日呼吸誌●症

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例

インフリキシマブ奏効後に致死的再増悪を生じた免疫関連肺障害の 1 例
大澤柿本至ａ知勇ａ

森永正二郎ｂ佐々木島田

峰松嵩ａ衛ａ直人ａ

要旨：70 歳男性．非小細胞肺癌に対するペムブロリズマブ（pembrolizumab）投与後にステロイド不応性の免疫関連肺障害を生じた．肺障害はインフリキシマブ（infliximab）投与により一時改善を得たが，約 2 週間後に再増悪をきたし致死的となった．剖検所見はびまん性肺胞傷害の器質化期像と急性期像が混在してみられ，初回増悪と再増悪の臨床経過を反映した病理像であると推察された．インフリキシマブの薬効減退に関連した再増悪である可能性があり，インフリキシマブの再投与を考慮するにあたり示唆に富む症例であった
ため報告する．
キーワード：肺癌，免疫関連有害事象，肺障害，免疫チェックポイント阻害薬，インフリキシマブ

Lung cancer, Immune-related adverse event, Lung injury, Immune checkpoint inhibitor (ICI),

Infliximab (IFX)緒言

近年，免疫チェックポイント阻害薬（immune check-

主訴：左右胸部痛．
既往歴：18 歳

虫垂炎，50 歳

胃潰瘍，68 歳

高尿酸血症．

point inhibitor：ICI）の適応拡大により免疫関連有害事

家族歴：特記事項なし．

象への対応の重要性が増している．免疫関連肺障害への生活歴：現喫煙者，30 本/日×50 年間．飲酒；日本酒

初期対応は ICI 中止と重症度に応じたステロイド投与で3 合/日．

あり，ステロイド不応例に対して抗 TNF-α 抗体インフリ

現病歴：受診の約 2 ヶ月前より左右胸部に違和感と疼キシマブ（inﬂiximab：IFX）を含めた免疫抑制剤の適応

痛を自覚して近医を受診し，胸部 CT にて左下葉腫瘤と外使用がわが国 ならびに National Comprehensive Can-

右肋骨溶骨性変化を認め，当院へ紹介された．造影 CT2）
ガイドラインで推奨されている．
cer Network（NCCN）（Fig. 1）にて左肺下葉に空洞性腫瘤と肺門部まで一塊と今回，我々は programmed death ligand-1（PD-L1）高発なる軟部陰影を認め，左 B6 は閉塞していた．縦隔リンパ現非小細胞肺癌に対する抗 programmed death-1（PD-1）

節腫大，両側副腎腫瘤，左腎腫瘤，右肋骨・左上顎骨・抗体ペムブロリズマブ（pembrolizumab）投与早期にス

右腸骨の溶骨性変化を認めた．肺気腫性変化はなく，両テロイド不応性の免疫関連肺障害を生じた 1 例を経験し側下葉末梢に軽微な網状陰影を認めた．肺機能検査はた．IFX 投与により肺障害は一時改善を得たが，遅発性VC 2.85 L，FEV1 2.37 L，FEV1/FVC 81.7％，％DLcoに再増悪を呈するなど示唆に富む経過を示したため報告114.3％と正常であった．左 B6 からの経気管支生検検体する．の形態的，特殊染色病理診断は非小細胞癌 not otherwise1）症例

患者：70 歳，男性．

speciﬁed（NOS）であり，cT3N3M1c OSS，ADR，KID，stage ⅣB と診断した（UICC-TNM 第 8 版）
． 腫瘍細胞epidermal growth factor receptor 遺伝子変異陰性，anaplastic lymphoma kinase 遺伝子転座陰性，c-ros onco-

連絡先：峰松 直人〒 191‒0062 東京都日野市多摩平 4‒3‒1ａｂ

日野市立病院内科

同 病理診断科（E-mail: n.minematsu@hinohosp.jp）（Received 1 Sep 2020/Accepted 22 Oct 2020）

gene 1 遺伝子転座陰性，PD-L1 tumor proportion score
75％であった． 肺癌診療ガイドライン3）の治療指針に沿って細胞障害性抗癌剤・ICI併用療法と ICI単剤治療について説明を行ったところ，後者を希望になったため，初回治療目的で入院となった．
入院時現症：身長 162.8 cm，体重 58 kg，体温 36.5℃，

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Fig. 1 Contrast-enhanced chest computed tomography at diagnosis. Chest
computed tomography revealed a cavitary tumor in the left lower lobe accompanied by enlargement of left hilar and mediastinal lymph node.

