平成 24 年 11 月 29 日
香川県ＴＤＭ研究会
薬物解析ソフトＥａｓｙ-ＴＤＭ 投与設計 編 腎障害時の投与量 バンコマイシン『腎障害患者に対する投与設計のポイントは?』～バンコマイシン(VCM)の TDM 解析をしましょう～

日本化学療法学会と日本 TDM 学会が合同で、抗菌薬 TDM ガイドラインを作成。
2012 年 6 月に神戸で開催された第 29 回日本 TDM 学会・学術大会で発表されました。
今回は、抗 MRSA 薬のテイコプラニンにおける TDM ガイドラインの概要についてお示します。

バンコマイシン(VCM)のモニタリングポイント
Ⅲ-1. バンコマイシン
1．ＴＤＭの適応
a. ４日以上バンコマイシン(VCM)治療を行う可能性のある場合に TDM を実施する。
b. VCM 高用量投与例、重症感染症例、腎機能障害例（透析も含む）、肥満または低体重患者、分布容積が予測困難な特殊病態症例では当初より TDM を計画する。

2．ＰＫ－ＰＤa. AUC /MIC≧400 は臨床および細菌学的効果を予測する指標となるが、一般臨床ではルーチンのAUC 評価は推奨しない。その他の目的で AUC を算出する場合、2 ポイント以上採血する。
b. 実臨床ではトラフ値を AUC の代替指標とする。ただし 1 日 3 回以上投与、腎機能低下例、小児において、トラフ値が AUC/MIC≧400 達成の指標にならないことも多いので注意が必要である。
c. 腎毒性にはトラフ値を指標とし、ピーク濃度（Cpeak）を用いない。
d. 耳毒性の指標としての TDM の有用性に関しては、コンセンサスは得られていない。アミノグ
リコシド系薬など耳毒性を有する薬剤を併用する場合は考慮する。
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3．ＴＤＭの方法（採血ポイントなど）
a. トラフ値を測定する。ルーチンでのピーク値測定は推奨しない。
b. 腎機能正常で 1 日 2 回投与の場合、定常状態に達していると考えられる 4～5 回投与直前（3日目）に TDM を行う。腎機能低下時には半減期延長により 3 日目でも定常状態に達していない症例があり、トラフ値過小評価の危険性を考慮する。
c. 初回 TDM 後は 1 週間に 1 回の TDM 実施を推奨する。ただし、TDM にて投与計画を変更した場合、血行動態が不安定な症例、高用量の投与を行っている患者、腎機能低下や不安定な患者、腎障害ハイリスク患者では、より頻回の測定が必要になる。
d. トラフ値は投与前 30 分以内に採血を実施する。Cpeak を測定する場合には、組織分布が完了した時点における血中濃度とし、点滴終了後 1-2 時間で採血を行う。

4．ＴＤＭの目標値
a. 目標トラフ値は 10-20 μg/mL に設定する。
b. MRSA 感染症治療の有効性を高め、また低感受性株を選択するリスクを避けるために、トラフ値 10 μg/mL 以上を維持する。
c. トラフ値 20 μg/mL 以上は腎毒性の発現が高率となり推奨しない。
d. 菌血症、心内膜炎、骨髄炎、髄膜炎、肺炎（院内肺炎、医療・介護関連肺炎）、重症皮膚軟部組織感染において、良好な臨床効果を得るためのトラフ値は 15-20 μg/mL を推奨する。

5．初期投与設計（投与方法；投与量、投与間隔）
a. 腎機能正常例においては 1 回 15-20 mg/kg（実測体重）を 12 時間毎に投与することを推奨する。ただし 1 日 3ｇ以上の投与は慎重に行い 1 日 4ｇを上限とする。
b. 持続投与は推奨しない。
c. レッドマン症候群を回避するために、1 g では点滴時間は 1 時間を超える必要があり、それ以上使用時には 500 mg あたり 30 分以上を目安に投与時間を延長する。
d. 通常量使用でも、心疾患合併、浮腫、脱水や全身状態悪化により予想外に高いトラフ値を呈することがあり、患者病態の変化には注意が必要である。
e. トラフ値 15-20 μg/mL を目標値とした場合の安全性に関する報告は限られており、初回投与は、通常投与量、またはトラフ値 10-15 μg/mL を目標とした投与設計にて行う。その後、初回 TDM の結果が得られた段階で、トラフ実測値、臨床経過や感染病巣の変化、分離 MRSA のMIC 値を参考に、必要と判断すれば、その段階で 15-20 μg/mL を目標とした投与設計を行う。
f. 重篤な感染症や前述の複雑性感染の場合は、最初から 15-20 μg/mL を狙った投与設計が必要なこともあるが、患者状態を十分把握し、腎毒性のリスクをふまえて投与量を決定する。
g. 重篤な感染症や前述の複雑性感染症の場合は、早期に血中濃度を上げるために初回のみローディングドーズ 25-30 mg/kg を考慮する。
h. VCM の MIC＝2 μg/mL の MRSA が原因菌の場合は代替療法を考慮する。
i. MIC＝4 μg/mL の場合は VCM 中等度耐性（VISA）であり、他の抗 MRSA 薬を選択する。ただしテイコプラニンでは交差耐性の可能性がある。VISA に対するダプトマイシンの有効性に関しては今後の検討を要する。

