2016 年 10 月 6 日放送｢第 32 回日本臨床皮膚科医会 ④ Tomorrow's Practice １-４
医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬の申請状況」
NTT 東日本関東病院
皮膚科部長 五十嵐 敦之
はじめに皮膚科にとって懸案であったメトトレキサートの乾癬への適応拡大の要望がようやく公知申請の対象として審議され始めたことをご存じの先生もいらっしゃると思います。
そこで、本日は公知申請を含めて、皮膚科における医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬の申請状況について述べさせていただきたいと思います。

保険診療の実情
我々は通常保険診療を行っているわけですが、保険診療にはいろいろな制限がついて回ります。医薬品を使用する際は適応症に従う必要がありますが、臨床の現場では医薬品の適応外使用が常に問題となっていました。適応外使用とは、医薬品を薬事承認の範囲外、つまり添付文書に記載される効能効果以外の疾患、病態に使用することですが、海外では既に常識とされているけれども国内では未承認とされているものから、医師個人の考えで使用するものなどその範囲は広く、中には不適切な適応外使用があることも事実です。しかし希少疾患の治療には、適応外使用なくしては成り立たない面もあることも事実であり、さらに日々進歩する医学に薬事承認が追いつかず、最適な治療を行うには適応外使用を行わざるを得ないといった、海外とのドラックラグがクローズアップされてきたのも周知の通りです。

では日本の保険制度が適応外使用を認めてこなかったかというとそうではなく、実はいわゆる「55 年通知」というものがあって、これは昭和 55 年に出されたものですが、効能効果等により機械的に判断するのではなく、個々の症例ごとに個別に保険適用の可否を判断してよいと、医師の裁量権の範囲で適応外使用を保険診療として認めてきた歴史があります。
「55 年通知」
では、国内で承認され、再審査期間が終了した医薬品を対象とし、学術上の根拠と薬理作用に基づいて適応外使用を妥当とするか否かの判断が下されます。身近な例としては
平成 21 年 9 月に、ヘパリン類似物質を「アトピー性皮膚炎に伴う乾皮症」に対し使用することをレセプト審査上認めるとの通達が出されています。
しかしこうした対応についてもいくつか問題点が指摘されています。具体的には、再審査期間が終了した医薬品に限られたり、審査の現場での判断基準が明確でなく都道府県でも取り扱いに差異が生じたりする、などが挙げられました。
また、副作用被害救済制度の救済対象とするためにも、適切に使用されるためには基本的に薬事承認、保険適用を目指すべきであるとの観点から未承認薬・適応外薬を速やかに保険適用とする制度の構築が求められていました。

公知申請
そういった状況を踏まえて平成 11 年 2 月のいわゆる二課長通知（厚生省健康政策局研究開発振興課長、厚生省医薬安全局審査管理課長）により、公知申請が可能となりました。公知申請とは本邦で承認済の医薬品の適応外処方について、科学的根拠に基づいて「医学薬学上公知」であると認められる場合に、承認申請のための臨床試験の全部又は一部を新たに実施することなく効能又は効果等の追加承認が可能となる制度です。

公知申請を行うにあたっては、①欧米において既に当該適応が承認され、その承認申請資料が入手できる
場合②欧米において既に当該適応が承認され、国際的に信頼できる学術雑誌に掲載された科学的根拠となりうる論文等がある場合③公的な研究等により実施されるなど倫理性、科学性及び信頼性が確認し得る臨床試験成績がある場合のいずれかの条件を満たす必要があります。二課長通知に沿って平成 11 年 12 月のシスプラチン、D-ペニシラミンの適応拡大を皮切りに抗菌剤、抗がん剤を中心として公知申請が認められ始めました。
ここでご注意いただきたいのは、公知申請にあたっては、当該薬剤が本邦で何らかの適応症を有していることが基本条件であります。したがって本邦で何の適応取得も受けていない全くの未承認薬が公知申請で使用できるようになるということは通常ありません。
現在では公知申請は、厚生労働省が平成 22 年 2 月に立ち上げた「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」で論議されます。この会議に対する要望について
は、厚労省が学会や患者団体等からの要望を随時受け付けており、その要綱はウェブサイト上に公表されています。学会からの要望については企業見解、患者団体等からの要望については学会と企業見解が求められ、開発の必要性が高いと判断されると関係企業への開発要請または開発企業の募集が行われ、その結果あるものは承認申請に向けた臨床試験が行われることとなる一方で、一部が公知申請されるということになります。平
成 22 年以降公知申請が認められた医薬品は厚労省ホームページで見ることができ、平成 28 年 8 月現在 90 品目以上に達しています。その中には日本皮膚悪性腫瘍学会が要望提出したパクリタキセルが収載されていますが、日本皮膚科学会から要望して認められたものは存在しません。保険適用される公知申請品目に関する情報については独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）のホームページ上でも、確認することができます。最近では未承認薬・適応外薬検討会議の対象を一定の要件を満たす欧米未承認薬まで拡大し、企業に対して開発要請を行うことで、世界に先駆けての重篤・致死的疾患治療薬の実用化を加速しようとする動きもあります。

日本皮膚科学会からの要望提出
最近は日本皮膚科学会もかなりの活動をみせています。
「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」へ平成26 年 12 月に尋常性乾癬、関節症性乾癬に対す
るメトトレキサート、遺伝性血管性浮腫の処置前における短期予防に対す
るヒト C1-インアクチベーターの適応拡大要望を提出したのを皮切りに、乾癬に対するアシトレチン、頭ジラミ症に対するフェノトリン、酒さに対するメトロニダゾール、天疱瘡に対するリツキシマブと、計 6 件の要望を提出しております。この中ではアシトレチンは本邦でどの疾患に対しても承認されていないため、公知申請で認められることはないということになります。C1-インアクチベーターについては患者団体から自己注射の要望が出されたようですが、どうもそれはうまくいかなかったようです。
メトトレキサートは尋常性乾癬、関節症性乾癬の標準治療薬として欧米で広く使用されていることは皆さんよくご存じでしょうが、本邦では昭和 38 年抗悪性腫瘍薬として発売されました。その後平成 11 年に臨床試験を経て関節リウマチ治療薬として承認されましたが、日本リウマチ学会より増量の適応要望が平成 14 年に提出されました。当初 PMDA は増量についての公知申請を認めない方針でしたが、日本リウマチ学会よりメトトレキサート増量時の有効性及び安全性に関する詳細な使用調査報告書が提出されるなど、学会側の相当の努力の結果、9 年の歳月を経てようやく平成 23 年に公知申請として増量が認められました。
乾癬については、以前から適応拡大を求める声が強かったのですが、実際に動きだすまでには至っていませんでした。ここへきてようやく、厚生労働省との相談を経て医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬の要望のひとつとして平成 26 年 12 月に提出するに至りました。その際、メトトレキサートの使用実態調査が必要との助言を受けたた
め、急遽生物学的製剤承認施設を対象にアンケート調査が行われ、平成 27 年 7 月に日
本皮膚科学会雑誌にその結果が掲載されました。メトトレキサートの適応拡大にあたっては、海外での十分なデータがあることから臨床試験を求められる可能性は低いと思いますが、公知申請のためにはさらなる調査報告書の作成、提出が必要とも言われており、その実現についてはまだ相当の時間がかかるものと予想されます。