June 2009

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203 ( 25 )第 2 回日本化学療法学会分離菌感受性調査（2007 年度）
における呼吸器感染症分離菌の b -ラクタム系抗菌薬感受性に関する解析—PK/PD ブレイクポイントの観点から—
二木芳人
昭和大学医学部臨床感染症学

河野茂

長崎大学大学院医歯薬学総合研究科感染免疫学
長崎大学医学部第二内科渡辺彰

東北大学加齢医学研究所抗感染症薬開発研究部門

青木信樹
信楽園病院内科（2009 年 3 月 9 日受付）

第 2 回日本化学療法学会分離菌感受性調査（2007 年度）において得られた成人呼吸器感染症由来の臨床分離菌を対象に，「成人院内肺炎診療ガイドライン 2008」における軽症 (A) 群および中等症 (B) 群成人院内肺炎推奨初期抗菌薬のうち，b -ラクタム系抗菌薬であるセフトリアキソン (CTRX)，スルバクタム/アンピシリン (SBT/ABPC)，パニペネム/
ベタミプロン (PAPM/BP)，タゾバクタム/ピペラシリン (TAZ/PIPC)，イミぺネム/シラス
タチン (IPM/CS)，メロペネム (MEPM)，ドリペネム (DRPM)，ビアペネム (BIPM) の臨床的有効性を評価する目的で，最小発育阻止濃度 (Minimal Inhibitory Concentration: MIC)
値， MIC 値と Pharmacokinetics (PK), Pharmacodynamics (PD) を組み合わせた PK/PD ブ
レイクポイントを用いてカバー率を解析した。その結果，Methicillin-susceptible Staphy-lococcus aureus (MSSA), Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inﬂuenzae, Moraxelllacatarrhalis, Klebsiella pneumoniae の 5 菌種については， H. inﬂuenzae に対する BIPM とSBT/ABPC, K. pneumoniae に対する SBT/ABPC を除き，いずれの抗菌薬も総じて MIC90が低値を示し， PK/PD ブレイクポイント内に分離菌のほぼ 100% が収まっていた。

Pseudomonas aeruginosa については，分離菌カバー率が 100.0% に至らず，増殖を完全には抑制しきれないことが判った。カルバペネム系抗菌薬 5 剤は， MIC90 ではいずれもTAZ/PIPC に勝る値を示しながら，PK/PD ブレイクポイントに基づく分離菌カバー率に

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おいては TAZ/PIPC に劣る結果であった。この傾向は，最大殺菌作用を示す常用量および最高投与量における分離菌カバー率ではさらに顕著であった。その理由として，わが国で承認されている最高用量が欧米に比べ IPM/CS で 1/2, MEPM で 1/3 と少ない点が挙げられる。

院内肺炎は，入院後 48 時間以上経過した後に分離菌感受性調査（2007 年度）（仮題）」13) で報告

発症する肺炎と定義されており1)，罹患者が何らしたデータに基づき，「成人院内肺炎診療ガイド

かの基礎疾患を有する点が特徴的である。これ

ライン 2008」3) において軽症 (A) 群および中等症に，患者の悪化した全身状態，低栄養，呼吸不(B) 群成人院内肺炎に推奨されている b -ラクタム

全，中心静脈カテーテルの使用などが加わること

系各種抗菌薬の臨床的有効性を評価する目的で，2)から，重症化のリスクが極めて高いとされる 。しMIC とともに PK/PD ブレイクポイントを用いて分たがって，治療に際しては当初から広域で強力な離菌カバー率を解析した。

抗菌薬を十分量，短期間に投与することが推奨され，日本呼吸器学会により 2008 年 6 月に公表さ材料と方法

3)

れた「成人院内肺炎診療ガイドライン」 では，実態調査に基づき新たに設定された重症度分類に応2007 年度に実施された第 2 回日本化学療法学会

じ，推奨抗菌薬が投与量および投与回数とともに分離菌感受性調査において，呼吸器感染症患者か個別名称にて明記されている。他方，原因微生物

ら分離された起炎菌のうち，成人院内肺炎の主要については国・地域・病院・患者集団・病棟・入原因とされる Methicillin-susceptible Staphylococ-

院期間ごとに耐性の状況が異なることが知られて

cus aureus (MSSA), Streptococcus pneumoniae,いる4) 。米国疾病対策センター (Center of Disease

Haemophilus inﬂuenzae, Moraxella catarrhalis,Control and Prevention: CDC) は，抗菌薬を適切にKlebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa

