博 士（獣医学）岩田奈織子
学位論 文題名
いわゆるトりの神経膠腫の病原因子に関する研究
学位論文内容の要旨
鳥類 では 神経 膠腫 が発 生 することは非常に稀であるが 、いわゆるトりの神経膠腫と呼ばれる 疾患 が存 在す る。 この 疾 患は散在性非化膿性髄膜脳炎 を背景に星状膠細胞が多発性結節性に 増殖 する こと を特 徴と す る。その原因は不明で、本態 についても炎症か腫瘍か確定されずに 現在 に至 って いる 。本 疾 患は1935
年に鶏の神経膠腫と して初めて報告され、以後、星状膠細胞腫astrocytoma、流行性グリオーシスならぴに星状膠細胞腫epizooticgliosisandastrocytomaと ぃっ た様 々な 疾患 名が 付 けられてきた。発見当初は星 状膠細胞の増殖が顕著であることを理 由に この 疾患 は腫 瘍で あ ると考えられていた。その後 、本疾患の星状膠細胞の増殖を腫瘍性 とみ なし た場 合に 炎症 像 の説明が付かないこと、実験 的および自然発生性のトキソプラズ
マ 感染 症で も本 疾患 の併 発 が見られたこと、鶏群に本疾 患の小流行的な発生が認められること を根 拠に 本疾 患は 慢性 の 炎症 性変 化に 伴う 星状 膠細 胞の 反応 性増 殖と 考え られ るようにな った 。し かし 、炎 症性 疾 患とみなした場合、慢性炎症 の直接的な原因ばかりでなく、炎症後 に起 こる 星状 膠細 胞の 自 律性増殖の原因についても十 分な説明はなされていない。このよう な理由から本疾患は「いわ ゆるso‑called」を付して表 現されるのが一般的となっている。
我が国では 1996年に動物園で飼育されていたチャボ(Gallus gallus domesticus)にいわゆるト りの 神経 膠腫 の初 発例 が 発見された。このチャボの脳 病変は今までに報告されている本疾患 の組 織像 と一 致し てい た 。このチャボの病理組織学的 検索から、脳の結節性病変は星状膠細 胞な らび に間 葉系 細胞 の 増殖と血管増生からなる膠性 間葉性混合腫瘍であることが示唆された。さらに 、これらの結節内にトリ自血病ウイルス(avianleukosisvirus;ALV)の抗原が存在 した こと 、超 微形 態学 的 にレ トロ ウイ ルス 様粒 子が 確認されたことから、本疾患 はALVに起因する腫瘍であると推察された。
そこで、本 疾患と感染性病原因子の関連性を調ぺるため、本疾患脳 病変の伝播性を検討し、そ の病 原体 の分 離を 試み た 。また、本疾患に関連した一 般諸臓器の病理組織学的変化を検索
し 、本 疾患 病原 体の 中枢 神 経系以外の諸臓器に対する病 原性を検討した。さらに、本疾患の結 節性 病変 に出 現す る膠 原 線維の由来を明らかにするた め初期の結節性病変を超微形態学的に検索した。
最初 に本 疾患 脳病 変の 伝 播性 を検 討す るた め、 本疾 患罹患チャボの脳乳剤を1日齢のチャボおよぴWL． M/O (C/O)系specifi
c pa
thoge
n‑free白色レグホン（以下、SPF鶏）の脳内に接種
し 、病 理学 的検 索を 行っ た 。さ らに 本疾 患の 脳病 変を 示したSP
F鶏の脳乳剤を鶏胎子線維芽細胞(chicken embryonal fibroblasts; CEF)に接種し、その培養上清 を1日齢のSPF鶏に脳内接種 した 。本 疾患 罹患 鶏脳 乳 剤接 種群 のチ ャボ 全例 とSPF鶏16羽（89％）に非化膿性脳炎が発生した。また 、これらのトりのうち18羽のチャボ（82ワ。）と5羽のSPF鶏（28ワ。）には星状膠細 胞 から なる 多発 性結 節が 大脳 に形 成さ れて いた 。こ れら の 星状 膠細胞は免疫染色でALV
