モダンメディア 52 巻 10 号 2006［話題の感染症］ 299

話題の感染症

レプトスピラ症の最新の知見
Current knowledge of Leptospira and leptospirosis
こ

いずみ

のぶ

お

わた

なべ

はる

お

小 泉 信 夫 1）： 渡 辺 治 雄 2）
Nobuo KOIZUMIHaruo WATANABEに免疫学的性状により 250 以上の血清型に分類され1）

要 旨ている（表 1） 。
レプトスピラは、通常長さ 6 〜 20μm、直径 0.1

レプトスピラ症は、病原性レプトスピラによってμm のらせん状の細菌で、両端あるいはその一端が引き起こされる人獣共通感染症である。病原性レプ

フック状に曲がっているのが他のスピロヘータには

トスピラは、げっ歯類を中心とした多くの哺乳動物ない特徴となっている。レプトスピラ細胞は、細胞の腎臓に定着し、尿中へと排出される。ヒトは、こ

質膜、細胞壁、それらを被う外膜からなり、両端かの尿との直接的な接触あるいは尿に汚染された水やら 1 本ずつ中心に向かって走る鞭毛をペリプラズム

土壌との接触により感染する。

空間にもっている 。

1）

レプトスピラ症の患者数は、近年著しく減少した

レプトスピラは、炭素数 15 以上の長鎖脂肪酸をが、現在でも散発的な発生は全国的に起きており、エネルギー源かつ炭素源として利用し、そのほかビ

特に沖縄県では散発、集発事例が他の地域に比べてタミン B1, B12 を必須栄養素とする。そのためレプ多く報告されている。レプトスピラへの感染は、保トスピラの培養にはコルトフ培地や EMJH 培地な菌動物の尿との接触の機会が多い場所、すなわち農ど特別な培地が用いられる。しかしながら、ビタミ作業や下水道での作業などを介して起こり、沖縄県
では他に河川でのレジャーや労働により集団発生が起きている。またレプトスピラ症は、全世界的に発生のみられる感染症であり、特に東南アジアや中南米などの亜熱帯、熱帯地域では多くの患者発生が報告されている。また最近は東南アジアからの輸入感染例も報告されている。

Ⅰ. 病原体レプトスピラ属細菌（Leptospira）は、スピロヘー
タ目レプトスピラ科レプトスピラ属に属するグラム陰性細菌で（写真 1）、病原性レプトスピラ L. interrogans sensu lato と非病原性レプトスピラ L. biflexa
1）sensu lato に大別される 。レプトスピラは、現在、種名のついた 13 種とまだ分類が確定していない 4

写真 1 Leptospira interrogans の電子顕微鏡写真（国立感染症研究所，細菌第一部）

2 〜 4）

つの遺伝種（genomospecies）からなり
1）国立感染症研究所 細菌第一部
2）国立感染症研究所 副所長
0162 - 8640 東京都新宿区戸山 1 - 23 - 1、さら1）Department of Bacteriology, National Institute of Infectious Diseases2）Deputy of Director General, National Institute of Infectious Diseases(1-23-1 Toyama, Shinjuku-ku, Tokyo)

（1）

300

表1

レプトスピラの種と国内にみられる血清型

種名

病原性

L. alexanderi
L. biflexa
L. borgpetersenii
L. broomii
L. fainei
L. inadai
L. interrogans

＋
−
＋
＋
±
±
＋

L. kirschneri
L. meyeri
L. noguchii
L. santarosai
L. weilii
L. wolbachii

＋
−
＋
＋
＋
−

日本でみられる血清型

Castellonis, Javanica, Poi, a）

Australis, Autumnalis, Bataviae, Canicola,
Copenhageni, Hebdomadis, Icterohaemorrhagiae,
Kremastos,（Pomona）, Pyrogenes, Rachmati, a）
Grippotyphosaa）これら以外にも未同定の血清型が存在する．

ン B12 を含まない培地でもレプトスピラは生育で5）きるとの報告もある 。またレプトスピラは、微好気もしくは好気的な環境で生育するスピロヘータ

沖縄 53

で、中性あるいは弱アルカリ性の淡水中、湿った土
1）

本島 34

壌中で長期間生存することができる 。
八重山 19

Ⅱ. 疫 学富山 1

1. レプトスピラ症の現状

千葉 2
鳥取 1

2003 年 11 月の感染症法改正以前には、レプトス
ピラ症は届け出対象疾病となっていなかったため、

大阪 1
東京 4

長崎 3

患者発生状況は正確には把握されていないが、人口

静岡 2

動態統計によると、1970 年代前半までは毎年 50 〜

神奈川 4

徳島 1
愛媛 1

250 名の死亡者が報告されていた。しかしながらそ宮崎 3の後は、農作業の機械化や水田の乾田化、流行地で鹿児島 1のワクチン接種、衛生環境の向上により死亡者数は不明（九州）1

