博士 （ 医 学 ） 柳生 一自学 位 論 文 題 名

新皮質てんかん症例の発作時磁場解析における周波数解析法の有用性
学位論文内容の要旨【背景と目的】
症候性局在関連てんかん(symptomaticlocalization‑relatedepilepsy:SLRE)
患者の中で、てんかん外科治療の対象となる患者においては，発作起始部位の正確な局在と拡延を知 る こ とが 特 に 重要 で ある。 脳磁図 検査(magnetoence
phalography: MEG)
は、 てんかん 性異常活動を磁場に変換し評価する検査法であり、これまでの脳波検査(EEG)に比べより 高い空間 およぴ 時間分解 能をもつ 。発作 間欠時に おけるME
Gのてんかん性活動の解析に お い ては 単 一 双極 子 法 （single dipole method: SDM） を 用 い、 等 価 電流 双 極子
(equivalentcurrentdipole:ECD)
として電流源を特定することが為されてきた。しかし発作時におけるMEGの解析方法は未だ確立されていない。
その理由として発作時脳波活動は広がりをもつ律動性活動として出現することが多いこと が挙げら れる。 近年Su
edaらによ ってME
G上の発作 間欠期 の律動性 活動に 対して周波数 解 析 法 を 用 い る こ と で そ の 出 現 部 位 を 評 価す る 方法 が 確 立さ れ て きた 。
本 研究では 新皮質 てんかん 患者の 発作時ME
Gで補足 された律動性活動に対して、短時間フーリエ変換(shortti
meFourie
rtransform:STFT)を用いてその活動の起始部位と拡延 を解析し た。そ の結果を 発作間久 時活動 のE
CD
お よびてんかん外科治療の予後との相関 を 検 討 し 、 MEGを 用 い た 発 作 時 周 波 数 解 析 の 意 義 と 有 用性 に つ いて 検 討 した 。
【対象と方法】
本研究は 、3
例 のSL
RE
患者 を対象 とした。 症例1は新生 児期の中 大脳動 脈梗塞の 既往をもつ前 頭葉てん かん、 症例2、3は 頭頂葉 てんかん であっ た。症例 1
は脳 M
RI上 、右前頭部 の 孔 脳症 を 認 めた 。 症 例2で は [18Fl‑fluorodeoxygluco
se positron emissiontomography(FDG‑PET)
にて左中心後回の糖代謝低下を示した。
使用した MEGは204
チャ ンネル、 ヘルメット型グラディオメーター(Vectorv
iewsystem，
Elekta‑NeuromagCo.L
td.
，S
tockholm，Sweden)。磁気シールドルーム内において各患者は臥 位 で 約40分 程度 の 検 査を 行 っ た。 サ ン プリ ン グ 周波 数は600Hz、MEG検査と同 時に国際10‑20法に従い頭皮上脳波を同時記録した。
MEGに て 捕 らえ ら れ た発 作 時律動 波に対し てSTFTを用 いた。発 作時律 動波は発 作時の体動に よるアー チファ クト直前 までの10秒間に対して行い、同一の周波数帯域の活動が 連 続 的 に 出 現 す る 区 間 を 解 析 対 象 と し た 。 MEGデ ー タ の STFT解 析 は MATLAB(MathWorks，Natick，MA，USA)を用い た。各MEG
シグ ナルを連続するフレームに分け、それぞれのフレームに高速フーリエ変換を行った。特定周波数帯域を発作時磁場活動から目視で選 択し、そ れらを 各個人の 3D‑MRIに投影した。また発作間欠時棘波に対して、単一双極子 法(SDM)をxfit(NeuromagCo.L
td.
，Helsinki，Finland）を用いて検討した。
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【結果】症例 1：発 作時EE
Gでは左 前頭部優 位の多 棘波に引 き続き 同部位に 徐波を認めた。発作 時MEGで は左前 頭部優位 の7‑
