日呼吸誌●総8（6），2019365

説

肥満を有する成人喘息患者の病態と治療への展望
党

雅子ａ

黨

康夫ｂ

要旨：肥満は，気管支喘息の発症と重症化に寄与していることが明らかになってきた．しかし，その機序は十分には解明されていない．少なくとも，その機序は単一ではなく，個々の患者ごとに多様である可能性がある．最近，肥満を有する気管支喘息患者のなかにもいくつかのフェノタイプがあることが報告された．また日本人では，西洋人と比較してより低い BMIでも喘息が肥満関連因子によって修飾されることが判明した．
肥満を有する喘息患者の治療にあたっては，その病態の多様性と人種差を考慮し個別の治療を検討していくことが重要であろう．
キーワード：肥満，気管支喘息，重症喘息，フェノタイプ，人種差Obesity, Bronchial asthma, Severe asthma, Phenotype, Ethnic difference緒

言いた．1999 年に発表された肥満と喘息に関する前向き研
究で，肥満は気管支喘息新規発症の危険因子 2）であるこ

近年，気管支喘息の治療は目覚ましい進歩を遂げた．

とが示された．26〜46 歳の女性 85,911 人を 4 年間追跡ししかしながら，現在も約 5 〜10％の患者は治療抵抗性のた結果，気管支喘息の発症は body mass index（BMI）と重症喘息である ．気管支喘息重症化の原因は多様であ強い関連があった2）．その後，この結果をサポートする

るが，その一つとして肥満が挙げられる．肥満を有する

研究が複数報告された3）〜9）．これらの知見に加えて，肥気管支喘息患者では，肥満由来の因子が喘息の発症と重満は，気管支喘息の難治化因子およびコントロール悪化症化に関連していることが明らかになってきた．ただ，因子であることも報告されている10）〜20）．たとえば，肥満

この知見は主として西洋人を被験者とした研究に基づいを有する喘息患者では喘息増悪による救急外来受診の割ている．肥満自体の病態は，西洋人と東洋人で異なって合が高く，救急受診時には症状が重く18），人工呼吸管理

いることが知られている．よって，肥満と気管支喘息のを必要とする可能性が高かった19）．この関連性には性差関連については，人種差を考慮する必要がある．

があり，女性でより強いとの報告もある14）．さらに，肥1）

本総説では，肥満を有する気管支喘息患者の病態に注満を有する喘息患者は，ステロイド薬への反応性が低下

目して現在までの知見をレビューし，治療の可能性につしていることが示された21）〜23）．特記すべきは，肥満患者いて論じていく．加えて，日本人における肥満と気管支では，ロイコトリエン受容体拮抗薬への反応性は変わら

喘息の関連の特色について，西洋人と比較して考察する．

ないが，吸入ステロイド薬への治療反応性低下が認めら肥満を有する成人喘息に関する疫学調査
以前より，肥満と気管支喘息の関連はある程度考慮されていたようである．しかしながら，吸入ステロイドのれることである21）．

肥満が気管支喘息の病態に影響を与える機序
概説

開発以前の時代においては，経口ステロイドの連用が交肥満は単に解剖学的な脂肪組織の肥大にとどまらず，

絡因子になっている可能性が除外できないと考えられてさまざまな臓器に生理的変化を引き起こす．肥満者の脂肪組織では，酸化ストレスの亢進，アディポサイトカイ

連絡先：党 雅子
〒 343‒8555 埼玉県越谷市南越谷 2‒1‒50ａｂ

獨協医科大学埼玉医療センター臨床検査部

同愛記念病院アレルギー呼吸器科（E-mail: m-to@dokkyomed.ac.jp）（Received 16 May 2019/Accepted 16 Jul 2019）

ンの増加等がみられる．これにより全身性の酸化ストレス亢進とサイトカイン濃度の増加をきたし，その結果イ
ンスリン抵抗性，動脈硬化，非アルコール性脂肪性肝炎などが誘導される．このような変化は，気道および免疫系細胞にも影響を与える．肥満が気管支喘息の病態に影響を与える機序の概略を，図 1 に示す．脂肪組織および

