Clin Eval 45（1）2017

論説

粉飾された臨床試験の判別法：
臨床試験のすべての関係者へ
奥村泰之

一般財団法人 医療経済研究・社会保険福祉協会 医療経済研究機構

How to assess “spin” in randomized controlled trials:
A call to action for all stakeholders
Yasuyuki Okumura
Institute for Health Economics and Policy, Association for Health Economics Researchand Social Insurance and Welfare

Abstract
Conclusions of randomized controlled trials are frequently distorted by authors of articles. Such amisleading reporting practice is called “spin”. In the present article, I aimed to (1) review three trials withspin that have significant implications for clinical practices in Japan, (2) review a retracted article due tospin and discuss an editorial policy for articles with spin, and (3) propose a simple strategy for assessing“spin”. All stakeholders (i.e., trialists, reviewers, policy makers, clinicians, and medical writers) will benefit
from the routine use of this strategy.
Key words
spin, misleading reporting, trial, bias, EQUATOR (Enhancing the Quality and Transparency of HealthResearch)
Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）．2017；45：25−34.

− 25 −

臨床評価45 巻 1 号

2017

している臨床試験は，否定的な結果が得られた優越性試験の 40 〜 59%（42 試験／ 72 試験 4）；28 試

1．はじめに験／ 70 試験 6）；16 試験／ 27 試験 7）），否定的な結臨床試験 ＊ 1 の実施には膨大なコストを要する果が得られた非劣性試験の 63%（10 試験／ 16 試

ものの，事前に期待された結果を得られない割合験 5））に認められることが示されている．論文の1）は 47%に達する ．こうした期待された結果が得

アブストラクトが粉飾されていると，その研究成られなかった臨床試験は，否定的試験（negative

果が報道される段階において，粉飾が修正される

2）

trial）と呼ばれる ．否定的試験には，より良いことはない 6）．つまり，否定的試験の読者にとっ新たな臨床試験の計画を立案するためなど，重要て，結論が粉飾されたエビデンスに触れることは

2）な存在意義がある ．しかし，否定的試験の研究避けられないのである．

成果は選択的に公表されない傾向があるために，

これまで筆者は，粉飾法の類型や海外における公表されている臨床試験は肯定的な結果が得られ粉飾事例を紹介するなど，粉飾問題の周知に努めたものに偏りがちとなる（出版バイアスと呼ばれてきた 8 〜 10）．多方面の関係者が粉飾問題に一定

る）3）．さらに，否定的試験の研究成果が公表さの関心を示すものの，問題改善の兆しはみられてれた場合であっても，さも，肯定的な結果が得らいない．粉飾問題を改善するためには，臨床試験

れたかのように報告されることが少なくない 4）．

の関係者（研究者，査読者，臨床家，政策立案者，「否定的試験による研究成果の解釈を歪め，読記者などが含まれる）すべてが，問題解決の重要者を欺く執筆術」4）を粉飾（spin）と呼ぶ＊ 2．ここ性を強く認識し，臨床試験の結論が粉飾されていで，優越性試験における粉飾とは，①主要評価項

るか否かを容易に判別できる必要があると思われ目に関して統計的有意性が得られなかった場合る．そこで，本稿では，①我が国の医療に強く影に，実験的治療法の有益性を強調する報告戦略，

