日呼吸誌●症11（4），2022

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例

ループスアンチコアグラント低プロトロンビン血症症候群を合併した肺扁平上皮癌の 1 例
大平竹山ｂ悠美ａ，裕亮ｂ

井上近藤幸久ｂ信幸ｂ

遠藤神智ｃ靖人ｂ

要旨：症例は 65 歳，男性．咳嗽・労作時呼吸困難のため当院を受診した．胸部 CT で左肺上葉腫瘤を認め，肺扁平上皮癌 cT4N3M1c Stage ⅣBと診断した．同時に血液検査で PTと APTTの著明な延長を認めた．ルー
プスアンチコアグラント陽性かつプロトロンビン活性低下を認めたことから，ループスアンチコアグラント低プロトロンビン血症症候群（lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome：LAHPS）と診断した．
その後化学療法が開始され，PT かつ APTT は肺扁平上皮癌の病勢と相関を認めた．LAHPS は腫瘍随伴症候群として肺扁平上皮癌に合併することがある．
キーワード：ループスアンチコアグラント低プロトロンビン血症症候群，肺扁平上皮癌，腫瘍随伴症候群
Lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome (LAHPS),Squamous cell lung carcinoma, Paraneoplastic syndrome (PNS)緒

言

ループスアンチコアグラント（lupus anticoagulant：LA）は，リン脂質および関連複合体に対するインヒビ症

例

患者：65 歳，男性．
主訴：咳嗽，労作時呼吸困難．

ターであり，活性化部分トロンボプラスチン時間（acti-

現病歴：20XX−1 年 12 月頃より咳嗽と労作時呼吸困

vated partial thromboplastin time：APTT）の延長や凝難が出現した．近医を受診し，左肺門部に腫瘤影を認め固因子活性の低下などの見かけ上の変化を引き起こす．

たため，20XX 年 1 月に当院に紹介となった．

抗リン脂質抗体症候群で知られるように血栓症に関係す

既往歴：双極性障害．

る1）が，稀にプロトロンビン活性低下による出血傾向を

生活社会歴：喫煙歴 40 本/日（20〜65 歳）．

伴い，ループスアンチコアグラント低プロトロンビン血

内服薬：オランザピン（olanzapine）．

症 症 候 群（lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia， 体温 37.7℃， 血圧
身体所見：SpO2 96％（室内気）syndrome：LAHPS）と称される．LAHPS では，LA に117/73 mmHg，脈拍数 120 回/分．結膜に貧血・黄疸なよる血栓傾向に加えてしばしば軽症から重症の出血傾向し．口腔内出血なし．左胸部で呼吸音減弱．心雑音なを合併する ．約 90％で基礎疾患を認め，感染症罹患後し．体幹，四肢に紫斑なし．

2）の小児や全身性エリテマトーデスなどの膠原病との合併

初診時検査所見（Table 1）：白血球数および CRPの上．悪性腫瘍での合併例も報告されているが，固昇を認めた．腫瘍マーカーの上昇は認めなかった．凝固形癌における報告はなく，貴重な症例と考え報告する．

系検査ではプロトロンビン時間国際標準比（prothrombinが多い2）3）

time-international normalized ratio：PT-INR）と APTTの著明な延長を認めた．胸部 CT では左肺上葉から主気
連絡先：大平 悠美〒 238‒8558 神奈川県横須賀市米が浜通 1‒16ａｂｃ

横須賀共済病院呼吸器内科
平塚共済病院呼吸器内科

東京医科歯科大学呼吸器内科（E-mail: ohira.ykh@gmail.com）（Received 23 Feb 2022/Accepted 4 Apr 2022）

管支内腔に突出する腫瘤影を認め，左肺門および縦隔リンパ節の腫大を認めた．
臨床経過：抗凝固薬の内服はなく，まず凝固異常の精査を行った．PT-INR および APTT の延長を認め，易出血性と考えられたが出血症状は認めなかった．希釈ラッセル蛇毒時間を用いた LA テストは陽性であった．患者
血漿と正常血漿を混合後に測定し，APTT の補正効果を184

