268

日呼吸誌●症

10（3），2021

例

繰り返す失神を初発症状とする小細胞肺癌の 1 例
加藤刑部ｂ
栄助ａ，優希ａ

新井上健史ａ大輔ａ

藤嶋鹿間彬ａ裕介ａ

要旨：67 歳男性，咳嗽と失神を主訴に受診した前医で胸部異常陰影を指摘された．胸部造影 CT で右上葉の結節影と縦隔・肺門リンパ節腫大を認め，縦隔リンパ節を生検し小細胞肺癌と診断した．Head-up tilt試験で起立性低血圧が確認されたが，その原因は各種検査で明らかにならず，失神症状と同時期に指摘された肺癌との関連を疑った．血清中に抗神経抗体が確認され，起立性低血圧の原因は傍腫瘍性神経症候群による自律神経症状と診断した．傍腫瘍性神経症候群による自律神経症状は複数症状での発症が典型的だが，起立性低血圧単独でも発症し得る．
キーワード：失神，起立性低血圧，傍腫瘍性神経症候群，自律神経ニューロパチー，小細胞肺癌
Syncope, Orthostatic hypotension (OH), Paraneoplastic neurological syndrome (PNS),
Autonomic neuropathy, Small cell lung cancer

緒

言

超音波気管支鏡ガイド下針生検で small cell carcinomaが検出され，PETと頭部 MRIで他臓器への転移はなく，小傍腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurological syn-細胞肺癌（cT3N2M0 Stage ⅢA）と診断された．失神のdrome：PNS）は，腫瘍に発現する抗原とヒト神経系の頻度が増加し，坐位保持も困難になったため，同年 5 月

構成成分との分子相同性による自己免疫性機序によってに精査と治療目的に入院した．

発症する神経症候群である ．多彩な神経症状を呈する
1）

が，自律神経症状を呈する場合は偽性腸閉塞単独もしく

既往歴：アレルギー性鼻炎，脂質代謝異常，逆流性食道炎．

は複数の自律神経症状で発症する．今回我々は，起立性生活歴：喫煙は 22 歳から 1 日 20 本×45 年．

低血圧（orthostatic hypotension：OH）を単独の初発症

粉塵曝露歴：なし．

状として発症した症例を経験した．貴重な症例と考え報

入院時現症：身長 160.0 cm，体重 55.7 kg．意識清明，告する．

体温 36.4℃，経皮的動脈血酸素飽和度 96％（室内気）．臥症

例

位での血圧と心拍数は 101/65 mmHg，65 回/分で，坐位では 74/38 mmHg，71 回/分であった．立位を促すと失神

患者：67 歳，男性．

し，臥位で下肢挙上すると意識は改善した．四肢の脱力

主訴：失神，咳嗽．

や運動失調，感覚障害はなく，深部腱反射にも異常はみ

現病歴：20XX 年 3 月下旬より夜間の咳嗽と失神を反られなかった．発汗異常や排尿障害はみられなかった．

復するようになり，近医を受診した．胸部単純 X 線写真

ECOG performance status（PS）は 3 であった．

で異常陰影を指摘されたため，精査目的に当院を紹介受

入院時検査所見（Table 1）：血液検査所見では，軽度診し，当院で実施した胸部造影 CT で右上葉の結節影との貧血と ProGRP の上昇があり，電解質や耐糖能，腎機縦隔・肺門リンパ節腫大を指摘された．縦隔リンパ節の能に異常はなかった．
入院時画像所見：胸部造影 CT（Fig. 1 下左）で右気管連絡先：加藤 栄助〒 485‒8520 愛知県小牧市常普請 1‒20ｂａ

昭和大学藤が丘病院呼吸器内科ｂ

小牧市民病院緩和ケア科（E-mail: eisuke.kato@med.showa-u.ac.jp）（Received 20 Oct 2020/Accepted 21 Jan 2021）

前リンパ節と右肺門部リンパ節の腫大がみられ，右上葉に多発する斑状陰影を認めた．PET で同部位に FDG 集積を認めた．副腎には異常を認めず，頭部造影 MRIでも異常はなかった．
臨床経過（Fig. 1 上）
：PSの低下のため放射線治療は併用せず，カルボプラチン（carboplatin：CBDCA，AUC 5）

失神を初発症状とする小細胞肺癌の 1 例

Table 1Hematology
WBC
8,600 /μL
Neu
75.0 %
Lym
19.9 %
Mono
4.4 %
Eos
0.6 %
Baso
0.1 %
RBC
421×104 /μL
Hb
12.9 g/dL
Ht
39.8 %
Plt
32.4×104 /μL
Serology
CRP

