泌尿器科学講義

膀胱癌

講義内容
• 膀胱癌の疫学• 膀胱癌の診断• 膀胱癌の治療• 筋層⾮浸潤性膀胱癌–経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）–膀胱内注⼊療法• 筋層浸潤性膀胱癌–膀胱全摘除術• 転移・切除不能膀胱癌–全⾝化学療法

学ぶべきポイント

これに答えられれば多分OK!!

• 膀胱癌で生じる症状は何か？
• 膀胱癌の組織型は何か？
• 膀胱癌と同じ組織型の癌は何があるか？
• 膀胱癌の危険因子は何か？
• 膀胱癌発癌/進展の特徴• 病期と治療方法• 薬物療法– 筋層非浸潤癌に対する補助療法– 転移性癌に対する治療• 一次化学療法で鍵となる薬剤は何か？
• 標準二次、三次治療は何か？

膀胱癌の疫学 (1)
がん死亡統計 (2014年)

死亡数 男性5,308名、⼥性2,452名
全国年齢階級別死亡率（対⼈⼝10万⼈）
男性8.7, ⼥性3.8

がん罹患率統計 (201１年)
全国年齢階級別推定罹患率（対⼈⼝10万⼈）
男性24.7, ⼥性7.6
国⽴がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」

国⽴がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」ホームページより

膀胱癌の疫学 (2)• 危険因⼦– 喫煙– 芳⾹族アミン（ナフチルアミン、ベンチジン、アミノビフェニル、オルトトルイジン）の職業性曝露– フェナセチン含有鎮痛薬– シクロホスファミド– ⾻盤への放射線照射– 経⼝糖尿病薬（ピオグリタゾン）の⻑期内服(?)– ビルハルツ住⾎吸⾍（扁平上⽪癌）

膀胱癌の診断⾃覚症状• 最も多い症状ー無症候性⾁眼的⾎尿• 70%以上の患者が⾎尿のエピソード• 顕微鏡的⾎尿で発⾒されることもあり膀胱癌の診断に必要な検査
• 尿沈渣
• 膀胱鏡
• 尿細胞診– High grade腫瘍に有⽤だが、偽陰性率が⾼い。

• TURBT（経尿道的膀胱腫瘍切除術）– 深達度診断、組織型の確認• CT, MRI

– 病期診断実際の膀胱鏡機材

実際の膀胱鏡機材膀胱癌の病理分類• 90%以上が尿路上⽪癌 (urothelialcarcinoma: UC)• 扁平上⽪癌 5%• 腺癌 1%膀胱癌のT stage
筋層⾮浸潤性膀胱癌
CIS
粘膜下層筋層Ta

筋層浸潤性膀胱癌

T1T2T3ȨǈỘʣ1

膀胱癌のTNM病期分類 (AJCC第7版, 2010)

ʐʃȰ1American Joint Committee on Cancer̫AJCC̬
TNMȨǈỘ̫ɏ7Ȑ 2010š̬ùȲʌȬ̫T̬
TXùȲʌȬ1ʹ¶ăʅ,CT0ùȲʌȬGʼ=/Ta̕ǻȈƀ1̞ȒȰTis ȵÑȰ̯flat tumor
T1ʌȬȵɦĆɤɴ:,ǻȈ+CT2ʌȬĞǆɑŖ:,ǻȈ+C
pT2a ʌȬĞǆɑŖ1ǺŖ̫ÑÀòÔ̬:,ǻȈ+C
pT2b ʌȬĞǆɑŖ1ǾŖ̫ĬÀòÔ̬:,ǻȈ+CT3ʌȬʐʃčĜʆʀɤɴ:,ǻȈ+C
pT3a ̢Ŷ˻ȴǻȈpT3b ɼȽȴǻȈ̫ʐʃĬʌȮ̬
T4ʌȬàɍʏ́ˊ ɛĘ ĺŅ ʒ ̦ȹĪ ʎĪ1!D0ǻȈ+C
T4a ʌȬàɍʏ́ˊ ĺŅ ʒ1!D0ǻȈ+CT4b ʌȬ̦ȹĪ ʎĪ1!D0ǻȈ+CʮáľȴȨǈŲỘ
N00a ǈ Ta
N00is ǈ Tis
T1
N0Iǈ

