仮説の疾病：バセドウ病の病因に関する新仮説
越智幸男
バセドウ病はグレーブス病とも呼ばれその病因については多くの仮説が提示された。しかし、いずれの説もバセドウ病の病因についての免疫的機序、特に甲状腺阻害抗体 (TBAb) や甲状腺刺激抗体 (TSAb) の対応抗原が見つからない事に対する十分な説明がなされていない。私はバセドウ病の病因について滋賀医科大学と生産開発科学研究所を通じておよそ 40 年間にわたり研究してきた。今回バセドウ病の病因についてこれらの事を矛盾なく説明できる新しい説を提出して Possible participation of collide antigen 2 and abhormone (IgG with hormoneactivity) for the etiology of Graves’ disease. Medical Hypotheses 127, 23-25 (2019) に発表したので解説したい。
はじめに1954 年にバセドウ病に長時間作用型甲状腺刺激 物質 (long acting thyroidstimulator, LATS) が発見され、後に LATS は甲状腺刺激抗体 (thyroid stimulatingantibody, TSAb) であることがわかった。TSAb は免疫グロブリン G (IgG)であり、TSAb が甲状腺刺激ホルモン受容体 (TSH receptor) に結合して甲状腺機能亢進を起こすことから、バセドウ病は甲状腺刺激ホルモン受容体抗体(TSH receptorantibody, TRAb) による自己免疫疾患と考えられている。しかし生体中の抗体は組織障害に働くのにバセドウ病の場合には逆の刺激性に働くこと、また自己免疫疾患には副腎皮質ホルモン（コーチゾン）が効くのにバセドウ病にはコーチゾンは効かない。この 2 点から私はバセドウ病の病因としての自己免疫疾患説を否定してきた。
私の提出するバセドウ病の病因仮説
甲状腺阻害抗体 (thyroid blocking antibody, TBAb) 陽性血清をブタ甲状腺細胞に結合させたのちに、ウサギ抗ヒト IgG 抗体を加えると、甲状腺刺激抗体(thyroid stimulating antibody, TSAb) になる現象を網野 (1987) は報告している。
私はこの事をウサギ抗ヒト IgG 抗体および抗ヒト Fab, Fc, ,  抗体を用いて確認した。この機序は anti-protease Ab がヒト IgG であるのでウサギ抗ヒト IgG 抗体で中和されるためである。ゆえにプロテアーゼ (colloid antigen 2, CA2) が残存するので、プロテアーゼ (CA2) によって甲状腺阻害抗体 (TBAb) が甲状腺刺激抗体 (TSAb) になる。この事は今までは説明できなかったがこのように考えるとTBAb から TSAb への変換のメカニズムを明解に説明できる。よって TBAb が1

TSAb に転換することは間違いないと思われる。この作用機序を図１に示した。
以下のこの仮説の要点を述べる。
1.

2.

TBAb は阻害性抗体といわれているが、これは Innocent の IgG であるのでTSAb の活性のない前駆体と考えられる。TBAb はプロテアーゼ (CA2) により活性型の TSAb に転換することからこの仮説は正しいと考えられる。
今まで TSAb は IgG だから抗体であり対応する抗原があると考えて、この40 年間 TSAb の抗原を探し続けてきた。TSAb は TSH レセプターに結合して甲状腺刺激作用をするので TSH レセプター抗体とされている。バセドウ病患者の血中からは甲状腺刺激性の TSAb モノクロナール抗体 MoAB(M22)、また甲状腺機能低下症の患者からは 甲状腺刺激性のない TBAbMoAB（KI-70）が分離されている。しかしウサギを TSH レセプターで免疫してもこれらの抗体は作られない。ウサギに作成された抗体は TSH レセプ
ターに結合しても甲状腺刺激作用も抑制作用もない。このことは、バセドウ病や甲状腺機能低下症の TSH レセプター抗体に結合する抗体の抗原はTSHR である確証はない。さらに動物はバセドウ病を発症せず、バセドウ病は人間のみの病気である。もしバセドウ病 IgG が抗体ならば副腎皮質ホルモ3.

4.

ンが効くはずであるがバセドウ病には効かない。このことからバセドウ病のIgG は抗体でない IgG すなわち non-antibody IgG であると考えられる。
IgG 型の酵素は abzyme と命名されている。CEA, carcinoembryonic antigen (癌胎児性抗原) も IgG supergene family と呼ばれている。ホルモンの場合はabhormone と呼ぶべきである。 バセドウ病や甲状腺機能低下症の場合の IgG型は TSAb や TBAb と思われる。 Abzyme, abhormone, CEA は IgG 型であるのに抗体でないので non-antibody IgG であり、対応抗原は存在しない。副腎皮質ステロイドが効かない事もこのことから説明できる。バセドウ病は自己免疫疾患でない。IgG 型のホルモンの出現した疾患と思われる。
バセドウ病は IgG 型の前駆体である TBAb ができ、これに甲状腺ライソゾームのプロテアーゼ（CA2）が働いて活性型の TSAb になる。この活性型のTSAb が甲状腺を刺激して甲状腺機能亢進症をおこす。このプロテアーゼに対する抗体（anti-protease Ab）ができる場合にはプロテアーゼ活性が中和されるので、甲状腺機能亢進症はおさまる。この仮説でバセドウ病の病因が矛盾なく説明できる（図１）。

