無ベータリポ蛋白血症(無βリポ蛋白血症)① 要約
無βリポ蛋白血症(ABL)は常染色体劣性遺伝形式を示す稀な疾患である.アポ B 含有リポ蛋白が欠損し，著明な低脂血症を呈する．ミクロソームトリグリセライド転送蛋白(MTP, 遺伝子名MTTP）の欠損（ホモ接合体）により，肝臓における血中への VLDL 分泌，腸管におけるカイロミクロン形成による脂肪吸収が障害される．有棘赤血球症を認め，脂溶性ビタミンの吸収障害により，網膜色素変性症，神経障害を呈する（図１）．MTP 欠損の証明には，MTTP 遺伝子変異の同定が必要である．脂溶性ビタミンの大量補充療法が唯一の治療法である．なお,家族性低βリポ蛋
白血症 1(FHBL1)のホモ接合体の重症例は ABL 同様の臨床像を呈する．検査所見上は鑑別困難であり，ABL では 1 親等親族には低脂血症を認めないが，FHBL1 ホモ接合体の 1 親等親族には中等度の低脂血症を認めることが参考所見となる．

② はじめに
無βリポ蛋白血症(abetalipoproteinemia ; ABL)はアポ B 含有リポ蛋白であるカイロミクロン，VLDL，LDL が欠如して著明な低脂血症を呈する稀な遺伝性疾患である．1950 年に Bassen とKornzweig により有棘赤血球・網膜色素変性症・運動失調を呈する症例として報告され（1），Bassen-Kornzweig 症候群とも呼ばれる．1960 年にこの疾患に罹患した患者の血清総コレステロールが主に β リポ蛋白分画で低下していることが報告され(2) ，無 β リポ蛋白血症とよばれるようになった．アポ B 含有リポ蛋白の合成に必須なミクロソームトリグリセライド転送蛋白（microsomal triglyceride transfer protein ; MTP）活性の欠損が 1992 年に報告された(3)．
1993 年には MTP のサブユニットの 1 つがクローニングされ，その遺伝子（遺伝子名 MTTP）異常が ABL 患者で報告された(4)．本症は MTP 欠損による疾患である（図１）．

③ 疾患の概要(特徴・合併症・自然予後等)
出生時は無症状であるが，授乳開始後から，嘔吐，腹部膨満，脂肪吸収障害による下痢が生じ，栄養障害による成長障害がみられる(2)．脂肪の多い食事を避けることにより，消化器症状は軽減する(2)．小腸上皮細胞の細胞質には脂肪滴が充満し，消化管内視鏡では，小腸の絨毛上皮が白色調を呈し，snow white duodenum とよばれる．慢性の脂肪吸収障害により，脂溶性ビタミンであるビタミン E，A，D，K は低値を示す．脂溶性ビタミンの欠乏により，思春期までに多彩な神経症状や網膜色素変性などの眼症状を呈する。神経症状は，脊髄小脳変性が特徴で主にビタミ
ン E 欠乏によるとされ，10 歳(～20 歳)頃までに始まる。深部腱反射の低下が初発症状で、早ければ 2～3 歳で出現することが多い．その後，振動覚や位置覚も障害され，失調性歩行となる．
しばしば Romberg 徴候を伴う．未治療例の多くは 30 歳前に自力歩行が困難になる．推尺異常や構語障害等の運動障害を伴い，重症例では骨格筋が拘縮し，凹足・内反尖足・脊柱後側弩症を呈するに至るとされる．他に，末梢神経障害，筋症状も報告されている(2)．眼症状は，ビタミン E欠乏とビタミン A 欠乏によるとされ，網膜色素変性症が特徴的である．最初に夜盲や色覚異常がみられる．次第に視力低下や視野障害を来すこともある．また，有棘赤血球(acanthocyte)を 50%以上の赤血球で認め，連銭形成が阻害されるため，血沈は著明に延長する．貧血も報告されており，脂肪吸収障害に続発する鉄，葉酸，その他の栄養素の欠乏によるものとされている(2,5)．
肝臓では，VLDL の合成・分泌が障害され，肝臓に脂肪が蓄積し脂肪肝になる．脂肪肝炎や肝硬変を合併したケースも報告されており,注意が必要である(6)．この中には中鎖脂肪(medium-chaintriglyceride: MCT)投与が肝硬変を誘発した可能性のあるケースもあり, MCT 投与にあたっては注意が必要である(2)．その他，ビタミン K 欠乏による出血傾向(プロトロンビン時間延長)や心筋症による不整脈死の報告もある.進行したケースでは神経・筋障害による自立歩行困難，失明などにより ADL が著しく低下する．ビタミン補充による症状や予後の改善が報告されている．成人期から始めても有効との報告もあるが，症状の回復は期待しにくいため，早期治療が大切である(2)．治療奏功例で 60 代-70 代まで生存しているという報告もある(5,7,8)．また，妊孕性が保たれていることが報告されている(2,9)．