M0
M0
M0

T2a
T2b
T3a
T3b
T4a
T4b
7+1 T
7+1 T

M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1

II ǈ
III ǈ
IV ǈ

ƍŕoɕ̫N̬ƍŕoɕ02 ǠoǸĤ&,/ǠoǸĤ>Ċ:DC įëʈÔŗ˱@BƵ0¬ɶ C#1¢1oɕ27+˫̍oɕ- C
NX oɕ1ʹ¶ăʅ
N0oɕˑɆGʼ=/
N1Ő̦ȹÑ1ƍŕoɕ̫Ñʍ̦ ˿˺ Ĭʍ̦ Ǣ¤̦oɕ̬11)0ˑɆGʼ=CN2Ő̦ȹÑ1ƍŕoɕ̫Ñʍ̦ ˿˺ Ĭʍ̦ Ǣ¤̦oɕ̬1ʧƯ0ˑɆGʼ=CN3ɭʍ̦oɕ61ˑɆGʼ=C˫̍ˑɆ̫M̬
M0M1

˫̍ˑɆGʼ=/˫̍ˑɆGʼ=CǠw]0)*

N0N0
N0
N0
N0N0
N1-37+1 N膀胱癌のgrade分類
Low gradeHigh grade

55%

45%

ほとんどが筋層⾮浸潤

50%以上が診断時既に筋層浸潤膀胱癌の進展様式
必ずしもこうならない

筋層⾮浸潤性

筋層浸潤性

Low gradeHigh grade膀胱癌の進展様式

筋層⾮浸潤性Low grade

筋層⾮浸潤性High grade、上⽪内癌

乳頭結節状癌
Papillo-nodular carcinoma

細胞異型度 High grade,
深達度pTisLow grade, 深達度pTa

筋層浸潤癌
Nodular invasive carcinoma
Low grade→Highgrade, pTa→pT1

Low grade, 深達度pTaにとどまる

すみやかにHigh grade,
pT2以上になる膀胱癌の病理組織学的特徴
時間的多発性
空間的多発性筋層⾮浸潤性膀胱癌の再発パターン（膀胱が残っていれば）再発しやすい(Hinotsu S, et al. Cancer 1999)膀胱癌の空間的多発性

広汎進展上⽪内癌を伴う結節状浸潤がんの⼀例
膀胱癌⾁眼像鏡検の結果をもとに書き起こした病変分布図

結節性浸潤癌の背景に広汎進展上⽪内癌がしばしばみられる異形成dysplasia:上⽪が乳頭状発育を⽰さず、軽度から中等度の細胞異型を認めるが、表層細胞への分化が伺えるもの。前癌病変と⾒なしうる病変を含む。
慶應義塾⼤学医学部 病理学講座 ⾦井教授より提供膀胱癌の発癌/進展経路
正常尿路上⽪9q9p-過形成FGFR3
Cyclin D
11pGeneticallystable

乳頭状癌
Low grade
再発

9q9p-

TP53 (± 9p-/9q-)

過形成 +異形成/CIS

異形成

FGFR3
Cyclin D
11p?

?
遺伝⼦
安定CISRB
8p-乳頭状癌
High grade

8p-

再発?

遺伝⼦
不安定

筋層浸潤癌
転移(Kitamura H and Tsukamoto T. Int J Clin Oncol 2006, Knowles MA. Carcinogenesis 2006)

尿路上⽪における多段階発がん浸潤がん

上⽪内がん

悪性進展

異形成上⽪

組織学的に特記すべき所⾒を認めないが尿中の発がん物質にすでに暴露されている上⽪正常移⾏上⽪

時間経過膀胱癌の治療膀胱癌の治療⽅針（原則）
0a期

内視鏡⼿術 (TURBT)

