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特 集

COPD の最新情報

Topics 7
新しい治療薬の位置付けと使い方

内田章文 / 町田健太朗 / 井上博雅

要旨：安定期の慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary
disease：COPD）の薬物療法では，気管支拡張薬が中心的な役割を担っている．最近，新規の長時間作用性β2 刺激薬や新規の長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬が臨床で使用可能となり，また両者の配合薬も開発されている．これらの新規治療薬は，より即効性で優れた気管支拡張効果，症状や QOL の改善，増悪の抑制効果が示されている．今後は，生命予後や呼吸機能の経年的低下に対する効果を検証する大規模研究が期待される．
キーワード：長時間作用性β2 刺激薬（LABA），長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（LAMA），
LABA/LAMA 配合薬
Long-acting β2 agonist（LABA）,
Long-acting muscarinic antagonist（LAMA）,
LABA/LAMA combination連絡先：井上 博雅〒890‑8520 鹿児島市桜ケ丘 8‑35‑1
鹿児島大学大学院医歯学総合研究科呼吸器内科学（E-mail: inoue-pulm@umin.net）

特集

COPD の最新情報359

気管支拡張作用の発現時間は非常に早く，作用持続時間はじめにも非常に長いことが報告されている．indacaterol は，β2受容体が多く発現しているラフト脂質に対しての親和性

慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary dis-が高いため，細胞膜内に長時間とどまることができ，気ease：COPD）は，予防と治療が可能な疾患であり，禁煙，管支拡張作用が持続すると考えられる．半減期は 49.1±

感染症に対するワクチン接種，薬物療法，呼吸リハビリ

17.3 時間であり，1 日 1 回吸入で長時間安定した気管支テーション，栄養管理，全身併存症と肺合併症への対応拡張作用を発揮する．2011 年に臨床で使用可能となり，など，包括的なアプローチが重要である．近年，大規模2014 年 1 月現在，我が国で承認されている唯一の ultra-臨床試験において，薬物介入が呼吸機能，QOL や運動LABA である．

耐容能を改善，増悪の頻度を抑制し，生命予後を改善すsalmeterol との比較では，中等症〜重症の COPD 患者る可能性が示されており，安定期COPDの管理において，を対象とした INLIGHT-2 試験で，indacaterol 150 μg（1日 1 回）は salmeterol 50 μg（1 日 2 回）と比べて 12 週薬物療法が重要な役割を担っている．
安定期COPDに使用される薬剤として，気管支拡張薬，後のトラフ FEV1 において有意に高い気管支拡張効果を吸入ステロイド（ICS），喀痰調整薬などがあるが，そ示し，St Georgeʼs Respiratory Questionnaire（SGRQ）の中心は長時間作用性気管支拡張薬である．最近，即効と息切れの指標である Transition Dyspnea Index（TDI）（long性で 1 日 1〜2 回吸入投与の長時間作用性β2 刺激薬

も indacaterol 群で有意に改善している2）．ホルモテロー

acting β2 agonist：LABA）や，新規の長時間作用性ムル（formoterol）との比較では，中等症〜重症の COPD 患

スカリン受容体拮抗薬（long-acting muscarinic antago-者を対象に indacaterol 300 μg，600 μg，formoterol 12nist：LAMA）が臨床で使用可能となり，また両者の配μg（1 日 2 回），placebo を比較した INVOLVE 試験で，合薬も開発されている．

indacaterol は formoterol と 比 較 し て 12 週 後 の ト ラ フ

本稿では，これらの新規の長時間作用性吸入気管支拡

FEV1 において有意に高い気管支拡張効果を示し，TDI張薬について，これまで報告されているエビデンスに基も有意に改善した．52 週後においても，indacaterol はづき，その特徴および治療における位置付けと使い方にformoterol と比較して有意に強い気管支拡張効果を示しついて概説する．

