J Cardiol 2004 Mar; 43（3）: 117 – 122

冠動脈狭窄と脳性ナトリウム利尿ペプチドの関連性: 加齢による影響鈴木伸明

森秀 樹迫稔

高橋和宏

森 谷学

矢野

Relationship Between Brain
Natriuretic Peptide and Coronary
Stenosis: Influence of Aging
Nobuaki SUZUKI, MD
Hideki MORI, MD, FJCC
MinoruHAZAMA, MD

Kazuhiro TAKAHASHI, MD
Manabu＊捷介

MORIYA, MD

Katsusuke YANO, MD, FJCC＊Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Objectives. The relationship between brain natriuretic peptide（BNP）and coronary stenosis, and the utility of BNP for the prediction of coronary stenosis were investigated.
Methods. This study included 100 consecutive patients（48 men, 52 women, mean age 65.8 ± 9.9 years）
who underwent elective cardiac catheterization for the diagnosis of coronary stenosis without other heartdiseases（heart failure, valvular heart disease, cardiomyopathy, sick sinus syndrome）, and E/A was recorded by echocardiography. The relationship between coronary stenosis, left ventricular ejection fraction byleft ventriculography, left ventricular end-diastolic pressure, E/A, left ventricular stroke volume index byechocardiography and BNP were investigated.
, and 6 patients had chronic totalResults. Thirty-nine patients revealed coronary stenosis ＞− 75%（CS）
occlusion. In the CS（＋）
group, BNP and left ventricular end-diastolic pressure were elevated significantly（50.7 ± 48.5 vs 22.1 ± 21.6 pg/ml, p ＜ 0.05 ; 9.2 ± 5.3 vs 6.4 ± 3.4 mmHg, p ＜ 0.05）. In logistic regression analysis, BNP and left ventricular end-diastolic pressure had significant correlations with CS（＋）,
independent of age, systolic blood pressure, E/A and left ventricular ejection fraction（p ＝ 0.007, p ＝ 0.05,respectively）. Prognostic values of BNP（＞ 20 pg/ml）
for the diagnosis of CS（＋）were sensitivity of 79%,
and specificity of 61%（p ＜ 0.005）. In the CS（−）group, the patients showing BNP ＞ 20 pg/ml were older20pg/ml（68.4± 8.5 vs 60.0 ± 9.4, p ＜ 0.05）. Therefore, the prognostic
than the patients showing BNP ＜−values were reduced（sensitivity 78%, specificity 82%, p ＜ 0.005）in the younger group（age ＜ 65, n ＝42）
. Even in patients with coronary stenosis but without chronic total occlusion, both BNP and left ventricular end-diastolic pressure were elevated significantly compared with the patients without coronary stenosis（22.1 ± 21.6 vs 44.0 ± 43.2 pg/ml, p ＜ 0.01 ; 6.4 ± 3.4 vs 9.1 ± 5.2 mmHg, p ＜ 0.01）.
Conclusions. Plasma BNP levels are useful markers for detecting coronary stenosis, especially inyounger patients.
─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────J Cardiol 2004 Mar ; 43（3）: 117−122

Key Words
Natriuretic peptide, brain
Prognosis sensitivity, specificity

Coronary artery disease stenosisAging──────────────────────────────────────────────
日本赤十字社長崎原爆病院 循環器科 : 〒 852−8511 長崎県長崎市茂里町 3−15 ; ＊長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 循環病態制御内科学，長崎
Department of Cardiology, Japanese Red Cross Nagasaki Genbaku Hospital, Nagasaki ; ＊ Department of Cardiovascular Medicine,Course of Medical and Dental Sciences, Graduate School of Biomedical Sciences, Nagasaki University, Nagasaki
Address for correspondence : MORI H, MD, FJCC, Department of Cardiology, Japanese Red Cross Nagasaki Genbaku Hospital, Morimachi 3−15, Nagasaki, Nagasaki 852−8511
Manuscript received September 1, 2003 ; revised October 14 and November 4, 2003 ; accepted November 5, 2003117