日呼吸誌

Table 1
Hematology
WBC
16,600 /μL
Neut
88.2 %
Lym
7.5 %
RBC
409×104 /μL
Hb
11.3 g/dL
Plt
29.2×104 /μL
Biochemistry
TPAlb
BUN
Cre
LDH
AST
ALT
T-bil

8.1 g/dL
3.6 g/dL
18.5 mg/dL
0.94 mg/dL
196 U/L
19 U/L22 U/L
0.5 mg/dL

11（4），2022

Laboratory data at ﬁrst visit

Serology
CRP
IgG
IgM
IgA
C3C4ANA
Anti-ds-DNA Ab
Anti-CL- β2-GPI Ab
Anti-CL IgG Ab

7.5 mg/dL
2,181 mg/dL
1,161 mg/dL
575 mg/dL
108 mg/dL
16 mg/dL×80＜10 IU/mL≦1.2 U/mL≦8.0 U/mL

Anti-FVIII Ab IgG（ELISA）

3.7 AU/mL（＜9.9 AU/mL）

Anti-prothrombin Ab IgG（ELISA）

6.5 AU/mL（＜11.9 AU/mL）

Anti-prothrombin Ab IgM（ELISA）

212.6 AU/mL（＜11.9 AU/mL）

Tumor markers
CEA
SCC
CYFRA
ProGRP

4.3 ng/mL
3.1 ng/mL
2.8 ng/mL
67.7 pg/mL

CoagulationPT
PT-INR
APTTFib
D-dimmervWF activity
PIVKA-IILA（dRVVT）
FII activity
FV activity
FVII activity
FVIII activity
FIX activity
FX activity
FXI activity
FXII activity

19.7 sec
1.89
94.7 sec
463.4 mg/dL
0.5 μg/mL
267 %（60‒170%）
17 mAU/mL
2.5（＜1.3）
59 %（74‒146%）
51 %（70‒135%）
22 %（75‒140%）
13 %（60‒150%）≦1 %（70‒130%）
38 %（70‒130%）≦3 %（75‒145%）≦3 %（50‒150%）

FII inhibitor（Bethesda）＜0.5 BU/mL

FVIII inhibitor（Bethesda）

26 BU/mL

FIX inhibitor（Bethesda）

55 BU/mL

ANA: antinuclear antibody, Ab: antibody, CL: cardiolipin, ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay, vWF: von Willebrand factor, LA: lupus anticoagulant, dRVVT: dilute Russellʼs viper venom time, BU: Bethesda unit. Parentheses indicate
normal ranges.

みたクロスミキシング試験では，即時型および遅延型ともに上に凸で同様のパターンを呈し，LA の存在が推測された（Fig. 1）．各凝固因子活性の低下を認め，ベセスダ法で第Ⅷ，第Ⅸ因子インヒビターが検出された（Table 1）．
ベセスダ法では第Ⅱ因子インヒビターは陰性であったが，enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）法で陽性であった．一方，ELISA法では第Ⅷ因子インヒビターは陰性であった．以上より，第Ⅱ因子以外の凝固因子活性低下や第Ⅷ，第Ⅸ因子インヒビターは LA による偽陽性と判断し，LAHPS と診断した．初診後，PT-INR および APTTはさらに延長傾向であったが，出血症状は認めなかった．
気管支鏡検査では左主気管支内腔に不整な隆起性腫瘤を認めた．腫瘍や粘膜からの出血は認めなかったが，出血の可能性を考慮して生検は施行せず気管支洗浄のみ施行した．洗浄細胞診で class V（squamous cell carcinoma）を認め，左肺門部，縦隔リンパ節および左鎖骨下リンパ節，腰椎，骨盤に転移を伴う，肺扁平上皮癌（cT4N3M1cStage ⅣB）と診断した．また，胸部から骨盤までの造影CT では血栓症を認めなかった．
20XX 年 3 月よりカルボプラチン（carboplatin）＋ナブパクリタキセル（nab-paclitaxel）による治療を開始した．
2 コース施行後の治療効果は部分奏効であった．腫瘍縮Fig. 1 The activated partial thromboplastin time (APTT)
cross-mixing test. The APTT values were measured
immediately after mixing the plasma samples (immediate-type; white circle) or after 2 hours of incubation at37℃ (delayed-type; black circle). Both the immediateand the delayed-type showed a convex upward curve,
indicating an inhibitor (lupus anticoagulant) pattern.

