Dec. 2015

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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337（ 13 ）2013/2014 シーズンのインフルエンザ小児症例に対するノイラミニダーゼ阻害薬の臨床効果の比較
菱木はるか 1）・石和田稔彦 2）・内藤幸子 1）・長澤耕男 1）・染谷知宏 3）・
井上紳江 4）・原木真名 5）・黒崎知道 6）・亀岡洋祐 7）・鈴木和男 7,8）
千葉大学医学部附属病院小児科

1）

千葉大学真菌医学研究センター感染症制御分野

2）

五井病院小児科

3）

山之内病院小児科

4）

まなこどもクリニック5）

くろさきこどもクリニック

6）

A-CLIP 研究所

7）

帝京大学アジア国際感染症制御研究所

8）（2015 年 10 月 1 日受付）

2013/2014 インフルエンザシーズン後半に，インフルエンザと診断しノイラミニダーゼ阻害薬（オセルタミビル，ザナミビル，ラニナミビル）を使用した小児症例について，服薬コンプライアンスを確認したうえで，3 剤の臨床効果について比較検討を行った。吸入・服薬コンプライアンスは 3 剤ともおおむね良好であった。A 型よりも B 型インフルエンザで発熱が有意に遷延したが，3 剤の臨床効果や副作用に大きな差は認めなかった。二峰性発熱の症例は少なく，ノイラミニダーゼ阻害薬による差も認めなかった。吸入・服薬コンプライアンスが良好であればノイラミニダーゼ阻害薬の効果に差がないことが示された。

インフルエンザは毎年冬季を中心に流行し，小長することが報告されている 1）。また，抗インフ児から成人まで幅広い年齢層に呼吸器感染症を起ルエンザ薬が使用される前の臨床研究で B 型インこす。インフルエンザに対してはインフルエンザ

フルエンザは A 型に比較し，有熱期間がやや長い

A 型及び B 型両者に有効なノイラミニダーゼ阻害ことが報告されている 2）。一方，ノイラミニダー薬であるオセルタミビル，ザナミビル，ラニナミゼ阻害薬で治療した場合，一般的には発熱期間がビルが内服または吸入により外来で使用可能であ無治療の場合に比較して短縮することが，各薬剤る。の臨床試験で報告されているが 3），国内で A 型，B抗インフルエンザ薬を使用しない場合の平均有型両方の流行があったシーズンにおいて，B 型イ

熱日数は，A 香港型の場合 3.35 日であること，二ンフルエンザは A 型と比較し，ノイラミニダーゼ

峰性発熱が 28% で見られ，その場合発熱期間が延阻害薬のひとつであるオセルタミビル投与後に，

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発熱が遷延する例や二峰性発熱を認める例が多いということが報告されている

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ノイラミニダーゼ阻害薬以外の併用薬や，症状が。今回私たちは， 遷延し再診した場合の追加治療等については，担4,5）B型インフルエンザの流行が主体であった当医の判断で行うこととした。ノイラミニダーゼ

2013/2014 シーズン後半のインフルエンザ流行期

阻害薬の服薬状況，投薬後の症状や経過，37.5°Cに，ノイラミニダーゼ阻害薬 3 剤の臨床効果につ未満に解熱した日時，ノイラミニダーゼ阻害薬のいて，服薬コンプライアンスを確認したうえで， 副作用などについては，治癒証明書など記載目的
発熱遷延例の状況を中心に比較検討したので報告で再診した際に調査した。

72 時間以上解熱しない場合・二峰性発熱（いっする。

た ん 37.5°C 未 満 に 解 熱 後， 24 時 間 以 降 に 再 び

対象と方法

37.5°C 以上に発熱したもの）を認めた場合を発熱
遷延例とし，投与したノイラミニダーゼ阻害薬の2014 年 2 月 18 日〜4 月 8 日の期間に，呼吸器症種類，インフルエンザの型，インフルエンザワク状を主訴に研究協力機関の小児科外来を受診し， チン接種歴などについて比較検討を行った。有意迅速抗原検査（各施設で使用している検査キット

差検定には Studentʼs t-test を用いた。なお，本研究を使用）でインフルエンザ陽性となった 16 歳以下は千葉大学倫理審査委員会の承認（審査番号：の患者のうち，保護者あるいは本人から文書によ1749）を得て行った。