118

鈴木・森・迫 ほか

連続波ドップラー法を用いて左室流入速波形より E/Aはじめに比を測定し，傍胸骨左室長軸像から求められた 1 回拍

脳性 Na 利尿ペプチド（brain natriuretic peptide : BNP）

出量を体表面積で除した左室拍出量指数（left ventricu-は，強力な Na 利尿作用，血管拡張作用を有する Na 利

lar stroke volume index : LVSVI）を測定した．心臓カ尿ペプチドファミリーのうち，1988 年にブタの脳かテーテル検査では，まず冠動脈造影を行い，Americanら単離同定された 32 アミノ酸残基により構成されるHeart Association（AHA）分類上 75% 以上の狭窄病変が1）ペプチド で，種々の循環器疾患で上昇することがこ認められた場合，有意狭窄とした．続いて左室内にれまで判明している．その後の研究から，主に心筋かピッグテールカテーテルを挿入して左室拡張末期圧をら分泌され，左室の収縮機能異常のみならず，拡張機測定し，続いて左室造影を行った．左室造影から面能異常も反映することが判明し，いわゆる左心機能の積−長さ法を用い，左室駆出率を測定した．また，全生化学的マーカーとして，心エコー図法や核医学的手例に既往も含めた喫煙の有無を聴取し，高血圧（内服法と並んで，とりわけ心不全の診断，治療適応の判断，治療中，あるいは入院中 WHO/ISH 高血圧分類 7）で予後の推測に有用であることが明らかとなっている．

Grade1 以上），糖尿病（入院前あるいは今回入院中の虚血性心疾患に関しては，急性冠症候群や急性心筋梗

75 g 糖負荷試験もしくは空腹時血糖，随時血糖から日塞症例においては初期診断や長期予後の判定に有用で本糖尿病学会の診断基準に基づいて診断），高脂血症あることがすでに報告されており

2,3），とくに急性心（内服治療中，あるいは入院時の血液生化学検査結果

筋梗塞に伴う BNP の上昇には心筋リモデリングが関により総コレステロール ＞− 220 mg/dl，トリグリセリ

与しているとの報告もある4−6）．しかし，現時点では

ド＞− 150 mg/dl，高比重リポ蛋白＜− 40 mg/dl，低比重リ冠動脈狭窄が及ぼす影響とその臨床的意義について論

ポ蛋白＞− 150 mg/dl のいずれかを満たす）の有無を検討じた研究は少ない．

した．各種検査前に服用していた各種薬物に関しても本研究は，冠動脈狭窄が疑われ，心臓カテーテル検比較検討の対象とした．

査を行った症例を対象とし，冠動脈狭窄が BNP 値に統計学的有意差の有無に関しては t 検定およびχ2 検及ぼす影響を検討するために行った後ろ向きコホート定，ロジスティック回帰分析によって検討した．また研究である．さらに，他の臨床的特徴が BNP に及ぼ全例において，本検討にかかわる検査への同意が得らす影響も考慮し，BNP が冠動脈狭窄を予測する因子れた．

となりうるかを検討した．

対象と方法

結果

Table 1 に患者背景を示した．少なくとも 1 ヵ所以

対象は当施設で 2000 年 8 月− 2002 年 2 月に，症状，上の冠動脈狭窄が認められた 39 例を狭窄群，まった心電図異常，運動負荷心電図，運動負荷心筋シンチグ

く狭窄がなかった 61 例を非狭窄群とした．狭窄群のラフィーの結果から虚血性心疾患が疑われ，心臓カうち 6 例（6%）は慢性完全閉塞であった．19 例が 1 枝病

テーテル検査を待機的に施行した連続 126 例のうち，

変，20 例が多枝病変であり，さらにそのうち 2 例は左経胸壁心エコー図上の E/A 比の測定が困難であった 16主幹部病変であった．17 例（17%）が侵襲的治療の対象

