Dec. 2018

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6

259（ 1 ）説〉
感染症に対するプロバイオティクスとバイオジェニックスの位置付けと今後の展望
藤村茂

東北医科薬科大学大学院薬学研究科臨床感染症学教室（2018 年 10 月 15 日受付）
感染症に対する抗菌薬の適正使用は，これまで病院内における注射用抗菌薬の使用法に主眼が置かれてきたが，内閣府より AMR 対策アクションプランが公表されて以来，外来における経口抗菌薬の不適切使用を是正する方向にシフトしてきた。これ
によりウイルス性疾患が想定される症例に対し，不必要と思われる抗菌薬の処方数が減少した。これからの感染症治療は大きく変貌し，今後セルフメディケーションによって対処する機会が増えてくることになるだろう。
一般市販薬の多くは，発熱や頭痛，咽頭痛などの対症療法薬であるが，下痢症状の改善を目的とした乳酸菌や酪酸菌などを含むプロバイオティクスも用いられている。
最近では，プロバイオティクスによる感染症治療を補助する役割が注目されており，さらに宿主免疫を賦活させインフルエンザなど各種ウイルス性疾患の感染予防や症状の軽減化が期待されるバイオジェニックスが発売されてきている。プロバイオ
ティクスやバイオジェニックスには，感染症を完治させる効果は示されていないが，国民一人一人が取り組む新しい感染症予防として注目されている。

程度に減らすことも求められている。経口抗菌薬

1. はじめにの多くは一次医療機関における外来処方で占められており，不必要な抗菌薬の使い過ぎを是正する

2016 年に G7 サミットにおいて我が国より薬剤目的がある。外来診療でみられる感染症の多く

耐性（AMR）対策アクションプランが示されてかは，上気道炎や感染性の下痢症などであり，これら，日 本 の 取 り 組 み と し て 臨 床 分 離 さ れ るらに対し厚生労働省は，ウイルス感染症が高い確

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae,

率で疑われる疾患には抗菌薬を選択しないなど，

Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,

薬剤選択の可否を示す指針を抗微生物薬適正使用

Enterobacteriaceae に対する各種抗菌薬の耐性率の手引きとして公表した。従来の抗菌薬使用が全を下げる成果指標が掲げられた。さらに経口抗菌て正しい訳ではなかったものの，少なからず感染薬（マクロライド系薬，セファロスポリン系薬， 症の重症化を抑えた症例もあったとみられ，今後
キノロン系薬）の使用量を 2013 年度実績の 50%

