FUKUSHIMAMEDICAL
UNIVERSITY

進行・再発乳癌で!
ＯＳが延長する抗がん薬とは？

佐治重衡
福島県立医科大学 腫瘍内科学講座
福島県立医科大学附属病院 臨床腫瘍センター
放射線医学県民健康管理センター  地域がん登録室
KBCCC
20141108 Kyoto

内容!

2	

進行・転移乳癌の予後を延長する方法! これまで! これから

腫瘍量と予後と時間の関係	

死亡	
臓器機能障害	
症状を伴う転移	無症状の転移	
全身微小転移	
乳房のしこり	マンモグラフィ	

109 個=1cm	
DCIS	
時間	

進行再発乳癌の治療経過	

死亡	
臓器機能障害	
症状を伴う転移	無症状の転移	
全身微小転移	
乳房のしこり	マンモグラフィ	
作者の作図作成能力の関係でやや不自然な点はお許しください・・	進行再発乳癌の治療経過
1st line 治療	

死亡	
臓器機能障害	
症状を伴う転移	無症状の転移	
全身微小転移	
乳房のしこり	マンモグラフィ	OSの延長を目指した進行再発乳癌の治療
CRを目指す（PRを増やす）	
死亡	
臓器機能障害	
症状を伴う転移	
無症状の転移	全身微小転移	
乳房のしこり	マンモグラフィ	進行膵臓癌に対するFOLFIRINOX(Oxaliplatin, irinotecan, leucovorin, fluorouracil)	

Thierry Conroy, et al. NEJM 2011

進行膵臓癌に対するErlotinib + Gemcitabine

GEM+Erlotinib	

GEM+placebo	CR+PR	

8.6%	

8.0%	

SD	

48.9%	

41.2%	

Moore J, et al. J Clin Oncol. 2007

Addition of Xeloda to
Taxotere extends overall survival
Estimated probability
1.0XT

ORR
(n=255) 42%

TTP
6.1 months

30%

4.2 months

TaxotereT(n=255)
0.8

Hazard ratio = 0.77
Log-rank p=0.013

0.60.40.20.0	0246811.5

14.5

1012 14 16Months

1820222426

1O’Shaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:2812–23

より長いPFSを目指す	

死亡	
臓器機能障害	
症状を伴う転移	
無症状の転移	
全身微小転移	
乳房のしこり	マンモグラフィ	CLEOPATRA Study Designn = 406
HER2-positive MBC
centrally confirmed(N = 808)

•Placebo + trastuzumab

PDDocetaxel*≥ 6 cycles

1:1

Pertuzumab + trastuzumabn = 402•

Final OS result
ESMO 2014年9月

PDDocetaxel*≥ 6 cycles

Randomization stratified by geographic region andneo/adjuvant chemotherapy
Study dosing q3w:
– Pertuzumab/placebo: 840 mg loading → 420 mg maintenance– Trastuzumab:
8 mg/kg loading → 6 mg/kg maintenance– Docetaxel:
75 mg/m2 → 100 mg/m2 escalation if tolerated* < 6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; > 6 cycles allowed at investigator discretion.
HER2, human epidermal growth factor receptor 2;
Sandra S, ESMO 2014.
MBC, metastatic breast cancer;
Baselga J, N Engl J Med 2012.
PD, progressive disease.

11PFS
10%の奏功率ゲインで1.5倍のPFS延長	
1009080

無増
悪生存率	（%）	

Pertuzumab+H+D: 18.5ヶ月
奏功率80.2% (CR 5.5%)7060504030

Placebo+H+D: 12.4ヶ月
奏功率 69.3% (CR4.2%)

20100

ハザード比 0.62 (0.51～0.75) p＜0.001

0No. at risk
パージェタ+H+D 402
プラセボ+H+D406

12510152025303540 （月）32171070000

追跡期間	345311

267
209

H：ハーセプチン D：ドセタキセル
奏功率は測定可能病変のある症例において(alectinib（CH5424802/RO5424802）=93.5%)

1399383
42Baselga J et al. N Engl J Med 2012; 366: 109-119

規定治療後の予後を延長（?）	

死亡	
臓器機能障害	
症状を伴う転移	
無症状の転移	
全身微小転移	
乳房のしこり	マンモグラフィ	

301試験デザイン MBC 2nd (3rd/1st)line	
多国籍，無作為化，オープンラベル第III相試験  （301試験）
対象 （1,102例）	
• 局所進行あるいは転移乳癌	
• 前治療化学療法は３レジメン以内	
（進行・再発の場合，	２レジメン以内）	
• 術前・術後補助療法，または局所進行あるいは転移再発乳癌に対してア
ンスラサイクリンとタキサンによる治療歴あり	

