10

第

章

治療総論

10.1 ｜治療によるアウトカム
CQ––

10 1 1

中枢神経系炎症性脱髄疾患の治療によるアウトカムを評価する方法にはどのようなものがあるか？
回答
多発性硬化症（multiple sclerosis：MS）の臨床症状の評価には Kurtzke 総合障害度スケール（Expanded Disability Status Scale of Kurtzke：EDSS）が適しており，急性期治療のアウトカム

評価に有用である．疾患修飾薬（disease‑modifying drug：DMD）の治療効果確認のための疾
患活動性の評価には再発頻度および核磁気共鳴画像（MRI）が適している．MS では無症候性の脳病変が多いことや，慢性に進行する病態が存在することから，年間再発率のみで DMDの 効 果 を 評 価 す る こ と は 勧 め ら れ な い． 一 方 で， 視 神 経 脊 髄 炎（neuromyelitis optica：
NMO）/視神経脊髄炎スペクトラム（NMO spectrum disorders：NMOSD）では年間再発率が再発予防治療のアウトカム評価に有用であり，治験では初回再発までの期間が評価されることが多い．

解説・エビデンス
MS の総合障害度を評価する指標として汎用されるのは，EDSS である 1）．歩行障害の程度を軸に，錐体路機能，小脳機能，脳幹機能，感覚機能，膀胱直腸機能，視覚機能，精神機能，その他，の 8 項目の機能別障害度スケール（Functional System Scale：FSS）を組み合わせて，総合 ス コ ア を 0（無 症 状）〜10（MS に よ る 死 亡）ま で の 間 で 20 段 階 の ス コ ア リ ン グ を 行 う．

NMO/NMOSD やその他の脱髄疾患の評価にもしばしば用いられる 2︲4）．MS の進行型においては，症状の進行を評価する尺度としてもよく用いられる 5︲7）．multiple sclerosis severity score（MSSS）は，罹病年数と EDSS スコアの 2 つの情報を表と照らし合わせ，病勢を 0.01〜9.99までの間でスコアリングする指標である 8）．MS の横断研究をする場合に，さまざまな罹病年
数の患者を同時に扱うための指標として用いられる．NMO/NMOSD では罹病年数と障害度が必ずしも直線的な相関を示さず，MSSS を用いるのは不適当である．このほかに，Multiple
Sclerosis Functional Composite（MSFC）も MS の進行の評価に適している．
脳の MRI 検査は MS の疾患活動性評価に有用である 9,10）．典型的な MS は未治療の場合，1か月〜1 年毎に新規の無症候性病変の出現があり 11），その多くが出現早期にガドリニウム（Gd）で周辺に強く造影される．造影効果は通常 6 か月以内に消失する．活動性が高いうちは3 か月程度の間隔で，活動性が低ければ半年〜1 年程度の間隔で脳 MRI を撮像し，T2 強調画
142

各論 II ／第 10 章

像による新規病変あるいは病巣拡大の有無を評価することが勧められる 12,13）．脳 MRI による脳萎縮の抑制効果も治療評価に有用と思われるが，日常臨床で用いることは少ない 14）．診断時に Gd 造影効果の有無を評価することは有用であるが，治療アウトカムの評価には必ずしも

Gd 造影を必要としない 15）．
再発抑制を評価する指標として，1 年あたりの再発回数や，最初の再発までの期間などがよく用いられる．初回再発までの期間（time to first relapse：TFR），年間再発率（annualized relapse
rate：ARR）， 無 再 発 生 存 期 間（relapse︲free survival：RFS）， 無 増 悪 生 存 期 間（progression︲freesurvival：PFS）などが指標として有用である．MS では無症候性の病変が多いこと，再発頻度が少なくても慢性に進行する病態であることから，再発頻度のみを治療アウトカムの評価に用い的に進行するため，これらの再発リスクを評価する指標は大変有用であり，また日常臨床においても適切な再発予防治療を検討するうえで重要である．

各論ることは勧められない．一方，NMO/NMOSD では主に再発エピソードごとに障害度が段階

10

／

II

disease activity︲4）と呼び，疾患活動性を評価する概念として提唱されている 16）．

■ 文献1）Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis：an expanded disability status scale（EDSS）. Neurology.
1983；33（11）：1444︲1452.
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14）Jacobsen C, Hagemeier J, Myhr KM, et al. Brain atrophy and disability progression in multiple sclerosis patients：a
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15）Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis：2005 revisions to the McDonald
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16）De Stefano N, Stromillo ML, Giorgio A, et al. Establishing pathological cut︲offs of brain atrophy rates in multiple
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CQ 10–1–1

143

10

治療総論

MS の治療アウトカムにおいて，1）再発がなく，2）MRI 病変の新規出現がなく，3）MS
に関連した脳萎縮の進行が認められず，4）症状の進行がない状態を NEDA4（no evidence of■ 検索式・参考にした二次資料
検索式：検索期間
PubMed 検索：1990/01/01〜2015/3/31#1 Search multiple sclerosis ［MeSH］ OR neuromyelitis optica ［MeSH］ OR "encephalomyelitis, acute disseminated"［MeSH］OR（（"central nervous system" OR CNS）AND "demyelinating diseases"［MeSH］） 52,816#2 Search treatment［MeSH］OR therapy［SH］ 7,042,022#3 Search "Outcome Assessment（Health Care）"［Majr］OR outcome［TI］ 127,149#4#5

