博 士 （地 球環 境 科学 ）古 川 潤一

学位論文題名Synthetic studies onaplant growth regulator，
calon
yctinA，anditsrelatedmacrol
idicglycolipids（植物生長制御作用を有するカロニクチンAおよび関連環状 糖脂質の合 成研究）

学位論文内容の要旨

化学 物質 によ る環 境 汚染 は生 態系 や 人類に深 刻な影響を与える恐れがあ ることから，最近の環境ホルモン問 題に代表されるように，大 きな社会問題となっている．世界的な規模で使用されている殺虫剤・除 草剤などの農薬の影響によ り，年間数百万の出生異常， ガン，中毒患者などの発
生 を誘 発す ると の予 測 まで 発表 され て いる，農 薬に利用される化学物質の 量および種類は今後もますます増大 すると考えられ，無毒かつ 環境残留性の小さな農薬の開 発が強く望まれている．
ヒル ガオ 科の 植物 Calonyction acu′ ea細や 加DmD館批D′D′は穀物類の 増産や除草に効果があるとして中国 およびメキシコで古くから 農耕に用いられてきた，近年、これらの植物より活性本体としてユニークな構造をもつ糖脂質が単離され，それぞれカロニクチンおよびトリコロリンと命名された．これら は数種類の長鎖ヒドロキシ 脂肪酸を含み，大環状ラクトン構造を有するデオキシオリゴ糖で，樹脂 配糖体と総称される化合物 群に属する，このような配糖 体は微生物や酵素の作用を 受け て土 壌や 水中 で すみ やか に分 解 される環 境負荷の少ない化合物であ り，農薬開発における優れたりード 化合物として期待されてい る．
最近 ，植 物生 長阻 害 性を 示す トリ コ ロリンは 植物の光合成に関与する電 子伝達系や水素イオンの膜輸送機能 に影響を及ぼすと報告され ，今後興味ある研究の発展が 期待されている．しかしながら，植物か ら単離される生理活性配糖 体はごく微量であり，それら の分子構造は不確定の部分を含んでいる．したがって，トリコロリン，カロニクチンなどの生理学的な機能発現メカニズムの解明や受容体タ ンパク質の同定などに関す る研究はほとんど着手されて いない．このような研究を 遂行 する ため には ， まず 明確 な構 造 を有する 各種誘導体を用いて，詳細 に構造活性相関などを検討すること が必要不可欠である．
本論文は，植 物生長促進物質であるマク ロラクトン系糖脂質カロニク チンを標的化合物として種 々の 誘導 体を 効率 良 くか つ， 系統 的 に合成す るにあたり予測される諸問 題の解決法について述べている．ま ず，これまで未確定であっ たアグリコン部分の絶対立体 配置を合成化学的に決定― 1405−

