2O19

金沢大学がん進展制御研究所概要目次
Cancer Research Institute Contents

金沢大学がん進展制御研究所概要目次
はじめに Preface ………………………………………………………………………………………… 1
沿

革 Historical Chart …………………………………………………………………………… 3〜4

歴代所長 Successive Directors ………………………………………………………………………… 5
機

構 Organization …………………………………………………………………………………… 6

職 員 数 Number of Staff ………………………………………………………………………………… 6
研究活動

Research Activities

先進がんモデル共同研究センター

Innovative Cancer Model Research Center……………… 8

腫 瘍 遺 伝 学 研 究 分 野Division of Genetics ………………………………………………… 9分 子 病 態 研 究 分 野Division of Cancer Cell Biology…………………………………… 10

上 皮 幹 細 胞 研 究 分 野Division of Epithelial Stem Cell Biology ………………………… 11

がん幹細胞研究プログラム

Cancer and Stem Cell Research Program ……………………… 12

遺伝子・染色体構築研究分野 Division of Molecular Genetics ………………………………… 13
腫瘍分子生物学研究分野

Division of Oncology and Molecular Biology………………… 14

分子生体応答研究分野

Division of Molecular Bioregulation …………………………… 15

がん微小環境研究プログラム

Cancer Microenvironment Research Program ……………… 16

免疫炎症制御研究分野

Division of Immunology and Molecular Biology ……………… 17

腫瘍動態制御研究分野

Division of Tumor Dynamics and Regulation

腫瘍細胞生物学研究分野

Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging ……………… 19

がん分子標的探索プログラム………………… 18

Cancer Molecular Target Exploration Program…………… 20

シグナル伝達研究分野

Division of Molecular Cell Signaling …………………………… 21

腫 瘍 制 御 研 究 分 野Division of Translational and Clinical Oncology

機能ゲノミクス研究分野

Division of Functional Genomics

がん分子標的医療開発プログラム
腫 瘍 内 科 研 究 分 野
中央実験施設……………… 22……………………………… 23

Cancer Therapeutics Development Program …………… 24

Division of Medical Oncology …………………………………… 25

Central Research Resource Branch ……………………………………… 26 〜 29

人材育成プログラム

Creative Human Resources Development Program ………………… 30

がん治療標的探索ユニット（卓越研究員） Cancer Genes and Genomes……………………… 31

上 皮 可 塑 性 ・ 炎 症 ユ ニ ッ ト（ 若 手 P I ） Inflammation and Epithelial Plasticity…………… 31

ミトコンドリア動態ユニット（若手PI） Mitochondrial Dynamics in Stem Cells …………… 32
がん‐免疫系相互作用ユニット（若手PI） Cancer–Immune System Interactions ……………… 32
基礎統計

Foundation Statistics

決算額（運営費交付金）等 ……………………………………………………………………………… 34
Settlement of accounts for Each Year（Subsidy from the National Government）
教育活動

Educational Activities

大学院生・研究生数
交流協定校

Graduate Students and Research Students …………………………………… 35

Partner Universities and Faculties……………………………………………………… 35

各種シンポジウム開催状況 Research Activities …………………………………………… 36 〜 39
所 在 地

Campus Locations……………………………………………………………………… 40

はじめにPreface
The Kanazawa University Cancer Research Institute (KU-CRI)

当研究所は，1967 年「がんに関する学理及びその応用の研究」を目的に設置され，以来，国立大学附置研究所の中でも唯一の「がん研究」に特化した研究所として，所員一同，
がんの基礎研究と研究成果の積極的な臨床応用を目指して切磋琢磨しています。特に，「がんの悪性化進展機構」に焦点をあてた研究を推進することにより，新しい診断・治療法の開発や臨床応用を通して，がんの克服による長寿健康社会実
現に寄与することを目指しています。
がんは，日本人の死亡原因の 1 位であり，3 人に 1 人ががんで亡くなっています。とくに，遠隔臓器への転移や薬剤耐性が原因となる再発に代表される「がんの悪性化進展」を制御することは，がんの克服にはとても重要な課題です。近年，ゲノム研究の進展により，転移や薬剤耐性などの悪性化進展に関わる遺伝子情報が次第に明らかにされつつあります。これまで，私たちは，ゲノム情報をもとに，さらに新しい切り口によるがん研究の推進が重要であると考え，「がん幹細胞」，「がん微小環境」，「分子治療標的」に集中して研究を進めて参りました。さらに，大学の枠を越えた全国規模の共同研究，
および国際共同研究の推進を目的に，新たに，「先進がんモデル共同研究センター」を設置いたしました。本体制で得られた成果を新たな研究資源とし，がんの転移・薬剤耐性の本態解明へ向けた取り組みを加速化させ，革新的な基礎研究成果を蓄積して我が国のコミュニティの学術研究を深化させた
いと思っています。また，基礎研究から産み出されたシーズを用いた創薬研究や臨床研究（治験）などのトランスレーショナルリサーチを推進することにより，革新的ながん治療を開発し社会に貢献することを目指します。
当研究所は，文部科学省より「がんの転移と薬剤耐性に関する先導的共同研究拠点」としての認定を受け，積極的に他施設の研究者とのネットワーク作りを進めています。毎年50 件を越える先進的な共同研究を推進し，数々の研究成果を発表しています。この共同研究は，国内に留まらず，海外の研究者，さらには，シンガポール国立大学，韓国ソウル大学，
中国復旦大学を初めとした著名な研究所との機関同士の交流による国際化を図っています。その一環として，所内には，外国人教員も複数所属し，海外からの留学生の受け入れも積極的に進めています。今後もがん研究者コミュニティの発展に貢献するべく中核的な研究拠点としての活動を推進して参ります。
ここに，2019 年度の金沢大学がん進展制御研究所概要を刊行致します。関係者の皆様の当研究所，共同研究拠点への一層のご理解とご支援をお願い申し上げます。

金沢大学がん進展制御研究所長

平 尾bears the distinction of being the only institute solely focused on
cancer research amongst the Research Institutes and Centers ofJapan National Universities. Since its establishment in 1967,
KU-CRI has made numerous groundbreaking contributions to thefields of basic and clinical cancer research. At present, we arefocused on deepening our understanding of cancer stem cell and therole of the tumor microenvironment, for the discovery of novel
molecular therapeutic targets. To accomplish these, the Instituteaspires to generate state-of-the-art cancer models by innovating on
cutting-edge technologies, such as genetically engineered mouse,patient-derived xenograft and molecular imaging. Our consuming
passion is to usher in a new era of cancer treatment in whichmalignant diseases are completely curative. Our comprehensive
approach is organized into three distinct research programs: Cancer
and Stem Cell, Cancer Microenvironment, Cancer Molecular
Target Exploration, to be complemented by the Innovative Cancer
Model Research Center.
In 2010, KU-CRI was commissioned by the Ministry of Education,
Culture, Sports, Science and Technology (MEXT) as a Joint
Usage/Research Center on "Metastasis and Drug Resistance". Thisinitiative brings together scientists from diverse fields including
natural science, engineering, and clinical therapeutics in forming across-discipline alliance against cancer metastasis and drug
resistance. In 2016, KU-CRI was re-authorized as the same Joint
Usage/Research Center on Metastasis and Drug Resistance foranother 6 years. With this mandate from the government of Japan,
KU-CRI members endeavor to broaden our collaboration nationally and internationally in our battle against cancer.
With the publication of the 2019 Kanazawa University Cancer
Research Institute Outline, I would like to request your continuous
support and understanding.

Atsushi Hirao

敦

Director, Cancer Research Institute, Kanazawa University

1

宝町キャンパス：腫瘍制御研究分野，腫瘍内科研究分野

角間キャンパス：がん進展制御研究所

2

3

4

5

機

構

Organization

腫 瘍 遺 伝 学 研 究 分 野Division of Genetics

分 子 病 態 研 究 分 野

先進がんモデル共同研究センター

Division of Cancer Cell Biology

Innovative Cancer Model Research Center

上皮幹細胞研究分野（リサーチプロフェッサー）Division of Epithelial Stem Cell Biology

遺 伝 子・ 染 色 体 構 築 研 究 分 野Division of Molecular Genetics

がん幹細胞研究プログラム

腫瘍分子生物学研究分野

Cancer and Stem Cell Research Program

Division of Oncology and Molecular Biology

分 子 生 体 応 答 研 究 分 野Division of Molecular Bioregulation

免 疫 炎 症 制 御 研 究 分 野
基幹プログラムCore Program

Division of Immunology and Molecular Biology

がん微小環境研究プログラム

腫 瘍 動 態 制 御 研 究 分 野Division of Tumor Dynamics and Regulation

Cancer Microenvironment Research Program

腫瘍細胞生物学研究分野
Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging

がん進展制御研究所

シ グ ナ ル 伝 達 研 究 分 野Division of Molecular Cell Signaling

Cancer ResearchInstitute（所

腫 瘍 制 御 研 究 分 野

がん分子標的探索プログラム

Division of Translational and Clinical Oncology

Cancer Molecular Target Exploration Program長）

機能ゲノミクス研究分野(Director General)

Division of Functional Genomics

がん分子標的医療開発プログラム

腫 瘍 内 科 研 究 分 野Cancer Therapeutics Development Program

Division of Medical Oncology

中央実験施設Central Research Resource Branch

がん治療標的探索ユニット（卓越研究員）Cancer Genes and Genomes

上皮可塑性・炎症ユニット（若手PI）
人 材 育 成 プ ロ グ ラ ム

Creative Human Resources Development Program

Inflammation and Epithelial Plasticity

ミトコンドリア動態ユニット（若手PI)
Mitochondrial Dynamics in Stem Cells

がん‐免疫系相互作用ユニット（若手PI）
Cancer–Immune System Interactions

ヒトがん組織バンク

Human Cancer Tissue Bank

マウス発がん組織バンク

Mouse Carcinogenesis Model Tissue Bank

ヒトがん細胞株バンク
戦略プログラム
Strategic Program

Human Cancer Cell Line Bank

共 同 研 究 支 援 プ ロ グ ラ ムCollaborative Research Support Program

がん創薬・ケミカルバイオロジーユニット

Cancer Chemical Biology & Drug Discovery Unit

前臨床実験施設

Pre-clinical Research Facility

臨床治験施設Clinical Research Facility

国 際 化 推 進 プ ロ グ ラ ム
Global Network Program

企画総務係
General Affairs

事務部長

Senior Director

課 長
Director

副課長

研究協力係

Vice Director

Research Cooperative Affairs

会計

Accounting

職 員 数
Number of Staff

令和元年７月１日現在

11

6

21

38

6

4

42

係

各分野の研究活動
Research Activities7

●●●●●●●●●●
先進がんモデル共同研究センター
Innovative
Cancer Model Research Center
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Division of Genetics■ 腫瘍遺伝学研究分野

