日呼吸誌●症3（1），2014

121

例

長期服用中に発症したバルプロ酸ナトリウムによる薬剤起因性胸膜炎と考えられた 1 例
押方智也子ａ堀田綾子ｃ

釣木澤尚実ａ齋藤生朗ｃ細田のぞみｂ
秋山一男ａ

要旨：症例は 48 歳，男性．脳性麻痺，症候性てんかんがあり，バルプロ酸ナトリウム（VPA）とカルバマゼピンを 8 歳頃より内服していた．発熱と胸痛があり，胸部 X 線写真で右胸水を認め入院した．胸水好酸
球 10％，一般細菌・抗酸菌培養陰性，細胞診陰性で，VPA 減量後胸水は減少した． VPA 再開後胸水量が増加し，胸水中好酸球割合が 54％に増加した．VPA を漸減中止し，約 4ヶ月後に胸水消失を確認した．本
症例は約 40 年間の内服継続後に発症し，長期服用中の薬剤についても薬剤性肺障害をきたす可能性を考慮する必要性があると考えられ，報告する．
キーワード：バルプロ酸ナトリウム，薬剤起因性胸膜炎，好酸球性胸水Sodium valproate, Drug-induced pleuritis, Eosinophilic pleural effusion

緒言

経験し，希少と考えられるため報告する．

症

薬剤性肺障害は「薬剤を投与中に起きた呼吸器系の障例害のなかで薬剤と関連があるもの」と定義され，薬剤に患者：48 歳，男性．

よる胸膜病変の誘発は頻度としては高くはない1）．バル

主訴：発熱，胸痛．

プロ酸ナトリウム（sodium valproate：VPA）は抗てん既往歴：特記事項なし．

かん薬の一つであり，種々の発作型における第一選択薬

家族歴：特記事項なし．

として我が国で広く用いられる．また，躁病および躁う

生活歴：喫煙歴なし，飲酒歴なし，粉塵曝露歴なし，

つ病の躁状態にも有効な薬剤として認識され適応が追加

アレルギー歴は犬・猫との接触後にじんま疹，眼球結膜されている．肺病変を伴わずに胸水貯留，胸膜炎のみを充血．その他，寄生虫感染を疑うサワガニや川魚，生肉起こす原因薬剤の一つとして VPA があげられるが，日などの摂食歴なし．

本人に関する報告例は医学中央雑誌ならびに PubMed

現病歴：出生時より，脳性麻痺，精神遅滞があり，症にて検索しえた範囲では，2013 年 5 月までに会議録 2候性てんかんに対して 8 歳頃より VPA およびカルバマ例のみである．さらに，独立行政法人医薬品医療機器総ゼピン（carbamazepine：CBZ）の内服を継続した．国合機構によって収集された「副作用が疑われる症例報告立病院機構相模原病院受診の 10 年以上前から VPA 1,200に関する情報」を検索しても，企業報告による 2 例に限mg/日，CBZ 600 mg/日と用量は一定であった．

られた．我々は，内服開始から約 40 年後という長期服入院 5 日前に 38.1℃の発熱，頭痛があり，解熱剤を 1用後に VPA による薬剤起因性胸膜炎を発症した症例を回のみ服用した．翌日解熱したが右側胸部から背部にかけての痛みを訴え，WBC 7,300/μl，CRP 11.8 mg/dl と連絡先：釣木澤 尚実〒252‑0392 神奈川県相模原市南区桜台 18‑1ａ

独立行政法人国立病院機構相模原病院アレルギー・呼吸器科ｂ

相模原療育園小児科

ｃ

独立行政法人国立病院機構相模原病院病理診断科（E-mail: n-tsurikisawa@sagamihara.hosp.gr.jp）（Received 21 Jun 2013/Accepted 17 Oct 2013）

上昇し，胸部 X 線写真で右肺野の透過性低下を認め，肺炎と診断され，スルバクタム/アンピシリン（sulbactam/ampicillin：SBT/ABPC）6 g/日とミノサイクリン（minocycline：MINO）200 mg/日が経静脈的に投与された．発熱や胸痛は消失し，CRP は 7.4 mg/dl まで低下したが胸部 X 線写真陰影は改善せず，国立病院機構相模原病院に紹介され，精査加療のため入院した．
入院時現症：身長 160.0 cm，体重 50.0 kg，意識清明，

