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日呼吸誌●症

7（4），2018例

濾胞性リンパ腫と同時に発見され，化学療法後に増悪したサルコイドーシスの 1 例
北岡坂下有香ａ
信悟ｂ

森島千葉祐子ａ滋ｃ

吉田檜澤和史ａ伸之ａ

要旨：35 歳女性．頸部リンパ節，縦隔リンパ節，腹腔内リンパ節，鼠径リンパ節腫大と左肺上葉の腫瘤影を認め，鼠径リンパ節生検から濾胞性リンパ腫，肺腫瘤生検からサルコイドーシスと診断した．濾胞性リンパ腫に対してベンダムスチン/リツキシマブ（bendamustine/rituximab）併用化学療法を施行したところ，肺腫瘤影と左頸部リンパ節など多数のリンパ節が著しく増大した．再度，頸部リンパ節を生検し，非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を認めたことから，サルコイドーシスの増悪と考えた．化学療法終了後無治療で 2 年が経過し，リンパ節と肺腫瘤影はともに縮小傾向である．
キーワード：濾胞性リンパ腫，サルコイドーシス，化学療法，リツキシマブ
Follicular lymphoma, Sarcoidosis, Chemotherapy, Rituximab

緒言

喫煙歴：20 本/日×14 年（20〜34 歳）．
家族歴：特記事項なし．

サルコイドーシスと悪性リンパ腫は，どちらも全身性

現病歴：20XX−1 年 7 月頃より左鼠径リンパ節腫脹，リンパ節腫脹がみられる疾患であるが，病像，治療方針，右頬部と右肩に皮疹を自覚し，改善しないため 20XX 年

予後などにおいて著しい差異がみられる．サルコイドー

4 月に近医を受診した．全身 CT で左肺上葉腫瘤影，頸シスは，リンパ節のほか肺，眼，皮膚，心臓などの多臓部・肺門・縦隔・腹部大動脈周囲・骨盤内・鼠径リンパ器に類上皮細胞肉芽腫形成がみられる原因不明の全身性節の腫大を指摘されたため当院へ紹介となった．

疾患であり，その発症には免疫状態の変容が関与してい

初診時現症：身長 156 cm，体重 54 kg，体温 36.7℃，血る可能性がある．一方，悪性リンパ腫は腫瘍性疾患であ圧 123/70 mmHg，脈拍 88/min・整，経皮的動脈血酸素る．今回我々は，サルコイドーシスと濾胞性リンパ腫と，右頬部に爪甲大の紅色飽和度（SpO2）96％（室内気）が同時期に診断され，化学療法後にサルコイドーシスの浸潤を伴う陥凹瘢痕，右肩に米粒大の表面平滑な紅色結病態が悪化した症例を経験した．我々が検索した限りで節を認め，左鼠径に 1 cm大のリンパ節を触知した．呼吸は，悪性リンパ腫に対する化学療法前後でサルコイドー音・心音に異常なく，眼科診察ではぶどう膜炎などの異シスの病勢を評価した報告は本例が初めてであり，両疾常所見を認めなかった．

患の病態の関連性を含めて考察する．

症例

初診時検査所見：白血球 7,400/μL，C反応性蛋白（CRP）
0.03 mg/dL と炎症反応は認めず，生化学検査でも異常所見は認めなかった．アンジオテンシン変換酵素（angio-患者：35 歳，女性．

tensin converting enzyme：ACE）は 17.1 U/L，可溶性

主訴：左鼠径リンパ節腫脹，右頬部と右肩の皮疹．

インターロイキン 2 受容体は 340 U/mLと正常であり，腫既往歴：てんかん（バルプロ酸内服中）．

瘍マーカーの上昇もなかった．心電図，24 時間ホルター
心電図，心臓超音波検査にも異常所見はなかった．

連絡先：森島 祐子〒 305‒8575 茨城県つくば市天王台 1‒1‒1ａ

筑波大学医学医療系呼吸器内科

ｂ

同ｃ

診断病理学

同 血液内科（E-mail: mk01a231@md.tsukuba.ac.jp）（Received 12 Jan 2018/Accepted 4 Apr 2018）

初診時画像検査（図 1）：胸部単純 X線写真では左上肺野に 30 mm 大の腫瘤影を認め，造影 CT では左肺 S 1＋2 に33×24 mm 大の腫瘤影と左上葉末梢に気管支血管周囲間質の病変を示唆する小葉中心性の結節影の集簇を認めた．頸部・肺門・縦隔・腹部大動脈周囲・骨盤内・鼠径リンパ節も腫大し，同時に施行した 18F-ﬂuorodeoxyglucose
positron emission tomography（FDG-PET）ではこれら

