日呼吸誌●症

2（1），201353

例

気管支喘息発作の治療中に侵襲性肺アスペルギルス症を発症した 1 例
井上裕介ａ,ｂ吉村克洋ａ

大前美奈子ａ

横村光司ａ

須田隆文ｂ

千田佐藤慈子ａ

金吾ｂ

要旨：症例は 76 歳，女性．気管支喘息で他院に通院中であったが，喘鳴，呼吸困難を訴え，下気道感染症，気管支喘息発作の診断で入院となった．一般抗菌薬や気管支拡張薬，8 日間のステロイド全身投与が行われたが無効で，新たな肺炎像が出現した．気管支鏡検査を行い侵襲性肺アスペルギルス症と診断し，抗真菌薬の投与で改善した．高度の免疫抑制状態をきたすような背景因子はなく，ステロイドの全身投与と下気道感染症による気道粘膜傷害が発症の主な誘因と考えられた．
キーワード：侵襲性肺アスペルギルス症，気管支喘息，ステロイド，抗真菌薬治療
Invasive pulmonary aspergillosis, Bronchial asthma, Steroid, Antifungal treatment

緒

生活歴：喫煙歴・飲酒歴なし．粉塵吸入歴なし．

言

内服歴：ブデソニド（budesonide）800 μg/日，ツロ

侵襲性肺アスペルギルス症（invasive pulmonary as-ブテロール（tulobuterol），ヒドロコルチゾン（hydro-pergillosis：IPA）は，典型的には高度の日和見宿主にcortisone）15 mg/日，レボチロキシンナトリウム（levo-発症する予後不良の疾患である1）が，近年は慢性閉塞性thyroxine sodium），アゼルニジピン（azelnidipine），肺疾患患者や内科系重症患者に合併しうる疾患としてもイミダプリル（imidapril），フロセミド（furosemide）．

注目されている1）〜3）．

現病歴：汎下垂体機能低下症，気管支喘息，高血圧症，による下気道慢性腎臓病のため近医に通院中であった．気管支喘息は感染症を契機とした気管支喘息発作にステロイドを全身今回我々は，69 歳で診断され，吸入ステロイドを中心とする薬物治投与した結果，IPA を発症したと考えられる症例を経療を受け，治療ステップ 2，軽症持続型相当で経過して験した．慢性肺疾患患者にステロイドを全身投与する機いた．

会は比較的多く，発症に至るのはまれではあるが，本症には注意を要すると考え報告する．

症例

症例：76 歳，女性．

2011 年 9 月に湿性咳嗽が出現した．喘鳴，呼吸困難を伴い，次第に高度になったため，4 日後に聖隷三方原病院の救急外来を受診し，気管支喘息発作の診断で呼吸器センター内科に入院となった．
現症：身長 135.0 cm，体重 36.0 kg，意識清明，体温

主訴：喘鳴，呼吸困難．

36.4℃，脈拍数 59 回/min，呼吸回数 28 回/min，血圧

既往歴：26 歳：Sheehan 症候群による汎下垂体機能150/60 mmHg，SpO2（室内気）91％．起坐呼吸を呈し低下症，69 歳：高血圧症，網膜色素変性症，72 歳：芍ていた．皮疹なし．ばち指なし．結膜に貧血や黄疸なし．

薬甘草湯による薬剤性肺障害で聖隷三方原病院呼吸器セ表在リンパ節を触知せず．心音は純．呼吸音は両側広範

ンター内科に入院し，内服中止のみで改善した．

囲に wheeze を聴取した．下腿に浮腫を認めた．腹部お家族歴：特記事項なし．

よび神経学的所見に異常を認めなかった．
検査所見：動脈血液ガス分析（酸素経鼻カニューレ 1

連絡先：井上 裕介〒433‑8558 静岡県浜松市北区三方原町 3453
ａ

聖隷三方原病院呼吸器センター内科ｂ

浜松医科大学第 2 内科
（E-mail: y.inoue@hama-med.ac.jp）（Received 26 Mar 2012/Accepted 9 Jul 2012）

L/min）は pH 7.397，PaCO2 36.5 Torr，PaO2 61.3 Torrと 低 酸 素 血 症 を 認 め た． 血 液 検 査 で は， 白 血 球 は14,960/μl（好中球 83.0％，リンパ球 13.0％，好酸球 0.7％）と好中球優位に増加していた．ヘモグロビン 15.4 g/dl，
血 小板 19.8×104/μl，CRP 0.8 mg/dl，LDH 470 IU/L，
AST 33 IU/L，ALT 21 IU/L，BUN 27 mg/dl，Cr 1.57

54

日呼吸誌

2（1），2013

Fig. 1 Chest radiograph on admission showing bilateral infiltrative shadows.

