日呼吸誌●症9（5），2020

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例

浸潤型胸腺腫に合併した graft-versus-host disease 様皮疹に化学療法が奏効した1 例
福代有希ａ健ａ益田高山庄田裕介ａ浩康ａ

三島岩本祥平ａ康男ｂ

要旨：症例は 74 歳，女性．胸腺腫の術後に再発し胸腺腫の病勢進行とともに原因不明の皮疹が増悪した．皮膚生検を行い GVHD 類似反応が得られ，thymoma-associated multiorgan autoimmunity（TAMA）と診断した．TAMA は胸腺腫の腫瘍随伴症候群として近年報告が散見されるようになった稀な疾患である．本疾患は予後不良とされるが確立した治療法がない．今回我々は TAMA と診断し，胸腺腫に対する根本的治療として化学療法を施行し，皮膚症状が軽快した 1 例を経験したので報告する．
キーワード：Thymoma-associated multiorgan autoimmunity（TAMA），胸腺腫，腫瘍随伴症候群，移植片対宿主病，乾癬様皮疹Thymoma, Paraneoplastic syndrome, Graft-versus-host disease (GVHD), Psoriasiform rash緒

内服薬：プレドニゾロン（prednisolone），タクロリム言ス（tacrolimus），エソメプラゾール（esomeprazole），メ

Thymoma-associated multiorgan autoimmunity（TAMA）
は胸腺腫の腫瘍随伴症候群として近年報告が散見される

トホルミン（metformin），エピナスチン（epinastine）．
喫煙歴：30 本/日×30 年間．

ようになった稀な疾患である．TAMAの明確な機序は解

現 病 歴：15 年 前 に 浸 潤 型 胸 腺 腫（ 正 岡 分 類 Ⅳb 期，

明されていないが，免疫介在性に多臓器に組織障害を引

WHO 分類 Type B1），重症筋無力症合併と診断し，拡大き 起 こ し， 病 理 組 織 学 的 に graft-versus-host disease

胸腺摘出術と術後放射線治療（40 Gy）を施行した．術後（GVHD）に類似した病態を呈する1）．本疾患はステロイの CT で前縦隔の手術部位に軟部陰影を認めたが，そのドや免疫抑制剤による治療に伴い，重篤な感染症を併発

後の CT で増大は認めず術後線維化による瘢痕と判断しし死亡する症例が多く予後不良である が，明確な治療た．重症筋無力症に対しプレドニゾロン10 mg/日の隔日内法が確立していない現状がある．TAMAの認知度は臨床服とタクロリムス 3 mg/日の内服を継続していた．3 年前

医のなかで依然として低く，診断および治療に難渋するに右胸膜に播種を疑う腫瘤性病変と胸水貯留を認めたた

2）

場合が多い．今回我々は TAMA と診断し，胸腺腫に対め，再発と判断しカルボプラチン（carboplatin：CBDCA）

する根本的治療として化学療法を施行し皮膚症状が軽快＋ナブパクリタキセル（nab-paclitaxel：nab-PTX）を4コーした 1 例を経験したので，若干の文献学的考察を踏まえス施行したところ，完全奏効となり経過をみていた．2

報告する．

年前から体幹部に乾癬様皮疹が出現し，まずは薬疹を疑症

例い薬剤リンパ球刺激試験を施行したが原因を特定できなかった．疑わしい薬剤を中止しステロイド外用を行った

患者：74 歳，女性．

が改善はみられなかった．1 年半前より術後線維化と判

主訴：皮疹．

断していた前縦隔の軟部陰影と肺内結節の増大を認め胸既往歴：乳癌手術（50 歳），糖尿病（60 歳）．

腺腫の再発が疑われたが，症状がないため経過をみていた．その後，縦隔病変と肺内結節は緩徐に増大し，皮疹

連絡先：福代 有希〒 730‒8518 広島県広島市中区基町 7‒33ａｂ

広島市立広島市民病院呼吸器内科

同 腫瘍内科（E-mail: fukushiro-yuki@city-hosp.naka.hiroshima.jp）（Received 3 Mar 2020/Accepted 13 May 2020）はプレドニゾロンを 15 mg/日に増量したが全身に拡大し頭部全体の脱毛も認めた．胸腺腫の病勢進行とともに皮疹が増悪していることから，胸腺腫に伴う皮疹を疑い，精査加療目的で入院した．
入院時身体所見：身長154 cm．体重56.6kg．BMI 23.9kg/
m ．血圧 136/76 mmHg．脈拍 92 回/分．呼吸数 18 回/分．
2

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afbcdeFig. 1 Skin ﬁndings and histopathological ﬁndings. (a) Skin ﬁnding: on admission. (b) Hematoxylin-eosin (HE) staining(low-power ﬁeld). (c) HE staining (high-power ﬁeld): the histopathological examination revealed inﬂammatory cell inﬁltrates consisting primarily of lymphocytes (arrow) and some necrotic keratinocytes (triangle arrows) in the epidermallayer. (d) Immunohistochemical staining with anti-CD4 antibodies (high-power ﬁeld). (e) Immunohistochemical staining
with anti-CD8 antibodies (high-power ﬁeld): immunostaining showed that CD8-positive T cells had predominantly inﬁltrated the epidermis. (f) Skin ﬁnding: 1 month after starting treatment.

