厚⽣労働省科学研究費補助⾦（がん政策研究事業）
⼩児期に発症する遺伝性腫瘍に対するがんゲノム医療体制実装のための研究

リー・フラウメニ症候群の診療ガイドライン
2019 年度版
ver. 1.1

2020 年 2 ⽉ 25 ⽇ ver. 1.0（パブリックコメント⽤)
2020 年 3 ⽉ 12 ⽇ ver. 1.1

⽬次
要旨............................................................................................................................................................................... 1
はじめに....................................................................................................................................................................... 2
1.

基本的事項 ........................................................................................................................................................ 2

1.1.

LFS とは ..................................................................................................................................................2

1.2.

疫学...........................................................................................................................................................2

1.3.

診断...........................................................................................................................................................3

1.3.1.

遺伝学的診断と古典的 LFS.......................................................................................................3

1.3.2.

Chompret（ションプレ）の基準.............................................................................................3

1.3.3.

⼆次的所⾒....................................................................................................................................3

1.4.
1.4.1.

がん浸透率、LFS コア腫瘍.......................................................................................................4

1.4.2.

TP53 病的バリアント遺伝⼦型と臨床像、および、臨床像に影響を及ぼす因⼦..........5

1.5.

予防・治療...............................................................................................................................................6

1.6.

がんサーベイランス..............................................................................................................................6

1.6.1.

がんサーベイランス・プロトコール.......................................................................................6

1.6.2.

サーベイランスの有効性・不利益...........................................................................................7

1.6.3.

サーベイランスで⽤いられる各種検査法の精度 ..................................................................8

1.7.
2.

臨床像.......................................................................................................................................................4

⼼理学的問題 ..........................................................................................................................................9

LFS 診療ガイドライン ................................................................................................................................. 11

CQ1) LFS を疑い TP53 遺伝学的検査注を実施する基準として Chompret 基準は有⽤か？...............11
CQ2) TP53 遺伝学的検査を実施する時期は？ ............................................................................................11
CQ3) TP53 病的バリアント保持者に対する放射線被ばく・照射は回避すべきか？...........................12
CQ4) TP53 病的バリアント保持者にはがんサーベイランスを実⾏すべきか？...................................12
CQ5) がんサーベイランスの対象者は？.......................................................................................................13
CQ6) TP53 病的バリアント保持者に対するがんサーベイランスの開始時期は？...............................13
考案............................................................................................................................................................................. 14
政策提⾔..................................................................................................................................................................... 15
本診療ガイドラインの作成⽅法............................................................................................................................ 16

臨床的疑問（クリニカル・クエスチョン, clinical question, CQ）の作成................................................16
システマティック・レビューとエビデンス・レポートの作成 ..................................................................16推奨の作成.............................................................................................................................................................16

外部評価..................................................................................................................................................................... 16
資⾦源と班員の利益相反関係................................................................................................................................ 16
改定............................................................................................................................................................................. 17
研究組織..................................................................................................................................................................... 18

ガイドライン作成委員会....................................................................................................................................18
⽂献レビュー委員会............................................................................................................................................18
ガイドライン作成協⼒者・合意投票者（⼀部を除く）...............................................................................18
参考⽂献..................................................................................................................................................................... 20

要旨•

リー・フラウメニ症候群(Li-Fraumeni syndrome, LFS)は、がん抑制遺伝⼦である TP53 の⽣殖細胞
系列病的バリアントを保持する⼈（TP53 病的バリアント保持者）に発症する、常染⾊体優性遺伝形式を呈する遺伝性腫瘍である。

•

⼀般⼈⼝における TP53 病的バリアント保持者の頻度については、500-20,000 ⼈に 1 ⼈との報告がある。⼀⽅、⼩児がん患者では 1.6% (中央値、0-6.7%)、成⼈がん患者では 0.2%との報告がある。

•

LFS は TP53 ⽣殖細胞系列病的バリアントにより診断するが、TP53 病的バリアントを保持していなくても古典的 LFS 診断基準に合致する場合も LFS と診断する。LFS を疑ったら早々に TP53 遺伝
学的検査を⾏うことが推奨されている。

•

TP53 遺伝学的検査を受ける基準として Chompret の基準が広く⽤いられている。しかし、本基準に合致しない LFS も多いため、LFS が疑われる場合は本基準にとらわれることなく、TP53 遺伝学的検査を⾏う。

•

TP53 病的バリアント保持者が⽣涯がんを発症する確率（浸透率）は男性で約75%、⼥性でほぼ 100%である。LFS コア腫瘍（乳がん、⾻⾁腫、軟部⾁腫、脳腫瘍、副腎⽪質がん）を⾼頻度に発症するが、⾎液腫瘍、上⽪性がん、神経芽腫などの⼩児がんなどあらゆる種類のがんを発症する。また約半数が同時/異時性に複数のがんを発症する。

•

TP53 病的バリアントの種類や TP53 の機能を修飾する因⼦が臨床像に影響することが⽰唆されているが、現時点では確実に⾔及できない。

•

TP53 病的バリアント保持者に対するがん発症予防薬はない。リスク低減乳房切除術などの外科療法は今後の検討課題である。

•

理論上、放射線への曝露が⼆次がん発症を誘導する可能性があり、可能な限り放射線を⽤いた検査や治療を回避することが推奨されている。

•

LFS のフォローアップ法として、定期的な全⾝ MRI、脳 MRI、乳房 MRI、腹部超⾳波検査などからなるがんサーベイランスを、診断後早々に実施することが推奨されている。しかし、その有効性は未確定であり、⾼偽陽性率、過剰診断、画像検査時の鎮静に伴う有害事象、ネガティブな⼼理的影響など不利益も多い。

•

がんサーベイランスによるがん検出率は極めて⾼い。早期がんとして検出され、低強度の治療が⾏われていることが多いため、少なくとも治療合併症の軽減、QOL の向上に寄与する可能性がある。

•

ゲノム医療の普及に伴うLFS の診断は回避できない。
LFS の包括的診療体制を構築する必要があり、そのためには、LFS レジストリや遺伝カウンセリング、がんサーベイランスからなるプログラムの実⾏可能性や有効性を検証する臨床研究を準備する必要がある。

1

はじめに
リー・フラウメニ症候群(Li-Fraumeni syndrome, LFS)は、⽣涯にわたり⾼率にがんを発症する遺伝性腫瘍（症）である。重複がんの発⽣頻度も⾼く、⻑年恐れられてきたが、⼀⽅で、がんはあらゆる年齢層に発症し、また、発症するがん種も多岐にわたるため、LFS が背景にあることに気づかれないことも多い。これまで LFS は、がんの既往歴や家族歴などから疑われ、TP53 遺伝学的検査を経て診断されてきたが、がんゲノム医療が普及しつつある昨今では、がん遺伝⼦パネル検査の⼆次的所⾒として診断されるケースも増えてきている。しかし本邦における LFS 診療体制は未整備であり、臨床現場は混乱している。
2016 年、⽶国がん学会(American Association of Cancer Research, AACR)の分科会として開催されたChildhood Cancer Predisposition Workshopでは、
LFSを含む遺伝性腫瘍のエキスパートが⼀堂に会し、Precision genetics に基づく⼩児遺伝性腫瘍の⾄適なサーベイランスとケアの基準を策定し、2017 年にClinical Cancer Research 誌に 17 件の論⽂として報告した 1-17。本邦においてもこれを期に⼩児期・AYA世代に発症する遺伝性腫瘍の包括的診療体制を構築する必要があると考え、2017 年、厚労科研「⼩児期に発症する遺伝性腫瘍に対するがんゲノム医療体制実装のための研究」班を結成し、LFS 診療ガイド
ラインの作成を研究⽬標の⼀つとした。
1. 基本的事項[

