PRESS RELEASE

2024 年 3 月 26 日

脳が酸性に傾く精神・神経疾患モデル動物を多数発⾒―多様な疾患にまたがる認知機能障害の脳内メカニズムの解明に前進―

藤⽥医科⼤学の宮川剛教授、萩原英雄講師らの研究グループは、知的障害、⾃閉症、統合失調症、双極性障害、うつ病、アルツハイマー病などの精神・神経疾患モデルを含む、実に 109 種類にも及ぶモデル動物を対象に⼤規模な脳の代謝解析を実施しました。本研究では、脳の pH（ピーエイチ、あるいはペーハー）注 1 および乳酸注 2 量が多くの疾患モデル動物で共通して変化することが確認され、これらの変化は特に認知機能障害と関連が深いことが⽰されました。
この発⾒によって、異なる疾患における認知機能障害に対する共通の脳内メカニズムの理解を深めることが期待されます。本研究は、群⾺⼤学の畑⽥出穂教授、Jena University Hospitalの Anja Urbach 博⼠、富⼭⼤学の⾼雄啓三教授、⾦沢医科⼤学の⻄園啓⽂講師、Northwestern
University の Herbert Meltzer 教授、University of Strasbourg・National Centre for Scientific
Research の Ipek Yalcin 博⼠、Institute for Basic Science の Bong-Kiun Kaang 教授、茨城⼤学の豊⽥淳教授、University of Edinburgh の Seth Grant 教授ら、世界 7 カ国の 105 の研究室、合計 131 名の研究者による国際共同研究として⾏われました。この研究成果は、⽇本
時間 2024 年 3 ⽉ 26 ⽇ 17 時に英国の⽣命科学・⽣物医科学分野の学術雑誌「eLife」のオンライン版で公開されました。
論⽂ URL: https://doi.org/10.7554/eLife.89376.3

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＜研究成果のポイント＞● 著名な精神・神経疾患モデルを含む 109 種類のモデル動物のうち約 30%において、脳のpH と乳酸量に変化が⾒られることを発⾒。多様な精神・神経疾患モデル動物を系統的に解析した研究としては世界初。
● 作業記憶と呼ばれる認知機能の低下が、脳の pH の低下および乳酸量の増加と強く相関していることを確認。
● 脳の pH および乳酸量の変化が、認知機能障害を伴うさまざまな精神・神経疾患に共通する現象であることを⽰唆。既存の疾患分類の枠組みを超えた、疾患横断的な認知機能障害の病態研究の新たな展開が期待。

＜背景＞

脳活動のエネルギー源として主にグルコースが利⽤されます。これまでの研究から、統合失調症
注3や双極性障害注 4 などの精神・神経疾患の患者では、グルコースの分解によりエネルギーを産⽣する過程（代謝注 5）に異常があることが⽰唆されています。これらの疾患では、グルコースが代謝されてできる酸性の代謝物である乳酸が増加し、それに伴い脳の pH が低下すると考えられています。しかし、これらの脳内の変化についてはいくつかの論争があります。すなわち、これらの変化は、疾患そのものに由来する病態に関連した現象なのか、あるいは、疾患そのものからではなく、抗精神病薬の服⽤など⼆次的な要因（混交要因）から⽣じた⾒かけ上の現象なのか（参考⽂献 1）、という議論です。ヒト死後脳標本を⽤いた研究においては、このような要因を避けることは⾮常に困難です。しかし、モデル動物を活⽤すれば、混交要因となり得る各種要因を厳密に制御した状態で検証することができるため、混交要因に関わる論争を理解するための適切な代替⼿段であると私たちは考えました。
私たちは以前、統合失調症/発達障害、双極性障害、⾃閉症注 6 のマウスモデル 5 種類に共通して、脳の pH が低下し乳酸濃度が増加していることを⾒出し、これらの変化は疾患の病態に関連した現象であると提唱しました（参考⽂献 2）。しかし、その他の精神・神経疾患の動物モデルにおける脳の pH と乳酸についての研究はまだ限定的であり、このような脳内の変化が⼀般性のある現象なのかは不明でした。さらに、脳の pH および乳酸量の変化がどのような⾏動異常と関連しているのかも明確ではありませんでした。

