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日呼吸誌●症8（3），2019例

重症熱性血小板減少症候群に続発した侵襲性肺アスペルギルス症の 1 剖検例
藤田良佑

味志裕介

熊部智章

山口哲朗

西山聖也

要旨：重症熱性血小板減少症候群（severe fever with thrombocytopenia syndrome：SFTS）は，マダニが媒介する SFTS ウイルス（SFTSV）による感染症である．SFTS 治療中に多発陰影が出現し真菌学的および血清学的に侵襲性肺アスペルギルス症（invasive pulmonary aspergillosis：IPA）と診断したが救命できなかった 1 剖検例を報告する．SFTSV 感染および高用量ステロイド治療による高度免疫不全を背景として IPA が発症したと推察する．
キーワード：重症熱性血小板減少症候群，免疫不全，侵襲性肺アスペルギルス症
Severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS), Immunodeficiency,
Invasive pulmonary aspergillosis (IPA)緒

悪や両肺のすりガラス陰影を指摘され，集学的治療のた言

め発熱より 4 日後（day 5）に当院へ転院となった．

重症熱性血小板減少症候群（severe fever with throm-

入院時現症：Japan Coma Scale（JCS）
Ⅰ-2，身長158 cm，bocytopenia syndrome：SFTS）は，ブニヤウイルス科

体重 52.0 kg，体温 38.9℃，血圧 123/68 mmHg，脈拍 99 回/

フレボウイルス属に分類される SFTSウイルス（SFTSV），呼吸数 24 回/min，min・整，SpO2 95％（O2 5 L/min）によるダニ媒介性感染症である．2011 年に中国で初めて聴診では crackles なし，表在リンパ節は触知せず．腸蠕報告 され，わが国では 2013 年 1 月に初発例が報告

さ

動音の亢進あり．体幹，四肢に明らかなダニ刺咬痕なし．

れて以来，全国で 360 例を超える報告があり，その死亡入院時検査所見（表 1）：白血球 3,230/μL，血小板 8.2×率は 20〜30％と非常に高い．今回，我々は SFTSV 感染104/μLと 2 系統の血球減少がみられ，CRP 2.46 mg/dLとによる免疫不全を背景として発症した侵襲性肺アスペル軽度上昇していた．また，肝腎機能障害を認めた．

1）

2）

ギルス症（invasive pulmonary aspergillosis：IPA）の 1
剖検例を経験したので報告する．

症例

患者：68 歳，男性．

入院時画像所見：胸部 CT において両肺末梢にすりガ．有意な縦隔リンパ節腫大ラス陰影がみられた（図 1a）は認めなかったが，左鼠径リンパ節の軽度腫大が認められた．
入院後経過（図 2）：SFTS を疑い入院時より個室隔離

主訴：発熱．とした．入院時より非定型肺炎や他のダニ媒介性感染症

既往歴：慢性蕁麻疹．

も勘案しミノサイクリン（minocycline：MINO）100 mg/

生活歴：喫煙20 本/日×40 年．ペット飼育歴なし．

日の投与を開始した．また，骨髄穿刺は行わなかったが

現病歴：20XX 年 5 月中旬に自宅裏山へ入山し，5 月下LDHおよびフェリチン高値のため血球貪食症候群と臨床

旬（発症 1 日目，day 1）より 37.5℃の発熱および下痢のた診断しメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）500 mg/め近医に入院した．ウイルス感染症と診断され補液のみ

日によるパルス療法を開始した．第 4 病日に血清検体を開始されたが，消化器症状，血球減少，肝機能障害の増用いた RT-PCR 法により SFTS と確定診断した．第 5 病日に血小板の回復を確認した．しかし同日に CRPの再上

連絡先：藤田 良佑〒 882‒0835 宮崎県延岡市新小路 2‒1‒10宮崎県立延岡病院内科（E-mail: ryosukefujita99@gmail.com）（Received 20 Nov 2018/Accepted 5 Feb 2019）

昇を認めその後も増悪した．第 11 病日に胸部 CT で陰影の増悪（図 1b）を認め，喀痰を採取し抗菌薬の変更とともに肺真菌症を想定しイトラコナゾール（itraconazole：ITCZ）200 mg/日を開始した．β-D-グルカンの上昇と画像所見より肺真菌症を疑い第 13 病日より ITCZ をリポ

