174日呼吸誌●症

9（3），2020

例

肺扁平上皮癌に対しニボルマブ投与中に結核性心膜炎を発症した 1 例
小川尚彦

磯野泰輔

西辻雅

西耕一

谷まゆ子

要旨：症例は 69 歳，女性．肺扁平上皮癌（cT4N3M1a，Stage ⅣA）に対する 2 次治療としてニボルマブ（nivolumab）を開始した．Partial response を得て，12 ヶ月間継続した後，心嚢水の増加を認めた．心嚢ドレナージの結果，心嚢水より悪性細胞は検出されず，結核菌培養陽性が判明し結核性心膜炎と診断した．ニボルマブ投与は中止し抗結核化学療法を開始したところ経過良好であり，治療効果としては partial responseを維持している．免疫チェックポイント阻害薬投与中に心嚢水の増加を認めた際には結核性心膜炎の発症も念頭に精査を進める必要がある．
キーワード：ニボルマブ，免疫チェックポイント阻害薬，肺扁平上皮癌，結核性心膜炎
Nivolumab, Immune checkpoint inhibitor (ICI), Lung squamous cell carcinoma,
Tuberculous pericarditis

緒言

生活歴：15 本/日×40 年間（20〜60 歳）．
現病歴：20XX−1 年 10 月に湿性咳嗽を主訴に当院へ

進行非小細胞肺癌に対する化学療法において，ニボル紹介となり，胸部 CT（図 1A）にて右上葉肺門部腫瘤とマブ（nivolumab）を含む免疫チェックポイント阻害薬

それに伴う上葉無気肺，右下葉 S6 に 22.7 mmの結節影，右（immune checkpoint inhibitor：ICI）による治療の有効

縦隔および両側鎖骨上窩リンパ節の腫大を認めた．右上性が確立している ．その有害事象として肺障害，皮膚葉肺門部腫瘤に対して経気管支肺生検を施行し，右上葉障害，大腸炎，内分泌障害など，従来の化学療法と異な肺扁平上皮癌（cT4N3M1a，PUL，Stage ⅣA）と診断した．

る免疫関連有害事象（immune-related adverse event：

20XX−1 年 10 月より1 次治療としてカルボプラチン（car-irAE）が多数報告されているが，近年，活動性結核の発boplatin），テガフール・ギメラシル・オテラシル（tegafur-症例が複数報告されたため2）〜8），2019 年 6 月に厚生労働gimeracil-oteracil）による化学療法を開始したが 20XX年

省より注意喚起がなされた．

1 月に progressive diseaseとなった．2 次治療としてニボ

1）

今回我々は，肺扁平上皮癌に対してニボルマブを投与ルマブ（3 mg/kg，2 週ごと）を開始したところ速やかに中に結核性心膜炎を発症したため，ニボルマブの休薬と原発巣，転移巣は縮小し CYFRA の低下を認めたが，3抗結核化学療法を施行したところ，結核性心膜炎の再発コース終了後に右大量胸水を認めた．癌性胸膜炎の発症を認めず，抗腫瘍効果も持続している症例を経験したのや結核性胸膜炎など，頻度の高い胸膜炎の原因疾患を鑑で報告する．

別に挙げ，胸腔穿刺を施行したところ黄色の滲出性胸水症

例

患者：69 歳，女性．

AB

主訴：労作時呼吸困難．
既往歴：慢性閉塞性肺疾患．結核の既往なし．

連絡先：西 耕一
〒 920‒8530 石川県金沢市鞍月東 2‒1
石川県立中央病院呼吸器内科（E-mail: nishikoichi928@gmail.com）（Received 7 Oct 2019/Accepted 23 Jan 2020）

図 1 胸部 CT．（A）ニボルマブ投与開始前，（B）ニボ
ルマブ 25 コース投与後．右下葉の結節影は投与開始前と比べ，25 コース投与後も partial response を維持している（矢印）．

ICI 投与中に結核性心膜炎を発症した非小細胞肺癌

表1
血液学WBC
7,840 /µL
Neu62.7 ％Eos1.1 ％Baso0.4 ％Lym29.3 ％Mono
6.5 ％Hb
11.1 g/dL
Ht
41.2 ％
Plt
35.8×104 /µL

175

来院時血液検査および心嚢水検査所見

生化学
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTP
TPAlb
BUN
Cre
Na
K
Cl
CRP

腫瘍マーカーCEA
CYFRA

16 U/L7 U/L
179 U/L
267 U/L
18 U/L
8 g/dL
4.3 g/dL
11.8 mg/dL
0.36 mg/dL
139 mmol/L
3.6 mmol/L
102 mmol/L
2.51 mg/dL

を 600 mL排液した．胸水検査では ADAが 78.2 IU/Lと高心嚢水Appearance bloody
pH
TPLDH
ADA
CEA
培養

3.7 ng/mL
1.5 ng/mL

7.2
5.3 g/dL
669 U/L
49.4 IU/L
2 ng/mLAB値を認め，細胞分画はリンパ球優位で，細胞診では悪性細胞を認めなかった．抗酸菌塗抹検査・培養検査は陰性，結核菌 PCR 陰性であったが，インターフェロン- γ 遊離試験（interferon-gamma release assay：IGRA）を施行したところ陽性であり，結核性胸膜炎の可能性が高いと考えた．さらに胸水が増加するならば胸腔鏡検査や抗結核化学療法を行う予定でニボルマブを継続したところ，胸水は減少したため経過観察とした．その後，原発巣・

