2014 年 7 月 24 日放送｢第 65 回日本皮膚科学会西部支部学術大会

シンポジウム 2-2

乾癬におけるパラドックス反応の病態機序」
高知大学 皮膚科
助教 髙田 智也
パラドックス反応とは本日は TNFα阻害薬によって生じるパラドックス反応について、お話をさせていただきます。パラドックス反応とは、薬物療法において本来予想される作用とは逆の反応が生じることであり、具体例としては鎮痛剤によって痛みが増加したり、向精神薬によって不安が増加したりするような現象があります。TNFα阻害薬によって生じる代表的なパラドックス反応として、尋常性乾癬や掌蹠膿疱症に類似する皮疹が出現する、もしくは治療中の乾癬が増悪する、といったことがあります。
パラドックス反応が何故起こるかは未だ明らかではありません。治療方針も確立していないため、発症頻度は少ないのですが、TNFα阻害薬を中止する原因の１つとなります。

臨床上の特徴まず初めにパラドックス反応の臨床上の特徴について、お話しします。
パラドックス反応は TNFα阻害薬の種類や、患者の疾患に関わらず発症することが知られています。関節リウマチに対して使用された症例の報告が多いですが、クローン病やベーチェット病、尋常性乾癬においても発症することが知られています。発症における男女差や好発年齢はないと考えられており、また皮疹発症までの平均期間は薬剤投与から約 10 ヶ月ですが、これにも薬剤による差はないようです。
パラドックス反応によって生じる皮疹には様々なバリエーションがあります。代表的なものは尋常性乾癬や掌蹠膿疱症に類似する皮疹ですが、最近はパラドックス反応としての脱毛症の報告も増えてきています。パラドックス反応の治療方針については、統一された意見はまだありません。皮疹の重症度にもよりますが、薬剤の中止は必ずしも必要ではなく、TNFα阻害薬を継続のまま、外用療法や光線療法を開始することが多いようです。薬剤を中止しなくてもパラドックス反応が消失する症例もあり、また休薬した後で、薬剤を再投与しても皮疹が出現しなかった症例も報告されており、海外の報告ではパラドックス反応を生じた患者のうち、66％は最終的には TNFα阻害薬の投与継続が可能であったとされています。その一方で、薬剤の中止が必要となるケースもありますが、どのような症例で TNFα阻害薬の投与継続が可能であるかの予測は困難であり、患者自身が症状に耐えられない場合は TNFα阻害薬の中止が必要だと思われます。

発症機序
ここからはパラドックス反応の発症機序について、お話しします。
パラドックス反応の発症機序は未だ明らかではありませんが、出現頻度が比較的稀であることや、原因となった薬剤を再投与しても皮疹が出現しない場合もあることから、薬疹のようなアレルギー反応とは異なる発症機序が想定されています。
その機序として、いくつかの仮説が報告されていますが、代表的なものとして、IFNαの産生亢進による皮疹の発症があげられます。T 細胞から産生される TNFαは乾癬の病態形成に関わる重要な炎症性サイトカインですが、その一方で樹状細胞様形質細胞、以下ｐDC と略しますが、このｐDC の成熟を阻害することで IFNαの産生を抑制することが知られています。TNFα阻害薬は、このｐDC に対する抑制作用を遮断するため、結果的にｐ DC からのIFNαの産生を亢進させると言われています。

実際に TNFα阻害薬で生じたパラドックス反応の病変部では IFNαの産生が亢進していることが報告されています。高知大学で行った組織学的検討においても、パラドックス反応の病変部は尋常性乾癬の皮疹部に比べ、IFNα陽性の細胞数は多く、逆に TNFα陽性細胞数は少ないという結果となっており、またPCR を用いた検討においてもパラドックス反応の病変部は、乾癬に比べ IFNαの発現が上昇していることが確認されております。
これらの結果からも、パラドックス反応の発症において、やはり IFNαの産生亢進が重要な因子であると考えられます。

IFNα産生亢進機序の検討
では、この IFNαの産生亢進はどのような機序で生じるのでしょうか？
もしパラドックス反応の初期応答が皮膚のｐDC からの IFNα産生の亢進であれば、皮下注製剤であるアダリムマブやエタネルセプトの場合、パラドックス反応の多くは注射部位に一致して生じるように思われます。しかし実際は掌蹠に生じるなど、注射部位とは無関係に皮疹が生じることが一般的です。
そこで我々は TNFα阻害薬によるパラドックス反応の初期応答は、皮膚においてではなく、血中において起こるとの仮説を考え、検討を行いました。
エタネルセプトでパラドックス反応を生じた患者の末梢血単核球、以下 PBMC と略します、を用いて検討を行いました。
PBMC をエタネルセプトで72 時間刺激し、IFNα陽性のｐDC 数の変化についてフローサイトメトリー法で解析を行いました。その結果、パラドックス反応の患者の PBMC において、IFNα陽性のｐDC の増加を認めましたが、同時に行った健常人と尋常性乾癬の患者の PBMC においても、同様の結果が見られており、パラドックス反応の患者に特異的な結果ではありませんでした。
エタネルセプト刺激による、IFNα陽性ｐDC の増加が、この薬剤に特異的であるか検証するため、その他の TNFα阻害薬であるインフリキシマブとアダリムマブを用いて同様の実験を行いました。実験に用いた PBMC は先ほどとは異なる尋常性乾癬の患者と健常人より採取しました。
その結果、興味深いことに検討した 3 種の TNFα阻害薬の全てにおいて、IFNα陽性のｐDC の増加がみられました。これらの結果から、TNFα阻害薬は血中において、IFNα陽性ｐDC を増加させると考えましたが、健常人の血液においても同様の結果であるため、この結果だけでは、何故特定の患者においてのみ、パラドックス反応が生じるかを説明することができません。
そのため、次に我々はｐDC のケ
モカインの変化について検討を行いました。代表的なｐDC ケモカインとして、ケメリン、CXCL の 9，10，11，12 があり、これらにつき検討を行いました。
ケモカインの産生についてもPBMC を用いて検討を行いました。
健常人、尋常性乾癬の患者およびパラドックス反応の患者 2 名の PBMC
をエタネルセプトおよびインフリキ
シマブで 72 時間刺激を行い、ｐDCケモカインの発現について PCR 法で検討しました。その結果、健常人

と乾癬患者では、CXCL の 9，10，11 の発現が著明に低下していましたが、パラドックス反応が出た患者 2 名の PBMC では、これらのケモカインの発現抑制が見られませんでした。
まとめ
これらの結果からパラドックス反応の発症仮説として、「まず TNFα阻害薬投与により、血中において IFNα陽性のｐDC が増加する。その一方、ｐDC ケモカインである CXCL９などの発現は TNFα阻害薬により抑制されるため、血中で増えたｐDC の皮膚への移行は制御される。しかし、ある特定の患者においては、TNFα阻害薬によるｐDC ケモカインの抑制作用が障害されるため、結果として IFNα陽性のｐDC は皮膚へと移行し、パラドックス反応の皮疹を形成する。
」
このような機序があるのかも知れません。
パラドックス反応は前述したように、原因となった薬剤の投与を続けても皮疹の消退が起こりうる一方で、薬剤の中止なしでは皮疹が消退しないケースもあります。またパラドックス反応で生じる皮疹のタイプにも乾癬様皮疹の他、脱毛症など、様々なバリエーションがあり、それらの全てが同一の発症機序であるかは定かではありません。病態の解明には今後さらなる検討が必要だと思われます。
本日は TNFα阻害薬によって生じるパラドックス反応について、お話をさせていただきました。ご清聴ありがとうございました。