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図 1 肥満が気管支喘息の病態に影響を与える機序．

全身の慢性炎症と酸化ストレス亢進，高脂肪食および低れた31）．喀痰細胞中の NLRP3 の遺伝子および喀痰中の線維食とそれによる腸管細菌叢の変化，胸郭・腹部へのIL-1βは，肥満を有する喘息患者で増加していることも証

脂肪蓄積，運動量の低下，その他の機序が複雑に絡み明されている32）．これらが好中球性炎症を惹起し，喘息

あって，気道炎症の亢進，ステロイド抵抗性，コリン作悪化に関与している可能性が推定されている．一方で，動性神経の活性化，呼吸機能の低下等に関与している．

レプチンはマウスモデルで好酸球の生存を延長する33）こそれぞれの病態の成立機序の詳細について述べる．

とが報告された．加えて，レプチンが好酸球の活性化と関連しているとの研究結果もある34）．

気道炎症の促進機序

肥満者におけるマクロファージの特徴が，炎症増強に肥満を有する喘息患者の喀痰では，非肥満患者と比較関与している可能性も示唆されている．肥満者の脂肪組して好中球が増加している24）〜26）．また，喀痰中のサイト

織中では，M2 マクロファージから M1 マクロファージへ

カインの解析では，IL-17Aや IL-25 が上昇している ．一の 転 換 が 起 こ っ て い る35）36）．M1 マ ク ロ フ ァ ー ジ は，26）

方，肥満を有する喘息患者の喀痰中では IL-5 が上昇し，

TNF- αや IL-1βを分泌して慢性炎症を促進すると考えら

気道組織中には好酸球が増加しているとの報告もある27）．

れる．さらには，肥満を有する喘息患者のマクロファー

このように肥満を有する喘息患者では，好中球性炎症とジでは抗炎症過程に重要であるエフェロサイトーシスが好酸球性炎症の両者が増強されている可能性がある．

低下していることが知られており37），この変化も気道炎

脂肪組織由来のアディポサイトカイン（IL-6，PAI-1，症を促進している可能性がある．

TNF-α，レプチン等）が気道上皮細胞や各種炎症細胞の肥満の病態由来の因子のみならず，肥満につながりう

活性化を修飾し，気道炎症増悪に寄与している可能性がる食生活の影響も報告されている．高脂肪食による脂肪示唆されている28）29）．一方，肥満者でみられるアディポ酸の増加は肺胞マクロファージを活性化させ，ハウスダ

ネクチンの低下は，気道炎症の増悪をきたす可能性があ

ストダニ抗原（HDM）による好中球性炎症を増強するこる30）．肥満の喘息モデルマウスでは，NLRP3 inﬂamma-とが報告されている38）．パルミチン酸などの飽和脂肪酸

some，IL-1β，IL-17 産生性 3 型自然リンパ球（ILC3）がは NLRP3 を活性化するので，この機序を介して高脂肪食活性化されており，同マウスでの気道過敏性の亢進はが気道炎症を促進する可能性もある31）32）．肥満者で認め

NLRP3 inﬂammasomeと IL-17A依存性であることが示さられる腸管細菌叢の変化は，気道炎症の亢進に関連して

肥満と成人喘息

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いる．低線維食を与えられたマウスでは HDM による気肥満者では GRβの比率が高いことが示されている51）52）．

道炎症亢進と気道抵抗増加が報告されているが，これはGRβはステロイドには結合せず，ステロイドと結合した腸管細菌叢の変化に伴う短鎖脂肪酸の量の変化に起因す

GRαに結合してステロイドの作用発現を阻害することがることが示されている ．

知られている51）．よって，GRβの増加によりステロイド

39）

抵抗性をきたしている可能性がある．加えて，肥満患者
全身の酸化ストレスの増加に認められる全身性の酸化ストレスの亢進 45）47）53）も，ス

喫煙等による酸化ストレスは気道炎症を増悪させ 40），

テロイド抵抗性の原因の一つである．酸化ストレスはマ

気管支喘息のコントロール悪化に関与している41）〜43）．肥

クロファージのエフェロサイトーシスを障害する．この満者では，喫煙等の外因性の因子がなくとも脂肪組織おために monocyte programming が修飾され，ステロイド．この酸化抵抗性をきたしているとの報告がある37）．その他にも酸44）

