博 士 （ 医 学 ） 猪 村

帝学 ttL論 文 題 名Insertion and fixation of fiducial markers for set‑up andtracking of lung tumors in real‑time tumor‑tracking
radiotherapy (RTRT) and histopathological consideration offiducial markers mserted in lung parenchyma（肺腫瘍に対する動体追跡照射法における照射精度の検証および金 製 標 識の 挿 入 に 伴 う 肺 組織 の病理 学的 変化の 検証 ）学位論文内容の要旨【背景】肺癌などの体幹部病変への定位放射線照射においては、空間的座標精度の向上に加えて 時間的精 度をも改善する4次元治療計画が提唱されている。動体追跡放射線照射法(therealーtimetumor―trackingradiationtherapy、以下RTRT)は、より直接的に腫瘍の呼吸性変動を可視化し時間的な変化の要素を考慮した精度の高い定位放射線照射方法であり、肺組織へ挿入された標識を基準として病巣を1」アルタイムに追跡することにより、動きを持つ体幹部病変への定位放射線照射を土llnmの精度で行なうことが可能である。RTRTシステムでは少なくとも3個の標識を利用することで病変の大きさの設定が可能となるが、肺組織における設定の正確さについての評価はまだ充分になされていない。また、標識挿入後 の 病理 学 的変 化 につ いて は まだ充分 に検証がなさ れていない。
【目的】本研究では、気管支鏡を用いて病変近傍の肺組織内に挿入された標識を利用した照射設定の信憑性を検証するために、RTRT施行中および終了後の経過観察も含めた期間での標識の定着率、脱落率および変動の推移を評価した。また、標識挿入後の病理所見を検討し、標識の肺組織への安全性の検証を行った。
【対象】文書で同意の得られた、末梢肺組織に病変を有する肺癌患者57人に対して、気管支鏡を用いて挿入された直径1． 5mmの154個の標識を対象とした。病理所見の検証について は、 文 書 で同 意 の 得ら れ た 、末 梢 肺 組織 に 病 変 を有 し 胸 腔鏡 補助下肺 部分切 除術(video―assisted thoracoscopic surgery、以下VATS)を施行した7人の患者、RTRTが施行さ れ た 後に 手 術を 施 行さ れ た肺 癌 患者 およ び剖検症例 を対象とし た。
【方法 】研究1では、標識挿入時、治療計画C
T
施行時、RTR
T開始時・終了時およびそれ以降の経過観察時における胸部エックス線画像またはCT画像を再検討し、標識の定着あるいは脱落を確認した。さらに、1）CTの水平面画像において、任意の標識と最も近接している胸壁と の2次 元的な 距離（2ーdimensionaldistancebetweenamarkerandachestwall、以下DMC)、2）RTRTシステムにおける2種類の直交するエックス線画像を用いて、任意の2個の標 識間の3次元 的な距離 （3―dimensionaldistancebetween2implantedmarkers、以下DIM)
を 計測して、標識の変動の評価を行った。研究2
では、標識を含んでいる部位の−313―hematoxylin―eosin（H一E）染色およびElastica−Masson染色を行って、組織学的な検証を行った。また、3次元放射線治療計画システムを使用して、挿入された標識近傍への照射量の計測を行った。
