166

日呼吸誌

5（4），2016●特別報告

LAM を有する成人女性において mTOR 阻害薬は第一選択となりますか？
林田美江ａ

安藤克利ｂ

関谷瀬山邦明ｂ

井上義一ｃ

巽充晃ｂ浩一郎ｄ

厚生労働省難治性疾患政策研究事業呼吸不全に関する調査研究班

要旨 : リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis：LAM）に対する初の保険適用薬として 2014 年にシロリムス（sirolimus）が承認された．国際多施設共同試験（MILES 試験），および我が国におけるシロリムス投与の安全性に関する多施設共同治験（MLSTS 治験）の中間結果が，その根拠となった．LAM 治療における mTOR 阻害薬の位置づけを臨床課題として提起し，Evidence-Based Medicine 普及推進事業として国内で普及している Minds 診療ガイドライン作成マニュアルに従って，定性的システマティックレビューと推奨作成を行った．
キーワード：リンパ脈管筋腫症，mTOR 阻害薬，シロリムス，システマティックレビュー，マインズLymphangioleiomyomatosis, mTOR inhibitor, Sirolimus, Systematic review, Minds

概要CQ：リンパ脈管筋腫症（LAM）を有する成人女性において mTOR 阻害薬は第一選択となりますか ?の多臓器疾患である1）2）．気胸を反復することが多く，肺病変の進行により呼吸機能が低下すると労作時息切れなどの症状や呼吸不全を呈する3）4）．腎血管筋脂肪腫，腹部リンパ脈管筋腫（lymphangioleiomyoma），乳び漏（胸A：LAM を有する成人女性において，呼吸機能低下の水，腹水など）といった肺外病変を呈することがある．

抑制，QOL の向上を考慮した場合，mTOR 阻害薬を第病理学的には，病変部において平滑筋様細胞の形態を示一選択として提案する．

す LAM 細胞の増殖がみられる．

推奨の強さ：2．

LAM に は 結 節 性 硬 化 症（tuberous sclerosis com-

エビデンスの強さ：B．

plex：TSC）を背景として発症する TSC-LAM と TSC を呼吸機能の低下を抑制し，QOL も一部の評価で改善す伴わない孤発性 LAM とがある．TSC はてんかん発作やる．ただし，各種の有害事象が報告され，効果において多臓器の過誤腫性病変を特徴とする遺伝性疾患であり，は個人差がみられる．

原因遺伝子として腫瘍抑制遺伝子である

緒言

リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis：LAM）

色体）と（第 9 染（第 16 染色体）が同定されている．これに対して，孤発性 LAM はの体細胞変異により発症すると考えられている．

またはの変異には，主として妊娠可能な年齢の女性に発症し，肺の嚢胞よって，細胞内シグナル伝達系においてラパマイシン標性破壊と体軸リンパ管系の異常を特徴とする緩徐進行性的蛋白質（mammalian target of rapamycin：mTOR）の恒常的な活性化が起こり，LAM の病態につながること

連絡先：林田 美江〒390‑8621 長野県松本市旭 3‑1‑1が解明されてきた5）〜7）．

ａ

ゲットが注目されている．mTOR 阻害薬であるシロリム

信州大学医学部附属病院呼吸器・感染症・アレルギー内科ｂ

順天堂大学大学院医学研究科呼吸器内科学

LAM の分子病態の解明とともに，各種の治療タース（sirolimus）により LAM の呼吸機能の低下が抑制さｃれる効果が報告され8），我が国において 2014 年よりシロｄ阻害薬を使用するうえで，免疫抑制作用を含めた各種の国立病院機構近畿中央胸部疾患センター臨床研究セン
ター

千葉大学大学院医学研究院呼吸器内科学（E-mail: mie@shinshu-u.ac.jp）（Received 18 Feb 2016/Accepted 24 Mar 2016）

