免疫
１．免疫の仕組み
２．感染症と免疫
３．がんと免疫

押味和夫

免疫とは
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体内に病原菌や毒素その他の異物（がん細胞など）が侵入しても、それに抵抗して打ち勝つ能力。

免疫システムは、2つの仕組みから成り立っている。
１） 自然免疫 innate immunity ・・・常に体内を監視し、侵入者に対していち早く攻撃態勢を整える。異物が侵入した初期段階の防衛線。
２） 獲得免疫 acquired (adaptive) immunity ・・・高度な生命体のみに備わったシステム。強い破壊力を持ち、がんなどの強力な敵に対抗する。特定の病気に対して抗体を持つのもこのシステムのお蔭。
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免疫は体内に侵入した異物に対し、まず「自然免疫」が攻撃を仕掛け、それでも撃退できない場合は「獲得免疫」が出動するという“2段構え”

「免疫療法コンシェルジュ」
より

免疫を司る細胞◼ 好中球◼ リンパ球

T リンパ球
Bリンパ球、形質細胞
NK (natural killer) 細胞◼ 単球、マクロファージ◼ 樹状細胞

胸腺胸腺DN1

胸腺

脾、リンパDN2a
DN2b

DN3NKTNKγδT

DN4γδT節、末梢血NKT

CD8+
killer TTh1Th2MØ

DPCD8+

CD8lowDP

CD4+

DC

Th17CD4+
TfhTreg

TregTreg

T細胞の種類
ヘルパーT細胞
Th1細胞
IFN-γ, IL-2 産生
Th2細胞
IL4, IL-5 産生
制御性T (Treg) 細胞
Th17細胞
Tfh細胞►CD8+ T細胞
キラーT細胞►CD4+ T細胞

日本
血液製剤機構日本血液製剤機構

樹状細胞の種類と働き
Dendritic cells (DC) 1) classical dendritic cells (cDC)
2) plasmacytoid dendritic cells (pDC)

樹状細胞の働き
TCR; T-cell
receptor
MHC; major histocompatibility
complex
TLR; toll-likereceptor
DC; dendritic cell
樹状細胞はCD4＋ヘルパーT細胞やCD8＋キラーT細胞に抗原情報を伝える

T-cell receptor

CD3

B細胞レセプターの構造

T細胞レセプターの構造

リンパ節

リンパ節のCD20染色

二次濾胞

腸管免疫；
腸管は最大の免疫器官

MBLライフサイエンス

自然免疫応用技研
株式会社

neutrophil,好中球
segmented form

リンパ球

骨髄の形質細胞 こんなに多いのは異常単球

感染症と免疫◼ 病原体

ウイルス、細菌、真菌、寄生虫（原虫、蠕虫）►寄生虫
原虫： 真核単細胞の微生物 マラリアなど
蠕虫（ぜんちゅう）： 体が細長く蠕動により移動する虫（小動物）の総称 回虫など

感染ウイルスの排除◼

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インターフェロン (interferon; IFN)
I 型インターフェロン
IFN-α, IFN-β （種々の細胞から産生される）
II 型インターフェロン
IFN-γ （NK細胞とT細胞から産生される）
キラーT細胞抗体

キラーT細胞

キラーT細胞によるウイルス
感染細胞の攻撃抗体による排除B型肝炎ウイルスに対する免疫（キラーT細胞）

細菌・真菌の排除◼ 抗体・補体を介した殺菌◼ 好中球による貪食

◼ 単球・マクロファージによる殺菌抗体・補体を介した殺菌補体の活性化

マクロファージ による貪食マクロファージによる貪食・殺菌
結核菌

前の図で

がんと免疫◼ がん細胞は生体にとっては異物。もしも生体にはないがん特異抗原を発現していれば、免疫システムががん細胞を排除するように働く。
◼ がん免疫療法： 免疫の力を高め、異物であるがん細胞を殺す治療。

がん特異抗原と免疫がん特異抗原

キラーT細胞がん特異抗原腫瘍細胞

がん免疫療法◼ 抗体（モノクローナル抗体）◼ 細胞

リンパ球・・・キラーT細胞
NK, NKT細胞
CAR-T細胞, CAR-NK細胞
樹状細胞◼ サイトカイン◼ ワクチン抗体ががん細胞を殺す
抗がん剤
放射性物質毒素抗体

がん細胞抗体
NK細胞などHER2陽性乳がんに対する抗体療法
N Engl J Med 2001;344:783-792

trastuzumab

EFS

PFS

R-CHOP
CHOP

OS

CD20+びまん性大細胞型
B細胞リンパ腫に対するCHOP療法とR（リツキシマブ）（抗CD２０モノクローナル抗体）-CHOP療法との比較
N Eng J Med 2002

Antibody-Drug Conjugates (ADC)
抗体薬物複合体Brentuximab
vedotin (SGN-35)(Monomethyl auristatin E)

抗体に結合させる
薬物の種類

光免疫療法
近赤外線
IR700
IR

抗EGFR抗体
cetuximab

キラーT細胞ががん細胞を殺す

がん細胞

キラーT細胞

がん細胞がPD-L1抗原を持っていると、キラーT細胞が持つPD-1を介してキラーT細胞に抑制性シグナルが入り、キラーT細胞はがん細胞を攻撃できなくなる

抗PD-1抗体を加えれば、キラーT細胞はがん細胞を攻撃できるようになる
PD-L1抗PD-1抗体
オプジーボ
キイトルーダPD-1
キラーT細胞抗PD-1抗体

キラーT細胞抗PD-1抗体療法

治療前

治療後

治療前

治療後

T細胞の活性化にはT細胞表面にあるCD28分子が、抗原提示細胞の表面にあるCD80やCD86分子と結合する必要がある。活性化されたT細胞はやがてその表面にCTLA4を発現し、これがCD28よりも優先してCD80もしくはCD86と結合してT細胞の活性化が抑制される。
CTLA4 に対する抗体を反応させると、T細胞は再び活性化される。

進行期非小細胞肺がんに対するnivolumab （抗PD-1抗体） ＋ipilimumab （抗CTLA-4抗体） の効果

N Engl J Med 2019; 381:2020

Chimeric antigen receptor(CAR) T 細胞 最近注目
抗体T細胞

がん細胞が持つ抗原を認識する抗体を、遺伝子操作によりT細胞表面に発現させる

再発/治療抵抗性急性リンパ性白血病(ALL)に対する CAR T 細胞療法
30 症例のN Engl J Med 2014, 371:1507-17

再発または治療抵抗性 ALL(15 症例, 造血幹細胞移植後に再発)
抗CD19
CAR T 細胞完全寛解

27 例 (90%)

CAR-T 細胞療法
◼ 作るのに時間がかかる、おカネがかかる
キムリア® 3350万円◼ 副作用が大きい◼ 限られた腫瘍にしか使えない

CAR-NK 細胞療法
◼ 臍帯血中のNK細胞を使えば、時間がかからない、おカネも少しで済む◼ 副作用も少ない◼ いろんな腫瘍に使える押味の血液中のNatural Killer (NK) 細胞

CAR-NK細胞

NK細胞
標的がん細胞

Use of CAR-transduced+NK cells in CD19
lymphoid tumors
N Engl J Med 2020;382:545-553

Of 11 pts (relapsed/refractoryCD19-positive), 7 CR, 1 PR