濾胞性リンパ腫治療後に増悪したサルコイドーシス

A241CB

図 1 初診時画像所見．（A）胸部造影 CTでは，左肺 S 1＋2 に 33×24 mm大の腫瘤影と（B）両側肺門・縦隔リンパ節腫大を認め，（C）FDG-PET では，左肺上葉の腫瘤影，頸部リンパ節，縦隔リンパ節，腹腔内リンパ節，鼠径リンパ節などに FDG集積（肺腫瘤 SUVmax 10.6，左鼠径リンパ節 SUVmax 10.3）を認める．

Aの部位への FDGの強い集積［肺腫瘤 maximum standardized uptake value（SUVmax）10.6，左鼠径リンパ節 SUVmax 10.3］を確認した．脳 MRI では神経サルコイドーシ
スを疑う所見は認めなかった．
臨床経過：当初，原発性肺癌と悪性リンパ腫の合併を考えたため，左肺 S 1＋2 腫瘤に対して経気管支肺生検を，左鼠径リンパ節に対してリンパ節生検を施行した．肺組織のヘマトキシリン・エオジン（hematoxylin-eosin：HE）
染色では，ラングハンス型巨細胞を伴った境界明瞭な結BC節状の非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を多数認め（図 2A），皮膚所見も併せてサルコイドーシスと診断した．なお，肺組織での抗酸菌染色は陰性であった．左鼠径リンパ節の HE 染色では，大小のリンパ濾胞様の結節が増生し，centroblastの混在はわずかであり（図 2B），細胞表面マーD

カーの解析結果［bcl-2＋（図 2C），CD10＋（図 2D）］から濾胞性リンパ腫（Grade 1）と診断した．ただし，広範囲にわたって腫大したリンパ節がサルコイドーシスと濾胞性リンパ腫のどちらに起因するかが明確ではなかったた
め，まず初発進行期濾胞性リンパ腫に準じてベンダムス

図 2 病理組織所見．（A）左肺 S 1＋2 腫瘤．ラングハンス型巨細胞を伴った境界明瞭な結節状の非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を多数認める（HE 染色，×200）．（B）左鼠径リンパ節．多数のリンパ濾胞様の結節が観察される（HE 染色，×40）．細胞表面マーカーの免疫染色では bcl-2（C）および CD10（D）が陽性である（×100）．

チン/リツキシマブ（bendamustine/rituximab）併用化学療法を施行した．なお，経過中にステロイド薬は併用しなかった．ところが，化学療法 4 コース終了後に治療効果判定のために施行した FDG-PET では，すでにサルコイドーシスの組織像が確認されている左肺腫瘤のほか，左頸部リンパ節など多数のリンパ節においてサイズの増

242

日呼吸誌

A7（4），2018

B

図 3 FDG-PET．
（A）化学療法 4 コース終了直後には，化学療法前と比較して左肺腫瘤や左頸部リンパ節のほか，多数のリンパ節においてサイズの増大と高い FDG 集積（肺腫瘤SUVmax 16.9，左頸部リンパ節 SUVmax 38.5）を認めた．（B）治療終了半年後には，左肺腫瘤や全身リンパ節腫大は軽快した．

大と高い FDG集積（肺腫瘤 SUVmax 16.9，左頸部リンパある．本例では，濾胞性リンパ腫と診断された鼠径リン節 SUVmax 38.5）を認めた（図 3A）．そこで，積極的なパ節には非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を認めず，非乾酪性追加治療が必要かどうか判断するために左頸部リンパ節類上皮細胞肉芽腫を認めた肺組織や頸部リンパ節には濾生検を施行した．リンパ節組織には肺組織と同様に非乾胞性リンパ腫を示唆する所見はなかった．さらにサルコ酪性類上皮細胞肉芽腫が存在し，濾胞性リンパ腫を疑うイドーシスに矛盾しない皮膚所見も認めたことから，濾所見は認めなかった．以上より，化学療法後に増悪した胞性リンパ腫とサルコイドーシス合併例と診断した．

病態はサルコイドーシスによるものと考えた．濾胞性リ

サルコイドーシスと悪性リンパ腫の合併については，ンパ腫については，左鼠径リンパ節はすでに摘除してしBrincker が両疾患の病態に関連があることを指摘し，まっており正確な評価は困難であったが，限局期である

sarcoidosis-lymphoma syndromeという概念を提唱した 2）．と考え，経過観察の方針とした．化学療法を終了してか腫瘍発生の背景として，サルコイドーシスにみられる免ら 2 年にわたり無治療で経過観察しているが，全身リン疫異常や組織での慢性炎症，治療に使用するステロイド