リムスは LAM の保険適用薬として承認された．mTOR
副作用を考慮する必要があり，どの程度呼吸機能の低下がみられた時点でシロリムスを開始すべきか，長期投与

LAM 治療における mTOR 阻害薬の位置づけ

167

図 1 重要臨床課題の位置づけ（LAM の診療アルゴリズム）．LAM の肺病変に対する mTOR 阻害薬の使用を重要臨床課題として取り上げ，CQ を作成した．＊気胸や胸水貯留などの合併症に起因する症状を除く．の効果と副作用，適正な投与量などについて，課題が残作成委員：林田美江，瀬山邦明，井上義一．

されている．

システマティックレビュー担当委員：林田美江，安藤

呼吸不全に関する調査研究班による「リンパ脈管筋腫症（LAM）の治療と管理の手引き（2008 年）」は LAM克利，関谷充晃，瀬山邦明．
2．クリニカルクエスチョン（CQ）作成と文献検索に対して保険適用の医薬品がない時点において作成されMinds 診療ガイドライン作成マニュアルに従って CQた9）．2010 年に欧州呼吸器学会（European Respiratory作成と文献検索を行った．作成委員会は LAM の肺病変

Society：ERS）から LAM の診断と管理に関するガイドに対する mTOR 阻害薬の使用を重要臨床課題として取ラインが発行されたが，シロリムス（mTOR 阻害薬）はり 上 げ CQ を 作 成 し た（ 図 1）
．システマティックレ

一般診療において処方されるべき段階ではないと記載さビューチームは既存の診療ガイドライン，システマれた ．その後 mTOR 阻害薬に関する多くの報告がみティックレビュー論文，個別研究論文（ランダム化比較られていることから，mTOR 阻害薬の治療薬としての位試験，非ランダム化比較試験，観察研究）を対象として置づけを重要臨床課題として提起し，Minds 診療ガイド

文献検索を行った．データベースは 2015 年 10 月末まで

ライン作成マニュアル に従って定性的システマティッの PubMed，The Cochrane Library，医中誌 Web を用クレビューと推奨作成を行った．

いた．また，国内において登録された臨床試験について，

10）

11）

目的，対象

Japan Primary Registries Network の検索を行った．
PubMed で “lymphangioleiomyomatosis” または “lymph-LAM の肺病変に対する治療薬として，mTOR 阻害薬

angiomyomatosis” をキーワードとして検索し（#1），次の効果と臨床的位置づけについてレビューを行うことをに “mTOR inhibitor” または “sirolimus” または “rapamy-目的とした．対象は成人女性患者であり，小児および男

cin” ま た は “everolimus” を キ ー ワ ー ド と し て 検 索 し性患者は対象外とした．本推奨の適用が想定される臨床（#2），両方を満たす検索結果（#1 and #2）から publica-

現場は救急を除く医療現場全般であるが，mTOR 阻害薬

tion type が症例報告であるものを除外した結果，150 文の使用は個々の状況に応じて判断されることを前提とし献が該当した．タイトル，アブストラクトから，臨床研ている．

究のデザインでないもの（動物や培養細胞を対象とした方法ものなど），対象に LAM 症例を含まないもの，介入がmTOR 阻害薬ではないもの，言語が英語でないものを除

1．組織編成外し 11 報を抽出した．うち 2 報は 1 報のシステマティッ

呼吸不全に関する調査研究班において，下記のようにクレビューに含まれるため除外し，残る 9 報を 2 次スク

本推奨作成の統括委員 1 名，作成委員 3 名，システマリーニング用として文献を収集した．PubMed による検ティックレビュー担当委員 4 名を選定した．2015 年 6 月

索結果を図 2 に示す．同様に The Cochrane Library，医と 12 月の計 2 回開催された呼吸不全に関する調査研究班

中誌 Web で検索したが，新たに加えるべき文献はみら会議において話し合いの場を持ち，その他各種の決定事れなかった．LAM の肺病変に対する mTOR 阻害薬の効項に関して電子メールによる連絡を行い，全委員による果が検討された 4 報8）12）〜14）を採択し，定性的システマ討議を行った．