【結 果】研究 1
では 、脱落 した50個の 標識の うち、38個(76％ ）が挿入 してから7日以内に脱落していたのに対して、残り12個(24％）はそれ以降に脱落していた（Pく0．001）。
また、左上葉に挿入された標識の保持率は他の部位に挿入されたものに比べて有意に低かった （P=O．02)。脱 落した標識のDMCは保持されていた標識のDMCよりも有意に大きく（P＝0．01）、DMCが大きくなるほど脱落しやすい傾向が認められた（P：O．01）。DIM
測定誤差に ついては 、95％(18 9/198）の測 定結果 が土2mm以内で、80％(158/198)が土Imm以内の誤 差であり 、5％(9/198)
で 土2mm
よ り大き な誤差が 認めら れた。DMCに関して5〜15mmに及ぶ大きな変位が認められたのは、主にRTRT終了以降の経過観察期間であった。本研究においては、対象となった患者のうち、1人の患者で標識挿入後に気胸が認められたが、床上安 静のみで 自然軽快 し、RTRTが 試行さ れた。研 究2で は、VATSの1目前 あるいは2日前に標識が挿入された症例の病理所見としては、少量のフィブリンの析出および終末細気管支や 肺胞内の 少量の出 血を認 めた。VATSの5日 前あるいは7目前に標識が挿入された症例
では 、僅かな 線維性変 化の出現とH型肺胞上皮細胞の過形成が認められた。標識挿入から242日経過した症例では、標識の周辺では軽度の線維性変化を呈しており、標識およびその周辺での照射線量は約20Gyと算出された。標識挿入から134日経過していた剖検症例では、標識の近傍で重度の線維性変化が認められ、標識およびその周辺での照射線量は約40Gyと算出された。肺水腫、出血、びまん性肺胞傷害などを疑わせる所見は認められなかった。
【考 察】研究 1の結 果は標識が挿入された気管支の内腔径が重要な要因であることを示唆するものである。さらに、挿入後に生じる何らかの局所的な反応、すなわち組織の浮腫性変化や炎症反応が惹起され、標識が挿入された気管支の中枢側に狭窄や閉塞を生じることで、標識の定着が完成されることが推測される。また、DIMがほとんど土2mm以内の範囲に収束しているのに対して、DMCでは大きな変位を呈している標識が多数存在した。標識間の空間的な配置がほとんど変わらないまま、複数の標識がほぼ同程度に、ある一定方向に向かって変位している可能性が挙げられる。この要因としては、照射終了後に標的病変の大きさに変化が生じたり、照射による肺実質の線維化により胸壁との距離が変化したことが考え られる。 研究2では、 挿入から 5日目 あるい は7日 目の病 理所見で 、軽度の線維性変化の 出現およ びH型 肺胞上皮細胞の過形成が認められた。標識が挿入された末梢側気管支あるいは肺組織内でこのような組織学的な変化が生じるとすれば、隣接した気管支内腔の狭窄・閉塞を来たし得る可能性が考えられ、標識の脱落を防ぐ要因になることが予想される。一方で、200日以上もの長期間にわたって標識が肺実質内に存在していた症例においても、標識留置に伴って生じる線維性変化や器質的変化が軽度であり、剖検症例に関しても、肺水腫、出血、びまん性肺胞傷害などといった所見は認められず、標識そのものが肺実質に有害な影響を与えていた可能性は低いものと推測される。
【結諭】標識の挿入は可能な限り胸壁に近い箇所に行い、標識近傍の組織での線維性変化が出現する時期を的確に把握することが、照射精度の高いR
TRTを施行するために重要であると考えられる。また、本研究で使用した金製標識は比較的安全に人体に利用し得る素材であることが推測される。