Fig. 2 Chest CT scan on admission shows bronchialspasm, narrowing airway diameter, and diffuse thickening of the bronchial walls. Patchy peribronchial areas of consolidation are seen in the both upper lobesand the middle lobe.

mg/dl，BNP 71.4 pg/ml と，腎機能の低下と軽度の CRP，レドニゾロン（prednisolone：PSL）30 mg/日，以後はBNP の 上 昇 を 認 め た．HbA1c（JDS）5.7％，IgE 303

汎下垂体機能低下症に対して前医より処方されていたヒIU/ml（基準値 360.9 IU/ml 以下），
P-ANCA 10 EU 未満，ドロコルチゾン 15 mg/日の内服を継続した］を行い，C-ANCA 10 EU 未満とこれらはいずれも上昇していなブデソニドの吸入やツロブテロールの貼付を継続した．

かった．早朝採血での ACTH は 2.0 pg/ml 未満と検出

下気道感染症に対してはセフトリアキソン（ceftriax-

感度未満で，コルチゾール（cortisol）は 12.8 μg/dl とone：CTRX），アジスロマイシン（azithromycin：AZM）

正常範囲であった（ヒドロコルチゾン 15 mg/日を服用の投与を開始したが，が起炎菌と判明後下）．CAP-RAST 法での特異的 IgE 抗体は，スギがクにメロペネム（meropenem：MEPM）に変更した．こラス 4，カモガヤがクラス 3，ヤケヒョウダニとヒノキ

れらの治療にもかかわらず喘鳴や呼吸困難は悪化し，炎がクラス 2 でそれぞれ陽性であり，総 IgE の上昇はな症所見が上昇し，腎機能（第 11 病日で BUN 79，Cr 2.95）いがアトピー素因を有していると判断した．喀痰検査でや肝機能も悪化した．発熱とともに右肺下葉に気管支には沿って多発する境界明瞭な浸潤影が出現したため，が塗沫で貪食像を伴いながら 3＋で培養された．喀痰中好酸球は 0％であった．peak expira-を標的に第 8 病日よりパズフロキサシン（pa-tory ﬂow（PEF）は予測値の 16％と著しく低値であった．

zuﬂoxacin：PZFX）の併用投与を開始した．この時点

胸部 X 線写真（Fig. 1）では右上下肺野，左中下肺野にで採取した血液で，（1 → 3）-β-D-glucan（BG）が 1,490浸潤影を認めた．胸部 CT（Fig. 2）では，気道内腔のpg/ml（MK 法），アスペルギルス抗原が cut oﬀ index 3.4

狭窄所見と中枢側気管支壁の肥厚，および気道に沿う浸（ELISA 法）とそれぞれ上昇していた．アスペルギルス

潤影を両側上葉や中葉に認めた．中葉や舌区の末梢に軽特異的 IgE 抗体は＜0.34 UA/ml とクラス 0 で，アスペ度の気管支拡張を伴っていた．4 年前に薬剤性肺障害のルギルス抗体（オクタロニー法）やカンジダ抗原（ラテッため聖隷三方原病院呼吸器センター内科で加療を行った

クス凝集反応）もそれぞれ陰性であった．再検した喀痰

が，その改善後の画像でも同様の浸潤影や気管支拡張所

ではは検出されず，代わって見を認めており，今回は気管支壁の肥厚や内腔の狭窄とが培養された．IPA を疑いミカファンギン

いった気道病変のみが新たに出現した異常所見と判断し（micafungin：MCFG）200 mg/日 の 投 与 を 開 始 し， 第た．

12 病日に気管支鏡検査を施行した．気管や気管支は痙入院後経過（Fig. 3）：下気道感染症を契機とする気管攣様に収縮し粘膜は浮腫状でびまん性に発赤していた．

支喘息発作と診断し，気管支喘息発作に対して短時間作

右気管支内腔には膿性分泌物が認められ粘膜は出血を動型β2 刺激薬の吸入を繰り返しながらステロイドの全伴っていたが，潰瘍や偽膜，粘液栓は認めなかった．右身投与［第 1〜4 病日までメチルプレドニゾロン（meth-気管支内部の膿性分泌物を採取し，右 B8 にて気管支擦ylprednisolone：mPSL）160 mg/日， 第 5〜8 病 日 は プ