ティックレビューに用いた．腎血管筋脂肪腫などに対す

統括委員：巽浩一郎．

る mTOR 阻害薬の効果が検討された他の報告のうち，10日呼吸誌

1685（4），2016

図 2 PubMed による検索結果（検索実施日：2015 年 10 月 31 日）．#1 から #4 までの検索によって 150 文献が該当した．タイトル，アブストラクトから CQ に合致しない報告やシステマティックレビュー文献に統括されている報告を除外し，残る 9 報を 2 次スクリーニング用（全文検索対象）として文献を収集した．

表1
A（強）
B（中）
C（弱）
D（とても弱い）表 2 推奨の強さ

エビデンスの強さ

効果の推定値に強く確信がある効果の推定値に中等度の確信がある効果の推定値に対する確信は限定的である
効果推定値がほとんど確信できない

1
2
3

科学的根拠があり，行うよう（行わないよう）勧められる
科学的根拠は十分ではないが，行うこと（行わないこと）を考慮してもよい
推奨なし

症例以上の成人 LAM 症例を含む 4 報15）〜18）を採択し，合定した．エビデンスの評価と統合で求められた「エビデ計 8 報 を 安 全 性 に関する定性的システマティ ッ ク レンスの強さ」，「アウトカムの重要性」をもとに，「益」とビューに用いた．また，国内において登録され終了した「害」のバランス，患者の価値観の多様性，経済学的な視臨床試験のうち，シロリムスの安全性を検討した多施設点も考慮して，推奨とその強さを決定した．エビデンス

共同医師主導治験（MLSTS 治験）の結果は論文としておよび推奨の強さはそれぞれ表 1，2 に示す．

未発表であったため，ラパリムス （Rapalimus ）医薬品®

®

結インタビューフォーム19）より 12ヶ月中間報告の結果を参照した．
3．システマティックレビュー（エビデンス総体の評価）

果

システマティックレビューにより，益のアウトカムとして「呼吸機能低下の防止」および「QOL の改善」，害のアウトカムとして「有害事象全般」を抽出し，それぞMinds 診療ガイドライン作成マニュアルに従ってエビれのアウトカムの観点からエビデンス総体としての評価

デンスの評価と統合を行った．
「益」または「害」のアウを行い，総括を行った．その結果，以下の推奨を作成しトカムを抽出し，各重要度を提示した．2 群比較を行った．ているものについては介入研究とし，前後比較または症例集積を行っているものについては観察研究として，

CQ：リンパ脈管筋腫症（LAM）を有する成人女性において mTOR 阻害薬は第一選択となりますか？

個々の研究に対してバイアスのリスクを判定した．アウ

A：LAM を有する成人女性において，呼吸機能低下のトカムごとに個々の論文の評価を統合し，エビデンス総抑制，QOL の向上を考慮した場合，mTOR 阻害薬を第体としての評価を行った．

一選択として提案する．

4．推奨作成推奨の強さ：2．

システマティックレビューの結果に基づいて作成委員

エビデンスの強さ：B．

会が審議し，全員の一致をもって CQ に対する推奨を決

女性 LAM 患者を対象とした国際多施設共同二重盲検

LAM 治療における mTOR 阻害薬の位置づけ

169

比較試験［The Multicenter International Lymphangi-（HRCT）で間質性陰影の出現が 4 例（17％）に認められoleiomyomatosis Efficacy and Safety of Sirolimus（いずれも服薬は継続）12），MLSTS 治験において 2 例（MILES）trial］において，実薬群における 1 秒量の傾き（3.2％）に肺障害を認め，うち 1 例は回復し服薬を再開，は 1±2 ml/月とプラセボ群の−12±2 ml/月と比較して

1 例は服薬が中止となった19）．

8）

有意に 1 秒量の低下を抑えた．また，1 年間の投与期間における 1 秒量の変化量はプラセボ群の−134±182 ml

考察に対し実薬群では 19±124 ml，ベースラインの 1 秒量がMILES 試験において，mTOR 阻害薬であるシロリム維持できた症例の割合はプラセボ群の 12％に対し実薬スは LAM による呼吸機能の低下を抑制し，QOL も一部群では 46％であり，いずれも有意差が示された．すなわの評価で改善することが示された．他の観察研究においち，シロリムス投与により呼吸機能低下が抑制される効ても，シロリムスまたはシロリムスの誘導体であるエベ果が示された．また，Euro QOL visual analogue scale