0is期

膀胱内注⼊療法

I期

TURBT/膀注/全摘

II期

膀胱全摘除術III期

術前化療+全摘

IV期

化学療法

経尿道的膀胱腫瘍切除術(Transurethral resection of bladder tumor: TURBT)TURBTの役割• 組織診断（組織型、異型度）• 深達度診断（T stage）• TaおよびT1に対しては、治療の基本となる。

T1に対しては注意が必要• ほとんどがhigh grade• TURBT±BCG膀注の治療成績– 再発率 30-50%– 進展率 15-20%– 癌死率 10-15%• もう⼀度TURを⾏う(2nd TUR)と、– 残存率 30-60%– 浸潤率 0-10%

2nd TURT1膀胱癌に対する2nd TUR後の治療⽅針
T0

2nd TUR

Ta,Tis

経過観察BCG膀注

T1
T2

膀胱全摘

筋層⾮浸潤性膀胱癌のリスク分類
low riskintermediate risk

high risk

AUA(米国）

low grade Ta ≤ 3cm

low grade Ta, 1年以内の再発
単発low grade Ta > 3cm
多発low grade Tahigh grade Ta ≤ 3cm
low grade T1high grade T1
再発high grade Tahigh grade Ta >3 cm
多発 high grade TaCISBCG後high grade 再発
特殊な組織型
リンパ管浸潤high grade前立腺部浸潤

EAU
（欧州）

単発かつ初発かつlow low risk、high risk以外
grade < 3cmかつCISなし

T1high grade
CIS
多発かつ再発かつ>3cmのTaG1G2

筋層⾮浸潤性膀胱癌のリスク分類

AUA
(米国）

low riskintermediate risk

high risk

low grade Ta ≤ 3cm

low grade Ta, 1年以内の再発
単発low grade Ta > 3cm
多発low grade Tahigh grade Ta ≤ 3cm
low grade T1high grade T1
再発high grade Tahigh grade Ta >3 cm
多発 high grade Ta
CIS
BCG後high grade 再発
特殊な組織型リンパ管浸潤
high grade前立腺部浸潤再発/進展のリスク
多発再発大きい(>3cm)
EAU
単発かつ初発かつlow low risk、high risk以外
T1
highgrade（欧州） grade < 3cmかつCISなし
high grade
CISCIS
多発かつ再発かつ>3cmのTaG1G2

筋層⾮浸潤性膀胱癌に対する膀胱内注⼊（膀注）療法推奨される適応症例

薬剤

1回
投与量

投与
回数

BCG

80 or
81 mg

6-8回
±維持

エピルビシン

60 mg

原則1回

○

○

マイトマイシンC
(MMC)

40 mg

1回
±維持

○

○

ピラルビシン

30 mg

原則1回○○

ドキソルビシン

40 mg

原則1回

○

○

低リスク

中リスク

⾼リスク
○

BCG (Bacille de Calmette-Guerin)• 弱毒化ウシ型結核菌抗酸菌 (Mycobacterium bovis)• 結核予防ワクチン• カルメットとゲランが樹立、継代培養で株分け– 志賀潔が日本に持ち帰り、TOKYO 172株に• 継代培養によりヒトでの毒性はないというが・・・– 膀胱内注入で重篤な炎症反応を起こすことがある• 膀胱癌への作用機序は（実は）不明– TLR2/4のリガンド• 抗腫瘍免疫を賦活?

BCG膀注療法:維持療法は必要か︖
Fig. 1 – Mean tumour growth rates in mice 8 mo and 10–15 mo after bacillus Calmette-Guérin (BCG) treatment. At 8 mo, BCG did not significantly reduce
bladder cancer growth in BCG-treated mice, but by 10–15 mo, BCG significantly reduced tumour growth compared with all other groups ( p < 0.01).
Reprinted with permission from the American Urological Association [21].
BCG = bacillus Calmette-Guérin.

