博士（医学）戸板成昭
学位論文題名全身 型若年性 特発性関 節炎と′その類似疾患に関する臨床的研究
学位論文内容の要旨
全身型の 若年性特 発性関節 炎(SojIA)は2週間 以上続く 発熱と関節 以外の全身症状を伴うJIAとして定 義されており，多関節型や少関節型のJIAと比べて特異で不均一な疾患群である，治療法も十分には確立されておらず、治療抵抗性で関節機能障害を残す症例も多い．慢性関節リウマチ患者で はTNFーaやIL‑6を標的とした生物学的製剤の有効性を示す報告が多いが、JIAではまだ検討段階 にある。 将来的に これらの 治療対象となり得る難治例をいかに早く正確に予測して適切た治療法を選択するかが重要な課題となる。
ー方，確 定診断をっけられず関節痛・発熱を繰返すSo
jIA類似患者も多く、それらの診断・治療につい ても臨床 上重要な 課題とな っている．最近，自己炎症性症候群という疾患概念が確立されてきており，その多くでSojIA類似の反復する発熱‐関節症状・発疹等を認めるが，本邦での報告例は極めて少ない．
そこで本 研究では 、SojIA患者の 関節予後予測因子を明らかにするとともに、SojIA類似患者中に自己 炎症性症 候群が存 在する可 能性を検 討すること を目的と してSoj
IAおよびその類似患者の臨床的解析を行った。
【対象と方法】Soj
IA患者は、19
98年のInte
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ology(ILAR)に よ る 分 類 で 診 断 さ れ た 29名（ 男 12名 ， 女 17名 ）を 対 象 とし た ， それ ら の患 者 を関節機能 障害の有無により2群に分け、臨床症状・検査所見等について比較検討した． SojI
A類
似の 患 者 は、 発 熱・ 関 節 痛等 を 2年 間以 上 繰 り返 し な がら JIAと確 定診断で きないも の15名（男9名，女6名）を対象とした，臨床症状（発熱期間，発疹，関節炎など）から疑われた家族性地中 海 熱 (FMF)． 高 IgD症 候 群 GnDS)． TNF受 容 体 関 連 周 期 熱 症 候 群 (TRAPS)の 各 責 任 遺伝子(MEFV,MVK,TNFR．SFIA）を解析した．
【結果】1）SojI
A患者の臨床所見を検討した結果、関節炎・発熱以外の症状の発現率は低く、関節所見発現までは確定診断は困難と考えられた，検査所見では，急性期炎症反応亢進や血清フェリチン． MMP‑3の高値が 特徴的で あったが ，症例ご とのばらっ きが大きく病態の多様性が推測された， 大多数の 症例でス テロイド 薬も投与 されていた が，約3割 で関節機能障害を合併していた，2） SojIAにおける 関節予後 予測因子の検索のため、関節機能障害の有無によって患者を2群に分け てその臨床所見・検査所見を比較検討した，関節機能障害を認めをい群で赤沈・フェリチ ン が 有意 に 高値 で あ った が ， 関節機能 障害を認 めた群で はMMP‑3高値例 が有意に 多かった．次に ，フェリチン．MMP‑3と関節機能障害の有無との関係を比較検討した結果、フェリチン低値でMMP‑3高 値の症例 では，関 節予後不 良例が多 かった．疾 患活動期の血中サイトカイン値を測定で きたSojIA患者 4例では， IL‑6は全例で高値であったが，TNF‑ocは一定の傾向を認めなかっ た． また 、IL‑6．TNF‑aとフ ェリ チン ．MMP‑3と の関 係も 明らかではなかった．3）SojIA
類 似 疾 患 患者 15例 を 対 象 と し て ， 自 己 炎 症 性 症 候 群 の 中 で 比較 的患 者数 が多い FMFFnDS，TRAPSの責 任遺 伝子 の塩 基配 列を 決定した．臨床的にTRAPSが疑われた2症例では，TNFR｜SFIA遺 伝 子 の 異常 を 認 め な か っ た ． FMF疑 いの 13例 中 4例 で ア ミ ノ酸 置換 を伴 う点変 異を A/LEF
遺伝 子に 認め た.2例でE148Qのheterozygoteを 認め， さら に2例（兄弟）ではE148Q．P369S．
R408Q．S503Cのheterozygoteを認 めた ．こ の両 親の 遺伝 子解 析結 果で は、 S503Cは母 親由 来で，E148Q．P369S．R408Qは父親由来と考えられた．なお，A4VK遺伝子解析では，全例で変異を認めなかった．
