2O21

金沢大学がん進展制御研究所概要目次
Cancer Research Institute Contents

金沢大学がん進展制御研究所概要目次
はじめに Preface ………………………………………………………………………………………… 1
革 Historical Chart …………………………………………………………………………… 3～4

沿

歴代所長 Successive Directors ………………………………………………………………………… 5
構 Organization …………………………………………………………………………………… 6

機

職 員 数 Number of Staff ………………………………………………………………………………… 6
Research Activities

研究活動

先進がんモデル共同研究センター

Innovative Cancer Model Research Center……………… 8

腫 瘍 遺 伝 学 研 究 分 野Division of Genetics ………………………………………………… 9分 子 病 態 研 究 分 野Division of Cancer Cell Biology…………………………………… 10

上 皮 幹 細 胞 研 究 分 野Division of Epithelial Stem Cell Biology ………………………… 11

Cancer and Stem Cell Research Program ……………………… 12

がん幹細胞研究プログラム

遺伝子・染色体構築研究分野 Division of Molecular Genetics ………………………………… 13
腫瘍分子生物学研究分野

Division of Oncology and Molecular Biology

分子生体応答研究分野

Division of Molecular Bioregulation …………………………… 15

がん微小環境研究プログラム

Cancer Microenvironment Research Program ……………… 16

免疫炎症制御研究分野

Division of Immunology and Molecular Biology ……………… 17

腫瘍動態制御研究分野

Division of Tumor Dynamics and Regulation

腫瘍細胞生物学研究分野

Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging ……………… 19

がん分子標的探索プログラム………………… 14………………… 18

Cancer Molecular Target Exploration Program…………… 20

シグナル伝達研究分野

Division of Molecular Cell Signaling …………………………… 21

腫 瘍 制 御 研 究 分 野Division of Translational and Clinical Oncology

機能ゲノミクス研究分野

Division of Functional Genomics

がん分子標的医療開発プログラム
腫 瘍 内 科 研 究 分 野
中央実験施設……………… 22……………………………… 23

Cancer Therapeutics Development Program …………… 24

Division of Medical Oncology …………………………………… 25

Central Research Resource Branch ……………………………………… 26 ～ 29

人材育成プログラム

Creative Human Resources Development Program ………………… 30

上 皮 可 塑 性 ・ 炎 症 ユ ニ ッ ト（ P I ） Inflammation and Epithelial Plasticity …………………… 31
がん‐免疫系相互作用ユニット（PI） Cancer–Immune System Interactions …………………… 31
がん幹細胞環境制御ユニット（若手PI） Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells… 32
ミトコンドリア動態ユニット（若手PI） Mitochondrial Dynamics in Stem Cells …………… 32
Foundation Statistics

基礎統計

決算額（運営費交付金）等 ……………………………………………………………………………… 34
Settlement of accounts for Each Year（Subsidy from the National Government）
Educational Activities

教育活動

大学院生・研究生数

Graduate Students and Research Students …………………………………… 35

Partner Universities and Faculties

交流協定校

各種シンポジウム開催状況
所

在地……………………………………………………… 35

Research Activities …………………………………………… 36 ～ 39

Campus Locations……………………………………………………………………… 40

はじめにPreface
金沢大学がん進展制御研究所は，1967 年に「がんに関す
る学理およびその応用の研究」を理念に設置されました。国立大学附置研究所の中で唯一「がん研究」に特化した研究所
として，「がんの悪性化進展機構」に焦点をあてた基礎研究の推進，分子・モデル・技術シーズを活用した革新的な診断・治療の研究，将来のがん研究や医療を担う人材育成を使命として活動しています。
日本人の約３人に１人ががんで死亡します。がんで命を落とす主な理由として，遠隔臓器への“ 転移 ”
，一定の期間有効であった抗がん剤がやがて効かなくなる“ 薬剤耐性 ”が挙げられます。がん転移や薬剤耐性に代表される「がんの悪性化進展」を深く理解し制御することは，がんの克服のためにもっとも重要です。近年，ゲノム研究の進展により，発がんの原因となる変異遺伝子の同定や遺伝子制御異常が明らかにされ，着実な有効性が期待される適切な治療薬の選択にも活かされています。しかしながら，がんの悪性化進展の生物学的側面については未解明の点が多く残されています。私たちは，ゲノム情報をもとに，新しい切り口によるがん研究の推進が重要であると考え，「がん幹細胞」，「がん微小環境」，「分
子治療標的」に集中して研究を進めて参りました。また，国際共同研究の推進を目的に，新たに「先進がんモデル共同研
究センター」を設置いたしました。がんの転移・薬剤耐性の本態解明へ向けた取り組みを加速し，革新的な基礎研究成果を蓄積してがん研究コミュニティによる学術研究を深化させたいと思っています。さらに，基礎研究から創出されるシーズを用いた創薬研究や臨床試験などのトランスレーショナル
リサーチを推進することにより，新しいがん診断・治療薬の研究開発を介して社会に貢献することを目指しています。
当研究所は，文部科学省より「がんの転移と薬剤耐性に関する先導的共同研究拠点」としての認定を受けています。毎
年 60 件を越える国内外のがん研究者との先進的な共同研究を推進するとともに，がん研究コミュニティのネットワーク
形成を推進しています。また，シンガポール国立大学，韓国
ソウル大学，中国復旦大学をはじめとした著名な研究所との機関同士の交流による国際化を図っています。私たちの研究
所には，日本人のスタッフと大学院生に加え，外国人スタッ
フも複数所属し，オープンな研究環境の中で，基礎研究の喜びと難しさ，新しいテクノロジーの興奮が伝わることがしばしばです。海外からの留学生も多く，がん研究や生命科学に関係した研究開発への貢献を目指す若手研究者の切磋琢磨の場となっています。
今後もがん研究者コミュニティの発展に貢献するべく中核的な研究拠点としての活動を推進して参ります。ここに，2021 年度の金沢大学がん進展制御研究所概要を刊行するとともに，当研究所，共同研究拠点への皆さまの一層のご理解とご支援をお願い申し上げます。

The Kanazawa University Cancer Research Institute (KU-CRI)