過洗浄を施行したところ，気管支内の膿性分泌物と洗浄気管支喘息発作に合併した侵襲性肺アスペルギルス症

55

Fig. 3 Clinical course of the case regarding treatments, symptoms, laboratory data, and chronological changes of shadows on CT scans. The chest CT scan on the 11th day after admission shows multiple consolidationsin the right lower lobe. On the 39th day, the improvement of the shadows is shown after administration of antifungal agents. CTRX, ceftriaxone; MEPM, meropenem; AZM, azithromycin; PZFX, pazufloxacin; MCFG, micafungin; VRCZ, voriconazole; mPSL, methylprednisolone; PSL, prednisolone.

液それぞれの培養でが検出され，洗浄液然として 97 pg/ml と高値である．のアスペルギルス抗原は＞5.0 と高値であった．そのほ考かの真菌，一般細菌，抗酸菌は検出されなかった．以上
より IPA と診断した．眼科的検索や各種の画像検索で察

本症例は，気管支喘息の加療中にによは播種性アスペルギルス症の所見は認めなかった．

る気道感染を生じ，強い喘鳴，呼吸困難と気流閉塞をき

MCFG を投与後，比較的速やかに自覚症状は軽快し肝たし，気管支喘息発作合併の診断で加療を受け，その後腎機能も改善したため，第 24 病日より抗真菌薬をボリ

IPA を発症した 1 例である．

コナゾール（voriconazole：VRCZ）に変更したが，肝入院時に喀痰からが検出されたが，こ機 能 障 害， 視 力 障 害 が 出 現 し た た め 第 36 病 日 よ り

れはもともと中葉と舌区の末梢に軽度の気管支拡張所見

MCFG 150 mg/日に変更し，第 50 病日まで投与した．

が認められており，同部位を中心に下気道への炎症所見や血清アスペルギルス抗原値は病勢に一致しての定着が成立していたためと推測される．したすみやかに低下したが，血中 BG は抗真菌薬投与終了時がって，で 598 pg/ml と依然高値であった．血清アスペルギルスが今回の病態の端緒であったと考えられる．

による慢性下気道感染症の増悪抗体は第 32 病日に再検したところ陽転していた．吸入

IPA を発症した原因としては，気管支喘息に対してステロイドは病状悪化に伴い吸入困難となったため服用

長期間使用していた吸入ステロイドによる局所の免疫能を中止していたが，PEF が予測値の 40％程度までしか低下や，慢性腎臓病による細胞性免疫能低下も関与して改善せず気流閉塞が残存したため，全身状態，呼吸状態いると推測されるが，気管支喘息発作に対して行われたが改善後に低用量のブデソニドで慎重に服用を再開した．

ステロイドの全身投与が主たる原因と思われる．第 8 病

第 62 病日に軽快退院し外来通院中であるが，退院後 4ヶ日に採取した血液でアスペルギルスに対する IgG，IgE月が経過した現時点で再燃はしていない．血中 BG は依抗体が検出されなかったことから，入院時にはアスペル

日呼吸誌

56

Table 12（1），2013

Summary of the literature of invasive aspergillosis complicated with bronchial asthma

Total number of patientsAge（yrs）
Mean±SD
Sex
Male/female
Type of IAIPADASymptoms
WheezingDyspnea
FeverCoughUnderlying disease other than bronchial asthma
ABPAAspergillomaHepatitis type C
Parkinsonʼs disease
Malnutrition
Cystic fibrosis
Risk factors
Systemic steroid treatment
Inhaled steroid treatment
Preceding/simultaneous infection
Invasive mechanical ventilation
Inhalation of a great deal of spores1446.1±20.1
9/5
5 （36）
9 （64）
11 （79）8 （58）
5 （36）
5 （36）
9 （64）
1 （7）
1 （7）
1 （7）
1 （7）
1 （7）
13 （93）5 （36）
3 （21）
2 （14）
1 （7）Duration of systemic steroidal treatment before IA diagnosis days
Median（range）
30 （3‑4,745）
Duration between symptoms and diagnosis days
Median（range）
13.5 （2‑30）
Diagnostic procedures
Positive cultures
3 （21）
Bronchoalveolar lavage
Bronchial washing
3 （21）
Positive biopsy
Open lung biopsy
2 （14）
Transbronchial lung biopsy
1 （7）Autopsy
8 （57）
Treatment
Amphotericin B
9 （64）
Itraconazole
3 （21）
Miconazole
1 （7）Fluconazole
1 （7）
None
2 （14）
Duration of antifungal treatment days
Mean（range）
106 （2‑840）
OutcomeSurvival
5 （36）Death
9 （64）

