日呼吸誌●症1（6），2012481

例

神経内分泌分化を起こした前立腺癌が肺転移したと考えられた 1 例
古川陽介ａ

原悠ａ,ｂ

渡邉恵介ａ

山口展弘ａ

新海正晴ａ

後藤秀人ａ

星野昌子ａ

川名明彦ｂ

石ヶ坪良明ｃ金子猛ａ

要旨：症例は 71 歳の男性．2007 年 7 月，前立腺癌の診断にて他院泌尿器科にて内分泌療法（maximumandrogen blockade 療法）を開始し，治療前高値を示していた血清 PSA は，2009 年 2 月には正常化した．
2010 年 2 月頃に乾性咳嗽が出現，胸部 X 線写真にて左肺に腫瘤影を認めたため，2010 年 5 月，横浜市立大学附属市民総合医療センター紹介初診．経気管支腫瘍生検により小細胞癌の診断を得た．一方で，血清PSA は正常であったが，前立腺腫瘍は内分泌療法中にもかかわらず増大しており，血清 neuron-specificenolase（NSE）も高値を示していた．再度，前立腺生検標本の免疫染色を施行したところ，synaptophysin 染色陽性であり小細胞癌の特徴を有し，肺腫瘍の病理所見と酷似していた．さらに内分泌療法前の前立腺生検標本を再評価したところ，synaptophysin 染色陰性であり，本症例は臨床経過と合わせて，前立腺癌が内分泌療法後，神経内分泌分化（neuroendocrine differentiation：NED）を起こし，肺転移をきたしたと考えられた．前立腺癌の内分泌療法中に肺に出現した小細胞癌は，NED を起こした前立腺癌の肺転移を念頭に置くことが必要である．
キーワード：前立腺癌，神経内分泌分化，転移性肺腫瘍，小細胞癌
Prostate cancer, Neuroendocrine differentiation, Metastatic lung tumor, Small cell carcinoma

緒言症

前立腺小細胞癌はまれな疾患であり，前立腺上皮性腫

患者：71 歳，男性．

瘍の中でも 0.5〜2％の頻度である ．我が国では，2006

主訴：乾性咳嗽．

1）2）

例

年，影山らの 82 例の報告をはじめとして，現在までに現病歴（Fig. 1）：2007 年 7 月，近医泌尿器科にて前約 120 例が報告されている3）4）．また，近年，前立腺癌に立腺癌（Stage IV（T3bN0M1），Gleason score 4＋4＝8）

対する内分泌療法の経過中に神経内分泌変化（neuroen-に対し内分泌療法（maximum androgen blockade 療法）

docrine diﬀerentiation：NED）を起こし，病理学的にを開始し，治療開始時高値を示した血清 PSA（226 ng/小細胞癌と診断される症例報告が散見される5）．今回，dl）は 2009 年 2 月には正常化して外来経過観察中であっ我々は，NED を起こした前立腺小細胞癌が肺に転移した．しかし，2010 年 2 月頃に乾性咳嗽が出現し，胸部たと考えられた症例を経験した．前立腺癌の内分泌療法

X 線写真にて左中下肺野に腫瘤影を認めたため，原発性中に出現した肺の小細胞癌は，NED を起こした前立腺肺癌疑いで 2010 年 5 月，横浜市立大学附属市民総合医

癌の肺転移の可能性も考慮する必要があると考えられた療センターに紹介入院となった．

ため，文献的考察を加えて報告する．

既往歴：69歳より異型狭心症，高血圧にて内服加療中．
喫煙歴：10 本/日，20 歳から 71 歳まで．

連絡先：新海 正晴〒232‑0024 神奈川県横浜市南区浦舟 4‑57ａ

横浜市立大学附属市民総合医療センター呼吸器病セン
ターｂ

防衛医科大学校内科学講座 2 感染症・呼吸器ｃ

横浜市立大学大学院病態免疫制御内科学（E-mail: shinkai@yokohama-cu.ac.jp）（Received 30 Sep 2011/Accepted 15 Feb 2012）

