博 士（獣医学 ）鈴木正美
学位 論 文題 名
シンドロームXモデルとしてのWi
starfattyラットの病態とインスリン抵抗性改善薬の効果に関する研究
学位論文内容の要旨「シ ンドロームX」は高インスリン血症、耐糖能異常、高脂血症、高血圧、内臓脂肪 型肥満な どを併せ 持っイン スリン抵抗性を基盤とする病態であり、生活習慣病 、 とり わ け動 脈硬 化症の危 険因子と して注目 されてい る。雄性Wistarfatty
ラッ トは、内 臓肥満、 耐糖能異 常、高脂血症、高インスリン血症を呈することが知ら れており 、肥満2型 糖尿病モ デル動物と して利用 されてい るが、「シンドローム X」でみら れる高血 圧や血管 合併症にっ いては知 見が少な かった。そこで本研究 では、ま ず「シン ドローム X」モデルと しての雄 性Wistarfatty
ラットの有用性 を明らか にするた めに、本 ラットでの血管合併症、特に細小血管障害である腎症 と高血圧 の発症に ついて検 討した。次に、本ラットに対するインスリン抵抗性改 善薬の効 果につい て、腎症 や高血圧との関係を中心に検討し、以下の結果を得た 。
雄性 Wistarfattyラットは 8週齢頃よ り加齢と ともに血漿 グル．コース、インスリ ンおよび トリグリ セリド値 が上昇し、それらにやや遅れて腎症指標であるアルブ ミンおよ び蛋白の 尿中排泄 量が増加した。腎臓を病理組織的に検索したとこ
ろ 、 leanラッ ト に比べて 糸球体ボ ーマン嚢 の基底膜 肥厚、メ サンギウム 領域の拡大 など糸球 体硬化病 変ととも に尿細管の細胞変性（基底膜肥厚、塩基性変性）が認 められた 。これら の変化は ヒト糖尿病性腎症の初期病変の所見と類似していた。 また、雌 性Wistarfattyや別の モデルである雄性Zuckerfattyラットでも、肥 満 、高 脂 血症 、高 インスリ ン血症を 発症した が、雄性 Wistarfattyラットに比べ て血漿グ ルコース 値は低く 、腎症指標の変化も軽微であることから、腎症の発 症 ・進 展 に高 血糖 が重要な 一因であ ることが 示唆され た。次に、 雄性Wistarfattyラッ トの腎症 発症に対 し、イン スリン抵抗 性改善作 用をもつ 塩酸ピオグリ
タゾ ンの効果 を検討し た。塩酸 ピオグリタゾンを12週間にわたって投与すると、高血 糖、高イ ンスリン 血症、高 脂血症はおおむね正常化した。このとき、アルブ
ミ ンお よ び蛋 白 の尿 中 排泄 量も 低 下し 、腎糸球体 病変も改善し た。
さら に 、 雄性 Wistar fattyラ ット は 22週 齢 頃より「 シンドロ ームX」の 病態のー っである 高血圧を 呈した。 この血圧上昇も塩酸ピオグリタゾンの投与により正常化し、このとき血圧と血漿インスリン値およびインスリン投与後の血糖値との間に良好な相関が認められた。また、本ラットのみならず食餌性インスリン抵抗性モデルであるフルクトース摂取ラットにおいても、塩酸ピオグリタゾンは同様の血圧低下作用を示した。
最後に 、本ラッ トを用い て、塩酸ピオグリタゾンとは異なる機序でインスリン抵 抗性 改 善作用を 示すビグ アナイド 剤メトフ オルミン の効果に ついても検 討を加えた 。塩酸ピ オグリタ ゾンは単独で高ケトン血症改善作用を示すとともに、メトフオ ルミンと の併用に より相加的な血糖低下作用を示した。また、両薬剤の併用は骨 格筋にお けるグリ コーゲン含量を増加させ、塩酸ピオグリタゾンによる体重 増 加 に 対 し て 軽 減 作 用 を 示 し た こ とか ら 、そ の 有用 性 が 示さ れ た。
以上の結果から、雄性Wbtar fatty
ラットが高インスリン血症や高脂血症のみならず、高血圧や血管合併症のーっである腎症を発症し、典型的な「シンドロームX」の病態 を呈する こと、さ らに、これらの病態に対してインスリン抵抗性改善薬である塩 酸ピオグ リタゾン が改善効果を有することが明らかとなった。従って、雄性 Wi8tarfattyラッ トは、「シ ンドロー ムX」モデ ルとして 糖尿病や 動脈硬化 症などの インスリ ン抵抗性 と密接に関連した病態の解析や、その治療薬の開発・評
価、 さ らに は治 療 法の 確立 に 極め て有 用で あると考えられる 。

