日呼吸誌●症9（3），2020

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例

心嚢水，胸水貯留を契機に診断し得た関節リウマチ合併
amyloid light-chain アミロイドーシスの 1 例
三輪松山＊聖ａ，亘ａ

加藤笠松

史照ａ

紀雄ａ

勝又須田

萌ａ隆文ｂ

要旨：症例は 70 歳，女性．関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）関連間質性肺疾患に対するプレドニゾロン（prednisolone：PSL）治療中に労作時呼吸困難を主訴に来院した．胸部単純 CT を再検査したところ，心嚢水および胸水貯留の増加や腋窩・縦隔リンパ節の増大がみられた．腋窩リンパ節生検の結果，Congo red
染色陽性の好酸性無構造物の沈着を認め，血清 IgG λ型 M 蛋白陽性等から IgG L 鎖による RA 合併 amyloidlight-chain（AL）アミロイドーシスと診断した．RA に合併した AL アミロイドーシスは稀であり，貴重と考えられ報告する．
キーワード：関節リウマチ，非 AA アミロイドーシス，AL アミロイドーシス
Rheumatoid arthritis (RA), Amyloid A (AA)-negative amyloidosis,
Amyloid light-chain (AL) amyloidosis

緒言

アミロイドーシスは全身臓器に線維状のアミロイド蛋症

例

患者：70 歳，女性．

白が沈着し臓器障害をきたす疾患群で，全身性アミロイ

主訴：労作時呼吸困難．

ドーシスと，ある臓器に限局した限局性アミロイドーシ

既往歴：51 歳

スに区分される1）．全身性の病型には免疫グロブリン L鎖

生活歴：喫煙歴なし，飲酒歴なし，アレルギー歴なし．に由来する amyloid light-chain（AL）アミロイドーシス

内服薬：プレドニゾロン（prednisolone：PSL）5 mg/や関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）などの慢

day，タクロリムス（tacrolimus）1.5 mg/day，サラゾス

性炎症性疾患による続発性 amyloid A（AA）アミロイルファピリジン（salazosulfapyridine）1,000 mg/day，セドーシス，家族性アミロイドーシス，透析アミロイドー

レコキシブ（celecoxib）200 mg/day，ランソプラゾールシス等がある．

（lansoprazole）15 mg/day，フロセミド（furosemide）20 mg/

今回，我々は心嚢水，胸水貯留の増悪を契機に診断しRA．69 歳RA 関連間質性肺疾患．

day．

た RA 合併 AL アミロイドーシスの症例を経験した．RA

現病歴：51 歳時に RA と診断され，近医内科を通院中に合併するアミロイドーシスは AA アミロイドーシスがであった．PSL（開始時期不明），サラゾスルファピリジ大半を占め2），AL アミロイドーシス合併の報告例は稀でン（開始時期不明），メトトレキサート（methotrexate，ある．AL アミロイドーシスは心病変のため致死的な経20XX−18 年より），タクロリムス（20XX−13 年より）
，過に至ることが多い予後不良な疾患であり3）4），早期の診

エタネルセプト（etanercept，20XX−13 年より）で治療断・治療が望まれる．診断・治療に難渋した本症例は貴されたが，病勢は不安定であった．トシリズマブ（tocili-重と考えられ報告する．

zumab，20XX−7 年より）の開始により関節痛などの自覚

連絡先：三輪 聖〒 432‒8580 静岡県浜松市中区富塚町 328
ａｂ＊

浜松医療センター呼吸器内科
国立大学法人浜松医科大学内科学第二講座

現所属：聖隷三方原病院ホスピス科（E-mail: mw.satoru@gmail.com）（Received 15 Oct 2019/Accepted 9 Jan 2020）

症状や血清学的な炎症所見は良好となった．20XX−1 年
7 月に細菌性肺炎が発症しトシリズマブは中止となったが，その後も増悪なく経過した．20XX年で Steinbrocker
分類 stage Ⅲ，米国リウマチ学会機能障害度分類 class Ⅲであった．
20XX年 3 月咳嗽と発熱，労作時呼吸困難から当院へ紹介となった．胸部 CT で右下葉に広範なすりガラス陰影

日呼吸誌

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表1Hematology
WBC
Neu
EosBas
Lym
Mon
RBC
Hb
Ht
Plt
Serology
CRP
IgG
IgA
IgM
ANA
RF
Anti-CCP Ab
PR3-ANCA
MPO-ANCA
KL-6
SP-D

8,040 /μL
74.7 ％
1.5 ％0.6 ％17.5 ％
5.7 ％489×104 /μL
13.8 g/dL
42.4 ％
32.3×104 /μL

1.58 mg/dL
1,713 mg/dL
93 mg/dL
77 mg/dL＜×20
11 IU/mL＜0.6 U/mL＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL
230 U/mL25.2 ng/mL