る同意を得られた 206 例を対象とした。これらの患者に対して，保護者あるいは本人と相談し，担結果当した医師の裁量によりラニナミビル（イナビル ®），ザナミビル（リレンザ ®），オセルタミビル

1. ノイラミニダーゼ阻害薬別対象症例の内訳（表 1）（タミフルドライシロップ ® またはタミフル ®）の対象症例は 206 例であった。投与されたノイラいずれかを添付文書上の用法・用量で処方した。 ミニダーゼ阻害薬は，ラニナミビル 24 例，ザナミ初診時に，性別，年齢，37.5°C 以上の発熱を認め

ビル 83 例，オセルタミビル 99 例であった。イン

た日時，2013/2014 シーズンのインフルエンザワ

フルエンザの型別では，いずれの投与群でも B 型

クチン接種歴と接種回数について調査を行った。 が A 型より多かった。平均年齢は，ラニナミビル

表 1. ノイラミニダーゼ阻害薬別対象症例の内訳

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68―6339（ 15 ）投与群が 8.9 歳，ザナミビル投与群が 9.2 歳，オセ間，ザナミビル投与群 42.2 時間，オセルタミビルルタミビル投与群が 5.3 歳であった。インフルエ

投与群 40.3 時間であった（表 2-1）。治療開始後 72

ンザワクチン接種歴のある症例の割合は，ラニナ

時間以上の発熱を認めた症例の割合は，ラニナミ

ミビル群 54.2%，ザナミビル投与群 55.4%，オセビル群 16.7%，ザナミビル群 12.0%，オセルタミ

ルタミビル投与群 45.5% であった。

ビル群 13.1% であった。72 時間以上の発熱を認めた症例の投与薬剤別，インフルエンザ型別内訳を

2. ノイラミニダーゼ阻害薬と投薬後の発熱の状

表 2-2 に示す。ラニナミビル群では A 型 0%, B 型

況（表 2-1，2-2）

18.2%，ザナミビル群では A 型 0%, B 型 14.5%，オ

平均治療開始病日は，発熱した日を第 1 病日とセ ル タ ミ ビ ル 群 で は A 型 10.3%, B 型 14.3% でして，1.8 日〜2.0 日であった。第 3 病日（発熱後あった。二峰性発熱はラニナミビル群では認め48 時間以内）までに受診した症例の割合は，ラニず，ザナミビル群で 1 例（B 型 1 例），オセルタミ

ナミビル投与群 100%，ザナミビル投与群 98.8%， ビル群で 2 例（A 型 1 例，B 型 1 例）に認めた。
オセルタミビル投与群 96.0% であった。治療開始後の平均有熱期間は，ラニナミビル投与群 36.6 時
表 2-1. ノイラミニダーゼ阻害薬と発熱の状況

表 2-2. ノイラミニダーゼ阻害薬別発熱遷延例

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3. ノイラミニダーゼ阻害薬別・インフルエンザ
型別の治療開始後平均有熱期間（図 1）

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4. 選択薬剤と服薬コンプライアンス（表 3）
服薬コンプライアンスの調査では，不明例を除治療開始後の平均有熱期間は A 型全体で 31.8

くといずれのノイラミニダーゼ阻害薬投与群と時間，B 型全体で 43.07 時間となり，B 型で有意にも，90% 以上の良好な服薬コンプライアンスが得有熱期間が長かった（p＝0.011）。薬剤別で検討すられていた。ラニナミビル群では少なくとも 70%ると，ラニナミビル群の A 型で平均有熱期間が最の症例が薬局で吸入を完了していた。

も短かったが，症例数が少ないため B 型との有意差は認めなかった。ザナミビル群では，A 型に比べ B 型で平均有熱期間が有意に長かった（p＝0.049）。オセルタミビル群では，A 型と B 型とで5. ワクチン接種歴とインフルエンザ型
インフルエンザワクチン接種の有無と罹患した型には，明らかな関係は認めなかった。

有熱期間の差は認めなかった。
図 1. ノイラミニダーゼ阻害薬別・インフルエンザ型別の治療開始後平均有熱期間

ノイラミニダーゼ阻害薬別・インフルエンザ型別の治療開始後平均有熱期間を平均±S.E.（時間）で示す。
平均有熱期間は B 型で有意に長かった（*p＝0.011）。ラニナミビル群の A 型で平均有熱期間が最も短かっ
たが，同群の B 型や他薬剤群の A 型との有意差は認めなかった。ザナミビル群では，A 型に比べ B 型で平均有熱期間が有意に長かった（**p＝0.049）。オセルタミビル群では，A 型と B 型とで有熱期間の差は認めなかった。