LAHPS を合併した肺扁平上皮癌

185

Fig. 2 Clinical course of the patient. CBDCA: carboplatin, AUC: area under the concentration‒time curve, nab-PTX: nabpaclitaxel, S-1: tegafur/gimeracil/oteracil, PT-INR: prothrombin time-international normalized ratio.

小とともに，PT-INR，APTT は緩徐に短縮し，第Ⅱ因APTTの両方が延長する場合，一般的に第Ⅴ，Ⅹ因子など子活性は 59％から 78％に改善した．3 コース目施行後にの共通系因子の活性低下やビタミン K 欠乏，肝不全，播腫瘍増大とともに PT-INR，APTTは再度延長傾向となっ種性血管内凝固による凝固因子の減少が鑑別として挙げた．2 次治療として 20XX年 6 月からテガフール・ギメラ

られる．本症例では複数の凝固因子活性の低下を認めた

シル・オテラシル（tegafur/gimeracil/oteracil：S-1）をが，肝障害はなく，血小板数や D-dimer 値は正常であっ開始し，腫瘍の縮小とともに再び PT-INR，APTT は短た．PIVKA-Ⅱも正常であり，凝固因子インヒビターが縮した（Fig. 2）．経過中に出血や血栓症の合併は認めな原因と考えたが，APTT のクロスミキシング試験では凝かった．

固因子インヒビターではなく，LA の存在が示唆された．

考LA では，内因系凝固因子の活性は見かけ上低下し，内察

因系凝固因子に対するインヒビターの活性が偽陽性とな

LAHPS は（1）LA 陽性と（2）プロトロンビン活性低ることがある4）．そのため，LAHPS ではさまざまな血液下により定義される4）．LA による血栓傾向に加え，プロ凝固系の検査異常に加えて多くは出血症状を伴うことかトロンビンに対するクリアランス抗体がプロトロンビン

ら，後天性血友病などの凝固因子インヒビターによる凝と複合体を形成し，プロトロンビン量が低下することで固異常との鑑別が困難である．複数の凝固因子インヒビ出血傾向をきたす ．LAHPS の 89％に出血症状を認め，ターが陽性となる場合，凝固因子に対する中和抗体のみ第Ⅱ因子活性が 10％未満の場合では大出血を呈する可能を測定するベセスダ法では鑑別困難であり，目的凝固因

5）．LAHPSで子に結合する免疫グロブリンのすべてを検出する ELISAは，APTTは LAにより見かけ上延長し，PT-INRはプロ法が有用である．本症例でも ELISA法による第Ⅱ因子イトロンビン量の低下によって延長する．PT-INR およびンヒビターである抗プロトロンビン抗体および第Ⅷ因子性があるが，一般的に予後は良好である

2）6）7）

186

日呼吸誌11（4），2022

インヒビターの測定が LAHPS の診断に有用であった4）．

たことから，肺癌に対する化学療法が凝固異常の改善にLAHPSは，感染症罹患後の小児や膠原病に罹患した若年有用であったと考えられた．一方，腫瘍抗原と凝固因子

女性での合併が多い稀な疾患であるが，近年高齢者でのに対する免疫交差性により自己抗体が産生され PNSを呈報告もされており，抗凝固薬による修飾，無症候性や凝した可能性があり，免疫チェックポイント阻害薬は使用

固異常の程度が軽度であるなどの理由で精査を行っていしなかった15）．以上より，肺癌において広汎な凝固異常ない症例の存在が推測される．

を認めた場合には LAHPS の可能性を考慮して詳細な凝一方，肺癌において腫瘍随伴症候群（paraneoplastic

固異常の精査を行うことが重要と考えられた．

syndrome：PNS）として，血液凝固異常を合併すること

肺扁平上皮癌に伴う PNS として，LAHPS を合併したがある．一般的に Trousseau 症候群など凝固亢進による1 例を報告した．悪性腫瘍に合併した LAHPSでは，出血塞栓症を合併することが多いが，逆に後天性血友病や特症状の有無や第Ⅱ因子活性の程度に応じて原疾患の診発性血小板減少性紫斑病など出血傾向を伴う合併症も報断・治療を優先することが考慮されるが，報告は少なく，告されている．これまで LAHPS を合併した悪性腫瘍

