添付文書情報＊2024 年 1 月改訂（第 1 版、効能変更、用量変更、用法変更）

貯法：室温保存
有効期間：3 年

日本標準商品分類番号

代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤
注射用ペメトレキセドナトリウムへミペンタ水和物

874229

劇薬、処方箋医薬品注）

ペメトレキセド点滴静注用 100mg「ニプロ」
ペメトレキセド点滴静注用 500mg「ニプロ」
Pemetrexed for I.V. Infusion注）注意―医師等の処方箋により使用すること

販

＊

加

22800AMX00522

22800AMX00523

2021 年 7 月

2021 年 7 月

売

名

pH

浸透圧比
性
（生理食塩液に対する比）状

4. 効能・効果〇 悪性胸膜中皮腫〇 切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〇 扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌における術前補助療法

5. 効能・効果に関連する注意〈効能共通〉＊
5.1 術後補助療法における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
〈悪性胸膜中皮腫〉
5.2 がん化学療法既治療例における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
5.3 扁平上皮癌等の組織型ごとの結果及び化学療法既治療例での結果を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、患者の選択を行うこと。[17.1.5 参照]〈扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌における術前補助療法〉＊
5.4 臨床試験に組み入れられた患者の病期等について、「17. 臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適宜患者の選択を行うこと。[17.1.6 参照]
＊

添

承認番号
販売開始

約1
ペメトレキセド
1mg/mL
点滴静注用
白色～微黄100mg「ニプロ」 6.6～7.8 （生理食塩液） 白色の凍結
25mg/mL
乾燥塊又は約1
ペメトレキセド （生理食塩液）
粉末
5mg/mL
点滴静注用
500mg
「ニプロ」
（生理食塩液）2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
2.2 高度な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増悪し、致命的となることがある。］
2.3 妊婦又は妊娠している可能性のある女性[9.5 参照]

有効成分

500mg

3.2 製剤の性状

1. 警告
1.1 本剤を含むがん化学療法に際しては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の電子添文を参照
して十分注意すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
1.2 本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、必ず葉酸及びビタミン B12 の投与のもとに本剤を投与すること。[7.1 参照]
1.3 重度の腎機能障害患者で、本剤に起因したと考えられる死亡が報告されているので、重度の腎機能障害
患者には本剤を投与しないことが望ましい。[9.2 参照]
1.4 多量の胸水又は腹水が認められる患者では、体腔液の排出を検討すること。他の葉酸代謝拮抗剤で、胸水又は腹水等の体腔液の貯留が認められる患者に投与した場合、副作用の増強が報告されている。[9.1.3 参
照]
1.5 本剤の投与により、間質性肺炎があらわれることがあるので、本剤の投与に際しては、胸部 X 線検査等を行うなど観察を十分に行い、間質性肺炎が疑われた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
[8.3 参照]

3. 組成・性状3.1 組成
販 売 名

100mg

6. 用法・用量〈悪性胸膜中皮腫〉
シスプラチンとの併用において、通常、成人にはペメ
トレキセドとして、1 日 1 回 500mg/m 2（体表面積）を10 分間かけて点滴静注し、少なくとも 20 日間休薬する。これを 1 コースとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
通常、成人にはペメトレキセドとして、1 日 1 回
500mg/m 2（体表面積）を 10 分間かけて点滴静注し、少なくとも 20 日間休薬する。これを 1 コースとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
〈扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌における術前補助療法〉
ニボルマブ（遺伝子組換え）及び白金系抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはペメトレキセドとして、1 日 1 回 500mg/m 2（体表面積）を 10 分間かけて点滴静注し、少なくとも 20 日間休薬する。これを 1コースとし、3 コースまで投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

剤

1 バイアル中
1 バイアル中
ペメトレキセドナ
D-マンニトールペメトレキセド トリウムヘミペン
106.4mg
点滴静注用
タ水和物
塩酸
適量
100mg「ニプロ」
131.1mg
水酸化ナトリウム（ペメトレキセド
適量として 108.5mg ）1 バイアル中
1 バイアル中
ペメトレキセドナ
D-マンニトールペメトレキセド トリウムヘミペン
500mg
点滴静注用
タ水和物
塩酸
適量
500mg「ニプロ」
616mg
水酸化ナトリウム（ペメトレキセド
適量として 510mg ）－1－

