日呼吸誌●症

9（5），2020355

例による肺クリプトコッカス症の 1 例
河手 - 堀内絵理子ａ

石黒亀井清水克彦ｂ

卓ａ

禎彦ｃ

大楠美佐子ｂ
高柳昇ａ

要旨：症例は 22 歳男性．20XX－3 年から 10 ヶ月間米国オレゴン州に留学していた．胸部 CT で左肺上葉に空洞を伴う結節影を指摘され，20XX年 6 月に埼玉県立循環器・呼吸器病センターを受診した．自覚症状はな
く血清クリプトコッカス抗原は陰性だった．診断目的で同年 8 月に胸腔鏡下肺生検で採取した肺組織からCryptococcus sp.が培養され，遺伝子解析にて Cryptococcus gattii（分子型 VG Ⅱc）と判明した．抗真菌薬に対する最小発育阻止濃度の結果を確認した後にイトラコナゾール（itraconazole：ITCZ）を 6 ヶ月間投与し，以後 4 年間再発していない．
キーワード：クリプトコッカス・ガッティイ，肺クリプトコッカス症，クリプトコッカス抗原，輸入真菌症
Cryptococcus gattii, Pulmonary cryptococcosis, Cryptococcus antigen, Imported mycosis

緒結節影を認め，同年 6 月に精査目的で埼玉県立循環器・言呼吸器病センターを紹介受診した．

クリプトコッカス症は莢膜を有する酵母であるクリプトコッカス属によって発症する深在性真菌症であり，主に肺と中枢神経系に感染する．

生活歴：現喫煙者 1日5 本（19 歳〜），機会飲酒．学生．
初診時身体所見：意識清明，髄膜刺激症状なし．肺音

わが国でみられるクリプトコッカス症はほとんどが全世界に分布している

既往歴：アトピー性皮膚炎．

清，心音純・整．腹部に異常なく，四肢に浮腫なし．

によるもの

初診時検査所見：血液検査では，白血球 8,100/μL（好である．今回我々は，アメリカ太平洋岸北西部にあるオ中球 55.4％，リンパ球 23.3％，好酸球 17.3％），CRP は基レゴン州で感染したと考えられるに準範囲内だった．HbA1c 5.4％，血清 IgG 1,250 mg/dL，よる肺クリプトコッカス症を経験した．自験例を含め，IgA 149 mg/dL，IgM 114 mg/dL，β-D-グルカン 4.0 pg/

感染症例は 9 例 1）〜8）しか報告されておmL，アスペルギルス抗体 4 倍未満，アスペルギルス抗原，わが国のらず（Table 1），貴重な症例と考え報告する．

症例

血清クリプトコッカス抗原，HIVスクリーニング検査（抗体）は陰性だった．
入院時画像所見：胸部単純 X 線検査（Fig. 1a）では左患者：22 歳，男性．

上肺野に結節影があり，胸部 CT（Fig. 1b, c）では左肺主訴：胸部異常陰影（自覚症状なし）．

上葉に空洞を伴う単発結節影と周囲の散布影を認めた．

現病歴：20XX−3 年から 10 ヶ月間，アメリカ太平洋岸

臨床経過：気管支鏡検査にて気管支擦過・気管支洗浄北西部にあるオレゴン州に留学していた．20XX年 5 月にを行ったが細胞診，培養検査にて有意な結果は得られな他院にて胃粘膜下腫瘍が疑われ，全身を精査する目的のかった．20XX年 8 月，確定診断を目的に胸腔鏡下左肺部一つとして撮影された胸部 CT で左肺上葉に空洞を伴う分切除術を行ったところ，空洞部に少量の凝固壊死物質が付着し，組織球・巨細胞からなる領域に肉芽腫の形成

連絡先：石黒 卓〒 360‒0197 埼玉県熊谷市板井 1696
ａｂｃ

埼玉県立循環器・呼吸器病センター呼吸器内科
千葉大学真菌医学研究センター臨床感染症分野

埼玉県立循環器・呼吸器病センター病理診断科（E-mail: ishiguro.takashi@pref.saitama.lg.jp）（Received 2 Mar 2020/Accepted 5 Jun 2020）を認めた．多核巨細胞内には周囲が抜けてみえる小さな球形物があり，グロコット染色で黒色に染色された．そ-パス（PAS）染色での球形物はアルシアンブルー（AB）
は AB 陽性，PAS 陽性を示し，莢膜を有する酵母と考えられた（Fig. 2）．その後，肺組織検体を用いた培養検査（バードシード寒天培地およびクロモアガーカンジダ寒天培地）にてsp.が培養された．千葉大学真菌