抗 原 に陽 性を 示し た。 サザ ンブ ロッ ト法 では 本疾 患罹 患チ ャ ボ脳 乳剤接種群のSPF
鶏の脳と 、 本 疾 患 罹 患 チ ャ ボ の 脳 乳 剤 を 接 種 し た CEFの 両 者 の DNAか ら ALVプ ロ ウ イ ル ス
DNAが 検 出さ れた 。超 微形 態学 的検 索 では 径約 100 nmの おた まじ ゃく し(tadpole)形 の粒子 が 本 疾 患 罹 患 SPF鶏 の 脳 乳 剤 を 接 種 し た CEFの 培 養 上 清 か ら 検 出 さ れ 、 さ ら に CEFの細 胞 膜か らは C型 レト ロウ イル ス 粒子 の出 芽形 態と 類似 した 像が 確認された。また、本疾患 の 原因 ウイ ルス のプ ロウ イル スDNAが検 出さ れた 。こ れら の成 績から、本疾患に特有の結 節 性病 変は 罹患 組織 の脳 内接 種に より 他の 個体 ヘ伝 播し 、 その 病原体はALVであることが 実験的に証明された。
次 に本 疾患 罹患 チャ ボの 脳乳 剤を 接種 したS
PF鶏の一般諸臓器 を病理学的に検索した。1
日 齢 の C/O系 SPF鶏 の 脳 内 に 本 疾 患 罹 患 チ ャ ボ の 脳 乳 剤 を 接 種 し た。 組織 学的 に8羽中 6羽 （75ワ。）の大脳に非化膿性脳炎が認められ、このうち2羽(25010)に本疾患の特徴的病変が認 め られ た。 これ ら実 験群 の鶏 の一 般諸 臓器、特に心臓にはりンパ球の過形成が認められた 。 これ らり ンパ 球の 過形 成と は別 に、 8羽全 例に りン パ球 性心 筋炎が認められた。心筋細 胞 内に は基 質封 入体 も形 成さ れて いた 。免 疫組 織学 的に ALV
抗 原が心筋細胞のほか、リン パ 球過 形成 病巣 内の 細網 細胞 、腎 臓の メサンギウム細胞、血管平滑筋に検出された。これ ら 組織 のう ち、 特に 心筋 細胞 はウ イル ス抗原に強陽性を示した。基質封入体もこの抗原に 陽 性を 示し た。 以上 の成 績か ら、 いわ ゆるトりの神経膠腫の原因ウイルスは特に心筋線維 で 複製 する 傾向 があ り、 本疾 患に 関連 して非化膿性心筋炎が起こることが示唆された。
次 に初 期の 結節 性病 変の 増殖 性星 状膠 細胞と膠原線維の由来について検索するため、本疾 患 罹患 チャ ボ2羽の 結節 性脳 病 変を 超微 形態 学的 に観 察し た。 結節内には星状膠細胞が密 に 増殖 して いた 。こ れら 星状 膠細 胞の 細胞質内にはミトコンドリアや粗面小胞体がわず
か し か認 めら れず 、グ リア フイ ラメ ント が豊富に存在した。これらの星状膠細胞は長い細胞 質 突起 を持 ち、 隣接 する 突起 は相 互に 複雑に交錯していた。また、血管周囲には星状膠細 胞 の増 殖と とも に線 維芽 細胞 の増 殖と 膠原細線維の増生が認められた。少なくとも初期の 結 節は 星状 膠細 胞の 腫瘍 性増 殖と 血管 周囲の線維芽細胞の軽度の反応性増殖から構成さ
れ て いた 。以 上の 成績 は、 増殖 初期 の結 節性脳病変は神経膠性間葉性腫瘍ではなく、むしろ 星状膠細胞腫と考えるべきことを示している。
以 上の 成績 から 、本 研究 によ って 、い わゆるトりの神経膠腫がトリ自血病ウイルスに起因 す るウ イル ス性 疾患 であ り、 本疾 患に 関連して非化膿性心筋炎が併発することが明らかと な った 。ま た、 超微 形態 学的 検索 によ り、本疾患の特徴的な結節性病変の初期像は「単純 な 」星 状膠 細胞 腫で あり 、膠 原線 維は 血管周囲の線維芽細胞に由来する反応性変化である ことが推察された。

