博士(医学）武市紀人
学位論文題名Dissociationofsmoothpursuit
andvestibulo‑ocularreflexcancellationinSCA‑6
SCA‑6における滑動性眼球運動と前庭動眼反射抑制の解離）

学位論文内容の要旨

人間を始めとする霊長類において、ゆっくり動く視標を視線でとらえるためには滑動性眼球運動機構が用いられることが知られている。さらに、自然環境下では頭部や体が動く際に前庭動眼反射が起こるため、視標を正確にとらえるための視線運動には前庭動眼反射を抑制することが必要になる。サルを用いた多くの実験により小脳（片葉、腹側傍片葉）に存在するプルキンエ細胞がこの視線運動に重要な役割を持つことが知られてきた。しかしながら、前庭動眼反射の抑制については滑動性眼球運動と共通の神経機構により行われているという意見と滑動性眼球運動と異なる神経機構により行われているという意見があり、未だに十分に解明されていない。そのため、われわれは小脳に限局した変性疾患を持つ患者を対象に滑動性眼球運動と前庭動眼反射の抑制の神経機構の解明を目的に研究を行った。
対象はSpinocerebellarataxiatype6(以下SCA6)と診断された患者三名と健常者5名である。SCA6とは遺伝子学的手法を用いて同定された遺伝性先天性脊髄小脳変性症の一疾患であり、小脳のみに限局した病変を持つことが知られている。本研究におけるSCA6の同定は患者の末梢血白血球を用いたSCA6遺伝子のCAGリピート多型解析により行われた。検討は以下に示す課題中の被験者の眼球運動の記録・解析により行った。課題は以下の3つである。1.滑動性眼球運動（以下Smoothpuisui畷題)2.
前庭動眼反射抑制（以下VOR‑cancellation課題)3.前庭動眼反射強調（以下VOR(xl)課題）。いずれの課題も水平平面のみ、暗転下の条件でおこなわれた。Smoothpursuit課題とは頭部を固定した状態でスクリーン上を正弦波状に振動数0.2Hz、振幅20.で動く視標を眼球運動により追跡する課題であり、VOR‑cancellati叩課題とは回転椅子に頭部を固定した状態で回転椅子を正弦波状に振動数0.2Hz、振幅20.で動かし、視標を椅子の回転と同期する状態で同じ振動数、同じ振幅で動かし、常に眼前にある視標を眼でとらえる課題である。逆にVOR(xl)課題では、同じ条件で頭部を固定した椅子を回転させるが、その時視標はスクu−ンの中心に固定されており、この視標を眼球運動により固定させる課題である。実験中の眼球、視標、椅子の位置・速度信号はデジタル変換した後コンピュータに取り込まれ、解析ソフトを用いて眼球利得（＝眼球速度/指標速度）あるいは視線利得（＝眼球十頭部の速閲指標速度）を計算し、SCA6群と健常者群を比較することにより検討した。
結果としてSmoothpursuit課題ではSCA6群と健常者群との間で眼球利得に明らかな有意差を認めた。一方、VOR‑cancellation課題における眼球利得・視線利得とV0R(xl)課題における眼球利得のいずれにおいてもSCA6群と健常者群との間で有意な差は認められなかった。さらに、Smoothpursuit課題とVOR‑cancellation課題の間の視線利得、あるいはSmoothpursuit課題とVOR(xl)課題の間の眼球利得について個々の被験者について相関を求めると健常者では明らかな相関を認めたがSCA6患者ではいずれの場合も相関は認めず、両者の値は完全に解離していた。つまり、SCA6患者では−594−

