日呼吸誌●症6（5），2017351

例

ペメトレキセドの長期投与中に発症し二次癌が疑われた急性骨髄性白血病の 1 例
田中知宏ａ

太田毅ａ

野嵜幸一郎ｂ

眞水飛翔ａ俊貴ａ

石田卓士ａ

古川

要旨：症例は 77 歳，男性．左下葉肺腺癌 Stage IVB 期の初回化学療法施行後に再発に対して，ペメトレキ
セド単剤で 2 次化学療法を開始した．その後部分奏効を維持していたが，65 コース終了後に汎血球減少を認めた．連日 G-CSF 製剤を投与し輸血を施行したが骨髄抑制が遷延したため，血液疾患を疑った．骨髄穿刺の施行により急性骨髄性白血病と診断したが，二次性白血病に特徴的な 11 番染色体の相互転座を伴っていた．イダルビシン＋シタラビンで治療され寛解を得たが再発し，患者は発症 13ヶ月後に死亡した．
キーワード：ペメトレキセド，二次性白血病，二次癌
Pemetrexed, Secondary leukemia, Secondary cancer緒言れた（図 1）．ECOG-Performance Status は 1 であった．
初回化学療法カルボプラチン（carboplatin：CBDCA）＋

進行期非小細胞肺癌に対して 2 次治療以降では殺細胞ゲムシタビン（gemcitabine：GEM）4 コース施行後，部性抗癌剤の単剤治療が，初回導入治療後には維持療法が分奏効（partial response：PR）（縮小率 32％）を得たが，広く行われている．しかし治療終了の時期に関する指針

その後原発巣増大で再発した．X＋1 年 3 月にペメトレキはなく，多くは増悪または有害事象が許容困難となるまセド（pemetrexed：PEM）による単剤治療（500 mg/m2で継続されている．化学療法の長期投与は二次癌を含むevery 3 weeks）を開始した結果，奏効し 12 コース後の晩期有害事象のリスクを高めるが，単剤治療あるいは維腫 瘍 の 縮 小 率 は 79％ で あ っ た． そ の 後 約 5 年 間 RE-

持療法継続中の二次性白血病発症の報告例は見あたらな

CIST-Progressive Disease に至らず PR を維持したため，い．今回我々は，ペメトレキセドの長期投与中に発症しPEM は計 65 コース施行した（総投与量 32.5 g/m2）．経二次癌が疑われた急性白血病の症例を経験したので報告

過中に Grade 3 以上の血液毒性は認めなかった．X＋6 年する．

2 月初旬より全身倦怠感，呼吸困難，皮下の紫斑を自覚症例し，2 月 22 日に当科を受診した．
入院時現症：身長 154 cm，体重 57.2 kg，血圧 124/63

患者：77 歳，男性．

mmHg，脈拍 87/min，体温 37.0℃，経皮的動脈血酸素飽

主訴：全身倦怠感，呼吸困難，皮下の紫斑．

，眼瞼結膜に貧血あり，心和度（SpO2）99％（室内気）既往歴：脳梗塞，糖尿病，脂質異常症．

音は整，呼吸音はラ音聴取せず，四肢に紫斑を認める．

家族歴：特記すべき事項なし．

表在リンパ節は触知せず．

生活歴：喫煙 10 本/日（20〜70 歳）．機会飲酒．

受診時血液検査所見（表 1）：血算にて白血球数 1,700/

現病歴：X 年 5 月に当科で左下葉肺腺癌［臨床病期 IVbμl（好中球数 639/μl），Hb 8.1 g/dl，血小板数 5.3 万/μl と期 T4N3M1c LYM（LYM：多発腹部リンパ節転移），骨髄 3 系統の減少を認めた．CRP は軽度上昇していたが，EGFR 遺伝子変異陰性，ALK 遺伝子転座陰性］と診断さ明らかな感染徴候を認めなかった．
経過：PEM を中止のうえ，無熱性の好中球減少症で連絡先：田中 知宏〒943‑0192 新潟県上越市新南町 205

あったが顆粒球コロニー形成刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor：G-CSF）製剤を投与した．骨髄ａ

抑制の遷延のため第 8，9 病日に G-CSF 製剤を投与し，さｂらに第 15 病日より 9 日間 G-CSF 製剤を投与したが回復

新潟県立中央病院内科

新潟県立がんセンター新潟病院内科（E-mail: tana633@live.jp）（Received 19 Apr 2017/Accepted 4 Jul 2017）

