日呼吸誌●症5（3），2016

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例

IV 期非小細胞肺癌に対する集学的治療で長期生存中の 1 例
由美加ａ

関須田祐司ａ秀弥ａ

洞口亮ａ

進藤百合子ａ

澤井高志ｂ

飯島

要旨：症例は 65 歳，女性．右下葉に 42 mm 大の腫瘤を認め，肺腺癌（cT2aN3M1a）と診断された．EGFR
遺伝子変異あり，ゲフィチニブ（gefitinib）治療にて原発巣は縮小し，他の病的陰影は消失した．2 年 6ヶ月
後に局所再発し，右下葉切除術および術後化学療法を施行した．術後 2 年 2ヶ月で局所再発し，その 9ヶ月後に増大を認めた．手術標本で腫瘍血管の脆弱性を認め，ベバシズマブ（bevacizmab）を含む化学療法を施行したところ，腫瘍はほぼ消失した．治療開始時から 6 年 9ヶ月間，PS 0 で経過している．
キーワード：非小細胞肺癌，サルベージ手術，ゲフィチニブ耐性
Non-small cell lung cancer, Salvage surgery, Gefitinib-resistant

緒言に小葉間隔壁と気管支血管束の不整肥厚および胸膜下小結節を認め，癌性リンパ管症が生じているものと考えら

非小細胞肺癌に対する化学療法の進歩は目覚ましく，れた（図 1）．気管支鏡検査にて，右中間幹に腫瘍播種と長期生存例も多くみられるようになってきたが，完治は思われる微小結節，中間幹下部と中葉および下葉支内腔難しいのが現状であり，QOL を保ちつつ生存期間を延長の狭小化を認め，右 B6 よりの生検および擦過で腺癌と診させるため種々の集学的治療が試みられている．今回，断した．ポジトロンエミッション断層撮影（PET）およIV 期で診断されたが，治療開始時から 6 年 9ヶ月間，び脳造影 MRI 検査と合わせ，cT2aN3M1a：Stage IV とperformance status（PS）0 で経過している非小細胞肺診断し，化学療法目的に入院した．

癌症例を経験したので報告する．

症例

入院時現症：身長 153 cm，体重 45 kg．血圧 122/61
mmHg，脈拍 77 回/min・整，動脈血酸素飽和度 95％．
表在リンパ節腫大なし．結膜に貧血・黄疸なし．胸部聴患者：65 歳，女性．

