⼀般社団法⼈⽇本⽪膚悪性腫瘍学会
悪性⿊⾊腫（メラノーマ）薬物療法の⼿引き
version1. 2022
2014 年に起きた抗 PD-1 抗体ニボルマブと BRAF 阻害薬ベムラフェニブの製造販売承認に端を発する新規薬剤の開発と実地臨床への応⽤によって、進⾏期の悪性⿊⾊腫に対する薬物療法は⼤きな変⾰期を迎えた。
このような薬物療法の進化を受けて、⽇本⽪膚悪性腫瘍学会悪性⿊⾊腫（メラノーマ）薬物療法の⼿引き作成委員会では、2016 年夏に「悪性⿊⾊腫新規薬剤に対する治療の⼿引き（version 1, 2016）を新たに作成・公開するに⾄った。
この⼿引きは、その後も新規薬剤の承認に対応し「悪性⿊⾊腫（メラノーマ）薬物療法の⼿引き」として 2017 年に 1 回⽬、2019 年に 2 回⽬の改訂を⾏ったが、今回は、治療選択アルゴリズムに遺伝⼦パネル検査を加え 3 回⽬の改訂を⾏った。この検査で NTRK 融合遺伝⼦が陽性であれば、分⼦標的薬エヌトレクチニブとラロトレクチニブが臓器横断的に投与可能である。悪性⿊⾊腫における NTRK 融合遺伝⼦陽性率は 0.21-0.31％と⾮常に稀であること、悪性⿊⾊腫の病型によって陽性率に差があり、特に spitzoid melanoma では 21-29％と⾼率であることが報告されている。⽇本⼈に多い病型の acral melanoma では 2-5％と陽性率は決して⾼くはないが、保険適⽤可能な治療法がひとつ増えたことは朗報である。また遺伝⼦パネル検査の結果、がんゲノム医療中核拠点病院及びがんゲノム医療拠点病院のエキスパートパネルで悪性⿊⾊腫に対しての適応外薬が推奨された場合、患者申し出療養制度を使って⼀定の条件下で混合診療が可能となっている。
治療法の進歩に伴い薬剤選択はより⾼度に専⾨化かつ複雑化している。適切な治療機会を逃さず、効果的で安全な薬剤の使⽤を⽬指すためにも、本⼿引きの実地診療での活⽤を期待するものである。
悪性⿊⾊腫（メラノーマ）薬物療法の⼿引き version1. 2022 作成にあたり貴重なご意⾒、ご助⾔をいただいた⽇本⽪膚科学会悪性⿊⾊腫の新薬に関する安全性検討委員会藤澤康弘先⽣、並川健⼆郎先⽣、緒⽅⼤先⽣、⽪膚悪性腫瘍診療ガイドライン作成委員会委員⻑中村泰⼤先⽣に⼼より感謝申し上げる。
2022 年 5 ⽉