【考察】本研究では，SojIAとその類似疾患患者の診療上の問題点にっいて検討した．まず初めにSojIA患 者を 臨床 的に まと めた 結果，症状・検査所見・治療反応性などでかなり多様性に富む疾 患群であることが再確認された．そして，これまでの報告と同様に関節予後不良な患者が約3割 存在 し， その よう な症 例を いかに早く予測し適切な治療法を選択するかが重要な課題と考え られ た， 本研 究では 、関 節予 後予測因子として血清MMP‑3．フェリチンの組合わせが有用であ ると 考え られ た，血 清MMP‑3値は 関節 滑膜 の炎症 を反 映し て上 昇す るこ とが 知ら れて いるが ，実 際に 関節 予後不 良の 患者 では全例でMMP‑3の高値が確認された，また，経時的に測定で き た 症 例で は ， 病 初 期 に 血 清 MMP‑3値は 低く ても その 後の 関節 炎の 進行 と共に MMP‑3値 も上昇 して いた ．MMP‑3が 一時 的に 上昇してもその後低下する場合の関節予後は比較的良好で，逆に 高値を持続する場合の関節予後は不良と考えられる．一方，血清フェリチン値は炎症と関連し ，特 にSojIAの 重篤 な合 併症 であるマクロファージ活性化症候群の場合には著明に上昇す
るこ とが知られている，本研究結果からは，フェリチンが高値で致死的な合併症を発症しやすい症 例では．むしろ永続的な関節障害が少たい傾向であった．関節炎の病態には炎症性サイトカインの関与も重要であることから，疾患活動期の血中サイトカインを測定した，I
L‑6は全例で高値 であったが，TNF‑aは一定の傾向を示さたかった，この結果は，SojIAの病態におけるIL‑6の重要性を示すとともに，IL‑6を標的とした治療の有効性を示唆している，しかし，これらのサ
イト カイ ン値 とMMP‑3． フェ リチ ン値や関節機能障害との関連性は明らかではなかった，さらに他の関節予後予測因子を検討する必要もあるが，1VJMP‑3．フェリチン・サイトカイン等の測定に より関節予後をある程度予測し，生物学的製剤も含めた適切な治療法の選択も可能と考えられた，
次 に、 SojIA類似 疾患 患者 の中 に自己炎症性症候群が存在する可能性にっいて検討するために遺 伝子解析を行った． MVK． INFRSFIA遺伝子に変異を認めなかったが，MEFレ遺伝子変異を兄弟 例で同定し，母親由来のS503Cと父親由来のE148Q． P3 69S．R408Qのheteroygoteを確認した ．E148Qと P369Sにっ いて は、 正常 者の 一部 にも 認め られ 疾患と直接関係しない可能性がある ．一方，Butyrophylin‑like domain内のR408QとSPRY receptor domain内のS503Cは，MEFVの機 能に 関係 して いる可 能性 が考 えられる．そこで，今回の兄弟例はR408Q/S503Cのcompoundheterozygoteによる家族性地中海熱と診断した．本研究結果から，欧米では比較的多い自己炎症性症候群も本邦ではそれ程多くはないと推測された．
【結語】SojIAとその類似患者の診療上の問題点について検討した．Soj
IAの関節予後予測因子とし て、 血清 MMP‑3とフ ェリ チン 値の組合わせが最も有用と考えられ臨床応用が期待される，
一方 ，SojIA類 似患 者15例中 の1家 系で MEFレ遺 伝子変 異を 同定 でき たが ，日 本に おけ る自 己
炎症性症候群の罹患率はかなり低いことが推測された．

学位論文審査の要旨
主 査 教 授 有 賀正
副 査 教 授 小 池夫
副 査 教 授 三 浪 隆 男
明

学 位 論 文 題 名

全身型若年性特発性関節炎とその類似疾患に関する臨床的研究
全身 型の 若年 性 特発 性関 節炎 （SojIA)は2週間以上 続く発熱と関節以外の全身症状を伴うJIAとして定義されており、多関 節型や少関節型のJIAと比べて特異で不均一な疾患群である。 治療法も十分には確立されておらず、治療抵抗性で関節機能障害を残す症例も多い。慢性 関節リウマチ患者ではT
NF‑aやIL−6を標的とした生物学的製剤の有効性を示す報告が多い が、JIAではまだ検討段階に ある。将来的にこれらの治療対象となり得る難治例をいかに 早く正確に予測して適切な治療法を選択するかが重要な課題となる。一方、確定診断をっ けられず関節痛・発熱を繰返すSoj