表 3. 各ノイラミニダーゼ阻害薬の吸入・服薬コンプライアンス

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68―6341（ 17 ）表 4. インフルエンザ型別インフルエンザワクチン接種状況

6. ノイラミニダーゼ阻害薬の副作用までの時間が，他の 2 薬剤に比べ約 40 時間長かっ

治療中の薬剤による副作用と思われる症状は， たが，統計学的な有意差はなかったと報告していラニナミビル投与群では認めず，ザナミビル投与る 6）。我々の検討では，B 型インフルエンザが主群で 4 例（4.8%），オセルタミビル投与群で 2 例体であったが，治療開始後の平均有熱時間は，ラ（2.0%）に認めた。内訳は，ザナミビル投与群でニナミビル，オセルタミビル，ザナミビルの順で，は「蕁麻疹」，「うなされた」，「嘔気」，「壁に向かっ36.6 時間〜42.2 時間の間におさまっていた。ラニて話す」であった。オセルタミビル投与群では「蕁

ナミビルに関しては，同じ吸入治療薬であるザナ麻疹」が 2 例であった。このうち，担当医が薬剤ミビルに比べ，二峰性発熱の頻度が低年齢の小児との因果関係ありと判断したのは，ザナミビル投で有意に高かったとする報告がある 7）。しかしな

与群での「嘔気」1 例のみであった。

がら，我々の検討では，症例は少ないもののラニナミビルで二峰性発熱を認めた症例はなかった。

考察

ラニナミビルは単回投与での治療が可能なノイラミニダーゼ阻害薬であり，国内で多く使用されて今回検討した B 型インフルエンザが流行の主体いる。市販後調査報告では，5 歳以下の小児におであった 2013/2014 シーズン後半に，現在広く使いて，「あまり吸入できなかった」例が多かったこ

用されているノイラミニダーゼ阻害内服薬，吸入と，吸入場所に関しては，「吸入できた」と回答し薬の比較検討を行った。B 型インフルエンザウイた割合は，医療機関，保険薬局，自宅の順で高ルスについては，国内のオセルタミビルに関するかったと報告されている 8）。我々の検討では，服検討で A 香港型インフルエンザに比較し，解熱ま薬，吸入コンプライアンスも同時に確認したが，での期間が延長する，二峰性発熱が多く認められいずれの群でも良好であり，特にラニナミビルにが，他のノイラミニ関しては，5 歳以下の使用例はなく 6 歳以上のみダーゼ阻害薬を含めて検討した報告は少ない。中の検討ではあるが，薬局での吸入が主体であり，野らは，2012/2013 インフルエンザシーズンに B医療機関や薬局で十分な指導を行えば，他の薬剤型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ阻と同等の効果が期待できると思われた。各薬剤で害薬 3 剤の小児インフルエンザ患者に対する効果副作用の差は認めなかった。

ることが報告されている4,5）を比較し，オセルタミビル群では，投薬から解熱発熱遷延例の検討を行ったところ，従来の報342（ 18 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

告 4,5）と同様，B 型において多く認めた以外，年齢・ワクチン接種歴・細菌二次感染等の有意な要因は認めなかった。インフルエンザワクチン接種の有無と罹患した型には明らかな関係は認めなかった。抗インフルエンザ薬耐性について，従来A 型に関しては多数検討されているが，B 型に関する報告は少ない。中野らは，患者から分離された B 型ウイルスのノイラミニダーゼ阻害薬に対する薬剤感受性を測定したところ，ラニナミビル・ザナミビルと比較しオセルタミビルにおいて相対的な薬剤感受性低下を認めたが，治療効果への影響の説明はできなかったと述べている 6）。同報告
では B 型の系統による感受性の違いも認めなかった。

2014/2015 シーズンまで国内で使用していた季節性インフルエンザワクチンに含まれる B 型は 1種類（山形系統またはビクトリア系統）であったが，海外では WHO により B 型 2 種類（山形系統およびビクトリア系統）を含む 4 価ワクチンが推奨されている。国内でも 2015/2016 シーズンより 4価ワクチンが導入される 9）。今後，4 価ワクチン導入以降の B 型に対するワクチンの有効性や薬剤耐性に関する検討が必要であると考えられた。
利益相反
石和田稔彦は，第一三共株式会社より講演料・指導料を受理している。

