特集 ノーベル賞受賞技術・理論の普及と化学工学の役割
特ノーベル賞を受賞した発見や発明は，学術要素が強く，実用的要素の多い化学工学とは，無縁の話と思いがちである。しかし，化学賞，生理学・医学賞，物理学賞，さらには経済学賞と，幅広い分野にわ集たって，化学工学が何等かの形で関わっているのではないか，という編集委員会での議論をきっかけに，本特集企画が立案された。本号が発行される頃に今年のノーベル賞授賞式が開催される予定である。これからも我が国のノーベル賞受賞者の誕生が続くことを期待するのと同時に，その実用化へ化学工学が貢献していくことを期待したい。

（編集担当：平岡一高）†

キラルテクノロジー：不斉水素化反応
大熊毅

び方は，エナンチオマーどうしが単独では旋光性以外の性

1．分子の左右にまつわるノーベル化学賞

質が等しいことに由来する。
この分子のキラリティーが私たちにとって重要となる最21 世紀最初（2001 年）のノーベル化学賞は野依良治教授（名大の理由は，私たちの身体をはじめとする生体組織がキラ古屋大学），ウィリアム S. ノールズ博士（モンサント社，米国），ルな分子を区別して認識することにある。例えば図 1 に示

（所属はK. バリー シャープレス教授（スクリプス研究所，米国）

すように，アミノ酸の一種であるアスパラギンの右手型にすべて受賞当時）に「触媒的不斉合成反応の開発」への貢献で相当する R（ラテン語の「右」rectus に由来）体は甘みがあるが，授与された。そのうち，野依教授とノールズ博士は「不斉左手型の S（ラテン語の「左」sinister に由来）体は苦く感じる。さ水素化反応」，シャープレス教授は「不斉酸化反応」の研究らに，右手型分子のデキストロメトルファンは咳止め薬のが受賞対象となった。
まず，ノーベル賞の対象となった業績について理解するうえで必要となる基礎事項を簡単に説明したい。右手と左手の関係のように，物体には鏡に映した像（鏡像）が実像と一致しない形があり，その物体の構造はキラルであるという。また，実像と鏡像が一致しない性質をキラリティーとよぶ。10 − 9 m（nm） を単位とする分子の世界にもキラリティーは存在し，実像と鏡像の関係にある 2 種類の分子をエナンチオマー（鏡像異性体）とよぶ。一般に，分子（あるいは化合物）の諸性質はアボガドロ数（6.02 × 1023）個程の集合体として測定されるが，キラルな分子の集合体が一方のエナンチオマーで構成されている状態を光学活性とよぶ。このよ
Chiral Technology: Asymmetric Hydrogenation
Takeshi OHKUMA
1991 年 名古屋大学大学院理学研究科博士課
程後期課程修了
現 在 北海道大学大学院工学研究院・フロ
ンティア化学教育研究センター 教授・センター長

図1† Hiraoka, K.

2017 年 9 月 11 日受理

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キラルな分子の例

平成29，30年度化工誌編集委員（12号特集主査）
日揮（株）技術イノベーション本部 技術イノ
ベーションセンター
化学

工学

成分として知られているが，左手型のレボメトルファンは習慣性麻薬である。したがって，キラルな分子を医薬とする場合には，その左右を厳密に作り分けて使用しなければ特ならない。農薬や香料成分を合成する場合にも同じことがいえる。

集2．不斉水素化反応：社会に貢献するキラル
分子合成技術野依教授，ノールズ博士，およびシャープレス教授は分子の左右を作り分ける「不斉合成反応」の開発で学術的および社会的に大きく貢献した。本稿では紙面の制限もあるので，野依教授とノールズ博士が長足の進展をもたらした「触図3媒的不斉水素化反応」について述べる。

DIPAMP-Rh 錯体触媒によるエナミドの不斉水素化反応

水素化反応とは，分子（あるいは化合物）に水素ガスを付加

ノールズ博士は図 3 に示す DIPAMP とよばれる光学活性させる還元反応であり，その際に右手型あるいは左手型のジホスフィンを配位子とするロジウム錯体を触媒に用い，生成物を作り分けるのが不斉水素化反応である。水素ガス