9（3），2020

入院時検査所見

Biochemistry
TPAlb
AST
ALTLDHALP
CPK
CPK-MB
T-bil
BUN
Cr
NaK
Cl
Ca
P
NT-proBNP
hs-cTnI

6.3 g/dL
2.9 g/dL
23 U/L
18 U/L287 U/L
277 U/L
122 U/L
14.8 U/L
0.58 mg/dL
14.8 mg/dL
0.65 mg/dL
142.7 mmol/L
3.9 mmol/L
108.1 mmol/L
8.4 mg/dL
3.6 mg/dL
842 pg/mL
31.3 pg/mL

Tumor markers
sIL-2R
Pro-GRPCYFRA

410 U/mL
34 pg/mL＜1.0 ng/mLがみられ，気管支鏡検査で実施した肺胞洗浄液ではリンRight pleural eﬀusion
WBC
1,570 /μL
Neu
21 ％
Lym
51 ％MΦ
23 ％pH
7.48TP
2.5 g/dL
LDH
98 U/L
ADA
7.2 IU/L
Glucose
110 mg/dL
Cytology
class Ⅰ
Bacteria
negative
Mycobacteria
negative
Urinalysis
pHProtein
GlucoseOccult blood
Ketone bodies
Urobilinogen
WBCRBC

5（1＋）
（−）
（1＋）
（1＋）
（±）
1〜4 /HPF
30〜49 /HPF

た．両側下腿浮腫がみられた．

パ球優位の細胞数上昇を認めた．培養結果や血清学的評

入院時検査所見（表 1）：血液検査では CRP 1.58 mg/価等より RA 関連間質性肺疾患と臨床診断し PSL 30 mg/dL，NT-proBNP 842 pg/mL，hs-cTnI 31.3 pg/mLと上昇

day を開始した．薬剤性肺炎の可能性を否定できなかっを認めた．RF 11 IU/mL や抗 CCP 抗体＜0.6 U/mL，sIL-たため，メトトレキサートを同時に中止とした．自覚症

2R 410 U/mL であり，他自己抗体や腫瘍マーカーと同様状や陰影は軽快し 5 mg/dayまで漸減したが，初診時に指に上昇はなかった．右胸腔穿刺では滲出性パターンでリ摘されていた少量の心嚢水や胸水は緩徐ながら増加してンパ球優位であった．糖の低下はなく，異型細胞は検出いた．20XX 年 8 月頃より労作時呼吸困難が再度出現し，されず，細菌培養も陰性であった．

胸部単純 CT を実施したところ，肺病変の悪化はなかったが心嚢水や両側胸水の増加，腋窩や縦隔リンパ節の腫胸部単純 X線写真：心胸郭比 70％，両側胸水貯留を認めた．

大を認めた．膠原病や薬剤に伴う漿膜炎，心不全等を疑胸部単純 CT（図 1A，B）：間質性陰影は消失していたい，利尿薬や PSL の増量，他薬剤変更・中止等を実施しが，両側性胸水や心嚢水の貯留は増悪していた．腋窩やたが効果は得られなかった．20XX 年 11 月労作時呼吸困縦隔リンパ節の腫大を認め，前回と比して軽度増大して難の増悪から当科を予約外受診となり，精査加療目的にいた．

入院となった．
受診時現症：身長 158.0 cm，体重 62.0 kg（20XX年 3 月

心電図：HR 87 bpm，不完全右脚ブロック，四肢誘導低電位．

62.2 kg，4 月 58.7 kg），体温 36.6℃，血圧 127/77 mmHg，

心臓超音波検査：左室駆出率 76％，下大静脈 21 mm，．両側で腫大し脈拍 95 回/min・整，SpO2 96％（室内気）三尖弁閉鎖不全症Ⅱ°，三尖弁逆流圧較差 29 mmHg．心た腋窩リンパ節を触知した．胸部聴診では両側下肺野の嚢水貯留．心筋内に不均一な顆粒状の高輝度エコー領域

呼吸音は低下していた．心雑音は聴取せず，腹部は平を認めた．

坦・軟で圧痛はなく，肝臓や脾臓は触知しなかった．ま

臨床経過：RA 性心外膜炎・胸膜炎を疑ったが，すでた下痢などの消化器症状はなかった．大関節や小関節にに PSL や免疫抑制剤による治療中であり臨床経過からおける発赤や腫脹，疼痛はなかったが，手指関節の変形RA の活動性は低いと判断した．胸水検査では異型細胞や尺側偏位がみられた．皮膚所見や感覚障害はなかっの検出や感染症を疑う所見はなく，治療抵抗性の心嚢