診にてラ音・心雑音なし．腹部平坦・軟，圧痛なく，グ

主訴：Modified British Medical Research Council

ル音正常．皮疹・関節症状・浮腫なし．

（mMRC）grade 3 の呼吸困難．

入院時血液検査所見：糖代謝異常［血糖 507 mg/dl，既往歴：気管支喘息，糖尿病．

HbA1c（JDS）11.5％］，LDH（293 U/L）と ALP（494

家族歴：特記事項なし．

U/L）上昇，腫瘍マーカー高値（CEA 88.2 ng/ml，NSE

喫煙歴：なし．

12 ng/ml，SLX 51 U/ml）を認めた．

現病歴：mMRC grade 3 の呼吸困難を主訴に当院を受

経過：インスリンで糖尿病コントロール後，PS 2 であ診した．胸部 X 線写真で右肺門部に腫瘤影を認めた．

ることからカルボプラチン［carboplatin（CBDCA），AUC

胸部単純 CT で，右下葉に 42 mm 大の充実性腫瘤，両側＝4.5，day 1］＋ゲムシタビン［gemcitabine（GEM），900

上葉と右下葉の淡い結節影，右上葉の境界明瞭なすりガ

mg/m2，day 1，8］による化学療法を開始した（図 2）．

ラス影，両側縦隔リンパ節の病的腫大のほか，両側下葉

Grade 4 の血小板減少および両下肢点状出血が生じ，腫瘍縮小効果不良のため 1 コースで終了した．EGFR 遺伝子

連絡先：飯島 秀弥〒983‑0824 宮城県仙台市宮城野区鶴ヶ谷 5‑22‑1

変異（exon 19 欠失）あり，ゲフィチニブ（geﬁtinib）を開始した．著効が得られ，4ヶ月後には右下葉の腫瘤は顕ａ

著に縮小し，それ以外の病的陰影はすべて消失していたｂ（図 3A）．服薬開始 2 年 6ヶ月後に右下葉に新たな腫瘤陰仙台市医療センター仙台オープン病院呼吸器内科

同 病理部（E-mail: kokyuki@openhp.or.jp）（Received 28 Oct 2015/Accepted 5 Feb 2016）

影を認め（図 3B），右下葉以外に再発所見がなかったことから，右下葉切除術を施行した．病理診断は混合性腺

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日呼吸誌

5（3），2016

図 1 胸部単純 CT（初診時）．右下葉に 42 mm 大の充実性腫瘤，両側上葉と右下葉の淡い結節影，右上葉の境界明瞭なすりガラス影，両側縦隔リンパ節の病的腫大のほか，両側下葉に小葉間隔壁と気管支血管束の不整肥厚および胸膜下小結節を認め，癌性リンパ管症が生じているものと考えられた．

図2

治療経過．

癌，ypT2aN0M0，Ly1，V1，pl0：Stage IB．3 つの結節化 学 療 法 で grade 4 の 血 小 板 減 少 が 生 じ た こ と か らが融合した形の 42×38×15 mm の充実性腫瘍で，線維化CBDCA の AUC は 4.5 とした．術後 2 年 2ヶ月後の胸部して固い部分が主体をなしていたが，表層を覆うような単純 CT にて切除断端に新たな 2 つの結節影（5 mm と 9形で腫瘍組織が増殖していた（図 4）．線維化した領域でmm）を認めた．その 9ヶ月後に両陰影とも 12 mm に増は，ヘモジデリンを貪食した CD68 のマクロファージが多大したため，化学療法を再開した．患者本人が内服薬で数浸潤，集簇しており，壊死に陥った腫瘍組織と考えらの外来治療を強く希望し，耐性獲得による投与中断後のれた．腫瘍細胞はクロマチン豊富で，異型性および大小

gefitinib 再投与で再び臨床効果を得たとする報告がある

不同性が目立ち，増殖傾向が顕著であった．構造的にはことから，gefitinib を再投与した．難治性下痢が生じ，乳頭状で，樹枝状の間質成分を有し，樹枝状の中心に毛エルロチニブ（erlotinib）に変更しても持続したため，両細血管があり，その表面に腫瘍細胞が配列した像を呈し者合わせて 1ヶ月で中止した．先の手術標本で腫瘍細胞ていた．免疫染色では Ki67 が高度に発現していた．

が樹枝状の毛細血管に依存していたことから，腫瘍血管

Exon 19 欠 失 変 異 に 加 え， 耐 性 遺 伝 子 の exon 20を標的とした治療が奏効する可能性を考え，CBDCA

T790M を認めたため，CBDCA（AUC＝4.5）＋ペメトレ（AUC＝4.5）＋PEM（500 mg/m2）＋ ベ バ シ ズ マ ブ

キセド［pemetrexed（PEM），500 mg/m ］による術後［bevacizmab（Bev），15 mg/m2）］による術後化学療法

化学療法を 4 コース施行した．PS 0 ではあったが，初回を開始した．4 コース終了後に結節影は縮小し，その後

2IV 期非小細胞肺癌の長期生存例

図 3 胸部単純 CT．（A）Gefitinib 治療開始 4ヶ月後．右下葉の腫瘤は顕著に縮小し，それ以外の病的陰影はすべて消失していた．（B）Gefitinib 治療開始 2 年 6ヶ月後．右下葉に新たな結節影を認めた．

図 4 手術標本の組織像．3 つの結節が融合した形の 42×38×15 mm の充実性腫瘍で，線維化して固い部分が主体をなしていたが，表層を覆うような形で腫瘍組織が増殖していた．線維化した領域では，ヘモジデリンを貪食した CD68 のマクロファージが多数浸潤，集簇しており，壊死に陥った腫瘍組織と考えられた．腫瘍細胞はクロマチン豊富で，異型性および大小不同性が目立ち，増殖傾向が顕著であった．構造的には乳頭状，樹枝状の間質成分を有し，樹枝状の中心に毛細血管があり，その表面に腫瘍細胞が配列した像を呈していた．免疫染色では Ki67 が高度に発現していた．スケール：8 mm．