1.1. LFS とは
LFS とは、がん抑制遺伝⼦である TP53 の⽣殖

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細胞系列病的バリアントに起因する、⽣涯に渡り⾼率にがんを発症する遺伝性腫瘍である。
LFS は#P P <`\U

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1969 年に Frederic Li と Joseph Fraumeni によペクトラムを持つがん種が発症していることが

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観察されたことに基づいて報告され 、1988 年に同⽒らにより、若年発症のがんを常染⾊体優性#P <P <`\U:

遺伝形式で遺伝している 24 家系の解析から、古典的 LFS 診断基準として定義された（表 1）19。
さらに 1990 年には David Malkin らにより、LFSの原因遺伝⼦が TP53 の⽣殖細胞系列病的バリ
20

アントであることが⽰された 。

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1.2. 疫学#@+&(>U

⼀般⼈における TP53 ⽣殖細胞系列病的バリントを保持する⼈（以下、
TP53 病的バリアント保持者）の頻度は、約 5,000 ⼈、あるいは、約 20,000 ⼈に 1 ⼈との報告がある 21,22。最近では⽶国 National Cancer
Institute において 3 つのデータベースから約 64,000 ⼈を無作為に抽出し調査した結果、131 ⼈(0.2%、
約 500 ⼈に 1 ⼈)が TP53 病的バリアント保持者であったと報告している 23。本邦では、東北メディカ
ル・メガバンクのデータベース（2KJPN）において TP53 病的バリアント保持者は 0.27%との報告がある 24。
がん患者における TP53 病的バリアント保持者の頻度について、⼩児がんについては 2 つの⼤規模研2

究 25,26 と、4 つのがんクリニカルシークエンス研究の報告があり 27-30、これらからは約2%であることが⽰唆される。成⼈がん患者については⽶国 Memorial Sloan Kettering Cancer Center が⾏なったがんク
リニカルシークエンスでは、1,566 ⼈中 4 ⼈(0.2%)に TP53 ⽣殖細胞系列病的バリアントが検出されている 31。
1.3. 診断1.3.1.

遺伝学的診断と古典的 LFS

LFS の唯⼀の原因遺伝⼦は TP53 であり、TP53 の⽣殖細胞系列病的バリアントの検出を持って LFSと診断する 20。また、TP53 病的バリアントを保持していなくとも古典的 LFS 診断基準を満たす⼈もあり、このような⼈も LFS と診断される 19。
1.3.2.

Chompret（ションプレ）の基準

LFS を疑い TP53 の遺伝学的検査を受ける基準として Chompret 基準（表 1）が広く⽤いられている。これは LFS の原因遺伝⼦が TP53 であることが報告されてから、古典的 LFS 診断基準を満たさな
いが TP53 ⽣殖細胞系列病的バリアントが検出されるがん患者が多数いることがわかり、LFS を⾒逃さないようにするために提唱されるようになった基準である。Chompret 基準は LFS の臨床データに基づいて、家族歴、多重がん、希少がん、若年乳がんの項⽬からなるが、2001 年に提唱されて以降 32、2009 年 33 と 2015 年 34 に改訂されており、今後も LFS の臨床像の解明とともに適宜改定されていくことになる。
解説：Chompret 基準の項⽬「希少がん」について、副腎⽪質がん、および、脈絡叢がん患者におけるTP53 病的バリアント保持率は⾼いが、胎児型退形成亜型横紋筋⾁腫における TP53 病的バリアント
保持率については再現性が確認されていない。副腎⽪質がん患者における TP53 病的バリアント保持者の割合は 18 才未満で 50 ‒ 100%（中央値 75%）
、18 才以上で 4 - 33%（中央値 13%）であり 21,25,26,35、年齢によらず副腎⽪質がんはLFS を疑う腫瘍と⾔える。脈絡叢がん患者における TP53 病的バリア

41

ント保持者の割合は 25 ‒ 100%（中央値 45%）で、全患者が 18 才未満であった 21,25,42-45。胎児型退形成
亜型横紋筋⾁腫は 15 例中 11 例（73%）が TP53 病的バリアント保持者であったが 46、報告が 1 件のみであり今後の検討課題である。
Chompret 基準の項⽬「若年乳がん」について、⼀般の乳がん患者、閉経前発症の乳がん患者、および、乳がんの家族歴がある乳がん患者の TP53 病的バリアント保持率は、それぞれ、0-1.0% 47-52、03.8% 50,53-57、1.0-2.9% 58,59 で、後⼆者で有意に⾼い。⼀⽅、31 才未満、31-40 才、41-50 才、および、
51 才以上の乳がん患者の TP53 保持率は、それぞれ、0-3.8%、0-2.6%、0-0.8%、0-0.2%で、前 2 者に有意差は認められない。以上から閉経前発症、あるいは、乳がんの家族歴がある乳がん患者の場合、⼀般の乳がん患者と⽐較して TP53 保持率は⾼いが、年齢を下げて 31 才をカットオフ値とする証拠は
明⽩ではない。
1.3.3.

⼆次的所⾒

ゲノム医療の普及により、遺伝⼦パネル検査の⼆次的所⾒として TP53 ⽣殖細胞系列病的バリアントが検出される場合があるが、体細胞系列のみの解析で TP53 の病的バリアントが検出されたときに、そうした病的バリアントの多くは後天的な変化で⽣殖細胞系列には存在しないが、⼀部、⽣殖細胞系列にも存在することがあり、⽣殖細胞系列での検査を追加することが望ましい場合がある。⽣殖3細胞系列にも体細胞系列の解析で⾒つかってきたものと同じ病的バリアントがみつかる可能性がどの程度あるか、本⼈の病的や家族歴から慎重に判断した上で、必要に応じて⽣殖細胞系列の解析を⾏って確認する。
がん遺伝⼦パネル検査の⼆次的所⾒の解釈については「ゲノム医療における情報伝達プロセスに関する提⾔-その１：癌遺伝⼦パネル検査を中⼼に（改訂第２版）」AMED ゲノム創薬推進研究事業（研究代表者：⼩杉眞司、https://www.amed.go.jp/content/000056785.pdf）を参照されたい。

1.4. 臨床像
1.4.1.

