8日呼吸誌●症5（1），2016

例

ゾレドロン酸単独投与により原発巣および骨転移巣の縮小を得た肺腺癌の 1 例
島田裕之ａ

井上幸久ａ,ｂ原哲ａ

川上直樹ａ,ｃ

山内秀太ａ

神靖人ａ

要旨：症例は 72 歳，男性．左上葉原発肺腺癌，左第 9 肋骨転移の診断で化学療法にデノスマブ投与を併用していた．しかし治療開始後 9ヶ月時点で，原発巣と骨転移巣の増大を認め，緩和医療のみ継続する方針となった．その際にデノスマブをゾレドロン酸に変更したところ，変更後に原発巣と骨転移巣の縮小を認めた．現在もゾレドロン酸を継続投与中で，21ヶ月経過時点で原発巣の最大径は 81 mm から 41 mm に縮小，肋骨転移も縮小し疼痛は消失した．ゾレドロン酸投与による抗腫瘍効果を認めたまれな症例であり，その機序の考察を含め報告する．
キーワード：ゾレドロン酸，抗腫瘍作用，肺癌，骨転移，γδT 細胞
Zoledronic acid, Antitumor effect, Lung cancer, Bone metastasis, Gamma delta T cells緒

12 月に当院を受診した．胸部 X 線写真にて左上肺野の言腫瘤影を認め，胸部造影 CT では左肺尖部に 66×40×75

ビスホスホネート（bisphosphonate）注射製剤のゾレmm の腫瘤影を認めたほか，左第 9 肋骨腫瘤と縦隔リンドロン酸（zoledronic acid：ZOL）は，各種固形癌の骨パ節腫大を認めた（図 1a）．診断確定のため左肺尖部腫転移による疼痛など骨関連有害事象（skeletal-related

瘤に対し経気管支肺生検を，左第 9 肋骨腫瘤に対してはevents：SRE）に対する有効性が認められている1）．SRE

経皮生検をそれぞれ施行し，いずれの検体からも thy-に対する効果以外にも，以前より腎細胞癌などで ZOL のroid transcription factor-1（TTF-1）陽性の腺癌組織を認抗腫瘍効果を示唆する報告が散見されており2），近年肺めた（図 2）．他の遠隔転移は認めず，左上葉原発肺腺癌

癌においても ZOL 単独投与による抗腫瘍効果を示唆す

cT4N2M1b（左第 9 肋骨転移），臨床病期 IV 期と診断さ．今回我々は，化学れた．組織検体で epidermal growth factor receptor

療法終了後，骨転移による疼痛緩和目的に ZOL 単独投与（EGFR）遺伝子変異および anaplastic lymphoma kinaseを開始し，著明な原発巣および骨転移巣の縮小を認めた

融合遺伝子はいずれも認めず，診断時点で performanceる症例が，少数例報告されている

3）4）症例を経験したため報告する．

症例

status（PS）：1 であった．血液検査では C 反応性蛋白（CRP）7.0 mg/dl，乳酸脱水素酵素（LDH）1,850 IU/L，
sialylated carbohydrate antigen KL-6（シアル化糖鎖抗原

患者：72 歳，男性．

KL-6：KL-6）653 U/ml，Ⅰ型コラーゲン C 末端テロペプ

主訴：左側胸部痛．

チド（pyridinoline cross-linked carboxyterminal telopep-

既往歴・家族歴：特記事項なし．

tide of type Ⅰ collagen：1CTP）5.3 ng/ml と上昇を認め，生活歴：喫煙歴 15 本/日（20〜72 歳）．

いずれも腫瘍による上昇と考えられた．化学療法開始の

現病歴：X 年 10 月頃より左側胸部痛が出現し，同年方針となり，1 次治療でシスプラチン（cisplatin）＋ペメトレキセド（pemetrexed）を 2 コース，2 次治療でカルボプ

連絡先：島田 裕之〒254‑8502 神奈川県平塚市追分 9‑11ａ

平塚共済病院呼吸器科

ラチン（carboplatin）＋テガフール・ギメラシル・オテラ
シルカリウム（tegafur/gimeracil/oteracil potassium）を
4 コース，3 次治療でドセタキセル（docetaxel）を 2 コーｂスそれぞれ投与し，診断後 9ヶ月間化学療法を継続した．

