北海道脳神経疾患研究所医誌第20巻

2009．12．P23〜28

高齢者glioblastomaの最適な治療法は何か
伊東民雄、尾崎義丸、佐藤憲市、及川光照、中村博彦
中村記念病院 脳神経外科、財団法人北海道脳神経疾患研究所

What is the Best Treatment Strategy for Elderly Glioblastomas ?
Tamio ITO, M.D., Yoshimaru OZAKI, M.D., Ken-ichi SATO, M.D., Mitsuteru OIKAWA, M.D., and Hirohiko Nakamura, M.D.
Department of Neurosurgery, Nakamura Memorial Hospital and Hokkaido Brain Research Foundation, Sapporo,Japan
Summary:
The frequency of elderly glioblastoma (EGB) has been increased, but treatment results are still not satisfactory.
Meanwhile, the treatment strategy for gliomas has changed by the appearance of Temozolomide (TMZ). We reporton the best treatment method of EGB from past treatment results.
Materials and Methods:
Forty-six patients with EGB aged 65 years or older were treated in Nakamura Memorial Hospital between 1993.7
and 2009.10. Seventeen patients were male and 29 were female. Mean age was 73.2 years (range, 65-86) and mean
Karnofsky performance status (KPS) was 53.9 (range, 20-90). It was classified into four groups according to thetreatment methods. Group A: supportive care only, Group B: radiotherapy (RT)±ACNU, Group C: RT＋TMZ (TMZ
is used in combination with RT and has continued maintenance therapy), Group D: TMZ only. RT was administered in 50 Gy or more. Hypofractionated RT (40Gy/15F) was selected in one patient (80 years, KPS: 40). Overall
survival (OS) and progression free survival (PFS) of four groups were calculated, especially Group A vs. Group D,Group B vs. Group C were compared. Moreover, CTCAE grade of the adverse experience in the TMZ was evaluated.
Results:1) Age was higher and KPS was lower in Group A and D. 2) median OS: A; 6m, B; 16m, C; 20m, D; 8m, median
PFS: A; 1m, B; 6m, C;5m, D;2m. 3) TMZ adverse events (CTCAE grade 3/4 hematotoxicity) was allowed only inGroup C (3/8 patients: 37.5%). One patient died of cerebral hemorrhage (Group C) and one patient died of interstitial pneumonia (Group D).
Conclusions:1) EGB best treatment method is to surgically remove the tumor as much as possible without decreasing KPS. 2)
Post-surgical treatment is determined based on the KPS, in which only TMZ without RT in lower KPS cases andTMZ with RT in higher KPS cases. 3) It is necessary to consider carefully about using RT and TMZ together fromthe viewpoint of the adverse experience. In these cases, TMZ need to be used in lower dose or only adjuvantly. 4) In
addition, we should select hypofractionated RT in the cases where KPS is very low.

−23−

結はじめに果1. 治療成績の比較

高齢化時代を迎え高齢者glioblastoma（elderly GB:EGB）の頻度は増えているが、その治療成績はいまだ4群間におけるデータを比較すると、SC群およびTMZ満足できるものではない。一方、Temozolomide（TMZ）

群で年令が高く、KPSも低い傾向があった。また摘出度の出現によりグリオーマの治療法も変化している。今回ではSC群およびTMZ群が低い傾向を認めた（Table 1）。

我々は、過去の治療成績と文献的報告を合わせて、Median OS（mOS）、mPFSの4群間での比較をTable 2に示す。

EGBの最適な治療法について検討したので報告する。

mOSについてKaplan-Meier curveで4群間を比較した
対象と方法

ものをFig. 1Aに示す。2群間で比較すると、SC 群が6ヶ

対象は1993年7月から2009年10月まで中村記念病院にて治療した65才以上のEGB: 46例である。性別は男性17例・女性29例で、年令は65-86才（平均: 73.2才）であった。
術前KPSは20-90（平均: 53.9）で他の報告よりもやや悪い症例が多かった。全例に開頭摘出術が施行され病理組織が確認されている。
これら46例を後療法の治療内容により4群に分類した。
SC群（6例）: supportive careのみ