Search #1 and #2 and #3 244
Search #4 Filters：Publication date from 1990/01/01 to 2015/03/31；Humans；English；Japanese 223

重要な文献をハンドサーチで追加した．

医中誌検索：1990/01/01〜2015/03/31#1 脱髄疾患/TH or 多発性硬化症/TH or 視神経脊髄炎/TH or 脳脊髄炎︲急性散在性/TH 21,545#2 治療評価/AL 891#3 治療成績/TH 223,404#4 #2 or #3 224,114#5 治療/TH 1,939,222#6 SH＝治療的利用, 治療, 薬物療法, 外科的療法, 移植, 食事療法, 精神療法, 放射線療法 2,821,806#7 #5 or #6 3,668,826#8 #1 and #4 and #7 372#9 （#8）and（DT＝1990：2015 and LA＝日本語, 英語 and CK＝ヒト） 354#10（#9）and（PT＝会議録除く） 240

144

各論 II ／第 10 章

CQ

––

10 1 2

患者・介護者による QOL を含めた評価をどのように行い，役立てるか？
推奨10
各論

健康関連 QOL 尺度を利用し，患者・介護者の主観的な健康状況を評価し，治療効果の評価
や介護の質の向上に生かすことが推奨される

1C＋ ．

II

を利用し，QOL に影響する要因に関連した患者の現状を評価し，そこに介入・支援すること

10

治療総論

で QOL の維持・向上に生かすことが推奨される／多発性硬化症（multiple sclerosis：MS）患者での生活の質（quality of life：QOL）の検討結果

1C＋ ．

背景・目的
近年患者立脚アウトカムの必要性が認識され，健康関連 QOL が治療や介護の重要な評価対象と考えられるようになった 1,2）．健康関連 QOL 尺度を利用して患者・介護者の主観的な健康状況を評価することで，主観的な治療効果の評価や介護の質の向上を期待できる 3,4）．
就労状態や介護者の有無などの環境要因は MS 患者の QOL に影響し，就労支援などの社会支援は有用である 2,5）．また，介護者の QOL を評価し維持・向上させることは患者自身のQOL 向上にも影響する 6）．さらに，患者側の MS に関する情報取得や知識の程度，また医師や看護師とのコミュニケーションの状態が QOL に影響することが示唆されている 5）．

解説・エビデンス
従来，MS 患者に関しての治療や介護の評価には，医学的な観点に基づく客観的指標が用いられてきた．症状，再発回数，臨床経過，機能障害の変化が治療効果の主たる評価指標として利用され，総合障害度の評価として Kurtzke 総合障害度スケール（Expanded Disability Status Scaleof Kurtzke：EDSS）が汎用されてきた．また，MRI 所見も重要な指標とされている．しかし，近年患者の視点に立った患者立脚アウトカムの必要性が認識され，患者の身体機能，日常生
活，精神的な状態，家庭生活/社会活動などへの影響を含めた主観的な指標，すなわち健康関

連 QOL も治療や介護の重要な評価対象と考えられるようになった 1︲4）．これを評価する尺度

が健康関連 QOL 尺度であり，QOL 評価を治療効果の判定に導入することで，EDSS や MRI
画像の変化では評価できない，主観的な治療効果を評価できる可能性がある．

MS の疾患特異的 QOL 尺度として日本語で使用できるものは限定され，信頼性・妥当性が検証されているのは Functional Assessment of Multiple Sclerosis（FAMS）と Multiple Sclerosis

Quality of Life︲54（MSQOL︲54）の 2 つである．
FAMS は，7 項目，58 個の質問から構成されている 7）．使用にあたっては関連資料を管理している the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy（FACIT）（http://www.facit.org/）へのCQ 10–1–2

145

登録が必要である．

MSQOL︲54 は，14 項目，54 個の質問から構成されている 8）．日本語版（MSQOL︲54J）を利用する場合には日本語版を作成した国立精神・神経医療研究センター病院に問い合わせる必要がある 9）．
また，2007 年に日本人 MS 患者の QOL 調査が全国規模で行われ，その結果を利用することで患者 QOL を維持・向上させうる可能性がある 5,10）．EDSS は患者 QOL に大きく影響し，疾患活動性を抑える対応がまず必要である．就労状態は MS 患者の QOL に影響するため就労支援などの社会支援は有用と思われる．介護者の有無も患者の QOL に影響するが，このことは患者自身に限らず介護者の QOL を評価し，それを維持・向上させることが患者自身のQOL 向上にもつながる可能性を示している．さらに，MS に関する知識や情報取得の程度，
また医師や看護師とのコミュニケーションの状態が QOL に影響することが示唆され，この点に関する医療者側の理解と対応，支援が重要である 5,11,12）．そのほかにも，経済的負担やイン
ターフェロン療法を中心とした MS 治療自体が患者 QOL に影響することも国内外の先行論文で検討されており考慮すべきである 13︲15）．

