日呼吸誌●症3（5），2014713

例

N-アセチルシステインとピルフェニドンの併用が有効であった
特発性肺線維症の 1 例
坂本晋

後町杏子

佐藤敬太

杉野圭史

磯部和順

本間栄

要旨：症例は 73 歳，男性．2008 年 12 月から労作時呼吸困難が出現し精査の結果，特発性肺線維症（IPF）と診断．翌年 5 月より N- アセチルシステイン（NAC）吸入を開始し努力肺活量（FVC），胸部 CT のすりガラス影（GGO）が改善した．2010 年 9 月に FVC の低下，CT 上 GGO が増悪しピルフェニドン併用を開始した．併用後 FVC 増加，CT 上 GGO が改善し，現在まで改善した状態を維持している．NAC 奏効後の病勢の進行にピルフェニドン併用が有効であった症例はなく報告する．
キーワード：特発性肺線維症，N-アセチルシステイン，ピルフェニドン，併用療法
Idiopathic pulmonary fibrosis, N-Acetylcysteine, Pirfenidone, Combined therapy緒

ザチオプリン（azathioprine）との併用で欧州において言有効性が確認されたが7），その後の追試で 3 剤併用療法の特発性肺線維症（idiopathic pulmonary ﬁbrosis：IPF）有効性は否定された8）．我が国で早期 IPF に対して NAC

は，慢性進行性の経過をたどり，高度の線維化が進行しの単独吸入療法による効果が検証され，全症例において不可逆性の蜂巣肺形成をきたす予後不良の難治性疾患で，は，primary endpoint を達成できなかったが，層別解析

診断時からの平均生存期間が 3〜5 年である1）〜3）．2000 年で有効な群の存在が報告されている9）．しかしながら IPFの American Thoracic Society（ATS）/European Respi-に対するピルフェニドンと NAC の併用効果についてのratory Society（ERS）の共同声明では，ステロイドと免報告はこれまでない．今回我々は，NAC 療法が 17ヶ月

疫抑制薬が暫定的に推奨治療とされてきたが ，IPF の病間奏効し，その後の病勢の進行に対してピルフェニドン態への理解が進み，治療の主眼が抗炎症から抗線維化への追加併用が有効であった IPF の 1 例を経験したので報パラダイムシフトしている．2011 年に ATS/ERS/Japa-

告する．

2）

nese Respiratory Society（JRS）/Latin American Tho-症

racic Association（ALAT）による IPF のガイドライン例が発表されたが，そのなかでも種々の新薬の臨床試験が患者：73 歳，男性．

紹介され，推奨治療が示されている ．

主訴：呼吸困難［The Modified British Medical Re-

3）

ピルフェニドン（pirfenidone）は日本と欧州でその肺活

search Council（mMRC）2］．

量の低下抑制効果が確認された新規の抗線維化薬で4）〜6），既往歴：特記事項なし．

世界に先駆けて日本において 2008 年に IPF に対して保生活歴：喫煙歴 20 本/日×43 年（前喫煙者），職業：険適応が認められ，その後欧州，韓国でも販売承認され営業職，粉塵曝露歴：なし，鳥類との濃厚接触歴：なし，ている．

薬剤使用歴：なし．

一方，N-アセチルシステイン（N-acetylcysteine：NAC）
は経口投与でプレドニゾロン（prednisolone：PSL）とア

家族歴：特記事項なし．間質性肺疾患，膠原病の家族歴なし．
現病歴：2004 年の健診で間質性肺炎を指摘され，近医連絡先：坂本 晋〒143‑8541 東京都大田区大森西 6‑11‑1
東邦大学医学部内科学講座呼吸器内科分野（大森）（E-mail: susumu1029@med.toho-u.ac.jp）（Received 13 Mar 2014/Accepted 2 Jul 2014）

にて無治療で CT 画像のみ経過観察を受けていた．2008年 12 月頃から咳嗽，呼吸困難の増悪（mMRC 3）と，胸部 CT 画像上も間質性病変の増悪を認め，2009 年 2 月東邦大学医療センター大森病院を紹介受診した．臨床症状と経過，胸部高分解能 CT（HRCT）の所見にて両側肺

714

日呼吸誌

3（5），2014

表 1 入院時検査所見
Hematology
RBC
429×104/μl
Hb12.9 g/dl
Ht
30.2％
Plt
30.2×104/μl
WBC5,900/μl
Stab
0.7％
Seg
57.1％
Eos
4.6％
Lym
31.8％
Baso0.7％
Chemistry
TPT-Bil
Alb
UNCr
Na
K
Cl
Ca

図1

8.4 g/dl
0.5 mg/dl
3.4 g/dl
12 mg/dl
0.86 mg/dl
140 mmol/L
3.9 mmol/L
104 mmol/L
8.9 mEq/L