松 本 邦 夫

Director, Cancer Research Institute, Kanazawa University

金沢大学がん進展制御研究所長

bears the distinction of being the only institute solely focused on

cancer research amongst the Research Institutes and Centers ofJapan National Universities. Since its establishment in 1967,
KU-CRI has made numerous groundbreaking contributions to thefields of basic and clinical cancer research. At present, we arefocused on deepening our understanding of cancer stem cell andthe role of the tumor microenvironment, for the discovery of novel
molecular therapeutic targets. To accomplish these, the Instituteaspires to generate state-of-the-art cancer models by innovating on

cutting-edge technologies, such as genetically engineered mouse,patient-derived xenograft and molecular imaging. Our consuming

passion is to usher in a new era of cancer treatment in whichmalignant diseases are completely curative. Our comprehensive

approach is organized into three distinct research programs:

Cancer and Stem Cell, Cancer Microenvironment, Cancer Molec-

ular Target Exploration, to be complemented by the Innovative
Cancer Model Research Center.

In 2010, KU-CRI was commissioned by the Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology (MEXT) as a Joint

Usage/Research Center on "Metastasis and Drug Resistance". Thisinitiative brings together scientists from diverse fields including
natural science, engineering, and clinical therapeutics in forming across-discipline alliance against cancer metastasis and drug
resistance. In 2016, KU-CRI was re-authorized as the same Joint

Usage/Research Center on Metastasis and Drug Resistance foranother 6 years. With this mandate from the government of Japan,
KU-CRI members endeavor to broaden our collaboration nationally and internationally in our battle against cancer.

With the publication of the 2021 Kanazawa University Cancer
Research Institute Outline, I would like to request your continuous
support and understanding.

Kunio Matsumoto1

角間キャンパス
Kakuma Campus

宝町キャンパス
Takaramachi Campus

2

3

4

5

機

構

Organization

腫 瘍 遺 伝 学 研 究 分 野Division of Genetics

分 子 病 態 研 究 分 野

先進がんモデル共同研究センター

Division of Cancer Cell Biology

Innovative Cancer Model Research Center

上皮幹細胞研究分野（リサーチプロフェッサー）Division of Epithelial Stem Cell Biology

遺 伝 子・ 染 色 体 構 築 研 究 分 野Division of Molecular Genetics

がん幹細胞研究プログラム

腫瘍分子生物学研究分野

Cancer and Stem Cell Research Program

Division of Oncology and Molecular Biology

分 子 生 体 応 答 研 究 分 野Division of Molecular Bioregulation

免 疫 炎 症 制 御 研 究 分 野
基幹プログラム

Division of Immunology and Molecular Biology

がん微小環境研究プログラム

Core Program腫 瘍 動 態 制 御 研 究 分 野Division of Tumor Dynamics and Regulation

Cancer Microenvironment Research Program

腫瘍細胞生物学研究分野
Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging

がん進展制御研究所

シ グ ナ ル 伝 達 研 究 分 野Cancer ResearchInstitute（所

Division of Molecular Cell Signaling腫 瘍 制 御 研 究 分 野

がん分子標的探索プログラム

Division of Translational and Clinical Oncology

Cancer Molecular Target Exploration Program長）

機能ゲノミクス研究分野(Director General)

Division of Functional Genomics

がん分子標的医療開発プログラム

腫 瘍 内 科 研 究 分 野Cancer Therapeutics Development Program

Division of Medical Oncology

中央実験施設Central Research Resource Branch

上皮可塑性・炎症ユニット（PI）
Inflammation and Epithelial Plasticity

がん‐免疫系相互作用ユニット（PI）
Cancer–Immune System Interactions

人 材 育 成 プ ロ グ ラ ム

Creative Human Resources Development Program

がん幹細胞環境制御ユニット(若手PI）
Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells

ミトコンドリア動態ユニット（若手PI)
Mitochondrial Dynamics in Stem Cells

ヒトがん組織バンク

Human Cancer Tissue Bank

マウス発がん組織バンク

Mouse Carcinogenesis Model Tissue Bank

戦略プログラム

ヒトがん細胞株バンク

Human Cancer Cell Line Bank

共 同 研 究 支 援 プ ロ グ ラ ム

Strategic Program

Collaborative Research Support Program

がん創薬・ケミカルバイオロジーユニット

Cancer Chemical Biology & Drug Discovery Unit

前臨床実験施設

Pre-clinical Research Facility

臨床治験施設Clinical Research Facility

国 際 化 推 進 プ ロ グ ラ ム
Global Network Program

事務部長

Senior Director

課長

Director

企画総務係
General Affairs

副課長

研究協力係

Vice Director

Research Cooperative Affairs

会計

Accounting

職 員 数
Number of Staff

令和３年７月１日現在

10

9

19

38

6

3

41

係

各分野の研究活動
Research Activities7

●●●●●●●●●●
先進がんモデル共同研究センター
Innovative
Cancer Model Research Center
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
Division of Genetics■ 腫瘍遺伝学研究分野