著しく減少した。しかしながら、現在でも散発的な

図1

発生は全国的に起きており、特に沖縄県では他の地

1999 〜 2003 年 10 月までは感染研細菌第一部で把握している事例．それ以降は感染症法の 4 類に指定され，全数届出疾患となった．
一部情報提供；千葉科学大学 増澤俊幸先生，沖縄県衛生環境研究所 中村正治先生

域に比べて多くの患者が報告されている（図 1）。
また沖縄県では、河川でのレジャーや労働を介して集団発生も報告されている

6, 7）。最近では国内例だ

国内のレプトスピラ症患者発生地（1999 〜 2005）

けではなく、東南アジアからの輸入感染事例も報告されている（表 2）。

らの地域では、大雨とそれに続く洪水の後に、大規2）

模なレプトスピラ症の発生が起きている 。

日本国内での患者数が減少する一方で、レプトス
ピラ症は全世界的に発生の見られる感染症であり、特にアジア（インドや中国）や東南アジア、中南米

2. 保菌動物と感染原因
病原性レプトスピラは、ほとんどのすべての哺乳などの熱帯地域で多くの患者が発生している。これ

（2）

301

表2

レプトスピラ症の輸入感染例

年

推定感染地

推定感染原因推定感染血清群 a）

1995
2000
2001
2002
2004
2005
2006

タイ
マレーシア（ボルネオ島）
マレーシア（ボルネオ島）
マレーシア
インドネシア（バリ島）
マレーシア（ボルネオ島）
マレーシア（ボルネオ島）

河川での水泳河川での水泳河川での水泳河川での水泳不明
ジャングルでのトレッキング
河川でのラフティング

PomonaHebdomadis
Hebdomadis
Bataviae
Sejroe
未同定
Poia）2005 の症例は菌分離．それ以外は血清診断の結果に基づく推定

表3

これまでにレプトスピラが検出された動物とその血清型 a, b）
血清型

動物
ドブネズミ

c）

Copenhageni
GrippotyphosaIcterohaemorrhagiae
Javanica
Pyrogenes
Copenhageni
Icterohaemorrhagiae
Javanica
Pyrogenes

クマネズミ

アカネズミ

Autumnalis
Canicola

ハツカネズミ（含オキナワ，
ヨナグニハツカネズミ）

Castellonis
Hebdomadis
Javanica
Pyrogenes

エゾヤチネズミ

Poi

血清型

動物
ハタネズミ

Copenhageni
Hebdomadis
Icterohaemorrhagiae

ジャコウネズミ

Javanica

マングース

Hebdomadis
Rachmati

ウシ

Australis
Autumnalis
Hebdomadis
Kremastos

イヌ

Australis
Canicola
Icterohaemorrhagiae
Copenhageni

ネコ

Canicola
Javanica

アライグマ

Hebdomadis
Icterohaemorrhagiaea）文献 8, 9, 10, 34）b）これら以外の動物でもレプトスピラが検出されている（ブタ；分離・未同定，イノシシ・シカ；DNA 検出）c）これらの血清型以外にも，未同定の血清型レプトスピラが分離されている

11）

動物に感染することができると考えられており、感

スピラに感染し発症した 。さらにこの業者が扱っ

染後多くの動物がレプトスピラを腎臓に保菌し、尿ていたその他の輸入動物もレプトスピラを保菌して1）中に排出する保菌動物となる 。環境中での自然宿

いたことも明らかとなった。

主はげっ歯類（ネズミ類）などの野生動物である。

一方、沖縄県での集団発生や東南アジアからの輸表 3 にこれまで国内でレプトスピラが検出された動入感染例では、現地の河川での水泳などのレジャー物をあげる。ヒトは、この保菌動物の尿で汚染されあるいは労働が感染原因となっている。また河川やた水や土壌との接触、あるいは尿との直接的な接触

湖でのトライアスロンなどのウォータースポーツによにより、経皮的または経口的に感染する。したがっる大規模な集団発生も海外で報告されているて、レプトスピラ症の感染原因としては、保菌動物

海外では洪水の後にレプトスピラ症の大発生が起きの尿で汚染された環境での労働、農作業や下水でのているが、国内でも昨年宮崎県で台風とそれに伴う作業、動物の尿や血液に直接触れる可能性のある屠

