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日呼吸誌●症

7（3），2018

例

ペムブロリズマブ投与後に肺門・縦隔リンパ節にサルコイド様反応を認めた肺腺癌の 1 例
片鵜浦佑樹ａ康司ａ

河﨑下山勉ａ武彦ｂ岡安熊谷香ａ二朗ｃ

要旨：症例は 48 歳，女性．左大量胸水を認め，肺腺癌，胸膜播種と診断し，初回治療としてペムブロリズマブを導入した．速やかに腫瘍マーカーの低下とともに胸膜播種，胸水は改善したが，両側肺門・縦隔リンパ節腫大と PET/CT 検査での同部位への著しい FDG 集積を認めた．胸腔鏡下リンパ節生検を施行し，壊死を伴わない類上皮細胞肉芽腫を認め，サルコイド様反応と診断した．肺腺癌に対してペムブロリズマブ投与後に病勢コントロールと同時に認められたサルコイド様反応についての報告は乏しく，貴重な症例と考えられた．
キーワード：ペムブロリズマブ，免疫関連有害事象，サルコイド様反応
Pembrolizumab, Immune-related adverse effect (irAE), Sarcoid-like reaction

緒言

悪性腫瘍にサルコイド様反応による所属リンパ節腫大を伴うことがあり，positron emission tomography-com-

家族歴：特記事項なし．
生活歴：現喫煙者，15 本×28 年間．無職．粉塵曝露歴なし．
現病歴：労作時呼吸困難を主訴に近医を受診．胸部単puted tomography（PET/CT）検査を含めた画像評価で

純 X 線検査にて左大量胸水を認めたため，当院へ紹介初は転移巣との鑑別が困難である．また，近年では免疫診となった．局所麻酔下胸腔鏡下検査にて左下葉肺腺癌

チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor：（cT1bN1M1a PLE Stage ⅣA）と診断し，化学療法目的ICI）使用後の稀な有害事象としてサルコイド様反応が報で入院となった．

告されるようになってきている．当院にてペムブロリズ

入院時現症：身長 160 cm，体重 67 kg，ECOG perfor-マブ使用後に肺門・縦隔リンパ節腫大，PET/CT検査でmance status（PS）0，体温 36.3℃，血圧 142/99 mmHg，の同部位への 18F-ﬂuorodeoxyglucose（FDG） 集積を認

脈拍 83 回/分，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）93％（室め，外科的生検によりサルコイド様反応と診断した症例内気）．頭頸部リンパ節を触知せず．左呼吸音減弱，心音を経験した．ペムブロリズマブを用いた後に認められたに異常なし．その他特記すべき所見なし．

サルコイド様反応の報告は少なく，貴重な症例と考えられたため報告する．

入 院 時 検 査 所 見： 生 化 学 検 査 で は，C 反 応 性 蛋 白（CRP）の軽度上昇（4.3 mg/dL）を認めた．その他，臓症例器障害は認めなかった．腫瘍マーカーは CEA 5.3 ng/mL，CA125 219.3 U/mL と上昇を認めた．

患者：48 歳，女性．

入院時画像所見：胸部単純 X 線検査では左大量胸水と主訴：呼吸困難．

縦隔偏位を認めた．胸部 CT 検査（図 1a）では左壁側胸既往歴：不安神経症，脂質異常症．

膜に多発する大小不同の腫瘤性病変・胸水を認めた．また胸水ドレナージ後の PET/CT検査（図 1b）では左胸膜連絡先：河﨑 勉〒 231‒8682 神奈川県横浜市中区新山下 3‒12‒1ａ

横浜市立みなと赤十字病院呼吸器内科

ｂ

同ｃ

呼吸器外科

同 病理診断科（E-mail: t-kawasaki.pulm@yokohama.jrc.or.jp）（Received 20 Dec 2017/Accepted 2 Mar 2018）

肥厚部位に一致して FDGの集積を認め，左肺門リンパ節へも軽度集積を認めた．腹部骨盤臓器を含む他臓器に病的な FDG 集積は認めなかった．
病理組織検査：壁側胸膜生検（図 2a）．充実性胞巣の形態をとって増殖する腫瘍細胞で，明らかな角化や腺管形成を認めない．免疫染色では cytokeratin 7＞cytokeratin 20，TTF-1（＋），napsin A（−）であり，肺原発腺ペムブロリズマブ後にサルコイド様反応を認めた肺腺癌

a143b

図 1 画像検査所見．（a）胸部 CT検査．左壁側胸膜に多発する大小不同の腫瘤性病変・胸水を認める．（b）PET/CT検査では左胸膜肥厚部位に一致して FDG の集積を認める．

ab

図 2 病理組織検査所見．（a）壁側胸膜生検．充実性胞巣の形態をとって増殖する腫瘍細胞で，明らかな角化や腺管形成を認めない．免疫染色から肺腺癌と診断した．
（b）右肺門部リンパ節生検．
密度の高い類上皮細胞の集簇と多核巨細胞を認める．壊死や腫瘍細胞は認めない．

