Oct. 2011

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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281 ( 13 )下気道感染症に対するシタフロキサシンの有効性と安全性の検討
迎寛・矢寺和博・長田周也・山崎啓・西田千夏・

川波敏則・石本裕士・吉井千春
産業医科大学呼吸器内科学

井上直征・野口真吾
九州労災病院内科

粟屋幸一
北九州市立八幡病院内科

川尻龍典
鞍手町立病院内科

今永知俊
新日鐵八幡記念病院呼吸器科

城戸貴志
牧山中央病院内科

長神康雄
萩原中央病院内科

小畑秀登・松嶋敦・鈴木雄

山口県済生会下関総合病院呼吸器内科（2011 年 7 月 12 日受付）

今回，われわれは，軽症または中等症の市中肺炎および慢性呼吸器疾患の二次感染を対象として，sitaﬂoxacin（STFX）の有効性と安全性を検討した。その結果，有効性解析
対象症例における有効率は 96.5%（111/115 例）であった。STFX の投与方法別の有効率
は 50 mg⫻2/日投与で 93.9%（ 46/49 例）， 100 mg⫻1/日投与で 100%（ 37/37 例）， 100mg⫻2/日投与で 96.6%（28/29 例）であった。また，胸部 X 線で投与前に陰影が見られた
102 例に対する画像改善率は 94.1%（96/102 例）であった。STFX 投与方法別の画像改善

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率は 50 mg⫻2/日投与で 90.5%（ 38/42 例）， 100 mg⫻1/日投与で 97.1%（ 33/34 例）， 100mg⫻2/日投与で 96.2%（25/26 例）であった。副作用は 115 例中 5 例（4.3%）に認められた。肝機能検査値異常が 2 例，腎機能検査値異常が 3 例であり， 4 例は軽微で処置なくSTFX 投与を継続でき，1 例は STFX 投与中止後，速やかに回復した。
以上より，日常の診療において患者背景等に応じて STFX を承認用量内で投与方法を調整することにより，安全に使用することが可能となり，呼吸器感染症に対して高い治療効果を期待できることが確認された。

近年，呼吸器領域においても耐性菌の増加が問

は中等症の市中肺炎（マイコプラズマ肺炎を含題となり，抗菌薬の選択肢が狭まりつつある中む）もしくは慢性呼吸器疾患の二次感染と診断さで，シタフロキサシン（ sitaﬂoxacin: STFX，グれ，本剤が投与された 20 歳以上の 115 名を対象®

レースビット ，以下本剤）は好気性，嫌気性のとした。重症度判定は，日本呼吸器学会「成人市グラム陽性菌およびグラム陰性菌からマイコプラ中肺炎診療ガイドライン」における A-DROP シス

ズマ属，クラミジア属にまで及ぶ幅広い抗菌スペテムによる判定に従った。

1)

クトルを有し ，ペニシリン耐性及びマクロライ

市中肺炎については，胸部 X 線あるいは胸部ド耐性肺炎球菌をはじめとして，インフルエンザ

CT 検査で急性に新たに出現した浸潤影を認め，菌など呼吸器感染症の主要原因菌に強い抗菌力を血液検査にて白血球数または CRP のいずれかの急有する。また，ニューキノロン系抗菌薬は DNA性炎症所見を認める患者のうち，次の 4 項目中 1

ジャイレースとトポイソメラーゼ IV の酵素活性項目以上を満たす患者を対象とした。① 37.0°Cを阻害することで抗菌活性を示すが，本剤は既存以上の発熱，②咳嗽，喀痰（膿性痰），胸痛，呼のニューキノロン系抗菌薬より両酵素に対する吸困難などの呼吸器症状のうちのいずれか，③胸阻害作用が強く， またキノロン耐性決定領域

部聴診所見上のラ音，④喀痰などの臨床検体から（Quinolone-Resistant Determining Region: QRDR）原因菌と推定される微生物が確認されたものか，に変異を有する両酵素の活性も強く阻害するた確認される可能性の高い良質の検体が得られる。

め，キノロン耐性株に対しても強い抗菌力を発揮

慢性呼吸器疾患の二次感染については，病歴やするとされている2,3)。

胸部 X 線などによって肺炎を除外し，慢性肺疾患

しかしながら本剤に対する投与量や投与方法別の存在が確認され，咳嗽・喀痰の新たな出現，あに有効性と安全性を評価した報告は少ないため，

るいは 喀痰量の増加や膿性度の悪化を認めるな

今回，投与量や投与方法別の有効性，安全性につど，気管支炎症状の出現があり，CRP の増加を認いて，下気道感染症を対象にプロスペクティブにめる患者のうち，次の 3 項目のうち 1 項目以上を検討した。