ｃ

化学療法開始時より肋骨転移に伴う疼痛緩和目的にデノ

東京医科歯科大学呼吸器内科

土浦協同病院呼吸器内科（E-mail: shimada-h@kkr.hiratsuka.kanagawa.jp）（Received 22 Jun 2015/Accepted 19 Sep 2015）

スマブ（denosumab）を併用していた．しかし治療は奏効せず原発巣と肋骨転移巣ともに増大を認め，PS 3 まで

ゾレドロン酸単独投与が奏効した肺腺癌の 1 例

9

図 1 胸部 X 線写真および CT 所見．（a）X 年 12 月：初診時．X 線写真にて左肺尖部腫瘤影を認め，CTにて左肺尖腫瘤および左第 9 肋骨腫瘤を認める．
（b）X＋1 年 9 月：ZOL 開始時．X 線写真，CT ともに左肺尖原発巣，肋骨転移巣の増大を認める．（c）X＋2 年 5 月：ZOL 22 回投与後．原発巣，転移巣ともに著明な縮小あり．肋骨転移巣周囲には軽微な放射線肺炎も認める．

低下したため，3 次治療で化学療法を終了し，以後は緩転移巣の縮小も認めた．また腫瘍に起因して上昇してい和医療のみ継続の方針となった．左側胸部痛についてはた CRP，LDH なども著明な低下がみられた．その時点経過中に増強あり，その時点でロキソプロフェンナトリ

で ZOL 以外の薬剤に投薬内容の変更はなく，腫瘍縮小はウム（loxoprofen sodium）とプレガバリン（pregabalin）ZOL の抗腫瘍効果によるものと考えられた．X＋2 年 1を内服，フェンタニル（fentanyl）貼付剤を使用してい月（投与開始後 4ヶ月）には左肋骨転移に伴う疼痛が消た．以後もデノスマブは継続の方針としたが，患者より失し，ロキソプロフェン，プレガバリン，フェンタニル

カルシウムおよびビタミン D 経口製剤の併用を必要と貼付剤など鎮痛薬はすべて投与終了となった．X＋2 年 5

しない点で利便性のある ZOL へ治療薬の変更希望があ

月に左肋骨転移のわずかな増大と疼痛再発がみられ，疼り，X＋1 年 9 月より ZOL 投与を開始した．

痛コントロール目的で左肋骨転移巣に局所的な放射線照ZOL 開始時（X＋1 年 9 月）現症：身長 163 cm，体重射を行ったが，その後は再び疼痛が消失し ZOL 投与のみ

40.2 kg，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）96％（室内を継続している．現在までに計 24 回の ZOL 投与を施行気），意識清明．

し，疼痛はなく PS 1 まで回復，原発巣は 41×44×30 mm

画像所見：胸部 X 線写真では左肺尖部の腫瘤影を認までに縮小し（図 1c），CRP 0.16 mg/dl，LDH 159 IU/L，

め，診断時より明らかな増大を認めた．胸部単純 CT でKL-6 327 U/ml，1CTP 5.5 ng/ml と，いずれも低下を認

は左肺尖部に 81×75×95 mm の腫瘤影を認め，左第 9 肋めている（表 1）．また新規病変の出現も認めていない．

骨転移巣も診断時より増大を認めた（図 1b）．

経過中に Cr 上昇（Cr 0.7 mg/dl から 1.2 mg/dl 前後まで

検査所見：CRP 13.5 mg/dl，LDH 6,744 IU/L，KL-6上昇）を認め ZOL 減量を要したが，そのほかは特に有害

971 U/ml, 1CTP 15.4 ng/ml と，いずれも診断時と比較し事象は認めておらず，今後も投与継続の方針である．

上昇を認めた（表 1）．
臨床経過：ZOL 開始 2 週間後に胸部 X 線写真で原発巣の明らかな縮小傾向を認め，その後の胸部 CT で左肋骨考察

ビスホスホネート注射製剤の ZOL は，各種固形癌の骨日呼吸誌

105（1），2016

図 2 （a）原発巣の経気管支生検．炎症と線維増生を伴う組織を背景に，濃染核をもつ腫瘍細胞の浸潤を認めた［hematoxylin-eosin（HE）染色］．
（b）肋骨転移部の経皮生検．大小の胞巣を形成した腫瘍細胞の増殖を認めた（HE 染色）．免疫染色では原発巣（c）および肋骨転移巣（d）の腫瘍細胞はいずれも TTF-1 陽性であった．