を行った 。カロニクチンA2のアグリコ ンである11ーヒドロキシミリスチン酸の絶対立体配置は分光学的な研 究からSであると推定されて いる，そこで申請者はL―グルタミン酸を出発物として立体選択的な合 成を行うことにより，その確 認を行った，まず，原料の亜硝酸分解により得られる既知のy−ラクト ンの還元・分子内置換反応 を経て光学活性エポキシドを調製し，塩化銅（I）存在下グリニヤール 反応を行って光学活性テ卜ラ デカノール誘導体を得た， さらに，この化合物の両末端の選択的化 学修飾を行って(9ー11‑ヒド ロキシミリスチン酸メチルヘ導いた，Mosher法におけるこの化 合 物 の 挙 動 は 天 然 由来 のも のと 全 く同 一で あり ，絶 対 配置 がSであ るこ とが 確認 さ れた ．
次にカ ロニクチンAの4個の単糖を効 率良く結合させるために， チオグリコシドを供与体とするグリコシ ル化反応の検討を行った．そ の結果，チオグリコシドは 合成の最初の段階から導入可能で，効率 良くログリコシドを得るためには2位にべンゾイル基を有することが必須であり，暫定的な保護基と してアリル基が有効であるな どの知見が得られた，さらに，従来から知られているフェニ
ルチオグ リコシドに加えて，最近本研 究室で開発したラウリルチオグリコシドがさらに糖鎖構築のための優 れた供与体であることを見出 した．たとえば，長鎖ヒドロキシ脂肪酸のグリコシル化のでは，ジク 口口メタン中NIS―TfOHおよ びMeOTfを活性化剤として円 滑にグリコシル化反応が進行することが 示され、樹脂配糖体の共通構 造である単糖性脂質部分を 高収率で調製することに成功した，
さらに ，ニ糖性の合成中間体を利用 することにより糖鎖合成を簡略化できるとの発想から，ラミ
ナリビオ ースの利用も検討した．その 結果，糖残基間環状アセタ ―ルは選択的脱保護および還元的 開裂 が可 能 であ るこ とを 見出 し ，単糖とほぼ同様の 反応工程でニ糖供与体が効 率的に調製できた．通 常より複雑な水酸基の選択的 化学修飾を必要とするニ糖 類も，出発原料として十分に利用可能で あることが確かめられた．
最後 に申 請者は以上のよ うな研究で得られた合成ブ ロックを利用してカロニクチ ンAの全合成を達成し ている．この段階では，位置 選択的なマクロラクトン化反応，糖鎖結合の順，有機酸の導入法など の条件を検討し，不確定であ ったアグリコン部の絶対配置を決定している．以上のような合成化学 的な研究に基づきカロニクチ ン類の系統的な合成法を確 立したことで，樹脂配糖体の構
造 ―活 性相 関 に関 する 研究 やこ れ らの糖脂質と特異的 に結合するレセプタ―タン パク質の同定など樹脂 配糖体の多彩な生理活性が解 明できるものと期待される ．

1406―

学位論文審査の要旨
主査

教授

坂入信夫

副査

教授

西副査

教授

荒木義雄

副査

教授

松田冬彦

副査

教授

西村紳一郎（大学院理学研究科）

則雄

学位論文題名Synthetic studies onaplant growth regulator，calon
yctinA，anditsrelatedmacrolidicgl
ycolipids（植物生長制御作用を有する カロニクチンAおよび関連環状糖脂質の合成研究）

化 学物質 による 環境汚 染は生 態系や 人類に 深刻な 影響を与 える恐 れがあ ることから，最近の環境ホルモン問題に代表されるように，大きな社会問題となっている．世界的な規模で使用されてい る殺虫 剤・除 草剤な どの農 薬の影響により，年間数百万の出生異常，ガン，中毒患者などの発生 を誘発 すると の予測 まで発 表され ている， 農薬に 利用さ れる化 学物質 の量および種類は今後も ますま す増大 すると 考えら れ，無毒かつ環境残留性の小さな農薬の開発が強く望まれている．
ヒルガオ科の植物Ca
lonyc
tionaculeatumやIpomoeatrico′′は穀物類の増産や除草に効果があるとして中国およびメキシコで古くから農耕に用いられてきた．近年，これらの植物より活性本体としてユニークな構造をもつ糖脂質が単離され，それぞれカロニクチンおよびトリコロリンと命名された．これらは数種類の長鎖ヒドロキシ脂肪酸を含み，大環状ラクトン構造を有するデオキシオ
リ ゴ糖で ，樹脂 配糖体 と総称 される化合物群に属する，このような配糖体は微生物や酵素の作用を 受けて 土壌や 水中で すみや かに分 解される 環境負 荷の少 ない化 合物で あり，農薬開発における優れたりード化合物として期待されている．
最 近，植 物生長 阻害性 を示す 卜リコ ロリン は植物 の光合成 に関与 する電 子伝達系や水素イオン の膜輸 送機能 に影響 を及ぼ すと報告され，今後興味ある研究の発展が期待されている，しかしな がら， 植物か ら単離 される 生理活性配糖体はごく微量であり，それらの分子構造は不確定の部分を含んでいる．したがって，トリコロリン，カロニクチンなどの生理学的な機能発現メカニズムの解 明や受 容体タ ンパク 質の同 定などに関する研究はほとんど着手されていない，このような研究を 遂行す るため には， まず明 確な構 造を有す る各種 誘導体 を用い て，詳 細に構造活性相関などを検討することが必要不可欠である，
本 論文は ，植物 生長促 進物質であるマクロラク卜ン系糖脂質カロニクチンを標的化合物として種 々の誘 導体を 効率良 くかつ ，系統 的に合成 するに あたり 予測さ れる諸 問題の解決法について― 1407―