6．特殊病態、新生児・小児
a. 腎機能低下時： 1 回量は 15-20 mg/kg（実測体重）を目安として、投与間隔を24 時間またはそれ以上に延長して調整する。
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b. 血液透析（HD）
1) 初日は 15-25 mg/kg（実測体重）を 1 回投与する。ただし 15 mg/kg では目標血中濃度に達しない可能性があり、専門家はルーチンに初回における2) ローディングドーズ（20-25 mg/kg）を推奨している。
3) 透析で除去されるため、初回以降は透析日のみに透析後に通常量の半量（7.5-10 mg/kg）の投与を行う。
4) 透析患者において定常状態に達する時期は遅延する。TDM 実施時期に関する明確な根拠はないが、通常使用開始後 1 週間以内に、透析日に合わせて TDM を実施する。
5) 投与量の変更のない場合、2 回目以降のルーチンに行われる TDM の必要性に関しては一定の意見はない（未解決）。
6) TDM は HD 前に行う。HD 後はリバウンド現象があるため、HD 終了直後の血中濃度は、正確に体内薬物濃度を反映しない。
7) トラフ値は 20μg/mL 以下が望ましいが、透析患者において有害事象が高率となる血中濃度に関してはコンセンサスが得られていない（未解決）。
c. 持続的血液ろ過透析（CHDF）
1) 初回は 15-20 mg/kg（実測体重）を 1 回投与する 53。専門家はさらに高用量が必要としている。
2) 維持量は 1 回通常量の半量（7.5-10 mg/kg）を 24 時間毎に投与し、適宜 TDM で調節することを推奨する。
3) 腎機能がある程度保たれた症例で、メディエーター除去目的に実施される場合は、TDM結果により適宜増量が必要となる。
d. 持続的腹膜透析（CAPD）：無尿の CAPD 関連腹膜炎患者には 15-30 mg/kg を 5-7 日おきに腹腔内投与、無尿ではない患者には 25%増量して投与する。
e. 小児1) 通常、小児（幼児・学童）では初期に 1 回 15mg/kg を 1 日 4 回投与する。しかし遅くとも VCM 投与開始 3 日目までには血中濃度を測定し、必要に応じて増量するなどの方策が必要である。12 歳以上の青年では、成人に準ずるが、1 回 15mg/kg を 1 日 3 回投与する場合もある。
2) 小児でトラフ値 15-20 μg/mL とした場合の有効性および安全性は今後の課題である。
3) 重症患者では、ローディングドーズ 20-25 mg/kg を考慮する。

7．薬物間相互作用
特記すべきことはない。

8．血中濃度測定法
FPIA 法(蛍光偏光免疫測定法)では、ＣＲＰ高値の患者や高コレステロール血症患者におけるTEIC 測定値への影響が報告されているため、注意して評価する。

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患者背景：62 歳

女性、身長 157cm、体重 50kg、クレアチニンクリアランス値 30 ml/min

バンコマイシン（VCM）にて治療予定だが、投与量をアドバイスしてほしい。
投与量は以下の 3 つより検討する。
1) Moellering(モレリング or モーラリング)のノモグラム(バンコマイシン添付文書に記載)
2) Matzke(マツケ)のノモグラム(ローデングドーズ・投与間隔コントロールが特徴)
3) TDM ガイドラインに従った投与方法
EasyTDM を使って、これらの投与量での妥当性をシミュレーションし、ベターな投与量を医師にアドバイスする。

【story①】Moellering のノモグラムで検討する

体重 50kg、CLcr30ml/min の場合、30／50 = 0.6 (X 軸)より
1 日投与量は9.3(mg/kg/日)×50kg = 465 ≒ 500 mg/日

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①患者情報の入力
患者番号；123456789(適当な番号)氏

名；伴来(適当でいいです)

