イノベーションの創出に向けた戦略
R&Dミーティング2016

2016年12月8日
アステラス製薬株式会社
上席執行役員 経営戦略担当
安川 健司

創薬研究で目指すことアンメットニーズを満たすことで、科学の進歩を患者さんの価値に変える

2

追求すべき機会と新たな研究戦略
追求すべき機会 アンメットニーズの高い疾患における新薬
 細胞治療、遺伝子治療等の新たな治療手段
 医療に応用可能性のある様々な新技術⇒ 患者さんに革新的な価値を提供する機会が存在する

新たな研究戦略 既存疾患領域の強みを活かした研究 + 新疾患領域への挑戦
 新薬＋α（新ビジネス）への挑戦: 医療ソリューションの提供
 ネットワーク型研究体制による外部資源の取り込み:Best Science / Best Place / Best Talent 広範囲に及ぶテーマ・インプットの実践
 FASTEN（研究開発プロセスの複線化）

3

新薬創出力を強化するための四本柱

4② Fast fail

① Extensive planting①

上市POC
既存領域外部ｲﾉﾍﾞｰｼｮﾝ
（AIM）

②
③

新規modality④新ビジネス(E-med、etc.)

Fast to PoC（プロジェクトあたりのリソースを最適化しPOCを最速で取得）③ Quick win

POC: Proof of concept, E-med: エボルビング・メディカルソリューション

④ Differentiation

研究体制の改革による成果

5

 テーマ・インプット数の著しい増加
 FASTEN導入後、探索的R&D段階の期間が30%減少
Phase-I

GLP毒性試験

GLP毒性試験

Phase-I

開発化合物の決定*イメージ図 探索的R&D段階における費用の減少傾向も確認

GLP:グッド・ラボラトリー・プラクティス

重点研究プログラム

6

コア技術
既存疾患領域泌尿器

次世代型ワクチン

がん融合タンパク

免疫科学
腎疾患

新技術
新治療手段

• LAMP-vax

低分子抗体

東京大学
医科学研究所• ムコライス神経科学
Dana-Farber
Cancerinstitute

新疾患領域
筋疾患
眼科

遺伝子治療
• 免疫賦活遺伝子搭
載オンコリティック
ウイルス

京都大学.
(AK プロジェクト)

細胞治療
AIRM

Harvard MedicalSchool

創薬研究
R&Dミーティング2016

2016年12月8日
アステラス製薬株式会社
上席執行役員 研究本部長
内田 渡

本日の内容I

イノベーションの創出

II

疾患領域トピックス がん領域

III

疾患領域トピックス 筋疾患領域

IV疾患領域トピックス 免疫・ワクチン領域2

イノベーションの創出

変化する医療の最先端に立ち、科学の進歩を患者さんの価値に変える

3• 新薬創出力の強化• 新たな機会への挑戦
 ネットワーク型研究体制

製品価値の最大化

3B（Best Science, Best Talent, Best Place）
イノベーションの創出

Operational
Excellenceの追求

 研究開発プロセス複線化
FASTEN イノベーションを支える人事制度と人材採用
アイパス（aiPaths）, DISC

イノベーションの創出
イノベーションを支える人事制度と人材採用
イノベーションの創出を促進するための新人事制度
アイパス (aiPaths: Astellas Research Multi-Career Paths）
研究者のキャリアパス

プリンシパル インベスティゲーター
既存の枠組みを越えた革新的なアイデアへのチャレンジを促進し、早期の成果獲得を目指す。最先端のサイエンスを取り込むために、必要な経費や人員に関する権限を委譲。

リサーチ プロフェッショナル
豊富な知識や実務経験の蓄積による専門性を活かし、最先端技術やサイエンスを取り込み進化し続けることで研究基盤強化を目指す。

イノベーション創出に必要な多様な人材の確保
DISC（Drug Discovery Innovator Selection Camp）の実施
多種多様な価値観を共有し、常に新しい価値を創造することができ、専門性、経験、知識、情報、人的ネットワークなどのあらゆるリソースを活用して課題を解決できる力を持っている人材を選抜し採用