⽇本⽪膚悪性腫瘍学会

悪性⿊⾊腫（メラノーマ）薬物療法の⼿引き作成委員会

委員⻑： ⼭﨑直也

国⽴がん研究センター中央病院

委員：

爲政 ⼤幾

⼤阪国際がんセンター

宇原札幌医科⼤学

久清原祥夫

静岡県⽴静岡がんセンター

⽵之内⾠也

新潟県⽴がんセンター新潟病院

事務局： ⽊庭幸⼦

信州⼤学（五⼗⾳順）

悪性⿊⾊腫（メラノーマ）薬物療法の⼿引き

version 1. 2022

根治切除不能な悪性⿊⾊腫
BRAF変異あり

免疫チェックポイント阻害薬✢3,4,5

低分⼦性分⼦標的薬✢1,2
ダブラフェニブ＋
トラメチニブ

BRAF変異なし

PD：Progressive Disease
PS：Performance Status
BSC：Best Supportive Care

エンコラフェニブ
＋ビニメチニブ

ニボルマブ＋
イピリムマブ

ニボルマブ

ペムブロリズマブPDないし低分⼦性分⼦標的薬での最良効果を確認後PS悪い✢6

PS良い実施を検討
がん遺伝⼦パネル検査✢8

NTRK融合遺伝⼦陽性の場合に選択可能 ✢10
エヌトレクチニブ
ラロトレクチニブ✢9患者
申出
療養臨床試験

低分⼦性分⼦標的薬
BRAF変異のある場合に選択可能 ✢1
エンコラフェニブ
ダブラフェニブ＋＋ビ⼆メチニブ
トラメチニブ

ニボルマブ

ベムラフェニブ

イピリムマブ免疫チェックポイント阻害薬
ペムブロリズマブ

ニボルマブ＋イピリムマブ ✢7

殺細胞性抗がん剤

BSC

付記
✢1
ダブラフェニブとトラメチニブの併⽤とBRAF阻害薬単剤による治療の効果を⽐較した2つの試験がある。ダブラフェニブ単剤と⽐較した試験では，奏効率はそれぞれ68％対55％、3年全⽣存率は44％対32％ 1） ，ベムラフェニブ単剤と⽐較した試験では，奏効率はそれぞれ64％対51％，⽣存期間の中央値は25.6 ヵ⽉対18 ヵ⽉と報告されている2）。奏効率，⽣存期間ともに併⽤療法が勝っているので、合併症等によって併⽤療法が困難な場合に限り，BRAF 阻害薬単剤による治療を考慮する。
✢2
エンコラフェニブとビニメチニブの併⽤とベムラフェニブ単剤ならびにエンコラフェニブ単剤による治療の効果を⽐較した試験がある。
主要評価項⽬である無増悪⽣存期間の中央値は、併⽤群の14.9ヵ⽉に対してベムラフェニブ単剤では7.3ヵ⽉であり、副次評価項⽬である全⽣存期間の中央値は33.6ヵ⽉対16.9ヵ⽉、BIRC（盲検下独⽴評価委員会）判定での奏効率は64%対41%と報告されている3)4)。
✢3
未治療例を対象としたニボルマブ･イピリムマブの併⽤、ニボルマブ単剤、イピリムマブ単剤の3群による第III相試験では、奏効率はそれぞれ58％、44％、19％、3年全⽣存率は58％、52％、34％と報告されている5）。ただし、悪性⿊⾊腫に対するニボルマブ・イピリムマブ併⽤療法の適応に関するニボルマブ（遺伝⼦組み換え）製剤の使⽤ガイドライン６）の記載においては、1％以上のPD-L1発現率が確認された患者では原則としてニボルマブの単独投与を優先するとされている。
✢4
ペムブロリズマブとイピリムマブを⽐較した試験では，2年全⽣存率がペムブロリズマブ10㎎/㎏（2週もしくは3週毎）で55％，イピリムマブで43％であり，ぺムブロリズマブにおいて有意な改善が得られたと報告されている７）。
✢5
ニボルマブからイピリムマブの順とイピリムマブからニボルマブの順で連続投与した2 群の⽐較試験では，OS 中央値においてニボルマブ先⾏群の⽅が優れていたと報告されている（not reached 対16.9 ヵ⽉）８）。

