がんのシグナル伝達ネットワークバリアントのデータベース		  	  	  	  	  	  hAp://www.kegg.jp/kegg/medicus.html	

○田辺麻央1,2、金久實1,2	  12（ 京都大学化学研究所、 NPOバイオインフォマティクス・ジャパン）	
概要	  Hanahan-­‐Weinbergはがん細胞が獲得する特徴として当初は６つを、その後２つを追加して定義している。増殖シグナルの維持、増殖抑制の回避、細胞死の回避、無制限の複製による不死化、血管新生の誘導、浸潤と転移、エネルギー代謝のリプログラミング、免疫による破壊の回避といった特徴である。これらは分子的にはシグナル伝達ネットワークと深く関連しており、例えば一部の非小細胞肺癌患者に見られるEML4-­‐
ALK融合遺伝子では、ALKキナーゼの恒常的活性化がMAPKシグナル伝達経路を通して増殖シグナルの維持、PI3K-­‐AKTシグナル伝達経路を通して細胞死の回避をもたらしている。論文等に報告されたこのようながん関連の遺伝子バリアントやがんウイルスによるシグナル伝達ネットワークの変化をネットワークバリアントとして定義したデータベース化を行ったので、その解析例を含めて紹介する。なお本研究はKEGG	  NETWORK
データベース開発の一環として行われており、がんだけでなく様々な疾患に関与する遺伝子バリアントを含むネットワークバリアントを定義し、クリニカルシークエンスデータの解釈などに活用できるデータベースとして構築を行っている。 	

発がんのメカニズム	
がんの原因の多くは	  DNA塩基配列にさまざまな変異を起こすもの[変異原	  	  (mutagen)]	  であり、これらにより生じた変異	  (一塩基変異、遺伝子コピー数の増幅、染色体転座、欠失）(→Variant)	  が長い時間をかけて細胞内に蓄積した結果、がんが生じる。遺伝子変異の結果、細胞内シグナル伝達系に変化が起こり (→Network	  variant)、これにより正常細胞とは異なるさまざまながん細胞の特徴 (→The	  Hallmarks	  of	  cancer)	  が認められるようになる。	  

Variant	  の例	Network	  variant	  の例	Variant	  Group	  (VG)	  とは、ヒト遺伝子・タンパク質ネットワークにおける同一機能	  の遺伝子バリアントのグループであり、ネットワークの基本的なノードとなる。	
map05223	  Non-­‐small	  cell	  lung	  cancer	 非小細胞肺がん	

Variant:	  EML4-­‐ALK	  fusion	 活性化される４つのパスウェイにこのバリアントを含め、ネットワークとして定義する	  	CrizoYnib,ImaYnib	  は、融合遺伝子となり恒常的に活性化しているチロシンキナーゼの	  ATP結合部位に競合的に結合し、それに続くシグナル伝達を阻害する。このような医薬品とバリアントの相互作用、ひいてはネットワークに与える影響もデータベース化する。	  
Perturbant:	  CrizoYnib,	  ImaYnib		

非小細胞肺がん	

KEGG	  NETWORK	  ではネットワーク要素をエントリ	  (N番号で識別する）とし、KEGG	  MODULEのエントリ	  (M番号)で用いた論理表現を拡張した形で定義する。ネットワー
ク要素はヒト遺伝子、そのバリアント、医薬品、環境因子（化合物や病原体）などを用いて定義する。	

大量データ	  KEGG	  NETWORK	  クリニカルシーク	  エンスデータ	  シグナル伝達パスウェイとがん細胞の特徴	Hedgehog	  signaling	  (e.g.	  PTCH1*,	  SMO*)	
MAPK	  signaling	  (e.g.	  EGFR*,	  RAS*,	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  	  EML4-­‐ALK)	

TGF-­‐beta	  signaling	  (e.g.	  TGFBR2*,	  SMAD2*)	

Variant	  Network	  Variant	  ヒト生体システム機能	  疾患・医薬品に関する	  知見	  TargeYng	  RTK	  signaling	  pathways	  in	  cancer	
Ligand	  →	  RTK	  →	  Grb2	  →	  SOS	  →	  Ras	  →	  Raf	  →	  MEK	  →	  ERK	  	Cell	  cycle	  G1/S	  (e.g.	  RB*)	
TLR	  signaling	  (e.g.	  vIRF3,	  KIE1/2)	

PI3K	  signaling	  (e.g.	  PTEN*,	  EML4-­‐ALK)	
Apoptosis	  (e.g.	  BCL2*,	  BAX*)	

Telomerase	  acYvity	  (e.g.	  TERT*)	

JAK-­‐STAT	  signaling	  (e.g.	  EML4-­‐ALK)	

NFκB	  signaling	  (e.g.	  K15,	  vFLIP)	

p53	  signaling	  (e.g.	  p53*)	
HIF-­‐1	  signaling	  (e.g.	  VHL*)	
NOTCH	  signaling	  (e.g.	  NOTCH1/4*)	
赤*：ヒト遺伝子バリアント	
紫： ウイルス遺伝子	

レファレンス	  データベース	  WNT	  signaling	  (e.g.	  CDH1*)	

Hanahan	  D	  and	  Weinberg	  RA.	  (2011)	  “The	  Hallmarks	  of	  Cancer”	  	トーゴーの日シンポジウム 2017 〜バイオデータベース:	  「作る」から「使う」へ〜	  会期： 2017年10月4、5日 於:	  東京大学弥生講堂	

Monoclonal	  AnYbodies	

Tyrosine	  kinase	  Inhibitors	  Raf	  inhibitors	  MEK	  inhibitors	  ヒトゲノムのバリエーションをシグナル伝達パスウェイという高次のレベルに	  位置づけ、ネットワークのバリエーションとして表現した KEGG	  NETWORK	  	  データベースを構築することにより、バリアントの意味、さらには発がんの	  分子レベルのメカニズムをより大局的に理解できるものと考える。それは、	  シグナル伝達パスウェイをターゲットにした抗悪性腫瘍薬の開発にも貢献	  できるかもしれない。また、クリニカルシークエンスデータをもとに、個人の	  ゲノムがどのバリアントグループに属しているかということを通して発症メカ	  ニズムを理解し、治療法の選択につながっていくことも期待される。	  	  Licensed	  under	  a	  CreaYve	  Commons	  表示 4.0	  国際ライセンス	  （c）2017	  田辺麻央、金久實	  (京都大学化学研究所）