抗HIV薬に対する耐性
Jonathan S. Appelbaum, MD, FACP, AAHIVS
Laurie L. Dozier, Jr., MD, Education Director and Professor of Internal Medicine
Chair, Department of Clinical Sciences, Florida State University College of Medicine, Tallahassee, FL
Adapted from The Fundamentals of HIV Medicine.

© 2015-2024 AMERICAN ACADEMY OF HIV MEDICINE. VERSION 7

Antiretroviral Resistance2

目標• 抗HIV薬（ARV）に対する伝播性薬剤耐性と獲得
性薬剤耐性の違いについて説明する。
• 薬剤耐性の遺伝子型検査および表現型検査から得られた情報を比較して違いを示し、臨床的意義を理解する。
• その後のレジメンの選択に関わるARV耐性変異を解釈する。
• 薬剤クラス内の交差耐性パターンを評価する。

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Antiretroviral Resistance3

薬剤耐性は感染時の薬剤耐性HIVの伝播（伝播性薬剤耐性）、またはウイルス学的非抑制時に獲得（獲得性薬剤耐性）•

ARV耐性は、ART下でHIVを複製可能にする変異によりもたらされ、ARVの抗ウイルス効果を妨げる。
• 未治療患者および治療歴のある患者にも認められる。
• 薬剤耐性の発現は、ARVへの曝露歴、アドヒアランス、ARVレジメンの薬剤が十分な活性を持つかどうか／ARVレジメンの効力による。
• NRTIの単剤療法または2剤併用療法（ウイルス学的抑制が不十分）の治療歴がある患者集団では、発現率が高いと考えられる。

•

伝播性薬剤耐性：感染時（または重複感染時）に獲得• 患者は薬剤耐性HIVに感染する。

•

獲得性薬剤耐性：ARVの存在下でのウイルスの複製• 通常、ARVの血中濃度が低下している状況で発現する。
アドヒアランス不良、治療中断または薬物相互作用による。
• 複製能を高める自然突然変異が生じる場合がある。

このような変異を有するHIV株が優勢なHIV株になる。
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Antiretroviral Resistance

4

START試験：NRTIとPIに対する治療前薬剤耐性（PRD）はオーストラリアと米国で最も高い

RT-PR：PDR保有率（%）

検出下限≧2％および＞20％の場合の全体および地域別の逆転写酵素－プロテアーゼ（RT-PR）の薬剤耐性変異によるPRDの割合
30

27.4

25.5

25
20

19.7

15
10

21.6

19.8
12.4

8.3

8.5

11.0

10.1
4.0

3.7

5
0

15.4

13.6

全体
Overall

欧州
Europe米国
USA ラテンアメリカ
Latin America アフリカ
Africa≧2％≥2%

アジア
Asia オーストラリア
Australia

＞20％
>20%

分母はRT-PR NGSが成功した患者数：全体 n=2,803、欧州 n=1,080、米国 n=298、ラテンアメリカ n=690、アフリカ n=435、
アジア n=227、オーストラリア n=73。
Baxter JD, et al. CROI 2018. Abstract 527.

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Antiretroviral Resistance5

START試験：薬剤クラス別および地域別の
PDRの割合A.
A.NRTI：PDR保有率（％）
NRTI：PDR保有率（％）
20
20

≥2%
≧2％

B.
B.NNRTI：PDR保有率（％）
NNRTI：PDR保有率（％）

19.2
19.2

20
20

10
10

15
15
8.4
8.4
6.1
6.1

8.2
8.2

5.9
5.9

5.5
5.5

2.7
2.7

3.3
3.3

全体
Overall
Overall

欧州
EuropeEurope

55
00

米国
USA
USA

00

4.1
4.1

≧2％
≥2%

アジア
Asia
Asia

オーストラリア
Australia
Australia

全体
Overall
Overall

2.7
2.7

全体
Overall
Overall

7.7
7.7
5.8
5.8

3.3
3.3

5.7
5.7

4.1
4.1

5.5
5.5
2.2
2.2

2.1
2.1

2.7
2.7

欧州
ラテンアメリカ
アフリカ
オーストラリア
Europe 米国USAUSA
Lat AmAm
Africaアジア Asia
Asia
Australia
EuropeLat
AfricaAustralia

D. D.
INSTI：PDR保有率（％）
INI：PDR保有率（％）
≧2％
≥2%

＞20％
>20%

2.6
2.6

10
10

6.8
6.8

6.6
6.6

6.4
6.4
2.0
2.0

>20%
＞20％

15
15

55
0.9
0.9

0.9
0.9

0.9
0.9

0.0
0.0

00
欧州
EuropeEurope

4.3
4.3

＞20％
>20%

7.7
7.7
2.1
2.1

00

6.8
6.8

20
20

11.2
11.2

9.5
9.5

9.0
9.0

7.0
7.0

55

1.8
1.8

0.9
0.9

ラテンアメリカ
Lat Am
Am アフリカ
AfricaLat
Africa

15
15

55

2.6
2.6

2.7
2.7

10
10

11.7
11.7
9.4
9.4

4.8
4.8

C.
C. PI：PDR保有率（％）
PR：PDR保有率（％）

20
20

10
10

≥2%
≧2％

>20%
＞20％

15
15

米国
USA ラテンアメリカ
Lat Am
Am アフリカ
AfricaUSA
Lat
Africaアジア
Asia オーストラリア
Australia
Asia
Australia

