370

日呼吸誌●症9（5），2020

例

FOLFOX 療法によるアレルギー症状後に発症した薬剤性好酸球性肺炎の 1 例
伊藤洋行ａ

益田武ｂ

奥本岩本穣ｂ博志ｂ

坂本信二郎ｂ
服部登ｂ

要旨：症例は 69 歳男性．S状結腸癌術後再発に対し FOLFOX療法が開始された．7 コース目以降は化学療法
後に軽度の全身掻痒感を呈し，10 コース施行後 4 日目に発熱，呼吸困難が出現した．CT で両肺斑状すりガラス陰影，気管支肺胞洗浄液で好酸球分画上昇を認め，FOLFOX療法による薬剤性好酸球性肺炎と診断され，ステロイド治療で改善した．同療法による薬剤性肺障害は治療中断やステロイド治療で改善を認めない症例も少なくないが，アレルギー症状後に発症した肺障害はステロイド反応性の好酸球性肺炎の可能性も考慮する必要がある．
キーワード：薬剤性好酸球性肺炎，オキサリプラチン，FOLFOX 療法
Drug-induced eosinophilic pneumonia, Oxaliplatin, FOLFOX regimen

緒言

ス目施行後に高熱・全身の皮膚紅潮を呈し，FOLFOX療法に伴うアレルギー反応と診断され， アドレナリンオキサリプラチン（oxaliplatin）， フルオロウラシル（adrenaline）とステロイドの投与が行われ症状は改善し（ﬂuorouracil：5-FU），ロイコボリン［leucovorin（folinicた．しかし，4 日後に発熱と呼吸困難を主訴に当院を受acid）］の併用療法（FOLFOX 療法）は進行・再発大腸診した．

癌に対する標準治療の一つである1）．FOLFOX 療法はアレルギー反応を 10.3％と高率に起こすことが知られている1）．一方，FOLFOX 療法による薬剤性肺障害の発症頻度は 1.5％と比較的稀な副作用であり2），さらに肺障害の既往歴：前立腺癌（68 歳時）．
内服薬：ビカルタミド（bicalutamide），オロパタジン（olopatadine）．
家族歴：特記事項なし．

なかで好酸球性肺炎の報告は過去に 1 例しかない．今回

喫煙歴：20 本/日×46 年（20〜66 歳）．

我々は，FOLFOX療法によるアレルギー症状後に発症し入院時現症：身長165 cm，体重 67.9 kg，BMI 24.9 kg/m2，た薬剤性好酸球性肺炎の 1 例を経験したため報告する．

意識清明， 体温 38.3℃， 血圧 108/69 mmHg， 心拍数 81症

例，呼吸数回/分・整，SpO2 94％（O2 2 L/分 鼻カニュラ）
24 回/分，ECOG performance status 1．胸部の聴診で両患者：69 歳，男性．

肺背側に ﬁne cracklesを聴取した．皮疹は認めなかった．

主訴：発熱，呼吸困難．

そのほか異常所見なし．

現病歴：20XX 年 10 月に S 状結腸癌切除術を施行され血液検査所見（Table 1）：白血球の増加と好酸球数のたが，20XX＋1 年 3 月に再発が認められたため FOLFOX増加を認めた．また LDH の増加と CRP 8.19 mg/dL と炎療法が開始された．7 コース目以降は化学療法後に軽度症反応の上昇を認めたが，KL-6 は基準範囲内であった．の全身掻痒感を呈していたが，抗アレルギー薬の内服でさらに，IgE の増加を認めた．膠原病関連の自己抗体や改善していたため，治療は継続された．その後，10 コー

β-D-グルカン，サイトメガロウイルス抗原はいずれも陰性であった．

連絡先：坂本 信二郎〒 734‒8551 広島県広島市南区霞 1‒2‒3ｂａｂ

JR 広島病院呼吸器内科

広島大学病院呼吸器内科（E-mail: s-sakamoto@hiroshima-u.ac.jp）（Received 2 Mar 2020/Accepted 2 Jul 2020）

