I S SN 1 349-4856 C O D E N : T C I M C V

2 0 1 6 .1 0

171

目次
2

Experimental Chemistry- アート錯体で拓く新たな有機合成反応
東京大学大学院薬学系研究科 助教
東京大学大学院薬学系研究科 教授
理化学研究所 主任研究員

26

寄稿論文

30

化 学 よもやま話

Theoretical Chemistry

Chemistry in
Ate Complex Wonderland

寄稿論文

平野

圭一

内山

真伸

- Furan Photo-Oxidation Based Click Reactions:Labeling, Crosslinking and Conjugation of Peptides andOligonucleotides under Physiological Conditions
Annemieke Madder, Professor
Department of Organic and Macromolecular Chemistry,
Ghent University

身 近な元 素 の 話- 典 型 元 素の新しい同 素 体（ 3 ）34

化 学 よもやま話

37

製品紹介

佐藤

研究室訪問記健太郎- 科学クラブを訪ねて 〜第33回化学クラブ研究発表会〜- 可 視 光レドックス触 媒- セラミド輸 送タンパク質（ C ERT ）阻 害 剤- プロテインキナーゼ阻 害 剤

2016.10 No.171

アート錯体で拓く新たな有機合成反応
東京大学大学院薬学系研究科 助教

平野圭一

東京大学大学院薬学系研究科 教授
理化学研究所 内山元素化学研究室 主任研究員

内山真伸

Abstract: We have been focusing on development of novel synthetic methodologies based on ate complex
formation. By fine-tuning of coordination environments of various main-group metals (Zn, Al, and B) as wellas transition metal (Cu), a wide range of carbon-carbon bond and carbon-heteroatom bond (C–I, C–O, C–N,
C–H, C–Si, and C–B) formation reactions have been realized in highly regio- and chemoselective manner taking
advantage of characteristics of the elements.
Keywords: Ate complex, Halogen-metal exchange, Deprotonative metalation, Chemoselectivity, Regioselectivity

1 はじめにアート錯体（Ate Complex）とは，Lewis 酸性の金属中心に Lewis 塩基が配位したアニオン性の金属錯体の総称である。中心金属や対金属，ならびに配位環境をチューニングすることで様々な反応性・選択性を生み出すことが可能なため，新反応開拓や新機能創出に魅力的な活性種である。我々はこれまで亜鉛，アルミニウム，銅，ホウ素などを中心金属としたアート錯体をデザインし，それらを用いた様々な形式の新反応を創出してきた。本稿では，それらを概説する。

2 アート錯体
亜鉛アート錯体は，1859 年の James A. Wanklyn によるモノアニオン型錯体（Na[ZnEt3]）の発見 1) を契機に，1948 年には Dallas T. Hurd らによるジアニオン型錯体（Li2[ZnMe4]）が報告されたが 2)，合成

的な有用性が見出され，その利用が活発化されたのはここ数十年である。通常，中性のジアルキル亜鉛（RZnR）およびアルキル亜鉛ハライド（RZnX）はそのアルキル（R）配位子の転移能が低い，すなわち反応性に乏しいが，亜鉛上にさらにアニオン性の配位子を追加すること，すなわちアート錯体化により，飛躍的な反応性の向上が見られる。
中性の有機亜鉛試薬と亜鉛アート錯体の反応性の違いはそれらの電子的構造の違いで説明される（Figure 1）。中性の亜鉛試薬では外殻は 14 電子構造であるため，その配位子が求核的なアニオン種として振舞うよりも，亜鉛中心が Lewis 塩基性化合物のアクセプター（Lewis 酸）として作用する。一方，亜鉛の空軌道に１つのアニオン性配位子を加えることで，亜鉛の外殻はそれぞれ 16 電子構造をとり，
Lewis 酸性の低下とともに，より熱力学的に安定な電子構造をとる。このとき，錯体全体はアニオン性を帯びるため，アニオン性配位子は強い求核性すなわち速度論的反応性を獲得する。
2

2016.10 No.171

Zn

Zn

Zn

Di-coordinatedNeutral Organozinc

Tri-coordinatedMono-anionic Organozinate

Tetra-coordinatedDi-anionic Organozinate

3d10 4s2 4p2
14 electrons

3d10 4s2 4p4
16 electrons

3d10 4s2 4p6
18 electrons

poor selectivity

LiLi

synergyZn

low reactivity

Znhigh selectivity & reactivity

Figure 1. アート錯体

以下，我々がこれまでに行ってきた成果を中心に，新反応開発を目指した機能性アート錯体のデザ
インについて概説する。

3 ジアニオン型亜鉛アート錯体
3-1. モノアニオン型アート錯体とジアニオン型アート錯体
1994 年，根東らは Li[ZnMe3] が種々のヨウ化アリールを –78 ℃下にて亜鉛化し，生じるアリール亜

鉛アート錯体が様々な求電子剤と反応することを報告している（Scheme 1）3)。一方で，Li[ZnMe3] は，臭化アリールとは反応せず，実用面での問題があった。

I
MeO
54%
R

I

Li[ZnMe3]
THF, –78 °C, 1 h

R(R = H, Me, OMe, CO 2Me, NO2)

ZnMe2Li

PhCHO–78 °C to rt

OHR
Ph
60–74%

Ph–I, Pd(PPh3)4
THF, –78 °C to rt

Ph

MeO
26%

Scheme 1. 根東らによるLi[ZnMe3]を用いたヨウ化アリールの亜鉛化反応

1996 年，我々は臭化アリールのメタル化反応がジアニオン型亜鉛アート錯体 Li2[Zn(X)Me3]（X =Me，
CN もしくは SCN）を用いることにより，室温下にて円滑に進行することを見出した（Table 1）4)。
生じるアリール亜鉛アート錯体をアルデヒドで捕捉することで，高収率にてアルコール体が得られる

3

2016.10 No.171（entries 1-6）。一方で，その高い反応性ゆえに，いくつかの置換基は分解してしまう。例えば，エステ
ル基を有する基質を用いた際には複雑な混合物が得られた（entries 7-9）。
Table 1. ジアニオン型亜鉛アート錯体Li2[Zn(X)Me3]の反応性

R

Li2[Zn(X)Me3]

I

R

THF
Temp., 2 hZn(X)Me2Li

Temp. Yield
[°C]
[%]

Entry

R

X

1

H

Me

0

90
90

OH

PhCHO

R

rt, 3 hPh

Temp . Yield
[°C]
[%]

Entry

R

X

6

MeO

SCN

rt

92

2

H

CN

rt

7

CO2Me

Me

0

trace

3

H

SCN

rt

89

8

CO2Me

CN

0

trace

4

MeO

Me

0

84

9

CO2Me SCN

0

trace

5

MeO

CN

rt

90

ジアニオン型アート錯体は，メタル化のみならずその後の芳香族亜鉛アート錯体においても高い反応性が見られた。例えば，Li[ZnMe3]（モノアニオン型錯体）とヨウ化アリール 1 の反応では，ハロゲ

ン−亜鉛交換のみが進行するのに対して，Li2[ZnMe4]（ジアニオン型）を用いると分子内共役反応が進行し，インドリン生成物 2 が得られる。同様に，2- アリルオキシヨードベンゼン（3）の亜鉛化反応においても，ジアニオン型亜鉛アート錯体は，活性化されていない二重結合へのカルボジンケーショ
ン反応を介してジヒドロベンゾフラン 5 を与えた（Scheme 2）5)。

CO2Me
I

CO2Me

Lin[ZnMe2+n]

N
SO2Ph

N
SO2Ph

THF, –40 °C, 4 h;then rt, overnight1

2: 0% (n = 1)
66% (n = 2)
Li[ZnMe3]IO
3

THF, 0 °C, 2 h;then rt, 48 h

Li2[ZnMe4]
THF, 0 °C, 2 h;then rt, 48 h

HO
4 :quant.
Me3 Li2Zn+H

O

Scheme 2. ジアニオン型亜鉛アート錯体の高い反応性

4O5: 42%

2016.10 No.171

3-2. 輻輳（ふくそう）型亜鉛アート錯体：Li2[Znt Bu4]
3-2-1. 活性プロトン存在下におけるハロゲン−亜鉛交換反応
2006 年，我々は非常に嵩高いジアニオン型亜鉛アート錯体 Li2[ZntBu4] をデザインし，これが臭化

アリール，
ヨウ化アリールを高い官能基許容性をもって亜鉛化することを報告している（Scheme 3）6)。
本手法は，アルコールの O–H，さらに酸性度が高いフェノール性 O–H およびアミドの N–H を有する
基質においても化学選択的にヨウ素−亜鉛交換反応が進行することを特徴としている。

FG

Li2[ZntBu4]

I

FG

THF
Temp., 2 hBr
ZntBu3Li2

FG

rt, 12 h

O
HO

HO

i

Pr

100% (rt)NH

79% (40 °C)

62% (0 °C)t

Scheme 3. Li2[Zn Bu4]による化学選択的な芳香環の亜鉛化反応

また，生じるアリール亜鉛アート錯体とプロパルギルブロミドとの反応では，高い SN2′選択性がみられ，対応するアレン型生成物が得られた（Table 2）7)。Grignard 試薬および銅アート試薬を用いた
際には中程度の選択性であったことからも，本手法の特異な位置選択性と，合成的有用性が示された。

Table 2. プロパルギルブロミドとの反応における位置選択性
O
•

EtO
O
I

Metalation

EtO

O
M
EtO

SN2' product

Br

vs.

Temp., 16h

OEtO
SN2 product

Entry
1
2
3

Metalation Reagent and Conditions

Temp .
[°C]

Yield
[%]

Ratio
[SN2'/SN2]

Li2[ZntBu4] (1.1 eq.), THF, 0 °C, 2 h

25

100

98 : 2–40

76

79 : 2125

54

63 : 37

iPrMgBr (1.1 eq.), THF, –40 °C, 1 h,then CuCN (10 mol%)
Li2[Cu(CN)Me2] (1.1 eq.), THF, 0 °C, 2 h

3-2-2. 水中でのアニオン重合
我々が開発した輻輳型ジアニオン型亜鉛アート錯体 Li2[ZntBu4] はアニオン重合反応の開始剤として用いることもできる 8)。モノマーとしてアクリル酸誘導体である N-イソプロピルアクリルアミド

52016.10 No.171（NIPAm）を用い，これに Li2[ZntBu4] を作用させたところ，MeOH や H2O などのプロトン性溶媒中で重合反応が迅速かつ高収率で進行した（Table 3）。特に，水中では反応は 15 分で完結した。本手法はN,N- ジメチルアクリルアミド，アクリルアミド，メタクリル酸 2-ヒドロキシエチルなどの他のアクリル酸誘導体にも有効であった。
Table 3. Li2[ZntBu4]を開始剤とするN-イソプロピルアクリルアミドの重合

Li2[ZntBu4] (2.0 mol%)
NH

O

n

iPr

NH

O

Solvent
rt, Time

i

Pr

Entry

Solvent

Time
[h]

Yield
[%]

Mn

PDI

Entry

Solvent

Time
[h]

Yield
[%]

Mn

PDI

1
2

THF
THF

24
168

8
33

7000
7000

1.50
2.71

3
4

MeOH
H2O

3
<1

76
92

18000
27000

1.65
2.72

3-3. C–O 結合切断を介するクロスカップリング反応
2012 年，我々はアリール亜鉛アート錯体とアリールエーテルとの新たな根岸型クロスカップリン
グを報告している（Scheme 4）9)。ニッケル触媒存在下，中性のアリール亜鉛試薬（ArZnX もしくは
Ar2Zn）やモノアニオン型亜鉛アート錯体 Li[ArZnMe2] を作用させたところカップリング体の生成はみられなかったが，ジアニオン型錯体 Li2[ArZnMe3] を用いることで，室温下でも速やかにカップリン

グ反応が進行し，ビアリール体が得られた。本反応は亜鉛アート錯体特有の温和な条件下で進行し，解熱鎮痛薬である (+)- ナプロキセンの誘導体 6 をラセミ化することなくカップリングでき，対応するフェニル化体 7 を得た。エーテル類は天然物をはじめとする有用生理活性化合物によくみられる骨格であるため，これを足がかりとした化学骨格の改変は，迅速かつ効率的な活性のチューニングを可能にすると期待される。

