博士 （環 境科 学）西川慶祐
学位論文題名Total synthesis of 10― isocyano― 4― cadinene(10― イ ソ シ ア ノ ー 4― カ ジ ネ ン の 全 合 成 ）学位 論文内容の要旨

生物が生産する多環性テルベン類の中には，非常に強い生物活性を示すものが数多く知られており，効率的な全合成が強く望まれている，しかし，これらの天然有機化合物は，入り組んだ炭素骨格に官能基が多くあり，その合成は非常に困難である．当研究室では，二ヨウ化サマリウムによるバーピアー型カップリング反応により，様々な多環系を効率よく形成できることを見出している，本博士論文では，上記に述べた背景に基づき，二ヨウ化サマリウムによる立体選択的環化反応の研究を第2章に，着生阻害活性物質10―イソシアノ‑4−カジネンの全合成研究を第3章にま．とめ，緒言を述べた第1章を加えた構成となっている，
第1．章では，全体的な背景と研究概要について述べている．
第2章では，二ヨウ化サマリウ厶(SruI2)による立体選択的バーピアー型環化反応についてまとめた．当研究室では，SmI2によるカップリング反応が水酸基の隣接基関与により，立体制御できることを見出している，今回の研究で，パーピアー型環化反応が水酸基の隣接基関与により立体制御でき，一般に構築することの難しい七員環や八員環を高収率で環化できることを見出した．
またアセトキシル基の隣接基関与によっても立体制御でき，しかも水酸基制御の環化反応の場合と立体選択性が逆転した．
第3章 では具 体的に， SmI2を用いたバーピアー型環化反応を鍵反応として，海洋産セスキテルベンである10ーイソシアノ―4−カジネンの全合成についてまとめた．船底，漁網，導水管への貝や海藻の付 着を防 止するた めの船底 塗料に ，古くは 毒性の強いトリブチルスズ(TBT）などの有機スズ化合物が使われ，海洋環境の汚染問題となった．有機スズ化合物は極めて微量で巻貝をオス化させる環境ホルモン様物質を含み，日本では1997年から船底塗料などとしての使用が禁止された．国際 海事機 構(IMO)
は ，有機スズ化合物の使用を2008年で禁止する船底防汚塗料国際条約を採択しており，環境にやさしい新規防汚剤の開発が待たれている．沖野らの研究により，鹿児島県の近海等で採取されたP
hylli
diidae科のウミウシから，イソシアノ基を有する10ーイソシアノ−4―カジネンが単離され，強カな着生阻害活性が見られた．しかしウミウシからは極微量しか得られず，有機合成的手法による供給が望まれる．また，絶対配置が未決定である．以上の背景に‑82―

より，10―イソシアノ―4−カジネンの不斉全合成を行った，初めに，10―イソシアノー4―カジネンの左のシクロヘキセン環を，分子間ディールズ・アルダー反応により構築した．既知 のイミドより，E体選択的に ジエンを合成し，アクリル酸ヌチルとのディールズ・アルダー反応 を行い，4種類のジアステレ オマー混合物を得た．この混合物の分離は困難であり，天然物と三つの不斉点に関して同じ相対立体化学をもつ環化物を分離することは，本全合成で重要なキーポイ ントとなった．まず，混合物をメタノール中ナトリウムメトキシドで処 理す ると ，6員環 上の 2つの 側鎖 がト ラン スとなる2種類のジ アステレオマーに平衡化できることが分かった，さらに平 衡混合物に希塩酸を加えたところ，目的のジアステレオマーのヌチルエステルのみが選択的に加 水分解できることを見出した．2つのジアステレオマーを容易にシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離できた．．ディールズ・アルダー反応をキシレン中，メチルアルミこウムジクロライ ドをルイス酸として用いて行い，メタノール中でナトルウムメトキシ
ド に よ る 平 衡 化 後 ， 加 水 分 解 す るこ とで 天然 型の カル ポ ン酸 が主 生成 物と して 得ら れた ．
次に10ーイソシアノ―4一カジネンの右の環の構築を行った，置換基をカルボン酸からアルデヒドに 導き ，SmI2に よる環化反応により，デカリン骨格を形成した ，最後に，10位のメチル基とイソニトリル基の導入を行っ た．先程の環化物から三工程で1炭素増炭して合成したアルデヒドに，pブト キシ カリ ウム の存 在 下ヨ ウ化 メタ ンを作用させたところ ，天然物とは10位の立体化学が反 対と なる ，エ カトリアル選択的にメチル基が導入されたアル デヒドが得られた，そこで10位の 立体 化学 を逆 にす る手 法を 考案 した ．先 程のアルデヒドからPMB基で保護したヒドロキシルメチル基をエカトリアル選 択的に導入した．アルデヒドのウォルフ・キッシュナー還元により，
ア キ シア ルメ チル とし て， さ らに P
MB基の 脱保 護， 酸化 を 経て ，10位の 立体 化学 が逆 のア ルデヒドが得られた．酸化に よルカルポン酸とし，クルチウス転位でイソシアネートとした後，還元，脱水反応によって10ーイソシアノ−4一カジネンの不斉全合成を達成した，合成された10―イソシアノ−4−カジネンのi
H一及び13C―NMRは天然のものと一致した．また比旋光度の測定により，
未 解 明 で あ っ た 10― イ ソ シ ア ノ ― 4一 カ ジ ネ ン の 絶 対 立 体 化 学を 決定 する こと がで きた ，また，天然型の10―エピマー及びその鏡像異性体，そして天然型のジ−1．6ーエピマー及びその鏡像異性体も合成した．そ れぞれの阻害物質のタテジマフジッボに対する着生阻害活性を検討した．興味深いことに，今回合成した（＋）−，（→ー10―イソシアノ‑4―カジネンの着生阻害活性（EC50値）は，天然物ではO． 14ルg/mLであるのに対し，合成品では天然物が0．06ルg/mL，鏡像体が0． 08Hg/mLで，三つのサンプルともほば同等の強カな活性が見られた．この実験結果より，10―
イソシアノ一4−カジネンのタテジマフジッポに対する着生阻害活性は，絶対立体化学に影響を受けないことが示唆される，さ らにその他のジアステレオマーにも天然体よりわずかに低い着生阻害活性があることが分かった ．これらの実験結果は，化学構造と着生阻害活性の活性相関研究や，
よ り 構 造 が 簡 単 で 合 成 容 易 な 新 規 阻 害 物 質 探 索 の 一 助 にな る も の と 期 待 さ れ る ．
‑83−学位論文審査の要 旨
主査
副査
副査
副査

