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日呼吸誌●症

1（7），2012

例

テムシロリムスによると考えられた薬剤性肺炎の 1 例
串間尚子

石井寛

横山敦

鳥羽聡史

時松一成

門田淳一

要旨：症例は 55 歳，男性．46 歳時に進行腎細胞癌に対して左腎摘出術を受け，その後肺転移および縦隔リンパ節転移に対して薬物療法を受けた．55 歳時にリンパ節転移巣が増大したためテムシロリムス（temsirolimus）投与を開始したところ，4 週後より発熱や呼吸困難が出現した．間質性陰影，気管支肺胞洗浄液中のリンパ球増多，肝機能障害および経過からテムシロリムスによる薬剤性肺炎と考え，投与を中止してステロイド治療を行ったところ陰影は改善した．本剤の適正かつ安全な使用に向けて我が国での症例蓄積が必要である．
キーワード：腎細胞癌，テムシロリムス，薬剤性肺炎
Renal cell carcinoma, Temsirolimus, Drug-induced pneumonia

緒言

テムシロリムス（temsirolimus）はシロリムス（sirolimus）［ラパマイシン（rapamycin）］の誘導体であり，mammalian target of rapamycin（mTOR）阻害により細胞増殖，血管新生，リンパ管増殖を抑制する．当初免疫抑制薬として認可を受けたが，腫瘍細胞増殖も抑制することから，我が国では 2010 年 7 月より根治切除不能または転移性腎細胞癌に対する治療薬として，使用可能となっている．今回，テムシロリムスによる薬剤性間質性肺炎と考えられた 1 例を経験したので報告する．

症例

患者：55 歳，男性．
主訴：発熱，労作時呼吸困難．
家族歴：父脳梗塞．

既往歴：特記事項なし．
喫煙歴：1 日 20 本，20〜50 歳．
現病歴：46 歳時に進行腎細胞癌に対して左腎摘出術，その後肺および縦隔リンパ節転移に対してインターフェロンαなどの投与が行われた．55 歳時に転移巣の再増大に対しテムシロリムス（25 mg を週 1 回）が開始され，連絡先：石井 寛〒879‑5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘 1‑1
大分大学医学部総合内科学第 2 講座
（E-mail: hishii@oita-u.ac.jp）（Received 2 Dec 2011/Accepted 25 Apr 2012）

Fig. 1 （A）Chest radiograph on admission shows reticular shadows in the lower lung fields, bilaterally.
（B）Chest CT shows ground-glass opacities and partial consolidation in both lower lobes.

4 回目投与後より発熱，倦怠感，呼吸困難が出現したが，主治医に申告せず投与は継続された．胸部聴診では明らかな異常は認められなかったが，症状は徐々に悪化し，

テムシロリムスによる薬剤性肺炎

Fig. 2559

Clinical course. BAL, bronchoalveolar lavage; m-PSL, methylprednisolone; PSL, prednisolone.

8 回目の投与後 7 日目に施行された CT で間質性陰影を考認めたため同日入院となった．

察

入院時現症：身長 176 cm，体重 77 kg．呼吸数 16 回/

近年腎細胞癌に対する特異的成長経路を標的にした薬

min，体温 37.6℃．表在リンパ節は触知せず，皮疹は認剤開発が進み，米国食品医薬品局はテムシロリムスを含めなかった．胸部聴診では両側に ﬁne crackles を聴取

め 6 つの薬剤を承認している．mTOR は PI3 キナーゼ/した．その他特記所見はなかった．

Akt の下流に位置し，蛋白質合成を制御し，細胞の分裂

入院時検査所見：白血球 2,900/μl（好中球 70％），ヘや成長生存における役割を担っている．テムシロリムス

モグロビン 10.9 g/dl と軽度低値であったほか，CRP 5.8は腫瘍細胞内で mTOR を介したシグナル経路を阻害すmg/dl，AST 50.5 IU/L，ALT 59.2 IU/L と異常値を認ることにより vascular endothelial growth factor 産生をめた．KL-6 は 677 U/ml と上昇していた．β-D-グルカン抑制し，血管新生を阻害することで間接的な腫瘍増殖抑およびサイトメガロウイルスアンチゲネミアは陰性で制作用を発揮する．本薬剤は進行期腎細胞癌を対象としあった．PaO2 は室内気で 71 Torr と低値であった．呼た臨床試験において，インターフェロンαよりも有意に吸機能検査では肺活量は正常で，％DLco 45.8％と拡散生存率を改善した1）．しかし重要な副作用の一つとして能の低下を認めた．

間質性肺炎があり，発症機序は不明なものの免疫反応の画像所見（Fig. 1）：胸部 CT で両側下葉優位に小葉間可能性が示唆されている2）．

隔壁の肥厚を伴うすりガラス影，一部 consolidation をテムシロリムスによる間質性肺炎の CT 所見では，認めた．両上葉，中葉，舌区にもすりガラス影が散在し33％ですりガラス影と consolidation を認め3），同系薬剤ていた．

であるシロリムスによる間質性肺炎の BAL ではリンパ経過（Fig. 2）：入院翌日に施行した舌区での気管支肺球の増加がみられ2）4）5），本症例の所見と類似していた．