及びシスプラチンの用量調節-神
表 3）
本剤（単剤又は併用）
経毒性

7. 用法・用量に関連する注意〈効能共通〉
7.1 本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、以下のように葉酸及びビタミン B12 を投与すること。
･ 葉酸：本剤初回投与の 7 日以上前から葉酸として 1
日 1 回 0.5mg を連日経口投与する。なお、本剤の投与を中止又は終了する場合には、本剤最終投与日から 22 日目まで可能な限り葉酸を投与する。
･ ビタミン B12：本剤初回投与の少なくとも 7 日前に、
ビタミン B12 として 1 回 1mg を筋肉内投与する。その後、本剤投与期間中及び投与中止後 22 日目まで 9
週ごと（3 コースごと）に 1 回投与する。[1.2 参照]
7.2 欧米の添付文書中には、次表の減量基準の記載がある。
減量に関する推奨事項-次回のコース開始時の用量調節
は、前回の投与コースでの最低血球数又は最大非血液
毒性に基づき決定すること。回復に十分な時間をかけるために投与を延期してもよい。回復時には、表 1、2、3 のガイドラインに従い再投与を行うこと。これらは本剤を単剤又はシスプラチンとの併用で使用する際いずれにも適用する。

CTC グレード
0～1
2

最低好中球数に関わらず出血を伴う最低血小板数＜ 50,000/mm 3

前回の用量の 75%
前回の用量の 75%
前回の用量の 50%

患者にグレード 3 以上の非血液毒性が発現した場合には、投与開始前の値以下に回復するまで本剤の投与を控えること。投与再開は表 2 のガイドラインに従うこ
と。
表 2）
本剤
（単剤又は併用）
及びシスプラチンの用量調節-非血液毒性 注 1) , 注 2)
本剤の用量（mg/m 2 ）前回の用量の 100%

前回の用量の 50%

前回の用量の 100% 前回の用量の 100%

8. 重要な基本的注意
8.1 発疹が高頻度に起こるので、発疹の発現及び重症化を軽減するため、副腎皮質ホルモン剤の併用投与を考慮すること。[17.1.1-17.1.5 参照]
8.2 骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、投与に際しては臨床症状を十分に観察し、頻回に臨床検
査（血液学的検査、肝機能検査、腎機能検査等）を行うこと。また、本剤の投与にあたっては、G-CSF 製剤の適切な使用に関しても考慮すること。[9.1.1、11.1.1 参照]
8.3 間質性肺炎等の重篤な肺毒性が起こることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸状態、咳
及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に胸部 X 線検査を行うこと。また、必要に応じて胸部 CT 検査、動脈血酸素分圧（PaO2 ）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（AaDO2）、肺拡散能力（DLco）等の検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。[1.5、9.1.2、11.1.3 参照]
8.4 重度の腎機能障害患者で、本剤に起因したと考えられる死亡が報告されているので、本剤投与前に患者の腎機能を確認すること。[9.2.1 参照]

本剤及びシスプラチンの用量（mg/m 2 ）最低好中球数に関わらず最
低血小板数＜ 50,000/mm 3

シスプラチンの用量（mg/m 2 ）2 回の減量後にグレード 3 若しくは 4 の血液毒性ある
いは非血液毒性が認められた場合又はグレード 3 若し
くは 4 の神経毒性が観察された場合は直ちに本剤の投与を中止すること。
〈悪性胸膜中皮腫〉
7.3 シスプラチン以外の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。なお、シスプラチ
ンは本剤投与 30 分後に 75mg/m 2（体表面積）を投与
し、投与に際しては、シスプラチンの電子添文に従い腎毒性軽減のための処置等を行うこと。
7.4 本剤を単剤で使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。

及びシスプラチンの用量調節-血表 1）
本剤（単剤又は併用）
液毒性

最低好中球数＜ 500/mm 3及び最低血小板数≧
50,000/mm 3

本剤の用量（mg/m 2 ）9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 骨髄抑制のある患者[8.2 参照]
9.1.2 間質性肺炎、肺線維症、又はこれらの疾患の既往歴のある患者[8.3 参照]
9.1.3 胸水又は腹水が認められる患者
多量の体腔液が認められる患者では、本剤投与前に体腔液の排出を検討すること。胸水、腹水等体腔液の本剤投与への影響は不明であるが、他の葉酸代謝拮抗剤
で副作用の増強が報告されている。[1.4 参照]
9.2 腎機能障害患者
本剤は主として腎より排泄される。腎機能障害の程度に応じて本剤の血中濃度の増加が認められている。クレア
チニンクリアランスが 45mL/min 未満の患者は臨床試
験では除外されている。[1.3 参照]
9.2.1 重度の腎機能障害患者[8.4 参照]
9.3 肝機能障害患者
臨床試験では除外されている。

シスプラチンの用量（mg/m 2 ）粘膜炎を除くグ
レード 3 又は 4 前回の用量の 75% 前回の用量の 75%の毒性入院を要する下痢（グレードは問わない）又は 前回の用量の 75% 前回の用量の 75%
グレード 3 若し
くは 4 の下痢

グレード 3 又は前回の用量の 50% 前回の用量の 100%
4 の粘膜炎注 1) 米国国立癌研究所共通毒性規準（CTC）
注 2) 神経毒性を除く
神経毒性の発現時に推奨される本剤とシスプラチンの用量調節を表 3 に示す。グレード 3 又は 4 の神経毒性が認められた場合には投与を中止すること。