ストレスは，肥満患者において気道炎症を修飾したり ，化ストレスはさまざまな機序でステロイドの感受性を低ステロイドの感受性の低下をきたすなどの機序で喘息重下させることが知られており54），肥満患者ではこれらの症化に寄与している．最近の研究では，肥満を有する喘病態が生じている可能性が高い．

よび全身で酸化ストレスが増加している

44）
〜47）

息患者においては，非肥満患者よりも全身性の酸化スト

上述の点に加えて，肥満者においてはステロイドの吸レスレベルが高いことが確認されている ．さらにこの収低下および代謝異常も報告されている．プレドニゾロ

酸化ストレスレベルは，肥満の喘息患者においてのみ喘

ン（prednisolone）を内服した際，肥満の患者では消化息急性増悪の回数と相関していた48）．つまり，非肥満喘

管からの吸収の低下と血中からのプレドニゾロンのクリ息患者では全身性の酸化ストレスと喘息コントロール悪アランスの上昇があるとされ，ステロイドの治療効果が化の関連は明確ではなかったのに対し，肥満患者では全減弱する可能性がある55）．

48）

身性の酸化ストレスと喘息コントロール悪化の関連が有肥満による呼吸機能への影響意であったことが示された．

高度肥満（胸郭・腹部への高度の脂肪蓄積）は呼吸運
コリン作動性神経の活性化動を抑制し肺機能の低下を起こす．また，腹圧の上昇に脂肪組織の慢性炎症は，中枢神経にも影響を与えるこより横隔膜がより頭側に上昇すると，FRC が特にその影とが知られている．脂肪組織の慢性炎症に由来するイン

響を受ける．肺気量分画においては，BMI≧30 kg/m2 のスリン抵抗性の獲得は，高インスリン血症をきたす．中患者では，BMI＜25 kg/m2 の患者と比べて，FRCは 75％，

枢の高インスリンはコリン作動性神経の活性化を引き起ERV は 47％ に ま で 低 下 を 示 し た56）．TLC，VC，RV も，

こす．これにより気道狭窄が惹起されることが報告され

BMI ≧30 kg/m2 の患者で低下が報告されている56）．しかている49）．

しこれらのパラメーターは，25≦BMI＜30 kg/m2 の患者と BMI＜25 kg/m2 の患者との間では有意差が認められてステロイド抵抗性

いない56）．スパイロメトリーでも，FVC および FEV1 が肥満を有する喘息患者では臨床的にステロイド治療へ

BMI の増加とともに低下することが報告されている57）．

の反応性が低下しているが，その機序についてはさまざ

ただ，その程度は軽く，BMI＜25 kg/m2 の患者と比べてまな可能性が挙げられている．末梢血単核球および気管BMI≧30 kg/m2 の患者で，％FVC は 97.5％，％FEV1 は支肺胞洗浄液中の細胞をデキサメタゾン（dexamethasone）

97.3％とわずかな低下にとどまっている． さらには，とともに培養すると， デキサメタゾンにより mitogen-

FEV1/FVC，％PEF，％FEF25-75 は BMI による変化は認

activated protein kinase-1［MKP-1（ステロイド感受性/
められていない57）．ただし，非常に高度の肥満［体重（kg）

分子）］が誘導されるのであるが，肥満を有する喘息患者

身長（cm）＞0.9］では，ERV，FVC，FEV1，FRC，FEF25-75由来の細胞ではこの誘導レベルが低下している ．つまともに低下することが報告されている58）．気道過敏性にり肥満患者では，細胞レベルでのステロイドの感受性低

ついても，BMI の上昇と有意な関連があることが報告さ

下が認められる．また，肥満を伴う喘息では上述のようれている59）．

50）に ILC3 が活性化され，気道炎症亢進に関与するとの報告がある31）．ILC3 による炎症性サイトカインの産生はステロイド抵抗性であり，これがステロイド治療への反応性肥満がもたらす合併症による影響
肥満者には，さまざまな合併症が認められている．そ低下に寄与している可能性がある．さらには，肥満者とのなかで閉塞性睡眠時無呼吸症候群（obstructive sleep

