COVID-19治療薬と今後の展望

福岡市民病院 感染症内科
原田由紀子

9月2日に医師会主催で開催された感染対策向上合同カンファで発表した内容を、一部改変し、お話ししたことの概要を記載して、お示しします。

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9月15日時点のCOVID-19発生状況（定点報告数）

NHK

全国の定点把握による感染状況

9月15日発表

9月15日時点では、東日本では減少傾向、西日本では増加傾向があるような状況だったが、この後、全体的にCOVID-19発生は減少傾向となった。

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東京都で検出された変異株の推移

EG.5「エリス」が主流に
東京都保健医療局のモニタリング分析より夏始め頃には、流行している変異株のほとんどをXBB系統がほぼ占めていたが、8月後半になるとEG.5の割合が増加してきて、変異株のうち4割ほどを占めるようになった。この新規の変異株が今後の流行を引き起こす可能性について危惧されている。

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GISAIDに登録された各国からのゲノムデータ報告数と国別流行株（7/30-8/30）

世界での流行状況を見てみても、やはり同様の傾向が見られており、EG5系統が主流になっている国が多い。

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変異株の系統樹

Nextclade HPより

(グレー枠部分の拡大）

変異株の系統樹。
スライド内のグレーの枠で囲んだ部分はオミクロン株。下方の黄色－黄緑の〇が昨年流行したBA系統。上方のオレンジ色－赤色の〇がXBB系統。EG.5はXBB1.92から更に派生した株になる。

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次なる流行株…？ BA.2.86「ピロラ」
日本で8月24日に1例検出。
注目される理由
この「BA.2.86系統」がBA.2系統と比較して30以上、XBB.1.5系統と比較して35以上の変異を、ワクチンや中和抗体薬の標的となるスパイク蛋白に生じているため。→大流行のリスク？
現時点での研究結果では、免疫逃避力はとても強いが、感染力はXBB.系統よりも弱い可能性が考えられている
doi: https://doi.org/10.1101/2023.09.01.555815
doi: https://doi.org/10.1101/2023.09.07.556636
GISAID

Tracking of hCoV-19 Variantsより

もう一つ、注目株としてニュースになっているのが、BA.2.86「ピロラ」という株。
日本では8月24日に東京で初めて検出され、9月下旬には京都で3例目が検出され、ニュースとなっている。なぜここまで注目されているのかというと、この株が、これまでに流行してきた系統株と比較して、ワクチンや中和抗体薬などの標的となるスパイク蛋白に30を超える多くの変異を有しているため、今後大流行を引き起こすのではないかとWHOでも注目すべき株とされているからだ。
ただ、現在までの研究では、免疫逃避力は強いが感染力はそこまで強くないのではないかと考えられている。
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COVID-19の治療薬
2023年8月21日●第9.0版からの変更点
中和抗体薬
オミクロン株に対して効果減弱のおそれ(抗ウイルス薬が使用できない場合に本剤を検討)

治療薬について。
8月21日に診療の手引き第10版が公表された。
スライドに示した重症度別マネジメントのまとめには治療法の選択が記載されており、第9版から大きな変更はないが、1点、中和抗体薬に対する考え方が「オミクロン株に対して効果減弱の可能性。（抗ウイルス薬が使用できない場合に検討）」→「オミクロン株に対して有効性が減弱している。（抗ウイルス薬を優先して選択）」と抗ウイルス薬を第一に選択することを強調されている。
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成人の外来診療フローチャート
ラゲブリオ

第10.0版で新規に追加！
パキロビット

重症化リスクの有無によりあり

第1推奨薬：パキロビットなし

対症療法orゾコーバ

ゾコーバ

第10版では成人の外来診療フローチャートが新規に追加された。
治療薬が、重症化リスクのありなしで第1推奨薬がパキロビットかゾコーバとなっているが、昨日9月19日、塩野義から「臨床研究でゾコーバが重症化リスクの高い人への有効性が確認された」というニュースが発表されたので、今後また変更が出てくるかもしれない。

8主な治療薬の比較
Ensitrelvir(ゾコーバ)

Nirmatrelvir/Ritonavir(パキロビット)

Molnupiravir(ラゲブリオ)

プロテアーゼ阻害薬

Remdesivir(ベクルリー)