洪水の後にレプトスピラ症患者が発生した。国内に殺場施設および食肉処理場での作業、家畜の飼育なおいても台風、洪水後のレプトスピラ症の発生に注どがあげられる。昨年、動物の輸入業者の従業員が、意する必要がある。

アメリカから輸入したアメリカモモンガからレプト（3）

12, 13）。

302

は乳量低下や無乳がみられることがある。血清型
Hardjo の慢性感染の場合は多くが無症状であるが、Ⅲ. 臨床症状

不妊や生殖障害が起こることがある。
1. ヒト

ブタでも妊娠中に感染が起こった場合には流産や

2, 14）

死産が起こることがある。またブタの場合、尿中へのレプトスピラの排菌量が多く、その期間も 1 年ほレプトスピラ症は急性熱性疾患で、感冒様の軽症型から、黄疸、出血、腎不全を伴う重症型までそのど続くことがある。

臨床症状は多彩である（表 4）。通常 5 〜 14 日の潜

イヌのレプトスピラ症は血清型 Canicola による伏期の後に、38 〜 40 ℃の発熱、悪寒、頭痛、筋痛、

Stuttgart disease と呼ばれる嘔吐、脱水、虚脱など

結膜充血などの初期症状をもって発病する。その後、がみられ、死亡率も高い急性型、腎炎症状を主とし重症型のワイル病の場合では、5 〜 8 病日目に黄疸、た亜急性型および、血清型 Icterohaemorrhagiae に出血などが現れはじめ、第 2 病週にその症状が強ま

よる発症後数時間から 2、3 日で高い致死率が認める。レプトスピラ症の臨床診断は、特異的な臨床症られる超急性型がある。また回復後も慢性の腎不全

状のない軽症型では非常に難しい。診断にあたってが残ることが多く、その場合には長期間レプトスピ

は、初期症状とともに、レプトスピラの保菌の可能

ラを尿中に排菌する。

性のある動物や病原体に汚染された可能性のある水

そのほか、ウマでは感染後に月盲と呼ばれる間欠や土壌との接触機会の有無や、流行地への旅行など性眼炎や虹彩毛様体炎の合併症を起こしたり、ヒツの疫学的背景といった知見も重要である。

ジやヤギなどでも感染例の報告がある。

2. 動物

1, 15）

Ⅳ. 検査法ウシの急性感染では、発熱、溶血性貧血、血色素
尿症、黄疸などの症状が現れる。妊娠しているウシ

レプトスピラ症の確定診断は、病原体の分離あるが感染した場合には流産や死産、また乳牛の場合にいはペア血清を用いた顕微鏡下凝集試験（MAT）
によって行われる。なお、レプトスピラ症の検査は、

表4

レプトスピラ症の臨床症状

国立感染症研究所、細菌第一部で受け付けている。

症状・徴候

重症型
（ワイル病）

軽症型（犬型レプトスピラ症）

発熱
全身倦怠
蛋白尿
食欲不振
頭痛
黄疸
筋痛
出血
腱反射消失
悪心
便秘
結膜充血
嘔吐
腹痛
肝腫脹
鼓腸
意識障害
リンパ節腫脹
咳嗽
しゃっくり
下痢
痙攣

100%
100
95.0
95.0
94.2
93.7
92.5
71.7
71.7
70.0
67.0
61.6
60.8
47.9
47.1
35.0
30.0
25.0
21.3
14.5
11.2
5.8

100%
100

a. 顕微鏡法2）

感染初期には、暗視野顕微鏡（倍率 100 倍）によって血液や尿から直接レプトスピラが観察される

90.5
97.6
2.4
90.5
7.1
26.2
21.4
61.9

場合があり、早期診断に有用である。しかしながら、感度が低く、またひも状になったフィブリンや他のタンパク質をレプトスピラと見誤ることがある。そのため、顕微鏡法はその結果にかかわらず、菌の分離、血清診断法によって追試する必要がある。
b. 培養法

11.9
0
33.3

2, 16）

病原体の分離には、抗菌薬投与以前の発熱期の血液、髄液あるいは尿が用いられる。血液からの分離
は、血液 1, 2 滴を 5 mL のコルトフ培地あるいは

33.3
28.6

EMJH 培地に接種する。しかしながら、レプトスピ
ラ分離培地は病院に常備されていないことが多く、

2.4

その場合は、ヘパリンを用いて採血し常温で検査機関に送付する。髄液の場合は、0.5 mL を 5 mL の培データ提供：小林讓愛媛大学名誉教授

（4）

303

地に接種する。尿からの分離の場合は、発熱期と第が、軽、中度の場合にはドキシサイクリンの服用が2 病週のものが検体となる。尿 1 滴を 5 mL の培地に勧められている接種する。あるいは検体採取後速やかに弱アルカリ

