臨床藥學

Clinical Pharmacy

奈米科技：奈米金之臨床應用與發展何宜蓉藥師
國防醫學院預防醫學研究所教授
三軍總醫院臨床藥學部藥師

葉明功
湯松陵

摘要
奈米金具有獨特的物化性質，例如：尺寸微小、大表面積與質量比、顏色、螢光、表面電漿共振效應、表面增強拉曼散射及電化學等性質，使它廣泛被應用在偵
檢、診斷及遞送系統，有些證據指出奈米金的大小、表面電荷及形狀可能與其潛在毒性有關，本文將探討奈米金特性、應用及安全性。
關鍵字： 奈米技術、奈米金、生物科技、nanotechnology、gold nanoparticles、biotechnology

壹、前言貳、奈米金在臨床之應用奈米（nanometer）是一個長度的單
-9位，表示10 米。相較於其他金屬奈米粒，目前奈米金（gold nanoparticles, AuNP）是生醫尺標比較詳如圖一所示。金是極為惰性（一）奈米金之表面電漿共振效應（surface plasmon
resonance, SPR）

的，然而，將金奈米化之後，除了表面積顯

奈米金可以用來偵測小分子，球型奈著增加外，活性也增加，若奈米金表面經特

米金不同的核心大小（1~100 nm）會產生顏殊標記後，即可用來與小分子作鍵結，擴大

色變化，此為奈米金表面電漿共振效應而產

奈米金的應用性，另外，奈米金還具有特殊生光子（photon）所致，周圍的環境，配體的光學、電磁學、化學性質，可被運用在生（ligand）、溶劑及溫度等因子也會影響，奈醫研究及臨床應用。

米金會因為聚集反應由紅變藍，稱為藍移效

最常被運用的，大小約為1~200 nm，與其他

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1一、體外偵檢工具THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY Vol.26 No.4 Dec. 31 2010

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圖一 生物病原、生物結構、偵檢技術之醫學尺標示意圖

應（blue-shift），這個特性作為對金屬離子的溶液中有卵白素（avidin），他會與量子點

偵檢工具，鉀離子會與18 nm奈米金聚集形成上的鏈黴卵白素競爭生物素，使奈米金與量

15：5皇冠型的結構，當鉀離子的濃度由淡到子點分開，量子點的發散光即可被偵測到，濃（由μM至mM），奈米金的顏色也會從紅量子點放光的強度可用來作為卵白素定性及逐漸變成藍色。

定量。

另外，奈米金也可用來偵檢葡萄另外，奈米金也可以用來篩選蛋白質

糖，將奈米金附著一層高分子的葡萄聚辨識片段，帶正電之奈米金也可接上各式

醣（dextran），加入洋刀豆血球凝集素

的蛋白質片段，加入帶負電的PPE（poly（concanavalin A，conA），此時奈米金聚

p-phenylene- ethynylene），奈米金的發散光

集呈現藍色，當加入葡萄糖時，conA會與葡

會被PPE所吸收，當溶液內有可辨識此蛋白萄糖鍵結，奈米金分散變回紅色。

質片段之物質存在時，他就會與PPE競爭，（二）奈米金之光學性質與螢光能量轉
移作用（effective fluorescentenergy transfer, FRET）
由於奈米金在500~550 nm有最強吸光作用，將奈米金連結生物素（biotin）與

當PPE離開奈米金，奈米金的發散光訊號就
可以被偵測到，此方法用來作為蛋白質親和力之檢測。

（ 三 ） 奈 米 金 之 修 飾 作 用（modiﬁcation）

接有鏈黴卵白素（streptavidin）的量子點

奈米金以硫醇基修飾後，許多小分子（Quantum dots, QDs）混合後，生物素與鏈都可以經此與奈米金結合，在奈米金基礎黴卵白素相互結合，會使奈米金與量子點

生物條碼分析中（AuNP-based bio-bar-code

彼此靠近，此時，量子點所放出的發散光

assay），利用此一特性，將一段當作生物條

（emission）波長即可被奈米金所吸收，若碼的DNA片段，以及另一個可辨識目標物的第 26 卷第 4 期
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抗體或是核酸探針，同時接到奈米金上，此生物晶片或紙碟常利用表面增強拉曼

目標物可能是病原之表面蛋白或核酸，將此散射原理，外加銀離子，其表面之電漿子會奈米金與可辨識目標物之磁珠相混合，若溶與光子作用，增強奈米金的訊號，此方法結液內具有目標物，就會形成（磁珠-目標物-合奈米金高線性關係與奈米銀高敏感性之優奈米金）這樣的鍵結，利用磁力以磁珠將目