4

本日の内容I

イノベーションの創出

II

疾患領域トピックス がん領域

III

疾患領域トピックス 筋疾患領域

IV疾患領域トピックス 免疫・ワクチン領域

5

がん領域

6

抗PD-1/PD-L1が奏功しないがん腫に対して、腫瘍微小環境を制御する新規のがん免疫療法パイプラインを展開
外部共同研究チェックポイント
共刺激因子

腫瘍標的

腫瘍特異的抗原
T細胞受容体様抗体

腫瘍微小環境制御アプローチ

外部共同研究腫瘍抗原への免疫覚醒

TIL活性化
新たなチェックポイント阻害、共刺激シグナルアゴニスト

外部共同研究腫瘍細胞の抗原性抗原提示能

免疫抑制性細胞（Treg, MDSC, TAM）

メディエーター

免疫賦活腫瘍溶解ウイルス,TIL亢進

PD-1: Programmed cell Death-1、 PD-L1: Programmed cell-Death Ligand 1
TIL: 腫瘍組織浸潤リンパ球、 Treg: 制御性T細胞、 MDSC: 骨髄由来免疫制御細胞、 TAM: 腫瘍関連マクロファージ

免疫抑制性環境の改善
免疫抑制性細胞機能の阻害がん領域：ポテンザ社との提携活動

7

抗PD-1/PD-L1が奏功しないがん腫に対して、免疫チェックポイント分子、共刺激因子、および、制御性T細胞などを標的とする新規の作用機序を持つプログラム群から構成されるポートフォリオを構築
がん免疫制御 機序

提携活動の進捗

抗原提示細胞CD８+ T細胞

開発の進展
プログラム
前臨床チェックポイント阻害剤

2017年
IND予定

制御性T細胞 制御薬

2017年
IND予定

制御性T細胞
PD-1

腫瘍細胞

PD-L1

共刺激シグナルアゴニスト

PD-1: Programmed cell Death-1, PD-L1: Programmed cell-Death Ligand 1

臨床がん領域：免疫賦活遺伝子搭載オンコリティックウイルス

8

複数の免疫賦活遺伝子を搭載したオンコリティックウイルスにより、獲得免疫を賦活するアプローチを展開（共同研究）

がん ≠ 異物

がん ＝ 異物

抗腫瘍免疫の抑制

抗腫瘍免疫の賦活

NK細胞: ナチュラルキラー細胞, DC: 樹状細胞, APC: 抗原提示細胞

がん領域：MD Andersonとの提携活動

9

急性骨髄性白血病に対するT細胞受容体様 ヒト化モノクローナル抗体h8F4
h8F4抗体の抗がん作用提携活動の進捗

開発の進展
プログラム
前臨床

h8F4

急性骨髄性白血病細胞
アポトーシス
抗体依存性細胞傷害
PR1/HLA-A2発現

急性骨髄性白血病

8F4(anti-PR1/HLA-A2)

P3: プロテイナーゼ３, NE: 好中球エラスターゼ

正常リンパ球

臨床

2017年
IND予定

本日の内容I

イノベーションの創出

II

疾患領域トピックス がん領域

III

疾患領域トピックス 筋疾患領域

IV疾患領域トピックス 免疫・ワクチン領域

10

筋疾患領域11

骨格筋機能異常改善アプローチに基づき、共同研究からのイノベーション発掘、ならびに、社内創薬エンジンの最大活用により、筋疾患治療薬を創製

筋構造改善

筋構造異常

神経因性異常

筋力増強

遺伝子治療
細胞治療
新モダリティ

神経筋疾患
筋ジス、ALS、SMAなど

神経筋接合部 活性増強

非神経筋疾患
サルコペニア、虚弱
廃用性筋萎縮
悪液質など

筋萎縮

筋量維持増加
筋再生亢進
筋分解抑制
筋肥大促進

筋ジス: 筋ジストロフィー, ALS: 筋委縮性側索硬化症, SMA: 脊髄性筋萎縮症

代謝ミトコンドリア障害

ミトコンドリアエネルギー産生増加
ミトコンドリア増加
ミトコンドリア質向上

筋疾患領域：サイトキネティクス社との提携活動

12

サイトキネティクス社独自の革新的アプローチにより、筋疾患治療薬を創製
骨格筋バイオロジーに基づいた研究アプローチ

速筋活性化研究の進捗

サイトキネティクスの強み

CK-2127107•

骨格筋バイオロジーの深い理解••

筋収縮/疲労などの豊富な実験プラットフォーム

CK-3672889•

ヒト筋組織での薬効評価が可能な専門家ネットワーク••

ALSなど複数疾患での臨床開発経験

速筋トロポニン活性化薬

次世代速筋活性化薬

プログラム
・疾患

前臨床臨床

CK-2127107
・SMA,・COPD

Ph2

CK-2127107
・ALS

Ph2準備中CK-3672889

ALS: 筋委縮性側索硬化症, SMA: 脊髄性筋萎縮症, COPD: 慢性閉塞性肺疾患

開発の進展

筋疾患領域：サイトキネティクス社との提携活動

13

CK-2127107による心不全ラットの筋機能改善作用
等尺性収縮力の周波数特性

ロータロッド歩行時間（秒）（*P < 0.05 versus sham, †P < 0.01 versus vehicle）（*P < 0.05, ***P < 0.001）