Ar1

OMe

+

Li2Me3Zn[NiCl2(PCy3)2] (4 mol%)or [Ni(cod)2]/PCy3 (8 mol%)

Ar2

Ar1

toluene, rt
6-12 h

Ar2

NMe2

OMe

OTBS
82%

85%

72%

62%

NMe2

O

N

O

iPr N
2

iPr N
2

71%

63%
i

Me

OMe

Pr2N
O

45%

Li2[PhZnMe3] (3.0 eq.)Ni(cod)2 (4.0 mol%)/PCy3 (8.0 mol%)toluene, rtMe
6 (98% ee)

40%
i

Pr2N
O
Me
7: 65% (96% ee)

Scheme 4. C–O結合切断型根岸カップリング反応

6Ph2016.10 No.171

4 ヘテロレプチック型アート錯体
4-1. 芳香族 C–H 結合の脱プロトン化反応
アート塩基を用いた（ヘテロ）芳香環の脱プロトン化反応 10) は直接的かつ位置選択的ならびに化学選択的に（ヘテロ）芳香環を官能基化できるため，合成化学的に有用である。中心金属を変化させることで，元素の特性を活かし様々な官能基が導入可能である。また，金属上の配位子の種類が異なる「ヘテロレプチック型アート錯体」は，それぞれの配位子に異なる機能をもたせることができるため，多様な反応性の開拓を可能にする（Figure 2）11)。

Non-transferable Ligand
R
R'

R

M

Zn

Zn

R

+

R'

M

R
Reactive Ligand

Figure 2. ヘテロレプチック型亜鉛アート錯体

4-1-1. アミド型亜鉛アート塩基：Li[(TMP)ZnR2]
1999 年， 我 々 は t Bu2Zn と LiTMP（リ チ ウ ム 2,2,6,6- テ ト ラ メ チ ル ピ ペ リ ジ ド ） か ら Li[(TMP)

Znt Bu2] を調製し，これを用いた種々の芳香環の C–H 亜鉛化反応を報告している（Scheme 5）12)。

Li[(TMP)Znt Bu2] は高い官能基選択性を示し，室温下においてもエステルやアミド，シアノ基を損なうことなく，これらを配向基とした芳香族脱プロトン化を可能にした。また，チオフェン，フラン，ピ
リジン，キノリン，イソキノリンなどπ電子過剰系および不足系いずれのヘテロ芳香環の亜鉛化反応も円滑に進行した。

CN

OH

PhCHO (excess)Phrt, 12 h
96%
DMG

DMG

Li[(TMP)ZntBu2] (2 eq.)

DMG

I2 (excess)Zn

I

0 °C to rt, >1 h

THF, rt, 3 h

DMG = Directed Metalation Group: CN, Ester, Amide, etc.

Ar–I (2.0 eq.)
Pd(PPh3)4 (cat.)

O

OEt
Ar

rt, 24 h

DMG =CO2Me : 73%
CO2Et
: 94%
CO2iPr : 98%
CO2tBu : 99%
CO2NiPr2 : 95%
Ar =
Ph
3-Py

: 58%
: 43%

Zincation–iodination of Heteroaromatic Compounds:
I

CO2Et
S

I
89%

O

CO2Et
71%

N
76%

I

8

N

2

I

61% (C8) 26% (C2)

N
I
93%

Scheme 5. 高位置・化学選択的な芳香環・ヘテロ芳香環の亜鉛化反応72016.10 No.171

ブロモベンゼン類のオルト位の脱プロトン化反応は，通常臭化物イオンの脱離により速やかにベン
ザインを与えるが，Li[(TMP)Znt Bu2] による脱プロトン化の後にヨウ素を加えると，高収率にてオルト
ヨウ素化体が得られる（Scheme 6）13)。

DMG

DMG

Li[(TMP)ZntBu2] (2 eq.)
THF, conditions

I

0 °C to rt, >1 h

Br

Br

Br

F

OMe

O

Cl

OEt

NiPr2

O

CN
I

I

Br

Br

I
Br

93%
(–30 °C, 2 h)77%(–20 °C, 2 h)

92%
(rt, 3 h)

Br

OtBu

O

I

I

I

95%
(–30 °C, 12 h)

DMG

I2 (excess)

Zn

I
Br

Br

Br

98%
(rt, 3 h)84%(0 °C, 3 h)96%
(0 °C, 3 h)Scheme 6. 3-ブロモベンゼン類を用いたオルトヨウ素化反応

一方で，より小さいアルキル配位子を有する Li[(TMP)ZnMe2] を用いるとベンザインが発生する。

芳香環の亜鉛化の後，1,3-ジフェニルイソベンゾフラン（8）存在下で反応混合物を室温に昇温することで，生じる置換ベンザインとの Diels–Alder 反応が高収率にて進行する（Table 4）。本法は，アミド型亜鉛アート塩基が示す高い化学選択性により，温和な条件下で位置選択的に様々な官能基を有する
置換ベンザインを発生させることができる有用な手法である。
Table 4. Li[(TMP)ZnMe2]を用いた置換ベンザインの位置選択的発生法

Li[(TMP)ZnMe2] (2.2 eq.)
8 (2.2 eq)

DMG

Ph

DMG O PhO

THF, conditions

Br

Entry

DMG

Ph

Ph 8

Substrate

Conditions

OMe

Benzyne

Yield
[%]

Entry

O

OMe

1

rt, 12 h

Substrate

100

OEt

5

O

F

60 °C, 15 h

71

OtBu

6

O

Cl

rt, 48 h

O

72

NiPr2

7

OtBu

88

O

NiPr2

reflux, 12 h

Br

100

Br

CF3

8

55

Br

Cl

CN

CF3

rt, 12 hBr

OEt

reflux, 6 h

Br

4

O

Yield
[%]

Br

F

3

Benzynereflux, 3 hBr2Conditions

9

100

CN

8

reflux, 12 hBr902016.10 No.171

4-1-2. アミド型アルミニウムアート塩基：Li[(TMP)Ali Bu3]
有機アルミニウム試薬は有機合成に頻用されてきたが，その利用は特に脂肪族の化学に限られてきた。芳香族アルミニウム化合物は，一般に対応するリチウムもしくはマグネシウム試薬からのトランスメタル化反応により調製されるが，これらの試薬の高い反応性により，芳香環上に許容される官能基に大きな制限がある。我々は，アート型アルミニウム塩基 Li[(TMP)Ali Bu3] をデザインし，これが様々な芳香環およびヘテロ芳香環の脱プロトン化を高い官能基許容性をもって進行させることを見出した（Scheme 7）14)。本アルミニウムアート塩基はハロゲン−金属交換活性が極めて低いため，ヨードベ
ンゼン誘導体 10 および 11 との反応においても配向基のオルト位の脱プロトン化が選択的に進行する。
また，Li[(TMP)Ali Bu3] もヘテロ環の官能基化に用いることができる（14，15）。

DMG
FG

DMG

Li[(TMP)AliBu3] (2.2 eq.)

AliBu3Li

THF, conditionsI
10: 100%(–78 °C, 2 h)

OMe

I

I

I
11: 90%(–78 °C, 2 h)I

0 °C to rt, >1 h

FG

CN

OMe

DMG

I2 (excess)

Cl

OMe

I

I

OMe

Cl

12: 92%(0 °C, 4 h)FG

13: 74%(–78 °C, 12 h)

I

I

N

N
Boc

14: 82%(–78 °C, 5 h)

15: 64%(–78 °C, 1 h)

Scheme 7. Li[(TMP)Ali Bu3] を用いた化学選択的オルトメタル化反応

4-1-3. アミド型銅アート塩基：Li2[(TMP)Cu(CN)R]
有機銅アート錯体は有機合成化学おいて様々なタイプの炭素−炭素結合形成反応に用いられる。
我々は，アミド型銅アート錯体の塩基性に着目し，Lipshutz 型アミドアート塩基 Li2[(TMP)Cu(CN)R]をデザインした 15)。Li2[(TMP)Cu(CN)Me] は，メトキシ基，シアノ基，アミド基などの種々の極性官
能基を有する芳香環およびヘテロ芳香環をオルト位選択的に脱プロトン化する（Scheme 8）
。

DMG
FG

THF, conditions

O

CN

OMe

I

I
OMe
95%
(0 °C, 3 h)

DMG

Li2[(TMP)Cu(CN)Me] (2.0 eq.)I
96%(–78 °C, 3 h)Cu

0 °C to rt, >1 h

FG

DMG

I2 (excess)

I
FG

NiPr2
I

I
100%
(–78 °C, 3 h)

N
I

I

S

O

90%
(0 °C, 3 h)70%
(0 °C, 3 h)

I
N
Boc
88%
(–40 °C, 3 h)Scheme 8. Li2[(TMP)Cu(CN)R]を用いた化学選択的オルトメタル化反応

また，脱プロトン化で生じる有機銅アート錯体は，その高い求核性を活かして様々な求電子剤と円滑に反応する（Scheme 9）。

92016.10 No.171

NiPr2

O
NiPr2

O

NiPr2

O

D

TMS
Li2[(TMP)Cu(CN)Me](2.0 eq.)99%(50 °C, 16 h)

THF, 0 °C, 3 h

TMSCl
NiPr2

O

100%
(0 °C, 30 min)D2O

Cu(CN)(Me)Li2

BzCl
O

MeI

Br

NiPr2

N Pr2

O

Bz

84%
(80 °C, 16 h)

NiPr2

O
i

Me

99%
(rt, 16 h)

99%(rt, 16 h)

Scheme 9. アリール銅アート種の多彩な反応性

最近，我々は Li2[(TMP)2Cu(CN)] を用いてアリールアート中間体を発生し，これに t BuOOH（TBHP）

をはじめとするヒドロペルオキシド型の酸化剤（ROOH）を作用させることにより，高収率にて対応するフェノール体が得られることを見出した（Scheme 10）16)。本手法では，銅アート塩基の高い官
能基許容性により，様々な官能基や配向基を有する芳香環を基質として用いることができる。エステ
ル基を有する基質ではクメンヒドロペルオキシド（CHP）を用いた時に最良の収率を与え，安息香酸は対応するナトリウム塩を基質とすることで，直接的にサリチル酸に変換することができる。

1) Li2[(TMP)2Cu(CN)] (X eq.)
THF, Temp., 2 h

H
DMG
FG

OH

OH

OH

O

OH

NiPr2

OH

tBu

O

OH

OH O
PPh2

OMe

OMOM

Ph
82%
83%
86%
(X = 1.5, Y = 1.4, 0 °C) (X = 2.2, Y = 2.0, 0 °C) (X = 1.5, Y = 2.0, 0 °C)
O

O

O
OH

83%
67%
(X = 2.2, Y = 2.0 (CHP), 0 °C) (X = 2.2, Y = 2.0, 0 °C)

NH

HN

OH
S
Cl

O
S

NiPr

2

86%
64%
86%
(X = 1.5, Y = 1.4, 0 °C) (X = 1.3, Y = 2.0, 0 °C) (X = 1.3, Y = 2.0, –78 °C)

Scheme 10. 芳香環の直接的水酸化反応

10

NiPr2

Ph

87%
(X = 1.5, Y = 1.4, 0 °C)
OH

OtBu

O

NiPr2

OH
CN

NEt2

OH

OH

O

92%
92%
89%
71%
(X = 1.3, Y = 2.0, –78 °C) (X = 1.3, Y = 2.0, 0 °C) (X = 1.3, Y = 1.5, 0 °C) (X = 1.3, Y = 2.0, 0 °C)

O

90%(X = 1.5, Y = 2.0, 0 °C)

OH

CF3

I
94%
(X = 1.3, Y = 2.0, 0 °C)

O

NiPr2

NiPr2

DMG
FG

2) TBHP (Y eq.)
–78 °C, 30 min

OOH2016.10 No.171

本反応では，アリールアニオンのペルオキシドへの求核攻撃ではなく，銅中心での酸化還元プロセ
スが円滑な反応の進行の鍵となっている（Scheme 11）。酸化的付加，還元的脱離を経て芳香環上に酸素原子が導入される機構が理論計算により強く示唆された。

