JEMEA Journal Vol.4 (2020.11)

学術論文
マイクロ波によるナザロフ環化反応の加速効果
Microwave Enhancement on Nazarov Cyclization
久保田 悠介、川乘 辰紀、澤田 太一、齊藤 巧泰、山田 徹*
Yusuke Kubota, Tatsuki Kawanori, Taichi Sawada, Kodai Saito, Tohru Yamada
慶應義塾大学 理工学部化学科 反応有機化学研究室〒223-8522 神奈川県横浜市港北区日吉 3-14-1
Laboratory of Organic Reaction, Department of Chemistry, Keio University
3-14-1, Hiyoshi, Kohoku-ku, Yokohama, Kanagawa, 223-8522, Japancorresponding author*, e-mail address : yamada@chem.keio.ac.jp
キーワード: マイクロ波、有機合成反応、ナザロフ環化反応、マイクロ波特異効果、反応加速
Keywords: microwave, organic synthesis, Nazarov cyclization, microwave specific effect, reaction acceleration

Abstract
Nazarov cyclization, a conrotatory 4π electrocyclization reaction of a divinyl ketone through the formation of thepentadienyl cation intermediate, is promoted by a Lewis acid to provide cyclopentenone. Our group has reported anenhancement of a reaction rate based on a microwave specific effect. An activation of an equilibrium of conformers was
hypothesized and the microwave irradiation could formally increase a frequency of a formation of the suitable conformer,
resulting in the acceleration of the reaction rate. In this work, our strategy for the acceleration of the ring-closure in
Nazarov cyclization is the microwave-assisted activation of the equilibrium between conformers of the pentadienyl cationintermediate. When a copper-catalyzed Nazarov cyclization using aryl vinyl ketone derivative containing 1,3-dicarbonylmoiety was carried out under microwave irradiation conditions, the Nazarov cyclization was dramatically accelerated andthe kinetic rate by the microwave irradiation was 5.8 times higher than that by a conventional heating conditions. We
discussed about the microwave specific effect in terms of a reaction dynamics and the hypothesis of the conformational
equilibrium activation by the microwave specific effect was theoretically supported.

1. 緒言
本論文では、ナザロフ環化に対するマイクロ波照射てマイクロ波の適用がされてきた。マイクロ波照射にによって誘起された反応加速現象について報告する。

よってもたらされる効果として、反応時間の大幅な短有機合成へのマイクロ波の利用は 1986 年に初めて縮や副反応の抑制、収率の向上等が報告されてきた[3]。

報告され[1-2]、それ以降、様々な有機合成反応に対しこれらのマイクロ波照射による効果は、マイクロ波の1

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エネルギー領域的に化学結合の切断や分子振動の励起

Table 1: Temperature dependence of microwave enhance-にはあまりにも小さいことから、反応内部の直接迅速

ment on racemization of biaryl lactone.

加熱による「熱的効果(Thermal effect)」によるものとす
る解釈が一般的である。一方で、マイクロ波照射による特異な化学選択性の発現など、熱的効果だけでは説明が困難な現象も観測されており[4-5]、これらの現象
は「非熱的効果(Non-thermal Effect)」または「マイクロ波特異効果(Microwave Specific Effect)」として永らく議論の対象となってきた[6-9]。熱的効果を期待するマイクロ波照射実験ではマイクロ波吸収が効果的に起こる
極性溶媒を用いるのに対し、マイクロ波特異効果を期待する実験では、溶液中の基質に直接マイクロ波エネ
ルギーを届けるため、低極性溶媒を用いることが特徴的である。特に、特異効果を議論するには熱的効果を分離する必要があるため、反応系中における内部温度の制御と精度の高い計測が必要不可欠である。一般に