血圧低下、腎不全などに対しては、適切な対症療法

性（pH7.0-7.4）とするか、遠心分離（1,600×g、30を行う。

13, 18）。また重症患者にみられる脱水、分あるいは 10,000×g、1 分）により菌を沈澱し、培地に接種する。培地にすぐに接種できない場合は、

Ⅵ. 予 防遠心分離後の沈渣を PBS に懸濁し、常温で送付する。尿培養の場合、他の細菌の混入を避けるために環境からのレプトスピラの感染経路を遮断するた

100μg/mL の 5 -フルオロウラシルを加える場合もあ

めに、保菌動物となり得るネズミ、野犬などのコンる。培養は 30 ℃で 3 カ月間行い、暗視野顕微鏡でトロールや衛生環境の改善を行う。また動物の飼育観察を行う。

環境にも注意し、ネズミの尿による餌や水の汚染を防ぐ。

c. 血清診断法

レプトスピラは熱（50 ℃ 10 分で死滅。ただし血1）顕微鏡下凝集試験（Microscopic Agglutination

液中では 30 分）、乾燥、酸（pH6.8 以下）に弱く、

16）

Test : MAT）

次亜塩素酸ナトリウム溶液、ヨード剤、逆性石鹸な

確定診断のためには、ペア血清（発症直後と、発どで消毒できる。

症後 10 日から 2 週間程度の血清）を用いた MAT が

職業上、レプトスピラに感染している可能性のあ必要である。MAT は、血清とレプトスピラ生菌をる動物と接触する場合は、尿や血液のエアロゾル、

混合し、菌の凝集を暗視野顕微鏡下で観察を行う。

スプラッシュに直接触れないことが重要である。そMAT は特異性が高く、血清型あるいは血清群特異のためにも、作業中の防護ゴーグル、ゴム手袋、的な抗体を検出する方法である。

ディスポーザブル服の着用、作業中の喫煙、飲食は

2）その他の血清診断法

2, 16）

しないこと、作業後には石鹸、温水での手洗いを行
19）

確定診断には MAT による試験が必要であるが、うことが肝要である 。なお、前述の動物輸入業者

生菌が必要なこと、特異性が高いために試験に用いの事例では、作業者は素手で動物の世話を行っていた血清型（血清群）以外に対する抗体は検出できな

た 。

11）

い可能性があること、またペア血清を用いるために

現在日本では、ヒト用に血清型 Australis, Autum-

結果が出るまでの時間がかかることから、それを補nalis, Copenhageni, Hebdomadis の 4 血清型の不活

うためのレプトスピラ属特異的抗体検出および早期化全菌体ワクチン「ワイル病秋やみ混合ワクチン」

診断のための IgM 抗体を検出する血清診断法が開が製造されている 。しかし、レプトスピラに対す発されている。IgM-ELISA や Dipsticks などのキッる免疫は血清型に特異的であり、ワクチンに含まれトがある。

ていない血清型の感染に対する予防効果はない。ま20）

た化学的予防（chemoprophylaxis）として、ドキシ

d. PCR

21）

サイクリンの効果が報告されているが 、長期の服用は勧められていない。

抗菌薬投与以前の発熱期の血液、髄液あるいは尿（尿の場合は第 2 病週のものも）から、PCR により
レプトスピラ DNA の検出を行う

17, 2）。

Ⅶ. レプトスピラ症研究における今後の課題

Ⅴ. 治 療1. レプトスピラの病原性メカニズムの解明

国内では小林らの研究により、ストレプトマイシ

レプトスピラが引き起こす多彩な臨床症状についンがレプトスピラに対して殺菌作用が強く、特に早ては詳細に記述されてきたが、レプトスピラの病原14）期使用によって著効を示すとされている 。一方海性のメカニズムについては、ヘモリシンなど病原因

外では、重度の症状の場合はペニシリンによる治療

子の一部が同定されてきたにすぎず、ほとんど明ら

（5）

304

かになっていない。その大きな理由として、レプト

替わる、多くの血清型のレプトスピラ感染に有効

スピラでは遺伝学的方法の欠如により、腸内細菌なな新たなワクチンの開発が今後の大きな研究課題

どで行われている遺伝子破壊とその遺伝子の相補実となっている 。これまでにレプトスピラの感染防験を行うことができないことがあげられる。2000

御抗原として、LipL41＋OmpL1（これら 2 種類の抗年に非病原性レプトスピラである L. biflexa で、複原は同時に免疫した場合のみ感染防御効果が得られ製可能なベクターを用いた形質転換が行えることがる） 、Hap1/LipL32

