総説

慢性心不全における非薬物療法の展開とその機械的意味
Non-Pharmacological Supports on the Failing Heart: Recent Advances and Their MechanicalImplications
木原 康樹 *
Yasuki KIHARA, MD, FJCC*
広島大学大学院医歯薬学総合研究科循環器内科学

要約

慢性心不全の病態解明が進み，交感神経系やレニン・アンジオテンシン系を中心にそれらに対する薬物治療は格段の進歩を示した．しかしながら患者の予後は未だに不良であり，心不全患者数が急増している現代において，従来の薬物療法を補完する多面的な対応が求められている．補助循環，心室再同期療法，持続陽圧呼吸などが提示した臨床成果の中に，元来心臓が有する機械的・物理的特性に適合したこれら非薬物的治療法の利点を読み取ることができる．複雑な心不全に対して多角的・統合的な治療戦略を考えてゆくにあたり，その骨子を概括する．
<Keywords> 慢性心不全
非薬物療法
補助循環

心室再同期療法
持続陽圧呼吸慢性心不全に対する薬物療法の到達点

J Cardiol Jpn Ed 2011; 6: 196 – 203

としてあり3)，それらの因子が疾患・症例ごとに複雑に絡み

1997年 Braunwaldは Shattuckレクチャーにおいて，急性合っている．1980 年代後半から1990 年代にかけてレニン・

心筋梗塞の治療戦略をほぼ確立した 20 世紀循環器学を讃アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）や交感神経

えつつ一方で，21世紀においては「脳卒中を免れた左室肥系活性の慢性心不全における重要な役割が実験的，臨床的

大患者の心房細動と，急性期不整脈死を免れた心筋梗塞患に解明された 4-8)．それら神経体液性因子に対する薬物介入者の心不全」が次なる課題として我々の前に立ちはだかるでが，心負荷軽減作用とともに有用であり，心不全患者の予

1)

あろうと予言した ．幾分比喩的な言い回しではあるが，先後改善に役立つことが示されたため，慢性心不全患者の治進国が一様に高齢化社会を迎えるこの時代に，慢性心不全

療は大きな進歩を遂げた 9-15)．しかしながら図 1に示されるに対して根本的な治療手段を持たない現実を鋭く看破した

V-HeFT I & IIの結果からも理解されるように 11)，薬物治発言であった．事実北米における心不全患者は 520 万人で療介入により生命予後の改善が得られたとはいえ，本質的

2)

年間 55 万人ずつ増加を続けているといわれ ，Braunwald

な改善という観点からは未だほど遠い現実が窺える．残念の予言が現実のものとなっている．心不全（心筋損傷にともながらその後の 20 年間において，ACE 阻害薬，アルドステ

なう循環傷害）の本質は一元的でなく，1）心筋細胞の再生

ロン拮抗薬やβ遮断薬を凌ぐ画期的な心不全治療薬は開発

力欠如と形質変容，2）送血ポンプたる心室の形状変化とそ

されていない．従って，心不全に対する薬物療法は必須での壁を形成する組織アーキテクチャーの病的変化，それに 3）あることに疑いはないが，その効果は限定的であると言わざ

心臓とカップルする血管系の動脈硬化・抵抗増大などが原因

るを得ない．

* 広島大学大学院医歯薬学総合研究科循環器内科学

慢性心不全に対する力学的評価と機械的代償

734-8551 広島市南区霞1-2-3
E-mail: ykihara@hiroshima-u.ac.jp
2011年 4月19日受付，2011年 4月19日受理

196 J Cardiol Jpn Ed Vol. 6 No. 3 2011

心臓は管腔臓器である．それが周期的な電気活動に沿って収縮・弛緩という形状変化を繰り返すことにより，血液を心不全の非薬物療法と称される一連の陽性変力作用薬に求められた時期もあっ
たが，それらの臨床試験結果は一様に期待に沿うものではなかった 21)．
一方，従来困難と考えられていた損なわれた心力学特性の回復が 1990 年代後半において 2 つの側面から報告された．一つは体外補助循環を受けた心移植待機患者の心臓が補助されている期間に機能改善を果たし，結果として体外補助循環を離脱したり心移植が不要になったりする症例が報告されたことであり，もう一つは心室内伝導遅延を有し心臓収縮の非同期性が顕著な患者に対して，左室側後壁から心室ペーシングを行うことにより左室収縮の同期性を回復
図１ 中等度慢性心不全患者を対象とした V-HeFT I と V-HeFT
II の生命予後曲線．
ACE 阻害薬 enalapril は予後を改善したが，その程度はかならずしも満足できるレベルではない．