教授
●●●●●
大島 正伸

准教授 大島

浩子

助教 中山

瑞穂

准教授

助教 武田 はるな

Professor

Associate Professor

Assistant Professor

VOON, Dominic Chih Cheng

Assistant Professor

OSHIMA, Masanobu

OSHIMA, Hiroko

NAKAYAMA, Mizuho

Associate Professor

TAKEDA, Haruna

新学術創成機構若手PI

卓越研究員■ 分子病態研究分野

Division of Cancer Cell Biology

●●●●●
教授 後藤

典子

西村 建徳

Professor

Assistant Professor

GOTOH, Noriko

NISHIMURA, Tatsunori■ 上皮幹細胞研究分野

Division of Epithelial Stem Cell Biology●●●●●

リサーチ・プロフェッサー

助教 村上

和弘

NICHOLAS, Barker

Assistant Professor

Research Professor

MURAKAMI, Kazuhiro8

腫瘍遺伝学研究分野
Division of Genetics

目的と研究課題
当研究分野では，胃がん・大腸がん悪性化進展機構の解明を目的として，新規マウスモデルを開発して表現型を解析し，また，がん組織から樹立したオルガノイドを用いて，以下の項目について研究を展開している。
【慢性炎症と TGF-β抑制による浸潤がん】TGF-βは大腸がんのがん抑制経路として知られている。重要なことに，慢性腸炎を起こした粘膜において TGF-βシグナルを遮断すると大腸に浸潤癌を形成した事から，炎症と TGF-β遮断の相互作用が粘膜下浸潤を誘導することを明らかにした（Oshima, et al, Cancer Res, 2015）。
【自然免疫による微小環境形成】炎症依存的に胃がんを発生する
マ ウ ス モ デ ル で，自 然 免 疫 反 応 に 重 要 な
MyD88 を欠損させると，炎症と胃がんの双方が抑制された。したがって，自然免疫反応が微小環境形成に重要と考えられた（Maeda,, Cancer Prev Res, 2016）。
【変異型 p53 の発現による大腸がん悪性化】p53 遺伝子変異の 75% はミスセンス型である。R270H 型の変異を持
つ p53 を腸管上皮細胞で発現させると，Wnt 活性化により発生した良性腫瘍の粘膜下浸潤を誘導することを明らかにした。また，p53 R270H の発現に依存した NF-κB や
β-catenin などの転写活性化が悪性化に関与すると考えられた（Nakayama,, Oncogene, 2017）。
【ドライバー変異蓄積による悪性化機構】大腸がん発生と悪性化に関与するドライバー遺伝子数種類を組み合わせで導入したマウスモデルを作製し，大腸がん細胞の悪性化形
質や転移能獲得には Apc，Kras，Tgfbr2 変異の組み合わせが重要であることを明らかにした（Sakai,, CancerRes, 2018）。

図■Aims and Major projects
It has been established that “cancer is a genetic disease”. Hover,it has not yet been fully understood the biological mechanisms ofmalignant progression by driver mutations. We have constructedmouse models and organoids, and examined phenotypes tounderstand mechanism for invasion and metastasis of gastrointestinal cancers .
【LQIODPPDWLRQ DQG 7*)ȕ VXSSUHVVLRQ IRU PDOLJQDQF\】7*)ơ VLJQDOLQJ SOD\V D WXPRU VXSSUHVVRU UROH LQ FRORQ FDQFHUGHYHORSPHQW  :H IRXQG WKDW 7*)ơ VXSSUHVVLRQ WRJHWKHU ZLWK
inflammation causes submucosal colon cancer development(Oshima, et al, Cancer Res, 2015).
【,QQDWH LPPXQLW\ DQG PLFURHQYLURQPHQW JHQHUDWLRQ】
Disruption of MyD88 signaling in tumor model mice caused
significant suppression of inflammatory environment and tumorigenesis. Thus, innate immunity plays a role in tumorigenesis(Maeda, et al, Cancer Prev Res, 2016).
【0XWDQWSH[SUHVVLRQDQG&5&SURJUHVVLRQ】About 75%
of p53 mutations in cancers are missense type. We introduced
mutant p53 R270H gene in intestinal tumor mouse model, andfound that mutant p53 induces submucosal invasion throughactivation of transcription factors NF-ț% DQG ơFDWHQLQ
(Nakayama, et al, Oncogene, 2017).
【&RORQFDQFHUSURJUHVVLRQPRGHOVE\GULYHUPXWDWLRQV】
We introduced five driver mutations for colorectal cancer development in mouse intestine, and found that mutations in Apc, Kras, andTgfbr2 is a minimum core for malignant phenotype in the primarycancer and efficient liver metastasis. (Sakai, et al, Cancer Res,
2018).

ドライバー変異の蓄積と悪性化形質獲得

遺伝子変異マウスの腸管腫瘍で変異 p53 R270H を発現させると，p53 の核内蓄積と，腫瘍オルガノイドの複雑な腺管構造形成誘導が見られる（下図）。さらに５種類のドライバー遺伝子変異を組み合わせで導入し，それぞれの変異に依存した悪性化形質の誘導が明らかになった（右図）。
Expression of mutant p53 R270H induces nuclear accumulation of p53 and
FRPSOH[ JODQGXODU RUJDQRLG VWUXFWXUH ZKLFK UHSUHVHQW PDOLJQDQW SKHQRW\SH(bottom). Moreover, multiple crossing of driver gene mutant mice revealed
combination of mutations for each process of malignancy, including invasion
and metastasis (right).

9分子病態研究分野
Division of Cancer Cell Biology

Our major research interest is to elucidate the molecular mechanisms regulating cancer cells, stem cells and cancer stem cells. Our
team has two important research directions: One is to clarify thebasic principles underlying biology and the other is to apply theknowledge extracted from the basic principles to translational
medicine. In order to achieve the goal, we take challenging
approaches of molecular biology and systems biology, in addition
to conventional methods of molecular biology.
1. Molecular mechanisms of cancer initiation, progression andmetastasis: breast cancer stem cells as key players
By analyzing the mouse cancer model or primary cancer cells
derived from human specimens, we attempt to identify novel
molecular targets and biomarkers for cancer. We are collecting
breast cancer patient samples and culturing them as spheroids
and organoids and constructing patient-derived xnograft models(PDXs).
2. Identification of new biomarkers and molecular targets of lungcancers by systems biology approach
Our hypothesis is that elucidation of the molecular mechanismsof addiction of lung epithelial cells to EGF RTK signaling leads
us to identify new biomarkers and molecular targets of lungcancer. Our approach would certainly advance personalized
medicine in the near future.
3. Signal transduction mechanisms through receptor tyrosine
kinases (RTKs) for tumorigenesis and stem cell maintenance
Fibroblast growth factor (FGF) and epidermal growth factor(EGF) RTKs play major roles for a variety of physiological andpathological aspects of biology, including stem cell biology,
and cancer biology. We focus on FRS2 family ofadaptor/scaffolding docking proteins, as key intracellular signal
regulators of these RTKs.

癌と癌幹細胞に注目し，基礎研究から臨床へと連続する研究の展開を目指している。最先端の分子生物学，細胞生物学的手法，さらには最新のバイオインフォマティ
クスを組み合わせて，癌の早期発見や個々の患者に最適な治療法を選択するための診断マーカーの抽出，そして新しい抗がん剤開発のための新たな分子標的の発見を試み，トランスレーショナルリサーチへと展開している。
1．癌幹細胞ー乳癌をモデル系として
乳癌は女性の癌罹患数一位であり，今や日本女性11
人に一人が一生に一回乳癌に罹患する。特に，トリ
プルネガティブタイプや，再発癌は治療抵抗性で予後が悪い。近年，予後が悪い大きな原因の一つに癌
幹細胞の存在が示唆されている。私どもは，マウス
癌モデルや，ヒト乳癌の臨床検体を用いた癌幹細胞の解析から，癌幹細胞内の新規分子標的や癌の診断
マーカーの探索を行っている。
ヒト乳癌臨床検体のスフェロイド培養，オルガノイ
ド培養，patient-derived xenograft(PDX)を構築し，カタログ化している。
2．肺癌の診断マーカー及び分子標的の探索
世界的にも肺癌による死亡者数は，全癌死の一位を占めている。増殖因子受容体シグナル伝達の解析にシステム生物学的手法を取り入れ，肺癌の早期発見
や個々の患者に最適な治療法を選択するための診断マーカーや新規分子標的の探索を行っている。
3．正常の幹細胞と癌幹細胞をあやつる増殖因子/受容体
シグナル伝達癌という病気や，幹細胞の維持という生命現象を動かしている主役の分子群として，増殖因子受容体型
チロシンキナーゼである，FGF受容体やEGF受容体は重要である。これら代表的増殖因子受容体の細胞
内シグナル伝達の司令塔として，アダプター/ドッキ
ング分子FRS2 ファミリー分子に注目している。

図１
腫瘍微小環境にある通常のがん細胞が細胞外因子セマフォリンを産生する。セマフォリンが，がん幹細胞様細胞にのみ発現するその受容体
ニューロピリン 1（NP1）に結合すると，細胞内に存在する分子 MICAL3の持つモノオキシゲナーゼが活性化する。それを受けて，CRMP2 が二量体化し，Numb たんぱく質が細胞内にたまってくる。これが引き金となり，分裂した際に二つの娘細胞とも，がん幹細胞様細胞になる
（対称性
分裂）。
Cancer stem-like cells (CSCs) are expanded in the CSC niche by increased
frequency of symmetric cell divisions at the expense of asymmetric cell
divisions. The symmetric division of CSCs is important for the malignant
properties of cancer. A cytokine, semaphorin 3 (Sema3), produced from the
CSC niche induces symmetric divisions of CSCs to expand the CSC population.
Sema3 induced interaction among MICAL3, collapsin response mediator
protein 2 (CRMP2), and Numb. The niche factor Sema3-stimulated
NP1/MICAL3/CRMP2/Numb axis appears to expand CSCs at least partly
through increased frequency of MICAL3-mediated symmetric division of
CSCs.

10

上皮幹細胞研究分野
Division of Epithelial Stem Cell Biology

Aims and the Projects
We aim to elucidate the mechanisms of self-renewal regulationof Lgr5 positive epithelial stem cells through generation of thenovel in vivo cell lineage tracing system as well as organoids
culture method. Moreover, we will examine the regulation ofcancer stem cells of gastric, ovarian and breast cancers. Based onthese studies, we would like proceed the regenerative medicine
utilizing the regenerative capacity of tissue stem cells, and the drug
development for cancer prevention and therapy by suppressing theLgr5-positive stem cell properties.

目的と研究課題
生体内の細胞系譜トレーシング法やオルガノイド培養法の研究開発により，Lgr5 を発現する正常上皮幹細胞の自己複製能や，胃がん，卵巣がん，乳がん幹細胞の制御機構の解明を目指す。この研究を通して，将来は組織幹細胞の再生能力を生かした再生医療や，Lgr5 陽性幹細胞を標的としたがん促進機構の制御による新しいがんの予防・治療法の開発へと展開したい。

Figures

オルガノイド培養した胃上皮幹細胞（左）や細胞系譜追跡した胃粘膜を可視化する技術（右）を開発し，組織幹細胞の本態解明や，正常および疾患における上皮細胞の動態制御の解明を目指した研究を推進している。
We have developed the technology of organoid culture (left) and in vivo cell lineage tracking system (right), and we promote our research with the aim of elucidation oftissue stem cell regulation mechanism in epithelial cells of normal and cancer tissues.

11

●●●●●●●●●●
がん幹細胞研究プログラム
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
Cancerand Stem Cell Research Program■
xxxxxxxxxx
遺伝子・染色体構築研究分野

教授
●●●●●
平尾
敦

助教 田所

優子

Division of Molecular Genetics

助教 小林

昌彦

助教 上野

将也

助教 笠原

敦子

Professor

Assistant Professor

Assistant Professor

Assistant Professor

Assistant Professor

HIRAO, Atsushi

TADOKORO, Yuko

KOBAYASHI, Masahiko

UENO, Masaya

KASAHARA, Atsuko
新学術創成機構若手PI

Division of Oncology and Molecular Biology■ 腫瘍分子生物学研究分野

教授 髙橋

智聡

特任助教 河野晋

特任助教 友杉充宏

Professor

Assistant Professor

Assistant Professor

TAKAHASHI, Chiaki

KOHNO, Susumu

TOMOSUGI, Mitsuhiro■ 分子生体応答研究分野

教授 向田

直史

准教授 馬場

Division of Molecular Bioregulation

智久

助教 佐々木宗一郎

Professor

Associate Professor

Assistant Professor

MUKAIDA, Naofumi

BABA, Tomohisa

SASAKI, Soichiro

12

遺伝子・染色体構築研究分野
Division of Molecular Genetics

Stem cells are defined as cells that have the ability toperpetuate undifferentiated status through self-renewal, anddevelop into mature cells through differentiation. It has been
demonstrated that fine-tuning of self-renewal and differentiation
programs, mediated by cooperative networks with intrinsic andextrinsic factors, contributes to stem cell homeostasis in vivo.
We have revealed that genes that are involved in longevity,
including FOXO and mTOR pathways, contribute to the maintenance of stem cell self-renewal capacity. Thus, signaling pathways for control of intracellular metabolism may play a criticalrole in stem cell regulation. Furthermore, we have recently identified a molecule that protects hematopoietic homeostasis under
diet-induced stress. These findings demonstrate that nutritionassociated signals are critical for determination of stem cell fate.
Dysregulation of self-renewal activity, due to genetic andepigenetic abnormalities, causes tumorigenesis. Acquisition ofstem cell property, stemness, promotes malignant progression incancer. The investigation of distinct and parallel roles in normal
stem cells and cancer stem cells will contribute to the design ofcancer therapy without damaging normal tissues.