経口抗菌薬の使用量減少による外来患者への影響

260（ 2 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6

Dec. 2018について調査していく必要があるだろう。こうしるため，抗菌薬投与による細胞壁破壊に伴うエンた中で感染症の治療補助もしくは予防的役割が期

ドトキシンショックやベロ毒素の放出などにより待されるプロバイオティクスやバイオジェニック

重症化を招く恐れがあると考えられている。したスの考え方が注目されてきている。プロバイオ

がって抗菌薬を用いる場合は，静菌的な作用を有ティクスやバイオジェニックスの長所は，その多するホスホマイシンなどが選択される 3）。

くがセルフメディケーション，すなわち消費者

感染性胃腸炎による下痢症はウイルス性のも個々が自由に購入し自己管理できる点であり，必のが多く，一般に自然軽快することから抗菌薬

要ならばドラッグストアの薬剤師などに相談するの使用は必須ではなく，むしろ整腸剤が胃腸炎こともできる。

の症状軽減に用いられる 4）。このほか，細菌感

近年，プロバイオティクス・バイオジェニック

染症の治療として処方された抗菌薬に関連するス製品の有用性は，生活習慣病やアレルギー性疾

下痢の発症予防にもプロバイオティクスが用患，感染症などで多数の報告がなされており，本いられている。わが国で承認されている整腸剤

稿では，感染症に関する話題を紹介し，これらのの中には含まれていないが，海外の 4 つのメタ解位置づけについて述べたい。

析によると Lactobacillus rhamnosus GG（LGG）とSaccharomyces boulardii が小児の抗菌薬関連下痢

2. 感染症領域におけるプロバイオティ
クス

症 の 発 症 予 防 効 果 を 示 し た 5, 6）。わ が 国 で は，

LGG が特定保健用食品（トクホ）として承認されたヨーグルトおよびドリンクヨーグルトのかたち

プロバイオティクスは，乳酸菌やビフィズス菌で市販されている。また S. boulardii は，ライチかなど生きた細菌を取り込むことにより，腸内細菌

ら分離されたフルーツ酵母として知られておりサ叢のバランスを整えることに端を発し，我が国でプリメントとして発売されている。これらの食は国民の栄養状態改善を目的とした飲料から始品・サプリメントが実際に抗菌薬関連下痢症の予まった。また第二次世界大戦後 GHQ 占領下の日防効果を示すかどうか，現時点では明らかではな

本は，衛生状態が極めて悪く，多くの人が下痢をく，今後の研究が待たれる。

発症し，1946 年〜1950 年代に赤痢などの重篤なヨーグルトや乳飲料など食品として用いられる

食中毒で死亡する機会も多かった 。一般的な下プロバイオティクスは，腸内細菌叢のバランスを痢症に対し，戦前より発売されていた消化管運動保つことを目的としており，前述のような下痢症を抑制する止瀉薬もしくは腸内環境改善を目的との治療・予防だけでなく，最近ではアレルギーのしたプロバイオティクスによる整腸剤が汎用され改善やがんなど感染症以外の疾患予防に関する効た。今日，医療機関において，腸管出血性大腸菌

果も報告されてきている 7〜10）。以上のように，プ（EHEC）など細菌性の急性下痢症の場合，止瀉薬

ロバイオティクスは予防医学の観点でも注目されの使用は，かえって重症化を招く恐れがあるためてきている。

1）

推奨されていないが，その反面，整腸剤はよく2）用いられている。EHEC による急性下痢症に対し，抗菌薬の投与は意見が分かれている。これは

3. ヘリコバクターピロリの除菌およびCDAD との関わり

大腸菌などのグラム陰性菌は，菌体内に内毒素を有している点に加え，EHEC はベロ毒素を産生す

医薬品や食品などに幅広く導入されている

Dec. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6

261（ 3 ）図 1. Helicobacter pylori の SEM 画像

Lactobacillus spp., Biﬁdobacterium spp., Clostridium

たらすものの一つに Lactobacillus gasseri OLL2716

spp. などによる殺菌および静菌作用は，各々の菌菌（LG21）がある。この菌は他の Lactobacillus spp.

が産生する乳酸，酢酸，酪酸などの短鎖脂肪酸によに比し，乳酸の産生量に差は認められない（図 2）

るところが大きい。すなわち，対象とする原因細菌

ものの，耐酸性能が優れている（表 1）11）。そもそもを死滅あるいは菌数を減少させるためには，その乳酸菌は鞭毛を持たず非運動性の菌であるが H.

菌が感染している部位へプロバイオティクス菌を

pylori の感染部位である胃粘液層に侵入することが生きたまま到達させる必要がある。プロバイオ

報告されている 12）。さらに LG21 が産生する乳酸がティクス製品は，すべて経口的に服用されるため

H. pylori に形態変化をもたらし，混合培養 24 時間

必ず胃酸にさらされることから，胃酸によって死後には H. pylori の殆どが球状（coccoid）化し，48

滅しにくい菌でなければ，実際のプロバイオティ

時間後には確認できないまでに菌数が減少した

クス効果は期待できないだろう。

11）。Coccoid form とは，細菌が死滅するわ（図 3）

Helicobacter pylori（図 1）は，胃・十二指腸潰瘍

けではない休眠状態と考えられており，H. pylori

や胃がんの原因菌として認知されているが，そのが胃粘液層に留まることができにくく，便として主な感染部位は胃粘液層である。これまで多数の排泄されやすい状態にあると解釈される。すなわ