31）

33）

22）

34, 35）、Lig タンパク質36, 37）が同定報告され 、その後遺伝子交換（allelic exchange）

されている。これらのタンパク質の抗原性あるいはによる遺伝子破壊も行うことができるようになった

その遺伝子は、病原性レプトスピラの多くの血清型が23 〜 27）、病原性レプトスピラに同様な手法を適用で保存されていることが明らかになっている

36, 38, 39,

40）。また非病原性レプトスピラ L. biflexa の LPS 画分することは現在でもできていない。
ところで病原性レプトスピラ L. interrogans の 2

は、さまざまな病原性レプトスピラの抗血清と反応

種類の血清型 Lai および Copenhageni の全ゲノム配し、病原性レプトスピラに対して感染防御効果があ

列が最近決定された

28, 29）。他の微生物との相同性検ることが示された

41, 42）。

索から、病原性にかかわると推定される遺伝子が同ところで、これまでに多くの微生物の全ゲノム配定されたものの、レプトスピラの遺伝子の約 41%

列が決定されてきたが、そのゲノム配列をもとにし（Lai）および約 31%（Copenhageni）は、他の微生

た新たなワクチンデザインのストラテジー reverse

物のタンパク質と有意な相同性を示さない、レプト

vaccinology が確立された 。reverse vaccinology

スピラに特徴的な機能未知のタンパク質をコードしは、ワクチンとして望ましい特徴、例えばシグナル

43）

5, 29）。これら遺伝子産配列や膜貫通ドメイン、リポタンパク質シグナル配物の機能解析を行うためにも、病原性レプトスピラ列を持つ遺伝子をコンピュータ解析により同定し、の突然変異体の作出法の開発が必須であるが、最近その遺伝子産物がワクチン抗原として機能するかを

mariner トランスポゾンを用いたランダム挿入変異

探索する手法で 、この手法はすでにいくつかの細法を病原性レプトスピラで行うことができたとの報

菌にも応用され、新規のワクチン候補が同定されてていることが明らかとなった

43）

30）

44）

告がなされた 。この実験に用いたレプトスピラがきている 。前述のようにレプトスピラでも 2 血清型

毒力を保持しているかは不明であり、毒力株でもの全ゲノム配列が明らかになっているがmariner が機能するかを追試する必要があるが、今reverse vaccinology の手法を用いて、レプトスピラ

後、大規模な変異体解析による病原性メカニズムの症患者血清と反応する新規の抗原が同定された（感解析が行われることが期待される。

染防御抗原として機能するかは現時点では不明） 。

28, 29）、最近

45）

一方レプトスピラ感染に対する防御機構に関し

2. ワクチンて、これまでレプトスピラ感染に対する免疫は液性

レプトスピラ症に対するワクチンの予防効果は、
31）

免疫が主体であると考えられていたが、レプトスピ

病原体の発見直後から明らかとなっている 。前述

ラ感染防御における細胞性免疫の重要性がウシでののように日本を含むいくつかの国では、不活化全研究で明らかとなった 。不活化全菌体ワクチンの菌体ワクチンが製造されているが、その効果はレ免疫により Th1 免疫が確立されることで、ウシでプトスピラの血清型に特異的であり、このことははレプトスピラ慢性感染（レプトスピラの腎臓へのすなわち、ワクチン接種を行ってもそのワクチン

定着）が阻止されることが明らかとなった 。またに含まれていない血清型レプトスピラの感染に対ヒトでも、レプトスピラ症患者ではγδ T 細胞の顕しては防御効果がないことを意味する。実際、そ著な増加が認められているが、感染防御における役の地域で流行している血清型とは異なる血清型か割は今のところ不明である 。

46）

46）

47）

らなるワクチンを導入して効果が得られなかった
32）

例が報告されている 。病原性レプトスピラには

今後レプトスピラの分子遺伝学の発展とともに、230 以上もの血清型が存在し、また流行血清型は地レプトスピラの病原因子や病原メカニズムが明らか

域によって異なっているため、現行のワクチンににされること、また細胞性免疫の役割などのレプト

（6）

305

leptospirosis in Missouri in humans exposed to infected

スピラ感染に対する防御機構のさらなる理解が進む

swine. J. Am. Vet. Med. Assoc. 216 : 676-682, 2000.

ことにより、より効果的な新規のレプトスピラワク

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