入院時現症：意識清明，身長 170 cm，体重 65.0 kg，
体温 37.0℃，血圧 140/80 mmHg，脈拍 100 回/min，呼吸数 22 回/min，胸部聴診で心音清，肺に雑音なし，左呼吸音減弱．腹部異常なし．
検査所見（Table 1）：白血球 5,180/μl と正常範囲で，Hb 9.8 g/dl と貧血を認めた．LDH 1,267 IU/L と高値を示し，CRP 1.3 mg/dl と軽度の炎症反応も認めた．血清
腫瘍マーカーは，ProGRP 22.7 pg/ml と正常範囲であっ日呼吸誌

482

Fig. 1

Table 1
Peripheral bloodWBC5,180/mm3
Neu
69.7％
Lym19.5％
Mon
8.9％
Eos
1.9％
Bas0％
RBC
302×104/mm3
9.8 g/dl
Hb
Hct29％
Plt
28.3×104/mm31（6），2012

Long-term clinical course.

Laboratory findings on admission

Biochemistry
ASTALTLDH
ALP
BUN
Cr
Na
K
Cl
Alb

67 IU/L
25 IU/L
1,267 IU/L
195 IU/L
16 mg/dl
0.87 mg/dl
141 mEq/dl
4.7 mEq/dl
106 mEq/dl
3.6 g/dl

Serology
CRP
Tumor marker
CEA
CYFRA
ProGRP
NSE
PSA

1.3 mg/dl

0.9 ng/ml
1.8 ng/ml
22.7 pg/ml
468.9 ng/ml
0.013 ng/ml

たが，neuron-speciﬁc enolase（NSE）468.9 ng/ml と高ころ，小細胞癌の所見を得た（Fig. 3A）．一方，前立腺値を示した．なお，PSA は 0.013 ng/ml と正常範囲内で病変は，内分泌療法中にもかかわらず 2007 年から現在あった．

にかけて増大を認めた（Fig. 1）ため，前立腺生検も施画像所見（Fig. 2A，B）：入院時胸部 X 線写真では，行した．肺病変（Fig. 3B）と前立腺生検組織標本（Fig.

左中下肺野に腫瘤影と左心横隔膜角の鈍化を認め，胸部3C，D）は synaptophysin 染色陽性であり，小細胞癌のCT では，左下葉に広範囲に及ぶ腫瘤影と左胸水貯留を特徴を有しており，互いに類似した所見を呈していた．

認めた．腹部 CT では，前立腺の不整な腫瘤性病変，腸さらに，内分泌療法前の前立腺生検組織標本を再評価し間膜・傍大動脈リンパ節の腫大を認めた．FDG-PET 検たところ，通常の前立腺癌の病理所見であり synapto-査においては，肺腫瘤影に一致した集積に加え，縦隔・physin 染色も陰性であった（Fig. 4，Table 2）．肺病変は，両側鎖骨上窩・左頸部リンパ節と前立腺への集積を認め

前立腺病変の増大の後に出現していることから（Fig. 1），たが，その他骨・脳・副腎等への集積は認めなかった．

本症例は 2007 年発症の前立腺癌が，内分泌療法を施行

臨床経過：経気管支腫瘍生検（TBB）を施行したとしたことにより NED を起こし，肺へ転移したことが示前立腺小細胞癌の肺転移症例

483

Fig. 2 （A）Chest radiograph obtained on admission revealed an ill-defined mass in the middle
and lower fields of the left lung, and the left costophrenic angle was dull.（B）Chest CT revealed a mass in the left lower lobe and left pleural effusion.

Fig. 3 （A）Histopathology of transbronchial tumor biopsy（TBB）was small cell carcinoma［hematoxylin-eosin（H-E）stain, ×200］.（B）Immunohistochemical staining of synaptophysin was strongly positive（×40）.
（C）Histopathology of prostate needle biopsy after maximum androgen blockade（MAB）therapy（H-E stain,.
×200）
（D）
.
Similar to TBB specimen, immunohistochemical staining of synaptophysin was positive（×200）

唆された．診断後，肺小細胞癌に対する化学療法に準じ前立腺原発巣への効果は限定的であった．Grade 4 の下て，一次化学療法として，シスプラチン（cisplatin：

