前立腺がん
多岐にわたる治療の選択肢と選択のポイント

名古屋市立大学病院 泌尿器科戸澤 啓一

前立腺癌診療の現状

PSA測定
早期癌

進行癌

末期癌

手術・放射線療法
ホルモン療法

根治可能

新規
治療剤

緩和治療

根治不能

ホルモン剤、抗癌剤に替わる新たな治療法の開発

MRI画像と超音波画像を 同期させるBioJet(バイオジェット)システムを用 いた前立腺生検

前立腺がんの治療法
局所的治療 全身的治療

監視療法

定期的なPSA値の検査と生検

手術療法

前立腺全摘除術、HIFU、凍結療法

放射線療法

・外照射法
・組織内照射法

内分泌療法（ホルモン療法）・精巣摘出術（除睾術）・薬物療法 （注射薬・内服薬）

化学療法

ドセタキセル、カバジタキセル

治療法を決める重要な要素● 患者さんの年齢● 全身状態、合併症の有無● がんの進展度・タイプ（悪性度）● 患者さんの希望1. 内分泌（ホルモン）療法
2. 去勢抵抗性前立腺癌に対する化学療法
3.去勢抵抗性前立腺癌に対する新規アンドロゲン受容体標的薬

4. ロボット支援手術
5. 新たな治療選択内分泌療法（ホルモン療法）とは男性ホルモンの働きを抑えて、前立腺がん細胞の増殖を抑制する“全身的”な治療法
特 徴●身体への負担が比較的少ない●多くの患者さんに有効
適 応●進行がんには、年齢にかかわらず第一選択の治療となる●早期がんでも、手術や放射線治療を行わない患者さんに選択されることが多い内分泌療法の方法❶ 男性ホルモンの分泌を抑える方法

男性ホルモンの分泌経路
精巣（睾丸）

手術で精巣を取る
精巣での男性ホルモンの分泌を抑える薬を投与（LH-RHアゴニストなど）❷ 前立腺細胞内で、男性ホルモンの作用を抑える方法
抗男性ホルモン薬を内服

副 腎主な内分泌療法の種類
男性ホルモンの作用を抑制

男性ホルモンの分泌を抑制
種類

LH-RH アゴニスト※1

除睾術（精巣摘出手術）

4週持続型/3ヵ月持続型

女性ホルモン薬

抗男性ホルモン薬（抗アンドロゲン薬）

効果は同等
方法手術で精巣（睾丸）を取り除く

主な副作用

ほてり、性機能の低下など※1 LH-RH：性腺刺激ホルモン放出ホルモン

外来で皮下注射毎日経口投与※2

毎日経口投与ほてり、性機能の低下など（投与直後に一過性の骨痛増強・排尿困難などがみられることがある）

浮腫、女性化乳房、性機能の低下、長期投与による心血管系の副作用、肝機能障害など

女性化乳房、ほてり、性機能の低下、肝機能障害など※2 静注する場合もある

各内分泌療法の作用点
視床下部
LH-RH※

LH-RHアゴニスト

精巣摘出手術下垂体

女性ホルモン薬

精巣（睾丸）

副腎テストステロン（95％）

副腎性アンドロゲン（5％）

抗男性ホルモン薬

前立腺

前立腺がん細胞の退縮※LH-RH：性腺刺激ホルモン放出ホルモン内分泌併用療法（MAB療法）の目的と方法
ＭＡＢ療法は、精巣と副腎から分泌される男性ホルモンの影響を最大限に抑え、治療効果を高めることを目的とした治療法
ＭＡＢ療法

男性ホルモンの産生経路20試験（6,500例）の総合解析結果/海外での成績
10080

去勢治療
（LH-RHアゴニストまたは除睾術）

副腎全生存率（％）

精巣併用療法（MAB療法）
去勢治療＋
非ステロイド性抗男性ホルモン薬

60

27.6％

40

去勢治療単独LH-RHアゴニスト
もしくは除睾術

20

併用群が2.9％良好
2p=0.005

24.7％

00

抗男性ホルモン薬
MAB：maximal androgen blockade123
追跡期間（年）451）Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group：Lancet, 355, 1491, 2000.