日呼吸誌

122表1血液検査
WBC
NeutroLympho
Mono
Eos
Baso
RBC

3（1），2014

入院時検査所見

免疫血清検査尿定性
CRP
5.72 mg/dl
SG1.010
RF3 IU/ml
pH
7.0
IgG
1,571 mg/dl
Pr0 mg/dl
IgA
390 mg/dl
Bd
0.00 mg/dl
IgM
140 mg/dl
Glu
0 mg/dl
IgE
81.1 ng/ml
Ke0 mg/dl
抗核抗体
40 倍未満Bi
0.0 mg/dl
VPA 血中Hb
15.0 g/dl
69.5 μg/ml
Ur
0.2 mg/dl
濃度
Ht
43.8％
凝固検査
亜硝酸塩
（−）
APTT
31 s
WBC
（−）
Plt
343×104 /μl
尿中肺炎球菌莢膜
ESR
39 mm
PT
86.8％
（−）
抗原
生化学検査（溶血 4＋）PT（INR） 1.07
胸水検査
Alb
2.8 g/dl
感染症検査
リバルタ反応（−）
AST
37 IU/L
TPAb（−）
比重1.031ALT
35 IU/L
HBsAg
（−）
WBC
4.52 ×103 /μl
LDH
368 IU/L
HCVAb
（−）
Seg
3.0％
インフルエ
BUN
10.3 mg/dl（−）
Lympho
80.0％
ンザ A
インフルエ
Cre
0.34 mg/dl
（−）
Mono
7.0％
ンザ B
UA
3.1 mg/dl 腫瘍マーカー
Eos
10.0％
Na
136 mEq/L
CEA
1.4 ng/ml
RBC
0.01×106 /μl
5.3 mEq/L
SLX
40 U/mlAlb
2.2 g/dl
KCl
100 mEq/L
SCC
1.0 ng/ml
LDH
346 mg/dl
Glu
105 mg/dl
CYFRA
1.9 ng/ml
Glu
103 mg/dl
HbA1c
5.0％
ProGRP
32.8 pg/ml
ADA
20.7 IU/L（NGSP）
7.32×103 /μl
75.5％
14.2％
7.9％
2.0％
0.4％
4.85×106 /μl

体温 37.6℃，脈拍 104/min・整，血圧 142/93 mmHg，

RFIgG
IgA
IgM
CEA
SLX
SCC
CYFRA

≦3 IU/ml
896 mg/dl
187 mg/dl
64 mg/dl
70.7 ng/ml
110 U/ml
6.7 ng/ml
12 ng/ml

ProGRP

23.5 pg/ml

ヒアルロン酸胸水培養検査35,100 ng/ml

抗酸菌

（−）

一般細菌
胸水細胞診
喀痰培養検査
抗酸菌
一般細菌

（−）
Class II

嫌気性菌

（−）

（−）
（−）

動脈血液培養検査（−）

寄生虫検査塗抹法
蟯虫卵（−）（−）

た．また，リンパ節の腫大は認めなかった（図 1）．

，眼瞼結膜貧血なし，眼球結膜黄疸SpO2 94％（室内気）心電図所見：異常所見なし．

なし，体表リンパ節腫脹なし，心音純，右呼吸音減弱，

胸水検査所見：比重 1.031, 白血球 4,520/μl（好中球 3.0％，ラ音聴取せず，腹部異常所見なし，皮疹なし，下腿浮腫

リンパ球 80.0％，単球 7.0％，好酸球 10.0％），TP 4.4 g/なし，下肢静脈瘤なし，膠原病を疑う明らかな関節変形

dl，LDH 346 IU/L，Glu 103 mg/dl，ADA 20.7 IU/L，なし．構音障害あり．肘関節・膝関節拘縮し四肢末梢優一般細菌・抗酸菌培養陰性，細胞診 Class II，有意な腫位の筋萎縮あり，末梢の運動神経障害の評価は施行でき