すると，慢性期には心収縮そのものの改善が示されたことである．

補助循環と心筋回復
末期心不全でありながら心臓移植の適応とならない患者

血管系に駆動し循環を形成する．ポンプという述語に喩えらに対して， 薬 物 治療と補助人 工心 臓（VAD; ventricular

れるとおり，その作用は熱力学や流体力学によって規定され

assist device）とをランダム化して比較した REMATCH 試験ている．1960 年から80 年代にかけてその物理学的特性がの結果は 2001年に公表された 22)．図 2 に示すごとく薬物治詳細に検討，記述されてきた．例えば管腔臓器として活動療群での1年生存率は高々 22%であったが，補助循環の使のインテグリティの重要性は，虚血性心疾患（冠動脈による用によりその予後は 53%にまで改善しており不全心に対する

局所心筋血流供給の相対的低下やその結果としての心筋壊

機械的対応の優位性が明白であった．これらの背景には死）において局所壁運動障害が心臓の外的仕事量を減少さ

1990 年代中期より，VADを慢性的に装着した患者の左室せることや左室拡張性を損なうことについて心臓力学特性か

圧 - 容量曲線（LVPVR）が改善を示し 23)，実際にVAD からら論じられた 16,17)．また心室性期外収縮や心室ペーシングな離脱に成功した患者が報告され 24)，5 年にわたる経過観察

ど，局所における心筋の興奮 - 収縮伝播の変化も同様に左においても生存率が 78%と高率であったことなどに基づいて

室ポンプ機能総体に対して大きな負の影響をもたらすことがいる 25)．VADとりわけ左室脱血を行うLVADは，左室に対示された 18)．一方，その時代における力学的定量的評価法

して薬物治療では達成できないレベルの顕著な前後負荷のの進展にもかかわらず，「損なわれた心機能をどうしたら回軽減を行いつつ，臓器への血流維持を図るデバイスである

復できるのか」については解答を見いだすことが困難であっが，その結果左室肥大は縮小し，心室拡大（リモデリング）

た．左室慢性負荷に対する「心筋肥大」が唯一代償を司るも軽減する．同時にベータ受容体反応や頻度- 収縮応答が機序として提示されたが 19,20)，機械的代償を獲得する反面，回復することが明らかにされ，その細胞内機序として筋小胞組織における神経体液性諸因子の活性化やその結果として体カルシウム放出チャネルのリン酸化をはじめとするカルシウの生化学的あるいは細胞内シグナリング的破綻といった過大

ムサイクリングに関与する蛋白発現・機能の胎児型化が正常な犠牲を払わざるを得ないことがその後の諸研究で明示さ化すると報告されている 26)．これらを総称してリバース・リれた．臨床・疫学研究においても疾患に対応しようとする心モデリングと呼び，VAD 装着後に自己心臓による循環回復

臓の臓器としての挙動＝心肥大が適切な対応というよりむしを目指す考え方“bridge-to-recovery”が限定的ではあれ確

ろ誤った代償機転であり，個体の予後悪化因子であること

立した 27)．興味深いことに，LVAD 装着患者の右室心筋でが繰り返し確認された 3)．心筋のエネルギー消費を節約しなは筋小胞体カルシウム放出チャネルのリン酸化改善とベータ

がら収縮力を回復させる可能性がカルシウムセンシタイザー

受容体反応の改善は認められるものの頻度- 収縮応答に変Vol. 6 No. 3 2011 J Cardiol Jpn Ed

197

図 2 心臓移植の適応を外れた重症心不全患者を対象とした左室補助循環装置と内科的治療との比較予後曲線．
内科的治療の劣勢が明らかである．

28)
化がないことが報告されている（図 3）．このことは局所における機械的負荷（心筋ストレッチ）が神経体液性因子とは独立して収縮・弛緩動態を決定している部分があることを示唆している．