日本におけるMAB療法の治療成績/病勢進行までの期間（進行例/病期ＣとＤ）

LH-RHアゴニストに抗男性ホルモン薬「ビカルタミド」を併用するMAB療法では、LH-RHアゴニスト単独に比べて、病勢進行までの期間が延長することが示されています。
LH-RHアゴニストにビカルタミドを併用した場合の治療成績の向上（病勢進行までの期間）
1.00

病勢進行を認めなかった症例の割合

ビカルタミド＋LH-RHアゴニスト群 102例

0.75

0.50

0.25

LH-RHアゴニスト単独群 101例
p＜0.001

0.00
01020304050607080

90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200

追跡期間（週）（ビカルタミドとLH-RHアゴニスト併用の国内第III相試験における全症例の解析）

対象：未治療の病期CまたはDの進行前立腺がん患者
追跡期間：中央値 127週

Usami, M., et al.：Prostate Cancer Prostatic Dis, 10, 194-201, 2007

日本におけるMAB療法の治療成績/病勢進行までの期間（局所進行例／病期Ｃ）

LH-RHアゴニストに抗男性ホルモン薬「ビカルタミド」を併用するMAB療法では、
LH-RHアゴニスト単独に比べて、病勢進行までの期間が延長することが示されています。
LH-RHアゴニストにビカルタミドを併用した場合の治療成績の向上（病勢進行までの期間）
1.00

病勢進行を認めなかった症例の割合

ビカルタミド＋LH-RHアゴニスト群 52例

0.75

0.50

LH-RHアゴニスト単独群 47例

0.25

p＜0.001
0.00
0102030

40 50607080

90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200

追跡期間（週）（ビカルタミドとLH-RHアゴニスト併用の国内第III相試験における病期Cのみの解析）

対象：未治療の病期Cの局所進行前立腺がん患者
追跡期間：中央値 127週

Usami, M., et al.：Prostate Cancer Prostatic Dis, 10, 194-201, 2007

【まとめ 1】
• 前立腺癌に対する内分泌療法（MAB療法）は有効• MAB療法とは、LH-RHアゴニスト（化学的去勢）と抗アンドロゲン剤を併用する治療法• MAB療法は通常、数年（3－5年）で無効に• 最近では、まずLH-RHアゴニスト（化学的去勢）単独療法が主流

1. 内分泌（ホルモン）療法
2. 去勢抵抗性前立腺癌に対する化学療法
3.去勢抵抗性前立腺癌に対する新規
アンドロゲン受容体標的薬

4. ロボット支援手術
5. 新たな治療選択内分泌療法の耐性について内分泌療法を長期間続けていると、内分泌療法耐性の前立腺がん細胞が増えて、徐々に治療効果が悪くなる

内分泌療法耐性となった場合、化学療法や女性ホルモンの大量投与、ステロイド療法などが行われることがある

内分泌療法耐性となる仕組み
内分泌療法
開始
前立腺癌細胞発生細胞増殖

内分泌療法
耐性

ホルモン感受性細胞
死滅

ホルモン非感受性細胞
増殖

内分泌療法の有効期間は、治療開始時の病期や組織の悪性度（グリーソンスコア）によっても大きく異なります

内分泌療法耐性

ホルモン感受性細胞

ホルモン非感受性細胞
ホルモン非感受性細胞

去勢抵抗性

時間経過
斉藤史郎：前立腺癌診療Q&A（村井勝編）, メジカルビュー社, 102, 2004

去勢抵抗性前立腺癌：CRPCこれまで化学療法（抗がん剤の治療）は、主にホルモン療法が効かないときや効かなくなったときに使われていました。

主な抗がん剤

1. 治療効果についてまとまった報告がない。
2. 効果は0-60%程度、生存期間を改善したものはない。
3. 症状緩和が目的

ドセタキセルの治療効果

1. PSA奏効率

44.4%

2. RESIST

44.2%

3. 奏効期間

19.3ヶ月カバジタキセル～ チューブリンを標的とした新規薬剤 ～ カバジタキセルは、タキサン耐性を克服するために、約450の誘導体から選択された、新規のタキサン系薬剤である1、2
 前臨床データ1、2– ドセタキセルと同等の微小管安定化作用を有する– 化学療法抵抗性の細胞株および腫瘍モデルにおいても活性を有する（in vitro、in vivo）– 血液脳関門を通過する（in vivo）