選択するには病原微生物の薬剤感受性を，病院ごの 6 菌種を対象に，各種抗菌薬の MIC50, MIC80,とあるいは患者集団ごとに把握する必要があり，MIC90, MIC range, および日本呼吸器学会「成人そのためにアンチバイオグラムを作成し活用する

院内肺炎診療ガイドライン 2008」3) に紹介されてことを抗菌薬耐性菌のための 12 ステップキャン

いる各抗菌薬の PK/PD ブレイクポイント (Table 1,5)

ペーンの中で主張している (http://www.cdc.gov/2) に基づく分離菌カバー率について解析を行った。

drugresistance/healthcare/)。また， IDSA/SHEA

検討対象とした抗菌薬は，日本呼吸器学会「成は，抗菌薬管理のためのプログラム作成ガイドラ

人院内肺炎診療ガイドライン 2008」3) において軽インを発表し，感染症専門医などの介入，チーム症 (A) 群の治療に推奨されているセフトリアキソ医療の推進，教育，ガイドラインの活用，使用制ン (CTRX)， スルバクタム/アンピシリン6)

限，de-escalation などを挙げている 。さらに，耐(SBT/ABPC)， パニペネム/ベタミプロン

性化阻止の具体的な手段として抗菌薬のサイクリ(PAPM/BP)，および中等症 (B) 群のうちのグルーング療法やミキシング療法といった治療戦略が検プ 1（単剤投与による治療）に推奨されているタ討されている7⬃12)。

そこで，我々は先に「第 2 回日本化学療法学会

ゾバクタム/ピペラシリン (TAZ/PIPC)，イミぺネ
ム/シラスタチン (IPM/CS)，メロペネム (MEPM)，

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Table 1. 各種抗菌薬の PK/PD ブレイクポイント（常用量）

Table 2. 各種抗菌薬の PK/PD ブレイクポイント（最高投与量）

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ドリペネム (DRPM)，ビアペネム (BIPM) の 8 剤では BIPM と DRPM が 0.06 mg/mL 以下， PAPM/BP,ある。

IPM/CS, MEPM が と も に 0.125 m g/mL と カ ル バ

なお，検討対象とした 6 菌種のうち，MSSA, S.

ペネム系抗菌薬 5 剤が他の 3 剤よりも低値を示し

pneumoniae, H. inﬂuenzae, M. catarrhalis, K. pneu-

た 。 TAZ/PIPC, SBT/ABPC の MIC90 は 2 m g/mL,moniae の 5 菌種については各薬剤の常用量で増殖

CTRX が 4 m g/mL であったが，分離菌カバー率は抑制作用を示す PK/PD ブレイクポイントを用いカルバペネム系抗菌薬 5 剤と同様に 100.0% であって，P. aeruginosa についてはこれに加え，常用量た。

で最大殺菌作用を示す PK/PD ブレイクポイント，

S. pneumoniae は 257 株が分離され，各抗菌薬最高用量で増殖抑制作用および最大殺菌作用を示の MIC90 は PAPM/BP が 0.125 m g/mL と最も低値

す PK/PD ブレイクポイントについても分離菌のカを示し，次いで IPM/CS, MEPM, BIPM, DRPM がバー率を解析し，MIC90 との関連についても検討と も に 0.25 m g/mL, CTRX と TAZ/PIPC が 1 m g/することとした。

mL, SBT/ABPC は 2 m g/mL であった。分離菌カ
バー率は SBT/ABPC の 99.2% を除き，他の 7 剤はいずれも 100.0% であった。

結果

H. inﬂuenzae は 206 株が分離され，各抗菌薬の分離された MSSA, S. pneumoniae, H. inﬂuenzae,

MIC90 は TAZ/PIPC が 0.125 m g/mL と最も低値をM. catarrhalis, K. pneumoniae における各抗菌薬の示した。次いで MEPM， CTRX が 0.25 m g/mL，MIC50, MIC80, MIC90, MIC range および常用量にその他は 1 m g/mL 以上であった。分離菌カバー率

おける増殖抑制作用を示す PK/PD ブレイクポイン

は， MIC90 が 4 m g/mL であった BIPM が 68.9%，

トとその分離菌カバー率を，菌種ごとに Table 3⬃

MIC90 が 8 m g/mL であった SBT/ABPC が 87.4%

Table 7 に示す。

で， IPM/CS が 99.5% であり，他の 5 剤はいずれMSSA は 91 株が分離され，各抗菌薬の MIC90も 100.0% であった。

Table 3. MSSA（91 株）の薬剤感受性

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207 ( 29 )Table 4. S. pneumoniae（257 株）の薬剤感受性

