MVM ×ロイヤルカナンジャポン特別企画

第1弾犬と猫のエイジングに寄り添う猫の関節炎

最新所見は日本発?‼猫の変形性関節症

2021年で11回目を数える 「ロイヤルカナンベテリナリーシンポジウム」 は、コロナ禍である現在の状況を鑑み、オンラインによるセミナー開催となった。開催期間中いつでも閲覧できる学術セミナー
をはじめ、 e-lerning、 ポイントラリーなど、オンラインならではのコンテンツも充実した本シンポジ
ウムから、MVM×ロイヤルカナンジャポン特別企画として木村太郎先生（動物外科診療室 東京）の「猫の変形性関節症」 講演の一部を先んじて紹介する。また、 木村先生の講演に合わせ、 猫の栄養学的な特性を紐解く「猫にEPAとDHA―自力では得ることができないものを与えられた機会を生かし運命を変えること―」 北中 卓氏（ロイヤルカナン ジャポン）をご紹介する。

はじめに2000年代に入って、「猫に関節炎が多い」という文献が海外で相次いで発表されて以来、猫の関節炎はしばしば取り上げられるトピックスの1つとなった。犬の関節炎に関しては、変形性関節症や関節リウマチ等についての記述が多数みら木村 太郎
Taro Kimura, D.V.M., Ph.D.

れるのに対し、猫の関節炎に関して調べられた研究はほとんどないといってよいほど少なく、きわめてミステリアスな病気であるといえる。それにもかかわらず、有病率が非常に多いという報告が世界規模で出され、さらに犬とは異なり明確な臨床症状を示すことが稀であるということもあり、「ホントに有病率の高い疾患

木村動物病院
動物外科診療室 東京なのか？」「治療の必要性はあるのか？」「治療法は？」といったことがしばしば議論される。
このような背景を受け、我々木村動物病院（新宿区）と日本大学のチームは、猫の関節炎の日本国内での疫学や病態を明らかにすること、さらには治療法や予防法の確立を目的に、臨床的なX線学的アプローチや、実験室レベルでの分子生物学的手法を用いた研究をすすめてきた。X線学的なアプローチにより、日本国内の猫の関節炎の有病率を調べた研究結果については、『Frontier in veterinaryscience』、病態発生の解明を目的とした炎症機序を調べた研究結果は『SCIENTIFIC REPORTS』上にそれぞれ論文として発表した。今回、MVM誌上にて誌面を分けていただいたのでその内容を元に、「現時点で我々が考える猫の変形性関節症」についてご紹介したい。

日本国内でも猫の変形性関節症は多い？！
概説
猫がX線学的に高い有病率で変形性関節症をもつことは、アメリカやイギリス等で報告されている［2～4］。しかし、アジアはもとより日本国内における報告は

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最新所見は日本発?‼

A猫の変形性関節症
BC

図1 猫の変形性関節症のX線画像
A、B：OA（骨関節炎）のX線画像①腱・靭帯付着部炎症所見、②骨棘、③関節包の肥厚を伴う2次的な軟部組織の腫脹、④関節周囲軟部組織の石灰化、⑤軟骨下骨硬化所見
C：SD（椎間関節の変形性脊椎症）のX線画像

いまだない。何より、1次診療にも携わる一臨床家とX線撮影方法についてして、日本にも本当に多い疾患なのか？という疑問か

我々は、疫学調査を行うにあたり正確な評価を行う

ら、我々は2014年より2方向の直交するX線検査をもっことを目的に撮影枚数が増加することから、迅速な撮て、国内のドメスティック・ショートヘアの関節炎の影を行うためにAeroDR（コニカミノルタジャパン

有病率をX線学的に調べてきた。

（社））を用いた。猫は、犬と比較して保定されることを忌避するため、このような機材を用いることがスク

変形性関節症とは？

リーニング関節評価を行いやすくすると考える。関節変形性関節症（Degenerative Joint Disease：DJD）

評価におけるX線検査の撮影方法は、一般的に直交すは、四肢関節の関節炎である骨関節炎（Osteoarthritis：る2方向での撮影が用いられている。本報告では、四OA） と 椎 間 関 節 の 変 形 性 脊 椎 症（Spondylosis

