博 士 （ 医 学 ） 浅 島弘 志
学 位 論 文 題 名

急性心筋梗塞発症患者で。L
DLコレステロールが一次予防基準値以下である患者の解析および急性心筋梗塞発症予防におけるLDLコレステロール・HDLコレステロール比の有用性の検討とその管理目標値設定の試み
学位論文内容の要旨
背景と目的
急性心筋梗塞 くAMI)は、虚血性疾患（IHD)の中でも緊急かつ迅速な診 断・治療が求め
ら れ 、 現 在 入 院 死 亡 率は 現在 10％ 以下 であ るが 、そ の発 症予 防は 重要 課題 で ある 。
その主要な危 険因子として脂質異常症、特に高LDLコレステロ―ル(LDL‑C)血症が重要であり、わが国 の新しいガイドラインでは、冠危険因子を多数有する場合、｜H
Dの一次予防のLD
L‑C管理目標値は「120mg/dl未満」、 病態によっては「100ml/dl未満」とすることを 推奨 して いる 。と ころ が、 AMI症 例に はLDL‑C「120mg/dl未満」の 症例が少なくないことが報告され 、こうした症例では低HDL
コ レスレロ―ル(HD,L‑C)血症が多く見られた。
一方、最近LD
L―C/HDL‑C(L/H比）が高値であることがIH
D発症を予測することが報告されて いる が、 AM｜ 発症 におけるL/H比の重要性を検討した報告はまだな い。本研究では、
LD
L‑
C正常値もしくは低値のAM｜患者が有す る脂質の特徴を解析、さらに健常者との比較
検 討 を 行 い 、 L/H比 が AM｜ の 予 測 因 子 と な る か 否 か に つ い て 検 討 し た 。
方法対象患者
A.2006年 1月 か ら 2008年3月に 函館 中央 病院 循 環器 科に 入院 した 初発 A
M｜ 患者 66症例（男性43例 ，女性23例、平均年齢65.
7+10.
9歳）を対象とし、性別、年齢をマッチさせ た 177例 （ 男 性 118例 、 女 性 59例 、 平 均 年 齢 65.6+11.0歳 ） を 対 照 群 と し た 。
B.2003年 6月 か ら 2008年9月に 北海 道大 学大 学 院医 学研 究科 循環 病態 内科 のProveJ
研 究 に 登 録 さ れ た 初 発 AMI患 者 1893症 例 （ 男 性 1353例 、 女 性 568例 、 平 均 年 齢67.0+1
2.
5歳）を対象とした。
C.1999年 10月 か ら 2001年 12月 に 北 海 道 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 循 環 病 態 内 科 のHokkai
do AMI Registry研究に登録された初発AMI患 者949症例（男性683例、女性266例、平均年齢 65.
8+12.1歳）を対象とし、 性別、年齢をマッチさせた1892例（男性1582例、女性310例、平均年齢56.7+10.
8歳）を対照群とした。
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解析内容以下の1）から3）の解析を行った。
1）函 館 中央 病院 、ProveJ研究 及び Ho
kkai
do A
MI Regis
try研究のA
MI
合計2908症例の臨床的特徴を解析。
2）函 館 中央 病院 及び H
okka
ido AMI Regis
try研究 のAM11015
症例と対照群2069例との各脂質指標を比較解析。
3）
HokkaidoAM
IRegistry
研究の722症例において高血圧症、耐糖能異常、喫煙、肥満、高L/H比が A
MI発症 に及 ぼす odds ratio (OR)に つい てロ ジスティック回帰 分析。
結果AMI 2908
症例 中L
DL‑Cが120mg/dl未満の症 例は1563例(54％）であり、 LDL‑Cが100mg/dl