がん浸透率、LFS コア腫瘍

TP53 病的バリアント保持者が⽣涯がんを発症する確率（浸透率）は著明に⾼く、男性で約 75%、⼥性でほぼ 100%であることが知られている 34,60。がんの若年発症や、⼀⼈の LFS 患者が同時に、あるいは、何度も異なるがん種のがんを発症する多重がんもまたLFS の特徴の⼀つである。乳がん、⾻⾁腫、軟部⾁腫、脳腫瘍、副腎⽪質がんを LFS コアがんと呼び、LFS ではこれらのがんを⾼率に発症することが知られている。乳がんは上述のように閉経前の発症も多く、軟部⾁腫は⼩児では横紋筋⾁腫、成⼈では平滑筋⾁腫が多い。脳腫瘍は乳児期から⼩児期早期に発症する脈絡叢がんの他、髄芽腫、神経膠腫が多い。⼀⽅、LFS では胃がん・⼤腸がんなどの上⽪性癌、⽩⾎病・リンパ腫などの⾎液悪性腫瘍、神経芽腫などの⼩児がんなど、あらゆる種類のがんを発症することが報告されている。
Chompret 基準にもあるが、副腎⽪質がん、脈絡叢がん、退形成亜型横紋筋⾁腫は⾼率に TP53 病的バリアントを保持する。最近では SHH (sonic hedgehog)型髄芽腫や低⼆倍体急性リンパ性⽩⾎病もまた LFS である可能性が⾼いことが⽰唆されている。
解説：がん浸透率：TP53 病的バリアント保持者のがん浸透率は、平均経過観察期間約28 年で、73.8%であった 60。⼀般集団との⽐較では、SIR=41.1 (95%CI: 29.9-55.0) 61、RR=4.0 (95%CI: 3.3-4.8) 62 とTP53 病的バリアント保持者でがん発症のリスクが有意に⾼い。同⼀家系内においても TP53 病的バ
リアント保持者のがん発症のリスクは⾼く、⼥性、男性の RR はそれぞれ、43.8 (95%CI: 18.5-103.5)、
18.5 (95%CI: 8.3-41.3) 63、多変量解析でも OR はそれぞれ、1,075 (95%CI: 358-3,299)、151 (95%CI:
60-380) 64 であった。

TP53 病的バリアント保持者における LFS コア腫瘍の浸透率、⼀般集団との⽐較を表2 に⽰す。⾻軟部⾁腫を統⼀して解析した場合、⼀般集団と⽐較してOR = 1.69 (95%CI: 1.01-2.80) 65、家系内でも HR= 15.7 (P < 0.0001) 66 と TP53 病的バリアント保持者では⾻軟部⾁腫の浸透率が有意に⾼かった。また、ブラジル南東部には TP53 p.R337H を保持する LFS が集積しているが、この地域における副腎(% 417

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⽪質がんの発症リスクは、⼀般集団と⽐較して、RR = 2047 (95%CI: 455-9212)との報告がある 67。また、副腎⽪質がんの発症予測精度については、感度84.6% (95%CI: 54.6-98.1)、特異度 99.7% (95%CI:
99.7-99.8%)と報告されている。
LFS コアがん以外の腫瘍については、消化管がん、泌尿⽣殖器がん、⾎液腫瘍、肺がん、⽪膚悪性腫
瘍など TP53 病的バリアント保持者が発症するがん種は多彩であるが、⼀般集団と⽐較してそれぞれのがん浸透率が⾼いという証拠は限られている 34,60-62,68。
解説：がん発症年齢：フランスの LFS の 214 家系における TP53 病的バリアント保持者 415 ⼈の解析

では、0 才児のがん浸透率が 4%、5 才、18 才までの浸透率はそれぞれ 22%、41%であった 34。また⽶国 National Cancer Institute による LFS の 107 家系 TP53 病的バリアント保持者 286 ⼈の解析では、50%がん累積発症年齢は男性で 46 才、⼥性で 31 才であった。⽶国 MD Anderson Cancer Center(MDACC)による 10 家系 TP53 病的バリアント保持者 145 ⼈の解析においても、発端者・両親・祖⽗⺟を相対リスクが最⼤になるように若年・⾼齢者に分割した場合、若年 TP53 病的バリアント保持者のがん発症リスクは⼀般集団と⽐較して、男性で 133 倍、⼥性で 165 倍のリスク増があった（⾼齢 TP53
病的バリアント保持者では男性 15 倍、⼥性 26 倍）66。

TP53 病的バリアント遺伝⼦型と臨床像、および、臨床像に影響を及ぼす因⼦
これまでに 250 種類以上の TP53 ⽣殖細胞系列病的バリアント(pathogenic/likely pathogenic variant)が報告されているが、TP53 遺伝⼦のバリアントには、ミスセンス・バリアントが多く、病的意義の1.4.2.

解釈が必ずしも容易ではないことが少なくない。したがって、病的意義の解釈は専⾨家により慎重に⾏われる必要がある。また、医療者や施設によって病的意義の解釈が異ならないように、⽶国ACMGなどの病的意義の解釈の標準化指針にのっとった解釈を⾏っている検査機関を利⽤し、また TP53 遺伝⼦の病的バリアントの解釈に詳しい専⾨家のコンサルテーションも利⽤することが望ましい。

TP53 病的バリアントの約 7 割はミスセンスバリアントである 35,69。スプライシングの異常、遺伝⼦
内⽋失、フレームシフト、ナンセンスバリアント、インフレーム挿⼊・⽋失、イントロン⽋失も報告されている 35。TP53 病的バリアントには６つのホットスポット（p.R175H, p.G245S, p.R248Q, p.R248W,
p.R273H, および p.R282W）があり、LFS 家系の約 2 割がいずれかのホットスポットの⽣殖細胞系列
病的バリアントを保持する 35。⽣殖細胞系列病的バリアントの種類は、TP53 病的バリアント⾮保持者に発症するがんの体細胞系列病的バリアントのそれと似通っているが、同⼀部位の異常であっても発症する、あるいは、発症したがん種は⼤きく異なる 70。TP53 の DNA 結合部位のミスセンスバリアント
保持者が⽐較的悪性度の⾼いがん種に、DNA ⾮結合部位のミスセンスバリアント保持者が低悪性度のがん種に罹患する傾向にあるが 34,71、
現時点では遺伝⼦型から臨床像を予測することはできない。
⼀⽅、

TP53 の機能を修飾する因⼦ががん種、がんの発⽣年齢に影響を及ぼす可能性が⽰唆されている。
解説：TP53 DNA 結合部位のミスセンスバリアント保持者が横紋筋⾁腫、⾻⾁腫を⾼頻度に発症すること 65、TP53 codon 337 または 344 などの４量体形成ドメイン上に変化がある場合に平滑筋⾁腫を⾼頻度に発症すること 65 などで有意差が認められているが、再現性は確認されていない。⼀⽅、ブラジル南東部に集積が⾒られる TP53 p.R337H の保持者には副腎⽪質がんが多いことが報告されている。がん発症年齢については、ミスセンスバリアント、特に DNA 結合部位におけるミスセンスバリアント保持者のがん発症早期化が⾒られるが、やはり再現性は確認されていない 34。

p53 の分解を調節する MDM2 の SNP (single nucleotide polymorphism, rs2279744, SNP309)が、軟部⾁腫、乳がんの若年発症や、多重がん発症に関与していることについては複数の報告がある 72。また、

5

TP53 病的バリアント保持者において TP53 codon 72 が Arg アリルを有する場合に、同部位が Pro をホモで有する場合に⽐べて有意にがん発症年齢が低く、特に MDM2 SNP309 G アリルと TP53 codon
72 Arg アリルを有する場合は MDM2 SNP309 T をホモで有しかつ TP53 codon 72 Pro がホモである
場合よりも明らかに発症年齢が低いとする報告がある 73。⼀⽅、TP53 intron 3 の polymorphism(PIN3)ががん若年発症を惹起すること 74,75、がん発症者のテロメア⻑は短く、また、TP53 病的バリアント保持者のテロメア短縮速度が速いこと 76、miR-34A の⾼メチル化が⽣存率を低下させることなどの報告 77-79 があるが、再現性は確認されていない。TP53 の機能を修飾する因⼦が LFS の臨床像と関連していることが⽰唆されており、多遺伝⼦解析など基礎医学的研究が必要である。
1.5. 予防・治療

