博士（獣医学）岡松（小倉）優子
学 位 論 文 題 名

脱共役蛋白質U
CP1による熱産生の病態生理学的意義
学位論文内容の要旨
哺乳動物には白色脂肪と褐色脂肪の2種類の脂肪組織が存在する。白色脂肪は脂肪エネルギ―を貯蔵し全身の要求に応じて脂肪酸として供給するのに対して、褐色脂肪は脂肪酸を自分自身で酸化分解し熱へと転換する。このように褐色脂肪は熱産生（エネルギ―消費）の部位であるが、その機能を担う分子としてミトコンドリア特異的に発現する脱共役蛋白質UCP1が知られている。U
CP1の機能は、交感神経由来のノルアドレナリンのロ作用により活性化され、酸化的リン酸化を脱共役させることでェネルギーを熱に変換する。実際、動物が寒冷に暴露されると交感神経＿褐色脂肪経路が活性化して体温が維持され、冬眠動物が覚醒する際の体温上昇にも褐色脂肪での熱産生が必須とされる。このように、寒冷環境下での体温調節に褐色脂肪が重要であることは広く認められている。しかしながら、UCP1による熱産生が感染や炎症時に起こる発熱に寄与するのかは不明である。また、肥満や痩せなどのェネルギ一代謝異常が近年社会的関心を集めているが、日常的環境下でのエネルギ一消費とその自律的調節におけるUCP1による熱産生の意義については不明な点が多い。そこで本研究では褐
色脂肪―UCP1の病態生理学的役割を明らかにするために、褐色脂肪を活性化する可能性があるニつの生理的因子、｜L‑1Bとレプチンに注目し、それらの作用における褐
色 脂 肪 ― UCP1の 寄 与 に つ い て 、 UCP1欠 損 マ ウ ス を 用 い て 検 討 し た 。

第ー章では、感染や炎症時の発熱メディエ―夕―であるI
L‑1B
誘起性発熱におけるUCP1の役割について検討した。野生型およびUCP1欠損マウスにIL‑1Bを投与すると、いずれのマウスにおいても体温が上昇した。しかし、熱産生の指標である酸素消費量は変化しなかった。一方、I
L‑1B投与時の行動量を測定したところ、いずれのマウスにおいても強い行動抑制が起こっていた。運動（筋活動）はエネルギ一消費のー成分であるため、行動量の変化が酸素消費量に強く影響しているのではないかと考え、行動量と酸素消費量の関係を調べたところ、両者には有意な相関があることが明らかとなった。そこで、その相関関係を基に、行動量の酸素消費量への影響を補正したところ、いずれのマウスでもIL‑1B投与により同程度に熱産生が起こっていること―1003―が判明した。っまり、IL‑1Bの投与は、野生型およびUCP1欠損マウス、いずれにおいても熱産生の増大を介して体温の上昇に大きく寄与することが明らかとなった。したがって、感染や炎症時のIL
ー1Bを介する発熱には褐色脂肪のUC
P1による熱産生の寄与は低いと結論した。

第二章では、脂肪細胞から分泌されるホルモン、レプチンの体脂肪減少作用におけるU
CP1の役割について検討した。野生型マウスにレプチンを単回投与すると、摂食量は減少したが酸素消費量や褐色脂肪の活性に影響はなかった。一方、7日間の慢性高レプチン血症により、野生型マウスでは摂食量を一致させたP
F群に比べて酸素消費量が増加し、褐色脂肪および白色脂肪でのUC
P1発現が増加し、体脂肪が減少した。
慢性高レプチン血症の効果はU
C
P1欠損マウスでは認められなかった。これらの結果
から、レプチンの慢性的な刺激がU
C
P1依存的にエネルギ一消費を増加させること、また、 その増加がレプチンの体脂肪減少作用に寄与することが明らかになった。