＜研究⼿法・研究成果＞
精神・神経疾患モデル動物は世界中に多種多様なものが存在します。私たちは、世界 7 カ国・計131 名の研究者が参画する共同研究により、遺伝⼦改変やストレス負荷などを施した 109 種類の動物モデル、合計 2,294 匹のマウス、ラット、ヒヨコの全脳サンプルを収集し、pH および乳酸量を測定しました。この包括的な解析により、統合失調症/発達障害や双極性障害、⾃閉症のモデルに加えて、うつ病、てんかん、アルツハイマー病のモデルなど、多様な疾患モデル動物において、脳の pH・乳酸量の変化が共通の特徴であることを明らかにしました。

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主な結果
1.

疾患間で共通する現象：109 種類のモデル動物の約 30%で脳の pH および乳酸量に有意な変化が⾒られました（図 1）。これらの⼤部分では、pH が低下し乳酸量が増加していました。
これは多くの疾患動物モデルで共通して脳のエネルギー代謝の異常が⽣じていることを⽰唆しています。

2.

原因は環境にも：健常な動物に⼼理的ストレスを与えたうつ病モデル（マウスとヒヨコ）や、うつ病の併発リスクが⾼い糖尿病や腸炎を誘発したモデルマウスでも脳の pH 低下・乳酸量増加が⾒られました。これは、様々な後天的な環境要因が原因となる可能性を⽰しています
（図 2）
。

3.

統合失調症/発達障害への⽰唆：以前に私たちが解析した以外の統合失調症/発達障害のモデルマウスでも脳の pH 低下と乳酸量増加が確認されました。

4.

認知機能との関連：109 種類のモデル動物うち、最初にデータを取得した 65 種類を探索群とし、乳酸データと⾏動試験データを統合した解析を⾏いました。これにより、脳の乳酸量変化が⾏動レベルでの機能発揮に関連していることが⽰唆されました（図 3）。特に作業記憶注 7の低下が乳酸量の増加と関連していることが明らかになりました（図 4）。

5.

再現性確認で強固な証拠：残りの 44 種類のモデル動物を確認群とした独⽴した研究で、脳の乳酸量増加と作業記憶の低下との関連を再確認しました。

6.

⾃閉症の複雑性：⾃閉症モデルマウスにおいては、pH 低下と乳酸量の増加を⽰すモデルと、それとは逆の pH 増加・乳酸量低下を⽰すモデルが複数⾒つかりました（図 1）。これは、個⼈によって症状が⼤きく異なる⾃閉症における患者サブグループ（個⼈差）に対応している可能性が考えられます。

結果の意義
この研究は、精神・神経疾患の動物モデルにおける脳の pH および乳酸量を包括的に評価した初の⼤規模研究です。得られた知⾒は、認知機能障害を伴う様々な疾患に共通する脳内の特性を理解する新たな⼿がかりとなる可能性を持ち、既存の疾患分類の枠組みを超える影響をもたらすかもしれません。

＜今後の展開＞
本研究の成果は、神経科学や精神医学の分野における新たな研究⽅針や精神・神経疾患の治療戦略の開発に貢献することが期待されます。様々なモデル動物は、疾患の特定の症状や特定の患者サブグループに対応する可能性があります。各モデル動物の脳の pH および乳酸量の変化に焦点を当て、それが⽣じる脳領域を特定し、その変化の詳細なメカニズムを解明することで、対応する症状や状態における脳病態の理解が深まることが期待されます。また、乳酸および pH の実体である⽔素イオン（H+）は、様々なタンパク質に結合してその構造や活性を調節するなどの機能を持っていますが、疾患における pH や乳酸量の変化が病態や症状に対して与える影響が良いのか悪いのかはまだ明らかではありません。これらの変化の機能的な意味を解明することで、将来、脳の代謝変化という⽣物学的特徴に基づく新たな治療法の開発が進むことが期待されます。