0.12 mg/dL

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Laboratory data

BiochemistryTP
6.2 g/dLAlb
3.5 g/dL
BUN
14 mg/dL
Cre
0.78 mg/dL
UA
3.6 mg/dL
T-bil
0.5 mg/dL
AST
26 U/LALT
31 U/LLDH
186 U/Lγ -GTP71 U/L
ALP
213 U/LNa
143 mmol/L
K
4.3 mmol/L
Cl
108 mmol/L
Ca
8.3 mg/dL
Glu
102 mg/dL
HbA1c（NGSP） 5.8 %BNP
38.8 pg/mL

Tumor markers
CEA
CYFRA21-1
ProGRP
Onconeural antibodies
Anti-Hu
Anti-Yo
Anti-CV2
Anti-Ri
Anti-Ma2
Anti-amphiphysin
Anti-Tr
Anti-Zic4
Anti-GAD65
Anti-titin
Anti-SOX1
Anti-recoverin

1.7 ng/mL
2.2 ng/mL
510.2 pg/mL＋−−−−−−＋−−＋−Fig. 1 The clinical course. Chemotherapy including carboplatin and etoposide reduced tumor size. Midodrine
and amezinium were added to treat hypotension, and autonomic symptoms and ECOG PS improved. ECOG
PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status, CBDCA: carboplatin, ETP: etoposide.とエトポシド（etoposide：ETP，80 mg/m2）による化学認めず，ホルター心電図では失神時の徐脈頻脈や不整脈療法を入院翌日より開始し，並行して失神の原因精査をは認めず，経胸壁心臓超音波検査でも原因になり得る異行った．失神の原因になり得る薬剤（血管拡張薬，利尿常所見は認めなかった．失神の原因となる OH を起こす薬，α および β 遮断薬，三環系抗うつ薬）の常用はなく，神経疾患として多系統萎縮症や末梢神経障害疾患（糖尿心電図は洞調律で不完全右脚ブロック以外の異常所見は病，アミロイドーシス，自己免疫性自律神経障害）を鑑

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日呼吸誌10（3），2021

別に挙げたが，安静時振戦や固縮，無動，認知機能障害神に分類される2）．そして，OHは，重力効果に対する血管はなく，頭部造影 MRIで線条体と橋の異常信号や小脳萎

緊張，心拍数，心収縮を調整する自律神経の障害による，縮も認めず，神経内科医による神経診察も異常はなかっ

心拍出量の過度な低下によって引き起こされる病態であた．血液・尿検査では，耐糖能異常や蛋白尿，肝腎障害

り，起立もしくは 60 度以上の head-up tilt から 3 分以内もみられなかった．初期に診断に至らない場合も再評価に，収縮期血圧が 20 mmHg以上，もしくは拡張期血圧がによって原因が明らかになる可能性があるため，新たな10 mmHg以上低下するものと定義される3）．本症例では，症状の出現を認めた際に再評価を行う方針とし，失神と仰臥位から坐位への体位変換で収縮期血圧が 20 mmHg

同時期に指摘された腫瘍との関連を疑い抗神経抗体の検以上低下し，ホルター心電図で失神時の徐脈頻脈や不整査を提出した．

脈は認められなかったことから，失神の原因は OH によ

化学療法 7 日目の胸部単純 X 線写真で右肺門部腫瘤影るものと診断した．OH の存在は，全死亡，冠血管疾患は著明に縮小し，1 コース終了時の ProGRPは 22.9 pg/mL

発症，心不全，失神の増加リスクに独立して関連していに低下した．しかし head-up tilt試験は眼前暗黒感によりるとされ4），速やかな介入が必要である．

検査を完遂することが困難であった．12 日目よりミドド

OH の原因は，β 遮断薬や Ca 拮抗薬，ACE 阻害薬などリン（midodrine）を前医処方の 4 mgから 8 mgへ増量し，の降圧剤やドパミン作動薬，抗精神病薬，抗不整脈薬な

16 日目より下肢に弾性包帯を巻き，化学療法を継続しどの薬剤を原因とするもの，パーキンソン病やレヴィ小た．2 コース後の胸部造影 CT（Fig. 1 下右）で腫瘍の縮体型認知症，多系統萎縮症などの中枢神経系を原因とす小が確認され，同時期より 30 度のセミファウラー位でのるもの，純粋自律神経機能不全症や糖尿病，アミロイ収縮期血圧が 120 mmHg を上回るようになった．

ドーシス，自己免疫性自律神経障害，傍腫瘍性自律神経

治療経過中に抗神経抗体の結果（Table 1）が得られ，障害，遺伝性自律神経障害などの末梢神経系を原因とす

患者血清中に抗 Hu 抗体，抗 SOX1 抗体，抗 Zic4 抗体がるもの，脱水や出血などによる血液量減少に伴う非神経確認された．以上の所見より，失神の原因は PNSによる原性の病態を原因とするもの，そして高齢者にみられるOH と診断した．