RNA合成酵素阻害薬

ギリアドHPより￥7,407.4/錠(600)￥19,805.50/シート(300)￥12,538.60/シート￥2357.8/Cap￥63,342/瓶(100㎎)￥51,852￥99,028￥94,312￥253,368

薬価

薬剤の剤型については、ご存じのようにラゲブリオはサイズが大きく、高齢の方などではやや飲みにくいと思われる。

9主な治療薬の特徴
Ensitrelvir(ゾコーバ)

Nirmatrelvir/Ritonavir(パキロビット)

プロテアーゼ阻害薬
SARS-CoV-2 3CLプロテアーゼを阻害し、ポリタンパク質の切断を阻止することでウイルス複製を抑制するニルマトレルビルはSARS-CoV-2に対してメインプロテアーゼに作用し、その働きを阻害することでウイルス増殖を阻害する。
リトナビルは、ニルマトレルビルの代謝を遅らせ、体内濃度をウイルスに作用する濃度に維持する目的－作用機序－
Molnupiravir(ラゲブリオ)Remdesivir(ベクルリー)

RNA合成酵素阻害薬
RNA依存性RNAポリメラーゼに作用することで、ウイルスRNAの配列に変異を導入し、ウイルス増殖を抑制する

RNA依存性RNAポリメラーゼを選択的に阻害することでウイルスRNAの複製を阻止し、ウイルス増殖を抑制する

作用機序は、ゾコーバとパキロビットが、ウイルスのタンパク質合成に必要なプロテアーゼを阻害するプロテアーゼ阻害薬。ラゲブリ
オとベクルリーがRNA合成酵素阻害薬。

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主な治療薬の特徴 －対象・使用方法－
Ensitrelvir(ゾコーバ)
同意書

治療対象者

発症後使用までの推奨日数
投与経路
用法

投与期間

Nirmatrelvir/Ritonavir(パキロビット)

Molnupiravir(ラゲブリオ)

Remdesivir(ベクルリー)

必要

不要

不要

不要

重症化因子－
軽症～中等症1

重症化因子＋

重症化因子＋
軽症～中等症1

重症化因子＋
COVID-19肺炎+

12歳以上

成人および12歳以上かつ体重40㎏以上の小児

18歳以上

成人・小児

3日以内

5日以内

5日以内

7日以内

内服

内服

内服

点滴

1日1回
初日375㎎(3T)以降125㎎(1T)

1日2回

1日2回
800㎎(4Cap)/回

1日1回

5日間5日間5日間

3－5日(最大10日)

ニルマトレルビル
300㎎(2T)/回
リトナビル100㎎(1T)/回＊小児は体重による投与
量設定あり

8月にパキロビットの同意書も不要となり、同意書が必要なのは、現時点ではゾコーバのみとなった。オミクロン株に対してはいずれの薬剤も有効とされているが、ラゲブ
リオに関しては、やや低めかもしれない。

11主な治療薬の特徴Ensitrelvir(ゾコーバ)
腎障害時の調整

妊婦/授乳婦への投与

その他注意点

Nirmatrelvir/Ritonavir(パキロビット)

Molnupiravir(ラゲブリオ)Remdesivir(ベクルリー)

不要

必要不要

不要

禁忌
服用中と服用後14日間の避妊推奨

可能禁忌
服用中と服用後4日間の避妊推奨

可能

〇

〇

〇

No data

89%

30%

87％

・中等度以上肝障害(ALT上限の3-5倍)の使用経験なし
・併用禁忌/注意薬が多い

・腎機能による調整が必要
・併用禁忌/注意薬が多い

omicron株への有効性 〇入院or死亡の相対リスク減少率－禁忌・注意点－(30ml/min<eGFR<60ml/minはニルマトレルビルとして1回150㎎・リトナビル100㎎に)（パキロビット使用する際の工夫例）

腎障害の有無で調整が必要なのはパキロビット。
ゾコーバ、ラゲブリオは妊婦・授乳婦には禁忌となる。ゾコーバ・パキロには併用禁忌・注意薬が多いため、定期薬の多い高齢者などでは注意が必要。
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COVID-19治療薬に期待されるその他の効果●ウイルス排泄量を早期に減少させる効果●Long COVIDに対する予防効果

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ウイルス排出量の減少を早める効果
ラゲブリオ

オミクロン株流行期に行われた試験
モルヌピラビルは，ワクチン接種を受けた、高リスクの市中成人におけるCOVID-19関連入院または死亡の頻度を減少させなかった
全体および主要な個々の症状に対する回復までの時間の短縮、医療機関受診の減少、ウイルス量の減少と関連していた
Lancet 2023; 401: 281–93

