新型コロナウイルス感染症
Covid-19 coronavirus disease-2019

太陽のコロナ

コロナに似たウイルス
押味和夫

SARS-CoV-2 とは(severe acute respiratory syndrome
coronavirus 2）これまでのコロナウイルス感染症

重症急性呼吸器症候群(SARS) 2002~2003年に流行

(MERS)(MERS)

中東呼吸器症候群(MERS)
中東呼吸器症候群 ２０１２年に流行 2012年

コロナウイルス感染症の比較
名称

今回のCovid-19

重症急性呼吸器症候群 ＳＡＲＳ

中東呼吸器症候群 MERS

感染者が見つかった
地域

中国など
世界中

中国、香港、台湾
カナダなど20か国・地域以上

サウジアラビア、アラブ首長国連邦など27か国？

コウモリ → ハクビシン

ヒトコブラクダ

2002～03年

2012年

感染源と思われる動物
発生時期

2019年12月～

患者数
致死率５.71億人
0.11％ 639万人

8,00010%2,22834%

コトバの定義◼ Pandemic

世界規模の病気の流行◼ Endemic
地域特有の風土病◼ Epidemicある地域（国など）で急に増えている流行病・伝染病◼ Outbreak 突発 epidemicとほぼ同じ意味◼ Cluster 患者間の関連が認められた集団◼ Overshoot
感染爆発

世界の COVID-19 感染者数の推移
2022年7月24日まで
第６波
第６波
第６波
第７波
第７波
第７波

世界の COVID-19 死亡者数の推移
２０２２年７月２４日まで

日本の COVID-19 感染者数の推移

日本の日本のCOVID-19
COVID-19感染者数の推移
感染者数の推移

日本のCOVID-19死亡者数の推移
日本のCOVID-19
死者数の推移変異株の種類にり大きく異る変異株の種類により大きく異る新型コロナウイルス◼ SARS-CoV-2 と命名◼ Enveloped RNA betacoronavirus◼ コロナウイルスには４種類あり、コウモリ・ラクダなどの動物に感染。なかにはヒトに感染するものもある。
◼ 風邪のウイルスの１０～１５％はコロナウイルス◼ SARS-CoV-1 と全遺伝子配列が79.5%一致◼ SARS-CoV-1 と同様に ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) から細胞内に侵入する◼ SARS-CoV-1 と同様に、３日間程度は環境表面で安定

ACE2 の局在
肺胞

◼ 肺胞上皮細胞（I型、II型）、血管内皮細胞、動脈平滑筋細胞（心機能・血圧コントロールに重要）、口腔内（とくに舌）・鼻腔内粘膜、鼻咽頭粘膜、胃粘膜、小腸、大腸など 喫煙量と相関？ 加齢で増加するようだ

SARS-CoV-2 と ACE2, ReninAngiotensin-Aldosterone系
N Engl J Med 382;17 April 23, 2020

細胞膜

ウイルスのスパイク蛋白が細胞膜のレセプターACE2に結合してウイルスは細胞内に侵入する

Covid-19患者の肺胞ではヒアリン様の膜ができて、酸素が毛細血管に入りにくくなる。呼吸困難を生ずる。

さらに進行すると、肺胞間・肺胞内の組織の炎症が進み、炎症性細胞の浸潤やヒアリン化などで呼吸困難はさらにひどくなる

発症 ５日目の
X-P と CT
７０代男性
発熱・倦怠感で発症
発熱が持続発症７日目に咳嗽強くなる
酸素投与開始発症１２日目のX-P, CT画像所見◼ 胸部CT 検査は感度が高く，無症状であっても異常所見を認めることがある．
◼ 武漢市における患者（81 例）の胸部CT 所見のまとめ
では，79％に両側の陰影を認め，54％は肺野末梢に分布した．すべての肺野に異常を認めうるが，右下葉に多い傾向を認めた.
◼ 発症から1 ～ 3 週間の経過ですりガラス陰影から浸潤影に変化する．第14 病日頃にピークとなることが多い.
◼ CT 画像所見と肺酸素化能はしばしば乖離する．

SARS-CoV-2 の感染経路◼ 主に飛沫感染と接触感染◼ 人から人への感染他者への感染可能期間
発症の ー２～１０日 ピーク ０～１日
◼ 日本で報告された感染者は、発症した家族や同僚などとの濃厚接触がある。
◼ 不顕性感染者からの感染もある。
◼ マイクロ飛沫感染もある。