研究により，抗菌薬を用いた H. pylori 除菌療法に

ち LG21 の摂食にて，H. pylori が完全に死滅し除プロバイオティクス製剤を併用すると除菌効果が菌されるわけではなく，胃内の菌数を減少させる

上昇することは知られている。こうした効果をもと考えられている。一般に，細菌の毒性はクオラ

262（ 4 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6

Dec. 2018

図 2. 各種乳酸菌の短鎖脂肪酸（dl- 乳酸）産生量

菌）製剤が期待されている。わが国の医師に対す

表 1. 各種プロバイオティクス菌の耐酸性能の比較

るアンケート調査によれば，CDAD の際に治療薬に併用されるプロバイオティクス製剤として酪酸
菌 製 剤 が 40.8% と 最 も 高 か っ た（表 2）17）。 C.

difﬁcile は大腸が主な感染部位であるが，酪酸菌
は芽胞を形成するため胃酸に抵抗性を示し，内服後は芽胞として生きたまま大腸まで到達し，そこで出芽後酪酸を産生する。実際に著者らは，酪酸が，出 芽 し た C. difﬁcile の 栄 養 体 菌 数 を 104 cfu/

mL 程度減少させることを確認した（図 4）。しかしながら，酪酸は C. difﬁcile の芽胞を殺菌することはできないことから，完全な殺菌および除菌はムセンシング 13）として知られるように，菌数の増難しいと思われた。CDAD の治療に用いられる抗加に伴い毒素産生量が増すことから，LG21 を長菌薬として経口用塩酸バンコマイシン散もしくは期間摂食することにより H. pylori の増殖を抑え， メトロニダゾール（錠剤，注射）が選択されるが，

14）

胃内細菌叢を改善し，胃炎，消化不良等の発症を抑制するものと期待される。

15, 16）

こうした抗菌薬投与により症状が改善されても，20〜25% が再発し，さらにこの再発は繰り返され一方，米国のみならず我が国でも臨床上大きなる傾向にある 18）。その理由として，芽胞に対して問題になっている Clostridioides difﬁcile による関抗菌薬も完全に死滅させられない現状がある。抗連下痢症（CDAD）の発症予防に，プロバイオティ

菌薬投与の際にプロバイオティクス菌を含む整腸

ク ス と し て 酪 酸 菌（Clostridium butylicum: 宮 入剤が併用されることが多い（表 2）が，CDAD のDec. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6

263（ 5 ）図 3. L. gasseri OLL2716 による H. pylori の形態変化の SEM 観察像

治療でバンコマイシンやメトロニダゾールと，これらの整腸剤を同時服用する場合，各種プロバイ

4. インフルエンザとの関わり

オティクス菌に対する両剤の MIC が低い（表 3）
ため，バンコマイシンやメトロニダゾールによっ日本では，インフルエンザに関するプロバイオて死滅する可能性が高い。すなわち抗菌薬との併ティクスとして L. bulgaricus OLL1073R-1（以下，用投与では C. difﬁcile に対する殺菌効果は期待で1073R-1 菌）を用いた報告がある。この 1073R-1 菌

きない可能性がある。現在，初発の CDAD 治療終の特徴は，本菌により産生される exopolysaccharide

了後に患者の生命予後にかかわる再発の予防薬と （EPS）により NK 細胞が活性化されること，さらにして，点滴静注用抗体製剤ベズロトクスマブもしは気道粘液の IgA および IgG1 の濃度を高めてイン

くは経口薬のフィダキソマイシンが発売されていフルエンザウイルスの感染防御を示すことである。これらの薬剤は免疫不全や重症 CDAD の患者

る 19,20）。1073R-1 菌は臨床試験において，本菌の摂の 再 発 予 防 に 使 用 さ れ る た め，こ れ ら を 除 く

取前後で高齢者の唾液中の IgA の濃度を高めるこ

CDAD の発症予防には，芽胞を形成する宮入菌をとが報告されており，また，一般的な風邪の症状を用いたプロバイオティクス製剤は有用性が高いと軽減する効果が認められている 21,22）。一方で，プロ考えられる。