満たす患者を対象とした。①原因菌が明確である
こと，② 37.0°C 以上の発熱，③白血球数増多。

I. 対象および方法

また，いずれの疾患においても，感染症あるいは合併症の程度が重症であるなど臨床評価に適さな

1. 対象

い患者や，てんかんなどの痙攣性疾患を合併また

産業医科大学呼吸器内科および関連 7 施設におはこれらの既往を有する患者などは安全性に配慮いて 2010 年 9 月から 2011 年 3 月までに軽症またし，対象から除くこととした。

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64—45283 ( 15 )ラ音の有無について調査した。

2. 投与方法および投与期間
投与方法は， STFX を 1 回 50 mg を 1 日 2 回， 1回 100 mg を 1 日 1 回あるいは 1 回 100 mg を 1 日 24) 胸部 X 線撮影

回経口投与した。なお，用法・用量の選択は担当

投与開始前，投与終了・中止時に胸部 X 線を撮影し，各評価時期の胸部 X 線陰影の点数（肺炎医師の裁量とした。
投与期間は原則的に 7 日間の連日投与とした。
なお，治療効果に応じて担当医師の判断で投与期スコア）を判定し，スケッチ，所見および点数を調査票に記入した。

間を短縮，延長できるが，最長 14 日間とした。

なお，肺炎発症以前より存在した肺の器質的障

ただし，投与期間中に有害事象の発現を認めた場

害は，スコアに影響を及ぼすのでそれらを差し引

合は，投与中止を可とした。

いて評価した。

3. 併用禁止薬・処置

5) 臨床検査

投与期間中は内服または注射で使用する他の抗投与開始前，投与終了・中止時に，次に示す検菌薬（マクロライド系抗菌薬長期投与症例での継査項目を各実施医療機関で測定した。血液一般検

続使用は可），抗結核薬，ヒト免疫グロブリン製

査（赤血球数，ヘモグロビン量，ヘマトクリット剤，コロニー刺激因子製剤，経口及び注射用副腎値，白血球数，白血球分画（好塩基球，好酸球，皮質ステロイド薬，フルルビプロフェンアキセチ

好 中 球 ， リ ン パ 球 ， 単 球 ）， 血 小 板 数 ， AST®

ル（ロピオン ）静注，解熱鎮痛剤の連用，アル（ GOT）， ALT（ GPT）， BUN，血清クレアチニ

ミニウムまたはマグネシウムを含有する制酸剤，ン，CRP。

鉄剤との同時併用は禁止した。

6) 有害事象
4. 調査項目

本剤との因果関係の有無は問わず，本剤投与開1) 患者背景始から投与終了・中止後までに認められた被験者

患者 ID，生年月日，性別，投与開始時点の入に生じたあらゆる好ましくない症状・徴候または院・外来の区分，感染症診断名とその重症度，薬物アレルギーの有無，基礎疾患， 1 日投与量， 1日投与回数，投与期間，併用薬剤，直前抗菌化学療法（投与開始前 7 日以内の他の抗菌薬の有無（「あり」の場合は薬剤名）について調査した。

疾病を有害事象とした。
また，有害事象が生じた場合は次に示す項目を調査した。
有害事象名，発現日，重症度，重篤度，処置の有無，処置の内容（本剤の投与継続・中止・用法用量の変更，処置薬，処置療法など），転帰，

2) 服薬状況

本剤との因果関係。
®

問診および残薬からグレースビット の服薬状
況および服薬時間を確認した。

5. 評価方法
1) 感染症重症度3) 臨床症状・所見

投与開始時の感染症重症度を日本呼吸器学会

投与開始前，投与終了・中止時に診療・検査「成人市中肺炎の診療ガイドライン」における A-

により体温，咳嗽，喀痰，呼吸困難，胸痛，胸部DROP システムに従い，「軽症」，「中等度」，「重284 ( 16 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS症」で判定した。

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2. 患者背景
患者背景を Table 1 に示す。市中肺炎は 88 例2) 臨床効果（ 76.5% ）， 慢性呼吸器疾患の二次感染は 27 例

日本化学療法学会「呼吸器感染症における新規（ 23.5%）であった。感染症重症度は軽症が 72 例

抗微生物薬の臨床評価法（案）」を参考に，本剤（62.6%），中等症が 43 例（37.4%）であり，重症投与開始前および投与終了・中止時の体温，白血例はエントリーされなかった。平均年齢は 66.0⫾