例，臨床診断として心筋症，3 度以上の弁膜症，心不となり，11 例に経皮的冠動脈形成術（percutaneous

全［胸部 X 線上の肺う っ血および New York Hearttransluminal coronary angioplasty : PTCA）を，8 例に冠Association（NYHA）心機能分類Ⅱ度以上の症状を有す動脈バイパス術（coronary artery bypass graft : CABG）をる］，洞不全症候群を指摘された 10 例を除いた 100 例行った．慢性完全閉塞の 6 例のうち 4 例が CABG の対（男性 48 例，女 52 例，平均年齢 65.8 ± 9.9 歳）である．

象，1 例が PTCA の対象となり，1 例は薬物療法によBNP は入院時の正午前後に採血して測定した．測定り経過観察となった．Table 1 に狭窄群と非狭窄群のに関しては，immuno-radiometric assay 法の原理に基づ臨床的特徴を示す．性別に有意差は認められなかったき，シオノリア BNP（塩野義製薬）を用いて行われた．

が，年齢は狭窄群において有意に高値を示した．冠動全例に対して入院中に経胸壁心エコー図検査を行い，脈危険因子に関しては，高血圧にのみ有意差が認めら
J Cardiol 2004 Mar; 43（3）: 117 – 122冠動脈狭窄と脳性 Na 利尿ペプチドの関連性Table 1 Patient characteristics

Table 3CS（＋）groupCS（−）group

21/18

27/34

70.8±8.0＊

Range（yr）
Hypertension（%）

Logistic regression analysis for correlation＞75%
with coronary stenosis−

Clinical findings

p value63.3±9.9

BNP

0.007

50−84

37−80

LVEDP

0.05

66.6＊

39.3

E/A

0.54

Hyperlipidemia（%）

64.1

41.0

LVEF

0.93

DM or IGT
（%）

35.9

21.3

Age

0.56

SBP

0.17

Male/female
Age（yr, mean±SD）

Smoking history
（%）

38.5

24.6

Myocardial infarction

60

One-vessel disease190

Two-vessel disease

90Three-vessel disease

110Including LMT

2011/80119

Abbreviations as in Table 2.

Coronary stenosisを示す．BNP 値は狭窄群において有意に高値を示した．心臓カテーテル検査における左室造影での左室駆Intervention
PTCA/CABGられなかった．Table 2 に両群の各種検査結果の比較＊

p＜0.05 vs CS（−）.
＞75% ; DM＝diabetes mellitus ; IGT＝
CS＝coronary stenosis−
impaired glucose tolerance ; LMT＝left main coronary trunk ;PTCA＝percutaneous transluminal coronary angioplasty ;CABG＝coronary artery bypass grafting.

出率および心エコー図上の LVSVI には有意差は認められなかったのに対して，狭窄群では左室拡張末期圧は有意に上昇しており（9.2 ± 5.3 vs 6.4 ± 3.4 mmHg，p ＜ 0.05），心エコー図上の E/A 比は有意に低下していた（0.78 ± 0.23 vs 0.88 ± 0.25，p ＜ 0.05）．さらに，冠動脈狭窄の有無についてのロジスティック回帰分析でTable 2Findings of cardiac catheterization andechocardiography, and brain natriuretic
peptide levels

は，BNP と左室拡張末期圧のみが，年齢，収縮期血圧，左室駆出率，E/A 比とは独立した関連性を認めた（p ＝ 0.007，p ＝ 0.05 ; Table 3）．

CS（＋）groupCS（−）group

LVEF（%）

72.4±9.7

72.9±7.0

LVEDP（mmHg）

9.2±5.3＊

6.4±3.4

133.3±20.2＊

119.5±18.9

Cardiac catheterization

SBP（mmHg）かについて検討した．BNP ＞ 20 pg/ml を陽性とした場
合，今回の対象症例における 75% 以上の冠動脈狭窄
検出の感度は 79% で，特異度は 61% とな った（p ＜0.005 ; Fig. 1−A）．特異度が低値となった背景として，

Echocardiography＊E/A

0.78±0.23

0.88±0.25

LVSVI（ml/m2）

48.2±7.2

51.9±9.550.7±48.5＊

22.1±21.6

Laboratory data
BNP（pg/ml）

つぎに，BNP は冠動脈狭窄の予測因子となりうる

Values are mean±SD. ＊p＜0.05 vs CS（−）.
LVEF＝left ventricular ejection fraction ; LVEDP＝left
ventricular end-diastolic pressure ; SBP＝systolic bloodpressure ; E/A＝early diastolic filling/left ventricular filling atatrial systole ratio ; LVSVI＝left ventricular stroke volume
index ; BNP＝brain natriuretic peptide. Other abbreviation as in
Table 1.

