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日呼吸誌●症3（1），2014例

気管支喘息発作を契機に診断された diaphenylsulfone（Dapsone）誘発性メトヘモグロビン血症の 1 例
朝隈麻衣子ａ,ｄ

横場正典ｂ,ｄ

上遠野晃ｃ,ｄ

片桐真人ｂ,ｄ益田

高倉健ｃ,ｄ
典幸ｃ,ｄ

要旨：症例は 50 歳の女性．19 歳時に特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic thrombocytopenic purpura：ITP）を発症．北里大学病院血液内科にて prednisolone（PSL）での治療を開始したが難治性であり，以後vincristine，γ-groblin 製剤，danazol，cyclosporin，脾摘などでも治療．その後，ITP に対して PSL および diaphenylsulfone（DDS）による治療に変更された．DDS 投与開始約 1ヶ月前から夜間の呼吸困難を呈していたが，DDS 治療開始後約 2ヶ月の間に労作時呼吸困難および夜間の起座呼吸を自覚するようになった．
血液内科定期受診時に，両側全肺野に高調性連続性ラ音を聴取し，気管支喘息中発作の診断にて北里大学病院呼吸器内科に入院となった．入院後，PSL，aminophylline，salbutamol，酸素吸入にて治療を開始したが，その後も呼吸困難，チアノーゼが持続し SpO2 の低下も改善しなかった．血小板数増加後に動脈血液ガス測定を施行したところ，3 L/min 酸素吸入下で PaO2 110.5 Torr，SaO2 97.6％であり，SpO2 92％との間に乖離を認めた．この際の血中メトヘモグロビンは 4.0％であり，メトヘモグロビン血症と診断した．DDS の内服を中止したところメトヘモグロビン値はすみやかに正常範囲内となり，SpO2 と SaO2 の乖離，自覚症状も改善した．DDSの副作用として薬剤性メトヘモグロビン血症が起こりうるとの認識が重要と考えられた．
キーワード：メトヘモグロビン血症，ジアフェニルスルホン，ダプソン，特発性血小板減少性紫斑病
Methemoglobinemia, Diaphenylsulfone, Dapsone, Ideopathic thrombocytopenic purpura緒

言

赤血球内のヘモグロビンの鉄が 2 価から 3 価となったン（diaphenylsulfone：DDS，Dapsone） に て， メ ト ヘ
モグロビン血症を呈し，気管支喘息発作の治療経過に影響を及ぼした 1 例を経験したので報告する．

ものを，メトヘモグロビンという．通常では，メトヘモ症

グロビンは全ヘモグロビンの約 1％を占めるにすぎないが，メトヘモグロビンが増加するにつれ，種々の症状を患者：50 歳，女性．

呈するようになる．

主訴：呼吸困難，喘鳴．

メトヘモグロビン血症の原因としては，酸化作用をもつ窒素酸化物 ，アニリン1），局所麻酔薬の塩酸プロピ2）3）

トカイン4）などが報告されている．今回は，難治性特発例

既往歴：帯状疱疹（46 歳），ステロイド筋炎（37 歳），ITP（19 歳）．
生活歴：飲酒歴なし．喫煙歴なし．

性血小板減少性紫斑病（ideopathic thrombocytopenic

現病歴：19 歳より ITP を発症．北里大学病院血液内purpura：ITP）治療中に使用したジアフェニルスルホ科にてプレドニゾロン（prednisolone：PSL）30 mg で治療を開始された．PSLによる肝機能障害を認めたため，

連絡先：朝隈 麻衣子〒252‑0303 神奈川県相模原市北里 1‑15‑1ａ

北里大学大学院医療系研究科ｂ

医療衛生学部臨床生理学ｃ

医学部呼吸器内科学

同同ｄ

北里大学病院呼吸器内科（E-mail: dm11001r@st.kitasato-u.ac.jp）（Received 23 May 2013/Accepted 22 Aug 2013）