未 満 の 症例 は855例(29％） であ った 。HDL‑Cが40mg/ml未満 の症 例は 、全 体で は 1056
例 (36％ ）、 L
DL‑Cが120mg/dl未 満では584例(37％）、LDL‑Cが100mg/dl未満では310
例(36％） であ った 。以 上か らAMI症例にお いて、LDL‑Cが120mg/dl未満 であってもAMIを発 症し た症例 が過半数存在し、さらにLDL‑Cが100mg/dl未満であっても発症した症例が約 30％ 存在 する こ と、 そし て1/3
以 上の 症例 で H
DL‑Cが 40mg/dl未満であり、その平均値は45mg/dl前後であった。
AM｜1015
症例 と対照群206
9例の各種脂質指標を比較すると、全例、LDL‑C120mg/dl未満
及 び LDL‑ClOOmg/dl未 満 の 順 に 、 HDL‑Cは 45.5+14.6 mg/dl vs 55.9+15.5mg/dl，45.
4+15.
4mg/dlvs60.
4+
17.
1mg/dl，46.
0+16.8mg/dlv
s64.
2+18.
0mg/dlとAMI症例が有意に低く(p<0.001）、またはL/H比は上記の順に2.93t1.
33v
s2.
50+
1.
07，2.
27+0.
87vsl.
70+0.
64，1.
91+0.
76v
sl.
40+0.
51とA
M
I
症例が有意に高かった（pく0.
001）。口ジスティック回帰 分析では、L/H比＞2.
5，＞2，＞1.5の順に3.
154，2.
820，2.
563と○Rはいずれも耐 糖能 異常に 次いで高くなり、L/H比がAM｜発症の危険因子となることが示唆された。
考察
近年I
HDの発症予防に おける脂質管理に関しては、LDL‑Cを管理目標とし、その目標値は近年徐々に低値となり「thelowerthebetter」が主流である。これは、高L
DL‑C血症がIHDの重要な危険因子で あることばかりではなく、いわゆる「strongスタチン」の登場によりLDL‑Cを強カに低下 することが実現可能となったことも関与している。しかし、本研究で、わが国のガイドラインにおけるLD
L‑Cの管理目標値では、IHD発症の過半数を予防できないことが明らかにされた。本研究では、AM
I症例は、対照群に比してL
D
L‑C値が高くな くてもAM｜発症に至っ ており、HDL‑C値の低いこと がその発症に関与し、その結果
L/H比が対照群に比し高 くなっていると考えられた。最近、L/H比が｜HDの予測因子であるこ とが報告され、倉林は 、I
HD
予防の指標としてL/H比を一次予防では2.
0以下、二次予防 では1.
5以下とすることを提唱しており、Okaz
akiらはAC
S症例の冠動脈粥腫の変化を血 管内 超音 波（ IVUS)で比 較検 討し 、L/H比が1.5以下 で退 縮を認めた。さらにIVUSを用いた冠動脈粥腫の進展．．退縮を検討した4つの試験のメタ解析でも、L/H比が2.
0未満になると粥腫が退縮し、1.
5未満となると退縮の程度がさらに強まることが報告された。
本 研 究 で も LDL‑Cが 120mg/dl未満 のAMI症例 では L/H比 は2.0を 超え 、対 照群 で は2.0
未 満 で あ り 、 LDL‑Cが 100mg/dl
未 満の AMI症 例で はL/H比は 1.5以上 、対 照群 で は1.5未満であり、これらの値を超える高L/H比は、IHDの 有意な予測因子となった。機序は解明されていないが、冠動脈粥腫が退縮した場合にはA
M
I発症が少なく、粥腫が進展した場合には多くなること、さらにL/H比が高いほど冠動脈イベントの頻度が高いことが報告されて・おり、L/H比を低下させることによりAM
I発症の予防が期待されると考えられる。多― 121−