パ節腫大，左肺腫瘤は軽快傾向にある（図 3B）．なお，皮による免疫調節機能の障害などが推察されている3）4）．そ膚病変についても，化学療法後に一部増悪したが，ステの後，サルコイドーシスと悪性リンパ腫の合併頻度についてはさまざまな報告がなされ，それらの系統的レビューロイド外用にて軽快した．

考察

およびメタ解析の結果，サルコイドーシス患者は対照群と比較して悪性リンパ腫全体，Hodgkin リンパ腫， 非悪性腫瘍患者に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫がみられた

Hodgkinリンパ腫にそれぞれ 1.88 倍，2.91 倍，1.43 倍罹患

場合，サルコイドーシス合併の可能性を考えると同時に，しやすいことが示された5）．また最近の検討では，サルサルコイド様反応の可能性を考慮しなくてはならない．

コイドーシス患者全体では悪性腫瘍の合併頻度は高くな腫瘍に伴うサルコイド様反応は，癌の 4.4％，Hodgkinリ

いものの，本例のように胸郭外に病変のあるサルコイドーンパ腫の 13.8％，非 Hodgkinリンパ腫の 7.3％にみられるシス患者ではそうでない患者と比較して悪性リンパ腫をとされ，腫瘍由来の抗原に対する過剰な免疫反応が原因含む造血器腫瘍の発生頻度が 1.87 倍高いことが報告さとされる1）．したがって，腫瘍近傍の組織や所属リンパれ6），興味深い．

節に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を形成するのが典型的で一方，悪性リンパ腫が先行してサルコイドーシスが発濾胞性リンパ腫治療後に増悪したサルコイドーシス

243症した可能性については解釈が難しい．サルコイドーシ

バルティスファーマ， ファイザー， 小野薬品工業）． 千葉スが新規発症したのか，あるいは潜在していたサルコイ

滋；奨学（奨励）寄付（中外製薬）．他は本論文発表内容に関ドーシスがなんらかの要因によって顕性化したのか明確して特に申告なし．に区別することができないからである．今回，濾胞性リ引用文献

ンパ腫に対する治療を行ったにもかかわらず，サルコイ
ドーシス肺病変のほか，左頸部リンパ節など多数のリンパ節においてサイズの増大を認めた．後に行った生検により左頸部リンパ節はサルコイドーシスによると診断さ

1）Brincker H. Sarcoid reactions in malignant tumours. Cancer Treat Rev 1986; 13: 147‒56.

れたことから，少なくとも本例では，化学療法後にサル

2）Brincker H. The sarcoidosis-lymphoma syndrome.
Br J Cancer 1986; 54: 467‒73.

コイドーシスが増悪したと考えられた．もちろん，サル

3）Karakantza M, et al. Association between sarcoid-

コイドーシスは自然経過で増悪・寛解することが知られ，本例でのサルコイドーシスの病勢変化も濾胞性リンパ腫やそれに対する化学療法とは関連がなかった可能性は否定できない．しかし，悪性リンパ腫が先行しサルコイドーシスを発症した報告 7）や，悪性リンパ腫に対する化
学療法後にサルコイドーシスを発症した報告は少数ながら存在する8）〜 11）．悪性腫瘍はサルコイド様反応と同様に他組織の過剰な免疫応答を誘導し得ること，抗腫瘍薬に反応した腫瘍はさらにその誘導を促す可能性があること，抗腫瘍薬により免疫応答異常が生じること，などを考慮

osis and lymphoma revisited. J Clin Pathol 1996; 49:
208‒12.
4）Askling J, et al. Increased risk for cancer following
sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1668‒72.
5）Bonifazi M, et al. Sarcoidosis and cancer risk: systematic review and meta-analysis of observational
studies. Chest 2015; 147: 778‒91.
6）Ungprasert P, et al. Risk of malignancy among patients with sarcoidosis: a population-based cohort
study. Arthritis Care Res 2017; 69: 46‒50.