アリールラクトン類を例にとり、マイクロ波特異効果

温度計測で利用される熱電対は応答の速い一方でマイが反応に与える影響について実験的検証を行った[15]。

クロ波によるアンテナ効果が懸念されるとして、現在

光学的に純粋なビアリールラクトン(P 体)を調製し、は蛍光式光ファイバー(FO)プローブを使用した内部温そのラセミ化について、
マイクロ波照射効果を調べた。

度の直接測定法を採用することが推奨されている[10-その結果、通常加熱条件(HB: Heat block)と比較して、

11]。

マイクロ波照射条件(MW)においてラセミ化が著しく

我々の研究グループは、これまでに様々な有機合成加速されることを見出した(表 1, τHB = 2.4 日, τMW = 1.6

反応に対するマイクロ波特異効果に基づく反応加速を

日 / 25°C, τ :半減期)。さらにこの効果は、低温ほど顕報告した[12]。例えば、ビアリールラクトン類の触媒的著であることがわかった。この実験事実は、マイクロアトロプ不斉開環反応[13-15]、不斉 Claisen 転位[16]、

波による二つのエナンチオマー(P 体と M 体)間の配座

Conia-エン反応[17]、閉環メタセシス[18]などのマイク

平衡活性化を示唆している。これらの観測結果および

ロ波加速が挙げられる。これらの現象がマイクロ波特

前述の有機反応における反応加速効果から、我々の研異効果に基づくとする論拠として、不斉合成反応にお究グループは、マイクロ波による反応加速効果が、分けるエナンチオ選択性を保持した反応加速現象がある

子の配座平衡の活性化に起因するものであるという作[14-17]。エナンチオ選択性は鏡像体過剰率(%ee)として業仮説を提唱した。

評価されるが、アレニウスの式から反応温度の関数と本論文では、分子内環化反応として新たにナザロフ

して関係づけられる。すなわち、同一の反応経路なら環化反応に注目し、マイクロ波特異効果に基づく反応

ば等しいエナンチオ選択性は等しい反応温度を保証す

加速効果について報告する。

る。したがって、前述の不斉合成反応におけるエナン
チオ選択性を保持した反応加速は、単純な熱的効果で

2. 方法

は説明することができず、マイクロ波特異効果を考慮

2-1. ナザロフ環化反応および本作業仮説する必要がある。

ナザロフ環化反応は、ルイス酸の作用によってジビ

エナンチオ選択性を保持した反応加速が見られたビ
2

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反応の加速現象を観測したので以下に報告する。

2-2. 反応加速効果の検証モデルの選定
マイクロ波による反応加速効果の検証モデル反応として、2003 年に Frontier らが報告した銅触媒を用いる
ナザロフ環化反応を採用した(式１)[20]。基質の 1,3-ジカルボニルを有するアリールビニルケトン 1 に対し
1,2-ジクロロエタン(DCE)溶媒中、触媒量の Cu(OTf)2 をFig. 1: Nazarov cyclization and conformers of intermediate.

作用させると、ナザロフ環化体 2 を高収率で与えることが報告されている。

ニルケトンから発生するペンタジエニルカチオン中間

本研究では、マイクロ波照射による反応加速効果を体の 4π 電子環状反応を経由して、シクロペンテノン検証するために、式１のナザロフ環化反応に関して、を与える反応である(図１)[19]。古典的なナザロフ環化

通常加熱条件(HB)およびマイクロ波照射条件(MW)に反応における課題点として、触媒化、立体選択性の低おける比較対照実験を行った。

さ、反応時間が長い点などが挙げられてきた。これらの解決策として、基質制御に基づく中間体の反応性を向上させる戦略が開発され、ナザロフ環化反応の発展に大きく貢献した[20-24]。すなわち、基質への極性置
換基の導入により、大きく分極したペンタジエニルカ
Scheme 1: Nazarov cyclization catalyzed by Cu(OTf)2.

チオン中間体を発生させ、ナザロフ環化反応で律速段階とされる閉環過程を大幅に加速する作戦である。
一方、我々は基質制御以外の方法、すなわちマイク

2-3. マイクロ波反応装置と温度制御

ロ波特異効果による配座平衡の活性化を利用する新たマイクロ波反応装置は、シングルモード型の EYELA

なナザロフ環化反応の反応加速手法の開発に興味を持

WavePro (GPS-1000C)を用いた。本装置のマイクロ波発った。ペンタジエニルカチオン中間体には安定な配座信器は半導体方式であり、一定出力で周波数変動の小異性体が複数存在し、各々の配座は平衡関係にある