しなかった．第 22，23 病日には濃厚赤血球 2 単位を，第23，24 病日に濃厚血小板 15 単位を輸血した（図 2）．血352

日呼吸誌

6（5），2017

図 1 初診時胸部 CT．左下葉 S8〜10 に長径 30 mm 大の不整な腫瘤影を認めた．左肺全体に癌性リンパ管症の所見を認めた．

表1

初診時検査所見

Hematology
WBC1,700/μl
Seg
44％
Lym
54％
Eos0％
Bas1％
Mon
1％
RBC
237×104/μl
Hb8.1 g/dl
Ht
24.5％
Plt
5.3×104/μl
Biochemistry
TPAlb
AST
ALT

6.9 g/dl
2.9 g/dl
17 U/L
17 U/L

LDH
BUN
CrUA
γ -GTP
T.Bil
NaK
Cl
Ca
ALP

181 U/L
23.9 mg/dl
1.41 mg/dl
3.1 mg/dl
20 IU/L
0.5 mg/dl
140 mEq/L
4.1 mEq/L
107 mEq/L
8.8 mg/dl
253 IU/L

Serology
CRP

2.9 mg/dl

図 2 臨床経過．WBC：white blood cell，Hb：hemoglobin，Plt：platelet，G-CSF：granulocyte-colony stimulating factor，PC-LR：platelet concentrate-leukocyte
reduced，RBC-LR：red blood cell-leukocyte reduced，PEM：pemetrexed．

液疾患の続発を疑い第 23 病日に施行した骨髄検査の結果，白血病細胞を全視野の 95％に認めた（図 3）．免疫組
織化学的に白血病細胞は顆粒球系のマーカーであるペルオキシダーゼに陽性を示した．また骨髄細胞染色体検査

図 3 骨髄所見．幼弱な芽球細胞を 95％に認めた（矢印）（hematoxylin-eosin 染色）．

では二次性白血病に特徴的な t(11;19)(q23;p13.1) を認めた
2）
4）
，二次性急性骨髄性白血病を疑った．第 31
ため1）（図告例があるが，肺癌での続発例は 2.9％（9/306 例）とま病日よりダウノルビシン（daunorubicin）＋シタラビン

れである2）．さらに肺癌に対する単剤化学療法や維持療（cytarabine）で治療され寛解を得た．肺癌は無増悪生存

法継続中の白血病の発症例は論文検索（医学中央雑誌おを継続したが，白血病は再発し発症 13ヶ月後に患者は死よび PubMed）を 2017 年 3 月に行った時点で見あたら亡した．

なかった．

考察

本症例で投与された PEM は複数の酵素を阻害する葉酸代謝拮抗薬である．主な副作用は倦怠感（34.0％），嘔二次性白血病は急性骨髄性白血病全体の 10〜30％を気（30.9％），嘔吐（16.2％）であり，Grade 3 以上の骨占め，高齢化や悪性腫瘍の予後改善に伴い増加傾向とさ髄抑制は好中球減少で 5.3％，貧血は 4.2％，血小板減少れる1）．二次性白血病の一次腫瘍については悪性リンパは 1.9％3）と頻度は高くない．しかしマウスの骨髄を用い腫などの血液腫瘍が多く，固形癌では乳癌や卵巣癌で報た小核試験で，PEM 投与により多染性赤芽球の増加をペメトレキセド長期投与中に発症した急性白血病の 1 例

353後に発症した白血病は報告されているが10）11），CBDCA 投
与開始からの潜伏期間は 2〜3 年以内が多く，本症例の 5年と比較するとやや短い．
また本症例の画像フォローは 6 年に及ぶため医療用被曝の検討も必要となる．1 回の胸部 CT 撮像による赤色骨髄の被曝量は 7.5 mSv12）程度であり，本症例での胸腹部CT の撮像は計 30 回のため被曝総量は 225 mSv 以上となる．ただし原爆被曝者を対象とした疫学研究では放射線被曝と白血病発症の因果関係は明らかではない13）．
二次性白血病では発症までの潜伏期間は平均 5.7 年である14）．本症例の潜伏期間も 5 年弱と従来の報告例の範囲内であった．治療はアンスラサイクリン（anthracy図 4 染色体分析．11 番と 19 番染色体の相互転座を認めた［t(11;19)(q23;p13.1)］．

cline）＋Ara-C や低用量 Ara-C，トレチノイン（tretinoin：ATRA）による15）．しかしの白血病と比較して治療抵抗性であり，平均生存期間も数ヶ月と予後不良である2）．本症例も寛解導入には成功したが予後不認めている ．またヒトリンパ球を
4）