④ 疾患頻度100 万人に 1 人以下とされている(10).世界で約 100 例の症例報告がある(11)．本邦では，1983
年 Akamatsu らにより第 1 例が報告され(12)，以後 10 家系程度が報告されている.遺伝子診断で確定がついているものとしては，3 例の変異が報告されている(13,14)．

⑤ 遺伝学(病因遺伝子、遺伝形式等)

MTTP 遺伝子変異により発症し，常染色体劣性遺伝形式を呈する．30 以上の MTTP 変異が報告されている(10)．約 3 分の 1 に両親の血族結婚を認め，男女比は概ね 1:1 である(11)（3:2 との報告もある(2)）．

⑥ 病態
肝臓ではアポ B100 を含有する VLDL が産生され，小腸ではアポ B48 を含有するカイロミクロンが産生される．本症では MTP の遺伝的欠損により，これらの過程が障害されるため，VLDL さらにLDL が欠如するとともに，腸管から吸収される脂肪からカイロミクロンが産生できない．そのため，著明な低脂血症を呈する．カイロミクロンは脂肪や脂溶性ビタミンの吸収を担っているため,その産生障害は，慢性的な下痢と脂溶性ビタミンの欠乏状態を来たす．脂肪吸収障害による栄養障害，脂溶性ビタミン吸収障害に伴う網膜色素変性や神経障害に伴う ADL 低下が特に問題となる．

⑦ 我が国の診断基準と診断方法の実際
診断基準を表 1 に示す.多くの症例では,乳幼児期に脂肪便や発育障害で診断される．脂溶性ビ
タミン欠乏による神経症状で発見される場合や成人後の健診で偶然低脂血症を診断されることもある(13)．血中総コレステロール(TC)低値(50mg/dl 未満)，血中トリグリセライド(TG)低値(15mg/dl 未満)の場合で，他の低脂血症が除外できれば本症が疑われる．
（ただし、TC, TG 値は症例によるばらつきが大きく,本疾患が MTP 欠損によるアポ B 含有リポ蛋白の分泌障害に起因することを考えると,本来的には LDL-C, アポ B によるスクリーニングの方が望ましい.既報の症例
は、LDL-C < 15 mg/dl, アポ B < 10 mg/dl の範囲にあることから（6, 11, 13, 14）,LDL-C <15 mg/dl, アポ B < 10 mg/dl をスクリーニング基準とするのが望ましい（ただし典型例ではアポ B < 5 mg/dl））.
症状としては, 脂肪便や慢性下痢，神経症状の有無，網膜色素変性症の有無を確認する．検査としては，血中アポ B 濃度が欠損レベル(5mg/dl 未満)であることを確認する．また有棘赤血球は 50%以上の赤血球に認める．MTP 欠損の証明には，MTTP 遺伝子変異の同定が必要である．