さいマイクロ波照射を行うことができる。また、反応(図１)[25-27]。ナザロフ環化反応の閉環過程は電子環

容器の対面にはマイクロ波受信アンテナを装備してお状反応であることから、反応至適配座は U 字型配座でり、反応系に対するマイクロ波の透過・反射エネルギ

あるが、分子内の電子的・立体的要因を考慮すると Sー量を経時的に観測することが可能である。加えて発型・W 型配座に比べて不安定な分子配座であることが信器内における整合回路上の特性として生じるエネル

反応速度向上の妨げになっていると考えた。マイクロギー損失量を計測し、挿入損失エネルギーを算出して波特異効果による配座平衡の活性化の作業仮説によれいる。それらのエネルギー量を全照射エネルギー量かば、ナザロフ環化反応に対しマイクロ波照射併用の場

ら差し引くことで、反応系が吸収したマイクロ波吸収合、ペンタジエニルカチオン中間体の配座平衡がマイエネルギー量を定量化できる(図２)。また、反応容器はクロ波により活性化され、単位時間あたりの U 字型配加熱・冷却可能なアルミニウムブロックの恒温槽で支座を形成する機会が形式的に増大し、結果として反応持され、反応系の内部温度は FO プローブによって経加速が期待できる。本研究では、以上の作業仮説に基

時的に計測しフィードバック制御されているため、マづき、マイクロ波照射を試みたところ、ナザロフ環化

イクロ波照射条件の厳密な温度制御が可能である。
3

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1

H NMR において化学シフト 4.70 ppm 付近におけるピーク(エキソメチレン水素、2H、重クロロホルム中)を基準として、2 の収率を算出した。さらに分取薄層ク
ロマトグラフィーによる精製後、2 を単離した。
Compound 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (s, 1H), δ
6.53 (s, 1H), δ 6.19 (s, 1H), δ 6.02 (s, 3H), δ 5.40 (d, J = 3.6
Hz, 1H), δ 3.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), δ 3.87 (s, 3H), δ 3.80 (s,3H), δ 3.76 (s, 3H), δ 3.45 (s, 3H). 13C NMR (400 MHz,CDCl3) δ 198.0, 170.3, 160.6, 156.3, 154.5, 148.0, 129.1,
Fig. 2: Microwave reactor EYELA WavePro.

109.1, 104.6, 102.1, 91.2, 90.6, 59.9, 56.2, 55.3, 55.2, 52.5,37.7.

通常加熱条件は、加熱装置の違いによる影響を抑えるため、マイクロ波反応装置 WavePro (マイクロ波照射

3. 結果

エネルギー量を 0 W と設定)を用い、反応容器や撹拌

3-1. マイクロ波照射条件の最適化子も同じものを用い、厳密な温度制御のもと、実験を初期検討として、本反応における最適なマイクロ波行った。なお、反応の内部温度は、マイクロ波照射条

照射条件を探索するため、反応時間を 2 時間、反応温件および Heat block 条件とも開始から約 200 - 400 秒後

度を 50 ℃に固定し、マイクロ波出力(照射エネルギーに目標温度に到達した。それ以降の内部温度は一定に量)を変えて実験を行った。一定時間後の生成物収率と保たれ、誤差は生じていない。

マイクロ波出力の関係およびマイクロ波吸収エネルギ
ー量(absorbed energy)とマイクロ波照射エネルギー量(input energy)の相関について調べた(表 2)。

2-4. 試薬および実験器具
基質 1 は文献の方法により調製した[20]。脱水 1,2-

表 2 から、マイクロ波を照射しない場合、2 時間後

ジクロロエタン(関東化学)、Cu(OTf)2 (東京化成工業)、の生成物 2 の収率は 52%であった(entry 1)。マイクロ(R)-リモネン(東京化成工業)、シリカゲル(富士シリシ