教授
●●●●●
大島 正伸
Professor

OSHIMA, Masanobu

准教授 大島浩子

Associate Professor

OSHIMA, Hiroko■ 分子病態研究分野

准教授 中山瑞穂

Associate Professor

NAKAYAMA, Mizuho

特任助教
WANG Dong（ナノ研籍）
Assistant

Professor

WANG, Dong

Division of Cancer Cell Biology

●●●●●
教授 後藤

典子

Professor

GOTOH, Noriko

助教 西村

建徳

Assistant Professor

NISHIMURA, Tatsunori

助教 竹内

康人

Assistant Professor

TAKEUCHI, Yasuto
新学術創成機構若手PI■ 上皮幹細胞研究分野

Division of Epithelial Stem Cell Biology

●●●●●

客員教授
NICHOLAS, Barker
Visiting Professor

助教 村上

和弘

Assistant Professor

MURAKAMI, Kazuhiro8分子病態研究分野
Division of Cancer Cell Biology

Our major research interest is to elucidate the molecular mechanisms regulating cancer cells, stem cells and cancer stem cells. Our
team has two important research directions: One is to clarify thebasic principles underlying biology and the other is to apply theknowledge extracted from the basic principles to translational
medicine. In order to achieve the goal, we take challenging
approaches of molecular biology and systems biology, in addition
to conventional methods of molecular biology.
1. Molecular mechanisms of cancer initiation, progression andmetastasis: breast cancer stem cells as key players
By analyzing the mouse cancer model or primary cancer cells
derived from human specimens, we attempt to identify novel
molecular targets and biomarkers for cancer. We are collecting
breast cancer patient samples and culturing them as spheroids
and organoids and constructing patient-derived xnograft models(PDXs).
2. Identification of new biomarkers and molecular targets of lungcancers by systems biology approach
Our hypothesis is that elucidation of the molecular mechanismsof addiction of lung epithelial cells to EGF RTK signaling leads
us to identify new biomarkers and molecular targets of lungcancer. Our approach would certainly advance personalized
medicine in the near future.
3. Signal transduction mechanisms through receptor tyrosine
kinases (RTKs) for tumorigenesis and stem cell maintenance
Fibroblast growth factor (FGF) and epidermal growth factor(EGF) RTKs play major roles for a variety of physiological andpathological aspects of biology, including stem cell biology,
and cancer biology. We focus on FRS2 family ofadaptor/scaffolding docking proteins, as key intracellular signal
regulators of these RTKs.

癌と癌幹細胞に注目し，基礎研究から臨床へと連続する研究の展開を目指している。最先端の分子生物学，細胞生物学的手法，さらには最新のバイオインフォマティ
クスを組み合わせて，癌の早期発見や個々の患者に最適な治療法を選択するための診断マーカーの抽出，そして新しい抗がん剤開発のための新たな分子標的の発見を試み，トランスレーショナルリサーチへと展開している。
1．癌幹細胞ー乳癌をモデル系として
乳癌は女性の癌罹患数一位であり，今や日本女性11
人に一人が一生に一回乳癌に罹患する。特に，トリ
プルネガティブタイプや，再発癌は治療抵抗性で予後が悪い。近年，予後が悪い大きな原因の一つに癌
幹細胞の存在が示唆されている。私どもは，マウス
癌モデルや，ヒト乳癌の臨床検体を用いた癌幹細胞の解析から，癌幹細胞内の新規分子標的や癌の診断
マーカーの探索を行っている。
ヒト乳癌臨床検体のスフェロイド培養，オルガノイ
ド培養，patient-derived xenograft(PDX)を構築し，カタログ化している。
2．肺癌の診断マーカー及び分子標的の探索
世界的にも肺癌による死亡者数は，全癌死の一位を占めている。増殖因子受容体シグナル伝達の解析にシステム生物学的手法を取り入れ，肺癌の早期発見
や個々の患者に最適な治療法を選択するための診断マーカーや新規分子標的の探索を行っている。
3．正常の幹細胞と癌幹細胞をあやつる増殖因子/受容体
シグナル伝達癌という病気や，幹細胞の維持という生命現象を動かしている主役の分子群として，増殖因子受容体型
チロシンキナーゼである，FGF受容体やEGF受容体は重要である。これら代表的増殖因子受容体の細胞
内シグナル伝達の司令塔として，アダプター/ドッキ
ング分子FRS2 ファミリー分子に注目している。

図１
腫瘍微小環境にある通常のがん細胞が細胞外因子セマフォリンを産生する。セマフォリンが，がん幹細胞様細胞にのみ発現するその受容体
ニューロピリン 1（NP1）に結合すると，細胞内に存在する分子 MICAL3の持つモノオキシゲナーゼが活性化する。それを受けて，CRMP2 が二量体化し，Numb たんぱく質が細胞内にたまってくる。これが引き金となり，分裂した際に二つの娘細胞とも，がん幹細胞様細胞になる（対称性
分裂）。
Cancer stem-like cells (CSCs) are expanded in the CSC niche by increased
frequency of symmetric cell divisions at the expense of asymmetric cell
divisions. The symmetric division of CSCs is important for the malignant
properties of cancer. A cytokine, semaphorin 3 (Sema3), produced from the
CSC niche induces symmetric divisions of CSCs to expand the CSC population.
Sema3 induced interaction among MICAL3, collapsin response mediator
protein 2 (CRMP2), and Numb. The niche factor Sema3-stimulated
NP1/MICAL3/CRMP2/Numb axis appears to expand CSCs at least partly
through increased frequency of MICAL3-mediated symmetric division of
CSCs.

10

●●●●●●●●●●
がん幹細胞研究プログラム
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
Cancerand Stem Cell Research Program■
xxxxxxxxxx
遺伝子・染色体構築研究分野

教授
●●●●●
平尾
敦
Professor

HIRAO, Atsushi

助教 田所

優子

Assistant Professor

TADOKORO, Yuko

Division of Molecular Genetics

助教 小林

昌彦

Assistant Professor

KOBAYASHI, Masahiko

助教 上野

将也

Assistant Professor

UENO, Masaya

助教 笠原

敦子

Assistant Professor

KASAHARA, Atsuko
新学術創成機構若手PI■ 腫瘍分子生物学研究分野

教授 髙橋

智聡

Professor

TAKAHASHI, Chiaki

助教 河野

晋

Assistant Professor

KOHNO, Susumu■ 分子生体応答研究分野

准教授 馬場

Division of Oncology and Molecular Biology

Division of Molecular Bioregulation

智久

Associate Professor

BABA, Tomohisa

12遺伝子・染色体構築研究分野
Division of Molecular Genetics
Stem cells are defined as cells that have the ability toperpetuate undifferentiated status through self-renewal, anddevelop into mature cells through differentiation. It has been
demonstrated that fine-tuning of self-renewal and differentiation
programs, mediated by cooperative networks with intrinsic andextrinsic factors, contributes to stem cell homeostasis in vivo.
We have revealed that genes that are involved in longevity,
including FOXO and mTOR pathways, contribute to the maintenance of stem cell self-renewal capacity. Thus, signaling pathways for control of intracellular metabolism may play a criticalrole in stem cell regulation. Furthermore, we have recently identified a molecule that protects hematopoietic homeostasis under
diet-induced stress. These findings demonstrate that nutritionassociated signals are critical for determination of stem cell fate.
Dysregulation of self-renewal activity, due to genetic andepigenetic abnormalities, causes tumorigenesis. Acquisition ofstem cell property, stemness, promotes malignant progression incancer. The investigation of distinct and parallel roles in normal
stem cells and cancer stem cells will contribute to the design ofcancer therapy without damaging normal tissues.