N
Li
H

O
NMe2
RT

C

MeO O

Li

– R2N-H

Li

O

I

Cu

MeO

– R2N-H
Ligand Exchange

IM1

N

Li

C
Li

O

NMe2

N

MeO

∆E = 12.9

CuIII O

∆E = 6.8

C
Li

CuI
O

∆E = –92.7
NMe2

Oxidative Addition

IM2

MeOOH

NMe2

Directed ortho Cupration∆E = 25.4

Li
O

Cu

N
Li

C

R2 N

Li2[(R2N)2Cu(CN)]

NMe2

Reductive Elimination

IM3

O

IM4

Scheme 11. DFT 計算による反応機構解析@M06/SVP (Cu) and 6-31+G* (others); ΔE (kcal/mol)

酸化剤として BnONH2 を用いると，同様の反応機構によりアミノ化体が得られる（Scheme 12）。

本反応は N-無保護のアニリン類を直接的かつ高収率にて与える効率的な手法である。

1) Li2[(TMP)2Cu(CN)] (X eq.)
THF, Temp., 2 h

H
DMG
FG

2) BnONH2 (Y eq.)rt, 30 min

NH2
CN

Bu

OMe

NH2 O
PPh2

NH2

NH2 O
OtBu

N

Ph

84%
(X = 1.3, Y = 2.0, 0 °C)

86%(X = 1.3, Y = 2.0, 0 °C)

NH2
Cl

NEt2

84%
92%
76%
92%
(X = 1.3, Y = 2.0, –78 °C) (X = 1.3, Y = 2.0, 0 °C) (X = 1.3, Y = 2.0, 0 °C) (X = 1.3, Y = 2.0, 0 °C)

NH2

t

NH2 O

CF3

I
93%
(X = 1.3, Y = 2.0, 0 °C)

NiPr2

NiPr2

NiPr2

NiPr2

DMG
FG

NH2 O

NH2 O

NH2 O

NH2 O

NH2

S

NiPr2

Ph

O

O
O

O

NH2

NH2
O

94%
79%
87%
(X = 1.5, Y = 2.0, 0 °C) (X = 2.2, Y = 2.0, 0 °C) (X = 1.3, Y = 2.0, 0 °C)

NiPr2

N

NiPr2

N

O

NiPr2
NH2

Fe

NiPr2
NH2

46%
69%
69%
63%
68%
(X = 1.3, Y = 2.0, –78 °C) (X = 1.3, Y = 2.0, –78 °C) (X = 1.3, Y = 2.0, 0 °C) (X = 1.3, Y = 2.0, 0 °C) (X = 1.3, Y = 2.0, –78 °C)

Scheme 12. 芳香環の直接的アミノ化反応

112016.10 No.171

4-2. ヒドリド亜鉛アート錯体：M[HZnMe2]
トリヒドリド亜鉛アート錯体は古くから無機化学・錯体化学の分野では知られていたものの，ヘテ
ロレプチック型のヒドリド亜鉛アート錯体の反応性に関しては不明であった。我々は，亜鉛種およびヒドリド源の詳細な検討の末，モノアニオン型アート錯体 M[HZnMe2]（M = Li または Na）が強い還元能を示すことを見出した（Scheme 13）17)。この際，メチル基の付加生成物は得られない。この事

実を利用して，Me2Zn 触媒量存在下にメタルヒドリド（NaH または LiH）を用いるカルボニル化合物の触媒的還元系を実現することができた。

Reduction of Carbonyl Compounds with M[HZnMe2]OMH+

M[HZnMe2]

Me2Zn(1.1 eq.)PhPh(1.0 eq.)

OH
H
Ph

Ph

THF
rt, 12 h

M = Li: 96%
Na: 99%Ate Complex Formation

Reduction of Carbonyl Compounds Catalyzed by Me 2Zn
OM
R2
R1

O
R1

Me

M
R2

H

MH

Me2Zn

H

‡

M

Zn Me

Me

H Zn
Me
O
1

R2

R

Scheme 13. M[HZnMe2]によるカルボニル化合物の還元

特に，カルボン酸の還元反応はアルデヒドで停止し，過剰還元体であるアルコールはみられなかった（Scheme 14）。これは系中では四面体型ジンシオアセタール中間体が安定に存在し，反応終了後，後処理をすることにより初めてアルデヒドが生成するためである。

LiH

O
R

OH

Li[HZnMe2]

O
R

OLi

O
R

H 2Li
2
Zn Me
O
Me

Me
O
H

Zn 2
Me
O
2Li

H3O

O
R

H

R
Zincioacetal

Scheme 14. カルボン酸のアルデヒドへの半還元

本現象は，カルボン酸の直接的なケトン化反応へも応用できる。すなわち，カルボン酸にジアニオ
ン型亜鉛アート錯体を作用させる，もしくはリチウムカルボキシラートにモノアニオン型亜鉛アート
錯体を作用させることにより，同様のジンシオケタール中間体を経由して，ケトンが得られる。この際にも過剰反応生成物である３級アルコールの生成は見られない（Scheme 15）18)。

12

2016.10 No.171

Li2[R2ZnMe3]
O
R1

O
R2

OH

O

H3O
R1

O
2Li
R1
Zincioketal

2) Li[R2ZnMe2]

1) MeLi

Me
2
Me

Zn

R2

Scheme 15. カルボン酸の直接的なケトンへの変換

4-3. シリル亜鉛アート錯体
炭素−炭素不飽和結合は多彩な化学変換のプラットフォームであり，それらへの有機金属試薬の付加反応は有機合成における重要な手法である。我々は，様々なシリル亜鉛アート錯体をデザインし，
炭素−炭素不飽和結合へのシリル亜鉛化反応を実現した。

4-3-1. アルキンのシリル亜鉛化反応
ジアニオン型シリル亜鉛アート錯体 SiBNOL-Zn-ate は，遷移金属触媒の非存在下において，高収率にてアルキンを分岐型選択的にシリル亜鉛化することを見出した（Scheme 16）19)。

R

SiBNOL-Zn-ate(1.1 eq.)

H

i

Bu

PhMe2SiH

PhMe2Si

H

R

t
Bu
O
2
Zn
O
SiMe2Ph
Li
MgCl

H

+

THF
rt, 12 hH

Branched

H

Cy

H

H

PhMe2Si

H88%(B : L = 95 : 5)R

94%
(B : L = 92 : 8)Cl
H
PhMe2Si

SiMe2Ph
LinearH

89%(B : L = 94 : 6)

SiBNOL-Zn-ate

H

EtO
O
PhMe2Si100%(B : L = 86 : 14)

H

Et2N

H
O
PhMe2Si

H92%(B : L = 74 : 26)

Scheme 16. アルキンのシリル亜鉛化反応

4-3-2. アルケンのシリル亜鉛化反応（１）：アリルシラン合成
シリル亜鉛アート錯体そのものはアルケンと反応しないが，遷移金属触媒の存在下において，末端アルケンへのシリル亜鉛化が進行する（Scheme 17）20)。Cp2TiCl2 の存在下，シリル配位子を 2 つ有する SiSiNOL-Zn-ate は位置選択的にアルケンに付加し，その後，β-ヒドリド脱離を経て様々に置換されたアリルシラン生成物を与える。アルキルシラン生成物やオレフィンの異性化は全く観測されな
かった。

13

2016.10 No.171

SiSiNOL-Zn-ate (1.1 eq.)
Cp2TiCl2 (5 mol%)R

R

SiMe2PhO
Zn 2
O
SiMe2PhSiMe2PhTHF
rt, 18 ht

BuPh2SiO

SiMe2Ph2MgCl
SiSiNOL-Zn-ate

95%(E : Z = 24 : 76)

Bn2N

SiMe2Ph

BnO

t

BuS

SiMe2Ph92%(E : Z = 28 : 72)
EtO

SiMe2PhO88%(E : Z = 26 : 74)
SiMe2PhO

O75%(E : Z = 21 : 79)

SiMe2Ph

MeO
79%(E : Z = 27 : 73)

80%(E : Z = 23 : 77)

Scheme 17. Cp2TiCl2 触媒によるアルケンのシリル亜鉛化反応

4-3-3. アルケンのシリル亜鉛化反応（２）：アルキルシラン合成
Cp2TiCl2 の代わりに CuCN を触媒として用いると，
SiBNOL-Zn-ate はアルケンに付加する（Scheme 18）21)。

この際には β-ヒドリド脱離は進行せず，直鎖状のアルキルシラン生成物が得られる。一方，置換基 R上にシアノ基やホスフィンオキシド基を有するアルケンを用いた場合には，分岐型アルキルシランが選択的に生成する。

SiBNOL-Zn-ate (1.1 eq.)
CuCN (10 mol%)

R

R

THF
rt, 15 h

t

BuS

R

SiMe2Ph76%(L : B = 79 : 21)

SiMe2PhCl
97%(L : B = 86 : 14)

Me

Branched

SiMe2Ph
MeO

t
Bu
O
Zn 2
O
SiMe2PhLi
MgCl

SiMe2Ph+

LinearSiMe2PhOMe
81%(L : B = 90 : 10)

SiMe2PhSiBNOL-Zn-ate

73%(L : B = 84 : 16)

66%(L : B = 86 : 14)
O
P

SiMe2Ph
Me85%(L : B = 1 : 99)

NC

Ph
Ph

SiMe2Ph
Me79%(L : B = 1 : 99)

Scheme 18. CuCN 触媒によるアルケンのシリル亜鉛化反応

14SiMe2Ph

BnO

2016.10 No.171

4-4. パーフルオロアルキル亜鉛アート錯体：Li[RFZnMe2] & RFZnR
パーフルオロアルキル（RF）金属種は一般に「熱的に極めて不安定」であり，α-もしくは β-脱離を介して容易に分解するため，発生・利用のどちらにも「極低温」を必要とする（Figure 3）22)。

F

α-elimination

R

M

RF

– MF

F F

+
F F

RF

F F

F

F

M

F F

– R–I

I

RF

F

– MF

M = Li, MgX

RFβ-elimination

F
F

Figure 3. RF 金属種の分解経路

これに対して，炭素 – 亜鉛結合が比較的に安定に存在することに着想を得て，RF –I と有機亜鉛試薬のハロゲン– 亜鉛交換反応亜鉛を用いた RF – 亜鉛種の発生法と RF 化反応の開発に取り組んだ。

様々な有機亜鉛種を用いて「0 ℃下」で C4F9–I を亜鉛化し，生じる RF – 亜鉛種を「室温」にて捕捉する検討を行った（Scheme 19）。アート種 Li[ZnMe3] および Li2[ZnMe4] を用いたところ，目的物 16は全く観測されなかった。MeZnCl や Me2Zn を用いた系では目的物が得られなかったが，ZnCl2 と 2
当量の MeLi から調製した Me2Zn を用いたところ，62% 収率で望みの付加体 16 が得られた。Me2Znに 2 当量の LiCl を添加した系でも 16 が得られた。本反応系では Li[RFZn(Me)Cl] が発生していると考えられ，本化学種が「熱的に安定」かつ「反応性に富む」極めて特異な RF – 金属種であることが示された。DFT 計算もこの結果を支持した。

C4F9 I

Zinc reagent (1.0 eq.)
Et2O
0 °C, 1 h

(1.5 eq.)RF-zinc reagent

Me
Me

Li

Zn

Me

2

Me

0% (73% at –78 °C)
Me

Zn

Me

62% (ZnCl2 + 2MeLi)

C4F9

Ph

rt, 16 h

16

Me
Zn

Me

Me 2LiMe

0% (62% at –78 °C)

0% (LiCl-free)

OH

PhCHO

C4F9–"Zn"

Me

Zn

Zn

Cl

0%
Me • LiCl

43% (Me2Zn + 2LiCl)

Scheme 19. RF–I の亜鉛化

最適条件下，様々な付加反応に用いることができ，sp3 炭素に効率よく RF 基およびパーフルオロア

リール基を導入できることがわかった（Scheme 20）23)。

15

2016.10 No.171

RF–I(1.2 eq.)

