J Cardiol 2006 Jan; 47（1）: 9 – 14

ニトログリセリンによる上腕動脈血管拡張反応からみたバルサルタ
ン降圧効果の予測 : 高周波超音波計測による検討

井上真美子

Dilation of the Brachial Artery inResponse to Sublingual Nitroglycerin
Can Predict the Antihypertensive
Effects of Valsartan: A Study Using
Novel High-Frequency High-FrameRate Ultrasound Imaging
Mamiko＊1

INOUE, BS藤 井聡

三神大世＊ 2

Taisei MIKAMI, MD, FJCC＊2

古本智夫＊ 1Tomoo

FURUMOTO, MD＊1

加賀早苗

Sanae

KAGA, BS

Hiroshi

KOMATSU, MD＊1

＊1

Satoshi FUJII, MD, FJCC＊1

小松博史

後藤数智＊ 1小 室薫＊ 1Kaoru

山 田聡＊ 1

Satoshi YAMADA, MD＊1

小野塚久夫＊ 1
北 畠顕＊ 3

筒井裕之＊ 1

Kazutomo GOTO, MD＊1

Hisao

KOMURO, MD＊1
ONOZUKA, MD＊1

Akira KITABATAKE, MD, FJCC＊3
Hiroyuki TSUTSUI, MD＊1

Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Objectives. The efficacy of antihypertensive agents can vary in patients. Four to 8 weeks may berequired before antihypertensive agents become fully effective. Predicting the efficacy can help agent
selection and dose setting. This study determined whether nitroglycerin-induced vasodilation of brachialarteries can predict the antihypertensive action of angiotensin Ⅱ receptor antagonist.
Methods. Untreated uncomplicated patients with essential hypertension, who gave informed consent,
were studied（n ＝ 20, mean age 55 years）. Before antihypertensive treatment, nitroglycerin-induced
vasodilation of the brachial arteries was measured using a novel method of 15 MHz high-frequency highframe-rate ultrasound imaging（Hitachi EUB8000）. Diameter of the brachial artery at the end-systolic
phase was measured before and after 0.3 mg nitroglycerin sublingual spray and percentage vasodilation（%D-N）was calculated. The reduction of mean blood pressure after nitroglycerin（%BP-N）was calculated.
was administered for 3−6 months（mean 132 days）. Reduction ofValsartan monotherapy（40−80 mg/day）mean blood pressure after valsartan monotherapy（%BP-V）was calculated.
Results. Valsartan decreased systolic blood pressure from 138 ± 13 to 130 ± 17 mmHg, and diastolicblood pressure from 83 ± 11 to 78 ± 11 mmHg（p ＜ 0.05）. %D-N was correlated closely with %BP-V（r ＝− 0.70, p ＜ 0.001）. %BP-N had no correlation with %BP-V（r ＝ 0.13, p ＝ 0.58）.
Conclusions. Direct vasodilatory action of nitroglycerin on vascular smooth muscle cells may predictthe chronic antihypertensive effect of angiotensin Ⅱ receptor antagonist.
────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────J Cardiol 2006 Jan ; 47（1）: 9−14──────────────────────────────────────────────
北海道大学病院 診療支援部検査部門，＊ 1 北海道大学大学院医学研究科 循環病態内科学，＊ 2 北海道大学医学部 保健学科 :〒 060−8638 札幌市北区北 15 条西 7 丁目 ; ＊ 3 カレスサッポロ北光記念病院，札幌
Clinical Laboratory, Hokkaido University Hospital, Sapporo ; ＊ 1Department of Cardiovascular Medicine, Hokkaido University, Graduate
School of Medicine, Sapporo ; ＊ 2Division of Health Science, Hokkaido University, School of Medicine, Sapporo; ＊ 3Caress Sapporo
Hokko Memorial Hospital, Sapporo
Address for correspondence : FUJII S, MD, FJCC, Department of Cardiovascular Medicine, Hokkaido University, Graduate School ofMedicine, Nishi 7, Kita 15, Kita-ku, Sapporo 060−8638 ; E-mail : sfujii@med.hokudai.ac.jp
Manuscript received August 15, 2005 ; revised October 11, 2005 ; accepted October 11, 2005
BS ＝ bachelor of science