ウイルス排出減少効果あり

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ウイルス排出量の減少を早める効果
ゾコーバ

ウイルス排出減少効果あり
塩野義製薬資料「CROI 2023 フォローアップミーティング」より

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ウイルス排出量の減少を早める効果
パキロビットファイザー国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（EPIC-HR試験）よりウイルス排出減少効果あり
DOI：10.1056/NEJMoa2118542

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ウイルス排出量の減少を早める効果
レムデシビル

治療開始7日目のウイルス量（鼻咽頭ぬぐい液）は、レムデシビル投与群とプラセボ群で同等であった。

DOI: 10.1056/NEJMoa2116846

ウイルス排出量の減少なし→感染伝播性の低下は期待できない可能性

治療開始7日目時点で、上気道（鼻咽頭）のウイルス量の減少は有意ではなく、感染伝播性の低下は期待できない可能性が考えられる。
しかし、下気道のウイルス量は有意に減っており、肺炎などの治療にはやはり効果があるのだろうと思われる。

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Long COVIDに対する効果
ゾコーバ
投与開始時の症状スコアが比較的高い患者

Long COVIDの発現が有意に減少した
エンシトレルビルのLONG COVID発現リスクに対する効果（塩野義製薬資料「CROI 2023 フォローアップミーティング」より抜粋）

続いてLond COVID（COVID-19後遺症）に対する効果について。
高齢者や基礎疾患のある人ほど、そして新型コロナの急性期に重症であった人の方がコロナ後遺症になりやすいことが分かっている。
発症3日以内にゾコーバを開始した患者ではLong COVIDの発生が有意に減少したという結果が示された。
この研究は前向き研究ではあるが、Long COVIDに対する有効性については、研究を計画した時点で予定された評価項目ではなく、科学的根拠としては十分ではない。より信頼性の高い研究結果が待たれる。
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Long COVIDに対する効果

Long COVIDの発現が有意に低下した

パキロビット

DOI:10.1001/jamainternmed.2023.0743

パキロビットを発症5日以内に開始した患者では、内服しなかった患者と比較してコロナ後遺症のリスクが26％減った、という研究結果が示された。
この研究は後ろ向きコホート研究であり科学的根拠としての信頼性は前向き研究よりもやや劣る。
ゾコーバ、パキロビットの両研究より、適切なタイミングで抗ウイルス薬を開始することで、Long COVIDの発生リスクを減少させることができる可能性が示されている。Long COVIDを予防するためにも、早期診断と早期治療が望まれる。

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Long COVID治療法確立を目指した研究

COVID-19の長期経過の把握、治療、予防を目指す米国国立衛生研究所（NIH）の取り組みであるResearching COVID to Enhance Recovery（RECOVER）の一環

ECOVER-VITAL試験でプラセボと比較される治療薬として、まずニルマトレルビル・リトナビル（パキロビッドパック）が選択された。より長期（25日間）の投与によるlong COVID症状改善効果の検討への被験者組み入れがすでに始まっている

実際、アメリカではLong COVID治療法確立に向けた研究がNIHにより進められているようである。
その研究に組み込まれる治療薬としてまずパキロビットが選択され、被験者組み入れもすでに始まっているよう。しっかりとした効果が認められるようであれば、今後は「治療薬」のみならず、Long COVID予防としての役割も担うようになるかもしれない。

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秋接種開始のCOVID-19ワクチン
オミクロンXBB.系統株に対応した1価ワクチンに統一される◆ファイザーワクチン
・生後6か月以上が対象
・初回・追加免疫を目的◆モデルナワクチン（FDA 9月11日承認）（厚労省 9月12日承認)

・6歳以上が対象
・追加免疫を目的

続いてはワクチンについて。
ちょうど今回の発表をした9月20日より、XBB.1系統株対応の一価ワクチンの接種が開始された。
今後は使用されるのは全てこの一価ワクチンに統一される。使用されるのはファイザー製と、つい先日承認されたモデルナ社の2種類のワクチンとなる。