球数および CRP の推移から投与終了・中止時の15.0 歳で， STFX の平均投与日数は 8.0⫾2.4 日で臨床効果を「有効」，「無効」および「判定不能」あった。の分類で判定した。なお，市中肺炎症例では，胸また，本研究では STFX の用法・用量の選択は

部 X 線について，「呼吸器感染症における新規抗担当医師に一任しており，STFX の投与方法は 504)

微生物薬の臨床評価法（案）」 を参考に，各評価

mg⫻2/日投与， 100 mg⫻1/日投与， 100 mg⫻2/日

時期における陰影の広がりを点数化し，改善率を投与の 3 つに分類された。これら 3 つの投与方法評価した。の患者背景を比較した結果，有意差が認められた
項目は年齢と感染症重症度であった。100 mg⫻2/3) 有害事象

日投与群の平均年齢は 58.1⫾15.7 歳であり，65 歳

有害事象の重症度を，処置，転帰などを総合的以上の高齢者の占める割合も 37.9% と他の投与群に勘案し，「抗菌薬による治療症例における副作5)用，臨床検査値異常の判定基準案」 を参考に「軽度」，「中等度」，「重度」のいずれかで判定しに比べ低かった。
また， 100 mg⫻2/日投与群の感染症重症度は，他の投与群に比べ，軽症の割合が高かった。

た。本剤との因果関係は被験者の全身状態，合併症，併用薬・併用療法，本剤と有害事象発現との3. 臨床効果時間的相関を勘案し，「因果関係あり」，「因果関投与終了・中止時の臨床効果における有効率は係なし」，「不明」の 3 区分で判定し，「因果関係96.5%（ 111/115 例）であった。投与方法別の有なし」以外の事象を副作用として取り扱った。

効率は 50 mg⫻2/日投与で 93.9%（46/49 例），100mg⫻1/日投与で 100%（ 37/37 例）， 100 mg⫻2/日6. 統計解析

。感投与で 96.6%（28/29 例）であった（Table 2）

患者背景別の STFX 投与法，有効率，副作用発染症別の有効率は， 市中肺炎で 97.7% （ 86/88

現率の検定には，Fisher の直接確率計算法を用い例），慢性呼吸器疾患の二次感染で 92.6%（25/27た。患者背景別の画像所見改善率の検定には，例）であった（Table 2）。感染症の重症度別有効Kruskal-Wallis 検定を用いた。

率は，軽症で 98.6%（71/72 例），中等症で 93.0%（40/43 例）であった（Table 3）。直前化学療法のII. 結果

有無別の有効率は，直前化学療法あり群で 93.8%（15/16 例），直前化学療法なし群で 97.0%（96/991. 症例構成例）であった（Table 4）。慢性呼吸器疾患有無別

本研究期間内に 8 施設から登録された症例はの 有 効 率 は 慢 性 呼 吸 器 疾 患 あ り 群 で 95.6%

115 例であり，全症例を安全性および有効性の解 （ 43/45 例 ）， 慢 性 呼 吸 器 疾 患 な し 群 で 97.1%
析対象とした。

（68/70 例）であった（Table 5）。いずれの項目にTable 1.

Patient characteristics.

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285 ( 17 )

Table 2.

Table 3.

Efﬁcacy rate by infection severity.

Efﬁcacy rate by infection or administration method.

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Oct. 2011Table 5.

Efﬁcacy rate by chronic respiratory tract diseases.

Table 4. Efﬁcacy rate by chemotherapy immediately beforehand.

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おいても，投与方法間で有効率に有意差は認められなかった。
また，胸部 X 線で投与前に陰影が見られた 102例に対して画像改善率は 94.1%（ 96/102 例）であった。投与方法別の改善率は 50 mg⫻2/日投与で 90.5%（ 38/42 例）， 100 mg⫻1/日投与で 97.1%（ 33/34 例）， 100 mg⫻2/日投与で 96.2%（ 25/26例）であった（Table 6）。

4. 安全性例であった（ Table 7）。 2 例が肝機能検査値の異常， 3 例が腎機能検査値の異常であったが， 4 例が軽微で処置なく STFX の投与を継続でき， 1 例
は STFX 投与を中止後，速やかに回復した。また，

