脳腱黄色腫症

要約
脳 腱 黄 色 腫 症 は CYP27A1 遺 伝 子 変 異 を 原 因 と す る 常 染 色 体 劣 性 の 遺 伝 性 疾 患 で あ る ．

CYP27A1 遺伝子は 27-水酸化酵素をコードしており，脳腱黄色腫症患者では本酵素活性が著しく低下している．その結果，血清コレスタノールが上昇し，脳，脊髄，腱，水晶体，血管などの全身臓器にコレスタノールが沈着することにより，様々な臓器障害をきたす．本症の臨床症状は，腱黄色腫，新生児期の胆汁うっ滞，小児期の難治性下痢，若年性白内障・冠動脈疾患・骨粗鬆症といった全身症状と，精神発達遅滞・認知症，小脳性運動失調，てんかん，錐体路症状，錐体外路症状，末梢神経障害といった神経症状に大別される．病型には，多彩な臨床症状を呈する古典型，痙性対麻痺を主徴とする脊髄型，神経症状を認めない非神経型，新生児胆汁うっ滞型がある．診断は，臨床症状から本症を疑い血清コレスタノール値の上昇を確認する．CYP27A1 遺伝子検査により確定診断を行うことが望ましい．治療としてはケノデオキシコール酸の有効性が確立している．早期治療により良好な経過をとりうるが，治療が遅れると重篤な後遺症を残す． 脳腱黄色腫症は治療可能な疾患であり，早期診断・治療が非常に重要である．

はじめに脳腱黄色腫症は古くから知られている脂質代謝異常症であるが，その臨床像は多様であり未診断例が非常に多い．本症はケノデオキシコール酸などによる疾患修飾療法が可能な疾患であり，早期診断・治療が非常に重要である．本稿では，最近実施された本邦における全国調査結果 1) ，最新の診断基準・診療ガイドライン 2) を含め，脳腱黄色腫症についての最近の知見を概説する．

疾患の概要（特徴・合併症・自然予後など）
脳腱黄色腫症は， CYP27A1 遺伝子変異を原因とする常染色体劣性の遺伝性疾患で 3-6) ，主にコレスタノールが全身臓器に沈着することにより様々な臓器障害が惹起される．臨床病

型は，多彩な臨床症状を呈する古典型 7-10) ，痙性対麻痺を主徴とする脊髄型 1,8,11-14) ，神経症状を認めない非神経型 1) ，新生児胆汁うっ滞型 9,15-17)) に分類される（表 1） 1,2) ． 典型的な古典型脳腱黄色腫症は，小児期に慢性の下痢，白内障，精神発達遅滞／退行，てんかん，歩行障害などで発症することが多い．腱黄色腫（図 1）は 20 歳代に生じることが多くアキレス腱に好発するが，黄色腫を認めない例も稀ではない．若年性の骨粗鬆症や冠動脈疾患の合併も多い．未治療のまま経過すると進行性の神経症状により，高度の日常生活動作障害を呈する．

図 1．脳腱黄色腫患者のアキレス腱黄色腫（Intern Med 53: 2725-2729, 2014 18) より転載）．
（A）肉眼所見．（B）単純レントゲン．（C）MRI T1 強調像．

表１．脳腱黄色腫症の病型病型

特徴

小児期に下痢や白内障で発症することが多く，腱黄色腫，冠動脈疾患，骨粗鬆症，進行性の神経・精神症状など多彩な臨床症状を呈す
る病型．
古典型
神経・精神症状としては，精神発達遅滞，認知機能障害，小脳症状，錐体路症状，錐体外路症状，けいれん，脊髄性感覚障害，末梢神経障害などを認める．
成人期発症で，亜急性から慢性に経過する痙性対麻痺を主症状とす
脊髄型