幹細胞とは，各組織あるいは細胞の源となる細胞であり，多系統の細胞に分化する 多分化能 と幹細胞を再び作る 自己複製能 を持つ細胞と定義される細胞である。幹細胞プールが個体の生涯に亘って維持され続ける
ためには，自己複製能を適切に制御する必要がある。
我々は，これまでFOXOやmTOR経路など，寿命制御に関わる分子が幹細胞の自己複製に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。このことは，幹細胞制御における細胞内代謝の重要性を示唆するものである。さ
らに，最近，極端に偏った食生活によるストレスに対して，造血組織の恒常性を守る分子を特定した。このように，栄養関連シグナルが，幹細胞の運命決定に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。
最近，幹細胞制御システムの破綻とがん化の関連について様々な観点から研究が進んでいる。また，がん組織における幹細胞特性（ステムネス）の獲得が，その悪性進展に深く関与していることも明らかになりつつある。
正常幹細胞とがん幹細胞の共通および相違点を見極めることによって，がんの根治を目指した新たな治療法の開発に寄与できると考えられる。

OxidaƟve stressEƵƚƌŝƟŽŶ
PI3K

?
JNK ?

DiīerenƟaƟŽŶ
ŵƉůŝĮĐaƟŽŶ

AKT

FOXO
mTORC1
Miyamoto K,
Cell Stem Cell, 1:101,2007

Reccurance

mTORC1dependent

Target molecules
 Stress response Cell cycle Survival
 Metabolism
etc.

mTORC1 -independentRe-ĂĐƟvaƟŽŶ ofmTORC1

Leukemia stem cells

HematopoieƟĐ Stem Cell

Self-renew

Self-renew

Niche

Hoshii T. et al. J. Clin. Invest. 122:2114-29, 2012

Fig.1 ■ mTOR and FOXO pathways in quiescent hematopoietic stem cells

Fig.3 ■ mTOR complex in leukemia stem cells

図１ ■ 静止期造血幹細胞におけるmTORおよび FOXO経路

図３ ■ 白血病幹細胞におけるmTOR複合体機能

Spred1+/+

niche

niche

Tx-on

High Fat Diet

Spred1-/-

Gut Microbiota
Dysbiosis

Drug-ResistantTx-Žī

Spred1

Self-renewing

ROCK
SelfRenewal^ĞŶƐŝƟve

CML stem

NonCML stem

FOXO activation in CML stem cells

ERK
Tumor
Suppression (+)

ROCK

Aberrant
Self-Renewal

ERK
Tumor
Suppression (-)

Obesity
Normal Hematopoiesis

Naka K. et al. Nature 463, 676-680, 2010

Functional
Defect

MPN-like

AnemiaTadokoro Y. et al. Cell Stem Cell, 2018

Fig.2 ■ FOXO activation for drug-resistance of leukemia stem cells

Fig.4 ■ Spred1 as a safeguard of hematopoietic homeostasis
against high-fat diet

図２ ■ 治療耐性白血病幹細胞におけるFOXO活性化

図４ ■ Spred1: 高脂肪食負荷ストレスに抗して幹細胞を守る分子

13

腫瘍分子生物学研究分野
Division of Oncology and Molecular Biology

We innovate in vivo and in vitro cancer model systems that canbe readily analyzed by genetic and molecular biology techniques.
This aims to find pathways critical for carcinogenesis, metastasis,
drug resistance and stem cell-like behaviors in cancer cells.
Below are ongoing projects in our laboratory.
1 ) The RB tumor suppressor gene product has been implicated incontrol of cell cycle and terminal differentiation. However, wehave been proposing that RB plays many more roles during
tumor progression beyond such well known functions. We are
currently focusing on RB roles in controlling tumor microenvironment through cytokines and cehmokines, glycolytic
pathway, lipid/cholesterol metabolism, glutaminolysis, etc.
2 ) In particular tumors, particular genes being located near to thedrive’s mutation and coding metabolic enzymes are often
simultaneously deleted. If the number of such enzymes islimited, the inhibitor of its isozyme may cause a synthetic
lethality. We are hunting such passenger deletions and try todesign novel cancer therapy strategies.
3 ) Development of in vitro cancer stem cell models in an aim todevelop novel drugs or chemicals that specifically target
hypothetical cancer stem cells.

ヒトがんにおける臨床的エビデンスが豊富ながん遺伝
子・がん抑制遺伝子を変異させたマウス・細胞を中心に，シンプルで分子生物学的・遺伝学的な解析がしやすい・
がんモデル系を組み立て，発がん・転移・
薬剤耐性・がん幹細胞を克服する突破口になる新規パスウェ
イを探索する。具体的な取り組みは以下。
１）数多くの増殖シグナルのアダプター分子となる RB 蛋
白質の不活性化は，多くのヒトがんの悪性進展過程
において観察される。RB は，従来知られた細胞周期や細胞の最終分化の制御だけでなく，蛋白質の翻訳
後就職やミトコンドリア機能の制御を行うこと，更には，サイトカイン産生，解糖系，脂質・コレステロー
ル代謝，グルタミン代謝等を制御する事によっても腫瘍原性や悪性度を規定することを見出した。このような経路のなかにがん攻略の搦め手を発見する。
２）膵がん等特定のがん腫において見出されるがん抑制
遺伝子のドライバー変異・欠失に「巻き込まれて」
欠損する代謝酵素（ドライバー欠失）のアイソザイ
ムの遺伝子数が少ない場合，このアイソザイムの阻害剤は特定のがん腫において合成致死性を発揮する可能性がある。このようなパッセンジャー変異を見出し，新規治療法を見出しつつある。
３）遺伝子一つのステータスの変化によって前立腺がん，
乳がん，軟部肉腫の幹細胞様の表現型を発現するシステムを開発し，がんの悪性形質に関わる遺伝子の同定やハイスループットな薬剤探索に応用している。

図１
RB 蛋白質に集まる様々なシグナルと RB 蛋白質から発せられる様々なシグナル。RB 蛋白質の多様な働きを説明する。
E2F ファミリーが最も有名な標的であるが，その他にも，多様な標的蛋白質（100 種類以上）があることが知られる。

Fig.1
Cellular signals merged on the modulation of pRB functions,and effectors of pRB. This at least partially explains multifaceted functions of pRB.

図２
がん抑制遺伝子の複合的変異によって誘導される幹細胞様のがん細胞集団の蛍光多重染色像。

Fig.2
Stem cell-like cells appeared in cancers induced by the
combinational suppression of tumor suppressor genes
including Rb.

14分子生体応答研究分野
Division of Molecular Bioregulation

Aims, Ongoing Projects, and Recent Achievements
Inflammatory responses occur upon tissue injuries, to reduce
tissue damage. If inflammatory responses are exaggerated andprolonged as observed in chronic infection with Helicobacter
pylorii, tissue injuries continue, leading sometimes tocarcinogenesis.
By interacting with tumor cells, stroma cells and leukocytes
can produce variouse bioactive subustances including chemokies.
The produced molecules can affect tumor progression andmetastasis.We are elucidating the interaction between tumor cells
and stroma cells and obtained the following results recently.
1) By using mice deficient in chemokine-related genes, we areshowing that chemokines can contribute to tumor development
and progression by exerting various activities.
2) We revealed that the expression of a serine/threonine kinase,Pim-3, was aberrantly enhanced in malignant lesions of liverand pancreas. Moreover, aberrantly expressed Pim-3 caninactivate a proapoptotic molecule, Bad by phosphorylating its
serine residue, and eventually prevent apoptosis of tumor cells.
Thus, Pim-3 may be a good molecular target for cancer
treatment.

目的，研究課題，最近の主要な成果
組織障害に対して，生体は炎症反応を行い，組織障害を軽減するように働く。しかし，過剰な炎症反応は，
Helicobacter pylorii の慢性感染で見られるように，組織障害を進行させ，時にがんを発症させる。
固形がん組織中の線維芽細胞・血管内皮細胞などのいわゆるストローマ細胞と白血球は，がん細胞との相互作用を通して，ケモカインを始めとする炎症性サイトカインを始めとする生理活性物質を産生する。産生された因子は，がんの進展・転移に重要な役割を果たしている。本
研究分野では，
１）ケモカイン関連遺伝子欠損マウスを用いた解析から，
ケモカインががんの発症・進展に，種々の面から関与していることを明らかにしつつある。
２）セリン／スレオニン・キナーゼ活性を保有する，原がん遺伝子 Pim-3 の発現が，肝臓・膵臓におけるがん病変で亢進していて，好アポトーシス分子 Bad の不活性化を通して，がん細胞のアポトーシスを抑制
し，がんの進展に寄与している可能性を明らかにした。このことは，Pim-3 を分子標的とした新たな抗がん療法の可能性を示唆している。

図１ ■ ケモカインのがん病態における役割
ケモカインは，①免疫担当細胞のがん病巣から所属リンパ節への移動過程の調節，②腫瘍血管新生の誘導，③がん細胞の運動性亢進による転移能の亢進以外に，がん細胞・ストローマ細胞からの種々の生理活性物質の産生を誘導し，がん病態の形成に関与している。

Fig. 1 ■ Roles of chemokines in tumor progression andmetastasis processes
Various chemokines contributes to progression and metastasis through thefollowing functions.
a . Regulation of immune cell trafficking
b . Induction of neovascularizationc . Enhancement of tumor cell motilityd . Induction of production of bioactive substances by tumor and stromal cells

図２ ■ 慢性骨髄性白血病（CML）とケモカイン
CMLで増加している好塩基球様白血病細胞が恒常的にCCL3を産生し、白血病幹細胞とニッチを巡って競合関係にある正常造血幹／前駆細胞の増殖を抑制することを通して、CMLの発症に密接に関与している。

Fig. 2 ■ Chronic myeloid leukemia (CML) and chemokines
Basophil-like cells increase in CML and constitutively express CCL3.
Basophil-derived CCL3 inhibits the proliferation of HSPCs which competewith leukemia-initiating cells for the commonly shared niches, thereby
facilitating CML development.