0.0
0.0

0.9
0.9

0.0
0.0

0.4
0.4

0.0
0.0

1.1
1.1

0.2
0.2

0.3 0.0
0.3
0.0

全体
ラテンアメリカ
アフリカ
アジア
Overall 欧州
Europe 米国 USA
USA
Lat AmAm
AfricaOverall
EuropeLat
Africa

1.7
1.7

0.6
0.6

0.0 0.0
0.0
0.0

オーストラリア
Asia
Australia
Asia
Australia

A～Cの分母はRT-PIの薬剤耐性変異を調べるNGSが成功した患者数：全体 n=2,803、欧州 n=1,080、米国 n=298、ラテンアメリカ n=690、アフリカ n=435、アジア n=227、オーストラリア n=73。Dの分母はインテグラーゼ阻害剤（INSTI）耐性関連変異を調べるNGSが成功した
患者数：全体 n=2194、欧州 n=861、米国 n=244、ラテンアメリカ n=563、アフリカ n=295、アジア n=174、オーストラリア n=74
Baxter JD, et al. CROI 2018. Abstract 527.

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Antiretroviral Resistance6

2014～2018年の伝播性薬剤耐性関連変異の保有率は一定•

2014～2018年に米国疾病予防管理センタ－（CDC）のNational HIV Surveillance
System（N＝50,747）に報告された米国28管轄区域からのデータ（50,747例）より推定された伝播性薬剤耐性関連変異（TDRM）保有率• 9,616例（18.9％）に1つ以上のTDRMが認められた。
• 2010～2014年の14.6％から増加

患者（％）

TDRM保有率：2014～2018年
14
12
10
8
6
4
2
0

12

6.9
4.2
0.8
NNRTI

McClung RP, et al. Clin Infect Dis. 2021. Online ahead of print.

NRTI

PI

INSTI

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Antiretroviral Resistance7

治療歴のある患者における獲得性薬剤耐性の割合は減少Swiss HIV Cohort Study（SHCS）において遺伝子型検査によって確認された薬剤耐性率（獲得性および伝播性薬剤耐性に関連するいずれかの変異が検出された検体の割合）

薬剤耐性検査陽性（％）

100
80
60
40
20

治療歴あり（N=9616）

0≤1995 1996 1997 1998

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

n=262 n=616 n=663 n=517 n=622 n=620 n=721 n=690 n=798 n=771 n=524 n=532 n=503 n=414 n=468 n=362 n=285 n=248

年

Yang W, et al. J Infect Dis. 2015;212:28-38.

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Antiretroviral Resistance8

欧州では1981～2019年にTDRの割合が減少
伝播性薬剤耐性（TDR）
n (%)

95% CI

傾向のP

合計

11581 (100)

全DRM

1482 (12.8)

12.2-13.4<0.001NRTI耐性944 (8.2)

7.7-8.7<0.001

NNRTI耐性

644 (5.6)

5.2-6.0<0.001

PI耐性

427 (3.7)

3.4-4.1<0.001

1クラス耐性1056 (9.1)

8.6-9.7

0.049

2クラス耐性319 (2.8)

2.5-3.1<0.001

3クラス耐性107 (0.9)

0.8-1.1<0.001

PI＋NRTI耐性

115 (1.0)

0.8-1.2<0.001

PI＋NNRTI耐性

13 (0.1)

0.07-0.2

0.452

NRTI＋NNRTI耐性

191 (1.6)

1.4-1.9<0.001

Miranda MNS, et al. Front Microbiol. 2022;13:846943.

•

ART未経験のPWHでは、TDRの割合が全体で12.8％であった（p for trend＜
0.001）。

•

1995～2019年にTDRの割合
は全体で減少傾向を示した（p for trend＜0.001）。

•

NRTI、NNRTIおよびPIに対するTDRの割合においても同様の減少傾向が認められた（p for trend＜0.001）。

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Antiretroviral Resistance9

欧州では1991～2019年にADRの割合が減少
獲得性薬剤耐性（ADR）
n (%)

95% CI

傾向のP

合計

15392 (100)

全DRM

10543 (68.5)

67.8-69.2<0.001NRTI耐性9089 (59.1)

58.3-59.8<0.001

NNRTI耐性

6499 (42.2)

41.4-43.0<0.001

PI耐性

3727 (24.2)

23.5-24.9<0.001

1クラス耐性3616 (23.5)

22.8-24.4<0.001

2クラス耐性5080 (33.0)

32.3-33.8<0.001

3クラス耐性1846 (12.0)

11.5-12.5<0.001

PI＋NRTI耐性

1671 (10.9)

10.4-11.4<0.001

PI＋NNRTI耐性

63 (0.4)

0.3-0,50.179

3346 (21.7)

21.1-22.4<0.001

NRTI＋NNRTI耐性

Miranda MNS, et al. Front Microbiol. 2022;13:846943.