エリブリン群
1.4  mg/m2, 2～5分静注，1サイクル21日で，day1，8投与

無作為化 １：１

カぺシタビン群
1,250  mg/m2，1日2回経口投与，1サイクル21日で，day1～14投与

主要評価項目• OSおよびPFS	
副次評価項目• QOL	
• 奏効率	• 奏効期間	• 1，2，3年生存率	
• 腫瘍関連症状の評価	
• 安全性	
• 薬物動態（エリブリン群のみ）		

2nd line 約50%
3rd line 約25%
1st line 約20%	
Kaufman	  PA,	  SABCS	  2012.	  無増悪生存期間  （PFS）
独立審査機関による判定

主治医による判定

期間中央値
（月）
1.0

─  エリブリン群  （554例）

4.1

─  カぺシタビン群  （548例）

4.2

1.0

0.6

0.4

0.20.20481216202428323640

44

期間（月）
ITT集団を対象 *実施地域やHER2での層別化を含むHR  Coxモデル†臨床データベースに基づく層別化log  rankテストからのp値

P#15	4.2

─  カぺシタビン群  （548例）

4.1

HR 0.977 （95％CI：0.857，1.114）
p=0.7360.6

0.40.0─  エリブリン群  （554例）

0.8

HR 1.079 （95％CI：0.932，1.250）
p=0.305
生存率

生存率0.8

期間中央値
（月）

0.0

04812162024

期間（月）2832364044全生存期間（OS）
OS中央値（月）1.0

─  エリブリン群（554例）

15.9

─  カぺシタビン群（548例）

14.5

生存率

0.8

HR*0.879（95％CI：0.770，1.003）
p†＝0.056

0.60.40.20.00481216202428

期間（月）ITT集団を対象 ＊実施地域やHER2での層別化を含むHR  Coxモデル†臨床データベースに基づく層別化log-rankテストからのp値

P#16	3236

4044485256

薬物治療によるPhenotype	  control	

エリブリンの作用機序仮説	

エリブリン①血管に対する作用（Remodeling）    Ｇ２-Ｍ  ａｒｒｅｓｔ/  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ②がん細胞に対する作用（EMT）

P#17	

HDAC阻害薬のr-pII臨床試験
ENCORE 301
Hypothesis: Entinostat re-sensitizes tumors to aromatase inhibitors (AI)
Post-menopausal
women with metastatic
or locally advanced ER+ breast cancer
progressing
on a non-steroidal AI(anastrozole orletrozole)•Exemestane + Entinostat (ENT)
5 mg po weekly
N ~ 57R
Exemestane + Placebo (PLA)
5 mg po weekly
N ~ 57

Stratification Factors:– AI disease progression (Adjuvant vs MBC setting)– Bone only disease (yes / no)– Geographic region (North America vs EU/Russia)
Randomized, double-blind, placebo-controlled
Endpoints include: 1⁰ PFS, 2⁰ ORR and CBR; Exploratory Endpoint - OS

Yardley DA, JCO 2013	

18

PFSに差がないのにOSで有意な延長
EXE + Entinostat vs. EXE + placebo
Exemestane ! Entinostat in Previously Treated ER" Breast Cancer

B

1.0

Exemestane + entinostat: median, 4.28 months
Exemestane + placebo: median, 2.27 months

0.8

HR, 0.73; 95% CI, 0.50 to 1.07
2-sided stratified log-rank P = .11
1-sided stratified log-rank P = .055

0.6
0.4
0.2

0

Overall Survival(probability)

Progression-Free Survival(probability)

APFS	OS	
1.00.80.6
0.4
0.2481216202428

Exemestane + entinostat: median, 28.13 months
Exemestane + placebo: median, 19.84 months

HR, 0.59; 95% CI, 0.36 to 0.97
2-sided stratified log-rank P = .036

0612Time (months)
No. at risk
Exemestane + placebo
Exemestane + entinostat
No. of events
Exemestane + placebo
Exemestane + entinostat

1824303642

Time (months)

66
64

2029

1114

583
80
10144
29

914

66

102
50000

No. at risk
Exemestane + placebo
Exemestane + entinostat
No. of events
Exemestane + placebo
Exemestane + entinostat

66

60
644755354918433210944135124895312001Fig 2. Kaplan-Meier estimates of (A) progression-free survival (PFS) and (B) overall survival (OS). (A) Vertical tick marks represent the PFS time of patients without
progressive disease. (B) Vertical tick marks represent the survival time of patients alive or lost to follow-up as of the last contact.