非肥満者では末梢血単核球のステロイド受容体（gluco-

apnea syndrome：OSAS）と胃食道逆流症（gastroesoph-

corticoid receptor：GR）のサブユニット構成が異なり，

ageal reﬂux disease：GERD）が，喘息コントロール悪化

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日呼吸誌

との関連で特に注目されている． 重症喘息患者では，

8（6），2019

れている．

OSAS の合併率が高いことが報告されている ．また，

もう一つは，early-onsetで，IgE値高値，2 型炎症が強OSAS 合併喘息患者では，非合併患者と比べて 1 年間のいフェノタイプである30）．このフェノタイプは減量によ

重症喘息発作の回数が多いことが示された61）．OSAS 患

る気管支喘息コントロール改善があまり期待できない．

者では，低酸素と再酸素化の反復により全身の酸化スト

このフェノタイプは，通常のアレルギー性喘息に肥満がレスが上昇している62）63）．さらにはこの酸化ストレスの合併し病態を修飾している状態と解釈され，「asthma

上昇は， 持続性陽圧呼吸（continuous positive airway

complicated by obesity」と言われている．肥満と好酸球

pressure：CPAP）療法により改善することが報告され性炎症増強の関連はすでに報告されているものの，このている ．

タイプにおける詳しい喘息悪化の機序については未だ十

60）

63）

GERD を合併した喘息患者では，非合併の喘息患者よ分には解明されていない69）．

りも喘息増悪の頻度が高いことが報告されている ．そ肥満を有する成人喘息患者においては，上記の 2 つのして肥満を有する重症喘息では GERD 合併頻度が高いこ

フェノタイプのうち，前者（late-onset type）がほとんとが知られている ．これらの知見より，GERD の合併

どを占めていると考えられがちである．しかし，実際のも肥満を有する喘息患者のコントロール悪化に関与して診療現場では，小児期に気管支喘息と診断された（early-

いる可能性がある．

onset type）患者が，寛解せずに成人となることもある．

64）

12）

その他にも肥満患者では，ウイルス感染への免疫反応

このようなことから，肥満を有する成人喘息患者のなかの低下がある，うつが多い65）など，気管支喘息を悪化さにも early-onset 型で 2 型炎症の強いタイプが存在する．

せうる合併症がある．

肥満を有する成人喘息患者には両者のフェノタイプが存在することに留意する必要がある．

その他の喘息悪化と関連しうる病態
女性では，内臓脂肪と気管支喘息の関連があるとの報

欧米人と日本人の肥満の違い

告がある66）．女性では臓器周囲の脂肪組織は男性に比べ肥満研究の領域では，東洋人と西洋人の肥満の特徴のて少ないが脂肪組織としての活性が高く，それが気管支違いがよく知られている．東洋人では，同一の年齢・性喘息に影響しているとの見解もある ．食事のパターン

別・BMIの西洋人と比較して，体脂肪率が高い71）．また，と気管支喘息のリスクに関する研究もあり，魚，野菜，

東洋人の肥満者では，中心性肥満が多いことも判明して果物を中心とした食事は気管支喘息悪化の抑制と関連がいる72）．日本人では軽度の肥満でも，内臓脂肪あるいはあり，肉を中心とする食事は悪化の危険因子であったと

脂肪肝などの異所性脂肪蓄積が相対的に多いことも知ら報告されている ．

れている73）．内臓脂肪の増加は肥満関連疾患リスクとの

67）

68）

肥満を有する気管支喘息患者のフェノタイプ

関連がある74）ことから，比較的軽度の肥満でも，日本人は肥満関連疾患を発症するリスクが高いと言われている．

これまで述べてきたように，肥満が気管支喘息の病態

事実，糖尿病などの肥満関連疾患の増加閾値は，西洋人を修飾する機序はさまざまである．どの要素の関与が強では BMI≧30 kg/m2 であるが日本人では BMI≧25 kg/m2

いかは，個々の患者で異なる．また肥満関連因子は，好であることが大規模疫学調査で判明した71）．この事実は，

酸球性炎症増強と非好酸球性炎症増強のどちらとも関連

米国在住の日系 2 世・3 世の日本人にもあてはまることがする．

報告されている72）．

現在のところ，肥満を有する喘息患者には少なくとも最近になって，肥満と関連する遺伝子多型が報告され．一つは，late-onsetている．基礎代謝の低下のためより太りやすい体質となで非 2 型炎症・酸化ストレスが強く，女性が多いフェノる遺伝子多型（thrifty gene）が存在する．この遺伝子タイプである．このフェノタイプでは，脂肪組織由来のは，日本人において西洋人の 2 〜 3 倍発現している75）76）．