Table 1Characteristics of 46 patients with EGBs

Table 2Prognosis of 46 patients with EGBs

RT/ACNU群（21例）: radiotherapy（RT）±ACNU
RT＋TMZ群（14例）: RT＋TMZ（TMZはRTと併用し、維持TMZも行う）
TMZ群（5例）: TMZのみ
なお、放射線療法と併用するときのTMZの量は11例
ではStupp regimenと同様に75 mg/m2で、3例では副作用を考慮して50 mg/m2に減量して投与した。
RTは50Gy（2Gy/1F）以上行い、ACNUは放射線同調療法のみで維持療法は行っていない。
RT＋TMZ群のKPS: 40の1例では治療を早めに終了すべくhypofractionated RT（40Gy/15F）を行った。
これら4群においてoverall survival（OS）、progression
free survival（PFS）を算出し、特にSC群 vs. TMZ群、RT/ACNU群 vs. RT＋TMZ群を比較検討した。
また、TMZ使用における有害事象についてもCommon
Terminology Criteria for Adverse Events v3.0（CTCAE）
gradeを用いて評価した。

Fig. 1A Kaplan-Meier analysis of OS−24−

Fig. 1B Kaplan-Meier analysis of OS (SC vs. TMZ)

Fig. 2A Kaplan-Meier analysis of PFS

Fig. 1C Kaplan-Meier analysis of OS (RT/ACNU vs.
RT＋TMZ)

Fig. 2B Kaplan-Meier analysis of PFS (SC vs. TMZ)

月なのに対しTMZ 群は8ヶ月とTMZ単独療法によりSC
群 よ り も 2ヶ 月 間 の 延 長 が 得 ら れ た （ Fig. 1B）。
RT/ACNU群とRT＋TMZ群を比較すると、前者は16ヶ月、後者は20ヶ月とRT＋TMZ群のほうが優れていた（Fig.
1C）
。
mPFSについてKaplan-Meier curveで4群間を比較したものをFig. 2Aに示す。2群間で比較すると、SC群が1ヶ月、TMZ群は2ヶ月であった（Fig. 2B）。また、RT/ACNU群は6ヶ月、RT＋TMZ群は5ヶ月と明らかな差は認めなかった（Fig. 2C）。
Fig. 2C Kaplan-Meier analysis of PFS (RT/ACNU vs.
RT＋TMZ)

2. TMZの有害事象
次にCTCAE gradeを用いてTMZ使用における有害事

grade: 3/4の重篤な血液学的毒性（白血球、好中球、血象を検討した。
対象は2004年2月から2008年6月までTMZを使用した小板いずれかの減少）をきたしたのは3例であった。い

13例（RT＋TMZ群: 8例、TMZ群: 5例）で、CTCAE

ずれもRTと併用したRT＋TMZ群でのみ認められ、8例−25−

3. TMZ単独療法における血液学的毒性は？

中3例: 37.5％と高率であった。TMZの特徴であるリンパTMZ添付文書（シェリング・プラウ株式会社）によ球減少はRT＋TMZ群で6/8例、TMZ群で1/5例で認めらると、各種進行性がん患者（外国人）第I相及び第II相試れた。
臨床的には、1例は脳出血で死亡し（RT＋TMZ群）、1験で得られた総計359名 において、高齢者（70才超）で例は間質性肺炎で死亡（TMZ群）した。従ってこれらは70才以下の被験者に比べて初回治療クールの重度の好のデータよりTMZをRTとの併用で使用する場合、血液中球減少、血小板減少の発現頻度が高かったと記されて学的毒性が生じやすいので注意を要する。これを踏まえいる。具体的には、500/mm3未満の好中球減少は、非高て最近のRT＋TMZ群6例中75才以上の3例では50 mg/m2