－2－

9.4 生殖能を有する者
生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。動物実験で雄性生殖器に対する影響（マウス：精子形成能の低下あるいは精細管変性、イヌ：精細管上皮の変性あるいは壊死）が報告されている。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（マウス）で催奇形作用が報告されている。[2.3 参照]
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。乳汁中への移行については不明である。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

11.1.4 ショック、アナフィラキシー
呼吸困難、喘鳴、血圧低下、発疹、発赤、そう痒感等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.1.5 重度の下痢（1.3%）
11.1.6 脱水（1.3%）
異常が認められた場合には、減量、休薬、補液、電解質投与等適切な処置を行うこと。
11.1.7 腎不全
クレアチニン上昇（7.1%）、腎不全、クレアチニンクリ
アランス低下があらわれることがある。
11.1.8 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症（ Toxic Epidermal
Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（StevensJohnson 症候群）11.2 その他の副作用
20%以上 5～20%未満 5%未満 頻度不明
内分泌系

10. 相互作用
10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等
臨床症状・措置方法 機序・危険因子

頭痛、めま 味覚異常、い、感覚神 感覚鈍麻、
経障害
不眠症、傾
眠、運動神
経障害

眼

非ステロイド性抗 本剤の血中濃度が 他の葉酸代謝拮抗
炎症剤
増加し、副作用が 剤で副作用の増強
イ ブ プ ロ フ ェ 増強するおそれが が知られており、あるので、併用療 本剤においてもクン等
法 を 行 う 場 合 に リアランスの低下
は、頻回に臨床検 が 認 め ら れ て い
査を行うなど患者 る。
の状態を十分に観察すること。

眼脂、流涙
増加、眼球
乾燥、結
膜炎

循環器

血管障害

腎毒性を有する薬 本剤の血中濃度が 他の葉酸代謝拮抗剤 又 は 腎 排 泄 型 増加し、副作用が 剤で腎排泄を競合
薬剤増強するおそれが 的に阻害すること
プロベネシド、 あるので、併用療 が知られており、ペニシリン等 法 を 行 う 場 合 に 本剤のクリアラン
は、慎重に投与す スを遅延させるおること。
それがある。
抗悪性腫瘍剤

血糖値上昇 尿糖陽性

精神神経系

ほてり

呼吸器

骨髄機能抑制等の ともに骨髄機能抑副作用が増強する 制作用を有する。
おそれがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を十分に観察すること。

消化器

肝臓

11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するな
ど適切な処置を行うこと。
11.1 重大な副作用
11.1.1 骨髄抑制
白血球減少（71.6%）、好中球減少（64.4%）、ヘモグロ
ビン減少（54.2%）、リンパ球減少（51.1%）、血小板減少（46.2%）、貧血、発熱性好中球減少、汎血球減少症があらわれることがある。[8.2 参照]
11.1.2 感染症
敗血症、肺炎等の重篤な感染症があらわれることがある。
11.1.3 間質性肺炎（3.6%）
肺毒性の発症あるいは急性増悪が疑われた場合には、直ちに本剤による治療を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。[8.3 参照]