波出力の増加ととともに 2 の収率も向上し、マイクロア化学)、15×150 m/m 反応容器(IWAKI 社)、2-5 mL 用撹

波出力が約 70 W 以上では収率が一定となった。
また、

拌子(Biotage 社)。
Table. 2: Examination of microwave conditions.
2-5. 実験手順
反応は脱水溶媒を用いて窒素雰囲気下で行った。反
応容器は加熱乾燥後、放冷してから用いた。
反応容器に基質 1 (60.1 mg, 0.150 mmol)と Cu(OTf)2(1.09 mg, 0.003 mmol)、DCE (2.50 mL)を加えた。マイクロ波照射条件(熱量モード)もしくは、通常加熱条件下(内温モード)で反応を行った。反応溶液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル: 20 g、展開溶
媒は酢酸エチル)によって銅触媒を除去した後、溶出液を減圧濃縮することで粗生成物を得た。2 の収率は粗生成物に対して(R)-リモネンを内部標準として添加し、
4

JEMEA Journal Vol.4 (2020.11)マイクロ波吸収エネルギー量も 15 W 付近で飽和点にTable 3: Temperature dependence of microwave enhance-

達し、生成物収率は 72-74%とほぼ一定で推移した

ment.

(entries 7-9)。以上の結果から、マイクロ波出力 70 W 付
近がマイクロ波照射条件として最適であるとした。また、この結果から、反応温度が一定であるにもかかわらず、生成物収率はマイクロ波出力(吸収エネルギー量)に依存することから、マイクロ波照射併用による反応が単純な熱的効果によるものではなく、マイクロ波

り顕著に観測されることがわかった。すなわち 35 ℃の非熱的効果に由来することが示唆された。

においては kMW / kHB = 5.8 ± 0.9 となり、マイクロ波照
射により実に 5.8 倍の反応加速が起きていることが明3-2. 反応加速効果の実験的検証

らかになった。反応系の熱エネルギーが小さくなる低反応加速効果の実験的検証として、通常加熱条件お温条件ほど反応加速効果が顕著になることから(表１

よびマイクロ波照射条件(照射エネルギー: 74 W)におでも同様の傾向がみられた)、マイクロ波による反応加ける生成物収率の反応時間依存性を調べた。反応温度

速効果が非熱的効果、すなわちマイクロ波特異効果に50 ℃では、いずれの条件でも生成物 2 が高収率で得ら起因することが強く示唆される結果となった。

れた。また、反応時間に依らず、マイクロ波照射条件(MW)の生成物収率の方が通常加熱条件(HB)よりも高4. 考察かった(図３)。マイクロ波照射条件および通常加熱条

4-1. アレニウスプロットによる解析

件における一次反応速度定数は、それぞれ kMW = (0.63マイクロ波が分子の配座平衡活性化に影響するとい± 0.02) h-1 および kHB = (0.29 ± 0.02) h-1 と算出された。

う作業仮説では、マイクロ波はアレニウスの式におけ速度定数の比は kMW / kHB = 2.2 ± 0.2 となり、50 ℃におる頻度因子に影響を与えると考え、反応動力学的観点

いてマイクロ波照射により本反応が 2.2 倍加速されたからマイクロ波特異効果に関して考察した。
アレニウスの式は(1)式であり、速度定数 k の温度依ことが明らかとなった。

存性を示す[28]。A は頻度因子、Ea は活性化エネルギー

マイクロ波による反応加速効果の温度依存性についてさらに検討した結果(表３)、より低い反応温度ほどである(R: 気体定数, T: 絶対温度)。

速度定数の比 kMW / kHB は大きく、反応の加速効果がよ

k = Aexp (-Ea /RT )(1)

別の表式では(1)式は(2)式のように表され、ln k 対 1/Tのプロットはアレニウスプロットとして知られている。
ln k = -Ea ⁄RT + ln A(2)

各反応温度における速度定数を求め、アレニウスプロ
ットを作成することで、傾きから Ea を、切片から A を算出することができる。表３の速度定数データから、
マイクロ波照射条件(MW)および通常加熱条件(HB)におけるアレニウスプロットを作成した(図４)。また、最小二乗法を用いて作成した近似直線(a)、(b)から、Ea とA をそれぞれ算出した(表４)。なお、直線(c)についてはFig. 3: Time course of product yield 2 (Input E: 74 W,

後述する。図４において、(a)式と(b)式は 60 ℃付近で

reaction temperature: 50 ℃).