痢（CTCAE v4.0）を認めたため，二次化学療法として，CDDP）＋イリノテカン（irinotecan：CPT-11）の併用

カルボプラチン（carboplatin：CBDCA）＋エトポシド療法を行い，肺病変・前立腺病変および所属リンパ節病（etoposide：VP-16）を施行するも，肺病変は縮小を維

変は縮小，かつ，血清 NSE 値はいったん正常化したが，持する一方で，血清 NSE の再上昇・前立腺左側病変拡日呼吸誌

4841（6），2012

Fig. 4 （A）Histopathology of prostate needle biopsy before MAB therapy（H-E stain, ×200）（B）.
Immunohistochemical
staining of synaptophysin was negative（×100）. The pattern of staining was different from the specimen after MABtherapy.

Table 2

Synaptophysin
Chromogranin A（CGA）
TTF*-1
PSA

Immunohistochemical staining
Lung

Prostate（pre-MAB）

Prostate（post-MAB）＋−−
not done−−−＋＋＋/−−−*Thyroid transcription factor.

大・内閉鎖筋への播種・左総腸骨動脈周囲と内・外腸骨る脳・骨・副腎への病変は認めなかった点から低いと考動脈周囲リンパ節腫大がみられると同時に左水腎症は悪えられ，さらに，④血清 ProGRP が終始正常であった点，化し，best supportive care へ移行した（Fig. 1）．

⑤前立腺と肺生検組織における免疫組織染色所見の高い考相同性から後者の可能性も低いと考えられた．前立腺小察細胞癌は，組織学的には，以下の 3 つのパターンに分類

本症例は，前立腺癌が内分泌療法後に NED を起こし，肺に転移したと考えられた症例であった．

できるとされている．すなわち，①純粋な小細胞癌，②小細胞癌/腺癌混合癌，③初診時腺癌で経過観察中に小NED を起こした前立腺癌は，前立腺神経内分泌癌，細胞癌に変化した病態であり9）10），それぞれの頻度は，前立腺小細胞癌や前立腺小細胞神経内分泌癌など，報告35.4％・17.7％・46.9％であると報告されている9）．本症されている分類名はさまざまであったが，2001 年前立例は，内分泌療法前の病理診断は典型的な腺癌であり，腺癌取扱い規約（第 3 版）で表記されていた「神経内分synaptophysin 染色も陰性であり，③に該当すると考え泌癌」という分類は6），2010 年前立腺癌取扱い規約（第られた．しかしながら，内分泌療法前の血清 NSE 値が4 版）では，「小細胞癌」の分類の中で「通常の前立腺不明であり，たまたま内分泌療法前の生検にて腺癌部分癌の中で部分的に NED を示すものは所見として記載すしか採取できなかった可能性，もしくは，ごくわずかなる」といった表記に変更されている ．本症例では，現小細胞癌しか混在していなかった可能性があるため，②

在の取扱い規約に準じて，前立腺小細胞癌とした．

を完全に否定することは困難である．また，前立腺小細7）

本症例は，前立腺小細胞癌の肺転移以外に，肺小細胞胞癌の由来として，もともと①前立腺に存在していた癌の前立腺転移 と前立腺小細胞癌と肺小細胞癌の二重neuroendocrine cell の悪性化，および②腺癌の脱分化，癌の可能性も考えられた．前者の可能性は，低頻度であ③多方向に分化可能な未熟な細胞（組織特異的幹細胞）るだけでなく，①肺病変が，前立腺病変の増大の後に出からの発生などの仮説が存在する1）11）が，本症例の由来現している点，②腹部 CT では，前立腺の不整な腫瘤性は不明である．

8）

病変，腸間膜・傍大動脈リンパ節の腫大を認めている点，

NSE・chromogranin-A（CGA）・synaptophysin・③FDG-PET 検査でも，肺癌の遠隔転移好発部位とされneural cell adhesion molecules（NCAM）などは，前立前立腺小細胞癌の肺転移症例