(SWOG 8507)[(Fig._2)TD$IG]

再発率

進展率
p < 0.04

p < 0.0001

生存率
p = 0.08(Lamm DL, et al. J Urol 2000;163:1124)

Fig. 2 – Southwest Oncology Group (SWOG) 8507 trial results: (A) recurrence-free survival, (B) worsening-free survival, and (C) survival (in months) by arm(maintenance vs no maintenance) for eligible patients with no evidence of disease at randomisation. With 10-yr follow-up, recurrence was reduced fromof BCGof atrial. Inuation, Herrve not yet
support theerapy fored analysis ofe therapy inn the study,
current orand patientsthat thetients withwever, thatusion ofof bladderroupon group.
thediscontinuedacerbation ofs) and that

BCG膀注療法:⽇本での臨床試験

FIG. 1. Study design. *Patients who received three or fewer intravesical instillations during the induction
therapy were not to be advanced to the maintenance therapy. **Even in the case that each instillation cyclein the induction or maintenance therapy could not be completed because of local bladder symptoms orsystemic symptoms following an instillation, it was considered acceptable to carry out the maintenancetherapy provided that the symptoms resolved before starting the next cycle of maintenance therapy.

TUR
B
T

R
A
N
DO
M
IZ
A
T
I
O
N03 months

6 months

12 months 18 months

Follow-up

BCG Maintenance group (Total 18 instillations)81 mg/40 mL/week × 6 weeks* + 81 mg/week × 3 weeks at 3, 6, 12, 18 month **BCG Non-maintenance group (Total 6 instillations)81 mg/40 mL/week × 6 weeks
Epirubicin (EPI) group (Total 9 instillations)
40 mg/40 mL:weekly × 2 + biweekly × 7; Intravesical instillation

enrolled patients, and it was conducted inaccordance with good clinical practice [13].

no more than double the upper limit of
normal for the performing(Hinotsuinstitution;
S, et al. BJU serumInt 2011;108:187)
total bilirubin ≤2 mg/dL; serum creatininef 81 mg of
stipulated
be reduced,udy was towheng. Treatmentevere during
reported that
reduced,owering thetering aCG instillationes aressibility ofof long-termcurrence bye through

BCG膀注療法:⽇本での臨床試験
RFS, %FIG. 3. Recurrence-free survival. Plot of Kaplan-Meier estimates for recurrence-free survival (FAS population)
for the combined BCG group and EPI group (upper), and for the maintenance group and non-maintenancegroup (lower).
100
9080
7060
50
4030
20
100Combined BCG

Epirubicin← BCGはエピルビシン
より効果ありG.Wilconxon P < 0.0001
Hazard ratio:0.258 (95% Cl:0.139–0.479)

0EPI
3222473.5

BCG
83
19N/A

No.
No. of Recurrence
50% RFS (days)

at risk (RFS)
Combined BCG 83
Epirubicin
32

RFS, %ng diseasents ofthe course ofder, and it canving RFS
erforming
educe the risk
study nomaintenanceBCG
ave
domized trial
eported bye to partiallyegarding BCG].

12Years3

66(83.1)
18(56.3)

51(79.0)8(33.2)16(75.3)
1(27.7)100
Maintenance
90
80
70
G.Wilconxon P = 0.0190
60
Hazard ratio:0.326 (95% Cl:0.117–0.905)
504030
MaintenanceNon-maintenance
20No.
41
42
No. of Recurrence514
1050% RFS (days)
N/AN/A00
12Years

at risk (RFS rate)
Maintenace41
Non-maintenance 4237(92.7)
29(73.6)30(92.7)21(65.4)

4Non-maintenance

39(84.6)
7(65.4)← BCG維持療法は⾮維持療法より効果あり

4(Hinotsu S, et al. BJU Int 2011;108:187)

BCG膀注療法のまとめ• 再発・進展リスクの⾼い症例にはBCG膀注療法が推奨される。
• BCG維持膀注療法は⾮維持療法と⽐べて有意に再発を予防する（OSは改善しない）。
• BCG維持膀注療法は抗がん薬膀注療法より再発リスクを下げる（ただしOSの差はない）。
• BCG維持療法の完遂率は低い。

