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日呼吸誌●症3（3），2014

例

繰り返す血痰と移動性肺野陰影を認めた血管型エーラス・ダンロス症候群の 1 例
滝口寛人ａ,ｂ

浅野浩一郎ｂ

安達優真ａ

原靖果ａ

籏持淳ｄ

松浦圭文ａ

沼倉忠久ａ,ｃ

要旨：症例は 31 歳，女性．9 年前より血痰を繰り返し入院した．胸部 CT にて 10 mm 大の結節陰影，空洞性病変を認めた．繰り返し精査が行われたが確定診断には至らなかった．今回の入院で，過度の関節可動域を認めることなどから血管型エーラス・ダンロス症候群を疑った．COL3A1 遺伝子変異は検出されなかったが，培養皮膚線維芽細胞での III 型/I 型コラーゲン産生量比が健常者由来細胞の 29.0％と低値であることから，本症と診断した．原因不明の喀血に遭遇した場合，本症を鑑別にあげる必要があると考えられる．
キーワード：エーラス・ダンロス症候群，血痰，肺野結節影，空洞性病変
Ehlers-Danlos syndrome, Hemosputum, Pulmonary nodule, Cavitary lesion

緒言

エーラス・ダンロス症候群（Ehlers-Danlos syndrome：EDS）は，全身の膠原線維の脆弱性により，皮膚の過伸展性や関節の過可動性を呈する疾患である．EDS の亜型のうち，血管型は 50,000 人に 1 人の頻度でみられ1），動脈破裂，消化管穿孔を合併し最も予後不良なものとされている．今回，原因不明の血痰と肺結節影を繰り返す
若年女性症例の診断に難渋し，遺伝性血管結合組織病を想起する必要性を改めて考えさせられたため，報告する．

症例

患者：31 歳，女性．
主訴：喀血．

Fig. 1 Chest CT scan demonstrated a solitary nodulewith surrounding infiltration in the right S2 region.

既往歴：てんかん，うつ病．
喫煙歴：なし．
家族歴：特記すべきものなし．

血痰で外来受診．気管支鏡を含む精査でも原因が判明せ

現病歴：軽度の打撲で皮下出血を生じる傾向があり，ず，止血剤等による対症療法が行われた．30 歳時，再父親にも同様の症状を認めた．24 歳時に胸部違和感，び喀血し，緊急入院となった．
入院時現症：身長 155 cm．体重 50 kg．意識清明．血連絡先：滝口 寛人〒259‑1193 神奈川県伊勢原市下糟屋 143ａ

一般財団法人太田綜合病院附属太田西ノ内病院呼吸器センター内科ｂ

東海大学医学部内科学系呼吸器内科学

圧 120/65 mmHg．脈拍 74/min・整．体温 36.5℃．呼吸数 16 回/min，室内気呼吸下酸素飽和度 99％．黄疸・貧血なし．表在リンパ節腫脹なし．胸部はラ音や心雑音を聴取しない．腹部は平坦，軟．圧痛なし．両側前腕にはｃ紫斑を認める．

ｄなし．喀痰で一般菌・抗酸菌培養陰性，悪性細胞は検出

東北大学大学院医学系研究科内科病態学講座呼吸器内科学分野

獨協医科大学皮膚科学教室（E-mail: takihiroto@gmail.com）（Received 20 Sep 2013/Accepted 25 Dec 2013）

初診時検査所見：血液検査では血算，凝固系含め異常せず．気管支鏡検査にて内腔異常なし．胸部 X 線写真：
右上肺野に淡い網状影を認める．胸部単純 CT（Fig. 1）

血管型エーラス・ダンロス症候群の 1 例

a415bFig. 2 （a）Follow-up chest CT scan demonstrated a cavitary lesion in the right S1 region.（b）Abdominal CT scan showed free air on the surface of the liver（arrow）.

Fig. 3 SDS-PAGE analysis in reduced（right）andnonreduced gel（left）of 3H-labeled（pro）collagen molecules secreted from dermal fibroblasts of the patient（P）and of a normal subject（N）.

Fig. 4 Transmission electron microscopy of the skintissue from the patient showing an inhomogeneous
size of collagen fibrils.