NSAIDs は 19 例に併用されていたが，中枢神経系の副作用は認められず，痙攣や低血糖を示唆する。
症状・所見は認められなかった（Table 8）

III. 考察
今回，当院および関連病院において市中肺炎および慢性呼吸器疾患の二次感染に対する STFX の治療成績をプロスペクティブに調査した。調査のきっかけとなったのは，上市後 2 年が経過した現
在も STFX の市中肺炎および慢性呼吸器疾患の二次感染に対する投与法別の有効性および安全性の報告が少ないことにあった。
まず安全性については，今回の試験を通して重篤な副作用は認められず，軽症の肝機能障害が 2例，軽症の腎機能障害が 3 例のみで，副作用発現率は 4.3%（5/115 例）であった。いずれの症例においても安全性に重大な問題はなく，痙攣や低血糖等のニューキノロン特有の副作用も認められなTable 6.

100 mg⫻1/日投与で 1 例， 100 mg⫻2/日投与で 1

Improvement of chest X-ray ﬁndings.

係は否定されなかった。 50 mg⫻2/日投与で 3 例，Table 7.

（ 4.3%）に認められ，いずれも STFX との因果関

Incidence of side effects by administration method.

本 研 究 に お い て ， 有 害 事 象 は 115 例 中 5 例

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64—45289 ( 21 )かった。また，有害事象および副作用の発現率に投与法間で差は認められず，いずれの投与方法においても安全性に問題は認められなかった。STFXの開発臨床試験における 100 mg⫻2/日投与で下痢の発現率は 7.2% で，Cmax および AUC が高い場合に下痢の発現率が高くなると報告されている6) が，今回の試験では，下痢の副作用は見られず，また，投与法間で安全性に差が見られなかった。そTable 8. Incidence of side effects with or without coadministration of NSAIDs.の要因のひとつとして，投与方法は医師の裁量で決定したため，投与された平均年齢は 50 mg⫻2/日投与で 69.9 歳， 100 mg⫻1/日で 67.0 歳， 100mg⫻2/日で 58.1 歳と，腎機能が低下していると考えられる高齢者で 1 日用量を 100 mg（ 50 mg⫻2/日投与または 100 mg⫻1/日）とする傾向が見られたことによる可能性が考えられる。このことから患者に応じて投与方法を選択すれば，STFX はいずれの投与方法においても問題なく投与が完結できることが確認された。
また，臨床効果については，対象例全体における有効率は 96.5%，肺炎で 97.7%，慢性呼吸器疾患の二次感染で 92.6% といずれの疾患においても高い有効率を示した。また，成人市中肺炎診療ガ
イドライン 7) でレスピラトリーキノロン薬が第一選択薬として推奨されている慢性呼吸器疾患の合併例においても 95.6% と高い有効率を示した。いずれの投与方法においても高い有効率を示したた
め，投与法間の有意差は認められなかったが，安全性の結果と同様に医師の裁量で投与方法を決定したことで患者背景等に違いがでたこともひとつの要因と考える。しかしながら，患者の平均年齢等背景が類似している 1 日用量が 100 mg の 50mg⫻2/日投与と 100 mg⫻1/日投与の有効率を比較してみると，50 mg⫻2/日で 93.9%，100 mg⫻1/日で 100% と 100 mg⫻1/日で有効率が高くなる傾向がみられた。この傾向は疾患別，重症度別，慢性呼吸器疾患合併有無別，画像改善率別でも同様であった。STFX 等のニューキノロン系抗菌薬は濃290 ( 22 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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度依存性に抗菌作用を示すため，血中濃度を上げ吸器感染症に対して高い治療効果も期待できるこることで臨床効果が高まることが期待され，耐性とが確認された。

菌の産生をより抑制するという観点からも 1 日用

参考文献

量を 100 mg に選択するケースについては 100mg⫻1/日の投与法は有用であると考えられた。
解析調査対象 115 例のうち不変・悪化判定となったのは 4 例であったが，陳旧性肺結核後の荒蕪肺で，気道のクリアランスが低下した症例が 2例あり，不変・悪化例の中には経口抗菌薬では比較的治療困難な症例が多く含まれていたと考えられた。特に， 100 mg⫻2 投与群の中で 1 例無効であったが，陳旧性肺結核・結核後遺症に合併した二次感染であった。本症例では，本剤中止後，タゾバクタム・ピペラシリン 4.5 g⫻3/日に変更し，比較的緩徐であったが改善が得られた。明らかな起炎菌は検出されなかったが，まず気道クリアラ