病勢にあわせて PSL の減量あるいは中止，および再投与が繰り返されていた．その後，PSL 内服とビンクリスチン（vincristine）の併用，γ -groblin 製剤により治療されていたが，34 歳時に性器出血による出血性ショックを呈したため，摘脾も施行された．しかし，摘脾後も血小板減少を認め，PSL 20〜30 mg 内服による外来通院治療をされていた．37 歳よりステロイド筋炎を合併したため，PSL を 20 mg から 15 mg へ減量し，44 歳時に

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気管支喘息発作を契機に診断された DDS 誘発性メトヘモグロビン血症の 1 例

Table 1
Hematology
WBC
Neut.
Eosino.
Lymph.
Mono.
Baso.
RBC
HbHt
Plt

13,000/μl
59.5％
6.0％
26.0％
8.1％
0.4％
393×104/μl
13.1 g/dl
40.0％
2.1×104/μl

Oxygen saturation（O2: 2 L/min）
93％
SpO2

Laboratory findings

Biochemistry
T.P.
Alb.
T.Bil.
GOT
GPT
ALP
LDH
γ -GTPCPK
BUN
Creat.
Glu
Na
KClCa

5.6 g/dl
3.8 g/dl
1.3 g/dl
17 IU/L
28 IU/L
229 IU/L
211 IU/L
231 IU/L
37 mg/dl
9 IU/L0.54 mg/dl
96 mg/dl
143 mEq/L
3.2 mE q/L
109 mEq/L
8.6 mg/dl

Serology
CRP
β-D-Glucan
IgG
IgA
IgM
IgE
BNP

3.96 mg/dl＜6.0 pg/ml
732 mg/dl
69 mg/dl
64 mg/dl＜5.0 IU/ml
8.1 pg/mlていたことから，気管支喘息未治療患者が上気道感染により中発作を発症したと判断して呼吸器内科へ入院となった．
現症：意識清明，体温：36.7℃，血圧：130/70 mmHg，
心拍数：68/min，呼吸数：16/min，会話中に呼吸困難を自覚．
口蓋扁桃の軽度発赤，口唇，四肢末端にチアノーゼを認めた．眼球結膜：貧血なし，黄疸なし，聴診上両側全肺野で高調性連続性ラ音を聴取．心音：純・整，腹部：平坦，軟，圧痛なし．
検査所見（Table 1）：血算にて，白血球数は 13,000/μl（好中球 59.5％，好酸球 6.0％）と増加し，血小板数は 2.1×
Fig. 1 Chest X-ray film on admission shows no abnormal findings.

104/μl と減少していた．血液生化学検査では CRP は 3.96

はダナゾール（danazol）200 mg を併用することで，病ど他の心肺疾患を示す所見は認められず（Fig. 1），心電状は一時安定した．50歳時にITPの再増悪を認めたため，図も正常範囲内であった．

mg/dl と上昇し，BNP は 8.1 pg/ml と正常範囲内であった．胸部 X 線では，肺うっ血像や肺炎像，肺過膨張なPSL 15 mg および danazol 100 mg から，PSL 12 mg お

入院後経過（Fig. 2）：ITP による血小板減少が高度なよびシクロスポリン（cyclosporin）100 mg に変更した．

ため，動脈血液ガス分析は施行せず，経皮的酸素飽和度

しかし，cyclospolin 併用後も ITP のコントロールが不（oxygen saturation by pulse oxymetry：SpO2）を指標良であったため，6ヶ月後には PSL 10 mg および DDSに治療を行うこととしたが，入院時酸素 2 L/min 吸入

25 mg の併用に再び変更された．一方，PSL 10 mg およ下での SpO2 は 93％であった．呼吸器内科入院時，血液び DDS 25 mg に治療が変更される約 1ヶ月前から夜間内科にて PSL 8 mg/日および DDS 75 mg/日の内服にての呼吸困難を自覚していたが，呼吸機能検査や夜間の呼ITP の治療が行われていたが，本患者はステロイド投与吸困難に対する治療はなされずに経過観察されていた．

量に依存して筋炎を生じる既往を有していたため，PSL

その後，DDS 投与開始後約 2ヶ月の間に労作時呼吸困，サル40 mg を中心にアミノフィリン（aminophylline）難および夜間の起座呼吸を呈するようになった．血液内ブタモール（salbutamol），酸素吸入およびモキシフロ