幹細胞とは，各組織あるいは細胞の源となる細胞であり，多系統の細胞に分化する“多分化能”と幹細胞を再び作る“自己複製能”を持つ細胞と定義される細胞である。幹細胞プールが個体の生涯に亘って維持され続ける
ためには，自己複製能を適切に制御する必要がある。
我々は，これまでFOXOやmTOR経路など，寿命制御に関わる分子が幹細胞の自己複製に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。このことは，幹細胞制御における細胞内代謝の重要性を示唆するものである。さ
らに，最近，極端に偏った食生活によるストレスに対して，造血組織の恒常性を守る分子を特定した。このように，栄養関連シグナルが，幹細胞の運命決定に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。
最近，幹細胞制御システムの破綻とがん化の関連について様々な観点から研究が進んでいる。また，がん組織における幹細胞特性（ステムネス）の獲得が，その悪性進展に深く関与していることも明らかになりつつある。
正常幹細胞とがん幹細胞の共通および相違点を見極めることによって，がんの根治を目指した新たな治療法の開発に寄与できると考えられる。

Oxidative stress

NutritionJNK ?

mTORC1dependent

Diﬀerentiation
Ampliﬁcation

AKT

FOXO
mTORC1
Miyamoto K,
Cell Stem Cell, 1:101,2007

Reccurance

PI3K

?

Target molecules
 Stress response Cell cycle Survival
 Metabolism
etc.

mTORC1 -independentRe-activation ofmTORC1

Leukemia stem cells

Hematopoietic Stem Cell

Self-renew

Self-renew

Niche

Hoshii T. et al. J. Clin. Invest. 122:2114-29, 2012

Fig.1 ■ mTOR and FOXO pathways in quiescent hematopoietic stem cells

Fig.3 ■ mTOR complex in leukemia stem cells

図１ ■ 静止期造血幹細胞におけるmTORおよび FOXO経路

図３ ■ 白血病幹細胞におけるmTOR複合体機能

Spred1+/+

niche

niche

Tx-on

High Fat Diet

Spred1-/-

Gut Microbiota
Dysbiosis

Drug-Resistant

Tx-oﬀ

Spred1

Self-renewing

ROCK
SelfRenewal

Sensitive

CML stem

NonCML stem

FOXO activation in CML stem cells

ERK
Tumor
Suppression (+)

ROCK

Aberrant
Self-Renewal

ERK
Tumor
Suppression (-)

Obesity
Normal Hematopoiesis

Naka K. et al. Nature 463, 676-680, 2010

Functional
Defect

MPN-like

AnemiaTadokoro Y. et al. Cell Stem Cell, 2018

Fig.4 ■ Spred1 as a safeguard of hematopoietic homeostasis
against high-fat dietFig.2 ■ FOXO activation for drug-resistance of leukemia stem cells

図２ ■ 治療耐性白血病幹細胞におけるFOXO活性化

図４ ■ Spred1: 高脂肪食負荷ストレスに抗して幹細胞を守る分子
13

●●●●●●●●●●
がん微小環境研究プログラム
CancerMicroenvironment Research Program
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx■
xxxxxxxxxx
免疫炎症制御研究分野

教授
須田 貴司
●●●●●
Professor

SUDA, Takashi

准教授 土屋Division of Immunology and Molecular Biology

晃介

Associate Professor

TSUCHIYA, Kohsuke

助教 木下

健

Assistant Professor

KINOSHITA, Takeshi

新学術創成機構PI■ ●●●●●●●●●●

xxxxxxxxxx■ 腫瘍動態制御研究分野

Division of Tumor Dynamics and Regulation

●●●●●
教授 松本

邦夫

Professor

MATSUMOTO, Kunio
xxxxxxxxxx

准教授 酒井克也

Associate Professor

SAKAI, Katsuya■ 腫瘍細胞生物学研究分野

助教 今村

龍

Assistant Professor

IMAMURA, Ryu

英周

Associate Professor

HIRATA,Eishu

拓輝

Assistant Professor

SATO, Hiroki

特任助教
YILMAZ Neval（ナノ研籍）
Assistant

Professor

YILMAZ, Neval

Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging●●●●●

准教授 平田特任助教 佐藤助教 石橋 公二朗
Assistant Professor

ISHIBASHI, Kojiro

16

免疫炎症制御研究分野
Division of Immunology and Molecular Biology
Each cell composing our body is programmed to kill itself whennecessary. Apoptosis is a common type of such programmed cell
death. To prevent oncogenesis, cells often die by apoptosis when theirgenes are severely damaged by radiation, oxidative stress, etc. Many
chemotherapeutic agents also induce apoptosis in tumor cells.
Meanwhile, recently, it was revealed that dying and/or dead cells
release a variety of inflammatory factors. Because many cells were
killed in tumors by hypoxia, anti-tumor immune responses, or therapeutic treatments, it can be assumed that dead cell-derived inflammatory factors contribute to the generation of inflammatory environmentof tumor tissues, and hence play an important role in the tumor development. In addition, several novel modes of programmed cell deaththat are clearly distinct from apoptosis have been discovered.
In our laboratory, we are studying the molecular mechanisms of
induction and execution of programmed cell death, and dead cellderived inflammatory factors, aiming to find new strategy to induce
programmed death of tumor cells that is greatly effective for tumor
eradication.

