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日呼吸誌●症9（6），2020

例

ペムブロリズマブによる重症筋無力症を発症したが継続投与が可能であった肺腺癌の 1 例
小笹睦ａ

吉岡寿麻子ａ澤井松尾豊光ａ信子ａ

原田迎陽介ａ寛ｂ

要旨：症例は 59 歳の男性．右肺腺癌に対してペムブロリズマブ（pembrolizumab）による治療が行われていたが，6 クール施行後より日内変動を伴う右眼瞼下垂が出現し，エドロホニウム（edrophonium）試験が陽性であったことからペムブロリズマブに関連した重症筋無力症と診断した．今回，ペムブロリズマブによる重症筋無力症の症状が軽微であり，無治療の経過観察でペムブロリズマブを 2 年間継続できた．
キーワード：ペムブロリズマブ，免疫チェックポイント阻害薬，重症筋無力症，免疫関連有害事象，エドロホニウム

Pembrolizumab, Immune checkpoint inhibitor (ICI), Myasthenia gravis (MG),Immune-related adverse event (irAE), Edrophonium

緒言

ペムブロリズマブ（pembrolizumab）は抗 programmed
cell death（PD）-1 抗体であり，自己免疫有害事象として粉塵曝露歴：なし．
常用薬：ロキソプロフェン（loxoprofen），デキストロメトルファン（dextromethorphan），ファモチジン（famotidine）．

稀に重症筋無力症（myasthenia gravis：MG）を発症す

現病歴：20XX年 6 月に右頸部の腫瘤，嗄声を自覚したたる．発症頻度は 1％未満と低いが，一般的な MGと比べ重め当院へ紹介受診となった．胸部造影 CT上（Fig. 1A，B），症例が多く，ほとんどの症例がペムブロリズマブの治療

右頸部に 50 mm 大のリンパ節腫脹，上〜前縦隔にかけてを中断せざるを得なくなっている ．今回，我々は無治療

42 mm 大の腫瘤が認められた．右頸部リンパ節生検で肺1）でペムブロリズマブによる加療を継続できた免疫関連有腺癌と診断し，全身検索の結果，右頸部リンパ節，縦害事象（immune-related adverse event：irAE）としての隔・気管周囲のリンパ節転移の他には遠隔転移はみられMG の症例を経験したため，文献的考察を加え報告する．

ず，右肺腺癌cT4N3M1b，stage ⅣAの診断となった．

症

例

遺伝子変異陰性，ALK 融合蛋白陰性，融合遺伝子陰性であり，PD-L1 が 95％と高発現であったことから，7

患者：59 歳，男性．

月よりペムブロリズマブ 200 mg による治療を開始した．

主訴：右眼瞼下垂．

ペムブロリズマブを 2 クール施行した後より右頸部リン

既往歴：56 歳

パ節腫脹は縮小傾向となり，治療反応は良好であった．

右気胸．

アレルギー歴：喘息・アレルギー性鼻炎・アトピー性皮膚炎なし，食事・薬剤アレルギーなし．

その後，特に irAE の出現なく治療を継続できていたが，6 クール目を施行してから数日後より昼から夕方にかけ家族歴：なし．て増悪する右眼瞼下垂が出現していた．7 クール目施行

