第Ⅰ編

抗パーキンソン病薬と手術療法の有効性と安全性

R プラミペキソール徐放錠（pramipexole extended-release; PPX-ER）
PPX-ER に関する '(() 年から '(-- 年 -' 月までの新たなエビデンス
PPX-ER についての臨床試験はエビデンスレベルⅡが  報 〜)，薬物動態や速放錠との切り替えに関する論文，および総説が 8 報 9〜:)である．なお，国際運動障害学会（Movement Disorder Society; MDS）により“The Movement Disorder Society Evidence-Based
Medicine Review Update: Treatments for the motor symptoms of Parkinsonʼs disease” f)が公表され，PPX-ER についても  報 )引用された．

ガイドライン作成委員会の結論
A．有効性
有効〔従来のプラミペキソール速放錠（pramipexole immediate-release; PPX-IR）と同等〕．
パーキンソン病の早期治療薬としての報告が : 報 , :)，進行期パーキンソン病の治療薬としての報告が  報 f)ある．
a．早期パーキンソン病患者に対する対症効果有効（プラセボに比して有意に優れており，従来のプラミペキソール速放錠に劣らない）．
早期パーキンソン病患者を対象とした，PPX-IR，PPX-ER，プラセボの f 群間ランダム化比較試験が行われた．プラセボに対する優越性について Hauser らが )，PPX-IR に対する非劣性について Poewe らが報告した :)．後者に比べ前者は必要症例数が少なくてすむことから，8 週 :9² 例の観察が終わったものを固定して解析，後者は 9f² 例を ff 週で解析している．なお，前者の被験者は後者の被験者に含まれている．両者は，基本的に同一プロトコールで，パーキンソン病の主症状である無動，筋強剛，静止時振戦の f 主症状のうち : 症状以上を示す発症後 9 年以内の早期パーキンソン病患者で，L-ドパおよびドパミンアゴニストによる治療を受けていないものを対象としている．à 週間の漸増期
後，維持期間を設け，維持期間中にパーキンソン症状が増悪した場合は L -ドパの追加投与が許されている．主要評価項目は，UPDRS-ⅡとⅢとの合計スコアのベースラインからの変化量，二次評価項目は UPDRS-Ⅰ，Ⅱ，Ⅲと QOL スケール（PDQ-f² と EQ-9D）の変化量，全般的印象尺度（CGI-I と PGI-I）におけるレスポンダー率（著明改善と中等度改善の合計の割合）．
-）対プラセボ優越性試験
解析対象は，プラセボ群 9 例，PPX-ER 群 : 例，PPX-IR 群  例．主要評価項目
である UPDRS-Ⅱ＋Ⅲの改善は，プラセボ群 9. ポイント，PPX-ER 群 8. ポイント，
PPX-IR 群 8. ポイントで，PPX-ER，PPX-IR ともにプラセボに比較して有意に優れていた（表 -）．この解析には，L -ドパの追加投与が必要であった症例〔プラセボ群 à 例（%），PPX-ER 群 f 例（:.²%），PPX-IR 群で  例（.%）〕が含まれている．二次評価
(:)

第章

表-ドパミンアゴニスト

早期パーキンソン病における PPX-ER の対プラセボ優越性試験
nUPDRS Ⅱ＋Ⅲスコアの改善，平均（SE）

プラセボ群



. （ .!）PPX-ER 群

$%. （ . ）p＝.$%$PPX-IR 群

%.)（ . ）p＝. !

表'

対プラセボ群

進行期パーキンソン病における PPX-ER の対プラセボ優越性試験
nUPDRS Ⅱ＋Ⅲスコアの改善，平均プラセボ群*)+.

対プラセボ群

PPX-ER 群+.

p＝.PPX-IR 群*$$.%

p＜.

項目である PDQ-f² の改善は，.² ポイント（プラセボ群），8.: ポイント（PPX-ER 群），².: ポイント（PPX-IR 群）で，PPX-ER，PPX-IR のいずれもプラセボよりも優れていた．一方，EQ-9D の改善は，:.² ポイント（プラセボ群），à. ポイント（PPX-ER 群），
8. ポイント（PPX-IR 群）で，PPX-ER，PPX-IR ともにプラセボより優れている傾向が示されたが有意ではなかった．レスポンダー率は，PGI-I，CGI-I のいずれによる評価でも PPX-ER はプラセボよりも有意に優れていた（PPX-IR は CGI-I のみが有意）．
非劣性試験については，「c．他の薬剤との用量比や比較試験」に記載した．
b．進行期パーキンソン病患者に対する対症効果（L -ドパとの併用療法）有効（プラセボに比して有意に優れている）．
進行期パーキンソン病に対する PPX-ER の報告は Schapira ら f)の臨床試験のみである．
これは L -ドパ投与下で  日に oﬀ 時間が : 時間以上あるヤールの分類 :〜 度の進行期
パーキンソン病患者 9à 症例を対象とし，プラセボ：PPX-ER：PPX-IR を ：： で無作為に割り付け，投与開始から à 週間を漸増期間，その後 :+ 週を用量維持期とし，合計ff 週を試験期間とした．用量維持期ではドパミン作動性の有害事象に対して L-ドパの減量を許している．米国食品医薬品局（FDA）との検討の結果，8 週時点の評価を主要評価項目とした．主要評価項目は UPDRS-ⅡとⅢとの合計スコアのベースラインからの変化量．キーとなる二次評価項目は，起きている時間に対する oﬀ 時間の割合（患者日誌から算出）のベースラインからの変化．これに加え，UPDRS 各 part，CGI-I および PGI-Iのレスポンダー率，PDQ-f²，および on 時間が二次評価項目である．
主要評価項目である UPDRS-Ⅱ＋Ⅲの改善は，PPX-ER 群 . ポイント，PPX-IR 群
:.8 ポイント，プラセボ群 +. ポイントと，いずれの実薬もプラセボに比べ有意に優れていた（表 '）．
キーとなる二次評価項目である on 時間の割合は，PPX-ER 群，PPX-IR 群，プラセボ群それぞれ，−:.8 ポイント，−f.+ ポイント，−+.8 ポイントで，PPX-ER，PPX-IRのいずれもプラセボより有意に優れていた．UPDRS-Ⅲの改善は，プラセボ群で .f ポイ(f)



