前立腺肥大症
Benign Prostatic Hyperplasia: BPHAn Overview

BPHの病態生理の理解のために (1)正常前立腺のzonal anatomy
UrethraTransition zone Anterior
fibromuscularstroma

Ejaculatory duct
Central zone

Peripheral zone1

BPHの病態生理の理解のために (2)前立腺肥大症と前立腺癌の発生母地は異なる◆ 前立腺肥大症(腺腫)• Transition zoneより発生◆ 前立腺癌(腺癌)• Peripheral zoneより発生 (70%)• Transition zoneより発生 (20%)• Central zoneより発生 (10%)★ 前立腺肥大症が進行して前立腺癌になるわけではない

アンドロゲン標的臓器としての前立腺
Negative feedback

Negative feedback

間脳LH-RH

CRF

下垂体LHACTH

肝臓・皮膚

精巣

副腎皮質

CorticosteroneTestosterone

Testosterone

Androstendione

DHEA

Testosterone

Type I-5AR

Type II-5AR
DHT

DHT

17β-HSD

Androstendione

Androgen receptorへの結合

3β-HSD

DHEA

蛋白合成

AREsへの結合

核内mRNAmRNA

前立腺細胞

2

BPHの病因 (1)◆ 明らかなリスクファクター• 加齢- 加齢に伴う組織学的前立腺肥大症の増加- 加齢に伴う前立腺重量の増加• アンドロゲン- 思春期前に去勢するとBPHは発生しない- 5a-reductase欠損症例ではBPHは発生しない

BPHの病因 (2)正常前立腺

前立腺肥大症3

BPHの進行舛森直哉監修BPHにおける下部尿路通過障害の発生機序 (1)(Benign Prostatic Hyperplasia)

BPHBPE(Benign Prostatic Enlargement)

BOO(Bladder Outlet Obstruction)

4BPHにおける下部尿路通過障害の発生機序 (2)
機械的閉塞機能的閉塞
交感神経腺腫の増大

平滑筋成分の増加

BPHにおける下部尿路通過障害の発生機序 (3)上皮成分の増加

間質(平滑筋)成分の増加

5BPHにおける下部尿路通過障害の発生機序 (4)• 平滑筋成分の割合には個人差がある• BPEが必ずしもBOOを引き起こすわけではない• 薬物療法に対する反応も個人差がある(泌尿器科)専門医向け診療アルゴリズム(男性下部尿路症状・前立腺肥大症診療ガイドライン2017)
下部尿路症状を訴える中高年男性❶❸
基本評価 (選択評価専門)

問題ある症状・病歴・所見

他の疾患

前立腺肥大症

他疾患治療❹

前立腺肥大症を伴わない過活動膀胱

夜間頻尿が主症状❽❾

手術適応あり

❺

❻

❼

❷

行動療法
α1遮断薬, PDE5阻害薬などの薬物療法

なし

手術療法
その他の治療30 mL以上の前立腺腫大

過活動
膀胱症状

5α還元酵素阻害薬
併用・変更

抗コリン薬か
β3作動薬の併用

夜間多尿行動療法
抗コリン薬・β3作動薬などの薬物療法
不変・悪化

改善

過活動膀胱診療ガイドライン

なし

あり行動療法
不変・悪化

改善

夜間頻尿診療ガイドライン

6

BPHの診断(1)◆ BPHの概念の変化• 基本概念-生理学的加齢変化• 「疾病としてのBPH」から「QOLを障害する状態としてのBPH」へ• 自覚症状の評価を重視• 生理学的変化の範囲から逸脱した場合、「疾患」として完成- 腎後性腎不全 (水腎症)- 尿閉

BPHの診断(2)• 既往歴, 合併症および服用薬剤のチェック• 自覚症状の評価• 直腸診• 前立腺特異抗原 (PSA)測定• 前立腺超音波検査 (前立腺体積の評価)• 尿流量測定、残尿量測定

7

自覚症状の評価 (1)◆ 下部尿路症状 ((lower urinary tract symptom; LUTS)★ 排尿症状 (voiding symptom)★ 畜尿症状 (storage symptom)★ 排尿後症状 (post micturition symptom)◆ 下部尿路症状の概念
• 年齢
• 性別
• 原疾患の種類｝ を問わない

自覚症状の評価 (2)◆ LUTSの定量化• 国際前立腺症状スコア (IPSS)• QOLインデックス◆ 目的 - BPHの「診断」には使用しない
BPHに特徴的なLUTSは存在しない• 重症度判定• 治療効果判定• 異なる施設間でのデータの比較

8

自覚症状の評価 (3)自覚症状の評価 (4)■ IPSS
0- 7

mild (軽症)治療を考慮する必要なし

8-19

moderate (中等症)