響している 3 つの粉飾事例（治験，戦略研究 ＊ 3，

あるいは，②主要評価項目から読者の注意を逸ら

中医協資料）を紹介すること，②粉飾による論文

す報告戦略と定義されている 4）．また，非劣性試

撤回事例と編集者による対応方針案を議論するこ

験における粉飾とは，①非劣性が未実証／不確実と，③粉飾された臨床試験の判別法を提案するこ／不透明な場合に，非劣性を強調する報告戦略，とを目的とする．

4

4

4

あるいは，②非劣性が未実証／不確実／不透明な

2．治験における粉飾

場合に，副次評価項目など他の結果に読者の注意
5）を逸らす報告戦略と定義されている ．
否定的試験の研究成果が論文として公表される

2.1 抗認知症薬による認知機能と際，論文の本文ばかりではなく，アブストラクト

全般臨床症状の優越性試験が粉飾されることが少なくない

4，5）

．系統的レ

アルツハイマー型認知症へのリバスチグミン経

ビューによると，アブストラクトの結論部を粉飾

皮吸収型製剤（抗認知症薬）は，プラセボに比べ，

＊1
＊2

＊3

本稿では，特に断らない限り，「臨床試験」を「仮説検証目的に実施される無作為化比較試験」に限定して論ずる．
本稿ではspinの訳語として「粉飾」を用いる．英語において spin とは，「the practice of presenting news or information
in a way that creates a favourable impression」を意味する（Collins English Dictionary, 12th Edition）．一方，日本語において粉飾とは，「実状を隠して見かけをよくすること．よそおいかざること．
」を含意し（広辞苑 第五版）
，英語におけるspinと類似すると考えられる．なお，「粉飾，粉飾決算（window dressing）」という概念は会計学用語として不正行為を意味するものであり，またマスメディア等の判断によって不法行為と報じられることがある．本稿で指示する粉飾は辞書的用法に従い，意図，悪意及び触法性の有無と無関係であるものとする．さらに，粉飾は，研究不正（scientificmisconduct）の定義には含まれないことには留意されたい．
戦略研究とは，平成 17 年度に創設された，研究の成果目標及び研究の方法を定め，選定された機関が実際に研究を行う者や研究に協力する施設等を一般公募する厚生労働科学研究を意味する．
− 26 −

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割り付けから 24 週時点の認知機能の低下を優れ効果が認められたことを拡大解釈して結論づけるて抑制し，全般臨床症状を優れて改善するかを検科学的妥当性はないであろう．主要評価項目の 1

討した治験がある 11）．優越性試験の結果，認知機つに統計的有意性を得られなかった優越性試験で能（認知機能評価尺度，得点可能範囲は0 〜 70点，あるから，粉飾せずに，「リバスチグミン経皮吸値が高いほど認知機能の障害の程度が高度である収型製剤は，認知機能低下へのプラセボに対することを示す）の変化量は，リバスチグミン群が 0.1

優越性が認められた一方で，全般臨床症状改善へ

点増，プラセボ群が 1.3 点増であり，統計的に有の優越性は認められなかった」と結論づけること

意な群間差が認められた（Fig. 1 左）．一方で，全が望ましかったであろう．

般臨床症状（認知症変化印象尺度，得点可能範囲

加えて，この治験では，リバスチグミン経皮吸は 1 〜 7 点，値が高いほど基準時と比べて悪化し収型製剤による認知機能低下の抑制効果は，認知ていることを示す）の平均値は，リバスチグミン

機能評価尺度の変化量の群間差にして 1.2 点であ群が 4.2 点，プラセボ群が 4.4 点であり，統計的ることを示しているものの，この値を「臨床的にに有意な群間差は認められなかった（Fig. 1 右）．

意味がある」と評価することには疑問が残される．

この結果から，アブストラクトにおいて「リバス

なぜなら，事前に期待されていた抗認知症薬群とチグミン経皮吸収型製剤は，アルツハイマー型認

プラセボ群の認知機能評価尺度の群間差は，この知症において好ましい有効性と忍容性を有してい治験では 3.1 点 11），類似の臨床試験では 2.1 〜 2.6

る」と結論づけている．

点 12，13）であり，それらの期待よりも 43 〜 61%低い効果しか認められていないからである．

2.2 粉飾疑義

なお，抗認知症薬の臨床試験結果が不良である

筆者が確認する限り，このアブストラクトの結事実は，リバスチグミン経皮吸収型製剤に限定さ論には粉飾が認められる．リバスチグミン経皮吸れることではない．抗認知症薬の国内プラセボ対収型製剤による全般臨床症状の改善効果が認めら

照無作為化比較試験のうち，すべての主要評価項れなかった事実に触れずに，認知機能低下の抑制

目に統計的有意性が認められている治験は一部にSuperiority trial of rivastigmine patch versus placebo patch for the treatmentof patients with Alzheimerʼs disease
プラセボ
リバスチグミン50

