博 士 （ 医 学 ） 江 川潔

学位論文題名
Aberrantsomatosensory―evokedresponsesimply
GABAergic dysfunction in Angelman syndrome（アンジェルマン症候群における異常体性感覚誘発反応はGAB
A系の機能障害を示唆する）

学位論文内容の要旨【 背景と目 的】Angelman症 候 群（ 以 下 AS)は15qll― q13上の母 性発現 遺伝子 UBE3Aを原因 遺伝子 とし、 重度の 精神遅滞 ，運動 失調，てんかん等を主要な症状とする遺伝性疾患である。多くは15qll−q13
領域 の約4Mbの 母性欠 失によ り発症し （欠失 例）、 少数は グノム 刷り込 み現象が関わるUBE3Aの機能 喪失を原 因とし て発症 する（ 父性片 親性ダ イソミー，刷り込み変異および母由来UBE3A変異：非 欠失例） 。15qll− q13遠位部 にはGABAA受容体 サブユニ ットロ 3，a5， ッ3の発 現をコー ドす
る 遺伝子が 存在し 、これらは刷り込み領域を外れているために欠失例のみがその発現に異常をきた す。欠失 例は非 欠失例 と比較 しより 典型的 な症状 をきた し、GABA受容体関連遺伝子ヘテロ欠失 の関与が 示唆さ れてい るが、 これま でに神 経生理 学的な 機能評価 を行った報告は限られている。
一 方 、 GABA系 が感 覚 野 の 統制 的 な 神 経活 動 に 極 めて 重 要 な 役割 を 果 た すこ とが近 年の基 礎
研 究から示 されて いる。 人にお いても 感覚野 神経活 動を検 討するこ とでGA
BA系機能障害を評価し うる可能 性が考 えられ る。今 回申請 者は、 ASの病態 に対す るGABA系機能障害の関与を示すこと を目的に 、脳磁 図を用 いて一 次体性 感覚誘 発磁場 反応(SomatosensoryEvokedFields：SEF)を 検討した 。
【 対象と方 法】
遺 伝学 的 に 診 断さ れ た AS欠失例 11例（5− 28歳）及 びAS非欠 失例2例 （14歳， 28歳、と もにUBE3A変異 例 ） を 対象 と した 。いず れもバ ルプロ 酸(VPA)ある いはバ ルプロ 酸十ク ロナゼ パム(CZP)を 抗てん かん薬 として 内服し ていた 。種々の抗てんかん薬を内服中のてんかん患者（非AS例 ） 6例 （ 6ー 24歳 ） お よ び 健 常 人 11例 （ 6― 24歳 ） の 2群 を 対 照 と し た 。
204ch全頭 型 脳 磁 計を 用 いて 、右正 中神経 矩形波 パルス刺 激（持 続0.3ms， 刺激間 隔0.36秒，強 度3.5―6.OmA 300回刺激 ）によ るSEF波形 を求め た。左 側一次 感覚野領 域上の 44−60チ ャン
ネ ル に つい て 単 ― 等価 電 流 双 極子 法 を 用 いた 解 析 をおこ なぃ、刺 激後100msまでの 第1波(Nl― 255―m)，第2波(Plm)の頂点潜時，電流モーメントを検討した。
【結果】
AS欠 失 例 の Nlm頂 点 潜 時 は 全 例 対 照 群 と 比 較 し 著 明 に 遅 延 し(34.6士4.8 ms vs. 19.5土 1.2ms，P< 0.
001（非AS例）；18.4士1.8ms，P< 0.001（健常例））、電流モーメントは有意に大きかった(26.1土5.9 n6皿vs．13．5土4．8m゜皿1，P＜0．001（非AS例）；16．9土4．3（9．7―24．5）nAm，P〈 O． 001（健 常例 ）。 Plmはll例中CZPを内 服していた7例にのみ認めら れ、その頂点潜時はさらに 遅 延 し て い た 。 ー 方 、 AS非 欠 失 例 2例 の Nlm頂 点 潜 時 に 明 ら か な 遅 延 は な く （ 21．lms，22． 3ms） 、 SEF波 形 は AS欠 失 例 と は 異 な り 、 む し ろ 対 照 群 の も の と 類 似 し て い た 。
【考察】AS欠 失 例 にお ける 頂点 潜時 の 遅延 は体 性感 覚野 神 経活 動の 非同 期 性を 示す と解 釈さ れ る。
髄 梢化 不 全な ど感 覚上 行路 の 障害 が考 えら れる が 、そのような器質的 異常はASにおいて通常認め ない と 報告 され てい る。 一 方、 AS非 欠失 例で は 同様の波形異常を認 めなかった。近年，GABA系 が感 覚 野の 興奮 の同 期性 に 強く 関わ るこ とが 示 されており、この結 果はGABA受容体関連遺伝
子 ヘテ ロ 欠失 によ るGABA系 機 能障 害を 反映 する も のと 考案 した 。 AS欠 失例 において、CZP内服患 者で は 非内 服患 者に 比し て より 同期 的な 反応 を 認め た。 CZPはGABA受 容体 の賦活剤であり、この結果は申請者の考察を支持するものと思われた。
一次 体 性感 覚野 から の投 射 は運 動学 習に 重要 な 役割を果たすことが 示されている。今回のAS欠 失例 ， 非欠 失例 のSEF波 形の違いは、genotypeによる臨床症状の差異 を部分的に説明しうるものと思われた。非欠失例の症例数を増やした吏なる検討が望まれる。
時間 的 に非 同期 な興 奮に かかわらず、AS欠失例のN1m電流モーメン卜 は有意に大きかった。この 結果 は 、AS欠失 例に おけ る皮質過敏性を 示す可能性の他、ロ3サブュ ニット関連遺伝子ノックアウト マウスによる検討では、視床内腹側核からの投射はむしろ過同期になると報告されている為、下位ニューロンからの投射が増強している可能性も考えられる。
【結論】
ASで は 欠 失 例 で の み Nlm頂 点 潜 時 の 遅 延 を 主 体 と す る 特 徴 的 な 異 常 反 応 を 認 め 、 GABA系の機 能 障 害 が 示唆 され た。 一次 体 性感 覚誘 発反 応の 測 定は 発達 遅滞 を 来た す疾 患の 評価 に 有用である可能性がある。