皮膚

腎臓

－3－

血圧上昇、
心嚢液貯
留、動悸、
不整脈
潮紅

しゃっく
り、咳嗽、
咽喉頭疼
痛、鼻漏、
呼 吸 困
難、胸水、
低酸素症

食 欲 不 便 秘 、 下 口唇炎、胃 大腸炎
振 、 悪 痢 、 口 内 部不快感、心、嘔吐 炎・咽頭粘 腹痛、胃炎、膜炎、消化 食道炎
不良

AST 上昇、 ビリルビン 尿 中 ウ ロ
ALT 上昇、 上 昇 、 γ- ビリン陽
血中 LDH GTP 上昇 性上昇、
血中
Al-P 上昇
発疹

そう痒症

色素沈着、
脱毛症、
多形紅斑、
蕁麻疹

アルブミン 総蛋白増
低下、電解 加
質異常、尿
潜血陽性、
蛋白尿、総
蛋白減少、
BUN 上昇その他

20%以上 5～20%未満

5%未満

16.3 分布16.3.1 組織分布（参考）
マウスに 14 C 標識体 20mg/kg を単回静注したとき、肺等の広範な臓器・組織に速やかに分布した。投与 1 時間後には、尿、胆のう内胆汁、糞、腸内容物、腎臓及び肝臓に比較的高い放射活性が検出され、ペメトレキセドが投与後速やかに尿中及び胆汁中に排泄されることが示唆された 3)-5) 。
16.3.2 蛋白結合率
ペメトレキセドのヒト蛋白結合率は約 80%であった。また、
ペメトレキセドのヒト蛋白結合率は腎機能障害による影響をほとんど受けなかった 6)（in vitro）。
16.4 代謝
ペメトレキセドは主として尿中へ未変化体として排泄される
ことから 1) 、代謝をほとんど受けないと推察された。
16.5 排泄各 種 悪 性 腫 瘍 患 者 31 例 に ペ メ ト レ キ セ ド を 300 ～
1,200mg/m 2 注) の用量範囲で 21 日ごとに 10 分間点滴静注した。ペメトレキセドは点滴静注後 24 時間以内に、その大部分が主に尿中へ未変化体として排泄され、投与後 72 時間までの累積尿中未変化体排泄率は 75.2%（64.5～82.7%）であった 1)、2) 。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
日本人患者と外国人患者の統合解析により、ペメトレキセドの薬物動態に与える腎機能の影響を評価した。日本人の腎機能低下患者（クレアチニンクリアランス 45mL/min）にペメト
レキセド 500mg/m 2 を投与した場合、腎機能が正常な患者（クレアチニンクリアランス 90mL/min）に比較して、ペメト
レキセドの血漿クリアランスが 32%低く、血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）が 48%増大すると予測された 7) 。
16.7 薬物相互作用
葉酸とビタミン B12 の併用は、ペメトレキセドの単剤投与
時、あるいはシスプラチンとの併用投与時ともペメトレキセ
ドの血漿クリアランスに影響を与えないことが示された。また、ペメトレキセドとシスプラチンは互いの薬物動態に影響を及ぼさないことが明らかとなった 8)（外国人データ）。

頻度不明倦怠感、 疲労、体重 関節痛、感 放射線照発 熱 、 減 少 、 熱 冒 様 症 射リコー
CRP 上昇 感、白血球 状、顔面浮 ル反応、増多、好中 腫、眼瞼浮 溶 血 性球増多、血 腫、悪寒、 貧血
小板増多、 鼻出血、肺
浮腫
炎、単球増
多、胸痛、
アレルギー
反 応 / 過敏症

13. 過量投与13.1 症状
主な症状は、骨髄抑制（好中球減少、血小板減少、貧血）、粘膜炎及び発疹である。また、感染及び下痢があらわれることがある。
13.2 処置
症状に応じた支持療法を行う他、ホリナートカルシウムによる処置を検討すること。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
14.1.1 本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合は直ちに石けんでよく洗浄し、粘膜に付着した場合は直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。
14.1.2 本剤の溶解及び希釈には日局生理食塩液のみを使用すること。カルシウムを含有する溶液との混合により濁り又は沈殿が確認されているので、乳酸リンゲル液及びリンゲル液等との配合を避けること。また、他剤との混注を行わないこと。
14.1.3 本剤 1 バイアルに日局生理食塩液を、ペメトレキセド点
滴静注用 100mg「ニプロ」の場合 4.2mL、ペメトレキセド点
滴静注用 500mg「ニプロ」の場合 20mL を注入して十分に溶解する。溶解後のペメトレキセド濃度は 25mg/mL（実測値）
である。投与量に応じて必要量の溶解液を抜き取り、日局生
理食塩液に混和して 100mL として用いる。
14.1.4 溶解後は速やかに投与すること。保存する場合は冷蔵（2～8℃）にて保存し、24 時間以内に使用すること。溶解した残液は使用しないこと。
14.2 薬剤投与時の注意
必ず点滴静脈内投与とし、皮下、筋肉内には投与しないこと。

注) 本剤の承認された 1 回用量は、500mg/m 2（体表面積）である。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験〈悪性胸膜中皮腫〉
17.1.1 国内第 I/Ⅱ相試験
悪性胸膜中皮腫患者を対象に国内で実施した併用投与第 I/Ⅱ
相試験 注 18) において、ペメトレキセド 500mg/m 2 及びシス
プラチン 75mg/m 2 を投与された症例の奏効率は 36.8%（19例中 PR7 例）であった。
本治療との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例 25
例中 1 例に認められた。安全性評価対象 25 例中に認められた 主 な 有 害 事 象 は 、 悪 心（ 96.0% ）、 ヘ モ グ ロ ビ ン 減 少（96.0%）、食欲不振（88.0%）、赤血球減少（88.0%）、好中球減
少（84.0%）、白血球減少（80.0%）、嘔吐（72.0%）、リンパ球減少（68.0%）、血中尿素増加（64.0%）、倦怠感（60.0%）、体重減
少（60.0%）であった 9) 。[8.1 参照]
17.1.2 化学療法未治療患者を対象とした外国第Ⅲ相試験
悪性胸膜中皮腫患者（化学療法未治療）を対象に米国ほか 20 ヵ国で実施された第Ⅲ相試験 注 18) における、ペメトレキセド
500mg/m 2 及びシスプラチン併用投与群 75mg/m 2 及びシス
プラチン 75mg/m 2 単独投与群（未承認）注 1) の成績は、次表のとおりであった 10)、11) 。なお、本試験は優越性を検証することを主要目的として実施した。

