日呼吸誌●症10（1），2021

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例

ニボルマブによる重症免疫関連有害事象治療中のサイトメガロウイルス感染に注意を要した 1 例
網野内堀喜彬ａ
健ａ

植松
堀池慎矢ａ
篤ｂ

吉澤西尾孝浩ａ
誠人ａ

要旨：症例は 72 歳男性，肺腺癌ⅣA 期（UICC 第 8 版）
．2 次治療ニボルマブ（nivolumab）による免疫関連有害事象（immune-related adverse event：irAE）の腸炎発症とプレドニゾロン（prednisolone）治療での軽快を繰り返し，プレドニゾロン 10 mg/day併用での nivolumab再投与後に重症の irAE胆管炎を発症．ステロイドとミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）併用での治療中に，サイトメガロウイルス感染の先制治療を 2 度行った．難治性 irAE の治療は高度な免疫抑制状態を長期に誘導するため，慎重な管理を要する．
キーワード：免疫チェックポイント阻害剤，免疫関連有害事象，サイトメガロウイルス，先制治療
Immune checkpoint inhibitor, Immune-related adverse event (irAE), Cytomegalovirus (CMV),
Pre-emptive therapy緒言ニボルマブ（nivolumab）は免疫チェックポイント阻症例

患者：72 歳，男性．

害剤の一つである抗 programmed cell death-1（PD-1）抗既往歴：61 歳；前立腺肥大症手術，40 歳；B 型肝炎．

体であり，再発進行非小細胞肺癌に対する良好な治療成

現病歴：20XX−2 年 2 月近医を受診し，CTで右肺門に績が示されている一方で，これまでの殺細胞性化学療法

腫瘤病変を認め肺癌疑いで当院を紹介受診．気管支鏡検とは異なる副作用［免疫関連有害事象（immune-related査にて肺腺癌と診断され，全身検索の結果で cT0N3M1aadverse event：irAE）］に対する管理が必要となる．再ⅣA期と判断された．HBs抗原陽性および HBV-DNA陽性

発進行非小細胞肺癌を対象とした nivolumab の臨床試験であったためエンテカビル（entecavir）を開始ののち，4において肝機能障害の irAE は全 Grade で 1〜3％の出現

月からシスプラチン（cisplatin）＋ペメトレキセド（peme-されており，その治療については重症度trexed）を開始した．7 月からペメトレキセド維持治療 2に応じたステロイド，免疫抑制剤の使用が推奨されていコース後に縦隔リンパ節の一部が増大したため無効中止

る．しかしながら，重症肝機能障害の発現頻度は高くなとし，本人希望で無治療経過観察となった．20XX−1 年

く，その治療経験は少ない．我々は，nivolumab の再投

2 月より縦隔および右鎖骨上窩リンパ節の増大が進行し与により発症した irAE 胆管炎の重症肝機能障害に対したため nivolumab 3 mg/kgを開始した．8 コース後の CTて，ステロイド＋ミコフェノール酸モフェチル（myco-評価では病変の縮小を認めたが，Grade 2 の下痢が出現

phenolate mofetil：MMF）での治療により改善を得たもした．明らかな感染を疑う随伴症状に乏しく，臨床経過のの，経過中に感染症を併発した症例を経験したため報から nivolumabによる irAEの腸炎と判断して投与を中止告する．

し，プレドニゾロン（prednisolone：PSL）0.5 mg/kg を頻度と報告

1）〜3）開始した．下痢は速やかに改善し，PSLは 10 mgずつ 2 週間間隔で漸減して終了し，nivolumab は再開せず経過観
連絡先：西尾 誠人〒 135‒8550 東京都江東区有明 3‒8‒31ａｂ

がん研究会有明病院呼吸器内科

昭和大学医学部内科学講座腫瘍内科学部門（E-mail: mnishio@jfcr.or.jp）（Received 31 Jan 2020/Accepted 7 Sep 2020）

察した．20XX 年 6 月 CT で縦隔リンパ節増大を認めたた
め，休薬から 9 ヶ月と期間が空いていたこと，初回投与の治療効果が高かったことから，irAEのリスクを説明のうえで nivolumab 投与を再開した．再投与後から Grade2 の irAE 腸炎が再燃したため nivolumab 休薬のうえ PSL
0.5 mg/kgを再開した．速やかに腸炎が改善したため PSL