科定期受診時に胸部聴診上，両側全肺野に高調性連続性キサシン（moxiﬂoxacin：MFLX）にて気管支喘息発作ラ音を認め，呼吸器内科へ紹介．口蓋扁桃に軽度発赤をならびに呼吸器感染症の治療を開始した．治療開始後も認め，採血データにて白血球数および CRP 値が増加し呼吸困難が改善せず，第 2 病日に酸素投与量を 4 L/min

100

日呼吸誌

Fig. 23（1），2014

Clinical course.に増量したが，SpO2 は依然として 93％程度であった．

formoterol fumarate）水和物吸入剤にて治療を継続して第3病日には喘鳴が消失したためPSLを30 mg に減量し，おり，喘息発作は起きていない．症状が安定しているた

酸素吸入量を 3 L/min に減量した．その後も喘鳴は消め呼吸機能検査，気道可逆性試験，気道過敏性試験を行失していたが，呼吸困難，チアノーゼ，SpO2 値は改善うことを検討したが，喘息発作への不安感が強いためにしなかった．PSL の増量に伴い血小板が 11×10 /μl ま検査に対する同意が患者から得られず，現在までのとこで改善したため，第 6 病日に動脈血液ガスを CO オキシ

ろ呼吸機能検査は未施行である．

4

メーターを内蔵した自動動脈血ガス分析装置（バイエル840：バイエルメディカル株式会社製，東京）にて測定考察したところ，酸素 3 L/min 吸入下で PaO2 182.4 Torr，今回，我々は難治性 ITP の治療に用いた DDS が誘発

SpO2 92％との間に乖離を認めた（HbSaO2 97.9％であり，したメトヘモグロビン血症が，気管支喘息発作の治療に．その後も治療を継続したが，自覚症状の改13.4 g/dl）影響を及ぼした症例を経験した．

善が認められないため，第 9 病日に再び動脈血液ガスをITP とは，血小板膜蛋白に対する自己抗体が発現し，

測 定 し た と こ ろ， 酸 素 3 L/min 吸 入 下 で PaO2 110.5

血小板に結合する結果，主として脾臓における網内系細Torr，SaO2 97.6％であり，依然として SpO2 92％との間胞での血小板の破壊が亢進し，血小板減少をきたす自己．第 6 病日および第 9 病に乖離を認めた（Hb 14.1 g/dl）

免疫疾患である5）．成人 ITP の治療は，日の血中メトヘモグロビン値はそれぞれ 3.7％，4.0％であったが，DDS の内服によるメトヘモグロビンの増加

菌感染に関する検査を施行し，陽性例では除菌療法が推奨されている．除菌療法の効果のない場合やが PaO2 あるいは SaO2 と SpO2 の乖離の原因である可能

陰性患者では副腎皮質ステロイドによる治療が第一性を疑い，血液内科医師に相談のうえ，同日より DDS選択であり，第二選択としては脾摘である．難治例に対の内服を中止した．第 11 病日頃から呼吸困難や口唇チしては，トロンボポエチン（thrombopoietin）受動体作

アノーゼは消失し，第 14 病日には血中メトヘモグロビ

動 薬， リ ツ キ シ マ ブ（rituximab），アザチオプリン

ン値は 0.4％にまで改善し，酸素 3 L/min 吸入下で PaO2（azathioprine），cyclosporin，シクロホスファミド（cy-は 105.0 Torr，SaO2 は 97.8％となり，SpO2 98％との乖clophosphamide）などの免疫抑制剤6），vincristine，da-．その後，第 17 病日に酸離は消失した（Hb 13.2 g/dl）

nazol，DDS などが試みられている6）．ただし，DDS の素吸入を中止し PSL を徐々に減量したが症状の再発はITPへの使用は我が国においては保険適応外であるので，認められず，第 22 病日に退院した．

投与にあたっては注意が必要であると考える．

テオフィリン（theophylline）製剤，退院後は PSL 5 mg，

DDS は 1946 年頃からハンセン病などの難治性皮膚疾ブデソニド/ホルモテロールフマル酸塩（budesonide/患の治療に用いられ，その後 1990 年代から ITP に対し