TP53 病的バリアント保持者に対するがん発症予防薬としてメトホルミンなどの化学予防の臨床研究が進められているが、有効性が確認された薬剤はない。したがって、禁酒、禁煙、紫外線・放射線・発
がん性物質への曝露からの回避など、通常のがん発症予防策のもと、乳房など LFS 標的臓器のリスク低減外科療法やがんサーベイランスによるがん早期発⾒・早期治療が主体となる。⼀⽅、発d84症したがんに対する治療は、TP53 や TP53

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pathwayを標的とした分⼦標的薬などの臨床研究が進⾏中であるが、現時点で有効性は証明されてa,bいない。B リンパ芽球性急性リンパ性⽩⾎病におM

いて TP53 の⽣殖細胞系列病的バリアントが予

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症するがんが治療抵抗性を⽰すといった明らか

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な証拠は乏しく、各々のがんに対する標準的治療を優先する。⼆次がんの発⽣を回避するため、可能な限り放射線被ばく・照射やアルキル化剤を避けることが推奨されているが、横紋筋⾁腫など治療上不可⽋と判断される場合はこれらを使⽤する 6。また、LFS の特徴の⼀つが多重がんであり、.

病期が低い段階に外科療法のみで治療することが、度重なる治療後遺症を避けることにつなが.

る。この意味でもがんサーベイランスによるがん

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早期発⾒が重要となる。

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1.6.1.

がんサーベイランス・プロトコール

TP53 病的バリアント保持者に対するがんサー
ベイランスは、カナダ、⽶国で実施された「トロント・プロトコール」に始まる

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。LFS に発症するがん種が多彩かつ全⾝を侵すことから、全⾝

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MRI を中⼼に脳 MRI、乳房 MRI（成⼈⼥性のみ）、超⾳波検査、内視鏡検査（成⼈のみ）などを密なスケジュールで⾏っている。トロント・プロトコールの成果は 2011 年と 2016 年に報告され、サーベ
イランスにより TP53 病的バリアント保持者の⽣存率が改善するとの⽰唆は、⽣涯にわたって⾼確率にがんを発症する TP53 病的バリアント保持者に⼤きな希望を与えた。その後各国でがんサーベイラ
ンス・プログラムが開始されることとなり、現在、6 カ国で 12 のがんサーベイランスプログラムが進⾏中であり 83、⽶国 National Comprehensive Cancer Network (NCCN)のガイドラインにおいても、同様のがんサーベイランスを⾏うことが記載されている(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,
Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. Ver 1. 2020 ‒ December 4,
2019（NCCN のサイトからダウンロード可能）。LFS はがん浸透率が⾼く、また多重がんを呈することも多いため、サーベイランスによるがん検出率は⾼く、また、観察期間に⽐例して増加する。
2016 年、AACR の分科会 Childhood Cancer Predisposition Workshop では、世界各国、多職種のエキ
スパートたちが⼀同に会し、⼩児期に発症する遺伝性腫瘍の⾄適なサーベイランスとケアの基準を策定した。これらは 17 件の論⽂として 2017 年に Clinical Cancer Research 誌に掲載された。LFS もこれに含まれており 6、推奨がんサーベイランス法はトロント・プロトコールを基本⾻格として策定されており、今後のサーベイランス・プロトコールの雛形となる(表 3)。
1.6.2.

サーベイランスの有効性・不利益

サーベイランスの有効性を⽰す絶対的指標は「がん死亡率の低下」、「進⾏がん罹患率の低下」、相対的
指標は「感度と特異度」であるが、これまでにこれらの有効性を証明するには⾄っていない。⼀⽅、不利益として偽陽性、過剰診断、検査時鎮静に伴う有害事象、⼼理的影響があげられる。
解説：サーベイランスの有効性について、最も観察期間が⻑いトロント・プロトコールでは、対象者である TP53 病的バリアント保持者をサーベイランス群 40 ⼈と⾮サーベイランス群 49 ⼈に分けて観察されている 82。報告では⾮サーベイランス群からサーベイランス群への移⾏が許容されているが、intention to treat analysis によると、がん検出率はサーベイランス群で著明に低率と算出される（17.5%
vs 87.8%、相対リスク 0.30, 95%CI: 0.17-0.56）。このため、サーベイランス群のがん死亡の相対リスクが 0.11 (95%CI: 0.03-0.45)となっており、サーベイランスの有効性を⽀持するには⾄っていない。
英国では遺伝性乳がんについては BRCA1/2、TP53 病的バリアント保持者などハイリスク者を対象に、乳がんサーベイランスを⾏なっている 84。本法は有効性の代替指標である感度と特異度を短期的に評価したのちに、国家プログラムとして⾏われている。標的臓器と対象年齢、性別（⼥性のみ）を限定することにより不利益を出来るだけ抑えたサーベイランス法として確⽴されつつある。
解説：以下にサーベイランスの不利益について記載する。

偽陽性：正確な数値の算出は困難であったが、代替指標である陽性率は、全⾝MRI において概ね 2030%である（表 4）82,85-89。後述の全⾝ MRI メタアナリシス研究では陽性者の 78.7%が異常なし、あるいは、良性腫瘍であった 83。サーベイランス法としてMRI、超⾳波検査など複数の検査を⾏っている4
研究 81,82,85-87 をまとめると、全⾝ MRI で全体の 59.4%、これに脳 MRI、乳房 MRI、腹部超⾳波を加えることにより約 90%のがんの検出が可能となるが、検査項⽬と⽐例して偽陽性者も増加する。
過剰診断：上述の 4 研究の解析から、検出されたがんのうち、低悪性度病変の占める割合は40.6%であり、⼩児で⾼い。⼩児の場合低悪性度であっても治療は⾼悪性度に準じる場合があり、⼀概に過剰診断とは断定できないが、成⼈の場合には甲状腺がんや⾮浸潤性乳管がんなどが検出される。サーベイラ
ンスにより過剰診断例が増加するものと予測される。

7

検査時鎮静に伴う有害事象：呼吸器・循環器系の有害事象が予測されるが、TP53 病的バリアント保持者を対象とした研究報告はなく、今後の検討課題である。
⼼理的影響：1.7 に記載
1.6.3.