SFTS に続発した侵襲性肺アスペルギルス症

表1Hematology
WBC
NeutroLymphoEosinoMono
HbPlt

3,230 /μL
83.9 ％
12.4 ％
0％
3.7 ％16.9 g/dL
8.2×104 /μL

Serology
CRP
Procalcitonin

2.46 mg/dL
0.74 ng/mL

Coagulation
PT-INR
APTT
D-dimer

0.94
44 sec
8.8 μg/mL

179

入院時検査所見

Biochemistry
Urinalysis
TP6.5 g/dL
pH
5.0Alb
3.6 g/dL
Protein3＋
BUN
60.2 mg/dL
Blood3＋Cre
2.37 mg/dL
Glucose−Glu
112 mg/dL
AST
299 U/L
Arterial blood gas（simple mask 5 L/min）
ALT
111 U/L
LDH
963 U/LpH
7.34
82.4 Torr
ALP
218 U/L
PaO2
18.4 Torrγ -GTP
44 U/L
PaCO2
9.9 mmol/L
CK
5,233 U/L
HCO3−
1.1 mmol/L
Ferritin
8,853 ng/mL
LactateNa
131 mmol/LAnion gap
10 mmol/L
K
5.2 mmol/L
Cl
100 mmol/Labc

図 1 胸部 CT 画像．（a）入院時に両肺野末梢優位にすりガラス陰影を認めた．（b）第 11 病日に多発結節影が出現し，（c）第 21 病日には多発空洞性病変となった．

ソーマルアムホテリシン B（liposomal amphotericin B：gin：CPFG）50 mg/日を併用し，その後腎機能を考慮しL-AMB）2.5 mg/kg/日に変更した．後日，喀痰培養よりてボリコナゾール（voriconazole：VRCZ）600 mg/日へ属菌が推定され血清アスペルギルス抗原価の変更した．全身管理を継続したが多臓器不全が進行し第上昇と併せて IPAと確定診断した．第 21 病日に画像所見

33 病日に死亡した．の増悪（図 1c）と PaO2/FiO2（P/F 比）59 と呼吸不全が主な病理解剖所見（図 3）：肺；右肺 920 g，左肺 700 g

進行したため気管挿管を行い，人工呼吸管理を開始した．と両肺で重量が増加していた．割面では両肺に多発結節

同時に L-AMB に加えてカスポファンギン（caspofun-や空洞性病変を認めた（図 3a）．弱拡大像では放射状に

180

日呼吸誌

8（3），2019

図 2 臨床経過．入院時より抗菌薬を投与，およびウイルス性血球貪食症候群と臨床診断しステロイドパルス療法を開始した．第 5 病日より CRP が再上昇した．第 21 病日に呼吸状態が悪化し気管挿管を行い，人工呼吸管理を開始した．
MINO：minocycline，GRNX：garenoxacin，CFPM：cefepime，MEPM：meropenem，VCM：vancomycin．ITCZ：itraconazole，L-AMB：liposomal amphotericin B，CPFG：caspofungin，VRCZ：voriconazole，mPSL：methylprednisolone，PSL：prednisolone．

ab×40c×400

図 3 病理解剖所見．（a）両肺に多発結節や一部空洞性病変を認めた．（b）Grocott染色の弱拡大像では放射状に拡がり，（c）
強拡大像で隔壁を有し Y 字型に分枝する樹枝状の菌糸を確認した．

拡大する糸状菌の菌塊を認め，強拡大像では幅が一定で隔壁を有し Y 字型に分岐する菌糸を認めた（Grocott 染
色：図 3b，c）．

考察

SFTS の主な感染経路は，種々のマダニによる咬傷であるが，約 6 割で刺し口が確認できず 3），感染患者の血SFTS に続発した侵襲性肺アスペルギルス症

液・体液との接触感染 4）や哺乳動物を介した感染例の報

181

IPA では一般に喀痰培養検査の陽性率はきわめて低い

告 もある．SFTS の臨床的特徴として，38°C 以上の発とされているため，ほとんどが CRP陰性ないし軽度上昇

熱，下痢などの消化器症状や意識障害などがみられ，血にとどまる SFTS 症例では経過中の胸部画像所見に加え液検査ではウイルスが細胞膜破壊をもたらさないためて CRPの上昇が IPAを含めた二次感染の早期診断に有用

5）

CRP は陰性ないし軽度上昇にとどまり ，血小板や白血であると思われる．IPA においてβ-D-グルカンや血清ア球減少，肝腎機能障害を認める．これまで SFTS に対す