図 2 来院時画像所見．（A）心臓超音波検査．全周性に心嚢水貯留を認めた．（B）PET-CT．心嚢水貯留を認めたが，心膜に FDG 集積は認めなかった．

転移巣ともに縮小を認め 10 ヶ月間 partial response を維持していたが，23 コース頃から労作時呼吸困難が出現し25 コース投与後（図 1B）の 20XX＋1 年 1 月に 18F-ﬂuoro-性心膜炎による progressive disease と判断し，20XX＋1

deoxyglucose positron emission tomography（FDG-年 2 月より3 次治療としてドセタキセル（docetaxel，60 mg/PET）-CT にて心嚢水貯留を認めた（図 2B）ため，ニボm2）を開始した．その後心嚢水より結核菌が培養されたルマブを中止し精査を行った．

ため結核性心膜炎と診断した．ドセタキセル投与は中止

来院時現症：身長 152.6 cm，体重 50.1 kg，意識清明，体し，抗結核化学療法としてリファンピシン（rifampicin：

温 36.3℃，血圧134/86 mmHg，脈拍107回/分，経皮的動脈RFP），イソニアジド（isoniazid：INH），ピラジナミド

血酸素飽和度 96％．Eastern Cooperative Oncology Group（pyrazinamide：PZA），エタンブトール（ethambutol：performance status 1．頸部リンパ節触知せず．呼吸音EB）による 4 剤治療を開始したところ結核性心膜炎の再左右差なし，心雑音聴取せず．下腿浮腫なし．

発は認めていない．抗結核薬の感受性は良好であり，6 ヶ来院時検査所見（表 1，図 2）：血液検査では血色素量が月で治療終了した．以後，肺癌に対する化学療法は行わ

11.1 g/dLと軽度貧血を認め，CRPが 2.51 mg/dLと軽度上ず無治療で経過観察中であるが，14 ヶ月経過後も腫瘍の昇を認めた．腫瘍マーカーは，CEAが 3.7 ng/mLで正常範増悪を認めていない．

囲内であった．心臓超音波検査では全周性に心嚢水貯留考を認めた（図 2A）が，左室駆出率は 64.1％と低下は認めなかった．

察

本症例はⅣ期非小細胞肺癌に対する 2 次治療としてニ

臨床経過：循環器内科にて心嚢ドレナージを施行さボルマブを投与中に労作時呼吸困難を呈し，精査にて結れ，血性，漿液性の心嚢水 700 mLを排液した．心嚢水検

核性心膜炎と診断された．ニボルマブ投与を中止のうえ，査では悪性細胞は認めず，抗酸菌塗抹は陰性，結核菌抗結核化学療法を施行したところ，結核性心膜炎の治療

PCR 陰性であったが ADA は 49.4 IU/L と上昇を認めた

効果は良好であり，長期にわたり抗腫瘍効果を維持して（表 1）．ドレナージ開始翌日には排液がなくなり，ドレーいる 1 例である．

ンは抜去された．病理学的確証は得られなかったが，癌

近年，ICI の有害事象として，活動性結核の報告が散176

日呼吸誌

9（3），2020見される．Fujitaら，Jensenら，Takataらがそれぞれ非た，本症例のように ICI の投与中に心嚢水の増加を認め

小細胞肺癌患者に対してニボルマブを投与した後に肺結た場合には，結核性心膜炎の発症も念頭に精査を行うこ核を発症した症例を報告しており2）〜4），Powell は進行期とが必要と考えられる．

悪性黒色腫に対してニボルマブを使用し肺結核を発症した症例を報告している5）．ペムブロリズマブ（pembrolizumab）に関しては，Heらが進行期悪性黒色腫に対して著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

ペムブロリズマブを投与した後に肺結核の増悪をきたし引用文献た症例を報告し6），Leeらがホジキンリンパ腫に対してペムブロリズマブを投与中に肺結核の再燃をきたした症例を報告している7）．
我々が検索し得た範囲では，ICI を投与中に結核性心1）Brahmer J, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N
Engl J Med 2015; 373: 123‒35.