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本研究の⼀部は、MEXT/JSPS 科学研究費補助⾦（JP16H06462、JPMXP0618217663、JP20H00522、
JP16H06276 、 JP18K07378 、 JP21K19314 ）、 AMED 脳 科 学 研 究 戦 略 推 進 プ ロ グ ラ ム（JP18dm0107101）による⽀援を受けて⾏われました。本発表に関連し開⽰すべき利益相反関係にある企業等はありません。
本プレスリリースの内容はモデル動物を⽤いた基礎研究での研究成果についてであり、これがすぐに臨床応⽤できるわけではありません。また、脳の pH や乳酸量を上げる、あるいは下げるような⽅法で疾患が改善するということを証明しているわけではありません。

＜⽤語解説＞
注1. pH（ピーエイチ、あるいはペーハー）：⽔溶液中の⽔素イオン（H+）濃度を表す指標。通常0〜14 の範囲の数値で表され、7 を中性とし、7 より⼩さいと酸性を、7 より⼤きいとアルカリ性を表します。正常ヒト⾎液の pH は 7.38〜7.42 に保たれています。細胞内外では pH に差があり、細胞外に⽐べ、細胞内はやや酸性（pH 7.0〜7.4）に保たれています。今回の研究
では、すりつぶした脳を⽤いて、細胞内と細胞外を平均化した pH を測定しています。
注2. 乳酸：脳や筋⾁などにおいて、細胞の活動のためのエネルギーを得るためにグルコース（ブドウ糖）やグリコーゲンなどの糖が分解されてできる⽣成物。乳酸⾃体もエネルギー源として利⽤されます。
注3. 統合失調症：陽性症状（幻覚や妄想）、陰性症状（無関⼼、意欲の低下、社会性の低下）認知障害などが認められる精神疾患。
注4. 双極性障害：躁状態とうつ状態の⼆つの病相が周期的に交代して現れる精神疾患。⽇本⼈の⽣涯有病率は 0.7%程度とされています。
注5. 代謝：⽣体内で⽣じる化学反応の総称。グルコースからエネルギーを取り出して乳酸が⽣成される過程も代謝の⼀つです。
注6. ⾃閉症：コミュニケーション異常や固執性などを主徴とする精神疾患。全⼈⼝の約 2%が発症すると⾔われています。
注7. 作業記憶：短期的な情報を⼀時的に保持し、それを活⽤して課題を実⾏するための脳の機能の⼀部。作業記憶は私たちが短時間に情報を処理し、それを使って様々な活動を⾏うのに役⽴つ脳の機能です。

＜参考⽂献＞
1. Halim ND, et al (2008). Increased lactate levels and reduced pH in postmortem brains ofschizophrenics: medication confounds. Journal of Neuroscience Methods 169(1): 208‒213.
2. Hagihara H, et al (2018). Decreased Brain pH as a Shared Endophenotype of PsychiatricDisorders. Neuropsychopharmacology 43(3): 459‒468.