私たちの体を構成している一つ一つの細胞には，必要に応じて自殺するためのプログラムが組み込まれている。この自殺プログラムの発動による細胞死（プログラム細胞死）の代
表的なものがアポトーシス（枯死）である。放射線や酸化ス
トレスなどで傷がついた細胞はアポトーシスを起こすことで，がん化を防いでいる。また，多くの抗がん剤もがん細胞にアポトーシスを誘導する。
一方，近年，死細胞から様々な炎症誘導因子が放出されることが明らかになってきた。腫瘍組織では低酸素や抗腫瘍免疫，がん治療の影響など様々な原因で多くの細胞が死ぬため，死細胞由来の炎症誘導因子が腫瘍組織の炎症性微小環境の形成に寄与し，がんの進展過程に重要な役割を演じていると考えられる。また，アポトーシスとは異なるプログラム細胞死の存在も明らかになってきた。
我々の研究室では，多様なプログラム細胞死の誘導・実行
過程の分子機構や死細胞から放出される炎症誘導因子の研究を行い，がん治療に最も有効ながん細胞の自殺誘導法を見出したいと考えている。

図１ ■ ヒト大腸がん細胞株のアポトーシス(左)とパイロトーシス(右)COLO205 ヒト大腸がん細胞株にアポトーシスやパイロトーシ
スを選択的に誘導する方法を開発した。
アポトーシスを起こした細胞（黒矢頭）
は激しく断片化するのに対し，パイロトーシスを起こした細胞（白矢頭）は膨潤・破裂というネクローシス様の形態的特徴を示した。

Fig. 1 ■ Apoptosis (left) and pyroptosis (right) of
human colon cancer cells
We developed an experimental system in which apoptosis or pyroptosis
can be selectively induced in the COLO205 human colon cancer cellline. Apoptotic cells (closed arrow heads) were extensively
fragmented, whereas pyroptotic cells swelled and ruptured likenecrotic cells.

図２ ■ パイロトーシスの誘導によるがん治療モデル
パイロトーシスはアポトーシスとは異なる炎症誘導性プログラム細胞死である。
我々はヒト大腸がん細胞株（COLO205）にムラミルジペプチド（MDP）に応答してパイロトーシ
スを誘導する人工蛋白を導入した細胞株（CLC12N2）を作成した。ヌードマウスに
CLC12N2 細胞を移植し、腫瘍を形成させた後、MDP をマウスに投与すると、腫瘍はパイ
ロトーシスを起こして退縮した。

Fig. 2 ■ Tumor therapy model by inducing pyroptosis.
Pyroptosis is a non-apoptotic inflammatory programmed cell death. We established a model
tumor cell line (CLC12N2) by introducing an artificial protein that induce pyroptosis in response
to muramyl dipeptide (MDP) treatment into the COLO205 human colon cancer cell line.
CLC12N2 (but not COLO205) tumor implant in nude mice were rejected when pyroptosis was
induced by intravenous injections of MDP (arrows).

17腫瘍動態制御研究分野
Division of Tumor Dynamics and Regulation
HGF（hepatocyte growth fator: 肝細胞増殖因子）
はMET受容体を介して，ダイナミックな3-D上皮形態形
成誘導や生存促進活性を発揮する。これにより，肝臓・腎臓・神経系などの組織において，傷害・病態に対する組織の再生を担う。一方，これらHGFのもつ生物活性は、がんの浸潤・転移といったがん細胞のダイナミック
な動きを促す作用や，分子標的薬に対するがん細胞の生存・耐性につながっている。がんはHGFによるダイナ
ミックな組織再構築（再生）を担う仕組みを巧妙に使って成長や浸潤・転移に至っている。私達の研究室では，
1）HGFとMET/HGF受容体を介したがん転移ニッチ・
がん微小環境形成機構の研究，2）HGF阻害特殊環状ペプチドの創成と診断・治療への応用，3）高速原子間力
顕微鏡や構造生物学と連携したMET活性化の動的構造の研究，4）自然免疫応答におけるMET受容体の生理機能の研究，５）人工HGF/人工METリガンドによる再生医療の研究などを進めている。異分野の革新的な技術を組
み合わせ，がん転移性ニッチの形成やがん微小環境，がんや難治性疾患の診断・治療の基礎研究を進めている。

HGF (hepatocyte growth factor) and its receptor MET exert biological activities, including cell proliferation, migration, survival, andmorphogenesis in diverse biological processes. HGF plays criticalroles in dynamic epithelial 3-D morphogenesis, regeneration, andprotection of tissues. In cancer tissues, however, activation of Met
receptor is associated with malignant behavior of cancer, i.e.,
invasion, metastasis, and drug resistance (survival of cancer cells
even in the presence of anticancer agent). Through cross-disciplinary
research with cyclic peptide technology, we recently discovered
artificial HGF (artificial MET-ligand) and HGF-inhibitory cyclic
peptide. Using molecular dynamics analysis by high-speed atomic
force microscopy technology, we revealed a new mechanism for
growth factor receptor activation. By cross-disciplinary approach andinnovative technology, we progress 1) roles and mechanisms ofactivation of HGF-MET pathway in cancer microenvironment andmetastatic niche formation, 2) drug discovery approach by cyclic
peptides targeting HGF-MET for cancer diagnosis and therapeutics,3) dynamic structural base for MET activation, 4) physiological roles
and mechanisms of MET-mediated innate immune response.

図１ ■ HGF-Met系の生理機能: 組織再生とがん悪性進展（転移・薬剤耐性）
HGFはMET受容体を介して正常組織の3-D形態形成や再生を担う一方（右），がん組織においてはがん細胞の浸潤・転移や薬剤耐性を促す（左）。
HGF-MET系促進は再生治療につながる一方，HGF阻害は転移・薬剤耐性阻害の診断・治療につながる。

Fig. 1 ■ Two-pronged roles of HGF.
Dynamic migration and morphogenesis and promotion of cell survival mediated by the HGF-MET pathway play roles in tissue regeneration and protection (rightpart). In tumor tissues, dynamic cell migration and cancer cell survival promoted by MET participate in metastasis and drug resistance (left part).