表1CRP（mg/dl）
LDH（IU/L）
KL-6（U/ml）
1CTP（ng/ml）

後に肺原発巣が最大径 74 mm から 66 mm（11％の腫瘍主要検査所見の経過
診断時

ZOL 開始時

現在

7.0
1,850653
5.3

13.5
6,744971
15.40.161593275.5縮小）へ縮小したが 7 回目投与終了時点で腫瘍の増大を認めていた4）．本例においては原発巣が最大径 95 mm から 44 mm（54％の腫瘍縮小）と過去の報告より高い腫瘍縮小効果を認め，その効果が ZOL を 20 回以上にわたり投与継続中の現在も維持されている．これらの点において本例は非常にまれで貴重な症例であると考える．
デノスマブも ZOL 同様に固形癌の SRE に対し標準的転移に伴う疼痛など SRE の緩和効果を認め，骨転移を有に用いられる薬剤であるが，本例ではデノスマブからする肺癌患者において標準的に投与される薬剤の一つでZOL への切り替え後に明らかな抗腫瘍効果が得られてある．近年，各種固形癌で ZOL の骨外病変に対する抗腫いる．デノスマブは receptor activator of nuclear fac-

瘍効果を示唆する報告が散見されており，肺癌においてtor-kappa B ligand（RANKL）に対するヒト型モノクローも ZOL 単独投与により原発巣の腫瘍縮小を認めた症例

ナル抗体であり，RANKL-RANK シグナルを標的としてが報告されている．本症例においてもデノスマブから破骨細胞の分化，成熟過程を抑制する5）．一方で ZOL はZOL への変更以外の投薬内容変更は，デノスマブによる骨に取り込まれ腫瘍による骨吸収が起こった際に骨から有害事象予防目的に投与していた Ca/Vit.D3/Mg 配合剤

溶出し，溶出した ZOL が破骨細胞に取り込まれることに内服を中止したのみであり，ZOL の骨外病変も含めた抗よって破骨細胞の apoptosis を誘導する6）．デノスマブは腫瘍効果が得られたものと考えられる．

破骨細胞の形成や成熟を抑制するのに対し，ZOL は破骨ZOL 単独で抗腫瘍効果を認めた点で過去の報告と同細胞の apoptosis を誘導するという差異はあるが，この様であるが，Nagao らの報告例では，ZOL の 1 回投与後差異により本症例のようなデノスマブと ZOL の骨外病に肺原発巣が最長径 16 mm から 12 mm（25％の腫瘍縮変に対する抗腫瘍効果の差を説明することは困難であ小）へと縮小したがその後の治療は奏効せず 7ヶ月後にり，ZOL は破骨細胞の apoptosis 誘導とは別の機序で腫死亡しており ，井上らの報告例では，ZOL の 4 回投与

瘍細胞に対する直接的または間接的な抗腫瘍効果を発揮

3）

ゾレドロン酸単独投与が奏効した肺腺癌の 1 例する可能性が示唆される．

引用文献

ZOL の腫瘍細胞に対する抗腫瘍効果にはいくつかの機序が報告されている．そのうちの一つに ZOL によるコレステロール合成経路の抑制がある．コレステロール合成経路を抑制することで，Ras 関連蛋白活性化に不可欠なイソプレノイド脂質の合成が抑制される．これにより細胞増殖に関与する Ras 関連蛋白が不活化され，腫瘍細胞の増殖シグナルが断たれ apoptosis に誘導されると考えられている ．また，コレステロール合成経路が阻
7）

害されることで細胞内にイソペンテニルピロリン酸が蓄積し，これが抗原となり主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex：MHC）非拘束性に殺細胞効果を有する T 細胞であるγ δT 細胞が誘導されるとされ7），γ δT 細胞の抗腫瘍効果も注目されており，固形癌においてγ δT 細胞を用いた免疫治療の奏効例も報告されている8）．そのほか，ZOL 投与による血清血管内皮成長因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）濃度の低下や，ZOL による血管新生阻害作用9）10），ZOL が腫瘍細胞に直接的に作用し apoptosis 誘導や腫瘍の転移抑制効果をもつ可能性も報告されている ．
11）