気管支喘息発作を契機に診断された DDS 誘発性メトヘモグロビン血症の 1 例

101ても一定の効果があるとの報告が散見されている7）．

投与と気管支喘息発症の関連性を報告した文献は認めら

DDS は投与後，ヒドロキシルアミンとしてその約 50％れず，現時点においては DDS と気管支喘息に直接的なが尿中に排泄されるが，大部分はグルクロン酸抱合を受関連性はないと考えた．また，ITP についても同様に，けてから尿中に排泄され，未変化体のまま尿中に排泄さ気管支喘息発症との直接的関連性はないと考えた．

れるものは投与量の約 2〜7％程度と報告されている ．

SpO2 を測定するパルスオキシメーターのダイオード

ヒドロキシルアミンはそれ以外にも，そのまま血流に入からは 660 nm の赤色光（red：R）と 940 nm の赤外光り末梢に到達するもの，ただちに赤血球に捕捉されてメ（infrared：IR）が交互に出ており，還元型ヘモグロビ

トヘモグロビン血症を引き起こすもの，溶血性貧血に関ン（Hb）は 660 nm 付近の光をよく吸収し，940 nm 付与するものなどがあると報告されている が，これら血近では還元型ヘモグロビンよりも酸化ヘモグロビン

液障害の発生頻度は添付文書上では，0.1％未満とされ（HbO2）が多く吸光する．660 nm での吸光と 940 nm のている．DDS の有害作用は，本症例のようなメトヘモ吸光の比，すなわち R/IR は SpO2 と負の直線的相間関グロビン血症のほか，無顆粒球症，白血球減少症，溶血係を有しており，R/IR の値から SpO2 が計算される．

性貧血，血小板減少，巨赤芽球性貧血などの種々の血液メトヘモグロビンは 660 nm と 940 nm の両方でほぼ等障害8）9），DDS 症候群8）9），皮膚粘膜眼症候群9）などが報告

しい吸光を有するため，メトヘモグロビンが存在するとされているが，DDS の投与量が 200 mg/日を超えたとR/IR は増加し，SpO2 は低下することになる．これに対8）8）きに生じやすいといわれている ．
8）

ヘモグロビンは元来 2 価の鉄を内包するが，DDS のし，CO オキシメーターではパルスオキシメーターより多くの波長の吸光度を計測することができ，COHb やような酸化作用を有する薬物によって鉄が 3 価のメトヘMetHb を含めての測定が可能である．CO オキシメー

モグロビンになる．メトヘモグロビンには酸素運搬能が［HbO2］/（［Hb］＋［HbO2］＋［COHb］
ターによる SaO2 はなく，赤褐色の色調を呈する．健常人でも生成されてい＋［MetHb］）を反映したものである．このため，血中るが，赤血球中の還元酵素で常に還元されており，ヘモにメトヘモグロビンが存在すると，還元型ヘモグロビングロビン総量の 1％程度しか存在しないとされている10）．と酸化型ヘモグロビンの割合に応じて SpO2 は低下し，メトヘモグロビンが増加した状態，すなわちメトヘモグ

CO オキシメーターで測定した SaO2 と乖離することとロビン血症においてもメトヘモグロビンが全ヘモグロビなる12）．

ンの 10％未満では無症状であり，10〜25％（1.5 g/dl 以

また，メトヘモグロビンは鉄が 2 価から 3 価に酸化さ上）ではチアノーゼ，35〜40％では呼吸困難，60％ではれることで酸素結合能を失いながらも，アロステリック

傾眠，70％以上では，致死的であるといわれている10）11）．

効果により残りのヘムが酸素を解離するのを妨げるため，メトヘモグロビン血症の治療としては，自覚症状のな

酸素解離曲線は左方偏移をきたし，末梢組織での酸素供い場合には原因薬剤の投与の中止のみでよいとされるが，給が阻害される．

自覚症状がある場合やメトヘモグロビン濃度が急激に増

今回，我々は DDS によってメトヘモグロビン血症を加している場合はメチレンブルー，アスコルビン酸などきたした 1 例を経験した．特に気管支喘息などの基礎疾の還元剤が使用され，重症例では，血漿交換，血液透析患がある症例では，血中メトヘモグロビン濃度が 10％も行われる12）〜14）．