1817

腫瘍細胞生物学研究分野
Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging
Since the discovery of an oncogene encoding a protein kinase,inhibition of its activity has been expected as a magical weapon
against cancer and in practice, selective inhibitors of Abl, EGFR,
BRAF, etc. have shown great clinical results. However the emergenceof drug resistance to these targeted therapies has become one of thegreatest challenges facing cancer medicine. We have discovered thatfibroblasts present in the melanoma microenvironment play animportant role in the establishment of a temporary drugresistantenvironment “safe haven” for BRAF inhibitors. We have also
clarified that organ specificity exists in the response to BRAF
inhibitors both clinically and experimentally. These results strongly
suggest that we need to take into account the impact of tumor
microenvironment on cancer treatment.
Our laboratory considers combining a therapeutic strategy
targeting organ-specific tumor microenvironment to medical
approach based on cancer genome information as “next generation
precision medicine” and aims to clarify the mechanisms of cancer cell
modification by tumor microenvironments. Especially we focus on
the interactive epigenetic regulation between cancer cells and stromalcells in the central nervous system and its involvement in drug
resistance and reconstruction of neuroimmune system. Our goal is toestablish innovative treatment strategies for surgically-incurable
primary and metastatic brain tumors.

プロテインキナーゼをコードするがん遺伝子の発見以来，その活性阻害はがんに対する薬物療法の切り札として期待され，実際にAbl，EGFR，BRAF等に対する選択的阻
害薬は大きな臨床的成果を挙げてきた。しかしながら一方
で，これらに対する薬剤耐性の出現が現代のがん医療が直面する最も大きな課題の一つとなっている。我々はこれま
でに，メラノーマ微小環境に存在する線維芽細胞がBRAF阻害剤に対する一時的な薬剤耐性環境“safe haven”の成立に重要な役割を担うことを明らかにしてきた。また実験的・臨床的解析の両面から，がん薬物療法に対する応答には臓器特異性が存在することも明らかにしてきた。これらはすなわち，がん治療においては腫瘍微小環境がもたらす影響を最大限に考慮する必要があることを示唆している。
本研究室では，がん遺伝子情報に基づいた治療戦略に臓器特異的腫瘍微小環境を標的とした治療戦略を組み合わせることを「次世代型プレシジョン医療」と位置付け，腫瘍微小環境によるがん細胞修飾機構を明らかにし，これを臨床応用へと展開することを目標とする。特に中枢神経系
微小環境におけるがん細胞と間質細胞の双方向性エピジェ
ネティクス制御機構と薬剤耐性，神経免疫システム再構成への関わりに着目し，外科的に治癒を得ることができない
原発性・転移性脳腫瘍に対する革新的治療戦略を確立する
ことに挑戦する。

Extracelluar Matrices(Collagen, fibronectin, etc.)
Melanoma cell

Activatedfibroblast

Apoptotic melanoma cell

図１ ■ Safe haven：初期薬剤耐性の原因となる特殊な腫瘍微小環境
BRAF 変異を有するメラノーマ細胞はBRAF 阻害剤に対して良好な応答を示す。ところが一部の細胞は逆説的に活性化された腫瘍関連線維芽細胞が形成する特殊な微小環境 “safe haven” によって守られ，この内部において活発な増殖を継続している。このような特殊な微小環境は臓器や治療法毎に形成され，腫瘍再発の母地となっているものと考えられている。Scale = 100 μm

Fig. 1 ■ “Safe haven” - A temporary drug-resistant microenvironment
BRAF mutant melanoma responds well to BRAF inhibitors, however some cells are protected by a temporary drug-resistant microenvironment “safe haven” created byparadoxically activated melanoma-associated fibroblasts.
Melanoma cells inside the safe haven keep proliferating while the whole tumor seems to be well controled, which can be the sourse of recurrence after months withadditional genetic mutations. Scale = 100 μm

19
17

●●●●●●●●●●
がん分子標的探索プログラム
Cancer
Molecular Target Exploration Program
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx■
xxxxxxxxxx
シグナル伝達研究分野

教授
●●●●●
善岡 克次
Professor

YOSHIOKA, Katsuji

Division of Molecular Cell Signaling

助教 I KETUT, Gunarta
Assistant Professor

I KETUT, Gunarta■ ●●●●●●●●●●■ 腫瘍制御研究分野

xxxxxxxxxx

Division of Translational and Clinical Oncology

●●●●●
教授 源

利成

Professor

MINAMOTO, Toshinari
xxxxxxxxxx

助教 堂本

貴寛

Assistant Professor

DOUMOTO, Takahiro■ 機能ゲノミクス研究分野

Division of Functional Genomics

●●●●●

教授 鈴木
Professor

健之

SUZUKI, Takeshi

助教 石村

昭彦

Assistant Professor

ISHIMURA, Akihiko

助教 寺島

農

Assistant Professor

TERASHIMA, Minoru

20

腫瘍制御研究分野
Division of Translational and Clinical Oncology
研究の概要と課題
消化器がんと難治性がんを主な対象にして，がんの多様な分子細胞メカニズムと腫瘍外科学的特性の解明を目指した基礎・臨床研究を行なう。
１）がん化シグナル制御の分子細胞機構（１）Wnt／β-カテニンがん化シグナル（２）
GSK3βリン酸化シグナル２）消化器がんと難治がんの分子病態と制御
３）ヒト消化管がん組織検体資源化事業
当研究所の宝町キャンパスにおける研究分野として，再発や転移性腫瘍を含む難治性がんへの取り組み，制がんへの応用ならびに探索的がん医療を指向する橋渡し研究に重点をおく。

Research Direction and Activities
The mission of the division centers on laboratory and clinicalresearch to develop the novel strategies and modalities fordiagnosis and treatment of the gastrointestinal and refractory
cancers. Research projects are based on molecular and cellularcharacteristics of individual tumor types that are relevant toinvasive and metastatic potential, recurrence and outcome. Ourcurrent efforts are focused on:
1) Molecular mechanism underlying oncogenic signaling
pathways(1) Deregulated Wnt/β-catenin signaling(2) Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)-mediated signaling
2) Molecular basis of gastrointestinal and refractory cancers forclinical translation
3) Establishment of tissue material resources of humangastrointestinal cancer
We are intending to translate as much the achievements createdfrom these studies as possible to the fields responsible fordiagnosis and treatment of cancer patients in clinical setting.

図１ ■ RNAトランス因子CRD-BPはmRNAの安定性を修飾してWnt，
NF-кB，
c-Mycとhedgehog経路をリンクする
RNA trans-factor CRD-BP is a previously unrecognizedtranscription target of β-catenin/Tcf complex, and stabilizes
mRNA of β-TrCP1 (β-transducin repeats-containing protein 1),IкBα and c-Myc. CRD-BP is a novel cancer target that integrates
multiple oncogenic signaling pathways (Nature June 15, 2006;
Cancer Res Nov 15, 2009).