プラセボ
リバスチグミン

30
10

24

25

26

変化量の群間差1.2点（p < .05）20

構成割合（%）

27

40

28

代表値の群間差（n.s.）

023

認知機能評価尺度

Fig. 1

基準時

1

24週時

2

3

4

5

6

7

全般臨床症状文献 11）より筆者作成− 27 −

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過ぎない 14，15）．さらに，2016 年 10 月，フランスを検討している．サブグループ分析の結果，介入では高等保健機構（Haute Autorité de Santé）は，頻度が高い予防支援センターにおける電話による抗認知症薬 4 剤を再評価した結果 16），有効性が小糖尿病予防支援は，情報提供中心の健康習慣支援

さい一方で，忍容性が不良であることが明らかによりも，糖尿病の発症が抑制されていた（Fig. 2）．

なったため，抗認知症薬の保健償還を停止するよ

この結果から，アブストラクトにおいて「糖尿病う勧告を下している 16）．我が国においても，科学

ハイリスク者に対する高頻度の電話支援は，効果的に透明性のある方法を用いて

17，18）

的に糖尿病発症を予防するだろう（低頻度と中頻，抗認知症度の電話支援は糖尿病発症を予防しないけれど

薬使用の推奨度を再評価すべきであろう．

も）」と結論づけている．

3．戦略研究における粉飾
3.2 粉飾疑義
3.1 電話支援による糖尿病発症予防の筆者が確認する限り，このアブストラクトの結論には粉飾が認められる．試験参加者全体では電優越性試験
糖尿病ハイリスク（空腹時血糖障害）の者に対話支援による糖尿病発症の予防効果が認められなする糖尿病発症予防のための到達目標の設定等にかった事実に触れずに，予防効果が認められた一加えた，1 年間の電話による糖尿病予防支援は，部のサブグループ（高頻度の電話支援）に焦点化

情報提供中心の健康習慣支援に比べ，介入開始かして結論づける科学的妥当性はないであろう．試ら 3 年間に糖尿病発症を予防するかを検討した戦験参加者全体における優越性試験であるから，粉略研究がある 19）．職域や地域を割り付け単位とし飾せずに，「糖尿病ハイリスク者への電話支援は，た優越性試験（クラスター無作為化比較試験）の

健康習慣支援に対する糖尿病型への移行抑制効果

結果，両群間で糖尿病発症リスクに相違は認めらの優越性が認められなかった」と結論づけることれないことが示された（Fig. 2）．さらに，電話にが望ましかったであろう．

よる糖尿病予防支援の介入頻度が異なる 3 つの予

加えて，この戦略研究では，介入頻度ごとにサ防支援センターごとに，糖尿病発症予防の有効性

ブグループ分析を行っているものの，その結果をFig. 2

Efficacy of telephone-delivered lifestyle coaching for the prevention of type 2 diabetes

全体（n = 2,607）

1.00（0.74, 1.34）（n.s.）

低頻度（n = 590）

1.41（0.85, 2.32）（n.s.）

中頻度（n = 1,122）

1.19（0.77, 1.84）（n.s.）

高頻度（n = 895）

0.59（0.42, 0.83）（p < .05）

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

ハザード比（95%信頼区間）
文献 19）より筆者作成− 28 −

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Table 1

Criteria to assess the credibility of a subgroup analysis

評価基準

戦略研究におけるサブグループ分析の評価

1．サブグループにおける効果の仮説と効果の方向性を事前に設定している．

1．研究計画書で，介入頻度（低・中・高頻度）ごとにサブグループ分析を実施する予定であるとの記載がない 21）．

2．サブグループごとに効果が異なることが偶然である
かを，交互作用の統計的検定により検討している．

2．交互作用の統計的検定を行っていない 19）．

3．サブグループごとの効果の違いは，研究間で再現性がある．

3．考察において「肥満に対する高頻度の電話支援の無作為化比較試験では同様の結果が得られている」と先行研究を引用しているものの 19），先行研究では介入頻度ごとのサブグループ分析が行われていない 22）．