画像所見：胸部 CT（Fig. 1）では両肺末梢優位に多発性の斑状すりガラス陰影が認められ，一部では浸潤影も呈していた．
入院後経過：入院当日に診断のため気管支鏡検査を施行 し た． 気 管 支 肺 胞 洗 浄 液（bronchoalveolar lavageﬂuid：BALF）中の細胞数の増加ならびに好酸球分画とFOLFOX 療法による薬剤性好酸球性肺炎の 1 例

Table 1371

Laboratory ﬁndings

Hematology
BiochemistryWBC
12,870 /μL
T-bil
1.2 mg/dL
Neut
68.6 ％AST
29 U/L
Eos
7.0 ％
ALT
18 U/L（Eos #900 /μL）
LDH
574 U/L
Baso
0.4 ％γ -GTP
61 U/L
Lymph
9.8 ％
Na
131 mmol/L
Mono
14.2 ％
K
4.0 mmol/L
Cl99 mmol/L
RBC
381×104 /μL
Hb
12.6 g/dL
TP
7.0 g/dL
Ht
38.4 ％
Alb2.8 g/dL
MCV
100.8 fL
BUN
10.7 mg/dL
Cre0.68 mg/dL
Plt
17.7×104 /μL
KL-6324 U/mL

Serology
CRP
IgG
IgA
IgM
IgE
ANA
Anti-CCP ab
Anti-SS-A ab
Anti-SS-B ab
MPO-ANCA
PR3-ANCA
β-D-glucan
CMV antigen

8.19 mg/dL
1,715 mg/dL
296 mg/dL
43 mg/dL
547 IU/mL＜80 titer＜1.3 U/mL
1.1 U/mL＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL＜1.1 U/mL＜6.00 pg/mL（−）

Eos #: number of eosinophil granulocyte. CMV: cytomegalovirus.

Fig. 1 Chest computed tomography (CT) scan on admission revealed bilateral peripheral
patchy ground-glass opacities with areas of consolidation.

Table 2BALF ﬁndings

Segment
Light-sided B4a
Recovery rate
44 ％Total cell count
18.5×104 /mL
Diﬀerential cell countEos28.3 ％
Lymph
38.0 ％Neut
1.6 ％Macrophage32.1 ％症が否定されたこと，さらに臨床経過と併せて本症例はBacteria
Mycobacteria
Smear
CulturePCR（−）

Cytology

class I

（−）
（−）
（−）

BALF: bronchoalveolar lavage ﬂuid.

FOLFOX 療法による薬剤性好酸球性肺炎と診断した．
第 2 病日から第 4 病日までステロイドパルス療法［メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）1,000 mg/日］を施行し， 第 5 病日からプレドニゾロン（prednisolone）40 mg/日の投与を行った．治療開始後は自覚症状と炎症反応，画像所見の改善（Fig. 2）を認めたため，プレドニゾロンを第 13 病日から 35 mg/日，第 29 病日から 30 mg/日に漸減し，第 31 病日に退院した．

考察

リンパ球分画の上昇を認めた（Table 2）．BALF の各種

FOLFOX 療法は進行・再発大腸癌に対する標準治療

培養，細胞診はいずれも陰性だった．組織診は検査中にとして長年用いられている1）．FOLFOX 療法による薬剤呼吸状態が悪化したため施行できなかった．BALF 中の性肺障害の頻度は 1.5％と低いが，重症化する症例が多い

好酸球分画の上昇（25％以上）と各種培養検査から感染ことが報告されている2）．FOLFOX 療法による薬剤性肺日呼吸誌

3729（5），2020

Fig. 2 Chest CT ﬁndings. Twenty-six days after corticosteroid administration, the bilateral
peripheral patchy ground-glass opacities with areas of consolidation had reduced.