CK-2127107(10 mg/kg i.v.)は心不全ラットの電気刺激下肢筋収縮力を増強

LAD-HF: 左前部下行冠状動脈心不全
J Pharmacol Exp Ther 353:159 (2015)

CK-2127107(10 mg/kg p.o.)は心不全ラットの運動持久力（歩行可能時間）を改善

筋疾患領域：マイトブリッジ社との提携活動

14

マイトブリッジ社の強みであるミトコンドリアバイオロジーならびにバイオテック型研究を最大限に活用し、幅広い適応疾患に対する革新的新薬を創製
多様なバイオロジーアプローチによるミトコンドリア機能の活性化

マイトブリッジ社の強み

バイオロジー型創薬研究• ミトコンドリアバイオロジーに基づいた研究プラットフォーム• 複数のアプローチによる多様な研究パイプライン

バイオテック型研究体制• 豊富なネットワークを活用した機敏な研究スタイル• アステラスの開発力とのハイブリッド型の新しい研究開発スタイル

Scientific Advisory Boardと一流の研究者• ミトコンドリアバイオロジーの深い理解に基づく豊富な研究経験• 研究者間の早い連携による最新科学の取り込み

開発候補品である遺伝子発現調節薬 (MTB-1) を見出した

TCA: トリカルボン酸, NAD: ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド

筋疾患領域：マイトブリッジ社との提携活動

15

開発候補品（MTB-1）は、デュシェンヌ型筋ジスロトフィーを適応症としてIND準備中
TREAT-NMD コンサルテーション

マイトブリッジ社はTREAT-NMDのアドバイザリーコミッティー
にて、MTB-1のDMD開発に向けたコンサルテーションを実施。

提携活動の進捗

プログラム
・疾患

http://www.treat-nmd.eu/resources/tact/reviews/past/mtb-1/

MTB-1の筋ミトコンドリア機能活性化作用は筋ミトコンド
リア機能の低下が報告されているデュシェンヌ型筋ジスロトフィー治療に有用と考えられる。

MTB-1
・DMD

その他プログラム
臨床有用性を更に裏付けるデータ追加並びに規制上ガイダンスの早期精査による臨床入り加速の可能性が示唆された。

TREAT-NMD: Translational Research in Europe-Assessment and Treatment of NeuroMuscular Diseases,
DMD: デュシェンヌ型筋ジスロトフィー

開発の進展
前臨床

臨床

2017年
IND予定

本日の内容I

イノベーションの創出

II

疾患領域トピックス がん領域

III

疾患領域トピックス 筋疾患領域

IV疾患領域トピックス 免疫・ワクチン領域

16

免疫・ワクチン領域

17抗原特異的免疫制御を可能とする革新的な創薬プラットフォームを開発し、アレルギーや自己免疫疾患、感染症に対する安全で根本的な治療法を創製

経口コメ型ワクチン

コレラ
病原性大腸菌など感染症

経口摂取により全身及び粘膜免疫誘導
常温保存可能新規創薬プラットフォームを開発

LAMP: リソソーム膜タンパク質

LAMP-vax DNAワクチン
安全かつ短期間の投与で効果を発揮する次世代型ワクチン

抗原特異的免疫制御
アプローチ
自己抗体によって引き起こされる
様々な疾患

自己抗体特異的制御

花粉症
ビーナッツなど様々なアレルギー疾患

1型糖尿病
セリアック病様々な自己免疫疾患

抗原特異的免疫寛容誘導
革新的な免疫寛容誘導プラットフォーム

免疫・ワクチン領域：
イミュノミック セラピューティクス社との提携活動
LAMP-vax DNAワクチンプラットフォーム
新規メカニズム• LAMP技術により、Th1型免疫応答を効率的に誘導
高い安全性および利便性• アナフィラキシーの懸念が低く、数回の投与で効果が得られる可能性
他疾患への応用可能性• 挿入する抗原配列を変えることで、様々なアレルギーへ応用が可能

18

免疫・ワクチン領域：
イミュノミック セラピューティクス社との提携活動

19プラスミドDNAにコードされるアレルゲンの種類を変えることにより、幅広いアレルギー疾患に対応できる創薬プラットフォーム
食物アレルギー
ピーナッツ、牛乳、小麦、卵など