苦痛の強い症例に対しては治療を考慮する必要あり

20-35

severe (重症)治療を考慮する必要あり

9自覚症状の評価 (5)◆ なぜ下部尿路閉塞を引き起こすBPHに畜尿症状(頻尿、尿意切迫、尿失禁)が合併するのか?
• 排尿筋過活動• 特発性 (下部尿路通過障害に続発)• 神経因性 (潜在的な脳血管障害など)• 残尿量の増加、膀胱のコンプライアンス低下による有効膀胱容量の減少• 溢流性尿失禁• 尿路感染症• 夜間尿量の増加 (ADH分泌低下)、睡眠障害★ 安易な対症療法 (抗コリン薬)は病状の悪化を招く

直腸診• 前立腺癌の検出• 前立腺体積の主観的な推測

癌

正常

BPH

10

PSA (Prostate Specific Antigen)腺腔• 前立腺上皮細胞より産生• 逸脱酵素• 癌特異的ではない• 前立腺癌の90％で上昇• 前立腺肥大症の20-30％で上昇• 癌の疑いがある場合、生検が必要

上皮基底細胞基底膜
血管

経直腸的超音波検査 (TRUS)• 前立腺推定体積の算出• (前立腺癌の検出)

正常

BPH

11

尿流量測定 (1)
尿流量 (ml/sec)

最大尿流量 (Qmax)

時間 (sec)

尿流量測定 (2)◆ 最大尿流量の解釈• 15 ml/sec以上閉塞の可能性は少ない (20%)• 10-15ml/sec

不明確• 10ml/sec未満(80%)
閉塞の可能性が高い
膀胱排尿筋収縮力障害

(50%)

12

臨床的なBPHの診断
前立腺体積の増大(TRUS)

典型的BPH

下部尿路閉塞(Qmax)

LUTS(IPSS)

既往歴、合併症◆ 神経因性膀胱

• 糖尿病
• 直腸癌
• 脊髄、脳血管障害• 神経疾患◆ 尿道狭窄
◆ 前立腺癌◆ 尿路感染症◆ 膀胱癌◆ 下部尿管結石◆ 加齢による膀胱機能異常13

服用薬剤のチェック◆ 副作用として排尿障害を引き起こす薬剤
1. 感冒薬2. 睡眠薬、精神安定薬
3. 気管支拡張薬
4. 不整脈治療薬
5. 抗ヒスタミン薬
6. 消化性潰瘍治療薬
7. 血圧降下薬
8. 抗うつ薬9. 抗精神病薬
10. 鎮痛薬
11. 鎮痙薬
12. 筋弛緩薬
13. パ−キンソン病治療薬
14. 抗結核薬15. 頻尿、尿失禁治療薬
16. 麻薬BPHの治療 (1)◆ 治療適応症例および治療のゴール• LUTSの改善• QOLの向上◆ 医学的に見た場合の外科的治療の絶対適応• 腎機能低下• 繰り返す尿路感染症• 高度の残尿• 溢流性尿失禁• コントロール不能な血尿14

BPHの治療 (2)
臨床効果

TUR-P
開放手術

HoLEP
PVP

PUL
WVTT

薬物療法

合併症

BPHの治療 (3)◆ 薬物療法作用

前立腺サイズ効果副作用

a1-blocker

平滑筋

速効

起立性低血圧PDE5阻害薬

平滑筋・血管内皮速効

勃起抗アンドロゲン剤

上皮

遅効

ED
前立腺癌のマスク

5α還元酵素阻害剤

上皮

遅効

女性化乳房

15

a1受容体の分布

a1D

膀胱排尿筋

a1A

前立腺平滑筋

a1B

血管平滑筋

アンドロゲン標的臓器としての前立腺
Negative feedback

Negative feedback

間脳LH-RH

CRF

抗アンドロゲン剤

下垂体

肝臓・皮膚

フィナステリド
Testosterone

LH

ACTH

精巣

副腎皮質

Corticosterone

Testosterone

Androstendione

DHEA

アリルエストレノール
Testosterone

Type I-5AR

Type II-5AR
DHT

DHT

デュタステリド

17β-HSD

Androstendione

Androgen receptorへの結合

3β-HSD

DHEA

蛋白合成

AREsへの結合

核内mRNA

mRNA

前立腺細胞

16

CombAT試験デザイン

Screening

前立腺体積30 ml以上

Double-blind

Single-blind

タムスロシン 0.4 mg
4-weekplacebo
run-inSafetyfollow-up

デュタステリド0.5 mg
併用

ベースライン

主要評価項目:

24ヶ月

48ヶ月

IPSS

尿閉
外科治療

Roehrborn CG, et al, Eur Urol 2010, 57：123

IPSSの変化併用 (n=1,610)
デュタステリド (n=1,623)

0-1-2
IPSS -3
平均 -4
変化量-5-6-7-8

タムスロシン (n=1,611)