日呼吸誌

356

Table 1Age Sex
71
44

M
M

33M34F41

Travel history
Australia
Guam (8 years ago),
Saipan (19 years ago)
None
(imported trees andsoils)

9（5），2020

Reported cases ofinfection in Japan

Underlying Cryptococcosis
Genotype
diseaselesionSerum

Treatment

antigen test

Outcome Reference

NoneDM

Meningitis
PUL mass

Unknown
VG IIaUnknown>×516

FLCZ + 5-FC → FLCZ
L-AMB + 5-FC → FLCZCureCure

12NoneBrain mass
Meningitis

Unknown

×512

Cure3

China

None

PUL mass
Brain mass

VG I×256

Cure4M

China

None

VG IIb

Unknown

Cure

52571

FM

Central America
Canada(every summer,for 10 years)(timber dealer)

None
None

PUL mass
Meningitis
PUL nodule
Brain mass
Meningitis

5-FC, L-AMB, VRCZ,ITCZ, L-AMB,
intrathecal therapy(AMPH-B, corticosteroid)→ resection
L-AMB + 5-FC, FLCZ, VRCZ
→ intrathecal therapy(AMPH-B, corticosteroid)→ resection → intrathecal
therapy → VRCZ
L-AMB + 5-FC → FLCZ

Unknown
VG IlaUnknown
Unknown

39

M

Hawaii (10 years ago)
China (7 years ago)
Hong Kong (5 years ago)

None

PUL mass
Brain nodule

VG IIaPositive

22MUSANone

PUL nodule

VG IIcNegative

ResectionUnknown
Resection + L-AMB + 5-FCCure
→ changed to L-AMB +FLCZ due to anorexia→ changed to FLCZ due torenal failure
L-AMB + 5-FC → FLCZ
Cure

Resection → ITCZ

Cure

678Presentcase

M: male, F: female, DM: diabetes mellitus, PUL: pulmonary, FLCZ: ﬂuconazole, 5-FC: ﬂucytosine, L-AMB: liposomal amphotericin B,VRCZ: voriconazole, ITCZ: itraconazole, AMPH-B: amphotericin B.

abcFig. 1 Imaging ﬁndings. (a) Chest X-ray performed on admission showed a nodule in the left upper lung ﬁeld (arrow). (b,c) Chest computed tomography performed on admission showed a cavitated nodule and centrilobular nodules in the left
upper lobe. (b) Axial view. (c) Coronal view.

医学研究センターにて［分子型（molecular type）

ホテリシン B（amphotericin B：AMPH-B）1 μg/mL，フVG Ⅱc］と同定された．抗真菌薬に対する最小発育阻止

ルシトシン（ﬂucytosine：5-FC）4 μg/mL，フルコナゾー濃度（minimum inhibitory concentration：MIC）はアムル（ﬂuconazole：FLCZ）32 μg/mL，イトラコナゾール

による肺クリプトコッカス症

abHE 10×HE 200×cdGrocott 100×

AB-PAS 100×357

Fig. 2 Pathology of the resected specimen. (a, b) Histopathological examination revealed granuloma at the cavity
wall and round objects (yellow arrows) [a: hematoxylin-eosin (HE) staining 10×, b: HE staining 200×]. (c, d) Theround objects (yellow arrows) dyed black using Grocott stain (c: 100×) and dyed blue using Alcian blue & periodicacid-Schiﬀ (AB-PAS) stain (d: 100×).

