博士（理学）菅 敏幸
学位論文題名Total Synthesis of (‑) ‑Grayanotoxin（グラヤノトキシンの全合成）

学 位 論 文 内 容 の 要旨
グ ラ ヤ 丿 ト キ シ ン 類 エ ー ゑ 絃 四 環 性 ジ テ ル ペ ン で ツ ツ ジ 科 植物 に広 く合 まれ る生物毒 であ る。

こ れら は、ナト リウムイオンに対する膜透過性を特異的 に昂進させると

い う 特 異な 生理 作用 から 注目 され てい る。

ま たグ ラヤ 丿ト キ シン 類は 高度 に酸 素官 能基 化 さ れ た A― 丿 ル ‑B− ホ モ ー カ ウ ラ ン 骨 格 を 持 ち 9な い し 10個 の 不 斉 炭 素 を 持 つ
複 雑 な 化 合 物 で あ る 。 申 請 者 は 新 し く 見 い だ し た 高 立 体 選 択 的 な ラ ジカ ル反 応を 鍵段階として、（−）― グラヤ丿トキシンの全合成 を行った。

HOH

R＝Ac Grayanotoxin｜R〓H Grayanot
oxinlIl（鋤

(1)

R〓 Ac

Grayanotoxln IV（ 鋤R〓H G
raya
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xlnn （勧1、CD環蔀の合成．L一乳酸エチルより種々のジェノフィルを合成し、C環部構築のためのDiels―Alder
反応を検討した。

その結果ぱ，ロー不飽和工ステル弖に対するDi
elsーAlder反応は完全に面選択的に進行し、結果的，にロ―ケトエステル重を与えることを明らかにした。壺を高立体選択的にアルキル化してヱが得ちれた。とヱをケト―ラクトンした後、塩化セリウム存在下ヒドリド還元を行うと、反応借位置及び立体選択的に進行し量が得られた。

量に塩化金を用いてアセチレンの水和を行いアセタール2を合成した。￡にSm12を作用させるとケチルラジカル環化反応が進行し、高立体選択的にD環部が閉環し土ーQが得られた。

この環化反応は、ケトンに発生したラジカルアニオンのカウンターイオンであるサマリウムカチオンが、水酸基に配位して反応が進行し、望ましい立体化学のもののみを与えたものと考えられる。

2.A環部の 構築。

モ デル実験 の結果、 アルデヒ ドとアリ ルスルフィドにSmI2を用いる ケチルラ ジカル環 化反応が 、収率選択性ともに良好な結果を与えることがわかった。

そこで1〜0を保護した後変換を行ってケトン1v1とし、これをピニルトリフラート上ゑとしたのち、高次銅錯体によるアルキル化を行いアリルスルフィドエーユとした。

よ ユのエステル部分をWittig反応により増炭しょAとした。̲LM4と、別途合成した光学活性なエポキシドょー弖とのカップリング反応は定量的に進行した。次にアリルス ルフ ィ ドの1， 3転位を行 いtransの3置換 アリルスル フィド16を 得た。1J皀 はエユに変換した後、ヨウ化サマリウムを用いて環化反応を行ったところ、モデル実験と同様に、環化が完全に立体選択的に進行し、 目的のアルコールょJ
ヨのみを与えた。亠jlの2重結 合を区別して選択的ヒドロホウ素化、立体選択的エボキシ化反応を行った後、エ ボキ シ ド を開 環 して ょ ー 〜2とし た 後、3、さ らにケト ーアルデ ヒド2゛Qと した。

B環部の形成。 カルボニルカップリング反応を検討したが、 この場合もヨウ化サマ リウムがよい結果を与えた。盈AをSm12で処理すると、ピナコールカップリン

グ反応が完全に立体選択的に進行し、目的の2〜ユのみが得られた。この反応も、A環上の水酸 基がサマ リウムカ チオンに 配位して、反応を制御していると考えている。最後に 、2J‐ のMOM基を脱 保護して 、グラヤ 丿トキシン III（三）の 全合成に 成功した 。