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モデルナ社のXBB.系統1価ワクチン

CDCは、BA.2.86株（ピロラ）が過去のワクチン接種または感染による既存免疫を逃避する能力が高い可能性を危惧し、新規のCOVID-19ワクチン接種の必要性を強調。
臨床試験では、モデルナのXBB.1価ワクチンが、BA.2.86、EG.5、FL.1.5.1を含む現在流行している変異株に対して、強力な免疫反応を示した。

Moderna社HP News Detailsより抜粋

アメリカでも9月中旬の時点で、コロナ感染者や入院件数が増加しており、CDCは先ほどお話ししたピロラ株が過去のワクチン接種または感染による既存免疫を逃避する能力が高い可能性を危惧し、新規のワクチンを接種する必要性を強調している。
モデルナ社のXBB.系統1価ワクチンは臨床試験
ではEG.5、BA2.86などについても免疫反応を示したようだ。

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DOI: https://doi.org/10.1101/2023.08.22.23293434

現在日本で流行中のEG.5.1や新たな変異株BA.2.86に対しても、中和抗体が8.7～11倍増加させることが確認された
EG.5.1BA.2.86

上記はその研究結果が示された論文だが、赤枠で囲った左側の部分が現在日本でも流行中のEG.5.1（エリス）、もう一つの右側の赤枠がBA.2.86.（ピロラ）についての研究結果だが、これらの株に対しても中和抗体が8.7～11倍ほど増加していることが確認できる。
高齢の方、重症化リスクを持つ方などでは、追加接種を検討してもらえると良いだろう。

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10月以降のCOVID-19対応
9月15日

患者さん

厚生労働省の感染症部会で決定■抗ウイルス薬の自己負担開始

感染者の約1割で使用しているラゲブリオやパキロビッドなどの抗ウイルス薬は、所得に応じて自己負担となる。普段、窓口で3割負担の人は、定額9000円。来年4月以降は通常通り、原則1～3割の自己負担になる予定。

■入院費補助の減額

現在の入院費は、1カ月の医療費が上限額を超えた場合に支給する「高額療養費制度」を適用した上で、さらに最大2万円を補助している。10月以降は、半額の1万円の補助となる。

現在
10月以降

Ensitrelvir(ゾコーバ)

Nirmatrelvir/Ritonavir(パキロビット)

Molnupiravir(ラゲブリオ)Remdesivir(ベクルリー)￥51,852￥99,028￥94,312￥253,368

最大￥9,000（窓口2割負担：￥6000、1割負担：￥3000）？

検査料など 約￥4,170 (政府試算)＋抗ウイルス薬 ￥9,000→約￥13,170

抗ウイルス薬の使用率低下により、状態悪化する患者さんの増加につながってしまう可能性があるのでは？

9月15日に、厚労省から10月以降の対応について発表があった。
患者さんサイドについては、抗ウイルス薬の自己負担が一律9000円で開始になり、入院費補助が減額される。厚労省の推計では、1回の診療で検査料など約4,170円かかるとされており、そこに今後かかってくる抗ウイルス薬の費用を足すと、約13,170円かかるようになる。このため、抗ウイルス薬の使用率低下が生じ、重症化するケースの増加につながってしまう可能性もあり得る。

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10月以降のCOVID-19対応
医療機関側・高齢者施設など

9月15日 厚生労働省の感染症部会で決定

コロナ陽性者を受け入れる医療機関の減少により、受け入れ医療機関の負担や搬送困難例が増加する可能性があるのでは？

医療機関などについても、来年の4月からコロナ禍以前の通常の診療体制に戻すことを目途に、段階的に補助などの見直しが図られている。

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本日のまとめ■現在、EG5.系統株が主流の第9波。九州、沖縄地方は再度増加傾向となるか？動向に注意。
■抗ウイルス薬治療により、症状改善・重症化予防のみならず、ウイルス排泄量減少による感染拡大防止も期待できる。
■抗ウイルス薬によるLong-COVID予防効果も期待される。
■モデルナ社の新しいXBB.1価ワクチンは新たな変異株にも有効性がある可能性。
■10月以降、COVID-19診療への補助・支援は段階的に縮小されるため、自治体とも協働しつつ各施設での対応見直しが必要になってくると思われる。

福岡市全体で、医療機関、高齢者施設、行政などの連携・協力体制を築いておくことは、今後新規の感染症が起きて、流行を生じるようなことがあっても、その時に必ず大きな力となる。今後も力を合わせて感染症に立ち向かっていけたら、と考えている。

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