日呼吸誌●症3（3），2014405

例

間質性肺炎を合併した既治療非小細胞肺癌に対するペメトレキセド単剤投与の検討
小川和雅ａ

望月さやかａ宇留賀公紀ａ,ｂ
花田豪郎ａ

高橋由以ａ

竹安真季子ａ

鈴木進子ａ

黒崎敦子ｃ

佐藤寿高ａ

岸一馬ａ,ｂ

要旨：2 次治療以降にペメトレキセド単剤投与を行った扁平上皮癌を除く非小細胞肺癌 50 例のうち，間質性肺炎（interstitial pneumonia：IP）を有する 5 例を対象に，効果と安全性を後ろ向きに検討した．年齢中央値は 68 歳，2 次治療例が 2 例，3 次治療以降の症例が 3 例であった．ペメトレキセドの効果は奏効率 0％，病勢コントロール率 60％であった．有害事象として IP の急性増悪が 2 例（40％）で生じた．既治療 IP 合併肺癌に対するペメトレキセド単剤投与では IP の急性増悪に注意が必要である．
キーワード：間質性肺炎，ペメトレキセド，非小細胞肺癌，急性増悪，薬剤性肺炎
Interstitial pneumonia, Pemetrexed, Non-small cell lung cancer, Acute exacerbation,Drug-induced pneumonitis

緒

言

対象と方法

間質性肺炎（interstitial pneumonia：IP）には高率に2009 年 5 月〜2011 年 7 月の間に虎の門病院呼吸器セ肺癌が発生し，特発性肺線維症（idiopathic pulmonary

ンター内科で 2 次治療以降にペメトレキセドの単剤投与ﬁbrosis：IPF）の 9.8〜38％に肺癌を合併する1）．進行期を行った非扁平上皮 NSCLC 50 例のうち，IP を有しての IP 合併肺癌に化学療法を行う場合には，IP の急性増いた 5 例を対象に，有効性と安全性を後ろ向きに検討し悪が問題となる2）3）．これまで IP 合併肺癌に対する化学た．治療効果判定には Response Evaluation Criteria in療法の有効性および安全性は初回治療に関する検討が多Solid Tumors（version 1.1）
，有害事象の評価は Commonく，2 次治療以降の報告はびまん性肺疾患に関する2）〜6）

調査研究班によるアンケート調査7）などわずかである．

Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）（version 4.0）を用いた．

一方で近年，肺癌に対して使用できる抗癌剤は増加傾向

IP の診断は An Oﬃcial ATS/ERS/JRS/ALAT State-にあり，2007 年にはペメトレキセド（pemetrexed）が我ment10）に基づいたが，外科的肺生検を行っていない症が国で非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer：NSCLC）

例が 3 例あり，うち 1 例は胸部 CT で possible UIP パターに対して承認された．ペメトレキセドは非扁平上皮癌にンであったため，今回は画像パターンのみでの検討とし有効な薬剤で，扁平上皮癌を除く NSCLC の 2 次治療とた．IP の重症度は，IPF に対する厚生労働省特定疾患して単剤での治療が確立している8）9）．そこで我々は，IP認定基準の重症度分類判定表11）に従った．また，IP の急を有する扁平上皮癌を除く既治療 NSCLC に対するペメ性増悪の定義は『特発性間質性肺炎

トレキセド単剤投与の有効性と安全性を検討した．

11）に準じた．なお，IP 合併肺癌に対して化学療法をき』診断と治療の手引行った場合，IP の急性増悪と薬剤性肺炎を鑑別するこ
連絡先：小川 和雅〒105‑8470 東京都港区虎ノ門 2‑2‑2ａ