■ 文献1）杉江拓也．［保健医療分野における QOL 研究の現状］特定疾患と QOL．保健医療科．2004；53（3）：191︲197．
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ローチ 多発性硬化症と視神経脊髄炎．中山書店．2012．p. 288︲291．
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9）山本敏之，尾方克久，片岸美帆，他．日本語版 Multiple Sclerosis Quality of Life︲54 の信頼性の検討．臨神経．2004；
44（7）：417︲421．
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経治療．2003；20
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■ 検索式・参考にした二次資料
検索式：検索期間
PubMed 検索：1990/01/01〜2015/03/31#1 "Multiple Sclerosis"［MeSH］ 45,636#2 "Personal Autonomy"［Mesh］OR "Self Concept"［Mesh］OR "Disability Evaluation"［Mesh］OR "Activities of Daily
Living"［Mesh］OR "Quality of Life"［Mesh］ 277,591

146

各論 II ／第 10 章

#3
#4
#5
#6
#7
#8

"Patient Outcome Assessment"［Mesh］OR "Questionnaires"［MeSH］ 324,304
Patient︲reported OR Patient︲based 15,115"patient outcome assessment" OR "patient outcomes assessment" OR "patient outcome measurement" OR "patient
outcomes measurement" 1,141#3 or #4 or #5 336,202#1 and #2 and #6 734#1 and #2 and #6 Filters：Publication date from 1990/01/01 to 2015/03/31；Humans；English；Japanese 677

医中誌検索：1990/01/01〜2015/03/31#1 多発性硬化症/TH 7,905#2 個人の自律性/TH or 自己概念/TH or 身体障害度判定/TH or 生活の質/TH or 日常生活活動/TH 102,484#3 患者アウトカム評価/TH or 質問紙法/TH 173,843#4 患者立脚/AL or 自己申告/AL or 自己報告/AL 12,492#5 #3 or #4 174,383#6 #1 and #2 and #5 6
#7 （#6）and（DT＝1990：2015） 6

10
各論

重要な文献をハンドサーチで追加した．

／

II

治療総論

10

CQ 10–1–2

147

10.2 ｜再発予防（進行抑制）
CQ––

10 2 1

多発性硬化症再発予防のための治療薬はいつ開始すべきか？
推奨
多 発 性 硬 化 症（multiple sclerosis：MS）に 特 徴 的 な MRI 画 像 を 有 す る clinically isolated

syndrome（CIS）患者では，疾患修飾薬（disease‑modifying drug：DMD）を考慮してもよ
い

2D＋ ．

再発寛解期においては早期に DMD を開始することを推奨する

1B＋ ．

二次性進行型 MS（secondary progressive MS：SPMS）では，特に再発や画像上の活動性がみられる患者においては DMD を開始してもよい

2B＋ ．

解説・エビデンス
1. CIS における治療の有効性

CIS における DMD の有効性に関しては，インターフェロン β （interferon︲β ：IFNβ ）1），グラ
チラマー酢酸塩（glatiramer acetate：GA）2），teriflunomide 3），cladribine 4）の結果がレビューないし報告されており，いずれにおいてもこれら DMD が MS への進展を有意に抑制することが報告されている．これらの試験の追跡調査においても，実薬で開始された群でプラセボ群よりMS に進展するリスクが長期にわたって低く維持されることが報告されている 5︲9）．しかし，障害度の進行に関しては IFNβ ︲1b における試験の 3 年目の報告 5）において実薬群でプラセボ
群より進行が抑制されていたものの，5 年目以降はその差が確認されず 6），ほかの試験でもCIS の段階で治療を開始することによる障害進行抑制効果は確認されていない．ところで，これらの CIS の試験においては，複数個以上の脳 MRI 病変を有することがエントリー基準に入っているものが多く 1），現在使用されている McDonald 診断基準（2010 年版）を用いると
MS に診断される症例が含まれている可能性が高い．MS に特徴的な MRI 所見（CQ6︲1︲3 参照）を有する CIS 症例においては，MS への進展を抑制する意味で DMD を使用するメリット
はあるが，本邦においては，CIS に対して DMD の保険適用はない．

2. 再発寛解期における早期治療の有効性

再発寛解型 MS（relapsing︲remitting MS：RRMS）における IFNβ の臨床試験の 7〜15 年後の追跡調査において，実薬で開始された群がプラセボ群と比べ障害度の進行が抑制されていることが示されている 10,11）．この差は IFNβ ︲1b における 16 年後の追跡調査では確認されなかったが 12），同薬剤の 21 年後の調査では実薬で開始された群の MS 関連による死亡率がプラセボ群