齢者で262例中18例（6.9％）なのに対し高齢者では8例に減量して投与した。

中2例（25.0％）、20,000/mm3未満の血小板減少は、非高齢者で274例中13例（4.7％）なのに対し高齢者では10例
考察

中2例（20.0％）とのことである。
Chinotら4）は70才以上のEGB 32例に対し、平均4サイ

非高齢者の膠芽腫に対する標準治療にはStupp regimen

クルのTMZ単独療法を行った。mPFSは5ヶ月、mOSはが用いられている1）が、EGBに対してはいまだ統計学的6.4ヶ月であったが、neurotoxicityは生じずgrade 3/4のに有効と認められているものはないのが現状である。高血液毒性は血小板減少が6％、顆粒球減少が9％と低く、齢者治療の問題点として、手術療法に加え放射線療法にその結果としてTMZ延期・減量がそれぞれ13％、14％よるneurotoxicityや化学療法によるhematotoxicityが起こであった。以上よりEGBに対しTMZは安全で有効な治りやすいことがあげられよう。また、そもそも予後の悪療法であると述べている。

い疾患であるので少しでも長く自宅療養ができるよう配慮することも重要と考えられる。ここではEGB治療法

4. Radiotherapy＋adjuvant TMZは安全で有効か？
Brandesら 5） は、RT後にadjuvant therapyとしてのに関する問題点を列挙し、それぞれに対する文献的考察を行うことにしたい。

TMZの有効性を検討している。対象は65才以上のEGB79例でKPS中央値は80である。RT群（59.44Gy/33F）、1. Radiotherapyは有効か？

RT＋PCV群、RT＋adjuvant TMZ群に分けると、mOSはKeime-Guilbertら2）はEGBに対する放射線療法の有効それぞれ11.2ヶ月、12.7ヶ月、14.9ヶ月でありRT＋TMZ性を述べている。対象は70才以上のEGB 81例でKPSは群が最もよかった。Grade 3/4の血液毒性もPCV群が70以 上 で あ っ た 。 Supportive care（ SC） 群 と SC＋TMZ群よりも多かったとしている。以上からEGBの治radiotherapy（RT）群（50Gy, 1F=1.8Gy）に分けると、療においてはRT＋TMZが推奨されると述べている。

mOSはSC群が16.9週、SC＋RT群は29.1週であった。RT
5. 標準治療（Stupp regimen）は安全で有効か？に伴う重篤な副作用はなく、QOLや記銘力の評価は両群で差はなかった。以上よりEGBに対する放射線療法

2005年にいわゆるStupp regimen1）が報告されてからはQOL, 記銘力の低下をきたすことなく有用であったと

primary GBに対する標準治療は放射線療法にTMZを併述べている。

用して投与し、その後adjuvant TMZを最低6サイクル投与する方法とされてきた（Fig. 3）。しかしながらこれは

2. 放射線療法単独 vs. TMZ単独

対象が70才以下であるため、EGBにあてはまるかを統Glantzら3）はEGBに対する放射線療法の代替治療とし計学的に示したものではない。てTMZ単独療法が有効かを比較した。対象は70才以上

Minnitiら6）は70才以上でKPSが70以上のEGB 32例にのEGB 84例で、RT群（60Gy, 1.8Gy=1F）とTMZ群に分対しStupp regimenによる標準治療を行った。mOSはけて比較した。TMZは5日間服用、23日間休薬する投与10.6ヶ月で多変量解析ではKPSのみがOSに有意な因子で法で平均3.5 サイクル投与された。mOSはRT群が4.1ヶあった。しかしながらneurotoxicityは40％にみられ、月、TMZ群が6ヶ月であったことから、TMZは放射線療

grade 3/4の血液毒性も28％にみられた。その結果とし法にとって代わるであろうと述べている。て、TMZの中止が2例、延期が9例、減量が4例にみられ−26−（30Gy/6F）を行い、さらにadjuvant TMZを平均4サイクル加えている。その結果mOSは9.3ヶ月で、grade 3/4の血液毒性は28％にみられたものの、高次機能の低下は認められなかった。以上より特にKPSの低いEGBに対しQOLを維持できる有効な治療法であると述べている。
7. EGBに対する我々の治療方針（Table 3）

Fig. 3Kaplan-Meier analysis of OS (RT＋TMZ vs. RT)