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＜発表論⽂＞
タイトル：Large-scale animal model study uncovers altered brain pH and lactate levels asa transdiagnostic endophenotype of neuropsychiatric disorders involving cognitiveimpairment
雑誌名（巻号）：eLife (12:RP89376)
著者名：Hideo Hagihara, Hirotaka Shoji, Satoko Hattori, Giovanni Sala, Yoshihiro Takamiya,
Mika Tanaka, Masafumi Ihara, Mihiro Shibutani, Izuho Hatada, Kei Hori, Mikio Hoshino,
Akito Nakao, Yasuo Mori, Shigeo Okabe, Masayuki Matsushita, Anja Urbach, Yuta Katayama,Akinobu Matsumoto, Keiichi I. Nakayama, Shota Katori, Takuya Sato, Takuji Iwasato, Haruko
Nakamura, Yoshio Goshima, Matthieu Raveau, Tetsuya Tatsukawa, Kazuhiro Yamakawa,
Noriko Takahashi, Haruo Kasai, Johji Inazawa, Ikuo Nobuhisa, Tetsushi Kagawa, Tetsuya
Taga, Mohamed Darwish, Hirofumi Nishizono, Keizo Takao, Kiran Sapkota, Kazutoshi
Nakazawa, Tsuyoshi Takagi, Haruki Fujisawa, Yoshihisa Sugimura, Kyosuke Yamanishi,Lakshmi Rajagopal, Nanette Deneen Hannah, Herbert Y. Meltzer, Tohru Yamamoto, ShujiWakatsuki, Toshiyuki Araki, Katsuhiko Tabuchi, Tadahiro Numakawa, Hiroshi Kunugi,
Freesia L. Huang, Atsuko Hayata-Takano, Hitoshi Hashimoto, Kota Tamada, Toru Takumi,Takaoki Kasahara, Tadafumi Kato, Isabella A. Graef, Gerald R. Crabtree, Nozomi Asaoka,Hikari Hatakama, Shuji Kaneko, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori, Yoshio Hoshiba, Ryuhei
Miyake, Kisho Obi-Nagata, Akiko Hayashi-Takagi, Léa J. Becker, Ipek Yalcin, Yoko Hagino,Hiroko Kotajima-Murakami, Yuki Moriya, Kazutaka Ikeda, Hyopil Kim, Bong-Kiun Kaang,Hikari Otabi, Yuta Yoshida, Atsushi Toyoda, Noboru H. Komiyama, Seth G. N. Grant, Michiru
Ida-Eto, Masaaki Narita, Ken-ichi Matsumoto, Emiko Okuda-Ashitaka, Iori Ohmori, Tadayuki
Shimada, Kanato Yamagata, Hiroshi Ageta, Kunihiro Tsuchida, Kaoru Inokuchi, Takayuki
Sassa, Akio Kihara, Motoaki Fukasawa, Nobuteru Usuda, Tayo Katano, Teruyuki Tanaka,
Yoshihiro Yoshihara, Michihiro Igarashi, Takashi Hayashi, Kaori Ishikawa, Satoshi Yamamoto,Naoya Nishimura, Kazuto Nakada, Shinji Hirotsune, Kiyoshi Egawa, Kazuma Higashisaka,Yasuo Tsutsumi, Shoko Nishihara, Noriyuki Sugo, Takeshi Yagi, Naoto Ueno, TomomiYamamoto, Yoshihiro Kubo, Rie Ohashi, Nobuyuki Shiina, Kimiko Shimizu, Sayaka HigoYamamoto, Katsutaka Oishi, Hisashi Mori, Tamio Furuse, Masaru Tamura, Hisashi
Shirakawa, Daiki X. Sato, Yukiko U. Inoue, Takayoshi Inoue, Yuriko Komine, Tetsuo Yamamori,
Kenji Sakimura, Tsuyoshi Miyakawa
DOI 番号：https://doi.org/10.7554/eLife.89376.3
著者所属研究機関：藤⽥医科⼤学、国⽴循環器病研究センター、群⾺⼤学、国⽴精神・神経医療研究センター、京都⼤学、東京⼤学、琉球⼤学、Jena University Hospital（ドイツ）、九州⼤学、国⽴遺伝学研究所、横浜市⽴⼤学、理化学研究所、名古屋市⽴⼤学、北⾥⼤学、東京医科⻭科⼤学、Cairo University（エジプト）、富⼭⼤学、⾦沢医科⼤学、Southern Research（⽶5 / 9国）、愛知県医療療育総合センター、兵庫医科⼤学、Northwestern University（⽶国）、⾹川⼤学、信州⼤学、帝京⼤学、National Institute of Health（⽶国）、⼤阪⼤学、神⼾⼤学、Carl vonOssietzky University of Oldenburg（ドイツ）、順天堂⼤学、Stanford University（⽶国）、京都府⽴医科⼤学、University of Strasbourg（フランス）、東京都医学総合研究所、Seoul National
University（韓国）、Johns Hopkins School of Medicine（⽶国）、Institute for Basic Science（韓国）、茨城⼤学、東京農⼯⼤学、University of Edinburgh（英国）、三重⼤学、島根⼤学、
⼤阪⼯業⼤学、岡⼭⼤学、北海道⼤学、関⻄医科⼤学、新潟⼤学、産業技術総合研究所、筑波⼤学、武⽥薬品⼯業株式会社、⼤阪市⽴⼤学、創価⼤学、⾃然科学研究機構基礎⽣物学研究所、総合研究⼤学院⼤学、⾃然科学研究機構⽣命創成探究センター、⾃然科学研究機構⽣理学研究所、東京理科⼤学、東北⼤学