•

1981～2019年に、治療歴のあるPWHの68.5％にADRが認められた。

•

1995～2019年に、ADRの割合にも全体で減少傾向が認められた（p for trend＜
0.001）。

•

保有率が高かったのはNRTI（59.1％）に対する薬剤耐性変異で、次いでNNRTI（42.2％）、2クラス耐性（33％）、PI（24.2％）の順であった。

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Antiretroviral Resistance10

多剤耐性HIVの保有率は減少
2012～2018年に採取、薬剤耐性HIVが検出された検体におけるクラス別の薬剤耐性HIVの検出率

80
60

75.5

75.6

NRTI

NNRTI

76.1

76.4

PI

INSTI

74.8

73.9

100
73.3

54.8
46.8

43.6

45.3

43.5

42.8

40.8

40
20.2

25.6
15

20
0

14

14

13.9

17.2

14.7

14.1

12.8

10.1

9.4

8.8

8.3

2012

2013

2014

2015

2016

2017

2018

耐性を示す検体の割合（％）

耐性を示す検体の割合
（％）

100

2012～2018年に採取、薬剤耐性HIVが検出された検体における多剤耐性HIVの検出率
1クラス

2クラス

3クラス

4クラス

63.7

67.4

68.9

71.4

66.1

26.7

25.7

24.5

24.1

21.9

7.9

7

7.1

6.1

5.5
1.1

2017

2018

80
60

52.2

40

33.5

20

57.3

30.6

11.3

9.5

3.1

2.6

0

2012

2013

1.6

1.2

1

2014

2015

2016

年

0.9

年

少なくとも2クラスのARVに耐性を示す検体のクラス内のARVに対する耐性の程度

INSTI

6

PI

2.2
1.6

クラス内で感受性が保たれている薬剤数

NNRTI

29.1

6.6

0

1

≥2

64.9
96.3

21.3

NRTI

0

16.3

62.4

4.2

89.2

20

40

60

80

100

耐性を示す検体の割合（％）

Henegar C, et al. CROI 2020. Abstract 521.

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Antiretroviral Resistance11

年齢によるRAM保有率の有意差
年齢別のRAM保有率
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%

いずれかのPI

いずれかのNRTI

<21

21-30

いずれかのNNRTI

31-40

41-50

いずれかのINI

51-60

いずれかのRAM>60

年齢

Yang D, et al. CROI 2019. Abstract 543.

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Antiretroviral Resistance12

最近PrEPを服用し、HIVに感染した患者に対する診断時のルーチンの薬剤耐性検査の重要性
診断前のPrEP（曝露前感染予防薬）服用歴がある患者とPrEP服用歴がない患者に対する遺伝子型検査で認められるエムトリシタビン（FTC）およびTDF耐性に関連する遺伝子変異の比較•

HIV感染症診断前のPrEP服用期間の中央値は3.4ヵ月、PrEP開始からHIV
感染症診断までの期間の中央値は8.1ヵ月であった。

80%•

診断前のPrEP服用者は、白人、30歳
未満、シスジェンダーの男性および
男性間性交渉者（MSM）の割合が高かった。

•

両群の大半で遺伝子型検査の結果が入手可能であった。

•

M184変異が検出されたのは、診断前
PrEP服用者群で29％であったのに対し、PrEP服用歴がない患者群では2％
であった。

•

TDF耐性に関連するK65R変異が4例で認められたが、4例ともPrEP服用者ではなかった。

75%

63%

63%

60%

40%
29%

20%
3%

0%

遺伝子変異
あり
全体

<1%

M184I/V/IV/MV

診断前PrEP服用者

Misra K, et al. CROI 2019. Abstract 107.

2%

0%

<1%

K65R

PrEP服用歴がない患者© 2023 AAHIVM. Version 7

薬剤耐性試験© 2015-2024 AMERICAN ACADEMY OF HIV MEDICINE. VERSION 7

Antiretroviral Resistance14

先進国の専門家委員会は耐性試験の指針に一貫性がある状況
初期HIV感染

慢性感染期

治療失敗

妊娠

小児

DHHS 1,5

IAS-USA 2

BHIVA 3

EACS 4

✓
✓
✓
✓
✓

✓
✓
✓
✓

✓
✓
✓
✓

✓
✓
✓
✓

未対応

未対応

未対応

• WHO：6 低中所得国では耐性検査が日常的に実施されていない。
• 全国的な調査に基づいた抗HIV薬耐性データは、公衆衛生対策の際に情報提供のために使用可能。

1. US DHHS. Adult ART Guidelines. 2021. 2. Saag MS, et al. JAMA. 2020;324(16):1651-1669. 3. BHIVA Monitoring Guidelines. 2019. 4. EACS
Guidelines. 10.1. 2020. 5. US DHHS. Pediatric ART Guidelines. 2021. 6. WHO. Public Health Response to Pretreatment HIV Drug Resistance. 2017.

© 2023 AAHIVM. Version 7

Antiretroviral Resistance15

薬剤耐性の遺伝子型検査はHIV突然変異の解釈に依存オンライン版Genotypic Interpretation System（GIS）• International AIDS Society USA Mutation List1

http://www.iasusa.org/hiv-drug-resistancemutations• Stanford University HIV Resistance Database

http://hivdb.stanford.edu• geno2pheno [resistance]

http://www.geno2pheno.org• HIV-1 Genotypic Drug ResistanceInterpretation’s Algorithms

http://www.hivfrenchresistance.org•

Genotypic interpretation systemは耐性検査結果の解析に利用可能である。
• 初回レジメン失敗時の結果は、比較的単純で予測可能な場合がある。
• その後のレジメン失敗時の結果は、複雑になる場合がある。