胞洗浄（BAL）では，細胞濃度 4.3×105 個/ml，リンパテムシロリムスによる間質性肺炎の発生率はアジアで球 比 率 16.2％ と 増 加 し，CD4/8 比 は 1.87 で あ っ た．

6）〜9）
報告により差がある（2〜36％）．
17.1％とされているが，BAL 液の一般細菌・真菌培養は陰性，抗酸菌検査ではシロリムス誘導体による間質性肺炎は薬剤の中止のみで塗沫，PCR，培養のいずれも陰性であった．テムシロリ

回復する場合もある2）．しかし，我が国の販売後調査でムスの中止のみで解熱傾向がみられたが，呼吸症状や画は死亡例もあり，また本症例ではステロイド治療を要し像所見の改善が乏しかったため，入院 7 日目よりステロたことから，重症度は個々の症例に応じて判断すべきでイド治療を追加して改善した．肝酵素異常もその後正常ある．

化し，以上の所見と経過よりテムシロリムスによる薬剤性肺炎・肝障害と判断した．

本薬剤の開始から間質性肺炎発現までの期間は約60％が 8 週間以内で，画像で間質性肺炎像を呈した時点

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日呼吸誌

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では，何らかの呼吸器症状が 31％にみられたとされてcarcinoma treated with temsirolimus. J Clin Oncol

いる ．本症例も開始から4週間で発熱などを呈しており，2011; 29: 1750‑6.

3）

その時点ですでに発症していた可能性が高く，より軽症の段階で薬剤中止などの対応ができたと思われる．
現在，テムシロリムス適正使用ガイドでは 2ヶ月ごとに胸部CT を行うことが推奨されているが10），2ヶ月以内であっても，発熱，咳嗽，呼吸困難といった症状が発現した場
合には，血清 KL-6 の測定や胸部画像による確認を行い，日和見感染症の鑑別と同時に薬剤性肺炎を考慮すべきであろう．
我が国ではテムシロリムスの販売開始後から特定使用成績調査が行われるとともに肺疾患評価委員会が設けられ，適正使用のための評価が行われているが（2012 年 3月現在），呼吸器科領域での症例報告はない．テムシロ
リムスによる薬剤性肺炎と診断しても画像所見のみで症状がない場合は投薬を継続するなど，従来の薬剤性肺炎の対応と異なっている．画期的薬剤である一方で間質性肺炎が高頻度で発生することが予測され，特殊な薬剤における薬剤性肺炎の発症には人種による差異もあること
から11），適正かつ安全な使用に向けて引き続き症例の蓄積が必要である．

4）Morelon E, Stern M, Israel-Biet D, et al. Characteristics of sirolimus-associated interstitial pneumonitis in renal transplant patients. Transplantation
2001; 72: 787‑90.
5）Pham PT, Pham PC, Danovitch GM, et al. Sirolimusassociated pulmonary toxicity. Transplantation
2004; 77: 1215‑20.
6）Bellmunt J, Szczylik C, Feingold J, et al. Temsirolimus safety proﬁle and management of toxic eﬀects
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7）Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM, et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI779, a novel mammalian target of rapamycin kinase
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8）Duran I, Siu LL, Oza AM, et al. Characterisation ofthe lung toxicity of the cell cycle inhibitor temsirolimus. Eur J Cancer 2006; 42: 1875‑80.
9）Galanis E, Buckner JC, Maurer MJ, et al. Phase II

引用文献

trial of temsirolimus（CCI-779）in recurrent glio-1）Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsiroli-Treatment Group Study. J Clin Oncol 2005; 23: 5294‑

mus, interferon alfa, or both for advanced renal-cellcarcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271‑81.
2）Champion L, Stern M, Israel-Biet D, et al. Brief communication: sirolimus-associated pneumonitis: 24
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3）Maroto JP, Hudes G, Dutcher JP, et al. Drug-related
pneumonitis in patients with advanced renal cell

blastoma multiforme: a North Central Cancer
304.
10）トーリセル点滴静注液 25 mg 適正使用ガイド（第 3版）．東京：ファイザー株式会社．2010.
11）日本呼吸器学会（編）．薬剤性肺障害の評価，治療に つ い て の ガ イ ド ラ イ ン． 東 京： メ デ ィ カ ル レビュー社．2006.

テムシロリムスによる薬剤性肺炎

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Abstract

Drug-induced pneumonia possibly associated with temsirolimus
Hisako Kushima, Hiroshi Ishii, Atsushi Yokoyama, Satoshi Toba, Issei Tokimatsu and Jun-ichi Kadota
Internal Medicine 2, Oita University Faculty of Medicine

A 55-year-old male with a 9-year treatment history of advanced renal cell carcinoma was treated for metastatic mediastinal lymphadenopathy with temsirolimus, a specific inhibitor of the mammalian target of rapamycin（mTOR）. A month after the initiation of temsirolimus administration（25 mg/week）, the patient started toreveal pyrexia, malaise, and dyspnea. A chest computed tomography taken after an additional month showed interstitial pneumonia. Laboratory tests showed an inflammatory reaction, liver dysfunction, and a high serum level of KL-6. There was lymphocytosis in the bronchoalveolar lavage fluid. This course suggested that temsirolimus caused drug-induced pneumonia, and the patient had been successfully treated with corticosteroids. In Japan,
more cases of mTOR inhibitor-induced pneumonia should be collected for the proper and safe usage of temsirolimus.