Clin Eval 47（3）2020

IRB 委員のリスク・ベネフィット評価の方法論と審査結果の基準
─ 韓国三星（サムスン）ソウル病院（AAHRPP 認証機関）に学ぶ ─

第 1 部：研究パターンによるリスク・ベネフィット評価＊
Part 1: Risk-benefit assessment according to study phaseHyunin Cho
三星（サムスン）ソウル病院

被験者保護監督室

Office of Research Subject Protection, Samsung Medical Center

通訳（Interpreter）：Younjin Rhee, Chul yong Kim
三星（サムスン）ソウル病院

被験者保護監督室

Office of Research Subject Protection, Samsung Medical Center

協力（Cooperation）：Ju sang Yun
三星（サムスン）ソウル病院

被験者保護監督室

Office of Research Subject Protection, Samsung Medical Center

はじめに
本日は，日本で私たちの IRB 委員教育のための講義をさせていただく機会をいただけたこと，心から感
謝いたします．研究パターンによるリスクとベネフィットの検討と，IRB（institutional review board）審
査結果の基準という 2 つのトピックについてお話しします．この 2 つの課題は，三星（サムスン）ソウル病院で IRB 委員の活動をこれから始めようとする新しい委員の初期教育に使われているものですので，内容はシンプルなものですが，リスクとベネフィットの評価の基本的な考え方を示したものです．
IRB 審査に適用する倫理的原則で広く知られているのが米国で1979年に作成された「ベルモント・レポート」2）だと思います．ベルモント・レポートは，「研究」（research）と「診療」（practice）の区別を示した上で，3 つの倫理的原則を示したことでよく知られています．第一が「人格の尊重」（respect for persons），第二が「善行」（beneficence），第三が「正義」（justice）です．その中で本日講義する内容は，善行の原則と特に関連するものです．善行の原則は，研究対象者に対するリスクを最小化しベネフィットを最大化することを強調しています．

＊ 本講義は，文末の文献 1 を参考に構成された．
− 419 −

臨 床 評 価 47 巻 3 号

2020
Hyunin Cho
1986.3 〜 1990.2 B.S. College of Pharmacy, Sungkyunkwan
University,
職歴
1993.3 〜 1994.7 General Manager, Division of Pharmaceutical
Services, Korean Armed Forces Capital
Hospital
2008. 1 〜 2012.2 Secretary General, KAIRB (Korea
Association of Institutional Review Board)
1994.8 〜現在 Current Deputy Manager, Office of Research
Subject Protection, Samsung Medical Center
2005.3 〜現在 Member, (Secretary) , Institutional Review
Board at Samsung Medical Center2013.9 〜現在 Member, Institutional Review Board at
Sungkyunkwan University

2016 年 2 月 2 日韓国釜山でのサムスン病院による eIRB システム
共同利用 workshop で本講演内容の発表を行ったときの写真

1．リスクとベネフィットの定義
それでは今から，リスクとベネフィットの意味を簡単に紹介していきます．
リスクは身体に対して行われた行為による，重篤な害の，程度と発生確率とを評価しており，身体以外にも社会的，法的，経済的，精神的なものも含めて評価します．日本ではリスクと不便とを区別している
ようですが，私たちは不便をリスクに含めてみています．一般的な「最小限のリスク」（minimal risk）の基
準は，IRB ではリスクの程度を判断する非常に大事な基準であり，日本での基準とほぼ同じだと思います．
日常生活における危険性又は通常行われる理学的検査における危険性より高くない，通常の生活の中で経験するリスクや不便の程度を意味しています．
一方，ベネフィットは研究参加によって得られるポジティブな価値をいいますが，実際のベネフィットになるとは限らない，将来のベネフィットになるかもしれないと期待されるもの（anticipated benefit）も含んでいます．治療や診断などのような本人にとっての直接的なベネフィットと，治療法の発見や病気の原因がわかるといった社会的ベネフィットを，主に評価します．
研究に参加することによって追加される検査，試験薬が提供されること，医療行為などについては，試験手順としてみており，ベネフィットとしてはみていません．研究参加による交通費などの謝礼金もベネ
フィットとしてみることはありません．たまに研究者や IRB 委員が「検査や交通費などは研究対象者にとってのベネフィットにあてはまるのではないでしょうか，それによって研究に参加するのではないですか」と質問をすることがあります．研究対象者がそれらを自分にとってのベネフィットととらえて研究に参加す
ることもありますが，IRB 審査においてそれらをベネフィットの範囲に入れて検討した場合，例えば研究対象者が金銭をもらえるということは経済的ベネフィットになるとしても，リスクとベネフィットのバランスから考えるとそれはベネフィットがリスクを上回ると間違って判断する論理になる可能性があります．
私が IRB で審査した研究課題の中で，健康な人に対して侵襲性の高い手技を行う試験がありました．そ− 420 −

Clin Eval 47（3）2020のときの研究対象者への謝礼金が日本円にして約 10 万円で，一定期間に分けて支給されると研究計画書に記述されていました．一人の IRB 委員が金額がとても少ないということで 15 万円くらいを提示し，他の一人はさらに多く 20 万円であれば研究対象者に対してより多くのベネフィットを与えられるのではな
いかと発言しました．果たして謝礼金をベネフィットに含むことは適切でしょうか．もし研究対象者が研究期間中に身体異常や不安感でこれ以上研究に参加したくないとしても謝礼金をほしいからやめないとしたら，研究対象者が自由意思で研究への参加を決める際に，誘引になる可能性があります．このため IRB
は，謝礼金は社会で通常適切とされるレベルの金額にすることを基本として，研究計画書を評価する際にはベネフィットとして評価しないこととしています．