生活歴：喫煙歴なし，機会飲酒．

目的に当科を受診した際には眼瞼下垂は認められず，眼球運動障害や筋力の低下などの神経学的異常所見もみら

連絡先：澤井 豊光〒 850‒8555 長崎県長崎市新地町 6‒39ａ

長崎みなとメディカルセンター呼吸器内科ｂ

長崎大学病院第二内科・呼吸器内科（E-mail: toyosawai@yahoo.co.jp）（Received 23 Dec 2019/Accepted 3 Aug 2020）れなかったため，7 クール目は予定どおり施行した．その後も眼瞼下垂は悪化はしないものの持続し，改善しないため 7 クール目投与 13 日目に当科外来を受診した．
来院時現症：身長 172 cm，体重 62.4 kg，意識レベル
Japan Coma Scale（JCS）0，体温 36.5℃，脈拍 92 回/分・，眼結膜に整，血圧 130/83 mmHg，SpO2 97％（室内気）ペムブロリズマブによる重症筋無力症合併肺腺癌の 1 例ACBD455Fig. 1 Contrast-enhanced CT of the chest and the neck ﬁndings. (A, B) At the ﬁrst visit. 50 mm lymphadenopathy of the right side of the neck and a 42 mm mass from the upper to anterior mediastinum. (C, D) Afterhalf a year. Both the primary lesion and right cervical lymph node metastasis had almost disappeared.

Table 1Hematology
WBCNeutLymph
EosMonoBasoRBC
HbPlt

3,200 /μL
63 %
25 %
6%
6%0%
4.13×106 /μL
12.2 g/dL
23.9×104 /μLLaboratory ﬁndings

BiochemistryTP
7.4 g/dLAlb
4 g/dLAST
19 U/LALT
12 U/Lγ -GTP
39 U/LCK
84 U/LNa
142 mmol/L
K
4.6 mmol/L
Cl
109 mmol/L
BUN
24 mg/dLCre
1.1 mg/dL

貧血・黄疸なし，咽頭，扁桃腺の発赤，腫脹はみられな

Serology
CRP

0.05 mg/dL

Tumor markers
CEA
3.6 ng/mL
CYFRA
1.1 ng/mL
Hormones
TSH
Free T3ACTH
Cortisol

1.68 μIU/mL
2.74 pg/mL
12.4 pg/mL
11.4 μ g/dL

他，新規病変の出現や胸腺腫大はみられなかった．

かった．右優位の両眼瞼下垂を認め，左方視時に複視が臨床経過：身体所見上，日内変動を伴う両側の眼瞼下出現していたが，眼振や眼球の運動障害はみられなかっ垂がみられたこと，その他の神経学的所見から，筋原性・た．構音障害や嚥下障害もみられなかった．その他，四神経原性疾患が否定的であったため MG を疑い精査を肢の筋力低下や握力の低下，筋痛，運動障害は認められ行った．自己抗体を測定したところ，抗 AChR 抗体，抗なかった．胸部聴診上呼吸副雑音は聴取せず，心雑音もMuSK 抗体はともに陰性であった．電気生理学的検査で聴取されなかった．

は，反復刺激検査を両側の正中神経，副神経，顔面神経

来 院 時 検 査 所 見（Table 1）：BUN 24.4 mg/dL，Creで施行したが，いずれも明らかな異常所見は認められな1.09 mg/dLと腎機能障害を認めた．その他の生化学や血かった．一方，エドロホニウム（edrophonium）試験を算では筋酵素の上昇や TSH，free T3，ACTH，コルチゾー

施行したところ，エドロホニウム 10 mg の投与で両眼瞼ルの異常値はみられなかった．腫瘍マーカーの上昇もみ下垂が明らかに改善したことから，MG の診断とした2）．

られなかった．

胸腺腫の存在はなく，ペムブロリズマブの投与を開始し胸部造影 CT（Fig. 1C，D）：治療開始前と比較して明てから症状が出現したため，ペムブロリズマブによるらかに右頸部リンパ節・原発巣の縮小がみられた．そのirAE としての MG（irAE-MG）と診断した．身体所見上