15. その他の注意
15.2 非臨床試験に基づく情報
遺伝毒性試験のうち、マウス小核試験において、陽性の結果が報告されている。
16. 薬物動態16.1 血中濃度
16.1.1 血漿中濃度
各 種 悪 性 腫 瘍 患 者 31 例 に ペ メ ト レ キ セ ド を 300 ～
1,200mg/m 2 注) の用量範囲で 21 日ごとに 10 分間点滴静注した。血漿中濃度は点滴終了直後が最も高く、その後速やかに消失し、消失半減期は 2.74 時間（範囲:2.28～3.62 時間）であった。このときの血漿クリアランスは 53.0～109mL/min、
定常状態分布容積は 10.6～14.8L であった。第 1 コース及び
第 2 コース間で血漿中濃度に差は認められなかった 1)、2) 。

－4－表 1）外国第Ⅲ相試験における悪性胸膜中皮腫患者に対する効果

N 注 2)
生存期間中央値(月)ペメトレキセド及びシスプラチン併用投与群

シスプラチン単独投与群 注 1)

12.1

9.3

226

表 3）外国第Ⅲ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法未治に対する組織型別の効果
療）

p 値=0.020 注 3)

扁平上皮癌
9.4
10.8
1.23
N=244
N=229
(N=473)(8.4-10.2)(9.5-12.1)(1.00-1.51)

注 1) シスプラチン単独投与群（未承認）:21 日を 1 コースとして第 1 日目に、シスプラチン 75mg/m 2 を投与

腺癌(N=847)

注 2) 薬剤を投与された症例（葉酸、ビタミン B12 の併用なし症例を含む）

大細胞癌(N=153)注 3) ログランク検定（優越性に関する検定）

生存期間中央値(月)(95%信頼区間)
ハザード比(95%信頼区間)

10.3(9.8-11.2)

10.3(9.6-10.9)

862

10.4
N=76
(8.6-14.1)

6.7(5.5-9.0)

N=77

0.67
(0.48-0.96)

注 9) ハザード比が 1 を下回る場合はペメトレキセド及びシスプラチン群がゲムシタビン及びシスプラチン群に比較して生存期間が長いことを示す

注 10) 共変量として ECOG PS、性、病期、病理学的診断
方法を用い調整したハザード比注 11) その他は、一次診断が扁平上皮癌、腺癌及び大細胞癌のいずれに分類されるのか明らかでなかった症例等を含む17.1.5 化学療法既治療患者を対象とした外国第Ⅲ相試験
非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）を対象に米国ほか 23 ヵ国で実施された第Ⅲ相試験 注 18) における、ペメトレキセド
500mg/m 2 投与群及びドセタキセル 75mg/m 2 投与群 注 12) の成績は、次表及び図のとおりであった 16) 。なお、本試験は非劣性を検証することを主要目的として実施した。
表 4）外国第Ⅲ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法既治に対する効果療）
ドセタキセル
投与群 注 12)

ペメトレキセド投与群
283

N 注 13)288

8.3(7.0-9.4)

生存期間中央値(月)(95%信頼区間)

表 2）外国第Ⅲ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法未治療）に対する効果

N 注 7)

12.6
10.9
0.84
N=436
N=411
(10.7-13.6)(10.2-11.9)(0.71-0.99)

その他 注 11)
8.6
9.2
1.08
N=106
N=146
(N=252)(6.8-10.2)(8.1-10.6)(0.81-1.45)

ペメトレキセドとシスプラチンの併用投与群において、本治療との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例 226 例中
3 例に認められ、いずれも葉酸及びビタミン B12 が併用投与されていない症例であった。[8.1 参照]〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
17.1.3 化学療法既治療患者を対象とした国内第Ⅱ相試験
非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）を対象に国内で実施した第Ⅱ相試験 注 18) において、ペメトレキセド 500mg/m 2 を投与された症例の奏効率は 18.5%（108 例中 PR20 例）であった。
との
ペメトレキセド（500mg/m 2 又は 1,000mg/m 2 注 4) 投与）
因果関係を否定できない死亡例が全投与症例 226 例中 1 例に認められた 12) 。[8.1 参照]
注 4) 本剤の承認された 1 回用量は、500mg/m 2（体表面積）である。
17.1.4 化学療法未治療患者を対象とした外国第Ⅲ相試験
非小細胞肺癌患者（化学療法未治療）を対象に米国等で実施された第Ⅲ相試験 注 18) における、ペメトレキセド 500mg/m 2
及 び シ ス プ ラ チ ン 75mg/m 2 併 用 投 与 群 と ゲ ム シ タ ビ ン
1250mg/m 2 及びシスプラチン 75mg/m 2 併用投与群の成績
は、次表のとおりであった 13)、14) 。なお、本試験は非劣性を検証することを主要目的として実施した。[8.1 参照]