•

サルベージ治療のレジメンを組むにあたり、薬剤耐性検査の結果に基づく熟練した専門
医のアドバイスの有用性が研究で証明されている2。

1. Wensing AM, et al. Top Antivir Med. 2019;27(3):111-121. 2. Tural C, et al. AIDS. 2002;16:209-218.

© 2023 AAHIVM. Version 7

Antiretroviral Resistance16

薬剤耐性表現型検査はin vitroで特定の薬剤に対する感受性を評価•

薬剤耐性表現型検査は、薬剤耐性遺伝子型検査の解釈を困難にする複数の耐性変異が存在する複雑な症例の遺伝子型検査を補完する場合がある。

•

カットオフ値に基づくMonogram社の市販の検査の解釈：• 下限カットオフ値：ARVの活性が一部残っている時のfold change（倍率変化）• 上限カットオフ値：活性が失われている時の倍率変化• 生物学的カットオフ値(biologic cutoff)：臨床的カットオフ値が定義されていない場
合に用いる。野生型HIVの場合に認められる倍率変化の通常の変動範囲に基づく。
薬剤

PHENOSENSETM 感受性の低下
カットオフ値（下限－上限）

上昇

薬剤感受性

低下

評価

一般名

商品名

アバカビル

ザイアジェン

部分的感受性あり

Didanosine

Videx

部分的感受性あり

エムトリシタビン

エムトリバ

>最大

耐性あり

ラミブジン

エピビル

>最大

耐性あり

Stavudine

Zerit

感受性あり

テノホビル

ビリアード

感受性あり

ジドブジン

レトロビル

感受性あり

Monogram Biosciences. 2020.

Fold
Change薬剤

下限臨床的カットオフ値（太線）
上限臨床的カットオフ値（太線）
生物学的カットオフ値

このサンプルはデモンストレーションだけのために作成© 2023 AAHIVM. Version 7

Antiretroviral Resistance17

ウイルス学的失敗が認められた患者の管理には薬剤耐性検査と患者の治療歴を含める• ウイルス学的失敗（血中HIV RNA量［VL］＞200コピー/mL）が認められた患者には、失敗しているARTレジメンを継続している間、またはレジメン中止後4週間以内に薬剤耐性検査を実施する。
• 患者の治療歴および過去のすべての薬剤耐性検査結果を考慮して、薬剤耐性の程度を評価する。

• 薬剤耐性検査（遺伝子型または表現型）は、NRTI、NNRTI、PIおよび
INSTIの選択に関する情報が得られる。
・融合阻害薬が失敗した患者に対しては追加の薬剤耐性検査、CCR5阻害薬が失敗した患者に対してはウイルス指向性検査が必要になる場合がある。

• 新規レジメンには、耐性バリアが高い薬剤（DTGまたはブーストしたダ
ルナビルなど）を1剤以上含む場合、十分な活性を有する薬剤2剤を含めることができる。
US DHHS. Adult ART Guidelines. 2021.

© 2023 AAHIVM. Version 7

Antiretroviral Resistance18

血漿中HIV-1RNA量が低値の場合、HIV-1プロウイル
スDNAの検査で追加情報が得られることがある••

血漿中HIVの薬剤耐性変異の検査は、過去のレ •ジメンから治療の間に獲得された変異（archived mutations）を見逃す場合がある。

プロウイルスDNAを分析する薬剤耐性遺伝子型
検査は、末梢血単核細胞（PBMC）から薬剤耐性情報を得るため、血漿中HIV-1RNA量が検出限界未満の場合でも検査が可能である1,2。
• ウイルス量が抑制されている患者に対して、レジメンの簡素化、薬物相互作用や毒性の回避、またはその他の理由から実施を考慮することができる。
• 過去に複数のARVレジメンが失敗した患者、
ARVレジメンの長期投与歴がある患者、および／または過去に薬剤耐性遺伝子型検査の結果が得られていない患者に対して行う
場合、最も価値が高い。

ウイルス量＞500コピー/mLの患者において有用な場合がある3。
・ウイルス量＞500コピー/ mLの患者89例において、
HIV-1プロウイルスDNAの検査は、血漿中HIV-1 RNAの検査よりも薬剤耐性変異を高頻度に同定した。

DRM検出
N=676
PBMCコンパート
メントのみ（HIV-1プロウイ
ルスDNA）
n=128

両方のコンパートメント
n=505

1. US DHHS. Adult ART Guidelines. 2021. 2. Saag MS, et al. JAMA. 2020;324(16):1651-1669. 3. Curanovic D, et al. IAC 2020. Abstract PDB0402.

血漿コンパートメント
のみ（HIV-1 RNA）
n=43

© 2023 AAHIVM. Version 7

薬剤耐性と交差耐性の機序© 2015-2024 AMERICAN ACADEMY OF HIV MEDICINE. VERSION 7

Antiretroviral Resistance20

交差耐性はARTレジメンの変更を計画する
際の重要課題•交差耐性とは、特定のARVで選択されるHIVの変異が、その薬剤だけでなく同じクラスの他の薬剤に対しても耐性を付与することである。

•

交差耐性が発現する割合とそれが同じクラスの他の薬剤に影響を及ぼす程度は、
ARVによって異なる。
• 第 1 世 代 の NNRTI （ エ フ ァ ビ レ ン ツ ［ EFV ］ お よ び ネ ビ ラ ピ ン［NVP］）間とINSTI（ラルテグラビル［RAL］およびエルビテグラビ
ル［EVG］）間には、高度の交差耐性がある。
• NRTI間で交差耐性が生じる可能性は異なる。
• ラミブジン（3TC）とエムトリシタビン［FTC］間には完全な交差耐性がある。
• PI間と第2世代のNNRTI間では、VFの間に多くの薬剤耐性変異が蓄積するため、交差耐性の程度が高くなる。

•

交差耐性のパターンを理解することは、VFが認められた後の新しいARTレジ
メンを計画する際に重要である。

Wensing AM, et al. Top Antivir Med. 2019;27:111-121.

