基礎老化研究 43（1）; 31－37, 2019

【総説】

鉄代謝とその制御
宮沢東海大学健康学部正樹
健康マネジメント学科

要約
鉄は酸素の運搬をはじめ、エネルギー産生、DNA の複製など生体や細胞の恒常性維持に必要不可欠なミネラルであり、ヘム鉄や鉄硫黄クラスターを活性中心としたタンパク質の重要な機能性分子である。鉄の欠乏は鉄欠乏性貧血をはじめとする栄養障害の原因となる一方で、過剰な鉄は酸化障害を誘発する活性酸素種の産生要因となり、老化の促進、発がんや腫瘍の悪性化を促すことが懸念されている。そのため、細胞内の鉄濃度は正常な生理機能を維持するために素早くかつ厳密に制御されなければならない。この鉄の代謝に関する研究はここ数年で多くの新たな発見があり、本稿では生体および細胞内の鉄調節機構の概説とマイクロ RNA による新たな鉄代謝制御を中心に紹介する。

キーワード：Iron metabolism, Ferritin, Transferrin receptor 1, Iron regulatory protein,miRNA
１．はじめに鉄はヘム鉄、非ヘム鉄、鉄硫黄クラスターとして核酸合

成人男性の体内には約 4 g の鉄が存在する。生体には成に関わるリボヌクレオチドレダクターゼやエネルギー能動的な鉄の排出機構は備えられておらず、食事により代謝における種々の酵素（アコニターゼ、クエン酸シン

消化管から吸収すべき鉄は１日にわずか 1 mg 程度であターゼ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、NADH デヒる。これは、腸粘膜や皮膚の脱落、失血、汗などを介しドロゲナーゼ、コハク酸デヒドロゲナーゼなど）の活性て 1 日に約 1 mg の体外へ排出される鉄を補う目的であ中心となり、多くの生体反応プロセスに関与する［3］。

る［1］。

そのため、生体は常に十分な鉄を保持する必要があるが、生体内の約 60％の鉄は赤血球内のヘモグロビンのヘ鉄はレドックス活性を有するために、過剰な鉄はフェンム鉄として存在している。そして、約 5％は筋組織におトン反応を介したヒドロキシラジカルの発生原因となけるミオグロビン中に存在する。また、鉄貯蔵の場であり、酸化ストレスを起因とする細胞障害を引き起こし、る肝臓には、後述するフェリチンの内部に貯蔵鉄として繊維化、アポトーシス、発がんにつながる［1, 4, 5］。常約 30% の鉄が含有されている。１日１mg 程度の鉄摂取

染色体劣性遺伝である原発性へマクロマトーシスでは生にもかかわらず、生体は造血や鉄含有タンパク質の産生体内貯蔵鉄の異常な増加により肝臓、すい臓、心臓、皮のために１日 20-25 mg の鉄を必要とする。そのため、膚などの実質細胞に鉄の沈着が生じ、それによる臓器障利用される鉄の大半は約 120 日を経過して寿命となった害の結果として、肝硬変、糖尿病、心不全が引き起こさ

赤血球をマクロファージが貪食し、取り出された鉄を再れる［6］。つまり、鉄欠乏と過剰鉄の各々が細胞障害を利用することで補われている［1, 2］。

招き、臨床症状を呈する個体レベルの障害へとつながる

鉄はポルフィリン環と二価鉄の錯体であるヘム鉄とし諸刃の剣であるといえる。それゆえ、適切かつ安全な量てヘモグロビン内に存在し、酸素の輸送を担う。また、の鉄を維持するために、細胞は「生体内」および「細胞内」の両方の鉄を制御する多彩な鉄制御システムを構築

連絡先：宮沢正樹〒 259-1292

神奈川県平塚市北金目 4-1-1
TEL：0463-58-1211（代表）内線 5728, 5738

している。
２．鉄の吸収と再利用に関わる因子
これまでに細胞内の鉄代謝ネットワークの全容が徐々FAX：0463-50-2259に明らかになり、おおよそ 150 の因子が関与し、100 以

