日呼吸誌●症1（7），2012599

例

特発性間質性肺炎に対しステロイドおよび免疫抑制剤投与中に発症した
B 型肝炎の 1 例
田中徹

角田義弥

林士元

谷田貝洋平

関根朗雅斎藤武文

要旨：症例は 56 歳，男性．胸部異常陰影精査目的に国立病院機構茨城東病院を受診．線維性非特異性間質性肺炎（fibrotic non-specific interstitial pneumonia：f-NSIP）の診断のもと，ステロイドパルス療法を施行後に，プレドニゾロン（prednisolone）およびシクロスポリン（cyclosporin）による免疫抑制療法を開始した．治療開始前の血清 HBs 抗原，HBs 抗体，B 型肝炎ウイルス（HBV）-DNA はいずれも陰性であったが，HBc 抗体は測定しなかった．免疫抑制療法開始 3ヶ月後に肝機能障害が出現し，再度測定した HBs 抗原および HBV-DNA の陽転化から，HBV 再活性化による de novo B 型肝炎と診断した．治療抵抗性であり，最終的に死亡した．de novo B 型肝炎はリツキシマブ（rituximab）や造血幹細胞移植などの宿主免疫を強力に抑制する治療による発症例の報告が多く，特発性間質性肺炎に対する通常の免疫抑制療法により発症した報告はない．本症例からは，特発性間質性肺炎に対する免疫抑制療法においても de novo B 型肝炎を発症し，予後も不良である可能性が示唆された．免疫抑制療法の開始時は HBs 抗原のみでなく HBc 抗体およびHBs 抗体を測定し，HBs 抗原陰性の HBV 感染既往例を見逃さないことが望まれる．
キーワード：特発性間質性肺炎，HBV 感染既往，HBV 再活性化，de novo B 型肝炎
Idiopathic interstitial pneumonia, Resolved hepatitis B virus infection,Hepatitis B virus reactivation, de novo hepatitis B virus infection

緒言過をたどった 1 例を経験したので報告する．

症

癌化学療法および免疫抑制療法に伴う，HBs 抗原陽例

性非活動性 B 型肝炎ウイルス（HBV）キャリアからの，患者：56 歳，男性．

HBV 再活性化による肝炎発症は以前より知られていた．

主訴：乾性咳嗽，労作時呼吸困難．

近年，リツキシマブ（rituximab）や造血幹細胞移植な既往歴：特記事項なし，
喫煙歴：40 本/日（18〜53 歳），どの宿主免疫を強力に抑制する治療法の増加に伴い，粉塵吸入歴：なし．

HBs 抗原陰性かつ HBc 抗体ないし HBs 抗体陽性 HBV

現病歴：2008 年に検診で施行した胸部 X 線写真で異感染既往例においても HBV 再活性化により肝炎が発症常陰影を指摘された．2009 年に国立病院機構茨城東病する「院を受診し間質性肺炎と診断され，経過観察となっていB 型肝炎」が報告されるようになってきた1）2）．

た．しかし 2010 年 2 月から 1 年間の経過で画像所見の今回，線維性非特異性間質性肺炎（ﬁbrotic non-spe-

悪 化 に 加 え て，％TLC は 90.7％ か ら 71.3％，PaO2 はciﬁc interstitial pneumonia：f-NSIP）に対して免疫抑制

83.5 Torr から 62.9 Torr（いずれも室内気吸入下）と病療法を施行中に態の進行が認められ，
2011 年 2 月に第1 回目の入院となっB 型肝炎を発症し，致死的な経た．間質性肺炎をきたしうる併存疾患は特定できず，画連絡先：田中 徹〒319‑1113 茨城県那珂郡東海村照沼 825
国立病院機構茨城東病院内科診療部呼吸器内科（E-mail: toru10302000@nms.ac.jp）（Received 20 Feb 2012/Accepted 9 May 2012）

像所見やリンパ球分画上昇を伴った細胞数増加の BAL
所見より，特発性間質性肺炎・f-NSIP と臨床診断した．
詳細は不明であるが，過去に肝炎を指摘されたことがあると聴取されたため，治療開始前に HBs 抗原・HBs 抗体・HBV-DNA（TMA-HPA 法）を測定したがいずれも

600

日呼吸誌

1（7），2012

Fig. 1 Chest X-ray on second admission showed reticular shadows in both lower lung fields.