AST
ALT
LDH
ALP
γ GT
CRP
ESR
CK
KL-6SP-DSP-A

18 IU/L
Blood gas analysis（room air）
10 IU/LpH
7.41
242 U/L
PaCO2
41.3 Torr
PaO2
80.7 Torr
243 IU/L
13 U/L
BE−1.5 mmol/L
HCO3−26 mmol/L
2.2 mg/dl
13 mm/hSpirometry
24 IU/L
FVC
2,920 ml
976 U/ml％FVC
105.8％
335 ng/ml
FEV1
1,760 ml
114 ng/ml
60.3％
FEV1/FVC
83.8％
Urine
％FEV1
Sugar （−）
％DLCO
40.9％
Protein （−）％DLCO/VA
45.4％
OB（−）
RBC
＜1WBC＜1

治療経過と呼吸機能検査，血清マーカー，PaO2 の推移．

底部の網状陰影と蜂巣肺の存在，呼吸機能検査所見で肺NAC 単独吸入療法を導入し，治療開始後 6ヶ月で自覚症拡散能（DLCO）の低下を認め，薬物や環境曝露，膠原病状，呼吸機能検査所見，胸部 CT 画像所見が改善し，同などの間質性肺疾患を起こしうる既知の原因が除外され治療の継続にて外来で経過観察されていた．2010 年 9 月たことから，臨床的に IPF と診断した．2009 年 5 月よりに肺活量の低下，胸部 CT 画像所見の増悪を認め，2010

NAC とピルフェニドンの併用が有効であった IPF715

図 2 入院時胸部単純 X 線写真．両側下肺野末梢優位に網状陰影を認めた．

年 9 月 7 日よりピルフェニドン併用開始．投与開始後 6ヶ月目の評価目的で 2011 年 3 月入院となった．
入院時現症：身長 165 cm，体重 56.5 kg，体温 36.5℃，脈拍 80 回/min，呼吸数 18 回/min，血圧 120/80 mmHg，眼瞼結膜は貧血なし．胸部聴診所見では両側背部で finecrackles を聴取し，両側手指にばち指を認めた．呼吸困難は 6ヶ月前 mMRC 3 であったものがピルフェニドン導入後 6ヶ月で mMRC 2 に改善していた．
入院時検査所見（表 1）：LDH 242 IU/L，CRP 2.2 mg/

図 3 入院時胸部 CT．両側肺底部末梢優位に，蜂巣肺，線維化，上葉を中心に気腫性変化を認めた．

dl と軽度上昇していた．室内気で PaO2 80 Torr と低酸素血症は認めず，6ヶ月前と比較して変化はなかった．6 分間歩行試験では歩行開始前の SpO2 は 97％で，最低 SpO2と改善していた（治療効果判定：改善）．

は 91％，歩行距離は 330 m であった．呼吸機能検査上，間質性肺炎の血清マーカーの推移は KL-6，SP-Dは NAC

努力肺活量（forced vital capacity：FVC）2,920 ml（＋導入時より低下し，ピルフェニドン導入直前の病勢の悪，％FVC 105.8％（＋14.6％），％DLCO 40.9（＋7％）
470 ml）

化とともに上昇していた．ピルフェニドン導入後もややと，6ヶ月前と比較し改善を認めた．以上の結果より，本増加傾向であった．

症例におけるピルフェニドン開始後 6ヶ月の治療効果判
定は，特発性間質性肺炎の診断と治療の手引きの効果判

入院時胸部単純 X 線写真（図 2）：両側下肺野末梢優位に網状陰影を認めた．

定基準を用い，改善と判断した．間質性肺炎の血清マー

入院時胸部 C（図 3）：両側肺底部末梢優位に，蜂巣肺

カーは KL-6 976 U/ml，SP-D 335 ng/ml，SP-A 114 ng/を認め，両側上葉を中心に気腫性変化を認めた．胸部ml と，6ヶ月前と比較すると軽度上昇していた．治療経

HRCT 上ピルフェニドン開始前と比較して，両側肺のす過と呼吸機能検査と間質性肺炎の血清マーカーの推移をりガラス影（ground glass opacity：GGO）の改善を認め

図 1 に示す．

たが，肺底部の線維化病変には著変は認められなかっ呼吸機能検査上，FVC は 2009 年 2〜5 月の 3ヶ月無治た．画像経過を図 4 に示す．2009 年 2〜5 月の 3ヶ月無治療で経過観察中に 3.00 L から 2.74 L（−0.26 L，⊿FVC