2．リスクとベネフィットに基づく評価の必要性
それでは実際に IRB 委員が研究計画書を評価するときにリスクとベネフィットをどう評価していくのか，
適切に評価しているのか，評価することによって何が変わるのか，についてみていきます．私はおよそ10 年前にサムスンソウル病院で IRB 議事録を検討しているときに疑問が浮かびました．議事録では，参加した IRB 委員の採決結果が，過半数の意見で特に指摘する事項がなく「承認」と記述されていました．
また別の案件では，指摘内容で参加した IRB 委員の採決結果が過半数の意見で「修正の上承認」「保留」などとなっていました．果たして，指摘する内容がなければ「承認」とする，指摘する内容があったら「修正の上承認」または「承認しない」という結論だけ出せばよいのでしょうか．
研究参加による研究対象者のリスクとベネフィットは何か，それを評価して比較考量して結論を出す，という内容が議事録に記載されていなくてもよいのかと疑問に思いました．そこで，IRB 委員が研究計画書を評価する際にはリスクとベネフィットを必ず評価するようにし，IRB 会議でそれを確認し，IRB 委員
どうしで論議する形をつくる必要があると思いました．そうすれば IRB 審査から研究を承認する理由と正当性を検討し，承認しない場合でもその理由と正当性を検討して，合理的な結論を記録に残すことができます．そこで，IRB 委員にそのような内容を教育するという目標を持って教育資料をつくることになりました．

− 421 −

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3．研究パターンによるリスクとベネフィット
3.1 第Ⅰ相試験・健康人対象
研究パターンによるリスクとベネフィットを説明するには，まず Phase Ⅰ〜Ⅳ試験の基本的な理解が必要です．この講義は，各 Phase ごとに，個々の研究行為についてのリスクとベネフィットをどのように明らかにして，それをどのように評価するか，という手順を示すものです．
Phase Ⅰ試験は，比較的制限された数の研究対象者に試験薬を投与することで，薬の種類によって違い
ますが主に健康な成人を対象にして，安全性を検討し安全用量の範囲を確認し，また，体内における薬の吸収・排泄などについての情報を集めます．試験薬をどれくらい与えるとどのくらいのリスクなのかをみることであり，新しい薬を人に初めて投与して評価する過程なので，前臨床試験を行った上で実施が承認されたとしても，常識的にリスクは少なくないと思われます．その反面，健康な人を対象に安全性と安全用量を検討するので，治療や診療上のベネフィットなどの直接的ベネフィットはなく，社会的ベネフィッ
トだけが期待されます．
例として，Phase Ⅰ試験に対して，教育する前に実際に IRB 委員が評価した内容を示します（Table 1）．
委員によっては評価内容に問題があるように思います．1. リスク評価をしていない委員もいて，2. 誤ったリスク の評価，3. 最小限のリスクを超えるかどうかに対する評価なし，4. 最小限のリスクを超えるかに対する評価だけあって，評価に対する根拠が提示されていない，という委員もいました．ベネフィットにおいても，1. ベネフィット評価をしていない，2. 誤ったベネフィット の評価，つまり治療ベネフィッ
トが期待されるとしていたり，謝礼金がある，などの評価をした委員がいました．

Table 1

第Ⅰ相試験・健康人対象：実際の IRB 委員の評価（どこが誤っているでしょうか？）

研究の名称

健康男性対象に A と B の併用投与群と単独投与群で薬物動態学的特性を評価するラン
ダム化・オープン単回投与 2X2 クロスオーバー試験．

研究目的

A と B の併用投与群と配合剤 4 カプセル投与群との間の安全性及び薬物動態学的特性を比較する．

実際の委員の評価事例
リスク

ベネフィット� A, B, AB の未知の副作用又は既知の副作用
� 採血による不便感
� 数々の訪問，長時間待機による所要時間（不便感）
� 最小限のリスク以下
� 薬物相互作用や薬剤の予測しなかった有害事象発生の潜在的リスクが最小限のリスクを
超える研究

�
�
�
�

薬物服用と関連して治療的ベネフィットが期待される
健康診断（スクリーニング検査）
謝礼金（通通費，食費など）支給
ベネフィットなし

委員による評価の問題点
リスク

1．リスクを評価していない
2．正しくないリスクの評価
3．最小限のリスクを超えるかどうかに対する評価をしない
4．最小限のリスクを超えるかどうかに対する評価だけあって，評価に対する根拠が提示されていない

ベネフィット

1．ベネフィット評価をしない
2．正しくないベネフィットを評価− 422 −

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それではどのようにリスクとベネフィットを評価するのがよいのでしょうか（Table 2）．研究対象者が研究に参加するときに不便を含めてリスクと考えられるのは何か，一つ一つみていきます．研究に参加しなかったら試験薬を服用することはなかったので，有害な副作用は「リスク」で合っています．採血も同様に，不便感や研究参加で加えられる時間を取られる手順なので，「リスク」に含まれます．これらのリ
スクを総合的に判断すると，最小限のリスクを超えているようにみえます．採血による不便感やその所用時間は，評価する人の立場や研究デザインによって最小限のリスク以下のレベルとも，最小限のリスクを超えたものとも，評価される可能性があります．
一方，研究対象者が研究に参加する際に得られると思われるベネフィットですが，薬物の効果は健康な人に不要な被験薬を投与するので，リスクではあっても，治療上のベネフィットとしてみることはできません．健康診断も健康な人を対象にする検査で，健康なのかをどうかを確認する手順であり診療上のベネ
フィットとは評価できません．これによって健康診断と同じような結果が得られるとしても，それを研究参加によるベネフィットとして評価することはできません．逆に，不確かな結果が得られて取扱いに困る場合もあります．謝礼金支給も，ベネフィットとして評価することはできません．結局，研究結果から得られる社会的ベネフィット以外にはベネフィットとして評価できるものはない，というのがベネフィットについての総合的評価です．
IRB 委員は，リスクとベネフィットを評価する際に，どのような観点から評価すればいいか，ということをここでまとめます．ここに示したような形で，リスクとベネフィットを記述するのがよいと思います（Table 3）．まずはどのようなリスクがあるかを検討し，次に検討したリスクが最小限のリスク以下なのか，
それを超えるのかを判断します．最小限のリスクを超えるというのも，少し超える，ある程度超える，大きく超える，など，評価する人によって違いはありますが，この部分は後にリスクとベネフィットを比較