図２ ■ グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK3β）はWntシグナルに依存しな
い新しいがん標的である
Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) supports and promotes
tumor cells' survival and proliferation, and protects them from
apoptosis in cancers developed in the major digestive organs, theresults warrant proposing this kinase as a novel target in cancer
treatment (PCT/JP 2006/300160).

22

機能ゲノミクス研究分野
Division of Functional Genomics
A detailed knowledge of the genes and signaling pathways
mutated in cancer will be required to develop the novel targetbased cancer therapeutics. However, the heterogeneity andcomplexity of genomic alterations in most human cancers hamper
straightforward identification of cancer-causing mutations. We use
the retrovirus-infected mice as model systems for identifying newcancer genes efficiently. Retroviruses induce tumors throughactivation of proto-oncogenes or inactivation of tumor suppressor
genes as a consequence of retroviral integrations into hostgenome. Thus the viral integration sites provide powerful genetic
tags for cancer gene identification. We are exploring the novel
molecular targets for cancer treatment based on functional
characterization of the cancer genes isolated by high-throughput
screens using retroviral insertional mutagenesis. Once these genes
are identified, we use gene knockout and transgenic mice tounderstand how these genes function in tumorigenesis, and todevelop new animal models for human cancer. Our current
projects are as follows.
1) Identification of novel cancer genes using retroviral insertionalmutagenesis in mice2) Involvement of histone methyltransferases and demethylases
in the initiation and progression of cancer
3) The role of long non-coding RNAs in malignant progression ofcancer4) Relationship between RNA methyl-modifying factors andmalignant progression

がんの発症・悪性化の分子メカニズムを理解し，がんを克服するためには，その原因となる遺伝子変異の同定が極めて重要である。しかしヒトのがんでは，多くの変異の蓄積とそのヘテロな形質ゆえに，原因遺伝子の同定が容易ではない。これに対し，レトロウイルス感染マウ
スでは，ウイルスが感染細胞のゲノムに挿入し，挿入部位の遺伝子変異や周辺遺伝子の発現異常によって，がんを誘発するため，ウイルス挿入部位を解析することで，原因遺伝子を容易に同定することができる。本研究分野
では，ウイルス感染マウスを用いて，がん関連遺伝子を網羅的に同定し，その機能や相互作用の解析を通して，
新しいがん分子標的の探索や先進的ながんの遺伝子診断法の確立を目指している。また，重要な標的遺伝子については，逆遺伝学的手法で新たな疾患モデルマウスを作製し，個体レベルでのがんの病態解析や治療法の開発に活用することも目標にしている。現在の主な研究テーマは次のとおりである。
１）レトロウイルス感染発がんモデルマウスを利用した
新しいがん関連遺伝子の単離と機能解析
２）ヒストンのメチル化酵素および脱メチル化酵素とがんの発症・悪性化との関係
３）長鎖非コードRNAのがん悪性進展における役割
４）RNAのメチル化修飾を制御する因子とがん悪性進展との関係

図１ ■ 変異マウスを利用したウイルス挿入変異によるがん抑制遺伝子の効率的な単離ブルーム症候群はヒトの劣性遺伝病であり，その患者は，ゲノム不安定性により様々ながんを発症する。原因遺伝子Blmの変異マウスは，姉妹染色分体交換，分裂組換え，
LOHの頻度の上昇が観察される。
Blm変異マウスを利用してウイルス挿入変異を行うと，分裂組換えなどにより両アリルへの変異導入効率が上昇するため，がん抑制遺伝子が標的になりやす
くなる。

Retroviral insertional mutagenesis
in Blm-deficient cells

Virus insertion
Mitotic
recombination

Wild typeFig.1 ■ Efficient isolation of candidate tumor suppressor genes using
retrovirus-infected Bloom syndrome model mice
Bloom syndrome is a recessive genetic disorder associated with genomic instability that causes
affected people to be prone to cancer. The mutant mice for Bloom (Blm) gene showed increased
rate of sister chromatid exchange, somatic recombination and loss of heterozygosity. The Blmmutant mice enhance our ability to identify tumor suppressor genes, because the tumors derived
from virus-infected Blm mice are more likely to carry viral integrations in both alleles of tumor
suppressor genes through their genomic instability.

図２ ■ ヒストンのメチル化を制御する酵素の多くは，ウイルス挿入変
異の標的となっている
ヒストンの翻訳後修飾は，転写制御，X染色体不活性化など様々な生物学的現象に関与している。アセチル化と発がんの関係は特に重要で，脱アセチル化酵素の阻害剤が抗がん剤として開発されている。
私たちはこれまでに，
ヒストンのメチル化を制御する酵素の多く（赤色で示す）が，ウイルス挿入の標的となることを発見し，がんの発症・悪性化におけるヒストンのメチル化制御の重要性を明らかにしてきた。

Fig.2 ■ Most of the genes that encode histone methyltransferases and demethylases
are shown to be the targets of retroviral insertional mutagenesis in mice
Histone modifications have important roles in regulating gene expression and genome function by
establishing global chromatin environments. The methylation of four lysine (K) residues on the
tail of histone H3 (K4, K9, K27 and K36) is regulated by a large number of histone
methyltransferases and demethylases. Among them, most of the genes (shown in red) wereidentified as the targets of retroviral integrations, which indicated their important roles inoncogenesis.