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日呼吸誌

は眼瞼下垂のみの眼筋型 MG であったことに加え，血液9（6），2020きた貴重な症例であった．

検査上 CKの上昇はみられず，抗 AChR抗体も陰性であっこれまで，肺癌を含めた悪性腫瘍に対してペムブロリたこと，軽度の右眼瞼下垂が出現した後に，ペムブロリズマブを投与し，irAE-MGと筋炎や壊死性ミオパチーなズマブを投与しても重症化しなかった点や，本人・家族どの重篤な合併症を併発した症例は複数存在する6）〜8）．の治療継続に対する希望が強かったことから，MG に対これらの特徴としては全身型の MG で，発症時期が投与しては無治療で経過観察としペムブロリズマブの加療を後 2 〜 8 週間と早期であり，すべての症例で CKの高度上延期せず継続する方針とした．その後も眼瞼下垂は継続昇がみられている点である．特に CKの上昇については，したが筋力低下や筋痛などの症状の出現はなく，眼瞼下特発性の MGと比較して irAE-MGで CKが 40 倍以上高値垂の増悪もみられることなく経過した．12 クール施行後であるとの報告 5）や，CKの上昇が筋肉の崩壊を示唆するより頸部から右手にかけてしびれが出現し，Grade 2 のため MG の合併症として筋炎や壊死性ミオパチーとの相末梢神経炎の診断となり，メコバラミン（mecobalamin）関が強いと考えられるとの報告 9）があり，ICIs 投与中に1,500 μg/日の内服で加療開始した．また，25 クール施行は CK のモニタリングが重篤な合併症の出現を予測する

後より Grade 2 の全身倦怠感が出現し，仕事に支障をきマーカーとなり得る可能性がある．また，抗横紋筋抗体たすようになってきた．血液検査で ACTH 29 pg/mL，である抗 titin抗体が陽性である症例 10）11）も存在し，重度コルチゾール 9.5 μg/dLと軽度の低下も認められたため続の筋力低下や呼吸障害を伴う重症例が多く，抗横紋筋抗発性の副腎機能不全を疑いヒドロコルチゾン（hydrocor-体が MG に合併する筋炎や心筋炎の病態に関与しているtisone）5 mg/日の内服で治療を開始した．治療開始後，可能性が示唆されている12）．その一方で，本症例と同様

ACTH 12.2 pg/mL，コルチゾール 20.5 μg/dLまで改善し，に irAEとして眼筋型の MGを発症した症例も少ないが報経過良好であった．その他ペムブロリズマブを中止・休告されている13）．この症例では本症例と同様に症状は両薬するほどの irAE の出現はなく，現在 34 クールまで治眼瞼下垂のみであり，CK の上昇や自己抗体の上昇はな療を継続しているが，MG の増悪はみられていない．

く，プレドニゾロン（prednisolone）25 mg/dayの内服で考速やかに症状が改善したためペムブロリズマブを中止や察延期せず，継続できた．これらの報告から，眼症状以外

抗 PD-1 抗体であるニボルマブ（nivolumab）やペムブに症状がない眼筋型の MG や CK の上昇がみられない症

ロリズマブを代表とする免疫チェックポイント阻害薬

例では軽症例で留まる可能性が高く，ICIs の継続が可能（immune checkpoint inhibitors：ICIs）は T 細胞の活性である場合が考えられる．その他に MG の発症や重症化化を介して抗がん作用を呈するモノクローナル抗体であを予測する因子として抗 AChR 抗体がある．特発性のる ．ICIsの登場で悪性黒色腫や肺癌といったさまざまなMG では 85％程度で抗 AChR 抗体が陽性となるとされて腫瘍に対する治療の幅が広がっている一方，過度な免疫いるが，irAE-MGでは陰性症例の報告も増えている．ま応答を起こすことで irAEを引き起こすことが知られておた，治療後に抗 AChR 抗体が陰性化した MG が，ICIs のり，稀に神経・筋の irAEとして MGを発症することがあ

投与後に症状が増悪し，抗体が陽性化した症例報告がある．irAE-MGの特徴としては，発症頻度が 0.1％程度と稀る14）．さらに，ICIs の投与前に抗 AChR 抗体のみが陽性であること，がんの種類としては悪性リンパ腫が多いこで症状がなく subclinical MGと考えられていた症例では，と，ほとんどの症例が初回投与後 6 週間以内と早期に初ICIs の投与後に筋力低下などの症状が出現し，同時に抗発症状が出現することなどが報告されている ．なかにはAChR抗体の上昇がみられている15）．これらの報告から，死亡率が 30％と非常に高いとする報告 もあり，irAE-MG