⑧ 鑑別疾患二次性低βリポ蛋白血症として，種々の疾患の慢性経過および終末期において低 LDL 血症が出現する．高頻度の疾患として，肝硬変を代表とする慢性肝疾患，甲状腺機能亢進症，慢性膵炎などによる腸管脂肪吸収障害，貧血を来す血液疾患なども LDL が低下することがよく知られている．家族性低βリポタンパク血症 1(familial hypobetalipoproteinemia ; FHBL1)は常染色体優性遺伝形式であり，アポ B 蛋白の遺伝子異常による短縮アポ B が主たる原因である．ヘテロ接合体(3000 人に 1 人程度)では網膜色素変性や神経障害をきたすことは無いが，ホモ接合体(100 万人に 1 人以下)の重症例では無 β リポ蛋白血症同様の臨床像を呈する．本人の検査所見上は鑑別困難であり，ABL では 1 親等親族には低脂血症を認めないが，FHBL1 ホモ接合体の 1 親等親族には中等度の低脂血症を認めることが参考所見となる．その他に乳幼児の低コレステロール血症に下痢，嘔吐，成長障害を伴う遺伝性疾患の鑑別としてカイロミクロン停滞病(Anderson 病)がある．非常にまれな疾患で，常染色体劣性遺伝を呈する．カイロミクロンの分泌に重要な
Sar1b(secretion-associated and Ras-related GTPase 1B)をコードする SAR1B 遺伝子の変異により，カイロミクロン(およびアポ B48)が分泌されず，脂肪便，成長障害，低コレステロール血症を呈する(15)．血中トリグリセライド値は正常である．

⑨ 現在の治療法
治療の概要を表２に示す(8)．下痢を回避するためには脂肪の摂取制限が必要である．総カロリー摂取の 30%以下（あるいは 1 日 15～20 g 以内（小児では 5g/日以内から始める））に脂肪摂取を制限する(2,7,8,10,11,16)．乳児の栄養障害には，カイロミクロンを経ずに吸収される MCTを投与することがあるが必須ではなく，肝硬変の誘発には注意する必要がある(2,11)．また,必須脂肪酸が不足しないように配慮する (8)．ビタミン E の経口大量補充療法は，神経症状の発症及び進展遅延に推奨されている(2,10)．但し，血中ビタミン E レベルは正常化せず，正常下限の 30%までにとどまるといわれている(5,11)．また、ビタミン E の補充は,その他の脂溶性ビタミンの競合的吸収阻害を来たすことにより,ビタミン K 欠乏などを助長する可能性があるため注意が必要である(11)．ビタミン E と共にビタミン A の大量投与は，眼症状の予防に有効である(2,10)．ビタミン D・ビタミン K・鉄・葉酸の補充が必要な場合もあるため血中濃度をモニターする(2,5,7,10,16)．ビタミン A やビタミン K の補充の場合には，補充によって血中濃度が正常化するといわれている(2,5).ビタミン A 毒性には注意する必要がある(8)．血中ビタミン A値が正常であるにも関わらず,ビタミン A 補充後にビタミン A 毒性を来たしたケースが報告されている(8)．ビタミン A の治療目標は，毒性を避けるため正常下限にすべきとされ(8),ビタミンA 補充にあたっては血中βカロテン濃度をモニターしながら補充量を調節することが推奨されている(5,7,8)．妊婦や妊娠の可能性のある女性の場合にはビタミン A 毒性に特に留意し,投与量が過剰とならないように,まずは補充量を 50%に減量し,βカロテンやビタミン A の血中濃度をモニターし投与量を調節しながら補充する(7,8). ビタミン A は必須のビタミンであるため,妊娠中であっても補充を中止してはならない(8).
経過観察にあたり，Hegele らの推奨する経過観察の概要を表 3 に示す(8)．