…

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以 上 の よ う に 全 合 成 ・ に お い て は 10個 の 不 斉 中 心 を す ぺ て 高 立 体 選 択 的 に 構 築 し た 。
又 SmI2を 用 い る 高 立 体 選 択 的 ラ ジ カ ル 環 化 反 応 を 新 た に 開 発 し 、 こ れ を 巧 妙 に 駆 使 して 鍵 反 応 で あ る A， B， D環 構 築 を 行 っ た 点 を 著 し い 特 徴 と し て い る 。

学 位 論 文審 査 の 要 旨

主査教授
副査教授
副査教授

学
Total

位論

白 濱 晴 久西 田 進 也
村 井 章 夫

文Synthesis of

題

名(‑)‑Grayanotoxin（ グ ラ ヤ 丿 ト キ シ ン の 全 合 成）

グ ラ ヤ ノ ト キ シ ン 類 は 四 環 性 ジ テル ペ ン でツ ッ ジ 科植 物 に 広 く含 ま れ る生 物 毒 であり 、 ナ ト リ ウ ム イ オ ン に 対 する 膜 透 過性 を 特 異的 に 昂 進さ せ る 作 用を 持 つ 。ま た 構 造

的には高度に酸素官能基化されたAーノルーBーホモーカウラン骨格を持ち、gないし10個の不斉 炭素を持 つ複雑な 化合物であ る。本論 文は新し く見いだした高立体選択的ラジカル反応を鍵段階とした（ー）ーグラヤノトキシンm（1）の全合成を述べたものである。
C環部 の合成は Lー乳酸エチ ルより誘 導したジ エノフイ ル2とシリ ルオキシ ジエンの面 選択 的 Diels− Alder反 応に よ った 。得られ たC環部3を 立体選択 的な一連 の反応で4と し たのち、 SmI2を作用させ るとケチ ルラジカ ル環化反 応が進行 し、高立 体選択的に D環 部が 閉 環し て 5が 得 られ た 。こ の環化反 応では、 ケトンに 発生した ラジカルアニオン のカウン ターイオ ンであるサ マリウム カチオン が、水酸基に配位して反応が進行し、望ましい立体化学のもののみを与えたと考えられる。
A環構築 に当たっ てはモデ ル実験を行 い、アル デヒドに Sm L2を作用させて生じたケチルラ ジカルに 分子内の アリルスル フイドが 結合する 環化反応が、収率、選択性ともに 良好 な 結果 を 与 える こ と を知 っ た。そこ で5を6にか えたのち 別途合成 した光学活性 なエ ボキシ ド7とのカッ プリング を行い、 次にアリ ルスルフ ィドの1， 3転位を行ってtransの三 置換アリ ルスルフ ィド旦を得た。S
criI2による環化反応を行ったところ、‑ 8 ―

モ デル 実験 と同 様に 環化 が完 全に 立体選択的に進行し、目的のアルコール9のみを得た 。9の二 重結 合を 区別し た選 択的 ヒドロホウ素化、立体選択的エポキシ化にっぐ還元とアルコールの酸化によってケトアルデヒド10を得た。
．，
B環部の形成に当たってもS cril2がよい結果を与えた。10をSIIlI2で処理すると、ビナコ ール カップリング反応が完全に立体選択的に進行し、目的の11のみを生じた。この反 応も 、A環上 の水 酸基が サマ リウ ムカチオンに配位して、反応を制御していると考
え ら れ る 。 最 後に MOM基 を脱 保護 して グラ ヤノ トキ シン m（1）の 全合成 に成 功し ている。
以上のように10個の不斉中心はすべて高立体選択的に構築されている。またS rriI2を用 いる 高立体選択的ラジカル環化反応を新たに開発し、これを巧みに駆使して鍵反応であるA，B，D環構築を行った点など極めて質の高い全合成であり、高く評価される。
よっ て審査員一同は申請者が博士（理学）の学位を受けるに充分な資格を持っものと認めた。

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