すれば，濾胞性リンパ腫あるいは抗腫瘍薬によってサル

7）London J, et al. Sarcoidosis occurring after lympho-

コイドーシスの病態が修飾を受けた可能性は十分にあり

ma: report of 14 patients and review of the litera-得る．さらに興味深いことに，近年，難治性サルコイドー
シスの治療として rituximab 投与が試みられている一方
で 12），rituximab 投与後にサルコイドーシスを発症した例が報告されている13）14）．サルコイドーシスは，ステロイド薬の減量や中止あるいは内因性ステロイドレベルの変動を契機に病勢が顕性化することが知られているが 15），
本例でも rituximab の体内動態の急激な変動がサルコイドーシスの悪化を惹起した可能性もある．
治療方針を考えるうえで，サルコイドーシスと悪性リンパ腫のように臨床表現型が類似している疾患が併存する患者では，慎重かつ正確に病勢を評価することが肝要である．本例では，全身のリンパ節が化学療法後に増大したために，当初は濾胞性リンパ腫の進行（progres-sive disease） と判定した．しかし，サルコイドーシス肺病変も同時に増悪したことから，再度リンパ節生検を行った．その結果，濾胞性リンパ腫が化学療法に不応なのではなく，サルコイドーシスが増悪したと判断し，不要な化学療法の追加を避けることができた．もちろん，残存リンパ節に濾胞性リンパ腫の病変が混在し，低悪性度であるがゆえに病態の増悪が確認できていない可能性も残されている．今後も注意深く経過観察し，必要に応じて病理学的検索を追加する必要があると考えている．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：檜澤伸之；講演料（アストラゼネカ），研究費・助成金（アステラス製薬，ノture. Medicine 2014; 93: e121.
8）Sanan P, et al. Multiorgan involvement of chemotherapy-induced sarcoidosis mimicking progressionof lymphoma on FDG PET/CT. Clin Nucl Med2017; 42: 702‒3.

9）Cho H, et al. Occurrence of sarcoidosis after chemotherapy for non-Hodgkin lymphoma. Korean J Intern Med 2016; 31: 605‒7.
10）酒井瑞，他．悪性リンパ腫の化学療法後に発症したサルコイドーシスの 1 例．日呼吸会誌 2010；48：774‒8．
11）Kornacker M, et al. Occurrence of sarcoidosis subsequent to chemotherapy for non-Hodgkinʼs lymphoma: report of two cases. Ann Hematol 2002; 81:103‒5.
12）Sweiss NJ, et al. Rituximab in the treatment of refractory pulmonary sarcoidosis. Eur Respir J 2014;

43: 1525‒8.

13）Galimberti F, et al. Sarcoidosis following successfultreatment of pemphigus vulgaris with rituximab: arituximab-induced reaction further supporting Bcell contribution to sarcoidosis pathogenesis? ClinExp Dermatol 2016; 41: 413‒6.
14）Pescitelli L, et al. Cutaneous sarcoidosis duringrituximab treatment for microscopic polyangiitis:
an uncommon adverse eﬀect? Eur J Dermatol 2017;27: 667‒8.

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日呼吸誌

7（4），201815）田中享子，他．クッシング症候群治療後に発症したサルコイドーシスの 1 例． 日呼吸会誌 2009；47：
501‒6．

Abstract

Exacerbation of sarcoidosis after chemotherapy for follicular lymphoma: a case reportaYuka Kitaoka a，Yuko Morishima a，Kazufumi Yoshida a，
Shingo Sakashita b，Shigeru Chiba c and Nobuyuki Hizawa a

Department of Respiratory Medicine, Faculty of Medicine, University of Tsukubab
Department of Pathology, Faculty of Medicine, University of TsukubacDepartment of Hematology, Faculty of Medicine, University of Tsukuba

A 35-year-old woman was admitted to our hospital complaining of a left cervical mass. Contrast-enhanced
computed tomography (CT) showed multiple enlarged lymph nodes in the cervical, mediastinal, hilar, intra-abdominal, and inguinal areas, and a pulmonary mass in the left upper lobe. Biopsy specimens were obtained fromthe left inguinal lymph nodes and the left pulmonary mass, which conﬁrmed the diagnosis of follicular lymphoma
and sarcoidosis, respectively. The patient subsequently underwent bendamustine plus rituximab as a ﬁrst-line
treatment for lymphoma; however, the left pulmonary mass and multiple lymph nodes, including the left cervicallymph nodes, became enlarged. Another biopsy was performed on the left cervical lymph nodes. It revealed a
non-caseating epithelioid granuloma, which was suggestive of an exacerbation of sarcoidosis, but not of lymphoma. During a two-year follow-up after the discontinuation of chemotherapy the enlarged lymph nodes and pulmonary mass have started to decrease in size without any treatment.