344

日呼吸誌●症

8（5），2019

例

ペグフィルグラスチムによる薬剤誘発性血管炎を発症した肺腺癌の 1 例
楢﨑唯

高山裕介

中村貴志

益田健

小林英里佳
庄田浩康

要旨：症例は 80 歳，女性．進行肺癌の 4 次治療としてカルボプラチン（carboplatin）＋エトポシド（etoposide）を開始した．1 コース目で発熱性好中球減少症を認めレノグラスチム（lenograstim）を投与した．2 コース
目でペグフィルグラスチム（pegfilgrastim）を投与したところ発熱や頸部痛を認め，画像検査より大型血管炎が疑われた．同薬剤による薬剤誘発性血管炎と診断し，プレドニゾロン（prednisolone）投与で改善を認めた．ペグフィルグラスチム投与後に不明熱を認めた場合には，薬剤誘発性血管炎も鑑別に挙げるべきである．
キーワード：肺癌，発熱性好中球減少症，ペグフィルグラスチム，薬剤誘発性血管炎
Lung cancer, Febrile neutropenia, Pegfilgrastim, Drug-induced vasculitis

緒言

内服歴： イルベサルタン（irbesartan）， アゾセミド（azosemide），ビソプロロール（bisoprolol）．

ペグフィルグラスチム（pegﬁlgrastim）は，granulocyte-

現病歴：20XX 年 1 月に検診の胸部単純 X 線検査で異colony stimulating factor（G-CSF）であるフィルグラス

常陰影を指摘され，CT で左肺 S10 に結節影を認めた．同チム（ﬁlgrastim）の N 末端にポリエチレングリコール

年 4 月に左肺底区域切除，リンパ節 D2 郭清が行われ，肺（polyethylene glycol）を結合させ，血中消失半減期を長腺癌 pT1aN0M0，stage IA，epidermal growth factor re-期化した持続型製剤である．わが国では 2014 年に承認さceptor（EGFR）遺伝子変異陽性（exon21 L858R）と診れ，癌化学療法による発熱性好中球減少症（febrile neu-断された．20XX＋5 年 4 月に再発し，ゲフィチニブ（geﬁ-tropenia：FN）の発症リスクが高い患者において，ペグtinib，250 mg/日）が開始された．20XX＋7 年 5 月に皮下フィルグラスチムの予防投与が推奨されている．G-CSF転移を認め，同部位の生検から小細胞癌への形質転換と製剤の有害事象としては，骨痛，発熱，間質性肺炎など診断された．6 月より 4 次治療としてカルボプラチンが挙げられるが，近年 G-CSF 製剤の投与により大型血管（carboplatin）＋エトポシド（etoposide）が開始されたと炎を発症した報告もある1）〜8）．2018 年 6 月には厚生労働

ころ，1 コース目の day 17 で FNを発症し，レノグラスチ省から G-CSF 製剤による重大な副作用として，大型血管ム（lenograstim）が投与された．FN の二次予防的投与炎が添付文書に追記された．今回我々は，ペグフィルグとして 2 コース目の day 6 から持続型 G-CSF 製剤であるラスチムの投与により薬剤誘発性血管炎を発症したと推ペグフィルグラスチムが投与されたが，day 17 から発熱，察される症例を経験したので報告する．

前頸部痛が出現したため，精査加療目的に当科に入院した．

症

例

入院時現症：身長156 cm，体重 36.8 kg，BMI 15.1kg/m2，
血圧 100/52 mmHg，脈拍数 89 回/分・整，呼吸数 16 回/

患者：80 歳，女性．

分，体温 38.7℃，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）97％

主訴：発熱，左前頸部痛．

（室内気）．意識清明，右眼痛，眼瞼結膜充血あり．左頸

既往歴：肺結核（17 歳），高血圧症（57 歳），心不全

部圧痛あり，頸部リンパ節腫大なし，頸動脈雑音なし．

（79 歳）．

呼吸音清，明らかなラ音聴取せず，心音異常なし．腹部平坦・軟．

連絡先：楢﨑 唯〒 730‒8518 広島県広島市中区基町 7‒33
広島市立広島市民病院呼吸器・腫瘍内科（E-mail: highmt@city-hosp.naka.hiroshima.jp）（Received 21 Mar 2019/Accepted 21 Jun 2019）

入院時検査所見（表 1）： 好中球優位の白血球増加，CRP，血沈の亢進を認めたが，プロカルシトニンは陰性であった．腫瘍マーカーは CEA，ProGRP，NSEが増加していた．また ANCA，血液培養は陰性であった．
入院時画像所見：頸動脈超音波検査では両側総頸動脈ペグフィルグラスチムによる薬剤誘発性血管炎の 1 例

