強直性脊椎炎の病態と診断、治療について
山形大学医学部附属病院 リハビリテーション部

髙窪祐弥

2024.01.31 第2回山形大学難病診療連携センター研修会

本日の内容１．脊椎関節炎・強直性脊椎炎とは

２．脊椎関節炎の基礎的な話題
３．最新の脊椎関節炎治療
４．他科連携の重要性

2024.01.31 第2回山形大学難病診療連携センター研修会

“ 脊椎関節炎 ” ( Spondyloarthritis : “ SpA ” )- 血清反応陰性脊椎関節症 (SNSA) から SpA へ -“ 脊椎関節炎 ” ( Spondyloarthritis : “ SpA ” )さまざまな疾患から構成される疾患全体の総称
個々の疾患の診断名ではない

【症例】

36歳

男性

【主訴】

腰痛

【既往歴】

X-10年
X-5年
X-5年

【家族歴】

父親

虫垂炎
扁桃炎
外斜視

「背骨がつながっている(詳細不明)」
Team Spine, Yamagata Univ, Orthopaedics

◆前医初診時 腰椎単純X線写真

Team Spine, Yamagata Univ, Orthopaedics

◆前医初診時 腰椎単純MRISTIRSTIR

Team Spine, Yamagata Univ, Orthopaedics

脊椎関節炎の疾患スペクトラム
体軸性脊椎関節炎（axSpA）

末梢性脊椎関節炎（pSpA）
乾癬性関節炎（PsA）

X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎（nr-axSpA）

強直性脊椎炎（AS）

反応性関節炎
（ReA）

分類不能関節炎（uSpA）

炎症性腸疾患に伴う関節炎（IBD-SpA）

SpA 共通の臨床的特徴
非対称性
末梢関節炎

付着部炎

炎症性背部痛

関節外病変
Raychaudhuri S, Deodar A. J Autoimmun. 2014;48-49:128-133 改変

体軸性脊椎関節炎の自然史
発症前段階（遺伝的要因のみ）

米国ではnr-axSpAの9.2％が自然寛解*

炎症性腰背部痛ba進展関連因子・MRI炎症（＋）
・CRP（＋）
・HLA-B27
・喫煙d 自然緩解

X線基準を満たさない c
体軸性脊椎関節炎（nr-axSpA）
疾患安定期

ASの早期／軽症／非典型e

強直性脊椎炎（AS）

fgi

非進行性AS（仙腸関節のみ）

nr-axSpAh

重度のAS（脊椎まで進行）
Deodhar A, et al. Ann Rheum Dis 2016; 75: 791-794

Neha Garg et al, Reprinted from Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 28(5)強直性脊椎炎 改訂ニューヨーク基準
１）臨床基準a）運動で改善し、安静で改善しない、３か月以上持続する腰痛b）前屈方向、側屈方向の両方における腰椎可動域制限c）年齢、性別によって補正した正常値と比較した胸郭拡張制限
２）X線基準両側のgrade2以上の仙腸関節炎、あるいは片側のgrade3〜4の仙腸関節炎（１）確実例：X線基準と１項目以上の臨床基準を満たす場合（２）疑い例：X線基準を満たさないが臨床基準３項目を満たす場合

X線基準を満たすが臨床基準が１つもみられない場合

脊椎関節炎診療の手引き2020, 診断と治療社

体軸性脊椎関節炎のASAS分類基準
３か月以上持続する背部痛があり、かつ発症年齢４５歳未満の患者
画像所見による仙腸関節炎＋１つ以上のSpA臨床徴候

またはHLA-B27保有＋２つ以上のSpA臨床徴候

仙腸関節炎の画像所見

SpAの臨床徴候•

MRI所見にて活動（急性）のSpAに伴う•炎症性背部痛仙腸関節炎が強く示唆される•

関節炎

仙腸関節のX線所見において改訂ニュー•

踵の付着部炎ヨーク基準の確実例に合致する•ぶどう膜炎

•指趾炎•

乾癬

•

クローン病/大腸炎•NSAIDｓが著効する•

家族歴にSpAが存在する•

HLA-B27保有•CRPの上昇•van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2011; 70: 905-908