陰性であり，HBV の感染歴はないと判断した．
3 月上旬よりステロイドパルス療法（メチルプレドニゾ ロ ン（methylprednisolone）1.0 g/日×3 日 間 ） を 2回 施 行 後， プ レ ド ニ ゾ ロ ン（prednisolone：PSL）30mg/日およびシクロスポリン A（cyclosporin：CyA）
100 mg/日を内服開始し，その後 PSL は 25 mg/日まで漸減した．しかしながら 5 月 6 日の時点で，画像所見，

Fig. 2 Chest CT scan on second admission showed reticular shadow and ground-glass opacities, predominantly in subpleural areas of the lower lobes withouta honeycomb shadow. Volume loss in both inferior
lobes was observed.

酸素化，呼吸機能検査の改善が認められず，また CyAのトラフ値が 47 ng/ml と低値であったことから，同日
より PSL 30 mg/日および CyA 150 mg/日に増量した．

たが，HBc 抗体は測定しなかった．第 2 回目入院時，治療開始約 3ヶ月後，6 月 8 日の採血ではトランスア

肝炎発症時の採血ではトランスアミナーゼおよび胆道系ミナーゼの上昇が認められた．まずは薬剤性肝障害を疑酵素の上昇が認められ，また入院直前，6 月 8 日の採血

い，スルファメトキサゾール‑トリメトプリム（sulfa-

では HBs 抗原および HBV-DNA の陽転化（TMA-HPA

methoxazole-trimethoprim，バクタ®）を中止するとと法：7.4 LGE/ml）が認められた．

も に，HBV-DNA を 再 度 測 定 し た． 後 日，HBV-DNA

臨床経過（Fig. 3）：HBs 抗原・HBV DNA の陽転化の陽転化が認められたことより HBV 再活性化による肝およびトランスアミナーゼ上昇より，HBV 再活性化に炎の診断に至り，6 月 22 日に第 2 回目の入院となった．

よる

B 型肝炎と診断した．入院後，PSL 減量お入院時現症：身長：171.3 cm，体重：89.1 kg，意識清よび CyA 中止のうえで，entecavir（バラクルード®）0.5

明， 体 温：36 .5℃， 血 圧：114 /80 mmHg， 脈 拍：70 /mg/日を内服開始した．entecavir 開始後，トランスア

min・整．眼瞼・眼球粘膜に貧血・黄疸は認めず．表在ミナーゼの上昇は軽快したが，第 28 病日には総ビリルリンパ節は触知せず．呼吸音は両側背部を中心に捻発音

ビン 13.4 mg/dl および PT％ 58.7％まで悪化し劇症化へを聴取した．心雑音は認めず．腹部は平坦かつ軟で圧痛の移行が懸念されたため，第 29 病日に専門施設へ転院は認めず，腸音は正常．皮膚・関節に特記すべき異常所となった．転院先では集約的治療を行うも劇症肝炎を発見は認めず．ばち指を認めた．神経学的異常所見は認め症し，転院第 40 病日に死亡した．

ず．

考

胸部単純 X 線写真（Fig. 1）：両側下肺野を中心とした網状影を認めた．
胸部 CT（Fig. 2）：両側胸膜下優位の線状網状影，す察

本症例から，特発性間質性肺炎に対する通常の免疫抑制療法においても，HBs 抗原陰性 HBV 感染既往者からりガラス状陰影を認めた．明らかな蜂巣肺は認めず．両HBV 再活性化による側下葉の収縮を認めた．

が不良である可能性が示唆された．間質性肺炎の免疫抑：第 1 回目入院時，免疫抑制療法
検査所見（Table 1）

制療法中に

B 型肝炎をきたし，予後肝炎をきたした報告は過去になく，開始前の検査では肝障害を示唆する所見はなく，血清

HBs 抗原陽性 HBV キャリアからの肝炎発症例が我が国

HBs 抗原，HBs 抗体，HBV-DNA はいずれも陰性であっから 1 例報告されているのみである3）．

間質性肺炎治療中に発症した

Table 1

B 型肝炎の 1 例

Laboratory data on first and second admissions.