学 位論文審査の要旨
主 査 教授 梅村孝 司
副 査 教授 小沼 操
副 査 教授 岩永敏 彦
副査 助教授 落合謙爾

学 位 論 文 題 名

いわ ゆるト りの神経 膠腫の病原因子に関する研究
い わゆるト りの神 経膠腫は 散在性 非化膿性 髄膜脳炎を背景に星状膠細胞が多発性結節性に増 殖する疾 患であ る。その 原因は不 明のま まで、本 態についても炎症か腫瘍か確定されずに現 在に至っ ている 。本邦初 発例の検 索から 、この病 変はト リ自血病 ウイル ス(ALV)に起因する 腫瘍であ ると推 察された 。そこで 、本研 究では本 疾患脳病変の伝達性ならびに病変の性状を明らかにするため、実験病理学的検索を行った。
初 めに 、 本 疾患 脳 病 変の 伝 達 性を 検 討 するた め、1日齢のチ ャボと C/O系SP
F鶏の 脳内に自 然例の本 疾患罹 患チャボ の脳乳剤 を接種 した。ま た、本 疾患罹患 SPF
鶏 の脳乳剤を鶏胎子
線 維 芽 細胞 (CEF)に 接種 し 、 その 培 養 上清 を1目齢の S
PF鶏に 脳内接 種した。 これら 実験群の チ ャ ボ全 例 と SPF鶏 16羽 (890/0)に 非 化 膿性 脳 炎 が発 生 し 、こ れ らの うち18羽 のチャボ（82ワ。）と5羽のSPF鶏（28鋤に星状膠細胞の多発性結節が形成されていた。この星状膠細胞は 免 疫 染色 で ALV抗 原 に陽 性 を 示し た 。 サザ ンブロッ ト法では 実験群 の鶏の脳 と脳乳 剤接種 CEFの 両 者 の DNAか ら ALVプ ロ ウ イ ル ス DNAが 検 出 さ れ た 。 ま た 、 脳 乳 剤 接 種 CEFと その培養 上清の 超微形態 学的検索 からC型レト ロウイ ルスに類 似したウ イルス粒子が検出さ れた。以 上の成 績から、 チャボに 発生し た本疾患 は罹患脳組織を脳内接種することにより他の個体ヘ伝播し、その病原体はALVであることが示唆された。
次 に、本疾 患罹患 チャボ脳 乳剤を 接種した SPF
鶏を 用いて 、原因ウ イルス の一般諸臓器に対 する病原 性を検 討した。 鶏の日齢 、接種 材料、接 種法は 上記実験 に準じ た。組織学的に6羽（75％）の大脳に非化膿性脳炎が認められ、このうち2羽（25ワ。）には星状膠細胞の結節性病変 が形成さ れてい た。これ ら実験群 の鶏の 一般諸臓 器、特に心臓にはりンパ球過形成が認め
ら れ た 。こ の 変 化と は 別 に全 例 に 非化 膿 性心 筋炎が発 生してい た。心 筋細胞内 にはALV感
染 鶏に見ら れる基 質封入体 も形成さ れてい た。免疫 染色で は、ALV抗原が 心筋細胞のほか、リ ンパ球過 形成内 の細網細 胞、腎臓 のメサ ンギウム 細胞、血管平滑筋に検出された。これら
組 織のうち 、特に 心筋細胞 はウイル ス抗原 に強陽性 を示し、基質封入体も同様であった。以
上 の成績か ら、本 疾患の原 因ウイル スは特 に心筋線 維で複製する傾向があり、本疾患に関連して非化膿性心筋炎が発生することが示唆された。
次 に、 初 期 の結節性 病変の 星状膠細 胞と問 質の膠原 線維との 関連性 について 検索す るた
め 、本疾患 罹患鶏 の結節性 病変を超 微形態 学的に観 察した。結節内には長い細胞質突起を持つ 星状膠細 胞が密 に増殖し 、細胞間 に膠原 線維の形 成は認められなかった。血管周囲には線維 芽細胞の 増殖と 膠原細線 維の増生 が認め られた。 以上の成績から、初期の結節に認められ― 1227―

る膠原線維は血管 周囲の線維芽細胞に由来していることが示唆された。従 って、増殖初期の結節性病変は神経 膠性間葉性混合腫瘍ではなく、むしろ星状膠細胞腫であ ると推察された。
本研 究か ら、 いわ ゆる トりの神経膠腫がALVに起因するウイルス性疾患であり、これ に関連して非化膿性心 筋炎が併発することを明らかにした。また、超微形態学的検索から本疾患の結節性病変の初期 像は星状膠細胞腫であることが明らかにされた。よって審査員一同は、岩田奈 織子 氏が 博士 （獣 医学） の学 位を 受け るのに十分な資格を有するものと認める。

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