ウイルスによるネットワークバリアントのデータベース		  	  	  	  	  	  h#p://www.kegg.jp/kegg/network.html	
○田辺麻央、金久實 （京都大学化学研究所）	
KEGG	  PATHWAY	  –	  infecAous	  diseases	  (viral)	  (✔︎・・・NETWORK	  作成済）	

概要	  Group	  2017年12月に公開したKEGG NETWORKは、ヒトの疾患や医薬品の効果を生体システムを構成する分子ネットワークのゆらぎと関連づけるという新しい概念に基づくデータベースである。ネットワークのゆらぎは遺伝子バリアント、ウイルスその他の病原体、環境因子、医薬品などによってもたらされ、これを表現するためにレファレンスとなるネットワーク要素と様々なバリアントのネットワーク要素の集合としてKEGG
NETWORKデータベースを構築している。ここではウイルスに着目し、４種類のウイルス（KSHV, HPV, HCMV, HIV）の感染に伴うシグナル伝達ネットワークの変化をネットワークバリアントとして定義しデータベース化を行った。このうちKSHVとHPVは腫瘍ウイルスであり、増殖シグナルの活性化やアポトーシスの抑制など、ヒト遺伝子のバリアント（変異や融合遺伝子など）と類似のメカニズムが見られる。またKSHVとHCMVは宿主タンパク質を模倣（viral mimicry）することで免疫応答を回避しており、HIVはより直接的に免疫系を阻害している。このようにウイルスがとる戦略の比較解析も紹介する。 	

パスウェイマップ (例：KSHV感染）	

Disease	  ヒト	  T細胞白血病ウイルス1(HTLV-­‐1)	  ssRNA	  8.5Kb	   成人T細胞白血病	  B型肝炎ウイルス	  (HBV)	  dsDNA	  3.2Kbp	   肝細胞がん	  C型肝炎ウイルス	  (HCV)	  ssRNA	  9.6Kb	   肝細胞がん	  ✔︎カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス	  (KSHV)	   dsDNA	  165Kbp	   カポジ肉腫	  dsDNA	  エプスタイン・バール・ウイルス(EBV)	  172Kbp	   バーキットリンパ腫	  ✔︎ヒトパピローマウイルス	  (HPV)	  dsDNA	  7.9Kbp	  子宮頸がん	  ✔︎ヒト免疫不全ウイルス1型	  (HIV-­‐1)	

ssRNA	  9.2Kb	   AIDS	  -­‐ssRNA	  14Kb	  麻疹、脳炎	  分節型	  -­‐ssRNA	  12Kb	  インフルエンザ	  麻疹ウイルス	  (MV)	  A型インフルエンザウイルス	  単純ヘルペスウイルス	  (HSV)	  	  	Genome	  size	  dsDNA	   152Kbp	   口唇ヘルペス	  ✔︎ヒトサイトメガロウイルス	  (HCMV)	  dsDNA	  235Kbp	   間質性肺炎	  NETWORK	  -­‐	  シグナル伝達パスウェイごとのまとめ	
ウイルスは、宿主の体内で存続して	  いくため、自らがコードするウイルス性タンパク質により、宿主細胞のシグナル伝達（特に免疫応答に関わるもの）を妨害する。	

Apoptosis	
Viral mimicry の例	

サイトカイン	  自然免疫	  MHC提示	獲得免疫	  Network	  (Apoptosis)	
FASLG	  →	  FAS	  →	  FADD	  →	  CASP8	  →	  BID	  →	  (BAX,BAK1)	  →	  CYCS	  →	  APAF1	  →	  CASP9	  →	  CASP3	  Viral mimicry の例	

hivNef	  →	  FASLG	  →FAS	  hivNef	  →	  CASP8	  →	  BID	  →	  (BAX,BAK1)	  →	  CYCS	  →	  APAF1	  →	  CASP9	  →	  CASP3	  kshvFLIP	  	  	  |	  CASP8	  →	  BID	  →	  (BAX,BAK1)	  →	  CYCS	  →	  APAF1	  →	  CASP9	  →	  CASP3	  CD4+	  T	  cell	  cell	  KSHV	  KSHV	  NETWORK	  -­‐	  ウイルスごとのまとめ	
Network	  (KSHV)	  	KSHV,	  HCMV	  などのヘルペスウイルスでは、大型の	  DNA	  ゲノムに多くの遺伝子が含まれ、その中にはヒト遺伝子のホモログも多く見られる（宿主タンパク質の模倣	  Viral	  mimicry)。	