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学位論文審査の要旨
主 査 教 授 西 村 正 治
副 査 教 授 玉 木 長 良田
副 査 教 授 秋 土 弘 俊
副 査 教 授 白博 樹

Insertion and fixation of fiducial markers for set‑up andtracking of lung tumors in real‑time tumor‑tracking
radiotherapy (RTRT) and histopathological consideration of
fiducial markers inserted in lung parenchyma（肺腫瘍に対する動体追跡照射法における照射精度の検証および
金 製 標 識 の 挿 入 に 伴 う 肺 組 織 の 病理 学 的 変 化 の 検 証）

肺癌な どの体幹 部病変への定位放射線照射においては時間的精度をも改善する4次元治療計 画 が 提唱 されて いる。動 体追跡 放射線照 射法（the realーtimetumor−trackingradiationtherapy、以下RTRT)は肺組織へ挿入された標識を基準として病巣をりアルタイ
ムに追跡することにより、動きを持つ体幹部病変への定位放射線照射を士Immの精度で行える。RTRT
シ ステムで は少なくとも3個の標識を利用することで病変の動きの把握が可能となるが、肺組織における設定の正確さについての評価はまだ充分になされていない。また、
標 識 挿 入 後 の 病 理 学 的 変 化 に つ い て は ま だ 充 分 に 検 証 が なさ れ て いな い 。
本研究では、気管支鏡を用いて病変近傍の肺組織内に挿入された標識を利用した照射設定の信憑性を検証するために、RTRT施行中および終了後の経過観察も含めた期間での標識の定着率、脱落率および変動の推移を評価した。また、標識挿入後の病理所見を検討し、標識の肺組織への安全性の検証を行った。
文書で同意の得られた、末梢肺組織に病変を有する肺癌患者57人に対して、気管支鏡を用いて挿入された直径1． 5mmの154個の標識を対象とした。病理所見の検証については、文書 で 同 意の 得 られ た 、 末梢 肺 組織 に 病 変を 有 し胸 腔 鏡 補助 下 肺 部分 切 除術
(video―assisted thoracoscop
ic surgery、以下VATS)を施行した7人の患者、RTRTが施行さ れ た後 に 手術 を 施行 さ れた 肺 癌 患者 お よび剖 検症例を対 象とした。
研究1では、 標識挿入時、治療計画CT施行時、RTR
T開始時・終了時およびそれ以降の経過観察時における標識の定着あるいは脱落を確認した。さらに、1）CTの水平面画像におい‑ 315―

て 、任意の標識と最も近接している胸壁との2次元的な距離（2ーdimensional distancebetweenamarker andac
hest wall、 以下 DMC)、2） RTRTシス テム にお ける 2種類 の直交
す るエ ック ス線 画像 を用 いて 、 任意 の2個の 標識 間の 3
次 元的な距離（3−dimensionaldistance between2implantedmarkers、以下DIM)を計測し て、標識の変動の評価を行った。研究2では、標識を含んでいる部位の組織学的な検証を行い、3次元放射線治療計画シス テ ム を 使 用し て 、 挿 入 さ れ た 標 識 近 傍 への 照 射 量 の 計 算 を 行 っ た 。
研究 1では 、脱 落し た50個の標識のうち、38個(76％）が挿入してから7日以内に脱落し、DMCが大きくなるほど脱落しやすい傾向が認められた。一方、DIMの変位が土2．2mm以内に収束するこ とが判明し、RTRTの照射設定の信頼性が高いことが推測された。研究2では 、1）標識挿入5日〜7日後に おいて線維性変化の出現が認められたこと、2）標識挿入
134日後の剖検症例において肺水腫やびまん 性肺胞傷害などの所見は認められなかったこと が判明し、標識保持における線維性変化の重要性および 標識の安全性が示唆された。
審査にあたり 、副査玉木教授から、1）動 体追跡放射線照射法(RTRT)
後の標識の変位の原因、2）放射線照射量と組織学的変化との関連性について、副査秋田教授から、1
）DMC
およびDI
Mを検証した結果のclin
ic
al targetvolume (CTV) margin
設定への寄与、2）病理所見に基づいた 適切なR
TR
T開始時期について、副査自土教授から、1）DMC
測定の際の石灰化病変と胸壁との距離測定の意義、2）左上葉の保持率が低いことついて、主査西村教授から、1）挿入する標識の総数および照射に利用する標識の個数、2）背景疾患と病理学的変化との関連性に ついて質問があった。いずれの質問に対しても、申請者は概ね適切に解答した。
この論文は、 肺腫瘍に対するRTR
Tにおける照射精度の信憑性の検証、金製標識の挿入に伴う肺組織の病 理学的変化および肺組織に対する安全性の検証を世界に先駆けて行ったものである。その 成果は高く評価され、今後本法が世界に普及していくことが期待される。
審査員一同は 、これらの成果を高く評価し、大学院課程における研鑽や取得単位なども併 せ、申請者が博士（医学）の学位を受けるのに充分な資 格を有するものと判定した。

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