第12回東京East救急医療研究会

敗血症診療におけるDIC診断と治療～J-SSCGの骨子とDIC研究の今後～
和田剛志

北海道大学大学院医学研究院
侵襲制御医学講座救急医学教室
May 17, 2023

敗血症診療におけるDIC診断と治療

DICとは何の略でしょう？

DIC

DisseminatedIntravascularInternational
Coagulation
Confusion
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DIC大国
Nippon！

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

日本の敗血症診療ガラパゴス化市場が外界から隔絶された環境下で独自の発展を遂げ、その結果として 世界標準の流れからかけ離れていく状態 を揶揄する表現
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

日本の敗血症診療

Galapagosization of sepsis management in Japan✓ Antithrombin replacement for DIC✓ Recombinant thrombomodulin for DIC✓ PMX-DHP✓ IVIG✓ RRT with non-renal indications
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

本日の内容◆ DIC診療の国内外の温度差を生んだ過去◆ 本邦がDICを診療対象とする根拠✓ 確固たる病態概念✓ 予後への影響◆ J-SSCG2020の骨子✓ DIC診断✓ 鑑別✓ 治療(rhTMを中心に)◆ 今後の展望、まとめ
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

基本的病態概念: 欧米諸外国も関心はあった

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炎症

凝固亢進

凝固制御機構破綻

微小血管血栓形成
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線溶抑制

Levi M, et al. NEJM 1999

敗血症診療におけるDIC診断と治療

2000年前後の欧米
Warren, et al. JAMA 2001KyberSept✓敗血症病態における凝固異常の重要性✓大規模RCTはどれも失敗に終わった
Bernard GR, et al. NEJM 2001

PROWESS

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DICに絞ったサブグループ解析ではKyberSept※承認外の効能・効果の情報を含みますが、承認外の使用を推奨するものではありません。

治療対象患者をDICに絞ると抗凝固薬は有効かもしれない
PROWESS7

敗血症診療におけるDIC診断と治療

敗血症に付随する凝固異常を、傍症とする欧米DICという治療対象とする日本

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

どうして本邦はDICを治療対象と考え研究するのか

確固たる病態概念
DICの転帰への影響
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

生理的凝固線溶反応(免疫血栓)と病的反応(DIC)

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Immunothrombosis/DICの主役
1）病原体を血栓内に閉じ込める
2）バリアとして病原体の移動を制限
3）感染巣で免疫反応をコーディネート
4）病原体と免疫細胞の接触機会増多● 活性化好中球由来のNETs●ヒストンをはじめとするDAMPs

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

DIC病態の捉え方：病的自然免疫凝固炎症反応

Dysregulated Inflammatory &Coagulofibrinolytic responses
Wada T et al. J Thromb Haemost 2019第12回東京East救急医療研究会 in 東京 May 17, 2023

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

敗血症性DICにおけるヒストン

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

ヒストンとDIC, 臓器障害

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13敗血症診療におけるDIC診断と治療

病的自然免疫凝固炎症反応の病態理解に基づく治療

抗ヒストン✓ 抗ヒストン抗体✓ 活性化プロテインC✓ rTM✓ ヘパリン

抗NETs✓ DNase✓ PAD targeted therapy✓ AT
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

敗血症性腎障害に対する抗ヒストンを介したrTMの効果
PLOS ONE 2020;15:e0228093

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

DICの転帰への影響①

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28-day mortality
DIC vs. non-DIC
Kienast et al. J Thromb Haemost. 2006

40.0% vs. 22.2%

43.0% vs. 27.0%
Dhainaut, et al. J Thromb Haemost 2004

多臓器不全の中で凝固異常を含む症例
は特に予後が悪い
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

DICの転帰への影響②

DICは予後不良因子
Gando S, et al. Crit Care 2013

Gando S, et al. Thromb Res 2019第12回東京East救急医療研究会 in 東京 May 17, 2023

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

J-SSCG2020からDIC診療について

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

J-SSCG2020での「DIC診断基準」

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

DIC診断の意義

Umemura Y, et al. Thromb Res 2018

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

DIC診断の意義

凝固異常に対する介入
DICを(繰り返し)評価が予後改善に寄与した方が転帰が良い
推定生
存率

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

DIC診断基準22

ISTH(国際血栓止血学会)：国際的標準基準、感度が低く診断されたときには病期進行急性期(日本救急医学会)：感度が高く治療開始基準として有用、敗血症に高い有用性
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

DIC診断の意味合い

本邦と欧米の違い

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我が国の臨床家の多くは、敗血症性DICを、抗凝固療法の対象と考えている。

早期治療介入の指標が必要

諸外国では一般的に敗血症性DICは特異的な治療の対象とされていない
正確な病態評価を目的とした厳密な診断基準が必要
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

Sepsis-induced coagulopathy(SIC)

J Thromb Haemost 2019第12回東京East救急医療研究会 in 東京 May 17, 2023

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敗血症診療におけるDIC診断と治療診断基準はどうあるべきか？

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Thachil J. Exp Rev Hematol 2016

