これからのがん治療
押味和夫

がんの治療法手術
 放射線
 抗がん剤治療
化学療法
分子標的療法免疫療法
抗がん剤の種類
 アルキル化剤・・・シクロホスファミドなど
 代謝拮抗剤・・・メソトレキセート など
 微小管阻害剤・・・ビンクリスチン など
 トポイソメラーゼ阻害剤・・・エトポシド など
 細胞毒性を有する抗生物質・・・ドキソルビシンなど
 ホルモン剤・・・男性ホルモン、女性ホルモン、副腎皮質ホルモン
 分子標的薬

がん細胞が持つ異常な分子を選択的に攻撃する

分子標的療法 正常細胞への影響は少ないので副作用は起きにくい 次々と新しい分子標的薬が誕生

２００１年は？
 Imatinib (グリベック®）

国内承認 Rituximab （リツキサン®） 国内承認
 Trastuzumab （ハーセプチン®） 国内承認

「日本の分子標的療法元年」
ただし１９９５年に all-trans retinoic acid（ベサノイド®）
がAPLに対し市販されている

分子標的治療薬の種類
 がん細胞の増殖シグナルを阻止 がん細胞の死(apoptosis)を早める
 がん抑制遺伝子の機能回復
 DNA損傷を修復するポリメラーゼを阻害（例・PARP阻害剤）
 免疫系を介してがん細胞を破壊する
 がん細胞を養う血管の新生を阻害がんはなぜ発生するのか？
ウイルス

食物
タバコ
酒細胞
核細菌

放射線？

塩遺伝子の異常遺伝子は核のなかにある細胞核

染色体・遺伝子とは？

染色体

染色体に起こる変化

慢性骨髄性白血病のフィラデルフィア染色体（1960年発見）

フィラデルフィア染色体
22番染色体が短い

正常染色体

ABL

BCR

異常染色体

融合遺伝子

BCR-ABL
フィラデルフィア染色体

BCR-ABL遺伝⼦がつくる異常な蛋白

白血球を増やす
白血球が死ななくなる

分子標的薬イマチニブの作用機序
BCR-ABL蛋白

BCR-ABL蛋白

イマチニブ
BCR-ABL蛋⽩に親和性が⾼い
イマチニブを加えると、ATPは結合できなくなり、⽩⾎病細胞は死ぬ

飲む薬イマチニブによる慢性骨髄性白血病の治療成績
イマチニブ（インターフェロンなど）

細胞増殖と細胞死

同じ遺伝子異常が異なる種類のがんを起こす
Lymphocyte

Sameoncogenetic
hitBronchus

KidneyLymphoma

Lung cancer
Renal cellcancer

Protein Kinase プロテインキナーゼ
 タンパク質分子にリン酸基を付加する（リン酸化する）酵素

Protein Kinase
プロテインキナーゼ
 細胞内の30%ものタンパク質が protein kinase による変化を受け、細胞の増殖・分化などに関わる信号の伝達に重要な役割を果たす。
 Protein kinase はアミノ酸のうち、主にセリン、スレオニン、チロシン残基をリン酸化する。 protein kinaseがリン酸化するアミノ酸の99%以上はセリン、スレオニンである（セリン/スレオニンキナーゼ）。
 しかし、0.1%に満たないチロシンのリン酸化（チロシンキナーゼ）の方が生物学的に重要なケースが多い。

Tyrosine Kinase チロシンキナーゼ
 少なくとも９０種類のTK（チロシンキナーゼ）がある
 受容体型 TK 58種類
 ⾮受容体型 TK
32種類
AML細胞の D835 or I836
FLT3

細胞膜受容体（レセプター）

核

FLT3

acute
急性
myeloid 骨髄性leukemia 白血病◆ FLT3は80%以上のAML患者で発現している◆ AML患者の半数でFLT3の過剰発現を認める◆ 25-30%の患者で、7-33個のアミノ酸のinternal tandem duplication (ITD) がFLT3のJMドメインに起こる◆ TK2ドメインの点突然変異D835が7%の患者で起こる再発または治療抵抗性の FLT3変異 AMLに対する
gilteritinib (FLT3 阻害薬) の成績
N Engl J Med 2019; 381(18): 1728-40肺がん１）小細胞がん２）非小細胞がん 扁平上皮がん
腺がん
大細胞がん

１０－１５％
２５－３０％
５０－６０％
５％腺がんの遺伝子異常
肺がん全体の３割がEGFR 遺伝子変異

肺がん
細胞膜

EGFR/HER1
チロシンキナーゼ

細胞内シグナル
伝達EGFR:epidermalgrowthfactorreceptor
上皮成長因子受容体

EGFRチロシンキナーゼ阻害薬
Gefitinib (Iressa®）、 Erlotinib (Tarceva®）
N Engl J Med 2010;362:2380-8

肺がん

未治療進行期NSCLC N Engl J Med 2010;362:2380

改良型EGFRチロシンキナーゼ阻害薬 osimertinib

未治療進行期NSCLCN Engl J Med 2020;382:41

乳がんのHER2
 human epidermal growth factor receptor 2
 EGFR2 とも呼ばれる
 受容体型チロシンキナーゼ

乳がんで過剰発現している

 約２５％の 過剰発現していると予後不良
 このレセプターに対するモノクローナル抗体

trastuzumab (Herceptin®),
pertuzumab (Perjeta®)

