博 士 （ 医 学 ） 町 田望

学 位 論 文 題 名Impact of baseline sum oflongest dia
meterin target lesions by RECIST on survivalofpatientsw
ithm
etas
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iccolorect
alcancer（化 学療 法施 行大腸 癌におけるRECIST標的病変長径和の予後因子としての意義）

学位論文内 容の要旨

[Background] In patients with metastatic colorectal cancer (mCRC),several prognos
ticfactors such as performance status (PS), number of metastaticsites, carcinoembryonic
antigen (CEA), alkaline phosphatase (ALP) ancllactate dehydrogenase (LDH) has beenreported. Re
cently, Ko
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is,using databases of 3825 metastatic CRC (mCRC) patien
ts enrolled inprosp
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Four independent baseline prognostic parameters, performance status, WBC, ALP andnumber of metastatic sites were identified. However, the above independent variab
lesnever reflect tumor volume (TV), although patients with largeTV tendedto have shortsurvival times. RECIST‑ (Response Evaluation Criteria In SolidTumor) was est
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als.Overallresponserate
has usually been adopted for primary endpoint of a phase II study, in whichdocumentation of the Baseline Sum Longest Diameter of target lesions (BSLD) ismandatory. BSLD can be considered to represent TV The objective of this study wasto
clarify the prognostic impact of BSLD in target lesions by RECIST in patients withmCRC.
[Method] The subject of this study were consecutive 103 patients with mCRC treatedwith LV‑modulated 5‑FU or irinotecan in combination with 5‑FU as the first‑line
treatment between September 2002 and March 2005. The treatment schedules
consisted of the following six t
ypesof regimens; (i)5‑FU+1‑LV(RPMI regimen): 1‑LV 500
mg/m2 in a two‑hour intravenous (IV) infusion with 5‑FU 600 mg/m2 as an IV bolus one
hour after the l‑LV had begun, given once every week for four weeks, and repeatedevery six weeks, (ii) UFT/LV: UFT 300 mg/m2 and LV 75mg/body were orally
administered daily for four weeks followed by one‑week rest, and repeated every fiveweeks, (iii) Bolus 5‑FU plus irinotecan (IFL): irinotecan 100 mg/m9 asa 90‑
minute IVinfusion, 1‑LV lOmg/m2 as an IVbolus, and then 5‑FU 500
mg/m9as an IVbolusinfu
sion,given once every week for 4 weeks, and repeated every 6 weeks, (iv) Infusional 5‑FUplus irinotecan (FOLFIRI): 1‑LV 200mg/m9 as a 2‑hour IVinfus
ion,irinotecan l80
mg/m2
as a 90‑minute IV infusion followed by IV bolus 5‑F
U 400mg/m9, anda4
6‑hour infusionof 5‑FU 2,400mg/m9 given every other week. All patients routinely received 3 mg of
granisetron plus 8 mg dexamethasone in a 30‑minute IV infusion before administrationof irinotecan. Treatment continu
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y, orpatient refusal. Whenever severe adverse events occurred, the doses were adjusted toappropriate levels of tolerance based on the physician's assessment. Any gra
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adverse event resulted in an approximately 20% dose reduction of bolus 5‑FU for― 290−