サーベイランスで⽤いられる各種検査法の精度

LFS はがん浸透率が⾼く、多重がんを呈することも多いため、各種検査法によるがん検出率は⾼い。
概ね初回検査におけるがん検出率が⾼く、２回⽬以降も初回検査よりは減少するが⼀定の⾼さのがん検出率を維持するものと予測される。⼀⽅、偽陽性率も⾼いが、それまでの画像との⽐較、画像診断医の慣れにより、検査回数を重ねるごとに減少していくものと予測される。
解説：TP53 や BRCA1/2 病的バリアント保持者など乳がん⾼リスクの⼈を対象として乳がんサーベイ

ランスを実施したオランダの多施設研究（MRISC, Dutch MRI Screening）90 では、初回と 2 回⽬の乳房 MRI のがん検出率はそれぞれ 9.6%、12.1%と⾼く、3 回⽬以降も 6.7%、3.4%、4.1%と⾼率を維持している。⼀⽅、偽陽性率の代替指標である陽性率（要精査率）は、初回から 3 回⽬までの 12%前後であったが、4 回⽬以降は 9.3%、6.9%と漸減している。LFS に対するがんサーベイランスにおいても同様の傾向を呈することが⽰唆され、⼀定のがん検出率を維持しつつ、サーベイランスの不利益の⼀つである偽陽性は検査回数を重ねるに従い減少していくことが予測される。以下に各種検査法の精度について記載する。
全⾝ MRI：撮像時間を短縮した全⾝ MRI が⾏われている。画像解像度は低いが、他の検査法と⽐較してがん検出率が⾼い。初回全⾝ MRI 検査に限定するとがん検出率は 3.6-13.6%であった 82,85-89。⼀⽅
全⾝ MRI は多くの良性病変を検出する。英国 SIGNFY 研究では、TP53 病的バリアント保持者の対照として健常者をおいているが、初回全⾝ MRI 検査においてこの健常者 44 ⼈中 7 ⼈（15.9%）に良性病
変が検出されている 89。全⾝ MRI の感度・特異度について、SIGNIFY 研究と⽶国 MDACC の研究 85
から、特異度の判定は困難であったが、感度は約 70%と算出された。
全⾝MRIについては12研究の初回全⾝MRIの結果を収集しメタアナリシスを⾏った報告がある83。

TP53 病的バリアント保持者 573 ⼈のうち、173 ⼈が要精査（陽性率 29.9%）と判定され、34 ⼈から
35 の限局性の新たながんが検出され（がん検出率 5.9%、陽性的中率 19.7%）、全て治癒的治療がなされている。偽陽性者の内訳は、異常なし 119 ⼈（68.8%）、良性腫瘍 19 ⼈（9.8%）、既発症がんの再発・転移 7 ⼈（4.0%）であった。偽陰性者についての記載がなく、感度・特異度は算出されていない。な(!

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お、陽性率は⾼いが、上述のように前回画像との⽐較により、また、放射線診断医の「慣れ」により、サーベイランスの回数を重ねるごとに低下していくものと予測される 90。
脳 MRI：脳腫瘍の検出は全⾝ MRI では代⽤できないとされている。3 研究の報告があるが 82,85,86、1
件はトロント・プロトコールで脳 MRI による累積がん検出率は 13.6%（観察期間中央値 32 ヶ⽉、1287 ヶ⽉）であった。初回脳 MRI に限定すると、陽性率は 4.3%（5/116 ⼈）、22.9%（10/35 ⼈）、がん検出率は 1.7%（2/116 ⼈）、8.6%（3/35 ⼈）であった。MDACC の報告からは、感度約 60%、特異度
約 80%と算出された。
乳房 MRI：3 研究の報告があり、このうちトロント・プロトコールでは乳がんは検出されていない（観察期間中央値 32 ヶ⽉、12-87 ヶ⽉）82。⽶国 National Cancer Institute (NCI)からの報告では、初回乳房
MRI のがん検出率は 9.1%（2/22 ⼈）であった 86。英国では BRCA1/2 保持者や TP53 病的バリアント保持者など乳がんハイリスク者を対象とした乳がんサーベイランス（MARIBS study）が⾏われており、初回乳房 MRI のがん検出率は 5.6%、累積がん検出率は 11.1%（観察期間 52-120 ヶ⽉）であった
84。陽性率は特定できなかったが、良性病変も検出されている。感度・特異度の報告もなく、今後の研究課題である。
腹部超⾳波検査：TP53 病的バリアント保持者の頻度が⾼いブラジル南東部において、約 18 万⼈の新⽣児およびその近親者に対して TP53 遺伝学的検査が⾏われ、TP53 病的バリアント保持者をサーベイランス群 346 ⼈、⾮サーベイランス群 391 ⼈に分け、前者には定期的に腹部超⾳波検査が⾏われている 67。サーベイランス群から7 ⼈、⾮サーベイランス群から 8 ⼈の副腎⽪質がんが検出され、相対リスクは 0.989 (95%CI:0.362-2.699)で有意差はなかった。サーベイランスの先取り効果のため、サーベイランス群で発⾒された副腎⽪質がん全例が stage I で、外科的摘出術のみで治療が可能であった。
⼀⽅、⾮サーベイランス群では進⾏がん例が多く、外科的治療に加え化学療法を要し、死亡例が1 例あった。サーベイランス群では神経芽腫などの腫瘍も検出されており、⻑期追跡により腹部進⾏がんの発症率や死亡率の低下が期待できるかも知れない。
PET/CT：TP53 病的バリアント保持者に対する放射線照射は⼆次がんを誘発する可能性が否定できないため推奨されていないが、2 件の報告がある 91,92。陽性率はそれぞれ 20.0%（6/30 ⼈）、33.3%（5/15
⼈）
、がん検出率は 10%（3/30 ⼈）、20%（3/15 ⼈）であった。
1.7. ⼼理学的問題

LFS を疑う状況における話し合い、TP53 遺伝学的検査、LFS と診断がついた後の治療や予防のためのサーベイランスなどをめぐって、患者・家族には様々な思いや気持ちが⽣じる。遺伝学的検査結果が陰性であることやサーベイランスで問題がないことを期待する気持ちもあれば、悪い結果が出たらという不安もある。悪いことでもはっきりさせたい、状況を知って予防に役⽴てたい、家族の役に⽴ちたいといった前向きな気持ちもあれば、絶望や恐怖、⾎縁者と話すことの⼼理的負担、その他様々な気持ちが語られることが多い。また、こうした⼼理的な状況は、その⼈が既にがんを発症しているか否か、⾃⾝や家族のがんの種類や治療状況、がんの診断がついたばかりなのか⻑年闘病しているのかといったことによっても異なるし、年齢や性別、その⼈の性格、あるいは検査を受けるのが⾃⾝なのか⼦どもなのかといったことによっても異なっている。さらには、こうした思いや気持ちを修飾する因⼦として、医学的状況に加えて、費⽤負担、⽣命保険の加⼊に影響するかもしれない懸念、経済的な状況、学校や仕事の状況、結婚や挙児、家族との同居などの状況もからんでくる。
個⼈個⼈の複雑に絡み合った思いや気持ちを他⼈が理解することは容易ではないが、医療者が適宜機9

会をもうけてこうした⼈々の様々な思いや気持ちを傾聴し、共感的理解を⽰すことは、⼼理⽀援上有意義である。健康上重⼤な状況に直⾯した⼈々が不安、⼼配、悲嘆、怒り、絶望、苦悩などを抱くのは⾃然なことだと理解し、否定せずに認めることが重要である。多くの⼈は、時間の経過とともに⾃ら事実に向き合い気持ちを整理していく⼒をもっているが、状況に⼼理的に適応するには時間がかかるため、医療者は、⼈々の不安や⼼痛の軽減や解消を早急に⽬指すのではなく、⼈々の⼼理的適応過程を理解し、⼈々の気持ちを否定せずに聴き、落ち着いて⾒守ることが肝要である。
また、LFS に関連した正確で、最新、⼗分な情報をわかりやすく何度でも被検者やその家族に伝え、⼈々の疑問に丁寧に答えていくことは、⼼理的な落ち着きにつながり、⼤きな⽀援になる。