特発性 OH など多岐にわたる5）6）．本症例では，薬剤や既化学療法 2 コース目に尿閉が出現し，CTで前立腺肥大

往歴，身体診察，各種検査では OH の原因を特定するこや結石，尿路や周囲臓器の腫瘍性病変は認められず，尿とは困難であった．本症例の失神出現時期が咳嗽の出現

道カテーテル留置により淡黄色尿の流出を認めた．脊髄や胸部異常影を指摘された時期と近いことから，腫瘍関病変や糖尿病はなく，自律神経症状による尿閉が考えら連の病態を疑い抗神経抗体のスクリーニング検査を実施れた．また 4 コース目に突然の腹痛を訴え，腹部聴診でしたところ，複数の抗神経抗体が患者血清中に存在する金属音を認め，腹部造影 CT では拡張した腸管と腸管内ことが確認され，臨床症状と腫瘍の存在，そして抗神経容物の貯留が確認された．造影 CT で機械的な通過障害抗体の存在から PNSと診断した7）．本症例の OHの改善には認めず，機能性腸閉塞を起こし得る種々の原因（腹部は，化学療法，昇圧剤，弾性包帯，そしてリハビリテー手術の既往，麻薬や抗コリン薬などの薬剤，電解質異常，ション等複数の介入が関与しているが，機能性腸閉塞は化尿毒症など）はなく，自律神経症状による機能性腸閉塞学療法により軽快しており，両病態の改善に共通する化学が考えられ，化学療法の継続により毎日排便がみられる療法が効果的であった経過は本症例の診断を支持する．

ようになった．時に，臥位から坐位への姿勢変換時の意

しかしながら，PNS における自律神経症状が，OH 単識消失を認め，収縮期血圧が 100 mmHg 以下に低下する独であることは典型的ではない．The PNS Euronetwork

こともあったため，アメジニウム（amezinium）錠を併Study Group によると，979 人の PNS 患者において自律用した．患者の恐怖感から head-up tilt試験による客観的神経障害は 51 人で確認され，14 人は偽性腸閉塞単独で発評価が行えなかったが，入院 60 日目より床上での坐位保症し，37 人は末梢神経障害，辺縁系もしくは脳幹脳炎と持が可能になり，車椅子移乗や立位歩行も徐々に可能にともに発症したと報告されており8），Yuらは，抗 CRMP5なったため，入院 117 日目に自宅退院した．退院時の PS抗体陽性の肺癌と胸腺癌 116 例のうち 31％の患者に自律は 1 まで改善しており，放射線治療併用を推奨したが，患神経症状があり，その 3 分の 1 には複数の自律神経症状が者の強い希望により放射線治療は行わなかった．

みられ，3 分の 2 は偽性腸閉塞単独であったと報告してい考察る9）．また，PNSによる OHを発症した小細胞肺癌の数少ない報告では，初回診察時に偽性腸閉塞や尿閉などの自失神とは，急性発症し，一過性で，自然に完全回復す

律神経症状も同時に併発している10）．そのため，本症例るという特徴をもつ一時的な広範囲の脳低灌流であり，の初回診察時の時点では，OH が腫瘍と関連のない病態

その原因病態は反射性失神，OH による失神，心原性失に起因する可能性も考慮する必要があった．

失神を初発症状とする小細胞肺癌の 1 例

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本症例において，既往歴と薬剤歴の聴取，血液検査，

2）The Task Force for the Diagnosis and Manage-ホルター心電図，経胸壁心臓超音波検査を用いたスク

ment of Syncope of the European Society of Cardiology (ESC), et al. Guidelines for the diagnosis andリーニングでは，OH の原因病態を特定する有意な所見を得られなかった．しかし，実施したスクリーニング検査で PNS以外の原因病態を否定できたわけではなく，たとえば多系統萎縮症などの神経変性疾患では，自律神経症状を初発症状として時間経過とともに他症状が明らかになる症例もあるため，短期間の観察のみで判断せず，その後の注意深い経過観察を必要とすることは意識しておかなければならない．他に検討される病態として，PNSの診断基準を満たしながら，自己免疫性自律神経節障害

management of syncope (version 2009). Eur Heart J
2009; 30: 2631‒71.
3）Freeman R, et al. Consensus statement on the deﬁnition of orthostatic hypotension, neurally mediatedsyncope and the postural tachycardia syndrome.
Clin Auton Res 2011; 21: 69‒72.
4）Ricci F, et al. Cardiovascular morbidity and mortality
related to orthostatic hypotension: a meta-analysis

でみられる抗 gAch 受容体抗体も同時に確認された小細of prospective observational studies. Eur Heart J
2015; 36: 1609‒17.