ゲムシタビン及びシスプラチン併用投与群 注 6)

ハザード
比 注 9) , 注 10)
ペメトレキセド
ゲムシタビン(95%信頼及びシスプラチン 及びシスプラチン
区間)
併用投与群
併用投与群

組織型別
部分集団

222

ペメトレキセド及びシスプラチン併用投与群 注 5)

生存期間中央値(月)(95%信頼区間)

7.9(6.3-9.2)

0.99(0.82-1.20)
p 値=0.251 注 14)

ハザード比(95%信頼区間)

注 12) ドセタキセル投与群:21 日を 1 コースとして第 1 日
目に、ドセタキセル 75mg/m 2 を投与

863

注 13) すべての無作為割付された症例

注 14) ワルド検定（非劣性に関する検定）

0.94(0.84-1.05) 注 8)100

注 5) ペメトレキセド及びシスプラチン併用投与群:21 日を1 コースとして第 1 日目に、ペメトレキセド
500mg/m 2 及びシスプラチン 75mg/m 2 を投与

生存率
（％）

80

注 6) ゲムシタビン及びシスプラチン併用投与群:21 日を 1コースとして第 1 日目、8 日目に、ゲムシタビン
1250mg/m 2 及 び 第 1 日 目 に シ ス プ ラ チ ン
75mg/m 2 を投与

60

A群
D群

40
20
0

注 7) すべての無作為割付された症例

0

6

12

18

24

283
288

174
158

51
50

2
4

0
0

リスク集団（at risk数）

注 8) 共変量として ECOG PS、性、病期、病理学的診断方
法を用い調整したハザード比

A群
D群

本試験における組織型別の部分集団解析の結果を以下の表に示す 14)、15) 。

生存期間（月）図 1）外国第Ⅲ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）に対する生存率の推移
A 群:ペメトレキセド投与群
D 群:ドセタキセル投与群－5－

用（N+C 併用）注 20) 群 179 例、白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法群 179 例）を対象に、化学療法を対照として、N+C 併用の有効性及び安全性を検討した。主要評価項目の一つである無イベント生存期間（中央値［95%信頼区間］）
は、N+C 併用群で 31.57［30.16～推定不能］ヵ月、化学療法群で 20.80［14.03～26.71］
ヵ月であり、N+C 併用投与は化学療法に対し統計学的に有意な延長を示した（ハザード比 0.63［97.38%信
頼区間：0.43～0.91］、p=0.0052［層別 log-rank 検定］、2021
年 9 月 8 日データカットオフ）。

本試験における組織型別の部分集団解析の結果を以下の表及び図に示す 15) 。
表 5）外国第Ⅲ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）に対する組織型別の効果
生存期間中央値(月)(95%信頼区間)

組織型別
部分集団

ペメトレキセド
投与群

扁平上皮癌
6.2
(N=172)(4.9-8.0)

7.4(5.6-9.5)

N=94

1.56
(1.08-2.26)

1.0

9.0
9.2
0.92
N=158
N=143
(7.6-9.6)(7.5-11.3)(0.69-1.22)

大細胞癌(N=47)

12.8
N=18(5.8-14.0)

その他 注 17)9.4
N=29
(N=51)(6.0-10.1)

4.5(2.3-9.1)

N=29

7.9
(4.0-8.9)

N=22

0.27
(0.11-0.63)

0.57(0.27-1.20)