アルケンの一種であるエナミド 1 を不斉水素化し，加水分や分子はともに安定な化合物であるため単に混合するだけ解を経て左手型のアミノ酸 L- ドーパを高選択的に合成する

では反応しないが，適切な触媒を添加することにより速やことに成功した 1）。L- ドーパはパーキンソン病治療薬であかに反応させることができる。不斉水素化のためにはさらり，遷移金属錯体を触媒とする不斉合成反応を工業化したに，分子の左右を作り分ける光学活性触媒が必要となる。

初めての例である。エナミド 1 の表裏を見分ける仕組みにアルケンやケトン等の平面性分子の表裏を見分けて選択的ついては割愛させて頂く。に水素を付加させ，右手型あるいは左手型分子を選択的に

野依教授は BINAP とよばれる光学活性ジホスフィンを作る「エナンチオ面選択的水素化反応」が最も一般的であ開発し，これを配位子とする金属錯体触媒により，数々のる。図 2 にケトンの不斉水素化を例とした模式図を示す。

優れた不斉合成反応を見いだした 2）。なかでも，ルテニウ水素分子がケトン分子面の上側から（経路 a）反応したときにム錯体触媒はエナミドに限らず，多様な官能基をもつアルS 体アルコールが得られるのであれば，分子面下側から（経ケン類の不斉水素化に適用できる。例えば図 4 に示すよう路 b）反応すれば R 体アルコールが生成物となる。原理は簡に，アリルアルコールの一種であるゲラニオールを水素化

単であるが，ナノメートルオーダーの世界でアボガドロ数

すると，香料等に用いられるシトロネロールが高選択的に個の分子の表裏を見分けて反応させなくてはならない。ど得られる。原料の 5 万分の 1 当量の錯体を添加するだけでうすれば良いだろうか ?

反応は完結し，工業生産もおこなわれた。

ここで登場するのが「光学活性触媒」であり，数々の難題を見事に解決することになる。
なお，不斉合成反応を評価する指標の一つに生成物の鏡像体過剰率（enantiomeric excess（ee））がある。図 2 に示した式で計算されるが，生成物中で左右の分子の一方が他方に対してどれだけ過剰に存在しているかを表す。例えば，右型と左型の比率が 95：5 であれば，90% ee である。

図4
図2第 81 巻

 INAP-Ru 錯体触媒によるアリルアルコールのB
不斉水素化反応

ケトンの不斉水素化におけるエナンチオ面選択の様式
第 12 号（2017）

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BINAP- ルテニウム錯体触媒のさらに素晴らしい特徴
は，官能基をもつケトン類の不斉水素化にも適用できることである 2）。RuCl2 型の錯体を用いることで多様な官能基特をもつケトン類を高選択的に水素化し，対応する光学活性アルコールを与える。図 5 にカルバペネム系抗生物質の工業的合成プロセスで用いられた例を示す。
「動的速度論分集割」とよばれる現象も利用し，一度に二つの不斉炭素の構造を制御できる。すなわち，右型と左型の混合物であるケトエステル3を不斉水素化すると，ヒドロキシエステル4（シン体）が完璧に近いエナンチオ選択性で得られる。なお，2番炭素の立体が反転した望まない異性体（アンチ体）は 6% しかできない。

図6

XylBINAP/DAIPEN-Ru 錯体触媒による単純ケトンの不斉水素化反応

では 6 分で完結し，光学的に純粋なアルコールが定量的に得られた。図 6 に示した RuCl2 型の触媒による反応時間を240 分の 1 に短縮した。水素 50 気圧における触媒回転効率（TOF）を測定したところ，毎分3万5千回であることがわかった。この回転速度は，乗用車のエンジンの10倍以上である。
なお，ケトン /Ru 比 2 千であれば，大気圧の水素下，3 時間で反応は完結する。