點。奈米金的電學或是電化學特性，也可當

標物分離出來後，加熱將奈米金上當作生物

作生物偵測器（biosensor），利用奈米金上條碼的DNA變性（denature），藉由偵測此的寡核酸（oligonucleotide）探針與互補之

DNA即可推算目標物的數量，利用這樣的設

DNA結合，奈米金產生氧化還原反應，造成計，可以將微量的訊號放大數百倍。

（四）奈米金之表面增強拉曼散射原理（Surface enhanced Raman
spectroscopy,SERS）及電化
學性質一個氧化波，將DNA結合的訊號轉為電訊
號。有些複合奈米金屬顆粒也可以加強奈米金原有之訊號，使奈米金的應用層面更加廣泛。以上體外偵檢之多元應用複合示意圖，詳如圖二。

圖二 奈米金體外偵檢之多元應用複合示意圖

奈米金(AuNP)大小約為1~200 nm，單獨存在時呈紅色1，奈米金表面經由硫醇基修飾(modification)2與核酸3或抗體4結合，即可用來辨識目標物(□/ ﹌ 5，目標物可為金屬離子、小分子、蛋白質、核酸、微生物等)，結合目標物而聚集之奈米金，由於表面電漿共振效應(SPR)轉為藍色6，稱為藍移(blue shift)7，此效

應可以被銀離子之表面增強拉曼散射(SERS)8所增強。奈米金與量子點9(QD)近距離結合時，奈米金會吸收量子點的發散光，稱為螢光能量轉移效應(FRET)10，修飾於奈米金上的核酸還可以當作生物條碼(biobar-code)11，另外奈米金本身的磁性及電化學特性12，均為目前體外偵檢應用之範疇。

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奈米科技：奈米金之臨床應用與發展

二、體內遞送系統方面
是鈍性無毒，以往就曾當作藥物使用，使用（二）基因治療之核酸遞送系統（nucleic acid deliverysystem）

較為安全無慮；(2)目前奈米金的製備方法已

奈米金也可以用來攜帶蛋白質或核酸，相當成熟且簡單，可以控制大小及形狀；(3)病毒雖然是個理想的核酸載體，但是研究指

奈米金容易被修飾成為有功能性的奈米金。

出病毒載體可能會有一些難以預料的細胞毒

奈米金有幾個特性可用於體內：(1)金（一）藥物遞送系統（drug deliverysystem）

2性，進入體內也可能產生一些免疫反應，造成效力下降。微脂粒（liposome）則常有
遞送效率過低的問題。奈米金體積很小，具藥物遞送系統非常多元，其中一種是

有高表面積/體積比，大大提升了核酸負載

利用穀胱甘 肽 （glutathione, GSH）在胞量，由於金屬微粒改變電荷性質，使得傳遞內外濃度差之原理，將藥物與奈米金以雙

的效率增加毒性減低，另外以附有四極胺陽

硫鍵結合，由於血中蛋白質表面的半胱氨離子（cationic quaternary ammonium）的奈酸（cysteine）會產生硫醇基-雙硫鍵對換

米金與核酸以靜電力結合，可以保護DNA不（thiol- disulﬁde exchange），利用奈米金的被酵素降解。

立體結構可以避免此作用之產生，奈米金帶

（三）分子標的治療（moleculartargeted therapy）

正電之特性也可幫助此藥物遞送顆粒順利通
過細胞膜，進入細胞後由於GSH濃度較高，會使GSH與藥物競爭奈米金的結合位，確保藥物被遞送至細胞內後才釋出。
奈米金也可被用來攜帶單重氧（singletoxygen）或是一氧化氮（nitric oxide），單
重氧具有細胞毒性，利用金屬奈米粒攜帶
phthalocyanines（PCs）PCs可產生單重氧，奈米金可增加PCs的溶解度並提升單重氧的生成量，加強PCs毒殺癌症細胞之能力。一氧化氮在細胞中扮演相當多的角色，包括血管舒張或參與免疫反應，利用polyamine-stabilized金屬奈米金也被利用在分子標的治療（molecular targeted therapy），在胰臟癌發現tyrosine kinase（TKs）會有大量表現，例如：
上皮細胞生長因子接受器（epidermal growthfactor receptor, EGFR），利用奈米金為載體，結合抗EGFR的抗體當作辨識癌細胞的工具，
另外鍵結一個抗癌藥物gemcitabine，將藥物帶到目標組織，針對癌細胞進行毒殺，不但可以將低抗癌藥物劑量並可減少副作用。

（四）奈米金其他臨床應用

奈米粒與酸性不穩定N-diazeniumdiolate結合，射頻消融術（radio frequency ablation,

當此藥物遞送顆粒進入微酸環境後，如核內體RFA）是利用微電極在腫瘤組織中，經由交流（endosomes）或是溶小體（lysosomes），一電在體內產生迴路，產生局部高熱，而將腫瘤

氧化氮才會被釋放，可達到標的治療的效果。

細胞燒死，經由奈米金可產生更多熱能，增

在我們的研究中也發現，奈米金可以加強藥物

加腫瘤死亡的數量。由於人體是強吸光體，的抗氧化作用並增加其安定性（三總98年民診光熱治療法（photothermal therapy, PTT）僅侷

基金）。

限於皮膚癌症之治療，利用雷射光可將光子的第 26 卷第 4 期
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能量集中，加強穿透力，但無組織選擇性。利