療で経過観察中に両肺の GGO が増悪し，2009 年 5 月−8.6％/3 Mo）と低下し（判定：悪化），2009 年 5 月 NAC

NAC 導入後，GGO は改善した．その後徐々に GGO が再導入後，2.74 L から 3.10 L（＋0.36 L，⊿FVC ＋13.1％/6度増悪．2010 年 9 月にピルフェニドン導入後，再度両肺Mo）と改善したものの（治療効果判定：改善），その後の GGO は改善している．

3.10 L から 2.45 L（−0.65 L，⊿FVC −21％/10 Mo）と退院後経過：2011 年 8 月（ピルフェニドン開始後 11ヶ10ヶ月間で徐々に増悪した（治療効果判定：悪化）．2010月）血小板減少が出現し，抗血小板抗体が陽性，骨髄生

年 9 月にピルフェニドン導入後 6ヶ月の今回の入院時は，検の結果から特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic

再度 2.45 L から 2.92 L（＋0.47 L，⊿FVC ＋19％/6 Mo）

thrombocytopenic purpura：ITP）と考えられたが，ピ716

日呼吸誌

3（5），2014

図 4 胸部 HRCT 所見の推移．2009 年 2〜5 月，無治療で経過観察中に両肺の ground glass opacity（GGO）が増悪し（A），2009 年 5 月に NAC 導入後，GGO は改善（A → B）
．その後徐々に GGO が増悪（C）．
2010 年 9 月にピルフェニドン導入後，再度両肺の GGO は改善している（D）．

ルフェニドンによる薬剤性血小板減少の可能性を完全に一方，NAC は単独吸入療法による効果が検証され，我は否定できず，ITP 疑いとの診断となった．経過中に血が国では早期 IPF に対してベースラインの FVC＜95％，小板が 2 万台まで低下したため，ピルフェニドンを 600

DLCO＜55％の群において進行抑制効果が確認され，NACmg 減量するとともに，PSL 10 mg を併用した．これに吸入療法が有効な群が存在することが明らかになった9）．

伴い，FVC が 2.59 L まで低下したが，血小板数が回復しグルタチオンはグルタミン，システイン，グリシンのたため，ピルフェニドンを再度 1,200 mg まで増量した．

3 つのアミノ酸から合成される．IPF の末梢気腔ではグその後 FVC は 2013 年 9 月の時点で 2.77 L まで改善してルタチオンが減少し，レドックスバランスの不均衡が生いる．その後の経過で PSL の減量を試みたが，減量ととじ，特に進行例において顕著になる．NAC はグルタチオもに血小板減少が悪化するため，10 mg/日で維持し，現ンの前駆物質として抗酸化作用を有するとともに，直接在まで投与を継続している．ピルフェニドン開始後活性酸素のスカベンジャーとして作用し抗線維化作用を36ヶ月の時点の評価で呼吸困難は mMRC 2 を維持し，発揮する．また，IPF の線維化機序の一つである，肺胞FVC，DLCO などの呼吸機能や CT 画像所見の改善はない上皮細胞における上皮‑間葉転換（EMT）が NAC によものの，現状を維持し外来経過観察中である（図 1）．

り抑制されることが示されている11）考

本症例は 2004 年の健診発見から 9 年ときわめて緩徐な察

経過で IPF の経過としては非典型的で，組織学的検索が現在まで，IPF の臨床試験で主要評価項目に対する有なされておらず，典型的な IPF でない可能性は否定でき効性が示されている薬剤はピルフェニドンのみである．

ない．しかしながら 2008 年の自覚症状出現からは FVC

ピルフェニドンは新規の抗線維化薬でその作用機序としは比較的急速に低下しており，これが NAC の治療介入て，線維化形成に関与する TGF-βの mRNA 発現抑制がにより 17ヶ月，さらにピルフェニドンの追加で 36ヶ月呼確認されている．またエンドトキシン誘発急性炎症モデ吸機能が維持されており，治療開始からの 53ヶ月間は治ルでも TNF-α産生抑制作用が認められ，TGF-β産生抑制

療介入により呼吸機能が維持されているものと考えられと TNF-α産生抑制という 2 つの作用がピルフェニドンのた．

抗線維化作用において重要な役割を果たしている ．
10）

本症例においては，NAC 療法が約 17ヶ月奏効したが，NAC とピルフェニドンの併用が有効であった IPF

徐々に NAC に対して耐性を示し，その後の病勢の進行関して特に申告なし．

に対してピルフェニドンの追加併用が有効であった．本

引用文献

症例の臨床経過から，NAC 無効となった症例に対しても作用機序の異なるピルフェニドンが有効である可能性があり，両薬剤を併用することで病勢の進行をより長期に遅らせることができる可能性が示唆された．

717

1）日本呼吸器学会びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会．特発性間質性肺炎診断と治療の手引き改訂第 2 版．2011.