15

●●●●●●●●●●
がん微小環境研究プログラム
CancerMicroenvironment Research Program
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx■
xxxxxxxxxx
免疫炎症制御研究分野

教授
須田 貴司
●●●●●

Division of Immunology and Molecular Biology

助教 木下

健

助教 土屋

晃介

Professor

Assistant Professor

Assistant Professor

SUDA, Takashi

KINOSHITA, Takeshi

TSUCHIYA, Kohsuke
新学術創成機構若手PI■ ●●●●●●●●●●

xxxxxxxxxx■ 腫瘍動態制御研究分野

Division of Tumor Dynamics and Regulation

●●●●●
教授 松本

邦夫

Professor

MATSUMOTO, Kunio
xxxxxxxxxx

助教 酒井

克也

助教 今村

龍

Assistant Professor

SAKAI, Katsuya

IMAMURA, Ryu

SATO, Hiroki

Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging

●●●●●

英周

拓輝（ナノ研籍）

Assistant Professor■ 腫瘍細胞生物学研究分野

准教授 平田特任助教 佐藤Assistant Professor

助教 石橋 公二朗

Associate Professor

Assistant Professor

HIRATA,Eishu

ISHIBASHI, Kojiro

16

免疫炎症制御研究分野
Division of Immunology and Molecular Biology

Each cell composing our body is programmed to kill itself whennecessary. Apoptosis is a common type of such programmed cell
death. To prevent oncogenesis, cells often die by apoptosis when theirgenes are severely damaged by radiation, oxidative stress, etc. Many
chemotherapeutic agents also induce apoptosis in tumor cells.
Meanwhile, recently, it was revealed that dying and/or dead cells
release a variety of inflammatory factors. Because many cells were
killed in tumors by hypoxia, anti-tumor immune responses, or therapeutic treatments, it can be assumed that dead cell-derived inflammatory factors contribute to the generation of inflammatory environmentof tumor tissues, and hence play an important role in the tumor development. In addition, several novel modes of programmed cell deaththat are clearly distinct from apoptosis have been discovered.
In our laboratory, we are studying the molecular mechanisms of
induction and execution of programmed cell death, and dead cellderived inflammatory factors, aiming to find new strategy to induce
programmed death of tumor cells that is greatly effective for tumor
eradication

私たちの体を構成している一つ一つの細胞には，必要に応じて自殺するためのプログラムが組み込まれている。この自殺プログラムの発動による細胞死（プログラム細胞死）の代
表的なものがアポトーシス（枯死）である。放射線や酸化ス
トレスなどで傷がついた細胞はアポトーシスを起こすことで，がん化を防いでいる。また，多くの抗がん剤もがん細胞にアポトーシスを誘導する。
一方，近年，死細胞から様々な炎症誘導因子が放出されることが明らかになってきた。腫瘍組織では低酸素や抗腫瘍免疫，がん治療の影響など様々な原因で多くの細胞が死ぬため，死細胞由来の炎症誘導因子が腫瘍組織の炎症性微小環境の形成に寄与し，がんの進展過程に重要な役割を演じていると考えられる。また，アポトーシスとは異なるプログラム細胞死の存在も明らかになってきた。
我々の研究室では，多様なプログラム細胞死の誘導・実行
過程の分子機構や死細胞から放出される炎症誘導因子の研究を行い，がん治療に最も有効ながん細胞の自殺誘導法を見出したいと考えている。

図１ ■ ヒト大腸がん細胞株のアポトーシス(左)とパイロトーシス(右)COLO205 ヒト大腸がん細胞株にアポトーシスやパイロトーシ
スを選択的に誘導する方法を開発した。
アポトーシスを起こした細胞（黒矢頭）
は激しく断片化するのに対し、パイロトーシスを起こした細胞（白矢頭）は膨潤・破裂というネクローシス様の形態的特徴を示した。

Fig. 1 ■ Apoptosis (left) and pyroptosis (right) of
human colon cancer cells
We developed an experimental system in which apoptosis or pyroptosis
can be selectively induced in the COLO205 human colon cancer cellline. Apoptotic cells (closed arrow heads) were extensively
fragmented, whereas pyroptotic cells swelled and ruptured likenecrotic cells.

図２ ■ パイロトーシスの誘導によるがん治療モデル
パイロトーシスはアポトーシスとは異なる炎症誘導性プログラム細胞死である。
我々はヒト大腸がん細胞株（COLO205）にムラミルジペプチド（MDP）に応答してパイロトーシ
スを誘導する人工蛋白を導入した細胞株（CLC12N2）を作成した。ヌードマウスに
CLC12N2 細胞を移植し、腫瘍を形成させた後、MDP をマウスに投与すると、腫瘍はパイ
ロトーシスを起こして退縮した。

Fig. 2 ■ Tumor therapy model by inducing pyroptosis.
Pyroptosis is a non-apoptotic inflammatory programmed cell death. We established a model
tumor cell line (CLC12N2) by introducing an artificial protein that induce pyroptosis in response
to muramyl dipeptide (MDP) treatment into the COLO205 human colon cancer cell line.
CLC12N2 (but not COLO205) tumor implant in nude mice were rejected when pyroptosis was
induced by intravenous injections of MDP (arrows).

17腫瘍動態制御研究分野
Division of Tumor Dynamics and Regulation

HGF（hepatocyte growth fator: 肝細胞増殖因子）
はMET受容体を介して，ダイナミックな3-D上皮形態形
成誘導や生存促進活性を発揮する。これにより，肝臓・腎臓・神経系などの組織において，傷害・病態に対する組織の再生を担う。一方，これらHGFのもつ生物活性は、がんの浸潤・転移といったがん細胞のダイナミック
な動きを促す作用や，分子標的薬に対するがん細胞の生存・耐性につながっている。がんはHGFによるダイナ
ミックな組織再構築（再生）を担う仕組みを巧妙に使って成長や浸潤・転移に至っている。私達の研究室では，
1）HGFとMET/HGF受容体を介したがん転移ニッチ・
がん微小環境形成機構の研究，2）HGF阻害特殊環状ペプチドの創成と診断・治療への応用，3）高速原子間力
顕微鏡や構造生物学と連携したMET活性化の動的構造の研究，4）自然免疫応答におけるMET受容体の生理機能の研究，５）人工HGF/人工METリガンドによる再生医療の研究などを進めている。異分野の革新的な技術を組
み合わせ，がん転移性ニッチの形成やがん微小環境，がんや難治性疾患の診断・治療の基礎研究を進めている。

HGF (hepatocyte growth factor) and its receptor MET exert biological activities, including cell proliferation, migration, survival, andmorphogenesis in diverse biological processes. HGF plays criticalroles in dynamic epithelial 3-D morphogenesis, regeneration, andprotection of tissues. In cancer tissues, however, activation of Met
receptor is associated with malignant behavior of cancer, i.e.,
invasion, metastasis, and drug resistance (survival of cancer cells
even in the presence of anticancer agent). Through cross-disciplinary
research with cyclic peptide technology, we recently discovered
artificial HGF (artificial MET-ligand) and HGF-inhibitory cyclic
peptide. Using molecular dynamics analysis by high-speed atomic
force microscopy technology, we revealed a new mechanism for
growth factor receptor activation. By cross-disciplinary approach andinnovative technology, we progress 1) roles and mechanisms ofactivation of HGF-MET pathway in cancer microenvironment andmetastatic niche formation, 2) drug discovery approach by cyclic
peptides targeting HGF-MET for cancer diagnosis and therapeutics,3) dynamic structural base for MET activation, 4) physiological roles
and mechanisms of MET-mediated innate immune response.

Cancer Progression

Regeneration
HGF
HGF
invasionmetastasis

Dynamic cell
migaration

drug resistancepromotion ofcell survival

HGF

HGF
hepatocyte, neuron, etc

lung cancer, etc

HGF
Artificial HGF

Met
receptor

HGF-inhibitory
cyclic peptide
Inhibition of HGF-MET
interaction by HGFinhibitory peptide

21

Artificial HGF
by cyclic peptides:
toward regenerative
medicine

図１ ■ HGF-Met系の生理機能: 組織再生とがん悪性進展（転移・薬剤耐性）
HGFはMET受容体を介して正常組織の3-D形態形成や再生を担う一方（右），がん組織においてはがん細胞の浸潤・転移や薬剤耐性を促す（左）。
HGF-MET系促進は再生治療につながる一方，HGF阻害は転移・薬剤耐性阻害の診断・治療につながる。

Fig. 1 ■ Two-pronged roles of HGF.
Dynamic migration and morphogenesis and promotion of cell survival mediated by the HGF-MET pathway play roles in tissue regeneration and protection (rightpart). In tumor tissues, dynamic cell migration and cancer cell survival promoted by MET participate in metastasis and drug resistance (left part).

1817

腫瘍細胞生物学研究分野
Division of Tumor Cell Biology and Bioimaging

プロテインキナーゼをコードするがん遺伝子の発見以来，その活性阻害はがんに対する薬物療法の切り札として期待され，実際にAbl，EGFR，BRAF等に対する選択的阻
害薬は大きな臨床的成果を挙げてきた。しかしながら一方
で，これらに対する薬剤耐性の出現が現代のがん医療が直面する最も大きな課題の一つとなっている。我々はこれま
でに，メラノーマ微小環境に存在する線維芽細胞がBRAF阻害剤に対する一時的な薬剤耐性環境 safe haven の成立に重要な役割を担うことを明らかにしてきた。また実験的・臨床的解析の両面から，がん薬物療法に対する応答には臓器特異性が存在することも明らかにしてきた。これらはすなわち，がん治療においては腫瘍微小環境がもたらす影響を最大限に考慮する必要があることを示唆している。
本研究室では，がん遺伝子情報に基づいた治療戦略に臓器特異的腫瘍微小環境を標的とした治療戦略を組み合わせることを「次世代型プレシジョン医療」と位置付け，腫瘍微小環境によるがん細胞修飾機構を明らかにし，これを臨床応用へと展開することを目標とする。特に中枢神経系
微小環境におけるがん細胞と間質細胞の双方向性エピジェ
ネティクス制御機構と薬剤耐性，神経免疫システム再構成への関わりに着目し，外科的に治癒を得ることができない
原発性・転移性脳腫瘍に対する革新的治療戦略を確立する
ことに挑戦する。

Since the discovery of an oncogene encoding a protein kinase,inhibition of its activity has been expected as a magical weapon
against cancer and in practice, selective inhibitors of Abl, EGFR,
BRAF, etc. have shown great clinical results. However the emergenceof drug resistance to these targeted therapies has become one of thegreatest challenges facing cancer medicine. We have discovered thatfibroblasts present in the melanoma microenvironment play animportant role in the establishment of a temporary drugresistantenvironment “safe haven” for BRAF inhibitors. We have also
clarified that organ specificity exists in the response to BRAF
inhibitors both clinically and experimentally. These results strongly
suggest that we need to take into account the impact of tumor
microenvironment on cancer treatment.
Our laboratory considers combining a therapeutic strategy
targeting organ-specific tumor microenvironment to medical
approach based on cancer genome information as “next generation
precision medicine” and aims to clarify the mechanisms of cancer cell
modification by tumor microenvironments. Especially we focus on
the interactive epigenetic regulation between cancer cells and stromalcells in the central nervous system and its involvement in drug
resistance and reconstruction of neuroimmune system. Our goal is toestablish innovative treatment strategies for surgically-incurable
primary and metastatic brain tumors.

Extracelluar Matrices(Collagen, fibronectin, etc.)

