臨床評価36 巻

第Ⅰ部

別冊

2009

各 TR 拠点からの現状報告

名古屋大学における TR の取り組みと展望
Recent progress for the translational research projects in Nagoya University

若林俊彦

Toshihiko Wakabayashi

名古屋大学医学部附属病院遺伝子・再生医療センター
Center for Genetic and Regenerative Medicine, Nagoya University Hospital

脳腫瘍に対する遺伝子治療が，2000 年 4 月 3 日にはじめに日本でははじめての脳腫瘍の遺伝子治療として行われました（Table 2）．

名古屋大学は，今年度名古屋大学にトランスそのほか，これはかなり企業化が進んできていレーショナルリサーチを根付かせていただいた，ますが，上田実先生が培養皮膚を用いて，企業化前センター長で脳神経外科の教授であった吉田純への実践を進めていて，実用化に向けての努力を先生が定年退官されました．再生医療プロジェクされています．あるいは，ここに掲げているようトリーダーの上田実先生はまだご在任ですが，な様々なプロジェクトが名古屋大学では現在進行ちょうどセンター長が名古屋大学を退職されたこ形で進んでいます．とによって，内部機構を大きく変革致しました．
Table 1 高度先端医療

今回はそのことについてお話しし，いまどのような体制で名古屋大学の遺伝子・再生医療センター

臓器移植（脳死，ドナー）生殖医療（体外受精，受精卵診断）
遺伝子診断（医療情報の保護と利用）
ゲノム医療（ゲノム創薬）
遺伝子治療（遺伝子導入ベクター）
細胞・再生医療（幹細胞，免疫細胞）
ロボット医療（先端医療機器）が稼働しているかということをお話します．

1．遺伝子・再生医療センターの設立
行政の高度先端医療としては，ここに掲げるような七つのプロジェクトが，いま分科会として国家プロジェクトとして進んでいると思われます．
それぞれについて各大学が非常に精力的に高度先進医療の開発に取り組んでおられます．名古屋大

Table 2 名古屋大学での高度先端医療の TR
遺伝子，細胞，再生療法を中心に学は歴史的に遺伝子医療，細胞医療，再生医療に

� DNA ／リポソームを用いた癌遺伝子療法

特化してトランスレーショナルリサーチとして

� RNAi を用いた核酸療法

続けていますし，そのほか先端医療プロジェクト

� DC 細胞を用いた免疫細胞療法
�抗原特異的 CTL を用いた養子免疫療法に つ い て も 現 在， 様 々 な 努 力 が 進 ん で い ま す�治療的血管新生療法（Table 1）．

�培養皮膚，軟骨，骨，角膜，網膜を用いた再生医療

名古屋大学の高度先端医療のトランスレーショ

�抗原ペプチド／リポソームを用いた癌ワクチン療法等

ナルリサーチとしては，前センター長である吉田純先生が DNA ／リポソームを用いて純国産での− 74 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

果が認められ，2002 年には名古屋大学の中に遺伝名古屋大学は本年が建学 70 年になりますが，愛子・再生医療センターが創設されたのです．

知県立医科学校からすると 138 年の歴史があります．名古屋大学では，もちろん医学部も日夜教育，このセンターのマネジメントをするために，ど臨床及び研究に邁進していますが，工学部，農学のような構築をしたらよいかを検討し，最終的に部，理学部の躍進は目覚ましいものがあり，特には国際標準化機構の ISO9001：2000 と，医療機器

特記すべきこととしては，野依良治先生が名古屋開発で非常に厳しい規制がある ISO13485：2003

大学理学部の教授として現役であったときに，を取得することを決定し，3 年あまりの努力でこノーベル化学賞を受賞され，さらに今年度は 2 名れを実現しました．
当然，企業化と同じようなマネジメントですかの 物 理 学 賞，1 名 の 化 学 賞 が 輩 出 さ れ ま し たら，むしろ私たちはこの遺伝子・再生医療センター（Fig. 1）．
このように名古屋大学は，医学部をバックアッのマネジメントに非常に強い足枷をしたことになプする理学部，工学部，農学部が非常に精力的でります．しかし，こういうことを実施することにすし，名古屋大学単独でも 108 の関連病院を持っよって，大学の様な人事異動の激しいところでもています．おそらく日本でも最大規模の関連病院