季節性花粉アレルギー
スギ、ヒノキ、ブタクサ、カモガヤなど

開発の進展
プログラム
前臨床
ASP0892 [ピーナッツ]

臨床Ph1

その他の食物アレルギー
ASP4070 [スギ]その他の季節性アレルギー
通年性アレルギー
通年性環境アレルギー
ハウスダスト（ダニ）、ペット、カビなど

Ph1

免疫・ワクチン領域：カンヨス社との提携活動
抗原特異的な免疫寛容を誘導する
新規プラットフォーム

20

免疫寛容誘導 機序• 生体内に備わった免疫寛容誘導機構を応用し、特定の抗原に対する免疫応答を選択的に抑制することができる新規プラットフォーム

赤血球に結合• 抗赤血球抗体と原因抗原の融合タンパクにより、原因抗原の同定されている様々な免疫関連疾患の治療剤として汎用性が高い• I 型糖尿病、セリアック病をはじめとする様々な自己免疫疾患・免疫関連疾患に応用可能

抗原＋フック(赤血球に対する抗体)• 新たな免疫寛容誘導技術の開発も実施中• 前臨床ステージ

古くなった赤血球が脾臓や肝臓で処理される時、免疫寛容が誘導私たちが目指すもの

ネットワーク型研究体制の成果を具現化することによって、科学の進歩を患者さんの価値に変える21

再生医療R&Dミーティング2016

2016年12月8日
Robert Lanza, M.D.
Head of Astellas Global Regenerative Medicine
and Chief Scientific Officer
Astellas Institute for Regenerative Medicine (AIRM)本日の内容

I

はじめに

II

眼科領域プログラム（網膜色素上皮細胞（RPE）、視細胞前駆細胞、網膜神経節前駆細胞（RGP)、及び角膜内皮細胞）

III

他の疾患領域への応用（血管芽細胞由来間葉系幹細胞（HMC）、及び血管前駆細胞）

IV日本のアカデミアとの共同研究

2

細胞療法の利点
細胞療法の臨床使用における可能性は極めて大きい
情報の多さ：細胞 >>> バイオ医薬品 > 化合物• 安全性：細胞はヒト由来の究極的な「天然物」である• 有効性 ：病態進行を抑制するだけではなく、理論的には失われた機能の完全回復も期待できる• 反応性 ：細胞のみがその環境を認識し、反応する（例：糖センサー→β細胞からのインスリン分泌）再生医療における多能性幹細胞（PSC）由来組織の利点• 細胞の供給がほぼ無制限である• GMPに適合した病原体フリーの条件下で生産可能• ロット間の差を最小にして生産可能• 特性解析を詳細に行うことができ、最適な治療効果を確実に得られる

3

多能性幹細胞（PSC） – 体を構成する基となる細胞

4

神経変性疾患における神経細胞

創傷、潰瘍、及び脱毛における皮膚・毛包細胞

心疾患における心臓細胞
肝疾患における肝細胞

血液疾患における各種血液細胞

Kimbrel & Lanza, NATURE REVIEWS / Drug Discovery 2015 Oct,14(10):681-92より改変

眼疾患における網膜構成細胞

肺疾患における肺胞細胞

糖尿病におけるインスリン産生細胞クローン病／過敏性大腸症候群における腸管細胞

ASTELLAS INSTITUTE FOR REGENERATIVE MEDICINE (AIRM)の強み

5

多能性幹細胞（PSC）から分化細胞を取得する基盤技術と、細胞医療の臨床開発及び製造に強み

研究開発

生産

• 脱落したり機能不全に陥った細胞や組織に対して機能的な置き換えや栄養補給を可能にしうる分化細胞を、多能性幹細胞（PSC）からを取得する
技術• 眼科領域における高いアンメット・ニーズを対象にした細胞医療に対する専門知識• 米国及び英国での臨床試験に対応した品質で細胞を生産できる能力と実績• 強固な知的財産• 一流誌から掲載を認められた最先端の科学

AMD:加齢黄斑変性、SMD: Stargardt病、• これまで38名の患者で安全性を確認• 黄斑変性を対象にした臨床開発を実施 (萎縮型AMD とSMD)• プロセス/分析開発における強固な能力 (例、超高感度の不純細胞検出法、新規の細胞製剤）