subsequent cycles for RPMI and UFT/LV, 20% dose reduction of irinotecan and bolus
5‑FU for IFL, 20% dose reduction of irinotecan and infusional 5‑FU and 50% dose
reduction of bolus 5‑FU for FOLFIRI. Persistent grade 2 0r worse adverse events
delayed therapy until recovery. The use of colony‑stimulating factors was allow
ed if
medically justified. Intensive treatment with loperamide, if needed, was used fordiarrhea. Other supportive treatments were given if required. The Kaplan‑Meiermethod was used to evaluate median overall survival. The univariate and multiva
riate
analyses of prognostic factors using a Cox proportional hazard model w
ere carried outwithcateg
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laterisksandtheir95%confi
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val(95%CI).
The factors with substantial impacts (p<0.10) in the univariate analysis wereintroduced to a Cox proportional hazard model in the multivariate analysis withbackward selection. The following nineteen categories were examined: age; gender,ECOG PS; 0 0r l versu
s 2,recurrenceor u
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ctable, primarytumor resection; ‑versu
s+, tumor location; rectum versus colon, peritoneal dissemina
tion;+ ve
rsus', pleuraleffusion (PE) and/or ascites; + versus ', number of metastatic sites; 1 versus > 1,treatment regimen: LV‑modulated 5‑FU regimen versus irinotecan containing regimen,WBC; >10,000 versus <10,OOO/rrirri3, ALP; >300 versus <300IU, LDH; >300 versus<300IU, CEA; >5 versus <5ng/ml, liver metastasis; + versus ', BSLD (cm), BSLD; >5versus <5cm, BSLD; >10 versusく 10cm, BSLD; >median versus <median. The
calculations were performed using the SAS Ver 8.02 (SAS Inc, USA).
[ResultsI In this study, medianagewas 6
2 yea
rs. Sixty‑
six percent ofthe patien
ts hadan ECOG PS of o at base line. Seventy‑six percent of the patients had at least twoorgans involved, being the liver being the most common site of metastasis. The
chemotherapy regimens included leucovorin‑modulated 5‑FU (n=27) and 5‑FU plus
irinotecan (n=76). The median overall survival time (MST) was 547 days. The medianBSLD was 14.3 cm (range, 1.1‑54.7). In univariate analysis, identified prognosticvaria
bleson surviva
l were PS(0, 1versus 2), num
ber of metastat
ic sites (1 versus>1),
peritoneal dissemination (+ versus ‑), pleural effusion (PE) or/and ascites, WB
C（三versus < lO,OOO/mm3) , ALPQ versus < 300 IU), LDHQ versus < 300 IU) , CEAQversus < 5ng/ml), chemotherapy regimen, presence of liver metastasis, and BSLD. In
multivariate analysis with covariates of the above significant factors, BSLDQ versus<10cm) (HR 0.431, 95%CI 0.237‑0.785, p=0.0059), PS (HR 0.248, 95%CI 0.107‑0.577,p=0.0012), PE and/or ascites (HR 0.402, 95%CI 0.228‑0.708, p=0.0016) were
indep
enden
t pro
gnost
ic factors.
[Discussion] Although we have experienced that patients with huge tumor volume
would have poor progn
osisand have u
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ECISTin many clinic
al trials,it is notclear
whether baseline sum longest diameter of target lesion could be one of prognostic
factors on overall survival in patients with unresectable or metastatic CRC. We
retrospectively investigated the correlation of overall survival with clinicalcharacteristics of patients who underwent the front‑line chemotherapy at ourinstitution. The umvariate and subsequent multivariate analyses demonstrated that
ECOG PS, PE and/or ascites, and BSLD (10cm) before the initial chemotherapycouldbe
independent prognostic factors on overall survival. The ECOG PS had previously beenreported as one of the prognostic factors in metastatic colore
ctalcancer patientsinseveral stu
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studies. PE and/or ascites was the most significant variable while it was not inthe
previous reports. Although patients havingPE and/orasci
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patient population. And this study suggests that it may be reasonable that usual
clinical trials exclude patients withPE and/orasci
tes.It issugg
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ognosticfactorofp
atientswithmCRCaftersystemicchemotherapy.

― 292学位論文審査の要旨
主 査 教 授 秋 田 弘 俊
副 査 教 授 浅 香 正 博
副 査 教 授 近 藤哲

学位論文題名
Impact of baseline sum of longes
t diameterin target lesions by．RECIST on survival
ofpa
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thmeta
stat
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alca
ncer
（化学療法施行大腸癌におけるRECIS
T標的病変長径和の予後因子としての意義）

