博 士 （医 学 ）塚 本正 仁
学位論文題名
Useof standardizedup
takevaluef
orparametricinvivoimaging ofbenzodiazeplnereCeptordiStribution
On【llC］numaZenllbrainPET（ 標準化集積 量画像を用 いたC―11
フルマゼニルPETにおける脳 内 ベ ン ゾ ジ ア ゼ ピ ン 受 容 体 分 布の 画 像化 ）学位論 文内容の要旨

背景フルマゼニル(FMZ)
は中枢性ベンゾジアゼピン受容体に高い親和性を持った薬剤である。その放射性同位体であるC−11FM
Z
をりガンドに用いたフルマゼニル惆畄PET(FMZ PET)
により、中枢性ベンゾジアゼピン受容体機能、或いは受容体分布の画像化が可能となった。また、中枢性ベンゾジアゼピン受容体が大脳灰自質の神経細胞に局在分布していることから、神経細胞機能を反映するとされる指標が見出され、てんかんや、脳血管障害症例への応用が進んでいる。フルマゼニルの脳内分布容積(DV)は受容体密度との高い相関が示され、神経細胞密度を表す指標として重要視されている。しかし、FMZ
PETにてDV像を得る には、1時間以上の撮像時間、多点反復動脈採血、血中代謝物分析、複雑なデータ処理などが求められ、臨床上の適応を拡大するにはより簡便な撮像方法の開発が求められていた。
目的
撮像がより簡便な定性画像のーつであるstandardizeduptake value(SUV)
像により、機能画像のーっ であるDV像を代用する方法を健常被験者を用いて開発し、更に片側性脳血管障害患者群における妥当性を検証すること。

方法
はじめに、10人の健常被験者に対しF
MZ PETを施行した。収集方法は60分間のダイナミック三次元収集とし、同時に多点反復動脈採血、血中代謝物分析を行った。14分、17分、22.
5分、27．5分、32.5分 、37.5分 、42.5分 、47.5分、 52.5分、 57.5分を 中心とする5分間にて得られる10種類のSUV像、DV像を各々の健常被験者にっいて算 出し、DV像とS
UV像の相関を pixelb
ypixel法により検討し、両者が 最大の相関、最小のSEEを示す時相を求め、DV像と最も近似したsuv像を決定した。
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次に、15人の片側性脳血管障害患者に対しFMZ PETを施行した。収集方法は健常被験者と同様であり、多点反復動脈採血、血中代謝物測定も同様に施行した。DV像および、先に得られた時相におけるSUV像を各々の患者にっいて算出した。病変部における妥当性を検討するため、特に患者群の患側病変部位と健側対照部位に関心領域(ROI)をそれぞれ60対設定し各ROIの平均DV値、suv値を算出。
DV、 SUVとも対健常 側比を算出した。各R
OI対の D
V対健常側比とS
UV対健常側 比の相関を調べ、DV像 と suv像 が 同 様 の コ ン ト ラ ス ト を 示 し て い る か 否 か の 検 討 を 行 っ た 。

結果ト レー サ投 与後 30か ら35分 に得 られたsuv
像はDV像と最も 相関が高く、SEEの値も小さ かった(r‑ニO． 957，SEE=633)。トレーサ投与後30から35分に得られたSUV像が最もDV像に近似していた。
片側性脳血管障害患者において行ったROIを用いた検討では、DV対健 常側比とS
UV対健常側比は高い直線的相関を示した(r‑ニO． 945，SEE=O.0438)。DV像とsuv
像の健常部位に対する病変部位のコントラストは同等であることが示され、健常被験者のみならず脳血管障害患者においても、トレーサ投
与 後 30か ら 35分 に 得 ら れ た suv像 が 最 も DV像 に 近 似 し て い る こ と が 確 認 さ れ た 。

考察
トレーサ投与後30から35分に得られるsuv
像は神経細胞密度を反映していると考えられ、脳血管障害患者における組織可塑性の判断に非常に有用と思われる。この新しい方法を用いることにより、
よ り短 時間 で簡 便に DVと 同 等の 機能画像を得ることができ、臨床場面で は非常に有益である。
suv
像の早期像は血流の影響が強く関与し、後期像では特異的結合を反映すると考えられ、両方の要素を含んで いるDV像がほぼ中間であるこの時相で得られたのは妥当な結論と思われ、過去の類似した研究とも矛盾しない。3次元収集を行い、pixelbypixel法を用いたことにより、より精度の高い検討が可能となった。臨床応用を想定し、実際の患者群での検討を行ったのは今回が初めての試みであり、有益な結果をもたらした。
SUV値からのDV値推定には及ぱなかった こと、病変部位における検討については脳血管障害例のみであり、他の疾患での妥当性は示されていないことが今回の検討の限界にあげられ、今後の更なる検討を要する。

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学位 論文審査の要旨
主 査 教 授 小 山司副 査 教 授 宮 坂男
副 査 教 授 玉 木 和 良長