体温 36.9℃．SpO2 97％（室内気）．眼瞼下垂あり，頸部かったが，表皮内にリンパ球主体の炎症細胞浸潤や細胞リンパ節触知せず．明らかなラ音聴取せず．腹部特記事

間浮腫がみられ，散在性に少数の個細胞壊死の所見を認項なし．四肢筋力低下あり．

めた．真皮浅層は血管周囲優位に軽度のリンパ球浸潤が皮膚所見：頭髪・睫毛・眉毛の脱毛あり．体幹・四肢に鱗屑を伴う小紅斑が散在し，一部融合傾向を認めた（Fig. 1a）．Eastern Cooperative Oncology Group performance status 2．
血液検査所見：貧血あり．低γグロブリン血症あり．
抗アセチルコリンレセプター抗体の軽度上昇あり．

みられた（Fig. 1b, c）．免疫染色では，表皮に浸潤する細胞は CD8 陽性 T 細胞が優位であった（Fig. 1d, e）．
診断および入院後経過：皮膚生検の病理組織像で表皮・真皮接合部はおおむね保たれていたものの，CD8 陽性 T 細胞の表皮内浸潤と表皮細胞の個細胞壊死の所見を認め，GVHD に類似した反応が起こっている可能性が示薬剤リンパ球刺激試験：検査時内服中の下記の薬剤で唆された．組織像より乾癬は否定され，薬疹も臨床経過実施．タクロリムス［stimulation index（SI）0.82］，メより否定的と判断した．胸腺腫の病勢進行とともに皮疹

トホルミン（SI 0.74），ラベプラゾール（rabeprazole，SIが増悪していること，造血幹細胞移植歴がないこと，ウ0.85）．

イルス感染の可能性が血液検査で除外できていたことよ

胸部単純 CT所見（Fig. 2a, b）：胸骨後部の前縦隔の軟り TAMA と診断した．胸腺腫の病勢を制御することで部陰影（縦隔病変）と左肺上葉結節（肺内結節）の増大

TAMAによる皮膚症状が改善することを期待し，CBDCAを認めた．

＋nab-PTX による化学療法を開始した．治療開始後 19

病理組織所見：右大腿部の鱗屑を伴う紅斑より皮膚生日目に CTを施行したところ，縦隔病変は不変であったが検を施行した．角層は緻密で鱗屑に相当すると思われる肺内結節の縮小を認めた（Fig. 2c）．その後，3 週目頃よ錯角化の所見をわずかに認めた．表皮の過角化は認めな

り全身の皮疹は軽減し，1 ヶ月後には著明な改善を認め

胸腺腫関連 GVHD 様皮疹に化学療法が奏効した 1 例

327bacFig. 2 Unenhanced chest CT examination ﬁndings. (a) A soft tissue density mass in the anterior
mediastinum (arrow): on admission. (b) A pulmonary nodule located in the left upper lobe (arrow):on admission. (c) The pulmonary nodule (arrow): 19 days after starting treatment.

Table 1

Review of cases of TAMA searched in Japan and overseas

Number of casesSexmale/female
AgeTarget organskin/liver/intestine
Number of target organs
1 organ/2 organs/3 organs
Period from thymoma diagnosis to TAMA onset
concurrent with diagnosis
1‒17 years (average: 7.3 years)
details unknown

34
13/21
20‒78 (average: 51.6)
29/12/16
19/7/8824
2

TAMA: thymoma-associated multiorgan autoimmunity.

た（Fig. 1f）．現在までに化学療法を 2 コース施行しておで誘導される制御性 T細胞が GVHDの発症の回避に重要

り，胸腺腫と皮膚症状は増悪することなく経過している．とされる6）．TAMA を発症した患者の胸腺腫内では，考

autoimmune regulatorの発現の完全消失と forkhead box

察P3 の発現低下が報告されており7），本疾患の病態に関与

TAMAは，1995 年の Kornackiらによる胸腺腫に GVHDしているとされる．実際に，患者の皮膚組織では制御性様の腸炎を合併する報告 3）に端を発している．その後，

T 細胞の減少と CD8 陽性 T 細胞浸潤を主体とした反応を2007 年 Wadheraらにより，造血幹細胞移植歴のない胸腺認めている2）8）．

腫患者において肝臓，消化管，皮膚に病理組織学的に検索しえた国内外の TAMA の報告例は自験例を含め

GVHD に類似する組織障害を引き起こす疾患として定義

34 例であった（Table 1）．平均年齢は 51.6 歳，性別はやされた4）．

や女性に多かった．胸腺腫の診断から TAMA 発症までTAMAの機序は明確に解明されてはいないが，中枢性の期間は，診断と同時期が 8 例，それ以外は詳細不明のおよび末梢性の免疫寛容の破綻が考えられている．Au-2 例を除き，1〜17 年（平均：7.3 年）であった．TAMA

toimmune regulatorは胸腺髄質上皮細胞に発現する転写の標的臓器別では皮膚が 29 例（85％）と最も多かった．

因子であり，胸腺での組織特異的自己抗原の発現を促し，治療については胸腺腫の診断と同時に TAMA を発症自己反応性 T 細胞を排除する役割を担う ．また，胸腺した症例では，外科的切除を含む集学的治療により，胸5）