たが，TDI は indacaterol 群と formoterol 群で有意差を認めていない3）．52 週間の増悪頻度も，indacaterol 群，formoterol 群とも placebo との有意差はみられたが，実新規治療薬薬投与群間での有意差を認めていない．
チオトロピウム（tiotropium）との比較では，中等症〜

1．長時間作用性β2 受容体刺激薬（LABA）

重症の COPD 患者を対象とした，indacaterol 150 μg，β2 受容体刺激薬は，気道平滑筋の細胞膜に存在するβ2tiotropium 18 μg を 比 較 し た INTENSITY 試 験 で，12受容体に作用することで効果を発揮する（図 1）．長い週後のトラフ FEV1 において，indacaterol の tiotropium

疎水性の側鎖がβ2 受容体の非活性部位に強く結合し，親に対する非劣性が検証された（図 2A）．また副次評価水性部分が受容体の活性部位と長時間にわたり遊離・再項目である 12 週後の SGRQ および TDI は，indacaterol結合を繰り返すことで，長時間作用が持続するβ2 刺激群で有意に改善していた4）．増悪歴のある重症の COPD薬を LABA という．従来使用されてきた LABA は，1患者を対象とした，indacaterol 150 μg，tirtropium 18 μg

1）

日 2 回吸入のドライパウダー吸入器（dry powder inhal-を比較した INVIGORATE 試験では，12 週後のトラフer：DPI）製剤であるサルメテロール（salmeterol）やFEV1 に お い て，indacaterol の tiotropium に 対 す る 非貼付薬のツロブテロール（tulobuterol）であった．近年，劣性が証明された（図 3A）．増悪については，年間増より即効性で気管支拡張効果が強力な新規 LABA が開悪率（indacaterol 0.79，tiotropium 0.61，HR 1.29，片側発されてきており，24 時間以上の長時間の気管支拡張

95％CI 下限値 1.44，非劣性基準 1.12）で非劣性は証明効果を有する LABA を ultra-LABA とよぶ場合もある．
1）インダカテロール（indacaterol）
indacaterol は，β2 受容体に対して高い選択性をもち，されず，中等症〜重症の初回増悪までの期間は tiotropi5）
um 群が有意に長かった（図 3B）．

吸入デバイスは，吸入抵抗が低いブリーズヘラーを用

360

日呼吸誌

Topics 73（3），2014

図 1 気管支拡張薬の作用メカニズム．β2 受容体刺激薬は，気道平滑筋細胞のβ2 受容体に結合し，アデニル酸シクラーゼの活性化，細胞内 cAMP 濃度上昇，プロテインキナーゼ A 活性化を介して，気道平滑筋を弛緩させる．一方で，コリン作動性神経終末に存在するβ2 受容体を介して，Ca 依存性 K チャネルに作用し神経終末からのAch の分泌を抑制する．抗コリン薬は，気道平滑筋細胞の M3 受容体への Ach の結合に拮抗し，Ach による気道収縮を抑制する．M2R：ムスカリン M2 受容体，
M3R：ムスカリン M3 受容体，ACh：アセチルコリン，Gs：Gs 蛋白，AC：アデニル酸シクラーゼ，PKA：プロテインキナーゼ A，Kca channel：Ca 依存性 K チャ
ネル．
（Cazzola ら1）より改変）いており，吸気力の低下した COPD 患者でも十分な吸気速度が得られると考えられるが，薬剤の入ったカプセルを充填させる必要がある．indacaterol は，薬剤吸入後 5 分以内に発現する咳嗽を認める例があることがわかっている．
2）formoterol
formoterol は吸入ステロイドとの配合薬としてすでに喘息治療に使用されていたが，2012 年に単剤で COPDに適応を取得した．1 日 2 回吸入投与の LABA で，salmeterol に比べて気管支拡張効果の発現が早く，強力である．他の LABA と同様に，COPD 増悪の頻度も低下させる．
formoterol は吸入器具であるタービュヘイラーに充填されており，操作が簡便であり利便性は高い．

