博 士 （ 地 球 環 境 科 学 ）古 池 哲 也
学 位論文 題名
Synthetic Studieson the Lactosamlno
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（ラクト サミノグリカ ンの合成化学研究
一 ―未 利 用 ニ糖 資 源 とし て の ラク 卜 一ス の機能化 ）
学位論文内容の要旨
乳製品の製造過程において刷産物として産出するホエー（乳清）は、世界で年間数億トンも生産されるにも関わらず食品資材、家畜の飼料などの用途以外にはその利用価値はほとんど知られていない。このホエーは水分を除く固形成分の70％以上がラクトース（乳糖）から構成されており、またこのラクトースも低価格で入手することが可能である。
一方で、細胞表層に存在するアスパラギン結合型糖夕ンバク質中の糖鎖は一般に二本、三本あるいはそれ以上に枝分かれした分枝型構造として機能していることが知られており、このような糖鎖の密度（クラスター）効果の生物学的意義が、近年多様な人工基質を用いた実験例により明らかになりつつある。さらに、この概念を用いた糖鎖・糖鎖間、あろいは糖鎖・夕ンバク質聞などの相互作用に基づぃた新規な医薬への展開が期待されている。しかしこのアスパラギン結合型糖タンバク質糖鎖を構成するオリゴ糖のうちで最も重要な基本骨格のN・アセチルラクトサミンは化学的に誘導するのが比較的困難であり、この 分 野 の 進展 に お い て 重 要 な鍵 と な る ス テッ プであ ると 言われ てい る。
この様な背景にあって、本論文では、未利用二糖資源ラクトースの効果的な利用を根底におき、様々な新しい化学的手法を用いることにより細胞の老化、癌化さらに悪性化等の諸生命現象に深く関与している事で知られているN‑アセチルラクトサミン誘導体の調製法を系統的に検討している。さらに重合性糖質モノマーの高分子化により、高度に分子設計された糖タンバク質モデルの創製とそれらの機能について詳しく議論している。本論
文は 六章か らなり その内 容につ いては以 下のよ うに要約できる。
【第一章】この卒では未利用二糖資源ラクトースの有効な活用法の示唆をおこなうとともに、クラスター効果における高糖鎖密度リガンド構築の必要性と期待される新しい機能などの背景、目的、およびその意義を明確に述ぺている。
【第二章】この章はクラスター効果を検討する上で基本とならモデル化合物として糖部分にN‑アセチJレグルコサミンを用い、効果的なアグリコン部分の開発としてり ‑アクリロイ
ルアミドタイプのスベーサーを考案し、従来の機能性スベーサーの重合性をはるかに向上さ せるこ とに 成功 した 。さ らに 小麦 胚芽 レク チン (WGA）との結合挙鋤について螢光分析を用い検討したところ、高い糖鎖密度を有するクラスター高分子においては鮮やかなア口 ステリック到棚互作J冂を発現する事を見出した。これは高密度の糖質ポリマーがWGAの サブサイトと逐次結合するために生じた正の協同効果に起囚するものであると推定した。さらにこの章で述べたクラスター高分子は、従来低分子リガンドでは不可能であった
糖 鎖 配 列 と 親 和 1性 々 関 連 に つ て も 議 論 で き る 事 を 初 め て 証 明 し た 。
【第三章】この帝では、第二章において考案した高機能性スベーサーをラクトースから誘導したN‑アセチレラクトサミン誘導体に導入し、商い糖鎖密度を有するN‑アセチルラク