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日呼吸誌

腺腫とともに TAMA も軽快している症例が多い．一方，本症例と同様に胸腺腫に対し集学的治療を行った後，数年を経て TAMA を発症した症例は治療に難渋することが多い．過去の報告では，そのような症例に対しステロ
イド全身投与や免疫抑制剤を主体とした治療を行った症
例の生存率は 6％（1/17 例）であった．一方で，胸腺腫に対する根本的治療として化学療法と放射線療法（いずれか，または併用）を施行した症例での生存率は 50％（4/8 例）であった．死亡例において死因の 67％は感染症に起因したものであり，ステロイドや免疫抑制剤の使用に伴い感染症を併発し致死的な転帰をたどった報告が多くみられた．また，高用量のステロイド全身投与の効果は一時的で，ステロイドの減量や病勢進行により TAMAの症状が再燃していた．一方で，胸腺腫を標的とし根本的治療を施行した場合の生存率は比較的高く，さらにTAMAの症状改善が得られていた．胸腺腫に対する根本的治療は腫瘍量を減らし TAMA の病勢を制御できるのかもしれない．
Nagano らの報告 9）では TAMA による皮疹に対し化学9（5），2020

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）上村幸二朗，他．Thymoma-associated multiorgan
autoimmunity の 1 例．日内会誌 2018；107：550‒5．
2）張 田 修 平， 他．Thymoma-associated multiorganautoimmunity（TAMA）の皮膚病変としての graftversus-host disease（GVHD）-like erythroderma．
臨皮 2019；73：10‒6．
3）Kornacki S, et al. Graft-versus-host-like colitis associated with malignant thymoma. Am J Surg Pathol
1995; 19: 224‒8.
4）Wadhera A, et al. Thymoma-associated multiorgan
autoimmunity: a graft-versus-host-like disease. JAm Acad Dermatol 2007; 57: 683‒9.
5）Peterson P, et al. Transcriptional regulation by
AIRE: molecular mechanisms of central tolerance.
Nat Rev Immunol 2008; 8: 948‒57.

療法を 2 コース施行後，腫瘍量が減り皮疹は著明に改善

6）Socié G, et al. Acute graft-versus-host disease: fromthe bench to the bedside. Blood 2009; 114: 4327‒36.

していた．本症例でも患者の performance status を考慮

7）Offerhaus GJ, et al. Graft-versus-host-like disease

し，以前の再発時に奏効した CBDCA＋nab-PTX による

complicating thymoma: lack of AIRE expression as

治療を選択した．現在までに化学療法を 2 コース施行しており，再発病変は縮小し皮疹も軽減した状態を維持している．
本症例のように胸腺腫に原因不明の皮疹が出現した際は，TAMAの可能性を念頭に置く必要がある．胸腺腫に対し，腫瘍の外科的切除や化学療法・放射線療法といった根本的治療を行うことで TAMA の症状改善が得られる可能性がある．今後，臨床医のなかで TAMA の認知度が一層高まり，症例の蓄積を通して有用な治療法が確立されることを期待したい．

a cause of non-hereditary autoimmunity? Immunol
Lett 2007; 114: 31‒7.
8）Hanafusa T, et al. Diminished regulatory T cells in
cutaneous lesions of thymoma-associated multi-organautoimmunity: a newly described paraneoplastic
autoimmune disorder with fatal clinical course. Clin
Exp Immunol 2011; 166: 164‒70.
9）Nagano T, et al. Chemotherapy improves thymomaassociated graft-versus-host-disease-like erythroderma. BMJ Case Rep 2011; 2011: bcr0320113936.

胸腺腫関連 GVHD 様皮疹に化学療法が奏効した 1 例

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Abstract

Chemotherapy improves skin lesions caused by thymoma-associated multiorgan autoimmunitya

Yuki Fukushiro a, Yusuke Takayama a, Shohei Mishima a,Ken Masuda a, Hiroyasu Shoda a and Yasuo Iwamoto b

Department of Respiratory Medicine, Hiroshima City Hiroshima Citizens Hospitalb
Department of Oncology, Hiroshima City Hiroshima Citizens Hospital

A 74-year-old female was admitted to our hospital with rash that worsened as the thymoma progressed. Askin biopsy was performed, and histopathological examination revealed a graft-versus-host disease (GVHD)-likereaction. She was diagnosed with thymoma-associated multiorgan autoimmunity (TAMA). TAMA is a rare disease that has been recently reported in the literature and is a paraneoplastic syndrome associated with thymoma.
This disease has a poor prognosis, and there is no established treatment at present. We describe a case of TAMA
with skin lesions that was successfully treated with chemotherapy.