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etatcaL_dpH
**

乳酸
**

etatcaL_d

Hp_d

＜参考図＞

272pH増加 乳酸低下
44

*
**
*
*
**

2*

*
**
**
**
**
*
*
**

*
**
*
**
**
**
**
**
**
**
**
**

*
**

*
*

*

対照群に比べて低下←
→増加

-6
6 -4
4 -2
2 0
0 22- 44- 66-)d効果量(d)( 量果効

各モデル内で対照群と比較して有意差あり*P < 0.05, **P < 0.01

*
*
*
*
*
*******

pH低い/乳酸高い2*******************

Ppp3r1 KO

Ppp3r1⽋損マウス
Snap25-S187A Tg
Snap25変異マウス
Il18 KOIl18⽋損マウス
Sert KO
Sert⽋損マウス
Chd8 KO
Chd8⽋損マウス
Pacap KO
Pacap⽋損マウス
Tsc1 KO
Tsc1⽋損マウス
CORT treatment
コルチコステロン投与マウス
Sleep disturbance
睡眠障害マウスNrgn KO
Nrgn⽋損マウス
ECS treatment
電気けいれん刺激マウス
Scn1a
Scn1a⽋損マウス
Hivep2 KO
Hivep2⽋損マウス
Ndufs4
Ndufs4⽋損マウス
APP Tg (J20)
APP変異マウス(J20)
SDS (chronic)
社会的敗北ストレスマウス(慢性)Hyponatremia
低ナトリウム⾎症マウス
Nhe5 KO
Nhe5⽋損マウス
Reln KO
Reln⽋損マウス
Isolation stress
隔離ストレスヒヨコ
Ts1CjeTs1Cjeマウス
Dextran treatment
腸炎マウス
Scn2a KOScn2a⽋損マウス
BAFBaf⽋損マウス
Follistatin
Follistatin過剰発現マウス
SDS (acute)
社会的敗北ストレスマウス(急性)STZ+restraint stress
糖尿病+拘束ストレスマウス
Camk2a KO
Camk2a⽋損マウス
STZ treatment
糖尿病マウス
Mfn2 Tg
Mfn2変異マウス
Shank2 KO
Shnak2⽋損マウス
Clock KO
Clock⽋損マウス
Bdnf KO
Bdnf⽋損マウス
RNG105
RNG105⽋損マウス
Sciatic nerve cuffing
神経障害性疼痛マウス
Restraint stress
拘束ストレスマウス
Polg1 KO
Polg1⽋損マウス
VPA treatment
胎児期バルプロ酸投与マウス
Nr3c1 KO
Nr3c1⽋損マウス
Lur treatment
ルラシドン投与マウス
Stx1a
Stx1a⽋損マウス
Picro treatment
胎児期ピクロトキシン投与マウス
Eif2a
Eif2a⽋損マウス
NexPolB
Polb⽋損マウス
Barp KO
Barp⽋損マウス
Syngap1 KO
Syngap1⽋損マウス
GRA1CSGRA1CS変異マウス
BIG2Big2⽋損マウス
Camkk1 KO
Camkk1⽋損マウス
CFA treatment
慢性疼痛マウス
Vmat1(Thr/Thr)
Vmat1変異マウス(Thr/Thr)
Zfh5s
Zfh5s⽋損マウス
Ccnd2 KOCcnd2⽋損マウス
nSP
胎児期ナノシリカ投与マウス
Gunn rat
Gunnラット
Prrt3KO
Prrt3⽋損マウス
PCP+Lur treatment
PCP+ルラシドン投与マウス