（itraconazole：ITCZ）1 μg/mL，ボリコナゾール（vori-研究では，conazole：VRCZ）0.25 μg/mL で あ っ た． 本 例 は 経 口可能となってきており9），日本国内での定着も懸念される

ITCZ（200 mg/日）を 6 ヶ月間投与し，以後外来で経過ため国内における発生動向に注意する必要がある．

観察しているが，20XX＋4 年 11 月の時点で再発を認めていない．

はこれまでと異なった地域でも生育には VG I から VG IV の 4 つの分子型が同定されており，VG Ⅱ型はさらに 3 つのサブタイプ（VG Ⅱa，考

VG Ⅱb，VG Ⅱc）に分けられる．VG I〜VG IV の分子型察によって疫学的所見や病原性が異なるとされており，本わが国のクリプトコッカス症の主な原因真菌である

例のはハトをはじめとする鳥類排泄物・土壌・腐朽樹木等から分離される．一方，は VG Ⅱc であった．本例には樹木や土壌，動物との接触など，感染機会として疑わしい行動歴はな

はユーカリをかったが，本症と診断される約 3 年前に滞在していたオ

代表とする樹木とその周囲の土壌およびコアラ・犬・猫

レゴン州のあるアメリカ太平洋岸北西部において，分離といったさまざまな動物から分離され，されたとの 21.6％が VG Ⅱc であったと報告されて同様に呼吸器から侵入して肺および中枢神経系へ感染をいる ．本例にはオレゴン州以外の海外渡航歴はないこ起こすと考えられている．とから，感染経路は不明だがオレゴン州滞在中にはオーストラリア，東10）

南アジア，南アフリカといった熱帯・亜熱帯地域での感に感染した可能性が高いと考えた．なお，わが国の報告

染が多いとされてきたが，1999 年のカナダでのアウトブ例のうちレイク発生後，アメリカ太平洋岸北西部でも感染が確認

I 1 例，VG Ⅱa 3 例，VG Ⅱb 1 例）である．

されるようになった 9）．わが国で 2007 年に初めての分子型が判明しているのは 5 例（VG
はと比較して，免疫正常者にも感染症が報告されてから現在までに本例を含め 9 例が報感染がみられやすい ．わが国の報告例のうち，コント

告され1）〜8），そのうち少なくとも 2 例は明らかな海外渡航

ロール不良の糖尿病を有する 1 例以外に免疫不全を呈す歴がないことから国内発生例と考えられている．近年のるものはなく，本例にも明らかな免疫不全の合併はな

11）

358

日呼吸誌

かった．

9（5），2020

原検査が陰性でも積極的にまた，症は症と比較して痙攣やの検索を加えることが望まれる．

脳神経麻痺といった神経症状の頻度が高いと報告されている11）．わが国の報告でも 9 例中 6 例が中枢神経感染症を合併していた（Table 1）．中枢神経感染症を合併した

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

場合は肺限局例と比較して発熱，体重減少，全身倦怠の引用文献

頻度が高くなり，さらに頭痛 81％，嘔吐 53％，その他羞
明・意識障害・項部硬直が 2〜3 割に認められる12）．一方，病変が肺に限局している症の 21％は無症状だったと報告されており11），本例も無症状であった．免
疫不全のない，無症状の肺結節影で診断されたクリプト
コッカス症例において髄液検査を避けることが可能との考えもあるが，中枢神経感染症が多い感染例

12）である本例では積極的に検索をした方がよかったかもしれない．
症におけるクリプトコッカス抗原キットの有用性は報告によって異なる．本キットはの莢膜多糖抗原を用いているため症では陽性になりにくいとの報告がある13）一方，症の 90％以上で陽性だったとの報告もある13）．わが国では測定された 5 例中，本例のみ陰性だった．
病理学的にとの両菌種を区別

1）Tsunemi T, et al. Immunohistochemical diagnosisofvar.

infection inchronic meningoencephalitis: the ﬁrst case in Japan.
Intern Med 2001; 40: 1241‒4.
2）Okamoto K, et al.

genotype VG

IIa infection in man, Japan, 2007. Emerg Infect Dis
2010; 16: 1155‒7.
3）稲田 拓，他．免疫正常者のvar.

髄膜脳炎による cryptococcomaに対し外科的切除術が奏功した 1 例．Neurol Surg 2014；42：123‒7．
4）堀 内 一 宏， 他． 脳 室 内 抗 真 菌 薬 投 与 が 奏 効 し たによる脳および肺クリプトコッカ

ス症の 1 例．臨神経 2012；52：166‒71．
5）Kawamura I, et al.

genotype VG

IIb infection in Japan. Med Mycol J 2014; 55: E51‒4.