Table 5. H. inﬂuenzae（206 株）の薬剤感受性

M. catarrhalis は 120 株が分離され，各抗菌薬のMIC 90 は MEPM と DRPM が 0.06 m g/mL 以 下 ，MIC90 は TAZ/PIPC, MEPM, BIPM, DRPM がとも

CTRX が 0.125 m g/mL, PAPM/BP, IPM/CS, BIPMに 0.06 m g/mL 以下で， PAPM/BP が 0.125 m g/mL,

は 0.5 m g/mL であった。 これら 6 剤の分離菌カ

SBT/ABPC と IPM/CS が 0.25 m g/mL で，CTRX はバー率はいずれも 100.0% であったが， MIC90 が1 m g/mL であった。分離菌カバー率は，いずれの8 m g/mL であった SBT/ABPC のカバー率は 68.0%,抗菌薬とも 100.0% であった。

MIC90 が 4 m g/mL であった TAZ/PIPC は 97.5% でK. pneumoniae は 122 株分離され，各抗菌薬のあった。

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Table 6. M. catarrhalis（120 株）の薬剤感受性

Table 7. K. pneumoniae（122 株）の薬剤感受性

P. aeruginosa は 171 株が分離された。各抗菌薬の MIC50, MIC80, MIC90, MIC range を Table 8 に示と BIPM が 8 m g/mL, TAZ/PIPC は PAPM/BP および IPM/CS と同じ 16 m g/mL を示した。

す。MIC90 は，MEPM と DRPM が 8 m g/mL，次いPK/PD ブレイクポイントおよび分離菌カバー率

で IPM/CS と BIPM が 16 m g/mL, PAPM/BP はカルを Table 9 に示す。いずれの抗菌薬とも，最高投バペネム系抗菌薬の中では最も高値で 32 m g/mL,与量であっても分離された P. aeruginosa 株の増殖

TAZ/PIPC は 64 m g/mL であった。MIC80 でみると， 抑制作用の PK/PB プレイクポイントに対するカDRPM が 4 m g/mL と最低値を示し，次いで MEPM

バー率が 100.0% に至っておらず，増殖を完全にJune 2009

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209 ( 31 )Table 8. P. aeruginosa（171 株）の MIC50, MIC80, MIC90, MIC range

Table 9. P. aeruginosa（171 株）に対する各種抗菌薬の PK/PD ブレイクポイントおよびカバー率は抑制しきれないことが判った。最高投与量におた。常用量においてはさらにカバー率が低下し，いて最も分離菌カバー率の高かった抗菌薬は最も高い分離菌カバー率を示した抗菌薬はTAZ/PIPC で 90.6%，次いで DRPM の 86.5%，以TAZ/PIPC で 88.3%，次いで DRPM の 76.0%，以下 IPM/CS, MEPM, BIPM, PAPM/BP の順であっ

下 MEPM, BIPM, IPM/CS の 順 で ， PAPM/BP は

210 ( 32 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

62—_3June 200933.3% にとどまっていた。ここで検討対象とした制作用については，それぞれ 30% 以上， 40% 以

カルバペネム系抗菌薬 5 剤は，MIC90 ではいずれ上， 20⬃30%，最大殺菌作用は同様に 50% 以上，も TAZ/PIPC に勝る値を示しながら，PK/PD ブレ

60⬃70%, 40⬃50% 以上が TAM% のターゲット値

イクポイントに基づく分離菌カバー率においてはになるとしている。こうして得られた PK/PD ブレ

TAZ/PIPC に劣る結果であった。この傾向は，最イクポイントを MIC 値が下回る場合には，増殖抑大殺菌作用を示す常用量および最高投与量におけ制または殺菌作用が理論的には期待できるとされる分離菌カバー率においてより顕著であった。

る。しかし， MIC90 が高値であっても分離菌のMIC 値がこれより低い比率も高く，MIC90 のみの考察

参照は臨床成績と乖離する危険性が指摘されている。

今日では，院内肺炎の原因微生物の耐性の状況

このような背景から，第 2 回日本化学療法学会

が国・地域・病院・患者集団・病棟・入院期間

分離菌感受性調査（2007 年度）13) において得られごとに異なることが知られており4)，抗菌薬療法

た成人呼吸器感染症由来の新鮮臨床分離菌につにおいてはその状況を把握した上で，当該病原微

3)におき，「成人院内肺炎診療ガイドライン 2008」

生物が感受性を示す薬剤を，最大の有効性が発揮

いて軽症 (A) 群および中等症 (B) 群成人院内肺炎できる方法で十分量を必要最小限で短期間に投与に推奨されている b -ラクタム系抗菌薬の臨床的有することが求められている。