Table 2

第Ⅰ相試験・健康人対象：リスクとベネフィットの評価

リスク評価
リスク

Alternatives（研究に参加しなかった場合）との比較

A, B, AB による副作用

薬物投与がなければ発生しない

A, B, AB による副作用

採血による不便・不快追加的手順

採血による不便・不快

数回にわたる来院，長時間待機による所用時間（不便感）

潜在的リスク

数回にわたる来院，長時間待機による所用時間（不便感）⇒リスクの総合的評価：「最小限のリスクを超える」
ベネフィット評価
ベネフィット評価

直接的ベネフィット

薬物効果

不要な被験薬の健康人への投与⇒リスクNO

健康診断（スクリーニン
グ検査）

試験手順

NO

謝礼金支給

治験手順に対する補償

NO

社会的ベネフィット臨床結果を得る

YES

新薬開発への貢献

YES⇒ベネフィットの総合的評価：「直接的ベネフィットなし」− 423 −

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Table 3

第Ⅰ相試験・健康人対象：委員による評価

リスク

ベネフィット

健康な対象者に A, B, AB を投与することによって生じる副作用，採血による不便感，試験手順による時間などを考慮すると，対象者に対するリスクは最小限のリスクを超える対象者に期待される直接ベネフィット無し
医学の発展への貢献など社会的ベネフィットあり

委員評価：必要な検討事項
リスク

1．どのようなリスクがあるのか
2．最小限のリスク以下なのか／超えるのか⇒研究対象者に対する研究による追加的リスクは，最小限のリスクを超えない／超える

ベネフィット1．直接的ベネフィットは何か
2．社会的ベネフィットは何かする際に利用できます．
ベネフィットについては，まずは直接的ベネフィットは何があるかを把握し，治療上のベネフィットや診療上のベネフィットに該当するかを検討します．次に社会的ベネフィットは何かを検討します．
この過程を通して IRB の会議でリスクとベネフィットを検討した後に，リスクとベネフィット，そしてその両者のバランスを取る意見を整理します（Table 4）．もし IRB 委員がリスクとベネフィットの評価を述べることがなく，IRB 会議でバランスを取る意見を整理してくれなかったら，IRB 議事録を作成するス
タッフは議事録にその過程と根拠，そして結論を含むことは難しくなります．IRB 委員にこのような方法での評価をしてもらうことは簡単ではありませんでしたが，IRB 委員の教育によって，審査において合理的な判断の根拠を残すことを目的としてこうした方法で審査することを教えました．IRB 委員がリスクとベネフィットの評価をきちんと行わないと，スタッフが想像や創作で IRB 議事録を作成しないといけなくなるので，実際の会議で，このような議論をしてください，ということを理解してもらうことが必要だったのです．

3.2 第Ⅰ相試験・患者対象
次に，＊＊＊がん患者を対象とする抗がん剤の Phase Ⅰ試験でのリスクとベネフィットの評価について
みていきます（Table 5）．こちらも IRB 委員の評価内容に問題点があり，1. リスク評価なし，2. 最小限のTable 4

第Ⅰ相試験・健康人対象：議事録と通知書

実際の議事録＆通知書
リスク

健康な対象者に A, B, AB 被験薬の投与によって生じる予測できないリスク，採血による不便感，試験手順による時間などを考慮すると，対象者に対するリスクは最小限のリスクを超えます．

ベネフィット

対象者に期待される直接的ベネフィットはないが，研究結果を通じて医学の発展への貢献など社会的ベネフィットがあります．

審査結果

研究参加で対象者に期待される直接的なベネフィットはなく，健康な対象者に投与される治験薬による予測できないリスク及び研究手順上の不便感を考慮す
ると，対象者に対するリスクは最小限のリスクを超えると判断します．
研究計画が科学的に設計されており対象者が医学の発展への貢献を目的に研究に参加しようとするならば研究は進行できると判断します．

− 424 −

Clin Eval 47（3）2020

Table 5

第Ⅰ相試験・患者対象：実際の IRB 委員の評価（どこが誤っているでしょうか？）

研究の名称＊＊＊がん患者で A の安全性と薬物動態学的特性評価のためのⅠ相試験

研究目的

A の安全性，薬剤耐性及び最大用量の確認

実際の委員の評価事例
リスク

ベネフィット� A によって生じる副作用
� 採血による不便感� Ⅰ相試験で最小限のリスクを超える� 対象疾患が＊＊＊がんで標準的な治療法がない状態で治験薬による治療効果� 試験薬 提供
� 検査，診療費支援
� 謝礼金（交通費，食費など）支給
� ベネフィットなし

リスクを超えるかどうかに対する評価なし，というものがありました．3. 最小限のリスクを超えるかに対する評価は，評価だけあって評価に対する根拠が，Phase Ⅰと記述されてはいますが，試験方法を記載するのではなくリスクの内容を書いたほうがよいと思います．ベネフィットにおいても 誤ったベネフィットを評価しているものがあります．例えば治療上のベネフィットが期待できることや，謝礼金などです．
それではどのようにリスクとベネフィットを評価するのか，次のスライドをみてみます（Table 6）．研究対象者が研究に参加するときに不便を含めて考えられるリスクは，A 薬によって生じる副作用，標準診療以外の研究手順による通院や採血などの不便・不快感などがあります．標準治療を受ければ，また，標準治療がない場合にも最適な維持療法を受けるとして，試験薬を服用しなくて済むので，A 薬による有害な副作用はリスクということで合っています．採血による不便感や何回にもわたる通院や時間を使うこと
も，標準治療以外の研究参加に加えられる手順なのでリスクにあたります．リスクを総合的に判断すると，
A 薬による有害な副作用だけでも最小限のリスクを超えると評価できます．
一方，研究対象者が研究に参加する際に得られるベネフィットと考えられるのは何かですが，標準治療− 425 −

臨 床 評 価 47 巻 3 号

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Table 6

第Ⅰ相試験・健患者対象：リスクとベネフィットの評価

リスク評価
リスク

Alternatives（研究に参加しなかった場合）との比較

潜在的リスクA による副作用

薬物投与がなければ発生しない（標準治療を受ける）

A による予測できないリスク

標準的診療（維持療法）
標準診療に追加される研究手順による通院及び採血などの不便感

標準的診療

標準診療に追加される研究手順による通院及び採血などの不便感⇒リスクの総合的評価：「最小限のリスクを超える」
ベネフィット評価
ベネフィット評価

薬物効果

安全性と有効性がまだ確 NO
立していない（標準治療がない疾患でも薬物の効果を期待するのは難しい）

試験薬

提供

直接的ベネフィット

試験手順

NO

検査，診療費支援

試験手順

NO

謝礼金支給

治験手順に対する補償NO

新薬開発への貢献

社会的ベネフィット

YES⇒ベネフィットの総合的評価：「直接的ベネフィットなし」

がないとしても薬物効果が期待できる研究ではないので治療上のベネフィットとはいえません．試験薬の提供や検査，診療費支援も治験手順で金銭的な価値があってもベネフィットとはいえず，謝礼金も直接ベ
ネフィットにあたりません．結局，研究結果から得られる社会的ベネフィット以外にはベネフィットはな
いと思われます．