表1
血算WBC
NeuLymMon
EosBasRBC
HbPlt

27,600 /μL
89.2 ％
5.3 ％5.2 ％＜0.1 ％
0.3 ％
367×104 /μL
10.2 g/dL
24.7×104 /μL

凝固PT
APTT
FDP
D-dimer

60 ％31.3 s
4.4 μg/mL
0.9 μg/mL345

入院時血液検査・培養検査

生化学
T-bil
0.5 mg/dL
AST
35 U/LALT
11 U/LLDH
307 U/LALP
532 U/Lγ -GTP
79 U/LCK
46 U/LTP
7.0 g/dLAlb
3.3 g/dL
BUN
11 mg/dL
Cre
0.54 mg/dL
T-cho
132 mg/dL
HDL-cho
33 mg/dL
LDL-cho
75 mg/dLTG
92 mg/dL
CRP
16.2 mg/dL

Na
K
Cl
Glu
HbA1c
NT-proBNP
プロカルシトニン
血沈（1 時間値）
PR3-ANCA
MPO-ANCA
腫瘍マーカーCEA
ProGRPNSE
血液培養

138 mmol/L
4.8 mmol/L95.3 mmol/L
89 mg/dL
6.4 ％2,490 ng/mL
0.22 ng/mL
91 mm＜1.0 IU/mL＜1.0 IU/mL

118.5 ng/mL
456.9 pg/mL
18.5 ng/mL
陰性に狭窄や炎症所見は認めなかった．全身造影 CTでは，入考えた．残念ながら膠原病関連の検査は行っていないが，院 3 ヶ月前の CTと比較し，両側総頸動脈，右腕頭動脈の原発性大血管炎の基準は満たさないこと，治療前の PET-血管壁が肥厚していた（図 1A〜D）．また 4 次治療前のCT で血管炎の所見がないこと，腫瘍随伴性の可能性がPET-CT では大型血管炎の所見を認めなかった．

低いことから，薬剤誘発性血管炎と診断した．

入院後経過：画像所見より大型血管炎が疑われた．巨

近年 G-CSF製剤による大型血管炎の報告が散見されて細胞性動脈炎や高安動脈炎も鑑別に挙げたが米国リウマいる．2018 年 6 月には，直近 3 年度でペグフィルグラスチ学会の分類基準を満たさなかった．また高安動脈炎のチム 16 例，フィルグラスチム 2 例，レノグラスチム 2 例

発症には，HLA-B52，B39，B67 が関連していることが報での発症が報告されたとして，厚生労働省は上記 G-CSF

告されている9）10）が，本症例ではいずれも陰性であった．

製剤について，重大な副作用の項目に「大型血管炎」のペグフィルグラスチム投与後に発症していることから同追記を求める添付文書の改訂指示を出した．

薬剤による薬剤誘発性血管炎と診断し，入院第 3 病日よG-CSF 製剤の投与により中〜大型血管炎を発症したとりプレドニゾロン（prednisolone）40 mg/日での治療をする症例報告は我々の症例を含めれば 9 例認められ，そ開始した（図 2）．治療開始後，CRP，血沈は速やかに低のうちペグフィルグラスチムによる報告は 5 例のみであ下し，発熱や頸部痛などの臨床症状も消失した．治療開る．既報の症例を併せた患者背景と臨床経過を表 2 に示

始 2 ヶ月後の造影 CTでは動脈壁肥厚は消失した（図 1E，

す 1）〜8）．臨床症状として発熱あるいは血管炎発症部位にF）．その後プレドニゾロンを漸減し，血管炎の再燃なく一致した疼痛を全症例で認め，半数以上の症例でステロ経過している（図 2）．

イド治療が導入されている．また興味深い事項として，

考

症例 5，7，および本症例では，従来の G-CSF 製剤では血察管炎を発症せず，持続型 G-CSF 製剤であるペグフィルグ

薬剤誘発性血管炎は，医薬品に対する薬物有害反応とラ ス チ ム で 血 管 炎 を 発 症 し て い る 点 が 挙 げ ら れ る．

して発症した血管炎と定義される．確定診断には原因薬

G-CSF 製剤の種類による発症頻度は不明であるが，今後剤の同定が不可欠であり，薬剤中止と症状改善による原FN の発症予防としてペグフィルグラスチム使用の増加

因推定が重要となる11）．本症例の場合，肺癌の経過中にが予想されるため，同薬剤による薬剤誘発性血管炎が増血管炎を発症しているため，腫瘍随伴性血管炎の可能性加する可能性がある．