スペルギルス抗原検査の感度は高くなく，胸部 CT にお6）る特異的治療はなく対症療法が中心であった．ウイルス

いて発症早期の halo signが出現しているうちに治療を開性血球貪食症候群に対するステロイド投与の効果も期待

始することで予後の改善が得られることが知られている14）

される7）が，一方で SFTSVに対する免疫応答を抑制しウため，リスク因子や臨床症状，胸部画像所見を勘案し積イルス感染を遷延させる可能性も示唆される ．現在，抗極的に IPA を疑い，早期に治療介入することが重要であSFTSV治療として新型インフルエンザ薬であるファビピる．自験例では発症 9 日目に CRP の再上昇，呼吸状態のラビル（favipiravir）の効果が期待されている9）．

悪化を認めており，すでに真菌感染が成立していた可能

8）

Dengらは，SFTSにおいて画像検査を施行した 98 例の性がある．SFTSに続発した真菌感染の 2 剖検例の報告 11）

うち 33.6％で肺野異常所見がみられ， 限局性斑状陰影においても，それぞれ発症 9 日目，12 日目に胸部異常陰（21.4％）やすりガラス陰影（12.2％）を認めたが，喀痰影や呼吸不全を呈している．SFTS において発症してか培養は全例陰性であったと報告している ．自験例では，

ら 10 日目以前に真菌感染が発症する可能性が示唆される

両肺末梢優位のすりガラス陰影および呼吸不全を呈してため，早期からの胸部画像撮影や血清学的真菌検査の施いたが，肺野異常陰影を伴う既往はなく SFTSV による行は，真菌感染症の早期診断や治療介入するうえで非常ウイルス性肺炎と推定した．発症から 2 週間以上経過しに重要である．

10）た時点での剖検となったため SFTS の特徴である壊死性今回，我々は SFTSV感染に続発した IPAの 1 剖検例をリンパ節炎は認められず，剖検肺における SFTSV 抗原経験した．SFTSでは高度の免疫不全が想定されるため，の検索は行われなかった．SFTS における胸部異常陰影

HEPA フィルター付き空気清浄機やクリーンパーティは，SFTSV感染に起因するものか細菌または真菌感染にションの設置等といった環境感染対策や早期の二次感染起因するものかは，感染初期の気管支洗浄液による PCR対策を講じるとともに，具体的な対策についてはさらな検査や培養検査が参考になると思われるが，感染対策やる知見や症例の蓄積が望まれる．

血小板減少による出血合併症を勘案すると全例に気管支洗浄を行うことは困難である．なお，気管支内視鏡検査のようにエアロゾル発生が懸念される際はフェイスシー
ルドに加えて N95 マスク着用が必要と考えられている ．
8）

SFTS では，血中ウイルス力価の高い臓器障害期に死亡する例が多いが，自験例と同様に肺アスペルギルス症やムーコル症といった深在性真菌感染症の二次感染により死亡した報告がある11）．Liuらによると，SFTS 69 例のリンパ球サブセット解析において死亡例は生存例に比して，発症早期に CD3 CD4 や CD3 CD8 といった T細胞＋＋＋＋系の有意な減少があると報告している12）．以上よりSFTSVの感染自体が T 細胞系を高度に抑制し，さらにステロイ
ドパルス療法により CD4＋ヘルパー T 細胞が低下する13）ことにより，細胞性免疫不全を深刻化している可能性が示唆される．そして，この細胞性免疫不全の間に細菌や真菌等による二次感染が成立すると考える．自験例において SFTSV 感染および高用量ステロイド療法が高度の免疫不全を惹起し，環境中の属菌による感染を成立させ IPA が発症したと考える．IPA のリスク因子として，造血幹細胞移植，3 週間以上のステロイド薬投与や細胞性免疫抑制剤の使用などが知られているが，SFTS もリスク因子として重要であると考える．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
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8（3），2019

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An autopsied case of invasive pulmonary aspergillosis secondary
to the severe fever with thrombocytopenia syndrome virus infection
Ryosuke Fujita, Yusuke Ajishi, Seiya Nishiyama,
Tomoaki Kumabe and Tetsuro Yamaguchi

Department of Internal Medicine, Miyazaki Prefectural Nobeoka Hospital
Severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS) is a tick-borne infectious disease caused by the SFTS
virus. We recently encountered a patient with invasive pulmonary aspergillosis (IPA) secondary to SFTS virus
infection. The patient, who had fever, leukopenia, and thrombocytopenia, was referred to our hospital for treatment. On admission, blood tests indicated a diagnosis of SFTS. Multiple pulmonary shadows appeared on an X-ray
image during hospitalization but there was no response to antibacterial drugs.
spp. was detected in
the sputum. He died of sepsis and disseminated intravascular coagulation. We considered that IPA had probably
developed because of severe immunodeﬁciency caused by the SFTS virus infection and high-dose steroid therapy.