上⽪内癌 (Carcinoma in situ: CIS)
• High grade
膀胱癌の「上皮内癌」は悪質！
• 筋層浸潤癌の前段階とみなすべき• 40-83%が筋層浸潤癌に進⾏• 膀胱癌の予後因⼦• 治療の第⼀選択はBCG膀胱内注⼊療法– 初期治療効果は80%– 膀胱刺激症状、排尿痛、⾎尿、発熱などの副作⽤– 10年⾮再発率は30%

筋層⾮浸潤性膀胱癌の治療⽅針
NCCNʔŤȨǈc,d,e®

(NCCNガイドライン)

Practice Guidelines
in Oncology – v.2.20102ęȺ1ĬɄǰȯRʐ ʃ ȰʢŲʥéʐʃÑǵÌȯǳg,hȨǈỘrOJetcTa,dlow gradeɥ˨ʬŋ:%224ƿ́¦Ñ1ʐʃÑîľȯǳ1óęiƶʡGɹƈ̫Ëȥȯǳ,2/̬
@5/:%2gŏÌʐʃÑîľȯǳ

cTa,dhigh gradeɥ˨ʬŋ:%2ʐʃÑǵÌȯǳ̯BCG̫Ǉ:̬
:%2zKhzK\ ʐʃ˻ǕǑ@5Œɢ
ʂʷG3̴6ǅǪ02š́ #1Ų21šǪ

BCG̫QfZ1̬:%2

 high grade´,2 1
šǪ1˱Œˎ1ȟÆ

cT1,dlow gradecT1,dhigh gradeÕ̆ŀÍ,CǚǊ0ɑŖGʼ=//A3 ÒÕ̆ÒÕ̆Gūí=C:%2high grade´,2ʐʃƧ̆ʢ

7+1Tis̫ȣŞɚʑ̬ab,fǧļȨī
BǧļȨī
/ʐʃƧ̆ʢ

b,fBCG̫Ǉ:̬̫QfZ1̬:%2zKhzK\ʐʃ˻ǕǑG3ǅŲ #1Ų2˭ł́̍Gŧ3+ƶʡaǕǑ Gɹƈ ŒŒˎȵʌȬzQ̫¨ƅ̬̫QfZ
2B̬rOɦǏûȎrOɦǏûȎBCGzKʡ´ǵÌÒȲ̫BLBCGÙȜ,CȟÆǕǑǳ-+2 IVP CTŒˎˢŮ ˝ʡƀʋȶˢŮ MRŒˎˢŮCĬɄȴɔș1ùÞ̫BL-A̬GûȎcc-ʴą2 ̨˳ýƏʷ Ñʫ˻Əʢ̫țǕ:%2ɥŒ˩ȴÕ̆ʢ̬@5ȟÆǕǑ,1ƍʩ0ĥ*ʔŤȨǈ,C-GƅĎ C p-ʴą2b膀胱全摘除術の適応• 筋層浸潤性膀胱癌• BCG failureの上⽪内癌• TURBTおよび各種膀胱内注⼊療法でcontrol不良な筋層⾮浸潤性膀胱癌（北村 寛、塚本泰司. インフォームドコンセントのための図説シリーズ 膀胱がん）膀胱全摘除術のデザイン（男性）
腹膜尿道

膀胱
前立腺

直腸（北村 寛ほか. 新 癌の外科 ⼿術⼿技シリーズ 泌尿器癌）

腹膜の切開⾎管茎の処理膀胱直腸窩の展開

Dorsal vein complex (DVC)バンチング操作

DVCの切断と尿道の剥離

尿道を温存する場合（自排尿型代用膀胱造設術）
前立腺全摘術と同様に尿道を切断し、前立腺外側の血管茎を処理する。
尿道を温存しない場合前立腺外側の血管茎処理した後、尿道摘除に移る。

尿道摘除術（男性）尿道摘除術（男性）摘出標本

⼥性における膀胱全摘除術
腹膜・⼦宮広間膜の切開（北村 寛ほか. 新 癌の外科 ⼿術⼿技シリーズ 泌尿器癌）

⼦宮円索および卵巣堤索切断後の所⾒直腸側腔の展開

膀胱前腔の処理と尿道の露出

⼦宮直腸窩の処理と膣壁の切開

摘出標本

腹腔鏡下膀胱全摘除術
SURGICAL ATLASNGS U R G I C A L A T L A SA R O N E T A L .