Yardley DA, et al. J Clin Oncol 2013.
RESULTS

SafetyA total of 129 patients (EE, n ! 63; EP, n ! 66) were in the safety

PFSに差がないのにOSで有意な延長
EXE + Entinostat vs. EXE + placebo
Exemestane ! Entinostat in Previously Treated ER" Breast Cancer

1.00.80.6
0.40.2

Exemestane + entinostat: median, 4.28 months
Exemestane + placebo: median, 2.27 months

1.0HR, 0.73; 95% CI, 0.50 to 1.07
2-sided stratified log-rank P = .11
1-sided stratified log-rank P = .055

0.8Overall Survival(probability)

Progression-Free Survival(probability)

A

Ipilimumab(CTLA-4 ab) + SargramostimOS	
(GM-CSF)PFS	
B
vs.
Ipilimumab Alone
for Treatment of Metastatic Melanoma (r-phase II)

Exemestane + entinostat: median, 28.13 months
Exemestane + placebo: median, 19.84 months

0.6
0.4

PFS: 3.3 months vs. 3.1 months
OS: 17.5 months vs 12.7 months

00.2

48121620

24

28HR, 0.59; 95% CI, 0.36 to 0.97
2-sided stratified log-rank P = .036

061224303642TimeJAMA(months)Nov.5, 2014.	

Time (months)
No. at risk
Exemestane + placebo
Exemestane + entinostat
No. of events
Exemestane + placebo
Exemestane + entinostat

186664202911145838010144299146610250000

No. at risk
Exemestane + placebo
Exemestane + entinostat
No. of events
Exemestane + placebo
Exemestane + entinostat

66

60644755

3549

18433210
944135124895312001Fig 2. Kaplan-Meier estimates of (A) progression-free survival (PFS) and (B) overall survival (OS). (A) Vertical tick marks represent the PFS time of patients without
progressive disease. (B) Vertical tick marks represent the survival time of patients alive or lost to follow-up as of the last contact.

Yardley DA, et al. J Clin Oncol 2013.
RESULTS

SafetyA total of 129 patients (EE, n ! 63; EP, n ! 66) were in the safety1st line治療後に原発巣切除（IV期）

死亡	
臓器機能障害	
症状を伴う転移	
無症状の転移	
全身微小転移	
乳房のしこり	マンモグラフィ	JCOG 1017: 薬物療法非抵抗性Stage IV乳癌に対する原発巣切除の意義に関するランダム化比較試験	
遠隔転移を有する乳癌
片側、20～80歳、測定可能病変を有する

PRIM-BC 	

一次登録
初期薬物療法
ER陽性かつ生命を脅かす転移なし
閉経前：TAM+LH-RH agonist（ゴセレリン）
閉経後：レトロゾール
ER陰性 and/or 生命を脅かす転移あり
HER2陽性：Weekly PTX+Trastuzumab
HER2陰性：Weekly PTX

効果判定で「PD」ではない
二次登録
施設、内臓転移の有無
ER発現の有無、HER2の陰陽性

A群：薬物療法単独

B群：原発巣切除

原発巣切除

追加薬物療法

追加薬物療法

初期薬物療法と同一レジメンを増悪まで継続

初期薬物療法と同一レジメンを増悪まで継続

PI: 枝園忠彦先生 	Intensive follow-upで腫瘍量の少ないうちに治療開始(再発乳癌)

死亡	
臓器機能障害	
症状を伴う転移	
無症状の転移	
全身微小転移	
乳房のしこり	マンモグラフィ	JCOG1204

JCOG1204: 根治手術後の再発高リスク乳癌患者を対象とし、標準的フォ⪅䛾ᶆ‽ⓗ䝣䜷䝻䞊䜰䝑䝥䛸䜲䞁䝔䞁䝅䝤䝣䜷䝻䞊䜰䝑䝥䛾JCOG1204 ver1.1
ローアップに対するインテンシブフォローアッ プの全生存期間における優越性を0. ᴫせランダム化比較試験にて検証する	
㍑➨ III ┦ヨ㦂ᐇ᪋ィ⏬᭩
ver1.10.1.