腺癌における NED の免疫組織染色のマーカーとして重要である

485

だいた井上依子女史に深謝いたします．

．本症例では，肺組織ならびにホルモン療

12）
13）

引用文献

法後の前立腺生検組織はともに，CGA 染色は陽性所見に乏しく synaptophysin は著しく陽性であるという，特徴的な所見を共有していた．これに関して Jensen らは，前立腺の神経内分泌癌では，CGA に比較して synaptophysin が特異的マーカーとしての感度が高いことを報告しており ，本症例と一致していた．これらから，本14）

症例では肺と前立腺の二重癌の可能性は低く，NED を起こした前立腺癌の肺転移の可能性が高いことが示唆された．
一般的に小細胞癌の肺外原発巣として，女性生殖器や消化器の頻度が高く，「extensive disease」症例の中央生存率は 0.7 年程度といわれている．NED を起こした

1）Abbas F, Civantos F, Benedetto PJ, et al. Small cell
carcinoma of the bladder and prostate. Urology
1995; 46: 617‑30.
2）Oesterling JE, Hauzeur CG, Farrow GM. Small cell
anaplastic carcinoma of the prostate: a clinical pathological and immunohistological study of 27 patients. J Urol 1992; 147: 804‑7.
3）影山進，成田充弘，金哲将，他．前立腺小細胞癌の 3 例．泌尿紀要 2006; 52: 809‑15.
4）宮内勇貴，石黒伸，俊野昭彦，他．抗利尿ホルモン不適合分泌症候群，動眼神経麻痺を呈した前立腺神経内分泌癌の 1 例．西日泌 2005; 67: 94‑8.

前立腺癌に関しても，一般に内分泌療法が無効であり，

5）岡野由典，本多登代子，大貫新太郎，他．神経内分標準治療は確立されておらず，低頻度であることからも，泌変化をきたし PSA 値が正常域にも関わらず増悪

通常肺小細胞癌の化学療法に準じた治療となる．また，肺外原発の「limited disease」小細胞癌については予防的全脳照射の有用性が示唆されている15）．Noda らは，肺小細胞癌において従来の化学療法レジメンであった
cisplatin＋etoposide（PE 療 法 ） に 比 較 し て，cisplatin＋irinotecan（IP 療法）が有意に平均生存期間を延長したことを報告しており（9.4ヶ月 vs. 12.8ヶ月）16），前立腺小細胞癌においても IP 療法の有用性の報告が散見される17）．本症例でも，IP 療法は，肺病変ならびに前立腺小細胞癌に奏効した．しかしながら，NED を起こした前立腺癌はきわめて進行が速く予後不良と考えられている．
前立腺小細胞癌における Abbas らの検討では，平均生存期間は 9.8ヶ月で，初診時転移症例では 7.3ヶ月とし ，
1）

影山らによる我が国での 82 例の検討では，1 年生存率27％，2 年生存率 10％とされている ．また，血清 LDH・
3）

CGA・NSE が高値を示す症例の予後はとりわけ不良であることもいわれており，本症例では，診断時，血18）19）

清 LDH ならびに NSE が著明に高値を示し，肺への転移病巣を認めたことからも，予後不良群であることが推察された．
前立腺癌に対するホルモン療法後に NED を起こし，肺転移をきたしたと考えられた症例を経験した．前立腺癌の内分泌療法中に肺に出現した小細胞癌の原発巣として，NED を起こした前立腺癌を念頭に置くことが必要である．さらに NED の病態の解明ならびに NED を生じた前立腺癌の治療法の確立が急務であると考えられた．
本論文の要旨は第 193 回日本呼吸器学会関東地方会において報告した．
謝辞：病理組織学的検討を担当いただいた横浜市立大学附
属市民総合医療センター野沢昭典先生，英語編集に協力いた