現在のR&Dプログラム

6

AIRM（米国）
プログラム

再生可能な多能性幹細胞

ES細胞

iPS細胞

他の細胞
ソース

次世
代の細胞

適応の見込める疾患

網膜色素上皮細胞（RPE）• 萎縮型AMD• SMD

視細胞前駆細胞（PhRP）• 網膜色素変性症• 黄斑変性

網膜神経節前駆細胞（RGP）• 緑内障• 眼神経症

血管芽細胞由来MSC（HMC）• 自己免疫疾患• 中枢神経/血管系の適応症

血管前駆細胞• 重症下肢虚血• 肺高血圧症

角膜内皮細胞• 角膜疾患• 角膜損傷研究本部 再生医療研究所（日本）
京都大学CiRAとの共同研究• 腎疾患

大阪大学との共同研究（非開示）

その他のプログラム（非開示）

ES細胞: 胚性幹細胞、iPS細胞: 人工多能性幹細胞、MSC: 間葉系幹細胞、CiRA: iPS細胞研究所

開発段階
前臨床

臨床

本日の内容

I

はじめに

II

眼科領域プログラム（網膜色素上皮細胞（RPE）、視細胞前駆細胞、網膜神経節前駆細胞（RGP)、及び角膜内皮細胞）

III

他の疾患領域への応用（血管芽細胞由来間葉系幹細胞（HMC）、及び血管前駆細胞）

IV日本のアカデミアとの共同研究

7眼科疾患のプログラム8

角膜内皮細胞

網膜神経節前駆細胞

網膜色素上皮細胞

角膜疾患

緑内障／視神経症

黄斑変性／近視light
網膜間葉系幹細胞

網膜視細胞前駆細胞

免疫／炎症性疾患

神経保護及び視細胞補充

視力低下に伴うコストは世界規模で3兆ドル

Kimbrel & Lanza, NATURE REVIEWS / Drug Discovery 2015 Oct,14(10):681-92より改変
http://www.amdalliance.org/

網膜色素上皮細胞（RPE）

RPEプログラム – 実績

10

AIRM
動物においてhESC-RPEが視力低下を防いだとする初の論文が公表されるヒトのRPEプログ
ラムを開始

2003

2004

2006

ヒト多能性幹細胞由来RPEについての分化誘導及び特徴を記載した初の論文が公表される

hESC：ヒト胚性幹細胞

2010

SMDを適応症とした治験
NCT01469832
が英国で認可される2011

hESC-RPEの長期安全性及び潜在的な有効性シグナルについての論文2012

2014

SMDを適応症とした治験 NCT01345006 がFDAにより認可される

SMD及び萎縮型AMDを適応症とした韓国での治験がKFDAより認可される萎縮型AMDを適応症とした治験
NCT01344993がFDAより認可される

多能性幹細胞（hESCRPE）について、全ての疾患を通じて初めてヒトでの安全性を確認をした報告が公表される

Ocata Therapeuticsを買収し、名称をAIRMに変更

2015

アジア人患者を対象としたhESC-RPEの安全性を検証した研究が公表される2016

RPE – 視細胞の生存に貢献

11

眼への入射光• 重要な栄養素、増殖因子、イオン、水分の供給• 光色素及びビタミンAのリサイクル

視細胞• 視細胞外節の貪食作用• 視細胞層の解毒

RPE層の機能• 血管新生の抑制

RPE• Bruch膜の維持• 迷光緩和及びUV保護
Bruch膜Modified from scienceofamd.org

網膜変性疾患AMD及びSMDは先進国における成人及び若年層での失明原因の第一位• AMDの患者数は世界規模で2040年までに2億8,800万人に増加すると予想される• SMD及び萎縮型AMD（AMDの症例の80～90%を占める）は未だ治療法が存在しない• 米国だけでも、視力低下／失明による経済的負担は2050年までに7,170億ドルに達すると予想される

http://www.preventblindness.org/cost-vision-problems-reach-717-billion-2050

12

AIRMのRPEプログラム

AIRM は、米国において、以下の黄斑変性の治療を目的としたhESC由来RPEの2つの第I/II相試験を完了し、良好な結果を得た：• 萎縮型AMD13

RPEはES細胞から確実に作製できる• 多数のhESC細胞株を検討した結果、継代培養、細胞の特性解析および拡大培養が可能なRPE細胞株が再現性を持って作製された• 広範囲の特許保有• SMD

欧州では、SMDの治療を目的とした、多能性幹細胞であるhESC由来RPEを用いた唯一の治験が完了した

hESC

RPE

AIRMのRPEプログラム：今後の予定
製品発売に向けた新たな一歩：萎縮型AMDを対象とした第Ib/II相 用量設定POC試験を、新たなES細胞株と製剤で、2017年前半に開始する予定
新たな細胞株と製剤の利点•