RF = C4F9 :C6F5 :

RF
RF = C4F9 :C6F5 : 92%

C6F5 :
S

RF

N

OH

R

Ar

rt, 16 h

OH
NC

C8F17 : 91%

OH

Ar

RF–"Zn"THF
0 °C, 1 h

RF = C4F9 : 89%
C6F13 : 90%
OH
RF

O

Me2Zn (1.0 eq.)
LiCl (2.2 eq.)

40%
44%

RF

OH

OH
MeO2C

94%
97%

RF
92%
95%

OH

HO C6F5
OEt

RF

O

86%
97%

R

RF

I

80%
90%

6 5

HO C FOOHO C F

4 9

N
Me

O

57%

64%

80%

Scheme 20. カルボニル化合物のパーフルオロアルキル化およびアリール化

フッ素系官能基を直接的かつ効率的に芳香環に導入する新たな手法の開発の重要性はますます高まっている。そこで銅触媒の存在下，先に述べた亜鉛アート錯体 Li[RFZn(Me)Cl] をヨウ化アリール

17 と反応させたところ，低収率ながらも目的のカップリング体 18 が得られた（Scheme 21）
。

O

Me2Zn
(1.0 eq.)

I

+
LiCl
(2.2 eq.)+
C4F9

OC12H25

MeTHF
0 °C, 1 h

C4F9

Li

Zn
Cl

17 (1.0 eq.)phen (20 mol%), CuCl (10 mol%)
70 °C, 16 hO

OC12H25

C4F9

I

18: 17%(1.2 eq.)

Scheme 21. アリールハライドのパーフルオロアルキル化反応の初期検討

通常，触媒量の銅塩を用いたクロスカップリング反応には加熱条件が必要である。室温では十分に安定であった Li[C4F9Zn(Me)Cl] も加熱条件下では分解したと考えられたため，より温和に亜鉛を活性化できる「中性の Lewis 塩基性溶媒」を種々検討した結果，金属への高い配位性で知られる N,N'-ジメ

チルプロピレン尿素（DMPU）を用いたときに 89% 収率で 18 が得られた。一方，配位性の低いトル
エンやジクロロエタンを用いたときには顕著な収率の低下がみられたことから，系中では Lewis 塩基が亜鉛の空軌道に配位しており 24)，これが RF– 亜鉛錯体の安定化に大きく寄与しているものと考えられる。銅塩の種類による反応効率の違いは見られなかったため，空気中で安定なヨウ化銅を最適触媒とした。
本手法は非常に広い基質一般性を有しており，様々な RF 基が高い収率で芳香環に導入できた（Scheme 22）25)。また，スケールアップも容易であり，93%（1.18 g）で目的のカップリング体 18 が得られた。配位子として 1,10-フェナントロリンを添加することにより，フルオロアリール基を導入することも可能である（26）。さらに，同一分子上の多点に RF を導入することもできるため（49-53），
機能性材料の修飾化などに力を発揮することが期待される。

16

2016.10 No.171

Et2Zn (1.5 eq.)
CuI (10 mol%)

FG
RF–I

+

I

OC12H25

O
C4F9

DMPU
90 °C, >16 h

OC12H25

ORF

18: 89%RF = C3F7
C5F11
C6F13
C8F17

19: 91%
20: 91%
21: 91%
22: 86%
23: 94% a
C10F21 24: 72%i
C3F7 25: 0%93%, 1.18 g
R
O

O

C4F9

31: 60% b

C4F9meta : 27: 87%
para : 28: 72%

C4F9

CN

R = H: 33: 68% b
CN: 34: 54% b

OR

39: 47%

b

N

C4F9

N
S

42: 50% b

NMeN

45: 35% (41%) b

C4F9

S

C4F9

NTs

C4F9

R
R = H: 40: 90% b
Cl: 41: 83% e

C4F9

R = Bn: 35: 89% b,c,d
Ts: 36: 81% b,c,d

O-p-Tol

C4F9

N

44: 47% (89%) b

F
26: 88% b
R

O

OTBS

R = H: 37: 80% b
OMe: 38: 82% b

NF

32: 65% b

C4F9

C4F9

CO2C12H25

C4F9

F

C4F9

R
C4F9

OC12H25

F O

F

O
O B

O

C4F9

R = Ph: 29: 95% b
NiPr2: 30: 61%

FGRF

46: 56% (66%) b,eNCl

43: 55% (82%) b
O
N

N
Me
47: 60% b

Me
N

Me
C4F9
O

O
O

N
Me

48: 57% c
C4F9

C4F9

C4F9 C4F9

C4F9

49: 38% (50%) b,c,f
F

F

F

F
F

51: 90% b,c,f

F

OMe
OMe

F

F
F

C4F9

50: 78% b,c,f

F

C4F9
C4F9
52: 51% b,c,f

C4F9
53: 70% (95%) b,c,g

Scheme 22. パーフルオロアルキル化の基質一般性
Isolated yields. NMR yields are given in parentheses. a C8F17–Br was used. b 1,10-Phenanthroline (20 mol%) was
added. c 120 ℉C. d CuI (20 mol%) was added. e Me2Zn was used instead of Et2Zn. f Amounts of the reagents weredoubled. g Amounts of the reagents were tripled.

4-5. ボリルアニオン等価体の設計と合成化学的利用
ホウ素アニオンすなわちボリルアニオンは高活性反応種であり，その有機合成化学への利用が期待されている。近年では，山下・野崎らによるボリルリチウムの単離および反応性の検証 26) や Sadighiらによるボリル銅種の発生・利用 27) などが報告されているが，有機合成におけるボリルアニオンおよびボリルアニオン等価体の利用は未だ黎明期にある。

17

2016.10 No.171

4-5-1. ボリル亜鉛アート錯体：M[(pinB)ZnEt2]
ボリルアニオンを配位子とするボリル亜鉛アート錯体に興味を持ち，新たな反応性の開拓に挑んだ。
まず，ジボロンからジアルキル亜鉛へのトランスメタル化反応により，ボリルアニオンを配位子とする「ボリル亜鉛アート錯体」が発生すると仮定し，モデル基質を用いた DFT 計算を行った（Figure 4）。
ボリル亜鉛アート錯体生成の活性化エネルギーは室温で十分に乗り越えることができる値であったのに対し，「熱力学的には不利な過程」であることが示された。この結果は，微小量生じる高活性なボ
リル亜鉛アート錯体を引き続く反応により「系全体の熱力学的な安定性を稼ぐ」ことができれば，ボ
リル亜鉛アート錯体を高活性な反応中間体として利用できることを示唆している。
∆G

O
O

O
B

Li

B

MeO
Me2Zn

‡

Me
OMe
Zn
Li
B O
O B
O
O

O

Me

Reactants
–36.2
Me
OMe
O Zn
O
B B
O Me O

TS
+15.8

MeO B
Me Zn

B

Me

Li

–5.8

O
O
O
O

Borylzincate
Intermediate

Li

Figure 4. モデル DFT 計算によるボリル亜鉛アート錯体発生のエネルギープロファイル@M06/SVP (Zn) and 6-31+G* (others); ΔG (kcal/mol)

そこで第一に，
ボリル亜鉛アート錯体を用いるアリールハライドのボリル化反応を設計した（Figure 5）。
本反応では，ボリルアニオンによるハロゲン−亜鉛交換反応を介して「より安定な C–Zn 結合を生成」
し，続いて「さらに安定な C–B 結合を段階的に形成する」ことにより，ボリル亜鉛アート錯体生成における「熱力学的に不利な過程」を大きく補填できると期待した。

R'2Zn (cat.)

FG

X

OR

+ B2(OR)4R'2Zn

Ar B(OR)2

FG

B(OR)2(RO)2B B(OR)2
RO+X

RO B(OR)2
1. Formation of
Borylzincate

3. Formation ofC–B BondAr

ZnR'2 + X B(OR)2Ar

X

R'2Zn B(OR)2
Thermodynamicallyunfavorabl e

2. Halogen-Metal
Exchange

Figure 5. アリールハライドのホウ素化の触媒サイクルの設計

18

2016.10 No.171

詳細な条件検討の結果，Et2Zn を 10 mol%，
NaOtBu を 1.1 当量用い，THF 中 75℃下で反応を行うことで，様々なヨウ化アリールがホウ素化されることを見出した（Scheme 23）28)。特に，立体的に混み合ったメシチル基（58）や遷移金属触媒により分解するアリルオキシ基（59），高活性な有機金属試薬の付加を受けやすいエステル（65，66），シアノ基を有するヨウ化アリールをはじめ（67），種々のヘテ
ロ芳香環基質（70-74）に適用することができた。また，反応温度を 120 ℃に昇温することで，臭化ア

リールもホウ素化できた（54，56，60）。さらに，ビス（ピナコラート）ジボロン（B2(pin)2）以外のジボロンを用いることも可能であった（74，75）
。

FG
+

X

MeO

B

B

B

NC

B

72: 76%

O

X

N

O

B

O

i

iPr

Pr

B

O

64: 83%

O

B

S

B

O
O

2-thienyl: 70: 80%
3-thienyl: 71: 95%

OO
74: 72% a

O
O

O

O

MeO

N
B

1-naphthyl: 68: 93%
2-naphthyl: 69: 72%

O
73: 74%

O

62: X = Cl: 92%
63: X = Br: 75%

67: 60%Ts

BO

59: 71%

O

O

O

B

Me
58: 80% a

O
61: quant.

O

O

O
O

O

O

B

B

F

para : 65: 63%
meta : 66: 65%

NMe

57: 86%60: 92% (95%)

B

O
O

O

B(OR)2

Me
B

O

MeO2C

FG

THF
75 °C, 24 h

Me

O

O
para : 54: 82% (83%)
meta : 55: 91%
ortho : 56: 86% (83%)
CF3

Et2Zn (10 mol%)
NaOtBu (1.1 eq.)

B2(OR)4ClO
BO
75: 64%

Scheme 23. ホウ素化の基質一般性
Isolated yields. Yields in parentheses are of the reaction with aryl bromides at 120 ℉C. a Reaction at 120 ℉C.

次に，2 つ目の戦略として，「ベンザインへのボリルジンケーション反応」を考案した。ベンザインは不その反応により「安定なベンゼン環」を生成する（Scheme 24）。
安定な高エネルギー反応中間体であり，種々の配向基を有するヨウ化アリールにボリル亜鉛アート錯体を作用させることによりベンザインを発生し，これにもう 1 分子のボリル亜鉛アート錯体が付加することでベンゼン環に位置選択的にホウ素と亜鉛が導入され，生じた亜鉛アート錯体を種々の求電子剤で捕捉することで多様な含ホウ素多置
換ベンゼンが合成できる 28)。

19

2016.10 No.171

FG
I

+

B

B

O

X

+ (pin)BO

FG

Et2Zn (3 eq.)E

O

Mg(O Bu)2 (2 eq.)Odioxane, 120 °C, 24 hthen Electrophile (3 eq.)

t

B O
O

– IB(pin)

ZnEt2

+E

FG

FG

+ (pin)B

ZnEt2

FG

ZnEt2

ZnEt2

– XZnEt2

B(pin)X

Allyl Bromide

B(pin)

84% (X =Br)
81% (X = I)
63% (X = OTf)

F

Cl

OMe

B(pin)

B(pin)

B(pin)a (X =Br)

72%a,b (X =Br)

51%b (X =Br)

77%

Iodine

H2O
OMe

I

OMe

B(pin)

78% (X =Br)

CN
H

I

H

B(pin)

B(pin)

B(pin)

71%b (X =Br)

84% (X =Br)76%b (X =Br)

Scheme 24. ベンザインのボリルジンケーション反応
The reactions with electrophiles were carried at room temperature with H2O for 5 min or with I2 for 3 h,
or at 75 ℉C with allyl bromide for 12 h. Isolated yields. a NMR yields. b 2 eq. of B2(pin)2 were used.