強直性脊椎炎 改訂ニューヨーク基準
１）臨床基準a）運動で改善し、安静で改善しない、３か月以上持続する腰痛b）前屈方向、側屈方向の両方における腰椎可動域制限c）年齢、性別によって補正した正常値と比較した胸郭拡張制限
２）X線基準両側のgrade2以上の仙腸関節炎、あるいは片側のgrade3〜4の仙腸関節炎（１）確実例：X線基準と１項目以上の臨床基準を満たす場合（２）疑い例：X線基準を満たさないが臨床基準３項目を満たす場合

X線基準を満たすが臨床基準が１つもみられない場合

脊椎関節炎診療の手引き2020, 診断と治療社

脊椎関節炎の鑑別疾患
・化膿性疾患・リウマチ性多発筋痛症

・関節リウマチ・びまん性特発性骨増殖症

・SAPHO症候群

・変形性脊椎症

・硬化性腸骨骨炎

・悪性腫瘍

・変形性仙腸関節症
分類基準のチェックリストに合わせるだけで個々の症例を診断することは誤り
経験豊富な臨床医が総合的に診断することが重要
van der Linden S, et al. AR 1984 ;27: 361-368
Ikeda N, et al. Tissue Antigens. 2015 Apr;85(4):252-259
van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):978-991

炎症性腰背部痛患者におけるnr-axSpAの有病率1EU29.53%

南米
19.23%

アジア
36.46%

アフリカ
16.02%

疫学が十分に確立されていない要因1-5
・ バイオマーカーの欠如 ・ 進行が遅い・ MRIの入手可能性
・ 診断の遅れ・・・誤診基準疾患の不均一性

1. Burgos-Varga R, et al. Arthritis Res The. 2016;18(1):132; 2. Poddubnyy D, et al. Annals Rheum Dis. 2017;76(Suppl 2):921; 3. Feldtkeller E, et al.
Rheumatol Int 1981;32(1):61e6; 4. Deodhar A, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(5):791-4; 5. Malaviya AN, et al. Int J Rheumatol. 2017;2017:1824794.

乾癬 ( Psoriasis )尋常性乾癬に伴う骨関節症

潰瘍性大腸炎 ( UC )

潰瘍性大腸炎+ 尋常性乾癬

28歳 女性
歯科矯正中、顎骨骨切り後感染症の既往

Infected related arthritis

TLR2

CD15

merge

SAPHO 症候群

掌蹠膿疱症性骨関節( PAO )各疾患における疾患活動性の指標と治療目標、臨床所見の比較
乾癬性関節炎強直性脊椎炎関節リウマチACRコアセット1)
PASDAS2、3)
DAPSA4、5）

BASDAI6）ASDAS7）DAS 288)
SDAI9)CDAI9)

最小疾患活動性（MDA）
低疾患活動性（LDA）10)

BASDAI＜4ASDAS＜2.1

寛解（Remission）
または低疾患活動性（LDA）11）

好発末梢関節部位

DIP関節

股関節

手・PIP・MCP・MTP
関節

仙腸関節

非対称性

対称性なし

脊椎関節

頚椎・腰椎など、非対称性

腰椎から上行性、対称性

環軸関節

付着部炎

末梢と体軸

体軸中心

まれ

皮膚病変など乾癬、爪病変乾癬、壊疽性膿皮症

リウマトイド結節

疾患活動性の指標

治療目標

臨床所見12)

1)Felson DT, et al.: Arthritis Rheum. 1995; 38（6）: 727-735. 2)Helliwell PS, et al.: Ann Rheum Dis. 2013; 72（6）: 986–991. 3)Helliwell PS, et al.: Ann Rheum Dis. 2018; 77（3）: 467468. 4)Schoels M, et al.: Ann Rheum Dis. 2010; 69（8）: 1441-1447. 5)Kerschbaumer A, et al.: Best Pract Res Clin Rheumatol. 2018; 32（3）: 401-414. 6)Garrett S, et al.: J Rheumatol.
1994; 21（12）: 2286-2291. 7)Lukas C, et al.: Ann Rheum Dis. 2009; 68（1）: 18-24. 8)Prevoo ML, et al.: Arthritis Rheum. 1995; 38（1）: 44-48. 9)Aletha D, Smolen J.: Clin ExpRheumatol. 2005; 23(5 Suppl 39): S100-108. 10)日本脊椎関節炎学会, 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「強直性脊椎炎に代表される脊椎関節炎の疫学調査・診断基準作成と診療ガイドライン策定を目指した大規模多施設研究」班, 編: 脊椎関節炎診療の手引き2020, p84, 東京, 2020, 診断と治療社. 11)Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 631-637. 12)日本脊椎関節炎学会, 厚生労働
科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「強直性脊椎炎に代表される脊椎関節炎の疫学調査・診断基準作成と診療ガイドライン策定を目指した大規模多施設研究」班, 編: 脊椎関節炎診療の手引き2020, p78, 東京,
2020, 診断と治療社.より抜粋作成