E-mail：m.miyazawa@tsc.u-tokai.ac.jp

上の反応が存在することが分かってきた［7］。ここでは、－ 31 －

その中でも鉄の制御で中心的な働きをする因子および経で TfR1 および Tf はリサイクルされる。TfR1 は赤芽球路について解説する。に多く発現し、ヘモグロビンの合成に必要な大量の鉄の供給に重要な働きをする。また、鉄は核酸合成に必須でa）「生体内」への鉄の吸収およびその制御あるリボヌクレオチドレダクターゼの活性中心でもある

食事により体内へ取り込まれた鉄は、腸上皮細胞のため、細胞増殖の著しい腸上皮細胞や腫瘍細胞で TfR1

管腔側において divalent metal transporter １（DMT1）の高い発現が確認されている。一方で、鉄排出タンパクを介して細胞内へ吸収される。そして、唯一既知である

質 FPN は多くの腫瘍細胞で抑制されていることが明ら

細胞内から鉄を排出するポンプ、フェロポーチン（FPN）かとなっている。これは主に DNA のメチル化による発により鉄は基底膜側から血清中へ放出される［1］。哺乳現レベルの抑制あるいはヘプシジンの発現上昇によるも類において生体内の鉄の量は肝細胞ペプチドホルモンでのであり、結果的に高い細胞内鉄濃度の維持につながるあるヘプシジンにより制御されている［8］。ヘプシジン［12, 13］。

は血液中を循環し、鉄排出ポンプである FPN と直接結細胞内の鉄結合性タンパク質であるフェリチンは余剰合することでその分解を促進し、細胞内から血清中へのな鉄を貯蔵する細胞内の鉄貯蔵庫として重要な役割を果

鉄の放出を制限することで鉄の細胞内保持を促進する。

たしている（図２）。フェリチンは重鎖（H サブユニット）

具体的には、血清ヘプシジンの上昇は食事による鉄の吸および軽鎖（L サブユニット）の 24 個のサブユニット

収を担う十二指腸上皮細胞、赤血球から鉄のリサイクルが集まった中空構造の籠状タンパク質であり、この空間を行う脾臓マクロファージ、鉄の貯蔵を担う肝細胞に存に最大でおおよそ 4500 個の鉄分子を格納することがで在する FPN を下方制御して血清鉄を減少させる。（図きる。フェリチン H は鉄を二価から三価に酸化させる

１）。

フェロキシダーゼ活性を有し、鉄をレドックスネガティ
ブな安全な状態で保存することで、フェントン反応によｂ）「細胞内」への鉄の取り込みおよびその利用るヒドロキシラジカルの生成を抑制することができる。

トランスフェリン（Tf）は鉄（Fe）のキャリアとしまた、フェリチン L は構造全体を支持する役目を担うて働く血清タンパク質であり、１分子あたり２原子のとされている［14］。細胞内の鉄が欠乏状態になった場

三価鉄と結合し、Tf-Fe 結合体として血流に乗り全身合はフェリチンがリソソームで分解されることで鉄が取の細胞に鉄を供給する［9］。トランスフェリン受容体 1り出され利用される［15］。

（TfR1）は、この Tf-Fe 結合体を効率的に細胞内に取り細 胞 内 に 存 在 す る 鉄 の 多 く は、poly-（rC）-binding込むための二量体膜貫通型タンパク質であり、すべてのprotein（PCBP）ファミリーにより非ヘム鉄として直接タ脊椎動物および細胞種で発見されている［10］。TfR1-ンパク質に組み込まれ利用されるか［16, 17］、ヘム合成

Tf-Fe 複合体はエンドサイトーシスにより細胞に取り込経路および鉄硫黄クラスター合成経路の重要な段階が局まれ、続いてエンドソーム内で鉄が Tf から解離する（図在しているミトコンドリアへと集約される［18］。鉄のミ２）。エンドソーム内の鉄は DMT1 を介して細胞質へ放トコンドリアへの輸送やヘム鉄および鉄硫黄クラスター出され［11］、エンドソームは細胞膜と再融合することの輸送については現在も不明な点が多く残されている。