血圧 139/98 mmHg，脈拍 88 回/分・整．経皮的動脈血酸者が希望しなかったことから行わなかった．左気胸に対素飽和度 95％（室内気）．表在リンパ節触知せず，心音して第 29 病日に胸腔ドレーン留置を行った．呼吸不全に正常，左下肺背側に軽度湿性ラ音聴取．咬合時に左上顎より第 34 病日に死亡して剖検を行った．

部痛，歩行時に右股関節痛を認めた．その他，異常を認めなかった．

剖検所見では左肺下葉末梢原発巣は腺癌であり，その中枢側の一部に生検検体と類似する分化に乏しい非小細入院時血液検査所見：白血球 6,800/μL，Dダイマー 1.3胞癌の病理像を認めた．左肺門リンパ節や左主気管支へ

μg/mL，LDH 202 U/L，CRP 0.3 mg/dL，KL-6 407 U/mL，の直接浸潤，副腎・腎・骨転移がみられた．非癌部肺組CEA 9.5 ng/mL，CYFRA 3.9 ng/mL．その他，異常所見

織は肺胞硝子膜形成の顕著な急性期のびまん性肺胞傷害を認めなかった．

（diﬀuse alveolar damage：DAD）の像（Fig. 3 左）とⅡ入院後経過（Fig. 2）：第 2 病日にpembrolizumab 200 mg型肺胞上皮過形成や線維化を示す亜急性期ないし器質化を投与，第 4 病日 CRP 上昇，胸部単純 X 線検査にて左下期 DAD の像（Fig. 3 右）が混在してみられ，さらに時間肺野浸潤影と左胸水貯留を認めた．患側片側性であり閉経過したと考えられる扁平上皮化生と強い線維化を示す

塞 性 肺 炎， 胸 膜 炎 を 疑 い ド リ ペ ネ ム（doripenem：ところも認められた．細菌・真菌・ウイルス感染を示すDRPM）1.5 g/日を開始したが奏効せず，第 9 病日に右肺像はなく，癌細胞浸潤も肺障害の直接原因とは推定でき野浸潤影が出現したため pembrolizumabによる免疫関連なかった．

肺 障 害，Common Terminology Criteria for Adverse
Events（CTCAE）ver. 5.0 グレード 2 と診断した．わが考察国のガイドライン1）に従いプレドニゾロン（predniso-本例は PD-L1 高発現非小細胞肺癌に対する pembroli-lone：PSL）1 mg/kg（60 mg/日）を同日より開始したがzumabの初回投与早期にステロイド不応性免疫関連肺障

陰 影 改 善 に 乏 し く， 第 12 病 日 に 呼 吸 不 全 が 出 現，害を生じ，IFX が一時奏効したものの再増悪により致死CTCAE グレード 3 となったためメチルプレドニゾロン的となったと考えられる 1 例である．剖検所見では非癌（methylprednisolone：mPSL） パ ル ス 療 法（1,000 mg/部は DADの器質化期像と急性期像が混在してみられ，初日，3 日間）を開始した．mPSL パルス療法開始 48 時間回増悪（肺障害から死亡まで約 3 週間）と再増悪（同，約で肺障害はさらに進行したためステロイド不応と判断，1 週間）の臨床経過を反映した病理像であると推察された．

第 14 病日に mPSL パルス療法 3 日目とともに IFX 5 mg/非小細胞肺癌への pembrolizumab単剤一次治療においkg（300 mg）を投与した．投与にあたり適応外使用になて免疫関連肺障害は臨床試験では全グレード 6.8％，グることを含めて本人に十分な説明を行い，同意を得た．

レード 3 以上 3.1％4），わが国での使用成績調査ではそれ

第 18 病日までに肺野浸潤影は軽減，酸素化は改善したこ

ぞれ 15.9％，6.4％でみられ，実臨床において頻度が高かっとから IFX は奏効したと判断，感染症発症リスクに配慮た．肺障害発症の危険因子として既存肺線維化病変は重して第 19 病日 mPSL 125 mg/日から 62.5 mg/日に減量し要とされ5），本例でも軽微な網状陰影が存在した．