マネジメントを非常に強力にし，安全性と有効性だと思いますが，東海地区での様々な医療研究にを保証することで，これから開発していくトラン

ついて多数の症例が集まるということでは，非常スレーショナルリサーチの方向性を探ろうと，こに魅力ある地域です．の取得を実行したわけです．

このスライドは吉田純先生が実際に脳腫瘍の症

名古屋大学はこの企画立案と同時期に，中央診例に遺伝子治療をしている現場です（Fig. 2）．こ療棟を建てており，その際にこのトランスレーのように，遺伝子治療は 2000 年 4 月 3 日から始まショナルリサーチセンターを造るという構想がでりました．そのほか，小児科，血液内科，脳神経きましたので，中央診療棟の 6 階に 520 平米の大外科が中心に実践している細胞療法，あるいは上きな部屋をいただき，その中に厚生労働省からい田実先生等の口腔外科と形成外科，あるいは整形ただいた先進医療開発経費で四つの部屋を造るこ外科が中心になってやっている再生医療，更にはとができました．それぞれが 120 平米ずつで，産循環器や血管外科のメンバーがのご尽力により成学連携ユニット，遺伝子医療ユニット，細胞医療

Fig. 1 Nagoya University
Nagoya University has established its mission as the contribution to the happinessof the people through research and education on humanity, society and nature.

Ryoji Noyori
Professor of Nagoya University& President of RIKEN
Nobel Prize in Chemistry (2001)

Nagoya University Hospital
Affiliated Hospital Number：108
Number of brain tumor patients：〜 2000/year(Admission)− 75 −臨床評価36 巻

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ユニット，再生医療ユニットが，それぞれ独自に中で，細胞療法，再生医療，そして遺伝子医療の管理されていて，中央での管理体制は企業と同じ様 々 な プ ロ ジ ェ ク ト が 現 在， 進 ん で い ま すぐらいのレベルでの管理がなされています．その（Fig. 3）．

Fig. 2 Clinical research & practiceGene Therapy
The first gene therapy for malignant glioma opened, which made inJapan technology (Interferon-beta gene /cationic liposomes) 2000
Regenerative Medicine
Artificial mucosa, skin, tooth, bone etc
Cell Medicine
Dendritic cells (DC), CTLs
Gene Therapy

Center for Genetic & Regenerative Medicine 2002
Bio-material Division based on GMP（- 450m2）
� Unit for Gene Therapy
� Unit for Regenerative Medicine
� Unit for Cell Therapy
� Collaboration Unit
Division of genetic Analysis
Division of Information Network
Supported by ISO 9001：2000 & ISO 13485：2003

Fig. 3 独創的なトランスレーショナル・リサーチセンター施設
名古屋大学遺伝子・再生医療センターの再整備遺伝子・再生医療センターは，文部科学省が認めた5つのトランスレーショナル・リサーチセンター（生命科学の進歩を臨床医療に橋渡し，先端医療を開発する施設）のひとつです．
名古屋大学の遺伝子医療分野では，国の承認の下で，純国産技術を用いた我が国初の遺伝子治療を悪性脳腫瘍患者さんを対象に 2000 年より開始し，安全性と有効性を確認しました．また，遺伝子治療製剤を他施設に供給し，他の癌腫にも共同で臨床研究を進めています．

遺伝子包埋リポソーム製剤（凍結乾燥製剤）

再生医療分野では，各種の培養細胞を用い，皮膚，骨，角膜等の組織再生を実施し，最近では歯の再生を目指した臨床研究を進めています．また，ジャパンティッシュエンジニアリングやオステオジェネシスといった民間企業の立ち上げに参画し，産学連携も進めています．

マテリアル調製部門

先端医療開発には，「研究開発及び評価」と「臨床研究の実施」の両者が必要です．新中央診療棟には 200m2 の「解析，開発，評価部門」が 4 階に，500m2 の「マテリアル調製部門」が 6 階に新設されました．特に後者は，遺伝子医療ユニット，再生医療ユニット，細胞医療ユニット，そして産学連 携 ユ ニ ッ ト か ら 構 成 さ れ， こ れ ら を 国 際 基 準 規 格 ISO9001 及 び
ISO13485 の管理下に運用を進めています．これらの施設は我が国において極めて独創性の高い先端医療支援システムであり，今後のトランスレーショナル・リサーチへの牽引的役割を担うものと期待されています．
主なプロジェクト