述べている， まず，これまで未確定であっ たアグリコン部分の絶対立 体配置を合成化学的に決定を行った．カ ロニクチンA2のアグリコンである11ーヒドロキシミリスチン酸の絶対立体配置は分光学的な研究か らSであると推定されている．そこで申請者はL−グルタミン酸を出発物として立体選択的な合成を 行うことにより，その確認を行った，まず，原料の亜硝酸分解により得られる既知のァ―ラクトン の還元・分子内置換反応を経て光学活性エポキシドを調製し，塩化銅（I）存在下グリニヤ―ル反応 を行って光学活性テトラデカ ノール誘導体を得た．さら に，この化合物の両末端の選択的化学修 飾を行って（9−11 ‑ヒドロキシミリスチン酸メチルヘ導いた，Mosher法におけるこの化 合 物 の 挙 動 は 天 然 由来 の もの と全 く同 一 であ り， 絶対 配置 が Sであ る こと が確 認さ れた ．
次にカロニ クチンAの4個の単糖を効率良 く結合させるために，チオ グリコシドを供与体とするグリコシル化 反応の検討を行った．その結 果，チオグリコシドは合成 の最初の段階から導入可能で，効率良く ログリコシドを得るためには2位にべンゾイル基を有することが必須であり，暫定的な保護基として アリル基が有効であるなどの知見が得られた．さらに，従来から知られているフウニルチオグリコ シドに加えて，最近本研究室で開発したラウリルチオグリコシドがさらに糖鎖構築のための優れた 供与体であることを見出した．たとえば，長鎖ヒドロキシ脂肪酸のグリコシル化のでは，ジク口口 メタン中NIS―TfOHおよびMeOTfを活性化剤として円滑に グリコシル化反応が進行することが示さ れ，樹脂配糖体の共通構造で ある単糖性脂質部分を高収 率で調製することに成功した，
さらに，ニ 糖性の合成中間体を利用することにより糖鎖合成を簡略化できるとの発想から，ラミナリビオース の利用も検討した，その結果 ，糖残基間環状アセタール は選択的脱保護および還元的 開裂 が可 能で あ るこ とを 見出 し， 単糖とほ ぼ同様の反応工程で二糖供 与体が効率的に調製できた，通常よ り複雑な水酸基の選択的化学 修飾を必要とするニ糖類も ，出発原料として十分に利用可能である ことが確かめられた．
最後 に申 請者は 以上のような研究で得られ た合成ブロックを利用してカ ロニクチンAの全合成を達成してい る．この段階では，位置選択的なマクロラクトン化反応，糖鎖結合の順序，有機酸の導入法などの 条件を検討し，不確定であったアグリコン部の絶対配置を決定している，さらに，非天 然型 の斤 配置 の アグ リコ ンを 有す る誘導体 の合成や糖鎖結合の順など 効率的な合成に向けての検討を行っ た．以上のような合成化学的 な研究に基づきカロニクチ ン類の系統的な合成法を確立 した こと で， 樹 脂配 糖体 の構 造一 活性相関 に関する研究やこれらの糖 脂質と特異的に結合するレセプター タンパク質の同定など樹脂配 糖体の生理活性発現メカニ ズムを解明する上で重要な基質調製法を 提供している．
審査員―同 は，これらの成果を高く評価 し，また研究者として誠実 かつ熱心であり，大学院課程における研 鑽や取得単位なども併せ申請 者が博士（地球環境科学） の学位を受けるのに充分な資格を有する ものと判定した．

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