KSHV	  による	  Viral	  mimicry	  の例	ORF	  (Gene	  product)	  Cellular	  homolog	  Sequence	  idenAty	  K6	  K4	  (vCCL-­‐1)	   (vCCL-­‐2)	  ORF74	  (vGPCR)	  K2	  (vIL-­‐6)	  ORF72	  (v-­‐cyclin)	  CCL3	  CCL3	  CXCR2	  IL6	  Cyclin	  D2	  43%	  52%	  27%	  25%	  31%	  kshvGPCR	  →	  GNB/G	  →	  RAS	  →	  RAF1	  →	  MEK	  →	  ERK	  →	  (HIF1A,	  FOS,	  JUN)	  V1	  kshvIL6	  →	  IL6ST	  →	  JAK2	  →	  STAT	  V2	  kshvCyclin	  →	  CDK4/6	  →	  RB1	  	  /	  	  E2F	  V3	  ヒト遺伝子ホモログの翻訳産物は、それぞれ固有の機能を持ち、シグナル伝達の１構成要素としてふるまう。	  

Network	  (HPV)	  	持続感染中に	  HPV	  ゲノムが細胞の染色体に組み込まれると、E6、E7	  が高発現する	  (hpvE6+UBE3A)	  	  |	  TP53	  =>CDKN1A	  	  	  |	  (CCND+CDK4/6)	  →RB1	  	  /	  	  E2F	  hpvE6	  	  |	  PTEN	  	  |	  PIP3	  →	  AKT	  	  V	hpvE6	  →	  JAG1	  →	  NOTCH	  –	  (RBP+MAML)	  =>	  (HES1,	  HEY1)	  hpvE6	  	  |	  IRF3	  =>	  IFNB1	  	  	  hpvE6	  	  |	  FADD	  →	  CASP8	  →	  CASP3	  	  E6	  、	  E7	  はそれぞれさまざまなシグナル伝達の構成要素と相互作用し、細胞の不死化からがん化に至る多くの過程に関与している。	  
トーゴーの日シンポジウム 2018 〜バイオデータベース:	  つないで使う〜	  会期： 2018年10月5日 於:	  日本科学未来館	

HIV	  アポトーシス	  の阻害	  CD4+	  T	  cell	  HIV	  アポトーシス	  の誘導	  CTL	  HIV	  Macrophage	  アポトーシス	  の誘導	  HIV	  CD4+	  T	  cell	  アポトーシス	  の誘導	  KSHV、	  HPV	  などの腫瘍ウイルスは、宿主の体内で存続していくためにアポトーシスを阻害する（その結果がんの特徴がもたらされ、細胞ががん化する）。それに対し	  HIV-­‐1	  は	  CD4+	  T細胞、マクロファージに感染して直接的、間接的に	  CD4+	  T	  細胞、CTL	  にアポトーシスを誘導し、免疫系の機能を徐々に破壊する（最終的に	  AIDS	  といわれる重篤な免疫抑制が生じる）。	

Network	  (MHC提示)	
TAP1/2	  →	  TAPBP	  →	  (PDIA3+CALR)	  →	  (MHCI+B2M)	  kshvMIR1/2	  	  	  |	  MHCI	  hivNef	  	  	  |	  MHCI	  KSHV、	  HPV、HCMV、	  HIV、いずれのウイルスにおいても、 MHC	  class	  I	  とペプチド複合体の生成、移送、細胞表面への発現などの阻害が見られる。	

NETWORK	  の意義	・ 作成した	  NETWORK	  をウイルスごとにまとめることにより、宿主細胞内で	  発現し、シグナル伝達系に影響を与えるウイルス性タンパク質の種類、数、それぞれの機能などが明確になる。	  
・ 作成した	  NETWORK	  をシグナル伝達ごとに並べることにより、それぞれのウイルスがとる戦略の類似点、相違点が明らかになる。	  
・ 今後、ウイルス感染のみならずさまざまな疾患の NETWORK	  が集積されていくにつれ、多角的な分析が可能となり、それぞれの疾患の特徴や異なる疾患の間の関連性などが解明されることが期待される。このような疾患のメカニズムについての理解は、治療法の開発にもつながることであろう。	  
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