る病型．
血清コレスタノール値は古典型よりも低値であることが多い．
腱黄色腫など非神経症状のみを呈する病型．

非神経型

家族性高コレステロール血症やシトステロール血症との鑑別が必
要．

新生児胆汁

新生児期新生児～乳児期の遷延性黄疸・胆汁うっ滞を呈する病型．

うっ滞型

将来的に他の病型に移行する可能性がある．

疾患頻度「脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究」班が実施した全国調査では，2012 年 9 月～2015 年 8 月の 3 年間に日本全国で 40 例の脳腱黄色腫症患者の存在が確認された 1) ．また，これまでに本邦から約 60 例の本症患者の報告がある．一方，ExAC (The Exome Aggregation Consortium)のデータベースを用いた CYP27A1 遺伝子変異の検討による本症の頻度は，東アジア人で 64,267～64,712 人に 1 人と推測されており19)，本邦の潜在的な患者数は 1,000 人以上である可能性がある．現在 PROLIPID という全国レベルでの原発性高脂血症患者の登録調査研究が実施されており，脳腱黄色腫症に関しても今年度から登録が開始される．

遺伝学

CYP27A1 が脳腱黄色腫症の原因遺伝子であり，患者は CYP27A1 遺伝子変異をホモ接合体または複合へテロ接合体で有する．これまでに 50 種類以上の変異が報告されており，ミスセンス変異が 65%，ナンセンス変異が 20%，欠失・挿入変異が 16%，スプライス変異が18%を占める 20) ．日本人では，c.1214G＞A (p.R405Q)が 31.6%, c.1421G＞A (p.R474Q)が26.3%, c.435G＞T (p.G145=)が 15.8%と頻度が高いことが全国調査で明らかになっている
1)．本症の遺伝形式は常染色体劣性であり，ヘテロ接合体の保因者が臨床症状を呈した報

告はない．

病態

CYP27A1 遺伝子は，27-水酸化酵素をコードしており，脳腱黄色腫症の患者では本酵素活性が著しく低下している．27-水酸化酵素は，肝臓における一次胆汁酸の合成に必須の酵素であり，酵素欠損によりケノデオキシコール酸などの胆汁酸の合成障害をきたす（図 2）．
また，ケノデオキシコール酸によるコレステロール分解へのネガティブフィードバックが消失するため，コレスタノール・胆汁アルコールの産生が助長される（図 2）21) ．上昇したコレスタノールが脳，脊髄，腱，水晶体，血管などの全身臓器に沈着し，様々な臓器障害を惹起する．下痢や胆汁うっ滞は，ケノデオキシコール酸の欠乏や胆汁アルコールの上昇などの機序によると推測される．

図 2 脳腱黄色腫症の病態（脳腱黄色腫症診療ガイドライン 2018 2) より転載）
本症患者は CYP27A1 遺伝子変異により 27-水酸化酵素活性が著減している．その結果，ケノデオキシコール酸の産生が低下し，血清中コレスタノールが上昇する．ケノデオキシコー
ル酸低下によりコレステロール 7α-水酸化酵素へのネガティブフィードバックが減少する
ため，血清中コレスタノールは更に上昇する．上昇したコレスタノールが全身臓器に沈着し臓器障害を惹起する．

我が国の診断基準と診断方法の実際
現在指定難病の認定に用いられている旧診断基準は難病センターのホームページ（http://www.nanbyou.or.jp/upload_files/File/263-201704-kijyun.pdf）で参照可能である．2018 年に改訂された新しい診断基準 1,2) を表 2 に示す．

表２．脳腱黄色腫症の診断基準
A 症状
1. 腱黄色腫
2. 進行性の神経症状*または精神発達遅滞
3. 若年発症の白内障
4. 若年発症の冠動脈疾患
5. 小児～若年発症の慢性の下痢
6. 若年発症の骨粗鬆症
7. 新生児～乳児期の遷延性黄疸・胆汁うっ滞*進行性の神経症状としては，認知機能障害，小脳症状，錐体路症状，錐体外路症状，けいれん，脊髄性感覚障害，末梢神経障害などの頻度が高い
B 生化学的検査所見
血清コレスタノール濃度 4.5 μg/mL 以上（健常者の平均値 ± SD： 2.35 ± 0.73 μg/mL）
C 遺伝学的検査