＜ 20 pg/ml で非狭窄群である 61 例中，37 例が BNP −あったこと，24 例が BNP ＞ 20 pg/ml であった．そこ
で，両者の臨床的特徴の相違を比較したところ，年齢にのみ有意差が認められた（68.4 ± 8.5 vs 60.0 ± 9.4 歳，
p ＜ 0.05 ; Table 4）．したがって，65 歳未満の比較的若年者を対象として，同様に BNP ＞ 20 pg/ml を陽性とした場合での 75% 以上の冠動脈狭窄検出の感度，特異度を検討したところ，それぞれ 78%，82% となった
（p ＜ 0.005 ; Fig. 1−B）．
さらに，慢性完全閉塞のない場合における BNP とれた（66.6% vs 39.3%，p ＜ 0.05）．服用薬剤に関して冠動脈狭窄の関連性を検討するため，狭窄群のうち慢もアンジオテンシン変換酵素阻害薬，アンジオテンシ性完全閉塞の 6 例を除いた群と非狭窄群の比較を行っ

ン受容体拮抗薬，利尿薬，β遮断薬，Ca 拮抗薬，硝たが，前者において，BNP，左室拡張末期圧ともに有酸薬の服用の有無に関して検討したが，有意差は認め意な上昇が示された（22.1 ± 21.6 vs 44.0 ± 43.2 pg/ml，J Cardiol 2004 Mar; 43（3）: 117 – 122120A

鈴木・森・迫 ほか

BNP＞20 BNP＜20（pg/ml）（pg/ml）

B

BNP＞20 BNP＜20（pg/ml）（pg/ml）

CS（+）

31839CS（+）

729CS（-）

243761CS（-）

627335545100132942

・Sensitivity 79%
・Specificity 61%

Table 4・Sensitivity 78%
・Specificity 82%

p< 0.005

Characteristics of the patients without＞75%
coronary stenosis−

p< 0.005

Fig. 1 Prognostic values of brain natriuretic
peptide（＞ 20 pg/ml）
for the diagnosisof coronary stenosis ＞− 75% in thisgroup（A）
and for the diagnosis ofcoronary stenosis ＞− 75% in youngerpatients（age ＜ 65 years, n ＝ 42; B）
Abbreviations as in Tables 1, 2.

断における有用性は示唆していない．しかし，本研究では，慢性完全閉塞を伴わなくても冠動脈狭窄を有す

BNP＞20（pg/ml）＜20BNP−（pg/ml）

12/12

15/22

68.4±8.5＊

60.0±9.4

Range（yr）

48−81

37−77

血によ っても BNP が上昇しうることを報告していHypertension
（%）

37.5

40.5る9,10）が，このことからも，一過性の心筋虚血であっHyperlipidemia（%）

41.7

40.5ても BNP を上昇させる機序がありうると考えられる．

DM or IGT
（%）

25.0

18.9

Smoking history（%）

20.827.0

LVEF（%）

72.7±7.673.0±6.7

LVEDP（mmHg）

6.9±4.6

6.0±2.4

狭窄検出の感度は 79% で，特異度は 61% であ った．

SBP（mmHg）

128.1±19.2

120.0±17.8

現在のところ，冠動脈狭窄の有無を診断する検査とし

E/A0.90±0.25

0.87±0.25ては，負荷心電図，負荷心筋シンチグラフィー，負荷LVSVI（ml/m2）

50.1±10.2

53.2±9.4

Male/female
Age（yr, mean±SD）

Continuous values are mean±SD. ＊p＜0.05 vs BNP＜−20（pg/ml）.
Abbreviations as in Tables 1, 2.