右 S2 領域に直径 10 mm の結節影を認める．血管と連続顎，細い鼻，突出した大きい目）や皮膚所見（前胸部やしており，その周囲に淡い濃度上昇を認める．

前腕皮膚の菲薄化と血管の透見），狭小化し老人様外観

臨床経過：入院後，喀血の原因は不明のまま，止血剤を呈する手指，易出血性の家族歴などから本症を強く投与にて喀血は沈静化し陰影も縮小したため退院となっ疑った．確定診断目的に皮膚生検を施行し，培養真皮線た．3ヶ月後の胸部 CT では，右 S1 領域に新たに空洞性維芽細胞でコラーゲン型分析とコラーゲン産生能を検討

病 変 を 認 め た（Fig. 2a）． ま た， 肝 臓 上 面 に 3ヶ 所 のした．対照には性，年齢のマッチした正常皮膚より得ら

free air（Fig. 2b）を認めたが，腹部症状はなく自然経れた線維芽細胞を用いた．その結果，III 型/I 型コラー過で消失した．31 歳時，再度血痰が出現し．胸部 X 線

ゲン産生量比は非還元ゲルで正常対照者の 41％，還元写真では右下葉に結節陰影を認めた．若年者で原因不明

ゲルで 17％，平均 29％と低く（Fig. 3），電子顕微鏡所の喀血と肺野の結節影・空洞性病変の出没を繰り返すこ見でも特徴的なコラーゲン線維の大小不同（Fig. 4）をとから，遺伝性血管結合織疾患，なかでも血管型 EDS認めることから，本症例を血管型 EDS と診断した．培の可能性を考え，改めて詳細な問診・診察を行った．手養線維芽細胞から抽出した RNA を用いて指など小関節の過剰な可動性，特徴的な顔貌（とがった伝子の cDNA 塩基配列を解析したが，過去に報告され遺416

日呼吸誌ている遺伝子変異は検出されなかった．

考3（3），2014などの身体所見が喀血の原因診断に重要であった．喀血
をきたす血管結合組織病として，血管型 EDS 以外にも察

マルファン症候群，神経線維腫症，遺伝性毛細血管拡張

EDS は，全身のコラーゲン線維の脆弱性により皮膚の過伸展性や関節の過可動性を呈する遺伝性疾患で，5,000〜10,000 人に 1 人の頻度でみられる．現在同定されている 20 種類のコラーゲンのうち，I，II，III，V，症などがあげられる5）．原因不明の喀血に遭遇した場合には遺伝性疾患の想起が重要と考えられる．
本論文の要旨は第 195 回日本内科学会東北地方会（2012年 2 月，仙台）で報告した．

XI 型コラーゲンの異常が EDS と関連する1）．Berlin 分類では EDS をコラーゲン線維およびその代謝関連酵素異常によって分類していたが，1997 年に古典型，関節著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

可動性亢進型，血管型，後側彎型，多関節弛緩型，皮膚引用文献

脆弱型の 6 型に改定された2）．
血管型 EDS は 50,000 人に 1 人の頻度でみられ1），20 歳までに 25％，40 歳までに 80％の患者が最初の合併症を発症する．予後は EDS 全型中最も不良で，平均寿命は48 歳とされる ．

遺伝子の変異が報告されてお3）1）Abel Mark D, et al. Ehlers-Danlos syndrome: classiﬁcations, oral manifestations, and dental considerations. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol
Endod 2006; 102: 582‑90.