© 2023 AAHIVM. Version 7

Managing Regimen Switch and Simplification

21

レナカパビル：米国FDAに最近承認された
多剤治療歴を有する患者に対する治療薬•

NRTI、NNRTI、INSTIまたはPIに耐性を示すHIV株に対してin vitroで活性を示す、強力かつ長時間作用型のファースト・イン・クラスのHIVカプシド阻害薬1,2•

第II/III相CAPELLA試験において有効性と安全性が立証された1,2。
• ARVレジメンを受けているがHIV-1 RNA量≧400コピー/mLで、4つの主要なARVク
ラスのうち3クラス以上で各2剤以上の薬剤に対する耐性が認められる患者36例を、レナカパビル＋失敗しているレジメンまたはプラセボ＋失敗しているレジメン（機能的単剤療法）を14日間投与する群に2：1の比で無作為に割り付けた。
• レナカパビル経口投与群の88％とプラセボ投与群の17％が主要評価項目であるDay
15におけるHIV-1 RNA量のベースラインからの減少量≧0.5-log10コピー/mLを達成
した（p＜0.0001 ）。
• FDAのスナップショットアルゴリズムによる維持療法期のレナカパビル皮下投与群に関するWeek 26の結果• 患者の81％がHIV-1 RNA量＜50コピー/mL、89％が＜200コピー/mLを達成した。
• 患者の19％がHIV-1 RNA量≧50コピー/mL、11％が≧200コピー/mLとなった。
• 治療薬と関連性がある重篤な有害事象または中止は認められなかった。
1. Segal-Maurer S, et al. CROI 2021. Abstract 127. 2. Molina JM, et al. IAS 2021. Abstract OALX01LB02 3. Segal-Maurer S, et al.
NEJM. 2022;386:1793-1803..

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Antiretroviral Resistance

22

NRTI耐性は、停止されたウイルスDNA鎖が伸長を再開できることによって生じる•

逆転写は酵素によって触媒され、その正反応でプライマーの3’-OH末端にデオ
キシヌクレオシド三リン酸が付加されプライマーが伸長する。

•

プライマーは伸長反応が自然に停止するまで、または（NRTI存在下で）早期停止を引き起こす核酸アナログが組み込まれるまで伸長する。

•

逆反応により、末端のヌクレオシド一リン酸がプライマーから切除される。末端塩基が核酸アナログである場合、切除されることで停止したプライマーの伸長が再開され、続行できるようになる。

•

NRTI関連変異はいくつかの機序により耐性を引き起こす：•

プライマー伸長の停止解除を促進する。
• Thymidine analogue mutations （ TAM ） ： M41L 、 D67N 、 K70R 、 L210W 、
T215Y/FおよびK219Q/E/N• T69挿入変異（特にTAM存在下）•

天然のデオキシヌクレオシド三リン酸よりも核酸アナログの取り込みを減少させる
allosteric interference• M184V、Y115F、Q151M、L74V、V118I、K65R

Das K, Arnold E. Curr Opin Virol. 2013;3:119-128.

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Antiretroviral Resistance23

NRTI耐性関連変異にはいくつかのパターンがある
変異

選択

コメント

TAM
（Loci 41、67、70、210、215、219）

ZDV、d4T• 2つの異なるクラスター：M41L、L210W、
T215YとD67N、K70R、T215F、
K219Q/E/N

Q151M＋（A62V、V75I、F77L、
F116Y）

ddI＋d4TまたはddI＋
ZDV• TDF、3TCはある程度の活性を保持

69挿入 T69S＋2つのアミノ酸（セリン、 NRTI
アラニンまたはグリシン）の挿入• 通常、TAMとともに認められる

K65R

TDF、ABC、ddI• 以下を除きほとんどのNRTIに対する感受性の低下を付与：• In vitroでZDVに対する感受性を高める

L74V

ABC単剤療法、ddI単剤療法• ZDVに対するTAM関連耐性を低下させる

M184V/I

3TC、FTC• 最初にM184Iが発現し、高い適応度に関連す
るM184Vに置き換わる• ZDV、d4T、TDFに対するTAM関連耐性の発現を遅延、または防ぐ可能性がある

Wensing AM, et al. Top Antivir Med. 2019;27:111-121.