8）9）として悪性リンパ腫，多発性骨髄腫の報告がされているが，肺癌に合併した報告はない2）10）11）．LAHPS の基礎疾患としての感染症については，小児においてウイルス感染症罹患後に一過性に発症する報告が多く，本症例では今後さらなる症例の蓄積が望まれる．
本論文の要旨は第 247 回日本呼吸器学会関東地方会（2021年 11 月，東京）で発表した．
謝辞：本症例の臨床診断・治療に関し，ご協力いただいた
岩手県立中部病院

家子正裕先生に深謝いたします．

初診から 1 ヶ月以上経過しても凝固異常は増悪しており，炎症反応上昇も腫瘍性と考えられたことから感染症に伴う影響は否定的と考えた．また，抗核抗体は 80 倍であっ

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

たが，膠原病を示唆する特異的な全身症状や血液検査所引用文献見を認めなかった．今回 ELISA法で抗プロトロンビン抗体が IgM のみ陽性であったことは肺癌の進行によりLAHPSを発症した可能性が示唆され，肺癌の病勢と PTINRおよび APTT値の変動が相関していることも併せて，本症例では肺癌に伴う PNS として LAHPS を合併した可能性が考えられた．
感染を契機に発症した LAHPS は無治療で軽快する症例が多いが，全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患合併例では基礎疾患の治療と同時に，抗プロトロンビン抗体の消失を目的として副腎皮質ステロイド，免疫抑制剤，大量免疫グロブリン療法が治療に用いられる3）12）．
副腎皮質ステロイドが約 80％で有効とされるが，凝固異常の改善には 1 ヶ月程度の時間を要する2）．また，出血時の迅速な補正法として新鮮凍結血漿やビタミン K が有効との報告もある2）．一方，治療後に血栓症を呈する症例も報告されており，出血症状を伴わない症例や固形癌など血栓傾向を有する症例では治療適応は慎重に判断する必要がある13）14）．
悪性腫瘍に合併した LAHPS の治療は確立されていな
いが，多発性骨髄腫合併例では化学療法により凝固異常が改善したと報告されている11）．血液悪性腫瘍では原疾患の治療として副腎皮質ステロイドが用いられるが，原疾患の治療が凝固異常の改善に有効であった可能性がある10）11）． 本症例では出血症状はなく， 第Ⅱ因子活性が59％と保たれていたことを考慮し，副腎皮質ステロイドの投与は行わず肺癌に対する化学療法を開始した．化学療法による腫瘍の縮小に伴い凝固異常が改善傾向となっ

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Abstract

A case of squamous cell lung carcinoma accompanied bylupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome
Yumi Ohira a, b, Yukihisa Inoue b, Satoshi Endo c,
Hiroaki Takeyama b, Nobuyuki Kondo b and Yasuto Jinn ba

Department of Respiratory Medicine, Yokosuka Kyosai Hospital
Department of Respiratory Medicine, Hiratsuka Kyosai Hospitalc
Department of Respiratory Medicine, Tokyo Medical and Dental Universityb

A 65-year-old man was referred to our hospital because of cough and dyspnea on exertion. Chest computed
tomography showed a mass on the left upper lobe. He was diagnosed with squamous cell lung carcinoma,cT4N3M1c Stage IVB. The laboratory ﬁndings revealed that prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT) were prolonged. The lupus anticoagulant was identiﬁed and a decrease in prothrombin
activity was observed. We reached a ﬁnal diagnosis of lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome(LAHPS). Prolongation of PT and APTT was correlated with the progression of squamous cell lung carcinoma
under chemotherapy. Therefore, LAHPS as a paraneoplastic syndrome may be complicated by squamous celllung carcinoma.