䝅䜵䞊䝬-operative surveillance in highrisk breast cancer patients *1᰿἞ᡭ⾡䛜ᐇ᪋䛷䛝䛯䚸෌Ⓨ㧗䝸䝇䜽ங⒴ᝈ⪅*1䠖⾡ᚋ5ᖺ௨ෆ䛾෌Ⓨ๭ྜ䛜30%௨ୖ䛾㞟ᅋ

INSPIRE⾡๓⸆≀⒪ἲ䜢ᐇ᪋䛧䛺䛔ሙྜ䜶䝇䝖䝻䝀䞁䝺䝉䝥䝍䞊䠄ER䠅ᙉ㝧ᛶங⒴䠖
⭆❐䝸䞁䝟⠇㌿⛣4ಶ௨ୖᒾ⏣ᗈ἞ឡ▱┴䛜䜣䝉䞁䝍䞊୰ኸ⑓㝔 ங⭢⛉ERᙅ㝧ᛶங⒴䚸䜎䛯䛿ER㝜ᛶங⒴䠖⭆❐䝸䞁䝟⠇㌿⛣1ಶ௨ୖ⾡๓⸆≀⒪ἲ䜢ᐇ᪋䛧䛯ሙྜERᙉ㝧ᛶங⒴*2䠖⾡ᚋ⑓⌮᳨ᰝ䛷⭆❐䝸䞁䝟⠇㌿⛣4ಶ௨ୖERᙅ㝧ᛶங⒴䚸䜎䛯䛿ER㝜ᛶங⒴*2䠖⾡ᚋ⑓⌮᳨ᰝ䛷ཎⓎᕢ䜎䛯䛿⭆❐䝸䞁䝟⠇䛻ᾐ₶⒴䛾㑇ṧ䜢ㄆ䜑䜛
*2䠖⾡๓໬Ꮫ⒪ἲ๓䛾ER䛾Ⓨ⌧䛾⤖ᯝ䜢⏝䛔䜛䚹ᒾ⏣ᗈ἞ឡ▱┴䛜䜣䝉䞁䝍䞊୰ኸ⑓㝔 ங⭢⛉
䛈464-8681 ឡ▱┴ྡྂᒇᕷ༓✀༊㮵ᏊẊ 1 ␒ 1 ྕ Ⓩ㘓䞉䝷䞁䝎䝮๭௜๭௜ㄪᩚᅉᏊ䠖᪋タ䚸ER㝜㝧ᛶ䚸HER2㝜㝧ᛶ䚸⾡๓໬Ꮫ⒪ἲ䛾᭷↓໭ᲄ 㝯A⩌䠖ᶆ‽ⓗ䝣䜷䝻䞊䜰䝑䝥⩌ᅜ❧䛜䜣◊✲䝉䞁䝍䞊୰ኸ⑓㝔 ங⭢እ⛉• ၥデ䞉どゐデ䠖ᡭ⾡ᚋ3ᖺ┠䜎䛷䛿3䛛᭶ẖ䚸
4-5ᖺ┠䜎䛷䛿6䛛᭶ẖఫᡤ䠖䛈104-0045 ᮾி㒔୰ኸ༊⠏ᆅ
5-1-1••

0.2.

䠩䠩䠣䠖ᡭ⾡ᚋ5ᖺ┠䜎䛷12䛛᭶ẖ⭘⒆䝬䞊䜹䞊䠖ᡭ⾡ᚋ5ᖺ┠䜎䛷12䛛᭶ẖ┠ⓗB⩌䠖䜲䞁䝔䞁䝅䝤䝣䜷䝻䞊䜰䝑䝥⩌•••ၥデ䞉どゐデ䚸⭘⒆䝬䞊䜹䞊䠖ᡭ⾡ᚋ3ᖺ┠䜎䛷䛿
3䛛᭶ẖ䚸4-5ᖺ┠䜎䛷䛿6䛛᭶ẖ䠩䠩䠣䠖ᡭ⾡ᚋ5ᖺ┠䜎䛷12䛛᭶ẖ⬚㒊CT*3䚸⭡㒊䠟䠰*3䚸㦵䝅䞁䝏*3䚸㢌㒊MRI/CT䠖⾡ᚋ3ᖺ䜎䛷䛿6䛛᭶ẖ䚸4-5ᖺ┠䜎䛷䛿12䛛᭶ẖ*3䠖PET/CT䛷䜒௦⏝ྍ

PI:北條隆先生	最近のトピック
進行再発乳癌の脳転移への対応	

死亡	
臓器機能障害	
症状を伴う転移	
無症状の転移	
全身微小転移	
乳房のしこり	マンモグラフィ	Author's personal copy

転移の診断から脳転移診断までの期間
Breast Cancer Res Treat
TNBC, HER2タイプでは短い	B

breast cancer

From diagnosis of metastatic breast cancer

LuminalLuminalLuminal -HER2

Luminal -HER2

HER2

HER2TNTN

Early detectionの対象？	

Niikura N, et al. (JCOG) BCRT 2014.	