Table 3

Reported cases of oxaliplatin-induced eosinophilic pneumonia

No.

Reportedyear

Age/SexBALF（eosinophilfraction）

1 6）＊2（this case）

2002
2019

60/F
69/M

done（＞ 25%）done（＞ 25%）

＊IgE
Eos # Allergic（IU/mL） （/μL） reaction
NA547

700
900−＋No. ofcycles

Total dose ofoxaliplatin（mg/m2）

Outcome

810680790.5

remission
remission

Reference. F: female, M: male, NA: not available.

障害はこれまで 45 例の報告があり3），そのなかでロイコに肺障害を起こしたが，呼吸不全を合併していたためにボリンによる肺障害の報告はこれまでになく，フルオロ気管支鏡検査は施行されず，ステロイド治療が実施され，

4）

ウラシルによる肺障害の報告もわずか 1 例のみである ．

改善が得られた症例も報告されている5）．FOLFOX 療法

一方で，オキサリプラチンについては，薬剤誘発性リンによる薬剤性肺障害のうち好酸球性肺炎と診断された症

パ球刺激試験が陽性であった報告例がある5）ことや，例は過去に本例を含めて 2 例だが（Table 3），いずれのFOLFOX療法中に肺障害を発症した症例に対しオキサリ症例もステロイド治療により改善を認めており，ステロプラチンを除いたレジメンで治療を再開した場合に症状イド反応性が良好であることが示唆された．の再燃を認めなかった報告が散見される5）〜7）ことから，本症例は FOLFOX 療法による皮膚アレルギー症状にFOLFOX療法による肺障害の被疑薬の大部分はオキサリ引き続いて生じた好酸球性肺炎であり，気管支肺胞洗浄プラチンであると考えられている ．本症例では薬剤誘発により診断を得ており，本療法に伴う薬剤性肺障害の病性リンパ球刺激試験やオキサリプラチンを除いた治療は態生理を考えるうえで貴重な症例と考える．オキサリプ

施行していないが，これまでの報告からオキサリプラチ

ラチンによる薬剤性肺障害は，免疫反応を介した間接的ンが被疑薬である可能性が高いと考えられた．

細胞傷害作用と抗癌剤の直接的細胞傷害作用の二つの機

3）

FOLFOX療法による薬剤性肺障害 45 例 のうち，組織序によって起こると考えられているが，いまだ未解明な学的診断のついた症例の多くはびまん性肺胞傷害と器質点が多い5）．免疫反応を介した間接的細胞傷害作用とし化肺炎であった．また 45 例のうち FOLFOX療法の中断のては，以下の機序が考えられている．オキサリプラチン

みで改善した軽症例が 5 例（11.1％）あった一方，びまんと同じシスプラチン（cisplatin）やカルボプラチン（car-性肺胞傷害を呈した症例ではステロイド治療を行ってもboplatin）といった白金製剤が繰り返し投与された場合，改善しない重症例も少なくなく，FOLFOX療法による薬血液中の形質細胞から特異的な IgE 抗体が産生され，同剤性肺障害の致死率は37.8％とされる ．さらに，FOLFOX

時に肥満細胞・好塩基球の IgE 受容体が過剰発現する8）．

療法ではアレルギー反応が 10.3％と高率に起こることがここで，IgE 抗体がこれらの受容体に結合することによ知られており ，FOLFOX 療法によるアレルギー反応後り肥満細胞・好塩基球が活性化して，アレルギー反応が

3）

3）

1）

FOLFOX 療法による薬剤性好酸球性肺炎の 1 例生じる8）．続いて Th2 型炎症が活性化して，好酸球が肺組織へ遊走し，major basic protein（MBP），eosinophil
cationic protein（ECP）を産生することにより肺障害が生じる ．この過程が持続的に生じると，肺胞上皮細胞の9）基底膜が破壊され，肺胞隔壁と連続する肺胞腔内の線維化も生じると考えられている10）．本症例のアレルギー症状や好酸球性肺炎は間接的細胞傷害作用が大きく影響したものと考えられた．
今回，我々は FOLFOX療法によるアレルギー症状後に発症した薬剤性好酸球性肺炎の1 例を経験した．FOLFOX療法による薬剤性肺障害は治療中断やステロイド治療で373