滑 動 性眼球 運動の障 害が認め られたが、 前庭動眼 反射の抑 制につい ては明ら かな障害 を認めな かった。
過 去のサル を用いた 実験の報 告では、小 脳の片葉 ・傍片葉 に病変の あるサル では
滑 動 性 眼 球 運 動 の 利 得は 約 33％ 減 少、 ま た 、小 脳 虫部 7葉 ． 8葉 の切 除 例 では 約 8％ の 減 少、 小 脳室 頂 核 の薬 物 に よる不 活性化で は6〜36％の 減少とさ れている 。一方 、 小脳を 全摘出し た場合は 滑動性眼球 運動はほ とんど発 現されな かったと 報告され て いる。 今回のわ れわれの 検討ではSCA6患 者の滑動 性眼球運 動におけ る眼球利 得の 平均は約 0.26であった 。これは、健常者の平均の約0.
91と比較しても著明な障害を表 し ており 、SCA6患者に おける小 脳の変性病 変が広範 な範囲に わたるこ とを示し てい る 。逆に 完全な暗 転におけ る前庭動眼 反射その ものには SCA6群と健常 者群との 問に 明 らかな 差を認め なかった ことから眼 球運動に 関する前 庭系から の入カは ほぼ正常 に 保たれ ているこ とが示唆 される。過 去におけ るサルを 用いた多 くの実験 により
水 平 系の滑 動性眼球 運動と前 庭動眼反射 の抑制が 小脳にお ける共通 の機構に より制御 さ れてい ることが 示唆され てきた。し かしなが ら、近年 の報告に おいて、 前述した プ ルキン ェ細胞の 約半分が 眼球運動に おいて活 動を認め るものの 視線運動 において は 活動が 認められ ないとす る報告や、 垂直系の 視線に関 与するプ ルキンエ 細胞は
垂 直 系プル キンエ細 胞全体の 中でも少数 であると するもの 。あるい は、薬物 を用いた 小 脳片葉 の不活化 により滑 動性眼球運 動と前庭 動眼反射 の抑制の 両者が障 害された が 、前庭 動眼反射 の抑制の 方が影響が 少なかっ た、とす る報告な どが見ら れるよ
う に なり、 前庭動眼 反射の抑 制には滑動 性眼球運 動とは独 立した神 経機構が 考えられ るように なってき た。
今 回のわれ われの研 究におけ る結果は、 滑動性眼 球運動の 神経機構 と共通で はない 、 独 立し た前 庭 動眼 反 射の 抑 制機 構 が存 在す る こと を 示し て いる 。

学位論文審査の要旨
主 査 教 授 井 上 芳 郎
副 査 教 授 犬 山 征 夫
副 査 教 授 福 島 菊 郎

学位論文題名
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ioninSC
A‑6(SCA‑6に お け る 滑 動性 眼 球 運動 と前 庭動 眼反 射抑 制の 解離 ）霊長 類に おい て、 ゆっ くり 動く 視標を 視線でとらえるためには滑動性眼球運動機構が 用い られ る。 さら に、 自然 環境 下では 頭部や体が動く際に前庭動眼反射が起こるた
め、視標を正確にとらえるための視線運動には前庭動眼反射の抑制を行う必要がある。
前 庭動 眼反 射の 抑制 につ いて は滑 動性眼 球運動との神経機構が共通であるという意見と 異な る神 経機 構に より 行わ れて いると いう意見がある。そのため、われわれは小脳に 限局 した 変性 疾患 を持 つ患 者を 対象に 滑動性眼球運動と前庭動眼反射の抑制の神経機構およびSCA6患者の病態の解明を目的に研究を行った。
対 象 は Spinocerebellar ataxia type6（以 下SCA6)と 診断 され た患 者5名と 健常者5名で ある。 SCA6とは 遺伝 子学 的手 法を 用い て同 定さ れた 疾患 であり 、小脳のみに限局 した 病変 を持 つこ とが 知ら れて いる。 検討は以下の3つの課題により行われた。1．
滑動性眼球運動（以下Smooth pursuit課題）2．前庭動眼反射抑制（以下VOR―cancellation課題）3．前庭動眼反射強調（以下VOR(xl)課題）。いずれの課題も水平平面のみ、暗 転下 の条 件で 刺激 は正 弦波 状に 振動数 0.2Hz、振幅20度で与えられた。Smooth pursuit課 題とは 頭部 を固 定し た状 態で スク リー ン上 を動 く視 標を 眼球運 動により追跡する 課題 であ り、 VOR‑cancellation課題と は回転椅子に頭部を固定した状態で回転椅子を 動か し、 視標 を椅 子の 回転 と同 期する 状態で同じ振動数、同じ振幅で動かし、常に眼 前に ある 視標 を眼 でと らえ る課 題であ る。 逆に VOR(xl)課題 では、 同じ条件で頭部を 固定 した 椅子 を回 転さ せる が、 その時 視標はスクリーンの中心に固定されており、こ の視 標を 眼球 運動 によ り追 跡す る課題 である。また、前庭信号の入カを確認するため に完 全暗 室下 にお ける 前庭 動眼 反射課 題も行った。実験中の眼球、視標、椅子の位置 ・速 度信 号は デジ タル 変換 した 後コン ピュ一夕に取り込まれ、解析ソフトを用いて眼球利得（二ニ眼球速度／指標速度）あるいは視線速度（二ニ眼球十頭部の速度／指標速度）を計算し、SCA6群と健常者群を比較することにより検討された。
結果 はSmooth pursuit課題 では SCA6群 と健常者群との間で眼球利得に明らかな有意差 を認 めた 。その一方で、VOR―cancellation課題における眼球利得・視線利得とVOR(xl)課 題にお ける 眼球 利得 のい ずれ にお いて もSCA6群 と健 常者 群との 間で有意な差は
認 めら れな かっ た。 また 、完 全暗 室下に おいては両群とも前庭動眼反射を認めた。さら に、 Smooth pursuit課題とVOR−cancellation課題の間の視線利得について個々の被験 者に つい て相 関を 求め ると 健常 者では 明ら かな 傾き 1の 正の 相関を 認めたがSCA6患