⑩ 将来の展望
脂溶性ビタミンの経口大量補充療法が唯一の治療法であるが対症療法にとどまる．根治治療は小腸や肝臓における MTP の発現回復であるが，現時点では技術的に困難であり，画期的な治療法の開発が望まれる．稀な疾患であるため疾患データベースによる遺伝子変異，症状，合併症，治療状況，予後についての情報蓄積も重要な課題である．これらの情報を活用して，例えば遺伝子変異の種類による疾患の重症度の予測や，臨床的特徴をふまえた最適な治療法の選択が可能となれば，患者へのメリットは大きい．

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表1

無 β リポタンパク血症の診断基準

必須項目
・血中総コレステロール 50mg/dL 未満
・血中トリグリセリド値 15mg/dL 未満
Ａ．症状
１．脂肪便又は慢性下痢
２．神経症状（運動失調,痙性麻痺,末梢神経障害による知覚低下や腱反射消失など）
３．網膜色素変性症（夜盲,視野狭窄,視力低下など）
Ｂ．検査所見１．血中アポ B 濃度 5mg/dL 未満
２．有棘赤血球の存在
Ｃ．鑑別診断以下の疾患を鑑別する。
家族性低 β リポタンパク血症,カイロミクロン停滞病（アンダーソン（Anderson）病）,甲状腺機能亢進症※家族性低βリポタンパク血症ホモ接合体との確実な鑑別は,本人のデータのみでは困難であり遺伝子変異の同定を要するが,以下の所見を参考に鑑別可能である.
・１～２親等親族のコレステロール低値
本症は常染色体劣性遺伝であり１親等家族に軽度低脂血症を認めないが,家族性低 β リポタンパ
ク血症は常染色体共優性遺伝であるため,ホモ接合体の１親等親族（ヘテロ接合体）に正常の 1/2 程度の低脂血症を認める.両親・兄弟の血清脂質・血中アポ B 濃度、脂溶性ビタミン濃度の測定も参考になる.
Ｄ．遺伝学的検査

MTTP 遺伝子の変異＜診断のカテゴリー＞
Definite：必須項目を満たす例で,Ａ・Ｂの各１項目以上を満たしＣの鑑別すべき疾患を除外し,Ｄを満たすもの.
Probable：必須項目を満たす例で,Ａ・Ｂの３項目以上（B の１項目を含む）を満たし,Ｃの鑑別すべき疾患を除外したもの.

表2

治療概要(文献 8 より改変引用)

症状

治療

検討点など

成長障害

適切なカロリー摂取を確保 1栄養士に紹介を検討する（極度の低栄養では MCT 投与を検討 MCT 投与の際は肝障害・肝硬変の誘発

脂肪便(2,7)）に注意し,長期投与は避ける(2,11)低脂肪食

長鎖脂肪酸は避ける

・総カロリーの 10-20%(8)・総カロリーの 30%以下(7,10)
・15-20 g/日以内(2,16)
・小児では 5 g/日以内から始める(11)
経口必須脂肪酸の補充 (7,8,11)

耐容内のティースプーン１杯以下の多価不飽和脂肪酸の豊富な油(大豆油やオリーブ油など)(7,8,11)

線維化を伴わない 脂肪制限
脂肪肝
肝線維化，かつ/ま （肝移植されたケースもある(17)）

早期診断・早期治療がなされれば非たは肝硬変

常にまれな合併症である
ビタミン E 2

ビタミン補充は，経口投与をするべ・100-300 IU/kg/日(7,8,10,11)きである（脂溶性ビタミンの経静脈・1,000-2,000 mg/日(幼児)、5,000- 投与は必要ない）.
10,000 mg/日(学童期以降の小児から成人)(2)ビタミン E の補充は,その他の脂溶・2,400-12,000 IU/日(5,16)性ビタミンの競合的吸収阻害を来た

脂溶性ビタミン欠 ビタミン A 3

すことにより,ビタミン K 欠乏など乏・100-400 IU/kg/日(5,7,8,16)を助長する可能性があるため注意がビタミン K必要である(10).