国家公務員共済組合連合会虎の門病院呼吸器センター内科ｂ冲中記念成人病研究所

ｃ

結核予防会複十字病院臨床放射線科（E-mail: kazpy@u01.gate01.com）（Received 6 Aug 2013/Accepted 14 Jan 2014）とは困難であるが12），本稿では IP の急性増悪と記載し，CTCAE version 4.0 の肺臓炎のグレードを用いて評価した．胸部 CT における IP のパターンの読影および急性増悪の診断は，放射線専門医 1 名と呼吸器専門医 1 名の同意によって行った．
ペメトレキセド投与開始からの生存期間は Statistical
Package for the Social Sciences（SPSS）statistical software（version 18.0，SPSS Inc.，シカゴ，IL）を用いて，

日呼吸誌

406

Table 1

Patient characteristics

Characteristics

Table 2

Response

Patients（n＝5）

Age*68（68‑73）

Sex（male/female）

5/0

Smoking status
NeverCurrent or former

05

PS0123‑41400

Stage of lung cancer
IV
Postoperative recurrence

32

Treatment line of pemetrexed2nd line
3rd line
4th line
5th line and more

2102

Cycles of pemetrexed*2（1‑3）

IP pattern
UIP pattern
Non-UIP pattern

50IP, interstitial pneumonia; UIP, usual interstitialpneumonia. *Median（range）.

Kaplan-Meier 法で算出した．

結3（3），2014

Patients（n＝5）
Complete remission
Partial remission
Stable disease
Progressive disease
Not evaluable003
11

Response rate
Disease control rate

0％
60.0％

Table 3Adverse events
Grade 3

Grade 4

Hematological
Leukocytopenia
Neutropenia
Fibrile neutropenia
AnemiaThrombocytopenia

1100000000

Nonhematological
Hematuria
Increased AST
Anorexia
Pneumonitis

00120000

肺臓炎を認めなかった．

果患者背景を Table 1 に示す．5 例の年齢中央値は 68 歳

5 例の生存期間の中央値は 12ヶ月で，IP の急性増悪をきたした 2 例は 5ヶ月，9ヶ月，きたさなかった 3 例は 12ヶ月，17ヶ月，19ヶ月であった．

であった．全例が肺腺癌の stage IV もしくは術後再発

IP の急性増悪のリスク因子と報告されている主な項目であった．合併している IP は身体診察や血清学的な検について1）2）5）13）〜15），ペメトレキセド投与前の所見を示す

索によって膠原病等を除外し，全例特発性間質性肺炎と（Table 4）．急性増悪をきたした 2 例ともに IP の重症度診断された．画像のパターンは，4例がdeﬁnite UIPパターは I 度であり，％VC は正常であった．

ン，1 例が possible UIP パターンであったが，possible

ペメトレキセドによる IP の急性増悪を生じた 1 例（症UIPパターンの症例の病理学的検討ができなかったため，

例 1）を提示する．68 歳，男性で，重喫煙歴があり（Brink-いずれも UIP パターンとした．performance status（PS）

man Index：2,800），他院で 2 型糖尿病の治療中に胸部

0 が 1 例，PS 1 が 4 例，2 次治療例は 2 例，3 次治療以異常陰影を指摘され虎の門病院呼吸器センターを紹介受降のものが 3 例であった．ペメトレキセドの投与回数は診した．IP を有する原発性肺腺癌 Stage IIIA と診断し，1〜3 回（中央値 2 回）で，効果は stable disease が 3 例

カルボプラチン（carboplatin）＋パクリタキセル（pacli-（60％），progressive disease が 1 例，評価不能が 1 例で，taxel），ドセタキセル（docetaxel），ビノレルビン（vinorel-奏効率 0％，病勢コントロール率（complete response＋bine），TS-1［一般名：テガフール・ギメラシル・オテ

partial response＋stable disease）
は 60％であった（Tableラシルカリウム（tegafur-gimeracil-oteracil potassium）］

2）．

で治療を行い，5 次治療としてペメトレキセドを開始し有害事象として，Grade 3 の肺臓炎を 2 例（40％）にたが，2コース投与後に呼吸困難が出現したため入院した．