監修：杏林大学医学部 腎臓・リウマチ膠原病内科 准教授 岸本暢将先生

変形性関節症と体軸性脊椎関節炎の鑑別ポイント
類似点●頚椎・腰椎の症状および所見鑑別ポイント
変形性関節症
好発年齢

脊椎関節炎
若年（体軸性）壮年（乾癬性関節炎）

中高年
皮膚病変なし付着部炎なし仙腸関節炎なし
好発末梢関節部位：DIP, PIP, 膝関節
第１CMC関節や第１MTP関節病変

指趾炎、踵の付着部炎
乾癬（乾癬性関節炎の場合）
仙腸関節炎

検査所見

HLA-B27との関連なし

HLA-B27との関連あり

画像所見

骨びらんのgull-wing（カモメ様）サイン
辺縁部骨棘あり
脊椎の椎間板高が狭小化

ずんぐりした靭帯骨棘形成（乾癬性関節炎の場合）
上下方向の靭帯骨棘形成（強直性脊椎炎の場合）
椎間板高は保たれる
仙腸関節炎の所見あり

臨床症状/所見

DIP: distal interphalangeal, PIP: proximal interphalangeal, CMC: carpometacarpal, MTP: metatarsophalangeal
脊椎関節炎診療の手引き2020, 診断と治療社, P30, P70, P78を参考に作成

びまん性特発性骨増殖症と体軸性脊椎関節炎の鑑別ポイント
類似点1）、3） ●腱・靱帯付着部の骨化鑑別ポイント1）、2）、3）、4)
びまん性特発性骨増殖症

脊椎関節炎

50歳以上（加齢とともに増加）

若年～壮年

臨床症状/所見

無症状のことが多い

炎症性腰背部痛（IBP）、仙腸関節炎
指趾炎、踵の付着部炎
ぶどう膜炎、炎症性腸疾患

検査所見

特異的なものなし

CRP上昇
HLA-B27と関連あり

画像所見

なだらかな起伏のある前縦靱帯の骨化
仙腸関節所見なし

靭帯骨棘の形成
仙腸関節の骨びらん、骨硬化、骨性強直

好発年齢1）岡田英次朗ほか.：関節外科. 2020；39（4）：432-439.
2）森 幹士ほか.：日本臨牀. 2020；78（8）1385-1389.
3）脊椎関節炎診療の手引き2020, 診断と治療社, P30
4) Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1251-2脊椎関節炎および類似疾患のX線画像の特徴
靭帯棘
強直性脊椎炎

乾癬性関節炎

骨増殖症

骨棘びまん性特発性骨増殖症

変形性脊椎症

椎体間は保持される
細く均一・上下方向性あり

椎間の狭小化（不均一）
太さ · 方向性は、まちまち

marginal

Non-marginal
Chunky shape

4つ以上連続椎体(ずんぐりした形状）

椎間関節 ・ 仙腸関節は正常

marginal

脊椎関節炎診療の手引き2020, 診断と治療社, P30

本日の内容１．脊椎関節炎とは・強直性脊椎炎とは

２．脊椎関節炎の基礎的な話題
３．最新の脊椎関節炎治療
４．他科連携の重要性

2024.01.31 第2回山形大学難病診療連携センター研修会

Enthesitis (付着部炎) versus synovitis (滑膜炎)a Synovial and entheseal structures in the joints
Normal joint

Synovitis (RA)Enthesitis (PsA, SpA)

Enthesis
Bone

Ligament

Enthesitis
TendonArticular
cartilage
Synovitis

Synovium

Muscleb Entheses distant from joints

Lateralepicondyle

AchillestendonPlantar faschia

Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Rheumatology(Schett G et al.
Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-741.), copyright (2017)

付着部炎の発生メカニズムa Mechanosensation and immune activation

MusclePGE2Triggers•Mechanical stress•Disturbed barrier
function•Infectionsb Innate inflammatory response

Vasodilation

IL-23

IL-17

ILC3s γδT cells

ILC3s γδT cells

TNF

Neutrophils

Activation

TendonEnthesis
Bone
Bone marrowc Mesenchymal proliferationd New bone formation• Hedgehog• PTHrP