12Hzの律 動性磁 場活動が 認められ た。こ れらの活 動の高 出力 部 分 は3D‑MRI
上で は左上 前頭回部 分に投 影された 。この部 位は発 作間欠時 S
DMによる信号源推定部位と一致した。発作時律動性活動で高出カを示した部位を含め前頭葉除 去術 が お こなわ れ、術後 発作が 消失した 。症例 2:発作時EE
Gは両 側に10Hzの多 棘波を認 めた。発 作時MEGでは10‑15Hzの律 動性磁場 活動を認 めた。 この発作活動は左頭頂部・ 側頭部に 起始し両 側の頭 頂・側頭 部に拡延した。起始部位は発作間欠時記録のSD
Mによる信号源推定の近傍に位置し、[18Fl‑FDG‑PE
Tにおける糖低代謝部位とも一致した。
頭蓋内脳波検査(ECoG)
で一次運動野のてんかん原性が疑われ、一次運動野左眼瞼支配領域の一 部を部分 切除し、術後約1年で日単位であった発作が消失した。症例3：二度の発作が 補足 さ れ 、1回目の発 作時ME
Gでは両 側前頭部 ・中心 部優位に 1
2〜15Hzの多 棘波、 2回目 の発作で は右前頭 部・側 頭部優位 に15Hzの多棘波を認めた。1回目の律動性活動は右頭頂部・側頭部に起始し、速やかに両側の頭頂部・側頭部に拡延した。2回目の発作では 同 様 に 右 頭頂 部 ・側 頭 部 に起 始 した が 拡延 は 同側 の みに 限 局し た 。
【考察】
本研 究では発 作時磁場活動に対してSTFTによる周波数解析を行うことで、てんかん原性を示す起始部位を推定できること（症例1、症例2）、また発作時磁場活動の広がりを視察的に表現しうることが示された（症例2、症例3）。すなわち症例1のSTF
Tによる結果は発作 間欠 時 棘 波 のEC
DおよびECoGによる発 作起始部 位と一 致し、同 部位を 含んだ切 除術にて 発作が消 失した。 症例2でも同 様に発 作間欠時 のECD、ECo
Gによる 発作起始部位、[18F]‑
FDG‑
PE
Tの糖代 謝低下部 位と一 致し、推 定された部位の一部切除を行うことで発作が 消失した 。症例3では外科的治療は行っていないが、2回の発作時とも特定周波数活動 の起 始 部 位 は発 作 間 欠時 の EC
Dの 近 傍に 位置し た。ま た症例2およ び症例3の1回目の発作では周期性活動が片側半球から両半球に拡延する様子が視察的に表現された。本研
究で の結果に よって、 これま で確立さ れた解 析方法がなかった発作時MEGを有効に活用する可能性が開かれたと考える。
従 来 の て んか ん 症 例に 対 す るMEG研究 に お いて は 、 S
DMを 用 いた ECD
解析 が多く為され てきた。 しかし広 すぎる 範囲で皮 質細胞 群が興奮された場合はE
CDによる信号源推定は 誤りをも たらす。 SLRE患者においては一過性の棘波では発作に至らず、拡延を経て複雑 部分発作 や二次性 全般化 発作を生 じる。 SDMは限局された部位から一方向へ電流が生じるという仮定の上で逆問題を解いている。それゆえに時間的・空間的に広がりをもつ律動性活動には適応できない。他方、時間周波数解析は逆問題を解いておらず、何ら仮定を 必要 と せず に 律動 性 活動を解析 し評価する ことができ る利点があ る。
現在 てんかん 性活動の最も信頼される評価方法はECoGであるが、頭蓋内電極留置には開頭手術による侵襲的操作が必要で、しかも開頭手術の範囲は限られるため大脳皮質に広く拡 延する活 動に対す る評価 には限界 がある 。M
E
Gによる解析は全脳のてんかん性活動を非 侵襲的に 繰り返し 評価できる点でE
CoG記録に比し有利である。この点についても本研究はMEGの応用性を広げたといえる。
【 結論 】
本 研究 の結果 から、発 作時MEGの解析 法として S
TF
Tは全脳 にわた り発作起 始部位およ び拡 延を知 りうる新 た手法と 結論づ けられた 。ST
FT
は発 作時MEGの有用 な解析法 であ り、 MEGの 臨 床 的価 値 を 高 める 可 能 性が 示 唆 され た 。