た．その後は安定が続いていたが，IFX 投与 13 日目（第免疫関連肺障害への対応はガイドライン1）2）により多少

26 病日）に両側肺野浸潤影が出現，呼吸不全の再増悪を異なるが全グレードにおいて ICI の休止・中止，グレー認め，免疫関連肺障害の再増悪または免疫抑制に続発す

ド 2 以上でステロイド投与，グレード 3〜4 でステロイドる日和見感染症が疑われた．NCCN ガイドライン2）に従不応 48 時間以上の場合に免疫抑制剤［IFX， ミコフェ

い IFX 追加投与を検討したが有益性は不明確であり，患

ノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil），静注免インフリキシマブ奏効後に再増悪した免疫関連肺障害

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Fig. 2 Patientʼs clinical course. Pembrolizumab was administered on day 2 and was followed by immunerelated lung injury, which was refractory to corticosteroids. The lung injury transiently improved following
treatment with inﬂiximab but worsened about two weeks later, leading to lethal respiratory failure.
DRPM: doripenem, LVFX: levoﬂoxacin, PSL: prednisolone, mPSL: methylprednisolone.

疫グロブリンなど］追加が推奨される．しかし，IFX 推

大腸炎ではグレード 2 から適応とされ2），反復投与も行わ奨の根拠となる臨床試験はなく，有効性・安全性を事後れる．ステロイド不応性免疫関連大腸炎 96 例の後方視解検証した報告もない． また IFX 反復投与については

析において IFX を投与された 54 例（56％）のうち 27 例

NCCNガイドライン に 2 週間後の単回追加が提案されては反復投与され，奏効率 44％，奏効までの期間中央値 2いるが，わが国のガイドライン には記載がない．ステ日と有効性が示されている7）． 一方で肺障害に対するロイド治療反応は良好なことが多いが，本例のように急IFX に関しては症例報告を中心に 15 例が報告されてい性間質性肺炎/急性呼吸窮迫症候群（acute interstitialて 6）8）〜14）， 生存 8 例と死亡 7 例であった． そのなかでpneumonia/acute respiratory distress syndrome：AIP/Naidoo らによる免疫関連肺障害 43 例の検討 13）では IFX

ARDS）画像パターンを呈する症例では肺障害がハイグが投与された 5 例すべてが死亡，その内訳は癌死 1 例，免レードとなり予後不良となる傾向がある ため，免疫抑疫関連肺障害 1 例，感染症 3 例と日和見感染が重要な要制剤の使用が検討される．

因であることが示された．生存転帰に関連する臨床背景

2）

1）

6）

IFX は大腸炎や炎症性関節炎において有効性が高く，は不詳であるが，IFX 早期投与10），反復投与12）での生存

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Fig. 3 Microscopic ﬁndings at autopsy. Hematoxylin-eosin staining. Representative microscopic
images of acute (left) and organizing (right) phases of diﬀuse alveolar damage were revealed.
Alveolar hyaline membrane formation was remarkable in the acute phase, whereas type II
pneumocyte hyperplasia and an initial stage of the interstitial ﬁbrosis were noted in the organizing phase.

例が報告されている点は興味深い．

引用文献

本例の特徴として IFX 投与後に一時改善を得ながら遅発性に再増悪したことが挙げられ，Sawai らが類似症例を報告している14）．同報告では肺障害出現まで 14 日間と本例よりも長いが，IFX 投与後から一時奏効を経て再増
悪 す る ま で 17 日 間 と 経 過 が 類 似 し て お り，CT 所 見（AIP/ARDS パターン），剖検所見（DAD 像）の一致からも同一病態であると推定される．IFX 単回投与後の血中半減期は 7〜12 日15）であることから，薬効減退が肺障害再増悪に関与した可能性が指摘されている ．免疫関14）

連肺障害における IFX の有効血中濃度は不明であるが，反復投与による血中濃度の維持は難治性病態の改善に有益である可能性がある．
本例では PSL 60 mg/日，mPSL 1,000 mg/日を投与した 5 日間に肺障害が進行するなかで，IFX 投与後は速やかに改善を得ている経過から IFX が奏効したと推察する
が，ステロイド遅発性効果の可能性を否定できない．再1）日本臨床腫瘍学会編．がん免疫療法ガイドライン第2 版．2019 年；28‒31．
2）National Comprehensive Cancer Network. NCCNGuidelines® in partnership with the American Society of Clinical Oncology (ASCO): management ofimmunotherapy-related toxicities. 2018; 13‒4.