10

2. LFS 診療ガイドライン
CQ1) LFS を疑い TP53 遺伝学的検査注を実施する基準として Chompret 基準は有⽤か？
推奨：Chompret 基準により多くの TP53 病的バリアント保持者を検出することが可能であり有⽤であるが、本基準を満たさない LFS 患者も少なくはないため、LFS を疑う基準として本基準のみにとらわれる必要はない。
（合意率 96%, 22/23）。
解説：最新の Chompret 基準（2015 年度版）についての報告は 1 件あり 93、感度（TP53 病的バリアント保持者を⾒逃さない確率）は 75%であった。特異度（TP53 病的バリアント保持者ではないことを正しく診断する確率）は 64.5%と⾼くはないが、

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LFS の診断に際しては TP53 病的バリアント保üLqõ¸£ mč

持者を⾒逃さないことが重要であり、この意味では Chompret 基準は TP53 病的バリアント保持RµÀ>­À>µÀìč>&07ÃÉF¨PñĔQFüLÀ´õ!çhí
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⼀⽅、Chompret 基準を満たさない TP53 病的バリアント保持者も少なくはない（偽陰性率) 3đ!ý×!{ÿ  ÚÐÓ¦¥ ßĐ)

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CQ2) TP53 遺伝学的検査を実施する時期は？
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解説：TP53 遺伝学的検査をいつ実施すべきかに¦¥cvWRµ>¦¥Í>´º>¦¥Ï¤Ē´2:#=.§±Àåø đ>¦¥Ï¤yDĄĒ¬½'?5$9=*cą¹>¦¥>¬½>'?5$9=*ô·ò>¾¼:*%#+*8=.CÄwÞČµÀCv>¦¥Ï¤²®\Ĕċ·ĒPĈbV

ついて、AACR では LFS を疑ったら速やかに実TÌãk

施することを推奨しているが 6、検査を⾏うにあ>üLsăú¦¥!w ¦¥æõPé^¦ä

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ランスは保険適⽤にないことなど、様々な ELSI

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（表 5）があることを被検者に説明することが必須である。また、TP53 ⽣殖細胞系列バリアントには
ミスセンスバリアントが多く、病的意義の解釈が困難な場合があることを合わせて説明する。
LFS では放射線療法やアルキル化剤など DNA を損傷しうる治療により、⼆次がん発症のリスクが⾼くなることが⽰唆されている。このため、がん患者などにおいて、LFS が疑われた場合に TP53 ⽣殖細胞系列病的バリアント保持の有無を確認する意義は⼤きいと考えられている 6。
LFS では乳児期に副腎⽪質がんや脈絡叢がんの発症のピークがある 35,94。特に脳腫瘍である後者は診断の遅れにより重⼤な後遺症をもたらす。従って、TP53 病的バリアント保持者あるいはその配偶者が出産する場合は、出⽣後速やかに遺伝学的検査を実施し、LFS であることを知ることが、これら乳児期に発症するがんへの対策につながりうる。
CQ3) TP53 病的バリアント保持者に対する放射線被ばく・照射は回避すべきか？
推奨：TP53 病的バリアント保持者に対する放射線被ばく・照射により⼆次がんが増加するという疫学上の報告は限定的である。しかし、理論上がん発症を誘発する可能性があり、他に選択肢がある場合は放射線照射を回避することが望ましい（合意率 91%, 21/23）。
解説：TP53 は DNA 損傷をもたらす細胞ストレスなどに反応して誘導される。TP53 は「ゲノムの守護神」と呼ばれ、DNA 修復、細胞分化・増殖の停⽌、細胞の⽼化、細胞死などを誘導する経路の中⼼に位置する 95。従って、理論上 TP53 の活性が減弱・消失した細胞ではこれらの経路が不全状態に陥⼊り、細胞のがん化を誘導するものと⽰唆されている。TP53 病的バリアント保持者に対する放射線被ば
く・照射が⼆次がんを誘発するといった報告は限られているが、CT、PET-CT など画像検査で⽤いる
放射線被ばくや、治療のための放射線照射は、可能な限り回避することが推奨されている 6。しかし、⽇常診療においては、他に選択肢がないことも多く、リスク・ベネフィットバランスについて検討した
上で照射が⾏われることは許容される。
脈絡叢がんを発症した TP53 病的バリアント保持者において、放射線療法を受けた 11 ⼈中 3 ⼈が別のがんを発症した⼀⽅で、放射線療法を受けなかった17 ⼈のうちがんを発症したのは1 ⼈であった 96。
放射線療法後に発症したがんには⾎液腫瘍や照射部位以外の固形腫瘍が認められたとの報告がある。⽶
国 St. Jude Childrenʼs Hospital では、初発がんから 5 年以上経過し全ゲノム検査を受けた 3,006 ⼈について解析した 97。TP53 を含む 60 種類のがん易罹患性遺伝⼦のいずれかの⽣殖細胞系列病的バリアン
トを保持する遺伝性腫瘍患者は、⾮保持者と⽐較して、放射線療法により有意に乳がん、および、⾁腫発症のリスクが⾼かった（乳がん RR13.9;95%CI: 6.0-32.2、⾁腫 RR10.6;95%CI: 4.3-26.3）。しかし、この報告において 175 ⼈が遺伝性腫瘍と診断されているが、TP53 病的バリアント保持者はこのうち10 ⼈であり、
TP53 病的バリアント保持者に対する放射線療法の影響を分類して解析されてはいない。
CQ4) TP53 病的バリアント保持者にはがんサーベイランスを実⾏すべきか？
推奨：がんサーベイランスを推奨する。ただし、がんサーベイランスの有効性については未だ研究段階にあり、選択肢の⼀つとして対象者に提⽰すべきである（合意率 96%, 22/23）。
解説：海外で進⾏中のがんサーベイランスプログラムのほとんどは観察期間が短く、また、LFS は希少疾患であり被検者数も少ないことから、がんサーベイランスの有効性（死亡率の低下、進⾏がん罹患率の低下）を証明するには⾄っていない 67,82,83,85-89。しかし、がんサーベイランスにより検出されるがんのほとんどが限局性で治癒的治療がなされており 83、治療強度の低減により治療合併症の軽減、QOL の改善につながる可能性は⾼い。⼀⽅、がんサーベイランスで主に⽤いられている全⾝ MRI 検査は国内