ギルスに対する感作も成立していなかったと考えられ，て種々の病態を呈する1）が，一般的に気管支喘息との関

入院後にアスペルギルスを新たに吸入し IPA を発症し連が指摘されているのはアレルギー性気管支肺アスペルた可能性は否定できないが，もともと患者の気道内にギ ル ス 症（allergic bronchopulmonary aspergillosis：がごくわずかに定着しており，全身投与されABPA）である．本例では皮膚試験は実施していないが，たステロイドの影響でその増殖が急激に促されたと推測

アスペルギルスに対する特異的 IgE 抗体や IgG 抗体はしている．来院時の喀痰ではは検出されず，入院時には検出されず，末梢血好酸球増多や中枢性気管第 8 病日の喀痰で検出されるようになったこともそれを支拡張も伴わなかった．ABPA では増悪期には例外な裏付けている．さらに，による気道粘膜

く総 IgE が上昇するとされている4）が，本症例では喘息傷害のために気道防御機構が破綻したことが重なって組発 作 極 期 に も か か わ ら ず IgE は 上 昇 せ ず， 一 般 的 に

織侵襲性を獲得したと考えられる．

ABPA に有効であるステロイドの全身投与で病態が悪汎下垂体機能低下症については，一般的にはヒドロコ化し，同剤の中止と抗真菌薬治療のみで改善した経過か

ルチゾンの補充量は 10〜25 mg/日，あるいは 10〜12らもABPAとは考えにくく，培養結果や真菌マーカー値，mg/m /日とされており，本症例のヒドロコルチゾン 15

臨床経過をあわせて IPA と診断した．画像所見や気管mg/日による補充は妥当と思われる．さらに，今回測定

支鏡所見から経気道性に病変が進展したと推測されたが，した早朝採血での血中コルチゾール値（気管支喘息に対アスペルギルス気管気管支炎の特徴とされる粘液栓や粘するステロイドの全身投与が終了後，2 週間経過した時膜潰瘍，偽膜などの所見は認めなかった．ただし，気管点での検査）は強いストレス下にもかかわらず正常範囲

支粘膜生検を施行していないため，アスペルギルスの気にあったことから，この補充療法は生理的補充範囲内に道粘膜への侵入の有無を組織学的には評価できていな収まっており，免疫能低下を惹起するほどの過剰投与でい．

2はないと考えられる．文献的にも，我々が検索した限り

IPA の発症リスクとしては，遷延する好中球減少症，

では汎下垂体機能低下症と IPA の合併例の報告は 1 例

臓器移植，長期間（3 週間以上）の高用量のステロイドもなかった．

投与，血液悪性腫瘍，化学療法などが古典的には挙げら

肺アスペルギルス症は，宿主や局所の免疫状態によっれている1）．ステロイドについては，プレドニゾロン換

気管支喘息発作に合併した侵襲性肺アスペルギルス症

57

算で平均 0.3 mg/kg/日以上，3 週間以上の投与がリスクいないが，BG のクリアランスは低分子量 BG では糸球として記載されている報告もある が，厳密なステロイ体濾過量に，高分子量 BG では肝の Kupﬀer 細胞によるドの危険閾値は明らかではなく，本症例のように古典的分解に依存しているとされ，本症例は肝腎機能が十分でな危険因子をもたない患者が IPA を発症することが注はないことから，真菌感染症治療が奏効したにもかかわ目されてきている ．気管支喘息と診断されている患者