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は漸減して 10 mg/dayで維持したが，CTで病勢進行がみられたため，irAE発現リスクや他の選択肢を含めて相談のうえで患者希望により，20XX年 9 月 nivolumab再々投与を開始した．3 回投与後の 10 月下旬に発熱，肝胆道系酵素の上昇（AST 57 U/L，ALT 62 U/L，ALP 789 U/L，
γ -GTP 400 U/L，T-bil 1.7 mg/dL，D-bil 0.8 mg/dL）を認めたため緊急入院となった．胆道感染症として抗菌薬と肝庇護薬による治療で改善して退院したが，2 週間後の血液生化学検査にて黄疸，肝機能障害再燃を認めたため精査加療目的で緊急入院となった．
入院時現症：身長 167.3 cm，体重 62.1 kg，体温 36.5℃，，
血圧 139/80 mmHg，脈拍 65/分，SpO2 98％（室内気）
眼球黄染あり，胸腹部に異常所見なし．

Fig. 1 Abdominal CT scan showed that the bile duct
was dilated (arrow).

血液生化学所見：WBC 4,300/μL，Hb 13.7 g/dL，Plt
14.4×104/μL，CRP 5.7 mg/dL，AST 72 U/L，ALT 135 U/3/dayを 6日間投与した．irAE胆管炎の肝機能障害は安定

L，ALP 495 U/L，γ -GTP 369 U/L，T-bil 4.4 mg/dL，D-bilして経過し，day 123 に PSL 30 mg/day となり，退院と3.6 mg/dL と炎症反応亢進および肝機能障害増悪を認めなった．この間肺癌の明らかな再燃は認められなかった．

た．B型肝炎ウイルスの再活性化は認めず，他のウイルス性疾患や自己免疫性疾患を疑う所見は得られなかった．

考察

入院後経過：入院時腹部 CT（Fig. 1）で胆管拡張と壁本症例において，irAE胆管炎に対して 2 mg/kgの PSL肥厚が認められ，day 2 の胆管超音波内視鏡検査では胆治療を開始したにもかかわらず，治療反応性が乏しく肝石は認めず，胆管壁肥厚を認めたため，感染性胆管炎と機能障害の進行が認められ 2 回のステロイドパルスとしてタゾバクタム/ピペラシリン（tazobactam/piperacil-MMF の追加を行ったのち，PSL 3 mg/kg での後治療をlin：TAZ/PIPC）4.5 g×3/dayを開始したが，胆汁培養で行った． 一方で高度の免疫抑制状態を誘導したため，は有意菌はなく，入院 day 5 に AST 105 U/L，ALT 173 U/

CMV 感染の GCV による先制治療を 2 度行い，肛門周囲L，T-bil 5.4 mg/dL と肝機能障害が増悪したため irAE 胆膿瘍の治療を要した．難治性の irAE治療においては日和管炎と判断し，PSL 2 mg/kg を開始した（Fig. 2）．Day見感染症への対応は非常に重要であると考えられる．

8 に T-bil値上昇（7.8 mg/dL）を認めたため内視鏡的逆行免疫チェックポイント阻害剤による肝機能障害は，ほ性胆管膵管造影および内視鏡的経鼻胆管ドレナージによとんどが AST/ALT の上昇を伴う肝細胞障害型であり，る減黄を試みたが，day 11 には肝機能障害が悪化した．

単剤治療の 5〜10％前後に出現し，1〜2％が Grade 3〜4

irAE胆管炎のコントロール不良と判断してステロイドパの重症であると報告されている4）〜6）．ほとんどが無症状

ルス療法［メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）で典型的には投与開始後 6〜14 週に出現するとされる4）〜6）．

1 g/day，3 日間］および MMF 2,000 mg/day を開始し，肝機能障害が投与中止で改善しないか Grade 3〜4 まで

day 14 から後治療 PSL 2 mg/kg を併用した．Day 15 にの悪化がみられた時点でステロイド治療を導入すること施行した肝生検では小葉中心性の肝細胞脱落および門脈が一般的であり7）〜9），1 週間で治療に反応がみられないよ域の軽度リンパ球浸潤を認めるのみで感染症や疾患特異うであれば MMF の併用が推奨されているが，その導入的な所見は得られなかった．Day 31 にサイトメガロウイ