本症例は胸部 CT にて上葉で 25％以上の気腫性変化を2）American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary

認め，呼吸機能所見上 FVC は比較的保たれているもの

ﬁbrosis: diagnosis and treatment. International con-の，DLCO の低下が著しく，下葉肺底部に通常型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia：UIP）パターンの間質性肺炎を呈する気腫合併間質性肺炎（combined pulmonary ﬁbrosis and emphysema：CPFE）と考えられた．
一般的に CPFE は肺の縮小をきたしにくく，臨床試験などのエントリー基準から除外されることが多いが，本症例は治療前後の FVC の増加，減少が比較的明らかであり，FVC による各薬剤の治療効果判定には影響は少なかったものと考えられた．また CPFE に合併頻度が高く，予後不良因子と考えられている肺高血圧症の合併もなかった．

sensus statement. American Thoracic Society（ATS）, and the European Respiratory Society（ERS）. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646‑64.
3）Raghu G, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT
statement: idiopathic pulmonary ﬁbrosis: Evidencebased guidelines for diagnosis and management.
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788‑824.
4）Azuma A, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary ﬁbrosis Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:1040‑7.

経過の後半では ITP の疑いに対して少量のステロイ

5）Taniguchi H, et al. Pirfenidone Clinical Study Groupド剤が投与されており，1 秒量の改善などは認められな

in Japan: Pirfenidone in idiopathic pulmonary ﬁbro-

かったが，慢性閉塞性肺疾患（COPD）の安定化などにより呼吸機能の改善に寄与した可能性も否定はできないと考えられた．
NAC は細胞傷害の抑制から，ピルフェニドンは細胞傷害後の異常修復の抑制から抗線維化作用を発揮し，この作用点の違いから NAC 吸入療法が無効となった症例に対してピルフェニドンが効果を発揮するものと考えられている．
しかしながら，これらの作用機序の異なる 2 薬剤がどのような相加あるいは相乗効果があるか現段階では不明

sis. Eur Respir J 2010; 35: 821‑9.
6）Noble PW, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary ﬁbrosis（CAPACITY）: two randomized trials. Lancet 2011; 377: 1760‑9.
7）Demedts M, et al; IFIGENIA Study Group. Highdose acetylcysteine in idiopathic pulmonary ﬁbrosis. N Engl J Med 2005; 353: 2229‑42.
8）Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical ResearchNetwork, Raghu G, et al. Prednisone, azathioprine,and N-acetylcysteine for pulmonary ﬁbrosis. N Engl
J Med 2012; 366: 1968‑77.

であること，本症例の NAC 治療下での病勢の進行に対9）Homma S, et al. Eﬃcacy of inhaled N-acetylcysteine

する効果は，ピルフェニドンの単独効果の可能性も否定

monotherapy in patients with early stage idiopathic

できないこと，IPF に対する NAC やピルフェニドンの効果は個々で大きく異なり，本例のように著効する症例はむしろまれであることなどから，今後多数の症例での前向き臨床試験による，症例の検討と集積が必要と考えられた．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に

pulmonary ﬁbrosis. Respirology 2012; 17: 467‑77.
10）奥久司．新規薬剤ピルフェニドン 1）ピルフェニドンの作用機序について．医薬ジャーナル 2009; 45:
1882‑7.
11）Felton VM, et al. N-acetylcysteine inhibits alveolar
epithelial-mesenchymal transition. Am J Physiol
Lung Cell Mol Physiol 2009; 297: 805‑12.

718

日呼吸誌

3（5），2014

Abstract

Effectiveness of combined therapy with pirfenidone and inhaled
N-acetylcysteine for idiopathic pulmonary fibrosis: A case report
Susumu Sakamoto, Kyoko Gocho, Keita Satoh, Keishi Sugino,
Kazutoshi Isobe and Sakae Homma

Department of Respiratory Medicine, Toho University Omori Medical Center
A 73-year-old man was referred to our hospital in February 2009 for cough and dyspnea. A diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis was made on the basis of findings from chest computed tomography（CT）and a pulmonary function test（PFT）. The patient was started on inhaled N-acetylcysteine in May 2009, and chest CT andPFT findings（＋0.36 L; change in forced vital capacity［⊿FVC］,＋13.1％）had improved at 6 months. However,PFT and CT findings had worsened（−0.65 L; ⊿FVC, −21％）at 17 months after starting inhaled N-acetylcysteine therapy, and pirfenidone treatment was added to inhaled NAC therapy in September 2010. CT and PFT findings（＋0.47 L; ⊿FVC, ＋19％）were markedly improved at 6 months after beginning combination therapy andremained at 36 months. This is the first report of successful treatment for disease progression of idiopathic pulmonary fibrosis with combination therapy comprising N-acetylcysteine and pirfenidone.