148

各論 II ／第 10 章

と比べて有意に低いことが報告されている 13）．

3. 二次性進行期における DMD の有効性しきれない症状の進行を抑制する可能性はある．

10
各論

SPMS における IFNβ の有効性に関しては試験ごとに異なる結果が出ている．ヨーロッパにおける臨床試験では IFNβ ︲1b が障害度の進行を抑制することが示されているが 14），その後に報告された北米を含む臨床試験では IFNβ によるこの結果は追認されていない 15︲17）．ただし，試験開始前の 2 年間に再発を経験した患者群においては障害進行抑制効果がみられており 15）,
IFNβ は再発抑制効果，MRI の病巣増加抑制効果を示していることから，SPMS においても再発と関連した障害進行を抑制する可能性はある．また，Multiple Sclerosis Functional Composite（MSFC）を主要評価項目とした試験においては IFNβ ︲1a が MSFC の増悪抑制効果を示しており 16），Kurtzke 総合障害度スケール（Expanded Disability Status Scale of Kurtzke：EDSS）では評価

／

II

治療総論

10

■ 文献
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progressive MS. Neurology. 2004；63（10）：1788︲1795.

CQ 10–2–1

149

■ 検索式・参考にした二次資料
検索式：検索期間
PubMed 検索：1990/01/01〜2015/03/31

#1
#2
#3
#4
#5
#6

Search "Multiple Sclerosis/drug therapy"［MeSH］ 8,237
Search recurrence OR relapse OR relapsing OR relapses OR progression OR deterioration 872,499
Search chemoprevention OR "disease modifying"［TIAB］OR prophylaxis OR prevention OR prevent* OR predict* OR
reduc* 4,935,211
Search delayed OR early OR strategy OR strategies OR "Time Factors"［MeSH］OR "clinically isolated syndrome" OR"radiologically isolated syndrome" OR（first［TIAB］AND suggestive［TIAB］） 2,854,253
Search #1 and #2 and #3 and #4 630
Search #5 Filters：Publication date from 1990/01/01 to 2015/03/31；Humans；English；Japanese 559

重要な文献をハンドサーチで追加した．

医中誌検索：1990/01/01〜2015/03/31#1 （多発性硬化症/TH or 多発性硬化症/AL） 8,895#2 "clinically isolated syndrome"/AL or "radiologically isolated syndrome"/AL 32#3 （再発/TH or 再発/AL）or 進展/AL or 進行/AL 365,079#4 予防/AL or 抑制/AL or 防止/AL or "disease modifying"/AL or 修飾/AL 648,673#5 時期/AL or 早期/AL or 遅延/AL 247,577#6 #2 or #5 247,604#7 #1 and #3 and #4 and #6 40#8 （#7）and（DT＝1990：2015 LA＝日本語, 英語 CK＝ヒト） 40

150

各論 II ／第 10 章

CQ

––

10 2 2視神経脊髄炎再発予防のための治療薬はいつ開始すべ
きか？
推奨

10

は，再発予防のための治療薬をできるだけ早く開始することを推奨する

各論

抗アクアポリン 4（aquaporin‑4：AQP4）抗体陽性の視神経脊髄炎（neuromyelitis optica：NMO）

1B＋ ．

抗 AQP4 抗体陰性の NMO でも，再発予防のための治療薬をできるだけ早く開始することを

／

1C＋ ．

10

治療総論

推奨する

II

背景・目的
NMO は，多発性硬化症（multiple sclerosis：MS）とは異なって進行性の経過をとることは稀であり，障害は個々の再発により生じる．傷害部位として頻度が高いのは視神経と脊髄であるが，視神経炎ではしばしば失明に至り，脊髄炎では完全対麻痺や高度の感覚障害，膀胱直腸障
害をきたすことも多い．

解説・エビデンス
再発予防を行わない場合，NMO の年間再発率は 1〜2 回以上と報告されており 1︲3），再発頻
度は MS よりも高い．Cabrera︲Gómez は疫学調査において，NMO の診断から再発までの期間の中央値は 15 か月で，1 年以内，1 年以上がいずれも 44.8%であったと報告した 4）．Kitley
らの報告では，抗 AQP4 抗体陽性の日本人 NMO 患者 47 人（平均罹病期間 115 か月）の初回再発までの中央値は 15 か月で平均年間再発率は 0.63 であった 5）．Wingerchuk らは 48 人のNMO 患者の再発までの期間を調査し，1 年以内が 55%，3 年以内が 78%，5 年以内が 90%
で あ っ た と し て い る 6）． ま た，Weinshenker ら は， 脊 髄 長 大 病 変 を 伴 う 脊 髄 炎 の 患 者 でNMO︲IgG が陽性であった 9 人の患者のうち，4 人（44%）が 1 年以内に再発したと報告した 7）．
再発時の症状も MS に比べて重度であることが多く，しばしば高度の後遺症をきたす．そのため，NMO の再発を抑制することは，身体機能的にも生活の質（quality of life：QOL）の面からも大変有益であると考えられる．とりわけ，抗 AQP4 抗体陽性の NMO は，抗体陰性の
NMO に比べて再発が多く，より重症であることが示されている 8）．抗 AQP4 抗体価は重症度とある程度相関しており，病勢を反映していると考えられるものの，抗体価の推移と再発の有無は必ずしも関連せず，現時点では NMO の再発を予測することは困難である 9）．したがって，再発予防のための治療薬は，臨床症候，画像所見や抗 AQP4 抗体価などにかかわらず，診断が確定した時点で速やかに開始することが望ましい．抗 AQP4 抗体陰性の NMO の一部
は病態の異なる疾患である可能性が示唆されている 10）が，まだ詳細は不明であり，抗体測定の時期や，測定法，測定感度の影響で偽陰性となっている可能性もあるため，現時点において