で PEM に曝露した結果，染色体異常の形成が確認されており ，前臨
5）

床試験では PEM の遺伝毒性が示唆されている．
一般に二次性白血病の誘因としてアルキル化剤やトポイソメラーゼ II 阻害薬が知られている．前者が誘因となる場合では 5 番，7 番染色体の欠失および複雑型の染色体異常がみられ，後者では 11q23 や 21q22 が確認されることが多い．本症例では後者と同様の 11q23 を含む相

1）2）互転座を認めた．

良であった．
化学療法の発展は生存期間の延長をもたらしたが，今後は長期生存率の上昇に伴う晩期障害も問題になると予想される．化学療法が長期に及ぶ場合は二次性白血病など二次癌の出現に留意する必要がある．
本論文の要旨は，第 78 回日本呼吸器学会北陸地方会（2016年 11 月，福井）にて報告した．
謝辞：本症例に対し，新潟県立中央病院血液内科の飯酒盃
訓充先生，同病理診断科の酒井PEM と同じ代謝拮抗薬であるフルオロピリミジン

剛先生にご協力をいただきました．誌上にて深謝いたします．

（ﬂuoropyrimidine）では，単独投与後の白血病発症の報告がある6）7）8）．島野ら6）はテガフール（tegaful：TF），5フルオロウラシル（5-FU），UFT などのみの治療後に®

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

発症した，白血病の 3 例を報告している．また上村ら7）は引用文献

テガフール・ギメラシル・オテラシル（tegafur-gimeracil-oteracil：S-1）を 2 年間投与した後に発症した慢性骨髄性白血病を，Tsuzuki ら8）はドキシフルリジン（doxiﬂuridine）の 6 年間の投与中に発症した慢性骨髄性白血病の報告を行っている．代謝拮抗薬による白血病発症の機1）Leone G, et al. The incidence of secondary leukemias. Haematologica 1999; 84: 937‑45.
2）Smith SM, et al. Clinical-cytogenetic in 306 patientswith therapy-related myelodysplasia and myeloid

序は nucleotide 合成酵素阻害作用による DNA 合成障害

leukemia: the University of Chicago series. Bloodであると推察されている ．

2003; 102: 43‑52.

6）

二次性白血病の発症リスクは抗癌剤の投与量依存性と考えられており，エトポシド（etoposide）では総投与量が 2 g/m2 を超えると白血病発症リスクが上昇するという報告がある9）．本症例では PEM の総投与量は 32.5 g/m2 と比較的多かった．
本症例は PEM の長期継続中に発症したこと，特徴的な染色体異常を有すること，基礎研究での遺伝毒性の報
告から，PEM による二次性白血病を疑った．
なお本症例は 4 コースの CBDCA 投与歴があり白血病の誘因として鑑別を要する．プラチナ製剤併用化学療法

3）Hanna N, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-smallcell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 1589‑97.
4）アリムタ注射用 500 mg に関する資料 非臨床試験概要（3） 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構（PMDA），医薬品医療機器ホームページ．http://www.pmda.go.jp/5）İstiﬂi ES, et al. Genotoxicity of pemetrexed in human peripheral blood lymphocytes. Cytotechnology

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日呼吸誌

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Abstract

Acute myeloid leukemia following long-term chemotherapy
with pemetrexed for non-small cell lung carcinoma
Tomohiro Tanaka a, Koichiro Nozaki b, Hikaru Mamizu a,Takeshi Ohta a, Toshiki Furukawa a and Takashi Ishida aa

Department of Internal Medicine, Niigata Prefectural Hospitalb
Department of Internal Medicine, Niigata Cancer Hospital

We report a case of a 77-year-old male who presented with a metastatic pulmonary adenocarcinoma. The patient was administered a carboplatin and gemcitabine regimen. After a year, a loco-reginal relapse was revealed.
Treatment with pemetrexed was used and achieved partial response. After 65 cycles of chemotherapy, the patient underwent complaints of general fatigue. A laboratory test revealed pancytopenia. Though we treated itwith G-CSF many times, the pancytopenia made no improvement. Bone marrow aspiration biopsy confirmed adiagnosis of acute myeloid leukemia. The cytogenetic study revealed 11q23. Here we reported a case of acute
myeloid leukemia after long-term treatment by pemetrexed.