再発腫瘍の個別化医療

京都大学医学研究科 標的治療腫瘍学講座
新倉 直樹

乳癌の治療におけるバイオマーカー
Months/years

原発腫瘍

Months/years

Progression

再発腫瘍

ERPgR
HER2
Ki67?

ERPgR
HER2
腫瘍の性格や治療選択が原発腫瘍もしくは再発腫瘍内で同じでいいのか？

Abbreviations: ER, oestrogen receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor-2; PgR, progesterone receptor.

2

Outline
1. 現在のガイドライン
2. Pathology Technique
3. Biomarker Discordanceのレヴュー
4. Biomarker Discordanceの臨床的意義
5. 進行再発乳癌への個別化治療の今後の展望

3Outline
1. 現在のガイドライン
2. Pathology Technique
3. Biomarker Discordanceのレヴュー
4. Biomarker Discordanceの臨床的意義
5. 進行再発乳癌への個別化治療の今後の展望

Outline
1. 現在のガイドライン
2. Pathology Technique
3. Biomarker Discordanceのレヴュー
4. Biomarker Discordanceの臨床的意義
5. 進行再発乳癌への個別化治療の今後の展望

Pathology Technique• 再発乳癌という診断は正しいですか？
1. 正確に組織が採取されているか？
2. しっかりと組織がホルマリンで固定されているか？
3. 乳癌以外からの転移の可能性はないか？

• ER, PgR, HER2の診断は正しいですか？
1. しっかりと組織がホルマリンで固定されているか？
2. 過固定になっていないか？
3. 染色は正確に行われているか？

ホルマリンの組織への浸潤速度
浸潤速度＝ 1mm/h

3ｃｍ

2ｃｍ

2cm+1.5cm=3.5cm
中心までホルマリンが到達するまでに35時間かかる

Receptor re-evaluation

Pusztai L, et al: Oncologist. 2010

Outline
1. 現在のガイドライン
2. Pathology Technique
3. Biomarker Discordanceのレヴュー
4. Biomarker Discordanceの臨床的意義
5. 進行再発乳癌への個別化治療の今後の展望

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HER2 status in primary tumors
and metastatic tumor
Metastatic lesion
HER2 positive
N=139

Primary tumor

IHC 3+, FISH +IHC 3+, FISH IHC 3+, FISH unknown
IHC -, FISH +IHC unknown, FISH +HER2 positive
N=182
IHC 3+, FISH +IHC 3+, FISH IHC 3+, FISH unknown
IHC -, FISH +IHC unknown, FISH +

60
1458
1634

16025791

Metastatic lesion
HER2 negative
N=43
IHC -, FISH IHC -, FISH unknown
IHC unknown, FISH -6334

Niikura N, et al. JCO. 2012

1.0

Kaplan-Meier overall survival curves by HER2
status for patients with distant metastases

0.6
0.20.4

P =0.003

0.0

Probability of overall survival

0.8

DiscordanceConcordance

Discordance
N35
Concordance
N133

122436

48

22

72287

63

33

2260

72

84

96

2

100

1084

1Time (months)

12

Niikura N, et al. JCO. 2012

1.0

HER2 target therapy for patients withdiscordance

0.60.20.4

P = 0.719

0.0Overall Survival

0.8HER2 target therapy
No HER2 target therapy

0123Years
No HER2 target therapy
29
HER2 target therapy
61755113

Niikura N, et al. JCO. 2012

ER Discordance
between Early and Late relapse
ER14

Lindstrom LS, et al, JCO 2012

HER2 status in Primary tumor between
Pre and Post Neoadjuvant therapy

Pre-NAC

HER2 positive
N=2,244

Pre-NAC
HER2 Negative
N=8,867

Post-NAC
HER2 positive
N=1,771 (78.9%)
Post-NAC
HER2 negative
N=473 (21.1%)

Post-NAC
HER2 positive
N=293 (3.3%)
Post-NACHER2 negative
N=8,574 (96.7%)( Unpablished Data )今までの研究• Receptor discordance between primaryand recurrence:– Mostly retrospective– Used pathology reports—did not reanalyse samples– Rates of discordance for receptor determination:• Hormone receptors, 15% to 40%• HER2, 7% to 26%

Abbreviation: HER2, human epidermal growth factor receptor-2.
Amir E, Clemons M. Lancet Oncol. 2009;10(10):933-935; Amir E, et al. J Clin Oncol. 2012;30(6):587-592; Amir E, et al. Cancer Treat Rev. 2012;38(6):708-714;
Wu JM, et al. Clin Cancer Res. 2008;14(7):1938-1946.