CQ 10–2–2

151

は，抗 AQP4 抗体陽性の患者に準じて再発予防のための治療薬を開始することが望ましい．
再発予防の治療によって，NMO の再発が有意に抑制され，障害の進行が抑制されることも多くの報告で示されている．Watanabe らは，NMO の 9 症例においてプレドニゾロン（prednisolone：PSL）投与時と非投与時の年間再発率を比較し，PSL 非投与時の年間再発率の中央値が1.48（範囲 0.65〜5.54）であったのに対し，PSL 投与時では 0.49（範囲 0〜1.31）と有意に少なかったと報告した 11）．アザチオプリン（azathioprine：AZT）やリツキシマブの投与においてもNMO の年間再発率は有意に低下し，Kurtzke 総合障害度スケール（Expanded Disability Status
Scale of Kurtzke：EDSS）が安定ないし改善すると報告されており 1︲3），再発予防治療を行う意義

は大きい．

■ 文献
1）Costanzi C, Matiello M, Lucchinetti CF, et al. Azathioprine：tolerability, efficacy, and predictors of benefit in neuromyelitis optica. Neurology. 2011；77（7）：659︲666.
2）Bedi GS, Brown AD, Delgado SR, et al. Impact of rituximab on relapse rate and disability in neuromyelitis optica. Mult
Scler. 2011；17（10）：1225︲1230.
3）Kim SH, Huh SY, Lee SJ, et al. A 5︲year follow︲up of rituximab treatment in patients with neuromyelitis optica spectrum
disorder. JAMA Neurol. 2013；70（9）：1110︲1117.
4）Cabrera︲Gómez JA, Kurtzke JF, González︲Quevedo A, et al. An epidemiological study of neuromyelitis optica in Cuba. J
Neurol. 2009；256（1）：35︲44.
5）Kitley J, Leite MI, Nakashima I, et al. Prognostic factors and disease course in aquaporin︲4 antibody︲positive patients withneuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan. Brain. 2012；135（Pt 6）：1834︲1849.
6）Wingerchuk D, Hogancamp W, OʼBrien P, et al. The clinical course of neuromyelitis optica（Devicʼs syndrome）.
Neurology. 1999；53（5）：1107︲1114.
7）Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Vuklisic S, et al. Neuromyelitis optica IgG predicts relapse after longitudinallyextensive transverse myelitis. Annals of Neurology. 2006；59（3）：566︲569.
8）Akman︲Demir G, Tuzun E, Waters P, et al. Prognostic implications of aquaporin︲4 antibody status in neuromyelitis optica
patients. J Neurol. 2011；258（3）：464︲470.
9）Noval S, Oreja︲Guevara C, Contreras I. Monitoring neuromyelitis optica activity. Expert Rev Neurother. 2013；13（9）：989︲999.
10）Sato DK, Lana︲Peixoto MA, Fujihara K, et al. Clinical spectrum and treatment of neuromyelitis optica spectrum
disorders：evolution and current status. Brain Pathol. 2013；23（6）：647︲660.
11）Watanabe S, Misu T, Miyozawa I, et al. Low︲dose corticosteroids reduce relapses in neuromyelitis optica：a retrospective
analysis. Mult Scler. 2007；13（8）：968︲974.

■ 検索式・参考にした二次資料
検索式：検索期間
PubMed 検索：1990/01/01〜2015/03/31

#1
#2
#3
#4
#5

Search neuromyelitis optica 2,207
Search recurrence OR relapse OR relapses OR relapsing 442,828
Search treatment OR therapy OR therapeutics OR chemoprevention OR prophylaxis OR prevention OR preventive OR
prevent* OR "secondary prevention"［MeSH］ 9,077,855
Search #1 and #2 and #3 376
Search #4 Filters：Publication date from 1990/01/01 to 2015/03/31；Humans；English；Japanese 274

重要な文献をハンドサーチで追加した．

医中誌検索：1990/01/01〜2015/03/31#1 （多発性硬化症/TH or 多発性硬化症/AL） 8,783#2 （視神経脊髄炎/TH or 視神経脊髄炎/AL） 1,648#3 #1 or #2 8,813#4 "Aquaporin 4"/TH or アクアポリン 4/AL or Aquaporins/TH or aquaporins/AL or aqp4/AL 3,270#5 （薬物療法/TH or 薬物療法/AL）or（二次予防/TH or 二次予防/AL）or（再発/TH or 再発/AL）or 予防/AL 1,492,023#6 SH＝治療的利用, 薬物療法 1,146,230#7 #5 or #6 1,674,238