教授
教授
准教授
助教

松 田 冬彦坂 入 信夫沖 野 龍文梅 澤 大樹学位論文題名Totalsynthesisof10―isocyano
一4―cadinene(10−イ ソシ アノ ―4―カ ジ ネンの全合成）
地球環境の中では様々な生命現象が営まれており，生物の生産する多様な物質が関わっている，
このような物 質の中で低分子量の有機化合物（天然有機化合物）が重要な役割を担っている場合が少なくない ，たとえば；化学防御物質や他感作用物質などの天然有機化合物を介して生物が相互に影響し， 生態系が保たれている場合が数多く知られている．天然物化学は天然有機化合物を研究対象とす る学問で，地球環境における生物間相互作用を理解する上でも重要な研究分野である．天然物化 学の中で天然有機化合物の人工合成（全合成）は重要な領域の1つである，全合成により自然界 からは微量しか得られない化合物が大量に供給できること，あるいは自然界からは得られない人 工類縁体を合成できるようになることなどから，対象とした化合物の生命現象に果たす役割を解 析できることがその理由である．申請者はPhyllidiidae
科のウミウシから単離されたセスキテルベン、イソシアノ―4―カジネンの全合成を行った．船底，漁網，導水管への貝や海藻の付着を防止 するための船底塗料に，古くは毒性の強いトリプチルスズ(TBT)などの有機スズ化合物が使われ ，海洋環境の汚染問題となった．有機スズ化合物は極めて微量で巻貝をオス化させる環境ホルモ ン様物質を含み，日本では1997年から船底塗料などとしての使用が禁止された．国際海事機構（ IMO)は，有機スズ化合物の使用を2008年で禁止する船底 防汚塗料国際条約を採択
し てお り，

環 境に やさ し い新 規防 汚剤の 開発 が待たれてレゝる ，沖野らの研究により，Phyllidiidae科のウミウシから，強カな着生阻害活性を示す10ーイソシアノ−4一カジネンが単離された，しかし ，ウミウシからは極微量しか得られず，有機合成的手法による供給が望まれる，また，絶対配置が未決定である．以上の背景により，10―イソシアノー4ーカジネンの全合成を行った．
初めに，10−イソシアノ−4―カジネンの左のシクロヘキセン環を，分子間ディールズ・アルダー反応により構 築した．既知のイミドより，トランス選択的にジェンを合成し，アクリル酸メチルとのディール ズ・アルダー反応を行しゝ，4種類のジアステレオマー混合物を得た，混合物をメ夕一84―