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Antiretroviral Resistance

24

NRTI耐性関連変異は交差耐性につながる
ことが多い
変異

選択

耐性に関するコメント

TAM（Loci 41、67、70、210、215、219）

ZDV、d4T• エムトリシタビンおよびラミブジンを除くす
べてのNRTI

Q151M＋（A62V、V75I、F77L、F116Y）

ddI＋d4TまたはddI＋
ZDV• TDFを除くすべてのNRTI（TAM存在下）

69挿入変異
T69S＋2つのアミノ酸（セリン、アラニ
ンまたはグリシン）

NRTI• すべてのNRTI

K65R

TDF、ABC、ddI、NRTIのみのレジメン• ABC、ddI、FTC、3TC、TDFに対する感受性の低下。ZDVに対する感受性の上昇

L74V

ABC単剤療法、ddI単剤
療法• ABC、ddI

M184V

3TC、FTC• 3TC、FTC• ABC、ddlに対する軽度耐性• （しかし、TDF、ZDVに対する感受性は上昇）E44D/A、V118I

NRTI• 3TC、FTC、他のNRTI

Wensing AM, et al. Top Antivir Med. 2019;27:111-121.

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Antiretroviral Resistance25

NNRTI耐性関連変異はRTのNNRTI結合部位の形状を変化させる• 逆転写の触媒ドメインは、しばしば右手に例えられる三次元構造を取る。
• 多様な化学構造を持つにもかかわらず、NNRTIは全て、RTの活性ドメインと異なる部位であるHIV-1RTの疎水性
ポケット内部の同じような位置に結合する。
• NNRTIが結合するとRTの構造が変化する。
• NNRTI耐性関連変異のほぼ全てがこのNNRTI結合ポケッ
トの内部または近傍で認められ、NNRTIポケットの形状を変化させてNNRTIが結合できないようにする。

Das K, Arnold E. Curr Opin Virol. 2013;3:119-128.

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Antiretroviral Resistance26

NNRTI耐性関連変異は交差耐性を媒介する
変異1,5

選択

コメント

K103N

EFV、NVP• EFV、NVPに対する耐性• ETR、RPV、DORに影響を及ぼさ
ない

V106A
V106M

NVP、DOR• 感受性：DOR、EFV、NVP
NVP、EFV、 • 他の変異と共存する場合DORに対
DOR
する耐性

•

EFVとNVP間に交差耐性が多くみられる1。
•
コドン103、181、188の変異は高度耐性を付与する。

•

ETRは、第1世代NNRTIに影響を及ぼすほとん
どの変異（Y181C変異を除く）存在下でも活性を保持する2。

•

RPV に よ る 治 療 の 失 敗 は 、 K101E/P 、E138A/G/K/Q/R 、 V179L 、 Y181C/I/V 、
Y188L、H221Y、F227CおよびM230I/L変異と関連している1,4。
•
第III相臨床試験のECHOおよびTHRIVE
試験において、RPVに対する耐性がみられた患者の90％にETRに対する交差耐性がみられた3。

Y181C

NVP

Y188L

NVP、EFV、 • EFV、NVP、DORに対する耐性
DOR• ETRは活性あり

DORによる治療の失敗／DORに対する感受性の低下はY188LまたはY318Fと関連している6,7。
•
通常、DORに対する感受性を低下させる
ためには5つ以上のNNRTI RAMが必要である7。

G190A/S

NVP、EFV• EFV、NVPに対する耐性• DOR、ETR、RPVは活性あり

E138K

RPV、ETR• RPV、ETR、NVP、EFVに対する感受性2～5倍低下• M184Iと共存するとRPVを含むレ
ジメンの失敗を引き起こす•• ETV、NVP、RPVに対する耐性• EFVに対する耐性の程度は極めて少ない（NVP後にEFVを用いた場
合のEFVに対する耐性↑を除く）• DORに影響を及ぼさない

1. Wensing AM, et al. Top Antivir Med. 2019;27:111-121. 2. Vingerhoets J, et al. AIDS. 2010;24:503-514.
3. Cohen CJ, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;60:33-42. 4. Molina JM, et al. Lancet. 2011;378:238-246.
5. Stanford University HIV Drug Resistance Database. 2019. 6. Sterrantino G, et al. Int J Antimicrob Agents. 2019;53:515-519.
7. Martin EA, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2020;85:635-642.

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Antiretroviral Resistance27

PI耐性はプロテアーゼ結合部位内の変異によって引き起こされる• プロテアーゼはホモ二量体として存在し、活性部位はクレフトである。
• PIはこの部位内で競合阻害剤として作用し、結合して基質を除外することにより酵素活性を阻害する。
• PIを除外するクレフト内の変異により耐性が生じる。

Miller V. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001;26 Suppl 1:S34-S50.

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Antiretroviral Resistance

28

PI耐性関連変異は一次（主要）変異と二次（副次）変異に分類される• 一次変異（major mutations）：1剤以上に対する感受性に大きく影響を及ぼし、高度耐性を付与する。
• 交差耐性を付与する場合がある。

• 二次変異（minor mutations）：一次変異の存在下で耐性の程度またはウイルスの適応度を高める。
• Signature変異：ある1つの薬剤に対して高度耐性を引き起こす。
• I50L：アタザナビル• D30N：ネルフィナビル

Wensing AM, et al. Top Antivir Med. 2019;27:111-121.