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Table 7

第Ⅰ相試験・患者対象：議事録と通知書

実際の議事録＆通知書
リスク1）人に対して最初に投与される試験薬による予測できないリスクと試験手順による不便・不快感を考慮すると，対象者に対するリスクは最小限のリスクを超えます．
2）標準治療がないがん患者を対象に，まだ安全性及び有効性が確立していない
試験薬を投与することで生じる予測できないリスク及び試験手順による不便感を考慮すると，対象者におけるリスクは最小限のリスクを超えます．

ベネフィット

対象者に期待される直接的ベネフィットはないが，研究結果を通じて医学の発展への貢献など社会的ベネフィットがあります．

審査結果

研究参加で対象者に期待される直接的なベネフィットはなく，人に対して最初に投与される試験薬による予測できないリスク及び研究手順上の不便感を考慮
すると，対象者に対するリスクは最小限のリスクを超えると判断します．
研究計画が科学的に設計されており対象者が医学の発展への貢献を目的に研究に参加しようとするならば研究は進行できると判断します．

IRB 委員によるリスクとベネフィットの評価ですが（Table 7），健康人を対象とする Phase Ⅰ試験と似た結果になります．IRB 議事録にリスクとベネフィット，そしてバランスを取る意見を記載するとしたら，
このような形になります．ただ，A 薬の背景や疾病治療の現状によってリスクの記述がさらに多様に書かれることになると思います．
以上の内容を参考にクイズを出します（Table 8）．

Table 8

第Ⅰ相試験・健康人：Practice 1

健康な成人を対象にした第Ⅰ相試験においての対象者に対するベネフィットは何でしょうか？ここにア，イ，ウ，エ，と挙げましたが，①②③④⑤のうち，正しい組み合わせはどれでしょうか．（ここで，スタッフが事前に参加者全員に配布した押しボタン式の回答用アプリで，参加者全員が回答
し，結果が電子的に集計される．）
はい，ありがとうございました．正解は，＊＊＊＊です（正解は 438 頁を参照）．何人か，他の番号

健康な成人を対象にした第Ⅰ相治験においての対象者に対するベネフィットは ?
ア．治験薬による治療効果
イ．スクリーニング検査による健康診断
ウ．臨床試験参加についての謝礼金
エ．ベネフィットなし①ア，イ，ウ
②ア，イ
③イ，ウ
④ア，ウ
⑤エ

を選んだ方もおられましたね．

3.3 第Ⅱ相試験
次は，Phase Ⅱ試験です．Phase Ⅱ試験は，新薬の有効性と安全性を評価するための，制限された数の患者を対象とする試験です．薬物効果を確認し，適正用量の範囲および用法を評価します．例として，＊＊がんの Phase Ⅱ試験の IRB 委員の評価をみてみます（Table 9）．リスクについては，最小限のリスクを超えるものはありません．ベネフィットについてですが，「疾病改善効果」と「ベネフィットなし」については，この治療法のエビデンスによってはそのように評価できる場合がありますが，試験薬提供，検査・診療費支援，謝礼金などは直接的ベネフィットにはあたりません．
様々な研究パターンに対する IRB 委員の意見を集約すると，試験薬提供，検査・診療費支援，謝礼金の3 つをベネフィットと評価する人が多いので，私が IRB 委員と関係者を教育する際には，「ベネフィットではない 3 点セット」と繰り返し言っています．
− 427 −

臨 床 評 価 47 巻 3 号

Table 92020

第Ⅱ相試験・患者対象：実際の IRB 委員の評価（どこが誤っているでしょうか？）

研究の名称＊＊がん患者に対して A 療法の第Ⅱ相試験

研究目的＊＊がん患者に A 治験薬を投与した 8 週間の病勢コントロール率の評価

研究背景

A 療法は＊＊がんを除外した他の種類のがんの治療薬として許可された薬だが，まだ＊＊がんには許可されていない．

実際の委員の評価事例
リスク

ベネフィット� A によって生じる予測できる副作用以外のリス
クはない

�
�
�
�
�

疾病改善効果試験薬 提供
検査，診療費支援
謝礼金（交通費，食費など）支給
ベネフィットなし

研究対象者が研究に参加するときに不便を含めてリスクと考えられるものは，A 薬による副作用と研究
手順による訪問・採血などの不便感です（Table 10）．患者を対象としており，標準治療を受けるとしたら試験薬を服用しないので，副作用はリスクということで合っています．また，採血による不便感と所要時
間は通常診療行為と一致する場合と通常診療以外の研究手順による場合とがあり，通常診療行為と一致す
るのであれば研究による追加的リスクはなく，通常診療以外の研究手順によるのであれば追加的リスクだと思います．以上を総合的に判断すると，A 薬による副作用だけでも最小限のリスクを超えるものと評価できます．
ベネフィットについては，まずは他の種類のがんに効果があることから薬物効果が期待できます．試験
Table 10

第Ⅱ相試験：リスクとベネフィットの評価

リスク評価
リスク

Alternatives（研究に参加しなかった場合）との比較

潜在的リスクA による副作用

薬物投与がなければ発生しない（標準治療を受ける）

A による予測できないリスク

標準診療に追加される研究手順による通院及び採血などの不便感

標準的診療

通常診療行為と一致するので追加的リスクなし追加手順あり通常診療以外の研究手順による通院及び採血などの不便感⇒リスクの総合的評価：「最小限のリスクを超える」
ベネフィット評価
ベネフィット評価

直接的ベネフィット

疾病改善効果（薬物効果）

他の種類のがん患者への効果が確立している

YES

試験薬

試験手順

NO

提供

検査，診療費支援

試験手順

NO

謝礼金支給

治験手順に対する補償NO

新薬開発への貢献

社会的ベネフィット

YES⇒ベネフィットの総合的評価：「直接的ベネフィットを期待できる」− 428 −

Clin Eval 47（3）2020

Table 11

第Ⅱ相試験：議事録と通知書

実際の議事録＆通知書
リスク＊＊がん患者に対してまだ安全性及び有効性の確立していない A 療法により生じる
予測できないリスクと試験手順による不便感などを考慮すると，対象者におけるリスクは最小限のリスクを超えます．