癌，胸膜播種と診断した．
治療経過：Programmed cell death-ligand 1（PD-L1）

考察発現率が 90％であったため，初回治療として免疫チェッ肺癌など悪性腫瘍に随伴して，所属リンパ節を中心にクポイント阻害薬であるペムブロリズマブを選択した．

非乾酪性肉芽腫が生じることがあり，サルコイド様反応

初回投与 14 日後の胸部単純 X線検査で左胸水の減少，胸として知られており，悪性腫瘍全体の 4.4％に合併すると膜播種の縮小を認め，腫瘍マーカーも速やかに低下した．

報告されている1）．詳細な機序に関しては不明な点が多4 回投与後に PET/CT 検査を施行すると左胸膜播種病変

いが，悪性腫瘍由来の抗原による T 細胞が関与した免疫の消失と両側肺門と縦隔リンパ節への著明な FDG 集積応答の可能性が指摘されている2）3）．

，右肺門部リンパ節（R#4）（SUVmax 16.2）を認め（図 3）

サルコイド様反応は所属リンパ節を中心に生じ，腫大に対して胸腔鏡下リンパ節生検を行った．リンパ節は柔を認める場合には鑑別として腫瘍のリンパ節転移が大きらかく，肉眼的にも転移を示唆する形態ではなかった．

な問題となる．近年は PET/CT検査が普及しており，よ病理組織学的には壊死を伴わない類上皮細胞肉芽腫を認り非侵襲的にリンパ節の評価が可能となっているが同検

め，腫瘍細胞を認めなかった（図 2b）．その後は無治療

査においても良悪性鑑別は困難である．形態学的にサル経過観察中であるが，病勢増悪は認めていない．また，

コイド様反応とリンパ節転移の完全な区別はできず，Koo

ペムブロリズマブ中止後には胸部 CT検査において肺門・らの 152 症例の検討ではサルコイド様反応はリンパ節転

縦隔リンパ節は縮小傾向にある．

移よりも若年，女性，両側対称性のリンパ節腫大，腫大

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日呼吸誌

7（3），2018

治療開始前

4 回投与終了後

図 3 PET/CT 検査所見．治療開始前は左胸膜びまん性に FDG 集積を認めたが，ペムブロリズマブ 4回投与後には胸膜病変の消失と両側肺門・縦隔リンパ節への著明な FDG 集積を認める．

リンパ節個数が多いと報告され，PET/CT 検査における肉芽腫であり，多核巨細胞が散見された．感染症を示唆

FDG 集積の強度は両者にて有意差は認めていない 4）．本する所見はなく，腫瘍細胞も認めなかった．同時期に測症例においても強い FDGの集積を認め，画像評価だけで定した血清アンジオテンシン変換酵素（ACE）は正常範は肺門・縦隔リンパ節転移を否定できなかった．

囲内であり，ぶどう膜や心機能にも異常を認めなかった．

悪性黒色腫や非小細胞肺癌などの悪性腫瘍に対して免さらに腫瘍近隣のリンパ節のみの病変であったことから

疫チェックポイント阻害薬が使用されることが多くなっ

全身性サルコイドーシスではなく，サルコイド様反応とて い る． 肺 腺 癌 に 使 用 す る programmed cell death 1

診断した．

（PD-1）阻害薬は細胞傷害性 T細胞（cytotoxic T lympho-

悪性腫瘍が背景に存在し，サルコイド肉芽腫が形成さcyte：CTL）上に発現した PD-1 と腫瘍細胞上のリガンドれる過程としては，前述したように体内に侵入した腫瘍PD-L1 との結合を阻害することで CTL の再活性化を図

抗原に対しての細胞性免疫が関与していると考えられり，抗腫瘍効果を発揮する．CTLが再活性化することでる1）．抗原提示により活性化された CD4＋T 細胞は IL-2

さまざまな免疫関連有害事象（immune-related adverseや IFN- γ を分泌し，マクロファージを活性化させること

event：irAE）が惹起される可能性があり，広く周知さにより肉芽腫の形成を促進させる9）．肉芽腫は類上皮細れているものとしては劇症 1 型糖尿病，甲状腺機能障害，胞や巨細胞を CD4＋T 細胞が囲むような形になる．今回間質性肺疾患などが挙げられ，全身ステロイド投与が必は上記の反応に加えて，PD-1 阻害薬を使用することで T要になることがある5）．近年，ICI 使用後にサルコイド様細胞を賦活化し，肉芽腫形成に不可欠な IFN- γ の産生を反応が発現したという報告が散見される．悪性黒色腫により強固に誘導したことでサルコイド様反応が促進され対して PD-1 阻害薬であるニボルマブ使用後に肺門リンパた可能性がある．