心室再同期療法（CRT）の展開
心室性期外収縮，とりわけ左脚ブロック型の興奮伝播は
LVPVRに顕著な影響を及ぼし，左室仕事量のみならず拡

図 3 心臓移植患者（Tx）と左室補助循環装置（LVAD）患者左室（LV）・右室（RV）心筋の頻度刺激応答（A）とカテコラミン刺激
応答（B）．
LVAD では両心室のカテコラミン刺激応答は改善しているが，右室の頻度刺激応答がみられない．

張能を悪化させる18)．左脚ブロックを恒常的に有する患者では，早期に興奮する左室前壁領域は負荷が軽減し心筋酸素

伝子発現を検討したところ，アポトーシス関連遺伝子は左消費も減少するが，遅れて興奮する側壁領域では逆に過剰

室全域で一様に活性化されていたが，p38-MAP kinase や負荷が生じている ．大多数の左脚ブロック患者は左室機

TNFαなど一部の遺伝子は前壁と側壁で異なる挙動を示す

能不全を示すとともに左室拡大に伴って心室内興奮伝播遅ことが示唆された 33)．その後，同じモデルにおいて，犬遺延はさらに増悪する．この心室同期不全を是正するため

伝子用 44K（211×206 マトリックス）マイクロアレイを用いて1990 年代後半に開発されたのが CRT である．CRTは左室

KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）経収縮の再同期を実現したばかりでなく，臨床において左室路に登録された遺伝子群の発現状態を網羅的に検索する

収縮能・拡張能やエネルギー効率を改善することが示されと，やはりMAP kinase 系や細胞外マトリックス系の遺伝子

29)

た ．さらには患者の運動耐容能や生命予後を長期的に改を中心に多数遺伝子発現が前壁と側壁で相反する抑制・活善することが Miracle, Care-HFといった大規模臨床試験で性を示していることが確認された（図 5a）．CRTにより同モ証明され（図 4） ，同期不全を伴う左室収縮不全患者のデルに介入すると，左室機能改善がわずかに認められる段

治療方法として定着した．

階においても，これら局所遺伝子挙動の不均一性が是正さ

30)

31,32)

心室同期不全の細胞内機序や CRTの効用機序を研究す34)れることが示された（図 5b）．その結果としてCRTは，同るためJohns Hopkins大学のグループは左脚ブロックを誘導期不全モデルにおいて前壁と側壁間で顕著であった活動した成犬に慢性頻脈ペーシングを施すことで同期不全モデ電位やカルシウムトランジェント持 続 時間差を改善し，ルを作成した．同モデルから得た局所左室心筋における遺左室全体の収縮弛緩特性を改善するとともにearly after-

198 J Cardiol Jpn Ed Vol. 6 No. 3 2011

心不全の非薬物療法

きない．覚醒時においても，不眠，抑うつ気分，易疲労感，
慢性的交感神経活動持続により患者はさらに苦しめられる．
無呼吸後の過換気は呼吸筋の酸素消費を増大させ，呼吸筋疲労，息苦しさの増大も合併する．
CHF-HOT 研究グループは中枢性無呼吸を合併した慢性心不全患者 51名を2 群に分け在宅酸素療法（HOT）52 週
間の効果を検討した．両群間に予後や心事故に関する差異は認められなかったものの，HOT 群では末梢動脈血中二酸
化炭素分圧の低下が示され，それは患者の自覚症状，左室機能，運 動耐容能，無酸 素・低酸 素指標（AHI; apneahypoxia index）の改善を伴っていた 38)．HOTにより慢性心
図 4 心室非同期の証明された重症心不全患者を対象とした再同期療法と内科的治療との比較予後曲線（Care-CHF）．

不全患者の化学受容体反応の改善が得られることを示唆した最初の研究と思われる．一方，呼吸補助装置の進歩により，非挿管経鼻的に持続的陽圧呼吸を施行し，気道の閉塞や末梢肺胞のコラプスを抑制し急性期心不全患者の呼吸管理を

depolarizationなどの不整脈素因を抑制していると推測され35)行う技術が進歩してきたため，それを慢性期心不全患者のている ．これら一連の研究成果は，左室運動形態や応力