ドセタキセルとカバジタキセルの構造上の違いは、2つのメトキシ基HOOONHOOHO
H

HOOO

OH

O
OH OO

ドセタキセルH3COOONHOOOOOH

OCH3HOH OOOO

カバジタキセル
1 Vrignaud P，et al．Clin Cancer Res 2013；19：2973-2983
2 Semiond D，et al．Cancer Chemother Pharmacol 2013；72：515-528

TED11576: 奏効率~ 国内第Ⅰ相臨床試験 ~腫瘍縮小効果奏効率（RECIST)
症例数(例)
12CR(例) PR(例) SD(例) PD(例) NE(例)
02

1000

奏効率
(CR+PR)(%)[95%信頼区間]
16.7[2.1～48.4]

PSA奏効率＊
治療前PSA値＞20ng/mL
症例数(例)

PSA有効例数(例)

奏効率(CR+PR)(%)[95%信頼区間]

411229.3[16.1～45.5]＊PSA値がベースラインから50%以上低下し、3週間以上持続した症例の割合

TED11576: 骨髄抑制 発現状況
~ 国内第Ⅰ相臨床試験 ~有害事象(preferred term)

前治療でドセタキセル治療中の好中球減少症発現(≥Grade 3)あり(n=28)なし(n=15)

不明(n=1)

全Grade28(100)

15(100)1(100)

Grade 1000

Grade 2000

Grade 3001(100)Grade 428(100)

15(100)0

全Grade16(57.1)

8(53.3)0Grade 1000

Grade 2000

Grade 316(57.1)

8(53.3)0Grade 4000

好中球減少症、n(%)

発熱性好中球減少症、n(%)

CRPC患者に対する化学療法の適応
化学療法の適応が推奨される患者及び病勢の指標
Initial ADTの奏功期間が16ヵ月未満
PSA倍加時間が6ヵ月未満
オピオイドを必要とする痛み転移の数とパターンの増加
ADT後で、（例えばアビラテロンなどの）治療3ヵ月後の時点での非奏功
PSA低値、グリソンスコア高値（8～10）、ADTに対する反応が不良＊
LDH、ALPの急激な上昇
ECOG PSが1以下
アビラテロン and/or エンザルタミドに無効＊神経内分泌癌の可能性があるため、再生検で確認し、プラチナベースの化学療法が必要かもしれない。

Sonpavde G, et al. BJU Int 2014 [Epub ahead of print]

【まとめ 2】
• 去勢抵抗性（内分泌療法耐性）前立腺癌に対する化学療法（ドセタキセル）は有効• 進行が早い、もしくは骨以外に転移が存在し症状を伴う場合は早期に化学療法を開始• ドセタキセル無効例にもカバジタキセルは有効• カバジタキセルは有熱性好中球減少に注意

1. 内分泌（ホルモン）療法
2. 去勢抵抗性前立腺癌に対する化学療法
3.去勢抵抗性前立腺癌に対する新規アンドロゲン受容体標的薬
4. ロボット支援手術
5. 新たな治療選択

CRPCのメカニズム*

副腎精巣

DHEA、DHEA-s
テストステロン

アンドロステンジオン
DHEAからDHTへ変換1

前立腺腫瘍組織内におけるアンドロゲン合成2

AR遺伝子の増幅や蛋白質の発現量亢進3
前立腺腫瘍組織

1 Stanbrough M, et al.: Cancer Res 66: 2815-2825, 2006.
2 Cai C and Balk SP: Endocr Relat Cancer 18: R175-R182, 2011.
3 Edwards J, et al.: Br J Cancer 89: 552-556, 2003.
＊ CRPCの病態メカニズムには、ARのリン酸化やARのスプライシングバリアントなどが関連しているとの報告もある。
Denmeade SR, et al.: Nat Rev Cancer 2: 389-396, 2002. Mostaghel E, et al.: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 22: 243-258, 2008.を参考に作図

アビラテロンによる精巣・副腎・前立腺腫瘍組織のアンドロゲン合成抑制

アビラテロン

副腎精巣

テストステロン

DHEA、DHEA-s
アンドロステンジオン

前立腺腫瘍組織
【アビラテロンの効能・効果】 去勢抵抗性前立腺癌
Denmeade SR, et al.: Nat Rev Cancer 2: 389-396, 2002. Mostaghel E, et al.: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 22: 243-258, 2008.より作図