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日呼吸誌

5（3），2016の PEM＋Bev による維持療法 4 コースでほぼ消失した．ていた（図 4）．Ki67 発現が高度であったにもかかわらさらに 4 コース施行したが CT 画像上の変化はみられず，ず，術後再発が緩徐であった理由と考えられた．サル

治療後の倦怠感高度となったため治療を終了した．治療

ベージ手術後に CBDCA＋PEM による化学療法を 4 コー

開始時から 6 年 9ヶ月間，PS 0 で経過している．

ス施行したが奏効せず再発したわけであるが，病理学的考察検討から Bev の有効性が予想されたことから，再発後の化学療法レジメンとして CBDCA＋PEM＋Bev による寛EGFR 遺伝子変異陽性の肺腺癌に対する EGFR チロシ

緩導入と PEM＋Bev による維持療法11）を選択し，ほぼ消ンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）投与で，劇的といえる失を得た．生存期間を延長しえたことで，T790M 耐性変著効例を多く経験するが，ほとんどの症例で後に薬剤耐異を選択的かつ不可逆的に阻害する第 3 世代の EGFR-性を獲得する．T790M 変異が認められた病巣には EGFR-

TKI が処方可能な状況に行き着くことができた．今後

TKI の治療効果は期待できないとされている1）2）が，耐性もし再発した場合は，同薬剤を投与する予定である．

獲得による投与中断後の再投与で再び臨床効果を得たと

IIIB/IV 期非小細胞肺癌の化学療法では，全治療経過や，T790M 変異が新出病巣より既存病巣にの中で EGFR-TKI と細胞傷害性抗癌剤の両方を使い切する報告

3）〜5）

高頻度に出現するとの報告6）もある．

ることが，最も生存期間の延長に寄与する12）とされていIV 期非小細胞肺癌の標準治療は単独化学療法である

るが，本症例ではさらに外科的切除を加えたことで，無が，前記のように分子標的薬が著効を示した場合，臨床増悪生存期間および PS 良好期間を延ばし，複数の有効病期の大きな低減が得られる．ガイドライン上は，同治な抗癌剤治療の受容が可能となり，長期生存が得られた．

療を継続し，progressive disease（PD）となったら標準

IIIB/IV 期肺癌に対するサルベージ手術の意義は確立し的ファーストライン化学療法を行うことが推奨されていていないが，化学療法の進歩した今日において，手術侵るが，症例によっては手術という選択肢もあるのではな

襲と根治性のバランスから個々に注意深く適応を選べいかと考える．山本らは ，術後再発した IV 期の EGFR

ば，集学的治療の一つの選択肢になりうるのではないか

遺伝子変異陽性腺癌に対し，CBDCA＋パクリタキセルと考える．

5）（paclitaxel）による化学療法後に geﬁtinib を導入し，腫謝辞：手術をしていただいた東北薬科大学病院呼吸器外科

瘍は局所再発巣のみに限局したが，その後耐性を獲得しの田畑俊治先生，病理学的検討でご指導いただいた同院病理たためサルベージ手術を施行した症例を報告している．

部の村上一宏先生に深謝いたします．

術後 4ヶ月で再発したが，gefitinib 再投与で消失し，その後 1 年間新規病変は生じていない．小林らは7），胸椎転移を伴う IV 期の EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌に対し，著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

転移巣切除後，gefitinib により長期制御が得られたが耐引用文献性獲得化したため，サルベージ手術を施行し，術後 1 年8ヶ月間再発を認めていない症例を報告している．いずれの報告も，獲得耐性部位が限局している場合には外科療法を考慮すべき余地があると考察している．

1）Kobayashi S, et al. EGFR mutation and resistanceof non-small-cell lung cancer to geﬁtinib. N Engl J
Med 2005; 352: 786‑92.