21: 2005‒10.
3）De Weerdt A, et al. Prognosis and treatment of
FOLFOX therapy related interstitial pneumonia: aplea for multimodal immune modulating therapy in
the respiratory insuﬃcient patient. BMC Cancer 2017;
17: 586‒96.
4）安藤博彰，他．Fluorouracilによる薬剤性肺臓炎の 1
症例．日胸疾患会誌 1997；35：1080‒3．
5）Homma T, et al. Oxaliplatin-induced lung injury withallergic reaction. Chin J Cancer Res 2011; 23: 232‒5.
6）Gagnadoux F, et al. Eosinophilic lung disease under

改善を認めない症例も少なくないが，アレルギー症状後

chemotherapy with oxaliplatin for colorectal cancer.
Am J Clin Oncol 2002; 25: 388‒90.に発症した肺障害はステロイド反応性良好の好酸球性肺7）Muneoka K, et al. Interstitial pneumonia arising in apatient treated with oxaliplatin, 5-ﬂuorouracil, and,leucovorin (FOLFOX). Int J Clin Oncol 2009; 14:炎の可能性も考慮する必要がある．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

457‒9.

8）Iwamoto T, et al. Carboplatin-induced severe hypersensitivity reaction: role of IgE-dependent baso-

引用文献

phil activation and Fc ε RI. Cancer Sci 2014; 105:1472‒9.

1）André T, et al. Oxaliplatin, ﬂuorouracil, and leucov-9）鈴木慎太郎，他．急性好酸球性肺炎．昭和学士会誌
2015；75：414‒20．

orin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl
J Med 2004; 350: 2343‒51.

10）持丸

2）Shimura T, et al. Clinical features of interstitial lungdisease induced by standard chemotherapy (FOLFOX博，他．急性好酸球性肺炎と慢性好酸球性肺炎 の 臨 床 病 理 学 的 相 違． 日 呼 吸 会 誌 2007；45：223‒32．

or FOLFIRI) for colorectal cancer. Ann Oncol 2010;

Abstract

A case report of eosinophilic pneumonia following allergic symptoms
in a patient being treated with oxaliplatin, fuluorouracil, and leucovorin
Hiroyuki Ito a, Joe Okumoto b, Shinjiro Sakamoto b, Takeshi Masuda b,
Hiroshi Iwamoto b and Noboru Hattori bab

Department of Respiratory Medicine, JR Hiroshima Hospital
Department of Respiratory Medicine, Hiroshima University Hospital

A 69-year-old male patient with recurrent sigmoid colon cancer after sigmoid colectomy began treatment
with the oxaliplatin, ﬂuorouracil (5-FU), and leucovorin (folinic acid) (FOLFOX) regimen. Mild generalized pruritus
developed following the 7th cycle of this regimen. After receiving the 10th cycle of chemotherapy, he developed
fever and dyspnea. Chest computed tomography scan revealed patchy ground-glass opacities in the bilaterallung ﬁelds. A high eosinophil count was observed in his bronchoalveolar lavage ﬂuid. Therefore, a case of druginduced eosinophilic pneumonia due to the FOLFOX regimen was diagnosed. Steroid therapy led to improvement in the pneumonia. Discontinuation of the oxaliplatin or steroid therapy is ineﬀective in some patients withFOLFOX therapy-induced lung injury, and is associated with relatively high mortality. However, the possibilityof steroid-responsive eosinophilic pneumonia should be considered in patients with pulmonary inﬁltrate following
allergic symptoms to the FOLFOX regimen.