1) 山口惠三，大野 章，樫谷総子，他： 2002
年に全国 52 施設から分離された臨床分離株
11,475 株の各種抗菌薬に対する感受性サーベ
イ ラ ン ス 。 Jpn. J. Antibiotics 58: 17⬃44，
20052) TANAKA, M.; T. WANG, ONODERA, et al.:Mechanism of quinolone resistance in
Staphylococcus aureus. J. Infect. Chemother.
6: 131⬃139, 2000
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43: 530⬃536, 1999
4) 日本化学療法学会 抗菌薬臨床評価法制定委

ンスの問題，薬剤移行性の問題が考えられた。
今回の検討では，比較的，軽症例も含まれていることから，レスピラトリーキノロンの適正使用の観点からも，アンチバイオグラムの確認が必要と考えられた。日常診療に即した治療を行っており，投与 3 日目で効果不十分であれば起因菌の把握および薬剤感受性の検討を行う予定であったが，今回，ほとんどが有効であったため，結果的に起因菌の測定がほとんどできなかった。
以上より，日常の診療において患者背景等に応じて STFX を承認用量内で投与方法を調整することにより，安全に使用することが可能となり，呼5)員会 呼吸器系委員会：呼吸器感染症における新規抗微生物薬の臨床評価法（案）。日本化学療法学会雑誌 45: 762⬃778, 1977
日本化学療法学会 副作用判定基準検討委員
会：抗菌薬による治験症例における副作用，臨床検査値異常の判定基準案。 Chemother-apy 39: 687⬃689, 19916) 斉藤 厚，谷川原裕介，渡辺 彰，他：呼吸器感染症に対する sitaﬂoxacin の一般臨床試
験 。 日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 ： 56: 63⬃79,20087) 松島敏春，他：成人市中肺炎診療ガイドライン。呼吸器感染症に関するガイドライン。日
本呼吸器学会 2005 pp. 1⬃57

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64—45291 ( 23 )Efﬁcacy and safety of sitaﬂoxacin for lower respiratory tract
infections
HIROSHI MUKAE, KAZUHIRO YATERA, SHUYA NAGATA, KEI YAMASAKI,CHINATSU NISHIDA, TOSHINORI KAWANAMI, HIROSHI ISHIMOTO andCHIHARU YOSHII
Department of Respiratory Medicine, University of Occupational andEnvironmental Health, Japan
NAOMASA INOUE and SHINGO NOGUCHI
Department of Internal Medicine, Kyushu Rosai Hospital
YUKIKAZU AWAYA
Department of Internal Medicine, Kitakyushu Municipal Yahata Hospital
TATSUNORI KAWAJIRI
Department of Internal Medicine, Kurate Municipal Hospital
TOMOTOSHI IMANAGA
Department of Respiratory Medicine,Nippon Steel Yawata Memorial Hospital
TAKASHI KIDO
Department of Internal Medicine, Makiyama Chuo Hospital
YASUO CHOUJIN
Department of Internal Medicine, Hagiwara Central Hospital
HIDETO OBATA, ATSUSHI MATSUSHIMA and YU SUZUKI
Department of Respiratory Medicine,
Yamaguchi-ken Saiseikai Shimonoseki General Hospital
We investigated the efﬁcacy and safety of sitaﬂoxacin (STFX) in patients with mild to moderate community-acquired pneumonia or secondary infections of chronic respiratory tract diseases.
The results showed that the efﬁcacy rate was 96.5% (111/115) in patients analyzed for efﬁcacy. The
efﬁcacy rate by STFX administration method was 93.9% (46/49) at 50 mg b.i.d., 100% (37/37) at
100 mg q.d. and 96.6% (28/29) at 100 mg b.i.d. In chest X-rays, the image improvement rate in 102
patients with shadows before treatment was 94.1% (96/102). The image improvement rate by STFX
administration method was 90.5% (38/42) at 50 mg b.i.d., 97.1% (33/34) at 100 mg q.d. and 96.2%(25/26) at 100 mg b.i.d. Side effects occurred in ﬁve out of 115 patients (4.3%). Abnormalities inhepatic function test values appeared in two patients and abnormalities in renal function test values
appeared in three patients. In four cases, the abnormalities were very mild and STFX administration
was continued without any treatment. In the other patient, the abnormal value rapidly returned tonormal after STFX administration was discontinued.
These ﬁndings indicated that STFX can be used safety in routine practice by adjusting theadministration within the approved dose based on patient characteristics. Good therapeutic effects
can be expected in patients with respiratory tract infections.