Melanoma cell

Activatedfibroblast

Apoptotic melanoma cell

図１ ■ Safe haven：初期薬剤耐性の原因となる特殊な腫瘍微小環境
BRAF 変異を有するメラノーマ細胞はBRAF 阻害剤に対して良好な応答を示す。ところが一部の細胞は逆説的に活性化された腫瘍関連線維芽細胞が形成する特殊な微小環境 safe haven によって守られ，この内部において活発な増殖を継続している。このような特殊な微小環境は臓器や治療法毎に形成され，腫瘍再発の母地となっているものと考えられている。Scale = 100 μm

Fig. 1 ■ “Safe haven” - A temporary drug-resistant microenvironment
BRAF mutant melanoma responds well to BRAF inhibitors, however some cells are protected by a temporary drug-resistant microenvironment “safe haven” created byparadoxically activated melanoma-associated fibroblasts.
Melanoma cells inside the safe haven keep proliferating while the whole tumor seems to be well controled, which can be the sourse of recurrence after months withDGGLWLRQDOJHQHWLFPXWDWLRQV6FDOH ƫP

19
17

●●●●●●●●●●
がん分子標的探索プログラム
Cancer
Molecular Target Exploration Program
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx■
xxxxxxxxxx
シグナル伝達研究分野

教授
●●●●●
善岡 克次

Division of Molecular Cell Signaling

助教 I KETUT, Gunarta

Professor

Assistant Professor

YOSHIOKA, Katsuji

I KETUT, Gunarta■ ●●●●●●●●●●■ 腫瘍制御研究分野

xxxxxxxxxx

Division of Translational and Clinical Oncology

●●●●●
教授 源

利成

Professor

MINAMOTO, Toshinari
xxxxxxxxxx

助教 堂本

貴寛

Assistant Professor

DOUMOTO, Takahiro■ 機能ゲノミクス研究分野

Division of Functional Genomics

●●●●●

教授 鈴木

健之

助教 石村

昭彦

助教 寺島

農

Professor

Assistant Professor

Assistant Professor

SUZUKI, Takeshi

ISHIMURA, Akihiko

TERASHIMA, Minoru

20シグナル伝達研究分野
Division of Molecular Cell Signaling

細胞内シグナル伝達経路の異常な活性化は細胞の癌化を誘導することが知られている。私たちは，主要な細胞
内シグナル伝達経路の一つであるMAPキナーゼ(MAPK)カ
スケードに注目し，・MAPKカスケードの in vivo における機能の解明
・MAPKカスケード足場タンパク質 JSAP1, JLP の機
能の解明
・MAPKカスケードの特異性を保持する分子機構の解明を目指して研究を進めている。

Abnormal activation of intracellular signaling pathways often
leads to tumors. The goal of our project is to elucidate thefunctions of MAP kinase (MAPK) cascades in vivo, which aremajor intracellular signaling pathways, the functions of
MAPK cascade scaffolds JSAP1 and JLP, and the molecularmechanisms of how the specificity of MAPK cascades ismaintained.

図１ ■ MAPK カスケードの in vivo における役割，及び足場タンパク質によるキナーゼ複合体の形成
MAPK カスケードは細胞の増殖，分化，及びアポトーシスにおいて重要な役割を担っている。足場タンパク質は，MAPK カスケードの主要な構成成分である MAPK，MAPK キナーゼ（MAPKK），及び MAPKK キナー
ゼ（MAPKKK）と複合体を形成することにより MAPK カスケードの特異性を保持すると考えられる。

Fig. 1 ■ Function of MAPK cascade in vivo, and Formationof Multikinase Complex by Scaffold Protein
Recent studies indicate that MAPK cascades, in which major components are
MAPK, MAPK kinase (MAPKK), and MAPKK kinase (MAPKKK), play
important roles in cell proliferation, differentiation, and apoptosis. Scaffold
proteins could contribute to the specificity determination of MAPK cascades.

図２ ■ 紫外線誘導性アポトーシスにおける足場タンパク
質JLPの役割
紫外線が皮膚がんの危険因子であることはよく知られている。
紫外線応
答に関する研究は精力的に行われているが，紫外線応答は複雑であり，分子レベルでの十分な理解には至っていない。
我々は，JLP 遺伝子改変マウスの作出・解析，およびインヒビターを用いた塗布実験等を行い，
JLP-p38 MAPK シグナル経路は紫外線 B（UVB）誘導性アポトーシスにおいて重要な役割を担うことを見出した。

Fig. 2 ■ JLP ablation reduces ultraviolet B (UVB)-induced
apoptosis in mice.
The ultraviolet B (UVB) component of sunlight can cause severe damage to skincells and even induce skin cancer. We investigated the function of the scaffold
protein JLP in UVB-induced apoptosis in the skin by analyzing Jlp-deficientmice. Our results suggest that JLP plays an important role in this apoptosis bymodulating p38 MAPK signaling cascades.

21腫瘍制御研究分野
Division of Translational and Clinical Oncology

Research Direction and Activities
The mission of the division centers on laboratory and clinicalresearch to develop the novel strategies and modalities fordiagnosis and treatment of the gastrointestinal and refractory
cancers. Research projects are based on molecular and cellularcharacteristics of individual tumor types that are relevant toinvasive and metastatic potential, recurrence and outcome. Ourcurrent efforts are focused on:
1) Molecular mechanism underlying oncogenic signaling
pathways(1) Deregulated Wnt/β-catenin signaling(2) Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)-mediated signaling
2) Molecular basis of gastrointestinal and refractory cancers forclinical translation
3) Establishment of tissue material resources of humangastrointestinal cancer
We are intending to translate as much the achievements createdfrom these studies as possible to the fields responsible fordiagnosis and treatment of cancer patients in clinical setting.

研究の概要と課題
消化器がんと難治性がんを主な対象にして，がんの多様な分子細胞メカニズムと腫瘍外科学的特性の解明を目指した基礎・臨床研究を行なう。
１）がん化シグナル制御の分子細胞機構（１）Wnt／β-カテニンがん化シグナル（２）
GSK3βリン酸化シグナル２）消化器がんと難治がんの分子病態と制御
３）ヒト消化管がん組織検体資源化事業
当研究所の宝町キャンパスにおける研究分野として，再発や転移性腫瘍を含む難治性がんへの取り組み，制がんへの応用ならびに探索的がん医療を指向する橋渡し研究に重点をおく。

図１ ■ RNAトランス因子CRD-BPはmRNAの安定性を修飾してWnt，
NF-кB，
c-Mycとhedgehog経路をリンクする
RNA trans-factor CRD-BP is a previously unrecognizedtranscription target of β-catenin/Tcf complex, and stabilizes
mRNA of β-TrCP1 (β-transducin repeats-containing protein 1),IкBα and c-Myc. CRD-BP is a novel cancer target that integrates
multiple oncogenic signaling pathways (Nature June 15, 2006;
Cancer Res Nov 15, 2009).

図２ ■ グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK3β）はWntシグナルに依存しな
い新しいがん標的である
Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) supports and promotes
tumor cells' survival and proliferation, and protects them from
apoptosis in cancers developed in the major digestive organs, theresults warrant proposing this kinase as a novel target in cancer
treatment (PCT/JP 2006/300160).

22

機能ゲノミクス研究分野
Division of Functional Genomics

がんの発症・悪性化の分子メカニズムを理解し，がんを克服するためには，その原因となる遺伝子変異の同定が極めて重要である。しかしヒトのがんでは，多くの変異の蓄積とそのヘテロな形質ゆえに，原因遺伝子の同定が容易ではない。これに対し，レトロウイルス感染マウ
スでは，ウイルスが感染細胞のゲノムに挿入し，挿入部位の遺伝子変異や周辺遺伝子の発現異常によって，がんを誘発するため，ウイルス挿入部位を解析することで，原因遺伝子を容易に同定することができる。本研究分野
では，ウイルス感染マウスを用いて，がん関連遺伝子を網羅的に同定し，その機能や相互作用の解析を通して，
新しいがん分子標的の探索や先進的ながんの遺伝子診断法の確立を目指している。また，重要な標的遺伝子については，逆遺伝学的手法で新たな疾患モデルマウスを作製し，個体レベルでのがんの病態解析や治療法の開発に活用することも目標にしている。現在の主な研究テーマは次のとおりである。
１）レトロウイルス感染発がんモデルマウスを利用した
新しいがん関連遺伝子の単離と機能解析
２）ヒストンのメチル化酵素および脱メチル化酵素とがんの発症・悪性化との関係
３）鎖非コードRNAのがん悪性進展における役割
４）ノックアウトマウスを用いた新しいがん関連遺伝子の個体レベルでの機能解析

A detailed knowledge of the genes and signaling pathways
mutated in cancer will be required to develop the novel targetbased cancer therapeutics. However, the heterogeneity andcomplexity of genomic alterations in most human cancers hamper
straightforward identification of cancer-causing mutations. We use
the retrovirus-infected mice as model systems for identifying newcancer genes efficiently. Retroviruses induce tumors throughactivation of proto-oncogenes or inactivation of tumor suppressor
genes as a consequence of retroviral integrations into hostgenome. Thus the viral integration sites provide powerful genetic
tags for cancer gene identification. We are exploring the novel
molecular targets for cancer treatment based on functional
characterization of the cancer genes isolated by high-throughput
screens using retroviral insertional mutagenesis. Once these genes
are identified, we use gene knockout and transgenic mice tounderstand how these genes function in tumorigenesis, and todevelop new animal models for human cancer. Our current
projects are as follows.
1) Identification of novel cancer genes using retroviral insertionalmutagenesis in mice2) Involvement of histone methyltransferases and demethylases
in the initiation and progression of cancer
3) The role of long non-coding RNAs in malignant progression ofcancer4) Functional analysis of the novel cancer genes using conditional
knockout mice

図１ ■ 変異マウスを利用したウイルス挿入変異によるがん抑制遺伝子の効率的な単離ブルーム症候群はヒトの劣性遺伝病であり，その患者は，ゲノム不安定性により様々ながんを発症する。原因遺伝子Blmの変異マウスは，姉妹染色分体交換，分裂組換え，
LOHの頻度の上昇が観察される。
Blm変異マウスを利用してウイルス挿入変異を行うと，分裂組換えなどにより両アリルへの変異導入効率が上昇するため，がん抑制遺伝子が標的になりやす
くなる。

Retroviral insertional mutagenesis
in Blm-deficient cells

Virus insertion

Mitotic
recombination

Wild typeFig.1 ■ Efficient isolation of candidate tumor suppressor genes using
retrovirus-infected Bloom syndrome model mice
Bloom syndrome is a recessive genetic disorder associated with genomic instability that causes
affected people to be prone to cancer. The mutant mice for Bloom (Blm) gene showed increased
rate of sister chromatid exchange, somatic recombination and loss of heterozygosity. The Blmmutant mice enhance our ability to identify tumor suppressor genes, because the tumors derived
from virus-infected Blm mice are more likely to carry viral integrations in both alleles of tumor
suppressor genes through their genomic instability.

図２ ■ ヒストンのメチル化を制御する酵素の多くは，ウイルス挿入変
異の標的となっている

Sister chromatid exchange
observed in bone marrow cells

Replication(a)(b) (c)(d)Bi-allelicmutation

Cell division(a)(c)(b)(d)

Blm mutant(b)(c)(a)(d)

Histone modifying enzymes were found to be implicatedin cancer development
Tail

ヒストンの翻訳後修飾は，転写制御，X染色体不活性化など様々な生物学的現象に関与している。アセチル化と発がんの関係は特に重要で，脱アセチル化酵素の阻害剤が抗がん剤として開発されている。
私たちはこれまでに，
ヒストンのメチル化を制御する酵素の多く（赤色で示す）が，ウイルス挿入の標的となることを発見し，がんの発症・悪性化におけるヒストンのメチル化制御の重要性を明らかにしてきた。

Fig.2 ■ Most of the genes that encode histone methyltransferases and demethylases
are shown to be the targets of retroviral insertional mutagenesis in mice

Histone

A

A
M

M

K

36

79

9

14

18

A

23

27

Histone H3

A : Acetylation
M : Methylation

Nucleosome

Methyltransferase

Acetyltransferase
deletion
CBP
deletion
P300
gene fusion
MOZ
PCAF point mutation
MORF translocation
NCOA1 gene fusion

A

M

4

Chromatin

A
M

N-ARTKQTARKSTGGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVK

M
Core

Tumor
Suppressor
Gene

MLL
MLL2
MLL4
SET7/9SMYD3SETMARSETD1B
SUV39H1
SMYD5
GLP
RIZ
ASH1L

SETDB2
DOT1L
EZH2
NSD3
ESET
G9A

NSD1
SETD2
SMYD2
SUV40H1
SUV40H2
SETD8

JMJD3
UTX
UTY
FBXL10FBXL11

JARID1A
JARID1B
SMCX
SMCY

Demethylase

Histone modifications have important roles in regulating gene expression and genome function by
establishing global chromatin environments. The methylation of four lysine (K) residues on the
tail of histone H3 (K4, K9, K27 and K36) is regulated by a large number of histone
methyltransferases and demethylases. Among them, most of the genes (shown in red) wereidentified as the targets of retroviral integrations, which indicated their important roles inoncogenesis.