CYP27A1 遺伝子の変異（変異をホモ接合体または複合へテロ接合体で認める）

D 鑑別診断以下の疾患による血清コレスタノール高値を除外する．
家族性高コレステロール血症



シトステロール血症



閉塞性胆道疾患

甲状腺機能低下症

上記疾患の鑑別が困難な場合や上記疾患と脳腱黄色腫症の合併が否定できない場合は，

CYP27A1 遺伝子検査を実施する． CYP27A1 遺伝子の病原性変異が確認された場合は，上記の疾患を合併していても脳腱黄色腫症の診断が可能である．
＜診断のカテゴリー＞
Definite：A の 1 項目以上＋B + C+ D

Probable：A の 1 項目以上＋B + DPossible：

A の 1 項目以上＋B

腱黄色腫，進行性の神経症状または精神発達遅滞，若年発症の白内障・下痢・冠動脈疾
患・骨粗鬆症，新生児～乳児期の遷延性黄疸・胆汁うっ滞など本症を疑う症状を認めた場
合，血清コレスタノールの測定を行う．血清コレスタノールは外注検査が可能であるが保険収載はされていない．血清コレスタノールが上昇（4.5 μg/mL 以上）しており，他疾患が否定されれば Probable，さらに CYP27A1 遺伝子の変異が証明されれば Definite の診断となる．

鑑別診断
家族性高コレステロール血症とシトステロール血症は，腱黄色腫と血清コレスタノール高値を呈するため，脳腱黄色腫症の重要な鑑別疾患である．但し，これらの疾患では，神経・精神症状，胆汁うっ滞，慢性の下痢，白内障，骨粗鬆症を呈することはほとんどないため，これらの症状を認める場合は脳腱黄色腫症が強く疑われる．また，脳腱黄色腫症では，家族性高コレステロール血症やシトステロール血症のような著明な高 LDL コレステロール血症を呈する事はない．この他，閉塞性胆道疾患や甲状腺機能低下症で血清コレスタノールが上昇する場合があり鑑別が必要である．神経症状の観点からは，脊髄小脳変性症や痙性対麻痺との鑑別が重要である．原因が特定できない小脳性運動失調症や痙性麻痺の症例，特に MRI で小脳歯状核，淡蒼球，皮質脊髄路，小脳脚，脳室周囲白質（図 3A）
1,7,22,23)，または頚髄～胸髄の側索および後索（図 3B） 11,12) に T2 強調像高信号を認める症例では，本症を疑い血清コレスタノールの測定を実施する必要がある．また，原因が特定できない新生児～乳児期の遷延性黄疸・胆汁うっ滞でも本症を念頭に精査を進める必要がある．

図3

脳腱黄色腫症患者の MRI 所見（A）脳 MRI FLAIR 画像（Intern Med 53: 2725-2729,2014 18) より転載）．小脳歯状核（白矢印），皮質脊髄路（白矢頭），淡蒼球（黒矢頭）に高信号を認める．（B）脊髄 MRI T2 強調画像（神経内科 86：368-373, 2017 24) より転載）．頸髄後索（黒矢頭）および側索（黒矢印）に長軸方向に長い高信号（白矢頭）を認める．