も考えられた．しかし腫瘍随伴性血管炎は小型血管炎が薬剤誘発性血管炎は多彩な病態が報告されている11）．

最も多く，また癌と血管炎の両方について，疾患活動性

G-CSF 製剤による薬剤誘発性血管炎の明確な発症機序は

12）と治療反応が一致する傾向にあると報告されている ．

不明であるが，同薬剤により IL-6 などの炎症性サイトカ

本症例は肺癌に合併した大型血管炎であり，肺癌の経過インが惹起されることで Th17 細胞が産生され，さらにとも乖離があるため腫瘍随伴性血管炎の可能性は低いと

CD4 陽性細胞の IL-6 依存性が高まることで自己免疫が増

346

日呼吸誌

8（5），2019

A

BCDEF

図 1 胸部造影 CT．（A，B）入院 3 ヶ月前の CT では左胸水を認めるものの，血管炎の所見は認めなかった．（C，D）入院時の CT では両側総頸動脈，右腕頭動脈の壁肥厚を認めた（丸印）．（E，F）治療開始 2 ヶ月後の CT では血管の壁肥厚は消失した（丸印）．

図 2 入院後経過．PSL：prednisolone．ペグフィルグラスチムによる薬剤誘発性血管炎と診断し，入院第 3 病日より PSL 40 mg/dayで治療を開始した．治療開始後，CRP・血沈は速やかに低下し，発熱や頸部痛などの臨床症状も消失した．その後も PSL を漸減し血管炎の再燃なく経過した．

ペグフィルグラスチムによる薬剤誘発性血管炎の 1 例

表2
引用文献 年齢・性別

347

G-CSF 製剤による薬剤誘発性血管炎の症例報告

原疾患

部位

155・女なし

下行大動脈

254・男

肺癌

下行大動脈

352・男

骨髄ドナー

腎動脈
腸骨動脈

478・男

周期性好中球減少症

側頭動脈

559・男

悪性リンパ腫

667・女

肺癌

761・女

乳癌

総頸動脈

866・男

前立腺癌

本症例

80・女

肺癌

鎖骨下動脈
総頸動脈
腕頭動脈

内頸動脈
鎖骨下動脈
総頸動脈
胸部大動脈

症状

G-CSF 製剤

記載なし
ﬁlgrastim
発熱，
ﬁlgrastim
上腹部痛
背部痛，
ﬁlgrastim
体重減少
発熱，
ﬁlgrastim
側頭部痛
発熱，
ﬁlgrastim
頸部痛→ pegﬁlgrastim
発熱

pegﬁlgrastim

発熱，
頸部痛
発熱
発熱，
頸部痛

ﬁlgrastim→ pegﬁlgrastim
pegﬁlgrastim
lenograstim→ pegﬁlgrastim

発症までの期間

治療

2 日間

corticosteroid

8 日間

薬剤中止のみ6 ヶ月

PSL 40 mg

記載なし

PSL 40 mg

13 日間

PSL 20 mg

8 日間

mPSL 80 mg

7 日間

薬剤中止のみ

10 日間

薬剤中止のみ11 日間

PSL 40 mg

G-CSF：granulocyte-colony stimulating factor，PSL：prednisolone，mPSL：methylprednisolone．

強する13）14）．また G-CSF は一般的に好中球前駆体の増殖

ペグフィルグラスチムは，化学療法中の FN の発症予および分化を刺激し，さらに走化性を増強することが知防として従来の G-CSF製剤と比較し，患者の通院治療にられており，G-CSF 製剤による血管炎においては，好中おいて非常に有用な薬剤である．今回ペグフィルグラス球の活性化が病態の中心にあることが示唆される．

チムによると思われる薬剤誘発性血管炎を発症した症例

薬剤誘発性血管炎の診断に有用な検査として，CT，を経験した．今後呼吸器領域での化学療法においても，MRI，超音波検査が挙げられる．造影 CT では血管内腔

ペグフィルグラスチム使用の増加に伴い留意すべき有害と壁の良好なコントラストが得られ，MRI は被曝を伴わ事象と考えられたため報告した．

ずに広範囲の血管病変を評価可能である．また超音波検査は簡便で無侵襲であり，頸動脈病変などの描出に優れ

本論文の内容は，第 60 回日本呼吸器学会中国・四国地方会（2018 年，香川）にて発表した．ている15）．本症例では造影 CT で血管壁肥厚を認め非常に有用であったが，超音波検査では診断には至らなかった．患者の状況に合わせて複数検査を組み合わせることも重要と思われる．
一般的には薬剤誘発性血管炎の治療は原因薬剤の中止である．しかし臓器障害が認められる場合には，ステロ
イド治療や免疫抑制剤が選択肢となる11）．ただ薬剤誘発性血管炎の多くは中・小型血管炎であるのに対し，本症例は大型血管炎である．大型血管炎（高安動脈炎や巨細著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）Darie C, et al. Aortitis after G-CSF injections. RevMed Interne 2004; 25: 225‒9 (in French).
2）Adiga GU, et al. Abdominal aortitis after use of gran-胞性動脈炎）の標準治療はステロイド治療であるため，

ulocyte colony-stimulating factor. Clin Drug Investig
2009; 29: 821‒5.