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学位論文審査の要旨
主 査 教 授 有 賀正副 査 教 授 小 山司副 査 教 授 生 駒 一 憲

学 位 論 文 題 名

新皮質てんかん症例の発作時磁場解析における周波数解析法の有用性
症候性局在関連てんかん(symptomaticlocalization‑relatedepilepsy:SLRE)
患者の中で、てんかん外科治療の対象となる患者においては，発作起始部位の正確な局在と拡延を知 るこ と が 重要 で あ る。 脳 磁 図検 査 (magnetoencephalogra
phy: MEG)は、て んかん性異常活動を磁場に変換し評価する検査法であり、脳波検査(EEG)に比べより高い空間時間分解能をもつ。発作間欠時の棘波においては単一双極子法(singleclipolemethod:SDM)による解 析が確立 され、 てんかん診療に寄与してきた。しかし発作時におけるMEGの解析方法は確立されていない。
発作時磁場活動は広がりをもつ律動性活動として出現することが多い。本研究では新皮質て んかん患 者の発 作時ME
Gにおける律動性活動に対して、短時間フーリエ変換(
shorttimeFouriertransform:STFT)を用いて活動の起始部位と拡延を表現し、その結果を発作
間 欠 時 活 動 の SDM解 析 所 見 お よ び て ん か ん 外 科 治 療 の 予 後 と の 相 関 を 解 析 し た。
本 研究 は 、 3
例 のSLRE
患者 を対象と した。 症例1は新生児 期の中 大脳動脈 梗塞の 既往 をも つ 前 頭葉 て んかん、 症例2、3は頭頂葉 てんか んであっ た。症 例1は 脳M
RI上 、脳軟化症 を認めた 。症例 2では [18Fl‑fluorodeoxyglucosepositronemissiontomog
raphyくFDG‑PET)
にて左中心後回の糖代謝低下を示した。
MEGは204チャ ン ネル、 ヘルメッ ト型グラ ディオ メーター を用い 、シール ドルー ム内において各患者は臥位で約40分の検査を行った。サンプリング周波数は600
Hz、国際10‑20法に従い頭皮上脳波を同時記録した。発作時の体動によるアーチファク卜直前まで特定周波数帯 域活動が 連続的 に出現する区間を解析対象とした。各MEGシグナルを連続するフレー ム に 分 け STFTを 行 い 、 特 定 周 波 数 帯 域 を 各 個 人 の 3D‑MRIに 投 影 し た 。
結 果と し て 症例1では 発作時ME
Gで左前 頭部優 位の7‑12Hzの 律動性磁 場活動 が認められ、 3D‑
MR
I上では 左上前頭 回部分 に投影さ れS
DMによる信 号源と一 致した 。同部位を含め前 頭葉除去 術がお こなわれ 、術後 発作が消 失した 。症例2では発 作時ME
Gで10‑15Hzの律動 性活動が 左頭頂 部・側頭部に起始し両側に拡延した。起始部位はSDMによる信号源― 316−の近傍に位置し、[18F]‑FDG‑PE
Tにおける糖低代謝部位とも一致した。同部位を含めた部分 除去術に て発作が 消失し た。症例 3で は二度の 発作時MEGが捕 捉され、1回目は両側前頭 ・ 中 心部 に 12‑15Hzの 多 棘波 、 2回目 は 右 前頭 部 ・ 側 頭部 優位 に15Hzの多 棘波を認めた。1回目の律動性活動は右頭頂・側頭部に起始し、速やかに両側の頭頂・側頭部に拡延した。2回目の発作では同様に右頭頂・側頭部に起始し同側に限局した。いずれの起始部位もSDMによる信号源の近傍に位置した。
本 研究では 発作時 磁場活動 に対し てS
T
FTによる周波数解析を行うことで、てんかん原性を示す起始部位を推定できること（症例1、2）、また発作時磁場活動として周期性律動が片側半球から両半球に拡延する様子を視察的に表現しうることが示された（症例2、3）。
現在てんかん性活動の最も信頼される評価方法は頭蓋内脳波による記録であるが、頭蓋内電 極留置に は開頭手術による侵襲的操作が必要で、開頭手術の範囲は限られる。M
EGによる解析は全脳のてんかん性活動を非侵襲的に繰り返し評価できる点で頭蓋内脳波記録に比し優位性を示した。
公開発表に際し、副査の生駒一憲教授から除去部位と律動性活動の原因部位との関係、非発作時の律動性磁場活動、症候性局在関連てんかん以外への活用の可能性にっいての質問があった。次いで小山司教授から長時間頭蓋内脳波をスキップする可能性、伝播様式と発 作形態と の関係、全般性てんかんへの応用、術後の抗てんかん薬の有無、症例3が外科治療を受けていない理由にっいて質問があった。最後に主査の有賀正教授から病理所見、梗塞巣周囲のてんかん原性、拡延情報の活用法にっいて質問があった。いずれの質問に対しても申請者は妥当な回答を行った。
本 論 文 は、 発 作 時MEGの解 析 法とし てSTFTは全 脳にわ たり発作 起始部位 および 拡延 を知りう る新たな 手法で あること を明ら かとした 。S
TFT
は発 作時MEGの有用な解析法であり、今後MEGの臨床的価値を高めることが期待される。
審査員ー同は、これらの成果を高く評価し、大学院課程における研鑽や取得単位なども 併せ申請 者が博士 （医学 ）の学位 を受けるのに充分な資格を有するものと判定した。

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