第Ⅰ編

抗パーキンソン病薬と手術療法の有効性と安全性ントであったのに対して PPX-IR 群では ².: ポイント，PPX-ER 群では 8.f ポイント改善
し，いずれの実薬もプラセボより有意に優れていた．ジスキネジアがないか，あっても困らない程度の on 時間も PPX-ER，PPEX-IR ともにプラセボより有意に優れていた．
CGI-I レスポンダー率はプラセボ f:.à% に比較して PPX-ER が 8.8%，PPX-IR が 9:.%と両者で有意に改善したが，PGI-I レスポンダー率は PPX-IR のみがプラセボよりも有意に優れていた．PDQ-f² スコアの変化量も PPX-ER 群，PPX-IR 群，プラセボ群で，+.:ポイント，². ポイント，f. ポイントの改善で，プラセボに比して，PPX-IR は有意に優れていたものの，PPX-ER では有意には至らなかった．有害事象の発現率はプラセボ
99.+%，PPX-ER で 9.²%，PPX-IR は +.% であり，有意差はないが PPX-IR でやや高く，PPX-ER よりも PPX-IR でジスキネジアの発現，眠気が :% 程度，めまいが 9% 程度，嘔気が % 程度多かった．
c．他の薬物との用量比や比較試験
PPX-IR との有効性非劣性試験が  報 :)，PPX-IR からの切り替えに関する試験が  報 )
報告された．
-）対 PPX-IR 非劣性試験
主要評価項目（UPDRS-Ⅱ＋Ⅲの合計スコアのベースラインからの変化量）は非劣性マージンを f ポイントとした非劣性試験が行われた :)．Hauser らの報告した優越性試験 )とは異なり，L -ドパ追加による影響を排除するために L -ドパが追加されたものについては，LOCF（追加直前のデータで補完する）評価を用いた．解析対象は PPX-ER 群 :f例，PPX-IR 群 :à 例，プラセボ f 例．PPX-ER 群で 9 例（à.%），PPX-IR 群で ² 例（.f%），プラセボ群で :: 例（:.%）に L -ドパ追加投与が必要とされた．UPDRS-Ⅱ＋Ⅲのスコアは PPX-ER 群で 8.: ポイント，PPX-IR 群で 8.à ポイントの改善で，PPX-ERは PPX-IR に対して非劣性であることが示されている（PPX-ER は対プラセボで有意にUPDRS-Ⅱ＋Ⅲスコアを改善することも示されている）．二次評価項目である PDQ-f²は，プラセボ群 .9 ポイント，PPX-ER 群 f.8 ポイント，PPX-IR 群 +.9 ポイントの改善
で PPX-ER はプラセボよりも優れている傾向はあるものの有意とはならなかった（PPXIR は有意であった）．EQ-9D については，プラセボ群 :. ポイント，PPX-ER 群 .: ポイ
ント，PPX-IR 群 9.² ポイントの改善であり，PPX-ER, PPX-IR ともにプラセボに対し，有意差はみられなかった．レスポンダー率は，PPX-ER 群，PPX-IR 群ともにプラセボ群よりも有意に多かった（表 o）．
'）PPX-IR から PPX-ER への切り替えに関する研究
PPX-IR から PPX-ER への切り替えに関しての試験 )．本試験は，: 週間以上 PPX-IRが投与されていた患者を対象とし，同一の  日量の PPX-IR もしくは PPX-ER を無作為に割り付け，² 週間投与した．主要評価項目は，PPX-IR から PPX-ER に切り替えることに成功した患者（UPDRS-Ⅱ＋Ⅲの合計スコアがベースラインから 9% を超えて悪化することなく，また試験中止に至る治験薬に関連する有害事象が発現しなかった症例）の割合とされた．その結果，PPX-IR から PPX-ER に切り替えることに成功した患者の割合
()

第章

表oドパミンアゴニスト

早期パーキンソン病における PPX-ER の対 PPX-IR 非劣性試験
nUPDRS Ⅱ＋Ⅲの変化量，平均（0％信頼区間）

プラセボ群

!