造血幹細胞分離装置
CliniMACS

大型凍結乾燥器

培養皮膚

樹状細胞を用いた癌免疫細胞療法
骨髄幹細胞から誘導した培養骨及び培養骨膜移植による骨造成治療
治療的血管新生療法（自己骨髄幹細胞移植療法と遺伝子治療）
抗原特異的 CTL を用いた養子免疫療法
サイトカイン又はその遺伝子と骨髄幹細胞の併用による機能修復医療
培養自己食道上皮細胞を用いた食道組織再生治療
再生網膜色素上皮の移植療法
自己脂肪細胞注入による組織再建療法− 76 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

ち上げ，その機構本部を立ち上げることによって，

2．先端医療開発研究推進機構の立ち上げ橋渡し研究の実践，そして TR プロジェクトを進めていくために重要な人材育成の大学院のコース

名古屋大学の一番の悩みは，臨床研究はたくさを実施．更には，治験から実用医療への実績があんありましたが，そのあと治験に行く橋渡し，治る治験センターを臨床研究推進センターと改革

験から実用医療に向かう橋渡しの組織化の部分でし，これを大きくまとめた機構として大学の中にした．去年までは遺伝子・再生医療センターがバッ造ろうというプロジェクトが発進しました．

クアップして，学内にある多くのシーズを臨床研

そして，そのために一番重要な人材育成の大学究としてやっていましたが，臨床研究から治験へ，院コースとして，教育プロセスと教育プログラム

あるいは治験から実用医療に持ってくるのにどうを 1 年かかけて構築しました．これを強力に推しし た ら い い の か． そ こ を 模 索 し て い ま し た

進めている医学研究科長が来年度から名古屋大学（Fig. 4）．の総長になることが内定しましたので，この教育今年の 4 月に吉田純先生が定年退職されたあと，プログラムがこれから推進されて，名古屋大学全この問題点について討議を繰り返し，まずセン体として TR に立ち向かっていこうという気運がター長を病院長が兼任することになりました．そ高まってきています（Fig. 5）．
また，中央診療棟が立ち上がったときに，そのして，病院の中に先端医療開発研究推進機構を立Fig. 4 名古屋大学先端医療開発研究推進機構の位置づけ
シーズの開発・発掘から実用化医療までには以下の 3 つの橋渡し研究の推進が必要である．
�橋渡し研究 1：シーズ開発・発掘から臨床研究まで
�橋渡し研究 2：臨床研究から治験まで
�橋渡し研究 3：治験から実用化まで
先端医療開発研究推進機構は，これら 3 つの橋渡し研究を一貫したプロセスとして捉え，それぞれ人材育成及び橋渡し研
究の実践（OJT を含む）を主に担当し，統合的に先端医療開発研究事業を推進・実践する．
TRプロセス

Post-TRプロセス

験

橋渡し研究１シーズ開発・発掘から臨床研究まで

橋渡し研究２
臨床研究から治験まで橋渡し研究３
治験から実用化まで

統合的に事業を推進する先端医療開発研究推進機構
TRの推進

Post-TRの推進（臨床疫学）

先端医療開発研究推進機構本部

機構のミッション
大学院コースの実施（人材育成）

橋渡し研究の実践（先端医療の実用化）

運営協議会
遺伝子・再生医療センター

共同事業領域− 77 −

臨床研究推進センター

社会に発信

実用医療

治臨床研究

橋渡し研究
シーズ
（学内・学外）臨床評価36 巻

別冊2009CPC のすぐ下には広い手術室も造られています．

ると伺っておりますが，名古屋大学は稼働率とし例えば，脳神経外科の手術室には，MRI 装置が完ては第 2 位，国立病院としては第 1 位の実績を持っ備され，術中に MRI が撮れ，ナビゲーションシスています．実際に非常に微細な脳の中の的確な部テムを使いながら 1mm の誤差範囲内で的確に薬剤分に薬剤を注入したり，あるいは的確な部分からを投与するというシステムが構築されています．