認め，
この 2 例は IP の急性増悪の定義を満たした（Table線維化マーカーは，1ヶ月前より KL-6 が 839 U/ml から3）
．なお，同期間にペメトレキセド単剤投与を行った

1,530 U/ml，SP-D が 142.0 μg/L から 211.0 μg/L へと上

IP を有さない既治療の非扁平上皮 NSCLC 45 例では，昇していた．胸部 CT では，両側肺野に非区域性のすり

間質性肺炎合併肺癌に対するペメトレキセド投与の検討

Table 4Case

AgePSIPpattern

123456873686869

11110UIP
UIP
UIP
UIP
UIP

407

Clinical manifestations and data％VC
Treatment
LDH
KL-6
SP-D
PaO2
AE of IPline of PEM（UI/L） （U/ml）（μg/L） （Torr） （％）
5th line
2nd line
8th line
3rd line
2nd line＋＋−−−

343
161
342
200
221839
208
460
234
693

142293
63.5
117
65.8

10111392711151101108078116

IP, interstitial pneumonia; UIP, usual interstitial pneumonia; AE, acute exacerbation; PEM, pemetrexed.

ガラス影と一部にコンソリデーションの出現を認めた．

に対する初回治療としてのカルボプラチン＋パクリタキセ

明らかな感染や心不全の所見はなく，ペメトレキセドにル療法の前向き試験を行い，急性増悪の頻度はそれぞれよる IP の急性増悪と診断し，プレドニゾロン 30 mg/日5.6％と 27％であった．この結果を受け，IP 合併 NSCLCの投与を行い，軽快した．以後化学療法は行わず，ペメに対する初回化学療法としてはカルボプラチン＋パクリ

トレキセド投与から 5ヶ月後に肺癌のために死亡した．

タキセル療法が選択されることが多いが3），既治療の IP

なお，IP の急性増悪を生じたもう 1 例（症例 2）は，

合併 NSCLC に対する標準化学療法は依然定まっていなステロイドパルス療法によって改善し，その後ドセタキセル療法も行われたが，ペメトレキセド投与から 9ヶ月

い．
IP を合併していない NSCLC の 2 次治療として用いられる薬剤は，ドセタキセルやペメトレキセド，上皮成後に肺癌により死亡した．

考察

長因子受容体遺伝子変異陽性の場合にはゲフィチニブやエルロチニブ（erlotinib）である．しかし未治療の IPF

IP を有する既治療の非扁平上皮 NSCLC5 例に対して，合併肺癌に対するドセタキセルを含むレジメンによる急

ペメトレキセドによる治療で病勢コントロール率 60％

性増悪の頻度は 31.6％と報告されており3），また，IP はを得られた．有害事象として 5 例中 2 例（40％）に IP

ゲフィチニブやエルロチニブによる薬剤性肺障害のリスの急性増悪が生じた．この 2 例はいずれも重症度Ⅰ度のク因子として同定されている1）13）．

IP であり，軽症の IP であってもペメトレキセドによるペメトレキセドは扁平上皮癌を除く NSCLC の 2 次治

急性増悪の発症には注意が必要であると考えられる．

療として，有効性と安全性が認められている8）9）．しかし，

しかし Kenmotsu らは，胸部 CT で UIP パターンを呈

NSCLC に対するペメトレキセドの特定使用成績調査のする IP 合併肺癌患者は non-UIP パターンの IP に伴う肺結果，899 例中 17 例（2.5％）に薬剤性肺障害が発生し，癌患者よりも抗癌剤による急性増悪をきたしやすい，と1 例が死亡している19）．また，悪性中皮腫に対するペメ報告しており16），今回検討した IP もすべて UIP パター

トレキセドの特定使用成績調査では，903 例中 8 例（0.9％）ンであったため，急性増悪のリスクが高くなった可能性に薬剤性肺障害を認め，死亡例は 2 例であった20）．このがある．また，ペメトレキセド投与後の全体の生存期間調査では，投与前に IP が存在した 7 例中 3 例（42.9％）