23

Deacetylase
HDAC1

overexpression

Oncogene

HDAC inhibitor is a drug for cancer

JMJD1AJMJD1B
JMJD1CLSD1
KDM7A

JMJD2AJMJD2BJMJD2CJMJD2DPHF2

●●●●●●●●●●
がん分子標的医療開発プログラム
Cancer
Therapeutics Development Program
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx■
xxxxxxxxxx
腫瘍内科研究分野

●●●●●
教授
矢野 聖二

Division of Medical Oncology

講師 大坪公士郎（病院籍） 講師 竹内伸司（病院籍） 助教 山下

要（病院籍）

助教 西山

明宏

Professor

Lecturer

Lecturer

Assistant Professor

Assistant Professor

YANO, Seiji

OHTSUBO, Koushiro

TAKEUCHI, Shinji

YAMASHITA, Kaname

NISHIYAMA, Akihiro■ ●●●●●●●●●●

助教 谷本

梓
●●●●●

助教 福田

xxxxxxxxxx

康二

特任助教 大谷咲子（医学系籍）

Assistant Professor

Assistant Professor

Assistant Professor

TANIMOTO, Azusa

FUKUDA, Koji

OTANI, Sakiko

xxxxxxxxxx

●●●●●

24

腫瘍内科研究分野
Division of Medical Oncology

肺癌は，わが国のがん死亡原因の第一位である。その要因としては容易に多臓器転移を来たすことと，薬剤抵抗性を示すことがあげられる。本研究分野では，肺がんの分子標的薬耐性の分子機構を解明してきた。また，その研究成果を患者に還元するための医師主導治験を全国の共同研究機関と実施してきた。現在は，RET融合遺伝
子陽性肺がんに対するアレクチニブの効果と安全性を検討する第I/II相試験(ALL-RET study)を実施している。
また，中枢神経系における分子標的薬耐性の分子機構解明とその克服に向けた研究を，さまざまながん種のinvivoイメージングモデルを用いて行っている。

Lung cancer is the leading cause of malignancy-related deathin Japan. High mortality of lung cancer is due to low susceptibility
to anti-cancer drugs and high metastatic potential.
We have discovered novel mechanisms by which induces
resistance to targeted drugs in lung cancer. We are conducting theinvestigator initiated clinical trials to give back achievements ofour basic research to patients. Phase I/II investigator initiatedtrials to assess the efficacy and safety of alectinib in lung cancer
patients with RET-fusion gene (ALL-RET) is in progress.
We also performing researches to clarify the molecularmechanisms of targeted drug resistance in central nervous system,
utilizing in vivo imaging models of several tumor types.

図１ ■ RET融合遺伝子陽性肺がんに対するアレクチニブの医師主導治験(ALL-RET study)

図２ ■ 中枢神経系における分子標的薬耐性の分子機構解明とその克服に向けた研究

Fig.1 ■ Investigator initiated trial to treat lung cancer with
RET-fusion gene by alectinib (ALL-RET study)

Fig.2 ■ Research for identification of mechanisms of targeted
drug resistance in CNS and development of new therapy

25

中央実験施設
Central Research Resource Branch■ 中央実験施設

施設長 松本邦夫

Central Research Resource Branch

准教授 遠藤良夫

准教授 久野耕嗣

助教 シャムマ アワド

Director

Associate Professor

Associate Professor

Assistant Professor

MATSUMOTO, Kunio

ENDO, Yoshio

KUNO, Kouji

SHAMMA, Awad

中央実験施設では「がんの転移・薬剤耐性に関わる先導的共同研究拠点」としての役割・活動を推進するため，共同利用・共同研究に供する施設・設備・研究資源に関わる業務，共同利用・共同研究に関わる情報提供・発信，ニュースレター（年2回）やシンポジウム支援の業務を行っています。
特任助手 北賢二 特任助手 新井 祥子

Assistant

Assistant

KITA, Kenji

ARAI, Sachiko

共同利用・共同研究に提供される主な学術資料- ヒトがん組織バンク- マウス発がんモデル組織バンク- 発がんモデル遺伝子改変マウス- ヒトがん細胞株バンク- 薬剤ライブラリーඹྠ◊✲⪅ㄢ㢟䛾᥇ᢥᩘ䛾᥎⛣

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主なシンポジウム（平成30年度開催）

㻡㻜

平成30年度 当研究所主催シンポジウム- 金沢国際がん生物学シンポジウム- 共同利用・共同研究拠点研究成果報告会- 国立がん研究センター研究所との若手研究発表会- 韓国ソウル大学がん微小環境研究センターとのジョイントシンポジウム

㻠㻜
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26

㻞㻜㻝㻞

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㻔ᖺ㻕

共通施設
Central Facilities

機器の共通利用及び共同研究等の場として中央実験施設を設けている。その一部を紹介する。
Central Research Resource Branch was established, so that theequipment is accessible by anyone and collaborative research can be
carried out. Below is a list of the facilities.

●●●●●●●●●●■ 自動セルソーター（自動細胞解析分取装置）Automated Cell Sorter

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

正常細胞やがん細胞は様々な多様性を有する細胞集団です。平成17年度予算によって購入したBD
FACS Ariaを用いることにより，このような細胞集
団から希望する細胞群を単離することができます。
細胞は細胞径，顆粒性，表面マーカーやDNA含量などによって分画することが可能です。本装置を用いるメリットは清潔な環境下，毎秒10,000細胞以上の速度で細胞を分取でき，分画した細胞を培養することができることです。さらに本装置は，遺伝子導入
細胞のような解析したい抗原を発現する細胞数が非常に少ない場合にも用いることができます。本装置
は幹細胞生物学，免疫学，発生生物学やがん生物学などの様々な実験に利用されています。
Normal or cancer cells consist of heterogeneous cellpopulations. The BD FACS Aria, which was purchased in
2005, allows the isolation of defined cell subset(s) fromheterogeneous mixtures. Cells can be sorted according tosize, granularity, surface markers and DNA content. An
advantage of using the FACS Aria is that cells can be sorted at rates up to 10,000 cells/second in a sterile environment enabling the recovered
cells to be cultured. This is also applicable to transfected cells, where onle a small proportion of the cells may express the antigen of interest.
The FACS Aria has been used for a variety of experiments in stem cell biology, immunology, developmental biology, and cancer biology.

■ 実験動物用 X 線 CT 装置

experimental small animal CT scanner

ラ シ ー タ CT ス キ ャ ナ ー は 小 動 物 の in-vivo，
ex-vivo 研究用にデザインされています。
その高感度センサーは低エネルギー X 線を検知できるので実験動物にダメージを与えず，長期間観察ができます。
この CT スキャナーはがんの進展や転移の観察に使われています。
The LaThetaTM CT scanner is designed for small animals
and intended especially for the in-vivo and ex-vivo animal
research. Its extremely sensitive detector allows working
with low energy x-ray source, making possible longitudinalstudies. This CT scanner has been used to monitor tumour
growth and metastasis.

27

■ DNA シーケンサー

DNA Sequencer

DNA シーケンサーはクローン化された遺伝子の DNA 塩基配列を自動的に決定する装置で，従来の方法と異なり放射性物質を全く使用せず，４種類の蛍光標識物質のレーザーによる検出で塩基を判別するもので，配列の自動読み取り，データの解析装置を内蔵しています。ABI3100Avant および AB3130 ジェネティックアナライザは４チャンネルのキャピラリー
電気泳動により同時に４サンプルを高速で分析可能です。各種のヒト遺伝子，マウス遺伝子の塩基配列の決定に繁用されています。
The DNA Sequencer determines the cloned DNA's base sequence automatically, unlike the old method, it uses no radioactive substances.
The method used here is to distinguish the base by laser from 4 varieties of fluorescence activated substances, in addition, it is also equipped
to read the sequences automatically, and analyze the data. It is frequently used to determine the base sequences of the different human andmouse genes.

■ 共焦点レーザースキャン顕微鏡

Confocal Laser Scanning Microscopy

共焦点レーザー顕微鏡（Carl Zeiss LSN510）は，分光された蛍光をスリットにより任意の検出波長に設定することが可能で，多重染色を行う際の蛍光波
長 の 干 渉 を 最 小 限に抑えることができます。Ar（458/477/488/514nm）とHeNe（543・633nm）レー
ザーを搭載しています。共焦点レーザー顕微鏡は，
現代の細胞生物学には不可欠であるため，多くの研究者に頻繁に利用されています。
The confocal laser scanning microscope (Carl Zeiss LSM510) can set the spectrum fluorescence to arbitrary detection
wave length by the slit. The interference with thefluorescent wave length can be suppressed to the minimum.
Therefore, this microscope resolves spectrally overlapping
emissions under multiple staining. Ar (458/477/488/514nm)
and the HeNe (543 • 633nm) laser are installed in thismicroscope. Many researchers are using this microscope
frequently, since it is indispensable for current cell biology.

28

中央実験施設
Central Research Resource Branch

Main projects of this branch are as follows.
1) Antitumor effects and mechanisms of 5-aminolevulinic acidmediated photodynamic therapy (ENDO)
2) Analyses of biological activities of ADAMTS-1 and the role of
ADAMTS-1 in organ structure and function, and female fertility(KUNO).

主な研究課題は次の通りである。
１） 5-アミノレブリン酸（5-ALA）
を用いる光線力学的療法のがん診断および治療法への応用（遠藤）２） ADAMTS-1 プロテアーゼの生理活性の検索，
および
器官形成，
雌生殖機能における役割の解析（久野）

図１ ■ ヒト胃がん細胞の腹膜播種の検出（遠藤）（Ａ）
ヌードマウスの腹腔内に2x10 7 個の細胞を移植後；(B)21日目に
5-ALAを腹腔内投与し；(Ｃ)6時間後にLED照射装置（405nm）を用い腹腔内の転移癌細胞の検出を行った。
；(D) LED照射装置(青色光は診断用，
赤色光は治療用）。

Fig.1 ■ Detection of disseminated MKN-45 cells in peritoneal
cavity of nude mice by ALA-PDD (Endo)(A) Highly metastatic MKN-45-P cells were inoculated i.p. into nude
mice. (B) 5-Aminolevulinic acid was injected i.p. and mice were
exposed to blue LED light (405nm). (C) Disseminated cells inperitoneal cavity were easily detected uder blue light. (D) LED lights(blue light for diagnosis and red light for photodynamic therapy).