以下であっても臨床症状に影響を及ぼす可能性があると本症例では，DDS 内服量は 200 mg/日以下であり血考えられ，臨床症状と酸素飽和度に乖離がみられる場合中メトヘモグロビン量も 4.0％（0.5 g/dl）程度であった．には，薬剤性メトヘモグロビン血症が合併している可能

しかし，呼吸困難を自覚し，PaO2 および SaO2 と SpO2性も考慮する必要があると考える．

間に乖離も認められていた．呼吸困難に関しては夜間を中心に，DDS 内服開始約 1ヶ月前からすでに自覚しており，未治療のまま軽症持続型相当の気管支喘息が著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

DDS 投与開始前から合併していたと考えられた．本症

引用文献

例ではメトヘモグロビンの量が少なかったことからメチレンブルーの投与は行わなかったが，DDS の投薬中止
にて血中メトヘモグロビン値と呼吸困難はすみやかに改善した．このため，DDS は今回の呼吸困難の主たる原因ではないが，呼吸器症状の治療経過に影響を及ぼしていたと考えた．
また，PubMed にて国内外の文献を検索したが DDS

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102

日呼吸誌

3（1），20143）久保田勝，他．パルスオキシメーターによって経過

thrombocytopenic purpura in children and adults―

観察することができた急性アニリン中毒の 1 例．日

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胸疾患会誌 1993; 31: 886‑9.

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りメトヘモグロビン血症を発症した極低出生体重児

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Derma 2008; 140: 83‑7.
10）渋谷

患情報．http://www.nanbyou.or.jp/entry/157
6）厚生労働省難治性疾患克服研究事業 血液凝固異常

温．メトヘモグロビン血症．血液・腫瘍性疾患 -7．小児内科 2003; 35（増刊号）: 1143‑6.
11）臼杵憲祐，他．抗菌薬による副作用症に関する調査研究：ITP 治療の参照ガイド作成委
員会．成人特発性血小板減少性紫斑病治療の参照ガ

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Abstract

A case of diaphenylsulfone-induced methemoglobinemia concurred with bronchial asthma
Maiko Asakuma a,d, Masanori Yokoba b,d, Ken Katono c,d, Akira Takakura c,d,Masato Katagiri b,d and Noriyuki Masuda c,dKitasato University Graduate School of Medical Sciences
Clinical Physiology Laboratory, School of Allied Health Sciences, Kitasato Universityc
Department of Respiratory Medicine, School of Medicine, Kitasato UniversitydRespiratory Medicine, Kitasato University Hospitalab

A 50-year-old woman had her first episode of idiopathic thrombocytopenic purpura（ITP）at the age of 19.
She was first treated with prednisolone（PSL）; however, it was found to be ineffective. She was then treatedwith vincristine, immunoglobulin preparations, danazol, cyclosporine, and splenectomy for refractory ITP. Lastly,
she was administered PSL and diaphenylsulfone（DDS）. She had felt dyspnea at night, about one month before
beginning to take DDS. Approximately 2 months after beginning to take DDS, she complained of dyspnea, orthopnea, and wheezing and was admitted to our hospital with a diagnosis of bronchial asthma. Oxygen therapy
and PSL, aminophylline, and salbutamol inhalation were administered to the patient, but she still complained ofdyspnea, and cyanosis and oxygen desaturation on the SpO2 profile were observed. After her platelet count had
increased to sufficient levels, a blood gas analysis was performed. It revealed a difference between SpO2（92％; O2
at 3 L/min）and SaO2（97.6％）or PaO2（110.5 Torr）with 4.0％ of methemoglobinemia. We decided to discontinue
DDS. Her symptoms and the difference between SpO2 and SaO2 improved immediately. Moreover, the methemoglobin level in the blood was reduced to a normal level. Respiratory physicians must be made aware that DDS
can induce methemoglobinemia.