図 2 indacaterol，tiotropium 投 与 後 の 1 日 目・12 週 後 のFEV1 の経時的変化．12 週後の FEV1 の改善は，indacaterolと tiotropium で同等であった．
（Buhl ら4）より改変）

特集

COPD の最新情報

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図 3 （A）indacaterol・tiotropium 投与 12 週間後のトラフ FEV1 値．indacaterol の tiotropium に対する非劣性が示されている．
（B）初回の中等症から重症増悪を起こすまでの期間．indacaterol 群と比較して tiotropium 群では，初回増悪を起こすまでの期間が有意に長かった．しかし，両群ともに増悪の発症割合が少なく，臨床的な重要性は不明確である．
（Decramer ら5）より改変）

3）開発中の LABAが少なく，操作が簡便なデバイスを用いた formoterol も，2014 年 1 月時点で 我が国では未承認であるが，複数のCOPD 治療における LABA の選択肢を広げている．

ultra-LABA が開発されている．ビランテロール（vilanter-

しかし，新規 LABA の増悪抑制効果についての検討ol）は，β2 受容体に対しての選択性が非常に高く，for-は不十分であり，息切れや QOL の改善効果とは逆に，moterol や indacaterol と同等の即効性を有する．中等増悪頻度は LAMA の方がより減少させる可能性もある．

症〜重症の COPD 患者を対象とした placebo との二重盲UPLIFT 試験のような 3〜4 年間という長期間の気管支検試験で，vilanterol 群は，用量依存的に高い気管支拡拡張効果，安全性，死亡，呼吸機能の経年的変化への影張効果を示した ．オロダテロール（olodaterol）は，β2響に関するデータも十分に得られておらず，今後の検討受容体の full agonist で，formoterol と同等の即効性がが必要である．

ある．中等症〜重症の COPD 患者を対象とした placebo

2．長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（LAMA）

6）との二重盲検試験で，olodaterol 群は，用量依存的に高い気管支拡張効果を示した7）．

気道平滑筋は迷走神経支配を受けており，神経終末から放出されるアセチルコリン（ACh）が M3 ムスカリン

4）新規 LABA の臨床的位置付けと使い方

受容体に結合すると，気道平滑筋が収縮する．抗コリン

新 規 LABA の indacaterol は， こ れ ま で の COPD 治薬は，ACh の受容体への結合に拮抗することで，気道療の中心的薬剤である LAMA tiotropium と同等の気管平滑筋の収縮を抑制し，気管支拡張作用を発揮する（図

支拡張効果を示し，息切れや健康関連 QOL については

1）．

LAMA よりも優れた効果をもつ可能性が示唆されてい1）グリコピロニウム（glycopyrronium）る．安全性に関しては，死亡，心血管疾患，脳血管疾患

2012年に臨床使用が可能となったglycopyrroniumは，に関連する重篤な有害事象の増加は認められていない．
これらの結果から，日本呼吸器学会の COPD 診断と治で tiotropium より M3 受容体選択性が高く，即効性であることが報告されている．

療 の た め の ガ イ ド ラ イ ン で も，COPD 治 療 に お い て中等症〜重症の COPD 患者を対象に，glycopyrronium

LABA は LAMA と同様に第一選択薬に位置付けられる50 μg と placebo を二重盲検で，tiotropium 18 μg とは非ようになった．COPD は高齢者に多いことから，前立盲検で比較した GLOW-2 試験では，glycopyrronim は腺肥大や緑内障を合併している例が比較的多くみられ，placebo と比較して 12 週後のトラフ FEV1，52 週後の抗コリン薬の使用が困難な症例には indacaterol が第一SGRQ，26 週後の TDI，初回増悪までの期間を有意に選択薬の一つになると考えられる．吸入時の咳嗽の問題改善したが，tiotropium との比較では両群間に有意差は