ノ ー ル 中 ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド で 処 理 す る と ， 6員 環 上 の 2つ の 側 鎖 が ト ラ ンス と な る 2種 類のジ ア ス テ レ オ マ ー に 平 衡化 で き た ．こ の 2つ の ジ アス テ レ オ マー の 分 離 が大 変 困 難 で， 本 全 合 成で重 要 な キ ーポ イ ン ト とな っ た ， 目的 の ジ ア ステ レ オ マ ーの メ チ ル エス テ ル 部 分の み が 選択 的に
加 水 分 解 で き る 反 応 条 件を 見 出 し ，2つの ジ ア ス テレ オ マ ー を容 易 に シ リカ ゲ ル カ ラム ク ロ マ ト
グラフイ ーで分 離でき た，
次 に ，10ー イ ソシ アノ−4―カジネ ンの右 のシク 口ヘキ サン環 の構築 を行っ た．置 換基をカ ルポン
酸 か ら ア ル デ ヒ ド に 導 き ， 二 ヨ ウ 化 サ マ リ ウ ム (SmI2)に よ る パ ーピ ア ー 型 環化 反 応 に より ， デカリ ン 骨 格 を形 成 し た ．な お ， 申 請者 は SmIzに よ るパ ー ピ ア ー型 環 化 反 応が 水 酸 基 やア セ チル基の隣 接 基 関 与に よ り 立 体制 御 で き ，一 般 に 構 築す る こ と の難 し い 中 員環 を 高 収 率か つ 高 立体 選択的に環化 できる ことを 別途見 出して いる．
最 後 に ， 10位 の ヌ チ ル 基 と イソ ニ ト 1」 ル 基の 導 入 を 行っ た ． 先 程の 環 化 物 から 3工 程 で 1炭 素増炭 し て 合 成し た ア ル デヒ ド に ， t一 プト キ シ カ 1」 ウム を 塩 基 とし て用い てPMB基 で保護し たヒド
口キ シ ル メ チル 基 を エ カト リ ア ル 選択 的 に 導 入し た ， ウ ォル フ ・ キ ッシ ュ ナ ー 還元 に よ り， アルデヒ ド 基 を アキ シ アルメ チル基 として ，さら に，PMB基 の脱保 護と酸 化によル カルポ ，ン酸 とした ，クル チ ウ ス 転位 で イソシ アネー トとし た後， 還元，脱 水反応 によっ て10ーイ ソシア ノ−4― カジネ ンの両鏡像 体の不 斉全合 成を達 成した ．
合成さ れた10− イソシアノ−4ーカジネンのIH−および13C―NMRは天然物のそれらに完全に一致した．
また ， 比 旋 光度 の 比較に より， 未解明 であっ た10ーイ ソシア ノー4− カジネン の絶対 立体化 学を決 定することができた，合成した（十）−，←）‑10−イソシアノー4―カジネンのタテジ々フジッポに対する着 生 阻 害 活 性 を 検 討 し た と こ ろ ， 天 然 物 で は ECso値 が 0． 14Ug/mLであ る の に 対し ， 合 成 品で は天然型の （＋） ー体で はECso値 が0，06ル g／mL，鏡像体の（―）ー体ではEC50値が0，08ルg/mLで，3つのサ ン プ ル とも ほ ぽ同等 の強カ な着生 阻害活 性が見ら れた， 10ーイソ シアノ −4―カ ジネン の着生 阻
害活性は 絶対立 体化学 に影響 を受け なしゝ ことが 示唆さ れる，ま た，10―工ピマ ーおよ びジ〜1，6−
エピ マ ー に つい て の 各 々両 鏡 像 体 を合 成 し ， それ ぞ れ の 着生 阻 害 活 性を 検 討 し た． 何 れ のジ アス
テレ オ マ ー にも 天 然 体 より わ ず か に低 い 着 生 阻害 活 性 が ある こ と が 分か っ た ， また ， 着 生阻 害活性はジア ステレ オマー の絶対 立体化 学に影 響され ないこ とも分か った．
以上， 申請者 拡，

環 境にや さしい 新規防 汚剤， ，のり ード化 合物と して期待 されて いる10−イソ

シア ノ ー 4― カ ジネ ンの世 界初の 不斉全 合成に 成功し た，この 全合成 により 未決定 であっ たその 絶対立体 化 学 が 明ら か になっ た．本 合成は 天然か らは極微 量しか 得られ ない10− イソシ アノ― 4−カジ ネ
ンの 供 給 に 道を 拓 く も ので あ り ， また ， 本 合 成を 通 じ て 化学 構 造 と 着生 阻 害 活 性の 活 性 相関 に関しても重 要な知 見も見 出され ており ，本研 究は10― イソシ アノ− 4―カジ ネンを 1」ード 化合物とした
新規防汚 剤の開 発の一 助にな るもの と期待 される ，審 査 委員 一 同 は ，こ れ ら の 成果 を 高 く 評価 し ， ま た， 研 究 者 とし て 誠 実 かつ 熱 心 で あり ，大 学
院博 士 課 程 にお け る 研 鑽や 修 得 単 位な ど と も あわ せ ， 申 請者 が 博 士 （環 境 科 学 ）の 学 位 を受 けるのに充分 の資格 を有す るもの と判定 した．
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