大型血管炎に準じて本症例でもステロイドを使用した15）．

3）Miller EB, et al. Isolated abdominal aortitis follow-

薬剤中止のみで自然軽快する症例も認めることから，必ずしもステロイド治療を行う必要はないが，ステロイド治療を行ったにもかかわらず大動脈解離を発症した症例も報告されており，慎重な経過観察を行う必要がある6）．
薬剤誘発性血管炎をきたした後の G-CSF製剤再投与については一定の見解はない．ペグフィルグラスチムによる薬剤誘発性血管炎をきたした後に，従来の G-CSF製剤を投与し化学療法を継続した報告 7）もあり，本症例でもレノグラスチムの再投与は可能かもしれない．

ing administration of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF). Clin Rheumatol 2016; 35: 1655‒7.
4）Umeda M, et al. Giant cell arteritis which developed
after the administration of granulocyte-colony stimulating factor for cyclic neutropenia. Intern Med
2016; 55: 2291‒4.
5）伊藤勇太，他．Pegﬁlgrastim 投与後に薬剤誘発性血管炎を発症したびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫．
臨血 2017；58：2238‒42．

348

日呼吸誌

8（5），20192015; 17: 71.

6）Sato Y, et al. Thoracic aortitis and aortic dissection12）Solans-Laqué R, et al. Paraneoplastic vasculitis infollowing pegﬁlgrastim administration. Eur J Cardiothorac Surg 2017; 52: 993‒4.

patients with solid tumors: report of 15 cases. JRheumatol 2008; 35: 294‒304.

7）千野辰徳，他．乳癌化学療法中 Pegﬁlgrastim投与後に動脈炎所見を認めた 1 例． 癌と化療 2018；45：1771‒4．

13）Lysák D, et al. Changes of cytokine levels during

8）篠原正尚，他．pegﬁlgrastim による大動脈炎が疑わ

lization in healthy donors: association with mobiliza-

れた去勢抵抗性前立腺癌の一例．日本泌尿器学会総tion eﬃciency and potential predictive signiﬁcance.
Transfusion 2011; 51: 319‒27.

granulocyte-colony-stimulating factor stem cell mobi-会 2018；106：1653．
9）Kimura A, et al. Comprehensive analysis of HLA14）Sonderegger I, et al. GM-CSF mediates autoimmu-genes in Takayasu arteritis in Japan. Int J Cardiol
1996; 54 (Suppl 2): S61‒9.

nity by enhancing IL-6-dependent Th17 cell development and survival. J Exp Med 2008; 205: 2281‒94.

10）Terao C, et al. Association of Takayasu arteritis

15）日本循環器学会 循環器病の診断と治療に関するガイwith HLA-B*67:01 and two amino acids in HLA-B
protein. Rheumatology (Oxford) 2013; 52: 1769‒74.

ドライン作成班．循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2006‒2007 年度合同研究班報告）：血管11）Grau RG. Drug-induced vasculitis: new insights and炎症候群の診療ガイドライン．Circ J 2008；72（SupplIV）：1253‒318．

a changing lineup of suspects. Curr Rheumatol RepAbstract

Lung adenocarcinoma complicated with pegfilgrastim-induced vasculitis
Yui Narasaki, Yusuke Takayama, Erika Kobayashi,
Takashi Nakamura, Ken Masuda and Hiroyasu Shoda

Department of Respiratory Medicine, Hiroshima City Hiroshima Citizens Hospital
An 80-year-old female with advanced lung cancer was treated with carboplatin and etoposide as a fourthline treatment. Lenograstim was administered for treating chemotherapy-induced febrile neutropenia in the ﬁrst
cycle of chemotherapy, and we used pegﬁlgrastim in the second cycle of chemotherapy. A few days after administration of pegﬁlgrastim, she complained of fever and neck pain, and contrast-enhanced computed tomography(CT) scan revealed a large-vessel vasculitis, which led to the diagnosis of pegﬁlgrastim-associated vasculitis. Systemic corticosteroid therapy resolved both the clinical and radiological ﬁndings of vasculitis. Drug-induced vasculitis should be included in the diﬀerential diagnosis of patients with fever of unknown origin, after the administration of granulocyte-colony stimulating factor preparations.