4-5-2. 擬分子内アート錯体化によるアルキンのトランス選択的ジボリル化反応
ビニルボロン酸エステル類は医薬品や機能性分子合成における有用な合成前駆体である。一般にこれらの化合物は，アルキンのヒドロホウ素化，ハロホウ素化，さらにはジボリル化反応により合成されるが，これらは通常ホウ素の空の p 軌道や遷移金属−ホウ素結合と三重結合の相互作用により進行するため，シス選択的なホウ素化反応となる（Figure 6）。一方，反応の極性を反転させた，すなわちボリルアニオンを用いた求核的なアルキンのホウ素化反応では，これまで未踏であるトランス付加反応が進行すると期待した。
Conventional Borylation
X
R1

B

X
X
R2

Our Approach
X

BX2

R1

R2

B
R1

X
X

R2

R1

BX2

X

R2

X

Figure 6. 三重結合のホウ素化反応

まず，Lewis 塩基によりジボロンを活性化し，種々のアルキンに対する付加反応（分子間反応）を検。そこで本反応を DFT 計算
討したところ 29)，ホウ素化された目的物は得られなかった（Scheme 25）
により精査したところ，反応の活性化エネルギーは 50 kcal/mol 以上と極めて高いことが示唆された。

20

2016.10 No.171

O
R1

+

R2

B

O

B

O

O
B O

R1

Various Conditions

O

R2

O B
O

No Product Formation

DFT Calculation@B3LYP/6-31+G*(kcal/mol )
Me
O
O

B

‡

O
O
B Li

O

Me

∆G = +51.9!

Me O

O

O
O
B
Me

B
Li

O B

Me

Me

Li

O
O

∆G = –63.0

MeMe
Pre-reaction IMinter

TSinterO
O BOMeCPinter

Scheme 25. カルボニル化合物のパーフルオロアルキル化およびアリール化

そこで，分子内に Lewis 塩基性活性化基を有するアルキン用いる「擬分子内反応」30) をデザインすることで，エンタルピー・エントロピー的に有利な反応系を設計した（Figure 7）。

O

B

B

O

O
O

O
+

O
LB

B

B

O
O
LB

FG

FG

Figure 7. ジボロンの擬分子内型活性化

プロパルギルアルコールから nBuLi にてアルコキシドを発生した後に，ビス（ピナコラート）ジボ
ロンを作用させたところ，目的のジボリル化体 76 は 77% 収率で得られた（Scheme 26）31)。また，
本反応はグラムスケールで行うことも可能である。本反応は極めて広い基質適用範囲を有し，良好な収率で目的物を与えた。エンイン（91）およびジイン基質（92）では，アルコキシドに隣接する多重結合が位置選択的にジボリル化された。また，本反応の基質は３級アルコールに限られず，種々の２級アルコールを用いることができる（93-98）。一方，１級アルコールおよびホモプロバルギルアルコー
ルでは目的物の生成は全く見られなかった。

21

2016.10 No.171

R2
R3
OH

R1

R1

O
B O

HO B OR2
R31) nBuLi (1 eq.), rt, 30 min
2) B2(pin)2 (1.1 eq.)
THF, 75 °C, 24 h;workup

Acetylenic Terminus
R

O
B O
Me
Me
HO B O
76: 77%87% (1.37 g)

O
B O

R

Me
Me

HO B OMeMeHO B OO
B O

4-OMe : 77: 94%
3-OMe : 78: 88%
4-CF3 : 79: 97%
4-Cl : 80: 73%
4-CO2Et : 81: 61%
4-CN : 82: 74%
3-NH2 : 83: 85%

OB O

85: 96%
TIPS

O
B O
Me
Me

O
B O
Me
Me

HO B O

91: 62%

86: 92%
Propargylic Position

MeMe

HO B O

84: 66% (NMR Yield)

HO B O

O
B O

S

Me
Me

HO B OC2H4Ph : 87: 56%n
Bu : 88: 89%
cHex : 89: 84%
tBu : 90: 35%

MeMeHO B OO
B O

N

92: 72%

R
O
B O
HO B

HO B OO

93: 88%

O
B O

O
B O

O
B O

H
Me

H
R

Me
Me

H : 94: 93%
OC2H4NMe2 : 95: 75%

HO B OtBu : 96: 75%(E)-CH=CHMe : 97: 80%
p-Tol : 98: 27%

HO B OHN
B NH
HO B O

99: 49%Me
Me

100: 82%

Scheme 26. アルキンのトランス選択的ジボリル化反応

続いて，本反応の合成的有用性を示すべく，末端アルキンを原料としてワンポット型トランスジボ
リル化反応を行った。すなわち，nBuLi によりリチウムアセチリドを発生させ，これをアセトンで捕捉することで系中にプロパルギルアルコキシドを発生させる。これにジボロンを加えることにより，高い収率にてトランスジボリル化生成物 77，85，86 が得られた（Scheme 27）。

R1) nBuLi (1 eq.)
THF, rt, 30 min

H2) acetone (1 eq.)rt, 1 h

Me
Me
OLi

R

3) B2(pin)2 (1.1 eq.)R

75 °C, 24 h; workup
HO B OMeOOB OHO B O

77: 83%

Me
Me

O
B O

S
HO B OMeMe

85: 81%

Scheme 27. ワンポット型ジボリル化反応

22

O
B O
HO B O

86: 85%

Me
Me

O
B O
Me
Me

2016.10 No.171

さらに，ジボリル化反応の後に生じるボレート中間体 101 を直接的に鈴木−宮浦クロスカップリン
グ条件に付すことで，４置換オレフィン 102 が良好な収率で得られた（Scheme 28）。本結果は，多様な４置換オレフィンを位置選択的に迅速かつ網羅的に合成する反応であり，新たな生理活性物質の探索に大きな力を発揮すると期待される。

3)

Me
H
OH

1) nBuLi (1 eq.)
dioxanert, 30 min
2) B2(pin)2 (1.1 eq.)
75 °C, 24 h

O
B O
O

B
O
O
Li

101

H
Me

Me

Me

I

(2.2 eq.)
PdCl2(dppf) (5 mol%)dioxane/aq. KOH
120 °C, 24 h

H
HO Me
Me 102: 64%

Scheme 28. 連続的ジボリル化/鈴木－宮浦クロスカップリング反応による４置換オレフィン合成

5 おわりに
我々の研究グループの成果をもとに，機能性アート錯体の設計と有機合成反応への応用について述べてきた。元素の特性を理解・活用する「元素化学」に，潜在能力を最大限に引き出す「アート錯体化」手法を組み合わせることで，様々な反応性・選択性を実現した。「アリールハライドの化学選択的メタル化反応」「アート型塩基の開発と芳香環の位置選択的脱プロトン化（メタル化）反応」「不飽和結合へのシリル亜鉛化反応」「置換基を有するベンザインの発生」「水中アニオン重合反応」「アリー
ルエーテルを求電子剤として用いる根岸型クロスカップリング反応」「パーフルオロアルキル化反応」などを開発した。近年では，ホウ素アニオンの利用（安定化と活性化）に注力し，「ボリル亜鉛アー
ト錯体による芳香族ホウ素化反応」や「擬分子内型反応設計による初のトランス選択的ジボリル化反応」などを達成した。
以上のように，「アート錯体化」は未知の反応性や機能を引き出す “ アーティステック ” な手法として，これからも有機合成化学・物質科学のフロンティアを開拓し続けると信じている。この研究分野の一層の発展に期待したい。

謝辞
本研究は東北大学薬学部，東京大学薬学部，理化学研究所で行われたものであり，これらの研究機
関およびご支援いただいた文部科学省，日本学術振興会，科学技術振興機構に心より御礼申し上げます。また，ここに記述した研究成果は引用文献に記載の共同研究者の弛まぬ努力により成し遂げられたものであり，ここに深く感謝申し上げます。

23

2016.10 No.171

文献

J. A. Wanklyn, Liebigs Ann. 1858, 108, 67.
D. T. Hurd, J. Org. Chem. 1948, 13, 711.
Y. Kondo, N. Takazawa, C. Yamazaki, T. Sakamoto, J. Org. Chem. 1994, 59, 4717.
M. Uchiyama, M. Koike, M. Kameda, Y. Kondo, T. Sakamoto, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 8733.
M. Uchiyama, M. Kameda, O. Mishima, N. Yokoyama, M. Koike, Y. Kondo, T. Sakamoto, J. Am. Chem.
Soc. 1998, 120, 4934.
6) M. Uchiyama, T. Furuyama, M. Kobayashi, Y. Matsumoto, K. Tanaka, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8404.
7) T. Furuyama, M. Yonehara, S. Arimoto, M. Kobayashi, Y. Matsumoto, M. Uchiyama, Chem. Eur. J. 2008,
14, 10348.
8) M. Kobayashi, Y. Matsumoto, M. Uchiyama, T. Ohwada, Macromolecules 2004, 37, 4339.
9) C. Wang, T. Ozaki, R. Takita, M. Uchiyama, Chem. Eur. J. 2012, 18, 3482.
10) R. E. Mulvey, F. Mongin, M. Uchiyama, Y. Kondo, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3802.
11) W. Tückmantel, K. Oshima, H. Nozaki, Chem. Ber. 1986, 119, 1581.
12) Y. Kondo, M. Shilai, M. Uchiyama, T. Sakamoto, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3539.
13) M. Uchiyama, T. Miyoshi, Y. Kajihara, T. Sakamoto, Y. Otani, T. Ohwada, Y. Kondo, J. Am. Chem. Soc.
2002, 124, 8514. See also: M. Uchiyama, Y. Kobayashi, T. Furuyama, S. Nakamura, Y. Kajihara, T. Miyoshi,
T. Sakamoto, Y. Kondo, K. Morokuma, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 472.
14) M. Uchiyama, H. Naka, Y. Matsumoto, T. Ohwada, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10526. See also: H. Naka,
M. Uchiyama, Y. Matsumoto, A. E. H. Wheatley, M. McPartlin, J. V. Morey, Y. Kondo, J. Am. Chem. Soc.
2007, 129, 1921.
15) S. Usui, Y. Hashimoto, J. V. Morey, A. E. H. Wheatley, M. Uchiyama, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15102.
See also: S. Komagawa, S. Usui, J. Haywood, P. J. Harford, A. E. H. Wheatley, Y. Matsumoto, K. Hirano, R.
Takita, M. Uchiyama, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12081.
16) N. Tezuka, K. Shimojo, K. Hirano, S. Komagawa, K. Yoshida, C. Wang, K. Miyamoto, T. Saito, R. Takita, M.
Uchiyama, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9166.
17) M. Uchiyama, S. Furumoto, M. Saito, Y. Kondo, T. Sakamoto, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11425. For
mechanistic studies by DFT calculations, see: M. Uchiyama, S. Nakamura, T. Ohwada, M. Nakamura, E.
Nakamura, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10897.
18) R. Murata, K. Hirano, M. Uchiyama, Chem. Asian J. 2015, 10, 1286.
19) S. Nakamura, M. Uchiyama, T. Ohwada, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 11146.
20) S. Nakamura, M. Uchiyama, T. Ohwada, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 13116.
21) S. Nakamura, M. Uchiyama, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 28.
22) For a comprehensive review on RF–organometallics, see: D. J. Burton, Z.-Y. Yang, Tetrahedron 1992, 48, 189.
23) X. Wang, K. Hirano, D. Kurauchi, H. Kato, N. Toriumi, R. Takita, M. Uchiyama, Chem. Eur. J. 2015, 21,
10993.
24) I. Popov, S. Lindeman, O. Daugulis, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 9286. See also: K. Aikawa, Y. Nakamura,Y. Yokota, W. Toya, K. Mikami, Chem. Eur. J. 2015, 21, 96.
25) H. Kato, K. Hirano, D. Kurauchi, N. Toriumi, M. Uchiyama, Chem. Eur. J. 2015, 21, 3895.
26) Y. Segawa, M. Yamashita, K. Nozaki, Science 2006, 314, 113.
27) D. S. Laitar, P. Müller, J. P. Sadighi, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17196.
28) Y. Nagashima, R. Takita, K. Yoshida, K. Hirano, M. Uchiyama, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 18730.
29) For inspiring work on addition of Lewis base activated diborons to nonactivated olefins, see: A. Bonet, C.
Pubill-Ulldemolins, C. Bo, H. Gulyás, E. Fernández, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7158.
30) Y. Yamamoto, J.-I. Ishii, H. Nishiyama, K. Itoh, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9625.
31) Y. Nagashima, K. Hirano, R. Takita, M. Uchiyama, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 8532.
1)
2)
3)
4)
5)