付記✢6
PS の悪化要因が⼀部の臓器転移による場合には，薬物療法も考慮する。
✢7
抗PD-1抗体投与後のセカンドライン治療としてのニボルマブ･イピリムマブ併⽤療法の効果については後ろ向き試験によって奏効率20％と報告されている９）。
✢8
本邦において、2019年6⽉より次世代シークエンサー（NGS）を⽤いた遺伝⼦パネル検査が保険診療下において実施可能である。標準治療がないか終了する⾒込みで、本検査施⾏後の薬物療法に耐え得る体⼒が⼗分にあると判断された場合、ゲノム医療体制が整備された医療機関（がんゲノム医療指定病院）にて実施可能であり、その実施にあたってはエキスパートパネルでの結果解釈等の複数の⾏程が必要である。
2022年3⽉時点で保険収載されている遺伝⼦パネル検査はFoundationOne CDx がんゲノムプロファイル、FoundationOne Liquid CDx がんゲノムプロファイル、OncoGuide NCCオンコパネルシステムの3種がある。
✢9
保険適⽤または評価療養として実施されたがん遺伝⼦パネル検査の結果、がんゲノム医療中核拠点病院/拠点病院のエキスパートパネルで適応外薬が推奨された場合（エビデンスレベルD以上）に⼀定の条件下で保険外診療の併⽤が可能となる患者申出療養制度を⽤いた臨床研究に参加できる場合がある11) 。
✢10
エヌトレクチニブはROS1、NTRKを阻害する経⼝チロシンキナーゼ阻害剤であり、第Ⅰ相試験であるALKA-372-001、STARTRK-1と第Ⅱ相試験であるSTARTRK-2の統合解析が報告されており、様々な癌腫を含むNTRK融合遺伝⼦陽性固形癌54例が登録され、奏効率は57.4％と報告されている12) 。
ラロトレクチニブはエヌトレクチニブと同様にNTRKの阻害作⽤を有し、成⼈を対象とした第Ⅰ相試験であるLOXO-TRK-14001、成⼈・⼩児を対象とした第Ⅱ相試験であるNAVIGATE、⼩児を対象とした第Ⅰ/Ⅱ相試験SCOUTがあり、様々な癌腫を含むNTRK融合遺伝⼦陽性固形癌55例が登録され、奏効率は75％と報告されている13) 。
悪性⿊⾊腫におけるNTRK融合遺伝⼦陽性率は0.21％-0.31％と報告されている。14),15) また悪性⿊⾊腫のtypeによって陽性率は異なり、
spitzoid melanomaで21-29％、acral typeで2-5%、それ以外の⽪膚・粘膜原性悪性⿊⾊腫では1%未満と報告されている16) 。

参考⽂献
1) Long G, Flaherty K, Stroyakovskiy D, et al. Ann Oncol. 2017 ; 28 : 1631-39.（COMBI-d）2) Long G, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Lancet. 2015 ; 386 : 444-51.（COMBI-v）
3) Dummer R, Ascierto P, Gogas H, et al. Lancet Oncol. 2018;19:603‒15. (COLUMBUS)
4) Dummer R, Ascierto P, Gogas H, et al. Lancet Oncol. 2018;19:1315‒27. (COLUMBUS)
5) Wolchok J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. N Engl J Med. 2017 ; 377 : 1345−56.（CheckMate 067）
6) 厚⽣労働省最適使⽤推進ガイドライン ニボルマブ(遺伝⼦組換え) ~悪性⿊⾊腫~
https://www.pmda.go.jp/ﬁles/000237827.pdf
7) Schachter J, Ribas A, Long G, et al. Lancet Oncol. 2017; 390:1853-62.（KEYNOTE-006）
8) Weber J, Gibney G, Sullivan R, et al. Lancet Oncol. 2016 ; 17: 943−55.（CheckMate 064）
9) Zimmer L, Apuri S, Eroglu Z, et al. Eur J Cancer. 2017; 75: 47-55.
10) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Melanoma : Cutaneous Version 1. 2021-November 25, 202011)遺伝⼦パネル検査による遺伝⼦プロファイリングに基づく複数の分⼦標的治療に関する患者申出療養（NCCH1901）
https://jrct.niph.go.jp/latest-detail/jRCTs031190104
12) Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Lancet Oncol. 2020; 21: 271-82.
13) Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. N Eng J Med. 2018; 378: 731-739
14) Forsythe A, Zhang W, Phillip Strauss U, et al. Ther Adv Med Oncol. 2020; 12: 1758835920975613.
15) Okamura R, Boichard A, Kato S, et al. JCO Precis Oncol. 2018; PO.18.00183.
16) Forschner A, Forchhammer S, Bonzheim I, J Dtsch Dermatol Ges. 2020; 18: 1387-93.