ベネフィット＊＊がんを除いた他の種類のがんでは既に疾病改善効果が確立しているため，＊＊がん患者に対しても疾病改善効果のような直接的ベネフィットが期待されます．

審査結果＊＊がん患者に対してまだ安全性及び有効性の確立していない A 療法により生じた予測できないリスクを考慮すると，対象者に対するリスクは最小限のリスクを超えますが，疾病改善効果など期待される直接的ベネフィットがそのリスクを上回ると判断します．

薬の提供，検査・診療費支援，謝礼金などはベネフィットとはいえません．疾病改善効果のような治療ベ
ネフィットなどの直接的ベネフィットが期待でき，新薬開発という社会的ベネフィットもあるように思われます．
実際の IRB 議事録ではリスクとベネフィットを記述しなければなりません（Table 11）．つまりリスクが大きいが，期待できるベネフィットがそのリスクを上回る場合には研究を承認できるという論理になります．もしもリスクが大きく期待できるベネフィットがそれより小さいのであれば，その点を IRB 会議で論議しなければいけません．
ここでまたクイズをしてみましょう（Table 12）．
＊＊がんに対してはまだ許可を得てないが，他のがんには既に市販されている医薬品を，＊＊がん患者へ投与する A 療法の第Ⅱ相試験で，対象者のリスクについて最も正しく説明したのはどれでしょうか？①②③のうち，正しいものを選んでください．もちろん，場合によって異なると思いますが，ここでは最も典型的な，理論上正しいと思われる回答を選んでみてください．（Practice 1 と同様に，押しボタン式の回答用アプリで，参加者全員が回答し，結果が電子的に集計される．）
はい，ありがとうございました．正解は，＊＊＊＊です（正解は 438 頁を参照）．今回のほうが，他の番号を選んだ方が多かったですね．確かに，第Ⅱ相試験の場合には，様々な場合が想定されますし，私たちの IRB でも委員の意見は様々です．

3.4 第Ⅲ相試験
それでは次には，Phase Ⅲ試験について考えてみましょう．Phase Ⅲ試験は，試験薬がどれほど効果がTable 12

第Ⅱ相試験：Practice 2＊＊がんにはまだ許可を得てないが，他のがんには既に市販されている医薬品を＊＊がん患者へ投与する A 療法の第Ⅱ相試験で，対象者のリスクについて最も正しく説明したのはどれでしょう？
（※ A 療法は○○がんに許可された治療療法である）① A 療法は＊＊がん患者の治療には許可されていないが実際の臨床環境で使用されている療法なので，最小限のリスク以下である．
② A 療法は○○がんの治療に許可されている療法なので＊＊がん患者に対しても最小限のリスク以下である．
③ A 療法は○○がんの治療には許可された療法だが，＊＊がん治療療法ではまだ安全性及び有効性が確立していないので最小限のリスクを超える．

− 429 −

臨 床 評 価 47 巻 3 号

Table 132020

第Ⅲ相試験・プラセボ対照：実際の IRB 委員の評価（どこが誤っているでしょうか？）

研究の名称＊＊＊患者を対象に A 薬の有効性及び安全性を評価するための第Ⅲ相ランダム化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験

研究目的

肺活量（FVC）の範囲減少又はすべての原因により死亡が確認された無進行生存（PFS）について A の効果を評価

研究背景

被験薬：A
対照薬：プラセボ

実際の委員の評価事例
リスク

ベネフィット� A によって生じる予測できる副作用
� プラセボ群の場合，治療機会を逃す� 効果が無い場合，疾病悪化可能性

�
�
�
�
�

疾病改善効果試験薬 提供
検査，診療費支援
謝礼金（交通費，食費など）支給
ベネフィットなし

あるかを確認した後に，最終的な有効性について，多数の患者を対象にした試験を実施することによって，資料を収集して，統計学的な検証をするものです．この事例はプラセボ群を対照とした Phase Ⅲ試験のリ
スクとベネフィットの評価ということになります（Table 13）．
色々な形でリスクが記述されていますね．まず，どのような個々のリスクがあるかを検討する必要があります．しかし次に，個々のリスクを検討するだけではなく，検討されたリスクを総合すると，最小限のリスク以下なのか，それを超えるのか，について判断しないといけませんが，ここに挙げた委員の評価では，それが述べられていません．
一方，ベネフィットについてはどうでしょうか．まず，どのような直接的なベネフィットがあるかについて把握することから始めます．疾病改善効果のような直接的ベネフィットも，第Ⅲ相試験の場合には，あると考える委員が多いです．しかし，ベネフィットなしという意見もあります．また，ここでもやはり，試験薬提供，検査・診療費支援，謝礼金という意見もありました．
IRB 委員が評価したリスクを整理し直すと（Table 14），副作用，治療機会を逃がす可能性，効果がない
場合の疾病悪化の可能性などが挙げられています．標準治療を受けるとしたら試験薬を服用しなかったと考えられるので，副作用はリスクということで合っています．プラセボ群に割り付けられた場合に治療機会を逃がす可能性も，効果がない場合の疾病悪化も，標準治療を受ける際には起こらないことでありリスクで合っています．リスクを総合的に判断すると A 薬による副作用以外にも，治療機会を逃がす可能性や効果がない場合の疾病悪化の可能性についても最小限のリスクを超えるのではないかと判断されます．
ベネフィットについては，まず薬物効果は，通常 Phase Ⅰ試験と Phase Ⅱ試験の結果に基づいているので，期待できます．試験薬提供，検査・診療費支援，謝礼金は試験手順であり，金銭的な価値があるとしてもベネフィットにはあたりません．疾病改善効果のような治療ベネフィットなどの直接的ベネフィットが期待でき，新薬開発という社会的ベネフィットもあるように考えられます．
実際の IRB 議事録では，リスクとベネフィットを記述してあり（Table 15），バランスのとれた意見です．
安全性および有効性が確立していない試験薬の投与によって発生する予測できないリスクと，治療効果がない場合には他の治療機会を逃がすことによる疾病悪化の可能性などを考慮すると，研究対象者にとっての追加的なリスクは最小限のリスクを超えるが，疾病改善効果のように期待できる直接的ベネフィットがそのリスクより高いと判断します．すなわち，リスクが大きいが期待できるベネフィットがそのリスクを上回る場合は研究を承認できるという論理になります．
− 430 −