交点を持つ。これは前述したマイクロ波の特異効果が5

JEMEA Journal Vol.4 (2020.11)って得た直線(a)の傾きを、通常加熱条件から算出した直線(b)の傾きに補正し、新たに直線(c)を導入した。直線(c)から、頻度因子を算出すると、マイクロ波照射条
件の頻度因子は通常加熱条件の頻度因子に比べ3.32 倍
大きい値となった(表４, (b)と(c)における A 値の比較)。
ここで、表４における(a)と(b)の Ea を比較すると、マ
イクロ波照射条件において 55 kJmol-1 の遷移状態の安定化を受けているという見方ができる[29]。しかし、有機合成で用いられている電界強度は 55 kJmol-1 もの遷

Fig. 4: Arrhenius plot under MW or HB conditions.

移状態の安定化を得るためにはあまりにも小さいためTable 4: Arrhenius parameters (Ea, A) for MW or HB condi-[30]、本実験においてマイクロ波が Ea の低下に直接関tions.

与したとは言い難く、活性化エネルギーは、マイクロ
(a)

(b)

(c)

波照射条件下において適用可能なアレニウスパラメー

Ea [kJmol-1]

78

133

133

タでは無いことが示唆される。

A [s-1]

7.28×108

2.88×1017

9.55×1017

なお、マイクロ波照射条件下の A および Ea のアレ
ニウスパラメータへの寄与以外に、新たなパラメータ

低温で支配的であるのに対し、高温では熱的な効果がの導入も提唱されている。Dudley(2014)らは、マイクロ支配的になる傾向を反映した結果であり、高温ほどマ

波 照 射 に よ っ て 基 質 分 子 が 直 接 感 じ る 温 度 Teff

イクロ波照射条件と Heat block 条件の反応速度の差は(effective temperature)と呼ばれる新たなパラメータをより小さくなり、いずれマイクロ波特異効果に起因す

用いて、マイクロ波特異効果について議論を行っている反応加速効果が観測されなくなる領域が来ると考える[31-32]。また、杉山(2020)はアレニウスの式におけるられる。

温度項において、ボルツマン因子の増大を引き起こす

今回のナザロフ環化反応のマイクロ波による反応加

ような新たな電磁波エネルギーパラメータを導入する

速現象は、非熱的効果としてマイクロ波が関与するた理論を提唱している[33]。本論文では、マイクロ波照射

め、(1)式に示した温度依存の単純なアレニウスの式に条件においても通常の温度依存のアレニウスの式におは従わないことが考えられる。そこで、我々はマイク

けるパラメータへの寄与のみを考慮し、新たなパラメ

ロ波照射条件においても適用可能なアレニウスパラメータの導入は行わないこととする。

ータの解釈を検討することにした。マイクロ波による
4-2. マイクロ波特異効果の反応動力学的考察

分子の配座平衡活性化の仮説では、単位時間当たりの至適配座を形成する機会が形式的に増大することで反マイクロ波照射条件における頻度因子増加の反応動応に有効な衝突回数が向上し、その結果として反応加

力学的な意味について、衝突理論と遷移状態理論の観速が起こると解釈できる。したがって、マイクロ波照点から考察した。

射条件下において影響を受けるアレニウスパラメータ

衝突理論(collision theory)では、分子同士の反応は構

は、反応における分子の立体配座の影響を反映するフ造のない剛体球同士の衝突とみなされ、Maxwell-ァクター：頻度因子 A であると考えられる。また、マBoltzmann 分布による熱的な速度定数として表される。

イクロ波照射の有無で反応経路に変化はないと考える

衝突理論における頻度因子 Acoll は、(3)式のように表さと、マイクロ波照射の有無に依らず、活性化エネルギれる(σ: 衝突断面積, kB: ボルツマン定数, μ: 換算質

ーEa は同じであると仮定し、マイクロ波照射実験によ量)[34]。
6

JEMEA Journal Vol.4 (2020.11)

Acoll = pσ√

8kB T
πμ

Table 5: Entropy of activation on MW or HB conditions.