基礎疾患凝固障害第12回東京East救急医療研究会 in 東京 May 17, 2023

診断基準

敗血症診療におけるDIC診断と治療診断基準とはどうあるべきか？

診断基準の2つの目的✓ 同一の症状・症候を持つ他と異なる独立した患者集団を拾い上げる✓ その患者集団に治療介入を行い、その予後を改善する事

診断基準が満たすべき条件✓ どこでも使用できて使いやすい✓ 診断精度✓ 予後を予測
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

余談：Sepsis-3を提唱したDr. Vincent(若き日)27

Crit Care Med 1997; 15: 372-374

Dear SIRS, you’re too sensitive
Dear SIRS, you don’t help us understand the pathophysiology
Dear SIRS, you’re not helping our clinical trials
Dear SIRS, you’re not helping us in our practice
Dear SIRS, I’m afraid we don’t need you

Dear SIRS, I am afraid you’re not only useless,you are potentially harmful
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28
余談：Sepsis-1(SIRS)でDr. Roger C. Boneは言いました
敗血症診療におけるDIC診断と治療“Words mean what I say they mean.”ーHumpty Dumpty, from Alice in Wonderland「僕が言葉を使うときはね」とハンプティ・ダンプティはあざけるように言いました「その言葉は、僕がその言葉のために選んだ意味を持つようになるんだよ。僕が選んだものとぴったり、同じ意味にね」
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

Aliceの世界での診断基準

SIRSとqSOFA

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診断基準
疾患

治療介入

予後改善

Sepsis-1
sensitivity（SIRS）

Sepsis-3
specificity（qSOFA）

Words mean what I say they mean.

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

SIRSすなわちSepsis-1とDIC

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Crit Care Med 1992; 20: 864-874
Chest 1992; 101: 1644-1655

SIRS is manifested by two or more of thefollowing conditions as a result of infection

Sepsis, Severe Sepsis, Septic Shock第12回東京East救急医療研究会 in 東京 May 17, 2023

敗血症診療におけるDIC診断と治療敗血症性DICが疑われる症例での鑑別疾患は？

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

敗血症性DIC類似疾患鑑別のアルゴリズム

血栓性微小血管症
Thrombotic
Micoangiopathy(TMA)

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J-SSCG

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

敗血症性DIC類似疾患鑑別のアルゴリズム⚫ 最初にMAHAの評価→凝固・線溶の評価⚫ DICが特異的治療対象ではなく診断を急ぐ必要がないという背景
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欧米

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

DICとTMAの関係

DICとTMAの併存
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

DICとTMA(aHUS)の併存

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

aHUS発症に関わる要因

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感染(敗血症)
DIC
補体(凝固含む)
制御異常
TMA

アレクシオンファーマHPより
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

DICとaHUSの併存

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TM⚫DICとaHUSの併存⚫Key mediatorはトロンボモジュリン
SepsisDIC

補体制御遺伝子の機能異常に補体を活性化させるCAC(Complement-Amplifying Condition)が加わりTMA発症
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

TTP：ADAMTS13

ADAMTS-13はトロンビンや好中球エラスターゼにより分解される

DICとTTPの併存？

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

総括：DIC診療中は常にTMAを疑う⚫DIC & MAHA 同時評価

⚫TMA診断に臨床的時間軸⚫特異的治療の記載

Journal of Intensive Care in submission
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

J-SSCG2020: CQ15-3～6の推奨

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敗血症診療におけるDIC診断と治療抗凝固療法の効果を検証した研究のメタ解析

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Umemura Y, et al. J Thromb Haemost 2016

Sepsis
Sepsis-induced coagulopathy(Plt↓, PT↑, At↓, D-dimer↑)

Sepsis-induced DIC
治療すべき対象は”Sepsis”ではなく、”Sepsis with DIC”
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敗血症診療におけるDIC診断と治療抗凝固療法を受けるべき患者は? JAAM FORECAST

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The Japanese Association for Acute Medicine
Focused Outcomes Research in Emergency Care inARDS, Sepsis, Trauma

Multicenter, involving 59 ICUs in Japan
Prospective cohort study
1,184 severe sepsis patients

K. Yamakawa, et al. Thromb Haemost 2019

Control
Anticoagulant

DIC症例でも軽症例では無効
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敗血症診療におけるDIC診断と治療抗凝固療法を受けるべき患者は?

敗血症DIC

重症(臓器不全)
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

遺伝子組換えトロンボモジュリン

この視点でSCARLET trialをみてみよう

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敗血症診療におけるDIC診断と治療SCARLET trial

Vincent JL, et al. JAMA 2019第12回東京East救急医療研究会 in 東京 May 17, 2023

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

SCARLET trialの解釈をもう少し詳細に

46◆Inclusion criteria➢Bacterial infection and a known site of infection➢Cardiovascular dysfunction or respiratory failure due to sepsis➢Coagulopathy: PT-INR>1.4 and 30,000mm3<Plt<150,000mm3
Sepsis

DICSevere(Organ dysfunction)
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Gando S, et al. Crit Care 2013