らず長期間血中 BG が高値で推移しているものと推測さが IPA（もしくは播種性アスペルギルス症）を合併しれる．

5）1）

た報告は，我々が検索した限りでは詳細が確認できるも以上，気管支喘息発作の治療中に IPA を発症した 16）〜19）．比較的若年者に多く，のが 14 例あった（Table 1）例を報告した．近年，COPD や気管支喘息等の慢性肺IPA に比して播種性アスペルギルス症が多いのが特徴

疾患患者においては IPA を合併する頻度が比較的高い的であった．発症時の自覚症状としては喘鳴や呼吸困難ことが指摘されており1）〜3），これらの患者にステロイドが多く，ステロイドの全身投与がなされていることが多の全身投与を行う際には注意が必要である．

いためか，発熱は比較的少なかった．気管支喘息以外の引用文献

基礎疾患としては ABPA が最多であり，ABPA からIPA に移行する危険性について念頭に置いておく必要がある．危険因子としてはステロイドの全身投与が大多数に行われ，3 日と短期間の投与で発症している症例もあった．他の病原微生物の先行・同時感染例は 3 例（マイコプラズマ，レジオネラ，インフルエンザウイルス）あったが，本症例のようにとの共感染例は報告されていなかった．病理解剖で診断されている症例が半数程度あり，生前に IPA が疑われずに適切な治療が受けられなかった症例も存在していた．死亡率は60％以上と高率で，死亡した 9 例の中では播種性アスペルギルス症が 8 例を占めており，特に予後が悪かった．
本症例は血中 BG が依然として高値であったが，全身1）Kousha M, Tadi R, Soubani AO. Pulmonary aspergillosis: a clinical review. Eur Respir Rev 2011; 20:
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状態や呼吸状態，画像所見が改善し，炎症所見やガラクinitions of invasive fungal disease from the Europe-

トマンナン値も低下したため，十分な治療効果が得られ

an Organization for Research and Treatment ofたと考え抗真菌薬を計 41 日間の投与で終了した．IPAに対する抗真菌薬の投与終了の目安となる明確な基準は存在せず，免疫能低下の原因が排除され，自覚症状が改善し，炎症所見や画像所見も改善していれば慎重に投与を終了するのが一般的と思われる．本症例では，当初はMCFG 200 mg/日の投与を行ったが，VRCZ を経て再度MCFG に戻した際に，自覚症状や画像所見，炎症所見などが良好に改善していたため，MCFG を 150 mg/日に減量し，さらに 2 週間の投与を行った．VRCZ で肝機能障害が出現した経緯があり，イトラコナゾール（itraconazole：ITCZ）でも同様に副作用の出現が危惧されCancer/Invasive Fungal Infections Cooperative
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8）片山伸幸，藤村政樹，笠原寿郎，他．喘息発作治療

た た め， 患 者 と 相 談 の う え で， 経 口 抗 真 菌 薬 へ の中に気管支肺アスペルギルス症を合併した 1 例．日switch は行わずに抗真菌薬の投与を終了して慎重に経呼吸会誌 2003; 41: 288‑93.

過観察する方針としたが，幸い再燃せずに経過している．
血中 BG が高値で推移していることについては，Koo らは IPA 69 例を検討し，診断時の BG が 500 pg/ml 以上であった 7 症例の治療経過において，80 pg/ml 未満に低下するのに要した期間が中央値で 78 日，最長で 821日であったと報告している20）．血中 BG の体内動態，体内からのクリアランス機構については十分に解明されて

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Abstract

Invasive pulmonary aspergillosis following therapy for bronchial asthma attack: A case reportaYusuke Inoue a,b, Katsuhiro Yoshimura a, Minako Omae a, Yoshiko Sato a,Koshi Yokomura a, Takafumi Suda b and Kingo Chida b

Department of Respiratory Medicine, Respiratory Disease Center, Seirei Mikatahara Hospitalb
Second Department of Internal Medicine, Hamamatsu University School of Medicine

A 76-year-old female with a bronchial asthma attack complicated by alower respiratory tract infection was treated with systemic corticosteroids and antibiotics. She subsequently developed invasive pulmonary aspergillosis that was treated successfully with micafungin and voriconazole. Systemic corticosteroids and injury of bronchial mucosa resulting from bronchitis were considered major contributing factors.
Invasive pulmonary aspergillosis has been a rare occurrence in patients with bronchial asthma, and it has beenreported in only a few cases. Physicians, however, are cautioned to be alert for evidence of invasive aspergillosis
in asthmatic patients receiving corticosteroid therapy.