熱治療的效果稱為電漿光熱治療（Plasmonic

用奈米金結合抗體後，可以專一性的到達腫瘤

photothermal therapy, PPTT） 。另外，利用奈的位置，利用表面電漿共振效應加強可見光及米金也可以增強X光斷層掃描之訊號，對於疾

近紅外線的吸收，克服穿透力以及專一性的病的診斷及判讀會更有幫助。奈米金在生物體

問題，且共振效應產生極大熱能，可達到光

內之應用詳如圖三。

3

圖三 奈米金在生物體內之應用奈米金目前在生物體內的應用可分為四個方面，一、利用奈米金硫醇基的修飾，奈米金可攜帶藥物，利用胞內外穀胱甘肽(GSH)濃度差1或是特殊胞器酸鹼值差異2，使藥物在適當部位釋放。二、奈米金攜帶
核酸3，增加遞送效率、降低副作用、減少核酸降解。三、奈米金結合抗體，可以將藥物遞送至特定器官4。四、奈米金可增加射頻消融術(RFA)及電漿光熱治療(PPTT)的作用，產生更多熱5來殺死癌細胞。

參、奈米金之健康風險及安全性

38nm大顆粒只會到達肝、肺、腎、脾等器

由於奈米金獨特的物化性質，其安全性官。1.4 nm奈米金顆粒會與DNA結合而造成也開始受到重視，奈米金的大小、表面帶電

損傷，18 nm奈米金顆粒則無反應。奈米金

多寡及形狀對細胞產生不同反應，不同尺寸顆粒表面帶正電荷，可以增加基因遞送的效

的奈米金在體內具有分佈相差異，10~50 nm率，但正電荷對細胞膜會造成機械性的破小顆粒可以分布到身體各個組織，100~200

壞而引起毒性 。帶有蛋白質之奈米顆粒，THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY Vol.26 No.4 Dec. 31 20104奈米科技：奈米金之臨床應用與發展

進入細胞後被送至核內體，由組織蛋白 酶 L身的性質來毒殺癌症細胞，是未來繼續努力（Cathepsin L.）對奈米顆粒外的蛋白質進行的目標。

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降解 ，在設計體內奈米金之應用時都要注意。

肆、結語
奈米金在生物科技及臨床上的應用上已經越來越廣泛，它具有放大偵測訊號、降參考資料：1.

2.

低訊號背景值、增加藥物吸收、降低藥物副
作用、標的目標組織、殺死癌細胞等優點；
奈米金目前已運用於單一目標之檢驗，如何3.

進一步應用在多重偵檢，是個研究重點，在體內由於奈米金的長期毒性及其代謝機制還不是很明確，不同大小及形狀的毒性，代謝4.

產物是否會造成組織之損傷有待更多研究證實。奈米金的物化性質還一直被發掘中，在安全無虞的狀況下，利用奈米金進行更多非侵入性生物造影之研究是趨勢，具標的作用的藥物或基因遞送系統，或是利用奈米金本

5.

Agasti SS, Rana S, Park MH, et al: Nanoparticles for Detection and Diagnosis. Adv Drug
Deliv Rev, 2009.
Patra CR, Bhattacharya R, Mukhopadhyay, D,
et al: Fabrication of gold nanoparticles for targeted therapy in pancreatic cancer. Adv Drug
Deliv Rev, 2009.
Huang X, Jain PK, El-Sayed IH, et al: Plasmonic photothermal therapy (PPTT) using
gold nanoparticles. Lasers Med Sci 2008;23(3): 217-28.
Aillon KL, Xie Y, El-Gendy N, et al: Effectsof nanomaterial physicochemical properties
on in vivo toxicity. Adv Drug Deliv Rev 2009;
61(6): 457-66.
See V, Free P, Cesbron Y, et al: Cathepsin L
digestion of nanobioconjugates upon endocytosis. ACS Nano 2009; 3(9): 2461-8.

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Nanotechnology: The ClinicalApplication and Development ofGold Nanoparticles
Yi-Jung Ho1, Ming-Kung Yeh2, Sung-Ling Tang3,
pharmacist1
professor, Institute of Preventive Medicine, National Defense Medical Center2
pharmacist, Department of Pharmacy Practice, Tri-Service General Hospital3
Abstract
Gold nanoparticles（AuNPs）showed unique physico-chemical properties such as small size,
large surface area to mass ratio, colorimetric, fluorescence, surface plasmon resonance, Surface
enhanced Raman spectroscopy and electrochemical. It was extensively utilized for detection,
diagnosis and delivery systems. Some evidences suggested that the size, surface charge, andshape play key factors related to potential toxicity of AuNPs. This article discussed the properties,
utilization and safety of AuNPs.

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