬の安全性とリスク評価」 （p.267–269）

1）「疫学調査」や「学術論文」は軽視，または採用されない問題→学術論文の検証システムを！ 現状は，公表文献の収集のみならず，文献の評価目的との適合性や文献の信頼性の確認までを，審査をされる側（農薬企業）に委ねている
2）疫学調査や事故事例の軽視「利益相反」違反

Ø情報開示（透明性確保）が不十分

国民の健康問題の軽視！

1）科学的知見情報の非公開と知的財産保護という詭弁
2）情報非開示の農薬抄録 情報データがアナログ（検索できない）！

Animal Molecular Morphology, Kobe University

1）極めて限定的な GLP準拠OECDガイドラインによる毒性試験！
→杜撰なGLP施設の管理運営の適正調査／公的機関における追試システムの構築
2）発達神経毒性試験の実施は任意項目 →必須へ
3）農薬原体より毒性が強くなりうる代謝物や補助剤への未対応
4）毒性試験に関わる詳細を，リスク管理機関の農水省が所掌Animal Molecular Morphology, Kobe University

疫学統計の話農薬の安全性試験は動物実験のみ
だからヒトが摂取して何が起こるか、実は誰も知らない→だからこそ，疫学調査が重要！

疫学データは何を語るのか

Animal Molecular Morphology, Kobe University

環境化学物質と健康被害●わが国における児童等のぜん息被患率の推移

環境省による大規模コホート
調査（２０１０年から）「子どもの健康と環境に関する全国調査(エコチル調
査）」

幼稚園
小学校
中学校
高校

●わが国における先天異常発生頻度の推移

1978

1989

1998

2007

ダウン症
水頭症
二分脊椎症
尿道下裂

懸念
「胎児期から小児期にかけての化学物質曝露
は身体発達，先天異常，精神神経発達障害，
免疫系・代謝・内分泌系の異常等に影響を与えているのではないか」
出典：http://www.env.go.jp/chemi/ceh/index.html
Animal Molecular Morphology, Kobe University

環境化学物質と健康被害●わが国における自己免疫疾患患者数の推移

1993

ネオニコの
国内販売開始Animal Molecular Morphology, Kobe University

日本における発達障害児の増加−−通級

1993

ネオニコの
国内販売開始

1998

2003

2005

2010

Animal Molecular Morphology, Kobe University

増えている障害

2019199

Animal Molecular Morphology, Kobe University

日本における発達障害児の増加−−特別支援学級増えている障害

発達神経毒性とネオニコチノイド（NN）「中学生」が圧倒的に多い!?
⇒思春期！（動物実験でも裏付け！）↑1993（NNの国内販売開始）

↑
2000

↑
2010

出典：放課後等の教育支援の在り方に関する資料 データ集 文部科学省
Animal Molecular Morphology, Kobe University

発達神経毒性とネオニコチノイド（NN）
ネオニコチノイド（NN）国内出荷量

（t）
500

400

300

200

↑
1990

↑
2000

↑
2010

1993
：NNの国内販売開始

出典：放課後等の教育支援の在り方に関する資料 データ集 文部科学省「中学生」がキレやすい!?
⇒思春期！（動物実験でも裏付け！）

0
1993

1997

2001

2005

2009

2013

2017

国立環境研究所「農薬データベース」より

イミダクロプリド

ニテンピラムアセタミプリド

チアクロプリド

クロチアニジン

ジノテフラン

チアメトキサム

Animal Molecular Morphology, Kobe University100発達神経毒性とネオニコチノイド（NN）
ネオニコチノイド（NN）国内出荷量

（t）
500

400

300

200

100

0
1993

厚生労働省「患者調査」より

1997

2001

2005

2009

イミダクロプリド

ニテンピラムアセタミプリド

チアクロプリド

クロチアニジン

ジノテフラン

20132017

チアメトキサム国立環境研究所「農薬データベース」よりAnimal Molecular Morphology, Kobe University

AAP Makes Recommendations to Reduce Children's
Exposure to Pesticides[Ikenaka et al., 2019; Ueyama et al., 2015]

Animal Molecular Morphology, Kobe University

米国小児科学会（AAP）が2012年に出した政策声明は，農薬の子どもたちへの有害な影響の概要を述べ，いかにして曝露を減らすかについて勧告し［Council on Environmental Health, 2012］，
また，専門報告書［Roberts et al., 2012］も同時に発表された．

AAP Makes Recommendations to Reduce Children's
Exposure to Pesticides

Animal Molecular Morphology, Kobe University

米国小児科学会（AAP）が「発達障害には農薬も関与している」と2012年に発表！！！
例えば，農薬使用量と自閉症＆広汎性発達障害との関係

宮古島市の発達障害（自閉症・情緒障害）児童生徒数急増とネオニコチノイド系農薬曝露との関連
2023年11月10日
１０年間で４４倍増加！県平均の５倍！
全国平均の２０倍！
ネオニコチノイド系農薬曝露による健康影響が最も疑わしい！ 早急に対策を！
宮古島地下水研究会

https://miyakojima-tikasui.com/

発達障害（自閉症・情緒障害）児童生徒数急増とネオニコチノイド系農薬年間供給量増加が相関！
農薬による健康障害は、既に出現している！
宮古島市ネオニコチノイド系
農薬年間供給量