4．サブグループごとの効果の違いを説明できる，生物学的根拠がある．

4．一般に，非薬物療法において，この基準の適用は困難であると思われる．
文献 19，20）より筆者作成「信用できる」と評価することには疑問が残され不全の進行抑制効果は不確実である」と結論づける．なぜなら，ている．

ユーザーズガイドにおけるサブグループ分析の信用性評価基準に従うと

20），

4 つの評価基準のうち，少なくとも 3 つが満たさ

4.2 粉飾疑義れていないからである（Table 1）．臨床試験にお筆者が確認する限り，このアブストラクトの結いて，サブグループ分析の解釈には，慎重な姿勢

論には粉飾が認められない．一方で，中央社会保が求められよう．

険医療協議会（中医協）の資料では，「腎不全患者に運動による介入を行うことで，腎機能が改善し

4．中医協資料における粉飾たことが報告されている」と，原典の結論が粉飾されて引用されている 24）．この事例のように，粉4.1 運動療法による腎不全進行抑制の飾は，臨床試験の研究成果を引用する際にも生じ
うる．

優越性試験
慢性腎不全患者への 1 年間の運動療法は，通常

さらに，この根拠を基に，平成 28 年度診療報

診療に比べ，割り付け前後の 12 か月間の腎機能酬改定では，糖尿病透析予防指導管理料として（クレアチニンによる推計糸球体濾過量［estimated「腎不全期患者指導加算」が新設された 25）．この

glomerular filtration rate: eGFR］）の低下を優れ加算では，「腎不全期の患者に対し，専門の医師て抑制するかを検討したパイロット試験があが，当該患者が腎機能を維持する観点から必要とる 23）．優越性試験の結果，運動療法群と通常診療考えられる運動について，その種類，頻度，強度，群のクレアチニンによる eGFR の変化率の群間差

時間，留意すべき点等について指導し，また既にに統計的有意性が認められた．一方で，副次評価運動を開始している患者についてはその状況を確項目である，割り付け 12 か月時点のクレアチニ

認し，必要に応じてさらなる指導を行った場合ンによる eGFR，シスタチン C による eGFR，クに，腎不全期患者指導加算として 100 点を所定点

レアチニンとシスタチン C による eGFR の群間差数に加算する．」というものである．結論が粉飾に統計的有意性は認められなかった．この結果かされた資料を基に，診療報酬改定がなされた事実

ら，アブストラクトにおいて「運動療法による腎は，その是非を含め，広く議論されるべきであろ− 29 −

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う．加えて，海外で実施されたパイロット試験の者への手紙（Letter to the Editor）により疑義を研究成果を，中医協資料として引用することの是呈している 27）．Cassani らの試験では，亜麻仁摂

非も，併せて議論されるべきである．

取群において摂取前後の C 反応蛋白と TNF-αが改善したことを示しているものの，亜麻仁摂取群

5．粉飾による論文撤回と玄米摂取群を直接比較していなかった．そこ
で，Dimova らは，公開されている Cassani らの試

5.1 亜麻仁による食事療法の優越性試験

験データを基に，共分散分析により優越性を検討

Cassani らは，肥満など循環器病リスクを有すした．その結果，亜麻仁摂取群と玄米摂取群の Cる男性への亜麻仁による食事療法は，玄米による反応蛋白（p ＝ 0.94）と TNF-α（p ＝ 0.09）の群間食事療法に比べ，初日から 42 日時点の炎症マー差に統計的有意性は認められないことが示されカーとホルモン（C 反応蛋白，TNF-α，血清イ

た．さらに，Dimova らは，出版倫理委員会によソプラスタン，レプチンとアディポネクチン）のる論文撤回ガイドラインの一文，『雑誌編集者は，変化が優れているかを検討している 26）．優越性試