図5

不斉水素化反応を用いた抗生物質の工業的合成

筆者は 1992 年に野依教授が主宰する新技術事業団（現 科学技術振興機構）創造科学推進事業（ERATO）「野依分子触媒プロジェクト」の研究員に採用後，1996 年〜 2004 年の名古屋大学助教授時代をとおして「単純ケトン類の不斉水素化反応の開発」を担当した。BINAP- ルテニウム錯体は反応点近
傍に官能基をもたない単純ケトン類の不斉水素化にはほとんど触媒活性を示さないため，新しい触媒の開発が必要になったことが理由である。図 6 に示すように，二つの光学
図7

活性配位子 XylBINAP と DAIPEN をもつルテニウム錯体をケトンの超高速不斉水素化反応

塩基と共に用いることで高い反応性とエナンチオ選択性を達成した 3）。

筆者らの開発した錯体触媒は，二種類の配位子の組合せ

2004 年に北海道大学へ教授として赴任したことを契機を変えることで多様な電子的・立体的性質を賦与できる。に，筆者はより高い活性と多様な構造をもつケトン類に適

例えば，図 8 に示す二環性ケトン 7 は表裏の区別が困難で，用できる一般性をもつ触媒の開発を目指した。その成果の従 来 の 触 媒 で は 高 選 択 的 に 水 素 化 で き な か っ た が，一つとして，図7に示す特徴的な環状構造をもつ錯体（RUCYXylSkewphos と PICA を配位子とするルテニウム錯体を開と命名）が塩基の存在下，「超高速不斉水素化触媒」として機発することで問題を解決した 4）。ケトン /Ru 比 10 万，水素能することを見いだした 4）。アセトフェノン（5）の反応で15 気圧の条件で反応は 4 時間で完結し，再結晶を経て光学は，ケトン /Ru 比 10 万，水素 7 気圧で 15 分，水素 50 気圧的に純粋な（R）-3- キヌクリジノール（8）が得られた。540 kg

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化学

工学

スケールの反応にも成功し，尿失禁・頻尿等治療薬ソリフェ

触媒は酸化されることで失活するので，脱酸素下で操作でナシンの製造プロセスで工業化に成功した。

きる環境が必要となる。また，気液二相系での反応なので，液相中の水素分子濃度を最大に保つように十分な撹拌が要導入も望まれる。したがって，化学工学的に合理性のある特求される。さらには，生成物の単離を効率化する仕組みのシステム設計があってこそ，不斉水素化反応の工業化は達集成されたといえるだろう。

3．おわりに
水素は二酸化炭素を排出しないクリーンエネルギー源として注目されているが，医薬，農薬，香料，有機機能性物質等，人々の豊かで健康な暮らしを支える有機化合物の合図8成においてもクリーン原料として重要な位置を占めてい不斉水素化反応を用いた医薬原料の工業的合成る。なかでも，不斉水素化反応はノーベル化学賞の対象となるまでに発展してきたが，研究者・技術者の英知と探究

このように，不斉水素化反応は工業化が可能な社会との心により，常に進歩を続けている。今後も，持続可能な明繋がりの強い反応といえる。そのためには，使用量の低減るい社会を創る一翼を担っていくことを信じて筆を擱くこ化や反応時間の短縮を実現する高活性と高いエナンチオ選とにする。

択性を実現する光学活性触媒の開発が不可欠であるが，反応機材の高性能化も忘れてはならない。この反応を工業的

参考文献
1）Knowles, W. S.：Angew. Chem. Int. Ed., 41（12）, 1998-2007（2002）
2）Noyori, R.：Angew. Chem. Int. Ed., 41（12）, 2008-2022（2002）
3）Noyori, R. and T. Ohkuma：Angew. Chem. Int. Ed., 40（1）, 40-73（2001）
4）Ohkuma, T. and N. Arai：Chem. Rec., 16（6）, 2801-2819（2016）

スケールでおこなうには，ステンレス製反応釜によるバッチ式が一般的であろう。水素加圧下で安全に反応をおこなうことができる機能が不可欠である。一般に遷移金属錯体

化学工学誌

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第 81 巻第 12 号（2017）（5）669