瘍マーカーの上昇なし．

なかった．

入院後経過（図 2）：画像所見と国立病院機構相模原入 院 時 検 査 所 見（ 表 1）
： 白 血 球 7,320/μl（ 好 中 球

病院受診までの臨床経過から当初は感染性胸膜炎と診断

75.5％，リンパ球 14.2％，単球 7.9％，好酸球 2.0％，好し，熱型や血液検査所見の経過は改善傾向にあると考え

塩基球 0.4％），CRP 5.72 mg/dl と，軽度の炎症所見をられ，SBT/ABPC と MINO の投与を継続した．入院後認めたが，VPA 血中濃度や免疫グロブリン，自己抗体，発熱はなく，呼吸状態の悪化を認めず，CRP は低下し腫瘍マーカー等はいずれも正常範囲内であった．尿検査

たが，末梢血好酸球数は第 4 病日に 340/μl へ漸増した．に異常所見は認めず，尿培養は実施しなかった．胸水，

胸部 X 線写真上胸水が減少せず，合計 7 回施行した胸喀痰および血液培養検査で有意菌は培養されなかった．

水検査における胸水の性状は淡黄色漿液性滲出性で，いまた，便中寄生虫卵は陰性であった．

ずれも「胸水中の好酸球の割合が 10％以上」と定義2）さ

入院時画像所見：臥位で撮影した胸部 X 線写真ではれる好酸球性胸水であった．その割合は VPA 減量後再右肺野の透過性が低下しており，右側臥位正面像にて胸投与した後に採取した 54％（2,640/μl）が最多であった．

水陰影を認めた．胸部 CT では気胸や肺炎像を含め明ら胸水検査と同時期に測定した血清 CRP は正常から軽度かな肺内病変は認めず，右胸水と随伴する無気肺を認め上昇であり，感受性などを考慮し，抗菌薬を MINO かバルプロ酸ナトリウムによる薬剤起因性胸膜炎

A123B

図 1 （A）入院時に撮影した胸部 X 線写真臥位正面像．右肺野の透過性が低下しており，右側臥位像で鏡面像を認めた．
（B）入院時に撮影した胸部 CT．肺炎像や腫瘤影は認めず，右胸水と随伴する無気肺を認めた．また，リンパ節の腫大は認めなかった．

図 2 入院から退院までの臨床経過［VPA および他の主要な薬剤の投与状況，胸水量，胸水中好酸球（■），末梢血好酸球（▲），CRP（◆）の推移］と胸部 X 線写真の経時的変化．

124

日呼吸誌

3（1），2014

らクリンダマイシン（clindamycin：CLDM）に変更した．

止後数日で胸水の消失が確認された 1 例が 1995 年に初また，薬剤起因性胸水の可能性は否定できないと考えらめて報告された3）．この症例では胸水を確認する 1 週間

れたが，入院前に継続して内服していた薬剤は VPA，前に同側下葉に肺炎を発症しており，肺炎随伴性胸水とCBZ とセンノシド（sennoside）のみであり，前医およの鑑別を必要としたが，著者らは繰り返し実施した胸水

び国立病院機構相模原病院で投与した抗菌薬を含めても培養検査はいずれも陰性であったこと，このとき使用さ肺病変を伴わずに胸水貯留，胸膜炎のみを起こす薬剤1）

れ た 抗 菌 薬 で あ る ア モ キ シ シ リ ン・ ク ラ ブ ラ ン 酸に該当するのは VPA のみであった．しかし，VPA は（amoxicillin-clavulanate）による好酸球性胸水の既報が約40年の長期間副作用を認めることなく服薬可能であっなく，投与期間と胸水出現までの期間から原因薬剤になた薬剤であり，かつ，抗菌薬投与による CRP 低下からるとは考えにくいこと，VPA 中止のみで改善したこと

感染性胸膜炎である可能性がより高いと考えられた．こから，VPA が原因であると診断した．のため，感染性胸膜炎であった場合の VPA 減量による第 1 報に続く報告は，VPA とハロペリドール（halo-てんかん発作惹起のリスクを回避するため，第 7 病日にperidol），ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）併

VPA を 完 全 に 中 止 す る の で は な く 1,200 mg か ら 600

用中に両側胸水と左下葉肺炎を併発し，ガチフロキサシmgに減量した．
その後胸水量は減少したが残存したため，ン（gatiﬂoxacin）投与により一時胸水減少後に好酸球トロッカーカテーテルを挿入し持続胸腔ドレナージを開性胸水が出現した症例がある4）．この報告でも胸水再発始した．胸水排液量は初日 810 ml，翌日 260 ml と減少