ZOL 投与症例の一部でのみ抗腫瘍効果が得られることや，現在までに肺癌において VEGF 阻害剤単剤での腫瘍縮小は示されていないことを考慮すると，本例における ZOL の抗腫瘍効果の機序として Ras 関連蛋白の合成経路において ZOL 感受性となる特定の変異が存在した可能性と，γ δT 細胞を介した免疫機構が関与した可能性が考えられた．さらに，近年免疫チェックポイント阻害薬の肺癌に対する抗腫瘍効果が示されており，腫瘍免疫機構が強力な抗腫瘍効果を発揮しうるという観点からは，本症例においてもγ δT 細胞を介した腫瘍免疫機構の関与が大きいものと推測した．

111）Rosen LS, et al. Zoledronic acid versus placebo in
the treatment of skeletal metastases in patientswith lung cancer and other solid tumors: a phase
III, double-blind, randomized trial―the zoledronic
acid lung cancer and other solid tumors study
group. J Clin Oncol 2003; 31: 3150‑7.
2）Miwa S, et al. A case of bone, lung, pleural and liver
metastases from renal cell carcinoma which responded remarkably well to zoledronic acid monotherapy. Jpn J Clin Oncol 2009; 39: 745‑50.
3）Nagao S, et al. Regression of a primary pulmonaryadenocarcinoma after zoledronic acid monotherapy.
Hiroshima J Med Sci 2011; 60: 7‑9.
4）井上健男，他．ゾレドロン酸の単独投与で原発巣の縮小および疼痛の改善を得た肺腺癌の 1 例．日呼吸誌 2014; 3: 276‑80.
5）Iqbal J, et al. Anti-cancer actions of denosumab.
Curr Osteoporos Rep 2011; 9: 173‑6.
6）解良梨恵子，他．ゾレドロン酸．呼吸 2011; 30: 250‑6.
7）湯浅健，他．Bisphosphonate の抗腫瘍作用．Can-cer Frontier 2005; 7: 70‑6.
8）Kobayashi H, et al. Complete remission of lung metastasis following adoptive immunotherapy using
activated autologous gammadelta T-cells in a patient with renal cell carcinoma. Anticancer Res
2010; 30: 575‑9.
9）Mahtanii R, et al. The potential application of zoledronic acid as anticancer therapy in patients withnon-small-cell-lung cancer. Clin Lung Cancer 2011;12: 26‑32.
10）Hamma-Kourbali Y, et al. A novel non-containing-

デノスマブから ZOL への変更後に，著明な腫瘍縮小とnitrogen bisphosphonate inhibits both in vitro and疼痛緩和効果が得られる経過を詳細に観察できた貴重なin vivo angiogenesis. A novel non-containing-nitro-症例を経験した．薬剤機序の詳細は不明であるが，特定の症例において ZOL 単独で明らかな抗腫瘍効果が得られる可能性が強く示唆された．今後は ZOL の抗腫瘍効果が得られる集団の同定法や，γ δT 細胞活性化に着目した免疫療法の実用化が期待される．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

gen bisphosphonate inhibits both in vitro and invivo angiogenesis. Biochem Biophys Res Commun
2003; 310: 816‑23.
11）Märten A, et al. Zoledronic acid has direct antiproliferative and antimetastatic effect on pancreatic
carcinoma cells and acts as an antigen for delta2
gamma/delta T cells. J Immunother 2007; 30: 370‑7.

12

日呼吸誌

5（1），2016

Abstract

Zoledronic acid monotherapy as an effective treatment for lungadenocarcinoma and bone metastasis: A case report
Hiroyuki Shimada a, Yukihisa Inoue a, b, Tetsu Hara a, Naoki Kawakami a, c,Shuta Yamauchi a and Yasuto Jin a
Division of Respiratory Medicine, Hiratsuka Kyosai Hospital
Department of Respiratory Medicine, Tokyo Medical and Dental Universityc
Department of Respiratory Medicine, Tsuchiura Kyodo Hospitalab

We present here the case of a 72-year-old man with lung adenocarcinoma in the left upper lobe and bone metastasis in the left ninth rib. Chemotherapy was stopped because of drug resistance, and only palliative treatment
was continued. Simultaneously, denosumab was replaced with zoledronic acid. The primary tumor and the bonelesion shrank significantly; the diameter of the primary lesion decreased from 81 mm to 41 mm, and the patient
felt no more pain. Zoledronic acid has now been administered for 21 months. The rare course observed in thiscase results from the potent antitumor effect of zoledronic acid.