CRPCに対するアビラテロン使用の初期経験について
期間アビラテロンが本邦で使用可能となった2014年9月以降

対象

名古屋市立大学と関連病院において、アビラテロンを使用したCRPC症例34例

解析方法

対象症例における奏効率、予後、有害事象などを後ろ向きに検討した統計解析にはEZR softwareを用い、Mann-Whitney U test やStudent t testにて統計処理を行った予後解析はLog rank testを用いp<0.05を有意差ありとした化学療法前後で比較したアビラテロンの抗腫瘍効果と予後
DTx後 (n=7)

DTx 前 (n=27)

pvalueMedian Age (yr, range)

72 (66-84)

80 (49-94)

n.s.

Median serum PSA (ng/mL, range)

168.9 (342789)

41.9 (5.2-6287)

n.s.

20334

154

3904

2013

70161621

PSA response rate (No. ofpatient, %)3 (42.9)

19 (70.4)

n.s.

PSA 50% decline rate (No. ofpatient, %)0 (0)8 (29.6)

n.s.

cT

cNcM

n.s.

n.s.
n.s.

*p<0.05, **p<0.001, statistically significant In Mann-Whitney U test or Student t test

抵抗性獲得後早期におけるアビラテロン使用の効果• 4番目以前での使用をeary phase、以後での使用をlate phaseとした
Late phase(n=20)

Early phase(n=14)

p-value80 (49-92)

74 (62-94)

n.s.

Median serum PSA (ng/mL, range)

69.5 (5.2-2789)

85.4 (5.8-6287)

n.s.

2

303

1184

660

14

101

640341

1710

PSA response rate (No. ofpatient, %)10 (50.0)

12 (85.7)

0.032*PSA 50% decline rate (No. ofpatient, %)1 (0.05)

7 (50.0)0.0015**Median Age (yr, range)

cT

cN
cM

n.s.

n.s.
n.s.

エンザルタミド アンドロゲン受容体阻害剤
 化学療法後の転移性去勢抵抗性前立腺がんを 適応として25か国/地域で発売
 アンドロゲン受容体のシグナル伝達を3つの作用で 阻害する初のアンドロゲン受容体阻害剤

PREVAIL試験：エンザルタミドは画像診断による 無増悪生存期間と化学療法開始までの期間を延長した

新規AR標的薬の交差耐性
COU-AA-3011-2

Loriot3

Noonan4

ドセタキセルアビラテロン

ドセタキセルエンザルタミド
アビラテロン

ドセタキセルエンザルタミド
アビラテロン

PSA 減少 ≥50%

38%

8%

3%

PFS中央値（月）5.62.73.8

OS中央値（月）

15.8

7.2

12.5

1.
2.
3.
4.

De Bono et al. NEJM 2011; 364:1995-05
Fizzazi et al. Lancet Oncol 2012; 13:983-92
Loriot y et al. Ann. Oncol 2013; 24: 1807-1812
Noonan KL et al. Ann. Oncol 2013; 24:1802-1807

アビラテロン後のカバジタキセル投与時のPSA低下
TROPIC1-2

Pezaro3

Nakouzi4

No

Before CBZ（n=37）

Before CBZ（n=79）PSA 減少 ≥50%

39.2%

41%

35%

PR（RECIST）

14.4%

15%

Abiraterone/Enzalutamide

PFS中央値（月）OS中央値（月）

15.1
1.
2.
3.
4.

5.5

4.4

20.3

10.9

De Bono et al. Lancet 2010; 376:1147-54
Sartor et al. ASCO 2011（Abstract 4525）
Pezaro CJ, et al. Eur Urol 66(1): 459-465, 2014
Al Nakouzi N et al. Eur Urol [Epub ahead of前立腺がんは不均一な細胞の集団

生検時、同一患者におけるAR陽性細胞と陰性細胞の共存

Beltran H, et al. Cancer Discov 1(6) : 487-495 2011

これからの前立腺がん 治療戦略

腫瘍体積および活性度
アパルタミドダロルタミド時間【まとめ 3】
• 去勢抵抗性（内分泌療法耐性）前立腺癌に対する新規アンドロゲン受容体標的薬（アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミド）は有効• 進行が早い、もしくは骨以外に転移が存在し症状を伴う場合は早期に化学療法を開始• アビラテロンとエンザルタミドには交差耐性（片方が無効となれば、他の一剤も無効）が存在