OX treatment
乳酸合成酵素阻害剤投与マウス
Grin1Rgsc174
Grin1-Rgsc174変異マウス
Scop
Scop⽋損マウス
Tsc2
Tsc2⽋損マウス
Shank3 KO
Shank3⽋損マウス
Lis1
Lis1⽋損マウス
B2m KO
B2m⽋損マウス
Glra4 KO
Glra4⽋損マウス
Chn1 KO
Chn1⽋損マウス
Grin1 KO (postnatal)
Grin1⽋損マウス
(⽣後)
Aldh
Aldh3a2⽋損マウス
kOpioid
Oprk1⽋損マウス
Disc1-L100P Tg
Disc1変異マウス(L100P)
LINC643
LINC643⽋損マウス
Il1r1
Il1r1⽋損マウス
Mdga2 KO
Mdga2⽋損マウス
Zeb2 KO
Zeb2⽋損マウス
Cas1
Caskin1⽋損マウス
Ube3a
Ube3a⽋損マウス
PCP treatment
フェンシルシクロリジン投与マウス
Activin
Activin過剰発現マウス
PK1
Prickle1⽋損マウス
Eif2d
Eif2d⽋損マウス
Nlgn3-R451C Tg
Nlgn3変異マウス
SRCP
Srr⽋損マウス
TMEM155
Tmem155⽋損マウス
Cdkl5
Cdkl5変異マウス
Gasc1 KO
Gasc1⽋損マウス
Grin1 KO (adult)
Grin1⽋損マウス(成体)
Mdga1 KO
Mdga1⽋損マウス
Arid1b KO
Arid1b⽋損マウス
Disc1-Q31L Tg
Disc1変異マウス(Q31L)
Thalidomide treatment
胎児期サリドマイド投与ラット
Trx1 KOTxn1変異ラット
TRPM2
Trpm2⽋損マウス
Tgm3
Tgm3⽋損マウス
KET treatment
ケタミン投与マウス
METH treatment
メタンフェタミン投与マウス
FMR1 KOFmr1⽋損マウス
Vmat1(Thr/Ile)
Vmat1変異マウス(Thr/Ile)
GT1
Csgalnact1⽋損マウス
Papst1
Papst1⽋損マウス
Crmp2 KO
Crmp2⽋損マウス
Tnx KOTnxb⽋損マウス
BTBR
BTBRマウス
Vmat1(Ile/Ile)
Vmat1変異マウス(Ile/Ile)
Stxbp1 KO
Stxbp1⽋損マウス
BEGAIN
Begain⽋損マウス
Dyrk1a KO
DyrK1a⽋損マウス
patDp15q
QNP dupマウス
キンピロール投与マウス
Auts2 KO
Auts2⽋損マウス

pH高い/
乳酸低い

pH低下 乳酸増加

****
***

pH/乳酸ほとんど変化なし

**
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**
**
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**
**
**
**
**
**
**
*
**
**

pHやや高い/乳酸やや低い109種類のモデル

Hp_d109種類の約30%の神経精神疾患モデル動物で脳のpH・乳酸量が変化

主な疾患関連遺伝⼦

Value
Value etc. 双極性障害：Camk2a, Clock, Polg1, etc.
統合失調症/発達障害：Hivep2, Nrgn,Syngap1,⾃閉症：Chd8, Shank2, Fmr1, etc.
etc.
てんかん：Snap25, Scn1a, Scn2a, etc.
-6 うつ病：Sert,
4 -6 4
アルツハイマー病：APP
ダウン症：Ts1Cje
ミトコンドリア疾患：Mfn2, Ndufs4, etc.