Res Treat

サブタイプ別の脳転移後のOS
Author's personal copy
HER2陽性で長い	l survival after
ain metastases
reast cancer
onfidence interval

SubtypeNumber ofpatientsMediansurvival

95% CI

Luminal343

9.3(7.2 –11.3)

Luminal-HER2

162

16.5

(11.9 –21.1)

HER2

270

11.5

( 9.1–13.8)

TN337

4.9

(3.9 – 5.9)

脳転移後の生存期間を延ばす方策は？	

Overall Survival (Months)

n=1256	

the first treatment for brain metastases was

Niikura N, et al. (JCOG) BCRT 2014.	

poorer OS than patients with luminal-type tumors進行・転移乳癌の予後を延長する方法	
これまでのまとめ	

死亡	CRを目指す（PRを増やす）	

規定治療後の予後を延長	

臓器機能障害	症状を伴う転移	無症状の転移	
全身微小転移	より長いPFS	
インテンシブフォローアップ	

乳房のしこり	マンモグラフィ	
原発巣切除	

脳転移への対応	進行・転移乳癌の予後を延長する方法	
これから	
意図的介入による
Phenotype control	
死亡	

規定治療後の予後を延長	

脳転移に奏功する薬物療法	

臓器機能障害	症状を伴う転移	無症状の転移	
全身微小転移	
乳房のしこり	マンモグラフィ	

脳転移への対応	

より長いPFS	

維持薬物療法
適切な治療強度調整	

これまでの“Maintenance*”	  Therapy	  の臨床試験	
①	②	X	  (3-­‐8)	  cycles	  Induc4on	  1st	  line	  chemo	  CR,	  PR	  or	  SD	  Con4nua4on	  R	  Observa4on	  ③	④	

1st	  P	  R	  O	  G	  R	  E	  S	  S	  I	  O	  N	  2ndP	  R	  O	  G	  R	  E	  S	  S	  I	  O	  N	  2nd	  line	  *メインテナンスは抗がん薬を続けることを指す	

これからの“Maintenance”	  Therapy	  のコンセプト	
①	②	X	  (3-­‐8)	  cycles	  Induc4on	  1st	  line	  chemo	  CR,	  PR	  or	  SD	  Con4nua4on	  R	  Switch	  to	  	  maintenance	  therapy	  維持薬物療法	  適切な治療強度調整	

③	④	

1st	  P	  R	  O	  G	  R	  E	  S	  S	  I	  O	  N	  2ndP	  R	  O	  G	  R	  E	  S	  S	  I	  O	  N	  2nd	  line	  意図的介入によるPhenotype	  control	（PDになる前に変更する）	

これからの“Maintenance”	  Therapy	  のコンセプト	
①	②	X	  (3-­‐8)	  cycles	  Induc4on	  1st	  line	  chemo	  CR,	  PR	  or	  SD	  Con4nua4on	  R	  Switch	  to	  	  maintenance	  therapy	  ③	④	

1st	  P	  R	  O	  G	  R	  E	  S	  S	  I	  O	  N	  2ndP	  R	  O	  G	  R	  E	  S	  S	  I	  O	  N	  2nd	  line	  Same	  as	  induc4on	  ?	  JBCRG-M04 BOOSTER: 試験デザイン	
3	 4	N=160

16 - 24 週

ER陽性
HER2陰性MBC(1st  line)

BV

1	CR/PRSD	 Arm A	

BVwPTX

PD2nd	  	  Line	RwPTX

Arm B	
N=130

投与前	  （必須）	
バイオマーカーサンプリング

2	3	 4	BV

治療

BV

ホルモン療法変wPTX

PD

2nd	  	  Line	更Ø主要評価項目      :ランダム化を起点としたTime  to  Failure  of  Strategy  (TFS)(①-③/④)
Ø副次的評価項目:  2年生存率,  全生存期間,  PFS  (①-②,  ①-③,  導入療法開始時-③),                                                          Safety,  QOL,  バイオマーカー別の有効性,  等Ø目標症例数          ：160例（登録）Ø試験期間                ：登録期間/2年間、追跡期間/1.5年間
33	

まとめ	
様々な視点から進行・転移乳癌の予後を延長する努力はこれからも続く
意図的介入による
Phenotype control	
死亡	CRを目指す（PRを増やす）	

規定治療後の予後を延長	

脳転移に奏功する薬物療法	

臓器機能障害	
症状を伴う転移	無症状の転移	
全身微小転移	脳転移への対応	

より長いPFS	
インテンシブフォローアップ	

維持薬物療法
適切な治療強度調整	

乳房のしこり	マンモグラフィ	
原発巣切除	
Acknowledgement: Members of JCOG and JBCRG