23

Sister chromatid exchange
observed in bone marrow cells

Replication(a)(b) (c)(d)Bi-allelicmutation

Cell division(a)(c)(b)(d)

Blm mutant(b)(c)(a)(d)

Histone modifying enzymes were found to be implicatedin cancer development
Tail

Chromatin

Histone

A

A

A
M

M

M

K

4

9

14

18

A
23

27

36

79

Histone H3

A : Acetylation
M : Methylation

Nucleosome

Methyltransferase

Acetyltransferase
deletion
CBP
deletion
P300
gene fusion
MOZ
PCAF point mutation
MORF translocation
NCOA1 gene fusion

A
M

N-ARTKQTARKSTGGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVK

M
Core

Tumor
Suppressor
Gene

MLL
MLL2
MLL4
SET7/9SMYD3SETMARSETD1B
SUV39H1
SMYD5
GLP
RIZ
ASH1L

SETDB2
DOT1L
EZH2
NSD3
ESET
G9A

NSD1
SETD2
SMYD2
SUV40H1
SUV40H2
SETD8

JMJD3
UTX
UTY
FBXL10FBXL11

JARID1A
JARID1B
SMCX
SMCY

Demethylase
Deacetylase
HDAC1

overexpression

Oncogene

HDAC inhibitor is a drug for cancer

JMJD1AJMJD1B
JMJD1CLSD1
KDM7A

JMJD2AJMJD2BJMJD2CJMJD2DPHF2

中央実験施設
Central Research Resource Branch■ 中央実験施設施設長 平尾Director敦

HIRAO, Atsushi

Central Research Resource Branch

准教授 遠藤良夫

Associate Professor

ENDO, Yoshio

准教授 久野耕嗣

Associate Professor

KUNO, Kouji

中央実験施設では「がんの転移・薬剤耐性に関わる先導的共同研究拠点」としての役割・活動を推進するため，共同利用・共同研究に供する施設・設備・研究資源に関わる業務，共同利用・共同研究に関わる情報提供・発信，ニュースレター（年2回）やシンポジウム支援の業務を行っています。
特任助手 北Assistant

KITA, Kenji

賢二 特任助手 新井 祥子
Assistant

ARAI, Sachiko

共同利用・共同研究に提供される主な学術資料- ヒトがん組織バンク- マウス発がんモデル組織バンク- 発がんモデル遺伝子改変マウス- ヒトがん細胞株バンク- 薬剤ライブラリー
令和２年度

30

年度

平成

29

年度

平成

28

年度

平成

27

年度

平成

26

年度

平成

25

年度

平成

24

年度

23

年度

年度

平成

令和元年度
- 金沢国際がん生物学シンポジウム- 国立がん研究センター研究所との若手研究発表会- 中国復旦大学上海がんセンターとのジョイント
シンポジウム- 北海道大学遺伝子病制御研究所とのジョイント
シンポジウム
令和２年度- 共同利用・共同研究拠点研究成果報告会- 金沢国際がん生物学シンポジウム（ナノ生命科学研究所（NanoLSI）国際シンポジウムとの併催）

平成

共同研究採択数

令和元年度

主な当研究所主催シンポジウム（令和元年及び令和2年度開催）

国内採択件数 16 34 38 50 59 53 56 61 65 66
国際採択件数

0

0

0

4

7

8 10 10 11 9

異分野融合件数

-

-

-

-

-

-

合計

4

5

4

16 34 38 54 66 61 66 75 81 79※国際・融合共同研究については、随時受付

26-

人材育成プログラム
Creative Human Resources Development Program■ 上皮可塑性・炎症ユニット（PI）

Inflammation and Epithelial Plasticity

准教授
VOON, Dominic Chih Cheng
Associate Professor■ がん幹細胞環境制御ユニット（若手PI）

Microenvironment Regulation in Cancer Stem Cells

助教 竹内■ がん-免疫系相互作用ユニット（PI）

Cancer-Immune System Interactions

准教授 土屋晃介

Associate Professor

TSUCHIYA, Kohsuke■ ミトコンドリア動態ユニット（若手PI）

Mitochondrial Dynamics in Stem Cells

康人

助教 笠原

Assistant Professor

敦子

Assistant Professor

TAKEUCHI, Yasuto

KASAHARA, Atsuko

30

33

各種シンポジウム開催状況
Research Activities

39

所

在

地

Campus Locations

金沢市内
Kanazawa city

宝町キャンパス（〒920-0934
Takara-machi Campus

金沢市宝町13番1号）

がん進展制御研究所
Cancer Research Institute

腫瘍制御研究分野

Division of Translational and Clinical Oncology

腫瘍内科研究分野

Division of Medical Oncology

角間キャンパス（〒920-1192
Kakuma Campus

金沢市角間町）

がん進展制御研究所
Cancer Research Institute●金沢駅からのアクセス〈北陸鉄道バス利用の場合〉Access from Kanazawa Station by bus(Hokurikutetsudo Bus)
■角間キャンパス
Kakuma Campus「金沢大学自然研前」バス停下車まで 所要約 34 分
To bus stop "Kanazawa Univ. shizenken-mae"■宝町キャンパス（腫瘍制御研究分野，腫瘍内科研究分野）
Takara-machi Campus（Division of Translational and ClinicalOncology,Division of Medical Oncology）「小立野（こだつの）」バス停下車まで 所要約 20 分

about 34 min.

To bus stop "Kodatsuno" about 20 min.

」行
金沢駅兼六園口（東口）⑥乗場→ 91 93 94 97 「金沢大学（角間）金沢駅兼六園口（東口）⑦乗場→ 11 「東部車庫」行など

Kanazawa Station East Exit ⑥→ 91 93 94 97 「Kanazawa Univ.（Kakuma）」

Kanazawa Station East Exit ⑦→ 11 「Toubusyako」etc
金沢駅兼六園口（東口）⑥乗場→ 13 「湯谷原・医王山」行など
Kanazawa Station East Exit ⑥→ 13 「Yuyagahara・Iouzan」etc
金沢駅金沢港口（西口）⑤乗場→ 10 「東部車庫」行など
Kanazawa Station West Exit ⑤→ 10 「Toubusyako」etc

40

41

金沢大学がん進展制御研究所概要
編 集
所在地

金沢大学がん進展制御研究所〒920-1192 金沢市角間町 Kakuma-machi, Kanazawa, 920-1192〒920-0934 金沢市宝町13番1号（腫瘍制御研究分野，腫瘍内科研究分野）
13-1, Takara-machi, Kanazawa, 920-0934（Division of Translational and Clinical Oncology,Division of Medical Oncology）
TEL（076）264-6700 FAX（076）234-4527 URL：http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp/ MAIL：y-somu@adm.kanazawa-u.ac.jp42