A群
D群

40

生存率
（％ ）

生存率
（％ ）

60

0

6

リスク集団（at risk数）
A群
D群

78
94

39
49

12

18

生存期間（月）
6
17

0
1

0

24
0
0

A群
D群

60

A群
D群

40
20

158
143

103
88

12

18
0
3

24
0
0

その他

80
60

A群
D群

40

0

6

18
29

12
10

12

18

生存期間（月）
7
3

1
0

0

24
0
0

0

6

リスク集団（at risk数）
A群
D群

29
22

20
11

12

18

生存期間（月）
4
1

1
0

6

9

12

15

18

21

24

27

30

化学療法
179 151 136 124 118 107 102 87
併用群

74

41

34

13

52

26

24

13

無イ ベン ト生存期 間（月）

83

75

61

33

36

39

42

6

3

0

11

4

0

ニボルマブ（遺伝子組換え）、ペメトレキセド及びシスプラチ
ン 注 20) が併用投与された患者における安全性評価対象 83 例
中 61 例（73.5%）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心
30 例（36.1%）、便秘 21 例
（25.3%）、食欲減退 15 例
（18.1%）、
倦怠感 10 例（12.0%）、発疹 10 例（12.0%）、好中球減少症 9例（10.8%）、無力症 9 例（10.8%）であった（2022 年 9 月 6 日
データカットオフ）。[5.4 参照]
注 19) 臨床病期は American Joint Committee on Cancer（ AJCC ）/Union for International Cancer Control（UICC）病期分類（第 7 版）に基づく。
EGFR 遺伝子変異陽性又は ALK 融合遺伝子陽性であることが確認されている患者は対象外とされた。
注 20) 扁平上皮癌に対しては、ニボルマブ（遺伝子組換え）1 回 360mg、ゲムシタビン 1 回 1,000 若しく
は 1,250mg/m 2 、シスプラチン 1 回 75mg/m 2 を
3 週間間隔で最大 3 サイクル点滴静注、又はニボ
ルマブ（遺伝子組換え）1 回 360mg、パクリタキセ
ル 1 回 175 若しくは 200mg/m 2 、カルボプラチ
ン 1 回 AUC5 若しくは 6（mg/mL・min）を 3 週間間隔で最大 3 サイクル点滴静注した。ゲムシタビ
ンは各サイクル 1 日目及び 8 日目に点滴静注した。
非扁平上皮癌に対しては、ニボルマブ（遺伝子組換え）1 回 360mg、ペメトレキセド 1 回 500mg/m 2 、
シスプラチン 1 回 75mg/m 2 を 3 週間間隔で最大3 サイクル点滴静注、又はニボルマブ（遺伝子組換え）1 回 360mg、パクリタキセル 1 回 175 若しく
は 200mg/m 2 、カルボプラチン 1 回 AUC5 若しく
は 6（mg/mL・min）を 3 週間間隔で最大 3 サイクル点滴静注した。
なお、シスプラチンに対する忍容性がないと判断された場合には、シスプラチンをカルボプラチン
1 回 AUC5 若しくは 6（mg/mL・min）に変更可能とされた。
併用投与時においては、ニボルマブ（遺伝子組換え）を最初に投与し、化学療法はニボルマブ（遺伝子組換え）の投与終了から約 30 分の間隔をおいて投与を開始した。

生存期間（月）
34
29

3

図 3）
国際共同第Ⅲ相試験における非小細胞肺癌の術前患者に対する無イベント生存率の推移

20

リスク集団（at risk数）
A群
D群

6

0.3

化学療法群 179 144 126 109 94

100

大細胞癌

80

生存率
（％ ）

生存率
（％ ）

100

0

0

リスク集団（at risk数）

0.4

0

A群
D群

40

0.5

at risk数

20

20
0

60

0.6

0.1

腺癌

80

0.7

0.0

100

扁平上皮癌

80

化学療法群

0.8

0.2

注 15) ハザード比が 1 を下回る場合はペメトレキセド投
与群がドセタキセル群に比較して生存期間が長いことを示す
注 16) 共変量として ECOG PS、前化学療法からの期間、性、病期を用い調整したハザード比
注 17) その他は、一次診断が扁平上皮癌、腺癌及び大細胞癌のいずれに分類されるのか明らかでなかった症例等を含む100

化学療法併用群

0.9

無イベント生存率

腺癌(N=301)N=78

ドセタキセル
投与群

ハザード
比 注 15) , 注 16)(95%信頼区間)

2400

図 2）外国第Ⅲ相試験における非小細胞肺癌患者（化学療法既治療）に対する組織型別生存率の推移
A 群:ペメトレキセド投与群
D 群:ドセタキセル投与群
ペメトレキセド単独投与群において、本治療との因果関係を否定できない死亡例が全投与症例 265 例中 3 例に認められた。安全性評価対象 265 例中に認められた主な副作用は、疲労（34.0%）、悪心（30.9%）、食欲不振（21.9%）であった。[5.3、8.1 参照]注 18) 発疹の発現及び重症化を軽減するため、外国臨床試
験では、ペメトレキセド投与の前日から投与の翌日までの 3 日間、デキサメタゾンを 1 回 4mg、1 日 2回経口投与した。また、国内臨床試験では、発疹が発現した症例に限り、次回のペメトレキセド投与時から外国臨床試験の用法・用量を参考にデキサメタ
ゾン等の副腎皮質ホルモン剤の投与を可能とした 17) 。
[8.1 参照]〈扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌における術前補助療法〉＊
17.1.6 国際共同第Ⅲ相試験
臨床病期ⅠB（腫瘍径が 4cm 以上）、Ⅱ又はⅢA の非小細胞肺癌の術前患者 注 19) 358 例（日本人患者 68 例を含む。ニボル
マブ（遺伝子組換え）と白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法併－6－7）クリアランスと腎機能との関連（アリムタ注射用：
2007 年 1 月 4 日承認、CTD2.7.2.3.4.1.4）（L20220221）
8）薬物動態学的相互作用（アリムタ注射用：2007 年
1 月 4 日承認、CTD2.7.2.3.5.2.2、2.7.2.3.3.1）（L20230651）
9）Nakagawa K, et al.：Jpn. J. Clin. Oncol. 2008；38：
339-346（L20230646）
10）Vogelzang NJ, et al.：J. Clin. Oncol. 2003；21：2636-2644（L20220224）
11）H3E-MC-JMCH 試験（アリムタ注射用：2007 年 1
月 4 日承認、CTD2.7.6.1）（L20230647）
12）Ohe Y, et al.：Clin. Cancer Res. 2008；14：4206-4212（L20230648）
13）Scagliotti GV, et al.：J. Clin. Oncol. 2008；26：
3543-3551（L20220225）
14）海外第Ⅲ相試験（アリムタ注射用：2009 年 5 月 20
日承認、審査報告書）（L20230649）
15）Scagliotti GV, et al.：The Oncologist. 2009；14：
253-263（L20220226）
16）Hanna N, et al.：J. Clin. Oncol. 2004；22：1589-1597（L20220227）
17）発疹について（アリムタ注射用：2007 年 1 月 4 日承認、審査報告書）（L20230997）
18）Habeck LL, et al.：Mol. Pharmacol. 1995；48：326-333（L20220228）
19）Zhao R, et al.：Clin. Cancer Res. 2000；6：3687-3695（L20220229）
20）Shih C, et al.：Cancer Res. 1997；57：1116-1123（L20220230）
21）Britten CD, et al.：Cancer Chemother. Pharmacol.
1999；44：105-110（L20220231）
22）シスプラチンとの併用（アリムタ注射用：2007 年 1
月 4 日承認、CTD2.6.2.5.1.1）（L20230650）
23）Chan DC, et al.：Proc. Amer. Assoc. Cancer Res.
2006；47：1278（L20220232）
24）効力を裏付ける試験（アリムタ注射用：2009 年 5月 20 日承認、審査報告書）（L20230649）