計算間違いや実験誤差により，結果を信用できな験の結果，亜麻仁摂取群において摂取前後の C 反いとする明らかな証拠がある場合は，論文撤回を応蛋白が平均 25%，TNF-αが平均 46%，有意に考慮すべきである』28） を引用した上で，「Cassani

改善したことが示された（Fig. 3）．この結果から，らの結論は，正しくない統計的検定の手順を使っアブストラクトにおいて「体重減少の食事療法にているため信用できない．論文撤回を考慮すべき

亜麻仁を加えることは，炎症マーカーを改善するである」と，勧告を下している．

重要な栄養摂取計画になりうる」と結論づけてい5.3 編集者による論文撤回の裁決

る．

Cassani らは，Dimova らの指摘を受けて，結論が誤っていたことを認めている 29）．その後，編集

5.2 編集者への手紙による粉飾疑義と論文撤回勧告者 は， 研 究 法 と 統 計 解 析 へ の 疑 問 に 対 し て，Dimova らは，Cassani らの試験について，編集
Fig. 3Cassani らが十分に返答できなかったと判断し，Superiority trial of flaxseed versus raw rice for the treatment of men
with cardiovascular risk factors

20

25
初日

10

15

TNF-α（pg/mL）

2.5
2.0

事前事後で平均25%減（p < .05）

1.5

C反応蛋白（mg/dL）

3.0

玄米
亜麻仁

42日

事前事後で平均46%減（p < .05）

初日

42日
文献 26）より筆者作成− 30 −

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論文撤回の裁決をした 30）．筆者の知る限り，本件試験の情報を収集すること ＊ 4，②真の研究疑問

は，世界初の粉飾による論文撤回事例である．本

（患者・介入・比較対照・主要評価項目・主要な事例は，粉飾が論文撤回に値する行為であると研評価時点）と比較の形式（優越性試験／非劣性試

究者に注意喚起するための最適な教材となるだろ験）を，研究計画段階（臨床試験登録／報告書／

う．

研究計画書など）の情報源から確認すること，③
真の主要評価項目の群間差を最終報告書（論文な5.4 粉飾に対する編集者の対応案

ど）から確認すること，④真の主要評価項目の結臨床試験の結論を粉飾した著者に対して，編集

果と結論に整合性があるか同定すること，⑤「粉者は論文撤回を求めるべきか，正誤表の提出を求

飾なし」「不明（判断するための情報が不足していめるに留めるべきか，その対応に関するコンセン

る）」「粉飾あり」のいずれかに判別すること，とサスはない．筆者は，編集者が粉飾された臨床試いう手順である．なお，研究計画段階の情報源と験を論文撤回すべき状況は，「結論ではなく，結果を信用できないと確信できる場合に限定されFig. 4る」と考えている．粉飾された臨床試験が蔓延している事実は確かに問題である．しかし，粉飾された臨床試験を論文撤回にする裁決が広まると，結果には問題のみられない臨床試験がメタ・アナ

Flow diagram for assessing “spin”
in randomized controlled trials

複数の情報源を収集（臨床試験登録／報告書／研究計画書／論文など）

リシスに組み込まれなくなるリスクが発生しうる．未出版のリスクを許容するよりも，正誤表対応の寛容さを選択する方が，科学の健全な発展に真の研究疑問と比較の形式を
研究計画段階の情報源から確認（臨床試験登録／報告書／研究計画書など）寄与すると思われる．今後，Cassani らの論文撤回事例が，他の編集者による粉飾事例への裁決に，どのような影響を与えるか注目に値する．

真の主要評価項目の群間差を
最終報告書から確認（論文など）

6．粉飾された臨床試験の判別法
粉飾された臨床試験が蔓延している事態を改善するためには，正誤表対応や論文撤回などの事後的対策ではなく，粉飾発生を予防する方が望まし

真の主要評価項目の結果と結論の整合性を確認いであろう．本節では，粉飾された臨床試験の判別法を提案する．
Fig. 4 に，粉飾を判別するためのフローチャー
トを示す．すなわち，①複数の情報源（臨床試験