(3)

Temperature

ΔS‡MW

ΔS‡HB

この式で、p は立体因子と言われ、分子が反応するた[℃][JK-1mol-1][JK-1mol-1]

めにある程度特別な相対関係(立体配座)をとる必要が

35

90.7

80.7

あることを意味する経験的な補正係数である。

40

90.6

80.6

一方、遷移状態理論(transition state theory)では、反応

45

90.4

80.5

系は遷移状態と熱平衡にあると仮定される。遷移状態

50

90.3

80.3

理論では、
反応系の統計学的性質のみに注目するため、衝突理論のように分子衝突のミクロな詳細については

pHB が成立する。したがって、(7)式の立体因子の統計考慮しない。最終的な頻度因子 Atst は活性化エントロ

学的解釈と照らし合わせると、マイクロ波照射条件でピーΔS‡0 を用いて、(4)式のように表される(h: プランク

は「分子が反応に適した配座を取る確率が増える」と定数)[34]。

結論することができる。以上の考察は、マイクロ波がAtst =

kB T (1+ΔS‡0 ⁄R)eh

分子の配座平衡活性化に寄与することを理論的に裏付(4)けるものである。

Acoll と Atst が近似的に等しいと仮定すると、室温付近

一方、マイクロ波の有機分子への影響として、分子においては(5)式が成り立つ。

の結合に関する双極子モーメントに作用し、結合角の‡p ≈ exp (ΔS /R )(5)

摂動を引き起こすと考えることができよう。前述した(5)式はさらに(6)式のように変形され、活性化エントロ

立体因子の議論は、分子同士の反応が剛体球同士の衝

ピーΔS‡ と立体因子 p を結びつけることができる。

突であるという前提で成り立っており、分子の結合角

ΔS‡ ≈ R ln p(6)に関する概念は含まれていない。したがって、上記の統計熱力学におけるエントロピーに関するボルツマン

結論だけではマイクロ波が分子のどのような性質に影の式は、その系で最も起こりそうな配置の重み W を用響して、分子の配座平衡活性化がもたらされるのかをいてS = kB ln Wと表される。したがって、エントロピー

断定することはできず、理論的な結論としては未だ不変化 ΔS は S1 と S2 におけるそれぞれの配置の重み W1

十分である。

および W2 を用いて、ΔS =S1 -S2 = kB ln (W1 /W2 )と表さ

今後の展望として、分子の軌道および結合に関するれる。ボルツマンの式と(6)式を比較することで、(7)式

理論として分子軌道論と前述した衝突理論を組み合わに示すように立体因子 p と条件付き確率因子WA∩B /WB

せることにより、有機分子に対するマイクロ波効果をを結びつけることができる。

より詳細に議論できることが期待される。

p ≈ WA∩B /WB(7)

確率因子 WA と WB のそれぞれの意味として、立体因子

5. 結論

p の意味を考慮すると、WB は分子同士が衝突する確率、

本論文では、銅触媒によるナザロフ環化反応がマイWA は分子同士が反応に適した立体配座を取る確率とクロ波照射併用により最大 5.8 倍加速されることを明捉えることができる[35]。

らかにした。また、生成物収率がマイクロ波出力(吸収表４の(b)、(c)の頻度因子のデータおよび(4)式からマエネルギー量)に依存すること、および低温条件ほどマ

イクロ波照射条件および通常加熱条件の各温度におけ

イクロ波による反応加速効果がより顕著になることを‡る活性化エントロピーΔS を算出した結果を表５に示

見出し、マイクロ波特異効果の存在を明らかにした。

す。いずれの温度条件においてもΔS‡MW > ΔS‡HB が成り

さらにマイクロ波による配座平衡活性化を作業仮説と立つため、(6)式より立体因子についても同様に pMW >して、ナザロフ環化反応におけるマイクロ波特異効果
7

JEMEA Journal Vol.4 (2020.11)に基づく反応加速効果について考察した。すなわち、

synthesis”, Angew. Chem., Int. Ed., 52 (2013), 7918-

マイクロ波特異効果がアレニウスの式における頻度因

7923.

子 A に関係すると考え、反応動力学的観点からマイク

8.

C. O. Kappe, “Reply to the correspondence on

ロ波特異効果に関して考察した結果、マイクロ波照射

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条件下において衝突理論における立体因子 p の増加をInt. Ed., 52 (2013), 7924-7928.

定量的に見出だし、マイクロ波照射条件では単位時間

9.

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