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学 位論文審査の要旨
主査 教授 有 賀 正
副査 教授 福 島菊郎
副査 教授 佐々木秀直

学位 論文題 名Aberrant somatosensory―evokedres
ponsesimply
GABAergic dysfunction in Angelman syndrome（ ア ンジ ェル マン 症候 群に おけ る異 常体 性感 覚誘発 反応 はGABA系 の 機 能 障 害 を 示 唆 す る ）申請者は遺伝学的背景からGABA系の機能障害が示唆されているAn
gelman症候群について、体性感覚誘発反応を用いた 神経生理学的検討を行った。GA
BA
抑制系は中枢神経において主要な抑制性伝達を担って おり、特に感覚野では、GABAニューロンの占める割合が高く、その感覚情報処理における役割は大きな研究テーマのーっとなっている。基礎研究から、GABA抑制系はネットワー クの中では、錐体細胞の興奮に時間的，空間的な同期性もたらすことで、統制的な感覚情報処理に関与することが言われている。人においては、精神発達遅滞の病態にGABA系の 機能不全が関わることが示唆されているものの、これまでにその関与を客観的に示した 報告は限られている。Angelman症候群（以下AS）は、その遺伝学的背景からGA
BA系の機 能障害との関連が示唆される数少ない疾患のひとっである 。 ASは 15番染 色 体qll‑q13
上 に存 在す る母 性 発現 遺伝 子UBE3Aの機 能欠 失 を原 因とし発達遅滞を主体とする遺伝性 疾患であり、多くは15qll‑q13領域の約4Mbの母性欠失により発症する（欠失例）。一方 、少数は遺伝子刷り込み現象が関わるUBE3Aの機能喪失を原因として発症し（父親性ダイ ソミー，父´陸刷り込み変異および母由来UBE3A変異：非欠失例）これらでは15qll‑q13領域は保たれている。15qllーq
1
3遠位部には複数のGAB
A
A受容体サブュニツ卜をコードする遺伝子が存在し、これらは刷り込み領域を外れているために欠失例のみがその発現に異常をきたす。欠失例は非欠失例と比較しより典型的な症状をきたし、GA
BA受容体関連遺伝子 ヘテロ欠失の関与が示唆されているが、これまでに神経生理学的な機能評価を行った報告は限られている。これらを背景に、遺伝的機序に注目し― 257―