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Prospective clinical trials evaluating
the impact of metastatic biopsy

17Outline
1. 現在のガイドライン
2. Pathology Technique
3. Biomarker Discordanceのレヴュー
4. Biomarker Discordanceの臨床的意義
5. 進行再発乳癌への個別化治療の今後の展望症例 （1）
63歳女性
5年前左乳癌 T2 N0 M0 StageII
ER: 0-10%, PgR 0%, HER2 3+, HG 3, NG 3
Adjuvant: EC- T Herceptin + AI
CC) 両側リンパ節主張
画像診断：
乳癌の頸部リンパ節転移

病理診断：
No Carcinoma cell seen

症例 （2）
47歳女性
5年前左乳癌 T2 N2 M0 StageIII 右乳癌 T3 N0 M0 Stage IIER: 陽性, PgR 陽性, HER2 1+, Ki67 60％
PH:褐色細胞腫 7年前 右副腎摘出術Adjuvant: LHRH + TAM
CC： なし画像診断：
肝 S6 8cm Liver Meta疑い

病理診断：Metastases from Phenochromocytoma

症例 （3）61歳女性
10年前左乳癌 T4d N3 M0 StageIIIc
ER: 陰性, PgR 陰性, HER2 3+, Ki67 20％
Adjuvant: AC- T＋ HerceptinCC) 発熱、肝機能障害

画像診断：
乳癌肝転移、胆管細胞がん 疑い

病理診断：
Bile duct Adenocarcinoma

Does Performing a Confirmatory Biopsy at
the Time of Metastatic Recurrence Alter
Patient Management?
• DESCRY study:– Single-centre study, Toronto, Ontario, Canada– ER/PgR by IHC using ASCO guidelines– HER2 by FISH
– Reanalysis of primary– Planned sample size = 35

Abbreviations: ER, oestrogen receptor; FISH, fluorescence in situ hybridisation; HER2, human epidermal growth factor
receptor-2; IHC, immunohistochemistry; PgR, progesterone receptor.
Simmons C … Clemons MJ. Ann Oncol. 2009;20(9):1499-1504.

22

DESCRY Results: Feasibility
49 approached

9 refused• 2 patient-specificreasons• 4 physician reasons• 2 language barrier• 1 participating inanother study

40 agreed

5 not feasible• 2 lesion disappeared• 3 location

35 biopsies completed

6 insufficient sample

29 paired samples
Bone, soft tissue,
pleural effusion, liver,lung, cerebrospinal fluid

Adapted from Simmons C … Clemons MJ. Ann Oncol. 2009;20(9):1499-1504.

23

23

DESCRY Results: Discordance
29 samples
3 benign, 1 lymphoma

25 breast cancer metastases

10 discordant with primary

15 concordant with primary
3 loss of ER
7 loss of PgR
2 gain of HER2

• 4 patients had completely different diagnosis• 40% discordance overall (P < .001)‒ 12% loss of ER, 28% loss of PgR‒ 8% gain of HER2
• 20% change in management
Reprinted from Simmons C … Clemons MJ. Ann Oncol. 2009;20(9):1499-1504.

24

24

DESTINY: Receptor
Concordance
Recurrent
breast cancer(N = 121)

Receptors
concordant withprimary:
62.4%

Benign N = 3
Second malignancy N = 1

Receptors discordant
with primary:
37.6%

ER discordance:
16%

PgR discordance:
40.4%

HER2 discordance:
9.6%

Gain: 4/25 (16%)
Loss: 11/69 (15.9%)

Gain: 4/48 (8.3%)
Loss: 34/36 (73.9%)

Gain: 6/73 (8.2%)
Loss: 2/10 (20%)

Abbreviations: ER, oestrogen receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor-2; PgR, progesterone receptor.
Adapted from Amir E … Clemons MJ. J Clin Oncol. 2012;30(6):587-592.

25

25

Conclusion: Change in Therapy• Among 121 patients:– 17 (14%) had a change in therapy (95% CI, 8.4%-21.5%) basedon recurrence biopsy results• Trastuzumab added for gain of HER2 over expression (n = 6)
• Chemotherapy replaced endocrine therapy for loss of ER (n = 5)
• Endocrine therapy replaced chemotherapy for gain of ER (n = 2)
• No change in previous treatment for benign diseaseor second primary (n = 4)

Abbreviations: CI, confidence interval; ER, oestrogen receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor-2.
Amir E … Clemons MJ. J Clin Oncol. 2012;30(6):587-592.