る場合は，BNP は有意に上昇する可能性があることが示唆された．Tateishi らと Kyriakides らは PTCA 24時間後の BNP が上昇したことから，一過性の心筋虚しかし，冠動脈狭窄の診断における意義となると，
BNP ＞ 20 pg/ml を陽性とした場合，75% 以上の冠動脈心エコー図法が一般的に用いられているが，中でもとりわけ簡便に行うことが可能な 2 段階試験ダブル負荷を用いた場合は，過去の報告では 75% 以上の冠動脈狭窄に対し，0.05 mV の下降が感度 86%，特異度 73%，0.1 mV の下降が感度 77%，特異度 83% と報告されて

p ＜ 0.01 ; 6.4 ± 3.4 vs 9.1 ± 5.2 mmHg，p ＜ 0.01）．

考いる11）．これらと比較すると，BNP の冠動脈狭窄に対する診断精度は不十分と考えられた．とりわけ今回の察研究では，BNP ＞ 20 pg/ml を陽性とした場合の特異度

BNP は，種々の循環器疾患で上昇することがこれは，61% と低値を示した．

まで判明している．とりわけ虚血性心疾患に関しては，つぎに非狭窄群における臨床的特徴を検討した．結とくに急性心筋梗塞，急性冠症候群においてその初期果として BNP ＞ 20 pg/ml を示した群は BNP ＜− 20 pg/mlにおける長期予後の判定に有用であることがすでに報であった群と比較して，性別，冠危険因子，左室駆出告されているが，冠動脈狭窄の有無の診断目的で有用率，左室拡張末期圧，E/A 比，LVSVI に有意差は認めであるとの報告はない．吉村8）は，安定労作性狭心症られず，年齢のみに有意差があった．そこで，65 歳

例では，左心機能障害がない限り，BNP は上昇しな未満の非高齢者を対象として，同様に BNP ＞ 20 pg/ml

2）

いと述べている．同様に Kikuta ら も，不安定狭心症を陽性として冠動脈狭窄 75% 以上の感度，特異度をでは安定労作狭心症や正常者に比べて，BNP は有意検討したところ，それぞれ 78%，82% と，特異度は高に上昇したと報告しており，いずれも冠動脈狭窄の診い値を示した．したがって，高齢者では冠動脈狭窄がJ Cardiol 2004 Mar; 43（3）: 117 – 122

冠動脈狭窄と脳性 Na 利尿ペプチドの関連性

121なくても，BNP の上昇をきたしうるため，BNP から本研究の限界点冠動脈狭窄の有無を予測することは困難であると考え

本研究の限界として，BNP の測定が 1 回のみであり，られた．すなわち，BNP は安定狭心症でも上昇しう再現性の有無が明確でないという問題点が挙げられるが，それは心不全や急性心筋梗塞などと比較して非る．また，今回の研究では視覚的に狭窄度を評価して常に低いレベルにとどまるため，高齢者ではその微量おり，狭窄度の正確性について疑問を指摘されると考な変化を捉えにくいと考えられた．これまでも正常者えられる．しかし，定量的冠動脈解析にも数々の限界における年齢と BNP の関連性については数多くの報があることがすでに知られている．加えて Danchin

告があり，佐山ら12）は，収縮機能正常，洞調律，腎機ら13）は，検者の熟練により狭窄度は視覚的に十分評価能正常，左室肥大なしの群でも加齢に伴って BNP がしうることを示している．さらに，狭窄が冠循環に与上昇していることを指摘し，その原因として高齢者にえる影響を評価するため，冠動脈ドップラーカテーテ一般的に認められる拡張機能障害を挙げている．

ルを用いた冠血流予備能の評価も必要と思われる．し一方，今回の結果では，冠動脈に有意狭窄が認めら

かし，冠血流予備能と狭窄度の関連性についてはすでれる場合，左室拡張末期圧が有意に上昇しており，加に既知のとおりであり14），狭窄度からおおよその評価えて心エコー図上の E/A 比も有意に低下していた．しは可能であると考えられる．