時は右中葉に浸潤影を認め，抗菌薬が投与された．しかした．カテーテル挿入 2 日後より抗菌薬はすべて中止し，し，血液，尿，喀痰培養検査は陰性で，VPA 中止後速

その後の胸水排液量は連日 50 ml 前後であった．薬剤起やかに臨床症状改善と胸水減少を認めたことから VPA

因性胸膜炎の診断が否定されるならば減量前と同じ量のに よる好 酸 球性胸 水 と診 断し てい る．ま た，同じ く

VPA を継続して内服させたいという母親の希望が強く，VPA を含む抗精神病薬服用中に発症した発熱，両側胸また，薬剤性肺障害の診断・治療の手引きにおいて，「再水の治療において，各種抗菌薬の投与と服薬中であった投与試験による再発は診断の基本である」という記載がすべての抗精神病薬の中止により解熱後，VPA，halo-あり，薬剤起因性胸膜炎は必ずしも肺障害を併発しない

peridol，diphenhydramine 再開 2 週間後に出現した好ことから再投与による診断の有用性が危険性に勝ると判

酸球性胸水の症例では，抗菌薬投与と VPA のみの中止断し，十分にインフォームド・コンセントを行ったうえで胸水が消失し，VPA の再投与を回避し再燃を認めなで再投与，すなわち VPA 600 mg から元の内服量 1,200かったとの報告がある2）．そのほか VPA による好酸球mg に増量した．その後発熱や胸痛などの症状はなく，性胸水の報告のうち，本文がフランス語とスペイン語でまた白血球数やCRPなどの炎症所見の悪化もなかったが，記載された各々1 報ずつを除き英語で記載された症例の胸水排液量は 100〜110 ml/日に増加し，末梢血ならび要約を表 2 に示した2）〜9）．VPA 起因性胸膜炎の報告としに胸水中の好酸球数が増加して，ピーク時はそれぞれて，リンパ球性胸水を認めた報告10）と好中球性胸水を認

1,250/μl（20.5％），2,640/μl（54％）であった．VPA 再めた報告11）もある．

投与による胸膜炎の増悪と判断し，VPAを漸減中止した．

今回，我々が経験した症例は発熱で発症し，その後胸薬剤中止後，胸水排液量は 100 ml/日以下に減少し，カ痛と同側に胸水貯留を認めている．本症例において確認

テーテルを抜去した．カテーテル抜去後の HRCT ではした過去の胸部 X 線写真で胸水貯留を含む異常所見を少量の胸水残存を認めたため，プレドニゾロン（pred-指摘されていないこと，VPA 600 mg から 1,200 mg へnisolone：PSL）20 mg を 12 日間投与した．緩徐に胸水増量後の胸水増加が緩徐であったこと，胸水増量後も発量は減少し，PSL 中止後にも胸水は明らかには増加し熱，胸痛などの自覚症状の出現はなく，炎症所見の悪化なかった．時期を変えて薬剤リンパ球刺激試験（DLST）を認めなかったことから，感染性胸膜炎の併発が薬剤起を 2 回 実 施 し た が， 測 定 値 は 377 cpm［stimulation因性胸膜炎診断の手がかりになったと考えられた．

index（SI）：114％］，136 cpm（SI：104％）といずれも抗菌薬投与後炎症マーカーである CRP はすみやかに陰性であった．服薬中止から 120 日後の外来受診時に実改善したが胸水は減少せず，末梢血好酸球と胸水中好酸施した胸部 X 線写真において胸水の消失を確認した．