24

2016.10 No.171

執筆者紹介

平野

圭一

(Keiichi Hirano)

東京大学大学院薬学系研究科 助教［ご経歴］ 2006 年 3 月 東京大学大学院薬学系研究科修士課程修了，2009 年 9 月 独国ミュンス
ター大学化学・薬学部博士課程修了（Dr.rer.nat.），2009 年 10 月− 2011 年 9 月 米国スタン
フォード大学化学科博士研究員，2011 年 10 月− 2012 年 3 月 東京大学大学院薬学系研究科博士研究員，2012 年 4 月より現職。
［主な受賞歴］ 2015 年 有機合成化学協会研究企画賞，2016 年 日本化学会第 96 春季年会優秀講演賞（学術），2016 年 日本薬学会奨励賞［連絡先］東京都文京区本郷 7-3-1，E-mail: k1hirano@mol.f.u-tokyo.ac.jp

内山真伸(Masanobu Uchiyama)

東京大学大学院薬学系研究科 教授・理化学研究所 主任研究員（兼務）［ご経歴］ 1995 年 3 月 東京大学大学院薬学系研究科修士課程修了，同年 東北大学大学院薬学研究科助手，1998 年 9 月 博士（薬学・東京大学）取得，2001 年 4 月 東京大学大学院薬学系研究科助手，2003 年 5 月 同講師，2006 年 4 月 理化学研究所准主任研究員，2010 年 4 月より現職。
［主な受賞歴］ 1999 年 萬有奨励賞，2001 年 日本薬学会奨励賞，2002 年 井上研究奨励賞，2006 年 有機合成化学協会奨励賞，2009 年 文部科学大臣表彰若手科学者賞，2013 年 長瀬研究振興賞，2014 年 有機合成化学協会日産化学・有機合成新反応／手法賞，2015 年 手島精一記念
研究賞［連絡先］東京大学 基礎有機化学教室，東京都文京区本郷 7-3-1
E-mail: uchiyama@mol.f.u-tokyo.ac.jp
理化学研究所 内山元素化学研究室，埼玉県和光市広沢 2-1，E-mail: uchi_yama@riken.jp
内山研究室ホームページ http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~kisoyuki/

TCI 関連製品
B3534
B3095
T1165
B3153
C2223
T0616
C1952
N0499
T1098
P1084
H0844
P1188
H0629
D2014
D3214
D3902
B1964
B2254
B3757
S0450
B0396
B4697

NiCl2(PCy3)2 [= Bis(tricyclohexylphosphine)nickel(II) Dichloride]
Ni(cod)2 [= Bis(1,5-cyclooctadiene)nickel(0)]PCy3 [= Tricyclohexylphosphine (contains Tricyclohexylphosphine Oxide)(ca. 18% in Toluene, ca. 0.60mol/L)]
TBHP [= tert-Butyl Hydroperoxide (70% in Water)]
CHP [= Cumene Hydroperoxide (contains ca. 20% Aromatic Hydrocarbon)]Cp2TiCl2 (= Titanocene Dichloride)
CuCN [= Copper(I) Cyanide]
C4F9–I (= Nonafluorobutyl Iodide)C6F13–I (= Tridecafluorohexyl Iodide)C8F17–I (= Heptadecafluoro-n-octyl Iodide)C10F21–I (= Heneicosafluorodecyl Iodide)C6F5–I (= Pentafluoroiodobenzene)i
C3F7–I (= Heptafluoroisopropyl Iodide)
DMPU (= N,N'-Dimethylpropyleneurea)
Et2Zn [= Diethylzinc (ca. 17% in Hexane, ca. 1mol/L)]
Et2Zn [= Diethylzinc (ca. 15% in Toluene, ca. 1mol/L)]
B2(pin)2 [= Bis(pinacolato)diboron]
1g
Bis(neopentyl Glycolato)diboronBis(catecholato)diboron
NaOtBu (= Sodium tert-Butoxide)n
BuLi [= Butyllithium (ca. 15% in Hexane, ca. 1.6mol/L)]n
BuLi [= Butyllithium (ca. 20% in Cyclohexane, ca. 2.3mol/L)]

1g

25g

25g

5g
1g
25g

5g
25g
100g
5g
5g
5g
25g
100g
100mL
25g
5g
1g
100g
100mL
100mL

5g
5g
25mL
100g
100g
25g
300g
500g
25g
25g
25g
25g
100g
500g
500mL
100mL
100g
25g
5g
500g
500mL
500mL

25

2016.10 No.171

Furan Photo-Oxidation Based Click Reactions:Labeling, Crosslinking and Conjugation of Peptides andOligonucleotides under Physiological Conditions
Annemieke Madder
Organic and Biomimetic Chemistry Research Group,
Department of Organic and Macromolecular Chemistry, Ghent University, Belgium

Keywords: Furan oxidation, Photosensitizer, Oligonucleotides, DNA to Protein crosslinking, Peptide labelingSite-specific chemical modification of proteins and nucleic acids is crucial for understanding protein andnucleic acid structure and interactions as well as providing insights into cellular events. We here report on asimple, efficient and versatile procedure for furan-oxidation mediated modification of biomolecules. Furan
derivatives are commercially available under a variety of forms thus allowing straightforward incorporation of
the furan moiety during solid phase synthesis.[1] Once incorporated into a peptide or nucleic acid, furan can beconsidered a caged electrophile which can be uncovered by selective activation through oxidation (Figure 1).

H2O
O

1O

1O

R

O
2

O

O

HOO

R

OH
R

O

2

O
HO

NBS

O

OH
R

Br

O

O
O
N Br

H
R

O O
R

O H
R

O O
R

O

Figure 1. Furan oxidation by NBS or singlet oxygen treatment

Furan-containing peptides and oligonucleotides can be subjected to mild oxidative conditions (NBS or air/light/photosensitiser) so that the reactive electrophilic species are generated. These reactive intermediates can beintercepted by various nucleophiles to form stable conjugates.

26

2016.10 No.171

Scope:
I. Furan-mediated Nucleic Acid Interstrand Crosslinking[2]Easily accessible furan modified nucleosides, a commercially available photosensitizer, and visible lightirradiation constitute the necessary tools to achieve selective duplex interstrand cross-linking of furan modified
oligonucleotides. The crosslink mechanism involves formation of a covalent link through reaction with exocyclicamino functionalities at the corresponding position in the complementary strand (Figure 2). Both DNA[3] as well
as RNA targets[4] can be covalently trapped in this way using furan-modified oligonucleotide probes.

O

R
O

O

R

R HO

NH

N
O

OH

NH2

N

O

DNA

N

O

N

N
N

N

O

DNA

DNA

Figure 2. Principle and mechanism of furan-oxidation mediated interstrand crosslinking

II. DNA to Protein Crosslinking
The methodology has also been further extended for its bidirectional use in protein – nucleic acid crosslinking, modifying protein or nucleic acid respectively to react with the unmodified counterpart as target(Figure 3).[5] As the cross-link reaction is highly distance dependent, mapping of interaction surfaces is withinreach. Understanding the remarkable selectivity and affinity of nucleic acid binding proteins for their targets(DNA and RNA) in the complex cellular environment, which is central in the regulation and execution of
biological processes, is a major challenge driven by the ambition to design novel drugs that can compete in suchinteractions.

R
O

O
H 2N

O

O

R
red.

N

proteinproteinR
N
H

proteinFigure 3. Principle and mechanism of furan-oxidation mediated DNA to protein crosslinking

27

2016.10 No.171

III. Solid Phase-based Peptide Labeling
Furan-oxidation was also used as a method for the labeling of solid-phase bound peptides by generation ofa reactive aldehyde in the sequence. Hereby, the non-natural N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-3-(2-furyl)L-alanine can be incorporated into a peptide and subsequently converted into a 4-oxo-enal moiety by selective

oxidation of the furan moiety. Next, a simple reductive amination allows introducing the desired fluorophore.
[6]

The incorporated furan moiety further enables another orthogonal strategy for highly selective labeling. The

furan diene has shown to be a useful partner in Diels–Alder reactions with commercially available maleimides as
dienophile. The more recently described 1,2,4-triazole-3,5-diones present an excellent alternative.[7]IV. Singlet Oxygen (1O2) Mediated Furan-based Peptide Labeling in Physiological
Aqueous Solutions
Completely deprotected furan-containing peptides, following selective furan-oxidation in aqueous solution
can also be intercepted by α-effect nucleophiles (such as hydrazine derivatives of dyes or fluorescent labels) toform stable conjugates. Incorporation of nucleophilic fluorophores through a cascade reaction sequence, leads tothe efficient construction of site-selectively labeled fluorescent peptides.[8] This reaction can be used for the site
specific labeling of peptides and proteins and can be carried out in aqueous solution.

Figure 4. Furan-based peptide labeling strategy initiated by singlet oxygen

References[1] N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-3-(2-furyl)-L-alanine, TCI product number F1013; 2-Furylboronic
Acid, TCI product number F0394; 3-(2-Furyl)acrylic Acid, TCI product number F0084.
[2]	L. L. G. Carrette, E. Gyssels, A. Madder, in Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, John Wiley &Sons, New York, 2013, 54: 5.12.1.
[3]	a) K. Stevens, A. Madder, Nucleic Acids Res. 2009, 37, 1555. b) M. Op de Beeck, A. Madder, J. Am. Chem.
Soc. 2011, 133, 796. c) M. Op de Beeck, A. Madder, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 10737.
[4] L. L. G. Carrette, E. Gyssels, J. Loncke, A. Madder, Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 931.
[5] L. L. G. Carrette, T. Morii, A. Madder, Bioconjugate Chem. 2013, 24, 2008.
[6] A. Deceuninck, A. Madder, Chem. Commun. 2009, 340.
[7] K. Hoogewijs, D. Buyst, J. M. Winne, J. C. Martins, A. Madder, Chem. Commun. 2013, 49, 2927.
[8]	E. Antonatou, K. Hoogewijs, D. Kalaitzakis, A. Baudot, G. Vassilikogiannakis, A. Madder, Chem. Eur. J.
2016, 22, 8457. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/chem.201601113.

28

2016.10 No.171

執筆者紹介

Annemieke MadderProf. Dr.

Organic and Biomimetic Chemistry Research Group, Department of Organic and Macromolecular Chemistry,
Ghent University
Annemieke Madder started chemistry studies at Ghent University in 1988. After
undergraduate thesis work at the University of Santiago de Compostela in Spain,
she graduated in June 1992. In February 1997, she obtained her Ph.D. in organic
chemistry from Ghent University. After postdoctoral stays in the laboratory of Prof.
Dr. C. Gennari at the University of Milan and in the research group of Prof. Dr. R.
Strömberg at the Karolinska Institute in Stockholm, she returned to Ghent andobtained a position as a Lecturer in 2002. In 2014, she was promoted to a Full
Professor at the Department of Organic and Macromolecular Chemistry. Currently she
is heading the Organic and Biomimetic Chemistry Research Group specialized in thedesign and synthesis of modified peptides and nucleic acids and methods for theirconjugation and labeling.