.$（−.+〜!. ）PPX-ER 群$ !

%.$（−+.0〜0.）−.（−$.!〜 .!) ＊PPX-IR 群$*%.*（−*.)〜 . ）Ref＊

対 PPX-IR 群

0％信頼区間の下点が−! を上回っていることから非劣性と判断は 8.9% であった．
d．その他の効果報告はない．
e．パーキンソン病進行抑制効果
不明．

B．安全性
ほぼ安全．
早期パーキンソン病については，有害事象の発現率，有害事象による脱落者の割合，Epworth Sleepiness Scale（ESS）による日中の眠気が検討されている．前述の対プラセ
ボ優越性試験 )では，ESS の平均スコアはプラセボ群よりも実薬群のいずれもが高い値であったが，f 群のいずれも  ポイント（正常上限）を超えなかった．実薬で 9% 以上発現し，かつプラセボより f% 以上高かった有害事象として，傾眠，嘔気，便秘，疲労感が
あ っ た（そ れ ぞ れ プ ラ セ ボ：PPX-ER：PPX-IR で 傾 眠 .%：f:.%：ff.%，嘔 気.%：:.8%：:.%，便秘 %：:.f%：9.9%，疲労感 :.%：+.+%：+.8%）．有害事象の発現率は PPX-ER で à+.%，PPX-IR は à+.8% であり，両群間に違いはみられていない．
対 PPX-IR の非劣性試験 :)でもほぼ同様であった．
進行期パーキンソン病については，プラセボ群と実薬群の間で有害事象の発現率に大きな差はなかった（プラセボ 99.+%：PPX-ER 9.²%：PPX-IR +.%）が，幻覚に関しては実薬群で高かった（プラセボ .+%：PPX-ER 9.%：PPX-IR 9.9%）．
PPX は腎排泄であるため，腎機能障害では投与量に配慮が必要である．わが国の薬剤添付文書では，PPX-ER は透析患者を含む高度の腎機能障害（クレアチニンクリアラン
ス f mL/分未満）の患者には禁忌とされている（PPX-IR については，PPX-IR の項を参照）．

C．臨床への応用
PPX-ER は  日  回服用の非麦角系ドパミンアゴニストである．薬物動態は速放薬に比較して血中濃度の変動がより少なくなる à, 8）ことから，PPX-IR よりもより CDS が得られる可能性も指摘されているが，内服が  日  回ですむことによるアドヒアランスの向上
(9)

第Ⅰ編

抗パーキンソン病薬と手術療法の有効性と安全性や QOL の改善が期待されている．事実，厳密な方法で薬剤服用をチェックすることで抗パーキンソン病薬のアドヒアランスを調査した多施設共同研究では， 日  回服用製剤が複数回服用製剤に比べ，有意（P＜.）にアドヒアランスに優れていることが示されている )．早期パーキンソン病および進行期パーキンソン病に対しては，PPX-IR と同等の効果が示されているが，QOL では，PPX-IR よりやや劣る傾向がある．これは，盲検試験のため PPX-ER 群でも内服回数が f 回であったため，内服回数による QOL 改善が反映されていないためかもしれない．前述の臨床試験はいずれもレベルⅡである．PPXER は従来の PPX-IR と同様の臨床成績を示しているが，いずれも UPDRS-ⅡとⅢとの合計スコアについての成績であり，個々の症状の改善についての記載はない．従来のドパミンアゴニスト（麦角系，非麦角系ドパミンアゴニストの双方）は L -ドパ単独療法よりも運動問題症状の発現が少ないこと，進行期であっても L -ドパに追加投与することにより症状を改善することを示すことにより，有用性を示していた．PPX-ER については従来薬の PPX-IR との非劣性が示されていることから従来の薬剤と同様に早期，進行期の患者に対しても有用である．

D．今後検討されるべき事項
PPX-IR と同様に，高齢者パーキンソン病に対する安全性と有効性に関する試験がな
く，高齢者を対象とした臨床効果に関する検討が必要である．それと同時に若年発症者に関する研究も必要である．また，PPX-ER で治療を開始した群での運動症状の改善効果，運動合併症の発現抑制効果についての検証，パーキンソン病早期からの L -ドパ投与群に対する PPX-ER との併用療法について，運動症状改善効果とともに，運動合併症の発現抑制効果についての長期予後に対する検討も必要である．
PPX-ER は PPX-IR に比べ，内服回数が  日  回ですむことからアドヒアランスが向上することが大きなメリットである．内服回数の異なる薬剤の盲検比較試験は困難である
が，QOL 改善などを指標とした研究が期待される．また，PPX-ER の血中半減期が長いことから，夜間症状に対して有用かどうかなどの研究が期待される．

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第章

ドパミンアゴニスト

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(à)