効性を評価する目的で， 各種抗菌薬の MIC 50 ,近年，病原微生物の薬剤感受性を測る指標とし

MIC80, MIC90, MIC range および PK/PD ブレイクて，生体が薬物に与える影響を表す薬物動態 (PK)

ポイントを用いてカバー率を解析した。その結果，と薬剤が生体に与える影響を表す薬力学 (PD) を

MSSA, S. pneumoniae, H. inﬂuenzae, M. ca-MIC と組み合わせる PK/PD パラメータを活用す

tarrhalis, K. pneumoniae の 5 菌種については，H.

ることで，治療効果予測が可能となった。

inﬂuenzae に対する BIPM と SBT/ABPC, K. pneu-14)

CRAIG は，動物実験から抗菌薬療法の有効性を

moniae に対する SBT/ABPC を除き，いずれの抗保証する① Time above MIC% (TAM%)，②血中菌薬も総じて MIC90 が低値を示し，PK/PD ブレイ

濃度下面積 (AUC) と MIC の比 (AUC/MIC)，そしクポイント内に分離菌のほぼ 100% が収まっていて③最高血中濃度 Cmax と MIC の比 (Cmax /MIC) のた。

3 種の PK/PD パラメータを算出している。抗菌薬

ガイドラインでは，軽症 (A) 群に対しては S.

は，これらの PK/PD パラメータと有効性の関係か

pneumoniae, H. inﬂuenzae, K. pneumoniae を主たら，時間依存的殺菌作用を有するものと濃度依存る原因菌と想定し， 初期抗菌薬として CTRX,的殺菌作用を有するものとに分けられ，b -ラクタ

SBT/ABPC, PAPM/BP を推奨している。CTRX とム系抗菌薬は時間依存的殺菌作用を有することか

PAPM/BP は，今回分離された上記 3 菌種の菌株

ら，有効性を評価する PK/PD パラメータには，投に対し 100.0% のカバー率を示しその妥当性が検与された抗菌薬の血中濃度が標的病原菌の MIC証されたが， SBT/ABPC の分離菌カバー率が K.

値を上回る時間の割合である TAM% を用いる。

pneumoniae で 68.0% にとどまったことには注意が

その際，日本呼吸器学会「成人院内肺炎診療ガイ必要である。一方，中等症 (B) 群には原因菌に P.

3)ドライン 2008」 では，ペニシリン系抗菌薬，セaeruginosa あるいは耐性菌を想定し，初期抗菌薬フェム系抗菌薬，カルバペネム系抗菌薬の増殖抑に TAZ/PIPC, IPM/CS, MEPM の単剤投与を推奨June 2009

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211 ( 33 )している。また，IPM/CS および MEPM の代替薬

いった治療戦略が検討されている7⬃12)。三鴨ら10)として DRPM あるいは BIPM を投与量増加の必要は， TAZ/PIPC および注射用フルオロキノロン系性とともに記載している。P. aeruginosa に対する抗菌薬を代替薬とした半年間のサイクリング療法

常用量では，増殖抑制作用のカバー率は，を行い， 2004 年 1⬃6 月に 28.4% あったカルバペ

PAPM/BP の 33.3% 以外は， TAZ/PIPC が 88.3%， ネム耐性 P. aeruginosa の分離率を 8.9% まで低下
カルバペネム系抗菌薬が 70% 以上を示している。

させたとしている。竹末ら20) は，TAZ/PIPC，第 4

渡辺ら15) が，院内肺炎に関する多施設共同調査

世代セフェム系抗菌薬，注射用フルオロキノロン研究において，入院期間長期群の推定原因菌に占系抗菌薬をカルバペネム系抗菌薬の代替薬としてめる P. aeruginosa の比率が短期群に比べ有意に高同様の成績を報告しており，抗菌薬のサイクリン

く，一方 S. pneumoniae の比率は低い傾向にあっ

グ療法やミキシング療法といった治療戦略の有用たと報告していることからも，軽症 (A) 群，中等性が示唆されている。

症 (B) 群に推奨された初期抗菌薬は妥当であると思われた。

抗菌薬の適正使用を考える上で，耐性化防止に対する新しい取り組みが行われ一定の成果を挙げ

しかしながら，本解析結果において IPM/CS おているが，個々の患者を確実にかつ安全に治療す

よび MEPM は，P. aeruginosa に対する MIC90 こそることも必須のことであり，そのためには原因菌

TAZ/PIPC より低値を示したが，最高投与量におの的確な推定とそれに適した抗菌薬の選択が重要ける最大殺菌作用でみた分離菌カバー率がとなる。抗菌薬の選択には薬剤感受性のみならず