球は CRP の低下にもかかわらず増加傾向を認め，抗菌その後現在まで胸水の再燃は認めていない．

薬投与中止後に末梢血好酸球はさらに増加した．好酸球考

察性胸水の原因として鑑別すべき疾患として，悪性腫瘍，感染性疾患（肺炎，結核，寄生虫感染），気胸，肺梗塞，

VPA による呼吸器系の副作用報告は少なく，好酸球石綿肺，膠原病，薬剤性胸膜炎などがあげられる12）13）．

性胸水に関しては VPA 服用 9ヶ月後に発症し，薬剤中本症例において，胸水細胞診は陰性，血清や胸水中の腫125

バルプロ酸ナトリウムによる薬剤起因性胸膜炎

表2

VPA 起因性好酸球性胸水の既報 8 例の概要と自験例の比較

年齢＊（歳）
性別（男性/女性）
発症までの薬剤投与期間＊（日）症状（咳嗽/胸痛/発熱/呼吸困難）
胸水分布（片側/両側）
胸水好酸球割合最高値＊（％）
肺野の浸潤影
末梢血白血球数＊（/mm3）
末梢血好酸球割合＊（％）
治療（VPA 休薬/ステロイド投与）
VPA 休薬から胸水消失までの期間＊（日）＊平均値±標準偏差（最低値 ‑ 最高値）．［既報（n＝8）

自験例

39.8±12.1（25‑64）6/274.4±111.3（5‑270）［3］
3/3/4/35（right 3, left 2）/350.1±18.6（35‑84）
17,710±3,343（3,750‑12,000）［3］14.5±6.5（6.6‑26）［2］
8/mPSL 1
38.2±46.6（6‑120）［3］

48male40 years
0/1/1/0right54―7,320
2.01/PSL 1120］：データの記載のない症例数．mPSL：methylprednisolone，PSL：prednisolone．

瘍マーカーの上昇は認めず，また画像上明らかな肺内病胸膜炎と診断を確定した．なお，薬剤投与から薬剤性肺変を伴わず，悪性腫瘍は否定的であった．胸水・血液・障害発生までは，一般的には投与 2〜3 週間から 2〜3ヶ

尿・喀痰の各種培養検査陰性，検索しうる尿中抗原検査

月で発症するものが多く1），本症例ではその時期に服用陰性，また胸水 ADA の上昇を伴わず，一般細菌およびが開始された薬剤はなかったが，検索しえた国内外の報

結核菌感染は否定的であった．
寄生虫疾患は便中卵陰性，告のうち最長のものとして 30 年間以上のフェニトイン

IgE 上昇がなく，摂食歴もなかった．気胸，凝固系の異（phenytoin）服薬後の発症例の報告14）があることから，常や低酸素血症，心電図異常，肺梗塞を示唆する理学所

VPA が被疑薬になりうると考えた．

見を認めなかった．また石綿肺や膠原病を示唆する所見

我が国では原因薬剤の特定に薬剤リンパ球刺激試験（DLST）が広く行われるが，欧米ではあまり行われてを認めなかった．
薬剤性肺障害の診断基準として，薬剤性肺障害の診いない．VPA による胸膜病変の機序は不明で，アレル断・治療の手引きでは，①原因となる薬剤の摂取歴，ギーの関与がはっきりしておらず，論文化された既報は②薬剤に起因する臨床病型の報告，③他の原因疾患の否いずれも欧米のもので DLST は実施されていなかった．

定，④薬剤の中止による病態の改善，⑤再投与による増また，我が国における報告例は会議録に限られるが悪，の 5 点を評価点としている ．本症例においては，

DLST に関する記述はなかった．薬剤自体にリンパ球刺1）

当初は感染性胸膜炎である可能性が高いと考えられ，激能や，反対にリンパ球機能抑制作用を有しているもの

VPA 中止によるてんかん発作を回避するため VPA のがあり，前者では DLST は偽陽性，後者では偽陰性と減量にとどまり，薬剤の減量に伴い胸水量は減少したがなる可能性が指摘されている1）．本症例では VPA に対抗菌薬の併用期間も一部あり，薬剤の減量のみが胸膜炎

する DLST は 136 cpm，SI 104％と陰性であり，DLSTの臨床経過へ及ぼす影響は明確ではなかった．実地臨床は非侵襲的な検査であるもののにおいて，⑤については倫理的側面から実施困難な場合限界があると考えられた．