TCI 関連製品
O
O

OH
HN

O
O

B(OH)2

O

CH

CH

C OH

Fmoc

N-[(9H-Fluoren9-ylmethoxy)carbonyl]3-(2-furyl)-L-alanine
200mg, 1g[F1013]

2-Furylboronic Acid
1g, 5g[F0394]3-(2-Furyl)acrylic Acid
10g, 25g[F0084]29

2016.10 No.171～身近な元素の話～

典型元素の新しい同素体（3）佐藤健太郎

前回に続き，近年発見された典型元素の新しい同素体についてご紹介しよう。
硫黄（1） S8
硫黄は，全元素中最も多様な同素体を作る元素の一つだ。高校の教科書に載っているものだけでも，斜方硫黄，単斜硫黄，ゴム状硫黄などの同素体がある。このうち前二者は，硫黄原子が 8 つ環を成した分子が基本単位となったもので，結晶中の詰まり方が異なっている。「硫黄」と言われた時頭に思い浮かぶ黄色い結晶は斜方硫黄（α- 硫黄）で，室温で唯一安定な同素体だ。

S8 分子 （Wikipedia より）

S8 分子は，硫黄原子がジグザグにつながって環を作り，全体として王冠状の形をとっている。結合角は約 108°で，炭素の 109.5°と大きく違わないが，炭素と異なり 8 員環が最も安定に存在するのは面白いところだ。
（2） ゴム状硫黄
この斜方硫黄を加熱していくと，単斜硫黄を経て暗赤色の液体が得られる。これを冷水中に注いで急冷すると，ゴム状硫黄が得られる。環状の S8 分子が開裂重合してできたもので，文字通りゴムのようによく伸びる。長く放置しておくと，自然に斜方硫黄へと戻っていく。
このゴム状硫黄の色は「黒」あるいは「黒褐色」とされてきたが，2009 年に 17 歳の少年が実験によってこれが誤りであることを指摘，教科書が書き換えられるという一件があった。純度 99％の
斜方硫黄をもとにゴム状硫黄を作ってみたところ，教科書通り褐色のものが得られた。しかし，純度 99.5％の斜方硫黄から同様にゴム状硫黄を作ってみたところ，きれいな黄色のものが得られたと
いうのだ。

30

2016.10 No.171

ただし，ゴム状硫黄は製法によって組成が異なるものができ，見た目の色も変化する。純粋な硫
黄なら黄色になるといった，単純なものでもないようだ。とはいえ，注意深い観察と，既存の知識を鵜呑みにしない心構えが呼んだ，見事な発見であったとはいえそうだ。
（3） その他の環状同素体
硫黄は 8 員環しか作らないわけではない。化学合成によってもいくつもの環状硫黄が作り出されている。たとえば H2S4 と S2Cl2 の反応により，6 員環の S6 分子が合成できる。S6 は分子レベルではシクロヘキサンに似た椅子型の配座をとり，巨視的には赤橙色の菱面体晶となる。

12 員環の硫黄はかなり安定で，構造など詳しい分析がなされている。S12 分子は 3 回回転軸を持ち，全体として立方八面体を押しつぶしたような構造を持つ。この構造はシクロドデカンやクラウ
ンエーテルとも異なっており，興味深い。

12 員環硫黄の構造 （Wikipedia より）

その他，合成法の工夫により 7，9，10，11，13，14，15，18，20 員環などさまざまな硫黄同素体が合成されている。
（4）その他の硫黄同素体
硫黄は約 445 ℃で沸騰する。発生する蒸気は，沸点付近では S8 だが，750 ℃付近から二原子分子の S2 が発生する。紫色の気体で，酸素 O2 などと同じく三重項ジラジカル状態にある。
その他，繊維状や薄層状の硫黄も知られており，これらを合わせて硫黄の同素体は 30 種以上にも上るといわれる。リンなどと異なり，硫黄にはナノチューブやグラフェンに相当する構造のもの
がないわりに，その同素体の世界は驚くほど多彩だ。今後の研究でさらに仲間が増える可能性も，十分にありそうだ。
セレン
周期表で硫黄の下に位置するセレンについても触れておこう。これも多くの同素体があるが，常温常圧で最も安定なのは灰色セレンまたは金属セレンと呼ばれるものだ。これは，セレン原子同士が結合して長いらせん状の鎖を成している。
一方，セレンも硫黄と同じような 8 員環を作り，これが結晶したものが α- セレンだ。その他，6
員環や 7 員環を含むもの，アモルファス状のセレンなども知られている。

31

2016.10 No.171

ただし，セレンという元素は毒性も強く，化合物は強い悪臭を持つ。また，かつては整流器などに用いられたが，近年はケイ素などに代替され，用途も減ってきている。このためか，セレンの研究はもうひとつ盛り上がっていない印象だ。今後，ユニークな同素体が新たに発見され，注目を集めることがあるだろうか。
ゲルマニウム
周期表で炭素やケイ素の下に位置するゲルマニウムは，常温常圧ではケイ素と同じくダイヤモン
ド構造をとる。この a- ゲルマニウムはケイ素と同様に半導体としての性質を示すため，かつてはトランジスタに用いられた。
ゲルマニウムにはもうひとつ，β- ゲルマニウムと呼ばれる同素体が存在する。α- ゲルマニウムに
約 120 キロバール以上の高圧をかけることで相転移が起こり，金属としての性質を示す β- ゲルマ
ニウムに変化する。
さて本連載でもすでに取り上げたとおり，ホウ素やケイ素，リンなどいくつかの元素で，平面的あるいはほぼ平面に近い，ハニカム状構造をとる二次元状同素体が作り出されている。これらはグラフェン同様，優れた物理的性質を示すものが多く，注目の的となっている。
同じことがゲルマニウムでもできるのでは，と考えるのは当然だろう。炭素のシートであるグラ
フェンは銅の基板上で，ケイ素のシートである「シリセン」は銀の基板上でヘテロエピタキシャル
成長させることで合成に成功した。銅，銀と来たら次は金の順番だろう。ということで，ゲルマニ
ウム蒸気を金の基板上に照射・堆積させたところ，みごと単原子層のゲルマニウム同素体「ゲルマネン」が得られた。今後の進展が楽しみな新材料のひとつだ。
スズ
ゲルマニウムのさらに下にあるスズは，古くから人類に用いられてきたなじみ深い金属元素のひとつだ。この元素には，同素体にまつわる有名なエピソードがある。1812 年，ロシア深く攻め入ったナポレオン軍は，軍服のボタンにスズを用いていた。しかし，厳寒のロシアの冬にさらされたボタンは，金属の β- スズから非金属の α- スズへと相転移を起こしてしまった。この時，体積が増える上にもろくなるので，軍服のボタンは壊れてしまい，兵士たちは凍えてしまった。これが，ナポ
レオン軍の敗因となったというものだ。
ただしこの説は，大方の歴史家の否定するところとなっている。スズの相転移が起きるには -30℃以下で長期間置く必要があり，いくらロシアの冬が寒くともここまで冷え込むことは考えにくい。
英雄ナポレオンの悪夢のような大敗を説明するため，もっともらしく考えられた話と見るのがよさそうだ。
この α- スズと β- スズはゲルマニウムの場合と同じで，α はダイヤモンド構造，β は正方晶構造の金属だ。ただしゲルマニウムと異なり，スズの場合においては常温常圧で β 型の方が安定となる。
この他，スズの同素体には，161 ℃以上で存在する γ- スズと，高圧下でのみ存在できる δ- スズが知られている。
スズにおいても，グラフェン，シリセン，ゲルマネンに相当する 2 次元材料の可能性は考えられていた。これが実際に創り出されたのは 2015 年で，ゲルマネンと同じく分子線エピタキシー法によるものであった。

32

2016.10 No.171

得られた新材料スタネンは，室温で「完全導電性」を示すと予測されている。熱などを発生してエネルギーをロスすることなく，電気を通すというものだ。また，窒素酸化物や硫黄酸化物などと素早く反応するとの予測もあり，大気汚染物質の除去に役立つ可能性が考えられている。
新たな材料は，新たな学問の地平を切り拓く。ここで取り上げた新たな同素体たちは，さらに次の発見を呼び，研究を新たな次元へ押し上げてくれることだろう。

執筆者紹介

佐藤

健太郎 （Kentaro

Sato）［ご経歴］ 1970 年生まれ，茨城県出身。東京工業大学大学院にて有機合成を専攻。製薬会社にて創薬研究に従事する傍ら，
ホ ー ム ペ ー ジ「 有 機 化 学 美 術 館 」（http://www.org-chem.org/yuuki/yuuki.html， ブ ロ グ 版 は http://blog.livedoor.jp/
route408/）を開設，化学に関する情報を発信してきた。東京大学大学院理学系研究科特任助教（広報担当）を経て，現在はサイエンスライターとして活動中。著書に「有機化学美術館へようこそ」（技術評論社），「医薬品クライシス」（新潮社），「『ゼロリスク社会』の罠」（光文社），「炭素文明論」（新潮社），「世界史を変えた薬」（講談社）など。
［ご専門］ 有機化学

33

2016.10 No.171～研究室訪問記～

科学クラブを訪ねて～第33回化学クラブ研究発表会～

第 33 回化学クラブ研究発表会（2016 年 3 月 29 日，東京都 芝浦工業大学 豊洲キャンパス）化学クラブ研究発表会の紹介
公式サイト：http://kanto.csj.jp/?page_id=395「化学クラブ研究発表会」は，日本化学会関東支部が，中学校・高等学校の化学・理科クラブを対象に，化学に関係のある研究成果を発表する場として，毎年 3 月頃に化学会年会と並行して開催
しています。2016 年の化学会年会は同志社大での開催であったため，本発表会は芝浦工業大学の豊洲キャンパスで開催されました。今回の参加学校数は 52 校，口頭発表（15 分間）が 29 件，ポスター
発表が 50 件で行われました。参加者は生徒・教員および一般を含めると合計 566 名を数えました。
各学校の発表件数限度は口頭 1 件まで，口頭とポスター合せても 2 件までの「狭き門」です。
授与される賞は，金賞，銀賞，研究奨励賞，ポスター賞の各賞があります。また，公益社団法人
新化学技術推進協会から「GSC ジュニア賞」が贈られます。GSC とは「グリーン・サステイナブ
ルケミストリー」の略称で，「人と環境にやさしく，持続可能な社会の発展を支える化学および化学技術」の意味を持ちます。

研究発表（教室会場）

34

質疑応答（大講義室会場）

2016.10 No.171

受賞校と発表テーマ（各研究の要旨は公式サイトで読むことが可能です）
主要各賞は以下の学校が選ばれました。TCI メール 160 号で紹介した駒場東邦高等学校は，今年もポスター賞に輝きました。受賞された各校の皆様おめでとうございます。
◇化学クラブ金賞
神奈川県立厚木高等学校「芳香族ニトロ化におけるアミド結合の効果についての研究」（発表番号25）
本研究では，アセトアニリド，ホルムアニリド，およびクメンをニトロ化して反応生成物を GC
測定することで，それぞれのオルトとパラ位の生成比を解析しています。その結果，アミド結合をもつアセトアニリドとホルムアニリドが，アミド結合をもたないクメンに比べ高いパラ位選択性を持つことを確認しています。さらに，その位置選択性について，アミド結合中の C–N 結合の二重結合性と関連付けた考察を行っています。なお，この考察の参考資料として，TCI メールにも寄稿頂いている佐藤健太郎氏の Web サイト「有機化学美術館・ねじれたアミドの性質は？」を引用しています。アミドの立体構造やその反応性に関する研究は学術的にも広く行われていることもあり，印象に残った研究発表でした。
参考サイト：佐藤健太郎「有機化学美術館・ねじれたアミドの性質は？」
http://www.org-chem.org/yuuki/twist/twist.html◇化学クラブ銀賞
開成高等学校「アンモニアを用いない平面鏡」（発表番号 3）
東京工業大学付属科学技術高等学校「温度応答性ゲルの合成と評価」（発表番号 11）◇研究奨励賞
千葉県立柏高等学校「手賀沼のヘドロで水質浄化」（発表番号 7）
東海大学付属浦安高等学校「きれいな七宝焼きはどのようにしてできるのか II」（発表番号 15）
栃木県立栃木女子高等学校「褐変反応とビタミン C の含有量の比較」（発表番号 20）
日本大学第三中学校・高等学校「泡の構造について」（発表番号 24）◇ポスター賞
駒場東邦高等学校「屈曲するケミカルガーデンの研究」（発表番号 P22）
埼玉県立不動岡高等学校「1 価の銅が電気分解によって生成されるメカニズムの解明」（発表番号P43）
玉川学園高等部「天然物を用いた色素増感太陽電池」（発表番号 P24）
◇ GSC ジュニア賞
市川高等学校（2 件），茨城県立水戸第一高等学校，千葉県立安房高等学校，広尾学園高等学校