これまでのES細胞株由来RPE細胞と同等の前臨床データ•

2005年改定の米国FDAのtissue donor compliance regulationsに完全適合•

培養時異種成分の混入の恐れがなく患者採血が不要•

安定供給を確保するより大きな細胞バンク•

製剤化後の保存可能期間がより長く、製剤調製拠点の集約化が可能•

注射時の細胞ロスや投与部位での細胞デブリ（破壊片）を減らす細胞保護効果•

臨床試験に関する高い実現可能性

これまでの細胞株による萎縮型AMDを対象とした第II相PORTRAY試験は、細胞株を変更するた
め、既に中断POC: proof-of-concept14

動物におけるRPEによる視力の改善・視細胞の回復
RCSラット (90日目)

用量反応

RCS: Royal College of Surgeons
Lanza and colleagues, Cloning and Stem Cells 8(3):189-199, 2006

15

hESC-RPEの臨床試験

16

38名の患者に移植し、安全性が確認されている
Mass
Eye & Ear
Infirmary
Newcastle
Jules Stein(UCLA)

Wills Eye
Institute

Moorfields
Eye
Hospital

BascomPalmer EyeInstitute

米国での臨床試験
萎縮型AMD
13名の患者に移植(投与細胞数 50～200 x 103 )ClinicalTrials.gov
NCT01345006及びNCT01344993

欧州での臨床試験
SMD
13名の患者に移植(投与細胞数 50～200 x 103 cells)

SMD
12名の患者に移植(投与細胞数 50～200 x 103)

第I/II相試験の経過観察

17

結果の概要ResultsOverall•

移植細胞に関連した安全性に対する懸念はなかった•

長期の生着及び生存の明らかなサインが示された

Day 1
1日目

2 2ヵ月目Months

6 6ヵ月目Months

1年間の経過観察中、SMD及び萎縮型AMDの両臨床試験では、いずれの試験においても参加した患者にRPE処置眼での視力の有意な改善が認められた•18名中8名（44%）に3ラインを上回る改善が認められた•18名中3名（17%）に1～3 ラインの改善が認められた•18名中6名（33%）が安定状態を維持した•

18名中1名（6%）に1 ラインを上回る減少が認められた非移植眼では、同期間中において、同様な視力回復は認められなかった

Lanza and colleagues, Lancet 2015; 385: 509-16

第I/II相試験の結果

18AMD及びSMD患者のBCVAにおいて、ベースラインに比較してポジティブな変化が確認された
SMD患者

移植前と比較したBCVAの変化（文字数）

移植前と比較したBCVAの変化（文字数）

AMD患者

移植後日数
移植眼

非移植眼

移植後日数
移植眼と非移植眼の差

アップデート：AMD及びSMD患者はいずれも、BCVAの改善が移植後2~3年間継続している2年後のSMD
BCVA：最良矯正視力
Lanza and colleagues, Lancet 2015; 385:509-16

PSCからのRPE以外の網膜構成細胞の産生

19

網膜神経節細胞 (RGC)

ヒト
ES/iPS
ESC細胞

眼野（eyeEyefieldfield）の前駆細
progenitor
胞（EFG）

網膜神経前駆細胞(RNPC)

視細胞前駆細胞(PhRP)

視細胞

3～4か月間のPSCからの分化プロセスの結果、高純度（約95%）PhRPが得られる
2か月間のPSCからの分化プロセスの結果、高純度（約99%）のRGPが得られる

視細胞前駆細胞

RCSラット及びRd1マウスにおける視細胞前駆細胞
視細胞前駆細胞は完全に視力を喪失した動物の視力を回復させる

正常な

正常な空間周波数(c/d)
SpatialFrequency (c/d)

移植動物
0.60.40.20.0対照動物喪失
リカバリン（緑）ヒト核マーカー（赤）喪失ロドプシン（赤）移植細胞と宿主組織との結合性
シナプトフィジンが宿主組織と移植細胞間に局在していることから、移植細胞と宿主網膜の間のシナプス伝達が示される（破線は宿主と移植細胞の境界を表す）

ONL: 網膜外核層
Lanza and colleagues, Nature Scientific Reports 2016 Jul13;6:29784. doi: 10.1038/srep29784

21網膜神経節前駆細胞（RGP)

マイクロビーズを用いたマウス緑内障モデルにおいてRGPの移植により宿主RGCの生存が改善
マウスとラットの緑内障モデル
UCLA及びSERJと共同作成
視神経軸索