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日呼吸誌

Topics 73（3），2014認められなかった（図 4）．投与 5 分後から 3 時間後までの FEV1 は，tiotropium 群 よ り も glycopyrronium 群 で有意に高値であり，即効性であることが示されている8）．
2）開発中の LAMA
2014 年 1 月時点で我が国では未承認であるが，複数の新規 LAMA が開発されている．アクリジニウム（aclidinium）は，非常に高い M3 受容体選択性をもち，気管支拡張作用の発現は tiotropium よりも早く，気管支拡張効果が tiotropium と同等と報告されている．しかし，持続性が短いため，1 日 2 回吸入で臨床治験中である．
中等症〜重症の COPD 患者を対象とした，tiotropium，placebo との二重盲検試験で，15 日後の FEV1 AUC0-12h や
トラフ FEV1，ピーク PEV1 において aclidinium は tiotropium と同等であった．1 日後の FEV1 AUC0-12h は，aclidinium 群で良好な気管支拡張効果を示し，即効性が期待される9）．ウメクリジニウム（umeclidinium）は，高い M3 受容体選択性をもち，中等症〜重症の COPD 患者

図 4 glycopyrronium，tiotropium（非盲検）投与後のトラ
フ FEV1 の経時的変化．glycopyrronium はいずれの時点
でも，placebo と比較して有意にトラフ FEV1 を改善した．
また，tiotropium とは同等の気管支拡張効果であった．
（Kerwin ら8）より改変）を対象とした，tiotropium との非盲検試験では，少数での検討ではあるものの，7 日間投与後のトラフ FEV1 はumeclidinium 群で有意に改善していたと報告されている機序の気管支拡張薬の併用は呼吸機能を明らかに有意る10）．に改善し，QOL の改善や増悪の抑制をもたらすことが

3）LAMA の臨床的位置付けと使い方報告されており，COPD に対する薬物療法で治療効果

UPLIFT 試験で，tiotropium の DPI は 4 年間にわたり，が不十分な場合には，単剤を増量することよりも多剤併呼吸機能や QOL を改善し，増悪の頻度を減少させ，死用が推奨されている．しかし一方で，複数の薬剤の併用亡率も低下させる可能性が示されており，COPD の治は，アドヒアランスの低下につながる可能性も指摘され療において，LAMAは第一選択薬と位置付けられている．ている．高齢者の多い COPD 患者では，異なる複数の一方，安全性に関するメタ解析において，tiotropium のデバイスによる吸入方法の取得は困難な場合も多く，配ソフトミスト製剤（soft mist inhaler：SMI）は placebo

合薬は 1 つのデバイスで薬剤の併用を実現できる利点がと比べ死亡が多いと報告されていた．異なるデバイス間

あ る． 現 時 点 で 開 発 さ れ て い る 配 合 薬 は，LABA との安全性や有効性に対して検討した大規模臨床試験

LAMA の配合薬および LABA と ICS の配合薬がある．

（TIOSPIR 試験）が 2013 年 9 月に発表された．6ヶ月以

1）LABA と LAMA の配合薬

内の心筋梗塞，重度の心不全，不安定な不整脈などを除LABA はコリン作動性神経終末に存在するβ2 受容体外した17,135人のCOPD患者を中間値2.3年間のフォローに作用し，Ach の遊離を抑制し，LAMA による気道平アップし，SMI は DPI と比較して死亡のリスクについ滑筋の拡張作用を増強させる．また，LAMA によるては非劣性であったと報告されており ，tiotropium