STEP 1: MOBILIZATION AND DIVISION OF
THE URETERSg tableh armsus
al areats areressing
able ison ands downalia. Ast andterile

croTMep theaway
ye fieldof theaware
ergy, asng.

thesof theniciant andim. Ifo thescopicors areetchedght ofs thele,
ry arehat isfirst
below
ipolarFigure 12

Once the lateral peposterior pedicles acoursing from justtowards the urinary
controlled either w
between sequential
Usually only the ceposterior pedicles cstage; their caudal
releasing the bladd
abdominal wall, anddissection. At this pto the anterolateralassistant's finger inguidance in avoidin

Figure 3Upon initial inspection the surgeon mustidentify five important landmarks: (i) themedial umbilical ligaments; (ii) the peritoneal
folds overlying the ureters close to thebladder; (iii) the vasa on each side; (iv) theposterior cul-de-sac of the rectovesicalpouch; and (v) the iliac vessels. These allow
precise orientation during the procedure andexpeditious dissection.

1a

34Surgeon

2ndAssistant5Anesthesia

Scrub Nurseb

1st Assistant2

ロボット⽀援腹腔鏡下膀胱全摘術

尿路再建術の種類• 腸管利⽤– 回腸導管– ⾃⼰導尿型代⽤膀胱– ⾃排尿型代⽤膀胱

• 腸管⾮利⽤– 尿管⽪膚瘻腸管利⽤尿路再建術

・回腸を利⽤することが多い
・⼀応術前処置は必要
・術後腸管合併症（イレウスなど）を⽐較的起こしやすい回腸導管

・第三者が管理しやすい・⻑期に安定した腎機能・合併症が最も少ない再建術式
・コスメティックな⽋点
・尿漏れ、ストマ周囲⽪膚炎・パウチが必要

術中

術後

⾃排尿型代⽤膀胱(neobladder, 新膀胱）・尿道摘除の必要がない症例が適応・美容的に優れ、装具が不要
・数%で⾃⼰導尿が必要
・尿失禁(特に夜間)も数%に残る・⾃⼰導尿、洗浄などの⼿技習得が必要
・管理が悪いと結⽯形成、電解質異常の恐れ

考えてみよう• 膀胱の働きとは何でしょうか？

• 回腸で作成した新膀胱での問題点は何でしょう？

神経支配の違い
機能の違い
粘膜の違い

尿管⽪膚瘻

・腸管を利⽤しないため、⼿術時間が短く、術後腸管トラブルが少ない。
・⻑期の腎機能維持が難しい。
・腎盂腎炎発症率が⾼い。
・カテーテル留置が必要なことがしばしばあり
・尿と⽪膚の接触による⽪膚炎膀胱全摘除術後の⽣存率(Takahashi A, et al. Jpn J Clin Oncol 2004)

術前・術後補助化学療法について• プラチナ・ベースの術前補助化学療法により、5年⽣存率が5%向上する（メタアナリシスの結果より）。
• 術前補助化学療法により、pT0獲得率は有意に上昇する。
• 術前補助化学療法施⾏の有無による⽣存期間の差は、pT3-4症例でより顕著となる。
• 術後補助化学療法として免疫チェックポイント阻害剤の有効性が⽰された

進⾏性尿路上⽪癌に対する化学療法• 1980年代からMVAC療法が標準的治療とされてきた– Methotrexate/Vinblastine< Methotrexate/Vinblastine/Cisplatin– Cisplatin < MVAC

Br J Cancer: 78: 1067: 1998

J Clin Oncol 10:1066: 1992

– Cisplatin /Cyclophosphamide /Adriamycin < MVAC
J Clin Oncol 8:1050: 1990

• MVAC療法の奏効率は約40-50％、⽣存期間中央値は1315ヶ⽉

MVAC療法

Sternberg, CN et al; J Urol 133: 403, 1985
1

Methotrexate
30mg/m22↓

Vinblastine↓

Doxorubicin↓

Cisplatin↓

23mg/m30mg/m2
2

70mg/m15

22

↓

↓

↓

↓

(every 4weeks)
歴史的な標準的化学療法とされるが、一方で毒性は強い(治療関連死亡 3-4%)