時期についてはまだ確立していない7）〜10）．抗胸腺細胞グルス（cytomegalovirus：CMV）抗原の上昇を認めたた

ロブリン（antithymocyte globulin）は臓器移植時の急性め CMV 感染と診断し，ガンシクロビル（ganciclovir：拒絶反応の治療に用いられており，irAE肝機能障害におGCV）600 mg/day を 24 日間投与した．Day 38 には再びいてもステロイド治療不応時に奏効した報告が散見され肝機能障害の増悪があり，irAE胆管炎の悪化と考えステる9）11）12）が，本薬剤の作用機序については不明な点が多ロイドパルス療法を再施行のうえ，後治療として PSL

く，使用にあたっての明確な基準は存在しない．

3 mg/kg を開始したところ肝機能障害は改善したため

本症例では，急激な肝機能障害を認めていたことから

day 56 から PSL 2 mg/kg に減量し，以後漸減した．Day

ステロイドによる治療介入を優先させ，肝生検は待機的

97 から CMV抗原が再び陽性となったため CMV感染再発に施行した．肝生検の意義は腫瘍浸潤，その他の疾患特と診断し GCV投与を再開した．Day 110 に肛門周囲膿瘍異的な所見を示す肝炎を除外することであり，本症例でと診断され，切開ドレナージのうえで TAZ/PIPC 4.5 g×

はそのような所見は認められなかった．なお，抗 PD-1 抗重症 irAE 治療中の CMV 感染に注意を要した 1 例

35Fig. 2 Time lapse chart of laboratory data and therapy. A line chart demonstrates the changes in γ -GTP, AST, ALT andT-bil levels. Above this chart, antibacterial drugs, antiviral drugs and immunosuppressants are shown. TAZ/PIPC wasadministered for 9 days and 6 days.
TAZ/PIPC: tazobactam/piperacillin, mPSL: methylprednisolone, PSL: prednisolone, MMF: mycophenolate mofetil, GCV:ganciclovir. ENBD: endoscopic nasobiliary drainage.

体による肝機能障害では CD8 陽性 T細胞の浸潤割合が高いとの報告がある

が，特異性の高い特徴は報告され13）14）度行った．近年，CMVの予防治療が導入されており，難治性 irAE 治療においても有用な可能性がある．ていない．ステロイドなどの治療介入は病理所見を修飾

肺癌診療において免疫チェックポイント阻害剤はキーする可能性があり，現在提唱されている肝生検のタイミドラッグであるため irAE治療で生じうる日和見感染症のングである「Grade 3 以上で治療反応が不良な場合」に適切な管理は安全な肺癌治療のためには必須であり，今ついては，引き続き検討が必要である．

後に向けて重要と考えられる．

本症例のように難治性 irAEでは，きわめて高用量のス
テロイド治療に加えて免疫抑制剤併用を要する期間が長

著者のCOI（conﬂicts of interest）開示：西尾 誠人；講演料期化するため，より慎重な日和見感染症対策が必要とな（Ono Pharmaceutical，Bristol Myers Squibb，Pﬁzer，Chugai

る．本症例では同種骨髄移植後ガイドラインにおけるPharmaceutical，Eli Lilly and Company，Taiho Pharmaceuti-

CMV 感染高リスク群に相当すると判断し，CMV 抗原陽cal，AstraZeneca，Boehringer Ingelheim，MSD，Novartis），性細胞数によるモニタリングを行った ．CMV抗原陽性研究費・助成金（Novartis，Daiichi Sankyo，Taiho Pharma-

細胞数は CMV 感染の発症に先行して陽性化し，定量性

ceutical，Bristol Myers Squibb，Boehringer Ingelheim，Onoがあることからモニタリング，治療開始および治療終了

Pharmaceutical，Eli Lilly and Company，Chugai Pharmaceu-の指標として有効とされている．実際に PSL 高用量中はtical，AstraZeneca，Merck Serono，MSD，Pﬁzer）， 堀池