MG の発症や増悪リスクのマーカーとして ICIs を投与すの発症時には慎重な対応が必要と考えられている．さらる前に抗 AChR 抗体の測定を行うことは有用である可能に，わが国においてニボルマブ関連 MG と特発性 MG の性が考えられる．また，投与前に抗 AChR 抗体が陽性と臨床学的特徴を比較検討した報告では，ニボルマブ関連なった症例については MG の発症や重篤化のリスクが高MG で有意にクリーゼなどの重症例が多く，短期間で急いため，本人，家族とも相談のうえ，慎重に投与の可否速に進行する症例が多いことや，筋炎や心筋炎といったを決める必要がある．

3）

1）

4）

生命予後に関連する重篤な合併症が多く認められること

本症例は眼筋型の MGであったことに加え，CKの上昇が示されている ．そのため，irAE-MG を発症した症例や自己抗体の陽性がみられなかったことから無治療でペ報告のほとんどで ICIs の使用が中断または延期されていムブロリズマブの投与を継続する方針とした．我々が検る．その一方で，本症例は筋炎などの重篤な合併症がな索した範囲では，これまで irAE-MGを発症して無治療でく，両眼瞼下垂のみに症状の出現を認めた眼筋型の MG

ペムブロリズマブを継続できた症例の報告はない．本症であり，無治療の経過観察でペムブロリズマブを継続で例のように眼筋型の MGであり，CKの上昇や自己抗体の5）ペムブロリズマブによる重症筋無力症合併肺腺癌の 1 例

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陽性がみられない症例は irAE-MGであっても早期のステ

6）March KL, et al. Pembrolizumab-induced myasthe-

ロイド導入や無治療でペムブロリズマブを継続できる可nia gravis: a fatal case report. J Oncol Pharm Pract2018; 24: 146‒9.

能性がある．一方で，前述のとおり特発性 MG と比べ重篤な症状をきたす症例も多いことから，定期外来で問診・症状に留意し，irAE-MGを疑った際には速やかに診断を行い，慎重に治療継続の可否を判断することが重要と考えられた．
本論文の要旨は，第 83 回日本呼吸器学会・日本結核病学会・日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会九州支部 秋季学術講演会（2019 年 9 月 6 日，北九州）において発表した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

7）Hibino M, et al. Pembrolizumab-induced myasthenia
gravis with myositis in a patient with lung cancer.
Respirol Case Rep 2018; 6: e00355.
8）Onda A, et al. Pembrolizumab-induced ocular myasthenia gravis with anti-titin antibody and necrotizing myopathy. Intern Med 2019; 58: 1635‒8.
9）Gonzalez NL, et al. Myasthenia triggered by immune checkpoint inhibitors: new case and literature review. Neuromuscul Disord 2017; 27: 266‒8.
10）Kao JC, et al. Neurological complications associatedwith anti-programmed death 1 (PD-1) antibodies.
JAMA Neurol 2017; 74: 1216‒22.

引用文献11）Haddox CL, et al. Pembrolizumab induced bulbar
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13）Nguyen BH, et al. Two cases of clinical myasthenia
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4）Makarious D, et al. Myasthenia gravis: an emerging
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Abstract

A case of lung adenocarcinoma that developed pembrolizumab-induced myasthenia gravis
but in which the drug was able to be continuously administeredabMutsumi Ozasa a, Toyomitsu Sawai a, Yosuke Harada a,
Sumako Yoshioka a, Nobuko Matsuo a and Hiroshi Mukae b

Department of Respiratory Medicine, Nagasaki Harbor Medical Center
Second Department of Internal Medicine, Nagasaki University Hospital

A 59-year-old man had been treated with pembrolizumab for right lung adenocarcinoma. After six courses,
he developed right ptosis with circadian variation, and edrophonium tests were positive; he was diagnosed withpembrolizumab-induced myasthenia gravis (MG). In this case, the symptoms of pembrolizumab-induced MG, but
pembrolizumab administration was able to be continued for two years without any follow-up.