Clin Eval 47（3）2020

Table 14

第Ⅲ相試験（プラセボ対照）：リスクとベネフィットの評価

リスク評価
リスク

Alternatives（研究に参加しなかった場合）との比較

潜在的リスクA による副作用

薬物投与がなければ発生しない（標準治療を受ける）

A による予測できないリスク

プラセボ群に割り付けられた場合 標準的診療のリスク（治療機会を逃す可能性）
試験薬に効果が無い場合，疾病悪化の可能性

他の治療（標準治療）の機会を逃すことによる疾病悪化の可能性

標準的診療⇒リスクの総合的評価：「最小限のリスクを超える」
ベネフィット評価
ベネフィット評価

直接的ベネフィット

疾病改善効果（薬物効果）

以前に第Ⅱ相試験において有効性が確認されてい
る．

YES

試験薬

試験手順

NO

検査，診療費支援

提供

試験手順

NO

謝礼金支給

治験手順に対する補償NO

新薬開発への貢献

社会的ベネフィット

YES⇒ベネフィットの総合的評価：「直接的ベネフィットを期待できる」

Table 15

第Ⅲ相試験（プラセボ対照）：議事録と通知書

実際の議事録＆通知書
リスク＊＊＊症にまだ安全性及び有効性が確立していない治験薬の投与により生じる
予測できないリスクがあり，治療効果がない場合には（被験群，対照群全部）他の治療機会を逃がすことによる疾病悪化可能性などを考慮すると，対象者におけるリスクは最小限のリスクを超えるものと判断します．

ベネフィット＊＊＊症の改善効果のような直接的ベネフィットが期待されます．

審査結果＊＊＊症に対してまだ安全性及び有効性が確立していない試験薬の投与により生じる予測できないリスク及び治療効果がない場合（試験群，偽薬群全部）他の治療機会を逃がすことによる疾病悪化可能性などを考慮すると，対象者におけるリスクは最小限のリスクを超えるが，疾病改善効果のような直接的ベネフィッ
トがそのリスクよりを上回ると判断します．

3.5 第Ⅳ相試験
次は，Phase Ⅳ試験です．Phase Ⅲ試験までが終了し市販承認を得た後に行われる試験です．事例の中で IRB 委員が提示したリスクは（Table 16），A 薬のすでに知られている副作用と効果が少ない場合の症状悪化ですが，どのようなリスクがあるかを検討する内容であり，次に検討されたリスクが最小限のリスク
以下なのか，それを超えるものかを判断しないといけませんが，それがないのがわかります．
一方，ベネフィットは，まずどのような直接的ベネフィットがあるかを把握します．疾病改善効果のよ− 431 −

臨 床 評 価 47 巻 3 号

Table 162020

第Ⅳ試験：実際の IRB 委員の評価（どこが誤っているでしょうか？）

研究の名称＊＊＊患者を対象に A 薬の有効性と安全性を評価するための多施設共同，介入，
第Ⅳ相試験

研究目的

8 週間で A 薬の投与後，痛みの程度の減少効果を確認して，臨床的に留意すべき
有害事象があるかを確認する

実際の委員の評価事例
リスク

ベネフィット� A によって生じる予測できる副作用� 効果が僅かである場合の症状悪化

�
�
�
�
�

疾病改善効果
試験薬提供
検査，診療費支援
謝礼金（交通費，食費など）支給
ベネフィットなし

うな直接的ベネフィットもありますが，ベネフィットなしという意見や，やはり試験薬提供，検査・診療費支援，謝礼金という意見もありました．
IRB 委員が評価したリスクを整理し直すと（Table 17），A 薬による副作用，効果が少ない場合の疾病悪化の可能性があります．A は既に標準治療になっているため，研究対象者は研究に参加しなくても通常診療において A 薬または類似の薬物治療を受ける可能性があり，A 薬の副作用はすでに知られている内容なので，未知の副作用が明らかになるとしてもそれは観察研究と同様であり，研究によって追加されるリス
クではないと考えられます．効果が少ない場合の疾病悪化も，すでに知られている範囲のことなので，リTable 17

第Ⅳ相試験：リスクとベネフィットの評価

リスク評価
リスク

Alternatives（研究に参加しなかった場合）との比較

潜在的リスクA 薬による副作用

標準治療＝ A 薬

A による予測できる副作用

試験薬に効果が無い場合，疾病悪化の可能性⇒リスクの総合的評価：「最小限のリスクを超えない」
ベネフィット評価
ベネフィット評価

直接的ベネフィット

疾病改善効果（薬物効果）

既に知られている効果による疾病改善は研究参加によって得られる治療上のベネフィットとは言え
ない．

NO

試験薬

試験参加により通常診療よりも費用負担が低減されるが，試験による直接的ベネフィットとは言え
ない．

NO

試験手順

NO

提供

検査，診療費支援
臨床的に有用な情報を収集

社会的ベネフィット

YES⇒ベネフィットの総合的評価：「直接的ベネフィットなし」− 432 −

Clin Eval 47（3）2020

Table 18

第Ⅳ相試験：議事録と通知書

実際の議事録＆通知書
リスク

すでに市販された A を許可範囲内で投与するため，A の既に知られた副作用以外に追加となるリスクは無いと考えられ，対象者に対するリスクは最小限のリ
スク以下と判断します．

ベネフィット

対象者に期待される直接的ベネフィットはないが，研究結果から今後有用な研究情報の提供など社会的ベネフィットが期待されます．

審査結果

対象者に期待される直接的ベネフィットはないが，すでに市販された A を許可
範囲内で投与するので A の既知の副作用以外に加えられるリスクは最小限のリ
スク以下であり，自由意思による同意を得られるとしたら，本研究を進行する価値があると判断します．