A

図 2 ■ ADAMTS-1のプロテオグリカン切断活性とADAMTS-1 遺伝子欠損マウスの腎臓，
卵巣における異常（久野）Aggrecan

ADAMTS-1

373

PRO（A）久野らが同定したADAMTS-1は，ADAMTSファミリープロテアーゼ
群のプロトタイプである。ADAMTS-1はaggrecan, versicanの共通した認識配列を切断する。
(B) ADAMTS-1遺伝子欠損マウスは，腎盂造影で拡張した腎杯が描出されるなど腎盂尿管移行部閉塞症を発症する。
（ C）
ADAMTS-1遺伝子欠損マウスの卵巣では，排卵障害が観察され，（D）また顆粒膜細胞層を失った異形成卵胞(矢印)が出現するなど卵胞生育過程にも異常が認められる。

B

MP

TSP

SP

G3

CS

Versican (V1)
441

GAG

G1

C ADAMTS-1

ADAMTS-1 -/-ADAMTS-1 +/-

1539 1714 1871

㻳2 KS

G1

AggrecanTSPcleavage
+
+
-

CL
CL

+/-

CL

G3

ADAMTS-1 -/CL
UF
UF

CL

UF
CL

CL

CL: Corpus luteum

Fig.2 ■ Proteoglycan cleaving activity of ADAMTS-1, and renal andovarian anomalies observed in ADAMTS-1 null mice (Kuno)

D

ADAMTS-1 -/type 4
type 3(A) Kuno et al. identiﬁed ADAMTS-1 proteinase, a prototype of
ADAMTS family members. ADAMTS-1 cleaves aggrecan and versicanat conserved recognition sites. (B) ADAMTS-1 null mice displayed
renal anomalies, which resemble ureteropelvic junction (UPJ) obstruction. (C) The ovulatory ability was impaired in ADAMTS-1 null females.
(D) Unusual atretic follicles that lost the granulosa cell layers weregenerated during follicular development in ADAMTS-1 null ovaries.

Primary䠄type 3䠅29

UF: Unruptured follicle<ADAMTS1 -/- ovaries >1) Impaired
ovulation

2) Failure to maintainthe follicular structure

Secondary(type 4)

Preantral(type 5)

Antral(type 6)

UF

人材育成プログラム
Creative Human Resources Development Program■ がん治療標的探索ユニット（卓越研究員） Cancer Genes and Genomes

助教 武田 はるな
Assistant Professor

TAKEDA, Haruna■ 上皮可塑性・炎症ユニット（若手PI）■ ミトコンドリア動態ユニット（若手PI）

Inflammation and Epithelial Plasticity

Mitochondrial Dynamics in Stem Cells

助教 笠原

准教授

敦子

VOON, Dominic Chih Cheng

Assistant Professor

Associate Professor

KASAHARA, Atsuko■ がん-免疫系相互作用ユニット（若手PI）

Cancer-Immune System Interactions

助教 土屋

晃介

Assistant Professor

TSUCHIYA, Kohsuke30がん治療標的探索ユニット
Cancer Genes and Genomes
The cancer tissue shows extensive intratumor genetic heterogeneity. However, studies to identify genes involved in genetic
heterogeneity during cancer progression have not been performed
due to the lack of animal models. In this research, we aim to
identify candidate cancer genes (CCGs) promoting cancer metastasis using the SB transposon system, which can generate geneticallyheterogenous cell population. To validate CCGs identified from SB
screens, we plan to use the CRISPR-Cas9 technique to perform
high-throughput validation in mice.
Our results will give a new insight into the mechanisms to
explain how genetically heterogenous cell population promotes
malignant progression. Also our efforts to identify novel drivergenes involved in cancer progression will help developing new
drugs that target more advanced cancer.

本研究では，大腸がんが悪性化して行く過程の分子メカニズムを明らかにして行くために，以下の2つの目標を設定
して研究を進めていきます。
（1）遺伝学的に不均一ながん細胞集団がどのようなメカニズムで転移能や薬剤耐性能を獲得するかについて，Sleeping Beauty挿入変異誘発法を用い，責任遺伝子の網羅的な同定により明らかにします。
（2）大腸がん形成に関与すると考えられる候補遺伝子について，がん化過程における機能解析をオルガノイドやマウ
スモデルを用いて行います。がんの遺伝学的不均一性に着目した本研究成果は，がんの本態解明につながると考えら
れます。

SB

SB

SB transposase

A

B

C

D

SB transposon
Overexpression
SB

SB

E

Loss of function

SB mutagenesis

Selection

Genetically heterogenous cell population

Figure 2:Mouse intestinal organoids carrying Cas9,
GFP and gRNA (A and B) were trasnplanted to thespleen to induce tumors (C and D). Organoids with
Sleeping Beauty transposon mutagenesis weretransplanted to the cecum. HE staining of the tumor
showed that adenocarcinoma was developedin the cecum (E).

cancerFigure 1䠖Sleeping Beauty (SB) transposon mutagenesis induces genemutations which cause cancer development

上皮可塑性・炎症ユニット
Inflammation and Epithelial Plasticity
Aims and the Projects
We are interested in the relationship between inflammation andepithelial plasticity in the gastrointestinal tissue microenvironment,
especially in their contribution to tumorigenesis. Specifically, we aim
to study the role of epithelial-derived cytokines in gastrointestinal
immunity, inflammation and cancer, through a combination ofbiochemical, immunological and genetics approaches. During this, wewill measure changes in epithelial biology under inflammatory
conditions, especially increases in phenotypic plasticity. Through thesestudies, we aim to gain insights on how to manage and interrupt thechronic inflammation that is a major driver of gastrointestinal cancers.

目的と研究課題
本研究室では，消化管腫瘍組織の微小環境形成に関与する，炎症細胞と上皮細胞の可塑性について研究を行ってい る。特 に 上 皮 細 胞 から産 生され る IL23A に着目し，
IL23Aの腸管免疫，炎症，腫瘍形成への役割について解析し，炎症反応下における上皮細胞の変化，特に表現型の可塑性について注目している。この研究を通じて消化器がんの主な原因となる慢性炎症を制御することを目標としている。

Inflammation is a double-edge sword.
Acute inflammation is a precisely coordinatedprocess with a clear end-point. During this, thetissue microenvironment is conferred greater
tolerance as immune cells are recruited for theeradication of pathogens. The timely conclusion ofthis process is dependent on a switch from pro- to
anti-inflammatory signaling. Persistent infection,
somatic gene mutations and imbalance ofcytokines will result in chronic inflammation, whichis damaging and tumorigenic. For this reason,
chronic atrophic gastritis caused by Helicobacter
pylori infection is the single greatest risk to humanstomach cancer.

s

炎症は両刃の剣である。急性炎症は免疫細胞を呼び寄せ病原体を取り除き，この反応が終わると，炎症を抑制するシグナルへと切り替わる。一方，慢性炎症は，持続的な感染や上皮細胞の遺伝子変異，あるいはサイトカインのバランスの崩壊により引き起こされ，これは組織へのダメージや腫瘍促進に働く。慢性的な胃炎は明らかなヒト胃がんのリスクとなる。
31

ミトコンドリア動態ユニット
Mitochondrial Dynamics in Stem Cells[Research goals]
Mitochondria are pleiotropic regulators in metabolic pathways,
calcium and redox homeostasis, and apoptosis. These diverse
mitochondrial functions are reflected by their extremely dynamic
morphology and distribution in the cells. Mitochondrial quality,
distribution, size, and motility are excellently tuned by theircontinuous fusion and fission. Stem cells are special cell population
with self-renewal and differentiation potentials. Healthy stem cells
contribute to tissue maintenance and repair, while tumour stem-likecells commit tumour malignancy, such as recurrence, drug
resistance, and metastasis.
We are focusing on mitochondrial dynamics in stemness maintenanceas well as differentiation of healthy, and tumour cells.

[ 研究内容・目的 ]ミトコンドリアは，エネルギー供給，アポトーシス，
Ca2+ 制御など非常に多岐にわたる生命現象に深く関わり，細胞の生死を握るオルガネラである。ミトコンドリアの多面的な機能は，その非常に動的な形態・構造に由来しており，絶えず融合・分裂を繰り返すことで，その品質管理，
細胞内局在，サイズ，運動性を細かく調節している。幹細胞は，分化能，自己複製能を備えた特殊な細胞集団で，組織再生に関わる正常幹細胞に加え，がん細胞にも同様の細胞集団が存在し，がんの悪性進展に関与している。正常，がん細胞両者の幹細胞の特別な性質の獲得，維持，また分化能に，ミトコンドリア動態がどのように関わっているかについて研究を行っている。

グリオーマ分化細胞と幹細胞の3次元再構築ミトコンドリア形態像
3D-reconstructed mitochondrial shape in glioma differentiated and stem-like cells(Modified from Bossay EY, et al EMBO journal 2017)

がん-免疫系相互作用ユニット
Cancer–Immune System Interactions
Aims and the Projects
We aim to identify mechanisms that confer resistance toimmune checkpoint therapies on cancer cells. For the purpose, we
perform medium through in vivo screenings using knockdown
cancer cell pools and immune checkpoint therapy models, which
would provide novel therapeutic targets and biomarkers.

目的と研究課題
免疫チェックポイント阻害療法は抗腫瘍免疫を再活性化することでがん細胞を排除する治療法であり，その効果の高さから大きな注目を集めています 。しかし，がん細胞が様々な機序でこれに耐性を獲得することが想定されています。本プロジェクトは，がん細胞が免疫チェックポイ
ント阻害療法への耐性を獲得する機序を探索し，同療法の改善につながる新規治療標的の発見を目指しています。特にがん微小環境内のシグナルネットワークが治療抵抗機序の亢進に関わる可能性を検討し，最新の CRISPR 技術を用いて関連シグナル因子の同定を進めています。

本プロジェクトの推進方針
32

33

基 礎 統 計Foundation Statistics

決算額（運営費交付金）（単位：千円）Settlement of accounts for Each Year (Subsidy from the National Government)in thousand yen

区分 Item

平成26年度

平成27年度

平成28年度

平成29年度

平成30年度

運営費交付金 Subsidy from the National Government

589,380

603,234

584,800

539,525

498,004

人 件 費 Personnel Expenses

464,514433,247

451,496404,750369,283

物件費等 Other Expenses

124,866

169,987

133,304

134,775

128,721

内訳
Items

科学研究費補助金（単位：千円）in thousand yen*UDQWVLQ$LGIRU6FLHQWLÀF5HVHDUFK

年度

平成26年度

平成27年度
件数

金額

件数

平成29年度

金額

件数

平成30年度件数*UDQWLQ$LGIRU6FLHQWLÀF5HVHDUFKRQ3ULRULW\$UHDV

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

新学術領域研究*UDQWLQ$LGIRU6FLHQWLÀF5HVHDUFKRQ,QQRYDWLYH$UHDV

587,7103

33,6704

34,4505

35,100430,680*UDQWLQ$LGIRU6FLHQWLÀF5HVHDUFK $基盤研究（Ａ）

1

14,5602

23,1402

20,8003

36,2703

36,660基盤研究（Ｂ）*UDQWLQ$LGIRU6FLHQWLÀF5HVHDUFK %528,5603

19,1104

22,6205

21,450

4

25,480*UDQWLQ$LGIRU6FLHQWLÀF5HVHDUFK &基盤研究（Ｃ）

13

21,45012

20,41012

19,37013

21,06015

23,660

挑戦的萌芽研究6

11,650

6

12,090

3

4,810

1

910

0

0

4

13,6505

15,600*UDQWLQ$LGIRUFKDOOHQJLQJ([SORUDWRU\5HVHDUFK

金額

平成28年度

研究種目
特定領域研究挑戦的研究（萌芽）&KDOOHQJLQJ5HVHDUFK ([SORUDWRU\

金額

件数

金額

若手研究（Ｓ）（H19〜）

Grant-in-Aid for Young Scientists (S)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

若手研究（Ａ）

Grant-in-Aid for Young Scientists (A)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

若手研究（Ｂ）

8

15,0808

15,34012

24,95910

18,590

7

12,4805

11,700Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

若手研究

Grant-in-Aid for Young Scientists

研究活動スタート支援*UDQWLQ$LGIRU5HVHDUFK$FWLYLW\VWDUWXS

2

2,860

3

4,290

2

2,730

2

2,730

1

1,300

特別研究員奨励費

Grant-in-Aid for JSPS Fellow

0

0

0

0

1

1,170

3

2,940

4

3,894

国際共同研究加速基金)XQGIRUWKH3URPRWLRQRI-RLQW,QWHUQDWLRQDO5HVHDUFK

0

0

1

14,300

0

0

0

0

0

0

最先端・次世代研究開発支援プログラム)XQGLQJ3URJUDPIRU1H[W*HQHUDWLRQ:RUOG/HDGLQJ5HVHDUFKHUV NEXT Program)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