M3 受容体の拮抗作用は，LABA によって増加した気管SMI は比較的安全に投与できると考えられる．

支 平 滑 筋 内 の cAMP 濃 度 を 保 持 す る 効 果 が あ り，

11）glycopyrronium の気管支拡張効果は tiotropium と同

LABAによる気道平滑筋の拡張作用を増強させる（図1）．

等であるが，作用発現は早く，患者が治療効果を早期にそのため，LABA と LAMA の併用は相乗効果があると実感できる可能性がある．既存の治療薬でコントロール考えられている．の不十分な患者や LABA の使用が困難な例に対する新（1）QVA149：indacaterol と glycopyrronium の配合薬たな選択肢となりえると考えられる．
3．配 合 薬
これまでの臨床試験において，単剤との比較で，異なQVA149 は，indacaterol と glycopyrronium の配合薬であり，2013 年 9 月に承認された．
中等症〜重症の COPD 患者を対象に，QVA149：inda-特集

COPD の最新情報363

図 5 （A）QVA149，indacaterol，glycopyrronium，tiotropium（非盲検）投与 26 週後のトラフ FEV1．QVA149 は，indacater（B）QVA149，indacaterol，ol，glycopyrronium，tiotropium と比較して投与 26 週後のトラフ FEV1 を有意に改善した．
glycopyrronium，tiotropium（非盲検）投与 64〜76 週における COPD 増悪回数．QVA149 は，glycopyrronium，tiotropiumと比較して，全増悪回数を有意に減少させた．重症度別の解析では，QVA149 は軽症と中等症の増悪回数は減少させたものの，重症の増悪では有意差は認めなかった．
（Wedzichara ら13）より改変）

caterol 110 μg/glycopyrronium 50 μg，indacaterol 150 μg，として vilanterol と umeclidinium の配合薬，olodaterol

glycopyrronium 50 μg，placebo を二重盲検で，tiotropi-と tiotropium の配合薬が，1 日 2 回吸入の薬剤としてum 18 μg を非盲検で比較した SHINE 試験では，26 週後

formoterol と glycopyrronium の配合薬，formoterol とのトラフ FEV1 において，QVA149 が最も優れた気管支aclidinium の配合薬などがある．いずれの薬剤も単剤と拡張効果を示している（図 5A） ．また，重症〜最重症の比較では良好な気管支拡張効果を示しているが，長期の COPD 患者を対象に，QVA149，indacaterol 150 μg，間投与後の QOL 改善効果や増悪抑制効果の検討はなく，glycopyrronium 50 μg，非盲検の tiotropium 18 μg を比今後の比較試験が期待される．

較した SPARK 試験では，QVA149 の増悪抑制効果が2）LABA と ICS との配合薬最も高く（図 5B），QOL 改善も最も良好であった．またICS と LABA の併用は，それぞれ単剤で使用するよ12）

64 週後のトラフ FEV1 において，QVA149 が glycopyr-りも，COPD 患者の呼吸機能・QOL を改善し，増悪のronium，tiotropium と比較して，有意に高い気管支拡頻度を低下させる．そのため，増悪を繰り返す中等症以張効果を示している ．

上の COPD や，COPD に喘息を合併したオーバーラッ

13）

QVA149 は，気管支拡張効果や QOL 改善効果に優れ，プ症候群（asthma-COPD overlap syndrome：ACOS）に，今後は単剤での治療効果が不十分な中等症〜重症のICS 併用の有用性があると考えられている．しかし，COPD 治療の主体となることが予想される．しかし，ICSの追加は肺炎のリスクを増加させるとの報告もある．