敗血症診療におけるDIC診断と治療

Supplemental contentもきっちりみてみよう

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敗血症診療におけるDIC診断と治療プロトコルの修正48◆ 治験登録時から治験薬投与開始までの間に凝固異常が改善した患者⇒軽症？？
◆ 6回の投与予定に対して半分以下の投与しかできなかった患者⇒軽すぎて退院（ICU退室）した？？
重症過ぎて死亡？？
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

SCARLET trialの解釈

van der Poll T. JAMA 2019

It may be important to consider

modifying enrollment criteria.
rTM seemed to be most beneficial forpatients who did not receive heparin.
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

SCARLETのサブ解析 フランス

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⚫ SCARLET最多の症例を組み込んだフランス(19％)⚫ 持続する凝固障害：84.6%(France) vs. 78.0%(ROW)⚫ ヘパリン未使用：65.8％(France) vs. 43.9%(ROW)
ROW: rest of the world (excluding France)
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

SCARLETのサブ解析 凝固線溶パラメーター

Levi, M et al. Crit Care Med. 2020

凝固亢進が顕著な症例(厳密なDIC)
ではrhTMは効きそう
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

機械学習を用いた敗血症性DICと抗凝固療法(rTM)の研究

dC dA

dDdA群

凝固障害が重度臓器障害＋死亡率高い

dB

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dA群のみ
rTMで死亡率低下52

敗血症診療におけるDIC診断と治療

SSCG2021発表

rhTM, antithrombinはおろか、”DIC”も消滅

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

今後は、、、敗血症ではDICは治療する必要はない
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敗血症診療におけるDIC診断と治療薬剤の効果検証の図式

生死「敗血症性DIC」

RCT

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

RCTで薬剤の効果が否定された場合
薬剤〇〇は敗血症性DICに効果がない

DICは治療する必要がない「敗血症性DIC」
RCT

56

生

生死で薬剤の効果死を判定してよい？

RCTのデザインは適切であったか？

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

敗血症臨床研究における”outcome”

57⚫Mortalityのみのoutcomeで薬剤が「効く」「効かない」は判断できないのでは？
Vincent JL. Crit Care Med. 2001

⚫適切なoutcomeを評価していない研究から➢Sepsis: Heterogenious syndrome
得られた結果で治療可否を判断するのは危険
Grimaldi et al. Lancet Respir Med.2017➢ 非敗血症イベント、人生の最終段階の医療

Iba T. Acute Med & Surg. 2019
➢ Morbidityと併せた”mortality”の予後としての指標➢ 臓器不全(SOFA)やDIC離脱率、PICSなど
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

重症敗血症症例の生存率向上のために

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敗血症症例でのDIC診療・治療
A promising “sword” to confront the “formidable adversary”⚫ 正しい病態理解に基づく治療戦略構築⚫ 適切な研究デザインでの治療効果評価

P: Patients
I : Intervention
C: Comparison
O: Outcome
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

今後の敗血症性DIC治療研究の方向性

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Research design
PICO
I:: Intervention

P: Patients
アンチトロンビン
P: PatientsSepsis

DIC⚫ 投与期間、投与量⇒目標活性値➢ この患者群をdetectする手法
I : Intervention➢⚫
簡便、どこででも使用可能
rAT or pAT

トロンボモジュリン

C: Comparison⚫ 投与期間Severe(Organ dysfunction)⚫ 腎機能での調節
O: Outcome⚫ ATとの併用
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

JAAM FORECAST sepsis①

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Wada T et al. Sci Rep;12:9304, 2022

log Hazard

log Hazard

抗凝固薬抗凝固薬+

log Hazard

log Hazard

log Hazard• 60-70歳の敗血症性DIC患者
SepsisDIC• JAAM基準が高くなるにつれ効果↑• JAAM＜4(non-DIC)では有害JAAM DIC score

Severe(Organ dysfunction)
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Global P-value for anticoagulant=0.18
GlobalP-value
P-valueforforJAAM
anticoagulant=0.773
Global
DIC score=0.415
Global P-valueGlobal
for JAAM
DIC score=0.777
P-valuefor age=0.041
P-valuefor
2-way
interaction=0.687
P-value for 3-way interaction=0.055

敗血症診療におけるDIC診断と治療

JAAM FORECAST sepsis②

Target: DICでかつ重症→JAAM基準+PTで評価できないか◆ PTが高値でDICが重症になるほど死亡、多臓器不全↑(PT-INR1.5あたりまでが顕著)◆ DIC重症かつPT-INR高くになるにつれ抗凝固療法の生存率改善効果が顕著◆ その閾値は、JAAM 5かつPT-INT 1.5

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敗血症診療におけるDIC診断と治療

本日の内容◆ DIC診療の国内外の温度差を生んだ過去◆ 本邦がDICを診療対象とする根拠✓ 確固たる病態概念✓ 予後への影響◆ J-SSCG2020の骨子✓ DIC診断✓ 鑑別✓ 治療(rhTMを中心に)◆ 今後の展望、まとめ
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敗血症診療におけるDIC診断と治療

Take home message

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DIC治療はガラパゴス？

→正しい病態理解

日本から世界へ！

DIC大国
Nippon！

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ご清聴ありがとうございました

Thank you so much for your kind attention.

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