オミクロン株出現前

１８日
死亡第1版, 厚生労働省

Covid-19の臨床経過 （オミクロン株出現前）
潜伏期間 1～14日 （中央値 ５日）
多くは無症状のまま経過・・・とくに若い人は◼ 発症時の症状
発熱、呼吸器症状（咽頭痛、咳、鼻汁、鼻閉）、強いだるさ、味覚・嗅覚異常◼ その後の経過
風邪あるいはインフルエンザなら、通常は3～4日までが症状のピークで、その後は改善傾向がみられる。
しかし本症では、症状が長引くことが特徴。4日を過ぎても発熱が続く。とくに１週間目にも発熱が続き、息が苦しい、呼吸器症状が急に悪化するなどを認めた場合には、肺炎の合併が疑われる。10日目以降に集中治療室に。
◼

Cytokine Storm◼ Cytokine サイトカイン← lymphokine, monokine

主に免疫系細胞から分泌されるタンパク質で、標的細胞表面に存在する特異的受容体を介して極めて微量で生理作用を示し、細胞間の情報伝達を担う。
サイトカイン ストーム
感染症や薬剤投与などの原因により，血中サイトカイン（IL-1，IL-6，TNF-αなど）の異常上昇が起こり，その作用が全身に及ぶ結果，好中球の活性化，血液凝固機構活性化，血管拡張などを介して，ショック・播種性血管内凝固症候群（DIC）・多臓器不全にまで進行する．
◼ Cytokine storm

Covid-19 微小血栓症とARDS◼ 肺の微小血栓症◼ 急性呼吸窮迫症候群 (acute respiratorydistress syndrome; ARDS)
重症感染症に合併するＤＩＣに似る
しかしより強い凝固異常を起こす
血管内皮細胞から大量の von Willebrand
因子 と plasminogen activator が放出される◼ これが肺の微小血栓や肺胞へのフィブリン沈着を起こす

血栓形成

von Willebrandfactor

今回のオミクロン株の感染拡大でも、今後高齢者に感染が広がり重症者が増えることが懸念されている。

オミクロン株出現前

コロナによる年齢別死亡者数
オミクロン株出現前のデータ

男性

女性

オミクロン株出現前

２０２２年１月解析

重症化マーカー

検査値の経時的変化（１） 武漢

検査値の経時的変化（２） 武漢

重症化とは

国⽴感染症研究所 感染病理部
鈴⽊忠樹

ウイルス検査◼ ＰＣＲ検査

発症の －２日～ １５日 ７０％陽性 ～ ２１日 ３２％～ ２８日 １２％
～ ３３日 ５％
◼ 抗原検査陽性期間 ０～９日 発症２日目から９日以内の有症状者については、抗原検査キットとＰＣＲ検査の結果の一致率が高い◼ 抗体検査PCR法で検出できる割合 武漢
部位
Bronchoalveolar
lavage fluid
Fibrobronchoscopebrush biopsy
SputumNasal swabs
Pharyngeal swabs
Feces
Blood
Urine

検査数 陽性数 陽性率
151493 (%)

1310483981533077267551264430467263322910鼻咽頭ぬぐい液と唾液の比較
medRxiv May 24, 2020

北大 １０例 PCR法
鼻咽頭ぬぐい液唾液
陽性陰性唾液 0.2mL
陽性 9例
８１

陰性 1例
１０

ウイルス量はほぼ同じ
回復期には、唾液のほうが早く陰性化する傾向がある

唾液を用いたPCR検査◼ 厚労省： 発熱などの症状発症から9日以内の有症状者を対象とした唾液PCR検査を承認・保険適用◼ 厚労省研究班が実施した臨床研究、COVID-19と診断され自衛隊中央病院に入院した患者88症例、発症後14日以内に採取した鼻咽頭ぬぐい液と唾液によるPCR検査結果を比較。その結果、発症から9日以内の症例では、両者で高い陽性一致率が認められた。10日以降の症例では一致率が低下。
◼ 滅菌容器に1～2mL程度の唾液を患者が自己採取◼ 大手検査会社、都道府県等が認めた医療機関