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井上・藤井・三神 ほか

Key Words
Angiotensin Ⅱ
Vascular biology

Hypertension
VasodilationUltrasonic diagnosis
Nitroglycerinの距離として leading-edge-to-leading-edge 法で計測しはじめにた．その後，ニトログリセリンスプレ ー 1 回噴霧アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬バルサルタンは優（0.3 mg）を行い，3 分後から 1 分ごとに 7 分後まで 5 回れた降圧作用に加え，左室肥大や拡張障害の改善効果

にわたり同部位の血管径を計測した10,11）．各計測値のおよび腎保護作用を有し，利尿薬との相性もよく咳嗽うち最大の血管径が得られたものを採用し，投与前後などの副作用が少ないことなどから，最近，高血圧患での血管径の差を投与前の血管径で除したもの

1−3）．本薬は血管平滑を %D-N とした．また，ニトログリセリン投与による筋に分布するアンジオテンシンⅡタイプ 1（angiotensin

平均血圧値の変化率（%BP-N）を求めた．その後，降Ⅱ type 1 : AT1）受容体へのアンジオテンシンⅡの作用圧治療としてバルサルタン 40−80 mg を 3−6 ヵ月間を妨げ降圧効果を発揮するが，その十分な効果発現に（平均 132 日）投与した．その投与前後のおのおので，者の治療に広く用いられている

4）は 4−8 週を要する ．降圧薬の作用の程度には人種，5）

民族差があり ，また患者ごとの個人差も小さくな
6）

い ．一方，ニトログリセリンは血管平滑筋の最大弛

十分な安静後に薬物などの影響がない状態で血圧を計測し，バルサルタン治療による平均血圧値の変化率（%BP-V）を算出した．

緩を即時にもたらす7）．
そこで，ニトログリセリン投与による上腕動脈血管3

統計学的解析

拡張反応の程度を高周波超音波法を用いて計測し，結果は平均±標準偏差で表し，計測値の変化の統計

AT1 受容体拮抗薬であるバルサルタンの降圧効果の予学的検定には対応のある t 検定を用い，計測値間の関測に有用かどうかを検討した．

係の検定には一次相関回帰分析を用いた．p ＜ 0.05 を対象と方法
1対有意差の判定とした．

結象

果

対象は当科を受診した未治療の高血圧患者 20 例で，バルサルタンによる治療で収縮期血圧は 138 ± 13

すでに高血圧性の臓器障害を有する症例や糖尿病の合から 130 ± 17 mmHg へ，拡張期血圧は 83 ± 11 から併症例は除外した．すべての患者においてバルサルタ

78 ± 11 mmHg へと有意に下降した（ともに p ＜ 0.05 ;ン治療の心血管系への影響を調べる我々の研究に対しFig. 1）．ニトログリセリン投与による上腕動脈拡張反文書による同意を得た．男性 10 例，女性 10 例，平均応の計測結果の実例を Fig. 2 に示す．上腕動脈径はニ年齢 55 歳であった．なお，7 例に高脂血症の合併を認