節腫大を伴った例 6）や，ペムブロリズマブ使用後に肺内本症例においてサルコイド様反応と診断した後にはペなどがあムブロリズマブを中止し，無治療経過観察とした．現時る．非小細胞肺癌においてもニボルマブを使用した後に点で病勢増悪は認めておらず，肺門・縦隔リンパ節は縮肺門・縦隔リンパ節腫大を認め，生検にて治療に伴うサ小傾向である．ペムブロリズマブの影響が少なくなった

ルコイド様反応と診断した例 が報告されている．

ことや，胸膜播種病変の消退により曝露される腫瘍抗原に指摘されていた陳旧性肉芽腫が増大した例

7）

8）

本症例においては，PET/CT 検査において肺門・縦隔リンパ節に強い FDG集積を認め，前述のようにリンパ節量が減少したために，肉芽腫形成が抑制されたものと考えられる．

転移が否定できなかった．しかしながら腫瘍マーカーが悪性腫瘍治療中に所属リンパ節の腫大を認めることが低値のままであったこと，全身状態が良好であったこと，あり，特に原発巣への治療効果が認められている場合に初診時に認めていた左胸膜播種像が明らかに改善していPET/CT 検査においても良悪性鑑別が困難なことが多たことなどからサルコイド様反応も想定し，組織診断をい．我々は胸膜播種を伴った肺腺癌に対して，ICI 使用行った．腫大したリンパ節は壊死を伴わない類上皮細胞後に胸膜播種消失と並行して FDG 集積を伴う肺門・縦ペムブロリズマブ後にサルコイド様反応を認めた肺腺癌

隔リンパ節腫大を認め，サルコイド様反応と診断した症例を経験した．今後は PD-1 阻害薬を含むさまざまな ICIが使用されることが予想され，このような症例も増加するものと思われる．悪性腫瘍への化学療法中，特に ICIを使用している際に所属リンパ節腫大を認めた場合には，安易に病勢増悪と判断せず，サルコイド様反応である可能性も念頭において精査にあたる必要があると思われた．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

145pathol 1981; 4: 291‒4.
4）Koo HJ, et al. Evaluation of mediastinal lymph
nodes in sarcoidosis, sarcoid reaction, and malignant lymph nodes using CT and FDG-PET/CT.
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5）福島聡．免疫チェックポイント阻害剤による有害事象．日臨免疫会誌 2016；39：30‒6．

6）Danlos FX, et al. Nivolumab-induced sarcoid-likegranulomatous reaction in a patient with advanced
melanoma. Chest 2016; 149: e133‒6.
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coid-like side eﬀect of nivolumab treatment from tumor progression in non-small cell lung cancer. Respiration 2017; 94: 518‒21.

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イトカイン・ケモカインの関与―．日臨 2002；60：
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3）Syrjanen KJ. Epithelioid cell granulomas in thelymph nodes draining human cancer: Ultrastructural ﬁndings of a breast caner case. Diagn Histo-Abstract

Development of a sarcoid-like reaction after the administration of pembrolizumabin a patient with pulmonary adenocarcinomaa

Yuki Kata a, Tsutomu Kawasaki a, Kaori Okayasu a, Koji Unoura a,
Takehiko Shimoyama b and Jiro Kumagai c

Department of Respiratory Medicine, Yokohama City Minato Red Cross Hospital
Department of Respiratory Surgery, Yokohama City Minato Red Cross HospitalcDepartment of Pathology Diagnosis, Yokohama City Minato Red Cross Hospitalb

We present the case of a 48-year-old woman who was referred to us with breathing diﬃculties. A large-volume left pleural eﬀusion was noted, and she was diagnosed with pleural dissemination of lung adenocarcinoma
by thoracoscopic examination under local anesthesia. The expression rate of programmed cell death-ligand 1(PD-L1) was 90%, and chemotherapy was initiated with pembrolizumab. The pleural dissemination reduced
promptly, and tumor marker levels decreased after four courses of chemotherapy.
When the positon emission tomography/computed tomography examination was performed, the ﬂuorodeoxyglucose (FDG) accumulation in the disseminated lesion had disappeared, but bilateral hilar hyperparathyroid
lymph node enlargement was noted, which displayed signiﬁcant ﬂuorodeoxyglucose uptake. A thoracoscopic
lymph node biopsy was performed, from which we recognized epithelioid granuloma without necrosis, and diagnosed the patient with a sarcoid-like reaction. There have been few reports of sarcoid-like reactions after pembrolizumab administration for lung adenocarcinoma, and as such, this should be considered as a valuable case.