スクは低いとみます．したがって，研究対象者の研究参加によるリスクは少なく，総合的に最小限のリス
クを超えない，と判断します．
ベネフィットについては，Phase Ⅳ試験であれば薬物効果はあるということがわかっていて，それが前提で行うものなので，研究参加で得られる追加的な治療上のベネフィットではありません．効果がある薬なので研究に参加して得られるベネフィットともいえる場合もあります．もしそうであれば，この研究はリスクがほぼない，ベネフィットだけがある研究ということで，リスクとベネフィットのバランスをみると人々に参加を薦めるべき研究だと思います．すなわち，基本的には，既に知られている薬物効果による疾病改善は研究参加によって得られる治療ベネフィットとは言えない，としていますが，異なる考えもあり得る内容です．疾患の背景や，試験薬のそれまでに得られている情報次第，ということです．
試験薬提供，検査・診療費支援，謝礼金は試験手順であり，金銭的な価値があるとしてもベネフィットにはあたりません．社会的ベネフィットはありますが，直接的ベネフィットはないと思います．
IRB 議事録では（Table 18），リスクが低くベネフィットもなしと記述するだけではなく，情報に基づく
研究対象者の同意を得ることで正当とされる，という論理になると思います．研究パターンによってリスクとベネフィットのバランスを取るための表現が少し違うことにお気づきの方もいるかと思いますが，本日例にした審査結果において，Phase Ⅲ試験の場合はベネフィットがありリスクも高いという文章で承認意見を作成するのは難しいですが，リスクは高いがベネフィットがそれを正当化できるという表現で承認
意見を作成することができます．Phase Ⅳ試験の場合は，リスクが低くベネフィットもなしという表現よ
りは，リスクレベルが低いということに基づき文章の配置を変えて，研究対象者の同意を得られる
ならば，承認意見を作成することができます．承
認か非承認かにより，また，リスクとベネフィッ
トの配置をどうするかによって文章の作り方の違いがあることを確認してください．
このパターンについては，人体から取得した試料や情報についての研究でも似たものになります．
それではまた，クイズをやってみましょう（Table19）．＊＊病患者を対象として，A 薬の評価を行う
ための第Ⅳ相試験において，対象者に対するベネ
フィットは何でしょうか？ここにア，イ，ウ，エ，− 433 −

Table 19

第Ⅳ相試験：Practice 3＊＊病患者を対象に A 薬を評価するための第Ⅳ
相試験において対象者に対するベネフィット（直接的ベネフィット）は ?
ア．試験薬による治療効果 期待
イ．試験薬 提供
ウ．研究目的で実施した診療／検査費用の支援
エ．ベネフィットなし①ア，イ，ウ
②ア，イ
③イ，ウ
④ア，ウ
⑤エ

臨 床 評 価 47 巻 3 号

2020と挙げましたが，①②③④⑤のうち，正しい組み合わせはどれでしょうか．（ここでも同様に，押しボタン式の回答用アプリで，参加者全員が回答し，結果が電子的に集計される．）
はい，ありがとうございました．正解は，＊＊＊＊です（正解は 438 頁を参照）．今回もまた，違う番号を回答した方がおられました．

3.6 人体から取得した試料を用いる研究
さて，以上で，臨床試験の第Ⅰ相から第Ⅳ相まで，リスクとベネフィットをどうやって評価するか，ということを考えてきました．
では最後に，臨床試験ではなくて，人体から取得した試料や情報を用いる研究について考えてみたいと思います．まず，人体試料を用いる研究によくあるパターンですが，採血を実施して分析するという研究を例に挙げます（Table 20）．今回の事例は，研究対象者から約 10 ml 以上の血液を 1 回採取するという手順の研究です．リスクの評価で一番重要なのは人体から取得した試料の保管と活用の程度で，個人情報の漏えいのリスクです．二番目は採血による不快感とリスクで，どれほど侵襲的な行為が行われるかということです．また，少量の採血なので最小限のリスク以下という意見もありました．ベネフィットは，検査費支援のような意見もありましたがベネフィットにはあたらない項目です．臨床的に有用な情報の収集は社会的ベネフィットです．直接的ベネフィットがある，という意見はありませんでした．
個人情報の漏えいのリスクは，こうした種類の研究においてだけ問題になるものではありません．どん
な研究であっても，すべての研究においてその保護の手段が適切であるかを確認しなければいけない重要な評価項目であり，研究対象者が研究に参加していなければ起こらない問題なので，リスクにあたります．
また，通常，採血によるリスクは採血量と回数によって評価が異なりますが，10 ml を 1 回採血する程度だと最小限のリスク以下とみなすことができます（Table 21）．1 週間に 2 回 40 cc 採血するのとエックス
線を 2 回撮影するのとで，医療の専門家ではない人たちがどちらか 1 つを選ぶとしたらどちらを選択するでしょうか．思ったより多くの人が採血よりエックス線 2 回撮影を選択しており，エックス線のリスクは目にみえませんが，そのリスクレベルを評価する際は最小限のリスクを超えると言えます．参考として，
サムスンソウル病院では採血研究は，迅速審査の基準のカテゴリー 2 にあてはまります．迅速審査の基準とはリスクレベルが最小限以下という意味です．
一方，研究対象者が研究に参加する際に受けるベネフィットとは，臨床的に有用な情報が得られるという社会的ベネフィットはありますが，直接的ベネフィットはなし，と評価することになります．
IRB 議事録では（Table 22），リスクとベネフィットを記述しバランスが合うかを総合的に判断しました．
Phase Ⅳ試験と同じ論理で記述していることがわかります．
Table 20

人体から取得した試料を用いる研究：実際の IRB 委員の評価（どこが誤っているでしょうか？）研究の名称＊＊病治療のための血小板研究（約 10 ml）

研究目的＊＊治療薬を服用している＊＊病患者の血小板変化を研究し，患者個人に合う＊＊剤を事前に把握できる＊＊治療薬の治療反応を予測し，＊＊症状を反映す
るバイオマーカーを開発しようとする．