た。以上より標準治療はKPSのよいEGBに対し副作用に注意しながら用いてもよいと述べている。
Combsら7）は65才以上のEGB 43例に対し放射線療法と併用してTMZを使用した。しかしながらKPSが70以上は26例、60以下が17例とKPSが低めの症例も含まれており、副作用を勘案したか不明であるが、TMZの量は標準治療と同じ75 mg/m 2で投与した症例は8例のみで50mg/m2に減量して投与した症例が35例でadjuvant TMZ

Table 3

Our treatment strategy for EGBs

は5例のみであった。その結果、mOSは11ヶ月でgrade3/4の血液毒性は5例のみとしている。以上よりKPSの比

EGBに対する我々の治療方針は以下の結語の如くで較的よいEGBに対しRT＋concomitant TMZは安全で有効あるが、特にKPSにより後療法を適宜選択した。高齢者であると述べている。本論文はconcomitant TMZの量をではTMZの副作用が生じやすいため、定期的に血液検減じ標準療法での血液毒性を減らした点で注目に値する査を行い血液毒性を早期に発見することに努め、十分注が、その治療効果が統計学的に証明されていないことが意して使用することが重要である。

問題である。
結語

6. Hypofractionated radiotherapyは有効か？
以上とは異なる観点で、もともと予後の悪いEGBに

1. EGBの最適な治療法は、まず手術で可能な限りの腫瘍摘出を行う。

対し、放射線療法の1回線量を増やし少しでも治療期間

2. 後療法についてはKPSに基づいて決定し、KPSの低いの短縮化を図った2つの報告がある。
Roaら8）はランダム化比較試験を行い、hypofractionated症例ではRTを行わずTMZのみを、高い症例ではRTを行う。

RTの有効性を検討した。対象は60才以上のEGB 100例でKPSは60以上であった。Standard RT群（60Gy/30F: 6週）

3. 有害事象の観点からRTとTMZの併用は慎重にすべきとShorter course RT群（40Gy/15F: 3週）の2群に分けたが、で、症例によってはTMZの減量やadjuvantとしてのみmOSはそれぞれ5.1ヶ月、5.6ヶ月と有意差はなく、steroidTMZを使用することも考慮すべきである。の必要性も後者のほうが少なかった。以上より治療後の4. さらにRTについても、KPSの低い症例には、今後KPSの変化、steroidの必要性、治療期間の観点からEGB

hypofractionated RTも検討すべきと考えられる。

に対するhypofractionated RTの有効性を述べている。
Minnitiら9）は70才以上でKPSが60以上のEGB 43例に対し、Roaらより1回線量を増やしてhypofractionated RT−27−文献1）Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al: Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide
for glioblastoma. N Engl J Med. 2005, 352: 987-996.
2）Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, et al: Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med.
2007, 356: 1527-1535.
3）Glantz M, Chamberlain M, Liu Q, et al: Temozolomide
as an alternative to irradiation for elderly patients with
newly diagnosed malignant gliomas. Cancer. 2003, 97:2262-2266.
4）Chinot OL, Barrie M, Frauger E, et al: Phase II studyof temozolomide without radiotharepy in newly diagnosed glioblastoma multiforme in an elderly populations. Cancer. 2004, 100: 2208-2214.
5）Brandes AA, Vastola F, Basso U, et al: A prospective
study on glioblastoma in the elderly. Cancer, 2003, 97:
657-662.
6）Minniti G, De Sanctis V, Muni R, et al: Radiotherapy
plus concomitant and adjuvant temozolomide forglioblastoma in elderly patients. J Neurooncol. 2008,
88: 97-103.
7）Combs SE, Wagner J, Bischof M, et al: Postoperative
treatment of primary glioblastoma multiforme withradiation and concomitant temozolomide in elderly
patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008, 70: 987992.
8）Roa W, Brasher PM, Bauman G, et al: Abbreviatedcourse of radiation therapy in older patients withglioblastoma multiforme: a prospective randomized
clinical trial. J Clin Oncol. 2004, 22: 1583-1588.
9）Minniti G, De Sanctis V, Muni R, et al: Hypofractionated radiotherapy followed by adjuvant chemotherapy
with temozolomide in elderly patients with glioblastoma. J Neurooncol. 2009, 91: 95-100.

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