関節リウマチ合併 AL アミロイドーシスの 1 例

A219

B

図 1 胸部単純 CT 所見．（A）縦隔リンパ節や腋窩リンパ節腫大を認めた．
（B）心嚢水および両側胸水貯留の増悪を認めた．

ABCD

図 2 腋窩リンパ節生検の病理組織学的所見．
（A）Hematoxylin-eosin（HE）染色．好酸性の無構造物を認めた．（B）Congo red 染色．沈着物は赤橙色に染色された．
（C）KMnO4 処理．処理に対して抵抗性であった．（D）Amyloid A 染色．陰性であった．

水・胸水貯留に対して原因の特定に至らず診断に苦慮しい多発性骨髄腫の診断には至らなかった．臨床経過や心た．他原因疾患としてリンパ増殖性疾患やアミロイドー

臓超音波検査等より心嚢水や胸水は心アミロイドーシス

シスを鑑別に挙げ，腫大した腋窩リンパ節の生検を実施に伴う心不全と判断し，フロセミドやカルペリチド（car-したところ， 好酸性無構造物の沈着を認めた．Congoperitide）等による治療を実施した後に化学療法を目的に

red 染色が陽性で KMnO4 処理により染色性は消失しな血液内科へ転科となった．ボルテゾミブ（bortezomib）

かったことや amyloid A 染色が陰性であったことから非＋デキサメタゾン（dexamethasone）による化学療法をAAアミロイドーシスと診断した（図 2A〜D）．また上部開始したが，1 コースが終了した後に心アミロイドーシ

消化管粘膜においても同様のアミロイドの沈着を認めた．

スに起因する失神症状や難治性心房粗動，左室拡張障害

血清免疫電気泳動で血清 IgG λ 型 M 蛋白が陽性であり，の進行に伴う心不全の増悪により全身状態が急速に悪化

血液検査において IgG 1,713 mg/dL，λ 型免疫グロブリンした．心嚢穿刺や除細動，抗不整脈薬，カテーテルアブ遊離 L鎖（free light chain：FLC）136.0 mg/L（正常値：レーション等による治療により軽快したが，activities of5.7〜26.3），κ 型 FLC 11.2 mg/L（正常値：3.3〜19.4），κ /daily living（ADL）の低下等から化学療法の継続は困難

λ 比 0.08（正常値：0.26〜1.65）であったことから RA合併となった．

ALアミロイドーシスと診断した．尿中 Bence Jones protein λ 型 M 蛋白は陽性であったが，骨髄穿刺では形質細胞の増加はなく，AL アミロイドーシスの原因疾患に多考察

本症例では，治療抵抗性の心嚢水・胸水貯留に対して

220

日呼吸誌

9（3），2020

原因の特定に苦慮し，積極的に組織診断を行うことでする機会が多くなっており，本症例のような治療抵抗性RA 合併 AL アミロイドーシスと診断し得た．AL アミロの心嚢水や胸水貯留があれば，ALや AAを問わずアミロイドーシスの診断には本来アミロイド蛋白に対する特異イドーシスの合併も鑑別に挙げ，積極的な精査を行うこ抗体を用いた免疫組織染色が重要であるが，精度が担保とが重要と考えられた．特に心アミロイドーシスを併発された抗体が確保できなかったため実施が困難であった．

した場合には致死的な経過に至ることを十分に認識する

そのため非 AA アミロイドーシスの範疇である可能性はべきである．

あったが，病理医や血液内科医，循環器内科医と協議し，
血清 IgG λ 型 M蛋白陽性とλ 型 FLC高値から臨床的に ALアミロイドーシスと診断した．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：須田隆文；講演料（日本ベーリンガーインゲルハイム，アストラゼネカ，中RAに合併するアミロイドーシスは AAアミロイドーシ外製薬，塩野義製薬），研究費・助成金（日本ベーリンガーイ

スが多く，その頻度としては約 10％とされる2）5） が，一ンゲルハイム，アストラゼネカ，ノバルティス ファーマ，小方で AL アミロイドーシスを合併した報告例は少ない ．

野薬品，中外製薬），奨学（奨励）寄付（日本ベーリンガーイ

AA アミロイドーシスは炎症性サイトカインにより産生ンゲルハイム）．他は本論文発表内容に関して申告なし．

6）

された血清アミロイド A を前駆蛋白する AA 蛋白が臓器に沈着することで発症するが，AL アミロイドーシスは骨髄内で増殖した異常形質細胞により産生されるモノク
ローナルな免疫グロブリン L 鎖がアミロイド蛋白として沈着することで生じる．稀な形質細胞性疾患であり多発

引用文献
1）Sipe JD, et al. Nomenclature 2014: amyloid ﬁbril proteins and clinical classiﬁcation of the amyloidosis.
Amyloid 2014; 21: 221‒4.