非薬物治療手段として応用しようとする試みが 1990 年代末

関係が，その局所領域の蛋白発現や機能を直接遺伝子レベより始められた．トロント大学の睡眠センターで NYHAII-

ルで決定していることを示唆している．心室のインテグリティ

IIIの比較的重症な 66 名の心不全患者を対象に行われた持が局所機械的負荷の総和としてあることの重要性を，臨床

続陽圧呼吸器（CPAP）によるランダム化比較試験は 2000を診る者たちへ再度投げかける成果と考える．

年に公表されたが，中枢性無呼吸の合併がある患者群において平均 2.2 年間の CPAP 介入は患者の左室機能を改善し，

睡眠時無呼吸への呼吸器介入

心臓移植のない生存率を 60%と著明に向上させることが報

慢性心不全患者に呼吸障害が合併する頻度が高いことは告された 39)．この結果を受けて，同じトロント大学のグルー

以前よりよく知られており，チェイン・ストークス呼吸を呈す

プを中心に，慢性心不全に対するCPAP 治療の長期成績を

36)

るものは心不全患者の 40%に達するとの報告もある ．幾

みるCANPAP 試験が企画された．2005 年にN Engl J Med

つかの小規模研究では，それら呼吸障害が心不全患者予誌に公表された結果によると，CPAP 群では夜間脱酸素化

後を増悪させる可能性も示唆されている．慢性心不全にチェレベル，血中カテコラミン，6 分間歩行距離，左室駆出率のイン・ストークス呼吸など中枢性呼吸障害が合併する理由はいずれにおいてもCPAP 非使用群に対して有意に改善が示

必ずしも明白ではない．さまざまな研究の結果を総合すると，されたが，心臓移植のない生存率については 5 年間の観察

中枢における二酸化炭素化学受容器の過剰反応や閾値不安

40)
期間で差異を示すことができなかった（図 6）．期待に沿わ定化，肺うっ血に伴う過換気，それに循環時間の遷延によないCANPAPの成績ではあったが，後付け解析では，CPAP

る中枢 -末梢応答の解離などの因子が絡み合っていることがに早期から反応を示した者（AHI が 15/h 以下に改善）と無37)

想像される ．心不全患者の多くは二酸化炭素化学受容器

反応者にCPAP 使用群を2 分してみたところ，反応者ではの閾値低下を有しており，睡眠は呼吸ドライブ抑制を促すた

67 % の生存 率 改善が示されたのに対して無反 応 者ではめそれをより顕在化させる．一方，睡眠中の呼吸停止は血CPAP 非使用群と同等な予後であり，CPAP 群が一様なグ

中酸素分圧を急速に低下させるため，心機能に更なる悪影

ループで形成されてはおらず，CPAP のみでは血行動態の改響を与えるのみならず強力な交感神経活性を惹起する．結善が得られない患者群が混在していた可能性が示唆されて果として心拍数や後負荷の増大がもたらされるとともに，患いる 41)．

者は繰り返し覚醒モードに復し，熟睡感を獲得することがでもうひとつの CPAP の問題点はこの呼吸補助装置の慢性Vol. 6 No. 3 2011 J Cardiol Jpn Ed

199

a

b

図 5 心室非同期心不全モデルにおける局所心筋遺伝子群発現．
a：心室非同期心不全動物モデルにおける左室前壁と後壁における遺伝子群の転写発現様式．局所ごとに発現型が著しく異なっている．
b：同モデルにおける左室前壁と後壁で逆転した転写様式を示した遺伝子個数．心不全（DHF）でその個数は著明に増加しているが，ペー
シング再同期（CRT）を加えると減少し遺伝子発現形式の均一化が示唆される．

期忍容性が必ずしも高くはないことである．この問題を解消

カ月目では CPAP 群では15.4/h へと再上昇し長期忍容性がするために，患者の呼吸パターンを学習し，それに適合し良好とはいえないことが示唆された．一方，ASV 群では 1.9/

た呼吸補助を非定期・随時に実施できるサーボ機能を有す

h へと更なる抑制が示された（図 7）．左室駆出率は CPAP

る陽圧呼吸器（ASV; adaptive servo ventilation）が開発・群では1.9%増とベースラインと有意差を示されなかったが，実用化された．KasaiらJASV 研究グループは，中枢性無ASV 群では 9.1%改善し，両群を通して左室駆出率の改善