胞肺癌の症例報告がある11）．抗 Hu抗体などの細胞内抗原

5）Cherin P, et al. Risk of syncope in the elderly andに対する抗体による神経症状は，各種免疫療法に抵抗性

consumption of drugs: a case-control study. J ClinEpidemiol 1997; 50: 313‒20.

であるが，細胞表面抗原に対する抗体である抗 gAch12）受容体抗体の関与を明らかにすることで，免疫グロブリン大量療法による効果的な治療介入がなされた報告である．本症例の血清中には 3 種の抗神経抗体が確認されており，抗 SOX1 抗体は軸索型神経障害や脱髄性ニューロパチーでみられ，感覚障害，運動障害などの症状を呈し13），抗 Zic4 抗体は小脳機能障害と関連することが報告されている14）．抗 Hu抗体が自律神経症状を呈する12）ことはあるが，脳脊髄炎や亜急性感覚性ニューロパチーの一部として生じることが一般的であり，自律神経症状を単独で起こした報告はみられない．本症例では，抗 gAch6）Joseph A, et al. Orthostatic hypotension: a review.
Nephrol Ther 2017; 13 (Suppl 1): S55‒67.
7）Graus F, et al. Recommended diagnostic criteria forparaneoplastic neurological syndromes. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1135‒40.
8）Giometto B, et al. Paraneoplastic neurologic syndrome in the PNS Euronetwork database: a European study from 20 centers. Arch Neurol 2010; 67:330‒5.
9）Yu Z, et al. CRMP-5 neuronal autoantibody: marker

受容体抗体の測定は未実施であり，本抗体の関与についof lung cancer and thymoma-related autoimmunity.
Ann Neurol 2001; 49: 146‒54.ては確認できていないため，結果によってはより効果的

10）Izumi Y, et al. Chronic intestinal pseudo-obstructionな治療介入が行えた可能性は残る．
OH を単独の初発症状とする PNS を経験した．OH は，全死亡，冠血管疾患発症，心不全，失神の増加リスクの独立した危険因子であり，速やかな原因検索と治療介入が必要である．発症時に OH を単独の自律神経症状とす
る PNS は稀であるが起こり得る．
謝辞：本稿の作成に関し貴重なご意見をいただいた，昭和大学藤が丘病院呼吸器内科

横江琢也先生，山口史博先生，山﨑洋平先生に深謝いたします．

and orthostatic hypotension associated with small
cell lung cancer that improved with tumor reduction after chemoradiotherapy. Intern Med 2017; 56:2627‒31.
11）Ueno T, et al. Integrated treatment for autonomic
paraneoplastic syndrome improves performancestatus in a patient with small lung cell carcinoma: acase report. BMC Neurol 2018; 18: 189.
12）田中惠子．傍腫瘍性神経症候群の診断と治療．神経治療 2014；31：153‒5．
13）Tschernatsch M, et al. Anti-SOX1 antibodies in pa-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献1）Koike H, et al. Paraneoplastic neuropathy. Handb
Clin Neurol 2013; 115: 713‒26.

tients with paraneoplastic and non-paraneoplastic
neuropathy. J Neuroimmunol 2010; 226: 177‒80.
14）Bataller L, et al. Antibodies to Zic4 in paraneoplastic neurologic disorders and small-cell lung cancer.
Neurology 2004; 62: 778‒82.

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日呼吸誌

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Abstract

A case of small cell lung cancer presenting with repeated syncope as the initial symptoma

Eisuke Kato a, b, Kenji Atarashi a, Akira Fujishima a,
Yuki Osakabe a, Daisuke Inoue a and Yusuke Shikama a

Department of Respiratory Medicine, Fujigaoka Hospital, Showa University School of Medicineb
Department of Palliative Care, Komaki City Hospital

A 67-year-old man was admitted to our clinic because of cough and syncope, and chest X-ray revealed an abnormal shadow. Contrast-enhanced chest computed tomography scan revealed a nodular shadow in the right upper lobe and mediastinal and hilar lymph node enlargement. After a mediastinal lymph node biopsy was performed, he was diagnosed as having small cell lung cancer. Orthostatic hypotension was conﬁrmed in a head-up
tilt test, but none of the various tests determined the cause. We suspected that it was associated with lung cancer, which happened to be found at the same time with syncope. Onconeural antibodies were conﬁrmed in the serum, and the cause of orthostatic hypotension was diagnosed as an autonomic symptom due to paraneoplastic
neurological syndrome. Autonomic neuropathy due to paraneoplastic neurological syndrome typically presentswith multiple symptoms, but can also present with orthostatic hypotension alone.