First admission［Hematology］
WBC
7,900/μl
Seg43.60％
Ly
38.80％
Eo6.70％RBC
374×104 /μl
Hb12.8 g/dl
Plt
14.1×104 /μl［Biochemistry］TP
7.7 g/dl
Alb
3.6 g/dl
T-bil
0.4 mg/dl
AST
25 IU//L
ALT
37 IU/L
263 IU/L
LDH
BUN
16 g/dlCre0.77 mg/dl
Na
141 mg/ml
K
4.0 mEq/L
Cl
105 mEq/ml［Serology］
CRP
HBs AgHBs AbHBc Ab
HBV-DNAHCV Ab

0.21 mg/dl
0.7（−）
8.6（−）
not evaluated（−）（−）

Second admission［Arterial blood gas（room air）］ ［Biochemistry］
pH
7.428
T-bil
1.3 mg/dl
62.9 Torr
AST
196 IU/L
PaO2
44.0 Torr
ALT
578 IU/L
PaCO2
28.4 mmol/L
LDH
515 IU/L
HCO3−ALP
255 IU/L［Pulmonary function test］
γ-GTP
136 IU/L
FEV12.55 L［Immunochemistry］

FEV1％

90.10％［Serology］

KL-6
2,415 U/ml
SP-D
617.0 ng/ml
RF5.6
ANA
＜40
Anti-DNA Ab （−）
Anti Jo-1 Ab （−）
Anti-SS-A Ab （−）
Anti-SS-B Ab （−）
Anti-RNP Ab （−）
Anti CCP Ab （−）
P-ANCA（−）
C-ANCA
（−）

TLC
％TLC
％DLCO

3.98 L71.30％
44.40％HBs AgHBs AbHBc Ab
HBV-DNA［Urine］
AnalysisFig. 3601

4,583.0（＋）
8.3（−）
12.29（＋）
7.4 LGE/ml（＋）［BALF analysis（Rt.B5）］
Recovery rate
91/150 ml
Total cell count 4.0×105/ml
Macrophage 65.0％
Lymphocyte 24.0％
Neutrophil
2.0％
Eosinophil
9.0％

normalClinical course.

従来，HBs 抗原陰性かつ HBc 抗体ないし HBs 抗体陽lymphocytes（CTL）を中心とした細胞性免疫や，HBs性例は HBV 感染既往とされ，臨床的に治癒の状態と考抗体を中心とした液性免疫による HBV 排除機構によりえられてきた．しかしこのような感染既往例でも肝臓や増殖が抑制されている5）．これらHBV感染既往例に対し，末梢血単核球内には低レベルながら HBV-DNA の複製

免疫抑制療法を契機に HBV 再活性化をきたして発症すが 長 期 間 持 続 し て い る と さ れ ， 通 常 は cytotoxic T-る肝炎は4）B 型肝炎と呼ばれる．Hui らの報告1）

602

日呼吸誌

では，1（7），2012

B 型肝炎の定義を，① HBV 感染既往の量検査を施行し，HBV-DNA が陽性の場合は核酸アナロある患者が免疫抑制療法を契機に発症，② HBs 抗原のグの予防投与を行い，一方で HBV-DNA が陰性の場合陽転化，③ ALT 値が正常の 3 倍以上の上昇，④ HBV-は免疫抑制療法開始後に HBV-DNA を毎月モニタリン

5DNA が 10 copies/ml 以上の上昇としている．

グし，陽転化した時点での核酸アナログ投与を推奨してB 型肝炎は特に造血器腫瘍分野におけるリツいる．HBV-DNA をモニタリングし，早期に治療を開始

キシマブでの発症例の報告が多い．HBs 抗原陰性 HBVする根拠としては，HBV 再活性化の際に肝炎発症より感染既往の悪性リンパ腫症例に対してリツキシマブ＋ス

HBV-DNAの陽転化が平均約18.5週先行するとの報告1）や，テロイド併用化学療法施行時に，12.2〜23.8％との高い肝炎発症後に核酸アナログを投与開始しても劇症化は回肝炎発症率を有し，また肝炎発症例の 27％が劇症化し，本症例から得られる教訓は，避できないとの報告6）による．

そのうちの死亡率が 100％と予後がきわめて不良と報告

免疫抑制療法開始前に HBc 抗体を測定すべきであった

されている1）2）6）．リツキシマブは CD20 発現正常 B 細胞ことである．HBc 抗体陽性とわかれば HBV-DNA 定量も排除するため，液性免疫の阻害のほか，B 細胞由来のをモニタリングし，陽転化した時点で肝臓専門医にコンサイトカインや抗原提示による CTL の活性阻害によりサルトのうえ，核酸アナログの投与をすべきであった．

細胞性免疫の低下もきたし，HBV 再活性化を招く5）．

一方で，上述した厚生労働省の B 型肝炎再活性化対策

本症例では，ステロイドパルスを含む免疫抑制療法をガイドラインでは，どの程度の免疫抑制療法に対して契機に発症したが，通常のステロイドおよび免疫抑制剤

HBV 感染既往のスクリーニングをすべきかについてのによる記載はない．本症例を受けて，間質性肺炎の治療に際しB 型肝炎発症の頻度やその予後は明らかでない．しかしながらリウマチ性自己免疫性疾患に対すて，ステロイドおよび免疫抑制剤併用時は全例でスクる通常の免疫抑制療法による発症例は散見され，リウマリーニングすべきであると考える．またステロイド単独