3）日本肺癌学会編．肺癌診療ガイドライン 2018 年版．
2018；142‒7．
4）Mok TSK, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lungcancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label,controlled, phase 3 trial. Lancet 2019; 393: 1819‒30.

5）Yamaguchi T, et al. Pre-existing pulmonary ﬁbrosis
is a risk factor for anti-PD-1-related pneumonitis in

増悪の誘因について結論を導くことは困難であるが，初patients with non-small cell lung cancer: a retrospective analysis. Lung Cancer 2018; 125: 212‒7.

回増悪時にガイドライン1）2）に基づきステロイド不応性と6）Nishino M, et al. PD-1 inhibitor-related pneumonitis

判 断 し た こ と， 再 増 悪 時 ま で に 減 量 さ れ て も mPSL

in advanced cancer patients: radiographic patterns
and clinical course. Clin Cancer Res 2016; 22: 6051‒

62.5 mg/日が継続されていたことを考慮すると，ステロ
イド減量のみを誘因と考えるより，IFX の薬効減弱に目を向けて投与方法を検討することが，難治例の予後改善のために重要であると思われた．
今回，pembrolizumabによる免疫関連肺障害に対して
IFX が有効であり，その効果減退から致死的再増悪を生じたと考えられる 1 例を報告した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

60.
7）Geukes Foppen MH, et al. Immune checkpoint inhibition-related colitis: symptoms, endoscopic features, histology and response to management.
ESMO Open 2018; 3: e000278.
8）Nishino M, et al. Anti-PD-1-related pneumonitis
during cancer immunotherapy. N Engl J Med 2015;
373: 288‒90.
9）Andruska N, et al. Severe pneumonitis refractory
to steroids following anti-PD-1 immunotherapy. BMJ
Case Rep 2018; 2018: bcr2018225937.
10）Cooksley T, et al. Early inﬂiximab in life-threateningインフリキシマブ奏効後に再増悪した免疫関連肺障害

immune-mediated pneumonitis. QJM 2019; 112: 929‒

14313）Naidoo J, et al. Pneumonitis in patients treated with11）Liang X, et al. Severe immune-related pneumonitis

anti-programmed death-1/programmed death ligand 1 therapy. J Clin Oncol 2017; 35: 709‒17.

with PD-1 inhibitor after progression on previous14）Sawai Y, et al. Rapid temporal improvement ofPD-L1 inhibitor in small cell lung cancer: a case re-pembrolizumab-induced pneumonitis using the anti-port and review of the literature. Front Oncol 2019;

TNF-α antibody inﬂiximab. Drug Discov Ther 2019;
13: 164‒7.

30.

9: 1437.

15）Klotz U, et al. Clinical pharmacokinetics and use ofinﬂiximab. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 645‒60.

12）Ortega Sanchez G, et al. Treatment of mycophenolateresistant immune-related organizing pneumonia
with inﬂiximab. J Immunother Cancer 2018; 6: 85.

Abstract

Re-exacerbation of immune-related lung injury following transient improvement with infliximab
Itaru Ohsawa a, Shojiroh Morinaga b, Mamoru Sasaki a,Tomoo Kakimoto a, Takashi Shimada a and Naoto Minematsu aab

Department of Internal Medicine, Hino Municipal Hospital
Department of Diagnostic Pathology, Hino Municipal Hospital

A 70-year-old male experienced immune-related lung injury that was refractory to corticosteroid therapy
following administration of pembrolizumab as ﬁrst-line treatment for non-small cell lung cancer. The lung injury
transiently improved following treatment with inﬂiximab but worsened two weeks later, leading to lethal respiratory failure. An autopsy revealed organizing and acute phases of diﬀuse alveolar damage, which presumably
reﬂected the primary lung injury and its re-exacerbation, respectively. The withdrawal of inﬂiximab might be associated with the re-exacerbation of the lung injury. The present case suggests that the administration of inﬂiximab for recurrent immune-related lung injury should be considered.