061218243036
投与期間 (ヵ月)4248

Roehrborn CG, et al, Eur Urol 2010, 57：123

17

投与前の前立腺体積別のIPSSの改善
併用
デュタステリド
タムスロシン

0-130–<42 ml

42–<58 ml≥58 ml-2

IPSS -3
平均 -4
変化量-5-6-7-8

06121824303642

48

06121824303642

480612182430364248

投与期間 (ヵ月)

前立腺肥大症の薬物療法の種類と目的

α1遮断薬
機能的閉塞改善

下部尿路症状の改善

併用

5α還元酵素阻害薬
機械的閉塞改善

疾患進行の抑制18(泌尿器科)専門医向け診療アルゴリズム(男性下部尿路症状・前立腺肥大症診療ガイドライン2017)
下部尿路症状を訴える中高年男性❶❸
基本評価 (選択評価専門)

問題ある症状・病歴・所見

前立腺肥大症

他疾患治療❹
夜間頻尿が主症状❽❾

手術適応あり❺前立腺肥大症を伴わない
過活動膀胱

❻

❼
他の疾患

❷

行動療法
α1遮断薬, PDE5阻害薬などの薬物療法

なし

手術療法
その他の治療30 mL以上の前立腺腫大

過活動
膀胱症状

5α還元酵素阻害薬併用・変更

抗コリン薬かβ3作動薬の併用

夜間多尿
行動療法
抗コリン薬・β3作動薬などの薬物療法
不変・悪化

改善

過活動膀胱
診療ガイドライン

なし

あり
行動療法
不変・悪化

改善

夜間頻尿診療ガイドライン

19

タダラフィルの作用機序 (1)PDE-5の阻害によるcGMPの増加により、平滑筋の弛緩作用を示す
副交感神経

BPHではNO作動神経が減少

L-シトルリン

非アドレナリン
非コリン作動性内皮細胞L-アルギニン
L-アルギニン

高齢者では血管機能障害

eNOS

nNOS

NO平滑筋細胞L-シトルリン

Ca2+

グアニル酸
シクラーゼ

GTP

小胞体

平滑筋弛
緩Ca2+の低下

cGMP 特異的
プロテインキナーゼ

cGMP

5’ GMP

PDE5

K+

Ca2+
NO：一酸化窒素
NOS：NO合成酵素

タダラフィル〔監修〕山梨大学大学院医学工学総合研究部 泌尿器科学 教授 武田正之 先生

タダラフィルの作用機序 (2)タダラフィルは、A. 血管平滑筋弛緩による下部尿路組織の血流改善、B. 前立腺、尿道、膀胱頸部の平滑筋弛緩作用、C. 膀胱求心性神経活動に対する抑制、により下部尿路症状を改善する。
タダラフィルA

PDE5

C血管平滑筋

タダラフィルタダラフィルB
タダラフィル

B

求心性神経

PDE5

膀胱頸部平滑筋

NO副交感神経
非アドレナリン
非コリン作動性PDE5

前立腺 / 尿道平滑筋

NONO :一酸化窒素〔監修〕山梨大学大学院医学工学総合研究部 泌尿器科学 教授 武田正之 先生

20IPSSトータルスコアの推移 (12週)

ベ 0ー －1ス
ラ －2
イ －3ン
か －4
ら －5の変 －6
化 －7
量 －82週

4週

8週

12週
タダラフィル5 mg群 (n=155)
タダラフィル2.5 mg群 (n=151)
プラセボ群 (n=154)
タムスロシン0.2 mg群 (n=152)

*
*

*
*

*
*

＊p < 0.05 (vs. プラセボ群)

Yokoyama O. et al.: Int J Urol. 2013：20: 193.

BPHの治療 (4)◆ 外科療法
TUR-P (transurethral resection of the prostate)
合併症• 出血• 穿孔 (低Na血症)• 尿失禁• 逆行性射精• ED• 尿道狭窄21

BPHの代表的な手術

舛森直哉. 前立腺肥大症の手術:どんな治療？入院期間や費用は？術後の合併症は？
– 株式会社プレシジョン (premedi.co.jp)22核出 vs. 蒸散
腺腫

抗凝固薬服用

核出蒸散

完全に除去

一部残存△〇> or ≒

有効性
安全性

やや侵襲的

<低侵襲的尿失禁

高い>

低いラーニングカーブ

長い短い高い (レーザー使用時)高い

費用

0-1.4%

再治療率

より根治的

<

パワーによるVulnerableな患者

経尿道的水蒸気治療(Water vapor thermal therapy: WVTT)
凝固

水23

TUNAと何が違うのか？
TUNA

WVTT

熱伝導対流

加温ムラ
被膜を越える
尿道粘膜障害

加温ムラがない
被膜を越えない
尿道粘膜障害なし

経尿道的前立腺吊り上げ術(prostatic urethral lift: PUL)開存

UroLiftシステム
4－6本のインプラントを使用して前立腺部尿道を開大ワイヤー

24