チ性自己免疫性疾患に対する免疫抑制療法中，HBs 抗治療においても肝炎を発症した報告もあり13），

原陰性 HBV 感染既往の患者 35 症例中 6 症例
（17.1％）に，現時点では中等量の以上のステロイド単独治療時も同様HBV-DNA の陽転化が認められ，そのうち 3 例（50％）にスクリーニングを行うべきであると考える．ただし医が死亡し，PSL＋シクロホスファミド（cyclophospha-療経済的な観点からも，スクリーニングを行うべき対象mide）投与群で多かったとの報告がある ．ステロイド

範囲を明らかにする必要があり，今後大規模な検討を要は免疫抑制作用だけでなく HBV ゲノム内の glucocorti-するといえる．

7）

coid responsive element に作用し，ウイルスの直接的増特発性間質性肺炎に対する免疫抑制療法を施行中に発加にも関与するとされ8），その観点からも本症例ではス症し，致死的な経過をたどった

テロイドパルス療法をはじめとした高用量のステロイドを報告した．近年の間質性肺炎に対する免疫抑制療法の投与が増加に伴いB 型肝炎発症に影響したと考えられた．

また，CyA 投与中に発症した

B 型肝炎の報告も散見されることから9），本症例で使用した CyA の免疫抑制作用が HBV の再活性化を助長した可能性が考えられた．一方，CyA にはで HBV 複製に対する器内科領域でも注意が必要である．
謝辞：本症例の診断・治療に際し，ご教示賜りました松本
クリニックの松本尚志先生に深謝いたします．

引用文献

際して IFN と CyA の併用療法の有用性を論じた報告が用いた報告はなく，本症例において我々は CyA の継続によりその免疫抑制作用のためさらなる HBV 増殖をきたし，核酸アナログでは抑えきれなくなると判断し，肝臓専門医にコンサルトのうえで CyA を中止した．
B 型肝炎は劇症化率が高く致死的であることより，予防が重要とされる．厚生労働省の B 型肝炎再活性化対策ガイドラインでは12），癌化学療法・免疫抑制療法前にスクリーニングとして HBs 抗原のみでなくHBc 抗体・HBs 抗体を測定し，HBs 抗原陰性かつ HBc抗体ないし HBs 抗体陽性例を HBV 感染既往例として重要視している．また HBV 感染既往例は HBV-DNA 定

B 型肝炎の発症が増えることが予想され，造血器腫瘍・膠原病分野のみでなく，今後は呼吸阻害作用があるとする報告や10），B 型劇症肝炎の治療にある11）．しかし，HBV 再活性化例に治療として CyA をB 型肝炎の 1 例

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Abstract

A case of de novo hepatitis B virus infection caused by immunosuppressive therapy for
idiopathic interstitial pneumonia
Toru Tanaka, Yoshiya Tsunoda, Shin-yuan Lin, Yohei Yatagai, Akimasa Sekine and Takefumi Saito
Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Ibarakihigashi National Hospital

A 56-year-old man presented at our hospital with an abnormal shadow on his chest X-ray. He was diagnosed
with fibrotic nonspecific interstitial pneumonia, and prednisolone and cyclosporin therapy were initiated after
steroid pulse therapy. Before initiating an immunosuppressive agent, serological tests revealed that HBs antigen,anti-HBs antibody, and hepatitis B virus infection（HBV）-DNA were negative, but anti-HBc antibody was nottested. During the first 3 months after immunosuppressive therapy, his serum transaminase levels increased.
hepatitis B virus infecAlso, HBs antigen and HBV-DNA became positive, indicating the development oftion（HBV）resulting from the reactivation of a resolved hepatitis B virus infection. On the fortieth day after admission, he died of hepatic failure in spite of intensive care. Intensive immunosuppressive therapy, such as rituximab therapy or stem cell transplant, is widely recognized as a contributer to the development of
hepatitis B virus infection. On the other hand, it has never been reported that conventional immunosuppressive
therapy for idiopathic interstitial pneumonia may cause
hepatitis B virus infection. This case report indicates that
hepatitis B virus infection with fatal prognosis can be caused by conventional immunosuppressive therapy for idiopathic interstitial pneumonia. At the initiation of this therapy, it is important to detect thehistory of hepatitis B virus infection by checking patientʼs HBsAg, anti-HBs antibody, and anti-HBc antibody.