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Antiretroviral Resistance

29

PIベースレジメン失敗後の耐性パターンは複雑である可能性• PI、特にブースターを併用しないPIへの曝露中に、いくつかのプロテアーゼ変異が発現する。
• V32I 、 M46I/L 、 G48V/M 、 I50V 、 I54V/T/A/L/M 、 L76V 、
V82A/T/F/S、I84V、N88S、L90Mはある程度の交差耐性を引き起こす1。
• 同じ位置の変異でも、異なるPIに異なる影響を及ぼすことがある。

• DRVおよびTPVは、従来のPIに耐性を示すウイルスに対して活性を保持していることが多い。
• これらの新しいPIに関しては、多くの薬剤に耐性を有する患者で臨床的有用性が示されている。
• DRV：変異数が3つ以上の場合、効果が減弱する：V11I、V32I、L33F、
I47V、I50V、I54L/M、T74P、L76V、I84VおよびL89V 2
1. Wensing AM, et al. Top Antivir Med. 2019;27:111-121.
2. De Meyer S, et al. 2008 European Drug Resistance Workshop. Abstract 54.

© 2023 AAHIVM. Version 7

Antiretroviral Resistance30

INSTI耐性関連変異は経路を介して発現•

INSTIは、HIVゲノムが宿主のDNAに組み込まれる最終段階であるstrand transferの過程を阻害する。

•

INSTIはウイルスDNAに結合したインテグラーゼにのみ結合する。
•

酵素の活性部位近傍に結合し、活性部位に対するウイルスDNAの正しい位置への配置を妨害する。

インテグラーゼ

ウイルス
DNA

核膜孔
細胞
核

染色体
プロウイルス© 2023 AAHIVM. Version 7

Antiretroviral Resistance

31

NNRTIと同様、第1世代INSTI間には交差耐性が多く生じる• RAL耐性は3つの経路により生じる：• N155Hとそれに続くE92Qおよびその他の副次変異• Q148H/R/K＋G140S/Aおよびその他の副次変異• Y143C/R＋T97Aおよびその他の副次変異• Y143C/Rを除き、ほとんどのRAL耐性関連変異はEVG耐性を付与する。
・EVG耐性関連変異であるE92QはRALに対する交差耐性をもたらす。

Hatano H, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;54:389-393.

© 2023 AAHIVM. Version 7

Antiretroviral Resistance32

INSTI耐性関連変異•

N155H：RALによる治療の失敗の早期に発現し、その後、より高度の耐性をもたらす他の変異が生じる1,2,6。
••

Q148H/R/K：RALによる治療の失敗後に発現し、コドン140の変異と共存するとEVGに対する交差耐性を付与する1,2,6。
••

EVG耐性につながらず、DTGやBICに対する感受性に影響を及ぼさない。

E92Q：EVG投与中のウイルス学的失敗時に発現1,6••Q148変異のみの場合はDTGやBICに対する感受性が保持されるが、G140S、E138Kやその他の副次
変異と共存すると感受性が10倍減少する3。

Y143C/R：RALによる治療の失敗に関連するまれな変異1,2,6••

RALとEVG間の交差耐性に関連する。ベースライン時にN155Hを有し、DTGによる治療が失敗した症例がいくつか報告されている 。

RALに対する交差耐性は少ない。DTGまたはBICに対する感受性に及ぼす影響は最小限／全くない。

Q148R/H、N155H、G118R、R263K：DTG単剤療法の結果として生じる4,5。
•

R263K：DTG投与中のウイルス学的失敗時に発現し、RAL投与中でも認められることがある6。

1. Wensing AM, et al. Top Antivir Med. 2019;27:111-121. 2. Hatano H, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;54:389-393.
3. Castagna A, et al. J. Infect Dis. 2014;210:354-362. 4. Wijting I, et al. Lancet HIV. 2017;4(12):e547-e554.
5. Blanco JL, et al. 2017 CROI. Abstract 42. 6. Stanford University HIV Drug Resistance Database. July 2020.

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Antiretroviral Resistance33

第2世代INSTI•

第2世代INSTIは、第1世代INSTIによる治療の失敗時でも活性を保持している1-7。
•
•
•
•

•

2剤併用のDTGベースレジメンでは薬剤耐性変異の発現は報告されていない8-10。
••

DTG 50 mg BID投与した場合、RAL、EVG耐性を示すほとんどのウイルス株に対して十分な活性を示す。
アドヒアランスが低い患者において、DTGとその他の活性のあるARV 2剤による治療では、RAL、
NNRTIおよびブーストしたPIなどの従来のARVよりも高いウイルス抑制効果が達成される。
In vitroでは、BICとCABは他のINSTIによる治療が失敗した患者から分離したHIV株に対して活性を保持しているようである。
しかし、Q148変異が1つ以上の副次変異と共存すると、DTG、BICおよびCABに対する反応と感受性が大幅に低下する。
主要なRAMをarchived mutationsとして有する患者（4つの薬剤クラスのうちのいずれかに対する耐性関連変異を有し、特に3TC耐性関連変異を有する患者）では、DTG/3TCに切り替え後にウイルス学的抑制が維持された。

BIC/FTC/TAFは、既存のNRTI耐性関連変異（M184V/Iなど）およびNNRTI耐性関連変異（archived resistance）を有する患者においても有効であることが示されている11,12。

1. Castagna A, et al. J Infect Dis. 2014;210:354-362. 2. Santoro MM, et al. Int J Antimicrob. 2020;106027. 3. Saladini F, et al. Antimicrob
Agents Chemother. 2019;64:e01717-19. 4. Hatano H, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;54:389-393. 5. Stanford HIV Drug
Database. 6. Cheung PK, et al. CROI 2021. Abstract 432. 7. Parienti JJ, et al. Open Forum Infect Dis. 2021;8(7):ofab316. 8. Wang R, et
al. CROI 2020. Abstract 59. 9. de Miguel, et al. CROI 2020. Abstract 146. 10. Deschanvres C, et al. CROI 2020. Abstract 191. 11. Sax
PE, et al. Clin Infect Dis. 2020;ciaa988. 12. Acosta RK, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2020;85:363-371.