実際の委員の評価事例
リスク

ベネフィット� 個人情報の漏えいのリスク
� 採血によるリスク
� 少量採血なので最小限のリスク以下

� 検査費支援� 臨床的に有用な情報の収集− 434 −

Clin Eval 47（3）2020

Table 21

人体から取得した試料を用いる研究：リスクとベネフィットの評価

リスク評価
リスク

Alternatives（研究に参加しなかった場合）との比較

潜在的リスク

個人情報漏えいのリスク

追加的手順なし（個人情報の保護対策 用意）

1）個人情報の保護対策が適切に講じられ，個人情報の漏えいのリスクが高くない .
2）個人情報の保護対策が適切でなく，個人情報の漏えいのリスクがある．

採血によるリスク

追加的手順なし（一般治療過程での採血）採血による危険（痛み，感染など）（ただし，採血量が 10ml 程度の少量で最小限のリスク以下と判断）⇒リスクの総合的評価：「最小限のリスクを超えない」
ベネフィット評価
ベネフィット評価

直接的ベネフィット

検査費支援

試験手順

NO

臨床的に有用な情報を収集

社会的ベネフィット
YES⇒ベネフィットの総合的評価：「直接的ベネフィットなし」

Table 22

人体から取得した試料を用いる研究：議事録と通知書

実際の議事録＆通知書
リスク

採血量が 10 ml の少量であり，対象者の個人情報保護が適切に準備されて，対象者の個人情報の漏えいのリスクが少ないので，対象者におけるリスクは最小限のリスク以下と判断します．

ベネフィット

対象者に期待される直接的ベネフィットはないが，研究結果から今後有用な臨
床情報の提供など社会的ベネフィットが期待されます．

審査結果

対象者に期待される直接的ベネフィットはないが，採血量が少量で対象者の個
人情報保護が適切に準備されているので，対象者におけるリスクは最小限以下と判断し，本研究を進行する価値があると判断します．

3.7 既存情報（診療記録）を用いた研究（後ろ向き研究）
最後に，観察研究で診療記録を後ろ向きに検討する研究の事例です（Table 23）．個人情報に対する対策がよく整っているか，が最初に確認すべき条件であり，それが前提の上で迅速審査基準のカテゴリー 5 に値するほどリスクレベルが高くないと判断できます．ベネフィットは社会的ベネフィットが期待できますが，直接的ベネフィットはないようにみえます．
IRB 議事録はリスクとベネフィットを記述しており，バランスが合うかを総合的に判断します（Table
24）．Phase Ⅳ試験と同じ論理で記述していることがわかります．通常このような場合は IRB が同意取得の免除を承認してくれますが，未来に向かって記録される患者の情報についても収集する場合には，後ろ向き研究だから同意を取得しなくてもよい，と簡単に考えないように，と案内しています．同意が免除さ− 435 −

臨 床 評 価 47 巻 3 号

Table 232020

既存情報（診療記録）を用いる研究（後ろ向き研究）：実際の IRB 委員の評価（どこが誤っているでしょうか？）

研究の名称

国内＊＊＊病患者の〇〇〇症状分析
多施設，後向き研究

研究目的

薬物使用パターンによって多様な臨床症状が生じられる運動合併症に関して韓国人の＊＊＊病患者の〇〇〇症状の発現率と特徴を分析する．

研究方法

2003 年 1 月から 2012 年 12 月まで本院で＊＊＊病と診断された患者の診療記録を後向きに分析

実際委員の評価事例
リスク

ベネフィット

� なし

� なし

委員による評価の問題点
リスク
ベネフィットTable 24

迅速審査の場合，最小限のリスクを超えるかどうか，又はベネフィットがあるかどうかに関する評価がほとんどない．

既存情報（診療記録）を用いる研究（後ろ向き研究）：議事録と通知書

実際の議事録＆通知書
リスク＊＊＊病と診断された患者の診療記録を後向きに分析し研究対象者の個人情報は収集されないので，対象者に加えられるリスクは最小限のリスク以下と判断します．

ベネフィット

対象者に期待される直接的ベネフィットはないが，研究結果から得られる有用な臨
床情報が提供する社会的ベネフィットが期待されます．

審査結果

本研究は 2003 年 1 月から 2012 年 12 月まで本院で＊＊＊病と診断された患者の診療記録を後向きに分析する研究で，対象者に期待される直接的ベネフィットはないが，加えられるリスクは最小限のリスク以下で，対象者の個人情報保護が適切に用意されていれば本研究を進行する価値があると判断します．
（本研究は 2003 年 1 月から 2012 年 12 月まで本院で＊＊＊病と診断された患者の診療記録を後向きに分析する研究で，迅速審査要件 Category5 に該当します）

れるのは，本来は研究計画が承認された時点までに既に記録されている情報までであるべきです．ただし，未来に向かってこれから診療を受ける患者の情報も利用する場合には，その情報が診療目的で記録された
後に，研究目的で収集する，という手順が明確になっていないと，後ろ向き研究とは言えないことになり
ます．

4．まとめ
リスクがベネフィットより相当に大きい場合には，その研究は承認できません．研究対象者に対するリスクを最小化し，ベネフィットを最大化する，というベルモント・レポートの善行の原則を再度思い出してください（Fig. 1）．
IRB 委員，研究者，そしてスポンサーの方たちが，本日紹介した研究パターンによるリスクとベネフィッ
トをよく理解することが重要です．今日の発表はリスクとベネフィットの評価に着目してシンプルな形に整理したものですが，実際の IRB 審査では，もっといろいろな要素があって，複雑な問題を議論しなけれ− 436 −

Clin Eval 47（3）2020

ばならないものも多いでしょう．

Fig. 1

Balancing risks and benefit

今回のようなトレーニングによって，個々のリスク，個々のベネフィットの評価，そしてそれらを総合的に評価するということ，その際に何を基準にするのか，そして最後にどのように判断して，それを議事録に残すのか，ということの手順を，IRB 委員，事務局で身につけることができるようにするために，参考にしていただければ，と思い
ます．

文

献

1）Westra AE, De Beaufort ID. The merits of procedure-level risk-benefit assessment.

. 2011 Sep-Oct; 33(5): 7-13.

2）The Belmont Report．The National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral
Research．1979．

− 437 −

臨 床 評 価 47 巻 3 号

2020

P.427 の解答

正解は「⑤エ．ベネフィットなし」

P.429 の解答

正解は「③ A 療法は○○がんの治療には許可された療法だが，＊＊がん治療療法ではまだ安全性および有効性が確立していないので最小限のリスクを超える．」

P.433 〜 434 の解答

正解は「⑤エ．ベネフィットなし」− 438 −