かし，左室造影での左室駆出率においては有意差は認

そのほか，今回の研究における対象症例における診められなかった．このことから，冠動脈狭窄に伴い，断精度と，前述の 2 段階試験ダブル負荷の診断精度を左室収縮能障害は生じなくても左室拡張能障害が生比較することは，おのおの対象症例の検査前確率が異じ，BNP 上昇の原因となっている可能性が考えられなるという点からは厳密には比較できない．すなわちた．ただし，ここでの拡張能障害が，心筋虚血による同一対象者において，既知の虚血性心疾患の診断法とものかは明らかではない．事実，冠動脈狭窄を有する

BNP を比較する研究が必要であり，外来診療などに群では，高血圧の有病率が有意に高値であり，冠動脈おける初期診断の指標として有用であるかの判断に狭窄に伴う BNP の上昇は，冠危険因子としての高血は，さらなる検討が必要と考えられる．

圧による後負荷の増大を反映したものである可能性も結考えられる．冠動脈狭窄に伴い BNP が上昇した理由

論が一過性心筋虚血にあるとするならば，少なくとも再冠動脈狭窄を有する症例における BNP およびその灌流療法を行った症例において BNP が改善したことほかの臨床的特徴を検討した．冠動脈狭窄を有する症が示される必要があり，加えて一過性心筋虚血におけ例での BNP および左室拡張末期圧の有意な上昇が示る BNP 上昇の機序を証明する基礎的研究が必要であされ，とくに比較的若年層においては，BNP は冠動脈ると考えられる．

狭窄を予測する有用な指標となりうると考えられた．

要約目

的 : 冠動脈狭窄の予測における脳性 Na 利尿ペプチド（BNP）の有用性を検討する．

方法 : 虚血性心疾患が疑われ新規に冠動脈造影を行った症例中，心エコー図上の E/A 比が測定可能であり，他の心疾患（心不全，心筋症，3 度以上の弁膜症，洞不全症候群）のない連続 100 例（男性 48 例，女 52 例，平均年齢 65.8 ± 9.9 歳）．AHA 分類上 75% 以上の冠動脈狭窄の有無，左室造影における左室駆出率，左室拡張末期圧，心エコー図上の E/A 比，左室拍出量指数と BNP の関連性を検討した．
結果 : 39 例（39%）に少なくとも 1 ヵ所以上の冠動脈狭窄があり，そのうち 6 例（6%）が慢性完全閉塞であった．冠動脈狭窄群（39 例）では BNP および左室拡張末期圧は非冠動脈狭窄群と比べて有意に高値を示した（50.7 ± 48.5 vs 22.1 ± 21.6 pg/ml，p ＜ 0.05 ; 9.2 ± 5.3 vs 6.4 ± 3.4 mmHg，p ＜ 0.05）．
冠動脈狭窄の有無についてのロジスティック回帰分析では BNP と左室拡張末期圧のみが，年齢，J Cardiol 2004 Mar; 43（3）: 117 – 122122

鈴木・森・迫 ほか

収縮期血圧，左室駆出率，E/A 比とは独立した関連性が認められた（p ＝ 0.007，p ＝ 0.05）．BNP ＞
20 pg/ml を陽性とした場合では，冠動脈狭窄に対する感度が 79%，特異度が 61%（p ＜ 0.005）であった．また，非冠動脈狭窄群（61 例）において，BNP ＞ 20 pg/ml を示した群は BNP ＜− 20 pg/ml であった群に比べて，有意に高齢であった（68.4 ± 8.5 vs 60.0 ± 9.4 歳，p ＜ 0.05）
ことから，65 歳未満（42 例）に限って同様の検討をしたところ，感度が 78%，特異度が 82%（p ＜ 0.005）となった．さらに，冠動脈狭窄群のうち慢性完全閉塞であった 6 例を除いて（33 例），同様の比較をしたが，やはり BNP，左室拡張末期圧ともに有意な上昇が示された（22.1 ± 21.6 vs 44.0 ± 43.2 pg/ml，p ＜ 0.01 ; 6.4 ± 3.4 vs9.1 ± 5.2 mmHg，p ＜ 0.01）．
結論 : とくに比較的若年層においては，BNP は冠動脈狭窄を予測する有用な指標となりうる．

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