2甲状腺またはリンパ節
前駆体

活性型

TBAb

TSAb

血液
甲状腺刺激

non-anitibody IgG

眼球突出症

プロテアーゼ（CA2)

リソゾーム

血液中の anti-protease Ab
(++)

(+)

(-)

TBAb

TBAb
TSAb

TSAb

共存

図１プロテアーゼ介入による前駆体 (TBAb) から甲状腺刺激抗体 (TSAb)への変換
以下補足を述べます１．甲状腺関連の抗原とその抗体は三つあるらしい、「No. 1 colloid antigen 1(CA1) : thyroglobulin (Tg) とその抗体、No. 2 colloid antigen 2 (CA2) プロテアーゼ(CA2) とその抗体 (anti-protease Ab)、No. 3 thyroid peroxidase (TPO) とその抗体」
2. TBAb の TSH binding inhibitory immuno globulin (TBII)が TSAb の TBII より高値である理由：CA2 抗体(anti-protease Ab)でプロテアーゼ（CA2）の作用が中和されると、TBAb が TSAb にならないためと思われる。一般に甲状腺機能低下症の TBII はバセドウ病の TBII よりもはるかに高値である。私の経験では TBII 高値の 2 症例 TBII（U/L）4,600 と 1,620、しかしバセドウ病ではこのような高値を示す例はほとんどなく、高くても 100～200 ぐらいである。1000 を超える報告はほとんどない。これからも TBAb（前駆体）が TSAb（活性型）よりも非常に多く存在していると考えられる。
3. プロテアーゼの性状 甲状腺関連のプロテアーゼは CA2 と推定され、基質TBAb(前駆体)の TSAb（活性型）に関与する。ホルマリン固定で破壊されやすい、また放射線 RI 療法で失活しやすい。
4 バセドウ病研究の権威であるイギリスの Dr. Smith B.R.との数年前の会話
Dr. Smith は私に「M22 は MoAb で TSH レセプターに結合して甲状腺刺激(cAMP産生)する。これは TSHRAb でなくなんと考えられるのか」と聞かれた。私は首をかしげていた。私の心の中で「バセドウ病血中には甲状腺に結合して甲状腺刺3激させる抗体ではない IgG (non-antibody IgG) がある。あなたはこの non-antibodyIgG をバセドウ病血中より取り出したにすぎない」と言いたかったが言えなかった。また「TSHR でウサギを免疫しても M22 のような甲状腺刺激抗体はできないので私の説が正しいと思った」がこの時は言わなかった。
5 バセドウ病の病因 甲状腺（またはリンパ球）で IgG (non-antibody IgG)のホルモン(TBAb, TSAb)が原因と思われる。TBAb（前駆体）がプロテアーゼ（colloidantigene 2 : CA2）により TSAb（活性型）になり発病すると思われる。さらにプロテアーゼに対する抗体（anti-protease Ab）も関与すると考えられる（Tg も TPOもそれぞれの抗体があるので CA2 にも抗体があると推定される）。TBAb 陽性
甲状腺機能低下症で anti-protease Ab 陽性の患者は副腎皮質ホルモン投与によってこの anti-protease Ab が陰性になりプロテアーゼ（CA2）が TBAb に働くのでTBAb が陰性と説明できる。
6 Discussion の④に記入したように anti-thyroglobulin Ab や anti-TPO Ab の血液濃度は 1mg/mL である。TSAb-IgG の濃度は１μg/mL であり anti-thyroglobulin やanti-TPO Ab の 1/1000 の濃度である。この事実から TSAb は単純な抗体 (IgG)でない。Non-antibody IgG (抗体でない IgG)の abhormone と考えるのが正解と思われる。バセドウ病の原因は TSHRAb による自己免疫疾患でない。すなわち TSHレセプター側の異常でない。抗体でない IgG (non-antibody IgG) のホルモン(TBAb, TSAb) が病因であると考えられる。
7 TSH は哺乳類にも鳥類にも存在する。バセドウ病の病因は IgG (TBAb とTSAb)と考えられる。哺乳動物の抗体は IgG であるが、鳥類(鶏)の抗体は IgG とは異なり IgY である。従って鳥類はバセドウ病を発症しない。このようにバセドウ病は IgG 関連の疾患であることが説明できる。しかし哺乳動物でもヒト以外はバセドウを発症しないことは未だ説明できない。
結語① バセドウ病は TSHRAb が原因でない。抗体でない IgG (non-antibody IgG)のabhormone (hormone with IgG structure) が病因である。
② バセドウ病は自己免疫疾患でない（英語論文 Medical Hypotheses 2019 ではこの事を明記する事を忘れた）。
あとがき
私は米国 MIT での留学後、滋賀医科大学と生産開発科学研究所で 40 年間甲状腺疾患の研究を続けてきました。
良い研究成果をあげようと世界の最先端の先生や日本の先生方のご指導、ご鞭撻により研究意欲が刺激された事が思い出されます。共同研究や協力研究を4頂いた滋賀医科大学と生産開発科学研究所の諸先生と悲喜こもごもを味わいながらの連続でありました。
今回の仮説のまとめには眞岡先生に色々お世話になりました。研究者は常にアイデアを考えて、研究を続ける努力をすることも人生に楽しみをもたらすと思います。

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