152

各論 II ／第 10 章

#8 （予防接種/TH or 予防接種/AL） 17,162#9 #7 not #8 1,657,076#10 #3 and #4 and #9 326#11（#10）and（DT＝1990：2015 LA＝日本語, 英語 CK＝ヒト） 323

10
各論
／

II

治療総論

10

CQ 10–2–2

153

10.3 ｜ Non︲responder の定義と判定
CQ––

10 3 1

再発予防薬治療の non︲responder とはどのような患者か？
回答
治 療 開 始 後 も 疾 患 活 動 性 が 持 続 し， 再 発 や 障 害 度 の 進 行 が 認 め ら れ る 患 者 を non‑responder と呼ぶことができる．しかし，治療開始後のどの時点で，どのような基準によって non‑responder と判定するか一定の基準はない．

背景・目的
治療開始後も疾患活動性が持続し，再発や障害度の進行が認められる患者を non︲responderと呼ぶことができる．そのため，再発や障害度進行を指標にインターフェロン β（interferon︲β ：IFNβ ）やグラチラマー酢酸塩（glatiramer acetate：GA）に対する non︲responder を定義する方法が模索されてきた．しかし，治療開始後のどの時点で，どのような基準によって non︲responder と判定するか，国際的な合意を得たものはない 1）．また，フィンゴリモドやナタリ
ズマブを対象として検証がなされた基準はほとんどない 2）．日常診療ではむしろ，治療反応性が不十分な suboptimal responder をできるだけ早期に見出すことが重要である．そのために，
少なくとも治療開始 1 年後に，再発頻度と障害度の進行，MRI 画像の変化によって治療反応性を評価することが重要である．
再発頻度と障害度進行に MRI 画像の変化を加えた 3 項目を指標に，non︲responder を定義
する，あるいは治療薬の変更を推奨するための基準が報告されている．その代表的なものがCanadian MS Working Group（CMSWG）による基準 3,4）と Rio Score 5）である．

解説・エビデンス
IFNβ 治療に対する反応性を検討した研究からは，「治療開始後 2 年間に 6 か月持続する
Kurtzke 総合障害度スケール（Expanded Disability Status Scale of Kurtzke：EDSS）1.0 以上の障害度
進行が認められる」場合を non︲responder と定義することで，その後の障害度の進行リスクを最も感度よく予測できることが報告されている 6）．

CMSWG による基準は，治療薬変更の必要性を各項目別に要注意（notable），懸念（worrisome），変更必要（actionable）の 3 段階に分類するもので，2004 年に初めて発表された 3）．その後に改訂された基準では，治療薬の変更を検討する際の懸念レベルを各項目別に「低」・「中」・「高」の 3 段階で評価し，いずれかの項目で懸念レベル「高」である場合，2 つの項目

154

各論 II ／第 10 章

で「中」である場合，3 つの項目すべてで「低」である場合には，治療薬の変更を検討することが必要であるとされている 4,7）．

Rio Score は治療開始 1 年後の変化を，3 つの項目それぞれでスコア化し（各項目で 0 もしくは 1），IFNβ 治療に対する反応性を総合スコアによって半定量的に評価するものである．スコアが 2 もしくは 3 である場合，その後の障害度進行のリスクが高いと判断される．その後，治療開始 1 年後の MRI 画像の変化と再発頻度によって，治療開始 2 年目以降の障害度進行リ
スクが予測できることが明らかとなり 8），再発頻度と MRI 画像の変化によって評価する
modified Rio Score が作成された 9）．いずれのスコアも，治療開始 2 年目以降の障害度進行を予測するのに有用であることが実証されている 1,7）．

報告されている ．また，認知機能障害を含む神経心理学的評価項目を組み入れた評価基準も提唱されている 10）．
治療反応性を評価し，治療開始後の障害度進行を感度よく正確に予測するための基準は確立していない．治療開始後できるだけ早期に，長期の治療効果を正確に予測するためには，治療反応性を規定するバイオマーカーの開発が不可欠である．