発達障害児童生徒数（人）

クロチアニジン（ダントツ）が年間約１５トン

供給量（トン）

17.7
8.9

6.6

年
２１
２０

年
１６
２０

年
１４
２０

年
２０

１２

0

265

6

78

2014年

2018年

2022年

市水道部調査でも、池間、保良の水道水でクロチアニジン（ダントツ）とジノテフラン（スタークル）を検出！
最も重要な白川田水源でもクロチアニジン（45ng/L)等３種類検出！

水道水源原水・水道水の農薬複合汚染は確実！
市水道部調査による浄水系配水及び水道水源原水農薬濃度（ng/L）
クロチアニジン

ジノテフラン

37 4
平良池間… 35 4
加治道水源
34 4
ニャーツ…
46
7
東添道水源 170
51
白川田水源
45 4

クロラントラニリプロール

フィプロニル

城辺保良…

0

50

65

180
6

69

0

2

4
100

農薬濃度

150

200

250

環境が遺伝子（ゲノム）に作用
環境要因

・低栄養
・薬物
・環境化学物質・精神ストレス

CH3

正常な遺伝子のOFF遺伝子の異常なON

環境が後天的（エピジェネティック）に
DNAスイッチを変化させる
Animal Molecular Morphology, Kobe University

環境要因が寄与する疾患
環境要因• 精神的ストレス• 環境化学物質• 生活習慣・ 生殖器系

生殖器，性分化異常

・ 免疫系

アレルギー，喘息

・ 代謝系

肥満，（2型）糖尿病

・ 脳神経系

精神疾患，発達障害

環
境
要
因
%
寄
与
率

外傷，感染症

様々な健康問題の原因に多因子疾患

単一遺伝子疾患
Animal Molecular Morphology, Kobe University詳細は別の機会にお話しさせていただきます！

『農薬の再評価』が始まっている！

Animal Molecular Morphology, Kobe University詳細は別の機会にお話しさせていただきます！

『みどりの食料システム戦略』とは？

Animal Molecular Morphology, Kobe University

最後に少し明るい話

Animal Molecular Morphology, Kobe University日本も動いた！

2022年4月22日

農薬 国会答弁4/20/22_長妻昭元厚労相
https://youtu.be/4PPdK2XV2mQ⇧「７分半から19分」まで質問

Animal Molecular Morphology, Kobe University

オーガニック給食に関わる法案が参議院で可決されました！

①GLP，OECDガイドライン準拠の問題性②最新の科学的知見の取り込みの不十分性③情報開示（透明性確保）の不十分性
Animal Molecular Morphology, Kobe University

『オーガニック給食を全国に実現する議員連盟』 @6/15/23

命を守る国へ！

Animal Molecular Morphology, Kobe University

本日のまとめØ「脳に作用する農薬」

毒（農薬）を飲みますか？
毒（農薬）を食べますか？

Ø「感受性は同じではない！」
Ø「農薬の安全性とリスク評価」①杜撰なGLP準拠OECDガイドライン毒性試験の問題性②最新の科学的知見の取り込みの不十分性③情報開示（透明性確保）の不十分性について，再認識を！

Animal Molecular Morphology, Kobe University

Ø「OECDｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ試験ﾃﾞｰﾀの過信!」

結 語
化学合成農薬が一般に使用されるようになっておよそ70年が過ぎました．人類は漸く農薬の本当の姿を理解できるようになってきたのではないでしょうか．

さらに近年，細胞世代を超えて継承され得る，塩基配列の変化を伴わない遺伝子発現制御について研究する新たなパラダイムとして，エピゲノム毒性の領域が提唱され，環境中微量化学物質が生物に及ぼす環境エピゲノムの展開が期待されています．
「環境汚染と健康」の問題は未来（次世代）に先送りしてはならないし，「疑わしきは罰せず」ではすまされません．農薬との付き合い方を真剣に考えるときが来たと思っています．

Animal Molecular Morphology, Kobe University

一般に胎子および新生子は成体と比べて化学物質等への感受性が極めて高く，ヒトにでも非可逆的に脳・生殖機能，さらには胸腺･腸管免疫系を障害することが示唆されています．環境中微量化学物質の作用メカニズムの解明は，分子生物学的知見をもとに新しい時代に入ったといえますが，器官形成・発達時期である胎子・新生子期での曝露が，長期にわたって非可逆的にフィードバック機構の破綻を招来する作用機序には未だ不明な点が多くあります．