トログリセリンスプレー噴霧の 4−5 分後に最大値をめた．

示し，投与前後で 4.2 ± 0.7 から 4.8 ± 0.8 mm へと有意に拡大した（Fig. 3）．その変化率，%D-N は 15.0 ±2

方法

5.3% であった．ニトログリセリン投与により平均血降圧治療開始前に，ニトログリセリン投与前後での圧は 105 ± 11 から 101 ± 11 mmHg へと有意に低下し上腕動脈径を計測し，投与前後の血管径の差を投与前（Fig. 3），その変化率，%BP-N は− 4.6 ± 3.1% であっの血管径で除したものを血管の拡大率（%D-N）としてた．%D-N は %BP-V と良好に相関した（r ＝− 0.70，算出した．計測には，超音波診断装置日立製

p ＜ 0.001 ; Fig. 4）．%BP-N と %BP-V との間には有意

EUB8000 と我々が独自に開発した 15 MHz 電子リニアの相関はみられなかった（r ＝ 0.13，p ＝ 0.58）．

型探触子を用い8,9），被検者を安静に保ち，右上肢肘窩部付近の体表近くを走行する上腕動脈を描出し，収縮末期における血管内径を前方と後方の内膜エコー間考察

高血圧患者の治療に広く用いられる AT1 受容体拮抗J Cardiol 2006 Jan; 47（1）: 9 – 14上腕動脈拡張反応による降圧効果予測

11Fig. 1 Systolic（left）, diastolic（middle）
and mean（right）
blood pressures before and after valsartan
monotherapy
Mean ± SD and individual values are shown.
VAL ＝ valsartan.

4.6−4.1％D−N＝−＝12.2％
4.1Fig. 2 Representative case for the determination of brachial artery dilation in response to nitroglycerin spray（0.3 mg）
The method to calculate %D-N is shown.
%D-N ＝ change in brachial artery diameter in response to sublingual nitroglycerin.

薬バルサルタン1−3）は血管平滑筋に分布する AT 1 受容間もの時間を要する．降圧効果をあらかじめ予測する体へのアンジオテンシンⅡの作用を妨げ降圧効果を発ことができれば，治療薬の選択や用量の設定をより適揮する．効果発現までの時間や降圧程度には人種，民切に行うことができ，降圧治療を的確かつ効率的に進族差がある4,5）．そのため，降圧効果の判定には数週

J Cardiol 2006 Jan; 47（1）: 9 – 14めることができると考えられる．

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井上・藤井・三神 ほか

Fig. 3 Changes in mean blood pressures（left）
and brachial artery diameter（right）
before and after
nitroglycerin spray（0.3 mg）
Mean ± SD and individual values are shown.
NTG ＝ nitroglycerin.

Fig. 4 Relationship between the changes in mean blood pressure in response to sublingual nitroglycerin（%BP-N）
and the changes in mean blood pressure in response to valsartan oral administration（%BP-V）（left）, and relationship between%D-N and%BP-V（right）
Other abbreviation as in Fig. 1.

ニトログリセリンの血管拡張反応がバルサルタンのの低下による一酸化窒素産生そのものの減少に加え，降圧効果とよく対応した機序については不明の点も多一酸化窒素による血管平滑筋の弛緩刺激への反応が低い．ニトログリセリンは平滑筋を直接拡張する．ニト

下していると考えられる．ニトログリセリンによる急

ログリセリン投与による上腕動脈径の増加は血管平滑性期の上腕動脈径の変化とバルサルタンによる慢性期筋の弛緩能を示す．アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬の血圧変化の強い相関は，ともに平滑筋の不全度を反による血圧低下は，アンジオテンシンⅡによる平滑筋映すると考えられる．高血圧患者では，血管内皮機能12,13）収縮の抑制が関与する．ニトログリセリンによる上腕動脈径の増加が少ない例は平滑筋のが導管機能を持つ中動脈でも小動脈−抵抗血管でも低弛緩不全下していることが示されている．
我々の今回の結果は，により，内皮障害での内皮由来一酸化窒素シンターゼ

高血圧患者では中動脈と小動脈の両方に平滑筋の弛緩J Cardiol 2006 Jan; 47（1）: 9 – 14上腕動脈拡張反応による降圧効果予測13に有効であるから15），ニトログリセリンによる反応が不全が存在する可能性を示すものと考えられる．
ニトログリセリンによる血圧低下とバルサルタンに悪ければ治療抵抗例として初めから降圧薬を 2 剤でス