てASにお ける感覚 野神経 活動の評 価を目 的とし脳 磁図を用 いた1次体性 感覚誘発磁場反応（以下SEF)を検討した。脳磁図は、脳波に比べ時間空間分解能に優れ、脳皮質接線成分の 電 流 を 選 択 的 に 検 出 す る た め 一 次 体 性 感 覚野 の 評価 に 適 して い る。
対象は 遺伝学的 に診断 されたAS
患 者13例、 （欠失例 11例、非 欠失例2例）、 種々のてんかん患 者6例 ，正常対 照11例の 2群を 対照群 とした。正常対照を除く全患者は全例薬物鎮静化 に SEFを 計 測し た。AS欠失 例のNlm頂点潜 時は全 例対照群 と比較 し著明に 遅延し、電流モ ーメント は有意 に大きか った。Plmは11例 中CZPを 内服し ていた7例に のみ認められ、 そ の 頂 点潜 時は さらに遅 延して いた。一 方、AS非 欠失例2例のNlm
頂点 潜時に明 らかな遅 延はなく 、SEF波形はAS
欠失例とは異なり、むしろ対照群のものと類似していた。
A
S欠失例における頂点潜時の遅延は体性感覚野神経活動の非同期性を示すと解釈される。
髄梢化不全など感覚上行路の障害が考えられるが、そのような器質的異常はA
Sにおいて通常認めなぃと報告されている。一方、AS非欠失例では同様の波形異常を認めなかったことから こ の 結 果を GA
BA
受容 体関連 遺伝子ヘ テロ欠失 による G
AB
A系機能 障害を反 映するものと考 案した。 AS欠失例 において、CZ
P内服患者では非内服患者に比してより同期的な反応を認 めた。CZ
PはGABA
受 容体の賦 活剤で あり、こ の結果 は申請者 の考察を 支持するものと思 われた。 最後に 脳波計を用いたS
E
Pの結果を供覧し、皮質下成分には遅延がなく、
確 か に AS欠 失 例 の 異 常 誘 発 反 応 は 皮 質 機 能 障 害 で あ る こ と を 示 し た 。
公開発表に際し副査の佐々木教授より、AS患者において発達とともに遅延した潜時は変わりうるのか、また該当する欠失領域における神経発達に関わる他の遺伝子の存在にっいて質問 がなされ た。続 いて福島教授より、コントロール群を2群としたことの意味、また鎮静剤 の影響に ついて 、更に第 2波(Plm)の解 釈，SE
Fにおけ るons
et timeの同定にっいて質問 がなされ た。最 後に有賀教授よりCZP投与により臨床症状の改善が望めるのか？今回の検 討を父由 来欠失 (PWS症候群） で行っ た場合の可能性について質問がなされた。いずれの質問に対しても申請者は妥当な回答をした。
本研究 は、AS欠失 例にお けるGABA
受 容体関連 遺伝子の病態への関与を示したことにと
どまら ず、人に おいて もG
AB
A抑制系 が感覚 野神経活動に重要な役割を果たしていることを明らかにし、一次体性感覚誘発反応の検討によってその機能障害が評価しうる可能性を示し た 点 で高 く 評価 される 。今後様 々な中枢 神経疾患 への応用 が期待され る。
審査員一同は、これらの成果を高く評価し、大学院過程における研鑽や単位取得なども合わせ 申 請 者 が博 士（ 医学）の 学位を 受けるの に充分 な資格を 有するも のと判 定した。

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