バイオティクス製品の多くが医薬品ではなく食品

264（ 6 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6

Dec. 2018であることから，こうした効果を実際に出現させるが，近年，殺菌したプロバイオティクスを用いた

る用法用量の設定がなく，いわゆる臨床試験もさ

免疫賦活作用が注目されている。この最大の特徴

れていない点が weak point である。前述のようには生菌を用いなくてよい点であり，製品の管理と1073R-1 菌を含めたプロバイオティクス効果は，生して冷所および嫌気保存の必要がなく，また菌由

きた菌を如何に感染部位に届かせるかが重要であ来の臭味なども気にしなくてよい。その代表的な

表 2. C. difﬁcile 感染症治療時のプロバイオ
ティクス製剤併用に関するアンケート
調査成績

食品として Lactococcus lactis subsp. lactis JCM 5805
（以下，JCM 5805 菌）がある。このプロバイオティ
クスは，生菌を用いた臨床試験でも，死菌を用いた臨床試験でも感染症に対する臨床的な予防・軽減作用を有することが報告されている 23, 24）。岩手県
雫石町の全小中学校に JCM 5805 菌含有ヨーグルト
飲料（生菌）を冬季に配布し，近隣地域とのインフルエンザによる欠席率を比較した。その結果，小学校において雫石町で有意な低下，中学校においては低下傾向を示し，トータルでは有意な低下を示しており（図 5）23），JCM 5805 菌が生菌において，
インフルエンザの感染抑制に寄与していることが示された。さらに，JCM 5805 菌含有カプセル（死菌）を 12 週間摂取した結果，JCM 5805 菌非含有カプセルを摂取した群と比較して，風邪の症状である喉の痛みや咳の程度が有意に減少した 24）。
この JCM5805 は，唾液中の IgA 活性を高める

図 4. C. difﬁcile の栄養体および芽胞に対する乳酸と酪酸の抗菌力

Dec. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6

265（ 7 ）表 3. 各種プロバイオティクス菌に対する抗菌薬の MIC 値

図 5. JCM 5805 菌配合ヨーグルト配布地域（雫石町）と非配布地域（A 町）におけるインフルエ
ンザによる学校欠席率の比較作用を有する 25）ことから，インフルエンザウイル

体産生能向上やキラー T 細胞の賦活化など，抗原スの上気道への付着防御の効果が示唆されてい特異的な獲得免疫系を活性化する 27）ことも明らる。さらに特徴的な作用として，プラズマサイト

かになっており，新しいインフルエンザ感染予防

イド（形質細胞様）樹状細胞（pDC）活性を高め， 食品として期待される。

IFN-α の産生を促すことを通じて 26），NK 細胞を活性化するだけでなく，B 細胞によるウイルス抗266（ 8 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6