合計

40

181,87038

142,35040

130,90946

152,700

48

161,454

Total※ 間接経費を含む

外部資金（単位：千円）Other Funds

in thousand yen

年度

平成26年度

平成27年度

平成28年度

平成29年度

平成30年度

件数

金額

件数

金額

件数

金額

件数

金額

件数

金額

受託研究

10

181,82710

367,28011355,400

10

408,0319

208,623

受託事業経費

2

2,965

1

2,500

1

2,600

1

2,400

2

2,510
2,000

研究種目

補 助 金

2

22,2401

19,070

1

9,000

1

9,000

1

民間等との共同研究

12

36,256

8

10,240

2

4,360

2

17,000

4

3,489

寄 附 金

14

18,77418

17,75229

36,75328

29,08024

22,935

合計 Total

40

262,06238

416,84244

408,11342465,51140

239,557※ 間接経費を含む

土地・建物
Land and Buildings

区

分

建築面積
建物延床面積鉄骨コンクリート造

研究所
894㎡
（6Ｆ）
5,072㎡34

教 育 活 動
Educational Activities

大学院生・研究生数
令和元年 5 月１日現在*UDGXDWH6WXGHQWVDQG5HVHDUFK6WXGHQWV

大 学

医薬保健学総合研究科 医学 系 研 究 科

修士課程

博士課程

先進がんモデル
共同研究
センター

がん幹細胞
研究
プログラム

Ⅰ

1

1

Ⅱ

1

Ⅰ

2

Ⅱ

1

2

Ⅲ

3

2

Ⅳ

1

3

がん微小
環境研究
プログラム

がん分子
標的探索
プログラム

がん分子
標的医療開発
プログラム

合計
（人）

2
2
2

4

34

1

Ⅰ
博士課程

Ⅱ
Ⅲ

先進予防医学研究科

院 生

Ⅳ

1

1

4

Ⅰ
博士課程

Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ

自然科学研究科

前期課程

Ⅰ
Ⅱ
Ⅰ

1

後期課程 ⅡⅢ

1

研究生（特別研究学生含む）

1

2

2

5

※ 平成 24 年度に医学系研究科から医薬保健学総合研究科へ改組

交流協定校
令和元年 5 月１日現在

Partner Universities and Faculties

交流協定校

大学間交流協定
Partner Universities

部局間交流協定
Partner Faculties

協定大学・部局等名

国（都市名）

蘇州大学

中国
（蘇州）

四川大学

中国
（成都）

ハルビン医科大学

中国（ハルビン）

釜山国立大学校

韓国（釜山）

バルナ医科大学

ブルガリア
（バルナ）

モンゴル国立大学

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル科学アカデミー

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル国立医科大学

モンゴル（ウランバートル）

モンゴル国立がんセンター

モンゴル（ウランバートル）

ナレースワン大学

タイ（ピサヌローク）

台北医学大学

台湾（タイペイ）

シャルジャ大学

アラブ首長国連邦（シャルジャ）韓国科学技術研究院遺伝工学研究所

韓国（大田）

復旦大学上海がん病院

中国（上海）

ソウル大学校がん研究所

韓国（ソウル）

ソウル大学がん微小環境研究センター

韓国（ソウル）35

各種シンポジウム開催状況
Research Activities
１．金沢大学がん進展制御研究所・韓国ソウル大学がん微小環境研究センター
ジョイントシンポジウム
International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa Joint Symposium目

Jung Weon Lee（韓国ソウル国立大学）

日的：金沢大学のみならず北陸におけるがんの基礎的ならびに臨床的研究の一層の発③セッション3：

展を図ることを目的とし，韓国ソウル国「A-kinase anchoring protein 12 (AKAP12)

立大学がん微小環境研究センター（SNU-

promotes ﬁbrosis resolution and suppresses

GCRC）から，世界でもトップレベルに

tumorigenesis of the liver via regulation ofあるがん研究者をシンポジストして迎えhepatic microenvironment」

開催。

Kyu-Won Kim（韓国ソウル国立大学）「Tumor Microenvironment Revealed by

時：平成30年5月28日（月）

HGF-MET Targeting Molecular Tools」

9：00〜17：00
場

松本

所：金沢大学医学部記念館

邦夫（金沢大学がん進展制御研究所）

来場者数：約160名「Adenine Nucleotide Translocase 2 is a

プログラム：

key molecule for [18F]FDG accumulation in①セッション1：

cancer by forming a complex with voltage-「The effect of estradiol on thedependent anion channel 1 protein toazoxymethane/dextran sulfate sodium-recruit Hexokinase 2」

treated mice model of colorectal cancer:

Hyewon Yun（韓国ソウル国立大学）

implication for sex difference in colorectal④セッション4：

cancer development」「Unravel the mysteries of cancer cellDong-Ho Lee ( 韓国ソウル国立大学)

dormancy in brain metastasis」「 E p i g e n et i c re g u l at i o n o f e p i t h e l i a l -平田mesenchymal transition in cancer cells」「Cooperativity of E-cadherin, Smad4, and鈴木

p53 loss to promote the development

健之（金沢大学がん進展制御研究所）

英周（金沢医科大学）「Curcumin inactivates STAT3 throughand progression of diffuse-type gastriccovalent modification at the cysteine

adenocarcinoma」

259residue in H-Ras- transformed human

Jun-Won Park（金沢大学がん進展制御研究所）

mammary epithelial cells」「Novel Structural Insights of Peroxisome

Young-Joon Surh（韓国ソウル国立大学）

Proliferator-Activated Receptor γ in Cancer」②セッション2：

Byung Woo Han（ 金 沢 大 学がん進 展 制 御 研「Theranostic Approaches using Sodium/究所）

iodide Symporter in the Management of⑤セッション5：

Thyroid Carcinoma」「About canonical and less canonical cell

June-Key Chung（韓国ソウル国立大学）

death induction by natural compounds with

「Nanoscale imaging of biomolecules bypharmacological potential」

high-speed atomic force microscopy」

Mark Diederich（韓国ソウル国立大学）

柴田 幹大（金沢大学新学術創成研究機構）「Astatine labeled peptides for targeted「TM4SF5-mediated metabolic regulationalpha therapy and theranostics.」

for liver diseases」

小川

36

数馬（金沢大学新学術創成研究機構）

各種シンポジウム開催状況
Research Activities

37

各種シンポジウム開催状況
Research Activities
２．金沢国際がん生物学シンポジウム
International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa 2018目

cells and patient-derived xenograft (PDX)

的：世界で著名な研究者との交流と最新のがmodels」

ん研究の動向についてディスカッション後藤することを目的とする。
日by a Pkm knock-in model」

10：30〜17：00
場

典子（金沢大学がん進展制御研究所）「Revisiting glucose metabolism in cancer

時：平成30年11月26日（月）

田沼

所：金沢大学医学部記念館

延公（宮城県立がんセンター研究所）「Diet, Metabolism and Cancer」

来場者数：約150名

Jingプログラム：

Chen（アメリカエモリー大学）①セッション１：③セッション3：「Regulation of hematopoietic stem cell

「Obesity and cellular senescence: a gut

self-renewal and leukemogenesis by diet-microbial connection」

induced stress」

原

田所「The senescence-stemness alliance: tissue

優子（金沢大学がん進展制御研究所）

英二（大阪大学微生物病研究所）「Metabolic regulation of cancer cell fate inregeneration, cancer-hijacked」

myeloid leukemia」

Clemens Schmitt（ ドイツ マックス・デルブ

伊藤 貴浩（アメリカジョージア大学）

リュック分子医学センター）②セッション2：「Analysis of regulatory mechanisms inbreast cancer-stem like cells by using
spheroid cultures of patient-derived cancer

38各種シンポジウム開催状況
Research Activities

３．がん進展制御研究所

共同利用・共同研究拠点成果報告会

Joint Usage/Research Center Research results report meeting目②特別講演：

的：共同利用・共同研究拠点としての機能強化および共同研究活動活性化のため，当「動的な分子レベルの生命現象を直視する高速

該年度に採択された共同研究課題の研究

AFM」

代表者数名を招聘し，研究成果報告会を安藤 敏夫（金沢大学ナノ生命科学研究所）③共同研究成果報告２：

開催するもの。
日「炎症性がん微小環境の NK 細胞による制御機

時：平成31年2月27日
（水）

構の解明」

10：30〜17：00
場

早川 芳弘（富山大学和漢医薬学総合研究所）

所：金沢大学自然科学系図書館棟大会議室

来場者数：約100名「EGFR 変異肺がんのオシメルチニブ治療抵抗性プログラム：

細胞の解明とその治療法開発」
山田 忠明（京都府立医科大学大学院）①共同研究成果報告１：「代謝フラックス解析を用いたがん特異的代謝の解明」
松田 史生（大阪大学大学院）「肺がんプレシジョンメディシンに向けた新たな治療感受性・抵抗性遺伝子の探索」
中奥 敬史（国立がん研究センター研究所）「正常造血に必須となる新規の転写ネットワーク制
御機構の解明」
木戸屋 浩康（大阪大学微生物病研究所）

39

所

在

地

Campus Locations

金沢市内
Kanazawa city

宝町キャンパス（〒920-0934

金沢市宝町13番1号）

Takara-machi Campus

がん進展制御研究所
Cancer Research Institute

腫瘍制御研究分野

Division of Translational and Clinical Oncology

腫瘍内科研究分野

Division of Medical Oncology

角間キャンパス（〒920-1192

金沢市角間町）

Kakuma Campus

がん進展制御研究所
Cancer Research Institute●金沢駅からのアクセス〈北陸鉄道バス利用の場合〉Access from Kanazawa Station by bus(Hokurikutetsudo Bus)
■角間キャンパス
Kakuma Campus■宝町キャンパス（腫瘍制御研究分野，腫瘍内科研究分野）
Takara-machi Campus（Division of Translational and ClinicalOncology,Division of Medical Oncology）「小立野（こだつの）」バス停下車まで 所要約 20 分

「金沢大学自然研前」バス停下車まで 所要約 34 分
To bus stop "Kanazawa Univ. shizenken-mae"

about 34 min.

To bus stop "Kodatsuno" about 20 min.

」行
金沢駅兼六園口（東口）⑥乗場→ 91 93 94 97 「金沢大学（角間）金沢駅兼六園口（東口）⑦乗場→ 11 「東部車庫」行など

Kanazawa Station East Exit ⑥→ 91 93 94 97 「Kanazawa Univ.（Kakuma）」

Kanazawa Station East Exit ⑦→ 11 「Toubusyako」etc
金沢駅兼六園口（東口）⑥乗場→ 13 「湯谷原・医王山」行など
Kanazawa Station East Exit ⑥→ 13 「Yuyagahara・Iouzan」etc
金沢駅金沢港口（西口）⑤乗場→ 10 「東部車庫」行など
Kanazawa Station West Exit ⑤→ 10 「Toubusyako」etc

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41

金沢大学がん進展制御研究所概要
編 集
所在地

金沢大学がん進展制御研究所〒920-1192 金沢市角間町 Kakuma-machi, Kanazawa, 920-1192〒920-0934 金沢市宝町13番1号（腫瘍制御研究分野，腫瘍内科研究分野）
13-1, Takara-machi, Kanazawa, 920-0934（Division of Translational and Clinical Oncology,Division of Medical Oncology）
TEL（076）264-6700 FAX（076）234-4527 URL：http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp/ MAIL：y-somu@adm.kanazawa-u.ac.jp42