日呼吸誌

7323（5），2014●ファイザーフェローシップ報告

気管支喘息患者における IL-18 の関与
今岡治樹

表 1 患者背景

はじめに

非アレルギー アレルギー
健常人患者

2008 年 7 月より 2010 年 9 月までの約 2 年間，カナダの Ontario にある McMaster University に，Postdoctoral Research Fellow として留学した．主に，Paul M.
OʼByrne 教授の研究室で喘息患者を対象に臨床研究を行ったので報告する．

研究の概要
気管支喘息は，気道の慢性炎症，リモデリングに関連した気道可逆性，気道過敏性が特徴である1）．特に気道

Patients
10Age（yrs）
23.3±0.9
Male3Female
7
FEV1 ％ predicted 96.1±2.2＞32
PC20（mg/ml）
Total IgE（IU/ml） 18.6±4.4

アレルギー
喘息

1115
22.6±0.926.9±2.8586792.2±4.3
90.9±3.5†＞322.39（GSEM 1.38）
102.4±20.6*
166.1±33.6*

p＜0.01 vs. 非アレルギー健常人，アレルギー患者．＊p＜0.05 vs.
非アレルギー健常人．

†炎症は，IL-4，IL-5，IL-13 を中心としたサイトカインを放出する T-helper 2（Th2）細胞中心に起こると考えら

表 2 IL-18 レセプター発現率れている2）．IL-13 に関しては，気道過敏性に対する関与

非アレルギー アレルギー アレルギー
健常人
患者
喘息が強いとされている3）．
IL-18 は，Okamura らによりクローニングされた炎症性サイトカインであり，Th1 だけでなく，Th2 を強力に誘導することが知られている4）〜6）．また，IL-18 は，さまざまな呼吸器疾患との関与が報告されている7）〜10）．気管CD3（％）
CD4（％）
CD8（％）
CD56（％）

37.94±2.3438.68±2.4136.32±2.93
83.84±3.01

39.83±2.1537.67±2.51
37.45±2.3484.87±3.2138.97±1.50
38.82±1.9938.48±2.4482.65±3.74

支喘息との関与については，IL-18 の遺伝子多型が気管支喘息の重症度と相関した11）との報告がなされているが，その詳細はいまだにはっきりしていない．

各群より採血を行い，ELISA 法を用いて血清中の IL-本研究では，アレルギー喘息，アレルギー患者，およ18，IL-4，IL-10，IL-12，IL-13，IFN-γ ，総 IgE 値を測定

び非アレルギー健常人の，血清 IL-18 および Th2 サイトした．CD3，CD4，CD8，CD56 細胞における IL-18 レセ

カイン値を比較検討した．

プター発現率に関しては，15-color LSR II ﬂow cytome-

対象および方法

ter equipped with 3 lasers（Becton Dickinson Instrument Systems）を使用して測定した（図 1）．

18〜50 歳，気道過敏性の指標である PC20 値が 16 mg/

4 名のアレルギー喘息患者より気管支鏡生検で得られml 以下，吸入ステロイドを含めたステロイド使用なし，た組織13）を用いて，IL-18，IL-18 レセプター発現を免疫染

一般的な環境抗原によるスキンプリックテスト陽性のア

色法にて検討した8）9）．

レルギー喘息患者と，スキンプリックテスト陽性のみの結アレルギー患者，および非アレルギー健常人を対象とし
（表 1）
．
た12）

果

1．患者背景アレルギー喘息患者 15 名，アレルギー患者 11 名，非連絡先：今岡 治樹〒830‑0011 福岡県久留米市旭町 67
久留米大学医学部内科学講座呼吸器・神経・膠原病内科部門（第一内科）（E-mail: haruki@med.kurume-u.ac.jp）

アレルギー健常人 10 名の合計 36 名を対象とした．気道過敏性の指標であるメサコリン PC20 値は，アレルギー喘息患者では，アレルギー患者，非アレルギー健常人と比較して，有意に低下していた．また，血中総 IgE 値は，アレルギー喘息患者，アレルギー患者が非アレルギー健気管支喘息患者における IL-18 の関与