図 1. 脳の pH・乳酸の異常は多くの神経精神疾患モデル動物に共通する：国際共同研究コンソーシ
アムの研究として、109 種類のモデル動物の脳の pH と乳酸を測定した。
（左上のベン図）このうち29 種類が有意な pH の低下、乳酸量の増加をそれぞれ示し、このうち 27 種類が pH 低下と乳酸量増加を同時に示した。また、8 種類が有意な pH の増加、6 種類が乳酸量の低下を示し、このうち 4
Color Key
Color Key
種類が pH 増加と乳酸量低下を同時に示した。
（ヒートマップ）pHと乳酸量に基づいたクラスター解析の図。赤色が、当該モデル動物において対象群と比べて増加、緑色が低下を示す。有意な変化（アスタリスクが付与）を示すモデル動物の多くは、「pH 低い/乳酸高い」グループに見られる。 でラベルした主な自閉症の遺伝子改変モデルマウスは、「pH やや高い/乳酸やや低い」グループにも複数見られ、自閉症の複雑な症候性（程度の差、個人差）を反映している可能性がある。

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さまざまな環境要因が原因で脳のpH・乳酸量は変化する
心理的ストレス(社会的敗北ストレス、睡眠障害ストレス、隔離ストレス)脳のpH低下・乳酸増加

腸炎
糖尿病←酸性アルカリ性→

図 2. 環境要因で変化する脳の pH・乳酸：ストレス誘導性のうつ病モデル（マウス・ヒヨ
コ、糖尿病や腸炎モデルマウスで脳の pH 低下・乳酸量増加が見られた。健常な動物でも、さまざまな環境要因が原因で後天的に脳の pH・乳酸量は変化する。

行動パターンから脳の乳酸変化は予測可能

予測値と実測値がかなり類似

脳内の乳酸量の変化

相関係数 (r) = 0.79, P = 4.17 10-6

学習モデルにより予測

オープンフィー
ルドテスト
・活動量・不安様行動高架式十字型迷路・不安様行動明暗選択テスト

プレパルス抑制・不安様行動・注意力

T字型迷路・作業記憶（短期記憶）

実際の乳酸量（効果量）

各種の行動指標

強制水泳テスト・うつ様行動15q dup

行動試験から予測された乳酸量（効果量）

図 3. 脳の乳酸量の変化は行動レベルでの機能的意義を持つ（探索群での解析）：行動レベルでの機能にフォーカスし、行動パターンが脳内乳酸量を予測できるか、という解析を行った。各種の行動指標が脳内乳酸量と何かしらの関連があれば予測でき、全く関係なければ予測できないであろうと考えられる。
（左）この予測解析には leave-one-out cross-validation 法という学習モデルを使用した。
（右）予測値は実測値とかなり類似した値を示し、行動パターンから脳内乳酸量が精度良く予測できた。つまり、脳の乳酸量の変化は行動レベルで機能的な意義を有することが考えられた。

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脳の乳酸増加は作業記憶の低下と関連乳酸が増加しているモデルほど正答率が低い

実際の乳酸量（効果量）

低下

乳酸量増加

相関係数 (r) = -0.76, P = 1.93 10-5

15q dup

迷路テストにおける正答率（効果量）
悪い

作業記憶

良い

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図 4. 脳の乳酸増加と作業記憶の低下（探索群での解析）：図 3 に示す
予測解析での学習モデルの詳細な解析の結果、各種の行動指標の中から、作業記憶の指標（迷路テスト課題での正答率）が選択的に脳の乳酸量変化と関連していることがわかった。グラフは、乳酸の実測値と迷路テスト課題の正答率についての相関を示す。乳酸が増加しているモデル動物ほど、正答率が低い、つまり作業記憶が悪いという関係性が明らかとなった。