35

2016.10 No.171

付録：

桐朋中学校高等学校文化祭・化学部演示
TCI メール 169 号（2016 年 4 月発行）で紹介した桐朋中学校高等学校文化祭の化学部演示に行ってきました（開催日：2016 年 6 月 5 日）。日曜日の午前 10 時にも関わらず，演示実験会場となった階段教室は見学に来た小学生とその保護者で教室内に立ち見が出るほどの盛況ぶり。演示実験を楽しんだ後に，顧問の柿澤先生を伺いました。部屋には 169 号の取材時に協力頂いた大学生の OBたちも既に来ており，化学ネタの話題で盛り上がりました。先生からは，小学生でも理解できる演
示実験解説と来訪者の安全対策の苦労話を伺いました。駒場東邦高等学校の文化祭取材（TCI メー
ル 160 号，2014 年 1 月発行）でも同様な話を伺ったのを思い出しました。先生と化学部員の努力により，化学者の卵たちが次々と産まれることを期待しています。

36

2016.10 No.171

可視光レドックス触媒
D4887 (4,4'-Di-tert-butyl-2,2'-bipyridine)bis[(2-pyridinyl)phenyl]iridium(III)200mg 24,500 円
Hexafluorophosphate (1)B4944 (2,2'-Bipyridine)bis[2-(2,4-difluorophenyl)pyridine]iridium(III)200mg 22,500 円
Hexafluorophosphate (2)B4893 (2,2'-Bipyridine)bis(2-phenylpyridinato)iridium(III) Hexafluorophosphate
200mg 19,500 円(3)可視光照射により電子状態が変化し，基質に対して一電子酸化と一電子還元の両方に活性を示す
触媒（可視光レドックス触媒）は，太陽光をエネルギー源として活用するという観点からも注目を集めています 1)。酸化剤と還元剤を共存させて反応系を設計することは一般的に困難ですが，光レドックス触媒を用いた系では特徴的な反応が見出されます。また，これらの光触媒サイクルにおいては，酸化過程と還元過程の両方のステップを含む “Redox-neutral” な反応系であることが知られています。
Oxidative
QuenchingAA

D

P-Cat*-F

Reductive
Quenching

D

N

N
N

+

Ir
N

hν

P-Cat+

N

F

Ir

N

P-Cat-

PF6

N

N

F

F PF6

1

D

P-Cat

D+

2

A
N

A-

N
Ir
N

Visible light induced trifluoromethylation

R1

R2

+

Ph

S

1 (5 mol%)
2,6-Di-tert-butylpyridine

Ph

CF3

OTf

RT, 425 nm

R1

CF3

TfO

R2

N
PF6
3

イリジウム (III) フェニルピリジル錯体（1 ～ 3）やルテニウム (II) ポリピリジル錯体などは，可視光照射下では光レドックス触媒として機能します 2,3)。これらの遷移金属錯体は励起三重項状態が長寿命であることから，光反応による分子変換に有用な光触媒です。また，配位子を化学的に修飾することで，錯体の酸化還元電位を制御できる特徴があります 4)。
文献1) Review: Synthetic applications of photoredox catalysis with visible light
Y. Xi, H. Yi, A. Lei, Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 2387.
2) Photoredox catalysis with visible light
K. Zeitler, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9785.
3) Photoredox-catalyzed stereoselective conversion of alkynes into tetrasubstituted trifluoromethylated alkenes
R. Tomita, T. Koike, M. Akita, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 12923.
4) Review: Shining light on photoredox catalysis: Theory and synthetic applications
J. W. Tucker, C. R. J. Stephenson, J. Org. Chem. 2012, 77, 1617.

関連製品
T1946
T1655
M1774
T0035

Ir(ppy)3 (purified by sublimation)Tris(2,2'-bipyridyl)ruthenium(II) Chloride Hexahydrate
9-Mesityl-10-methylacridinium Perchlorate
Eosin Y1g
1g

9,700 円
9,500 円

200mg 43,500 円
5g 33,200 円
5g 26,800 円
25g 5,400 円

37

2016.10 No.171

セラミド（Cer）輸送タンパク質（CERT）阻害剤
5mg 44,500 円

H1553 HPA-12 (1)OH
OH HN
Endoplasmic reticulum (ER)OH
HO

C13H27HN

CH3nO
Ceramides(CH2)10CH3
Golgi

HPA-12 (1) O
CERTO(CH3)3N
Enzymatic
conversion

O

P
O

OH
O

C13H27HN

CH3nO
Sphingomyelins

Scheme. CERT-mediated transport to Golgi for further processing to sphingomyelins

HPA-12（1）は，花田と小林らにより開発されたセラミド（Cer）輸送阻害剤です 1,2)。セラミド
輸送タンパク質（CERT）は，小胞体（ER）で生合成されたセラミドをスフィンゴミエリン生合成の場であるゴルジ体へ輸送するタンパク質であり 3,4)，1 はこの CERT を阻害します 5)。CERT 阻害剤として 1 を利用した様々な研究報告例があります 6)。例えば，1 で CERT を阻害すると C 型肝炎
ウイルスや偏性細胞内寄生細菌クラミジア属菌のヒト培養細胞での増殖が抑制されると報告されています 6a,d,e)。また，化学療法剤に対して耐性を獲得したがん細胞の CERT を阻害すると，がん細胞はパクリタキセルなどの化学療法剤に対する再感作（resensitization）を起こすことも報告されています 6b)。これらの研究報告例から，CERT の阻害剤は抗感染症や抗がん治療といった医療応用の面からも注目されています。
本製品は試薬であり，試験・研究用のみにご利用ください。
文献1) Identification of a specific stereoisomer of HPA-12 as an inhibitor of Cer transport
S. Yasuda, H. Kitagawa, M. Ueno, H. Ishitani, M. Fukasawa, M. Nishijima, S. Kobayashi, K. Hanada, J. Biol.
Chem. 2001, 276, 43994. (Erratum) 2013, 288, 24162.
2) Revising the stereochemistry and large-scale synthesis of HPA-12a) M. Ueno, Y.-Y. Huang, A. Yamano, S. Kobayashi, Org. Lett. 2013, 15, 2869. b) C. Santos, F. Rogriguez,
V. Garcia, D. Moravčíková, D. Berkeš, A. Daïch, T. Levade, C. Baudoin-Dehoux, S. Ballereau, Y. Génisson,
ChemBioChem 2014, 15, 2522.
3) Identification of CERTK. Hanada, K. Kumagai, S. Yasuda, Y. Miura, M. Kawano, M. Fukasawa, M. Nishijima, Nature 2003, 426, 803.
4) The latest review on CERTK. Hanada, Biochim. Biophys. Acta 2014, 1841, 704. (Corrigendum) 2014, 1841, 1561.
5) Showing HPA-12 as an antagonist of a ceramide transfer protein
K. Kumagai, S. Yasuda, K. Okemoto, M. Nishijima, S. Kobayashi, K. Hanada, J. Biol. Chem. 2005, 280, 6488.
6) Applications of HPA-12 as an inhibitor of Cer transporta) H. Sakamoto, K. Okamoto, M. Aoki, H. Kato, A. Katsume, A. Ohta, T. Tsukuda, N. Shimma, Y. Aoki, M.
Arisawa, M. Kohara, M. Sudoh, Nat. Chem. Biol. 2005, 1, 333. b) C. Swanton, M. Marani, O. Pardo, P. H. Warne,
G. Kelly, E. Sahai, F. Elustondo, J. Chang, J. Temple, A. A. Ahmed, J. D. Brenton, J. Downward, B. Nicke,
Cancer Cell 2007, 11, 498. c) A. Charruyer, S. M. Bell, M. Kawano, S. Douangpanya, T.-Y. Yen, B. A. Macher, K.
Kumagai, K. Hanada, W. M. Holleran, Y. Uchida, J. Biol. Chem. 2008, 283, 16682. d) H. Aizaki, K. Morikawa, M.
Fukasawa, H. Hara, Y. Inoue, H. Tani, K. Saito, M. Nishijima, K. Hanada, Y. Matsuura, M. M. C. Lai, T. Miyamura, T.
Wakita, T. Suzuki, J. Virol. 2008, 82, 5715. e) C. A. Elwell, S. Jiang, J. H. Kim, A. Lee, T. Wittmann, K. Hanada,
P. Melancon, J. N. Engel, PLoS Pathog 2011, 7, e1002198. f) T. Makiyama, H. Nakamura, N. Nagasaka, H.
Yamashita, T. Honda, N. Yamaguchi, A. Nishida, T. Murayama, Traffic 2015, 16, 476.

関連製品
P1632

38

Paclitaxel

100mg 38,900 円

2016.10 No.171

プロテインキナーゼ阻害剤
100mg 16,500 円

F0839 Fasudil Hydrochloride (1)
O
HN

N S

. HCl

O
N
1

イソキノリンスルホンアミド誘導体はプロテインキナーゼの阻害剤として開発されてきました 1)。
ファスジル塩酸塩（1）はこれらの誘導体の一つで，種々のプロテインキナーゼを阻害します（一例を Table 1 に示します）1-3)。
ヒト胚性幹（hES）細胞は細胞の脱接着や分散において容易にアポトーシスを起し，分散した
hES 細胞のクローニング効率は一般に低いことが報告されています（例えば，0.24~0.83%4)，0.4%5)）。
hES 細胞の 1 による処理は，細胞解離によって誘導されるアポトーシスを抑え，未分化細胞によるコロニー形成を促進します（Table 2）6)。

Table 1. Ki values of Fasudil for serine/threonine protein kinases 2)
Protein kinase

Ki (µM)

Rho kinase
Protein kinase N

0.40 ± 0.03*
1.10

cAMP-dependent protein kinase

1.6

cGMP-dependent protein kinase

1.6

Protein kinase C

3.5 ± 0.2**

Myosin light chain kinase32* Means ± S.E. (n=3), ** Means ± S.E. (n=5)

Table 2. Colony formation of undifferentiated hES cells with Fasudi l6)
Treatment
With Fasudil
Without Fasudil

Cloning efficiency (%)
25.1 ± 1.6
1.3 ± 0.8

P < 0.001, (n=3)

本製品は試薬であり，試験・研究用のみにご利用ください。

文献1) H. Hidaka, M. Inagaki, S. Kawamoto, Y. Sasaki, Biochemistry 1984, 23, 5036.
2) H. Nagumo, Y. Sasaki, Y. Ono, H. Okamoto, M. Seto, Y. Takuwa, Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2000, 278, C57.
3) S. P. Davies, H. Reddy, M. Calvano, P. Cohen, Biochem. J. 2000, 351, 95.
4) M. Amit, M. K. Carpenter, M. S. Inokuma, C.-P. Chiu, C. P. Harris, M. A. Waknitz, J. Itskovitz-Eldor, J. A.
Thomson, Dev. Biol. 2000, 227, 271.
5) A. D. Pyle, L. F. Lock, P. J. Donovan, Nat. Biotechnol. 2006, 24, 344.
6) K. Watanabe, M. Ueno, D. Kamiya, A. Nishiyama, M. Matsumura, T. Wataya, J. B. Takahashi, S. Nishikawa, S.
Nishikawa, K. Muguruma, Y. Sasai, Nat. Biotechnol. 2007, 25, 681.

39

第14回糖鎖科学コンソーシアムシンポジウム

2016年11月1日（ 火）〜2日（水） 御茶ノ水ソラシティ カンファレンスセンター

第42回反応と合成の進歩シンポジウム

2 0 1 6 年 1 1月7日（月）〜8日（火） 静岡市清水文化会館マリナート

第25回ポリマー材料フォーラム2 0 1 6 年 1 1月1 0日（ 木）〜1 1日（金） 名古屋国際会議場

日本 バイオマテリアル学会シンポジウム2 0 1 6
2016年11月21日（月）〜22日（火） 福岡国際会議場

第 34回メディシナルケミストリーシンポジウム

2016年11月30日（水）〜12月1日（木） つくば国際会議場