肢関節の96.5％で側方像のみでOAの診断が可能であDeformans：SD） の2つ の 病 態 を 指 す。 四 肢 関 節 のり、前後像による撮影でのみOAが診断されたのは一OAのX線学的診断は、直行する2方向から撮影を行い、部の膝関節OAと股関節のOAであった。椎間関節の骨棘、靭帯付着部の炎症所見、軟骨下骨の硬化、軟部SDは、診断されたすべてが側方像で診断可能であっ組織の腫脹、軟部組織のミネラル沈着が診断基準とさた。このことから、X線学的に関節評価において2方れ（図1A、B）、いっぽうSDの評価は、靭帯付着部骨向以上の撮影が望ましいが、四肢の関節炎のスクリー棘（enthesiophytes）によって行われることが多く（図ニング検査を行うためには、後肢については必ず2方1C）、我々の調査も同様の指標に基づいて行っている。向の撮影を行うものとし、前肢・椎間関節の評価にはX線学的に関節内にDJD所見を認めた場合は図2のよ側方像のみでも許容される可能性が考えられた。X線うな変化が引き起こされており、疼痛の存在が容易に撮影枚数の減少は、動物と撮影従事者の放射線被曝量汲み取れる。

を低減し得るため、ご参考にされたい。また、私見であるが、前肢関節の前後像は、診断的価値の高いX線撮影がとくに猫で難しいように感じるため、診断時にVol.30 No.195 2021/3

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第1弾

図2 関節内に変形性関節症を認めた場合の関節鏡画像
表1

各椎間の罹患率

椎間T1-2
罹患頭数（101頭）
2

T2-3
3T3-4
4

T4-5
2

T5-6
6T6-7
2T7-8
5

椎間L1-2
罹患頭数（101頭）
4

L2-3
5

L3-4
8

L4-5
11

L5-613

L6-719

L7-S1
34

T8-9
5T9-10 T10-1 T11-1 T12-1
2577

T13-L5

図3 四肢関節の罹患率

その撮影を除外できることは、猫の関節炎診断にかかSD罹患率は40.59％だった。年齢がOA、SDの罹患とわる臨床現場の助けとなると考える。

関連している最も大きな要因と考えられるものの、その他の要因についてのさらなる検討が必要であると考罹患率や罹患部位についてえている。

四 肢 関 節 のOAに つ い て 頻 繁 に 引 用 さ れ て い る

OAやSD罹患部位については、それぞれ表1、図3のHardieらが2002年に12歳齢以上の猫100頭に行った調ようである。四肢のOAについては、罹患傾向が多く査報告では、調査対象群の平均年齢が15.2歳齢でありの報告と同様の傾向であった。

四肢関節、椎間関節のDJDの罹患率は90％であったと報告されている。その結果を詳細に紐解くと四肢OA飼い主の稟告からの診断の罹患率は64％、SDの罹患率は80％であった。我々整形外科疾患の診断において触診は重要な位置を占の報告では、調査対象群の平均年齢は、9.78±5.77歳

めるが、本研究に参画した動物のうち101例中19例で、齢であり、四肢OAの罹患率は74.26％、椎間関節の忌避行動で十分な触診による関節評価を行うことがで

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最新所見は日本発?‼猫の変形性関節症

あなたの猫が変形性関節症に関連する痛みをみせているかを確定するために、下記の質問すべてにお答えください。
１．あなたの猫は正常にジャンプしますか？

はい

□

いいえ

□

２．あなたの猫は正常に飛び降りますか？

はい

□

いいえ

□

３．あなたの猫は正常に階段を登りますか？

はい

□

いいえ

□

４．あなたの猫は正常に階段を降りますか？

はい

□

いいえ

□

５．あなたの猫は正常に走りますか？

はい

□

いいえ

□

６．あなたの猫はおもちゃなどを追いかけますか？

はい

□

いいえ

□

図4 変形性関節症の問診票［6］①何らかの刺激

インフラマソーム②インフラマソームの活性化

活性型
IL-1β活性型
IL-1βp38 MAPキナーゼ

MEK/ERK

COX-2 発現・疼痛・血管透過性亢進・血管拡張・軟骨変性・軟骨細胞のアポトーシス
・マトリクス合成の阻害

前駆体
IL-1β

③前駆体 IL-1βを活性化 IL-1βに④活性化 IL-1βが細胞を刺激（他の細胞のレセプターに結合）

JNK⑤MAPキナーゼの活性化⑥COX-2 の発現

PGE2
PGE2

⑦PGE2 の産生と放出

図5 インフラマソームを起点とした炎症機序の一形態

きなかった。猫においては、稟告聴取が整形外科疾患断ツールを当院では用いている。この診断ツールにつの判別に重要であるが、我々の報告では、四肢のOAいては改良・改変が行われており、現在では図4［6］