組織を取ったりすることで，もうすでに日夜，フこのシステムは，いま日本では 8 台が稼働していル活動しています（Fig. 6）．

3．脳腫瘍の遺伝子治療と細胞免疫療法

Fig. 6 名大病院脳神経外科手術室

実践の一部をご紹介しますが，脳腫瘍の遺伝子治療は，すでに数年前から名古屋大学の中でこのような遺伝子の製剤を作って，これを実際に患者に投与するという臨床研究を進めています．患者の効果については，亡くなってしまった患者からは献体いただいて，このように実際に様々な IFNβ遺伝子を入れることによるインターフェロンの発現，あるいは腫瘍組織の変化等を解析して，そFig. 5 大学院コース（統合的橋渡し研究推進コース）
教育プロセスと教育プログラム

１．教育プロセス
遺伝子・再生医療センター

臨床研究推進センター

名大TRロードマップ（前臨床は原則外部委託）

名大Post-TRロードマップ

先進医療

新規医療品
（市販後適応拡大）
産学連携

遺伝子・再生医療センター
２．教育プログラム

教育・実習の連携

TR 教育プログラム
遺伝子・再生医療センター概要
製品仕様策定（関連法令・省令・指針等）
SOP 作成実施計画書策定
学内審査
ISO 概要ISO 教育プログラムに基づいた施設内実習
製品製造（QC 工程の確立と実践）製品評価法
実習総括

臨床研究推進センター

Post-TR 教育プログラム
先端医療開発プロセス総論（主に治験）
薬事・倫理
新規マテリアルの仕様・製造と審査（生物製剤含む）
TR・臨床研究・治験
医療・バイオ行政
製薬企業における薬事
医薬品・医療機器・医療 IT
新規マテリアルの研究開発と課題
課題研究発表

オン・ザ・ジョブ トレーニング− 78 −

実用化

企業主導型治験

ＧＭＰ

評価︵臨床疫学︶

医師主導型治験

治験薬

治験実施計画書策定

臨床研究推進センター

評価︵臨床疫学︶

臨床研究の実施

ＧＭＰ

医療情報（連携医療）

マテリアルの医療機器（細胞・再生）臨床研究実施計画書策定

遺伝子・再生医療センター

橋渡し研究シーズ︵学内・学外︶

バイオ（遺伝子）

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009の有効性を確認しています．そして，これから遺うことで，実際に cancer-testis antigen を一つの伝子治療ベクター供給センターとして活躍できる候補として，患者で有効性を確認しながら投与をべく，準備を整えています（Fig. 7，Table 3）．

始めています（Fig. 8）．

脳腫瘍の細胞療法については，昨年も報告しま

まだ臨床研究の段階ですから，これから治験，したが，DC のワクチン療法を実際に行っており実用医療にはまだまだ大きな山がありますが，名ます．どのようなペプチドを使ったらいいかとい

古屋大学はこのように，一つひとつのプロジェクトに対して学内で解析施設，そして調製施設，まFig. 7 Operation system for gene therapy

たバイオ先端臨床研究審査委員会という審議機関

─ Clinical trial ─が新しく立ち上がって，それらがそれぞれ第三者機関としてお互いに評価しながら，一つのプロジェクトに対して一つのチームを構築してやっていくというシステムが出来上がりました（Fig. 9）．

4．今後の問題点
トランスレーショナルリサーチの問題点としては，ここに掲げてあるような様々な問題点がありますが，いまバイオ先端臨床研究審査委員会を中Table 3 IFN‑β遺伝子治療の今後の展開

心に，安全性，妥当性の確認を的確に評価し，活�適応拡大
�医師主導型臨床治験
�遺伝子治療用ベクター供給センター
�新規ベクターの開発
�細胞療法（DC 療法）との併用
�産学官連携による実用化医療への展開

性化に向けて活動しています（Table 4，5）．
また，GMP グレードの施設で安全性を保障し，そして ISO で全体の構築，マネジメントをしています（Table 6）．
名古屋大学は，医学部だけではなく，工学部，Fig. 8 DC ワクチン療法

MAGE
Gp100
PSA
MART etc.