よる血圧低下に関係がみられないのは，急性期と慢性タートすることも有効な治療法と考えられる．本法は，期の違いのほかに降圧機構の相違のためでもあろう．

とくに治療抵抗性が予測される高血圧患者の降圧効果

ニトログリセリンによる速やかな血圧低下は，静脈系をあらかじめ予測するうえで有用性が期待されると考14）の拡張による静脈灌流の低下が関与する ．一方，バえられる．また，本研究では，高齢者・臓器障害合併

ルサルタンによる血圧低下は，アンジオテンシンⅡに例・動脈硬化性疾患合併例は対象から除外したが，今よる平滑筋収縮，アルドステロン活性化による体液貯後，このような対象においても同様の血管反応性の推留，平滑筋増殖による血管再構築などを抑制すること移が得られるのか検討する必要がある．

12）が関与し緩徐な降圧がみられる ．

結

今回の研究で，ニトログリセリンが血管平滑筋に直論接働いて血管を拡張させることが，レニン・アンジオ

高周波超音波法を用いたニトログリセリン投与によテンシン系に働く降圧薬に対する慢性的な血管の反応る上腕動脈血管拡張反応の超音波計測は，バルサルタを予測することに結びついた可能性が示された．
今後，ンの降圧効果の予測に役立つ可能性がある．

本法が Ca 拮抗薬など，異なる作用機構を持つ降圧薬の慢性効果を予測することも可能か，さらに検討する付記必要がある．
ニトログリセリンによる反応が悪ければ，本研究は，文部科学省科学研究費（No. 10358020）ならびに体液貯留や血管再構築に好ましい効果が期待できて厚生労働省循環器病委託研究費（No. 14 公-3）の助成を受けても，バルサルタン単独での十分な降圧を期待しにくい行った．

可能性がある．速やかな降圧が心血管系合併症の予防

要目

約

的 : 降圧薬の効果には個人差があり，また十分な効果発現に 4−8 週を要することがある．効

果をあらかじめ予測する検査法は治療薬の選定や容量設定に貢献する．ニトログリセリン投与による上腕動脈血管拡張反応の程度を高周波超音波を用いて計測し，アンジオテンシンⅡタイプ 1 受容体拮抗薬であるバルサルタンの降圧効果の予測に有用かどうかを検討した．
方法 : 当科を受診した未治療で臓器障害のない高血圧患者で同意が得られた 20 例（平均年齢 55歳）を対象とした．降圧治療開始前にニトログリセリン投与前後での上腕動脈径を計測し，投与前後での血管径の差を投与前の血管径で除したものを拡大率（%D-N）として算出した．計測には，超音波診断装置日立製 EUB8000 と独自に開発した 15 MHz 電子リニア型探触子を用い，右上腕動脈を描出し収縮末期における血管径を計測した．その後，ニトログリセリンスプレーの 1 回噴霧（0.3 mg）を行い，同部位の血管径を計測した．また，ニトログリセリン投与による平均血圧値の変化率（%BP-N）を求めた．その後，バルサルタン 40−80 mg を 3−6 ヵ月間（平均 132 日）投与した．投与前後の平均血圧値から治療による平均血圧値の変化率（%BP-V）を算出した．
結果 : バルサルタンによる降圧治療前後で，収縮期血圧は 138 ± 13 から 130 ± 17 mmHg へ，拡張期血圧は 83 ± 11 から 78 ± 11 mmHg へと有意に下降した（ともに p ＜ 0.05）．%D-N は，%BP-V と良好に相関した（r ＝− 0.70，p ＜ 0.001）．%BP-N と %BP-V との間には有意な相関はみられなかった（r ＝ 0.13，p ＝ 0.58）．
結論 : ニトログリセリンが血管平滑筋に直接働いて血管を拡張させることが，レニン・アンジオテンシン系に働く降圧薬の効果を予測する可能性が示された．

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文

井上・藤井・三神 ほか

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