罹患動物の飼い主からの稟告に跛行や運動機能低下をのような問診がDJDの診断に役立つと報告されてい認めた動物は75例中2例であり、獣医師のみが跛行をる。現時点で少なくとも日本国内では、飼い主が猫の認めた動物は2例のみであった。猫のDJDの診断はX

行動変化によく気づいていることは多くないと感じら

線検査に頼る必要性が依然として高いものの、ノースれるが、このようなツールは飼い主に検査目的を理解

カ ロ ラ イ ナ 州 立 大 学 よ り 提 示 さ れ て い るFelineしやすくすると考える。

Musculoskeltal Pain Index［5］のような稟告からの診
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第1弾

性関節症と同様に慢性腎疾患が多く発症するとされて猫の変形性関節症の治療

い る。 我 々 の 報 告 で も、 変 形 性 関 節 症 罹 患 症 例 の痛みと炎症について

31.8％がIRIS分類ステージ2以上の慢性腎疾患と診断

変形性関節症という病気の治療を考えるうえで忘れされた。NSAIDsの使用に関するコンセンサスガイドてはならないことが、痛みと炎症である。変形性関節ライン［8］では、適切に使用すれば腎疾患併発猫でも症の引き起こされた関節内でおこることは、目にみえ使用可能であるとされているが、長期使用や安全に使る変化として関節軟骨の破壊とそれに伴う骨の増殖性用するための具体的な方法は明確ではない。プロスタ

変化、滑膜炎、そして目にみえない炎症と疼痛である。

グランジンE受容体4（EP4）拮抗薬であるグラピプラ

このそれぞれの変化は、軟骨が再生されない組織であント（エランコジャパン社）は、新たなNSAIDsであり、ることも相まって、相互に影響し合うことで変形性関猫での安全性は、最大15mg/kgを24時間ごとに28日節症を悪化の一途に導く。とくに重要な滑膜炎の痛み間投与しても悪影響がないことが示されている［9］。

と炎症に影響するPPGE2のサイクルには、アラキド

この他にもいくつかの報告があるが、長期治療としてン酸カスケードと、とくに猫では新たにMAPキナー

推奨されるためにはさらなる調査報告による支持が必

ゼカスケードが関与していることがわかっている（図要であると考えられる。

5）。このMAPキナーゼカスケードに関して、2017年に日本大学との共同で報告している［7］。本報告で、病態を見据えた食による治療

猫では、滑膜細胞IL-1β刺激後48時間までのCOX-2変形性関節症の構造的な疾患の進行を抑制し、疾患mRNAとCOX-2蛋白質の発現の長期化（5日）が特筆の臨床的徴候を改善する薬剤がいくつかあり、これはすべき事象の1つとして確認されており、猫の変形性

disease- modifying OA drug療法（DMOAs）として関節症の特殊性の一端を担っていることが推察される。

開発されている。猫で明確にその効果が確認されているDMOAs薬は存在しないが、このカテゴリーに分類

NSAIDsの使用についてされる可能性のあるIL-1発現を減少させる遺伝子治療

変形性関節症は、局所の慢性的な炎症によって、末が、関節炎モデルを使用した研究で開発されており有梢でも中枢でも慢性的な痛みから痛みの増幅機構が働望な結果が得られている［10］。筆者が現段階で最も現くため、それぞれを抑制する必要がある。NSAIDsの実的であり、臨床的であると考えているDMOAsはCOX阻害によるプロスタグランジンE2の抑制によるEPAやDHAであり、抗炎症作用を中心とした作用で効果は、①末梢での消炎鎮痛効果と、②中枢での鎮痛食により治療の実践が可能である［11］。我々の研究チー効果がある。メロキシカムとロベナコキシブは、長期