HER2陽性乳がんに対する抗体療法
N Engl J Med 2001;344:783-792

trastuzumab

HER2陽性乳がんに対する抗体療法
N Engl J Med 2012;366:109-119

pertuzumab+trastuzumab+docetaxel
trastuzumab+docetaxel

毒素が付いた抗体による残存病変の治療

N Engl J Med 2019;380:617

細胞死
ネクローシス壊死
Necrosis

アポトーシス
Apoptosis

Apoptosis
アポトーシス

apo 離れる
ptosis 落ちる
⽊の葉がパラパラと落ちる
オタマジャクシの尾がなくなってカエルになる

Programmed cell-death18番染⾊体のbcl-2 遺伝⼦の過剰発現→アポトーシスの抑制→細胞が死ななくなる

濾胞性リンパ腫t(14;18)(q32;q21)

細胞増殖と細胞死Bcl-2 の過剰発現
 ⾮ホジキンリンパ腫
 ⽩⾎病
 多発性⾻髄腫
 腺癌 (前⽴腺癌、⼤腸癌、胃癌、 肺癌など)
 扁平上⽪癌
 ⼩細胞がん 神経芽腫 ⾁腫

年齢別の急性骨髄性白血病の発生頻度
米国 2000-2003年

発病５年後の急性骨髄性白血病の年齢別生存率 米国 1996-2002年

こういう治療をすると高齢者の急性骨髄性白血病(AML) も治るのではないか

６５歳以上の未治療AMLに対するvenetoclax + hypomethylating agent

Blood 2019; 133: 7

がん発症の遺伝的素因
 遺伝性腫瘍

家族性腫瘍 がんのなかの 5-10 ％ がん抑制遺伝子（体の細胞ががんになるのを防ぐ働き） この遺伝子に変異があるとがんになる 常染色体優性遺伝
 発生するがんの種類
大腸がん、乳がん、卵巣がん、骨軟部肉腫、皮膚がん、ウイルムス腫瘍、脳腫瘍、網膜芽細胞腫、多発性内分泌腫瘍症
 遺伝カウンセリングがん抑制遺伝子
Retinoblastoma 網膜芽細胞腫

眼球内に発⽣する悪性腫瘍
2〜3歳ころまでに⾒られるRB 遺伝子

がん抑制遺伝子
Tumor suppressor gene
機能： 細胞周期チェックポイント制御
転写因子制御転写DNA修復 など
RB 細胞周期の調節
p53 転写因⼦ Li-Fraumeni 症候群
BRCA1 DNA修復 家族性乳がん・卵巣がん
BRCA2 DNA修復 家族性乳がん・卵巣がんなどなど

がん抑制遺伝⼦ の プロモーター領域 に多い
CpGアイランド の シトシン が メチル化 されるとがん抑制遺伝⼦の転写は抑えられる

腫瘍細胞内のがん抑制遺伝子のメチル化

azacitidine
Vidaza®

decitabine
Dacogen®

Methyltransferase inhibitors,
Hypomethylating agents

ドライバー変異タンパク質をコードする遺伝子は 20,000 以上あるが、そのうち 300-600 の遺伝子に起こるドライバー変異 (driver mutation)ががんを引き起こす

多段階発がんドライバー変異 と パッセンジャー変異

がん細胞内での遺伝子変異の起こり方

同じがんでも転移巣ごとに遺伝子配列は異なっている？

Cancer Stem Cells がん幹細胞

がんゲノム医療（１） ゲノム；

全ての遺伝情報 がんゲノム医療；

主にがんの組織を用いて、多数の遺伝子を同時に調べ、がんの原因となった遺伝子の異常を探し、その異常に効果が期待できそうな治療を行う医療。

がんゲノム医療（２） ２０１９年６月から、１００種類以上の遺伝子検査を、がんゲノム医療中核拠点病院などで、健康保険を使って受けることが出来るようになった。
 保険で検査が受けられるのは、固形がんで、①標準治療がない患者（原発不明がん、希少がん、小児がん）、②標準治療が終わった患者、③検査後、治療が受けられる状態の患者。

最低３回受診、２ヶ月かかる

がん遺伝子パネル検査
北大病院(tel 011-706-7040)、札医大、
道がんセンター、旭医大、市立函館病院

Personalized Medicine
個別化医療

疾患を予防、診断、治療するために個⼈の遺伝⼦や蛋⽩、環境に関する情報を活⽤する医療形態のこと

Precision Medicine
精密（⾼精度）医療患者の個⼈レベルで最適な治療⽅法を分析・選択し、それを施すこと。最先端の技術を⽤い、細胞を遺伝⼦レベルで分析し、適切な薬のみを投与し治療を⾏うこと

Precision Oncogenomics

しかし新たな問題が！
 感染症との闘いで経験したのと同じ問題が出現

感染症：抗生物質が効かない菌の出現
がん：抗がん剤が効かないがん細胞の出現

抗がん剤治療（まとめ） まだまだ不十分
 これから先、分子標的療法が主 分子標的療法が効かない大きな理由が、次から次へと起こる遺伝子変異
 この変異にどう対応するか
 がん幹細胞をもっと研究すべき
 がん細胞周囲の微小環境をもっと研究 医学と薬学の共同作戦をさらに進める

医療費についての問題点
 分子標的治療薬が効く

がんの種類・患者はまだまだ少ない
 これからも研究費・開発費はたっぷりかかる
 薬の値段は高くなる 国民皆保険制度は維持できるか