膜炎を発症した既報は 1 例のみであった．Chu らが 20172）Fujita K, et al. Anti-PD1 antibody treatment and

年にニボルマブ投与中に発症した結核性心膜炎を報告し

the development of acute pulmonary tuberculosis. J
Thorac Oncol 2016; 11: 2238‒40.ており，過去の結核治療歴があることから，ICI 投与に伴う結核菌の再活性化を疑われていた8）．我々の経験した症例では明らかな結核の既往歴はなかったが，肺癌治療開始前に IGRA は検査しておらず再活性化が起こったのか，新規に結核感染が起こったかは定かではない．
ICI 投与中に活動性結核を発症するメカニズムに関しては明らかになっていない．Picchi らは活動性結核を発症した既報 3 例と自験例 2 例をまとめて提示しており，これら 5 例においてはステロイド治療を要する irAEは認めなかったこと，そして ICI 投与開始から早期に活動性結核と診断されていることから，活動性結核を発症したメカニズムとしては結核菌の再活性化を強く示唆する，と報告している9）．我々の経験した症例においても，ステロイド投与を要する irAE は認めておらず ICI 投与開始から 1 年と比較的早期に発症しており同様のメカニズムの可能性が高いと考える．
Anastasopoulou らは，ICI 投与の際，結核発症のリスクが高い患者（糖尿病，慢性腎不全，結核既往の可能性，免疫抑制薬の併用など）において ICI投与前に IGRAを検査することを勧めている10）．IGRA 陽性の際には，発症予防の薬物療法を勧めるまでのエビデンスには乏しいが，病勢増悪時に結核の再燃を疑うきっかけとなるであろう．
基礎実験では，Barberらが慢性に感染が維持されるウ

3）Jensen KH, et al. Development of pulmonary tuberculosis following treatment with anti-PD-1 for nonsmall cell lung cancer. Acta Oncol 2018; 57: 1127‒8.
4）Takata S, et al. Paradoxical response in a patient withnon-small cell lung cancer who received nivolumab
followed by anti-J Infect Chemother 2019; 25: 54‒8.

agents.

5）Powell CA. Pulmonary inﬁltrates in a patient withadvanced melanoma. J Clin Oncol 2017; 35: 705‒8.
6）He W, et al. Activated pulmonary tuberculosis in apatient with melanoma during PD-1 inhibition: acase report. Onco Targets Ther 2018; 11: 7423‒7.
7）Lee JJ, et al. Tuberculosis reactivation in a patient
receiving anti-programmed death-1 (PD-1) inhibitorfor relapsed Hodgkinʼs lymphoma. Acta Oncol 2016;
55: 519‒20.
8）Chu YC, et al. Pericardial tamponade caused by ahypersensitivity response to tuberculosis reactivation after anti-PD-1 treatment in a patient with advanced pulmonary adenocarcinoma. J Thorac Oncol
2017; 12: e111‒4.
9）Picchi H, et al. Infectious complications associatedwith the use of immune checkpoint inhibitors in on-

イルスや結核菌の感染において，PD-1 あるいは PD-L1 欠

cology: reactivation of tuberculosis after anti PD-1treatment. Clin Microbiol Infect 2018; 24: 216‒8.

損マウスが激しい炎症を惹起して感染後早期に死亡する

10）Anastasopoulou A, et al. Reactivation of tuberculosis

ことを報告している ．Iwaiらは，PD-1 は自己に対するin cancer patients following administration of im-

11）

不適切な免疫応答や，過剰な感染免疫応答を抑制すると報告している ．これらのことから，ICI投与により，過12）

剰な炎症細胞の浸潤および壊死が引き起こされ結核が増悪する可能性が考えられる．
ニボルマブを含む ICI は今後も肺癌治療において重要な役割を担っていく薬剤である．ICI 投与中には活動性結核が発症する可能性があることを理解し，ICI 投与前には IGRAを検査しておくことが望ましいと思われる．まmune checkpoint inhibitors: current evidence andclinical practice recommendations. J ImmunotherCancer 2019; 7: 239.
11）Barber DL, et al. CD4 T cells promote rather thancontrol tuberculosis in the absence of PD-1-mediatedinhibition. J Immunol 2011; 186: 1598‒607.
12）Iwai Y, et al. PD-1 inhibits antiviral immunity at theeﬀector phase in the liver. J Exp Med 2003; 198: 39‒50.

ICI 投与中に結核性心膜炎を発症した非小細胞肺癌

177

Abstract

A case of lung squamous cell carcinoma with long-term anti-tumor maintenanceafter the discontinuation of nivolumab due to tuberculous pericarditis
Naohiko Ogawa, Taisuke Isono, Mayuko Tani,Masaru Nishitsuji and Koichi Nishi

Department of Respiratory Medicine, Ishikawa Prefectural Central Hospital
A 69-year-old woman was diagnosed as having a Stage ⅣA (cT4N3M1a) lung squamous cell carcinoma. The
patient developed dyspnea on exertion after 23 courses of nivolumab. Her contrast-enhanced computed tomography and echocardiography revealed cardiac tamponade. Pericardiocentesis was performed to palliate the symptom and detect the cause of the pericardial eﬀusion.
was cultured, and no malignant
cells were detected from the pericardial ﬂuid. She was diagnosed with tuberculous pericarditis. Nivolumab wasdiscontinued, and anti-tuberculous therapy was started. She maintained a partial response for more than 14
months after cessation of nivolumab. This case suggests that development of tuberculous pericarditis during immune checkpoint therapy remains a rare phenomenon but should be kept in mind when pericardial eﬀusion increases.