ムでは、この獣医臨床的なEPAやDHAの可能性を追的な使用が認可されているNSAIDsであり、変形性関究している。

節症の管理に有用である。ただし、高齢猫には、変形参考文献［1］ Front Vet Sci. 2020 Mar 31；7：138. Retrospective Radiographic
Study of Degenerative Joint Disease in Cats：Prevalence Basedon Orthogonal Radiographs. Taro Kimura, Sayaka Kimura, JunichiOkada, Sayaka Suzuki, Taku Kitanaka［2］ V et Rec. 2005 Dec 17；157（25）：793-9. Prevalence ofradiographic signs of degenerative joint disease in a hospital
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Vol.30 No.195 2021/3［7］ Sci Rep. 2017 Jan 5；7：39914. JNK activation is essential for
activation of MEK/ERK signaling in IL-1β-induced COX-2
expression in synovial fibroblasts. Taku Kitanaka et al.
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long-term use of NSAIDs in cats. Sparkes AH, Heiene R, Lascelles
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［9］ A m J V e t R e s . 2 0 1 6 J u l ； 7 7 （ 7 ）： 6 8 8 - 9 2 . S a f e t y a n d
toxicokinetic profiles associated with daily oral administration ofgrapiprant, a selective antagonist of the prostaglandin E2 EP4
receptor, to cats. Lesley C Rausch-Derra, Linda Rhodes.
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Antagonist Gene Therapy in Small and Large Animal Models. Nixon
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第1弾犬と猫のエイジングに寄り添う猫にEPA と DHA―自力では得ることができないものを与えられた機会を生かし未来を変えること―

はじめに猫には、犬や人と比較すると様々な栄養学的な特性がある。タウリンの体内での合成能が限られている、尿細管細胞にてシトルリンがアルギニンに変換されない、トリプトファンからナイアシンが合成されない、植物性色素であるβカロテンをビタミンAに変換できない、とくに周産期の雌猫で欠乏しがちなアラキドン

北中 卓酸の合成能が低い、など犬や人がもつ多くの代謝能がきわめて限定的である。食Taku Kitanaka D.V.M., Ph.D.

性が雑食の動物は、主に植物由来の栄養素を他の栄養素へ変換する酵素によって複雑な代謝を獲得しているが、真正の肉食動物である猫にはこの性質が当てはま

ロイヤルカナン ジャポンらない。獲物の肉と内臓中に豊富に含まれている栄養素を、わざわざ他の栄養素から体内でつくりだすことをしないといえるのではないだろうか。体内での栄養素の合成や他の栄養素からの変換には、蛋白質やビタミン、ミネラル、エネルギーの消費を伴う。上に挙げた、タウリン、アルギニン、トリプトファン、ビタミンA、アラキドン酸などは、猫の獲物中にそのままの形で十分に含まれる成分である。猫と糖質
いっぽうで、獲物中にほとんど含まれない成分である糖質の代謝も猫では非常に特徴的で、糖質をリン酸化する酵素の活性が犬や人と異なる点が複数ある。グルコースは、リン酸化されてグルコース-6-リン酸となることが解糖系の第一段階だが、肝臓においてこの働きを担う酵素の1つであるヘキソキナーゼIVの発現と活性がきわめて低いといわれている［1、2］。この酵素は基質であるグルコースとの解離係数が高く（親和性が低く）、反応速度は高い。他のアイソザイムと比較して、グルコースが高濃度で存在する場合に効率よくグルコースをリン酸化させる酵素であり、この酵素活性が低いということは、細胞内のみならず血中のグルコース濃度に応じたグルコースの除去、つまり血糖のホメオスタシス維持力にも

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犬と猫のエイジングに寄り添う猫にEPAとDHA―自力では得ることができないものを与えられた機会を生かし未来を変えること―影響を与える。これは健康な猫の1つの性質であるが、と、この猫の性質は至極適当なものであると考えられる。

このアイソザイムの欠損は、人では、若年発症成人型

脂肪酸は、β酸化によって、細胞内で酸化を受け脂の糖尿病であることを意味する。これを補完するかの肪酸アシルCoAとなり、ここからアセチルCoAが取りように、グルコース処理にかかわる他の酵素活性が犬出され、アセチルCoAがクエン酸回路でCO2へ酸化さよりも高い事実もあるが、犬や人が、グルコース濃度れることによってエネルギーが取り出される。この過が高い場合と低い場合に、解離係数と反応速度の異な程には、複数の酵素が必要とされる。動物の中性脂肪