サイトカインや酸化ストレスが気道炎症増悪に寄与する

このように，肥満の特徴は西洋人と日本人との間で明らとともに，肥満による副交感神経の緊張が気道狭窄に関かな相違が認められている．

2 つのフェノタイプが存在する

16）30）

与している ．脂肪沈着による呼吸機能への影響も，喘30）

息悪化に強く関与していると考えられている69）． この

日本人における肥満と気管支喘息発症の関連

フェノタイプでは，減量により喘息コントロールの改善

日本人の成人では，女性では BMI 23 kg/m2 から，男性が期待できる70）．このフェノタイプの特徴として，肥満では BMI 27.5 kg/m2 から気管支喘息の有病率が増加したの病態自体が，「気管支喘息」という病態をもたらしていと報告されている77）．わが国で行われた大規模疫学調査

ると推定され，「asthma consequent to obesity」と言わの結果でも，肥満者（BMI≧25 kg/m2 で定義）では，気肥満と成人喘息

管支喘息の有病率が高いことが判明した78）．国内のみな369している可能性が高い．

らず，米国内在住の日本人を対象とした研究においても，日本人のデータについて，BMI と重症喘息発作回数のWHO の定義の過剰体重群（25≦BMI＜30 kg/m2）と肥関係をさらに詳細に検討すると，興味深い点がある．上満群（BMI＞30 kg/m2）がともに，正常体重群と比較し述したように日本人では，BMI＜25 kg/m2 群と BMI≧て気管支喘息の有病率が高いことが示されている79）．最25 kg/m2 の群はともに，正常体重群と比較して重症喘息

近，日本人の診療報酬明細書を用いた大規模な縦断的研発作回数が多かったが，25≦BMI＜30 kg/m2 群と BMI≧

究が発表されたが，この結果でも 25≦BMI＜30 kg/m2，

30 kg/m2 群間では重症発作回数に有意差はなかった81）．

BMI＞30 kg/m2，ウエスト周囲 90 cm 以上，ウエスト周

加えて，BMI と重症喘息発作の回数の間に有意な相関関

囲/身長が 0.5 以上のいずれもが，中年女性において気管係はなかった81）ことが報告されている．これらのことか

支喘息発症の危険因子であることが判明した 80）．これら

ら，BMI と重症発作回数との関連には「閾値」が存在すのデータより，日本人は西洋人と比較して相対的に軽度ることが考えられる．

の肥満（相対的に低い BMI）であっても気管支喘息の発症率に影響があることが明らかになった．

治療の展望
肥満を伴う気管支喘息の治療では，減量（＝体重をお日本人における肥満と気管支喘息重症化の関連とす）に一定の効果があることが知られている．手術，

日本人の成人重症喘息患者を対象とした研究で，1 年

生活介入プログラムまたは運動処方等による減量で，呼間の重症喘息発作の回数が，女性の肥満患者では，非肥吸機能，症状スコア，救急受診回数，炎症細胞浸潤など満患者と比較して有意に高いことが示された ．この研が改善したとの報告がある83）〜93）．ただ非肥満の喘息患者

究では，経口ステロイドを連用している患者の割合およにおいても，運動処方による喘息コントロール改善効果

びその量は肥満群と非肥満群で有意差はなく，経口ステが示されている94）〜96） ため，上記研究においては，食事

ロイド連用が交絡因子となる可能性が否定されている．

制限，運動処方，減量のどの因子が喘息治療効果に直接さらには，重症喘息発作回数と肥満の関連は，小児喘息寄与したのかの判断は困難である．これらの研究にはその既往のある成人喘息患者では認められず，成人発症のれぞれ限界がありかつアウトカムも多様であるので，治81）

喘息患者のみに認められた ．上記の結果は，日本人の療ガイドラインとして位置づけるには研究の蓄積が不十肥満を有する気管支喘息患者の特徴の一つが，海外から分である97）．さらには，これらの研究の対象患者は，BMI報告されている肥満を有する気管支喘息のフェノタイプ