・5-35 mg/週(5,7,8,16)
ビタミン D 4・800-1,200 IU/日(7,8)
軽度の貧血は一般的に治療の必要は貧血ないが,時に脂溶性ビタミンに加えて、ビタミン B12、鉄、葉酸の投与を検討(2,5,7,10,16)
INR 上昇ビタミン K 補充(上記参照)
ビタミン E やビタミン A 補充(上記参視力異常照)は，視力障害の進行を停止し，眼の合併症進展を予防(2,8,10)

構音障害

言語聴覚療法ビタミン E 早期補充により，構音障害はまれ

集中的なリハビリテーション(また 神経科医，理学療法医，理学・作業療は協調性障害の理学療法)

法士からなる集学的チームによる最転倒防止のため杖/歩行器

善の治療

必要があれば，電動車いすに乗るた
運動失調

めに住宅改修食事補助具や着衣用のフック
体重コントロール（肥満は，歩行と移動困難を悪化させるため）

甲状腺機能低下症

甲状腺ホルモン補充による標準治療1 適切な治療で，正常の成長速度が達成されうるが，治療後でも十分な成長をするとは限らない(7,8).
2 ビタミン E の単位は，トコフェロール酢酸エステル 1 mg を 1 単位(IU)と定められている．本邦で使用可能なビタミン E 製剤は,トコフェロール酢酸エステルとトコフェロールニコチン酸エステルである．トコフェロール酢酸エステル 1 mg は 1 IU，トコフェロールニコチン酸エステル 1 mg は0.88 IU に相当する．なお、血中ビタミン E レベルは正常化せず，正常下限の 30%までにとどまるといわれている(5,11)．
3 ビタミン A 毒性の可能性は低いが,血中ビタミン A 値が正常であるにも関わらず,ビタミン A 補充後にビタミン A 毒性を来たしたケースが報告されており注意が必要．ビタミン A の治療目標は，毒性を避けるため正常下限にすべきとされ(8)．ビタミン A 補充にあたっては血中βカロテン濃度をモニターしながら補充量を調節することが推奨されている(5,7,8)．妊婦や妊娠の可能性のある女性の場合にはビタミン A 毒性に特に留意し,投与量が過剰とならないように,まずは補充量を 50%に減量し,βカロテンやビタミン A の血中濃度をモニターし投与量を調節しながら補充する(7,8). ビタミ
ン A は必須のビタミンであるため,妊娠中であっても補充を中止してはならない(8).
4 本邦で使用可能なビタミン D 製剤は,活性型ビタミン D 製剤であり，天然型ビタミン D は薬価収載されていない．

表 3 経過観察概要(文献 8 より改変引用)
評価

頻度

全身成長パラメータの評価

診察毎

胃腸系

脂質 1

数年毎

肝機能 2

毎年

脂溶性ビタミン 3
肝臓エコー
血液系３年毎全血算(complete blood count)
INR
網状赤血球数

内分泌系

毎年

血清カルシウム, リン, 尿酸
血清 TSH

眼科

眼科的評価

6-12 ヶ月毎

神経系

神経学的評価6-12 ヶ月毎

その他

骨密度(DXA)、心エコー

3 年毎 (7)1 脂質評価は一般的に総コレステロール，トリグリセライド，LDL コレステロール, HDL コレステロール, アポ B, アポ AI
2 AST，ALT, γGTP, 総ビリルビンと直接ビリルビン，ALP, アルブミン
3 ビタミン A(レチノール)，βカロテン,25-OH ビタミン D, ビタミン E, ビタミン K（他に、脂肪吸収障害に伴って二次的に欠乏・不足しうるとされるビタミン B12,鉄,葉酸；欠乏により神経障害を来たす可能性のあるビタミン（B6、B12）など）(2,5,7,10,16)（執筆責任者：岡崎啓明、高橋学）