26

26

BRITS: Receptor Discordance andSubsequent Change in Treatment Plan
• 205 consented• Paired samples from 137 women, change in– ER in 10%– PgR in 24.8%– HER2 in 2.9%
• Change in treatment plan: 17.5%

Abbreviations: ER, oestrogen receptor; HER2, human epidermal growth factor recptor-2; PgR, progesterone receptor.
Thompson AM, et al. Breast Cancer Res. 2010;12(6):R92.

27

27

Receptor Concordance FromPooledAnalysis of 2 Prospective Studies(BRITS and DESTINY)• Change in treatment: 14%
Recurrent
breast cancer(N = 231)

ER discordance:
12.6%

PgR discordance:
31.2%

HER2 discordance:
5.5%

Gain: 7/53 (13.2%)
Loss: 22/178 (12.4%)

Gain: 16/100 (16.0%)
Loss: 56/131 (42.7%)

Gain: 9/196 (4.6%)
Loss: 3/24 (12.5%)

Abbreviations: ER, oestrogen receptor; HER2, human epidermal growth factor recptor-2; PgR, progesterone receptor.
Data from Amir E, Clemons M, et al. Cancer Treat Rev. 2012;38(6):708-714.

28

28

Hypothesis(Testing Problem)• Fixation• Fine needle aspiration vs. Core needle biopsy• Immunostaning• Sampling errorHypothesis(Clonal Change)
Chemotherapy
HER2 targeted therapy

HER2
positivetumor

Tumor
progression

HER2
negativetumor

30

Hypothesis(Intratumor heterogenity)

Burrell, Nature 2013

HER2
positivetumor
HER2 negative tumor

Chemotherapy
HER2 targeted therapy

Tumor
progressionHER2negativetumor
HER2 positive tumor31

再発腫瘍のER, PgR, HER2 の再測定の推奨される症例• 原発腫瘍が古い症例• ER, PgR, HER2 が自施設以外で染色、判定されている症例。
• 標的治療に反応しない症例• 容易に、かつ安全に再発腫瘍の生検が行える症例
Niikura N, et al Nature reviews Clin Oncol 2013(改）32An algorithm for metastatic biopsy
画像上転移を疑われた場合

単発の転移多発転移

生命を脅かす転移なし

再発腫瘍への生検をすべき再発腫瘍への生検を考慮する

生命を脅かす転移あり

原発腫瘍の情報をもとに治療をする。
症状が落ち着いたところで、再発腫瘍への生検を考慮する

Niikura N, et al Nature reviews Clin Oncol 2013(改）Outline
1. 現在のガイドライン
2. Pathology Technique
3. Biomarker Discordanceのレヴュー
4. Biomarker Discordanceの臨床的意義
5. 進行再発乳癌への個別化治療の今後の展望

再発乳癌の個別化治療を進めるためのツール•Metastatic Biopsy•Liquid Biopsy→ CTC, Circulating tumor DNA•Functional and Molecular Imaging→ FDG-PET/CT,FES-PET, 89Zr-Trastuzumab PET/CT

Redefining the treatment
paradigm for metastatic breastcancer個別化治療を目指した
コンパニオン診断薬としてのPETの可能性
長所• PETは高感度のイメージングツールである。
• 標的分子高選択的トレーサー（低分子、Biollogics)が合成可能• いわば “IHC In Vivo”の方法
差別化のポイント• Biopsyが不要• 生検が難しい場所でもバイオマーカーの判定可能• 多発転移巣も評価が可能• 経時変化をリアルタイムで追跡できる。
39

16α-18F-fluoroEstradiol-17β（FES)/PET• ER陽性乳癌とFES/PETの感度84％、特異度98％• ER陽性乳癌患者の45％にFES陰性の転移巣がある• 閉経状況とホルモン剤の使用状況でFESの取り込みに変化がある

Gray J, et al. Clin Cancer Res 2005
Michel van Kruchten, et al, The Lancet Oncology Volume 14, Issue 11 2013

Take home message• 画像検査の進歩により転移部位への生検の侵襲が減り、安全に行えるようになってきた。
• がん治療医は検体の取り扱いには十分配慮し、病理学的、検査の限界を考慮し、レポートを読む必要がある。
• 転移臓器が一つの場合は、他のがん、もしくは良性の可能性があり、生検は必須である。
• 多発転移であっても臨床的な経過と、原発腫瘍の性格で乖離がある場合、生検による診断が必要である。
• 転移巣への生検を行うことで治療方針が１４－２０％変化する。
• 今後の治験、臨床研究ではより正確な検体の管理、再発腫瘍の生検が重要になってくる。
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