中央値は 12ヶ月間と良好であったが，急性増悪を発症で急性増悪が発症した．また坂本ら21）は，IP を有する未した 2 例の生存期間は，発症しなかった 3 例よりも短かっ

治療悪性胸膜中皮腫の患者で，ペメトレキセド＋カルボた．

プラチンの投与後に急性増悪をきたし，ステロイドパル

IP は慢性の経過中に急性増悪を起こすことがあり，ス療法に反応せず死亡した症例を報告している．

その頻度は IPF の自然経過では年間 8.6〜14.2％程度16）17）

最近，峯岸らは平成 24 年度びまん性肺疾患に関するとされている．急性増悪は抗癌剤投与や全身麻酔による調査研究班7）で，IP 合併肺癌の 2 次治療以降の化学療法

手術，放射線治療によっても誘発されるため5）18），IP はに関する実態調査を行った．その結果，2 次化学療法に肺癌の治療において最も困難な合併症の一つである．一よる急性増悪の発症頻度は 278 例中 45 例（16.2％）であっ

般には IP 合併 NSCLC に対する化学療法によって 16〜

た．2 次治療として選択されたレジメンはドセタキセル

32％程度の割合で急性増悪が発生すると報告されているが最も多く（26％），ついでカルボプラチン＋パクリタが3）14），有害事象として認容される急性増悪の発生率は，キセル療法（11％），ビノレルビン（8.6％），ペメトレ

IPF の自然経過での頻度が目安になると考えられる．

キセド（7.6％）であった．ペメトレキセドによる急性IP合併肺癌に対する化学療法の前向き試験は少ないが，増悪の頻度は 21 例中 6 例（28.6％）で平均を上回って

Minegishi ら と Shukuya ら は，それぞれ IP 合併 NSCLC

おり，今回の検討とあわせても，既治療 IP 合併肺癌に

4）

6）

408

日呼吸誌

3（3），2014

対するペメトレキセドの治療は慎重に適応を判断する必

trexed versus docetaxel in patients with non-small-

要があるものと考えられた．

cell lung cancer previously treated with chemo-

IP 合併肺癌に対する化学療法の有効性と安全性については大規模な前向き臨床試験の実行は難しいため，今後もより多くの症例の蓄積が必要であると思われる．
本論文の主旨については，第 52 回日本呼吸器学会学術講演会（2012 年 4 月，神戸）にて発表した．

statement: idiopathic pulmonary ﬁbrosis: evidencebased guidelines for diagnosis and management.
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788‑824.
11）日本呼吸器学会びまん性肺疾患診断・治療ガイドラ

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

イン作成委員会．特発性間質性肺炎

診断と治療の手引き（改訂第 2 版）
．2011．
12）近藤康博，他．間質性肺炎の急性増悪との関連から．
肺癌 2008; 48: 732‑6.

引用文献13）Kudoh S, et al. Interstitial lung disease in Japanese

1）King TE, et al. Idiopathic pulmonary ﬁbrosis. Lancet 2011; 378: 1949‑61.
2）磯部和順，他．間質性肺炎合併肺癌における治療後急性増悪の検討．肺癌 2007; 47: 849‑54.
3）峯岸裕司，他．特発性間質性肺炎合併進行肺癌に対する標準化化学療法の検討．びまん性肺疾患に関する調査研究班

therapy. J Clin Oncol 2004; 22: 1589‑97.
10）Raghu G, et al. An oﬃcial ATS/ERS/JRS/ALAT

平成 22 年度報告書．2011.