呼吸があり，左室駆出率が 50%以下，NYHA分類 II 度以

度は装置の夜間使用時間の総和と正の相関関係を示した．

上の慢性心不全患者 31名を対象として無作為にCPAP 群と即ち，CPAPに忍容性を示した一部の患者では心機能が確

42)

ASV 群に割り付け，3カ月間観察を行った ．AHI は両群かに改善したが，大多数の CPAP 使用患者では忍容性が十で改善を認めたが，急性期にCPAP 群は 38.6/h から9.6/h

分とはいえず，長期使用が困難で治療効果を挙げるに至ってであったのに対してASVでは4.7/hにまで低下した．また 3

いないことが 明らかにされた． このような研 究 結果は，200 J Cardiol Jpn Ed Vol. 6 No. 3 2011

心不全の非薬物療法

図 6 CANPAP 研究における持続陽圧呼吸（CPAP）介入心不全
患者群と非介入群との予後・心臓移植回避率曲線．

CPAPもASVも血行力学的観点と理論的治療効果において

図 7 慢性心不全患者に対する ASV（adaptive servo-ventilation）と持続陽圧呼吸（CPAP）との比較．
CPAP 群では 3 カ月目に AHI（apnea-hyoxia index）の再上昇傾向が示される．

は，大きな差異は認められないものの，慢性治療介入の手段としては ASVの方がより使用者にとって身近で扱いやすい効果を相乗的に高めることが可能であるかもしれない．また，装置であることを示している．Koyamaらは最近の研究にお呼吸障害のない心不全患者においてもその効果を見いだす

いて，6 週間のASVの使用は慢性心不全患者の左室駆出率ことが可能であるかもしれないと想像する．現在，本邦のを改善するばかりでなく，hs-CRP やBNP 値を改善すること

慢性心不全患者を対象とした ASV慢性使用効果を検討すを示し，hs-CRP の改善度と左室駆出率改善度が相関するとる多施設前向き試験 SAVIOR-C が開始されようとしている．

43)

報告している ．また12カ月の追跡により，ASV使用群が非使用群よりも心不全による死亡・入院を半減させることや，その改善度は呼吸障害の程度によらないことも報告してい44)

まとめ
慢性心不全患者の治療や予後は，最近 20 年間の神経体る ．Haradaらは中枢性無呼吸を有する慢性心不全患者

液性因子の関与に関する多くの知識の集積・進歩により大の骨格筋において節後遠位交感神経活性を30 分間の短期

いに改善されるものと期待されていた．しかしながら，そこASV使用前後で記録した．その結果，交感神経節後インパには未だ十分乗り越えられていない様々な障害が控えていルスは ASV使用中と使用後において有意に抑制され，そのる．患者が爆発的に増加しつつある現在，抗神経体液性因

45)程度は呼吸頻度の低下や呼吸サイクルの抑制と相関した ．

子を中心とした薬物療法にも一定の限界が示唆される．そ以上の様々な研究報告を概括すると，中枢性無呼吸を中れを補完する手段として元来心臓自体がもつ機械的・物理

心とする呼吸障害が従来気づかれなかった作用機序をもっ的特性への関心が再び高まっている．本小論では，循環にて心不全の増悪に関与していたことは疑いようがない．IT

対する機械的補助や収縮の同期性回復，あるいは呼吸様式

技術の進歩により，それに対して介入を行うことのできる機是正の可能性などに触れた．しかし，それらをより統合した械的手段を今日われわれは手に入れつつある．呼吸障害へ形で提供するものとして，心臓リハビリテーションや和温療の機械的補助は，胸腔内圧を介して心臓の前後負荷を軽減法，あるいはそれらの進化形がありうることを念頭に置く必し，交感神経活性を遮断し，疲労した呼吸筋の回復を促す

要がある．複雑な心不全に対処するには，われわれも多角と想像される．さらにはそれらが，心機能そのものや不整脈，

的にして統合的であらねばならないと考えている．

あるいは患者の QOL・精神的側面にも広く作用することが期待される．未だ証明はされていないが，それらの機械的文

献補助を強力に遂行すれば，VAD や CRTなどの循環補助の

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