200
2年ドイツのケーネらが転移性大腸がんを対象とした複数の臨床試験から集積された3825名を 対象 に予 後因 子解 析を行った結果 ，白血球数，ALP，転移臓器 個数，PSが予後因子 とさ れた 。こ の4っ のを パラメータとしてhigh，interm
ediate，lowの3つのりスクグループに分けるケーネインデックスが作成され，別コホートで検証も行われた信頼たる予後因子モデルとされている。しかし腫瘍量を反映する変数はこのモデルの解析には含まれていない。そ こで抗がん剤の効果判定に用いられているRECISTの治療 前の標的病変の長径和(Baseline Sum of Longest Diameter： BSLD)が腫瘍量を表現できるものと考え，
BSLDが予後因子となるかを明らかにするこ とにした。
対 象は 2002年9月 から 2005年3月 まで に静 岡が んセ ンターにて初回化 学療法を施行され た 大 腸 が ん 患 者 103例 で ， 治 療 レ ジ メ ン は 5‑FUべ ー ス の 5‑FU+LVと UFT/LV療 法 ，5‑FU+イ リ ノ テ カ ン の 治 療と して は5‑FU
が 急速 静注 投 与の I
FL療法 と持 続静 注投 与 のFOL
FIRI療法が 施行された。
患 者 は 年 齢 中 央 値 が 62歳， 男63例， 女40例， P
SOな ぃし 1が ほと んど であ った 。 胸腹水 をと もな うも のが 全体 の3割で，BSLDの中央値は14.3cmであった。 ケーネインデックスではhighが約半数を占めており全体的に予後不良な対象と考えられた。単変量解析の結果ではPS，転移臓器個数，自血球数，ALPそしてケーネインデヅクスそのものが有意な結果であり，ま た腹膜播種，胸腹水，治療レジメン，LDH，CEA，肝転移 の有無も有意な結果 であ った 。ま たBSLDに ついては連続量 ，5cm，10cm，中央値のすべ てが有意な結果であったが10cmが一番ハザードが大きかったため多変量解析に組み入れることにした，多変 量 解 析 で は PS， 胸 腹 水 の 有 無 ， BSLD(lOcm)が 有 意 な 予 後 因 子 と な っ た 。
予後因子解析は臨床試験参加患者に対し行われることが多いため胸水や腹水が予後因子となることは過去に報告はないが胸腹水も含まれる対象であったため予後因子となったと思われた。PSについては過去に報告も多く矛盾のない結果と思われた。今回の目的であったBSLDも予後因 子であることが示唆されたが，単施設の後向き研究であ り今後は検証が必要と考えられた。
― 293―

公開発表では学位論文内容の発表の後，副査近藤哲教授よルケーネの研究の中で腫瘍量を表現 したもの があっ たのか， CEAの値はどうなのか，治療経過中の外科手術は検討されたのか の質問があった。申請者はーつ目の質問に対しては画像での腫瘍量の表現はなく，検査値 データと しての CEA，LDHについ ては必 ずしも上 昇するパラメータではないと述べた。ま たニつ目の質問については予後因子解析はあくまで治療前の背景因子が対象となるので 経 過 中 の治 療 に つい ては検 討して いないと 述べた。 次いで 副査浅香 正博教 授から
RECIST
作 成当時の 治療の 時代背景の確認の質問がなされた。申請者はこれに対しイリノ
テカン 治療も標準治療には至っておらず，5‑FUが標準治療であったと述べた。また浅香教
授から 肺転移の予後については悪そうだが予後因子にならないのかと質問があったが，申請者は 大腸癌の 肺転移 は他の消 化器癌と異なり局所治療が有効で切除可能な場合5年生存率が30％を超えるなど，必ずしも悪い状況ともいえないので今回予後因子とならなかった
結果は 妥当だと述べた。ついで主査である秋田弘俊教授から大腸癌において以前に同じような研 究はあるのか，また大腸癌以外での同様の報告はあるのかと質問がなされた。それに対し 申請者は現在も大腸がんにおいては同様の報告はないこと，大腸癌以外では申請者の研究 施設での胃癌症例でも同様の結果であったと述べた。さらに秋田教授から発表内で前向き な検証を行っているとされた点についての追加説明の要望があった。申請者はこれに対し ，企業の治験のデータを解析予定と述べた。さらに秋田教授から，この予後因子について の今後の見通し，社会的有用性にっいて質問がなされたが，申請者はケーネが施行したよ うな大規模な予後因子解析で実証された際には，今後の第二相試験の結果報告の際には背 景因子と してBSLDを 報告し各 臨床試 験背景と して比較できるようになること，さらには 第三相試験の前層別因子の候補とすることも想定していると述べた。本研究は転移性大腸 癌において腫瘍量が予後不良因子であることを初めて示唆したことで高く評価され今 後 さ ら に検 証 が進 み 臨 床試 験 への 取 り 込み が 行わ れ る こと が 期 待さ れ る。
審査員一同は，これらの成果を高く評価し、大学院課程における研鑽や取得単位なども併せ 申 請 者 が博 士 （ 医学 ）の学 位を受 けるのに 充分な資 格を有 するもの と判定 した。

ー 294ー