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Antiretroviral Resistance34

コレセプター転換またはCCR５への結合を可能にする変異によるMVC耐性•

マラビロク（MVC）耐性はコレセプター使用の変化、またはgp120のCCR5への結合を可能にする変異によって生じるMVC耐性の2つの機序•ウイルスが侵入するためにCXCR4コレセプターを使用し始める場合がある。
• マイナーバリアントであるHIV株が体内で主流になることで生じる。
• HIV指向性検査（遺伝子型または表現型検査のいずれか）で検出可能である1。

•

MVCが結合したCCR5受容体にgp120が結合することを可能にする変異が生じる。
••••

通常、変異はgp120のV3領域に生じる2。
gp41にも変異がみられる場合がある3。
envにさまざまな変異がみられる。
遺伝子型に基づく予測ルールは作成されていない。

1. Raymond S, et al. AIDS. 2008;22:F11-F16. 2. McGovern RA, et al. AIDS. 2010;24:2517-2525.
3. Anastassopoulou CG, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:5318-5323.

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Antiretroviral Resistance35

Ibalizumab：抗CD4抗体である接着後阻
害薬（post attachment inhibitor）• 多剤耐性HIV-1を有し、現在のレジメンに失敗している
多剤治療歴を有する成人において、他のARVとの併用薬剤として承認されている。
• IBAと承認されているどのクラスのARVとの間にも交差耐性の証拠は認められていない1。
• IBAは多剤耐性HIV-1に対して活性を示す2。
• gp120に耐性変異が発現

1. Weinheimer S, et al. CROI 2018. Abstract 561. 2. Emu B, et al. CROI 2019, Abstract 485.

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Antiretroviral Resistance36

Fostemsavir（FTR）：gp120に結合する
接着阻害薬•

多剤耐性HIV-1を有し、現在のレジメンに失敗している多剤治療歴を有する成人において、他のARVとの併用薬剤として承認されている1。

•

通常、FTRと他のクラスのARVとの交差耐性は認められない。
•••

Ibalizumab耐性HIVの一部とマラビロク耐性を示すCCR5指向性HIVの一部では、
temsavir（fostemsavirの活性部分）に対する感受性の低下が示されている1 。
しかし、temsavirに対する感受性の低下とibalizumabまたはマラビロクに対する耐性とは関連していないことが示されており、 ibalizumabまたはマラビロクとFTRとの交差耐性はない2。

gp120領域で同定されたFTR耐性関連変異のうち、最もよくみられたのは
S375、M426、M434、M475であった3-6。
•

これらの変異の存在は、96週時のウイルス学的失敗やアウトカムを予測しなかった。

1. GSK. Rukobia PI. August 2020. 2. Rose B, et al. CROI 2021. Abstract 422. 3. Ray N, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;64:7-15.
4. Zhou N, et al. J Antimicrob Chemother. 2014;69:573-581. 5. Lataillade M, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2018;77:299-307.
6. Kozal M, et al. N Engl J Med. 2020;382:1232-1243.

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Antiretroviral Resistance37

レナカパビル（LEN）：ファースト・
イン・クラスのカプシド阻害薬• 多剤耐性HIV-1を有し、現在のレジメンに失敗している多剤治療歴を有する成人において、他のARVとの併用薬として承認されている1 。
• 通常、LENとFTR、MVCおよびIBAなど他のクラスのARVとの交差耐性は認められない1。
• CAPELLA試験に組み入れられ、LENを投与され、ウイルス学的失敗が認められたHIV感染者の27％に、カプシドタンパク（CA)のM66I置
換変異が単独またはQ67Q/H、Q67Q/H/K/N、K70N/S、N74D、
N74N/H、A105T、T107Aなど他のLEN耐性関連のCA領域の変異とともに認められた1-3。

1. Gilead.com. Sunlenca. Dec 2022. 2. Margot N, et al. AIDS 2022. Abstract 240. 3. VancerVeen L, et al. AIDS 2022. Abstract EPB239.

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Antiretroviral Resistance38

まとめ• ARVに対する耐性は、重複感染を含む感染時に獲得されることもあれば、ART投与
中に発現することもある。
• 薬剤耐性変異の同定は、ウイルス学的失敗（VL＞200コピー/mL）が認められた後の早い段階で、薬剤耐性遺伝子型検査または表現型検査を用いて行う必要がある。
・通常、治療法の決定には遺伝子型検査で十分である。
・これらの検査は、治療変更時の最適なレジメンの決定にも役立つ。

• あるクラスの薬剤において、1つの薬剤で選択された耐性関連変異が、同じクラスの他の薬剤に対する耐性を付与する。
・交差耐性のパターンに関する知識は、新規レジメンの選択に不可欠である。
・NRTI間、NNRTI間およびINSTI間には交差耐性がみられる。

• 初回治療のレジメンでのINSTIの使用の増加につれて、獲得性薬剤耐性の出現頻度はかなり低くなっている。

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Antiretroviral Resistance

39

参考文献
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© 2023 AAHIVM. Version 7

Antiretroviral Resistance40

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