＞35 kg/m2 が大勢を占めている．比較的低い BMIの肥満分類 30）と一致していることを示している．

患者（25≦BMI＜35 kg/m2）での効果についてはエビデ81）

このように，日本人においても肥満が気管支喘息の重ンスがない状況である．

症化に関与していることが明らかになった．ただ，現在

肥満関連疾患の多くは，脂肪細胞由来のアディポサイまでの報告を詳細に検討すると，細かい点については日

トカインや酸化ストレスにより生ずることが知られてい本人と西洋人の実態は異なっている．西洋人の重症喘息

る．これらを抑制することで，肥満関連疾患の治癒が期を対象とした研究では，BMI＜25 kg/m 群と 25≦

待されている．たとえば，脂肪組織の酸化ストレスをブ

BMI＜30 kg/m2 群間では重症喘息発作回数には差がな

ロックすることでアディポサイトカインの分泌が減少し，

く，BMI≧30 kg/m の群で増加していた ．これと同様

その結果異所性の脂肪蓄積が抑制され，非アルコール性に％FVC も，BMI＜25 kg/m 群 と 25≦BMI＜30 kg/m

脂肪性肝炎が改善したとの報告がある98）．肥満を有する群の間では差がなく，BMI≧30 kg/m 群で低下していた ．

気管支喘息患者においても，このような脂肪組織へのア82））

プローチで治療ができる可能性がある．この他の抗炎症を対象とした研究では，BMI＜25 kg/m2 群と比較し，25

療法として，前述の NLRP3 inﬂammasome が治療ター≦BMI＜30 kg/m 群の重症喘息発作回数は有意に高かっ

ゲットである可能性が示唆されている32）．

患者

82）

2

2

12）

2

2

2

一方，日本人の重症喘息患者（上記研究と同じ定義

12）2た81）．％FVC は，日本人では肥満群（BMI≧25 kg/m2）

肥満者の肝臓および脂肪組織では AMP-activated pro-と非肥満群（BMI＜25 kg/m2）で有意差がなかった 81）．

tein kinase（AMPK）の低下がみられ，それがインスリ

このように西洋人では呼吸機能への影響が生じる BMIのン抵抗性をはじめとする肥満関連の病態形成に寄与してレベルと喘息発作回数が増加する BMIレベルが一致している99）．AMPKの活性化薬であるメトホルミン（metfor-

いるが，日本人では，呼吸機能が影響を受けない BMIのmin）の喘息に対する治療効果が検討されているが，一レベルで喘息発作回数が増加していた．この点から，日定の見解は得られていない100）101）．さらには，上述のよう本人における肥満が喘息重症化に関与する機序として，に脂肪組織の炎症および高インスリン血症は，コリン作

代謝性の因子や炎症を誘導する液性因子がより強く関与

動性の神経の刺激をきたすとの報告がある49）．このこと

370

日呼吸誌

8（6），2019から，肥満を有する気管支喘息患者の治療には，長時間新規薬剤の開発が望まれる．最終的には個々の患者に作用性ムスカリン受容体拮抗薬（long-acting muscarinic

沿った治療の選択が容易にできるようなバイオマーカー

antagonist：LAMA）の併用効果が期待できるのかもしと治療戦略の開発が理想である．

れない．
肥満を有する気管支喘息患者はステロイドの感受性が結語低下している．よって，ステロイドの感受性増強薬の併肥満を有する喘息患者では，肥満に由来するさまざま

用でコントロールが改善するかもしれない．現在市販さな病態および環境因子が気管支喘息の病態に影響を与えれている薬剤のなかにも，ステロイドの感受性増強作用ている．どの病態が強く影響しているかは，患者個人にため，これらと吸入

よって多様である．さらには人種によって，肥満が喘息

ステロイド薬の併用で効果が期待できる可能性がある．

の病態を修飾する機序の詳細が異なっている．このよう

ただし，これらの薬剤が肥満由来のステロイド抵抗性機な点から，肥満を有する喘息患者をひとくくりでとらえ序に有効であるとは限らない．この分子機序が解明され，るのではなく，病態の多様性を考慮して診療にあたるこ