することは困難とされる．菌が培養された場合も一般に

6）矢野千葉，他．A rare case of pulmonary cryptococ-

行われている菌の生化学的性状を用いた同定法では鑑別

cosis, considered an imported infectious disease:はできず，質量分析法や遺伝子解析が用いられている．
感染症の治療に関し，国外のガイドラインは感染症の指針に準じた治療を推奨している．2019 年に発表された国内のガイドラインでも，病変が肺に限局している場合，孤立性結節性病変に対しては
FLCZ 400 mg/日で治療を行い，広範な陰影や腫瘤影を呈する症例にはリポソーマルアムホテリシン B（liposomalamphotericin B：L-AMB）＋5-FC を 4〜6 週間投与した
後，FLCZを 6〜18 ヶ月間継続する治療を推奨している11）．
しかし Aller らは FLCZ で治療を行った症 25 例

中，FLCZ の MIC≧16 だった 5 例が治療に失敗し，MIC≦8 だった 18 例が治療に成功したと報告した14）．また，． 第 69 回 国 立 病 院 総 合 医 学 会
2015；1211．
7）Kitaura T, et al.

genotype VG IIa

infection imported from Vancouver Island to Japan.
J Infect Chemother 2018; 24: 573‒5.
8）Nakao M, et al.

genotype VG IIa

infection in an immunocompetent Japanese patient:a case report and mini-review. Intern Med 2016; 55:3021‒4.
9）Chen SC-A, et al.

Microbiol Rev 2014; 27: 980‒1024.

infections. Clin10）Espinel-Ingroﬀ A, et al. Current trends in the prev-

298 株における FLCZ の MIC につin the United States
and Canada. Infect Drug Resist 2015; 8: 89‒97.

いて検討し，MICが 16 以上のものは 60 株（20.1％），4 つ11）日本医真菌学会クリプトコックス症の診断・治療ガLockhart らはの分子型のうち VG Ⅱ型で最も FLCZ の MIC 値が高かった（平均 8.6 μg/mL）と報告し，における FLCZ低感受性株の存在が示唆された15）．本例は病変が肺に限局しており，薬剤感受性検査において MICが FLCZ 32 μg/mL だったことから ITCZ を選択した．
輸入感染症と考えられる，による肺感染例を経験した．グローバル化に伴う輸入感染症例の増加が懸念される．臨床医は，居住地や海外渡航歴から感染症の可能性が考えられる際は，クリプトコッカス抗alence ofイドライン作成委員会編．クリプトコックス症の診断・治療ガイドライン 2019．2019；90‒5．
12）Perfect JR, et al. Clinical practice guidelines for themanagement of cryptococcal disease: 2010 updateby the Infectious Diseases Society of America. Clin
Infect Dis 2010; 50: 291‒322.
13）池田玲子．

微生物 2013；40：138‒9．

,．臨と14）Aller AI, et al. Correlation of ﬂuconazole MICs with

による肺クリプトコッカス症

triazole drugs inclinical outcome in cryptococcal infection. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1544‒8.

359: correlation ofmolecular type andsusceptibility. Diagn
Microbiol Infect Dis 2012; 73: 144‒8.

15）Lockhart SR, et al. Epidemiologic cutoﬀ values forAbstract

A case of pulmonary Cryptococcus gattii infectionab

Eriko Kawate-Horiuchi a, Takashi Ishiguro a, Misako Ohkusu b,Katsuhiko Kamei b, Yoshihiko Shimizu c and Noboru Takayanagi a

Department of Respiratory Medicine, Saitama Cardiovascular and Respiratory Center
Department of Infectious Diseases, Medical Mycology Research Center, Chiba Universityc
Department of Pathology, Saitama Cardiovascular and Respiratory Center

A 22-year-old man who had been in Oregon for 10 months presented to our hospital in June 20XX with a solitary cavity in his left upper lung lobe. He had no symptoms, and a serum
antigen test was negative.
Bronchoscopy ﬁndings were not diagnostic, and he underwent lung biopsy via thoracoscopy. The resected speci(VG IIc). Minimum inhibitory
men yielded
sp. identiﬁed via genetic analysis asconcentrations of ﬂuconazole and itraconazole were administered at 32 μg/mL and 1 μg/mL, respectively, and weadministered itraconazole for 6 months. He has not relapsed during the 4 years after cessation of the itraconazole.