12

では実施可能な施設は限られている。MRI 検査の偽陽性率は⾼く、過剰診断も少なくはない。また、幼⼩児では鎮静に伴う有害事象 98-112 など、不利益も多い（「1.6.2. サーベイランスの有効性・不利益」、「1.6.3. サーベイランスで⽤いられる各種検査法の制度」参照）。がんサーベイランスが被験者に及ぼす⼼理的影響はポジティブなものばかりではない（「1.7. ⼼理学的問題」参照）82,88,113-116。以上から、患者やその家族の希望に応じ、選択肢の⼀つとしてがんサーベイランスを提⽰し、実⾏することを推奨する。その際には、可能な限り臨床研究として実施し、今後国内における標準的なサーベイランスプログ
ラムの確⽴に向けて全国的な情報の集約を⾏うことが望ましい。
CQ5) がんサーベイランスの対象者は？
推奨：TP53 ⽣殖細胞系列病的バリアント保持者、および、古典的 LFS 診断基準を満たす⼈を対象とする（合意率 100%, 23/23）。
解説：トロント・プロトコールではがん発症の有無を問わず全ての TP53 病的バリアント保持者としているが 81,82、AACR の推奨プロトコール（AACR プロトコール）ではがん未発症の TP53 病的バリアント保持者、および、TP53 病的バリアントを保持していなくても古典的 LFS 診断基準を満たす場合は対象者としている 6。後者の⾎縁者もまた、TP53 遺伝学的検査を受けた上で、対象者となる。未発症者に加え、がん治療後⼀定期間寛解を維持している⼈を対象者としているプロトコールも多い 85-89。これは既発症のがんの再発や転移を検出することが、がんサーベイランスの効果判定に影響するためである。
しかし、LFS では次のがんの約半数が 5 年以内に発症することが⽰唆されているため 34、がん治療中、
あるいは、治療直後であってもサーベイランスを⾏うことの妥当性は否定できない。臨床研究ではこれらを分類して解析する必要がある。
CQ6) TP53 病的バリアント保持者に対するがんサーベイランスの開始時期は？
推奨：LFS と診断したら速やかにがんサーベイランスを開始する。ただし、鎮静を要する⼩児の検査には呼吸・循環抑制などの有害事象への⼗分な配慮が必要である。副腎⽪質がんのサーベイランスは⼩児期から、乳がん、消化管がんは、成⼈期からサーベイランスを開始する（合意率 100%, 23/23）。
解説： AACR プロトコールでは、がんサーベイ

ランスの開始時期を診断後すぐに開始することを推奨しているが 6、海外のサーベイランスプログラムには鎮静が不要となってから開始しているものもあり、鎮静が困難な場合は鎮静が不要となるまでは診察や他の検査でサーベイランスの代替とすることを考慮して良い。特に幼少期に発症することが多い副腎⽪質がんや脳腫瘍、軟部⾁腫を念頭に置いて密に観察する必要があるが、診察や⾎液検査のみのサーベイランスには限界があることも周知しておく。鎮静にあたっては、呼吸・循環抑制など有害事象について家族と⼗分に話し合い、厳密な管理のもとで⾏われるべきである。
AACR プロトコールでは、副腎⽪質がんは⼩児期に浸透率が⾼いことから 18 才以下の⼩児に頻回に腹部超⾳波検査を⾏い、乳がん、消化管がんのサーベイランスはそれぞれ 18 才（⼥性）、25 才からサーベイランスを開始する 6。⼀⽅で、他の LFS コア腫瘍である⾻⾁腫、軟部⾁腫、脳腫瘍（特に神経膠腫）
は好発年齢や好発部位を特定するには⾄っていないので、LFS と診断したら速やかにサーベイランスを開始し、⽣涯に渡って継続する。

13

考案

⼩児がん患者において、その 1-2%が TP53 病的バリアント保持者と推定される 25-30。本邦では年間
約 2,000 ⼈が⼩児がんを発症するので、このうち 20-40 ⼈が LFS として毎年がんを発症することになる。⼀⽅、本研究班のアンケート調査では、2017 年の 1 年間に⼩児がん診療施設で診療を受けていた
LFS はわずか 36 名であり 117、相当数の LFS が⾒逃されている可能性がある。あるいは、TP53 病的バ
リアント保持者のほとんど全てが⽣涯に 1 度はがんになるとされているが、実際の⽣涯がん発症率はもう少し低いのかもしれない。この様に LFS の臨床像は未だ解明されているとは⾔えない。LFS の臨床像（発症するがん種など）には遺伝⼦型など分⼦⽣物学的影響が⽰唆されているが、⼀⽅で⼈種差があることもまた⽰唆されており、本邦における LFS の臨床像を明らかにすることが、LFS 患者⾃⾝の健康管理やがんサーベイランスの簡略化・個別化にもつながる。レジストリなど TP53 病的バリアント保持者の登録・追跡システムを構築し、適切なフォローアップ・ケアを提供することを前提に、情報を収集・更新し、登録者へ還元、さらには、世界へ情報発信していくことが重要である。
LFS 患者を取り巻く環境には様々な倫理的・法的・社会的課題 (Ethical, legal, and social issues, ELSI)があり（表 5）118、LFS をあえて診断すべきではないとの意⾒も少なくはない。しかし、ゲノム医療の時代となりつつある現代において LFS の診断はもはや回避できない。ゲノム医療の有⽤性は明らかであり、LFS の診断が不利益となってはならない。LFS の⼼理的影響はネガティブなものばかりではない
82,88,113-116。⾃⾝の遺伝学的背景を知ることで、⾃⾝やその⼦供・親族の健康を守り、また、将来設計に繋げる意欲をもつことができる。我々はこのような LFS 患者の「受け⽫」を準備しておかなければならない。海外では遺伝学的検査の正確性を担保した上で、放射線照射やアルキル化剤からの回避、がん
サーベイランスなど、がん予防・治療、がん早期発⾒につながる対処法や、遺伝カウンセリングでの情報更新、⼼のケアなど、LFS の包括的診療法が着々と策定・構築されつつある 6。この様な海外動向の
下、LFS を診断しない、また、LFS であることを告知しないという選択肢は倫理的にも問題であり、早急に診療体制を整備し、対処しなければならない。
本研究班が実施したシステマティック・レビューでは、がんサーベイランスを実施することにより

TP53 病的バリアント保持者の⽣命予後が改善するといった証拠は得られなかったが、がんサーベイラ
ンスのがん検出率は⾼く、また、検出されるがんに転移を伴わないものが多いことがわかった。早期がんを発⾒すること、イコール、
がん死亡の減少ではないが、少なくともがんが周囲組織に浸潤する前に、
あるいは、転移する前に発⾒することにより、放射線療法の回避などの治療軽減が図られ、治療合併症の軽減、QOL の向上、⼆次がんの発症予防につながることが⽰唆される。LFS コア腫瘍である横紋筋
⾁腫や⾻⾁腫などの⾁腫は発症時の病期が明確に予後を左右することから、がんサーベイランスが⽣命予後の改善につながりうることが⽰唆される。がんサーベイランスには偽陽性、過剰診断、鎮静時の有害事象など不利益も多いが、画像診断装置の性能は AI 技術の導⼊などにより⾶躍的に向上しつつあり、近未来にはより短時間に、より正確な診断が可能となろう。また、昨今の Next-generation sequencing(NGS)技術の発展は、リキッド・バイオプシーなど分⼦⽣物学的検査の精密性を押し上げ、画像検査の補助的検査、あるいは、代替検査として、より簡便に、正確に、早期にがんを発⾒することにつながりうる。このような将来性を⾒据え、現時点でできることは、LFS 患者が選択することができる診療の⼀つとして、がんサーベイランスが実⾏できる診療体制を構築しておくことである。しかし、遺伝学的検
査やサーベイランスに要する被検者の経済的負担は膨⼤であり、公的補助の下で臨床研究を⾏い、この
結果に基づいて LFS 患者、ひいては、遺伝性腫瘍患者の包括的診療体制構築の礎とすべきである。

14

政策提⾔

ゲノム医療の時代において LFS をはじめとする遺伝性腫瘍の診断は回避できない。遺伝性腫瘍診断の影響は発端者のみならず近親者へも波及する。がん発症の有無に関わらず、遺伝性腫瘍と診断された⼈がいつでも受けることができる臨床研究を準備し、この結果に基づいて包括的診療体制を整備していく。
臨床研究を実施するために、以下を政策提⾔する。
1) 遺伝性腫瘍レジストリの構築
2) 遺伝性腫瘍を専⾨とする遺伝カウンセラーの育成
3) TP53 をはじめとするがん易罹患性遺伝⼦の遺伝学的検査、がんサーベイランスに要する費⽤に対する公的補助15