I
A類似患者も多く、それらの診断・治療にっいても臨床 上重要な課題となっている。最近，自己炎症性症候群とぃう疾患概念が確立されてきてお り、その多くでSoj
I
A類似の反復する発熱・関節症状・発疹等を認めるが、本邦での報告例 は極めて少なぃ。そこで申請者は、Soj
IA患者の関節予後予測因子を明らかにするとともに 、Soj
IA類似患者中に自己炎症性症候群が存在する可能性を検討することを目的としてSo
jIA
およびその類似患者の臨床 的解析を行った。
SojIA患 者 29名 （ 男 12名 、 女 17名 ）を 対象 とし 、関 節機 能障 害の 有無 に より 2群に分けて、 臨床症状・検査所見を比較検討した。SojI
A患者の大多数の症例でステロイド薬も投与さ れていたが、約3割で関節機 能障害を合併していた。関節機能障害を認めない群で赤沈・ フェリチンが有意に高値であったが，関節機能障害を認 めた群ではMM
P‑3
高値例が有意に 多かった。次に、フェリチン．MMP−3と関節機能障害の有無との関係を比較検討し た結 果、 フェ リ チン 低値 でMMP
‑3
高値の症例では関 節予後不良例が多かった。疾患活動 期の 血中サイトカイン値を測定できたSo
jI
A患者4
例 では、IL‑
6は全例で高値であったが、TNF‑aは一定の傾向を認めなかっ た。また、IL‑6・TNF‑aとフ ェリチン．M
MP‑3との関係も明ら かではなかった。
次に 、SojI
A類 似疾 患患 者15例（男9名、女6名）を 対象として、自己炎症性症候群の中 で比 較的 患者 数 が多 い家 族性 地中 海熟 (FMF)．高 I
gD症候 群(HIDS)． TN
F受容体関連周 期熱 症候 群(TRAPS） の責 任遺 伝子 (MEFV, MVK, TNFRSFIA）の塩基配列を決定した。
臨 床 的 に TRAPSが 疑 わ れ た 2症 例 で は 、 TNFRSFIA遺 伝 子 の 異常 を認 めな か った 。FMFが 疑 わ れ た 13例 中 2例 （ 兄 弟 ） のMEF
V遺 伝子 にR408
Q/S503Cとな る塩 基置 換を ヘテ ロで認め、 病因変異と考えた。この両親の遺伝子解析結果から、S503Cは母親由来で、R408Q
は 父 親 由 来 が 示 さ れ た 。 MVK遺 伝 子 解 析 で は 、 全 例 で 変 異 を 認 め な か っ た 。
‑ 34ー以上の研究結果から、関節予後予測因子として血清MMP―3．フェリチンの組合わせが最も有用で あると 考えられた。また、血中サイトカインの測定結果から、Soj
I
Aの病態におけるIL‑6の 重要性と 1L‑6を標的 とした治 療の有 効性が示唆されたが、関節機能障害との関連性は 明らか ではなか った。 一方、SojI
A類似 疾患患者 の解析 からFMFの1家系を診断できたが、本邦における自己炎症性症候群の罹患率はかなり低いことが推測された。また、欧米で報告の多い変異アレルが全く同定されなかったことから人種差も推測され、さらなる検討が必要と考えられる。
公開発 表に際し 、副査の三浪明男教授から、SojI
Aと診断された患者の中で別の疾患である割合 、SojI
AとHLAの 関係、 予後予測 因子と してのMM
Pー3と関節 障害の関係、Soj
IAの適切な治療についての質問があった。次いで副査の小池隆夫教授から、フェリチンが正常の場合 のSojIAの診断、MMP−3
高値が結果論か否か、骨髄検査において血球貪食像を認めた患者の割合、抗IL‑6抗体の有効性、小児科と内科の年齢的な境界についての質問があった。また主査の有賀正教授からフェリチン高値の場合に関節予後が良い理由についての質問 が あっ た が、 い ずれ の 質問 に 対 して も 申請 者は妥 当な回答を した。
本研究 は、SojI
Aの関節 予後予測 因子およ びSo
jI
A類似症例の中に自己炎症性症候群が存在する 可能性 を示した点で高く評価され、今後Soj
IAの鑑別診断や関節予後を考慮した治療法の選択への応用が期待される。
審査員一同は、これらの成果を高く評価し、大学院課程における研鑽や取得単位なども併せ 申 請 者が 博士 （医学 ）の学位 を受け るのに充 分な資 格を有す るものと 判定し た。

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