ロリムスの投与によって，呼吸機能の低下を抑制あるいfor QOL と Functional Performance Inventory（FPI）

は呼吸機能を改善した報告がなされた．しかし，mTORトータルスコアの投与期間における傾き，および投与 1阻害薬投与に伴う各種の有害事象が高い頻度で報告さ年後の Euro QOL visual analogue scale for QOL の値は，れ，効果においては個人差も認められている．mTOR 阻

プラセボ群に比して実薬群で有意な改善を認めた．この害薬投与に際しては，口内炎や消化器症状をはじめとす比較試験において，気管支拡張薬吸入後の 1 秒量が予測る頻度の高い副作用，各種感染症や薬剤性肺障害といっ値の 70％以下であることが参加基準とされ，多量の胸水た早期対応の必要性のある副作用に対して，常に対策を貯留は除外基準とされた．シロリムスの初期投与量は 2考慮し，かつ各個人における益と害のバランスを考慮しmg/day，トラフ濃度が 5〜15 ng/ml となるように投与ながら投与の継続を判断する必要がある．なお，LAMにおいの肺病変に対する効果が報告されている mTOR 阻害薬ても，成人女性 LAM 患者に対するシロリムスまたはエは主にシロリムスであり，エベロリムスの効果を検討しベロリムス（everolimus）投与による呼吸機能低下速度た報告は，今回レビューを行ったうち一つの観察研究のの減少あるいは呼吸機能改善が示された．平均 5 年間のみである．エベロリムスに関しては，今後の知見の集積

比較的長期に投与された症例に対する解析 ，国内におをもって再検討される必要がある．

量が調整された．そのほか，3 つの観察研究

12）〜14）

13）

けるシロリムスの少量投与（シロリムス血中トラフ濃度は 5 ng/ml 未満）の報告 が含まれる．

mTOR 阻害薬投与を開始すべき指標は明らかとなっていないが，MILES 試験においては気管支拡張薬吸入後14）上記の報告に加え，10 症例以上の成人 LAM 症例を含の 1 秒量が予測値の 70％以下であることが参加基準とむ mTOR 阻 害 薬 投 与 に 関 す る シ ス テ マ テ ィ ッ ク レ

なっており，この条件は有効性と安全性の示された一つ

ビュー報告 および研究報告から有害事象の検索をの基準となりうる．ただし，LAM による呼吸機能低下行った．LAM 症例のみを対象とした MILES 試験においの速度には個人差がみられる3）20）．また，国内で行われたて，有害事象の頻度はプラセボ群に比して実薬群で高MLSTS 治験では呼吸機能障害の程度を参加基準に含めかったが，Grade 3 以上の重篤有害事象の頻度は両群間ておらず，12ヶ月中間報告の評価対象者の 45％においてに有意差を認めなかった8）．いずれかの報告においてベースラインの 1 秒量が予測値の 70％以上であったが，mTOR 阻害薬投与群の 3 割以上にみられた有害事象は，このような群においても 1 秒量は 12ヶ月間安定していた

口内炎，下痢，嘔気，高コレステロール血症，ざ瘡様皮と考えられた19）．すなわち，1 秒量が予測値の 70％を上疹，上気道炎を含む感染症，四肢の浮腫，頭痛，高血圧，回る場合でも，経時的な低下を認め病態の進行が示唆さ

15）16）〜18）におれる場合においては mTOR 阻害薬の投与を検討してよいて 58〜75％と高く，国内で行われた MLSTS 治験19）でいと考えられる．逆に 1 秒量が予測値の 70％以下であっは 89％と特に高い頻度で認められた．有害事象の重症ても，高齢あるいは閉経以降においては呼吸機能の低下

度はほとんどが Grade 1 または 2 であった．重篤な有害がより緩徐となることが報告されていることから21）22），事象として，急性心膜炎および心房性不整脈 ，ニューモ比較的安定した経過が示唆される場合は mTOR 阻害薬