検査であるためも多く，VPA による薬剤性胸膜炎の報告例においては

薬剤性肺障害の非特異的なリスク因子としては，年齢再投与がなされたのは 2 例のみであった2）6）．本症例にお60 歳以上，既存の肺病変（特に間質性肺炎），肺手術後，いては，診断として薬剤性胸膜炎を否定できない状況で呼吸機能の低下，酸素投与，肺への放射線照射，抗悪性あったこと，長期間に副作用を認めることなく服用を継腫瘍薬の多剤併用療法，腎障害の存在など患者側の因子続してきた薬であったことから，診断を確定するためにがあげられている．また，薬剤性肺障害発生の機序は，は減量前の投与量を再投与することが必要であると考え少数の薬剤を除き不明のものが多い．しかし，基本的なられた．薬剤起因性胸膜炎は必ずしも肺障害を併発しな障害作用は他の臓器障害とも共通すると想定され，細胞いことから，再投与（もともとの投与量への増量）によ

障害性と免疫系細胞活性化の 2 つの機序が考えられている診断の有用性が危険性に勝ると判断し，家族に十分説る．そして，これらは多様な宿主因子と環境因子（遺伝明し，同意を得たうえで再投与を試みた．その結果，胸性素因，個体の加齢現象，既存の肺病変，併用薬剤との水量の増加と末梢血および胸水中の好酸球の増加を確認相互作用など）で修飾されると考えられている1）．VPAし，再投与による悪化と判断した．本症例は上記の 5 項による薬剤起因性胸水をきたした症例の多くは 60 歳以目すべてを満たすと考えられ，VPA による薬剤起因性下であり，自験例の 48 歳より高齢であったのは 64 歳発

126日呼吸誌症の好酸球性胸水7）と 57 歳発症のリンパ球性胸水10），70歳発症の好中球性胸水 の 3 例のみであった．これまで
11）に VPA 起因性胸膜炎の発症機序は未解明であるが，環境因子の一つである併用薬との相互作用について，抗精神病薬の併用が cytochrome P450 システムや拮抗する蛋白結合を増強することによって，副作用出現に影響を及ぼした可能性が推察されている4）．血中濃度と VPA
起因性胸水の関連に関しては，有効血中濃度以上2），有効血中濃度内7），有効血中濃度未満9），それぞれ 1 例ずつで一定の傾向はみられない．本症例は有効血中濃度内であった．本症例では脳性麻痺や精神遅滞が基礎疾患にあり筋萎縮や低栄養を伴い，何らかの免疫学的異常が背景に推測されるが薬剤起因性胸水の発症との因果関係は不3（1），2014

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明である．
本症例は内服開始から約 40 年後に発症しており，長期服用中の薬剤についても，薬剤性肺障害の原因になる可能性があることを考慮する必要性があると考えられたため，報告する．
本論文の要旨は，第 593 回日本内科学会関東地方会（2012年 12 月，東京）において報告した．
謝辞：本症例の患者管理および診断に関して貴重なご助言をいただきました国立病院機構相模原病院神経内科堀内恵美
子先生に深謝申し上げます．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

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バルプロ酸ナトリウムによる薬剤起因性胸膜炎

127

Abstract

Drug-induced pleuritis resulting from long-term treatment with sodium valproateaChiyako Oshikata a, Naomi Tsurikisawa a, Nozomi Hosoda b,
Ayako Horita c, Ikuo Saito c, and Kazuo Akiyama a

Department of Allergy and Respiratory Medicine，National Hospital Organization Sagamihara National Hospitalb
Sagamihara Ryouikuen Institute for Children with Severe Physical & Intellectual Disabilitiesc
Department of Pathology, National Hospital Organization Sagamihara National Hospital

A 48-year-old Japanese man who had received sodium valproate（VPA）and carbamazepine since he was 8years old to treat his secondary epilepsy resulting from cerebral palsy presented with a moderate-sized rightpleural effusion. He was admitted to our hospital for diagnosis and treatment and had no history of allergic diseases or hypersensitivity to drugs. He was diagnosed with pleuritis caused by a suspected bacterial infection andwas treated with intravenous antibiotics by 6 g per day of sulbactam/ampicillin and 200 mg per day of minocycline. However, the pleural effusion did not decrease. The pleural fluid contained 54％ eosinophils, but showed noevidence of bacterial or mycobacterial infection or of the presence of malignant cells. We excluded parasitic infection, pneumothorax, pulmonary embolism, asbestosis, and collagen diseases. We diagnosed VPA-induced pleuritis
because the pleural effusion decreased after the VPA dose of 1,200 mg per day was halved and increased when
the full-dose of VPA was readministered.