線維柱帯
光凝固
マイクロビーズ処置

眼内高血圧
細胞注入
成熟及び伸長した神経突起細胞死

媒体

□対側眼
■マイクロビーズ処置眼

偽処置

正常
刺激強度

RGP: 網膜神経節前駆細胞

緑内障マウスにおいてRGP
はpSTR振幅を強化する
pSTRは、マウスにおけるRGC機能の最も感受性の高い指標23

角膜内皮細胞

角膜の修復：hESC由来の角膜内皮細胞角膜内皮細胞（CEC）をhESCから分化させることが可能であり、分化した細胞は成人の正常な角膜内皮細胞に酷似• 角膜に関連した失明（corneal blindess）は1,000万人• 角膜は最も多い移植臓器（1/3は内皮細胞の障害による）• 治療法：角膜全体の移植としての「全層角膜移植手術（Penetrating Keratoplasty）」
角膜内皮の移植とデスメ膜の処置（DSEK）が普及してきた

ZO-1
tightjunctions
密着結合

Na+/K+ATP
Na+K+ATPase
アーゼ(Na/Kpumpポンプ）

hESC-CECは正常なCECに類似

網羅的遺伝子解析：hESC-CECと成人CECはほぼ一致

Lanza and colleagues, PLoS One 2015 Dec 21;10(12):e0145266. doi: 10.1371/journal.pone.0145266. eCollection 2015.
Washingtoneye.com

25

本日の内容

I

はじめに

II

眼科領域プログラム（網膜色素上皮細胞（RPE）、視細胞前駆細胞、網膜神経節前駆細胞（RGP)、及び角膜内皮細胞）

III

他の疾患領域への応用（血管芽細胞由来間葉系幹細胞（HMC）、及び血管前駆細胞）

IV日本のアカデミアとの共同研究

26

血管芽細胞由来間葉系幹細胞（HMC）

血管芽細胞由来間葉系幹細胞（HMC）

28

HMCは組織由来のMSCよりも若く（BM-MSCよりも30,000倍拡大培養できる）、強力である。6種の前臨床モデルでproofof-conceptが実証された。
• HMCの効率的な生産法を開発済み• HMCは免疫修飾性であり、免疫抑制は不要• 細胞の存続は一時的であり、発がん性のリスクはきわめて低い• プラットフォーム技術となる（6適応症で治療の可能性が示された）

環境刺激

HMCは臨床で使用される他のMSCよりも優れている• BM及びCB MSCに比較して治療効果が大きい

抗炎症作用• BM及びCB MSCに比較して遊走性が優れている• BM及びCB MSCに比較してIL-6の量が低減• 細胞の供給源に限界がない（かつバラツキがない）

免疫修飾
抗アポトーシス作用
傷害組織への遊走
組織修復
前駆細胞の増殖及び分化を刺激

BM: 骨髄、CB: 臍帯血多発性硬化症モデルの実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）における臨床症状をHMCは劇的に改善（BM-MSCではみられない）

29

関心領域（ROI）の等位面の可視化（Isosurface）

関心領域（ROI）の等位面の可視化（Isosurface）• HMCはEAEの臨床症状を劇的に低減• 予防的及び治療的に抑制• In vitroでT細胞機能を抑制（HMCとBM-MSCの比較における）サイトカイン発現の差異• （hESC-MSCと BM-MSCの比較における）傷害組織への遊走能の差異•Lanza and colleagues, Stem Cell Reports 2014 Jun 6;3(1):115-30. doi: 10.1016/j.stemcr.2014.04.020. eCollection 2014.

ループス及びクローン病の動物に対するHMCの強力な治療効果30

血清クレアチニン

各蛋白尿データ

生存率

Human embryonic stem cell-derived mesenchymal
cells preserve kidney function and extend lifespanin NZB/W F1 mouse model of lupus nephritis
Austin Thiel, Gregory Yavanian, Maria-Dorothea Nastke,Peter Morales, Nicholas A. Kouris, Erin A. Kimbrel &Robert Lanza

対照マウス

処置後日数

Proteinuri
蛋白尿a

対照
対照

注射群

ベースライン

処置後3ヵ月肛門瘻あり

肛門瘻なし（完全寛解）

注射群

Lanza and colleagues, Nature Scientific Reports 2015 Dec 2;5:17685. doi: 10.1038/srep17685.
Lanza and colleagues, Regenerative Medicine 2016 Jan;11(1):33-43. doi: 10.2217/rme.15.69.