変量解析でも、L/H比＞2.
5，＞2，および＞1.
5のいずれもがAM｜の有意な危険因子となることが示された。
結論
AM｜ 症例 の過 半数はLDLーC
120mg/dl
未 満でも発症し、これらの症例ではHDL‑C値が低値であ り、 L/H比 は高値であった。多変量解析の結果、L/H比高値はAMIの有意な危険因子となり、L/H比が 有用な脂質の管理目標値のひとつであることが示された。今後大規模臨床研 究に より L/H比の管理目標値を決定し、広く臨床応用すべきで あると考えられた。

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学位論文審査の要旨
主 査 教 授 筒 井 裕 之
副 査 教 授 小 池 隆 夫
副 査 教 授 松 居 喜 郎

学 位 論 文 題 名

急性 心筋梗塞発症患者でL
DLコレステロールが一次予防基準値以下である患者の解析および急性心筋梗塞発症予防におけるLDLコレステロール・HDLコレステロール比の有用性の検討とその管理目標値設定の試み
急 性心 筋梗 塞(AMI)の主要な危険因子 として脂質異常症、特に高LDLコレステロ―ル(LDL‑C)血 症が 重要 であ り、 わが 国の ガイ ドラ インでは、虚血性心 疾患の一次予防のLDL‑C
管理目標 値は「120mg/dl未満」が標準とされている。ところが、この―次予防基準
値以 下で のAMI発症 が少なくないことが 報告され、このような症例では低HDLコレスレロ―ル(HDL‑C)血症が多く認められている。ー方、最近LDL‑C/H
D
L‑C(L/H比）が高値であるこ とが IH
D発 症を 予測することが報告 されているが、AMI発症にお けるUH比の重要性を検討した報告はまだない。本研究では、 LDL‑Cが―次予防基準値以下のA
MI患者の臨床的特徴及び各種脂質指標を解析し、健常者との比較検討を行い、さらに各種危険因子の相対的口ジスティック回帰分析を行うことに より、L/H比がAMIの予測因子となるか否かについて検討し、一次予防の指標としての有用性を明らかにし、その基準値の設定を試みることを目的とした。
対象は、初発AMI患者で、函館中央病院循環器科66
例、北海道大学大 学院医学研究科
循 環 病 態 内 科 で 施 行 さ れ た ProveJ研 究 に 登 録 さ れ た 1893症 例 及 び Hokkaido AMIRegistry研究 に登 録さ れた 949症 例（ 合計 2098例）で、1）のAMI群 の臨床的特徴、各種脂質指標を解析し、2）健常対照群(2069例）との各種脂質指標の比較を行い、3）さらに 他の 危険因 子と の相 対危険 率の ロジ ステ ィック回帰分析を行った。
AMI症 例 の 過 半 数 は LDL‑Cが 120mg/dl未 満 で も 発 症 し て お り 、 約 30％ は LD
L‑Cが100mg/dl未満でも発症していた。そして1/3以上がHDL‑
C40mg/dl未満と 低値であった。
対 照 群 と の 比 較 で は、 AM
I群 でLDL‑Cは有 意に 低 いか 有意 差が なか った が、 HD
L‑CはLD
L‑Cに関 わら ず有 意に低かった。L/H比はAMI群で有意に高く、全例ではおよそ2.
5を境に 、LDL‑C120
mg/dl未満ではおよそ2.0を境に、LDL‑ClOO
mg/dl未満ではおよそ1.
5を境にAMI群と対照群が分かれた。多変量解析の結果、L/H
比高値は耐糖能に次いで高いodds― 123―

ratioを呈し、AMIの有意な危険因子となり、L/H比が有用な脂質の管理目標値のひとつであることが示された。国内外の血管内超音波(IVUS)を用いた研究で、L/H比はプラ―クの伸展・退縮と関連しており、プラーク退縮が、急性冠症候群発症を予防する可能性が示唆されており、今後大規模臨床研究によりL/H比の管理目標値を決定し、広く臨床応用すべきであると考えられた。 f．
副査松居 喜郎教授 から、3つの対象群をまとめて解析した理由、LD
L‑Cが低い症例でも積極的にL/H比を低下させた方がよいのかとの質問に対し、最初、自身が勤務する函館中央病院の症例で検討し、その結果が、PROVE‑J，HokkaidoAMIRegistry
でも同様の結果が得 られた ので、ま とめて 解析し、 L
DL‑Cが 低い場合 でもHDLーCが低い場合L/H比が高値となり、AM｜の危険因子となりうるので、やはり積極的に介入した方がよいと回答した。
副査小池隆夫教授から、高血圧、糖尿病など他の危険因子の集積数に応じたL/H比の意義、
男 女間で のL/H比 の差の有無、そして、今回の研究はA
MI発症時の断面調査であるが、その後は治療によってどう変化するのかとの質問に対し、今回は他の危険因子の集積状況については検討していないこと、性差については、大山らのHokkaidoAMIRegistryで検討から性差がないことが導かれること、今回の研究は薬物介入研究ではないため、その後の治療での変化については今後の課題と考えると回答した。
主査筒井 裕之教授 から、この研究は後ろ向きの研究であり、前向き研究でないことがlimitationの1つであると指摘あり、さらにUH比の改善のための具体的治療について質問に 対 し て 、ス トロン グスタチ ンによ る積極的 L
DL‑C
低 下が必要 である と回答す ると、
HDL‑C上昇の意義について言及された。
出席者の 佐久間先 生から 、特にLDL‑Cがー 次管理目 標以下 で発症し たA
M
I例においては、他の危険因子の集積が非常に高い頻度（およそ90％）で認められるとコメントあり。
こ の 論 文 は、 AMI発 症におけ る予測 因子とし て、UH比 が従来の L
DL‑C，HDL‑Cに加 え、有用な脂質管理指標の1つに成りうる可能性を提言した点で高く評価され、今後期待される。
審査員一同は、これらの成果を高く評価し、申請者が博士（医学）の学位を受けるのに十分な資格を有するものと判定した。

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