増悪の抑制効果に関してはまだデータが乏しく，今後さLABA/ICS 配合薬としては，これまで salmeterol/プロらなるエビデンスの蓄積が期待される．

ピオン酸フルチカゾン（ﬂuticasone propionate）のみが（2）その他の LABA と LAMA の配合薬

COPD に対して適応があったが，formoterol/ブデソニ

2014 年 1 月時点で我が国では未承認であるが，そのド（budesonide）も 2012 年に COPD 適応が承認された．

他の LABA と LAMA の合剤には，1 日 1 回吸入の薬剤

最近のスウェーデンからの報告では，LABA/ICS 配合364

日呼吸誌

Topics 7

薬の種類によって，肺炎や肺炎関連イベントのリスクに差があることも報告されている14）．

3（3），2014

験を期待したい．
COPD に対する気管支拡張薬の投与は，患者ごとに近年，シクレソニド（ciclesonide）や ﬂuticasone furoate，薬剤の治療反応性を評価し，重症度に応じて段階的に使モメタゾン（mometasone）のような長時間作用型の ICS用し，副作用に注意しながら治療を継続することがガイが開発され，ultra-LABA との配合により，1 日 1 回吸入ドラインでも推奨されている．LAMA と LABA/ICS 配が可能となる．ﬂuticasone furoate/vilanterol 配合薬に合薬の併用（いわゆる triple therapy）により，呼吸機ついては，増悪歴のある COPD 患者を対象とした同配合能がさらに改善し増悪頻度が減少する可能性が高いが，薬と vilanterol 単剤を比較した二重盲検試験で，ﬂutica-その長期的な効果に関しては，さらなるデータの蓄積がsone furoate/vilanterol 配合薬群で中等症〜重症の増悪必要である．

発症が有意に抑制され，中等症〜重症の初回増悪までの期間も配合薬群で有意に長かったと報告されているが，著者の COI（conflicts of interest）開示：内田章文；研究

配合薬群では肺炎の頻度を若干上昇させることも示され費・助成金（エーザイ），奨学・寄付（ノバルティス ファーマ，ており注意が必要である15）．ﬂuticasone furoate/vilanterol

アステラス，小野薬品，グラクソ・スミスクライン，ベーリの配合薬は，我が国では 2013 年 12 月に喘息に対して発ンガーインゲルハイム），町田健太朗；研究費・助成金（エー売された．欧米ではすでに COPD で承認されており，ザイ），奨学・寄付（ノバルティス ファーマ，アステラス，日本でも適応追加のための試験がなされるものと予想さ小野薬品，グラクソ・スミスクライン，ベーリンガーインゲ

れる．

ルハイム）
，
井上博雅；講演料（アストラゼネカ，ベーリンガー3）muscarinic-antagonist/β2-agonist（MABA）

インゲルハイム，MSD，グラクソ・スミスクライン，第一MABA とは，薬理作用的に抗コリン薬とβ2 受容体刺三共，ノバルティス ファーマ，杏林製薬），研究費・助成金

激薬との両者の作用をもつ薬剤で，配合薬とは異なり 1（エーザイ），奨学・寄付（ノバルティス ファーマ，アステつの薬剤が異なる機序に同時に作用することで気管支拡ラス，小野薬品，グラクソ・スミスクライン，ベーリンガー

張作用を発揮する，興味深い薬剤である．小規模の臨床インゲルハイム）．

試験ではあるが，GSK-961081 は，tiotropium と salme-

引用文献

terol の併用と比較した試験で，14 日後のトラフ FEV1において同等の気管支拡張効果を示し，初回投与後 151）Cazzola M, et al. The scientiﬁc rationale for combin-

分後の FEV1 改善効果は GSK-961081 群で優位であり，ing long-acting beta2-agonists and muscarinic an-即効性が期待されると報告された ．MABA のメカニ

tagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23:16）

ズムは十分に解明されていないが，新規の気管支拡張薬として注目されている．

257‑67.
2）Kornmann O, et al. Once-daily indacaterol versus
twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-con-おわりにtrolled comparison. Eur Respir J 2011; 37: 273‑9.
3）Dahl R, et al. Eﬃcacy of a new once-daily long-acting inhaled beta2-agonist indacaterol versus twice-

以上のように，より長時間持続する吸入気管支拡張薬

daily formoterol in COPD. Thorax 2010; 65: 473‑9.の開発が進み，即効性で優れた気管支拡張効果も得られ

4）Buhl R, et al. Blinded 12-week comparison of once-るようになってきた．ただし，これらの新規薬剤は，長daily indacaterol and tiotropium in COPD. Eur

期間の気管支拡張効果，安全性や増悪の抑制効果への影

Respir J 2011; 38: 797‑803.