学 位論文 審査の要旨
主査
副査
副査
副査

教授

斉藤教授

伊藤教授

安居院

助教 授

木村昌之
茂男
高志和弘

学 位 論 文 題 名

シ ン ド ローム Xモ デルとし てのWistar fattyラット の病 態とイン スリン抵 抗性改 善薬の効 果に関する研究「シン ドロー ムX」は 高イン スリン 血症、耐糖能異常、高脂血症、高血圧、内臓脂肪型肥満などを併せ持っイン ス リン 抵抗性 を基盤 とする 病態であ り、生 活習慣 病、と りわけ 動脈硬 化症の 危険因 子として 注目さ れてい る 。雄 性Wistarfattyラ ットは 、内臓 肥満、 耐糖能 異常、 高脂血 症、高イ ンスリ ン血症 を呈す ることが知 ら れて おり、 肥満2型 糖尿病 モデル 動物とし て利用 されて いるが 、「シ ンドロ ームX」 でみら れる高 血圧や血 管合併 症につい ては知 見が少 なかっ た。本学位論文は、「シンドロームX」モデルとしての雄性Wistarfattyラット の有用 性を明 らかに するた めに、 本ラッ トでの血 管合併 症、特 に細小 血管障 害である腎症と高血圧 の 発症 につい て検討 し、更 にそれら に対す るイン スリン 抵抗性 改善薬 の効果 を検証 した研究 結果を まとめた もので ある。
まず、 雄性Wistar fattyラット では8週 齢頃よ り加齢 ととも に血漿 グルコース、 インスリンおよびトリグリ セ リド 値が上 昇し、 それら にやや遅 れて腎 症指標 である アルブ ミンお よび蛋 白の尿 中排泄量 が増加 す
るこ と を確 認した 。そこ で、腎 臓を病理 組織的 に検索 したと ころ、 糸球体 ボーマ ン嚢の 基底膜肥 厚、メ サンギ ウ ム領 域の拡 大など 糸球体 硬化病変 ととも に尿細 管の細 胞変性 （基底 膜肥厚 、塩基 性変性） が認め られた 。 これ らの変 化はヒ ト糖尿 病性腎症 の初期 病変の 所見と 類似し ていた 。また 、雌性 Wistarfattyや雄性Zuckerfattyラ ット で も 、 肥満 、 高 脂 血症 、 高 イ ンス リン 血症を 発症した が、雄 性Wistarfattyラッ
卜に 比 べて 血漿グ ルコー ス値は 低く、腎 症指標 の変化 も軽微 である ことか ら、腎 症の発 症・進展 に高血 糖が重要 な一因 であるこ とが示 唆され た。さ らに、 雄性Wistar fattyラッ、トの腎症発症に対するインスリン抵抗 性 改善 作用を もつ塩 酸ピオ グリタゾ ンの効 果を検 討した 。塩酸 ピオグ リタゾ ンを12週 間にわ たって 投与す る と、 高血糖 、高イ ンスリ ン血症、 高脂血 症はお おむね 正常化 した。 このと き、ア ルブミン および 蛋
白の尿 中排泄 量も低下 し、腎 糸球体 病変も 改善し た。
次 に 、 「シ ン ド ロ ーム X」 の 病 態のー っであ る高血圧 にっい て検討 したと ころ、 雄性Wistar fattyラットで は 22週齢 頃より 血圧が 高値と なるこ とが明 らかとな った。 この血 圧上昇 も塩酸 ピオグ リタゾ ンの投 与によ り 正常 化し、 このと き血圧 と血漿イ ンスリ ン値お よびイ ンスリ ン投与 後の血 糖値と の問に良 好な相 関が認 め られ た。ま た、本 ラット のみなら ず食餌 性イン スリン 抵抗性 モデル である フルク トース摂 取ラッ トにおい ても、 塩酸ピオ グリタ ゾンは 同様の 血圧低 下効果 を示し た。
最 後 に、本 ラット を用い て、塩 酸ピオ グリタ ゾンとは 異なる 機序で インス リン抵 抗性改 善作用 を示す ビ
グア ナ イド 剤メト フオル ミンの 効果につ いても 検討を 加えた 。塩酸 ピオグ リタゾ ンは単 独で高ケ トン血 症改善 作 用を 示すと ともに 、メト フオルミ ンとの 併用に より相 加的な 血糖低 下作用 を示し た。また 、両薬 剤
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の併用は骨格筋におけるグリコーゲン含量を増加させ、塩酸ピオグリタゾンによる体重増加に対して軽減作用を示したことから、その有用性が示された。
以上のように本研究によって、雄性W
istarfatty
ラットが「シンドロームX」モデルとして、糖尿病や動脈硬化症などのインスリン抵抗性と密接に関連した病態の解析や、その治療薬の開発・評価、さらには治療法の確立に極めて有用であることが明らかとなった。よって、審査員一同は、上記学位論文提出者鈴木 正 美 氏 が 博 士（ 獣 医 学） の 学位 を 授 与さ れ る に十 分 な資 格 を 有す る もの と 認 めた 。

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