TAZ/PIPC の 80.7% に対し IPM/CS 31.6%, MEPM

PK/PD ブレークポイントを用いたカバー率にも注

62.6% にとどまる成績であった。その理由には， 意が必要で，さらに用法・用量にも配慮が必要で欧米における投与量に比べわが国において承認さある。いずれにしても，これらの根幹となることれている用量が，最高投与量であっても IPM/CSの一つに分離菌感受性サーベイランスがあり，そは 1/2，MEPM は 1/3 と少ない点が挙げられる。の継続的な検討が益々重要となってくると言える。

ところで，近年カルバペネム系抗菌薬に対する耐性も獲得した Multidrug-resistant P. aeruginosa(MDRP) の増加が懸念されている。OHMAGARI ら16)
は，その危険因子としてカルバペネム系抗菌薬の長期使用を挙げており， LEPPER ら17) は， IPM/CSの使用量と病院内でのカルバペネム系抗菌薬および b -ラクタム系抗菌薬耐性 P. aeruginosa の出現との間に有意な相関があったとしている。このような状況に対し，まず，カルバペネム系抗菌薬の適応症例か否かを的確に判断すること，適応ならば十分量を投与すること，投与開始前後で評価しながら可能であれば狭域スペクトラムの抗菌薬に積極的に変更するなど，濫用を極力避ける努力が重要とされ18,19)，耐性化阻止の具体的な手段として抗菌薬のサイクリング療法やミキシング療法と文献
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184, 2008

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213 ( 35 )Analysis on the sensitivity to b -lactam antibiotics ofrespiratory-infectious isolates on the second survey
on the sensitivity of isolates conducted by
the Japanese Society of Chemotherapy in 2007
—Concerning the aspect of PK/PD break points—
YOSHIHITO NIKI
Department of Clinical Infectious Diseases, School of Medicine,Showa University, Tokyo

SHIGERU KOHNO
Department of Molecular Microbiology and Immunology,
Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences, Nagasaki
The Second Department of Internal Medicine,
Nagasaki University School of Medicine, Nagasaki

AKIRA WATANABE
Research Division for Development of Anti-Infective Agents, Institute ofDevelopment, Aging and Cancer, Tohoku University, SendaiNOBUKI AOKI
Department of Internal Medicine, Shinrakuen Hospital, Niigata
Sensitivity to b -lactam antibiotics of isolates clinically obtained from respiratory infection sites inadults on the second survey on sensitivity of isolates conducted by the Japanese Society of Chemotherapy in 2007 was investigated according to the classiﬁcation of the “Guideline for treatment for adultnosocomial pneumonia in 2008”. Among the primary antibacterial drugs for mild (A) and moderate (B)nosocomial pneumonia in adults, b -lactam antibiotics; ceftriaxone (CTRX), sulbactam/ampicillin(SBT/ABPC), panipenem/betamipron (PAPM/BP), tazobactam/piperacillin (TAZ/PIPC), imipenem/cilastatin (IPM/CS), meropenem (MEPM), doripenem (DRPM), biapenem (BIPM) were studied to evaluate
their clinical efﬁcacy. The covering rate was analyzed using the minimal inhibitory concentration (MIC)and break point of pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD).
Consequently, the results with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (MSSA), Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inﬂuenzae, Moraxella catarrhalis and Klebsiella pneumoniae revealed theMIC90 of all antibacterial drugs to be at low levels, while almost 100% of isolates were within the rangeof PK/PD break points except BIPM and SBT/ABPC to H. inﬂuenzae, and SBT/ABPC to K.
pneumoniae. However, the analysis of P. aeruginosa didn’t reach 100% for the covering rates of isolates,
indicating that these drugs did not have a complete inhibitory action to restrict bacterial proliferation.
The analysis of all 5 carbapenem drugs showed superiority to TAZ/PIPC in MIC90 while covering rates ofisolates at PK/PD break points showed inferiority to TAZ/PIPC.
This tendency was found to be more signiﬁcant in covering the rates of isolates on the regular dosewith maximal bactericidal action and on the maximum dose. This is because the maximum dose approved in Japan is as low as half that in IPM/CS and 1/3 that in MEPM in Western countries.