抗原検査
新型コロナウイルス感染症を疑う症状がある と判断したとき無症状ではやらない
ＰＣＲ検査よりも感度は劣る

IgG
症状出現後の抗体価の動き

IgM

COVID-19 に対する薬物治療の考え方
第 13 版 （2022年2月10日）
一般社団法人日本感染症学会
COVID-19 治療薬タスクフォース（次の図）Paxlovid(nirmatrelvir/ritonavir) とは？

１錠 150mg

１錠 100mg

Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) の適応、投与方法、臨床試験の成績• 適応は、新型コロナウイルス陽性で、重症化リスク (慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、慢性腎臓病、悪性腫瘍、肥満、喫煙、免疫抑制) のある成人および12歳以上の、軽症から中等症の患者。
• 診断後、５日間以内に投与すること。Nirmatrelvir 2錠とritonavir 1錠 計3錠を、1日2回、１２時間おきに、5日間投与する。
• 2,246例を対象とした、有症状でワクチン未接種の、ハイリスクの外来患者の二重盲検比較試験では、発症後3日以内に Paxlovid を投与した場合、患者の入院または死亡を89%減少させた。N Engl J Med 2022: 386; 1397-1408

Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) 作用機序 ①
メインプロテアーゼ（Mpro）阻害薬• SARS-CoV-2は、複製中に長いポリペプチドを合成し、これを切断してウイルスの構成タンパク質にするが、この切断を行うのがMproであり、Mproを阻害することで、ウイルスが複製に必要なタンパク質を生成できなくなる。
• Mpro阻害薬の中で最も開発が進んでいるのがPfizer社の Paxlovid（nirmatrelvir/ritonavir）である。
• Ritonavirは、チトクロムP450 のなかの CYP3A4 を阻害することによって nirmatrelvir の代謝を遅らせるため、nirmatrelvirの血中濃度を維持する目的で用いられる。

Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) 作用機序 ②• Ritonavir でCYP3A4における薬物代謝を阻害して nirmatrelvir の血中濃度を保つ薬剤であるた
め、CYP3A4で代謝される薬剤の血中濃度をほとんどの場合で上昇させる。
• カルシウム拮抗剤・スタチンなどが代表だが、精神安定剤など多くの薬が影響を受ける。
• このため添付文書でも細かな併用禁忌・注意が設定されている。
• また、中等度の腎機能低下（eGFR 30mL/min以上60mL/min未満）では用量調整が必要となる。

CYP3A4 とは ?
• シトクロム (cytochrome) P450 3A4 (CYP3A4)
は cytochrome P450 (CYP) の分子種の一種
で、人体に存在する生体異物を代謝する酵素の主要なものの1つである。CYPによる酸化反応では寄与する範囲が最も広い。
• 主に肝臓に存在し、肝に存在するCYPのうちの大部分を占める。CYP3A4 を基質とする物
質は多数あり、薬剤の代謝において大きな役割をはたしている。

SARS-CoV-2 variants （変異株）
分類 CDC
1) Variants of Interest (VOI) 興味
2) Variants of Concern (VOC) 懸念
3) Variants of High Consequence (VOHC) 重大な結果

ウイルスは流行しながら、少しずつその性質を変えていく。つまり「変異」する。典型的なSARS-CoV-2のゲノムでは１ヶ月に1塩基置換が2個しか蓄積しないが、この変化ペースはインフルエンザウイルスの約半分、HIVの約4分の1。
それでも変異は1万2000以上見つかっている。変異の多くはタンパク質の形を変えないため、ウイルスの伝染性や病原性には影響を与えない。中和抗体の主要な標的、スパイク蛋白をコードする遺伝子の変異が重要。

変異株の３つの問題◼ 感染効率の上昇；

従来株に比べ、人から人への感染効率が上がる。急速に従来株と入れ替わる。

◼ 重症化率の上昇◼ 免疫逃避；ワクチン注射で獲得した中和抗体やキラーT細胞が効かなくなる。今、気をつけて観察すべき大問題。

オミクロン株は急拡大

2022年7月、オミクロン株 BA.5 が急拡大
８月には BA.5 にほぼ置き変わる？

TBS ニュース

オミクロン株 BA.5 の症状

フランスでBA.5に感染した288人の臨床症状の頻度（フランス公衆衛生局 2022/06/15資料）

次の変異株は？

２０２２年
７月２６日まで

デルタ変異株とアルファ変異株に対するコロナワクチンの有効率
１回接種後２回接種後アルファ変異株
デルタ変異株

アルファ変異株
デルタ変異株N Engl J Med 2021; 385:585-594

ワクチン接種の必要性が高い
3つのグループ （WHO)
最前線に立つ医療関係者や警察官などのウイルスにさらされる可能性が高い人たち◼ 高齢者や糖尿病患者など新型ウイルス感染症に最も弱い人たち◼