18. 薬効薬理18.1 作用機序
ペメトレキセドは、複数の葉酸代謝酵素を同時に阻害することにより DNA 合成を阻害して抗腫瘍効果を発揮する。ペメトレキセドは細胞内に取り込まれた後にポリグルタミン酸化を受け 18)、19) 、チミジル酸シン
ターゼ（TS）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）、グ
リシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェ
ラーゼ（GARFT）などを阻害する 20) 。
18.2 抗腫瘍効果
18.2.1 In vitro 試験
ペメトレキセドはヒト中皮腫細胞に対して抗腫瘍活性を示し 21) 、更にシスプラチンとの併用で抗腫瘍効果の増強がみられた 22) 。また、各種ヒト由来非小細胞肺癌
株（細気管支肺胞上皮癌、腺癌、大細胞肺癌、扁平上皮癌）に対しても腫瘍増殖抑制作用を示した 23)、24) 。
18.2.2 In vivo 試験
ペメトレキセドは、皮下にヒト由来非小細胞肺癌（H2122 腺癌）を移植した異所移植ヌードマウスの腫瘍増殖を有意に抑制した。また、同細胞株を左肺に移植した同所移植ヌードラットにおいて延命作用を示し
た 23)、24) 。
19. 有効成分に関する理化学的知見
一般名 : ペメトレキセドナトリウムヘミペンタ水和物（Pemetrexed Sodium Hemipentahydrate）
化学名 : Disodium N -{4-[2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro1H -pyrrolo[2,3-d ]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl}L-glutamate hemipentahydrate
分子式 : C20H19N5Na2O6・2½H2O
分子量 : 516.41
構造式 :

性

状 : ･ 白色の粉末又は塊を含む粉末である。
･ 水に溶けやすく、エタノール（99.5）にほ
とんど溶けない。

24. 文献請求先及び問い合わせ先
ニプロ株式会社 医薬品情報室〒 566-8510 大阪府摂津市千里丘新町 3 番 26 号
TEL 0120-226-898
FAX 050-3535-8939

22. 包装〈ペメトレキセド点滴静注用 100mg「ニプロ」〉
100mg×1 バイアル〈ペメトレキセド点滴静注用 500mg「ニプロ」〉
500mg×1 バイアル＊

26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元

23. 主要文献
1）Nakagawa K, et al.：Br. J. Cancer. 2006；95：677-682（L20220218）
2）日本人患者における薬物動態（アリムタ注射用：2007
年 1 月 4 日承認、CTD2.7.2.3.2.1.1）（L20230643）
3）Chay SH, et al. ： Proc. Amer. Assoc. Cancer Res.
1998；39：524-525（L20220219）
4）組織分布（アリムタ注射用：2007 年 1 月 4 日承認、CTD2.6.4.4.1）（L20230644）（アリムタ注射用：2007 年 1 月
5）薬物動態試験：分布4 日承認、CTD2.6.5.5）（L20230645）
6）ヒト血漿における in vitro 蛋白結合率（アリムタ注射用：2007 年 1 月 4 日承認、CTD2.7.2.3.1.2）（L20220220）－7－D-1