処置後6ヵ月部分寛解

MSCの対象となりうる適応症

31• 100種以上の自己免疫疾患
現在MSCによる治療を行っている疾患の割合• 多発性硬化症• 変形性関節症• ループス• 再生不良性貧血• クローン病／過敏性腸症候群• 慢性疼痛• 下肢虚血hES/hiPS-MSCは臨床応用に理想的な特性を持つ• 心不全／心筋梗塞• 脳卒中• 免疫抑制を必要としない• 存続が一過性• 移植片対宿主病• 放射線処置が可能• 脊髄損傷• 肝疾患• 腎疾患• 肺気腫／肺疾患• 損傷治癒（潰瘍／褥瘡／熱傷）• HSCの移植／放射線療法を受けたがん患者• 眼疾患（ブドウ膜炎、網膜変性、緑内障）
心筋梗塞（22.9%）
糖尿病（10.3%）
脊髄損傷（9.2%）
クローン病（3.8%）
再生不良性貧血（1.5%）
リウマチ性関節炎（1.1%）
脳傷害（0.4%）

Xin Wei et al. Acta Pharmacol Sin 2013; 34:747-754.

移植片対宿主病（16.0%）
肝硬変（10.3%）
変形性関節症（8.0%）
多発性硬化症（3.4%）
全身性ループスエリテマトーデス（1.1%）
パーキンソン病（0.8%）
その他（11.0%）

血管前駆細胞血管修復

33

PSCから分化させた血管前駆細胞による血管傷害の修復

リンパ系細胞

骨髄系細胞
血管芽細胞
血管内皮細胞

毛細血管

血管芽細胞は虚血肢への血流を回復させ、重篤な心筋梗塞発症後の死亡率を半減させる

Survival ofデータ1の生存：生存率
Data 1:Survival proportions
溶媒のみ
Mediumonly
ATC-BC
ShamOperation
偽処置

生存率（%）
Percent
survival

1008060402000（経過日数）
Lanza and colleagues, Nature Methods 2007 Jun;4(6):501-9.

1020Time
経過時期3040

本日の内容

I

はじめに

II

眼科領域プログラム（網膜色素上皮細胞（RPE）、視細胞前駆細胞、網膜神経節前駆細胞（RGP)、及び角膜内皮細胞）

III

他の疾患領域への応用（血管芽細胞由来間葉系幹細胞（HMC）、及び血管前駆細胞）

IV日本のアカデミアとの共同研究

34

腎疾患を対象とした再生医療に関する京都大学CiRA長船教授との共同研究

35

腎疾患に対する新たな細胞医療の可能性を探索
OSR1+
SIX2+

OSR1+

Stage 1
iPS細胞

Stage 2

Stage 3中内胚葉
Day1
Activin A
CHIR99021

Day3
BMP7
CHIR99021

Day6

Stage 4

中間中胚葉

腎前駆細胞

Day11Day28

TTNPB

TGFβ1
DMH1

腎臓

マウス急性腎障害モデルにおけるヒトiPS細胞由来腎前駆細胞の腎障害抑制作用を確認

T. Toyohara et al, Stem Cells Trans Med

2015; 4:980-992

大阪大学との共同研究
次世代の細胞医療に関わる研究開発で共同研究講座を設置

大阪大学
次世代の医療として期待される細胞医療の実用化を前進させるために必要な新たな技術基盤の開発••••

細胞ソース開発
細胞加工技術細胞の高機能化
治療効果向上36

わたしたちの目指すもの

再生医療の潜在力を最大限に引き出すことにより、科学の進歩を患者さんの価値に変える

37

注意事項
この資料に記載されている現在の計画、予想、戦略、想定に関する記述及びその他の過去の事実ではない記述は、アステラスの業績等に関する将来の見通しです。これらの記述は経営陣の現在入手可能な情報に基づく見積りや想定によるものであり、既知及び未知のリスクと不確実な要素を含んでいます。様々な要因によって、これら将来の見通しは実際の結果と大きく異なる可能性があります。
その要因としては、（i）医薬品市場における事業環境の変化及び関係法規制の改正、（ii）為替レートの変動、（iii）新製品発売の遅延、（iv）新製品及び既存品の販売活動において期待した成果を得られない可能性、（v）競争力のある新薬を継続的に生み出すことができない可能性、（vi）第三者による知的財産の侵害等がありますが、これらに限定されるものではありません。また、この資料に含まれている医薬品（開発中のものを含む）に関する情報は、宣伝広告、医学的アドバイスを目的としているものではありません。