文献
1）西野泰生：小児 A 香港型インフルエンザにおける発熱の検討。小児科臨床 55: 1549〜1554,

68―6

Dec. 201520022）武内可尚：インフルエンザ II. インフルエンザの臨床学 B 型インフルエンザ。小児科
診療 63: 2054〜2056, 20003）MOSCONA, A.: Neuraminidase inhibitors forinﬂuenza. N. Engl. J. Med. 353: 1363〜1373,
20054）SUGAYA, N.; K. MITAMURA, M. YAMAZAKI, et al.:Lower clinical effectiveness of oseltamivir
against inﬂuenza B contrasted with inﬂuenza A
infection in children. Clin. Infect. Dis. 44：197〜202, 20075）加藤英治，黒田文人，川村昌代，他：A 型および B 型インフルエンザの小児に対するオセル
タ ミ ビ ル の 臨 床 効 果。外 来 小 児 科 6: 289〜292, 2003
6）中野 聡，時田章史，鈴木光幸，他：B 型イン
フルエンザウイルスのノイラミニダーゼ阻害薬に対する薬剤感受性と臨床経過の検討。外来小児科 17: 370〜374, 2014
7）KOSEKI, N.; M. KAIHO, H. KIKUTA, et al.:Comparison of the clinical effectiveness ofzanamivir and laninamivir octanoate forchildren with inﬂuenza A（H3N2）and B in the2011–2012 season. Inﬂuenza Other Respir.
Viruses 8: 151〜158, 20148）柏木征三郎，吉田早苗，山口広貴，他：長時
間作用型ノイラミニダーゼ阻害剤 laninamivir
octanoate hydrate の市販後における吸入場所と吸入状況について。日本化学療法学会雑誌60: 573〜579, 2012
9）厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会。
研究開発及び生産・流通部会資料 2014/15
シーズンのインフルエンザ流行ウイルスと次 シ ー ズ ン（2015/16）向 け の ワ ク チ ン 株 選定 理 由 に つ い て。 http://www.mhlw.go.jp/ﬁle/05-Shingikai-10601000-Daijinkanboukousei
kagakuka-Kouseikagakuka/0000087671.pdf

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

68―6343（ 19 ）Comparison of the clinical effectiveness of three neuraminidase
inhibitors for Japanese pediatric patients withinﬂuenza in the 2013/2014 season
HARUKA HISHIKI1）, NARUHIKO ISHIWADA2）, SACHIKO NAITO1）, KOO NAGASAWA1）,
TOMOHIRO SOMEYA3）, NOBUE INOUE4）, MANA HARAKI5）, TOMOMICHI KUROSAKI6）,YOUSUKE KAMEOKA7）and KAZUO SUZUKI7,8）
1）

Department of Pediatrics, Graduate School of Medicine, Chiba University
2）
Department of Infectious Diseases,
Medical Mycology Research Center, Chiba University
3）
Department of Pediatrics, Goi Hospital
4）
Department of Pediatrics, Yamanouchi Hospital
5）
Mana Kodomo Clinic
6）
Kurosaki Kodomo Clinic
7）
A-CLIP Institute8）
Asia International Institute ofInfectious Disease Control, Teikyo University

We investigated the clinical symptoms of 206 pediatric patients with influenza virus
infection and compared them among oseltamivir-treated, zanamivir-treated, and laninamivirtreated groups in 2013/2014 influenza season. The drug compliance of each neuraminidase
inhibitor was good in all three groups. Although the duration of fever after administration of thefirst dose of each neuraminidase inhibitor were significantly prolonged in the patient withinﬂuenza B infection than in the patient with inﬂuenza A infection, no statistically signiﬁcantdifference in the clinical efﬁcacy and the side effect among three groups were found. The numberof biphasic fever episodes in patients treated with neuraminidase inhibitor was rare（two episodesof oseltamivir-treated group and one episode of zanamivir-treated group）. In conclusion, under
the good drug compliance, the efﬁcacy of all three neuraminidase inhibitor was the same for thetreatment of inﬂuenza virus infection in children.