した前立腺癌の 3 例．泌外 2011; 24: 61‑4.
6）日本泌尿器科学会・日本病理学会編．泌尿器科・病理 前立腺癌取扱い規約，第 3 版．東京：金原出版．
2001.
7）日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会編．泌尿器科・病理・放射線科 前立腺癌取扱
い規約，第 4 版．東京：金原出版．2010.
8）梶原哲，山内崇生，菊池隆，他．前立腺転移を来した肺小細胞癌の 1 例．泌外 2010; 14: 512.
9）Yashi M, Terauchi F, Nukui A, et al. Small-cell neuroendocrine carcinoma as a variant form of prostate cancer recurrence: A case report and short literature review. Urol Oncol 2006; 24: 313‑7.
10）Tetu B, Ro JU, Ayala AG, et al. Small cell carcinomaof the prostate Part 1. Cancer 1987; 59: 1803‑9.
11）Weaver MG, Abdul-Karim FW, Srigley JR. Paneth
cell-like change and small cell carcinoma of theprostate. two divergent forms of prostatic neuroendocrine diﬀerentiation. Am J Surg Pathol 1992; 16:1013‑6.
12）Komiya A, Suzuki H, Imamoto T, et al. Neuroendocrine diﬀerentiation in the progression of prostatecancer. Int J Urol 2009; 16: 37‑44.
13）瀬川直樹，稲元輝生，伊夫貴，他．ホルモン療法

中 に Neuroendocrine diﬀerentiation を 来 し た 前 立
腺癌の 1 例．泌尿器科紀要 2010; 56: 49‑54.
14）Jensen SM, Gazdar AF, Cuttitta F, et al. A comparison of synaptophysin, chromogranin, and L-dopa
decarboxylase as markers for neuroendocrine differentiation in lung cancer cell Lines. Cancer Res
1990; 50: 6068‑74.
15）Brennan SM, Gregory DL, Stillie A, et al. Should extrapulmonary small cell cancer be managed like

486

日呼吸誌

1（6），2012

small cell lung cancer? Cancer 2010; 116: 888‑95.

よる治療経験．泌外 2008; 21: 1177‑80.

16）Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan18）神谷直人，鈴木啓悦，川村幸治，他．前立腺癌におplus cisplatin compared with etoposide plus cisplat-ける神経内分泌変化の意義．泌外 2008; 21: 1135‑7.

in for extensive small-cell lung cancer. N Engl J19）Spiess PE, Pettaway CA, Vakar-Lopez F, et al.

Med 1992; 346: 85‑91.
17）藤井智浩，原Treatment outcome of small cell carcinoma of theprostate: a single-center study. Cancer 2007 ; 110 :綾英，近藤典生，他．前立腺小細胞

1729‑37.

癌に対する CPT-11 と CDDP もしくは CBDCA にAbstract

A case of pulmonary metastasis of prostate cancer presenting neuroendocrine differentiation
Yosuke Hurukawa a, Yuu Haraa,b, Masaharu Shinkai a, Hideto Goto a,Masako Hoshino a, Keisuke Watanabe a, Nobuhiro Yamaguchi a, Akihiko Kawana b,
Yoshiaki Ishigatsubo c and Takeshi Kaneko a

Respiratory Disease Center, Yokohama City University Medical Center
Division of Infectious Diseases and Pulmonary Medicine, Department of Internal Medicine 2,
National Defense Medical Collegec
Department of Internal Medicine and Clinical Immunology, Yokohama City University Graduate School of Medicineab

The case involves a 71-year-old man. In July 2007, he began receiving maximum androgen blockade（MAB）
therapy at the urology department of his neighboring hospital because of prostate cancer. Serum PSA level wasnormalized by February 2009, but in February 2010 he began to suffer from dry cough. He was admitted to ourhospital in May 2010 because chest radiography revealed a mass lesion in the left lung. A transbronchial tumor
biopsy specimen showed small cell carcinoma. Despite a normal serum PSA level, however, prostate involvement
enlarged and serum neuron-specific enolase（NSE）level elevated in response to MAB therapy. Immunohistochemical staining of lung biopsy and post-MAB prostate specimens were performed, and they revealed synaptophysin（＋）with the feature of a neuroendocrine tumor. Because the immunohistochemical staining of the preMAB prostate specimen showed synaptophysin（−）, we concluded that prostate cancer had undergone
neuroendocrine differentiation after MAB therapy, and pulmonary metastasis occurred through the clinicalcourse. After diagnosis, the patient was administered cisplatin and irinotecan. Pulmonary involvement was significantly improved, and serum NSE level was normalized. On the appearance of a small cell carcinoma in thelung during MAB therapy in a case of prostate cancer, neuroendocrine differentiation of the prostate cancer
should be considered as the possible primary lesion.