Gemcitabine/Cisplatin (GC) vs MVAC
(多施設第Ⅲ相ランダム化比較試験)
Gemcitabine(1000 mg/m2 d1, 8, 15)Cisplatin (70 mg/m2 d2)
進行性膀胱がんT4b, N2-3, M1
化学療法歴 (-)
(1996 – 1998)

R28日サイクル
N= 203MVAC
28日サイクルN= 202J Clin Oncol 18: 3068: 2000

Gemcitabine/Cisplatin (GC) vs MVAC
(多施設第Ⅲ相ランダム化比較試験)
治療関連死亡Overall survival

GC 1% vs MVAC 3%

MVAC 15.2ヶ月
GC 14ヶ月

GC療法とMVAC療法の効果はほぼ同等、GC療法で毒性が軽い
J Clin Oncol 18: 3068: 2000

GC vs MVACの長期フォローアップデータ

5年生存

GC
13.0％

MVAC
15.3％

p＝0.5260
J Clin Oncol 23：4602, 2005

GC vs MVACの長期フォローアップデータ

臓器転移なし 5年生存率 20.9％

臓器転移あり 5年生存率 6.8％

特に、臓器転移なし（リンパ節転移のみ）では、“StageIV”でも、治療の目標は、延命→治癒

MVAC vs GC
どちらが優れているか?

貧血
血小板減少
好中球減少
口内炎
嘔気・嘔吐
脱毛感染下痢
呼吸器症状
血尿便秘
出血
意識障害
発熱

WHO toxicity grade
MVAC (% of patients)
GC (% of patients)
3434
15.5
2.1
23.5
3.5
7.7
12.9
28.5
28.5
17.1
65.2
41.2
29.9
17.7
4.2
1.00
19.2
1.6
22.0
0
54.2
1.0
10.5
0
9.9
5.2
2.0
0.5
7.8
0.5
3.0
0
2.6
3.1
2.5
0.5
2.3
0
4.5
0
2.6
0.5
1.5
0
2.1
0
2.00
3.1
0.5
0.5
0
3.1
000

(von der Maase H, et al. J Clin Oncol 2000;17:3068)
2011年6月16日木曜日

進⾏性尿路上⽪癌に対する⼀次治療• シスプラチンベースの化学療法が標準治療– GCの方が副作用が軽微なので広く行われる– MVACも投与法も工夫して用いられる– 初期にはよく奏効する• 効果が持続しないことが多い– 薬剤耐性• 治療の継続が難しい– 毒性の蓄積（骨髄抑制、神経毒性）» GC療法では6コースが限界» MVAC療法では3コースでも厳しい• 治療を止めれば再燃する

尿路上皮癌に対する新しい治療• 免疫チェックポイント阻害剤– PD-1/PD-L1経路を阻害する抗体製剤– 抗腫瘍免疫を活性化– 副作⽤は⼀般的な化学療法より軽微• 化学療法無効例に対する二次薬物療法• 抗PD-L1抗体による、GC療法後維持療法• 抗PD-1抗体による、術後補助化学療法• 抗体薬物複合体– 腫瘍に特異的な抗体に薬剤を結合した製剤• 化学療法および免疫チェックポイント阻害剤無効例に対する三次薬物療法

根治⼿術後の補助療法

免疫チェックポイント阻害剤• 抗PD-1抗体︓nivolumab• 適応︓再発リスクの⾼い症例– 術前補助化学療法未施⾏でpT3,pT4,pN+– 術前補助化学療法施⾏後でypT2, ypT3, ypT4, ypN+