響などのエビデンスが十分には得られておらず，今後の5）Decramer ML, et al. Once-daily indacaterol versus

臨床試験による検討が望まれる．また，新規 LABA とtiotropium for patients with severe chronic ob-

LAMA の配合薬は，アドヒアランスの向上も期待されstructive pulmonary disease（INVIGORATE）: a

ると同時に，単剤と比較して気管支拡張効果が大きく，randomised, blinded, parallel-group study. Lancet

増悪の抑制効果も大きい可能性がある．今後，呼吸機能Respir Med 2013; 1: 524‑33.の経年低下や生命予後に対する効果を検証する大規模試

6）Hanania NA, et al. The eﬃcacy and safety of the特集

COPD の最新情報

365

novel long-acting beta2 agonist vilanterol in pa-

QVA149 versus single bronchodilator therapy: thetients with COPD: a randomized placebo-controlled

SHINE study. Eur Respir J 2013; 42: 1484‑94.

trial. Chest 2012; 142: 119‑27.

13）Wedzicha JA, et al. Analysis of chronic obstructive7）van Noord JA, et al. 24-hour bronchodilation follow-pulmonary disease exacerbations with the dual

ing a single dose of the novel beta（2）-agonist olo-bronchodilator QVA149 compared with glycopyr-daterol in COPD. Pulm Pharmacol Ther 2011; 24:

ronium and tiotropium（SPARK）: a randomised,666‑72.

double-blind, parallel-group study. Lancet Respir8）Kerwin E, et al. Eﬃcacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD:

Med 2013; 1: 199‑209.
14）Janson C, et al. Pneumonia and pneumonia related

the GLOW2 study. Eur Respir J 2012; 40: 1106‑14.

mortality in patients with COPD treated with ﬁxed9）Fuhr R, et al. Eﬃcacy of aclidinium bromide 400

combinations of inhaled corticosteroid and long act-mug twice daily compared with placebo and tiotro-ing β2 agonist: observational matched cohort study

pium in patients with moderate to severe COPD.

（PATHOS）. BMJ 2013; 346: f3306.

Chest 2012; 141: 745‑52.

15）Dransﬁeld MT, et al. Once-daily inhaled ﬂuticasone10）Church A, et al. Dose response of umeclidinium ad-furoate and vilanterol versus vilanterol only forministered once or twice daily in patients withprevention of exacerbations of COPD: two replicate

COPD: a randomised cross-over study. BMC Pulm

double-blind, parallel-group, randomised controlledMed 2014; 14: 2.

trials. Lancet Respir Med 2013; 1: 210‑23.

11）Wise RA, et al. Tiotropium Respimat inhaler and16）Bateman ED, et al. Pharmacodynamics ofthe risk of death in COPD. N Engl J Med 2013; 369:

GSK961081, a bi-functional molecule, in patients

1491‑501.

with COPD. Pulm Pharmacol Ther 2013; 26: 581‑7.

12）Bateman ED, et al. Dual bronchodilation withAbstract
Therapeutics of novel bronchodilators for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
Akifumi Uchida, Kentaro Machida and Hiromasa Inoue
Department of Pulmonary Medicine, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima University
Inhaled bronchodilators are the mainstay of current treatments for chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.
Ultra-long-acting β2 agonist（ultra-LABA）,which has a 24-h bronchodilating effect, rapid onset of action, and superiorsafety, is similar to tiotropium for the effect of bronchodilation. Ultra-LABA is one of the medicines of first choice for thetreatment of COPD. New long-acting muscarinic antagonist（LAMA）, which has the possibility of a greater effect forbronchodilation and a more-immediate effect than that of tiotropium, has been approved for marketing authorizations. TheLABA/LAMA combination has also been developed and approved. These novel bronchodilators improve lung function,
quality of life, and reduce exacerbations, and they may further improve prognosis and modify the long-term decline inlung function.