図１

生体内の鉄代謝制御
食事による鉄は腸上皮細胞の DMT1 を介して細胞内へ取り込まれる。そして全身の鉄濃度は HAMP 遺伝子にコードされている肝細胞ペプチドホルモンであるヘプシジンと鉄排出ポンプである FPN により制御される。

－ 32 －

図２

細胞内の鉄代謝制御
血清中の鉄は Tf と結合し、TfR1 および DMT1 を介して細胞内へ取り込まれる。そしてヘム鉄および鉄硫黄クラスタ－の合成に利用される。余剰鉄は鉄貯蔵タンパク質であるフェリチンにより安全に貯蔵されるか、FPNにより細胞外へ排出される。

３．IRE-IRP 制御システム

protein（IRP）1 および 2 と相互作用することができる

細胞内の鉄代謝制御はそれに関わる遺伝子群の転写（図３）。IRP1 と IRP2 は相補的に働くが、ノックアウ後調節により厳密に制御されている。上述した DMT1、トマウスを用いた研究により IRE-IRP 制御系は IRP2 がFPN、TfR1、フェリチン H および L の mRNA は、コー中心的な役割を果たしていることが明らかとなっている

ド配列（CDS）に隣接する 5’- または 3’- 非翻訳領域（UTR）［20］。にステムループ構造（C-A-G-U-G-U または C）を含む鉄

特筆すべきは、IRE が 5’- または 3’-UTR のどちらに応答性エレメント（iron-responsive element : IRE）を位置するかにより IRE-IRP の相互作用による転写後調有している［19］。そして IRE は 2 つの機能的に類似節が全く逆になる点にある。鉄欠乏状態において IRPする mRNA 結合型鉄調節タンパク質 iron regulatoryは活性型となり IRE のステムループに結合することが

図３

IRE-IRP 制御系による細胞内の鉄代謝制御
細胞内の鉄が欠乏状態の場合、IRP1 および 2 は IRE のステムループと結合する。その一方で、鉄が過剰である場合、IRP1 は鉄硫黄クラスターと会合し、IRP2 はプロテアソームによる分解を受けることにより IRE から解離する。フェリチンおよび FPN の mRNA は 5’-UTR 側に IRE を有し、TfR1 および DMT1 mRNA は3’-UTR 側に IRE を有する。

－ 33 －

可能となるが、IRP 標的遺伝子の 5’-UTR に IRE が位置

最終的なフェリチンの量は IRE-IRP および ARE-Nrf2-

している場合、IRP の IRE への結合は標的 mRNA とリKeap1 制御系の両軸により決定される。また、FPN はボソームの相互作用を阻害し、結果としてその遺伝子の5’-UTR IRE を介した IRP による調節とヘプシジン－翻訳阻害を引き起こす（図３）。一方で、3’-UTR に IRE

FPN 経路による調節の重複が存在する。そのため FPNを有する場合、IRP の IRE への結合は、エンドヌクレアーは細胞内および生体内の鉄状態の両方に相関し、複数のゼによる mRNA の分解から保護する効果を発揮し、標シグナル伝達経路を介して制御される［8, 24］。

的 mRNA を安定化させる。対照的に、鉄過剰状態におまた、これまで鉄の調節は IRP に強く依存して調節

いて IRP1 および 2 は不活性型となり IRE から解離する。

されていると考えられてきたが、近年の研究により、二

これは IRP1 が鉄硫黄クラスターと相互作用し、IRP2価鉄が直接 5’-UTR IRE へ結合し、ステムループの構造がプロテアソームによる分解を受けるためである（図３）

変化を引き起こすことで IRP への親和性の低下、リボ［21］。この IRP の解離状態において、5’-UTR に IRE をソーム誘導因子 eIF4F の親和性の増加を介して転写後有する mRNA は、翻訳の活性化が見られ、3’-UTR に調節を制御する可能性も示唆された［25-27］。