る複数のアイソザイムを使い分けることによって血糖や細胞膜のリン脂質に含まれる脂肪酸の種類としてのホメオスタシス維持をより効果的に行ういっぽうは、飽和脂肪酸であるパルミチン酸とステアリン酸、で、猫にはその性質は期待できないということもまた一価の不飽和脂肪酸であるオレイン酸（ω9脂肪酸）事実である。

と多価不飽和脂肪酸のリノール酸（ω6脂肪酸）が主糖質の代謝に関連して、味覚のなかで、甘味が欠落体である。陸生ほ乳類や鳥はω3脂肪酸は微量しか含していることも猫の特徴としては有名である。猫は甘まない。体内でアミノ酸と糖質から、アセチルCoAを味受容体であるT1R2を失っているため甘味の刺激を経て脂肪酸が合成される場合、順次アセチルCoAを追。これは、食事中の糖質を少なくとも味加して炭素鎖が伸長するが炭素数16のパルミチン酸で覚で感知することができずに（一部の合成甘味料は苦いったんその反応は止まる。その後さらに炭素数18の味として感知される）、糖質の摂取に対して完全に受ステアリン酸へと伸長され、ステアリン酸に二重結合け身であることが考えられる。甘味刺激には他の意味がつくられ（つまり不飽和結合が生まれ）、同じ炭素もあり、人や犬では甘味を感じた段階でインスリンが数18のオレイン酸が生成される。ステアリン酸がオレ分泌される。これを頭相分泌応答というが、甘味を感イン酸となることで、脂肪酸の融点が下がり、体温環受しない猫ではこれも期待できない。上述のように血境において脂肪酸の流動性を高める。このように、ほ糖ホメオスタシス維持においてハンディのあるうえ

乳類は、ω9不飽和脂肪酸は体内で生成することがでに、糖質の（予期せぬ）負荷においても注意が必要できる。しかし、ω6脂肪酸とω3脂肪酸は生成できない。

ある。余談となるが、笹を主食とするパンダは旨味（アまた、ω6脂肪酸をω3脂肪酸に、ω3脂肪酸をω6脂肪ミノ酸）受容体であるT1R1を欠いているといわれて酸に変換するということもできない。そのため、ω6感じない

［3］

いる。

［4］

脂肪酸とω3脂肪酸は、食事から摂取することが必要である必須脂肪酸となっているが、ω6脂肪酸とω3脂猫と脂肪酸

肪酸の体内での動態に関しても、猫と他の動物にはちがいがある。

イエネコの祖先であるヤマネコが獲物としていたのは小動物で、たとえばネズミの身体の蛋白質・脂肪・炭水化物の乾物での割合は、それぞれ蛋白質約55％、猫とω3脂肪酸脂肪45％、炭水化物約1％と、炭水化物をほとんど含体内で新規に合成できず、獲物である陸生ほ乳類やんでいない。

鳥類の体内にほとんど含まれないω3脂肪酸は、亜麻

このため猫は、血糖値の維持やエネルギー産生のた仁油（57,000mg/100g）、荏胡麻油（58,000mg/100g）、めにもっとも効率のよい炭水化物の利用の制限を余儀大豆油（6,100mg/100g）、菜種油（7,500mg/100g）ななくされている。この猫の性質は、蛋白質摂取が欠乏

どの植物性の油脂にαリノレン酸として含まれていした状態でもアミノ酸からの糖新生をダウンレギュる［5］。これらの油脂のなかには、図1で示すようなエレートしないということや、呼吸商が0.8を下回るとイコサテトラエン酸（ETA）、エイコサペンタエン酸いうことがそれを裏付ける。野生の猫がエネルギー源（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）は含まない。