性別；女性

年

齢；62 歳

身長；157cm

体重；50kg

舞→入力後、確定をクリック②薬剤情報の入力
薬剤区分；グリコペプチド系抗生物質

一般名；バンコマイシン

商品名；塩酸バンコマイシン

クレアチニンクリアランス(直接入力を☑)；30ml/min→入力後、確定をクリック

5③投与スケジュールの入力<１日目の 500mg/分 1 の入力方法>
１）「①投与開始日」；11 月 01 日
２）「②投与期間」；無限
３）「④投与スケジュール」
・投与時刻；9:00
・投与量；500mg

・点滴時間；1.0hr
４）「⑤採血情報」入力しない→入力後、処方入力をクリック→その後、解 析をクリック「⑤採血情報」を入力しない場合は、ベイジアン推定は実行されません。
この場合、患者条件の 62 歳、50kg、女性、CLcr 値 30.0ml/minの母集団値より血中濃度推移グラフを作成します。
つまり、採血値がない場合の解析は、母集団の平均値(シュミレーション)グラフであり、患者個別の血液濃度推移グラフではありません。

④血中濃度推移の確認

ポイント【Moellering】
トラフ値が 8ug/ml 程度と低く、定状状態に達するのに３日程度かかる。腎機能が低下するほどこのノモグラムを用いると定状状態に達するのに日数がかかるといわれている。

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【story②】Matzke のノモグラムで検討する

体重 50kg、CLcr30ml/min の場合、投与間隔２日おき (第２軸)より
初回は25mg/kg ×50kg

2 回目以降=1250 mg/日

19mg/kg×50kg =950 mg/日≒

1000 mg/日( 2 日間隔 )①投与量の変更<初回の 1250mg/分 1 への変更入力>
１）解析結果画面で、投与変更をクリック(投与/採血スケジュール画面ですが、画面下に「変更番号」が表示される)
２）「①投与開始日」；11 月 01 日
３）「②投与期間」；設定日のみ
４）「④処方投与スケジュール」
・処方削除をクリック
・(下図)投与開始日(2012/11/01)から投与終了日まで削除→確定をクリック

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・投与時刻；9:00
・投与量；1250mg

・点滴時間；1.0hr→入力後、処方入力をクリック<２回目以降の 1000mg/分 1 の入力>
５）「①投与開始日」；11 月 03 日
６）「②投与期間」；無限
７）「③投与間隔」；２日毎に設定
８）「④処方投与スケジュール」
・投与時刻；9:00
・投与量；1000mg

・点滴時間；1.0hr→入力後、処方入力をクリック→その後、解 析をクリック②血中濃度推移の確認
青線が「変更 1」の薬物濃度推移である。(グラフスケールの Y 軸を 80ug/ml に変更すると見やすい)

ポイント【Matzke】
ローディングドーズのため速く定状状態に達するが、トラフ値が目標トラフ値(10～20ug/ml)より低い(5ug/ml 程度)。このノモグラムは重篤な腎機能の場合に良好な傾向がある。
*前回の研究会で、腎障害患者にはローディングドーズを推奨しましたが Moellering より良印象です。

8【story③】TDM ガイドライン準拠で検討する

6．特殊病態、新生児・小児
a. 腎機能低下時： 1 回量は 15-20 mg/kg（実測体重）を目安として、投与間隔を24 時間またはそれ以上に延長して調整する。

体重 50kg、CLcr30ml/min の場合
15～20mg/kg ×50kg=750～1000 mg/日(24 時間毎)

①投与量の変更<変更３で 750mg/分 1 の入力>
１）解析結果画面で、投与変更をクリック
２）「①投与開始日」；11 月 01 日
３）「②投与期間」；設定日のみ
４）「④処方投与スケジュール」
・処方削除をクリック
・投与時刻；9:00
・投与量；750mg

・点滴時間；1.0hr→入力後、処方入力をクリック→その後、解 析をクリック<変更４で 1000mg/分 1 の入力>
１）解析結果画面で、投与変更をクリック
２）「①投与開始日」；11 月 01 日
３）「②投与期間」；設定日のみ
４）「④処方投与スケジュール」
・処方削除をクリック
・投与時刻；9:00
・投与量；1000mg