サルベージ手術後の化学療法についてはエビデンスに

2）Hammerman PS, et al. Resistance to Epidermal

乏しいが，本症例では 2 年 6ヶ月間 gefitinib が投与されGrowth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibi-ていたことからチミジル酸合成酵素（TS）の発現が低下

tors in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer

している ものと考え，TS 発現の低い非小細胞非扁平上8）

皮癌に対する有効性が報告 されている PEM を含むレ
9）

ジメンを選択した．Park らは10），1 次治療で EGFR-TKI治療を受けたが耐性獲得した EGFR 遺伝子変異陽性症例に対し，2 次治療の PEM 単剤と GEM かタキサン（taxane）を含むプラチナ併用療法の臨床効果を比較し，PEM 単剤での無増悪生存期間が有意に長かったことを報告している．本症例は残念ながら術後再発を生じたが，手術標本の病理学的検討から，その後の化学療法に有益な指針を得ることができた．死滅し線維化した病巣から発芽するように新生した腫瘍組織は，脆弱な栄養血管で養われRes 2009; 15: 7502‑9.
3）Riely GJ, et al. Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or geﬁtinib in patients with acquired resistance to erlotinib or geﬁtinib followed by the addition of everolimus. ClinCancer Res 2007; 13: 5150‑5.
4）杉本幸弘，他．再発非小細胞肺癌に対する Geﬁtinibを 2 回 以 上 投 与 し た 24 例 の 解 析． 肺 癌 2009; 49:831‑5.
5）山本実，他．ゲフィチニブが奏効したが獲得耐性化したためサルベージ手術を施行した再発肺癌の 1
例．日呼外会誌 2013; 27: 812‑6.

IV 期非小細胞肺癌の長期生存例

1156）Oxnard GR, et al. Acquired resistance to EGFR ty-trexed-based platinum doublet as second-line che-rosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung can-motherapy after ﬁrst-line epidermal growth factor

cer: distinct natural history of patients with tumors

receptor（EGFR）tyrosine kinase inhibitor failure

harboring the T790M mutation. Clin Cancer Resin non-small cell lung cancer patients with EGFR

2011; 17: 1616‑22.

mutations. Cancer Res Treat 2015; 47: 630‑7.

哲，他．胸椎転移切除後，ゲフィチニブにて

11）Patel JD, et al. PointBreak: a randomized phase III

長期奏効したが獲得耐性化したため手術を施行した

study of pemetrexed plus carboplatin and bevaci-

IV 期肺癌の 1 例．肺癌 2012; 52: 32‑8.

zumab followed by maintenance pemetrexed and7）小林

8）Okabe T, et al. Synergistic antitumor eﬀect of S-1

bevacizumab versus paclitaxel plus carboplatin andand the epidermal growth factor receptor inhibitor

bevacizumab followed by maintenance bevacizum-

geﬁtinib in non-small cell lung cancer cell lines: roleab in patients with stage IIIB or IV nonsquamousof geﬁtinib-induced down-regulation of thymidylate

non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013; 31:

synthase. Mol Cancer Ther 2008; 7: 599‑606.

4349‑57.

9）Takezawa K, et al. Thymidylate synthase as a de-12）Inoue A, et al. Updated overall survival results fromterminant of pemetrexed sensitivity in non-small

a randomized phase III trial comparing gefitinib

cell lung cancer. Br J Cancer 2011; 104: 1594‑601.

with carboplatin-paclitaxel for chemo-naïve non-10）Park S, et al. Pemetrexed singlet versus nonpeme-small cell lung cancer with sensitive EGFR genemutations（NEJ002）. Ann Oncol 2013; 24: 54‑9.

Abstract

A case of stage IV non-small cell lung cancer having long-term
survival by means of multimodality treatment
Yumika Seki a, Hideya Iijima a, Ryou Horaguchi a, Yuji Suda a, Yuriko Shindoh a and Takashi Sawai ba

Department of Respiratory Medicine, Sendai Open Hospitalb
Department of Pathology, Sendai Open Hospital

A 65-year-old woman was found to have a 42-mm-diameter mass in the right inferior lobe on chest computed
tomography. She was diagnosed as having pulmonary adenocarcinoma（cT2aN3M1a, Stage IV）with epidermal
growth factor receptor mutation（exon 19 deletion）.Gefitinib was administered, which significantly reduced tumor size and eliminated metastatic lesions. A new mass shadow was recognized in the right inferior lobe 2 years
and 6 months after initiation of treatment. She underwent salvage surgery, followed by platinum-based adjuvant
chemotherapy. Local recurrence was noted 2 years 2 months after surgery, and the tumor obviously increased insize 9 months after recurrence was first noted. Pathological examination of the resected tissue showed weak tumor-feeding vessels, and chemotherapy, including bevacizumab, was administered, which resulted in complete
remission. Six years 9 months since the start of therapy, she is alive with a performance status of 0.