本診療ガイドラインの作成⽅法
臨床的疑問（クリニカル・クエスチョン, clinical question, CQ）の作成
研究班内に、遺伝性腫瘍を専⾨とする医師・遺伝カウンセラーおよび倫理学者からなる「ガイドライン
作成委員会」を結成し、LFS の診断、予防・治療、フォローアップからなる診療⾏為と CQ からなるア
ナリティック・フレームワークを作成した。LFS の臨床像についてはアナリティック・フレームワーク
外に CQ を作成した。CQ は PICO (P: patients, problem, population, I: interventions, C: comparisons,controls, comparators, O: outcomes)に基づいて原案を作成し、全体会議での議論を経て、同委員会が CQを決定した。

システマティック・レビューとエビデンス・レポートの作成
研究班内に、ガイドライン作成委員会とは独⽴した遺伝性腫瘍を専⾨としない医師からなる「⽂献レビュー委員会」を結成した。PubMed、Embase、医中誌 Web を⽤いて⽂献を検索し、約 10,000 件の⽂
献を CQ ごとに分類し、抄録レビュー、さらに全⽂レビューを⾏い、評価論⽂を決定した。さらに、評価論⽂からエビデンスを抽出・統合し、エビデンス・レポートを作成した。

推奨の作成
研究開始当初エビデンス・レポートに基づいて、ガイドライン作成委員会が、利益・不利益などを評価
し CQ に対する推奨を作成する予定であったが、エビデンス・レポートの作成過程において、LFS が希少疾患であることから多数例を対象とした報告が少なく、また、研究⽅法の標準化や再現性の確認がなされている報告も限られており、エビデンスの統合、さらには、利益・不利益の判定が困難な CQ が多
いことがわかった。このため本診療ガイドラインでは、エビデンス・レポートに極⼒基づきつつ、随所にエキスパート・オピニオンを採⽤し推奨とした。推奨への合意の可否は、遺伝性腫瘍を専⾨とする医師・遺伝カウンセラー、専⾨ではない医師（⼩児科医、⼩児外科医、放射線診断医、整形外科医など）、
倫理学者、患者会代表者など多職種からなる研究班員（研究分担者および研究協⼒者）26 名による投票により判定した。投票数は 23 であった。なお、ガイドライン作成委員会、および、⽂献レビュー委
員会の委員は投票者から除外した。推奨の度合いについてはエキスパートオピニオンを採⽤したことか
らこれを特定せず、投票から算出した合意率を記載することとした。

外部評価
本ガイドラインは以下の評価を受けた。
⽇本⼩児⾎液・がん学会のパブリック・コメント
⽇本遺伝性腫瘍学会のパブリック・コメント
なお、本ガイドラインはエキスパート・オピニオンを随所に採⽤したため、AGREE II による評価は困難と判断した。

資⾦源と班員の利益相反関係
本ガイドラインの資⾦源は、厚⽣労働科学研究費補助⾦（がん対策推進総合研究事業）「⼩児期に発症する遺伝性腫瘍に対するゲノム医療体制実装のための研究」（研究代表者、熊本忠史）による。
利益相反については、本研究班の研究分担者より⾃⼰申告を集め、その作成と利益相反に問題のないことを確認した。

16

改定
3 年ごとの改定を⾏う予定である（次回 2022 年度内の予定）
。

17

研究組織
ガイドライン作成委員会

熊本 忠史

国⽴がん研究センター 中央病院⼩児腫瘍科
⽇本遺伝性腫瘍学会 LFS 部会

恒松 由記⼦

順天堂⼤学医学部 ⼩児科学講座
⽇本遺伝性腫瘍学会 LFS 部会

中野 嘉⼦

⼤阪市⽴⼤学⼤学院医学系研究科 医学部ゲノム免疫学

服部 浩佳

名古屋医療センター 臨床研究センター

⽥村 智英⼦FMC 東京クリニック 医療情報遺伝カウンセリング部
⽇本遺伝性腫瘍学会 LFS 部会⽥代 志⾨

東北⼤学⼤学院⽂学研究科 社会学研究室

⽂献レビュー委員会

濱島 ちさと帝京⼤学 医療技術学部看護学科

寺澤 晃彦

藤⽥医科⼤学医学部 救急総合内科

⼭崎 ⽂登

慶應義塾⼤学医学部 ⼩児科

⽚⼭ 貴⽂

兵庫県⽴⼤学 看護学部統計・情報科

ガイドライン作成協⼒者・合意投票者（⼀部を除く）

中川原 章

佐賀国際重粒⼦線がん治療財団

⾦⼦ 安⽐古埼⽟県⽴がんセンター ⾎液内科

鈴⽊ 茂伸

国⽴がん研究センター 中央病院眼腫瘍科

川井 章

国⽴がん研究センター ⾻軟部腫瘍科

⽥尻 達郎

京都府⽴医科⼤学医学（系）研究科（研究院）

真部 淳

北海道⼤学医学部 ⼩児科

⾼⽊ 正稔

東京医科⻭科⼤学⼤学院医⻭薬総合研究科 発⽣発達病態学講座

宮坂 実⽊⼦

国⽴成育医療研究センター ⼩児放射線診断科

野崎 太希

聖路加国際⼤学 聖路加国際病院 放射線診断科

滝⽥ 順⼦

京都⼤学⼤学院医学研究科 発達⼩児科学

舩⼾ 道徳

⻑良医療センター 第⼆⼩児科・再⽣医療研究室

伊藤 道哉

東北医科薬科⼤学医学部 医療管理学教室

掛江 直⼦

国⽴成育医療研究センター 臨床研究センター⽣命倫理研究室・⼩児慢性特定
疾病情報室

菱⽊ 知郎

千葉⼤学⼤学院医学研究院 ⼩児外科学

平林 真介

北海道⼤学医学部 ⼩児科

森 智章

国⽴がん研究センター 中央病院⾻軟部腫瘍科

櫻井 晃洋

札幌医科⼤学 遺伝医学藤井 克則

千葉⼤学⼤学院医学研究院 ⼩児病態学

⽮形 寛（故⼈）

埼⽟医科⼤学 総合医療センター ブレストケア科

嶋⽥ 明

岡⼭⼤学⼤学院医⻭薬総合研究科 ⼩児医科学18

檜⼭ 英三広島⼤学⼤学院医系科学研究科 外科学

村松 秀城

名古屋⼤学医学部 ⼩児科

⽮尾 正祐

横浜市⽴⼤学⼤学院医学研究科 泌尿器科学

堤 正好

エスアールエル

川久保 尚徳国⽴がん研究センター 中央病院⼩児腫瘍外科

吉⽥輝彦

国⽴がん研究センター 中央病院遺伝診療部

中島 健

がん研有明病院 遺伝診療部

中⼭ 佳⼦

信州⼤学医学部 ⼩児医学教室

樋⼝ 明⼦

がんの⼦どもを守る会

近藤 博⼦

がんの⼦どもを守る会

⽚⼭ ⿇⼦

がんの⼦どもを守る会

19

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