粉飾なし

不明

粉飾あり

登録／報告書／研究計画書／論文など）から臨床＊4

臨床試験の研究計画と研究成果は，一般的に，複数の情報源で公表される．すべての臨床試験は，臨床試験登録シ
ステムに，研究計画の概要を公表するように義務づけられている．また，厚生労働科学研究などの公的研究費の助成を受けた臨床試験は，研究計画や研究成果を，助成元に報告書として提出するよう義務づけられていることが多い．加えて，主要な結果を報告する論文の付録として，研究計画書を掲載するよう求められることがある．さらに，いくつかの学術誌（など）では，研究計画を記述する論文を，主要な結果を報告する論文とは別に，公表できるようにしている．
− 31 −

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Table 2Worksheet for assessing “spin” in randomized controlled trials

課題

回答例

研究疑問の定式化をして下さい．
患者（Patient）を記述して下さい．

軽症から中等症のアルツハイマー型認知症患者

介入（Intervention）を記述して下さい．

リバスチグミン経皮吸収型製剤 18 mg を 24 週間

比較対照（Control）を記述して下さい．

プラセボのパッチを 24 週間

主要評価項目（Outcome）を記述して下さい． 1．認知機能（認知機能評価尺度，得点可能範囲は 0 〜 70 点，
値が高いほど認知機能の障害の程度が高度であることを示す）の変化量
2．全般臨床症状（認知症変化印象尺度，得点可能範囲は 1 〜
7 点，値が高いほど基準時と比べて悪化していることを示す）の得点
主要な評価時点（Time）を記述して下さい．

24 週時点比較の形式を同定して下さい．

優越性試験 ／非劣性試験

真の主要評価項目の群間差を記述して下さい．

1．認知機能（p ＜ .05）
2．全般臨床症状（n.s.）

結論の一文を記述して下さい．

リバスチグミン経皮吸収型製剤は，アルツハイマー型認知症において好ましい有効性と忍容性を有している

結果と結論の整合性を同定して下さい．

粉飾なし／不明／ 粉飾ありるようになることが期待される．

して，臨床試験登録を参照する際，臨床試験登録の公開日が組入れ開始日よりも後になっている場

7．粉飾問題の解消に向けて合は，資料価値が著しく下がることには留意が必要である．
次に，フローチャートに沿ったワークシートを「結論が歪曲されたエビデンスで医療が変わる

基に，粉飾の判別を行う事例を示す（Table 2）．

と，国民に不利益が生じうる」というコンセンサ

ワークシートの 1 列目には，フローチャートにスは得られるであろう．粉飾問題の解消のために沿った9つの細分化された課題が記載されている．

は，多方面の関係者が問題解決の重要性を強く認

ワークシートの 2 列目には，先に紹介した治験に識し，誰もが臨床試験の結論が粉飾されているか

おいて，臨床試験登録 31） と論文 11） を情報源とし否かを容易に判別できるよう臨床試験教育をよりた場合の回答例を掲載している．まず，研究計画

一層充実させる必要があると思われる．臨床試験段階の情報源である臨床試験登録から，主要評価の実施に伴う，多くの人の善意と時間と資金を無項目が 2 つあるなど研究疑問を定式化し，比較の駄にしないために，粉飾問題の解消に向けた全国形式が優越性試験であることを同定している．次的な取り組みが求められる．

に，最終報告書の情報源である論文から，2 つの主要評価項目のうち 1 つは否定的な結果が得られ利益相反ていることを確認し，結論の一文を抽出してい筆者は，過去 3 年以内に，ヤンセンファーマ株式会社，る．最後に，主要評価項目の結果と結論に整合性

一般社団法人日本医療機器テクノロジー協会と株式会がないために，粉飾があると判断している．この社キャンドゥからアドバイザリー料，臨床疫学研究にフローチャートとワークシートを利用することおける報告の質向上のための統計学の研究会から運営

で，結論が粉飾された臨床試験を容易に判別でき謝金を受領した．

− 32 −

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Alzheimerʼs disease．
文

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臨床評価45 巻 1 号

2017
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Efficacy and safety of rivastigmine transdermal

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