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図 1 IL-18 レセプター発現検出方法．（A）SSC，CD45 にて，リンパ球を検出し R1 とする．次に R1 を SSC，CD3 にて CD3（−）細胞を R2，CD3（＋）細胞を R3 に分離する．
（B）R2 を
CD56，CD3 にて，CD56（＋）細胞を分離．R3 を CD8，CD4 にて，CD8（＋）細胞と CD4（＋）細胞に分離する．（C）CD3（＋），CD4（＋），CD8（＋）または CD56（＋）にて，IL-18レセプターの発現率を isotype control を用いて測定する．

常人と比較して有意に高値であった（表 1）．

考2．血清中のサイトカイン値察血清 IL-18 値は，アレルギー喘息患者において，アレ本研究において，アレルギー喘息患者の血清中 IL-18

ルギー患者，非アレルギー健常人より有意に高値であっ値は，アレルギー患者，非アレルギー健常人と比較してた（p＜0.05）（図 2）．また，その値は，メサコリン PC20有意に高値であった．加えて，血清中 IL-18 値は，気道値と有意な負の相関を示し（r＝−0.517，p＜0.05）（図 3），過敏性と有意に相関し，総 IgE 値とは相関を示す傾向が

総 IgE 値とは，正の相関を示す傾向があった（r＝0.33，あった．しかし，CD3，CD4，CD8，CD56 細胞におけるp＝0.053）（図 4）．その他の炎症性サイトカイン（IL-4，IL-18 レセプター発現率に関しては，各群において有意IL-10，IL-12，IL-13 または IFN-γ ）に関しては，各群にな差を認めなかった．アレルギー喘息患者肺組織では，おいて有意な差を認めなかった（図 2）．

IL-18 が気道上皮細胞，気道平滑筋にて強く発現してい3．リンパ球における IL-18 レセプター発現率

た．IL-18 レセプターに関しては，気道上皮細胞にのみ弱CD3，CD4，CD8，CD56 細胞における IL-18 レセプく発現していた．

ター発現率を ﬂow cytometer を用いて検討したが，各群において有意な差を認めなかった（表 2）．

抗原曝露による気管支喘息マウスモデルにおいて，IL-18 の気道過敏性に対する作用は亢進させるといった4．組織における IL-18 と IL-18 レセプターの発現報告14）〜16）や，逆に低下させるといった報告17）がありいま

IL-18 は，喘息患者肺組織の気道上皮細胞，気道平滑筋だにはっきりしていない．に強く発現していた．IL-18 レセプターに関しては，気道上皮にのみ弱く発現していた（図 5）．

アレルギー喘息患者において血清 IL-18 値の増加に関しては，すでに報告がある18）．また，喘息の急性増悪時

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日呼吸誌

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図 2 血清中 IL-18，IL-13，IL-4，IL-10，IL-12，IFN-γ 値．健常人（n＝10），アレルギー患者（n＝11），アレル
ギー喘息（n＝15）．＊p＜0.05．

図 3 血清中 IL-18 値と the provocative concentration of
methacholine causing a 20％ fall in FEV1（PC20）との相関．アレルギー喘息（n＝15）（r＝−0.517，p＜0.05）．

図 4 血清中 IL-18 値と総 IgE 値との相関．n＝36（r＝0.33，p＝0.053）．

においても，増加することが報告されている19）．しかし，ギー喘息患者組織を用いて IL-18，IL-18 レセプター発現

本実験のようにアレルギー喘息患者の血清中 IL-18 値が，を検討した．その結果，IL-18 が気道上皮と気道平滑筋，気道過敏性と有意に相関し，また総 IgE 値と相関を示す

IL-18 レセプターが気道上皮に発現を認めたことは，そ傾向にあるといった内容の報告は過去にない．

れぞれの組織において IL-18 産生能力があることを示唆喀痰上清中の IL-18 値が，喘息患者にて増加しているしている．

ことが報告されている ．本報告では示していないが，本実験結果より，IL-18 が気管支喘息の特徴である気

実際に我々も測定を試みたところほとんどの検体にて感道過敏性の病態に重要な役割を果たしていることが考え度が低く測定できなかった．そのため，4 名のアレルられた．今後，さらなる研究によって，IL-18 が喘息の新20）

気管支喘息患者における IL-18 の関与

図5

抗 IL-18 抗体，IL-18 レセプター抗体を使用したアレルギー喘息患者気道組織での免疫染色組織．

規治療に貢献することが期待される．
謝辞：本留学の機会を与えてくださった久留米大学医学部
第一内科735

相澤久道教授に謝意を表します．また，ファイザーフェローシップによる資金面での援助に誠に感謝いたします．

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