Zaravinos. Oncotarget 2014

Bajorin et al. New Eng J Med 2021

GC療法奏効例に対する維持療法

免疫チェックポイント阻害剤• 抗PD-L1抗体︓avelumab• 殺細胞性抗癌剤→投与継続に限界がある• 免疫療法→⻑期の継続が可能

Zaravinos. Oncotarget 2014

Powels et al. New Eng J Med 2020

⼀次化学療法無効時の治療
免疫チェックポイント阻害剤• 抗PD-1抗体︓pembrolizumab

Zaravinos. Oncotarget 2014

尿路上⽪癌の⼆次治療としては初めて有効性が⽰された
Bellmunt et al. New Eng J Med 2017

⼀次治療としてはGC療法を上回る効果は⽰されていない

化学療法および免疫チェックポイント阻害剤無効例
に対する治療
抗体薬物複合体
enfortumab vedotin

MMAE:monomethyl auristatin E
チューブリンの重合を阻害する
単体では毒性が強い
https://www.creativebiolabs.net/enfortumab-vedotin-overview.htm

尿路上⽪癌の三次治療としては初めて有効性が⽰された

Powels et al. New Eng J Med 2021

膀胱癌に対する全⾝化学療法のまとめ• 標準⼀次療法レジメンはGC療法/MVAC療法– GC療法はMVAC療法と同等の抗腫瘍効果があり、有害事象がより軽微– 術前化学療法が有効• （ちょっとややこしいが）腎盂癌/尿管癌では術後化学療法が有効• 免疫チェックポイント阻害剤も有効– 膀胱全摘除後の補助化学療法で有効– 進⾏性膀胱癌に対するGC療法後の維持療法として有効– 進⾏性膀胱癌に対する⼀次化学療法無効時の⼆次治療として有効• 進⾏性膀胱癌に対する三次治療として抗体薬物複合体が有効練習問題

１．膀胱癌の発癌に関して最も危険な因⼦はどれか。
a. 飲酒b. 喫煙
c. 肥満
d. 乳製品摂取e. ヒトパピローマウィルス感染

2．60歳男性。無症候性⾁眼的⾎尿を主訴に受診。膀胱鏡では膀胱後壁に⽐較的広範な粘膜発⾚を認め、尿細胞診はclass Vであった。粘膜発⾚部に対して経尿道的膀胱⽣検を施⾏したところ、⾼異型度尿路上⽪癌、pTis（上⽪内癌）と診断された。
胸部〜⾻盤CTにて異常所⾒は認められなかった。
この患者に対する治療⽅針として正しいものはどれか。
a. 経過観察b. BCG膀胱内注⼊療法
c. シスプラチン膀胱内注⼊療法
d. 放射線療法
e. 化学放射線療法

3. 70歳男性。無症候性⾁眼的⾎尿を主訴に受診。膀胱鏡にて左側壁に直径2cmの乳頭型広基性腫瘍を認めた。経尿道的膀胱腫瘍切除術 (TURBT) を施⾏したところ、病理診断は⾼異型度尿路上⽪癌、pT1であった。組織切⽚中には筋層組織が含まれていた。
この患者に対する治療⽅針として、最もふさわしいものを選べ。
a. 膀胱全摘除術
b. シスプラチンを⽤いた動注化学療法
c. ゲムシタビン&シスプラチンを⽤いた化学放射線療法
d. 再度の経尿道的切除（2nd TUR）
e. 経過観察4. 膀胱尿路上⽪癌の化学療法に関する記述のうち、正しいものはどれか。2つ選べ。
a. ゲムシタビン/シスプラチン (GC) 療法はメトトレキ
サート/ビンブラスチン/ドキソルビシン/シスプラチン(MVAC) 療法と⽐較して、約3か⽉の全⽣存期間延⻑効果がある。
b. GC 療法はMVAC)療法と⽐較して、毒性が軽度である。
c. 転移のない筋層浸潤性膀胱癌に対しては、術前補助化学療法よりも術後補助化学療法を⾏った⽅が再発率は低い。
d. 免疫チェックポイント阻害剤は毒性が少なく、GC療法と同等の効果があるため、⼀次治療として⽤いられる。
e. 進⾏癌に対する⼆次治療として免疫チェックポイント阻害剤が有効である。