1. 内分泌（ホルモン）療法
2. 去勢抵抗性前立腺癌に対する化学療法
3.去勢抵抗性前立腺癌に対する新規アンドロゲン受容体標的薬
4. ロボット支援手術
5. 新たな治療選択

前立腺癌に対する手術療法

ロボット手術【ロボット支援前立腺全摘除術の利点】
 鮮明な3D画像：正確な剥離面の識別が可能

尖部までの十分な前立腺後面の剥離
手術時間の短縮 高い鉗子の自由度：確実な縫合DVC結紮・膀胱尿道吻合時間の短縮
出血量の減少、手術時間の短縮

手術風景

ロボット支援腹腔鏡下前立腺全摘除術の手術成績(2000 – 2014)
出血量（尿を含む）

手術時間（分）

(ml)

250

1200

200

1000

P<0.05

800

150

600
100
400
500200

開腹開腹(n=245)

腹腔鏡

腹腔鏡
(n=535)ロボット

ロボット(n=360)0

開腹開腹(n=245)

腹腔鏡腹腔鏡(n=535)ロボット

ロボット(n=360)(Tozawa K et al. Int. J. Urol. 2014)

【手術成績】
RALP (n=20)

LRP (n=20)

手術時間(分)194.9 ± 49.1

213.5 ± 48.6

N.S

出血量(ml)321.5 ± 247.2

507.3 ± 274.7

p < 0.05

断端陽性例

5 (25%)

6 (30%)

術中合併症

01(尿管口縫縮)

【根治的前立腺全摘除術に伴う合併症】
勃起不全
 神経温存を行わなかった場合は必発 神経温存を行った場合、十分な勃起能が回復するまでに数ヵ月～約1年位を要する（回復しないこともある）
尿失禁
 多くはカテーテル抜去後の一過性のもの
その他
 尿道狭窄、直腸損傷
 尿道損傷、リンパ膿腫と感染【重症尿失禁の治療】
AMS800
日本で唯一使用できる人工尿道括約筋
前立腺手術後の腹圧性尿失禁に対してのゴールドスタンダード
世界中で30年以上にわたり、135,000人以上の患者に施行

AMS800 留置のイメージ

【まとめ 4】
• 限局性前立腺癌に対するロボット支援前立腺全摘除術 (RALP) は急速に普及• RALPは鮮明な3D画像と高い鉗子の自由度で良好な手術成績（出血量の減少、術後合併症の減少）

1. 内分泌（ホルモン）療法
2. 去勢抵抗性前立腺癌に対する化学療法
3.去勢抵抗性前立腺癌に対する新規
アンドロゲン受容体標的薬
4. ロボット支援手術
5. 新たな治療選択

新たな治療選択【PARP 阻害剤オラパリブ】

正常な細胞でDNAに損傷が起こると、PARPが修復する。
PARP阻害薬で修復を妨げても、PARP以外のBRCA１とBRCA2という遺伝子が、たんぱく質を生成し損傷したDNAを修復。しかし、BRCA１/2遺伝子に変異があると、損傷したDNAの修復が行われない。
オラパリブは、BRCA１/2遺伝子変異によってDNAが修復できずがん化した細胞に特異的に働き、PARPを阻害することでがん細胞のDNA損傷の修復をさせず細胞死を誘導する。
HRR 関連遺伝子は、DNA 損傷修復機構のうちの二本鎖修復を担う遺伝子群で、BRCA1/2, ATM, CDK12などがよく知られており、BRCA1/2の頻度が最も高く、去勢抵抗性前立腺癌患者/前立腺癌 においては約10%～18%程度、HRR 関連遺伝子全体では約28%との報告がある。

新たな治療選択【PARP 阻害剤オラパリブ】

最後に
近年、前立腺癌の治療選択肢は多岐にわたっている。
患者さんの背景、癌の進行度に応じて、適切な治療法を選択することが重要である。
迷った場合は、セカンドオピニオンを含めて、多くの意見を参考に、後悔のないよう判断することが求められる。