Dec. 2018

る。JCM5805 の死菌を投与したロタウイルス感染

5. 感染症領域におけるバイオジェニッ
クス

マウスの実験では，投与 2 日目より便中に排出さバイオジェニックスとは，東京大学名誉教授のロタウイルスは，接触感染により伝播拡大する病

光岡知足博士が新たに提唱した概念で，プロバイ

原体でもあり，症状の緩和だけでなく，家族内おオティクスが腸内フローラのバランス改善に有効

よび施設内感染の予防にも有用性が期待される。

な生菌であるのに対し，バイオジェニックスは生

JCM 5805 菌の摂取は，主にインフルエンザやれるロタウイルス量が有意に減少した（図 6）29）。

体に直接作用し免疫機能促進，抗変異原性作用， ヒト単純ヘルペス（1 型）ウイルス増殖における抗酸化作用などの生理活性作用を示すものを表

複製阻害に関与する Isg1530），インフルエンザウ

す 28）。バイオジェニックスには本稿で紹介した乳

イルスに代表されるオルトミクソウイルスの転写酸菌の死菌はもちろんのこと，ラクトトリペプチ阻害活性を示す Mx131），さらに RNase I を活性化

ド，フラボノイド，アントシアニン，カテキンなしウイルス RNA を分解する Oasl 232, 33）の各遺伝

どが含まれている。すなわち，短鎖脂肪酸を産生

子発現を有意に上昇させる（図 7）34）。上記の抗ウする生きた乳酸菌，ビフィズス菌，酪酸菌などをイルス因子は，ウイルス種特異性が確認されてい活用するプロバイオティクスと異なり，死菌の菌るわけではないことから，ノロウイルスなど他の体表面抗原などが直接生体に作用し健康維持につウイルスに対しても有用性が期待され，今後の研なげるものである。先述の JCM 5805 菌は死菌でも究成果が待たれる。また JCM5805 菌の死菌によ免疫賦活作用が認められていることから，バイオるバイオジェニックス効果は，pDC 活性だけでな

ジェニックスであると考えられる。この JCM 5805

く，細菌感染応答を担うミエロイド（骨髄系）樹菌はインフルエンザ以外のウイルスとして，ロタ状細胞（mDC）の活性も高める 35）ことから，細ウイルスに対する感染防御効果が検証されてい菌感染に対する免疫強化も検討され始めている。

図 6. JCM 5805 菌投与によるロタウイルス感染マウスの糞便中ウイルス力価の減少効果

Dec. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6

267（ 9 ）図 7. JCM 5805 菌投与時の小腸上皮における抗ウイルス因子の発現

プロバイオティクスとして用いられる乳酸菌やのは，1977 年に国内第一例が報告されたメチシリ

ビフィズス菌製剤は，生菌状態を保つためヨーグン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）だろう。この

ルト製品であることが多く，牛乳に比し高いカル

MRSA は 1980 年代には全国に猛威を振るい，瞬シウム分が含まれるなど栄養上の利点は高い。しく間に各医療機関に伝播拡大した。その後ペニシかしながら牛乳等のアレルギーを有する消費者はリン耐性・中間肺炎球菌（PRSP, PISP）や多剤耐利用できない欠点や，品質維持のために冷蔵で製性の緑膿菌とアシネトバクターなどが検出される品を管理しないといけない，という流通上の欠点

ようになった。このほかキノロン耐性大腸菌やマもある。一方，バイオジェニックス製品は剤形をクロライド耐性マイコプラズマ，クラリスロマイ

乳製品にする必要はなく，清涼飲料やタブレット

シン耐性 H. pylori なども問題になっている。米国など，自由に商品形態を選択できる点で品質管理

では，カルバペネム耐性腸内細菌科細菌（CRE）

も簡便となり，消費者も利用しやすい。バイオや薬剤耐性淋菌，C. difﬁcile，中国では CRE やオ

ジェニックスを含む食品の感染症に対する研究

セルタミビル耐性インフルエンザなど，日本と異は，今後臨床データの蓄積を進めることで，薬剤なる AMR が問題になっている。米国の C. difﬁcile

による治療戦略と組み合わせた新たな食事によるの感染者が年間およそ 25 万人と推計されており，補完代替医療の候補となる可能性があると考えら世界が AMR 対策に力を注ぎ始めている。

れる。

こうした AMR 問題が深刻になっている中，我が国を始めとして，世界中で AMR 菌に対し抗菌6. 薬剤耐性（AMR）時代におけるプロ
バイオティクス・バイオジェニック
スへの期待力を示す新規抗感染症薬の開発が滞っている実状がある。海外のメガファーマは CRE や C. difﬁcile
に対する新薬開発を急いで実施しているが，かつて抗菌薬開発分野で世界をリードしてきたわが国

わが国で薬剤耐性（AMR）菌が注目され始めたの製薬企業は，むしろこの分野から撤退せざるを268（ 10 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6