として利用してきたのは脂肪であり、獲物からの獲得

犬や人、マウスなどは（猫よりも）、体内でαリノレが期待できない糖質は蛋白質からの糖新生により得ン酸をETA、EPA、DHAに変換することができる。

る。体内で、アミノ酸はグルコースに変換可能である

マウスに亜麻仁油を給与すると、腸管の細胞内にてが、脂肪酸はグルコースに変換できないことを鑑みる

EPAやDHAが検出される。αリノレン酸含有量が高Vol.30 No.195 2021/3

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第1弾

図1 肝臓における長鎖ω3、ω6脂肪酸の代謝

い亜麻仁油とそれよりは含有量の低い大豆油を給与し影響を与える。たとえば、DHAとω6脂肪酸であるアて腸管細胞内のEPA・DHAの量を比較すると、亜麻ラキドン酸（ARA）は、細胞膜リン脂質のsn-2の位。EPAやDHA置に競合的に結合し、ラットにおいてω6脂肪酸の摂には、多くの機序による抗炎症作用が証明されている取量を増やすと、脳のリン脂質中のDHAの量は低下が、なかでも、これらの脂肪酸が直接炎症性サイトカする［8］。食事からEPAとDHAを摂取するメリットはインの遺伝子発現に影響を与えることや神経保護作用ここ、つまり継続的に細胞膜の構成成分とさせることを有する点が特筆的である。

にあると筆者は考える。DHAを例に挙げると、血中仁油給与群のほうが高濃度含まれる［6］

猫における、遺伝子発現レベルでの抗炎症作用は非の半減期は約2分と非常に短いいっぽうで、細胞膜の常に意味が深く、実際に、猫の滑膜細胞と犬の滑膜細構成成分となったDHAは必要に応じてホスホリパー胞において、炎症性サイトカインであるIL-1βで発現ゼA2により切り離されて生理活性を発揮する。遊離させたCOX-2のmRNAが収束するまでの時間を比較型となったDHAはレゾルビンやプロテクチンなどにすると、犬では人やマウスなどの他の動物種と同じく代謝されるが（これらは直接抗炎症作用や神経保護作3～6時間であるのと比較して、猫では48時間を経過し用のある脂質メディエーターである）、細胞内の遊離。残念ながら現在のところ、猫の脂肪酸が再び細胞膜に取り込まれる反応もある（ランても収束しない［7］

滑膜細胞において、EPAとDHAのCOX-2発現への影ズ回路）［9］。

響を調べた所見はないが、これは今後の研究結果に期待する。
αリノレン酸をEPAやDHAに変換するには、脂肪おわりに酸の二重結合を増やす酵素や、炭素鎖を伸ばす酵素が愛猫家の筆者としては、諺や故事成語において猫が必要であるが、猫ではこれらの酵素が非常に限定的でよい意味で使われているものがほぼないため、あまりあるため、EPAやDHAの恩恵を猫に与えるためには、この話題に触れることは好きではないのだが、あえて食事やサプリメントから給与するしか方法はない。食今回、「猫に〇〇」という諺・故事成語を引用させて事中の脂肪酸の種類は、細胞膜のリン脂質の構成にもいただく。

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犬と猫のエイジングに寄り添う猫にEPAとDHA―自力では得ることができないものを与えられた機会を生かし未来を変えること―猫に小判、猫に石仏、猫に念仏、猫に紙袋、猫に九EPAとDHAを与えても、パルミチン酸やステアリ生有り、猫に木天蓼、猫に鰹節……このなかで、猫にン酸と同じようにβ酸化で使っちゃったら、やっぱり貴重なものを与えても、本人にはその値打ちがわから猫に小判と同じでは……などと勘繰る方がいないことないことのたとえを意味するのが、猫に小判、猫に石を祈りつつ、今回の稿を締めくくらせていただく。脂仏、猫に念仏、である。猫に念仏にいたっては、犬に肪酸がβ酸化を受けるのに、二重結合をもつ不飽和脂念仏猫に経、と似たようなものまである。

肪酸は、飽和脂肪酸よりも多くの酵素を必要とする。

そこで今回、愛猫家を代表して、これらとは逆によ

果たして猫は、不飽和脂肪酸であるEPAやDHAを温存

い意味で猫を使う「猫に〇〇」を一つ提案させていたして飽和脂肪酸を優先的に酸化させるのか否か。そんだく。

な話はまた別の機会をいただいた際にさせていただく。

「猫にEPAとDHA」

最後までお付き合いいただき誠にありがとうござい【意味】自力では得ることができないものを与えました。

られた機会を生かし未来を変えること。
参考文献［1］ Washizu T, et al. Comparison of the activities of enzymes related
to glycolysis and gluconeogenesis in the liver of dogs and cats.
Res Vet Sci 1999：67：205-206.
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acyltransferase research. J Lipid Res. 2009；50：S46-51.

Vol.30 No.195 2021/3101