■ 文献
1）Sormani MP, De Stefano N. Defining and scoring response to IFN︲beta in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2013；9（9）：504︲512.
2）Lattanzi S, Danni M, Cerqua R, et al. Prediction of disability progression in fingolimod︲treated patients. J Neurol Sci.
2015；358（1︲2）：432︲434.
3）Freedman MS, Patry DG, GrandʼMaison F, et al. Treatment optimization in multiple sclerosis. Can J Neurol Sci. 2004；
31（2）：157︲168.
4）Freedman MS, Selchen D, Arnold DL, et al. Treatment optimization in MS：Canadian MS Working Group updated
recommendations. Can J Neurol Sci. 2013；40（3）：307︲323.
5）Rio J, Castillo J, Rovira A, et al. Measures in the first year of therapy predict the response to interferon beta in MS. Mult
Scler. 2009；15（7）：848︲853.
6）Rio J, Nos C, Tintore M, et al. Defining the response to interferon︲beta in relapsing︲remitting multiple sclerosis patients.
Ann Neurol. 2006；59（2）：344︲352.
7）Rio J, Ruiz︲Pena JL. Short︲term suboptimal response criteria for predicting long︲term non︲response to first︲line disease
modifying therapies in multiple sclerosis：A systematic review and meta︲analysis. J Neurol Sci. 2016；361：158︲167.
8）Sormani MP, Li DK, Bruzzi P, et al. Combined MRI lesions and relapses as a surrogate for disability in multiple sclerosis.
Neurology. 2011；77（18）：1684︲1690.
9）Sormani MP, Rio J, Tintore M, et al. Scoring treatment response in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler.
2013；19（5）：605︲612.
10）Stangel M, Penner IK, Kallmann BA, et al. Towards the implementation of ʻno evidence of disease activityʼ in multiple
sclerosis treatment：the multiple sclerosis decision model. Ther Adv Neurol Disord. 2015；8（1）：3︲13.

■ 検索式・参考にした二次資料
検索式：検索期間
PubMed 検索：1990/01/01〜2015/03/31#1 Search "Multiple Sclerosis"［MeSH］ 46,189#2 Search nonrespond* OR non︲respond* 21,830#3 Search nonrespons* OR non︲respons* 10,074

#4
#5
#6

Search #2 or #3 30,291
Search #1 and #4 173
Search #5 Filters：Publication date from 1990/01/01 to 2015/03/31；Humans；English；Japanese 158

CQ 10–3–1

155

II

10

治療総論

7）

／

たのは，「治療開始 1 年後に新規あるいは拡大 T2 病巣が 1 個以上ある」場合であったことが各論

そのほか，これまでに報告された suboptimal responder の定義についてその有用性を系統的に検討した結果から，治療開始 2〜5 年間で EDSS が悪化するリスクを最も感度よく予測でき10

重要な文献をハンドサーチで追加した．
医中誌検索：1990/01/01〜2015/03/31#1 （多発性硬化症/TH or 多発性硬化症/AL） 8,895#2 ノン/AL and レスポンダー/AL 90#3 nonrespond/AL or non︲respond/AL 415#4 nonrespons/AL or non︲respons/AL 33#5 無反応/AL 1,157#6 #2 or #3 or #4 or #5 1,680#7 #1 and #6 8#8 （#7）and（DT＝1990：2015 LA＝日本語, 英語 CK＝ヒト） 7

156

各論 II ／第 10 章

––

10 3 2
Non︲responder と判断した場合，どのように対処するか？
CQ

推奨
Non‑responder と判断した場合，再発予防と進行抑制のために治療薬の変更を行うことを
推奨する

10

1C＋ ．

各論
／

II

背景・目的
る．治療薬を変更することで，再発予防と進行抑制の効果が得られることが海外から報告されている．

解説・エビデンス
インターフェロン β （interferon︲β ：IFNβ ）やグラチラマー酢酸塩（glatiramer acetate：GA）で治療効果が不十分であったために治療薬の変更が行われた患者を，IFNβ からほかの IFNβ へ切り替えた群（n＝65），IFNβ から GA に切り替えた群（n＝14），GA から IFNβ へ切り替えた群（n＝11）に分類して，切り替え前後の年間再発率を後方視的に解析した結果，いずれの切り替

え群でも年間再発率が切り替え後に有意に低下したことが報告されている 1）．しかし，IFNβから GA への切り替え群でのみ有意差を認めなかったとの報告もある 2）．一方，筋注 IFNβ ︲1aで 18 か月以上治療を継続するも，前年に 1 回以上の再発を認めた患者（n＝62）を対象に，

GA への切り替えを行い 36〜42 か月追跡した研究では，年間再発率が 1.32 から 0.52 へ有意に低下したことが報告されている 3）．また，治療効果が不十分なために，低用量 IFNβ から高用量 IFNβ （n＝31）へ，IFNβ から GA（n＝31）に，GA から IFNβ へ切り替えが行われた患者（n＝12）をそれぞれ 3 年間追跡した結果，切り替えによって年間再発率がそれぞれの群で57%，81%，63%低下したことが報告されている 4）．また，再発のない患者の割合も切り替え
前はそれぞれ 55%，16%，27%であったものが，切り替え後は 68%，68%，63%へそれぞれ増加したことが報告されている 4）．しかし，低用量から高用量 IFNβ への切り替えについては，明らかな効果を認めなかったとの報告もある 5）．

IFNβ や GA で治療効果が不十分であった場合，これらの薬剤間で切り替えを行うより，フィンゴリモドやナタリズマブへの切り替えを行ったほうが治療効果の高いことが報告されている 6︲9）．IFNβ や GA の間で切り替えを行った群とナタリズマブへの切り替えを行った群をそれぞれ 2 年間追跡したところ，切り替え後 1 年間は両群で治療効果に有意差を認めなかったが，2 年目には，①再発のない患者，② Kurtzke 総合障害度スケール（Expanded Disability Status
Scale of Kurtzke：EDSS）の進行を認めない患者，③ MRI 上の活動性を認めない患者，④そのすべてを認めない疾患活動性のない患者の割合は，いずれもナタリズマブへの切り替え群で有意に高かったことが報告されている 6）．また，傾向スコアを用いた解析から，再発のリスクはCQ 10–3–2