根治切除不能な悪性⿊⾊腫に対して本邦で2019年以降に承認された薬剤（承認順/⼀般名）＊低分⼦性分⼦標的薬
・エヌトレクチニブ（適応症：NTRK融合遺伝⼦陽性の進⾏・再発の固形癌）
・ラロトレクチニブ（適応症：NTRK融合遺伝⼦陽性の進⾏・再発の固形癌）

改訂について本邦において今後新規薬剤が承認されたり，適応拡⼤がなされた際には，随時更新を予定している。
公表
⽇本⽪膚悪性腫瘍学会会員向けに⽇本⽪膚悪性腫瘍学会ホームページに掲載するとともに⽇本⽪膚悪性腫瘍学会機関誌である「Skin Cancer」誌に発表する。
資⾦源
本⼿引作成のための費⽤は全て⽇本⽪膚悪性腫瘍学会が負担した。委員は会議参加のための交通費，宿泊費，原稿作成，会議参加に対する報酬を受け取っていない。
資⾦提供者である⽇本⽪膚悪性腫瘍学会によるガイドラインの内容に影響を及ぼすような介⼊はなかった。
利益相反の申告2017年3⽉に⽇本医学会より公表された「診療ガイドライン策定参加資格基準ガイダンス」に従って開⽰を⾏った。対象期間は2020年1⽉1⽇から2021年12⽉31⽇とした。
該当企業、団体を以下に⽰す。
委員⻑⼭﨑直也
ブリストルマイヤーズスクイブ株式会社（講演料、受託研究費）、MSD株式会社（講演料）、 Novartis株式会社（講演料、受託研究費）、⼩野薬品⼯業株式会社（講演料、受託研究費）、アステラスアムジェン株式会社（受託研究費）
委員（五⼗⾳順）
爲政 ⼤幾
ノバルティスファーマ株式会社（講演料）、⼩野薬品⼯業株式会社（講演料）
宇原久
ノバルティス ファーマ株式会社（講演料）、⼩野薬品⼯業株式会社（講演料）、サノフィ株式会社（講演料）、サンファーマ株式会社（奨学寄附⾦）、マルホ株
式会社（奨学寄附⾦）、⿃居薬品株式会社（奨学寄附⾦）、エーザイ株式会社（奨学寄附⾦）、⼤鵬薬品⼯業株式会社（奨学寄附⾦）、アッヴィ合同会社（奨学寄附⾦）
清原祥夫
ブリストルマイヤーズスクイブ株式会社（受託研究費）、サノフィ株式会社（受託研究費）、株式会社⼤塚製薬⼯場（会議の出席・助⾔）
⽵之内⾠也
ノバルティスファーマ株式会社（講演料）、⼩野薬品⼯業株式会社（講演料）
免責事項
本⼿引は個々の状況に応じて診療ガイドラインの補助として柔軟に使いこなすべきものであって，医師の裁量権を規制するものではない。本⼿引を医事紛争や医療訴訟の資料として⽤いることは，本来の⽬的から逸脱するものである。本⼿引は作成時における健康保険の適⽤と学術的根拠に基づき作成されているが，保険診療の⼿引書ではなく，またガイドラインに記載のある未承認薬が保険診療において⾃由に使⽤可能であることも意味しない。未承認薬の使⽤および保険適⽤されている薬剤同⼠でも認可外の使⽤法は，各施設において倫理委員会の使⽤申請・承認を受けるなどの適切な対応が必要である。

悪性⿊⾊腫（メラノーマ）薬物療法の⼿引version 1. 2019からの改訂点
アルゴリズム：• PS良い患者に対し、がん遺伝⼦パネル検査の考慮を追加• NTRK融合遺伝⼦陽性の場合のエヌトレクチニブ、ラロトレクチニブを追加• がん遺伝⼦パネル検査後の患者申出療養を追加
付記：• ✢8から✢10の記載を追加
参考⽂献：• ⽂献を更新、変更• ⽂献10）は本アルゴリズム全体の構築の参考とした• ⽂献11）から 16)を追加
利益相反の申告・公表基準を⽪膚悪性腫瘍ガイドライン第3版メラノーマ診療ガイドライン2019に合わ
せて変更