・点滴時間；1.0hr→入力後、処方入力をクリック→その後、解 析をクリック

9②血中濃度推移の確認

緑色が「変更 2」→
水色が「変更 3」→

750mg/分１投与
1000mg/分１投与＊患者データ☑、変更１☑を外すと見やすい。

ポイント【TDM ガイドライン準拠】
Moellering・Matzke に比べ目標値トラフ値に収まっている。

10医師への報告(例)伴来

舞さんのように、VCM を腎障害患者の腎機能に応じて投与量を設定する場合に次の３つの投与方法が推奨されています。
一つ目は、添付文書に 1 回投与量を減量する方法である Moellering
ですが、伴来舞さんの腎機能から求められた投与量は、５００mg/日でしたが、定状状態になるまでに日数がかかり、トラフ値も低く適切ではありませんでした。
このノモグラムは VCM が時間依存性の抗生物質であるため適しているように思われがちですが、腎機能が低下すればするほど 1 回投与量が少なくなりますので目標トラフ値に到達しない傾向にあります。さらに VCM はほとんどが腎から排泄される抗生物質であるため、腎障害により半減期が著明に延長し、Moellering の方法では末期腎不全患者では有効治療濃度に達するのに数日を要してしまうため、腎機能が低下するほど使いづらいといわれています。
そこで二つ目の設定方法に Matzke のノモグラムがあります。通常、感染症治療として早く有効治療濃度にする必要があるため、消失半減期が長い薬剤に適応する初回負荷投与 loading dose を考慮したのが Matzke のノモグラムです。Matzke のノモグラムを使った、伴来舞さんの投与量は、初回1250mg/日・以降２日おき 1000mg/日となります。この投与量でシュミレーションした結果、早期に定状状態になりましたが、こちらもトラフ値が低くい値で推移し、これも適切な投与方法ではありませんでした。その理由は、Matzke のノモグラムが発表された１９８４年頃は、添付文書に記載された推奨トラフ値が現在より低い 10mg/mL 以下に設定していたためです。
最後に、今年発表された TDM ガイドラインに従った投与量は 750～1000mg/日で、この投与量でシュミレーションした結果、３つの方法のうち最も良好な結果となりました。
トラフ値を 10～15mg/mL にコントロールしたい場合は 750mg/日を、15～20mg/mL にしたい
場合は 1000mg/日を投与すると良好に推移いたします。
なお、早期に血中濃度を上げる必要がある場合は、初回のみローディングドーズ 25-30 mg/kg を考慮ください。また、投与開始３日目の投与直前(30 分以内)に血中濃度測定のご指示をお願いいたします。

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【実力問題】

医師は、VCM 1000mg/日を投与すると言い、初日 1500 mg/日のローディングドーズをしたいので、シュミレーションしてほしいと言われました。
EasyTDM を使って、伴来回答)

舞さんのシュミレーショングラフを描きなさい。

ヒント→ グラフスケールをうまく調整して見やすくしてね。

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各ノモグラムについて考える
下図は熊本大学薬学部の平田純生のスライドです。このケースでは、Matzke のノモグラムが最良であると先生はおっしゃております。確かに、体重が伴来舞さんと同じ 50kg の患者で、CLcr が非常に悪く5ml/min の患者に TDM ガイドラインの 15-20 mg/kg を投与すると、トラフ値が 85ug/ml にも高くなってしまうのです。

いっぽう、CLcr が８０歳の平均値である 50ml/min であった場合は、トラフ値が 7ug/ml 程度ほど低くなります。
血中濃度は、患者の分布容積とクリアランスによって高くなったり低くなったりします。分布容積は体重 が 重 い ほ ど 大 き く な り (V1(L)=0.21*WT)*1 、 ク リ ア ラ ン ス は CLcr が 小 さ い ほ ど 小 さ く な り ま す( CL(mL/min/kg)=0.75*CLcr+0.05 )*1。

「体重が重い」「CLcr が悪い」患者では、投与前に EasyTDM を使ってシュミレーションし 有効性と安全性を確保することを推奨してください。

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Rodvold の母集団パラメータ値

13次回のテーマ(CLcr 値の補正)

EasyTDM では、バンコマイシンのように母集団パラメータにクレアチニンクリアランス (CLcr) 値を代入する薬剤*1)に対して、CLcr 値の妥当性(患者の年齢から妥当な値であるかどうか)を評価しています。
*) バンコマイシンの Rodvold 母集団パラメータ値

CL=0.75*CLcr+0.05(mL/min/kg)

評価の条件は、「60 歳以上&CLcr 値が 80ml/min 以上」
右のように、注意メッセージを表示しています。

理由は、高齢者になると腎機能が低下しているので 60 歳以上の方の Clcra 値は 80ml/min 以下が妥当だから。

年齢

平均 CLcr 値

60 歳

約 80ml/min

70 歳

約 60 ml/min

80 歳

約 50 ml/min

90 歳

約 40 ml/min(2011 年

坂出市民

香川先生の発表)

Cockcroft-Gault 計算したら患者さんは70 歳 120ml/min

寝たきりのご老人なのに!?になっちゃった!

そういう時は、CLcr 値の補正が必要なんです!

CLcr 値の補正については様々な補正の方法が提案されておりますので次回は、皆でその特徴について学びましょう。
次は、そのend

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