性骨髄腫の 10〜15％に合併するとされるが，本症例では2）Nakamura T. Clinical strategies for amyloid A amy-

多発性骨髄腫の合併はなかった．RA が血液悪性疾患のloidosis secondary to rheumatoid arthritis. Mod
Rheumatol 2008; 18: 109‒18.

リスク因子とされている ことから，多発性骨髄腫やア
7）ミロイドーシスの前駆病態とされる monoclonal gammopathy of undetermined signiﬁcanceが背景に存在していた可能性が考えられたが，実際にはどのような機序が関与していたかは明らかではないため今後の症例の蓄積が望まれる．
AL アミロイドーシスの臓器障害部位は腎臓（74％），
心臓（60％），肝臓（27％），末梢神経（22％），自律神経（18％），消化管（8％）と報告され8），無治療症例における生存期間中央値は 13 ヶ月と予後不良である．心アミロ
イドーシスは AAアミロイドーシスでは 2％程度にしかみ3）Banypersad SM, et al. Updates in cardiac amyloidosis: a review. J Am Heart Assoc 2012; 1: e000364.
4）Lachmann HJ, et al. Natural history and outcome insystemic AA amyloidosis. N Engl J Med 2007; 356:2361‒71.
5）奥田恭章． 慢性炎症性疾患と反応性 AA アミロイ
ドーシス．医のあゆみ 2016；258：653‒9．
6）Ueno T, et al. AA-negative and kappa-positive amyloidosis in a patient with rheumatoid arthritis. InternMed 2016; 55: 2491‒5.

られないが，ALアミロイドーシスでは合併例が多く，拡7）Raheel S, et al. Risk of malignant neoplasm in patients with incident rheumatoid arthritis 1980‒2007

張機能障害や刺激伝導系障害，心室性不整脈等から致死in relation to a comparator cohort: a population-的な経過に至ることが多い．本症例でも診断時にはすでに心アミロイドーシスに伴う不整脈や心不全を有し，その後の疾患コントロールにおいて非常に難渋した．原疾患の治療によりアミロイド蛋白の産生抑制に加え，組織に沈着したアミロイド蛋白の分解・消失が得られることが報告されていることからも早期診断・治療が重要と考えられた 9）．
日常診療においてアミロイドーシスを初診時に診断された割合は 7.6％と少なく，37.1％が症候の出現から診断までに 1 年以上を要したという報告 10）があり，まずアミロイドーシスを疑うことが大切である．呼吸器科医がRA関連肺疾患や抗酸菌症の併発等のため RA患者を診察

based study. Int J Rheumatol 2016; 2016: 4609486.
8）Obici L, et al. Clinical aspects of systemic amyloiddiseases. Biochim Biophys Acta 2005; 1753: 11‒22.
9）Katoh N, et al. Marked and rapid regression of hepatic amyloid deposition in a patient with systemic
light chain (AL) amyloidosis after high-dose melphalan therapy with stem cell transplantation. Intern Med 2014; 53: 1991‒5.
10）Lousada I, et al. Light chain amyloidosis: patient experience survey from the Amyloidosis ResearchConsortium. Adv Ther 2015; 32: 920‒8.

関節リウマチ合併 AL アミロイドーシスの 1 例221Abstract

A case of amyloid light-chain amyloidosis associated with rheumatoid arthritis
Satoru Miwa a, ＊, Fumiaki Kato a, Megumi Katsumata a,Wataru Matsuyama a, Norio Kasamatsu a and Takafumi Suda bab

Department of Respiratory Medicine, Hamamatsu Medical Center
Second Division, Department of Internal Medicine, Hamamatsu University School of Medicine＊
Present address: Departments of Hospice, Seirei Mikatahara General Hospital

A 70-year-old woman who was undergoing prednisolone treatment for rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease visited our hospital because of dyspnea on exertion. Chest unenhanced computed tomography
revealed pericardial eﬀusion, pleural eﬀusion, and enlarged axillary and mediastinal lymph nodes. The axillary
lymph node biopsy demonstrated amyloid A (AA)-negative amyloidosis. Based on the concomitant increase in serum IgG- λ type free light chain, we diagnosed her with amyloid light-chain (AL) amyloidosis in association withrheumatoid arthritis. We report this rare case of AL amyloidosis associated with rheumatoid arthritis.