IL-17• Wnts• BMPs

IL-22
MSCs

MSCs

Osteoblast

Bone

Hypertrophic
chondrocyte

Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Rheumatology(Schett G et al.
Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-741.), copyright (2017)

付着部炎の解剖学的微小変化

Mechanical injury

Vasodilatation

Entheseal inflammation

MuscleNew bone formation
Hypertrophic
chondrocyte
Osteoblast

Enthesis
MSC

InjuryTCVs

Neutrophil

Stress sensing atbone–entheseal
junction

Vasodilatation,
TCV activationand osteitis

Cell efflux throughTCV and formationof enthesitis

Mesenchymal
proliferationand osteoblast
differentiation

Bone marrow
Bone

Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Rheumatology(Schett G et al.
Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov 21;13(12):731-741.), copyright (2017)

IL-23 誘導性付着部局在 T 細胞による脊椎関節炎病態の形成

腸管内細菌叢HLA-B27 UPR

生体力学ストレス

骨癒合

筋肉骨増殖炎症
骨量 減少

骨腱付着部

強直

Kelly’s and Firestein’s Textbook of Rheumatology, 2017

付着部炎と滑膜炎の違い
付着部炎

滑膜炎

付着部炎

付着部炎
脊椎関節炎診療の手引き2020, 診断と治療社, P61

AS発症の関わる自然免疫、獲得免疫における IL-17, TNF-α, and IL-22産生
Adaptive immune cells
TH17 T cell

ClinicalEnthesitis
manifestations

IL-22
IL-17

Main effector
IL-17
cytokines
TNF-α

IL-22

Osteoproliferation

Dendritic cell
IL-23

Innate immune cells
IL-22γ T cellIL-17

Gut flora
microbial products

IL-23

iNKT cellCD4−/CD8−
T cellMacrophage

Synovitis

Mast cell
Neutrophil

IL-22

TNF-α

IL-17

IL-17

TNF-α

GI inflammation

IL-17 IFN-γ TNF-α

Smith JA, Colbert RA. Arthritis Rheumatol. 2014;66(2):231-241.

SpAモデルマウスにおける 付着部炎
Ankylosis
BoneMuscle

EnthesisIL-23RT cell

Osteoproliferation
IL-22
Inflammation
TNF IL-23

Factors

CD3+
CD4–
CD8–
ROR-ɣt+Bone loss
IL-17

Bone fusion• Gut microbiome• HLA-B27 UPR• Biomechanical stress• IL-36
1. Lories RJ, McInnes IB. Nat Med. 2012;18(7):1018-1019. 2. Sherlock JP et al. Nat Med. 2012;18(7):1069-1077. 3. Benham H et al.
Arthritis Rheumatol. 2014;66(7):1755-1767. 4. Yamamoto M et al. J Invest Dermatol. 2015;135(2):445-453.

本日の内容１．脊椎関節炎とは・強直性脊椎炎とは

２．脊椎関節炎の基礎的な話題
３．最新の脊椎関節炎治療
４．他科連携の重要性

2024.01.31 第2回山形大学難病診療連携センター研修会

EULAR 2022 体軸性脊椎関節炎治療推奨アルゴリズム
Phase 1

Phase 2Phase 3

IL-23 / IL-17

IL-12 / Th1 経路に対する治療標的
ビメキズマブウステキヌマブ

IL-12

マクロファージ

インフリキシマブ AS, PsA
腸症性関節炎アダリムマブPsA

Th1 細胞炎症
反応・病態形成p40p35

TNF-α
IFN-γ

IL-23
p40p19
活性化樹状細胞リサンキヌマブ

グセルクマブ
PsA, 掌蹠膿疱症

PsA
高木. とことん使いこなす整形外科的薬剤, 南光堂, 2019

IL-22
IL-17F
Th17 細胞

IL-17A

セクキヌマブ
AS, PsA
イキセキヌマブPsA
ビメキズマブブロダルマブPsA

当科の SpAとPAOに対する BIO使用例

BIO投与例32 例

SpA の内訳

AS 12 例、 PsA 11、nx-SpA 7、PAO 2

BIO の内訳

ADA 21 例、SEC 5、IFX 3、CZP 1、IXE 1、GUS 1(女 21, 男 11)