ト サ ミ ン 型 糖 質 高 分 予 の調 製 を 行 っ て い る 。 さ ら に こ の 高 分 子 と 螢 光 ラ ベ ル し たErythrinaCorallodendro
nl土I来レクチンとの相互作用について螢光分析を用いて検討してい る。この測定結果から、結合定数Kaを算出したところ、糖鎖の密度が小さくなるに従い 、高い 結合 定数 が得 られ るこ とが観察された。これはこのレクチンがWGAとは異なり1分 子にっき、1つの結合部位しか持たないため、糖鎖が密に存在すると糖鎖自身が立体障害となってレクチンとの結合を阻害してしまうためであると考えられる。また第二章と同様に、従来低分予リガンドでは不可能であった糖鎖配列と親和性の関連についても詳細に説明している。
【第四寧】この章では、上記に述ぺた糖質高分子よりも、さらに部分的に糖鎖が密集した三本鎖型のモデル化合物を合成するため、4‑ニトロ‑4・tl‑(3‑ヒドロキシプロピル）1．1，7‑ペプタ ンジ オー ルを ァグ リコ ンとして採用し、これにN‑7セチルラクトミンの導入を行うことにより、三本鎖型糖鎖モノマーの調製を行っている。続いて、このモノマーの重合反応による糖鎖高分子の合成を行い・ゝ、これまで全く例を見ない天然の三本鎖型糖タンバ
ク質モデJレの調製を達成した。
【第五章】この章では、ラクトースを原料として糖鎖合成において極めて有効な1，6．無水
ラ クトース誘導体を種々の化学的手法により調製し、この鍵中間体と先程のN‑アセチルラクトサミン誘導体とのグリコシル化反応によルラクトサミノグリカン関連六糖の合成を効率的に行っている。
【第六章】この章は、本論文を総括であり、各章において得られた重要な結果を簡潔にまとめている。
以上のようにこの論文は、未利用二糖資源であるラクトースを出発原料とし、生化学的見地から極めて付力Ll価値の高いN‑アセチ渺ラクトサミン由来の糖鎖リガンドの合成、およ びそれらより誘導できる糖質高分子のクラスター度の制御法について述ぺている。特に、クラスター度を自山自在に操作する手法はこれまでに全く例がなく、今後この方法論を、さらに複雑な糖鎖に拡張するごとが大いに期待されてる。

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学位論文審査の要旨
主査
副査

教 授 西 則 雄 副査 教授 戸倉 清一
教授 荒木 義雄 副査 教授 西 村紳一郎，（北海道大学大学院理学研究科）
副 査 助教 授 覚 知 豊 次
学 位論 文 題名"Synthetic Studies on the Lactosammoglycan Models"
Functionalization.of Lactose as an Unused Disa
ccharide Resource.
（ ラ ク ト サ ミ ノ グ リ カ ン の 合 成 化学 研 究――未利用二糖資源としてのラクト―スの機能化）
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JIIJ． の モ デ ル 化 介 物 を 介 成 す る た め 、 薑 ホ 鎖 ！ 刊 船 鎖 モ ノ マ ー の ； 弸 製 を 行 っ て いる 。
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第 ， h帝 で は 、 ラ ク ト ー ス を 原 料 と し て 船 鎖 合 成 に お い て 概め てイ ］

効 な1． 6― 無水 ラク ト ー ス 綉 導 仆 を チ in々 の 化 学 的 T法 に よ り 調 製 し 、 こ の 鍵 If｜ 「 i‖ 仆 と さ き ほ ど の N． ア セ チ ル ラ ク ト サ ミ ン 誘 導 仆 と の グ リ コ シ ル 化 反 応 に よ ル ラ ク ト サ ミノ グリ カン
関連六織の合成を効卒「f′、Jに行っている。
第 六 帝 は 、 ホ I論 文 の 総 j． Fで あ り 、 各 帝 に お い て i廿 ら れ た m暖 な 結 果 を 簡 潔 に まとめている。
以 I｜ の よ う に こ の 論 丈 は 、 米 利 川 ． ・ ・ ニ 枇 資 源 で あ る ラ ク ト ー ス を fn発 原 料 と し 、′．lt化学『r、J↓↓亅・也から概めて付カIlイllI
i値の尚いN．アセチルラクトサミンll
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ン ト の 侖 JJ覧 、 お よ び そ れ ら よ り 誘 導 で き る 糖 質 商 分 了 の ク ラ ス タ ー 度 の 制 御 法 に
つ い て 述 べ て い る 。 特 に 、 ク ラ ス タ ー 度 を Iヨ 山 I三 f衽 に 操 イ 1： す る 于 法 は こ れ ま で に全 く f列 が な く 、 今 後 こ の ガ 法 論 を 、 さ ら に 複 雑 な 挑 鎖 に 拡 張 す る こ と が 人 い に j叫待される。
審 査 員 ． Ilfnま 、 こ れ ら の 成 果 を I海く i｀ Tえ 価し 、ま たlIl請 者は 研究 省 ．と して 誠尖 か
つ 熱 心 で あ る と 乃 え 、 人 ´ ゛ ナ 院 課 Fl！ にお ける 研鍛 や j1′ L位 取得 など も併 せlIli宀肯 がMー L（ 地 球 環 亅 竟 科 ´ ゛ nの ´ ヤ 他 を 受 け る の に 充 分 な 資 格 を イ rす る も の と ヤ lJ定 し た 。

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