シスチス肺炎 ，急性ウイルス性心膜炎および心不全 ，投与による益は少ない可能性がある．

白血球減少であった．口内炎の頻度は 4 報告8）12）〜14）

8）

12）

12）

肺の空洞様病変へのアスペルギルス感染 ，重症 spo-シロリムスの少量投与により呼吸機能が改善した報告

radic LAM 症例の気道感染による死亡15）が各 1 例認めらがなされているが対象症例数は少なく14），効果と副作用れたが，mTOR 阻害薬投与に起因するものであるかは不を考慮した至適投与量は未解決の課題である．さらに，

明である．重篤有害事象としての間質性肺炎の報告はみMILES 試験ではシロリムス投与終了後に 1 年間の観察ら れ な い が， 一 つ の 観 察 研 究 に お い て 高 分 解 能 CT

期間が設けられており，この観察期間ではシロリムス投

14）

170

日呼吸誌

5（4），2016

与群においても呼吸機能低下がみられた．長期間の投与

lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J 2010; 35:が前提となるが，その有効性と安全性，生命予後の改善

14‑26.

に関する知見は現時点において得られていない．
mTOR 阻害薬投与に際しては，副作用への対策のほか，避妊が必要となる．また創傷治癒を遅らせる可能性があることから，外科処置に際しては休薬期間の必要性が生じる．肝炎ウイルスキャリアや結核などの既感染者に対しては，再活性化の可能性を考慮した対応が必要となる．これらへの理解と協力が得られることも投与への条件となる．

11）山口直人，他．Minds 診療ガイドライン作成マニュアル．Ver.1.0．公益財団法人日本医療機能評価機構
EBM 医療情報部．2014. http://minds.jcqhc.or.jp/12）Goldberg HJ, et al. Everolimus for the treatment oflymphangioleiomyomatosis: a phase II study. Eur
Respir J 2015; 46: 783‑94.
13）Yao J, et al. Sustained eﬀects of sirolimus on lungfunction and cystic lung lesions in lymphangioleiomyomatosis. Am J Respir Crit Care Med 2014; 190:

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：瀬山邦明；報酬

1273‑82.
14）Ando K, et al. The eﬃcacy and safety of low-dose si-（ノーベルファーマ株式会社）．他は本論文発表内容に関して

rolimus for treatment of lymphangioleiomyomato-

特に申告なし．

sis. Respir Investig 2013; 51: 175‑83.

引用文献
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3）Hayashida M, et al. Reductions in pulmonary function detected in patients with lymphangioleiomyomatosis: An analysis of the Japanese National Research Project on Intractable Diseases database.
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and progesterone treatment. Am J Respir Crit Care
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in patients with lymphangioleiomyomatosis treatedwith or without progesterone. Chest 2004; 126:
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22）Baldi S, et al. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis in postmenopausal women: report of two cases
and review of the literature. Eur Respir J 1994; 7:1013‑6.

LAM 治療における mTOR 阻害薬の位置づけ

171

Abstract

Can mTOR inhibitor be used as the first-line drug for treatment of adult femaleswith lymphangioleiomyomatosis?
Mie Hayashida a, Katsutoshi Ando b, Mitsuaki Sekiya b,
Kuniaki Seyama b, Yoshikazu Inoue c, Koichiro Tatsumi dand the Respiratory Failure Research Group of the Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan
Division of Respiratory Medicine, Infectious Diseases and Allergy,
Department of Internal Medicine, Shinshu University Hospitalb
Division of Respiratory Medicine, Juntendo University Faculty of Medicine and Graduate School of MedicinecClinical Research Center, National Hospital Organization Kinki-Chuo Chest Medical Center
dDepartment of Respirology, Graduate School of Medicine, Chiba University
aSirolimus, a mammalian target of rapamycin（mTOR）inhibitor, was approved as a pharmaceutical drug in2014 and has begun being used in clinical practice in Japan. We reviewed the benefits and harm of mTOR inhibitor as a therapeutic drug for pulmonary lesions of LAM and summarized its clinical positioning. The body of evidence was evaluated and integrated by systematic reviews, and a recommendation was formulated based on
methods described in “Medical Information Network Distribution Service（Minds）Handbook for CPG Development 2014” by the Japan Council for Quality Health Care.