―方、レプチンの摂食抑制作用は単回投与時には野生型マウスとU
C
P
1欠損マウスにおいて違いはなかったが、反復投与や慢性高レプチン血症においては、UC
P
1欠損マウスに比べ野生型マウスで摂食抑制作用が大きかった。慢性高レプチン血症を誘導すると、白色脂肪にお いてU
CP1が発現していたので、異なる方法でUC
P1
異所性発現を誘導してレプチンの摂食抑制作用について調べた。野生型マウスに3日間のCL投与を行ない白色脂肪にUC
P1を発現させると、やはルレプチン感受性が増加した。
さらに、UCP1欠損マウ スの白色脂肪にアデノウイルスを用いて人為的にUC
P1を発現させても、レプチン感受性が増加した。これらの結果から、白色脂肪に異所性にUCP1が発現することに より、レプチン感受性が増加することが明らかになった。

本研究により、UC
P1による熱産生は感染や炎症時の発熱にはほとんど寄与しない
こと、―方レプチンの体脂肪減少作用においてはェネルギ―消費の亢進作用に関与していることが明らかになった。さらにUC
P1はレプチン感受性の調節を介して摂食抑制作用にも関与すると考えられ、エネルギ一消費作用に加えてUC
P1の新たな生理的役割が示唆された。

― 1004―

学位論 文審査の要旨
主査
副査
副査
副査

教授 木村和弘教授 葉原芳昭
准教授 寺尾 晶教授 斉藤昌之（天使大学）

学 位 論 文 題 名脱 共 役 蛋 白 質 UCP1に よ る 熱 産 生 の 病 態 生 理 学 的 意 義哺 乳 動 物 を 寒 冷に 暴露 する と交 感神 経機 能 が亢 進し 、褐 色脂 肪で の脱 共役 蛋白 質UCP1に よ る 熱 産 生 を 高め るこ とが 知ら れる 。し か し、 U
CP1によ る熱 産生 が感 染や 炎症 時に 起
こる 発熱 や日 常的 環境 下で の自 律的 工ネ ルギー消費に関与するかは不明であった。
博 士 論 文 提 出 者は 、ま ずILー1S誘起 性発 熱 にお ける U
CP1の役 割に つい て検 討し た。 野生 型 お よ び UCP1欠 損 マ ウ ス の い ず れ に お い ても IL‑1Bの投 与は 体温 を上 昇さ せ、 自発 運動 を抑 制し た。 熱産 生の 指標 であ る酸 素消 費量 はIL‑1
B投 与前 後で 変化 しな かったが、運動 量 の 酸 素 消 費 量 へ の 影 響 を 補 正 し た と こ ろ、 IL‑1B投与 時に は野 生型 のみ なら ずUCP1
欠 損マ ウス にお いて も同 程度 に熱 産生 が増 大す ること が示された。従ってIL−1
Bを介する
発 熱に U
CP1によ る熱 産生 の寄 与は 低い と結 論さ れた 。
次 に 自 律 的 エ ネル ギー 消費 の調 節因 子レ プ チン の体 脂肪 減少 作用 にお ける UC
P1の役 割に つい て検 討し た。 野生 型マ ウス に慢 性高 レプ チン血 症を誘導すると、褐色脂肪に加え白色 脂 肪 で の UCP1発現 が増 加し 、酸 素消 費量 の 増大 、体 脂肪 の減 少が 観察 され た。 しか し
UCP1欠 損 マ ウ ス では それ らの 効果 は認 めら れ なか った 。ま た慢 性高 レプ チン 血症 やレ プ
チ ン を 反 復 投 与 した 場合 、UCP1
欠 損マ ウス に 比べ 野生 型マ ウス でよ り強 く摂 食が 抑制 され た 。 p3作 動 薬 の投 与な どに より 白色 脂肪 に U
CP1を発 現さ せて も同 様に レプ チン 感受 性が 高ま った 。従 って U
CP1によ る熱 産生 はレ プチ ンによ るエネルギー消費の亢進に寄与し、さ ら に 白 色 脂 肪 にお ける UC
P1の発 現は レプ チ ン感 受性 の調 節を 介し て摂 食調 節機 構に 関
与 する とい うUCP
1の 新た な生 理的 役割 が示 唆さ れた 。

‑ 1005ーよって、審査委員一同は、上記博士論文提出者、岡松（小倉）優子氏の博士論文は、北海道大学大学院獣医学研究科規程第6条の規定による本研究科の行う博士論文の審査等に合格と認めた。

ー 1006―