4）Minegishi Y, et al. The safety and eﬃcacy of weekly paclitaxel in combination with carboplatin for advanced non-small cell lung cancer with idiopathic
interstitial pneumonias. Lung Cancer 2011; 71: 70‑4.
5）Minegishi Y, et al. Exacerbation of idiopathic interstitial pneumonias associated with lung cancer
therapy. Intern Med 2009; 48: 665‑72.
6）Shukuya T, et al. Carboplatin plus weekly paclitaxel treatment in non-small cell lung cancer patientswith interstitial lung disease. Anticancer Res 2010;
30: 4357‑61.
7）峯岸裕司，他．特発性間質性肺炎合併進行/術後再発肺がんの二次治療以降の化学療法に関する実態調査．びまん性肺疾患に関する調査研究

平成 24 年

度研究報告書 2013: 87‑92.
8）Cohen MH, et al. FDA drug approval summary:pemetrexed for injection（Alimta）for the treatment of non-small cell lung cancer. Oncologist 2005;
10: 363‑8.
9）Hanna N, et al. Randomized phase III trial of peme-

patients with lung cancer: a cohort and nested casecontrol study. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:1348‑57.
14）海老名雅仁．現況の認識と今後の方針．びまん性肺疾患に関する調査研究班

平成 22 年度報告書 2011;43‑6.
15）埴淵昌毅，他．特発性間質性肺炎（IIP）合併肺癌に対する肺癌治療後 IIP 急性増悪症例の臨床的検討．
肺癌 2001; 41: 281‑6.
16）Kenmotsu H, et al. The risk of cytotoxic chemotherapy-related exacerbation of interstitial lung disease
with lung cancer. J Thorac Oncol 2011; 6: 1242‑6.
17）Song JW, et al. Acute exacerbation of idiopathic
pulmonary ﬁbrosis: incidence, risk factors and outcome. Eur Respir J 2011; 37: 356‑63.
18）佐藤寿彦，他．間質性肺炎，COPD を合併している肺癌の治療

間質性肺炎合併肺癌切除患者における術後急性増悪および予後多施設共同後向きコホート
研究．肺癌 2012; 52: 517.
19）日本イーライリリー．アリムタ

特定使用調査（非小細胞癌）第 2 回中間解析結果．
20）日本イーライリリー．アリムタ注射用 500 mg

特定使用調査（悪性中皮腫）全例調査最終集計のまとめ．
21）坂本晋，他．Pemetrexed（alimta）による薬剤性肺障害が疑われた 1 例．日呼吸会誌 2009; 47: 415‑20.

間質性肺炎合併肺癌に対するペメトレキセド投与の検討

409

Abstract

Safety and efficacy of pemetrexed monotherapy for previously treated patientswith non-small cell lung cancer and interstitial pneumonia
Kazumasa Ogawa a, Hironori Uruga a,b, Yui Takahashi a, Makiko Takeyasu a, Toshitaka Sato a,Sayaka Mochizuki a, Shigeo Hanada a, Shinko Suzuki a, Atsuko Kurosaki c and Kazuma Kishi a,ba

Department of Respiratory Medicine, Respiratory Center, Toranomon HospitalbOkinaka Memorial Institute for Medical Researchc
Department of Clinical Radiology, Fukujuji Hospital

Lung cancer often develops in patients with interstitial pneumonia（IP）.Chemotherapy for lung cancer patients who have IP is difficult because of the increased likelihood of acute exacerbations（AE）of IP or chemotherapy-induced pneumonitis. Furthermore, little is known regarding chemotherapy for previously treated patients having lung cancer associated with IP. We retrospectively evaluated the safety and efficacy of pemetrexed
monotherapy for previously treated patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）and IP. We enrolled 50
NSCLC patients and evaluated 5 patients with IP from among them. The median age was 68 years. The treatment line of pemetrexed included second line in two patients, and third line or more in three. The response rate
was 0％, and the disease control rate（complete response＋partial response＋stable disease）was 60％. Pemetrexed-induced pneumonitis occurred in two patients（40％）.The two patients who developed pneumonitis had
mild IP. Therefore special attention should be paid when using pemetrexed for previously treated patients withlung cancer and IP, even for mild stage IP.