現在の治療法
疾患修飾療法の中心は，著減しているケノデオキシコール酸の補充（保険適応外）である．ケノデオキシコール酸投与により胆汁酸合成経路の律速酵素であるコレステロール 7α-水酸化酵素へのネガティブフィードバック（図 2）が正常化し，血清コレスタノールの上昇や尿中への胆汁アルコール排泄増加といった生化学的検査異常が改善する．また，その結果として組織へのコレスタノールの蓄積が抑制される．早期治療により臨床症状の改善も期待できる 1,25-29) ．ケノデオキシコール酸の投与量は成人例では 750 mg/日 26) ，小児例では 15 mg/kg/日 29) が推奨されている 2) ．HMG-CoA 還元酵素阻害薬（スタチン製剤，保険適応外） 1,27,30,31) もコレスタノールの産生を抑制することが知られており，多くの症例で治療に用いられているが，臨床的な有用性のエビデンスは十分に蓄積されていない．
LDL アフェレシス（保険適応外）も血清コレスタノールを低下させることが可能であるが1,32-34)，約 2 週間で治療前値に戻ってしまう 34) ことからケノデオキシコール酸やスタチン製剤による治療効果が不十分な例に実施を検討する．

将来展望
現在本邦で，脳腱黄色腫症に対するケノデオキシコール酸の治験が計画されており，近い将来保険適応になる可能性がある．本邦で実施した全国調査の結果では，本症の診断までに平均で 16.5 ± 13.5 年を要しており，特に小児期の未診断例が多いとが明らかになっている 1) ．現状では，診断・治療の遅れにより重篤な神経系の後遺症を残している患者が多い．今後，発症早期に診断・治療介入することで本症患者の予後が改善すると期待される．

文献
1)

Sekijima Y , et al. Nationwide survey on cerebrotendinous xanthomatosis inJapan. J Hum Genet 63: 271-80, 20182)

脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班，原発性高脂血症に関する調査研究班編. 脳腱黄色腫症診療ガイドライン 2018.

3)

Cali JJ , et al. Mutations in the bile acid biosynthetic enzyme sterol 27hydroxylase underlie cerebrotendinous xanthomatosis. J Biol Chem 266: 777983, 1991

4)

Cali JJ, Russell DW. Characterization of human sterol 27-hydroxylase. A
mitochondrial cytochrome P-450 that catalyzes multiple oxidation reaction
in bile acid biosynthesis. J Biol Chem 266: 7774-8, 1991

5)

小山信吾, 加藤丈夫. 脳腱黄色腫症の病態. 臨床神経 56: 821-6, 20166)

関 島 良 樹 . 脳 腱 黄 色 腫 症 の 疾 患 概 念 と 臨 床 像 の 多 様 性 . 神 経 内 科 86: 368-73,
20177)

Verrips A , et al. Clinical and molecular genetic characteristics of patientswith cerebrotendinous xanthomatosis. Brain 123: 908-19, 2000

8)

Pilo-de-la-Fuente

B,

etal.

Cerebrotendinous

xanthomatosis

inSpain:

clinical, prognostic, and genetic survey. Eur J Neurol 18: 1203-11, 2011
9)

Mignarri A , et al. A suspicion index for early diagnosis and treatment of
cerebrotendinous xanthomatosis. J Inherit Metab Dis 37: 421-9, 201410)

Lee MH , et al. Fine-mapping, mutation analyses, and structural mapping of
cerebrotendinous xanthomatosis in U.S. pedigrees. J Lipid Res 42: 159-69,2001

11)

Verrips A , et al. Spinal xanthomatosis: a variant of cerebrotendinous
xanthomatosis. Brain 122: 1589-95, 1999

12)

Abe R , et al. Spinal form cerebrotendinous xanthomatosis patient with longspinal cord lesion. J Spinal Cord Med 39: 726-9, 201613)

Yanagihashi M , et al. Late-onset spinal form xanthomatosis without brainlesion: a case report. BMC Neurol 16: 21, 201614)

Nicholls Z , et al. Diagnosis of spinal xanthomatosis by next-generation
sequencing: identifying a rare, treatable mimic of hereditary spastic
paraparesis. Pract Neurol 15: 280-3, 201515)