週 1 回のモニタリングを継続し，血中抗原上昇（2/50,000篤；講演料（Chugai Pharmaceutical，AstraZeneca，Pﬁzer，に GCV の先制治療を 2

Ono Pharmaceutical，Bristol Myers Squibb，A2 Healthcare，15）

WBCs 以上の陽性細胞）を基準

15）

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MSD Oncology），研究費・助成金（Chugai Pharmaceutical，8）Brahmer JR, et al. Management of immune-related

MSD Oncology，AbbVie，AstraZeneca，Eli Lilly and Com-adverse events in patients treated with immunepany）．他は本論文発表内容に関して申告なし．

checkpoint inhibitor therapy: American Society ofClinical Oncology clinical practice guideline. J Clin
Oncol 2018; 36: 1714‒68.

引用文献9）Friedman CF, et al. Treatment of the immune-related1）Brahmer J, et al. Nivolumab versus docetaxel in ad-adverse eﬀects of immune checkpoint inhibitors: areview. JAMA Oncol 2016; 2: 1346‒53.

vanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N
Engl J Med 2015; 373: 123‒35.

10）Villadolid J, et al. Immune checkpoint inhibitors in2）Borghaei H, et al. Nivolumab versus docetaxel inclinical practice: update on management of immune-advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2015; 373: 1627‒39.

related toxicities. Transl Lung Cancer Res 2015; 4:560‒75.

3）Rizvi NA, et al. Activity and safety of nivolumab, an11）Chmiel KD, et al. Resolution of severe ipilimumab-anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients

induced hepatitis after antithymocyte globulin therapy. J Clin Oncol 2011; 29: e237‒40.

with advanced, refractory squamous non-small-celllung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm12）Ahmed T, et al. Resolution of ipilimumab induced se-trial. Lancet Oncol 2015; 16: 257‒65.

vere hepatotoxicity with triple immunosuppressants4）Larkin J, et al. Combined nivolumab and ipilimum-therapy. BMJ Case Rep 2015; 2015: bcr2014208102.

ab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl
J Med 2015; 373: 23‒34.

13）De Martin E, et al. Characterization of liver injury
induced by cancer immunotherapy using immune
checkpoint inhibitors. J Hepatol 2018; 68: 1181‒90.

5）Robert C, et al. Pembrolizumab versus ipilimumabin advanced melanoma. N Engl J Med 2015; 372:2521‒32.

14）Thomas VM, et al. Nivolumab-induced hepatitis: arare side eﬀect of an immune check point inhibitor.
J Oncol Pharm Pract 2020; 26: 459‒61．

6）Kawakami H, et al. Imaging and clinicopathologicalfeatures of nivolumab-related cholangitis in pa-15）日本造血細胞移植学会．造血細胞移植ガイドライン

tients with non-small cell lung cancer. Invest New
Drugs 2017; 35: 529‒36.

ウイルス感染症の予防と治療

サイトメガロウイル

ス感染症（第 4 版）．2018．

7）日本臨床腫瘍学会編．がん免疫療法ガイドライン 第2 版．2019．

Abstract

A case involving careful control of cytomegalovirus infection during immunosuppressive
therapy for severe immune-related adverse events caused by nivolumaba

Yoshiaki Amino a, Shinya Uematsu a, Takahiro Yoshizawa a,Ken Uchibori a, Atsushi Horiike b and Makoto Nishio a

Department of Thoracic Medical Oncology, Cancer Institute Hospitalof Japanese Foundation for Cancer Researchb
Division of Medical Oncology, Department of Medicine, Showa University School of Medicine
A 72-year-old male with metastatic non-small cell lung cancer received nivolumab as second line treatment.
Two series of nivolumab were administered while prednisolone (PSL) was used for control of enteritis, an immune-related adverse event (irAE). After the third initiation of nivolumab simultaneously with 10 mg/day ofPSL, severe cholangitis leading to emergency admission to hospital occurred. Because of his poor response to 2mg/kg of PSL, combination therapy of steroid and mycophenolate mofetil was started. During this combination
therapy, we executed pre-emptive therapy for cytomegalovirus infection twice. We should manage cancer patients with intractable irAE carefully as treatment for irAE induces a long period of severe immunosuppression.