◼

都市部のスラム街や介護施設などの感染リスクが高い場所で過ごす人たち「最も脆弱な人から始め、次第により多くの人にワクチン接種をしていかなければならない」
国際赤十字（IRC）と国連（UN）の共同アピール： 真に「全ての人のものとする」 ことの重要性を訴え、自国のためだけにワクチンを確保しようとしないよう各国政府に呼び掛けた。

Covid-19 のワクチン製造◼ 一般的には、ワクチンを造るには通常２～５年必要◼ SARSでの経験がある◼ SARS-CoV-2 の遺伝子配列は解析済み◼ 動物モデルの開発が必要◼ まずは動物実験でワクチンの効果と安全性を検定◼ ヒトでの臨床試験◼ （開発は）収束するまでの時間と戦い◼ 予想外に早く完成◼ 今後 mRNA ワクチンは６週間で作れる！！

ワクチンの種類

Pfizer–BioNTech
COVID-19 Vaccine,Comirnaty®
コミナティ筋注®
community, immunity, mRNA, COVID

副反応は多い very common;
注射部位の痛みと腫れ,だるさ, 頭痛, 筋肉痛,悪寒, 関節痛, 発熱.
発熱は２回目の注射後に多い.

mRNA ワクチンを注射するとNature Reviews Drug Discovery
17: 261–279 (2018)

21,728人

21,720人

ファイザーのワクチン(BNT162b2)
接種後の感染者数の推移（有効率 95 %）モデルナのワクチン(mRNA-1273)
接種後の感染者数の推移
感染者数の推移
モデルナのワクチン接種後の感染者数の推移
重症者３０人はすべてプラシーボ接種群
うち１人死亡15,210人

有効率 94.1 %<６５歳 95.6 %≥６５歳 86.4%
15,210人

ファイザーワクチンの副反応の頻度

N Engl J Med 2020;
383:2603-2615

コロナワクチンは本当に安全か
宮坂昌之 （阪大）

文藝春秋 ２０２１年２月号

重篤な副反応 ３つ考えられる
１） アナフィラキシーショック： インフルエンザワクチン
では、１００万人に１人以下
ファイザー 21人/190万人 モデルナ 10人/400万人
２） 脳炎、神経麻痺： ２～４週後に起こる
３） ADE (antibody-dependent enhancement 抗体依存性感染増強）： ネココロナウイルス、SARSワクチン
で観察されたコロナワクチンによるアナフィラキシー
次回の講義で詳しくご説明しますWHO
パンデミックによる被害を軽減するために
１． 医療体制（抗ウイルス薬治療を含む）
2. ワクチン3. 公衆衛生対応
4. 個人防御

個人防御三密－密閉・密集・密接

壇蜜が断密, 断三をアピール

陽性者と濃厚接触者の療養期間・自宅待機期間

社会機能維持者であるかに関わらず、陽性者と最終接触があった日を0日として翌日から2日目及び3日目に抗原定性キット検査を行い、陰性であれば3日目から待機解除が可能

家族に濃厚接触者が出た場合

後遺症は続く

余話１． コロナ後の未来
ユヴァル・ノア・ハラリ、カタリン・カリコ、他◼ 在宅＋オフィスのハイブリッドワークが日常に◼ ６週間で新ワクチンが開発可能なゲノム技術◼ 米中、技術もテクノロジーも二極化する◼ オープンな世界でなければ優れた科学は生まれない

余話２． コロナの逆襲
ここからは筆者（押味）の個人的な感想です。
まず下の米国ニューハンプシャー州の車のナンバープレートをご覧ください。

◼ Live free or die.

自由に生きたい、さもなくば死を。
◼ これほどに彼らは自由を希求します。これがまさに米国の建国精神だからです。
◼ ワクチンを打て、マスクをしろ、密になるな、集まるな、レストランに入るなと言われて、それを守る人がどれだけいるでしょうか。
◼ コロナは滅びません。これからも、コロナとともに生きていかないといけないでしょう。ウイズコロナの時代が続くでしょう。コロナの逆襲が起こるでしょう。
気軽に飲める特効薬の出現が待ち遠しいです。