り，主に血管，腹部，子宮など管腔臓器の壁を形成する

2）Beighton P, et al. Ehlers-Danlos syndromes: revised

III型プロコラーゲンの合成過程や構造に異常をきたし1），

nosology, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National死因としては動脈破裂によるものが最も多い ．本症例
3）で認められた小結節や空洞性病変は，肺組織の脆弱性に伴って生じた急性血腫が吸収され，器質化して線維性の被膜だけが残されたものと考えられる4）〜6）．
消化管合併症は S 状結腸破裂が多く，手術を施行しても組織脆弱性から縫合不全や瘻孔形成により予後は不良とされる3）．本症例では CT にて free air が認められたものの全くの無症状のまま改善し，消化管穿孔が自然治癒したと思われる．
血管型 EDS の診断基準では，大項目として①薄く透き通るような肌，②動脈，腸管，子宮の脆弱性・破裂，③易出血性，④特徴的顔貌，小項目として末端早老症，小関節の過可動性，腱・筋肉の断裂，内反尖足，静脈瘤，動静脈瘻，血気胸，歯肉退縮，家族歴があげられている．
大項目のうち 2 つ以上該当する場合は，生化学的検査が強く推奨される2）．本症例では，大項目の①，③，④と小項目 2 つを満たした．III 型コラーゲン産生量は診断確定例で正常の平均 29.2％に低下するとの報告があるが7），本症例でも対照例の 29％に低下していた．父親に皮下出血傾向を認めたが上記の診断基準は満たさず，他の血縁者にも同症はみられなかった．一般に遺伝形式は常染色体優性であるが，本症例のように 50％は変異による孤発例と報告されている6）．同定されたFoundation（USA）and Ehlers-Danlos Support
Group（UK）. Am J Med Genet 1998; 77: 31‑7.
3）Pepin M, et al. Clinical and genetic feature of
Ehlers-Danlos syndrome type IV, the vascular type.
N Engl J Med 2000; 342: 673‑80.
4）Ishiguro T, et al. Ehlers-Danlos syndrome with recurrent spontaneous pneumothoraces and cavitarylesion on chest X-ray as the initial complications. Inter Med 2009; 48: 717‑22.
5）Selim B, et al. Spontaneous hemothorax and recurrent hemoptysis in a 26-year-old man with skin lesions. Chest 2010; 137: 480‑3.
6）松下文，
他．肺裂傷に伴う肺血腫が診断契機となった Ehlers-Danlos 症候群の 1 例．日呼吸会誌 2009;
47: 704‑10.
7）Shimaoka Y, et al. Clinical and genetic features of
20 Japanese patients with vascular-type EhlersDanlos syndrome. Br J Dermatol 2010; 163: 704‑10.
8）Persikov AV, et al. Stability related bias in residues
replacing glycines within the collagen triple helix（Gly-Xaa-Yaa）in inherited connective tissue disorders. Hum Mutat 2004; 24: 330‑7.
9）Watanabe A, et al. Genetic aspects of the vascular
type of Ehlers-Danlos syndrome（vEDS, EDSIV）inJapan. Circ J 2007; 71: 261‑5.

遺伝子変異の 2/3 はグリシン残基のミスセンス変10）Schwarze U, et al. Haploinsuﬃciency for one CO-異，残り 1/3 はスプライス部位の変異，その他少数例が

L3A1 allele of type III procollagen results in a phe-

本症例のように cDNA 塩基配列解析で検出できない
nonsense mediated mRNA decay をきたすナンセンス
変異などとされる．

3）7）〜10）

本症例では，関節の過可動性や特徴的顔貌，皮膚所見notype similar to the vascular form of Ehlers-Danlos syndrome, Ehlers-Danlos syndrome type IV.
Am J Hum Genet 2001; 69: 989‑1001.

血管型エーラス・ダンロス症候群の 1 例

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Abstract

Case report: Ehlers-Danlos syndrome associated with recurrent
hemosputum and moving pulmonary infiltrationaHiroto Takiguchi a,b, Yuma Adachi a, Yasuka Hara a, Tadahisa Numakura a,c,
Koichiro Asano b, Atsushi Hatamochi d and Yoshihumi Matsuura a

Department of Respiratory Medicine, Ohta-nishinouchi Hospital, Ohta General Hospital Foundationb
Division of Pulmonary Medicine, Department of Medicine, Tokai University School of Medicine
cDepartment of Respiratory Medicine, Tohoku University Graduate School of Medicine
dDepartment of Dermatology, Dokkyo Medical University, School of Medicine

A 31-year-old female visited our hospital because of hemosputum, which she had experienced repeatedly fornine years. Chest CT scan showed a nodule 10 mm in diameter and a cavitary lesion. Diagnosis of a vascular-type
Ehlers-Danlos syndrome（EDS）was suspected because of an excessive range of motion in the joints. This wasconfirmed by the decreased production of type III collagen and abnormal collagen fibril morphology observed inprimary cultures of skin fibroblasts from the patient.
gene mutation could not be detected in cDNAfrom the patientʼs cultured fibroblasts. Vascular-type EDS and other hereditary connective tissue diseases
should be included in the differential diagnosis of a case with unexplained hemoptysis in young subjects.