IRE を有する mRNA は、エンドヌクレアーゼによる分４．鉄代謝系における miRNA の新たな役割解を受けることになる［22］。
5’-UTR に位置する IRE は鉄貯蔵タンパク質フェリチa）miRNA 生合成における鉄の重要性

ンや鉄排出タンパク質 FPN といった細胞内の鉄の量をマイクロ RNA（miRNA）は 20 塩基前後の短い一本低下させる作用を有する遺伝子において見いだされる。

鎖の非コード RNA 分子であり遺伝子の転写後調節にその一方で、3’-UTR に位置した IRE は鉄の細胞内取り関与することで様々な生命現象を調節する［28］。前駆込みを促進させる遺伝子、TfR1 や DMT1 で見いだされ体である primary miRNA（pri-miRNA）はリボヌクレている（図３）。そのため、鉄が欠乏した場合、IRP のアーゼ Drosha および Dicer によってプロセシングを受活性化によりフェリチンおよび FPN の量は低下し、そける。そして、遺伝子のサイレンシングに直接関与す

れと同時に TfR1 および DMT1 の発現の上昇が生じて、る Ago タンパク質を含む複合体 RNA-induced silencing

細胞内鉄濃度は増加する。鉄が過剰な場合は、IRP の不complex（RISC）に組み込まれて成熟 miRNA となる。

活性化を介して逆の反応が生じることで、細胞内鉄濃度

miRNA の機能に必須なシード配列（5’ 末端より 2-8 塩基）は減少する（図３）。

は、標的 mRNA の 3’-UTR 内の相補的な配列と相互作その他の制御として、ヒ素、ロテノン、ヘミンといっ用することで RISC をその場へリクルートする（図４）。

た酸化ストレス誘導因子、ならびに tert- ブチルヒドロ

その後、標的 mRNA と会合した RISC は、標的遺伝子キノンやレスベラトロールといった抗酸化物質は、ヒの翻訳を妨げるか、あるいは分解を誘導することによりトあるいはマウスにおけるフェリチンの転写を活性化その遺伝子を抑制する。この miRNA の生合成の過程にすることが明らかとなっている。これは転写開始部位関する近年の研究は、鉄の重要な役割を示している。例から約 4 kb 上流に位置する抗酸化剤応答エレメント

えば、リボヌクレアーゼ Drosha は核内において RNA（antioxidant response element: ARE）に NF-E2-related

結 合 タ ン パ ク 質 DiGeorge critical region 8（DGCR8）

factor 2（Nrf2）や JunD が 結 合 す る た め で あ り［23］、と複合体を形成して pri-miRNA のプロセシングを行う

図４

miRNA 生合成プロセスにおけるヘム鉄の関与－ 34 －

が、この DFRC8-Drosha 複合体の活性化にヘム鉄が必した機構が同調し、協調的に働くという新たな遺伝子制須であることが明らかにされた［29］（図 4）。

御機構を提案した。

b）miRNA による TfR1 mRNA の分解制御

５．鉄代謝とがん細胞内への鉄の取り込みを担う TfR1 の mRNA 量は細胞分裂が活発ながん細胞は、エネルギー産生やIRE-IRP 制御系により細胞内の鉄濃度と逆相関関係にDNA の生合成を活性化させるために常に多くの鉄を保ある。TfR1 mRNA の 3’-UTR に位置している約 700 bp持する必要があると考えられている。鉄の取り込みを担の領域には 5 つの IRE ステムループ（A-E）が含まれてう TfR1 の高い発現は様々な腫瘍細胞で散見されるが、いる［30］。これらの IRE ステムループからの IRP の解その高発現のメカニズムは不明な点が多い［34-36］。筆

離は TfR1 mRNA の不安定化および分解を進行させる者の研究においても、すい臓がんの患者で TfR1 の高いが、詳細な分解メカニズムは不明な点が多く残されてい発現と生存率の低下が相関することを示した［33］。さる。TfR1 mRNA の分解に関する初期の研究は、IRE 領らに、そのサンプルにおいて miR-7 の発現量が高いグ