Removal
Tumor
Tumor Cell
LysateActivation
Lymphocytes byDCs

Tumor Speciﬁc
Ags
DC Pulsation
With Ags
DC
Vaccintion

HarvestPBMCs

Monocytes

Immature
DCs

MatureDCs

Induction of DCs
With Cytokines(GMCSF, IL-4, etc.)− 79 −

AttackResidual Tumor Cells

臨床評価36 巻

別冊2009

理学部，農学部も統合したマネジメントというこSOP を作り，たくさんの費用が必要ですが，多とになると，やはり ISO9000 シリーズによる名古くの競争的資金の獲得を目指して，これが何とか屋大学全体の品質管理システムが重要であること

通って名古屋大学の大きな進歩になることを期待を，あらためて認識しています（Table 7）．

しています（Table 8，9，Fig. 10）．

Fig. 9 名古屋大学の遺伝子治療：最小単位の実施・評価体制
基盤研究
製剤調製施設製剤の品質チェック

製薬企業等

品質評価依頼

・品質保証

製剤調製室
品質保証
製剤供給

臨床研究評価部門（バイオ先端臨床研究審査委員会）

評価

臨床研究実施施設（遺伝子・再生医療センター）

悪性脳腫瘍

製剤検証部会

悪性皮膚癌

安全・効果評価・適応判定部会

腎細胞癌

遺伝子解析施設
遺伝子治療
支援研究室

Table 4 先端医療開発のトランスレーショナルリサーチ（TR）今後の問題点

Table 5 ⑴先端医療開発に必要な GCP の遵守
倫理的，科学的，社会的妥当性が求められている⑴

先端医療開発に必要な GCP の遵守⑵

先端医薬品開発で求められる 3 つの要素品質保証，製品安全性，事故報告⑶

マテリアルセンターの維持⑷

Post TR- 実用化への展開

名古屋大学の先端医療開発では
�倫理的妥当性 倫理委員会
�科学的妥当性 バイオ先端臨床研究審査委員会（製剤検証部会，安全・効果評価・適応判定部会）

�社会的妥当性

倫理委員会

Table 6 ⑵先端医薬品開発で求められる 3 つの要素
�品質保証
￼品質マネージメント
�製品の安全性
￼製造施設保証ISO（9001,13485）（➡取得に時間と労力がいる）
GMP グレードの施設（➡維持運用に莫大な費用がいる）

￼運用マニュアル

SOP（➡複雑で作成が困難）
標準マニュアルの共有￼最終生成物の安全性確認
�事故報告
￼事故報告体制
￼賠償，補償制度の導入

外注（➡莫大な費用がいる）
学内での検査，評価体制
審査委員会（施設内，国）➡保険会社？

− 80 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

るいは企業治験に行きやすいと思います．そのへ＜ Q&A ＞

んの構築はいかがでしょうか．
座長（川真田）若林

先ほど先生から，いま臨床研そのために，ユニットの中の一つに産学究をよくやっていて，今後は企業治験や実用化に連携ユニットというものを作っています．それを向かっていかなければいけないというお話があり実際にどうやって進めたらいいかというのは，いましたが，そのときには当然のことながら学内のま機構の中で検討しているところですが，いわゆシーズをシェイクアップするとともに，企業とのる分子標的診断薬の開発，あるいは医薬品等の開連携，あるいは企業のニーズ，あるいは包括的な発の取り組みで企業との連携を強めていこうと考システム構築があったほうが，医師主導治験，あえています．

Table 7 品質マネジメント

Table 8 ⑶マテリアルセンターの維持組織による管理体制の確立

莫大な管理，運営費

�システムとして QA/QC を考える

�専任の管理者，研究者（技術者）の人件費

�組織，責任分担，報告ルートの手順の確立と文書化
� QA グループの独立性，任務の明確化と文書化

�施設の保守運営経費（研究機器，装置（空調，超低温槽等）の電力費等）�可能な限りラインを製造と QA/QC を分離する

�年間 3,000‑5,000 万円

�適切な教育と研修
�自己点検

Table 9 先端医療開発のトランスレーショナル
リサーチ（TR）今後に期待される展開

�完全に独立した監査
�治験依頼者の責任

�大学発ベンチャーの育成
�国家戦略としての国からの支援（スーパー特区）
ISO9000 シリーズ的な品質管理システムの考え方

�産学連携共同開発体制

Fig. 10 臨床用 DNA ／リポソームの製造

1．総括基準各種 SOP による製造プロセスの管理
それぞれの項目に対し，詳細なSOP を作成し，運用している

2．製造衛生管理
3．製造管理4．品質管理5．バリテーション
6．機器管理7．その他の手順書
・表示・包装に関する手順書・送付に関する手順書 等− 81 −