Dec. 2018

得ない状況に追い込まれている。米国では，Theてすぐに排出されてしまう。今回紹介したもののGenerating Antibiotic Incentives Now Act of 2011

多くは，食品に分類され，安全性が高く，効果発（GAIN）法を整備し，AMR 菌に有効な抗感染症

現の為に必要な継続摂取を容易にするものである

薬に限り開発メーカー（先発メーカー）に対し， ことを申し上げておく。
先発品の特許独占期間をさらに 5 年間延長させ，今後，プロバイオティクスおよびバイオジェ

米国食品医薬品局（FDA）において，申請から 6

ニックスは，我々の生活の一部に取り入れることか月で審査が完了する優先承認審査が実施されてこそ重要であり，国民一人ひとりが健康を維持しいる。わが国の製薬業界から世界をリードするよ感染症予防につなげると，国民医療費の削減と薬うな AMR 菌に対する抗菌薬が新たに開発できる

剤耐性菌対策の一助になるものと考える。

ようにするためには，米国のような開発メーカーを保護する法整備も重要であることは言うまでもない。

謝辞
データ収集にあたり，当研究室実験助手の古川

治療が困難な AMR 対策に新しい抗菌薬の開発

恵美子氏に感謝します。

は不可欠であるが，併せて感染予防および発症予防という考え方も重要である。新たに出現した菌

利益相反に対するワクチンを開発することは容易ではない

著者

藤村

茂は MSD 株式会社，大正富山医ことから，プロバイオティクスやバイオジェニッ

薬品株式会社より講演料を受けている。また平山

クスを摂取することによって，宿主の免疫系を活製作所より受託研究費を受けている。

性化し，病原性微生物の感染に備えておくことは非常に有用であると考えられる。そして，AMRを始めとした感染症への罹患を予防することで，国の医療費負担の軽減にもつながる。すなわち，感染症に対するセルフメディケーションとしての
プロバイオティクス・バイオジェニックスの普及は，急務と言ってよいだろう。

7. おわりに
プロバイオティクスおよびバイオジェニックス
がもたらす効果は，腸内フローラを整えることで得られる健康維持だけでなく，様々な疾患の予防や症状の緩和・改善として知られるようになってきた。本稿では，感染症分野に期待される菌を一部抜粋して紹介したが，勿論，すべての菌を網羅している訳ではない。実は，生菌を取り込むプロ
バイオティクスでは，生菌のほとんどがヒトの腸管内に一時的に留まるものの，定着せず糞便とし

引用文献
1）田中誠二，杉田 聡，森山敬子他：占領期における急性感染症の発生推移。日本医史学誌
2007; 53: 229–48.
2）厚生労働省健康局結核感染症課：4. 急性下痢症。抗微生物薬適正使用の手引き第一版 2017;21–7.
3）外間 昭：腸管出血性大腸菌感染症。今日の治療指針 2018。東京，60: pp. 175–7, 2018.
4）吉 川 哲 史：感 染 性 胃 腸 炎。今 日 の 治 療 指 針2018。東京，60: pp. 201–3, 2018.
5）Goldenberg JZ, Lytvyn L, Steurich J, et al.:Probiotics for the prevention of pediatric
antibiotic-associated diarrhea. Cochrane
Database Syst Rev. 2015; 22: CD004827.
6）Guarino A, Guandalini S, Lo Vecchio A:
Probiotics for prevention and treatment of
diarrhea. J Clin Gastroenterol. 2015; 49: Suppl
1: S37–45.
7）Fassio F, Guagnini F : House dust mite-related
respiratory allergies and probiotics: a narrativeDec. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