域内の特定の部位がエンドヌクレアーゼにより切断されループは、TfR1 の発現量が有意に低下していたことかることが分解の起因となると示唆した［31］。しかしなら、miR-7 の発現制御機構もがん細胞内の鉄の調節に重がら、その発見から約 25 年が経った近年の詳細な解析要であることを示唆しており、現在解析を進めている。

は、これまでの知見と一致せず、TfR1 不安定化に寄与

細胞内鉄濃度の増加は、フェントン反応を介したヒドするいくつかの IRE ステムループを含まない配列を提ロキシラジカルの発生を促し、DNA への酸化障害を誘案した［32］。この結果は、鉄濃度依存性の IRE-IRP 制発する。そのため、過剰な鉄はヒトにおいて発がんの御系とは独立した TfR1 mRNA 分解メカニズムの可能リスクファクターになり得ると提言されている［5, 37,性が高いと考えられた。そのため、鉄を介した特定のエ38］。また、NIH などが実施した大規模なコホート調査

フェクター分子やその分解経路はいまだに明らかにされでは、鉄分の摂取量と食道がん、結腸直腸がん、肝臓がん、ていない。

肺がんなど、いくつかの悪性腫瘍の発生率が正の相関をそこで筆者らは TfR1 IRE における IRP 結合部位に示した［39, 40］。そのため、多くの研究者は鉄のキレーその分解を制御する配列が含まれる可能性を考えた。そト剤の投与による抗腫瘍効果について長年研究を行ってして TfR1 IRE 上にいくつかの保存された miRNA のきた。しかし、現在までに FDA の認可を受けた抗がんターゲット配列が含まれることを TargetScan（http://剤としての鉄キレート剤は存在しない。これは IRE-IRP

www.targetscan.org）による解析で見出した。具体的制御系による鉄濃度調節機構が素早く（数十分～数時間には、miR-124、miR-7、miR-141/200a がそれぞれ TfR1以内）機能し、鉄キレート剤投与による鉄の欠乏効果がmRNA の IRE ス テ ム ル ー プ B、C お よ び E に 結 合 す一時的となることが要因であると考えられる。今後、鉄る可能性がある miRNA の候補として挙がった。また、代謝の全容解明が進み、鉄の濃度をがん細胞特異的にそmiR-9 の標的配列が IRE ステムループ A の上流、miR-して不可逆的に減少させる方法が明らかとなれば鉄代謝

144 および miR-145 が IRE ステムループ B と C の間のを標的としたがん治療が実現するかもしれない。

領域に存在することを明らかにした。筆者らはこれらの miRNA に対して詳細な解析を行った結果、miR-7 お

引用文献

よび miR-141/200a が TfR1 の IRE ステムループを標的

1.

1:208-217.

［33］。そして、この miRNA による mRNA の分解は鉄による IRP の解離を起因としていることを明らかに示2.

ニストは鉄処理あるいは IRP のノックダウンにより誘3.

ら の 結 果 は miRNA に よ る mRNA 分 解 が IRP に よ るmiRNA 標的配列の保護の有無で制御されうることを示し、IRE-IRP 制御系および miRNA 分解系の 2 つの独立

図５

Chifman J, Laubenbacher R, Torti SV: A systems
biology approach to iron metabolism. Adv Exp唆した。また、miR-7 および miR-141/200a のアンタゴ導される TfR1 mRNA の分解を有意に抑制した。これ

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Abstract
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energy production, DNA synthesis and numerous metabolic pathways by serving asa functional constituent of various key proteins. In contrast, excess iron is harmful bycatalyzing generation of reactive oxygen species and causing oxidative cell damage leads
to cell death and carcinogenesis. Therefore, iron metabolism must be finetuned to maintainnormal cellular functions as well as to prevent iron-mediated oxidative stress. Recent studyof iron metabolism continues to be a vibrantly field, with many breakthroughs and novelinsights. Here we show overview of some key factors involved in iron metabolism, and newiron regulatory mechanisms by micro RNA.

Keywords：Iron metabolism, Ferritin, Transferrin receptor 1, Iron regulatory protein,miRNA－ 37 －