それに即したステロイド感受性増強薬が開発されれば，とが重要である．加えて，肥満独特の分子病態に沿った肥満由来のステロイド抵抗性にも有効な可能性がある．

新規薬剤の開発とその適応を見極めるためのバイオマーが報告されているものがある

102）103）

既存の薬剤のなかでは，メポリズマブ（mepolizumab，

カーの確立が望まれる．

抗 IL-5 抗体）が肥満を有する喘息患者の一部に効果を示す可能性がある．メポリズマブの効果を検討した研究で，あるクラスター（好酸球数が高くかつ肥満，平均罹患年数 18 年）ではメポリズマブの導入で急性増悪が 67％減少したと報告されている104）．このクラスターは，肥満を有する喘息患者のフェノタイプの一つ（early-onsetで，IgE
値高値，2 型炎症が強い）と類似している．つまり，肥満患者のなかでもこのフェノタイプにはメポリズマブの効果が期待できるものと考えられる

．

105）

肥満を有する気管支喘息患者の治療に関しては，今後の治療の進歩に期待しつつも現時点ではフェノタイプ分類に注目して治療を選択していく必要がある．同患者のなかには「2 型炎症」と「非 2 型炎症」があることを念頭において慎重に治療法を選択すべきである．

今後の課題
日本人の肥満を有する喘息患者の臨床的特徴は，西洋人の同患者の臨床的特徴とほぼ類似している．しかし，その詳細な病態や肥満が喘息重症化に寄与する機序には，東洋人と西洋人で相違する点もある．この相違の詳細については，さらなる検討が必要である．加えて人種

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：黨

康夫；講演料（アストラゼネカ）．他は本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）Israel E, et al. Severe and diﬃcult-to-treat asthma
in adults. N Engl J Med 2017; 377: 965‒76.
2）Camargo CA Jr, et al. Prospective study of bodymass index, weight change, and risk of adult-onset
asthma in women. Arch Intern Med 1999; 159:
2582‒8.
3）Chen Y, et al. Obesity may increase the incidenceof asthma in women but not in men: longitudinalobservations from the Canadian National Population Health Surveys. Am J Epidemiol 2002; 155:191‒7.
4）Kim S, et al. Sex-race diﬀerences in the relationship between obesity and asthma: the behavioral
risk factor surveillance system, 2000. Ann Epidemiol
2003; 13: 666‒73.
5）Ford ES, et al. Body mass index and asthma inci-

差のみならず，肥満が気管支喘息に与える影響は，個々

dence among USA adults. Eur Respir J 2004; 24:740‒4.

の患者により多様であると考えられている．したがって，

6）Gunnbjörnsdóttir MI, et al. Obesity and nocturnal

将来の新規知見に基づいたさらに詳細なフェノタイプ，
エンドタイプ分類が必要となる．
肥満を有する気管支喘息に対する治療も今後の大きな課題である．減量およびそれに付随する食事制限や運動は，一部の肥満を有する気管支喘息のコントロール改善に寄与する．しかし，肥満を有する気管支喘息のフェノタイプの一つでは減量効果があまり認められない．また，
日常臨床では減量自体が困難である患者も存在する．このような点から，今後は，肥満独特の分子病態に沿った

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Abstract

Asthmatic patients with obesity: pathophysiology and therapeutic strategiesaMasako To a and Yasuo To b

Department of Laboratory Medicine, Dokkyo Medical University, Saitama Medical Centerb
Department of Allergy and Respiratory Medicine, The Fraternity Memorial HospitalObesity has emerged as a risk factor for the development of asthma and for increased asthma severity. However, the precise mechanisms by which obesity aﬀects the development of asthma and increases its severity remain unclear. It is speculated that a wide range of obesity-related factors are involved in the mechanisms.
Recently, two phenotypes have been identiﬁed in obesity and asthma, a late-onset and non-type 2 predominant type and an early-onset and type 2 predominant type. The former is considered ʻasthma consequent to obesityʼ and the latter is considered ʻasthma complicated by obesityʼ. In addition, in oriental populations including theJapanese, asthma severity and control are reported to be modiﬁed by obesity-related factors even when the patientʼs body mass index is between 25 kg/m2 and 30 kg/m2 while in Western populations they are modiﬁed byobesity-related factors when the patientʼs body mass index is equal to or more than 30 kg/m2. This variation inpathophysiology in obesity-linked asthma needs to be considered in clinical practice and when conducting clinicalinvestigations.