高窪ら, 関節の外科, 2021, Takakubo et al. Hip Joint, 2024

症例 70歳 (AS発症 24歳、導入時 64歳) 男性 HLA B27+2015 (64歳)2020 (69歳)

SASP 1000mg + ジクロフェナック

ADA 40mg/2W + SASP 1000mg

CRPBASDAI

1.3
7.2

CRPBAS-DAI

0.3
3.2

山形大学 高窪本日の内容１．脊椎関節炎とは・強直性脊椎炎とは

２．脊椎関節炎の基礎的な話題
３．最新の脊椎関節炎治療
４．他科連携の重要性

2024.01.31 第2回山形大学難病診療連携センター研修会

SpA (spondyloarthritis、脊椎関節炎)
・SpA (spondyloarthritis、脊椎関節炎)
さまざまな疾患から構成される疾患全体の総称 –umbrella disease-

脊椎関節炎

Yu DT, UpToDate, 2018

体軸性脊椎関節炎

末梢性脊椎関節炎

強直性 X線基準を脊椎炎 満たさない
体軸性脊椎関節炎

乾癬性 炎症性 反応性 分類不能
関節炎 腸疾患に 関節炎
脊椎伴う脊椎関節炎
関節炎

若年発症の脊椎関節炎

SAPHO 症候群 (PPP)Rudwaleit M, Ann Rheum Dis, 2011, Goh I, Int J Rheum, 2012

・SpA有病率 日本 0.0095% (北欧 1.61%)

冨田ら, 日本臨床, 2019
Stolwijk C, Arthr Care Res, 2016

・厚生労働省研究班大規模多施設研究
松原ら, 研究班報告書, 2017

推定有病率 0.0029%

・45歳未満にほとんど発症
わが国の平均発症年齢 男 30歳、女 39歳
・ASの診断 10年前 発症から8-10年後

Hukuda S, J Rheumatol, 2001
藤田ら, 日本脊椎関節炎誌, 2010
Barnett R, Rheumatol, 2020現在 6年以内まで短縮

当科のSpA 診断時平均年齢 40.7歳 (17-68)
BIO導入までの期間 平均 7.4年 (1-42)

早期診断・早期治療の重要性

SpA治療の今後骨変化に対する効果
・csDMARDsの長期投与によって骨変化は抑制されない
McGonagle D, Curr Rheumatol Rep, 2002

・抗TNF剤の4年以上の使用で骨変化が抑制される可能性が報告
Pedersen SJ, Scan J Rheumatol, 2018
Park JW, Arthritis Rheumatol, 2019

# 国内未承認

・適応のある BIO + JAK
AS・・・ 抗 IL-17剤, 抗 TNF剤, (JAK阻害剤#)

PsA・・・抗 IL-17剤, 抗 TNF剤, JAK阻害剤, (抗 IL-23剤#)
Schett G, Nat Rev Rheumatol, 2020
Romao VC, Semi AR, 2020

SpAモデルマウスにおける 付着部炎
Ankylosis
Bone
MuscleEnthesisIL-23RT cell

Osteoproliferation
IL-22
Inflammation
TNF IL-23

Factors

CD3+
CD4–
CD8–
ROR-ɣt+Bone loss
IL-17

Bone fusion• Gut microbiome• HLA-B27 UPR• Biomechanical stress• IL-36
1. Lories RJ, McInnes IB. Nat Med. 2012;18(7):1018-1019. 2. Sherlock JP et al. Nat Med. 2012;18(7):1069-1077. 3. Benham H et al.
Arthritis Rheumatol. 2014;66(7):1755-1767. 4. Yamamoto M et al. J Invest Dermatol. 2015;135(2):445-453.

JAK阻害剤

EULAR 2021, POS0235

整形外科
膠原病内科
皮膚科
眼科
消化器内科

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脊椎関節炎の疾患スペクトラム
体軸性脊椎関節炎（axSpA）

乾癬性関節炎
（PsA）

膠原病内科

呼吸器内科

末梢性脊椎関節炎（pSpA）

X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎（nr-axSpA）

強直性脊椎炎
（AS）

腎臓内科
消化器内科

反応性関節炎
（ReA）

整形外科
分類不能関節炎（uSpA）

炎症性腸疾患に伴う関節炎（IBD-SpA）

眼科

皮膚科

耳鼻咽喉科
Raychaudhuri S, Deodar A. J Autoimmun. 2014;48-49:128-133 改変

早期診断・早期治療
他科連携の重要性

ご清聴ありがとうございました

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