者 で は い ず れの 場 合 も 相 関 は 認め ず 、 両 者 の 値 は完 全 に 解 離し ていた 。
過去のサルを用いた実験の報告では、小脳の片葉・傍片葉に病変のあるサルでは滑動性眼球運動の利得は約33％減少、また、小脳室頂核の薬物による不活性化では6〜36％の減少とされている。一方、小脳を全摘出した場合は滑動性眼球運動はほとんど発現されなかったと報告されている。SCA6患者の滑動性眼球運動における眼球利得の平均は0.26であり、小脳の変性病変が広範な範囲にわたるものであることを示している。逆に完全な暗転における前庭動眼反射そのものにはSCA6群と健常者群との間に差を認めなかったことから眼球運動に関する前庭系からの入カはほぼ正常に保たれていることが示唆される。過去におけるサルを用いた多くの実験により滑動性眼球運動と前庭動眼反射の抑制が小脳における共通の機構により制御されていることが示唆されてきた。しかしながら、プルキンエ細胞の約半分が眼球運動において活動を認めるものの視線運動においては活動が認められないとする報告や、垂直系の視線に関与するプルキン工細胞は垂直系プルキンエ細胞全体の中でも少数であるとする報告などがあり、前庭動眼反射の抑制には滑動性眼球運動とは独立した神経機構が考えられるようになってきた。
今回のわれわれの研究における結果は、滑動性眼球運動の神経機構と共通ではない、独立した前庭動眼反射の抑制機構が存在することを示している。今回の結果が、視線運動における滑動性眼球運動と前庭動眼反射の抑制の神経機構の解明にとって重要な意義のあるものであるとわれわれは考える。
公開発表では、井上芳郎教授から小脳の眼球運動に果たす役割、臨床症状と検査結果の相関ついて質問があった。ついで、福島菊郎教授から検査結果の再現性、前庭動眼反射抑制のヌカニズムについて、犬山征夫教授からSCA6患者の臨床症状および研究結果の治療への応用について、鈴木康夫講師からは、SCA6患者における暗室下前庭動眼反射と抑制の比較についての質問があった。いずれの質問に対しても、申請者は概ね妥当な解答を行った。
この論文は人間において滑動性眼球運動と前庭動眼反射抑制の解離を認めた意義の高い報告であり、高く評価されるものである。現在、各国の研究者の間でも争点となっている前庭動眼反射抑制に関わる神経機構の研究に重要な研究であり、今後の研究の発展が期待される。
審査員一同はこれらの成果を高く評価し、大学院過程における研鑽や取得単位なども併せ申請者が博士（医学）の学位を受けるのに十分な資格を有するものと判定した。