review. Clin Mol Allergy. 2018; 16: 15.
8）Huang R, Ning H, Shen M, et al. Probiotics forthe treatment of atopic dermatitis in children: A
systemac review and meta-analysis ofrandomized controlled trials. Front Cell InfectMicrobiol. 2017; 7: 392.
9）Hibberd AA, Lyra A, Ouwehand AC, et al.:Intestinal microbiota is altered in patients withcolon cancer and modified by probiotic
intervention. BMJ Open Gastroenterol. 2017; 4:e000145.
10）Motevaseli E, Dianatpour A, Ghafouri-Fard S:
The role of probiotics in cancer treatment:
Emphasis on their in vivo and in vitro antimetastatic effects. Int J Mol Cell Med. 2011; 6:
66–76.
11） Fujimura S, Watanabe A, Kimura K, et al.:Probiotic mechanism of Lactobacillus gasseri
OLL2716 strain against Helicobacter pylori. J
Clin Microbiol. 2012; 50: 1134–6.
12）Fujimura S, Kato S, Oda M, et al.: Detection of
Lactobacillus gasseri OLL2716 strains
administrated with Yogurt drink in gastricmucus layer in human. Lett. Appl. Microbiol.
2006; 43: 578–81.
13）Rader BA, Campagna SR, Semmelhack MF, etal.: The quorum-sensing molecule autoinducer 2
regulates motility and ﬂagellar morphogenesis
in Helicobacter pylori. J Bacteriol. 2007; 189:
6109–17.
14）Boonyaritichaikij S, Kuwabara K, Nagano J etal.: Long-term administration of probiotics toasymptomatic pre-school children for either theeradication or the prevention of Helicobacter
pylori infection. Helicobacter 2009; 14: 202–7.
15）Takagi A, Yanagi H, Ozawa H, et al.: Effects of
Lactobacillus gasseri OLL2716 on
Helicobacter pylori -associated dyspepsia: A
multicenter randomized double-blind controlled
trial. Gastroenterol Res Pract. 2016; 2016:
7490452.
16）Igarashi M, Nakae H, Matsuoka T, et al.:
Alteration in the gastric microbiota and its
restoration by probiotics in patients withfunctional dyspepsia. BMJ Open Gastroenterol.
2017; 3: e000144.

71―6

269（ 11 ）17）山 岸 由 佳，三 鴨 廣 繁：日 本 国 内 に お け る
Clostridium difﬁcile 感染症の発生状況および治療実態。Jpn J Antibiotics. 2015; 68: 345–58.
18）Kelly CP, LaMont JT: Clostridium difﬁcile-more
difﬁcult than ever. N Engl J Med. 2008; 359:
1932–40.
19）Nagai T, Makino S, Ikegami S, et al.: Effects oforal administration of yogurt fermented with
Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus
OLL1073R-1 and its exopolysaccharides
against inﬂuenza virus infection in mice. Int
Immunopharmacol. 2011; 11: 2246–50.
20）Makino S, Sato A, Goto A, et al.: Enhanced
natural killer cell activation by exopolysaccharides
derived from yogurt fermented with Lactobacillus
delbrueckii ssp. bulgaricus OLL1073R-1. J Dairy
Sci. 2016; 99: 915–23.
21）Yamamoto Y, Fujino K, Saruta J, et al.: Effectsof yogurt fermented with Lactobacillus
delbrueckii ssp. bulgaricus OLL1073R-1 on the
IgA ﬂow rate of saliva in elderly persons
residing in a nursing home: A before-after nonrandomised intervention study. Gerodontology.
2017; 34: 479–85.
22）Makino S, Ikegami S, Kume A, et al.: Reducing
the risk of infection in the elderly by dietaryintake of yoghurt fermented with Lactobacillus
delbrueckii ssp. bulgaricus OLL1073R-1. Br J
Nutr. 2010; 104: 998–1006.
23）Sakata K, Sasaki Y, Jounai K, et al.: Preventive
Effect of Lactococcus lactis subsp. lactis JCM
5805 Yogurt Intake on Inﬂuenza Infection
among Schoolchildren. Health. 2017; 9: 756–62.
24）Shibata T, Kanayama M, Haida M, et al.:
Lactococcus lactis JCM 5805 activates antiviral immunity and reduces symptoms ofcommon cold and inﬂuenza in healthy adults ina randomized controlled trial. J Func Foods.
2016; 24: 492–500.
25）Fujii T, Jounai K, Horie A, et al.: Effects ofheat-killed Lactococcus lactis subsp. lactis JCM
5805 on mucosal and systemic immune
parameters, and antiviral reactions to inﬂuenza
virus in healthy adults; a randomized controlled
double-blind study. J Func Food. 2017; 35:

270（ 12 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

513–21.
26）藤原大介，城内健太，杉村 哲：ウイルス感染防御を統括するプラズマサイトイド樹状細胞を活性化する乳酸菌の開発。化学と生物
2015; 53: 626–32.
27）Suzuki H, Jounai K, Ohshio K, et al.:Administration of plasmacytoid dendritic cellstimulative lactic acid bacteria enhances
antigen-speciﬁc immune responses. Biochem
Biophys Res Commun. 2018; 503: 1315–21.
28）光岡知足：プロバイオティクスの歴史と進化。Jpn J Lac Acid Bac. 2011; 22: 26–37.
29）Jounai K, Sugimura T, Morita Y, et al.:Administration of Lactococcus lactis strain
Plasma induces maturation of plasmacytoid
dendritic cells and protection from rotavirus
infection in suckling mice. Int Immunopharm.
2018; 56: 205–11.
30）Lenschow DJ, Lai C, Frias-Staheli, et al.: IFN
stimulated gene 15 functions asa criticalantiviral molecule against inﬂuenza, herpes, andSindbis viruses. Proc Natl Acad Sci U.S.A.
2007; 104: 1371–6.

71―6

Dec. 201831）Ciancanelli MJ, Abel L, Zhang SY, et al.: Host
genetics of severe inﬂuenza: from mouse Mx1
to human IRF7. Curr Opin Immunol. 2016; 38:
109–20.
32）Kristiansen H, Gad HH, Eskildsen-Larsen S, etal.: The oligoadenylate synthetase family:anancient family with multiple antiviral activities.
J Interf Cytokine Res. 2011; 31: 41–7.
33）Kakuta S, Shibata S, Iwakura Y.: Genomic
structure of the mouse 2′,5′-oligoadenylate
synthetase gene family. J Interf Cytikine Res.
2002; 22: 981–93.
34）Jounai K, Sugimura T, Morita Y, et al.:Administration of Lactococcus lactis strain
Plasma induces maturation of plasmacytoid
dendritic cells and protection from rotavirus
infection in suckling mice. Intern Immunopharm.
2018; 56: 205–11.
35）Jounai K, Ikado K, Sugimura T, et al.: Sphericallactic acid bacteria activate plasmacytoid
dendritic cells immunomodulatory function via
TLR9-dependent crosstalk with myeloid
dendritic cells. PLoS ONE 2012; 7: e32588.

Dec. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6

271（ 13 ）Probiotics and biogenics for treatment or preventionof infectious diseases
Shigeru Fujimura
Division for Clinical Infectious Diseases & Chemotherapy, Tohoku Medical
and Pharmaceutical University, Graduate School of Pharmaceutical Science
The subject of the appropriate use of the antimicrobial agent for infectious diseases was
injectable antimicrobial agent in the hospital until now. Movement to correct inappropriate use of
the oral antimicrobial agent in the outpatient became active since national action plan on
antimicrobial resistance was published in 2016 by Cabinet Office. For the case that a virus
disease was assumed, the number of the prescription of the unnecessary antimicrobial agent inthis way decreased. Coming infectious disease treatment changes, and opportunities of the
primary care with the self-medication will increase. Most of general commercial drugs are
symptomatic treatment medicine for fever, headache, and/or sore throat. In addition, theprobiotics including lactic acid bacteria or butyric acid bacteria for the purpose of the
improvement of diarrhea symptom is used, too. Furthermore, the biogenics which prevented theinfection due to various virus diseases including inﬂuenza, and reduced a symptom was released.
Though the effect of treatment of infectious diseases by probiotics or biogenics is not shown, as
the new infectious disease prevention that a citizen works on, those are expected.