Clayton PT , et al. Mutations in the sterol 27-hydroxylase gene (CYP27A)
cause hepatitis of infancy as well as cerebrotendinous xanthomatosis. JInherit Metab Dis 25: 501-13, 200216)

von Bahr S , et al. Mutation in the sterol 27-hydroxylase gene associatedwith fatal cholestasis in infancy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 40: 481-6,200517)

Pierre G , et al. Prospective treatment of cerebrotendinous xanthomatosis
with cholic acid therapy. J Inherit Metab Dis 31 Suppl 2: S241-5, 200818)

Yoshinaga T , et al. Clinical and Radiological Findings of a Cerebrotendinous
Xanthomatosis Patient with a Novel p.A335V Mutation in the CYP27A1 Gene.
Intern Med 53: 2725-9, 201419)

Appadurai

V,etal.

Apparent

underdiagnosisof

Cerebrotendinous

Xanthomatosis revealed by analysis of ~60,000 human exomes. Mol Genet Metab116: 298-304, 201520)Gallus GN , et al. Clinical and molecular diagnosis of cerebrotendinous
xanthomatosis with a review of the mutations in the CYP27A1 gene. Neurol
Sci 27: 143-9, 2006

21)

Makishima M , et al. Identification of a nuclear receptor for bile acids.
Science 284: 1362-5, 1999

22)

Barkhof F , et al. Cerebrotendinous xanthomatosis: the spectrum of imaging
findings and the correlation with neuropathologic findings. Radiology 217:869-76, 2000

23)

De Stefano N , et al. Magnetic resonance imaging and spectroscopic changesin brains of patients with cerebrotendinous xanthomatosis. Brain 124: 12131, 200124)

吉 長 恒 明 , 関 島 良 樹 . 脳 腱 黄 色 腫 症 の 画 像 所 見 の 特 徴 . 神 経 内 科 86: 368-73,201725)

van Heijst AF , et al. Chronic diarrhoea as a dominating symptom in twochildren with cerebrotendinous xanthomatosis. Acta Paediatr 85: 932-6, 1996

26)

Berginer VM , et al. Long-term treatment of cerebrotendinous xanthomatosis
with chenodeoxycholic acid. N Engl J Med 311: 1649-52, 198427)

Nakamura T , et al. Combined treatment with chenodeoxycholic acid andpravastatin

improves

plasmacholestanollevels

associatedwithmarked

regression of tendon xanthomas in cerebrotendinous xanthomatosis. Metabolism
40: 741-6, 1991
28)

Martini G , et al. Long-term bone density evaluation in cerebrotendinous
xanthomatosis: evidence of improvement after chenodeoxycholic acid treatment.
Calcif Tissue Int 92: 282-6, 201329)

vanHeijst

AF ,etal.

Treatment

andfollow-upofchildren

withcerebrotendinous xanthomatosis. Eur J Pediatr 157: 313-6, 1998
30)

Lewis B , et al. Cerebrotendinous xanthomatosis: biochemical response toinhibition of cholesterol synthesis. Br Med J (Clin Res Ed) 287: 21-2, 1983

31)

Verrips A , et al. Effect of simvastatin in addition to chenodeoxycholic acidin patients with cerebrotendinous xanthomatosis. Metabolism 48: 233-8, 199932)

Mimura Y , et al. Treatment of cerebrotendinous xanthomatosis with lowdensity lipoprotein (LDL)-apheresis. J Neurol Sci 114: 227-30, 199333)

Dotti MT , et al. Normalisation of serum cholestanol concentration in apatient with cerebrotendinous xanthomatosis by combined treatment withchenodeoxycholic acid, simvastatin and LDL apheresis. Neurol Sci 25: 185-91, 200434)

Ito S , et al. Combined treatment with LDL-apheresis, chenodeoxycholic acidand HMG-CoA reductase inhibitor for cerebrotendinous xanthomatosis. J Neurol
Sci 216: 179-82, 2003

（執筆責任者：関島良樹，小山信吾）