学位論文題名Useo
fst
andardizeduptak，evaluef
orparametricinvivo imaging of benzodiazeplnereCeptordiStribution
On【llC］numaZ
en11brain
PET（標準化 集積量画像 を用いたC−11
フルマゼニルPETにおける． 脳 内ベ ンゾジアゼピン受 容体分布の画像化 ）フルマゼニル(FMZ)
はベンゾジアゼピン受容体に高い親和性を持った薬剤である。その放射性同位体であるC−11F
MZをりガンドに用いたフルマゼニル脳PET(FMZPET)
により、中枢性ベンゾジァゼピン受容体機能、或いは受容体分布の画像化が可能となった。また、中枢性ベンゾジアゼピン受容体が大脳灰白質の神経細胞に局在分布していることから、神経細胞機能を反映するとされる指標が見出され、てんかんや、脳血管障害症例への応用が進んでいる。フルマゼニルの脳内分布容積(DV)は受容体密度との高い相関が示され、神経細胞密度 を表す指 標とし て重要視 されている。しかし、FMZP
ETにてDV画像を得るには、1時間以上の撮像時間、多点反復動脈採血、血中代謝物分析、複雑なデータ処理などが求められ、臨床上の適応を拡大するにはより簡便な撮像方法の開発が求められていた。今回我々はフルマゼニルDV画像の簡便かつ非侵襲的な撮像方法の開発を試みた。ある特定の時相で得られる定性画像はDV
画像に近似するとの仮説を用い、撮像がより簡便な定性画像のーっであるstandardizeduptakevalue(SUV)
画像により、機能画像であるD
V画像を代用する方法を健常被験者を用いて開発し、更に片側性脳血管障害患者群における妥当性の検証を行った。
は じめに、10人の健常被験者に対しFMZPETを施行した。収集方法は60分間のダイナミッ
ク三次元収集とし、同時に多点反復動脈採血、血中代謝物分析を行った。14分、17分、22.
5分 、27.
5分、 32.
5分、37.5分 、42.
5分、47.5分、52.5分、57.
5分を中心とする5分問にて 得られる 10種類の suv
画像 、DV
画像を各々の健常被験者について算出し、DV画像とSUV
画 像の相関を画素毎の比較により検討し、両者が最大の相関、最小のS
tandardE
rrorofEstimate(SEE)を示す時相を求めた。その結果、トレーサ投与後30から35分に得られたsuv
画像はDV
画像と最も相関が高く、SEEの値も小さかった(r=0.957，SEE=633)。トレーサ投与 後30から35分に得ら れたSUV画像が 最もDV
画像 に近似 していた。次に、15人の片側性ー52―脳 血管 障害 患者 に対し同様のFMZ PETを施行、DV画像および、卜レーサ投与後30から35分におけるSUV画像を各々の患者にっいて算出した。病変部における妥当性を検討するため、特に患者群の患側病変部位と健側対照部位に関心領域(ROI)を3人の観察者によりそれぞ れ20対ゝ 合計 60対 設定 し各 RO
Iの D
V値 、suv値を算出し、対健常側比を算出した。各
ROI対 のDV対健 常側比とsuv対健常側比の相関を調べ、DV画像とSUV画像が同様のコントラストを示しているか否かと共に、観察者による相関係数、SEEにぱらっきの有無にっいても併せて検討した。その結果 、D
V画像とsuv
画像の高い相関が示され、健常被験者のみなら ず脳 血管 障害 患者においても、トレーサ投与後30〜35分に得ら れたS
UV像が最もDV像に近似していることが確認さ れた。また、この結果は観察者によるROI設定のばらっきに影 響さ れて いな いことも確認された。卜レーサ投与後30から35分 に得られるsuv
画像は神経細胞密度を反映していると考えられ、脳血管障害患者における組織可塑性の判断に非常に有用と思われる。この新しい方法を用いることで、より短時間で簡便にDVと同等の機能 画 像 を 得 る こ と が で き、 臨床 場面で は非 常に 有益 であ るこ とが 示さ れた 。
質疑応答では、副査宮坂教 授より、suvと分布容積の相関が30〜35分で最も高くなった
ことの理由、定性画像である SUV
画像と定量画像である分布容積画像の脳血管障害臨床における位置付けにっいての質問があった。次いで、副査玉木教授から、定量的分布容積画像の臨床における今後の可能性、他のモダリティー、他のトレーサとの比較、トレーサ取り込みに対する他のベンゾジアゼピン系薬剤の影響についての質問があった。最後に、主査小山教授より、フルマゼニルPET検査時における被験者の不安が検査結果に与える影響、ベンゾジアゼピンレセプターを介した不安の画像化の現状についての質問があった。いずれの質問に対しても、申請者は過去の関連した文献や発表内容を引用し、質問内容に沿つて的確に回答した。
この論文は、簡便かつ非侵 襲的にフルマゼニルPET分布容積画像を得る方法を確立したとして高く評価され、今後臨床においてフルマゼニルPET検査の適応拡大を，もたらすことが期待される。
審査員一同は、これらの成果を高く評価し、大学院課程における研鑚や取得単位なども併 せ申 請者 が博 士（ 医学 ）の 学位 を受 ける のに十分な資格を有するものと判定した。

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