157

治療総論

10

Non︲responder や suboptimal responder では，疾患活動性が持続し障害度の進行が懸念され

58%，EDSS の進行リスクは 62%，MRI 上の活動性が出現するリスクは 44%，疾患活動性のリスクは 49%，それぞれ有意に低下したことが報告されている．同様に，傾向スコアマッチ
ング法により TOP〔Tysabri ®（natalizumab）Observational program〕登録群（ナタリズマブへの切り替え群）と MSBase（Multiple Sclerosis dataBase）登録群（IFNβ と GA の間での切り替え群）を比較解析した結果，ナタリズマブへの切り替え群では，IFNβ もしくは GA による治療を継続した群に比較して初回再発リスクが 54%有意に低下，障害度進行リスクも 26%有意に抑制されたことが報告されている 7）．フィンゴリモドについても同様に，傾向スコアを用いた解析により，IFNβ からフィンゴリモドへ切り替えた患者では，IFNβ から GA に切り替えた患者に比較して，再発リスクが 59%，年間再発率が 62%，それぞれ有意に低下したことが報告されている 8）．MSBase を基に解析した結果でも，フィンゴリモドへの切り替え群は，IFNβ と GA の間で切り替えを行った群に比較して，初回再発のリスクが 26%有意に低下，障害度進行リス
クも 47%有意に低下したことが報告されている 9）．
なお，上記の治療薬変更に関する検討は海外の MS 患者を対象としたものであり，多数例を対象とした日本人 MS 患者での検討はない．

■ 文献
1）Rio J, Tintore M, Sastre︲Garriga J, et al. Change in the clinical activity of multiple sclerosis after treatment switch forsuboptimal response. Eur J Neurol. 2012；19（6）：899︲904.
2）Gajofatto A, Bacchetti P, Grimes B, et al. Switching first︲line disease︲modifying therapy after failure：impact on thecourse of relapsing︲remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2009；15（1）：50︲58.
3）Caon C, Din M, Ching W, et al. Clinical course after change of immunomodulating therapy in relapsing︲remitting
multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2006；13（5）：471︲474.
4）Carra A, Onaha P, Luetic G, et al. Therapeutic outcome 3 years after switching of immunomodulatory therapies in patientswith relapsing︲remitting multiple sclerosis in Argentina. Eur J Neurol. 2008；15（4）：386︲393.
5）Prosperini L, Borriello G, De Giglio L, et al. Management of breakthrough disease in patients with multiple sclerosis：
when an increasing of Interferon beta dose should be effective? BMC Neurol. 2011；11：26.
6）Prosperini L, Gianni C, Leonardi L, et al. Escalation to natalizumab or switching among immunomodulators in relapsing
multiple sclerosis. Mult Scler. 2012；18（1）：64︲71.
7）Spelman T, Kalincik T, Zhang A, et al. Comparative efficacy of switching to natalizumab in active multiple sclerosis. Ann
Clin Transl Neurol. 2015；2（4）：373︲387.
8）Bergvall N, Makin C, Lahoz R, et al. Relapse rates in patients with multiple sclerosis switching from interferon to fingolimod or glatiramer acetate：a US claims database study. PLoS One. 2014；9（2）：e88472.
9）He A, Spelman T, Jokubaitis V, et al. Comparison of switch to fingolimod or interferon beta/glatiramer acetate in active
multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2015；72（4）：405︲413.

■ 検索式・参考にした二次資料
検索式：検索期間
PubMed 検索：1990/01/01〜2015/03/31#1 Search "Multiple Sclerosis/therapy"［MeSH］ 14,329#2 Search "Drug Resistance"［MeSH］OR "Treatment Failure"［Mesh］ 276,177#3 Search nonrespon* OR non︲respon* 30,292

#4
#5
#6

Search #2 or #3 304,093
Search #1 and #4 303
Search #5 Filters：Publication date from 1990/01/01 to 2015/03/31；Humans；English；Japanese 280

重要な文献をハンドサーチで追加した．

医中誌検索：1990/01/01〜2015/03/31#1 （多発性硬化症/TH or 多発性硬化症/AL） 8,895#2 ノン/AL and レスポンダー/AL 90#3 nonrespond/AL or non︲respond/AL 415#4 nonrespons/AL or non︲respons/AL 33

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各論 II ／第 10 章

#5 無反応/AL 1,157#6 （薬物抵抗性/TH or 薬物抵抗性/AL） 75,496#7 治療の失敗/TH 1,826#8 #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 78,883#9 #1 and #8 33#10（#9）and（DT＝1990：2015 LA＝日本語, 英語 CK＝ヒト） 31

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各論
／

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